アメリカです

アメリカ証券取引委員会

ワシントンD.C.，20549

表20-F

(マーク1)

あるいは…。

本財政年度末まで十二月三十一日, 2022

あるいは…。

移行期になります 至れり尽くせり

あるいは…。

この幽霊会社が報告した事件の日付が必要です

手数料書類番号001-39487

沈黙治療会社

(登録者の正確な氏名はその定款に記載)

適用されない

(登録者氏名英文訳)

イギリス.イギリス

(登録成立または組織の司法管轄権)

ハマーズ美道72号

ロンドン.ロンドン W 14 8

イギリス.イギリス

(主にオフィスアドレスを実行)

クレイグ·トゥマン

最高経営責任者

沈黙治療会社

ハマーズ美道72号

ロンドン.ロンドン W 14 8

イギリス.イギリス

電話：+44 20 3457 6900

(会社の連絡先名、電話、電子メールおよび/またはファックス番号および住所)

この法第12条(B)に基づいて登録又は登録される証券：

同法第12条(G)に基づいて登録又は登録される証券：なし

同法第15条(D)により報告義務を有する証券：なし

年度報告までの期間終了時の発行者毎の資本または普通株の流通株数を説明した。

普通株、1株当たり0.05 GB：107,808,471AS日付：2022年12月31日

登録者が証券法規則405で定義されている経験豊富な発行者である場合は、再選択マークで示してください☐はい、そうです☒ 違います。

本報告が年次報告又は移行報告である場合は、登録者が1934年“証券取引法”第13又は15(D)節に基づいて報告を提出する必要がないか否かを勾印で示してください☐はい、そうです☒ 違います。

再選択マークは、登録者(1)が過去12ヶ月以内に(または登録者にそのような報告の提出を要求するより短い時間以内に)1934年の証券取引法第13条または第15条(D)が提出を要求したすべての報告書を提出したかどうか、および(2)このような提出要件を過去90日間以内に満たしてきたことを示す☒ はい、そうです ☐違います。

再選択マークは、登録者が過去12ヶ月以内(または登録者がそのような文書の提出を要求されたより短い時間以内)に、S−T規則405条(本章232.405節)に従って提出を要求した各相互作用データファイルを電子的に提出したか否かを示す☒ はい、そうです ☐違います。

登録者が大型加速ファイルサーバ，加速ファイルサーバ，非加速ファイルサーバであるか新興成長型会社であるかをチェックマークで示す.取引法第12 b-2条の規則における“大型加速申告会社”、“加速申告会社”、“新興成長型会社”の定義を参照されたい。

大型加速ファイルサーバ☐ファイルマネージャを加速する☐ 非加速ファイルサーバ ☒新興成長型会社☒

もしある新興成長型会社がアメリカ公認会計原則に従ってその財務諸表を作成した場合、登録者が延長された過渡期間を使用しないことを選択したかどうかをチェック番号で示し、取引法第13(A)節によって提供された任意の新しいまたは改正された財務会計基準を遵守する☐

C“新たな又は改訂された財務会計基準”という言葉は、財務会計基準委員会が2012年4月5日以降に発表したその会計基準編纂の任意の更新を意味する。

登録者が報告書を提出したかどうかを再選択マークで示し、その経営陣が“サバンズ-オクスリ法案”(“米国連邦法典”第15編、第7262(B)節)第404(B)条に基づいてその財務報告の内部統制の有効性を評価したことを証明する。この評価は、その監査報告書を作成または発行する公認会計士事務所によって行われる☐

証券が同法第12条(B)に基づいて登録されている場合は，登録者の財務諸表が以前に発表された財務諸表の誤り訂正を反映しているか否かを示すチェックマークを適用する☐

これらのエラーのより真ん中に登録者の任意の実行者が関連回復中に第240.10 D−1(B)条に従って受信されたインセンティブベースの補償に従って回復分析を行う必要があるかどうかを再選択マークで示す☐

登録者が本文書に含まれる財務諸表を作成する際にどのような会計基盤を使用しているかをチェックマークで示す

前の質問に答えたときに“その他”をチェックした場合は、登録者がどの財務諸表項目に従うかをチェックしてください☐プロジェクト17☐プロジェクト18

これが年次報告書である場合は、登録者が空殻会社であるか否かをチェックマークで示してください(取引法第12 b-2条で定義されているように)☐はい、そうです☒違います。

カタログ

i

一般情報

別の説明または文脈に別の要求がない限り、本報告で言及される用語“Silence”、“Silence Treeutics”、“Silence Treeutics plc”、“the Company”、“We”、“Us”、および“Our”は、いずれもSilence Treateutics Plcおよびそれらの子会社を意味する。本年度報告では、米国証券取引委員会を“米国証券取引委員会”、1933年に証券法が改正されて“証券法”、1934年に証券取引法が改正されて“取引法”と呼ばれている

財務やその他のデータの列報

私たちはポンドで私たちの帳簿と記録を保存し、国際会計基準委員会(IASB)が発表した国際財務報告基準(IFRS)に基づいて報告する。本報告書に記載されている財務諸表はいずれも米国公認の会計原則に基づいて作成されているわけではない。この報告書で“$”と言及されているのはすべてドルであり、すべて“GB”と言及されているのはポンドだ。契約条項または他の方法で説明されたドル金額を除いて、本報告で提供されるすべてのドル金額はポンドで換算され、便宜上、為替レートは1.21ドル/GB 1.00と仮定され、ニューヨーク連邦準備銀行2022年12月31日正午の購入価格に基づく。私たちは、本年度報告書で言及された任意のポンドまたはドルの金額が、任意の特定の為替レートでドルまたはポンドに両替された可能性があるか、または場合によってはドルまたはポンドに両替されている可能性があることを示していない。これらの換算は、その日付または任意の他の日付ですでに、場合によっては、ポンドからドルまたは任意の他の為替レートに変換することができる任意のそのような金額の陳述とみなされてはならない。

私たちは本年報に記載されている数字の一部を四捨五入の調整をした。したがって、いくつかのテーブルで合計として表示される数字は、前の数字の算術集約ではない可能性がある。また，本年度報告では，GB 100，000以下の数字は最も近い千に丸められている.

本年報で言及されているすべての“株式”または“普通株”はSilence Treeutics plcの普通株を指し、1株当たり額面は0.05 GBである。すべての米国預託株とは、米国預託株式であり、1株当たり静治療会社の3株の普通株に相当し、ドル建てでナスダックに上場している。

商標、商標名、サービスマーク

本年度報告書には、商標、商標名、およびサービスマークが含まれており、いくつかは私たちおよび他の組織に属する財産である。便宜上、本報告で言及されている商標、商標名、およびサービスマークは使用されていない®，？とSMしかし、これらの記号がないことは、私たちが私たちの権利を主張しないことを意味するのではなく、または適用される所有者が、適用法に基づいて、これらの商標、商号、およびサービスをマークする権利を最大限主張しないということを意味しない。私たちは、他の当事者の商標、商号、またはサービスマークを使用または表示することを意図しておらず、そのような使用または表示は、これらの他の当事者との関係を示唆する、または私たちへの裏書きまたはスポンサーとして解釈されるべきではない。

1

前向きな陳述に関する警告的声明

本年度報告書には、重大なリスクと不確定要素に関する前向きな陳述が含まれている。場合によっては、前向き陳述は、“可能”、“すべき”、“予想”、“計画”、“計画”、“目標”、“予想”、“信じ”、“推定”、“予測”、“潜在”、“継続”、および“進行中”またはこれらの用語の否定または他の同様の用語によって識別することができる。これらの表現は既知および未知のリスク、不確定性および他の重要な要素に関連し、私たちの実際の結果、活動レベル、業績または業績を招く可能性があり、これらの前向き表現の中で明示または示唆する情報とは大きく異なる。本年度報告に含まれる前向き陳述や意見は，本年度報告日までに我々が把握した情報に基づいており，これらの情報はこのような陳述の合理的な基礎を構成していると考えられるが，このような情報は限られているか不完全である可能性があり，我々の陳述は，入手可能なすべての関連情報について詳細な調査や審査を行っていることを示していると解釈されてはならない.前向きな陳述は、以下の態様に関する陳述を含む

我々の実際の結果と前向き陳述に明示または示唆された結果とが大きく異なる可能性のある重要な要因の検討については，本年度報告における“リスク要因”と題する章を参照されたい。このような要因のため、本年度報告書の展望的な陳述が正確であることが証明されることを保証することはできません。しかも、もし私たちの展望的な陳述が不正確であることが証明されたら、この不正確さは実質的である可能性がある。このような展望的陳述の重大な不確実性を考慮して、あなたはこれらの陳述を私たちの目標と計画を達成することに対する私たちまたは他の誰もの陳述または保証と見なしてはならない

2

指定された時間範囲、あるいは全くそうではない。前向きな陳述は、発行された日にのみ発表され、私たちは、後の事件または状況を反映して、または意外な事件の発生を反映するために、新しい情報または将来の開発に基づいてこれらの陳述を更新する義務を負い、またはこれらの陳述の任意の修正を公開する。

閣下は、本年度報告書と本年度報告書で参考にし、年次報告書として完全にアーカイブされた文書を読み、私たちの将来の実際の結果が私たちの予想と大きく異なる可能性があることを理解しなければなりません。私たちはこのような警告声明を通じて私たちのすべての展望的声明を限定する。

3

パー？パーT I

項目1：役員の身分、上級管理職とコンサルタント

適用されません。

第2項：見積統計予想されたスケジュールと

適用されません。

3つ目：鍵情報.情報

A. [保留します。]

B.資本化と負債。

適用されません。

C.報酬を提供し使用する理由.

