美國

證券交易委員會

華盛頓特區20549

表格10-K

(第一標記)

2018年12月31日終了的財政年度

或

For the transition period from                      to                     

佣金檔案號碼：001-38268

阿莫特公司

(其章程所指明的註冊人的確切姓名)

(617) 467-4577

(登記人的電話號碼，包括區號)

根據該法第12(B)條登記的證券：

根據該法第12(G)條登記的證券：

無

如“證券法”第405條所界定的，用支票標記表示是否是眾所周知的非自願性，如“證券法”第405條所界定的那樣。 

如果不需要根據該法第13節或第15(D)節提交報告，則用支票標記表示。

通過檢查標記表明：(1)是否已提交“證券交易法”第13條或第15(D)節要求在前12個月內提交的所有報告(或要求提交此類報告的期限較短)，而且(2)在過去90天中，這種報税要求一直受到這種要求的制約。

通過檢查標記説明是否已在過去12個月內以電子方式提交了每個將根據條例S-T(本章第232.405節)規則提交的交互式數據文件(或用於要求提交此類文件的較短時間)。    No  ☐

請以支票標記表示，如本條例第405項所規定的有關產品的披露並無載列，而據其所知，亦不會載於本表格10-K第III部以提述方式納入的最終委託書或資料陳述，或對此表格的任何修訂10-K

用檢查標記來表示該產品是大型加速型的、非加速型的、小型的報告公司還是新興的成長型公司。參見“外匯法案”第12b-2條規則中“大型加速備案者”、“小型報告公司”和“新興增長公司”的定義。

如果是新興成長型公司，請用支票標記表明註冊人是否選擇不使用延長的過渡期來遵守“外匯法”第13(A)條規定的任何新的或經修訂的財務會計準則。

用複選標記表明該公司是否為空殼公司(如“交易法”第2條規則所界定)。☐    No 

截至2018年6月29日，也就是該公司最近完成的第二財季的最後一個營業日，該公司非子公司持有的普通股的總市場價值(根據納斯達克全球選擇市場(Nasdaq Global Selected Market)截至該日的最新報告價格)計算。

截至3月1日，中外合資普通股中有0.001美元的普通股已發行，每股票面價值為0.001美元。(鼓掌)

以參考方式合併的文件

該公司打算在2018年12月31日終了的財政年度結束後120天內，根據條例提交一份明確的委託書。這類最終委託書的部分內容以參考方式納入本年度報告第三部分表格表10-K。

阿莫特公司

指數

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前瞻性陳述

這份10-K表格的年度報告包含前瞻性的陳述.這些報表包括與當前事實或現狀無關的所有事項，或與歷史事實無關的事項，包括關於我們的戰略、未來業務、未來財務狀況、未來收入、預計成本、前景、計劃、管理目標和預期市場增長的説明。“預期”、“相信”、“可能”、“繼續”、“應該”、“預測”、“估計”、“預期”、“打算”、“可能”、“計劃”、“潛在”、“意志”，“可能”、“會”或這些術語的否定或其他類似的表達方式旨在識別前瞻性陳述，儘管並非所有前瞻性陳述都包含這些識別詞。我們可能不會真正實現我們的前瞻性聲明中披露的計劃、意圖或期望，您也不應該過分依賴我們的前瞻性聲明。

我們的這些前瞻性聲明主要是基於我們目前對未來事件和財務趨勢的預期和預測，我們認為這些預期和預測可能會影響我們的財務狀況、運營結果、業務戰略和財務需求。這些前瞻性陳述受到題為“風險因素”一節和本年度報告表10-K所述的若干風險、不確定因素和假設的影響，這些風險、不確定性和假設除其他外涉及：

3

這些風險並不是詳盡無遺的。本年度報告表10-K的其他部分可能包括可能對我們的業務和財務業績產生不利影響的其他因素。此外，我們在一個競爭激烈和變化迅速的環境中運作。新的風險因素不時出現，我們的管理層不可能預測所有風險因素，也無法評估所有因素對我們業務的影響，也無法評估任何因素或因素組合在多大程度上可能導致實際結果與任何前瞻性聲明所載或隱含的結果不同。

我們在這份10-K表格的年度報告中包含了重要的因素，特別是在“風險因素”一節中，我們認為這些因素可能會導致實際結果或事件與我們所做的前瞻性陳述有所不同。我們的前瞻性聲明沒有反映出我們可能進行的任何未來收購、合併、合資或投資的潛在影響。沒有前瞻性聲明是未來業績的保證。

您應該閲讀這份關於表10-K的年度報告和我們在此參考的文件，並將其作為一個部分作為部分提交，並瞭解到我們未來的實際結果可能與我們預期的不同。本年報中有關表格10-K的前瞻性陳述，代表了截至本年度報告的日期，我們對錶格10-K的意見。我們預計，隨後發生的事件和事態發展將使我們的觀點發生變化。不過，雖然我們可能會選擇在未來某一時間更新這些前瞻性聲明，但我們目前無意這樣做，除非是在適用法律所規定的範圍內。因此，你不應以這些前瞻性的聲明作為我們的意見的代表，在本年度報告的日期之後的任何日期，即表格10-K。

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第一部分

除非上下文另有要求，我們在這份10-K表格的年度報告中使用了術語“conversion”、“the Company”、“we”、“us”和“Our”以及類似的術語，指的是附屬公司。及其全資子公司。

概述

我們是一家後期的臨牀公司，致力於發展和治療罕見的、嚴重的代謝和腎臟疾病患者的口服輔酶。我們關注的是代謝紊亂，這些代謝紊亂會導致某些物質的過度積累，從而導致腎結石，損害腎臟，並有可能導致慢性腎臟疾病，或者説是晚期腎疾病。我們的主要產品候選品目前還沒有批准的治療方法。

這是一種酶的結晶配方，被專門設計成在胃腸道內進行脱氮，限制了酶的系統吸收。變態反應是正常細胞代謝的最終產物，也是通過胃腸道從典型的飲食中吸收的產物。人類缺乏消化的先天能力，主要依靠腎臟將其從身體中消除。雖然它沒有明確的生物學功能，但當它出現過量時，它會損害腎臟，這種情況被稱為“超臨界狀態”。它的特點是尿或尿中的亞硝酸鹽水平顯著升高，這是由於肝由一種稱為初級物質的基因缺陷引起的，或者是由於對食物的過度吸收而引起的，稱為二次型。繼發性再狹窄的進一步特徵是，由慢性和潛在的再狹窄性胃腸疾病引起，如手術併發症或再狹窄性疾病，即患者過度吸收，或意味着根本原因不明。其次是較嚴重的二次型。

我們進行了一個穩健的臨牀發展計劃，包括三個階段的臨牀試驗，顯示在繼發性患者中，尤其是在再發性變態反應患者中，尿路再發率降低。迄今為止，臨牀試驗中也有很好的耐受性。基於這些數據，高的醫療需求，酶的特異性作用機制，以及巨大的市場機會，我們正在初步開發適合成人患者的轉位。

2018年3月，我們啟動了corp-1(以前的研究301)，這是我們兩階段第三階段的臨牀試驗中的第一項，以支持我們計劃中的轉位許可證申請，或者説是對非轉位患者的輔助治療。1是最大的隨機對照試驗，一種新的治療開始在患者的再狹窄。我們希望在下半年公佈這一試驗的數據。2018年第四季度，我們啟動了第二階段第三階段的第二階段再轉陰試驗-2(以前的研究302)。-2的主要療效終點是24小時尿中的百分比變化，或者説，在第1至第4周內，將第1-4周的平均轉歸降低到安慰劑，與-1相同的主要療效終點。

FDA已經告知我們，它同意我們的策略，即採用加速審批監管途徑來進行一項新的提交。因此，我們打算利用來自-2試驗的數據，首先支持申請加速批准，然後驗證其與減少腎結石疾病進展相關的臨牀效益，這是這項研究的主要長期終點。Cc-2還包含了適應性設計元素，允許根據累加腎結石疾病的進展率和在長期隨訪階段獲得最終統計成功的條件概率來增加樣本大小和治療時間。我們目前期望在400名患者被隨機的隨機和2個療程的6個月後，提交給FDA。對於長期隨訪階段的試驗，受試者將繼續研究至少兩年的治療時間，以確定臨牀效益後批准。

美國食品和藥物管理局還批准了用於治療原發性疾病和治療再轉歸性疾病的另一種轉歸性藥物。此外，歐洲聯盟委員會還批准了用於處理初級產品的類似產品的指定。有鑑於此，我們於2018年3月開始了一項公開標籤的第二階段臨牀試驗(研究206)，對象是初診或轉陰的青少年和成人，他們的血液中也有較高的亞低温水平，或可能導致全身轉歸，這是一種潛在的致命疾病。

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與在組織中的沉積有關。我們希望在第二季度的研究206中公佈初步數據，在下半年公佈相應的數據。

腎功能不全的第一臨牀表現往往是腎結石；然而，這種疾病的表現可能是可變的。重度腎功能不全的患者可能有反覆腎結石或無腎結石復發，但仍會發展為再發性和終末期腎臟疾病，這可能是致命的。系統性疾病通常發生在原發性或重度繼發性腎功能下降的患者身上，是指血液、骨骼、關節、眼睛和心臟等多器官的存在。

我們估計，在美國，大約有20萬到25萬的患者患有非典型的腎結石。我們計劃最初針對這個市場。目前還沒有FDA批准的治療方法。我們認為，一種降低這一人羣中尿量的治療劑可能會進入一個潛在的數十億美元的美國市場，目前還沒有任何經過批准的治療方法。原發性是一種極罕見的遺傳病，據估計在美國大約有1/5，或大約5，000名患者。在原發性腎功能不全患者中，約50%的患者在15歲前會出現腎衰竭，約80%的患者到30歲時會出現腎衰竭。目前還沒有FDA批准的原發性再狹窄治療，最嚴重的患者可能會接受肝臟和/或腎移植治療。再變態反應的患者可以有尿路再狹窄的水平，與原發的和可比較的腎負荷的患者一樣高。

系統性是一種極罕見、潛在的致命疾病，它是由初級或隱性疾病的進展引起的。腎臟無法消除的多餘物質開始在全身組織中積累，包括血液、骨骼、關節、眼睛、心臟和腎臟。沉澱的副晶體會增加腎臟炎症、纖維化和進行性腎功能衰竭的風險。這種對腎臟的損害進一步降低了腎臟消除的能力，造成惡性循環，加速腎功能的喪失。繼發於再轉陰的患者需要頻繁-每週約6或7次-在等待腎移植時進行或不進行腹膜透析，以預防或限制全身。

我們相信，我們在酶技術方面的專有技術允許設計、開發、配方和可擴展的製造非吸收和穩定的副酶，並以足夠的劑量在胃腸道內活動。這種方法使我們能夠在胃腸道內開發出一種酶療法，這種酶療法可以降低血液和尿液中潛在的毒性水平，並且隨着時間的推移，降低腎臟的疾病負擔。將一種非吸收的非吸收藥物應用於胃腸道以減輕腎臟疾病患者的代謝性疾病負擔的一般治療方法已在幾個治療類別中被證明是成功的。利用我們的專有技術方法，我們構思和開發了我們的前兩種產品候選產品，和-346，它們是一種新型的口服酶，用於治療和治療無機物。我們的專有和可擴展的製造能力使我們能夠生產大量的高性能產品，足以支持我們的臨牀和商業戰略，其成本預計可與小分子相媲美。

我們設計了我們的第二種產品候選產品-346，這是一種口服的、新型的、降解性的酶，適用於高等級的病人。血液中尿酸水平的升高，是由於血液中尿酸含量過高或不足而導致的。人類缺乏氧化酶，這是一種酶，在包括動物、植物、細菌和真菌在內的廣泛的其他有機體中都含有尿酸。變態反應是最常表現為急性關節炎的一種疾病，也可導致慢性關節炎和關節損傷，並在皮膚中沉積較多的晶體。也可能導致尿酸增多，尿中尿酸增多，進而導致腎結石形成和腎損害，也稱為腎性腎病。此外，糖尿病與高血壓、糖不耐受、糖尿病、胰島素抵抗和肥胖有關。

我們在胃腸道中設計了一種新的-346碼，以降低腎臟負擔，降低相關併發症的風險，目的是降低腎功能下降和尿酸排泄量下降的患者的血尿酸水平。由於現有治療方法的限制，那些有腎功能障礙的患者往往得不到治療，包括減少的劑量限制，藥物與藥物的相互作用，以及長期發病率和死亡率的增加。據估計，美國的一位患者患有難治性和再變態反應。

我們的產品候選管道

利用我們的專有技術方法，我們開發了一流的、口服的、非吸收的酶治療候選藥物，用於治療罕見和嚴重的影響腎臟的代謝紊亂患者。我們的主導產品

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候選酶，是一種口服酶治療，我們正在開發的治療方法，目前還沒有批准的療法。我們的第二種產品候選產品-346，正在為中重度和中重度的患者開發。血液中尿酸水平的升高，通常與腎結石和腎臟疾病有關。

戰略

我們的目標是成為發展和一流的，口服的，非吸收的酶的領導者，治療罕見和嚴重的代謝和腎臟疾病患者。為實現這一目標，我們正在執行以下戰略：

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競爭優勢

我們相信以下的競爭優勢將幫助我們實現我們的戰略：

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亞細亞

再製造與再加工綜述

糖是作為正常細胞代謝的最終產物產生的，也是從一個典型的飲食中吸收的。在許多食物中都存在着變態反應，尤其是像植物這樣的健康食品，包括綠色蔬菜、水果和堅果，因為植物利用這些物質來儲存鈣。在正常的人類生理中沒有已知的生產作用。人類缺乏天生的消化能力，而且在很大程度上是由尿液中的腎臟造成的。此外，胃腸道細菌，尤其是非抗原性細菌，在某些患者的降解中起着可變的作用。尿中亞硝酸鹽水平逐漸升高，增加了患腎結石和其他嚴重腎臟疾病的風險。

Hc是一種嚴重的代謝紊亂，其特徵是尿量明顯升高，這是由於肝由一種稱為初級型的基因缺陷引起的，或者是由於對食物的過度吸收而引起的，稱為次要型。繼發性腎結石常導致腎結石復發和頻繁發生，使這一人羣更容易患上腎功能不全、終末期腎病或腎功能不全。繼發性是進一步的特徵，或者是由於慢性的和潛在的再發性胃腸疾病，或意味着潛在的原因是未知的。隱性再發是較嚴重的繼發性再發型，由於潛在的胃腸紊亂，患者對慢性過多的再發吸收較多。考慮到這一點，有轉歸的患者可以有相當程度的尿路再狹窄程度，可與原發病患者相媲美。

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診斷和隨後的治療通常是基於對尿液樣本中微量濃度的測量，並在整個24小時的時間內收集，稱為24小時尿。一般定義為超過40毫克/24小時以上的尿路再狹窄程度，年齡超過40毫克/24小時。雖然沒有明確確定的尿路再狹窄水平可導致腎結石形成，但科學文獻表明，持續尿量超過30-40毫克/24小時會增加結石形成的風險，而較高的基線尿量則可預測未來的結石事件。獨立的學術研究表明，尿路再狹窄增加大約10毫克/24小時可以增加嚴重的腎臟併發症的風險。我們認為重度再狹窄是指尿液中超過50毫克/24小時的水平。例如，在我們最近完成的第二階段臨牀試驗中，處於基線水平的無症狀患者的平均尿蛋白水平為103毫克/24小時。分析我們的臨牀試驗和多項獨立研究的數據，包括但不限於1980年發表的同行評審學術研究、1994年和2002年出版的“新英格蘭醫學雜誌”、2006年和2008年出版的“國際醫學雜誌”、2011年出版的“美國臨牀雜誌”、2016年出版的“美國協會臨牀雜誌”以及最近的一份，“美國社會補充劑雜誌”(The Journal Of The American Society Of Readm)在2017年提出，一種將每24小時尿量減少約20%的治療策略，可以降低腎結石復發(短期內)的發生率25%至50%，並可能提高腎臟存活率(從長期來看)。

二級接枝

第二次或因胃腸道吸收過多而導致尿路轉陰增加，可分為兩類：

最常見的併發症是再狹窄的外科手術，如胃轉流術，也可與炎症性腸病(如腸炎症性疾病)或其他與胃腸道有關的疾病有關，包括膽囊纖維化、胰腺功能不全、腸內切除術後的疾病或短腸綜合徵。隱性再發是較嚴重的繼發性再發型，由於潛在的胃腸紊亂，患者對慢性過多的再發吸收較多。考慮到這一點，患者可能有明顯的高水平的尿路不合格，這可能導致復發腎結石，累進鈣()沉積在腎臟，或較強的，系統性的，幾乎不符合標準。我們

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據估計，在美國大約有200，000至250，000名患者患有非傳染性腎結石。我們計劃最初針對這個市場。目前還沒有FDA批准的治療方法。我們認為，一種降低這一人羣中尿量的治療劑可能會進入一個潛在的數十億美元的美國市場，目前還沒有任何經過批准的治療方法。

變態反應沒有已知的潛在原因，並且患有這種疾病的患者從他們的飲食中表現出不同程度的吸收。一些生理參數影響食物的吸收，包括腸道pH值和轉運時間，飲食類型，以及胃腸道中鈣、鎂等其他化合物和元素的含量。因此，從他們的飲食水平上看，一個亞組的患者具有較高的中轉率，其水平類似於那些更多的患者。

初級試件

原發性腎病是一種罕見的遺傳性疾病，可導致腎結石、腎損害和腎功能衰竭，可導致死亡。原發性主要有三種類型，即亞型、亞型和亞型，每一種表現為特定的遺傳酶缺乏，而這種缺陷主要是在肝臟引起的，而在尿液中則表現為大量的變態反應。最嚴重和最常見的主要類型是隱性。這些患者通常在20-30歲時發展為累進性和終末期腎病的復發腎結石。在原發性腎功能不全的患者中，大約50%的人在15歲前會出現腎衰竭，80%的患者到30歲時會出現腎衰竭。據估計，在美國約有1例患者，或約5，000名患者受影響，10，000人中約有0.1例，或歐洲約有5，000名患者。目前還沒有FDA批准的原發性再狹窄治療，最嚴重的患者可能會接受肝臟和/或腎移植治療。再變態反應的患者可以有尿路再狹窄的水平，與原發的和可比較的腎負荷的患者一樣高。

患者與疾病進展

腎功能不全的第一臨牀表現往往是腎結石；然而，這種疾病的表現可能是可變的。重度腎功能不全的患者可能有反覆腎結石或無再發腎結石，但仍有再發性和再發性，這可能是致命的。患腎結石的風險隨着尿中尿量的增加而增加。多達80%的腎結石含有易感，因此，尿量減少是預防腎結石發作的一種有科學針對性的方法。患有腎結石的患者通常會因為劇烈的身體疼痛而去急診室接受治療，因為腎結石可能需要幾個小時到幾天的時間才能通過，如果腎結石太大而無法自行通過，則需要進行介入手術才能取出。腎結石在美國大約每11人中就有1人在其生命中的某個時刻受到影響，據估計，在最初的事件發生後的5年內，再次發生腎結石的可能性高達50%。根據我們從事市場研究的醫療保健行業戰略諮詢公司HealthAdvances於2016年完成的一個項目，大約500萬患者受到美國反覆出現的鈣質腎結石的影響。

考慮到腎結石的不穩定和反覆發作的性質，患有複發性腎結石的患者承受着巨大的社會和財政負擔，因此有很強的積極性來防止進一步復發。再狹窄的患者由於其潛在的胃腸道疾病和慢性過度吸收傾向於更頻繁、更復雜的腎結石發作和其他腎臟疾病。例如，健康進步為我們在2017年完成的另一個項目，其中包括對兩個GI患者羣體(胃轉流和短腸綜合徵)進行同行評審的學術研究的分析，表明這些患者的腎結石風險和腎結石複發率明顯高於一般腎結石患者。他們也有更高的幹預率，以消除腎結石。這一重大的疾病負擔，在患者複發性是一致的臨牀表現的病人蔘加我們的第二階段的臨牀計劃。2018年10月，我們在美國醫學會會議上介紹了數據，其中包括綜合數據，腎結石負擔的細節，以及33名接受過我們的第二階段研究的患者的個案研究。這33名患者的數據顯示，儘管遵循飲食和水化的標準護理指導，但大多數患者的24小時尿量持續升高。平均而言，這些受試者在入學前經歷了六次結石。在20例接受CT或CT掃描評估腎結石負擔的患者中，16例患者在登記時至少發現一枚腎結石(80%)，平均3枚結石出現。此外，20%的腎結石患者有很大的結石，這可能需要介入治療。除腎結石負擔外，近30%的受試者有中度腎結石(3期)。根據對IBM Watson健康業務的一部分Health提供的索賠數據的單獨分析，我們估計，新發腎結石患者，包括那些新發的新發腎結石患者，在外科手術或潛在的GI疾病診斷與易患風險相關的4年時間內，每年平均要支付大約美元的直接醫療費用。

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此外，患腎結石的人患腎結石的風險是普通人羣的兩倍，而患中風和心臟病的風險是一般人羣的兩倍。由於許多代謝因素，如磷、鉀和激素等，都處於失衡狀態，往往需要多種治療藥物治療，因此，管理和轉歸是一項複雜的工作。繼發於再轉陰的患者需要頻繁-每週約6或7次-在等待腎移植時進行或不進行腹膜透析，以預防或限制全身。系統性疾病通常發生在原發性或重度繼發性腎功能下降的患者身上，是指血液、骨骼、關節、眼睛和心臟等多器官的存在。血液中較高水平的血液被稱為“不健康”。例如，2018年在“國際商業期刊”上發表的一份出版物系統地審查了繼發性變態反應性腎病病例報告(108例患者總數)，其中大多數可歸因於轉陰。在本研究中，腎組織中普遍存在超晶質沉積現象，提示腎內再結晶的發生有一定的因果關係，平均隨訪數月，腎替代治療(透析)的患者佔50%以上，大部分患者仍依賴於透析，總死亡率為33%。

接受腎移植治療的患者由於相關腎損害而接受腎移植的風險仍然存在着復發相關腎損害的風險。高尿濃度的原發性和非中轉期患者可發展為腎功能衰竭。

目前的治療和需要

對於原發性或繼發性尿路再狹窄的患者，目前還沒有批准的減少尿路再狹窄的新的治療方法。現有的治療方案通常是非特異性的，包括高液體攝入量以增加每天兩至三種以上的尿量，低鹽和低含鹽量的飲食，低含鹽量和/或鈣和/或鎂的飲食，以及專為有最嚴重的初級(主要)()和維生素B的反應的病人的子集。儘管採取了這些策略，許多患者仍有反覆出現腎結石和長期腎損害的風險。因此，我們認為，重度腎功能不全的患者可以從一種可靠地降低體內較低水平的治療中獲益，從而減輕腎臟的過濾負擔，然後降低尿液中的腎負荷。

目前還沒有FDA批准的再轉歸療法，也沒有專門針對減少潛在胃腸紊亂驅動的再吸收的批准的新療法。目前的糖耐量管理依賴於減少膳食攝入、增加鈣攝入量和大量飲用液體的策略。口服液攝入量增加導致尿量增加，目的是降低尿中的飽和，從而減少腎結石形成和/或更嚴重的腎臟疾病的風險。然而，由於患者有一種潛在的胃腸道狀況此外，低營養飲食的建議與以植物為主的健康飲食的一般建議有些衝突。許多植物都是高含量的，這使得很難堅持低營養的飲食，因為相對數量較多的中等或高含量的健康食品。治療鈣質腎結石的藥物選擇有限，包括亞鈣、鉀等，具有較好的療效，且無針對性，在胃腸道疾病患者中難以耐受。

我們認為，可滿足重型腎結石、反覆腎結石、終末期腎病和其他嚴重腎臟疾病患者的醫療需求。如果獲得批准，這將是第一種治療方案，直接在胃腸道使用一種特別針對減少過量吸收的作用機制。

我們的解決方案：

我們的領先產品候選產品，是一種一流的，非吸收的，口服給藥的酶治療。這是一種酶的結晶性配方，被專門設計成在消化道內被還原成二氧化碳，從而限制了系統地吸收到副產物中。全身性吸收的減少了腎臟過濾的負擔，然後減少了尿量，進而降低了患腎結石和其他嚴重腎臟疾病的風險。

我們正在為成人患者開發新的治療方法。如下表所概述的，我們對113名二級臨牀試驗中的113名患者進行了評估，其中33名受試者的評分較高，33名健康志願者參加了第一階段的臨牀試驗，33名健康志願者參加了飲食誘導試驗。基於這些數據，特別是在我們的第二階段臨牀項目中觀察到的尿路再狹窄的顯著降低，我們在2018年3月啟動了-1，這是兩期第三階段臨牀試驗中的第一次，數據預計在第二階段的第二階段。在2018年第四季度，我們啟動了新的-2(以前的研究)。

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302)，我們的第二個關鍵階段第三階段的試驗對再狹窄的病人。FDA已經告知我們，它同意我們的策略，即採用加速審批監管途徑來進行一項新的提交。我們期望在400名患者被隨機化和隨訪6個月後，向FDA提交一份新的報告。對於長期隨訪階段的試驗，受試者將繼續研究至少兩年的治療時間，以確定臨牀效益後批准。

此外，美國食品和藥物管理局還批准了另一種可替代的藥物，用於治療原發性疾病和治療再轉歸性疾病。歐洲聯盟委員會還批准了用於處理初級產品的專用設備。有鑑於此，我們於2018年3月開始了一項開放標籤的第二階段臨牀試驗(研究206)，對象是初生或亞型的青少年和成人，他們的血液中也有較高的亞型含量，或者説，這可能導致系統性的異常，一種潛在的致命性疾病，相關的組織沉積。我們期望在第二季度公佈來自研究206的初步數據，在第二季度公佈來自研究206的數據。

臨牀發展計劃

概述

自2012年以來，我們在健康志願者和繼發性再發患者中開展了一個強有力的臨牀開發項目。因此，我們已經開發了關鍵的洞察力，在患者的臨牀試驗，並在這個病人羣體中的活動和轉歸。在我們的健康志願者的第一階段臨牀試驗中，我們證明瞭胃腸道可以用來降低腎負荷的概念，如24小時泌尿系統。我們的第二階段臨牀計劃旨在為我們計劃的關鍵階段第三階段確定最佳的病人羣體、終點和試驗設計。總的來説，我們的臨牀發展計劃迄今已證明：

下表總結了我們迄今為止的臨牀試驗經驗。

完成2期臨牀再轉歸總結

繼發性再發患者的二期臨牀試驗研究

我們完成了一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的臨牀試驗，以評估繼發性再發患者的安全性和有效性。登記標準包括尿路不穩定或無症狀的患者，尿中至少50毫克/24小時，或在篩查時不符合標準，其中大多數有腎結石病史。我們設計了一項試驗，以測量這一人羣中降低轉歸水平的能力，並對次級再發性再發進行額外的計劃分析。主要終點是從基線降低到第4周。我們指定了關鍵次要指標，包括時間加權平均值，或者説，在試驗的4周內，24小時的無轉率，以及從基線到第4周的轉陰率的百分比變化。24小時再轉制是在學習過程中獲得的所有24小時不合格數值的平均值。

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藥物(或安慰劑)，每一個數值加權自上一次尿液收集的天數。我們相信這個測量能更好地反映代謝控制的持久性。我們還對數據進行了各種事後分析。

在這項試驗中，71名受試者被隨機分為兩組，每組每日三次，每次28天。總共有67名受試者接受了治療(32名接受治療，35名接受安慰劑治療)，其中包括經過修改的治療意向和安全人羣。無症狀組(11例)和安慰劑組(7例)分別佔34%和20%。無症狀組(21例)和安慰劑組(28例)分別佔66%和80%。平均而言，在基線(103毫克/24小時)時，具有轉陰功能的受試者顯著高於無轉歸的受試者(57毫克/24小時)，儘管他們消費的食物量約為膳食量的一半，但他們的基本轉歸水平約為對照水平的兩倍。

本階段臨牀試驗的主要療效包括：

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其他主要調查結果：

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這項試驗是有史以來進行的最大的隨機對照試驗，其關鍵要素是我們關鍵的第三階段計劃的藍圖。雖然試驗沒有達到主要的療效終點，但我們觀察到在幾個關鍵的預先指定的二級中，尤其是在有轉陰的患者中，複發率顯著降低。此外，由於觀察到的變異度，我們認為，分析方法的基礎上，最恰當地表明瞭再狹窄患者的治療效果。因此，我們選擇了-1的主要終點，即在4周的治療週期的第1-4周內，24小時內從基線上平均變化的百分比。此外，我們觀察到，可耐受的和高度特異的。

繼發性再發患者的二期臨牀試驗研究

我們對繼發性再發患者進行了概念臨牀試驗的驗證。本試驗是一項多中心、開放標籤、單臂試驗，旨在評價16例繼發性腎結石患者治療的安全性和有效性，其中許多人在腎結石診所接受治療，以管理腎結石疾病(如低飲食和高口服液攝入量、低劑量和高鉀)。在試驗中，所有受試者均接受單位劑量口服，每日三次，每日一餐，共四天。

本階段臨牀試驗的主要結果包括：

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繼發性再發患者的二期臨牀試驗研究

我們進行了一項隨機、雙盲、安慰劑對照的試驗，並採用適應性設計對腎結石和繼發性腎結石患者進行了三種不同劑量的對照試驗，並與安慰劑進行了比較，為期7天。研究對象被隨機分為兩組：治療組和治療組。試驗是一項縱向研究，受試者在試驗過程中接受一系列不同的治療臂。每個治療序列包括兩個七天的治療週期，間隔七天。在整個試驗過程中，每個受試者都參加了四種治療武器中的兩種，其中包括1，500單位口服劑量，3，000單位口服劑量，1，000單位口服劑量，單位劑量口服量或安慰劑，每日三次。共有32名受試者被隨機化，兩名受試者未接受治療，總共有30名受試者被包括在分析中。

在低劑量組和中劑量組中，在第一次適應性設計審查委員會對前12名受試者的數據進行審查後，兩組中只有一小部分被試停用。由於無法區分治療武器，試驗於2016年7月停止，此前計劃進行第二次中期分析，屆時將獲得24名受試者的數據。

對數據進行了事後評估，試圖確定可能影響無法顯示出與安慰劑有統計學意義的差異的因素。雖然沒有明確的因素可以解釋為什麼沒有區別於安慰劑，但我們認為缺乏效果的原因可能是飲食中的變異，超抗原的測量，以及短期研究設計中固有的複雜性。

在本研究中，所有三種劑量的藥物均能很好地耐受。沒有發生死亡或其他重大疾病。一名受試者每天三次接受1，500單位劑量的每餐三次，在第一天的轉陰期間，在導致退出試驗的單位口服劑量中，經歷了一次轉陰。調查人員認為這一事件與研究藥物無關。在審判期間，沒有任何其他被試因退席而退出。

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關鍵的第三階段計劃和監管計劃

我們的關鍵的第三階段方案包括兩個全球性的、隨機的、雙盲的、安慰劑對照的臨牀試驗，評估≥50 mg/24小時對成人患者的療效和安全性，稱為-1(以前的研究301)和-2(以前的研究302)。我們預計這兩項試驗都將在美國、加拿大和歐洲進行，如果是-2，則可能進行其他試驗。

我們在2018年3月啟動了新計劃-1。共有124名受試者計劃在為期4周的治療期間平均分成兩支手臂。受試者將自我服用284毫克(相當於單位)的安慰劑，每餐或小吃，每天最多5次，與患者的飲食模式一致。第一次和第二次療效與第二次療效相同。這項研究的主要終點是在24小時尿中的百分比變化，或者説，在第1-4周內，比較在第1-4周和第1-4周的平均評分降低到安慰劑。次要指標包括在第1-4周平均24小時內≥比基線降低20%的受試者的比例。1是最大的隨機對照試驗，一種新的治療開始在患者的再狹窄。我們希望在下半年公佈新的數據。

我們在2018年第四季度啟動了新的-2計劃。ACC-2是一項全球性的、隨機的、雙盲的、安慰劑對照的研究，目的是在至少兩年的治療週期內，評估變態反應患者的安全性和有效性。這項試驗是針對400名患者設計的，他們的24小時尿量大於或等於50毫克，有腎結石史，並且將包括腎功能正常和慢性腎病(定義為估計濾過率大於或等於30)的患者。患者將被隨機分為1：1和安慰劑組，服用284毫克(相當於單位)的安慰劑，每餐或小吃每天最多5次，這與普通病人的飲食模式一致。

第1-2周的主要療效終點是在第1-4周內24小時內從基線變化的百分比變化，並將第1-4周與安慰劑的平均降低率進行比較。次要指標包括在第1~4周測量到的≥從基線降低20%的比例，以及在16至24周內與基線相比的百分比變化。確定臨牀效益的主要長期療效終點是腎結石疾病進展者的比例，即在至少兩年的治療期內，將腎結石或發現新的或擴大的腎結石患者的比例定義為合併腎結石或發現新的或擴大的腎結石。二次長期療效，以確認臨牀效益，包括改變從基線和急診室訪問，或程序治療腎結石。

FDA告知我們，他們同意我們的總體戰略，以獲得加速批准。因此，從新的1和-2的試驗中產生的數據可能構成加速批准使用降低再轉制的終點的基礎，而最終的結果是-2試驗用於確認批准後的臨牀效益。我們期望我們加速批准的數據包將包括一個有條件的功率估計，其依據是-2試驗的中期數據所評估的對減少腎結石疾病進展的影響，在-1和-2試驗中對降低的影響，以及進一步支持與腎結石疾病進展有關的水平的模型，包括但不限於在第二次試驗中獲得的現有數據。我們期望在400名患者被隨機化和隨訪6個月後，向FDA提交一份新的報告。對於長期隨訪階段的試驗，受試者將繼續研究至少兩年的治療時間，以確定臨牀效益後批准。

美國食品和藥物管理局還告知我們，其對支持加速批准的2級試驗是否足夠的部分評估，將包括本次試驗中所見效果的大小，以及我們支持等級與石質形成率之間關係的模型的能力，哪種模型可以通過在第2次試驗中生成的數據以及其他數據源來提供信息。這一方法與FDA公佈的加速批准途徑指南相一致，該指南規定，來自單一臨牀試驗的臨牀數據既可用於支持加速批准，也可用於驗證臨牀效益。該指南規定，協議和統計分析計劃應明確説明對轉歸端點數據的分析，以便為加速批准提供支持，並繼續進行隨機試驗，以獲得關於臨牀終點的數據，這將是驗證臨牀效益的基礎。根據這一指導方針，adm-2納入了適應性設計元素，如果有必要，通過樣本大小再調整，將允許增加樣本大小和治療時間，根據累積的腎結石疾病進展率和FDA審查的試驗的長期隨訪階段取得最終成功的條件概率。根據我們計劃的樣本規模再調整的結果，我們可能需要增加接受治療的病人的數量和/或延長隨訪期，然後我們才能提交一份使用加速批准路徑的“轉歸”。

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關於與我們關鍵的第三階段臨牀項目相關的風險的討論，請參閲“風險因素-與藥物開發、監管審批和相關風險有關的風險”，包括但不限於題為“儘管我們已經與FDA在設計的-2，我們的第二個關鍵階段第三階段的試驗-在病人中的試驗-”的設計上達成一致，我們的策略是採用加速審批規管途徑，而我們從第三期臨牀計劃及/或我們從第三者獲得的資料中所產生的臨牀資料，可能不足以令fda信納我們有資格使用加速審批管制途徑…。“

