證券交易委員會華盛頓特區20549

表格20-F

或

2018年12月31日終了的財政年度

或

要求此 殼公司報告的事件日期_

For the transition period from _______________________________ to _______________________________

委員會檔案編號001-36345

Galmed製藥公司

(註冊人的確切名稱為其章程中指定的 )

N/A

(將註冊人的 名稱翻譯成英文)

以色列國

(法團或組織的司法管轄權)

以色列特拉維夫Tiomkin街16號6578317

(主要行政辦公室地址)

艾倫·巴哈拉夫

總裁兼首席執行官

天金街16號

以色列特拉維夫6578317

電子郵件：AB@galmedpharma.com
Tel: +972.3.693.8448

Fax: +972.3.693.8447

(公司聯繫人姓名、電話、電子郵件和/或傳真 號碼和地址)

根據該法第12(B)條登記或將登記的證券。

根據該法第12(G)條登記或將登記的證券。

根據該法第15(D)條登記或將登記的證券。

註明截至年度報告(2018年12月31日)所涉期間結束時每個發行人類別的資本或普通股的流通股數目 ：21，018，919股流通股

請檢查 標記是否註冊人是著名的經驗豐富的發行人，如“證券法”第405條所定義的。是的 No x

如果本報告 是年度報告或過渡報告，請用複選標記標明登記人是否不需要根據1934年“證券交易法” 13或15(D)節提交報告。是的，不是x

勾選 上述方框不會免除根據1934年“證券交易所法”第13條或第15(D)節要求登記人提交報告的義務。

通過檢查 標記表明登記人(1)是否已提交1934年“證券交易法”第13條或第15(D)節要求在過去12個月內提交的所有報告(或期限較短，要求登記人提交此類報告)，在過去90天中， (2)一直受到這種申報要求的限制。是x否

通過檢查 標記註冊人是否已以電子方式提交併張貼在其公司網站上(如果有的話)，每個交互式數據文件 都需要在前12個月(或註冊人必須提交和發佈此類文件的較短時間內)根據條例S-T(本章第232.405節)規則第四零五條提交和張貼。是的，沒有

通過檢查 標記註冊人是大型加速備案者、非加速備案者還是新興增長公司。 見“Exchange Act”規則12b-2中“大型加速備案者”、“加速申報人”和“新興增長公司” 的定義。

如果一家新興的 增長公司按照美國公認會計原則編制其財務報表，則用支票標記表明登記人是否選擇不使用延長的過渡期來遵守根據“證券法”第7(A)(2)(B)節規定的任何新的或經修訂的財務會計準則。X

通過檢查 標明登記人用於編制本文件所列財務報表的會計基礎：

如果在回答上一個問題時選中了“其他” ，則用複選標記表明登記人選擇了哪一項財務報表項目如下：

如果這是年度 報告，請檢查註冊人是否為空殼公司(如“交易法”規則12b-2所定義)。是的 No x

(只適用於過去五年參與破產程序的發行人)

檢查表明登記人是否在根據法院確認的計劃分發證券之後，提交了1934年“證券交易法”第12、13或15(D)節要求提交的所有文件和報告。是的

目錄

關於這份年度報告

在本年度報告表格20-F， 或我們的年度報告中，凡提及“我們”、“本公司”和“我們公司”的，均為Galmed製藥有限公司。及其子公司，除非上下文另有要求。所有提到“股份”或“普通股”的 都是指我們的普通股，每股面值為0.01新謝克爾。所有提到“以色列”的都是以色列國。“美國公認會計原則”是指美國公認的會計原則。除非另有説明，我們在本年度報告中提供的所有財務信息都是按照美國公認會計原則編制的。任何表格中所列金額總額和總額之間的任何差異都是由於四捨五入造成的。除非另有説明或上下文另有要求，本年度報告中對某一年度的財務和業務 數據的引用指我們公司截至該年度12月31日的財政年度。

我們的報告貨幣和金融貨幣 是美元。在這份年度報告中，“NIS”是指新的以色列謝克爾，“$”、“美元”和 “美元”是指美元。

關於前瞻性聲明的警告

這份年度報告載有關於我們對產品開發、業務、財務狀況、經營結果、戰略或前景等方面的期望、信念或意圖的前瞻性聲明。此外，我們或我們的 代表不時作口頭或書面的前瞻性發言。前瞻性語句可以通過使用“相信”、“預期”、“意願”、“計劃”、“ ”、“應該”、“預期”、“可能”等前瞻性詞語來識別。“查找”、“ ”目標、“將”、“項目”、“預測”、“繼續”或它們的否定詞 或這些詞或其他可比詞的變體，或這些語句與歷史事件不嚴格相關的事實。這些前瞻性聲明，除其他外，可包括我們向美國證券交易委員會(SEC)或美國證券交易委員會(SEC)提交的各種文件、新聞稿或口頭聲明，由我們授權的一名高管(或經其批准)作出或批准。前瞻性報表涉及到截至作出預測或預期的事件、活動、趨勢或結果。由於前瞻性陳述與尚未發生的事情有關，這些陳述必然會受到風險和不確定因素的影響，這些風險和不確定性可能導致我們的實際結果與任何未來的結果大不相同，這些結果被前瞻性的陳述所表達或暗示的 。許多因素可能導致我們的實際活動或結果與前瞻性聲明中預期的活動 和預期結果大不相同，包括但不限於以下概述的因素：

我們相信這些前瞻性的 陳述是合理的；然而，這些陳述只是目前的預測，並且受到已知和未知的風險、不確定因素 和其他可能導致我們或我們行業的實際結果、活動水平、績效或成就與前瞻性聲明所預期的大不相同的因素的影響。我們在這份年度 報告中，在“風險因素”標題下和本年度報告的其他部分更詳細地討論了其中的許多風險。鑑於這些不確定性， 您不應該依賴前瞻性的聲明作為對未來事件的預測。

所有可歸因於我們或以我們名義行事的人的前瞻性聲明，只在本年度報告所載的警告聲明中，以其 整體明確限定。我們沒有義務更新或修改前瞻性的 報表，以反映在作出日期後出現的事件或情況，或反映意外事件的發生。 在評估前瞻性報表時，應考慮這些風險和不確定性。

解釋性説明

在本年度報告中使用的市場數據和某些行業數據和預測來自公司委託進行的內部公司調查、市場研究、顧問 調查、可公開獲得的資料、政府機構的報告和工業出版物 和調查。該公司委託進行的行業調查、出版物、顧問調查和預測一般表明，其中所載的資料是從據信可靠的來源獲得的。然而，這些信息可能證明 是不準確的，因為獲得一些估計數據的方法，或者由於原始數據的可用性和可靠性受到限制、數據收集過程的自願性、以及其他限制和不確定因素，這些信息不能始終得到完全肯定的核實。因此，本年度報告中以參考方式列入或納入的市場和行業數據和預測，以及基於這些數據的估計和信念可能不可靠。 我們依賴第三方來源的某些數據，包括內部調查、行業預測和市場研究，根據我們管理層對這個行業的瞭解，我們認為它是可靠的。然而，我們尚未確定其中所依據的基本的 經濟假設。預測特別可能是不準確的，特別是在很長一段時間內。此外，我們不一定知道在編制我們所引用的預測時使用了什麼關於總體經濟增長的假設。關於我們的市場狀況的陳述是根據我們目前掌握的數據所掌握的。雖然 我們不知道對本年度報告中提出的行業數據有任何錯誤的陳述，但我們的估計涉及風險 和不確定因素，並且可能根據各種因素而改變，包括本年度報告中在“風險因素” 標題下討論的因素。

部分 i

項目1.董事、高級管理人員和顧問的身份。

不適用。

項目2.提供統計數據和預期時間表。

不適用。

項目3.關鍵信息。

A.選定的財務數據。

下表 列出了截至所列期間和所列日期的選定合併財務數據，反映了公司的財務數據和在英屬維爾京羣島註冊的控股公司Galmed Holdings Inc.的財務數據(見下文)。以下為 我們公司選定的綜合財務數據應與財務信息一起閲讀，“第5項。“業務和財務審查與展望”及本年度報告其他部分提供的其他資料，以及我們的合併財務報表和有關説明。本節中選定的合併財務數據不是為了取代合併財務報表，而是對整個合併財務報表進行限定。我們的管理層認為，我們未經審計的合併財務報表載有所有調整， 只包括正常的經常性調整，為公允列報我們的財務狀況、業務結果和其中所列期間的現金流量所必需的調整。

選定的截至2016年12月31日、2016年、2017年和2018年12月31日的業務數據綜合報表和截至12月31日、2017年和2018年12月31日的選定綜合資產負債表數據是從本年度報告其他地方列出的經審計的合併財務報表中得出的。2014年12月31日至2015年12月31日終了年度業務數據綜合報表和截至2014年12月31日、2015年和2016年12月31日選定的綜合資產負債表數據來自本年度報告未包括的經審計的合併財務報表。

綜合業務報表 數據

(*)追溯調整，以反映在重組完成後發生的 729：1股份分割(如下所定義)。

綜合資產負債表數據：

B.資本化和負債。

不適用。

C.提供和使用收益的理由。

不適用。

D.風險因素

與我們的財務狀況和資本要求有關的風險

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，有經營虧損的歷史.我們預計在未來會遭受重大的額外損失，而且可能永遠不會盈利。

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，其經營歷史僅限於臨牀前和臨牀藥物的開發，而且沒有獲得批准的產品。到目前為止，我們幾乎完全專注於開發我們的產品候選產品Aramchol。此外，我們的業務經驗有限，尚未顯示出有能力成功克服公司在新的和迅速發展的領域，特別是製藥業中經常遇到的許多風險和不確定因素。到目前為止，我們主要通過私募和公開募捐的收益來資助我們的研究和開發項目和業務。我們目前沒有獲準在美國或任何其他地區銷售的產品，也沒有從產品銷售到 日期的任何收入，儘管我們從與Samil P氨的許可協議中獲得了收入。薩米爾公司自我們的前任於2000年成立以來，我們每年都遭受業務損失。截至2016年12月31日、2017年12月31日和2018年12月31日，我國普通股持有者的虧損分別約為1，700萬美元、1，230萬美元和990萬美元，截至2018年12月31日，累計虧損為8，650萬美元。我們的經營損失主要是由於與我們的發展計劃有關的 費用以及與我們的業務有關的一般和行政費用造成的。

我們盈利的能力取決於我們是否有能力創造超出開支的收入。到目前為止，我們還沒有產生任何 收入，不包括我們記錄的與某些Samil協定有關的許可證收入(如下文所定義)，因為我們的產品候選人Aramchol仍在臨牀開發中，沒有得到FDA的批准，也沒有任何其他的 產品候選品。我們不知道何時，或是否，我們將從銷售Aramchol和任何未來的產品 候選人，如果有任何收入。除非我們或最終的第三方許可方或收購者獲得對Aramchol和任何未來產品 候選人的監管和營銷批准，否則我們不期望產生收入，除非我們或最終第三方 許可方或收購者獲得對Aramchol和任何未來產品 候選人的監管和營銷批准，並使之商業化。我們將繼續承擔與我們的業務有關的大量研究和開發以及一般和行政費用。我們預計在可預見的將來將繼續遭受損失，這可能是重大的，而且這些損失 很可能會增加，因為我們：

我們可以發放許可證 Aramchol，包括通過領土許可證、全球許可證或某一特定指示的許可證，然後再經任何適用的管理機構批准，商業化和/或產生收入，這取決於若干因素，包括， ，但不限於我們的能力：

即使Aramchol被批准用於治療NASH或任何其他跡象的商業銷售，它也可能無法獲得市場接受或取得 商業成功。此外，我們預計將承擔與尋求監管批准和商業化相關的大量成本。 我們可能不會在創造產品收入後很快實現盈利，如果有可能的話。如果我們無法創造產品收入， 我們將無法盈利，如果沒有額外的資金，我們將無法繼續運營。

我們預計我們的研究和開發費用將在我們計劃的裝甲研究和任何其他臨牀前或臨牀試驗的啟動中顯著增加。此外，如果我們獲得Aramchol的營銷批准，並選擇自己將其商業化，我們最初可能會承擔與將銷售、營銷和製造 職能外包給第三方有關的大量費用，以及持續的研究和開發費用。此外，我們預計將招致與作為一家上市公司的運作有關的 額外費用。因此，我們預計在可預見的將來將繼續遭受巨大的 和不斷增加的經營損失。由於與開發藥品有關的許多風險和不確定因素，我們無法預測今後任何損失的程度，或者我們何時才能盈利，如果有的話。

我們有限的經營歷史使我們很難評估我們的業務和前景。

我們的經營歷史僅限於臨牀前和臨牀上的一種產品的開發，到目前為止，我們的業務主要限於研究和開發，籌集資金，招募科學和管理人員和第三方合作伙伴。因此，很難評估我們的業務和前景。我們還沒有對任何產品的候選產品進行商業化或獲得監管 批准的能力。因此，對我們未來業績的任何預測都可能是不準確的，而且您可能無法充分評估我們完成開發和/或將Aramchol商業化的能力，以及任何未來的產品候選者， 獲得法規批准，或獲得市場接受或對Aramchol和任何未來產品候選人的優惠價格。

我們還沒有使任何 產品商業化，我們可能永遠也不能這樣做，即使我們這樣做了，這些產品也可能得不到市場的接受。

我們還沒有使任何產品商業化，我們可能永遠也做不到。我們不知道何時或是否將完成Aramchol公司和任何未來產品候選人 的開發工作，獲得Aramchol和任何未來產品候選產品的監管批准，或成功地將任何經批准的產品商業化。即使我們成功地開發出被批准銷售的產品，除非這些產品以優惠的償還率獲得市場的認可，否則我們是不會成功的。這些產品的市場接受程度將取決於若干因素，包括：

醫生、病人、第三方付款人或一般醫學界可能不願意接受、使用或推薦，如果是第三方付款人，則償還我們計劃中的任何未來產品。因此，我們無法預測未來虧損的程度或實現盈利所需的 時間(如果有的話)。即使我們成功地開發了一個或多個產品，我們也可能無法盈利。

我們今後將需要大量的額外資本。如果沒有額外的資本，我們將不得不推遲、減少或停止運作。

截至2018年12月31日，我們的淨營運資本為8 770萬美元，現金和現金等價物為2 420萬美元，短期存款為610萬美元，可流通債券為6 000萬美元。根據我們目前的業務計劃，我們目前估計，我們的現金狀況將支持我們目前的臨牀試驗和手術，從本年度報告印發之日起，目前進行了12個多月的臨牀試驗和手術。我們將需要籌集大量的、額外的資本，以資助我們的業務，開發Aramchol，用於納什指示的目前的發展階段、 以及其他指示，並最終將其商業化，如果我們自己選擇這樣做，則是為了納什或任何其他指示。我們可以選擇擴大我們目前的研究和開發重點，或其他臨牀操作，以及開發其他分子的 和/或將Aramchol與其他分子結合用於NASH或其他肝臟和炎症性疾病，以及非侵入性生物標記物，這也可能需要額外的資金。我們未來的資本需求可能很大，將取決於許多因素，包括：

不斷變化的情況 可能導致我們比目前預期的更快地消耗資本，例如失去我們在EMA的中小型企業 的地位，這使我們有權大幅削減費用。由於Aramchol和任何未來產品的開發和商業化有許多風險和不確定性，我們無法估計與我們預期的臨牀試驗有關的增加的資本支出和業務開支的數額。我們沒有承諾的外部資金來源。當我們需要時，可能無法獲得額外的融資，也可能無法以對我們有利的 條件獲得，而額外的融資可能會對我們現有的股東造成很大的稀釋。如果我們沒有及時獲得足夠的資金，或根本沒有資金，我們可能需要終止或推遲為Aramchol計劃或正在進行的臨牀試驗或其他開發活動。

籌集更多的資本可能代價高昂或難以獲得，並將大大削弱現有股東的所有權利益。

我們可能需要或希望得到的任何債務、股權或 結構融資，都可能無法以對我們有利的條件獲得，或者根本得不到。如果我們通過戰略合作或許可證安排獲得資金，我們可能需要放棄我們的某些技術、產品或銷售領域的權利。如果我們無法獲得所需的額外資本，我們可能不得不削減我們的增長計劃 或削減現有業務，如果我們不能從維持業務所需的業務 中產生足夠的收入，我們可能無法繼續運作。

我們在尋求未來資本融資時可能會招致大量的費用，包括投資銀行費用、法律費用、會計費用、遵守證券法的費用、印刷和分發費用以及其他費用。我們還可能需要確認與我們發行的某些證券有關的非現金費用，例如可兑換票據和認股權證，這可能會對我們的資本結構、財務狀況和經營結果產生不利影響。

通過出售股票或與股票掛鈎的證券籌集的任何額外資本都將大大削弱我們目前股東對我們的所有權，並可能導致我們普通股的市場價格下降。我們在未來資本交易中發行的 證券的條款和條件可能更有利於新投資者，可能包括髮行認股權證或其他衍生證券，這可能會產生進一步的稀釋效應。

由於與Aramchol的開發和商業化有關的不確定性，我們無法估計我們的長期資本需求。如果我們不能為我們的業務獲得必要的資金，我們將無法開發和商業化Aramchol和任何未來的產品候選人。

我們的長期資本需求預計將取決於許多潛在因素，其中包括：

如果我們不能為我們的業務獲得必要的資金，我們將無法開發和商業化Aramchol或其他產品候選人 ，這將對我們的業務、流動性和業務結果產生重大和不利的影響。

由於重組，我們可能要交納税款。

2014年2月2日， 我們進行了重組，或重組，根據重組，我們目前的所有業務(包括我們的知識產權)都移交給了我們。重組是通過股權轉讓和資產轉讓進行的，具體如下：第一，我們的前身 GHI將Galmed 2000 Inc.的全部股本轉讓給該公司；Galmed 2000 Inc.是一家在英屬維爾京羣島註冊的控股公司，簡稱GTTI；接着，GTTI將Galmed International Limited的全部股本轉讓給該公司；Galmed International Limited是一家在馬耳他註冊的公司、一個歐洲聯盟或歐盟、成員國或GIL；然後，GIL將其全部知識產權轉讓給新成立的以色列公司Galmed Research and Development Ltd.。GIL持有以色列Galmed醫療研究有限公司(GMR)的所有股權，該公司隨後於2019年2月被清算。與重組有關，我們從以色列税務局獲得了税前裁決，或税前裁決。該税前裁決確認，股份和資產的轉讓使公司成為GRD的母公司和100%的所有者，該公司擁有集團的所有知識產權，包括公司的專利組合GIL和GTTI，根據1961年“所得税條例”(新版本)第104節或“以色列税務條例”第104節的規定，只要符合某些要求， 就不應納税。然而，我們尚未得到英屬維爾京羣島税務當局關於轉讓GTTI股份和GIL股份給公司({Br})或馬耳他税務當局關於將GIL知識產權轉讓給德國復興開發公司的税前裁決。我們認為，在英屬維爾京羣島和馬耳他，這種股份和資產的轉讓不應徵税。然而，不能保證我們不會因上文提到的轉讓知識產權而在英屬維爾京羣島或馬耳他因轉讓股份而納税。另見 “項目4。關於公司的資料-歷史背景和公司結構“下文。

與我們的業務、行業 和監管要求有關的風險

我們在很大程度上依賴於我們的產品候選人Aramchol的成功，我們可能無法獲得Aramchol的監管批准。

我們投入了幾乎所有的努力和財政資源在我們的產品的研究和開發(臨牀和臨牀前)的候選人，Aramchol。我們最近完成了第2b階段的逮捕研究，或者説逮捕研究，並計劃在2019年啟動Aramchol的 裝甲研究。因此，我們的業務在很大程度上取決於該研究的開始和成功，以及我們是否有能力及時完成對Aramchol的開發、獲得監管批准併成功地使其商業化。裝甲研究的開始在一定程度上取決於我們計劃於2019年3月與FDA舉行的階段 2b會議的成功，以及關於裝甲研究的IND協議，這取決於會議的結果，我們計劃向FDA提交文件。對於與FDA或IND舉行的第2b階段會議的計劃結束(br}的結果，沒有任何保證。開發Aramchol並使其商業化的過程是漫長的、複雜的、昂貴的和不確定的。

藥物的研究、開發、測試、臨牀試驗、製造、標籤、批准、銷售和分銷都受到FDA和其他國家其他監管機構的廣泛管制。這些規定因管轄範圍不同而不同。 在任何管轄範圍內，我們都沒有獲得Aramchol的營銷批准。我們不允許在美國銷售Aramchol或任何其他 產品的候選產品，直到我們得到FDA批准的新藥物申請或NDA，或在任何外國國家，直到我們得到這些國家的有關管理機構的必要批准為止。我們還沒有得到 管理授權來進行臨牀試驗，這是向FDA申請NDA所必需的，或者向其他國家的其他監管機構提交類似的應用程序(br})。臨牀試驗的結果可能不能令人滿意，即使我們認為那些臨牀試驗是成功的，FDA或其他管理當局也可能不會給予營銷授權，如果 我們能夠要求的話。

在不同的司法管轄區，批准的要求和時間不同，可能涉及對Aramchol的額外研究，超出我們目前 預期的範圍，包括潛在的批准後研究。在其他國家獲得批准所需的時間可能不同於在美國獲得FDA批准所需的 。其他國家的營銷審批過程可能包括上述有關FDA批准的所有風險以及其他風險。特別是，在美國以外的許多國家，要求產品在商品化之前獲得定價和報銷批准。這可能導致這些國家出現嚴重拖延。在其他國家，產品的批准取決於顯示出優於批准的治療。 這可能導致進行復雜的臨牀試驗的大量費用。最後，我們沒有任何批准銷售的產品在任何司法管轄區，包括國際市場，我們也沒有在國際市場獲得監管批准的經驗。如果我們不遵守國際市場的監管要求，或者不能獲得和保持所需的批准 ，或者如果國際市場的監管批准被延遲，我們的目標市場將被削弱，我們實現Aramchol的 充分市場潛力的能力和任何未來的產品候選人都將受到損害。

營銷批准 在一個法域並不能確保另一個法域的營銷批准，但是在一個 管轄範圍內獲得營銷批准的失敗或延遲可能會對另一個法域的管理過程產生負面影響。如果不能在其他國家獲得營銷批准，或在獲得這種批准方面出現任何延誤或挫折，將損害我們開拓Aramchol國外市場的能力。這將減少我們的目標市場，限制Aramchol的全部商業潛力。

我們的裝甲研究的開始取決於我們計劃的第2b階段結束與林業發展局的會議的成功，以及FDA和其他管理當局對我們計劃的 IND或外國同等產品的接受，即使已經開始和完成，其結果也是固有的不確定的。

我們計劃在2019年3月結束與FDA的第2b階段會議，根據會議結果 ，我們計劃向FDA以及外國同等機構提交一份IND文件，用於我們計劃中的裝甲研究。開始這一臨牀試驗，以及我們可能發起的任何其他臨牀試驗，須經FDA接受IND，並由其他監管當局接受相當於IND的外國管理當局，並根據與FDA和其他適用的管理當局的討論，最後確定計劃的 試驗設計。如果FDA或任何其他 監管機構要求我們完成額外的臨牀前研究，或者要求我們滿足其他FDA或其他監管機構的 要求，則裝甲研究或任何其他項目的啟動可能會被推遲。即使在我們從這些管理當局得到並納入指導 之後，林業發展局或其他管理當局也可能不同意我們已滿足他們的要求，即開始我們的臨牀試驗，或改變他們對我們計劃的試驗設計或選定的臨牀終點的可接受性的立場，這可能要求我們完成額外的臨牀前研究或臨牀試驗，或施加比我們目前預期更嚴格的批准條件 。此外，雖然我們為裝甲研究設計了計劃中的臨牀試驗方案，考慮到了林業發展局最近的指導意見，但仍不清楚FDA是否會同意我們計劃的臨牀試驗設計的若干方面，包括(一)研究時間，(二)所需研究對象的數目，(三)劑量，和(Iv)可批准的 端點。這些因素，除其他外，將發揮物質作用，以確定裝甲研究的成本和最終的成功概率 。由於上述原因，任何產品 候選產品的研究和開發、臨牀前研究和臨牀測試都是昂貴的，可能需要許多年才能完成，其結果本身就是不確定的。在開發過程中任何時候都可能發生故障 。

我們可能被迫放棄開發Aramchol或任何未來的產品候選人，這將對我們的業務產生實質性的不利影響，並可能迫使我們停止 業務。

在完成任何臨牀或臨牀前試驗和/或試驗後，結果可能無法支持預期的使用指徵。 此外，早期臨牀試驗的成功並不能確保以後的臨牀試驗取得成功，而 後來的臨牀試驗的結果可能不能複製先前臨牀試驗或臨牀前試驗的結果。臨牀試驗(br}過程可能不能證明Aramchol是安全和/或有效的適應症，我們尋求。任何這樣的失敗都可能導致我們放棄Aramchol，並可能延遲其他潛在產品的開發。我們臨牀試驗的任何拖延、終止或中止，都可能推遲向FDA或其他監管機構提交必要的文件，並最終推遲我們將Aramchol和任何未來的產品候選品商業化併產生產品收入的能力。我們目前正準備開始裝甲研究。如果裝甲研究開始，裝甲研究的結果不成功，那麼Aramchol或任何未來產品候選產品的開發工作可能會大大推遲或放棄 ，這將對我們的業務、流動性、經營結果和財務狀況產生重大的不利影響，並可能迫使 us停止經營。

如果我們獲得或獲得許可的額外 技術或產品候選，我們可能會招致重大的增量費用，可能有集成困難，並可能經歷 其他風險，可能損害我們的業務和經營結果。

我們可以獲得或許可 額外的產品候選人和技術.我們許可或獲得的任何產品候選或技術在商業銷售前都可能需要 額外的開發努力，包括廣泛的臨牀前或臨牀測試，或兩者兼而有之，並得到fda和適用的外國監管機構的批准(如果有的話)。所有候選產品都容易在藥品開發過程中面臨固有的失敗風險，包括產品候選產品或基於許可的 技術開發的產品不足以安全有效地供監管機構批准的可能性。此外，我們不能保證我們根據獲得的或在許可的技術開發的任何產品候選產品都將在經濟上製造或生產，成功地商業化或在市場上被廣泛接受或競爭。此外，整合任何新獲得的或在許可內的產品候選人可能是昂貴和費時的。如果我們不能有效地管理這些方面的業務戰略，我們的業務可能不會成功。

臨牀試驗過程複雜，費用昂貴，臨牀試驗的開始和完成可能由於若干原因而推遲或阻止。

我們可能無法完成或開始臨牀試驗，以支持我們將NDA提交給FDA、營銷授權應用程序 或MAA、EMA或任何類似的提交給其他國家的監管機構。藥物開發是一個長期的，昂貴的 和不確定的過程，我們的任何臨牀試驗的任何階段都可能出現延遲或失敗。FDA、EMA或其他監管機構允許一家公司進行人體臨牀試驗這一事實並不能保證或保證試驗將取得成功。相反，大多數開始臨牀試驗的候選藥物並沒有被證明是成功的，並且不會導致提交NDA、MAA或類似的申請。成功完成一個階段臨牀試驗的候選藥物可能會在隨後的階段證明 不成功。人類臨牀試驗非常昂貴，難以設計和實施，部分原因是它們受到嚴格的監管要求，部分原因是臨牀試驗的結果本身就是不確定的、不可預測的。監管機構，如FDA，可能拒絕允許臨牀試驗繼續進行，也可能中止以前允許進行的 臨牀試驗。此外，臨牀試驗過程費時，試驗的任何階段都可能出現失敗 。我們可能會遇到導致我們放棄或重複臨牀試驗的問題。臨牀試驗的開始和完成可能因以下幾個因素而推遲：

如果開始，裝甲 研究也可能因安全信號而終止，但不限於安全信號。此外，裝甲研究或其他臨牀 試驗可能被我們、FDA或其他管理當局、某一場址的主要調查員、在此類委員會監督試驗或數據安全監測委員會的地點的 IRBs或監督所涉臨牀試驗的DSMB暫停或終止，或由若干因素引起的其他監管當局，包括：

到目前為止，我們在逮捕研究方面已經經歷了重大的拖延，這主要是因為徵聘工作比預期慢得多，獲得管理授權進行臨牀試驗所需的時間很長，以及終止了治療和溶解膽固醇結石的Aramchol第2a期試驗。我們可能會在任何或全部臨牀試驗中遇到進一步的延誤，而且隨着我們計劃進行的臨牀試驗的進展，我們無法保證今後不會遇到這種風險。

此外，在以前的臨牀研究中陽性的 結果可能不能預測未來臨牀試驗中類似的結果。此外，臨時 結果，如果有，在臨牀試驗中，不一定預測最終結果。一些製藥和生物技術行業的公司在後期臨牀試驗中遭受了重大挫折，即使在早期和中期發展取得了有希望的結果之後。因此，對Aramchol 完成的臨牀前研究和臨牀試驗的結果可能不能預測我們在後期試驗中可能獲得的結果。我們的臨牀試驗可能產生陰性或無結果的 結果，我們可能決定，或監管者可能要求我們，進行額外的臨牀和/或臨牀前試驗，甚至 完全終止發展計劃。此外，臨牀數據往往容易受到不同的解釋和分析， 和許多公司認為他們的產品候選人在臨牀前和臨牀研究中表現令人滿意，但是 未能獲得fda或epa或其他監管機構對其產品的批准。

此外，如果我們似乎使參與者面臨不可接受的健康風險，或者如果監管當局發現我們提交的監管材料或進行此類試驗存在缺陷，我們或 監管當局可隨時暫停我們的臨牀試驗。任何臨牀試驗的暫停都會延遲可能的監管批准，如果有的話，並且會對我們開發產品的能力產生不利的影響。

缺乏可靠的非侵入性的 方法來診斷納什很可能對Aramchol的市場滲透提出重大挑戰，如果商業化的話。

肝活檢是診斷NASH相關炎症和纖維化的標準方法。然而，與手術有關的發病率 ，在極少數情況下，死亡率、樣本錯誤、費用、病人不適以及病人對接受該程序缺乏興趣限制了它的使用。因此，只有很高風險的NASH患者，包括代謝綜合徵患者和非酒精性脂肪肝(NAFLD)的跡象，通常會被送到肝臟活檢。由於納什在疾病進展之前往往是無症狀的，許多納什患者直到病情發展到晚期才被確診。 缺乏診斷納什的可靠無創方法可能對Aramchol的市場滲透構成重大挑戰，由於許多從業員和病人可能不知道病人患有納什症，需要治療。 因此，Aramchol的使用可能不像我們實際的目標市場那樣廣泛，這可能限制了 Aramchol的商業潛力。

Aramchol市場滲透面臨的另一個挑戰是，目前肝臟活檢是衡量NASH患者病情改善的標準方法。由於要求所有服用Aramchol的患者在批准的情況下接受定期和反覆的肝活檢是不實際的，因此，除非有一種可靠的無創方法診斷和監測NASH，否則很難向從業人員和患者證明Aramchol的有效性，因為這是沒有任何保證的。

雖然我們和其他行業的 公司目前正在努力推進非侵入性診斷方法，但這些方法都沒有在臨牀上得到驗證，而商業驗證的時間表(如果有的話)是不確定的。此外，這種診斷還可能作為醫療設備受到林業發展局或其他管理當局的管制，並可能需要市場前的批准或批准。

即使在被認為是成功的臨牀試驗之後，也要獲得NDA或其他監管機構的批准，這是一個不確定的過程。

即使我們完成了計劃中的臨牀試驗，並相信臨牀數據證實Aramchol對其預定的 用途既安全又有效，獲得NDA的批准或其他監管批准是一個廣泛、漫長、昂貴和不確定的過程， 和FDA及其他監管機構可能會推遲，出於多種原因限制或拒絕批准Aramchol，包括但不限於以下事實：

在我們向FDA提交NDA或向其他監管機構提交類似的批准申請(視情況而定)之前，我們(或我們的商業化夥伴，視情況而定)必須進行一項或多項臨牀試驗，比我們的逮捕研究要廣泛得多。在開始任何此類試驗之前，我們還需要與FDA、EMA或任何其他監管機構就任何臨牀試驗達成協議。即使以前的臨牀試驗是成功的，臨牀試驗也常常產生不令人滿意的 結果。因此，我們可能進行的逮捕研究或今後任何臨牀 試驗的結果可能成功，也可能不成功。適用的管理機構可暫停所有臨牀試驗 或要求我們進行額外的臨牀試驗、臨牀前試驗、製造、驗證或藥物產品質量研究，並在考慮或重新考慮NDA或類似的管制應用之前，提交這些額外研究的數據。 視這些研究或任何其他研究的程度而定，我們提交的任何申請的批准可能會被推遲幾年，或者可能需要我們花費比我們現有的更多的資源。另外，如果進行並完成了額外的研究，適用的管理機構也可能認為不足以提供管制 的批准。如果出現任何這些結果，我們將不會得到Aramchol的批准，並可能被迫停止操作。

即使我們獲得對Aramchol的管制 批准，該批准可能包含與批准使用藥物 的適應症有關的重大限制，使用限制包括(但不限於)某些被標記的人羣、年齡組、警告、預防措施 或禁忌，或可能受到重大的營銷後研究或減輕風險的要求。如果我們不能成功地使Aramchol商業化，我們可能被迫停止運作。

Aramchol可能產生不良的 副作用，或具有其他特性，可能延遲或阻止其監管批准，或在市場批准之後產生顯著的負面後果(如果有的話)，這可能大大增加商業化成本，甚至迫使我們停止運營。

Aramchol引起的不良副作用 可能導致我們或監管當局中斷、推遲或停止臨牀試驗，並可能導致更嚴格的標籤，或推遲或拒絕FDA或適用的外國監管機構的監管批准。迄今為止，我們已經完成了六項Aramchol的臨牀試驗，這是膽結石患者概念研究的一個證據，和期 2a，研究者開始了臨牀試驗。

在我們的1A期臨牀試驗中，我們招募了17名健康志願者。13名受試者共報告了45個不良事件。所有不良反應均為輕度或中度，暫時性，無後遺症。本研究未觀察到嚴重的不良事件、死亡或其他重大不良事件。在我們的1B期安慰劑對照臨牀試驗中，25名健康和輕度超重的男性志願者共報告了68起不良事件(安慰劑89%；Aramchol 30 mg 67%；Aramchol 300 mg 86%)。所有不良反應均為輕度或中度，無後遺症。無嚴重不良事件、死亡或其他重大不良事件。

我們完成了66名健康男性志願者的藥動學，或PK，以及食物效應研究，由三部分組成。總的來説，在本研究的三個部分中，絕大多數不良事件都是輕微的，並被確定與Aramchol無關，所有的不良事件都是短暫的 ，沒有説明靶器官的毒性。在研究期間沒有發生嚴重的不良事件或死亡。在心電圖、實驗室結果、生命體徵或身體 檢查中沒有發現與任何阿糖醇劑量有關的臨牀意義重大的 異常。

在我們的2a階段安慰劑控制的 試驗中，60名因NAFLD或NASH而患脂肪變性的患者中，類似比例的治療組報告了 不良事件(安慰劑55%；Aramchol 100 mg 40%，Aramchol 300 mg 45%)。大多數不良事件是輕微和短暫的。Aramchol組報告的 不良事件均未被認為與調查藥物有關。三個不良事件最初被認為與研究藥物有關；然而，在非致盲之後，結果發現它們發生在安慰劑組。另外，安慰劑組報告了一個嚴重的不良事件(急性闌尾炎)。本研究未報告死亡或其他重大的 不良事件。

2016年，我們對66名中國受試者進行了PK研究，或中國PK研究，他們居住在美國，由兩部分組成。Aramchol 400和600 mg的整體治療耐受性好，所有不良事件都輕微，沒有發現任何安全信號。沒有嚴重的不良事件或死亡報告。我們認為不需要改變中國病人蔘與逮捕研究的情況。

另一個階段 2a，對膽結石患者的概念研究的證據，由於病人招募和公司重點的改變而停止。 主要的終點是證明Aramchol溶解了減肥手術後新形成的膽囊結石。患者被分配到三種治療武器之一：400毫克片，600毫克片和安慰劑。只有9名患者登記，7名患者完成了這項研究(在停止之前)。來自每個治療組的相似比例的受試者報告了 事件；安慰劑組7例，阿糖舒爾400 mg組9例，阿拉姆舒爾600 mg組5例。Aramchol 600 mg組中有1例發生了嚴重膽囊炎，其中1例發生了嚴重的膽囊炎，被認為是一個嚴重的不良事件，並導致研究結果中斷。值得注意的是，研究對象必須有膽囊疾病和膽結石史，因此，患者的病史是一個重要的混雜因素。

在研究人員 啟動的第2a階段概念抵達研究中，評價阿蘭舒爾600毫克/天與安慰劑 在50例HIV相關脂肪營養不良和NAFLD患者中的安全性和有效性，沒有觀察到與Aramchol有關的嚴重不良事件。

在最近完成的 停止研究中，247例經活檢證實的NASH患者超重或肥胖，並患有糖尿病前期或Ⅱ型糖尿病，在安慰劑、Aramchol 400 mg和600 mg 臂的患者中，分別有12.5%、8.9%和9.2%的患者報告了嚴重的不良事件。無論是在Aramchol ARMS中，均未報告所研究人羣的事件類型或非典型事件的聚類。服用安慰劑、Aramchol 400 mg和600 mg臂的不良反應早期終止率分別為4.2%、3.0%和4.1%，最常見的不良反應包括頭痛、尿路感染、瘙癢、噁心、流感、便祕和疲勞。

在2019年，我們完成了一項涉及16名健康受試者的PK研究，以評估Aramchol 600 mg至每天300 mg劑量分割是否會顯著提高血漿水平。兩種給藥方案在安全性和耐受性方面均相似。

雖然我們沒有看到這些反應在我們完成的臨牀試驗中引起安全關切的任何證據，但FDA可能會要求提供關於在我們試驗中看到的任何不良事件的補充數據。我們今後的試驗結果可能會顯示出這些或其他副作用的嚴重程度和發生率很高，是不可接受的。在這種情況下，我們的試驗可以暫停或終止 和林業發展局或適用的外國管理當局可以命令我們停止進一步發展或拒絕批准Aramchol 任何或所有針對性的跡象。與藥物有關的副作用可能會影響患者招募或登記的 患者完成未來試驗的能力，或導致潛在的產品責任索賠。任何這些事件都可能嚴重損害我們的業務，財務狀況和前景。

即使Aramchol獲得了 營銷許可，我們或其他人稍後也可能會發現該產品造成的不良副作用。在這種情況下，監管機構可以：

除了這些潛在的負面後果，我們可能需要改變該產品的使用方式，進行額外的臨牀前研究或臨牀試驗，或者限制或停止該產品的分發或使用，並/或因對患者造成的傷害而被起訴和追究 的責任。上述或其他事件可能使我們無法獲得或維持市場對受影響產品候選人 的接受，並可能大大增加商業化成本，甚至迫使我們停止運作。