適用されません。

D.リスク要因。

投資は私たちの普通株を代表する米国預託株式(ADS)が高度なリスクに関連している。米国預託証明書に投資する前に、閣下は以下のリスク要素及び本年報に掲載されているすべての他の資料をよく考慮し、当社の総合財務諸表及び関連付記を含むべきである。以下に述べるリスクおよび不確定要因は，我々が現在知られており，我々に特定されている重大なリスク要因であり，これらの要因は米国預託証券への投資に関与していると考えられる。これらのリスクのいずれかが現実になれば、私たちの業務、運営結果、または財務状況が影響を受ける可能性があり、アメリカの預託証明書の価格が低下する可能性があり、あなたは投資の一部または全部を損失する可能性があります。私たちは今知らないか、私たちは今どうでもいいと思っている他のリスクと不確実性も私たちを傷つけ、アメリカの預託証明書へのあなたの投資に悪影響を及ぼす可能性があります。

私たちの業務に関わるリスク

私たちの業務は多くのリスクに直面しており、投資決定を下す前に、あなたはこのようなリスクを認識しなければならない。私たちのアメリカ預託証明書に投資するかどうかを決定する前に、本報告書に記載されているすべての情報、特に“リスク要因”と題する部分に列挙された具体的な要素を評価すべきです。これらの重要なリスクは以下のリスクを含むが、これらに限定されない

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新興成長型企業と外国の非上場企業としての意味

新興成長型会社

私たちは“2012年創業始動法案”や“雇用法案”で定義されている“新興成長型会社”です。したがって、他の非新興成長型企業の上場実体に適した様々な報告要求のいくつかの免除を利用することができる。これらの免除には

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私たちは次の最初の日まで新興成長型会社になります：(1)私たちの年間総収入が12.35億ドルを超える最初の会計年度の最終日、(2)2025年の最終日、(3)取引法12 b-2条の規則で定義されている私たちが“大型加速申告会社”になった日は、どの年度の最後の日、すなわち最近完成した第2四半期の最後の営業日まで、非関連会社が保有する私たちの普通株の世界総時価は7億ドルを超えます。または(4)いずれかの3年間に10億ドルを超える転換不能債券を発行した日。

外国の個人発行業者

取引法によると、私たちは外国の個人発行者の地位を持つ非アメリカの会社です。私たちが新興成長型会社になる資格がなくなった後であっても、私たちが“取引法”に規定されている外国の個人発行者の資格に適合している限り、私たちは“取引法”の米国国内上場企業に適用されるいくつかの条項の制約を受けない

外国の個人発行者もまた、いくつかのより厳しい役員報酬開示規則の制約を受けない。したがって、新興成長型企業の資格に適合しなくなっても、外国人個人発行者であっても、新興成長型会社でも外国人個人発行者でもない会社に要求されるより厳しい報酬開示を免除し続ける。

私たちの財務状況と追加資本需要に関連するリスク

私たちは純損失の歴史があり、私たちは予測可能な未来に、私たちは引き続き大きな損失を受けることが予想される。

私たちは臨床段階の生物製薬会社です。これまで，我々の業務は主に我々のsiRNA製品プラットフォームを開発し，siRNA標的を中心に基礎研究を行い，臨床前と臨床研究を行い，いくつかの知的財産権を付与してきた。私たちはまだ候補製品の発売承認を得ていないし、予測可能な未来にもそうではないかもしれない。したがって、私たちの将来の成功または生存能力の任意の予測、または私たちの業務や将来性のどのような評価も、不正確である可能性がある。

設立以来、私たちは毎年純損失を出している。2022年12月31日までの年度の純損失は4，050万GB、2021年12月31日までの年度の純損失は3，940万GB、2020年12月31日までの年度の純損失は3，250万GBである。2022年12月31日まで、私たちは累計2兆633億GBの赤字を計上しました。私たちの損失は研究開発コストによるもので、私たちの臨床前と臨床開発活動を含む。

6

これらの損失は異なる時期の間に変動が大きい可能性があるにもかかわらず、予測可能な未来には引き続き大量の費用と増加していく運営損失が生じることが予想される。私たちが独立し続けるか、あるいは第三者との協力協定に基づいて、私たちの候補製品の研究、臨床前、臨床開発を行うことに伴い、私たちの費用は大幅に増加すると予想される。また、臨床試験に成功した任意の候補製品のためにマーケティング承認を求め、販売、マーケティング、および流通インフラを構築して、マーケティング承認を得る可能性のある任意の製品を商業化し、追加の費用を発生させる。私たちはまた、私たちの知的財産権の組み合わせを維持、拡大、保護し、より多くの人員を募集し、より多くのインフラを作って、私たちの運営や製品開発努力を支援する必要があります。これらすべての追加費用は、私たちの総支出が短期的に私たちの収入を大幅に超え、持続的な運営損失と増加していく累積赤字を招くことを予想している。

私たちは製品販売から何の収入も得られなかったし、永遠に利益を上げないかもしれない。

私たちが収入を創出し、利益を達成する能力は、私たち単独またはパートナーと私たちの候補製品の開発を成功させ、必要な規制承認を得て商業化する能力にかかっている。予測可能な未来に、私たちは製品販売から収入を得られないことが予想されます。もしあれば。私たちが未来に製品販売から収入を得る能力は、私たちの以下の成功に大きく依存するだろう

医薬品開発に関連する多くのリスクや不確実性のため、費用を増加させる時間や金額、およびいつ利益を達成または維持できるかを予測することはできません(あれば)。また、米国食品医薬品局(FDA)、欧州薬品管理局(EMA)、イギリス薬品·保健品監督局(MHRA)あるいは他の規制機関が現在予想されている基礎の上で研究と試験を行うことを要求すれば、私たちの費用は増加する可能性がある。

私たちの1つ以上の候補製品が商業販売のために承認されても、私たち自身が任意の承認された製品を商業化することに関連するコストは高いと予想される。たとえ承認された製品の販売から収入を得ることができても、利益を得ることができない可能性があり、運営を継続するために追加の資金が必要かもしれない。

私たちは経営を継続するための追加の財源が必要になり、私たちの候補製品を開発し続け、私たちの業務目標を達成する；もし私たちが必要な時や受け入れ可能な条件下でこれらの追加資源を得ることができなければ、私たちは候補製品の臨床試験を含む私たちの計画の運営を延期または停止させることを余儀なくされるかもしれない。

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私たちはすでに私たちのRNAi技術を開発するために大量の資金を使用して、さらなる研究と開発を行うために大量の資金を必要とします。私たちの候補製品の臨床前テストと臨床試験、そして製造、マーケティング、販売は商業販売のための任意の製品を承認される可能性があります。私たちの候補製品の開発成功に関連する時間や活動の長さは私たちが予想していたより長い可能性があるため、これらの製品を開発し商業化するためにどれだけの実際の資金が必要かを見積もることはできません。2022年12月31日現在、我々の設立以来の累計損失は2兆633億GB。我々が行っている臨床試験と我々の内部研究開発能力により，我々の運営支出と純損失は大幅に増加すると予想される。

臨床前研究や臨床試験を含めた薬物製品の開発は，コストが高い。私たちが行っている活動により、私たちの研究と開発費用は大幅に増加し、特に私たちの候補製品が臨床試験に入ることを推進する時になると予想されます。私たちは私たちの運営を支援するために追加的な資金が必要になるだろうが、このような資金は受け入れ可能な条件で私たちに提供できないかもしれない。もし私たちが私たちのパートナーによって援助された製品ではなく、候補製品の臨床試験を開始することを選択した場合、私たちは追加の資本または追加の戦略的協力を通じて資金を得る必要があるかもしれない。いずれにしても、規制部門の承認を得て、将来の候補製品を商業化するための追加資金が必要になるだろう。

予測可能な未来に、私たちは主に追加の非希釈協力計画と、株式および/または債務融資に依存して、私たちの運営に資金を提供すると予想される。証券を売却することで追加資本を調達することは私たちの株主に深刻な希釈をもたらすかもしれない。いかなる追加的な拠出努力も、私たちの経営陣の日常活動に対する関心を移すかもしれません。これは、私たちの候補製品を開発し、商業化する能力に悪影響を及ぼすかもしれません。私たちが追加資金を調達する能力は、私たちの臨床前研究と臨床試験および他の製品開発活動の成功、規制事件、私たちが許可や他の戦略手配を識別し、入る能力、私たちの価値や将来性に影響を与える可能性のある他の事件や条件、財務、経済と市場状況に関連する要素にある程度依存し、その多くの要素は私たちがコントロールできない。私たちは必要な時や受け入れ可能な条件で、私たちが使用できる十分な資金があるということを保証できない。もし私たちが必要な時や受け入れ可能な条件で追加資本を調達できなければ、私たちは要求されるかもしれない

これらのすべての事件は、私たちの業務、経営業績、将来性に重大な悪影響を与え、私たちのアメリカ預託証明書への投資価値を深刻に損なう可能性があります。

当社は設立以来経常赤字を出しており、2022年12月31日までの年間純損失4，050万GBを含む。当社は2022年12月31日現在、2022年12月31日までに年間累計263.3百万GBの損失を計上し、経営活動の現金は4550万GB流出した。同社は将来的に営業赤字が予想されると予想しており、その研究開発を継続し、規制機関からその候補製品の承認を求め、同社が開発可能な任意の将来の候補製品を求めている。

同社はこれまで、協力協定、株式発行、私募収益の予払やマイルストーンを通じてその運営に資金を提供し、管理費やその他の融資選択を行い、その継続的な運営を支援してきた。2021年、同社は4，000万ドル(3，080万GB)のアスリコン協力プリペイド、4，500万ドル(約4，200万ドル/GB 3，080万ドル、費用を差し引いた米国預託証明書私募)と約1，600万ドル(1，070万GB)を受け取った

