美國

證券交易委員會

華盛頓特區20549

表格10-K

(第一標記)

截止財政年度：2018年12月31日

For the transition period from              to             

佣金檔案號碼：000-31141

無限制藥公司

(其章程所指明的註冊人的確切姓名)

784紀念大道，劍橋，馬薩諸塞州02139

(主要行政辦公室地址)(郵政編碼)

登記人電話號碼，包括區號：(617)453-1000

根據該法第12(B)節登記的證券：

根據該法第12(G)節登記的證券：無

按照“證券法”第405條的定義，用支票標記表示註冊人是否是知名的經驗豐富的發行人。

如果登記人不需要根據該法第13節或第15(D)節提交報告，則用支票標記表示。

通過檢查標記説明登記人(1)是否已提交1934年“證券交易法”第13條或第15(D)節要求在前12個月內提交的所有報告(或要求登記人提交此類報告的期限較短)，和(2)在過去90天中，這種報税要求一直受到這種要求的制約。

通過檢查標記説明註冊人是否以電子方式提交了在過去12個月內根據條例S-T(本章第232.405節)規則要求提交的每一份交互數據文件(或要求登記人提交此類文件的較短期限內提交的每一份交互數據文件)。

如本表格第III部提述的最終委託書或以參考方式合併的資料陳述，本表格第10-K部所載或對本表格10-K的任何修訂，本表格第405項所規定的違法者的披露，如沒有載列，而據註冊人所知，亦不會載列於本表格的最後委託書或資料陳述內，則須以查核標記標明。

通過檢查標記表明註冊人是大型加速備案者、非加速備案者、較小的報告公司還是新興的增長公司。見“外匯法”第12b-2條規則中“大型加速備案者”、“加速申報人”、“較小報告公司”和“新興增長公司”的定義。

如果是新興成長型公司，請用支票標記表明註冊人是否選擇不使用延長的過渡期來遵守“外匯法”第13(A)條規定的任何新的或經修訂的財務會計準則。高雄

通過檢查標記表明註冊人是否為空殼公司(如“交易法”規則12b-2所界定的)。

截至2018年6月29日，註冊人的非附屬公司持有的有表決權普通股的總市值為105，426，361美元，根據登記人的普通股在納斯達克全球選擇市場上的上一次公佈的銷售價格計算。

截至2019年3月8日註冊人普通股流通股數：56，925，528

以參考方式納入的文件：

我們將在2019年4月30日前向證券交易委員會提交與我們2019年股東年度會議有關的最後委託書的部分內容，以參考本年度報告表格10-K的第三部分。

目錄

前瞻性信息

關於本年度10-K表所載財務狀況和經營結果的以下討論，應與本報告其他部分所載的合併財務報表和相關附註一併閲讀。本報告其他部分所載的討論和分析中的一些信息，包括我們的業務計劃和戰略、2019年及以後臨牀發展目標和里程碑的可能實現情況、我們的未來發展努力、我們的合作以及我們未來的經營成果和財務狀況，包括涉及風險和不確定性的前瞻性陳述。我們經常使用“預期”、“相信”、“估計”、“預期”、“意願”、“可能”、“計劃”、“預測”、“項目”、“目標”、“潛力”、“意志”等詞，“將”、“可以”、“應該”、“繼續”等具有類似含義的詞語和術語有助於識別前瞻性陳述，儘管並非所有前瞻性陳述都包含這些識別詞。你也可以識別這些前瞻性的陳述，因為它們與歷史或當前的事實並不嚴格相關。有許多重要的風險和不確定因素可能導致實際結果或事件與本文所作前瞻性聲明所指出的結果或事件大不相同。這些風險和不確定性包括製藥研究和開發中固有的風險和不確定性，例如我們藥品開發活動的不利後果、美國食品和藥物管理局(FDA)和其他監管當局就產品候選產品的開發和商業化作出的決定、我們獲得、維護和執行產品候選產品知識產權的能力，我們依賴我們的聯盟夥伴，競爭，我們獲得任何必要的資金進行我們計劃的活動和其他風險因素的能力。我們在這份10-K表格的年度報告中列入了重要因素，特別是在第一部分第1A項風險因素中，這些因素可能導致實際結果與下文討論和分析中所述或隱含的前瞻性聲明中所描述的或隱含的結果大相徑庭。除非法律要求，我們不承擔任何義務更新任何前瞻性的聲明.

第一部分

第1項商業

概述

我們是一家創新的生物製藥公司，致力於為癌症患者開發新型藥物。我們將已證實的科學專業知識與開發新型小分子藥物的熱情結合起來，這些藥物的目標是在腫瘤學中潛在的應用疾病途徑。我們致力於促進IPI-549，一種口服，臨牀分期，免疫腫瘤學候選產品，選擇性地抑制磷酸肌醇-3-激酶-γ，或PI3K-γ酶。我們相信IPI-549是目前正在研究的唯一的PI3K-γ臨牀分期選擇性抑制劑。

IPI-549選擇性抑制PI3K-γ作用於腫瘤相關髓系細胞，從而降低腫瘤前巨噬細胞功能，增強抗腫瘤巨噬細胞功能。在以下進一步詳細的臨牀前研究中，IPI-549證明瞭將巨噬細胞從親腫瘤的免疫抑制功能重新編程到抗腫瘤免疫激活功能的能力，以及增強檢查點抑制劑的活性和克服其抵抗力的能力。這些臨牀前發現表明，IPI-549可能具有治療範圍廣泛的實體腫瘤的潛力，並與檢查點抑制劑等其他免疫療法相結合，具有恢復抗腫瘤免疫的潛在添加劑或協同作用。此外，臨牀前的研究表明，IPI-549明顯抑制化療後可能發生的腫瘤的再生。

我們在全球範圍內擁有IPI-549的開發和商業化權利，但必須向我們的許可方Takeda製藥有限公司或Takeda支付某些基於成功的里程碑付款義務，在協作項下更詳細地描述-Takeda。此外，我們有義務向我們的前戰略合作者Mundipharma International Corporation Limited，即Mundipharma，和Purduo Medicine Products L.P.，或Purdu支付4%的全球淨銷售產品使用費，其中包括IPI-549，這些產品以前在與Mundipharma和Purdue的戰略聯盟之下，已於2012年終止。我們指的是這樣的版税-尾隨的Mundipharma版税。在Mundipharma和Purdu從以前屬於戰略聯盟的所有產品中收回大約2.6億美元的特許權使用費之後，這些產品代表了我們在這一戰略聯盟下為進行研究和開發服務而支付的資金，隨後Mundipharma特許權使用費將減少到以前受戰略聯盟管轄的產品在美國的淨銷售額的1%，包括IPI-549。

IPI-549的臨牀前理論基礎：針對實體腫瘤免疫抑制微環境的研究

PI3K-γ在腫瘤生長和生存中的作用

身體的免疫系統負責對抗感染和疾病，包括癌症，並幫助身體癒合。免疫系統通過識別和破壞體內的外來細胞和物質來發揮作用。當遇到病原體或疾病時，機體免疫系統的早期反應以巨噬細胞的形式出現，巨噬細胞是一種白細胞，產生促炎蛋白，稱為細胞因子。這些細胞因子激活T細胞，這是另一種免疫細胞，來攻擊對身體健康的威脅。然後，巨噬細胞轉變為產生其他類型的細胞因子，抑制T細胞的活化，促進組織生長，進而刺激受影響組織的修復。

癌細胞產生於正常細胞，這些細胞已經發生了變化，使它們能夠以一種不受管制的方式生長。癌細胞並不總是被免疫系統認為是應該被破壞的外來細胞。然而，即使癌細胞被免疫系統所識別，也有正常的穩態和癌細胞誘導的機制來抑制這種免疫反應，包括上調T細胞上的“檢查點蛋白”，如程序性死亡受體1或PD-1，以及腫瘤細胞上的程序性死亡配體1或PD-L1。此外，在實體腫瘤中存在一個腫瘤微環境，即TME，指腫瘤中存在的非癌變細胞。TME內的細胞，包括巨噬細胞，可以抑制免疫反應，並向促進腫瘤生長的癌細胞提供信號。支持性TME的存在被認為是為什麼一些癌症治療，包括檢查點抑制劑，顯示出有限的持久性和有效性到目前為止。研究表明，PI3K-γ在維持腫瘤相關巨噬細胞和髓源性抑制細胞(MDSCs)免疫抑制性方面發揮着重要作用。靶向抑制免疫系統的細胞是腫瘤免疫治療領域的一種新興方法，IPI-549對PI3K-γ的抑制是一種新的靶向免疫抑制微環境的方法。

IPI-549抗腫瘤作用的實驗研究

我們的臨牀前研究表明，巨噬細胞PI3K-γ信號傳遞導致一種抑制抗腫瘤T細胞的巨噬細胞。臨牀前的數據顯示，IPI-549治療PI3K-γ可導致TME中的巨噬細胞從與抑制免疫反應有關的巨噬細胞(稱為M2表型)轉移到支持促炎抗腫瘤免疫反應(稱為M1表型)的巨噬細胞。在臨牀前的研究中，在腫瘤模型中使用IPI-549可以增加M1/M2巨噬細胞比率，增加攻擊腫瘤的T細胞數量，增加促炎抗腫瘤細胞因子的產生。

研究IPI-549抗腫瘤活性的臨牀前研究表明，在包括肺癌、結腸癌和乳腺癌模型在內的多種實體腫瘤模型中，IPI-549具有劑量依賴性、單藥、抗腫瘤活性。此外，在臨牀前模型中，與單獨使用IPI-549或檢查點抑制劑相比，IPI-549與檢查點抑制劑聯合治療顯示了更大的腫瘤生長抑制和存活，包括更多的完全腫瘤消退。聯合治療導致了持久的抗腫瘤免疫記憶，在沒有任何治療的情況下，當動物被同樣的腫瘤細胞再次攻擊時，腫瘤生長的缺乏就證明瞭這一點。

此外，如下所示，一項在小鼠膠質母細胞瘤模型中進行的臨牀前研究表明，使用替莫唑胺(TMZ)使腫瘤消退後給予IPI-549比不治療更能抑制腫瘤生長。

 

IPI-549對GL261膠質瘤模型腫瘤再生的抑制作用

兩組荷C57/BL6的GL261荷瘤小鼠，腹腔注射替莫唑胺1mg/kg，每日1次，連續7d，退行性變，然後口服(左)或IPI-549 15 mg/kg，每日1次(右)。

無花果。資料來源：麥戈文等人。AACR-NCI-EORTC分子目標和癌症治療國際會議，2015年11月6日，美國馬裏蘭州波士頓

這些發現支持了這樣的假設，即IPI-549對PI3K-γ的抑制使巨噬細胞從親腫瘤免疫抑制功能轉變為抗腫瘤免疫激活功能，並能在對檢查點抑制劑敏感的模型中增強檢查點抑制劑治療的活性。此外，IPI-549能顯著抑制腫瘤模型中腫瘤的再生。

克服檢查點抑制的阻力

近年來，檢查點抑制劑作為治療多種類型癌症的一種有希望的結果，但大多數患者沒有反應，而且大多數有效的人最終會對一種額外的治療產生抗藥性並需要治療。我們對多種腫瘤模型的臨牀前研究表明，對檢查點抑制的抵抗與腫瘤相關巨噬細胞數量的增加有關，並直接由這些巨噬細胞對T細胞的免疫抑制作用介導。此外，數據顯示IPI-549對PI3K-γ的抑制作用使巨噬細胞功能從腫瘤前的免疫抑制狀態轉變為抗腫瘤免疫激活狀態，從而增強了抗腫瘤細胞毒性T細胞的活性，特別是與檢查點抑制劑聯合作用時。這些數據表明，IPI-549治療能夠逆轉在最初對檢查點抑制不敏感的單一治療中對檢查點抑制劑缺乏反應的現象。

IPI-549臨牀發展方案

2019年臨牀發展目標

我們正在進行的1/1b期研究馬裏奧-1：巨噬細胞在免疫學中的重新編程，或馬裏奧-1，旨在評估IPI-549的安全性、耐受性、藥效學和活性，既可作為一種單一療法，也可與Nivolumab(又稱Opdivo)聯合使用，用於大約220例晚期實體腫瘤患者的安全性、耐受性、藥效學和活性。Nivolumab是Bristol-Myers Squibb公司(BMS)商業化的一種免疫檢查點抑制劑療法，針對的是PD-1。我們宣佈了馬裏奧-1在2018年發佈的中期數據，表明IPI-549具有良好的耐受性和良好的安全性，無論是作為單藥還是聯合尼沃魯馬，並證明臨牀活性作為單一療法和聯合尼沃魯馬。2018年11月，我們進一步擴大了臨牀試驗管道，宣佈我們和BMS簽訂了臨牀供應協議，我們稱之為BMS協議，根據該協議，我們將實施Mario-275，一個全球性的，隨機第二階段的研究，旨在評估在以鉑為基礎的化療治療後進展或復發的晚期尿路上皮癌患者中，在Nivolumab中加入IPI-549的效果。

我們的IPI-549臨牀發展目標包括於2019年上半年啟動Mario-275，這是一項針對泌尿上皮癌患者免疫腫瘤學的全球第二階段研究。在2019年下半年，我們打算完成馬裏奧-1組合擴張隊列的註冊工作，開始一項與阿庫斯生物科學公司或ARCUS的研究，對先前治療過的晚期三陰性乳腺癌患者(TNBC)進行三聯療法的IPI-549的研究，並啟動Mario-3，晚期TNBC和腎癌患者IPI-549的二期聯合研究。下表概述了我們正在進行的和計劃中的臨牀試驗以及我們預期在2019年實現的相關里程碑：

馬裏奧-1期1/1b期實體腫瘤劑量增加及聯合擴張研究

馬裏奧-1是我們的第1/1b期臨牀研究，旨在評估IPI-549的安全性、耐受性、藥動學、藥效學和活性。馬裏奧-1的劑量上升部分已經完成，並且正在進行聯合治療擴展隊列，其目的是評估每日一次劑量為40毫克的患者，或稱qd，與標準的nivolumab方案聯合使用。設計了三個隊列來評估非小細胞肺癌、黑色素瘤或頭頸癌患者的IPI-549聯合治療，這些患者的腫瘤表現出最初的耐藥性，或最初對免疫檢查點阻斷治療產生了耐藥性，但隨後產生了耐藥性。另一個組合隊列是評估未接受免疫檢查點阻斷治療的TNBC患者。其餘的組合隊列設計用於評估間皮瘤患者的聯合治療；以及基線血液水平較高的MDSCs患者。我們已經關閉了評估聯合治療腎上腺皮質癌患者的隊列。研究間皮瘤、MDSC-高和頭頸部癌症的隊列都已全部登記.

我們在2018年11月10日的癌症免疫治療學會第33屆年會上發表了一份最新的海報展示，報告了馬裏奧-1研究的聯合擴張隊列的數據。在截至2018年10月14日截止日期的44名患者中，15名患者對穩定或更好的疾病表現出了最佳反應，其中包括一名晚期黑色素瘤患者的部分反應，該患者在尼伏魯馬治療前立即進行了治療。此外，一位耐化療的TNBC患者在第一次評估時顯示腫瘤靶病變減少了26%。在這些患者中，MDSCs的基線水平明顯降低，而先前耗盡的記憶細胞毒性T細胞的增殖率也相應增加。25名患者仍在研究中，截止數據截止日期無法評估活動情況。這些數據包括對兩名患者的額外部分反應的長期隨訪，這些反應來自研究中的聯合劑量上升部分。1例微衞星穩定膽囊癌和1例腎上腺皮質癌均取得部分療效，分別進行了12個月和17個月以上的研究。這些患者還顯示，在維持部分反應期間，MDSCs持續受到抑制。

截至2018年10月14日，在82名可評估安全性的患者中，大多數報告的副作用為1級或2級，其中3名(4%)患者因治療相關毒性而停止研究。最常見的3+不良反應為皮疹(6例，7%)和肝酶升高(7例，9%)和ALT(5例，6%)。沒有與治療有關的死亡。大多數研究人羣接受第四行治療，並對抗PD1/PDL 1的治療產生抗藥性。這個安全簡介與我們在2018年6月4日在美國臨牀腫瘤學年會(ASCO)上的海報會議和海報討論會議上展示的馬裏奧-1劑量上升部分的安全數據是一致的。結果表明，IPI-549聯合Nivolumab在所有劑量下均有良好的耐受性，以40 mg qd+240 mg Nivolumab為宜，每兩週一次。沒有確定最大耐受劑量，也沒有治療相關的死亡。在截至2018年4月25日ASCO數據截止日期的31名患者中，大多數不良事件為1或2級，唯一與治療相關的3級不良事件是無併發症的皮疹(19%)、肝酶AST或ALT升高(10%)和腹痛(3%)。Nivolumab聯合給藥不影響IPI-549的藥動學/藥效學曲線(不超過推薦的聯合擴張劑量40 mg qd)，與Nivolumab聯合使用可降低免疫抑制和增強免疫活性，如外周血分析所示。

在ASCO，我們還提供了最新的馬裏奧-1單療法擴張部分的最新臨牀和翻譯數據，證明IPI-549作為一種單一療法在研究的所有劑量下仍能很好地耐受性，直到建議的單療法擴張劑量為60 mg QD。IPI-549顯示了單一治療臨牀活動的證據，腹膜間皮瘤有一種持久的局部反應，其中一名患者在208年4月25日截止日期的2018年ASCO 2018年數據後仍在進行研究。此外，IPI-549單藥治療可降低免疫抑制和增強免疫活性，如外周血分析和配對腫瘤活檢所示。

Mario-275：研究IPI-549在尿路上皮癌中的應用

2018年11月2日，我們和BMS達成了一項臨牀供應協議，根據該協議，我們將實施Mario-275，這是一項全球性的隨機研究，旨在評估在檢查點中向nivolumab添加ipi-549的效果-天真的晚期尿路上皮癌患者在鉑基化療治療後已經進展或復發。BMS已經同意為這項研究提供nivolumab。大約160名患者將被隨機分為聯合治療組和單用尼伐單抗組加安慰劑組。試驗的主要終點將是總體應答率，這將在總體人口中以及在不同基線水平的MDSCs患者的亞羣中進行評估。馬裏奧-275的設計得到了2018年ASCO會議上介紹的Mario-1的數據支持，該數據表明，大多數接受IPI-549單藥治療的患者的MDSCs減少，並對BMS臨牀研究中的數據進行了探索性分析，該研究評估了尿路上皮癌患者的Nivolumab單藥治療，即所謂的“檢查者-275”，這表明，高水平的MDSCs與使用Nivolumab治療的患者的總生存期縮短有關。

美國、日本、法國、德國、意大利、西班牙和聯合王國的尿路上皮癌病例預計將從402，726例增加到2016年至2025年的482，037例。膀胱癌，其中尿路上皮癌約佔所有病例的96%，是男性中第四大最常見的癌症。僅在2019年，美國癌症協會就估計將有大約80，470例新病例和17，670例死於膀胱癌。

晚期TNBC合併弓狀細胞新型三聯療法的1b期研究

我們還將尋求新的三聯療法ARCUS，初步評估IPI-549聯合AB 928，ARCUS的雙重腺苷受體拮抗劑，和化療的患者，先前治療，晚期TNBC。由於巨噬細胞和高腺苷水平被認為在化療後腫瘤形成高度免疫抑制的腫瘤微環境中起着關鍵作用，因此在這種環境下正在評估的新型免疫腫瘤學組合是治療TNBC的一種潛在的有希望的方法。

馬裏奧-3：IPI-549組合作為前線治療

在2019年3月7日，我們達成了一個主要的臨牀供應協議和F.霍夫曼-拉羅氏有限公司，或羅氏，我們稱之為羅氏協議。根據“羅氏協議”，羅氏將向我們提供atezolizumab，以供我們在Mario-3中使用，這是一項第二階段多臂研究，評估IPI-549與tnbc前線的atezolizumab和nab-paclitaxel聯合使用，並與前線rcc中的atezolizumab和bevaizumab聯合使用。我們打算在2019年下半年啟動Mario-3。

合作

自成立以來，公司聯盟和許可協議一直是我們戰略的組成部分。其中許多聯盟提供了獲得突破性科學、大量研究和開發支持和資金以及創新藥物開發項目的機會，所有這些都是為了幫助我們實現我們產品管道的全部潛力。

異形

2016年10月29日，我們和VerastedInc.簽訂了一項許可協議，我們和Verastein於2016年11月1日修訂並重申了該協議，自2016年10月29日起生效。我們將修改和重新聲明的許可協議稱為“Verastein協議”。根據“Verastein協議”，我們授予Verastein一項專門的全球許可證，用於研究、開發、商業化和製造杜威來西布，這是一種選擇性PI3K-Delta、伽馬抑制劑和含有杜威來西b的產品，我們將其稱為授權產品，在腫瘤學的每一種情況下都是如此。在加入“Verastein協議”後，Verastein承擔了我們正在進行的項目的一部分活動的財務責任，包括對複發性或難治性慢性淋巴細胞白血病或小淋巴細胞淋巴瘤患者進行的一項隨機的、第3階段的單療法臨牀研究，我們稱之為DIO研究。Verastein有義務使用在Verastein協議中定義的勤奮的努力來開發和商業化一種獲得許可的產品。在“Verastein協議”的期限內，我們已同意不研究、開發、製造和商業化在人類或動物身上的任何標記。經過短暫的過渡期(2016年12月31日結束)，Verastein承擔了除臨牀停工費用和我們同意保留的某些臨牀關閉活動以外的所有財務和運營責任。

2017年9月6日，Verastein通知我們，這兩項研究在完成時達到了某些預先規定的標準，根據“Verastein協議”觸發了600萬美元的付款，我們於2017年10月13日收到了現金。2018年11月2日，經美國食品和藥物管理局(FDA)批准，2018年9月24日，我們收到了一筆2，200萬美元的現金支付，用於治療至少兩次治療後復發或難治性慢性淋巴細胞白血病或小淋巴細胞淋巴瘤的成年患者。以及成人患者復發或難治性濾泡淋巴瘤後，至少經過兩次系統治療。

Verastein也有義務向我們支付特許產品全球淨銷售的版税，從中個位數到高個位數不等。特許權使用費義務將繼續按產品副產品和國家逐個進行，直至最近發生的以下情況：(一)涵蓋適用國家適用的許可產品的最後到期專利權；(二)最後到期的專利權，包括在該經許可產品的製造國製造適用的經許可產品，(Iii)該持牌產品在適用國家的非專利規管專營權的屆滿；及(Iv)在適用國家首次商業銷售持牌產品後的10年，但須在涵蓋該獲授權產品的最後屆滿專利權在美國屆滿時，這類特許產品在美國的淨銷售所適用的版税將減少50%。特許權使用費還應減少某些第三方特許權使用費付款或專利訴訟損害賠償或和解的50%，如果發生訴訟，可能需要由Verastein支付，任何此類削減都不得超過在適用的特許權使用費支付期間應支付的金額的50%。2019年3月5日，我們與保健皇家合作伙伴III、L.P.或HCR簽訂了一項購買和銷售協議，即HCR協議，規定HCR收購我們在上述Verastein支付的特許權使用費方面的權益。關於與HCR的交易詳情，見第二部分，合併財務報表附註14。

除上述規定外，Verastein有義務就特許產品在全球範圍內的淨銷售支付4%的版税，以支付我們欠Mundipharma和Purdu的專利使用費。一旦我們完全償還了Mundipharma和Purdue，之後的Mundipharma特許權使用費將減少到美國淨銷售額的1%。尾隨的Mundipharma特許權使用費應按產品副產品支付，直至(I)包括在美國適用的許可產品的最後一項到期專利權，(Ii)最後到期的專利權，包括在該經許可產品的製造國製造適用的經許可產品的專利權，(Iii)該獲特許產品在美國的非專利規管專營權的屆滿；及(Iv)該獲特許產品首次在美國商業銷售後的10年，但在涵蓋在美國的獲特許產品的最後屆滿專利權屆滿時，這類特許產品在美國的淨銷售所適用的版税將減少50%。此外，尾隨的Mundipharma特許權使用費將減少某些第三方特許權使用費或專利訴訟損害賠償或和解額的50%，如果發生訴訟，可能需要由Verastein支付，任何此類削減都不得超過在適用的特許權使用費支付期內應支付的金額的50%。

“Verastein協議”到期時，雙方根據“Verastein協議”不再對另一方負有任何義務。Verastein有權在任何時候提前至少180天書面通知我們終止該協議。如果另一方在履行義務方面重大違約或違約，任何一方均可終止“Verastein協議”。如果我們終止關於Verastein的重大違約、專利質疑或破產的Verastein協議，或者如果Verastein為了方便而終止，那麼，應我們的請求，並在我們對某些類型的損害進行豁免的前提下，Verastein將把duvelatib計劃移交給我們，由Verastein承擔費用。如果Verastein因我們的違約或破產而終止，Verastein將根據我們的要求和成本，對我們實施更有限的關税計劃，但前提是我們對某些類型的損害進行豁免，然後我們將向Verastein支付特許產品淨銷售的一位數的低版税。

我們和Verastein已經作出了慣例的陳述和保證，並同意了某些習慣契約，包括保密和賠償。

武田

2010年7月，我們與Intellikine公司或Intellikine公司簽訂了一項開發和許可協議，根據該協議，我們有權發現、開發和商業化針對PI3K的γ和/或δ異構體的藥物產品，包括IPI-549和Duvelatib。2012年1月，武田收購了Intellikine。2012年12月，我們修訂並重申了與武田的開發和許可證協議，並於2014年7月、2016年9月、2017年7月和2019年3月進一步修訂了協議。我們將經修正和重申的開發和許可協議稱為武田協議。

根據“武田協議”的條款，我們有義務向武田支付500萬美元，用於支付剩餘的基於成功的里程碑付款，用於開發一種產品候選產品，而不是包括IPI-549。我們也有義務支付武田高達1.65億美元，剩餘的成功為基礎的里程碑付款，有關批准和商業化的一個產品的候選產品，而不是杜威裏西布，這可能是IPI-549。

由於對下文所述的武田協定的修正，我們不再有義務為IPI-549的淨銷售支付武田特許權使用費，這是一種含有PI3K-γ選擇性抑制劑的其他產品，或者是腫瘤診斷中的杜威西布。然而，我們仍有義務向武田公司支付7%至11%的全球淨銷售的專利使用費，這些產品中含有PI3K-Delta的選擇性抑制劑或PI3K Delta和γ的選擇性雙重抑制劑，如“武田協定”中所述，包括杜威西布，如果在腫瘤適應症之外商業化的話。這類特許權使用費應一直支付，直到後來發生(一)特定專利權的到期和(二)一國非專利監管排他性的到期為止，但須降低特許權使用費，並在某些情況下限制受特許權使用費義務約束的產品的數量。

根據2016年9月對“武田協定”的修正，並與我們加入“Verastein協定”有關，我們不再有義務向武田支付任何剩餘的里程碑付款，用於開發、批准和商業化被徵收的關税。作為回報，我們有義務支付武田公司所有收入的50%，這些收入來自於包括Verastein協議在內的某些符合條件的交易，但有一些例外情況，包括我們獲得的收入，作為對杜威萊希研究和開發費用的償還。我們於2019年3月4日對“武田協定”(Takeda Agreement，簡稱武田修正案)進行了第四次修正，從而修正了這一義務。關於“武田修正案”的詳情，見第二部分，綜合財務報表附註14。

“武田協定”2017年7月的修正案終止了我們向武田公司支付特許權使用費的義務，即在全世界範圍內銷售含有或含有選擇性PI3Kγ抑制劑的產品，包括但不限於IPI-549。考慮到這種終止，我們同時簽署了一張可兑換本票，我們稱之為武田票據，要求我們向武田或其指定的附屬公司支付600萬美元的本金，以及2018年7月26日或之前以現金或普通股計的利息，年利率為8%，在武田的選舉中。2018年3月12日，我們行使了全額預付武田票據的權利，本金為600萬美元，利息約為30萬美元。武田選擇接受400萬美元的現金支付和大約230萬美元的普通股支付。根據武田票據的條款，我們向武田的指定子公司千禧年製藥有限公司發行了1，134，689股普通股，平均價格為每股2.028美元。

“武田協定”在某些專利期滿後和產品的特許權使用費支付期限屆滿時到期，除非提前根據其條款終止。如果另一方重大違反協議，並未能在適用的通知期內糾正該違約行為，任何一方均可提前75天書面通知終止本協議，條件是如果所稱違約行為是不付款的，通知期可縮短為30天。如果我們不努力開發授權產品或將其商業化，武田也可能終止“武田協議”，並且在接到武田通知後的三個月內，沒有向武田公司合理地證明我們並沒有不勤勉。在某些情況下，上述期限可以延長。此外，如果我們或相關方提起訴訟，質疑任何許可專利的有效性，武田可在30天前書面通知終止“武田協議”，條件是我們尚未在30天通知期結束前撤回這一行動。我們可在180天前書面通知後隨時終止本協議。“武田協定”還規定了雙方慣常的相互賠償義務。

佩爾帕姆

2013年6月，我們與佩萊帕姆斯公司(PellePames，Inc.)簽訂了一項許可證協議，根據該協議，我們授予佩萊帕姆公司全球獨家開發權，並將其商業化權授予我們的刺蝟抑制劑項目，包括臨牀階段產品候選產品IPI-926。我們指的是我們與佩爾帕姆簽訂的許可證協議，即“佩爾帕姆協議”和“佩萊帕姆協議”涵蓋的產品為刺蝟產品。

根據佩萊帕姆協議，佩萊帕姆有義務支付我們高達1，100萬美元的成功為基礎的里程碑付款，通過第一次商業銷售的刺蝟產品。我們預計在2019年開始對刺蝟產品進行第三階段研究，將獲得200萬美元的里程碑付款。佩萊帕姆也有義務支付我們高達3750萬美元的成功為基礎的里程碑付款，一旦達到某些年淨銷售閾值，以及在佩萊帕姆獲得的某些收入的份額，如果佩萊帕姆轉授其根據佩萊帕姆協議的權利。

佩萊帕姆也有義務向我們支付刺蝟產品年淨銷售額的分級版税，在達到一定的總供資門檻後，這些產品將被削減。

佩萊帕姆對我們的版税義務在國家間和刺蝟產品基礎上到期，而“佩萊帕姆協議”在佩萊帕姆斯對我們的最後一筆版税義務到期時到期，當時，刺蝟產品的許可證和我們的訣竅許可證，如“佩萊帕姆協議”中所描述的，成為完全支付和不含特許權的許可證。佩萊帕姆有權在任何時候提前至少180天書面通知我們終止“佩萊帕姆協議”，如果佩萊帕姆提出或積極協助與我們的刺蝟產品專利權有關的專利挑戰，我們可以終止“佩萊帕姆協議”。如果另一方重大違反或違約履行其義務，任何一方均可終止“佩爾帕姆協定”。在任何一方終止時，我們根據“佩爾帕姆協定”授予PellePhim的所有權利和許可證都將終止，PellePames應在適用的範圍內，轉讓和轉讓在“PellePmiss協定”所涵蓋的領域內用於刺蝟產品的所有權利、所有權和權益以及該商標的所有權利、所有權和權益。

我們和佩萊帕姆已經作出了習慣的陳述和保證，並已同意某些習慣公約，包括保密和賠償。

知識產權

我們的知識產權包括專利、商標、商業祕密和訣竅.我們有效競爭的能力在很大程度上取決於我們能否為我們的技術和產品獲得專利和商標，維護商業機密，在不侵犯他人權利的情況下運作，以及防止他人侵犯我們的所有權。我們將能夠保護我們的專利技術不被第三方未經授權使用，只有在這些技術被有效和可強制執行的專利所涵蓋的範圍內，或者作為商業機密得到有效維護。因此，專利或其他所有權是我們業務的基本要素。

我們有10項與我們的PI3K-γ計劃有關的美國專利，這些專利在2033年至2036年期間到期，不包括任何可能的專利展期。此外，我們有大約70項專利和專利申請有待世界各地與我們的PI3K-伽馬計劃。任何可能從我們待決的專利申請中發放的專利將在2033年至2036年期間到期，但不包括任何可能的專利展期。這些專利和專利申請公開了物質組成、藥物組合物、使用方法和合成方法。

個人專利的期限取決於獲得專利的國家的法律術語。在包括美國在內的大多數國家，專利期限是從非臨時專利申請的最早提交日期起20年。在美國，專利的期限可以通過專利期限的調整延長，這可以補償美國專利和商標局(USPTO)在審查和授予專利方面的行政拖延，或者如果專利因先前提出的專利而被最終拒絕，則可以縮短。涵蓋藥物或生物製品的專利期限，在符合法定和管理要求的情況下，在獲得FDA批准時，也有資格延長專利期限。今後，如果我們的產品候選人獲得FDA或外國監管機構的批准，我們預計將根據每種藥物的臨牀試驗時間和其他因素，就這些藥物的已頒發專利申請延長專利期限。我們無法保證我們的任何待決專利申請都會發出，或者我們將從任何專利期限的延長或對任何專利期限的優惠調整中獲益。

與其他生物科技和製藥公司一樣，我們能否為我們的產品候選人和技術維持和鞏固我們的專利和知識產權地位，將取決於我們能否成功地獲得有效的專利要求並執行這些要求。然而，我們正在等待的專利申請，以及我們將來可能從第三方獲得的任何專利申請，都不可能導致專利的發放。我們也無法預測專利中可能允許或強制執行的索賠的範圍。我們未來可能獲得的任何專利都可能受到質疑、失效或規避。例如，我們不能確定正在等待的第三方專利申請所涉及的發明的優先權。如果第三方在美國準備和提交專利申請，並要求我們擁有權利的技術或治療學，我們可能必須參加USPTO的干涉程序，以確定發明的優先權，這可能會給我們帶來巨大的成本，即使最終的結果對我們有利，這是非常不可預測的。此外，由於臨牀開發和對產品候選產品進行監管審查所需的時間很長，因此，在我們的任何產品候選產品商業化之前，任何相關專利都有可能在商業化後短期內到期或繼續有效，從而限制對該專利的保護，使其能夠提供相應的產品和任何該專利可能提供的競爭優勢。