此外，我們還與歐洲聯盟內三個國家的監管當局舉行了科學諮詢會議，並討論了我們的第二階段臨牀方案的結果、上述我們提出的關鍵階段第三階段計劃以及歐洲監管批准的潛在途徑。根據未來與歐洲醫療機構(歐洲醫療機構)的預期互動，我們認為，我們擬議的第三階段計劃如果成功，可以支持通過條件批准途徑在歐洲聯盟提交未來的批准申請，這類似於FDA的加速批准途徑。

最後，美國志願人員協會與包括食品和藥物管理局在內的腎界利益攸關方合作，於2012年建立的公共-私營夥伴關係該項目名為“臨牀轉歸適宜性的鑑定”，由臨牀研究中心的約翰C.(JohnC.)領導。該基金會是一個致力於保健專業人員、病人及其家屬的認識、理解和治療的組織。該項目的預期產出是一份文件，其中總結了在臨牀試驗中適當的生化試驗的一致建議。

完成第一階段臨牀試驗總結-研究183

我們完成了一個單中心，雙盲，隨機，安慰劑對照的第一階段臨牀試驗，以評估安全性，併為健康志願者的活動概念提供初步證據。我們給33名健康的成年受試者餵食豐富的食物，以誘導他們的短暫飲食.然後，每一位受試者都接受了單位劑量的口服或安慰劑，每天三次，連續7天，同時繼續進行豐富的飲食。高水平飲食使每24小時的基本評分由平均每24小時1毫克/24小時增加到平均每24小時10毫克/24小時。顯着地降低了產品的可加工性，平均降低了 ^-與安慰劑比較，每24小時為1mg/24h(p=0.0002)。在30名受試者中，18名(60%)被定義為無症狀(即>5毫克/24小時降低率)。^-20毫克/24小時。在這個試驗中，沒有發生死亡，也沒有發生其他重大的變態反應，並且在服用或服用安慰劑時，也沒有觀察到不同的變態反應模式。

再研究綜述

我們已經完成了一系列的研究，以評估再加工和再加工。基於這些研究的結果，這些研究表明，除其他外，仍然存在於胃腸道，沒有被檢測到系統，我們相信，對轉歸的程序基本上是完整的。

二次研究

我們開展了一個廣泛的研究項目，其中包括九個研究對象和豬的研究對象。我們的研究證實了我們的假説，即口服超臨界酶，可以降低或降低超臨界酶的含量，降低或降低豬和豬的超抗原性和腎臟損害模型中的亞單位產量和飼料。該方案包括五項研究，包括初級和高級(例如，轉胃轉流術或外科手術)的初級和高級模式的研究，以及針對人類這些疾病設計的四項關於嚴重和高度敏感的豬飲食模式的研究。這些研究的結果表明，以劑量依賴的方式，所有形式的再狹窄都有良好的耐受性和降低或標準化的再轉歸。

初步研究是在初級(如遺傳模型)和隱性(例如遺傳和外科模型)的模型中完成的。在原代小鼠模型中，作為活性酶的亞單位酶能夠以劑量依賴性的方式發揮作用，降低尿量，預防、維持清除率(腎功能的一個重要指標)，提高存活率。在大鼠模型中，轉氨酶以劑量依賴性的方式減少尿量，並將其歸一化。

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在模型測試結果的基礎上，我們和我們的科學研究開發了一種新的豬模型，以進一步評估不同劑量和製劑的治療效果和效果，所有這些都是為了告知和降低我們的臨牀發展計劃的風險。這些研究是在豬模型中進行的，因為在功能層面上，人類和豬在腎臟、尿路和胃腸道方面有許多相似之處。豬的研究表明，口服與膳食相結合，降低了在消化道中的不合格率。治療具有良好的耐受性，與對照組相比平均降低了12-30%。我們觀察到轉歸降低與病情嚴重程度和治療劑量有關。更確切地説，在豬模型中，用鉀鹽的注入誘導了嚴重的再變性，減少並防止了腎功能的進一步損害。最後，在豬模型中，像人類一樣的高水平飲食誘導了慢性飲食，導致血漿超正常水平的增加，我們觀察到，如下圖所示，將血漿和尿液水平都正常化的治療是正常的。

總之，這些研究支持潛在的療效和理論基礎，作為一種新的，迄今為止耐受性較好的治療減少，再轉歸，和進展和在患者的主要或二級。它們提供了體內驗證，以支持我們提出的關鍵的第三階段的成人臨牀計劃，並支持我們的第二階段的臨牀試驗，在青少年和成人的初級或類似物，這兩者都可以導致系統性的。此外，這些研究是作為科學證據提交的，以證明作為初級產品的一種治療的概念的證明，這導致了美國食品和藥物管理局和歐洲聯盟委員會為治療初級產品而研製的用於治療初級產品的轉制性藥物。

二次研究

為了支持我們的臨牀發展計劃，我們對大鼠和狗進行了6項毒性研究。這些研究表明，在動物中可以很好地耐受。我們進行了我們的前兩項研究，這些研究表明口服14天劑量200毫克/千克/天(相當於2，000單位/千克/天)的動物具有良好的耐受性。我們還對60公斤組大鼠進行了為期2周的重複劑量研究，劑量可達60公斤/千克，大約是我們第一階段臨牀試驗所用劑量的13倍。

為了支持持續時間較長的臨牀試驗，我們在大鼠和狗身上進行了兩項28天重複劑量的研究。這些研究表明，每日兩次口服給藥，在520毫克/千克/天的情況下，連續28天耐受性好。在這兩個物種中，未觀察到的不良反應水平或無不良反應的藥物最高濃度為每天7，000單位/千克。這個濃度大約是研究中使用的最高劑量的18倍，我們的28天第二階段臨牀試驗，對一個60公斤的受試者。

我們還完成了一項為期六個月的大鼠再狹窄的慢性研究。研究表明，每天兩次口服給藥在520毫克/千克/天(單位/千克/天)的連續26周內是耐受性好的，60公斤的受試者比我們在關鍵的第三階段臨牀計劃中使用的劑量高出大約11倍。在每一項研究中，該項研究中評估的劑量最高。

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根據這些研究的結果，這些研究表明，除其他外，沒有吸收任何物質，以及食品和藥物管理局的反饋，我們認為，關於轉制的程序已經基本完成，而且沒有計劃進行任何有關的、或生殖毒性的研究。

結合我們關鍵的第三階段臨牀計劃的準備工作，我們考慮了研究藥物相互作用在治療患者中的潛力的最佳機制，同時也考慮了由於藥物降解而產生的潛在效應。根據FDA的反饋，我們[進行]體外評價系統藥物相互作用的潛力。在廣泛的科學證據基礎上，我們認為，在一般認為安全的範圍內，產生於或低於一般認為安全的程度。我們計劃在研究206中對人類進行測試，因為這些病人有一個既定的沉重的系統負擔，並且預計將產生基於轉歸作用機制的轉歸。如有其他研究，則須視乎初步調查的結果而定。

原發性和重度再發性轉歸的二期臨牀計劃總結

我們對初級再狹窄模型的研究表明，再結晶顯著降低了尿和血漿中的再狹窄水平。美國食品和藥物管理局已經批准了用於治療原發性和轉歸性疾病的另一種轉歸性藥物。此外，歐洲聯盟委員會還批准了用於處理初級產品的類似產品的指定。有鑑於此，我們於2018年3月開始了一項開放標籤的第二階段臨牀試驗(研究206)，對象是初生或亞型的青少年和成年人，他們的血液中也有較高的微量物質水平，或者説，這可能導致系統性的異常，一種與組織沉積相關的潛在致命疾病。我們希望在第二季度的研究206中公佈初步數據，在下半年公佈相應的數據。

全身性是指在體內出現過量的物質，包括骨骼、關節、眼睛和心臟，當腎臟不能從體內排出時，導致血液中的微量物質含量升高，並在組織中沉積。我們的第二階段臨牀試驗採用開放標籤的籃子試驗設計，為期12周，治療期為12周，對患有重症併發症的患者，包括成人和青少年，包括初級和青少年，具有初級或隱性的患者。更具體地説，我們計劃對年齡在12歲以上且初診或無腎功能的受試者進行檢查，每組約50%，篩查基線大於40毫克/24小時，血漿中微量濃度大於5 mol/L，因為這些患者通常有不同程度的腎損害，例如，將允許接受透析的患者。但限制在約25%的總入學率，因為廣泛的組織沉積，可能掩蓋一個潛在的信號，降低血漿水平。這項研究的主要內容包括血漿和24小時變態反應的基線變化。1994年發表在“新英格蘭醫學雜誌”上的一項同行評審的研究表明，在10年內，在一組原發性變態反應患者中，使用無機鹽和維生素的治療每年減少約10%，這表明這些患者的腎功能得到了保存。根據這些數據，我們認為，在胃腸道進行再轉歸以防止全身吸收從而降低腎負荷的能力非常適合於這些患者羣體的檢測。如果能降低這些患者的尿和血漿中的超氧化物歧化酶水平，就可以減少可用於腎臟和其他器官或組織中鈣晶體形成和沉積的系統容量。

其他潛在指標

我們認為，目的是在胃腸道中進行再加工的反應機制，特別適合於治療過度吸收是由一種潛在的胃腸道紊亂所驅動的超選擇性物質的作用機制，我們認為它的作用機制是特別有針對性的。同時，我們認為，有一個亞組的患者從他們的飲食中得到了更多的病人，他們的飲食水平類似於那些更多的患者。我們在一項前瞻性的對照臨牀試驗中證實了這些特徵，在22例無藥物治療的繼發性患者中(研究204)，並對其進行了前瞻性對照臨牀試驗。儘管轉歸對象的平均吸收能力高於非再發受試者，但約有40%的被試接近於異常者觀察到的吸收水平。因此，雖然我們最初的目標是針對再轉歸患者，但我們認為該產品的候選產品在治療具有轉歸性的患者的子集方面是有希望的。

-346

再加工技術綜述

血液中尿酸水平的升高，是由於血液中尿酸含量過高或不足而導致的。人類缺乏同類型的氧化酶，這是一種廣泛存在於廣泛的尿酸中的酶。

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生物，包括動物、植物、細菌和真菌。高血壓、糖耐量不耐受、糖尿病、胰島素抵抗、肥胖等多種代謝紊亂也與糖尿病的發生有密切的關係，其中包括高血壓、糖耐量不耐受、胰島素抵抗和肥胖等。高血壓也可能是心血管疾病的獨立危險因素。

它是一種由血液中尿酸過量引起的關節炎。當血液中的尿酸含量過高時，關節就會形成堅硬的晶體，引起突然的灼痛、僵硬和腫脹。這些攻擊可以一次又一次地發生，除非得到治療。隨着時間的推移，它們會傷害關節和其他組織。

當前備選方案及其侷限性

我們聘請了一家醫療戰略諮詢公司，該公司估計，在美國降低療法的市場價值約為10億美元，並得出結論認為，這種療法是由現有療法提供的。目前批准用於腎功能減退的幾種藥物引起了人們對腎功能減退患者缺乏療效或增加毒性的擔憂。約有中重度再轉陰的中重度再轉陰患者，其中約有再發性再發患者無控制性。由於現有治療方法的侷限性，腎損害患者的治療更具有挑戰性。這些限制包括不良轉歸、療效降低、劑量限制和再狹窄。輔助性疾病(如心血管疾病)在這個病人羣體中很常見，也可能限制降低治療選擇的可能性。因此，非常需要一種安全有效的治療方法，可用於腎功能損害患者。

我們的解決方案

我們設計了我們的第二種產品候選產品-346，這是一種口服的、新型的、降解性的酶，適用於病人和病人。血液中尿酸水平的升高，是由於血液中尿酸含量過高或不足而導致的。人類缺乏氧化酶，這是一種酶，在包括動物、植物、細菌和真菌在內的廣泛的其他有機體中都含有尿酸。它是一種由血液中尿酸過多引起的關節炎，導致關節形成硬質晶體。也可能導致尿酸增多，尿中尿酸增多，進而導致腎結石形成和腎損害，也稱為腎性腎病。此外，糖尿病與高血壓、糖不耐受、糖尿病、胰島素抵抗和肥胖有關。

我們在胃腸道中設計了一種新的-346碼，以降低腎臟負擔，降低相關併發症的風險，目的是降低腎功能下降和尿酸排泄量下降的患者的血尿酸水平。患有腎功能損害的患者，由於現有治療方法的限制，往往無法接受再治療，包括減少治療、劑量限制、藥物-藥物相互作用以及藥物-藥物相互作用。據估計，美國的一位患者患有難治性和再變態反應。我們在2018年10月的美國學術會議上展示了一項動物概念證明研究的數據。這次會議的招貼畫展示了一些數據，這些數據顯示了一種超級氧化酶敲除小鼠模型的減少，這是一種嚴重腎損傷的動物模型，這種動物模型是由於晶體沉積而導致的。經過一週的治療後，小鼠通過尿酸正常化和血漿超氧化物歧化酶的顯著降低，顯著減輕了腎臟的超負荷負擔。

我們的專有技術方法

酶技術專長

我們相信，我們在酶技術方面的專有技術允許設計、開發、配方和可擴展的製造非吸收和穩定的副酶，並以足夠的劑量在胃腸道內活動。這種方法使我們能夠在胃腸道內開發出一種酶療法，這種酶療法可以降低血液和尿液中潛在的毒性水平，並且隨着時間的推移，降低腎臟的疾病負擔。將一種非吸收的非吸收藥物應用於胃腸道以減輕腎臟疾病患者的代謝性疾病負擔的一般治療方法已在幾個治療類別中被證明是成功的。利用我們的專有技術方法，我們構想並正在開發我們的前兩種產品候選產品，和-346，它們是一種新型的口服酶，用於治療無機物。我們的專有和可擴展的製造能力使我們能夠生產大量的高性能產品，足以支持我們的臨牀和商業戰略，其成本預計可與小分子相媲美。

我們在領先產品候選產品中使用的技術之一，是蛋白質結晶。蛋白質結晶是一種活性很高的降解酶，它是一種高活性的降解酶，它能有效地通過胃腸道，並能在室温下穩定，便於儲存。酶比溶液中的酶更穩定、更純淨、更濃。例如，一個酶晶體可能含有數十億分子的潛在酶。

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這些特性改善了儲存和傳遞，允許用較少的膠囊運送酶分子。一旦一種酶處於不穩定狀態，我們就可以將它製成口服制劑。在胃腸道內，酶是穩定的，保護不被降解，但足夠多孔使酶通過並被酶降解。將非吸收藥物應用於胃腸道以減輕腎臟疾病患者的代謝性疾病負擔的一般治療方法已在幾個治療類別中被證明是成功的。例如，通過將藥物輸送到胃腸道，將藥物轉移到磷酸，並通過腸道將其從體內移出體內，從而使病人體內的過量磷酸鹽被去除。

我們的知識庫為我們提供了一個有用的模板，為我們依賴於相同的基礎科學和治療策略的其他研究和項目提供了一個有用的模板。我們預計，我們的第二個產品候選產品-346，一種一流的酶，將利用幾項專利技術，以確保其穩定在胃腸道，以及其他有吸引力的製造，臨牀和商業屬性類似。

製造業

它是一種口服、固體劑型的結晶重組酶，採用傳統和新的生產工藝相結合而生產。為提高成本效益和易結垢性，精心選擇了粉末冶金的生產方法.我們相信，我們的製造技術使我們能夠生產大量的口服酶產品候選產品，足以支持我們的臨牀和商業戰略，預計成本可與小分子替代品相媲美。與一流的開發和製造公司合作，我們已經完成了連續幾個規模的生產過程，以支持不斷增加的臨牀試驗需求和商業化規劃。

製造藥物通常是一個複雜和成本密集的過程，因為它們是在生命系統或細胞中製造的，而且往往是複雜的大分子。由於用於生產的活系統對製造技術的微小變化很敏感，所以小的工藝差異會顯著影響成品的性質，最重要的是它在人體中的工作方式。

生產是利用科學開發的技術，從宿主細菌細胞提供高生產率。整個生物質是通過初級回收和下游淨化單元操作來收穫和加工的，從而產生了大量的再結晶。純化和濃縮的產品是直接乾燥成蛋白粉，並作為口服膠囊配製生產。口服膠囊製劑具有誘人的藥理活性和穩定性，適合於進一步的開發和最終的商業應用。在我們的發展過程中，我們能夠通過改進我們的生產工藝來提高酶的產量和活性，從而減輕我們的治療候選藥物的藥丸負擔。因此，我們關鍵的第三階段計劃的方案是每粒膠囊兩粒，而在我們的第二階段臨牀計劃中，每粒膠囊為5粒。

藥物產品的生產從乾燥的無機物晶體開始，然後使用量身定做的藥物技術來混合，並將產品候選物，即口服的、固體劑量的酶製劑。我們已與全球藥物產品合同製造機構簽訂了開發和供應協議，以滿足商品化的需要。最後，我們預測在商品化的整個生命週期中，銷售的商品成本可以與傳統的口服小分子相媲美。

商業化戰略

我們擁有世界範圍內所有一流的、口服的、非吸收的酶治療產品的商業化和發展權利.FDA已經為我們的主要產品候選產品批准了單獨的可轉制的藥物，用於初級和二級的治療(初級和二級)。此外，歐洲聯盟委員會還批准了用於處理初級產品的類似產品的指定。

如果獲得批准，有可能成為重症患者的首選治療方案。我們打算在美國，獨立地尋求監管機構，批准對易變型的病人進行治療，如果獲得批准，我們將通過在美國建立一個重點集中的商業組織，專門針對和治療患者，特別是在腎結石診所，對該產品進行監管。此外，我們計劃建立一個營銷組織，它將對我們直接加工的任何產品實施營銷策略。營銷組織的職責包括為每一種核準的產品制定商業化倡議，並就罕見和嚴重的代謝和腎臟疾病與研究人員、從業人員和關鍵意見領袖建立和保持關係。

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在美國以外的地方，我們打算探索我們的產品候選產品，包括新產品。根據我們對這些市場機會的評估和這些合作機會的戰略優勢，我們可能決定在關鍵市場保留商業權利。

競爭

隨着研究人員更多地瞭解疾病，開發新的技術和治療方法，我們的行業具有很強的競爭力，並面臨着迅速而重大的技術變革。我們的潛在競爭對手主要包括大型製藥公司、生物技術公司和專業製藥公司。影響-346和我們可能開發的任何其他產品的商業成功的關鍵競爭因素可能是功效、安全和外形、可靠性、管理方便、價格和補償。

對於原發性或繼發性尿路再狹窄的患者，目前還沒有批准的減少尿路再狹窄的新的治療方法。現有的治療方案一般都是非特異性的，包括高液體攝入量，使每天尿量增加到2至3%以上，低鹽和低鈣、低鈣和/或鎂、維生素和維生素的飲食，只適用於具有最嚴重一級反應的患者的特定子集。

我們知道，其他公司都在追求降低初級和二級產品的成本。例如，在加速批准途徑下，正在進行一項正在進行的關鍵階段3研究，以治療原發性1型變態反應患者。目前正在進行臨牀研究，以治療1-3型原發性再發性疾病.AB(瑞典)和(瑞典)正在開發口服的產品到胃和胃腸道。目前正在進行第三階段臨牀試驗，主要用於治療原發性變態反應。

知識產權

我們努力保護我們認為對我們的業務很重要的專利技術，包括尋求和維護專利，這些專利旨在涵蓋我們產品候選產品的組成、其使用方法和製造過程，以及對我們業務的發展具有商業重要性的發明的任何其他方面。我們還依靠商業機密來保護我們業務中不屬於專利保護或我們認為不適合保護的方面。“

我們計劃繼續擴大我們的知識產權領域，對我們在業務過程中確認的成分、處理方法、劑型和劑量提出專利申請。我們的成功將取決於我們能否獲得和維護與我們的業務有關的商業重要技術、發明和技術的專利和其他專利保護，捍衞和執行我們的專利，保護我們商業機密的機密性，以及在沒有第三方有效和可強制執行的專利和專有權利的情況下運作。我們還依靠技術訣竅、持續的技術創新和許可證發放機會來發展和維持我們的專利地位.

像我們這樣的公司的專利地位通常是不確定的，涉及複雜的法律、科學和事實問題。此外，專利申請所要求的範圍可在專利發佈前大幅縮小，專利範圍可在簽發後由法院予以認可。此外，許多法域允許第三方在行政訴訟中質疑已頒發的專利，這可能導致專利債權的進一步縮小甚至取消。我們無法預測，我們現時所申請的專利，會否作為某一司法管轄區的專利而批出，或任何或我們已批出的專利的聲稱，是否會提供足夠的保障，使我們免受競爭對手的我們的任何一項專利都可能受到第三方的質疑或認可。

由於美國和某些其他司法管轄區的專利申請被保密18個月或甚至更長時間，而且由於科學或專利文獻中的發現常常落後於實際發現，我們無法確定待決專利申請所涵蓋的發明的優先權。此外，為了確定發明的優先權，我們可能必須參加專利和轉授局宣佈的幹擾程序或衍生程序。

專利

截至3月1日，我們擁有或擁有5項美國專利、18項外國專利、6項美國專利申請和6項外國專利申請的權利。

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在新技術方面，我們已經從新技術公司獲得了專門的許可。(現在被稱為SECH，Inc.)，或者説，一項已頒發的美國專利，該專利的使用方法是通過口服一種含高純度的高純度晶體的組合物，在不考慮潛在的專利期限延長的情況下，減少一種新產品的含量。這項美國專利屬於一系列專利，其中包括一項加拿大專利和一項歐洲專利，這些專利已在丹麥、法國、德國、愛爾蘭、意大利、荷蘭、葡萄牙、西班牙、瑞典、瑞士和英國等多個國家得到驗證，並在中國申請了專利申請。這一專利家族還包括一項美國專利，其使用方法要求採用一種方法，即在未考慮到潛在專利期限延長的情況下，在未考慮到潛在的專利展期的情況下，減少在一種裝置中使用類似晶體的方法。

此外，我們還擁有兩項美國專利，一項涉及物質成分的索賠，涉及一種藥物成分，該成分包括活性的、具有活性的副產物晶體，計劃在不考慮專利期限延長的情況下到期；另一種是針對含有噴霧乾燥晶體的膠囊的物質索賠的組合和使用方法的索賠，其目的是在患有一種紊亂的情況下，例如，初級和間接的，使用這樣的膠囊，而不考慮潛在的專利展期，使用這種膠囊，而不是考慮到潛在的專利期限延長。

在加拿大、歐洲、以色列和日本，我們擁有的另一組專利申請正在等待處理，其物質要求的成分是由腹膜透析溶液和亞硫晶體組成的混合物，用於在透析治療過程中進行還原，如果批准，該物質的合成將在透析過程中過期。不考慮專利期限的延長。

關於AC-346，我們擁有一份美國臨時專利申請，其中包括針對新型重組酶的物質成分索賠，以及用於治療某些與尿酸水平升高有關的疾病的方法。一項聲稱臨時申請的利益的美國專利，如果發佈，將在不考慮專利期限延長的情況下到期。

在美國，涵蓋FDA批准的藥物的專利期限可能有資格根據“法案”獲得專利期限延長，作為對FDA監管審查過程中專利期限損失的補償。展期可在專利期滿後五年內，但不得將專利的剩餘期限延長至產品批准之日起計的十四年以上。在符合延期條件的人中，只有一項專利可以延長。在歐洲和某些其他司法管轄區也有類似的規定，以延長專利的期限，包括批准的藥物。例如，一項涉及或使用的美國專利可能有權延長專利期限。如果獲得FDA批准，我們打算申請延長專利期限，如果可以的話，延長專利期限，包括批准的產品。我們還打算在任何有專利期限的管轄區尋求延長專利期限，但是，不能保證適用當局，包括林業發展局，將同意我們對是否應給予這種延長，甚至即使獲得延長的時間的評估。

除了專利保護外，我們還依賴商業祕密保護我們的專利信息，這些信息與我們的專利保護無關，或我們認為不適合於專利保護，包括例如我們製造程序的某些方面。然而，商業祕密是難以保護的。雖然我們採取措施保護我們的專有信息，包括限制對我們的房地和機密信息的訪問，以及與我們的僱員、顧問和潛在客户簽訂協議，但第三方可以獨立地開發相同或類似的專有信息，或者以其他方式獲取我們的專有信息。因此，我們可能無法保護我們的商業機密和專有信息。

許可證協議

2012年3月，我們與一項經2016年3月修訂的特許協議達成了協議，根據該協議，我們在特定的知識產權下授予了一項專屬的、世界範圍的、帶有轉讓性的、與特定的知識產權有關的許可證，其中包括與開發、使用、製造、市場、提議銷售和銷售有關的-237(現稱-237)。已銷售、分銷、進口或以其他方式利用特許產品。本公司明確保留根據本協議未授予我們的許可專利項下的所有權利，我們將其稱為“完全保留的權利”。我們有權對我們的許可權利進行修改，條件是每項協議都必須是書面的，並且必須符合許可協議的條款。我們將以商業上合理的努力，開發和轉制特許產品，用於處理無機物。

根據許可協議，我們對與專利相關的費用和成本進行了調整，總價值為10萬美元，並已發行給了我們的普通股中的總普通股。有權接受監管

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里程碑付款最高可達百萬美元。我們還將根據某些銷售里程碑的發生，向最高可達100萬美元的額外付款。在我們、我們的附屬公司或我們的特許產品的淨銷售上，cc有權獲得半個位數的百分比，但對於我們獲得專利權所需的任何轉制付款，必須有一定的削減，然而，這種支付不能降低到最低限額以下。里程碑式的支付並不是相對的。該期限將在經許可的產品和國家-逐個國家的基礎上到期，在最後過期的有效專利要求到期後，該專利要求涵蓋在該國家的此類許可產品的組成、製造或使用，或在該國家首次商業銷售該產品十週年。

我們有第一權利，但沒有義務，起訴，捍衞，維護和執行某些產品特定的專利權許可的協議，並擁有專屬權利起訴，捍衞，維護和執行所有其他特許專利權。如果我們控制任何有關許可專利的訴訟，我們不能在沒有事先書面同意的情況下達成和解。在這類訴訟中收回的任何款項，將由我們和我們共同分擔。除非提前終止，否則許可協議的期限將在最後一次到期的日期到期。為方便起見，本公司有權於提前60天書面通知本公司。任何一方可在60天的通知期後終止協議，如果另一方重大違約。如果我們為了方便而終止協議，或者如果是出於目的而終止協議，我們給予第一次談判的權利，在終止協議後的30天內，獲得我們控制的與許可產品有關的某些專利權和數據的獨家許可，並擁有所有新的藥物應用，或者(不包括)轉移到。

此外，根據我們於2017年6月簽署的一份書面協議，並以完全支付的全球獨家許可為條件，我們將美國的某些專利轉讓給了我們。我們同意繼續履行我們在許可協議下的義務，包括我們的義務，使里程碑和支付給。在許可協議終止或到期時，我們將此類專利權重新轉讓給相關公司。

政府管制

美國、聯邦、州和地方各級政府當局，以及包括歐洲聯盟在內的其他國家和管轄區的政府當局，除其他外，廣泛管制研究、開發、測試、製造、質量控制、批准、包裝、儲存、標籤、廣告、促銷、分銷、營銷、核準後監測和報告，以及包括生物製品在內的醫藥產品的進出口。此外，一些法域對醫藥產品的定價作了規定。在美國以及外國和法域獲得市場營銷的過程，以及隨後遵守適用的法規和條例以及其他管理當局，都需要花費大量的時間和財政資源。

美國商業銀行的監管

在美國，我們的候選產品被規定為生物製品，或根據“公共衞生服務法”、或“聯邦食品、藥品和變性劑法”或“對其實施條例”進行管制。在產品開發過程中的任何時候，如果不遵守適用的美國要求，包括測試、臨牀測試、批准過程或批准後過程，申請人可能會在進行研究、法規審查和批准以及/或行政或司法制裁方面受到延誤。這些制裁可能包括，但不限於，食品和藥物管理局，或FDA，拒絕允許申請人進行臨牀試驗，拒絕批准待決的申請，吊銷許可證或吊銷許可證，撤銷批准，警告或信件，不良宣傳，產品召回，產品扣押，完全或部分停止生產或分銷、罰款、民事或刑事調查以及由林業發展局、司法部、或其他政府實體提起的刑事調查和處罰。

申請在美國銷售和分銷新產品的申請人必須圓滿完成以下每一項步驟：

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化學研究與新藥物應用

在對人體中的任何候選產品進行測試之前，產品候選產品必須經過測試。試驗包括對產品化學、配方和穩定性的實驗室評價，以及評估功效和毒性潛力的動物研究。進行測試和配製用於測試的化合物必須符合聯邦法規和要求。這些測試的結果，連同製造信息和分析數據，都被提交給美國食品和藥品監督管理局(FDA)，作為美國食品和藥品管理局的一部分。該產品在FDA收到後30天自動生效，除非在此之前FDA對擬議的臨牀試驗的產品或進行提出關切或問題，包括擔心人體研究對象將面臨不合理的健康風險。在這種情況下，贊助商和FDA必須解決任何懸而未決的FDA的關切，才能開始臨牀試驗。

因此，提交審查結果可能導致林業發展局不允許試驗開始，或允許試驗按照保證人最初規定的條件開始。如果FDA在最初的30天內或在此過程中的任何時候提出關切或問題，它可以選擇實施部分或完全的臨牀保留。FDA發佈的一份完整的臨牀報告將推遲一項擬議的臨牀研究，或者中止正在進行的研究，直到所有懸而未決的問題都得到充分解決，並且FDA已經通知該公司可以進行調查。這可能導致在及時完成計劃中的臨牀試驗方面出現重大延誤或困難。部分臨牀持有對臨牀試驗施加限制，例如限制給藥的劑量或試驗的持續時間。FDA可在臨牀試驗之前或期間因安全問題或不符合規定而對候選產品實施臨牀擱置。如果FDA強制實施臨牀擱置，未經FDA授權不得進行試驗，而且只能根據FDA授權的條款進行試驗。

人的臨牀支持

臨牀試驗涉及對健康志願者或疾病患者的候選產品進行管理，按照要求在合格首席調查員的監督下進行治療。臨牀試驗是根據研究協議進行的，除其他外，包括研究目的、納入和排除標準、用於監測安全的參數以及有待評估的有效性標準。每個臨牀試驗的規程和隨後的任何協議修正案都必須提交給FDA，作為該協議的一部分。

希望在美國境外進行臨牀試驗的擔保人可以，但不需要獲得FDA的授權，才能進行臨牀試驗。如果國外的臨牀試驗不是在臨牀試驗中進行的，保薦人可以向fda提交臨牀試驗的數據，以支持臨牀試驗，只要臨牀試驗的設計和實施情況良好。

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根據評估，包括由一個獨立的倫理委員會的審查和批准，和FDA能夠驗證研究數據，如果必要的話，通過一次檢查。

此外，每項臨牀試驗都必須由機構審查委員會審查和批准，或集中或個別地在進行臨牀試驗的每一機構進行。研究將考慮臨牀試驗設計、患者知情同意、倫理因素和人體安全等問題。必須符合食品和藥物管理局的規定。FDA、或臨牀試驗發起人可以出於各種原因隨時暫停或中止臨牀試驗，包括髮現臨牀試驗沒有按照FDA的要求進行，或者受試者或病人面臨不可接受的健康風險。臨牀試驗還必須滿足廣泛的檢查規則和知情同意的要求。此外，一些臨牀試驗是由臨牀試驗發起人組織的一個獨立的合格專家小組進行的，稱為數據安全監測委員會或委員會。該小組可能建議繼續按計劃進行研究，改變研究行為，或根據獲得研究的某些數據，在指定的檢查點停止研究。有關某些臨牀研究的信息必須在特定的範圍內提交給美國國立衞生研究院，以供公眾傳播。

臨牀試驗通常分三個連續階段進行，但這些階段可能重疊或合併。經批准後，可能需要進行更多的研究。

在某些情況下，FDA可能會批准某一產品的候選產品，但要求保薦人進行額外的臨牀試驗，以進一步評估產品候選產品的安全性和有效性。這種批准後的試驗通常稱為第四階段臨牀試驗.這些研究的目的是從預期治療適應症的病人治療中獲得更多的經驗，並記錄根據加速批准條例批准的病人的臨牀利益。如果FDA批准某一產品，而一家公司正在進行的臨牀試驗並不需要批准，一家公司可能能夠使用這些臨牀試驗的數據來滿足任何第四階段臨牀試驗的全部或部分要求，或者要求更改產品標籤。沒有在進行第四階段臨牀試驗時表現出應有的注意，可能導致對產品的批准撤回。

符合要求

在批准某項產品之前，FDA通常會檢查生產該產品的設施。FDA將不會批准申請，除非它確定生產過程和設施完全符合要求，並足以確保產品在所要求的規格範圍內一致生產。它強調了製造控制對於不能精確定義屬性的產品(如產品)的重要性。

製造商和參與產品製造和銷售的其他人也必須向FDA和某些州機構登記其機構。國內和國外的製造機構必須在其最初參與制造過程時登記並向FDA提供補充信息。任何由未經註冊的設施製造或進口的產品，不論是外國或國內的，均視為無註冊的。各機構可接受政府當局的定期檢查，以確保遵守相關法律和其他法律。製造商可能必須應要求提供有關其機構的電子或實物記錄。推遲、拒絕、限制或拒絕FDA的檢查可能會導致產品被認為是合格的。

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審查和批准

產品候選開發、測試和臨牀試驗的結果，包括陰性或模稜兩可的結果以及陽性結果，作為要求銷售該產品的許可證的一部分提交給FDA。該產品必須包含廣泛的製造信息和產品組成的詳細信息，建議的標籤以及用户費用的支付。

林業發展局在提交申請後有60天的時間進行初步審查，以確定是否足以接受根據機構的門檻確定是否足以進行實質性審查的申請。一旦提交的申請被接受備案，FDA就開始對申請進行深入審查.根據美國食品和藥物管理局根據“處方藥使用者費用法”商定的目標和政策，FDA有10個月的時間完成對標準申請的初步審查並對申請人作出反應，6個月的時間對申請進行優先審查。FDA並不總是達到標準和優先順序的目標日期。FDA要求提供更多信息或澄清，這往往會大大延長審查過程。如果食品和藥品管理局提出要求，或者申請人在提交文件前三個月內就已提交的資料提供補充資料或澄清，則審查程序和目標日期可延長三個月。

在這種情況下，如果FDA確定該產品是安全、純和有效的，並且該產品的生產設施符合旨在確保其繼續安全、純淨和有效的標準，則FDA可以批准該產品。

根據FDA對申請的評估和附帶的信息，包括對製造設施的檢查結果，以及食品和藥物管理局對實驗室和臨牀研究場所的任何審計，以確保符合和分別，FDA可以發出批准信、否認信或完整的回覆信。批准函授權對產品進行商業銷售，併為特定的指示提供特定的相關信息。如果申請未獲批准，林業發展局可發出一封完整的答覆信，其中將載有確保最終批准申請所必須滿足的條件，並在可能的情況下概述保薦人為獲得批准而可能採取的建議行動。收到完整回覆函的贊助商可以向FDA提交代表對FDA確定的問題的完整答覆的信息。這類產品分為第1類或第2類。對某一類別的分類是根據申請人根據行動函提交的資料進行的。根據FDA同意的目標和政策，FDA有兩個月的時間來審查一級產品，6個月的時間來審查二級產品。FDA將不會批准申請，直到在完整的回覆信中確定的問題得到解決。申請人未對完整的答卷函作出答覆的，可以撤回原申請或者請求聽證機會。如果FDA確定該機構或產品不符合該機構的要求，它就會發出一封否認信。