如果我們在臨牀試驗中登記病人時遇到困難，我們的臨牀發展活動可能會受到延遲或其他不利影響。

病人登記是臨牀試驗時間上的一個重要因素，它受到許多因素的影響，包括病人人數和性質、病人與臨牀地點的距離、試驗的資格標準、臨牀試驗的設計、病人在納什試驗中接受肝活檢的意願，競爭的臨牀試驗和臨牀醫生和病人對產品候選物相對於其他可用的 療法的潛在優勢和缺點的認識，包括可能被批准用於我們正在研究的適應症的任何新藥物。Aramchol 的潛在患者可能無法與我們所針對的疾病進行充分的診斷或鑑別，也可能不符合我們的 研究的進入標準。

我們將被要求在美國識別和註冊足夠數量的NASH患者，用於我們計劃中的Aramchol 在這個適應症中的每一個臨牀試驗。我們也可能會遇到困難，以確定和登記美國納什患者誰符合資格 標準，我們計劃的臨牀試驗。如果我們找不到足夠數量的合格病人蔘加FDA或其他外國監管機構要求的臨牀試驗，我們可能無法開始或繼續進行臨牀試驗。此外，發現和診斷病人的過程可能費用高昂。我們無法為任何臨牀試驗登記足夠數量的病人，將導致重大延誤、額外費用，或可能要求我們放棄一項或多項臨牀試驗。

在我們的臨牀試驗中，可能會發生規範要求 和指導或意外事件的變化，這可能導致對臨牀試驗 協議進行必要的更改，這可能會增加我們的成本，推遲我們的發展時間表，或降低我們成功完成臨牀試驗 的可能性。

在我們的臨牀試驗中，法規要求或指導或意外事件的變化可能導致我們需要修改臨牀試驗 協議。修改可能需要監管機構和/或IRBs的審查和批准，以及重新同意的對象，這可能會對臨牀試驗的成本、時間或成功完成產生不利影響。如果我們在完成或終止任何臨牀試驗方面遇到延誤，那麼Aramchol的商業前景就會受到損害，而我們產生產品收入的能力將被推遲，可能是實質性的拖延。

即使Aramchol或我們可能開發的任何未來產品 獲得營銷批准，我們仍將繼續面臨廣泛的監管監督和要求，任何此類產品仍可能面臨未來的監管風險或新的要求。

即使我們獲得 管制批准來銷售某一特定產品，任何這類產品仍須遵守廣泛的管理要求，包括有關製造、標籤、包裝、不良事件報告、儲存、廣告、促銷、 分發和保存記錄的要求。即使批准了一種產品的管理批准，該批准也可能受到產品銷售用途或批准條件的限制 ，或者可能包含對昂貴的營銷後 測試和監督的要求，以監測該產品的安全性或有效性，這可能會通過減少收入 或增加開支而對我們產生不利影響，並使已批准的產品候選人在商業上不可行。此外，隨着批准後臨牀經驗 的擴大，典型的原因是批准後使用 的病人比在臨牀試驗中使用的病人更多，在批准後的一段時間內，可能會觀察到在批准前研究中未見或預期到的副作用和其他問題。在批准和銷售產品候選產品後觀察到的任何不利影響都可能導致對核準產品的使用、對先前批准的產品的FDA批准的撤回或批准的產品自願退出市場的 限制。缺乏長期安全數據也可能限制Aramchol 和任何未來產品候選產品(如果有的話)的批准用途。如果我們不遵守FDA和其他適用的 美國和外國監管當局的監管要求，或者發現任何核準的商業產品、製造商或 製造過程以前未知的問題，我們可能會受到行政或司法制裁或其他挫折，其中包括：

此外，我們行動的各個方面都受到聯邦、州或地方法律、規則和規章的制約，其中任何一項都可能隨時間而變化。任何監管發展所產生的成本可能耗費時間和昂貴，並可能轉移管理資源 和注意力，從而可能對我們的業務運作和財務業績產生不利影響。

監管審批的延遲、監管審批的限制和監管許可的撤銷可能對公司產生重大的不利影響。 如果我們在測試或獲得批准或簽署進行臨牀試驗的過程中遇到重大延誤，Aramchol和任何 未來產品候選人的開發成本將增加，我們的能力出許可證Aramchol和任何未來的產品候選人 可能會受到阻礙。

如果我們獲得批准，在美國境外將阿拉姆喬爾商業化，或向美國以外的其他領土轉讓阿拉姆喬爾許可證，那麼與國際業務有關的各種風險可能會對我們的業務產生重大的不利影響。

如果Aramchol獲準在美國境外商業化，或我們將Aramchol許可到美國以外的其他領土， 我們將很可能與第三方達成協議，使Aramchol在美國境外商業化。我們預期，我們將面臨與進入或維持國際商業關係有關的額外風險，包括，在不限制 的情況下：

不及時、不有效地處理與建立或維持國際商業關係有關的額外風險，可能對我們的業務、流動性、經營結果和財務狀況產生重大的不利影響。

如果我們獲得市場認可 的Aramchol，銷售將是有限的，除非該產品獲得廣泛的市場接受。

Aramchol的商業成功與否，或我們是否有可能獲得FDA或其他監管機構的市場營銷批准，將取決於其批准的標籤的寬度和醫學界(包括醫生、病人和醫療保健付款人)對該產品的接受程度。任何核準產品的市場接受程度將取決於一個 個因素，包括(但不限於)：

如果Aramchol獲得批准， 但不能獲得醫生、醫療保健付款人和病人的充分接受，我們可能無法從該產品中產生足夠的 收入，我們也可能無法盈利。此外，我們教育醫學界和第三方付款人瞭解該產品的好處的努力可能需要大量資源，而且可能永遠不會成功。

FDA和其他監管機構 積極執行禁止推廣標籤外用途的法律和法規。如果我們被發現有不當的推廣 標籤外的用途，我們可能會成為重大責任。

FDA和其他監管機構嚴格管理可能對處方藥的促銷要求。特別是，如果產品的使用不符合FDA批准的指示和 批准的標籤中所包含的其他條件或限制，包括該產品的處方信息，則不得推廣 。特別是，任何經FDA或其他外國監管機構批准的Aramchol標記都必然限制其在某些患者羣體中的使用。此外，作為強制性 計劃的一部分，管理機構還可以對Aramchol的分配或使用施加進一步的要求或限制，例如限制對某些受過專門培訓的醫生或醫療中心開處方，限制符合某些安全使用標準的病人接受 治療，並要求接受治療的病人登記。如果我們獲得了Aramchol的營銷許可，醫生可能會給他們的病人開Aramchol的處方，但這種方式與已批准的標籤(俗稱“非標籤”)的 不一致。如果發現我們為這類“標籤外”用途提升了Aramchol或 任何未來的產品候選人，我們可能會根據美國監管當局通常指稱的各種法律理論而承擔重大責任。特別是，美國聯邦政府對涉嫌不當促銷的公司處以大量民事和刑事罰款，禁止幾家公司從事標籤外的促銷活動，並要求公司訂立同意令或永久禁令，以改變或限制具體的促銷行為。

在發生計算機系統故障或安全漏洞時，我們的業務和操作可能會受到嚴重的不利影響。

儘管實施了安全措施，但我們的內部計算機系統，以及我們的CRO系統和我們所依賴的其他第三方系統，都很容易受到計算機病毒、未經授權的訪問、網絡攻擊、自然災害、火災、恐怖主義、戰爭和電信 和電力故障的破壞。如果這樣的事件發生，並中斷我們的行動，它可能導致我們的藥物開發計劃的物質 中斷。例如，從正在進行或計劃進行的臨牀 試驗中丟失臨牀試驗數據可能導致我們的監管審批工作出現延誤，並大大增加我們收回或複製 數據的成本。如果任何干擾或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，商業機密的丟失或機密或專有信息的不適當披露，包括受保護的健康信息 或僱員或前僱員的個人數據，對我們的臨牀數據的訪問，或對製造過程的幹擾，我們可能會承擔責任，我們的藥物候選人的進一步發展可能會被推遲。我們也可能容易受到黑客或其他不法行為的網絡攻擊。這種對我們網絡安全的破壞可能會損害我們的機密信息和(或)我們的財務信息，並對我們的業務產生不利影響或導致法律訴訟。此外，這些網絡安全漏洞可能對我們造成名譽損害，可能導致市場價值下降，並侵蝕公眾信任。

我們可能在多個管轄範圍內受到廣泛的環境、健康和安全以及其他法律和條例的制約。

我們的業務涉及通過我們的服務提供者控制使用危險材料、各種生物化合物和化學品，因此，我們、我們的代理人和我們的服務提供者可能受到各種環境、健康和安全法律和條例的約束，包括關於空氣排放、水和廢水排放、噪音排放和使用的法律和條例，危險、放射性和生物材料及廢物的管理和處置以及污染場地的清理。這些材料造成意外污染或傷害的危險無法消除。如果發生事故、泄漏或釋放任何受管制的化學品或物質，可追究由此造成的損害的責任，包括調查、補救和監測污染，包括自然資源損害，其費用可能很大。我們可能會招致大量的資本費用和經營費用 ，並可能需要獲得同意才能遵守任何環境和衞生法律或條例以及根據這些法律和條例所要求的任何許可證的條款和條件，包括我們為我們的服務提供者安裝新的或更新的污染控制設備所引起的費用，在我們的設施或服務提供商的 設施中修改我們的操作或執行其他糾正措施。此外，如果我們、我們的代理人和/或我們的服務提供者不遵守環境、衞生和安全及其他法律和條例，或沒有獲得或不遵守所需的環境許可證或其他許可證或同意的條款和條件，可處以罰款和罰款。

我們預計，由於醫療改革，醫療保健行業將面臨更多的報銷、回扣和其他付款限制，這可能會對Aramchol和任何未來產品候選人的第三方覆蓋面產生不利影響，以及醫療服務提供商 將在何種情況下開出或管理Aramchol和任何未來的產品候選人。

在美國和其他國家，Aramchol和任何未來產品候選人的銷售部分將取決於第三方付款人(包括政府當局、受管理的護理組織和其他私營醫療保險公司)是否有償還費用，第三方付款人對價格的質疑越來越大，並審查醫療產品和服務的成本效益。

醫療保健開支的增加在美國引起了公眾的廣泛關注。私人和政府實體 都在尋求降低或控制醫療成本的方法。美國國會、國會和一些州立法機構提出或提出了許多影響美國醫療體系改革的提案，包括降低處方產品的報銷額和降低消費者和醫療提供者購買藥品的補償水平。

在美國，2003年的“醫療保健處方藥、改進和現代化法案”或“ 現代化法案”以多種方式改變了醫療保險涵蓋和支付大多數藥品的方式。醫療保險是最大的第三方支付計劃，由醫療保險和醫療補助服務中心(簡稱CMS)管理。傳統上，醫療保險包括由醫生管理的處方藥。“現代化法”採用了一種新的報銷方法，其依據是其中許多藥品的平均銷售價格。“現代化法”還為採購B部分藥品制定了一項新的競爭性採購方案。這一計劃一旦全面實施，可能會降低這些藥物的價格。雖然“現代化法案”的醫療保險條款僅適用於醫療保險受益人的藥品福利，但私人支付人在制定自己的報銷標準時往往遵循“醫療保險”的保險政策和付款限制。因此，聯邦立法或條例所造成的任何償還額 的減少都可能導致私人付款人的付款減少。

最值得注意的是，現代化法案還通過一個新的D部分擴大了覆蓋面，包括普通的自給門診藥物。醫療保險的D部分雖然 經營通過私營保險公司，這些保險公司與藥房和製造商協商價格。緊張的談判可能導致製造商的收入減少。

醫療保健開支的增加在美國引起了公眾的廣泛關注。私人和政府實體 都在尋求降低或控制醫療成本的方法。美國國會和一些州立法機構已經提出或提出了許多影響美國醫療體系改革的提案，包括降低處方 產品的報銷，以及降低消費者和醫療提供者購買藥品的補償水平。

2010年3月，巴拉克·奧巴馬總統簽署了“病人保護和平價醫療法案”、“2010年醫療保健和教育負擔能力和解法”或“平價醫療法案”，這是一項全面的法律，旨在擴大獲得醫療保險的機會，減少或限制醫療支出的增長，加強對欺詐和濫用的補救，為醫療保健和健康保險行業增加新的透明度要求，對醫藥 和醫療設備製造商徵收新的税收和費用，並實施更多的衞生政策改革。“平價醫療法案”擴大了製造商的醫療補助退税責任，將發放給註冊在醫療補助管理護理機構的個人的藥品包括在內，將創新藥物的最低退税率從平均製造商的15.1%(即AMP)提高到AMP的23.1%。創新藥品的退税率是單位AMP的23.1%，或AMP與最佳單價之間的 差，並根據 推出日期和本季度AMP調整為消費價格指數-城市(CPI-U)。創新藥物的總回扣額最高可達AMP的100.0%。“負擔得起的 護理法”和隨後的立法也縮小了AMP的定義範圍。此外，“平價醫療法案”對生產或進口某些品牌處方藥產品的公司規定了相當大的年度非抵扣費用，還頒佈了影響遵守情況的大量新規定，這可能影響我們與 保健從業人員的業務做法。儘管現在確定“平價醫療法案”的效果還為時過早，但似乎 將繼續對藥品定價施加壓力，特別是在“醫療保險”和“醫療補助計劃”之下，而且還可能增加我們的監管負擔和運營成本。

人們對“平價醫療法案”提出了司法上的質疑和國會的質疑，特朗普政府也在努力廢除或取代“平價醫療法案”的某些方面。自2017年1月以來，特朗普總統簽署了兩項行政命令和其他指令，旨在推遲執行“平價醫療法”的某些條款，或以其他方式規避ACA規定的某些醫療保險要求。然而，迄今為止，行政命令的效力有限，國會的活動沒有導致通過一項廢除或取代“反腐敗法”的法律。如果頒佈了一項法律，“藥品管制法”的許多(如果不是全部的話)規定可能不再適用於處方藥。雖然我們無法預測最終可能發生哪些變化，但 如果未來的變化影響到政府和私人付款人如何支付和償還任何未來產品，我們的 業務可能受到不利影響。2018年12月14日，德克薩斯州的一家聯邦地區法院裁定，由於“減税和就業法案”(ExchangeandJobs Act)，PPACA是違憲的。該法案是一項聯邦所得税改革法案，此前由國會通過，並於2017年12月22日由 總統特朗普(Trump)簽署，該法案取消了PPACA的個人授權部分。得克薩斯州等人訴美利堅合眾國等人案(N.D.得克薩斯州)是一個異類，裁決被裁決法官擱置。在法院採取進一步行動和可能提出上訴之前，我們無法確定這一法院裁決對我們的業務將產生什麼影響。

此外，自“平價醫療法案”頒佈以來，還提出並通過了其他立法修改。2011年8月，奧巴馬總統簽署“2011年預算控制法”成為法律，除其他外，該法案設立了減少赤字聯合特設委員會，向國會建議削減開支的提案。聯合特設委員會在2013年至2021年期間沒有實現赤字削減額超過1.2萬億美元的目標，導致立法將 自動減少到幾個政府方案。這包括從2013年開始，每個 財政年度醫療保險向醫療提供者支付的總金額減少2.0%。2013年1月，奧巴馬總統簽署了2012年“美國納税人救濟法”，該法除其他外，減少了對幾類醫療保健提供者的醫療保險付款，並將政府收回對提供者的多付款項的時效期限從三年延長到五年。如果我們獲得Aramchol或任何未來產品候選產品的監管批准(br}和商業化，這些法律可能導致醫療保險 和其他保健資金的進一步減少，這可能對我們的客户產生重大的不利影響，因此，我們的財務運作。立法和監管建議，以擴大批准後的要求，並限制藥品的銷售和推廣活動。我們不能確定是否會頒佈更多的立法修改，或者FDA的法規、指導或解釋是否會改變，或者這些改變對Aramchol的市場批准或未來任何 產品候選人的影響是什麼。此外，2010年“減少赤字法”指示CMS與供應商簽訂合同，以確定“覆蓋門診藥品的零售調查價格，即全國消費者購買此類藥品的平均價格、所有折扣和回扣的淨 (只要有關於此類折扣和回扣的任何信息)”。這個 調查信息可以用來確定全國平均藥品採購成本。一些州表示， 它們將根據NADAC償還費用，這可能導致進一步降低各種門診藥品的價格。

加利福尼亞州等各州也採取步驟，審議和頒佈旨在提高藥品定價的法律或條例，目的是降低藥品銷售價格。由於 這些實際的和擬議中的立法變化都是在各州之間而不是在國家一級進行的，所以我們無法預測這些立法活動對我們未來業務的全面影響。

雖然我們不能預測根據醫療保健和其他立法改革實施現有立法或頒佈補充立法對我們的業務產生的全面影響，但我們認為，將減少對Aramchol或任何未來產品候選人的償還額或限制其覆蓋面的立法或條例，可能會對我們的產品的處方或管理方式產生負面影響。這可能會對我們的業務產生實質性和不利的影響，降低我們創收、籌集資金、獲得更多合作者和銷售Aramchol或任何未來產品的能力。此外，我們認為，美國對管理護理的日益重視已經並將繼續對藥品的價格和使用造成壓力，這可能會對未來的產品銷售產生不利影響。

如果產品的補償受到政府當局和第三方支付政策的限制，我們將很難出售Aramchol。

除了任何可能影響報銷的醫療改革措施外，Aramchol的市場接受和銷售將取決於政府當局和第三方支付方的償還政策。如果產品的補償 受到政府當局或第三方付款人的限制，我們將很難出售Aramchol。政府當局和第三方支付者，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將支付哪些藥物，並確定償還費用 水平。美國醫療行業和其他地方的一個主要趨勢是控制成本。政府當局和這些第三方付款人試圖通過限制特定藥物的覆蓋範圍和報銷金額來控制成本。我們不能確定Aramchol的保險範圍或償還費用，如果有保險和償還費用，則保險範圍和償還額是多少。補償可能會影響任何產品的需求或價格，而 我們已獲得營銷許可。此外，第三方支付者可能會對報銷實施嚴格的要求，以限制高價藥物的標籤外使用。第三方付款人的償還可能取決於若干因素，包括第三方付款人確定某一產品的用途是：

從政府或其他第三方付款人那裏獲得產品的承保範圍 和報銷批准是一個耗時而昂貴的過程， 可能要求我們為Aramchol的使用提供支持性的科學、臨牀和成本效益數據，並向付款人提供未來任何 產品的候選產品。我們可能無法提供足夠的數據，以便在承保範圍和 補償方面獲得接受。我們不能確定Aramchol和任何未來產品 候選人的保險範圍或足夠的補償。此外，我們不能肯定償還額不會減少對Aramchol和任何未來產品候選人的需求或價格。如果無法獲得補償，或僅限於有限的水平，我們可能無法將 Aramchol或任何未來的產品候選產品商業化，甚至即使獲得批准也是如此。此外，如果醫生、政府機構 和其他第三方支付者不接受Aramchol或任何未來產品候選人的使用或功效，我們將無法產生可觀的收入(如果有的話)。

美國以外的政府往往實行嚴格的價格管制，這可能會對我們的收入產生不利影響，如果有的話。

在一些國家，特別是歐盟國家，處方藥的定價受政府控制。在這些國家，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間才能得到產品的銷售批准。為了在一些國家獲得補償或定價批准，我們可能需要進行一項臨牀試驗，將Aramchol的成本效益與其他可用療法進行比較。如果我們產品的補償範圍或數量不能得到或限制，或者如果價格設定在不令人滿意的水平，我們的業務可能受到損害，可能是物質上的損害。

如果 我們或我們的任何獨立承包商、顧問、合作者、製造商或服務提供商不遵守醫療保健 和數據隱私法律和法規，我們或他們可能會受到執法行動的影響，這可能導致處罰，並影響我們開發、銷售和銷售產品候選人的能力，並可能損害我們的聲譽。

在 未來，我們將受到聯邦、州和外國醫療保健和數據隱私法律和法規的約束，其中包括有關欺詐和濫用病人權利的法律和條例。這些法律和條例包括：

如果我們的行動被發現違反了任何此類保健法律和條例，我們可能會受到處罰，包括行政、民事和刑事處罰、金錢損害、扣押、監禁、削減或改組我們的業務、喪失獲得林業發展局或外國管理當局批准的資格，或被排除在政府承包、醫療報銷或其他政府項目(包括醫療保險和醫療補助)之外，其中任何一項都可能對我們的財務結果產生不利影響。任何針對我們的指控或涉嫌違法行為的行動都可能導致我們承擔大量的法律費用，並可能轉移我們管理層對我們業務運作的注意力，即使我們的辯護是成功的。此外，實現和維持對適用的法律和條例的遵守，在金錢、時間和資源方面對我們來説可能是昂貴的。

我們的員工、主要調查人員、顧問、商業合作伙伴或供應商可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管規範。

我們還面臨僱員、獨立承包商、主要調查員、顧問、商業夥伴或供應商欺詐或其他不當行為的風險。僱員、獨立承包商、主要調查人員、顧問、商業夥伴和供應商的不當行為可能包括故意不遵守歐盟條例、向歐洲環境管理局或歐盟成員國當局提供準確信息或遵守我們已經或將要制定的製造或質量標準。醫療保健行業的營銷和商業安排鬚遵守廣泛的法律法規，以防止欺詐、不當行為、回扣、自我交易和其他濫用行為，如醫療從業者推銷產品。我們在其中運作的歐盟成員國有不同的法律規定，規範製藥公司與保健專業人員的合作。除這些法定條文外，由商會或其他非法定標準發出的行為守則，亦可適用於我們的活動。法律規定和非法定法規或標準限制向保健專業人員提供的付款或其他福利，如果不遵守，則可能導致嚴厲的制裁，如禁令、行政罰款、刑事罰款甚至監禁。歐盟人類用醫藥產品的廣告受歐洲第2001/83/EC號指令第八章的管制。這些規定已納入歐盟成員國的法律。這類法律除其他外，限制或禁止範圍廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户獎勵計劃和其他商業安排。不當行為還可能涉及不適當地使用在臨牀研究過程中獲得的信息，這可能導致監管制裁和對我們的聲譽造成嚴重和不可挽回的損害。

這也適用於數據隱私方面的 。在歐盟，歐盟第95/46/EEC號指令於2018年5月25日被GDPR所取代。作為歐盟的一項條例，GDPR不必在成員國的國內法中得到執行，但自2018年5月25日以來直接適用於所有成員國。它適用於在歐洲經濟區(歐洲經濟區)設有機構的公司和某些不在歐洲經濟區內的其他公司，這些公司向位於歐洲經濟區的個人提供或提供貨物或服務，或監測位於歐洲經濟區內的個人。GDPR對個人數據控制器實施更嚴格的操作要求，例如擴大關於如何使用個人信息的 披露、對保留信息的限制、對健康數據和化名(即密鑰編碼)數據的要求增加、網絡安全要求增加，強制數據違反通知 要求和控制器的更高標準，以證明他們已經獲得了某些數據處理 活動的有效法律依據。“GDPR”規定，歐盟成員國可繼續就基因、生物特徵或健康數據的處理制定自己的進一步法律和條例，這可能導致成員國之間持續存在或出現新的差異，限制我們使用和共享個人數據的能力，或使我們的費用增加，我們還必須遵守關於將個人數據從歐洲聯盟轉移到美國的不斷髮展和嚴格的規則。進一步修改關於隱私和電子通信的指令(第2002/58/EC號指令)，或ePrivacy指令， 可能影響我們的營銷通信。

我們正在執行政策和程序，以確保遵守探地雷達及其要求。我們的實際或指稱的不遵守本條例或保護個人數據的行為可能導致對 us的執法行動和重大處罰，這可能導致負面宣傳，增加我們的業務成本，使我們受到索賠或其他補救，並對我們的業務、財務狀況和經營結果產生重大的不利影響。不一定能夠查明和制止僱員或其他方面的不當行為。我們為發現和防止這類活動而採取的預防措施可能無法保護我們免受法律 或不遵守適用的法律或條例所造成的管制行動的影響。我們的僱員、首席調查員、顧問、商業夥伴或供應商的不當行為可能導致重大的經濟處罰、刑事制裁、民法主張和(或)負面媒體報道，從而對我們的業務產生重大不利影響，包括通過實施重大罰款或其他制裁，以及我們的聲譽。特別是，不遵守歐盟法律，包括不遵守“GDPR”、“電子隱私指令”和其他有關個人數據安全的法律，可能導致最高可處以20，000，000歐元的罰款，或最高可占上一財政年度全球年營業額的4%，如果數額更大，則可處以其他行政處罰，包括刑事責任，這可能會對我們的業務、財務狀況、業務結果和前景產生不利的影響。不遵守探地雷達和相關法律也可能增加私人行動的風險，包括 一種新形式的集體訴訟，這是“全球地質雷達”規定的一種新形式的集體訴訟。

如果我們或我們的製造商不遵守制造法規，我們的財務結果和財務狀況就會受到不利的影響。

在NDA獲得批准之前，在我們開始生產Aramchol之前，合同製造商必須向FDA或外國監管機構註冊，對其生產設施、工藝和質量系統進行監管檢查。此外，藥品製造設施在產品批准後須接受FDA和外國監管當局的定期檢查。由於用於生產藥品和候選產品的過程的複雜性，任何潛在的第三方製造商 可能無法在一開始或持續地以具有成本效益的方式滿足當地、聯邦或國際監管要求(如果有的話)。

除臨牀前和臨牀研究外，我們不打算從事Aramchol的生產，但是，我們或我們的材料供應商可能面臨製造或質量控制方面的問題，造成產品生產和裝運延誤，或者我們或供應商可能無法保持遵守FDA或外國監管機構為繼續製造 Aramchol所必需的要求。藥品製造商須接受FDA和相應的外國監管機構定期、不事先通知的檢查，以確保繼續遵守適用的要求。任何不遵守FDA或外國監管要求的情況都可能對我們的臨牀研究活動以及開發和銷售Aramchol和任何未來產品的能力產生不利影響。

如果與我們簽訂合同的第三方製造商 不能遵守制造要求，我們可能會受到罰款、意外遵守 費用、召回或扣押Aramchol或任何未來的產品候選品、完全或部分暫停生產和/或執行 行動，包括禁令，以及刑事或民事起訴。這些可能的制裁可能對我們的財政結果和財政狀況產生不利影響。

我們的市場面臨激烈的競爭。如果我們無法進行有效的競爭，那麼Aramchol或我們開發的任何其他潛在的產品可能會被 變成次優的、非競爭性的或過時的。

納什有許多正在開發的產品，其中許多是由比我們大得多的製藥公司開發的，在藥物開發和商業化的所有方面擁有比我們大得多的資源和經驗。此外，我們的產業具有很強的競爭力，並受到迅速而重大的技術變革的影響。我們的潛在競爭對手包括大型、完全一體化的製藥和生物技術公司、專業製藥和非專利藥品公司、學術機構、政府機構和研究機構。所有這些競爭對手目前、已經或可能將來從事新藥品的開發、製造、銷售和商業化，其中一些競爭者可能與Aramchol或其他產品候選人競爭。較小或早期的公司也可能被證明是重要的競爭對手，特別是通過與大型、老牌公司的合作安排。這些公司可能開發的產品 優於Aramchol。影響Aramchol和我們開發的未來產品候選產品 商業成功的關鍵競爭因素可能是藥效、起效時間、安全性和耐受性概況、可靠性、給藥方便、 價格和補償。

我們許多潛在的競爭對手擁有比我們更多的財政、技術和人力資源，而且在發現和開發藥物候選人、獲得FDA和其他管制產品的批准以及這些產品的商業化方面有很大的經驗。因此，我們的競爭對手可能比我們更成功地獲得FDA和其他營銷批准的 藥物和獲得廣泛的市場接受。我們的競爭對手的藥物可能比我們可能商業化的任何藥物更有效，或者更有效地銷售和銷售，並且在我們能夠收回開發和商業化產品的費用之前，可能會使Aramchol或我們開發的任何其他潛在產品的候選產品處於次優、過時或無競爭力。我們預計，隨着新藥進入市場和先進技術的出現，我們將面臨激烈和日益激烈的競爭。最後，針對我們所針對的疾病開發新的治療方法將使Aramchol或我們開發的任何其他產品 成為非競爭性或過時的候選產品。如果我們不能成功地與新的或現有的產品競爭，我們的營銷和銷售將受到影響，我們可能永遠不會盈利。

我們的競爭對手目前 包括銷售產品和/或先進的臨牀項目的公司。我們的大多數競爭對手包括，但不限於：Intercept製藥公司、GENFIT S.A.、Gilead Sciences，Inc.、Allergan、Plc.、Madrigal製藥公司、 Conatus製藥公司、諾華公司、CymaBay治療學和維京療法公司等。另見“項目4”。關於公司的信息 -競爭。“此外，還有幾家公司報告了與納什有關的研究項目 和概念證明的開始，包括前一句中提到的那些。

我們面臨潛在的產品和其他責任風險，如果向我們提出索賠，我們可能承擔重大責任。

Aramchol和任何未來的 產品候選人都可能導致不良事件。這些不良事件可能不會在臨牀試驗中觀察到，但將來可能會發生。如果發生任何這些不利事件，它們可能使Aramchol和任何未來的產品候選品在某些病人中無效或有害，我們的銷售將受到嚴重影響，對我們的業務、財務狀況和業務結果產生不利影響。

此外，Aramchol和任何未來的產品候選者所造成的潛在的 不利事件可能導致產品責任索賠。產品責任 索賠可能會由消費者、醫療提供者或其他與Aramchol和任何未來的產品候選人接觸的人提出。如果我們不能成功地針對產品責任索賠為自己辯護，我們就可能承擔重大責任。 此外，不論是否有價值或最終結果，產品責任索賠除其他外，可能導致：

如果我們不能就我們針對第三方的任何損失或索賠而進行的臨牀試驗獲得足夠的保險，我們的財務狀況可能會在沒有保險或保險不足的損失或損害的情況下受到不利影響。我們可能無法以我們能夠負擔得起的條件獲得保險，足以支付第三方的損失或索賠。如果我們的業務遭受第三方的任何損失或索賠，而這些損失或索賠不包括在保險範圍內，或未得到充分的保險，則我們的財務狀況可能受到重大不利影響。

如果產品責任訴訟成功地對我們提起，我們的保險可能是不夠的。

我們已按照市場標準和適用的以色列法律為我們的臨牀試驗獲得保險。然而，我們的保險可能不足以補償我們可能遭受的任何費用或損失。此外，保險費 日益昂貴，今後我們可能無法以合理的費用或足夠的數額維持保險範圍，以保護我們免受責任造成的損失。如果我們獲得Aramchol、 或任何其他產品候選人的營銷批准，我們打算擴大我們的保險範圍，以包括商業產品的銷售；然而， 我們可能無法以商業上合理的條件獲得這種產品責任保險。有時，在基於藥物的集體訴訟中，人們會做出巨大的判斷，而這些藥物都有意想不到的副作用。任何產品責任訴訟 或其他訴訟的費用，即使是對我們有利的解決，也可能是巨大的。一個成功的產品責任索賠，或一系列的索賠， 可能導致我們的股價下跌，如果判斷超出我們的保險範圍，可能會減少我們的現金 ，並對我們的業務產生不利影響。

與Aramchol的商業銷售有關的產品責任 保險和任何未來的產品候選人，如果和 在獲得監管批准時，可能無法獲得有意義的金額或合理的成本。如果我們是一個成功的產品責任索賠的對象，超過了我們所獲得的任何保險範圍的限額，我們將招致大量的 費用，這些費用將對我們的收入產生不利影響，並需要投入資本資源，這些資源本來可以用於開發和商業推出Aramchol和任何未來的產品候選人的項目。

我們通過一小部分高級執行官員來管理我們的業務。我們甚至比類似的公司更依賴他們。

由於我們的業務具有專門的科學和管理性質，我們在很大程度上依賴於我們徵聘、吸引、保留、管理和激勵具有充分業務、科學和技術經驗的合格高級執行官員的能力。失去我們的高級執行幹事，包括我們的總裁和首席執行幹事、首席醫務官和首席科學幹事的服務，或無法僱用或保留有經驗的管理人員，都可能對我們執行業務計劃的能力產生不利影響，損害我們的業務成果。特別是，如果我們不能及時徵聘適當的替代人員，失去一名或多名高級執行幹事可能對我們不利。

我們目前不為高級管理人員的生活提供“關鍵人物”保險。製藥行業對人才的競爭十分激烈。由於這種激烈的競爭，我們可能無法吸引和留住發展業務所需的合格人員，也無法招聘合適的替代人員。此外，如果我們在獲得適當的董事和軍官責任保險方面遇到困難，我們有效徵聘和留住合格官員和董事的能力也可能受到不利影響。作為一家上市公司，我們可能無法維持足夠的保險，以支付對我們的高級職員和董事提出的責任索賠。如果我們不能為我們的高級和董事提供充分的保險， 我們可能無法留住或招聘合格的高級人員和董事來管理公司。

不建立我們的金融基礎設施 和改進我們的會計制度和控制，可能會損害我們遵守對上市公司的財務報告和內部控制要求的能力。

作為一家上市公司，我們在日益具有挑戰性的監管環境中運作，這要求我們遵守2002年“薩班斯-奧克斯利法案”、“薩班斯-奧克斯利法案”以及SEC和證券交易所的相關規則和條例、擴大披露、加快報告要求和更復雜的會計規則。“薩班斯-奧克斯利法”規定的公司責任包括建立公司監督和對財務報告和披露的控制和程序進行適當的內部控制。有效的內部控制對我們提出可靠的財務報告是必要的，對防止金融欺詐也很重要。然而，我們的獨立註冊公共會計師事務所將不必證明我們根據“薩班斯-奧克斯利法”第404節或第404節對財務報告進行內部控制的有效性，直到我們不再是2012年“創業法”中定義的“新興的 增長公司”之日，或“就業法”，因為我們正在利用“就業法”中所載的豁免。我們將繼續是一家新興的增長公司，直到(1)財政年度的最後一天(A)在我們的首次公開發行(Ipo)完成五週年(即2019年12月31日)之後，(B)我們每年總收入總額至少為10.7億美元，或(C)我們被認為是一個較大的加速申報人，這意味着非關聯公司持有的我們普通股的市值在6月30日以前超過700.0美元 百萬美元，(2)在前三年期間，我們發行了超過10億美元的不可轉換債券的日期。

到目前為止，我們的獨立公共會計師從未為提供這些規則所要求的報告而對我們的內部控制進行審查。在我們的審查和測試過程中，我們可能會發現缺陷，在我們必須 提供所需的報告之前，我們無法糾正它們。此外，如果我們在財務報告方面的內部控制存在重大缺陷，我們可能無法及時發現錯誤，我們的財務報表可能在很大程度上被誤報。我們或我們獨立註冊的公共會計師事務所可能無法在持續的基礎上得出結論，即我們對財務報告有效的內部控制，這可能損害我們的經營業績，使投資者對我們報告的財務信息失去信心，並導致我們股票的交易價格下降。

為了建立我們的金融基礎設施，我們可能需要改進我們的會計制度、披露政策、程序和控制。如果我們未能建立適當的會計基礎設施，我們可能無法及時編制和披露我們的財務報表和其他必要的披露，或遵守現有或新的報告要求。如果不準確和及時地報告我們的財務結果，就可能導致制裁、訴訟、將我們的股票從納斯達克資本市場(Nasdaq Capital Market)退市或其他會對我們的業務造成重大損害的不利後果。如果我們不能提供可靠的財務報告或防止欺詐，我們的業務和經營結果就會受到損害，投資者可能對我們報告的財務信息失去信心。

我們將需要大幅增加我們組織的規模，我們在管理增長方面可能會遇到困難。

為了實現我們的業務計劃，我們可能會經歷迅速的、大幅度的增長，這將給我們的人力和資本資源造成壓力。成功地執行我們的業務計劃將需要管理增長，這將導致管理人員的責任水平增加。雖然我們的僱員人數相對較少，但在準備裝甲研究時，我們一直在增加業務，包括擴大管理、業務、臨牀和財務人員的僱員基礎。今後的任何增長都會給管理人員帶來重大的額外責任，包括需要確定、徵聘、維持和整合更多的僱員。為此，除其他外，我們必須能夠：

如果我們不能以有效或及時的方式建立、擴大和實施對我們的控制系統的改進，或者如果我們在現有的系統和控制中遇到不足 ，投資者可能選擇不投資於我們，這可能導致我們的股價下跌，並對我們成功地將Aramchol和任何未來的產品候選產品商業化的能力產生負面影響。

如果不吸引 和留住足夠數量的有才能的僱員，我們的人力資源將進一步緊張，並可能阻礙我們的增長，或導致無效的增長。如果我們不能有效地管理我們的增長，我們的損失就會大幅度增加，這將對我們的業務、經營結果和財務狀況產生重大的不利影響。

我們的業務，包括我們籌集資金的能力，可能受到宏觀經濟條件的影響。

全球經濟狀況的惡化和不確定因素可能對我們的業務產生不利影響。例如，利率、信貸市場的流動性和資本市場的波動也可能影響我們的投資價值(如果有的話)和我們清算這些投資的能力，以便為我們的業務提供資金。利率和進入信貸市場的能力 也可能對病人和分銷商購買、支付和有效分發Aramchol和任何未來產品候選人的能力產生不利影響。

此外，我們依賴 ，並打算依賴第三方，包括我們的臨牀研究機構，第三方製造商和第二來源 供應商，以及其他一些重要的供應商和顧問。由於不穩定和不可預測的全球經濟形勢，我們的第三方承包商和供應商的業績可能受到幹擾或延誤。如果這樣的第三方不能履行他們對我們的合同承諾，我們的業務就會受到嚴重的不利影響。

額外的臨牀試驗可能會轉移大量的公司資源，並可能最終失敗。

我們正尋求將Aramchol的臨牀業務擴展到多種其他適應症，以擴大我們的管道、商業潛力，並最終使該公司在任何一項試驗中取得成功的風險。如果我們啟動更多的臨牀試驗，這可能會轉移大量的公司資源，可能是不成功的。

與我方信賴第三方有關的風險

我們沒有製造能力 ，並預計依賴第三方製造商的Aramchol.