我們的政策是取得和執行對我們的業務具有商業重要性的專利和專有技術權利，我們打算繼續提出專利申請，在我們認為在商業上合理和有利的國家保護這些技術和化合物。我們還依靠商業機密來保護我們的技術，在這些技術中，專利保護被認為是不適當的或無法獲得的。我們尋求保護我們的專有信息，在一定程度上，通過與我們的合作者和科學顧問執行保密協議，以及與我們的員工和顧問簽訂不競爭、非邀約、保密和發明分配協議。我們還執行了一些協議，要求與選定的科學顧問和合作者分配發明。我們簽訂的保密協議旨在保護我們的專有信息，而要求將發明轉讓給我們的協議或條款旨在使我們擁有通過我們與各自對手的關係而開發的技術。然而，我們不能保證這些協定將為我們的知識產權和專有信息權利提供充分的保護。

競爭

製藥和生物技術行業競爭激烈。許多公司，包括生物技術和製藥公司，都在積極從事藥物的研究和開發，以治療與我們目前和未來潛在的產品候選產品相同的疾病和條件。其中許多公司擁有比我們更多的資金和其他資源，更多的研發人員和更廣泛的營銷和製造組織。此外，他們中的一些人在臨牀前試驗、臨牀試驗和其他監管審批程序方面比我們有相當多的經驗。還有一些學術機構、政府機構和其他研究組織正在我們工作的領域進行研究。他們也可能開發出可能與我們的產品候選人競爭的產品，無論是靠他們自己還是通過合作努力。

我們希望在我們研發的任何藥物上都會遇到激烈的競爭。完成臨牀試驗、獲得必要的監管批准並在競爭對手取得顯著競爭優勢之前開始其產品的商業銷售的公司。我們知道，許多其他公司或機構正在尋求在我們目前尋求開發我們自己的產品候選人的領域開發藥物，而且可能還有其他公司正在從事我們不知道的競爭性項目。

我們的競爭對手可能會開始和完成他們的產品候選人的臨牀測試，獲得監管批准，並開始商業化他們的產品比我們自己的產品候選人。這些有競爭力的產品可能比我們的產品候選產品具有更好的安全性或功效，或者生產成本更低。如果我們不能在安全、效能或成本上有效地與這些公司競爭，我們可能無法將我們的產品候選產品商業化，或在市場上取得競爭地位。這將對我們的業務產生不利影響。

我們認為IPI-549是臨牀發展中唯一的PI3K-γ選擇性抑制劑。然而，有許多競爭對手正在開發或商業化針對巨噬細胞生物學的療法，包括我們認為正在對針對巨噬細胞生物學的一個或多個方面的產品候選產品進行臨牀研究的競爭者：陣列生物藥理學公司、迪菲拉制藥公司、英特公司(通過與卡利瑟拉公司的合作)、布裏斯托爾-邁爾斯公司(通過與五個主要治療公司的合作)。)、普列克西康公司、葛蘭素史克公司、禮來公司、安根公司、霍夫曼-拉羅氏有限公司、詹森研究與發展有限公司、強生公司的子公司強生公司、47家公司、表面腫瘤學公司、Celgene公司、Trillium治療公司、Pfizer公司、XBiotech公司、Abbvie公司。武田製藥國際公司、諾華公司、埃弗蘭特有限公司、西雅圖遺傳學公司、阿斯利康公司、Apexigen公司、X4製藥公司、Syndax製藥公司、Syntrix生物系統公司、Eisai股份有限公司、疫苗公司和Alligator Bioscience AB公司。

此外，更廣泛的免疫腫瘤學領域充斥着可能與IPI-549競爭的創新療法，包括檢查點抑制劑治療，如PD-1抑制劑nivolumab和pbrobrolizumab；PDL-1抑制劑atezolizumab、avelumab和durvalumab；以及CTLA-4抑制劑ipilimumab和quiremumab。許多這些檢查點抑制劑治療正在與其他非檢查點抑制劑免疫腫瘤學產品的候選產品相結合進行評估。例如，我們目前正在與ipi-549聯合檢測的nivolumab，正在多項臨牀試驗中與非檢查點抑制劑候選人進行評估，如抗LAG 3抗體bms-986016、CD 319抗體elotuzumab、CD 137抗體urelumab、抗-CSF1R抗體Cabiralizumab和IL-2R激動劑NKTR-214。相互競爭的免疫腫瘤學療法的成功可能限制了我們臨牀試驗中可供註冊的患者的數量。

研究與開發

截至2019年3月1日，我們的研發團隊由10名員工組成，其中6人擁有博士或博士學位，3人擁有碩士學位。我們的研發團隊致力於臨牀前研究、轉化醫學、臨牀試驗和製造技術。截至12月31日、2018年和2017年，我們的研發費用分別約為1，980萬美元和2，080萬美元。

製造與供應

我們主要依靠第三方，在某些情況下，我們僅依靠一個第三方來製造關鍵的原材料、藥物物質和最終藥物產品，用於我們的研究、臨牀前開發和臨牀試驗活動。我們尋求開發的任何藥物的商業數量都必須在符合FDA和其他法規的設施和過程中生產，我們計劃依靠第三方生產我們成功開發的任何產品的商業數量。

銷售與營銷

我們目前沒有營銷，商業銷售，或分銷能力。然而，我們目前擁有PI3K-γ抑制劑項目在全球範圍內的商業化權，包括IPI-549。為了使IPI-549商業化，如果和當它被批准出售時，我們將需要，並且我們打算，發展必要的營銷、銷售和分銷能力。

政府規例及產品批准

美國、聯邦、州和地方各級政府當局，以及包括歐洲聯盟或歐盟在內的其他國家和管轄區的政府當局，除其他外，廣泛管制研究、開發、測試、製造、定價、質量控制、批准、包裝、儲存、記錄保存、標籤、廣告、促銷、分銷、營銷、銷售、定價、償還等。批准後的監測和報告，以及生物製藥產品的進出口。在美國、外國和法域獲得營銷批准的程序，以及遵守適用的法規和條例以及其他管理當局，都需要花費大量的時間和財政資源。

美國藥品的批准和管制

在美國，藥品受“聯邦食品、藥品和化粧品法”(FDCA)以及適用的實施條例和指南的管制。申請人在產品開發過程中任何時候不遵守適用的法規要求，包括非臨牀試驗、批准過程或批准後過程，都可能導致研究、法規審查和批准以及/或行政或司法制裁的延遲進行。這些制裁可能包括但不限於FDA拒絕允許申請人進行臨牀試驗、拒絕批准待決申請、暫停或撤銷許可證、撤回批准、警告信、不利宣傳、產品召回、產品扣押、全部或部分停產或分銷、禁令，由FDA、司法部或其他政府實體，包括州機構提出的罰款、民事或刑事調查和處罰。

申請在美國銷售和銷售新藥的申請人，通常必須滿意地完成以下每一項步驟，然後才能獲得FDA的許可：

臨牀前研究與新藥應用研究

在申請人開始測試對人體具有潛在治療價值的產品候選產品之前，該產品候選產品進入臨牀前測試階段。臨牀前試驗包括對產品化學、配方和穩定性的實驗室評估，以及評估產品候選物毒性的其他研究。進行臨牀前測試和配製用於測試的化合物必須符合聯邦法規和要求，包括GLP法規和標準。臨牀前測試的結果，連同製造信息和分析數據，作為IND的一部分提交給FDA。一些長期的臨牀前試驗，如生殖不良事件和致癌性的動物試驗，以及長期毒性研究，可能在IND提交後繼續進行。

IND和IRB過程

臨牀試驗涉及根據GCP要求，在合格調查人員的監督下，對人體受試者進行調查產品的管理，其中除其他外，要求所有研究對象在參加任何臨牀試驗之前都必須以書面形式自願提供書面同意。臨牀試驗是根據書面研究協議進行的，除其他外，詳細説明瞭納入和排除標準、研究目的、用於監測安全的參數和要評估的有效性標準。作為IND的一部分，必須向FDA提交每項臨牀試驗的規程和隨後的任何協議修正案。

IND是FDCA的一種豁免，允許未經批准的產品候選產品在州際商業中運輸，用於調查性臨牀試驗，並請求FDA授權將此類研究產品管理給人類。這種授權必須在州際運輸和管理任何不屬於批准的NDA的產品候選產品之前得到保證。為了支持對IND的申請，申請人必須為每個臨牀試驗提交一份協議，隨後的任何協議修訂必須作為IND的一部分提交給FDA。此外，臨牀前測試的結果，連同製造信息、分析數據、任何可用的臨牀數據或文獻以及臨牀試驗計劃等，必須作為IND的一部分提交給FDA。FDA要求在每個IND提交後30天等待一段時間，然後才能開始臨牀試驗。這一等待期旨在讓FDA審查IND，以確定人類研究對象是否會面臨不合理的健康風險。在這30天期間或之後的任何時候，FDA可能會對IND中概述的試驗的進行提出關切或問題，並強制實施臨牀擱置或部分臨牀擱置。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須解決任何懸而未決的問題，才能開始臨牀試驗。

在IND下的臨牀試驗開始後，FDA也可以對該試驗進行臨牀擱置或部分臨牀擱置。無論何時出於對病人安全的考慮，FDA都會實施臨牀擱置，這可能是臨牀、非臨牀和/或化學、製造和控制(通常稱為CMC)的新數據、新發現或進展的結果。臨牀擱置是美國食品藥品監督管理局(FDA)向保薦人發出的命令，目的是推遲擬議的臨牀調查或暫停正在進行的調查。部分臨牀擱置是對IND要求的部分臨牀工作的延遲或中止。例如，不允許進行特定的協議或協議的一部分，而其他協議可能會這樣做。不超過30天后，實施臨牀擱置或部分臨牀擱置，FDA將向保證人書面解釋的基礎擱置。在發佈臨牀擱置或部分臨牀擱置後，調查只能在FDA通知保薦人調查可以進行之後才能繼續進行。FDA將以贊助商提供的信息為依據，糾正先前引用的缺陷，或以其他方式使FDA確信調查可以進行。

擔保人可以選擇，但不需要在IND下進行國外臨牀研究。當外國臨牀研究在IND下進行時，除非放棄，否則所有FDA IND要求都必須得到滿足。如果沒有在IND下進行國外臨牀研究，保薦人必須確保該研究符合FDA的某些監管要求，以便將該研究用作IND的支持或市場審批申請。具體來説，2008年4月28日，FDA修訂了其關於接受外國臨牀研究的條例，這些研究不是在調查新藥申請下進行的，作為對IND或NDA的支持。最後一條規則規定，這類研究必須按照GCP進行，包括由獨立的道德委員會(IEC)進行審查和批准，並得到被調查對象的知情同意。最終規則中的GCP要求包括臨牀研究的倫理和數據完整性標準。FDA的規定旨在幫助確保非IND國外臨牀研究中登記的人類受試者的保護，以及由此產生的數據的質量和完整性。它們進一步有助於確保非印地語外國研究的進行方式與IND研究所需的方式相媲美。

除上述IND規定外，代表參與臨牀試驗的每一機構的IRB必須在該機構開始進行任何臨牀試驗之前審查和批准任何臨牀試驗的計劃，而IRB必須至少每年進行一次審查並重新批准該項研究。除其他事項外，IRB必須審查和批准向研究對象提供的研究協議和知情同意信息。IRB的運作必須符合FDA的規定。如果臨牀試驗沒有按照IRB的要求進行，或者產品候選人與患者有意外的嚴重傷害，IRB可以暫停或終止在其機構或它所代表的機構的臨牀試驗的批准。

此外，一些試驗由一個獨立的合格專家小組監督，該小組由試驗發起人組織，稱為數據安全監測委員會或委員會，或DSMB。該小組提供授權，確定是否可以在指定的檢查點進行試驗，而只有該小組才能保持對研究中現有數據的訪問。在臨牀試驗的任何階段，如果確定參與者或病人正面臨不可接受的健康風險，則可暫停或終止發育。我們可能會根據不斷變化的業務目標和/或競爭環境，提出其他暫停或終止的理由。

有關臨牀試驗的信息必須在特定時間內提交給美國國立衞生研究院(NIH)，以便在其ClinicalTrials.gov網站上公開傳播。歐洲聯盟也有類似的發佈臨牀試驗信息的要求，通過其EudraCT網站：https://eudract.ema.europa.eu/，和其他國家。

擴大獲得用於治療的調查藥物的機會

擴大治療範圍，有時被稱為“同情使用”，是指在臨牀試驗之外使用調查性新藥產品來治療嚴重或立即危及生命的疾病或情況，而沒有類似或令人滿意的替代治療方案。與擴大使用範圍有關的規則和條例旨在改善可能受益於調查療法的病人獲得調查藥物的機會。美國食品和藥物管理局的規定允許公司或治療醫生在個案基礎上為治療目的獲取調查藥物，這些藥物包括：個別病人(在緊急情況和非緊急情況下進行治療的單一病人住院申請)；中等規模的病人羣體；以及根據治療協議或治療IND應用程序使用該藥物的更多人羣。

在考慮為治療病人或一羣病人而擴大獲取調查產品的IND申請時，擔保人和治療醫生或調查人員將確定是否適合以下所有標準：病人有嚴重或立即危及生命的疾病或狀況，沒有可比較或令人滿意的替代療法來診斷、監測，或治療疾病或疾病；潛在的病人利益證明治療的潛在風險是合理的，在需要治療的環境或條件下，潛在的風險並不是不合理的；擴大使用所請求的治療的調查藥物不會干擾臨牀調查的開始、進行或完成，這些調查可能支持產品的市場批准，或以其他方式損害產品的潛在開發。

2016年12月13日，“21世紀治療法”(21世紀治療法)確立了一項要求(2017年食品和藥物管理局(FDA)重新授權法案後來修正)，要求一種或多種用於治療嚴重疾病或病情的調查藥物的贊助者公開公佈他們的政策，以評估和迴應擴大患者獲得治療的請求。雖然這些要求是隨着時間的推移而推出的，但現在已經完全生效。這項規定要求藥物和生物公司公開其政策，擴大個別病人獲得用於嚴重疾病的產品的機會。贊助商必須在開始第二階段或第三階段研究時，或在藥物或生物被指定為突破性療法、快車道產品或再生醫學先進療法後15天，公佈此類政策。

此外，2018年5月30日，“審判權法”簽署成為法律。這項法律，除其他外，為某些病人提供了一個聯邦框架，使他們能夠接觸某些已經完成第一階段臨牀試驗並正在接受FDA批准的調查的新藥產品。在某些情況下，符合條件的病人可以尋求治療，而無需參加臨牀試驗，也無需獲得FDA擴大准入計劃的批准。藥品製造商沒有義務根據“審判權法”向符合條件的病人提供其藥品，但製造商必須制定一項內部政策，並根據這一政策對病人的要求作出反應。

支持NDA的人類臨牀試驗

臨牀試驗涉及在符合GCP要求的合格調查員的監督下，對人體受試者進行研究產品候選品的管理，其中包括要求所有研究對象在參加任何臨牀試驗之前都必須以書面形式提供知情同意。臨牀試驗是根據書面臨牀試驗協議進行的，除其他外，詳細説明瞭研究的目的、納入和排除標準、用於監測安全的參數和要評估的有效性標準。

人類臨牀試驗通常分三個連續階段進行，但這些階段可能重疊或合併。在獲得批准後，還可能需要進行更多的研究。

第一階段的臨牀試驗最初是在有限的人羣中進行，以測試產品的安全性，包括不良反應、劑量耐受性、吸收、代謝、分佈、排泄和藥效學在健康人或病人中的安全性。在第一階段的臨牀試驗中，可獲得有關研究藥物產品的藥代動力學和藥理作用的信息，以便設計出控制良好、科學有效的第二階段臨牀試驗。

第二階段臨牀試驗一般是在有限的病人羣體中進行，以確定可能的不良影響和安全風險，評估特定靶向適應症候選產品的有效性，並確定劑量耐受性和最佳劑量。多階段2臨牀試驗可由發起人進行，以便在開始更大和更昂貴的第三階段臨牀試驗之前獲得信息。第二階段的臨牀試驗受到很好的控制，密切監控，並在有限的病人羣體中進行。

如果第二階段臨牀試驗證明候選產品的劑量範圍是潛在有效的，並且具有可接受的安全性，則第三階段的臨牀試驗將繼續進行。第三階段臨牀試驗是在擴大的病人羣體中進行的，目的是進一步評估劑量，提供臨牀療效的實質性證據，並在多個地理位置分散的臨牀試驗地點對擴大和多樣化的患者羣體進行進一步的安全性測試。一個嚴格控制的、統計上可靠的第三階段臨牀試驗可以提供數據，供監管機構用來決定是否批准，以及如果批准，如何恰當地給藥物貼上標籤。這種第三階段的研究被稱為“關鍵”。

在某些情況下，FDA可能批准NDA的產品候選，但要求贊助商進行更多的臨牀試驗，以進一步評估產品候選人的安全和有效性後，批准。這種批准後的試驗通常稱為第四階段臨牀試驗.這些研究用於從治療組中更多的病人中獲得更多的經驗，並進一步記錄根據加速批准條例批准的藥物的臨牀益處。沒有在進行第四階段臨牀試驗時表現出應有的注意，可能導致對產品的批准撤回。

詳細説明臨牀試驗結果的進度報告必須至少每年向FDA提交，如果發生嚴重的不良事件，則更頻繁地提交。此外，必須向FDA提交以下任何一項安全報告：嚴重和出乎意料的可疑不良反應；其他研究或動物或體外測試的結果，這些結果表明暴露於該產品的人類面臨重大風險；在嚴重懷疑不良反應的情況下，任何臨牀上重要的增加都高於議定書或調查人員手冊中所列的情況。第1期、第2期和第3期臨牀試驗可能無法在任何特定時間內成功完成，或根本無法完成。此外，FDA或贊助商可以在任何時候以各種理由暫停或終止臨牀試驗，包括髮現研究對象面臨不可接受的健康風險。同樣，如果臨牀試驗沒有按照IRB的要求進行，或者產品對病人造成意外的嚴重傷害，IRB可以暫停或終止對其機構或其所代表的機構的臨牀試驗的批准。FDA通常會檢查一個或多個臨牀站點，以確保遵守GCP和提交的臨牀數據的完整性。

在進行臨牀試驗的同時，公司通常完成額外的動物研究，還必須開發關於藥物的化學和物理特性的額外信息，並根據cGMP的要求，最終確定一種按商業數量生產該產品的工藝。生產過程必須能夠持續地生產出候選藥物的高質量批次，並且，除其他外，必須開發檢驗最終藥物的特性、強度、質量、純度和效力的方法。此外，必須選擇合適的包裝並進行測試，並且必須進行穩定性研究，以證明候選藥物在其保質期內不會經歷不可接受的劣化。

NDA的審查和批准

為了獲得在美國銷售某一藥物產品的批准，必須向FDA提交一份營銷申請，提供充分的數據，確定擬議中的藥物產品的安全性、純度和效力，以確定其預期用途。該應用程序包括從相關的臨牀前和臨牀試驗中獲得的所有相關數據，包括陰性或模稜兩可的結果以及積極的發現，以及與產品的化學、製造、控制和擬議的標籤等有關的詳細信息。數據可以來自公司贊助的旨在測試產品使用的安全性和有效性的臨牀試驗，也可以來自多個替代來源，包括由調查人員發起的研究。為支持市場批准，提交的數據必須在質量和數量上足以確定藥物產品的安全性、純度和效力，使FDA滿意。

NDA是一種工具，通過它，申請人正式建議FDA批准一種新產品，以便在美國進行營銷和銷售，以獲得一個或多個指標。每一種新藥候選人必須經過批准的NDA才能在美國商業化。根據聯邦法律，大多數NDAs的提交必須支付申請使用費，2019年聯邦財政年度的申請費用為2，588，478美元，用於需要臨牀數據的應用程序。獲得批准的NDA的發起人還必須繳納每年的計劃費用，2019財政年度的費用為309，915美元。其中一些費用可獲得某些例外和豁免，例如對指定為孤兒的產品的申請費例外，以及對某些小企業的豁免。

在國家藥品監督管理局提交申請後，食品和藥物管理局通常在收到申請之日起60天內對申請進行初步審查，並努力由74名保證人通知保證人。^THFDA收到申請後的第二天，申請是否足夠完整，是否允許進行實質性審查。FDA可以要求更多的信息，而不是接受申請備案。在這種情況下，應用程序必須與附加信息一起重新提交。重新提交的申請在FDA接受備案之前也要經過審查。一旦提交的申請被接受備案，FDA就開始進行深入的實質性審查.FDA已同意在NDAs評審過程中確定具體的績效目標。根據該協議，尋求新分子實體(NME)批准的90%的申請應在FDA接受申請之日起10個月內進行審查，指定進行“優先審查”的NME申請90%應在提交日期後6個月內進行審查。對於申請批准非NME的產品，10個月和6個月的審查期從FDA收到申請之日起計算。FDA可將審查過程和“處方藥使用者收費法”(PDUFA)的目標日期再延長三個月，以考慮申請人提供的新信息或澄清，以解決FDA在提交原始文件後發現的一項尚未解決的缺陷。

在批准申請之前，FDA通常會檢查該產品正在或將要生產的設施。這些預先批准的檢查可能涵蓋與NDA提交相關的所有設施，包括組件製造、成品製造和控制測試實驗室。FDA將不會批准申請，除非它確定生產過程和設施符合cGMP要求，並足以確保產品在所要求的規格範圍內一致生產。此外，在批准NDA之前，FDA通常會檢查一個或多個臨牀站點，以確保遵守GCP。根據2017年“食品和藥物管理局重新授權法”，食品和藥品管理局必須執行一項議定書，以加速審查對涉及某些申請的檢查報告的答覆，包括對短缺產品的申請，或那些需要對檢查報告中確定的條件進行補救的申請。

此外，作為批准條件，FDA可能要求申請人開發REMS。REMS在專業標籤之外使用風險最小化策略，以確保產品的好處大於潛在的風險。為了確定是否需要REMS，FDA將考慮可能使用該產品的人羣的規模、疾病的嚴重程度、該產品的預期效益、預期的治療時間、已知或潛在的不良事件的嚴重性，以及該產品是否是一個新的分子實體。

FDA可以將一種新產品的申請提交給諮詢委員會，或者解釋為什麼沒有這樣的推薦。通常情況下，諮詢委員會是由包括臨牀醫生和其他科學專家在內的獨立專家組成的小組，負責審查、評估和建議是否批准申請以及在何種條件下批准申請。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但在作出決定時會仔細考慮這些建議。

快車道，突破療法，優先審查和再生高級療法

FDA有權指定某些產品進行快速檢查，如果這些產品是為了解決治療嚴重或危及生命的疾病或疾病時未得到滿足的醫療需要的話。這些程序被稱為快車道指定，突破治療指定，優先審查指定和再生晚期治療指定。

具體來説，如果單獨或與一種或多種其他產品一起用於治療嚴重或危及生命的疾病或疾病，FDA可以指定一種產品進行快速檢查，並且它顯示出解決這種疾病或狀況未得到滿足的醫療需求的潛力。對於快速通道產品，贊助商可能與FDA有更大的互動，FDA可以在應用程序完成之前啟動對快車道產品應用程序的部分評審。如果FDA在對保薦人提交的臨牀數據進行初步評估後，確定快速通道產品可能是有效的，則可以提供此滾動審查。保薦人還必須提供，並且FDA必須批准提交剩餘信息的時間表，並且保薦人必須支付適用的使用費。然而，FDA審查快車道應用程序的時間段目標直到提交申請的最後一部分才開始。此外，如果FDA認為這種指定不再得到臨牀試驗過程中出現的數據的支持，那麼FastTrack的指定可能會被FDA撤銷。

第二，如果某一產品單獨或與一種或多種其他產品一起用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，則可指定為突破療法。初步的臨牀證據表明，該產品可能在一個或多個臨牀意義的終點上顯示出比現有療法有很大的改善，例如在臨牀發展早期觀察到的實質性治療效果。FDA可就突破療法採取某些行動，包括在整個開發過程中與主辦方舉行會議；就開發和批准問題及時向產品主辦方提供諮詢意見；讓更多高級工作人員參與審查過程；為審查小組指派一個跨學科項目負責人；並採取其他步驟，以有效的方式設計臨牀試驗。

第三，FDA可以指定一種產品進行優先審查，如果它是一種治療嚴重疾病的產品，如果獲得批准，將在安全性或有效性方面提供顯著改善。fda根據具體情況確定，與其他可用的治療方法相比，擬議的產品是否意味着顯著的改進。顯著的改善可以從以下方面得到證明：治療條件的有效性提高，治療限制性產品反應的消除或大幅減少，記錄在案的患者依從性的提高，這可能導致嚴重後果的改善，以及在新的人羣中安全性和有效性的證據。優先指定的目的是將總體注意力和資源用於評估這類應用程序，並將FDA對營銷應用採取行動的目標從10個月縮短到6個月。

隨着2016年12月“21世紀治療法”或“治療法”的通過，國會授權FDA加速審查和批准被指定為再生高級療法的產品。如果該產品是一種再生藥物療法，旨在治療、修改、逆轉或治癒嚴重或危及生命的疾病或疾病，並且初步的臨牀證據表明，該產品有可能解決此類疾病或狀況未得到滿足的醫療需求，則該產品有資格獲得這一稱號。再生先進療法的好處包括：早期與FDA互動以加快開發和審查，突破性療法的益處，優先審查的潛在資格，以及基於代理或中間終點的加速批准。

加速審批途徑

美國食品及藥物管理局(Fda)可能會批准一種嚴重或危及生命的產品，該產品能為患者提供比現有治療更有意義的治療優勢，其基礎是確定該產品對替代終點有影響，而該終點有合理的可能預測臨牀效益的可能性。如果該產品對中間臨牀終點的影響早於對不可逆轉的發病率或死亡率或IMM的影響，並且合理地可能預測對IMM或其他臨牀益處的影響，考慮到病情的嚴重程度、罕見程度或流行程度以及替代療法的可用性或缺乏，FDA也可以批准這種情況。加速批准的產品必須符合與傳統批准相同的安全和有效的法定標準。

為了加速批准，替代終點是一種標記，如實驗室測量、放射圖像、物理徵象或其他被認為可預測臨牀效益的指標，但其本身並不是臨牀效益的衡量標準。代理終點通常比臨牀終點更容易或更快地被測量。中間的臨牀終點是一種治療效果的測量，它被認為可以合理地預測一種藥物的臨牀效益，例如對IMM的影響。FDA在基於中間臨牀終點的加速批准方面的經驗有限，但指出，如果該端點測量的治療效果本身並不是臨牀益處和傳統批准的基礎，則這類端點一般可以支持加速批准，如果有根據得出結論，認為治療效果有可能合理地預測產品的最終臨牀效益。

加速批准途徑最常用於疾病病程較長且需要較長時間來衡量產品預期臨牀效益的環境，即使對替代或中間臨牀終點的影響迅速發生。因此，加速批准已廣泛用於開發和批准治療各種癌症的產品，其中治療的目的一般是提高生存率或降低發病率，而典型疾病病程的持續時間需要長時間的、有時是大規模的試驗，以證明臨牀或生存效益。因此，加速批准的好處來自於有臨牀或生存終點的試驗有可能儘早獲得基於代理端點的批准，而不是像優先審查那樣明確縮短FDA的批准時間。

加速批准途徑通常取決於贊助商同意以勤奮的方式進行額外的驗證性研究，以驗證和描述產品的臨牀效益。因此，在此基礎上批准的產品候選人必須遵守嚴格的上市後合規要求，包括完成第4階段或批准後臨牀試驗，以確認對臨牀終點的影響。如果不進行必要的批准後研究，或者在營銷後的研究中確認臨牀利益，FDA就可以啟動快速程序，撤銷對該產品的批准。所有根據加速條例批准的產品候選人的宣傳材料都必須事先接受FDA的審查。

FDA對NDA的決定

根據FDA對申請的評估和附帶的信息，包括對生產設施的檢查結果，FDA可以發出批准函或完整的回覆信。批准函授權對產品進行商業銷售，並提供特定指示的具體處方信息。一封完整的回覆信通常概述提交文件中的缺陷，並可能需要大量的額外測試或信息，以便FDA重新考慮申請。如果這些缺陷在國家藥品監督管理局的重新提交中得到了FDA的滿意，FDA將簽發一封批准信。FDA已承諾根據所包含的信息類型，在兩六個月內對此類重新提交材料進行審查。即使提交了這些附加信息，FDA最終也可能決定申請不符合審批的監管標準。

如果FDA批准一種新產品，它可能會限制批准使用該產品的適應症。該機構還可能要求測試和監督方案，以監測產品商業化後，或施加其他條件，包括分銷限制或其他風險管理機制，如風險評估和緩解戰略，或REMS，以幫助確保產品的利益大於潛在的風險。REMS可以包括藥物指南，醫療保健專業人員的溝通計劃，以及確保安全使用的元素，或ETASU。ETASU可包括但不限於關於處方或配藥的特別培訓或認證、僅在某些情況下配藥、特殊監督和專利登記處的使用。FDA可能會根據市場後研究或監測計劃的結果來阻止或限制產品的進一步營銷。經批准後，批准的產品的許多類型的變化，如添加新的指示，製造的變化和額外的標籤聲明，將受到進一步的測試要求和FDA的審查和批准。

批准後規例

如果獲得了產品營銷的監管批准或現有產品的新指示，保薦人將被要求遵守所有常規的批准後管理要求以及FDA作為批准過程的一部分可能實施的任何批准後要求。除其他外，保薦人必須向FDA報告某些不良反應和製造問題，提供最新的安全和功效信息，並遵守有關廣告和促銷標籤的要求。製造商及其某些分包商必須向林業局和某些州機構登記其機構，並定期接受林業發展局和某些州機構的檢查，以遵守現行的監管要求，包括對製造商規定某些程序和文件要求的cGMP條例。因此，贊助商及其第三方製造商必須繼續在生產和質量控制領域花費時間、金錢和精力，以保持符合cgmp法規和其他監管要求。

一種產品也可能受到正式批次的限制，這意味着製造商必須對每一批產品進行特定的測試，然後才能發行。如果該產品需要正式發佈，製造商必須向FDA提交每批樣品，以及顯示該批產品的生產歷史和製造商對該批產品進行的所有測試結果的發佈協議。此外，FDA可能還會對許多產品進行某些驗證性測試，然後再將批次分發。最後，FDA將對藥品的安全性、純度、效力和有效性進行實驗室研究。

一旦獲得批准，如果不遵守法規要求，或者在產品上市後出現問題，FDA可以撤回批准。後來發現一個產品以前未知的問題，包括意外的嚴重程度或頻率的不良事件，或製造過程，或不遵守監管要求，可能導致修訂批准的標籤以增加新的安全信息；實施市場後研究或臨牀試驗以評估安全風險；或根據REMS計劃實施分銷或其他限制。其他潛在後果包括：

FDA嚴格管制處方藥產品在市場上的銷售、標籤、廣告和促銷。該條例除其他外，包括直接面向消費者的廣告的標準和條例、關於未經批准的用途的通信、工業贊助的科學和教育活動以及涉及互聯網和社交媒體的宣傳活動。在藥品被批准之前，禁止對藥物的安全性或有效性進行宣傳。批准後，藥物產品一般不會推廣到未經FDA批准的用途，如該產品的處方信息所反映的那樣。在美國，醫療保健專業人員通常被允許為這種用途開藥，而這種藥物在藥品標籤上沒有描述過，也就是所謂的標籤外用途，因為FDA沒有對藥物的使用進行監管。然而，FDA的規定對製造商的通訊施加了嚴格的限制，禁止推廣標籤外的用途。在非常具體、狹窄的條件下，可以允許製造商就標籤外信息進行非促銷性、非誤導性的交流，例如分發科學或醫學期刊信息。

如果發現一家公司推廣了標籤外的用途，它可能會受到FDA、司法部、衞生和公共服務部監察長辦公室以及州當局不利的公共關係和行政及司法執法的制約。這可能會使一家公司受到一系列可能產生重大商業影響的處罰，包括民事和刑事罰款以及在實質上限制一家公司推銷或銷售藥物產品的方式的協議。聯邦政府對涉嫌不當晉升的公司處以鉅額民事和刑事罰款，並要求公司簽署同意令或永久禁令，根據這些法令或永久禁令改變或限制具體的促銷行為。

此外，處方藥產品的銷售受“處方藥銷售法”(PDMA)及其實施條例以及“藥品供應鏈安全法”(DSCA)的約束，後者規定了聯邦一級處方藥樣品的分發和追蹤，併為各州對分銷商的監管規定了最低標準。“藥品管理法”、其實施條例和州法律限制了處方藥產品樣品的分發，“藥品和藥品管制條例”要求確保在分銷過程中追究責任，並查明和清除市場上的假冒偽劣和其他非法產品。

兒科研究與排他性

根據2003年“兒童研究公平法”或PREA，NDA或其補充必須包含足夠的數據，以評估該產品在所有相關兒童亞羣中聲稱的適應症的安全性和有效性，並支持該產品對其安全有效的每一兒童亞羣體的劑量和管理。贊助商還必須在評估數據之前提交兒科研究計劃。這些計劃必須包含擬議的兒科研究的大綱或申請人計劃進行的研究，包括研究目標和設計、任何推遲或放棄的請求以及其他規章所要求的信息。申請人、FDA和FDA的內部審查委員會必須審查提交的信息，相互協商，並就最終計劃達成協議。FDA或申請人可隨時要求修改計劃。

對於用於治療嚴重或危及生命的疾病或疾病的藥物，FDA必須應申請人的請求，開會討論兒童初步研究計劃的準備工作，或討論推遲或放棄兒科評估的問題。此外，FDA將在開發過程的早期與贊助商討論兒科研究計劃，FDA必須在最晚於嚴重或危及生命的疾病的第一階段會議結束之前，並在FDA收到研究計劃後90天內與贊助商會面。

FDA可主動或應申請人的請求，批准推遲提交部分或全部兒科數據，直至成人使用的產品獲得批准，或完全或部分放棄兒科數據要求。與延期請求和延期請求有關的額外要求和程序載於“食品和藥物管理局安全和創新法”。除非法規另有要求，兒科數據要求不適用於孤兒名稱的產品。

