424B5


	頁
招股章程補充

關於這份招股説明書補編		S-II
招股章程補充摘要		S-1
危險因素		S-9
關於前瞻性聲明的特別説明		S-54
收益的使用		S-56
稀釋		S-57
資本化		S-59
美國聯邦所得税考慮非美國持有人		S-60
承保		S-64
法律事項		S-69
專家們		S-69
在那裏您可以找到其他信息		S-69
以提述方式將某些資料納入法團		S-69

招股説明書

關於這份招股説明書		二
Adverum生物技術公司		1
危險因素		2
關於前瞻性聲明的警告聲明		3
收入與固定費用的比率		5
收益的使用		6
稀釋		6
我們可能提供的證券		7
股本描述		7
債務證券説明		11
認股權證的描述		18
單位説明		20
證券的法定所有權		23
分配計劃		27
法律事項		30
專家們		30
在那裏您可以找到其他信息		31
以提述方式成立為法團		31

本招股説明書及其附帶的招股説明書是表格上的一份大陸架註冊聲明的一部分。S-3(檔案(編號333-#number0#)我們最初於2017年8月10日向證券交易委員會(SEC)提交了申請，並於8月17日修訂， 2017，並於2017年月22宣佈生效。本文件分為兩部分。第一部分是本招股説明書的補充部分，描述了此次普通股發行的具體條款，並對所附招股説明書和參考文件中所載的信息進行了補充和更新。第二部分，附帶的招股説明書，提供了更多的一般性信息。一般來説，當我們提到這份招股説明書時，我們指的是本文件的兩個部分加在一起。如本招股章程補充書所載資料與所附招股章程所載資料或該招股章程內所提述的任何文件有衝突，則你應依賴本招股章程補充書的資料；但如其中一份文件的任何陳述與另一份文件的陳述不一致，而另一份文件有較遲日期為，在所附招股説明書中以引用方式合併的文件，該文件中的陳述具有較晚的日期，可修改或取代先前的陳述。

我們進一步注意到，我們在任何以參考方式納入的文件的任何文件作為證物提交的任何協議中所作的陳述、保證和契約，純粹是為了該協議各方的利益，在某些情況下，是為了在這些協議的當事方之間分攤風險，不應被視為一種陳述、保證或對你的契約。此外，這種陳述、保證或契約只有在作出之日才是準確的。因此，這種陳述、保證和契約不應被視為準確地代表我們事務的當前狀況。

我們並沒有授權任何人提供除本招股章程增訂本、所附招股章程或我們已授權用於本發行的免費招股説明書中所包含或以參考方式納入的資料以外的任何其他資料，而承保人亦沒有授權任何人提供該等資料。我們和承保人對其他人可能提供的任何其他信息的可靠性不承擔任何責任，也不能保證任何其他信息的可靠性。本招股章程增訂本及其所附招股章程並不構成出售本招股章程補編提供的證券的要約或要約購買的要約，也不構成在任何司法管轄區內向在該法域內向其或向其發出要約或向其索取要約的人或向其發出的招股説明書所提供的證券的要約。本招股説明書補充、隨附的招股説明書、我們已授權用於本發行的任何免費書面招股説明書中所載的資料，包括本文件或其中所載的文件，僅在本招股説明書及其所附招股説明書的交割時間或本公司普通股的任何出售日期之時，才是準確的。您必須閲讀並考慮本招股説明書(br}補編、隨附招股説明書和我們授權用於本次發行的任何免費書面招股説明書中所載的所有信息，包括在作出您的投資決定時所引用的文件和其中所包含的文件。你還應閲讀和考慮我們在題為“可以找到附加信息的章節中所提到的文件中的信息，並在本”招股説明書“中引用引用的方式納入某些信息，以及在所附的招股説明書中以引用的方式進行註冊。

我們和承銷商只在允許出售和出售的地區出售我們普通股的股份，並尋求購買的提議。在某些司法管轄區內，本招股説明書及附帶招股説明書的發行及普通股的發行，可受法律限制。在美國境外擁有

S-II

本招股章程補編和隨附的招股説明書必須通知自己，並遵守與提供普通股有關的任何限制，以及在美國境外分發這份招股章程補編和隨附的招股説明書。本招股章程增訂本及其所附招股章程不構成，也不得用於與出售要約或向購買要約有關的招股説明書、本招股章程補充所提供的任何證券以及在任何司法管轄區內的任何人所附招股説明書，而該人在任何司法管轄區內作出上述要約或招股均屬違法。

除本説明書另有説明或另有要求外，本招股説明書中對Adverum公司、Ne公司、Our公司、Our公司、MJ Our公司和類似的參考資料均提及Adverum BioTechnologies公司，這是一家根據特拉華州法律成立的公司及其全資子公司。

S-III

這份摘要突出了我們的某些信息，這一提議和其他地方所包含的或通過引用納入本招股説明書補充中的選定信息。此摘要不完整，也不包含您在決定是否投資我們的普通股之前應該考慮的所有信息。為了更全面地瞭解我們公司和本產品，您應閲讀並仔細考慮本招股説明書補充、附帶的招股説明書和我們授權用於此產品的任何免費書面招股説明書中所包含或包含的更詳細的信息，包括頁上標題“風險因素”下所描述的因素。S-9本招股説明書的補充，以及任何免費書面招股説明書所載的信息，我們已授權與本產品有關使用。

公司概況

我們是一個臨牀階段基因治療公司，針對嚴重的罕見和眼部疾病的醫療需求未得到滿足。利用我們的下一代腺相關病毒(AAV)定向進化平臺，我們生成基因治療產品候選產品，通過誘導治療蛋白的持續表達來提供持久的療效。我們的核心能力包括臨牀開發和內部製造專業知識，特別是在過程開發，分析開發，和良好的製造實踐質量控制。我們的領導團隊具有重要的藥物開發和基因治療的專門知識。

我們正在推進我們的基因治療產品候選產品的管道，這些產品旨在治療罕見的疾病。阿爾法-1抗胰蛋白酶(A1AT)缺乏和遺傳性血管水腫(HAE)，以及濕年齡相關黃斑變性(WAMD)。我們的鉛和合作基因治療的管道程序如下所示。

LOGO

S-1

A1AT缺乏症影響美國約10萬人。這種疾病是由基因突變引起的，導致A1AT水平極低。A1AT缺乏與早產肺氣腫有關。我們估計北美A1AT缺乏症治療的市場在2016大約為7.04億美元。目前的治療標準包括每週靜脈注射一種α-1蛋白酶抑制劑，我們估計每名病人每年的費用約為10萬美元。

對於缺乏症的治療，我們正在提升基因治療產品的候選品種。ADVM-043 ADVM-043作為一種潛在的單次給藥治療，可誘導穩定的、長期的A1AT蛋白表達。在臨牀前概念證明學習，ADVM-043在靜脈注射(IV)或胸腔內(IP)給藥後，小鼠的蛋白質表達強於治療水平。在另一項研究中非人類靈長類動物，ip給藥1年後，hA1atmRNA長期穩定表達的證據被觀察到。ADVM-043我們相信其他公佈的數據支持我們的ADVM-043的臨牀計劃。一項比較安慰劑和蛋白質增強的研究表明，提高血清A1AT水平可以減緩肺功能的喪失。肌肉注射AAV 1基因表達A1AT的研究表明，給藥劑量與蛋白質表達呈線性關係，也顯示給藥後5年蛋白質表達的持久性。

我們於12月開始了1/2期ADVM-043的臨牀試驗(前期1/2試驗)。前期1/2試驗是一項多中心、開放標籤、劑量提升的研究.。主要終點是安全性和耐受性，次要終點包括血漿總濃度和的變化。M-特異性在一級。這項研究將包括多達20名患者，多達4個劑量組，每組多達5名患者。病人目前正在第一個隊列中登記。前三組病人將接受一次靜脈注射(Iv)ADVM-043第四組病人將接受一次胸膜內注射。ADVM-043我們希望在2018下半年報告這次試驗的初步數據。預審的設計概述如下。

LOGO

⁽¹⁾	低劑量8E13總VG相當於大約1E12 VG/kg80公斤病人。

⁽²⁾	隊列4可以評估ADVM-043在提供最佳蛋白表達的劑量下給藥。

S-2

Hae在美國約有8，000人受影響。這種疾病是由一種基因突變引起的，導致低水平的c1酯酶抑制劑(C1ei)。低水平的c1ei與呼吸道、胃腸道和四肢的突然腫脹和水腫有關。目前的護理預防治療標準要求靜脈注射c1ei。2-3次一項2012的研究表明，每日輸注可使突破性腫脹和水腫發作降至接近零。然而，我們認為每日輸注並不是臨牀上可行的方法，迫切需要其他方法。臨牀前研究表明，單次靜脈注射ADVM-053可顯示出較強的C1EI表達，並消除血管通透性，這是本病的一個特點。

對於HAE的治療，我們正在推進我們的臨牀前基因治療產品候選產品。ADVM-053 ADVM-053是一種潛在的單次給藥治療，提供持續表達的C1EI，以消除蛋白質水平的變異性，並防止突破攻擊。在臨牀前研究中，單次靜脈注射ADVM-053C1EI蛋白表達高於治療水平，血管通透性降低。我們計劃在2018下半年向美國食品和藥物管理局(FDA)提交一份調查新藥申請(IND)。

用於wAMD 的ADVM-022

老年性黃斑變性是一種影響黃斑區視網膜細胞的進行性疾病，它是眼睛的中央視覺區域。疾病進展導致視網膜呼叫死亡和視力逐漸喪失。大約10%的老年黃斑變性患者患有wAMD，這是一種晚期黃斑變性。相當多的人受到這種疾病的影響，這種疾病在美國大約有120萬人，在全世界有300萬人。在美國，新的WAMD病例每年約為15萬至20萬例。目前治療wAMD的標準包括Lucentis。^®和EYLEA^®，2016年度銷售額達到84億美元，阿瓦斯丁的使用也是如此。^®這些治療通常需要每4-8周進行一次玻璃體內注射，這可能是負擔沉重，並可能導致依從性缺陷和失去視力的低劑量。

對於wmd，我們正在推進我們的臨牀前基因治療產品的候選。ADVM-022帶有專用載體衣殼(AAV.7m8)和專用表達盒，ADVM-022是設計作為單一的玻璃體內注射和儘量減少頻繁注射的治療負擔。在臨牀前研究中，一次玻璃體內注射ADVM-022其療效與抗VEGF的護理標準相當。我們計劃在2018下半年向fda提交一份IND申請。

在科學會議上，我們介紹了臨牀前概念證明數據ADVM-022 s激光誘導脈絡膜新生血管模型的抗血管生成效應非人類靈長類，測試新的wAMD療法的行業標準。的單個注入的數據。ADVM-022其療效與CNV模型陽性對照的抗VEGF 標準相當。在9月份的科學會議上，我們提供了額外的長期數據，這些數據繼續顯示在玻璃體腔內注射一次抗血管內皮生長因子蛋白後，持續表達的抗血管內皮生長因子蛋白。ADVM-022藥動學數據非人類靈長類動物持續表達52周。在另一項正在進行的研究中，觀察到至少有7個月的持續表達。非人類靈長類動物。在這項正在進行的臨牀前研究中，我們繼續評估中蛋白質表達的持久性。非人類靈長類動物12個月2018上半年的療效數據。我們的其他臨牀前活動包括毒理學和生物分佈研究ADVM-022EYLEA的藥代動力學研究^®，目前的抗血管內皮生長因子

S-3

我們的合作項目包括我們根據合作協議開發的載體。根據與EditasMedicine的協議，我們正在利用我們AAV-矢量用於Editas，先進的CRISPR基因編輯技術，治療多達五種遺傳性視網膜疾病。我們與Regeneron的協議規定開發多達8個不同的眼治療靶點，其中4個已經確定，包括Ava-311對少年的治療X-鏈接視網膜劈裂症(XLRS)

2016年月11日，我們完成了對法國簡化的股份公司安納普納治療公司(Annapurna)所有流通股的收購，因此，安納普爾納現在是我們的全資子公司。我們更名為阿德韋勒姆生物技術公司，公司完成安納普爾納交易。

我們的優勢

在2016， Avalanche和Annapurna之間的事務將獨特和互補的功能和資產結合在一起創建Adverum。作為一家合併後的公司，我們相信我們有能力、資源和專業知識使Adverum成為基因治療的領導者。這些優點包括：

∎

AAV技術的行業領先能力；

∎

強有力的基因治療產品候選品，針對嚴重的罕見和眼部疾病的治療；

∎

穩健的專利組合；

∎

專有向量；以及

∎

經驗豐富的領導團隊，具有開發基因療法的專門知識。

Adverum策略

我們的目標是通過發現和開發新的藥物來改變患者的生活，這些藥物可能為患有罕見疾病或眼病的患者提供改變生命的治療效益，而這些患者目前的治療方案有限或負擔過重。我們實現這一目標的戰略的關鍵要素是：

∎

嚴重的罕見和眼病的目標未滿足的需求；

∎

加快基因治療管道的臨牀開發；

∎

推動我們的早期研究計劃，以利用我們在新載體開發方面的業界領先能力；以及

∎

與合作伙伴合作，充分利用我們行業領先的眼科病媒開發和產品交付能力。

初步財務數據

截至12月31日(2017)，我們有大約190.5美元的現金、現金等價物和短期投資，以及49，015，339股我們的普通股已發行。截至2017，012月31日，我們普通股已發行股票的數目，不包括...

S-4

普通股基礎期權或認股權證，或可在截至該日未清償的限制性股票單位轉歸時發行，或可根據我們的股權獎勵計劃在該日可供未來批出的股份。從2018，從1月1日到2018，我們根據我們與考恩公司的銷售協議，出售了1，419，893股普通股，以獲得淨收益。在向Cowen支付銷售佣金後，約為570萬美元。在2018年月31以後，我們沒有根據銷售協議進行任何銷售。2018~2018年月一日，在行使股票期權和限制股歸屬的情況下，發行普通股1322387股。

本招股説明書中的初步財務數據是由Adverum管理部門編制的，並由Adverum管理部門負責。沒有人能保證我們在2017年月31的現金狀況和這個估計沒有什麼不同，包括。年底結算和審計程序或審查調整。任何這樣的變化都可能是實質性的。

德勤公司沒有對初步財務數據進行審計、審查、彙編或執行任何程序，因此，德勤公司沒有對此表示意見或任何其他形式的保證。

與我們的業務有關的風險

我們的業務面臨許多風險。在投資我們的普通股之前，你應該先看看這些風險。特別是，我們的風險包括但不限於以下方面：

∎

自成立以來，我們已遭受了重大的經營損失，我們預計在可預見的將來將遭受重大損失。我們可能永遠不會盈利，或者，如果實現了，我們就能維持盈利能力；

∎

我們將需要籌集額外的資金，這些資金可能無法以可接受的條件獲得，也可能根本無法獲得。如果我們不能獲得必要的額外資本來資助我們的業務，我們就無法成功地開發並使我們的產品候選產品商業化；

∎

我們的業務將在很大程度上取決於我們的一個或多個主要產品候選人的成功：ADVM-043，正在早期臨牀發展中；以及ADVM-053和ADVM-022，還處於臨牀前的發展階段。如果我們無法獲得監管機構的批准，或成功地將我們的任何或全部領先產品候選人商業化，我們的業務將受到重大損害；

∎

我們的基因治療平臺是基於一種新的技術，它使得預測產品候選開發的時間和成本並進而獲得監管批准變得困難；

∎

我們可能無法成功地確定或發現更多的產品候選人；

∎

除了我們最近發起的前期1/2試驗外，我們還沒有在臨牀試驗中測試任何我們的內部開發的病毒載體或產品候選；

∎

初步和中期的數據，我們的臨牀試驗，我們可以宣佈或公佈，從時間到時間，可能會改變，因為病人的數據變得可用；

∎

臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果並不總是預測未來的結果。任何我們或我們未來的開發夥伴進入臨牀試驗的產品候選人，如果有的話，在以後的臨牀試驗中可能沒有好的結果，而且可能得不到監管機構的批准；

∎

我們的產品候選產品受到廣泛的監管，遵守這一規定成本高昂，耗時很長，這種規定可能會造成意外的延誤，或阻止獲得必要的批准，使我們的產品候選產品商業化；以及

∎

我們可能無法成功地建立和維持發展或其他戰略合作，這可能會對我們開發和商業化產品候選人的能力產生不利影響，並獲得潛在的里程碑付款。

S-5

投資我們的普通股涉及風險。在作出投資決定之前，您應仔細考慮以下所述風險，以及參考文件中所包含的信息和財務報表。你應該根據你的投資目標和財務狀況來考慮這些風險。我們的業務、財務狀況或經營結果可能受到任何這些風險的重大不利影響。我們普通股的交易價格可能會因為任何這些風險而下跌，你可能會損失你的全部或部分投資。

與我國財務狀況和資金需求相關的風險

自成立以來，我們已遭受了巨大的經營損失，我們預計在可預見的將來將遭受重大損失。我們可能永遠不會盈利，或者，如果實現了，就能維持盈利能力。

自從我們於2006成立以來，我們已經遭受了巨大的運營損失，並且在可預見的將來，隨着我們繼續開發我們的產品候選產品，我們將遭受重大的損失。截至2017年月30，我們的累計赤字為239.3百萬美元。損失主要是由於我們以前的wAMD產品的臨牀試驗所產生的費用，Ava-101，研發項目和我們的一般和行政費用。今後，我們打算繼續進行研究和開發、臨牀測試、遵守法規的活動，如果我們的任何產品候選人獲得批准，銷售和營銷活動，連同預期的一般和行政費用，可能會在今後幾年造成重大損失。

我們目前沒有從銷售收入，我們可能永遠無法商業化任何我們的產品候選人。我們目前沒有所需的批准來銷售我們的任何產品候選人，而且我們可能永遠不會得到這樣的批准。即使我們或任何未來的開發夥伴成功地將我們的產品候選產品商業化，我們也可能無法盈利。由於與開發和商業化我們的產品候選人有關的許多風險和不確定因素，我們無法預測今後任何損失的程度，或我們何時會盈利，如果有的話。

我們預計，我們的現金和現金等價物將足以資助我們的領先基因治療項目，直到2019年底。如果這一期望被證明是錯誤的，我們可能被迫推遲、限制或終止我們的某些發展努力。

截至2017年月31，我們的現金、現金等價物和短期投資約為190.5美元.。我們目前預計此次發行的淨收益，以及我們現有的現金、現金等價物和短期投資，將為我們計劃中的2019年底業務提供資金。然而，這一估計是基於一些可能被證明是錯誤的假設，包括我們對計劃臨牀試驗的時間安排的期望，以及我們無法控制的不斷變化的情況可能導致資本的消耗比目前預期的更快。因此，我們的業務計劃可能會改變，我們可能需要通過合作協議和公共或私人融資，儘快尋求比計劃更多的資金。如果在我們能夠為一些或所有主要產品候選人獲得有意義的臨牀數據之前，我們缺乏資本，那麼我們可能無法成功地籌集額外的資金，因此可能需要大大減少我們的部分或全部開發活動。

S-9

我們將需要大量的未來資本，以便完成我們的產品候選產品的臨牀前和臨牀開發，並有可能使這些產品候選產品商業化。任何未來的臨牀試驗，我們的產品候選人將導致我們的支出水平增加，以及其他企業活動。執行我們的發展和商業化方案所需支出的數額和時間將取決於許多因素，包括：

∎

我們正在或可能選擇在未來進行的任何臨牀前研究和臨牀試驗的類型、數目、範圍、進展、擴展費用、結果和時間；

∎

對我們的產品候選產品進行任何額外的臨牀試驗或非臨牀研究的必要性、進展、成本和結果，這些試驗或非臨牀研究是根據我們可能計劃或與FDA進行的任何臨牀試驗的結果，包括FDA或其他監管機構可能需要評估我們產品候選產品的安全性的任何額外臨牀試驗或非臨牀研究；

∎

獲取、維護和執行我們的專利和其他知識產權的費用；

∎

獲得或維持產品候選產品的成本和時間，如果任何產品候選產品獲得批准，則包括商業製造；

∎

建立銷售和營銷能力以及加強財務報告內部控制的成本和時間；

∎

建立合作、許可證協議和其他夥伴關係的條件和時間；

∎

與我們可能開發的新產品相關的成本，許可內或取得；

∎

競爭技術和市場發展的影響；

∎

我們有能力為發展建立和維持夥伴關係安排；以及

∎

與上市公司相關的成本。

其中一些因素是我們無法控制的。我們不期望我們現有的資本資源足以使我們能夠通過商業引進來資助我們的臨牀試驗和剩餘的開發計劃的完成。我們預計，我們將需要在未來籌集更多資金。

S-10

此外，在製藥業正在開發的大量生物製劑和藥物中，只有一小部分結果是向林業發展局提交了生物製劑許可證申請(BLA)，而批准商業化的則更少。此外，即使我們確實獲得了銷售我們的任何主要產品候選產品的監管批准，任何這類批准都可能受到對我們可能銷售該產品的指定用途的限制，或與其分配有關的限制。因此，即使我們能夠獲得必要的資金來繼續資助我們的發展方案，也不能保證我們的任何產品候選人都將被成功開發或商業化。如果我們決定投資於我們的任何或所有主要產品候選人的持續發展和潛在商業化，而我們或我們的任何未來發展夥伴無法為這些產品候選人開發或獲得監管批准，或如果獲得批准，成功地商業化，我們可能無法創造足夠的收入來繼續我們的業務。

S-11

我們的研究和開發工作集中在我們的基因治療平臺上，我們的未來成功取決於基於該平臺的產品候選人的成功開發。不能保證我們今後遇到的與我們的平臺有關的任何發展問題都不會造成重大的拖延或意外的費用，也不能保證這種發展問題能夠得到解決。我們還可能在開發可持續、可複製和可擴展的製造工藝或將該工藝轉讓給商業夥伴方面出現延誤，這可能會妨礙我們完成臨牀試驗或使我們的產品及時或有利可圖地商業化，如果有的話。

此外，FDA、歐洲藥品管理局(EMA)和其他監管機構的臨牀試驗要求以及這些調節劑可能用於確定產品候選產品的安全性和有效性的標準，因潛在產品的類型、複雜性、新穎性和預期用途和市場而有很大差異。對新產品候選產品(如我們這樣的產品)的監管審批過程可能比其他、更知名或研究更廣泛的藥品或其他產品候選人的審批過程更昂貴和耗時更長。美國食品和藥物管理局最近批准了第一種基於載體的人類基因治療產品--LUXTURNA RON 。新麻黃鹼-rzyl)用於治療雙等位基因RPE 65突變相關視網膜營養不良。

對基因和細胞治療產品的調控要求在未來可能會發生變化。在接受美國國立衞生研究院(NIH)為重組DNA研究提供資金的機構中進行的基因治療臨牀試驗也可能受到NIH科學政策辦公室的重組DNA諮詢委員會(RAC)的審查。儘管FDA決定個別基因治療方案是否可以繼續進行，但RAC審查過程可能會阻礙臨牀試驗的啟動，即使FDA已經審查並批准了其啟動。在美國接受NIH資助的涉及重組或合成核酸分子的臨牀試驗場所必須遵循RAC的建議，否則就有可能失去NIH的研究資金或需要NIH。預先批准在進行這樣的研究之前。

相反，即使RAC對基因轉移協議提供了有利的評論，FDA也可以將IND應用於臨牀。另外，在臨牀研究開始之前NIH資助該機構、該實體的機構審查委員會(IRB)及其機構生物安全委員會將不得不審查擬議的臨牀試驗，以評估研究的安全性。此外，其他人進行的基因治療產品臨牀試驗的不利進展可能導致FDA或其他監管機構改變對我們的任何產品候選產品的人類研究或批准的要求。

這些監管審查委員會和諮詢小組及其頒佈的新準則可能會延長監管審查進程，要求我們進行更多的試驗，增加我們的開發成本，導致管理立場和解釋的改變，推遲或阻止這些治療候選的批准和商業化，或導致批准後的限制或限制。當我們提升產品候選資格時，我們可能需要與這些監管和諮詢小組進行磋商，並遵守適用的指導方針或建議。如果我們沒有這樣做，我們可能需要延遲或停止產品候選產品的開發。延遲或無法獲得或獲得必要的監管批准以將潛在產品推向市場所需的意外成本可能會降低我們產生足夠產品收入以維持業務的能力。

S-12

我們的業務的成功主要取決於我們在我們的平臺上識別、開發和商業化產品的能力。我們的研究項目，包括那些與Regeneron和Editas合作的項目，可能由於以下幾個原因而無法確定臨牀開發的其他潛在產品候選人。我們的研究方法可能無法確定潛在的產品候選人，或者我們的潛在產品候選人可能會被證明有有害的副作用，或者可能具有其他特性，使產品無法銷售或不可能獲得營銷批准。

如果這些事件發生，我們可能被迫放棄開發項目，這將對我們的業務產生實質性的不利影響，並可能導致我們停止操作。確定新產品候選人的研究方案需要大量的技術、財政和人力資源。我們可能會將我們的努力和資源集中在最終被證明是不成功的潛在項目或產品候選人上。

除了我們最近發起的1/2前期試驗外，我們還沒有在臨牀試驗中測試我們的任何內部開發的病毒載體或產品候選品。

藥物開發具有內在的風險。除了我們的進展階段1/2試驗，這是在12月才開始的，我們目前的產品候選人沒有一個在人類臨牀試驗中得到評估，我們可能會在未來經歷意想不到的結果。我們或我們未來的任何發展夥伴將被要求通過充分和控制良好的臨牀試驗證明我們的產品候選產品包含我們的專利載體是安全和有效的，具有有利的利益風險簡介，用於他們的目標適應症，在我們可以尋求監管批准為他們的商業銷售。藥物開發是一個漫長、昂貴和不確定的過程，在任何發展階段，包括在我們的任何臨牀試驗開始之後，都可能發生延遲或失敗。

臨牀前研究和早期臨牀試驗的結果並不總是預測未來的結果。任何我們或我們未來的任何開發夥伴進入臨牀試驗的任何產品候選人，如果有的話，在以後的臨牀試驗中都不會有好的結果，或者得到監管機構的批准。

如果我們的專有媒介不能證明是安全和有效的，我們就可能無法認識到我們對技術的投資的價值。此外，成功 in臨牀前研究或早期臨牀試驗並不意味着以後的臨牀試驗將獲得成功，因為在後期臨牀試驗中的產品候選人可能無法證明足夠的安全性或有效性，儘管通過以下途徑取得了進展。臨牀前以及初步的臨牀測試。此外，今後的任何試驗都需要證明足夠的安全性和有效性，以便在較大的病人羣體中得到監管機構的批准。公司在高級臨牀試驗中經常遭遇重大挫折，即使在早期臨牀試驗顯示出有希望的結果之後。此外，只有一小部分開發項目下的產品向林業發展局提交了一份BLA，而批准商業化的則更少。

我們不能肯定我們計劃進行的任何臨牀試驗是否成功，我們的任何一項臨牀試驗在有針對性的適應症中所觀察到的任何安全問題都可能限制我們在這些和其他適應症中的產品候選人獲得監管批准的前景。