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2021年10月14日に締結されたハンソン製薬有限会社または韓索協力に関する前金(源泉徴収税を差し引いた純額は、支払日の為替レートに基づいて計算される)。2022年8月、会社は登録直接発行により追加資金を調達し、総収益は5650万ドル(約4640万GB)であり、その後410万ドル(約330万GB)の引受割引、手数料、推定発行費用を差し引いた。同社は2022年12月31日現在、現金と現金等価物および7110万GB(8600万ドル)の米国国庫券を持っている。
 

企業には、財務諸表の発表日から1年以内に満了するため、条件および/またはイベントが将来の財務義務を履行する能力に重大な不確実性をもたらす責任がある。当社の持続的な経営基盤を評価する予測には、私たちの技術プラットフォームと製品ラインへの持続的な投資が含まれています。この予測には、まだ完全に実現されていない協力マイルストーンも含まれておらず、将来の潜在的な非償却または資金源の薄化の他の仮定も含まれていない。この評価によると、会社は現在の現金と現金等価物が2024年第1四半期の運営費用を支払うのに十分であると考えている。これは重大な不確実性があり、当社の持続経営企業としての持続的な経営能力に重大な疑いが生じる可能性がある(あるいは上場企業会計監督委員会(“PCAOB”)基準に基づいて重大な疑いを提起する可能性があることを示しているため、当社は正常な業務過程で資産や負債を清算することができない可能性がある。

同社はその臨床開発活動に関する運営費用と資本支出要求を支払うために追加資金を調達する必要がある。会社は公共または個人融資、債務融資、または協力協定を通じて追加資金を求めることができる。具体的には、同社は今後12カ月以内に既存の協力協定から1，400万ドルまでの記念碑的支払いを獲得する可能性があり、2024年第1四半期以降の運営に資金を提供できるようになる。しかし、このような未来のマイルストーン支払いは、起こり得ないいくつかの開発や規制目標の達成にかかっている。同社は許可された公開市場販売協定を持ち、米国の預託証明書を売却することで資金を調達する可能性がある。しかし、私たちは私たちが受け入れられる条件で十分な資金を得ることに成功するか、または根本的にできないという保証はない。将来の資金を得ることができないことは、会社の財務状況やその業務戦略を実行する能力に影響を与える可能性があり、いくつかの研究開発計画の延期、減少、または廃止、あるいは継続的な経営を継続できない企業としての運営を継続することができないことを含む。

このような総合財務諸表を作成する際には，当社は継続経営企業とし，正常業務過程で経営の連続性，資産現金化，負債返済を考慮しており，当社が継続経営企業として経営を継続できない場合の調整は含まれていない。

現金資源の予測はリスクと不確実性を含む前向きな情報であり、私たちの実際の現金需要は、現在の多くの他の要素に対する予想と実質的な差があるかもしれないが、これらの要素は、私たちの開発計画の重点と方向の変化、私たちの研究開発の進展速度、および/または予想よりも速い、政府法規の変化、競争と技術の進歩、候補製品開発に関連するコストの上昇、パートナーの手配を得る能力、訴訟、起訴、弁護、そして私たちの知的財産権を実行するコストを含むかもしれない。世界の政治と経済事件は、新冠肺炎の疫病とインフレの激化を含み、すでに全世界の金融市場の深刻な混乱を招いている。このような干渉が持続的に深まれば、追加資本を得ることができない場合や、利用可能な融資条項の吸引力を低下させることができない場合があり、将来的には私たちの運営に悪影響を及ぼす可能性がある。もし私たちが予想よりも資本備蓄の速度を使い果たした場合、どんな理由であっても、私たちが受け入れられる条項で追加的な融資を得ることができない、あるいは追加的な融資を得ることができない場合、私たちは私たちの製品開発や将来の商業化努力を延期、制限、減少、または中止する必要があるかもしれないし、私たちが開発とマーケティングをより望んでいた候補製品を開発し、マーケティングする権利を与える必要があるかもしれない。

追加資本の調達は、私たちのアメリカ預託証明書の保有者を含め、私たちの運営を制限したり、私たちの技術または候補製品に対する権利を放棄することを要求するかもしれません。

将来的には、研究開発活動の拡大や潜在的な商業化努力を含む、我々の計画運営を継続するためにより多くの資金が必要になると予想される。この時まであれば私たちのように

9

相当な製品収入を生み出すことができるほか、証券発行、債務融資、許可、協力協定、および贈与と税収控除の任意のまたは組み合わせを検討することで、私たちの現金需要を満たす予定です。

私たちが株式または転換可能な債務証券を売却することによって追加資本を調達する場合、私たちの公開市場販売協定によって任意の市場で発行されることを含む場合、あなたの所有権権益は希釈され、これらの証券の条項は、清算または株主としての権利に悪影響を及ぼす他の特典を含む可能性があります。債務融資および優先持分融資(実行可能であれば)は、固定支払義務をもたらす可能性があり、追加債務を発生させる能力を制限する条項を受け入れることを要求される可能性があり、特定の流動性または他の比率を維持させたり、配当金の支払いを制限したり、買収する能力を制限したりすることができる。もし私たちが第三者との協力、戦略連合またはマーケティング、流通または許可手配を通じてより多くの資金を調達する場合、私たちは、私たちの技術、将来の収入源、研究計画、または候補製品に対する貴重な権利を放棄するか、または私たちに不利になる可能性のある条項でライセンスを付与することを要求されるかもしれない。さらに、私たちはまた、より早い段階で協力者や他の人との手配を通じて資金を求めることを要求されるかもしれない。そうでなければ望ましい。

研究援助や研究開発税控除を利用して資金を調達すれば、私たちはいくつかの要求に制約されるかもしれません。これは私たちが資金を使用する能力を制限したり、研究開発情報を共有することを要求するかもしれません。もし私たちが必要な時に株式や債務融資を通じてより多くの資金を調達できない場合、私たちは私たちの製品開発や将来の商業化努力の延期、制限、減少、または将来の商業化努力の延期、制限、または第三者開発とマーケティングのより自分で開発とマーケティングを望む候補製品の権利を与えることを要求されるかもしれない。これらまたは他の任意の方法で追加資本を調達することは、私たちの業務および私たちの株主の持株または権利に悪影響を及ぼす可能性があり、私たちの米国預託証明書の市場価格の下落を招く可能性がある。

私たちの候補製品の発見、開発、規制承認、潜在的商業化に関するリスク

私たちが取っている薬物の発見と開発方法は斬新で、決して適切な製品が発生しないかもしれない。

私たちは我々の治療製品の研究開発努力をsiRNA技術に集中させ、私たちの将来の成功はこの技術と私たちのsiRNA製品プラットフォームに基づく製品の成功開発にかかっている。FDAは2018年以降、5種類のsiRNA療法が米国で発売されているにもかかわらず、FDAが我々のような他のsiRNA療法を承認する保証はない。

SiRNA技術に基づく候補製品の発見と開発に努力している科学的発見を形成することは比較的新しい。これらの発見に基づく候補製品の開発可能性を支持する科学的証拠は初歩的であり、限られている。私たちの技術的方法に基づいて候補製品の開発に成功して商業化しなければ、利益が出ないかもしれません。私たちの普通株の価値は下がるかもしれません。

また，薬物開発のための複数のより成熟した技術ではなく，薬物のsiRNA技術の開発にのみ焦点を当てており，我々の普通株保有に関連するリスクを増加させている。SiRNA技術を利用して候補製品を開発することに成功しなければ、製品開発活動の範囲と方向を変える必要があるかもしれない。この場合、私たちは代替製品開発戦略を決定して成功させることができないかもしれない。

私たちは潜在的な候補製品を発見したり発見したりすることに成功しないかもしれない。

私たちの業務の成功は主に私たちがsiRNA療法を認識し、開発し、商業化する能力にかかっている。著者らの研究計画は潜在的な候補製品を決定する上で初歩的な将来性を示す可能性があるが、様々な原因で臨床開発のための候補製品を生成できなかった

10

上記のいずれかの事件が発生した場合、私たちは1つ以上の計画のための開発作業を放棄することを余儀なくされる可能性があり、これは私たちの業務に実質的な悪影響を与え、運営を停止させる可能性があります。新製品候補製品を確定する研究プロジェクトには大量の技術、財力と人的資源が必要である。私たちは最終的に成功しないことが証明された潜在的な計画や製品候補に私たちの努力と資源を集中させるかもしれない。

製品ラインを増やす努力は成功しないかもしれませんが、現在の候補製品のためにより多くの適応を求めること、私たちの独自プラットフォーム技術のためにより多くの適応を識別すること、または許容範囲内で、または他の適応のためにより多くの候補製品を得ることを含むかもしれません。

私たちは安全で耐性があり、効果的な候補製品を開発したり決定することができないかもしれない。たとえ私たちが私たちのルートを確立することに成功しても、有害な副作用または他の特徴が証明されたため、市場の承認および市場で受け入れられる製品ではないことを示すため、私たちが決定、許可、または獲得した潜在的候補製品は臨床開発に適していない可能性がある。

私たちの候補製品の臨床前研究と臨床試験は成功しないかもしれない。もし私たちがこれらの研究や実験から成功した結果を得ることができなければ、あるいはそうする過程で重大な遅延に遭遇すれば、私たちの業務は実質的な損害を受ける可能性がある。

私たちはsiRNAに基づく候補製品の決定と開発に多くの努力と財力を投入した。私たちが製品収入を作る能力は私たちの候補製品の成功と最終商業化に大きく依存します。私たちは製品収入が何年も起こらないと予想しています。

私たちの候補製品の成功はいくつかの要素にかかっていますその他を除いて詳細は以下のとおりである

もし私たちがこれらの要素のうちの1つまたは複数をタイムリーにまたは根本的に達成できなければ、私たちは重大な遅延や候補製品の開発や商業化に成功できない可能性があり、これは私たちの業務に実質的な損害を与えるだろう。