美國食品和藥物管理局2017年的“重新授權法案”制定了新的要求來管理某些分子靶向癌症的適應症。任何在該法令頒佈之日後三年提交NDA的公司必須向NDA提交兒科評估報告，如果該藥物旨在治療成人癌症，並且針對FDA確定與兒童癌症的生長或進展有重大關係的分子靶標。這項調查的目的必須是提供有臨牀意義的兒科研究數據，包括劑量、安全性和初步療效，以便為該產品的兒科標籤提供信息。

獲得孤兒稱號的藥品不受PREA的要求。具體而言，FDCA第505 B(K)條載有一項法定豁免，不要求根據PREA對某些指定為孤兒的藥物進行兒科研究。根據這一豁免，PREA不適用於任何申請指定孤兒的藥物的申請，而該申請本來會觸發PREA，因為該申請含有新的有效成分、新的指示、新的劑型、新的給藥方案或新的給藥途徑。2018年7月，美國食品和藥物管理局發佈了指南草案，澄清説，它不希望為普通疾病的兒童亞羣體的藥物授予任何額外的孤兒藥物。已經批准的兒科亞種指定不會受到這一變化的影響。

在美國，兒科排他性是另一種非專利營銷獨佔性，如果獲得批准，將在任何現有的監管專屬條款中附加額外的六個月的營銷保護，包括非專利和孤兒專有性。如果NDA贊助商提交的兒科數據能夠公平地迴應FDA對此類數據的書面要求，這一六個月的獨佔性可能會被授予。這些數據不需要證明該產品在研究的兒童人羣中是有效的；相反，如果臨牀試驗被認為是公平地響應了FDA的要求，那麼額外的保護就會被授予。如果所要求的兒科研究報告在法定時限內提交給美國食品和藥物管理局並被FDA接受，則不論該產品的專利保護或專利保護的法定或管理期限延長6個月。這不是專利展期，但實際上延長了FDA不能批准另一項專利申請的監管期。

孤兒藥物的命名和排他性

根據“孤兒藥物法”，FDA可以指定一種藥物產品為“孤兒藥物”，如果它打算治療一種罕見的疾病或疾病，通常意味着它影響到美國不到20萬人。或更多的情況下，如果沒有合理的期望，在美國開發和提供一種治療疾病或疾病的產品的成本將從該產品的銷售中收回。在提交候選產品的NDA之前，公司必須尋求孤兒藥品的指定。如果請求被批准，FDA將披露治療劑的身份及其潛在用途。孤兒藥物的指定並沒有縮短監管審查和批准程序的目標日期，儘管它確實具有某些優勢，如税收優惠和免交PDUFA申請費。

如果被指定為孤兒的產品因其指定的疾病或條件獲得FDA的第一批准，或在其被指定的罕見疾病或條件內選擇指示或使用，則該產品一般將獲得孤兒藥品專賣權。孤兒藥物排他性意味着FDA在七年內不得批准另一讚助者對同一種藥物的營銷申請，除非在某些有限的情況下。孤兒排他性不妨礙對同一罕見疾病或條件的不同產品的批准，也不妨礙同一產品在不同條件下的批准。如果被指定為孤兒藥物的藥物最終因其孤兒藥物申請中所指定的範圍更廣的指示而獲得市場批准，則該藥品可能無權享有排他性。

在某些情況下，孤兒藥品排他性將不禁止批准另一種產品，包括在同一條件下使用同一種藥物的後續產品在臨牀上比批准的產品更有效或更安全，或對病人護理作出重大貢獻，或者具有孤兒藥物排他性的公司無法滿足市場需求。儘管早些時候法院認為“孤兒藥物法案”明確要求FDA承認孤兒的排他性，但事實卻是如此，而不管臨牀優勢的表現如何。

第505(B)(2)條

大多數新藥的NDAs是基於兩項完整的臨牀研究，這些研究必須包含建議使用的新產品的安全性和有效性的大量證據。這些申請是根據FDCA第505(B)(1)條提交的。不過，林業局有權根據FDCA第505(B)(2)條批准另一種NDA。這種類型的應用程序允許申請人在一定程度上依賴於FDA先前對類似產品的安全性和有效性的發現，或發表的文獻。特別是，第505(B)(2)條適用於任何藥物，而該藥物所進行的調查顯示該藥物在使用上是否安全及是否有效，並由申請人所倚賴以獲得批准該申請“並非由申請人或為申請人進行，而申請人並沒有向申請人取得查閲或使用該藥物的權利，則第505(B)(2)條適用於該藥物。由或為其進行調查的人“。

因此，第505(B)(2)條授權林業發展局根據申請人未開發的安全和有效性數據批准NDA。根據第505(B)(2)條提交的NDAs可提供一種替代和可能更迅速的途徑，以獲得FDA批准以前批准的產品的新的或改進的製劑或新用途。如果505(B)(2)申請人能夠證明依靠食品和藥物管理局先前的批准在科學上是適當的，申請人可以不需要對新產品進行某些臨牀前或臨牀研究。FDA還可能要求公司進行額外的研究或測量，以支持與批准的產品的變化。然後，FDA可批准所有或部分已批准參考產品的標籤標誌的新藥候選品，以及第505(B)(2)條所要求的任何新的指示。

縮略新藥在仿製藥中的應用

1984年，隨着對FDCA的Hatch-Waxman修正案的通過，國會制定了一項簡化的監管計劃，授權FDA批准含有與FDA先前根據NDAs批准的藥物相同的活性成分並具有生物等效性的非專利藥品。要獲得非專利藥品的批准，申請人必須向該機構提交一份簡寫的新藥申請(ANDA)。ANDA是一份全面的意見書，除其他外，其中包括有關活性藥物成分、生物等效性、藥物產品配方、規格和穩定性以及分析方法、製造工藝驗證數據和質量控制程序的數據和信息。ANDA是“縮寫”，因為它們通常不包括臨牀前和臨牀數據，以顯示安全性和有效性。取而代之的是，為了支持這些應用，仿製藥製造商可能依賴於先前根據nda批准的藥品(即參考上市藥物)進行的臨牀前和臨牀測試。

具體來説，為了使ANDA獲得批准，FDA必須發現，在活性成分、給藥途徑、劑型、藥物的強度和使用條件方面，非專利版與RLD相同。同時，FDA還必須確定該仿製藥與創新藥物具有“生物等效性”。根據法規，如果“藥物的吸收率和吸收程度與所列藥物的吸收率和吸收程度沒有顯着性差異”，則非專利藥物與RLD具有生物等效性。在ANDA獲得批准後，FDA在其出版物“經批准的具有治療等效性評價的藥物產品”(也稱為“Orange Book”)中指出，該非專利產品是否與RLD“在治療上等效”。醫生和藥劑師認為一種治療性相當的非專利藥物可以完全替代RLD。此外，通過實施某些州法律和許多健康保險計劃，食品和藥物管理局指定的治療等價物往往導致在未得到處方醫生或病人的知情或同意的情況下替代非專利藥物。

根據Hatch-Waxman修正案，FDA不得批准ANDA，直到對RLD適用的非專利排他性期限到期為止。FDCA為一種含有新化學實體的新藥提供了五年的非專利數據獨佔權。為了本條款的目的，一種新的化學實體，或NCE，是一種藥物，它不含任何以前經FDA在任何其他NDA中批准的活性成分。活性部分是負責藥物的生理或藥理作用的分子或離子。如果批准了這種NCE專賣權，則在五年期滿之前，不得向FDA提交ANDA，除非提交材料附有第四款認證，在此情況下，申請人可在原產品批准後四年提交申請。FDCA還規定，如果NDA包括由申請人或為申請人進行的一項或多項新的臨牀調查(生物利用度或生物等效性研究除外)的報告，並對批准申請至關重要，則FDCA還規定三年的獨家性。

FDCA還規定，如果NDA包括由申請人或為申請人進行的一項或多項新的臨牀調查(生物利用度或生物等效性研究除外)的報告，並對批准申請至關重要，則FDCA還規定三年的獨家性。這三年的獨佔期經常保護以前批准的藥物產品的變化，如新的劑型、給藥路線、組合或指示。如果滿足新的臨牀調查的法定要求，含有以前批准的活性組分的藥物產品將有三年的獨家性。不像五年的NCE排他性，三年的專利授予並不阻止FDA接受ANDA尋求批准的非專利版本的藥物，從批准之日起，原藥物的產品。FDA通常會在產品被批准前不久做出關於數據排他性獎勵的決定。

FDA必須建立對某些非專利藥品的優先審查跟蹤，要求FDA在8個月內審查一種藥物的申請，如果該藥物的批准藥物在“橙色手冊”中所列的3(3)種或更少的，並且不再受到任何專利或監管排斥的保護，或者在FDA的藥品短缺名單上。新的立法還授權FDA加快審查“競爭對手非專利療法”或非專利藥品競爭不足的藥物，包括在提交申請之前與藥品贊助者舉行會議或提供諮詢意見。

Hatch-Waxman專利認證和30個月逗留

在NDA或其補充劑獲得批准後，NDA保薦人必須向FDA列出每一項涉及申請人產品或已批准使用該產品的方法的專利。NDA贊助商列出的每一項專利都發表在“橙書”上。當ANDA申請人向FDA提交其申請時，申請人必須就Orange手冊中為參考產品列出的任何專利向FDA證明，但涉及ANDA申請人不尋求批准的使用方法的專利除外。如果第505(B)(2)條申請人依賴對已經批准的產品進行的研究，申請人必須就“橙色手冊”中所列的任何已批准產品的專利向林業發展局證明，其程度與ANDA申請人所要求的程度相同。

具體而言，申請人必須就每項專利證明：

證明新產品不會侵犯已經批准的產品的上市專利，或證明這些專利無效或不能強制執行的，稱為第四款認證。如果申請人不對所列專利提出質疑，或表示不尋求專利使用方法的批准，則在所有聲稱所述產品的所列專利均已過期(涉及申請人未尋求批准的跡象的專利使用方法除外)之前，該申請將不予批准。

如果ANDA申請人已向FDA提供了第四款認證，申請人還必須在ANDA被FDA接受備案後，向NDA和專利持有人發送第四款認證通知。國家藥品監督管理局和專利持有人可以根據第四款的證明通知提起專利侵權訴訟。在收到第四款證明後45天內提起專利侵權訴訟，自動阻止FDA批准ANDA，直至收到第四款通知、專利期滿或有利於ANDA申請人的侵權案件裁決之日起30個月前。

如果第505(B)(2)條申請人依賴對已經批准的產品進行的研究，申請人必須就“橙色手冊”中所列的任何已批准產品的專利向林業發展局證明，其程度與ANDA申請人所要求的程度相同。因此，對第505(B)(2)節NDA的批准可能會被擱置，直到所有聲稱所引用的產品的所列專利都過期為止，直到任何非專利的排他性，例如為參考產品列出的Orange Book中所列的獲得新的化學實體的批准的排他性已經過期為止。如屬第IV款證明及其後的專利侵權訴訟，直至30個月的較早時間為止，該宗訴訟或對該侵權案作出的有利於第505(B)(2)條申請人的決定的和解。

專利期限的恢復和延長

聲稱新藥的專利可以根據“哈奇-瓦克斯曼法案”獲得有限的專利期限延長，該法案允許在產品開發和FDA監管審查期間喪失的專利期限恢復五年。對涉及產品的專利給予的恢復期通常是從涉及人類的臨牀調查的生效日期到申請提交日期之間的一半時間，再加上申請提交日期到最終批准日期之間的時間的一半。專利期限恢復不能用於將專利的剩餘期限從產品批准之日起延長14年。只有一項適用於經批准的產品的專利才有資格獲得延長，並且必須在有關專利到期之前提交延期申請。涉及申請批准的多個產品的專利只能與其中一項批准相關聯。USPTO與FDA協商，審查並批准任何延長或恢復專利期限的申請。

醫療衞生法律法規

醫療保健提供者和第三方付款人在獲得營銷許可的藥品的推薦和處方中起着主要作用。與提供者、諮詢人、第三方支付人和客户達成的協議受到廣泛適用的欺詐和濫用、反回扣、虛假索賠法、病人隱私法律和條例以及其他可能限制商業和/或金融安排的醫療法律法規的制約。適用的聯邦和州保健法律和條例規定的限制包括：

一些州的法律要求製藥公司遵守制藥行業的自願遵守準則和聯邦政府頒佈的相關合規指南，此外還要求製造商報告與支付給醫生和其他醫療保健提供者或營銷支出有關的信息。在某些情況下，國家和外國法律也對健康信息的隱私和安全作出了規定，其中許多法律在重大方面存在差異，而且往往不被HIPAA所搶奪，從而使遵守工作複雜化。

藥品保險覆蓋面與醫療改革

在美國和其他國家的市場中，為他們的病情而開處方治療的病人和提供規定服務的提供者通常依靠第三方支付者來償還全部或部分相關的醫療費用。FDA和其他政府機構批准的產品的覆蓋範圍和報銷狀況存在很大不確定性。因此，即使產品候選人獲得批准，產品的銷售也將在一定程度上取決於第三方支付者，包括美國的政府醫療項目，如醫療保險和醫療補助、商業健康保險公司和受管理的醫療機構，在多大程度上為該產品提供保險並確定適當的報銷水平。確定付款人是否為產品提供保險的過程可以與一旦承保範圍被批准而付款人將支付的價格或償還率的設定過程分開。第三方支付者對收費價格提出了越來越大的挑戰，審查醫療需求，審查醫療產品和服務的成本效益，並實施控制以管理成本。第三方付款人可以將保險範圍限制在核準清單上的特定產品上，也稱為公式化，其中可能不包括特定指示所批准的所有產品。

為了確保可能被批准銷售的任何產品的覆蓋範圍和補償，公司可能需要進行昂貴的藥物經濟學研究，以證明該產品的醫療必要性和成本效益，以及獲得FDA或其他類似營銷許可所需的費用。儘管如此，產品候選可能被認為在醫學上是不必要的，也不具有成本效益。第三方付款人決定不包括某一產品，一旦該產品獲得批准，可能會降低醫生的使用率，並對銷售、經營結果和財務狀況產生重大不利影響。此外，付款人為產品提供保險的決定並不意味着將批准適當的償還率。此外，一個付款人為某一產品提供保險的決心並不能保證其他付款人也將為該產品提供保險和補償，而且支付人的保險和報銷水平可能因付款人而有很大差異。

控制醫療費用也已成為聯邦、州和外國政府的優先事項，產品價格一直是這項工作的重點。各國政府對實施控制成本的計劃表現出了極大的興趣，包括價格控制、補償限制和替代非專利產品的要求。採用價格控制和成本控制措施，以及在現有管制和措施的管轄範圍內採取更嚴格的政策，可能會進一步限制一家公司從銷售任何經批准的產品中獲得的收入。保險政策和第三方償還率在任何時候都可能發生變化.即使一家公司或其合作者獲得市場批准的一種或多種產品獲得優惠的承保範圍和補償地位，今後也可能實施較不優惠的保險政策和償還率。

在過去幾年中，聯邦和州就藥品和生物製藥產品的定價、限制藥品和生物製劑及其他醫療產品的覆蓋範圍和報銷、政府管制以及美國醫療保健系統的其他改革提出了若干建議。2010年3月頒佈了ACA，其中包括政府和私營保險公司大幅改變醫療融資的措施。“非加太協定”中對製藥和生物技術行業具有重要意義的規定除其他外包括：

自“反腐敗法”頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。這些變化包括：2011年“預算控制法”，其中除其他外，導致從2013年開始的每個財政年度向醫療保險提供者支付的醫療保險費用累計減少2%，除非國會採取進一步行動，否則將持續到2024年，以及2012年的“美國納税人救濟法”，其中除其他外，減少了對幾種類型的提供者的醫療保險支付，並將政府收回對提供者的多付款項的時效期限從三年延長到五年。這些新法律可能會導致醫療保險和其他醫療基金的額外削減，並以其他方式影響我們可能獲得監管批准的任何產品候選人的價格，或任何此類產品候選人被規定或使用的頻率。此外，美國國會最近進行了幾次調查，並提出了州和聯邦立法，除其他外，旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商病人項目之間的關係，降低醫療保險制度下的藥品成本，並改革政府的藥品項目報銷方法。

自“反腐敗法”頒佈以來，在廢除和取代該法律規定方面，出現了許多法律挑戰和國會行動。例如，隨着2017年12月22日總統簽署的2017年減税和就業法案(TCJA)的頒佈，國會廢除了“個人授權”。這項規定的廢除將於2019年生效，該條款要求大多數美國人必須擁有最低水平的健康保險。根據國會預算辦公室的説法，廢除個人授權將使2027年美國保險人數減少1300萬，保險市場的保費可能會上升。此外，2018年1月22日，特朗普總統簽署了一項關於2018年財政年度撥款的持續決議，該決議推遲了某些ACA規定的費用的實施，包括對某些高成本僱主贊助的保險計劃徵收所謂的“凱迪拉克”税，根據市場份額對某些醫療保險供應商徵收年費，以及對非豁免醫療設備徵收醫療設備消費税。此外，2018年兩黨預算法案，除其他外，修正了ACA，從2019年1月1日起生效，將參與醫療保險D部分的製藥製造商所欠的銷售點折扣從50%提高到70%，並縮小大多數醫療保險藥物計劃(通常稱為“甜甜圈洞”)的覆蓋面差距。國會可能會在下一屆國會會議上考慮其他立法來取代ACA的內容。

特朗普政府還採取了行政行動，破壞或拖延了ACA的實施。自2017年1月以來，特朗普總統簽署了兩項行政命令，旨在推遲執行“反腐敗法”的某些條款，或以其他方式規避“反腐敗法”規定的一些健康保險要求。一項行政命令指示根據“反腐敗法”擁有權力和責任的聯邦機構放棄、推遲、豁免或推遲執行“反腐敗法”的任何規定，這些規定將給各州、個人、醫療保健提供者、健康保險公司或藥品或醫療器械製造商帶來財政或監管負擔。第二個行政命令終止了在ACA下補償保險公司的費用分攤補貼.幾個州檢察長提起訴訟，阻止特朗普政府終止補貼，但他們提出的限制令申請於2017年10月25日被加州一名聯邦法官駁回。此外，CMS最近還提出了一些條例，允許各州在個人和小團體市場上為保險公司制定基準，這可能會放鬆ACA對通過這些市場銷售的計劃所要求的基本健康福利。此外，2018年6月14日，美國聯邦巡迴上訴法院裁定，聯邦政府不需要支付超過120億美元的aca風險走廊付款給第三方付款人誰認為是他們欠他們的。補償缺口對第三方支付方的影響、ACA市場的生存能力、供應商以及潛在的我們的業務，目前還不清楚。

此外，美國國會最近進行了幾次調查，並提出了聯邦和擬議並頒佈的州立法，除其他外，旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商病人方案之間的關係，降低醫療保險制度下的藥品費用，並改革政府對藥品產品的報銷方法。例如，美國國會最近進行了幾次調查，並提出了聯邦和擬議並頒佈的州立法，除其他外，旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商病人方案之間的關係，降低醫療保險制度下的藥品成本，並改革政府對藥品產品的報銷方法。在聯邦一級，國會和特朗普政府都表示將繼續尋求新的立法和(或)行政措施來控制藥品成本。例如，2018年5月11日，特朗普政府發佈了降低藥品價格的計劃。根據這一行動藍圖，特朗普政府表示，衞生和人類服務部(HHS)將：採取步驟，結束製藥商為不公平地保護壟斷而對監管和專利程序進行的博弈；推進生物仿製藥和仿製藥，以促進價格競爭；評估將價格納入製藥商廣告，以增強價格競爭；通過澄清保險商和製藥商之間分享信息的政策，加快獲取新藥並降低其成本；通過擴大醫療保險和醫療補助中基於結果的付款，更多地依靠基於價值的定價來避免定價過高；努力給予D部分計劃發起者與製藥商更多的談判權力；通過D部分計劃審查哪些醫療保險B部分藥物可以較低的價格談判，並改進B部分競爭性收購計劃的設計；更新醫療保險的藥品定價儀錶板以提高透明度；禁止D部分合同，其中包括防止藥劑師通知病人他們可以通過不使用保險而支付較少費用的“封口規則”；並要求D部分計劃成員提供年度計劃付款、自掏腰包支出和藥品價格上漲的報表。

在州一級，各州越來越積極地通過立法和執行旨在控制藥品和生物製品定價的條例，包括價格或病人報銷限制、折扣、對某些產品的獲取和銷售成本披露的限制以及透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量採購。此外，地區醫療當局和個別醫院越來越多地採用招標程序，以確定哪些藥品以及哪些供應商將被納入其處方藥和其他保健項目。這些措施一旦獲得批准，可能會減少對我們產品的最終需求，或給我們的產品定價帶來壓力。我們預計，今後將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項措施都可能限制聯邦和州政府為醫療產品和服務支付的金額，這可能導致對我們產品候選人的需求減少或增加定價壓力。

歐盟藥品的審查與批准

為了在美國以外的地方銷售任何產品，公司還必須遵守其他國家和法域在質量、安全和功效方面的許多不同的監管要求，併除其他外，管理臨牀試驗、營銷授權、商業銷售和產品分銷。無論是否獲得FDA對某一產品的批准，申請人都需要獲得類似的非美國監管機構的必要批准，才能在這些國家或地區開始該產品的臨牀試驗或營銷。具體而言，歐盟批准醫藥產品的程序一般與美國相同。它需要令人滿意的完成前臨牀研究和充分和良好控制的臨牀試驗，以確定該產品的安全性和有效性，為每一個建議的指徵。它還要求向有關主管當局提交營銷授權申請，或MAA，並在該產品在歐盟銷售和銷售之前由這些主管當局給予營銷授權。

臨牀試驗批准

“臨牀試驗指令”2001/20/EC、關於良好臨牀做法的第2005/28/EC號指令以及歐盟個別成員國的相關國家實施規定規範了歐盟臨牀試驗的批准制度。根據這一制度，申請人必須事先獲得進行臨牀試驗的歐盟成員國主管國家當局的批准。此外，申請人只有在主管倫理委員會發表有利意見後，才能在特定的研究地點開始臨牀試驗。臨牀試驗申請除其他文件外，還必須附有一份調查藥用產品檔案(共同技術文件)，其中附有第2001/20/EC號指令、第2005/28/EC號指令規定的輔助資料，這些資料涉及個別歐盟成員國的國家執行規定，並在適用的指導文件中作了進一步的詳細説明。

2014年4月，通過了新的“臨牀試驗條例”(歐盟)第536/2014號，或“臨牀試驗條例”。“臨牀試驗條例”於2014年6月16日公佈，但預計要到2019年的某個時候才能生效。“臨牀試驗條例”將直接適用於所有歐盟成員國，廢除現行的“臨牀試驗指令”2001/20/EC，並取代為執行該指令而制定的任何國家立法。在歐盟進行的所有臨牀試驗將繼續受目前適用的規定的約束，直到新的臨牀試驗條例生效為止。現行臨牀試驗受“臨牀試驗規例”規管的程度，視乎“臨牀試驗規例”何時適用及個別臨牀試驗的持續時間而定。如果一項臨牀試驗從“臨牀試驗條例”適用之日起持續三年以上，則“臨牀試驗規則”屆時將開始適用於該臨牀試驗。

新的臨牀試驗條例旨在簡化和簡化歐盟臨牀試驗的批准。該條例的主要特點包括：通過單一入境點簡化申請程序，即“歐盟門户和數據庫”；為申請編寫和提交的一套單一文件，以及簡化臨牀試驗主辦方的報告程序；以及評估臨牀試驗申請的統一程序，該程序分為兩部分。第一部分由指定的報告成員國評估，其評估報告提交給已提交臨牀試驗授權申請的所有歐盟成員國或有關成員國的贊助方和所有其他主管當局審查。第二部分由各有關成員國單獨評估。對臨牀試驗應用的評估規定了嚴格的截止日期。有關道德操守委員會在評估程序中的作用將繼續由有關成員國的國家法律管轄。然而，總體相關的時間表將由臨牀試驗規則確定。

歐盟總理任命

2016年3月，歐洲藥品管理局(EuropeanMedicineAgency，簡稱EMA)發起了一項舉措，以促進產品候選產品的開發，這些適應症通常很少見，目前幾乎沒有或根本沒有療法。“優先藥物”計劃旨在鼓勵在醫療需求未得到滿足的領域發展藥物，並加速評估在中央程序審查下具有重大創新意義的產品。來自中小型企業的產品可能比大公司更有資格提前進入該計劃。具有首要地位的產品候選人的保薦人獲得了許多好處，包括但不限於，與EMA的早期和積極的監管對話，經常討論臨牀試驗設計和其他開發項目，以及一旦提交了檔案，就加快了營銷授權申請評估。重要的是，人類醫藥產品委員會(CHMP)或高級療法委員會(CHMP)的專門機構聯繫人和報告員在最初的計劃中被任命，以促進在EMA的委員會級別上對該產品的更多瞭解。啟動會議啟動這些關係，幷包括一個多學科專家小組在環境管理協會，以提供指導的整體發展和管理戰略。

營銷授權

為了在歐盟監管制度下獲得產品營銷授權，申請者必須按照由歐洲環境管理局管理的集中程序或由歐盟成員國主管當局管理的程序(分權程序、國家程序或相互承認程序)提交MAA。營銷授權只能授予在歐盟設立的申請人。第1901/2006號條例第1901/2006號條例規定，申請人在獲得歐盟的營銷授權之前，必須證明符合經歐洲醫學協會批准的兒科調查計劃(PIP)所載的所有措施，涵蓋兒童人口的所有子集，除非EMA批准了(1)特定產品的豁免，(2)對“和平執行計劃”所列的一項或多項措施的類別豁免或(3)延期。

中央程序規定，由歐洲聯盟委員會批准一項在整個歐洲經濟區(即歐盟以及冰島、列支敦士登和挪威)有效的單一營銷授權。根據第726/2004號條例(EC)，對特定產品，包括某些生物工藝生產的藥品、指定為孤兒藥材的產品、高級治療藥物產品，以及用於治療某些疾病的新活性物質的產品，包括用於治療癌症的產品，都必須實行中央程序。對於含有用於治療其他疾病的新活性物質的產品和具有高度創新性或集中化過程符合患者利益的產品，集中式程序可以是可選的。集中程序也可應申請人的請求在某些其他情況下使用。我們預計，中央程序將是強制性的產品候選人，我們正在開發。

根據集中式程序，CHMP還負責幾項授權後和維護活動，例如對現有營銷授權的修改或擴展進行評估。根據歐盟的中央程序，申請人在答覆CHMP的問題時提供補充資料或書面或口頭解釋時，評估MAA的最長時限為210天，不包括時鐘停止。在特殊情況下，如果從公共衞生的角度，特別是從治療創新的角度來看，醫藥產品具有重大利益，CHMP可能會給予加速評估。如果CHMP接受這一要求，210天的時限將縮短到150天，但如果它認為不再適合進行加速評估，則可能會恢復到中央程序的標準時限。在此期間結束時，CHMP就是否應就某一醫藥產品給予營銷授權提供了科學的意見。在收到CHMP的最後意見後的15個日曆日內，歐洲聯盟委員會必須編寫一份關於營銷授權申請的決定草案。這項決定草案必須考慮到歐盟法律的意見和任何有關規定。在就醫藥產品的集中授權申請作出最後決定之前，歐洲委員會必須徵求人類使用的藥品問題常設委員會的意見。常設委員會由歐盟成員國代表組成，由一名無表決權的歐盟委員會代表擔任主席。歐洲議會也有一個相關的“尊重人權法”。歐洲議會的作用是確保歐盟委員會在決定給予或拒絕給予營銷授權方面沒有越權。

歐盟委員會可以授予所謂的“特殊情況下的營銷授權”。這種授權適用於申請人能夠證明其無法提供關於正常使用條件下的功效和安全的全面數據的產品，因為所涉產品所涉及的跡象很少被發現，以致不能合理地期望申請人提供全面證據，或在目前的科學知識狀況下，無法提供全面的信息，否則，收集這些信息將違反普遍接受的醫學倫理原則。因此，在特殊情況下可授予銷售授權，但須承擔某些具體義務，其中可包括：

在特殊情況下，營銷授權須經過年度評審，以便在年度重新評估程序中重新評估風險效益平衡。授權的繼續與年度重新評估聯繫在一起，負面評估可能導致營銷授權被暫停或撤銷。然而，在特殊情況下，藥品營銷授權的續簽遵循與“正常”營銷授權相同的規則。因此，在特殊情況下，一項營銷授權在最初五年內被授予，在此之後，授權將無限期有效，除非環境管理協會認定安全理由值得再續簽一次。

歐盟委員會也可以授予所謂的“有條件的營銷授權”之前，獲得全面的臨牀數據所需的申請完全營銷授權。如果(一)候選產品的風險-效益平衡為正，(二)申請人很可能能夠提供所需的綜合臨牀試驗數據，則可向候選產品(包括指定為孤兒醫藥產品的藥品)授予這種有條件的營銷授權，(Iii)該產品可滿足未獲滿足的醫療需要；及。(Iv)有關藥物產品在市場上即時可供使用，對公眾健康的好處，超過了仍需提供額外資料所帶來的風險。有條件的營銷授權可包含營銷授權人應履行的具體義務，包括完成正在進行的或新的研究以及收集藥物警戒數據方面的義務。有條件的營銷授權有效期為一年，如果風險收益平衡仍為正值，並在評估是否需要附加或修改的條件和/或具體義務後，可每年續簽。上述集中式程序的時限也適用於CHMP對有條件營銷授權申請的審查。

歐盟藥品規則明確允許歐盟成員國通過國家立法，禁止或限制銷售、供應或使用任何含有、由特定類型的人或動物細胞(如胚胎幹細胞)構成或衍生的醫藥產品。雖然我們正在開發的產品不使用胚胎幹細胞，但某些歐盟成員國的國家法律可能禁止或限制我們將我們的產品商業化，即使它們獲得了歐盟的營銷授權。

與集中授權程序不同的是，分散銷售授權程序需要分別向產品銷售所在的每個歐盟成員國主管當局提出申請，並得到它們的單獨批准。此申請與通過中央程序提交EMA批准的申請相同。參考歐盟成員國在收到有效申請後120天內編寫評估草案和相關材料草案。由此產生的評估報告將提交給有關的歐盟成員國，這些成員國必須在收到後90天內決定是否批准評估報告和相關材料。如果有關的歐盟成員國因擔心對公共健康的潛在嚴重危險而無法批准評估報告和相關材料，有爭議的內容可提交歐洲聯盟委員會，歐盟委員會的決定對所有歐盟成員國都具有約束力。

同樣，相互承認程序也是以歐盟成員國主管當局接受其他歐盟成員國主管當局對某一醫藥產品的銷售授權為基礎的。國家營銷授權的持有人可向歐盟成員國主管當局提出申請，請求該當局承認另一歐盟成員國主管當局頒發的銷售授權。

歐盟的監管數據保護

在歐盟，在完整的獨立數據包基礎上核準的創新醫藥產品，可根據第2001/83/EC號指令獲得8年的銷售授權和兩年的市場排他性。第726/2004號條例(EC)重申了根據中央授權程序批准的醫藥產品的這一權利。數據排他性使申請這些創新產品的仿製品的申請人不能參考創新者的數據來評估通用(簡寫的)8年的申請。在另外兩年的市場獨佔期內，可以提交併授權仿製營銷授權申請，並可參考創新者的數據，但在市場排他性到期之前，不得將非專利藥品投放歐盟市場。如果在這十年的前八年，營銷授權人獲得一個或多個新的治療適應症的授權，在批准前的科學評估期間，與現有療法相比，整個十年的時間將延長到11年。即使一種化合物被認為是一種新的化學實體，以使創新者獲得規定的數據排他性期限，但另一家公司也可以銷售該產品的另一種版本，如果該公司獲得了基於MAA的營銷授權，並有一套完整的獨立藥物測試、臨牀前測試和臨牀試驗。

授權期和續延期

營銷授權原則上具有五年的初步有效期。營銷授權可在五年後由歐洲貨幣管理局或歐盟成員國主管當局重新評估風險-利益平衡。為此目的，營銷授權人必須至少在營銷授權失效六個月之前，向EMA或主管當局提供一份關於質量、安全和效能的綜合文件，包括自授予營銷授權以來採用的所有變體。歐盟委員會或歐盟成員國主管當局可根據與藥物警戒有關的正當理由，決定再進行一次為期五年的營銷授權。一旦隨後確定續簽，營銷授權將在無限期內有效。任何授權之後，未在授權後三年內將該藥品實際放置在歐盟市場(在中央程序情況下)或在授權的歐盟成員國市場上的情況下，即不再有效。

孤兒藥物的命名和排他性

由第847/2000號條例(EC)執行的(EC)第141/2000號條例規定，如果歐洲聯盟委員會的贊助者能夠確定該產品是用於診斷的，則該藥物可被歐盟委員會指定為孤兒藥物，預防或治療：(1)在提出申請時，歐盟每萬人中有不超過5人受到威脅生命或長期衰弱的情況，或(2)危及生命，歐盟的嚴重衰弱或嚴重的慢性疾病，如果沒有激勵措施，在歐盟銷售這種藥物就不太可能產生足夠的回報，從而有理由進行必要的投資。對於這兩種情況中的任何一種，申請人必須證明沒有任何令人滿意的方法來診斷、預防或治療歐盟批准的有關疾病，或者，如果存在這種方法，這種藥物將對受這種情況影響的人有很大的好處。

一旦獲得批准，孤兒醫藥產品有權在所有歐盟成員國享有10年的市場排他性，並在發展和監管審查過程中享受一系列其他好處，包括為研究協議提供科學援助，通過涵蓋所有成員國的集中營銷授權程序獲得授權，以及減少或取消註冊和營銷授權費。但是，在10年期間，經原孤兒醫藥產品的營銷授權人同意，或原孤兒醫藥產品的製造商不能提供足夠數量的藥品，可以給予類似的藥品銷售授權。如果該產品比原孤兒醫藥產品更安全、更有效或在臨牀上優於原孤兒醫藥產品，也可以對具有相同孤兒指示的類似藥用產品給予市場授權。此外，如果能根據現有證據證明原孤兒藥品的利潤足以維持市場排他性，則市場排他性的期限可縮短為六年。

