424B7

我們的普通股中有多達3000萬股是由這裏提到的出售股票的股東提供的。出售股票的股東將透過貸款安排，向承銷商的附屬機構借入該等股份，同時發行我們將於2025年發行的4.50%可轉換高級債券(可轉換債券)的本金總額為2億元，但不包括承銷商向我們購買最多30，000，000元可轉換債券本金的選擇權，如有的話，只供支付超額撥款，哪個附屬公司(股票借款者)正在向我們借款。借入的股份是與這項交易有關的新發行的股份，在本合同所述的股份借貸安排到期或提前終止時，我們將註銷或持有這些股份。

我們預計，出售股票的股東將出售借來的股票，並利用由此產生的空頭頭寸，對他們對我們可轉換票據的投資進行初步對衝，這些債券將根據單獨的招股説明書和附帶的招股説明書以同時發行的方式發行。出售股票的股東可以通過股票借方或其附屬公司，不時以各種價格出售借入的股票，從而進行此類交易。出售股票的股東將從出售借來的股份中獲得所有的淨收益，我們將不會收到其中任何收益，但我們將從股份借款者處收取每股0.01美元的一次性象徵性費用，用於使用借來的股份。

借來的股票可在交易中出售，其中可能包括整筆銷售、在 Nasdaq全球選擇市場(納斯達克交易所)上的銷售、在場外市場，根據談判交易或其他方式進行的銷售。參見“股份租賃協議”的説明；同時發行可轉換債券。在此，借來的股票的交付以可轉換票據的同時發行為條件。

我們的普通股在納斯達克上市，代號為OPK。上一次報告的納斯達克普通股在2月1日( 2019年)的售價是每股3.59美元。

投資我們的普通股涉及風險。請參閲本招股説明書補編第S-15頁開始的“風險因素”，以及我們向證券交易委員會(SEC)提交的文件，這些文件是在此參考中納入的，以獲取更多信息。

美國證券交易委員會和任何國家證券委員會均未批准或不批准發行這些證券，也未確定本招股説明書或所附招股説明書是否真實或完整。任何相反的陳述都是刑事犯罪。

(一九二九年二月四日)


	頁
招股章程

關於這份招股説明書補編		S-II
招股章程補充摘要		S-1
危險因素		S-15
關於前瞻性信息的警告聲明		S-57
收益的使用		S-59
股利政策		S-60
選定財務數據		S-61
股份租賃協議的描述；可轉換票據的同時發行		S-62
出售股東		S-64
美國聯邦所得税對非美國持有者的重要考慮		S-69
分配計劃		S-73
法律事項		S-74
專家們		S-74
在那裏你可以找到更多的信息		S-74
以提述方式將某些資料納入法團		S-74

招股説明書


關於這份招股説明書			1
危險因素			1
關於前瞻性聲明的警告性聲明			1
我們公司			3
收益的使用			4
出售股東			4
稀釋			5
股本描述			5
債務證券説明			10
保存人股份説明			22
認股權證的描述			25
採購合同説明			28
單位説明			29
證券的法定所有權			30
分配計劃			33
法律事項			36
專家們			36
在那裏你可以找到更多的信息			36
以提述方式將某些資料納入法團			36

我們未授權任何人提供任何資料或作出任何申述，但在本招股章程增訂本、所附招股章程或我們已擬備的任何免費書面招股書中所載或包含的資料或申述除外。我們對其他人可能給你的任何其他信息的可靠性不負責，也不能保證它的可靠性。本招股章程及隨附招股章程僅在此要約出售所借來的股份，但只在合法的情況下及在合法的司法管轄區內出售。本“招股説明書補編”和所附招股説明書中所載的資料僅在這些文件的有關日期時才能提供。

斯-我

這份招股説明書補充和附帶的招股説明書是我們使用貨架註冊程序向證券交易委員會提交的關於表格S-3的登記聲明的一部分。本文件由兩部分組成。第一部分由本招股説明書補充部分組成，它為您提供了有關此產品的特定信息。第二部分包括附帶的招股説明書，其中提供了更多的一般性信息，其中有些可能不適用於此次發行。一般來説，當我們只提到招股説明書時，我們指的是這兩個部分的合併。本招股説明書可添加、更新或更改所附招股説明書中的信息。如果我們在本招股章程補編中所作的任何陳述與所附招股説明書中的聲明不一致，或在此或其中所包含的任何文件，則本招股章程補編中所作的陳述將被視為修改或取代所附招股説明書中所作的陳述以及這些文件。

本招股説明書及其附帶的招股説明書與發行借來的股份有關。在購買任何借來的股票之前，我們懇請您仔細閲讀本招股説明書和附帶的招股説明書，以及本文及其中所包含的信息，如在標題下所描述的，您可以在標題下找到更多信息和引用某些信息。這些文件包含了您在作出投資決定時應該考慮的重要信息。

您應僅依賴於本招股説明書補充文件、隨附招股説明書和我們授權的任何免費書面招股説明書中所包含的或以參考方式納入的信息。如本招股章程補編所載的資料與所附招股章程或在本招股章程增訂本日期之前提交併以參考方式合併的任何文件所載的資料有不同或有不同之處，則本招股章程補編內的資料將予以控制。在作出投資決定前，你應先閲讀本招股説明書的增訂本、附帶的招股説明書、以參考方式納入本招股説明書的文件及隨附的招股説明書，以及我們已授權與本發行有關的任何免費書面招股説明書。

我們引用的文件中所載的行業和市場數據及其他統計資料是根據管理部門自己的估計、獨立出版物、政府出版物、市場研究公司的報告或其他已出版的獨立來源提供的，在每種情況下，管理層都認為是合理的估計數。雖然我們相信這些消息來源是可靠的，但我們尚未獨立核實這些信息。

S-II

以下我們的業務摘要突出了一些信息，包括在其他地方或通過參考納入本招股説明書補充或隨附的招股説明書。因為這只是一個摘要，但是，它並不包含對您可能重要的所有信息。您應仔細閲讀本招股説明書增訂本及其所附的招股説明書，包括本文及其所附的參考文件，這些文件在本招股説明書增訂本及所附招股説明書中以引用方式納入某些信息一節所述。您還應認真考慮本招股説明書補編中題為“風險因素”的章節和所附的招股説明書中所討論的事項，以及我們關於2017年12月31日終了年度10-K表格的年度報告和其他參考文件中所討論的事項。

我們公司

我們是一家多元化的醫療保健公司，尋求在大型和快速增長的醫療市場中建立行業領先地位。我們的診斷學業務包括生物參考實驗室，這是國家第三大臨牀實驗室，擁有核心的基因檢測業務和近300人的銷售和營銷團隊，以推動增長和利用新產品，包括4KScore前列腺癌診斷試驗克拉洛斯1辦公免疫分析平臺(正在開發中)。我們的製藥業的特點是雷丁，美國食品和藥物管理局(FDA)批准治療3或4期慢性腎臟疾病和維生素D不足的成人繼發性甲狀旁腺功能亢進症(2016年11月啟動)，OPK 88004，一種選擇性雄激素受體調節劑，我們已經研究了良性前列腺增生，但我們正在探索其他潛在的適應症，以及OPK 88003，2型糖尿病和肥胖症的一到兩週一次或兩次的氧磷調節蛋白，是GLP-1型胰高血糖素受體雙激動劑(2b期)中的一種臨牀高級藥物候選藥物。我們的製藥業務還包括hGH-CTP，這是一種每週一次的人體生長激素注射(第三階段)，並與輝瑞公司(Pfizer Inc.)合作。(輝瑞公司)。

我們在西班牙、愛爾蘭、智利和墨西哥經營已建立的製藥業務，這些業務正在產生收入，我們期望從中產生積極的現金流，並促進我們目前正在開發的產品的未來市場進入。我們有一家開發和商業供應藥品公司，以及一家在愛爾蘭的全球供應鏈經營和控股公司，我們期望這些公司將在開發、製造、銷售和批准以高效能產品為重點的各種藥品方面發揮重要作用。我們還在以色列擁有一家特殊的活性藥物成分製造商，我們期望這將促進我們為我們的專有分子診斷和治療產品開發分子和化合物管道。

我們是特拉華州的公司。我們的主要執行辦公室在 4400比斯坎大道，邁阿密，佛羅裏達州33137。我們的電話號碼是(305)575-4100。我們在www.opko.com。我們網站上所載或可通過我們的網站訪問的信息不構成本招股章程補編或所附招股説明書的一部分。

當前產品和服務及相關的市場

診斷學

生物參考實驗室

通過美國第三大全面服務臨牀實驗室-生物參考，我們提供醫療服務提供者在檢測、診斷、評估、監測和檢測方面所使用的全面實驗室檢驗服務。

S-1

治療疾病，包括深奧試驗、分子診斷、解剖病理學、遺傳學、婦女保健和矯正保健。我們在全國範圍內向醫師辦公室、診所、醫院、僱主和政府單位銷售這些服務，最大的業務集中在紐約、新澤西、佛羅裏達、德克薩斯、馬裏蘭、加利福尼亞、賓夕法尼亞、特拉華、華盛頓、伊利諾伊和馬薩諸塞州的大都市區。

BioReference擁有近300人的銷售團隊和營銷團隊，擁有大約200個病人服務中心的網絡。

我們的生物參考實驗室測試業務包括常規測試和深奧測試。常規檢查測量各種健康參數，如心臟、腎臟、肝臟、甲狀腺和其他器官的功能，包括血細胞計數、膽固醇水平、懷孕、濫用藥物和尿檢等。我們通常每天工作24小時，每年365天，並在24小時內執行和報告大多數常規測試結果。

我們進行的深奧測試需要精密的設備和材料，高技能的人員和專業的關注。祕密測試的排序頻率低於常規測試，並且價格通常高於常規測試。深奧的試驗包括與內分泌學、遺傳學和基因組學、免疫學、微生物學、艾滋病毒測試、分子診斷、下一次生成測序、腫瘤學、血清學和毒理學有關的測試。

通過生物參考，我們在以下高度專業化的實驗室運作：

生物參考實驗室。生物參考是我們的核心臨牀測試實驗室，提供自動化、高容量的常規檢測服務、STAT測試、信息學、HIV、Hep C和其他分子測試。

GenPath(腫瘤學)。國家腫瘤學的專家在癌症病理學和診斷，以及作為分子診斷。核心測試包括Flow，IHC，微陣列，FISH，ISH，形態學和全功能腫瘤學.

GenPath(婦女健康)。性傳播感染的創新技術平臺使全國範圍擴大，來自41個州的樣本，包括圖像導向的PAPS分析、HPV+和性傳播感染檢測。

基因Dx。行業領先的國家實驗室檢測稀有和極罕見的遺傳病，具有國際範圍，對來自50多個國家的標本進行測試。

拉巴託裏奧·布埃諾·薩洛德。致力於為美國講西班牙語的人口服務的國家測試實驗室，在那裏所有的業務都是用西班牙語進行的，包括病人和醫生之間的交流。

我們擁有全國所有實驗室中最大的營銷人員之一，擁有專門從事泌尿外科、腫瘤學、婦女健康、基因檢測和矯正健康的銷售和營銷小組，以及向大型機構銷售的交叉小組。我們所有的銷售和營銷人員都以雙重身份運作，既是營銷代表，也是客户支持代表，我們相信這將提供更好的客户服務，並與我們的客户建立牢固的聯繫。

我們預計，由於美國人口老齡化、患者意識到實驗室檢測的價值、檢測成本下降、發展先進和專門的疾病檢測和管理測試，臨牀實驗室檢測行業將繼續增加檢測量，人們更多地認識到早期檢測和預防是降低醫療保健成本的一種手段，以及在遺傳學、基因組學和個性化醫學方面正在進行的研究和開發。我們的使命是被我們的客户公認為臨牀實驗室測試、信息和相關服務的主要提供者。

S-2

生物參考為我們提供了一個重要的診斷商業基礎設施營銷和銷售，在2018年接近1100萬病人。此外，其龐大的管理下護理專家小組補充了我們的努力，以確保付款人認識到我們的診斷和實驗室測試對於償還目的價值。我們繼續利用BioReference的全國營銷、銷售和分銷資源，以及其近300人的銷售和營銷團隊，以提高對 our 4KScore測試的銷售和補償，這是一項實驗室開發的血液測試，為侵襲性前列腺癌提供了個性化的風險評分。我們計劃繼續利用BioReference商業基礎設施和能力，以及它與付款人之間廣泛的關係，將維和廳正在開發的其他診斷產品商業化，包括克拉洛斯1.

4KScore測試

我們提供4KScore通過我們位於新澤西州埃爾姆伍德公園的生物參考實驗室進行測試。我們開始出售 4KScore測試分別於2014年3月在美國、2014年9月和2015年1月在歐洲和墨西哥進行。這，這個，那，那個4KScore試驗是一項實驗室開發的試驗，測定四種不同的前列腺衍生的激肽釋放酶蛋白的血漿水平：總PSA、遊離PSA、完整PSA和人激肽釋放酶-2(HK2)。然後將這些生物標誌物與患者的年齡、指直腸檢查(DRE)狀態(結節 /無結節)和先前陰性活檢狀態(是/否)結合，使用專有算法計算髮現Gleason評分7或更高的風險(概率)。在中使用的四種激肽釋放酶生物標記板4KScore測試是基於數十年來科學家在紀念斯隆-凱特林癌症中心和領先的歐洲機構進行的研究。瑞典隆德大學、芬蘭圖爾庫大學和紐約斯隆凱特林紀念癌症中心的調查人員也證實，4KScore檢測可將50歲或60歲的PSA升高的男性的前列腺轉移和死亡率的20年風險分層。

這，這個，那，那個4KScore這項測試是由維和廳制定的，並在對1 012名和366名男子分別進行的兩項前瞻性、盲目的研究中加以驗證。第一項研究是在美國26個泌尿外科中心的合作下完成的，第二項研究是在美國的八個VA中心進行的，這些中心主要是非洲裔美國人。非裔美國人被診斷患前列腺癌的可能性是白人男性的1.7倍，死於前列腺癌的可能性是白人男性的2.2倍。結果表明4KScore無論種族如何，檢測在前列腺活檢前預測高級別癌 (格里森7分或更高)的存在是非常準確的。來自盲目的、前瞻性的美國臨牀驗證研究的全部數據已經發表在同行評審的醫學雜誌上。

這兩項研究的臨牀數據證明瞭4KScore對患有高級別、侵襲性前列腺癌的男性和那些沒有發現癌症或低度或懶散型前列腺癌的男性進行鑑別。在曲線(AUC曲線)分析下，按面積測量的判別係數大於0.80，明顯高於先前開發的測試。此外，4KScore測試顯示，很好的風險校準，表明了一個單獨的病人，包括白種人和非洲美國人的結果的準確性。AUC的高價值和良好的風險校準使4KScore測試結果為泌尿科醫生和患者是否進行前列腺活檢的共同決策提供了有價值的信息。

一項單獨的臨牀效用研究表明4KScore試驗導致活組織檢查減少了64.6%。研究，4KScore^®測試降低了前列腺活檢率在社區和學術泌尿外科實踐，發表在一個同行評審的醫學期刊。這項研究包括美國35位學者和社區泌尿科醫生所見的611名患者，評估了4KScore檢查泌尿科醫生-病人決定是否對有異常PSA和或DRE結果的男性進行活檢。對病人的檢測結果分為低風險組(4KScore試驗結果對活檢的影響)。

S-3

這，這個，那，那個4KScore測試已被授予第一類CPT^®由ama(cpt代碼 81539)編寫的代碼。保險公司和政府付款人使用CPT代碼來描述醫療保健服務和程序。第一類CPT代碼對於促進政府項目(如醫療保險和醫療補助)以及作為私人保險項目的的報銷至關重要。

國家綜合癌症網絡(NCCN)包括4KScore測試作為推薦測試在他們的2015，2016，2017和2018年前列腺癌早期檢測指南中。提出這項建議的小組的結論是，4KScore試驗是指在第一次前列腺活檢之前，或在陰性活檢之後使用，以幫助病人和醫生進一步確定高級別癌症的可能性。此外，歐洲泌尿外科協會前列腺癌指導小組還包括4KScore在 2018 eau前列腺癌指南中進行測試，其結論是4KScore作為一種比PSA試驗具有更大特異性的血液試驗，在第一次前列腺活檢之前或在陰性活檢後使用，以幫助患者和醫生進一步確定高級別癌症的可能性。

我們已經並將繼續作出重大努力，爭取為4KScore測試一下。我們已經從至少一個國傢俬人支付者那裏獲得了一個積極的覆蓋範圍決定，並從幾個區域支付方那裏獲得了定價協議。我們在新澤西的實驗室的當地醫療保險管理承包商Novitas解決方案(Mac)為4KScore2018年5月進行測試，屆時將有一段公眾評論期，截止於2018年7月5日。我們在Novitas的一次公開會議上作了口頭陳述，並提交了大量證據和數據，以處理在不覆蓋範圍確定草案中提出的意見。在2019年1月，Novitas發佈了一份關於未來不覆蓋範圍確定的通知。4KScore測試將於2019年3月20日生效。我們正在評估對這一決定提出上訴的備選方案，並與醫療保險和醫療補助服務中心(CMS MECH)一起採取其他步驟，以便撤銷或撤銷這一決定。

關注點診斷

Opko診斷學有限責任公司，前身是Claros診斷學公司，開發了一種新的診斷儀器系統，以提供快速、高性能的血液測試結果。關注點背景。這項技術只需要在測試盒中引入一滴指尖血，然後再進行定量測試。該儀器在一次性可用盒式磁帶上進行測試，這是一種基於微流體的診斷測試系統。信用卡大小的測試盒與先進的臺式分析儀一起工作，在幾分鐘內提供高性能的定量血液測試結果，並允許將複雜的免疫檢測從集中參考實驗室轉移到醫師辦公室、醫院護士站或其他分散的地點。

我們在2017年年中完成了PSA測試的多次體外分析驗證和現場使用試驗，並於2017年11月向FDA提交了Claros Analyzer和Sangia總PSA測試的營銷前授權(PMA)。對疑為前列腺癌患者的主要臨牀研究發現，Sangia總PSA試驗將Dre的靈敏度提高到91%，發現前列腺癌的靈敏度是DRE的2.9倍。FDA於2019年1月批准了使用Claros分析儀進行Sangia總PSA測試的PMA。我們還打算開始一項睾酮診斷測試的臨牀試驗。關注點系統。我們希望充分利用BioReference公司的營銷、銷售和分銷資源來啟動克拉洛斯1系統和相關的診斷測試在美國。

我們目前還在努力為我們的關注點系統，包括甲狀旁腺激素(PTH)和維生素D，我們相信這項技術有更多的應用，包括傳染病，心臟病，婦女的健康和伴隨診斷。

S-4

我們啟動了雷丁，我們的主要腎產品，於2016年11月在美國市場上市。2016年6月，FDA批准雷丁(Br)緩釋膠囊治療3、4期慢性腎病(CKD)和維生素D不足成人繼發性甲狀旁腺功能亢進(SHPT)，其定義為血清總 25-羥維生素D水平低於30 ng/mL。雷丁是一種專利的延長釋放產品，含有30微克的一種叫做鈣菲二醇 (25-羥基維生素D 3)的促荷爾蒙。

我們擁有一支79人高度專業化的銷售、營銷和市場準入團隊，致力於銷售和商業化。雷丁截至2018年12月31日。與2017年第四季度和2018年第三季度相比，共計雷丁2018年第四季度，處方數量分別增加了約141%和17%。目前正在努力爭取更廣泛的商業保險和D部分保險雷丁。截至2018年年底，我們已經為超過70%(70%)的美國保險公司簽訂了商業和部分保險。

與的發射有關雷丁我們還參與了一項正在進行的全面的市場教育運動，強調在治療SHPT方面未得到滿足的需求，包括在社區外聯方案中利用關鍵的輿論領袖，如演講者、顧問局和病人倡導方案。

2016年5月，我們與Vifor Fresenius醫療保健腎製藥公司(VFMCRP)合作開發雷丁在歐洲、加拿大、墨西哥、澳大利亞、韓國和某些其他國際市場，用於治療3、4或5期CKD和維生素D缺乏患者的SHPT。根據該協定的規定，維和廳收到了5 000萬美元的預付款項。我們還收到了一筆200萬美元的付款，這是由市場營銷批准的。雷丁在加拿大，並將獲得高達2.3億美元的額外監管和銷售為基礎的里程碑。此外，VFMCRP將按產品銷售的百分比支付維和部分級的兩位數字的版税，從十幾歲到二十歲中期不等，或者在產品開始銷售時支付最低版税(以較大者為準)。Opko和VFMCRP也在合作開發一種新的劑型並將其商業化。雷丁用於血液透析患者的SHPT治療。Opko授予VFMCRP在美國市場獲得這種劑型的權利的選擇權；如果實施，維和廳將獲得高達5.55億美元的額外里程碑和兩倍位的版税。

2017年10月12日，我們與日本煙草公司簽訂了開發和許可協議(簡稱JT協議)。(JT)授予JT發展和商業化的專有權利雷丁在日本(日本JT領土)。對JT的許可包括治療和預防性使用產品用於(一)在患有CKD的非透析和透析患者中使用SHPT，(二)佝僂病和(三)骨軟化症，以及可能添加到許可範圍內的“JT協議”條款範圍內的其他跡象。根據“JT協定”的條款，維和廳收到了600萬美元的初步預付款項，我們還收到了另一筆600萬美元的里程碑付款，這是由維和部在美國開展的第二階段研究引發的。雷丁透析病人。在日本煙草公司實現某些監管和發展里程碑後，Opko也有資格獲得至多3，100萬美元的額外總額。雷丁在JT地區，和7500萬美元是JT在JT地區實現某些基於銷售的里程碑。Opko還將收到兩位數的版税，費率從低兩位數到十多歲左右在JT地區的淨產品銷售。JT將以其唯一的成本和費用負責執行所有的開發工作。

S-5

對CKD患者的研究表明，目前的研究是可行的。場外而處方藥維生素D補充劑不能可靠地提高血液中維生素D前體激素水平，並有效地治療SHPT，這是一種與甲狀旁腺分泌過多PTH有關的疾病。血PTH升高時間長，導致骨中鈣磷釋放過多，導致血清鈣磷水平升高，骨軟化(骨軟化)，血管和腎組織鈣化。SHPT影響40%-82%的3期或4期CKD患者和大約95%的5期CKD患者。

已完成的第三階段審判雷丁成功地達到了所有的主要功效和安全終點。主要的療效終點是一個應答者分析，在這個分析中，應答者被定義為在26周治療期的最後6周內，PTH比治療前基線平均下降至少30%的任何治療對象。反應率顯著提高雷丁與安慰劑治療相比，試驗和安全性及耐受性數據在兩個治療組均具有可比性。降低PTH的反應率雷丁第3期和第4期CKD均相似。完成這兩項關鍵試驗的病人在當選時再接受為期六個月的治療。雷丁在一個開放標籤的延伸研究中。擴展研究的數據表明，PTH的降低反應率隨着持續時間的延長而穩步增加。雷丁安全狀況沒有惡化的治療。

我們也在發展雷丁對於其他適應症，包括SHPT的患者維生素D不足和5期CKD 需要定期血液透析。2018年第三季度開始對這一患者羣體進行高劑量產品的第二階段研究。我們預計將在2020年下半年收到這項研究的數據。

2014年8月，我們還宣佈向FDA提交一份調查新藥申請(IndHECH)，以評估雷丁作為預防骨轉移瘤患者骨相關事件的輔助治療。我們在2014年第四季度開始了一項第一階段的劑量提升研究，研究對象是正在接受抗吸收治療的患有骨轉移的乳腺癌和前列腺癌患者。這項研究已經完成，旨在評估安全性、維生素D標記物、礦物質代謝和腫瘤進展。我們目前正在收集最後數據，不久將完成對這項研究的最後分析。

我們為雷丁在2019年1月，治療因維生素D不足而引起的肥胖手術患者的SHPT。我們打算在2019年上半年開始對這些人口進行第二階段研究。

我們的第二個最先進的腎臟產品，Alpharen(鐵片)，是一種新的和有效的非吸收的磷酸結合劑治療高磷血癥的第5期CKD患者需要定期血液透析。Alpharen(Femagate片)在慢性血液透析患者第2期和第3期試驗中對高磷血癥的治療是安全有效的。高磷血癥或血清磷升高在透析患者中很常見，與SHPT的進展和血管鈣化密切相關，兩者都會導致發病率和死亡率。腎臟是排泄的主要途徑。

S-6

從攝入的食物中吸收過量的磷。隨着腎功能的惡化，血清磷水平升高，直接刺激PTH的分泌。第5階段需要透析的CKD患者必須減少飲食中的磷酸鹽攝入量，並且通常需要通過口服磷酸鹽結合劑定期治療，以降低血清磷，以滿足改善全球預後的腎臟疾病(KDIGO HEAM) 臨牀實踐指南的建議，即應降低血清磷水平。高磷血癥導致軟組織礦化，影響約90%的透析患者。透析患者需要持續的磷酸鹽結合劑治療，以保持控制的血清磷水平。一個額外的第三階段臨牀試驗需要支持在北美和歐洲的Alpharen的營銷批准。

我們認為CKD患者人數龐大，並且由於肥胖、高血壓和糖尿病而不斷增長；因此，這個患者代表着一個巨大的全球市場機會。根據國家腎臟基金會的統計，在美國有超過4000萬人患有CKD，其中包括超過2100萬患有3或4級CKD的患者。在第5期CKD中，腎功能的缺失是最小的，大多數患者需要定期透析或腎移植才能存活。據估計，71%-97%的CKD患者存在維生素D不足，這可能導致SHPT和的衰弱後果。CKD仍然與不良結果有關，反映了目前護理標準的不足。

維生素D不足、高磷血癥和SHPT治療不足是導致CKD預後差的主要原因。我們打算髮展和商業化雷丁併為患有SHPT和/或高磷血癥的CKD患者的新的和明顯改進的護理標準奠定基礎。

武器

通過收購多倫多生物技術公司轉位治療公司，我們獲得了OPK 88004，一種口服選擇性雄激素受體調節劑(SARM)，用於治療良性前列腺肥大(BPH)和其他泌尿和代謝疾病。OPK 88004對前列腺的選擇性和拮抗作用似乎非常適合於降低前列腺增生和體積，並具有增加瘦體質量和生理功能、降低特定人羣脂肪質量等綜合治療作用。我們認為，SARMS作為各種臨牀適應症的新的合成物療法具有相當大的前景，例如與衰老和慢性疾病、癌症和骨質疏鬆有關的脆弱和功能限制。

另一項對350名男性受試者進行的第二階段研究顯示，瘦體質量和肌肉力量明顯增加，脂肪質量顯著減少，PSA水平較低。OPK 88004目前正在前列腺癌根治術患者的第二階段研究中進行研究。這項研究的主要目的是檢查OPK 88004對與此患者相關的性功能和生活質量問題的影響。一項旨在確定治療BPH患者最佳劑量的2b期額外研究於2017年11月開始，我們於2018年12月在美國完成了登記和隨機114名患者的研究。本研究的主要重點是確定OPK 88004 的最佳劑量，以降低前列腺體積和PSA水平，增加BPH患者的瘦體和脂肪質量等合成效應。來自2b期研究的盲目數據顯示，前列腺體積的測量有很大的變異性，使得從治療中評估前列腺體積是不切實際的。此外，少數受試者的肝臟酶也增加了。我們計劃中止目前的試驗，但繼續分析與研究的其他主要終點相關的數據，OPK 88004對血清PSA水平的影響，以及次級終點、瘦體質量和脂肪質量的變化。這一數據分析的結果預計將在2019年第二季度公佈。其他指徵包括治療前列腺癌患者雄激素剝奪治療相關症狀和腎透析患者睾酮水平低、肌肉無力和全身虛弱的計劃。

S-7

我們的內部產品開發計劃目前也專注於開發一種每週一次的口服牛瘤蛋白，用於治療2型糖尿病和肥胖症。我們最先進的OPK 88003產品候選品OPK 88003，一週一次用於治療2型糖尿病和相關肥胖，是胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)和胰高血糖素受體的雙重激動劑。受體在調節機體食慾、攝食、飽腹感和能量利用等方面起着不可或缺的作用。OPK 88003刺激了這兩種受體，具有調節血糖的潛力。

OPK 88003已在第2期研究中評估，其中420名2型糖尿病患者參加了一項24周的研究，其中包括12周的隨機盲階段，然後是 12周的開放標記階段。這項研究包括四支每週一次劑量的OPK 88003(10毫克、15毫克、30毫克、50毫克)、安慰劑臂和活躍的比較器臂(阿西那提德延長釋藥2mg)。這項研究於2016年2月完成。

在研究中，每週一次接受最高劑量OPK 88003肽的受試者在治療12周和24周後，與目前批准的延長釋藥、埃西那替德和安慰劑相比，體重明顯減輕。OPK 88003還降低了HbA1c，這是糖代謝的標誌，類似於Exenatide在12周和24周時的變化。

OPK 88003目前正在110個2型糖尿病患者的劑量提升階段2b試驗中進行評估，其中病人在3個月內接受劑量增加方案治療，目的是優化劑量水平，增加體重並減少不良事件，如噁心和嘔吐。病人登記工作於2018年6月完成。患者將在研究中接受總共30周的治療。我們預計將在2019年第一季度收到這項研究的數據。關鍵的主要終點將是HbA1c和次級終點，如減肥，血脂概況和安全性也將進行分析。

我們相信奧辛託丁有可能成為治療肥胖和II型糖尿病患者的一種安全、長期的治療方法，代表着巨大的市場機會。全世界有3.8億多人患有糖尿病，其中約90%患有II型糖尿病。據世界衞生組織稱，有5億多人嚴重超重或肥胖。

生物製品

我們的生物製品業務專注於開發和商業化已獲批准的治療性蛋白質的長效專利版本。我們的創新平臺技術之一使用了一個短的、自然發生的氨基酸序列-羧基末端肽(Ctp)，它的作用是減緩它所附着的治療蛋白從體內的去除。這種CTP可以很容易地連接到廣泛的現有治療蛋白，穩定血液中的治療蛋白，並延長其壽命，而不會增加毒性或喪失所需的生物活性。我們正在使用CTP技術開發某些現有治療蛋白的新的專有版本，這些蛋白質比沒有CTP的治療蛋白壽命更長。我們相信，我們的產品將有很大的改善治療概況和獨特的市場優勢。

HGH-CTP

我們的主要產品候選產品使用CTP，hGH-CTP，是一種用於治療生長激素缺乏症(GHD)的重組人生長激素產品。GHD是一種垂體疾病，導致兒童矮小及兒童和成人的其他身體疾病。

2014年12月，我們與輝瑞公司簽訂了一項全球獨家協議，為成人(成人GHD)和兒童(兒童)治療GHD開發hGH-ctp並將其商業化。

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GHD)，以及治療胎齡較小的兒童生長衰竭的方法(SGA HEAM)。與交易有關，我們授予輝瑞獨家許可證使hGH-CTP在世界範圍內商業化，我們收到了2.95億美元的不可退款和不可信用的預付付款，有資格在實現某些監管里程碑後再獲得2.75億美元。此外，我們有資格獲得與成人GHD的hGH-CTP商業化相關的初始分級版税，其百分比從高到20多歲不等。當hgh-ctp在某些主要市場推出hgh-ctp後，特許權使用費將轉向hgh-ctp和輝瑞捷諾品(Pfizer)的地區性、分層毛利分享。^®.

根據我們與輝瑞的協議，我們將領導 hGH-CTP項目的臨牀開發活動，並將負責資助關鍵適應症的開發項目，其中包括成人和兒童GHD和兒童SGA。輝瑞將負責所有的開發費用，額外的適應症，以及所有的營銷後研究。此外，輝瑞將資助所有跡象的商業化活動，並領導全球發展計劃所涵蓋的製造活動。

GHD是在垂體分泌的生長激素分泌中斷時發生的。由於生長激素在促進機體生長髮育中起着關鍵作用，並參與肌肉蛋白質的產生和脂肪的分解，激素的減少影響着許多身體過程。HGH用於長期治療內源性生長激素分泌不足的兒童和成人。它治療兒童的主要適應症是GHD、SGA、腎病、Prader-Willi綜合徵和Turner‘s綜合徵。在成人中，主要的指徵是替換內源性生長激素和治療艾滋病所致的體重減輕。使用hGH的患者每週接受六、七次注射。這對兒科病人來説是特別沉重的負擔。我們相信一個巨大的市場機會，為更長時間的hGH版本，將需要較少的注射。

我們第三階段的hGH-CTP 試驗於2016年12月開始，病人登記工作於2018年8月完成。這項全球研究是一項225例兒童GHD患者的研究，旨在評估hGH-CTP與每天注射熱那託品的每週治療情況。hGH-CTP在21多個國家的多區域研究中以PEN裝置交付.GHD患者將每週接受為期12個月的治療。我們預計將在2019年第四季度進行這項研究的數據分析。除了第三階段的兒科研究外，我們還繼續進行我們正在進行的第二階段兒科開放標記的hGH-CTP延伸研究。第二階段的兒童患者已接受hGH-CTP治療超過四年，有些患者已超過5年。在這項研究中，我們已經把所有的兒科病人都換成了一次性鋼筆裝置。我們還在日本啟動了一項44例兒童GHD患者的研究，這項研究已接近完成。HGH-CTP在美國和歐洲為成人和兒童GHD制定了孤兒藥物名稱。

在 2016年12月，我們宣佈了初步的對線數據從我們的第三階段，雙盲，安慰劑對照研究hGH-CTP成人GHD。這項多國、多中心的研究採用了hGH-CTP和安慰劑之間的 2：1隨機化方法，選擇了203名受試者，其中198人至少接受了一次研究治療。治療是通過每週注射。對線結果顯示：

活動組軀幹脂肪質量平均變化-0.4kg，安慰劑組為0；

活動組與安慰劑組之間無顯着性差異(GB0.05(p值) ；

97%的hGH-CTP和6%的安慰劑組IGF-1正常；

hGH-CTP的安全性與每日生長激素治療組一致。

雖然hGH-ctp和安慰劑在從基線到26周的軀幹脂肪質量變化的主要終點上沒有統計學上的顯着性差異，但在未致盲研究之後，我們發現

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在安慰劑組中，軀幹脂肪質量減少的異常值可能已經影響了主要的結果。我們已經完成了後自組織靈敏度分析，以評估異常值對主要端點結果的影響，使用多種統計方法。排除異常值的分析顯示， hGH-CTP和安慰劑對軀幹脂肪質量的變化有統計學意義。不排除異常值的其他分析顯示，結果好壞參半。在完成分析後，維和廳和輝瑞公司商定，維和廳可就可能提交的生物製劑許可證申請(BLA)與林業發展局進行溝通。

因子VII

除了hGH-CTP，我們正在開發一種產品，以延長因子VIIa(血友病) 使用CTP技術的壽命。2013年2月，FDA授予我們更長作用版本的凝血因子VIIa，因子VIIa-CTP，用於治療血友病患者的出血發作。目前，因子VIIa治療只能作為靜脈(IV)製劑，由於因子VIIa的半衰期短，需要多次輸注治療出血發作。此外，當用作預防性預防治療時，經常輸注是非常繁重的，特別是對兒童而言。

我們在健康志願者中進行了第1/2a期劑量提升研究和第1階段劑量增加皮下試驗，以確定我們的長期作用因子VIIa-CTP治療血友病A或B患者出血期的安全性。這兩項研究已經完成，數據評估正在進行中.將規劃進一步的管制和發展戰略。

我們相信CTP技術也可以廣泛應用於市場上的其他治療蛋白，並減少注射的數量。

原料藥

Finetech製藥有限公司(Finetech)是我們以色列為基地的子公司，開發和生產高價值、高效能的專業API。Finetech目前通過其在以色列Nesher的FDA註冊設施，生產商業原料藥或許可給美國、加拿大、歐洲和以色列的製藥公司。我們相信，Finetech公司在分析化學和有機合成方面的重要技術和經驗及其生產能力，可能在我們開發用於診斷和治療產品的專有分子和化合物的管道中發揮寶貴作用，同時從其現有的API業務中提供收入和利潤。

寡核苷酸治療學

Opko CURNA，LLC(CURNA)，前身是CURNA公司，致力於發現治療各種疾病的新藥，包括癌症、心臟病、代謝紊亂和一系列遺傳異常。CURNA平臺技術利用一種短的單鏈寡核苷酸，其基礎是通過幹擾非編碼RNA或天然反義RNA來調控蛋白質的產生。這種策略與現有的抑制蛋白質生產的方法形成了鮮明的對比.CURNA設計了一種新的治療方式，稱為AntagoNAT，並初步演示了這種方法來上調幾種與治療相關的蛋白在離體還有動物模型。

CURNA已經發現並開發出具有潛在活性的化合物，這些化合物能增加80多個關鍵蛋白的生成，這些蛋白參與了許多疾病的發生。我們正在對其中幾種化合物進行臨牀前研究。已確定一種鉛化合物用於治療Draview綜合徵。FDA和EMA批准了孤兒疾病的診斷。