我們目前不經營生產Aramchol或其API的生產設施。我們仍然沒有，也可能永遠不會開發用於臨牀試驗或商業用途的產品候選產品或產品的生產設施。我們依靠，並在可預見的 未來，將繼續依靠第三方製造商生產我們的臨牀試驗所需的大宗藥品產品。我們計劃最初依靠合同製造商，並有可能依靠合作伙伴，生產Aramchol的商業數量(br}和任何未來的產品候選產品，如果並在得到適用的管理當局的批准後進行銷售。我們的合同製造商尚未完成Aramchol或AramcholAPI製造工藝的過程驗證。如果我們的合同 製造商及其適用的設施未經林業發展局或其他適用的管理當局批准，我們的藥品的商業供應將大大推遲，並可能導致大量的額外費用。根據臨牀供應協議，我們從第三方購買完成的Aramchol。如果我們需要更改成品製造商， 我們可能會遇到重大的延誤和可能的重大額外費用。

如果我們的合同製造商未能按照適用的良好製造慣例和其他適用的管理要求達到和保持高製造標準，可能導致病人傷亡、產品短缺、產品召回或退出、產品測試或交貨方面的延誤或失敗、成本超支或其他可能嚴重損害我們業務的問題。合同製造商經常遇到涉及生產產量、質量控制和質量保證以及合格人員短缺的困難。

我們現有的製造商 和任何未來的合同製造商可能不履行協議，或不能繼續從事合同製造業務。如果發生自然災害、企業倒閉、罷工或其他困難，我們可能無法及時更換第三方製造商 ，從而中斷Aramchol的生產，造成延誤和額外費用。

我們打算主要依靠第三方來銷售和銷售Aramchol。

我們沒有銷售或 分發功能。在我們依賴第三方將Aramchol商業化的程度上，如果獲得營銷許可， 我們獲得的收入可能比我們自己將Aramchol商業化所獲得的收入要少。此外，我們對參與我們商業化努力的任何第三方的銷售努力的控制也會減少。如果我們無法與第三方營銷和銷售機構合作，將Aramchol商業化，特別是對更廣泛的病人羣體來説，我們產生 收入的能力將受到限制。

雖然我們最終可能發展一支具有技術專門知識和支持分銷能力的營銷和銷售隊伍，但我們目前並不打算這樣做，因此，我們在不久的將來將無法直接推銷Aramchol。為了通過第三方推廣我們的任何潛在產品，我們必須為這些職能找到可接受的第三方，並以可接受的條件與它們簽訂 協議，我們可能無法這樣做。任何第三方的安排，我們能夠加入 可能導致收入低於我們可以通過直接營銷和銷售我們的潛在產品。此外，在我們依靠第三方進行銷售和分銷的程度上，我們所獲得的任何收入將取決於 這類第三方的努力，以及我們與這些第三方達成的協議的條款，在大多數情況下，這一次在 是無法預測的。因此，我們可能無法在美國或海外銷售Aramchol，這將對我們造成重大的不利影響。

我們今後可能達成的任何協作安排都可能不成功，這可能會對我們開發和商業化我們目前和潛在的未來產品候選人的能力產生不利影響。

我們打算尋求與製藥或生物技術公司的合作安排，以繼續發展和商業化我們目前的 和潛在的未來產品候選人。在我們決定簽訂合作協議的範圍內，我們將在尋找適當的合作者方面面臨重大的競爭。此外，協作安排是複雜和耗時的談判， 文件和實施。我們可能無法成功地建立和執行合作或其他替代的 安排。我們可能建立的任何合作或其他安排的條款可能不利於我們。

我們未來的任何協作 都可能不會成功。我們的協作安排的成功將在很大程度上取決於我們合作者的努力和活動。協作者在確定 將應用於這些協作的努力和資源時通常有很大的酌處權。合作安排各方在臨牀開發、 和商業化事項上的分歧可能導致開發進程的延誤或適用的產品候選人 的商業化，在某些情況下還可能導致合作安排的終止。如果雙方都沒有最後的決策權，這些分歧就很難解決。此外，與製藥或生物技術公司和其他第三方的合作往往被另一方終止或終止。如果我們的合作者缺乏努力或能力，或任何這樣的分歧、終止或到期，都可能對我們的財務造成不利影響，並可能損害我們的商業聲譽。

我們依靠第三方來進行我們的臨牀試驗。

我們依靠第三方，例如合同研究機構、醫療機構、臨牀調查員和合同實驗室來監督我們臨牀試驗的大部分業務，並進行數據收集和分析。因此，如果這些當事方不及時或按照管理要求履行其義務，我們可能會面臨超出我們控制範圍的額外拖延。如果這些第三方未能成功履行其合同義務或義務，並未能達到預期的最後期限，如果這些第三方需要被替換，或者，如果他們獲得的臨牀數據的質量或準確性因未能遵守我們的臨牀協議或其他原因而受到損害，我們的財務結果和Aramchol或任何其他潛在的 產品候選人的商業前景可能會受到損害，我們的成本可能會增加，我們獲得管制批准和開始產品 銷售的能力可能會被推遲。

與我們的知識產權有關的風險

沒有獲得或維持足夠廣泛和保護的 專利、許可協議和其他知識產權，可能會影響我們有效競爭的能力。

為了有效競爭，我們必須在我們自己的技術、知識產權、許可協議、產品候選人和商業方面發展和保持專有地位。有關生物技術和生物製藥領域索賠的有效性和範圍的法律標準仍在發展之中。Aramchol專利保護的範圍和範圍是無法預測的，因為醫藥產品的專利地位是複雜和不確定的。因此，今後保護我們在我們的核心技術和任何可能使用這些技術開發的產品或產品的所有權的程度也是不確定的。我們在專利和其他所有權方面所面臨的風險和不確定因素包括但不限於以下方面：

我們不能肯定我們的任何待決申請都會頒發專利，我們也不能肯定，我們的任何已頒發的專利，無論是根據我們的待決申請頒發的，還是從第三方獲得的許可，都將為我們提供充分的保護，使我們免受競爭的 產品的影響。例如，可能繞過或質疑已頒發的專利，宣佈其無效或不可執行，或縮小範圍。 此外，由於科學或專利文獻中公佈的發現往往落後於實際發現，我們不能肯定我們是第一個作出發明或就這些發明提出專利申請的人。如果我們的物質專利構成的任何 ，或待決的申請，受到成功的挑戰或未能頒發，我們的業務 和競爭優勢可能會受到重大影響。我們目前的專利將到期，否則它們可能不再提供有意義的競爭優勢，我們可能無法充分開發新技術並獲得未來的專利保護，以維護我們的競爭優勢或避免對我們的業務造成不利影響。

針對Aramchol的 物質專利的組成將於2019年3月25日到期。我們將無法提交一個NDA申請批准 的Aramchol在組成的物質專利的到期日期。然而，由於Aramchol被認為是一種新的化學品 實體，即NCE，在NDA批准後，如果我們是第一個獲得NDA批准的申請人，我們可能有權在美國對這類NCE的專利期限延長最多為 五年，並且，當美國食品藥品監督管理局(FDA)批准NDA時，對Aramchol在治療脂肪肝方面的使用專利仍然有效。這種使用專利的非延長專利期限將於2022年4月15日和2021年4月17日在以色列到期。美國專利 延長了567天的專利期限，導致2023年11月3日在美國生效。類似的機制旨在保護創新藥物公司的利益，以補償監管審查和它們必須克服的不同期限的其他障礙，可以在歐洲和其他外國司法管轄區找到。此外，如果Aramchol獲得監管批准，這種NCE在美國的第一次批准臨牀使用，以及在其他司法管轄區的較長時間 ，將可獲得長達5年的數據(br}獨佔期。雖然我們認為我們可能能夠通過這種專利組合和這一排他期來保護我們在我們的活動領域中的排他性，但缺乏物質專利保護的成分可能會削弱我們維持其預定使用Aramchol的專有地位的能力。此外，我們不能確定我們將是第一個獲得FDA批准的任何Aramchol的申請人，我們也不能確定 我們將有權獲得NCE的排他性。

其他人可能獲得已頒發的專利，這些專利可能阻止我們將Aramchol和任何未來的產品候選產品商業化，或者要求我們獲得許可證 ，要求我們支付大量費用或版税，以便我們能夠開展業務。對於 我們許可的專利，我們的權利取決於根據適用的許可協議我們對許可方的義務，而 我們可能無法這樣做。

除了專利 和專利申請，我們依靠商業機密和專有技術來保護我們的專有技術。我們要求 我們的僱員、顧問和合作者簽訂保密協議，禁止向任何其他各方披露 機密信息。我們還要求我們的員工和顧問向我們披露和分配他們的想法、發展、發現和發明。然而，這些協議可能不足以保護我們的商業祕密，在任何未經授權的使用或披露的情況下，對我們的商業祕密、知識或其他專有信息提供足夠的保護。

與現有的Aramchol相比，我們開發的Aramchol 鹽可能不會帶來更好的生物利用度。此外，雖然我們已經為我們正在開發的Aramchol鹽類提交了專利申請，但沒有保證我們將為它們獲得任何專利，而且即使我們在開發中的Aramchol鹽獲得一項或多項專利，它們也可能沒有什麼商業價值。

作為我們的研究和發展研究的一部分，我們已經證實了幾種Aramchol鹽比現有的Aramchol酸的形式 有更好的溶解性。2014年，我們提交了新的專利申請，以保護這些鹽類。如果我們決定開發Aramchol鹽的製劑 ，我們將需要對兩種藥物的專利製劑的生物等效性進行適當的生物等效性研究。

如果我們開始動物 PK的研究和配方開發，以測試Aramchol鹽化合物的生物利用度，結果可能無法支持我們所要求的説法。我們早期的處方前研究的成功並不能保證以後的研究是成功的， 和以後的研究結果可能不能複製我們先前的預形成研究的結果。此外，動物PK和製劑開發研究中的兩種或兩種都可能無法證明Aramchol鹽類能提高 的溶解度和生物利用度。任何這樣的失敗都可能導致我們放棄Aramchol鹽化合物，並可能推遲其他產品候選產品的開發。如果動物PK研究不支持我們的説法，完成這種潛在的 產品候選產品的開發可能會被大大推遲或放棄，這將大大損害我們產生收入 的能力，並將對我們的業務結果產生重大的不利影響。

不能保證美國專利和商標局或USPTO將根據我們提交的保護我們的Aramchol鹽類的專利申請頒發任何專利，也不能保證USPTO就Aramchol鹽類向我們頒發任何專利，我們將得到針對潛在競爭產品的充分保護。此外，如果USPTO為Aramchol鹽類向我們頒發一項或多項專利 ，則無法保證所頒發的專利具有任何商業價值，也不能保證私人當事方或競爭對手不會在美國或其國外的競爭對手成功地質疑這些專利或規避這些專利。如果沒有足夠的專利保護，我們的業務可能會受到那些開發類似的 技術或產品的競爭對手的不利影響。

我們可能無法在全世界執行我們的知識產權。這一風險對我們來説更加嚴重，因為我們預計Aramchol將被製造出來，並在一些外國使用。

一些外國國家的法律並不像美國法律那樣保護知識產權。許多公司在某些外國法域保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。這種風險對我們來説更加嚴重，因為我們預計Aramchol將在許多外國製造和使用。

一些國家，特別是發展中國家的法律制度不贊成執行專利和其他知識產權保護，特別是與生命科學有關的保護。這可能使我們難以阻止侵犯我們的其他知識分子的產權。例如，一些外國制定了強制許可法律，根據這些法律，專利所有者必須向第三方授予許可 。此外，一些國家限制針對第三方，包括政府機構或政府承包商的專利的可執行性。在這些國家，專利可能提供有限的或沒有好處。

雖然公司已申請、打算申請或已頒發專利的多數管轄區都有類似於美國專利保護法，但其中有些沒有。例如，該公司希望今後在南美洲、歐亞大陸、中國和印度支那開展業務，而這些地區的國家可能不會提供與美國相同或類似的保護。

在外國法域強制執行我們的專利權的程序可能會導致大量費用，使我們的努力和注意力轉移到我們業務的其他方面。因此，我們在這些國家保護知識產權的努力可能不夠。此外，美國和外國法院的法律和法律決定的改變，可能會影響我們為我們的技術和知識產權的執行獲得充分保護的能力。

我們可能無法保護第三方的知識產權，我們可以向他們許可我們的某些知識產權，或者我們與他們建立了其他戰略關係，這可能對我們的業務、經營結果和財務狀況產生重大的不利影響。

我們的某些知識產權可以從第三方獲得許可，包括大學和戰略合作伙伴。這些第三方可能決定不保護或不保護我們向其許可的知識產權，我們可能無法單獨捍衞這種知識產權，或者我們可能不得不進行昂貴的訴訟來保護這些第三方的知識產權。不能保證我們將繼續擁有我們從這些第三方獲得的任何知識產權的所有權，或以其他方式有權通過類似的戰略關係加以利用。與我們建立戰略關係的第三方獲得許可或以其他方式從第三方獲得的知識產權使用方面的任何損失或限制，都可能對我們的業務、經營結果和財務狀況產生重大不利影響。

我們可能侵犯他人的知識產權，這可能會阻止或拖延Aramchol或任何未來產品候選人的開發努力，阻止我們將Aramchol或任何未來的產品候選產品商業化或增加商業化成本。

我們的商業成功在很大程度上取決於我們在不侵犯第三方專利和其他知識產權的情況下運作的能力。例如，我們可能不知道Aramchol侵犯了專利。也可能有專利 ，我們認為我們沒有侵犯，但我們可能最終會被發現侵權。此外，專利申請在某些 類案件中處於保密狀態，直到頒發專利為止。科學或專利文獻中的發現的公佈往往比基本發現和專利申請提出的日期晚得多。由於 專利可能需要很多年才能頒發，因此目前可能有一些懸而未決的申請，但我們不知道這些申請可能會在稍後導致Aramchol侵犯的已頒發的專利中產生 。例如，可能存在提供支持或可修改為 的未決申請，以支持導致Aramchol侵犯的已頒發專利的索賠。

第三方可以斷言 我們在未經授權的情況下使用他們的專有技術。如果法院認為任何第三方專利都是有效的、可強制執行的，並且涵蓋Aramchol和任何未來的產品候選人或它們的使用，則這些專利的持有者可能會阻止我們將Aramchol和任何未來的產品候選產品商業化的能力，除非我們根據適用的 專利獲得許可，或者直到專利到期為止。除了可能對我們提出的訴訟程序外，我們可能無法以合理的費用或合理的條件訂立許可證安排或作出其他安排。任何無法獲得 許可證或替代技術的情況都可能導致推遲引進Aramchol或任何未來的產品候選人，或導致 禁止我們生產或銷售產品。

我們可能無法充分防止第三方泄露和未經授權使用商業機密和其他專有信息。

我們獲得專利保護和商業祕密保護的能力對我們的知識產權和專利技術，Aramchol 和任何未來的產品候選產品及其用途都是非常重要的。我們依靠專利、版權、商標和商業祕密法、不披露和保密協議、許可證、發明轉讓協議以及保護知識產權的其他限制措施。

我們還依靠貿易祕密來保護我們的專有技術和技術進步，特別是當我們不認為專利保護是適當的或可獲得的。然而，商業祕密是難以保護的。我們部分依賴與 我們的僱員、顧問、外部科學合作者、贊助的研究人員和其他顧問的保密協議來保護我們的商業祕密和其他專有信息。這些協定可能不能有效地防止機密資料的泄露，而且在未經授權泄露機密資料的情況下，也可能不提供適當的補救辦法。另外，其他人可能會獨立地發現我們的商業祕密和專有信息。要執行和 確定我們的所有權範圍，可能需要花費大量的時間。如果不獲得或保持商業機密保護，競爭對手可以利用我們的專有信息開發與Aramchol或任何未來產品候選人競爭的產品，或對我們的競爭業務地位造成額外的 重大不利影響。

我們不能肯定，我們所採取的步驟將防止我們的機密資料和其他知識產權被盜用或以其他方式侵犯，特別是在外國，在這些國家，法律可能不會象在美國和其他發達經濟體那樣充分地保護我們的所有權。此外，如果我們失去任何關鍵人員，我們可能無法防止未經授權的 泄露或使用我們的技術知識或其他商業祕密的前僱員。如果我們不能維護我們專有技術的安全，這將對我們的競爭優勢、業務和業務結果產生實質性的不利影響。

根據適用的美國和以色列法律，我們可能無法執行禁止競爭的公約，因此可能無法阻止我們的競爭對手從我們一些前僱員的專業知識中獲益。此外，不論僱員與我們簽訂了甚麼協議，僱員也有權就他們的發明要求賠償，而這又會影響我們未來的盈利能力。

我們通常與我們的僱員和某些關鍵顧問簽訂不競爭協議，或者我們的僱用和諮詢協議中包含不競爭條款。這些協議在現有和有效的範圍內，禁止我們的僱員和某些關鍵顧問(如果他們停止為我們工作)與我們直接競爭，或在有限的時間內為我們的競爭對手或客户工作。我們可能無法根據僱員工作的司法管轄區的法律執行這些協議，而且我們可能很難限制競爭對手從我們的前僱員或顧問在為我們工作時所發展的專門知識中獲益。例如，以色列法院要求尋求強制執行一名前僱員的競業經營的僱主證明，前僱員的競爭活動將損害法院承認的僱主有限的物質利益之一，例如公司機密商業信息的保密或對其知識產權的保護。如果我們不能證明這些利益會受到損害，我們可能無法阻止我們的競爭對手從我們以前僱員或顧問的專業知識中獲益，我們保持競爭力的能力可能會受到削弱。

此外，根據“以色列專利法”(5727-1967)或“專利法”(專利法)，僱員在此過程中因受僱於公司而產生或產生的發明被視為屬於僱主的“服務發明”，沒有給予員工服務發明權利的僱員和僱主之間的特定協議。“專利法”還規定，如果僱主和僱員、以色列賠償和特許權使用費委員會或根據專利法成立的機構 之間沒有這種協議，最近的判例法澄清，僱員可放棄為“服務發明”獲得報酬的權利，而且在某些情況下，這種放棄不一定是明確的。委員會將利用以色列一般合同法的解釋規則，逐案審查雙方之間的一般合同框架，此外，委員會尚未確定計算這一報酬的具體公式(而是採用專利法規定的標準 )。雖然我們通常根據 與我們的僱員簽訂發明轉讓協議，這些個人將在其僱用或與我們合作的範圍內所創造的任何發明的所有權利轉讓給我們，但我們可能面臨要求為分配的發明支付報酬的索賠要求。由於這種索賠，我們可能被要求向我們的現任和前任僱員支付額外的薪酬或版税，或被迫就這些索賠提出訴訟，因為這可能對我們的業務產生不利影響。

任何與侵犯知識產權有關的訴訟都是為了保護我們自己或執行我們的權利所必需的，這將是昂貴和費時的。

我們可能被要求提起訴訟，以執行我們的權利，或為我們的活動辯護，以迴應第三方被指控的侵權行為。另外，我們可能會被其他擁有知識產權的人起訴，他們聲稱自己的權利被Aramchol 或我們未來的任何產品或產品所侵犯。這些訴訟既費時又昂貴。生物技術和製藥業涉及專利和其他知識產權的訴訟數量很大。

第三方可以聲稱我們使用的是他們的專利所聲稱的發明，並可以訴諸法庭阻止我們從事我們的正常業務和活動，如研究、開發和銷售任何未來的產品。此類訴訟費用高昂，將耗費時間 和其他資源。這樣的法院有可能裁定我們侵犯了第三方的專利，並命令我們停止專利聲稱的活動，重新設計我們的產品或工藝以避免侵權或獲得許可， 可能無法以商業上合理的條件獲得。此外，有一個風險，法院將命令我們支付 另一方的侵權損害賠償。

此外，不能保證任何現行專利所有者會向我們提供許可證，以便我們能夠繼續從事該專利聲稱的 活動，或者這種許可如果提供給我們，可以商業上可以接受的條件獲得。此外，第三方今後可就未來產品、技術或其他事項向我們提出其他知識產權侵權要求。

此外，我們的專利 和專利申請可能面臨挑戰。任何這些挑戰，如果成功，都可能導致被質疑的任何專利和專利申請的無效或 的範圍縮小。這些挑戰中的任何一項，無論其成功與否，都可能耗費時間和代價來捍衞和解決，並會轉移我們管理層的時間和注意力。

專利法的改變可能會削弱專利的價值，從而損害我們保護Aramchol或任何未來產品的能力。

同其他製藥公司一樣，我們的成功在很大程度上取決於知識產權，特別是專利。在生物製藥行業獲得和實施專利涉及到技術和法律的複雜性。因此，獲得和執行 藥品專利是昂貴、耗時和固有的不確定性.特別是，美國最近頒佈了廣泛的專利改革立法，目前正在實施。美國最高法院近年來對幾個專利案件作出了裁決，今後還可以這樣做，要麼縮小某些情況下的專利保護範圍，要麼在某些情況下削弱專利所有人的權利。除了在我們今後獲得專利的能力方面日益增加的不確定性之外，這些事件的結合也造成了對一旦獲得的 專利價值的不確定性。取決於我們可能尋求專利保護的國家的適用法院和立法機構的決定，包括美國國會、聯邦法院和USPTO的裁決，關於專利的法律和條例以及對這類法律的解釋可能會發生不可預測的變化，這將削弱我們獲得新專利的能力，或削弱我們今後可能獲得的現有專利和專利的執行能力。

獲得和維護我們的專利 保護取決於遵守各種程序、單據、費用支付和政府專利機構規定的其他要求，如果不遵守這些要求，我們的專利保護可能會減少或消除。

USPTO和各種外國政府專利機構要求在專利過程中遵守若干程序、文件、費用支付和其他規定。在某些情況下，不遵守可能導致專利或專利 申請的放棄或失效，從而導致相關法域的專利權部分或完全喪失。在這種情況下，競爭者 可能比其他情況下更早進入市場。

與我們普通股所有權有關的風險

我們普通股票的市場價格波動很大，你可能會承受投資的全部損失。

自從我們首次公開發行股票以來，我們普通股的交易價格一直波動不定，很可能還會繼續波動。此外， 交易量目前和過去都是不穩定的，而且經常是相對缺乏流動性的。除本節所述的其他風險因素外，下列因素，其中有些超出了我們的 控制範圍，可能對我們普通股的市場價格和交易量產生重大影響：

這些因素和任何相應的價格波動都可能對我們普通股的市場價格和交易量產生重大和不利的影響，並造成投資者的重大損失。

此外，股票市場，特別是納斯達克資本市場，特別是生物技術公司的市場，經歷了與我們公司和小公司的經營業績不相關或不成比例的價格和數量的極端波動。廣泛的市場和行業因素可能會對我們普通股的市場價格產生負面影響，而不管我們的實際經營業績如何。此外，金融市場的系統性下跌和我們無法控制的相關因素可能導致我們的股價迅速而出乎意料地下跌。如果我們普通股的交易量很低，普通股的價格波動可能會更大。在市場波動或我們的普通股價值大幅下降之後，股東可以提起證券集體訴訟。如果我們參與證券訴訟，即使我們是成功的，它也會有很大的成本，轉移我們的資源和管理的注意力。我們普通股的將來出售也會降低這種股票的市場價格。訴訟中的任何不利決定也可能使 us承擔重大責任。

此外，我們普通股的流動資金有限，不僅是因為可以給定的價格買賣股票的數量，而且由於交易時間的拖延和證券分析師的減少以及媒體對我們的報道，如果有的話。 這些因素可能會導致我們普通股的價格低於本來可以得到的價格，並且還可能導致出價和我們普通股的要價之間的較大的 價差。此外，如果沒有大規模的流通股，我們的普通股的流動性就會低於擁有更廣泛公有制的公司的股票，因此，我們普通股的交易價格波動更大。在沒有活躍的公開交易市場的情況下，投資者可能無法清算其對我們普通股的投資。相對較小數量的普通股的交易對我們股票的交易價格的影響可能比如果我們的公開流通股規模更大的情況更大。我們無法預測我們普通股未來的交易價格。

我們的普通股在納斯達克資本市場上市。因此，我們必須符合納斯達克資本市場(Nasdaq Capital Market)的持續上市要求和其他納斯達克規則，否則我們可能會面臨退市風險。退市可能會對我們普通股的價格產生負面影響，這會使我們在融資中出售證券和你方出售普通股變得更加困難。

我們的普通股在納斯達克資本市場上市。因此，我們必須符合納斯達克資本市場(Nasdaq Capital Market)和其他納斯達克規則的持續上市要求，包括關於董事獨立性和獨立委員會要求、最低股東權益、最低股價和某些其他公司治理要求的規定。特別是，我們要求 維持我們上市普通股的最低出價為每股1.00美元。如果我們不能滿足這些持續上市的要求，我們的普通股可能會被摘牌。將我們的普通股從納斯達克資本市場(Nasdaq Capital Market)退市，將導致我們追求在其他市場或交易所或粉紅單上交易的資格。在這種情況下，由於交易量減少和交易延遲，我們的股東交易或獲得市值報價的能力將受到嚴重限制。這些因素可能會導致投標價格下降和價差擴大，並要求我們的證券定價。 我們的普通股，如果將來從納斯達克資本市場退市，將在 一個國家證券交易所、一個全國性的報價服務、場外市場或粉紅單上市。從納斯達克資本市場除名，甚至發佈潛在的退市通知，也會造成負面宣傳，使我們更難籌集更多資本，對我們普通股的市場流動性產生不利影響，降低證券分析師對我們的覆蓋範圍，並降低投資者、供應商和僱員的信心。此外，我們的普通股從納斯達克資本市場退市或退市的威脅可能會減少願意持有或收購我們普通股的投資者人數，從而進一步限制我們獲得股權融資的能力，並可能降低我們保留、吸引和激勵我們的董事、官員和僱員的能力。此外，由於任何這類退市，我們的股價 可能受到不利影響，我們的股東可能會發現更難以出售我們普通股的價格，或更難以獲得有關我們普通股價格的準確報價。

截至2018年12月31日，我們的總裁兼首席執行官和我們的主要股東受益地擁有大約34%的流通股。因此，我們的主要股東將能夠對提交股東批准的事項施加重大控制。

截至2018年12月31日，我們的總裁兼首席執行官和我們的主要股東目前受益地擁有我們大約34%的未償普通股。因此，我們的主要股東將能夠對提交股東批准的事項行使重大控制權。因此，這些股東如果共同行動，就可以極大地影響甚至單方面批准需要我們股東批准的事項，包括選舉董事和批准合併、合併或其他商業合併交易。這些股東的利益不一定總是與我們的利益或其他股東的利益一致。股權的這種高度集中可能會對我們的普通股的交易價格產生不利影響，因為投資者常常認為持有控股股東的公司的股票有缺點。

在公開市場上出售大量我們的普通股可能會導致我們的股價下跌。

在公開市場上出售大量普通股，或認為可能發生這些出售，可能會壓低我們普通股的市場價格，並可能損害我們通過出售額外股本證券籌集資金的能力。我們無法預測銷售對我們普通股當前市場價格的影響。到目前為止，鎖存期已屆滿，我們的所有已發行股票基本上都有資格不受限制地出售。這些股東出售股份可能會導致我們普通股的供應遠遠超過我們對普通股的需求，並可能對我們普通股的交易價格產生重大的不利影響。

籌集更多的資本將對我們現有的股東造成稀釋，並可能限制我們的經營或要求我們放棄權利。

我們可以通過私人和公共股本發行、“在市場上”發行、股權關聯交易和 結構化交易、債務(直接融資、可兑換或其他融資)、合作和許可安排等方式，尋求更多的 資本。根據 我們現有的“在市場上”的股票發行計劃，或ATM發行，截至2018年12月31日，我們可能不時出售大約3200萬美元的額外普通股。如果我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外的 資本，您的所有權權益將被稀釋，這些條件可能包括清算或其他對您作為股東的權利產生不利影響的優惠。如果有債務融資，將導致固定付款義務增加，並可能涉及協議，其中包括限制或限制我們採取具體行動的公約，例如債務、資本支出或宣佈股息。如果我們通過與第三方的合作、戰略聯盟和許可安排籌集額外資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入來源或產品候選人的寶貴權利，或以對我們不利的條件授予許可證。根據當時的市場流動性，在任何特定時間登記的股票的額外銷售可能導致我們普通股票的交易價格下降。

由於我們被歸類為一家被動的外國投資公司，我們的美國股東可能會遭受不利的税收後果)。

一般來説，如果在任何應税年度，我們總收入的75%或以上是被動收入，或至少50%的資產平均價值是為生產或生產被動收入而持有的，就美國聯邦所得税而言，我們將被定性為一家被動的外國投資公司或 PFIC。根據我們對財務數據的審查，我們認為2018年應納税年度我們不是PFIC ，但我們預計2019年應納税年度是PFIC。由於PFIC的測定是高度的事實密集性，因此無法保證我們將在2019年或任何其他應税年度成為PFIC。如果我們被描述為美國聯邦所得税的PFIC，在美國持有普通股的任何應税年度(以下定義為 )，這樣的美國持有者可能面臨不利的美國聯邦所得税後果。例如，這樣的美國持有人可能要對我們的某些分配徵收額外的税和利息，以及在出售、交換或以其他方式處置我們的股份時所確認的任何收益，無論我們是否繼續被定性為PFIC。如果美國持有者選擇將我們視為合格的選舉基金(QEF)，則PFIC地位的某些不利後果可以減輕，由於我們不打算向美國持有者提供進行QEF選舉所需的信息，所以我們不希望美國持有者能夠進行QEF選舉。另見“項目10”。額外的 信息-E.税收-某些美國聯邦所得税的考慮。“

如果我們無法滿足適用於外國私人發行者和新興成長型公司的第404條的要求，或者我們對財務報告的內部控制沒有效力，我們的財務報表的可靠性可能會受到質疑，我們的股價可能會受到影響。

當我們的普通股在納斯達克資本市場上市時，我們受到了薩班斯-奧克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act)的要求。第404條要求受美國證券法報告要求的 公司對其及其子公司財務報告的內部控制進行全面評估。為了遵守這一法規，我們將被要求記錄和測試我們的內部 控制程序，我們的管理部門將被要求評估和發表一份關於我們對財務 報告的內部控制的報告。根據“就業法案”，我們將被歸類為“新興增長公司”。根據“就業法”，新興的 成長型公司不受某些報告要求的限制，包括“薩班斯-奧克斯利法”第404(B) 節的審計證明要求。根據這項豁免，我們的審計員無須證明和報告管理當局在五年過渡期內對財務報告的內部控制所作的評估。我們需要加強、評估和測試我們的內部控制制度，為遵守第404節的規定做好準備，為我們的 報告提供基礎。然而，加強我們內部控制和遵守第404條的持續過程是複雜的，而且很費時。此外，隨着我們的業務在國內和國際上繼續增長，我們的內部控制將變得更加複雜，並將需要更多的資源和注意力，以確保我們的內部控制總體上保持有效。在測試過程中，我們的管理層可能會發現重大缺陷或重大缺陷，這些缺陷可能無法及時糾正，以滿足“薩班斯-奧克斯利法案”規定的最後期限。如果我們的管理層不能對我們對財務報告的內部控制的有效性作出有利的評估，或者我們的獨立註冊公共會計師事務所查明我們內部控制的重大弱點，投資者對我們財務結果的信心可能會減弱，我們的證券的市場價格可能會受到影響。然而，作為一家新興的增長公司，作為一家外國私人發行商，在我們首次公開發行股票之日後的五個財政年度內，我們不需要遵守第404節的審計師認證要求。見“項目5”。運營和財務評論與前景-“啟動我們的2012年創業法案”( )，以獲得更多關於我們作為新興成長型公司的地位的詳細信息。

到目前為止，我們的獨立公共會計師從未為提供這些規則所要求的報告而對我們的內部控制進行審查。在我們的審查和測試過程中，我們可能會發現缺陷，在我們必須 提供所需的報告之前，我們無法糾正它們。此外，如果我們在財務報告方面的內部控制存在重大缺陷，我們可能無法及時發現錯誤，我們的財務報表可能在很大程度上被誤報。我們或我們獨立註冊的公共會計師事務所可能無法在持續的基礎上得出結論，即我們對財務報告有效的內部控制，這可能損害我們的經營業績，使投資者對我們報告的財務信息失去信心，並導致我們股票的交易價格下降。

如果目前 涵蓋我們股票的證券分析師或將來將這樣做的證券分析師不發表或停止出版關於 us、我們的業務或我們的市場的研究或報告，或者如果他們對我們的業務 或我們的股票不利地改變他們的建議或發表負面的報告，我們的股價和交易量可能會受到不利的影響。

我們普通股的交易市場受到有關我們、我們的業務、我們的市場或我們的競爭對手的研究和報告的影響。我們對這些分析員沒有任何控制，我們不能保證 分析員將覆蓋我們或提供有利的保險。如果任何一位確實或將來可能為我們提供保險的分析師改變他們對我們股票的建議，或者對我們的競爭對手提供更有利的相對建議，我們的 股價可能會下跌。如果任何一位報道我們的分析師停止對我們公司的報道，或者不定期發佈關於我們的報告，我們就可能失去在金融市場上的知名度，這反過來會對我們的股價或交易量產生負面影響。

由於我們不打算在可預見的將來宣佈普通股的現金紅利，股東必須依靠我們普通股價值的增值來獲得投資的任何回報。

我們從來沒有宣佈我們的普通股有現金紅利。我們目前預計，我們將保留今後的收入，以發展、經營和擴大我們的業務，在可預見的將來，我們不會宣佈或支付任何現金紅利。此外，“以色列公司法”(5759-1999)或“公司法”對我們宣佈和支付紅利的能力施加了某些限制。見“項目8”。財務信息-綜合財務報表和其他財務信息-紅利 政策“補充信息。

作為一家上市公司，與 相關的要求需要大量的公司資源和管理人員的關注。

我們須遵守1934年“證券交易法”或“交易法”、“薩班斯-奧克斯利法”、“納斯達克資本市場上市要求”(交易我們的普通股)的報告要求，以及其他適用的證券規則和條例。“外匯法”要求我們就我們的業務和財務狀況提交定期報告，並保持有效的披露控制和程序以及對財務報告的內部控制。此外，美國證券交易委員會(SEC)和納斯達克資本市場(Nasdaq Capital Market)實施的後續規則也可能對上市公司施加各種額外要求。因此，我們承擔了 ，並將繼續承擔額外的法律、會計和其他開支，而我們並沒有作為一傢俬營公司，特別是 之後，我們不再被認為是“新興增長公司”定義的就業法案。此外，需要建立要求上市公司的公司基礎設施，這可能會轉移管理層對執行我們的發展計劃的注意力。我們已經並將繼續修改公司治理標準、薪酬政策、披露控制、財務報告和會計制度，以履行我們的報告義務和適用的法律。然而，我們所採取的措施可能不足以履行我們作為一家上市公司所承擔的義務，這些義務可能會使我們的普通股退市、罰款、制裁和其他管制行動以及可能的民事訴訟。

“就業法”將允許我們推遲必須遵守一些旨在保護投資者的法律和條例的日期，並減少我們在向證券交易委員會提交的報告中提供的 信息的數量，這可能會破壞投資者對我們公司的信心，並對我們普通股的市場價格產生不利影響。

只要我們仍然是“就業法”所界定的“新興增長公司”，我們打算利用適用於非“新興成長型公司”的各種 要求的某些豁免，包括：

我們無法預測投資者是否會發現我們的普通股不那麼有吸引力，因為我們可能依賴這些豁免。如果一些投資者認為我們的普通股票不那麼有吸引力，我們的普通股可能會有一個不那麼活躍的交易市場，我們的股票價格可能會變得更加波動和下跌。

作為“外國私人發行者”， 我們被允許而且目前確實遵循某些母國的公司治理做法，而不是其他適用的 SEC和Nasdaq資本市場的要求，這可能導致對投資者的保護低於根據適用於美國國內發行人的規則給予投資者的保護。

作為一家“外國的私人發行者”，我們被允許並且目前確實遵循某些母國的公司治理實踐，而不是按照納斯達克資本市場的上市規則或納斯達克上市規則對美國國內發行人所要求的做法。例如，我們目前在以色列遵循本國的做法，除其他外，包括任命主任、任命 程序和批准對軍官的補償。此外，我們可以遵守我們本國的法律，而不是要求我們在某些稀釋性事件上獲得股東批准的納斯達克上市規則，例如建立或修改某些基於股權的補償計劃，這一發行將導致公司控制權的改變，某些交易涉及發行公司20%或更多權益的公開募股以外的其他交易，以及對另一家公司的股票或 資產的某些收購。按照我們本國的治理做法，而不是適用於在納斯達克資本市場上市的美國公司的要求，根據適用於美國國內發行者的納斯達克上市規則，給予投資者 的保護可能比給予投資者的保護要少。見“項目16G”。公司治理。“

此外，作為一個 “外國私人發行者”，我們不受“外匯法”有關的規則和條例的約束，這些規則和條例涉及委託書的提供和內容以及某些個別行政人員的薪酬信息，以及我們的官員，董事和主要股東不受“外匯法”第16節所載的報告和短期利潤回收規定的限制。此外，外國私人發行人無須在每個財政年度結束後120天才以 20-F表格提交其年度報告，雖然加速申報的美國國內發行人必須在每個財政年度結束後的75天內以表格10-K提交年度報告，而規模較大的美國國內發行者則必須在每個財政年度結束後60天內提交表格10-K的年度報告。此外，作為“外國私人發行者”，我們也不受根據“外匯法”頒佈的條例FD (公平披露)的要求。這些豁免和寬大處理減少了您作為投資者有權得到的 信息和保護的頻率和範圍。

如果我們的普通股變成“便士股”，投資者出售普通股可能會更加困難，我們普通股的市場價格可能會受到不利影響。

如果股票價格低於每股5.00美元，我們沒有在全國證券交易所上市，或者我們沒有滿足某些有形資產淨額或平均收入要求，我們的普通股將成為“便士股”。經紀交易商出售便士股票必須向購買這些股票的人提供一份由證券交易委員會準備的標準化的風險披露文件。這份文件提供有關便士股的信息以及投資於便士股票市場所涉及的風險的性質和水平。經紀人還必須以口頭或書面方式向買方提供報價和報價，以及經紀人和銷售員 補償的信息，以書面確定該便士股票是適合購買者的投資，並取得買方對購買的書面協議。經紀人-交易商還必須向持有便士股票的客户提供一份每月報表，其中包含與該便士股票有關的價格和市場信息。如果一隻便士股票被違反“便士股票規則”出售給投資者，投資者可以取消其購買並收回其資金。

如果適用， 便士股票規則可能會使投資者很難出售他們的普通股。由於對一便士股票適用 的規則和限制，便士股票的交易較少，我們普通股的市場價格可能受到不利影響，而且許多經紀人選擇不參與便士股票交易。因此，投資者有時可能不能公開轉售他們的普通股，他們認為適當的價格可能會對我們普通股的市場價格產生不利影響。

與以色列法律和我們在以色列的行動有關的風險

我們的總部和其他重要的行動都設在以色列，因此，我們的結果可能受到以色列政治、經濟和軍事不穩定的不利影響。

我們的執行辦公室位於以色列特拉維夫。此外，我們的大多數軍官和主任都是以色列居民。因此，以色列的政治、經濟和軍事條件可能直接影響我們的業務。自1948年建立以色列國以來，以色列與其鄰國之間發生了若干次武裝衝突。涉及以色列的任何敵對行動或以色列與其貿易夥伴之間貿易的中斷或削減，都可能對我們的行動和行動結果產生不利影響。近年來，這包括以色列與黎巴嫩真主黨之間的敵對行動和加沙地帶的哈馬斯之間的敵對行動，這兩種敵對行動都導致向以色列發射火箭，造成人員傷亡和經濟活動中斷。此外，以色列還面臨來自更遠的鄰國，特別是伊朗的威脅。