獲得營銷授權後的監管要求

在歐盟獲得醫藥產品授權的情況下，營銷授權持有人必須遵守適用於醫藥產品的製造、銷售、推廣和銷售的一系列要求。這些措施包括：

英國的無償性商業脱歐與規制框架

2016年6月23日，英國選民投票贊成退歐，通常被稱為英國退歐。此後，2017年3月29日，該國正式通知歐盟，它打算根據“里斯本條約”第50條退出歐盟。聯合王國退出歐盟將在退出協定生效之日生效，或在沒有達成協議的情況下，在聯合王國根據“歐盟條約”發出退出通知兩年後生效。由於聯合王國藥品的監管框架涉及藥品的質量、安全和功效、臨牀試驗、營銷授權、商業銷售和藥品分銷，因此，英國退歐可能對未來適用於產品的監管制度和聯合王國產品候選人的批准產生重大影響。英國退歐將如何影響英國產品候選者和產品的監管要求，這仍有待觀察。

聯合王國從正式通知之日起最多有兩年時間就退出歐洲聯盟的條件和今後與歐洲聯盟的關係進行談判。如果聯合王國和歐洲聯盟之間沒有達成正式的退出協定，那麼，聯合王國作為歐洲聯盟的成員將在提交關於聯合王國打算退出歐洲聯盟的通知兩年後自動終止。聯合王國和歐洲聯盟之間正在進行討論，重點是最後確定撤離問題和過渡協定。然而，這些談判迄今進展有限，而且聯合王國政府和議會內部持續存在不確定性，使聯合王國有可能於2019年3月29日離開歐洲聯盟，而沒有達成退出協定和相關的過渡期，這可能會造成嚴重的市場和經濟混亂。

一般資料保護規例

收集、使用、披露、轉移或以其他方式處理有關歐盟個人的個人數據，包括個人健康數據，須遵守歐盟通用數據保護條例(GDPR)，該條例於2018年5月25日生效。GDPR的範圍很廣，對處理個人數據的公司提出了許多要求，包括有關處理健康和其他敏感數據的要求、獲得與個人數據有關的個人的同意、向個人提供有關數據處理活動的信息、實施保障措施以保護個人數據的安全和保密、提供數據泄露的通知等方面的要求，並在接觸第三方處理器時採取一定措施。GDPR還對向歐盟以外的國家(包括美國)轉移個人數據實施了嚴格的規定，並允許數據保護機構對違反“GDPR”的行為處以高額處罰，包括最高可處以2000萬歐元的罰款，或佔全球年收入4%的罰款，以數額較大者為準。GDPR還賦予對數據主體和消費者協會採取行動的私人權利，以便向監督當局提出申訴，尋求司法補救，並就違反“GDPR”所造成的損害獲得賠償。遵守GDPR將是一個嚴格的和時間密集型的過程，這可能會增加做生意的成本，或者要求公司改變他們的商業慣例以確保完全遵守。

核準產品的定價決定

在歐盟，定價和償還辦法因國而異。一些國家規定，只有在商定償還價格後才能銷售產品。一些國家可能需要完成額外的研究，將某一特定產品的成本效益與目前可用的療法或所謂的衞生技術評估進行比較，以便獲得補償或定價批准。例如，歐盟為其成員國提供選擇，限制其國家健康保險制度提供補償的產品範圍，並控制供人類使用的醫藥產品的價格。成員國可批准某一產品的具體價格，也可採用直接或間接控制公司盈利能力的制度，將該產品投放市場。其他成員國允許公司自行確定產品價格，但監督和控制處方藥數量，並向醫生發佈限制處方的指導。最近，歐盟許多國家增加了藥品折扣，這些努力可能會繼續下去，因為各國試圖管理醫療支出，特別是考慮到許多歐盟國家面臨嚴重的財政危機和債務危機。總體上，醫療成本，尤其是處方藥的下降壓力越來越大。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。政治、經濟和監管方面的發展可能會使定價談判進一步複雜化，價格談判可能在獲得補償後繼續進行。各成員國使用的參考定價和平行貿易，即低價和高價成員國之間的套利，可以進一步降低價格。沒有人能保證，對藥品實行價格控制或報銷限制的任何國家，如果在這些國家獲得批准，將允許對任何產品進行有利的補償和定價安排。

員工

截至2019年3月1日，我們有25名全職員工，其中10人從事研發，15人從事一般商業管理、行政和財務工作。大約72%的員工擁有高級學位。我們的成功在一定程度上取決於我們是否有能力招聘和留住有才能和訓練有素的科學和商業人員以及高級領導。我們相信，到目前為止，我們在獲得和留住這些人方面取得了成功，但我們不知道今後我們是否會成功地做到這一點。我們的僱員中沒有一個是由工會或集體談判協議所代表的，我們也沒有經歷過停工的經歷。我們相信與員工的關係是良好的。

企業信息

我們於1995年3月22日在加州註冊成立，名為irori，1998年，我們更名為DiscoveryPartners International，Inc.或DPI。2000年7月，我們在特拉華州重新註冊。2006年9月12日，新聞部完成了與Infinity製藥公司(簡稱IPI)的合併，根據該合併，DPI的一家全資子公司與IPI合併併入IPI。合併後倖存下來的公司IPI改名為Infinity DiscoveryInc.或IDI，併成為DPI的全資子公司。此外，我們還從探索夥伴國際公司更名為公司名稱。敬無限制藥公司，以及我們在納斯達克全球市場上的代號為“INFI”。我們的普通股目前在納斯達克全球精選市場交易。

我們的主要執行辦公室位於馬薩諸塞州劍橋紀念大道784號，電話號碼是(617)453-1000。

Infinity標誌和所有其他Infinity產品名稱都是Infinity製藥公司的商標。或其在美國和其他國家的子公司。我們可以用這些符號標明美國商標註冊和美國商標。“^®“和”™“。其他第三方商標和產品/商品名稱是其各自所有者的註冊商標或商品名稱。

執行幹事

下表列出截至2019年3月8日我國執行幹事的職位、姓名和年齡：

M.B.A.的Adelene Q.Perkins自2010年1月以來一直擔任我們的首席執行官。她曾在2008年10月至2017年1月期間擔任我們的總裁，在2008年10月至2009年12月期間擔任我們的首席業務幹事，在2006年9月至2008年10月期間擔任我們的執行副總裁和首席業務官。Perkins女士從2006年2月起擔任IPI執行副總裁，直到2006年9月與新聞部合併為止，擔任IPI執行副總裁，2002年6月至新聞部合併期間擔任IPI首席業務幹事。在加入IPI之前，Perkins女士於2000年至2002年擔任私營製藥公司Transform製藥公司的業務和公司發展副總裁。1992年至1999年，佩金斯女士在遺傳學研究所擔任多個職位，最近擔任新興業務副總裁和DiscoverEase總經理^®業務單位。2012年以來，佩金斯一直擔任生物技術產業組織(BioTechnology Industry Organization)董事會成員；2017年以來，布魯克公司(Bruker Corporation)是一家公開交易的分析儀器製造商；馬薩諸塞州總醫院(MIT General Hospital)自2017年以來一直擔任董事；2014年以來，馬薩諸塞州生物技術委員會(MIT BioTechnology Council)一直擔任董事會成員；2013年以來，希望工程(Project Hopp)是一家非盈利的社會服務公司。2015年至2016年，珀金斯是一傢俬營生物技術公司-掛鎖治療公司的董事會成員，2014年至2016年擔任馬薩諸塞州生命科學中心(MIT生命科學中心)的財務主管。1985年至1992年，佩金斯女士在貝恩公司擔任各種職務，貝恩公司是一家戰略諮詢公司。佩金斯女士獲得維拉諾瓦大學化學工程學士學位和哈佛商學院工商管理碩士學位。

塞繆爾·阿普斯塔，M.D.，M.P.H.，自2018年8月以來一直擔任我們的高級副總裁兼首席醫務官。在加入Infinity之前，阿吉奧斯製藥公司(Agios Medicine，Inc.)在2011年至2018年7月期間擔任過幾個職位，最近的一次是自2013年以來擔任副總裁兼臨牀開發主管。Agios是一家公開上市的生物製藥公司。以這種身份，他監督開發和批准依納西丁b和伊沃西德尼治療急性髓系白血病患者，這些患者存在異檸檬酸脱氫酶突變。在加入阿吉奧斯之前，阿吉斯塔博士在Merrimack製藥公司和Genentech公司擔任腫瘤臨牀開發的責任，這兩家公司都是上市的製藥公司。在他的行業經驗之前，格雷斯塔博士曾在H.Lee Moffitt癌症中心和研究所的腫瘤學系任職，在那裏他專門從事青少年肉瘤護理，並參加了許多行業試驗。格萊斯塔博士獲得了醫學學位，接受了內科培訓，並擔任新奧爾良杜蘭大學醫學院的首席住院醫師。在醫學院期間，他還獲得了杜蘭大學公共衞生學院公共衞生和熱帶醫學碩士學位。他在南佛羅裏達大學和莫菲特癌症中心完成了腫瘤醫學研究，並獲得了南佛羅裏達大學的臨牀研究碩士學位。

勞倫斯·E·布洛赫，M.D.，J.D.，M.B.A.，自2017年1月以來一直擔任我們的總統。他曾在2012年7月至2017年1月期間擔任我們的執行副總裁、首席財務官和首席業務官。在加入Infinity之前，Bloch博士在2007年至2011年期間擔任NeurAxon公司的首席執行官，NeurAxon公司是一傢俬營生物製藥公司。在此之前，他曾在2004年至2006年期間擔任一家公開持有的生物製藥公司的首席財務官和首席業務官。2000年至2004年，霍克·布洛赫博士擔任首席財務官，1999年至2002年擔任應用分子進化公司業務發展副總裁，這是一家公開持有的生物製藥公司。布洛赫博士開始了他的職業生涯，他是馬薩諸塞州總醫院和布里格姆及婦女醫院的急診住院醫生。他擁有哈佛法學院的法學博士學位，哈佛醫學院的博士學位和哈佛商學院的MBA學位。

Jeffery L.Kutok博士，自2017年2月以來一直擔任我們的高級副總裁和首席科學官。他曾在2013年8月至2017年2月擔任我們的生物學和翻譯科學副總裁，2012年8月至2013年8月擔任我們的生物學和翻譯科學高級主任，2012年3月至2012年8月擔任我們的分子病理學高級主任，2011年1月至2012年3月擔任我們的分子病理學主任。在加入Infinity之前，Kutok博士是哈佛醫學院和布里格姆婦女醫院的病理學副教授。他的實驗室專注於癌症的翻譯醫學研究和生物標誌物識別，他是200多篇期刊文章、評論和書籍章節的作者。Kutok博士獲得解剖學和血液學認證，並在布里格姆婦女醫院從事血液病理學和分子診斷的臨牀工作。庫托克博士獲得了紐約州立大學石溪分校的生物學學士學位和醫學及分子病理學博士學位。他的博士在巴里·科勒博士的實驗室工作，從事血小板病理生物學領域的工作。他也是哈佛大學博士加里·吉蘭博士的博士後研究員。

塞斯·塔斯克，J.D.，M.B.A.，自2016年7月以來一直擔任我們的副總裁、總法律顧問和祕書。他曾在2015年3月至2016年7月期間擔任我們的副總法律顧問，在2013年3月至2015年3月期間擔任我們的協理總法律顧問，在2010年3月至2013年3月期間擔任我們的助理總法律顧問，在2008年3月至2010年3月期間擔任我們的公司律師。在加入Infinity之前，Tasker先生在2001年至2008年期間在私營生物製藥公司SurfaceLogix公司的法律職能中承擔了不同程度的責任。塔斯克先生擁有佛蒙特州大學微生物學學士學位、薩福克大學法學院法學博士學位和薩福克大學索耶管理學院碩士學位。

可得信息

我們的網站是http://www.infi.com.我們通過我們的網站免費提供我們關於表格10-K的年度報告，關於表10-Q的季度報告，關於表格8-K的當前報告，以及根據1934年“證券交易法”第13(A)和15(D)條提交或提供的修正報告。我們在以電子方式向美國證券交易委員會(SEC)提交此類報告或向美國證券交易委員會(SEC)提供此類報告後，在合理可行的情況下儘快通過我們的網站提供這些報告。此外，我們經常使用我們的網站發佈關於我們的業務、產品開發計劃和治理的信息，我們鼓勵投資者使用我們的網站，特別是“投資者/媒體”部分中的信息，作為我們的信息來源。

我們的行為和道德準則以及我們董事會的審計、薪酬、提名和公司治理及研究與發展委員會章程都可以在http://www.infi.com的網站上查閲“公司治理”下的“投資者/媒體”部分。股東可要求任何這些文件的免費副本，寫信給投資者關係，無限制藥，公司，784紀念驅動器，劍橋，馬薩諸塞州，02139，美國。

上述對我們網站的提及並不打算，也不應被視為以參考方式將本網站上的信息納入本報告。

項目1A。危險因素

應仔細考慮下列風險因素和本年度報告中關於表10-K的其他信息。下面描述的風險和不確定性並不是我們面臨的唯一風險和不確定性。我們目前所不知道或我們目前認為不太重要的額外風險和不確定因素也可能損害我們的業務運作。請參閲本年度報告第10-K表格第1頁的“前瞻性信息指南”，以討論一些被這些風險因素限定的前瞻性陳述。如果出現以下任何風險，我們的業務、財務狀況、運營結果和未來的增長前景都可能受到重大和不利的影響。

與我們的財務狀況有關的風險和增加資本的需要

我們有經營虧損的歷史，預計今後會遭受重大和不斷增加的經營損失，而且可能永遠不會盈利，或者如果我們盈利，我們可能不會繼續盈利。

我們沒有批准的產品，沒有從銷售中產生任何產品收入，並且主要發生了運營虧損。截至2018年12月31日，我們的累計赤字為6.788億美元。我們預計將繼續花費大量資源來資助IPI-549，這是我們的磷酸肌醇-3-激酶(PI3K-γ)的選擇性抑制劑。雖然由於非經常性的合作收入或根據“Verastein協議”欠我們的版税收入，我們在某些時期可能有淨收益，但隨着臨牀試驗和藥物生產活動的繼續，我們預計在未來幾年內將遭受巨大的運營損失。(欲瞭解更多關於Verastein公司或Verastein協議的信息，請參閲第一部分業務-合作-本年度報告中的Verastein表10-K。)此外，如果我們着手尋求並可能獲得IPI-549的監管批准，我們預計將為產品銷售、營銷、製造和分銷支付大量的商業化費用，如果這類銷售、營銷、製造和分銷不屬於未來合作者的責任範圍內。因此，我們預期累積赤字亦會大幅增加。

IPI-549正處於臨牀開發階段，可能永遠不會被批准出售或產生任何收入。除非IPI-549成功完成臨牀試驗並獲得監管批准，否則我們無法創造產品收入。在可預見的將來，我們不期望從產品銷售中獲得收入。即使我們最終創造了收入，我們也可能永遠不會盈利，如果我們確實實現了盈利，我們可能無法在季度或年度的基礎上維持或增加盈利能力。如果我們不能實現並保持盈利，將降低我們公司的價值，並可能削弱我們籌集資金、擴大業務、維持研究和開發努力的能力，並導致我們普通股價值的下降。

我們將需要大量的額外資金，如果我們在需要時無法籌集資金，我們可能被迫推遲、減少或取消IPI-549的開發或今後將IPI-549商業化的努力。

開發藥品，包括進行臨牀前研究和臨牀試驗，是一個耗時、昂貴和不確定的過程，需要數年的時間才能完成。我們將需要大量額外資金來支持我們計劃中的行動。在缺乏額外的資金或業務發展活動的情況下，我們相信，截至2018年12月31日，我們現有的現金、現金等價物和可供出售的證券，將足以滿足我們至少在未來12個月的資本需求。

我們對現有現金、現金等價物和可供出售的證券能夠繼續為我們的業務提供資金的估計是基於可能被證明是錯誤的假設，而且我們可以比我們目前預期的更早地使用我們現有的資本資源。此外，不斷變化的情況(有些情況可能超出我們的控制範圍)可能導致我們比目前預期的更快地消耗資本，而且我們可能需要比計劃更早地尋求更多資金。我們未來的短期和長期資金需求將取決於許多因素，包括但不限於：

籌集更多的資本可能會給我們的股東造成稀釋，限制我們的經營，或者要求我們放棄我們的技術或產品的權利。

我們可能會透過公開或私人融資來尋求額外的資金，但這類融資的條件可能是可以接受的，甚至根本是不可接受的。如果我們通過發行額外的債務或股票證券籌集更多資金，就可能導致對現有股東的稀釋，增加固定支付義務，並存在可能對現有股東的權利產生不利影響的證券，包括清算或其他優惠和反稀釋保護。例如，在2018年12月31日終了的財政年度，我們根據普通股銷售機制以每股2.18美元的加權平均價格出售了4 461 893股普通股，淨收入為930萬美元。此外，我們還將1，134，689股普通股出售給武田製藥有限公司的指定子公司千年製藥公司，作為我們於2017年7月26日發行的可轉換本票或武田票據的部分償還。我們指的是我們的PI3K抑制劑項目許可方，包括其幾個子公司，如武田。

如果我們承擔更多的債務，可能會產生重大的不利後果，包括：

我們可能沒有足夠的資金，也可能無法安排額外的資金，以支付我們可能產生的任何債務下的欠款。不根據這些債務工具付款或不遵守其他契約，可能導致違約和加速到期。如果發生違約事件，而且貸款人加快了到期金額，我們可能無法加速付款。

此外，獲得資金可能需要我們管理層的大量時間和關注，並可能使他們的注意力不成比例地轉移到日常活動上，這可能會對我們管理層監督產品候選人開發的能力產生不利影響。

我們還可以通過與合作者或其他第三方的安排，或通過項目融資，尋求額外的資金。這些安排一般要求我們放棄或保障對我們的技術、未來收入來源或產品候選者的寶貴權利，而且我們可能根本無法以可接受的條件達成這種協議。

如果我們不能及時獲得額外資金，我們可能需要削減、終止、出售或許可開發和銷售IPI-549的權利，否則我們更願意開發和推銷自己，或者縮減、暫停或終止我們的業務。

我們在使用現有現金和其他資金來源方面擁有廣泛的酌處權，而且可能無法有效地使用這些資金。

我們的管理層在使用我們現有的現金和其他資金來源方面擁有廣泛的酌處權，並且可以不改進我們的業務結果或提高我們的普通股價值的方式使用這些資源。如果我們的管理層不能有效地運用這些資金，可能會造成財務損失，從而導致我們普通股的價格上漲。

拒絕和推遲IPI-549或任何未來產品的開發。在可用現金使用之前，我們可以不產生收入或失去價值的方式進行投資。

與IPI-549和任何未來產品候選產品的開發和商業化有關的風險

我們依賴於IPI-549的成功，這是我們唯一的產品候選。

我們的前景在很大程度上取決於我們在一個或多個疾病跡象中開發、獲得市場認可併成功地將產品候選產品商業化的能力。

我們目前沒有批准銷售的產品，我們正在為IPI-549的開發投入大量的努力和財政資源。

IPI-549的成功將取決於以下幾個因素：

我們還預計，IPI-549的成功主要取決於它與其他治療藥物(如檢查點抑制劑療法)的結合治療潛力，而不是作為單一療法。

這些因素中有許多是我們無法控制的，包括臨牀開發、監管提交過程、對我們知識產權的潛在威脅以及任何合作者的製造、營銷和銷售努力。如果我們不能單獨或與任何合作者開發、獲得IPI-549的營銷批准併成功地將IPI-549商業化，或者由於任何這些因素或其他原因而遭受延誤，我們的業務將受到很大的損害。

IPI-549仍需接受臨牀測試和監管批准。這一過程是高度不確定的，我們可能永遠無法獲得IPI-549的營銷批准。

到目前為止，我們還沒有獲得FDA或任何外國監管機構的批准來銷售或銷售任何產品候選產品。IPI-549和我們尋求推進的任何未來產品候選產品都將受到與開發、臨牀試驗、製造和商業化有關的廣泛的政府監管。在醫藥產品的商業銷售之前，美國和許多外國法域都需要嚴格的臨牀前測試、臨牀試驗測試和廣泛的監管審批程序。

例如，我們正在評估IPI-549，我們唯一的產品候選，臨牀開發。如果我們目前的臨牀試驗是成功的，我們將需要進行進一步的臨牀試驗，並將需要申請監管批准，然後我們可以銷售或銷售任何基於IPI-549的產品。滿足這些和其他監管要求是昂貴的、耗時的、不確定的，而且容易出現意外的延誤。IPI-549可能不會獲得營銷許可。即使IPI-549有一種有益的效果，在臨牀評估過程中，也不可能由於各種因素中的一個或多個因素而檢測到這種效應，包括大小、持續時間、設計、測量、進行或分析我們的臨牀試驗。相反，由於同樣的因素，我們的臨牀試驗可能表明ipi-549的明顯正向效應大於實際的正效應。

任何。同樣，在我們的臨牀試驗中，我們可能無法檢測到IPI-549的毒性或不可忍受性，或者錯誤地認為IPI-549是有毒的或不能很好地耐受，而事實上並非如此。

我們可以在美國以外的地方為IPI-549或未來的產品候選人進行臨牀試驗。FDA可能不會接受在這些地點進行的試驗的數據，而在美國境外進行的試驗可能會使我們面臨額外的延誤和費用。

在未來，我們可能會在美國以外的一個或多個試驗場進行一項或多項臨牀試驗。雖然FDA可以接受在美國以外地區進行的臨牀試驗的數據，但接受這些數據要受FDA規定的某些條件的限制。例如，臨牀試驗必須根據良好的臨牀實踐，由合格的調查人員精心設計和實施。如果必要的話，FDA必須能夠通過現場檢查來驗證試驗中的數據。試驗人羣還必須具有與美國人口相似的特徵，而且這些數據必須以FDA認為具有臨牀意義的方式適用於美國人口和美國醫療實踐，除非所研究的疾病通常不發生在美國。此外，雖然這些臨牀試驗受到適用的當地法律的制約，但FDA對數據的接受將取決於它是否確定這些試驗也符合所有適用的美國法律和法規。不能保證FDA將接受在美國以外進行的試驗的數據。如果FDA不接受我們在美國以外進行的任何試驗的數據，這很可能導致需要進行更多的試驗，這將是昂貴和耗時的，拖延或永久停止我們的IPI-549或任何未來的產品候選產品的開發。

此外，在美國境外進行臨牀試驗可能對我們產生重大的不利影響。進行國際臨牀試驗所固有的風險包括：

IPI-549必須經過嚴格的臨牀試驗才能獲得監管批准。這些臨牀試驗中的任何問題都可能推遲或阻止IPI-549的商業化。

我們無法預測我們正在進行的或計劃中的臨牀試驗是否會遇到任何問題，這些問題將導致我們或管理當局推遲、中止或停止臨牀試驗，或推遲對正在進行的臨牀試驗的數據進行分析。下列任何一項都可能延遲或破壞IPI-549的臨牀發展：

如果我們或他們認為參與這類臨牀試驗的患者，或參與基於類似技術的藥物的獨立第三方臨牀試驗的患者，正面臨不可接受的健康風險或其他原因，我們可能會暫停，或者FDA或其他適用的監管機構可能要求我們在任何時候暫停ipi-549的臨牀試驗。

由於上述任何原因，我們任何臨牀試驗的延遲、暫停或停止，或對IPI-549的臨牀數據分析的延遲，都可能對我們獲得IPI-549的監管批准和商業化的能力產生不利影響，增加我們的運營費用，並對我們的財務業績產生重大的不利影響。

 

IPI-549單獨或與其他製劑聯合使用所引起的不良事件或不良副作用或其他意想不到的特性，可在開發過程中加以識別，並可延遲或阻止IPI-549的市場批准或限制其使用。

IPI-549單獨或與其他製劑一起引起的不良事件或不良副作用或其他意想不到的特性，可能導致我們、任何合作者、機構審查委員會或管理當局中斷，推遲或停止IPI-549的臨牀試驗，並可能導致更嚴格的標籤，或延遲或拒絕市場批准FDA或類似的外國監管機構。如果IPI-549與不良事件或不良副作用有關，或具有意想不到的特性，我們或任何合作者可能需要放棄開發，或將IPI-549的開發限制在某些用途或亞羣體中，從風險利益的角度來看，不良副作用或其他特性不那麼普遍、不那麼嚴重或更容易被接受。許多最初在臨牀或早期測試中顯示出前景的化合物後來被發現會產生不良或意外的副作用，從而阻礙了該化合物的進一步發展。將兩種或兩種以上的藥物組合在一起可能會增加不良事件或不良影響的發生或嚴重程度。

如果我們未來開發的IPI-549或產品候選產品的市場機會比我們認為的要小，即使假設批准了一位藥物候選人，我們的業務也可能受到影響。

我們對目標指標中受疾病影響的人數，以及那些有可能從IPI-549或我們未來可能開發的產品候選產品中受益的人羣的預測，都是基於我們的信念和估計。這些估計來自各種來源，包括科學文獻、醫療保健利用數據庫和市場研究，可能被證明是不正確的。此外，新的研究可能改變這些疾病的估計發病率或流行率。病人的數量可能比預期的要少。同樣，我們的產品候選對象的潛在可尋址患者人數可能有限，或無法接受與我們的產品候選人進行治療，新病人可能越來越難以識別或接觸，這將對我們的手術結果和我們的業務產生不利影響。

如果我們，或任何未來的合作者，在IPI-549的臨牀試驗中經歷了許多可能的意外事件，IPI-549的潛在臨牀開發、營銷批准或商業化可能會被推遲或阻止。

我們或任何未來的合作者可能會在臨牀試驗期間或作為臨牀試驗的結果，經歷許多無法預料的事件，這些事件可能會推遲或阻止IPI-549的臨牀開發、營銷批准或商業化，包括：

如果我們或他們在測試或尋求營銷批准方面遇到延誤，我們或他們可能需要獲得額外資金以完成臨牀試驗併為IPI-549的可能商業化做準備，則我們或任何合作者的產品開發成本將增加。我們不知道是否會按計劃開始任何臨牀試驗，是否需要重組，或是否會如期或完全完成。重大的臨牀前研究或臨牀試驗延遲也可以縮短我們或任何合作者可能擁有將IPI-549商業化的專屬權利，或允許我們的競爭對手或任何目前或未來合作者的競爭者在我們或任何合作者之前將產品推向市場，或損害我們的能力或任何合作者的能力的任何時期，成功地將IPI-549商業化，可能會損害我們的業務和運營結果.此外，導致臨牀試驗延遲的許多因素可能最終導致IPI-549的營銷批准被拒絕，或者，如果我們的臨牀試驗仍然無法證明有意義的臨牀效益，我們根本沒有達到營銷批准階段。

臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能不成功，即使它們成功，也可能無法預測未來晚期臨牀試驗的結果。

我們正處於IPI-549的早期臨牀開發階段。臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果可能並不能預測以後臨牀試驗的成功，臨牀試驗的中期結果不一定能預測今後臨牀試驗的成功。許多製藥和生物技術行業的公司在早期發展取得積極成果後，在後期臨牀試驗中遭受了重大挫折，我們也可能面臨類似的挫折。臨牀試驗的設計可以確定其結果是否支持對某一產品的批准，在臨牀試驗進展良好之前，臨牀試驗設計中的缺陷可能不會變得明顯。我們可能無法設計和執行臨牀試驗，以支持營銷批准。此外，臨牀前和臨牀數據往往容易受到不同的解釋和分析。許多公司認為他們的產品候選人在臨牀前研究和臨牀試驗中表現令人滿意，但卻未能獲得產品候選人的市場許可。即使我們或任何合作者認為IPI-549的臨牀試驗結果值得營銷批准，FDA或類似的外國監管機構可能不同意，也可能不批准IPI-549的營銷批准。

在某些情況下，由於許多因素，同一產品候選產品的不同臨牀試驗之間的安全性或有效性結果可能存在顯著差異，包括協議中規定的試驗程序的變化、患者羣體規模和類型的差異、給藥方案和其他臨牀試驗方案的變化和遵守情況以及臨牀試驗參與者的輟學率。如果我們不能在IPI-549的臨牀試驗中獲得積極的結果，IPI-549的開發時間表、監管批准和商業化前景以及相應的我們的商業和財政前景將受到負面影響。

我們無法在臨牀試驗中登記足夠數量的病人，或者病人登記方面的任何延遲，可能會增加成本，延長產品的開發週期。

臨牀試驗需要足夠的病人登記，這取決於許多因素，包括：

我們未能在臨牀試驗中登記病人可能會推遲臨牀試驗的開始或完成，超出目前的預期。此外，FDA或其他外國監管機構可能要求我們對更多的患者進行臨牀試驗，而不是對IPI-549或我們今後可能開發的任何產品進行臨牀試驗。由於這些因素，我們可能無法以及時或符合成本效益的方式登記足夠數量的病人。

此外，登記的病人可能退出臨牀試驗，這可能損害臨牀試驗的有效性或統計意義。若干因素可影響病人的停產率，其中包括但不限於：

我們臨牀試驗活動的延誤可能會對我們獲得監管批准並使產品候選產品商業化的能力產生不利影響，增加我們的運營費用，並對我們的財務結果產生重大的不利影響。

我們從來沒有為一個產品的候選人獲得營銷批准，我們可能無法獲得，或在獲得任何產品候選人的營銷批准可能被延遲。

我們從未獲得過產品候選人的市場許可。FDA可能會拒絕接受任何新的藥物申請或NDAs進行實質性審查，我們將來可能會為任何產品候選人提交申請，或者在審查我們的數據後得出結論，認為我們的申請不足以獲得營銷批准。如果FDA不接受或批准我們可能提交的任何未來NDAs，它可能要求我們進行額外的臨牀試驗、臨牀前研究或製造驗證研究，並在重新考慮我們的申請之前提交這些數據。取決於這些或任何其他FDA要求的試驗或研究的範圍，我們提交的任何申請的批准可能會被推遲幾年，或者可能需要我們花費比我們現有的更多的資源。另外，如果進行並完成額外的試驗或研究，FDA可能認為不足以批准我們的NDAs。

任何延誤或無法獲得營銷批准，都將妨礙我們將IPI-549或我們今後可能開發的任何產品候選產品商業化，或任何配套的診斷、創收、實現和維持盈利能力。如果出現這些結果，我們可能被迫放棄開發工作，選擇一個或多個產品候選產品，這可能會嚴重損害我們的業務。

即使某一產品候選人在未來獲得市場營銷批准，我們或其他人可能會發現，該產品的效力不如先前所認為的那麼有效，或造成了以前未確定的不良副作用，這可能會損害我們或任何未來合作者的能力，從而使產品候選產品的市場營銷能力受到損害。

即使我們獲得了產品候選產品的監管批准，在我們的臨牀試驗中，我們也只會在一小部分仔細定義的子集和一段有限的時間內對其進行測試，比如IPI-549。如果將來的任何營銷應用得到批准，更多的病人開始使用我們的產品，或者病人使用這些產品的時間更長，這些產品的效果可能不如我們的臨牀試驗所表明的那麼有效。此外，與這些產品有關的新風險和副作用可能被發現或以前觀察到的風險和副作用可能變得更加普遍和/或臨牀意義重大。

此外，一種藥物在初步批准後可能進行的補充臨牀試驗可能產生與先前提交給管理當局的試驗結果不一致的結果。因此，監管當局可能會撤銷他們的批准，或要求我們進行額外的臨牀試驗，更改產品的標籤(包括“黑匣子”警告或違禁品)或其管理方式，重新制訂該等產品，或作出更改，以便為我們及供應商的製造設施取得新的批准。我們還可能不得不從市場上撤回或召回這類產品，而監管機構可能會沒收這類產品。我們可能會受到罰款、禁令或民事或刑事處罰。對這類產品的任何安全關切也可能導致這類產品的潛在銷售量大幅下降，損害我們在市場上的聲譽，或導致我們和我們的合作者受到訴訟，包括集體訴訟。任何這些結果都可能減少或阻止我們批准的產品的任何銷售，或大幅增加我們產品商業化和營銷的成本和費用，並可能對我們的股票價格產生負面影響。

即使一個產品候選人獲得了營銷許可，它也可能無法達到醫生、病人、第三方支付人和其他醫療機構對商業成功所必需的市場接受程度，在這種情況下，我們可能無法從產品銷售中獲得可觀的收入以實現盈利。

即使產品候選人獲得監管機構的批准，也可能無法獲得醫生、病人、託管護理機構、第三方支付人和醫學界的認可，原因有以下幾點：

如果我們開發的任何產品(如IPI-549)獲得市場認可，但未能獲得市場認可，我們將無法產生可觀的收入，這可能會對我們盈利的能力產生不利影響。

如果我們獲準在美國境外將產品候選產品商業化，與國際業務相關的各種風險可能會對我們的業務產生重大不利影響。

我們預計，在美國以外的任何產品候選產品商業化時，我們將面臨更多的風險，包括：

即使我們獲得了銷售我們可能開發的任何產品的監管批准，如果我們、我們的合作者或我們的合同製造商不遵守持續的監管要求，我們可能會失去我們的監管批准，我們的業務也會受到不利的影響。

FDA和其他監管機構繼續審查產品，即使它們獲得了初步批准。如果我們獲得批准使任何產品候選產品商業化，這些藥物的生產、營銷和銷售將受到持續的監管，包括遵守質量體系條例、FDA目前的良好生產做法、或cgmp、不良事件要求和禁止推廣用於未經批准的用途的產品。由於我們不遵守政府和監管要求而採取的執法行動可能導致罰款、暫停批准、撤銷批准、召回產品、扣押產品、強制操作限制、刑事起訴、民事處罰和其他可能損害任何產品候選產品的製造、銷售和銷售的行為以及我們開展業務的能力。