我們臨牀試驗的初步和中期數據，即我們可以不時宣佈或公佈的數據，可能會隨着更多的病人數據的提供而改變。

我們可以不時公佈或公佈臨牀試驗的初步或中期數據。臨牀試驗的初步和中期結果不一定能預測最終結果。

S-13

初步和中期數據的風險是一個或多個臨牀結果可能發生重大變化，隨着病人登記的繼續和更多的病人數據變得可用。作為結果，應謹慎對待初步和臨時數據，直到最終數據可用為止。與臨時數據相比，最終數據的重大不利變化可能會嚴重損害我們的業務、前景、財務狀況和業務結果。

我們的產品候選產品受到廣泛的監管，遵守這一規定成本高昂，耗時較長，而這種規定可能會造成意外的延誤，或阻止獲得必要的批准，使我們的產品候選產品商業化。

臨牀產品的開發、製造、標籤、儲存、記錄保存、廣告、促銷、進出口、銷售和分銷，均受美國FDA和國外同類機構的廣泛監管。在美國，在獲得FDA的批准之前，我們不允許推銷我們的產品。獲得管制批准的過程費用昂貴，往往需要許多年，而且可能因所涉產品的類型、複雜性和新穎性以及目標適應症和病人人數而有很大的差異。批准政策或條例可能會改變，FDA在藥品審批過程中有很大的酌處權，包括由於多種原因而推遲、限制或拒絕批准產品候選人的能力。儘管在臨牀開發方面投入了大量的時間和費用，但監管機構的批准從來沒有得到保證。

FDA或類似的外國監管機構可以基於多種原因推遲、限制或拒絕批准產品候選產品，包括：

∎

這些機構可能不同意設計或實施我們的或任何未來的發展夥伴，新的臨牀試驗；

∎

我們或我們未來的任何開發夥伴可能無法向fda或其他監管當局證明產品候選產品對於任何指示都是安全和有效的；

∎

這類當局不得接受在臨牀設施或在護理標準可能與美國不同的國家進行的試驗提供的臨牀數據；

∎

臨牀試驗的結果不得證明該機關要求批准的安全或有效；

∎

我們或任何未來的開發夥伴可能無法證明產品候選產品的臨牀和其他好處超過其安全風險；

∎

這些權威機構可能不同意我們對臨牀前研究或臨牀試驗數據的解釋；

∎

只有在比我們申請和(或)在分配和使用方面有其他重大限制的情況下，才能給予批准；

∎

這些當局可能會發現，我們或我們未來的任何開發夥伴與第三方製造商簽訂臨牀和商業用品合同的製造工藝或設施存在缺陷；或

∎

這些主管部門的批准政策或條例可能會發生重大變化，使我們或任何未來的發展夥伴無法獲得足夠的臨牀數據。

關於外國市場，各國的批准程序各不相同，除上述風險外，還可能涉及額外的產品測試、行政審查期和與定價當局的協議。此外，引起對某些銷售藥品的安全問題的事件可能導致林業發展局和類似的外國監管當局在根據安全、功效或其他監管考慮審查新藥時更加謹慎，並可能導致在獲得監管批准方面出現重大延誤。任何延遲獲得或無法獲得適用的法規批准都將阻止我們或任何未來的開發夥伴將我們的產品候選產品商業化。

S-14

我們在12月份開始了A1AT缺乏患者1/2期試驗。確定和合格受試者參加先期試驗和今後計劃的臨牀試驗ADVM-053和ADVM-022對我們的成功至關重要。未來臨牀試驗的時間將取決於我們能夠以多快的速度招募受試者參加這些產品的未來測試。

受試者登記是臨牀試驗時機的一個重要因素，它受到許多因素的影響，包括患者人數和性質、患者與臨牀地點的距離、試驗的資格標準、臨牀試驗的設計、相互競爭的臨牀試驗以及臨牀醫生和病人對正在研究的產品候選人相對於其他可用療法的潛在優勢的看法，包括任何新的治療方法。我們正在調查的藥物可能會被批准用於適應症。我們將被要求確定和註冊足夠數量的學科與相關的疾病，我們的目標是任何未來的臨牀試驗，為我們的產品候選人。潛在的受試者可能沒有被充分診斷或鑑定出我們所針對的疾病，或者不符合我們試驗的進入標準。我們也可能在確定和登記一個適合於今後臨牀試驗的疾病階段的受試者方面遇到困難。我們可能無法確定、招募和招收足夠數量的學科，或那些具有所需或期望特徵的學科，以實現研究的多樣性。

特別是，ADVM-043和ADVM-053都是為了治療罕見的遺傳病，用有限的病人池，從中提取用於臨牀試驗。ADVM-043重點介紹了缺乏症患者的治療方法。據估計，A1AT缺乏症在美國大約有100，000名患者。

ADVM-053重點研究HAE患者的治療。據估計，HAE的流行率為1/10 000/10 000/50 000，影響到美國約8 000人。由於涉及的對象較少，符合條件的孤兒疾病如A1AT和HAE的註冊人數可能比我們預期的要少或慢。我們計劃在美國和歐洲尋求這些產品候選人的初步營銷批准，如果我們不能註冊足夠數量的合格受試者參加FDA或EMA或其他監管機構要求的臨牀試驗，我們可能無法啟動臨牀試驗。此外，發現和診斷受試者的過程可能會花費很大。

此外，如果患者不願意參加我們的基因治療研究，因為生物技術或基因治療行業的不良事件的負面宣傳，或者我們的臨牀前研究或臨牀試驗或其他原因的結果不足，包括對類似病人羣體的競爭性臨牀試驗或可獲得批准的療法，我們招募受試者、進行臨牀前研究或臨牀試驗以及獲得我們產品候選人的管制批准的能力可能會受到阻礙。

使用早期逆轉錄病毒載體的試驗，它與宿主細胞的DNA結合，從而改變宿主細胞的DNA，已經導致了幾個廣為宣傳的不良事件。例如，在一個 9月份死亡之後，公眾對基因治療產生了普遍的強烈反應。十八歲他自願在賓夕法尼亞大學做基因治療實驗。大學的研究人員給志願者的肝臟注入了一種基因，目的是逆轉一種罕見的肝臟代謝性疾病。這個過程引發了極端的免疫系統反應，在很短的時間內導致多器官衰竭，導致第一次死亡是基因治療實驗的直接結果。此外，在2003年間，有20名患者接受了治療。X-鏈接在兩項使用小鼠γ-逆轉錄病毒載體進行的基因治療研究中，嚴重的聯合免疫缺陷表明該疾病得到了糾正，但在5名受試者發展成白血病(其中4人後來患上白血病)後，試驗終止。

S-15

治癒)。這些不良事件的原因被證明是插入性致癌，這是一個過程，校正的基因插入附近的基因是重要的關鍵細胞過程，如生長或分裂，這一插入導致癌症的發展(通常是白血病)。利用分子診斷技術，確定這些人的克隆在LMO 2原癌基因的啟動子附近有反轉錄病毒插入。像這兩項研究中使用的前一代逆轉錄病毒已經被證明優先整合在控制細胞生長的基因調控區。

如果我們難以按計劃招收足夠數量的病人對我們的候選產品進行臨牀試驗，我們可能需要推遲、限制或終止今後的臨牀試驗，因為任何一項試驗都會對我們的業務產生不利影響。

我們相信，在確定臨牀試驗的預期時間表時，我們已適當考慮了上述因素，但我們不能保證我們的假設是正確的，或者我們不會在入學方面出現延誤，這將導致超過我們預期時限的試驗的完成延遲。

在臨牀前研究、臨牀試驗或批准後使用我們的產品候選品時出現嚴重的併發症或副作用，可能導致我們的臨牀開發計劃停止，監管當局拒絕批准我們的產品候選人，或在批准後，撤銷營銷許可或拒絕批准新的適應症，這些都可能嚴重損害我們的業務、前景、財務狀況和經營結果。

在進行臨牀前研究和臨牀試驗期間，受試者的健康可能會發生變化，包括疾病、傷害和不適。通常，不可能確定研究的產品候選產品是否導致了這些情況。各種疾病、傷害和不適可能會在我們的產品候選產品的臨牀試驗中不時報告。當我們在更大、更長、更廣泛的臨牀項目中測試我們的產品候選人時，或者當這些產品的使用變得更加廣泛的時候，如果它們得到了監管機構的批准，疾病、傷害、不適和其他在早期試驗中觀察到的不良事件，以及在以前的試驗中沒有發生或沒有被發現的情況，病人就會報告。很多時候，只有在大規模的、第三階段的臨牀試驗中測試研究產品之後，才能檢測到副作用，或者在某些情況下，在批准後將它們以商業規模提供給患者之後才能檢測到。如果額外的臨牀經驗表明，我們的任何產品候選人有副作用，或導致嚴重或危及生命的副作用，產品候選產品的開發可能失敗或延遲，或者，如果產品候選人已獲得監管批准，這種批准可能被撤銷，這將嚴重損害我們的業務，前景，財務狀況和經營結果。

我們的產品候選產品建立在aAV載體上，與其他基因治療載體(包括炎症、細胞毒性)具有類似的風險。T細胞迴應，反AAV抗體和對錶達的轉基因的免疫應答，例如T細胞對錶達蛋白的反應和/或自身抗體。第三方最近的研究還發現，靜脈注射某些極高劑量的AAV載體可能導致毒性，應仔細監測有關高劑量AAV載體的研究，以瞭解這種毒性。此外，注射任何蛋白質的病人可能會出現嚴重的過敏反應或輸液反應。對於我們的產品候選產品，正在或可能研究的眼睛疾病，有更多的潛在嚴重併發症與玻璃體注射到眼睛。嚴重的併發症或嚴重的、意外的副作用，與我們的產品候選人使用可能會對我們的業務，前景，財務狀況和經營結果造成重大損害。

嚴重的併發症或嚴重的，意外的副作用，與我們的產品候選人使用可能會對我們的業務，前景，財務狀況和經營結果重大損害。

S-16

我們將依靠第三方進行我們計劃中的臨牀試驗。如果這些第三方不遵守我們的最後期限，或者按照的要求進行試驗，我們的臨牀開發計劃可能會被推遲或失敗，我們可能無法在預期或根本無法獲得監管批准或使我們的產品候選產品商業化。

我們沒有能力進行臨牀前試驗或臨牀試驗的所有方面。我們依賴第三方為我們的產品候選人進行臨牀前研究和臨牀試驗，因此，這些研究或試驗的開始和完成的時間由這些第三方控制，有時可能與我們的估計值大不相同。具體來説，我們使用臨牀研究機構(CROS)進行臨牀試驗，我們依靠醫療機構、臨牀調查員、CROS和顧問根據我們的臨牀協議和監管要求進行試驗。我們的CRO、調查員和其他第三方在進行這些審判以及隨後收集和分析數據方面發揮了重要作用。

我們不能保證我們的臨牀試驗的管理和進行所依賴的任何CRO、調查員或其他第三方將把足夠的時間和資源用於這些試驗，或按合同的要求執行。如果這些第三方中的任何一方未能達到預期的最後期限，不遵守我們的臨牀協議，不符合監管要求，或以其他不符合標準的方式執行，我們的臨牀試驗可能會延長、推遲或終止。如果我們的任何臨牀試驗地點因任何原因終止，我們可能會經歷跟蹤關於我們正在進行的臨牀試驗的受試者的信息，除非我們能夠將這些受試者轉移到另一個合格的臨牀試驗場所。此外，我們臨牀試驗的主要調查人員可不時向我們提供科學顧問或顧問，並可獲得與這些服務有關的現金或權益補償。如果這些關係和任何相關的賠償導致明顯的或實際的利益衝突，或者FDA的結論是，財務關係可能影響了對研究的解釋，那麼在適用的臨牀試驗現場生成的數據的完整性可能會受到質疑，臨牀試驗本身的效用可能會受到損害，這可能導致我們提交給FDA的任何BLA都會被延誤或被拒絕。任何這樣的延遲或拒絕都會阻止我們將產品的候選產品商業化。

我們一直依賴、期望繼續依賴第三方進行我們的病媒生產、產品製造、協議開發、研究以及臨牀前和臨牀試驗的某些或所有方面，而這些第三方可能不能令人滿意地執行。

我們不期望獨立地進行我們的病媒生產、產品製造、協議開發、研究以及臨牀前和臨牀測試的所有方面。我們目前在這些項目上依賴並期望繼續依賴第三方。

這些第三方中的任何一方都可以隨時終止與我們的合同。如果我們需要作出替代安排，這可能會推遲我們的產品開發活動。我們依賴這些第三方進行研究和開發活動將減少我們對這些活動的控制，但不會免除我們確保遵守所有所需規章和研究議定書的責任。如果我們所依賴的任何第三方不能令人滿意地履行，我們將繼續負責確保我們每個人IND-使能研究和臨牀試驗是按照研究計劃和協議進行的。

這些第三方可能無法成功地履行其合同義務，不能在預期的期限內完成任務，或按照監管要求或我們規定的研究計劃和協議進行我們的研究。例如，在2016年月6日，我們向康奈爾大學的有關人員發出通知，表示我們打算終止經修訂和恢復的碩士服務協議，因為康奈爾大學未能提供適當的材料用於我們的臨牀試驗。

S-17

目前，我們與有限數量的供應商建立了合作關係，用於製造病毒載體和產品候選產品。我們的供應商可能需要許可證才能製造這些部件，如果這些過程不是供應商所擁有的，或者是公共領域的，我們可能無法轉讓或再授權我們可能擁有的有關這類活動的知識產權。所有參與為臨牀試驗或商業銷售準備治療藥物的實體，包括我們現有的產品候選人合同製造商，都受到廣泛的監管。已批准用於商業銷售或用於後期臨牀試驗的成品治療產品的部件必須按照fda‘s 當前良好製造規範(Cgmp)生產。這些條例規定了生產過程和程序(包括記錄保存)以及質量系統的實施和操作，以控制和確保已批准銷售的調查產品和產品的質量。生產過程控制不善可能導致引入不穩定劑或其他污染物，或導致產品性能或穩定性發生意外變化，在最終產品測試中可能檢測不到。我們或我們的合同製造商必須及時提供支持BLA的所有必要文件，並必須遵守FDA現行的良好實驗室實踐條例和cGMP 條例，由FDA通過其設施檢查程序強制執行。我們的合同製造商沒有生產商業批准的產品，因此沒有獲得必要的FDA批准。我們的設備和質量系統以及部分或全部第三方承包商的設施和質量系統必須通過預先批准檢查是否符合適用的規定，作為對我們的產品候選人或任何其他潛在產品的監管批准的條件。此外，監管當局可隨時審核或檢查我們的製造設施，或參與籌備我們的產品候選產品或其他潛在產品或相關質量體系的第三方承包商的設施，以遵守適用於正在進行的活動的規定。如果設施沒有傳遞預先批准工廠檢查，FDA將不批准該產品。

S-18

因為我們依賴第三方來研究、開發和製造我們的產品候選產品，所以我們有時必須與他們分享商業祕密。我們尋求保護我們的專有技術，部分是通過與我們的顧問、僱員、第三方承包商和顧問簽訂保密協議，並在適用的情況下與我們的顧問、僱員、第三方承包商和顧問簽訂物質轉讓協議、諮詢協議或其他類似協議，然後才開始研究或披露專有信息。這些協議通常限制第三方使用或披露我們的機密信息，包括我們的商業機密的權利。儘管在與第三方合作時採用了合同的條款，但分享商業機密和其他機密信息的需要增加了這種商業祕密被我們的競爭對手所瞭解、無意中被納入其他人的技術、或被披露或違反這些協議使用的風險。鑑於我們的專有地位在一定程度上是基於我們的技術和商業機密，競爭對手獨立發現我們的商業祕密或其他未經授權的使用或披露將損害我們的競爭地位，並可能對我們的業務產生重大的不利影響。

此外，這些協議通常限制我們的顧問、僱員、第三方承包商和顧問發佈可能與我們的商業機密有關的數據的能力，儘管我們的協議可能包含某些有限的出版權利。例如，我們今後可能與之合作的任何學術機構通常都將被授予公佈這種合作產生的數據的權利，但條件是事先通知我們，並給予我們機會將出版時間推遲一段有限的時間，以便我們獲得對這種合作所產生的知識產權的專利保護，並有機會從任何這類出版物中刪除機密或商業機密信息。將來，我們可能還會聯合開展研究和開發項目，要求我們根據研究條款分享商業祕密。

S-19

發展或類似協定。儘管我們努力保護我們的商業機密，我們的競爭對手可能會發現我們的商業祕密，或者是通過違反我們與第三方的協議，或者是我們的第三方合作者獨立開發或發佈信息。競爭對手發現我們的商業祕密會損害我們的競爭地位，並對我們的業務產生不利影響。

與產品候選人商業化有關的風險

任何終止或暫停或延遲開始或完成對我們產品候選人的臨牀試驗，都可能增加我們的成本，推遲或限制我們創收的能力，並對我們的商業前景產生不利影響。

在我們為我們的產品候選人在美國開始臨牀試驗之前，我們需要向FDA提交臨牀前測試的結果，以及其他信息，包括關於產品候選化學、製造和控制以及我們提議的臨牀試驗協議的信息，作為IND的一部分。我們可能部分依賴於CRO和其他第三方為我們的產品候選人提交的臨牀前、臨牀和質量數據。如果這些第三方不為我們的產品候選人及時提交監管文件，我們的臨牀試驗計劃就會被推遲。如果這些第三方不向我們提供這些數據，我們很可能必須自行開發所有必要的臨牀前和臨牀數據，這將導致產品候選產品的重大拖延和開發成本的增加。此外，FDA可能要求我們對任何候選產品進行額外的臨牀前測試，然後才允許我們在任何IND下啟動臨牀測試，這可能會導致額外的延遲，並增加我們的臨牀前開發的成本。延遲開始或完成任何臨牀試驗，我們為我們的產品候選人計劃，可能會嚴重影響我們的產品開發成本。我們不知道我們計劃的任何審判是否會在時間開始，或者是否會如期完成。臨牀試驗的開始和完成可能因若干原因而推遲，包括下列方面的延誤：

∎

FDA未能批准繼續進行或擱置臨牀試驗；

∎

未按我們預期的速度登記或留在我們的審判中的人；

∎

選擇替代治療的對象，我們正在開發我們的產品候選，或參與競爭的臨牀試驗；

∎

缺乏足夠的資金繼續進行臨牀試驗；

∎

遇到嚴重或意外的藥物相關不良反應的受試者；

∎

生產我們的任何產品候選產品或其任何部件的工廠被FDA或其他政府或管理當局命令暫時或永久關閉，原因是違反cGMP 或其他適用的要求，或在製造過程中產品候選物受到感染或交叉污染；

∎

我們的生產過程中可能需要或需要的任何改變；

∎

第三方臨牀調查人員失去執行我們臨牀試驗所需的許可證或許可，不按我們預期的時間表進行臨牀試驗，或不符合臨牀試驗協議、良好的臨牀做法或規章要求，或其他第三方沒有及時或準確地進行數據收集或分析；

∎

由FDA對臨牀試驗場所進行檢查，或發現FDA或IRB違反法規，要求我們採取糾正行動，導致暫停或終止一個或多個站點，或對整個試驗實行臨牀擱置，或禁止我們使用部分或全部數據支持我們的營銷應用；

∎

第三方承包商因違反監管要求而被fda或其他政府或監管當局開除或停職或以其他方式受到處罰，在這種情況下，我們可能需要找到一個替代承包商，而且我們可能無法使用這些承包商提供的部分或全部數據來支持我們的營銷應用；或

S-20

如果我們在測試或批准我們的任何產品候選產品方面有延誤，或者我們需要進行比計劃更多或更大的臨牀試驗，那麼產品開發成本就會增加。此外，監管要求和政策可能會發生變化，我們可能需要修改臨牀試驗規程以反映這些變化。修改可能要求我們重新提交我們的臨牀試驗協議到IRBs重新檢查，這可能會影響成本，時間或成功完成臨牀試驗。如果我們在完成臨牀試驗方面遇到延誤，或者如果我們、FDA或其他監管機構、IRB、其他審查實體或我們的任何臨牀試驗站點暫停或終止我們的任何臨牀試驗，那麼產品候選產品的商業前景可能會受到損害，我們產生產品收入的能力也將被推遲。此外，許多導致或導致終止或中止臨牀試驗或延遲開始或完成臨牀試驗的因素，也可能最終導致拒絕對產品候選產品進行監管批准。如果我們對我們的產品候選產品進行製造或配方的更改，我們可能需要進行額外的研究，以便將我們修改的產品候選產品與早期版本連接起來。此外，如果一個或多個臨牀試驗被推遲，我們的競爭對手可能會在我們之前將產品推向市場，並且我們的產品候選產品的商業可行性可能會大大降低。

如果我們不能在我們宣佈和預期的時間框架內實現我們預計的發展目標，我們的產品的商業化可能會被推遲，因此我們的股票價格可能會下降。

我們不時地估計實現各種科學、臨牀、法規和其他產品開發目標的時間，我們有時稱之為里程碑。這些里程碑可能包括開始或完成科學研究和臨牀試驗或提供數據，以及提交管理文件。有時，我們可以公開宣佈其中一些里程碑的預期時間。所有這些里程碑都將基於各種假設。與我們的估計相比，這些里程碑的實際時間可能會有很大的差異，在某些情況下，原因超出了我們的控制範圍。如果我們不像公開宣佈的那樣達到這些里程碑，我們的產品的商業化可能會被推遲，因此，我們的股票價格可能會下降。

FDA或其他商業管理機構對我們產品的最終市場批准可能會被推遲、限制或拒絕，其中任何一項都會對我們產生營業收入的能力產生不利影響。

S-21

FDA嚴格管制可能對處方藥的促銷要求。如果我們被發現促進了這樣的非標籤使用時，我們可能會承擔重大責任。FDA和其他機構積極執行法律法規，禁止非標籤使用，和一個被發現沒有適當提升的公司。非標籤使用可能受到重大制裁。非標籤升職。

S-22

即使我們的任何產品候選人獲得了監管批准，他們可能無法獲得市場接受的醫生，病人，醫療保健付款人或醫學界。包括政府付款人在內的第三方支付方對我們產品候選人的覆蓋和補償對於商業成功也是普遍必要的。我們的產品候選產品在市場上的接受程度將取決於多個因素，包括：

∎

與其他更成熟的產品相比，臨牀療效和安全性的演示；

∎

我們的目標病人人數的限制和任何其他限制或警告FDA-批准標記；

∎

衞生保健提供者及其病人接受新的治療選擇；

∎

任何不良影響的發生率和嚴重程度；

∎

新的治療程序或方法，可更有效地治療或減少wAMD、A1AT缺乏、HAE或我們的產品打算治療的其他情況的發生率；

∎

定價和成本效益；

∎

我們或任何未來合作者的有效性，銷售和營銷策略；

∎

我們有能力從政府醫療保健計劃，包括醫療保險和醫療補助、私人醫療保險公司和其他第三方支付者那裏獲得和維持足夠的第三方保險和補償；

∎

與產品候選人有關的不利宣傳；以及

∎

病人的支付意願自掏腰包在沒有第三方保險和補償的情況下。

如果任何產品候選人獲得批准，但沒有達到醫生、醫院、醫療保健付款人或病人的適當接受程度，我們可能無法從該產品候選產品中產生足夠的收入，也可能無法或保持盈利。我們教育醫學界和第三方付費者瞭解這樣一個產品候選人的好處的努力可能需要大量的資源，而且可能永遠不會成功。此外，我們能否成功地將我們的任何產品候選產品商業化，將取決於我們是否有能力製造我們的產品，將我們的產品與競爭產品區分開來，以及捍衞和加強我們與我們產品有關的知識產權。

如果WAMD的治療市場比我們想象的要小，我們未來的收入可能會受到不利的影響，我們的業務可能會受到影響。

我們正在推進的發展。ADVM-022在治療WAMD方面，我們認為這是發達國家50歲以上成年人視力喪失的最常見原因。如果wAMD的市場規模小於我們的預期，我們可能無法實現盈利和增長。我們對有wAMD的人數，以及有可能從wAMD治療中受益的這些疾病的子集的預測是基於估計的。這些估計來自各種來源，包括科學文獻、診所調查、病人基金會和市場研究，可能被證明是不正確的。此外，新的研究可能改變這些疾病的估計發病率或流行率。病人的數量可能比預期的要少。我們尋求治療的疾病患者的鑑定工作還處於早期階段，我們無法準確預測可能治療的患者的人數。此外，潛在可尋址的病人人數可能有限，或不適合與我們的產品候選人進行治療，新病人可能越來越難以確定或獲得接觸，這將對我們的業務和業務產生不利影響。

S-23

因為目標病人羣體ADVM-043和ADVM-053相對較小，我們必須能夠成功地識別患者，並取得可觀的市場份額，以保持盈利能力和增長。如果這些候選產品的市場機會小於我們所相信的，我們未來的收入可能會受到不利影響，我們的業務可能會受到影響。

ADVM-043和ADVM-053都是為了治療罕見的遺傳和孤兒疾病而設計的。ADVM-043是為了治療A1AT缺乏症，這種缺乏症影響了美國大約10萬人。ADVM-053我們對這些疾病患者的數量，以及那些有可能從這些產品的候選產品中受益的人的子集的預測，都是基於估計的結果。。。這些估計可能被證明是不正確的，新的研究可能改變這些疾病的估計發病率或流行率。美國、歐洲和其他地方的病人人數可能低於預期，在其他方面可能無法接受這些產品的治療，或者新病人越來越難以識別或接觸，所有這些都會對我們的經營和業務產生不利影響。此外，即使我們為我們的產品候選人獲得了很大的市場份額，因為潛在的目標羣體很小，儘管我們獲得瞭如此巨大的市場份額，我們也可能永遠無法實現盈利。

此外，由於這些候選產品的目標病人人口相對較少，因此，這些產品候選產品的定價和補償如果獲得批准，必須足以支持商業基礎設施。如果我們無法獲得足夠的補償水平，我們成功地推銷和銷售這些產品的能力將受到不利影響。與這些產品候選人有關的服務的報銷方式和水平(例如，向病人提供這類產品的管理)也很重要。對這些服務的補償不足可能會導致醫生的抵制，並對我們推銷或銷售這些產品的能力產生不利影響。

我們可能無法獲得孤兒藥品的指定或獨家ADVM-043， ADVM-053或者我們的其他產品候選人。如果我們的競爭對手能夠獲得構成同一種藥物的產品的孤兒藥品專賣權，並將我們的產品候選產品處理相同的適應症，我們可能在相當長的一段時間內無法獲得適用的管理當局批准的競爭產品。

包括美國和歐盟在內的一些司法管轄區的監管機構可能會指定針對相對較少患者的藥物為孤兒藥物。根據1983的“孤兒藥物法”，如果要治療一種罕見的疾病或疾病，食品和藥物管理局可以指定一種候選產品為孤兒藥物，根據“食品、藥品和化粧品法”的定義，這種疾病或疾病的定義是在美國病人人數少於20萬人，在美國病人人數超過20萬人，而在美國，沒有合理的估計費用的病人人數超過20萬人。在歐洲聯盟，根據歐洲醫學協會的孤兒藥品委員會的意見，歐盟委員會授予孤兒藥品名稱，以促進旨在診斷、預防或治療歐洲聯盟內每10 000人中就有5人受到威脅或長期衰弱的產品的開發。此外，對旨在診斷、預防或治療危及生命、嚴重衰弱或嚴重和慢性疾病的產品給予孤兒稱號，如果沒有獎勵措施，歐洲聯盟的藥品銷售不可能足以證明有必要投資開發藥物或生物產品。