自2011年2月以來，中東和鄰近地區的一些國家發生了騷亂和起義，導致若干鄰國出現嚴重的政治不穩定，區域安全局勢下降。這種不穩定可能影響當地和全球的經濟，可能對商業條件產生不利影響，因此也可能對我們的業務產生不利影響。到目前為止，這些事項對我們的業務和行動結果沒有任何實質性影響；然而，區域安全局勢和全世界對此的看法超出了我們的控制範圍，我們無法保證這些事項不會對我們今後產生負面影響。此外，以色列的政治和安全局勢可能導致我們與其簽訂了涉及以色列境內履行義務的協議的各方聲稱，它們沒有義務根據這些協定中的不可抗力條款履行其根據這些協定所作的承諾。

我們的商業保險 不包括與中東安全局勢有關的事件可能造成的損失。雖然以色列政府目前致力於賠償恐怖分子的攻擊或戰爭行為造成的直接損害的恢復價值，但我們不能向你保證，這一政府的保險範圍將得到維持，如果維持的話，將足以充分賠償我們所遭受的損失。我們所遭受的任何損失或損害都可能對我們的業務產生重大的不利影響。該區域的任何武裝衝突或政治不穩定都可能對一般的商業條件產生不利影響，並可能損害我們的業務結果。

此外，在過去，以色列國和以色列公司一直是經濟抵制的對象。一些國家仍然限制與以色列國和以色列公司的業務往來。這些限制性法律和政策可能會對我們的經營結果、財務狀況或業務的擴大產生不利影響。

我們的行動可能因以色列公民履行兵役義務而中斷。

許多以色列公民有義務在40歲(或40歲以上、軍官或從事某些職業的預備役人員)和在軍事衝突情況下被稱為現役之前，每年履行幾天，有時甚至更長的軍事儲備義務。為了應對恐怖活動的增加，有一段時期有大量的預備役軍人應徵入伍。 將來可能會有軍事預備役的徵召。我們的業務可能因這種呼叫而中斷，其中可能包括我們的僱員或我們以色列商業夥伴的僱員的電話。這種破壞可能對我們的業務、財務狀況和業務結果產生重大的不利影響。

美元、歐元和以色列新謝克爾貨幣之間的匯率波動可能對我們的收入產生負面影響。

我們的功能貨幣 是美元。我們以美元、歐元和新以色列謝克爾或新謝克爾支付費用。因此，我們面臨歐元和新謝克爾相對於美元可能升值的 風險，或者，如果歐元和新謝克爾相對於美元貶值，歐盟和以色列的通貨膨脹率可能超過歐元和新謝克爾的這種貶值率，或者説，這種貶值的時機可能落後於歐盟和以色列的通貨膨脹。在任何這樣的情況下，我們在歐盟和以色列的業務的美元成本將增加，我們以美元計價的業務結果將受到不利影響。2018年12月31日終了年度的平均匯率為1.00美元=1.17歐元，1.00美元=3.59新謝克爾。我們不能預測未來歐盟和以色列通貨膨脹率的任何趨勢，或歐元或新謝克爾對美元的貶值率(如果有的話)。截至本函之日，歐盟和以色列的通貨膨脹率均未超過2016、2017或2018年期間歐元或新謝克爾貶值的 率。

以色列法律和我們的公司章程或章程的規定可能會拖延、阻止或以其他方式阻礙與我公司的合併或收購，即使這種交易的條件對我們和我們的股東有利，也可能阻止控制權的改變。

“公司法”除其他外，管制合併，要求對超過規定閾值的股份的收購要約，對涉及董事、高級人員或重要股東的交易需要特別批准 ，並對可能與 這類交易有關的其他事項作出規定。見“項目10”。補充資料-B.-根據以色列法律進行的合併和收購“ ”以獲得補充資料。

此外，以色列的税收考慮可能使潛在的交易對我們或我們的股東沒有吸引力，因為我們的居住國與以色列沒有一項税務條約，免除這些股東的以色列税。見“項目10”。補充資料-E. 税務-以色列的某些税務考慮“補充資料。

此外，根據我們的文章，我們董事會的分類分為三個類別，每類任期約三年，要求至少75%的公司以親自或代理方式代表表決權，並在大會上投票，以修改或替換我們的章程細則，並要求至少有兩名外部董事不能輕易免職，連同這些條款和以色列法律的其他規定，可能會阻止或推遲將來可能的合併、收購、投標或收購要約、代理競爭或公司控制或管理方面的改變。

也許很難執行美國法院對我們、我們的官員、董事和本年度報告中在以色列或美國點名的以色列專家所作的判決，難以在以色列提出美國證券法主張，或向我們的官員、董事和這些專家提供訴訟程序。

我們過去和現在都將在以色列組織起來。我們的執行幹事和董事基本上都居住在美國境外，我們所有資產和這些人的大部分資產都在美國境外。因此，一項針對我們或其中任何一人的判決，包括根據美國聯邦證券法律的民事責任條款作出的判決，在美國可能無法收回，也不一定由以色列法院執行。在美國，也很難向這些人提供訴訟服務，也很難在以色列提起的原始訴訟中提出美國證券法索賠。此外，投資者或任何其他個人或實體可能難以就美國在以色列的證券法採取行動。以色列法院可拒絕審理指控違反美國證券法的申訴，理由是以色列不是提出這一要求的最適當論壇。此外，即使以色列法院同意審理一項索賠，它也可以確定以色列法律而不是美國法律適用於該項索賠。如果發現美國法律適用，美國適用法律的內容必須由 專家證人證明為事實，這可能是一個費時費力的過程。某些程序事項也將受以色列法律管轄。以色列幾乎沒有處理上述事項的具有約束力的判例法。由於在以色列執行對我們不利的判決的困難，我們的股東可能無法收取聯合國家或外國法院裁定的任何損害賠償。

你作為股東的權利、責任和責任將受以色列法律管轄，在某些實質性方面與美國法律有所不同。

由於我們是一家以色列公司，股東的權利和責任由我們的條款和以色列法律管轄。這些權利、責任和責任在某些實質性方面不同於美國公司股東的權利、責任和責任。特別是，一家以色列公司的股東有義務真誠地對待該公司和其他股東 ，不濫用其在公司中的權力，除其他外，包括在股東大會上就某些事項投票時。以色列法律規定，除其他事項外，這些義務適用於股東對公司章程的修正、增加公司授權股本、合併和需要股東批准的有關當事方交易的表決。此外，控股股東、知道公司擁有決定股東投票結果的權力的股東或有權任命股東或阻止任命公司董事或執行官員的股東，對公司負有公平責任。然而，以色列法律沒有界定這一公平義務的實質內容。幾乎沒有判例法可以幫助理解規範股東行為的這些規定的含義。這些規定可被解釋為對我們的普通股持有人施加額外的 義務和責任，而這些責任通常不是強加於美國公司股東的。 見“第10項”。補充信息-B備忘錄和公司章程-股東義務“，以補充 信息。

以上提到的任何風險因素都可能對我們的業務、經營結果或財務狀況產生重大和負面的影響，這可能會降低我們支付股息的能力，降低我們普通股的交易價格。上述風險並不是唯一可能存在的 風險。我們目前不知道或我們認為不重要的額外風險也可能損害我們的業務運作。

項目4.關於公司的信息。

我公司Galmed 製藥有限公司於2013年7月31日在以色列註冊為一傢俬營公司，由“公司法”管理。然而，自2000年以來，我們的業務一直在同一年成立的另一組公司(或稱集團)下經營。最初，我們在母公司GHI下經營。ghi持有GTTI公司和GTTI公司的所有股權。GTTI持有GIL的所有股權(GHI持有的股本的0.1%除外)。GIL擁有GMR的所有股權和{Br}。我們的知識產權由吉爾持有。這項研究和開發是由GMR作為對GIL的一項服務進行的，費用為 +。吉爾負責所有的產品開發。

2014年2月2日， 我們進行了重組，根據重組，我們所有的無形資產(包括我們的知識產權)都從GIL轉移到GRD。重組是通過股權轉讓和資產轉讓進行的，使公司成為母公司 公司，並擁有以下公司100%的股權：(1)GRD，它擁有集團的所有知識產權，包括公司的專利組合 ；(2)GIL，它是一家不活動的公司；(3)2017年清算的GTTI。GIL持有 GMR，該公司於2015年成為一家閒置公司，並於2019年2月被清算。進行重組是為了簡化我們的資本結構，降低我們的經營成本，並提高我們籌集資金的能力。在重組前，我們的所有股東集體持有GHI的9，739股普通股。在重組方面，根據税前規定，我們向公司所有這些股東發行普通股，在重組時，我們的全體股東集體持有公司的7，099，731股普通股，在所有股東中所佔的比例相同，反映公司每普通股GHI 729股的 a比率。

以下是我們公司 結構的圖表(在GTTI清算之後)：

2014年3月18日，我們完成了首次公開發行(IPO)，並在納斯達克資本市場上市，代號為“GLMD”。

我們在以色列的首席執行官辦事處和註冊辦事處位於以色列特拉維夫Tiomkin街16號，我們的電話號碼是 +972-3-693-8448。我們的網站地址是http://www.galmedpharma.com.在 我們的網站上所載或可以訪問的信息既不是本年度報告的一部分，也不是本年度報告的一部分。我們在這份年度 報告中僅將我們的網站地址作為不活躍的文本參考。Puglisi&Associates或Puglisi是我們在美國的授權代表，負責某些有限的事務。普格利西的地址是19711特拉華州紐瓦克市圖書館大道850號。

我們使用我們的網站 (http://www.galmedpharma.com)作為公司信息的分發渠道。 我們通過這個渠道發佈的信息可能被視為材料。因此，投資者應該關注我們的網站，此外還要關注我們的新聞稿、證券交易委員會的文件、公開電話會議和網絡廣播。然而，我們網站的內容並不是本年度報告的一部分。

而不是“項目5”中所描述的 。“業務和財務審查與展望-合同義務”，自2014年1月1日以來，我們沒有對資本支出作出任何實質性承諾，包括對工廠和設備的任何預期物資採購或其他公司的利益。此外，自2014年1月1日以來，我們還沒有進行過任何實質性資本剝離。

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，致力於發展肝臟靶向硬脂酰輔酶A去飽和酶1，或SCD 1，調節劑 Aramchol，一種一流的新型口服療法，用於治療各種人羣的NASH以及其他肝臟相關疾病。我們認為，我們的產品候選人Aramchol有可能成為脂肪肝疾病的一種疾病修飾療法，包括NASH，這是一種構成大量未得到滿足的醫療需求的慢性疾病。

Aramchol是一種合成的膽酸、膽汁酸和花生酸的結合物，或一種飽和脂肪酸，兩者均以非合成形式自然存在。共軛分子作用於重要的代謝途徑，減少肝臟中脂肪的積累，促進脂肪酸的氧化，調節膽固醇的運輸。Aramchol降低肝臟 脂肪含量的能力也可能減少肝臟的炎症和纖維化，減少與NASH相關的心血管併發症的風險。臨牀前的研究表明Aramchol對纖維化的作用也是通過人肝星狀 細胞產生的膠原直接作用的。我們相信Aramchol減少肝脂肪和肝纖維化的能力和迄今觀察到的安全性資料將使其能夠安全有效地治療超重或肥胖並患有前糖尿病或II型糖尿病的患者的NASH的各個階段，並防止與其相關的肝併發症。

2018年6月12日，我們宣佈了全球2b期逮捕研究52周的結果，這是一項多中心的、全局性的、隨機的、雙盲的、安慰劑對照的劑量範圍研究。共有247名患者(約三分之一在 US，三分之一在拉丁美洲和三分之一在歐洲和以色列)的肝臟活檢證實納什誰超重或肥胖， 有糖尿病前期或II型糖尿病隨機。患者被隨機分為2：2：1(600 mg，400 mg和安慰劑) ，每日口服Aramchol(在Aramchol治療臂)或安慰劑(在安慰劑臂)。試驗的治療部分持續時間為12個月，完成這一階段的患者被觀察了3個月的隨訪期。雖然我們沒有達到研究的主要終點，但兩個活檢終點的結果，目前可能構成第三階段試驗的主要終點 ，以支持向FDA提供NDA，結果表明：(1)阿糖胞苷600 mg與安慰劑組相比，在不加重纖維化的情況下，更多的患者獲得納什緩解(16.7%比5.0%)；P=0.0514)和(Ii)更高比例的患者(br}在纖維化評分上至少有一個點的改善，而Aramchol 600 mg與安慰劑的NASH沒有惡化(29.5% 對17.5%；p=0.2110)。治療52周後，Aramchol繼續顯示出良好的安全性和耐受性。我們目前的重點是準備結束與FDA的第2b階段會議，討論逮捕研究和 階段3/4裝甲研究方案的結果，以期在2019年啟動Aramchol的第3/4階段臨牀研究。如果第3/4階段試驗 啟動，第3階段部分成功，我們打算向FDA提交一份NDA，請其批准Aramchol在美國對納什進行 治療。

最近，我們進行了第一階段，開放標籤，兩個週期，隨機，交叉PK研究，以評估阿糖醇600至兩次每日300毫克的 劑量分裂是否會顯着地提高血漿水平。研究結果表明，阿糖醇300 mg每日兩次給藥，24小時血漿濃度顯著高於每天給藥600 mg時的血藥濃度。(p

非酒精性脂肪肝(NAFLD)/非酒精性硬性肝炎(NASH)

據估計，非酒精性脂肪肝(NAFLD)的全球患病率在一般人羣中約為25%，在某些高危人羣中高得多。這種疾病現在也被認為是最常見的肝臟疾病之一， 和一個嚴重的日益嚴重的公共衞生問題。僅在美國，就有8，000萬至1億人受到NAFLD的影響，其 發病率與代謝綜合徵同時迅速增長，特別是肥胖症和糖尿病。

NAFLD的特點是，只有適量飲酒或完全不飲酒的人在肝臟中積累了5%或更高的脂肪。NAFLD的病因可能很多，然而，這種疾病主要與高脂肪、富含果糖的飲食有關。雖然NAFLD一般是無症狀的，但它是肝臟炎症(NASH)和疤痕(纖維化和肝硬化)的主要危險因素。此外，NAFLD 還與代謝綜合徵和心血管疾病有關。目前，NAFLD只能通過改善生活方式來管理， ，例如減肥和體育活動。

NASH是一場正在出現的影響美國人口3%至5%和全球約2%至4%的世界危機，與肝硬化、肝功能衰竭、肝細胞癌以及代謝和心血管疾病的風險增加有關。NASH的主要特點是肝臟脂肪升高、炎症、膨脹和纖維化。

然而，儘管 增長的需要，目前還沒有批准的治療納什治療。納什的治療一般建議改變危險因素，如肥胖和高脂血症，並適當控制糖尿病，護理標準包括改變生活方式以促進體重減輕，包括低熱量、低脂肪飲食和體育活動。雖然減肥可能對延緩納什的進展有潛在意義，但研究表明，對大多數人來説，即使是在減肥手術之後，長期保持體重也是非常困難的。

目前沒有任何藥物經管制當局批准用於治療納什。雖然某些藥物，如胰島素增敏劑和抗高脂血症藥物，是為一些納什患者開的，但它們沒有被批准用於治療納什，而且其療效 還沒有在充分和良好控制的臨牀研究中得到證實。

目前，不可能預測哪些NAFLD患者將惡化為納什，因為還不清楚是什麼導致納什的發展。研究人員現在正把注意力集中在可能有助於納什發展的幾個因素上。因此，建議所有NAFLD患者改變生活方式。

對於納什潛在的商業市場，有非常廣泛的估計。這種不確定性產生於：(1)病人羣體的總體規模，(2)將被診斷並隨後尋求治療的可尋址市場的百分比， (3)治療的最終費用，(4)NASH批准的藥物數量及其概況。在NASH藥物開始上市之前，這些因素中的一些是不可能被知道的。根據分析師的估計，該市場最早可能是2020年或2021年，或者替代活檢診斷的生物標誌物得到驗證。獨立估計一般估計發達國家的商業多十億市場，但我們不贊同基於若干不同的基本 假設的任何估計。

Aramchol代表納什

概述

我們的產品候選品， Aramchol，是一種一流的合成脂肪酸-膽汁酸結合分子，即FABAC，我們正在為超重或肥胖和糖尿病前期或Ⅱ型糖尿病患者的納什口服治療而開發該分子。

在早期的發展， Aramchol的調節肝臟脂代謝的能力被觀察和驗證在許多臨牀前試驗不同的 動物物種。在這些早期的研究中，我們還觀察到這種作用的機制並不是由於脂肪在腸道內的吸收失調所致，因為FABAC處理的小鼠在整個試驗期間體重增加的程度與正常小鼠相似。這使我們得出結論，FABAC治療可以有效地調節肝內脂代謝，降低肝臟脂肪含量。

在 體外在體內研究中，Aramchol下調SCD 1酶，這是一種在脂肪酸代謝中發揮重要作用的酶。SCD 1酶本質上是通過將飽和脂肪酸轉化為單不飽和脂肪酸來調節脂肪在體內的使用和儲存的網關。實驗動物研究表明，完全抑制SCD 1酶的作用是通過指示機體使用而不是儲存所有脂肪酸來防止因飲食引起的肥胖、肝脂肪變性、脂肪肝和胰島素抵抗。然而，各種動物研究表明，這種完全的SCD 1酶 抑制具有嚴重的副作用，如動脈粥樣硬化，眼睛和皮膚疾病。正如我們在 我們的臨牀前和臨牀研究中所觀察到的，隨後於2008年和2010年發表在“歐洲胃腸病學雜誌”、“國際肝病”和“醫學研究檔案”上， Aramchol的獨特特點之一是下調SCD 1酶，但不完全抑制它-這是一種局部效應。到目前為止，我們的毒理學和臨牀研究還沒有觀察到在有SCD 1基因敲除的動物身上觀察到的副作用。

為了更好地理解Aramchol在NASH中的作用，我們分析了Aramchol在MCD飲食模型中的作用。本研究採用NASH的蛋氨酸和膽鹼缺乏(MCD)飲食模型，研究Aramchol的作用機制及其對纖維化的影響。我們收集了餵食含0.1%蛋氨酸(0.1MCD)的MCD小鼠的肝臟和血清，連續4周出現脂肪性肝炎和 纖維化，並測定了小鼠的代謝組和蛋白質組。0.1MCD餵養小鼠後2周給予Aramchol (5mg/kg/d)，肝組織學分析。Aramchol可減輕0.1MCD小鼠脂肪性肝炎和纖維化的特點。Aramchol下調SCD 1酶的表達，SCD 1酶是參與甘油三酯(Br)生物合成的關鍵酶，其失活促進了脂肪酸β的氧化。此外，Aramchol通過轉硫 途徑增加了通量，導致谷胱甘肽(GSH)和谷胱甘肽/谷胱甘肽(GSH/GSSG)比值增加，而GSH/GSSG比值是維持細胞內 氧化還原狀態的主要細胞抗氧化劑。0.1mcd餵養小鼠與NAFLD患者血清代謝譜的比較顯示，存在大量的 重疊。這些發現發表在“國際肝病傳播”第一卷上。第1號，第9號，2017年。

由於Aramchol 對纖維化的影響首次被報道，我們進一步分析了Aramchol對膠原生成的直接影響，並報道了Aramchol對肝星狀細胞(HSCs)膠原生成的調控作用。由此我們可以得出結論：Aramchol對膠原的產生有潛在的 直接作用，因此通過減少 事件序列間接地減少脂肪變性的調節，從而間接地減少纖維化，同時也直接影響膠原產生細胞。這些發現發表在“國際肝病傳播”雜誌上。第1號，第9號，2017年。

這些發現使 us進一步分析了硫脲(TAA)大鼠模型對Aramchol的影響。TAA是最常用的毒性藥物 誘導肝纖維化。反覆IP注射TAA可導致嚴重的纖維化/肝硬化。在所有纖維化模型中， TAA模型與人肝纖維化具有多重特徵，被認為是預測人類肝纖維化效果的最佳方法。結果表明阿糖胞苷5mg/kg可明顯預防TAA誘導的纖維化，且呈劑量依賴性。這些研究結果於2017年4月在阿姆斯特丹EASL上發表(Aramchol對TAA動物模型肝纖維化的抗纖維化作用)。

健康男性志願者阿糖醇單劑量和多劑量 研究(NCT 00776841)

在兩期臨牀試驗(單一方案下)中對Aramchol進行評估，以研究其在健康志願者中的安全性、耐受性( )和PK譜，包括單劑量和多次給藥。第一階段臨牀試驗是在以色列的 一箇中心對17名健康受試者進行的一次逐步升級的單劑量試驗，試驗劑量從30毫克到900毫克不等。隨後的第一階段臨牀試驗是在25名健康受試者中進行了為期4天的重複劑量試驗，測試在以色列一箇中心進行的每天重複劑量為30毫克和300毫克的Aramchol。各劑量組的血漿最大濃度隨劑量的增加而增加。PK分析表明，Aramchol 在每一劑量下均適合每日給藥一次，在 1期試驗中均未觀察到明顯的不良反應，生化、血液學、心血管或其他安全參數也無明顯變化。

2a期試驗：Aramchol治療NAFLD或NASH患者(NCT 01094158)

2012年1月，我們在以色列的12箇中心完成了60名多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的Aramchol患者的臨牀試驗，年齡在18歲至75歲之間。第2a期研究結果於2014年7月發表在同行評審的臨牀胃腸病和國際肝病雜誌上。這項試驗是在NAFLD或 Nash患者身上進行的，2007年FDA在一次科學諮詢會議前認為該設計是可以接受的。該試驗的主要療效終點是降低肝臟脂肪含量，而不考慮炎症或纖維化，這種炎症或纖維化只能通過肝活檢診斷為 。我們認為，短時間的研究，三個月的治療，然後一個月的隨訪期 不值得重複活檢。試驗評估了與安慰劑相比，每天服用100毫克和300毫克阿糖醇對肝臟脂肪含量的影響。在3個月的治療結束時，300 mg組的肝臟脂肪 濃度明顯降低。具體而言，300 mg組肝臟脂肪含量平均下降12.57%，而100 mg組平均降低2.89%，安慰劑治療組平均增加6.39%。這些結果表明，Aramchol的作用是劑量依賴性的，如下圖 所示，它顯示了57名成功完成整個治療期間的患者的結果(3名 患者因一項違反協議和兩項戒斷同意而被排除在數據分析之外)。

治療3個月後MRS與基線 的相對變化

上表顯示 已達到研究的主要終點。研究表明，阿糖醇治療組肝臟脂肪含量有明顯的劑量依賴性降低，300 mg劑量組與安慰劑 組差異19%，而100 mg劑量組與安慰劑組差異無統計學意義。值得注意的是，阿糖醇用於減肥的最小有效劑量已經確定。

三個治療組對次級終點的任何 均無顯着性差異(P>0.05)。大劑量Aramchol 組有輕度體重減輕的無統計學意義(P=.1)。高劑量Aramchol組血清脂聯素水平(0.2±1.7g/mL)升高，低劑量組(-0.3±1.5g/mL) 和安慰劑組(-0.7±1.3g/mL) (-0.7±1.3g/mL)降低。P=0.88為劑量-反應關係趨勢的線性迴歸)。FMD高劑量組增加1.28%±2.92%，低劑量組增加0.34%±3.54%， 安慰劑組增加0.46%±2.28%，差異無統計學意義。

所有治療組不良 事件的發生頻率相似，與治療無關。積極治療武器的所有不良事件均為輕度或中度，無一例嚴重。沒有一名病人因不良 事件而退出。下表顯示了研究中最常見的不良事件(在任何一組患者中都發生在立方 2患者身上)。

我們在同行評審的臨牀胃腸病和國際肝病雜誌上對Aramchol的第2a期臨牀試驗的結果已於2014年12月發表。這份題為“脂肪酸-膽酸結合Aramchol降低非酒精性脂肪肝患者肝臟脂肪含量”的試驗手稿提供了第2a期試驗的完整報告，該試驗於2012年1月完成， 在47次會議上提交。^TH歐洲肝臟研究協會2012年年會。根據這一階段的概念驗證結果，我們制定了一個發展計劃，我們認為可以確認：(1)阿糖醇的良好安全性， (2)阿糖醇的最佳劑量，以及(3)納什患者的脂肪變性和纖維化的療效。

阿糖醇單次和多次遞增劑量的藥代動力學及對健康志願者的食物效應(NCT 02374437)

2014年4月28日， 我們開始了Aramchol的PK和食品效應研究。在2013年12月開始的書面信函中，FDA建議我們在開始第2b階段逮捕研究之前進行此類研究。

我們在以色列特拉維夫的Sourasky醫療中心進行了食物 效應和PK研究，涉及66名健康志願者，評估單一和多次升級劑量(200 mg、400 mg和600 mg)後Aramchol 的PK值，並評估高脂肪的效果，高熱量餐對阿糖醇PK後一次劑量的健康志願者。

結果表明，在禁食條件下或餐後， 劑量相關，但小於劑量成正比的平均Aramchol血漿濃度，或cmax，曲線下面積， 或AUC(0-t)和AUC(Inf)增加200 mg，400 mg和600 mg，單次和多次給藥。CMAX和AUC是用來表示藥物暴露的重要性的指標。 穩定狀態在144小時(第7天)達到。與禁食組相比，高脂肪、高熱量膳食後服用Aramchol可使暴露量增加2.6倍，如Cmax、AUC(0-t)和AUC(Inf)所測。

在研究期間沒有發生嚴重的不良事件或死亡。不良事件平均分佈在安慰劑和Aramchol劑量之間，是輕微的(只有一箇中度不良事件)，大多數被定義為與Aramchol無關。 PK研究提供了額外的安全數據，以進一步支持來自我們的臨牀前研究和我們的臨牀試驗的 1和2a階段的現有安全數據。

單次和多次遞增劑量Aramchol在中國健康志願者體內的藥代動力學(NCT 02803996)

2016年，我們對居住在美國的中國病人進行了中國PK研究。我們招募了66名患者參加這項研究， 由兩部分組成。在A部分，32名受試者接受了一次遞增劑量；B部分登記了34名受試者，他們接受了多次遞增劑量。EvelynDarius博士擔任研究調查員。在本研究中沒有發現任何安全信號，我們認為中國患者進入逮捕研究不需要改變。此外，擁有這些中國PK 研究數據，可能使我們在今後與潛在的中國合作伙伴就在中國開發Aramchol 進行許可討論時先發制人。

Aramchol (NCT 02279524)第2b期阻滯研究

2014年9月，林業局授予Aramchol快速通道指定地位，用於治療納什。快速通道的指定可以加速 的發展進程，並可能加快對那些在治療沒有其他藥物或有效的嚴重、危及生命的疾病方面顯示出希望的藥物的審查。

2015年2月1日， 我們開始了我們的逮捕研究。該停止研究為第2b期，多中心，全球，隨機，雙盲，安慰劑對照研究(br})，以評價兩劑量Aramchol治療納什在超重或肥胖 和有糖尿病前期或II型糖尿病患者的有效性和安全性。為了有資格參加逮捕研究，患者必須受到NASH的影響，如活檢所診斷(脂肪變性≥1+炎症≥1+球囊化≥1，總活動度 NAS評分4分或更高)，纖維化期為1-3，體重指數25至40 或腰圍女性為88釐米至200釐米，男性為102釐米至200釐米，且為糖尿病前期或II型糖尿病者，應超重或肥胖。我們以這些特定人羣為目標，因為它最有可能發展納什及其併發症。我們已經從動物模型中生成了數據，這些數據使我們相信Aramchol針對這一疾病的所有三種主要病理：脂肪變性、炎症和纖維化。

共有247名患者(在美國約為三分之一，拉丁美洲約為三分之一，歐洲和以色列為三分之一)，經肝臟活檢證實的NASH 患者超重或肥胖，並患有糖尿病前期或II型糖尿病。患者被隨機分為2：2：1(600 mg，400 mg和安慰劑)，每日口服阿糖醇(在阿糖醇治療臂)或安慰劑(安慰劑 臂)。試驗的治療部分持續時間為12個月，完成這一階段的患者被觀察了3個月的隨訪期。2017年2月，我們完成了逮捕研究的隨機化。基礎組織學研究發現，60%的患者有2、3期纖維化，70%的患者在基線時NAS>5 。

這項研究的主要終點 是從基線到研究結束時的肝臟甘油三酯比值的變化，如磁共振波譜法測定的， 或MRS(Aramchol 600 mg與安慰劑相比)。活檢證實的次級終點包括纖維化改善至少一個階段或多個階段，而NASH(以炎症和或氣球的增加為定義)和NASH解析(以氣球化評分0和結束時炎症評分0~1分定義)改善，而不加重纖維化。其他次要終點包括NAS或SAF測量的NASH活動指數的 改善(2分或更多)，而不惡化纖維化和基線 改變到第52周ALT(U/L)終止。

2018年6月12日，我們宣佈了逮捕研究的最高結果，並於2018年11月13日，在2018年美國肝病研究協會年會期間，在2018年美國肝病研究協會的肝臟會議上對逮捕研究的一年結果作了口頭摘要介紹。

247例患者中，安慰劑組48例，Aramchol 400 mg組101例，Aramchol 600 mg組98例。大部分受試者完成52周的治療和13周的隨訪(400 mg、600 mg和安慰劑組分別為89.1%、89.8%、85.4%)。中止的主要原因是由於不良事件導致的同意退出和提前終止；由於AES導致的早期終止的發生率很低，而且在研究的各個部門之間也是相似的。

在停止研究中的病人計劃接受MRS，並在基線和52周進行肝臟活檢，這是集中閲讀的，對治療的分配是盲目的。統計分析計劃包括預定義的分析集：(1)MRI的全套分析(Fas-MRI)：所有有意治療或ITT的基線患者和至少1秒的MRS 214名患者被納入該分析組(安慰劑41例；Aramchol 400 mg 90例；Aramchol 600 mg 83例)；(Ii)完整的肝臟活檢分析集(Fas-活檢)：所有基線和第二次活檢的 ITT患者。包括198例患者(安慰劑40例，Aramchol 400 mg 80例，Aramchol 600 mg 78例)。

研究結果表明，與安慰劑相比，Aramchol 400 mg與安慰劑相比，MRS顯著降低了肝臟脂肪(p=0.0450)，而不降低600 mg (p=0.0655)，因此未達到研究的主要終點。在一項後特別分析中，肝臟脂肪中5%的絕對減少(br})被用作潛在的有臨牀意義的MRI降低的替代物。在此反應分析中，可觀察到 劑量-反應，Aramchol 600 mg、400 mg和安慰劑臂 的有效率分別為47.0%、36.7%和24.2%。Aramchol 600 mg與安慰劑的比例有統計學意義(p=0.0279)。

結果對於目前可能構成支持FDA營銷應用的第三階段試驗的主要終點的兩個 活檢終點， 表明：(I)更多的患者使用Aramchol 600 mg與安慰劑治療，在不使纖維化惡化的情況下獲得NASH解決(16.7%對5.0%)；更高比例的患者在纖維化評分方面表現出至少一個點的改善，而Aramchol 600 mg與安慰劑的NASH沒有惡化(29.5%比17.5%；p=0.2110)。

在Aramchol臂 與安慰劑(p≤0.0002)和穀草轉氨酶(p )中，有統計學意義的丙氨酸轉氨酶(ALT)和天冬氨酸轉氨酶(AST)下降。

以NAS和SAF活動評分為基礎的次級終點 、≥2分的改善率較高的患者為Aramchol ARM(600 mg>400 mg>安慰劑；P>0.0 5)。

血糖參數的探索性端點 顯示兩支Aramchol臂與安慰劑(p )的HbA1c均有統計學意義的降低。

治療52周後， Aramchol繼續顯示出良好的安全性和耐受性。安慰劑組、Aramchol 400 mg組和600 mg組的嚴重不良事件發生率分別為12.5%、8.9%和9.2%。無論是在Aramchol臂中，均未報告對 研究人羣的事件類型或非典型事件的聚類。安慰劑組、Aramchol 400 mg組和600 mg組的嚴重不良事件發生率分別為10.4%、6.9%和6.1%。安慰劑組、Aramchol 400 mg組和600 mg組因不良事件導致的早期終止分別為4.2%、3.0%和4.1%。

下表 總結了最常見的不良事件。

下表 彙總了逮捕結果：

劑量分裂動力學研究(NCT 03774173)

由於在停止研究中觀察到的 劑量反應模式，我們最近進行了一項第一階段，開放標籤，兩個週期，隨機，交叉 PK研究，以評估阿糖醇600毫克至每日兩倍的劑量分裂是否會顯著提高血漿水平。16名健康受試者參加了兩個研究階段。第一週期8例，第二期交替方案 8例。在給藥間隔內，在每一週期的第10天，在穩態狀態下得到PK曲線。

研究結果表明，阿糖醇300 mg，每日兩次，24小時血漿濃度明顯高於每天一次給藥時的濃度。(p

Aramchol計劃階段3/4裝甲研究

我們計劃在2019年第二季度末或2019年第三季度初啟動裝甲研究，這是一項關於Aramchol治療納什的3/4階段的關鍵研究，前提是第2b階段會議成功結束，FDA和其他監管機構(如適用)同意我們的IND或國外同等機構。這項研究設計考慮到了林業發展局於2018年12月發佈的題為“非肝硬化性非酒精性脂肪肝伴肝纖維化：開發治療藥物”的指南草案， 或“12月指南”。

以下是我們計劃的臨牀試驗設計的總結，可能會有變化。

計劃中的第3/4階段 研究是一個多國家、多中心、隨機、雙盲的研究，安慰劑對照研究旨在評價阿蘭舒爾600毫克或每日兩次的療效和安全性，與服用安慰劑的納什患者相比，納什患者是超重或肥胖的，並且患有糖尿病前期或II型糖尿病。受試者的基線纖維化評分為2-3分。

這項研究目前由兩個部分組成。在第一部分(以組織學為基礎的)受試者將進行活檢，然後使用 Aramchol或與之匹配的安慰劑治療52周，直到第二次活檢。以組織學為基礎的主要終點是 Nash解析度，而不惡化纖維化或纖維化改善，而不是NASH惡化。

在第二部分 (以臨牀為基礎)，受試者將繼續接受相同的治療任務，直到研究完成以確定臨牀療效。 主要的臨牀終點將基於臨牀事件，包括所有原因的死亡率，組織學進展到肝硬化，MELD評分>15，以及肝失代償事件(如肝性腦病，靜脈曲張出血，腹水) 如果臨牀試驗結果在第一部分是陽性的，我們計劃提交一個NDA有條件的批准給FDA。

以下是對我們計劃的研究設計的描述：

規範提交所需的臨牀前和臨牀前研究

毒理學研究

自從第2a期研究完成以來，我們已經進行了臨牀前毒理學研究，以支持我們正在進行的臨牀項目和規範的 提交報告。這些研究是按照EMA的ICH M3(R2)準則進行的，WIL Research是一家全球合同研究組織，在其位於荷蘭的設施中進行研究。Aramchol的毒性方案包括對大鼠重複劑量研究6個月，通過口服給藥犬重複劑量研究長達9個月，這是臨牀試驗 及以後的預定給藥途徑。大鼠每日劑量為1000 mg/kg，狗為1500 mg/kg/d，兩種動物的最大可行劑量 均未觀察到不良反應水平，即NOAEL。在大鼠研究中沒有注意到任何觀察。狗的研究結果僅限於血脂的變化，包括總膽固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白和磷脂的降低，以及腎上腺的體積略有增加，這被認為是阿糖醇的主要藥理作用的延伸和無毒作用，所有阿糖醇治療組從第13周起進行皮膚分級，與劑量相關。6個月後，皮膚沒有發生任何顯微變化，因此認為與毒性相關的是 。研究結果表明，9個月後，所有Aramchol治療組均出現鱗片，並伴有與皮膚相關的微小試驗項目：表皮過度角化症(與鱗片相關)和毛囊角蛋白 塞(男性為750/500 mg/kg和1500 mg/kg)。經過12周的無治療恢復期，注意到較少的鱗片 ，顯微鏡下有部分恢復.由於這些發現是次要的，沒有臨牀症狀，如劃痕 ，這些發現被認為沒有不良反應。

在Ames試驗和染色體畸變試驗中，Aramchol是非致突變的 ，這兩種試驗都是為了確定被試化學物質是否能引起生物體DNA的突變。此外，在雄性大鼠2000 mg/kg口服劑量 (根據ICH S2(R1)規定的最大推薦劑量)的骨髓微核試驗中，Aramchol並不是碎裂性的，這意味着它沒有引起或 引起染色體的斷裂或斷裂，也不是非整性的，這意味着它並不會導致一個細胞的 核中的染色體數不是一個特定物種的單倍體數的確切倍數。

觀察胚胎髮育對大鼠和家兔的毒性。兩種動物均未發現母體或胎兒發育毒性。母體毒性和發育毒性的NOAEL分別為1000 mg/kg和750 mg/kg(兩個物種的最大可行劑量)。

在研究中未達到最大耐受劑量。超過50倍的安全邊際暴露在狗身上，而在大鼠身上沒有.然而，對於大鼠，4種ICH M3(R2)安全裕度標準中至少有3條符合安全裕度標準，而狗則滿足所有4項標準。血液測試顯示血總膽固醇水平(包括LDL、HDL和磷脂)下降，而狗腎上腺的體積(Br)略有增加，Wil研究認為這是對血液中膽固醇水平下降的生理代償反應。WIL研究並不認為血膽固醇水平的降低或腎上腺的生理反應是一種毒性作用，而是一種藥效學效應，這是藥物對機體的生化和生理作用。基於上述結論，WIL研究得出的結論是，Aramchol的總體安全數據足以支持擬議的 2b期臨牀試驗。

致癌性研究 ，以確定Aramchol在長期使用時是否具有任何致癌潛力，以支持任何未來的NDAs或Maas ，計劃於2019年啟動。這種致癌性研究是由監管機構要求的，任何藥物 ，打算持續臨牀使用至少6個月。我們目前正在準備必要的信息，以支持 a CARC提交林業發展局定於2019年第二季度提交。

Aramchol治療其他 型適應症

2018年2月14日，我們宣佈了研究者對HIV相關脂肪營養不良和NAFLD患者的研究結果。研究人員在加州大學聖地亞哥分校(UniversityofCalifornia San Diego)開展了一項由羅希特·盧姆巴教授(RohitLoomba)進行的臨牀試驗，為期12周，隨機、雙盲、安慰劑對照，對50例HIV相關性脂肪營養不良和NAFLD患者進行的概念驗證研究，評價了阿蘭舒爾600毫克/天與安慰劑 的安全性和有效性。治療成功的主要終點是12周時肝臟 脂肪變性的改善。其次是體脂總量、代謝譜和肝臟生化指標的改善。在這一試點試驗中，沒有將肝活檢作為評估的一部分。試驗顯示，與服用安慰劑的HIV患者相比，服用Aramchol 12周的HIV患者之間沒有差異。Aramchol具有良好的安全性和耐受性。雖然脂肪肝(脂肪肝)與“花園變種”NASH相似，但與HIV脂肪營養不良和NAFLD相關的發病機制是不同的和多因素的，包括病毒本身的作用和抗HIV 類藥物的作用。