如果我們無法建立銷售、營銷和分銷能力，或與第三方達成銷售、營銷和分銷安排，如果獲得批准，我們可能無法成功地將任何產品的候選產品商業化。

我們沒有銷售、營銷或分銷基礎設施，也沒有藥品銷售、營銷或分銷方面的經驗。為了獲得任何認可產品的商業成功，我們必須發展一個銷售和營銷組織，或者將這些職能外包給第三方。開發銷售、營銷和分銷能力將需要大量資源，將耗費時間，並可能推遲任何產品的推出。如果我們為其招聘一支銷售隊伍並建立營銷和分銷能力的產品的商業推出被推遲，或由於任何原因而不發生，我們可能過早地或不必要地承擔了這些商業化成本。這可能是昂貴的，我們的投資可能會損失，如果我們不能保留或重新定位我們的銷售和營銷人員。此外，我們可能無法在美國僱用或保留一支足夠規模的銷售隊伍，或在我們選擇的醫療市場上擁有足夠的專業知識。如果我們不能建立或保留一支銷售隊伍和營銷及分銷能力，我們的經營結果可能會受到不利影響。如果一個潛在的合作伙伴擁有我們認為與我們的產品特別相關的開發或商業化專門知識，那麼我們可以尋求與該潛在合作伙伴合作，即使我們認為我們可以獨立開發和商業化該產品。

由於與第三方達成任何這類安排，以便提供銷售、銷售和分銷服務，我們的產品收入或這些產品收入的盈利能力可能會比我們直接在這些市場上銷售和銷售的情況下低得多，甚至可能要低得多。此外，我們可能無法與第三方達成必要的安排，或無法以對我們有利的條件這樣做。此外，我們可能對這些第三方几乎沒有或根本沒有控制權，他們中的任何一方都可能沒有投入必要的資源和注意力來有效地銷售和銷售我們的產品。

如果我們不建立銷售，營銷和分銷能力，無論是我們自己或與第三方合作，我們將無法成功地商業化IPI-549或任何產品的候選產品，我們可能在未來發展，獲得營銷批准。

我們的競爭對手和潛在的競爭者可能開發的產品，使IPI-549沒有吸引力或過時。

免疫腫瘤學，又稱IO，是製藥行業一個競爭激烈、變化迅速的領域.許多大型製藥和生物技術公司、學術機構、政府機構和其他公共和私人研究組織正在開發針對各種腫瘤學疾病的新藥。隨着新產品進入市場和先進技術的出現，我們目前面臨並期待着繼續面臨激烈和日益激烈的競爭。

IPI-549是PI3Kγ異構體的抑制劑，我們認為它是臨牀發展中唯一的PI3K-γ選擇性抑制劑。然而，有許多競爭對手正在開發或商業化針對巨噬細胞生物學的療法，包括以下競爭者，我們認為這些競爭者正在對針對巨噬細胞生物學的一個或多個方面的產品候選產品進行臨牀研究：陣列生物藥理學公司、迪菲拉制藥公司、英特公司(通過其與卡利瑟拉公司的合作)、布裏斯托爾-邁爾斯公司(通過與五大治療公司的合作)，)、普列克西康公司、葛蘭素史克公司、禮來公司、安根公司、霍夫曼-拉羅氏有限公司、詹森研究與發展有限公司、強生公司的子公司強生公司、47家公司、表面腫瘤學公司、Celgene公司、Trillium治療公司、Pfizer公司、XBiotech公司、Abbvie公司。武田製藥國際公司、諾華公司、埃弗蘭特有限公司、西雅圖遺傳學公司、阿斯利康公司、Apexigen公司、X4製藥公司、Syndax製藥公司、Syntrix生物系統公司、Eisai股份有限公司、疫苗公司和Alligator Bioscience AB公司。

此外，更廣泛的IO領域充斥着可能與IPI-549競爭的創新療法，包括Pd-1抑制劑nivolumab和pbrobrolizumab；PDL-1抑制劑atezolizumab、avelumab和durvalumab；以及CTLA-4抑制劑ipilimumab，和震顫。許多這些檢查點抑制劑治療正在評估與其他非檢查點抑制劑IO產品的候選。例如，我們目前正在與ipi-549聯合檢測的nivolumab，正在多個臨牀試驗中與非檢查點抑制劑候選人進行評估，如抗LAG 3抗體bms-986016、CD 319抗體elotuzumab、CD 137抗體urelumab、抗-CSF1R抗體Cabiralizumab和IL-2R激動劑NKTR-214。競爭的IO療法的成功可能限制了我們臨牀試驗中可供註冊的病人的數量。

我們的競爭對手可能會比我們和/或我們的合作者為IPI-549開始和完成其產品候選產品的臨牀測試，獲得監管批准並開始其產品的商業化。這些有競爭力的產品可能具有優越的安全性或功效，具有更有吸引力的藥理性能，或生產成本低於IPI-549。製藥和生物技術行業的兼併和收購可能導致更多的資源集中在我們的競爭對手中。小型或早期公司也可能被證明是重要的競爭對手，特別是通過與大公司和老牌公司的合作安排。這些競爭對手還與我們競爭招聘和留住合格的科學和管理人員，為臨牀試驗建立臨牀試驗場所和病人註冊，以及獲取與IPI-549或我們可能開發的未來產品候選人的開發相輔相成或必要的技術。

如果我們不能在安全、有效或成本上與這些公司進行有效的競爭，我們可能無法將IPI-549商業化或在市場上取得競爭地位。這會對我們創造收入的能力產生不利影響。

即使我們或未來的合作者能夠將ipi-549商業化，該產品也可能會受到不利的定價法規、第三方支付者補償措施或醫療改革舉措的影響，而這些措施都可能損害我們的業務。

IPI-549的商業成功將在很大程度上取決於國內和國外的第三方支付者(包括政府醫療保健項目和私營醫療保險公司)支付IPI-549的費用的程度。如果沒有覆蓋範圍，或者補償是有限的，我們或任何未來的合作者可能無法成功地將IPI-549商業化。即使提供了保險，核準的償還額也可能不足以使我們或任何未來的合作者制定或維持足以實現我們或其投資的充分回報的價格。在美國，第三方付款人之間沒有統一的產品覆蓋和補償政策，產品的承保範圍和補償水平可能因付款人而有很大差異。因此，保險範圍確定過程往往是一個耗時和昂貴的過程，可能需要我們為每個付款人分別使用我們的產品提供科學和臨牀支持，但不能保證保險範圍和充分的補償將在第一次得到一致適用或獲得。

患者擁有原則上可涵蓋IPI-549治療的第三方付費醫療保險的程度可能會受到與“保健和教育負擔能力和解法”修訂的“病人保護和平價醫療法案”有關的立法和法規修改的影響，或統稱為“ACA”。例如，ACA的所謂“個人授權”規定，大多數人必須為自己和家人提供可接受的保險，無論是通過政府還是通過私人保險公司，否則都要受到懲罰。然而，2017年12月22日簽署的税務改革法案廢除了不遵守個人規定的處罰，自2018年12月31日起生效。這一變化和其他與ACA有關的立法或管制行動可能會增加缺乏第三方支付保險的患者的數量。與新批准的藥物的第三方支付範圍和報銷有關的不確定性很大。各國對新藥的市場批准、定價和報銷情況差異很大。一些國家要求批准藥品的銷售價格，然後才能上市。在許多國家，定價審查期是在市場營銷或產品許可獲得批准後開始的。在一些外國市場，處方藥定價即使在獲得初步批准之後，仍受政府的持續控制。因此，我們或任何未來的合作者可能會獲得某一特定國家的產品的銷售許可，但隨後會受到價格管制的限制，這些規定可能會拖延產品的商業推出，可能會拖延很長時間，或完全阻止它的發佈，這可能會對我們在該國銷售產品所產生的收入產生不利影響。不利的定價限制可能會妨礙我們或任何未來合作者收回我們或他們在IPI-549的投資的能力，即使IPI-549獲得市場批准。

為自己的病情提供醫療服務的病人通常依靠第三方付款人來償還與其治療有關的全部或部分費用。因此，我們的能力，以及未來任何合作者成功地將IPI-549商業化的能力，將部分取決於第三方支付者對IPI-549和相關治療的覆蓋和充分補償的程度。第三方付款人決定他們將支付哪些藥物，並確定報銷水平。美國和其他地方的醫療保健行業都非常注重控制成本。政府當局和其他第三方付款人試圖通過限制特定藥物的覆蓋範圍和報銷金額來控制成本，這可能會影響我們或未來任何合作者出售IPI-549的能力。這些付款人可能不認為IPI-549具有成本效益，我們的客户或任何未來合作者的保險和補償可能無法獲得，也可能不足以使IPI-549在競爭的基礎上銷售。成本控制計劃可能會導致我們，或任何未來的合作者，降低我們或他們可能為IPI-549設定的價格，這可能導致低於預期的產品收入。如果IPI-549的價格下降，或者政府和其他第三方支付者沒有提供保險或足夠的補償，我們的收入和盈利前景將受到影響。

在獲得新批准的藥物的覆蓋面和報銷方面也可能出現延誤，而且覆蓋面可能比FDA或類似的外國監管當局批准該藥物的適應症更為有限。此外，報銷資格並不意味着在所有情況下或以包括研究、開發、製造、銷售和分銷在內的費用的費率支付任何藥物。例如，償還率可能因產品的使用和使用的臨牀環境而有所不同。償還率也可以根據已經為較低成本的藥品規定的償還水平計算，也可以納入其他服務的現有付款中。

此外，越來越多的第三方支付者要求更高水平的證據來證明新技術的好處和臨牀結果，並對收費價格提出挑戰。此外，如果對目前限制從可能以低於美國價格出售藥品的國家進口藥品的法律作了修改，則藥品產品的淨償還額可能會進一步減少。如果不能及時從政府資助和私人支付IPI-549的人那裏獲得保險和適當的支付率，可能會嚴重損害我們的經營業績、我們籌集資本使IPI-549商業化所需的能力以及我們的整體財務狀況。

如果FDA或類似的外國監管機構批准IPI-549營銷批准的通用版本，或者在批准IPI-549通用版本之前不授予IPI-549適當的數據獨佔期，則IPI-549的銷售可能受到不利影響。

一旦NDA獲得批准，其所涵蓋的產品將成為FDA出版物“經批准的具有治療等效性評價的藥物產品”或“橙書”中的“參考藥物清單”。製造商可以通過在美國提交簡寫的新藥申請(ANDA)，尋求批准參考書藥品的非專利版本。為了支持ANDA，非專利藥品製造商不需要進行臨牀試驗。相反，申請人通常必須證明其產品具有與參考清單所列藥物相同的活性成分、劑型、強度、給藥途徑和使用條件或標籤，並且仿製本與參考所列藥物具有生物等效性，這意味着它以同樣的速度和相同程度被人體吸收。非專利產品的上市成本可能大大低於參考品上市的藥品，而生產仿製藥的公司通常能夠以較低的價格提供仿製藥。

價格。因此，在仿製藥推出之後，任何品牌產品或參考品上市藥物的銷售中很大一部分可能會流失到該仿製產品。

FDA不得批准一種非專利產品的非專利產品，直到任何適用期的非專利排他性的參考書上市藥物已經到期。“聯邦食品、藥品和化粧品法”(FDCA)規定，含有新的化學實體(NCE)的新藥具有五年的非專利排他性。具體而言，在授予這種獨家性的情況下，除非提交的意見書附有第四款，證明涉及參考藥物的專利無效或不會被該仿製產品侵犯，否則在五年期滿之前，不得向FDA提交ANDA文件，在這種情況下，申請人可以在批准參考書所列藥物後四年提交申請。當產品候選產品的物質專利組成到期時，另一個申請者可能會獲得批准，以生產我們產品候選產品的通用版本。如果我們開發的任何產品沒有獲得五年的NCE排他性，FDA可以在批准之日後三年批准這類產品的通用版本，但必須要求ANDA申請人對“橙色手冊”中列出的我們產品的任何專利進行認證。製造商可能尋求推出這些非專利產品後，適用的營銷排他性期限屆滿，即使我們仍然有專利保護我們的產品。

針對我們或任何被許可人的產品責任訴訟可能導致我們或我們的被許可方承擔重大責任，並可能限制我們或他們開發的任何產品的商業化。

我們面臨着與IPI-549測試或任何未來的人類臨牀試驗中的候選產品相關的產品責任暴露的固有風險，我們和任何被許可方將面臨更大的風險，因為我們或他們將商業銷售我們或他們可能開發的任何產品，如杜威瑞西b。如果我們或我們的持牌人不能成功地為自己或他們自己辯護，因為他們聲稱我們的產品候選人或產品造成了傷害，我們可能會承擔很大的責任。不論優點或最終結果如何，賠償責任要求都可能導致：

雖然我們維持產品責任保險，但可能不足以涵蓋我們可能承擔的所有責任。我們預計，我們將需要增加我們的保險範圍，因為我們推進或擴大我們的臨牀試驗，如果我們成功地商業化任何產品。保險費用越來越高。我們可能無法以合理的費用或足以支付任何可能產生的責任的數額來維持保險範圍。此外，如果我們的其中一間持牌人受到產品責任申索，或不能成功地就這些申索為自己辯護，任何持牌人可能更有可能終止與我們的關係，因而大大限制我們產品的商業潛力。

與我們依賴第三方有關的風險

如果合作者終止或不履行與我們達成的協議規定的義務，IPI-549或我們可能開發的任何未來產品的開發和商業化可能會被推遲或終止。

我們目前擁有IPI-549在世界範圍內的發展和商業化權利.我們根據與武田的協議授權某些專利和其他知識產權，我們稱之為“武田協定”，目的是發現、開發和商業化針對PI3K的δ和/或γ異構體的醫藥產品，包括IPI-549和杜威萊布。我們還將我們的某些知識產權授予或轉授給第三方，包括我們根據我們於2016年11月與Verastein簽訂的一項協議，向Verastem，Inc.或Verastein授予全球開發和商業化杜威萊布的獨家許可，該協議被我們稱為“Verastein協議”。我們將來可能會找其他第三方合作者。與任何夥伴的戰略聯盟的成功在很大程度上取決於這種夥伴為這種聯盟帶來的資源、努力、技術和技能。如果任何這樣的夥伴：

如果這一夥伴終止與我們的安排，或違反這種安排，或未能保持必要的財政資源，以便繼續為其在發展、製造和商業化成本中的部分提供適用的資金，我們可能沒有必要的財政資源或能力來繼續我們自己的產品候選人的開發和商業化。因此，受影響產品候選產品的開發和商業化可能會被推遲、削減或終止，我們可能會發現很難為這類產品候選人吸引新的合作者。

這類關係中的爭端和困難是常見的，往往是由於優先次序隨時間而變化、優先次序相互衝突或利益衝突所致。兼併和收購活動可能加劇這些衝突。聯盟的大部分潛在收入包括付款，取決於特定里程碑的實現和銷售任何成功開發的藥物時應支付的特許權使用費。任何此類或有收益都將取決於我們和我們的合作者成功開發、推出、銷售和銷售新藥的能力。在某些情況下，我們不會參與這些過程的一部分或全部，我們將完全依賴於我們的合作者。

如果任何未來的合作者未能開發或有效地使作為我們與他們戰略聯盟主題的產品候選人商業化，我們可能無法獨立開發和商業化這類產品候選人，我們的財務狀況和業務將受到不利影響。

我們將來可能尋求建立合作關係，如果我們不能以商業上合理的條件建立它們，我們可能不得不改變我們的發展和商業化計劃。

在未來，我們可能會為IPI-549的開發和商業化尋找一個或多個其他合作者，或者我們將來可能開發的任何產品候選人。可能的合作者可能包括大型和中型製藥公司、區域和國家制藥公司以及生物技術公司。此外，如果我們能夠從外國監管當局獲得IPI-549或任何其他產品候選產品的營銷批准，我們可能會與國際生物技術或製藥公司建立戰略關係，以便在美國境外將這類候選產品商業化。

在尋找合適的合作者方面，我們將面臨重大的競爭。除其他外，我們是否就額外的合作達成最終協議將取決於我們對協作者的資源和專門知識的評估、擬議合作的條款和條件以及擬議的合作者對若干因素的評價。這些因素可能包括我們的產品候選人與競爭產品候選人的潛在區別、臨牀試驗的設計或結果、FDA或類似的外國監管機構批准的可能性以及任何此類批准的監管途徑、我們產品候選產品的潛在市場、生產和向患者交付產品的成本和複雜性以及競爭產品的潛力。協作方還可以考慮其他產品候選或技術，以獲得類似的可供協作的指示，以及這種合作是否比與我們合作的產品更具吸引力。

額外的合作將是複雜和耗時的談判和文件。

我們今後達成的任何合作協議都可能限制我們達成潛在合作或以其他方式開發IPI-549或我們今後可能開發的任何產品的能力。

此外，大型製藥公司最近出現了大量的商業組合，導致潛在的未來合作者人數減少。我們可能無法及時、以可接受的條件或根本就合作進行談判。如果我們不能這樣做，我們可能不得不限制某一產品候選產品的開發，減少或推遲其開發，推遲其潛在的商業化，或縮小任何銷售或營銷活動的範圍，或增加我們的開支，自費開展開發或商業化活動。

我們依靠第三方來進行我們的臨牀試驗，而這些第三方的表現可能並不令人滿意。

我們依靠第三方，例如合約研究機構、醫療機構和外部調查人員，招募符合資格的病人，進行臨牀試驗，並提供與此類臨牀試驗有關的服務，我們打算今後依靠這些實體和其他類似實體。我們對這些第三方的臨牀開發活動的依賴減少了我們對這些活動的控制。因此，這些第三方承包商可能無法按時完成我們的臨牀試驗，或根據法規要求或試驗設計進行臨牀試驗。如果這些第三方未能成功履行其合同義務或未達到預期的最後期限，我們可能需要更換這些義務。更換第三方承包商可能會導致受影響的試驗和計劃外費用的延遲。如果這種情況發生，我們獲得IPI-549或我們未來可能開發的任何產品候選產品的監管批准和商業化的能力可能會被推遲。

此外，我們有責任確保我們的每一項臨牀試驗都按照試驗的一般調查計劃和規程進行。林業發展局要求我們遵守某些標準，稱為良好的臨牀做法，以便進行、記錄和報告臨牀試驗的結果，以確保數據和報告的結果是可信和準確的，試驗參與者的權利、完整性和保密性得到保護。我們對不受我們控制的第三方的依賴並不能免除我們的這些責任和要求。如果我們的任何一個試驗調查員或第三方承包商不遵守良好的臨牀實踐，我們可能無法使用數據和報告的結果，從試驗。如果這種不符合規定的情況發生，我們獲得監管機構批准並使我們的產品候選產品商業化的能力可能會被推遲或置於危險之中。

我們目前依賴第三方製造商來生產我們的臨牀前和臨牀藥物供應，我們也可能依賴第三方製造商來生產IPI-549的商業供應。

IPI-549需要精確、高質量的製造。我們所依賴的第三方製造商可能無法遵守cgmp，以及其他適用的政府法規和相應的外國標準。這些規定規範了生產過程和程序，以及控制和保證產品質量的系統的實施和操作。FDA和外國監管機構可以在任何時候對生產設施進行審計或檢查，以確保符合cgmp和其他質量標準。我們的合同製造商沒有達到和保持高的製造和質量控制標準，可能導致IPI-549無法在一個或多個國家使用。此外，這種失敗除其他外，可能導致病人受傷或死亡、產品責任索賠、罰款或其他金錢制裁、監管當局未能批准IPI-549的營銷批准、拖延、暫停或撤銷批准、吊銷許可證、扣押或召回IPI-549、經營限制和(或)刑事起訴，其中任何一項都會嚴重影響IPI-549的供應，嚴重損害我們的業務.

合同製造商也可能遇到涉及生產產量或服務延遲的困難。我們沒有控制第三方製造商的性能和遵守適用的法規和標準。如果，由於任何原因，我們的製造商不能按協議行事，我們可能無法及時取代此類第三方製造商，ipi-549或任何未來的產品候選產品的生產將被中斷，導致臨牀試驗的延誤和額外的成本。轉換製造商可能是困難的，因為潛在製造商的數量有限，對這類服務的需求很大，根據合同設施製造的材料類型，合同製造商的變更必須提交和(或)經林業發展局和美國以外的類似管理當局批准。此外，在獲得監管批准後，新制造商必須接受教育，或為我們的產品候選產品的生產開發相當的工藝。我們可能很難或不可能在可接受的條件下迅速找到替代製造商，或者根本不可能。

迄今為止，IPI-549主要由第三方製造商製造，用於臨牀前測試和臨牀試驗.如果FDA或其他監管機構批准IPI-549進行商業銷售，我們預計，至少在最初階段，我們將繼續依賴第三方製造商生產IPI-549的商業數量。這些製造商可能無法以及時或經濟的方式成功地提高IPI-549的製造能力，甚至根本無法。生產規模的大幅擴大可能會導致製造過程中的變化，這些變化必須提交FDA或其他監管機構批准。如果我們僱用的合同製造商無法成功地提高IPI-549的製造能力，或者我們無法建立我們自己的製造能力，那麼任何核準產品的商業銷售可能會被推遲，或者供應短缺。

與我們的知識產權有關的風險

如果我們不能獲得或保持必要或有用的知識產權，我們可能會在IPI-549和我們今後可能開發的任何產品的研究、開發和商業化方面遇到重大延誤。

我們目前擁有某些知識產權，通過武田協議，開發IPI-549和其他產品的候選產品，我們可能在未來發展在我們的PI3K抑制劑計劃。此外，通過“武田協議”，我們擁有某些知識產權，而根據“Verastein協議”，我們專門授權給Verastein。我們可能決定許可額外的第三方技術，我們認為這對我們的業務是必要的或有用的。然而，我們可能無法以合理的成本從第三方那裏獲得或許可任何我們認為對IPI-549必要的成分、使用方法、工藝或其他知識產權。第三方知識產權的許可或收購是一個具有競爭力的領域，更多的老牌公司可能會尋求許可或收購第三方知識產權的戰略，我們可能認為這些戰略具有吸引力。由於它們的規模、資本資源以及更強的臨牀開發和商業化能力，這些老牌公司可能比我們具有競爭優勢。此外，認為我們是競爭對手的公司可能不願意轉讓或許可我們的權利。

我們有時與非營利和學術機構合作，根據與這些機構的書面協議，加快我們的臨牀前研究或開發。通常，這些機構為我們提供了一種選擇，通過談判獲得該機構因合作而享有的任何技術權利的許可。不管這樣的選擇，我們可能無法在規定的時間框架內或在我們可以接受的條件下談判許可證，或者如果我們認為這樣的許可對於我們的項目來説是不必要的，我們可能決定不執行這樣的選擇。如果我們不能或選擇不這樣做，該機構可能會提供知識產權給其他方面，潛在地阻礙我們的能力追求我們的計劃。

如果我們得不到或保持我們所需要的這些知識產權，我們可能會在開發和商業化IPI-549或任何其他潛在的產品候選產品方面遇到很大的延誤，同時我們試圖開發替代技術、方法和產品候選產品，而我們可能無法做到這一點。如果我們最終無法做到這一點，我們可能無法開發或商業化我們的產品候選人，這可能會嚴重損害我們的業務。

如果我們不履行我們現有的和未來任何知識產權許可與第三方的義務，我們可能會失去對我們的業務很重要的許可權。

我們是幾項許可協議的締約方，根據這些協議，我們獲得了專利權和與我們的業務相關的其他知識產權，包括武田協議，根據該協議，我們獲得了發現、開發和商業化針對PI3K的δ和/或γ異構體的藥品的權利，包括IPI-549和duvelatib。我們將來可能會簽訂額外的許可協議。我們的許可協議規定，並期待未來的許可協議將強加給我們各種勤奮，里程碑付款，版税，保險和其他義務。如果我們不履行我們在這些許可項下的義務，我們的許可人可能有權終止這些許可協議，在這種情況下，我們可能無法銷售這些協議涵蓋的IPI-549，或者我們的許可人可能會將許可轉換為非專有許可，這可能會對根據許可協議開發的IPI-549的價值產生不利影響。終止這些許可協議或減少或取消我們的許可權利也可能導致我們不得不以不太優惠的條件談判新的或恢復的許可證。例如，如果我們不努力開發和商業化根據“武田協定”獲得許可的產品，或者如果Verastein在實質上違反了“Verastein協議”，我們就可能失去“武田協定”規定的許可權利，包括IPI-549的權利。

我們與第三方的知識產權許可可能會在合同解釋上出現分歧，這可能會將我們的權利範圍縮小到相關的知識產權或技術，或者增加我們對許可人的財務或其他義務。

我們目前從第三方獲得知識產權或技術許可的協議是複雜的，這些協議中的某些條款可能會有多種解釋。解決可能出現的任何合同解釋分歧可能縮小我們對有關知識產權或技術的權利範圍，或增加我們認為是我們根據有關協議承擔的財政義務或其他義務，這兩種義務都可能損害我們的業務、財務狀況、經營結果和前景。

我們的成功在很大程度上取決於我們獲得和維持IPI-549知識產權保護的能力。

我們擁有或擁有一些針對IPI-549的美國和外國專利和專利申請的獨家許可。我們的成功取決於我們在美國和其他國家獲得IPI-549專利保護的能力、我們的製造方法和我們的使用方法。我們保護IPI-549不受第三方未經授權或侵權使用的能力在很大程度上取決於我們獲得和執行我們的專利的能力。

由於涉及藥物發明和分子診斷的專利的可專利性、有效性和可執行性方面的法律標準不斷髮展，以及這些專利的索賠範圍，我們獲得和執行可能從任何待決或未來專利申請中頒發的專利的能力是不確定的，涉及複雜的法律、科學和事實問題。美國專利和商標局(USPTO)及其外國專利和商標局用於授予專利的標準並非總是可以預測或統一適用的，而且可能會發生變化。到目前為止，對於藥品或分子診斷專利所允許的索賠範圍，還沒有形成一致的政策。因此，我們不能保證任何專利都會從我們擁有或許可給我們的任何待決或未來的專利申請中發放。即使專利確實存在，我們也不能保證這些專利的要求將被法院認定為有效或可強制執行，將為我們提供任何重要的保護，使我們不受競爭產品的影響，或為我們提供相對於競爭性產品的商業優勢。

“萊希-史密斯美國發明法案”或“美國發明法案”對美國專利法進行了部分改革，將某些專利的專利批准標準從“發明第一”標準改為“首先提交專利”標準，並制定了授權後審查制度。這項新法律改變了美國專利法，可能會嚴重削弱我們在美國獲得專利保護的能力。此外，最近建立新判例法的司法裁決、對過去判例法的重新解釋以及監管舉措，可能使我們更難以保護我們的知識產權。

我們已經或可能獲得或許可的專利可能不會為我們提供任何有意義的保護，防止競爭對手與我們競爭，或以其他方式為我們提供任何競爭優勢。我們的競爭對手可以通過以非侵權的方式開發類似的或替代的技術或產品來規避我們的專利。

如果我們在美國的產品得不到足夠的知識產權保護，競爭對手就可以複製它們，而不必重複我們必須進行的廣泛測試，即要求我們獲得FDA的批准。無論專利保護如何，根據目前的法定框架，FDA在批准我們的產品後，將被法律禁止批准我們的任何產品的任何非專利版本長達五年。在這一時期結束後，或者如果這一時期被改變，FDA可以批准我們產品的通用版本，除非我們有足夠的專利保護來阻止該非專利版本。如果沒有足夠的專利保護，我們的非專利產品的申請人只需進行一項相對便宜的研究，證明其產品與我們的產品具有生物等效性，而無須重複我們所進行的研究，以證明該產品是安全和有效的。

在其他國家缺乏適當的專利保護的情況下，競爭對手可能同樣能夠在這些國家獲得對重複IPI-549的產品的監管批准。一些外國法域的法律對知識產權的保護程度與美國不同。許多公司在外國法域保護和捍衞這類權利方面遇到了重大困難。我們的一些發展努力可以通過第三方承包商在中國、印度和美國以外的其他國家進行。我們可能無法有效地監察和評估這些承建商開發的知識產權；因此，我們可能無法適當地保護這一知識產權，並可能喪失寶貴的知識產權。此外，給予美國以外國家的知識產權發明者和所有者的法律保護可能不如在美國保護知識產權，因此，我們可能無法獲得和保護這些承包者開發的知識產權，其程度就像這些開發活動是在美國進行的一樣。如果我們在外國司法管轄區保護我們的知識產權時遇到困難，我們的商業前景可能會受到很大的損害。

此外，我們依靠與我們的合作者、供應商、僱員、顧問、臨牀研究人員、科學顧問和其他合作者達成的知識產權轉讓協議，授予我們對他們開發的新知識產權的所有權。這些協議可能不會導致該知識產權有效轉讓給我們。

我們許可專利權的其他協議可能不能賦予我們對專利起訴或維護的控制權，從而使我們無法控制提出了哪些主張或論點，也可能無法從這些專利權中獲得、維持或成功地執行必要或可取的專利保護。如果我們無法在這些其他協議中獲得對專利起訴的控制權，我們無法確定我們的許可人是否已經或將按照適用的法律和法規進行專利起訴和維護活動，或者將導致有效和可執行的專利。

我們或任何未來的合作伙伴、合作者或被許可人可能無法確定在開發和商業化活動過程中所作發明的可專利方面，以免為其獲得專利保護為時已晚。因此，我們可能會錯失加強專利地位的潛在機會。

在準備或提交我們的專利或專利申請方面可能存在或將來可能出現形式上的缺陷，例如在適當的優先權要求、發明權、索賠範圍或專利術語調整方面。如果我們或我們的合作伙伴、合作者、許可人或許可人，無論是當前還是未來，未能建立、維護或保護這些專利和其他知識產權，這些權利可能會被減少或取消。如果我們的合作伙伴、合作者、許可人或許可人在起訴、維護或執行任何專利權方面不完全合作或不同意我們的意見，這種專利權可能會受到損害。如果在我們的專利或專利申請的形式、準備、起訴或強制執行方面存在重大缺陷，這些專利可能是無效的和/或不可執行的，並且這些申請永遠不會產生有效的、可執行的專利。任何這些結果都可能損害我們防止第三方競爭的能力，這可能對我們的業務產生不利影響。因此，我們對關鍵知識產權的所有權可能受到損害。

保密協議可能不足以防止商業祕密和其他專有信息的泄露。

為了保護我們的專有技術，我們部分依賴與我們的供應商，合作者，僱員，顧問，科學顧問，臨牀研究人員和其他合作者的保密協議。我們通常要求這些個人和實體在開始與我們建立關係時執行保密協議。這些協定可能不能有效地防止機密信息的披露，在未經授權披露或濫用機密信息或其他違反協定的情況下，也不能提供適當的補救辦法。

此外，我們可能依靠商業機密來保護我們的技術，特別是在我們不認為專利保護是適當的或不可能獲得的情況下。然而，商業祕密很難保護。其他人可能會獨立地發現我們的商業祕密和專有信息，在這種情況下，我們不能對這樣的一方主張任何商業祕密權利。強制要求當事人非法獲取和利用我們的商業機密是困難的、昂貴的和費時的，其結果是不可預測的。此外，美國以外的法院可能不太願意保護商業機密。為了執行和確定我們的所有權範圍，可能需要花費昂貴和耗時的訴訟，並可能導致管理層注意力的轉移，而未能獲得或維持商業祕密保護可能會對我們的競爭業務地位產生不利影響。

與我們的知識產權組合有關的專利干涉、反對或類似程序代價高昂，不利的結果可能會阻止我們將IPI-549商業化。

在美國的專利申請在提交後的18個月內保持保密。然而，在某些情況下，專利申請在作為美國專利頒發之前的整個時間都是在USPTO中保密的。同樣，科學或專利文獻中的發現的發表往往落後於實際發現。因此，我們不能確定我們是第一個發明，或第一個提出專利申請的IPI-549或其治療用途。如果第三方也提出了與IPI-549或類似發明有關的美國專利申請，我們可能必須參加USPTO或第三方宣佈的干涉或衍生程序，以確定美國的發明優先權。干涉或派生程序中的不利決定可能導致專利或專利申請項下權利的喪失。此外，干涉程序的費用可能很大。

第三方關於侵犯知識產權的主張代價高昂，分散了人們的注意力，可能剝奪我們開發或商業化IPI-549和我們今後可能開發的任何產品的寶貴權利，或影響關税的商業化和根據“Verastein協議”欠我們的版税。

我們的商業成功將取決於是否有第三方專利或與我們的潛在產品相關的其他知識產權可能阻礙或阻礙我們開發和商業化IPI-549的能力。我們可能還沒有確定所有美國和外國專利或已公佈的應用程序，這些專利或應用可能會對我們的業務產生不利影響，或者阻礙我們生產或商業化我們的藥物的能力，或者覆蓋對適用市場產生不利影響的類似技術。此外，我們可以對IPI-549進行研究和開發，即使當我們知道第三方專利可能與IPI-549相關時，我們也可以對這些專利提出質疑或許可。沒有任何保證，這類許可將在商業上合理的條件，或在任何情況下。如果沒有這樣的許可，我們可能會受到專利訴訟，雖然我們無法預測任何訴訟的結果，但這可能是昂貴和耗時的。如果我們在涉及第三方擁有的專利的訴訟中失敗，我們可能被禁止出售IPI-549。

雖然我們目前還不知道有任何與IPI-549或Duvelisb有關的知識產權侵權的訴訟或第三方索賠，但生物製藥業的特點是就專利和其他知識產權進行了廣泛的訴訟。其他各方可能獲得專利，並聲稱使用我們或Verastein的技術侵犯了這些專利，或者我們或Verastein未經授權正在使用他們的專有技術。我們或Verastein可能會招致大量費用，並轉移管理人員和技術人員的注意力，因為有人聲稱我們的潛在產品的製造和銷售或使用我們或Verastein的技術侵犯了任何專利，或針對我們或Verastein未經授權而使用任何專有技術的任何指控進行辯護。專利訴訟的結果受到無法預先適當量化的不確定性因素的影響，包括證人的行為和可信度以及不利方的身份，特別是在可能使專家就專家可能合理地不同意的技術事實作證的藥品專利案件中。如果成功地向我們提出侵權要求，我們或Verastein可能需要：

如果上述任何一種情況發生，我們可能無法將IPI-549商業化，或者我們可能選擇停止我們的某些業務活動，其中任何一項業務都可能嚴重損害我們的業務。同樣，Verastein可能無法將關税商業化，因此減少或取消根據“Verastein協議”欠我們的版税。