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我們從默克公司獲得了滾動藥和其他神經激肽-1 (NK-1)資產.2010年12月，我們專門向TESARO公司頒發了我們領先的NK-1候選產品VARUBI(滾動劑)的開發、製造和商業化許可。(TESARO)VARUBI是NK-1受體的一種強效的選擇性競爭拮抗劑，它成功地完成了預防化療性惡心嘔吐(CINVHEAD)和術後噁心嘔吐的臨牀試驗。Tesaro公司用於口服VARUBI的NDA於2015年9月獲得FDA批准，；2015年11月，TESARO開始在美國商業推出口服VARUBI。Tesaro的VARUBI IV配方於2017年10月獲得FDA批准，商業銷售於2017年11月開始。2018年1月，更新了適用於VARUBI的包插入，其中提到了新的不良反應，包括過敏反應、過敏性休克和其他嚴重的過敏反應。2018年2月底，TESARO宣佈暫停VARUBI第四期的銷售，但將繼續支持口服產品。

根據許可證條款，我們從TESARO收到了600萬美元的前期付款，在實現某些監管和商業銷售里程碑時，我們收到了3000萬美元的里程碑付款。如果達到指定的年淨銷售額水平，我們有資格獲得高達8 500萬美元的額外商業里程碑付款。Tesaro也有義務向我們支付美國和歐洲年淨銷售額的分級版税，税率從低兩位數到低20位數不等，在美國和歐洲以外地區則以兩位數的低百分比支付。Tesaro 承擔的責任，臨牀開發和商業化的許可產品的費用。根據協議，我們將繼續收取的版税。逐國和副產品從產品首次商業銷售之日起12年內，所有獲我們許可並涵蓋展期的專利權利到期、失效或不可強制執行。

如果TESARO選擇通過第三方許可在日本開發VARUBI並將其商業化，TESARO將與我們分享與此類活動有關的所有金額，但有某些例外和扣減。除非我們提前終止TESARO的重大違反許可或破產的許可，否則許可證的有效期將一直有效。在為期三個月的書面通知中，Tesaro有權以任何理由終止許可證。Tesaro根據一項資產購買協議，於2018年6月將其在該協議下的權利和義務分配給TerSera治療公司 (TerSera Ho)。根據資產購買協議，TerSera負責美國和加拿大的VARUBI，TESARO可以繼續將VARUBY商業化^®在歐洲和世界其他地方，儘管有了TerSera的分許可證。

商業業務

我們還打算繼續利用我們的全球商業化專門知識來收購商業企業，這些企業將推動我們的增長，並提供地域多樣化的銷售和分銷機會。2015年，我們收購了EirGen製藥有限公司。(埃爾根製藥公司)，一家總部設在愛爾蘭的專業製藥公司。EirGen專注於高效能、高進入壁壘、醫藥產品的開發和商業供應。通過在愛爾蘭沃特福德的工廠，EirGen目前生產高效能的醫藥產品，並出口到50多個國家。高效價的藥物，如用於癌症化療的藥物，由於交叉污染風險，通常不適合在正常的多產品設施中生產。

到目前為止，EirGen及其商業夥伴已經在歐洲和日本向FDA提交了幾份產品申請。EirGen擁有強大的高進入藥物壁壘的研究和發展組合，我們期望迅速擴大其藥物組合。我們相信，EirGen將在開發、生產、銷售和批准多種劑型類藥物方面發揮重要作用，重點是高效能產品。

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墨西哥Opko公司(以前為藥劑師Exakta S.A.de C.V.)，從事向墨西哥的私人和公共客户生產、銷售和銷售眼科和其他藥品。墨西哥Opko公司正在使食品補充劑和櫃枱產品商業化，主要在墨西哥的仿製藥市場上生產和銷售產品，儘管它也有一些專利產品。

智利Opko(以前為製藥公司Genexx，S.A.)向智利的私營、醫院、製藥和公共機構市場銷售和分銷藥品，以獲得廣泛的適應症，包括心血管產品、疫苗、抗生素、胃腸產品和激素等。ALS分銷有限公司從事智利私營市場藥品的進口、商業化和分銷業務。ALS於2009年作為Arama labatorios y Compaía Limitada(Arama)的獨家產品經銷商開展業務，該公司在醫藥產品市場有20多年的經驗。在收購ALS方面，維和廳獲得了以前由Arama擁有的所有產品註冊和商標以及Arama名稱。我們通過阿拉瑪分發食品補充劑和櫃枱產品。

戰略投資

我們已經並可能繼續投資於其他早期公司，我們認為這些公司擁有寶貴的專有技術和為維和廳股東創造價值的巨大潛力。

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在我們同時發行可轉換票據的過程中，出售股票的股東通過股票出借安排向承銷商的附屬公司借入我們的普通股股份，借我們的股份。我們將向我們借入股票的實體稱為股票借款者。借入的股份是與這項交易有關的新發行的股份，在本合同所述的股份借貸安排到期或提前終止時，我們將註銷或持有這些股份。

我們預計，出售股票的股東將出售借來的股票，並利用由此產生的空頭頭寸，建立他們對可轉換債券投資的初始對衝。出售股東可通過股票借方或其附屬公司，不時以各種價格出售借入的股份，從而進行此類交易。出售股票的股東將從出售所借來的股份中獲得全部淨收益，我們將不會收到其中任何收益，但我們將從借入股票的人那裏收取每股0.01美元的一次性象徵性費用。

參見收益的使用，股份租賃協議的説明；可轉換票據的同時發行和分配計劃。

危險因素	在決定是否投資我們的普通股之前，您應該仔細考慮本招股説明書補充和附帶的招股説明書中的風險因素部分中所列的信息，以及在此招股説明書增訂本中包含或以參考方式納入的其他信息以及隨附的招股説明書和類似部分。

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同時，通過另一份招股説明書和附帶的招股説明書，我們提供2億美元的可轉債本金總額，但不包括承銷商的選擇權，即從我們手中購買至多30，000，000美元的可轉換票據本金，如果有的話，只用於支付超額撥款。參見股份租賃協議的説明；同時發行可轉換票據。

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對我們普通股的投資涉及高度的風險。在決定是否投資我們的普通股之前，你應該仔細考慮下面所述的風險，以及我們2017年12月31日終了年度10-K表年度報告中描述的其他風險和不確定因素，以及本招股説明書中引用的其他文件和附帶的招股説明書，以及在我們已授權用於本供品的任何免費招股説明書中。如果這些風險中的任何一種實際發生，我們的業務、財務狀況、經營結果或現金流量都可能受到嚴重損害。

與我們業務有關的風險

我們有經營虧損的歷史，在不久的將來可能無法盈利。

我們沒有盈利，自成立以來就蒙受了損失。在一段時間內，我們可能不會從銷售專利的藥品或某些診斷產品中獲得可觀的收入，而且我們在美國、智利、墨西哥、以色列、西班牙和愛爾蘭的製藥業務只產生了有限的收入，以及從銷售美國、智利、墨西哥、以色列、西班牙和愛爾蘭的藥品業務獲得的有限收入。4KScore測試我們可能無法成功地利用生物參考的全國營銷、銷售和分銷資源來提高我們的銷售和補償。4KScore測試和我們正在開發的其他診斷產品，這將對我們在一段時間內從銷售這些產品中獲得大量收入的能力產生不利影響。雷丁除智利、墨西哥、以色列、西班牙和愛爾蘭子公司銷售的產品外，是我們唯一獲準銷售的藥品。我們繼續承擔與我們的業務有關的大量研究和開發以及一般和行政費用，到目前為止，我們已將大部分財政資源用於研究和發展，包括我們的臨牀前發展活動和臨牀試驗。在可預見的將來，我們可能會因我們的業務而蒙受損失，這些損失可能會增加，因為我們將繼續我們的研究活動，併為我們的產品候選者進行開發，並尋求監管批准和許可，並準備並開始將任何已批准或通過的產品商業化，特別是如果我們無法從BioReference和我們的其他商業業務中產生利潤和現金流。如果我們無法從BioReference和我們的其他商業業務中產生利潤和現金流，我們的產品候選產品在臨牀試驗中失敗，或者得不到監管批准或許可，或者如果我們批准的產品和產品候選人不能獲得市場接受，我們可能永遠不會盈利。特別是，如果我們不能成功地商業化雷丁，我們可能永遠不會從雷丁或者實現盈利。此外，如果FDA要求我們在目前預期的基礎上進行研究，我們的開支將超出目前的預期，任何潛在的產品批准的時間可能會被推遲。即使我們在未來取得盈利能力，我們也可能無法在隨後的時期內維持盈利能力。

我們將繼續需要額外的資金，我們可能無法以可接受的條件獲得這些資金，或根本無法獲得這些資金。

截至2018年9月30日，我們的現金和現金等價物約為4 370萬美元。我們沒有產生足夠的現金流量來抵消我們的業務、研究和開發費用，我們的主要現金來源是股票的公開和私人配售，我們於1月30日發行股票，2013年1.75億美元的原始可轉換高級可轉換債券(2033高級可轉換債券)本金為1.75億美元，用於根據1933年“證券法”(“證券法”)豁免註冊的合格機構買方和經認可的私人配售投資者，我們於2018年2月發行了5，500萬美元的5，500萬美元的5%可轉換本票和我們可以使用的信貸便利。

2018年11月8日，我們與某些投資者簽訂了股票購買協議，根據協議，我們同意以每股3.49美元的收購價，向這些私人配售的投資者出售總計約2，650萬股我們的普通股(即股票)，這是納斯達克全球選擇市場上我們的普通股的收盤價。

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此日期，總採購價格為9 250萬美元。此外，我們還與主席兼首席執行官菲利普·弗羅斯特的一個附屬公司簽訂了一項信貸協議，根據該協議，貸款人承諾向我們提供6 000萬美元的無擔保信貸額度。信貸額度下的借款將按年利率10%計算，並可在任何時候償還和償還。信貸額度將於2023年11月8日到期。2019年2月1日，我們在信貸額度下借入了2880萬美元，此前在信貸額度下沒有任何欠款。我們打算以2，880萬元借款所得的收益，回購由持有該等債券的人士根據該等持有人的選擇而投標的2033年高級債券，要求我們根據有關2033年高級債券的契約條款，回購該批2033年高級債券。

我們認為，手頭的現金和現金等價物，或通過業務或通過我們的信貸額度提供給我們的現金和現金等價物，連同這項提議的收益，足以滿足我們在今後12個月後業務和債務償還方面的預期現金需求。我們根據可能被證明是錯誤的或可能會改變的假設作出這一估計，我們可能需要比我們目前預期的更早地使用我們現有的資本資源，或減少我們業務的某些方面，以保存我們的資本。

由於與我們的產品和產品候選產品的開發和商業化有關的許多風險和不確定性，我們與輝瑞、VFMCRP和JT的關係取得成功，併成功地整合了BioReference和其他收購，我們無法估計與我們目前和預期的臨牀試驗和擴大的商業業務有關的增加的資本支出和業務開支。我們未來的資本需求將取決於許多因素，包括成功的商業化雷丁、我們與輝瑞、VFMCRP 和JT的關係、由BioReference產生的現金流以及與整合BioReference和其他收購相關的成本、我們產品候選產品的研究和開發的持續進展、臨牀試驗的時間和結果以及監管批准、準備、歸檔、起訴和維護所涉及的費用，維護和執行專利要求和其他知識產權、具有競爭力的產品的地位、資金的可得性以及我們在為我們的產品和產品候選人開發市場方面的成功。在我們能夠產生足夠的產品和服務收入來滿足我們對研究、開發和運營的現金需求之前，我們將需要主要通過公共或私人股本、債務融資或戰略合作來滿足未來的現金需求。

我們獲得額外資本的能力可能取決於目前的經濟狀況以及我們無法控制的金融、商業和其他因素。美國和全球金融市場的混亂可能會對信貸的可獲得性和成本以及我們在資本市場籌集資金的能力產生不利影響。經濟狀況一直並繼續不穩定。這些市場條件的持續不穩定可能會限制我們及時更換到期債務的能力，並獲得為我們的業務提供資金和擴大業務所需的資本。此外，我們持續的經營虧損和最近涉及我們和我們的首席執行官(首席執行官)和我們董事會主席(董事長) 的訴訟增加了獲得額外資本的難度。

我們不能保證以可接受的條件向我們提供更多的資本，或根本不會對我們的業務、業務結果、流動資金、資本資源和財務狀況產生不利影響。如果我們無法在需要時獲得額外資金，我們可能不得不推遲、縮小或取消一項或多項臨牀試驗或研究和開發計劃，或完全停止手術。在我們通過發行股票證券籌集額外資金的範圍內，我們的股東可能會遭受更多的嚴重稀釋，如果有債務融資，則可能涉及限制性契約和其他繁重的條件。如果我們通過合作和許可安排籌集額外資金，就可能需要放棄對我們的技術或我們的產品和產品候選者的一些權利，或以可能對我們不利的條件授予許可證。

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臨牀前研究的積極結果和早期臨牀試驗經驗不應依賴於作為後期或大規模臨牀試驗將取得成功的證據。同樣，不能保證合作者或其他第三方所進行的研究的結果將得到積極的評價，或表明我們自己今後的研究結果。我們可能需要通過嚴格控制的臨牀試驗提供大量證據，證明我們的產品候選人要麼是(I)在藥物或III類設備方面，要麼是安全和有效的，可在不同人羣中使用其預期用途；或(Ii)就第一類或第二類裝置而言，在安全性和有效性方面與已根據“食品、藥品和化粧品法”第510(K)條銷售的設備相當。早期臨牀試驗的成功並不意味着未來的臨牀試驗將獲得成功，因為在後期臨牀試驗中的產品候選人可能無法證明足夠的安全性和有效性，使fda和其他非美國監管機構滿意，儘管在初步臨牀試驗中取得了進展。

此外，即使我們的藥物候選人在第三階段臨牀試驗或註冊試驗中達到了其主要終點，也可能得不到批准或批准。此外，我們的診斷測驗考生可能得不到批准或通過，視情況而定，儘管我們認為，臨牀或其他數據足以支持批准或批准。FDA或其他非監管機構可能不同意我們的試驗設計以及我們對臨牀前研究和臨牀試驗數據的解釋。此外，這些監管機構中的任何一個都可能改變對產品候選人的批准或批准的要求，即使是在審查和提供對關鍵臨牀試驗的協議的評論之後，該協議有可能導致FDA和其他非美國監管機構的批准。這些監管機構中的任何一個也可以批准或批准一個產品的候選產品，其數量或用途可能比我們要求的少或更多，或者批准或許可取決於昂貴的營銷後臨牀試驗的執行情況。FDA或其他非美國監管機構不得批准我們的產品候選產品成功商業化所必需或可取的標籤聲明。

我們的臨牀試驗結果可能表明，我們的產品候選可能導致不良副作用，這可能會中斷、延遲或停止臨牀試驗，從而導致FDA和其他非美國監管機構拒絕批准監管。

這些年來，由於對藥品安全的關切，藥物產品被撤銷，藥品標籤的修訂進一步限制了藥物產品的使用，並制定了風險管理方案，例如可能限制藥品分銷的風險管理方案。注意藥物安全問題可能會導致

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在更謹慎的方法，由FDA臨牀試驗。來自臨牀試驗的數據可能在安全方面受到更嚴格的審查，這可能使林業發展局或其他管理當局更有可能在完成之前終止臨牀試驗，或需要更長時間或更多的臨牀試驗，這可能會導致大量額外費用，以及在獲得批准或批准方面出現延誤或失敗，以取得比原先所要求的更有限的指示。

未能成功地將Rayaldee商業化將對我們的業務產生實質性的不利影響。

2016年6月，FDA批准了我們的NDA雷丁(鈣氟二醇)緩釋膠囊治療3、4期CKD患者的SHPT，血清總25-羥維生素D水平小於30 ng/mL。商業發射雷丁始於2016年11月。雷丁是我們唯一獲準在美國銷售的藥品，我們從產品銷售中獲得收入和實現盈利的能力在很大程度上取決於我們是否有能力有效地實現商業化雷丁。我們未能成功地商業化雷丁將對我們的業務、財務狀況、現金流量和業務結果產生重大不利影響。

此外，市場對的感知和聲譽雷丁它的安全性和有效性對我們的業務和我們的產品候選人和產品的持續接受是非常重要的。任何負面的宣傳雷丁，如發現安全問題、不良事件，甚至是關於此類事件的公開謠言，都可能對我們的業務產生重大不利影響。市場接受程度雷丁可能受到幾個因素的影響，其中一些因素不屬於我們的控制範圍，包括但不限於：

與競爭對手的產品相比，我們產品的安全性、有效性、便利性和成本效益；

批准使用範圍和市場批准範圍；

專利或規章排他性的可得性；

市場批准和進入市場的時間；

核準後正在履行的監管義務；

對這類產品貼上標籤所需的任何限制或自動黑匣子標記警告：

我們的競爭對手提供替代產品；

接受我們產品的價格；

有效的銷售隊伍和推廣工作；

我們產品的報銷水平；

在政府和私人公式化上接受我們的產品；

能夠在零售一級或在適當的護理環境下有效地推銷我們的產品；和

我們產品的聲譽。

如果雷丁如果不能獲得或失去市場接受，我們的收入將受到不利影響，我們可能被要求承擔重大減值費用，所有這些都可能對我們的業務、財務狀況、現金流和經營結果產生重大不利影響。

我們依靠與VFMCRP和JT的許可協議來開發和銷售Rayaldee。如果不維持這些許可證協議，我們將無法在全世界成功地開發和商業化Rayaldee。

2016年5月，我們全資擁有的子公司EirGen通過開發和許可證協議(VFMCRP協議)與VFMCRP合作，開發和銷售雷丁在歐洲，加拿大，墨西哥，澳大利亞，韓國和其他一些國際市場。VFMCRP的許可證可能涵蓋人類患者對該產品的所有治療和預防用途，但最初許可是用於治療或預防與甲狀旁腺功能亢進症有關的繼發性甲狀旁腺功能亢進症。

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對3、4期慢性腎臟病和維生素D缺乏/缺乏症患者。我們收到一筆不可退還和不可抵扣的預付款項5，000萬美元和一筆200萬美元的付款。雷丁在加拿大治療3或4期CKD和維生素D 不足的成人SHPT。EirGen也有資格獲得高達3500萬美元的監管里程碑和1.95億美元的基於發佈和銷售的里程碑。此外，我們有資格在產品開始銷售時獲得兩位數的版税或最低版税(以較大者為準)。“VFMCRP協議”的成功部分取決於VFMCRP負責項目的僱員的技能、經驗和努力，以及VFMCRP對VFMCRP的安排和財務狀況的承諾，所有這些都是我們無法控制的。如果VFMCRP出於任何原因，包括但不限於提前終止協議，則未能投入足夠的資源來成功開發和市場。雷丁在國際上，我們獲得里程碑付款或收取特許權使用費的能力將受到不利影響，這將對我們的財政狀況和前景產生重大不利影響。

2017年10月，我們簽署了“JT協議”，根據該協議，JT獲得了開發和商業化的專有權利。雷丁在日本。對JT的許可包括治療和預防性使用該產品，用於(一)患有CKD的非透析和透析患者，(二)佝僂病和(三)骨軟化症，以及可能被添加到許可範圍內但須遵守“JT協議”條款的其他適應症。根據“JT協議”的條款，我們在啟動第二階段研究時，初步收到了600萬美元的預付款，並收到了另外600萬美元的付款。雷丁在美國的透析患者中，我們也有資格在JT達到某些監管和發展里程碑後，獲得最多3100萬美元的額外總額。雷丁在日本，7500萬美元實現了JT的某些基於銷售的里程碑。我們還將收到分層的，兩位數的版税，費率從低兩位數到十幾歲左右，在日本的淨銷售。JT將以其單獨的成本和費用，負責執行所有必要的開發活動，以獲得所有法規的批准。雷丁在日本和所有與以下方面有關的商業活動雷丁在日本，除某些臨牀前費用外，我們已同意以最高限額償還JT。如果JT由於任何原因，包括但不限於早日終止JT協議，未能投入足夠的資源來成功開發和銷售雷丁在日本，我們獲得里程碑付款或收取特許權使用費的能力將受到不利影響，這可能對我們的財政狀況和前景產生重大不利影響。

我們與輝瑞公司的全球獨家協議對我們的業務非常重要。如果我們不成功地開發hGH-CTP和/或輝瑞公司沒有成功地將hGH-CTP商業化，我們的業務就會受到不利的影響。

2014年12月，我們與輝瑞公司簽訂了一項開發和商業化協議，內容涉及我們為治療成人GHD和兒童GHD(輝瑞協議)而長期使用的hGH-CTP。根據輝瑞協議的條款，我們收到了2.95億美元的不可退款和不可抵扣的預付款項，並且在達到某些監管里程碑後，我們有資格獲得最多2.75億美元的額外付款。此外，我們有資格獲得與成人GHD hGH-CTP商業化相關的初步特許權使用費。在為兒童ghd推出hgh-ctp後，特許權使用費將轉移到一個地區，即hgh-ctp和輝瑞(Pfizer)的cionin的分層毛利分享。^®。我們負責開發項目，並有義務支付開發費用，但在某些情況下可能會超過約定的上限。我們將超過發展上限，如果我們無法與輝瑞就超支的費用分攤以及包括髮展義務在內的其他義務達成協議，這可能對輝瑞交易和我們的總體財務狀況對我們的預期利益產生重大不利影響。如果雙方能夠獲得監管批准銷售輝瑞協定所涵蓋的產品，我們將在很大程度上依賴輝瑞成功地將這類產品商業化。與輝瑞的合作安排能否成功，在一定程度上取決於輝瑞公司負責該項目的員工的技能、經驗和努力，輝瑞對該項目的承諾，以及輝瑞的財務狀況，所有這些都是。

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超出我們的控制範圍。如果輝瑞由於任何原因，包括但不限於早日終止“輝瑞協定”，未能投入足夠的資源成功開發並將合作安排所產生的任何產品商業化，我們獲得里程碑付款或收取特許權使用費或利潤分享付款的能力將受到不利影響，這將對我們的財務狀況和前景以及我們證券的交易價格產生重大的不利影響。

我們的業務在很大程度上取決於hGH-CTP臨牀試驗的成功，以及我們是否有能力為該產品的銷售獲得監管批准。

不能保證hGH-CTP的臨牀試驗會成功或支持營銷批准，或者我們將能夠獲得該產品的營銷批准，或者我們正在開發的任何其他產品候選產品。在銷售之前，我們正在開發的產品必須經過FDA或類似的外國政府機構的批准。獲得fda批准的過程既費時又費錢，無法確定成功的結果。在獲得銷售任何藥物候選藥物的監管批准之前，我們必須進行廣泛的臨牀前測試和臨牀試驗，以證明我們的產品候選產品在人體中的安全性和有效性。雖然hGH-CTP的安全性指標與每日生長激素治療的結果一致，但進一步的檢測或病人的使用可能會破壞這些測定或出現意外的副作用。任何臨牀前研究或臨牀試驗的失敗都可能在測試的任何階段發生。這些產品的臨牀前和初步臨牀測試結果可能不一定表明將從以後或更多的廣泛測試中獲得的結果。即使在早期的試驗中取得了有希望的結果，也有可能在高級臨牀試驗中遭受重大挫折。在2016年12月，我們宣佈了我們的第三階段的初步數據，雙盲法，安慰劑對照研究hGH-CTP在成人GHD中的應用。雖然hGH-CTP和安慰劑在軀幹脂肪質量從基線到26周的變化這一主要終點上沒有統計學上的顯着性差異，但在未致盲研究之後，我們發現安慰劑組軀幹脂肪質量減少的異常值可能影響了最初的結果。我們使用多種統計方法完成了後自組織靈敏度分析，以評估異常值對主要端點結果的影響。排除異常值的分析顯示hGH-CTP和安慰劑對軀幹脂肪質量的變化有統計學意義。不排除異常值的其他分析顯示，結果好壞參半。不能保證BLA將提交，或 FDA將考慮敏感性分析或考慮該產品批准成人GHD。如果hGH-CTP的第三階段臨牀試驗不成功，或者我們無法獲得對該產品的監管批准，我們的業務將受到嚴重的不利影響，這可能會對我們的業務、財務狀況和運營結果產生實質性的不利影響。

我們的業務在很大程度上取決於我們開發、推出和從我們的診斷產品中獲得收入的能力。

我們的業務取決於我們能否成功地將4KScore測試和其他診斷產品，包括 克拉洛斯1。我們正在為這些產品的開發和商業化投入大量資源，我們不能保證能夠成功地將這些測試商業化。我們在開發、製造、銷售和銷售診斷測試方面的經驗有限。如果我們不能利用生物參考的國家營銷、銷售和分銷資源來提高銷售和償還4KScore測試和其他診斷產品，包括克拉洛斯1，我們從銷售這些產品中獲得大量收入的能力將受到不利影響。如果我們不能成功地開發、銷售或銷售我們所開發的診斷測試，包括未能獲得任何必要的監管批准、無法獲得償還或成功地集成了BioReference，我們將不會從出售這些測試中獲得任何有意義的收入。即使我們能夠開發出在市場上銷售的有效的診斷測試，一些因素也可能影響我們銷售這種測試的能力，或從銷售這些測試中產生任何重大收入，包括不受限制地：

我們有能力建立和維持適當的基礎設施，以支持商業發射和銷售我們的診斷測試，包括建立足夠的實驗室空間、信息技術基礎設施、樣品收集和跟蹤系統、電子訂購和報告系統和其他基礎設施，以及僱用足夠的實驗室和其他人員；

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通過獲得生物參考，我們對實驗室業務進行了大量投資。我們在臨牀實驗室市場上的競爭主要是基於檢測、報告和信息系統的質量、醫學界的聲譽、服務的定價和僱用合格人員的能力。我們不能在任何這些因素上成功地競爭可能導致客户的損失和我們的收入和利潤的減少。為了抵消付款人為降低臨牀化驗服務的成本和利用率所作的努力，我們需要獲得和保留新的客户和業務夥伴，並擴大實驗室業務。減少訂單、現有客户提交的樣品或付款率，而不抵消客户基礎的增長，會影響我們成功發展我們的業務的能力，並可能對我們從實驗室業務中產生利潤和現金流量的能力產生重大不利影響。

停止或召回現有測試產品，未能開發或獲得新的或改進的測試技術的許可證，或我們的客户使用新技術進行自己的測試，都可能對我們的業務產生不利影響。

有時，製造商停止或召回試劑，試劑盒或儀器，我們用於進行實驗室測試。這種中斷或召回可能會對我們的成本、測試數量和收入產生不利影響。

臨牀實驗室行業需要改變技術和引進新產品。我們能否在基因組技術和其他先進測試技術中保持領導地位，部分取決於我們是否有能力以有利的條件開發、獲取或許可新的和改進的技術，併為這些技術獲得適當的覆蓋面和補償。我們可能無法就可接受的發牌安排進行談判，亦不能肯定這些安排會在商業上取得成功的診斷測試。如果我們不能以有競爭力的速度批准這些測試方法，我們的研究和開發成本可能會因此而增加。此外，如果我們不能許可或開發新的或改進的技術來擴大我們的深奧的測試業務，我們的測試方法與我們的競爭相比可能會過時，測試的數量和收入可能會受到重大和不利的影響。

目前，大多數臨牀實驗室測試被歸類為高度或中等高度複雜程度，因此在臨牀實驗室改進修正案(CLIA HEAM)下受到廣泛而昂貴的監管。遵守CLIA的費用使大多數醫生無法在其辦公室經營臨牀實驗室，其他法律限制了醫生對實驗室擁有所有權和將化驗轉介到這樣一個實驗室的能力。實驗室設備和測試套件的製造商可以通過銷售尋求增加銷售。

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關注點向醫生提供實驗室設備，並向醫生和病人出售批准用於家庭或醫生辦公室的測試包，使用。批准用於家庭使用的診斷測試自動被認為是在CLIA下放棄的自動檢測，並且可以在醫生辦公室實驗室以及在其家中的病人進行，只有極少的監管監督。其他符合FDA標準的測試也可以被歸類為CLIA目的豁免測試。FDA對臨牀實驗室使用的儀器、試劑盒、試劑和其他設備負有管理責任，並由疾病控制中心負責對用於CLIA目的測試的複雜性進行分類。更多地批准自願放棄的試劑盒可能會導致醫生在其辦公室或在家裏的病人進行更多的檢測，這可能影響我們實驗室檢測服務的市場，並對我們的收入產生不利影響。如果我們的競爭對手開發和銷售比我們的產品和產品更有效、更安全或更便宜的產品，我們的淨收入、盈利能力和商業機會將受到負面影響。

如果我們的競爭對手開發和銷售比我們目前和未來的產品或服務更有效、更安全或更便宜的產品或服務，我們的收入、盈利能力和商業機會將受到不利影響。

製藥、診斷和實驗室測試行業具有高度的競爭力，需要不斷、廣泛地探索技術創新。這些行業的特點是技術發展迅速，競爭激烈，並大力強調專利產品。除其他外，它們還要求有能力有效地發現、開發、檢驗和獲得對產品的管理批准，以及有效地使核準的產品商業化、銷售和推廣的能力。

許多公司，包括主要製藥公司、專業製藥公司和專門生物技術公司，都在從事製藥產品的開發、製造和銷售，這些產品與我們打算使自己和通過我們的夥伴進行商業化的產品具有競爭力。我們診斷業務的競爭對手包括主要診斷公司、參考實驗室、分子診斷公司、大學和研究機構。這些公司大多擁有比我們更多的財政和其他資源，更多的研究和開發人員，更廣泛的營銷和製造組織。除其他外，這使它們能夠在更廣泛的收入基礎上進行更多的研究和開發投資，並有效地利用其研究和開發費用以及銷售和推廣費用。這也為我們的競爭對手提供了一個競爭優勢在高度競爭的產品獲取和產品內授權程序，其中可能包括拍賣，其中最高的投標人獲勝。我們的競爭對手也可能有更多的經驗和專業知識，從FDA和其他監管機構獲得營銷批准。我們無法準確地預測引進具有潛在競爭力的產品的時機或影響或它們對我們銷售的可能影響。除了產品開發、測試、批准和推廣之外，製藥和診斷行業的其他競爭因素還包括行業整合、產品質量和價格、產品技術、聲譽、客户服務和獲取技術信息。

在我們的臨牀實驗室操作，我們與三種類型的供應商在高度分散和競爭激烈的行業：醫院實驗室，醫生辦公室實驗室和其他獨立的臨牀實驗室。我們在紐約大都會地區的主要競爭對手是兩個最大的國家實驗室，即美國的Quest診斷學和實驗室公司。我們比這些國家實驗室小得多。

臨牀實驗室業務在價格和服務方面都具有很強的競爭力。實驗室檢測服務的定價通常是衞生保健提供者和第三方付費者在選擇實驗室時使用的最重要的因素之一。由於臨牀實驗室行業正在經歷重大的整合，更大的臨牀實驗室供應商能夠提高大規模自動化測試所提供的成本效益。這種整合導致了更大的價格競爭。如果有的話，我們可能無法充分提高成本效益，因此，我們的淨收益和現金流量可能受到這種價格競爭的不利影響。此外，我們還可能面臨與第三方付款人簽訂合同的變更，費用。

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如果我們的競爭對手所銷售的產品比我們目前的產品和產品候選人更有效、更安全、更容易使用或更便宜，或者比我們的產品和產品候選人更早進入市場，我們可能無法取得商業上的成功。此外，生物製藥、診斷、醫療器械和實驗室工業的特點是技術變革迅速。由於我們的研究方法集成了許多技術，因此我們很難跟上每項技術的快速變化。如果我們不能站在技術變革的前列，我們可能無法有效地競爭。競爭對手開發的技術進步或產品可能會使我們的技術、產品或候選產品過時或降低競爭力。

我們的產品開發活動可能會被推遲或停止。

我們不知道我們目前或計劃中的臨牀和臨牀前研究是否會按照時間表完成，或者根本就不會完成。此外，我們不能保證我們計劃中的臨牀前和臨牀研究將準時或完全開始.我們計劃的臨牀試驗的開始可能由於以下幾個因素而大大推遲或阻止：

在我們的臨牀試驗中，具有特定疾病類型的適當患者數量有限，競爭激烈，或者在其他情況下符合協議的納入標準，不符合任何排除標準；

我們的驗證研究所需的特定類型病患者的適當血清或其他樣本的數量有限和競爭；

有限的數目和競爭的適當地點進行我們的臨牀試驗；

延遲或未能獲得FDA或其他非美國監管機構批准或同意開始臨牀試驗；

延遲或未能為我們的臨牀試驗獲得足夠的候選產品；

要求提供我們的臨牀試驗規程所要求的藥品、診斷試驗或醫療器械，或免費進行臨牀試驗，這可能需要我們無法或不願意支付的大量開支；

延遲或未能就可接受的臨牀試驗協議條款或臨牀試驗協議與預期地點或調查人員達成協議；

延遲或未能獲得機構審查委員會(IRB)的批准，以便在未來地點進行或延長臨牀試驗；以及

沒有足夠的流動性來資助我們的臨牀前和臨牀研究。

我們的臨牀試驗的完成也可能由於以下幾個因素而被大大推遲或阻止：

病人招募和註冊率低於預期；

患者未能完成臨牀試驗；

意外安全問題；

缺乏臨牀試驗證明的療效；

以一個或多個臨牀試驗地點終止我們的臨牀試驗；

病人或醫學調查人員不能或不願意遵守我們的臨牀試驗協議；

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我們的臨牀試驗可能在任何時候被FDA、其他監管機構、任何特定地點的IRB或我們暫停或終止。此外，監管要求和指導可能發生變化，我們可能需要修改臨牀試驗規程，以反映這些變化與適當的監管當局。修改可能要求我們將臨牀試驗協議重新提交給IRBs進行重新檢查，這可能會影響臨牀試驗的成本、時間或成功完成。任何在開始或完成我們的產品候選產品臨牀試驗方面的失敗或重大延誤，都會嚴重損害我們的經營結果和財務狀況，以及我們的產品候選產品的商業前景。

林業局和其他機構的中斷也可能使必要的新藥審查和/或由必要的政府機構批准的時間變慢，這將對我們的業務產生不利影響。例如，在過去的幾年裏，包括2018年12月和2019年1月，美國政府已經關閉了幾次，某些監管機構，如FDA 和SEC，不得不對關鍵的FDA、SEC和其他政府僱員進行休假，並停止關鍵活動。如果政府長期關閉，可能嚴重影響林業發展局及時審查和處理我們提交的監管文件的能力，這可能對我們的業務產生重大不利影響。此外，政府今後的關閉可能會影響我們進入公共市場和獲得必要資本的能力，以便適當地資本化和繼續我們的業務。

我們目前在美國有79名專門的銷售和營銷團隊，如果我們不能單獨開發或保持強大的銷售、營銷和分銷能力，或者通過與營銷夥伴的合作，我們將無法成功地將Rayaldee或我們的其他醫藥產品或產品在美國商業化。

除了我們79人的專業銷售和營銷團隊外，我們致力於雷丁，我們目前在美國沒有藥品營銷、銷售或分銷能力。任何不具備或無法保持足夠的銷售、營銷和分銷能力的行為都會對藥品的商業化產生不利影響。雷丁或者我們的其他藥品或者候選人。如果我們不能成功地將我們現有和未來的藥品和候選產品商業化，無論是靠我們自己還是通過與一個或多個第三方的合作，我們的產品收入將受到損失，我們可能會遭受重大的額外損失。

我們批准的產品或產品候選人可能有不良的副作用，並導致我們的產品退出市場。

如果我們或其他人發現我們的產品造成的不良副作用：

管理當局可要求醫生和藥房增加標籤説明、具體警告、禁忌或警告；

監管部門可以撤銷對該產品的批准，並要求我們將我們批准的產品從市場上撤下；

我們可能需要改變產品的使用方式，進行更多的臨牀試驗，或者改變產品的標籤；

我們可能對如何推廣我們的產品有限制；

產品銷售可能大幅下降；

我們可能會受到訴訟或產品責任的要求；及

我們的名聲可能會受損。

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製造或設計缺陷，意外使用我們的產品，或未充分披露與使用我們的產品有關的風險，可能導致傷害或其他不良事件。這些事件可能導致與我們的產品有關的召回或安全警報(要麼是自願的，要麼是政府當局的要求)，在某些情況下，可能導致某一產品從市場上撤出。任何召回都可能導致重大成本和負面宣傳，從而減少對我們產品的需求。與我們產品的使用有關的人身傷害也可能導致產品責任索賠。在某些情況下，這種不利事件也可能造成新產品批准的延誤。

我們致力於向客户提供高質量的產品，我們計劃通過努力工作來實現這一承諾，繼續在整個組織內實施更新和改進的質量體系和概念。我們不能向您保證，我們將不會在未來的質量控制問題，這可能導致警告信和引用從FDA。如果我們將來收到林業發展局的任何警告信，就無法保證時間或費用能使我們滿意地解決這些質量問題，並使FDA感到滿意。如果我們的補救行動令林業發展局不滿意，我們可能不得不為我們的努力投入更多的財政和人力資源，林業發展局可能對我們採取進一步的管制行動，包括但不限於評估民事罰款或對我們實施同意令，這可能導致進一步的管制限制，包括第三方對我們質量體系的治理。我們無法解決這些問題或林業發展局採取進一步的管制行動，可能會削弱我們的競爭地位，並對我們的業務、經營結果和財務狀況產生重大不利影響。

我們在愛爾蘭，墨西哥，西班牙和以色列生產藥品。我們還準備了必要的測試試劑，併為我們組裝和包裝盒式磁帶。關注點我們位於馬薩諸塞州沃伯恩工廠的診斷系統。我們工廠的任何質量控制問題都可能削弱我們的競爭地位，並對我們的業務結果和財務狀況產生重大的不利影響。