FDA還可以將申請提交給諮詢委員會進行審查、評估，並就是否批准該申請提出建議。特別是，FDA可能會將提出安全或功效難題的新產品或新產品的申請提交諮詢委員會。通常情況下，諮詢委員會是一個由獨立專家組成的小組，包括非專業專家和其他科學專家，負責審查、評價和建議是否批准申請以及在何種條件下批准申請。FDA不受諮詢委員會建議的約束，但在作出決定時會仔細考慮這些建議。

如果FDA批准一種新產品，它可能會限制批准使用該產品的適應症。它還可能要求在產品標籤中包括標記、警告或預防措施。此外，FDA可能會要求批准後的研究，包括第四階段的臨牀試驗，以進一步評估產品的安全性後，批准。該機構還可能要求測試和監督方案，以監測產品商業化後，或施加其他條件，包括分銷限制或其他風險管理機制，包括轉制，以幫助確保產品的好處使潛在的風險。可以包括藥物指南，醫療保健專業人員的溝通計劃，以及確保安全使用的要素，或者。專利註冊的特別培訓或認證，僅在某些情況下，特別監督和專利註冊的使用，可以包括，但不限於，或僅限於對其進行特別培訓或認證。FDA可能會根據市場後研究或監測計劃的結果來阻止或限制產品的進一步營銷。經批准後，批准的產品的許多類型的變化，如添加新的指示，製造的變化和額外的標籤聲明，將受到進一步的測試要求和FDA的審查和批准。

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快車道、治療和優先審查

美國食品和藥物管理局有權指定某些產品進行審查，如果這些產品是為了滿足治療嚴重或危及生命的疾病或疾病時的醫療需要的話。這些程序被稱為快車道指定，突破治療指定，和優先審查指定。

具體來説，fda可以指定一種產品進行快速檢查，無論是單獨使用還是與一種或多種其他產品聯合使用，用於治療嚴重或危及生命的疾病或疾病，並且它顯示出解決此類疾病或疾病的醫療需求的潛力。對於快速通道產品，贊助商可能與FDA有更大的互動，FDA可能會在應用程序完成之前對快速通道產品的應用部分進行審查。如果FDA在對贊助商提交的臨牀數據進行初步評估後，確定快速通道產品可能是有效的，則可以提供此滾動審查。保薦人還必須提供，並且FDA必須批准提交剩餘信息的時間表，並且保薦人必須支付適用的使用費。然而，FDA審查快車道應用程序的時間段目標直到提交申請的最後一部分才開始。此外，如果FDA認為這種指定不再得到臨牀試驗過程中出現的數據的支持，那麼快速通道的指定可能會被FDA撤銷。

第二，如果某一產品單獨或與一種或多種其他產品一起用於治療嚴重或危及生命的疾病或狀況，則可指定為突破性療法。初步臨牀證據表明，該產品可能在一種或多種臨牀顯着性治療上表現出明顯的改善，例如在臨牀開發早期觀察到的實質性治療效果。FDA可就突破性療法採取某些行動，包括在整個開發過程中與主辦方舉行會議；就開發和批准問題及時向產品主辦方提供諮詢意見；讓更多高級工作人員參與審查過程；為審查小組指派一名跨學科項目負責人；並採取其他步驟，以有效的方式設計臨牀試驗。

第三，FDA可以指定一種產品進行優先審查，如果它是一種治療嚴重疾病的產品，如果獲得批准，將在安全性或有效性方面提供顯著改善。fda根據具體情況確定，與其他可用的治療方法相比，擬議的產品是否意味着顯著的改進。顯著的改善可以從以下方面得到證明：治療條件的有效性提高，治療限制性產品反應的消除或大幅減少，記錄在案的患者依從性的提高，這可能導致嚴重後果的改善，以及在新的治療中安全性和有效性的證據。優先指定的目的是將總體注意力和資源用於評估這類應用程序，並將FDA對營銷應用採取行動的目標從10個月縮短到6個月。

加速審批

美國食品和藥物管理局(Fda)可能會批准一種嚴重或危及生命的產品的加速批准，該產品能夠為患者提供比現有治療更有意義的治療優勢，其基礎是確定該產品對一種可以合理預測臨牀效益的藥物終點有影響。如果該產品對中間臨牀終點的影響早於對不可逆轉的發病率或死亡率的影響，並且合理地有可能預測對某一疾病或其他臨牀利益的影響，同時考慮到病情的嚴重程度、程度或流行程度以及替代治療的可得性或缺乏，FDA也可批准這種情況。加速批准的產品必須符合與傳統批准相同的安全和有效的法定標準。

為了加速批准的目的，終點是一個標誌，如實驗室測量，圖像，物理標誌，或其他被認為是預測臨牀效益的指標，但本身並不是臨牀效益的衡量標準。與臨牀相比較，常能更容易或更快地測量隱性疾病。中間的臨牀終點是一種治療效果的測量，被認為可以合理地預測某一產品的臨牀效益，例如對轉歸的影響。FDA在基於中間臨牀治療的加速治療方面的經驗有限，但指出，如果通過終點測量的治療效果本身並不是臨牀效益和傳統批准的基礎，則這類轉歸一般可以支持加速批准，如果有根據得出結論，認為治療效果有可能合理地預測某一產品的最終臨牀效益。

加速批准途徑最常用於疾病病程較長且需要較長時間來衡量產品預期臨牀效益的環境，即使對臨牀終點的影響迅速發生。因此，加速批准已廣泛用於開發和批准治療各種癌症的產品，其中治療的目的通常是提高生存率或

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降低發病率和典型疾病病程的持續時間需要長時間的、有時是大規模的試驗，以證明臨牀或生存的益處。

加速批准途徑通常取決於贊助商同意以勤奮的方式進行額外的批准後研究，以驗證和描述產品的臨牀效益。因此，在此基礎上批准的產品候選人必須遵守嚴格的上市後合規要求，包括完成第四階段或批准後的臨牀試驗，以確認對臨牀終點的影響。如果不進行必要的批准後研究，或在營銷後研究期間確認臨牀效益，將允許fda在基礎上從市場上撤回該產品。所有根據加速條例批准的產品候選人的宣傳材料都必須事先接受FDA的審查。

21世紀法案

“21世紀法案”於2016年12月簽署成為法律，要求食品和藥物管理局制定一項程序，對藥物開發工具進行資格認證，這些工具可用於支持或獲得生物產品的轉產或支持生物產品的使用。一種藥物開發工具包括一種轉歸，一種臨牀結果評估，以及FDA確定艾滋病藥物開發和監管審查的任何其他方法、材料或測量。A是指一種特徵，例如一種非特異性的、病理性的或非特異性的特徵或測量，被客觀地測量和評價為正常生物過程、病理過程或對治療幹預的生物反應的指標，包括終點。臨牀結果評估是對患者症狀、總體精神狀態或疾病或病情對患者功能的影響的測量，包括患者報告的結果。

“21世紀法案”還要求，為了批准2017年6月12日以後提交的任何產品，FDA應公佈一份簡短的聲明，説明作為申請的一部分提交和審查的病人經驗數據和相關信息(如果有的話)。病人經驗數據包括任何人收集的數據，包括病人、家屬和病人家屬、病人宣傳組織、疾病研究基金會、研究人員和藥品製造商，目的是提供關於病人對疾病或疾病的經驗的信息，包括這種疾病或狀況的影響，或相關的治療，關於病人的生命和病人對治療這種疾病或狀況的偏好。

批准後規例

如果獲得了產品營銷的監管批准或現有產品的新指示，保薦人將被要求遵守所有常規的批准後監管要求，以及FDA作為審批過程的一部分實施的任何批准後要求。贊助商必須向FDA報告某些不良反應和生產問題，提供最新的安全和功效信息，並遵守有關廣告和促銷標籤的要求。製造商及其某些公司必須向林業發展局和某些州機構登記其機構，並須接受林業發展局和某些州機構的定期檢查，以遵守現行的監管要求，包括對製造商規定某些程序和文件要求的條例。因此，保薦人和它的第三方製造商必須繼續在生產和質量控制方面的時間，金錢和努力，以保持遵守的法規和其他監管要求。

相關產品也可能受到正式批次發行的限制，這意味着製造商必須對每一批產品進行特定的測試，然後才能發佈供分發。如果該產品需要正式批量發佈，製造商必須向FDA提交每批樣品，以及一份顯示該批產品的生產歷史和製造商對該批產品進行的所有測試結果的發佈協議。此外，FDA可能還會對許多產品進行某些測試，然後再將批次分發。最後，FDA將對藥品的安全性、純度和有效性進行實驗室研究。

一旦獲得批准，如果不遵守監管要求和標準，或者在產品上市後出現問題，FDA可以撤回批准。後來發現一個產品以前未知的問題，包括嚴重程度或頻率的不良事件，或製造過程，或不遵守法規要求，可能導致修訂核準的標籤以增加新的安全信息；實施市場後研究或臨牀試驗以評估新的安全風險；或根據項目實施分銷或其他限制。其他潛在後果包括：

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FDA嚴格管制投放市場的產品的營銷、標籤、廣告和促銷。藥品只能根據經批准的適應症和經批准的標籤的規定進行推廣。fda和其他機構積極執行禁止推廣標籤外用途的法律和條例，被發現促進非標籤外用途的公司可能要承擔重大責任。

藥物名稱

美國的藥物指定是為了鼓勵贊助商開發針對罕見疾病或疾病的產品。在美國，一種罕見的疾病或狀況被定義為一種影響美國不到20萬人或影響到美國20多萬人的條件，而對這種疾病或狀況的開發和提供成本將無法從在美國銷售的產品中收回。美國食品藥品監督管理局已批准對原發和轉歸的藥物進行轉歸治療。這包括兩個繼發性的兒童，可歸因於過量的胃腸道吸收，以及罕見的條件初級，這是幾種肝臟酶之一的遺傳缺陷。

經FDA批准，在產品市場批准之日起七年內進行税收抵免和市場認證的公司。可在申請批准銷售產品之前隨時提出指定為合格產品的申請。當產品開發辦公室或FDA根據監管規定提出的可接受的保密要求接受藥品指定時，該產品就成為一種可接受的產品。然後，該產品必須經過審查和批准過程，就像任何其他產品一樣。

保薦人可以請求對先前的再加工產品進行藥物的指定，或者要求對已經再加工的產品進行新的指示。此外，一種產品的贊助者，如果其產品可能在臨牀上優於第一種藥物，則可尋求並獲得針對同一罕見疾病或情況的後續產品的藥物名稱，如果該產品可能在臨牀上優於第一種藥物。同一種罕見疾病或條件的同一產品，可以由一個以上的保薦人指定，但每一個尋求藥品指定的保薦人必須提出完整的指定請求。

評估期從FDA批准營銷申請之日開始，僅適用於指定產品的説明。FDA可以批准同一產品的第二次申請，用於不同的用途，也可以批准第二次申請，用於同一用途的臨牀高級版本的產品。但是，林業發展局不能批准另一家制造商在市場期間生產的同一產品，除非得到保薦人的同意或保證人無法提供足夠的數量。

研究和再培訓

根據經修正的2003年“研究公平法”，該法案或補充文件必須包含足夠的數據，以評估產品的安全性和有效性，以便在所有相關的標記中對聲稱的指標進行評估，並支持和管理產品安全和有效的每一項產品。主辦方還必須在評估數據之前提交相應的研究計劃。這些計劃必須載有申請人計劃進行的擬議研究或研究的大綱，包括研究目標和設計、任何或放棄申請，以及規章所要求的其他資料。申請人、FDA和FDA的內部審查委員會必須審查提交的信息，相互協商，並就最終計劃達成協議。FDA或申請人可隨時要求修改計劃。

食品及藥物管理局可主動或應申請人的要求，批准提交部分或全部相關數據，直至批准該產品用於成人，或完全或部分從數據中提取。

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所需經費。除非法規另有要求，否則相關數據要求不適用於指定的產品。

在美國，另一種非專利營銷方式是另一種非專利營銷，如果獲得批准，將在任何現有的監管條款中附加額外的6個月的營銷保護，包括非專利和非專利。如果贊助方提交符合FDA對此類數據的書面請求的公正的數據，則這六個月可以被批准。這些數據不需要證明該產品在研究人羣中是有效的；相反，如果臨牀試驗被認為是公平地響應FDA的要求，那麼額外的保護就會被授予。如果要求進行的研究報告在法定時限內提交給食品和藥物管理局並獲其接受，則不論該產品的法定或管制期或專利保護期限延長6個月。這不是一個專利期限的延長，但它有效地延長了監管期，在此期間，FDA不能批准另一項申請。

3.特別方案和

2010年3月簽署成為法律的“初級護理法”包括2009年的“初級價格競爭和創新法”。美國食品和藥品管理局制定了一項監管計劃，授權FDA批准和批准再加工。到目前為止，美國食品和藥物管理局已經批准了17種產品在美國使用。但是，沒有批准任何類似的辦法。食品和藥物管理局已經發布了幾份指導文件，概述了審查和批准新產品的方法。

在此條件下，製造商可以提交一份關於“對”或“帶有”先前批准的生物產品或“參考產品”的再加工產品的申請。為了讓FDA批准一種新的產品，它必須發現參考產品和建議的產品在安全性、純度和純度方面沒有臨牀意義上的差別。為了使FDA批准一種與參考產品相一致的新產品，該機構必須發現該產品可以產生與參考產品相同的臨牀結果，以及(對於多次使用的產品)，在先前給藥後，可以切換該參比和參比，而不增加相對於專用參比的安全風險或效能降低的風險。

在此條件下，在參考產品批准之日後四年內，才可向FDA提交申請。FDA在參考產品被批准之日起的12年內，不得批准一種新的產品。即使某一產品被認為是一種合格的參考產品，另一家公司也可以銷售該產品的競爭版本，如果fda批准這類產品的完整版本，其中包含保薦人自己的數據和來自充分和良好控制的臨牀試驗的數據，以證明其產品的安全性、純度和可靠性。同時，也創造了一定的再加工期，使其被批准為可加工的產品。在這個時刻，還不清楚食品和藥物管理局認為“不合格”的產品實際上是否會被州藥房法所管轄的無機物所取代。

專利期限恢復與延長

聲稱新產品的專利可根據1984年“藥品價格競爭和專利期限恢復法”獲得有限的專利展期，該法案被稱為對涉及產品的專利給予的恢復期通常是從銷售申請的生效日期到市場申請提交日期之間的一半時間，加上從提交營銷申請之日到最終批准日期之間的時間，只要保薦人努力行事。專利期限恢復不能用於將專利的剩餘期限從產品批准之日起延長14年。只有一項適用於經批准的產品的專利才有資格獲得延長，並且必須在有關專利到期之前提交延期申請。涉及申請批准的多個產品的專利只能與其中一項專利相關聯。主管部門與FDA協商，審查並批准任何專利展期或恢復專利的申請。

歐洲聯盟核可含硫產品的條例和程序

為了在美國以外的地方銷售任何產品，公司還必須遵守其他國家和法域在質量、安全和功效方面的許多不同的監管要求，併除其他外，管理臨牀試驗、營銷授權、商業銷售和產品分銷。無論是否獲得FDA批准某一產品，申請人都需要獲得類似的外國監管機構的必要認可，才能在這些國家或地區開始臨牀試驗或銷售該產品。特別是，

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歐洲聯盟或歐盟批准醫藥產品的過程一般遵循與美國相同的方針。它需要令人滿意的完成的近距離研究和充分和良好控制的臨牀試驗，以確定該產品的安全性和有效性，為每一個建議的指徵。它還要求向有關主管當局提交營銷授權申請，或批准，並由這些主管當局給予營銷授權後，產品才能在歐盟銷售。

臨牀試驗批准

根據目前適用的2001/20/EC和2005/28/EC號關於臨牀試驗的指示，通過成員國的國家立法實施了歐盟臨牀試驗核準制度。根據這一制度，申請人必須獲得進行臨牀試驗的歐盟成員國主管國家當局的批准，如果要在若干成員國進行臨牀試驗，申請人必須在多個成員國獲得批准。此外，申請人只能在獨立倫理委員會發表有利意見後，才能在特定的研究地點開始臨牀試驗。臨牀試驗申請，或者説，必須附有一種含輔助性藥物的產品，並附有第2001/20/EC號指令和第2005/28/EC號指令所規定的輔助信息以及成員國相應的國家法律，並在適用的指導文件中作進一步的詳細説明。

2014年4月，歐盟通過了一項新的臨牀規範(歐盟)No/2014，該條例將取代現行的臨牀指令2001/20/EC。預計新的臨牀轉歸條例(EU)No/2014將適用於三年過渡期的臨牀轉歸。它將對歐盟現行的臨牀試驗制度進行徹底改革。具體而言，這項將直接適用於所有成員國的新規定旨在簡化和簡化歐盟臨牀試驗的批准程序。例如，新的“臨牀試驗條例”規定通過單一入境點簡化申請程序，並嚴格規定評估臨牀試驗申請的最後期限。

市場營銷

為了在歐盟監管制度下獲得產品營銷授權，申請者必須提交一份由歐洲主管當局管理的集中程序，或由歐盟成員國主管當局管理的程序(分權程序、國家程序或相互承認程序)。營銷授權只能授予在歐盟設立的申請人。第(EC)No/2006號條例規定，在獲得歐盟的銷售授權之前，申請人必須證明遵守了經批准的“產品轉讓調查計劃”所列的所有措施，或涵蓋所有相關人口，除非申請人已給予特定產品的豁免、類別豁免，或一個或多個包括在其中的一個或多個度量。

中央程序規定由歐盟委員會授予對所有歐盟成員國有效的單一營銷授權。根據第(EC)/2004號條例，對特定產品，包括由某些工藝生產的藥品、指定為高級治療產品的產品、高級治療產品和含有用於治療某些疾病的新活性物質的產品，包括用於治療癌症的產品，都必須實行集中程序。對於含有用於治療其他疾病的新活性物質的產品和具有高度創新性或集中化過程符合患者利益的產品，集中式程序可以是可選的。

根據中央程序，在該中心設立的供人類使用的非直接產品委員會負責對某一產品進行初步評估。根據歐洲聯盟的中央程序，對某一項進行評估的最高期限為210天，但不包括申請人在答覆申請人的問題時提供補充資料或書面或口頭解釋時的時鐘停止。在特殊情況下，如果從公共衞生的角度，特別是從治療創新的角度來看，某一醫藥產品具有重大利益，則可給予加速評估。如果接受這種要求，210天的時限將減至150天，但如果它確定不再適宜進行加速評估，則有可能恢復到中央程序的標準時限。

歐盟的監管數據保護

在歐洲聯盟，在完整的獨立數據包基礎上核準的新的化學實體，根據經修正的第(EC)No/2004號條例和經修正的第2001/83/EC號指令，有資格獲得8年的銷售授權數據和另外兩年的市場數據。數據使歐洲聯盟的監管當局無法在8年期間內評估通用(間接)應用程序的數據。在額外兩年的市場週期內，可以提交一份非專利營銷授權申請，並可參考該產品的數據，但不能將任何非專利醫藥產品轉化為非專利藥品。

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直到市場到期。如果在這十年的前八年，營銷授權人獲得一個或多個新的治療適應症的授權，在授權前的科學評估期間，與現有療法相比，整個十年的時間將延長至11年。即使一種化合物被認為是一種新的化學實體，使其獲得規定的數據期限，如果該公司根據一套完全獨立的藥品測試、測試和臨牀試驗的數據包獲得營銷授權，則另一家公司也可以銷售該產品的另一種版本。

第一階段和第二階段

營銷授權原則上有效期為五年，並可在五年後由授權成員國的主管當局在風險利益平衡的基礎上予以延長。為此目的，營銷授權人必須至少在營銷授權生效前至少六個月向有關部門或主管當局提供一份關於質量、安全和效能的綜合文件，包括自授予營銷授權以來採用的所有變體。一旦續簽，營銷授權是有效的無限期，除非歐盟委員會或主管當局決定，基於合理的理由，有關的，繼續進行一個額外的五年續簽期。任何授權之後，未在授權批准生效後三年內將藥物投放到歐盟市場(在中央程序的情況下)或在授權成員國的市場上。

營銷後的監管要求

經批准後，營銷授權持有人必須遵守適用於醫藥產品的製造、營銷、推廣和銷售的一系列要求。這些措施包括遵守歐盟嚴格的法規或安全報告規則，根據這些規則，可以實施授權後研究和額外的監督義務。此外，授權產品的生產也必須嚴格遵守GMP的要求和歐盟其他監管機構的類似要求，這些要求規定了用於藥品生產、加工和包裝的方法、設施和控制，以確保其安全和身份。最後，授權產品的銷售和推廣，包括工業贊助的繼續醫學教育和針對藥品和(或)公眾的廣告，在歐洲聯盟受到經修正的第2001/ACCENT號指令的嚴格管制。

藥品名稱和藥品名稱

第141/2000號條例(EC)第141/2000號條例和(EC)第(EC)No/2000號條例規定，歐洲聯盟委員會可將某一產品指定為一種不合格的藥物，條件是其贊助者能夠確定：該產品旨在進行診斷，預防或治療：(1)在提出申請時，歐盟每萬人中有不超過5人受到威脅生命或無危險的情況，或(2)危及生命，歐盟存在嚴重或嚴重的慢性疾病，如果沒有激勵措施，在歐盟銷售這種藥物就不太可能產生足夠的回報，從而有理由進行必要的投資。對於這兩種情況中的任何一種，申請人必須證明對歐盟授權的有關疾病沒有令人滿意的診斷、預防或治療方法，或者，如果存在這種方法，藥物將對受這種情況影響的人有很大的好處。

藥品的指定提供了許多好處，包括降低費用、監管援助和申請集中的歐盟營銷授權的可能性。對一種藥物的營銷授權會導致十年的市場週期.在這一市場階段，無論是歐盟委員會，還是歐盟成員國，都不能接受一項“類似的醫藥產品”的申請或授予營銷授權。“類似的藥用產品”被定義為含有一種或多種類似活性物質的藥用產品，這些物質包含在一種或多種藥物中，並且是為同樣的治療指示而設計的。然而，如果在第五年年底確定該產品不再符合指定藥物的標準，則核準治療指示的市場期限可縮短為六年，例如，該產品的利潤足以使市場不合理。

承保範圍、定價和補償

我們可以尋求FDA或其他政府機構的監管批准的任何產品候選產品的覆蓋範圍和報銷狀況都存在很大的不確定性。在美國和其他國家的市場中，為自己的病情而開處方治療的病人和提供規定服務的提供者通常依賴第三方對所有或部分相關的醫療費用進行評估。病人不太可能使用我們可能開發的任何產品，除非提供保險，並且償還費用足以支付這些產品的大部分費用。

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產品候選人。即使我們可能開發的任何產品候選產品都獲得批准，這些產品候選產品的銷售將在一定程度上取決於第三方，包括美國的政府醫療項目，如美國的政府醫療項目，商業健康保險公司和管理的醫療機構，為這類產品候選人提供保險，並建立適當的報銷水平。用於確定是否將為產品提供覆蓋範圍的過程可以與確定該產品的價格或補償率的過程分開，該價格或償還率是該產品一旦被批准將支付的價格或償還率。第三方正在越來越多地挑戰收費，審查醫療必要性，審查醫療產品和服務的成本效益，並實施控制來管理成本。第三方可能會將覆蓋範圍限制在核準清單上的特定產品上，也稱為“非特定產品”，這可能不包括某一特定指示所批准的所有產品。

為了確保任何可能被批准銷售的產品的覆蓋範圍和補償，公司可能需要進行昂貴的研究，以證明該產品的醫療必要性和成本效益，以及獲得fda或其他類似營銷所需的成本。儘管如此，產品選擇可能被認為是不必要的或成本效益的。第三方決定不包括我們可能開發的任何產品候選產品，一旦獲得批准，可能會減少醫生對此類產品候選人的使用，並對我們的銷售、經營結果和財務狀況產生重大的不利影響。此外，為產品提供保險的決定並不意味着將批准適當的償還率。此外，一個人為一種產品提供保險的決心並不能保證其他產品也將提供產品的保險和補償，而且保險和補償的水平可能因產品的不同而有很大的差別。第三方補償和保險可能無法使我們保持足夠的價格水平，以實現我們在產品開發投資的適當回報。

控制醫療費用也已成為聯邦、州和外國政府的優先事項，藥品價格一直是這項努力的重點。各國政府對實施控制成本的計劃表現出了極大的興趣，包括價格控制、補償限制和替代仿製產品的要求。採用價格控制和成本控制措施，以及在現有管制和措施的管轄範圍內採取更嚴格的政策，可能會進一步限制一家公司從銷售任何經批准的產品中獲得的收入。此外，美國國會最近進行了幾次調查，並提出了聯邦和擬議並頒佈的州立法，除其他外，旨在提高藥品定價的透明度，審查定價與製造商病人方案之間的關係，降低藥品成本，並改革政府對藥品的報銷方法。在聯邦一級，國會和特朗普政府都表示將繼續採取新的立法和(或)行政措施來控制藥品成本。個別國家在通過旨在控制藥品和生物製品定價的立法和執行條例方面變得越來越咄咄逼人。其中一些措施包括價格或病人報銷限制、折扣、對某些產品准入的限制、銷售成本披露和透明度措施，以及在某些情況下旨在鼓勵從其他國家進口和批量採購的措施。此外，地區保健當局和個別醫院越來越多地採用招標程序，以確定哪些藥品以及哪些供應商將被納入其處方藥和其他保健方案。保險政策和第三方償還率在任何時候都可能發生變化.即使一家或多家公司獲得市場批准的一種或多種產品獲得優惠的承保範圍和補償地位，今後也可能實施較不優惠的保險政策和償還率。

在美國之外，確保我們開發的任何產品的覆蓋範圍和報酬都將面臨挑戰。在許多國家，處方藥的定價受到政府的控制。與政府當局的定價談判可以遠遠超出對一種產品的監管營銷批准，並可能要求我們進行一項臨牀試驗，將我們可能開發的任何產品的成本效益與其他可用療法進行比較。進行這樣一項臨牀試驗的費用可能很高，並導致我們商業化努力的拖延。

在歐洲聯盟，定價和償還辦法因國而異。一些國家規定，只有在商定了償還價格之後，產品才能變價。一些國家可能需要完成額外的研究，將某一特定產品候選產品的成本效益與現有的療法(所謂的保健技術評估或評估)進行比較，以獲得補償或定價批准。例如，歐洲聯盟為其成員國提供選擇，限制其國家健康保險制度提供補償的產品範圍，並控制供人類使用的醫藥產品的價格。成員國可批准某一產品的具體價格，也可採用直接或間接控制公司盈利能力的制度，將該產品投放市場。其他成員國允許公司自行確定產品價格，但監督和控制處方藥數量，並向醫生發佈限制處方的指導。最近，歐洲聯盟的許多國家增加了藥品和這些努力所需的折扣額

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隨着各國試圖管理醫療支出，尤其是考慮到許多歐盟國家所經歷的嚴重財政和債務危機，這種情況可能會繼續下去。醫療保健費用，特別是處方藥費用的下降壓力已變得很大。因此，對新產品的進入設置了越來越高的壁壘。政治、經濟和監管方面的發展可能會使定價談判進一步複雜化，價格談判可能在獲得補償後繼續進行。歐盟各成員國使用的參考定價和平行貿易(低價和高價成員國之間的平行貿易)可以進一步降低價格。我們不能保證，任何對藥品實行價格控制或報銷限制的國家，如果在這些國家獲得批准，將允許對我們的任何產品進行有利的補償和定價安排。

醫療衞生法律法規

醫療保健提供者和第三方醫療服務公司在獲得市場批准的藥品的推薦和處方中起着主要作用。與供應商、顧問、第三方和客户的安排受到廣泛適用的欺詐和濫用、反欺詐、虛假索賠法、向醫生和教學醫生的付款報告、病人隱私法律和條例以及其他可能阻礙我們的業務和/或財務安排的醫療法律法規的約束。適用的聯邦和州保健法律和條例規定的限制包括：

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一些州的法律要求製藥公司遵守制藥行業的自願遵守準則和聯邦政府頒佈的相關合規指南，此外還要求製藥企業報告與支付給醫生和其他保健提供者或營銷支出有關的信息。在某些情況下，國家和外國的法律也對健康信息的隱私和安全作出了規定，其中許多法律之間存在着重大的差異，而且往往不是由國家法律規定的，因此，遵守義務的努力是完全一致的。

醫療改革

美國醫療行業和其他地方的一個主要趨勢是控制成本。在過去幾年中，聯邦和州提出了一些提案，涉及藥品和產品的定價、限制藥品和其他醫療產品的覆蓋面和報銷、政府管制以及美國醫療保健系統的其他改革。

例如，美國和州政府繼續提出和通過旨在降低醫療費用的立法。2010年3月，美國國會頒佈了這項法案，其中包括改變政府醫療保健計劃下產品的覆蓋範圍和支付方式。對於我們潛在的產品候選者來説，最重要的條款包括：

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有些規定尚未得到充分執行，而某些規定則受到司法和次要挑戰。2017年1月，國會投票通過了一項2017年財政年度的預算決議，該決議雖然不是一項法律，但被廣泛認為是朝着通過將廢除該法案某些方面的立法邁出的第一步。2017年5月，眾議院通過了廢除和取代部分法案的立法。到目前為止，雖然國會還沒有通過全面的廢除法案，但是它已經頒佈了一些法律，修改了一些法律，比如從1月1日起取消或推遲處罰，因為它不遵守個人的醫療保險規定，推遲了某些強制性收費的實施，增加參與D部分的製藥製造商所欠的銷售點折扣。2018年12月14日，得克薩斯州北區地區法院法官裁定，該部分的個人授權部分是該部分的基本和特徵，因此，由於這項授權作為減税和就業法案的一部分被廢除，該法案的其餘條款也是無效的。特朗普政府和CMS均表示，這一裁決不會立即生效。2018年12月30日，同一名法官發佈了一項命令，暫緩判決，等待上訴。目前尚不清楚這一決定以及隨後的任何上訴和其他旨在廢除和取代該協議的努力將如何影響我們的業務。訴訟和立法可能會繼續進行，結果難以預測和不確定。我們繼續評估“照護法”及其可能廢除和取代對我們的業務可能產生的影響。

此外，自2017年1月以來，特朗普總統簽署了兩項行政命令，旨在推遲執行“國家醫療保險條例”中的某些條款，或其他相關規定。一項行政命令指示負有權力和責任的聯邦機構對各州、個人、醫療提供者、醫療保險公司或藥品或醫療器械製造商施加財政或監管負擔的任何規定的批准、延期、豁免或延遲執行。第二行政命令對保險公司在分期付款下的成本分擔補貼進行了再分配.幾個州檢察長提起訴訟，要求政府停止補貼，但他們提出的限制令申請於2017年10月25日被加州一名聯邦法官駁回。

自該法案頒佈以來，美國已提出並通過了其他立法修改。例如，2011年8月的“2011年預算控制法”，除其他外，制定了國會削減開支的措施。一個削減赤字聯合特設委員會的任務是建議2012年至少減少1.2萬億美元赤字，但未能達到所要求的目標，從而觸發了該立法對幾個政府方案的自動削減。這包括每個財政年度向供應商支付的現金總額減少2%，2013年4月生效，除非採取額外行動，否則將繼續有效。2013年1月，奧巴馬總統簽署了2012年的“美國納税人救濟法”，該法除其他外，進一步減少了對包括醫院、成像中心和癌症治療中心在內的幾家供應商的付款，並將政府恢復給醫療機構的時效期限從3至5年延長。

此外，最近的醫療改革立法加強了聯邦和州的醫療欺詐和濫用法律。例如，“聯邦法規”和“刑事醫療欺詐法規”的意圖要求是明確規定，根據這些法規承擔的責任不要求個人或實體實際瞭解這些法規，也不要求有違反這些法規的具體意圖。此外，“憲法”還規定，政府可以聲稱，包括因違反“聯邦法規”而產生的項目或服務的索賠，就“民事虛假索賠法”而言，構成虛假或欺詐性索賠。此外，在一月三十一日，衞生和公共服務部(衞生和公共服務部)和監察主任辦公室(監察主任辦公室)建議對現有的一項新的產品擬議的修正案將取消對“折扣”的保護，使其不受普通的強制執行行動的影響，並將包括刑事和民事處罰，以及提供、支付、或收取報酬，以誘導或獎勵聯邦醫療保健項目下的商業轉診。同時，還建議建立一個新的安全港，以保護藥品製造商直接向患者提供的銷售點折扣，並增加另一個安全港，以保護製造商向藥品製造商支付的某些管理費。如果這項建議全部或部分獲得通過，可能會影響我們今後獲得批准的任何產品的定價和補償。因為這些法律的廣泛性和成文法的一致性

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例外情況和安全無障礙的情況下，我們的一些商業活動可能會受到一項或多項此類法律的質疑。

在外國、聯邦和州各級，已經並有可能繼續提出立法和監管提案，旨在擴大醫療保健的可獲得性，並控制或降低醫療費用。這些改革可能會對預期的產品候選人收入產生不利影響，我們可能會成功地開發這些產品，並可能獲得營銷批准，並可能影響我們的整體財務狀況和開發產品候選人的能力。

附加規則

除上述規定外，各州和聯邦關於環境保護和危險物質的法律，包括“職業安全和健康法”、“資源保護和回收法”和“有毒物質管制法”，都影響到我們的業務。這些法律和其他法律規定使用、處理和處置作業中使用的各種化學和放射性物質以及產生的廢物。如果我們的行動導致環境污染或使個人接觸到危險物質，我們將承擔損害賠償和政府罰款的責任。第三國通過了類似的法律，規定了類似的義務。

員工

截至3月1日，我們有49名全職員工，包括11名具有同等學歷或學歷的員工。我們的40名員工從事研究和開發活動，9人從事一般和行政活動。我們的僱員中沒有一個是由工會或集體談判協議所代表的。我們認為我們與員工的關係很好。

設施

根據2020年12月到期的租約，我們佔用了位於馬薩諸塞州牛頓市的辦公空間的面積約為零。此外，我們還佔用了大約面積相當的辦公和實驗室空間，而MA的租約將於2月份到期。我們沒有任何不動產。我們認為，這一辦公室和實驗室空間足以滿足我們目前的需要，必要時將提供適當的額外空間。

法律程序

有時，我們可能會參與一般業務所引起的申索有關的訴訟。我們的管理層認為，目前沒有任何針對我們的索償或訴訟待決，其最終處置可能對我們的業務結果或財務狀況產生重大不利影響。

企業信息

我們是根據國家法律註冊成立的，並於2011年開始營業。我們的主要執行辦公室位於一個牛頓行政公園，202號，牛頓，MA 02462，我們的電話號碼是。我們的網站地址是一致的。我們網站上所包含的信息，或者可以通過我們的網站訪問的信息，並不是我們網站的一部分，也不是通過引用納入其中的。在決定是否購買我們的普通股時，你不應該依賴任何這樣的信息。