我們可能對第三方進行侵權或其他法律訴訟，使我們在訴訟上花費大量資源，並使我們自己的知識產權組合受到質疑。

競爭對手可能侵犯我們的專利。為了防止侵權或未經授權使用，我們可能需要提起侵權訴訟，這是昂貴和耗時的。在侵權訴訟中，法院可以裁定我們的一項或多項專利無效，不可強制執行，或兩者兼而有之。即使我們的專利的有效性得到維持，法院也可能以另一方的活動不包括在我們的專利範圍內為由，拒絕阻止另一方使用有關的技術。在這種情況下，第三方可以使用我們的專利技術，而無需支付許可費或使用費。監管未經授權使用我們的知識產權是困難的，我們可能無法防止我們的所有權被盜用，特別是在那些法律可能無法像在美國那樣充分保護這些權利的國家。此外，第三方可以肯定地質疑我們的專利權，或我們的專利權的範圍或效力。

專利條款可能不足以在足夠的時間內保護我們在產品上的競爭地位。

鑑於新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能在這些候選產品商業化之前或之後不久到期。我們期望在美國尋求延長專利條款，如果可以的話，也將在我們起訴專利的其他國家尋求延長。在美國，1984年的“藥品價格競爭和專利期限恢復法”允許專利期限延長五年，超過專利的正常有效期，僅限於經批准的指示(或延長期內批准的任何其他跡象)。然而，適用當局，包括美國的FDA和USPTO，以及其他國家的任何同等的監管機構，可能不同意我們對是否可獲得此類延長的評估，並可能拒絕給予我們的專利延期，或給予比我們所要求的更有限的延期。如果出現這種情況，我們的競爭對手也許能夠利用我們在開發和臨牀試驗方面的投資，參考我們的臨牀和臨牀前數據，並比其他情況下更早地推出他們的產品。

我們可能會受到第三方的索賠，聲稱我們或我們的僱員盜用了他們的知識產權，或聲稱擁有我們認為屬於我們自己的知識產權。

我們的許多僱員和執照持有人的僱員，包括我們的高級管理人員，以前受僱於大學或其他生物技術或製藥公司，其中一些可能是競爭對手或潛在競爭對手。這些僱員中的一些人，包括我們的高級管理層的每一位成員，都執行了所有權、禁止披露和不競爭協議，或類似的協議，與這類先前的工作有關。雖然我們試圖確保我們的僱員在其工作中不使用其他人的專有信息或訣竅，但我們可能會受到指控，稱我們或這些僱員使用或披露了任何此類第三方的知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。可能有必要進行訴訟，以對此類索賠進行抗辯。如果我們不能為任何這類索賠辯護，除了支付金錢損害外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員或遭受損害。這樣的知識產權可以授予第三方，我們可能需要從第三方獲得許可，才能將我們的技術或產品商業化。這種許可證可能無法以商業上合理的條件獲得，也可能根本得不到。即使我們成功地為這類索賠辯護，訴訟也可能導致大量費用，並使我們的高級管理人員和科學人員分心。

此外，雖然我們通常要求可能參與開發知識產權的僱員、顧問和承包商執行將這些知識產權轉讓給我們的協議，但我們可能無法執行與事實上開發我們自己的知識產權的每一方之間的協議，這可能導致我們或對我們提出與這些知識產權的所有權有關的要求。如果我們不起訴或辯護任何這類索賠，除了支付金錢損害外，我們還可能失去寶貴的知識產權。即使我們成功地起訴或為此類索賠辯護，訴訟也可能導致大量費用，並使我們的高級管理人員和科學人員分心。

如果我們的商標和商號得不到充分的保護，我們可能無法在我們感興趣的市場上建立起名稱識別，我們的業務可能會受到不利影響。

我們還沒有在我們的潛在市場註冊商標。任何註冊商標或商標可被質疑、規避或宣佈為通用商標，或被認定為侵犯其他商標。我們可能無法保護我們對這些商標和商品名稱的權利，我們需要在我們感興趣的市場中建立起潛在的合作伙伴或客户之間的名稱識別。有時，競爭對手可能會採用與我們類似的商號或商標，從而妨礙我們建立品牌認同的能力，並可能導致市場混亂。此外，其他註冊商標或商標的所有者可能會提出可能的商標或商標侵權索賠，其中包括我們的註冊或未註冊商標或商號的變體。長遠來説，如果我們不能建立基於商標和商標名稱的名稱識別，我們可能無法有效地競爭，我們的業務可能會受到不利影響。我們執行或保護與商標、商業祕密、域名、版權或其他知識產權有關的專有權利的努力可能無效，可能導致大量費用和資源轉移，並可能對我們的財務狀況或經營結果產生不利影響。

獲得和維持我們的專利保護取決於遵守各種程序、文件提交、費用支付和政府專利機構提出的其他要求，如果不遵守這些要求，我們的專利保護可以減少或消除。

美國專利貿易組織和各外國政府專利機構要求在專利過程中遵守若干程序、單據、費用支付和其他規定。在某些情況下，不遵守規定可能導致專利或專利申請的放棄或失效，導致相關管轄範圍內專利權的部分或完全喪失。如果我們或我們的分牌持有人不遵守這些規定，競爭對手可能會比其他競爭對手更早進入市場，這可能會減少我們從該產品中獲得的收入。

知識產權不一定解決所有潛在威脅。

我們的知識產權將來所提供的保護程度是不確定的，因為知識產權有侷限性，可能無法充分保護我們的業務或使我們能夠保持我們的競爭優勢。例如：

與IPI-549的監管審批和銷售有關的風險和其他法律法規事項

即使我們完成了必要的臨牀前研究和臨牀試驗，監管審批過程也是昂貴的、耗時的和不確定的，可能會阻礙我們獲得IPI-549商業化的批准。如果我們或我們的合作者無法獲得所需的監管批准，或在獲得方面出現拖延，我們或他們將無法將IPI-549商業化，我們的創收能力將受到重大損害。

IPI-549及其開發和商業化相關活動，包括其設計、測試、製造、安全、功效、記錄保存、標籤、儲存、批准、廣告、促銷、銷售和分銷、進出口，均受美國林業發展局和其他國家的其他監管機構以及歐洲藥品管理局和類似監管機構的全面監管。如果不能獲得IPI-549的市場批准，我們將無法將IPI-549商業化.我們和我們的合作者還沒有得到任何管轄範圍內的監管機構的批准來銷售IPI-549。我們只有有限的經驗，在歸檔和支持的申請，以獲得營銷批准，並期望依賴第三方合同研究機構，以協助我們在這一過程。

要獲得市場批准，就需要提交廣泛的臨牀前和臨牀數據，並向各監管機構提供各種治療指示的輔助信息，以確定候選產品的安全性和有效性。獲得監管批准還需要向相關監管機構提交有關產品製造過程的信息，並對生產設施進行檢查。IPI-549可能無效，可能只是中度有效，或可能具有不良或無意的副作用、毒性或其他特性，可能妨礙我們獲得營銷批准，或防止或限制商業用途。

無論是在美國還是在國外，獲得營銷批准的過程都是昂貴的，如果需要額外的臨牀試驗，如果獲得批准，可能需要很多年，而且可能因各種因素而大不相同，包括所涉產品候選人的類型、複雜性和新穎性。在開發期間，市場批准政策的變化，附加法規或條例的修改或頒佈，或對提交的每一項產品申請的監管審查的變化，都可能導致批准或拒絕申請的延誤。FDA和其他國家的類似機構在審批過程中有很大的酌處權，可以拒絕接受任何申請，或者可能決定我們的數據不足以獲得批准，並需要額外的臨牀前、臨牀或其他研究。此外，對臨牀前和臨牀測試數據的不同解釋可能會延遲、限制或阻止IPI-549的市場批准。任何營銷批准，我們或我們的合作者最終獲得可能是有限的，或受限制或批准後的承諾，使批准的產品不具有商業可行性。

因此，如果我們或我們的合作者在獲得批准方面遇到延誤，或者如果我們或他們未能獲得IPI-549的批准，IPI-549的商業前景可能受到損害，我們產生收入的能力將受到重大損害。

如果不能在外國法域獲得營銷許可，IPI-549將無法在這些法域銷售。

為了在歐盟和許多其他地區銷售和銷售我們的藥品，我們或我們的第三方合作者必須獲得單獨的營銷許可，並遵守許多不同的監管要求。批准程序因國家而異，可能涉及額外的測試。獲得批准所需的時間可能與獲得FDA批准所需的時間有很大的不同。美國以外的監管審批程序通常包括與獲得FDA批准相關的所有風險。此外，在美國以外的許多國家，產品必須經批准才能在該國銷售。我們或我們的第三方合作者可能無法及時獲得美國以外的監管機構的批准，如果有的話。林業發展局的批准並不能確保得到其他國家或地區的管理當局的批准，而由美國以外的一個管理當局批准並不能確保得到其他國家或管轄區的管理當局或林業發展局的批准。我們可能無法申請營銷批准，也可能得不到必要的批准，使IPI-549在任何市場上商業化。

此外，2016年6月23日，英國選民投票贊成脱離歐盟，通常被稱為英國退歐。2017年3月29日，該國正式通知歐盟，它打算根據“里斯本條約”第50條退出歐盟。由於聯合王國的監管框架有很大一部分來自歐洲聯盟的指令和條例，英國退歐可能對批准IPI-549或我們可能在聯合王國或歐洲聯盟制定的任何未來產品候選產品的監管制度產生重大影響。例如，英國政府已經開始談判英國退出歐盟的條款。目前尚不清楚英國退歐可能對IPI-549的發展和商業化產生什麼影響，儘管英國退歐對醫療保健的第一次實際影響是在2017年11月，當時歐盟成員國投票決定將歐盟監管機構歐洲藥品管理局(European Medicines Agency，簡稱EMA)從倫敦遷至阿姆斯特丹。阿姆斯特丹的運營計劃於2019年3月30日前開始，儘管此舉本身可能對歐洲的監管審批程序造成重大幹擾。

聯合王國從正式通知之日起最多有兩年時間就退出歐洲聯盟的條件和今後與歐洲聯盟的關係進行談判。如果聯合王國和歐洲聯盟之間沒有達成正式的退出協定，那麼，聯合王國作為歐洲聯盟的成員將在提交關於聯合王國打算退出歐洲聯盟的通知兩年後自動終止。聯合王國和歐洲聯盟之間正在進行討論，重點是最後確定撤離問題和過渡協定。然而，這些談判迄今進展有限，而且聯合王國政府和議會內部持續存在不確定性，使聯合王國有可能於2019年3月29日離開歐洲聯盟，而沒有達成退出協定和相關的過渡期，這可能會造成嚴重的市場和經濟混亂。

由於英國退歐或其他原因，任何拖延或無法獲得任何營銷批准都將妨礙我們在聯合王國和/或歐洲聯盟將IPI-549或我們可能開發的任何未來產品候選產品商業化，並限制我們創造收入、實現和維持盈利的能力。如果出現任何這些結果，我們可能被迫限制或拖延在聯合王國和(或)歐洲聯盟為我們的產品候選方尋求監管批准的努力，這可能會對我們的業務造成重大和實質性的損害。

即使我們或我們的合作者獲得IPI-549的市場批准，IPI-549的批准條件和現行監管也可能限制我們生產和銷售IPI-549的方式，這可能會損害我們的創收能力。

一旦獲得了營銷批准，被批准的產品及其製造商和營銷者將受到不斷的審查和廣泛的監管。因此，我們和任何合作者都必須遵守IPI-549的廣告和宣傳要求。與處方藥有關的宣傳溝通受到各種法律和法規的限制，並且必須與產品批准的標籤中的信息保持一致。因此，我們和任何合作者將無法推廣任何產品，我們開發的跡象或用途，但他們沒有得到批准。

此外，核準產品的製造商和這些製造商的設施必須遵守食品和藥品管理局的廣泛要求，包括確保質量控制和製造程序符合適用於藥品製造商的cGMP或適用於醫療器械製造商的質量保證標準，其中包括與質量控制和質量保證有關的要求，以及相應的記錄、文件和報告要求。我們，我們未來可能從事的任何合同製造商，我們目前或未來的合作者及其合同製造商也將受到其他監管要求的約束，包括提交安全和其他營銷後信息和報告、註冊和上市要求、向醫生分發樣本的要求、記錄保存，以及昂貴的營銷後研究或臨牀試驗和監測，以監測產品的安全性或有效性，如實施風險評估和緩解戰略的要求。

因此，假設我們或任何我們的合作者獲得IPI-549的市場批准，我們、我們的合作者以及我們和他們的合同製造商將繼續在遵守法規的所有領域，包括製造、生產、產品監督和質量控制方面花費時間、金錢和精力。

如果我們和任何合作者不能遵守審批後的監管要求，我們和我們的合作者可能會被監管機構撤回對我們產品的營銷許可，而我們或任何合作者的銷售能力可能會受到限制，這可能會對我們實現或維持盈利的能力產生不利影響。此外，遵守審批後規定的成本可能會對我們的經營結果和財務狀況產生負面影響。

IPI-549可能會受到限制或退出市場，如果我們或我們的合作者不遵守監管要求，或者如果我們或他們在IPI-549中遇到意想不到的問題，我們可能會受到嚴重的處罰。

我們或我們的合作者獲得市場認可的任何產品，以及生產過程、批准後的臨牀數據、標籤、廣告和此類產品的推廣活動，都將受到FDA和其他監管機構的不斷要求和審查。這些要求包括提交安全和其他營銷後信息和報告、註冊和上市要求、與質量控制和製造有關的cGMP要求、記錄和文件的質量保證和相應的維護，以及關於向醫生分發樣本和保存記錄的要求。即使批准IPI-549的營銷批准，批准也可能受到可能銷售產品的指定用途的限制，或受批准條件的限制，或包含對昂貴的營銷後測試和監督的要求，以監測藥物的安全性或有效性，包括實施風險評估和緩解戰略的要求。

FDA和其他機構，包括司法部，或司法部，密切監管和監督產品的批准後營銷和推廣，以確保它們的銷售和分發僅為批准的標誌，並根據批准的標籤的規定。FDA和司法部對製造商在標籤外使用方面的溝通施加了嚴格的限制，如果我們不將我們的產品銷售給他們認可的適應症，我們可能會因為標籤外的營銷而受到執法行動的影響。違反FDCA和其他法規，包括有關推廣和宣傳處方藥的“虛假索賠法”，可能導致調查和執法行動，指控違反聯邦和州醫療欺詐和濫用法律，以及州消費者保護法。

此外，後來發現我們的產品、製造商或製造過程中以前未知的不良事件或其他問題，或未能遵守監管要求，可能會產生各種結果，包括：

不遵守歐洲聯盟關於安全監測或藥物警戒的要求，以及與為兒童開發產品有關的要求，也可能造成重大的經濟處罰。同樣，不遵守歐洲聯盟關於保護個人信息的要求，也可能導致重大的懲罰和制裁。

根據“治療法”和特朗普政府的監管改革舉措，FDA的政策、條例和指南可能會被修訂或撤銷，這可能會阻止、限制或推遲監管機構對IPI-549或我們可能開發的任何未來產品候選產品的批准，這將影響我們的創收能力。

2016年12月，“21世紀醫療法案”(21世紀醫療法案)簽署成為法律。除其他外，“保健法”旨在使藥物監管現代化，促進創新，但其最終執行情況尚不清楚。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們不能保持遵守規章的規定，我們可能失去任何可能獲得的營銷批准，也可能無法實現或維持盈利，這將對我們的業務、前景、財務狀況和經營結果產生不利影響。

我們也無法預測，無論是在美國還是在國外，未來的立法或行政行動可能產生的政府管制的可能性、性質或程度。例如，特朗普政府的某些政策可能會影響我們的商業和產業。也就是説，特朗普政府已經採取了多項行政行動，包括髮布多項行政命令，這些行動可能會給FDA的日常監管和監督活動帶來重大負擔，或在其他方面造成重大延誤，例如通過制定規則、發佈指導意見以及審查和批准營銷應用程序來執行法規。人手不足的fda可能會導致fda反應能力的延遲，或其審查提交或申請、發佈法規或指導、或以及時或根本方式執行或強制執行監管要求的能力。此外，2017年1月30日，特朗普總統發佈了一項行政命令，適用於包括林業發展局在內的所有執行機構，該命令要求，對於擬於2017年財政年度發佈的每一份擬議規則制定或最後條例通知，該機構應至少確定兩項有待廢除的現行條例，除非法律禁止。這些要求被稱為“一對一”條款.這一行政命令包括一項預算中立規定，要求2017年財政年度所有新條例的總增量成本，包括已廢除的條例，不得超過零，但在有限情況下除外。對於2018年及以後的財政年度，行政命令要求各機構確定條例，以抵消新條例的任何增量成本，並近似於每一項新條例或已廢除的條例的總成本或節餘。在2017年2月2日由管理和預算辦公室信息和管理事務辦公室發佈的臨時指導意見中，管理當局表示，“一對一”規定不僅適用於機構規章，也適用於重要的機構指導文件。此外，2017年2月24日，特朗普總統發佈了一項行政命令，指示每個受影響的機構指定一名機構官員擔任“監管改革官員”，並設立一個“監管改革工作隊”，以執行“一對一”條款和其他先前發佈的與聯邦法規審查有關的行政命令。然而，很難預測這些要求將如何實施，以及它們將在多大程度上影響FDA行使其監管權力的能力。如果這些行政行為限制了FDA在正常過程中參與監督和執行活動的能力, 我們的業務可能會受到負面影響。

我們與醫療提供者、醫生和第三方付款人的關係將受到適用的反回扣、欺詐和濫用以及其他醫療法律法規的約束，如果發生違反行為，這些法律和法規可能會使我們受到刑事制裁、民事處罰、合同損害、名譽損害以及利潤和未來收入的減少。

醫療服務提供者、醫生和第三方付款人將在推薦和處方我們獲得市場營銷批准的任何產品候選人方面發揮主要作用。我們與醫療服務提供者、醫生和第三方付款人的未來安排可能會讓我們受到廣泛適用的欺詐、濫用和其他醫療法律法規的影響，這些法律和法規可能會限制我們銷售、銷售和分銷任何獲得營銷許可的產品的商業或金融安排和關係。適用的聯邦和州保健法律和條例規定的限制包括：

一些州的法律要求製藥公司遵守制藥行業的自願遵守準則和聯邦政府頒佈的相關合規指南，並可能要求製藥商報告與支付和其他價值轉移給醫生和其他保健提供者或營銷支出有關的信息。在某些情況下，國家和外國法律也對健康信息的隱私和安全作出了規定，其中許多法律在重大方面存在差異，而且往往不被HIPAA所搶奪，從而使遵守工作複雜化。

如果發現我們的行動違反了上述任何法律或適用於我們的任何政府條例，我們可能會受到懲罰，包括民事和刑事處罰、損害賠償、罰款以及限制或重組我們的業務。任何懲罰、損害、罰款、削減或重組我們的業務都可能對我們的財務結果產生不利影響。隨着我們邁向IPI-549的潛在商業化，我們設計的任何公司合規計劃都將旨在確保我們將銷售和銷售我們成功地從IPI-549或其他產品候選產品中成功開發的任何產品，我們可以按照所有適用的法律和法規開發。然而，如果執行，我們不能保證這種方案將保護我們免受政府調查或因不遵守這些法律或條例而引起的其他行動或訴訟。如果對我們採取任何此類行動，而我們沒有成功地捍衞自己或維護我們的權利，這些行動可能對我們的業務產生重大影響，包括處以鉅額罰款或其他制裁。

努力確保我們與第三方的業務安排將符合適用的醫療保健法律和條例將涉及大量費用。政府當局可能會得出結論，我們的商業慣例可能不符合現行或今後涉及適用的欺詐和濫用的法規、條例或判例法或其他醫療保健法律和條例。如果發現我們的業務違反了這些法律或可能適用於我們的任何其他政府條例，我們可能會受到重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、監禁、將產品排除在政府資助的醫療項目之外，例如醫療保險和醫療補助，以及削減或重組我們的業務。如果我們希望與之做生意的任何醫生或其他保健提供者或實體被發現不遵守適用的法律，他們可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府資助的保健項目之外。

最近頒佈的和未來的立法可能增加我們和任何未來的合作者獲得IPI-549的營銷批准和商業化的難度和成本，或者我們可能開發並影響我們或他們可能獲得的價格的任何產品候選產品。

在美國和一些外國司法管轄區，對醫療保健系統進行了一些立法和監管方面的修改和擬議的改革，這些變化除其他外，可以防止或推遲對產品候選人的市場批准，限制或規範批准後的活動，並影響我們的能力，或任何未來合作者的能力，以有利可圖地銷售我們或他們為之服務的任何產品。獲得營銷許可。我們預計，目前的法律以及今後可能採取的其他醫療改革措施，可能會導致更嚴格的覆蓋範圍標準，並對我們或任何未來合作者可能獲得的任何核準產品的價格造成更大的下行壓力。

在美國，2003年的“醫療保健處方藥、改進和現代化法案”或“醫療保險現代化法案”改變了醫療保險涵蓋和支付藥品的方式。該立法擴大了老年人購買藥品的醫療保險範圍，並採用了一種新的報銷方法，其依據是醫生給藥的平均銷售價格。此外，這項立法規定了限制任何治療類藥物數量的權力。降低成本的倡議和這項立法的其他規定可能會降低我們獲得的任何批准產品的覆蓋面和價格。雖然“醫療保險現代化法案”只適用於醫療保險受益人的藥物福利，但私人支付者在制定自己的償還率時往往遵循醫療保險的保險政策和付款限制。因此，“醫療保健現代化法”導致的任何補償減少都可能導致私人支付者的付款減少。

2010年3月，當時的奧巴馬總統簽署了ACA成為法律。在ACA對我們的業務和IPI-549具有潛在重要性的條款中，包括(但不限於)我們商業化的能力和我們可能為IPI-549或我們可能開發和批准出售的任何未來產品的價格：

此外，自“反腐敗法”頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。2011年8月，除其他外，2011年“預算控制法”制定了國會削減開支的措施。一個削減赤字聯合特設委員會負責建議2013年至2021年至少減少1.2萬億美元赤字，但未能達到所需的目標，從而觸發了該立法對幾個政府方案的自動削減。這些變化包括每個財政年度向醫療保險提供者支付的總金額減少2%，自2013年4月起生效，直到2024年，除非國會採取進一步行動，否則將繼續有效。2012年的“美國納税人救濟法”，除其他外，減少了對幾個提供者的醫療保險付款，並將政府收回對提供者的多付款項的時效期限從三年延長到五年。這些新法律可能導致醫療保險和其他醫療基金的額外削減，並以其他方式影響到我們可能為IPI-549或我們可能開發的任何未來產品候選產品所獲得的價格，而我們可能獲得監管批准，或者任何此類產品候選人被指定或使用的頻率。

自“反腐敗法”頒佈以來，在廢除和取代該法律規定方面，出現了許多法律挑戰和國會行動。例如，隨着2017年12月22日總統簽署的TCJA法案的頒佈，國會廢除了“個人授權”。這項規定的廢除將於2019年生效，該條款要求大多數美國人必須擁有最低水平的健康保險。根據國會預算辦公室的説法，廢除個人授權將使2027年美國保險人數減少1300萬，保險市場的保費可能會上升。此外，國會的每個議院都提出了多項旨在廢除或廢除“反腐敗法”的法案，並取代了“反腐敗法”的部分內容。雖然國會迄今尚未頒佈這些措施，但國會可考慮其他立法，以廢除和取代“反腐敗法”的內容。國會可能會在下一屆國會會議上考慮其他立法來取代ACA的內容。如果將廢除和替換舉措納入法律，最終有可能導致更少的人享有健康保險，或者個人的保險範圍較少，而福利則較少。雖然將來廢除和取代“反腐敗法”條款的任何潛在立法的時間和範圍在許多方面都是非常不確定的，但也有可能隨着“反腐敗法”覆蓋範圍擴大條款的擴大，一些通常不利於以研究為基礎的製藥業的“反腐敗法”條款也可能被廢除。我們會繼續評估諮詢委員會及其可能廢除及取代的條例對我們的業務可能造成的影響。

特朗普政府還採取了行政行動，破壞或拖延了ACA的實施。自2017年1月以來，特朗普總統簽署了兩項行政命令，旨在推遲執行“反腐敗法”的某些條款，或以其他方式規避“反腐敗法”規定的一些健康保險要求。一項行政命令指示根據“反腐敗法”擁有權力和責任的聯邦機構放棄、推遲、豁免或推遲執行“反腐敗法”的任何規定，這些規定將給各州、個人、醫療保健提供者、健康保險公司或藥品或醫療器械製造商帶來財政或監管負擔。第二個行政命令終止了在ACA下補償保險公司的費用分攤補貼.幾個州檢察長提起訴訟，阻止特朗普政府終止補貼，但他們提出的限制令申請於2017年10月25日被加州一名聯邦法官駁回。此外，CMS最近還提出了一些條例，允許各州在個人和小團體市場上為保險公司制定基準，這可能會放鬆ACA對通過這些市場銷售的計劃所要求的基本健康福利。此外，2018年6月14日，美國聯邦巡迴上訴法院裁定，聯邦政府不必支付超過120億美元

ACA風險走廊付款給第三方付款人誰認為是欠他們的。補償缺口對第三方支付方的影響、ACA市場的生存能力、供應商以及潛在的我們的業務，目前還不清楚。

 

我們會繼續評估諮詢委員會及其可能廢除及取代的條例對我們的業務可能造成的影響。如果將廢除和替換舉措納入法律，最終有可能導致更少的人享有健康保險，或者個人的保險範圍較少，而福利則較少。雖然將來廢除和取代“反腐敗法”條款的任何潛在立法的時間和範圍在許多方面都是非常不確定的，但也有可能隨着“反腐敗法”覆蓋範圍擴大條款的擴大，一些通常不利於以研究為基礎的製藥業的“反腐敗法”條款也可能被廢除。因此，這些改革如果實施，可能會對預期的產品候選人收入產生不利影響，我們可以成功地開發這些產品，併為此獲得營銷批准，並可能影響到我們的總體財務狀況和開發商業化產品候選產品的能力。

美國的處方藥費用也曾在美國進行過大量討論，國會議員和政府當局表示，他們將通過新的立法和行政措施來解決這些費用問題。處方藥的定價也受美國以外的政府控制。在這些國家，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間才能收到產品的營銷批准。為了在一些國家獲得補償或定價批准，我們可能需要進行一項臨牀試驗，比較IPI-549的成本效益或我們可能開發的未來產品候選品與其他可用療法的成本效益。如果我們的產品得不到償還，或者在範圍或數量上受到限制，或者如果定價設定在不能令人滿意的水平上，我們創造收入和盈利的能力就會受到損害。在歐洲聯盟，類似的政治、經濟和監管發展可能會影響我們將產品商業化的能力。除了對價格和控制成本措施繼續施加壓力外，歐洲聯盟或成員國一級的立法發展可能導致大量額外需求或障礙，從而可能增加我們的業務成本。

具體而言，美國國會最近進行了幾次調查，並提出了聯邦和擬議並頒佈的州立法，目的之一是提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商病人方案之間的關係，降低醫療保險制度下的藥品費用，並改革政府對藥品產品的報銷方法。在聯邦一級，國會和特朗普政府都表示將繼續尋求新的立法和(或)行政措施來控制藥品成本。例如，2018年5月11日，特朗普政府發佈了降低藥品價格的計劃。根據這一行動藍圖，特朗普政府表示，HHS將：採取步驟，結束製藥商為不公平地保護壟斷而進行的監管和專利程序博弈；推進生物仿製藥和仿製藥，以促進價格競爭；評估將價格納入製藥商廣告，以增強價格競爭；通過澄清保險商和製藥商之間分享信息的政策，加快獲取新藥並降低其成本；通過擴大醫療保險和醫療補助中基於結果的付款，更多地依靠基於價值的定價來避免定價過高；努力給予D部分計劃發起者與製藥商更多的談判權力；通過D部分計劃審查哪些醫療保險B部分藥物可以較低的價格談判，並改進B部分競爭性收購計劃的設計；更新醫療保險的藥品定價儀錶板以提高透明度；禁止D部分合同，其中包括防止藥劑師通知病人他們可以通過不使用保險而支付較少費用的“封口規則”；並要求D部分計劃成員提供年度計劃付款、自掏腰包支出和藥品價格上漲的報表。

在州一級，各州越來越積極地通過立法和執行旨在控制藥品和生物製品定價的條例，包括價格或病人報銷限制、折扣、對某些產品的獲取和銷售成本披露的限制以及透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量採購。此外，地區醫療當局和個別醫院越來越多地採用招標程序，以確定哪些藥品以及哪些供應商將被納入其處方藥和其他保健項目。這些措施一旦獲得批准，可能會減少對我們產品的最終需求，或給我們的產品定價帶來壓力。我們預計，今後將採取更多的州和聯邦醫療改革措施，其中任何一項措施都可能限制聯邦和州政府支付醫療產品和服務的金額，這可能導致對IPI-549或我們可能開發的未來產品候選人的需求減少，或增加定價壓力。

此外，還提出了立法和監管建議，以擴大批准後的要求，並限制藥品的銷售和推廣活動。我們不能確定是否會頒佈更多的立法改革，或者FDA的法規、指南或解釋是否會被改變，或者這些變化對我們的藥品候選方的營銷批准會產生什麼影響，如果有的話。此外，美國國會加強了對

FDA的批准程序可能會大大推遲或阻止市場批准，並使我們和任何未來的合作者接受更嚴格的藥品標籤和營銷後測試及其他要求。

美國以外的政府往往實行嚴格的價格管制，這可能會對我們的收入產生不利影響，如果有的話。

在一些國家，如歐洲聯盟國家，處方藥的定價受政府控制和獲取。在這些國家，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間才能收到產品的營銷批准。為了在一些國家獲得補償或定價批准，我們或任何目前或未來的合作者可能需要進行一項臨牀試驗，將我們的產品的成本效益與其他可用的療法進行比較。如果我們的產品無法償還，或在範圍或數量上受到限制，或者如果定價設定在不能令人滿意的水平，我們的業務可能會受到重大損害。

我們受美國和外國反腐敗和反洗錢法的約束，不遵守這些法律可能會使我們承擔刑事和/或民事責任，並損害我們的業務。

我們受1977年“美國反海外腐敗法”的修訂，或“反海外腐敗法”，即載於“美國法典”第18編第201節、“美國旅行法”、“美國愛國者法”中的美國國內賄賂法規的約束，可能還有其他國家和國家的反賄賂和反洗錢法在我們開展活動的國家。反腐敗法被廣泛解釋，禁止公司及其僱員、代理人、第三方中介、合資夥伴和合作者授權、許諾、提供或直接或間接地向公共或私營部門的接受者提供不當付款或福利。我們可能與政府機構或政府附屬醫院、大學和其他組織的官員和僱員進行直接或間接的互動。此外，我們還可以聘請第三方中介來促進我們在國外的臨牀研究活動和/或獲得必要的許可、執照和其他監管許可。我們可以為這些第三方中間人、我們的僱員、代表、承包商、合夥人和代理人的腐敗或其他非法活動承擔責任，即使我們沒有明確授權或實際瞭解此類活動。

遵守“反海外腐敗法”既昂貴又困難，特別是在腐敗是公認問題的國家。“反海外腐敗法”對製藥業提出了特別的挑戰，因為在許多國家，醫院由政府經營，醫生和其他醫院僱員被視為外國官員。向醫院支付的與臨牀試驗和其他工作有關的某些款項被認為是對政府官員的不當付款，並導致“反海外腐敗法”的執法行動。

我們不能確保我們的僱員和第三方中介遵守這樣的反腐敗法律.不遵守反腐敗和反洗錢法律可能會使我們受到舉報人的投訴、調查、制裁、和解、起訴、其他執法行動、利潤分配、鉅額罰款、損害賠償、其他民事和刑事處罰或禁令、暫停和/或禁止與某些人訂約、喪失出口特權、名譽損害、負面媒體報道和其他附帶後果。如果發出傳票、進行調查或採取其他執法行動，或實施政府或其他制裁，或如果我們在任何可能的民事或刑事訴訟中不佔上風，我們的業務、業務結果和經濟狀況可能會受到重大損害。此外，對任何行動的反應可能會導致管理層注意力和資源的重大轉移，以及大量的國防和合規費用及其他專業費用。在某些情況下，執法當局甚至可能會令我們委任一個獨立的合規監察機構，增加成本和行政負擔。

我們受到政府的出口和進口管制，由於許可證的要求，可能損害我們在國際市場上的競爭能力，如果我們不遵守適用的法律，我們將承擔責任。

我們的產品和解決方案受出口管制和進口法律法規的約束，包括美國出口管理條例、美國海關條例和由美國財政部外國資產管制辦公室管理的各種經濟和貿易制裁條例。我們的產品和解決方案在美國以外的出口必須遵守這些法律和條例。如果我們不遵守這些法律和條例，我們和我們的某些僱員可能會受到重大的民事或刑事處罰，包括可能喪失進出口特權；可能對我們和負責的僱員或經理處以罰款；以及在極端情況下監禁負責的僱員或管理人員。

此外，我們的產品或解決方案的改變或適用的進出口法律和條例的變化可能造成在國際市場上引進、提供或銷售我們的產品和解決方案的延誤，使客户無法使用我們的產品和解決方案，或在某些情況下完全阻止我們的產品和解決方案向某些國家、政府或個人的進出口。任何限制我們出口、提供或銷售我們的產品和解決方案的能力都會對我們的業務、財務狀況和經營結果產生不利影響。

如果我們不遵守環境、健康和安全方面的法律和條例，我們可能會受到罰款或處罰，或承擔可能損害我們的業務的費用。

我們要遵守許多環境、健康和安全法律和條例，包括關於實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律和條例。我們的業務有時和將來可能涉及使用危險和易燃材料，包括化學品和生物材料，也可能生產危險廢物產品。即使我們與第三方簽訂處理這些材料和廢物的合同，我們也不能完全消除這些材料造成的污染或傷害的風險。如果由於使用或處置我們的危險材料而造成污染或傷害，我們可以對由此造成的任何損害承擔責任，任何責任都可能超出我們的資源。我們還可能因不遵守這些法律和條例而招致與民事或刑事罰款和處罰有關的重大費用。

我們設有工人補償保險，以支付因使用危險物料及其他與工作有關的受傷而引致僱員受傷而引致的費用及開支，但本保險可能無法為潛在的法律責任提供足夠的保障。然而，我們沒有為可能對我們提出的環境責任或有毒侵權索賠提供保險。