一般來説，如果指定為孤兒藥物的產品候選人獲得第一次營銷批准，以表明其指定為，則該產品有權享受一段營銷獨家期，這使得FDA或歐洲委員會無法批准另一項營銷申請，而該產品構成了治療相同指示的產品。

S-24

營銷專賣期，有限情況除外。如果另一個贊助商在我們之前得到這樣的批准(不管我們的孤兒藥品名稱如何)，我們將無法在適用的獨家期內獲得我們的產品的營銷批准。適用期限在美國為7年，在歐盟為10年。如果BLA 贊助商提交的兒科數據是對FDA對此類數據的書面要求的公正迴應，那麼在美國的獨家期可以延長6個月。如果某一產品不再符合指定孤兒藥品的標準，或者如果該產品盈利充分，市場排他性就不再合理，則歐洲聯盟的獨家期可縮短為六年。如果任何監管機構確定指定請求存在重大缺陷，或製造商無法保證足夠數量的產品滿足罕見疾病或疾病患者的需要，則可撤銷孤兒藥品的排他性。

如果我們要求指定孤兒藥物 ADVM-043， ADVM-053或任何我們認為有資格的其他產品候選人，都不能保證FDA或歐洲委員會會給予我們的任何產品候選人這樣的稱號。此外，將我們的任何產品候選人指定為孤兒產品並不能保證任何監管機構將加快對該產品候選人的監管審查或最終批准該產品，也不限制任何監管機構將孤兒藥品指定給其他公司的產品候選人，這些公司在我們的產品候選人獲得獨家營銷批准之前，將與我們的產品候選人相同的標誌對待。

即使我們獲得了產品候選品的孤兒藥品排他性，這種排他性可能不能有效地保護產品候選人免受競爭，因為不同的藥物可以在相同的條件下批准。在美國，即使在一種孤兒藥物得到批准之後，如果FDA得出的結論是後一種藥物與第一種藥物不同，或者在臨牀上優於第一種藥物，則FDA隨後可能批准另一種藥物用於同樣的情況，因為與第一種藥物相比，後者更安全、更有效或對病人護理作出了重大貢獻。在歐洲聯盟，如果：

∎

第二申請人可以在其申請中證明，其醫藥產品雖然與已批准的孤兒醫藥產品相似，但更安全、更有效或在臨牀上更優越；

∎

原孤兒醫藥產品營銷授權書持有人同意第二次孤兒醫藥產品申請；

∎

原孤兒藥材的市場授權持有人不能提供足夠數量的孤兒藥品。

我們的產品候選產品的承保範圍和補償可能有限或無法在某些市場細分，這可能使我們難以出售我們的產品候選人盈利。

市場接受和銷售我們的產品候選人將在很大程度上取決於是否有足夠的保險和從第三方支付任何我們的產品候選人的補償，並可能受到現有和未來的醫療改革措施的影響。政府當局和第三方支付者，如私人醫療保險公司和健康維護組織，決定他們將支付哪些藥品，並確定報銷水平。第三方付款人的償還可能取決於若干因素，包括第三方支付人確定使用產品候選產品的決定是：

∎

保健計劃下的有保障福利；

∎

安全、有效和醫療必要；

∎

適合特定病人；

S-25

從政府或其他第三方支付方獲得產品候選產品的承保範圍和報銷批准是一個耗時且代價高昂的過程，可能需要我們提供支持科學、臨牀和成本效益的數據，以供支付方使用適用的產品候選產品。我們可能無法提供足以在承保範圍和報銷方面獲得接受的數據。雖然美國的付款人之間沒有統一的保險和報銷政策，但私人支付者在制定自己的償還率時往往遵循醫療保險的保險政策和付款限制。我們不能確定我們的任何產品候選人都能得到保險或足夠的補償。此外，報銷金額可能會降低對我們產品候選人的需求或價格。如果無法獲得補償，或者只能在有限的水平上獲得補償，我們可能無法使我們的某些產品候選產品商業化，甚至即使獲得批准也是如此。

在過去的一年裏，許多基因治療產品都得到了FDA的批准。儘管美國醫療保險和醫療補助服務中心(CMS)隨後批准了其第一種覆蓋和報銷此類產品的方法，但該方法受到了國會議員的質疑。CMS對某一產品的覆蓋範圍和補償的決定並不意味着所有類似的產品都有資格獲得類似的保險和補償。由於美國的第三方付款人之間沒有統一的保險和報銷政策，即使CMS批准了我們的產品候選人的保險和報銷，但不清楚這樣的決定會對我們從其他私人付款人獲得和維持保險範圍和充分補償的能力產生什麼影響，如果有的話。

由於立法建議和美國醫療管理的趨勢，第三方付費者越來越多地試圖通過限制新藥的覆蓋面和報銷水平來控制醫療費用。例如，2010年3月，經“保健和教育和解法”修訂的“病人保護和平價醫療法案”，統稱為“平價醫療法案”，目的是降低醫療費用，並大幅度改變政府和私營保險公司資助醫療保健的方式。“平價醫療法案”除其他外，提出了一種新的方法，根據該方法，製造商根據“醫療補助藥品退税方案”所欠的回扣計算用於吸入、注入、注入、植入或注射的藥物，增加製造商在“醫療補助藥品退税方案”下獲得的最低醫療補助回扣，將退税計劃擴大到在醫療補助管理的護理機構註冊的個人，並對某些處方藥的製造商確定年費和税收。

“平價醫療法案”的一些規定尚未得到執行，“平價醫療法”的某些方面受到司法和國會的挑戰。自2017年1月以來，特朗普總統簽署了兩項行政命令和其他指令，旨在推遲、規避或放鬆執行“平價醫療法案”規定的某些規定，或以其他方式規避“平價醫療法案”規定的一些醫療保險要求。同時，國會已經審議了廢除或廢除並取代全部或部分“平價醫療法案”的立法。雖然國會尚未通過廢除法案，但2017的減税和就業法案包含了一項條款，自2019年月一日起廢除。税基“合理醫療費用法案”對某些未能在一年全部或部分時間內維持合格醫療保險的個人實行共同責任支付，這通常被稱為個人授權。此外，在2018年月23，特朗普總統簽署了一項關於2018財政年度撥款的持續決議，該決議推遲了某些平價醫療法案的實施---規定的費用，包括所謂對某些高成本僱主徵收的凱迪拉克税---贊助的保險。計劃，對某些健康保險提供者徵收的年費。

S-26

自“平價醫療法案”頒佈以來，美國還提出並通過了其他立法改革。2011年月2日，2011的預算控制法案制定了國會削減開支的措施。一個削減赤字聯合特別委員會負責建議2013至2021年間至少減少1.2萬億美元赤字，但未能達到所需目標，從而觸發立法自動削減多個政府項目。這包括每個財政年度向醫療保險提供者支付的總金額減少2%，自2013年4月1日起生效，並將持續到2024，除非國會採取額外行動。

這些降低成本的舉措可能會減少我們對任何已批准產品的承保範圍和補償，並可能嚴重損害我們的業務。我們預計，今後將採取更多的醫療改革措施，其中任何一項措施都可能限制聯邦、州和外國政府為醫療產品和服務支付的金額，如果獲得批准，這可能導致對我們產品的需求減少，或增加定價壓力。

最近，鑑於處方藥和生物製劑的成本不斷上升，政府對藥品定價做法的審查力度加大。這種審查導致國會最近進行了幾次調查，並提出並頒佈了聯邦立法，旨在除其他外，提高產品定價的透明度，審查定價與製造商病人方案之間的關係，並改革政府的產品項目報銷方法。在聯邦一級，國會和特朗普政府都表示將繼續尋求新的立法和/或行政措施，以控制藥品成本。在州一級，立法機構越來越多地通過立法和執行旨在控制藥品和生物製品定價的條例，包括價格或病人補償限制、折扣、某些產品准入和銷售成本披露的限制和透明度措施，在某些情況下，旨在鼓勵從其他國家進口和批量採購。

政府、保險公司、管理下的保健組織和其他保健服務的支付方繼續努力控制或降低保健費用，可能會對下列方面產生不利影響：

∎

對任何產品候選人的需求，我們可以獲得監管機構的批准；

∎

我們的能力，確定一個價格，我們認為是公平的，我們的產品候選人；

∎

我們創造收入和實現或保持盈利的能力；

∎

我們須繳付的税額；及

∎

資本的可得性。

由於我們的技術具有新的性質，而且我們的產品候選人有可能在單一的管理下提供治療效益，因此我們面臨着與這些產品候選產品的定價和補償有關的不確定性。

我們的產品候選產品旨在在單一的管理之後提供潛在的治療效益，因此，如果我們的產品候選人獲得批准，其定價和補償(br})必須足以支持商業基礎設施。如果我們無法獲得足夠的補償，我們成功地推銷和銷售我們的產品候選人的能力將受到不利的影響。為與我們的產品候選人有關的服務(例如，為病人管理我們的產品)提供補償的方式和水平也很重要。對這些服務的償還不足可能導致醫生的抵制，並對我們推銷或銷售我們產品的能力產生不利影響。

S-27

生物製劑的製造極易受到污染、設備故障、設備安裝或操作不當、供應商或操作人員錯誤造成的產品損失的影響。即使與正常生產工藝稍有偏差，也可能導致生產產量、產品缺陷和其他供應中斷。如果在我們的產品或製造我們產品的製造設施中發現微生物、病毒或其他污染物，這種製造設施可能需要長期關閉，以調查和補救污染。

∎

我們生產產品的生產設施可能受到設備故障、勞動力短缺、污染物、原材料短缺、自然災害、電力故障等諸多因素的不利影響。

∎

我們和我們的合同製造商必須遵守FDA的cGMP條例和指南。我們和我們的合同製造商可能在實現質量控制和質量保證方面遇到困難，並可能在合格人員方面遇到短缺。我們和我們的合同製造商受到FDA和其他司法管轄區的類似機構的檢查，以確認符合適用的監管要求。任何不遵守 cGMP或其他監管要求的情況，或由於我們的設施或第三方的設施或操作不符合監管要求或通過任何監管機構檢查而在我們的產品的製造、填充、包裝或儲存中出現的任何延誤、中斷或其他問題，都會嚴重損害我們開發和商業化我們產品的能力。這可能導致我們的臨牀試驗或終止或擱置臨牀試驗的產品供應出現重大延誤，或推遲或防止為我們的產品候選人提交或批准營銷申請。嚴重的不遵守還可能導致實施制裁，包括罰款、禁令、民事處罰、監管當局不批准我們的產品候選產品、拖延、暫停或撤銷批准、吊銷許可證、沒收或召回產品、實施限制和刑事起訴，其中任何一項都可能代價高昂，損害我們的聲譽。如果我們不能保持法規的遵守，我們可能不被允許銷售我們的產品和/或可能受到產品召回，扣押，禁令或刑事起訴。

∎

我們的產品候選產品是生物製品，需要比大多數化學藥品所需的加工步驟更復雜。此外，與化學藥品不同，生物的物理和化學特性，如我們的產品候選品，在製造最終產品之前通常不能充分地加以描述。因此，對成品的分析不足以確保產品以預期的方式執行。因此，我們期望採用多個步驟來控制我們的製造過程，以確保該過程有效，並且產品或產品的候選產品嚴格和一致地符合過程。

∎

製造過程中的問題，即使與正常過程稍有偏差，也可能導致產品缺陷或製造失敗，從而導致批量失敗、產品召回、產品責任索賠和庫存不足。

∎

我們製造過程中所需的一些原材料來自生物資源。這些原料很難採購，也可能受到污染或召回。物質短缺、污染、召回或限制使用生物衍生物質製造我們的產品候選產品可能對商業化產生不利影響或破壞。

∎

任何影響我們產品生產運作的不利發展都可能導致裝船延誤、庫存短缺、批次失敗、產品提貨或召回或其他。

S-28

我們的產品供應中斷。我們還可能不得不對不符合規格的產品進行庫存註銷和其他費用和費用，進行昂貴的補救工作或尋求更昂貴的製造替代方案。我們可能會遇到問題，以取得足夠的或臨牀級的材料，符合fda，epa或其他適用的標準或規格，以一致和可接受的生產產量和成本。

我們可能無法成功地建立和維持發展或其他戰略合作，這可能對我們開發和商業化產品候選人的能力產生不利影響，並獲得潛在的里程碑付款。

我們已與主要生物技術或製藥公司進行開發或其他戰略合作。例如，我們與regeneron的研究協作和許可協議於2014宣佈，涵蓋了多達8個不同的治療目標，其中針對每個治療目標的產品候選產品的開發和監管里程碑可達8000萬美元，針對所有8個治療目標的產品候選產品的潛在里程碑付款總計高達640.0百萬美元，以及低-到中單合作產品全球淨銷售額的數字版税候選人。對於任何兩個治療目標，我們有一個選擇，分擔高達35%的全球產品候選開發成本和利潤。此外，在2016月份，我們與 Editas Medicine簽訂了一項合作、選擇和許可協議，根據該協議，我們將與Editas合作進行某些研究，使用AAV載體，與Editas的基因組編輯技術有關，我們將給予Editas一項獨家選擇權，使在多達五種眼科適應症中使用我們的專有載體。如果Editas選擇使用我們的某些專有載體開發產品，我們將有資格獲得高達550萬美元的開發里程碑付款和100萬美元的商業化里程碑付款，並在中單這類產品的淨銷售數字和較低的十幾個，但須作某些調整。

根據我們的合作協議開展的研究活動須受相互商定的研究計劃和預算的制約，如果我們和我們的戰略夥伴不能及時或根本無法就研究計劃或研究預算達成一致，研究活動的執行將受到拖延。此外，我們的一些戰略夥伴可能終止它們與我們簽訂的任何協議，或允許這些協定在其任期內到期。此外，我們的戰略夥伴已就某些權利進行談判，以便對我們的產品候選產品的開發和商業化作出控制決定，如果獲得批准，可能不會像我們那樣以同樣的方式開展這些活動。

此外，如果我們未能保持與我們的產品候選人有關的開發或其他戰略合作，我們可以選擇加入：

∎

我們目前或未來產品的開發可能會被終止或推遲；

∎

我們開發目前或未來產品的某些產品的現金支出將大幅度增加，我們可能需要尋求額外的資金；

∎

我們可能須增聘僱員，或以其他方式發展專業知識，例如銷售及市場專業知識，而我們並無為此而編制預算；及

∎

我們將承擔與任何此類產品候選人的開發有關的所有風險。

我們將來可能會結成戰略聯盟，但我們可能不會認識到這種聯盟的好處。

我們可以結成戰略聯盟，建立合資企業或合作，或與第三方達成許可安排，我們認為這些安排將補充或擴大我們現有的業務，包括繼續開發或使我們的產品候選產品商業化。這些關係或者像它們這樣的關係可能需要我們去承擔非經常性和其他費用，增加我們的

S-29

短期和長期支出，發行稀釋現有股東或擾亂我們的管理和業務的證券。此外，我們在尋找合適的戰略夥伴方面面臨着重大的競爭，談判過程既費時又複雜。此外，我們在為我們的產品候選人建立戰略夥伴關係或其他替代安排的努力中可能不成功，因為第三方可能認為今後臨牀試驗失敗的風險太大，或我們的產品候選人的商業機會太有限。我們不能肯定，在一項戰略交易或許可之後，我們將實現收入或特定的淨收益，這是有理由進行這種交易的。即使我們在建立發展夥伴關係的努力中取得成功，我們商定的條件可能不利於我們，而且如果產品候選人的開發或批准被推遲或已批准的產品的銷售令人失望，我們也可能無法維持這種發展夥伴關係。任何拖延締結與我們產品候選人有關的發展夥伴關係協定，都可能推遲我們產品候選人的開發和商業化，如果他們進入市場，他們的競爭力就會降低。

如果我們的競爭對手為我們的產品候選人的目標指標開發比我們的產品更快、更成功或被證明比我們的產品候選人更安全或更有效的治療方法，我們的商業機會將被減少或消除。

我們在生物製藥市場競爭激烈的市場中運作。我們面臨着來自許多不同來源的競爭，包括大型和資金更多的製藥、專業製藥和生物技術公司，以及學術機構、政府機構和公私研究機構。我們的產品候選產品，如果成功開發和批准，將與既定的療法以及可能由我們的競爭對手推出的新療法競爭。有各種各樣的候選藥物正在開發中，或者正在被競爭對手商業化，因為我們打算測試這些跡象。我們的許多競爭對手比我們擁有更多的資金、產品開發、製造和營銷資源。大型製藥公司和生物技術公司在臨牀試驗和獲得藥品管制批准方面具有廣泛的經驗。此外，大學、私人和公共研究機構可能在我們的目標疾病領域積極開展活動，有些可能與我們直接競爭。我們還可以與這些組織競爭，招聘管理人員、科學家和臨牀開發人員。我們還將面臨來自這些第三方的競爭：建立臨牀試驗場所、登記臨牀試驗的對象以及識別和內許可證新產品候選人。小型或早期公司也可能被證明是重要的競爭對手，特別是通過與大公司和老牌公司的合作安排。

新的發展，包括其他醫藥技術和治療疾病的方法的發展，在醫藥和生命科學工業中以迅速的速度出現。競爭對手的發展可能會使我們的產品候選人過時或失去競爭力。藥品開發的競爭十分激烈。我們預計，隨着新的治療方法進入市場，先進技術的出現，我們將面臨激烈和日益激烈的競爭。

即使我們的產品候選產品獲得了監管批准，我們競爭對手產品的可用性和價格也會限制我們的產品候選人的需求和我們能夠收取的價格。例如，EYLEA目前在美國用於治療中央視網膜靜脈阻塞(CRVO)後的WAMD和黃斑水腫，在聯合王國、德國、瑞士、澳大利亞、日本和某些其他國家用於治療WAMD。此外，在歐盟市場上已經批准用於治療CRVO繼發的黃斑水腫所致的視力損害的EYLEA。如果我們的候選產品被價格競爭所抑制，或者醫生不願意從現有的治療方法轉向我們的產品候選產品，或者如果醫生改用其他新藥或選擇在有限的情況下使用我們的產品候選人，我們就無法實現我們的商業計劃。我們不能

S-30

我們在這些疾病中的潛在競爭對手可能正在開發新的免疫調節療法，這種療法可能比我們的產品候選產品更安全或更有效，包括ADVM-022例如，如果我們繼續進行臨牀開發，並尋求商業化，ADVM-022，它將與目前市場上和正在開發的各種治療方法競爭，使用諸如生物製劑、小分子和基因療法等治療方式。Lucentis，EYLEA和Avastin是抗VEGF療法，已經被醫生，患者和第三方付費者廣泛接受作為治療wAMD的標準。還有其他幾家公司正在開發用於治療wAMD的市場產品或產品，包括Alcon、Allergan、Alle格羅眼科、LLC、 Apellis製藥公司、應用遺傳技術公司、拜耳公司、霍夫曼羅氏有限公司、標誌性治療學公司、神經技術製藥公司、諾華製藥公司、Ocular治療公司、 Ohr製藥公司、Ophthotech公司、Opthea有限公司、Panoptica製藥公司、Genentech公司、SciFluor生命科學公司、LLC公司、Regeneron製藥公司、Regeneron製藥公司、Regenxbio生物科學有限公司和Valeant北美製藥公司。

對於治療A1AT缺乏症和HAE，我們知道目前正在開發的一些產品旨在減少注射頻率，改進給藥途徑，並提供更好的療效。照管標準今天就有治療了。有幾家公司的產品在臨牀開發的A1AT缺陷，包括應用基因技術公司和Kamada有限公司。在治療HAE方面，有幾家公司正在開發臨牀產品，包括CSL Behring、Bi格拉yst 製藥公司、Ionis製藥公司和Shire。

我們沒有銷售、營銷或分銷能力，我們可能需要投入大量的資源來開發這些能力。

我們沒有內部銷售，營銷或分銷能力。如果我們的任何產品候選人最終獲得監管批准，我們可能無法有效地營銷和分發產品候選人。我們可能必須投入大量的財政和管理資源，以發展內部銷售、分銷和營銷能力，其中一些能力將在任何確認我們的產品候選人將獲得批准之前作出承諾。我們可能無法聘請顧問或外部服務提供商，以可接受的財務條件或在任何情況下協助我們銷售、營銷和分配職能。即使我們決定自己履行銷售、營銷和分銷職能，我們也可能面臨一些額外的相關風險，包括：

∎

我們可能無法吸引和建立一個有效的營銷部門或銷售隊伍；

∎

設立營銷部門或銷售隊伍的成本可能超過我們現有的財政資源和我們開發的任何產品候選人的收入，許可內或取得；及

∎

我們的直銷和營銷工作可能並不成功。

政府可能會實施價格管制，這可能會對我們未來的盈利能力產生不利影響。

我們打算在美國和國外尋求批准，以推銷我們的產品候選人。如果我們在一個或多個外國管轄區獲得批准，我們將受到這些國家與我們的產品候選人有關的規則和條例的約束。在一些外國，特別是在歐洲聯盟，處方藥的定價受政府控制。在這些國家，與政府當局進行定價談判可能需要相當長的時間才能得到產品候選產品的市場批准。如果我們未來的產品無法得到償還，或者在範圍或數量上受到限制，或者如果定價設定在不能令人滿意的水平，我們可能無法實現或維持盈利能力。

S-31

公眾的看法可能受到基因治療不安全的説法的影響，基因治療可能得不到公眾或醫學界的接受。特別是，我們的成功將取決於那些專門治療我們產品候選人所針對的疾病的醫生，這些治療涉及使用我們的產品候選藥物來取代或補充他們已經熟悉的現有對症治療方法，並且可以獲得更多的臨牀數據。

更嚴格的政府規章或負面的輿論會對我們的商業或財政狀況產生不利影響，並可能推遲或損害我們產品候選人的開發和商業化，或對我們可能開發的任何產品的需求。例如，在2003，使用早期版本的小鼠γ-逆轉錄病毒載體的試驗，這種載體與宿主 cell的dna整合，從而改變了宿主的dna，導致了一些廣為宣傳的不良事件，包括報告的白血病病例。雖然我們目前的產品候選人中沒有一人使用鼠γ-逆轉錄病毒載體，但我們的產品候選人使用的是病毒傳遞系統。在我們的臨牀試驗中，即使不是最終可歸因於我們的產品候選品，所產生的負面事件也可能導致政府監管的增加，公眾對我們產品候選產品的檢測或批准可能出現的監管延誤，對那些獲得批准的產品候選人更嚴格的標籤要求，以及對任何這類產品候選人的需求減少。雖然我們目前的產品候選人中沒有一人使用在2003項研究中使用的 γ-逆轉錄病毒，但我們的產品候選人確實使用了病毒載體傳遞系統。癌症的風險仍然是基因治療的一個問題，我們不能保證它不會發生在我們未來的任何臨牀試驗中。此外，由於遺傳物質或用於攜帶遺傳物質的產品的其他組成部分具有持續的生物活性，在接觸基因治療產品後，可能出現延遲不良事件的潛在風險。

在我們的臨牀試驗或其他各方進行的試驗中發生的不良事件，即使不是最終可歸因於我們的產品候選人，以及由此產生的宣傳，可能會導致政府監管增加、公眾看法不利、潛在的產品候選人在測試或批准方面可能受到監管延誤、對那些已獲批准的產品候選人提出更嚴格的標籤要求，以及對任何這類產品候選人的需求減少。如果發生任何此類不良事件，我們的產品候選產品的開發和商業化或任何潛在臨牀試驗的進展都可能被停止或推遲，這將對我們的業務和業務產生重大的不利影響。

我們依賴我們的主要行政人員和科學工作人員的服務，如果我們不能留住這些管理人員或招聘更多的管理、臨牀和科學人員，我們的業務將受到損害。

我們依賴我們的主要管理人員和科學人員。我們任何一位管理人員的服務缺失都可能損害我們的業務。此外，我們還依賴於我們吸引、留住和激勵高素質的額外管理人員、臨牀和科學人員的持續能力。如果我們不能留住我們的管理人員，並以可接受的條件吸引更多的合格人員來繼續發展我們的業務，我們可能無法維持我們的業務或增長。雖然我們已與現時行政管理團隊的每一名成員簽訂僱傭合約，但這些合約可隨意終止，不論是否通知他們，因此，我們可能無法按預期保留他們的服務。

我們需要擴大和有效管理我們的管理、業務、財政和其他資源，以便成功地進行我們的發展和商業化努力。我們的成功

S-32

還取決於我們是否有能力吸引、留住和激勵高素質的管理和科學人員。我們今後可能無法吸引或留住合格的管理人員和科學及臨牀人員，因為生物技術、製藥和其他企業之間，特別是在舊金山灣區，對合格人員的競爭十分激烈。近幾年來，我們的行業經歷了管理人員和科學人員的高更替率。如果我們不能吸引、留住和激勵必要的人員來實現我們的業務目標，我們可能會遇到嚴重阻礙我們實現發展目標、我們籌集更多資本的能力和我們執行業務戰略的能力的制約因素。

此外，我們目前不為我們的主管或任何員工的生命維持核心人物人壽保險。缺乏保險意味着我們可能沒有足夠的補償來補償這些人的服務損失。

我們在成功地管理我們的增長和擴大業務方面可能會遇到困難。

截至2018年月31，我們有74名全職員工.。我們將需要擴大我們的組織，或在我們的組織內的某些職能，以繼續發展和追求我們的產品候選人的潛在商業化，以及作為一家上市公司的職能。當我們尋求提升我們產品的候選產品時，我們可能需要擴大我們的金融、開發、管理、製造、營銷和銷售能力，或者與第三方簽訂合同，為我們提供這些能力。隨着我們業務的擴大，我們預計我們將需要管理與各種戰略夥伴、供應商和其他第三方的額外關係。未來的增長將給管理人員帶來重大的額外責任，並要求我們保留或以其他方式管理額外的內部能力。我們未來的財務表現和我們將產品候選產品商業化和有效競爭的能力，在一定程度上將取決於我們是否有能力有效地管理未來的任何增長。為此目的，我們必須能夠有效地管理我們的發展努力和臨牀試驗，並僱用、培訓和整合任何額外的管理、臨牀和管理、財務、行政和銷售及營銷人員。我們可能無法完成這些任務，而如果我們不能完成這些任務，我們就無法成功地發展我們的公司。

如果我們不遵守適用的州和聯邦醫療保健法律，我們可能會受到民事或刑事處罰和/或被排除在聯邦和/或醫療項目之外。

S-33

1996聯邦健康保險可攜性和責任法案制定了新的聯邦刑事法規，除其他行動外，禁止蓄意和故意實施或企圖實施一項欺騙任何醫療福利計劃的計劃，包括私人第三方支付者，故意貪污或竊取醫療福利項目，故意阻撓對醫療保健罪的刑事調查，並故意故意偽造、隱瞞或掩蓋一項物質。在醫療福利、項目或服務的交付或支付方面的任何重大虛假、虛構或欺詐性陳述。“平價醫療法案”，除其他外，修正了聯邦反醫療欺詐法規和某些關於醫療欺詐的刑事法規的意圖要求。個人或實體不再需要實際瞭解規約或違反規約的具體意圖。此外，“平價醫療費用法”規定，政府可以聲稱，包括因違反聯邦反Kickback法規而產生的物品或服務在內的索賠，就“虛假索賠法”而言構成虛假或欺詐性索賠。