作為一家醫療設備製造商，我們必須向FDA註冊，並定期接受FDA的檢查，以確保符合其質量體系條例(QSR)的要求，這些要求醫療設備製造商遵守某些規定，包括測試、質量控制和文件程序。對適用的監管要求的遵守情況將受到持續審查，並通過林業發展局的定期檢查對其進行嚴格監測。此外，大多數國際司法管轄區已對醫療裝置通過管制批准和定期更新要求，我們必須遵守這些要求，以便在這些管轄區推銷我們的產品。在歐洲共同體，我們必須保持某些ISO認證才能銷售我們的產品，並且必須接受通知機構的定期檢查，以獲得和維護這些認證。此外，一些新興市場依靠FDA的美國食品和藥物管理局外國政府證書(CFG HEACH)來代替他們自己的監管批准要求。我們的失敗，或我們的製造商不符合QSR、ISO或任何其他監管要求或行業標準，可能會延誤我們產品的生產，並導致罰款、難以獲得監管許可、召回或其他後果，這反過來會對我們的業務、經營結果和財務狀況產生重大的不利影響。

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提供臨牀檢驗服務，包括解剖病理服務和相關服務，以及診斷產品的設計、製造和營銷，都涉及到某些固有的風險。我們提供的服務和我們設計、製造和銷售的產品旨在為保健提供者提供病人護理的信息。因此，我們的服務和產品的用户可能比用於其他目的服務或產品的用户對錯誤更敏感。

同樣，我們在服務方面的疏忽也會導致受傷或其他不良事件。我們可能會因病理學家、實驗室人員和其他僱員的作為或不作為而被起訴。我們受到相應的重大損害賠償的風險和對我們的聲譽的風險。

即使我們獲得監管批准或許可，以市場我們的產品候選人，市場可能不會接受我們的產品。

我們的產品可能無法獲得醫生、病人、醫療保健支付人和/或醫學界的市場認可。我們相信，市場接受程度將取決於若干因素，包括：

引進有競爭力的產品的時機；

與其他產品相比，我們產品的安全性和有效性；

任何副作用的發生率和嚴重程度；

與替代療法相比，潛在的利與弊；

加強營銷和分銷支持；

我們產品的價格，無論是絕對值還是相對於替代治療；

政府和其他第三方付款人提供的保險和補償；

潛在的產品責任索賠；

產品的管理當局批准的標籤中包含的限制或警告；和

對我們的任何產品或產品候選人的有針對性的標誌的護理標準的變化，可以減少我們在適用的管理當局批准後可以提出的任何要求的營銷影響。

此外，我們教育醫學界和保健付款人瞭解我們產品和產品候選人的利益的努力可能需要大量資源，而且可能永遠不會成功。如果我們的產品不被市場接受，將會對我們的業務、經營結果和財務狀況產生重大的不利影響。

如果我們的產品沒有包括在內，並有資格從政府和第三方付款人償還，我們可能無法創造大量的收入或實現或保持盈利能力。

新批准或清除的藥品、診斷性和實驗室測試的覆蓋範圍和償還情況不確定，而且我們的藥品出現故障，診斷測試或實驗室測試將被保險充分覆蓋並有資格獲得適當補償，這可能限制我們推銷任何未來產品候選產品的能力，我們可能發展和降低從任何現有和未來產品候選產品中獲得收入的能力，而這些產品候選人可能會得到批准或批准。我們的現有和未來產品在國內和國際市場的商業成功將在一定程度上取決於覆蓋範圍和

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從第三方支付者(包括政府支付者，如醫療保險和醫療補助計劃)、託管照顧組織和其他第三方支付方的適當補償，以及我們與此類支付方在網絡狀態下獲得的能力。政府和其他第三方付費機構越來越多地試圖通過限制新藥品和診斷測試的保險覆蓋面和報銷水平以及限制實驗室提供者的網絡狀態來控制醫療費用。因此，他們可能無法支付或提供足夠的報酬，我們的產品候選人。這些付款人可能會得出結論，我們的產品比現有的或後來推出的產品更不安全、效率更低或成本效益更低。這些付款人還可能得出結論，使用我們的設備之一的程序的總成本超過使用另一種設備的競爭過程的總成本，第三方支付方可能不會批准我們的產品用於保險和足夠的補償，或者批准我們的實驗室處於網絡狀態。

如果我們的產品得不到保險和足夠的或任何補償，或者限制或限制我們產品的補償的醫療保健費用控制倡議，可能會減少未來的產品收入。即使一種藥物(不是由醫生管理)可以得到FDA的批准，但這並不意味着在醫療保險D部分下運營的私人保險公司“處方藥計劃”(PDP)會將該藥物列在處方上，或者設定一個報銷水平。PDPs不要求在其處方上提供每一種經FDA批准的藥物.如果我們的藥品產品沒有列在足夠數量的PDP配方上，或者如果PDP的償還水平不夠，我們的業務、經營結果和財務狀況可能會受到重大的不利影響。私人保健計劃、，例如管理下的護理計劃和藥房福利管理(PBM)方案也可能不包括我們的產品，使用可能限制我們獲得產品或設定低於預期的償還率的其他技術。

2018年5月18日，諾維塔斯，一個包括新澤西州在內的司法管轄區的MAC4克斯克對測試樣本進行處理，發出無覆蓋確定草案(Lcd)，建議不對我們的測試進行覆蓋。4克斯克測試一下。在2018年7月5日結束的公開評論期間，我們向LCD草稿提交了評論意見。在2019年1月 2019年，Novitas發佈了一份關於未來不覆蓋範圍決定的通知。4克斯克測試將於2019年3月20日生效。我們目前正在評估對這一決定提出上訴的備選辦法，並與CMS採取其他步驟，以努力使這一決定被撤銷或逆轉，然而，我們無法保證我們將成功地這樣做。如果我們不能成功地上訴Novitas的裁決，我們可能無法獲得對的醫療保險的補償。4克斯克測試可能導致收入損失，並可能對我們的現金流量、經營結果、淨收入、財務狀況和證券交易價格產生重大不利影響。

我們很大一部分收入來自政府補貼的醫療項目，如醫療補助和醫療保險。我們不遵守適用的醫療保險、醫療補助和其他政府支付規則，可能導致我們無法參與政府支付計劃、我們已經支付給我們的返還資金、民事罰款、刑事處罰和/或限制我們實驗室的運作功能。如果我們無法根據政府發薪方案得到償還，我們的大部分收入將喪失，這將對我們的業務結果和財政狀況產生不利影響。此外，如果聯邦政府長期關閉，聯邦政府的支付義務，包括其在醫療補助和醫療保險下的義務，可能會被推遲。同樣，如果發生州政府關閉，州支付義務可能會延遲。如果聯邦或州政府不能及時根據這些計劃付款，我們的業務就會受到影響，我們的財務狀況、經營結果或現金流量可能會受到重大影響。

隨着我們從一家主要從事發展的公司發展到一家同時參與藥品和診斷產品商業化的公司，以及我們的實驗室檢測服務，我們在成功地管理我們的增長和擴大我們的業務方面可能會遇到困難。

隨着我們推動產品候選產品和擴大業務，我們將需要擴大我們的發展、監管和商業基礎設施。隨着我們業務的擴大，我們預計我們將需要管理與各種第三方、合作者和供應商的額外關係。保持這些關係並管理我們未來的增長將使我們的管理人員承擔更多的責任。我們必須能夠：有效地管理我們的發展努力和業務；有效地管理我們的臨牀試驗；僱用、培訓和整合額外的管理、行政和銷售人員以及營銷人員；

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此外，我們可能會獲得額外的業務，產品或產品候選人補充或擴大我們現有的業務。整合任何新獲得的業務或產品可能是昂貴和耗時的。我們可能無法成功地整合任何已獲得的業務或產品，或經營任何獲得的業務盈利。我們未來的財務業績將在一定程度上取決於我們是否有能力有效地管理未來的任何增長，以及我們是否有能力整合任何收購的業務。我們可能無法完成這些任務，如果不完成其中任何一項任務，就會阻礙我們公司的成功發展，這將對我們的業務、經營結果和財務狀況產生重大的不利影響。

我們的成功在很大程度上取決於我們董事長兼首席執行官菲利普·弗羅斯特博士的參與、努力和聲譽。

我們的成功在很大程度上取決於董事長兼首席執行官菲利普·弗羅斯特的努力，他對我們的業務至關重要。無論出於何種原因，我們的首席執行官離職，或者我們的首席執行官不能繼續以目前的身份任職，都可能對我們的業務、財務狀況和經營結果產生重大不利影響。我們的首席執行官在製藥和醫藥行業享有很高的聲譽，吸引商業機會，並協助與收購目標、投資目標和潛在的合資夥伴進行談判。我們的首席執行官還為我們提供了融資，包括信貸協議和股權投資。如果我們失去了他的服務，或者他的聲譽因任何原因而受到損害，包括但不限於，因為對我們和弗羅斯特博士的各種指控和股東訴訟，我們與收購和投資目標、合資企業、客户和投資者的關係，以及我們以可接受的條件獲得額外資金的能力，願遭受損失，並可能對我們的業務、財務狀況和普通股價值造成重大不利影響。

如果我們不能吸引和留住關鍵的管理和科學人員，我們可能無法成功地經營我們的業務和開發或商業化我們的產品和產品的候選人。

我們需要擴大和有效管理我們的管理、業務、銷售、金融、發展和其他資源，以便成功地經營我們的業務，併為我們的產品和產品候選人進行研究、開發和商業化努力。我們的成功取決於我們吸引、留住和激勵高素質管理人員、臨牀前和臨牀前人員的持續能力。失去我們任何一位高級管理人員的服務或支持，特別是我們的主席和首席執行官菲利普·弗羅斯特博士，可能會推遲或阻止我們產品和產品候選人的開發和商業化。

如果FDA或其他適用的監管機構批准與我們的任何產品或產品候選人競爭的非專利產品，我們產品或產品候選產品的銷售可能會受到不利影響。

一旦核可了NDA，所涵蓋的產品就會變成列表中的藥物，反過來，潛在的競爭者可以依靠該藥物來支持對縮寫的新藥應用程序(ANDA)或505(B)(2)申請的批准。美國的法律和其他適用的政策為製造商提供了獎勵，鼓勵他們創造一種藥物的修改、不侵犯性版本，以便於批准ANDA或非專利替代品的其他申請。這些製造商可能只需要對進行相對便宜的研究，證明他們的產品與我們的產品或產品的候選產品具有相同的活性成分、劑型、強度、使用路線和使用條件或標籤，而且仿製產品與我們的產品具有生物等效性，這意味着它是以相同的速率和相同的程度吸收到我們的產品或產品的候選產品。這些仿製藥必須符合與品牌藥品相同的質量標準，要使進入市場的成本要低得多，生產仿製藥的公司一般能夠以較低的價格提供其產品。因此，在引入通用競爭對手之後，任何品牌產品的銷售中很大一部分通常會被通用產品所丟失。因此，

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2017年，國會重新授權了通用的“毒品使用者收費法”(GDUFA)。仿製藥物使用者收費計劃成立於2012年，旨在加速批准新的非專利藥品。此外，在過去幾個月裏，FDA利用其監管權頒佈了其他項目，以簡化非專利藥品的市場路徑。此外，2012年建立了生物相似劑的調節途徑，包括一個新的用户收費方案，以促進這些產品的開發，這些產品在臨牀上與創新者生物製品沒有任何意義的區別。雖然他們有自己的法定市場途徑，如仿製藥，生物相似劑可以通過提供比創新產品更少的臨牀數據獲得FDA的批准。生物相似劑有望成為創新生物製劑的價格較低的競爭對手，從而降低整體價格。我們預計幾種新的生物相似劑將於明年投放市場。

如果我們根本沒有獲得和開發其他產品或產品的候選產品，或在商業上合理的條件，我們可能無法多樣化或發展我們的業務。

我們打算繼續依靠收購和許可作為我們的產品和產品的發展和商業化的來源。這一戰略的成功取決於我們確定、選擇和獲得藥品和診斷產品、藥物輸送技術和醫療設備候選產品的能力。提出、談判和實施經濟上可行的產品採購或許可證是一個漫長而複雜的過程。我們與製藥、生物技術和醫療器械公司及學術研究機構競爭合作安排和許可證協議。我們的競爭對手可能與我們對合作感興趣的第三方建立更牢固的關係，並且/或擁有更多開發和商業化產品的歷史。

我們的競爭對手也比我們擁有更多的財力和其他資源。因此，我們的競爭對手可能在與這些第三方訂立夥伴安排方面具有競爭優勢，因為這種夥伴安排往往是在出價最高者獲勝的拍賣過程中決定的。此外，即使我們找到有希望的產品和產品候選人，並對獲得此類產品或產品候選人的夥伴關係或戰略安排產生興趣，我們也可能無法根據我們認為可接受的條件獲得額外產品候選人或核準產品的權利，或者根本無法獲得權利。

我們預計，任何我們獲得權利的產品候選人將需要額外的開發努力，在進行商業銷售，包括廣泛的臨牀測試和批准或批准由FDA和其他非美國監管機構。所有產品候選人都面臨藥品、診斷測試或醫療設備產品開發中固有的失敗風險，包括產品候選產品不足以安全和有效地獲得管理當局批准的可能性。即使產品的候選產品被批准或批准銷售，我們也不能確定他們是否有能力在經濟上可行的生產或商業上的成功。如果我們不能獲得或開發能夠在經濟上可行的生產和商業成功的其他產品候選人，我們的業務、經營結果、財務狀況和現金流動可能會受到重大的不利影響。

我們依靠第三方來生產和供應我們的藥品和診斷產品以及候選產品。

如果我們的生產夥伴無法按我們所需的數量生產我們的產品，我們可能無法訂立合同，並從另一個供應商那裏獲得足夠的替代供應，以滿足我們所需的數量。我們預計在可預見的將來將繼續依賴第三方合同製造商。

我們的產品和產品要求精確，高質量的製造。我們的任何一家合同製造商都將接受FDA和其他非美國公司的定期檢查。

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(Br)監管當局確保嚴格遵守藥品設備的QSR條例或目前的良好製造做法，以及其他適用的政府條例和與測試、質量控制和文件程序等事項有關的相應標準。如果我們的合同製造商未能達到和保持符合QSR或cGMPS的高製造標準，我們可能會遇到製造錯誤，導致病人受傷或死亡、產品召回或退出、生產延遲或中斷或產品測試或交付失敗、延遲或阻止對我們產品的營銷申請提交或批准，成本超支或其他可能嚴重損害我們業務的問題。

我們的合同製造商的任何性能不佳都可能延誤臨牀開發或監管批准或批准我們的產品候選人，或使我們的產品和產品候選品商業化，使我們失去潛在的產品收入，並造成額外的損失。此外，我們對第三方製造業的依賴可能會對我們未來的利潤率產生不利影響。我們替換現有製造商的能力可能是困難的，因為潛在製造商的數量是有限的，在開始生產我們的產品或產品候選之前，FDA必須批准任何替代製造商。這種批准將導致額外的非臨牀檢驗和合規檢查.我們可能很難或不可能在可接受的條件下及時地或完全地確定和僱用一個替代製造商。

我們聘請獨立的臨牀研究人員和合同研究機構來進行我們的臨牀試驗，可能是不勤奮、謹慎或不及時的。

我們依靠獨立的臨牀研究人員來進行我們的臨牀試驗。合同研究機構也可以幫助我們收集和分析數據。這些調查人員和合同研究機構將不是我們的僱員，除了通過合同，我們將無法控制他們用於我們開發的產品的資源，包括時間。如果獨立調查人員不把足夠的資源用於開發產品候選人或臨牀試驗，或者如果他們的表現不合格，就會拖延我們開發的任何產品的市場批准或批准和商業化。此外，FDA要求我們遵守通常被稱為良好臨牀做法的標準，以便進行、記錄和報告臨牀試驗，以確保數據和報告的結果是可信和準確的，並確保試驗對象的權利、完整性和保密性得到保護。如果我們的獨立臨牀研究人員和合同研究機構不遵守良好的臨牀實踐，我們的臨牀試驗結果可能會受到質疑，我們的產品候選產品的臨牀開發可能會被推遲。

臨牀調查人員或合同研究機構不履行對我們的義務或不遵守聯邦條例和良好的臨牀實踐程序，可能會對我們產品候選人的臨牀開發產生不利影響，損害我們的業務、經營結果和財務狀況。

如果來自某一主題的知情同意的有效性受到質疑，它可能對我們的產品開發工作產生負面影響。

我們採取步驟，確保所有臨牀數據、遺傳和其他生物樣本都是從那些根據適用法律對數據和樣本提供知情同意的人那裏收集的，我們努力確保收集我們的數據和樣本的對象不保留對這些數據或樣本的任何所有權或商業權利，也不保留從這些數據或樣本得到的任何發現的任何所有權或商業權利。然而，由於我們可以從受若干不同管制制度管轄的國家收集數據和樣本，因此有許多複雜的法律問題涉及到知情同意的充分性，我們必須不斷地加以處理。任何特定對象的知情同意是否充分可能在未來受到質疑，而任何給定的知情同意都可能被證明為非法或不足以達到我們的目的。任何不利於我們或我們的臨牀合作者的發現都可能迫使我們停止使用我們的一些臨牀樣本，這反過來可能會阻礙我們的產品開發工作。這樣的結果也可能涉及可能消耗我們的管理和財政資源的法律挑戰。

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實驗室測試服務的計費非常複雜，需要遵守廣泛的、非統一的規則和管理要求。根據帳單的安排和適用的法律，我們向不同的付款人，如病人，保險公司，醫療保險，醫療補助，醫生，醫院和僱主團體。法律法規和支付慣例的變化增加了我們賬單過程的複雜性和成本。此外，在美國，第三方付款人通常要求報銷的記帳代碼來描述所提供的服務。對於實驗室服務，美國醫學協會使用稱為“當前程序術語(CPT)代碼”的數據代碼集建立大多數記賬代碼，世界衞生組織(世衞組織)使用稱為“國際疾病統計分類”(ICD-10)的數據集建立診斷代碼。每個第三方付款人通常為其受益人或成員制定付款金額和保險政策，這些政策與為實驗室測試確定的CPT代碼和由訂購或執行醫生選擇的ICD-10代碼相關聯。因此，承保範圍和補償可能因付款人不同而不同，即使為索賠申報目的報告了相同的記帳代碼。對於沒有特定記帳代碼的實驗室測試，付款人通常會檢查逐項索賠在報銷範圍和資格方面存在越來越多的不確定性。

除上述項目外，第三方付款人，包括政府項目，可決定拒絕支付或收回他們認為是不適當的帳單或醫學上沒有必要的測試的付款，違反他們的承保範圍決定，或者他們認為他們在其他方面多付了錢(包括由於他們自己的錯誤)，我們可能需要退還已經收到的付款。我們的收入可能由於這些因素而受到追溯調整，其中包括但不限於，對帳單和編碼指南的不同解釋，以及政府機構和付款人在解釋、要求和參與各種方案的條件方面的改變。

我們在2016年第三季度為我們的實驗室業務實施了一個新的計費系統。採用新的記帳系統取代了舊的記帳系統，除其他外，對人員培訓、新的規則和程序的交流、公司文化的變化、數據的遷移以及新系統的潛在不穩定等方面提出了若干挑戰。作為我們的賬單遵從性計劃的一個組成部分，我們評估我們在普通業務過程中的計費和編碼實踐，在日常的基礎上對Payor審計作出迴應，並調查報告的故障或可疑的不遵守聯邦和州醫療費用報銷要求的情況，以及我們可能不時出現的無過錯的多付款要求。在正常的業務過程中，我們受到付款人的追償，並不時查明和償還多付款項的付款人。

不正確或不完整的文檔和帳單信息，以及上述其他項目，除其他因素外，可能導致對所提供的服務不付款，或必須支付錯誤的賬單和收取的金額。此外，未能及時或正確地提出法案可能導致各種處罰，包括： (1)被排除在CMS和其他政府方案之外；(2)資產沒收；(3)民事和刑事罰款和處罰；(4)失去經營業務所需的各種許可證、證書和授權，其中任何一項都可能對我們的經營結果或現金流產生重大不利影響。

我們的信息技術系統的失敗，包括網絡安全攻擊或其他數據安全事件，可能會大大增加測試周轉時間或計費過程，並以其他方式幹擾我們的操作。

我們的業務部分取決於我們的信息技術系統的持續性能。我們的信息技術系統可能容易受到物理或電子入侵、計算機病毒和類似幹擾的影響。此外，我們正在整合我們子公司的信息技術系統，，我們可能因此而經歷系統故障或中斷。持續

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在我們的一個或多個實驗室操作中，系統故障或系統中斷可能會破壞我們處理實驗室申請、執行測試、及時提供測試結果和/或向適當方付款的能力。我們的信息技術系統的故障可能會對我們的業務、盈利能力和財務狀況產生不利影響。

成功的網絡安全攻擊或其他數據安全事件可能導致盜用和/或丟失機密或個人信息，造成系統中斷，或部署攻擊我們的系統的惡意軟件。網絡安全攻擊有可能在一段時間內不會被注意到。網絡安全攻擊或事件的發生可能導致業務中斷，因為我們的信息技術系統中斷，或負面的宣傳導致我們的客户、股東和其他利益攸關方的聲譽受損和(或)增加預防、應對或減輕網絡安全事件的成本。此外，未經授權傳播敏感個人信息或專有或機密信息可能使我們或其他第三方面臨監管罰款或處罰、訴訟和潛在責任，或以其他方式損害我們的業務。

醫療保健計劃已採取步驟，控制保健服務的使用和報銷，包括臨牀測試服務。

我們還面臨非政府的第三方支付者的努力，包括醫療保健計劃，以減少對臨牀測試服務的使用和報銷。

醫療保健行業經歷了醫療保險計劃合併的趨勢，導致較少但更大的保險計劃，有很大的議價能力，可與醫療保健提供者，包括臨牀試驗提供者談判費用安排。這些保健計劃和獨立醫師協會可能要求臨牀檢測提供者接受折扣收費結構，或承擔與通過上限付款安排向成員提供檢測服務有關的全部或部分財務風險。此外，一些醫療保健計劃限制實驗室網絡僅限於一個國家或地區實驗室，以獲得改進的。服務費定價。也有越來越多的病人註冊消費驅動的產品和高扣減計劃，涉及更大的病人費用分攤。

醫療保健計劃之間日益加強的整合也增加了不再與任何此類保險公司簽約提供醫療保險的潛在不利影響。

我們期望繼續作出努力，限制在Payor 網絡中參與的實驗室數目，減少償還費用，實行更嚴格的成本控制，並減少對臨牀檢驗服務的利用。這些努力，包括未來第三方支付規則、實踐和政策的改變，或未能成為合同的提供者或不再是醫療計劃的合同提供者，可能會對我們的業務產生重大的不利影響。

我們的業務的成功可能取決於我們的合作伙伴的行動。

我們已經與已建立的多國製藥、診斷和醫療設備公司達成合作安排，並預期今後將與這些公司合作，這些公司將資助或以其他方式協助開發、製造和銷售包含我們技術的產品。我們預期從合作伙伴的研究和開發費用、許可費、里程碑付款和特許權使用費中獲得一些收入。因此，我們的前景可能在某種程度上取決於我們吸引和保留合作伙伴和開發符合潛在合作伙伴要求的技術和產品的能力。此外，我們的合作伙伴可能有權在商定的研究條款到期之前或之後放棄研究項目，指導有關專利申請的起訴戰略，並終止適用的協議，包括供資義務。沒有人能保證我們將在可接受的條件下成功地建立協作安排，或者説我們的合作伙伴不會在項目完成之前終止供資。

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我們的成功在一定程度上取決於我們是否有能力保護我們根據美國和其他國家的專利法和其他知識產權法開發或許可的專有方法和技術，以便我們能夠防止他人非法使用我們的發明和專有信息。然而，我們可能不擁有專利的一些專利，我們需要使我們的產品和產品的候選產品商業化。由於美國的某些專利申請是機密的，第三方可能在我們不知道這些申請的情況下，就我們的待決專利申請所涵蓋的技術提出了專利申請，而且我們的專利申請可能沒有這些申請的優先權。由於這個和其他原因，我們或我們的第三方合作者可能無法獲得想要的專利權，從而失去期望的排他性。如果我們不能以可接受的條件獲得許可，我們可能無法銷售受影響的產品或開展所需的活動，除非我們質疑第三方專利的有效性、可執行性或侵權行為，或以其他方式規避第三方專利。

我們的戰略取決於我們迅速識別和為我們的發現尋求專利保護的能力。此外，我們將依靠第三方合作者提交專利申請，我們共同開發的專利技術，在某些合作。獲得專利保護的過程既昂貴又費時.如果我們目前或未來的合作者未能以合理的成本和及時的方式提出和起訴所有必要和可取的專利申請，我們的業務將受到不利影響。未經授權的各方可以獲取和使用我們認為是專有的信息。

專利的簽發不能保證它是有效的或可執行的。我們獲得的任何專利，或將來獲得的專利，都可能受到質疑、無效、不可執行或規避。此外，美國專利和商標局(USPTO HEAM)可以啟動涉及我們的專利或專利申請的干涉程序。此外，法院的裁決可能會給生物技術、製藥和醫療器械公司擁有的專利的可執行性或範圍帶來不確定性。對我們的專利或專利申請的任何質疑、不可執行性或無效或規避都將是昂貴的，需要我們管理層給予大量時間和關注，並可能對我們的業務、經營結果和財務狀況產生重大不利影響。

我們待決的專利申請可能不會導致已頒發的專利。包括我們公司在內的製藥、生物技術、診斷和醫療設備公司的專利地位一般是不確定的，涉及複雜的法律和事實考慮。USPTO及其外國同行用於授予專利的標準並不總是可以預測或統一地應用，並且可以改變。在製藥、生物技術、診斷或醫療器械專利方面，也沒有統一的世界性政策。因此，我們不知道將來保護我們的所有權的程度，也不知道向我們或其他人頒發的任何專利所允許的權利要求的範圍有多廣。某些國家的法律制度不贊成積極執行專利，外國的法律可能保護不了我們與美國法律一樣的權利，因此，我們在美國或外國擁有或許可的專利的可執行性或範圍是無法確定的，因此，也就無法肯定地預測我們在美國或外國擁有或許可的專利的可執行性或範圍，我們擁有或許可的任何專利可能無法提供足夠的保護來抵禦競爭對手。我們可能無法為我們待決的專利申請獲得或保持專利保護，那些我們可能在未來提交的專利申請，或那些我們可能從第三方許可的專利保護。

我們不能向你保證，在我們的產品和產品商品化之前，任何已頒發、可能頒發或許可給我們的專利都是可執行的或有效的，或不會過期，

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除了專利保護外，我們還依賴其他專利權利，包括保護商業祕密、技術和機密及專有信息。為了保持商業機密和專有信息的機密性，我們將尋求與我們的僱員、顧問和合作者在他們與我們的關係開始時簽訂保密協議。這些協議一般要求，在個人與我們的關係過程中，個人開發的或由我們向個人公佈的所有機密信息必須保密，不向第三方披露。我們與員工的協議通常還規定，個人在向我們提供服務的過程中所構想的任何發明都屬於我們的專有財產。

然而，我們不可能在所有情況下都取得這些協議，而與我們有這些協議的個人可能不符合他們的條件。如果未經授權使用或泄露我們的商業機密或專有信息，這些協議即使獲得，也不能提供有意義的保護，特別是對我們的商業機密或其他機密信息的保護。如果我們的僱員、顧問或承包商在他們的工作中使用第三方擁有的技術或技術，我們和那些在相關發明中的權利可能會引起爭端。

在未經授權使用或泄露我們的機密信息時，可能不存在適當的補救措施。披露我們的商業機密會損害我們的競爭地位，並可能對我們的業務、財務狀況和經營結果造成重大損害。

我們將嚴重依賴第三方的許可。不遵守這些許可證的規定可能會導致我們在許可證協議下的權利喪失。

我們專利組合中的許多專利和專利申請不是我們擁有的，而是獲得第三方許可的。這類許可協議賦予我們對各自專利申請所產生的專利進行商業利用的權利，但須遵守許可協議的某些規定。不遵守這些規定可能導致喪失我們根據這些許可協議所享有的權利。我們不能依賴作為我們技術基礎的這些專利和專利申請，將對我們的業務、業務和財務狀況產生重大的不利影響。

我們從第三方所有者那裏獲得我們某些技術的專利權.如果這些所有者不適當地維護或執行這些許可的專利，我們的競爭地位和商業前景將受到損害。

我們獲得了INEOS保健公司、哈佛學院院長和研究員、斯克裏普斯研究所、北極合作伙伴、TESARO和中研院的許可，這對我們的業務是必要的，也是有用的。此外，我們打算在未來獲得第三方知識產權的額外許可.我們不能保證任何第三方都不會挺身而出，維護我們在授權專利中的發明權或所有權。在某些情況下，我們可能依賴我們的許可人的保證，即所有權都已得到保障，而且所有必要的協議都是完整的或即將達成的。

我們的成功在一定程度上將取決於我們的能力或我們的許可人是否有能力取得、維持和強制執行對我們已獲許可的知識產權的專利保護，特別是那些我們在我們的領域內取得專有權的專利。我們或我們的許可人可能不會成功地起訴專利申請，這些專利申請是由我們獲得許可的。即使就這些專利申請發出專利，我們或我們的許可人也可能未能

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保持這些專利或可能決定不對侵犯這些專利的其他公司提起訴訟。如果沒有對我們許可的知識產權的保護，其他公司可能能夠提供基本相同的產品供銷售，這可能會對我們的競爭業務地位產生不利影響，損害我們的業務、經營結果和財務狀況。

我們的商業成功在很大程度上取決於我們在不侵犯第三方專利和其他所有權的情況下經營的能力。

其他實體可能擁有或獲得可能限制我們開發、製造、使用、銷售、提議銷售或進口產品或損害我們競爭地位的專利或所有權。此外，其他實體可能擁有或獲得專利或所有權，涵蓋我們目前的研究和臨牀前研究。美國關於專利侵權的法定豁免的案例法，是指那些在尋求FDA監管批准過程中使用第三方專利技術的人隨着時間的推移而發生的變化。涉及這類豁免的訴訟是非常激烈的，根據美國判例法，目前尚不清楚臨牀前研究是否總是有資格獲得這種豁免，以及這種豁免是否適用於研究工具。如果我們目前的研究和臨牀前研究可能被其他人的專利權利所涵蓋，則在這些專利期滿後，訴訟的風險可能會繼續，因為侵犯專利的時效期限為六年。如果第三方開發和專利技術覆蓋我們的產品，我們可能被要求獲得該技術的許可，如果有的話，這種許可可能無法獲得，也可能無法以商業上合理的條件獲得。如果我們不能以可接受的條件獲得許可，我們將無法銷售受影響的產品或進行所期望的活動，除非我們質疑第三方專利的有效性、可執行性或侵權行為，或規避第三方專利，這將是昂貴的，將需要大量時間和關注我們的管理層。第三方可能擁有或通過許可或轉讓獲得有效和可強制執行的專利或所有權，從而阻止我們使用我們的技術開發產品。如果我們不能獲得我們所要求的任何技術的許可，可能會對我們的業務、財務狀況和經營結果造成重大損害。

如果我們捲入專利訴訟或與權利確定有關的其他訴訟，我們可能會承擔大量的費用和費用，承擔重大的損害賠償責任，或被要求停止我們的產品開發和商業化努力。

第三方可以起訴我們侵犯他們的專利權。同樣，我們可能需要訴諸訴訟，以強制執行向我們頒發的專利或許可給我們的專利，或確定他人專有權利的範圍和有效性。此外，第三方可能聲稱我們不正當地獲取或使用了它的機密或專有信息。此外，關於我們的第三方許可協議，我們一般同意賠償許可人與知識產權有關的訴訟所引起的費用。任何與知識產權有關的訴訟或其他訴訟程序，即使是對我們有利的解決辦法，對我們來説都是一筆巨大的費用，而且訴訟將轉移我們管理層的努力。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔複雜專利訴訟的費用，因為他們擁有更多的資源。任何訴訟的開始和繼續所產生的不確定性可能會限制我們繼續開展業務的能力。我們參與專利訴訟和其他訴訟可能對我們的業務、經營結果和財務狀況產生重大不利影響。

如果任何一方成功地聲稱我們的發明或使用專利技術侵犯了它們的知識產權，如果發現我們故意侵犯了這些專利，我們可能被迫支付損害，可能包括三倍的損害。除了我們可能要支付的任何損害外，法院還可以要求我們停止侵權活動或取得許可證。任何專利所要求的任何許可不得以商業上可接受的條款提供，如果有的話。此外，這些許可證可能是非排他性的，因此，我們的競爭對手可能獲得相同的技術許可給我們。如果我們不能獲得所需的許可證，並且無法圍繞專利進行設計，我們可能無法有效地推銷我們的一些技術和產品，這些技術和產品可能會限制我們創造收入或實現盈利的能力，並可能使我們無法產生足夠的收入來維持我們的業務。

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我們可能會不時收到有關侵權、挪用或濫用其他各方所有權的通知。其中一些額外的索賠也可能導致訴訟。我們不能向你保證，我們將在這樣的行動中獲勝，或其他指控我們盜用或濫用第三方商業祕密、我們侵犯第三方專利和商標或我們專利的有效性的行為不會對我們提出指控或起訴。

我們還可以提出索賠，以保護我們的知識產權，或尋求救濟的指控，我們使用，出售或提議出售技術，納入第三方知識產權。知識產權訴訟，無論結果如何，都是昂貴和耗時的，可能會轉移管理層對我們業務的注意力，並對我們的業務、經營結果或財務狀況產生實質性的負面影響。如果對我們的侵權行為提出了成功的索賠，我們可能需要向聲稱侵權的一方支付實質性的損害賠償(如果我們被發現故意侵犯第三方的專利，包括三倍的損害賠償)，發展非侵權技術，停止出售我們的測試或使用包含據稱侵犯知識產權的技術，或簽訂可能無法以可接受的或商業實際的條件獲得的特許使用費或許可協議(如果有的話)。我們未能及時開發非侵權技術或許可所有權，可能會損害我們的業務。

第三方或專利局可能會採取這樣的立場，即一個或多個專利或專利申請構成基因組基礎診斷領域的現有技術。在這種情況下，我們可能被要求向擁有這些專利權利的公司支付使用費、損害和費用，或者我們可能被限制使用這些專利中聲稱的任何發明。

我們可能成為產品責任的診斷測試，臨牀試驗，藥品產品和醫療器械產品。

我們的成功取決於市場的信心，我們可以提供可靠的，高質量的藥品，醫療設備和診斷測試。如果我們的產品不能按預期運行，或者我們的產品被認為難以使用，我們的產品或技術的聲譽和公眾形象可能會受到損害。我們的產品很複雜，可能開發或包含未被發現的缺陷或錯誤。此外，如果一種產品或未來的產品候選人傷害人們，或被指控有害，我們可能會受到臨牀試驗參與者、消費者、保健提供者、公司夥伴或其他人對我們提出的代價高昂和具有破壞性的產品責任索賠。我們有產品責任保險，包括目前產品的商業銷售和我們正在進行的臨牀試驗。任何缺陷或錯誤可能導致產品責任索賠的提出，這可能是昂貴和耗時的辯護，並導致重大損害。如果我們經歷了持續的物質缺陷或錯誤，這可能導致收入損失或延遲，市場接受延遲，聲譽受損，發展資源轉移，合法索賠，保險費用增加或服務和保修費用增加，其中任何一種都可能對我們的業務造成重大損害。我們不能保證我們的產品責任保險能保護我們的資產免受產品責任索賠的財務影響。產品責任索賠可能對我們的業務、財務狀況和經營結果產生嚴重的不利影響。

我們是待決的民事訴訟的對象，這可能要求我們支付大量的損害，否則可能對 us造成重大的不利影響。

2018年9月7日，美國證交會在紐約南區提起了訴訟，起訴了包括我們和我們的首席執行官兼董事長菲利普·弗羅斯特博士在內的一些個人和實體(每個人都是被告，也包括被告)。證券交易委員會指稱，我們(I)協助和教唆一項所謂的泵和轉儲計劃，涉及多名被告所犯的一間公司，及(Ii)沒有向證交會提交所需的附表13D或13G。該申訴還指控Frost 博士

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(1)參與指稱的與兩家公司有關的市場操縱；(2)未向證券交易委員會提交規定的附表13 D；(3)出售未登記的證券，但未予適用的豁免。在證券交易委員會宣佈申訴後，我們和我們的董事和官員就申訴中的指控和相關事項對我們提起了若干集體訴訟和衍生訴訟。