此外，為了遵守現行或未來的環境、健康和安全法律和條例，我們可能會承擔大量費用。目前或未來的環境法規可能會損害我們的研究、開發或生產努力。此外，如果不遵守這些法律和條例，可能會導致鉅額罰款、處罰或其他制裁。

不利的全球經濟狀況可能會對我們的業務、財務狀況或經營結果產生不利影響。

我們的業務結果可能受到全球經濟和全球金融市場總體狀況的不利影響。2008年的全球金融危機造成了資本和信貸市場的極度動盪和混亂。嚴重或長期的經濟衰退，如2008年的經濟衰退，可能會給我們的業務帶來各種風險，包括對IPI-549或我們可能開發的任何未來產品的需求減弱，以及我們在需要時以可接受的條件籌集更多資金的能力(如果有的話)。疲軟或衰退的經濟可能會給我們的供應商帶來壓力，可能導致供應中斷，或者導致第三方付款人或我們的合作者延遲支付我們的服務。上述任何一項都可能損害我們的業務，我們也無法預料目前的經濟氣候和金融市場狀況會對我們的業務造成不利影響的所有方式。

我們的內部計算機系統，或任何合作者、承包商或顧問的系統，可能會失敗或遭受安全漏洞，這可能會對我們的產品開發程序造成實質性的破壞。

儘管實施了安全措施和某些數據恢復措施，但我們的內部計算機系統和我們與之簽約的第三方的計算機系統很容易受到網絡攻擊-攻擊、計算機病毒、未經授權的訪問、破壞、自然災害、恐怖主義、戰爭、電信和電力故障及其他中斷-的破壞。系統故障事故。任何系統故障、事故或安全漏洞都可能對我們或與我們簽訂合同的第三方造成業務中斷，並可能對我們的臨牀和商業化活動-產品開發項目和業務運作-造成實質性破壞，此外，還可能需要大量的資源支出來補救。例如，從已完成的臨牀試驗中丟失臨牀試驗數據可能會導致我們的監管審批工作出現延誤，並大大增加我們恢復或複製數據的成本。如果任何干擾或違反安全行為都會造成我們的數據或應用程序的損失或損壞，或不適當地公開披露機密或專有信息，我們就可能承擔責任，我們的產品開發和商業化努力可能會被推遲。這種延誤可能對我們的業務、經營業績和財務狀況產生重大不利影響，可能會引起負債，而進一步開發IPI-549或我們今後可能開發的任何產品可能會被推遲。此外，我們可能沒有足夠的保險範圍來賠償與此類事件有關的任何損失。

我們可能會因挪用、誤用、泄漏、偽造、故意或意外泄露或丟失公司信息系統和網絡中的信息，包括員工的個人信息而造成風險。此外，外部各方可能試圖滲透我們的系統或我們供應商的系統，或欺騙性地誘使我們的員工或供應商的僱員披露敏感信息，以獲取我們的數據。和其他公司一樣，我們的數據和系統可能會受到威脅，包括惡意代碼和病毒，以及其他網絡攻擊。隨着時間的推移，這些威脅的數量和複雜性繼續增加。如果我們或我們的供應商的安全受到重大破壞，市場對我們安全措施有效性的看法可能受到損害，我們可能失去業務，我們的聲譽和信譽可能受到損害。我們可能需要花費大量的資金和其他資源來修復或更換信息系統或網絡。雖然我們開發和維護旨在防止這些事件發生的系統和控制，而且我們有一個識別和減輕威脅的過程，

這些系統、控制和程序的開發和維護成本很高，需要不斷監測和更新，因為技術的變化和克服安全措施的努力變得更加複雜。此外，儘管我們作出了努力，但不能完全消除發生這些事件的可能性。

遵守全球隱私和數據安全要求可能會給我們帶來額外的費用和責任，或妨礙我們在全球收集和處理數據的能力，而不遵守這些要求可能對我們的業務、財務狀況或業務結果產生重大的不利影響。

全球範圍內收集、使用、保護、分享、轉讓和其他處理信息的監管框架正在迅速演變，在可預見的將來很可能仍然不確定。在全球範圍內，我們運作的幾乎每一個管轄區都建立了自己的數據安全和隱私框架，我們必須遵守這些框架。例如，歐洲聯盟的“第2016/679號一般數據保護條例”(GDPR)對個人數據(包括個人健康數據)的處理和此類數據的自由流動規定了嚴格的義務。GDPR適用於在歐洲聯盟設立的任何公司以及在歐洲聯盟以外處理與向歐洲聯盟個人提供貨物或服務或監測其行為有關的個人數據的任何公司。GDPR加強了個人數據處理器和控制器的數據保護義務，例如，與以下方面有關的義務：處理健康和其他敏感數據；獲得個人同意；就數據處理活動向個人提供通知；迴應數據主體請求；在與第三方處理器接觸時採取某些措施；向數據主體和監管機構通報數據違規情況；實施保障措施，保護個人數據的安全和保密；並將個人數據轉移到歐盟以外的國家，包括美國。GDPR對我們的業務增加了額外的義務和風險，並且大大增加了在任何不遵守的情況下我們可能受到的懲罰，包括最高可達2000萬歐元或佔全球年營業額的4%的罰款，以較高的數額為準。“GDPR”還賦予數據主體和消費者協會向監督當局提出申訴、尋求司法補救和獲得損害賠償的私人權利。鑑於數據保護義務變化的廣度和深度，準備和遵守探地雷達的要求已經並將繼續需要大量的時間、資源和對我們的技術、系統和做法的審查，以及任何第三方合作者、服務提供者的技術、系統和做法的審查，處理或轉移在歐洲聯盟收集的個人資料的承包商或顧問。GDPR及其他與加強保護某些敏感資料(例如醫療資料或臨牀試驗中的其他個人資料)有關的法例或規例，可能會要求我們改變營商手法，或導致政府採取執法行動、私人訴訟，或對我們處以重大罰款和罰款。, 名譽受損，可能對我們的業務、財務狀況或經營結果產生重大不利影響。

我們的員工可能從事不當行為或其他不正當行為，包括不遵守監管標準和要求，這可能給我們造成重大責任，損害我們的聲譽。

我們面臨員工欺詐或其他不當行為的風險，包括故意不遵守FDA的規定或類似的外國監管機構的規定，向FDA或可比的外國監管機構提供準確的信息，遵守我們制定的製造標準，遵守聯邦和州醫療欺詐和濫用法律法規以及類似的外國監管機構制定和執行的法律法規。準確地報告財務信息或數據，或向我們披露未經授權的活動。員工不當行為也可能涉及不當使用臨牀試驗過程中獲得的信息，這可能導致監管制裁，嚴重損害我們的聲譽。不一定能夠查明和制止僱員的不當行為，我們為發現和防止這一活動而採取的預防措施可能無法有效地控制未知或非管理的風險或損失，或保護我們不遵守這些法律、標準或條例而引起的政府調查或其他行動或訴訟。如果對我們採取任何這類行動，而且我們沒有成功地捍衞自己或維護我們的權利，這些行動可能對我們的業務和業務結果產生重大影響，包括處以鉅額罰款或其他制裁。

與員工事務相關的風險與未來增長潛力的管理

如果我們不能留住關鍵的人員和顧問，我們可能無法成功地經營我們的業務。

我們高度依賴我們的行政領導團隊。所有這些人都是隨心所欲的僱員，這意味着我們和僱員都沒有義務遵守固定的服務期限，我們或僱員可以隨時在沒有通知的情況下終止僱用關係，無論是否有理由或理由終止這種解僱。失去這些人的服務可能會妨礙我們實現研究、發展和商業化的目標。我們不為任何員工提供“關鍵人物”保險。

留住合格的科學和商業人才也是我們成功的關鍵。近幾年來，我們這個行業的管理人員流失率很高。如果我們失去一名或多名高管或其他關鍵員工，我們成功實施業務戰略的能力可能會受到嚴重損害。在我們位於馬薩諸塞州劍橋的總部附近，這種競爭尤其激烈。我們可能無法以可接受的條件吸引或留住這些人員，因為許多製藥和生物技術公司都在爭奪類似人員。此外，隨着業務需求的變化，我們在留住現有的高級管理人員和關鍵員工方面可能面臨更多的挑戰。

我們還經歷了從大學和研究機構僱用科學人員的競爭。此外，我們依靠顧問和顧問，包括科學和臨牀顧問，協助我們制定我們的研究和發展戰略。我們的顧問和顧問可能受僱於其他實體，根據諮詢或諮詢合同與第三方的承諾，限制了他們的可用性，或兩者兼而有之。

我們將來可能會進行戰略性收購，整合收購的業務、產品和技術的任何困難都會對我們的業務和股價產生不利影響。

我們可能會獲得額外的業務，產品候選人，或技術，以補充或擴大我們現有的業務。我們可能無法成功地整合任何已獲得的業務、產品或技術，或經營任何獲得的業務。整合任何新獲得的業務、產品或技術都可能是昂貴和耗時的.一體化努力往往對管理、業務和財政資源造成重大壓力，而且可能比我們預期的更困難或更昂貴。如果我們的管理層將注意力轉移到與我們今後可能完成的任何收購有關的任何拖延或困難上，可能會導致我們正在進行的業務受到破壞，或在標準、控制、程序和政策方面出現不一致的情況，這可能會對我們與客户、供應商、合作者、僱員和與我們有業務往來的其他人保持關係的能力產生不利影響。我們可能需要通過公共或私人債務或股權融資籌集額外資金，以獲得任何可能導致股東稀釋或負債的企業、產品或技術。

作為我們獲得企業、產品候選人和技術或進行其他重要交易的努力的一部分，我們進行業務、法律和金融盡職調查，以確定和評估交易涉及的重大風險。我們還需要對獲得的產品候選產品做出某些假設，包括開發成本、獲得監管批准的可能性以及此類產品候選產品的市場。如果我們無法識別或評估所有這些風險，或者我們的假設被證明是不正確的，我們可能無法意識到交易的部分或全部預期收益。如果我們未能從收購中實現預期的利益，我們可能在未來完善，我們的業務和財務結果可能受到不利影響。

此外，我們可能會花費大量的費用，如果我們的努力，以完善收購。這些費用可能包括投資銀行家、律師、會計師和其他顧問與我們的努力有關的費用和費用，無論收購是否完成，都可能發生。即使我們完成了一項特定的收購，作為這種收購的一部分，除其他外，我們可能會招致與消除重複操作和設施有關的大量關閉費用。在這種情況下，這些費用的產生可能會對我們特定季度或年度的財務結果產生不利影響。

與我們普通股有關的風險

我們的普通股可能有一個波動的交易價格和低交易量。

我們的普通股的市場價格一直是，我們預計它將繼續受到重大波動。一些可能導致我們普通股市場價格波動的因素包括：

此外，股票市場的整體波動往往與個別公司的經營表現無關。這些廣泛的市場波動也可能對我們普通股的交易價格產生不利影響。

在過去，當一隻股票的市場價格波動時，就像我們的股票價格一樣，該股票的持有者偶爾會對發行股票的公司提起證券集體訴訟。如果我們的任何股東對我們提起這類訴訟，即使訴訟沒有法律依據，也會產生負面宣傳，我們可能會為訴訟承擔大量費用。股東訴訟也會轉移我們管理層的時間和注意力。

如果我們不能滿足繼續在納斯達克全球選擇市場上市的要求，我們的普通股可能會從交易中退市，這將降低我們普通股的流動性和我們籌集額外資本的能力。

我們的普通股目前在納斯達克全球精選市場上市。我們被要求滿足特定的要求，以維持我們在納斯達克全球選擇市場的上市，包括，除其他外，最低出價為每股1.00美元。如果我們的出價連續30個工作日跌破每股1.00美元，我們將收到納斯達克的缺陷通知，通知我們，我們有180天的時間來恢復合規，至少連續10個工作日保持至少1.00美元的最低出價。在某些情況下，納斯達克可能要求最低投標價格連續十多天超過1.00美元，然後才能確定一家公司是否遵守。

如果我們不能滿足納斯達克全球選擇市場繼續上市的要求，我們可以轉移到納斯達克資本市場，該市場通常對首次上市的財務要求較低，以避免退市，或者，如果我們不符合其上市要求，則轉到場外交易公告板。如果把我們的上市轉移到納斯達克資本市場，或者我們的普通股交易在場外交易公告板上，可能會對我們普通股的流動性產生不利影響。任何這類事件都可能使我們的普通股更難以處置，或獲得對普通股價格的準確報價，證券分析師和新聞媒體對我們的報道可能也會減少，這可能導致我們的普通股價格進一步下跌，我們也可能在這種情況下面臨其他重大的不利後果，例如負面宣傳、獲得額外資金的能力下降、投資者和/或僱員的信心下降以及商業發展機會的喪失，其中一些或全部可能導致我們的股票價格進一步下跌。

我們在編制綜合財務報表時所作的估計和判斷，或我們所依賴的假設，都可能被證明是不準確的。

我們的合併財務報表是按照美國普遍接受的會計原則編制的。在編制這些綜合財務報表時，我們必須作出影響我們報告的資產、負債、收入和支出數額的估計和判斷。這類估計和判斷包括與收入確認、長期資產減值、應計費用、股票薪酬估值假設和所得税有關的估算和判斷。我們的估計和判斷是基於我們所知道的歷史經驗、事實和情況，以及我們認為在這種情況下是合理的各種假設。這些估計和判斷，或其所依據的假設，可能會隨着時間的推移而改變或被證明是不準確的。如果是這樣的話，我們可能會被要求重新陳述我們的財務報表，這反過來又會使我們面臨證券集體訴訟。對重述我們的財務報表的這種可能的訴訟進行辯護是昂貴的，需要我們管理層的大量關注和資源。此外，我們在最終解決任何這類訴訟方面所承擔的責任，可能是不足夠的。由於這些因素，任何這類潛在的訴訟都可能對我們的財務業績產生重大的不利影響，並導致我們的股價下跌。

如果我們不能根據薩班斯法案第404條保持有效的內部控制，我們的業務和股價可能會受到不利影響。

2002年“薩班斯-奧克斯利法案”第404節要求我們每年審查和評估我們的內部控制，並要求我們的獨立審計員證明我們對財務報告的內部控制的有效性。如果我們不按照“薩班斯-奧克斯利法案”第404節的要求維持我們內部控制的有效性，這可能會受到我們的重組或員工更替的影響，因為這些要求今天已經存在，或者將來可能會被修改、補充或修改，可能會對我們的業務、經營業績和股價產生重大的不利影響。

我們可能無法利用我們的淨營運虧損結轉和研發税收抵免結轉的很大一部分。

自成立以來，我們蒙受了巨大的淨虧損，無法保證何時才能盈利。如果我們繼續造成聯邦和州的應税損失，未使用的淨營業損失和税收抵免結轉將結轉，以抵消未來的應納税收入，但這些損失的使用受到適用的限制。在2017年12月31日或之前應納税年度發生的損失，可結轉至多20年，並可從可能結轉到的年份的收入中全額扣除。在2017年12月31日以後的應税年度發生的損失有資格無限期結轉，但不得超過其結轉年度應納税收入的80%(計算時不計淨營業損失的結轉扣除額)。2017年12月31日或之前到期的營業虧損淨結轉和所有期間的税收抵免結轉可能未使用，無法抵消未來的所得税負債。

此外，根據經修訂的1986年“國內收入法”第382條或“國內收入法”以及州法律的相應規定，如果一家公司經歷了“所有權變動”，一般定義為其股權在三年期間的價值變動大於50%，公司利用其變更前的淨營業虧損和信用結轉來減少其在變更後期間的納税責任的能力可能是有限的。我們可能會經歷所有權的變化，因為我們的股票所有權的後續轉移，其中一些可能是我們無法控制的。此外，我們還沒有進行詳細的研究來記錄我們的歷史活動是否有資格支持目前聲稱為結轉的研究和開發信貸。一項詳細的研究可能會導致我們的研究和開發信貸結轉調整。如果我們確定發生了所有權變化，而我們利用歷史淨經營損失和税收抵免結轉的能力受到實質性限制，或者如果我們的研究和開發信貸結轉額得到調整，我們利用這些屬性抵消未來所得税負債的能力就會受到限制。

2017年税收改革法對美國税法所作的全面修改，可能會對我們的商業和財務狀況產生不利影響。

2017年12月22日，特朗普總統簽署了一項法律法規-TCJA，該法案對“國內收入法”進行了重大修訂。除其他事項外，TCJA還包含了對公司税收的重大變化，包括將公司税率從35%的最高邊際税率降至21%的統一税率，將利息費用的扣減額限制在調整後收益的30%(某些小企業除外)，將營業淨虧損扣減額限制在本年度應納税收入的80%以內，並取消營業淨虧損結轉，對離岸收益一次徵税，不論是否遣返，取消美國對外國收益的徵税(除某些重要例外情況外)，對某些新投資立即扣減，而不是隨着時間的推移對摺舊費用進行扣減，並修改或取消許多業務扣減和信貸。雖然降低了公司所得税税率，但TCJA的整體影響仍不明朗，我們的業務和財務狀況可能受到不利影響。此外，各國對TCJA的反應仍不確定。這一税制改革對我們普通股持有者的影響也是不確定的，可能是不利的。我們敦促我們的股東就這項立法以及投資或持有我們的普通股可能產生的税務後果與他們的法律和税務顧問進行協商。

我們的實際税率可能會波動，我們可能會在税務管轄範圍內承擔超過應計金額的債務。

我們的實際税率可能與過去的情況不同，原因有很多，包括適用“税務條例”的規定(有關“税務條例”的指引、規例和技術更正可能會加以詳細闡述或進一步發展)，以及由我們經營的税務管轄區所分攤的盈利能力組合的改變，審查和審計我們的税務檔案的結果，我們無法與税務當局達成或維持可接受的協議，所得税會計的變化和税法的變化。這些因素中的任何一個都可能使我們的實際税率與以往或目前的預期大不相同，並可能導致税收義務超過我們財務報表中應計數額。

由於我們不期望支付現金紅利，股票價格升值，如果任何，將是我們的股東唯一的投資回報。

我們希望保留任何未來的收益，用於基礎設施和人員的再投資，以支持我們的發展和潛在的商業化努力。因此，我們預計未來不會支付現金紅利。因此，只有普通股價格的升值才能給股東帶來回報。尋求現金紅利的投資者不應投資於我們的普通股。

對林業發展局、證券交易委員會和其他政府機構的資金不足可能會妨礙它們僱用和留住關鍵領導和其他人員的能力，阻止及時開發新產品和服務或使其商業化，或以其他方式阻止這些機構履行業務可能依賴的正常業務職能，這可能對我們的業務產生不利影響。

FDA審查和批准新產品的能力可能受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、僱用和保留關鍵人員以及接受支付用户費用的能力，以及法律、法規和政策的變化。因此，近年來，該機構的平均審查時間波動不定。此外，美國證券交易委員會(SEC)和其他政府機構的政府資金，包括那些為研發活動提供資金的機構，都受到政治進程的制約，而政治進程本身就是流動的，也是不可預測的。

FDA和其他機構的幹擾也可能會減慢新藥需要經過必要的政府機構審查和/或批准的時間，這將對我們的業務產生不利影響。例如，在過去幾年中，美國政府已經關閉了幾次，某些監管機構，如FDA和SEC，不得不解僱關鍵員工並停止關鍵活動。如果政府長期停擺，可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能對我們的業務產生重大的不利影響。此外，政府今後的關閉可能會影響我們進入公共市場和獲得必要資本的能力，以便使我們的業務得到適當的資本和繼續運作。

我們的行政人員、董事和大股東可能會對公司施加重大控制，這可能使我們難以收購。

據我們所知，根據我們在2019年3月1日發行的普通股股份數量，股東有權受益地擁有我們普通股的5%或更多股份，以及我們的執行官員、董事及其各自的附屬公司，這些股份的受益者總數約為我們普通股的32%。這些股東有能力通過這種所有權地位影響我們的公司。例如，由於所有權的這種集中，這些股東如果共同行動，可能有能力影響提交給我們的股東批准的事項的結果，包括董事的選舉和撤職、我們的股權補償計劃的改變以及任何合併或類似的交易。因此，這種所有權集中可能會損害我們普通股的市場價格，原因是：

反收購條款在我們的組織文件和特拉華州的法律可能會使我們的收購困難。

我們在特拉華州成立。特拉華州法律和我們的組織文件中的反收購條款可能會使控制權的改變變得更加困難。此外，根據特拉華州的法律，我們的董事會可以採取額外的反收購措施.例如，我們的章程授權我們的董事會發行最多100萬股非指定優先股，並決定這些股票的條款，而無需我們的股東採取任何進一步行動。如果我們的董事會行使這一權力，第三方可能更難獲得我們已發行的有表決權股票的多數。我們的章程和細則也載有限制股東召開股東特別會議的能力的規定。

我們的股票激勵計劃通常允許我們的董事會規定，在發生某些導致控制權變更的交易時，加快根據該計劃授予的期權的歸屬。如果我們的董事會利用其權力來加速期權的歸屬，這一行動可能會使收購成本更高，也可能阻止收購的進行。

此外，由於我們是在特拉華州註冊的，因此我們受“特拉華普通公司法”第203節的規定管轄，該節一般禁止擁有超過15%我們未清有表決權股票的人與我們進行為期三年的交易，自該人獲得的未償有表決權普通股的15%以上之日起，除非交易得到我們董事會和至少三分之二的已發行有表決權股票的持有者的批准，否則不包括由該人持有的股份。禁止

除其他事項外，如果在該人成為有利害關係的股東之前，我們的董事會批准了該人獲得我們15%或更多未償有表決權股票的交易，則這種交易不適用。上述規定的存在可能會限制投資者未來願意支付我們普通股的價格。

我們的投資面臨可能造成損失和影響這些投資的流動性的風險。

截至2018年12月31日，我們有5860萬美元的現金和現金等價物。歷史上，我們將這些資金投資於貨幣市場基金、公司債務、美國政府支持的企業債務、美國國債和符合我們投資政策標準的抵押貸款支持證券，這些投資政策的重點是保護我們的資本。公司義務可以包括美國以外國家的公司發行的債務，包括一些政府和政府機構沒有保證的問題。我們的投資受到一般信貸、流動資金、市場和利率風險以及金融市場不穩定的影響。我們可能會意識到這些投資的公允價值的損失或這些投資的完全損失。此外，如果我們的投資停止支付或減少支付給我們的利息，我們的利息收入就會受到影響。這些與我們的投資組合相關的市場風險可能會對我們的財務業績和可用現金為我們的業務提供資金產生重大的不利影響。

第1B項未解決的工作人員意見

沒有。

第2項特性

2017年9月1日，我們簽訂了一份租約，佔地6091平方英尺，位於紀念大道784號。租約將於2019年8月31日到期。

第3項法律程序

我們不是任何實質性法律程序的當事方。

第4項礦山安全披露

不適用。

第二部分

第5項註冊人普通股市場、股東相關事項及證券發行人購買

市場信息和持有者

我們的普通股在納斯達克全球精選市場以“INFI”的名義進行交易。截至2019年3月8日，共有48人持有我們的普通股記錄。

第6項選定財務數據

不適用。

第7項管理層對財務狀況及經營成果的探討與分析

關於我們財務狀況和業務結果的下列討論應與本報告其他部分所載的合併財務報表和有關説明一併閲讀。本報告其他部分所載的討論和分析中的一些信息，包括關於我們的業務計劃和戰略的信息，包括涉及風險和不確定性的前瞻性陳述。您應查閲本報告第一部分第1A項中題為“風險因素”的部分，以討論可能導致實際結果與以下討論和分析中前瞻性陳述所描述或暗示的結果大不相同的重要因素。

概述

我們是一家創新的生物製藥公司，致力於為癌症患者開發新型藥物。我們將已證實的科學專業知識與開發新型小分子藥物的熱情結合起來，這些藥物的目標是在腫瘤學中潛在的應用疾病途徑。我們正致力於促進ipi-549，這是一種口服、臨牀分期、免疫腫瘤學產品的候選產品，選擇性地抑制磷酸肌醇-3-激酶-γ，或PI3K-γ。我們相信IPI-549是臨牀試驗中唯一的PI3K-γ選擇性抑制劑。我們在全球範圍內擁有IPI-549的開發和商業化權利，但必須向我們的許可方Takeda製藥有限公司或Takeda支付某些基於成功的里程碑付款義務，如第一部分-業務概述-合作-武田下的更詳細説明。

馬裏奧-1：巨噬細胞在免疫學中重新編程，或馬裏奧-1，是我們正在進行的第1/1b階段，人類首次臨牀試驗，旨在評估ipi-549作為單藥的安全性、耐受性、藥代動力學和藥效學，並與nivolumab(又稱opdivo)聯合使用。^®，約220例晚期實體瘤患者。Nivolumab是Bristol-Myers Squibb公司(BMS)商業化的一種檢查點抑制劑療法，針對人體中的一種叫做程序性死亡受體1(PD-1)的受體。馬裏奧-1的劑量上升組分的數據是完整的，表明IPI-549作為單一療法，在研究的所有劑量下都具有良好的耐受性，其劑量可達到推薦的單藥擴張劑量60毫克，每日一次，並與標準劑量的尼伏魯馬(Nivolumab)聯合使用，最多可達到推薦的聯合擴張劑量40毫克，每日一次，或QD。聯合治療擴展包括：非小細胞肺癌、黑色素瘤和頭頸部鱗狀細胞癌患者的隊列，他們的腫瘤表現出最初的耐藥性或隨後對免疫檢查點治療產生了耐藥性；一組三重陰性的乳腺癌患者，他們以前沒有接受過檢查點抑制劑的治療；一組間皮瘤患者；一組患者有較高的基線水平的骨髓源性抑制細胞，這些細胞的存在與對pd-1和pd-L1抑制劑的不良反應有關。

我們在2018年11月10日癌症免疫治療學會(SITC)第33屆年會上發表的最新海報展示中，報告了馬裏奧-1試驗的聯合擴張隊列的數據。數據顯示，IPI-549與標準劑量尼伏魯馬相比耐受性好，截至2018年10月14日數據截止日期，82名患者中沒有與治療相關的死亡。在44例可評估活動的患者中，15例表現出穩定或更好的反應，包括一例晚期黑色素瘤患者的部分反應，該患者在尼伏魯馬治療前立即取得進展。此外，對化療耐藥的三重陰性乳腺癌(TNBC)患者，在第一次評估時，腫瘤目標病變減少了26%。在這些患者中，骨髓源性抑制細胞(MDSCs)的基線水平升高，以及先前耗盡的記憶細胞毒性T細胞增殖率的相應增加。這些數據包括對兩名患者因聯合劑量增加而產生的額外部分反應的長期隨訪。1例微衞星穩定膽囊癌和1例腎上腺皮質癌分別維持部分反應超過12個月和17個月。這些患者還顯示，在維持部分反應期間，MDSCs持續受到抑制。

我們計劃在2019年上半年擴大我們的ipi-549臨牀開發，啟動Mario-275，這是一項針對尿路上皮癌患者的免疫腫瘤學的全球隨機研究，以及ARCUS對先前治療的晚期三陰性乳腺癌(TNBC)患者的IPI-549進行三重治療的研究。在2019年下半年，我們打算完成馬裏奧-1組合擴張隊列的註冊，並在前線晚期癌症患者中啟動對IPI-549的聯合研究。

自成立以來，我們主要承擔了運營虧損。截至2018年12月31日和2017年12月31日，我們的淨虧損分別為1 130萬美元和4 180萬美元。截至2018年12月31日，我們的累計赤字為6.788億美元。由於我們沒有經過批准的產品，我們沒有從產品銷售中獲得任何收入，到目前為止，我們的所有收入都是根據合作協議產生的，包括預付許可費、資助或償還研究和開發努力、如果實現了具體目標的里程碑付款以及產品銷售的特許權使用費。截至2018年12月31日，我們擁有約5860萬美元的現金、現金等價物和可供出售的證券。我們將需要大量額外資金來支持我們計劃中的行動。在沒有額外的資金或業務發展活動的情況下，我們相信我們現有的現金、現金等價物和可供銷售的證券將足以滿足我們至少在未來12個月內的資本需求，這取決於計劃的支出水平。

我們預計將繼續花費大量資源為IPI-549的開發和潛在的商業化提供資金，我們預計在可預見的將來將遭受重大的運營損失。隨着臨牀試驗和藥品生產活動的增加，我們預計在未來幾年內將遭受巨大的經營損失。此外，在尋求並可能獲得IPI-549或我們可能開發的任何未來產品候選產品的監管批准方面，我們期望在產品銷售、營銷、製造和分銷方面承擔大量的商業化費用。因此，我們預期累積赤字亦會大幅增加。

財務概覽

收入

到目前為止，我們的所有收入都是根據合作協議產生的，包括預付許可費、研究和開發工作的資金或償還、如果具體目標實現的話里程碑付款，以及產品銷售的特許權使用費。今後，我們可以從產品銷售、研究和開發支助服務以及與戰略關係有關的里程碑付款以及根據我們知識產權許可證開發的產品的銷售所產生的特許權使用費中獲得收入。我們預計，我們未來產生的任何潛在收入都會因許可證費用、研發費用、里程碑、特許權使用費和在我們的合作或戰略關係下獲得的其他付款的時間和數額以及我們在銷售產品時獲得的付款數額和時間的變化而波動，只要任何款項都能成功商業化。

研究開發費用

我們是一家藥品開發公司。我們的研究和開發費用歷來主要包括以下方面：

一般費用和行政費用

一般和行政費用主要包括行政、財務、會計、法律和知識產權、信息技術基礎設施、公司通信、公司發展和人力資源職能人員的薪酬。其他費用包括不包括在研究和開發費用中的設施費用以及法律和會計服務的專業費用。

使用費費用

特許權使用費費用是指由於已確認的特許權使用費收入而欠第三方的費用。

其他收入和費用

其他收入和支出通常包括現金利息、現金等價物和可供出售的證券、出售財產和設備的損益以及利息費用。

關鍵會計政策與重大判斷和估計

以下討論和分析我們的財務狀況和業務結果是基於我們的合併財務報表，這些報表是根據美國普遍接受的會計原則編制的。編制這些財務報表要求我們作出影響財務報表和所附註所報告數額的判斷、估計和假設。在持續的基礎上，我們評估我們的估計，包括那些與收入確認，應計費用和假設在估值股票基礎上的補償。我們的估計是基於歷史經驗和其他各種我們認為在當時情況下是合理的假設。實際結果可能與這些估計不同。實際結果和估計結果之間的差異不是很大，而是在已知期間進行了調整。我們認為，以下會計政策和估計對於理解和評估我們報告的財務結果至關重要。請參閲本報告所列合併財務報表附註2，以瞭解我們的重要會計政策。

收入確認

到目前為止，我們的所有收入都是根據合作協議產生的。這些合作協議的條款可能包括向我們支付預付許可費、研究和開發工作的資金或補償、如果實現了具體目標的里程碑付款以及/或產品銷售的特許權使用費。

自2018年1月1日起，我們採用了財務會計準則委員會會計準則編纂主題606，即與客户簽訂合同的收入，即ASC 606。該標準要求公司在將貨物或服務轉讓給客户時確認其收入，其數額應反映公司對這些貨物或服務的預期收益。該標準允許採用兩種過渡方法-完全追溯法，其中標準適用於以前提出的每個報告期，或修改後的追溯期，其中最初適用標準的累積效果在最初通過之日得到承認。我們選擇了修改後的追溯方法，並將其適用於在通過之日尚未完成的合同。因此，以往各期比較未作調整。採用該標準並沒有對我們的財務狀況和業務結果產生重大影響。有關這些安排的更多細節，請參閲本年度報告表10-K的其他部分中我們合併財務報表的附註10。

新標準中的原則採用五步模型：1)識別客户合同；2)確定合同的履約義務；3)確定交易價格；4)將交易價格分配給履約義務；5)在履行義務履行或作為履行義務時確認收入。我們評估客户合同中承諾的所有貨物和服務，並確定哪些是單獨的履約義務。這一評價包括評估貨物或服務是否能夠區別開來，以及貨物或服務是否與合同中的其他承諾分開。當一項履約義務得到履行時，我們將交易價格的數額確認為收入，不包括對受約束的可變考慮的估計，即分配給該履約義務的交易價格。對於包含可變考慮的合同，如里程碑支付，我們使用期望值方法或最可能的金額方法來估計可變考慮的金額。在進行這一評估時，我們評估了一些因素，如臨牀、監管、商業和其他必須克服的風險，以實現這一里程碑。每個報告所述期間，我們重新評估實現這些里程碑和任何相關限制的可能性。我們將在交易價格中不加限制地將可變考慮因素包括在內，因為在隨後解決與可變考慮因素有關的不確定性時，確認的累積收入數額很可能不會發生重大逆轉。

我們承認以銷售為基礎的里程碑和特許權使用費收入，其依據是被許可方在被許可領土內的許可產品淨銷售，並且在基於銷售和使用的特許使用費例外情況下發生銷售，而與特許使用費有關的唯一或主要項目是對知識產權的許可。

如果合作協議早日終止，任何合同責任將在我們履行協議規定的所有義務的期間內予以確認。

應計費用

在編制財務報表的過程中，我們必須估計應計費用。這一過程涉及到確定代表我們執行的服務，並估計截至每個資產負債表日期此類服務的服務水平和相關成本。我們必須估計應累算開支的服務例子，包括合約製造商與藥物開發工作有關的合約服務費，以及與臨牀試驗及臨牀前研究有關的合約研究機構。就這些服務收費而言，我們對所提供服務的現況及時間的瞭解，對我們的預算影響最大。我們的大多數服務供應商向我們開具拖欠所提供的服務的發票。如果我們沒有指出我們的服務提供者所承擔的某些成本，或者如果我們低估-或過高-估計在任何特定時期內所提供的服務的水平或此類服務的成本，我們報告的這一期間的費用將分別過低或過高。我們通常依靠主觀判斷來確定某些服務開始的日期、在某一特定日期或之前所提供的服務的水平以及這些服務的成本。我們根據我們所知道的事實和情況作出這些判斷。我們對未來期間開支的估計可能低於-或過高-應計。