此外，聯邦虛假索賠法和民事罰款法，包括“虛假索賠法”，禁止故意向美國政府提出或造成虛假、虛構或欺詐性的付款要求。根據“虛假索賠法”提起的訴訟可由總檢察長提出，也可由私人以政府名義提起訴訟。違反“虛假索賠法”可造成重大的罰款和三倍的損害。聯邦政府在調查和起訴全國各地的製藥和生物技術公司時，使用了虛假的“索賠法”以及隨之而來的重大責任威脅，例如在推廣未經批准的用途的產品和其他銷售和營銷做法方面。除了根據適用的刑事法規對個人刑事定罪外，政府還根據“虛假債權法”獲得了數百萬美元和數十億美元的和解。鑑於實際和潛在解決方案的規模相當大，預計政府將繼續投入大量資源調查醫療保健提供者和製造商遵守適用的欺詐和濫用法律的情況。

此外，最近有一種趨勢，即聯邦和州對支付給醫生和其他醫療保健提供者的規定有所增加。除其他外，“平價醫療法案”規定，根據“聯邦醫生付款陽光法”，藥品製造商必須向醫生和教學醫院付款，以及醫生及其直系親屬擁有的所有權和投資利益。如果不提交所需資料，每年可對所有未及時、準確和完整地在年度劃界案中報告的付款、價值轉讓或所有權或投資權益處以民事罰款，總額最高可達20萬美元(或每年總額為100萬美元，因為了解不及時、準確和完整)。某些州還授權實施商業合規方案，對藥品製造商的營銷做法施加限制，並(或)要求跟蹤和報告醫生的禮品、報酬和其他報酬。

在我們的業務過程中，我們還可以從參加臨牀試驗的受試者那裏獲得包括視網膜掃描在內的可單獨識別的病人健康信息。經2009“經濟和臨牀健康健康保健信息技術法”修訂的衞生信息技術促進健康法案(HITECH)除其他外，對某些保健計劃、保健結算所和保健提供者及其各自的業務夥伴規定了某些標準，這些標準除其他外，涉及個人可識別的健康信息的隱私、安全、傳輸和違反規定的報告，並對某些保健計劃、保健信息交換所和保健提供者及其各自的業務夥伴提供服務，其中涉及個別可識別的健康信息。如果我們受到HIPAA的影響，並且未能適當維護某些可單獨識別的健康信息的隱私和安全，或者我們對無意中的泄露或安全對這些個人的破壞負有責任。

S-34

可識別的健康信息，我們可能會受到強制措施，包括違反州和聯邦隱私或安全標準的民事和刑事處罰和罰款，例如HIPAA和HITECH，以及它們各自的執行條例。此外，某些州通過了類似的隱私和安全法律和條例，其中一些可能比HIPAA更嚴格。HIPAA、HITECH和類似的州法律和條例將由各法院和其他政府當局解釋，從而給我們和我們未來的客户和戰略夥伴造成潛在的複雜的遵守問題。不遵守這些法律規定的任何責任，只要這些要求被視為適用於我們的業務，都可能對我們的財務狀況產生不利影響。遵守與隱私和安全有關的法律和規章規定的費用是負擔沉重的，可能對我們的業務結果產生重大的不利影響。

需要構建和維護具有不同遵從性和/或報告要求的健壯的遵從性程序，這增加了醫療保健公司可能違反一個或多個要求的可能性。如果我們的業務被發現違反了適用於我們的任何這類法律或任何其他政府條例，我們可能會受到處罰，包括(但不限於)民事和刑事處罰、損害賠償、罰款、限制或重組我們的業務、禁止我們參與聯邦和州醫療項目、監禁以及附加的報告要求和監督，如果我們受到公司誠信協議或類似協議的約束，以解決關於的指控。不遵守有了這些法律，任何法律都會對我們經營業務的能力和我們的財務業績產生不利影響。

我們和我們的發展夥伴、第三方製造商和供應商使用生物材料，並可能使用危險材料，任何與這些材料的不正當處理、儲存或處置有關的索賠都可能耗費時間或費用。

我們和我們的發展夥伴、第三方製造商和供應商可能使用危險材料，包括可能危害人類健康和安全或環境的化學品、生物製劑和化合物。我們的業務和我們的第三方製造商和供應商的運作也生產危險廢物產品。聯邦、州和地方的法律和條例對這些材料和廢物的使用、產生、製造、儲存、處理和處置作出了規定。遵守適用的環境法或規章可能費用高昂，目前或未來的環境法律和條例可能會損害我們的產品開發努力。此外，我們不能完全消除這些材料或廢物造成意外傷害或污染的危險。我們不承擔具體的生物或危險廢物保險，我們的財產、傷亡和一般責任保險特別排除因生物或危險廢物暴露或污染而引起的損害和罰款。因此，如果發生污染或傷害，我們可能要承擔損害賠償責任，或被處以超過我們資源的罰款，我們的臨牀試驗或監管批准也可以暫停。

如果對我們提起產品責任訴訟，我們可能會承擔重大責任，並可能被要求限制我們其他產品候選人的商業化。

由於產品候選產品的臨牀測試，我們面臨產品責任的固有風險，如果我們將產品候選產品商業化，我們將面臨更大的風險。例如，如果我們的產品候選人據稱在產品測試、製造、營銷或銷售過程中造成或造成傷害或被發現在其他方面不合適，我們可能會被起訴。任何這類產品責任索賠可能包括對製造缺陷、設計缺陷、未警告產品候選產品固有危險、疏忽、嚴格責任和違反保證的指控。還可以根據國家消費者保護法提出索賠要求。

如果我們不能成功地為產品責任索賠辯護，我們可能會承擔大量的責任，或者被要求限制或停止產品候選產品的商業化。

S-35

我們目前持有500萬美元的產品責任保險，可能不足以支付我們可能承擔的所有負債。我們可能無法以合理的費用或足以支付任何可能產生的責任的數額來維持保險範圍。我們無法以可接受的成本獲得和保留足夠的產品責任保險，以防止潛在的產品責任索賠，這可能會阻止或抑制產品候選產品的商業化。雖然我們計劃維持這種保險，但任何可能對我們提出的索賠要求，都可能導致法院作出判決或和解，數額不包括在全部或部分由我們的保險所涵蓋的範圍之內，或超出我們的保險範圍的限度。我們的保險單也將有各種除外，我們可能受到產品責任索賠，但我們沒有保險。我們可能必須支付法院裁定的任何金額，或在解決辦法中談判達成的任何金額，這些數額超出我們的保險限額，或未被我方保險所涵蓋，而且我們可能沒有或能夠獲得足夠的資本支付這些款項。

如果我們批准的任何產品導致或助長不利的醫療事件，我們和我們未來的任何發展夥伴都必須向管理當局報告，如果不這樣做，就會造成對我們業務的實質性損害的制裁。

如果我們和我們未來的任何發展夥伴或CRO成功地將我們的產品商業化，FDA和外國管理當局將要求我們和我們未來的任何發展夥伴報告關於不良醫療事件的某些信息，如果這些產品可能導致或促成了這些不良事件。我們報告義務的時間安排將由，即我們意識到不利事件以及事件性質的日期觸發。我們和我們未來的任何發展夥伴可能無法在規定的時限內報告我們所瞭解的不良事件。我們和我們未來的任何發展夥伴也可能不瞭解，我們已經意識到一種可報告的不良事件，特別是如果它沒有作為不良事件向我們報告，或者如果它是一種意外的不良事件，或在時間上從我們的產品的使用中移除的不良事件。如果我們和我們未來的任何發展夥伴不遵守我們或它們的報告義務，林業發展局或外國管理當局可以採取行動，包括刑事起訴、處以民事罰款、沒收我們的產品或推遲批准或批准未來的產品。

我們的內部計算機系統，或我們的開發夥伴、CRO或其他承包商或顧問的系統，可能會失敗或遭受安全漏洞，這可能導致產品開發程序的實質性中斷。

在我們正常的業務過程中，我們、我們的CRO和其他我們依賴的第三方收集和存儲敏感數據，包括受法律保護的病人健康信息、關於我們員工的個人身份信息、知識產權和專有業務。

S-36

安全處理、存儲、維護和傳輸這些關鍵的信息對於我們的業務和業務策略至關重要，我們投入大量資源保護這些信息。儘管已採取安全措施防止未經授權的訪問或披露，但我們內部的計算機系統以及我們目前和今後的任何CRO系統和其他承包商、顧問和合作者都容易受到計算機病毒、未經授權的訪問、入侵、因僱員錯誤造成的中斷、瀆職或其他中斷、違反隱私和安全任務、自然災害、恐怖主義、戰爭和電信以及電力故障的破壞或攻擊。雖然我們迄今沒有經歷過任何此類重大系統故障、事故或安全漏洞，但任何此類事件都可能危及我們的網絡，而且未經授權的各方可以訪問那裏儲存的信息，公開披露、丟失或被盜。我們已採取措施，旨在發現和應對此類安全事件和違反隱私和安全任務的行為。任何這種獲取、披露或其他信息損失都可能導致法律索賠或訴訟、根據保護個人信息隱私的法律承擔的責任、諸如HIPAA之類的{Br}、政府執法行動和監管處罰。未經授權的訪問、丟失或傳播也可能破壞我們的業務，包括我們進行研究和開發活動、處理和準備公司財務信息、管理業務的各種一般和行政方面以及損害我們的聲譽的能力，任何這些都可能對我們的業務產生不利影響。例如，從已完成或未來的臨牀試驗中丟失臨牀試驗數據可能會導致我們的監管審批工作出現延誤，並大大增加我們收回或複製數據的成本。同樣，我們依靠第三方來製造我們的產品候選產品並進行臨牀試驗，和與他們的計算機系統有關的類似事件也可能對我們的業務產生重大的不利影響。此外，我們也不能保證，我們會迅速發現任何此類破壞或違反安全的行為，如果有的話。如果任何干擾或安全破壞都會造成我們的數據或應用程序的損失或損壞，或不適當地披露機密或專有信息，我們就可能承擔責任，我們的產品候選產品的進一步開發和商業化可能會被推遲。

業務中斷可能嚴重損害我們未來的收入和財務狀況，增加我們的成本和開支。

我們的業務可能會受到地震、電力短缺、電信故障、水短缺、洪水、颶風、颱風、火災、極端天氣條件、流行病和其他自然或人為災害或商業中斷的影響，而我們主要是自保的。我們依靠第三方製造商來生產我們的產品候選產品。如果這些供應商的運作受到人造的或自然災害或其他業務中斷。任何這些業務中斷的發生都可能嚴重損害我們的業務和財務狀況，增加我們的成本和開支。

我們的僱員、獨立承包商、主要調查人員、CRO、顧問和供應商可能從事不當行為或其他不當活動，包括不遵守監管標準和要求。

我們面臨的風險是，我們的僱員、獨立承包商、首席調查員、CRO、顧問和供應商可能從事欺詐行為或其他非法活動。這些當事方的不當行為可能包括故意、魯莽和(或)疏忽的行為或向我們披露未經授權的活動，而這些活動是所違反的：(1)食品和藥品管理局的條例，包括要求向管理當局報告真實、完整和準確信息的法律；(2)製造標準；(3)聯邦和州醫療欺詐和濫用法律以及條例或(4)

S-37

要求準確報告財務信息或數據。具體來説，衞生保健行業的銷售、營銷和商業安排都要遵守廣泛的法律和旨在防止欺詐、回扣、自我交易和其他濫用行為的條例。這些法律法規可以限制或禁止廣泛的定價、折扣、營銷和促銷、銷售佣金、客户獎勵計劃和其他業務安排。受這些法律約束的活動還涉及不適當地使用臨牀試驗過程中獲得的信息，這可能導致監管制裁和嚴重損害我們的聲譽。不一定能夠查明和制止僱員和其他第三方的不當行為，我們為發現和防止這種活動而採取的預防措施可能無法有效地控制未知或非管理的風險或損失，或保護我們免受因不遵守這些法律或條例而引起的政府調查或其他行動或訴訟的影響。如果對我們提起任何此類行動，而我們沒有成功地為自己辯護或主張我們的權利，這些行動可能對我們的業務產生重大影響，包括施加民事、刑事和行政處罰、損害賠償、罰款、可能被排除在醫療保險、醫療補助和其他聯邦醫療保健項目之外、合同損害、名譽損害、利潤和未來收入減少以及削減我們的業務，任何這些都有可能。對我們經營業務的能力和經營結果產生不利影響。

與知識產權有關的風險

我們開發和商業化我們的產品候選人的權利，部分受其他公司和大學授予我們的許可條款和條件的限制。

我們目前嚴重依賴第三方頒發的某些專利權和專利技術的許可證，這些許可對於開發我們的技術和產品，包括與我們的製造工藝和基因療法產品候選產品有關的技術，都是重要或必要的。這些許可證和其他許可證可能沒有提供在所有有關的使用領域和在我們將來可能希望開發或使我們的技術和產品商業化的所有領土上使用這種知識產權和技術的充分權利。例如，美國加州大學執委會授予我們的製造、開發和商業化產品的許可證只限於美國，該專利是由我們與該公司簽訂的協議授予我們的某些專利權所涵蓋的，而該許可也僅限於被許可的專利權的利益。共同所有被諾華公司收購的Chiron公司(Chiron)。因此，我們可能無法阻止競爭對手在未列入專利許可證的地區開發和商業化競爭產品。

我們開發程序可能需要的額外第三方技術的許可可能在未來無法獲得，或者可能無法以商業上合理的條件獲得，這可能會對我們的業務和財務狀況產生重大的不利影響。

在某些情況下，我們可能無權控制專利申請的準備、提交和起訴，或保留我們從第三方獲得許可的技術的專利。此外，我們還必須獲得執委會的同意，才能強制執行由執政者授權給我們的專利權。雖然這種同意不可能被無理地拒絕，但委員會可以拒絕這種同意，或者不能及時提供同意。因此，我們不能肯定這些專利和申請是否會以符合我們業務的最佳利益的方式被檢控和執行。此外，如果向我們授權專利的第三當事方不能保持這些專利，或喪失這些專利的權利，我們所許可的權利可能會減少或取消。

我們與執政者共同擁有的專利權屬於Chiron公司。

目前，我們已向執政者獲得了許可證，該公司在某些專利權上擁有與使用重組基因運載載體治療或預防眼疾有關的專利。大

S-38

許可的專利權是由執政者和Chiron共同擁有的，但是我們的許可只延長了Regents對這種專利權的興趣。因此，Chiron有權利用這些專利權開發產品和技術並使其商業化，並向第三方頒發這樣做的許可證。這可能導致其他基於類似於基因治療平臺的技術的產品和技術的開發和商業化，這可能損害我們在市場上的競爭地位，並對我們的業務產生不利影響。

這些專利權的共同所有權也可能限制我們對被指控的侵權者有效地執行我們在這些專利中的權利的能力。首先，Chiron可能被要求參與任何針對此類第三方侵權者的潛在訴訟，但可能不同意這樣做。此外，在某些國家，Chiron可以未經我們的同意，將其在這些專利權中的權益許可給任何此類侵權人。此外，Chiron公司的共同所有權可能限制了在沒有Chiron公司合作的情況下，在外國司法管轄區起訴相關專利的權限。因此，我們的業務可能受到不利影響。

我們的成功取決於我們保護知識產權和專利技術的能力。

我們的商業成功在一定程度上取決於我們是否有能力為我們的產品候選者、專利技術及其用途獲得和維持專利保護和商業祕密保護，以及我們能否在不侵犯他人所有權的情況下運作。不能保證我們的專利申請或我們的許可人的申請將導致更多的專利被頒發，或已頒發的專利將提供足夠的保護，使其免受具有類似技術的競爭對手的侵害，也不能保證所頒發的專利不會被第三方侵犯、設計或失效。即使是已頒發的專利，也可能在第三方向各專利局提起的訴訟或在法院提起的訴訟中被認定不可執行，或可能被修改或撤銷。未來保護我們的所有權的程度是不確定的。可能只有有限的保護，不能充分保護我們的權利，或允許我們獲得或保持任何競爭優勢。這種不適當保護與我們產品候選人有關的知識產權的情況可能對我們的財務狀況和經營結果產生重大的不利影響。

物質成分我們不能確定我們的專利申請中的要求包括物質成分我們的任何產品候選人將被美國專利和商標局(USPTO)和美國的法院或外國的專利局和法院視為可申請專利，我們也不能確定我們簽發的索賠物質成分如果受到質疑，專利將不會被發現無效或不可執行。

使用方法非標籤的。儘管非標籤處方可能侵犯或促成使用方法專利，這種做法很普遍，這種侵權行為很難預防或起訴。

專利申請過程面臨着眾多的風險和不確定因素，我們或我們未來的任何發展夥伴都無法保證成功地保護我們的專利申請程序。

S-39

此外，我們還依賴於保護我們的商業機密和專有。技術訣竅。雖然我們已經採取措施保護我們的商業機密和未專利技術訣竅，包括與第三方簽訂保密協議，以及與僱員、顧問和顧問簽訂保密信息和發明協議，我們不能保證所有此類協議都已得到適當執行，第三方仍可獲得這一信息，或可能獨立地獲得這種或類似信息。

如果這些事件中有任何一件發生，或者我們失去了對我們的商業祕密或所有權的保護。技術訣竅，這個信息的值可能會大大減少。

第三方聲稱我們侵犯了他們的所有權，這可能會導致損害賠償責任，或阻止或拖延我們的發展和商業化努力。

生物技術工業的特點是經常就專利和其他知識產權提起訴訟。在我們開發產品候選產品的領域中，有許多由第三方擁有的美國和國外已頒發的專利和待決專利申請。隨着生物技術產業的擴大和專利的發放，我們的產品候選產品可能會受到第三方專利權侵犯的風險增加。由於專利申請是保密的，直到申請公佈，我們可能不知道第三方專利，可能會侵犯我們的產品候選商品化。此外，由於專利申請可能需要很多年才能發佈，因此可能會出現目前正在申請的專利，可能會導致我們的產品候選方可能會侵犯已頒發的專利。此外，識別可能與我們的技術有關的第三方專利權利也很困難，因為專利搜索是不完善的，因為專利之間的術語不同，數據庫不完整，而且難以評估專利主張的含義。第三方提出的任何專利侵權主張都將耗費時間，並可能：

∎

導致昂貴的訴訟；

S-40

雖然截至本招股説明書補充之日，還沒有第三方對我們提出專利侵權的主張，但其他人可能擁有專利權，這可能會阻止我們的產品候選方上市。任何與專利有關的法律訴訟，對我們要求損害賠償，並試圖禁止商業活動與我們的產品候選人或過程可能使我們承擔潛在的損害賠償責任，並要求我們獲得許可證，以繼續生產或銷售我們的產品候選人。我們無法預測我們是否會在任何這樣的行動中獲勝，或者任何這些專利所要求的任何許可都將以商業上可接受的條件提供，如果有的話。此外，我們不能確定我們可以重新設計我們的產品候選或程序，以避免侵權，如果必要的話。因此，在司法或行政程序中作出不利的決定，或未能取得必要的許可證，都可能使我們無法開發產品候選人並使其商業化，這可能損害我們的業務、財務狀況和經營結果。

我們的一些產品的專利保護和專利起訴可能依賴第三方。

雖然我們通常尋求獲得控制與我們的產品候選者有關的專利的起訴和維護的權利，但在某些情況下，與我們的產品候選者有關的平臺技術專利的申請和起訴活動可能由我們的許可人控制。例如，我們沒有權利根據與每個委員會、康奈爾大學和Virovek公司達成的協議，起訴和維護授權給我們的專利權，而且我們對這種申報和起訴活動的投入能力有限。如果這些許可人或我們未來的任何許可人未能適當地起訴和維護涉及我們的任何產品候選人或同伴診斷的專利的專利保護，我們開發和商業化這些產品候選人和同伴診斷的能力可能會受到不利影響，我們可能無法阻止競爭對手製造、使用和銷售競爭產品。

我們可能捲入保護或強制執行我們的專利或許可人的專利的訴訟，這可能是昂貴、耗時和不成功的。此外，如果在行政上或法庭上提出質疑，我們的專利可能被認定無效或不可執行。

不允許。在法律斷言無效和不可執行之後的結果是不可預測的。

S-41

即使以我們的利益解決，與我們知識產權有關的訴訟或其他法律程序也可能使我們承擔大量的費用，並可能使我們的技術和管理人員偏離他們的正常職責。此外，可以公開宣佈聽訊、動議或其他臨時程序或事態發展的結果，如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，則可能對我們普通股的價格產生重大不利影響。這種訴訟或訴訟可大大增加我們的業務損失，並減少可用於發展活動或今後任何銷售、銷售或分銷活動的資源。我們可能沒有足夠的財政或其他資源，足以進行有關的訴訟或訴訟。我們的一些競爭對手可能比我們更有效地承擔這些訴訟或訴訟的費用，因為他們擁有更多的財政資源。專利訴訟或其他訴訟程序的啟動和繼續所產生的不確定性可能會損害我們在市場上的競爭能力。

此外，由於在知識產權訴訟中需要大量的發現，我們的一些機密信息有可能在這類訴訟中被披露而受到損害。還可以公開宣佈聽訊、動議或其他臨時程序或事態發展的結果。如果證券分析師或投資者認為這些結果是負面的，它可能會對我們普通股的價格產生重大的不利影響。

最近的專利改革立法可能增加圍繞起訴我們的專利申請和執行或辯護我們已頒發的專利的不確定性和成本。

2011年月16日，萊希-史密斯美國發明法案(Leahy-Smith Act)簽署成為法律.。“萊希-史密斯法案”( leahy-Smith Act)對美國專利法進行了許多重大修改.。這些規定包括影響專利申請的起訴方式，也可能影響專利訴訟。特別是，根據萊希-史密斯法案，美國在3月份過渡到了第一個提交專利申請的發明人將有權申請專利的系統。允許第三方在美國專利組織頒發專利之前提交先前的技術，我們可能會參與授予後的程序，包括反對、推導、複審，黨際審查或干涉對我們的專利權或其他人的專利權提出質疑的程序。在任何此類提交、訴訟或訴訟中作出不利的確定，都會縮小我們專利權的範圍、可執行性或無效，這可能對我們的競爭地位產生不利影響。

我們可能無法通過收購和成功地獲得或維護產品候選者的必要權利。在執照裏。

我們目前擁有知識產權，通過來自第三方的許可和我們擁有的專利，開發我們的產品候選人。因為我們的程序可能需要使用

S-42

第三方擁有的所有權，我們的業務的發展很可能在一定程度上取決於我們的收購能力，在執照裏，或者使用這些專有權限。例如，我們的產品候選方可能需要具體的配方才能有效和高效地工作，而這些製劑的權利可能由其他人持有。我們可能無法獲得或許可內來自第三方的任何成分、使用方法、過程或其他第三方知識產權，我們認為這些都是我們產品候選方所必需的。第三方知識產權的許可和收購是一個競爭領域，一些比較成熟的公司也在推行我們認為具有吸引力的第三方知識產權的許可或收購戰略。這些老牌公司由於其規模、現金資源以及更強的臨牀開發和商業化能力，可能比我們具有競爭優勢。此外，認為我們是競爭對手的公司可能不願意向我們轉讓或許可我們的權利。我們也可能無法許可或獲得第三方知識產權的條款，使我們能夠作出適當的回報，我們的投資。

我們有時與美國和外國的學術機構合作，根據與這些機構的書面協議，加快我們的臨牀前研究或開發。通常，這些機構為我們提供了一種選擇，使我們可以通過談判獲得任何機構對合作產生的技術權利的許可。不管這樣的選擇，我們可能無法在指定的時間框架內或在我們可以接受的條件下協商一個許可證。如果我們不能這樣做，該機構可能會向其他方面提供知識產權，可能會阻礙我們執行我們的計劃的能力。

如果我們不能成功地獲得所要求的第三方知識產權的權利或保持我們現有的知識產權(br}權利，我們可能不得不放棄該計劃的發展，我們的商業和財務狀況可能會受到影響。

我們可能不遵守現有協議規定的任何我們的義務，根據這些協議，我們許可或以其他方式獲得知識產權或技術，這可能導致我們失去對我們的業務具有實質性意義的權利或技術。

知識產權許可對我們的業務至關重要，涉及複雜的法律、商業和科學問題。在我們從第三方獲得許可的知識產權方面可能會發生爭端，包括但不限於：

∎

許可協議賦予的權利範圍和其他與解釋有關的問題；

∎

我們的技術和程序在多大程度上侵犯了不受許可協議約束的許可人的知識產權；

∎

專利權和其他權利的再許可；

∎

我們在許可協議下的勤勉義務和哪些活動符合這些勤勉義務；

∎

發明的所有權和技術訣竅由我們單獨或與許可人和合作者共同創造或使用知識產權的結果；

∎

我們付款義務的範圍和期限；

∎

終止該協議時，我們的權利；及

∎

協議每一方的獨家義務的範圍和期限。

如果我們在知識產權和我們從第三方獲得的許可或獲得的其他權利方面的爭端妨礙或損害了我們以可接受的條件維持我們目前的許可安排的能力，我們可能無法成功地開發和商業化受影響的產品候選人。

S-43

正如生物技術和製藥業中常見的情況一樣，除了我們的僱員外，我們還聘請顧問協助我們開發我們的產品候選人。我們的許多僱員和顧問以前受僱於其他生物技術或製藥公司，包括我們的競爭對手或潛在的競爭對手，以前或可能曾向這些公司提供諮詢服務，或目前正在向這些公司提供諮詢服務。我們可能會受到指控，稱我們的公司、僱員或顧問無意中或以其他方式使用或披露了其前僱主或其前任或現任客户擁有的商業祕密或其他信息。可能有必要對這些索賠進行辯護。如果我們不能為任何這類索賠辯護，除了支付金錢損害外，我們還可能失去寶貴的知識產權或人員，這可能對我們的業務產生不利影響。即使我們成功地為這些索賠辯護，訴訟也可能導致大量費用，並分散我們的管理團隊的注意力。

我們可能會受到對我們的專利和其他知識產權的發明權或所有權的質疑。

我們也可能會受到聲稱，前僱員，合作者或其他第三方擁有我們的專利或其他知識產權的所有權利益。我們將來可能會受到所有權糾紛的影響，例如，由於顧問或參與開發我們產品候選人的其他人的義務相互衝突，可能有必要對這些和其他質疑發明權或所有權的主張進行辯護。如果我們不能為任何這類索賠辯護，除了支付金錢損害外，我們還可能失去寶貴的知識產權，例如寶貴知識產權的專屬所有權或使用權。這樣的結果可能對我們的業務產生重大的不利影響。即使我們成功地為此類索賠辯護，訴訟也可能導致大量費用，並分散管理層和其他僱員的注意力。

如果我們不為我們的產品候選人獲得專利期限延長和數據獨佔權，我們的業務可能會受到重大損害。

根據美國食品和藥物管理局(Fda)對我們產品候選產品的市場批准的時間、持續時間和具體情況，我們的一項或多項美國專利可能有資格根據1984的“藥品價格競爭和專利期限恢復法案”(哈奇-瓦克斯曼法案)獲得有限的專利期限恢復。“哈奇-瓦克斯曼法案”允許專利恢復期長達五年，作為對在產品開發和FDA監管審查過程中失去的專利期限的補償。然而，我們可能不會被給予延期，例如，沒有在適用的最後期限內申請，未能在相關專利到期之前提出申請，或以其他方式未能滿足適用的要求。此外，專利保護的適用期限或範圍可能小於我們的要求。如果我們不能獲得專利展期或恢復，或任何此類延長的期限小於我們的要求，我們的競爭對手可以獲得批准競爭產品後，我們的專利到期，我們的收入可能會減少，可能是實質性的。