私たちの候補製品の臨床試験が開始されなかった場合、または一旦開始された場合、規制機関が満足できる安全性および有効性を証明できなかった場合、または他の方法で積極的な結果が生じなかった場合、私たちは、最終的に候補製品の開発および商業化を完了することができないか、または追加コストまたは経験遅延を生じる可能性がある。

11

臨床開発では，候補製品が失敗するリスクが高い。私たちの候補製品がいつ、人体で有効または安全を証明するか、あるいは規制部門の承認を受けるかどうかを予測することはできない。著者らは多数の司法管轄区域の薬品ファイルを研究するスポンサーであり、各監督管理機関の要求を達成し、維持しなければならない。規制部門の承認を得る前に、私たちまたは戦略パートナーは、人体における候補製品の安全性と有効性を証明するために、広範な臨床試験を行わなければならない。本文が発表された日まで、私たちは3つの候補製品が臨床開発段階にあり、私たちの他の候補製品は臨床前段階にある。臨床試験は高価で、設計と実施が困難であり、完成には何年もかかるかもしれないし、結果はまだ確定していない。1つまたは複数の臨床試験の失敗は、試験の任意の段階で発生する可能性がある。早期臨床試験の結果はその後の臨床試験の成功を予測できない可能性があり，臨床試験の中期結果が最終結果を予測できるとは限らない。生物製薬業界のいくつかの会社は高級臨床試験で重大な挫折を受け、早期の試験で良好な結果を得たが、治療効果或いは副作用が乏しいためである。そのほか、臨床データはよく異なる解釈と分析の影響を受けやすく、多くの会社は彼らの候補製品が臨床試験で満足できると思っているが、彼らの製品は依然として発売許可を得られなかった。

臨床開発の遅延または不成功の原因となる可能性のあるイベントは、

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もし私たちまたは私たちの現在または未来の戦略パートナーが、現在予想されている以外の任意の候補製品に対して追加の臨床試験または他の試験を行うことを要求された場合、そのような候補製品の任意の臨床試験または他の試験を成功させることができない場合、またはこれらの試験または試験の結果が陽性でない場合、または中程度の陽性である場合、または安全問題がある場合、私たちおよび彼らは、

臨床試験の開始または完了遅延をもたらす多くの要因は、最終的には、私たちの候補製品が規制部門の承認を得ることを拒否される可能性もある。また、テストやマーケティング承認に遅延があれば、私たちの製品開発コストも増加します。いずれの臨床試験が計画通りに開始されるかどうか，再構成が必要かどうか，予定通りに完成するかどうか，あるいは全く知られていない。重大な臨床試験遅延は、候補製品を商業化する独占的な権利を持つ可能性のある任意の期限を短縮するか、または私たちの競争相手が私たちの前に製品を市場に出すことを可能にし、候補製品を商業化することに成功する能力を弱化させ、私たちの業務と運営結果を損なう可能性がある。独立できない場合や戦略パートナーとの臨床開発に成功した場合は、私たちの追加コストをもたらしたり、製品販売、規制、商業化マイルストーン支払い、特許権使用料から収入を得る能力を弱める可能性があります。

成功した臨床試験は大量の患者を募集する必要があるが，適切な患者の識別や募集は困難である可能性がある。

患者の臨床試験への参加及び患者の参加とフォローアップの完成は患者群の規模を含む多くの要素に依存する；試験方案の性質；被験者が治療を受ける吸引力或いはそれに関連する不快感とリスク；適切な臨床試験研究者がいるかどうか；支持者；同じ患者の同一適応中に行われている臨床試験の数量を競争する；患者が臨床場所に近いかどうか、及び臨床試験に参加する資格と排除標準及び患者のコンプライアンスを遵守する能力があるかどうか。例えば、試験レジメンが、患者が広範な治療後の手順を受けて、または私たちの製品の安全性および有効性を評価するためにフォローすることを要求する場合、または彼らが、試験レジメンに従って受け入れられた治療が魅力的ではないか、または受け入れられないリスクまたは不快感に関連していると判断した場合、患者は、私たちの臨床試験への参加を阻止される可能性がある。もし患者が競争製品の同期臨床試験に参加することを選択すれば、彼らも著者らの臨床試験に参加しない可能性がある。

私たちは第三者に依存して私たちの製造、研究、開発活動のいくつかの態様を行い、これらの第三者の表現は、最終期限までに研究または臨床テストを完了できなかったか、または私たちの合意を終了する可能性があることを含む満足できないかもしれない。

私たちは私たちの製造と薬物発見活動、研究或いは候補製品の臨床前と臨床研究のすべての方面を独立に行うことを期待しない。我々は現在，第三者による我々の薬物開発研究や化学合成のいくつかの側面に依存していると予想されている。このような第三者のいずれかはいつでも私たちとの契約を終わらせることができる。もし私たちが代替計画を達成する必要があれば、これは私たちの製品開発活動を延期するだろう。私たちのこれらの第三者の研究開発活動への依存は、これらの活動に対する私たちの統制を減少させるだろうが、私たちの責任を軽減することはない。もしこれらの第三者が法規の要求或いは私たちが規定した研究計画と方案に従ってその契約職責を成功裏に履行し、期待期間内に著者らの研究を完成或いは行うことができなければ、私たちは実行可能な候補製品を進展させることができるように、必要な臨床前研究の完成を完成或いは遅延させることができない

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新薬の研究、またはIND、提出は、できない、または延期される可能性があり、私たちの努力は、これらの候補製品の開発と商業化に成功した。

著者らの研究と開発サービスは著者ら或いは著者らが自分で決定するしかないが、著者らは第三者臨床研究者、CRO、臨床データ管理組織、医療機関と顧問に依存して、著者らの候補製品に関連する臨床前研究と臨床試験を設計、進行、監督と監督する。われわれは第三者に依存しているため，独立して臨床試験を行う能力がなく，われわれ自身が臨床試験を行っているのと比較して，臨床試験の時間，品質，その他のコントロールは少ない。これらの調査者、CRO、コンサルタントは私たちの従業員ではなく、私たちは彼らが私たちのプロジェクトに使用する時間と資源の制御が限られている。これらの第三者は他のエンティティと契約関係にある可能性があり、その中のいくつかは私たちの競争相手である可能性があり、これは私たちの計画から時間と資源を消費するかもしれない。もし私たちが商業的に合理的な条項で受け入れられる第三者と契約を結ぶことができない場合、または全くできない場合、またはこれらの第三者が彼らの契約義務を履行しておらず、臨床試験を行うための法律および法規の要件を満たしていない場合、または予想される期限までに完了する場合、私たちの臨床開発計画は延期されるか、または他の方法で悪影響を受ける可能性がある。いずれにしても、私たちのすべての臨床試験が試験の全体的な研究計画と方案に従って行われることを確実にする責任がある。FDAと類似の外国監督機関は、データと報告の結果が信頼性、正確かつ完全であることを保証し、試験参加者の権利、完全性、機密性を保護するために、GCPを遵守し、臨床試験結果を記録、報告することを要求している。例えば、私たちは、GCP要求のコンプライアンスの監視および臨床研究における任意の研究者の詐欺または不正行為の回避に特に重要であり、例えば、実践は、研究計画の遵守、正確な記録保存、薬物責任追及、完全なインフォームドコンセントの取得、任意の薬物副作用のタイムリーな報告、進捗報告および任意の重大な変化を適切なIRBsおよび道徳委員会に通知すること、および文書記録されたIRB承認を得ることを含む品質管理に関して第三者に依存する。私たちが統制できない第三者への依存は私たちのこのような責任と要求を免除することができない。私たちと契約した第三者は著者らの臨床試験を行う時に勤勉、慎重或いは適時でない可能性があるため、著者らは品質管理或いは臨床試験管理の他の方面で1つ或いは複数のミスが出現する可能性があり、臨床試験は遅延或いは不成功になる可能性がある。このような事件は、私たちの業務、財務状況、運営結果、および将来性に重大な悪影響を及ぼす可能性があります。

私たちの協力者の能力と資金への依存は、任意の協力者が私たちとの協力協定を大幅に修正または終了したり、その合意の下での義務を履行できなかった場合、私たちの業務が悪影響を受ける可能性があることを意味します。私たちの現在または未来の協力は、もしあれば、科学や商業で成功しないかもしれない。将来的には、協力者が開発した技術または製品の所有権に関する議論が生じる可能性があり、これは、私たちが影響を受ける候補製品の開発および商業化の能力に悪影響を及ぼす可能性がある。私たちの現在の協力は、私たちの未来のどの協力も相手の重大な違約によって協力を中止することを可能にすると予想している。さらに、便宜上、場合によっては、私たちの協力者は、協調または協調下の特定の計画に対して追加の停止権を有する可能性がある。例えば、著者らはMallinckrodt plcあるいはMallinckrodtとSLN 501(候補計画SLN 500)と追加の補体標的製品のグローバル独占許可について合意し、アスリコンまたはアスリコンと心血管、腎臓、代謝と呼吸器疾患の治療のための小干渉RNAを発見、開発し、それを商業化する協力協定、およびハンソン製薬株式会社(ハンソー)と3種類の未開示標的を開発するsiRNAとの協力合意は、それぞれMallinckrodt、アスリカンおよびハンソが事前に書面で通知する前に随時終了することができる。もし私たちが協力者を失ったら、私たちは新しい協力者を誘致しなければならない、あるいは内部で拡大された研究開発、販売、流通、マーケティング能力を発展させなければならないので、私たちは大量の財務と管理資源を投入する必要があるだろう。

私たちは第三者メーカーに依存して私たちの臨床前、臨床候補製品とある出発材料コンポーネントを生産し、私たちは第三者による未来の臨床候補製品の供給を生産するつもりで、私たちは臨床試験と任意の承認された候補製品の商業供給を推進する。