我們是一家“新興成長型公司”，其定義在2012年的“商業法案”中。我們將繼續是一家新興的增長公司，直到：(I)本財政年度的最後一天(A)在首次公開募股完成5週年之後，(B)我們的年總收入至少達到10億美元，或(C)我們被認為是一個大的加速增長的公司，這意味着，截至6月30日，非附屬公司持有的普通股市值超過100萬美元，(Ii)在前三年期間，我們發行了超過10億美元的不可轉換債券。

財務信息和部門

本年度報告中題為“第二部分-項目8-財務報表和補充數據”的一節載有本項目1所要求的財務信息。我們在一個商業部門經營。見本年報所載經審計的合併財務報表附註2。有關我們業務的財務信息，請參閲本年度報告中的“第二部分-第7項-管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析”，以及本年度報告其他部分所載的我們的合併財務報表和相關説明。

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可得信息

我們的互聯網地址是一致的。我們關於表10-K的年度報告、關於表10-Q的報告、關於表格8-K的當前報告，包括根據經修正的“證券交易法”或“交易法”第13(A)、14和15(D)條提交或提供的證據、委託書和資料陳述以及對這些報告的修正，在我們以電子方式向證券交易委員會提交或提供這些資料後，在合理可行的情況下，我們的網站的“投資者”部分是免費的。我們網站上的信息不屬於本年度報告中的表格10-K或任何其他證券，除非在此特別以參考方式合併。公眾可以在華盛頓特區東北街100號的證交會公共資料室閲讀和複製這些資料。公眾可致電證券交易委員會(SEC)或證交會(SEC)1-800-SEC獲得有關公共資料室運作的信息。此外，我們與證券交易委員會的互動數據電子應用系統可通過http://www.sec.gov.的互動數據電子應用系統訪問在我們的任何證券中所作的所有聲明，包括所有前瞻性陳述或信息，都是在包含報表的文件之日作出的，除非法律要求我們這樣做，否則我們不承擔或承擔任何更新這些報表或文件的義務。

投資我們的普通股涉及高度的風險。在作出投資決定前，你應仔細考慮以下所述的風險，以及本年報內有關表格10-K及其他公眾的其他資料。我們的業務、前景、財務狀況或經營結果都可能受到任何這些風險以及我們目前所不知道或我們目前考慮的其他風險的損害。如果實際發生任何此類風險或不確定因素，我們的業務、財務狀況或運營結果可能與本報告其他部分和其他公眾中的計劃、預測和其他前瞻性聲明不同。該部分的標題為“管理人員對財務狀況和經營結果的討論和分析”。由於這些風險，我們普通股的交易價格可能會下跌，因此，你可能會損失全部或部分投資。

與藥品開發、監管審批和藥品轉讓有關的風險

我們在很大程度上依賴於美國和歐洲的監管批准(以前稱為-177)，以及隨後的商業成功，這兩者都可能永遠不會發生。

我們是一家後期的公司，沒有經過監管部門批准的產品，也沒有可供商業銷售的產品。到目前為止，我們並沒有創造任何收入，而且在可預見的將來，我們也不會這樣做。因此，我們未來的成功目前取決於臨牀試驗結果，監管批准和商業成功的一個或多個適應症，我們尋求批准。我們在短期內創造收入的能力將取決於我們能否獲得監管機構的批准，如果獲得批准，我們能否成功地在美國進行類似業務。如果獲得批准，我們可能會在獲得美國監管批准方面遇到延誤，我們的股價可能會受到負面影響。即使我們獲得監管批准，在美國商業上市的時間也取決於若干因素，包括但不限於僱用銷售和營銷人員、定價和報銷、生產足夠數量的商業藥品以及實施營銷和分銷基礎設施。

此外，當我們繼續在美國、歐洲和其他地方尋求批准時，我們已經並預期將繼續支付大量費用。我們計劃投入很大一部分努力和財政資源，以繼續提高我們的業務能力。這是對臨牀和監管成功的重大投資，這是不確定的。如果獲得批准，再加上商業銷售收入，其成功與否將取決於以下幾個因素：

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我們在開發和未來的產品候選產品方面也可能失敗，包括對患有和慢性腎臟疾病的患者而言-346。如果出現這種情況，我們將繼續在很大程度上依賴監管批准和成功商業化，我們的發展成本可能會增加，我們創造收入或利潤或籌集額外資本的能力可能會受到損害。

早期研究的結果可能不能預測未來的臨牀試驗結果，計劃中或正在進行的研究可能無法為我們尋求證明申請獲得監管批准的充分的安全性或有效性簡介和其他產品候選人提供足夠的安全或功效資料，如果提出這種申請，也不值得得到監管機構的批准。

到目前為止進行的同類研究和臨牀試驗的結果，以及今後的研究和試驗，包括我們關鍵的第三階段臨牀試驗，以及我們可能追求的其他產品候選，可能並不能預測隨後臨牀試驗的結果。此外，臨牀試驗的中期結果並不一定能預測最終結果。我們對數據、我們對數據的解釋以及我們第二階段臨牀試驗的結果都不能確保我們在正在進行的關鍵的第三階段的臨牀試驗中取得類似的結果，包括在我們正在進行的206研究中治療的病人。此外，更深層次的數據和臨牀數據往往容易受到各種解釋和分析的影響，許多公司認為他們的產品候選產品在研究和早期臨牀試驗中表現令人滿意，但未能在後期臨牀試驗中複製結果，隨後也未能獲得營銷許可。在臨牀試驗的後期階段，儘管通過研究和早期臨牀試驗取得了進展，但產品候選品可能無法顯示出所期望的安全性和有效性。

特別是，正如第二階段的臨牀試驗，特別是首次在有疾病的病人中進行的臨牀試驗一樣，我們從多個方面對我們的第二階段臨牀試驗的數據進行了大量的探討和分析。在獲得批准之前，我們預計我們的第一和第二次試驗的結果將必須在統計學上顯示24小時尿水平的百分比有顯著的改善，或者，在第1-4周內，比較第1-4周和第1-4周的平均尿量的減少與安慰劑之間的差異，我們的第三階段臨牀試驗的主要療效終點。到目前為止，我們的兩個隨機的第二階段臨牀試驗(研究和研究)沒有顯示有統計學意義的結果，在預先指定的初級。我們後期臨牀試驗的設計在很大程度上不同於我們的第二階段臨牀試驗，我們認為這可能導致這些後期試驗的結果不同於我們在第二階段臨牀試驗中觀察到的結果。這些差異包括對納入和排除標準的改變、療效和統計設計。

在第三階段臨牀試驗中的產品候選人，例如在我們的關鍵的第三階段臨牀方案中，即使通過初步臨牀試驗取得進展，也可能無法顯示出足夠的療效，即使那些早期試驗中對初級或二級試驗的某些分析顯示出了潛在的治療效果。我們提供的一些數據是從預先指定的分析中提取的，而其他數據則來自於後特別分析。雖然我們相信來自第二階段的所有數據對我們關鍵的第三階段計劃的設計是有用的，並將繼續對臨牀試驗進行評估，但是後專案分析涉及數據的臨時呈現的固有偏見和分析方法的選擇。此外，雖然研究是有史以來進行的最大的隨機對照試驗，但只有18名患者接受了該試驗，我們打算在我們的關鍵階段3計劃中評估這一指標。因此，在我們正在進行的第三階段臨牀計劃中，我們在目標人羣中的活性或安全性方面的數據是有限的。

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我們關鍵的第三階段計劃的主要功效終點是在24小時尿中從基線上改變百分之幾，這是對腎臟每天處理量的生化測量，因此它的減少將表明潛在的腎損害。然而，根據在我們自己的臨牀試驗中發表的科學文獻和數據，每天尿中的再狹窄是一種在患者之間和同一患者的日常生活中表現出顯着的變異。這種24小時尿量變異，特別是在非再發性疾病患者中，可歸因於飲食、代謝活動、水化狀態或其他因素的變化。這也可歸因於採取這些測量的方式。在我們完成的第二階段臨牀試驗中，我們在很大程度上依賴臨牀調查地點的努力和貢獻，並研究病人遵守24小時尿液收集的準確時間、在給定的24小時內全部收集病人的尿液，以及妥善處理收集到的尿液樣本，包括儲存、記錄、樣本處理和運往檢測實驗室。繼完成第二階段臨牀試驗後，我們對這些收集程序進行了一次事後審查.雖然我們不知道我們以前的臨牀試驗中報告的數據是不準確的，但由於這些數據收集技術固有的可變性，我們無法保證在所有情況下，我們在臨牀試驗中報告的數據都準確地反映了患者在這些試驗中所經歷的實際生化反應。我們相信，在一項臨牀試驗的過程中，每天24小時的尿路加權平均多次測量，即每一個24小時尿液樣本的內在變異性、飲食變化和樣本處理的風險，都是不可靠的，但不能保證這種方法將充分解決任何此類變異。

由於缺乏療效或不良的安全狀況，業界的一些公司在高級臨牀試驗中遭遇重大挫折，儘管先前的研究取得了有希望的結果，但我們不能肯定我們不會面臨類似的挫折。即使早期臨牀試驗成功，我們也可能需要在更多病人羣體或不同治療條件下，為產品候選產品進行額外的臨牀試驗，然後我們才能向食品和藥物管理局(FDA)或食品和藥物管理局(FDA)以及類似的外國監管機構尋求銷售和銷售這些產品的候選產品。如果我們不能證明在任何正在進行的或未來的臨牀試驗中我們可能選擇開發的任何其他產品候選產品的市場認可所需的特性，將極大地損害我們的業務、前景、財務狀況和運營結果。

雖然我們已經與美國食品及藥物管理局(FDA)在設計新產品-2方面達成一致，但我們在第二階段的第二階段對患者進行的第三階段試驗，以及我們採用加速批准管制途徑的策略，我們從我們的第三階段臨牀項目中生成的臨牀數據和/或我們從第三方獲得的數據可能不足以滿足FDA通過加速批准監管途徑提交和獲得市場授權的要求。如果我們不能獲得加速批准，我們可能需要進行額外的更多的研究或臨牀試驗，超出我們的要求，這可能會增加獲得的費用，降低獲得和/或推遲獲得必要的營銷的時間。即使我們得到FDA的加速批准，如果我們的試驗不驗證臨牀效益，或者如果我們不遵守嚴格的營銷後要求，FDA可能會尋求撤銷加速批准。

我們可能會為我們的產品候選人尋求一個加速審批的發展途徑，並且我們打算這樣做。根據“聯邦食品、藥物和法案”的加速批准條款和FDA的實施條例，FDA可以批准用於治療嚴重或危及生命的產品，該產品比現有的治療方法具有意義的治療優勢，並在合理地可能預測臨牀效益的某一敏感終點或中間臨牀終點上顯示出影響。FDA認為，在特定疾病的情況下，臨牀益處是一種積極的治療效果，在臨牀上是有意義的。為了加速批准的目的，終點是一個標誌，如實驗室測量，圖像，物理標誌，或其他被認為是預測臨牀效益的指標，但本身並不是臨牀效益的衡量標準。中間臨牀終點是一個臨牀終點，它可以比對不可逆轉的發病率或死亡率的影響更早地被測量，這是合理地可能預測對不可逆轉的發病率或死亡率或其他臨牀效益的影響。加速批准發展途徑可用於新藥物的優勢可能不是一個直接的治療優勢，但從病人和公眾健康的角度是一個臨牀上的重要改進。如果獲得批准，加速批准取決於主辦方同意以勤奮的方式進行額外的批准後研究，以驗證和描述藥物的臨牀概況或加速批准的風險和益處。FDA可能要求在提交加速批准申請之前啟動或實質性地進行任何這類研究。如果這種批准後的研究無法確認該藥物的臨牀特徵或風險和益處，FDA可能會撤銷其對該藥物的批准。

我們已經與美國食品及藥物管理局(FDA)在設計新產品-2上達成一致，這是我們在第二階段的臨牀試驗中對患者進行的。FDA建議我們，他們同意我們的總體戰略，即加速批准這一產品的候選產品。因此，從第1次和第2次試驗中生成的數據可能會成為加速批准使用降低轉歸作為轉接終點的基礎，

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最後的結果來自於AXT-2試驗，用來確認臨牀的效益後批准.我們認為24小時尿轉氨酶是衡量治療效果的合適指標，因為24小時尿量是腎臟日常處理量的一種生化指標，因此其降低將預示潛在的腎損害程度。然而，在我們的臨牀試驗中產生的數據可能不足以支持加速批准或任何批准。

美國食品和藥物管理局告知我們，其對支持加速批准的二次試驗的充分性的部分評估將是試驗中所看到的效果的大小，以及從這一還原效應中所看到的預測模型，該模型進一步支持了一種新水平和石質形成率之間的關係，哪種模型可以通過在試驗性試驗或其他數據源中生成的數據來提供信息.這一方法與FDA公佈的加速批准途徑指南相一致，該指南規定，來自單一臨牀試驗的臨牀數據既可用於支持加速批准，也可用於驗證臨牀效益。該指南還規定，協議和統計分析計劃應明確説明對轉歸端點數據的分析，以便為加速批准提供支持，並繼續進行隨機試驗，以獲得關於臨牀終點的數據，這將是驗證臨牀效益的基礎。根據這一指導方針，adm-2納入了適應性設計元素，通過樣本大小再調整，如果有必要，將允許增加樣本大小和治療時間，根據累積的腎結石疾病進展率和在FDA審查的試驗的長期隨訪階段取得最終統計成功的條件概率。然而，在我們的臨牀試驗中產生的數據可能不足以為水平和結石形成率之間的關係提供額外的支持，也不足以證明取得最終統計成功的條件概率。根據我們在-2試驗中產生的臨時數據，我們可能需要增加接受治療的病人的數量和/或延長隨訪期，然後我們才能提交一份要求加速批准的轉診申請。如果我們需要在臨牀試驗中增加接受治療的病人人數和/或延長隨訪期，這可能對我們預期的臨牀和監管、業務、前景、財務狀況和手術結果產生重大不利影響。

我們期望我們加速批准的數據包將包括一個有條件的功率估計，其依據是-2試驗的中期數據所評估的對減少腎結石疾病進展的影響，在-1和-2試驗中對降低的影響，以及進一步支持與腎結石疾病進展有關的水平的模型，包括但不限於在第二次試驗中獲得的現有數據。我們希望我們將繼續與科學專家合作，以確定更多的第三方，以進一步提高尿量與腎結石和腎功能不全風險之間的關係。FDA告知我們，我們還沒有提供足夠的數據來支持將其作為這些臨牀試驗的輔助終點，並質疑預期規模的變化是否有可能合理地預測臨牀效益。我們已經向fda提供了我們利用第三方臨牀數據庫收集的現有數據進行的詳細分析，以證明腎石事件發生的可能性增加了。FDA告知我們，它仍然關注這種關係的強度，部分是基於目前的有限的臨牀數據，以及其他因素是否可能在腎結石的產生中發揮作用。我們從-1和-2試驗中生成的數據，再加上我們從第三方識別出來的額外數據，可能不足以讓fda滿意，我們已經建立了一個模型，支持水平和結石形成率之間的關係，並在必要時使用加速審批控制路徑。如果我們無法與FDA就降低幅度達成共識，以預測臨牀效益，我們可能需要通過直接顯示對結石形成的影響來證明有效性，或者在提交申請之前進行一項或多項臨牀試驗來證明這一效果。

此外，即使我們提供的臨牀資料足以支持一份要求加速批准的意見書，也不能保證該等申請會獲接納，或會獲得及時批准，或根本不會獲得批准。例如，食品和藥物管理局可能需要證明，我們已經啟動或取得了實質性的進展，在我們的臨牀跟蹤試驗，或任何這樣的臨牀結果試驗，在提交我們的加速批准。FDA在其指南中指出，當使用相同的試驗來支持加速批准和驗證臨牀效益時，在某些情況下，驗證臨牀效益的數據可能在加速批准時幾乎完成。此外，如果另一家公司獲得美國食品和藥物管理局的全面批准，以銷售一種用於處理無機物的產品，我們在同一或類似指示中尋求並獲得加速批准的能力可能會受到不利影響。FDA或外國監管機構也可能要求我們在考慮我們的申請或批准任何類型的申請之前進行進一步的研究或試驗。我們可能無法及時滿足FDA的要求，這會導致延誤，或者由於FDA認為我們的提交是不完整的，所以可能無法批准。如果不能獲得加速批准或任何其他形式的產品候選產品開發、審查或批准，將導致較長的時間來獲得該產品候選人的批准和認可，可能會增加該產品候選產品的開發成本，並可能損害我們在市場上的競爭地位。

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即使我們得到美國食品和藥物管理局(Fda)對我們其他產品候選產品的快速批准，我們也將受到嚴格的後營銷要求的約束，包括完成後市場臨牀試驗以驗證該產品的臨牀效益，並在其分發之前向FDA提交所有的宣傳材料。FDA可能出於多種原因尋求撤銷加速批准，包括如果我們沒有盡職地進行任何必要的後市場研究，一項後市場研究並不能確認預期的臨牀效益，其他證據表明該產品在使用條件下是不安全或有效的，或者我們傳播FDA發現的虛假和誤導的宣傳材料。我們預計，我們在第三階段臨牀項目中觀察到的腎結石減少是否足以證明其臨牀效益，這最終將是FDA的一個審查問題。

如果不能為我們可能選擇開發的產品候選人獲得加速批准或任何其他形式的開發、審查或批准，將導致該產品候選產品提前一段較長的時間，可能增加該產品候選產品的開發成本，並可能損害我們在市場上的競爭地位。

外國監管機構可能不同意我們提議的第三階段臨牀方案，在此情況下，我們可能需要修改我們計劃的臨牀試驗，或進行額外的臨牀試驗，然後我們才能提交國外申請，以供市場批准。

1月份，我們宣佈，我們已經與FDA在以下兩方面達成了一致：第二階段-2的設計，我們的第二階段對患者的轉陰試驗，以及我們的策略，追求一種採用加速批准調節途徑的亞型治療方案。然而，我們計劃的第三階段計劃可能不足以支持在包括歐洲聯盟在內的外國司法管轄區提交營銷批准申請。雖然我們與歐洲聯盟內某些國家的監管當局進行的初步討論使我們相信，我們計劃的第三階段方案如果成功，可能足以支持通過條件批准途徑在歐洲提交一項新產品，這類似於FDA的加速批准途徑，但這些討論對這些當局或這些機構沒有約束力。因此，不能保證我們計劃的第三階段計劃將足以支持在歐洲提交一項計劃，而且我們可能需要修改這些計劃試驗的設計，或在尋求營銷批准之前進行額外的臨牀試驗。任何這些決定都可能對我們預期的臨牀和監管、業務、前景、財務狀況和手術結果產生重大不利影響。

由於我們正在開發用於治療疾病的產品候選產品，而這些疾病的臨牀試驗經驗很少，而且在某些情況下，使用新的或新的方法，增加了FDA或其他監管機構可能不考慮我們的臨牀項目以提供臨牀有意義的結果的風險，而且這些結果可能難以分析。

目前還沒有一種新的治療方法被批准用於治療再狹窄的潛在原因。此外，應該指出的是，以前FDA沒有批准任何治療藥物，其基礎是24小時尿生化測試，用於我們的第二階段臨牀項目和我們的關鍵的第三階段臨牀項目。FDA保留裁量權，保留對我們的臨牀診斷和我們在關鍵的第三階段臨牀項目中獲得的結果是否足以證明臨牀的判斷，直到FDA審查我們計劃提交的報告中所包含的數據，從現在起幾年內，這些數據甚至根本不會出現。因此，設計和進行臨牀試驗來治療糖尿病，以及導致代謝性疾病的潛在條件和疾病，都會增加風險。

此外，即使fda確實發現我們的成功標準是足夠有效的和臨牀上有意義的，我們可能無法達到預先指定的端點在一定程度上的統計意義，在其中一個或兩個階段的臨牀試驗，我們認為這將是必要的批准。此外，即使我們達到了預先規定的標準，我們也可能產生不可預測的結果，或者與試驗中二級療效的結果不一致。FDA也可以對其他的療效給予最高的重視，即使我們在主要終點上取得了統計上的顯著結果，如果我們沒有在我們的任何二級療效上取得統計上有意義的或臨牀上有意義的結果的話。FDA還權衡了產品的好處和風險，FDA可能會從安全的角度來看待藥效結果，因為它不支持監管機構的批准。歐盟和其他國家的其他監管機構也可能採取類似的立場。

此外，我們正在進行第二階段的臨牀試驗，利用開放標籤的籃子試驗設計，對患有嚴重併發症的患者，包括具有初級或重度繼發性的青少年和成人，都可以導致全身再狹窄。我們還沒有對初發的病人進行評估，因此，我們還沒有在這個病人羣體中證明概念的證據。籃子試驗設計允許在具有共同生化標記的患者羣體中探索一種研究藥物，例如患有不同形式癌症的患者，但具有相同的基因突變。雖然在我們計劃的第二階段試驗中登記的所有病人都會有較高的尿量水平，但其潛在的原因可能是

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不一樣。我們無法預測我們關鍵的第三階段臨牀項目的設計、研究206或我們今後可能進行的任何其他試驗是否能成功地證明或任何未來產品候選產品的安全性和有效性。

如果我們的產品候選產品的臨牀試驗未能向FDA和其他類似的外國監管機構令人滿意地證明其安全性和有效性，我們或任何未來都可能在完成或最終無法完成這些產品候選產品的開發和商業化過程中承擔額外的費用或經歷延誤。

我們，以及任何未來的產品，都不允許在未經FDA批准的情況下，在美國推廣或銷售任何產品。類似的外國監管機構，如歐洲評級機構，或類似的監管機構，也施加了類似的限制。我們，以及未來的任何一個國家，都可能永遠不會得到這樣的回報。我們和任何未來的產品都必須完成廣泛的開發和臨牀試驗，以證明我們的產品候選產品在人體內的安全性和有效性，然後我們或他們才能獲得這些產品。

臨牀試驗費用昂貴，設計和實施困難，可能需要許多年才能完成，而且其結果本身也不確定。我們以前沒有向FDA提交過類似的藥品批准申請，也沒有為我們的產品候選人向類似的外國監管機構提交過類似的批准申請。任何無法成功完成轉制和臨牀開發的情況都會給我們帶來額外的成本，或未來的成本，以及我們從產品銷售、監管和商業化的里程碑和里程碑中產生收入的能力。此外，如果(1)要求我們或任何未來對我們的產品候選人進行額外的臨牀試驗或其他測試，超出我們或他們的試驗和測試，(2)我們或任何將來無法成功地完成我們的產品候選人的臨牀試驗或其他測試，(3)這些試驗或測試的結果是不利的、不確定的或只是有利的，或(4)與我們的產品候選人有關的安全問題是不可接受的，我們或任何將來可能：

如果我們不能成功地完成我們的產品候選產品的臨牀試驗，並且不能證明獲得監管機構批准來銷售我們的任何產品候選產品所必需的有效性和安全性，將嚴重損害我們的業務、前景、財務狀況和運營結果。

臨牀藥物開發涉及一個漫長而昂貴的過程，結果不確定。我們可能會在完成或最終無法完成產品候選產品的開發和商業化過程中承擔額外的費用或經歷延遲。

我們的第三階段臨牀方案包括兩個階段的第三階段臨牀試驗的成人中轉期患者。我們還與歐洲聯盟或歐盟內三個國家的監管當局舉行了科學諮詢會議。儘管我們從這些監管當局那裏得到並納入了指導，但外國監管機構可能不同意我們已經滿足了他們的要求，開始在這些司法管轄區進行臨牀試驗。此外，FDA或其他監管機構可以改變他們對我們的試驗設計或臨牀選擇的立場，這可能要求我們完成更多的試驗或臨牀試驗，或施加比我們目前預期的更嚴格的批准條件。我們可能需要進行更多的臨牀試驗或其他測試，除其他外，藥物與藥物的相互作用，產生的(即，一種代謝產物，由降解的產物)和我們的產品候選物的增加。我們的臨牀試驗的成功完成是向fda提交一份新產品和一份市場營銷應用程序的先決條件，或者是在歐洲對每一種產品的候選產品，以及最終的批准和商業營銷-346和任何產品。

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我們將來可能發展的候選人。如果有的話，我們不知道我們的臨牀試驗是否會如期完成。

今後，我們在啟動或完成計劃中的臨牀試驗或額外的臨牀研究或臨牀試驗方面可能會出現延誤，我們可能在今後進行的任何臨牀試驗中或由於這些試驗而經歷許多不可預見的事件，這些試驗可能會推遲或妨礙我們獲得營銷批准或產品候選資格的能力，包括：

如果臨牀試驗被我們、正在進行此類試驗的機構、數據安全監測委員會或FDA或其他類似的外國監管機構暫停或終止，我們可能會遇到延誤。這類當局可因若干因素，包括沒有以下原因，而作出暫停或終止的決定。

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根據監管要求或我們的臨牀協議進行臨牀試驗，由FDA或其他類似的外國監管機構對臨牀試驗操作或試驗場所進行檢查，結果造成臨牀擱置、意外安全問題或副作用，未能證明使用藥物有好處，改變政府規章或行政行為，或缺乏足夠的資金繼續進行臨牀試驗。導致或導致臨牀試驗的開始或完成延遲的許多因素也可能最終導致我們的產品候選人被拒絕接受監管批准。此外，FDA可能不同意我們的臨牀試驗設計和我們對臨牀試驗數據的解釋，甚至在對我們臨牀試驗的設計進行審查和評論之後，也可能改變批准的要求。

如果我們在測試或監管方面遇到延誤，我們的藥物開發成本也會增加。我們不知道我們的臨牀試驗是否會按計劃開始，是否需要重組，或是否會如期完成，或根本不知道。重大的研究或臨牀試驗延誤也可以縮短我們對產品候選人的專有權，或允許我們的競爭對手在產品上市之前將產品推向市場的時間，也可以縮短我們成功實現產品候選的能力，並可能損害我們的業務和經營結果。任何延誤我們的或臨牀發展計劃可能會嚴重損害我們的業務，前景，財務狀況和經營結果。

美國食品藥品監督管理局(Fda)和類似的外國監管機構的審批過程宂長、耗時，而且本質上是不可預測的。如果我們最終無法獲得監管批准，或我們的其他產品候選人，我們的業務將受到很大的損害。

我們不允許在美國或歐盟市場上銷售新產品或任何其他產品，除非我們分別獲得美國食品和藥品管理局(FDA)的批准，或得到美國或歐盟的批准。在向美國食品及藥物管理局(FDA)提交一份新產品，或向美國食品藥品監督管理局(FDA)申請批准我們的任何一種特定的產品候選產品之前，我們必須完成相關的研究和臨牀試驗。

成功啟動和完成我們的臨牀項目，並獲得一項或一項新技術的批准是一個複雜、漫長、昂貴和不確定的過程，FDA、或其他類似的外國監管機構可能出於多種原因推遲、限制或拒絕批准我們的任何候選人，其中包括：

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這些因素中的任何一個，其中許多是我們無法控制的，都可能危及我們獲得監管機構批准併成功銷售的能力，或者我們的任何其他產品候選產品。在我們尋求監管批准時，任何這樣的挫折都會對我們的業務和前景產生重大的不利影響。

除了美國和歐洲，我們或潛在的潛在客户打算在其他國際市場上推銷我們的產品候選人，如果獲得批准的話。這類營銷將需要在每個市場上進行單獨的監管，並遵守眾多和不同的監管要求。批准程序因國家而異，可能需要額外的測試。此外，獲得批准所需的時間可能與獲得FDA或批准的時間不同。此外，在許多國家，產品候選人必須經批准才能在該國銷售，即使已獲得監管批准。美國食品和藥物管理局或美國食品和藥品管理局的批准並不能確保得到其他國家或地區的監管機構的批准，而由一個外國監管機構的批准並不能確保得到其他國家的監管機構或FDA或美國食品和藥品管理局的批准。其他國際市場的監管審批過程可能包括所有與獲得FDA或批准相關的風險。

監管要求和指導也可能發生變化，我們可能需要修改提交給適用的監管機構的臨牀試驗規程，以反映這些變化。修正案可能要求我們對臨牀試驗規程或倫理委員會進行重新檢查，這可能會影響臨牀試驗的費用、時間安排或成功完成。

FDA和其他類似的外國監管機構的政策可能會發生變化，並且可能會頒佈更多的政府法規，以防止、限制或延遲監管審批以及我們可能開發的任何未來產品候選產品。我們無法預測美國、歐盟或其他國家或司法管轄區未來的立法或行政行動可能產生的政府管制的可能性、性質或程度。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們不能保持遵守規章的規定，我們可能失去可能獲得的任何營銷批准，我們可能無法實現或維持盈利，這將損害我們的業務、前景、財務狀況和經營結果。

如果我們被要求進行更多的臨牀試驗或其他研究，涉及或任何未來的產品候選產品，我們可能會開發出超出我們目前的產品，或者如果我們無法成功地完成我們的臨牀試驗或其他研究，我們可能會延遲獲得監管批准，或任何未來的產品候選人，我們可能會開發，我們可能獲得批准的跡象，但不像預期的那樣廣泛，或我們可能無法獲得監管批准在任何地方。我們的產品開發成本也會增加，如果我們在測試或再測試中遇到延誤，而且我們可能沒有足夠的資金來完成我們可能開發的任何未來產品候選產品的測試和審批過程。重大的臨牀試驗延遲可以讓我們的競爭對手在我們之前將產品推向市場，如果我們的產品獲得批准，我們的能力也會提高。如果這種情況發生，我們的生意就會受到損害。

如果我們在臨牀試驗中遇到了病人登記或繼續治療方面的延誤或困難，我們收到必要的規範可能會被延遲或阻止。

如果我們無法找到和足夠數量的合格患者參加FDA或類似的外國監管機構要求的這些試驗，或者如果大量患者退出我們的臨牀試驗，我們可能無法啟動或繼續為我們的產品候選產品進行臨牀試驗。特別是，由於我們關注的是在我們的第三階段的發展中，有無重病的病人，我們對符合條件的病人的能力可能是有限的，或者可能導致登記的速度比我們預期的要慢。

病人登記可能受到其他因素的影響，包括但不限於：

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此外，病人可能退出我們的臨牀試驗，這也可能會對我們完成臨牀試驗或獲得和保持調節的能力產生負面影響。例如，我們的第三階段臨牀試驗都是隨機的、雙盲的和安慰劑對照的，而我們的-2試驗的目的是利用加速批准途徑潛在地允許提交一份報告，隨後病人將繼續進行至少兩年的治療，以確認批准後的臨牀益處。在我們的第三階段臨牀試驗中登記的病人可能選擇退出試驗，特別是在我們能夠獲得加速批准的情況下。如果大量病人退出試驗，可能會危及我們臨牀試驗的結果，這可能對我們獲得或保留監管批准的能力產生重大的不利影響。

我們的產品候選人可能會造成不良的副作用，這可能會延遲或阻止他們的監管批准，限制已批准的標籤的商業形象，或在市場批准後造成重大的負面後果(如果有的話)。

由我們的產品候選人引起的不良副作用可能導致我們中斷、延遲或停止研究，或導致我們或監管當局中斷、延遲或停止臨牀試驗，並可能導致更嚴格的標籤，或導致FDA或其他類似的外國監管機構延遲或拒絕接受監管批准。我們的試驗結果可能會揭示這些或其他副作用的嚴重程度和普遍性，這是無法接受的。雖然在我們的第二階段試驗中被認為與研究藥物相關的不良事件較少，並且沒有觀察到與藥物有關的嚴重或嚴重的不良事件，但我們的第三階段臨牀計劃或我們進行的未來臨牀試驗可能沒有顯示出良好的安全性。此外，雖然我們還沒有在臨牀試驗中觀察到再吸收，但在我們的第三階段臨牀試驗中有可能發生吸收，特別是對目標人羣中的較強的病人，他們是以慢性為主的。我們可能還需要進行額外的臨牀試驗或其他測試，除其他外，藥物與藥物的相互作用，產生和增加我們的產品候選產品。如果出現不利的安全問題，我們的試驗可能被暫停或終止，FDA或類似的外國監管機構可以命令我們停止進一步開發或拒絕批准任何或所有針對性的跡象。任何與藥物有關的副作用都會影響病人的招募或登記病人完成試驗的能力。

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或導致潛在的產品責任索賠。任何這些都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況和前景。

此外，臨牀試驗本質上利用了潛在患者羣體的樣本。由於患者數量有限，暴露時間有限，我們產品候選產品的罕見而嚴重的副作用可能只會暴露於大量接觸產品候選的患者。如果我們或我們的其他產品候選人獲得市場認可，而我們或其他人在批准後發現這類產品候選人(或任何其他類似藥物)所造成的不良副作用，則可能會產生一些潛在的重大負面後果，包括：

我們認為，這些活動中的任何一項都可能妨礙我們獲得或維持市場對受影響產品候選人的接受，如果獲得批准，我們的產品候選產品的成本可能會大幅增加，並嚴重影響我們成功實現產品候選產品的更新換代和創造收入的能力。

即使我們獲得任何產品候選產品的監管批准，我們仍將面臨持續的義務和持續的監管審查，這可能會導致重大的額外開支。此外，我們的產品候選人，如果獲得批准，可能會受到標籤和其他限制和市場退出，我們可能會受到處罰，如果我們不遵守監管要求或遇到的問題，我們的藥物。

如果FDA，或類似的外國監管機構批准我們的任何產品候選產品，藥品的製造過程、標籤、包裝、分銷、不良事件報告、儲存、廣告、促銷和審批都將受到廣泛和持續的監管要求的制約。這些要求包括提交的安全和其他營銷後信息和報告，註冊，以及繼續遵守的任何臨牀試驗，我們進行後批准。我們為我們的產品候選人接受的任何監管都可能會受到藥物可能被批准的指定用途的限制，或者受到批准的條件的限制，或者包含對潛在昂貴的營銷後測試的要求，包括第四階段的臨牀試驗，以及監測藥物的安全性和有效性。後來發現一種藥物以前未知的問題，包括嚴重程度或頻度的不良事件，或與我們的第三方製造商或製造過程有關的不良事件，或未能遵守監管要求，除其他外，可能導致：

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FDA的政策可能會改變，可能會頒佈更多的政府法規，以防止、限制或延遲對我們產品候選產品的審批。如果我們緩慢或無法適應現有要求的變化或採用新的要求或政策，或者如果我們不能保持遵守規章的規定，我們可能失去任何可能獲得的營銷批准，這將對我們的業務、前景和實現或維持盈利的能力產生不利影響。

因此，假設我們，或我們可能擁有的任何一個或多個產品候選產品獲得市場批准，我們和這類產品，以及我們和他們的合同製造商將繼續在所有監管合規領域，包括製造、生產、產品監控和質量控制領域，投入大量的時間、金錢和精力。如果我們和這類產品無法遵守審批後的監管要求，我們和這些公司可能會讓監管機構撤回對我們產品的營銷，而我們或類似的產品的銷售能力可能會受到限制，這可能會對我們實現或維持盈利的能力產生不利影響。此外，遵守審批後規定的成本可能會對我們的業務、經營結果、財務狀況和前景產生負面影響。