如果我們的商標和商號沒有得到充分的保護，那麼我們可能無法在我們感興趣的市場上建立起名稱識別，我們的業務可能會受到不利影響。

我們的註冊或未註冊商標或商號可能會受到質疑、侵犯、規避或宣佈是通用的，或被裁定侵犯其他商標。我們可能無法保護我們對這些商標和商品名稱的權利，我們需要在我們感興趣的市場中建立起潛在的合作伙伴或客户之間的名稱識別。有時，競爭對手可能會採用與我們類似的商標或商標，從而妨礙我們建立品牌身份的能力，並可能導致市場混亂。此外，其他註冊商標或商標的所有者可能會提出可能的商標或商標侵權索賠，這些商標或商標包含我們的註冊或未註冊商標或商號的變體。從長遠來看，如果我們

S-44

無法建立基於我們的商標和商品名稱的名稱識別，那麼我們可能無法有效地競爭，我們的業務可能會受到不利的影響。我們執行或保護與商標、商業祕密、域名、版權或其他知識產權有關的專有權利的努力可能無效，可能導致大量費用和資源轉移，並可能對我們的財務狀況或業務結果產生不利影響。

美國專利法的改變可能會削弱專利的價值，從而損害我們保護產品候選人的能力。

正如其他生物製藥公司的情況一樣，我們的成功在很大程度上取決於知識產權，特別是專利。生物製藥行業的專利獲取和實施涉及到高度的技術和法律複雜性。因此，獲取和執行生物製藥專利是昂貴的、耗時的，並且具有內在的不確定性。此外，國會可能通過對我們不利的專利改革立法。近年來，最高法院對若干專利案件作出裁決，要麼縮小某些情況下的專利保護範圍，要麼在某些情況下削弱專利所有人的權利。除了我們今後獲得專利的能力越來越不確定之外，這些事件的結合也造成了專利一旦獲得後的值方面的不確定性。根據美國國會、聯邦法院和USPTO的決定，有關專利的法律和法規可能會以不可預測的方式發生變化，從而削弱我們獲得新專利或強制執行我們今後可能獲得的現有專利和專利的能力。

我們可能無法在全世界保護我們的知識產權。

雖然我們已經針對我們的領先產品頒發了專利，並針對我們在美國和其他國家的產品候選人提出了專利申請，但我們在世界各地所有國家的其他產品候選人的專利申請、起訴和辯護都是非常昂貴的，而且我們在美國以外的一些國家的知識產權可能比美國的知識產權範圍更小。此外，一些外國法律也是如此。各國保護知識產權的程度與美國聯邦和州法律不同。因此，我們可能無法阻止第三方在美國以外的所有國家實施我們的發明，也無法在美國或其他司法管轄區銷售或進口我們的發明產品。競爭對手可以在我們沒有獲得專利保護的司法管轄區使用我們的技術來開發自己的產品，此外，還可以將侵犯權利的產品出口到我們有專利保護但執行力度不如美國的地區，這些產品可能會與我們的產品候選者競爭，我們的專利或其他知識產權可能不足以阻止它們競爭。

許多公司在保護和捍衞外國法域的知識產權方面遇到了重大問題。某些國家的法律制度，特別是某些發展中國家的法律制度，不贊成執行專利和其他知識產權保護，特別是與生物製藥有關的知識產權保護，這可能使我們難以制止侵犯專利或銷售競爭產品的行為，因為這一般侵犯了我們的專利權利。在外國法域執行我們專利權的程序可能會造成大量費用，轉移我們對業務其他方面的努力和注意力，可能會使我們的專利面臨失效或狹義解釋的風險，我們的專利申請有可能不頒發，並可能促使第三方對我們提出索賠。我們不得在任何訴訟中勝訴，如果有的話，所判的損害賠償或其他補救辦法可能不具有商業意義。因此，我們在世界各地實施知識產權的努力可能不足以從我們開發或許可的知識產權中獲得重大的商業優勢。

S-45

我們知道第三方擁有的專利權可以被解釋為涵蓋了我們的領先產品的某些方面。專利持有人有權阻止他人制造、使用或銷售含有專利成分的藥物，而該專利仍在力之下。雖然我們相信第三方專利權不會影響我們計劃中的開發、監管許可，以及我們產品候選產品的最終營銷、商業生產和銷售，但我們不能保證這將是的情況。在每一種情況下，有關的專利在我們期望在商業上引進這樣的產品候選之前就到期了。此外，美國專利法對哈奇-瓦克斯曼的豁免允許在臨牀試驗和其他目的中使用所有化合物，這些用途與獲得FDA批准的藥品有關，這些藥品只有在專利期滿後才能出售，因此我們在這些產品中使用我們的候選產品。FDA相關活動不侵犯任何專利持有人的權利。然而，如果專利持有人在該專利持有人的專利到期前就與FDA許可無關的活動向我們提出其權利主張，我們的主要產品候選產品的開發和最終銷售可能會被大大推遲，我們可能會承擔專利侵權訴訟的辯護費用和專利期滿前期間的潛在損害賠償責任。

S-46

如果我們今後不能保持對財務報告的適當和有效的內部控制，我們根據美國公認的會計原則(美國公認會計原則)編制準確和及時的綜合財務報表的能力就會受到損害，這可能損害我們的經營業績、投資者對我們的看法，從而損害我們普通股的價值。

根據2002薩班斯-奧克斯利法案(薩班斯-奧克斯利法案)第404條，我們的管理層必須報告我們對財務報告的內部控制的有效性。當我們失去新興成長型公司的地位時，除非我們已經成為一家較小的報告公司，否則我們的獨立註冊公共會計師事務所也將被要求證明我們對財務報告的內部控制的有效性，相關的報告也將被列入我們向SEC提交的年度報告中。然而，只要我們仍然是一家新興的增長公司，我們就打算利用符合這些標準的公司可以從這些審計員認證要求中獲得的豁免。Sarbanes-Oxley節404遵從性要求很複雜，需要大量文檔、測試和可能的補救。如果我們(或我們的審計員必須評估和證明我們對財務報告的內部控制的有效性)無法得出我們對財務報告的內部控制是有效的，投資者可能對我們的財務報告失去信心，我們普通股的交易價格可能下降。

雖然我們已確定，我們對財務報告的內部控制在2016年月31已生效，但我們不能向您保證，今後我們對財務報告的內部控制不會有重大缺陷。如果不對財務報告保持內部控制，就會嚴重影響我們準確報告財務狀況、業務結果或現金流量的能力。如果我們不能斷定我們對財務報告的內部控制是有效的，或者如果我們的獨立註冊公共會計師事務所確定我們對財務報告的內部控制存在重大缺陷，我們就可能失去投資者對我們財務報告的準確性和完整性的信心，我們普通股的市場價格可能下降，我們可能會受到納斯達克股票市場、證券交易委員會或其他監管機構的制裁或調查。不執行和維持對財務報告的有效內部控制，包括未能糾正我們或我們的審計員所查明的任何重大弱點，也可能限制我們今後進入資本市場的機會。

我們普通股的交易價格一直並且可能繼續高度波動，購買我們普通股的人可能會遭受巨大的損失。

我們的股票價格一直並且很可能會繼續波動。整個股票市場，特別是生物技術公司的市場，經歷了極大的波動，而這種波動往往與特定公司的經營業績無關。我們普通股的市場價格可能受到許多因素的影響，包括上文討論的因素和其他因素，例如：

∎

我們關於進一步發展的計劃ADVM-043， ADVM-053，或ADVM-022；

∎

我們在未來計劃的任何臨牀試驗中登記病人的能力；

∎

我們能夠為我們的產品候選人獲得監管批准，以及延遲或未能獲得此類批准；

∎

任何臨牀試驗的結果，以及我們的競爭對手或我們市場部門其他公司的試驗結果；

∎

美國和外國的監管發展；

∎

我們的財務業績或那些被認為與我們相似的公司的財務業績的變化；

∎

醫療支付系統結構的變化，特別是鑑於目前美國醫療體系的改革；

S-47

此外，在生物科技和製藥公司股價波動的情況下，股東過去曾對這些公司提起集體訴訟，並對我們提起了類似的訴訟。這類訴訟會使我們付出大量費用，轉移管理層的注意力和資源，從而對我們的業務、財務狀況和經營結果產生重大的不利影響。

我們和我們的某些前任官員在所謂的證券集體訴訟中被指定為被告。這些和任何額外的證券訴訟，可能造成重大損失，並可能轉移管理層的時間和注意力從我們的業務。

在2015年月15日，我們宣佈頂線我們的2a期臨牀試驗結果艾娃-101。在2015，三起所謂的證券集體訴訟在美國加州北部地區法院提起，將我們和我們的某些前任官員指名為被告。這些訴訟聲稱被告違反了經修正的“1934證券交易法”(“交易法”)和經修正的“1933證券法”(證券法)，並指控被告作出了重大虛假和誤導性陳述，並遺漏了據稱與第2a期臨牀試驗有關的重要信息。Ava-101的前景艾娃-101。原告要求賠償未指明的損害賠償、律師費和其他費用，每一項都代表購買或以其他方式購買我們在2014至2015年間公開交易的證券的一類個人和實體。有可能就這些同樣的事項提出更多的訴訟，並將我們和/或我們的官員和董事指名為被告。

另外，在2015月份，對我們，我們的董事，我們2015年1月13日的承銷商，提起了一場可能的證券集體訴訟，跟進在加州高等法院為聖馬特奧縣舉行的公開發行股票，以及我們的兩名機構股東。跟進在股票發行中，被告違反了“證券法”，據稱作出了重大的虛假和誤導性陳述，並據稱遺漏了與第2a期臨牀試驗有關的重要信息。Ava-101的前景艾娃-101。該申訴要求賠償和撤銷賠償、律師費和其他費用。

2017年3月，我們達成了一項協議，以解決所稱的訴訟。建議的賠償總額為1300萬美元，其中100萬美元將由我們提供，以支付我們對承保人的賠償義務，其餘部分將由我們的保險人提供。2017秋季向股東發出了結算通知，沒有任何股東反對和解。2018，聖馬提奧高等法院作出判決，

S-48

令最終批准了和解，並在2月份，美國地區法院駁回了聯邦綜合行動的偏見。如果解決辦法不能生效，訴訟將在上訴或其他情況下恢復，則訴訟的不利後果可能造成重大損害。我們和被告已經並繼續否認行動中指稱的每一項和所有指控，而解決辦法沒有對任何被告作出或反映任何承認過失、不法行為或責任的行為。如果在和解方面得不到法院的最後批准，否則和解就無效，而且訴訟恢復，則訴訟的不利結果可能造成重大損害。

目前的證券訴訟和未來任何這類訴訟都會導致管理層注意力和資源的轉移，這可能會對我們的業務產生不利的影響。對我們的管理層來説，監督和維護法律行動是很費時的，並且削弱了我們完全專注於我們的商業活動的能力。

我們的季度經營業績可能會大幅波動。

我們預計我們的經營業績會受到季度波動的影響。我們的淨虧損和其他經營業績將受到許多因素的影響，包括：

∎

與我們的臨牀試驗和發展計劃相關的費用水平的變化；

∎

增加或終止臨牀試驗；

∎

可能涉及的知識產權侵權訴訟；

∎

影響產品候選產品的監管發展；

∎

我們執行任何合作、許可或類似安排，以及根據這些安排我們可能作出或收到的付款的時間；

∎

基於股票的補償補助金的性質和條件；以及

∎

以公允價值記錄的衍生工具。

如果我們的季度經營業績低於投資者或證券分析師的預期，我們普通股的價格可能會大幅下跌。此外，我們的經營業績的任何季度波動，反過來也可能導致我們的股票價格大幅波動。

如果我們出售普通股或可轉換為我們普通股的股份或可在未來融資、許可或合作安排中行使我們普通股的股份，或根據我們在市場上的銷售協議購買或增持股票，股東可能會立即遭到稀釋，因此，我們的股票價格可能會下降。

在此之前，如果我們能夠創造大量產品收入，我們期望通過提供股權、許可、合作或類似安排、贈款和債務融資來滿足我們的現金需求。我們沒有任何承諾的外部資金來源。因此，我們可以不時發行更多的普通股或可轉換為或可行使的證券的普通股，我們的普通股。我們在表格S-3上向SEC提交了一份通用的貨架登記表，該表格於2017年8月22日宣佈生效，根據該聲明，我們登記出售我們的普通股、優先股、債務證券、認股權證和/或單位的任何組合中的1.5億美元，並不時按我們可能確定的價格和條款，包括根據我們與考恩達成的銷售協議可供發行的普通股至多5000萬美元。根據銷售協議，我們可以根據我們的自由裁量，不時提供和出售我們的普通股股票，其總髮行價高達5，000萬美元，通過我們的銷售代理考恩(Cowen)。根據銷售協議，Cowen可以根據“證券法”第415條的規定，以法律允許的任何方式出售股票。我們隨時可能尋求籌集更多資金。如果我們通過出售股本或可轉換債券來籌集額外資本，您的所有權利息將

S-49

被稀釋，這些證券的條款可能包括清算或其他優惠，對您作為我們普通股持有人的權利產生不利影響。如果有債務融資，則可能涉及協議，其中包括限制或限制我們採取具體行動的能力的盟約，例如增加債務、作出資本支出或宣佈股息或其他分配。此外，在收購中，我們可能會發行普通的股票作為考慮。例如，在2016年5月，我們向Annapurna的股東發行了我們普通股的14，087，246股，作為對安納普爾納公司所有流通股的考慮。如果我們發行普通股或可轉換為普通股的證券，我們的普通股持有人將經歷更多的稀釋，因此我們的股票價格可能會下跌。

如果我們通過許可、合作或類似安排籌集額外資金，我們可能不得不放棄對我們的技術、未來收入來源、研究和開發項目或產品候選人的寶貴權利，或者以可能對我們不利的條件授予許可證。如果我們無法在需要時通過股本或債務融資或其他安排籌集額外資金，我們可能需要推遲、限制、減少或終止我們的產品開發或今後的商業化努力，或授予開發和推銷我們本來更願意開發和推銷的產品候選人的權利。

根據我們的租船文件和特拉華州的法律，反收購條款可能會使我們的收購變得更加困難，這對我們的股東可能是有利的，而且可能會阻止我們的股東試圖更換或撤換我們的現有管理層。

我們修訂和重述的公司註冊證書和修訂及重訂的附例中的條文，可能會延遲或阻止我們的收購或我們的管理方式的改變。這些規定包括：

∎

(一)批准發行未經股東批准的可以設定條件的、未經股東批准可以發行的無記名空白支票的優先股；

∎

股東解除董事職務的限制；

∎

交錯董事會；

∎

禁止以書面同意的方式採取股東行動，從而要求所有股東行動都必須在我們的股東會議上採取；

∎

消除股東召開股東特別會議的能力；

∎

我們的董事會能夠加速將未償還的期權授予、限制性股票單位或其他股權獎勵轉歸到某些交易中，從而改變控制權；以及

∎

為董事會選舉提名或提出可在股東會議上採取行動的事項規定預先通知要求。

我們不打算對我們的普通股支付紅利，因此，你們能否從你們的投資中獲得回報，將取決於我們普通股價格的升值(如果有的話)。

我們目前預計我們將保留未來的收益

S-50

我們是一家新興的成長公司，正如就業法案中所定義的那樣。只要我們繼續是一家新興的成長型公司，我們就可以利用適用於其他非新興成長型公司的上市公司不受各種報告要求的豁免，包括不需要遵守薩班斯-奧克斯利法案第404節的審計師認證要求，減少關於高管薪酬的披露義務，以及我們的定期報告和代理聲明，以及不受約束的不具約束力的諮詢的要求。投票決定高管薪酬和股東批准任何以前未獲批准的金降落傘付款。我們可以成為一家新興的成長公司，直到2019財政年度的最後一天，，儘管情況可能會導致我們更早地失去這種地位，包括如果我們成為一個大的加速提交人(在這種情況下，我們將不再是一個新興公司，從我們成為一個大的加速提交者之日起，通常，如果在一個財政年度結束時，除其他外，市場就會出現 )。持有的普通股價值非聯營在我們最近一季完成的第二財季最後一個營業日超過7億美元，如果我們在任何財政年度的年總收入總額達到10億美元或更多(在這種情況下，我們將不再是一個新興的增長公司在該財政年度的12月31日)，或者如果我們發行的超過10億美元不可兑換在此之前的任何三年裏，債務(在這種情況下，我們就不再是一家新興的成長型公司)。即使在我們不再符合一家新興的增長公司的資格之後，我們仍可以成為一家規模較小的報告公司，這將使我們能夠利用許多相同的豁免，不受披露要求，包括不需要遵守Sarbanes-Oxley第404節的審計員認證要求，以及減少了有關高管薪酬和定期報告及代理報表的披露義務。我們無法預測投資者是否會發現我們的普通股缺乏吸引力，因為我們可能依賴這些豁免。如果一些投資者認為我們的普通股吸引力不高，我們的普通股可能會出現一個不那麼活躍的交易市場，而我們的股票價格可能會更不穩定。

由於作為一家上市公司運作，我們已經並將繼續承擔大量增加的費用，我們的管理部門將大量時間用於新的合規倡議。

作為一家上市公司，我們已經並將繼續承擔大量的法律、會計和其他費用。我們受“外匯法”的報告要求，除其他外，我們必須向SEC提交關於我們的業務和財務狀況的年度、季度和當前報告。此外， Sarbanes-Oxley以及SEC和納斯達克全球市場通過的執行Sarbanes-Oxley規定的規則對上市公司提出了重大要求，包括要求建立和維持有效的披露和財務控制以及公司治理做法的改變。此外，根據2010“多德-弗蘭克華爾街改革和消費者保護法”，美國證交會在這些領域通過了更多的規則和條例，例如，當我們不再是一家新興的成長型公司時，必須對薪酬和投票要求進行強制性規定。股東積極行動、目前的政治環境以及目前政府的高度幹預和管制的改革可能導致大量新的條例和披露義務，這可能導致更多的遵守費用，並影響我們以目前無法預料的方式經營業務的方式。

S-51

適用於上市公司的規則和條例大大增加了我們的法律和財務合規成本，使一些活動更加耗時和昂貴。如果這些要求轉移了我們管理層和工作人員對其他商業問題的注意力，它們可能對我們的業務、財務狀況和業務結果產生重大的不利影響。增加的成本會減少我們的淨收入或增加我們的淨虧損，並可能要求我們降低業務的其他方面的成本，或提高我們的產品或服務的價格。例如，我們期望這些規則和條例會使我們獲得董事和高級人員責任保險變得更加困難和昂貴，我們可能需要承擔大量的費用來維持。同樣的或類似的情況。這些要求的影響也會使我們更難吸引和留住合格的人擔任我們的董事會、董事會委員會或執行官員。

如果證券或行業分析師不發表我們的研究報告或報告，或發表不利的研究報告或我們的業務報告，我們的股票價格和交易量可能會下降。

我們普通股的交易市場將部分取決於證券或行業分析師公佈有關我們、我們的業務、我們的市場或我們的競爭對手的研究和報告。如果一位或多位分析師下調我們的股票評級，我們的股價可能會下跌。如果這些分析師中有一人或多人停止報道我們，或不定期發表關於我們的報告，我們的股票利息就會下降，這可能導致我們的股票價格或交易量下降。

最近通過的全面税制改革法案可能會對我們的商業和財政狀況產生不利影響。

2017年月22日，特朗普總統簽署了新法案，對經修正的1986國税法進行了重大修改。新頒佈的聯邦所得税法，除其他外，包含了對公司税收的重大修改，包括採用統一的21%的公司税率，將利息費用的税收扣除限制在調整後的收益的30%(某些小企業除外)，限制在從12月31，2017至80%的納税年度開始的課税年度產生的淨營業損失的扣除，以及取消這種收入的結轉。淨營業損失，對離岸收益一次徵税，不論是否被遣返，將受控制的外國公司的某些收入列入美國聯邦應税收入，對某些新投資立即扣減，而不是隨着時間的推移而扣除折舊費用，修改或取消許多業務扣減額和抵免額 (包括對某些測試中發生的臨牀試驗費用減少營業税抵免)。治療罕見疾病或疾病的藥物，一般稱為孤兒藥物。儘管降低了公司所得税税率，但新的聯邦税法的總體影響是不確定的，我們的業務和財政狀況可能受到不利影響。此外，目前還不確定各州是否和在多大程度上符合新頒佈的聯邦税法。這一税制改革對我們普通股持有者的影響也是不確定的，可能會產生不利影響。投資者應就這項立法以及投資或持有我們普通股可能產生的税收後果與其法律和税務顧問進行協商。

我們使用淨營業虧損結轉和其他税收屬性的能力可能受到代碼的限制。

我們在歷史上遭受了巨大的損失，預計在不久的將來也不會盈利，而且我們可能永遠也無法實現盈利。在我們繼續產生應納税損失的範圍內，未使用的損失將結轉，以抵消未來的應納税收入(如果有的話)，直到這些未使用的損失到期為止。截至2016年月31，我們有美國聯邦淨營運虧損(NOL)結轉約2，200萬美元，以抵消未來的聯邦收入。從2036開始，Nols在不同年份到期。截至2016年月31，我們還擁有美國國家NOL公司大約670萬美元的轉帳，以抵消未來的州收入。美國國家NOL在2036開始的不同年份到期。在2016年月31，我們也有大約2，560萬美元的外國淨額。

S-52

根據新頒佈的聯邦所得税法，在2018和今後幾年發生的聯邦NOL可以無限期地結轉，但這種聯邦淨經營NOL的扣減是有限的。目前還不確定各州是否和在多大程度上符合新頒佈的聯邦税法。此外，根據“守則”第382條，我們在任何應課税年度使用NOL 結轉或其他税收屬性(如研究税抵免)的能力可能受到限制，如果我們經歷所有權變化，一般情況下，如果一個或多個股東或擁有至少5%股份的股東的股票所有權累計增加50%以上，則會發生第382節的所有權變動。公司在規定的測試期內對其股票進行註冊。州税法也可以適用類似的規定。在我們於2016年5月收購安納普爾納公司時，我們確定聯邦和州的某些NOL受到嚴重限制，因此我們從我們的遞延税資產中刪除了大量NOL。此外，我們可能會經歷所有權的變化，因為這次提供，未來的產品或其他的變化，我們的股票所有權。因此，在我們的財務報表中提出的NOL和研究及信用結轉的數額可能是有限的，並且可能過期未用。

與此次發行相關的風險

管理層對此次發行所得收益的使用將有廣泛的酌處權，我們可能無法有效地使用這些收益。

我們的管理層將在運用這次發行的淨收益方面擁有廣泛的酌處權，並且可以以不改進我們的業務結果或提高我們普通股價值的方式使用收益。如果我們不能有效地運用這些資金，可能會對我們的業務產生重大的不利影響，並導致我們的普通股價格下跌。

如果你在這次發行中購買普通股，你的投資將立即被稀釋。如果我們在未來的籌資交易中發行額外的股票證券，您將經歷進一步的稀釋。

本次發行中普通股的購買者將支付超過我們普通股每股有形賬面淨值的每股價格。如果你在這次發行中購買我們普通股的股份，你將立即經歷每股2.33美元的稀釋，這代表了上市價格與我們的調整後的每股有形賬面淨值之間的差額。請參閲下面題為“稀釋”的部分，以更詳細地説明如果您在此發行中購買普通股將招致的稀釋。

此外，我們還有大量股票期權、認股權證和限制股未發行。在股票期權或認股權證已經行使或可能行使、限制性股票單位轉讓或其他股份發行的情況下，你可能會經歷進一步的稀釋。

如果我們在未來的籌資交易中發行更多的股票證券，你可能會遭遇進一步的稀釋。

為了籌集更多的資本，我們將來可能會提供我們普通股的額外股份或其他可轉換為或可兑換的證券，其價格可能與本次發行的每股價格不同。在任何其他發行的股票中，我們可以以低於投資者在本次發行中所支付的每股價格的價格出售股票或其他證券，今後購買股票或其他證券的投資者可以享有優於現有股東的權利。在未來交易中，我們出售額外普通股或可轉換或可交換為普通股股票的每股價格可能高於或低於投資者在本次發行中支付的每股價格。此外，行使未清償的股票期權和認股權證，以及限制股票單位的歸屬，可能會進一步稀釋你的投資。

S-53

本招股説明書中的一些陳述、隨附的招股説明書、以參考方式併入的文件以及我們授權用於本次發行的任何免費書面招股説明書，都是經修正的“1933證券法”第27A條和經修正的“1934證券交易法”第21E條所指的前瞻性陳述。這些陳述是基於我們目前對我們的業務和行業的預期、假設、估計和預測，涉及已知和未知的風險、不確定性和其他因素，這些因素可能導致我們公司或我們的行業的結果、活動水平、績效或成就與未來的任何結果、活動水平、績效或成就在前瞻性聲明中表達或暗示的或設想的顯著不同。前瞻性發言可能包括但不限於以下方面的聲明：

∎

啟動，進展，時間，成本和結果的臨牀前研究和任何臨牀試驗，我們的產品候選；

∎

我們的能力，進一步提高我們的過程開發能力和病毒載體技術；

∎

監管申請和批准的時間或可能性；

∎

我們計劃探索我們的基因治療平臺在眼科和罕見疾病的其他適應症中的潛在應用；

∎

我們對產品的臨牀有效性、安全性和耐受性的期望；

∎

我們的商業化、營銷和製造能力及策略；

∎

產品候選產品的定價和報銷，如獲批准；

∎

我們對產品潛在市場規模的期望；

∎

我們的知識產權地位；

∎

我們的戰略協作的潛在好處，我們的戰略協作計劃，以及我們在戰略安排方面的計劃和能力；

∎

與我們的競爭對手和我們的工業有關的發展和預測；

∎

根據“就業法”，我們對我們將成為一家新興的新興成長型公司的時間抱有期望；

∎

我們對開支、未來收入、資本需求和額外融資需求的估計；

∎

(B)使用本發行的收益；及

∎

任何產品的安全性、有效性和預期的開發時間表和商業潛力。

在某些情況下，您可以通過術語來識別前瞻性語句，例如，可能、將、應該、應該、可以，將、預期、計劃、預期、預期、估計、項目、技術預測、技術潛力和類似的表達式識別前瞻性語句。這些聲明反映了我們目前對未來事件的看法，是基於假設，受到風險和不確定因素的影響。鑑於這些不確定因素，您不應過度依賴這些前瞻性聲明。我們更詳細地討論了這些風險中的許多，包括本招股説明書補充中所載的標題下的風險因素，以及我們可能授權與此提供有關的任何免費書面招股。此外，這些前瞻性聲明僅代表我們的估計和假設，直到包含適用聲明的文件的日期為止。除非法律要求，否則我們沒有義務更新或修改任何前瞻性聲明，以反映新的信息或未來的事件或發展。因此，你不應該認為我們的沉默隨着時間的推移意味着實際事件是根據這些前瞻性的陳述所表達或暗示的。您應閲讀本招股説明書增訂本及隨附招股説明書。

S-54

連同我們向SEC提交的以參考方式合併的文件，以及任何我們可能授權使用的免費招股説明書，與此完全有關，並瞭解到我們未來的實際結果可能與我們預期的大不相同。我們對上述文件中的所有前瞻性聲明進行了這些警告聲明的限定.