2014年11月13日， 我們宣佈首次使用Aramchol作為概念證明，第2a期臨牀試驗用於治療減肥手術後新形成的膽固醇結石。主要目的是證明Aramchol能溶解減肥手術後新形成的膽囊結石。患者被分配到三種治療武器之一：400毫克片，600毫克片 和安慰劑。僅9例入選，7例完成研究。由於公司招聘和變更情況不佳，我們決定於2015年10月1日終止這項研究。我們目前認為，我們不太可能恢復對膽固醇結石的另一項研究。

專題發展

我們選擇對Steamchol進行測試，以證明通過宇宙發展路線進行概念研究。因此，2015年10月13日， Steamchol收到了一個CAS(化學文摘服務註冊中心)的名稱和編號，以允許它的宇宙發展。

2016年10月6日， 我們啟動了一項為期20周的雙盲對照研究，以評估硬脂酸(C18：0)與作為外用乳膏的Aramchol類似性質的硬脂酸(C18：0)合成脂肪酸(FABAC)的療效和耐受性。這項研究是在IRSI研究所(國際研究服務公司)進行的。在切斯特港，紐約，美國。共有68名受試者參加了這項研究。2017年7月，收到的第一線數據被確定為 不確定。由於數據收集不佳和優先臨牀計劃，我們決定不追求這一指示。在 目前，我們認為，我們不太可能恢復另一項研究在痤瘡伏爾加里斯。

我們的競爭優勢

我們相信，我們的主要競爭優勢包括：

我們的戰略

我們的戰略是建立一家專業的生物製藥公司，以成本效益高的方式開發從臨牀階段到市場準備階段的新分子。我們尋求與學術機構和生物技術或製藥公司建立全球夥伴關係，以便有效地合作開發一個投資組合，並最終獲得Aramchol許可證。通過這種方法，我們成功地使Aramchol進入了臨牀發展的各個階段。我們戰略的關鍵要素包括：

戰略協作、研究安排和其他協定

NAFLD青少年人口

2016年9月22日，我們與加州大學聖迭戈分校或加州大學聖迭戈分校的執委會簽訂了一項臨牀試驗協議，即“UCSD協議”，以開展第1/2A期 研究，或名為“評估安全性和可容忍性的第一階段-IIa研究”，Aramchol在NAFLD青少年人羣中的療效和藥代動力學(Br)“，或議定書。這項研究(Aramchol試驗旨在改善青少年NAFLD中的脂肪變性)將由聖地亞哥大學聖地亞哥分校醫學院兒科教授Jeffrey Schwimmer博士和聖地亞哥Rady兒童醫院脂肪肝診所主任領導。我們預計病人註冊 的工匠研究將在2019年開始。

根據“可持續發展大學協定”的條款，我們將免費提供我們的專利藥品候選藥Aramchol，以便按照議定書的要求進行研究，並應提供資金在研究期間進行手工藝研究。

根據UCSD 協議，UCSD已授予我們一份非排他性、免版税的許可證，允許我們將任何UCSD或聯合發明和工匠研究數據(br})用於我們的內部研究和開發目的。此外，UCSD還授予我們一項有時間限制的第一項權利，即就任何可專利的UCSD或聯合發明進行談判，以取得、使用和銷售任何可專利的UCSD或聯合發明，並在進行研究時採用 。

對工匠學習資料的所有權利、所有權和利益均為大學文化發展學院的唯一和專屬財產；然而，我們將有權利用這種符合知情同意的法律目的 個人研究數據，包括出版和管理文件，在UCSD較早公佈該工匠研究數據之後，或在自 完成工匠研究之日起18(18)個月屆滿時。工匠研究的協議和研究設計是UCSD的特性。

任何一方可在通知另一方的書面通知前三十(30)天終止“可持續發展委員會協定”(一)，由其自行決定；(二)向另一方發出書面通知時，如果終止方決定終止該手工藝研究對象的安全，則終止該研究；或(三)對方重大違約 在收到書面通知後30天內未能補救的。在收到提早終止研究的通知後，康文署將停止篩選研究科目，並會真誠地討論一項計劃，以繼續酌情監察工匠的研究課題，並決定有秩序地結束工匠的研究。在終止 或UCSD協議到期時，必須填寫所有CRF未完成的文件，並將 副本連同已完成的手工研究藥物清單和記錄以及我們的所有機密信息一起退還給我們。如果UCSD協議在工匠研究完成前終止，則雙方應真誠地就逐步淘汰工匠學習科目和隨後處理工匠學習科目進行談判。

“UCSD 協議”還包括習慣上的賠償條款。

薩米爾製藥公司。股份有限公司

2016年7月28日，我們與 Samil簽訂了一項許可證協議，在此稱為“薩米協定”，以便在大韓民國或該領土將Aramchol(可選擇生產)商業化。

根據 “Samil協定”的規定，公司已授予Samil專屬許可證，或Samil許可證，用於在大韓民國或該領土進行脂肪肝檢查，包括 Nash或使用領域的資料，提供可能需要的關於Aramchol的資料，以支持Samil的管制批准申請或許可資料，以及進口、銷售、使用、銷售、要約銷售、商業化和分銷(如行使選擇權的話)片劑 形式的Aramchol的專利，或由Galmed或代表Galmed或第三方為Galmed或第三方生產或製造的任何其他實物形式的專利， 如果行使以下選項，則使用領域內的任何產品，其開發、製造或銷售全部或部分基於或涉及使用許可信息或任何專利或產品所涵蓋的產品。

“Samil許可證”對每種產品(如果“Samil協定”未提前終止)應繼續有效，直至：(1)涉及該產品的任何專利或其任何製劑、投藥或管理表格的最後一項專利在領土內到期的日期； 和(Ii)自薩米人或該領土內這類產品的副許可人第一次商業銷售之日起20年期限屆滿的日期。

在簽署“薩米人協定”後，薩米人向該公司支付了大約210萬美元的預付款毛額，並於9月支付了這筆費用]2018年，我們收到了150萬美元的里程碑付款。Samil還同意支付額外的臨牀和基於規章的里程碑付款， ，總額可能增加450萬美元，以及在銷售中應支付的兩位數的版税(如果 -一種通用的等價物在領土內開始銷售，則較低)。

根據“薩米協定”的條件，在領土內第一次商業銷售該產品後的任何一個歷年內第一次取得2 500萬美元的淨銷售額之後，薩米人應可選擇要求許可的資料包括從其API中擬訂Aramchol的方法 ，以便由Samil製造Aramchol；但是，只要我們有選擇的餘地，在任何時候都可以擴大許可信息的定義。

我們有權， 在我們的選擇：(I)修改任何產品的Samil許可證，使它是非排他性的；或(2)對任何產品，如果：(A)在獲得韓國食品和藥品安全部批准後6個月內，至少一種產品的第一次採購訂單仍未發出，則終止本協議下的“Samil許可證”；或(B)該產品的商業銷售已開始，且(I)任何產品的銷售不得在1年內進行，或(Ii)在開始銷售後的1年內，產品的銷售總額不得達到聯合開發委員會所確定的合理水平，在每一種情況下，除非是由於不可抗力或其他不受薩米人 控制的因素。此外，如果薩米人質疑任何 專利的有效性，我們將有權終止“薩米協定”。如果任何此類質疑不成功，Samil應(除我們終止的權利外)向我方支付8，000，000美元的違約金(金額為8，000，000美元)。任何一方可在另一方重大違約的情況下終止“薩米協定”(I)，如果該一方未能在30天內糾正這種違約行為，或在薩米人未根據或與“薩米協定”有關的書面通知後14天內向 us支付任何金額的情況下，或(Ii)在慣常的 事件中，如在60天內沒有取消命令或作為，例如發出清盤令。

如果 沒有達到研究協議中規定的主要終點，或逮捕研究成功完成，我們應在切實可行範圍內儘快通知Samil，説沒有成功完成，並在完成後60天內，以書面通知 Samil：(I)我們已決定不再為使用領域進一步開發許可信息，或通知 停止通知，或(Ii)我們打算繼續這種發展，儘管這種成功的 未完成，或許可方繼續通知。此外，如果我們未能成功完成潛在的 第三階段研究，我們將盡快通知Samil，或通知不成功。此後，薩米人應在收到停止通知、許可方繼續通知或不成功通知(視情況而定)後45天內向我們送達書面通知，表明其意圖：(I)終止薩米人許可證，或(2)\x 繼續研究和開發該領土內使用領域的許可資料，或“被許可人繼續使用 通知”。如果Samil在終止通知或 不成功通知送達後向被許可方送達繼續通知，則Samil的任何此種延續均須由Samil與我們簽訂書面協議，説明約束這種繼續研究和開發的條款和條件，這將按照Samil自己的發展計劃進行，並由其單獨承擔。如果Samil在許可方繼續通知後向被許可方發出繼續通知，或商定繼續履行，則“Samil協議”應按照其條款繼續執行。2018年8月，Samil 向我們發出了被許可人續發通知。

此外，在成功完成逮捕研究或在未成功完成逮捕研究後商定繼續進行逮捕研究之後，薩米人應在我們書面通知其成功完成 之後或在未圓滿完成後商定繼續研究的日期後90天內，有權要求將該領土擴大到包括越南，或延長該領土的範圍。如果薩米人行使其延期選擇，當事各方應在其後的30天內真誠地進行談判，以便商定將由 取代“薩米協定”規定的里程碑付款。如果在此期間內未能就此達成協議，則延長選項應終止。目前正在討論將薩米人許可證擴大到越南的問題。

貓頭鷹

2015年7月8日，我們與OWL簽訂了一項研究、選項和許可協議，即OWL許可協議，用於開發一種基於 血的非侵入性免費診斷工具，我們認為該工具將增加我們第三階段試驗成功的可能性，並促進Aramchol的市場採用。根據OWL許可協議的條款，我們部分資助了研究 和開發診斷工具，數額為437，000歐元。根據OWL許可協議的發展情況，我們可以選擇只從OWL授權使用Aramchol的NASH免費診斷工具OWL或OWL許可證協議 選項，以考慮向OWL支付每年免費診斷產品淨銷售額的10%的版税，可行使 在2015年7月8日起至2016年12月31日(I)早些時候結束的期間內隨時向OWL發出書面通知；或(Ii)完成逮捕研究或選擇期限。2017年6月22日，我們對“協定”作出了一項修正，其中除其他外，將選擇期限延長至在逮捕 關於臨牀審判的研究結果公佈後六個月之後。此選項在未經練習的情況下過期。

此外，如果OWL 開發任何其他免費的診斷工具納什不使用Aramchol，它將支付我們10%的版税收入。在OWL許可協議的同時，我們簽訂了一份股票購買協議，或OWL SPA，根據該協議，我們承諾在某些特定里程碑的前提下，向OWL投資175，000歐元，以換取OWL發行如此數量的普通股 股份，這些股份是由我們的投資額除以每股價格後產生的，或者投資。此外，根據OWL SPA， OWL給了我們一個期權，允許我們投資最多100萬歐元，或者第一種選擇，(I)在(1)在行使第一種選擇的同時進行的至少1，000，000歐元的股權融資(或一系列相關融資)中， OWL公司估值較高；或(Ii)與OWL在最近的股本投資中的估值(至少1，000，000歐元)或基線估值相比，溢價15%。第一種選擇將在(1)第三當事方對OWL的投資超過1，000，000歐元時到期，或(2)我們合理地認為完成逮捕研究。此外，我們 可選擇購買至多19.9%的OWL股份，或第二種選擇，在(X)OWL公司估值 較高的情況下，在進行第二種選擇的同時進行至少2，500，000歐元的股權融資(或一系列相關融資)；(Y)在最近的股權投資中，與OWL估值相比溢價15%，至少為2，500，000歐元； 或(Z)基準估值。第二種選擇將在(A)完成對 OWL的第三方投資超過2，500，000歐元，或(B)在逮捕研究成功完成一年之後，我們合理地認為， 此外，根據OWL SPA，如果OWL發行新的普通股或可轉換為普通股的證券，除 在出現常規曲線或新證券的情況下，我們可選擇以與最高級別參與股東相同的價格和相同條件，以最高比例的價格購買我們的新 證券份額，當我們通知 OWL在21天內，貓頭鷹通知他們打算髮行新證券，或先發制人的權利。這種先發制人的權利 應在OWL SPA終止後存活，條件是已進行投資或行使第一個或第二個 選項。

在行使 OWL許可協議選項時，我們將擁有所有的權利、所有權和利益，並且(I)使用Aramchol的NASH 輔助診斷工具，不包括OWL使用專有方法開發的血清和血漿標記，OWL的任何專利，OWL的 訣竅，以及任何其他性質的結果，是在研究的過程中發現、發展或發明的，或直接產生於研究的表現，不包括我們的技術，或由OWL擁有的研究成果；(2)使用Aramchol知識產權的納什補充診斷工具；(3)與 有關的所有結果和知識產權：(A)我們的技術，(B)與肝病和(或)膽固醇膽結石 和/或任何其他利用Aramchol和我們擁有的任何合成脂肪酸/膽汁結合物或FABAC有關的標記或其他診斷手段，(C)預測Aramchol的治療或安全反應的代謝組學標記物；或(Iv)由我們或代表我們進行的任何研究、服務和/或開發活動(包括OWL)產生、發現、減少到實踐和/或產生的任何其他標記，改善納什病人 選擇用Aramchol治療的情況， 不包括研究成果，幷包括由我們或我們的任何附屬公司(如有的話)就OWLIVERGAL套件和任何其他產品、組件、設備、材料、工藝、方法、活動或服務提交或獲得的任何規章文件或批准(如果有的話)，這些文件或批准包括、 用途或依賴許可技術或許可技術產品的任何其他產品、組件、設備、材料、工藝、方法、活動或服務，以及與管制當局、 和任何數據保護或數據專屬、生產工藝、標準操作 程序、分包商信息和銷售和(或)商業化所需的其他技術信息的任何數據、信息或文件的通信，與許可的 技術產品有關的任何測試或研究的測試協議和最終報告。

任何一方可在另一方違約時終止OWL許可協議(I)，如果該一方在收到該協議的書面通知後60天內未能糾正這種違反；或(Ii)就慣常事件，例如批出清盤令，或在委任臨時或永久清盤人或接管人(如該命令或作為在60天內沒有被取消)時。我們可以終止OWL 許可協議的任何原因，在30天前書面通知。此外，OWL可在提前30天書面通知後終止OWL許可協議 ，如果在收到所需的監管批准後18個月內，在美國市場上銷售第一批獲得許可的技術產品，則未進行第一次商業銷售，除非這種故障或延誤 是由(I)不可抗力造成的；或(2)管制當局或其他政府當局、任何合同製造商、 或由於任何市場短缺而提出的要求；或(3)重大的技術和(或)科學障礙。

聯合臂

2000年10月7日， 與某一股份認購協議有關，我們致函UnipharmLtd.，即Unipharm，根據這一協議，我們同意就在我們的第一個專利家族 內使用專利一事談判授予Unipharm的獨家許可證，包括以色列境內Aramchol物質的組成，並就條款和條件達成協議。信中指出，如果獲得許可，這種許可證將在任何時候都取決於我們的最大利益，這是由我們自行決定的，以及協議或法律所要求的所有批准和程序。到目前為止，還沒有就這一問題執行這種明確的協議，在現階段，我們不打算尋求這樣一項協議。這封信對術語、終止(br})以及它是否具有約束力保持沉默。

競爭

製藥業的特點是技術迅速發展，競爭激烈，研究風險高，費用昂貴，開發過程漫長。對知識產權的充分保護、成功的產品開發、充足的資金和留住熟練、有經驗和專業的人員是製藥業成功的關鍵因素之一。

其他公司，包括 Intercept製藥公司。Gilead Sciences，Inc.，Allergan(通過收購Tobira治療公司)Genfit S.A.的分子目前處於第三階段的臨牀發展階段；Madrigal、Shire、Novartis(通過Conatus製藥有限公司的執照)、Cirius、Ininterva等擁有2B期臨牀發展中的分子，用於治療NASH及其相關的纖維化(br})。在臨牀發展的早期階段，還有許多其他潛在的競爭者在治療納什，其中包括，但不限於，阿斯特拉澤納公司，布裏斯托爾-邁爾斯·斯基布，以及諾華公司(2019年2月)，由於納什和Intercept報告説，由於納什和Intercept計劃於2019年下半年在美國和歐洲申請監管批准，攔截製藥公司宣佈了其治療肝纖維化的OCA藥物的第三階段結果。如果獲得批准，OCA將成為第一個批准的NASH藥物。

儘管有上述 ，見“項目3”。關鍵信息-風險因素-與我們的商業、工業和監管要求有關的風險-我們的市場面臨着激烈的競爭。如果我們無法進行有效的競爭，那麼Aramchol或我們開發的任何其他產品的候選產品都可能成為非競爭性產品或過時產品。“

知識產權與專利戰略

Aramchol或任何未來產品候選者的專利性質(br}和保護，以及我們對新的適應症、工藝和 訣竅的發現程序對我們的業務非常重要。我們在世界各地，包括在以色列境內和境外擁有Aramchol的專利權。我們已經在美國和國際上為Aramchol和我們的發現程序， 和任何其他我們擁有權利的發明尋求專利保護，如果可以的話，並在適當的時候。美國第7，501，403號專利，包括使用Aramchol治療脂肪肝的專利期限因專利期限調整567天而延長，在2023年11月3日的有效期內產生 。

我們的政策是追求、維護和維護專利權，無論是在內部開發還是從第三方獲得許可，以及保護對我們業務的發展具有商業重要性的技術、發明和改進。我們還依賴於商業祕密，這些商業祕密對我們的業務發展可能很重要。

Aramchol(一級合成FABAC)專利組合

Aramchol的專利組合 包含針對物質組成、製造方法和使用方法(br})的專利和待決專利申請。我們擁有6項美國專利，以及相應的外國專利和待決專利申請，詳情如下。

第一個專利家族 公開並聲稱FABACs，包括Aramchol，以及使用FABAC預防或溶解膽汁中膽固醇結石和減少或預防動脈硬化的方法。該專利系列包括在奧地利、比利時、塞浦路斯、丹麥、芬蘭、法國、德國、愛爾蘭、意大利、拉脱維亞、立陶宛、盧森堡、摩納哥、荷蘭、葡萄牙、羅馬尼亞、斯洛文尼亞、西班牙、瑞典、瑞士和聯合王國批准的三項美國專利和一項已頒發的歐洲專利。澳大利亞、巴西、加拿大、中國、捷克共和國、白俄羅斯、哈薩克斯坦、俄羅斯聯邦、匈牙利、印度尼西亞、日本、韓國、墨西哥、新西蘭、挪威、波蘭、土耳其和烏克蘭也授予了相應的專利。如果支付了適當的維護、更新、年金或其他政府費用，該專利家族的非延長專利期限將於2019年3月25日到期。

第二個專利家族 公開並聲稱具有不同共軛結構的額外FABACs，以及上述第一個專利家族(包括Aramchol)中所披露的 化合物在治療脂肪肝、降低血清膽固醇和治療高血糖和糖尿病方面的用途。該專利系列包括一項美國專利，用於治療脂肪肝；一項美國專利，用於通過補充形式的FABACs降低血清膽固醇；以及一項美國專利(部分延續)，用於治療高血糖和糖尿病。該專利系列還包括兩項歐洲專利，一項在奧地利、比利時、塞浦路斯、丹麥、芬蘭、法國、德國、愛爾蘭、意大利、盧森堡、摩納哥、荷蘭、葡萄牙、西班牙、瑞典、瑞士、土耳其和聯合王國得到驗證，第二項專利在比利時、丹麥、芬蘭、法國、德國、希臘、愛爾蘭、意大利、荷蘭、西班牙、瑞典、瑞士、土耳其和聯合王國。該家族還包括澳大利亞、加拿大、中國、捷克共和國、阿塞拜疆、白俄羅斯、吉爾吉斯斯坦、哈薩克斯坦、俄羅斯聯邦、印度尼西亞、日本、韓國、以色列、墨西哥、新西蘭、挪威、波蘭、匈牙利和烏克蘭的專利。一項外國專利申請正在捷克共和國等待批准。如果支付了適當的維持費、續期費、年金費或其他政府費用，該專利家族的非延長專利期限將於2022年4月15日屆滿，但以色列專利除外，該專利應於2021年4月17日到期。本系列的美國專利期限已經延長，原因是美國的專利期限調整為567天，其中以治療脂肪肝為目的專利為7，501，403天，美國專利為8，110，564天，該專利的目的是降低血清膽固醇，和356天的美國專利8，975，246，這是針對相關的疾病 改變糖代謝或胰島素作用。

第三個專利家族 公開了FABACs在治療、預防和抑制阿爾茨海默病、腦澱粉樣蛋白血管病變和其他以澱粉樣斑塊沉積為特徵的腦部疾病中的應用。該專利家族包括在法國、德國、瑞士和聯合王國獲得的歐洲專利 。如果支付了適當的維護、更新、年金或其他政府費用，該專利家族的非延長期限將於2030年2月1日到期。

第四個專利家族， ，包括待決的美國和允許在歐洲的申請，直接用於FABAC化合物(抗痤瘡)的局部用途。如果授予並支付了適當的維護、更新、年金或其他政府費用，該專利家族(不包括PTA和PTE)的非延長期限將於2034年8月7日到期。

第五個專利家族 公開並聲稱第二代FABAC鹽化合物。該專利系列包括一項美國申請，並允許在歐洲申請，以及在澳大利亞、巴西、加拿大、中國、香港、印度、以色列、日本和韓國提出外國專利申請。如果授予並支付了適當的維護、更新、年金或其他政府費用，該專利家族的非延長期限 將於2034年12月4日到期。

第六個專利家族 有一項美國專利申請，公開並聲稱含有低劑量第二代FABAC化合物的組合物。 如果獲得批准，並支付適當的維護、更新、年金或其他政府費用，則該專利家族的非延長任期將於2036年6月8日屆滿。

第七科 用於處理使用Aramchol調節腸道微生物區系。該專利家族包括美國的一項待決申請以及在巴西、加拿大、中國、歐洲、以色列、日本和墨西哥的外國專利申請。如果授予並支付了適當的維護、更新、年金或其他政府費用，該專利家族的非延長期限將於2037年1月19日到期。

第八家庭和 第九家族都在2017年提出PCT國際申請，而美國則有兩個待決申請，它們被定向使用Aramchol的 來治療和抑制纖維化。這兩份PCT申請將在2019年5月之前進入國家階段。如果授予並支付了適當的維護、更新、年金或其他政府費用，該專利家族的非延長期限將於2037年11月10日到期。此外，2018年11月，美國繼續部分要求優先處理上述所有申請，並聲稱每天兩次使用300毫克Aramchol方案治療和抑制纖維化。基於臨牀前和停藥數據的藥理模型支持改進的Aramchol的 生物利用度。

治療脂肪肝的聯合治療包括兩項美國臨時專利申請：(一)針對血管緊張素Ⅱ1型受體阻滯劑(ARB)與S-腺苷-L-蛋氨酸聯合治療，和(Ii)美國臨時應用，用於聯合使用FABAC和至少一種甲狀腺激素受體激動劑或甲狀腺激素。這個專利家族的專利期限不包括 PTA和PTE，將於2039年4月12日到期。

根據1984年“藥品價格競爭和專利期限恢復法”或“哈奇-瓦克斯曼法”的規定，美國第一個專利家族的專利期限，包括物質專利的組成，有可能再延長五年，(最長可能延長的專利期限為從2023年11月3日起五年)。專利期限 延長或補充保護證書可在某些外國獲得監管批准。專利期限延長的獨立 ，自Aramchol在美國獲得監管批准之日起，將自動為該專利在美國提供五年的數據排他權。數據排他性僅用於測試的 指示，在這種情況下，想必是Nash。如果我們在其他法域追求Aramchol的商業化，基於歐盟“Bolar計劃”的長達11年的數據排他性的較長期限(br}可能適用。

我們的商業成功在一定程度上將取決於我們目前和未來產品的專利保護和商業祕密保護，以及開發和製造這些產品的方法，以及成功地保護這些專利不受第三方 的挑戰。我們阻止第三方製造、使用、銷售、提議銷售或進口我們的產品的能力取決於我們根據涉及這些活動的有效和可執行的專利或商業祕密擁有多大的權利。我們相信，我們的專利為使用Aramchol治療某些肝臟疾病和其他代謝性疾病提供了廣泛和全面的保障。然而，像我們這樣的生物製藥公司的專利地位通常是不確定的，涉及複雜的法律和事實問題。我們是否能夠維持和鞏固我們對技術的所有權地位 將取決於我們能否成功地獲得有效的索賠和執行這些索賠一旦批准。公司的任何待決專利申請不一定會導致任何專利的頒發。已頒發的專利和將來可能頒發的專利可能受到質疑、縮小、規避或發現無效或不可執行，這可能限制我們阻止競爭對手銷售相關產品的能力或限制我們對我們產品的專利保護期限。此外，我們的競爭對手可以獨立開發類似的技術或複製我們開發的任何技術，根據任何已頒發的或未來的專利所授予的權利可能不會為我們提供與這些競爭對手有任何有意義的競爭優勢。此外，由於開發、測試和監管審查 一種潛在產品所需的時間很長，在我們的任何產品商業化之前，任何相關的專利都可能在商業化後的短時間內過期或繼續有效，從而減少了這種專利的任何優勢。有關保護我們的許可知識產權的更多風險，見“第3項”。關鍵信息-風險因素-與我們的智力財產有關的風險。“

貿易機密

除了專利，我們依靠商業機密和技術來發展和保持我們的競爭地位。商業祕密和訣竅是很難保護的。我們尋求保護我們的專有程序，在一定程度上，通過與我們的僱員、顧問、科學顧問、承包商和商業夥伴簽訂保密協議和發明轉讓協議。這些協議旨在保護我們的專有信息。我們還力求維護我們的數據、商業祕密和訣竅的完整性和保密性，辦法是維護我們房地的實際安全以及我們的信息技術系統的物理和電子安全。雖然 我們對這些個人、組織和系統有信心，但這種協定或安全措施可能被違反，我們可能對任何違反行為沒有充分的補救辦法。此外，我們的商業祕密也可能被競爭對手或其他人所知或獨立發現。

季節性

我們的業務和業務 一般不受季節性波動或因素的影響。

原材料和供應商

我們認為，我們生產Aramchol所需的原料是製藥業常用的現成商品。

製造業

我們沒有擁有或經營生產Aramchol或任何未來產品的生產設施，我們也沒有計劃在可預見的將來發展我們自己的 製造業務。目前，我們所有需要的原材料、原料藥和成品均依賴第三方合同製造商進行非臨牀研究和臨牀試驗。我們與這些第三方中的任何一方沒有長期協議。我們也沒有任何目前的合同關係，以製造商業用品 的Aramchol，如果它得到批准。如果Aramchol或任何未來的產品候選人得到任何監管機構的批准，我們打算與第三方合同製造商或合作伙伴以及一個或多個後備製造商簽訂協議，用於這些產品的商業生產。我們開發的任何產品的開發和商業數量將需要在符合林業發展局和我們正在尋求批准的其他 管轄區的管理機構的要求的設施和過程中製造。我們目前使用內部資源來管理我們的製造承包商。 我們目前臨牀前和臨牀試驗的藥物和藥物產品的有關製造商已經通知 us，他們符合cGMP和，cGLP。

沒有任何保證 可以保證Aramchol，如果獲得批准，可以按照管理要求 並以可接受的成本製造足夠的商業數量。我們和我們的合同製造商，現在和將來，在任何藥品或醫療器械的製造方面，都要受到廣泛的政府管制。我們和我們的合同製造商必須確保所有的過程、方法和設備都符合藥品的cGMP和cGLP，這是由林業發展局和其他管理當局規定的，並對供應商、合同實驗室和供應商進行廣泛的審計。

合同研究機構

我們將某些臨牀試驗活動外包給CRO。我們的臨牀CRO符合國際人類使用藥品註冊技術要求協調會議的指導方針，該會議試圖協調FDA、EMA和日本藥品和醫療器械機構的條例和準則。我們制定並實施藥品開發計劃 ，並根據正在開發的藥品候選方的具體要求管理CRO。在臨牀研究由CRO(或直接由我們監督)監督的範圍內，遵守某些聯邦條例，包括但不限於第50、54、56、58和312部分，這些部分除其他外，涉及到獨立調查委員會、知情同意、 調查人員的財務利益衝突，可能需要正確的治療、不良事件的跟蹤、良好的實驗室做法和提交IND申請， 可能是必需的。

營銷、銷售和商業化

鑑於我們的 發展階段，我們沒有任何內部銷售，營銷或分銷基礎設施或能力。如果我們獲得Aramchol公司的管制批准，我們打算酌情與製藥公司和其他戰略夥伴建立商業化關係，包括戰略性的聯盟和許可證，這些公司和其他戰略夥伴具備銷售和(或)出售Aramchol 或任何未來產品的候選產品(如果有的話)，通過其發展良好的銷售，營銷和分銷組織，以獲得進入全球市場的機會。此外，我們可以將我們在世界範圍內的部分或全部專利權發放給多個締約方，以實現我們開發的任何產品的最充分的開發、銷售和分銷。從長遠來看，我們可能會考慮最終建立一個內部營銷、銷售和商業基礎設施。見“項目4”。關於該公司的信息-企業概況-戰略協作、研究安排和其他材料協議-Samil Pams Co.“關於我們與Samil簽訂的關於Aramchol商業化(可供選擇製造)的許可證協議，我們希望瞭解 治療脂肪肝的適應症，包括納什，在大韓民國。

環境事項

我們、我們的代理人和我們的服務提供者，包括我們的製造商，可能要遵守各種環境、健康和安全的法律和條例，包括關於空氣排放、水和廢水排放、噪音排放、危險、放射性和生物材料和廢物的使用、管理和處置以及污染場地的清理的法律和條例。我們認為，我們的業務、業務和設施，包括我們所知的代理商和服務提供者的業務和設施，在所有重大方面都符合適用的環境、衞生和安全法律和條例。所有關於任何化學物質的信息都會按照適用的環境條例的要求作為材料安全數據表存檔和存儲。 根據我們目前可以得到的信息，我們不期望環境成本和意外情況對我們有重大的不利影響。但是，如果我們、我們的代理人或服務提供者需要遵守新的或更嚴格的環境或衞生和安全法律、條例或要求，今後可能需要大量開支。

政府法規與產品審批

美國和其他國家的政府當局除其他外，廣泛管制我們正在開發的產品的研究、開發、測試、製造、標籤、包裝、促銷、儲存、廣告、分銷、銷售和進出口。Aramchol或任何未來的產品候選人必須經FDA通過NDA程序批准，然後才能在美國合法銷售，並通過EMA和歐洲委員會通過MAA程序在歐洲合法銷售。Aramchol 或任何未來的產品候選人在向這些國家銷售之前，必須在其他國家接受類似的要求。 獲得管理批准的過程以及隨後遵守適用的聯邦、州、地方和外國法規和條例的過程需要花費大量的時間和財政資源。

我們正在為Aramchol進行一項全球發展計劃，以治療超重或肥胖並有糖尿病前期或II型糖尿病患者的NASH，我們可以同時提交申請，供監管機構批准；最初是在歐洲和美國。通常情況下，在美國FDA批准NDA的時間要比在歐洲使用{Br}EMA和歐洲委員會批准MAA的時間要快，特別是在考慮提交材料的新穎性時。在一流的，高醫學 需要和罕見的疾病藥物可以經歷更快的審查。儘管如此，在許多國家，營銷和定價批准還造成了進一步的拖延，除了上文提到的監管批准外，還應考慮這一點。

美國政府條例

NDA審批程序

在美國，FDA根據“聯邦食品、藥品和化粧品法”(FDCA， )和實施條例和指導文件對藥物進行監管。在產品開發過程或批准過程中或批准後的任何時候，如果不遵守美國適用的要求，申請人可能會受到行政或司法 制裁，任何制裁都可能對我們產生重大不利影響。這些制裁可包括拒絕批准待決的申請、撤銷批准、實行臨牀扣押、發出警告信、沒收產品、全面或部分暫停生產或分銷、禁令、罰款、扣押、民事或刑事處罰。

FDA在美國銷售一種藥物之前所要求的 工藝一般包括以下幾個方面：

測試和批准 過程需要大量的時間、精力和財政資源，而且我們不能確定任何對Aramchol或 任何未來產品候選人的批准，如果有的話，都將得到及時批准。

一旦一個產品候選人 被確定用於開發，它就進入了臨牀前測試階段。臨牀前試驗包括對產品的化學、毒性和配方的實驗室評估，以及動物研究。IND贊助商必須將臨牀前測試的結果( )連同製造信息和分析數據一起提交給FDA，作為IND的一部分。在IND提交之後，一些臨牀前測試可能會繼續 。除了包括臨牀前研究的結果外，IND還將包括一份臨牀 試驗協議，除其他外，詳細説明臨牀試驗的目標、用於監測安全 的參數以及視研究的階段而定的評估效果的標準。IND在FDA收到後30天自動生效，除非FDA在30天的時間內將IND放置在臨牀上。在這種情況下，IND贊助商和FDA必須解決任何懸而未決的問題，才能開始臨牀試驗。由於安全考慮或不符合規定，在IND生命中的任何時候都可能發生臨牀暫停，並可能影響在IND下進行的一個或多個特定研究或所有 研究。

所有臨牀試驗 必須根據FDA的GCP條例在一名或多名合格調查人員的監督下進行。 這些規定包括所有研究對象必須提供知情同意的要求。此外，IRB必須審查和批准任何臨牀試驗的計劃，包括知情同意文件，然後才能在任何機構開始工作。IRB 除其他事項外，考慮參加審判的個人所面臨的風險是否儘量減少，是否與預期的利益相比是合理的。移民局還核可調查人小冊子和由擔保人分發的關於審判的其他資料，以及必須提供給每個審判對象或其法律代表的同意書，並必須監測研究直到完成為止。所有臨牀試驗必須根據詳細説明試驗目標、給 程序、研究對象納入和排除標準以及有待評估的安全和有效標準的規程進行。每個協議 必須作為IND的一部分提交給FDA，詳細説明臨牀試驗狀況的進度報告必須每年向FDA提交 。保薦人還必須在規定的時限內向FDA報告嚴重和意外的不良反應，任何臨牀上嚴重的可疑不良反應的發生率比議定書或調查手冊所列的有重大增加， 或來自其他研究、動物或體外試驗的任何發現，這些結果表明暴露於該藥物的人類具有重大風險。 贊助者還必須向FDA報告對該協議的某些修正，以及關於IND的其他基本信息，這些信息不屬於其他所需報告的範圍。

人類臨牀試驗 通常分三個順序階段進行，這些階段可能重疊或合併：

人類臨牀試驗 本身是不確定的，第一階段、第二階段、第三階段和第四階段的試驗可能無法成功完成。FDA或贊助商 可能因各種原因而在任何時候暫停臨牀試驗，包括髮現研究對象或患者面臨不可接受的健康風險。同樣，如果臨牀試驗沒有按照IRB的要求進行，或者如果藥物與對病人的意外嚴重傷害相關聯，則IRB可以暫停或終止對其機構 的臨牀試驗的批准。

在新藥開發過程中，贊助商有機會在某些點與FDA會面。這些點通常在IND提交之前，在第二階段結束時，在NDA提交之前。也可要求在其他時間舉行會議。這些會議可為贊助方提供機會，分享迄今收集的 數據的信息，並使林業發展局就下一階段的發展提供諮詢意見。贊助商通常利用第二階段結束時的會議來討論他們的第二階段的臨牀結果，並提出他們認為將支持NDA批准的關鍵的第三階段臨牀試驗的計劃。如果第二階段的臨牀試驗在第二階段(br}2)與FDA的會議結束時進行討論，贊助方可以要求進行特別的議定書評估或SPA，其目的是與FDA就第三階段臨牀試驗協議的設計和規模達成協議，這將構成在營銷應用中證明 有效性的主要基礎。

根據已公佈的關於SPA過程的 指南，滿足先決條件的發起人可以對SPA提出具體請求，並提供關於建議臨牀試驗的設計和規模的信息 。FDA的目標是在 45天內完成大多數SPA審查，儘管某些情況可能導致FDA的決定延遲。SPA請求必須在提議的 審判開始之前提出，所有未決問題必須在審判開始前得到解決。如果達成書面協議，則記錄 並將其作為記錄的一部分。該協議將對FDA具有約束力，在 試驗開始後，保證人或FDA不得更改，除非得到保證人和FDA的書面同意，或者如果FDA確定在測試開始後確定了確定該藥物的安全性或有效性所必需的重大科學 問題，則不在此限。沒有跡象表明 我們將能夠滿足SPA所需的要求。

在臨牀 試驗的同時，贊助方通常完成任何剩餘的動物安全研究，並開發關於該藥物的化學 和物理特性的補充信息，並根據cGMP要求最後確定生產該產品商業數量的工藝。生產過程必須能夠持續地生產出高質量的藥品批次，而 製造商必須制定檢驗藥物的質量、純度和效力的方法。此外，必須選擇和測試適當的包裝 ，並且必須進行穩定性研究，以證明候選藥物在其建議的保質期內不會經歷不可接受的 惡化。

產品 開發、臨牀前研究和臨牀試驗的結果，以及對生產過程、分析測試和 其他控制機制的描述、擬議的標籤和其他相關信息，作為國家藥品監督管理局的一部分，作為國家藥品監督管理局(NDA)的一部分提交給FDA，要求 批准銷售該產品，以獲得一個或多個指定的適應症。提交NDA須支付 申請費，但在特定情況下可獲得此類費用的豁免。我們將尋求對這些費用的豁免，因為 是一家向FDA提交其第一份人體藥物申請的小企業。如果給予豁免，則不會擴展到公司、 或產品費用。林業發展局審查提交的所有NDAs，以確保它們在 接受存檔之前足以進行實質性審查。它可能要求提供更多的信息，而不是接受NDA的備案。在這種情況下，NDA 必須與附加信息一起重新提交。重新提交的申請在FDA接受 it存檔之前也要經過審查。