我們面臨着巨大的競爭，這可能導致其他人發現、開發或比我們更成功地發現、開發或替代藥物，並減少或消除我們的商業機會。

隨着研究人員更多地瞭解疾病，開發新的技術和治療方法，我們的行業具有很強的競爭力，並面臨着迅速而重大的技術變革。我們的潛在競爭對手主要包括大型製藥公司、生物技術公司和專業製藥公司。影響-346和我們可能開發的任何其他產品的商業成功的關鍵競爭因素可能是功效、安全和外形、可靠性、管理方便、價格和補償。

對於原發性或繼發性尿路再狹窄的患者，目前還沒有批准的減少尿路再狹窄的新的治療方法。現有的治療方案一般都是非特異性的，包括高液體攝入量，使每天尿量增加到2至3%以上，低鹽和低鈣、低鈣和/或鎂、維生素和維生素的飲食，只適用於具有最嚴重一級反應的患者的特定子集。

我們知道，其他公司都在追求降低初級和二級產品的成本。例如，在加速批准途徑下，正在進行一項正在進行的關鍵階段3研究，以治療原發性1型變態反應患者。目前正在進行臨牀研究，以治療1-3型原發性再發性疾病.AB(瑞典)和(瑞典)正在開發口服的產品到胃和胃腸道。目前正在進行第三階段臨牀試驗，主要用於治療原發性變態反應。

我們的幾個現有或潛在競爭對手的財政、技術和人力資源大大超過我們，而且在發現和開發產品候選人、獲得食品和藥品管理局和其他管制產品以及這些產品商業化方面的經驗也大大豐富。製藥和生物技術行業的兼併和收購可能導致更多的資源集中在少數競爭對手手中。因此，我們的競爭對手可能比我們更成功地獲得FDA批准的藥物和獲得廣泛的市場接受。我們的競爭對手的藥品，或他們將來可能開發的藥物，可能比我們可能生產的任何藥物更有效、更有效和更暢銷，而且我們可能提供或任何未來的產品候選產品，我們可能會開發過時或非競爭性的產品，然後才能收回開發和開發的費用，或者我們可能開發的任何未來的產品候選產品。我們的競爭對手也可能比我們獲得我們的批准更快地獲得FDA或其他監管機構對他們產品的批准。我們的競爭對手可以開發，FDA也可以批准一種普通的或類似的酶，這是一種活性酶。我們預計，隨着新藥進入市場並獲得更先進的技術，我們將面臨激烈和日益激烈的競爭。如果我們無法進行有效的競爭，我們從銷售新產品或我們開發的任何未來產品候選產品中獲得收入的機會，如果獲得批准，將受到不利影響。

我們的候選產品的目標病人羣體的發病率和流行率還沒有準確地確定。如果我們的產品候選者的市場機會比我們想象的要小，我們的收入可能會減少。

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受到不利影響，我們的生意可能會受到影響。我們有能力成功地識別病人並獲得巨大的市場份額，這對我們實現盈利和增長是必不可少的。

我們的研究和產品開發的重點是治療和再加工。這些疾病的確切發病率和流行率尚不清楚。我們對患有這些疾病的人數，以及那些有可能從我們的產品候選者的治療中受益的人的子集的預測，都是基於估計的。例如，我們估計在美國大約有20萬到25萬的病人患上了非常嚴重的結石和腎結石。此外，據估計，美國的患者有耐受性和耐藥性，目標人羣為我們的-346產品候選。這些估計來自各種來源，包括科學文獻和第三方顧問的市場研究項目，可能被證明是不正確的。此外，在病人護理或治療方面的新研究和未來發展可能會改變這種疾病的估計發病率或流行率。病人的數量可能比預期的要少。我們每種產品的潛在病人人數可能有限，也可能不適用於與我們的產品候選人進行治療，新病人可能越來越難以識別或接觸，這將對我們的手術結果和我們的業務產生不利影響。此外，即使我們為我們的一個或多個候選產品獲得了巨大的市場份額，因為我們的某些潛在的目標羣體，包括我們的目標人羣已經被指定為藥物，儘管我們獲得瞭如此巨大的市場份額，我們也可能永遠無法實現盈利。

即使我們的產品候選人之一獲得市場認可，它也可能達不到醫生、病人、第三方和醫學界其他人對商業成功所必需的市場接受程度，而這種產品的市場機會可能比我們估計的要小。

我們從來沒有獲得過一個產品的候選產品或產品的營銷批准。即使我們的產品候選人之一被適當的管理機構批准進行營銷和銷售，它也可能無法獲得醫生，病人，第三方和其他醫學界的足夠的市場認可。例如，即使新的、可能更有效或更方便的治療方法進入市場，醫生也往往不願意將他們的病人從現有的治療方法中轉移出來。此外，患者通常接受他們目前正在接受的治療，除非他們的醫生建議更換產品，或者由於缺乏對現有療法的補償，否則他們必須改變治療。

努力教育醫學界和第三方對我們的產品候選人的好處，可能需要大量的資源，可能是不成功的。如果我們的任何一個產品候選人獲得批准，但沒有達到足夠的市場接受水平，我們可能不會產生很大的收入，我們可能無法盈利。任何產品的市場接受程度，如獲批准作商業銷售，須視乎多項因素而定，包括：

54

我們產品的潛在市場機會很難準確估計。我們對潛在市場機會的估計是基於許多假設，包括行業知識和出版物、第三方研究報告和其他調查。雖然我們相信我們的內部假設是合理的，但這些假設涉及我們的管理階層作出重大的判斷，這些假設本身是不確定的，而這些假設並沒有由獨立的資料來源加以評估。如果任何假設被證明是不準確的，我們的產品候選人的實際市場可能會小於我們對潛在市場機會的估計，這將對我們的業務和業務產生不利的影響。

我們的專有技術方法是一種設計和開發穩定的、非口服的非口服酶療法的新方法，可能不會導致任何額外的產品候選或最終任何具有商業價值的產品。

我們已經開發了我們在酶技術方面的專有技術，使我們能夠設計、制定和交付非吸收和穩定的酶，並以足夠的劑量在胃腸道活動。雖然將一種非吸收藥物部署到胃腸道以減輕腎病患者的代謝疾病負擔的一般治療方法已在幾個治療類別中被證明是成功的，但我們不能保證我們的技術方法最終將為我們開發的任何其他產品候選產品起作用。此外，儘管我們相信我們的酶治療候選藥物不會被吸收，但未來的臨牀試驗可能會發現這是不正確的。我們也不能保證我們的專利技術方法的任何其他方面都將產生能夠獲得監管批准、進入臨牀開發並最終具有商業價值的產品候選產品。

我們只有有限的員工來管理和經營我們的業務。

截至3月1日，我們有49名全職、兼職或短期僱員.我們專注於發展日化和-346，要求我們優化現金利用，以高效的方式管理和經營我們的業務。我們將需要僱傭和保留大量的新員工來執行我們的臨牀開發和製造計劃。我們不能保證我們將能夠僱用和/或保留足夠的人員編制，以發展或-346，或運作我們的業務和(或)實現我們本來想要實現的所有目標。

我們目前沒有銷售和營銷組織，作為一個公司，沒有任何產品。如果我們無法在美國建立有效的銷售和營銷能力並進入歐洲和其他國際市場，我們可能無法在我們的產品候選者中取得成功。

目前，我們沒有銷售或營銷人員，我們依靠兼職顧問.如果獲得批准，我們不能保證我們在美國將成功地銷售新產品。我們可能無法以成本效益的方式建立一支直接銷售隊伍，也無法實現這項投資的積極回報。此外，我們還必須與其他製藥和生物技術公司競爭，招聘、僱用、培訓和留住銷售和營銷人員。可能妨礙我們在沒有戰略夥伴的情況下在美國進行再加工的因素包括：

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如果我們未能及時招聘銷售和營銷人員，或未能建立銷售和營銷基礎設施，或者我們未能成功地達成適當的合作安排，我們將遇到困難，這可能會損害我們的業務、經營成果和財務狀況。將我們的業務擴展到歐盟和其他國際市場將需要管理層的大力關注和額外的財政資源。我們目前打算通過與其他附屬公司簽訂合作協議，在歐洲和其他國際市場上探討類似產品，如果獲得批准，我們可能無法成功地締結這些合作協議。如果我們簽訂了這樣的協議，我們可能對這些第三方的銷售、營銷和分銷活動有限制或沒有控制權。其他可能妨礙我們在外國市場進行再加工的因素和風險包括：

我們未來的收入可能在很大程度上取決於這些第三方努力的成功。即使在一個或多個第三方的協助下，如果我們選擇這樣一種安排，我們也可能無法以成本效益的方式建立商業運作或實現這項投資的積極回報。此外，我們還必須與其他製藥和生物技術公司競爭，招聘、僱用、培訓和留住銷售和營銷人員。

如果我們或第三方在招聘銷售和營銷人員或建立銷售和營銷基礎設施方面沒有成功，或者我們沒有成功地與第三方達成額外的合作安排，我們可能無法成功地和任何未來的產品候選人在國外市場開發，這可能會影響我們的業務、經營業績和財務狀況。

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即使有第三方的潛在幫助，我們也可能無法成功地在國外市場建立商業運營，原因很多，包括但不限於未能吸引、留住和激勵必要的技術人員，以及未能制定成功的營銷戰略。如果不能在外國市場上建立商業運作，我們就會對我們的盈利能力產生負面影響。

此外，如果獲準在一個或多個國家銷售，我們和/或我們潛在的第三方可能會遇到意外或意外的延誤，在建立我們的商業業務，推遲在這些國家的商業推出。這些拖延可能會增加成功實現國際商業化所需的費用和資源。我們沒有在歐洲或其他地方進行商業發射的經驗。

我們期望擴大我們的發展、監管和未來的銷售和營銷能力，因此，我們在管理我們的增長時可能會遇到困難，這可能會擾亂我們的業務。

我們預計員工人數和業務範圍將顯著增長，特別是在臨牀開發、製造、監管事務、銷售和營銷領域。為了管理我們預期的未來增長，我們必須繼續實施和改進我們的管理、業務和財務制度，擴大我們的設施，並繼續徵聘和培訓更多的合格人員。由於我們有限的財政資源和我們的管理團隊在管理這樣一個預期增長的公司方面的經驗有限，我們可能無法有效地管理我們業務的預期擴展或招聘和培訓更多的合格人員。此外，我們業務的預期實際擴展可能會導致大量費用，並可能轉移我們的管理和業務發展資源和注意力。任何無法管理增長的行為都可能延誤我們業務計劃的執行，或擾亂我們的運營，這可能會影響我們創造收入的能力。

製藥產品的生產和包裝，如無紡布，必須遵守FDA的要求和類似的外國監管機構的要求。如果我們或我們的第三方製造商不能滿足這些要求，我們的產品開發和商業化努力可能會受到損害。

製藥產品的生產和包裝，如獲得批准，則由FDA和類似的外國監管機構監管，並必須按照食品和藥品管理局對外國監管機構的類似要求進行。在這些條例下運作的製造商數目有限，他們既有能力製造也願意這樣做。我們可能無法確定或與具有適當能力的製造商簽訂合同，以便按照FDA的要求以優惠的條件進行生產。我們或我們的第三方製造商不遵守適用的法規或要求，可能導致對我們實施制裁，包括罰款、民事處罰、監管當局未能批准我們的產品銷售、延誤、暫停或撤回、扣押或自願或強制召回產品、限制經營和刑事起訴，其中任何一項都可能損害我們的業務。同樣的要求和風險也適用於用於製造的關鍵原料的供應商，包括用於製造副酶的特定細菌菌株，該酶是一種活性成分。

生產過程或程序的改變，包括產品製造地點的改變或第三方製造商的改變，可能需要FDA根據FDA的要求對生產過程和程序進行審查和批准。任何新的設施都要經過FDA的預先批准檢查，並再次要求我們向FDA證明產品的可比性。國外也有類似的要求。這一審查可能代價高昂，耗費時間，可能會推遲或阻止產品的推出或供應。

此外，為了獲得包括FDA和外國監管機構在內的我們的產品候選人的批准，我們將被要求不斷地生產藥品和成品的商業數量和特定質量，並記錄我們這樣做的能力。此要求稱為過程驗證。我們尚未與FDA或外國監管機構會面，以瞭解必須滿足的完整製造要求才能獲得監管機構的批准。我們的每一家潛在供應商都可能使用不同的方法制造藥物，這有可能增加我們的製造商達不到適用的監管要求的風險。我們還需要在我們建議的商業銷售包裝中完成對成品的過程驗證。這包括穩定性的測試，雜質的測量，以及通過驗證的測試方法對其他產品規格的測試。如果FDA或外國監管機構不認為該過程驗證或所需測試的結果令人滿意，我們可能無法獲得批准推出該產品或批准，推出或提供商業供應後，可能會被推遲。

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FDA和類似的外國監管機構也可能在任何時候對產品的製造、包裝或測試實施新的要求，或改變對現有要求的解釋和執行。如果我們不能遵守，我們可能會受到監管、民事訴訟或處罰，這可能會損害我們的業務。

藥物物質、藥品產品和成品的製造和供應是一項複雜而具有技術挑戰性的工作，特別是對口服藥品而言，在製造、測試、質量保證和分銷供應鏈的許多方面都有失敗的可能性，以及在產品製造和分銷之後潛在的缺陷。

藥品、藥品和成品的製造和供應在技術上具有挑戰性，特別是對於口服藥物而言。可能超出我們直接控制範圍的變化會對我們的過程的成功、質量和成品的成功交付產生影響。錯誤和錯誤會影響成功的生產和供應。其中一些風險包括：

如果任何這些風險，它將對我們的能力產生重大和不利的影響，以發展，獲得監管批准和市場，如果批准。

我們的業務的長期增長取決於我們擴大產品組合的能力，這可能需要大量的財政資源，最終可能是不成功的。

我們的業務的長期增長取決於我們開發和多個產品候選人的能力。除了產品的開發和商品化外，我們還打算開發新產品-346的產品，以及其他產品的候選產品。我們可能永遠找不到其他的發展前景，我們可以成功地發展成為產品候選人，更不用説獲得監管批准或成功地使這類產品候選人。

我們正在進行的研究中有很大一部分涉及到新技術。確定新的疾病目標和產品候選的研究項目需要大量的技術、財政和人力資源，無論我們是否最終確定了任何產品候選人。我們的研究項目最初可能在確定潛在的產品候選人方面顯示出希望，但由於若干原因，包括但不限於：

在美國開始臨牀試驗之前，我們必須滿足許多FDA的要求。如果我們能夠確定更多的潛在產品候選人，滿足這些監管要求將需要大量的時間、精力和財政資源。我們可能永遠滿足不了這些要求。我們在開發其他產品候選產品上的任何時間、精力和財政資源，都可能使我們有能力繼續努力開發和治療轉歸療法和其他適應症，而且我們可能永遠不會開始這類開發項目的臨牀試驗，儘管有大量的資源來追求它們的發展。如果我們確實開始對其他產品候選產品進行臨牀試驗，這些產品候選人可能永遠不會顯示出足夠的安全性和有效性，以獲得FDA或其他類似的外國監管機構的批准。如果這些事件中的任何一個發生，我們可能被迫放棄我們的開發工作，為這樣的計劃或程序，這將損害我們的業務。如果我們不能根據我們的做法成功地開發和生產候選產品，我們將無法在今後獲得藥品收入，這很可能對我們的財務狀況造成重大損害，並對我們的股價產生不利影響。

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我們可能無法從FDA獲得和維護適用於我們目前和未來產品候選產品的可再生藥物。即使是我們已獲指定為初級和高級藥物治療的同類藥物，我們也可能無法維持與藥物指定有關的利益，包括潛在的市場潛力。

我們的策略包括為我們的產品候選人尋求藥物指定。根據“藥品法”，FDA可以對一種藥物或打算用於治療罕見疾病或疾病的藥物給予相應的藥品名稱，這種疾病或疾病的定義是發生在美國病人人數不足20萬人的疾病或疾病中。在美國，病人人數超過20萬，沒有合理的預期，研發這種藥物的成本或將從美國的銷售中收回。在美國，藥品指定的一方提供財政獎勵，如為臨牀試驗費用提供資助的機會、税收優惠和使用費。此外，如果被指定為藥物的產品隨後獲得FDA對其指定的疾病的第一次批准，則該產品有權獲得藥物轉歸，這意味着FDA不得批准任何其他申請，包括全新的藥物申請，或在七年內對同一種藥物或同一指示進行銷售，除非在有限的情況下，如顯示臨牀優勢的產品與不合格的藥物或原製造商無法保證足夠的產品數量。

美國食品和藥物管理局已經批准了用於治療原發性和轉歸性疾病的另一種轉歸性藥物。此外，歐洲聯盟委員會還批准了用於處理初級產品的類似產品的指定。即使我們取得了這類產品，我們也可能不是第一個獲得對指定指示的產品候選人的監管批准，因為與開發藥品有關的不確定因素。在我們繼續發展的過程中，我們可能也不能滿足維持藥物轉制的要求，因為我們的研究主要集中在轉制方面。此外，如果我們尋求批准比指定的指示更廣泛的指示，在美國的獨家銷售權可能會受到限制，或者如果食品和藥物管理局後來確定指定的要求是缺陷的，或者如果我們無法保證足夠數量的產品能夠滿足指定疾病或病情患者的需要，則可能會失去這種權利。此外，即使我們為一種產品獲得了可替代藥品，也可能無法有效地保護該產品不受競爭的影響，因為不同活性的藥物在相同的條件下可能會得到和批准，而且只有第一個獲得批准的申請人才能獲得銷售的好處。即使在一種指定的產品獲得批准之後，如果FDA認為後一種藥物更安全、更有效或對病人的護理做出了重大貢獻，那麼FDA也可以在同樣的情況下批准一種具有相同活性的後期藥物。藥物的指定既不縮短藥品的開發時間或監管審查時間，也不給藥品在監管審查或批准過程中帶來任何優勢。此外，雖然我們可能會為我們的產品候選人尋求藥物指定，但我們可能永遠不會得到這樣的認可。

59

我們與客户和第三方的關係將受到適用的反補貼、欺詐和濫用以及其他醫療法律法規的約束，這些法律和法規可能會使我們受到懲罰，包括刑事制裁、民事處罰、被排除在政府醫療項目之外、合同損害、利潤和未來收入的減少。

雖然我們目前市場上沒有任何藥物，但一旦我們開始對產品進行篩選，我們將受到聯邦政府和各州、外國政府以及我們開展業務的其他司法管轄區的額外醫療法規和監管要求的約束。醫療保健提供者，醫生和第三方在推薦和處方任何產品候選人，我們獲得營銷批准的首要角色。我們與第三方和客户的未來安排可能會讓我們受到廣泛適用的欺詐和濫用以及其他醫療法律法規的影響，這些法律和法規可能是商業或金融安排和關係，通過這些安排和關係，我們可以銷售、銷售和分發我們獲得營銷許可的產品候選產品。適用的聯邦和州保健法律和條例規定的限制包括：

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確保我們未來與第三方的業務安排符合適用的醫療保健法律和法規，可能涉及大量費用。政府當局可能會得出結論，我們的商業慣例不符合現行或今後涉及適用的欺詐和濫用的法規、條例或判例法或其他醫療保健法律和條例。如果我們的業務，包括預計將由我們的銷售團隊進行的活動，被發現違反了這些法律或可能適用於我們的任何其他政府法規，我們可能會受到重大的民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、被排除在政府資助的醫療項目之外，例如或者重組我們的業務。如果我們希望與之做生意的任何醫生或其他提供者或實體被發現不遵守適用的法律，他們可能會受到刑事、民事或行政制裁，包括政府資助的醫療保健項目。任何這些都可能嚴重損害我們的業務、財務狀況、經營前景和結果，並對我們的股價產生不利影響。

我們被發現違反這些法律的風險更大，因為其中許多法律沒有得到管理當局或法院的充分解釋，而且它們的規定可以作出各種解釋。例如，“聯邦法規”中“薪酬”的定義被解釋為包括任何有價值的內容。此外，法院還發現，如果薪酬的“一個目的”是誘導類似行為，那麼聯邦法規就會被違反。

此外，最近的醫療改革立法加強了聯邦和州的醫療欺詐和濫用法律。例如，“聯邦法規”和“刑事醫療欺詐法規”的意圖要求是明確規定，根據這些法規承擔的責任不要求個人或實體實際瞭解這些法規，也不要求有違反這些法規的具體意圖。此外，“憲法”還規定，政府可以聲稱，包括因違反“聯邦法規”而產生的項目或服務的索賠，就“民事虛假索賠法”而言，構成虛假或欺詐性索賠。此外，在一月三十一日，衞生及公眾服務部(生署)及監察主任辦公室(監察主任辦公室)建議修訂一項現行的“轉制產品安全”(42.1001.952(H)，禁止某些製藥廠商向藥房福利經理提供“轉”服務，或在D部分和管理項目中。擬議的修正案將取消對“折扣”的保護，使其不受普通的強制執行行動的影響，並將包括刑事和民事處罰，以及提供、支付、或收取報酬，以誘導或獎勵聯邦醫療保健項目下的商業轉診。同時，還建議建立一個新的安全港，以保護藥品製造商直接向患者提供的銷售點折扣，並增加另一個安全港，以保護製造商向藥品製造商支付的某些管理費。如果這項建議全部或部分獲得通過，可能會影響我們今後獲得批准的任何產品的定價和補償。由於這些法例的廣度，以及法例上的例外情況和安全程度，我們的一些商業活動可能會受到一項或多項這類法例的質疑。

美國和外國醫療保健系統的立法或監管改革可能會對我們的業務、業務或財務結果產生不利影響。

我們的行業受到高度管制，法律的改變可能對我們的業務、業務或財務結果產生不利影響。特別是，2010年3月簽署了“照料法”和相關的和解法案。這項立法改變了目前的醫療保險制度和福利，目的是擴大覆蓋面和控制成本。該法律還載有將影響製藥和其他醫療相關行業的公司的規定。

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增加成本和改變業務實踐。影響製藥公司的規定包括：

此外，自“護理法”頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法修改。2011年8月2日，除其他外，2011年的預算控制法案制定了國會削減開支的措施。一個削減赤字聯合特設委員會的任務是建議通過2013年至少減少1.2萬億美元赤字，但未能達到所要求的目標，從而觸發了該立法對幾個政府方案的自動削減。這包括從2013年開始，每個財政年度向供應商支付的現金總額減少2%，除非國會採取進一步行動，否則將繼續有效。2013年1月2日，美國2012年“納税人救濟法”簽署成為法律，其中除其他外，將政府向供應商追償的時效期限從三年延長到五年。我們預計，今後將採取更多的聯邦醫療改革措施，其中任何一項措施都可能限制聯邦和州政府支付醫療產品和服務的金額，進而可能大大降低某些發展項目的預期價值，並降低我們的盈利能力。

此外，2007年9月，頒佈了2007年“食品和藥物管理局修正法”，賦予食品和藥物管理局更大的營銷後權力，包括要求進行營銷後研究和臨牀試驗的權力，根據新的安全信息和遵守經FDA批准的風險評估和緩解戰略進行標籤更改的權力。FDA行使這一權力可能導致在產品開發、臨牀試驗和監管評審過程中出現延誤或增加成本，增加成本以確保符合批准後的監管要求，並可能限制已批准產品的銷售和/或分銷。其他立法和監管舉措已被制定，以擴大批准後的要求，並限制藥品的銷售和推廣活動。例如，2013年“藥品供應鏈安全法”對某些藥品製造商規定了與產品跟蹤和追蹤有關的新義務。我們不知道是否會頒佈更多的立法修改，或林業發展局的規定、指導文件或解釋是否會改變，或者這些變化對市場營銷的影響(如果有的話)。此外，國會增加對FDA批准程序的審查可能會大大推遲或阻止市場批准，並使我們受到更嚴格的產品標籤和營銷後測試及其他要求的限制。

現任總統政府和國會最近還試圖廢除或“廢除並取代”關愛法案“。雖然這些努力沒有取得成功，但我們總統政府可能繼續尋求修改、廢除或以其他方式使“照料法”的所有或某些條款更加一致。特朗普政府和國會對“關愛法案”(CARE Act)的影響仍然存在不確定性。如果國會對“護理法案”(CARE Act)有任何影響的話，任何修改都可能需要時間。此外，自頒佈以來，“護理法”的某些方面受到了司法和間接的挑戰。例如，2018年12月14日，德克薩斯州北區地區法院法官或得克薩斯州地區法院法官裁定，整個“照顧法案”是無效的，主要是因為2017年的減税和就業法案廢除了“關愛法”規定的基於税收的共同責任支付。對未能在一年全部或部分時間內保持合格醫療保險的某些個人而言，這通常被稱為“個人任務”。雖然得克薩斯州地區法院法官以及現任總統政府和“轉制和服務中心”表示，這項裁決不會立即生效，但尚不清楚這一裁決和隨後的上訴將如何影響法律，以及這種影響可能對“關愛法”授權的計劃所涵蓋的醫療項目和服務的覆蓋面和補償產生的影響。

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然而，我們無法預測任何醫療改革立法的最終內容、時間或效果，或潛在立法對我們的影響。

此外，我們無法預測未來可能採取哪些醫療改革舉措。此外，聯邦和州的立法和監管發展是有可能的，我們預計美國正在採取的舉措將增加對藥物定價的壓力。這種改革可能對我們可能成功開發的預期收入和任何其他產品候選人產生不利影響，並可能獲得監管機構的批准，並可能影響我們的總體財務狀況和開發產品候選人的能力。

我們可能無法遵守不斷髮展的歐洲和其他隱私法。

由於我們在歐洲經濟區(EuropeanEconomicArea)進行臨牀試驗，因此我們要遵守其他歐洲數據保密法。“一般數據保護條例”(歐盟)2018年5月25日生效，涉及個人數據的處理和此類數據的自由流動。“税務條例”對受其管轄的公司規定了範圍廣泛的嚴格要求，包括要求有法律依據處理與個人有關的個人信息，並將此類信息轉移到國外，包括美國，向這些個人提供處理其個人信息的詳細信息，確保個人信息的安全，與處理個人信息的第三方簽訂數據處理協議，迴應個人對其個人信息行使權利的請求，向主管國家數據保護機構和受影響個人報告涉及個人數據的安全漏洞，任命數據保護官員，進行數據保護影響評估和記錄保存。如果有任何違規行為，我們可能會受到更大的罰款，包括最高可達歐元的罰款，或對某些相對較小的年度營業額的2%的罰款，或更嚴重的罰款，最高可達歐元或全球總營業額的4%。鑑於迄今對新法律的強制執行有限，我們面臨着對審判新要求的確切解釋的不確定性，我們可能無法執行數據保護當局或法院在解釋新法律時所要求的所有措施。

特別是，歐盟成員國的國家法律正在適應“公約”的要求，從而執行國家法律，這些法律可能會部分地對不同的國家進行比較，並對各國規定不同的義務，這樣我們就不會期望在統一的法律環境中運作。此外，由於涉及基因數據的處理和轉讓，國家法律特別允許國家法律施加更多和更具體的要求或限制，而歐洲法律在這一領域歷來有很大差異，從而造成了更多的不確定性。此外，即將到來的“直接交易”(聯合王國計劃於3月退出)的影響，無論是否有“交易”，都是不確定的，目前無法預測。

如果我們繼續在這種情況下進行臨牀試驗，我們還必須確保我們保持充分的保障措施，以便能夠按照歐洲數據保護法將個人數據轉移到特別是美國以外的國家。我們期望我們將繼續面對不確定的情況，即我們為履行歐洲隱私法所規定的義務所作的努力是否足夠。如果我們受到歐洲數據保護機構的調查，我們可能面臨罰款和其他處罰。歐洲數據保護當局的此類調查或指控可能對我們現有的業務以及我們吸引和留住新客户或製藥合作伙伴的能力產生負面影響。我們還可能經歷歐洲或多國客户或製藥合作伙伴對我們的產品和解決方案的不情願或拒絕繼續使用，這是由於某些數據保護機構在解釋現行法律時(特別是未來)對他們施加的數據保護義務，包括對現行法律的解釋，可能會產生風險。這類客户或製藥合作伙伴也可能認為，任何替代遵守辦法都過於昂貴、過於簡單、在法律上過於不確定，或以其他方式不確定，因此決定不與我們做生意。上述任何一項都可能損害我們的業務、前景、財務狀況和經營結果。

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如果對我們提出成功的產品責任索賠，我們可能承擔大量的責任和費用。如果使用我們的產品候選產品-病人

在臨牀試驗中使用我們的產品候選人，以及銷售我們獲得市場營銷批准的任何產品，都會使我們面臨產品責任索賠的風險。產品責任索賠可能由消費者、臨牀試驗參與者、醫療保健提供者、製藥公司或其他銷售或以其他方式接觸我們產品的人提出。我們的產品候選者有可能引發不良事件。如果我們不能成功地為產品責任索賠辯護，我們可能會承擔大量的責任和費用。此外，無論是否有價值或最終結果，產品責任索賠都可能導致：

根據我們目前的臨牀計劃，我們承擔的產品責任保險金額是我們認為足夠的；然而，我們可能無法以合理的成本或足夠的金額維持保險範圍，以保護我們免受責任造成的損失。如果我們獲得產品候選人的市場許可，我們打算擴大我們的保險範圍，將商業產品的銷售包括在內；但是，我們可能無法以商業上合理的條件或以足夠的數額獲得產品責任保險。有時，在集體訴訟中，基於對藥物或醫療有不良影響的集體訴訟作出了很大的判決。一項成功的產品責任索賠或一系列針對我們的索賠可能導致我們的股價下跌，如果判斷超出我們的保險範圍，可能會對我們的經營和業務結果產生不利影響。

在治療過程中，患者可能會遭受不良事件，包括死亡，原因可能是或可能與我們的產品候選人無關。此類事件可能使我們面臨昂貴的訴訟，要求我們向受傷患者支付大量資金，拖延、負面影響或終止我們獲得或維持監管批准的機會，以便在獲得批准的情況下推銷我們的產品候選產品，或要求我們暫停或放棄任何經批准的產品候選人的商業化努力。即使在我們不認為不利事件與我們的產品有關的情況下，對這種情況的調查也可能是費時費力的。這些調查可能會中斷我們的銷售努力，推遲我們在其他國家的監管審批過程，或者影響和限制我們的產品候選人接受或維護的監管類型。由於這些因素，即使成功地為產品責任索賠辯護，也可能對我們的業務、財務狀況或經營結果產生重大不利影響。

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我們在很大程度上依賴於我們最先進的計劃的成功。我們唯一的其他產品開發計劃-346，正處於初級階段。產品候選產品的測試和臨牀試驗可能不成功。如果我們無法對任何產品的候選產品進行評估，我們可能會開發或經歷重大延誤，我們的業務將受到損害。

我們已投入大量的努力和財政資源，以確定和發展我們的最先進的產品計劃，以處理產品。我們創造產品收入的能力-我們預計這將在許多年內不會出現-將在很大程度上取決於產品的成功開發和最終商業化以及我們未來的產品候選者。我們可能確定和開發的新產品、新產品-346和未來產品的成功與否將取決於許多因素，包括以下因素：

如果我們不及時或完全實現這些因素中的一項或多項，我們可能會經歷重大的延誤或無法成功地對我們最先進的項目或任何其他我們可能開發的產品候選產品進行改造，這將損害我們的業務。

在製藥業正在開發的大量無機物和藥品中，只有一小部分結果是向FDA提交或提交給FDA，或提交給美國食品和藥品管理局。並不是所有提交給監管機構的再加工或再加工都被批准商業化。口服液是一種口服液，在工業中是較不常見的劑型。因此，獲得監管批准的口頭審批不多。此外，即使我們獲得監管批准，以推廣我們最先進的計劃或任何其他產品的候選產品，我們可以確定和發展，任何這樣的批准可能會受到限制的指定用途，我們可以銷售該產品。因此，即使我們能夠獲得必要的資金來繼續資助我們的研究項目，我們也不能向你保證，我們將成功地開發或改造我們最先進的項目，或我們的任何其他研究項目。如果我們或我們未來的任何發展夥伴無法為我們最先進的項目或任何我們可能確定和開發的產品開發，或獲得監管批准，或成功地獲得批准，我們可能無法創造足夠的收入來繼續我們的業務。

即使我們能夠對任何產品的候選產品進行審查，這些產品也可能會受到不利的定價規定、第三方報銷做法或醫療改革舉措的影響，這將損害我們的業務。

管制新藥銷售、定價和報銷的規定因國家而異。有些國家要求藥品的銷售價格得到批准，然後才能被批准。在許多國家，定價審查期是在市場營銷或產品許可獲得批准後開始的。在一些國外市場，

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處方藥定價即使在獲得初步批准之後，仍受政府的持續控制。因此，我們可能會在某一特定國家獲得藥品的銷售批准，但隨後會受到價格管制的限制，這些規定可能會拖延我們的商業銷售，可能會拖延很長時間，並會對我們在該國銷售藥品所產生的收入產生不利影響。不利的定價限制可能會妨礙我們對一個或多個產品候選人進行投資的能力，即使我們開發的任何產品候選人都可能獲得營銷批准。

我們能否成功地接受任何藥物，也部分取決於政府衞生行政部門、私營醫療保險公司和其他組織對這些藥品和相關治療的報銷程度。政府當局和第三方，如私人健康保險公司和健康維護組織，決定他們將支付哪些藥物，並確定報銷水平。美國醫療行業和其他地方的一個主要趨勢是控制成本。政府當局和第三方試圖通過限制特定藥物的覆蓋範圍和報銷金額來控制成本。越來越多的第三方要求製藥公司從上市價格中提供預先確定的折扣，並對醫藥產品的收費提出質疑。我們不能肯定任何藥物都能得到償還，如果可以得到補償的話，償還的數額也是可以的。報銷可能影響任何產品的需求，或價格，任何產品的候選人，我們獲得營銷批准。如果補償是不可得的，或只能在有限的水平，我們可能無法成功地使任何產品的候選產品，我們獲得營銷批准。

在獲得新批准的藥品的報銷方面可能會出現重大延誤，而且覆蓋面可能比FDA或類似的外國監管機構批准該藥物的目的更有限。此外，報銷資格並不意味着在所有情況下或以包括研究、開發、製造、銷售和分銷在內的費用的費率支付任何藥品。如果適用的話，新藥品的臨時償還數額也可能不足以支付我們的費用，也可能不會成為永久性的。償還率可能因藥物的使用和使用的臨牀環境而異，可根據已為較低成本的藥品確定的償還水平，並可納入其他服務的現有付款。藥品的淨價格可以通過強制性折扣或政府保健方案或私人部門要求的相當折扣以及今後對目前限制從可能以低於美國價格出售藥品的國家進口藥品的任何放寬而降低。第三方在制定自己的補償政策時，往往依賴於保險政策和支付限制。我們無法及時從政府資助和私營部門獲得對我們可能開發的任何批准藥物的覆蓋範圍和有利可圖的付款率，這可能對我們的經營結果、我們籌集藥品所需資金的能力以及我們的整體財務狀況產生重大的不利影響。

由於我們的產品候選產品的新性質和任何產品候選產品的潛力，我們可能開發提供治療效益，我們面臨的不確定性與定價和償還這些產品的候選產品。

我們最初的目標病人人數相對較少，因此，我們可能開發的任何產品的定價和報銷，如果獲得批准，必須足以支持必要的商業基礎設施。如果我們無法獲得足夠的補償，我們成功地推銷和銷售任何這類產品的能力將受到不利的影響。為我們可能開發的任何產品候選產品(例如，我們的產品對病人的管理)提供補償的方式和水平也很重要。對這些服務的補償不足可能會導致醫生的抵制，並對我們推銷或銷售我們產品的能力產生不利影響。此外，為了實現適當的價值，我們可能需要開發新的償還模式。病人可能無法或不願意採用這種新的模式，病人可能無法負擔這些模式可能要求他們承擔的部分費用。如果我們確定這些新模式是必要的，但我們在開發這些模式方面沒有成功，或者如果這些模式不被採用，我們的業務、財務狀況、經營結果和前景都可能受到不利影響。

我們預計，由政府和私人提供的醫療保險和報銷將是大多數病人能夠負擔得起我們的產品候選人的基本條件。因此，任何這類產品候選產品的銷售將在很大程度上取決於我們開發的任何產品候選產品的成本將在多大程度上由健康維護、管理護理、藥房福利和類似的醫療管理機構支付，或者由政府當局、私營醫療保險公司和其他第三方支付。第三方的承保範圍和補償可能取決於幾個因素，包括第三方確定某一產品的用途是：

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從第三方獲得產品的覆蓋範圍和補償是一個耗時而昂貴的過程，可能需要我們向支持的科學、臨牀和成本效益數據提供支持。在新批准的產品的第三方覆蓋範圍和補償方面存在很大的不確定性.我們可能無法提供足夠的數據，以獲得接受的保險和償還。如果覆蓋範圍和補償是不可用的，或只有在有限的水平，我們可能無法成功地使任何產品的候選產品，我們可能會開發成功。即使提供了保險，核準的償還額也可能不足以實現我們投資的充分回報。

此外，醫療費用，特別是處方藥、外科手術和其他治療的下降壓力已經變得非常嚴重。因此，對我們這樣的新產品的進入設置了越來越高的壁壘。如果我們無法獲得足夠的補償水平，我們成功地推銷和銷售我們可能開發的任何產品的能力將受到損害。

鑑於居住在美國境外的病人人數眾多，由於美國以外各國政府實行嚴格的價格管制和償還限制，我們在這些司法管轄區產生有意義收入的能力可能受到限制。

在一些國家，特別是歐盟國家，處方藥的定價受政府控制。在這些國家，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間才能收到藥品的銷售許可。為了在某些國家獲得保險和報銷或定價批准，我們可能需要進行一項臨牀試驗，將我們的產品候選產品的成本效益與其他可用療法進行比較。如果我們的產品候選人得不到補償，或者在範圍或數量上受到限制，或者如果定價設定在不能令人滿意的水平，我們的業務可能會受到損害，如果我們無法向居住在美國境外的大量病人推銷我們的產品，我們的業務可能會受到損害。

目前，我們計劃向市場尋求監管批准，完全是為了治療成人的再結晶，除非我們尋求監管機構批准額外的適應症，否則我們將被禁止對任何其他指示進行營銷。

我們打算在一開始尋求市場的批准，用於治療成人中的變態反應。即使我們在這一指示中獲得市場監管批准，我們也很可能被禁止銷售任何其他跡象。食品和藥物管理局嚴格管制可能對處方產品提出的促銷要求。儘管已在亞組以外的患者中進行了研究，但不能推廣未經FDA批准的用途，如FDA批准的標記所反映的那樣。在適用的條例中，禁止公司在標籤上所作的聲明(稱為“非標籤”營銷)之外，對其藥品的有效性作出營銷聲明。如果我們被發現促進了這種標籤外的用途，我們可能要承擔重大的責任.