此外，我們認為不一致的陳述和類似的陳述反映了我們對有關問題的信念和意見。這些聲明是根據我們在本招股説明書補編之日所掌握的資料作出的，雖然我們認為這些資料是這種聲明的合理基礎，但這種資料可能是有限的或不完整的，我們的聲明不應被解讀為表明我們已對所有可能獲得的有關資料進行了詳盡的調查或審查。這些陳述本身是不確定的，並告誡投資者不要過分依賴這些陳述。

S-55

截至2017年月30，我們的有形帳面淨值約為176.0，000美元，合每股4.04美元。每股有形帳面淨值是根據我們的有形資產總額減去負債總額除以我們截至2017年月30日已發行普通股的股份數來確定的。每股有形賬面淨值的稀釋是指在這次發行中購買普通股的人支付的每股金額與這次發行後我們普通股每股的有形賬面價值淨額之間的差額。

在以每股6.75美元的公開發行價格出售我們普通股的888.900股後，在扣除承保折扣和佣金以及我們應支付的估計發行費用後，截至2017年月30，我們的有形淨資產價值將為231.9美元，即每股普通股4.42美元。這意味着我們現有股東的每股有形賬面淨值立即增加0.38美元，而新投資者的每股有形賬面淨值立即稀釋2.33美元。下表説明瞭按每股計算的稀釋率：


公開發行每股價格			$	6.75
截至#date0#9月30日每股有形帳面淨值	$	4.04
由於投資者購買我們的普通股，每股有形淨資產增加		0.38

經調整後每股有形帳面淨值				4.42

向購買本公司普通股的投資者每股稀釋			$	2.33

上述討論和表格沒有考慮到新投資者在行使承銷商選擇權時可能出現的進一步稀釋，即在本招股説明書補充之日起30天內購買至多1，333，335股股票，或行使其他未償期權和認股權證，其每股行使價格低於公開發行價格。如果承銷商充分行使購買更多股份的選擇權，我們在2017年9月30日的有形賬面淨值在這次發行生效後將是約240.3美元，或每股約4.47美元，這意味着對在本次發行中購買普通股的新投資者而言，每股將立即稀釋2.28美元。

發行後將發行的普通股數量是根據截至2017年月30日的流通股數計算的。作為該日的，我們有43，517，412股已發行普通股，其中不包括：

∎

截至2017年9月30日，已發行普通股基礎期權7，370，289股，加權平均行使價格為每股4.52美元；

∎

9萬股普通股認股權證，截至2017年月30已發行，加權平均行使價格為每股6.77美元；

∎

(二)截至2017年月三十日止，在已發行的限制股票單位轉歸後發行的普通股2，468，176股；及

∎

截至2017，09月30日，根據我們的股權激勵計劃，可用於未來贈款的普通股有2，632，691股。

有關2017年月31已發行股票的信息，以及根據我們與考恩的銷售協議和我們的股權計劃於2018發行的股票，請參閲招股説明書補充摘要S-4.

S-57

此外，即使我們認為我們有足夠的資金來進行目前或未來的經營計劃，但我們也可能會因市場情況或策略性的考慮而選擇籌集額外資金。如果通過出售股票或可轉換債務證券籌集更多的資本，發行這些證券可能會進一步稀釋我們的股東。

S-58


	截至2017年月30
	實際			如調整後
	(未經審計)
	(單位：千，除外) 共享數據)
現金、現金等價物和短期投資	$	186,642		$	242,492

股東權益：
優先股，面值0.0001美元；5，000，000股授權股票，未發行和未發行股票，實際並經調整
普通股，票面價值0.0001美元；經核準的300，000，000股；已發行和已發行並已發行並已發行的股票43，517，412股，實際；		5			6
額外已付資本		420,811			476,660
累計其他綜合損失		(551	)		(551	)
累積赤字		(239,273	)		(239,273	)

股東總數		180,992			236,842

總資本化	$	180,992		$	236,842

發行後將發行的普通股的數量是根據截至2017年月30為止的流通股的數量計算的。截至該日，我們已發行的普通股有43 517 412股，其中不包括：

∎

截至2017年9月30日，已發行普通股基礎期權7，370，289股，加權平均行使價格為每股4.52美元；

∎

9萬股普通股認股權證，截至2017年月30已發行，加權平均行使價格為每股6.77美元；

∎

(二)截至2017年月三十日止，在已發行的限制股票單位轉歸後發行的普通股2，468，176股；及

∎

截至2017，09月30日，根據我們的股權激勵計劃，可用於未來贈款的普通股有2，632，691股。

有關2017年月31已發行股票的信息，以及根據我們與考恩的銷售協議和我們的股權計劃於2018發行的股票，請參閲招股説明書補充摘要S-4.

S-59

下面的摘要描述了美國聯邦所得税的主要後果，我們在這次發行中收購、擁有和處置我們的普通股。非美國持有者(如下所定義)。這一討論並不是對所有可能的美國聯邦所得税相關後果的全面分析，也不涉及可能與以下方面相關的外國、州和地方後果非美國持有者根據他們的特殊情況，也不涉及除所得税以外的美國聯邦税收後果(如贈與税和遺產税)。與下文所述規則不同的特殊規則可能適用於非美國根據經修正的“1986國內收入法”(“守則”)受到特殊待遇的持有人，如金融機構、保險公司，免税各組織，經紀商和證券交易商、美國僑民、受控制的外國公司、消極的外國投資公司、積累收益以避免美國聯邦所得税的公司、在美國境外組建的公司、任何州或哥倫比亞特區，但為美國聯邦税收目的而被視為美國收入納税人的人、持有我們普通股的人作為跨跨、套期保值、轉換交易、合成證券或綜合投資或綜合投資的一部分。其他減少風險戰略，通過行使期權或以其他方式作為補償獲得我們普通股的人，對淨投資收入、合夥關係和其他方面應繳納替代最低税或聯邦醫療保險繳款税的人過路實體或安排，以及這種的投資者過路實體或安排。這類非美國建議持有者諮詢自己的税務顧問，以確定可能與其相關的美國聯邦、州、地方和其他税收後果。此外，下文的討論是根據“守則”的規定，以及截至本條例之日根據“國庫條例”作出的裁決和司法決定，並可廢除、撤銷或修改這些當局，也許是追溯性的，以便產生不同於下文討論的美國聯邦所得税後果。我們沒有要求美國國税局就以下摘要中所作的聲明和結論作出裁決，也無法保證國税局會同意這些聲明和結論。本討論假設非美國持有我們的普通股，作為一種資本資產，在代碼第1221節的意義下(通常是為投資而持有的財產)。

考慮到根據這一提議購買我們的普通股的人，應根據他們的特殊情況以及根據任何其他徵税管轄範圍的法律產生的任何後果，包括任何州、地方或外國税收後果，就美國聯邦收入、財產和其他税收後果徵求他們自己的税務顧問的意見。

為本討論的目的，a非美國就美國聯邦所得税而言，Holder是普通股的受益所有者，既不是美國股東，也不是合夥企業(或其他實體，不論其組織或組成地點如何，都被視為美國聯邦所得税的合夥企業)。美國股東是指我們的普通股的受益所有人，為美國聯邦所得税的目的，以下任何一種：

∎

是美國公民或居民的個人；

∎

在美國、其任何州或哥倫比亞特區內或根據美國法律設立或組織的公司或其他實體，作為美國聯邦所得税目的的公司；

∎

不論其來源如何，其收入均須繳納美國聯邦所得税的財產；或

∎

如果信託(1)受美國國內法院的主要監督，且一名或多名美國人有權控制信託的所有重大決定，或(2)根據適用的美國財政部條例，具有有效的選舉作為美國人對待。

S-60

如果有的話，在我們的普通股上分發給非美國在按美國聯邦所得税原則確定的從我們的當前或累積收益和利潤中得到的情況下，持有者一般將構成美國税收的紅利，並將按適用的所得税條約規定的30%的税率或較低的税率扣繳税款，但須根據下文關於外國帳户的討論進行討論。為減少條約規定的扣繳率，a非美國一般情況下，霍爾德將需要向我們提供一個正確執行的國税局。表格W-8 BEN(就個人而言)或國税局表格W-8 BEN-E(如屬實體)，或其他適當的表格，包括美國納税人的識別號碼，或在某些情況下，外國税務識別號碼，並證明非美國持有人根據該條約享有福利的權利。本證明必須在支付股息之前提供給我們或我們的支付代理，並且必須定期更新。如屬非美國作為一個實體的持有人、財政部條例和相關的税務條約規定了規則，以確定為確定税務條約的適用性，股息是否將被視為支付給該實體或對該實體有利害關係的人。如果非美國持股人通過金融機構或其他代表持有人持有股票，持有人必須向該代理人提供適當的文件。持有人的代理人將被要求提供證明給我們或我們的付款代理，直接或通過其他中介。如果您有資格根據所得税條約申請降低美國聯邦預扣税税率，並且沒有及時提交所需的證書，則您可以通過及時向國税局提出適當的退款申請，獲得扣繳的任何超額金額的退款或抵免。

一般情況下，我們無須就支付給非美國與非美國持有人在美國境內從事貿易或業務(如有適用所得税條約的要求，則可歸因於該持有人在美國維持的常設機構)，如果執行得當的國税局表格W-8 ECI，説明股利是如此相關的，在支付股息之前，向我們提供(如果股票是通過金融機構或其他代理人持有，則提供給該代理人)。一般來説，這種有效的關聯股息將按適用於美國居民的正常累進税率徵收美國聯邦所得税。公司非美國獲發有效關聯股息的持有人，亦須繳付額外的分行利得税，在某些情況下，須向公司徵收30%的税率(或適用條約所指明的較低税率)。非美國持有人的收益與利潤有效相連，但須作某些調整。非美國持有者應就任何可能規定不同規則的適用所得税條約徵求税務顧問的意見。

如果我們的普通股的分配超過了我們目前和累積的收益和利潤，它們將首先減少非美國持有人在我們的普通股中調整的基礎，但不低於零，然後將被視為任何超額的收益，並按照下一節中描述的從出售或其他普通股處置中實現的收益的相同方式徵税。

我國普通股配置收益

根據下文關於備份扣繳款和外國賬户的討論，非美國持有人一般不會因出售或以其他方式處置我們的普通股而獲得的收益而徵收美國聯邦所得税，除非(A)該收益實際上與該持有人在美國的貿易或業務有關(如果適用的所得税條約要求，則可歸因於該持有人在美國維持的常設機構)；(B)非美國持有人是非居民的外國人，在處置的應税年度內在美國逗留183天或以上，並滿足某些其他條件；或(C)我們是或曾經是美國不動產控股公司，在代碼 897(C)(2)所指的較短時間內任何時候均為美國不動產控股公司。五年該產權處置前的期間或該等持有人的

S-61

持有期。一般來説，如果美國房地產權益至少佔我們業務資產的一半(按公允市場價值計算)，我們將是一家美國房地產控股公司。我們相信，我們過去不是，現在也不是，也不期望成為美國房地產控股公司。即使我們被視為美國房地產控股公司，非美國持有我們普通股的人將不受美國聯邦所得税的約束，只要(1)非美國持有人直接、間接和建設性地持有我們的普通股，在任何時候都不超過我們普通股的百分之五。五年(2)我們的普通股定期在建立的證券市場上交易。我們不能保證我們的普通股將繼續符合在成熟證券市場上定期交易的資格。如果由於我們是一家美國不動產控股公司，而您對我們普通股的所有權超過5%，您的處置中的任何收益都應納税，則您將按適用於美國人的一般方式對此處分徵税。

如果你是非美國如上文(A)所述，你須就出售所得的淨利繳付税款，税率為普通畢業的美國聯邦所得税税率及公司所得税。非美國上文(A)項所述的持有者可按30%的税率徵收額外的分行利得税，或按適用的所得税條約規定的較低的税率。上文(B)項所述的收益將按統一的30%税率徵收美國聯邦所得税，或按適用的所得税條約規定的較低税率徵收，收益可能被某些收入抵消美國-資料來源資本損失(即使你不是美國居民)，只要非美國霍爾德及時提交了美國聯邦所得税申報表，以應對此類損失。

信息報告要求和備份

一般來説，我們必須向國税局報告關於我們在普通股上支付的任何分配的資料(即使這些付款不受扣繳)，包括任何這類分發的數額、收款人的姓名和地址以及扣繳的税款(如果有的話)。還向向其支付任何此類分發的持有人發送了一份類似的報告。根據税務條約或某些其他協定，國税局可向接收國的税務當局提供其報告。

分配給 a非美國被歸類為我們(或我們的支付代理人)支付的股息的持有人也可能受到美國的扣留。美國備份保留通常不適用於非美國提供正確執行的國税局的持有人表格W-8 BEN，國税局表格W-8 BEN-E，或IRS表格W-ECI，或以其他方式確立豁免。儘管如此，如果付款人實際知道或有理由知道持有人是美國人(不屬於豁免收件人)，則可申請備份扣繳。

美國的信息報告和備份扣繳要求一般適用於由美國或外國的任何經紀商或通過其美國辦事處處置我們普通股的收益，但如果持有人提供執行得當的國税局，則可以避免信息報告和此類要求。表格W-8 BEN或國税局表格W-8 BEN-E或以其他方式符合文件證據要求非美國個人地位或其他規定豁免。一般情況下，美國的信息報告和備份保留要求不適用於向非美國在美國境外通過非美國辦公室非美國經紀人。但是，信息報告和備份扣繳要求可能適用於處分收益的支付，如果經紀人實際知道或有理由知道持有人實際上是美國人。出於信息報告的目的，某些擁有大量美國所有權或業務的經紀人通常將被以類似於美國經紀人的方式對待。

備份預扣繳不是附加税。根據備用扣繳規則扣留的任何款項，只要及時向國税局提供所需資料，可貸記應予扣繳的人的税款。

S-62

該法典第1471至1474節(通常稱為金融行動協調委員會)對某些付款徵收30%的美國聯邦預扣税，包括支付給外國金融機構的普通股處置所得的股息和收益總額(適用規則明確規定)，除非該機構與美國政府達成協議，對某些付款扣繳，並收取和向外國金融機構提供。美國税務當局提供了關於這類機構的美國賬户持有人的大量信息(包括此類機構的某些股權持有人，以及某些擁有美國所有者的外國實體的賬户持有人)。FATCA通常還對某些付款徵收30%的聯邦預扣税，包括支付的股息和將我們的普通股處置給的總收入。非財務性外國實體，除非該實體向扣繳義務人提供證明，證明它沒有任何實質性的直接或間接的美國所有者，或者提供有關該實體的實質性、直接和間接美國所有者的信息。美國與適用的外國之間的政府間協定可修改這些要求。如果外國金融機構或非財務性否則，外國實體就有資格獲得規則豁免。我們鼓勵持有人與他們自己的税務顧問協商，瞭解金融行動計劃對他們在我們普通股的投資可能產生的影響。

上述扣繳規定目前適用於股息的支付，並將適用於2019年月一日或以後出售或以其他方式處置普通股的收益總額。

每一位潛在投資者應就購買、持有和處置我們的普通股的税務後果，包括最近在適用法律上的任何變化的後果，徵求自己的税務顧問的意見。

S-63

承銷協議規定，承銷商的義務受某些條件的限制，先例，承銷商同意在購買任何這些股份時，分別而不是共同購買根據承銷協議出售的所有股份，但購買下列增發股份的選擇權所涵蓋的股份除外。如果承保人違約，則承保協議規定不拖欠可以增加承保人，或者終止承保協議。

我們已同意賠償指定的責任，包括1933證券法所規定的責任，並同意為承保人可能須就其支付的款項作出貢獻。

承銷商在事先出售股份的前提下，在向他們發出股票時，在其律師批准法律事項和承銷協議規定的其他條件的情況下，向其發出股票，並予以接受。承銷商保留撤回、取消或修改對公眾的報價和拒絕全部或部分訂單的權利。

購買更多股份的選擇權。我們已經允許承銷商以公開發行價格購買至多1，333，335股普通股，減去承銷折扣。此選項可在30天內行使。在承銷商行使這一選項的範圍內，承銷商將按上表所示的比例向我們購買更多股份。

折扣和佣金。下表顯示了在向我們支付費用之前的公開發行價格、承銷折扣和收益。這些金額是在不行使和充分行使承銷商購買額外股份的選擇權的情況下顯示的。

我們估計，不含承銷折扣的發行總費用約為550，000美元，由我們支付。我們還同意向承保人償還至多25 000美元的FINRA諮詢費。根據FINRA規則5110，這一償還費用被認為是對此次發行的承銷補償。


	共計
	每股		無選項		有選項
公開發行價格	$	6.750	$	60,000,075	$	69,000,086
承保折扣	$	0.405	$	3,600,005	$	4,140,005
未計開支前收益給公司	$	6.345	$	56,400,070	$	64,860,081

S-64

承銷商建議按本招股説明書封面所列公開發行價格向公眾發售普通股股份。承銷商可以公開發行的價格向證券交易商提供普通股，減去每股不超過0.243美元的減讓。如果所有股票都不是以公開發行價格出售的，承銷商可以更改發行價格和其他出售條件。

自由支配的帳户。承銷商不打算確認將股票出售給他們擁有酌處權的任何帳户。

穩定。與此有關的，承銷商可從事穩定交易、超額分配交易、涉及交易的辛迪加、違約金投標和購買，以彌補賣空造成的頭寸。

∎

穩定交易允許投標購買普通股股份，只要穩定出價不超過規定的最高限額，並且是為了防止或延緩在發行過程中普通股市場價格下降。

∎

超額配售交易是指承銷商出售超過承銷商有義務購買的股份的股份。這將創建一個辛迪加空頭頭寸，它可能是有蓋空頭頭寸，也可以是空倉。在有擔保的空頭頭寸中，承銷商超額分配的股份數量不超過他們在超額配售期權中可能購買的股份數量。在裸露的空頭頭寸中，所涉及的股票數量大於超額配售期權中的股票數量。承銷商可行使超額配售期權及/或在公開市場購買股票，以結清任何空頭頭寸。

∎

包括交易的銀團，是指在發行完成後，在公開市場購買普通股，以應付集團的空頭頭寸。在確定股票的來源以結清賣空頭寸時，承銷商除其他事項外，將考慮在公開市場上可供購買的股票的價格，而不是通過行使購買額外股份的選擇權而購買股票的價格。如果承銷商賣出的股份比行使購買更多股份的選擇權所涵蓋的股份多，因此，有裸賣空頭寸，則只能通過在公開市場購買股票來結清頭寸。如果承銷商擔心在定價後，公開市場的股票價格可能會受到下行壓力，從而可能對購買股票的投資者產生不利影響，則更有可能形成裸空頭寸。

∎

當代表最初出售的普通股是以穩定或辛迪加交易的形式購買，以彌補集團空頭頭寸時，代表可向該集團成員收回出售特許權。

這些穩定的交易、交易的辛迪加和違約金可能產生提高或維持我們普通股市場價格或防止或延緩我們普通股市場價格下跌的作用。因此，在沒有這些交易的情況下，公開市場上我們的普通股的價格可能會高於。對於上述交易對我們普通股價格的影響，我們和承銷商都不作任何陳述或預測。這些交易可能在納斯達克股票市場進行，在場外市場或其他方面，如已開始，則可隨時停牌。

被動做市與此次發行有關，承銷商和銷售集團成員可根據經修正的“1934證券交易法”M條例第103條，在公開發行或出售普通股之前的一段時間內，在納斯達克股票市場進行被動的股票做市交易。

S-65

考恩公司、有限責任公司和Piper Jaffray&Co.公司可自行決定是否釋放我們的普通股和其他證券，但須遵守鎖住上述協議的全部或部分在任何時候。在決定是否釋放我們的普通股和其他證券時鎖住協議、 Cowen和Company、LLC和Piper Jaffray&Co.將考慮除其他因素外，持有人要求釋放的理由、要求釋放的股份數量以及在請求釋放時的市場條件。

加拿大.45-106 招股章程豁免的第73.3(1)款證券法(安大略省)，並且是國家文書中所定義的允許客户31-103 登記要求、豁免和現行登記義務. 任何普通股的轉售都必須根據豁免，或在不受適用證券法招股説明書要求的交易中進行。

如果本招股章程補編(包括對招股章程的任何修訂)含有虛假陳述，加拿大某些省份或地區的證券法可向買方提供撤銷或損害賠償的補救辦法，條件是撤銷或損害賠償的補救辦法由行使。

S-66

就本説明而言，就任何有關成員國的證券而言，向公眾提出的要約一詞，是指以任何形式及以任何方式就要約的條款及擬提供的證券提供足夠資料的通訊，以使投資者能夠決定購買或認購該等證券，但有關的表述可能會在中更改。成員國根據在該成員國執行歐洲招股章程指令的任何措施，以及歐洲招股章程指令一詞，是指第2003/71/EC號指令(以及對本指令的修正，包括在有關成員國執行的2010{Br}PD修正指令)，幷包括每個相關成員國的任何相關執行措施。“2010 PD修正指令”一詞意味着第2010/73/EU號指令。

S-67

以色列。在以色列國，本招股説明書不應被視為根據“以色列證券法”(5728 1968)向公眾提出購買普通股的要約，該法規定，如果該招股章程符合“以色列證券法”第5728 1968條第15節的某些規定，該招股説明書必須由以色列證券管理局公佈和授權，除其他外，包括：35投資者，但須符合某些條件(被提及的投資者)；或 (2)該要約是向“以色列證券法”第一份增編(5728 1968)中界定的某些合格投資者發出、分發或指示的，但須符合某些條件(合格投資者)。合格的投資者在被處理的投資者的計數中不應被考慮在內，除35名已處理的投資者外，還可被提供購買證券的機會。我們沒有也不會採取任何行動，要求我們根據和遵守“以色列證券法”(5728 1968)發表一份招股説明書。我們沒有也不會分發這份招股説明書，也不會向以色列國境內的任何人發出、分發或指示認購我們的普通股的提議，但合格的投資者和多達35個已入股的投資者除外。

合格的投資者可能必須提交書面證據，證明他們符合“以色列證券法第一增編”(5728 1968)的定義。特別是，作為提供普通股的條件，我們可以要求合格投資者每人向我們和/或代表我們行事的任何人代表、保證和證明：(1)是屬於“以色列證券法第一增編”(5728 1968)所列類別之一的投資者；(2)“以色列證券法第一增編”所列哪些類別涉及合格投資者，5728 1968。(3)它將遵守“以色列證券法”(5728 1968)和根據該法頒佈的關於擬發行普通股的條例的所有規定；(4)將發行的普通股股份，除“以色列證券法”規定的豁免外，為5728 1968：(A)為自己的帳户；(B)僅為投資目的；(C)非為投資目的而發行。在以色列國境內轉售，但不符合“以色列證券法”第5728至1968條的規定；和(5)它願意提供關於其合格投資者地位的進一步證據。被處理的投資者可能必須提交關於其身份的書面證據，並可能必須簽署和提交一份聲明，其中除其他外，載有已登記投資者的姓名、地址和護照號碼或以色列身份證號碼。

我們沒有授權，也不授權通過任何金融中介代表我們的提供任何證券，但承銷商及其相關附屬公司的要約除外，以便按本文件所設想的那樣最終配售證券。因此，除承銷商外，任何股份的購買者均無權代表我們或代表承銷商作出任何進一步的股份要約。

電子報價，出售和分配股份。可在參與本發行的一個或多個承銷商或銷售集團成員(如果有的話)所維護的網站上提供電子形式的招股説明書，參加本發行的一名或多名承銷商可以電子方式分發招股説明書。代表可同意將部分股份分配給承銷商和銷售集團成員，出售給其在線經紀帳户持有人。由承銷商和銷售組成員分配因特網分發，這些成員將在與其他分配相同的基礎上進行互聯網分發。除電子形式的招股章程外，這些網站上的資料並非本招股章程或本招股章程所包括的註冊聲明的一部分，亦未獲我們或任何以承銷商身分的承保人所批准或認可，而投資者亦不應依賴該等資料。

其他關係。某些承銷商及其附屬公司已經為我們和我們的附屬公司提供了各種投資銀行、商業銀行和其他金融服務，今後也可能提供這些服務，它們已經收到並在將來可能收取習慣費用。此外，我們還進入了一個在市場上於2017年8月與考恩公司簽訂項目銷售協議。根據銷售協議，我們可以根據我們的自由裁量，不時提出和出售我們的普通股，其總髮行價高達5000萬美元，通過考恩作為我們的銷售代理。

S-68

我們的合併財務報表被納入本招股説明書，並隨附招股説明書，參考我們的年度報告表格 10-K在截至12月31日的一年，2016，已審計德勤，一家獨立的註冊公共會計師事務所，如他們的報告，這是由參考在這裏合併。這些合併財務報表是根據該公司作為會計和審計專家的授權提交的報告而合併的。

在那裏您可以找到其他信息

本招股説明書是表格上登記聲明的一部分。S-3我們根據“證券法案”向證券交易委員會提交了文件，並且沒有包含註冊聲明中所列的所有信息。每當本招股章程補編或所附招股説明書中提到我們的任何合同、協議或其他文件時，的提及可能不完整，您應參考作為登記聲明一部分的證物，或參照本招股章程補編及其所附的招股説明書中的報告或其他文件，以獲得此種合同、協議或其他文件的副本。由於我們受“交易所法”的信息和報告要求的約束，我們向證交會提交年度、季度和當前報告、代理報表和其他信息。我們的證券交易委員會文件可通過因特網在證券交易委員會的網址http：//www.sec.gov上查閲。您也可以閲讀和複製任何文件，我們存檔在證交會的公共資料室在100F街，N.E.，華盛頓特區 20549。請致電證券交易委員會1-800-SEC-0330關於公共資料室運作情況的進一步資料。

以提述方式將某些資料納入法團

SEC允許我們以引用的方式合併來自我們與之一起提交的其他文檔的信息，這意味着我們可以通過引用這些文檔向您披露重要信息。以參考方式納入的信息被視為本招股説明書的補充和附帶的招股説明書的一部分。本招股章程補編和所附招股説明書中的信息將取代我們在本招股章程補充和附帶招股説明書日期之前以參考方式提交給SEC的信息，而我們稍後向SEC提交的信息將自動更新和取代本招股説明書補充和附帶的招股説明書中的信息。本公司參考本招股説明書、所附招股説明書及註冊説明書，將我們已向SEC提交的下列資料或文件，包括本招股章程(br}增訂本及所附招股説明書)。(編號：001-#number0#)，不包括任何表格的任何部分8-K根據表格的一般説明不被視為已提交的8-K:

∎

我們的年報10-K截至12月31日的一年，2017年月9向美國證交會提交；

S-69

我們目前的報告形式8-K於2月3日、2017、2月10日、2017、2月14日、2017、3月1日、2017、3月14日、2017(但未提交和未提交)、3月20日、2017、3月24日、2017、4月20日、2017(但未提交和未提交)、4月21日、2017、4月27日、2017、6月9日、2017、6月20日、2017 (但未提交)、9月1日、9月1日、9月7日、9月7日、10月3日、12月12日、12月12日、1月25日、6月25日、1月26日、1月26日、4月26日、2月7日(但未提交)向證交會提交；