2018年12月，我們和Frost博士與SEC達成和解，SEC在2019年1月獲得法院批准後，解決了對我們和Frost博士在申訴中提出的指控。根據我們與證券交易委員會之間的和解，在不承認或否認對申訴的任何指控的情況下，我們同意禁止違反1934年“證券交易法”(“交易法”)第13(D)節的行為，提出嚴格的賠償要求，並支付100，000美元的罰款。我們還商定，在某些規定的期限內： (1)設立一個管理投資委員會(管理投資委員會)，就現有和未來的戰略少數羣體投資向我們董事會的一個獨立投資委員會提出建議；(2)保留一名獨立遵約顧問(國際商會)，以(A)就根據“外匯法”第13條(D)項提出的以前根據弗羅斯特博士的建議或與弗羅斯特博士共同進行的戰略投資提交的文件進行修訂或作出建議，以反映弗羅斯特博士及其相關實體的團體成員資格；(B)審查與遵守“外匯法”第13(D)條有關的現行政策和程序；{Br}和(C)審查我國董事會的MIC和IIC的獨立性，目的完全是為了處理戰略性少數投資。國際商會必須在其工作完成後15天內向證券交易委員會報告其調查結果(包括關於提交文件、修正案、改進政策和程序的建議，以及改進MIC和IIC的組成)，並要求我們執行國際商會的建議，並以書面證明我們遵守這些承諾。

根據SEC與Frost博士和在不承認或否認申訴中的任何指控的條件下，Frost博士同意禁止違反“證券法”第5(A)和(C)條和第17(A)(2)節，這些索賠分別可通過嚴格責任和過失予以解決，和“外匯法”第13(D)條，也是一項嚴格的賠償責任要求；支付約550萬美元的罰款、財產繳存和判決前利息，這些利息已經支付；除某些例外情況外，禁止交易便士股票。

解決方案包括不限制弗羅斯特博士繼續擔任我們的首席執行官和主席的能力。

我們正在根據“外匯法”第13(D)條分別評估我們的戰略少數羣體投資和報告。關於這一評估，我們可以根據“交易所法”第13(D)條提出更多或修改的文件，以反映集團成員資格。

儘管SEC針對我們和Frost博士的問題已得到解決，但不能保證其他政府當局不會對申訴中提到的一個或多個當事方提出額外指控。

我們還繼續面臨一些集體訴訟( 和衍生訴訟)，涉及證交會申訴中的指控。我們不能肯定地預測集體訴訟或衍生訴訟的結果或效果，這可能要求我們支付大量損害，否則會對我們產生重大的不利影響。

我們的主要和側A級董事和高級人員責任保險公司否認對我們和我們的董事和官員就申訴中的指控提出的集體訴訟和衍生訴訟的承保範圍。我們認為，這種否認是錯誤的，並且正在對這一覆蓋範圍的確定提出上訴。如果我們在上訴中失敗，或者如果其他第三方保險公司拒絕、取消或拒絕承保我們無法成功上訴的保險，或以其他方式無法為上述所有或任何訴訟提供足夠的保險，這樣，我們的整體風險敞口和運營費用就會增加，我們的業務經營管理就會受到幹擾，這可能會對我們的業務、業務和財務狀況造成重大的不利影響。

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當我們目前的保險單到期時，如果這種保險完全可以得到保障，增加續保或新保險的保險費可能會增加我們的保險費用和/或要求我們增加我們自己投保的留存額或免賠額。如果在任何政策年度，任何此類索賠的索賠數量或美元金額都會增加，我們可能會因訪問超額保險策略而承受額外的成本。此外，如果我們由於增加保險費或其他原因而無法或選擇不為某些索賠投保，可增加此類索賠的損失額，使我們面臨未投保的損害。這些訴訟或此類訴訟的解決可能會影響我們某些保險的可得性或成本，這可能對我們的業務、業務結果和現金流動產生重大不利影響，並可能使我們面臨更多沒有保險的風險。

重大訴訟事項或政府調查的不利結果可能對我們的業務和財務狀況產生重大不利影響。

在一般的業務過程中，我們可能會不時受到與知識產權糾紛、專業責任、合同和與僱員有關的事項有關的實質性法律行動的影響，以及政府機構和聯邦醫療保險或醫療補助(Medicare)或醫療補助(Medicaid)提供者提出的詢問，要求就通過賬單審計、第三方或其他來源提請其注意的關於記帳違規行為的指控和其他事項發表意見和提供資料。醫療保健行業受到聯邦和州政府的大量監管和審計。此外，我們還會因涉嫌違反證券法而面臨未決法律訴訟。參見重大訴訟事項或政府詢問的不利結果，可能對我們的業務和財務狀況產生重大不利影響。

法律行動可能造成巨大的金錢損失，對我們以可接受的條件獲得額外資金的能力產生負面影響，甚至對我們在客户、商業夥伴和其他第三方中的聲譽造成損害，所有這些都可能對我們的業務結果和財務狀況產生重大的不利影響。此外，這些法律行動可能會損害我們在投資者心目中的聲譽，並對我們的證券交易價格造成不利影響。

與監管合規相關的風險

我們能否成功地操作我們的實驗室，開發和商業化我們的某些診斷測試和實驗室開發的測試 (LDTS)將取決於我們是否有能力維持所需的監管許可並遵守CLIA的所有要求。

為了成功地經營我們的實驗室業務，並提供我們的某些診斷測試和LDTS，我們必須維護我們的CLIA 認證，並遵守CLIA的所有要求。CLIA旨在確保臨牀實驗室的質量和可靠性，在人員資格、管理和參與能力測試、病人測試管理、質量控制、質量保證和檢查等領域制定具體標準。對不遵守CLIA要求的處罰可能是暫停、撤銷或限制實驗室的CLIA證書(這是開展業務所必需的)，以及鉅額罰款和/或刑事處罰。實驗室必須至少每兩年進行一次現場調查，調查可以由聯邦CLIA項目進行，也可以由私人CMS認證機構(如CAP等)進行。我們的實驗室也受到國家臨牀實驗室法律規定的實驗室操作的約束，正如我們所建立或獲得的任何新的 CLIA認證的實驗室一樣。州臨牀實驗室法律可能要求實驗室和/或實驗室人員符合某些資格，具體規定某些質量控制，或要求保持某些記錄。某些州，如加利福尼亞、佛羅裏達、馬裏蘭、紐約、賓夕法尼亞和羅得島州，要求實驗室從居住在這些州的病人那裏獲得檢驗標本的執照，而其他州將來可能需要類似的許可證。如果我們是

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無法從需要的州獲得和維護許可證，我們將無法處理來自這些州的病人的任何樣本。只有華盛頓州和紐約州享有CLIA的豁免，因為這些州已經建立了至少和CLIA一樣嚴格的實驗室質量標準。對違反這些法規和條例的潛在制裁包括鉅額罰款以及暫停或喪失各種許可證、證書和授權，這可能對我們的業務和業務結果產生不利影響。

如果我們不遵守 CLIA的要求，美國衞生和公共服務部(HHS)或州機構可能會要求我們停止診斷測試。即使我們有可能在不遵守這些要求之後使我們的實驗室恢復合規，我們也可能因此而招致大量費用，並有可能損失收入。此外，對現行條例的新解釋或將來對CLIA的規定的修改，可能使我們難以或不可能遵守CLIA的分類，這將大大損害我們的業務，並對我們的財務狀況造成重大的不利影響。

監管審批過程昂貴、耗時且不確定，可能會妨礙我們或我們的合作伙伴獲得部分或全部產品候選產品商業化的批准。

藥品、診斷產品或醫療器械的研究、測試、製造、標籤、批准、銷售和分銷都受到FDA和其他非美國監管機構的廣泛監管，各國的監管規定各不相同。一般來説，我們不允許在美國銷售我們的產品候選人，直到我們得到了BLA的批准，NDA的批准，市場前通知程序或510(K)過程下的清關信，或者FDA對PMA的批准。到目前為止，我們只提交了一份在2016年6月獲得批准的NDA。我們已獲得美國食品藥品管理局批准的PMA用於我們的Sangia總PSA測試，使用Claros分析儀和CE標記4KScore測試，但我們還沒有得到營銷批准或批准的任何其他診斷產品候選人。獲得NDA或PMA的批准可能是一個漫長、昂貴和不確定的過程。關於醫療設備，雖然食品和藥物管理局在短短三個月內審查和批准一份市場前通知，但我們的產品不能保證我們的產品將符合這一更迅速的管理程序，而這一程序是為第一類和第二類設備保留的，也沒有任何保證，即使一個設備被審查的510(K)過程中，FDA將審查，它將迅速或確定該設備實質上等同於一個合法銷售的非PMA設備。如果FDA未能做出這一發現，那麼我們就無法銷售該設備。FDA可能會要求更多的信息或額外的數據來進一步推遲我們推銷產品的能力，而不是根據市場前通知採取行動。此外，我們不允許對通過PMA或510(K)批准的設備進行更改，該設備影響該裝置的安全性或有效性，除非首先向PMA提交補充申請，並獲得FDA的批准或該補充劑的市場前通知。在某些情況下，FDA可能需要臨牀試驗來支持 a補充劑的應用。此外，如果不遵守fda、非美國監管機構或其他適用的美國和非美國監管要求，則在產品批准或批准(如果有的話)之前或之後，本公司可能受到行政或司法制裁，包括但不限於：

對產品、製造商或製造過程的限制；

不利檢查意見(表格483)、警告信或包含檢查意見的警告信；

民事和刑事處罰；

禁令；

暫停或撤銷監管批准或批准；

扣押、扣押或禁止進口產品；

自願或強制性產品召回和宣傳要求；

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對NDA或NDA補充劑、BLA、PMA、 PMA補充劑或根據市場前通知進行的清關的監管審批得不到保證，批准或批准過程(視情況而定)費用高昂，特別是在NDA或PMA 申請的情況下，可能需要幾年時間。FDA在藥品和醫療器械的批准和批准過程中也有很大的酌處權。失敗可能發生在任何階段，我們可能會遇到問題，導致我們放棄臨牀試驗或重複或執行額外的臨牀前研究和臨牀試驗。臨牀前研究和臨牀試驗的數量將需要fda批准或批准取決於藥物或醫療器械候選，藥物或醫療器械候選的疾病或條件，以及適用於任何特定藥物或醫療器械候選的法規。美國食品和藥物管理局(FDA)可能會因許多原因而推遲、限制或拒絕批准或批准藥物或醫療器械候選品，其中包括：

藥品候選人不得視為安全有效；

在市場前通知的情況下，醫療器械候選品不得被視為與合法銷售的非PMA設備相當；

FDA可能無法從臨牀前研究和臨牀試驗中找到足夠的數據；

fda不得批准我們或我們的第三方製造商的流程或設施；或

FDA可以改變其批准或批准政策或通過新的規定。

除了這些風險之外，我們的許可人或合作者也有可能因商業、科學或其他原因而決定在任何時候停止一項研究。

美國和其他國家政府當局的監管可能是我們如何開發、測試、生產和銷售診斷測試產品的一個重要因素。像我們這樣的診斷測試可能不完全屬於上述藥品或設備產品的監管審批過程，監管路徑也不那麼清晰。我們或我們的合作者開發的診斷產品有可能由FDA和其他國家的類似機構作為醫療設備加以管理，並在銷售前需要食品藥品管理局的PMA或510(K)許可。一些公司已經成功地將各種疾病和疾病狀態的診斷測試商業化，但沒有通過傳統的510(K)或PMA工藝獲得此類測試的批准或批准，而是通過CLIA認證的實驗室使用了涉及LDTS的過程。CLIA是一項聯邦法律，它對臨牀實驗室進行人體標本的檢測，目的是為診斷、預防或治療目的提供信息。在這種情況下，CLIA實驗室單獨負責檢測的開發、驗證和商業化。

這種LDT測試目前屬於CMS和州機構的職權範圍，這些機構負責監督LDTs的安全和有效使用。然而，林業發展局一貫聲稱，儘管歷來行使執法酌處權，它仍有權監管LDT。為推進這一立場，林業發展局於2014年10月發佈了兩份指導文件草案： (1)實驗室開發試驗監管監督框架(框架指南)；(2)林業局關於實驗室開發試驗的通知和醫療設備報告(通知指南)。“ 框架指南”概述了林業發展局的計劃，即隨着時間的推移，採用一種基於風險的辦法來管理低密度排放物質，從而使不同的低密度排放物質的分類受到林業發展局不同級別的監督和執行，例如，禁止摻假和品牌化、機構登記和設備上市、上市前通知、被禁止的裝置、記錄和報告、良好的製造做法，不良事件報告，市場前安全審查，

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有效性和臨牀有效性及質量體系要求。通知指南旨在解釋臨牀實驗室應該如何通知FDA他們開發的LDT，以及如何滿足醫療設備報告要求。2017年1月13日，FDA發佈了一份對框架指南和通知指南的反饋意見的綜合報告，題為“實驗室開發測試討論文件”({Br}-討論文件)。討論文件通知説，林業發展局將不發佈關於對土地退化和乾旱問題的監督的最後指導意見，以便進一步公開討論適當的監督辦法，並給予國會授權委員會制定立法解決辦法的機會。目前很難預測這些建議對企業的結果和最終影響。然而，FDA對LDTs進行監管的權力仍然受到挑戰，監管形勢也是不穩定的。最後確定指導文件草案的時間表和程序尚不清楚。我們將繼續監測所有國內和國際LDT管制政策的變化，以確保遵守現行的管制計劃。

我們的產品的審批條件和正在進行的監管可能限制我們生產和銷售我們的產品和產品候選人的方式，這可能會極大地損害我們產生預期收入的能力。

我們，我們的批准或許可的產品，和我們的產品製造商受到不斷的審查。我們批准或清除的產品只能根據其指定用途進行推廣。市場營銷，標籤，包裝，不良事件報告，存儲，廣告和推廣我們批准的產品將受到廣泛的監管要求。我們培訓我們的營銷和銷售人員，使我們的產品不被用於已批准或批准的使用標誌以外的用途，即所謂的非標籤用途。如果FDA確定我們的宣傳材料或培訓構成對無根據的索賠或標籤外用途的推廣，它可以要求修改我們的培訓或促銷材料，或者對我們採取管制或執法行動，包括髮出無名稱信件、警告信、禁制令、扣押、民事罰款或刑事處罰。如果其他聯邦、州或外國執法當局認為我們的商業活動構成促進標籤外使用，可能導致重大處罰，包括但不限於刑事、民事和(或)行政處罰、損害賠償、罰款、起訴，也有可能採取行動，被排除在政府醫療保健計劃之外，並限制我們的運作。

我們和我們產品的製造商還必須遵守cGMP、法規或FDA的新QSR法規，其中包括與質量控制和質量保證有關的要求，以及相應的記錄和文件的維護。此外，設備製造商必須報告不良事件，向FDA提交醫療設備報告，，該報告是公開的。

此外，管理機構必須批准製造設施，然後才能用於製造我們的產品，這些設施必須接受不斷的監管檢查。如果我們不遵守fda和其他非美國監管機構的監管要求，或者如果發現我們的產品、製造商或製造過程中以前未知的問題，我們可能會受到行政或司法制裁。此外，對產品或產品候選產品的指定用途或我們製造和推廣產品或產品候選產品的能力的任何限制，都可能對我們的業務、經營結果和財務狀況產生重大和不利的影響。

此外，FDA和其他非美國監管機構可能會改變他們的政策，並且可能會頒佈其他的法規，以阻止或延遲對我們的產品候選產品的市場批准或批准。無論是在美國還是在國外，我們都無法預測未來立法或行政行為可能產生的政府監管的可能性、性質或程度。如果我們不能維持監管合規，我們很可能不被允許推銷我們的產品或產品，我們可能無法實現或維持盈利，這將極大地損害我們產生預期收入的能力。

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如果我們不遵守現有或未來適用的法律和法規，我們可能遭受民事或刑事處罰，包括失去我們經營實驗室的執照，以及我們參加聯邦和州醫療保健項目的能力。對適用於我們業務的現行法規和條例的不同解釋和執行政策可能會使我們目前的做法受到不當或非法的指控，或要求我們對我們的業務作出重大改變。根據“聯邦虛假索賠法”(FCA HEAM)，舉報人或Qui Tam條款允許個人代表聯邦政府提起訴訟，指控被告向聯邦政府提出虛假索賠，並分享任何貨幣追回。近年來，私人提起的訴訟數量急劇增加，我們可能會受到這種訴訟的影響。違反“公平競爭法”可能造成巨大的經濟責任，並可能對我們產生實質性影響。由於政治、經濟和監管方面的影響，美國的醫療保健行業正受到嚴格的審查，並受到根本性的變化。我們無法預測哪些改革建議將被採納，何時可以通過，或它們可能對我們產生什麼影響。與遵守聯邦和州條例有關的費用可能很大，不遵守任何這類法律要求可能對我們的財務狀況、業務結果和流動資金產生重大不利影響。

税制改革可能會對我們和我們的股東產生重大影響。

2017年12月22日，特朗普總統簽署了“減税和就業法案”(“税收法案”)，對經修正的1986年“國內收入法典”進行了重大改革。“税法”，除其他外，包括修改美國聯邦税率，包括將公司税率從35%的最高邊際税率降至21%的統一税率，限制利息支出的税扣減至調整後收益的30%(不包括

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(某些小企業)、將淨營業損失扣減至本年度應納税收入的80%和消除淨營業虧損結轉額的限制，一次按降低税率對海外收益徵税，不論其是否被遣返，取消美國對外國收入的徵税(除某些重要例外情況外)，隨着時間的推移，對某些新投資立即扣減，而不是扣減折舊費用，修改或取消許多業務扣減和信貸，並實施從世界範圍內税收制度向領土製度的過渡。

不維護與病人有關的信息的安全性或遵守安全要求可能會損害我們在客户中的聲譽，會導致我們承擔大量額外費用並受到訴訟。

根據HIPAA和某些類似的州法律，在使用和披露受保護的健康信息方面，我們必須遵守全面的隱私和安全標準。如果我們不遵守有關保護個人或健康信息的隱私和安全的現行或新的法律和條例，就可能受到罰款、民事處罰或刑事制裁。根據對HIPAA的HITECH修正案，HIPAA被擴展為要求某些數據泄露通知，將某些HIPAA隱私和安全標準直接擴展到業務夥伴，以加重對不遵守規定的處罰並加強執法工作。

我們還可能需要遵守其業務或接收數據傳輸的其他國家的數據保密法和安全法。歐洲聯盟(歐盟)頒佈了“一般數據保護條例” (GDPR)，以取代目前的數據保護指令-第95/46/EC號指令，該指令於2018年5月25日生效，對不遵守規定有更廣泛的適用和更嚴厲的處罰。GDPR的範圍很廣，規範了歐盟個人數據的收集和使用，並對接收或處理與歐盟現有居民不同的個人數據的公司規定了操作要求。GDPR將應用於我們的歐洲業務，並可能適用於我們的實驗室和臨牀開發業務。我們已經執行了遵守歐盟新條例所需的政策和程序，並將繼續評估遵守情況。

2014年3月，BioReference公司全資擁有的連通性子公司CareEvolve意識到，該公司在名為Xand的互聯網服務提供商站點管理的一臺服務器上出現了與有關的HIPAA漏洞，在該網站上，服務器被無意中配置，使因特網能夠在短時間內訪問該服務器。一旦意識到這一問題，CareEvolve 立即將服務器脱機，並刪除可能位於Internet上的所有索引文件。同時，谷歌公司(Google，Inc.)運營的一款互聯網數據採集機器人。已從服務器上短暫地獲取數據並使其可供互聯網搜索使用。據我們所知，未向未經授權的各方披露這一患者健康信息(PHI)。生物參考-自我報告這一事件給適當的政府機構，公民權利辦公室(OCR HEAM)。OCR通知BioReference，它已經開始對違規報告進行調查，我們正在等待OCR的進一步討論、調查和行動。自2014年3月以來，BioReference採取了有意義的步驟，進一步改進其HIPAA和網絡安全平臺，包括聘請獨立和專門的信息技術諮詢人進行HIPAA和網絡安全評估，審查數據安全和內部保障措施，並不斷實施強化的安全措施，以儘量減少今後發生類似事件的風險。我們在正常情況下還發生了其他數據和安全違規行為，儘管我們盡了最大努力防止這類破壞行為並保護私人信息，但這種違反行為仍可能不時發生。其他一些數據和安全漏洞已向OCR報告，我們正在等待OCR的討論、調查或採取行動。OCR的任何行動都可能要求我們支付罰款或採取可能代價高昂並需要管理層注意的補救行動，其中任何一項都可能對我們和我們的業務結果產生重大的不利影響。

我們已經並將繼續收到關於我們的客户及其病人的某些個人和財務信息。此外，我們還依賴於通過公共網絡安全傳輸機密信息。在我們採取合理和謹慎的措施保護這些受保護的信息的同時，我們的安全也受到了妥協。

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如果系統導致未經授權的人獲取客户或病人的個人信息，或我們不遵守金融交易的安全要求，則可能對我們在客户中的聲譽產生不利影響，並導致對我們提起訴訟或處以懲罰，所有這些都可能對我們的業務結果、財務狀況和流動性產生不利影響。

不遵守環境、衞生和安全法律和條例，包括“聯邦職業安全和健康管理法”、“針刺安全和預防法”和“全面醫療廢物管理法”，可能導致罰款、處罰和許可證損失，並對我們的業務產生重大不利影響。

我們受到聯邦、州和地方有關保護環境和人類健康與安全的法律和條例的許可和管理，包括有關處理、運輸和處置醫療標本、傳染病和危險廢物及放射性材料的法律和條例，以及有關實驗室工作人員的安全和健康的條例。聯邦職業安全和健康管理局為保健僱主，包括臨牀實驗室，制定了有關工作場所安全的廣泛要求，他們的工人可能接觸到血液傳播的病原體，如艾滋病毒和乙型肝炎病毒。這些要求，除其他外，需要工作實踐控制，防護服和設備，培訓，醫療跟蹤，接種疫苗和其他旨在減少接觸和傳播血液傳播病原體的措施。此外，“針頭安全和預防法”要求，除其他外，我們在安全方案中包括對安全針等工程控制措施的評估和使用，如果發現這些控制措施能夠有效地減少工作場所針頭傷害的風險。

廢物管理受聯邦和州關於醫療廢物(包括體液)運輸和處置的條例管轄。聯邦法規要求醫療廢物的州際運輸許可。在新澤西，我們必須遵守“全面醫療廢物管理法”，該法要求我們登記為特殊醫療廢物的產生者。我們所有的醫療廢物都由一家有執照的州際運輸公司處理。運輸者提供廢物處理的清單以及我們保留的焚化證書。這些記錄每年由新澤西州審計。我們還受“聯邦危險材料運輸法”( 49 U.S.C.5101及以下各條)和“危險材料條例”(HMR)、49 CFR部件171-180的約束。為了實施規章，聯邦政府已將危險的醫療廢物歸類為危險材料。這些條例搶先了州的規章，必須在實質上是相同的，這意味着非聯邦的要求必須在每一個重要方面都符合聯邦的要求。編輯和其他類似的微小變化是允許的，49 CFR 107.202(D)。

如果不遵守這種聯邦、州和地方法律和條例，我們可能會被剝奪經營企業的權利、罰款、刑事處罰和/或其他執法行動，其中任何一項都可能對我們的業務產生重大不利影響。此外，遵守今後的立法可能會對我們提出更多的要求，這可能會造成代價高昂。

我們或第三方付款人或醫生未能遵守ICD-10-CM代碼集，以及我們不遵守其他新興的電子交易標準，可能會對我們的業務產生不利影響。

遵守ICD-10-CM代碼集必須在2015年10月1日前到位。我們將繼續評估信息系統、應用程序和流程是否符合這些要求。臨牀實驗室通常被要求向第三方付費者提交帶有診斷代碼的醫療索賠要求。診斷代碼必須從臨牀實驗室檢查的訂購醫師和解剖學病理服務的解釋病理學家那裏獲得。我們的失敗或第三方付款人或醫生不遵守這些要求可能會對償還，日銷售和現金收集產生不利影響。

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此外，我們的信息技術系統跟不上技術進步可能會大大減少我們的收入或增加我們的開支。制定衞生保健信息技術(HCIT)標準和授權標準化臨牀編碼系統以電子方式交換臨牀信息，包括測試訂單和測試結果的公共和私人舉措，可能需要對我們現有的HCIT系統進行代價高昂的修改。如果我們不採納或延遲實施HCIT標準，我們可能會失去客户和商業機會。

如果不遵守與提交臨牀實驗室服務索賠有關的複雜的聯邦和州法律和條例，可能導致重大的金錢損失和處罰，並將其排除在醫療保險和醫療補助方案之外。

我們受到廣泛的聯邦和州法律和條例的約束，這些法律和條例涉及向臨牀實驗室服務提出付款要求，包括那些與我們在醫療保險、醫療補助和其他政府保健方案下的服務覆蓋面有關的法律和條例，可能為我們的服務收費和向誰提出服務索賠的數額。根據我們銷售的實踐管理產品，這些規則也可能影響我們，因為這些產品被認為影響到我們的客户提交自己的服務索賠的方式。提交我們的索賠要求特別複雜，因為我們提供解剖病理學服務和臨牀實驗室測試，這些檢查通常是使用不同的補償原則支付的。臨牀實驗室檢查通常按臨牀實驗室收費表支付，解剖病理服務通常按醫生收費表支付。

我們不遵守適用的法律法規，可能導致我們無法收到我們的服務付款，或導致第三方付款人，如醫療保險和醫療補助，試圖收回我們已經支付的款項。違反某些法定或規章要求而提出的索賠可能導致處罰，包括對違反法律要求向醫療保險收取的每一項或每項服務的大量民事罰款，以及不參與醫療保險和醫療補助。政府當局還可以聲稱，違反與提交或導致提出索賠有關的法律和條例，違反了“公平競爭法”或與欺詐和濫用有關的其他法律，包括對醫療上沒有必要的服務提出索賠。根據“反洗錢法”，舉報人或舉報條款允許個人代表聯邦政府提起訴訟，指控被告向聯邦政府提出虛假索賠，並分享任何貨幣追回。近年來，私人個人提起的訴訟數量急劇增加，我們可能會受到這種訴訟的影響。違反“公平競爭法”可能造成巨大的經濟責任。“公平競爭法”規定，所有損害賠償增加三倍，提出的每一項虛假索賠將被處以最高達21，916美元的罰款。例如，如果確定我們提供的服務在醫學上不是必要的，而且是不可償還的，那麼我們可能要承擔FCA的責任，特別是如果我們聲稱我們為醫生將不必要的服務轉介給我們作出了貢獻的話。此外，如果發現故意參與導致提出不當索賠的安排，政府也有可能試圖根據欺詐和濫用法律追究我們對實體為我們提供的服務提出的不當索賠的責任。

規章和政策的變化，包括日益增加的保健費用償還下行壓力，可能對診斷服務的報銷產生不利影響，並可能對我們的業務產生重大的不利影響。

醫療保健服務的報銷水平受到政策上不斷而且往往是出乎意料的變化的影響，我們面臨着政府付款人為減少對診斷檢測服務的利用和償還所作的各種努力。政府償還費用的變化可能是由於法定和規章的變化、追溯性費率調整、行政裁決、競爭性投標倡議和其他政策變化造成的。

美國國會至少每年都在預算立法的同時，考慮修改一份或兩份醫療保險費用表，根據這些計劃我們可以得到報銷，其中包括內科醫生的費用。

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解剖病理學服務的時間表，以及我們的臨牀實驗室服務的臨牀實驗室收費表。例如，目前不需要為臨牀實驗室服務提供薪酬或共同保險，儘管我們的服務是根據醫生收費表支付的。然而，國會已經定期考慮對實驗室服務徵收20%的共同保險。如果實施，這將要求我們試圖從病人那裏收取這筆款項，儘管在許多情況下，收取費用將超過實際收到的數額。2015年4月，根據2015年“醫療保險准入和{Br}芯片再授權法”(Macra HECH)，對醫生收費表進行了修改。

我們對病理服務的補償主要是根據醫療保險和醫療補助的醫療費用表支付的。從歷史上看，醫生費用表是由一個複雜的公式管理的，稱為可持續增長率(SGR HEACH)。然而，在2015年4月，Macra獲得通過，它用基於價值的支付系統永久地取代 sgr公式。Macra法案的通過還廢除了原定於2015年4月1日的醫務費減幅21.1%的規定。根據MACRA，從2015年7月1日至2015年12月31日，醫生費用表換算係數增加0.5%，2016-2019年每年增加0.5%，2020年至2025年的更新率為0.0%。以後幾年將因參與替代支付模式而有所不同。從2019年開始，根據新的基於獎勵的獎勵支付制度，對薪酬進行了調整.

CMS根據每年審查和重新計算的收費表支付實驗室費用。CMS可能會改變收費時間表向上或向下的計費代碼，我們提交償還定期的基礎上。如果降低與這些代碼相關的償還率，我們的收入和業務可能會受到不利影響。即使償還率沒有降低，政策變化也增加了行政需求的複雜性和數量，從而增加了我們的成本。醫療補助報銷費用因州而異，也受到行政和帳單要求以及預算壓力的影響。最近，國家預算壓力使各州考慮了一些可能影響我們財務狀況和業務結果的政策變化，例如推遲付款、減少償還、限制保險資格和服務覆蓋面以及對我們的服務徵税。

CMS已經改變或討論了改變某些類型的補償，這可能會影響我們的償還率。某些案件由技術部分和專業部分組成。在某些特定的測試領域，主要是在解剖病理學領域，CMS已經確定一些提供者過度使用了這些測試程序，CMS引入了補償政策的改變，以阻止過度使用。我們總是受到CMS的審查，不能確定CMS不會以不同於我們的方式來解釋我們的實踐。

第三方支付者越來越多地挑戰既定的價格，而新產品比現有治療更昂貴，除非有明確的治療效益，否則很難獲得現成的接受。2014年4月1日，2014年“保護獲得醫療保險法”成為法律。在PAMA下，通過計算私人付費率的加權平均值來確定臨牀診斷實驗室測試的醫療費用。從2018年1月1日起，臨牀實驗室收費標準將根據PAMA要求的加權中位私人付費率計算。我們不能向您保證，我們的任何產品都將被認為是符合成本效益的，或者我們將得到或足夠的補償，使我們能夠以有競爭力和有利可圖的方式銷售這些產品。

未來幾年，聯邦政府將面臨重大的經濟決策。政府提供的一些解決辦法可以極大地改變政府實體償還實驗室測試費用的方式。我們不能確定任何這樣的政府變動會對我們的業務產生什麼或怎樣的影響。

醫療保險立法和未來醫療保健制度的立法或監管改革可能會影響我們銷售產品的能力。

在美國，聯邦和州政府都有許多立法和監管舉措，以改變醫療體系的方式，如果獲得批准，可能會影響我們出售我們的醫療系統的能力。

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產品和提供我們的實驗室服務是有利可圖的。因此，我們不能向您保證，政府和私人第三方支付計劃的償還款將保持在與目前水平相當的水平，或足以支付根據這些計劃有資格報銷的病人的費用。任何降低醫療保險(Medicare)、醫療補助(Medicaid)或私人支付計劃下的償還率的變化都可能對我們的業務產生負面影響。

最重要的是，2010年3月23日，奧巴馬總統簽署了“平價醫療法案”(“免費醫療法案”)和名為“保健和教育負擔能力和解法”的和解法(“和解法案”，並與ACA共同簽署了“2010年衞生保健改革立法”)。美國最高法院於2012年6月28日確認了2010年醫療改革立法的憲法性。然而，正如下文進一步詳細討論的那樣，現任總統政府試圖廢除和取代2010年保健改革立法。

除了覆蓋範圍和補償改革之外，2010年的醫療改革法案規定，從2013年1月開始，醫療器械製造商對美國某些醫療器械的銷售徵收2.3%的消費税。然而，2015年12月18日頒佈了為期兩年的暫停徵税措施.2018年1月22日，該禁令又延長了兩年。因此，消費税不適用於2016年至2019年的銷售。2020年1月交税可能會增加我們今後的開支。

此外，2010年“保健改革立法”包括重大的欺詐和濫用措施，包括(1)“公開付款方案”(該方案執行“醫生付款陽光法”的要求)所要求的披露，該方案及其執行條例要求某些藥品的某些製造商，由醫療保險和醫療補助償還的生物製劑和設備，每年報告向醫生和教學醫院提供的某些付款或價值轉移，並每年報告醫生及其直系親屬在上一個日曆年持有的所有權、所有權和投資利益，(2)降低違約門檻，(3)增加對這種違法行為的潛在懲罰。用於打擊醫療欺詐和濫用的聯邦資金普遍有所增加。許多適用於我們的業務的法律和條例，特別是關於對測試的帳單和報銷以及與醫生、醫院和病人的關係的法律和條例，都含有法院沒有解釋的語言。我們必須依靠我們根據我們的律師的意見對這些法律和條例的解釋，管制當局或執法當局可能不同意我們對這些法律和條例的解釋，並可能尋求對我們實施對違反這些法律和條例的法律補救或懲罰。我們可能不時需要改變我們的業務，特別是定價或計費做法，以響應對這些法律和條例的解釋或對這些法律和條例的管理或司法決定的改變。這些事件，無論其結果如何，都可能損害我們的聲譽，並損害我們與醫療保健提供者、付款人和其他人之間的重要業務關係。此外，如果一個管理當局或司法當局發現我們沒有遵守適用的法律和條例，我們可以被要求退還違反這些法律和條例收取的帳單{Br}和收取的款項。此外，我們還可以自願退還被指控違反適用法律和法規而收取的賬單和收取的款項。在任何一種情況下，我們都可能遭受民事和刑事損失、罰款和懲罰、被排除在政府保健項目之外、失去經營我們的業務所必需的執照、證書和授權，以及從第三方索賠中承擔責任，所有這些都可能損害我們的經營結果和財務狀況。而且，不管結果如何, 如果我們或與我們有業務往來的醫生或其他第三方受到管理當局或執法當局的調查，我們可能會招致大量費用，包括律師費，我們的管理層可能需要將大量時間用於調查。

在2016年美國大選之前(包括現任總統政府)，預計在未來幾年內，將繼續起草、公佈和最後確定2010年“保健改革”法規。2017年，總統和國會議員試圖廢除和取代2010年的醫療改革立法。現時尚不清楚，這些廢除及取代法例會否成為法例，如獲通過，對我們的業務可能會有何影響。還不確定監管機構是否

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改變2010年保健改革立法的實施將限制病人獲得負擔得起的保險，並影響他們獲得新的、生物相似的和複雜的非專利產品。在頒佈新的法律或通過CMS和其他聯邦和州保健機構發佈的條例或指導實施現有法律之前，不可能知道任何廢除和取代2010年保健改革立法或對其實施的監管變化的充分效果。由於2010年保健改革立法的執行情況仍然不確定，包括可能面臨進一步的法律挑戰或廢除立法，我們無法確定地量化或預測2010年保健改革立法或其廢除可能對我們的商業模式、前景、財務狀況或業務結果產生的影響。我們還預計，國會、州立法機構和第三方支付機構可能繼續審查和評估替代醫療服務和支付系統，並可能在今後提出和通過立法或政策修改或實施，以影響醫療服務體系中的額外的根本性變化。此外，訴訟可能會阻止部分或全部立法生效。我們不能向你保證變化的最終內容、時間或效果，也不可能在這個時候估計任何這類潛在立法的影響。

為了加強對適用的保健法律的遵守，並在不遵守的情況下減輕潛在的賠償責任，管理當局，例如，美國衞生和公共服務部監察主任辦公室(監察主任辦公室)建議通過和實施一項全面的衞生保健合規方案，該方案一般包含“美國量刑委員會準則手冊”第8B2.1節所述的有效遵守和道德操守方案的要素，多年來，OIG 提供了一個針對臨牀實驗室行業的模型遵從計劃(模型遵從性項目)。此外，某些州，如紐約，要求在州醫療補助方案下從事大量業務的醫療保健提供者，例如臨牀實驗室，必須有一個符合標準的合規方案，該方案一般符合示範遵守方案中規定的標準。此外，根據2010年的衞生保健改革立法，HHS要求供應商，如我們，作為參加醫療保險的條件，採用符合核心要求的合規方案。雖然我們已經採納了美國的醫療合規和道德項目，這些項目一般都採納了OIG的建議，並對我們的員工進行了此類合規方面的培訓，但擁有這樣的項目並不能保證我們將避免任何合規問題。

與國際業務有關的風險

如果不能獲得美國以外的監管機構的批准，我們將無法在國外推銷我們的產品和產品候選人。

我們打算在非美國市場上推銷我們的某些產品和產品。為了在歐盟和許多其他非美國管轄區推銷我們的產品和產品，我們必須獲得單獨的監管批准。我們與美國監管當局的互動有限，各國的審批程序各不相同，可能涉及額外的測試，獲得批准所需的時間可能與獲得fda批准或批准所需的時間不同。FDA的批准或批准並不能確保得到其他國家的監管機構的批准，而由一個或多個非美國監管機構的批准並不能確保得到其他國家的其他監管機構或FDA的批准。非美國監管審批過程可能包括與獲得FDA批准或批准相關的所有風險。如果有的話，我們可能無法及時獲得非美國監管機構的批准。我們可能無法申請非美國監管批准，也可能得不到必要的批准，使我們的產品和產品在任何市場上商業化，這將對我們的業務、經營結果和財務狀況產生重大的不利影響。

非美國政府經常實行嚴格的價格管制，這可能會對我們未來的盈利能力產生不利影響。

我們打算尋求批准，以便在美國和美國以外的地區銷售我們的某些產品和產品。如果我們在一個或多個非美國司法管轄區獲得批准，我們將遵守規則

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與我們的產品有關的法規。在一些國家，特別是歐盟國家，每個國家都制定了自己的規則和條例，定價由政府控制。在這些國家，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間才能收到藥品或醫療器械候選產品的銷售批准。為了在某些國家獲得報銷或定價批准，我們可能需要進行一項臨牀試驗，將我們的產品和產品候選產品的成本效益與其他可用產品進行比較。如果對我們的產品和產品候選人的補償範圍或數量無法得到或限制，或者如果定價設定在不能令人滿意的水平上，我們可能無法產生收入和實現或維持盈利，這將對我們的業務、經營結果和財務狀況產生重大的不利影響。