第三者製造業者に依存してリスクをもたらすのは、私たちが自分で候補品を製造すれば受けないリスクを含む

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私たちは代理工組織固有のリスクに直面しています。火災、自然災害、大流行、流行病、戦争或いは伝染病の爆発など、いかなる中断も、私たちの製造能力を深刻に中断する可能性があります。もし未来の中断を避ける必要があれば、私たちは代替的な製造源を作らなければならないかもしれない。これは私たちの側面で多くの資金を必要とし、私たちは商業的に受け入れられる条件やこのような資金を得ることができないかもしれない。また、私たちが代替施設を建設または立地し、必要な規制承認を求めた場合、私たちは製造遅延に遭遇する可能性がある。もしこのような状況が発生したら、もしあれば、私たちは製造需要をタイムリーに満たすことができないだろう。しかも、どんな新しい施設を運営することは私たちの既存の施設を運営するよりもっと高いかもしれない。また、業務中断保険は、私たちが発生する可能性のある損失を補償するのに十分ではない可能性があり、任意の中断の追加コストを負担しなければなりません。これらの理由から、製造施設に影響を与える重大な破壊事件は、私たちの金融安定を脅かすことを含む深刻な結果をもたらす可能性がある。

私たちが必要な臨床前研究と臨床試験を終えても、私たちはいつ監督部門の承認を得て、候補製品を商業化するかどうかを予測することができません。したがって、未来の製品がどのような収入を生むかを予測することはできません。

適切な規制機関、例えばFDA、EMA、またはMHRAのような適切な規制機関が候補製品を審査および承認するまで、私たちまたはどの戦略パートナーも製品を商業化することはできません。規制当局は審査手続きをタイムリーに完了できないかもしれないし、私たちは規制部門の承認を得ることができないかもしれない。FDA諮問委員会または同様の外国政府機関が承認の制限または条件または提案が承認されていない場合、追加の遅延を招く可能性がある。さらに、私たちまたは戦略的パートナーは、将来の立法または行政行動における追加の政府規制、または製品開発、臨床試験、および審査中の規制機関の政策の変化による遅延や拒否に遭遇する可能性がある。

私たちが製品候補の規制承認を得ても、私たちは幅広い規制要求に直面し、私たちの製品は将来の開発と規制困難に直面する可能性がある。

米国とEUの規制承認を得ても、FDAおよびEMAは、私たちの候補製品の指定用途やマーケティングに重大な制限を加えたり、コストの高い可能性のある承認後の研究または上場後の監督に持続的な要求を加えたりする可能性がある。米国で承認された新薬出願(NDA)またはEUで上場許可(MA)を取得した保有者は、有害事象または副作用、および製品のいかなる不適合を監視および報告する義務がある

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セキュリティプロトコルやMAにおける仕様.承認されたセキュリティプロトコルまたはMAの所有者はまた、新しいまたは追加の申請を提出し、承認された製品、製品ラベル、または製造プロセスをいくつか変更するために、規制部門の承認を得なければならない。広告および販売促進材料は、関連する規制規則に適合しなければならず、米国およびいくつかのEU加盟国では、他の適用可能な連邦および州法律に加えて、FDA審査または国家規制審査を受けなければならない。

さらに、医薬品製造業者およびその施設は、使用料を支払わなければならないか、またはEUの製造および輸入許可またはMIAを必要とする場合があり、規制機関は、承認された製品が安全であることを保証し、適用される要求を一致して満たし、NDAまたはMAで行われた約束を遵守するために、品質管理、品質保証および記録および文書の維持を含む現在の良好な生産実践またはcGMPの継続的な審査および定期検査を必要としなければならない。私たちはまだ、私たちのどの製品のためにも上場承認を得ないかもしれませんが、私たちが承認された時、私たちまたは私たちが採用したいかなる第三者メーカーも、これらのcGMPや他の規制機関の要求を守ることができないかもしれません。これらの要求は、製造施設の定期検査によって規制機関によって実行される。もし私たちあるいは監督管理機関がある製品に以前未知の問題、例えば予期しない深刻度或いは頻度の不良反応、不良反応或いは製品品質の問題、或いはその製品の製造施設に問題があることを発見した場合、監督管理機関はその製品或いはその製造施設に制限を加える可能性がある。このような検査の負の結果、または発見された欠陥に対して十分かつタイムリーな是正措置を提供することができなかったことは、警告状、罰金および民事処罰、生産停止、製品承認の一時停止または延期、製品の差し押さえまたはリコール、工場閉鎖、または遅延、抑留、または製品承認の撤回を含む法執行行動を引き起こす可能性がある。もしどんな製品の安全がメーカーが適用法や他の理由を遵守できなかったかによって損害を受けた場合、私たちは規制部門の承認を得られないか、私たちの製品を商業化することに成功できないかもしれません。これは私たちの業務を深刻に損なうことになります。

法律または規制政策の適用が変化した場合、または製品または私たちの製品製造に問題があることが発見された場合、または私たちまたは私たちの流通業者、ライセンシー、または協力営業者のうちの1つが規制要件を遵守できなかった場合、規制機関は、例えば、様々な行動をとることができる

政府は違法の疑いのあるいかなる調査にも対応するために多くの時間と資源を必要とする可能性があり、否定的な宣伝が生じる可能性がある。上記のいずれの事件や処罰の発生も、将来の製品を商業化し、収入を創出する能力を抑制することができる。

私たちが一つの管轄区域で私たちの候補製品の承認を得て維持しても、私たちは他の管轄区域の他の規制機関で私たちの候補製品の承認を受けることができないかもしれない。私たちの候補製品のアメリカとEU以外での販売は外国の監督管理要求の制約を受け、これらの要求は臨床試験と上場審査及び持続的な監督審査に関連する。私たちは、有害事象報告要求、マーケティング制限、および可能な他の上場後義務を含む規制機関の継続的な義務と監督を受け、これらは巨額の費用を招く可能性があり、このような製品を商業化する能力を制限する。

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私たちは私たちの任意の候補製品のために孤児薬物指定を獲得または維持することができないかもしれないし、私たちは潜在的な市場排他性を含む孤児薬物指定に関連する利点を維持できないかもしれない。

米国やヨーロッパを含むいくつかの管轄区域の規制機関は、比較的少ない患者集団の薬物または生物製品を孤児薬として指定する可能性がある。米国では、“孤児薬物法案”によれば、FDAは、まれな疾患または疾患の治療に使用される薬物または生物製品を孤児の称号を付与することができる。このような疾患や状況は米国で20万人未満に影響しているか、または米国で20万人を超える影響を与えている場合、米国でこれらのタイプの疾患または状態を治療する薬剤の開発および提供のコストが薬物の販売から回収されることは合理的に期待できない。しかし，秘密保持プロトコルを提出する前に，孤児薬の指定を要求しなければならず，そのような指定が承認される保証はない.FDAが孤児薬物指定を承認した場合、治療薬の識別およびその潜在的な孤児用途がFDAによって開示されるであろう。指定孤児薬は、規制審査と承認過程でいかなる利点も伝達されず、規制審査と承認過程の持続時間を短縮することもない。

米国では、孤児薬物指定受給者は、(I)第1のスポンサーとしての製品が7年以内に潜在的な市場排他性を有すること、(Ii)指定孤児製品の合格した臨床研究に税金控除を提供すること、および(Iii)FDAにマーケティング申請を提出する際に関連費用を免除することなど、FDAが提供する特別なインセンティブを利用することができる。

同様に、欧州連合において、指定孤児は、以下の医療製品の開発を促進することを目的としている：(1)欧州連合における100万分の5を超えない影響を及ぼす生命または慢性衰弱に影響を及ぼす疾患の診断、予防または治療、または命にかかわる、深刻な虚弱または重篤かつ慢性的な疾患の診断、予防または治療のための方法、またはインセンティブ措置がなければ、ヨーロッパでの販売が必要な投資を証明するのに十分ではないこと、および(2)ヨーロッパで許可された疾患を満足できる診断、予防または治療する方法がない場合、または、そのような方法が存在する場合、その医薬製品は影響を受けた人たちに顕著な利益をもたらすだろう。ヨーロッパでは、孤児指定は、指定孤児薬に特化したプログラム援助および科学的提案、スポンサーの地位に応じて可能な費用減免など、締約国に一連のインセンティブを得る権利がある。ヨーロッパの孤児薬も10年間の市場排他性から利益を得ており、これにより、EMAはこの時期に類似薬と同じ適応の別のマーケティング申請を承認することができない。しかし、5年後に発売許可を延長する場合、1つの薬物が孤児が指定した基準に適合しなくなった場合、またはその薬物の利益が十分に高く、市場独占経営が合理的であることを証明しなくなった場合、この市場排他性期間を6年に短縮することができる。

我々の候補製品SLN 124は，EMA指定のβ−地中海貧血治療孤児薬，およびFDA指定されたβ−地中海貧血，骨髄異形成症候群および真性赤血球増加症(PV)を治療する薬剤を獲得している。我々の候補薬剤SLN 501(Mallinckrodtと協働)は、FDA指定された補体3糸球体病(C 3 G)の孤児薬を治療するために得られた。EMAはMA審査時にSLN 124孤児の排他的な資格を再評価し，その薬剤が資格基準を満たさなくなった場合には，影響を受けた人に大きな福祉を提供することを含めて孤児状態を取り消すことができる。また，将来的にこれらや他の適応の候補品のために孤児薬物の排他性を獲得しても，この排他性は競合から候補品を効果的に保護することができない可能性があり，異なる療法は同じ疾患のために承認され，同じ治療法は異なる疾患のために承認されるが，ラベル外で使用される可能性がある。孤児薬物が承認された後であっても、もし監督機関が後の薬物が臨床的により優れていると結論した場合、それはより安全で、より有効であることが証明され、あるいは患者の看護に重大な貢献をしたため、FDAまたはEMAはその後、異なるまたは類似した薬物による同じ疾患の治療を承認することができる。規制当局が後に最初の指定要求に重大な欠陥があると判断した場合，孤児薬の排他性を失う可能性もある。また，孤児薬の排他性は，規制当局が同じ疾患や疾患に対する競合薬を承認することを妨げるものではなく，これらの薬物は異なる有効成分を含む。また、その後の薬剤が発売承認された任意の候補製品と同じ疾患や疾患の発売に使用されることが承認された場合、孤児薬の排他性を考慮することなく、より激しい競争に直面し、市場シェアを失う可能性がある。