如果我們不遵守或發現我們沒有遵守食品和藥品管理局和其他禁止推廣同類用途的條例，我們可能會受到刑事處罰、鉅額罰款或其他制裁和損害賠償。

禁止推廣產品用於用途的條例是複雜的，並須經林業發展局和其他政府機構作出實質性解釋。如果我們獲得市場認可，用於治療成人的再轉陰，醫生可能會以一種與批准的標籤不一致的方式給他們的病人開它的處方。我們打算實施合規和培訓計劃，以確保我們的銷售和營銷實踐符合適用的規定。儘管有這些項目，FDA或其他政府機構可能會或發現我們的做法構成禁止的推廣。我們也不能確定我們的員工是否會遵守公司的政策和適用的法規，以推廣產品的用途。

在過去幾年中，相當數量的製藥和生物技術公司成為聯邦和州監管、調查、和行政實體調查和調查的目標，涉及推廣用於用途的產品和其他銷售做法，包括司法部和其他相關部門。衞生和公共服務部監察主任辦公室、林業發展局、聯邦貿易委員會和各州總檢察長辦公室。這些調查指控違反了各種聯邦和州的法律和條例，包括違反“聯邦食品、藥品和法”、“虛假索賠法”、“處方藥銷售法”、“反法律”和其他指稱的違法行為。

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在推廣產品以供使用、定價和/或補償方面違反規定。這些調查中有許多是根據“虛假索賠法”採取的“自願”行動。根據“虛假索賠法”，任何個人都可以代表政府提出索賠，聲稱某人或實體提出了虛假索賠，或導致向政府提出虛假索賠，要求政府付款。提起重審訴訟的人有權分享任何追償或和解。經常由現任或前任僱員帶來的備用西裝，也通常被稱為“備用西裝”。在類似的訴訟中，政府必須決定是否幹預和起訴案件。如果拒絕，個人可以單獨追究。

如果食品和藥品管理局或任何其他政府機構對我們發起執法行動，或者如果我們是同類訴訟的對象，並且確定我們違反了有關推廣用於用途的產品的禁令，我們可能會受到大量民事或刑事罰款或損害賠償，以及其他制裁，如同意令和公司廉正協定，根據這些制裁，我們的活動將受到不斷的監督和監測，以確保遵守適用的法律和條例。任何這類罰款、裁決或其他制裁，都會對我們的收入、業務、財政前景和聲譽造成不良影響。

對林業發展局、證券交易委員會和其他政府機構的資金不足可能會妨礙它們僱用和留住關鍵領導和其他人員的能力，阻止及時開發或提供新的產品和服務，或以其他方式阻止這些機構履行我們的業務可能依賴的正常業務職能，這可能對我們的業務產生不利影響。

FDA審查和批准新產品的能力可能受到各種因素的影響，包括政府預算和資金水平、僱用和保留關鍵人員以及接受支付用户費用的能力，以及法律、法規和政策的變化。因此，近幾年來，該機構的平均審查時間是相當長的。此外，林業發展局、證券交易委員會和我們的業務可能依賴的其他政府機構的政府資金，包括那些為研究和開發活動提供資金的機構，都受到政治進程的制約，而政治進程本身就是不穩定和不可預測的。

在FDA和其他機構，對新的治療方法進行必要的審查和/或由必要的政府機構批准的時間也會減慢，這將對我們的業務產生不利的影響。例如，在過去幾年中，美國政府已經關閉了幾次，某些監管機構，如FDA和SEC，不得不批評FDA、SEC和其他政府僱員，停止關鍵活動。如果政府長期停擺，可能會嚴重影響FDA及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能對我們的業務產生重大的不利影響。此外，在這項計劃完成後，以及在我們作為一間上市公司的運作中，未來的政府可能會影響我們進入公開市場和取得所需資金的能力，以便使我們的運作得以適當地和繼續下去。

與我們依賴第三方有關的風險

我們主要產品候選產品所使用的藥品和藥品的供應所依賴的第三方是我們唯一的供應來源，失去任何這些供應商都可能嚴重損害我們的業務。

我們目前不經營任何候選產品的臨牀或商業生產的製造設施。我們在藥物製造和配方方面的經驗有限，我們缺乏在臨牀或商業規模上製造藥物的資源和能力。在可預見的將來，我們不打算為臨牀試驗或用於商業目的藥物產品的候選產品開發製造設施。所使用的藥品和原料藥是從單一來源的供應商提供給我們的.我們能否成功地發展我們的產品候選產品，供應我們計劃進行的臨牀試驗所需的藥物，以及最終供應足以滿足市場需求的商業藥物，部分取決於我們是否有能力按照管制要求，為這些藥物取得足夠數量的藥品，以供商業化和臨牀試驗。我們目前沒有安排在任何情況下，如果我們現有的任何此類藥品和藥物的供應商因任何原因而停止運作，就會有多餘的或第二來源的此類藥品或藥物供應。

對於我們所有的產品候選人，我們打算在提交給FDA和(或)轉制產品之前，確定並認證更多的製造商提供此類藥物產品和藥物。然而，我們不確定我們的單一來源供應商是否能夠滿足我們對其產品的需求，要麼是因為我們與這些供應商的協議的性質，要麼是由於我們與這些供應商的經驗有限，或者我們作為客户對這些供應商的相對重要性。根據過去的表現，我們可能難以評估他們是否有能力在未來及時滿足我們的需求。雖然我們的供應商過去已經及時滿足了我們對他們產品的需求，但他們可能會把我們未來的需求從屬於他們的其他客户。

如果需要的話，為我們的候選產品中使用的藥品和藥物建立額外的或替代的供應商，可能不會很快完成。如果我們能找到一個替代供應商，這個替代供應商會

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需要有資格，可能需要額外的監管批准，這可能導致進一步的拖延。雖然我們設法保持我們產品候選方所使用的藥物產品和藥物的充分庫存，但任何部件或材料供應的任何中斷或拖延，或我們無法以可接受的價格從其他來源獲得這種藥品和藥物物質，都可能妨礙、拖延、限制或阻止我們的發展努力，因為這可能損害我們的業務和業務成果，財務狀況和前景。

我們計劃繼續依賴合同製造商和潛在的合作伙伴來生產商業數量的我們的產品候選產品，如果和當批准的營銷由適用的管理當局。我們沒有與任何合同製造商簽訂商業供應協議，也無法保證我們將以優惠的條件與任何合同製造商簽訂商業供應協議，或者我們將能夠以我們預期的成本在商業規模上製造我們的產品候選產品。我們的合同製造商未能按照適用的管理要求達到和保持高的製造標準，或製造錯誤的發生率，可能導致病人受傷或死亡、產品短缺、產品召回或產品召回、產品測試或交付方面的延誤或失敗、成本或其他可能嚴重損害我們業務的問題。合同製造商經常遇到涉及生產產量、質量控制和質量保證以及合格人員短缺的困難。

我們戰略的一個要素是就某些地區的準產品和未來產品達成許可或合作協議。我們可能找不到合適的對象，即使我們這樣做了，我們對這種關係的依賴也可能會對我們的業務產生不利影響。

由於我們的資源有限，我們可能尋求與其他製藥或生物技術公司簽訂合作協議。我們在美國以外可能制定的任何未來產品候選人的戰略，都可能取決於我們是否有能力與之達成協議，以便在我們可能尋求合作伙伴的領土上為我們的產品候選人的開發和潛在商業化獲得援助和資金。儘管我們的努力，我們可能無法獲得合作許可或其他安排，這是必要的，我們進一步開發和調整我們的產品候選人。支持潛在客户開展的勤奮活動和談判合作協議的財務和其他條款是一個長期而複雜的過程，其結果不確定。如果我們沒有足夠的資金或專門知識自行進行所需的開發和商業化活動，我們可能無法進一步開發產品或將其推向市場，或繼續開發我們的技術平臺，我們的業務可能會受到不利影響。即使我們成功地達成了一項或多項合作協議，也可能會給我們帶來更大的不確定性，因為我們對合作項目的某些方面的控制可能比我們對專有開發和商業化程序的控制要少。與產品開發、監管審批和商業化有關的所有風險在本年度10-K表格報告中都適用於我們未來任何項目的活動。

我們進入的任何未來都可能不會成功。如果我們的合作伙伴不履行他們的義務或我們的合作伙伴終止這些協議的任何決定，都會對我們成功開發、為我們的產品候選人獲得監管和產品候選產品的能力產生負面影響。此外，合作伙伴可能不適當地獲取、維護或執行我們的知識產權，可能、或以其他方式侵犯第三方知識產權，可能對我們的商業祕密進行保密，或以其他方式使用我們的專有信息，從而導致可能危及或削弱我們的知識產權或專有信息的訴訟，或使我們面臨訴訟和潛在的責任。如果我們授予這些合作伙伴獨佔的權利，我們可以從潛在的商品化我們的產品候選人在領土上，我們有一個合作伙伴。此外，我們的合作協議的任何終止都將終止我們根據相關合作協議可能獲得的任何資金，並可能降低我們為進一步的發展努力和我們在發展計劃中的進展提供資金的能力。

此外，我們潛在的未來可能自行開發替代產品或尋求替代技術，或與包括我們的競爭對手在內的其他人合作，我們的優先事項或重點可能發生變化，以致我們的產品候選人得到的關注或資源少於我們所希望的，或完全被終止。任何這樣的行動，我們的潛在未來可能會損害我們的商業前景和賺取收入的能力。此外，我們可能會對我們的潛在未來產生爭議，例如對我們協議中的條款的解釋。任何這樣的不一致都可能導致我們產品候選產品的開發或商業化的延遲，或者可能導致耗時和昂貴的訴訟或仲裁，而這些訴訟或仲裁可能不會對我們有利。

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我們過去和將來都依賴第三方進行我們的研究和臨牀試驗。如果這些第三方不適當地履行他們的合同義務，沒有進行高質量的研究，或者沒有達到預期的期限，我們可能開發的任何未來候選人的監管批准和商業化都可能被推遲或根本得不到。

我們沒有能力獨立地進行所有的臨牀試驗。我們將繼續依賴第三方，包括臨牀調查人員、第三方、病人和顧問，來監測、管理數據、參與和執行我們正在進行的、計劃中的臨牀項目以及其他產品候選人，而我們只控制他們活動的某些方面。例如，在我們已完成的第二階段臨牀試驗和正在進行的第三階段臨牀試驗中，我們都依賴並嚴重依賴於臨牀調查場所和研究病人的努力和貢獻，以遵守嚴格的治療方案(例如，每天三粒膠囊和膳食)和準確的24小時尿液收集時間。在給定的24小時內收集全部病人的尿液，並妥善處理收集的尿液樣本，包括儲存、文件、樣本處理和運往化驗實驗室。這些第三方不履行其義務已經或將來可能對我們已經或將要進行的臨牀試驗的結果產生不利影響。

由於我們依賴第三方，我們履行這些職能的內部能力是有限的。我們目前有少量的員工，這限制了我們現有的內部資源來識別和監控我們的第三方供應商。然而，我們有責任確保我們的每項研究和臨牀試驗都按照適用的議定書和法律、規章和科學要求和標準進行，例如包括“動物福利法”和“動物福利法”。我們對第三方的依賴並不能免除我們的監管責任。監管當局通過定期檢查審判發起人、主要調查人員和審判地點來強制執行。如果我們或這些第三方中的任何一方不遵守適用的規定，我們在臨牀試驗中產生的臨牀數據可能被認為是不可靠的，有關的監管當局可能要求我們進行更多的臨牀試驗，以支持我們的營銷應用程序。我們不能向您保證，在由某一監管機構進行檢查後，該監管機構將確定我們的任何臨牀試驗都符合相應的要求。我們還需要註冊臨牀試驗，並將完成的臨牀試驗結果發佈在政府資助的數據庫中，在一定範圍內。如果不遵守這些規定，我們可能需要重複研究和臨牀試驗，這將推遲監管審批過程。

代表我們進行我們的研究和臨牀試驗的第三方不是我們的僱員，除了根據我們與這些承包商的協議可以得到的補救外，我們無法控制他們是否將足夠的時間、技能和資源用於我們正在進行的臨牀和項目。如果我們將來無法識別和成功管理第三方服務提供商的業績，我們的業務可能會受到不利影響。如果這些第三方未能成功地履行其合同義務或義務，或未能遵守預期的最後期限，或由於未能遵守我們的協議、監管要求或其他原因，其獲得的數據的質量或準確性受到損害，則我們的研究和臨牀試驗可能會延長、推遲或終止，我們可能無法獲得，或在獲得、監管批准或成功批准再加工或任何其他我們可能開發的產品候選產品方面可能會被延遲。因此，我們的經營結果和我們的產品候選人的商業前景可能受到損害，我們的成本可能會增加，我們產生收入的能力可能會被推遲、削弱或變本加厲。

我們對第三方的依賴要求我們分享我們的商業祕密，這增加了競爭對手發現這些祕密或我們的商業祕密被公開的可能性。

由於我們依靠第三方來製造和開展臨牀開發活動的其他方面，我們有時必須與他們分享商業祕密和其他機密信息。我們尋求保護我們的專有技術，部分方式是在開始研究或專有信息之前與任何技術、製造商和顧問簽訂保密協議，並在適用的情況下締結物質轉讓協定、合作研究協定、諮詢協議或其他類似協定。這些協議通常限制第三方使用或披露我們的機密信息(如商業機密)的權利。然而，我們不能保證我們已經與可能或已經接觸到我們的商業機密或其他機密信息的每一方簽訂了這種協議。儘管在與第三方合作時採用了合同規定，但分享商業機密和其他機密信息的必要性增加了這種商業祕密和機密信息被我們的競爭對手所瞭解、被納入他人的技術、或被披露或違反這些協議使用的風險。鑑於我們的專有地位在一定程度上是基於我們的技術和商業祕密，競爭對手或其他第三方發現我們的商業祕密或其他未經授權使用或披露我們的競爭地位，可能會對我們的業務產生重大的不利影響。

此外，這些協議通常限制某些行業、製造商和顧問公佈可能與我們的商業機密有關的數據的能力。我們的學術機構通常有權公佈數據，條件是事先通知我們，並可將公佈時間推遲一段時間，以確保我們因合作而產生的知識產權。在其他情況下，出版權完全由我們控制，儘管在

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有些情況下，我們可以與其他各方分享這些權利。儘管我們努力保護我們的商業機密，但我們的競爭對手或其他第三方可能會發現我們的商業祕密，或者是通過違反這些協議、獨立開發或公佈包括我們的商業機密在內的信息，如果我們在公佈時沒有所有權或其他受保護的權利。競爭對手或其他第三方發現我們的商業機密將使我們的競爭地位更加穩固，並對我們的業務產生不利影響。

與我們的財務狀況有關的風險和增加資本的需要

自成立以來，我們蒙受了重大損失，預計至少在今後幾年內會遭受重大和不斷增加的損失，沒有任何收入，可能永遠不會產生任何收入，也可能永遠無法實現或保持盈利能力。

自成立以來，我們每年都發生重大的淨經營虧損。我們預計至少在未來幾年內將繼續遭受巨大且不斷增長的淨運營虧損。截至2018年12月31日和2017年12月31日，我們的淨虧損分別為百萬美元和200萬美元。截至2018年12月31日，我們的累計赤字為百萬美元。我們沒有產生任何收入，也沒有完成任何產品候選產品的開發，而且可能永遠不會有一個產品候選人被批准商業化。到目前為止，我們主要通過可轉換優先股的私人配售、2017年11月的首次公開發行(IPO)和我們的信貸工具為我們的業務提供資金。我們已將大量的財政資源和努力用於研究和開發更多的一般和行政開支，以支持這種研究和發展。我們的淨虧損可能會從一個季度到一個季度和每年顯著增加。淨虧損和負現金流已經並將繼續對我們的“(赤字)權益和營運資本”產生不利影響。

我們預計，如果我們：

我們的盈利能力取決於我們創造收入的能力。我們不期望產生大量的收入，除非和直到我們，或任何未來是能夠獲得營銷批准，併成功地使我們的一個或多個產品候選人。成功的商業化將需要實現關鍵的里程碑，包括啟動和成功完成我們的產品候選人的臨牀試驗，為這些產品候選人獲得營銷批准，製造，營銷和銷售那些我們或我們的未來可能獲得營銷批准的產品，滿足任何營銷後的要求，並從私人保險或政府那裏獲得對我們產品的補償。由於這些活動的不確定性和風險，我們無法準確地預測收入的時間和數額(如果有的話)，以及我們是否或何時能夠實現盈利。

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我們和任何未來的公司都不可能在這些活動中取得成功，即使我們做了，或者將來做了什麼，我們也永遠不會產生足夠大的收入，使我們能夠實現盈利。即使我們確實有盈利能力，我們也可能無法在季度或年度的基礎上維持或增加盈利能力。我們如果不能成為並保持盈利，就會降低我們公司的價值，並可能使我們提高籌資、擴大業務、保持研究和開發努力的能力，使我們的產品候選渠道多樣化，或繼續我們的業務，並導致我們的股價下跌。

我們的經營歷史有限，沒有批准銷售的產品，也沒有製藥產品的歷史，這可能使我們難以評估我們未來的生存前景。

我們於2011年開始運作。到目前為止，我們的業務一直侷限於我們公司的融資和人員配置，以及開發我們的產品候選人。我們還沒有證明有能力獲得市場營銷，製造商業規模的產品，或安排第三方代表我們這樣做，或進行成功的產品商業化所必需的銷售和營銷活動。因此，你應該根據公司在發展初期經常遇到的成本、不確定因素、延誤和困難來考慮我們的前景，特別是我們這樣的臨牀階段公司。如果我們有較長的經營歷史或成功開發和製藥產品的歷史，您對我們未來成功或生存能力的任何預測都可能不像它們那樣準確。

在實現我們的業務目標時，我們可能會遇到意外的費用、困難、複雜、延誤和其他已知或未知的因素。我們最終需要從一家以發展為重點的公司轉變為一家能夠支持商業活動的公司。在這種過渡中，我們可能不會成功。

我們預計，由於各種因素的影響，我們的財務狀況和經營業績將從一個季度到一個季度、一年比一年大幅下降，其中許多因素是我們無法控制的。因此，您不應依賴任何季度或年度期間的結果作為未來經營業績的指示。

我們將需要大量的額外資金來實現我們的目標，如果在需要時不能以可接受的條件獲得這一必要的資金，或根本不可能迫使我們拖延、限制、減少或終止我們的產品開發、其他業務或商業化努力。

自從我們成立以來，我們的大部分資源都被投入到我們的領先產品候選產品的研發和臨牀開發上。截至2018年12月31日，我們的營運資本為百萬美元，資本資源包括現金和現金。我們相信，在可預見的將來，我們會繼續提供大量資源，以繼續進行臨牀研究，尋求規管批准，併為新產品-346及其他我們可能選擇的產品的商業化及發展作好準備。這些開支將包括與研究和開發有關的費用、進行不合格的研究和臨牀試驗、獲得管制、銷售和營銷、以及製造和供應的費用。此外，可能還會產生其他成本。由於任何臨牀試驗和/或管制批准程序的結果高度不確定，我們無法合理地估計成功完成開發、管制批准程序和商業化以及任何未來的產品候選品所需的實際數額。

我們相信，截至2018年12月31日，我們現有的現金和現金將使我們能夠至少在2020年上半年為我們的運營計劃提供資金。然而，我們的經營計劃可能會因我們目前所不知道的許多因素而改變，我們可能需要比計劃更早地通過公共或私人股本、債務或戰略等其他來源尋求額外資金。這種融資可能會使我們的業務受到稀釋，產生債務契約和償還義務，或其他可能影響我們業務的限制。此外，我們可能會尋求額外的資本，因為有利的市場條件或戰略考慮，即使我們認為我們有足夠的資金，我們目前或未來的經營計劃。

我們未來的資金需求將取決於許多因素，包括但不限於：

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當我們需要額外的資金時，我們可能無法根據我們可以接受的條件或根本不提供額外的資金。如果我們沒有及時獲得足夠的資金，我們可能需要推遲、限制、減少或終止：

我們現有的和未來的業務都會對我們的經營能力產生不利的影響。

截至2018年12月31日，我們在太平洋西部銀行(PacificWesternBank)的信貸額度下有高達100萬美元的未償還貸款。我們目前每月支付利息。從2020年1月開始，我們將被要求每月支付這些產品的本金和利息，直到6月。受這一現有信貸安排的限制，我們今後可能會從我們的信用額度之外再承擔額外的費用。

我們的未償還性，包括我們以外的任何額外的非直接性，再加上我們的其他財政義務和合同承諾，都可能產生重大的不利後果，包括：

我們打算用我們現有的現金和現金來履行我們目前和未來的償債義務。然而，我們可能沒有足夠的資金，也可能無法安排額外的資金，以支付根據我們現有的信貸安排或任何其他債務工具到期的款項。沒有根據我們現有的信貸安排或其他債務工具付款或遵守其他契約，可能會導致拖欠和加速到期的債務。根據我們與我們簽訂的貸款和擔保協議，有理由預期會對我們的業務、資產或條件產生重大不利影響的事件的發生是一種違約事件。如果發生違約事件並將應付金額變現，我們可能無法加速付款，放款人可以尋求強制執行擔保這類抵押品的擔保權益，其中實質上包括我們除我們以外的所有資產。

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知識產權。此外，我們現有信貸安排下的契約、以我們的資產作為抵押品的質押，以及對我們的知識產權作出的負面承諾，都會限制我們獲得額外債務融資的能力。

與我們的商業和工業有關的風險

我們取決於我們的高級管理人員和其他關鍵僱員的知識和技能，如果我們不能留住或不招聘更多的高技能人員，我們的業務就會受到損害。

我們在競爭激烈的製藥業中競爭的能力，在很大程度上取決於我們能否吸引和留住高素質的管理、商業、科學和醫療人員。我們高度依賴我們的管理、商業、科學和醫療人員。為了吸引有價值的員工留在我們身邊，我們為員工提供了一種隨時間推移的股票期權。隨着時間的推移，股票期權對員工的價值受到我們無法控制的股價變動的顯著影響，再加上我們的其他補償計劃和福利，可能在任何時候都不足以讓其他公司提供更有利可圖的報價。

我們高度依賴我們管理團隊的主要成員，包括高路易，我們的總裁和首席執行官，愛德華，我們的首席財務官，以及我們管理、科學和臨牀團隊的其他主要成員。雖然我們已與行政人員訂立僱傭協議，但每一位行政人員均可隨時終止與我們的僱傭關係。失去我們管理團隊的任何執行人員或其他主要成員將使我們識別、開發和銷售新產品並進行成功運作的能力降低。

此外，我們的增長將需要我們僱用大量合格的技術、商業和行政人員。在我們的活動領域，其他公司、研究機構和學術機構都在爭奪合格的人才。與我們競爭合格人才的其他公司可能擁有比我們更多的財力和其他資源，不同的風險狀況，以及更長的行業歷史。他們還可以提供更多的機會和更好的機會，為職業發展。這些特點中的一些可能比我們所提供的更吸引高質量的候選人。如果我們不能繼續吸引和留住高素質的人才，我們開發和開發的速度和成功率以及我們可能開發的任何其他產品候選人都將受到損害，並可能對我們的增長和財務業績產生不利影響。

我們的員工、首席調查人員和顧問可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求以及內幕交易。

我們面臨的風險是，我們的僱員、首席調查員和顧問可能從事欺詐行為或其他非法活動。這些當事方的不當行為可能包括故意、魯莽和(或)向我們披露未經授權的活動，這些活動違反了林業發展局和其他類似的外國監管機構的規定，包括要求向這些當局報告真實、完整和準確信息的法律；美國和國外的醫療欺詐和濫用法律法規；或要求準確報告財務信息或數據的法律。特別是，醫療行業的銷售、營銷和商業安排要遵守廣泛的法律法規，以防止欺詐、不當行為、自我交易和其他濫用行為。這些法律法規可以限制或禁止範圍廣泛的定價、銷售和促銷、銷售佣金、客户獎勵計劃和其他業務安排。受這些法律約束的活動還涉及不當使用臨牀試驗過程中獲得的信息，或在我們的研究或臨牀試驗中製造虛假數據，這可能導致監管制裁，嚴重損害我們的聲譽。在完成首次公開募股之前，我們通過了一項適用於所有員工的行為守則，但並不總是能夠識別和制止僱員和其他第三方的不當行為，我們為發現和防止這一活動而採取的預防措施可能無法有效地控制未知或重大風險或損失，或保護我們不受政府調查或因不遵守這些法律或條例而採取的其他行動或訴訟。此外，我們還面臨這樣的風險，即一個人即使沒有發生此類欺詐或其他不當行為，也有可能予以糾正。如果對我們提起任何此類行動，而我們未能成功地捍衞自己或我們的權利，這些行動可能會對我們的業務產生重大影響，包括施加民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、可能被排除在聯邦醫療保健方案之外、合同損害、利潤減少和未來收入。以及我們的業務，其中任何一項都會對我們經營業務的能力和我們的經營結果產生不利的影響。

我們受美國和外國反腐敗和反洗錢法的約束，不遵守這些法律可能會使我們承擔刑事和/或民事責任，並損害我們的業務。

我們受1977年經修正的“外國腐敗行為法”或載於18節的美國國內賄賂法規的管轄。第201條、“旅行法”、“美國反腐敗法”，以及可能的其他州和國家反賄賂法

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在我們從事活動的國家，賄賂和反洗錢法。反腐敗法被廣泛解釋，禁止公司及其僱員、代理人、第三方中間人、合資夥伴授權、許諾、提供或直接或間接地向公共或私營部門的接受者提供不當付款或福利。我們可能與政府機構或政府附屬醫院、大學和其他組織的官員和僱員進行直接或間接的互動。此外，我們還可以聘請第三方中介來促進我們在國外的臨牀研究活動和/或獲得必要的許可、執照和其他監管。我們可以為這些第三方中間人、我們的僱員、代表、承包商、合夥人和代理人的腐敗或其他非法活動承擔責任，即使我們沒有明確授權或實際瞭解此類活動。

在我們的首次公開募股方面，我們通過了一項“商業行為和道德守則”，並期望制定和執行政策和程序，以確保這些守則得到遵守。“商業行為和道德守則”要求遵守適用於世界各地企業的反腐敗法和其他反腐敗法。然而，我們不能向您保證我們的員工和第三方中介將遵守這一法規或此類反腐敗法律。有了反腐敗和反洗錢法，我們可能會受到投訴、調查、制裁、和解、起訴、其他執法行動、利潤損失、鉅額罰款、損害賠償、其他民事和刑事處罰或與某些人簽訂合同的暫停和(或)停止合同、喪失出口特權、損害、不利的媒體報道和其他附帶後果。如果進行任何類似、調查或其他執法行動，或實施政府或其他制裁，或如果我們在任何可能的民事或刑事訴訟中不得逞，我們的業務、業務結果和財務狀況就可能受到損害。此外，應對任何行動都可能導致管理層注意力和資源的重大轉移，以及大量的國防和合規費用及其他專業費用。在某些情況下，執法當局甚至可能會令我們委任一個獨立的合規監察機構，增加成本和行政負擔。

如果我們不遵守環境、衞生和安全方面的法律和條例，我們可能會受到罰款或罰款，或招致可能對我們業務的成功產生重大不利影響的費用。

我們要遵守許多環境、健康和安全法律和條例，包括關於實驗室程序以及危險材料和廢物的處理、使用、儲存、處理和處置的法律和條例。我們的業務包括使用危險和有害的材料，包括化學品和生物材料。我們的業務還生產危險廢物產品。我們通常與第三方簽訂處理這些材料和廢物的合同。我們無法消除這些材料受到污染或傷害的風險。如果我們使用危險材料造成污染或傷害，我們將對由此造成的任何損害承擔責任，任何責任都可能超出我們的資源。我們還可能招致與民事或刑事罰款和處罰有關的重大費用。

雖然我們設有工人補償保險，以支付因使用危險品而引致僱員受傷而引致的費用及開支，但這項保險未必足以應付潛在的責任。我們不為可能就我們儲存或處置生物、危險或放射性材料而向我們提出的環境責任或有毒侵權索賠提供保險。

我們的業務和運作將在計算機系統故障、對我們系統的網絡攻擊或我們的網絡安全不足的情況下受到影響。

儘管實施了安全措施，但我們的內部計算機系統，以及我們賴以生存的第三方的計算機系統，很容易受到計算機病毒、未經授權的訪問、自然災害、火災、恐怖主義、戰爭和電信、電力故障、網絡攻擊或通過互聯網進行的網絡攻擊、電子郵件附件、本組織內部人員的破壞，或者進入我們組織內部系統的人。安全漏洞或破壞的風險，特別是通過包括計算機黑客、外國政府和網絡恐怖分子在內的網絡攻擊或網絡入侵，隨着企圖攻擊和來自世界各地的攻擊的數量、強度和強度的增加而普遍增加。此外，我們的系統保護重要的機密個人資料，有關病人登記在我們的臨牀試驗。如果一個破壞事件發生，並導致我們的業務，它可能導致我們的藥物開發計劃中斷。例如，從已完成的、正在進行的或計劃中的臨牀試驗中丟失臨牀試驗數據可能導致我們的監管審批工作出現延誤，並大大增加我們收回或複製數據的成本。如果任何干擾或安全漏洞導致我們的數據或應用程序丟失或損壞，或不適當地披露機密或專有信息，我們可能會承擔責任，進一步開發我們可能開發的任何其他產品候選產品可能會被推遲。

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與知識產權有關的風險

如果我們不能為我們的產品候選者獲得和保持足夠的專利保護，或者如果專利保護的範圍不夠廣泛，我們的競爭對手就可以開發出與我們類似或相同的產品，而我們成功地獲得產品候選的能力可能會受到不利的影響。

我們的成功在很大程度上取決於我們在美國和其他國家獲得和維持專利保護的能力。如果我們不充分保護或加強我們的知識產權，競爭對手可能有能力或使我們擁有的任何競爭優勢更加有利，這可能會損害我們的業務和實現盈利的能力。為了保護我們的專利地位，我們在美國和國外提交了與我們的新產品候選人相關的專利申請，這對我們的業務非常重要。專利申請批准手續昂貴、複雜、費時.我們可能無法以合理的費用或及時的方式提出和起訴所有必要或可取的專利申請。

生物技術和製藥公司的專利地位普遍存在很大不確定性。到目前為止，在美國或許多外國法域尚未出現關於生物技術和製藥專利允許的索賠範圍的一貫政策。此外，生物和醫藥產品專利權的確定通常涉及複雜的法律和事實問題，近年來一直是許多訴訟的主題。因此，我國專利權的簽發、範圍、效力、價值和商業價值都存在很大的不確定性。我們懸而未決的專利申請不能對第三方強制執行，除非和直到專利從這些申請中發出為止，第三方正在實踐在這些申請中聲稱的技術。假設其他要求得到滿足，目前，第一個提出專利申請的人一般有權申請專利。然而，在2013年3月16日之前，在美國，第一個發明的人獲得了專利。科學文獻中的發現出版物往往落後於實際發現，美國和其他司法管轄區的專利申請通常在提交後18個月才公佈，在某些情況下甚至根本不公佈。因此，我們不能肯定我們是第一個在專利或待決專利申請中提出要求的發明，也不能確定我們是第一個對這些發明提出專利保護的。

此外，由於一項專利的簽發在其範圍、有效性或程度上並無定論，因此，我們的專利或待決專利申請，可在美國及海外的法院或專利局提出質疑。例如，在美國或其他地方，我們可能會受到第三方提交專利和相關技術的第三方的審查，或參與授予後審查程序，或參與對我們的專利權或其他專利權利提出質疑的、對我們的專利權或其他專利權利提出質疑的、對美國或其他地方的審批程序進行審查、相互審查或干涉的程序。在任何這類挑戰中作出不利的決定，可能會導致損失或專利索賠被縮小、全部或部分持有，這可能限制我們阻止他人使用或類似或相同技術和產品的能力，或限制我們的技術和產品的專利保護期限。此外，鑑於對新產品候選人的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選人的專利可能在這些候選產品之前或之後不久到期。