以色列國潛在的政治、經濟和軍事不穩定-我們在那裏有辦公室、實驗室和製造業務-可能對我們的行動結果產生不利影響。

我們在以色列國設有辦公室、實驗室和製造設施。以色列的政治、經濟和軍事條件可能直接影響我們開展業務的能力。自1948年以色列國成立以來，以色列與其鄰國之間發生了若干次武裝衝突。涉及以色列的任何敵對行動，或以色列與其現有貿易夥伴之間貿易的中斷或削減，或以色列經濟或財政狀況的嚴重下滑，都可能對我們的行動產生不利影響。持續不斷和重新爆發的敵對行動或以色列其他政治或經濟因素可能損害我們的行動和產品開發，並使我們的收入減少。

由於我們業務活動的國際範圍，我們的經營結果可能受到貨幣波動的重大影響。

我們的綜合淨收入很大一部分來自國際銷售，使我們面臨與貨幣匯率波動有關的風險。貨幣變動可能會對我們在美國以外國家的產品的銷售利潤率和產品銷售的利潤率產生不利影響，這些產品包括從美國以外的供應商那裏獲得的零部件。通過我們的子公司，我們在廣泛的管轄範圍內開展業務。我們運作或可能運作的某些國家不時經歷地緣政治不穩定、經濟問題和其他不確定因素。如果世界事件或經濟狀況對我們未來對這些地區和世界其他地區客户的銷售或應收賬款的可收性產生不利影響，我們未來的經營結果、流動性和財務狀況可能會受到不利影響。我們可以通過使用外匯遠期合同進入抵消頭寸來管理正常業務過程中與外匯匯率波動有關的風險敞口。某些堅定承諾的交易採用外匯遠期合同進行套期保值，由此暴露的交易的匯率變動、損益被與套期保值合同有關的損益部分抵消。然而，我們的子公司主要以當地貨幣獲得收入並支付費用。如果這些子公司的交易以當地貨幣結算，這些貨幣對美元的貶值將減少這些子公司對我們以美元報告的綜合經營結果的貢獻。就財務報告而言，這種貶值將對我們報告的業務結果產生負面影響，因為以外幣計價的收益將以減少的價值折算成美元。雖然我們採用了經濟現金流量和公允價值對衝，以儘量減少與這些匯率波動有關的風險，但套期保值活動可能是無效的，也可能無法抵消貨幣變動造成的部分不利財政影響。因此，我們不能向你保證，我們所經營的國家貨幣幣值的波動不會對我們今後的業務結果產生重大的不利影響。

我們可能根據“反海外腐敗法”(“反海外腐敗法”)承擔法律責任，任何判定我們違反“反海外腐敗法”的決定都可能對我們的業務產生重大不利影響。

我們受“反海外腐敗法”和其他法律的約束，這些法律禁止美國公司或其代理人和僱員為影響任何行為或行為而向外國官員或政黨提供任何有價值的東西

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這些人以官方身份決定幫助獲得或保留業務，將業務直接交給任何人或公司實體，或獲得任何不公平的優勢。我們有業務和協議與第三方，我們創造國際銷售。我們的國際活動造成我們的僱員、顧問、銷售代理人或分銷商未經授權和非法付款或提議付款的風險，儘管他們可能並不總是受到我們的控制。我們不鼓勵我們的僱員和代理人這樣做。然而，我們現有的保障措施和今後的任何改進都可能不太有效，我們的僱員、顧問、銷售代理或分銷商可能會從事我們可能要承擔責任的行為。如果我們不採取適當的遵守程序，並確保我們的僱員和代理人遵守“反海外腐敗法”和外國司法管轄區適用的法律和條例，我們在某些外國管轄區開展業務的能力就會受到很大的懲罰或限制。

違反“反海外腐敗法”可能造成嚴重的刑事或民事制裁，我們可能要承擔其他責任，這可能對我們的業務、經營結果和財務狀況產生不利影響。此外，美國政府可能會要求我們的公司對我們投資或收購的公司違反“反海外腐敗法”的行為負責。

我們面臨着與全球業務相關的風險。

我們的業務，無論是在美國境內還是在美國境外，都面臨着在全球範圍內和根據不同司法管轄區和地區的法律、法規和海關開展業務所固有的風險。這些風險在某些方面不同於與我們的美國業務有關的風險，如果我們的國際業務繼續增長，我們對這些風險的敞口可能會增加。這些風險包括貨幣匯率的波動、外匯管制的變化、在許多情況下每年舉行的政府招標中失去業務、國有化、日益複雜的勞工環境、徵用和其他政府行為、税收的變化，包括美國和國際上對美國以外收入的徵税的改變、進口限制，出口管制限制、違反美國或地方法律，包括“反海外腐敗法”、依賴少數政府實體作為客户、定價限制、經濟不穩定、政治和經濟不穩定以及由於製造設施、分銷設施或客户所在地而造成的重大地理區域的破壞或破壞，不論其原因為何，包括戰爭、恐怖主義、暴亂，暴動或社會動亂，自然或人為的災難，包括饑荒、洪水、火災、地震、風暴或疾病。

我們的國際業務受到美國和外國法律和法規的限制，包括在不受限制的情況下，涉及進出口管制、技術轉讓限制、收益匯回、數據隱私和保護、投資、匯率和管制、“反腐敗法”和其他反腐敗法的條例，“美國出口管理法”的反抵制條款、勞工和就業、工會和其他勞工團體、税收、環境、安全限制、知識產權、税收的變化，包括美國和國際上對在美國以外賺取的收入進行的立法改革、對受管制物質和其他商業活動的處理。如果我們、我們的僱員、附屬公司、合夥人或其他我們努力遵守這些法律和條例的人不遵守這些法律和條例，可能會造成行政、民事或刑事責任。新的規章和要求，或對我們經營的各個國家現有的規章和要求的改變，可以大大增加我們在國際上開展業務的成本和風險。不遵守影響我們全球業務的法律和條例，可能對我們的業務、財務狀況或業務結果產生不利影響。

規章、政治領導和環境或安全風險的變化可能會極大地影響我們在國際市場上開展或繼續開展業務的能力。我們的國際業務也可能受到外國國家政策和優先事項變化的影響，這些變化可能受到環境變化、地緣政治不確定因素、政府預算、更廣泛的經濟和政治因素的影響，其中任何因素都可能影響對方案的供資或推遲購買決定或客户付款。我們還可能受到英國退出歐盟的法律、監管和經濟影響的影響，目前尚不清楚英國退出歐盟的影響。這些因素的發生和影響難以預測，但其中一個或多個因素可能對我們的財務狀況、業務結果和(或)現金流動產生重大不利影響。

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我們已經或將來可能進行的收購、投資和戰略聯盟可能使用大量資源，對我們的業務造成幹擾或分散我們管理層的注意力，可能無法按計劃進行，並可能使我們承擔不可預見的責任。我們打算通過收購、投資和與公司、技術、產品和服務建立戰略聯盟，繼續擴大我們的業務。收購、投資和戰略聯盟涉及一些特殊問題和風險，包括但不限於：

難以將所獲得的技術、產品、服務、業務和人員與現有的企業結合起來；

轉移管理層在談判收購和整合業務方面的注意力；

管理和業務資源緊張，因為管理層試圖監督更大的業務和投資；

難以在我們收購或投資的企業實施和維持對財務報告的有效內部控制，特別是如果它們不在我們現有業務的附近；

對我們投資的被收購公司或公司不可預見的負債的風險敞口；

潛在的昂貴和耗時的訴訟，包括股東訴訟；

可能向被收購公司的股東發行證券，其權利高於我們普通股持有人的權利，或可能對我們的股東產生稀釋作用；

需要增加債務或使用現金；以及

記錄今後攤銷無形資產的潛在重大額外業務費用的要求。

由於這些或其他問題和風險，我們收購或投資的企業可能無法產生我們預期的收入、收益或業務協同效應，而獲得的產品、服務或技術可能不像我們預期的那樣發揮作用。因此，我們可能招致更高的成本，並實現收入低於我們的預期。我們可能無法成功地解決這些問題，我們不能向你保證，收購或投資將成功地查明和完成，或一旦完成，收購的業務、投資、產品、服務或技術將產生足夠的收入，以抵消相關成本或對我們業務的其他負面影響。

任何這些風險可能更大，如果收購或投資是較大的相對於我們的規模。如果不能通過收購有效地管理我們的增長，可能會對我們的增長前景、業務、經營結果、財務狀況和現金流量產生不利影響。

我們可能無法實現與生物參考、轉型和其他收購合併的預期效益。

合併的成功除其他外，將取決於我們是否有能力將我們的業務與生物參考和轉型結合起來，這種方式有利於增長機會，實現協同增效和節約成本。我們相信，合併將為收入增長提供一個機會。然而，我們必須成功地將我們的業務與生物參考和過渡結合起來，使這些利益得以實現。此外，我們必須在不影響當前收入和對未來增長的投資的情況下實現預期的增長和成本節約。如果我們不能成功地實現這些目標，兼併的預期效益可能無法充分實現，甚至可能需要更長的時間才能實現。

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歷史上，我們和BioReference都是作為獨立公司運作的。不能保證我們和BioReference的業務可以成功地集成。集成過程有可能導致失去我們或BioReference的關鍵員工，失去客户，中斷公司或兩家公司正在進行的業務或意外的集成問題，高於預期的集成成本，以及完成後的整體集成過程，所需時間比原先預期的要長。具體而言，除其他外，下列問題，為了實現合併的預期效益，我們必須在整合我們的業務和BioReference的業務中解決問題，因此我們按照預期執行：

合併公司的業務和公司職能，並取得預期的協同作用；

將我們的業務與BioReference的業務結合起來，滿足合併後的公司的資本要求，使我們能夠實現預期的成本節約或合併帶來的收入協同效應，如果合併失敗，合併的預期效益將無法在目前預期的時間框架內實現；

整合公司新技術；

整合和統一提供給客户的產品和服務；

查明和消除多餘和業績不佳的職能和資產；

協調和(或)解決公司內部控制和其他政策、程序和程序在公司業務做法、僱員發展和薪酬方案、內部控制和其他政策、程序和程序方面的差異；

維持與客户、分銷商、供應商和供應商的現有協議，避免與潛在客户、分銷商、供應商和供應商簽訂新協議的拖延；

解決在商業背景、企業文化和管理理念方面可能存在的差異；

鞏固公司行政和信息技術基礎設施；

協調分銷和營銷工作；

管理某些職位遷往不同地點的情況；

協調地域分散的組織；

採取與獲得法規批准有關的可能需要採取的行動。

此外，我們的管理層和資源有時可能會將注意力集中在這兩家公司的業務整合上，並從日復一日業務運作，這可能會擾亂我們正在進行的業務。

我們可能沒有資金繼續進行收購、投資和戰略聯盟，以擴大我們的業務。

我們已經並預期，我們將繼續與互補企業、技術、產品和服務進行收購、投資和戰略聯盟，以擴大我們的業務。我們的增長計劃在一定程度上依賴於未來收購的成功完成。在任何特定的時候，我們可能需要籌集大量的額外資本或發行額外的資產來資助這種收購、投資和戰略聯盟。我們無法保證能夠以可接受的條件獲得更多的資金，或獲得必要的股東批准，以發行額外的股本，為這種收購、投資和戰略聯盟提供資金。如果我們無法獲得融資，我們的業務將受到不利影響。

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由於收購，我們擁有大量的商譽和其他無形資產，截至2018年10月1日或2018年12月31日，我們還沒有對商譽進行減值測試。對商譽和/或其他無形資產的大量減記可能對我們報告的經營業績、淨資產和我們證券的交易價格產生重大不利影響。

我們有大量的商譽和其他無形資產。截至2018年9月30日，我們擁有20億美元的商譽和其他無形資產，約佔總資產的80%，超過了當日的市值。商譽至少每年進行一次減值測試，或當情況的事件或變化表明此類資產的賬面金額可能無法收回時，評估質量因素或進行定量分析，以確定其公允價值是否更有可能超過賬面價值。定性因素的例子包括：我們的股價、我們的財務業績與預算、長期財務計劃、宏觀經濟、行業和市場狀況，以及以往進行的年度減值測試所產生的淨資產淨值的公允價值大幅過剩。報告單位的估計公允價值對預測和假設的變化高度敏感；因此，在某些情況下，這些假設的變化可能導致損害。我們圍繞假設進行敏感性分析，以評估假設的合理性和測試結果。最終，這些假設中未來可能發生的變化可能會影響報告單位的估計公允價值，並導致報告單位的公允價值低於其賬面價值。我們認為，我們的估計與市場參與者在其公平值估計中使用的假設是一致的。然而，如果實際結果與我們的估計和假設不一致，我們可能面臨可能是重大的非現金減值費用。截至2018年10月1日或2018年12月31日，我們尚未對商譽進行減值測試，任何因此類測試或今後任何減值費用而記錄的商譽減值將對我們的經營結果產生不利影響。大量減記商譽和(或)其他無形資產可能對我們報告的業務結果和淨資產以及我們證券的交易價格產生重大不利影響。

與我們普通股所有權有關的風險

我們證券的交易價格可能會大幅波動。

我們的證券的交易價格可能會因許多因素而大幅波動，其中一些因素是我們無法控制的，例如：

我們或我們的競爭對手宣佈新產品或產品改進；

我們的臨牀試驗和其他發展努力的結果；

關於知識產權和規章批准的發展；

我們和我們的競爭對手操作結果的變化；

如果我們的普通股由分析師承擔，證券分析師對收益估計或建議的變化；

生物技術、製藥、診斷和醫療器械工業的發展；

宣佈和/或開始和/或解決對我們或我們的任何主管、董事和附屬公司提出的訴訟或類似的索賠；

產品責任或者知識產權訴訟的結果；

今後發行我們的普通股或其他證券，包括債務；

由我們的高級職員、董事或附屬公司購買和銷售我們的普通股；

增加或離開關鍵人員；

由我們或我們的競爭對手宣佈收購、投資或戰略聯盟；和

一般市場狀況和其他因素，包括與我們的經營業績無關的因素。

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截至2019年1月28日，我們的董事、執行官員、主要股東和附屬實體總共有權受益地擁有大約44.2%的未償表決權證券。菲利普·弗羅斯特，M.D.，我們的董事長兼首席執行官，被認為在2019年1月28日總共擁有我們普通股的36.9%。因此，弗羅斯特博士與其他管理人員一道，將有能力對我們董事會的選舉、通過或修改公司註冊證書中的規定、批准合併和其他重大公司交易以及需要我們股東批准的問題的結果產生重大影響。這種所有權的集中也可能產生延遲或阻止我們公司控制權變更的效果，而這可能會受到其他股東的青睞。這可能會阻止持有我們證券的人為他們的證券收取高於當前市場價格的溢價的交易。

我們股票的大量空頭頭寸可能會對我們股票的交易價格產生重大影響。

從歷史上看，在我們的普通股中有一個相當大的空頭頭寸。截至2018年12月31日，投資者持有我們普通股約56，212，686股的空頭頭寸，約佔我們已發行普通股的9.6%。一些機構或個人因實際拋售我們的股票而對我們的股價造成預期的下行壓力，或一些機構或個人對我們的普通股進行賣空，可能導致我們的股票價格下跌。這樣的股價下跌可能會鼓勵進一步的賣空，這可能給我們的股價帶來額外的下行壓力。這可能導致我們的普通股已經很大的空頭頭寸進一步增加，並導致我們的股票價格波動。

我們股票的波動可能導致股東的投資價值迅速下降。此外，如果我們的股票價格下跌，我們可能更難籌集資金，並可能對我們的業務產生其他不利影響。

不按照“薩班斯-奧克斯利法”第404條保持有效的內部控制，包括對我們收購的公司，可能對我們的業務和經營結果產生重大的不利影響。此外，我們證券的現任和潛在持有人可能對我們的財務報告失去信心，這可能對我們證券的交易價格產生重大不利影響。

2002年“薩班斯-奧克斯利法”第404節要求對我們對財務報告的內部控制的有效性進行年度管理評估，並要求我們的獨立註冊會計師事務所就截至年底財務報告的內部控制的有效性提出一份報告。除其他外，我們必須報告構成重大弱點的控制缺陷或內部控制的變化，這些缺陷或變化相當可能對財務報告的內部控制產生重大影響。重大缺陷是重大缺陷或重大缺陷的組合，其結果是年度或中期財務報表的重大誤報不會被防止或發現的可能性很小。

我們過去已查明並糾正了控制方面的缺陷，我們不能向你保證，我們今後將始終能夠報告我們的內部控制是有效的。此外，我們收購的公司財務報告的內部控制設計和運作方面的重大弱點可能具有

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對我們的業務和經營結果有重大的不利影響。我們收購BioReference和過渡期以及今後可能的收購可能會通過擴大業務範圍和業務性質而增加這一風險，我們必須發展和保持對財務報告的內部控制。如果我們不能提供可靠的財務報告或防止欺詐，我們的經營結果可能受到損害。我們未能維持對財務報告的有效內部控制，可能導致補救費用增加，並可能導致我們證券的交易價格下降。此外，我們可能無法準確報告我們的財務結果，可能受到監管制裁，投資者可能對我們的財務報表失去信心。

遵守關於公司治理和公開披露的不斷變化的條例可能會導致額外開支。

與公司治理和公開披露有關的法律、條例和標準不斷變化，包括2002年的“薩班斯-奧克斯利法案”、“多德-弗蘭克法案”、美國證交會頒佈的條例以及納斯達克全球選擇市場和其他全國性證券交易所頒佈的規則。這些新的或修改過的法律、條例和標準在許多情況下會有不同的解釋，因為它們缺乏特殊性，因此，隨着監管機構和理事機構提供新的指導意見，它們在實踐中的應用可能隨着時間的推移而演變，這可能導致在遵守事項方面繼續存在不確定性，而且由於不斷修訂披露和治理做法，必然導致費用增加。因此，我們為遵守不斷變化的法律、條例和標準所作的努力很可能繼續導致增加一般和行政開支，並將管理時間和注意力從創收活動轉用於合規活動。我們的董事會成員、首席執行官、首席財務官和首席會計官在履行職責時可能面臨更大的個人責任風險。因此，我們可能難以吸引和留住合格的董事會成員和執行官員，這可能會損害我們的業務。如果我們遵守新的或已改變的法律、條例和標準的努力與管理機構或理事機構打算開展的活動不同，我們可能根據適用的法律承擔責任，否則我們的名譽可能受到損害，這可能對我們的業務、經營結果和財務狀況產生重大的不利影響。

與我們普通股及發行有關的額外風險

這次發行中借入的股票的出售可能是為了便利我們的可轉換債券的投資者可以對衝其投資的交易，其結果可能是降低我們普通股的市場價格。

我們已獲悉，出售股票的股東打算出售借來的股票，並利用由此產生的空頭頭寸，對他們在票據或我們其他可兑換票據上的投資進行初步對衝。“股份借貸協定”的存在(下文所界定的 )和賣空與出售可轉換票據有關的我們普通股的股份，可能會使我們普通股的市價在“股份出借協定”的期限內低於如果我們沒有訂立該協議的情況下的市價，由於股票數量的增加，我們已發行的普通股在市場上或其他地方交易。我們普通股的市場價格可能會受到其他賣空普通股的進一步負面影響，包括可轉換票據購買者為其投資進行套期保值的其他出售。

股東將來出售或出售我們普通股的股份，可能會壓低我們普通股的市場價格。

在公開市場上出售我們的大量普通股，包括任何出售股票的股東的出售，或認為可能發生大規模銷售的看法，都可能壓低我們普通股的市場價格。這種未來的出售，或對此的看法，也可能影響我們通過未來股票或股票掛鈎證券的發行來籌集資金的能力。

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如果我們在轉換同時發行的可轉換票據或其他未償可轉換債務時發行普通股股份，那麼部分或全部此類可轉換債務的轉換將削弱我們現有股東的所有權利益。在公開市場上出售如此發行的普通股可能會對我們普通股的現行市場價格產生不利影響。此外，可轉換票據的存在可能會鼓勵市場參與者賣空，因為可轉換票據的轉換會壓低我們普通股的價格。

可轉換票據投資者對我國普通股套期保值頭寸的調整及其預期，可能對我國普通股的市場價格產生負面影響。

股票借款者通過發行股票貸款安排和出售借入的股票而產生的普通股空頭頭寸，預期將被股票借款者用來便利可轉換票據的投資者進行套期保值，包括通過賣空我們普通股的股票來進行套期保值。在本次發行中出售的借入的股票可能或多或少地超過可轉換債券投資者不時需要的股票數量，以對衝其在票據下的風險敞口。投資者在同時票據中買賣我公司普通股，調整其套期保值頭寸，可能會影響我們普通股的市場價格。

與借入股票有關的會計準則的變化可能會減少我們報告的淨虧損或每股收益，並可能影響我們普通股的市場價格。

由於在本次發行中出售的借入股份數量(或在某些情況下，其現金價值)必須在股票借貸安排根據其條款到期或提前終止時歸還給我們，因此我們認為，根據目前有效的美國公認會計原則，為計算和報告每股收益或虧損，借入的股票將不被視為已發行股票。如果會計準則今後有所改變，為了計算每股收益或虧損，我們可能需要將借入的股票視為已發行股票，而我們報告的每股收益或虧損將減少，這可能會影響我們普通股的市場價格。

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本招股説明書、所附招股説明書以及本説明書及其中所包含的文件和資料，可包含“證券法”第27A條和“交易法”第21E條所指的前瞻性陳述。前瞻性聲明可包括但不限於與我們的目標、計劃和戰略有關的聲明，以及除歷史事實外，涉及我們打算、期望、預測、相信或預計將來會發生或可能發生的活動、事件或事態發展的陳述。這些陳述的特點往往是可能、意志、應該、預期、計劃、預期、可能、意圖、目標、項目等術語。.‘>.

前瞻性聲明是根據我們的經驗和對歷史趨勢的看法、目前的情況、預期的未來發展和其他被認為適當的因素所作的假設和評估作出的。前瞻性陳述不能保證今後的業績，而且會受到風險和不確定因素的影響，其中許多是我們無法控制的。你不應過分依賴這些前瞻性陳述，因為它們只反映了我們在本招股説明書補編之日的看法，而且我們沒有義務在今後更新這些前瞻性聲明，除適用法律規定的外。

許多重要因素可能導致實際結果與前瞻性説明所示的結果大不相同，包括(但不限於)我們2017年12月31日終了的財政年度表10-K表標題下的“風險因素”標題下所述的那些因素，，這份補充招股説明書和隨附的招股説明書中引用的，並在我們隨後提交的關於表10-Q的季度報告的類似標題下，以及本文所描述的其他風險和不確定因素，以及本招股説明書補充中引用的其他文件中所述的風險。可能導致實際結果與我們預期不同的一些關鍵因素包括：

我們有虧損的歷史，可能無法產生持續的正現金流，不足以為我們的業務、研究和開發項目提供資金；

我們需要並有能力在需要時以有利的條件獲得額外的資金；

重大訴訟事項或政府調查的不利結果，包括(但不限於)最近證交會對我們和我們的董事長和首席執行官提起的訴訟，以及有關的集體訴訟和衍生訴訟；

開發新的、商業上具有競爭力的產品和處理產品、獲得監管批准並使其商業化所固有的風險；

我們的研究和開發活動可能不會產生商業上可行的產品；

早期療效和安全性的臨牀結果可能不能重現，也不能表示未來的結果；

我們與輝瑞關係的成功；

我們可能無法獲得hgh-ctp或成功商業化的監管批准。雷丁hGH-CTP；

我們可能不會從實驗室業務中獲得利潤或現金流量，也不會從中獲得大量收入。雷丁以及我們的藥品和診斷產品；

當前可用的場外對於正在研究的適應症，處方產品以及其他正在開發的產品可能證明與我們的產品一樣或更有效；

我們有能力建立一個成功的藥品銷售和營銷基礎設施；

S-57

在我們同時發行的可轉換票據中，出售股票的股東通過股票出借安排向承銷商的附屬公司借入股份，該附屬公司正在向我們借入股票。我們將向我們借入股票的實體稱為股票借款者。借入的股份是與這項交易有關的新發行的股份，在本協議所述的股份借貸安排到期或提前終止時，我們將註銷或持有這些股份。

我們期望出售股票的股東出售借入的股票，並利用由此產生的空頭頭寸來建立他們對可轉換票據投資的初始對衝。出售股票的股東可以通過股票借方或其附屬公司，不時以各種價格出售借入的股票，從而進行此類交易。出售股東將從出售借來的股份中獲得所有淨收益，而我們將不會收到任何這些收益，但我們將從借入股票的人那裏收取每股0.01美元的象徵性費用。

S-59

下文選定的截至2017年12月31日、2016年、2015年、2014年和2013年12月31日終了年度業務數據的歷史綜合報表以及截至12月31日、2017年、2016年、2015年、2014年和2013年12月31日的綜合資產負債表數據來自我們審計的合併財務報表及其相關附註。下列選定的2018年1月1日至2018年9月30日期間業務數據合併表和截至2018年9月30日的合併資產負債表數據來自我們未經審計的合併財務報表及其相關附註。這些數據應結合我們管理層對財務狀況和運營結果的討論和分析，以及2019年1月28日向證券交易委員會提交的表格8-K所載的合併財務報表和相關附註以及2018年9月30日終了季度期間的10-Q表格季度報告一併閲讀。

2018年1月1日起，我們採用了會計準則編纂主題606“與客户簽訂合同的收入”，採用完全追溯過渡方法。下表所載關於2017年9月30日終了九個月以及截至2017年12月31日、2016年和2015年12月31日的資料已作了調整，以反映我們對主題606的回顧性通過。2014年12月31日和2013年12月31日終了年度的信息未作調整，以反映採用ASC 606所產生的影響。


	一月一日至九月三十日期間，						截至12月31日，
(單位：千，份額和人均除外) 分享資料)	2018			2017			2017			2016			2015			2014			2013
業務報表數據：
收入	$	768,412		$	805,022		$	966,006		$	1,117,494		$	447,517		$	91,125		$	96,530
費用和開支：
收入成本		455,105			463,511			620,130			611,482			235,239			48,009			48,860
營業費用		394,491			460,322			622,318			602,563			332,858			188,931			127,302

費用和支出共計		849,596			923,833			1,242,448			1,214,045			568,097			236,940			176,162

營運損失		(81,184	)		(118,811	)		(276,442	)		(96,551	)		(120,580	)		(145,815	)		(79,632	)
其他收入和(費用)淨額		5,320			937			4,518			(271	)		(39,517	)		(25,212	)		(24,586	)
所得税福利(備抵)		10,437			42,309			(18,855	)		56,115			113,675			(24	)		(1,672	)
淨損失		(76,969	)		(87,336	)		(305,250	)		(48,359	)		(53,527	)		(174,638	)		(117,346	)
可歸因於普通股股東的淨虧損	$	(76,969	)	$	(87,336	)	$	(305,250	)	$	(48,359	)	$	(52,127	)	$	(171,666	)	$	(114,827	)
基本和未經稀釋的每股虧損：
每股淨虧損，基本	$	(0.14	)	$	(0.16	)	$	(0.55	)	$	(0.09	)	$	(0.11	)	$	(0.41	)	$	(0.32	)
每股淨虧損，稀釋後	$	(0.14	)	$	(0.16	)	$	(0.55	)	$	(0.10	)	$	(0.11	)	$	(0.41	)	$	(0.32	)
已發行普通股加權平均數目基本：		559,601,097			559,065,232			559,160,565			550,846,553			488,065,908			422,014,039			355,095,701
已稀釋的已發行普通股加權平均數：		559,601,097			559,065,232			559,160,565			555,605,448			488,065,908			422,014,039			355,095,701
資產負債表數據：
總資產	$	2,480,994		$	2,721,990		$	2,589,956		$	2,766,619		$	2,799,188		$	1,267,664		$	1,391,516
長期負債	$	374,521		$	390,008		$	434,304		$	480,166		$	614,423		$	348,812		$	426,687
股東權益總額	$	1,788,643		$	2,057,882		$	1,843,623		$	2,046,433		$	1,957,695		$	835,741		$	872,979

S-61

在這次發行的同時，我們還通過一份單獨的招股説明書和附帶的招股説明書，提供了我們將於2025年到期的4.50%可轉換高級債券的本金總額2億美元，這是根據1933年的“證券法”(“證券法”)註冊的。我們已給予承銷商一項選擇權，由發行可轉換票據的招股章程補充日期起計，由發行可轉換票據的日期起計30天內，給予承銷商一項選擇權，以公開發行價格購買最多3，000萬元額外票據的本金總額，減去承銷折扣，如有的話，只限於支付超額配股。現擬發行的借入股份的交付，以可轉換票據同時發行的結束為條件。

我們打算利用同時發行可轉換票據的淨收益，為研究和開發提供資金，進一步開發我們的專利藥品和診斷產品組合並使其商業化，並用於營運資本、資本支出、收購和其他一般公司用途，其中包括償還或回購不時償還的債務或債務證券，包括2880萬美元本金和應計但未付利息，目前在弗羅斯特博士的一個附屬公司的信用額度下未付。

為便利我們的可轉換債券的投資者就其可轉換的票據投資建立初始對衝，我們與股票借款人(Jefferies Capital Services，LLC)簽訂了股票借貸協議(股票借貸協議)，該協議是承銷商在發行我們的可轉換票據時的附屬機構，根據該協議，我們已同意向借款者提供我們普通股的總計3000萬股的貸款。與股票借款者的股份借貸安排將在可轉換票據發行結束之日起至票據到期日或其到期日結束之日起，或如較早時因贖回、回購而停止未付票據之日或該日左右，提供股票借貸安排，價值轉換或其他獲取 (或在某些情況下更早)，我們稱之為貸款可用期。

根據股貸款協議的股份貸款將終止，如果票據的同時發行未完成，或在貸款可得期結束時，以及在下列情況下，根據該協議借來的股份必須退還給我們：

股份借款者可隨時根據“股份借貸協議”終止全部或部分貸款；

在回購、轉換或以其他方式獲得所有票據的日期之後；和

我們或股票借款者可在另一方根據“股份租賃協議”違約時終止任何或全部適用的未償貸款，包括某些違反“股份租賃協議”下的申述、擔保、契約或協議的行為，或股票借款人或我們的破產。

借入股份的持有人將有權就提交給我們股東表決的所有事項投票，並有權接受我們可能支付或發行的普通股的任何股息或其他分配。然而，根據股份借貸協議，股票借款者已同意：

向我們支付我們借來的股份的現金紅利(如果有的話)；

向我們支付或交付(視屬何情況而定)除破產清盤或重組外，我們就借入的股份所作的任何其他分配；及

不得就提交股東表決的任何事項對借入的股份進行表決，除非在某些情況下，為法定人數的目的需要進行這種表決。

S-62

我們期望出售股票的股東(包括在併發可轉換票據發行中的承銷商Jefferies LLC)將出售借來的股票，並利用由此產生的空頭頭寸對其各自在票據上的投資進行初始對衝。出售股東根據“股份租賃協議”可借入的股份總數最多限於30，000，000股。出售股票的股東可通過發行(或其附屬公司)的可轉換票據的承銷商不時以各種價格出售借入的股份，以折扣的形式獲得補償，從而進行這種交易，出售股票的股東和(或)借入股份的購買者的特許權或佣金，承銷商(或其附屬公司)可以作為代理人，也可以將其作為委託人出售。此外，股票借款者已同意向我們支付每一股新發行股票的象徵性費用0.01美元。

“股份租賃協議”的存在和與同時出售可轉換票據有關的我們普通股的賣空可能會使我們普通股的市場價格在“股份租賃協議”的期限內低於如果沒有這種協議的話。見與我們普通股有關的風險相關的風險因素，以及本次發行中借入的股票的出售可能是為了便利我們的可轉換債券投資者可以對衝其投資的交易所產生的影響，這可能是為了降低我們普通股的市場價格。我們已確定，我們加入股份借貸協議是為了我們的最大利益，以便根據有關的招股説明書和附帶的招股説明書，以比我們本來能得到的更有利的條件，提供和出售票據。

S-63

下表僅根據出售股票的股東向我們提供的資料，列出出售股票的股東在本招股説明書之日所持有的普通股股份的實益所有權的資料。出售股票的股東提供總計3000萬股我們的普通股。在我們同時發行的可轉換票據中，出售股票的股東將通過承銷商的一項貸款安排借入這些股票，而承銷商則從我們那裏借出股票。借入的股份是與本公司發行的交易有關的新發行的股份，在本協議所述的股份借貸安排到期或提前終止時，我們將註銷或持有該股。下表假定根據本招股説明書補充出售的股東所提供的所有股份最終都是根據本招股説明書補充出售的。出售股東可以出售本招股説明書補充所涵蓋的部分、全部或全部股份。


出售股東	共同股份擁有在供品		百分比階級擁有在.之前這，這個，那，那個提供*			共計共同股份提供特此		共同股份擁有以下這，這個，那，那個供品		百分比階級擁有以下這，這個，那，那個提供*
萬千機會總基金有限公司¹		1,988,636		0.34	%		1,988,636		0		0.00	%
DLD資產管理²		497,159		0.08	%		497,159		0		0.00	%
DCIG基本建設總基金³		528,893		0.09	%		528,893		0		0.00	%
Verition多戰略總基金有限公司³		474,779		0.08	%		465,425		9,354		0.00	%
韋斯特伍德市場中性收益基金⁴		82,859		0.01	%		82,859		0		0.00	%
英傑華投資者全球可轉換債券絕對回報基金⁵		1,657,196		0.28	%		1,657,196		0		0.00	%
上下文夥伴總基金⁶		828,598		0.14	%		828,598		0		0.00	%
1992年MSF國際有限公司⁷		1,789,793		0.31	%		1,789,793		0		0.00	%
1992年戰術信貸總基金， L.P.⁸		1,524,600		0.26	%		1,524,600		0		0.00	%
阿羅格拉斯總基金有限公司⁹		1,988,636		0.34	%		1,988,636		0		0.00	%
大和美國戰略顧問公司¹⁰		3,314,394		0.57	%		3,314,394		0		0.00	%
MAN GLG信貸多策略碩士基金¹¹		497,159		0.08	%		497,159		0		0.00	%
男高音機會基金有限公司¹²		165,720		0.03	%		165,720		0		0.00	%
Opti機會碩士基金¹³		414,299		0.07	%		414,299		0		0.00	%
Aristeia Capital有限公司¹⁴		1,325,757		0.23	%		1,325,757		0		0.00	%
Whitebox相對價值夥伴， lp¹⁵		497,159		0.08	%		497,159		0		0.00	%
Whitebox多戰略夥伴， LP¹⁶		331,439		0.06	%		331,439		0		0.00	%
BSMA公司¹⁷		165,720		0.03	%		165,720		0		0.00	%
林登資本有限公司¹⁸		3,314,394		0.57	%		3,314,394		0		0.00	%
Citadel股票基金有限公司¹⁹		994,318		0.17	%		994,318		0		0.00	%
AQR-第六項戰略基金，L.P.²⁰		136,719		0.02	%		136,719		0		0.00	%
AQR全球替代溢價主帳户， L.P。²¹		41,430		0.01	%		41,430		0		0.00	%
AQR三角洲總帳户，L.P.²²		397,727		0.07	%		397,727		0		0.00	%
CNH CA主帳户，L.P.²³		323,153		0.06	%		323,153		0		0.00	%
主要基金公司全球多戰略基金²⁴		20,715		0.00	%		20,715		0		0.00	%
AQR絕對回報主帳户， L.P.²⁵		962,913		0.16	%		886,600		76,313		0.01	%
Geode多元化基金(作為Geode基本建設總基金有限公司的獨立賬户)²⁶		1,325,757		0.23	%		1,325,757		0		0.00	%
Jefferies有限公司²⁷		1,899,385		0.32	%		1,827,659		71,726		0.00	%
AQR基金²⁸		841,027		0.14	%		841,027		0		0.00	%
AQR三角洲藍寶石基金²⁹		29,001		0.00	%		29,001		0		0.00	%
AQR Delta XN主帳户，L.P.³⁰		493,016		0.08	%		493,016		0		0.00	%
AQR基金³¹		145,005		0.02	%		145,005		0		0.00	%
Brookdale全球機會基金³²		99,432		0.02	%		99,432		0		0.00	%
布魯克代爾國際合作夥伴³³		232,007		0.04	%		232,007		0		0.00	%
CSS LLC³⁴		858,742		0.15	%		828,598		30,144		0.00	%

*	根據2018年12月31日發行的586，331，543股普通股和可發行的3000萬股普通股。

S-64

¹	萬達資產管理(開曼)有限公司作為Myriad機會總基金的開曼管理公司，對Myriad OpportunityMaster Fund所持有的股份擁有投票權和投資控制權。Myriad OpportunityMaster Fund Limited的地址是開曼羣島大開曼羣島喬治敦郵電信箱309 UGLAND House，大開曼KY1-1104。

²	DLD資產管理有限責任公司(DLD Asset GP，LLC)是DLD資產管理公司的普通合夥人。馬克·弗裏德曼(MarkFriedman)是DLD資產管理有限責任公司(DLD Asset Management，LLC)的控股成員，可被視為對這些股票擁有投票權和投資控制權。地址DLD資產管理，LP是80號寬街，1600號套房，紐約10004。