∎

特別以參考方式納入我們的週年報告的資料10-K截至12月31日為止的一年，2016，即根據“交易法”第14節，我們根據“交易法”第14節向證券交易委員會提交的最後委託書中所提到的與我們於4月26日向證券交易委員會提交的2017年度股東會議有關的情況；以及

∎

我們在表格上的登記聲明中對我們普通股的描述8-A於2014年月28向證交會提交，包括為更新這類描述而提交的任何修改或報告。

我們亦會參考日後提交的任何文件(根據第2.02項或表格第7.01項提交的現行報告除外)。8-K並在該表格上提交與該等項目有關的證物，但如該表格屬例外8-K與此相反，根據“外匯法”第13(A)、13(C)、14或15(D)節向證券交易委員會作出了明確規定。此類未來文件中的信息更新和補充了本招股説明書補充和附帶的招股説明書中提供的信息。任何此類未來文件中的任何聲明將自動被視為修改和取代我們以前向SEC提交的任何文件中的任何信息，這些信息通過引用、後一份歸檔文件中的聲明修改或替換此類早期報表而納入或被視為在此合併。

您可以通過以下地址或電話號碼以書面或電話方式免費索取這些文件的副本：

Adverum生物技術公司

1035號

加州門羅公園，94025

(650) 272-6269

注意：祕書

S-70

我們可以不時地以一次或多次發行的方式發行和出售證券，總髮行價最高可達$150，000，000。本招股説明書描述了這些證券的一般條款和提供這些證券的一般方式。我們將在本招股説明書的補充中提供這些證券的具體條款。招股説明書還將説明提供這些證券的具體方式，並可補充、更新或修改本文件所載信息。投資前，你應先閲讀本招股説明書及任何適用的招股説明書補充。

我們可以按發行時確定的金額、價格和條件提供這些證券。證券可以直接賣給你，通過代理，或通過承銷商和交易商。如果代理人、承銷商或交易商被用來出售證券，我們將在招股説明書中列出他們的名字並描述他們的賠償。有關銷售方法的其他信息，請參閲本招股説明書中題為“銷售計劃”的部分。

我們的普通股在納斯達克全球市場上交易，代號是Advm。據納斯達克全球市場報道，2017年8月15日，我們普通股的收盤價為每股2.55美元。我們可能提供的其他證券目前都不在任何證券交易所交易。

我們是一家新興的新興成長型公司，因為該術語在2012的“創業創業法”中被使用，因此，我們選擇利用某些降低的上市公司報告要求來完成這份招股説明書和未來的文件。

投資這些證券涉及某些風險。請參閲本招股章程第2頁所載的風險因素，以及隨附的招股章程增訂本及本招股章程內以參考方式納入的文件，以討論你在決定購買這些證券前應審慎考慮的因素。

證券交易委員會和任何州證券委員會均未批准或不批准這些證券，也未確定本招股説明書是否真實或完整。任何相反的陳述都是刑事犯罪。

本招股説明書的日期為2017年8月22日。


	頁
關於這份招股説明書		二

ADVERUM生物技術公司		1

危險因素		2

關於前瞻性聲明的警告聲明		3

收入與固定費用的比率		5

收益的使用		6

稀釋		6

我們可能提供的證券		7

股本説明		7

債務證券説明		11

認股權證的描述		18

單位説明		20

證券的法定所有權		23

分配計劃		27

法律事項		30

專家們		30

在那裏你可以找到更多的信息		31

以提述方式成立為法團		31

這份招股説明書是我們向證券交易委員會(SEC)提交的註冊聲明的一部分，我們稱之為 cecc，使用的是一種全新的貨架註冊過程。在這個貨架登記程序，我們可以出售任何組合的證券在本招股説明書中所描述的一個或多個發行，總髮行價為$150，000，000。

本招股説明書為您提供了我們可能提供的證券的一般描述。每次我們出售證券時，我們將提供一份或多份招股説明書，其中將包含有關發行條款的具體信息。招股説明書補充還可以添加、更新或更改本招股説明書中包含的信息。您應同時閲讀本招股説明書和隨附的招股説明書補編，以及標題下所述的其他信息，您可以在該標題下找到本招股説明書第31頁開始的更多信息。

本招股説明書不得用於完善證券的銷售，除非附有招股説明書的補充。

你只應依賴於本招股説明書、任何隨附的招股説明書或我們向證券交易委員會提交的任何相關的免費書面招股説明書中所包含的或以參考方式納入的信息。我們沒有授權任何人向你提供不同的信息。本招股章程和附帶的招股章程補編並不構成出售要約或招股要約，也不構成要約購買所附招股説明書補充説明中所述證券以外的任何證券的要約，也不構成在任何情況下購買此類證券的要約或招股要約的要約，而在這種要約或招標是非法的情況下。你應假定本招股説明書、任何招股章程補充、以參考方式合併的文件以及任何有關的免費招股説明書只在其各自日期準確。自該日起，我們的業務、財務狀況、經營結果和前景可能發生重大變化。

除非上下文另有説明，本招股説明書中對adverum的引用，使我們、我們的、我們的、我們和該公司共同提到了特拉華州的Adverum生物技術有限公司(Adverum BioTechnologies，Inc.)。

本招股章程以參考方式納入，任何補充招股説明書或免費書面招股説明書均可包含並以參考方式納入我國內部估計和研究的統計和市場數據，以及由第三方進行的工業和一般出版物和研究、調查和研究。工業出版物、研究報告和調查一般指出，它們是從據信可靠的來源獲得的，儘管它們並不保證這些資料的準確性或完整性。雖然我們認為這些研究和出版物都是可靠的，但我們沒有從第三方來源獨立核實統計、市場和工業數據。雖然我們認為我們的內部公司研究是可靠的，市場定義是適當的，但這種研究和這些定義都沒有得到任何獨立來源的證實。

我們擁有各種美國聯邦商標註冊和申請以及未註冊的商標，包括我們的公司標識。本招股説明書及參考資料包含本招股章程所提述的商標、服務標記及商標名稱，而本章程所包含的資料，包括徽標、藝術品及其他視覺顯示，可不使用^®或^TM符號，但這種引用並不是為了，以任何方式表明，我們不會在適用的法律下最充分地主張我們的權利或適用許可人對這些商標、服務標記或商品名稱的權利。我們不打算使用或展示其他公司的商品名稱、服務標記或商標來暗示與任何其他公司的關係，或由任何其他公司對我們進行背書或贊助。本招股説明書、任何適用的招股説明書或任何相關的免費招股説明書所包含或包含的所有商標、服務標誌和商標均屬於其各自所有者的財產。

二

我們是一家基因治療公司提出新的藥物，可能會提供生命改變的利益，病人嚴重的罕見和眼部疾病。我們正在利用我們基於下一代腺相關病毒(AAV)的定向進化平臺來生成基因治療的候選產品(br}產品，通過誘導治療蛋白的持續表達來提供持久的療效。我們還通過收購法國私人擁有的基因治療公司Annapurna治療公司(Annapurna治療公司)，在2016年月11收購了其他一些基因治療產品的候選者。我們的核心能力包括臨牀開發和內部製造專門知識，特別是在過程開發、分析開發和新載體開發方面，我們由一個具有重要藥物開發和基因治療專門知識的團隊領導。

我們的重點是推進我們的三個鉛基因治療計劃，以解決未滿足的需要，在濕齡相關黃斑變性和罕見疾病α-1抗胰蛋白酶缺乏和遺傳性血管水腫。

我們的早期研究項目包括針對心肌病的基因治療，包括與弗里德里希病、多動症、共濟失調和嚴重的過敏有關的基因治療。

企業信息

我們於2006在特拉華註冊成立，名為AvalancheBioTechnologies，Inc.我們於2014完成了普通股的首次公開發行。2016年月11日，我們收購安納普納治療公司後，改名為阿德韋勒姆生物技術公司。我們的普通股目前在納斯達克全球市場上市，代號為ADVM。我們是一家新興的成長公司，根據2012的Jumpstart Our Business Startups法案，因此我們必須遵守上市公司的報告要求。

我們的首席執行官辦公室位於加利福尼亞州門羅公園奧布萊恩路1035號，我們的電話號碼是(650)272-#number2#。我們的網址是：www.副刊。我們網站上的信息並不是以引用的方式納入本招股説明書，不應被視為本招股説明書的一部分。我們的互聯網地址是包括在本招股説明書作為不活躍的文字參考。

投資我們的證券涉及高度的風險。在決定是否投資我們的證券之前，您應該仔細考慮在適用的招股説明書補充、我們最近的10-K表格年度報告和我們關於表10-Q的最新季度報告中所描述的風險和不確定因素，因為可以通過隨後的年度報告、季度報告和其他報告來更新，這些報告是通過參考本招股説明書而納入的。這些文件中所描述的風險不是我們面臨的唯一風險，而是我們認為是重要的風險。可能還有其他未知或不可預測的經濟、商業、競爭、監管或其他因素可能對我們未來的結果產生重大的不利影響。過去的財務執行情況可能不是未來業績的可靠指標，歷史趨勢不應用來預測未來期間的結果或趨勢。如果這些風險真的發生，我們的業務、財務狀況、經營結果或現金流都會遭受重大損失。在這種事件中，我們的證券的交易價格可能下降，你可能會損失你的全部或部分投資。

這份招股説明書，包括我們在這裏引用的文件，包含經修正的“1933證券法”第27A節或“證券法”第27A條或經修正的1934證券交易法第21E節或“交易法”所指的前瞻性聲明。除歷史事實陳述外，本招股説明書和上述文件所載的所有聲明，包括關於我們的期望、信念、計劃、目標、假設或未來事件或業績的陳述，都是前瞻性的陳述。這些聲明往往是，但不是總是通過使用可能、意志、可能等詞語或短語來作出的，例如：“可能”、“意志”、“可能”、“可能”、“重量級”、“預期”、“意圖”、“計劃”、“預期”、“相信”、“界界”、“估計”、“預測”、“項目”、“潛在”、“...class=‘class 1’>”等...。因此，這些陳述涉及估計數、假設、風險和不確定性，可能導致實際結果與其中所表達的結果大不相同。任何前瞻性陳述都是通過參考本招股説明書中討論的因素而被完整限定的，並在此引用，特別是參考風險因素一節中引用的那些因素。

前瞻性發言包括但不限於以下方面的聲明：

啟動，進展，時間，成本和結果的臨牀前研究和任何臨牀試驗，我們的產品候選；

我們的能力，以提高我們的病毒載體的製造和交付能力；

監管申請和批准的時間或可能性；

我們計劃探索我們的基因治療平臺在眼科和罕見疾病的其他適應症中的潛在應用；

我們對產品候選產品臨牀有效性的期望；

我們的商業化、營銷和製造能力及策略；

產品候選產品的定價和報銷，如獲批准；

我們對產品潛在市場規模的期望；

我們的知識產權地位；

我們的戰略協作的潛在好處，我們的戰略協作計劃，以及我們在戰略安排方面的計劃和能力；

與我們的競爭對手和我們的工業有關的發展和預測；

我們對開支、未來收入、資本需求及額外融資需求的預算；及

任何產品的安全性、有效性和預期的開發時間表和商業潛力。

前瞻性陳述。可能導致實際結果與當前預期大不相同的因素包括，除其他外，本招股説明書中的風險因素章節中列出的風險因素、任何隨附的題為風險因素的招股説明書補編中題為風險因素的章節以及我們不時向證券交易委員會提交的其他文件中所述的風險因素和警告聲明，特別是在項目1A下。在我們最近一份截至12月31，2016年表10-K的年度報告和截至3月31日、2017和6月30日的季度最新季度報告(表10-Q， 2017)和我們目前關於表格8-K的報告中，我們列出了各種風險因素和其他因素。

本招股説明書中的任何前瞻性聲明反映了我們目前對未來事件的看法，並受到與我們的業務、業務、經營結果、行業和未來增長有關的這些和其他風險、不確定性和假設的影響。鑑於這些不確定因素，您不應過度依賴這些前瞻性聲明。這些前瞻性的聲明只在本招股説明書的日期發表.。除法律要求外，我們不承擔任何理由更新或修改這些前瞻性聲明的義務，即使將來有新的信息可用。

下表列出了我們的收入與固定費用的比率，以及在所述每一期間，我們的固定費用和優惠股息與收益的比率。下表由本招股説明書所包含的登記報表表12.1中所列的計算表和本招股説明書中以參考方式納入的歷史財務報表，包括這些財務報表的附註中所列的更詳細信息加以限定。在所述期間，我們沒有支付優先股紅利。因此，收益與組合固定費用和優先股息的比率與收益與固定費用的比率相同。

截至12月31日的年度，

六個月結束
2017.6月30日

2014

2015

2016

收入與固定費用的比率

N/A

組合固定費用和優惠股利與收益的比率

N/A

為了計算收入與固定費用的比率，以及我們的固定費用(Br}和優惠股息與收益的比率，收益包括所得税前繼續營業加上固定費用的收入(虧損)。固定費用包括負債的利息費用和租金費用中的利息估計數。

截至12月31日、2016、2015和2014以及截至2017年月日止的六個月期間，我們都沒有產生收益。因此，我們的收入不足以支付這些期間的固定費用，因此我們無法披露在這些期間的收入與固定費用的比率。截至12月31日、2016、2015和2014以及截至6月30日的六個月期間，固定費用的可得收入短缺額分別約為114.5百萬美元、4 750萬美元、2 860萬美元和2 750萬美元。

除非與特定的證券發行有關另有規定，否則出售提供的證券所得的淨收益將用於一般法人目的。公司的一般目的可能包括，但不限於，我們的產品管道和AAV矢量發現平臺的研究和開發，對免費公司或企業的收購或許可，債務的償還和再融資，週轉資本和資本支出。我們可以暫時將這些淨收益投資於投資級有息證券，直到它們被用於所述的目的為止。我們尚未確定專門用於這類目的的淨收入數額。因此，管理層將對淨收益的分配保留廣泛的酌處權。

稀釋

如果根據本招股説明書出售普通股證券時，購買者的權益有實質性稀釋，我們將在任何招股説明書中列出以下資料，説明在本招股説明書下發行的股票中，購買證券的購買者的股權有任何實質性稀釋：

發行前和發行後的股票每股有形淨賬面價值；

該等每股有形帳面價值增加的數額，可歸因於買家在該次發行中所作的現金付款；及

從公開發行的價格中立即稀釋的數額，將由這些購買者吸收。

以下對我國股本的描述僅作為摘要，因此不是對我國股本的完整描述。本説明是基於並參照我們經修訂和重新聲明的註冊證書、我們修訂和重述的章程以及特拉華州公司法的適用規定而制定的。您應該閲讀我們的修正和重新聲明的註冊證書和修改和重述的章程，這些法規已經公開提交給SEC，以瞭解對您很重要的條款。

授權股本

公司的授權股本包括305，000，000股，其中300，000股為普通股，票面價值為每股0.0001美元，5，000，000股為優先股，票面價值為每股0.0001美元。

截至6月30日，已發行和發行普通股43，201，786股，未發行或未發行優先股或流通股。

普通股

我們普通股的每一位股東有權就提交股東表決的所有事項，包括選舉董事，對每一股投一票。在董事選舉中，股東會議上所投的多數票就足以選出一名董事。我們的股東在選舉董事時沒有累積投票權。因此，多數有表決權股份的持有人可以選舉所有董事。在所有其他事項中，除下文在我們修正和重新登記的公司證書或經修正和重新登記的章程的修正或經修正和恢復的細則和選舉及罷免董事的規定下指出的外，除非法律規定較高的門檻，否則將以肯定或否定方式(不包括棄權和經紀人不投票)的多數票決定這些事項。

如果我們的普通股持有人享有可適用於任何當時尚未發行的優先股的優惠，則我們的普通股持有人有權從合法可得的資金中不時地獲得董事會可能宣佈的股息(如果有的話)。

在我們清算、解散或清盤的情況下，我們普通股的持有人將有權按比例分享法律上可供分配給股東的淨資產，這些資產是在我們的所有債務和其他負債得到清償和給予任何當時發行的優先股股東的清算優先權之後分配給股東的。

我們的普通股持有人沒有優先購買權、轉換權、認購權或其他權利，也沒有適用於我們普通股的贖回或償債基金條款。我們普通股持有人的權利、優惠和特權受我們今後可能指定的一系列優先股持有人的權利所制約，並可能受到不利影響。

優先股

經修訂及重述的公司註冊證書授權我們的董事局，無須我們的股東採取進一步行動，可發行最多5，000，000股的優先股，並在一個或多個系列中，將

權限、首選項、特權及其限制。這些權利、優惠和特權可包括股利權利、轉換權、表決權、贖回條件、清算優惠、基金償債條款和構成任何系列的股份數目或指定這類系列，其中任何或全部可能大於普通股的權利。發行我們的優先股可能會對普通股持有者的投票權產生不利影響，並可能在清算時收到股息和付款。此外，發行優先股可能會產生延遲、推遲或阻止我們公司控制權變更或其他公司行動的效果。

修訂及恢復註冊證明書、修訂及重整附例及特拉華州法律條文的反收購效力

特拉華州的法律和我們重新聲明的公司註冊證書以及我們修正和重新聲明的章程都載有一些可能造成拖延、推遲或阻止另一方獲得我們控制權的規定。下文概述了這些規定，預計這些規定將阻止脅迫性收購做法和不適當的收購出價。這些條文亦旨在鼓勵尋求取得我們控制權的人士，先與我們的董事局談判。

未指定優先股

授權非指定優先股的能力使我們的董事會能夠發行有表決權的優先股或其他可能阻礙改變對我們控制權的企圖的權利或偏好。這些規定和其他規定可能會起到阻止敵意收購或推遲改變我們公司控制或管理的作用。

股東會議

我們的章程文件規定，股東特別會議只能由我們的董事會、我們的董事會主席、我們的首席執行官，或在沒有首席執行官的情況下，由我們的總裁召集。

預先通知股東提名和建議的要求

本公司修訂及重訂的附例，就股東的建議及提名候選人為董事而訂定預先通知程序，但由董事會或董事局委員會作出或按其指示作出的提名則不在此限。

書面同意取消股東訴訟

我們修改和重新聲明的公司註冊證書取消了股東未經會議以書面同意行事的權利。

董事的選舉及免職

我們的董事會分為三類。每班董事任期三年，每年由股東選出一班。這種選舉和罷免董事的制度可能會使第三方不願出價或試圖控制我們，因為這通常會使股東更難取代多數董事。我們的章程文件規定，只有在持有當時流通股份投票權的66 2/3%的股東投票的情況下，董事才能被撤職。

特拉華州反收購法規

我們受特拉華普通公司法第203條的約束。第203條規定，除某些例外情況外，公司不得與任何有利害關係的公司進行任何業務合併。

第203條可能會使一個將是利益相關的股東的人更難以與公司進行三年的各種業務合併。我們並沒有選擇豁免根據第203條所施加的限制。第203節的規定可鼓勵有興趣收購我們的人事先與董事會談判，因為如果當時任職的大多數董事批准企業合併或導致任何這類人成為有利害關係的股東的交易，股東批准要求將被避免。這些規定也可能會防止我們的管理方式發生變化。這些規定可能會使我們的股東認為符合他們最大利益的交易更加困難。

修訂本公司經修訂及重訂的法團證書或修訂及重訂附例

修訂我們經修訂及重述的公司註冊證明書內的任何上述條文，除使我們的董事局可發行優先股的條文外，或修訂我們經修訂及重述的附例中的任何條文(由董事局採取行動者除外)，則須獲持有我們當時未償還有表決權股份的至少66 2/3%的持有人批准。

“特拉華普通公司法”、我們經修正和重報的公司註冊證書以及我們修訂和重報的章程的規定可能會阻止其他人企圖進行敵意收購，因此，它們也可能抑制我們普通股市場價格的暫時波動，而這些波動往往是由於實際或傳聞的惡意收購企圖造成的。這些規定也可能會防止我們的管理方式發生變化。這些規定可能會使股東可能認為符合其最佳利益的交易更加難以完成。

特拉華州作為唯一和獨家論壇

經修訂和重述的註冊證書規定，除非我們書面同意另一法院，否則特拉華州法院應在法律允許的最大範圍內，成為唯一和專屬的論壇，以(I)代表我們提起的任何衍生訴訟或訴訟程序，(Ii)任何聲稱違反我們所欠的信託義務或我們的任何不當行為的訴訟。(Iii)根據“特拉華普通公司法”或我們修訂及重述的證明書的任何條文，向我們或我們的股東提出申索的任何訴訟。

本節介紹我們不時發行的債務證券的一般條款和規定。我們可以發行債券有價證券，一個或多個系列，作為高級或次級債務或高級或次級可轉換債務。雖然我們下面總結的條款將普遍適用於我們可能根據本招股説明書提供的任何未來債務證券，適用的招股説明書補充或免費書面招股説明書將描述通過該招股説明書或免費書面招股説明書提供的任何債務證券的具體條款。我們提供的任何債務證券的條款可能與我們下面描述的條款不同。我們提供的任何債務證券的補充或免費書面招股説明書。除非上下文另有要求，否則，每當我們提到更多的契約時，我們也是指任何指定特定一系列債務證券的條件的補充契約。

我們將在高級契約下發行任何高級債務證券，我們將與高級契約中指定的受託人簽訂該契約。我們將在附屬契約下發行任何附屬債務證券，我們將與附屬契約中指定的受託人簽訂該契約。我們已將這些文件的表格作為登記聲明的證物提交，本招股説明書是其中的一部分，而載有所提供債務證券條款的補充背書和債務證券形式將作為登記聲明的證物提交，而本招股説明書是其中的一部分，或將根據我們向證券交易委員會提交的報告納入。

該契約將符合經修正的1939信託義齒法或信託義齒法的資格。我們使用“受託人”一詞指高級契約下的受託人或附屬契約下的受託人，作為適用的。

以下是高級債務證券、次級債務證券和契約的重要規定的摘要，這些規定應受適用於某一特定系列債務證券的契約的所有規定的約束，並以其全部條款為依據加以限定。我們懇請您閲讀適用的招股説明書補充或免費書面招股説明書和任何有關的免費書面招股説明書，我們可能提供的債務證券，以及包含債務證券條款的完整適用的契約。除非我們可能另有説明，高級契約和附屬契約的條款是相同的。

一般

我們將在適用的招股説明書或免費書面招股説明書中説明所提供的一系列債務證券的條款，包括：

標題；

所提供的本金，如按系列計算，授權總額和未付總額；

可能發行的金額的任何限制；

我們是否將發行全球形式的一系列債務證券，如果是，條件和誰將是保存人；

到期日；

我們是否和在何種情況下，如果有的話，我們將為非美國人所持有的任何債務證券支付額外的税款，如果我們必須支付這些額外款項，我們是否可以贖回債務證券；

年利率，可以是固定的或可變的，或確定利率和利息日期的方法，利息的支付日期，利息的支付日期和利息支付日期的定期記錄日期或確定這些日期的方法；

我們將在適用的招股説明書或免費書面招股説明書中列出一系列債務證券可兑換為或可兑換為我們的普通股、優先股或其他證券(包括第三方證券)的條款。我們將包括關於轉換或交換是強制性的，由持有人選擇還是按我們的選擇。我們可以包括以下條款，即我們的普通股、優先股或其他證券(包括第三方證券)的股份數量將由債券持有人接受調整。

合併、合併或出售

除非我們在招股説明書中另有規定，否則將不包含任何限制我們合併或合併、出售、轉讓、轉讓或以其他方式處置我們全部或實質上所有資產的能力的契約。然而，任何繼承或收購這些資產的人都必須酌情承擔我們在契約或債務證券下的所有義務。如果債務證券可兑換為或可兑換為我們的其他證券或其他實體的證券，則我們與其合併或合併或將我們所有財產出售給的人必須作出規定，將債務證券轉換為債券持有人如果在合併、合併或出售之前將債務證券轉換成證券的話。

INDITH下的違約事件

除非我們在招股章程中另有規定，或在適用於某一特定系列債務證券的免費書面招股章程中作出規定，否則，以下是我們可能發行的任何一系列債務證券在契約下發生的違約事件：

如果我們在到期和應付時不支付利息，而且我們的違約持續了90天，而且付款的時間沒有延長；

如在到期、贖回或回購或其他情況下，我們未能支付本金、溢價或償債基金付款(如有的話)，而付款時間並無延展；

如我們沒有遵守或履行債務證券或契約所載的任何其他契諾，但與另一系列債務證券特別有關的契諾除外，而我們在接獲受託人或持有人的通知後90天內，仍繼續不履行該等適用系列未償還債務證券的本金總額至少25%的通知；及

如果發生破產、破產或重組等特定事件。

我們將在，每一個適用的招股説明書，補充或免費書面招股説明書，任何額外的違約事件，有關的債務證券系列。

如就任何系列的債務證券發生並正在繼續發生失責事件，但上述最後一個項目所指明的失責事件除外，則受託人或該系列中至少25%未償還債務證券本金總額的持有人，可向我們發出書面通知，如該等持有人發出通知，則可向受託人宣佈該等債項未付。本金、溢價(如有的話)和應計利息(如有的話)，

受影響系列的未償還債務證券本金的多數持有人可放棄與該系列及其後果有關的任何違約或違約事件，但與本金、溢價(如有的話)或利息的支付有關的違約或違約事件除外，除非我們已按照契約治癒了違約或違約事件。任何放棄應糾正違約或違約事件。

除該等契約的條款另有規定外，如有根據某份契約發生並仍在繼續的失責事件發生，受託人並無義務應適用系列債務保證的任何持有人的要求或指示，行使其根據該等契約所享有的任何權利或權力，除非該等持有人已就任何損失、法律責任或開支向受託人提供令其滿意的合理彌償或保證。持有任何系列未償債務證券本金多數的持有人，有權指示就該系列債務證券進行任何法律程序的時間、方法和地點，或就該系列的債務證券行使賦予受託人的任何信託或權力，但條件是：

持票人所發出的指示與任何法律或適用的契約並無牴觸；及

在履行“托拉斯義齒法”規定的義務的前提下，受託人不需要採取任何可能涉及其個人責任的行動，或可能對未參與訴訟的持有人造成不適當的損害。

任何系列債務證券的持有人將有權根據契約提起訴訟，或任命一名接管人或受託人，或在下列情況下尋求其他補救：

持有人已就該系列的持續失責事件向受託人發出書面通知；

持有該系列未償還債務證券本金總額最少25%的持有人已提出書面要求，而該等持有人已向受託人提供合理的彌償，或保證其對任何損失、法律責任或開支感到滿意，或為遵從以受託人身分提起法律程序而招致的損失、法律責任或開支而感到滿意；及

這些限制不適用於債務有價證券持有人提起的訴訟，如果我們拖欠本金、溢價(如果有的話)或利息，債務證券或其他可能在適用的招股説明書補充或免費書面招股説明書中規定的違約。

我們會定期向受託人提交聲明，説明我們在契約中遵守指定契約的情況。

義齒的修改

在不違反我們可能發行的任何一系列債務證券的契約條款的前提下，我們和受託人可以在未經任何持有人同意的情況下，就下列具體事項更改契約：

修復契約中的任何模糊、缺陷或不一致；

(二)遵守本公司債務證券合併、合併、變賣説明中的上述規定；

本條例旨在就發行及訂定任何系列債務證券的形式及條款及條件訂定條文，而該等債務證券是根據本公司債務證券總則的描述而定的，以確立根據該契約或任何一系列債務證券的條款而須提供的任何證明書的格式，或增加任何系列債務證券持有人的權利；