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SSN 124によるβ−地中海貧血治療のまれな小児科疾患の指定が得られているが，この指定の期待的な利点を意識していない可能性がある。

2012年、国会はFDAがある珍しい小児科疾患製品申請のスポンサーに優先審査クーポン券を付与することを許可した。この規定はある稀な小児科疾患の予防と治療のための新薬と生物製品の開発を奨励することを目的としている。具体的には、この計画によれば、スポンサーが薬物または生物製剤の承認を得た場合、異なる製品の後続マーケティング申請の優先審査に交換することができるクーポン券を得ることができる。優先審査証明書を取得したまれな小児科疾患医薬製品の発起人は、(販売を含む)証明書を別の発信者に譲渡することができる。譲渡を行うスポンサーがまだ申請を提出していない限り、その証明書を使用する前に、その証明書は、さらに任意の回数譲渡されることができる。クーポンを獲得したまれな小児科疾患薬が承認日後1年以内に米国で発売されていなければ，FDAはいかなる優先審査クーポンも取り消すことができる。

SLN 124は稀な小児科疾患の称号を付与されているが、稀な小児科疾患を治療する薬剤を指定することは、申請が承認されたときに、NDAが稀な小児科疾患の優先審査証明書の資格基準に適合することを保証しない。具体的には，2020年12月27日，国会はまれな小児科疾患優先審査クーポン計画を延長し，現在の法定日没条項によると，2024年9月30日以降，FDAはスポンサーがまれな小児科疾患薬指定を有する場合にのみ，承認されたまれな小児科疾患製品にクーポン券の付与を申請することができ，この指定は2024年9月30日までに付与される。2026年9月30日以降、FDAはいかなる稀な小児科疾患優先審査クーポンを付与しない可能性がある。また、まれな小児科疾患指定は製品のより速い開発や監督審査を招くことはなく、発売許可を得る可能性も増加しない。私たちはクーポン券を受け取ることから何の利益も得られないかもしれない。

我々は、より利益または成功の可能性の高い計画または候補製品を利用するのではなく、特定の研究計画または候補製品を追求するために、我々の財務および人的資源を使用することができる。

私たちの財力と人的資源が限られているため、私たちは、私たちの既存の許可と協力協定を利用して、潜在的な巨大な商業市場を持つ適応の中で、私たちの計画および潜在的な候補製品を開発し、商業化することができる新しい戦略的協力協定を締結し、同時に、私たちの内部開発資源と、私たちが構築する可能性のある任意の未来の内部販売およびマーケティング組織を、まれな疾患のような選択された市場または患者集団のための研究プロジェクトおよび候補製品に集中させるつもりである。したがって、多くの人々に拡張機会を有する稀な適応を優先しても、他の計画または候補製品の追求または後により大きなビジネス潜在力を有することが証明された他の適応を放棄または延期する可能性がある。私たちの資源配分決定は私たちが実行可能な商業製品や利益のある市場機会を利用できないかもしれない。私たちの研究開発計画と特定の適応候補製品への支出はいかなる商業的に実行可能な製品も生じないかもしれない。もし私たちがある候補製品の商業的潜在力や目標市場を正確に評価していない場合、私たちは戦略的協力、許可、または他の特許権使用料手配を通じて候補製品に貴重な権利を放棄する可能性があり、候補製品の独占的な開発と商業化の権利を保持すればより有利になるか、あるいはある治療分野で候補製品に内部資源を割り当て、その治療分野で協力計画を達成することが有利になるかもしれない。

私たちの任意の候補製品は悪影響を及ぼす可能性があり、またはその規制承認または任意の承認のラベルまたは市場受容度の範囲を遅延または制限する可能性がある他の特性を有する。

私たちの候補製品によるAESは、私たち、他の審査実体、臨床試験場所、または監督機関の中断、臨床試験の延期または停止を招く可能性があり、規制部門の承認拒否を招く可能性がある。あるオリゴヌクレオチド療法は注射部位の反応と炎症促進作用を引き起こすことが観察され、また腎臓或いは肝臓機能損害を招く可能性がある。私たちの未来の製品候補は似たような副作用を引き起こすかもしれない。

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戦略的パートナーが私たちとの合意に基づいて開発される可能性のある臨床試験を含む、私たちの候補製品の任意の臨床試験において副作用が観察されれば、私たちまたは私たちの協力者が規制機関によって候補製品を承認する能力は否定的な影響を受ける可能性がある。

さらに、もし私たちの未来の任意の製品が、商業販売を承認する時、深刻または予期しない副作用をもたらす場合、いくつかの潜在的な重大な負の結果を引き起こす可能性がある

これらの事件のいずれも、私たちまたは私たちの協力者が影響を受けた製品に対する市場受容度を獲得または維持することを阻止し、私たちの未来の製品の商業化コストを大幅に増加させ、私たち自身も協力者も、これらの製品の商業化から収入を得る能力を弱める可能性がある。

たとえ私たちのすべての候補製品が市場の承認を得ても、彼らは医者、患者、第三者支払人、医学界の他の人が商業成功に必要な市場受容度を達成できないかもしれない。

私たちが開発している候補製品は新しい技術や治療法に基づいている。薬品市場の主要な参加者、例えば医師、第三者支払人と消費者は、RNAi技術に基づく治療結果を改善するための製品を受け入れないかもしれない。したがって、医学界や第三者支払人が私たちの製品を受け入れて使用するように説得したり、優遇された精算や市場参入を提供したりすることはもっと難しいかもしれません。もし私たちの候補製品が商業販売に使用されることが許可されれば、市場の受け入れ度は多くの要素に依存するだろう

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私たちの業務運営と政府法規遵守に関するリスク

私たちは他社からの競争に直面しており、これらの会社は私たちと似たような技術を使った新薬や技術プラットフォームの開発に努力している。もしこれらの会社が薬を開発する速度が私たちよりも速い場合、あるいは彼らの技術は、投与技術を含めて、より効果的であれば、私たちが薬物を商業化することに成功する能力は悪影響を受ける可能性がある。

私たちは主要な製薬、専門製薬と生物技術会社、学術機関、政府機関及び公共と個人研究機関を含む多くの異なる源からの潜在的な競争に直面している。私たちの多くの競争相手は、研究開発、製造、臨床試験の管理および/またはコンプライアンスよりも多くの経験を持っているかもしれませんし、より良い財務資源を持っているかもしれません。私たちが開発と商業化に成功したどの候補製品も、既存製品や将来発売される可能性のある新製品と競争するだろう。これらの競争相手はまた合格した科学と管理人員を募集と維持し、首席臨床試験研究者を募集し、臨床研究サイトと臨床研究患者の登録を確立し、著者らの計画を獲得し、或いはそれに必要な技術を提供する方面で著者らと競争を展開する。

私たちの前に臨床試験を完了し、必要な規制機関の承認を得て薬物商業販売を開始した会社は、競争相手が開発および商業化する可能性のある任意の製品よりも安全で、より効果的で、副作用が少なく、より便利で、より安価な製品を開発し、商業化すれば、私たちのビジネス機会が減少または消失する可能性がある。我々の製品と多くの潜在的な競争製品は臨床前と臨床開発の異なる段階にあるため、薬物開発固有の予測不可能性を考慮すると、どの第三者が最大の競争を提供し、どのような具体的な基礎を提供する可能性があるかを予測することは困難である。

私たちが直面している競争薬の競争に加えて、私たちは他社からの競争に直面しており、これらの会社は私たち自身の技術とより直接競争する技術を使って新薬を開発することに取り組んでいます。RNAi治療製品の開発に努力している他のいくつかの会社が知られており，他社は我々のsiRNA分子で治療可能な疾患の代替療法を開発している可能性がある。もしこのような代替療法がより効果的で、より安く、より便利で、副作用が少なければ、私たちの市場機会は減少するだろう。

私たちの未来の成功は私たちが肝心な幹部を維持する能力、及び合格した人材を吸引、維持、激励する能力にかかっている。

私たちは私たちの実行チームの主要なメンバーに強く依存しており、彼らのサービスの喪失は私たちの目標の実現に悪影響を及ぼすかもしれない。私たちの一部の幹部は“勝手”な従業員であり、事前に書面で通知した場合には、いつでも私たちとの雇用関係を終了することができます。私たちの業務のために、科学と技術者を含む他の合格した従業員を募集し、維持することも、私たちの成功の鍵となるだろう。現在、私たちの産業にはスキルのある幹部が不足しており、このような状況は続く可能性が高い。そのため、技能人材に対する競争は非常に激しく、離職率が高い可能性がある。多くの生命科学会社が似たような技能を持つ個人を争っているため、受け入れ可能な条件で人材を誘致し、維持することはできないかもしれない。そのほか、臨床前研究と臨床試験で成功できなかったことは、合格者の採用と維持に更に大きな挑戦に直面する可能性がある。