我們的待決和未來專利申請可能不會導致專利的頒發，以保護我們的產品候選人，在全部或部分，或有效地阻止其他競爭對手的產品。美國和其他國家對專利法或專利法解釋的改變可能會削弱我國專利的價值，或縮小我國專利保護的範圍。此外，外國的法律對我們的權利的保護程度和方式可能與美國的法律不一樣。例如，歐洲專利法對人體處理方法的限制比美國法律多。

即使我們的專利申請是以專利的形式發出，也未必能為我們提供有意義的保障，防止競爭對手與我們競爭，或為我們提供任何競爭優勢。我們的競爭對手可以通過開發類似的或替代的技術或產品，以一種非自願的方式對我們的專利進行評估。我們的競爭對手也可能尋求批准，以銷售他們自己的產品類似或以其他方式與我們的產品競爭，例如，對我們的產品。或者，我們的競爭對手可以通過向FDA提交申請，向FDA推銷任何批准產品的通用版本，在此過程中，他們可以聲稱我們擁有或許可的專利是無效的，或者是不合格的。在這種情況下，我們可能需要捍衞或主張我們的專利，或兩者兼而有之，包括通過提起訴訟，類似專利侵權。在任何這類訴訟中，法院或其他有管轄權的機構可能會發現我們的專利無效或無效，或者我們的競爭對手正在以一種非自願的方式進行競爭。因此，即使我們擁有有效和可執行的專利，這些專利仍可能無法提供保護，使我們免受競爭產品或程序的影響，足以達到我們的商業目標。上述任何一項都可能對我們的競爭地位、業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

76

我們在很大程度上依賴於某些在許可中的專利和其他與我們的發展相關的知識產權，如果我們不履行我們現有和未來與第三方的知識產權許可所規定的義務，我們可能會失去對我們的業務很重要的許可權。

我們的能力，以發展和使我們的領先產品候選人，新產品，在很大程度上取決於許可的專利權和其他知識產權授予我們的第三方。例如，我們是一家公司的許可協議的締約方。(現在被稱為SECH，Inc.)，或者説，在這種情況下，我們獲得了一個獨家的、在世界範圍內的、承載的、並且，除非在某些情況下，在某些專利權下獲得開發、使用、製造、銷售、市場、提議銷售、分銷、進口或以其他方式開發的專利的非特許。我們將來可能會簽訂額外的許可協議。我們的許可協議強加給我們，我們期望未來的許可協議將對我們施加各種努力，里程碑付款，保險和其他義務。如果我們不履行我們在這些許可證下的義務，我們的產品，包括新產品，可能有權終止這些許可協議，在這種情況下，我們可能無法推銷我們的主要產品候選產品。類似地，其他產品可能會將獨家許可轉換為非專屬許可，這可能會對在給定許可協議下開發的產品候選產品的價值產生不利影響。終止我們的任何許可協議，或減少或取消我們的許可權利，也可能導致我們不得不以不太優惠的條件談判新的或更優惠的許可證。

此外，在某些情況下，我們可能無權控制專利申請的準備、提交和起訴，或保留專利，包括我們從第三方獲得許可的技術。例如，根據我們與公司簽訂的許可協議，對根據此類協議向我們授權的某些專利，對此類活動進行控制。因此，我們不能肯定這些專利會否以符合我們業務的最佳利益的方式被檢控、維持和執行。如果我們目前或未來的或合作伙伴未能獲得、維持或保護任何授權給我們的專利或專利申請，我們對這些專利和專利申請的權利可能會被削弱或取消，我們開發的權利和屬於此類許可權利的任何產品候選人都可能受到不利影響。

專利條款可能不足以在足夠的時間內保護我們在產品上的競爭地位。

鑑於新產品候選產品的開發、測試和監管審查所需的時間，保護這些候選產品的專利可能在這些候選產品之前或之後不久失效。在美國，1984年的“藥品價格競爭和專利期限恢復法”允許專利期限延長五年，超過專利的正常有效期，僅限於經批准的指示(或延長期內批准的任何其他跡象)。然而，專利期限的延長不能將專利的剩餘期限延長至自產品獲得FDA批准之日起總共14年，只有一項適用於已批准藥物的專利才有資格得到延長，只有涉及該批准藥物的申請、使用方法或製造方法可以延期。將來，如果我們的產品候選者，例如，獲得FDA批准的產品，我們打算申請專利展期，包括在任何有這些產品的管轄範圍內的產品。然而，適用當局，包括美國的FDA和美國的相關監管機構，以及其他國家的任何同等的監管機構，可能不同意我們對此類擴展是否可獲得的評估，可能拒絕給予我們的專利延期，或給予比我們所要求的更有限的延期。此外，我們可能不會獲得延期，例如未能在適用期限內提出申請，或未能在有關專利期滿前提出申請，或以其他方式未能符合適用的規定。如果出現這種情況，我們的競爭對手可能能夠利用我們在開發和臨牀試驗方面的投資，通過我們的臨牀和數據評估，並比其他情況下更早地推出他們的產品。

我們可能會捲入訴訟，以保護或執行我們的專利和其他知識產權，這可能是昂貴、耗時和不成功的。

競爭對手和其他第三方可以轉讓，或者以其他方式侵犯我們的專利和其他知識產權。為了對抗侵權或未經授權的使用，我們可能需要提出侵權索賠，這可能是昂貴和耗時的，並轉移了我們的管理人員、商業和科學人員的時間和注意力。此外，在這些訴訟程序中，我們中的許多人可能有能力投入比我們更多的資源來起訴這些法律行動。

法院可能不同意我們的指控，並可能以我們的專利不包括第三方技術為由，拒絕阻止對方使用爭議中的技術。此外，另一方可以表示，我們對他們的知識產權進行了評估，或者我們對他們提出的專利是無效的，或者兩者兼而有之。在美國的專利訴訟中，對所稱專利的有效性、承認性或範圍的質疑是相當一致的。同樣，第三方也可以對我們提起法律訴訟，以尋求

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聲明我們的某些知識產權是非重複的，無效的，或不允許的.任何這類程序的結果通常是不可預測的。

對有效性提出質疑的理由可能是據稱未能滿足幾項法定要求中的任何一項，包括缺乏新穎性、直觀性、非直觀性或書面描述。此外，在某些情況下，效力質疑可基於與共同所有權有關的非法定的非法定類型的雙重規則和相關規則，如果這些規則成功，可能會導致所涉專利主張無效或專利期限的喪失，包括專利期限的調整。此外，如果與有關專利的起訴有關的人在專利的起訴過程中對有關信息進行了重述或作出了誤導性陳述，則可以持有專利。我們和專利在起訴期間不知道的現有技術有可能使我們的專利無效。我們知道但不相信與我們目前或未來的專利有關的現有技術也有可能存在，但這可能會使我們的專利無效。

任何訴訟程序的不利結果都可能使我們的一項或多項專利面臨被重複使用或狹義解釋的風險。如果被告在法律上聲稱我們的專利涉及我們的產品候選人之一，我們就會失去至少一部分，也許是全部的專利保護。競爭藥品也可能在其他國家出售，在這些國家，我們的專利覆蓋面可能不存在，也可能如此強大。如果我們輸掉外國專利訴訟，我們侵犯競爭對手的專利，我們可能會被阻止銷售我們的藥品在一個或多個外國。任何這些結果都會對我們的業務產生實質性的不利影響。

由於在知識產權訴訟中需要大量的披露，我們的一些機密信息有可能因訴訟期間的披露而受到損害。還可以公開宣佈聽詢、動議或其他臨時事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，可能會對我們普通股的股價產生重大不利影響。即使我們最終勝訴，法院也可能決定不批准對進一步的不一致活動作出讓步，而只判給金錢損害賠償，這可能不是一種適當的補救辦法。此外，這類訴訟的金錢成本，以及我們的管理人員和科學人員注意力的轉移，可以使我們從訴訟中獲得任何好處。專利訴訟或其他訴訟程序的啟動和繼續產生的不確定性可能對我們的業務產生重大不利影響。

我們可能無法在全世界有效地執行我們的知識產權。

在世界各國為我們的產品候選人申請、起訴和辯護專利將是非常昂貴的。在某些國家，特別是在發展中國家，對類似產品的要求可能有所不同。

此外，我們保護和執行我們的知識產權的能力可能會受到外國知識產權法未預料到的變化的不利影響。此外，一些國家的專利法沒有提供與美國法律相同的知識產權保護。在某些外國法域，許多公司在保護和捍衞知識產權方面遇到了重大問題。一些國家的法律制度，例如印度和中國，不贊成專利和其他知識產權的強制執行。這可能使我們很難停止侵犯我們的專利或我們的其他知識產權。例如，某些外國有強制性的許可法律，根據這些法律，專利所有者必須向第三方授予許可。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家實踐我們的發明。

如果我們沒有獲得專利保護，競爭對手可以利用我們的技術來開發自己的產品，此外，如果我們執行專利以制止活動的能力不夠，競爭對手也可以將同類產品出口到我們擁有專利保護的地區。這些產品可能與我們的產品候選人競爭，我們的專利或其他知識產權可能不有效或不足以阻止它們競爭。

在外國司法管轄區執行我們的專利權利的程序，不論是否成功，都可能導致大量費用，並將我們的努力和資源從我們業務的其他方面轉移到其他方面。此外，雖然我們打算在主要市場保護產品申請人的知識產權，但我們不能確保我們能夠在所有地區展開或維持類似的努力，在所有地區推廣我們的產品候選人。因此，我們在這些國家保護知識產權的努力可能不夠。

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獲得和維護專利保護取決於政府專利機構對各種程序、文件提交、費用支付和其他要求的遵守情況，如果不遵守這些要求，我們的專利保護可以減少或消除。

在專利申請過程中，各專利代理機構和外國政府專利代理機構要求遵守若干程序、單據、費用支付等類似規定。此外，在專利有效期內，對已頒發專利的定期維護費用往往必須支付給相關專利機構和外國專利代理機構。雖然在許多情況下，可以根據適用的規則支付滯納金或以其他方式糾正不合格的過失，但在某些情況下，可能導致放棄或失效專利或專利申請，導致有關法域的專利權部分或全部喪失。可能導致專利或專利申請放棄或失效的不遵守事件包括但不限於未在規定時限內對官方行動作出反應、不支付費用和未能適當地提交正式文件。如果我們不能維持涉及我們的藥品或程序的專利和專利申請，我們可能無法阻止競爭對手銷售與我們的產品候選人相同或類似的藥物，這將對我們的業務產生重大的不利影響。

如果我們因第三方的知識產權而被起訴，這種訴訟可能代價高昂，耗費時間，並可能阻止或拖延我們開發或修改我們的產品候選產品。

我們的商業成功在一定程度上取決於我們是否有能力開發、製造、銷售和銷售我們的產品候選產品，並在不侵犯或以其他方式侵犯第三方的所有權和知識產權的情況下使用我們的專利技術。我們將來可能會成為與我們在業務中使用的產品、候選人和技術有關的知識產權訴訟或訴訟的當事方，或受到這種訴訟或訴訟的威脅。我們的競爭對手或其他第三方可能會對我們提出侵權索賠，我們的產品候選人被他們的專利所涵蓋。我們不能肯定我們不會對現有的專利進行修改，也不能確定我們將來不會授予更多的專利。例如，我們知道有一些公司提出了專利申請，其中一些已被允許或發放，而另一些則可能在將來發布。將來有可能提出更多的專利申請，並授予針對這些酶的額外專利。此外，由於專利申請可能需要數年時間才可發出，而且在提交專利申請後可保密18個月或以上，而由於專利申請可在批出前作出修訂，因此，現時仍有申請待決，日後可能會因生產、使用或出售我們的候選產品而獲批專利。如果專利持有人相信我們的產品候選人對其專利權利進行評估，即使我們的技術得到了專利保護，專利持有人也可以起訴我們。此外，我們可能面臨非執業實體的專利侵權指控，這些實體沒有相關的藥品收入，因此我們自己的專利組合可能沒有威懾作用。

如果我們因專利侵權而被起訴，我們需要證明我們的產品候選者、產品或方法要麼不承認相關專利的專利主張，要麼證明專利主張無效或無效。然而，證明和認可是困難的。例如，在美國，提供專利要求提供明確和令人信服的證據，以克服已頒發專利所享有的有效性推定。即使我們取得成功，我們也可能招致大量費用，我們的管理人員和科學人員的時間和注意力可能會被轉用於進行這些程序，這會大大損害我們的業務和經營結果。此外，我們可能沒有足夠的資源使這些行動取得圓滿成功。

如果我們被發現對第三方的知識產權進行評估，我們可能需要獲得第三方的許可才能繼續開發和營銷我們的產品候選人和技術。然而，我們可能無法以商業上合理的條件獲得任何所需的許可證。即使我們能夠獲得這樣的許可，它也可以非排他性的條款授予，從而使我們的競爭對手和其他第三方能夠獲得授權給我們的相同技術。如果沒有這樣的許可，我們可能會被迫，包括通過法院命令，停止開發和改造技術或產品的候選產品。此外，如果我們被發現擁有類似的第三方專利權，我們可能會被發現對重大的金錢損害負有責任，包括相當的損害賠償和律師費。發現侵權可能會嚴重損害我們的業務和經營結果。

美國和其他司法管轄區對專利法的修改一般會削弱專利的價值，從而降低我們保護產品候選者的能力。

與其他附屬公司和製藥公司一樣，我們的成功在很大程度上取決於知識產權，特別是專利。在技術和製藥業獲得和執行專利涉及技術和法律的複雜性，因此費用昂貴、耗時和固有的不確定性。美國和其他國家最近的專利改革立法，包括2011年9月16日簽署成為法律的“美國-美國法案”或“-史密斯法案”，可能會增加這些不確定性和成本。“史密斯法案”包括了對美國專利法的一些重大修改.這些條款包括影響專利申請方式的條款。

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為競爭對手提供更有效和成本效益更高的途徑，以質疑專利的有效性。此外，“史密斯法案”將美國專利制度轉變為“首先提交文件”的制度。然而，第一批條款直到2013年3月16日才生效.目前還不清楚，如果有的話，會對我們的業務運作產生什麼樣的影響-史密斯法案。然而，“史密斯法案”及其實施可能使我們更難為我們的發明獲得專利保護，並增加圍繞起訴我們的專利申請以及執行或辯護我們已頒發的專利的不確定性和成本，所有這些都可能損害我們的業務、經營結果和財務狀況。

此外，近年來，最高法院對若干專利案件作出了裁決，要麼縮小了某些情況下的專利保護範圍，要麼在某些情況下削弱了專利所有人的權利。此外，最近有人提議對美國和其他國家的專利法作進一步修改，這些修改如果獲得通過，可能會影響我們獲得專利保護的能力，或影響我們執行專利技術的能力。根據美國國會、美國法院、其他國家相關立法機構的未來行動，有關專利的法律法規可能會發生不可預測的變化，從而削弱我們獲得新專利或執行我們未來可能獲得的現有專利和專利的能力。

如果我們不能保護我們的商業機密的機密，我們的業務和競爭地位將受到損害。

雖然我們獲得了物質專利的組成，涵蓋並用於治療，但我們也依賴商業祕密，包括機密和對保持我們的競爭地位非常重要的知識。我們保護我們的商業祕密和機密和技術，在一定程度上，通過與獲得此類知識的各方，如我們的僱員、外部科學工作者、承包商、合同製造商和其他第三方簽訂保密和保密協議。我們還與我們的員工和顧問簽訂保密、發明或專利轉讓協議，使他們保持保密，並將他們的發明轉讓給我們。儘管作出了這些努力，但任何一方都可能違反協議，披露我們的專有信息，包括我們的商業祕密，而且我們可能無法就此類違反行為獲得充分的補救。強制要求當事人非法披露或泄露商業祕密是困難的、昂貴的和費時的，其結果是不可預測的。此外，美國的一些法院和某些外國司法管轄區不太願意或不願意保護商業祕密。如果我們的任何商業機密是由競爭對手或其他第三方合法獲取或獨立開發的，我們將無權阻止他們使用該技術或信息與我們競爭。如果我們的任何商業祕密被披露或由競爭對手或其他第三方獨立開發，我們的競爭地位將受到損害。

我們可能會受到第三方的索賠，聲稱我們的僱員或我們擁有或以其他方式侵犯了他們的知識產權，或聲稱擁有我們認為屬於我們自己的知識產權。

我們的許多顧問和僱員，包括我們的高級管理人員，曾受僱於其他生物技術或製藥公司。其中一些人，包括我們高級管理層的某些成員，可能已經執行了所有權、禁止披露和不競爭協議，或類似的協議，與這類先前的工作有關。雖然我們試圖確保我們的顧問、僱員在為我們工作時不使用其他人的專有信息或知識，但我們可能會受到指控，稱我們或這些人使用或披露了任何此類第三方的知識產權，包括商業祕密或其他專有信息。可能有必要進行訴訟，以對此類索賠進行抗辯。如果我們不能為任何這類索賠辯護，除了支付金錢損害外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員或遭受損害。這樣的知識產權可以授予第三方，我們也可以被要求從第三方那裏獲得對我們的技術或產品的許可。這種許可證可能無法以商業上合理的條件獲得，也可能根本得不到。即使我們成功地為這類索賠辯護，訴訟也可能導致大量費用，並分散管理層的注意力。

此外，雖然我們通常會要求可能參與發展知識產權的僱員、顧問和承建商執行把這些知識產權轉讓給我們的協議，但我們可能未能執行與每一方的協議，而事實上，每一方都發展我們認為屬於我們自己的知識產權。可能導致由我們提出或針對我們提出的與此類知識產權所有權有關的索賠。知識產權的轉讓可能不是自動執行的，或者轉讓協議可能被違反，我們可能被迫對第三方提出索賠，或者為他們可能對我們提出的索賠進行辯護，以確定我們所認為的知識產權的所有權。如果我們不起訴或辯護任何這類索賠，除了支付金錢損害外，我們還可能失去寶貴的知識產權。即使我們成功地起訴或為此類索賠辯護，訴訟也可能導致大量費用，並使我們的高級管理人員和科學人員分心。上述任何一項都可能對我們的業務、財務狀況、經營結果和前景產生重大不利影響。

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與我們普通股有關的風險

我們的普通股的價格可能波動很大，而且實質上是不穩定的。

2017年11月6日，我們完成了在首次公開募股(IPO)中出售普通股的交易，向公眾出售普通股的價格為每股美元。自2017年11月6日我們的普通股在全球精選市場(GlobalSelectMarket)開始交易以來，截至3月1日，我們的股票一直以每股較低的價格交易，每股交易價格高達每股約合美元。我們的普通股只有很短的一段時間才有一個公開市場。雖然我們的普通股是在全球選擇市場上市的，但我們的普通股的活躍的公開市場可能不會出現，也不會持續下去。

此外，我們普通股的市價可能會因若干因素而大幅下跌，包括：

我們將因作為一家上市公司而承擔更高的成本，我們的管理層將需要投入大量時間在合規倡議和公司治理實踐上。

作為一家上市公司，尤其是在我們不再是一家“新興成長型公司”之後，正如我們2012年的“商業法案”或“就業法”所界定的那樣，我們將承擔大量的法律、會計和其他費用，而我們作為一傢俬營公司並沒有承擔這些費用。2002年的“相關法案”，或“相關法案”、“華爾街改革和消費者保護法”、“納斯達克股票市場上市要求”和其他適用的證券。

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規則和條例對上市公司規定了各種要求，包括建立和維持有效的披露、財務控制和公司治理做法。我們預計，我們將需要僱用更多的會計、財務和其他人員，以便我們成為一家上市公司、我們的管理層和其他人員，並努力遵守這些要求。我們將需要投入大量時間來保持這些要求得到遵守。這些要求將增加我們的法律和財務合規成本，並將使一些活動更加耗時和昂貴。我們目前正在評估這些規則和條例，無法預測或估計我們可能承擔的額外費用數額或此類費用的時間。這些規則和條例往往有不同的解釋，在許多情況下是因為它們缺乏特殊性，因此，隨着監管機構和理事機構提供新的指導意見，這些規則和條例在實踐中的應用可能會隨着時間的推移而演變。這可能導致在遵守事項方面繼續存在不確定性，並通過不斷修訂披露和治理做法而增加成本。

根據“備用法案”第404條，或第404條，我們將被要求提交一份關於財務報告的內部控制的報告，從我們第二次向證券交易委員會或證券交易委員會提交一份10-K表格的年度報告開始。然而，雖然我們仍然是一家新興的成長型公司，但我們不需要包括一份由獨立註冊會計師事務所發佈的財務報告內部控制報告。為了在規定的期限內遵守第404款的規定，我們將參與記錄和評估我們對財務報告的內部控制的過程，這既昂貴又具有挑戰性。在這方面，我們將需要繼續投入內部資源，可能聘用外部諮詢人，並通過一項詳細的工作計劃，以評估和記錄對財務報告的內部控制是否充分，繼續採取步驟酌情改進控制程序，通過測試控制措施是否如文件所示運作，併為財務報告的內部控制實施持續報告和改進程序。儘管我們作出了努力，但我們仍有可能無法在規定的範圍內或根本無法得出結論，即我們對財務報告的內部控制按照第404款的要求是有效的。如果我們發現一個或多個重大弱點，就可能導致金融市場因對財務報表的可靠性失去信心而產生不利反應。

如果證券或行業分析師不對我們的業務發表研究報告或發表不準確或不利的研究，我們的股價和交易量可能會下降。

我們普通股的交易市場可能在一定程度上取決於證券或行業分析師公佈的有關我們或我們業務的研究和報告。我們對這些分析師沒有任何控制權。不能保證分析師會報道我們，或者提供有利的報道。如果一位或多位分析師對我們的股票進行評級或改變他們對我們股票的看法，我們的股價可能會下跌。此外，如果一名或多名分析師停止對我們公司的報道，或不定期發佈有關我們的報告，我們可能在金融市場上失去能見度，這可能導致我們的股價或交易量下降。

我們的董事、執行官員和首席執行官對我們公司行使重大控制權，這將限制您影響公司事務的能力。

截至3月1日，我們的執行主任、董事和主要負責人共同控制着我們大約一半的已發行普通股，不包括這些人在行使未償期權或認股權證時有權獲得的任何普通股。因此，如果它們共同行動，它們將能夠影響我們的管理和事務以及所有需要批准的事項，包括董事的選舉和重大公司交易的批准。因此，如果它們共同行動，它們將能夠影響我們的管理和事務以及所有需要批准的事項，包括董事的選舉和重大公司交易的批准。

根據我們的租船文件和法律，反收購條款可能會使我們的收購變得更加困難，而且可能會阻止我們試圖取代或撤換我們目前的管理層。

本公司註冊證書及修改及附例的規定，可能會延誤或阻止我們的收購或我們的管理方式的改變。這些規定包括設立分類董事會、禁止經我方書面同意而採取行動，以及禁止我國董事會在未經批准的情況下發行優先股。此外，由於我們是註冊公司，所以我們受“一般公司法”第203條的規定所規管，該條限制我們擁有超過15%的已發行有表決權股份與我們合併或合併的能力。雖然我們認為這些條文集體地提供了機會，要求潛在的公司與我們的董事會進行談判，從而獲得更大的價值，但即使我們董事會拒絕的提議被一些人認為是有益的，這些條款也會適用。此外，這些規定可能會降低或阻止我們試圖通過更困難的方式取代或撤換我們目前的管理人員。

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以取代我們的董事會成員，董事會負責任命我們的管理層成員。

我們的流通股中，有很大一部分在短期內受到限制，但可能在不久的將來出售給市場，這可能導致我們普通股的市場價格大幅度下跌，即使我們的業務本來做得很好。

如果我們在公開市場上出售大量普通股，或表示有意出售，我們的普通股的交易價格可能會大幅下跌。截至3月1日，我們持有普通股流通股，假定未行使未發行期權或認股權證。此外，自2018年12月31日起，根據我們的股票期權計劃，在我們的股票期權計劃下保留給未來發行的股票、根據我們的員工股票購買計劃為未來發行保留的股票以及根據已發行認股權證發行的股份，在未來將有資格在公開市場上出售，但須受一定的法律和合同限制。如果我們現有的大量普通股在公開市場上出售，或者如果公眾認為這種出售可能發生，這可能會對我們的普通股的市場價格產生不利影響，即使這種銷售與我們的業務業績之間沒有任何關係。

我們是一家“新興成長型公司”，適用於新興成長型公司的信息披露要求降低，可能會降低我們的普通股對投資者的吸引力。

我們是一家“新興增長公司”，如“就業法案”中所定義的，並且可能在五年內繼續是一家新興的增長公司。只要我們仍然是一家新興的成長型公司，我們就被允許並計劃依賴於適用於不屬於新興成長型公司的其他上市公司的某些披露要求的豁免。這些豁免包括不要求遵守第404節的核數師要求，不要求遵守公共公司會計監督委員會可能通過的關於強制審計事務所輪調的任何要求，或對審計員報告的補充，提供關於審計和財務報表的補充資料，減少關於行政報酬的披露義務，免除對高管薪酬進行諮詢表決的要求，並批准任何未經批准的黃金支付。因此，我們提供的信息將不同於其他上市公司的信息。在2018年12月31日終了的年度10-K年度報告中，我們沒有包括所有與高管薪酬相關的信息，如果我們不是一家新興的成長型公司的話，這些信息將是必需的。我們無法預測，如果我們依賴這些豁免，投資者是否會發現我們的普通股更具吸引力。如果一些投資者認為我們的普通股不那麼有吸引力，我們的普通股的交易市場可能就會不那麼活躍，我們的股票價格可能會更加波動。

此外，“就業法”規定，新興成長型公司可以利用較長的過渡期遵守新的或修訂的會計準則。這使新興成長型公司能夠推遲採用某些會計準則，直到這些準則不適用於私營公司為止。我們已選擇不使用這項豁免新的或修訂的會計準則，因此，我們將受到與其他非新興成長型公司相同的新會計準則或經修訂的會計準則的規限。

我們不打算對我們的普通股支付紅利，因此，你們能否從你們的投資中獲得回報將取決於我們普通股價格的上漲。

我們從未宣佈或支付任何現金紅利，我們的普通股，目前不打算這樣做，在可預見的將來。我們的信用工具也禁止我們支付現金股利，未經事先書面同意。我們目前預計，我們將保留未來的收益，以發展，經營和擴大我們的業務，並預計不會宣佈或支付任何現金紅利在可預見的未來。因此，對我們普通股的投資能否成功，將取決於其未來價值的任何增值。不能保證我們普通股的股票會升值，甚至維持你購買的價格。

最近制定的税務法例及其他立法、規管及行政發展對本港業務的影響是不明朗的。與這些事態發展有關的費用增加可能對我們的財務狀況和業務結果產生不利影響。

2017年12月22日，美國總統簽署了一項名為“減税和就業法案”的法律。對公司的税收作了重大改變，包括將公司税率從35%降至21%，利息扣減額限制在調整後收入的30%(某些小企業除外)，將淨營業損失扣減額限制在年度收入的80%，消除淨營業損失，一次對離岸收益按降低税率徵税，不論是否被遣返，取消美國對外國收益的徵税(除某些重要例外情況外)，對某些新投資立即徵税，而不是隨着時間的推移對摺舊費用徵税，修改或減少許多業務

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還有學分。這種重大變化的影響是非常不確定的，需要行政指導才能充分評估許多規定對我國商業和商業的影響。

我們利用我們的淨經營損失和某些其他税收屬性的能力可能受到限制。

根據經修訂的1986年“國內收入法”第382條，如果一家公司“所有權變動”(一般定義為其股權在三年期間的所有權變動大於50%)，公司利用其變更前淨營業損失和某些其他變更前税收屬性抵消其變更後收入的能力可能受到限制。我們可能在過去經歷過這種所有權的變化，我們也可能由於我們的首次公開募股或隨後的股權變動而經歷所有權的變化，其中有些是我們無法控制的。截至2018年12月31日，我們的聯邦淨營運虧損約為約百萬美元，而我們利用這些淨營運虧損的能力可能會受到上述“所有權變動”的限制，這可能會增加我們的税務負擔。降低公司税率可能會導致我們的淨經營損失和其他可供我們使用的遞延税資產的經濟效益下降。根據這一標準，2017年12月31日之後產生的淨運營虧損不會到期。

我們的股價波動可能使我們面臨證券集體訴訟。

證券集團在證券市場價格下跌後，經常會對公司提起不公平的訴訟。這種風險對我們來説尤其重要，因為製藥公司近年來經歷了巨大的股價波動。如果我們面對這類訴訟，可能會導致龐大的成本和轉移管理層的注意力和資源，從而損害我們的業務。

未來出售我們的普通股或購買普通股的權利，包括根據我們的股權激勵計劃，將導致我們的股權百分比進一步稀釋，並可能導致我們的股價下跌。

我們將來需要額外的資金來繼續我們計劃中的業務。在我們通過發行股票證券籌集額外資本的範圍內，我們可能會經歷大量稀釋。我們可以我們不時確定的價格和方式，在一次或多次交易中出售普通股、可轉換證券或其他股票證券。如果我們在多個交易中出售普通股、可轉換證券或其他股票證券，投資者可能會被隨後的出售稀釋。這些銷售也可能導致對我們現有產品的物質稀釋，而新的投資者可以獲得比我們現有的更好的權利。

根據我們的2017年股票期權和激勵計劃，或2017年計劃，我們被授權授予股票期權和其他基於股權的獎勵給我們的員工、董事和顧問。根據2017年計劃，未來可獲撥款的股份數目，每年會自動增加至截至上一個歷年12月31日為止已發行股本的4%，但須視乎我們的董事局或補償委員會是否有能力採取行動，縮減任何一年的增發額。目前，我們計劃每年根據“2017年計劃”登記更多可供發行的股票。如果我們的董事會以每年最高的金額增加可供未來授予的股份數量，我們可能會經歷額外的稀釋，我們的股票價格可能會下跌。

作為一家公開的報告公司，我們要遵守美國證券交易委員會和上市公司會計監督委員會不時制定的有關財務報告內部控制的規則和條例。我們可能無法及時完善對財務報告的內部控制，或者這些內部控制可能無法確定是否有效，這可能會對投資者對我們公司的信心產生不利影響，因此，我們普通股的市場價格可能會下跌，你可能會損失全部或部分投資。

在我們的首次公開募股完成後，我們成為一家公開的報告公司，遵守美國證券交易委員會和美國證券交易委員會不時制定的規章制度。除其他外，這些細則和條例要求我們制定並定期評估有關財務報告內部控制的程序。這些報告義務可能對我們的財務和管理制度、程序和控制以及我們的人員造成相當大的壓力。

此外，我們將被要求根據第404節記錄和測試我們對財務報告的內部控制，以便我們的管理層能夠在2018年12月31日終了年度的年度報告到期之前和之後，對財務報告的內部控制的有效性進行評估，這將要求我們對財務報告的內部控制進行記錄和作出重大改變。同樣，我們的獨立註冊會計師事務所必須提供一份報告，説明我們對財務報告的內部控制是否有效，因為我們不再是“就業法”所界定的“新興成長型公司”，儘管如前面的風險因素所述，我們有可能在五年多內成為“新興增長公司”。在這樣

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時間，我們的獨立註冊會計師事務所可能會發布一份報告，如果它不滿意的水平，我們的控制文件，設計或運作是不利的。

如果我們的高級管理層無法得出結論，即我們對財務報告有效的內部控制，或無法對這種控制的有效性作出結論，或如果我們的獨立註冊會計師事務所不能就管理層的評估和我們對財務報告的內部控制的有效性提出意見，如果我們不再是一家新興的成長型公司，或者如果我們的內部控制中發現了重大弱點，我們可能會受到監管審查和公眾信心的喪失，這可能會對我們的業務和股價產生重大不利影響。此外，如果我們不保持足夠的財務和管理人員、流程和控制，我們可能無法有效或準確地管理我們的業務，或及時準確地報告我們的財務狀況，這可能導致我們的普通股價格下降，並對我們的經營結果和財務狀況產生不利影響。

我們的披露控制和程序可能無法防止或發現所有錯誤或欺詐行為。

我們必須遵守經修正的“外匯法”或“外匯法”的定期報告要求。我們的披露控制和程序旨在合理地確保我們在根據“交易法”提交或提交的報告中所需披露的信息在證券交易委員會規則和表格規定的時間內積累並傳達給管理層，並進行記錄、處理、彙總和報告。我們相信，任何披露管制和程序，以及內部控制和程序，無論構思和運作如何完善，都只能提供合理的保證，而不是絕對的保證，以確保控制制度的目標已經並將得到實現。這些固有的侷限性包括這樣的現實：決策中的判斷可能是錯誤的，可能是由於簡單的錯誤或錯誤而發生的。此外，控制可以是某些人的個人行為、兩人或更多人的個人行為或未經授權的控制。因此，由於我們的控制系統固有的侷限性，由於錯誤或欺詐可能會發生而不會被檢測到。

我們的公司註冊證書以及修改和修改後規定，國家最高法院是我們可能提起的某些訴訟的專屬法院，這可能限制我們獲得一個有利的司法論壇來處理與我們或我們的董事、官員或僱員之間的爭端的能力。

本公司註冊為法團證書，並經修訂和修訂，並規定國家税務法院是以下的專屬法院：(I)代表我們提起的任何衍生訴訟或法律程序；(Ii)任何有關我們的董事、高級人員或其他僱員對我們或我們的僱員欠下的責任被違反而提出的任何訴訟(Iii)根據“一般公司法”、我們的公司註冊證明書或我們的修訂及附屬法例的任何條文而提出的申索，或(Iv)任何以內部事務理論規管的申索，而該申索是根據“一般公司法”的任何條文而提出的。法院地的選擇可能會限制被告在司法法庭上提出申訴的能力，因為它認為這有利於與我們或我們的董事、高級官員或其他僱員發生糾紛，這可能會阻止對我們和我們的董事、官員和其他僱員提起此類訴訟。另一種方法是，如果法院認為我們的註冊為法團證書和經修訂及不劃一的註冊證明書中所載的法院地條文的選擇是類似的或類似的行動，我們可能會因在其他司法管轄區解決該等訴訟而招致額外的費用。

沒有。

根據2020年12月到期的租約，我們佔用了位於馬薩諸塞州牛頓市的辦公空間的面積約為零。此外，我們還佔用了大約面積相當的辦公和實驗室空間，而MA的租約將於2月份到期。我們沒有任何不動產。我們認為，這一辦公室和實驗室空間足以滿足我們目前的需要，必要時將提供適當的額外空間。

有時，我們可能會參與一般業務所引起的申索有關的訴訟。我們的管理層認為，目前沒有任何針對我們的索償或訴訟待決，其最終處置可能對我們的業務結果或財務狀況產生重大不利影響。

不適用。

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第二部分

市場信息

我們的普通股於2017年11月2日在全球精選市場上以“匿名”的名義開始交易。在此之前，我們的普通股沒有公開市場。2017年11月1日，我們在首次公開發行(IPO)中的普通股定價為每股等值美元。下表以每股為基礎，列出了自首次公開發行(IPO)以來全球選擇市場(Global SelectMarket)在截至12月31日、2018年和2017年的財政年度中報告的我國普通股收盤價的低和高收盤價。