一旦提交的 被接受備案，fda就開始進行深入的審查.如果適用的法定和 監管標準不符合或可能需要額外的臨牀或其他數據，FDA可以拒絕批准NDA。即使提交了這些數據，FDA 也可能最終決定NDA不符合批准標準。FDA對NDA進行審查，以確定一種產品是否對其預期用途是安全有效的，以及其生產是否符合cGMP。FDA可以 將NDA提交給一個諮詢委員會，以審查和建議是否應該批准該申請，並在 什麼樣的條件下批准該申請。林業發展局不受諮詢委員會建議的約束，但通常遵循這些建議。 在批准NDA之前，FDA通常會檢查生產和測試產品的設施。 林業局還將檢查參與臨牀研究的選定的臨牀場所，並可能檢查執行“國家藥品管理局”中提到的GLP毒理學研究的測試設施 。

快速審查 和批准

NDAs接受 標準或快速審查。一種在治療、預防或診斷方面有顯著改善的藥物可能會得到迅速的審查。FDA有各種具體項目，包括“快車道”、“突破療法”、“優先審查”和“加速批准”，這些項目以不同的方式旨在加快審查和批准藥物的進程。即使是 ，如果一種藥物符合這些程序中的一個或多個，FDA以後可能會決定該藥物不再滿足 資格的條件，或者縮短FDA審查或批准的時間。一般來説，符合這些 方案資格的藥物是那些嚴重或危及生命的藥物，那些有可能解決未得到滿足的醫療需求的藥物，以及那些對現有治療提供有意義的好處的藥物。例如，“快車道”是一個旨在促進發展 和加速審查治療嚴重或危及生命的疾病或疾病的藥物並滿足未得到滿足的醫療需要的過程，突破療法指定的目的是加速開發和審查旨在治療嚴重的 病的藥物，如果初步的臨牀證據表明該藥物可能比臨牀重要終點上的現有療法 有很大的改善。優先審查的目的是給予在治療方面取得重大進展的藥物或在六個月內沒有適當治療的藥物進行初步審查，而標準審查時間為十個月。 雖然快車道、突破療法指定和優先審查不影響批准標準，食品和藥物管理局將努力促進儘早和頻繁地與快車道或突破療法指定藥物的贊助者舉行會議，並加快對指定優先審查的藥物的申請進行審查。FDA還將提供突破療法，指定的藥物密集指導，一個有效的藥物開發計劃，並向這些藥物開發商的組織承諾，包括高級管理人員的FDA 。由於贊助商可以多種方式設計臨牀試驗，在為指定為突破性療法的藥物提供指導時，FDA將設法確保指定為突破性療法的產品的贊助者得到及時的建議和互動交流，以幫助主辦方設計和實施儘可能有效的開發方案。在這些相互作用中，fda可能會建議，或者贊助者可以提出另一種臨牀試驗 設計(例如，適應性設計，一種濃縮策略)。, 使用歷史控制)，這可能導致較小的試驗或更多的 有效的審判，需要較少的時間來完成。這種試驗設計還可以幫助儘量減少接觸 的病人的數量，這種治療可能不那麼有效(即對照組接受可用的治療)。2014年9月23日，食品和藥物管理局授予Aramchol快車道指定地位，用於治療超重或肥胖並伴有納什的糖尿病前期或II型糖尿病患者。

加速批准， ，見21 C.F.R.§314.500。et seq，規定批准一種新藥，該新藥旨在治療嚴重或危及生命的疾病或疾病，並根據代孕終點來滿足未滿足的醫療需要。代理項 終點是一種實驗室測量或物理標誌，用作間接或替代測量，代表臨牀上有意義的 結果。若要用於加速批准，代孕終點必須“根據流行病學、治療性、病理生理學或其他證據，合理地預測不可逆轉的發病率或死亡率。”“合理的 可能”一詞意味着，關於替代物與患者臨牀利益的關係仍然存在一些不確定性，因此，加速批准通常取決於擔保人同意進行額外的批准後研究 以驗證和描述藥物的臨牀效益。加速審批不會改變審批標準，但 通過允許基於代理端點的有效性演示可以加快審批過程。

2016年，美國國會頒佈了“21世紀保健法”。該法載有幾項旨在加速批准藥物的規定。特別是，它指示FDA實施一項正式的審查途徑，以確定生物標記物和其他藥物開發工具的質量。目前尚不清楚這種 新途徑何時實施，或者使用該途徑是否會對我們的臨牀計劃產生任何影響。

最近FDA指南

2018年12月，林業發展局發佈了12月指南。12月份指南旨在幫助贊助者臨牀開發治療非肝硬化NASH合併肝纖維化的藥物，描述FDA目前關於非肝硬化NASH肝纖維化藥物開發計劃的必要組成部分 的想法，並找出在該適應症藥物開發過程中面臨的重要挑戰的知識差距。據FDA稱，NASH治療的最終目標是減緩、阻止或逆轉疾病進展，改善臨牀結果(即防止進展到肝硬化和肝硬化併發症，減少肝移植的需要，提高生存率)。由於NASH 進展緩慢，以及進行一項評估肝硬化或生存期等臨牀終點的試驗所需的時間，FDA建議贊助者考慮以下肝臟組織學改進，將其作為合理預測臨牀 益處的終點，以支持根據條例加速批准：

此外，根據美國食品和藥物管理局(FDA)的説法，對於在加速批准途徑下根據肝臟組織學批准的NASH藥物，應在提交營銷申請時進行隨機、雙盲、 安慰劑對照臨牀試驗，以描述和驗證該藥物的臨牀效益。臨牀效益可以通過證明優於安慰劑在延遲由複合終點測量的 疾病進展。

EMA最近還發表了一份反思文件，為納什領域的藥物開發提供指導。然而，EMA指出，無論是解決NASH而不惡化纖維化，還是改善纖維化 而不使NASH惡化，都需要作為中間端點，以顯示在第2和第3階段纖維化中的統計意義 。

專利條款恢復與市場獨佔性

根據FDA批准使用Aramchol或任何未來產品候選的 時間、持續時間和具體情況，美國專利可能有資格根據“哈奇-瓦克斯曼法案”獲得有限的專利期限延長。“哈奇-瓦克斯曼法案”允許專利恢復期長達五年，作為對在產品開發和FDA監管審查過程中失去的專利期限的補償。但是，專利期限 恢復不能將專利的剩餘期限延長到自產品批准之日起總共14年。 專利期限恢復期通常是IND生效日期到 an NDA提交日期之間的一半時間，再加上從NDA提交日期到批准該申請之間的時間。只有一項適用於經批准的藥物的專利才有資格被延長，而延期申請必須在專利期滿前提出。 USPTO在與FDA協商後，審查和批准任何專利期限延長或恢復的申請。在未來，我們打算為我們目前擁有的一些專利申請專利期限的恢復，以增加專利壽命，超過目前的到期日期，這取決於臨牀試驗的預期時間和相關的NDA的提交所涉及的其他因素。

FDCA下的市場排他性規定也可能推遲某些申請的提交或批准。FDCA 向第一位獲得新化學實體nda批准的申請人提供美國境內五年的非專利營銷獨佔權。藥物是一種新的化學實體，如果FDA以前沒有批准任何其他含有相同活性單元的新藥，即對藥物 物質的作用負責的分子或離子。在排他期內，FDA不得接受另一家公司提交的一份簡略新藥申請，或ANDA或 505(B)(2)NDA，如果申請人不擁有或沒有法律權利查閲批准所需的所有數據，則不得接受另一種新藥的另一版本。但是，如果 包含專利無效或不侵權的證明，申請可在四年後提交。FDCA還為NDA、505(B)(2)NDA或批准的NDA提供三年的市場推廣 專門性，如果申請人進行或贊助的新的臨牀研究，除 生物利用度研究外，被FDA認為對 批准申請至關重要，例如，對於新的適應症，現有藥物的劑量或強度。這三年的 專賣只涵蓋與新的臨牀調查相關的條件，不禁止FDA批准含有原活性劑的藥物的 批准ANDA。五年和三年的排他性不會延遲提交或批准完整的NDA；然而，提交完整NDA的申請人將被要求進行或獲得對所有臨牀前研究和充分和嚴格控制的臨牀試驗的引用權，以證明安全性和有效性。

核準後要求

一旦批准 ，FDA、歐洲當局和其他管理當局可以撤回批准，如果不遵守法規 的要求，或者在產品進入市場後出現問題。後來發現一個產品以前未知的 問題可能會導致對該產品的限制，甚至導致該產品完全退出市場。在 批准後，對已批准產品的某些類型的更改，如添加新的標識、製造更改和附加標籤 聲明，將受到進一步的管理當局的審查和批准。其中一些修改，特別是增加適應症， 可能需要更多的臨牀研究。此外，fda可能需要測試和監視項目來監測已商業化的批准產品的效果，並且fda有權根據這些營銷後計劃的結果來防止或限制產品的進一步營銷(br}。

我們根據FDA批准生產或分發的任何藥物產品均須受林業發展局的持續管制，除其他事項外，包括記錄保存 要求；cgmp；報告該藥物的不良經驗；向FDA提供最新的安全和功效信息； 藥物取樣和分銷要求；通知FDA並獲得其對特定製造或標籤 變更的批准；並遵守FDA的促銷和廣告要求。

藥品製造商和參與生產和分銷已批准藥品的其他實體必須向林業發展局和某些州機構登記其機構，並須接受林業發展局和一些州機構的定期不事先通知的檢查，以確保遵守cGMP和其他法律。

我們依賴並期望 繼續依賴第三方生產臨牀和商業數量的Aramchol。今後FDA和州的 檢查可能會在我們的合同製造商的設施中找出可能擾亂生產或分配、或需要大量資源來糾正的合規問題。

國會不時起草、提出和通過立法，這將大大改變FDA管制的產品的批准、製造和銷售的法律規定。此外，FDA的法規和指南經常被修訂或由FDA重新解釋，可能會對我們的業務和我們的產品產生重大影響。不可能預測 是否將頒佈立法變化，或FDA的法規、指南或解釋是否有所改變，或這種變化的影響(如果有的話)可能是什麼。特別是，目前尚不清楚2016年的規定是否有任何規定。^聖旨在加速批准藥物的世紀保健法將導致Aramchol目前批准途徑的任何改變。

根據“負擔得起的 護理法”(下文將更詳細地討論)，醫療保險和醫療補助服務中心必須收集和公佈適用製造商報告的關於製造商向 醫生和教學醫院支付和其他價值轉移的信息。這樣一項法律，在適用於我們的產品時，可以通過施加額外的報告和管理要求來增加公司的管理責任。還有越來越多的州法律要求製造商就定價和營銷信息向各州提交類似的報告。

報銷

我們面臨藥品定價的不確定性。Aramchol或任何未來產品候選人的銷售部分將取決於Aramchol或任何未來產品候選人的費用將在多大程度上由第三方支付者支付，如聯邦醫療項目、 商業保險和管理的護理機構。這些第三方支付者對醫療產品和服務收取的價格提出了越來越大的挑戰。此外，控制醫療費用已成為聯邦和州政府的優先事項，藥品價格一直是這項工作的重點。美國政府、州立法機構、外國政府和第三方支付方對實施控制成本的計劃表現出了極大的興趣，包括價格控制、價格透明度、披露義務、對補償的限制以及對非專利產品替代的要求。採用價格 控制和控制成本措施，以及在現有管制和措施的管轄範圍內採取更嚴格的政策， 可能進一步限制我們的淨收入和結果。如果這些第三方支付人不認為Aramchol或任何未來的產品候選人 比其他療法具有成本效益，他們可能不包括Aramchol或任何未來的產品候選者，因為他們的計劃被批准為 一項利益，或者，如果他們這樣做了，支付水平可能不足以使我們出售Aramchol或任何未來的 產品候選人盈利的基礎上。

“醫療保險現代化法案”對D部分規定的醫療保險受益人處方藥的分配和定價提出了新的要求。根據D部分，醫療保險受益人可參加私營實體提供的處方藥品計劃，這些私人實體提供門診處方藥品。D部分處方藥計劃主辦方不需要支付所有涵蓋的D部分藥品，每種藥物 計劃可以制定自己的藥品配方，以確定它將涵蓋哪些藥物以及在什麼層次或級別上。然而，D部分處方(br}藥品配方必須包括每個治療類別和涵蓋D部分藥物的類別內的藥物，但不一定包括每個類別或類別中的所有藥物。醫療保險和醫療補助服務中心於2014年公佈了實施“醫療保險現代化法案”的最後規則。擬議的規則本來可以使D部分計劃提供較少的藥物，但與擬議的規則相反，最後規則保留了現有的六類受保護的藥物類別，但指出，最後規則中未包括 的一些建議今後仍可最後確定，這將影響支付公式和承保範圍的決定。

2009年的“美國復甦法案”和“再投資法案”為聯邦政府提供了資金，用於比較不同療法對同一疾病的治療效果。研究計劃將由衞生和人類服務部、保健研究和質量機構和國家衞生研究所制定，並將定期向國會提出關於研究狀況和有關支出的報告。雖然比較效果研究的結果並不打算強制規定公共或私人付款人的保險政策 ，但尚不清楚這項研究將對任何產品的銷售產生什麼影響，如果任何這類 產品或它打算處理的條件是一項研究的主題。另外，比較有效性 研究表明競爭對手的產品有好處，也有可能對Aramchol或任何未來產品 候選產品的銷售產生不利影響。如果第三方支付人不認為Aramchol或任何未來的產品候選產品比其他可用的 可用療法具有成本效益，他們可能不會將Aramchol或任何未來的產品候選作為其計劃中的一項利益，或者，如果他們這樣做了， 支付水平可能不足以讓我們出售Aramchol或任何未來的產品候選人在盈利的基礎上。

2010年3月頒佈的“平價醫療法案”對保健行業產生了重大影響。迄今為止，根據“平價醫療法案”所作的一些關鍵修改包括擴大未投保者的保險範圍、建立保險市場和加強對具有新福利、權利和保護的被保險人的保護。關於藥品，除其他外，“合理醫療費用法”對醫療保健處方藥方案作了重大修改，該方案有助於降低老年人的藥品費用，並增加醫藥行業的回扣和其他費用。

2017年1月20日，唐納德·J·特朗普總統就任美國總統。特朗普總統表示，他打算“廢除和替換”平價醫療法案“，國會已採取初步措施廢除該法律。2017年12月， 國會通過，總統簽署了税務改革立法，對“平價醫療法案”進行了重大修改，包括廢除了旨在大力鼓勵廣泛參與健康保險市場的“個人授權”。。2018年12月14日，德克薩斯州的一家聯邦地區法院裁定，PPACA因減税和就業法案(減税和就業法案)而違憲，該法案此前由國會通過，並於2017年12月22日由總統特朗普( Trump)簽署，該法案取消了PPACA的個人授權部分。得克薩斯州等人訴美利堅合眾國等人案(N.D.得克薩斯州)是一個異類，裁決被裁決法官擱置。在法院採取進一步行動和可能提出上訴之前，我們無法確定這一法院裁決將對我們的業務產生什麼影響。鑑於這些變化和政治領導人的其他聲明，我們無法預測對“平價醫療法案”的最終影響以及此時對製藥業的後續影響。

此外，在一些非美國管轄區，藥品的擬議定價必須得到批准，才能合法銷售。各國對藥品定價的要求差別很大。例如，歐盟為其成員國提供選擇，限制其國家健康保險制度提供補償的醫藥產品的範圍，並控制供人類使用的藥品的價格。一成員國可批准該醫藥產品的具體價格，也可採用直接或間接控制公司利潤的制度(Br})，將該藥品投放市場。沒有任何國家能夠保證，對藥品實行價格控制或補償限制的任何國家將允許對Aramchol或任何未來的產品候選人作出有利的償還和定價安排。從歷史上看，在歐盟推出的產品並不遵循美國的價格結構，而且一般傾向於低得多。

醫療欺詐與濫用法律

在美國，藥品和醫療器械的研究、開發、測試、製造、處理、儲存、分銷、銷售和推廣可能受到聯邦、州和地方當局以及FDA、包括醫療保險和醫療補助服務中心的管制，美國衞生和人類服務部的其他部門(如監察主任辦公室)、美國司法部、州檢察長和其他州和地方政府機構。例如，銷售、營銷和科學/教育補助金方案必須符合適用於製藥製造商的欺詐和濫用規定，包括聯邦“反Kickback 法規”、“民事貨幣處罰條例”、“斯塔克法”、經修正的“聯邦虛假索賠法”、州和 聯邦“醫生支付陽光法”的法律和條例，根據“健康保險可攜性和問責製法”頒佈的隱私條例和類似的州法律。定價和回扣方案必須符合經修訂的1990年“總括預算調節法”和1992年“退伍軍人保健法”的醫療補助藥品回扣方案要求。如果產品提供給總務管理局聯邦供應計劃的授權用户，則適用其他法律和要求。所有這些活動都有可能受到聯邦和州消費者保護和不公平競爭法的保護。

“反Kickback規約”規定，任何人，包括處方藥製造商(或代表其行事的一方)，故意索取、接受、提議或支付任何旨在促使轉介業務的報酬，包括某一特定藥物的採購、訂購或處方藥，均屬違法，可根據聯邦醫療計劃支付的款項，如 Medicare或Medicaid。

“聯邦虛假索賠法”禁止任何人為向聯邦方案(包括醫療保險和醫療補助)支付物品或服務(包括藥品)、虛假或欺詐性的物品或服務，提出或導致提交虛假陳述或虛假陳述，包括虛假或欺詐性的物品或服務索賠，或對醫療上不必要的項目或 服務的索賠。該法還禁止任何人故意低付欠聯邦方案的債務。越來越多的美國聯邦機構要求採取非貨幣性的補救措施，例如“虛假索賠法”中的公司誠信協議。美國司法部在2016年宣佈，它打算遵循“Yates備忘錄”，採取比公司更積極的方法，將個人作為虛假索賠法的被告。

2010年頒佈的“醫生支付陽光法”作為“平價醫療法”的一部分，要求藥品和醫療設備製造商每年向醫生和教學醫院報告某些付款和其他價值轉移，以及醫生及其直系親屬持有的投資利益。近年來，美國幾個州還頒佈了立法，要求製藥公司向國家提交定期報告，定期公開披露銷售、營銷、定價、臨牀試驗和其他活動，並(或)登記其銷售代表，以及建立營銷合規方案。這些法律可能會對我們的銷售、營銷和其他促銷活動造成行政和合規負擔。如果不滿足這些要求，只要它們適用於我們的活動，也可能導致各種政府制裁，對我們的業務產生重大的不利影響。

歐洲經濟區

除了在美國批准 外，我們目前還打算在歐盟尋求對Aramchol的監管批准。因此，下文概述了歐盟監管 進程。

只有在一個成員國的主管當局根據第2001/83/EC號指令，由28個歐盟成員國、挪威、冰島和列支敦士登組成的歐洲經濟區或歐洲經濟區市場上才能投放醫藥產品，或根據第(EC)726/2004號條例或其前身第2309/93號條例，根據中央程序授權{Br}。根據現行的歐洲藥品立法，基本上有三個共同體程序，如果成功完成， 允許申請人將一種醫藥產品投放到歐洲經濟區的市場上。

集中程序

第726/2004/EC號條例規定了由歐洲聯盟委員會以歐洲許可證局的身份根據歐洲環境管理局的建議批准銷售的中央程序。這一授權在整個共同體都有效，直接或(就挪威、冰島和列支敦士登而言)允許申請者將該產品投放歐洲經濟區所有成員國的市場。EMA是負責協調成員國現有的評估、監督和藥物警戒藥品的現有科學資源的行政機構。如第726/2004號條例附件所述，某些醫藥產品必須由中央批准。這些產品是根據“條例”附件第1段通過某些生物技術工藝開發的。人類使用的含有一種新的活性物質的藥用產品，其治療指徵是治療獲得性免疫缺陷綜合症或艾滋病、癌症、神經退行性疾病或糖尿病、自身免疫性疾病及其他免疫功能障礙和病毒疾病也必須得到中央批准。最後，根據條例141/2000和高級治療藥品(ATMP)，所有根據條例141/2000被指定為孤兒藥品的藥品(ATMP)。(EC)第1394/2007號和主要用作性能增強劑的獸藥必須按照中央程序批准。申請人還可以選擇通過集中式 程序進行評估，如果該醫藥產品含有一種新的活性物質，而該活性物質是歐盟在註冊時未經批准的。(EC)第726/2004號決定生效，或如果申請人能夠證明該醫藥產品是一項重大的治療、科學或技術革新，或中央批准符合社區一級病人或動物健康的利益。對於提交給EMA進行科學評估的每一份申請，EMA必須確保在收到有效申請後210天內提出人類使用藥品委員會(CHMP)的意見。這210 天期間不包括申請者需要回答在申請過程中提出的任何問題的時間， 所謂的“時鐘停止”期間。如果意見是肯定的，歐洲環境管理局必須將該意見送交歐洲委員會，該委員會負責擬訂給予營銷授權的決定草案。這項決定草案可能與CHMP的意見不同。, 説明偏離CHMP意見的原因。決定草案送交申請人和 成員國，然後由歐洲委員會作出最後決定。如果CHMP的最初意見是否定的，則 申請人有機會尋求對該意見的重新審查。CHMP必須在收到申請人的請求後60天內重新審查其意見。所有CHMP拒絕和拒絕的理由在 EMA網站上公佈。在沒有中央營銷授權的情況下，禁止將必須在歐盟市場上集中授權的藥品放在市場上。一旦歐洲聯盟委員會批准了集中銷售授權，該授權在所有歐洲經濟區國家的有效期為5年，可再生。

相互承認 和分散程序

除中央授權的產品外，各成員國主管當局負責向其國內市場上的醫藥產品頒發銷售許可。如果申請銷售 授權的人打算在一個以上的成員國銷售同一種藥品，申請人可以按照相互承認或分散的程序，在社區中逐步尋求 授權。相互承認 程序，或MRP是使用，如果醫藥產品已經授權在一個成員國。在這種情況下， 此營銷授權的持有者請求授權被授予作為參考成員 狀態的成員國，方法是編寫一份更新的評估報告，該報告隨後用於促進在尋求批准的其他成員國(所謂的有關成員國)中相互承認現有的 授權。參考 成員國必須在收到有效申請後90天內編寫更新的評估報告。這份報告連同已核準的產品特性摘要、SmPC(其中列出了產品的使用條件)和一份 標籤和包裝傳單一起送交有關成員國審議。要求有關成員國在收到這些 文件後的90天內，核準評估報告、SmPC以及標籤和包裝傳單。MRP的程序總時間為180天。

分散程序，即DCP，用於藥品在申請時未在歐盟獲得營銷 授權的情況。申請者請求其選擇的一個成員國作為參考成員 國家編寫一份評估報告，然後用於促進與有關成員國達成協議，並在所有這些成員國中授予國家營銷授權。在這一程序中，參考成員國必須在收到有效申請後120天內編寫評估報告草稿、“小企業手冊”草案和標籤和包裝清單草案，供有關成員國審議。與相互承認的情況一樣，有關會員國必須在收到這些文件後90天內批准這些文件，即許可證制度的總時間為210天。

對於MRP和DCP， 如果有關成員國以公共 健康潛在的嚴重風險為由反對授予營銷授權，則可能會向參考成員國提出合理的反對意見。分歧點首先被提交給MRP和DCP協調小組，以便在分歧點發出後60天內達成協議。 如果成員國未能達成協議，則將此事提交EMA和CHMP仲裁。要求CHMP 在提交問題之日起60天內提出合理意見。 CHMP通過的科學意見構成了具有約束力的歐洲委員會決定的基礎。

無論是集中評估、非中央評估還是通過相互承認的過程，藥品 必須按照Directive2001/83/EC和2003/94/EC中規定的GMP原則生產，或，第2017/1572/EU號指令，預期將在2019年取代第2003/94/EC號指令。

第2003/94/EC 號指令和關於歐洲共同體藥品GMP的規則第4卷。此外，共同體法律要求根據在歐洲共同體進行的臨牀試驗為臨牀安全性和有效性提供支持的臨牀結果必須符合第2001/20/EC號指令的要求，該指令在對供人類使用的醫藥產品進行臨牀 試驗方面實施了良好的臨牀做法。在歐洲共同體以外進行的臨牀試驗，用於支持在歐盟內進行營銷的應用程序，必須以符合第2001/20/EC號指令所載原則的方式進行。在歐盟進行臨牀試驗，需要根據第2001/20/EC號指令，在進行試驗時得到有關國家主管 當局的授權，並要求一個道德委員會就試驗安排發表有利意見。它還要求在社區中設立審判的贊助人或有權代表他就審判採取行動的人。第2001/20/EC號指令將在不久的將來被關於臨牀試驗的(歐盟)第536/2014號條例所取代。儘管該條例於2014年6月16日生效，但其實施時間取決於開發一個功能齊全的歐盟臨牀試驗門户和數據庫，該門户和數據庫將由獨立審計確認。該條例在歐洲聯盟委員會發布確認通知六個月後開始適用。目前估計“ 條例”的生效日期為2019年。一旦新條例生效，歐盟的臨牀試驗法將進一步統一。

國家程序

對於不屬於強制性集中授權範圍的醫藥產品，可以使用此程序。各成員國之間的具體程序和時間表 不同，但不設時鐘停止時間的程序的持續時間一般為210天，其依據是有關成員國主管當局的風險/效能 評估，然後確定SmPC、包裝傳單和標籤 文本/佈局，然後授予銷售授權。在此基礎上授予的營銷授權並不是其他成員國相互承認的 ，但國家營銷授權稍後可以在MRP中用於在其他成員國獲得營銷授權 。

有各種類型的營銷授權申請 ：

對 創新者數據的交叉引用

第2001/83/EC號指令第10條第(1)款和第10條第(2)款(B)項為申請人根據社區規定尋求銷售許可提供了法律依據，其依據是其 產品是已獲授權的參考藥用產品的通用醫藥產品(副本)。從原則上講，參考產品是根據 詳細信息的完整檔案授予授權的原始產品。這是仿製產品獲得營銷 授權時使用的主要豁免。非專利申請人無須提供臨牀前研究和臨牀 試驗的結果，如果其產品符合非專利醫藥產品的定義，且創新者提交的結果的適用監管結果保護期 已屆滿。仿製醫藥產品被定義為藥用產品：

在保護期屆滿之前，不能就非專利藥品的 提出申請。如果參考產品根據2005年10月30日前提出的申請獲得國家營銷授權，則保護期為6年或10年，具體取決於有關成員國的選舉。如果參考產品是根據2005年11月20日之前提出的申請集中獲得 a營銷授權的，則保護期為10年，對於在這些日期之後提出的申請，第726/2004號條例和對第2001/83/EC號指令的修正規定了統一的保護 期，而不論採用何種批准途徑。協調保護期共為10年，包括8年的研究數據保護和兩年的市場保護。其效果是，發端者的結果可以在8年後成為交叉推薦應用程序的 主題，但任何由此產生的授權都不能在未來兩年內被利用。這一程序的理由是，如果研究數據保護期已過，有關詳情可在發端人的檔案中找到 ，並用於評估該非專利醫藥產品。10年保護期 可延長至11年，在授權後的頭八年，授權持有人獲得批准 ，以獲得新的指示，與現有產品相比具有顯著的臨牀效益。

如果仿製產品 不符合仿製藥材的定義，或如果生物等效性不能通過生物利用度 研究或在活性物質或治療適應症、強度、藥物 形式或給藥途徑與參考藥用產品有關的某些類型的變化中證明，第2001/83/EC號指令第10(3)條規定，申請人必須提供適當的臨牀前研究或臨牀試驗的結果。

久負盛名的 藥物使用

根據第2001/83/EC號指令第10a條，申請人可代替其臨牀前和臨牀研究的結果，現詳細參考已發表的文獻，證明產品的活性物質在社區內至少有十年的可靠藥用，在2001/83/EC號指令附件一所列條件方面具有公認的功效和可接受的安全水平。在這種情況下，試驗和試驗結果應以適當的科學 文獻取代。申請人有權查閲各種不同類型的文獻，包括關於使用同一活性物質進行臨牀試驗的報告和流行病學研究，這些研究表明產品 的組成或成分對某一特定指示具有可接受的安全/功效概況。然而，限制使用已發表的文獻豁免，規定在任何情況下，活性物質如果在歐盟第一次有系統和有記錄地使用該物質為藥用產品後，其使用時間少於10年，則不得視為具有良好的用途。即使經過10年的系統使用，良好的藥用可能無法達到門檻。歐洲製藥法要求主管當局除其他因素外，考慮使用一種物質的時間、病人使用該物質的數量、科學對使用該物質的興趣程度(反映在科學文獻中)和文獻中所作的所有科學評估的一致性(一致性)。由於這個原因，不同的物質在不同的使用週期後可能達到使用的臨界值，但最低使用時間為10年。如果申請人要求批准一種全新的治療性 用途，與已發表的文獻相比，則必須提供額外的臨牀前和/或臨牀結果。

授權持有人的同意

根據第2001/83/EC號指令第10c條，在獲得銷售授權後，授權持有人可同意使用該藥品的主管 當局，(B)為獲得批准而提交的臨牀前和臨牀文件，以評估隨後關於具有相同質量和數量成分 的藥用產品對活性物質和同一藥物形式的申請。

與兒科研究有關的法律

第(EC)1901/2006號條例(經第(EC)1902/2006號條例修訂)於2006年12月12日獲得通過。該條例規定開發供人類使用的藥用{Br}產品，以滿足兒童人口的特殊治療需要。它要求在2008年7月26日之後就2007年1月26日(本條例生效時)在歐洲共同體未經授權的產品提出任何營銷授權申請 ，列入按照EMA兒科委員會商定的兒科調查計劃進行的所有研究的結果和收集的所有資料的詳細情況，除非該產品須經商定的放棄或推遲，或除非該產品被排除在第1901/2006號條例的範圍之外(仿製藥、混合 醫藥產品、生物相似劑)，順勢療法和傳統(草藥)醫藥產品和醫藥產品，其中含有一種或多種具有良好藥用用途的活性物質)，根據其第9條。在某些情況下，在不需要或不需要兒科研究的情況下，可以准予放棄。在某些情況下，可以給予延遲治療，在此情況下，兒童研究的開始或完成應推遲到對成人進行適當的研究為止。如果沒有商定的PIP、延期或 放棄，EMA不評估不受第(EC)1901/2006號條例豁免的市場授權申請。此外，從2009年1月26日起，該條例對申請批准新指示的申請人規定了同樣的義務，(B)根據條例EC 469/2009及其前體條例(EEC)1768/92授予的補充保護 證書或有資格授予這種補充保護證書的專利，其藥品形式或管理途徑。“兒科條例”(EC)1901/2006還規定，在符合某些 條件的情況下，對進行此類兒科研究給予獎勵，不論所提供的兒科結果是否導致兒童適應症的 授予。這一獎勵的形式是，對該產品頒發的補充保護證書 延長6個月，除非該產品被指定為孤兒藥品，在這種情況下，這種孤兒產品的10年市場排他性 期將延長至12年。如果使用了任何非集中的銷售授權程序 ，則只有在所有成員國都授權藥品 的情況下，才可延長補充保護證書六個月。

授權後 義務

在預先授權 階段，申請人必須提供一個詳細的藥物警戒計劃，它打算實施後授權。授權 在歐盟銷售某一醫藥產品時，有義務遵守與授權持有人的營銷和其他活動有關的許多授權後組織和行為條例。這些要求包括與授權後療效研究有關的要求、授權後安全研究、不良事件報告和其他藥物警戒要求、廣告、包裝和標籤、病人包裝傳單、分發和批發交易。條例 經常在刑法框架內運作，如果不遵守要求，不僅可能影響授權，而且還可能導致對有關公司和負責官員實施財政和其他制裁。歐盟藥物警戒法已通過藥物警戒指令DIR進行了重大修改。2010/84/EU，它修訂了關於歐盟授權藥品的第726/2004號條例和第2001/83/EC號指令中關於國家批准的醫藥產品(包括通過相互承認和分權制度獲得授權的藥品)中關於在歐盟內銷售的藥品的藥物警戒的法律框架。此外，歐盟委員會第520/2012號執行條例概述了營銷授權人、國家主管當局和歐盟環境管理局應遵守的具體細節，以及關於授權後效能研究的第357/2014號委員會授權條例(歐盟)具體規定了可能需要進行此類研究的情況。此外，歐盟良好藥物警戒實踐(GPC)規則適用。隨着藥物警戒要求的修訂，市場授權持有人的財務和組織負擔大大增加，例如有義務維持一個藥物警戒系統主檔案，適用於根據指令 2001/83/EC或第726/2004號條例(EC)授予的所有銷售授權持有人。營銷授權人還必須收集與授權範圍以外的授權產品的使用相關的不良事件的數據。生物產品和含有一種新活性物質的藥品的藥物警惕得到加強，對其授權進行更多的監測活動。

成員國當局給予 的任何授權，如果在批准後三年內沒有將授權成員國的授權產品實際投放市場，則不再有效(第2001/83/EC號指令第24條第(4)款和第(5)款)。當以前在授權成員國市場上投放的授權 產品在連續三年的市場上不再實際存在時，該產品的授權即不再有效。同樣的兩年期限適用於歐洲聯盟委員會根據中央程序給予的 授權(第14(4)和(5)條例(EC)726/2004)。

其他國家

除了美國、歐盟和以色列的條例外，我們還須遵守其他國家關於臨牀試驗和藥品商業銷售和分銷的各種其他條例。無論Aramchol或任何未來的產品候選人是否得到FDA的批准，這類產品候選人的批准必須由美國以外其他國家的類似管理當局批准，然後我們才能在這些國家開始臨牀試驗或產品銷售。批准程序因管轄範圍不同而不同，審批時間可能比林業發展局批准的時間長或短。各國對臨牀試驗和產品許可的要求差別很大。

在Aramchol商業化之前， 我們和我們的合作者必須滿足獲得其他國家政府機構批准的要求，或在這些國家的任何未來產品候選人可能是嚴格的、昂貴的和不確定的。在歐洲國家、加拿大和澳大利亞，管理要求和批准程序原則上與美國相似。此外， 根據尋求批准的藥物種類，目前在歐洲國家有兩個潛在的銷售核準途徑：相互承認和集中程序。這些審查機制最終可能導致所有歐盟國家批准 ，但每種方法都賦予所有參與國在產品批准方面的決策權力。外國政府也有嚴格的批准後要求，包括與製造、標籤、報告、記錄保存和營銷有關的要求。如果不充分遵守這些持續不斷的要求，可能導致政府對產品、我們和/或我們的代表採取行動。

相關事項

政府機構不時地起草、提出和通過立法，這些立法可大大改變關於批准、製造和銷售由食品和藥品管理局或環境管理局管制的產品以及其他適用的監管機構的法律規定。此外，國家機構經常修訂或重新解釋條例和指南，其方式可能會對我們的業務和治療候選人產生重大影響。不可能預測這種立法變化 是否會頒佈，FDA或EMA的規章、指南或解釋是否會改變，如果有可能，這種變化的影響可能是什麼。我們可能需要調整我們的業務和治療候選人和產品，以適應未來發生的變化。

見上文“項目4. 關於公司的信息-歷史背景和公司結構”。

我們的公司總部位於特拉維夫Tiomkin街16號，租用面積約356平方米。2015年3月22日，GRD與Mintz K.建築公司簽訂了公司總部的租賃協議。租期 的期限為四年，在民主共和與發展政府選舉時可選擇延長兩年。 四年的季度租金總額加上調整和維持費，約為33，055新謝克爾加上增值税。2017年2月27日，GRD 簽訂了租賃協議的增編，根據該協議，GRD再租賃了90平方米，用於與現有房地相鄰的一個空間，總面積為446平方米。額外空間的費用每季度支付一次，總額為17，700新謝克爾加增值税。2018年8月9日，GRD簽訂了租賃協議的另一份增編，根據該協議，GRD 為毗鄰現有房地的一個空間再租賃了144平方米，並提供了一個額外的選項，將 租期再延長兩次，每次延長一年。額外空間的費用每季度支付一次，總額為28，800新謝克爾加上增值税。2018年11月28日，德國復興開發銀行行使選擇權，再延長兩年。590平方米的季度費用總額為98，037新謝克爾加增值税，截至2019年3月22日將增加到119，271新謝克爾加增值税。

項目4A。未解決的工作人員意見。

不適用。

項目5.經營及財務檢討及展望。

以下討論和對我們財務狀況和業務結果的分析應與“項目3”一併閲讀。關鍵信息-選定的 財務數據“和我們的財務報表和相關附註出現在本年度報告的其他地方。另外，對於歷史財務信息，下面的討論包含前瞻性的陳述，這些陳述反映了我們的計劃、估計(br}和信念。我們的實際結果可能與前瞻性聲明中討論的結果大相徑庭。可能導致或促成這些差異的因素包括下文和本招股説明書其他部分討論的因素，特別是在題為“風險因素”和“前瞻性聲明的指導説明”的章節中。

概述

我們是一家臨牀階段的生物製藥公司，致力於開發Aramchol，一種肝臟靶向硬脂酰輔酶A去飽和酶-1，或SCD 1，調節劑， 一流的新型口服療法，用於治療各種人羣的NASH。2018年6月，我們宣佈了逮捕階段2b臨牀研究的第一線數據，這是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究，旨在評估Aramchol對247名納什患者的療效和安全性，納什患者超重或肥胖，並患有糖尿病前期或II型糖尿病。我們目前的重點是準備結束與林業發展局的第2b階段會議，討論逮捕研究的結果和關鍵裝甲研究的擬議第3/4階段研究協議，以期在2019年第二季度末或第三季度初啟動裝甲研究。

到目前為止，我們沒有從銷售任何產品中獲得收入，不包括我們記錄的與“薩米協定”有關的許可證收入， ，除根據與Samil的許可證 協議攤銷的預付款項以及隨後可能與“Samil協定”或其他許可協議有關的特許權使用費和/或里程碑外，我們不期望產生任何重大收入，除非和直到我們將Aramchol商業化為止，或者將該產品授權給其他第三方。 截至2018年12月31日，該公司的累計赤字約為8，650萬美元。

我們的融資活動 在下面的“流動資金和資本資源”下描述。獲得NDA、MMA或其他類似申請 的批准是一個廣泛、漫長、昂貴和不確定的過程，FDA、EMA和其他監管機構可能會推遲、限制或拒絕批准Aramchol。

財務概覽

迄今為止，我們主要通過私人安置和公開募捐的收益為我們的業務提供資金。2018年12月31日，我們的流動資產為9，040萬美元，主要包括現金和現金等價物2，420萬美元、短期存款610萬美元和短期投資證券6，000萬美元。相比之下，2017年12月31日的流動資產為1，920萬美元，其中 主要由現金和現金等價物(1300萬美元)和短期投資證券(600萬美元)組成。我們認為，從本年度報告印發之日起，這種現有資金將足以繼續我們目前進行的業務和業務超過12個月。但是，在今後幾年裏，我們將繼續遭受經營損失，這可能是相當大的損失，我們需要獲得更多的資金來進一步發展我們的研究和開發項目。

收入

我們簽署了“關於在韓國將Aramchol商業化的Samil協定”。根據“薩米協定”的規定，我們預先收到了360萬美元的預付和里程碑付款，並可能有資格獲得約450萬美元的額外付款，用於支付Aramchol在特許領土上的發展和管理里程碑。