役員や重要な従業員を募集したり失うことができないサービスは、私たちの研究、開発、商業化目標の進展を阻害する可能性があります。

私たちは私たちの組織を拡張する必要があるかもしれないし、このような成長を管理する時に困難に直面する可能性があり、これは私たちの運営を混乱させるかもしれない。

2022年12月31日まで、私たちは122人の従業員がいる。将来的には、私たちの管理、科学、運営、商業、財務、その他の資源を増加させ、より多くのコンサルタントや請負業者を雇うために、私たちの従業員基盤を拡大することができるかもしれない。今後の成長は、決定、採用、維持、インセンティブ、より多くの従業員、コンサルタント、請負業者を含む、私たちの経営陣により多くの責任を負わせるだろう。また私たちの

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経営陣は、不比例な注意を日常活動から移し、これらの成長活動を管理するために多くの時間を使用する必要があるかもしれない。私たちは私たちの業務の拡張を効果的に管理できない可能性があり、これは私たちのインフラが弱く、操作ミスを招き、ビジネス機会を失い、従業員を失い、残りの従業員の生産性を低下させる可能性がある。私たちの予想成長は大量の資本支出を必要とし、より多くの候補製品を開発するなど、他のプロジェクトから財務資源を移転する可能性がある。また、私たちの経営陣が私たちの成長を効果的に管理できなければ、私たちの費用は予想以上に増加する可能性があり、私たちの収入を創出および/または増加させる能力は低下する可能性があり、私たちは私たちの業務戦略を実施できないかもしれません。私たちの将来の財務業績と私たちが候補製品を商業化し、効果的に競争する能力は、私たちが未来のどんな成長を効果的に管理する能力にある程度依存するだろう。

もし私たちが新製品を発売しなければ、あるいは科学技術発展のペースに追いつかなければ、私たちの業務、財政状況と経営業績は不利な影響を受ける可能性があります。

より規模の大きい競争相手に比べて、私たちの技術革新への支出は相対的に低い。競争相手が新しい技術、同じ遺伝子標的に対する新製品、または新しい細胞タイプに核酸を輸送する新しい方法をより早く開発するリスクがあり、特に競争相手がsiRNA分子を開発するために私たちまたは私たちの協力者が新しい遺伝子標的を開発することを知った後である。私たちは私たちの戦略的業務目標を達成するために新製品を成功的に発売する必要がある。私たちの成功した製品開発は多くの要素に依存して、私たちは強い人材を引きつけて私たちの研究開発仕事を指導し、新しい技術に適応して、適時に監督部門の許可を得て、満足できる臨床結果を展示して、経済と適時な方法で製品を製造して、私たちの製品のために適切な知的財産権保護を獲得し、市場の私たちの製品に対する受容度を獲得し、維持し、そして私たちの製品を競争相手と区別させる。しかも、他の人たちが獲得した特許は私たちの製品の商業化を阻止または延期するかもしれない。私たちは現在開発中のいかなる製品や私たちが将来開発を求める可能性のあるどの製品も技術実行可能性を実現し、監督部門の承認を得たり、市場の承認を得ることを保証することはできない。もし私たちが新製品や絶えず変化する技術に適応できなければ、私たちの製品は時代遅れになるかもしれません。私たちの収入と収益力は影響を受けるかもしれません。

私たちは潜在的な製品責任と他のクレームに直面しています。もし私たちに対するクレームが成功すれば、私たちは重大な責任とコストを招くかもしれません。

臨床試験で私たちの候補製品を使用し、市場の許可を得たどの製品を販売しても、私たちの製品中の不純物に関連するクレームや潜在的な製品リコールを含む製品責任クレームのリスクに直面させます。ある一本鎖オリゴヌクレオチド療法はすでに注射部位の反応と炎症促進作用を招き、腎臓或いは肝臓機能損害を招く可能性もある。私たちの現在と未来の候補製品は二重であるにもかかわらず、類似または他の不良事件を引き起こす可能性がある。消費者、ヘルスケア提供者、生命科学会社、または販売または他の方法で私たちの製品に接触した他の人は、私たちに製品責任クレームを提起するかもしれません；私たちと契約を締結した第三者、現職または元従業員、またはコンサルタントは、誤った解雇、差別、他の労働法違反、または他の告発された行為のクレームを含む他のクレームを私たちに提起するかもしれません。もし私たちがこのようなクレームに対して抗弁することに成功できなければ、私たちは大きな責任と費用を招くかもしれない。さらに、このようなクレームは、是非曲直または最終結果にかかわらず、他の事項を除いて、以下のような結果をもたらす可能性がある

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私たちは臨床試験で私たちの治療法を使用することに関する製品責任保険を維持します。しかし、そのような保険範囲は私たちが受ける可能性のある任意の費用や損失を補償するのに十分ではないかもしれない。また、保険範囲はますます高くなっており、将来的には、責任による損失から私たちを保障するために、合理的なコストや十分な金額で保険範囲を維持することができないかもしれない。もし私たちが候補製品の発売許可を得たら、私たちは私たちの保険カバー範囲を拡大し、商業製品の販売を含めるつもりです；しかし、私たちは商業的に合理的な条項や十分な金額で製品責任保険を得ることができないかもしれません。思わぬ悪影響を持つ薬物に基づく集団訴訟では，多額の判決が下されることがある。成功した製品責任クレームや一連の私たちに対するクレームは私たちの株価を下落させる可能性があり、私たちの保険範囲を超えていると判断すれば、私たちの運営と業務結果に悪影響を及ぼす可能性があります。

ネットワークセキュリティリスクおよび当社のコンピュータハードウェア、ソフトウェアおよびインターネットアプリケーション、ならびに関連するツールおよび機能の機密性、完全性および可用性を維持できないことは、私たちの名声を損なう可能性があり、および/またはコスト、罰金、または訴訟に直面させる可能性があります。

私たちの業務は大量のデータを処理し、分析し、保存する必要がある。私たちはまた職員たちの個人的な身分情報を維持する。したがって、私たちの業務は私たちのコンピュータハードウェア、ソフトウェア、ネットワーク、インターネットサーバ、第三者技術サービスプロバイダと関連インフラの持続的、有効、信頼性と安全な動作に依存する。もし私たちのハードウェアやソフトウェアの故障や内部研究者の私たちのデータへのアクセスが中断されれば、私たちの業務は影響を受ける可能性があります。従業員と会社のデータの完全性と保護は私たちの業務に重要であり、従業員は私たちが彼らの個人情報を十分に保護することに高い期待を抱いています。情報、セキュリティ、プライバシー法を管理する規制環境はますます厳しくなり、以下に述べるように発展し続けている。適用された安全とプライバシー規制を遵守することは私たちの運営コストを増加させるかもしれない。我々のコンピュータおよび通信ハードウェアは、物理的およびソフトウェア保護措置によって保護されているにもかかわらず、火災、嵐、洪水、停電、地震、電気通信障害、物理またはソフトウェア侵入、ソフトウェアウイルス、意外または悪意のある内部行動、および同様のイベントの影響を受けやすい。このようなイベントは、不正アクセス、開示、および非公開情報の使用をもたらす可能性がある。犯罪者がコンピュータシステムを攻撃するための技術は複雑で、変化が頻繁で、世界で監督管理の少ない遠隔地に由来する可能性があり、ますます多くの資源豊富な脅威行為者、例えば組織的な犯罪者と民族国家に関連している。したがって、私たちは私たちがこれらの技術を自発的に解決したり、十分な予防措置を実施する努力がいつも成功するという保証はない。もし私たちのコンピュータシステムが破壊されたら、私たちは罰金、損害賠償、訴訟と法執行行動に直面するかもしれません。私たちは商業機密を失うかもしれません。もしこのような状況が発生したら、私たちの業務を損なうかもしれません。さらに、他社が提供するインターネットシステムまたはネットワークアクセスの任意の継続的な中断は、私たちの業務を損なう可能性があります。

個人情報の収集、処理、国境を越えた移動は制限された法律法規によって制限されている。

個人のアイデンティティ情報を収集、送信、保存、使用するのに適したプライバシーおよびデータ保護法令によって制限されています。プライバシーやデータ保護の立法や規制構造が発展し続けており，この分野のコンプライアンスがますます注目されており，これが我々の業務に影響を与える可能性がある.

EUやイギリスでは，個人データ(健康データを含む)の収集と使用は，EUやイギリスの“一般データ保護条例”または“GDPR”の規定によって管轄されている。GDPRは、(I)EUまたは連合王国に設立された企業によって個人データを処理し、処理がEUまたは英国で行われるか、または(Ii)欧州連合または連合王国以外に設立された企業によって欧州連合またはイギリスに位置する個人が処理され、(A)EUまたは連合王国内の個人に商品またはサービスを提供するために個人データを処理するか、または(B)欧州連合または連合王国内でその行動を監視する個人データの処理に適用される。EUやイギリスで臨床試験活動を行っている)。

GDPRは、個人データを処理する組織にデータ保護義務を課す

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GDPRはまた、個人データを欧州経済圏(EEA)やイギリスから米国を含む第三国に移すための厳しいルールを実施している。個人データを欧州経済区/連合王国以外の地域に移転するためには、(I)十分な決定(すなわち、欧州委員会または連合王国認定先国/地域が“十分な”データ保護レベルを提供する)、(Ii)適切な保障措置(例えば、標準契約条項)または(Iii)克減に依存する必要がある。EU GDPRの要求を守らないと、企業は前財政年度の世界年商総額4%に達する罰金、あるいは2000万ユーロを科される可能性があり、金額が大きい者を基準とする。行政罰金に加えて、データ監視当局は、広範な監査および検査権、および不正行為者に対する個人データ処理のすべてまたは一部を一時的または永久的に禁止することを命令する権限を含む、潜在的および“GDPR”違反の疑いのある行為に対して、他の様々な潜在的な法執行権力を行使することができる。我々はGDPRを遵守し、適用されるEU加盟国およびイギリスで立法を実行しているが、制御者として行われている様々な処理活動のための適切な合法的な基盤の確立を求め、適用された場合には国際移転メカニズムを採用し、我々のセキュリティ手続きを検討し、関連サプライヤーや業務パートナーとデータ処理協定を締結することを含むが、コンプライアンスを達成し、維持するための努力が完全に成功していることは保証されない。