股票補償

我們花費員工股票期權的公允價值和其他權益補償。我們使用我們的判斷來確定我們的股票工具的公允價值，包括選擇我們使用的黑-斯科爾斯估值模型的投入。權益工具估值模型本質上具有高度的主觀性。我們的任何判斷中的任何重大變化，包括那些用來選擇黑-斯科爾斯估值模型的投入的判斷，都可能對我們在財務報表中記錄的股票工具的公允價值和相關的補償費產生重大影響。

業務結果

下表彙總了截至12月31日、2018年和2017年12月31日、2018年和2017年12月31日終了年度的業務結果，以千計，並按百分比分列每個項目的變動情況。

收入

我們在2018年12月31日終了年度的收入大約包括：

我們在2017年12月31日終了年度的收入包括：

研發費用

研發費用分別佔我們截至2018年12月31日和2017年12月31日的總運營費用的58%和49%。

截至2018年12月31日和2017年12月31日止的幾年中，研究和開發費用是相當的。

從2006年1月1日起，我們開始按主要項目跟蹤和積累成本。這些費用主要涉及項目、工藝開發和製造、臨牀前毒理學研究、臨牀試驗費用和分配設施費用的工作人員的工資和相關費用。在截至2018年12月31日和2017年12月31日以及從2006年1月1日至2018年12月31日期間，我們估計，我們的PI3K抑制劑項目，包括IPI-549和杜威萊布，分別花費了1 980萬美元、2 080萬美元和6.295億美元。

我們預計，我們的研究和開發費用將增加，因為我們的臨牀持續發展的IPI-549。我們不認為與我們領先的藥物開發項目相關的歷史成本是與這些項目相關的未來成本，也不代表我們發起的任何其他未來藥物開發項目的成本。由於開發產品候選產品所需的時間和活動範圍的多變性，以及與我們的成本估算有關的不確定性，以及我們獲得IPI-549或任何未來產品候選產品營銷批准的能力，我們可能會開發出使產品候選人進入市場所需總成本的準確和有意義的估計數。

由於藥物發展所固有的風險，我們無法合理地估計或知道：

我們成功開發任何產品的能力存在很大的不確定性。這些風險包括：

一般費用和行政費用

與2017年12月31日終了年度相比，2018年12月31日終了年度的一般和行政費用減少，主要原因是獎金和股票補償減少了500萬美元，與我們自2017年8月31日生效的上一次設施租賃的退出有關，減少了170萬美元。

使用費費用

版税費用是指杜威西布淨銷售的4%版税，用於償還我們欠芒迪製藥國際有限公司和普渡製藥有限公司的研發費用。

投資和其他收入

2018年12月31日終了年度的投資和其他收入與2017年12月31日終了年度相比有所下降，主要原因是2017年出售個人財產、計算機設備及傢俱和固定裝置的收益增加，以及2017年第三季度結束的紀念大道784號轉租收入減少。

利息費用

2018年12月31日終了年度利息支出比2017年12月31日減少，原因是與8月31日有關的融資義務終止，2017年終止我們以前的租約(見本年度報告其他部分所載關於表10-K的合併財務報表附註9)和本年度報告其他部分所載的本年度報告表10-K所載的我們合併財務報表附註10的提前付款(見本年度報告其他部分所載的合併財務報表附註10)。

其他費用

2017年12月31日終了年度的其他費用是因終止與我們先前租約的2017年8月31日終止有關的融資義務而發生的損失。這一損失包括：(1)190萬美元，即2017年8月31日大樓和建築物裝修的估計賬面價值與相關融資義務和延遲租金之間的差額；(2)500萬美元的終止付款。關於租約終止的進一步信息，見本年度報告其他部分所列合併財務報表附註9(表10-K)。

所得税

截至2018年12月31日，我們沒有支付任何所得税支出。2017年12月31日的所得税優惠是將2017年12月22日頒佈的減税和就業法案允許的可供選擇的最低税收抵免結轉貨幣化的結果。

流動性與資本資源

到目前為止，我們還沒有從產品銷售中獲得任何收入，而且我們預計在可預見的將來也不會產生任何這樣的收入。相反，我們依靠出售股票證券、債務、投資利息、預付許可費、報銷費用、里程碑、特許權使用費和在我們的合作下分擔成本來為我們的業務提供資金。我們可供出售的債務證券主要在流動性市場交易，截至2018年12月31日，我們的投資組合平均到期日不到6個月。由於IPI-549正處於臨牀發展的早期階段，我們的努力結果不確定，因此我們無法估計成功完成IPI-549的開發和商業化所需的實際數量，也無法估計我們是否或何時能夠實現盈利。

下表彙總了我國財政狀況的構成部分：

現金流量

在所有期間，現金在經營活動中的主要用途與我們的研究和開發計劃有關。2018年12月31日終了年度，我們用於經營活動的現金流與2017年12月31日終了年度相比有所下降，這主要是因為在美國食品和藥物管理局批准杜威瑞西布治療至少兩次治療後復發或難治性慢性淋巴細胞白血病或小淋巴細胞淋巴瘤的成年患者時，從Verastein收到了2 200萬美元，以及成人患者復發或難治性濾泡淋巴瘤後，至少經過兩次系統治療。

我們在未來經營活動中使用的現金流量可能因各種因素而有很大差異，包括來自未來合作協議的潛在現金流入和潛在的現金流出，用於向第三方發放新項目許可證。我們不能確定我們是否和何時可以簽訂任何這樣的合作協議或許可協議。

我們在截至12月31日、2018年和2017年12月31日終了年度的投資活動包括購買、到期和購買收益以及出售財產和設備的收益。截至2018年12月31日，我們的投資活動包括購買可供出售的證券1，570萬美元，以及從到期的待售證券中獲得2，880萬美元的收益。

2018年12月31日終了年度融資活動的淨現金包括我們的普通股銷售機制的淨收益930萬美元，這筆收入被預付的Takeda説明部分抵消(見本年度報告其他部分所載本年度報表10-K表所載的合併財務報表附註10)。2017年12月31日終了年度融資活動的淨現金包括與我們上一次租賃有關的融資義務的30萬美元付款。

我們將需要大量額外資金來支持我們計劃中的行動。在沒有額外的資金或業務發展活動的情況下，我們相信我們現有的現金、現金等價物和可供出售的證券至少在未來12個月內將足以滿足我們的資本需求。我們不期望從產品銷售中獲得可觀的收入，除非我們獲得監管機構的批准，並將我們目前或未來的產品候選人之一商業化。在我們能夠從業務中產生足夠的現金之前，並且由於在合作需要時我們可能無法獲得足夠的資金，我們期望我們必須繼續部分地通過出售債務或股權證券或通過許可選擇方案或部分經濟權利來資助我們的業務，其中包括預先支付、特許權使用費和/或里程碑付款。如果我們的研究和開發費用超過了我們目前的預期，如果我們收購了第三方，或者我們從一個或多個第三方獲得或許可了更多的產品候選者或新技術，那麼我們籌集額外資金的需要可能會加快。由於其他原因，我們還可能加快籌集額外資金的需要，包括(但不限於)在下列情況下：

在歷史上，我們一直依靠我們的合作來滿足我們的研究和開發資金需求的很大一部分，通過前期付款、里程碑、版税和費用償還。

截至2018年12月31日，我們從公開發行的股票中獲得了2.541億美元的淨收益，包括我們的普通股銷售設施。我們可能會繼續透過公營或私營機構的股權及債務證券融資，尋求額外的資助，但這些融資可能根本不能以可接受的條件獲得。此外，我們的融資條款可能會稀釋我們的普通股持有者，或以其他方式對其產生不利影響，這些條款可能會影響我們進行資本支出或承擔額外債務的能力。

我們還可以通過與合作者或其他第三方的安排，或通過項目融資，尋求額外的資金。這些安排一般要求我們放棄或限制我們的一些技術或產品的權利，而且我們可能根本無法以可接受的條件達成這種協議。如果我們無法及時獲得額外資金，我們可能需要削減或終止部分或全部開發項目，或縮減、暫停或終止我們的業務運作。

普通股出售設施

2016年5月，我們與康託·菲茨傑拉德公司(Cantor Fitzgerald&Co.)或康託·菲茨傑拉德(Cantor Fitzgerald)簽訂了一項受控股權發售銷售協議，根據該協議，我們可以隨時根據我們的選擇，通過康託·菲茨傑拉德(Cantor Fitzgerald)作為我們的銷售代理，提出並出售我們普通股的股票，總髮行價高達5000萬美元。康託爾·菲茨傑拉德將有權從根據銷售協議出售我們普通股的總收益中獲得3.0%的佣金。根據“銷售協議”，我們普通股的出售可以通過法律允許的任何方法進行，這些方法被認為是1933年“證券法”第415條所界定的“在市場上”的發行，包括通過納斯達克全球選擇市場、在任何其他現有交易市場上為我們的普通股或向或通過做市商進行的出售。我們還可以授權CantorFitzgerald出售私下談判交易中的股份。2018年12月31日終了的一年裏，根據銷售協議，我們以每股2.18美元的加權平均價格出售了441893股普通股，淨收入為930萬美元。在截至2007年12月31日的一年中，根據“銷售協議”，我們以每股2.54美元的加權平均價格發行和出售了10，958股普通股，淨收入約為27，000美元。我們沒有義務出售我們的普通股，也不能保證我們將根據銷售協議發行任何額外股份。如有通知及其他條件，我們亦可暫停發行普通股。

表外安排

自成立以來，我們沒有從事任何表外融資活動，包括使用結構化融資、特殊目的實體或可變利益實體。

通貨膨脹率

我們認為，自成立以來，通脹並沒有對我們的收入或經營成果產生重大影響。

新會計公告

請參閲本年度報告表10-K表第二部分第8項“財務報表和補充數據”中我們合併財務報表的附註2，以瞭解最近適用於我們業務的會計聲明。

第7A項市場風險的定量和定性披露

不適用。

第8項財務報表和補充數據

獨立註冊會計師事務所報告

致無限制藥公司股東和董事會。

關於財務報表的意見

我們審計了所附的無限制藥公司的合併資產負債表。(本公司)截至2018年12月31日、2018年和2017年12月31日、2018年12月31日終了兩年期的相關業務和綜合虧損綜合報表、股東權益和現金流量以及相關附註(統稱“合併財務報表”)。我們認為，合併財務報表按照美國普遍接受的會計原則，在所有重大方面公允列報了該公司在2018年12月31日、2018年和2017年12月31日的財務狀況，以及截至2018年12月31日的兩年期的運營結果和現金流量。

我們還根據美國上市公司會計監督委員會(PCAOB)的標準，根據Treadway委員會贊助組織委員會發布的內部控制標準(2013年框架)和我們3月14日的報告，審計了截至2018年12月31日無限制藥公司對財務報告的內部控制。2019年對此發表了無保留意見。

意見依據

這些財務報表由公司管理層負責。我們的責任是根據我們的審計對公司的財務報表發表意見。我們是一家在PCAOB註冊的公共會計師事務所，根據美國聯邦證券法以及證券交易委員會和PCAOB的適用規則和條例，我們必須獨立於該公司。

我們按照PCAOB的標準進行審計。這些準則要求我們規劃和進行審計，以獲得關於財務報表是否不存在重大錯報的合理保證，無論是由於錯誤還是欺詐。我們的審計包括執行評估財務報表重大錯報風險的程序，無論是由於錯誤還是欺詐，以及執行應對這些風險的程序。這些程序包括在測試的基礎上審查關於財務報表中數額和披露情況的證據。我們的審計還包括評價管理層使用的會計原則和重大估計數，以及評價財務報表的總體列報方式。我們相信，我們的審計為我們的意見提供了合理的依據。

/S/Ernst&Young LLP

自2001年以來，我們一直擔任公司的審計師。

馬薩諸塞州波士頓

March 14, 2019

無窮製藥公司

合併資產負債表

(單位：千，但份額和每股數額除外)

所附註是這些合併財務報表的組成部分。

無窮製藥公司

經營和綜合損失綜合報表

(單位：千，但份額和每股數額除外)

所附註是這些合併財務報表的組成部分。

無窮製藥公司

現金流動合併報表

(單位：千)

所附註是這些合併財務報表的組成部分。

無窮製藥公司

股東權益合併報表

(單位：千，份額除外)

所附註是這些合併財務報表的組成部分。

無窮製藥公司

合併財務報表附註

1.組織

無窮製藥公司是一家致力於為癌症患者開發新藥的創新生物製藥公司。在這些經過審計、合併的財務報表中，“無限”、“我們”和“我們”是指無限力製藥公司及其全資子公司的業務。

2.重要會計政策摘要

提出依據

這些合併財務報表包括Infinity及其全資子公司的賬目.我們在合併過程中取消了所有重要的公司間賬户和交易。

根據公認的會計原則編制合併財務報表要求我們的管理層作出可能影響所報告的資產、負債、收入和支出以及相關的或有資產和負債披露的估計和判斷。在持續的基礎上，我們評估我們的估計和判斷。我們的估計基於歷史經驗和其他各種被認為是合理的假設，這些假設的結果構成了對資產和負債的賬面價值作出判斷的基礎。在不同的假設或條件下，實際結果可能與這些估計不同。

現金等價物和可供出售的證券

現金等價物和可供出售的證券主要由貨幣市場基金和美國政府贊助的企業債務組成.我們認為所有在購買時期限不超過三個月的高流動性投資都是現金等價物。現金等價物由貨幣市場基金、公司債務和美國政府支持的企業債務組成，按公允價值列報。它們也很容易兑換成已知數額的現金，而且有如此短期的到期日，因此由於利率的變化，每一種貨幣的價值變化的風險都是微不足道的。我們對現金等價物的分類與以往各期一致。

我們在購買時確定了有價證券的適當分類，並在每個資產負債表日期重新評估此類指定。我們已將我們在12月31日、2018年和2017年的所有有價證券歸類為“可供出售的證券”。我們以公允價值持有可供出售的證券。可供出售債務證券的未實現損益在累積的其他綜合收益(損失)中列報，這是股東權益的一個單獨組成部分。

我們調整可供出售的債務證券的成本，以攤銷保費和增加到期日的折扣。我們在投資和其他收入中包括了這種攤銷和增值。證券銷售成本的確定是基於特定的識別方法。我們在投資收益、利息和股息中列入了可供出售的證券.

我們定期進行審查，以確定和評估每一種可供出售的債務證券，即處於未變現虧損狀況，以確定是否存在非臨時減值。當單個證券的當前公允價值低於其攤銷成本基礎時，即存在未實現損失。對於處於未變現虧損狀況的可供出售的債務證券，我們進行一項分析，以評估我們是否打算出售，或者我們是否更有可能在預期收回攤還成本價之前出售證券。如果我們打算出售某一證券，或可能需要出售，則該證券公允價值的下降被視為非暫時性的，未實現損失的全部數額記在收益內作為減值損失。可供出售的債務證券的未變現損失被確定為暫時的，與信貸損失無關，除税收外，記錄在累計的其他綜合收入(損失)中。

無論我們出售證券的意圖如何，我們都會對所有處於未變現虧損狀況的證券進行額外的分析，以評估與證券的信譽相關的損失。在我們不期望收到足以收回證券攤銷成本價的現金流量的情況下，將信貸損失作為減值損失記錄在收益中。

流動資金

截至2018年12月31日，我們的現金、現金等價物和可供銷售的證券餘額為5860萬美元.自成立以來，我們主要承擔了運營虧損，並依賴於我們通過合作和許可證安排以及通過出售股票來為我們的業務提供資金的能力。我們預計將繼續花費大量資源來資助IPI-549的開發和潛在的商業化，IPI-549是一種口服免疫腫瘤學產品候選產品，選擇性地抑制磷酸肌醇-3激酶γ，或PI3Kγ，並在可預見的將來遭受重大的運營損失。

我們相信，我們現有的現金、現金等價物和可供銷售的證券至少在未來12個月內將足以滿足我們預測的運營需求。欲瞭解更多信息，請參閲第7項“管理對財務狀況和經營結果的討論和分析”中題為“流動性和資本資源”的章節。

風險集中

現金和現金等價物主要由美國的兩家主要金融機構維持。銀行存款可能超過為這些存款提供的保險。一般來説，這些存款可按要求贖回，因此風險最小。可能使我們集中信貸風險的金融工具主要由可供出售的證券組成.可供出售的證券包括美國國債和美國政府支持的企業債務.我們的投資政策，已經得到我們的董事會批准，限制了我們可以投資於任何一個投資的發行人，從而減少信用風險集中。

段信息

我們在一個業務部門開展業務，重點是藥物開發。我們根據整個企業的業績作出經營決策，並利用我們的綜合財務報表進行決策。

財產和設備

財產和設備按成本列報。折舊用直線法記錄，記錄適用資產的估計使用壽命。為內部使用而開發或獲取的計算機軟件的應用程序開發成本被資本化。在出售或退休時，成本和相關的累計折舊從各自的賬户中扣除，由此產生的損益(如果有的話)包括在當前業務中。租賃改良、建築裝修和資本租賃的攤銷作為折舊費用入賬，並酌情包括在研究和開發以及一般和行政費用中。不增加資產使用壽命的修理費和維修費按發生的情況記在業務項下。財產和設備在下列期間折舊：

長期資產減值

我們評估我們的長期資產的潛在損害。當有證據表明發生了表明長期資產的賬面金額可能無法收回的事件或情況變化時，就會評估潛在的損害。評估這些資產的可收回性時，考慮到若干因素，包括過去的業務成果、預算和經濟預測、市場趨勢和產品開發週期，根據的是資產未來未貼現的現金流量。每項資產的賬面價值減值是在未貼現的預期未來現金流量，包括其最終剩餘價值低於其賬面價值時評估的。如果有任何減損，則在收入中予以確認。減值損失將確認為相當於未貼現的未來現金流量之外的賬面金額的盈餘。

公允價值計量

我們將公允價值定義為在計量日在市場參與者之間有序交易中出售資產或為轉移負債而支付的價格。我們根據市場參與者在對資產或負債定價時使用的假設來確定公允價值。我們使用一個評估等級來披露用於衡量公允價值的投入。這個層次結構將輸入分為三個廣泛的層次。一級投入，我們認為是最高水平的投入，是相同資產或負債活躍市場的報價(未經調整)。第二級投入是指活躍市場中類似資產和負債的報價，或直接或間接通過市場確證可觀察到的資產或負債在整個金融工具期限內的投入。第三級投入是以我們自己的假設為基礎的不可觀測的投入，用於計量公允價值的資產和負債。在層次結構中，金融資產或負債的分類是根據對公允價值計量具有重要意義的最低級別投入來確定的。

我們重視利用第三方定價服務的可供銷售的證券.定價服務使用許多可觀察的市場輸入來確定價值，包括基準收益率、可報告交易、經紀人/交易商報價、發行人價差、雙邊市場、基準證券、投標、報價、參考數據、新發行數據、每月支付信息和抵押品表現。我們通過了解所使用的模型，從其他定價來源獲得市場價值，並確認這些證券在活躍的市場中交易，從而驗證我們的第三方定價服務提供的價格。

收入確認

到目前為止，我們的所有收入都是根據合作協議產生的，包括預付許可費、研究和開發工作的資金或補償、里程碑付款(如果具體目標得到實現)以及產品銷售的特許權使用費。

自2018年1月1日起，我們採用了財務會計準則委員會(FASB)、會計準則編纂(ASC)或ASC(主題606)、“與客户簽訂合同的收入”(ASC 606)。該標準要求公司在將貨物或服務轉讓給客户時確認其收入，其數額應反映公司對這些貨物或服務的預期收益。該標準允許採用兩種過渡方法-完全追溯法，其中標準適用於以前提出的每個報告期，或修改後的追溯期，其中最初適用標準的累積效果在最初通過之日得到承認。我們選擇了修改後的追溯方法，並將其適用於在通過之日尚未完成的合同。因此，以往各期比較未作調整。採用該標準並沒有對我們的財務狀況和業務結果產生重大影響。關於這些安排的更多細節，見注10。

新標準中的原則採用五步模型：1)識別客户合同；2)確定合同的履約義務；3)確定交易價格；4)將交易價格分配給履約義務；5)在履行義務履行或作為履行義務時確認收入。我們評估客户合同中承諾的所有貨物和服務，並確定哪些是單獨的履約義務。這一評價包括評估貨物或服務是否能夠區別開來，以及貨物或服務是否與合同中的其他承諾分開。當一項履約義務得到履行時，我們將交易價格的數額確認為收入，不包括對受約束的可變考慮的估計，即分配給該履約義務的交易價格。對於包含可變考慮的合同，如里程碑支付，我們使用期望值方法或最可能的金額方法來估計可變考慮的金額。在進行這一評估時，我們評估了一些因素，如臨牀、監管、商業和其他必須克服的風險，以實現這一里程碑。每個報告所述期間，我們重新評估實現這些里程碑和任何相關限制的可能性。我們將在交易價格中不加限制地將可變考慮因素包括在內，因為在隨後解決與可變考慮因素有關的不確定性時，確認的累積收入數額很可能不會發生重大逆轉。

我們承認以銷售為基礎的里程碑和特許權使用費收入，其依據是被許可方在被許可領土內的許可產品淨銷售，並且在基於銷售和使用的特許使用費例外情況下發生銷售，而與特許使用費有關的唯一或主要項目是對知識產權的許可。

如果合作協議早日終止，任何合同責任將在我們履行協議規定的所有義務的期間內予以確認。

所得税

我們採用負債法來核算所得税，遞延税資產和負債是根據財務報告與資產負債所得税基礎之間的差異以及淨營業損失和税收抵免結轉來確定的，並使用已頒佈的税率和將在差額逆轉時生效的法律進行計量。遞延税資產通過估價備抵減少，以反映與最終實現這些資產有關的不確定性。税率變動對遞延税的影響在包括頒佈日期在內的期間的收入或損失中得到確認。

我們使用我們的判斷，用於財務報表、確認和衡量在報税表中採取或預期採取的税收狀況。我們確認與所得税費用中未確認的税收利益有關的任何物質利益和處罰。

由於未來期間遞延税淨資產的變現不確定，我們在截至12月31日、2018年和2017年12月31日、2018年和2017年可確認的遞延税淨資產中記錄了全額估值備抵。

普通股基本淨虧損和稀釋淨虧損

每股基本淨虧損是根據該期間流通的普通股加權平均數計算的，不包括已發行但尚未歸屬的限制性股票。每股稀釋淨虧損的依據是該期間流通的普通股加權平均數，加上在增加該等股份的效果稀釋期間發行的額外加權平均等值股份的影響。普通股等值股票是假定行使已發行股票期權和行使未償認股權證(其收益隨後被假定用於使用庫房股票法回購已發行股票)和普通股限制性股份歸屬的結果。此外，在國庫股票法下的假定收益包括股票期權的平均未確認的補償費用。這導致“假定”回購更多的股票，從而減少股票期權的稀釋影響。由於這種權證被認為是參與證券，所以對未發行認股權證採用兩類方法，這種方法比國庫券法具有更高的稀釋性。在計算所述期間普通股持有人的每股淨虧損時，排除了下列普通股等價物的流通股，因為將其包括在內是反稀釋的：

綜合損失

綜合損失包括淨虧損和其他綜合收入(損失)。其他綜合收益(損失)包括未實現的持有損益和在可供出售的證券上產生的損失，這些證券不是臨時減值的。在2018年12月31日終了年度內，沒有從累積的其他綜合收入(損失)中進行重大改敍。

股票補償費用

對於授予員工和董事的獎勵，包括我們2013年員工股票購買計劃(ESPP)，我們根據獎勵的估計公允價值在授予日期衡量基於股票的薪酬成本，並在直線基礎上將其確認為在必要服務期間的支出。在採用會計準則更新，或ASU，第2018-07號，“薪酬-股票補償：改進非僱員股票支付會計”或ASU第2018-07號會計準則之後，非僱員獎勵的會計核算一般將與僱員獎勵的會計核算保持一致。非僱員獎勵的衡量日期是授予的日期，獎勵的公允價值不變。非僱員的股票補償費用按直線確認為轉歸期的費用。在確定所有股權獎勵的公允價值時，我們使用了Black-Sole估值模型.對於具有績效條件的獎勵，我們估計了滿足績效條件的可能性，這會影響費用確認的時間。當與這些獎勵有關的業績條件確定為可能時，我們確認在所需服務期間的費用。我們沒有符合市場條件的獎勵。

研發費用

研發費用是指從事研究開發活動所發生的費用，包括工資和福利、管理費用，包括設施費用、材料和用品、臨牀前費用、臨牀試驗和相關臨牀製造費用、比較劑和聯合用藥費用、庫存補償費用、設備折舊、合同服務和其他外部費用。我們還包括研究和開發費用，前期許可證付款，與獲得的技術，但尚未達到技術可行性，沒有替代用途。我們花費研究和開發成本，因為它們是發生的。預付的比較器和聯合藥物費用被資本化，然後在所有權轉移給我們時確認為費用。我們一直是合作協議的締約方，在這些協議中，我們為代表合作者所做的工作得到了補償，也在其中，我們補償了合作者所做的工作。在我們的合作下，我們將所有適當的費用記錄為研發費用。如果這項安排規定我們須償還研究及發展開支，我們便會評估有關安排的條款，以決定償還款項應記作收入，還是應作為研究及發展開支的抵銷。如果這項安排規定我們償還合作者的研究和開發費用或應支付款項的發展里程碑的實現，我們將償還或實現發展里程碑的費用記作研究和開發費用。

改敍

前幾年財務報表中的某些數額已重新分類，以符合本年度的列報方式。對彙總某些項目的現金流動綜合報表作了調整。這些改敍對以前報告的淨收入、淨虧損或現金流量沒有影響。

新會計公告

2016年2月，FASB發佈了ASU No.2016-02，或ASU No.2016-02，要求承租人確認資產負債表上租約所產生的資產和負債。ASU第2016-02號適用於2018年12月15日以後開始的財政年度，包括這些財政年度內的中期，要求採用財務報表所列最早比較期開始時採用的經修改的追溯性過渡辦法。允許提前收養。2018年7月，FASB發佈了ASU No.2018-10，對主題842，租約或ASU No.2018-10的編纂改進，以及ASU No.2018-11，租約(主題842)，或ASU No.2018-11。ASU第2018-10號提出了某些修正案，影響到ASU第2016-02號中發佈的指導意見的狹隘方面。ASU No.2018-11允許所有采用ASU 2016-02號的實體根據修改後的回顧方法選擇一種額外的(可選的)過渡方法，該實體最初在採用之日適用新的租賃標準，並承認在收養期間對留存收益期初餘額進行累積效應調整，我們期望採用ASU第2018-11號中提出的可選過渡方法，以及在新的收養標準內根據過渡指南允許的實際權宜之計。ASU 2016-02號的通過預計不會對我們的合併財務報表產生重大影響。

最近通過的會計公告

從2018年1月1日起，我們通過了ASC的主題606。新標準要求公司在將貨物或服務轉讓給客户時確認其收入，其數額應反映公司對這些貨物或服務的預期收益。該標準允許採用兩種過渡方法-完全追溯法，其中標準適用於以前提出的每個報告期，或修改後的追溯期，其中最初適用標準的累積效果在最初通過之日得到承認。我們選擇了修改後的追溯方法，並將其適用於在通過之日尚未完成的合同。因此，以往各期比較未作調整。採用該標準並沒有對我們的財務狀況和業務結果產生重大影響。關於這些安排的更多細節，見注10。

2016年1月，FASB發佈了ASU第2016-01號“金融工具：金融資產和金融負債的確認和計量”或“ASU第2016-01號”，修正了金融工具會計和披露要求的某些方面，包括要求具有容易確定的公允價值的股權投資必須以公允價值計量，並在公司經營結果中確認公允價值的任何變化。沒有容易確定的公允價值的股權投資可按公允價值計量，或按成本減去減值，根據可觀察價格的變化進行調整。自2018年1月1日起，我們通過了ASU 2016-01號。ASU 2016-01號的通過對我們的合併財務報表沒有影響。

2016年8月，FASB發佈了ASU第2016-15號“現金流量表：某些現金收入和現金付款的分類”或“ASU第2016-15號”，其中澄清了現金流量表中某些現金收入和現金付款的分類，以減少實踐中的現有多樣性。自2018年1月1日起，我們通過了ASU 2016-15號。ASU 2016-15號的通過對我們的合併財務報表沒有重大影響。

2016年11月，FASB發佈了ASU No.2016-18，“現金流量表”、“限制性現金流量表”或“ASU No.2016-18”，為現金流量表中限制現金等價物和限制性現金等價物的列報提供了指導。根據新標準，現金流量表解釋了本期間現金、現金等價物和一般稱為限制性現金或限制性現金等價物的數額的變化。通常被描述為限制性現金等價物和限制性現金等價物的數額現在與現金和現金等價物一起包括在核對現金流量表中所示的期初和期末數額時。自2018年1月1日起，我們通過了ASU 2016-18號決議，導致170萬美元的融資活動發生變化。2018年12月31日或2017年12月31日，我們沒有限制的現金等價物。

我們在截至2018年12月31日和2017年12月31日終了年度現金流量表中列報的每個期間期初和期末現金、現金等價物和限制性現金包括我們綜合資產負債表中的下列餘額：

2017年5月，FASB發佈了ASU第2017-09號“薪酬-股票補償：變更會計的範圍”，或ASU第2017-09號，其中澄清了何時必須將基於股票的支付裁決的條款和條件的更改作為修改。新的指南將減少對裁決條款的修改，將其視為修改，並減少將變更作為修改入賬的做法的多樣性。它不會改變修改的計算方式。截至2018年1月1日，我們採用了ASU第2017-09號，採用了在通過之日或之後修改裁決的預期方法，並且收養對我們的財務報表列報或披露沒有影響。

2018年6月，FASB發佈了ASU第2018-07號，其中擴大了ASC主題718的範圍，將基於股票的支付交易包括從非僱員手中獲取貨物和服務的支付交易。ASU第2018-07號適用於2018年12月15日以後的財政年度，包括這些財政年度內的過渡時期。允許提前收養。截至2018年7月1日，我們通過了ASU 2018-07號。ASU 2018-07號文件的通過對我們的合併財務報表沒有重大影響。

2018年8月，FASB發佈了ASU第2018-13號，“公允價值計量：披露框架-對公允價值計量披露要求的修改”，或ASU第2018-13號，作為FASB披露框架項目的一部分，取消、添加和修改了公允價值計量的某些披露要求。ASU第2018-13號適用於2019年12月15日以後的財政年度，包括這些財政年度內的過渡時期。允許提前收養。截至2018年9月30日，我們通過了ASU 2018-13號。ASU 2018-13號的通過對我們向合併財務報表的披露沒有重大影響。

3.股票補償

根據下文所述的每一種股票獎勵計劃，在開始僱用時向新僱員發放的股票期權獎勵通常規定在服務第一年結束時將作為獎勵標的25%的股份歸屬，其餘75%的股票作為獎勵的基礎，在今後三年內按月按比例歸屬，但須繼續服務。每年發放給現有僱員的補助金通常規定在董事會確定的特定期限內應納税。此外，根據每項計劃，授予的所有期權不遲於授予日期後十年到期。

2010年股票激勵計劃

我們的2010年股票激勵計劃，或2010年計劃，被我們的股東在2010年5月批准。“2010年計劃”規定授予激勵股票期權，旨在符合經修訂的1986年“國內收入法”第422條，即IRC，以及非法定股票期權、股票增值權、限制性股票單位和其他基於股票和現金的獎勵。我們的普通股至多9，785，000股可根據2010年計劃發放的獎勵，再加上根據2000年股票獎勵計劃或2000年計劃發放的額外數額的普通股獎勵，這些獎勵到期或被取消，但這些獎勵的持有人沒有根據這些獎勵獲得任何股份。截至2018年12月31日，我國共有7，734，425股普通股留作發行，根據“2010年計劃”規定的獎勵，可發行至多1，410，363股普通股。

2000年股票激勵計劃

“2000年股票獎勵計劃”或“2000年計劃”規定，授予股票期權，以便符合“投資管制中心”規定的激勵股票期權，以及非法定股票期權和限制性股票。截至2018年12月31日，共有417，183股普通股留作在行使2000年計劃授予的未償賠償金時發行。2000年計劃在批准2010年計劃後終止；因此，根據2000年計劃不得提供進一步的贈款。

2013年員工股票購買計劃

我們的ESPP允許符合條件的員工以折扣的價格購買我們的普通股，包括連續的、重疊的24個月的發行期，每一段由四個六個月的購買期組成。在每個發行期的第一天，每名登記參加ESPP的員工將自動獲得購買我們普通股的全部股份的選擇權。在給定的購買期內，所購買的每一股票的收購價，將為發行期第一天或購買期最後一天的普通股收盤價的85%，兩者以較低者為準。2018年期間，共購買了73 822股普通股，總收益約為10萬美元。2017年期間，共購買了38 648股普通股，總收益約為10萬美元。

補償費用

與所有股權獎勵有關的以股票為基礎的賠償費用總額包括：

截至2018年12月31日，我們共有約200萬美元未確認的補償成本，涉及我們ESPP下的未歸屬普通股期權和獎勵，預計將在1.6年的加權平均期限內得到確認。

股票期權

估值假設

我們使用Black-Schole估值模型，在下列加權平均假設下，估算股票期權在授予之日的公允價值：

估值假設確定如下：

繼ASU第2016-09號決議通過後，我們承認與員工股份支付有關的沒收行為。

在截至12月31日、2018年和2017年12月31日的年度內，授予員工的所有期權的行使價格與授予之日我們普通股的公平市場價值相等。我們認為，我們的普通股的收盤價，如納斯達克全球選擇市場的報告，是公平的市場價值。

截至2018年12月31日止的年度股票期權活動摘要如下：

截至12月31日、2018年和2017年的期權每股加權平均公允價值分別為1.57美元和1.17美元。

2018年12月31日未清償期權的內在價值總額是根據2018年12月31日我國普通股收盤公允市場價值與基礎期權行使價格之間的正差額(如果有的話)計算的。2018年12月31日終了年度內行使的期權的內在價值總額約為10萬美元。在2017年12月31日終了的一年中，沒有行使任何選項。在截至2018年12月31日的年度內，由於股票期權操作，員工和非僱員收到的現金總額為20萬美元。

在截至2018年12月31日或2017年12月31日的年度內，沒有相關的所得税優惠。

我們用新發行的普通股結算員工股票期權。

4.現金、現金等價物和可供銷售的證券

以下是現金、現金等價物和可供出售的證券的摘要：