DCIG GP有限責任公司是DCIG基本建設總基金有限公司(DCIG基本建設總基金LP)的普通合夥人；DeepCurrent 投資集團有限責任公司(DeepCurrent Investment Group LLC)是DCMF的投資經理和Verition多戰略主基金有限公司的投資經理。(VMLTD)。凱(史蒂夫)鄭潔是DCIG GP有限責任公司和DCIG 的管理成員和唯一所有者，並可被視為對DCMF和VMLTD所持股份擁有表決權和投資控制權。鄭先生放棄了對這些股份的實益所有權，但他在這些股份上的經濟利益除外。DCIG基本建設總基金的地址是開曼羣島喬治敦醫院路27號開曼公司中心C/O Walkers公司有限公司。Verition多策略總基金有限公司地址。Ais Maples 公司服務有限公司，Uguland House，郵政信箱309，喬治城，大開曼KY1-1104，開曼羣島。

⁴	韋斯特伍德市場中立收益基金是根據1940年“投資公司法”在韋斯特伍德共同基金平臺上交易的一家投資公司。威斯特伍德市場中性收入基金地址：馬裏蘭州南堡收費公路144號大衞·克洛特(David Clott)，地址為01772。

⁵	英傑華投資者全球可轉換債券絕對回報基金是一隻盧森堡UCITS基金，在英傑華投資者基金平臺上交易。英傑華投資者全球可轉換債券絕對回報基金的地址是馬裏蘭州南伯勒收費公路144號大衞·克洛特公司。

⁶	Context Capital Management，LLC是Context Partners主基金(LP)的普通合夥人。Context Capital Management，LLC由Michael S.Rosen，William D.Fertig和Charles E.Carnegie控制。背景夥伴總基金的地址是開曼羣島喬治敦醫院路27號開曼公司中心的C/O Walkers公司，地址是開曼羣島大開曼KY1-9008。

⁷	高橋資本管理有限公司，1992年MSF國際有限公司貿易經理。可被視為由高橋基金持有並由公司發行並可轉換為至多2，556，818股普通股的可轉換債券的受益所有人。高橋基金放棄了對這些可轉換債券和股票的任何實際所有權。該公司的營業地址是紐約西57街40號，紐約，10019；高橋基金的營業地址是開曼羣島喬治敦，喬治城，大開曼KY1-1104號，柳樹屋，Willow House，HedgeServ(開曼)有限公司。

⁸	Highbridge Capital Management，LLC(HCM)，1992年戰術信貸總基金的交易經理， L.P.(高橋基金)，可被視為可轉換債券的受益所有人，可由高橋基金持有，由公司發行，可轉換為至多2，178，030股普通股。高橋基金放棄了這些可轉換債券和股票的任何實益所有權。該公司的營業地址是紐約西57街40號，紐約，10019；高橋基金的營業地址是開曼羣島喬治敦，喬治城，大開曼KY1-1104號，柳樹屋，Willow House，HedgeServ(開曼)有限公司。

⁹

對股票的投票和投資控制權由ArrowGrass Capital Partners(US)LP作為ArrowGrass主基金有限公司的投資經理和ArrowGrass Capital Services(US)Inc.作為ArrowGrass Capital Partners(US)LP的普通合夥人分享。ArrowgrasCapitalPartners(美國)LP和ArrowGrasCapitalServices(US)Inc.由Nicholas Graham Niell先生通過ArrowGrass Capital Partners II LLP和ArrowGrass投資管理有限公司持有多數股份。阿羅格拉斯總基金有限公司地址。開曼羣島Camana Bay KY1-1104號市場街45號Gardenia Court 242號郵政信箱嗎？

¹⁰	大和美國戰略顧問公司最終由大和證券集團公司控制，該公司是在東京證券交易所上市的日本公司，最終對大和美國戰略顧問公司擁有唯一的投票權和批發權。大和美國戰略顧問公司地址是紐約，10005，第14層，舊紙條32頁。

S-65

¹¹	GLG合夥人LP是MAN GLG信用多策略主基金的控股實體，GLG Partners Limited作為GLG Partners LP的控股合夥人，對這些股票擁有投票權和投資控制權。GLG夥伴有限公司是曼集團有限公司的全資子公司.文GLG信貸多策略主基金地址：Riverbank House，2 Swan Lane，London，EC4R 3AD，聯合王國。

¹²	租管資本管理公司(L.P.)作為公司的控股實體，擁有對股份的投票權和投資控制權。LLC是Tenor Capital Management Company的普通合夥人，L.P.和Robin R.Shah是Tenor Opportance Associates，LLC的唯一管理成員。 tenor機遇基金有限公司地址是89 Nexus Way，Camana Bay，大開曼KY1-9007，開曼羣島。

¹³	Opti機會大師基金的一般合夥人是Opti Associates，LLC。Opti Associates，LLC由李秀平控制。地址：Opti Most Fund，LP，C/O Opti Capital Management，LP，西45街120號，紐約3005套房，紐約，10036。

¹⁴

Aristeia Capital、LLC和Aristeia Advisors、LLC(統稱SECH Aristeia)可被視為投資經理、交易經理和/或普通合夥人(視屬何情況而定)的股份的受益所有人，分別為Aristeia Master，L.P.，ASIG International Limited和Windermier愛爾蘭基金(每個基金都是一個基金和(或)普通合夥人(視屬何情況而定)。合起來，基金分紅)，這將是股東的股份。作為每個基金的投資經理、交易顧問和/或普通合夥人，Aristeia對每個基金所持有的股份擁有表決權和投資控制權。 Anthony M.Frascella是Aristeia的首席投資官。每個Aristeia和這樣的個人都放棄了股票的實益所有權，但對基金的直接或間接經濟利益除外。地址 Aristeia Capital，有限責任公司地址：格林威治廣場1號，格林威治，CT 06830。

¹⁵	羅伯特·沃格爾、安德魯·雷德利夫、保羅·特維切爾、迪亞爾資本合夥人二(B)LP、雅各布·默瑟、保羅·羅斯、馬克·斯特通林和理查德·斯普林特是Whitebox相對價值合夥人有限公司的普通合夥人。DyalCapitalPartners II(B)LP由Whitebox相對價值基金、LP和Whitebox相對價值基金控制。Whitebox 相對價值合作伙伴地址為3033 Excelsior Blvd.，Suite 300，明尼阿波利斯，MN 55416。

¹⁶	羅伯特·沃格爾、安德魯·雷德利夫、保羅·特維切爾、迪亞爾資本夥伴二(B)LP、雅各布·默瑟、保羅·羅斯、馬克·斯特通林和理查德·斯普林特是Whitebox多戰略合夥人公司的普通合夥人。DyalCapitalPartners II(B)LP由Whitebox相對價值基金、LP和Whitebox相對價值基金控制。公司地址為3033 Excelsior Blvd.，Suite 300，明尼阿波利斯，MN 55416.

¹⁷	邁克爾·普拉特對BSMA有限公司持有的股份擁有投票權和投資控制權。BSMA公司地址是 c/o Blue Crest Capital Management(紐約)LP，地址：紐約5大道767號，紐約，9樓，紐約，10153。

¹⁸	Linden Capital L.P.直接持有的股份由Linden Advisors LP(Linden Capital L.P.的投資經理)、Linden GP有限責任公司(Linden Capital L.P.的普通合夥人)和Siu Min(Joe)Wong先生(Linden Advisors LP和Linden GP有限責任公司的控股人)間接持有。林登資本有限公司、林登顧問有限公司、林登GP有限公司和王先生對林登資本有限公司所持股份的投票權和決定權。林登資本有限公司的地址是10022紐約麥迪遜大道590號林登顧問公司。

¹⁹

根據一項投資組合管理協議，Citadel Advisors LLC是根據1940年“美國投資顧問法”(CAL)註冊的一名投資顧問，對Citadel股票基金有限公司所持股份擁有投票權和決定權。Citadel Advisors控股有限公司(CAH Ho)是CAL的唯一成員。Citadel GP有限責任公司是CAH的普通合夥人。肯尼斯·格里芬(肯尼斯·格里芬)是Citadel GP有限責任公司的總裁、首席執行官和唯一成員。Citadel GP有限責任公司和Griffin公司可通過其對CAL和/或某些其他附屬實體的控制被視為股份的受益所有人。Citadel股票基金有限公司地址。是城堡企業美洲有限公司，131號南迪爾伯恩街131號，芝加哥，伊利諾伊州60603。

²⁰	AQR資本管理II，LLC(AQR II)是AQR多戰略基金VI，L.P.AQR II的普通合夥人。AQR II是AQR資本管理控股有限責任公司的單一成員，LLC(ACT控股)是唯一成員。控股公司是AQR資本管理集團(AQR Capital Management Group，L.P.)的多數股權，該集團由AQR資本管理集團(AQR Capital Management Group GP)控股。gp組由

S-66

三個有表決權的成員：克利福德·阿尼斯、約翰·盧和大衞·卡比勒。CNH Partners，LLC作為AQR多戰略基金VI(L.P.)的副顧問，對AQR多戰略基金VI、L.P.Partners、LLC間接控制的股票擁有酌處投票權和投資權。因此，託德·普爾維諾和馬克·米切爾可被視為分享AQR多戰略基金VI，L.P.所擁有的股份的投票權和投資授權。AQR多戰略基金VI，L.P.的地址是CT 06830格林威治市4樓格林威治廣場2號。

²¹

AQR資本管理公司(GP II)是AQR全球替代溢價總賬户(L.P.)的普通合夥人。GP II的唯一股東是AQR資本管理公司(AQR Capital Management，LLC)。AQR是一個成員有限責任公司，AQR資本管理控股有限責任公司是唯一成員。控股公司是由AQR資本管理集團控股的控股公司，由其普通合夥人AQR資本管理集團有限責任公司(LLC)控股。集團GP由三個有表決權的成員控制：Clifford Asness，John Liew和David Kabiller。CNH Partners， LLC，作為AQR全球另類溢價主賬户(L.P.)的副顧問，對AQR全球另類溢價主賬户(L.P.CNH Partners)、CNH Partners、LLC由託德·普利維諾(Todd Pulvino)和馬克·米切爾(Mark Mitchell)間接控制的股份擁有酌情的投票權和投資權限。因此，託德·普爾維諾和馬克·米切爾可被視為分享對AQR全球另類溢價主賬户(L.P.)擁有的股份的投票和投資授權。AQR全球另類溢價主賬户地址是格林威治市格林威治廣場2號，地址為06830。

²²

AQR資本管理III，LLC(AQR III)是AQR Delta主賬户的普通合夥人，L.P.AQR III是AQR資本管理控股有限責任公司(AQR Capital Management Holdings，簡稱LLC)的唯一成員。控股公司是AQR資本管理集團(AQR Capital Management Group，L.P.)的多數股權，該集團由AQR資本管理集團(AQR Capital Management Group GP)控股。集團GP由三個有表決權的成員控制：Clifford Asness，John Liew和David Kabiller。CNH Partners，LLC，作為AQR Delta主賬户(L.P.)的副顧問，對AQR Delta主賬户(L.P.CNH Partners)擁有的股份擁有酌定投票權和投資權限，有限責任公司由託德·普維諾(Todd Pulvino)和馬克·米切爾(Mark Mitchell)間接控制。因此，託德·普爾維諾和馬克·米切爾可被視為對AQR德爾塔總賬户L.P.擁有的股份進行投票和投資。AQR Delta主賬户地址是格林威治廣場2號，格林威治，CT 06830。

²³

CNH主要合夥人I，LLC是CNH CA主賬户L.P.的普通合夥人，是CNH Partners，LLC為唯一成員的的單一成員有限責任公司。CNH Partners，LLC由AQR資本管理公司(AQR Capital Management，簡稱AQR)持有50%，CNH資本管理公司(CNH Capital Management，CCM)擁有50%的股份。CCM由託德·普維諾和馬克·米切爾控制。AQR是一個單成員有限責任公司，AQR資本管理控股，有限責任公司是唯一的成員。控股公司是AQR資本管理集團(AQR Capital Management Group，簡稱AQR)控股的控股公司，由AQR資本管理集團(AQR Capital Management Group GP)控股，有限責任公司(LLC)是其普通合夥人。集團GP由三個有表決權的成員控制：Clifford Asness，John Liew和David Kabiller。CNH合夥人有限責任公司作為CNH CA主帳户L.P.的顧問，對CNH CA主賬户、L.P.CNH Partners擁有的股份擁有酌處投票權和投資權，有限責任公司由託德·普維諾和馬克·米切爾間接控制。因此，託德·普爾維諾和馬克·米切爾可被視為分享對CNH CA主賬户L.P.所持股份的投票權和投資授權。CNH CA主賬户地址：L.P.格林威治廣場2號，格林威治，CT 06830。

²⁴	主要基金公司地址全球多戰略基金是格林威治廣場2號，4樓，格林威治，CT 06830.

²⁵

AQR首席全球資產配置公司LLC(PGAA)是AQR絕對收益主賬户的普通合夥人。PGAA是AQR資本管理控股有限責任公司(AQR Capital Management Holdings，簡稱AQR Capital Management Holdings)的唯一成員。控股公司是AQR資本管理集團(AQR Capital Management Group，L.P.)的多數股權，該集團由AQR資本管理集團(AQR Capital Management{Br}Group GP，LLC(Group GP)控制，後者是其普通合夥人。集團GP由三個有表決權的成員控制：Clifford Asness，John Liew和David Kabiller。CNH Partners，LLC，作為AQR絕對回報主賬户(L.P.)的副顧問，擁有對AQR絕對回報主賬户(L.P.CNH Partners，LLC)所擁有股份的酌處投票權和投資權限。CNH Partners、LLC由託德·普爾維諾(Todd Pulvino)和馬克·米切爾(Mark Mitchell)間接控制。因此，託德·普爾維諾和馬克·米切爾可被視為對AQR絕對收益總賬户L.P.擁有的股份分享投票和投資授權。AQR絕對回報主賬户地址為格林威治廣場2號，地址為格林威治，CT 06830。

S-67

²⁶	Geode資本管理有限公司擔任Geode多元化基金的投資經理，該基金是 Geode基本建設總基金有限公司的一個獨立賬户。(附屬基金)。基金的投資組合經理米奇·利夫斯通(Mitch Livstone)和泰德·布萊克(Ted Blake)可能被視為行使基金所持股票的最終投資權。GeodeCapitalManagementLP和 Livstone先生和Blake先生都放棄了這些股份的實益所有權，除非他們在這些股份中的金錢利益是有限的。

²⁷	JefferiesLLC是JefferiesCapitalServices，LLC的一家子公司，在公司可轉換票據的同時提供服務中扮演承銷商的角色。

²⁸	AQR基金地址為格林威治廣場2號，格林威治，06830。

²⁹

AQR資本管理II，LLC(AQR II)是AQR德爾塔藍寶石基金的普通合夥人。AQR II是AQR資本管理控股有限責任公司的一名成員，LLC是AQR資本管理控股有限責任公司的唯一成員。控股公司是AQR資本管理集團(AQR Capital Management Group，L.P.)的多數股權，該集團由AQR資本管理集團(AQR Capital Management Group GP)控股。集團GP由三個有表決權的成員控制：Clifford Asness，John Liew和David Kabiller。CNH Partners，LLC，作為AQR Delta藍寶石基金(L.P.)的副顧問，對AQR Delta藍寶石基金、L.P.CNH Partners、LLC間接由託德·普爾維諾(Todd Pulvino)和馬克·米切爾(Mark Mitchell)持有的股票擁有酌處投票權和投資權限。因此，託德·普爾維諾和馬克·米切爾可被視為對AQR德爾塔藍寶石基金(L.P.)所擁有股份的投票和投資授權。AQR德爾塔藍寶石基金的地址是格林威治市格林威治廣場2號，地址為06830。

³⁰

AQR資本管理公司是AQR Delta XN主賬户 L.P的普通合夥人，GPII的唯一股東是AQR資本管理公司(AQR Capital Management，簡稱AQR)。AQR是一個成員有限責任公司，AQR資本管理控股有限責任公司是唯一成員。控股公司由AQR資本管理集團(AQR Capital Management Group，L.P.)控股，控股方為AQR資本管理集團(AQR Capital Management Group GP)和普通合夥人LLC(Group GP)。集團GP由三個有表決權的成員控制：Clifford Asness，John Liew和David Kabiller。CNH Partners，LLC，作為AQR Delta XN主賬户(L.P.)的副顧問，對AQR Delta XN主賬户、L.P.CNH Partners、LLC間接控制的股票擁有酌處表決權和投資權，由託德·普爾維諾和馬克·米切爾間接控制。因此，託德·普爾維諾和馬克·米切爾可被視為分享對AQR Delta XN主賬户L.P.擁有的股份的表決權和投資權。地址：AQR Delta XN主帳户，L.P.格林威治廣場2號，格林威治，CT 06830。

³¹	AQR基金的地址是格林威治廣場2號，格林威治，06830.

³²	布魯克代爾全球機會基金的地址是C/O Weiss資產管理有限公司，伯克利街222號，16樓，波士頓，MA 02116。

³³	Bip GP有限責任公司是Brookdale國際合作夥伴有限公司的普通合夥人。安德魯·維斯、邦妮·維斯、保羅·謝爾曼和艾坦·米爾格拉姆是BIP GP有限責任公司的成員。布魯克代爾國際合作夥伴有限公司的地址是C/O Weiss資產管理公司，地址是伯克利街222號，16樓，馬薩諸塞州波士頓，02116。

³⁴	公司地址是175號W傑克遜大道，440號套房，芝加哥，IL 60604。

S-68

以下摘要是根據經修訂的“1986年國內收入法”(“國税法”)、“國庫條例”以及司法和行政權力的現行規定編寫的，所有這些規定都可能有修改或不同的解釋，可能具有追溯效力。對於下文所討論的事項，尚未或將向國內税務局(國税局)、作出任何裁決，也無法保證國税局不會對我們普通股的所有權或處置所產生的税務後果採取相反的立場，或者任何這樣的相反的立場都不會被法庭所支持。這一討論沒有涉及美國聯邦所得税的所有方面，這些方面可能與非美國持有者的個人情況有關，也不涉及受特殊規則約束的非美國持有者，包括但不限於銀行、儲蓄機構或其他金融機構；保險公司；合夥企業或其他通過實體；房地產投資信託基金；受管制的投資公司；某些前美國公民或居民；受“守則”第7874條管轄的外國實體；受控制的外國公司或被動的外國投資公司；積累收益以逃避美國聯邦所得税的公司；證券、商品或貨幣的經紀人、交易商或貿易商；免税組織；有納税資格的退休計劃和遞延或其他退休帳户；應繳納替代最低税額的人；因行使任何僱員股票期權或以其他方式作為補償而持有或接受我們的普通股股份的人；擁有或被視為擁有我們未償普通股5%以上的人(下文具體規定的情況除外)；作為對衝、跨國界或其他減少風險戰略的一部分或作為轉換交易或其他綜合投資的一部分而持有我們普通股股份的人；持有或處置與任何股份貸款或類似交易有關的我們普通股股份的人；屬於遺產或信託並有一名或多名美國受益人的非美國持有人；以及根據“守則”推定出售條款被視為出售我們普通股股份的人。此外，本討論不涉及任何遺產税或贈與税或州、地方或外國税收後果，也不涉及對淨投資收入徵收的備選最低税或醫療保險税。

在本摘要中，非美國持有者一詞是指我們的普通股(合夥企業或其他過路實體除外)的受益所有人，該人或該人不是美國公民或個人，在美國或根據美國法律、任何州或哥倫比亞特區組建的公司(或其他實體，作為美國聯邦所得税用途的公司)，其收入不論其來源如何，均須繳納美國聯邦所得税，或如果(I)美國境內的法院能夠對信託的管理行使主要監督，而一個或多個美國人有權控制信託的所有實質性決定，或(Ii)信託具有有效的效力選舉，被視為美國人。

如果一個實體(或其他安排)被視為美國聯邦所得税的合夥企業，持有我們的普通股，則合夥企業合夥人的税收待遇一般將取決於合夥人的地位以及合夥人和合夥企業的活動。因此，如果您是一個實體(或其他安排)，將視為持有我們普通股的合夥企業，或該實體的合夥人，則應就適用於您的特定的美國聯邦所得税後果諮詢您的税務顧問。

如果您正在考慮購買我們的普通股，您應該就普通股的所有權和處置對您造成的特定美國聯邦税收後果，以及根據任何其他徵税管轄範圍的法律對您產生的後果，包括任何州、地方或外國所得税的後果，諮詢您自己的税務顧問。

S-69

與我們的普通股有關的分配一般將被視為股息，只要是從我們當前或累積的收益和利潤中支付，這是為了美國聯邦所得税的目的而確定的。如果分配超過我們目前和累積的收益和利潤，超出的部分將首先被視為股東在我們普通股中的經調整的税基的資本回報，然後作為出售或交換該普通股的資本收益，但須按以下關於處置普通股的額外收益中所述的税收處理。

一般情況下，分配給非美國持有者的股息對於我們共同的股票將受到30%的美國預扣税，或者適用的所得税條約所規定的較低税率。將分配視為與這種在美國境內的貿易或業務的行為有效相關的分紅(如果適用的税務條約要求的話，可歸因於該非美國持有人的美國常設機構)通常按淨收入徵收美國聯邦所得税，其方式與非美國持有者是美國人的方式相同，且免徵 30%的預扣税(假設符合某些認證要求)。在某些種情況下，公司的非美國持有者收到的任何此類有效關聯股息也可以按30%的税率(或較低的適用條約税率)徵收額外的分支機構利得税。

若要聲稱因收入與非美國持有者在美國的貿易或業務實際上有關聯而享有適用的税務條約或免予扣繳的利益，一般要求非美國持有人提供一份執行得當的美國國税局表格W-8 BEN或。W-8 BEN-E(如果持有人要求獲得所得税條約的利益)或表格W-8 ECI(用於與在美國的貿易或企業有效相關的收入)或其他適當形式。根據所得税條約，符合降低扣繳税率條件的非美國持有者可以通過向國税局提出適當的退款要求，獲得任何超過扣繳的款項的退款。非美國持有者應諮詢他們的税務顧問，瞭解他們根據相關税務條約享有福利的權利，以及要求該條約利益的具體方式。

普通股處置收益

非美國持有者一般不會因出售、交換或以其他方式處置我們的普通股而獲得美國聯邦收入或預扣税，除非(I)該收益與該非美國持有者在美國境內從事貿易或業務的行為有效相關(以及，(Ii)如屬非美國持有人的非美國持有人，如屬非居住在美國的外國人，該非美國持有人在應課税年度在美國逗留183天或以上，並符合某些其他要求；或(Iii)我們是或曾經是美國不動產控股公司(USRPHC)，在較短時間內隨時為美國聯邦所得税目的服務。指在處置之日或非美國持有者持有普通股之日結束的五年期間。

如果我們普通股處置上的損益實際上與非美國持有者在美國境內從事貿易或業務有關(如果適用的税務條約要求，可歸因於該非美國持有者的美國常設機構 )，這種損益將確認為相等於(I)普通股收到的任何其他財產的現金數額和公平市場價值之間的差額，以及(Ii)非美國持有者在普通股中的差額。這種損益一般是資本損益，如果普通股持有一年以上，則為長期資本損益。任何這類收益一般按淨收入徵收美國聯邦所得税，其方式與非美國持有者是美國人、和外國公司的非美國持有者一樣，這種收益還可按30%的税率(或較低的適用條約税率)徵收額外的分支利得税。如果非美國持有者是在應納税年度在美國逗留183天或更長時間的個人，並滿足某些其他要求，則非美國持有人一般會

S-70

一般來説，如果一家公司的美國不動產權益的公平市場價值等於或超過其全球不動產權益的公平市場價值之和的50%，再加上其在貿易或企業中使用或持有的其他資產，則為USRPHC。我們認為，我們目前不是，也不期望成為美國聯邦所得税的USRPHC。如果我們是或成為USRPHC，如果我們的普通股按照適用的財政部條例的定義，定期在該日曆年的任何時候在一個已建立的證券市場上進行交易，那麼只有持有或持有的非美國持有者，實際上和建設性地持有，(在處置日期之前的五年較短期間內的任何時間或持股人的持有期內)超過5%的我們普通股將在處置普通股時繳納美國聯邦所得税。這類持有者將對以與美國人相同的方式確認的任何收益徵收普通的美國聯邦所得税。在另外，我們的普通股買方從這樣的持有人可能被要求預扣繳美國聯邦所得税，税率為15%的數額實現了這樣的處置。

非美國持有者應就可能適用的所得税條約諮詢他們的税務顧問，這些條約可能規定不同的規則。

外國帳户税收依從法

“守則”第1471至1474條和根據該法頒佈的“國庫條例”(FATCA)可要求扣取由某些外國金融機構(包括投資基金)持有或通過某些外國金融機構(包括投資基金)持有的普通股的股息或處置所得收益毛額的30%，除非該機構(I)進入並遵守，與財務處簽訂的協議，每年報告與下列機構的利息和賬户有關的資料，在這種利益或帳户由某些美國人和某些非美國實體持有的情況下，由美國個人全部或部分擁有，並扣留某些付款，或(Ii)根據美國和適用的外國之間的政府間協定的要求，向當地税務機關報告這些信息，後者將與美國當局交換此類信息。美國與適用的外國之間的政府間協定可修改這些規定。因此，持有我們普通股的實體可能會影響確定是否需要這種扣留。同樣，作為不符合某些豁免條件的非金融非美國實體的投資者持有的我們的普通股的股息和處置我們普通股的收益總額，可被扣繳30%，除非該實體或(1)證明該實體沒有任何相當大的美國業主，或(2)提供關於該實體的實質性美國業主的某些資料，我們或適用的扣繳義務人將向國税局提供這些資料。美國國税局和美國財政部最近提出的條例表示有意取消FATCA扣繳總收入的規定，而美國財政部表示，納税人可以依賴這些擬議的條例，儘管“守則”規定了這種扣留的法定要求。我們不會就扣留的任何款項向股東支付任何額外的款項。我們敦促股東就金融行動協調委員會對我們普通股的投資可能產生的影響諮詢他們的税務顧問。

備份保留和信息報告

我們或金融中介機構必須每年向美國國税局和每一位非美國持有者報告我們向該持有者支付的普通股分配總額，以及與這種分配有關的扣繳税款(如果有的話)。 non-U.S.持有人通常必須遵守特定的認證程序，以確定持有人不是美國人(如代碼中所定義的)，以避免以適用於我們普通股股息的適用費率進行備份扣繳。一般來説，如果持有人提供一份正確執行的美國國税局表格W-8 BEN或W-Ben-E(或其他適用表格W-8)，而付款人並無實際知道或有理由知道該持有人是守則所界定的美國人，或以其他方式符合證明其為非美國公民的書面證據規定。

S-71

信息報告和備份扣繳一般將適用於由任何經紀商(美國或非美國)的美國辦事處或通過其美國辦事處進行的非美國持有人處置我們普通股的收益。除非持有人證明它不是(“守則”所界定的)美國公民，並滿足某些其他要求，或以其他方式確立豁免。通常情況下，信息報告和備份保留將不適用於通過代理的非美國辦事處向在美國境外進行交易的非美國人員支付處分收益。然而，出於信息報告的目的，通過具有相當大的美國所有權或業務的經紀人的非美國辦事處進行的處分通常將以類似於通過經紀人在美國的辦事處進行的處置的方式處理。對於信息報告和備份預扣繳規則的應用，非美國持有者應該諮詢他們自己的税務顧問。

資料申報表的副本可提供給根據某一特定條約或協定的規定居住或註冊的國家的税務機關。

備份預扣繳不是額外的税。根據備用預扣繳規則向非美國持有者支付的任何款項，只要及時向美國國税局提交，則可退還或貸記非美國持有者的美國聯邦所得税負債(如果有的話)。

前面對美國聯邦所得税考慮因素的討論僅僅是為了一般性的信息，而不是税務的建議。每一位潛在投資者都應諮詢自己的税務顧問，瞭解美國聯邦、州、地方和外國持有和處置我們普通股的税收後果。

S-72

根據本招股説明書增發的借入股份和隨附的招股説明書將由根據本公司的一項貸款安排指定的出售股份持有人借入，該股份持有人是我們同時發行的可轉換票據的承銷商和本招股章程補充書中指定的出售股東之一，即向我們借入股票。我們預計，出售股票的股東將出售借來的股票，並利用由此產生的空頭頭寸對衝各自在可轉換債券上的投資。不能保證任何出售股東將出售根據本招股説明書補充提供的任何或全部普通股，或任何此類出售的時間。

出售股票的股東可以通過Jefferies有限責任公司或其附屬公司，在私下談判的交易中，以出售時的市場價格，以與現行的市場價格有關的價格，或以談判價格，出售本招股説明書中的我們普通股的股份。

此外，出售股票的股東可以通過Jefferies有限責任公司或其附屬公司出售本招股説明書中包括的我們普通股的股份：

大宗交易，經紀人可以作為本金轉售該區塊的一部分，以便利交易；

由經紀人作為本金購買，並由經紀人為其帳户轉售；或

一般經紀交易和經紀人招攬購買者的交易。

傑弗瑞股份有限責任公司、其附屬公司或我們都不會從發行或出售借來的股份中獲得任何收益，除非在本招股説明書補充説明中在“出售股東”標題下另有披露的。然而，正在借入這些股份的JefferiesLLC的附屬公司已經同意支付我們一次象徵性的費用，每股新發行的股票使用借來的股份的費用為每股0.01美元。此外，Jefferies有限責任公司或其附屬公司可從出售股票的股東和(或)購買者處獲得折扣、特許權或佣金等形式的賠償，購買借來的股份，Jefferies LLC的附屬公司可作為代理人或作為本金出售，並可收取借出股份的費用。

出售股票的股東和代表我們或代表銷售股東參與發行證券的任何經紀人-交易商或其他人，可被視為承銷商，他們在轉售證券時收到的任何佣金或實現的任何利潤，可被視為根據“證券法”獲得的承銷折扣和佣金。因此，我們已通知賣方股東，根據“交易法”頒佈的條例M可能適用於市場上出售股票的股東。出售股票的股東可同意向參與涉及出售我們普通股的交易的任何經紀人、交易商或代理人賠償某些責任，包括根據“證券法”產生的責任。

根據本登記表，我們將承擔與出售股東提供和出售的證券有關的登記費用。

S-73

維和廳衞生組織合併財務報表。截至2017年12月31日、2017年12月31日和2016年12月31日，以及2017年12月31日終了期間的每一個年，以及截至2017年12月31日對財務報告的內部控制的有效性，這些都包括在維和廳保健科。本招股説明書和註冊聲明中提及的2019年1月28日表格8-K和的當前報告，已由獨立註冊公共會計師事務所Ernst&Young LLP審計，這些報告載於其有關報告(其中載有一段解釋性的段落，描述了採用第2014-09號會計準則最新情況的情況，與客户的合同收入(主題606)，如合併財務報表附註1所述，由參考在此合併。這類合併財務報表是根據作為會計和審計專家的公司的權威而提交的報告，在此以參考方式納入的。

在那裏你可以找到更多的信息

我們向SEC提交年度、季度和當前報告、代理報表和其他信息。通過我們的網站 www.opko.com，您可以免費獲得我們的文件，只要我們電子存檔或提供給美國證交會後，只要是合理可行的。我們的網站所包含或可獲得的信息不被引用在本招股説明書或附帶的招股説明書中，也不應被視為本招股説明書的一部分。我們的證券交易委員會文件也可在證券交易委員會的網頁上查閲，網址為www.sec.gov.

隨附的招股説明書是我們在表格S-3上的註冊聲明的一部分，我們向證券交易委員會(SEC )提交了該表格，以便在此登記根據“證券法”提供的證券。所附招股説明書不包含註冊聲明中的所有信息，包括某些證物和附表。你可以從證券交易委員會在上面列出的地址或從證券交易委員會上面列出的網站獲得註冊聲明和證物。

以提述方式將某些資料納入法團

SEC允許我們引用我們向SEC提交的信息，這意味着我們可以通過將這些文檔提交給 you來向 you披露重要信息。我們以參考方式納入的信息被視為本招股説明書的補充和附帶的招股説明書的一部分。我們將來向證券交易委員會提交的信息，並通過本招股説明書中的引用和附帶的招股説明書自動更新和取代以前提交的適用信息。

我們參考本招股説明書及隨附的招股説明書，將下列由我們向證券交易委員會提交的文件(根據“交易所法”和適用的證券交易委員會規則，根據“交易所法”和適用的證券交易委員會規則，根據“交易所法”被視為“交易所法”)以外的任何部分提交給證券交易委員會(SEC)：

我們在2018年3月1日向SEC提交的截至2017年12月31日的財政年度10-K年度報告；

S-74

此外，我們隨後根據“交換法”第13(A)、13(C)、14或15(D)節提交的所有文件(不包括根據表格8-K第2.02、7.01或9.01項提供的任何資料，以及任何其他查明為提交而非存檔的資料，在本發行書終止之前，該信息未被以參考方式合併)，將被視為在此以參考方式合併，並自提交此類文件之日起被視為本招股章程補充和所附招股説明書的一部分。為本招股章程補編和所附招股説明書的目的，本章程補編和所附招股説明書中所載的任何陳述，如其中所載的聲明或隨後以引用方式合併的文件中所載的陳述，將被視為修改或取代了本章程補編和所附招股説明書中所載的任何陳述。任何經修改或取代的陳述，除經修改或取代外，均不得視為構成本招股章程的一部分，以補充及附帶的招股章程。

我們將根據該人的書面或口頭要求，免費向每一人，包括任何受益所有人，提供招股説明書補充書，本招股章程補編及其所附招股説明書中以參考方式納入但未隨本招股章程增訂本一併交付的任何和所有資料的副本(不包括證物，除非特別以參考方式納入這些文件)。請按以下地址直接向我們提出要求：

Opko健康公司

注意：祕書

4400比斯坎大道

佛羅裏達州邁阿密33137

(305) 575-4100

S-75

這份招股説明書為您提供了我們或任何出售股票的股東可能提供和出售的證券的一般描述。我們將在本招股説明書的補充中提供任何要約的具體條款。任何招股説明書補充還可以添加、更新或更改本招股説明書中包含的信息。在您投資我們的任何證券之前，您應該仔細閲讀本招股説明書和適用的招股説明書補充文件，以及在本招股説明書中以參考方式註冊或視為註冊的文件。

我們或任何出售股東可以提供和出售在同一要約或單獨的供品；向或通過承保人，經銷商和代理人；或直接向購買者。參與出售我方證券的任何承銷商、交易商或代理人的姓名以及任何適用的費用、佣金或折扣將在適用的招股説明書補充中説明。我們出售證券的淨收益也將在適用的招股説明書補充中列出。我們將不會從出售股票持有人中得到任何收益。

本招股説明書不得用於完善我方證券的銷售，除非附有適用的招股説明書補充説明。

我們的普通股在納斯達克股票市場有限責任公司的納斯達克全球選擇市場上市，代號是 nopk。

投資我們的證券涉及高度的風險。請參閲本招股説明書第1頁開始的有關風險因素的章節，以瞭解與我們證券投資有關的信息。

證券交易委員會和任何國家證券委員會均未批准或不批准這些證券，也未傳遞本招股説明書的充分性或準確性。任何相反的陳述都是刑事犯罪。

本招股説明書日期為2019年1月28日。


關於這份招股説明書			1
危險因素			1
關於前瞻性聲明的警告性聲明			1
我們公司			3
收益的使用			4
出售股東			4
稀釋			5
股本説明			5
債務證券説明			10
保存人股份的説明			22
認股權證的描述			25
採購合同説明			28
單位説明			29
證券的法定所有權			30
分配計劃			33
法律事項			36
專家們			36
在那裏你可以找到更多的信息			36
以提述方式將某些資料納入法團			36

這份招股説明書是我們向證券交易委員會(SEC)提交的註冊聲明的一部分，它使用的是一種擱置註冊流程。在這個貨架登記程序，我們和/或出售股東可以出售，不時，任何組合，在本招股説明書中描述的證券在一個或多個發行。本招股説明書向您提供關於我們和/或出售股票持有人可能提供的證券的一般信息。我們將提供招股説明書的補充，其中包含關於我們和(或)出售股東的任何發行的具體信息。

招股説明書補充還可以添加、更新或更改招股説明書中包含的信息。您應該閲讀本招股説明書和招股説明書與任何發行相關的補充以及標題下描述的附加信息，在這些標題下，您可以找到更多的信息並引用某些信息的合併。

我們和任何出售股票的股東均未授權任何人向您提供不同於本招股説明書或隨附的任何招股説明書或任何免費書面招股説明書所載或合併的信息。我們和/或出售股票的股東僅在允許出售和出售證券的管轄區內提出出售和尋求購買證券。本招股説明書及所附招股説明書所載的資料，不論本招股章程或任何招股章程增訂本的交投時間，或任何出售本公司證券的日期，均屬準確。自那以後，我們的業務、財務狀況、經營結果和前景可能都發生了變化。您應僅依賴於本招股説明書或任何隨附的招股説明書補充中所包含或包含的信息。在本招股章程所載信息與招股説明書補充內容之間存在衝突的情況下，您應依賴招股説明書補充中的信息，但如果中的任何一份文件中的任何語句與另一份具有較晚日期的文檔中的語句不一致，則應依賴於該補充招股説明書中的信息，以引用方式合併到本招股説明書或任何招股説明書中的文件補充了該文檔中的語句，該文檔的後一個日期修改或取代了先前的語句。

除非上下文另有要求，否則OPKO、NECH公司、MEO(Br}we、NECH、HACK、OACH或OACK HIVE等術語指的是特拉華州的一家公司，包括其全資子公司。

危險因素

投資我們的證券涉及高度的風險。在作出投資決定之前，你應仔細考慮我們在2017年12月31日終了的財政年度表10-K的年度報告中所載的風險因素項下關於風險和不確定因素的討論，該報告是在本招股説明書中引用的，並在我們的隨後就表格10-Q提交季度報告的類似標題下進行的，向證券交易委員會提交的任何關於表格8-K的當前報告和關於表10-K的年度報告，以及任何適用的招股説明書補充或免費的書面招股説明書和本招股説明書中以參考方式納入的其他文件中所述的其他風險和不確定因素。請參閲本招股説明書中題為“重新評估”的章節，在這些章節中，您可以找到更多的信息。我們在本招股説明書、任何適用的招股説明書或免費書面招股説明書以及本招股説明書中引用的其他文件中所討論的風險和不確定性，並不是我們公司面臨的唯一風險和不確定性。我們目前不知道或我們目前認為不重要的其他風險和不確定因素也可能對我們的業務、財務狀況和經營結果產生重大和不利的影響。請參閲本招股説明書中關於前瞻性聲明的節。

關於前瞻性語句的警告聲明

本招股章程、任何適用的招股章程補編及由參考文件及其中所包含的文件及資料，均可載有“基本法”第27A條所指的前瞻性陳述。

“證券法”和經修正的1934年“證券交易法”第21E節或“交易法”。前瞻性陳述可包括但不限於與我們的目標、計劃和戰略有關的聲明，以及除歷史事實外，涉及我們打算、期望、預測、相信或預計將來會發生或可能發生的活動、事件或事態發展的陳述。這些陳述的特點往往是可能、意志、應該、預期、計劃、預期、可能、意圖、目標、項目等術語。.‘>.