根據ASC 606，我們確定，“Samil協定”包括一項聯合履約義務 ，即交付獨家許可證和完成逮捕研究。

我們確定合同開始時的交易價格為210萬美元，包括預付的、不可退還的付款。在開始時，沒有一個臨牀或法規里程碑被包括在交易價格中，因為所有里程碑金額 都是完全受限的。管理部門評估説，“薩米人協定”中的其他履約義務在合同開始時發生的可能性很小。因此，這種履行義務的獨立價值被視為最低限度的 ，交易價格沒有分配給這些債務。任何與基於銷售的里程碑和 版税有關的考慮都將在相關銷售發生時得到確認，因此也被排除在交易價格之外。

在 2018年期間，當我們確定實現其第一個里程碑的可能性很大時，它包括了150萬美元的可變考慮，作為分配給綜合履約義務的交易價格的一部分，包括交付許可證 和完成逮捕研究。我們將在每個報告期間重新評估交易價格，當其結果 的事件得到解決或發生其他情況變化時，這些變化表明將可變的考慮因素 確認為收入是適當的。

從合同開始到2018年6月完成逮捕研究，分配給許可證和相關逮捕研究的合併履約義務的收入 按比例確認為基於 輸入方法。

費用和業務費用

我們目前的費用和業務費用包括兩個部分：(1)研究和開發費用；(2)一般和行政費用。

研發費用

我們的研發費用主要包括外包開發費用、工資和相關人員費用以及支付給外部服務提供商的費用、與專利有關的法律費用、臨牀前研究和臨牀試驗以及藥品和實驗室用品的費用。隨着我們繼續開發Aramchol，我們預計在不久的將來，我們的研發費用仍將是我們的主要支出。研究和開發開支的增加或減少主要歸因於我們所進行的臨牀前和臨牀研究的數量和/或持續時間。

我們預計，我們今後將花費大量的研究和開發費用來支持我們目前和預期的臨牀前 和臨牀開發項目。由於臨牀前和臨牀發展研究本身不可預測的性質， 我們無法確定地估計我們在繼續開發Aramchol for Nash和其他潛在的合作伙伴和/或商業化方面所需的費用。臨牀發展時間表，成功的概率 和發展成本可能與預期大相徑庭。目前，我們希望在臨牀前的毒理學、安全性和有效性研究中繼續測試Aramchol，並對Aramchol進行更多的臨牀試驗。

雖然我們目前的重點是促進Aramchol的發展，但我們今後的研究和開發費用將取決於Aramchol的臨牀成功以及對Aramchol商業潛力的持續評估。當我們從臨牀試驗中獲得結果時， 我們可以選擇停止或推遲對我們的產品候選人的某些適應症的臨牀試驗，以便將我們的資源 集中在對這類產品候選的更有希望的適應症上。完成臨牀試驗可能需要幾年或更長時間，但 的時間長度一般會根據產品的類型、複雜性、新穎性和預期用途而有所不同。

我們期望我們的研究和開發費用在未來將從目前的水平增加，因為我們將繼續將我們的臨牀產品開發推向一個關鍵階段的試驗，並有可能增加產品 候選人的許可。

完成臨牀試驗和尋求對Aramchol的監管批准的漫長過程需要花費大量的資源。任何未完成臨牀試驗或獲得監管批准的情況，都可能導致產品 收入的產生延遲，使我們的研究和開發費用增加，進而對我們的業務產生重大的不利影響。我們無法確定地估計何時才能確認我們的項目的任何淨現金流入額(br})。

一般費用和行政費用

一般費用和行政費用主要包括僱員擔任行政和業務職務的報酬，包括財務/會計、法律和其他與我們的活動有關的業務職位。我們的其他重要的一般和行政費用包括以現金為基礎的補償費用和設施費用(包括我們在以色列特拉維夫的辦事處的租金)、外部會計和法律服務的專業費用、旅費、投資者關係、保險費和折舊。

財務收入淨額

我們的財政收入主要包括有價證券和短期存款的利息收入，以及變現有價證券和外幣收益的收益。我們的財務費用包括與銀行活動有關的費用和可出售債務證券的損失。

關鍵會計政策與估計

我們按照美國公認會計準則編制財務報表。在這樣做時，我們必須作出估計和假設，這些估計和假設影響到我們報告的資產、負債和開支的數額，以及有關的或有資產和負債的披露。在某些情況下，我們可以合理地使用不同的會計政策和估計。會計估計數的變化相當可能在 期間發生。因此，實際結果可能與我們的估計大不相同。如果這些估計數與實際結果之間存在重大差異，我們的財務狀況或業務結果將受到影響。重大估計數包括但不限於與遞延收入有關的估計數，收入確認和股票補償 關於進一步的重要會計政策，請參閲本年度報告經審計的合併財務報表注2。 我們相信其中所載的會計政策對於充分了解和評估我們的財務狀況、 和經營結果至關重要。

啟動我們2012年的創業法案

我們是“證券法”規則意義上的新興的 增長公司，我們將利用適用於非新興成長型公司的各種報告 要求的某些豁免。根據“證券法”(即2019年12月31日)的有效登記聲明，從首次出售普通股證券之日起，我們可繼續作為一家“新興的 增長公司”長達五年，或直到(A)第一個財政年度的最後一天，即我們的年總收入超過10.7億美元(因此，該數額每五年由 )按通貨膨脹指數計算，以反映勞工統計局公佈的所有城市消費者消費價格指數的變化， 將門檻設為最近的100萬美元或以上，(B)按照“外匯法”第12b-2條的規定，我們成為“大型加速備案者” 的日期，如果非附屬公司 持有的普通股市值在我們最近完成的第二財政季度的最後一個營業日超過7.00億美元，或(C)我們在過去三年期間發行了10億美元以上不可轉換債務的日期，就會發生這種情況。

“就業法”還允許 us作為“新興增長公司”，利用較長的過渡期遵守某些新的 或修訂的會計準則，如果這些準則適用於非發行人的公司。我們選擇“退出”這一規定，因此，當發行人需要採用新的或經修訂的會計準則時，我們遵守這些準則。 根據“就業法”選擇退出延長過渡期的決定是不可撤銷的。

普通股的股票補償與公允價值

我們採用ASC 718-10， “基於股票的支付”，這要求根據估計的 公允價值衡量和確認所有基於股票的支付 獎勵給員工和董事的補償費用，包括公司股票計劃下的員工股票期權。ASC 718-10要求公司使用 an期權定價模型估算基於股權的支付獎勵的公允價值。最終預期授予的部分的價值被確認為公司綜合業務報表中所要求的服務期的費用 。上述公司所作的公平 價值估計是高度複雜和主觀的。估計該公司普通 股票的公允價值將不需要估計新獎勵的公允價值，因為這些股票自2014年3月起在納斯達克資本市場開始交易。

2018年6月，我們選出 儘早採用ASU 2018-07“薪酬-股票補償(主題718)：改進基於非僱員股票的 支付會計”，該會計通過調整計量 和分類指南，簡化了非僱員股票支付交易的會計核算，但有某些例外，以股票為基礎的支付獎勵給員工。修正案擴大了基於股票的支付獎勵會計準則的範圍，包括授予非僱員 以交換實體自身業務中使用或消費的商品或服務的基於股票的支付獎勵，並取代與非僱員基於股權的 付款有關的指導。

在確定用於評估以往股權發行的普通股的公允價值時，我們依賴於先前的發行估值 ，同時考慮到公司產品候選產品的臨牀開發情況。我們相信，自成立以來，我們普通股的公允價值隨着Aramchol的不斷髮展而不斷增加。

估值是與這種估值有關的普通股的發行同時進行的。這樣的估價是由我們進行的，在市場上是可以直接觀察到的。這種估值符合ASC 820-35和 的規定，其依據是具有製藥或金融專門知識的新的外部和獨立投資者支付的購買價格，他們在發行股票的同時或前後購買了 我們的可兑換票據。該公司估值的增加是基於Aramchol的臨牀開發進展、新的專利申請家族提交新的潛在適應症和Aramchol的新配方、一輪投資和我們2014年3月的首次公開發行(IPO)。

下表提供了 我們的業務結果(反映了公司的運營結果、重組後的結果以及我們的前身GHI在2018年12月31日終了年度重組前的財務 數據，而不是 2017年12月31日和2016年12月31日終了的年度的財務 數據)。

收入

2018年12月31日終了年度的許可證收入為200萬美元，而2017年12月31日終了年度的收入為110萬美元。上述收入來自預付款項的攤銷和根據“薩米協定”收到的150萬美元里程碑付款。

在2017年12月31日終了年度，許可證收入為110萬美元，而2016年12月31日終了年度的收入為50萬美元。上述收入是根據“薩米協定”攤銷預付款項的結果。

研發費用

在2018年12月31日終了的一年中，我們的研究和開發費用約為830萬美元，與2017年12月31日終了的年度約970萬美元相比，減少了約140萬美元，即約14%。減少的主要原因是研究和開發分包商完成逮捕研究的費用減少了約250萬美元； 因支付給自去年同期以來僱用的新僱員的薪金和福利增加約50萬美元而部分抵銷。我們預計，整個2019年及以後，研發費用將大幅增加。

在2017年12月31日終了的一年中，我們的研究和開發費用約為970萬美元，與2016年12月31日終了年度的大約1 430萬美元相比，減少了大約460萬美元，即約32%。減少 的主要原因是研究和開發分包商與逮捕研究有關的費用減少了240萬美元，其他研究總共減少了約100萬美元。研究和開發費用 的減少也是由於與藥物開發有關的費用減少了約100萬美元。

一般費用和行政費用

2018年12月31日終了年度，我國總的 和行政費用約為440萬美元，比截至12月31日的年度增加約60萬美元，即16%，而12月31日終了的年度約為380萬美元，2017. 增加的主要原因是非現金庫存補償費用增加約40萬美元，以及專業服務費用增加約30萬美元。我們預計，在2019年及以後，一般和行政費用將增加。

在2017年12月31日終了的一年中，我們的一般和行政開支約為380萬美元，比截至2016年12月31日的年度增加了約70萬美元，即23%，而2016年12月31日終了的年度約為310萬美元。增加的主要原因是薪金和福利費用增加約60萬美元，投資者關係和業務發展費用增加約20萬美元。

營運損失

由於 上述研究和開發以及一般和行政開支，以及我們未能產生可觀的經營收入，我們2018年12月31日終了年度的營業損失約為1 070萬美元，使我們的業務損失減少了約170萬美元，即約14%，與之相比，2017年12月31日終了年度的資金約為1 240萬美元。

我們2017年12月31日終了年度的營業虧損約為1 240萬美元，與2016年12月31日終了的一年約1 690萬美元相比，我們的營業虧損約為450萬美元，即約27%。

財務收入淨額

我們2018年12月31日終了年度的財務收入 淨額約為90萬美元，與2017年12月31日終了年度的約10萬美元相比，增加了約80萬美元，即約800%。增加的主要原因是，由於我們在年內實施現金管理戰略，以創造流動性過剩的收入，可銷售債務證券和短期存款的利息收入增加。

我們2017年12月31日終了年度的財務收入 淨額約為60萬美元，與2016年12月31日終了年度的約35萬美元相比，增加了約300萬美元，即約86%。

淨損失

截至2018年12月31日的 年淨虧損約為990萬美元，與2017年12月31日終了年度的約1 230萬美元相比，減少了約240萬美元，即約20%。減少的主要原因是上述研究和開發費用的減少，以及由於從Samil收到的里程碑付款而增加的收入。

截至2017年12月31日的 年淨虧損約為1 230萬美元，與2016年12月31日終了的年度約1 700萬美元相比，減少了約470萬美元，即約27%。減少的主要原因是上述研發費用減少.

概述

迄今為止，我們主要通過私人安置和公開募捐的收益為我們的業務提供資金。在2018年12月31日終了的一年中，我們在2018年6月完成的承銷公開募股中籌集了7 030萬美元的淨收益，2018年4月通過登記的直接發行籌集了590萬美元的淨收益，從我們現有的自動取款機上籌集了2.9美元。根據我們現有的ATM產品，截至2018年12月31日，我們可能不時出售大約3200萬美元的額外普通股。

自成立以來，我們遭受了巨大的損失。截至2018年12月31日，我們的累計赤字約為8 650萬美元，週轉資本 (流動資產減去流動負債)約為8 770萬美元。由於我們預計在可預見的將來我們將繼續不產生大量收入，我們預計在可預見的將來，損失將繼續存在。

截至2018年12月31日，我們有現金和現金等價物約2 420萬美元，短期存款約600萬美元，根據我們的投資政策投資約6 000萬美元的可銷售債務證券，總額約為90.2美元的高流動性資產，根據我們的投資政策，現金和現金等價物約為1 300萬美元，可流通債務證券約為600萬美元，截至2017年12月31日，總額約為19.0美元的高流動性資產。增加的主要原因是2018年6月完成的承銷公開募股籌集了約7 030萬美元淨收益，以及2018年4月通過登記的直接發行籌集到的590萬美元淨收益。

截至2017年12月31日，我們擁有約1 300萬美元的現金和現金等價物，並根據我們的投資政策投資了約600萬美元的可流通債務證券，總額約為1900萬美元的高流動性資產，而截至12月31日，這一數字約為310萬美元和約1 240萬美元，2016年總計約1550萬美元的高流動性資產， 。增加的主要原因是我們登記的直接提供和同時進行私人 安排的淨收入(約270萬美元)以及我們現有和以前的自動取款機服務(約1 240萬美元)；我們的淨虧損約為1 230萬美元，部分抵消了 的淨收益。

經營活動現金流量

2018年12月31日終了年度業務活動的現金流量約為900萬美元，而2017年12月31日終了年度業務活動的負現金流量約為1 210萬美元。2018年12月31日終了年度業務活動出現負現金流動的主要原因是我們淨虧損約990萬美元。

在2017年12月31日終了的一年中，業務活動的現金流量約為1 210萬美元，而在2016年12月31日終了的年度，業務活動的現金流量約為1 210萬美元。2017年12月31日終了年度業務活動出現負現金流動的主要原因是我們淨虧損約1 230萬美元。

投資活動的現金流量

2018年12月31日終了年度投資活動的現金流量為負6 000萬美元，而2017年12月31日終了年度投資活動的正現金流約為640萬美元。2018年12月31日終了年度投資活動的現金流量為負，主要原因是投資於可銷售債務 證券約9 230萬美元，由可流通債務證券的到期額 約3 840萬美元抵消。

2017年12月31日終了年度投資活動的現金流量約為640萬美元，而2016年12月31日終了年度投資活動的正現金流量約為630萬美元。2017年12月31日終了年度投資活動的正現金流量主要是由於可流通債務證券的到期日約為1 030萬美元，由可流通債務證券的投資約390萬美元抵消。

來自融資活動的現金流量

2018年12月31日終了年度融資活動的現金流量約為8 020萬美元，而2017年12月31日終了年度融資活動的正現金流量為1 550萬美元。2018年12月31日終了年度融資活動的正現金流主要是由於在2008年6月完成的承銷的公開募股中籌集的淨收入約為7 030萬美元，加上2018年4月登記的直接募股籌集的淨收入590萬美元和通過我們的自動取款機募集的290萬美元淨收入。

我們在2017年12月31日終了年度的籌資活動中有大約1 550萬美元的現金流量，而2016年12月31日終了年度的籌資活動的正現金流為470萬美元。2017年12月31日終了年度籌資活動產生的正現金流主要是由於我們登記的直接提供資金和同時進行私募的淨收入(約270萬美元，以及我們現有和以前的自動取款機產品 (約1 240萬美元)。

當前展望

開發藥物，進行臨牀和臨牀前試驗，以及將產品商業化是昂貴的 ，我們將需要籌集大量額外資金來實現我們的戰略目標。根據我們目前的業務計劃，我們認為，從本年度報告印發之日起，我們現有的現金資源將足以滿足我們預計12個月以上的現金需求。

我們未來的資本需求將取決於許多其他因素，包括：

在我們能夠產生可觀的經常性收入之前，我們期望通過我們的首次公開發行(IPO)、債務或股權融資(例如自動取款機(ATM)的淨收入或通過Aramchol的許可申請來滿足我們未來的現金需求。我們不能確定我們是否能夠以可以接受的條件獲得額外的資金。如果沒有資金，我們可能需要推遲、縮小或取消對Aramchol的一個或多個應用程序 的研究或開發計劃或商業化努力。這可能會令人懷疑該公司是否有能力繼續經營下去。

關於 我們的研究和發展政策的信息和關於過去三個財政年度公司贊助的研究和開發活動的開支的説明，見“第5項”。經營及財務檢討及展望-營運結果。“

我們是一家發展階段公司，我們不可能在任何程度上準確地預測我們的研究、開發或商業化努力的結果。因此，我們不可能在任何程度上準確地預測任何已知的趨勢、不確定因素、需求、承諾或事件，這些情況相當可能對我們的淨銷售或收入、持續經營的收入、盈利能力、流動資金或資本資源產生重大影響，或者，這將導致所報告的財務信息不一定表明未來的經營業績或財務狀況。但是，在可能的範圍內，某些趨勢、不確定因素、要求、承諾和事件都在“業務和財務審查和展望”中。

公司目前沒有任何資產負債表外安排，這些安排對我們的財務狀況、財務狀況的變化、收入或支出、業務結果、流動性、資本支出 或對投資者有重大意義的資本資源都有或相當可能產生當前或未來的影響。

下表 總結了2018年12月31日我們的重大合同義務。

我們在正常業務過程中與CRO簽訂臨牀試驗和臨牀供應制造合同，並與 供應商簽訂臨牀前研究和其他服務及經營產品的合同，這些合同一般規定在通知後30天內終止 ，因此是可撤銷的合同，不包括在上面的合同義務表中。我們已將我們根據協議所作的承諾列為購買義務，只要這些承諾是可以量化的，而且是不可取消的。

除上文所述的 外，截至2018年12月31日，我們沒有對資本支出作出任何實質性承諾，包括對工廠 和設備的任何預期物資採購或其他公司的權益。

項目6.董事、高級管理人員和僱員。

以下是截至2019年2月28日公司董事、高級管理人員和執行官員的信息，這是列入本年度報告的最新可行日期。我們每一位董事、高級管理人員和公司管理人員的營業地址是以色列特拉維夫6578317號Tiomkin St.16號Galmed製藥有限公司。

艾倫·巴哈拉夫我們的控股股東、總裁和首席執行官以及我們董事會的一名成員，於2000年共同創立了本集團，從2000年至2015年1月擔任GHI首席財務官，並自2012年1月起擔任我們的首席執行官，並自2015年3月起擔任我們的總裁。以前，他曾在以色列項目有限公司擔任高級行政職務，這是一家能源項目融資公司和T+M託管和管理服務(以色列)有限公司的總經理，該公司是一家提供信任和類似服務的瑞士公司的子公司。自2005年以來，Baharaff先生擔任魯賓博物館館長。Baharaff先生擁有倫敦經濟學院經濟學學士學位和劍橋大學法學學士學位和碩士學位。自1993年以來，Baharaff先生一直是以色列律師協會的成員。

塔利·戈芬博士自2017年3月15日起加入該公司，擔任公司高級醫務總監。作為高級醫務主任，戈芬博士為公司提供了有關該公司臨牀發展計劃的專門知識，並且是所有與醫療有關的問題的接觸點。在加入該公司之前，戈芬博士曾在Teva製藥全球研發部門擔任“高級臨牀項目負責人”，在那裏她領導了第2b和第3階段資產的產品戰略和臨牀 開發。戈芬博士擁有特拉維夫大學的博士學位，專長於功能性磁共振成像(FMRI)。

Liat Hayardeny博士，我們的首席科學官於2016年9月加入該公司，作為Teva製藥公司全球研究和開發司的一部分，在藥物開發的各個階段帶來了超過16年的經驗。在加入Galmed之前，Hayardenn博士曾擔任Teva的高級主任和研究科學事務主管。哈亞爾丹博士以此身份確定了蒂瓦創新化合物的科學定位。此外，Hayardene博士還負責Teva與高等教育機構的關係；管理Teva的全球研究合作和出版物。哈亞爾丹博士擁有薩克勒醫學院博士學位和特拉維夫大學Recanati商學院MBA學位。

良海·斯坦斯勒，我們的首席財務官，自2017年2月1日以來一直擔任這一職務。Stenzler先生於2014年6月加入該公司，擔任公司的公司主計長，後來擔任公司的財務總監。Stenzler先生在安永有限公司房地產部門擔任會計已有六年的財務管理經驗，在那裏他參與了國內和國際公營和私營公司的融資、税收、審計、諮詢和會計工作。Stenzler先生是一名註冊會計師，擁有特拉維夫大學Recanati商學院的金融MBA學位和內蓋夫大學本古裏安大學的經濟和會計學士學位。

蓋·尼希米亞，我們的首席運營官，自2017年3月以來一直擔任這一職務。Nehemya先生於2013年10月以 公司業務主任的身份加入該公司，此前他在哈科恩公司的Agmon、Rosenberg、HaCohen&Co完成了實習。律師事務所。Nehemya 先生是公司首次公開募股及其執行期間的主要管理層成員。Nehemya先生擁有管理學院的法學學士學位，目前正在完成他在IDC Herzliya的MBA學位。Nehemya先生自2012年以來一直是以色列律師協會的成員。

作者聲明：David Sidransky，M.D.，一名外部董事和我們的提名委員會主席於2014年6月加入我們的董事會。西德蘭斯基博士是一位著名的腫瘤學家和研究科學家，2001年被“時代”雜誌評為美國最頂尖的內科醫生和科學家之一，他因早期發現癌症而被公認。他是約翰霍普金斯大學西德尼金梅爾綜合癌症中心頭頸癌研究項目主任。他是約翰霍普金斯大學和醫院的腫瘤學、耳鼻喉科、細胞和分子醫學、泌尿外科、遺傳學和病理學教授。西德蘭斯基博士撰寫了500多份同行評議的出版物，併為60多篇癌症評論和章節做出了貢獻。西德蘭斯基博士是一些生物技術公司的創始人，擁有許多生物技術專利。他曾獲得許多獎項和榮譽，包括1997年德國臨牀化學協會的Sarstedt國際獎、1998年美國胸科醫師協會頒發的與吸煙和健康有關的Alton Ochsner獎、2004年Hinda Rosenthal獎和美國癌症研究協會頒發的2017年Hinda Rosenthal獎。西德蘭斯基博士曾擔任ImClone公司董事會副主席。他是AdvaxInc.和Tamir生物技術公司董事會主席，也是歐冠腫瘤學公司的首席董事，也是Orgen公司董事會的首席董事。他在安進、MedImmune、Roche和Veridex、LLC(強生診斷公司)等公司和機構的科學諮詢委員會任職並曾任職。此外，西德蘭斯基博士於2005年至2008年擔任美國癌症研究協會主任。西德蘭斯基博士獲得布蘭代斯大學的學士學位和貝勒醫學院的博士學位。

威廉·馬思, 自2014年3月起擔任該公司董事。自2018年4月以來，Marth先生一直擔任北美和歐洲遺產製藥控股公司的總裁和首席執行官，該公司是Emcure 製藥有限公司的全資子公司。馬思先生曾擔任奧爾巴尼分子研究公司的總裁和首席執行官。自2014年1月起至2018年1月止。在此之前，馬思先生曾任奧爾巴尼分子研究公司的董事。並於2013年6月至12月擔任其董事會主席。在此之前，他曾擔任蒂瓦製藥工業有限公司的總裁和首席執行官。2010年6月至2012年11月在美洲，2008年1月至2010年6月任北美蒂瓦公司首席執行官，2005年1月至2008年1月任美國蒂瓦公司首席執行官。此外，Marth先生還與幾家大型股票公司合作，為其醫療保健投資提供指導。2007年至2012年，他是Teva全球高管管理團隊的成員。從1999年7月至2002年1月，他擔任蒂瓦美國公司的執行副總裁和銷售和營銷副總裁。在加入美國蒂瓦之前，他曾在布裏斯托爾-邁爾斯斯基布的Apoacon部門擔任過各種職務。Marth先生是一名藥劑師，目前是伊利諾伊大學芝加哥藥學院(UIC)的主任。 以前，Marth先生曾在2014年至2007年7月擔任Sorrento治療學董事會主席，2008年和2009年擔任非專利藥品協會(GPhA)理事會主席，2010年擔任美國衞生系統藥劑師協會(ASHP)主席，以及各種理事會和委員會，包括費城科學大學和約翰·霍普金斯項目恢復大使委員會。馬思先生獲得了學士學位。1977年畢業於伊利諾伊大學藥學院，1989年畢業於德弗裏大學凱勒管理研究生院。

Shmuel Nir自2007年起擔任該公司董事，擔任Tushia諮詢工程師有限公司的總裁和首席執行官，該公司是一家投資和管理服務公司。2001年1月至2016年1月，Nir先生擔任Matan數碼打印機有限公司董事會主席。1998年3月至2008年1月，他擔任領先工業集團Macpell Industries Ltd.的總裁和首席執行官。1991年1月至1998年3月，Nir先生擔任麥克佩爾工業有限公司業務執行副總裁。新網絡工業有限公司(New Net Industries Ltd.)的兩家子公司的總裁兼首席執行官。和新淨資產有限公司。在1991年1月之前，Nir先生曾在耶路撒冷、以色列和Tefen管理公司擔任過各種職務。1999年至2006年期間，Nir先生擔任Spring Venture Capital Fund的管理合夥人。Nir先生擁有學士學位。1989年獲海法以色列技術學院工業工程與管理獎。

塔利, 2014年3月，我們的審計委員會和薪酬委員會的一名外部董事和主席加入了 我們的董事會。Yaron-Eldar女士是一名專門從事税收的以色列律師，並於2013年1月共同創立了雅隆-埃爾達、帕勒、施瓦茨律師事務所。2013年1月之前，她是Tadmor&Co律師事務所的合夥人。2007年3月至2012年12月，是Cohen律師事務所的合夥人，Yaron-Eldar&Co.2004年至2007年3月。從2004年1月至2008年1月，Yaron-Eldar女士擔任Arazim投資公司的首席執行官，她還擔任過各種公職，1998年至2001年擔任以色列國財政部海關和V.A.T司首席法律顧問，2002年至2004年擔任以色列國所得税和不動產税專員。Yaron-Eldar女士還擔任一些上市公司的董事，其中包括Roseta Genology Ltd.、MedTechnica Ltd.、magicJack Savaltec Ltd.、Lodgia Rotex Investments Ltd.、Arko Holdings Ltd.、GreEnergy Reable Energy Ltd.、GOD.M Investments Ltd.和Tadea技術開發和自動化有限公司等。Yaron-Eldar女士擁有特拉維夫大學金融專業碩士學位，1995年獲得該學位，1987年獲得特拉維夫大學法學學士學位。Yaron-Eldar女士也是以色列律師協會的成員。

Ran Oren教授， M.D.於2017年3月加入我們的董事會，自2014年以來一直擔任我們的科學顧問委員會成員，並於2016年8月1日至2017年3月14日擔任公司首席醫務官。Oren教授是以色列耶路撒冷希伯來大學醫學院胃腸和肝病教授，也是以色列耶路撒冷Hadassah醫學中心胃腸病研究所所長。此外，Oren教授還擔任RedHill Bipharma有限公司科學諮詢委員會成員、BoXXBaum-Netta基金會有限公司董事會成員。(Cc)向MEDELD有限公司提供諮詢服務，在肝臟領域為Maccabi保健提供諮詢意見，並在美國肝病研究協會官方雜誌編輯委員會任職。奧倫教授多年來在肝纖維化、甲狀腺激素、肝病和肝細胞移植等領域發表了論文。近年來，他的主要研究領域是非酒精性脂肪肝(NAFLD)流行病學、危險因素、診斷和治療領域。Oren教授在他的領域獲得了許多學術和專業獎項，並擁有多項與預防和阻止人類肝臟疾病有關的專利。2000年，Oren教授在特拉維夫Sourasky醫療中心設立了肝臟股，在該中心， 他於2008年至2010年擔任醫學主任。Oren教授在2007年至2010年期間擔任以色列肝臟研究協會主席。

書名/作者Core L.Brosgart；於2017年6月7日加入我們的董事會。Brosgart博士從2009年起擔任Tobira治療公司董事會成員，直到2016年被Allergan收購，併成為疫苗公司Juvaris董事會的成員。自2018年1月以來，她擔任總部設在巴黎的生物技術公司Abivax的董事會成員，從事艾滋病毒治療和炎症性疾病的工作，Brosgart博士是Allergan和一些生物技術公司在肝臟疾病和傳染病領域的顧問。Brosgart博士目前擔任全國病毒性肝炎圓桌會議指導委員會、合作研究論壇執行委員會、論壇HBV治療小組指導委員會、乙型肝炎基金會董事會和北加利福尼亞美國肝臟基金會董事會成員。她積極參與AASLD和IDSA/HIVMA的公共政策領域。2011年至2013年，Brosgart博士擔任疾控中心病毒性肝炎司和疾控中心基金會病毒性肝炎行動聯盟科學和政策高級顧問。布羅斯加特博士在過去四十年裏還擔任舊金山加利福尼亞大學醫學院臨牀系的成員，她是全球衞生和傳染病司的醫學、生物統計學和流行病學的臨牀教授。Brosgart博士曾擔任生物技術公司Alios生物製藥公司的首席醫務官。在Alios之前，Brosgart博士於2009年至2011年2月擔任加利福尼亞州奧克蘭兒童醫院和研究中心的高級副總裁和首席醫務官。在此之前，她曾在生物製藥公司吉列科學公司任職11年，從1998年到2009年，她在該公司擔任過許多高級管理職務，最近擔任公共衞生和政策部副總裁(公共衞生和政策處)，並在此之前擔任副總裁、臨牀研究和醫療事務副總裁。在Gilead之前，Brosgart博士是加利福尼亞州伯克利東灣艾滋病中心的醫務主任(1987-1998年)和阿拉米達縣公共衞生部中央衞生中心的醫務主任(1978-1987年)。Brosgart博士獲得了加州大學伯克利分校的社區醫學學士學位，並獲得了舊金山加利福尼亞大學的醫學博士學位。她的住院培訓是在加州大學舊金山分校和加州大學伯克利公共衞生學院的兒科、公共衞生和預防醫學。她在HIV、HBV、CMV和肝病等領域發表了大量文章。

馬歇爾海因伯格2018年10月14日加入我們的董事會。海因伯格先生具有與我們有關的廣泛經驗和對全球資本市場的洞察力，並曾與幾家生命科學和技術公司合作。海因伯格先生是伯福德資本公司(Burford Capital )的高級顧問，是MAH Associates有限責任公司的創始人和董事總經理，該公司自2013年以來一直為包括該公司在內的各種公司提供戰略諮詢和諮詢服務。自2017年4月以來，海因伯格先生一直擔任生態和環境理事會成員(納斯達克通用公司代碼：EEI)，目前擔任董事會執行主席。自2010年1月以來，海因伯格先生一直擔任通用生物傳感器(UBI.AX)董事會成員。海因伯格先生於1987年在奧本海默公司的公司財務部開始他的投資銀行生涯，該公司於1997年被加拿大帝國商業銀行(CIBC)收購。海因伯格先生曾任投資銀行部長和Oppenheimer&Co. 公司高級董事總經理。2008年至2012年，2001年至2008年任CIBC世界市場美國投資銀行業務主管。海因伯格先生還曾擔任國家金融合作夥伴公司(National Financial Partners Corp.)的董事，該公司為美國和加拿大的公司和高淨值個人客户提供諮詢和經紀服務，直到2013年7月麥迪遜·迪爾伯恩(Madison Dearborne)收購該公司為止。海因伯格先生也是圖像娛樂公司(ImageEntertainment，Inc.)的非執行董事，該公司是北美娛樂節目的主要獨立特許持有人和分銷商，直到2012年10月該公司被收購。在加入奧本海默之前，海因伯格先生做了大約四年的公司法。海因伯格先生在賓夕法尼亞大學沃頓商學院獲得經濟學學士學位，福德姆法學院獲得法學博士學位。

在任何董事或執行官員之間都沒有家庭關係。與大股東、客户、供應商或其他人之間沒有任何安排或諒解，根據這些安排或諒解，任何董事或執行官員都被選任董事或高級管理人員(視屬何情況而定)。

科學諮詢委員會

我們向我們的科學諮詢委員會徵求關於科學和醫學問題的一般意見。我們的科學諮詢委員會包括：法國巴黎皮埃爾和瑪麗居里大學的弗拉德·拉齊烏教授，歐盟FP7翻轉聯合會協調員；美國紐約西奈山伊坎醫學院的斯科特·弗裏德曼教授；弗吉尼亞裏士滿弗吉尼亞聯邦大學的阿倫·桑亞爾教授；羅希特·盧姆巴教授，來自加利福尼亞州聖迭戈大學聖地亞哥醫學院；何塞·馬託教授，來自中投生物GUNE和CIC生物-GUNE，西班牙；斯蒂芬·哈里森教授，Pinnacle臨牀研究主任。

“公司法”對辦公室負責人補償的某些批准

根據“公司法”，公司必須就任職條件和任職人員的僱用採取賠償政策(下文對此作出規定)，其中包括免除和免除辦事處負責人因違反其對公司的照顧義務而承擔的責任，這是一項賠償辦事處霍爾德的承諾，事後賠償或保險；與 終止服務有關的任何補助金、付款、報酬、補償或其他福利；以及提供上述任何付款的任何福利、其他付款或承諾，或任期 和就業。董事會在考慮了 薪酬委員會的建議後，於2017年4月批准了公司關於公司辦公室持有人的任期和僱用條件的現行賠償政策，並於2017年6月獲得公司股東的通過。

“公司法”所界定的“辦公室”一詞包括總經理、首席業務經理、副總經理、任何其他履行或承擔上述任何職位的職責的人，而不考慮該人的頭銜的 ，以及一名董事，或直接隸屬於總經理或首席執行官 的經理。截至2019年2月28日，也就是列入本年度報告的最新可行日期，除了董事會的八名成員(包括公司總裁和首席執行官)外，公司還考慮其他四人，包括首席醫務官、首席科學家官、首席財務官和首席運營官。

根據“公司法”，公司與辦事處負責人之間的安排一般必須得到薪酬委員會和董事會的批准，並符合賠償政策。但是，在某些 的情況下，公司可以批准不符合賠償政策的安排，如果這種安排得到公司多數股東的批准，但(1)這種多數包括非控股股東和對此事沒有個人利益的股東所投的多數票，出席並投票的 (棄權不計)，或(2)非控股股東和在該事項上沒有個人利益並投票反對該安排的股東所投的票佔公司或特別多數表決權的2%或以下。

董事的任期和僱用(包括擔任董事但不是控股股東的官員)，除經賠償委員會和董事會批准外，還需經賠償委員會和董事會以簡單多數通過，並在某些情況下為特別多數；對於首席執行官或控股股東的高級官員，股東必須得到特別多數的批准。此外，在某些情況下，一家 公司可免於獲得股東關於首席執行官非附屬 候選人的任期和僱用條件的批准。

在某些情況下，如果股東不批准任職人員(非董事或控股股東)的任期和僱用情況，則薪酬委員會和董事會可在重新討論該事項後，並因具體的 理由，推翻股東的決議。此外，修改公職人員的任期和僱用(非董事或控股股東) 須經薪酬委員會批准，如果薪酬委員會認為修正案不是實質性的話。

合計執行薪酬

在2018年12月31日終了的一年中，我們作為一個整體向所有辦公室持有人支付的總薪酬，包括基於股票的補償，大約為370萬美元。這一數額包括為提供養卹金、遣散費、退休、休假 或類似的福利或費用而預留或應計的約30萬美元，但不包括商務旅行、搬遷、專業和商業協會會費以及償還給辦事處持有人的 費用，以及我們行業內的公司通常償還或支付的其他福利。除了董事會的八名成員(包括公司總裁和首席執行官)外，公司還考慮其他六人，即董事會前主席、首席醫務官、首席科學家、首席財務官、首席業務主管和前副總裁、法律和戰略，將在2018年擔任公職。

截至2018年12月31日，我們作為一個整體向辦事處持有人購買1，920，046股普通股的期權未獲兑現，其中購買1，039，994股普通股的 期權已被授予，加權平均行使價格為每股3.28美元。

截至2018年12月31日，作為一個整體授予我們辦事處持有人的16.994個限制性股票單位(RSU)仍未結清。關於授予我們辦事處持有人的基於股本的未償獎金，見下文第6項。董事、高級管理人員和僱員-E.共享 所有權-關於辦公室持有人股權獎勵的某些信息。“

受保 執行者的個人薪酬

下表 列出在2018年12月31日終了年度期間或就該年度向五名報酬最高的辦事處負責人提供的賠償。表中報告的所有數額反映了2018年12月31日終了年度財務報表 確認的公司成本。提供信息披露的五人在這裏被稱為“涵蓋 主管”。

董事薪酬

根據我們的股東在2017年股東年會上的批准，就公司董事的服務而言，我們的每一位董事，包括外部董事，都有權獲得每年40，000美元的付款，外加增值税(如適用)，如果適用的話，對一名專家外部董事，50，000美元加增值税，每季末每季度應付 。我們的董事會確定，Nir先生、Yaron-Eldar女士和Sidransky博士每個人都有權作為“專家外部主任”獲得賠償。外部董事的報酬還須遵守以色列根據“公司法”頒佈的關於向外部董事支付賠償條款的條例或賠償條例的規定，這些規定，這種賠償不得少於最低賠償額(因為賠償條例對這種規定作出了規定)。另見“項目6”。董事、高級管理人員和僱員-C. 董事會慣例-外部董事“和”項目7“。大股東和關聯方交易-C.相關的 方交易“下文。

關於授予我們董事的以股本為基礎的獎勵，見下文第6項。董事、高級管理人員和僱員-E. 分享所有權-關於辦公室持有人股權獎勵的某些信息。“

與董事及有關各方的僱傭協議及安排

我們與每一位執行官員簽訂了書面僱用協議。這些協定規定了由我們或有關執行幹事終止協議的不同期限的通知期，在此期間，執行幹事將繼續領取基薪和福利。這些協定還載有關於不競爭、信息保密和發明轉讓的習慣規定。然而，在適用的法律下，不競爭和發明轉讓條款 的可執行性可能受到限制。見“項目3”。關鍵信息-風險因素-與我們的業務、行業和監管要求有關的風險。“

與我們的總裁和首席執行官簽訂的就業協議

2013年12月30日，我們與我們的控股股東艾倫·巴哈拉夫先生簽訂了個人就業協議，他擔任我們的總裁、首席執行官和董事會成員，於2016年3月15日和2007年7月20日修正，其中規定，Baharaff先生的任期和僱用期限不明確，但須根據“公司法”重新批准，並根據僱用協議的條款終止。