2018年3月1日，我們的普通股在納斯達克全球選擇市場(Nasdaq Global Selected Market)上的最新銷售價格為美元，截至2018年3月1日，我們的普通股記錄持有者約有22人。然而，由於我們的許多流通股是在經紀人和其他機構的賬户中持有的，我們相信我們有更多的受益所有者。

股利政策

我們從未宣佈或支付過我們的股本紅利。我們目前打算保留所有可動用的資金和任何未來的收入，以便為我們業務的發展和擴展提供資金，我們預計在可預見的將來不會支付任何現金紅利。此外，根據我們的貸款和擔保協議，我們被禁止支付現金紅利，未經事先書面同意。此外，我們可能招致的任何未來都可能使我們無法支付紅利。任何未來支付股息的決定將由我們的董事會斟酌決定。投資者不應在購買我們的普通股時期望得到現金紅利。

權益補償計劃資訊

關於根據股權補償計劃獲準發行的證券的信息，見第三部分“第12項-某些受益所有人的擔保所有權和管理及相關事項”。

股票績效圖

為“交易法”第18節的目的，下列績效圖和相關信息不應被視為“其他材料”或“提交”給證券交易委員會，也不得以參考方式納入今後根據“交易法”或“證券法”提交的任何文件，除非我們通過參考將其具體納入此類備案。

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下面的圖表將我們的普通股的表現與普通綜合指數進行比較，並與2017年11月2日(我們的普通股首次公開交易的日期)至2018年12月31日的重税指數進行比較。這一比較假設100美元投資於我們的普通股，並在2017年11月2日市場收盤後投資於上述指數中，如果有的話，則假定股息相當高。包括在此圖表中的股票價格表現不一定表示未來的股票價格表現。

未登記的股本證券出售和收益的使用

股權證券的近期銷售

沒有。

首次公開募股收益的使用

在2017年11月6日，我們完成了我們的普通股在我們的首次公開募股(IPO)中的出售，價格為每股收益為美元。該公司於2017年12月1日部分行使了超額期權，並增購了我們普通股中的另一股。經過790萬美元的折扣、佣金和發行成本，我們從IPO中獲得了約100萬美元的淨收益。我們首次公開募股中股票的要約和出售是根據表格S-1(檔案號333-220857)上的“證券法”進行登記的，該表格於2017年10月6日提交給SEC，隨後進行了修訂，並於2017年11月1日由SEC宣佈生效。隨着我們IPO的結束，股票被出售後，發行終止了。在登記報表中登記的所有證券出售之前，發行並未終止。瑞士信貸證券公司(美國)、中銀公司和公司擔任此次發行的主要賬面經營經理，而中銀公司則擔任此次發行的聯席經理。

在折扣和佣金相當的情況下，我們籌集了約百萬美元的淨收入，並提供了相應的費用。這些費用中沒有一項是我們直接或間接支付給我們的董事、官員或持有10%或10%以上普通股的人或他們的合夥人。或者我們的附屬公司。我們在2017年11月6日向證交會提交的最後一份文件中描述了我們IPO所得收益的使用計劃沒有發生實質性變化。截至2017年12月31日，收到的資金以現金形式持有。

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股份制證券及其關聯對象的購買

沒有。

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您應閲讀下列選定的合併財務數據，以及我們的合併財務報表和本年度報告中其他表格10-K的相關説明，以及題為“管理人員對財務狀況和經營結果的討論和分析”一節下的信息。我們得出了截至12月31日、2018年、2017年和2016年12月31日、2018年、2017年和2016年12月31日、2018年和2017年的業務數據綜合報表，以及截至12月31日、2018年和2017年12月31日、2018年和2017年的資產負債表數據，這些數據來自本年度報告其他部分所載的10-我們以往任何時期的歷史成果不一定表示未來任何時期的預期結果，也不一定表示一整年或任何其他中期的預期結果。

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概述

你應閲讀以下對我們財務狀況和經營結果的討論和分析，以及我們的“選定的綜合財務數據”，以及我們的合併財務報表和本年度報告其他地方所載的關於表格10-K的相關説明。本年度報告中關於10-K表格的討論和分析或其他部分所載的一些信息，包括關於我們業務和相關融資的計劃和戰略的信息，包括涉及風險和不確定因素的前瞻性陳述。由於許多因素，包括本年度報告表10-K中“風險因素”一節所述的因素，我們的實際結果可能與以下討論和分析中前瞻性陳述所描述或暗示的結果不同。

概述

我們是一家晚期臨牀公司，致力於發展和發展一流的口服酶治療罕見和嚴重的代謝和腎臟疾病患者。我們關注的是代謝紊亂，這些代謝紊亂會導致某些物質的過量積累，從而導致腎結石，損害腎臟，並有可能導致慢性腎臟疾病，或者是晚期腎臟疾病。我們的主要產品候選品-177，是一種一流的口服酶治療藥物，是一種代謝紊亂，其特徵是尿量明顯升高，通常與腎結石和其他嚴重腎臟疾病有關。目前還沒有批准的治療方法。

我們進行了一個穩健的臨牀發展計劃，包括三個階段的臨牀試驗，顯示在繼發性患者中，尤其是在再發性變態反應患者中，尿路再發率降低。迄今為止，臨牀試驗中也有很好的耐受性。基於這些數據，高的醫療需求，酶的特異性作用機制，以及巨大的市場機會，我們正在初步開發適合成人患者的轉位。

在2018年3月，我們啟動了^TM(1)(前研究301)，我們兩個預期的第三階段臨牀試驗中的第一次，以支持我們計劃中的超抗原許可證申請，或説是針對轉位病人。根據我們到目前為止的註冊進度，我們希望在下半年公佈這項試驗的數據。2018年第四季度，我們啟動了第二階段的第二階段第三階段的再轉陰試驗-2(以前的研究302)。FDA已經告知我們，它同意我們的策略，即採用加速審批監管途徑來進行一項新的提交。我們期望在400名病人被隨機化後，向FDA提交一份更符合標準的文件，並在-2中對其進行6個月的跟蹤。對於長期隨訪階段的試驗，受試者將繼續在-2最低治療期為兩年，以確定臨牀效益後批准。

除了我們的第三階段的再加工計劃，我們還在研究206中評估第二階段的成人和青少年的籃子試驗，這是我們在2018年3月發起的。我們期望在第二季度公佈第206項研究的中期數據，並在第二季度公佈這項試驗的數據。

此外，我們還設計了我們的第二種產品候選產品-346，這是一種口服，新的，降解酶，為病人和在先進的超抗原設置。血液中尿酸水平的升高，是由於血液中尿酸含量過高或不足而導致的。在已建立的超氧化物氧化酶敲除小鼠模型中，Cc-346已顯示出血漿和尿酸水平的顯著降低，這是一種嚴重的動物模型，由於晶體沉積而導致晚期和腎臟損害。10月份，我們在2018年美國大學(/ACT)年會上介紹了AC-346的相關數據。我們正在推進我們的新計劃-346和擴大我們的臨牀研究的製造工藝。在這些活動成功完成後，我們希望在下半年向FDA提交一份for-346的報告，並在2020年上半年啟動我們的第一次臨牀試驗-346。

2017年11月6日，我們完成了我們的首次公開募股(IPO)，在IPO中，我們發行並出售了普通股的普通股，發行價為每股發行，總毛利率為100萬美元。該公司於2017年12月1日部分行使了超額期權，併購買了我們普通股的普通股，總價為毛額。

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20萬美元的收益。由於IPO的結果，我們在790萬美元的折扣、佣金和發行成本之後，獲得了約百萬美元的淨收入。

到目前為止，我們的業務一直侷限於組織和配備我們公司的人員、業務計劃、籌集資金、開發我們的技術、確定潛在的產品候選人、生產用於研究和臨牀試驗的藥物物質和藥物產品材料、對我們的產品候選人進行研究和為我們的領先產品候選人進行臨牀試驗。我們沒有任何產品被批准出售，也沒有產生任何收入。截至2018年12月31日，我們擁有現金和現金-相當可觀的百萬美元。

自成立以來，我們每年都有重大的淨營運虧損，預計在可預見的將來，我們會繼續招致重大開支和不斷增加的經營虧損。我們的淨虧損可能會從一個季度到一個季度和每年顯著增加。截至12月31日、2018年、2017年和2016年，我們的淨虧損分別為百萬美元、200萬美元和100萬美元。截至2018年12月31日，我們的累計赤字為百萬美元。我們預計我們的開支將大幅度增加，因為我們：

我們不期望從產品銷售中獲得收入，除非和直到我們成功地完成開發並獲得對產品候選產品的監管批准。此外，我們目前使用合同研究機構，或，和合同製造組織，或，進行我們的和臨牀的發展活動。我們還沒有銷售機構。如果我們為我們的產品候選人獲得監管批准，我們將承擔與產品銷售、營銷、製造和分銷相關的大量商業化費用。此外，我們預計會招致額外的成本，作為一個上市公司的運作。因此，我們可以尋求通過公共或私人股本或債務或其他來源，包括戰略資本，為我們的業務提供資金。但是，我們可能無法籌集更多的資金，或在必要時以優惠的條件或根本無法作出其他安排。如果我們不能在必要時籌集資金或作出其他安排，將對我們的財務狀況和我們發展現有產品候選人的能力或任何其他產品候選人的能力產生不利影響。

財務業務概覽

收入

到目前為止，我們還沒有從產品銷售或任何其他來源獲得任何收入，也不希望在可預見的將來從產品銷售中獲得任何收入。如果我們為將來可能開發的新產品或其他產品的開發努力是成功的，並導致市場認可、合作或許可的話。

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與第三方的協議，我們可能會產生收入在未來的產品銷售或付款從這種合作或許可協議。

研發費用

研究和開發費用主要包括我們的研究活動所產生的費用，包括我們的藥物發現努力和我們產品候選人的開發，這些費用包括：

我們承擔研發費用。我們認識到某些開發活動的成本，例如臨牀試驗，基於對完成特定任務的進展情況的評估，使用諸如臨牀站點、病人註冊或由我們的供應商和臨牀調查站點向我們提供的信息等數據。這些活動的付款依據的是個別協定的條款，這些條款可能與發生的費用模式不同，並可能作為或應計的研究和開發費用反映在我們的合併財務報表中。今後收到的用於研究和開發活動的貨物或服務的預付款項推遲支付，即使在研究和開發沒有其他未來用途的情況下也是如此。當相關貨物交付或服務執行時，相關金額是相當的。

以下是我們目前最先進的研究和開發計劃：

我們通常在整個開發項目中使用員工和基礎設施資源。我們跟蹤產品候選人或開發計劃的產品開發成本，但我們不將人員成本和其他內部成本分配給特定的產品候選人或開發項目。

下表按項目彙總了我們的研究和開發費用(千)：

研發活動是我們商業模式的核心。臨牀開發後期的候選產品通常比早期階段的產品開發成本要高，這主要是由於後期臨牀試驗的規模和持續時間的增加。自成立以來，我們的外部研究和開發投入高達百萬美元。

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-346英鎊的成本和240萬美元的外部研究和開發費用。我們預計，在可預見的將來，我們的研究和開發成本將繼續增加，因為我們將啟動更多的臨牀試驗，擴大我們的生產工藝，並推進-346的發展。

成功開發新的、新的346和其他潛在的未來產品候選人是高度不確定的。因此，此時，我們無法合理地估計或知道完成這些產品候選產品開發所必需的努力的性質、時間和成本。我們也無法預測何時，如果有的話，我們將產生收入和物質淨現金流入，從商業化和銷售我們的任何產品候選人，我們可以獲得營銷批准。我們可能永遠不會成功地為我們的任何產品候選人獲得監管批准。研究、臨牀試驗和產品開發的持續時間、費用和時間將取決於各種因素，包括：

這些變量中任何一個在我們的產品候選產品的開發、製造或商業化活動方面的結果的改變可能意味着與該產品候選產品的開發有關的成本、時間和可行性方面的重大變化。

一般費用和行政費用

一般費用和行政費用主要包括行政、財務、會計、業務發展和人力資源職能人員的薪金和其他相關費用，包括基於股票的薪酬。其他重大費用包括研究和開發費用不包括的設施費用、與專利和公司事務有關的法律費用以及會計、審計、税務和諮詢服務的專業費用。

我們預計，我們的一般和行政開支將在未來增加，以支持持續的研究和開發活動和我們的產品候選人的潛在商業化。這些增加可能包括與僱用更多人員有關的費用增加，以及外部顧問、律師和會計師的費用增加，以及其他費用。

利息收入(費用)，淨額

利息收入(費用)淨額主要包括從我們的現金和現金中賺取的利息收入、我們的信貸設施產生的利息費用、與發行的認股權證的公允價值有關的債務折扣以及與我們在硅谷銀行的前信貸機制下的預付款有關的債務折扣，或相關的債務發行成本。

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其他收入(費用)，淨額

其他收入(費用)，淨額，主要包括外匯交易的損益和與我們以前的信貸設施有關的認股權證的公允價值的非現金變化。認股權證在我國IPO結束後轉換成普通股，而不是可轉換優先股。購買普通股的認股權證符合股權分類的標準，認股權證責任的公允價值在IPO之日被歸為股權(赤字)。因此，我們不會再透過其他收入(開支)，確認認股權證的公允價值有所改變。

關鍵會計政策和估計數的使用

我們管理層對財務狀況和經營結果的討論和分析是以我們的合併財務報表為基礎的，這些報表是按照美國普遍接受的會計原則編制的。這些財務報表的編制要求我們作出估計和判斷，以影響報告的資產、負債和支出數額，以及在本報告所述期間的合併財務報表中披露或有資產和負債。我們對這些項目進行監測和分析，以瞭解事實和情況的變化，這些估計中的重大變化可能在今後發生。我們的估計依據的是歷史經驗、已知的趨勢和事件，以及我們認為在這種情況下是合理的各種其他因素，這些因素的結果構成了對其他來源不容易看出的資產和負債的賬面價值作出判斷的基礎。估計數的變化反映在已知期間的報告結果中。在不同的假設或條件下，實際結果可能與這些估計值不同。

雖然我們的重要會計政策在本年度報表10-K表其他地方出現的合併財務報表附註中有更詳細的説明，但我們認為，在編制財務報表時使用的下列會計政策需要作出最重要的判斷和估計。

應計研發費用

作為編制綜合財務報表過程的一部分，我們必須估算我們的應計研究和開發費用。這一過程涉及審查定購單和公開合同，與我們的人員溝通，以確定為我們提供的服務，並估計在我們尚未收到或以其他方式通知實際費用時所提供服務的水平和相關費用。我們的大多數服務供應商每月向我們開具拖欠服務的發票，或在合同里程碑達到時付款；但是，有些還需要預付款項。我們根據我們當時所知道的事實和情況，在合併財務報表中估計截至每個資產負債表日期的應計費用。我們定期與服務供應商確認我們估計的準確性，並在必要時作出調整。我們累積的研究和發展費用中的重要估計數包括我們尚未進行過的研究和開發活動所提供的服務和與研究和開發活動有關的費用。

我們與我們簽訂合同，併為我們提供臨牀、製造和其他研發服務。我們基於我們對所收到的服務的估計，以及根據報價和與他們簽訂的合同所做的努力。這些協定的財務條件須經過談判，合同各不相同，可能造成付款流動不平衡。在某些情況下，支付給我們的款項或將超過提供的服務水平，導致研究和開發費用的增加。在服務收費方面，我們估計每段時間內所需的服務時間，以及每段時間內的工作水平。如果服務執行的實際時間或工作水平與我們的估計不同，我們將相應地調整相應的費用或費用數額。將用於未來研究和開發活動的貨物和服務的非直接預付款是在活動已經進行或貨物已經收到時而不是在付款時進行的。

雖然我們預計我們的估計不會與實際發生的數額有所不同，但我們對所提供服務的現狀和時間相對於實際情況和所提供服務的時間的理解可能有所不同，並可能導致我們在任何特定時期報告數額過高或過低。到目前為止，我們對這些費用的估計與實際發生的數額之間沒有重大差異。

股票補償

我們適用公允價值確認條款，如對僱員和董事在董事會中的服務給予基於股票的獎勵，適用於對僱員和董事的公平價值確認規定。我們根據505-50標準對非僱員進行股票獎勵，向非僱員支付股權，或505-50。要確定要記錄的股票補償金額，就需要對股票的公允價值進行估算。

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選項的授予日期。我們使用黑色期權定價模型估計每個股票期權授予的公允價值.以股票為基礎的獎勵的公允價值的計算需要我們作出主觀的假設。

根據間接補償，我們衡量在授予之日以公允價值發給員工和董事會成員的基於股票的獎勵，並在必要的服務期內確認這些獎勵的相應股票補償費用，這通常是相應獎勵的期限。我們歷來給予股票期權，行使的價格相當於我們的普通股的公允價值，在授予之日。

根據505-50標準，我們衡量以公允價值授予諮詢人的股票獎勵，並將其確認為相關服務提供期間的費用。在每個財務報告期結束前完成服務，我們重新計量這些獎勵的部分，使用當時的公允價值，我們的普通股和更新的假設投入的黑色期權定價模型。

黑色期權定價模型使用以下輸入：我們的普通股的公允價值，我們的普通股的預期波動性，我們股票期權的預期期限，我們股票期權預期期限的無風險利率，我們股票期權的預期期限和我們的預期股息收益。由於在我們的首次公開募股之前，我們的普通股缺乏公開市場，並且缺乏具體的公司歷史和隱含波動率數據，我們計算預期波動率的依據是與我們具有類似特徵的一組具有代表性的上市公司的歷史波動性，包括產品開發階段、生命科學產業重點、交易歷史長度和類似規定。歷史波動率數據是根據與預期期限假設相稱的一段時間計算的。我們將繼續採用這一程序，直到有足夠數量的關於我國股票價格波動的歷史信息，或直到情況發生變化，使所確定的實體不再是具有代表性的公司為止。在後一種情況下，將在計算中使用股價公開的更合適、類似的實體。我們採用證券交易委員會員工會計準則第107號(股票基礎支付)所規定的簡化方法來計算授予僱員的期權的預期期限，因為我們沒有足夠的歷史操作數據來提供一個合理的基礎來估計預期的期限。在這種方法下，加權平均期望值期被假定為合約期(10年)和股票期權期限(一般為4年)的平均值。由於缺乏歷史操作數據和基於股票的獎勵的“平淡”性質，我們採用了這種方法。期望值適用於股票期權授予團體作為一個整體，因為我們不期望在我們的員工羣體中有很大的不同的行為或終止後行為。對於授予非僱員的期權，我們利用該安排的合同條款作為預期期限假設的基礎。無風險利率是基於一種國庫工具，其期限與股票期權的預期期限相一致。預期的股息收益率被假定為零，因為我們從未支付過股息，目前也沒有計劃對我們的普通股支付任何股息。

授予僱員和董事的股票期權的公允價值是在授予之日使用黑色期權定價模型估算的，對截至12月31日、2018年、2017年和2016年12月31日、2018年、2017年和2016年12月31日、2018年、2017年和2016年12月31日、2018年、2017年和2016年12月31日

授予顧問的股票期權的公允價值是在授予之日估計的，而且由於贈款是在這段期間使用黑色期權定價模型估算的，因此2016年12月31日終了年度的假設範圍如下：

在截至12月31日、2018年和2017年的幾年裏，我們沒有向諮詢公司授予任何股票期權。這些假設代表了我們的最佳估計，但是這些估計涉及到固有的不確定性和我們的應用

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判斷力。因此，如果因素髮生變化，並且我們使用了顯著不同的假設或估計，我們基於股票的補償費用可能會有所不同。

在截至2017年12月31日的第一季度，我們進行了會計政策選擇，以確認在採用2016-09號“薪酬-股票補償”或“2016-09年”指導時發生的情況。2016-09年度的通過對我們的合併財務報表沒有重大影響。在2017年12月31日終了年度之前的報告期內，我們在發放贈款時估計了補貼額，並在實際與估計值有差異的情況下，根據需要在隨後的期間對相應的貼現率進行了修訂。

截至2016年12月31日，我們在合併財務報表中確認的股票補償費金額是根據最終預期授予的賠償金計算的。在贈款時作了估計，必要時，如果實際數額與這些估計數有差異，則在以後的期間加以修訂。“轉嫁”一詞與“再認”或“再認”不同，只代表投降選項中的部分。

下表彙總了我們在業務報表和綜合損失報表中確認的以庫存為基礎的賠償費用的分類(千)：

截至2018年12月31日，我們有440萬美元與股票期權獎勵相關的補償費用，預計這些費用將被確認為加權平均剩餘時間約2.8年。在未來的時期裏，我們預計以股票為基礎的補償費用會增加，部分原因是我們現有的基於股票的補償費用，我們的普通股價值的潛在增長，以及預期的額外的股票獎勵將繼續吸引和留住我們的員工。

普通股公允價值的確定

作為一傢俬人公司，在我們的首次公開募股(IPO)完成之前，我們的普通股沒有活躍的公開市場，我們的董事會歷史上決定了我們的普通股在每個授予日期的公允價值，並得到管理層的投入。我們的董事會在不同的日期定期確定我們普通股的每股公允價值估計數，使用的是按照美國公共實踐援助協會(AmericanInstituteofUnitedPublicPublicPractiveAsp)、作為補償而發行的私人持有的公司股票的估值或實踐援助(PracticeAsp)中概述的一旦我們的股票公開交易市場與我們的首次公開募股完成有關，我們就沒有必要在股票期權會計方面估計我們的普通股的公允價值，因為我們的普通股的公允價值將是它在納斯達克股票市場上的交易價格。

在第三方專家的協助下，我們進行了更高的估值，截至2014年11月6日、2016年2月15日、2016年12月31日、2017年4月30日和2017年8月31日，我們的普通股估值分別為每股10美元、1美元、1美元、1美元和1美元。在進行估值時，我們考慮了所有我們認為與每次估值有關的客觀和主觀因素，包括我們在每個估值日對我們的業務狀況、前景和經營表現所作的最佳估計。在所進行的估值中，採用了一系列因素、假設和方法。重要因素包括：

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從歷史上看，我們的估值日期與我們基於股票的補償補助的日期並不一致。在釐定所批出的股票期權的行使價格時，我們的董事局除其他事項外，考慮了最近對普通股的估值，以及我們對我們認為截至批出日期有關的其他客觀和主觀因素的評估。在最近一次估值與批出日期之間，在決定普通股公允價值的任何變動時，所考慮的額外因素包括我們的研究及發展階段的狀況、我們的經營及財務表現，以及目前的業務狀況。

在確定我們普通股的公允價值時，存在着重要的判斷和估計。這些判斷和估計是管理層的最佳估計，包括對我們未來經營業績、完成首次公開發行或其他流動性事件的時間、與此類事件相關的公司估值以及適當估值方法的假設。如果我們做了不同的假設，我們基於股票的補償費用、淨虧損和每股淨虧損可能是不同的。

權證估價

我們發行認股權證，購買我們的A系列和C系列可轉換優先股的股份，連同在我們以前的信貸設施下取得的預付款。這些認股權證被歸為負債，因為它們有條件地或無條件地轉讓資產，而不論標的可轉換優先股的贖回特徵或價格如何。認股權證最初記錄在授予日期、公允價值，並在每個資產負債表日進行調整。認股權證公允價值的變化在業務報表和綜合損益表中作為其他收入(費用)的一個組成部分入賬，直至認股權證行使或到期或清算事件結束時為止，如果符合將認股權證記錄為權益工具的標準，則認股權證責任可能為“(赤字)間接權益”。

認股權證的公允價值是使用黑-重模型估算的，該模型將假設和估計相結合來評估這些認股權證的價值。我們根據每個估值日的資料，定期評估這些假設和估計。這些假設和估計包括：A系列和C系列可轉換優先股的公允價值、認股權證的剩餘合同期限、適用於剩餘合同期的無風險利率、預期股息收益率以及可轉換優先股的基本普通股價格的預期波動。我們在發行認股權證時，以及在每個報告期內，根據我們的普通股估值估算了我們A系列和C系列可轉換優先股的公允價值，其中包括此類優先股的衍生公允價值。我們歷史上一直是一傢俬人公司，缺乏公司特有的歷史和隱含的股票波動信息。因此，我們根據可比較上市公司的歷史波動來估算預期的股票波動，其期限等於認股權證的剩餘合約期。無風險利率是參照各報告期內權證剩餘合約期限大致相等的期內國庫券收益率曲線而釐定的。我們沒有基於我們從未支付或宣佈股息的事實而假定股息收益，也不期望在未來支付或宣佈股息。

在首次公開募股完成後，我們所有優先股的流通股都被轉換為普通股。因此，可轉換優先股改為普通股，而不是可轉換優先股，認股權證符合“股權”的分類標準，而認股權證責任的公允價值在IPO之日為“普通股”(赤字)。

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業務結果

2018年12月31日和2017年12月31日終了年度比較

下表彙總了截至12月31日、2018年和2017年12月31日、2018年和2017年12月31日終了年度的業務結果(單位：千)：

研發費用

研究和開發費用增加了100萬美元，從2017年12月31日終了年度的100萬美元增加到2018年12月31日終了年度的百萬美元。下表彙總了截至2018年12月31日和2017年12月31日的研究和開發費用(千)：

研究和開發費用增加了100萬美元，主要原因如下：

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我們預計，我們的研究和開發費用將在未來期間增加，因為我們將繼續我們的臨牀發展，擴大我們的生產工藝，並推進-346的發展。

一般費用和行政費用

一般費用和行政費用增加380萬美元，從2017年12月31日終了年度的540萬美元增至2018年12月31日終了年度的920萬美元。下表彙總了截至12月31日、2018年和2017年12月31日、2018年和2017年12月31日終了年度的一般開支和行政費用(千)：

一般費用和行政費用增加380萬美元，主要原因如下：

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我們預計，我們的一般和行政費用將在未來期間增加，因為我們擴大了我們的業務，並承擔額外的成本，因為我們是一家上市公司。

利息收入(費用)，淨額

利息收入(費用)，淨額包括我們的現金和現金賺取的利息收入，我們未償債務的利息費用，以及我們的債務貼現。2018年12月31日終了年度的淨利息收入為60萬美元，截至2017年12月31日的年度的淨利息支出為40萬美元。增加的主要原因是2018年12月31日終了年度現金和現金平均餘額增加所賺取的利息，這是由於我們在2017年11月首次公開募股獲得的淨收益。

債務損失

2018年6月29日，我們終止了貸款協議。因此，我們記錄了60萬美元的債務損失，這是與貸款有關的債務貼現和最後支付費用。

2017年12月31日和2016年12月31日終了年度比較

下表彙總了我們截至2016年12月31日和2015年12月31日終了年度的業務結果(千)：

研發費用

研究和開發費用減少了460萬美元，從2016年12月31日終了年度的百萬美元降至2017年12月31日終了年度的百萬美元。下表彙總了截至2017年12月31日和2016年12月31日的研究和開發費用(千)：

研究和開發費用減少的主要原因如下：

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一般費用和行政費用

一般費用和行政費用增加了130萬美元，從2016年12月31日終了年度的410萬美元增加到2017年12月31日終了年度的540萬美元。下表彙總了截至2016年12月31日和2017年12月31日終了年度的一般開支和行政費用(千)：

一般費用和行政費用增加的主要原因如下：

利息收入(費用)，淨額

利息收入(費用)，淨額包括現金、現金和短期投資的利息收入、未償債務的利息費用以及與認股權證的公允價值和其他債務發行成本有關的債務貼現。利息收入(支出)淨額從2016年12月31日終了年度的(20萬)百萬美元增至2017年12月31日終了年度的(40萬)美元。淨支出增加的原因是，與2016年5月我們的信貸安排相關的債務發行成本較低，以及由於我們的首次公開募股完成前現金、現金和投資餘額的平均減少，這一期間的利息收入減少。

其他收入(費用)，淨額

其他收入(費用)，淨額主要包括與我們的信貸設施有關的認股權證的公允價值的非現金變化。

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流動性與資本資源

流動資金來源

從成立到2018年12月31日，我們通過銷售可轉債優先股獲得的總收入(百萬美元)、信貸設施下的現金100萬美元，以及我們於2017年11月完成的首次公開募股(IPO)淨收入100萬美元，為我們的業務提供了資金。截至2018年12月31日和2017年12月31日，我們的現金和現金總額分別為約100萬美元和100萬美元。

2018年6月29日，我們與太平洋西部銀行簽訂了貸款和擔保協議。“附屬貸款協議”提供了高達100萬美元的定期貸款本金，其中約有100萬美元是在我們簽訂協議時提供的，其中我們用了大約850萬美元來償還與我們簽訂的現有貸款和擔保協議下的未償貸款。根據“再優惠貸款協議”，利率高於5.0%，即當時的最優惠利率。

根據“貸款協議”的規定，償還時間表只規定支付18個月的利息，從2018年7月開始。“備用貸款協議”規定，在我們收到至少5000萬美元來自出售股票證券的毛收入或在12月31日前從戰略夥伴關係中支付現金後，將上述18個月的期限延長至24個月。除利息期外，貸款償還時間表規定每月可按月支付30或24筆相等的本金加利息(視屬何情況而定)。我們可選擇將定期貸款的未償還餘額全數付清，但須繳付0%至2%的費用，視乎貸款何時發生而定。此外，如果我們關閉一家或多家公司，在此基礎上我們獲得總額至少為100萬美元的總收入，則“貸款協議”要求我們向太平洋西部銀行支付一次費用，即相當於(A)200，000美元，如果這一費用是在6月30日或之前支付的，或(B)向太平洋西部銀行支付，即相當於(A)200，000美元，如果是在6月30日或之前支付的，或者(B)美元。如果這種費用是在6月30日以後支付的，則對此義務再轉嫁到另一項貸款協議的終止。6月29日的定期貸款安排。

根據“貸款協議”，除知識產權外，我們的所有資產均由一家公司擔保。“貸款協議”載有我們的習慣表述、契約和契約，包括限制我們活動的消極契約，例如處置我們的業務或某些資產、增加債務或償還其他債務、進行某些投資和宣佈紅利、收購或與另一實體合併、與附屬公司或知識產權進行交易等。“貸款協議”規定的義務在發生指定的違約事件(包括我們的業務、業務或財務或其他條件的重大不利變化)時，將受到加速的影響。

現金流量

下表提供了截至12月31日、2018年、2017年和2016年12月31日、2018年、2017年和2016年的現金流量信息(千)：

用於經營活動的淨利潤

經營活動中使用的現金主要是根據非現金費用和營運資本組成部分的變化調整後的淨虧損造成的。

2018年12月31日終了年度用於經營活動的淨現金為200萬美元，而2017年12月31日終了年度為200萬美元。用於業務活動的現金增加100萬美元，原因是：

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2017年12月31日終了年度用於經營活動的淨現金為200萬美元，而截至2016年12月31日的年度為200萬美元。業務活動所用現金減少230萬美元，原因是：

投資活動提供的淨資本(用於)

2018年12月31日終了年度投資活動使用的淨現金為30萬美元，而2017年12月31日終了年度投資活動提供的現金淨額為300萬美元。投資活動現金流量減少的原因是2017年12月31日終了年度的短期投資減少了100萬美元，但由於我們將短期投資轉化為現金和現金，以便為我們的業務提供資金，這一數字被同期120萬美元的投資購買額部分抵消。在截至2018年12月31日的一年中，我們沒有進行任何短期投資。

在2017年12月31日終了年度，投資活動提供的現金淨額為200萬美元，而2016年12月31日終了年度用於投資活動的現金淨額為100萬美元。投資活動現金流量增加100萬美元，原因是短期投資減少了100萬美元，短期投資增加了480萬美元，因為我們將短期投資轉化為現金和現金，為我們的業務提供資金。

資金活動提供的淨資金(用於)

2018年12月31日終了年度用於籌資活動的現金淨額為70萬美元，而2017年12月31日終了年度融資活動提供的現金淨額為100萬美元。2018年包括1，050萬美元用於支付我們的信貸安排，以及20萬美元用於支付首次公開發行(IPO)費用，這些費用包括在2017年12月31日的應付賬款和應計費用中。這些付款被我們新的信貸機制下收到的約100萬美元收益和股票期權操作中收到的10萬美元部分抵消。2017年12月31日終了年度融資活動提供的淨現金可歸因於我們2017年11月首次公開募股獲得的淨收入100萬美元，部分由30萬美元債務抵消。

2017年12月31日終了年度融資活動提供的現金淨額為200萬美元，而2016年12月31日終了年度為340萬美元。融資活動提供的現金增加了100萬美元，原因是我們在11月首次公開募股獲得的淨收入約為百萬美元，部分由30萬美元的債務抵消。

所需經費

我們預計，我們的開支將增加與我們正在進行的活動，特別是當我們繼續研究和開發，為我們的產品候選人啟動後期臨牀試驗，並尋求市場批准。此外，如果我們獲得任何產品候選人的營銷批准，我們預計將承擔大量的商業化費用與產品銷售，營銷，製造和分銷。因此，我們需要為我們的持續業務獲得大量額外資金。如果我們不能在必要或有吸引力的條件下籌集資金，我們將被迫推遲、減少或取消我們的研究和開發計劃或未來的商業化努力。

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我們相信，截至2018年12月31日，我們的現金和現金將使我們能夠至少在2020年上半年為我們的運營開支和資本支出提供資金。我們基於可能被證明是錯誤的假設作出了這一估計，我們可能比目前預期的更快地使用我們現有的資本資源。我們未來的資本需求將取決於許多因素，包括：

找出潛在的產品候選者並進行測試和臨牀試驗是一個耗時、昂貴和不確定的過程，需要數年的時間才能完成，而且我們可能永遠無法產生必要的數據或結果，以獲得營銷批准並實現產品銷售。此外，我們的產品候選人，如果獲得批准，可能不會取得商業成功。我們的商業收入，如果有的話，將來自銷售的產品，我們不期望在許多年，如果是在商業上提供。因此，我們需要繼續依靠額外的資金來實現我們的業務目標。我們可能無法以可接受的條件獲得足夠的額外資金，或根本無法獲得足夠的額外資金。

在此之前，如果有的話，由於我們能夠創造大量的產品收入，我們期望通過股權發行、債務、戰略聯盟和許可證安排的結合來滿足我們的現金需求。除我們的信貸安排外，我們沒有任何已承諾的外部資金來源。如果我們通過出售股權或可轉換債務證券籌集額外資本，您的所有權權益可能會被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他可能對您的共同權利產生不利影響的優惠。如果有額外的債務融資，則可能涉及包括限制我們採取具體行動能力的限制性盟約的協議，例如額外債務、作出資本支出或宣佈紅利，這些可能對我們開展業務的能力產生不利影響。

如果我們通過與第三方的技術、戰略聯盟或許可安排籌集資金，我們可能必須對我們的技術、未來收入來源、研究項目或產品候選人擁有寶貴的權利，或者以對我們不利的條件授予許可證。如果我們無法通過股本或債務籌集額外資金

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如有需要，我們可能會被要求延遲、限制、減少或終止我們的產品開發或未來的商業化努力，或授予開發和銷售我們本來希望開發和推銷的產品的權利。

合同義務

下表彙總了截至2018年12月31日到期日我們的重大合同義務(千)：