前瞻性聲明是根據我們的經驗和對歷史趨勢、當前情況、預期未來事態發展和其他被認為適當的因素的看法所作的假設和評估作出的。前瞻性聲明並不能保證未來的業績，而且會受到風險和不確定因素的影響，其中許多風險和不確定因素是我們無法控制的。您不應過分依賴這些前瞻性聲明，因為這些聲明僅反映了我們在本招股説明書之日的觀點，我們沒有義務在今後更新這些前瞻性聲明，除非根據適用的法的要求。

一些重要因素可能導致實際結果與前瞻性報表所示的結果大不相同，包括(但不限於)我們在2017年12月31日終了財政年度表10-K表中的“風險因素”標題下所述的那些因素，這些因素在本招股説明書中以參考方式納入，在我們隨後提交的表格10-Q的季度報告中，在類似的標題下，向證券交易委員會提交的任何關於表格8-K的當前報告，以及關於表10-K的年度報告，以及在任何適用的招股説明書補充或免費書面招股説明書以及本招股説明書中以參考方式納入的其他文件中所描述的其他風險和不確定性。可能導致實際結果與我們預期不同的一些關鍵因素包括：

我們有虧損的歷史，可能無法產生持續的正現金流，不足以為我們的業務、研究和開發項目提供資金；

我們需要並有能力在需要時以有利的條件獲得額外的資金；

重大訴訟事項或政府調查的不利結果，包括(但不限於)最近證交會對我們和我們的董事會主席和首席執行官提起的訴訟，以及有關的集體訴訟和衍生訴訟；

開發新的、商業上可行的和有競爭力的產品和治療的開發、獲得監管批准和商業化所固有的風險；

我們的研究和開發活動可能不會產生商業上可行的產品；

早期療效和安全性的臨牀結果可能不能重現，也不能表示未來的結果；

我們與輝瑞關係的成功；

我們可能無法獲得hgh-ctp的監管批准或成功商業化。雷丁和 hGH-CTP；

我們可能不會從實驗室業務中獲得利潤或現金流量，也不會從中獲得大量收入。雷丁以及我們的藥品和診斷產品；

目前的非處方藥和處方藥產品，以及其他人正在開發的產品，對於正在研究的適應症，可能證明與我們的產品一樣或更有效；

我們有能力建立一個成功的藥品銷售和營銷基礎設施；

我們的能力以及我們的分銷和營銷夥伴有能力遵守關於我們產品和產品的銷售、銷售和製造以及實驗室運作的管理要求；

我們是一家多元化的醫療保健公司，尋求在大型和快速增長的醫療市場中建立行業領先地位。我們的診斷學業務包括生物參考實驗室，這是全國第三大臨牀實驗室，擁有核心的基因檢測業務和近400人的銷售和營銷團隊，以推動增長和利用新產品，包括4KScore(br}前列腺癌測試和Claros 1 in

Office免疫分析平臺(正在開發中)。我們的製藥公司是美國食品和藥物管理局(FDA)批准的治療3或4期慢性腎臟疾病和維生素D不足的成人繼發性甲狀旁腺功能亢進症的Rayaldee(2016年11月推出)，OPK 88004是一種選擇性雄激素受體調節劑，目前正在研究良性前列腺增生，但我們正在探索其他潛在的適應症，OPK 88003是治療2型糖尿病和肥胖症的一種或兩週一次的氧磷調節蛋白，它是GLP-1胰高血糖素受體雙激動劑(2b期)中的一種臨牀先進藥物。我們的製藥業務還包括hGH-CTP，一週一次的人類生長激素注射(在第3階段，並與輝瑞公司合作)。(輝瑞公司)。

我們在西班牙、愛爾蘭、智利和墨西哥經營已建立的製藥平臺，這些平臺正在產生收入，我們期望從中產生積極的現金流，並促進我們目前正在開發的產品的未來市場進入。我們有一家開發和商業供應藥品公司，以及一家在愛爾蘭的全球供應鏈運作和控股公司，我們期望該公司將在開發、製造、銷售和批准以高效能產品為重點的多種藥品方面發揮重要作用。我們還在以色列擁有一家特殊的活性藥物成分製造商，我們期望這將促進我們的專用分子診斷和治療產品的分子和化合物管道的開發。

我們是特拉華州的公司。我們的主要執行辦公室保持在4400比斯坎大道，邁阿密，佛羅裏達州33137。我們的電話號碼是 (305)575-4100。我們在www.opko.com。本招股説明書或所附招股説明書的補充，並不構成本招股説明書所載或可透過本網站查閲的資料。

收益的使用

除本招股説明書所附的招股説明書另有規定外，我們將利用出售所提供的有價證券所得的淨收益，用於研究和開發，進一步開發和商業化我們的專利藥品和診斷產品組合，並用於營運資本、資本支出、收購和其他一般公司用途，可包括償還或回購債務或不時未償還的債務證券。在這些用途之前，淨收益也可以暫時投資於現金等價物或短期證券。當提供特定證券時，相關的招股説明書將説明我們對出售這些證券所得淨收益的預期用途。

出售股東

出售股票持有人是指直接或間接地從我們那裏獲得或將不時獲得我們的證券的個人或實體。這種出售股票的股東可能是與我們簽訂的註冊權利協議的締約方，或者我們可能已經或將同意將他們的證券註冊以進行轉售。我們證券的最初購買者以及他們的受讓人、質押人、承擔者或繼承人，我們都稱他們為出售股票的股東，他們可以根據本招股説明書和任何適用的招股説明書不時地提供和出售我們的證券。

適用的招股説明書補充應當載明每一賣空股東的名稱和該招股説明書增訂本所涵蓋的該出售股東實益擁有的證券數量。適用的招股説明書補編還將披露在適用的招股説明書補充日期之前的三年期間，是否有任何出售股票的股東曾擔任過、受僱於或以其他方式與我們有過任何實質性關係。

本節描述了我們的資本存量的一般條款。招股説明書的補充可以提供與本招股説明書不同的信息。如果招股説明書中關於我們股票的補充信息與本招股説明書不同，你應該依賴招股説明書中的信息。我們經修訂及重述的法團註冊證明書的副本(我們稱為經修訂及重訂的法團註冊證明書)，以及我們的經修訂及重述的附例(我們將稱為我們的修訂及重整附例)，已從我們向證監會提交的文件中引用，作為註冊陳述書的證物，而本招股章程是該文件的一部分。我們的股票和我們股票持有人的權利受“特拉華州一般公司法”適用的規定約束，我們稱之為“DGCL”、我們經修訂和恢復的公司註冊證書、我們修訂和恢復的“章程”以及我們的部分未償債務條款。

以下對我們的股票的描述和我們的修訂和恢復註冊證書、修正和恢復章程的規定都是摘要，並參照經修正和恢復的法團證書和我們的修訂和恢復章程以及DGCL的適用規定進行了限定。

我們的授權股本包括760，000，000股本，其中：(1)7.5億股被指定為普通股，面值 0.01美元/股；(2)10，000，000股被指定為優先股，每股票面價值為0.01美元。截至2018年12月31日，已發行和發行的普通股有586，331，543股，未發行和未發行優先股的股票有586，331，543股。

普通股

投票權

我們普通股的股東有權在選舉董事和提交股東表決的所有其他事項上每股一票。我們普通股的股東沒有累積投票權。

股利權利

在符合當時發行的優先股持有人的任何優先股息權利和我們經修訂和重新登記的股份登記證的前提下，我們普通股的股東應有權在下列情況下按比例收取這種股息和其他現金、股票或財產分配：如由我們的董事會不時宣佈，將從我們的資產或可合法獲得的資金中抽出時間。自我們成立公司以來，沒有向我們普通股的股東支付任何股息，預計在合理的可預見的將來也不會宣佈或支付任何股息。

根據我們修改和重新頒發的公司註冊證書，我們的董事會有權在股東不採取進一步行動的情況下，將我們優先股的股份分成董事會可能決定的系列，並不時決定和更改指定、權利和偏好，給予和施加於任何完全未發行的優先股的特權和限制，包括股利、股息率、轉換權、表決權、權利和贖回條款(包括償債基金規定)、贖回價格或價格，以及任何完全未發行的優先股的清算優先權，其任何或全部可能大於我們普通股的權利，並確定構成任何此類系列的股份數目。發行具有表決權或轉換權的優先股可能會對我們普通股的表決權產生不利影響，包括喪失對他人的表決權控制。優先股的發行還可能產生延遲、推遲或阻止未經股東批准而改變對本公司控制權的效果。

A系列可轉換優先股

在授權優先股中，4，000，000股被指定為A系列可轉換優先股。我們贖回了我們的A系列可轉換優先股的所有先前發行和流通股。

表決權

持有我們A系列可轉換優先股記錄的人，過去和將來都有權通知並投票或同意所有要求或允許我們普通股持有人採取行動的行動。在所有需要或允許普通股持有人投票或同意的事項上，A系列可轉換優先股的每一股過去和將來都相當於普通股的一股，而A系列可轉換優先股的所有股份過去和將來都與普通股股作為單一類別一起表決，但如本公司經修訂及重訂的法團證書或經修訂及重訂的附例或法律另有規定者，則不在此限。只要A系列可轉換優先股的股份是並將是未獲至少持有當時A類可轉換優先股多數的記錄持有人的批准，作為一個類別單獨表決，我們就不允許也不會被允許(I)改變或改變權利和偏好，A系列股份優先享有的特權或限制，以對其產生不利影響；或(Ii)增加A系列可轉換優先股的授權股份數目。

股利權利

持有我們A系列可轉換優先股記錄的人過去和將來都有權獲得每股0.25美元的股息，每年應付欠款。根據我們董事會的選擇，股利是並將在合法允許的範圍內支付(I)全部或部分以現金支付，或(Ii)以新發行的A系列可轉換優先股的股份支付，這些股份的價值載於我們經修訂和重新登記的法團證書。

在清算、解散或清盤的情況下，我們A系列可轉換優先股的記錄持有人過去和將來都有權從我們合法獲得的資產中獲得全部收益，A系列可轉換優先股每股未付現金數額，等於2.50美元和截至最後分配給這類持有人之日為止應計和未付的所有股息(不論是否已申報)，無利息，在支付任何款項或將任何資產分配給普通股持有人或我們股本的任何其他類別或系列之前，就清算權而言，我們可轉換優先股的清算權級別較低；但條件是，只有在我們對任何股本持有人的清算偏好得到充分滿足的情況下，A系列可轉換優先股的持有者才能獲得這種權利，因為我們的優先清算權高於我們A系列可轉換優先股(高級清算股)的清算權。如果在清算、解散和清盤時，可用於支付給A系列可轉換優先股持有人的款項不足以全額支付A系列可轉換優先股的應付數額，持有A系列可轉換優先股和任何其他類別或系列我們的資本股票，在清算權方面可能與A系列可轉換優先股具有同等地位，它們將按各自享有的優先數額的比例分享可得數額的分配。

我們A系列可轉換優先股的清算優先權按我們的修正和恢復的註冊證書中規定的比例調整。

轉換權

A系列可轉換優先股的每一股票都可以按記錄持有人的選擇轉換為我們普通股中的全額和不可評估的股。A系列可轉換優先股的股份可轉換為我們普通股的股份數目，其決定辦法是：(I)持有人持有的A系列可轉換優先股 (包括其他股份)的股份數目除以(Ii)等於$2.50的除數，但須經我們修訂及恢復的法團證明書所載的若干調整。

可選贖回

A系列可轉換的優先股的股票過去和將來都可以按我們的選擇全部或部分贖回，在任何時候和任何時候都是可以贖回的，如果我們普通股的平均收盤價至少為每股3.75美元，在我們發出贖回A類可轉換優先股通知之日之前15天內連續30個交易日結束。贖回價格過去和將來都是每股2.50美元，加上一筆相當於A組可轉換的優先股應計但未支付的股息的款項。

C系列可轉換優先股

在授權優先股中，500，000股被指定為C系列可轉換優先股。所有以前發行和流通股系列C可轉換優先股自動轉換為我們的普通股，在一個基礎上100元。

投票權

除我們經修訂及重訂的法團證書另有明文規定或法律另有規定外，(1)C系列可轉換優先股的每一位持有人過去和將來都有權就提交我國股東表決的所有事項進行表決，並有權獲得相當於可轉換C系列可轉換優先股的最大全部普通股股份的票數，在確定有權就這些事項投票的股東的記錄日期，或如未確定該記錄日期，則在進行此種表決或徵求股東的書面同意之日，及(Ii)優先股及普通股的持有人會就所有提交我們股東的事宜(或以書面同意代替表決)作為單一類別投票。

持有C系列可轉換優先股股份的人有權並將有權在我們董事會宣佈的情況下，從我們合法獲得的資產中收取，在宣佈或支付我們的普通股或我們的股本的任何其他類別或系列股利之前，並優先於在支付股利方面比C系列可轉換優先股低的任何其他類別或系列股本，並以我們的優先股任何類別或系列在股息方面的權利為限，或與我們的C系列可轉換優先股的股息相同，累積現金股息按我們經修訂及恢復的法團註冊證明書所規定的每股利率計算。每當我們宣佈我們普通股的股息時，C系列可轉換優先股的持有人就有權按每股收取股利(按折算為普通股的方式計算)，數額相當於為我們普通股的每一股支付或留出的數額。

清算權

如果發生任何清算、解散或清盤，或在我們破產的情況下，將以下列方式向我們的股東分配：

(I)第一，在向任何普通股持有人或任何其他類別或系列股本持有人分發或付款之前，C系列可轉換優先股的持有人有權先從公司可供分配予所有類別及系列股本持有人的資產中獲得付款，不論該等資產是否為資本，盈餘或收益(集體，可供使用的資產)，相當於C系列優惠金額的每股金額(如我們修訂和恢復的公司註冊證書中所定義的)。

(2)在向C系列可轉換優先股的所有持有人支付C系列優惠金額和向有權獲得清算優先權的任何其他類別或系列優先股持有人支付任何其他優惠後，所有剩餘的可用資產(如有的話)將分配給普通股持有人，系列C可轉換的優先股和任何其他類別或系列的優先股，按它們當時持有的普通股的比例和在轉換其所持有的優先股後有權獲得的股份按比例參與清算分配中的普通股。

轉換權

C系列可轉換優先股曾經並將根據持有人的選擇和某些規定的事件轉換為普通股股份，每一種情況均如我們經修訂和恢復的公司註冊證書所述。

8%D系列累積可轉換優先股

在授權優先股中，2，000，000股被指定為8%累計可轉換優先股 (D系列優先股)。我們的D系列優先股的所有先前發行和流通股都被轉換成我們普通股的股份。

表決權

D系列優先股的持有人曾經並將有權收到關於我們普通股或D系列優先股持有人的任何會議的通知，並有權就提交給普通股或D系列優先股持有人表決的任何事項(按轉換為普通股)進行表決。除我們經修訂及恢復的法團證明書另有明文規定外，D系列優先股的持有人會就提交給他們的每一項事宜進行表決，而普通股持有人及所有其他類別及股本系列均有權就該等事宜表決，合併為單一類別。

D系列優先股的持有人有權並將有權在本公司董事會宣佈時，從合法獲得的資金中收取，D系列優先股每股利，年率等於(I)$24.80之和的8.0%，並按照我們對每支股票組合、股份分割、資本重組或類似的公司行動的修正和恢復註冊證書進行調整，另加(Ii)任何及所有已申報及未付及應累算的股息。上述句所述的所有股利，不論是否已賺取或申報，都是累積的，每年從D系列優先股發行之日起計。每當我們就任何類別普通股的股份宣佈並支付股息或作出股息或任何其他分配時，D系列優先股的股東過去和將來也有權就D系列優先股的每一股獲得股利，分紅或分配數額相等於的股息或分配額，即持有我們普通股的股份的持有人在向我們的普通股持有人支付這種股息或分配之日可兑換D系列優先股的股份的分紅或分配額。

等級和清算權

關於股利的分配(向我們的A系列可轉換優先股的持有人派息除外)和在清算、清盤或我們解散時的分配，D系列優先股排在並將比我們普通股的所有類別，即我們的A系列可轉換優先股都高，我們的C系列可轉換優先股和其他類別的，我們的資本股票，不是專門指定為高級或帕蘇我們的D系列優先股。

轉換權限

D系列優先股曾經並將根據持有人的選擇和某些規定的事件，按D系列優先股的指定證書規定的情況，轉換為普通股股份。

某些經修訂及已恢復的法團證書及附例條文

預先通知股東提名和建議的要求

我們經修訂和修訂的附例就股東建議和提名選舉的候選人擔任董事規定了預先通知程序，但由董事會或其一個委員會提出或應其指示提出的提名，或股東根據“交易所法”頒佈的規則14a-8適當提出的其他事項除外。

特別會議

除法律另有規定外，我們修訂和重新頒發的“公司註冊證書”和“修訂和恢復章程”規定，股東特別會議只能由董事會主席、首席執行官或按照全體董事會多數通過的決議行事的董事會召集。只有特別會議通知中規定的事項才可在股東特別會議上審議或採取行動。

無累積投票

“公司法”第214條規定，任何法團成立為法團的證書可使股東有權在選舉董事時累積選票。我們經修訂和恢復的公司註冊證書並沒有規定我們股票的累積投票。

我們是一家受DGCL第203條管轄的特拉華州公司。根據第203節，在特拉華州股票在國家證券交易所上市或由2 000多名股東持有記錄的特拉華州公司與有利害關係的股東之間的某些商業合併，自該股東成為有利害關係的股東之日起三年內不得進行，除非：

法團已在其公司註冊證明書中選擇不受第203條規管；

企業合併或導致股東成為有利害關係的股東的業務合併或交易，在公司合併之日或該股東成為有利害關係的股東之日(視情況而定)，經公司董事會批准；

使該股東成為有利害關係的股東的交易完成後，有利害關係的股東擁有在交易開始時未清償的公司至少85%的有表決權股票(如第203節所界定)，不包括兼任高級職員或持有僱員福利計劃的董事所擁有的有表決權的股票，其中僱員在投標或交換要約中沒有按計劃投標股票的保密權利；或

企業合併由董事會和股東(在一次會議上採取行動，而不是書面同意)以至少66-2/3%的未償有表決權股票的贊成票批准，而該股份不是由利害關係的股東擁有的(如第203條所界定的)。

三年禁令也不適用於有利害關係的股東在宣佈或通知涉及公司的特別交易後提出的某些商業組合，以及在過去三年中沒有利害關係的股東或經公司多數董事批准成為有利害關係的股東的人。商業合併一詞通常是指特拉華州公司與有利害關係的股東之間的合併或合併，涉及公司或其多數擁有子公司的資產或股票的與有利害關係的股東進行的交易，以及增加有利害關係的股東對股票所有權的百分比的交易，或其他會給有關股東帶來財務利益的交易。“利益相關股東”一詞一般定義為成為特拉華州某公司表決權股份15%或15%以上實益所有人的股東，以及該股東的附屬公司或聯營股東。

上市

我們的普通股在納斯達克全球精選市場上市，交易代碼為OPK。

移交代理人和書記官長

我們普通股的轉讓代理和登記人是美國股票轉讓信託公司。我們首選的股票的登記和轉讓代理將在適用的招股説明書補編中列明。

債務證券説明

本招股説明書描述了我們根據本招股説明書和一份或多份招股説明書提供的債務證券的某些一般條款和規定。當我們提出出售特定系列債務證券時，我們將在招股説明書補充中描述該系列的具體條款。以下債務證券的描述將適用於本招股説明書提供的債務證券，除非我們在適用的招股説明書補充中另有規定。適用於特定系列債務證券的招股説明書可以指定不同的或附加的條款。

我們可以發行高級債券、高級債券或次級債券。高級證券將是我們的直接債務，並將與我們的其他債務同等和按比例地排列在支付權上。

我們將在高級契約下發行高級債務證券和高級次級債務證券，我們將與將在高級契約中指定的受託人簽訂協議，並以次級契約方式發行次級債務證券，我們將與將在該契約中指定的受託人簽訂協議。我們用“無記名契約”或“間接契約”一詞既指高級契約，也指附屬契約。每個契約將受1939年“托拉斯義齒法”(經修正)或“托拉斯義齒法”管轄，我們可以不時補充契約。任何契約下的任何受託人可就一個或多個債項證券而辭職或被免職，而我們可委任一名繼任受託人就該等債項採取行動。我們已經提交了一份契約形式作為本註冊聲明的證物，本招股説明書就是其中的一部分。高級契約和附屬契約的條款將基本相似，但附屬契約將包括有關次級債務證券和高級次級債務證券與高級債務證券和任何其他高級證券從屬關係的規定。以下與債務證券和契約有關的陳述僅為摘要，可以更改，並完全符合契約的詳細規定、任何補充契約以及任何招股説明書補編所載的討論。

一般

債務證券將是我們的直接義務。我們可以不時發行債務證券，發行一個或多個系列債券，就像我們的董事會通過決議或我們在一個或多個補充契約中建立的那樣。每一系列債務證券的具體條款將在與該系列有關的招股説明書補編中加以説明。我們可以發行與我們以前發行的債務證券不同的條款的債務證券。

我們可以不時發行債券，並且發行一個或多個期限相同或不同期限的債券，以票面、溢價或折扣形式發行。我們將在一份補充招股説明書中列出有關所提供的任何一系列債務證券、首次發行價格和債務證券的下列條款：

債務證券的名稱；

該系列的名稱，以及它們是高級證券、高級附屬證券還是從屬證券；

債務證券的總本金和一系列債務證券總額的任何限制；

我們發行債務證券的價格(以本金總額的百分比表示)，如果債務證券本金除外，則發行債務證券本金的部分；

我們償還債務證券本金的日期；

利率(可能是固定的或可變的)或確定利率(包括任何商品、商品指數、股票交易所指數或金融指數)的一種或多種方法(包括任何商品、商品指數、證券交易所指數或金融指數)、產生利息的日期、利息產生的日期、利息開始和支付的日期，和任何支付利息日應付利息的定期記錄日期；

我們可以發行可兑換或可轉換為普通股或其他證券或財產的債務證券。債務證券可交換或轉換為我們普通股或其他證券或財產的股份的條款，將在適用的招股説明書補充中列明。這種條件可以包括強制性的、由持有人選擇的或按我們的選擇轉換的規定，在這種情況下，債務證券持有人將收到的普通股或其他證券或財產的股份數目將在一段時間內以招股説明書所述的方式計算。

我們可以發行低於到期時應付本金的債務證券。我們將這些證券稱為原始發行的貼現證券。如果是實質性的或適用的，我們將在適用的招股説明書中描述適用於原始發行折扣證券的特別美國聯邦所得税、會計和其他考慮因素。

如果我們用一種或多種外幣或一種或多種外幣單位來確定任何債務證券的購買價格，或者如果任何一系列債務證券的本金、利息和任何額外數額是以一種或多種貨幣或一種或多種外幣單位支付的，我們將説明限制、選舉、一般税收考慮因素，具體條款，並在適用的招股説明書中提供有關債務證券和這類外幣或外幣單位或單位的其他資料。

除與債務證券有關的招股説明書補充規定外，任何契約均不得載有任何其他條款，規定將限制我們的負債能力，或在涉及我們的高槓杆或類似交易發生時或在控制權發生變化時，向債務證券持有人提供債務證券保護。您應仔細審查適用的招股説明書補充資料，以瞭解違約事件和適用於所提供的債務證券的任何契約。

付款及付款代理人

除非我們在適用的招股説明書補充中另有説明，否則我們將在任何利息支付日將任何債務證券的利息支付給在業務結束時以其名義登記債務證券或一個或多個先前證券的人。

我們將在我們指定的付款代理人的辦事處支付特定系列債務證券的本金、利息和任何額外金額，但除非我們在適用的招股説明書補編中另有説明，否則我們可以通過支票支付利息，並將支票寄給持有人，或電匯給某些持有人。除非我們在招股説明書的補充中另有説明，我們將指定受託人的公司信託辦公室作為我們對每一系列債務證券支付的唯一支付代理。我們將在適用的招股説明書中，補充我們最初為特定系列的債務證券指定的任何其他支付代理。

表單、傳輸和交換

每項債務擔保將由一個或多個以保存人信託公司名義登記的全球證券、作為保存人、或保存人的指定人(作為帳面分錄債務擔保)或一份以明確註冊形式簽發的證書(作為一種經認證的債務擔保)代表，如適用的招股説明書補充説明所述。除“全球債務證券和賬簿登記系統”下所述的外，賬面債務證券將不能以證書形式發行。

憑證債務證券

我們的債務證券持有人可根據契約條款，在託管人辦事處或付款機構轉讓或交換經證明的債務證券。任何憑證債務證券的轉讓或交換將不收取服務費，但我們可能要求支付一筆足以支付與轉讓或交換有關的任何税款或其他政府費用的款項。

持有我們債務證券的人，只有交出代表該等經證明債務證券的舊證明書，才可轉讓經核證的債務證券，以及收取經證明債務證券的本金、利息及任何額外款額的權利，而我們或受託人則會將舊的證明書重新發給新持有人，否則，我們或受託人將向新持有人頒發新的證書。

全球債務證券和賬面記賬系統

代表賬面債務證券的每一項全球債務證券將存入或代表保存人，並以保存人或保存人的指定人的名義登記。賬面分錄債務證券實益權益的所有權將限於在有關的全球債務擔保保存人(我們稱之為參與人)或可能通過參與者持有利益的人。

除本招股章程或任何適用的招股章程所述外，賬面分錄債務證券的實益擁有人將無權以其名義登記證券，不得接受或有權接受代表證券的正式形式的證書的實物交付，也不被視為該契約下這些證券的所有人或持有人。因此，為了行使持有人在契約下的任何權利，每個有權受益地擁有賬面分錄債務證券的人必須依賴有關的全球債務擔保的保存人的程序，如果該人不是參與者，則必須依賴該人擁有其利益的參與人的程序。

然而，我們認識到，根據現有的行業慣例，保存人將授權它代表其持有全球債務擔保的人行使債務證券持有人的某些權利，而契約規定，我們，受託人，而我們各自的代理人將保存人書面聲明中就該全球債務擔保指明的人視為債務擔保的持有人，以便獲得債務證券持有人根據契約給予所需的任何同意或指示。

我們將以相關全球債務擔保的註冊持有人的身份，向保存人或其指定人(視屬何情況而定)支付記帳債務證券的本金、利息和任何額外金額。我們

有關賬面分錄和憑證證券的其他討論，請參閲本招股説明書中的題為證券的合法所有權的章節。我們已從我們認為可靠的來源獲得了本節中的上述信息，以及與保存人和保存人帳簿系統有關的證券的法定所有權。我們不為保存人履行其根據關於其業務的規則和條例所承擔的義務承擔任何責任。

在控制更改的事件中沒有保護

除非我們在適用的招股説明書補充中另有規定，債務證券將不包含任何規定，在我們的控制權發生變化或發生高槓杆交易時(不論這種交易是否導致控制權的改變)，債務證券持有人可享有債務證券保護。

盟約

除非我們在適用的招股説明書中另有規定，債務證券將不包含任何限制性契約，包括限制我們或我們任何子公司發生、發行、假定，或擔保對我們的任何或我們的附屬公司的留置權擔保的任何負債，或出售財產或股本，或限制我們或我們的任何子公司進行任何出售和租賃交易。

合併、合併和出售資產

除非我們在適用的招股説明書補充中另有規定，否則我們不得與任何人(繼承人)合併、轉讓或租賃我們全部或實質上的所有財產和資產，除非適用下列規定：

(A)公司是尚存的實體，或(B)繼承者是公司、合夥企業、信託或其他根據美國任何國內管轄的法律組織和有效存在的實體，並明確承擔我們對債務證券和契約的義務；

在該交易生效後，不會發生任何違約事件，或在通知或取消時間之後，或兩者都會成為違約事件後，在契約下發生並繼續發生違約事件；以及

可以在適用的招股説明書補充中規定的某些其他條件得到滿足。

本契約不適用於任何資本重組交易、對我們控制權的改變或我們承擔大量額外債務的交易，除非交易或控制上的變化包括合併、合併或轉讓或租賃我們的大部分資產。除適用的招股説明書補編所述外，在契約中沒有任何契約或其他規定，規定了一項變現權利或增加利息，或在發生資本重組交易、改變對我們的控制或在一項交易中我們承擔大量額外債務時，會為債務證券持有人提供額外保護。

我們在該契約(不包括只為該系列以外的一系列債務證券而包括在該契約內的契諾或保證外)或債務保證中的任何其他契諾或保證的履行或違反，在我們收到受託人的書面通知後，或我們和受託人收到不少於該系列未償債務證券本金不少於多數的持有人的書面通知後，該違約仍持續60天；

我們根據任何適用的破產法或在任何適用的破產法所指的範圍內，開始一項自願案件，同意在非自願情況下對我們發出救濟令，同意為我們全部或實質上所有財產指定一名託管人，為我們的債權人作出一般轉讓，或書面承認我們無力償還到期的債務；或類似地，法院根據任何適用的破產法作出命令或判令，規定在非自願案件中對我們進行救濟，為我們的全部或大部分財產指定一名託管人，或命令我們的清算(該命令繼續有效60天)；以及

與該系列債務證券有關的任何其他違約事件，包括在任何補充契約中，或在本招股説明書所附適用的招股説明書補編中描述。

對於某一特定系列債務證券(破產、破產或重組等某些事件除外)出現違約的事件不一定構成任何其他債務證券的違約事件。違約事件也可以是根據我們的銀行信貸協議或其他不時存在的債務證券以及我們對任何附屬債務的擔保而發生的違約事件。此外，某些違約事件或下的加速-契約-也可能是我們不時未償還的其他債務下的違約事件。

除非我們在適用的招股章程中另有規定，否則，如在未償還的任何系列的債務證券方面發生並仍在繼續的違約事件(我們的破產、破產或重組的某些事件除外)，則受託人或該系列未償債務證券本金不少於多數的持有人可，以書面通知我們(如由持有人給予受託人)，宣佈本金(如該系列的債項證券是貼現證券，則宣佈本金及應計利息及未付利息(如有的話)是該系列的條款所指明的本金的部分)，該系列的所有債務證券。如因某些破產、破產或重組事件而發生違約事件，則所有未償還債務證券的本金(或該特定數額)、應計利息和未付利息(如有的話)將立即到期，無須受託人或任何未償債務證券持有人作出任何聲明或其他作為。

在一系列債務證券加速的任何時候，但在受託人獲得支付到期款項的判決或判令之前，持有不少於多數的人。

在該系列未償債務證券本金中，如果撤銷不會與任何判決或法令發生衝突，則可取消加速，並取消其後果；如果與該系列有關的所有現有違約事件均已治癒或放棄，則除本金(或較低數額)或利息未支付而僅因加速而到期外，可取消其後果。

該契約還規定，任何系列未償債務證券本金不少於多數的持有人可放棄該系列的任何以往違約及其後果，但涉及下列情況的違約除外：

我們沒有支付任何債務擔保的本金、利息和任何額外數額；或

契約中包含的契約或規定，未經受違約影響的每項未償債務擔保的持有人同意，不得修改或修改。

受託人一般須在受託人的負責人員實際知悉的失責後90天內，向每個受影響系列的債務證券持有人發出通知，除非該失責已被糾正或放棄。該契約規定，受託人可就該系列的債務證券向債務證券的持有人扣留關於該系列債務證券的任何系列違約或違約事件的通知(該系列債務證券的償付除外)，條件是受託人真誠地確定扣留通知符合這些債務證券持有人的利益。

除非我們在適用的招股章程補編中另有規定，否則契約將規定，受託人將沒有義務在任何此類未償債務證券持有人的請求或酌處權下行使其在契約下的任何權利或權力，除非受託人收到對任何損失、責任或費用感到滿意的賠償。除受託人的某些權利另有規定外，持有任何系列未償還債務證券本金的過半數持有人，均有權指示進行任何法律程序的時間、方法及地點，以便受託人可利用任何補救辦法，或就該系列的債項證券行使賦予受託人的任何信託或權力。然而，受託人可拒絕遵循任何與契約或任何法相牴觸的酌處權，或可能不適當地損害適用系列債務證券持有人未加入酌處權的酌處權。

除非我們在適用的招股章程補編中另有規定，否則任何系列債務擔保的持有人均無權就契約或指定接管人或受託人或就契約下的任何補救提起任何司法或其他程序，除非：

該持有人先前已就該系列的債務證券的持續違約事件，向受託人發出書面通知；及

該系列未償還債務證券的本金至少25%的持有人已向受託人提出書面請求，並提供合理的賠償，以提起作為受託人的法律程序，而受託人亦不會從持有該系列未償還債務證券本金過半數的持有人收到與該項要求不符的指示，並沒有在60天內提起訴訟。

儘管如此，除排序居次條款(如有的話)另有規定外，任何債務擔保的持有人將有絕對和無條件的權利，在債務擔保規定的到期日期後，收取該債務擔保的本金、利息或額外數額的付款，並提起強制執行付款的訴訟。

契約要求我們在我們的財政年度結束後120天內，向受託人提供一份關於契約遵守情況的證書，或者，如果不符合，則具體説明不遵守的情況以及不遵守的性質和狀態。

添加、更改或消除契約的任何條款，條件是添加、更改、或消除 (A)不適用於(I)不適用於在執行該補充契約之前設立的任何系列的債務擔保，並有權享受該條款的利益，也不適用於(Ii)修改任何債務擔保持有人在該條款方面的權利，或(B)只有在沒有未償債務證券時才生效；

增設債務證券系列；

為先前無擔保的債務證券提供擔保；

確定任何系列債務證券的形式或條件，包括適用於將債務證券轉換或交換為我們普通股、優先股或其他證券或財產的規定和程序；

(A)就繼承受託人的接受或委任提供證據及條文，或便利多於一名受託人在契約下管理信託；

根據契約的要求，就持有人的權利轉換或交換作出任何規定；

糾正契約中的任何歧義、缺陷或不一致之處，條件是該行為不對根據該契約發行的任何系列債務證券的持有人的利益產生不利影響；

根據“托拉斯義齒法”，終止與其他一系列債務證券或的認證和交付有關的契約，以符合或保持該契約的資格；或

在容許或促進任何一系列債務證券的失敗或解除所需的範圍內，補充該契約的任何條文，但該行動不得在任何重要方面對任何系列債務證券的持有人的利益造成不利影響。

債務證券持有人無須投票作出澄清和某些不會對債務有價證券持有人產生不利影響的其他變動。

債務證券及某些契諾在某些情況下的失敗

法律失敗

除非適用的債務證券系列的條款另有規定，否則我們可免除與任何系列債務證券有關的任何和所有義務(登記該系列債務證券的轉讓或交換的某些義務除外)；替換該系列的被盜、遺失或殘缺的債務證券；以及維持付款機構及某些與支付代理人所持有資金的處理有關的條文)。當我們以信託方式向受託人交存貨幣和/或美國政府債務時，或在以美元以外的單一貨幣計價的債務證券中，外國政府債務(如本節末尾所述)，我們將被解除義務，通過按照其條款支付利息和本金，將提供足以支付和清償每一筆本金、利息和該系列債務有價證券的任何額外款項和任何強制性償債基金付款的款項，按照契約和這些債務證券的規定到期。