根據 他的就業協議，Baharaff先生有權獲得每月毛額115，000新謝克爾的薪金。此外，Baharaff先生將有權根據質量和數量的業績目標和目標獲得下列現金獎金：(1)每年的現金獎金，數額至多為他每月基本工資的9倍，根據我們董事會確定並經我們的股東批准的某些質量和數量業績目標和目標的實現情況來確定；(2)在執行“戰略協定”(下文所界定的)時，Baharaff先生將有權在董事會斟酌情況下領取現金獎金，數額至多為其月基薪的12倍。“戰略協議”是指許可證協議 或任何其他戰略協議(即研發、製造、分銷等)。美國、歐洲、日本或中國；(3)在籌集資金(不包括從“戰略協定”收到的資金)完成後，Baharaff先生將有權在董事會酌情決定的情況下獲得資金，如果公司收到的 資金在800萬美元至1 000萬美元之間，如果公司收到的資金為1 000萬美元或更多，則現金獎金最多為其月基本工資的10倍；(4)一旦發生改變控制事件(下文所界定的情況)，Baharaff先生將有權根據聯委會的酌處權，領取最多為其月基薪12倍的現金獎金。 “變更控制事件”是指：(A)另一實體、個人或個人集團通過任何交易或一系列相關交易(包括但不限於任何重組、合併、股份 購買或合併)收購公司，除非公司股東在緊接任何此類交易之前構成的記錄股東在交易後(憑藉作為公司股本、 資產或其他方式發行的證券)持有幸存或收購實體50%以上的投票權；或(B)出售公司的全部或實質上 所有資產。

Baharaff先生還有權得到下列基於公平的賠償：(1)如果我們的選擇在改變控制 事件後變現，給予Baharaff先生的所有未歸屬的期權將在控制變更事件完成之前授予； (2)如果在控制事件發生後(A)Baharaff先生作為公司首席執行官或倖存的 實體的工作在控制事件發生後12個月內終止，和(B)將未歸屬的期權替換為倖存實體的新期權 ，作為變更控制事件的一部分，其歸屬時間表和條件與被替換的選項、 或替換選項相同，那麼(X)給予Baharaff先生的所有未歸屬的替代選擇將在Baharaff先生的工作終止之前立即歸屬，(Y)Baharaff先生的替代選擇將可行使，直到(A)兩年之前終止和(B)替代方案到期為止。

Baharaff先生還將得到以色列法律規定或以色列高級行政人員通常享有的其他福利，例如保密、報銷費用、支付缺勤天數、病假、養卹金和(或)經理的保險單和研究基金。

Baharaff先生的僱用協議可由任何一方在事先六個月的書面通知或事先通知期間終止，並載有關於不競爭、信息保密和發明轉讓的習慣規定。在終止時，如果這種終止不是因由的，巴哈拉夫先生除事先通知期間外，還應有權領取其每月基本工資的12倍以下的付款，每月分期付款12次，作為交換，巴哈拉夫先生承諾不與該公司競爭12個月，或禁止競爭補助金。除 Baharaff先生辭職的情況外，不包括有正當理由的辭職(如下文所定義)或因原因而終止：(1)Baharaff先生的所有未獲授權的選擇將在終止時給予；(2)給予Baharaff先生的未行使的選擇權可以行使，直到(A)在他被解僱後兩年和(B)他的選擇權到期之前。“合理理由事件”是指：下列事件中的任何一件，但該事件須由公司在未經Baharaff先生書面同意的情況下進行：(1)Baharaff先生的權威、職責或責任的重大減少或不利變化；(2)減少Baharaff先生的每月基薪，但不超過他當時每月基薪的10%，作為公司僱員所有薪金全面削減的一部分；(3)公司重大違反Baharaff先生的僱用協議或與Baharaff先生的賠償或就業直接有關的任何其他協定，或(4)死亡、殘疾或重病。在公司因事業而終止時，Baharaff先生無權獲得任何事先通知期、禁止競爭補助金或任何其他付款，任何未獲授權的未償權益裁決應在因事由終止之日立即終止。

2018年12月13日，董事會決定將Baharaff先生的月薪金毛額提高到每月144 375新謝克爾，從2019年1月1日開始，增加的薪金為期兩年。這一增加的實施須經股東批准，目前仍在等待中。

關於給予Baharaff先生的現金獎金，見“第6項”。董事、高級管理人員和僱員-B.薪酬-受保高管的個人薪酬。“給予Baharaff先生的未償股權獎勵見下文第6項。董事、高級管理人員和僱員-E.股份所有權-關於辦公室持有人股權獎勵的某些信息。“

我們是在以色列成立的，因此，我們受到以色列法律規定的各種公司治理做法的制約，這些事項涉及外部董事、獨立董事、審計委員會、薪酬委員會和內部審計員等事項。這些以色列法律的要求是對納斯達克上市規則和美國證券法其他相關規定的補充。根據這類納斯達克上市規則，外國私人發行者一般可以遵循本國的公司治理慣例 來代替類似的上市規則的要求，除某些事項外，如審計委員會的組成和職責，以及美國證交會規定的成員獨立性標準。見下文第16G項。公司 治理“進一步的信息。

委員會成員

我們的文章規定，理事會成員的最低人數為3人，成員人數最多為11人。董事會目前由8名成員組成，其中2名是外部董事。董事的最低人數和最高人數可隨時以當值董事的多數票隨時改變，但董事人數的減少不得縮短現任董事的任期。根據我們的章程，董事會由三類董事(不包括 兩名外部董事，每一名不屬於任何類別)組成，按照“公司法”和“公司章程”的規定任命他們擔任固定任期，由我們的股東在年度大會上每年選出一個班級，任期約為三年。

如此選出的董事在任期屆滿前，不得被股東免職。董事在任期屆滿時不領取任何 福利。

三類 董事分別是第一類董事、第二類董事和第三類董事。Allen Baharaff、Marshall Heinberg和Ran Oren 教授擔任我們的二級董事，直至2019年舉行的年度大會結束為止；William Marth擔任我們班第三班的主任，直至2020年舉行的年度大會結束為止；Shmuel Nir和CarolBrosgart博士擔任我們的一級董事，直到2021年召開的年度大會結束為止。此外，我們的股東大會於2017年6月7日舉行，決定重新選舉塔利·亞龍-埃爾達爾女士和戴維·西德蘭斯基博士為公司外部董事，任期三年，從2017年6月12日開始。

在將於2019年召開的年度大會上，我們的董事會計劃提名Baharaff先生和 Heinberg先生連任，擔任第二類董事，直至2022年舉行的年度大會結束為止，並提名 Oren教授連任，直至2020年舉行的年度大會結束為止。

根據“章程”，董事會的任何空缺，包括未填補的職位，可由當時任職的董事 過半數投票填補，而每名以這種方式選出的董事將任職至公司下一次年度大會(或直至“公司法”或章程細則所規定的其任命提前終止)為止。

如上文所述，對我們關於選舉董事的條款的任何修正，都要求公司中至少75%的表決權(以個人名義或代理方式)投贊成票，並在大會上對其進行表決。見“項目6”。董事、高級管理人員和僱員-C.董事會慣例-外部董事“用於説明選舉外部董事的程序。

在選舉前，未經向公司提交聲明，不得選舉擔任上市公司董事的提名人，並指明他或她具有擔任董事、獨立董事或外部董事的必要資格(視情況而定)，以及將適當時間用於履行職責的能力。

任何董事，包括一名外聘董事或一名獨立董事，如不再符合有關出任董事、外部董事或獨立董事的法定規定，必須立即將此事通知公司，而他或她作為 董事的服務，在提交該通知後即告屆滿。

候補董事

我們的章程規定，根據“公司法”的規定，任何董事均可在符合其規定的條件的情況下，任命一人代行職務，免去候補人的職務，任命另一人接替他的職務，並任命一名候補董事代替因任何原因而離職的候補 。根據“公司法”，沒有資格被任命為 董事的人、已經擔任董事的人或已經擔任另一名 董事的副董事的人，不得被任命為副董事。然而，已經擔任董事的董事可被任命為董事會委員會成員的候補董事，只要他或她尚未擔任該委員會的 成員，而且如果候補董事要替換一名外部董事，他或她必須是一名外部主管，並具有“財務和會計專門知識”或“專業專門知識”，這取決於他或她所取代的外部主任的資格。不具備必要的“財務 和會計經驗”或“專業知識”的人，視外聘主任 他或她的資格而定，不得被任命為外聘董事的候補董事。根據“公司法”，沒有資格被任命為獨立董事的人，不得被任命為“公司法”規定的獨立董事的候補董事。除非委任董事限制委任的時間或範圍，否則在委任董事停止出任董事或終止委任前，該委任在各方面均屬有效。

外部董事

根據“公司法”和根據該法頒佈的條例，向公眾提供股票或在以色列境外公開交易的以色列公司(我們稱之為上市公司)必須至少任命兩名自然人擔任“外部董事”。

如某人是控股股東的親屬，或該人的親屬、合夥人或僱主，或該人直接或間接下屬的任何人，或在該人控制下的任何實體，則不得委任該人為外部董事，在該人獲委任為外聘董事的日期之前的兩年內，或在該人獲委任為外聘董事之前的兩年內，與擬委任其董事局的公司有任何附屬關係，與公司的任何控股股東、與該控股股東的親屬或與任何受控制的實體有聯繫，由公司或公司的控股股東在上述指定日期或前兩年內委任。如果公司沒有控股股東或持有公司25%或以上表決權的股東，如果該人在任命時與董事會主席有任何聯繫，則該人不得擔任外部董事，公司首席執行官或最高級財務官，或持有公司5%或5%以上流通股或表決權的股東。

“控股股東”一詞是指有能力指導公司活動的股東，而不是憑藉擔任職務的人。如果股東持有公司50%或以上的“控制手段”，則假定股東擁有公司的“控制權”，因而是公司的控股股東。“控制手段” 的定義是：(1)在一家公司或另一法團的相應機構的大會上的投票權；或(2)任命該公司董事或其總經理的權利。

“從屬關係” 一詞包括：

“相對” 一詞定義為配偶、兄弟姐妹、父母、祖父母、後代、配偶的後代、兄弟姐妹和父母，以及上述每一項的配偶 。

此外，如果：(1)該人的其他職位或其他商業活動造成或可能造成與該人作為外部董事的服務的利益衝突，或幹擾該人擔任外部董事的能力，則任何人 不得擔任外部董事；(2)在該人擔任董事 的另一公司的非外部董事時，互惠公司的一名董事擔任外部董事；(3)該人是以色列證券管理局或以色列證券交易所的僱員；(4)如上文所述，該人或該人的親屬、合夥人、僱主或該人直接或間接下屬的任何人或在該人控制下的任何實體與他或她不應與之有關聯的任何個人或實體有業務或專業關係，除非這種關係可以忽略不計； 或(V)該人直接或間接地獲得與該人作為外部董事的服務有關的補償，但“公司法”及其頒佈的條例所允許的除外。如果在選舉一名外部董事時，並非該公司控股股東或其親屬的所有其他董事的性別相同，則指定的外部董事必須是另一性別。

根據“公司法”，外部董事必須具備財務和會計專門知識或符合根據“公司法”頒佈的條例規定的標準的專業資格，條件是至少有一名外部董事具有財務和會計專門知識。但是，如果至少有一名我們的其他董事(1)符合“交易所法”的獨立性要求，(2)符合納斯達克關於成為審計委員會成員的要求，(3)具備“公司法”和適用條例規定的財務和會計專業知識，那麼，我們的外部董事就不需要具備財務和會計方面的專門知識，只要他們都具備“公司法”和根據該法頒佈的條例所要求的其他必要的專業資格。

根據“公司法”頒佈的條例將具有必要專業資格的外部董事界定為符合下列條件的一名董事：(1)該董事擁有經濟學、工商管理、會計、法律或公共行政的學位，(2)董事持有任何其他領域的學位，或已在該公司的主要業務範圍內或在與其作為公司的外聘董事的職位有關的範圍內完成另一形式的高等教育，或(3)董事在下列任何一種職務中至少有五年的工作經驗，或至少五年在以下兩種或兩種以上職務中任職的累積經驗：(A)在業務範圍很廣的公司擔任高級企業 管理職務，(B)公司主要業務領域的高級職位，或(C)公共行政方面的高級職位。

董事會必須考慮到“條例”規定的標準和事項，對董事的財務和會計專門知識以及專業資格作出決定。具有財務和會計專業知識的董事，是指憑藉其教育、專業經驗和技能，對商業會計事項和財務報表具有高度熟練程度和理解能力的董事，以便他或她能夠充分了解我們的財務報表，並就財務信息的列報方式展開辯論。此外，上市公司的董事會必須根據公司的類型、規模、公司 活動的數量和複雜程度以及董事人數，確定必須具備這種財務 和會計專門知識的最低董事人數。我們的董事會決定，除具有財務和會計專業知識的一名或多名外部董事外，至少有一名具有財務和會計專業知識的董事，而且Marth先生也有資格這樣做。有資格具備這種專業知識的外部主管是亞龍-埃爾達爾女士。此外，我們的董事會確定，根據適用的證券交易委員會規則，亞龍-埃爾達爾女士有資格擔任審計委員會財務專家，並因此具有“納斯達克資本市場規則”所要求的必要的金融複雜性。

外部 董事的選舉和解聘

外部董事 在股東大會上以簡單多數選出，任期三年，但多數成員必須包括 ：

外部董事 可連任兩次，各任期三年，但對於每一次額外任期三年的任命，有下列情況之一：

但是，根據“公司法”頒佈的條例，股票在以色列境外特定交易所上市的公司，包括納斯達克資本市場，可以選舉外部董事，任期不超過三年，超過普遍適用的三年任期，如果一名外部董事再次當選，任期超過三年：(1)審計委員會和董事會必須根據外聘董事的專長和對董事會及其各委員會的特殊貢獻，按該順序決定，延長任期的連任符合公司的最佳利益；(2)如上文所述，外部董事必須由股東所需多數票重新選舉產生；(3)被提名人擔任外部董事的任期以及審計委員會和董事會延長其任期的理由必須在股東批准之前提交股東 。

在終止擔任外部董事、上市公司、控股股東和由控股股東控制的任何實體後，不得直接或間接將任何利益授予擔任該公眾 公司外部董事的任何人，或其配偶或子女，包括不任命該人，或其配偶或子女，作為該上市公司或由該上市公司控股股東控制的任何實體的辦公室持有人，不僱用該人或其配偶或子女，也不直接或間接地接受該人的專業服務，包括通過該人控制的公司提供的專業服務，(A)在任期結束後兩年內對外部主任、他或她的配偶或子女的任期屆滿；而在任期屆滿後一年內，前外事主任的其他親屬為止。

獲授權行使公司董事局權力的每一個委員會，必須包括至少一名外聘董事。公司董事局的審計及薪酬委員會必須包括該公司的所有外聘董事。

根據“公司法”，除非董事會了解到：外部董事不再符合任命為外部董事的法定要求，否則不得解僱外部董事；或外部董事違反了他或她對公司的忠誠義務。董事會應當在董事會了解情況後召開的第一次董事會會議上討論此事。如果董事會認定一名外部董事已不再遵守“公司法”規定的要求，或他或她違反了他或她對公司的忠誠義務，董事會應召開股東大會，並將該外部董事免職的決議列入議程。要求外部董事免職的股東投票與任命所需的多數相同；但外部董事必須有機會提出其職位。此外，法院可應董事或股東的請求，在發現外部董事不再符合“公司法”規定的外部董事的法定要求或外部董事違反其對公司的忠誠義務後，決定解僱該外部董事。

此外，根據“公司法”頒佈的“公司條例”，沒有控股股東的公司，如其股份在以色列境外的特定交易所、包括納斯達克資本市場上市交易，只要符合適用的外國法律和條例，可對“公司法”的各種公司治理規定實行豁免，包括適用於在該國組建的公司的適用證券交易所規則，涉及獨立董事的任命和審計和賠償委員會的組成。這種豁免包括免除任命 外部董事的要求和要求外部董事是某些委員會的成員。如果我們沒有控股股東，我們將來可能會使用這些豁免 。

亞龍-埃爾達爾女士和西德蘭斯基博士是現任外部董事，由我們的董事會任命，並經我們的股東批准擔任董事。

“公司法”下的獨立董事

根據“公司法”，“獨立董事”是指符合審計委員會確定的與外部董事相同的非隸屬標準，且連續九年以上未擔任公司董事的外部董事或被任命或歸類為獨立董事的董事。為此目的，如果在兩年或更短的時間內停止擔任董事，將不被視為切斷了該名董事服務的連續性質。

根據“公司法”頒佈的條例規定，在包括納斯達克資本市場在內的以色列境外特定交易所上市的上市公司董事，如該公司，根據與審計委員會成員獨立性標準有關的與以色列有關的非以色列規則，並符合某些不隸屬於審計委員會的標準，這些標準比適用於外部董事的標準不那麼嚴格，根據“公司法”規定，將被視為“獨立”董事，條件是：(1)他或她連續9年以上沒有擔任過董事；(2)他或她已得到審計委員會的批准；(3)他或她的薪酬應符合“補償條例”。為此目的，如果在兩年或更短的時間內停止擔任董事，將不被視為切斷了該名董事服務的連續性質。

此外，根據本條例的規定，該公司可重新任命一人為獨立董事，任期超過九年，如果審計委員會和董事會按該順序決定，則每名獨立董事的任期不得超過三年，鑑於獨立董事的專長和對董事會及其委員會的特殊貢獻，重新任命新任期符合公司的最佳利益。

管理局各委員會

我們的章程還規定，董事會可將其任何或全部權力下放給董事會的一個或多個委員會，並可委託給 一名“總經理”，並授予其認為適當的“常務董事”。然而，“公司法”規定，某些 權力和權力(例如，核準財務報表的權力)不得下放，只能由董事會行使。儘管如此，我們目前和打算繼續遵守納斯達克資本市場的公司治理要求，但本年度報告其他部分所述範圍除外，包括在“項目 16G”下所述的範圍。“公司治理”。“公司法”要求像公司這樣的上市公司任命一個審計委員會和一個薪酬委員會。

審計委員會

“公司法”要求上市公司任命至少由三名董事組成的審計委員會，包括所有外部董事，根據“公司法”，其中大多數董事必須是獨立董事。“公司法”還規定，下列 不得成為審計委員會成員：(1)董事會主席；(2)由公司僱用或不斷向公司、公司控股股東或公司控股股東控制的實體提供 服務的任何董事；(Iii)主要依靠控股股東維持生計的董事；及(Iv)控股股東或控股股東的任何親屬。

“公司法”進一步規定：(1)審計委員會的主席必須是一名外部董事；(2)一般而言，任何無權擔任審計委員會成員的人不得出席審計委員會的會議和表決會議，除非委員會主席邀請該人提出審計委員會的具體主題事項；和(3)召開審計委員會會議和由審計委員會通過決議所需的法定人數為審計委員會成員的多數，條件是出席會議的大多數成員是獨立董事，至少其中一人是外部董事。

根據“公司法”，審計委員會的職責包括：(1)查明公司業務管理方面的缺陷，並就如何糾正這些缺陷向董事會提出建議；(2)對於涉及利益衝突的某些行動和某些關聯方交易，決定這類行動是否為重大行動，以及這些交易是否為特殊交易，均為核準這類行動或交易的目的； (3)審查和決定是否批准某些關聯方交易和涉及利益衝突的某些行動； (4)審查內部審計員的工作方案；(5)審查公司的內部控制結構和程序、內部審計員的業績以及內部審計員是否擁有履行職責所需的工具和資源，除其他外，考慮到公司的特殊需要及其規模；(6)審查獨立審計員的工作範圍以及獨立審計員的費用，並向適當的公司機關提出建議；(Vii)就公司處理僱員投訴的方式作出安排，而該等投訴是由 就公司業務管理上的不足之處及向該等僱員提供的保障而作出的；(br}和(Viii)關於與控股股東的關聯方交易，不論這些交易是否為非正常交易，在進行這種交易之前，必須確定在審計委員會或任何個人監督下進行競爭性 程序的要求，以其名義設立的委員會或機構，按照審計委員會設立的標準 ，並確定與控股的 股東進行的某些關聯方交易的批准程序，這些交易被審計委員會認定為非特殊交易，但這些交易不可忽略。

我們的董事會通過了一項審計委員會章程，規定審計委員會 的責任符合證券交易委員會的規則和納斯達克上市規則，以及根據“公司法”對這類委員會的要求，如下所述。

我們的審計委員會監督公司的會計和財務報告過程。它還協助審計委員會履行其在涉及公司會計、審計、財務報告和內部控制職能的事項方面的法律和信託義務。在履行其職責時，我們的審計委員會至少每季度與管理層舉行一次會議，除其他事項外，它審查並批准或不批准公司上一個日曆季度的 財務結果，並將其在這方面的結論轉達給 董事會。我們的審計委員會還對公司獨立審計師提供的服務進行一般監督，以確保其獨立性，並審查其提供的所有審計和非審計服務。

我們的董事會已決定授權審計委員會預先批准公司的獨立審計師提供的非審計服務，而無需得到我們董事會的進一步批准。因此，在3月10日， 2019年，我們的審計委員會批准了一項預先批准政策，從而授權審計委員會主席在批准之日起12個月內預先批准我們的獨立審計員的任何聘用，以提供非審計服務，如費用不超過20，000元，而任何超過20，000元的費用，須經整個審計委員會預先批准。一旦服務預先獲得批准，我們的管理層必須定期向審計 委員會報告按照預先批准政策實際提供的服務的範圍，以及關於所提供服務的費用的 。2017年的此類費用是由審計委員會根據 預批准政策預先批准的。

公司的獨立和內部審計員也定期向我們的審計委員會報告，我們的審計委員會與公司的獨立審計員討論會計原則的質量，而不僅僅是會計原則的可接受性，重要判斷的合理性和公司財務報表中披露信息的明確性， 在它認為適當時這樣做。

根據薩班斯-奧克斯利法案的規定，審計委員會直接負責公司獨立審計員的任命、報酬和監督工作。然而，根據以色列法律，獨立審計員的任命及其賠償需要得到一家上市公司股東的批准。根據以色列的法律，股東可將決定獨立審計師報酬的權力下放給董事會，此外，根據“公司法”，審計委員會必須審查獨立審計員的費用，並向適當的法人機構提出建議。因此，我們的獨立審計師的任命必須由我們的審計委員會和董事會批准並推薦給股東，並經股東批准。獨立審計員的審計服務報酬必須由我們的審計委員會核準並向董事會推薦，並經董事會批准。委員會已授權審計委員會核準非審計服務的獨立審計員 的報酬。

Nir先生、Yaron-Eldar女士和Sidransky博士是我們審計委員會的現任成員，由Yaron-Eldar女士擔任主席。我們的每一位審計委員會成員都是“獨立董事”，根據我們董事會肯定確定的“納斯達克資本市場公司治理要求”，Yaron-Eldar女士和Sidransky博士也符合“公司法”和據此頒佈的條例所規定的擔任“外部董事”的資格，也是由我們的董事會和我們的股東所確定的。此外，我們的董事會已肯定地認定，亞龍-埃爾達爾女士也有資格根據適用的證券交易委員會規則擔任審計委員會財務專家，因此，{Br}具有“納斯達克資本市場規則”所要求的必要的財務複雜性，並根據“公司法”擔任財務和會計專家。

薪酬委員會

“公司法”規定，上市公司必須任命一個薪酬委員會，由至少三名董事組成，包括所有外部董事，這些董事一般也必須佔成員的多數。委員會所有其他非外部董事的成員， 必須是獲得與外部董事一致的報酬並符合“報酬 條例”的董事。此外，薪酬委員會的主席必須是一名外部董事。

“公司法”進一步規定，如上文所述，沒有資格在審計委員會任職的董事，也不得在薪酬委員會任職，一般來説，與審計委員會類似，任何無權成為薪酬委員會成員的 人不得出席薪酬委員會的會議。 我們董事會通過了一項薪酬委員會章程，規定了我們薪酬委員會的職責，如下文所述。

“公司法”規定的薪酬委員會的職責包括：(1)就批准賠償政策及其任何延期向董事會提出建議；(2)定期審查薪酬政策的執行情況，並就任何修訂或更新向董事會提出建議；(3)審查 並決定是否批准與任職人員的任期和僱用有關的交易；和 (4)在“公司法”規定的某些情況下，決定是否將符合非附屬關係標準的首席執行官候選人 的交易豁免股東批准。

我們的薪酬委員會還監督公司各種薪酬計劃和安排的管理，特別是公司的獎勵報酬、遞延薪酬和基於股權的計劃(並酌情監督公司子公司的計劃)，並協助董事會履行與董事報酬有關的職責，公司首席執行官和其他辦公室負責人。在執行這些職責時，我們的薪酬委員會臨時開會。根據“公司法”，如上文所述，我們的薪酬委員會可能需要徵得董事會和股東的批准才能作出某些賠償決定。我們薪酬委員會的每一位成員都是一名“獨立董事”，符合納斯達克資本市場公司治理要求，這是由我們董事會確定的。尼爾先生、亞龍-埃爾達爾女士和西德蘭斯基博士是我們薪酬委員會的現任成員，亞龍-埃爾達爾女士擔任主席。

提名委員會

納斯達克資本市場公司治理要求每一公司通過一個提名委員會，以證明它已酌情通過正式書面 章程或董事會決議，處理提名程序和 美國聯邦證券法可能要求的相關事項。雖然沒有要求作為外國私人發行者設立一個提名委員會，但我們已決定遵循這一要求。

我們的董事會通過了一項提名委員會章程，規定提名委員會的職責符合納斯達克上市規則。

提名委員會負責確定有資格被任命為董事會成員的個人，並向董事會推薦適當的董事人選，供股東大會選舉。

獨立董事對提名的監督增強了投資者對挑選合格董事提名人的信心，也增強了規則要求的獨立董事提名人的信心。納斯達克資本市場上市規則還旨在為公司選擇適當的董事會結構和減少資源負擔提供靈活性，同時確保獨立董事批准所有提名。

亞龍-埃爾達爾女士、馬思先生和西德蘭斯基博士是我們提名委員會的現任成員，西德蘭斯基博士擔任主席。納斯達克資本市場上市規則第5605(E)條規定，我們的提名委員會必須僅由獨立董事組成，除非提名委員會至少由三名成員組成，董事會確定，公司和股東的最佳利益要求這種非獨立董事的成員資格不得超過兩年。

研發委員會

我們的研發委員會{Br}是董事會於2014年5月設立的，它向委員會提供諮詢意見並協助其監督我們的研究和開發項目，包括臨牀試驗和其他研究的理論依據和時間表，與此相關的市場調查。 研究與發展委員會按照委員會不時確定的宗旨和目標運作。Sidransky博士、Oren博士和Brosgart博士是我們研究與發展委員會的現任成員，Sidransky博士擔任主席。

內部審計員

根據“公司法”，以色列上市公司董事會必須任命審計委員會推薦的內部審計員和董事會提名的內部審計員。內部審計師的作用是，除其他外，檢查我們遵守適用的 法和有秩序的業務程序的情況。內部審計師應遵守“公司法”和“內部審計法”(5752-1992)的要求，不得：

(A)持有公司流通股或表決權5%以上的人(或某人的親屬)；

(B)有權委任公司董事或總經理的人(或某人的親屬)；

(C)公司(或其親屬)的辦事處持有人(包括董事)；或

(D) 公司獨立會計師事務所的成員或代表他或她的任何人。

根據以色列法律，內部審計員的任期未經其同意不得終止，除非公司董事會根據公司審計委員會的建議作出這樣的決定，在向內部審計師提供向公司董事會和審計委員會陳述其職位的機會之後。

2019年3月12日，我們的董事會重新被任命為註冊會計師Alon Amit，來自Raveh Ravid&Co.註冊會計師，特拉維夫，以色列，作為公司的內部審計師， 自2019年1月1日起生效，為期兩年。

董事及高級人員的免責及補償

根據“公司法”，公司不得免除辦公室持有人違反忠誠義務的責任。一家以色列公司可事先免除該公司因違反照管義務而對該公司造成的全部或部分損害賠償責任，但必須在其公司章程中列入準許這種免責的規定。我們的 條款包括這樣一項規定。公司不得預先免除董事因被禁止的 股利或分配給股東而產生的責任。

根據“公司法”和“證券法”(5738-1968年)或“證券法”，公司可賠償或預先承諾賠償或承擔下列責任和費用，這些責任和費用是由辦公室持有人承擔的，這些責任和費用是由於他或她作為辦公室持證人所採取的行為而造成的，但其公司章程中有一項規定授權此種賠償：

根據“公司法”和“證券法”，如果公司章程規定的範圍和範圍，公司可為其作為辦公室持有人的行為所承擔的下列責任投保：

然而，根據“公司法”，公司不得賠償、免責或為辦公室持有人投保下列任何一項：

根據“公司法”，公職人員的免責、賠償和保險需要得到薪酬委員會、董事會以及在某些情況下股東的批准，如上文第6項所述-董事、高級管理人員和僱員-B.補償。

我們的條款允許 us在“公司法”允許的範圍內，為我們的辦事處負責人提供辯解、賠償和保險。我們辦事處的每一位負責人都與我們簽訂了一項賠償協定，在以色列法律允許的最充分範圍內為他們開脱責任，免除因違反照管義務而給我們造成的損害賠償責任，並承諾在以色列法律允許的最充分範圍內向他們提供賠償，包括因該辦事處持有人以本公司、我們的附屬公司或我們的附屬公司的辦事處持有人的身分所作出的某些行為而產生的法律責任。

但是，證交會認為，對主任和辦事處負責人根據“證券法”承擔的責任進行賠償是違反公共政策的，因此無法執行。

與董事的協議

除與我們的總裁和首席執行官簽署書面協議外，詳見“項目6”。董事、高級管理人員和僱員-B. 報酬-與董事和有關各方的僱用協議和安排-與我們的總裁和首席執行官簽訂的就業協議，“我們與任何董事沒有書面協議，規定在他或她終止與本公司的服務時享有福利。

截至2018年12月31日，我們有21名員工，其中17名是全職員工，而 4名是兼職員工。該公司的15名僱員參與了我們的臨牀和產品開發業務，其中6人擔任一般和行政職務。

雖然我們的僱員 都不是任何集體談判協議的當事方或任何工會的代表，以色列勞動法的某些規定和以色列勞工總聯合會與經濟組織協調局(包括工業家協會)之間的某些集體談判協議，根據以色列經濟部的命令適用於我們的僱員。這些規定主要涉及工作日的長短、專業工人的最低日工資、所有僱員的養恤基金福利、工傷事故保險、解僱僱員的程序、確定遣散費和其他僱用條件。我們通常為員工提供超過所需最低限度的福利和工作條件。我們從未經歷過任何與就業相關的停工，相信我們與員工的關係是有利的。

下表 列出了截至2019年2月28日我們普通股的實益所有權的信息，這是列入本年度報告的最新可行日期 ，由我們的董事和執行官員單獨和作為一個團體和受益所有人 持有我們流通股的5%以上。

實益所有權 是根據證券交易委員會的規則確定的，包括普通股的投票權或投資權。根據股票期權、認股權證或其他轉換權發行的普通股，目前可行使或可在2月28日後60天內行使的 。為了計算持有期權、認股權證或其他轉換權的人的所有權百分比，認為2019年未清償，但就計算任何其他人的 所有權百分比而言，不視為未清償。受益股份的百分比是基於2019年2月28日發行的21，113，066股普通股。

本表以高級人員和董事提供的資料為基礎，據信是準確的。除本表腳註所示外， 我們認為，根據股東向我們提供的資料，本表所列股東對顯示給 的所有股份擁有單獨的表決權和投資權。

據我們所知，作為2019年2月28日的 ，我們有兩位持有普通股記錄的人在美國有地址，其中包括存託公司的 被提名人Cde&Co.。截至2019年2月28日，這些股東總共持有16，640，467股普通股，佔我們已發行普通股的78.8%。美國的記錄持有人人數並不代表我們普通股實益持有人的數目，也不代表這些實益持有人居住的地方，因為這些普通股中有許多是由經紀人或其他被提名人持有的。

據我們所知，近三年來，大股東持股比例唯一的重大變化是：從2016年1月1日至2019年2月28日，(1)Chaim Hurvitz的持股比例下降了2.6%，從7.3%降至4.7%，(2)Allen Baharaff的所有權百分比下降了9.0%，從27.8%{Br}下降到18.8%，(Iii)2018年期間，BVF公司。和683資本管理，有限責任公司成為受益所有者超過5%的我們已發行的股份 。

2013年激勵股票期權計劃

我們維持一個基於股權的激勵計劃，2013年激勵股票期權計劃，或2013年計劃。截至2019年2月28日，也就是將 列入本年度報告的最新可行日期，根據我們的2013年計劃，總共保留了4股票，其中(1)購買 2，349，054股普通股和13，869個限制性股票單位(RSU)的期權已經發行和發行(即，被授予 但未取消、過期或行使)；(2)根據2013年計劃，行使了購買1，147，988股普通股的選擇權，發行了41，462股普通股{Br}；(3)784，047股票仍未按照我們的2013年計劃分配用於未來的股權授予。

我們的2013年計劃於2013年9月2日獲得董事會通過，並於2013年12月30日得到股東的批准(經董事會和股東於2015年3月30日、2015年5月11日和2018年8月30日修正)，規定向我們的官員、董事、僱員、服務提供者和顧問提供購買普通 股份的期權，並向他們發放RSU。我們的2013年計劃在各種不同的税收制度下為這種基於股權的補償提供了 ，包括下面詳述的那些。

2013年計劃由我們的董事會管理，該委員會本身或根據我們的薪酬 委員會或董事會任何其他類似委員會的建議，在不違反適用法律的情況下，應確定贈款受贈方的身份和贈款的各種條款。根據我們的賠償政策，2013年計劃規定，根據“以色列所得税條例”第102節或該條例，根據資本利得 途徑，允許董事選擇購買我們的普通股，屬於以色列居民的軍官和僱員持有(或有權持有或購買)我們總股本的10%以下，無權獲得公司利潤的10%或更多。

“ 法令”第102條允許不是控股股東的以色列僱員、董事和官員獲得優惠的税收待遇，以股票或期權的形式獲得補償。然而，在這條路線下，我們不允許在發行期權或股票時扣除任何有關 的費用。以色列非僱員服務提供者、顧問和股東如持有我們股本總額的10%或更多或以其他方式控制股東，可根據“ 條例”第3(I)條獲得選擇權，該條沒有規定類似的税收優惠。為了遵守根據 至該條例第102條的資本收益路線的規定，在行使這些期權時發放的期權以及行使這些期權時發行的普通股以及隨後在實現與這些期權有關的權利(如股利和股份分割)之後收到的其他 股份，必須為有關承讓人的利益而授予受託人，並應在授予日期後至少兩年由受託人持有。如果這些期權或股份由受託人出售，或在兩年期結束前轉讓給被授權人，則在出售這些股份時，將按最高邊際税率徵税。

對於美國居民或被認為是 居民，2013年計劃提供贈款，贈款依據經修訂的1986年“國內收入法”第422節或該法作為激勵股票期權或ISO，以及任何其他不符合ISO資格的參與者， 為非法定股票期權，或國家統計局，根據“守則”。

“守則”第422條容許非控股股東(如股東少於10%)的僱員、董事及高級人員，以及為繳付税款而被視為美國居民或被視為美國居民的僱員、董事及高級人員，或在美國因給予獎勵而須納税，或以股份或ISO的形式獲得優惠税 的補償待遇。10%的股東或非服務提供者的個人將得到 nsos，這並不使他們有權獲得類似的税收優惠。“守則”第422(B)節規定了ISO軌道，使 個人不必就行使價格與所發行股票的公平市場價值之間的差額繳納普通所得税(或就業税)(然而，持有人可能不得不支付美國的替代最低税額)。但是，如果股份自行使之日起持有一年，自批出之日起兩年，則出售股份取得的利潤(如果有的話)作為長期資本利得徵税。“守則”第422條規定，任何獎勵不得以低於授予之日此種獎勵公平市場價值100%的價格作出，均應按照“守則”第409a條的規定作出。然而，在此ISO軌道下，我們不允許扣除與發行期權或股票有關的任何費用。為了遵守ISO軌道的條款，根據ISO軌道授予的選項必須符合“守則”第422節的要求，並且在任何時候都必須符合要求，直到其實施為止。

根據2013年計劃授予的備選辦法和RSU將按照聯委會根據薪酬委員會或聯委會任何其他類似委員會關於 對每項贈款的建議確定的歸屬日期歸屬。一般而言，自授予之日起十年內未行使的期權期滿，除非董事會和薪酬委員會酌情另有決定，但根據我們的賠償政策，任何以股本為基礎的 獎勵必須包括從贈款之日起至少三年的逐步歸屬期，以及自贈款之日起不超過十年的作業 期。

在適用的授予協議中指定的日期 ，除非較早被沒收，但須經任何相關税務當局批准後，我們將在交付一份普通股的歸屬時結清每個RSU。

如果因殘疾或死亡的原因而終止 ，被授權人或其法定繼承人可在自殘疾或死亡之日起12個月內行使終止 之前所賦予的選擇。如果我們因故終止一家專營公司的僱用或服務 ，則該專營公司的所有既得及未獲歸屬的未行使選擇權將於終止日期屆滿及終止。 如專營公司的僱用或服務因任何其他理由而終止，承批人可在終止之日起90天內或在董事會決定的特定情況下，在較長時間內行使其既得期權 。任何 過期或未獲分配的期權應返回到根據2013年計劃保留的供重新發行的期權池。

如專營公司因該專營公司的死亡或傷殘而在歸屬日期前終止，則該專營公司的所有RSU須於終止日期起立即歸屬。如被授權人在結算前因由而終止，則自終止之日起，所有上述承批人的RSU均應立即予以沒收，不予考慮。如某專營公司的僱用或服務因任何其他理由而終止，(1)就該專營公司的RSU而進行的所有轉歸均須停止， (2)該專營公司的所有未歸屬的RSU在終止日期起不得以任何代價予以沒收， 和(3)在尚未解決的情況下，所有此類被授權人的既得RSU均應按照適用的授標協議中規定的 結算時間表解決。

在我們公司合併或合併之後，我們將不再作為法人存在，或出售我們的普通股或資產，或對我們或一項交易有類似影響的其他交易，任何未行使的期權 即予取消。儘管有上述規定，董事會或董事會有關委員會仍可決定 選擇不被取消，但將假定或取代與交易有關而分配給公司或股東的繼承公司的適當數目的股份 或其他證券。或委員會的有關委員會，可決定在某些期權協議中列入一項 條款，其中規定在發生交易時加速歸屬所有或部分未歸屬的期權，或另一事件的發生 ，或一項條款，其中規定，如果被選中人在繼承公司的僱用在某一期間內無因由地被 終止，自這類交易結束之日起不超過兩年，所有 或部分未歸屬的期權應加速進行。

關於辦公室持有人公平 獎勵的某些信息

下表 列出了截至2019年2月28日有關截至該日向任職人員發放的所有未償股權獎勵的資料。

備選方案