(二)為接任受託人接受本合同規定的委託提供證據和規定；

本條例旨在為無證債務證券訂定條文，併為此目的作出一切適當的更改；

在我們的契諾中加入為持有人的利益而訂立的新的契諾、限制、條件或條文，使任何該等額外的契諾、限制、條件或條文中的失責行為的發生，或使該等額外的契諾、限制、條件或條文中的失責行為成為失責事件，或放棄在該契約中賦予我們的任何權利或權力；

改變任何不會對任何系列債務證券持有人的利益造成重大不利影響的事情。

此外，在契約下，我們和受託管理人可在受影響的每一系列未償債務證券的本金總額中至少佔多數的持有人的書面同意下，改變一系列債務證券持有人的權利。不過，在符合我們可發行的債務證券系列的契約條款的規限下，或在適用於某一系列債務證券的招股章程補充或免費書面招股章程中另有規定的情況下，我們和受託人只有在任何受影響的未償債務證券持有人同意的情況下，才可作出下列更改：

延長債務證券系列規定的到期日；

降低本金、降低利率或延長支付利息的時間，或減少在贖回或回購任何債務證券時應支付的任何溢價；或

降低債務證券的百分比，其持有人必須同意任何修改、補充、修改或放棄。

放電

每一份契約規定，除契約條款和招股説明書補充或適用於某一特定系列債務證券的免費書面招股説明書另有規定的限制外，我們可選擇解除對一個或多個系列債務證券的義務，但具體義務除外，包括下列義務：

登記本系列債務證券的轉讓或交換；

更換本系列的被竊、遺失或殘缺的債務證券；

維持付費機構；

以信託形式持有款項，以供支付；

追回受託人持有的多餘款項；

補償及彌償受託人；及

委任任何繼任受託人。

為了行使我們被解除的權利，我們必須向受託人交存足夠的款項或政府義務，以支付到期支付的系列債務證券的所有本金、任何溢價和利息。

我們只會以完全註冊的形式發行每一系列的債務證券，不含優惠券，除非我們在適用的招股説明書或免費書面招股説明書中另有規定，否則以1，000元的面額及其整數倍數發行。契約規定，我們可以發行一系列暫時或永久的全球債務證券，並作為賬面登記證券，這些證券將存放在或代表存託公司或由我們指定的另一家存託機構，並在招股説明書補充或免費書面招股説明書中就該系列發行。

根據持有人的選擇，在不違反適用的招股説明書所述的契約條款和適用於全球證券的限制的情況下，任何系列債務證券的持有人均可將債務證券兑換為同一系列的其他債務證券，以任何授權面額和相同的期限和合計本金。

我們為此目的指定的任何轉帳代理人的辦事處。

關於受託人的資料

除本條文另有規定外，受託人並無義務應任何債務證券持有人的要求，行使該等契約所賦予的任何權力，除非受託人可就其可能招致的費用、開支及法律責任獲得合理的保證及彌償。

付款及付款代理人

除非我們在適用的招股説明書中另有説明或免費書面招股説明書，否則我們將在任何付息日將任何債務證券的利息支付給以其名義登記的債務證券或一種或多種先前證券在正常記錄日的營業結束時登記的人。

我們將在我們指定的付款代理人的辦事處支付特定系列債務證券的本金和任何溢價和利息，但除非我們在適用的招股説明書或免費書面招股説明書中另有説明，否則我們將通過支票支付利息，並將寄給持有人，或通過電匯給某些持有人。除非我們在適用的招股説明書或免費書面招股説明書中另有説明，我們將指定受託人的公司信託辦公室作為我們對每一系列債務有價證券付款的唯一支付代理人。我們將在適用的招股説明書，補充或免費書面招股説明書，任何其他支付代理人，我們最初指定的債務證券的特定系列。我們將在每一個特定系列的債務證券的付款地點維持一個付款代理。

我們向付款代理人或受託人支付的所有款項，如在該本金、溢價或利息到期應付後兩年內仍無人申索的債務證券的本金或任何溢價或利息的支付，則須向我們償還，其後債務保證的持有人只可向我們追討。

執政法

契約和債務證券將由紐約州法律管轄和解釋，但“信託義齒法”適用的範圍除外。

債務證券排名

次級債務證券將在優先償付的範圍內，我們的其他債務在招股説明書，補充或免費書面招股説明書所述的某些其他債務的次要和次要的。附屬契約不限制我們可能發行的次級債務證券的數量。它也不限制我們發行任何其他有擔保或無擔保的債務。

優先債務證券將在支付我們所有其他高級無擔保債務的權利方面排名相同。高級契約並不限制我們可能發行的高級債務證券的數量。它也不限制我們發行任何其他有擔保或無擔保的債務。

以下説明，連同我們可能在任何適用的招股説明書中所包括的補充資料，概述了我們根據本招股説明書提供的認股權證的重要條款和規定，以及有關的認股權證協議和認股權證證書。雖然以下概述的條款將普遍適用於我們可能提供的任何認股權證，但我們將在適用的招股説明書補充或免費書面招股説明書中更詳細地描述任何系列認股權證的具體條款。如果我們在招股説明書補充或免費書面招股説明書中指出，根據該招股説明書補充提供的任何認股權證的條款可能與下文所述的條款不同。具體的授權協議將載有其他重要條款和規定，並將以參考方式納入登記聲明，其中將包括本招股説明書。

一般

我們可以發行認股權證購買普通股，優先股和/或債務證券的一個或多個系列。我們可以獨立發行認股權證，也可以單獨發行普通股、優先股和/或債務證券，這些認股權證可以附加在這些證券上，也可以與這些證券分離。

我們將根據單獨的授權協議，以手令證明每一批認股權證。我們將與一名搜查令代理人簽訂搜查令協議。我們將在與特定系列認股權證相關的招股説明書補充文件中註明認股權證代理人的姓名和地址。

我們將在適用的招股説明書中説明這一系列認股權證的條款，包括：

這類證券的名稱；

發行價格和認股權證總數；

購買認股權證的貨幣；

(B)如適用的話，説明發出認股權證的證券的名稱及條款，以及每項該等保證的認股權證數目或該等保證的每一本金；

如適用，認股權證及有關證券可分別轉讓的日期及之後；

(B)如適用，可在任何時間行使的該等認股權證的最低或最高款額；

就購買債務證券的認股權證而言，可在行使一項認股權證時購買的債務證券本金，以及這種債務證券本金的價格和貨幣。

就購買普通股或優先股的認股權證而言，可在行使一份認股權證時購買的普通股或優先股股份的數目，以及在行使該等認股權證時可購買的股份的價格；

任何合併、合併、出售或以其他方式處置本公司業務對權證協議及認股權證的影響；

贖回或催繳認股權證的權利條款；

強制執行認股權證的任何權利的條款；

對行使權證時可發行的證券的行使價格或數量變動或調整的任何規定；

可行使認股權證的期間及地點；

我們可以發行任何組合的普通股、優先股、債務證券和認股權證。我們可以按我們希望的數量和不同的系列發行單位。本節概述了我們可能發佈的單位的某些規定。如果我們發行單位，它們將根據一個或多個單位協議發放，該協議將由我們作為單位代理人與銀行或其他金融機構簽訂。本節所描述的信息可能並不是在所有方面都是完整的，並且完全參照單位協議對任何特定系列的單位進行限定。任何系列提供的單位的具體條款將在適用的招股説明書補充或免費書面招股説明書中加以説明。如果在一份特別的補充或免費書面招股説明書中如此描述，則任何系列單位的具體術語可能與下文所述術語的一般描述不同。我們懇請您閲讀任何與我們可能提供的一系列單位有關的招股説明書或免費書面招股説明書，以及包含單位條款的完整的單位協議和單位證書。如果我們發行單位，與這些單位有關的單位協議和單位證書的形式將以參考證據的方式納入包括本招股説明書在內的登記聲明中。

我們可能發行的每一個單位都將被髮行，以便該單位的持有人也是包括在該單位中的每一個證券的持有人。因此，一個單位的持有人將享有每一個包括的擔保的持有人的權利和義務。發行單位的單位協議可以規定，在任何時候或在指定日期之前的任何時間，都不得單獨持有或轉讓單元中包含的證券。適用的招股説明書補充説明可以説明：

單位和單位證券的名稱和條件，包括是否可以單獨持有或轉讓這些證券，以及在何種情況下可以單獨持有或轉讓這些證券；

管理單位協議的任何規定；

發行該等單位的價格；

與這些單位有關的適用的美國聯邦所得税考慮；

對單位或者單位證券的發行、支付、結算、轉讓或者交換的規定；

單位和構成單位的證券的任何其他條款。

本節所述的規定，以及資本存量説明、債務證券説明和認股權證説明下所述的規定，將適用於每一單位所包括的證券，適用於相關的範圍，並可在任何招股補充書或免費書面招股説明書中加以更新。

按系列發行

我們可以按我們想要的數量和不同的系列發行單位。本節概述了一般對所有系列應用的單位的術語。某一特定系列單位的大部分財務和其他具體條款將在適用的招股説明書、補充或免費書面招股説明書中加以説明。

單位協議

我們將根據我們與銀行或其他金融機構之間作為單位代理簽訂的一個或多個單位協議，簽發單位。我們可以不時地添加、替換或終止單位代理。我們將在適用的招股説明書補充或免費書面招股説明書中確定每一批單位的發行單位協議和該協議下的單位代理人。

我們不需要任何批准，作出的改變，隻影響單位後，改變生效。我們也可以作出改變，在任何物質方面不對某一特定單位產生不利影響，即使它們在物質方面對其他單位產生不利影響。在這種情況下，我們不需要獲得未受影響單位持有者的批准；我們只需要獲得受影響單位持有者所需的任何批准。

同意修改

我們不得修改任何特定單位或任何特定單位的單位協議，除非我們獲得該單位持有人的同意，如果該修正案：

損害持有人行使或強制執行單位所列擔保下的任何權利的任何權利，如果該擔保的條款要求持有人同意任何可能損害行使或強制執行該權利的更改；或

減少未完成的單位或任何系列或類別的百分比，如下文所述，其持有者須同意修改該系列或類別，或適用於該系列或類別的單位協議。

對某一特定單位協定和根據該協定印發的單位的任何其他改動都需要下列批准：

如該項更改隻影響根據該協議發出的某一特定系列的單位，則該項更改必須由該系列中未獲批准的單位的過半數持有人批准；或

如果改變影響到根據該協議發佈的多個系列的單位，則必須得到受該變動影響的所有系列的所有未完成單位的過半數的批准，受影響系列的所有單位作為一個類別為此目的共同投票。

這些關於多數批准的變更的規定也適用於影響根據單位協議發行的任何證券的變動，作為管理文件。

在每一種情況下，所需的批准必須以書面同意的方式進行。

單位協議將不符合托拉斯義齒法的規定

根據“托拉斯義齒法”，任何單位協議均不符合契約的資格，也不要求單位代理人有資格擔任託管人。因此，根據單位協議簽發的單位的持有人將不受“托拉斯義齒法”對其單位的保護。

允許合併和類似交易；不允許限制性契約或違約事件

單位協議不會限制我們與另一家公司或其他實體或進行任何其他交易的合併、合併或出售資產的能力。如果我們在任何時候合併或合併，或

我們可以以註冊形式發行證券，也可以以一個或多個全球證券的形式發行證券。我們在下面更詳細地描述全球證券。我們指在我們或任何適用的受託人、保存人或授權代理人為此目的而備存的簿冊上以自己的名義登記證券的人，作為該等證券的持有人。這些人是證券的合法持有人。我們指那些通過他人間接擁有未以自己名義登記的證券的受益權益的人，即間接持有這些證券的人。正如我們下面討論的那樣，間接持有者不是合法持有者，以賬面入賬形式或街道名稱發行的證券投資者將是間接持有者。

簿記持有人

如我們在任何適用的招股説明書中所述，我們只可以以簿記形式發行證券.。這意味着證券可以由一個或多個以金融機構的名義註冊的全球證券代表，該機構代表其他參與存託機構記帳系統的金融機構(br})。這些參與機構被稱為參與者，它們代表本身或其客户持有證券的利益。

只有以其名義登記的人才被承認為該證券的持有人。以全球形式發行的證券將以保存人或其參與者的名義登記。因此，對於以全球形式發行的證券，我們只承認保存人是證券的持有人，我們將向保存人支付所有有關證券的款項。保管人將收到的付款轉交給參與人，而參與人又將付款轉交給其受益所有人的客户。保存人及其參與方根據彼此或與客户達成的協議這樣做；根據證券條款，他們沒有義務這樣做。

因此，全球證券的投資者不會直接持有證券。相反，他們將通過參與存託人記賬系統或通過參與者持有利益的銀行、經紀人或其他金融機構，在全球證券中擁有實惠利益。只要證券是以全球形式發行的，投資者就會間接持有這些證券，而不是合法持有人。

街名持有人

我們可能終止全球安全或發行非全球形式的證券。在這種情況下，投資者可選擇以自己的名義或街道名稱持有其證券，投資者以街頭名義持有的證券將以投資者選擇的銀行、經紀人或其他金融機構的名義登記，而投資者將僅通過其在該機構的賬户持有這些證券的利益。

對於以街頭名義持有的證券，我們或任何適用的受託人或保存人只承認這些證券以其名義登記為這些證券持有人的中介銀行、經紀人和其他金融機構，而我們或任何適用的受託人或保存人將向其支付這些證券的所有款項。這些機構將收到的付款轉嫁給作為受益所有人的客户，但只是因為它們同意在客户協議中這樣做，或因為法律要求它們這樣做。以街頭名義持有證券的投資者將是這些證券的間接持有者，而不是持有者。

合法持有人

我們的義務，以及任何適用的受託人和由我們或受託人僱用的任何第三方的義務，只對證券的合法持有人具有。我們對那些以街頭名義或任何其他間接方式持有全球證券利益的投資者沒有義務。無論投資者選擇成為證券的間接持有人，還是別無選擇，因為我們只發行全球形式的證券。

例如，一旦我們向合法持有人付款或發出通知，我們就不再對付款或通知負有責任，即使根據與其參與方或客户達成的協議或法律要求該法定持有人將付款或通知轉交給間接持有人，但沒有這樣做。同樣，我們可能希望獲得合法持有人的批准，以修改契約，免除我們違約的後果或我們遵守契約某一特定條款或為其他目的所承擔的義務。在這種情況下，我們只會尋求證券的持有人而不是間接持有人的批准。法定持有人是否與間接持有人取得聯繫，以及如何與間接持有人取得聯繫，取決於法定持有人。

對間接持有人的特殊考慮

如果你通過銀行、經紀人或其他金融機構持有證券，因為這些證券由一個或多個全球證券或街道名稱代表，則應向您自己的機構查詢：

如何處理證券付款和通知；

不論收取費用或收費；

如有需要，應如何處理徵得持有人同意的請求；

如果將來允許，你是否可以指示它寄給你以自己的名義登記的證券，這樣你就可以成為持股人；

如有違約或其他事件觸發持有人需要採取行動保護其利益，它將如何行使證券權利；以及

如果證券採用賬面入賬形式，那麼保存人的規則和程序將如何影響這些事項。

全球證券

全局安全是一種安全，它代表保存人持有的單個證券的一個或任何其他數量。一般來説，由同一種全球證券所代表的所有證券都有相同的條款。

每一種以賬面入賬形式發行的證券都將由我們發行的全球證券代表，並以我們選擇的金融機構或其指定人的名義進行登記。我們為此目的選擇的金融機構稱為“保存人”。除非我們在任何適用的招股説明書中另有規定，否則DTC將是以賬面形式發行的所有證券的保存人。

除非出現特殊終止情況，否則不得將全球擔保轉讓給或以保存人、其指定人或繼承保存人以外的任何人名義登記。我們在下文關於全球安全終止的特別情況下描述這些情況。由於這些安排，保存人或其指定人將是全球證券所代表的所有證券的唯一登記所有人和合法持有人，投資者將只能在全球證券中擁有實益權益。實益的利益必須通過在經紀人、銀行或其他金融機構的帳户持有，而後者又在保存人或另一機構有帳户。因此，以全球證券為代表的投資者將不是該證券的合法持有人，而只是全球安全中受益利益的間接持有人。

如果對特定證券的招股説明書補充指出，該安全性將僅以全局形式發佈，則除非和直到全局安全終止，否則該安全性將在任何時候都由全局安全表示。如果發生終止，我們可以通過另一個賬簿結算系統發行證券，或者決定證券不再通過任何賬簿結算系統持有。

在下面描述的一些特殊情況下，全球安全將終止，其中的利益將被交換為代表這些利益的物理證書。在該交易所之後，直接持有證券還是以街頭名義持有證券的選擇將由投資者決定。投資者必須與自己的銀行、經紀人或其他金融機構協商，瞭解如何將他們在證券中的權益轉移到自己名下，以便他們成為直接持有者。我們在上面描述了股東和街頭投資者的權利。

除非我們在任何適用的招股説明書中另有規定，全球安全將在下列特殊情況發生時終止：

如果保存人通知我們，它不願意、不能或不再有資格繼續擔任該全球擔保的保存人，而我們不指定另一機構在90天內擔任保存人；

如我們通知任何適用的受託人，我們希望終止該全球證券；或

我們可以直接徵求購買證券的報價，也可以指定代理人來徵求。在有關此類發行的招股説明書(br})中，我們將指定根據“證券法”可被視為承銷商的任何代理人，並説明我們必須支付給任何此類代理人的任何佣金。任何這類代理人將在任命期間盡最大努力採取行動，或如在適用的招股章程補編中指明，則以堅定承諾為基礎。本招股説明書可用於通過上述任何一種方法或適用的招股説明書補充中所述的其他方法發行我們的證券。

證券的分配可在一次或多次交易中不時進行：

以固定的價格，或價格，這些價格可能會不時變化；

按銷售時的市價計算；

按與該等現行市價有關的價格計算；或

以協商的價格。

每一份招股説明書將描述證券的分配方法和任何適用的限制。

關於某一特定系列證券的招股説明書將説明提供證券的條件，包括以下內容：

代理人或任何承銷商的名稱；

公開發行或者收購價格；

允許或支付給代理人或承銷商的任何折扣和佣金；

構成承保賠償的其他事項；

允許或支付給經銷商的任何折扣和佣金；以及

證券上市的任何交易所。

如果任何承銷商或代理人在出售本招股説明書所涉及的證券時被使用，我們將在向他們出售時與他們簽訂承保協議、銷售協議或其他協議，並在招股説明書中列出與此類提供有關的承銷商或代理人的姓名以及與他們有關的協議條款。

在提供證券方面，我們可以給予承銷商一種選擇，購買額外的證券，並收取額外的承銷佣金，如所附招股説明書的補充説明所述。如果我們授予任何這樣的選項，該期權的條款將在此類證券的招股説明書補充中列出。

如有交易商被用作出售招股章程所關乎的證券，我們會以本金身分將該等證券出售給該交易商。該交易商可被視為“證券法”所界定的另一承銷商，然後可以不同價格向公眾轉售該等證券，而該等證券在轉售時由該交易商釐定。

如果我們提供認購權的證券，提供給我們現有的證券持有人，我們可以與交易商簽訂備用承銷協議，充當備用承銷商。我們可以為他們承諾購買的備用證券向備用承銷商支付一筆承諾費。如果我們不進入一個備用承保安排，我們可以保留一個經銷商經理，以管理認購權為我們提供。

代理人、承保人、經銷商和其他人可根據他們與我們訂立的協議，有權就某些民事責任，包括“證券法”規定的責任，向我們提供賠償，並可作為我們的客户，與我們進行交易或在正常業務過程中為我們提供服務。

如果在適用的招股説明書補編中有此説明，我們將授權承銷商或作為我們代理的其他人向我們徵求某些機構的提議，根據延遲交貨合同向我們購買證券，規定在招股説明書補足的日期付款和交付。每份合約的金額不得少於招股章程內所述的金額，而根據該等合約出售的證券總額不得少於或多於招股章程所述的數額。經授權可與其簽訂合同的機構包括商業銀行和儲蓄銀行、保險公司、養恤基金、投資公司、教育和慈善機構及其他機構，但在任何情況下均須經我方批准。延遲交付合同將不受任何條件的限制，除非：

機構在交付時不應受該機構管轄範圍內的法律禁止購買該合同所涵蓋的證券；和

證券也被出售給作為自己帳户委託人的承銷商的，承銷商應當購買未被出售的延遲交付的證券。作為我方代理人的承保人和其他人員對延遲交貨合同的有效性或履行不承擔任何責任。

如果招股説明書中有這樣的説明，也可以根據其條款，根據贖回或償還條件，就購買時再銷售的情況，或由一家或多家再營銷公司，作為其自己帳户的本金或我們的代理人，提供和出售所提供的證券。任何再營銷公司都將被確認，如果有的話，它與我們的協議和補償條款將在適用的招股説明書補充中説明。再營銷公司可能被視為與其所提供證券的再營銷有關的承銷商。

某些代理人、承銷商和交易商及其合夥人和附屬公司可能是我們或我們的一個或多個在正常業務過程中各自附屬公司的客户、與我們有借款關係的人、從事其他交易或從事包括投資銀行服務在內的其他交易或服務。

為便利證券的發行，任何承銷商可從事穩定、維持或以其他方式影響證券或其他證券價格的交易，這些證券或證券的價格可用於確定此類證券的付款。具體來説，任何承銷商都可以在發行時進行超額分配，從而為他們的自己的賬户創造一個空頭頭寸。此外，為彌補超額分配或穩定證券或任何此類其他證券的價格，承銷商可在公開市場上競購或購買這些證券或其他任何此類證券。最後，在通過承銷商辛迪加出售證券的任何交易中，承銷辛迪加可以收回允許給承銷商或交易商的出售特許權，以便發行發行的證券，如果該集團以前在交易中回購以前發行的證券，以彌補銀團空頭頭寸、穩定交易或其他情況。這些活動中的任何一種

根據“外匯法”第15c6-1條，二級市場的交易一般需要在三個工作日內結算，除非任何此類交易的當事方另有明確約定。適用的招股説明書補充規定，您的證券的原始發行日期可能是您的證券交易日之後三個以上的預定工作日。因此，在這種情況下，如果你希望在原發行日期之前的第三個營業日交易你的證券，則由於你的證券最初預期在交易日期後三個以上的營業日內結清你的證券，你必須作出其他的結算安排，以防止一項失敗的結算。

證券可能是新發行的證券，可能沒有固定的交易市場。證券可以或不可以在全國證券交易所上市。我們不能保證任何證券的流動性或交易市場的存在。

任何特定發行的任何鎖存條款的具體條款將在適用的招股説明書補充中説明。

承銷商、經銷商和代理人可以在他們獲得賠償的的正常業務過程中與我們進行交易或為我們提供服務。

所提供證券的預期交割日期將在與每項要約有關的適用的招股説明書補編中列出。

除非適用的招股説明書另有説明，否則本招股説明書交付的證券的有效性將由芒格、託爾斯和奧爾森有限公司負責。我們或任何保險人、經銷商或代理人，可由我們在適用的招股説明書補充中指定的律師，為我們提供額外的法律事項。

專家們

在本招股説明書中，本公司的合併財務報表是參照本公司關於表10-K表的年度報告(截至2016年月31)，經德勤會計師事務所審計，這是一家獨立註冊的公共會計師事務所，在此報告中以參考方式合併。這種合併的財務報表是根據該公司作為會計和審計專家的權威提交的報告而列入的。

我們向SEC提交年度、季度和當前報告、代理報表和其他信息。我們的證券交易委員會文件可通過因特網向公眾查閲，網址是：http：//www.sec.gov。我們向證券交易委員會提交的某些信息的副本也可在我們的網站上查閲，網址是：www.actionum.com。我們的網站不是本招股説明書的一部分，也不是在本招股説明書中引用的。您也可以閲讀和複製任何文件，我們存檔在證交會的公共資料室，100F街，N.E.，華盛頓特區20549。請致電1-800-SEC-0330向證交會查詢有關公共資料室操作的進一步信息。

這份招股説明書是我們向SEC提交的一份登記聲明的一部分。本招股説明書根據證券交易委員會的規章制度，省略了註冊聲明中的一些信息。貴公司應查閲註冊説明書中的資料及證物，以進一步瞭解我們及我們的合併附屬公司及我們所提供的證券。本招股説明書中關於我們作為登記證明的任何文件或我們以其他方式向證券交易委員會提交的任何文件的陳述，並不打算是全面的，而是通過引用這些文件來限定的。您應該檢查完整的文檔來評估這些語句。

由引用註冊

SEC允許我們引用我們向SEC提交的大部分信息，這意味着我們可以通過向您提供這些公開的文檔來向您披露重要信息。我們在本招股説明書中引用的信息被認為是本招股説明書的一部分。由於我們正在以參考方式將未來文件併入SEC，因此本招股説明書將不斷更新，而這些未來文件可能會修改或取代本招股説明書中包含或包含的一些信息。這意味着您必須查看我們通過引用合併的所有SEC文件，以確定本招股説明書或以前以引用方式合併的任何文件中的任何陳述是否已被修改或取代。本招股章程以參考方式納入了以下文件和我們根據經修正的“1934證券交易法”第13(A)、13(C)、14或15(D)條或“交易法”(在每一種情況下，這些文件或這些文件的部分未被視為存檔)向證交會提交的任何文件。在登記聲明生效後，直至根據登記表提供的證券終止或完成為止：

我們於2017年月9日向證交會提交的截至2016財年的10-K報表；

我們於2017年月26日向 SEC提交的關於附表14A的最終委託書中的信息，特別是以參考方式納入我們截至12月31日，2016財政年度的10-K表格的年度報告；

我們分別於5月9日、2017和8月8日向證券交易委員會提交了截至2017和2017年月31和2017的季度報告表10-Q；

我們目前關於表格8-K的報告於2月3日、2017、2月10日、2017、2月14日、2017、3月1日、2017、3月14日、2017(但未提交和未提交)、 3月20日、2017、3月24日、2017、4月20日、2017(但未提交)、4月21日、2017、4月27、2017、6月9日、2017和6月20日(但未提交)、和6月20日(未提交)；

我們普通股的説明載於我們於2014年月28向證交會提交的8-A表格的註冊聲明中，包括為更新這一説明而提交的任何修改或報告。


承銷商	數目股份
考恩公司		4,000,005
Piper Jaffray&Co.		3,555,560
雷蒙德·詹姆斯公司		1,333,335

共計		8,888,900


招股章程		(致2017年月22招股章程)



考恩		派珀·賈弗雷

目錄

目錄

目錄

目錄

目錄

目錄

目錄

目錄

目錄

目錄

目錄

目錄

目錄

目錄

目錄

目錄

目錄

目錄

目錄

目錄

目錄

目錄

目錄

目錄

目錄

目錄

目錄

目錄

目錄

目錄

目錄

目錄

目錄

目錄

目錄

目錄

目錄

目錄

目錄

目錄

目錄

目錄

目錄

目錄

目錄

目錄

目錄

目錄

目錄

目錄

目錄

目錄

目錄

目錄

目錄

目錄

目錄

目錄

目錄

目錄

目錄

目錄

目錄

目錄

目錄

目錄

目錄

目錄

目錄

目錄

目錄

目錄

目錄

目錄

目錄

目錄

目錄

目錄

目錄

目錄