除其他事項外，只有當我們向受託人遞交了一份高級人員證書和一份大律師的意見，説明我們已從美國國內税務局收到或已公佈一項裁決，或自契約執行之日起，適用的美國聯邦所得税法發生了變化，無論是哪種情況，其大意都是，此類系列債務證券的持有人將不承認因存款而導致的美國聯邦所得税的收入、收益或損失，並且，如果存款、失敗和解除未發生的話，將按相同的數額、同樣的方式和同樣的時間徵收美國聯邦所得税。

某些公約的失敗

除非適用的一系列債務證券的條款另有規定，在遵守某些條件後，我們可以不遵守契約中所載的限制性盟約(維持付款機構的某些義務和與付款代理人持有的資金有關的某些規定除外)，以及適用的招股章程補編所載的任何其他盟約。

這些條件除其他外包括：

向受託人存放貨幣和/或美國政府債務，或在以美元以外的單一貨幣計價的債務證券中存放外國政府債務，通過按照其條款支付利息和本金，提供足夠的資金，一家全國公認的獨立公共會計師事務所認為，就該系列債務證券支付本金、利息、任何額外款項和任何強制性償債基金款項時，應按照契約和這些債務證券的規定期限支付這些付款的規定期限；和

向受託人提出律師的意見，大意是該系列債務證券的持有人將不承認收入和收益，或因存款及相關契約的失敗而導致美國聯邦所得税的損失，並將按與存款及相關契約失敗相同的數額、同樣的方式和相同的時間徵收美國聯邦所得税。

盟約失敗與默認事件

如果我們行使上文所述的選擇，不遵守關於任何一系列債務有價證券的某些契約，而該系列的債務證券因發生任何違約事件而宣告到期和應付，在受託人處存款的貨幣和/或美國政府債務或外國政府債務的數額，將足以支付該系列的債務證券在規定期限時到期的數額，但可能不足以支付因加速而到期的該系列債務證券的到期數額。默認的事件。然而，我們將繼續對這些付款負責。

外國政府義務是指以美元以外的貨幣計價的系列債務證券：

發行或安排發行這種貨幣以支付其全部信念和信貸的政府的直接債務，而這些債務是發行人選擇不可贖回或可贖回的；或

由該政府控制或監督或作為該政府機構或工具行事的人的義務，其及時付款作為該政府的一項完全的信仰和信用義務無條件地得到保證，這些義務是發行人不能贖回或可贖回的。

如在任何時間以要約方式贖回或購買任何系列的債務證券，受託人將選擇該系列的債務證券贖回或購買如下：(1)如該系列的證券在任何國家證券交易所上市，符合該系列債務證券上市的主要國家證券交易所的要求，或(2)如果該系列的債務證券未在國家證券交易所按比例、抽籤或受託人認為公平和適當的其他方法上市。

除就任何特定系列債務證券另有規定外，在贖回日期前最少30天但不超過60天，我們或受託人會向每名須贖回債務證券的持有人發出贖回通知書。自適用的契約所規定的通知發出後，如任何被要求贖回的債務證券的贖回資金須在贖回日期備妥，則該等債務證券將在通知書所指明的贖回日期停止支付利息，債券持有人唯一的權利是獲得贖回價格。

執政法

契約和債務證券將由紐約州的法律管轄和解釋，但適用信託義齒法的除外。

保存人股份的説明

我們可以發行代表優先股部分股份的存托股票收據。每種存托股票所代表的適用系列優先股的部分股份將在適用的招股説明書補編中列出。

我們根據本招股説明書出售的任何系列優先股的股份，將根據我們與我們選定的保存人之間的一項存款協議交存。在不違反存款協議條款的情況下，保存人股份的每一持有人將按作為保存人股份基礎的優先股的適用比例，享有作為該存托股票基礎的優先股的所有權利、優惠和特權，並受其資格和限制的限制。

存托股票將由根據存款協議簽發的存託憑證證明。存託收據將分發給在適用的發行中出售的存托股票的持有人。我們將參照本招股説明書構成任何存款協議的一部分的登記聲明，包括一種保存收據的形式，説明我們在發行有關的存托股票之前所提供的任何存托股票的條款。下列關於存款協定、保存人股份和保存人收據的重要規定的摘要，須按適用於某一特定發行的保存人股份的存款協議的所有規定，並按其全部限定。我們懇請您閲讀與根據本招股説明書出售的任何存托股票有關的招股説明書，以及完整的存款協議和存託收據。

形式

在編制最後保存人收據之前，保存人可根據我們的書面命令發出與最終保存收據大致相同但不確定形式的臨時保存收據。這些臨時保管收據將使其持有人有權享有最後保存收據的所有權利。然後，臨時存託憑證將以我們的費用兑換成確定的存託憑證。

股息和其他分配

保管人將按持有者所擁有的存托股份的數目，向存托股票的記錄持有人分配所收到的所有現金紅利或其他有關優先股的現金分配。

如有現金以外的分配，保管人將收到的財產按持有保存人股份的記錄持有人與這些持有人擁有的存托股份數目的比例分配，除非

除招股章程另有規定外，持有人可在保管人的主要辦事處交還保存收據，並可在收到任何未付款項予保存人後，有權領取有關的存托股份所代表的有關優先股的全數股份及所有金錢及其他財產。我們不會發行任何部分優先股。如果持有人提交保存收據，證明代表優先股全部股份的若干存托股票，則保存人將向持有人發出一份新的保存收據，證明存托股票的超額數量。

贖回保存人股份

如我們根據本招股章程可出售的任何存托股份的優先股須予贖回，則存托股份將由存託人從該等優先股的全部或部分贖回所得收益中贖回。每隻存托股票的贖回價格，將相等於就有關優先股而須支付的每股贖回價格的適用分數。每當我們贖回保存人持有的基礎優先股的股份時，保存人將在同一贖回日贖回代表如此贖回的基礎優先股股份的存托股票數目。如果要贖回的存託份額少於所有存託者股份，則應按保存人的決定，按抽籤或按比例選擇應贖回的保存人股份。

在規定的贖回日期之後，被要求贖回的存托股份將不再被視為未清償的，保存人股份持有人的所有權利將停止，除有權收取應付款項及持有人在贖回時有權獲得的任何其他財產外，該等財產的持有人在將證明該存人股份的存託收據交還予優先股保存人時，有權領取該等款項及任何其他財產。我們存放於優先股保存人的任何持有人未贖回的股份的資金，將在資金存入之日起兩年後退還給我們。

投票

在收到任何會議通知後，持有我們根據本招股説明書出售的任何存托股票的優先股持有人有權投票，保存人將通知中所載的信息郵寄給保存人股份的記錄持有人。保存人股份的每一記錄持有人在記錄日期將與基礎優先股的記錄日期相同，有權指示保存人就持有人的存托股票所代表的標的優先股的數額行使表決權。然後，保管人將根據這些指示，在切實可行的範圍內，儘量對作為這些存托股票基礎的優先股的數目進行表決，

如果招股説明書中有關我們根據本招股説明書出售的任何存托股票的補充説明，基礎優先股可轉換為我們的普通股或其他證券，則適用下列規定。存托股票本身將不能兑換為我們的任何證券。相反，任何保存人股份的持有人可向保存人交出有關的存託人收據，並附有書面指示，指示我們將存托股份所代表的優先股轉換為或按適用情況換回我們的普通股或其他證券的全部股份。在收到這些指示和持有人在轉換過程中應付的任何金額後，我們將使用與轉換基礎優先股相同的程序進行轉換。如果只轉換某些持有人的保存人股份，則將向持有人發出一份或多份新的保存收據，以支付任何未轉換的存托股份。

“存款協定”的修正和終止

證明保存人股份的保存收據的形式和存款協議的任何規定，可隨時通過我們和保存人之間的協議加以修改。然而，任何實質性和不利地改變保存人股份持有人權利的修正案，將在該修正案通知持有人之後90天才生效。在任何修訂生效時，保存人股份的每名持有人，均須當作同意和同意該項修訂，並受經如此修訂的存款協議的約束。我們或保存人只有在下列情況下才能終止存款協議：所有已發行的存托股份已被贖回或轉換成任何其他有價證券，基礎優先股可兑換，或已就我們的清算、解散或清盤最終向存託憑證的持有人分配有關的基礎優先股。

對保存人的指控

我們將支付所有的轉移及其他税收和政府費用，完全是因為保存安排的存在。我們還將就首次存放優先股、首次發行存托股票、贖回優先股和存託股所有人的所有優先股向保存人支付費用。保管收據持有人將按存款安排為其帳户支付轉賬、收入和其他税收、政府費用和其他指定費用。如果沒有支付這些費用，保存人可以拒絕轉讓保存人股份，扣留股利和分配，並出售保存人收據所證明的保存人股份。

責任限制

如果法律或我們無法控制的任何情況阻止或拖延履行存款協議規定的各自義務，我們和保存人都不承擔責任。我們和保存人的義務將限於履行存款協議規定的我們各自的職責，在我們的情況下，不存在疏忽或惡意，或在保存人的情況下，不存在疏忽或故意的不當行為。我們和保存人可依賴律師或會計師的諮詢意見，或由提交基本優先股供存款的人、保管收據持有人或我們真誠相信有能力的其他人提供的資料和被認為是真實的文件。

優先股保管人公司信託辦公室

優先股保管人的公司信託辦公室將在與一系列存托股份有關的適用招股説明書補編中列明。優先股保管人將擔任的轉讓代理和登記員。

保存人可隨時辭職，向我們發出其選擇辭職的通知。我們可以隨時撤除保存人。任何辭職或免職將在任命繼承保存人並接受其任命後生效。繼承保存人必須在辭職或撤職通知發出後60天內任命，並且必須是一家銀行或信託公司，其主要辦事處設在美國，資本和盈餘合計至少50 000 000美元。

向持有人報告

我們將向優先股保管人提供所有所需的報告和通信，並將這些報告和通信轉交給持有優先股的人。在提出要求後，優先股保存人將規定向保存人的持有人檢查保存人的轉讓帳簿和收據持有人名單；但任何提出請求的持有人須向優先股保存人證明，這種檢查是為了合理的目的而進行的，與該人作為收據所證明的存托股份所有人的利益有關。

認股權證的描述

一般

我們可以發行認股權證購買普通股，我們稱之為普通股認股權證，優先股，我們稱之為優先股認股權證，債務證券，我們稱之為債務擔保認股權證，或保存股票，我們稱之為存股認股權證。任何這些認股權證可以獨立發行，也可以與本招股説明書提供的任何其他證券一起發行，並可以附在這些證券上，也可以與這些證券分離。

雖然我們下面總結的條款一般將適用於我們根據本招股説明書可能提供的任何未來認股權證，但我們將在適用的招股説明書補充中更詳細地描述我們可能提供的任何認股權證的特定條款。我們根據招股説明書提供的任何認股權證的條款可能與我們下面描述的條款不同。

我們可根據手令協議發出手令，並會與一名由我們挑選的手令代理人簽訂。根據適用的權證協議，每個權證代理人將僅作為我們的代理人行事，不與任何權證持有人承擔任何義務或代理關係或信託關係。一家銀行或信託公司可以擔任不止一次認股權證的認股權證代理人。在我們根據適用的手令協議或手令有任何失責的情況下，手令代理人將不負有任何義務或責任，包括在法律上或以其他方式提起任何訴訟或向我們提出任何要求的任何義務或責任。任何手令持有人未經有關手令代理人或任何其他手令持有人同意，均可，通過適當的法律行動強制執行其行使其認股權證的權利，並在行使其認股權證時接受可購買的證券。

我們將參考這份招股説明書構成認股權證協議的一部分的登記聲明，包括一份認股權證的形式，説明我們在簽發相關係列認股權證之前提供的一系列認股權證的條款。以下是認股權證和認股權證協定的重要規定的摘要，須遵守、，並參照適用於特定系列認股權證的權證協定的所有規定，對其進行全面限定。我們敦促您閲讀與我們根據這份招股説明書出售的認股權證有關的適用的招股説明書，以及包含權證條款的完整的認股權證協議。

持有認股權證的人，可以將其兑換成不同面值的新證書，出示轉讓登記證，並在認股權證代理人的法人信託辦公室或適用的招股説明書補充書中指明的任何其他辦事處行使這些證書。在行使任何普通股認股權證、優先股認股權證、債務擔保認股權證或存托股認股權證之前，認股權證持有人將無權持有基本普通股、優先股、債務證券或存托股，包括任何獲得股息或行使任何表決權的權利，除以下標題下的“備用證調整”項下規定的範圍外。

認股權證的行使

每一張認股權證將使持有人有權以普通股、優先股、債務證券或存托股票的現金份額，以適用的招股章程補充規定或確定的適用行使價格購買。認股權證可在任何時候行使，直至業務結束時，規定的到期日期，規定在適用的招股説明書補充。在有效期結束後，未行使的認股權證將失效。

認股權證的行使方式可以是向權證代理人的法團信託辦公室或適用的招股説明書中所示的任何其他高級人員交付(A)適當完成並正式執行的權證證書，以及(B)在行使時應支付的款額。一旦可行，我們將盡快將普通股、優先股、債務證券或存托股票的股轉發。如果執行的權證證書所代表的認股權證少於所有認股權證，則會為其餘的認股權證發出新的認股權證。如果我們在適用的招股説明書中註明，認股權證持有人可交出認股權證的全部或部分行使價格的證券。

對授權協議的修正和補充

我們可以未經適用認股權證持有人的同意修改或補充權證協議，以糾正權證協議中的含糊不清之處，糾正或糾正手令協議中有缺陷的規定，或在我們和權證代理人認為必要或可取的情況下，為手令協議下的其他事項作出規定，該等修訂或補充條文不會對認股權證持有人的利益造成重大及不利的影響。

權證調整

除非適用的招股説明書另有規定，普通股認股權證、優先股認股權證、債務擔保認股權證或存託認股權證的行使價格和所涵蓋的證券數目，如我們酌情細分或合併我們的普通股、優先股、債務證券或存托股票，將按比例調整。此外，除非招股説明書另有規定，如果我們沒有付款：

發行股本或其他可轉換為普通股或優先股或可兑換為普通股或優先股的證券，或發行任何認購、購買或以其他方式取得上述任何內容的權利，作為股利或分配給我們普通股或優先股的持有人；

向持有我們普通股或優先股的人支付現金，但從我們目前的或留存收益中支付的現金紅利除外，或按優先股的條款支付的現金除外；

向我們的普通股或優先股持有人發出任何有關我們負債的證據或認購或購買我們的債務的權利；或

發行普通股、優先股、增發股票或其他證券或財產給我們的普通股或優先股的持有人，其方式是剝離、拆分、重新分類、合併股份或類似的公司重組，

那麼，普通股認股權證、優先股認股權證、債務擔保認股權證和保存人認股權證的持有人，在行使認股權證時，除了在行使認股權證時可收取的其他應收證券外，並在不支付任何額外代價的情況下，有權在行使認股權證時這些證券持有人如果持有我們的普通股、優先股、債務證券或存托股票(視情況而定)，在這些證券的持有人收到或有權接受這種股票和其他證券和財產之日根據認股權證發行的股票和其他證券和財產的數額。

除上文所述外，普通股認股權證、優先股認股權證、債務擔保認股權證和存托股票認股權證所涵蓋的證券的行使價格和數量，以及在行使這些認股權證時將收到的其他證券或財產的數額(如有的話)，如果我們發行那些證券或任何可兑換或可兑換的證券，或持有購買這些證券的權利的證券，或可兑換這些證券的證券，則不作任何調整或規定。

如果發生上述交易之一，並且我們的普通股、優先股、債務證券或存托股的持有人有權接受與其證券有關的股票、證券或其他財產，或以其證券作為交換，則持有我們普通股認股權證、優先股認股權證、債務擔保認股權證和存托股票認股權證的人(視情況而定)有權接受股票、證券或其他財產，如在緊接交易前行使其認股權證，則有權在行使其認股權證時收取股票及其他證券或財產的種類及數額。

採購合同説明

我們可以簽發購買合同，包括規定持有者有義務向我們購買的合同，並在未來的一個或多個日期向持有人出售特定或可變數量的債務證券、普通股或優先股、存托股票、認股權證或上述任何組合。或者，購買合同可能使我們有義務向持有人購買，而義務持有人向我們出售特定或可變數量的債務證券、普通股或優先股、保存人股份、認股權證或上述任何組合。受購買合同約束的證券的價格可在採購合同發出時確定，或可參照採購合同中描述的具體公式確定。我們可以單獨或作為單位的一部分簽發購買合同，每個單位由一份採購合同和一份或本招股説明書中所述的其他證券或第三方的證券(包括美國國庫券)組成，以保證持有人在購買合同下的義務。如果我們作為單位的一部分簽發購買合同，則適用的招股説明書補充將説明購買合同是否將在購買合同結算日期之前從該單位的其他證券中分離出來。購貨合同可能要求我們定期向持有者支付，反之亦然，而且這些付款可能是無擔保的，也可能是預先提供資金的。購買合同可能要求持有人以適用的招股説明書補充規定的方式擔保持有人的義務，在某些的情況下，我們可以在向持有人交付任何擔保品時交付新發行的預付購買合同，通常稱為預付證券。

我們將參考本招股説明書所構成的登記説明書，將我們在簽發採購合同之前提供的採購合同的形式納入其中。以下采購合同的重要條款摘要應參照採購合同的所有條款，對其進行全面審查和限定。我們懇請您閲讀與我們根據本招股説明書銷售的採購合同有關的適用的招股説明書，以及完整的採購合同。

適用的招股章程補編將説明本招股説明書所涉及的任何採購合同的條款，包括在適用範圍內包括下列條款：

購買合同是否使持有人或我們有義務購買或出售根據購買合同須購買的證券，以及每種證券的性質和數額，或確定這些證券數額的方法；

採購合同是否預付；

採購合同是否作為一個單位的一部分發放，如果是，則作為單位的其他證券簽發；

下面的説明，連同我們在任何適用的招股説明書中所包含的補充信息，總結了我們根據本招股説明書可能提供的單位的重要條款和條款。單位可以單獨提供，也可以與普通股、優先股、債務證券、存托股票和任何招股説明書補充提供的認股權證一起提供，也可以與這些證券相關聯，也可以與這些證券分離。雖然我們下面總結的條款一般將適用於我們在本招股説明書下可能提供的任何未來單位，但我們將在適用的招股説明書補充中更詳細地描述我們可能提供的任何系列單位的具體條款。招股説明書中提供的任何單位的條款可能與下文所述的條款不同。

我們將參照本招股説明書構成其一部分的登記説明，納入單位協議的形式，包括單位證書的形式(如果有的話)，説明我們在發放相關係列單位之前提供的一系列單位的條款。下列關於單位和單位協定的實質性規定的摘要，須參照適用於某一特定系列單位的單位協定的所有規定，作為其全部條件，並由全部限定。我們懇請您閲讀與我們根據本招股説明書出售的單位有關的適用的招股説明書，以及包含單位條款的完整的單位協議。

一般

我們可以發行任何組合的普通股、優先股、債務證券、存托股和認股權證。每個單元將被頒發，以便該單元的保持者也是包括在該單元中的每個安全性的持有者。因此，一個單位的持有人將享有每個包括的擔保的持有人的權利和義務。發行單位的單位協議可以規定，在指定日期之前的任何時間或任何時間，都不得單獨持有或轉讓單位中包含的證券。

我們將在適用的招股説明書中説明一系列單位的條款，包括以下內容：

單位和組成單位的證券的名稱和條款，包括是否和在何種情況下可以單獨持有或轉讓這些證券；

管理單位協議中任何與下文所述條款不同的規定；以及

任何有關單位的發行、支付、結算、轉讓或交換的規定，或包括這些單位的證券的發行、支付、結算、轉移或交換的任何規定。

本節所述的規定，以及在“資本證券説明”、“債務證券説明”、“保存人股份説明”和“認股權證説明”下所述的規定，將分別適用於每個單位和每個單位所包括的任何普通股、優先股、債務擔保、存托股票或認股權證。

每個單位代理人將單獨作為我們的代理人，根據適用的單位協議，將不承擔任何義務或代理關係或信任任何單位的任何持有人。單個銀行或信託公司可作為多個系列單位的單位代理。在我們根據適用的單位協議或單位有任何違約的情況下，單位代理人將不承擔任何責任或責任，包括在法律上或以其他方式提起任何訴訟或向我們提出任何要求的任何義務或責任。任何單位的持有人，未經有關單位代理人或任何其他單位的持有人同意，可通過適當的法律行動強制執行其作為該單位所包括的任何擔保的持有人的權利。

標題

我們、單位代理人及其任何代理人可將任何單位證書的註冊持有人視為該證書所證明的單位的絕對擁有人，並視為有權行使所要求的單位附加權利的人，儘管通知相反。

證券的法定所有權

我們可以註冊形式發行證券，也可以一個或多個全球證券的形式發行證券。我們指在我們或任何適用的託管人、保存人或授權代理人為此目的而在賬簿上以自己的名義登記有價證券的人，作為這些證券的持有人。這些人是證券的合法持有人。我們指那些通過他人間接擁有未以自己名義登記的證券的實益權益的人，稱其為這些證券的間接持有人。正如我們下面所討論的，間接持有者不是合法持有者，以賬面入賬形式或街道名稱發行的證券的投資者將是間接持有人。

另見上文題為債務證券表、轉讓和交換表的進一步説明的一節，以進一步討論帳面分錄和經證明的所有權形式，因為這種所有權形式影響到根據本“債務證券招股説明書”發行的債務證券購買者的權利和義務。

簿記持有人

如我們在適用的招股説明書中所指明的那樣，我們只能以賬簿形式發行證券.這意味着證券可以由一個或多個以金融機構的名義註冊的全球證券代表，該機構代表其他參與存託機構記帳系統的金融機構(br})。這些參與機構被稱為參與者，它們代表本身或其客户持有證券的利益。在發行全球證券時，保管人將在其賬面登記和轉讓系統中，將參與人賬户貸記到由這些參與者有權擁有的全球證券所代表的賬面登記證券的各自本金中。貸方賬户將由參與發行帳面證券的任何交易商、承銷商或代理人指定。將在有關的全球安全保存人保存的記錄(關於參與者的利益)和參與者的記錄(關於通過參與者持有的人的利益)上顯示記帳證券的所有權，並只通過保存人的記錄轉讓所有權權益。一些州的法律可能要求某些證券購買者以確定的形式實際交付這類證券。這些法律可能會損害擁有、轉讓或質押賬面證券實益權益的能力。

只有以其名義登記的人才被承認為該證券的持有人。以全球形式發行的證券將以保存人或其參與者的名義登記。因此，對於以全球形式發行的證券，我們只承認保存人是證券的持有人，我們將向保存人支付所有有關證券的款項。保管人將收到的付款轉交給參與人，而參與人又將付款轉給其受益所有人的客户。保存人及其參與者根據彼此或與客户達成的協議這樣做；根據證券條款，他們沒有義務這樣做。

因此，賬面證券中的投資者不會直接擁有證券.相反，他們將通過銀行、經紀人或其他金融機構在全球證券中擁有有益的利益，這些機構參與存託機構的賬簿條目系統，或通過參與者持有利益。只要有價證券是以全球形式發行的，投資者就會間接持有，而不是持有這些證券。

街名持有人

我們可以終止全局安全或以非全局形式發行證券.在這種情況下，投資者可以選擇以自己的名義或以普通的街道名稱持有證券，投資者以街頭名義持有的證券將以投資者選擇的銀行、經紀人、或其他金融機構的名義登記，而投資者只會通過他，她的賬户持有這些證券的實益權益，或者它在那個機構裏維持着。

對於以街頭名義持有的證券，我們只承認以其名義登記證券的中介銀行、經紀人和其他金融機構為這些證券的持有者，我們將向它們支付所有這些證券的款項。這些機構將收到的付款轉嫁給作為受益所有人的客户，但只是因為它們同意在客户協議中這樣做，或因為法律要求它們這樣做。以街頭名義持有證券的投資者將是這些證券的間接持有者，而不是持有者。

合法持有人

我們的義務，以及任何適用的受託人和由我們或受託人僱用的任何第三方的義務，只適用於證券的合法持有人。我們對那些以街頭名義、或任何其他間接方式持有全球證券利益的投資者沒有義務。無論投資者選擇成為證券的間接持有人，還是別無選擇，因為我們只是以全球形式發行證券。

例如，一旦我們付款或向持有人發出通知，我們就不再對付款或通知負有進一步責任，即使根據與保存人或客户達成的協議或法律規定，該持有人必須將付款或通知轉交給間接持有人，但沒有這樣做。持有人是否及如何與間接持有人取得聯繫，是由持有人決定的。

對間接持有人的特殊考慮

如果您通過銀行、經紀人或其他金融機構持有證券，無論是以賬面入賬形式還是以街道名稱，您應向您自己的機構查詢，以確定以下內容：

如何處理證券付款和通知；

不論收取費用或收費；

如有需要，應如何處理徵得持有人同意的請求；

是否和如何指示它寄給你以自己的名義登記的證券，這樣你就可以成為持有人，如果在將來是允許的；

全局安全是指代表保存人持有的一種或任何其他數量的單個證券的證券。一般來説，同一種全球證券所代表的所有證券都有相同的條款。每一種以賬面條目形式發行的證券都將以我們所選擇的金融機構或其指定人的名義存入並註冊的全局證券來表示。我們為此目的選擇的金融機構稱為保管人。除非我們在適用的招股説明書中另有規定，否則紐約的存託公司，即DTC，將是所有以賬面入賬形式發行的證券的保存人。

除非出現特別終止情況，否則不得向保存人、其指定人或繼承保存人以外的任何人轉讓或登記全球擔保。我們在以下特殊情況下描述全球安全將被終止的情況。由於這些安排，保管人或其指定人將是全球證券所代表的所有證券的唯一登記的所有人和持有人，投資者將被允許在全球證券中只擁有有益的利益。實益權益必須通過在經紀人、銀行或其他金融機構的帳户持有，而後者又在保存人或另一機構擁有帳户。因此，以全球證券為代表的投資者將不是證券持有人，而只是全球安全利益的間接持有人。

如果某一特定證券的招股説明書補充指出，該證券將僅以全局形式發佈，則除非和直到全球安全終止，否則該安全性將在任何時候都由全局安全表示。如果發生終止，我們可以通過另一個賬簿結算系統發行證券，或者決定證券不再通過任何賬簿結算系統持有。

我們可隨時並自行酌情決定，不擁有任何由一個或多個全球證券所代表的任何系列的記帳證券，在這種情況下，我們將發行經認證的證券，以換取該系列的全球證券。

全球證券的特殊考慮

與全球證券有關的間接持有人的權利將受投資者的新的金融機構和保存人的帳户規則以及與證券轉讓有關的一般法律管轄。我們不承認間接持有證券的人，而只承認持有全球證券的保存人。

如果證券僅以全球證券的形式發行，投資者應瞭解以下情況：

投資者不能安排將證券登記在他的、她的或其名稱上，也不能為他、她或其對證券的權益取得非全球性的證書，除非在下文所述的特殊情況下；

如上文所述，投資者將是間接持有人，必須依靠他、她或其自己的銀行或經紀人支付其證券的款項，並保護他、她或其與證券有關的合法權利；

投資者不得將證券權益出售給法律規定以非賬面入賬形式持有其證券的保險公司和其他機構；

在下面描述的一些特殊情況下，全球安全將終止，其中的利益將被交換為代表這些利益的物理證書。在該交易所之後，是直接持有證券還是以街道名義持有證券的選擇將由投資者決定。投資者必須與自己的銀行或經紀人協商，找出如何將他們在證券中的利益轉移到自己的名下，使他們成為直接持有者。我們在上面描述了股東和街頭投資者的權利。

除非我們在適用的招股説明書中另有規定，否則全球安全將在下列特殊情況發生時終止：

如果保存人通知我們，根據“外匯法”它不願意、不能或不再有資格繼續擔任該全球擔保的保管人，我們也不指定另一機構在90天內擔任保存人；

如我們通知任何適用的受託人，我們希望終止該全球證券；或

如果發生了與該全局安全所代表的證券有關的違約事件，且未糾正或放棄。

招股説明書補編還可列出終止全球證券的其他情況，這些情況只適用於適用的招股章程補充所涵蓋的特定類型和一系列證券。當全球證券終止時，由保存人而不是我們或任何適用的受託人負責決定機構的名稱，這些機構將是最初的直接持有人。

分配計劃

我們和(或)任何出售股票的股東可不時以下列一種或多種方式出售本招股説明書所述的證券：

向或通過承保人或交易商；

直接向一個或多個購買者；

除非適用的招股説明書另有説明，否則如果我們和(或)任何出售股票的股東使用承銷商出售證券，承銷商將為自己的帳户購買證券。承銷商可在一個或多個交易中，包括談判交易中，以固定的公開發行價格或在出售時確定的不同價格轉售證券。承銷商購買證券的義務將受適用的承銷協議規定的條件的制約。除招股説明書另有説明外，承銷商如購買該系列的任何證券，均有義務購買該系列所提供的所有證券。我們和/或任何出售股票的股東可以不時改變任何首次公開發行的價格和任何折扣或優惠，承銷商允許或重新出售或支付給交易商。我們和/或任何出售股票的股東可以使用與我們或他們有實質性關係的承銷商。我們將在招股説明書中描述任何這樣的關係的性質。我們和(或)任何出售股票的股東可以指定代理人，他們同意在他們任職期間以合理的努力招攬購買或繼續出售證券。我們和/或任何出售股票的股東也可以直接出售證券給一個或多個購買者，而不使用承保人或代理人。

承銷商、交易商或代理人可以折扣、優惠或佣金的形式，從我們及/或任何出售該等證券的股東或購買者獲得補償，作為其與出售證券有關的代理人。根據“證券法”，這些承保人、交易商或代理人可被視為承保人。因此，承銷商、經銷商或代理人獲得的折扣、佣金或轉售利潤可視為承銷折扣和佣金。每一份招股説明書將指明任何承保人、交易商或代理人，並説明他們從我們和/或任何銷售股東處獲得的任何賠償。任何首次公開發行的價格以及允許、轉讓或支付給經銷商的任何折扣或優惠都可能不時發生變化。

除非在適用的招股説明書補充中另有規定，否則每一類或一系列證券都將是一種新發行的證券，除我們的普通股外，不存在固定的交易市場，而普通股則在納斯達克全球精選市場上市。我們可以選擇申請在另一家證券交易所上市，或在任何交易所上市任何其他類別或系列證券，但我們沒有義務這樣做。一個或多個承銷商可能在某一類或一系列證券中建立市場，但保險人沒有義務這樣做，可以在任何時候不經通知而停止任何市場的買賣。我們不能保證任何證券的交易市場的流動性。

就任何發行而言，承銷商可以根據“外匯法”的條例M，參與穩定交易、超額配售交易、涉及交易的辛迪加和罰款投標。

穩定事務允許投標購買基礎證券，只要穩定出價不超過指定的最大值。

超額配售涉及承銷商出售超過承銷商有義務購買的股份的普通股，這就形成了一個銀團空頭。該空頭頭寸可以是有蓋空頭頭寸，也可以是裸空空頭頭寸。在有蓋空頭的情況下，我們的普通股被承銷商超額分配的股份數量不大於他們在超額配售期權中可能購買的股份數量。在裸空空頭頭寸中，我們所涉及的普通股的數量大於超額配售期權中的股份數。承銷商可行使超額配售選擇權或在公開市場購買我們普通股的股份，以結清任何有擔保的空頭頭寸。

包括交易的辛迪加涉及在發行完成後在公開市場購買我們的普通股，以彌補辛迪加空頭頭寸。承銷商在決定賣空的來源時，除其他外，會考慮公開市場上可供購買的普通股股票的價格，以比較他們可透過超額配售期權購買股份的價格，以便在有裸空空頭的情況下，這一頭寸只能通過在公開市場購買股票來關閉。如果承銷商擔心在發行股票定價後，我們的普通股價格可能會受到下行壓力，從而可能對購買該股票的投資者產生不利影響，則更有可能造成裸空空頭頭寸。

當承銷商最初出售的普通股是以穩定或集團為掩護的交易，以彌補集團空頭頭寸時，罰款競投使承銷商的代表可向集團成員收回出售特許權。

這些穩定交易、超額分配、包括交易的辛迪加和違約金投標，可能會提高或維持我們普通股的市場價格，或阻止或延緩我們普通股市場價格的下跌。因此，我們的普通股的價格可能高於公開市場中可能存在的價格。這些交易可能是在納斯達克全球選擇市場上進行的，或者是其他的，如果開始的話，可以在任何時候停止。

根據“證券法”第415(A)(4)條的規定，我們和(或)任何出售股票的股東可以在市場上按照規則415(A)(4)進入現有的交易市場。此外，我們和/或任何出售股票的股東可以與第三方進行衍生交易，或在私下談判的交易中向第三方出售本招股説明書不包括的證券。如果適用的招股説明書補充説明如此表明，就這些衍生工具而言，第三方可出售本招股説明書所涵蓋的證券和適用的招股章程補充，包括在賣空交易中。如果是這樣的話，第三方可以使用我們和/或任何出售股票的持有人或從我們和/或任何出售股票的股東或其他人所擔保的證券來結清這些出售或結清任何相關的公開借入的股票，並可以利用我們在結算這些衍生產品時收到的證券來結清任何有關的股票公開借款。這種出售交易的第三方將是一家承銷商，如果本招股説明書中沒有指明，則將在適用的招股説明書補充中指定。

此外，我們和(或)任何出售股票的股東可以其他方式向金融機構或其他第三方貸款或質押證券，後者可利用本招股説明書和一份適用的招股説明書出售短期證券。此類金融機構或其他第三方可將其經濟空頭頭寸轉讓給我們證券的投資者或與其他證券同時發行有關的投資者。

與任何特定發行有關的任何鎖存條款的具體條款將在適用的招股説明書補充中加以説明。

根據與我們簽訂的協議，承銷商、交易商和代理人可能有權賠償某些民事責任，包括“證券法”規定的責任，或要求他們就這些責任支付的款項。承保人、經銷商和代理人及其附屬公司可能是我們的客户，可與我們進行交易，或在他們獲得賠償的正常業務過程中為我們提供服務。

法律事項

在此提供的證券的有效性將由格林伯格·特勞裏格有限公司承繼。

專家們

維和廳保健公司合併財務報表。截至2017年12月31日、2017年12月31日和2016年12月31日，以及2017年12月31日終了期間的三年中的每一年，以及截至2017年12月31日的財務報告的內部控制效力，包括在維和廳保健科。目前關於2019年1月28日表格8-K的報告已由獨立註冊公共會計師事務所Ernst&Young LLP審計，如其報告所述(其中載有一個解釋性段落，説明採用了第2014-09號“會計準則最新更新”，與客户簽訂合同的收入(主題606)，如合併的財務報表附註1所述), 並在此以參考方式合併。這類合併財務報表是根據會計專家和審計專家等公司的權威提交的。

在那裏你可以找到更多的信息

我們向SEC提交年度、季度和當前報告、代理報表和其他信息。通過我們的網站www.opko.com，您可以免費訪問我們的文件，只要我們有合理的實際情況電子存檔或提供給證券交易委員會。這，這個，那，那個本網站所載的資料不包括在本招股章程或任何隨附的招股章程補編內，亦不應視為該招股章程的一部分。我們的證券交易委員會文件也可在證券交易委員會的網頁上查閲，網址為www.sec.gov.

這份招股説明書是我們在表格S-3上的一份登記聲明的一部分，我們向證券交易委員會提交了該表格，以便在此登記所提供的證券。本招股説明書不包含登記聲明中的所有信息，包括某些證物和附表。您可以在上述所列地址或證券交易委員會上述網站上獲得登記表和登記表上的證物。

以提述方式將某些資料納入法團

SEC允許我們引用我們向SEC提交的信息，這意味着我們可以通過推薦 you來向您披露重要信息。我們以參考方式納入的資料被視為本招股章程的一部分。我們將來向證券交易委員會提交併以參考方式納入本招股説明書的信息將自動更新，並在適用的情況下取代以前提交的信息。

此外，我們隨後根據“外匯法”第13(A)、13(C)、14或15(D)條提交的所有文件(不包括根據表格8-K第2.02、7.01或9.01項提供的任何資料，以及任何其他查明為提交而非存檔的資料，本招股章程是本招股章程的一部分，在本招股章程終止前所作的登記陳述書首次提交之日後提出的文件，將被視為在此以參考方式併入，並自提交此類文件之日起被視為本招股説明書的一部分。為本招股章程的目的，本招股章程所載於本章程內的任何陳述，如本章程所載的陳述，或隨後以參考方式合併的文件中所載的陳述，將被視為修改或取代本招股章程所載於本章程內的任何陳述。任何經修改或取代的聲明，除非被修改或取代，否則不得視為構成本招股説明書的一部分。

我們將根據招股説明書的書面或口頭請求，向每一人，包括任何受益所有人免費提供本招股説明書中以參考方式納入但未隨本招股説明書交付的任何和所有資料的副本(除非特別將證物納入這些文件)。請按以下地址直接向我們提出要求：

Opko健康公司

4400比斯坎大道

佛羅裏達州邁阿密33137

注意：祕書

Telephone: (305) 575-4100



的每一類別的職銜須予註冊的證券	數額證券註冊	擬議數極大值發行價(1)	擬議數極大值骨料發行價	數額註冊費⁽¹⁾
普通股，每股面值0.01美元	30,000,000.00	$3.53	$105,900,000.00	$12,835.08

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