また，イギリスはGDPRをイギリスGDPR方式でイギリス国内法に変換しているため，我々は2つの平行した制度に直面しており，個々の制度に実行権がある。イギリスのGDPRを守らないと、世界の年商4%までの罰金やイギリスGDPR違反の罰金17，500，000 GBにつながる可能性があります。また、英国離脱後の移行計画が満期になった後、イギリス情報専門職事務室は、EU GDPR目的のいかなる“国境を越えた処理”においても“主要な監督機関”とはならない。私たちが欧州経済圏加盟国に主要な規制機関を指定できない限り、私たちはGDPRの“ワンストップ”メカニズムから利益を得ることができない。他の事項に加えて、これは、GDPR違反行為がイギリスおよびヨーロッパ経済圏全体のデータ主体に影響を与える場合、イギリス情報専門職事務室およびデータ主体がこのような違反の影響を受ける可能性がある各欧州経済圏加盟国の規制機関の調査を受け、最終的に罰金を科される可能性があることを意味する。他の国もまた、現地データの常駐および/またはデータの国際移転を制限するために、法律を通過または検討している。

同様に，米国連邦や州の個人情報プライバシーやセキュリティに関する法律を守らないことは，さらにプライバシーやデータ保護法の罰に直面する可能性がある.私たちがこれらの法律に違反していると判断されなくても、政府のこれらの問題の調査には通常、大量の資源がかかり、否定的な宣伝が生じ、これは私たちの業務を損なう可能性がある。

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私たちの従業員、コンサルタント、請負業者は、規制基準を遵守していないことや要求を遵守したり、インサイダー取引に違反したりすることを含む、不適切な行為または他の不適切な活動に従事する可能性があり、これは私たちの業務を深刻に損なう可能性があります。

私たちは従業員詐欺や他の不適切な行為の危険に直面している。従業員、コンサルタント、または請負業者の不適切な行為は、政府法規を意図的に遵守しないこと、米国、イギリスおよび他の司法管轄区域の医療詐欺および乱用、および法的および法規をバックオフすること、または財務情報またはデータを正確に報告することができなかったこと、または許可されていない活動を私たちに開示することを含む可能性がある。特に、医療業界の販売、マーケティング、商業配置は、詐欺、不正行為、リベート、自己取引、その他の乱用行為を防止するための広範な法律法規によって制約されている。これらの法律法規は、広範な価格設定、割引、マーケティングおよび販売促進、販売手数料、顧客インセンティブ計画、および他のビジネス計画を制限または禁止する可能性があります。従業員の不正行為はまた、不正取引を含む臨床研究過程で得られた情報の不適切な使用に関連する可能性があり、これは規制制裁と著者らの名声に深刻な損害を与える可能性がある。私たちは商業行為と道徳規範、そして強力なコンプライアンス計画を採択しましたが、常に従業員の不正行為を識別し、阻止できるわけではありません。私たちが取った予防措置は、未知または未管理のリスクや損失を効果的にコントロールできないか、あるいはこれらの法律や法規を遵守できないことによる政府の調査や他の行動や訴訟から私たちを保護することができない可能性があります。もし私たちにこのような行動を取って、私たちが自分の権利を弁護したり、維持したりすることに成功しなかったら、これらの行動は、巨額の罰金や他の制裁を加えることを含む、私たちの業務および業務結果に大きな影響を及ぼすかもしれない。

医療立法改革措置は私たちの業務と運営結果に否定的な影響を及ぼすかもしれない。

米国では、医療システムに関する立法や規制が継続されており、これは、候補製品の上場承認を阻止または延期し、承認後の活動を制限または規範化し、マーケティングの承認を得た候補製品を収益的に販売する能力に影響を与える可能性がある。また、処方薬や生物製品価格の上昇を受けて、米国政府は薬品定価のやり方の審査を強化した。このような審査は，最近の数回の国会調査を招き，製品定価の透明性の向上，価格設定とメーカー患者計画との関係の審査，政府計画の製品精算方法の改革を目的とした連邦や州立法を提案·採択した。任意の提案された措置は追加の立法許可によって発効する必要があるが、国会と現政府は薬品コストを制御するために新たな立法および/または行政措置を求め続けると表明している。州レベルでは、立法機関は、価格または患者の精算制限、割引、特定の製品参入およびマーケティングコスト開示の制限、および透明性措置を含む、価格または患者の精算制限、割引、特定の製品参入およびマーケティングコスト開示の制限および透明性措置を含む医薬品および生物製品の定価を制御するための法規を立法および実施することが増えており、場合によっては、他の国からの輸入および大量購入を奨励することが目的である。コスト抑制措置や他の医療改革を実施することは、私たちの収入の創出、利益の実現、あるいは私たちの薬物の商業化に成功することを阻止するかもしれない。

イギリスのEU離脱は、一般的に“イギリスの離脱”と呼ばれ、EUで私たちの候補製品の規制承認を得る能力に悪影響を及ぼす可能性があり、私たちの候補製品をEUに輸入する税金や関税を制限または徴収することにつながり、追加のライセンスや手続き手順が必要になる可能性があり、EUで私たちの候補製品を開発、製造、商業化するために追加の費用が必要になる可能性がある。

2016年の国民投票結果に続き、英国は2020年1月31日にEU離脱、通称離脱となった。英国とEUが合意した正式な離脱手配によると、英国には2020年12月31日までの過渡期、すなわち過渡期があり、その間にEUルールが適用され続けている。英国とEUの将来の貿易関係を描き出した“貿易と協力協定”が2020年12月に達成され、2021年5月1日に発効する。

イギリスが私たちの業務と私たちの候補製品に適用される規制枠組みの大部分はEUの指令と法規から来ているため、イギリスの離脱はすでに規制制度に実質的な影響を与え続ける可能性があり、開発、製造、輸入、承認と関連している

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私たちの候補製品はイギリスやEUで商業化されている。例えば、北アイルランドはEU製薬法の制約を受け続け、集中許可によってカバーされているにもかかわらず、イギリスはEMAからEU範囲内のマーケティング許可を取得した集中型プログラムによってカバーされなくなり、イギリスで私たちの候補製品をマーケティングするには別個のマーケティング許可が必要となる。(UKMA(GB)と呼ばれる)。したがって、申請者はEU/ヨーロッパ経済区とイギリスで有効なマーケティング許可を得るために、2つの異なる手続きを経なければならない。MHRAは、申請者が相互承認または分散プロセスによってマーケティング許可を取得した場合、または集中的なマーケティング許可を有する場合、UKMA(GB)を申請する人が彼らの申請を迅速に追跡することを可能にするいくつかの加速プログラムを確立する。これらの場合，MHRAは信頼プロセスを規定しており，申請者がマーケティング許可確認後67日以内にUKMA(GB)を取得することを許可している.しかしながら、何らかの重大な問題(出願が標準的な210日スケジュールに切り替えられることをもたらす)が発生した場合、この手続きは延期される可能性がある。代わりに、EUはイギリスのマーケティング許可に基づく相互承認や依存路線を提供しない。イギリスの離脱やその他の理由で、どんなマーケティング承認を得る上でのいかなる遅延や獲得も、EUやイギリスで私たちの候補製品を商業化し、収入を創出し、利益を達成し、維持する能力を制限することを難しくする可能性があります。“貿易·協力協定”は連合王国とEU間の医薬製品ゼロ関税貿易を規定しているが、このような貿易には過渡期終了前には存在しない追加の非関税コストがある可能性がある。連合王国は現在もEUの製薬法と一致しているが，連合王国が医薬製品に関する規制の観点からEUに逆行すれば，このような貿易により多くの非関税障壁が生じる可能性がある。したがって、私たちは現在も未来も、事業を運営する重大な追加費用(過渡期が終了する前の場合と比較して)に直面する可能性があり、これは、私たちの収入を創出したり、業務の収益性を達成したりする能力を著しく損害したり、延期したりする可能性がある。イギリスの離脱はイギリスが第3の国であることを意味するので、イギリスとEUの間に調査用薬品、薬品、および活性物質を輸出入することにも追加の要求があり、追加の許可証(例えば、卸売許可証ではなく輸入許可証)および追加のステップ(例えば、EUでの一括発行)が必要となる可能性がある。

しかも、イギリスの規制枠組みは変化するかもしれない。イギリス政府は、すべての保留EU法律が2023年12月31日(または遅くとも2026年6月23日)に満了することを提案する“保留EU法(撤回と改革)法案”を議会に提出し、その中にはすべての重要な薬品立法文書が含まれることに注意されたい。その法案は影響を受けた地域で規制を制定するための政府長官に特定の権限を与えることを提案する。英国政府と欧州委員会は北アイルランド議定書条項に関する交渉を完了したが、ウィンザー枠組みはイギリス議会の承認を得る必要がある。したがって、イギリスの規制状況はさらに不確実性があるかもしれない。

“貿易·協力協定”は連合王国とEU間の医薬製品ゼロ関税貿易を規定しているが、このような貿易には追加の非関税コストがある可能性があり、これは過渡期が終わるまでは存在しない。連合王国は現在もEUの製薬法と一致しているが，連合王国が医薬製品に関する規制の観点からEUに逆行すれば，このような貿易により多くの非関税障壁が生じる可能性がある。したがって、私たちは現在も未来も、事業を運営する重大な追加費用(過渡期が終了する前の場合と比較して)に直面する可能性があり、これは、私たちの収入を創出したり、業務の収益性を達成したりする能力を著しく損害したり、延期したりする可能性がある。

イギリスの離脱やその他の理由で、国際貿易、関税、輸出入法規の任意のさらなる変化は、予期しない関税コストまたは他の非関税障壁をもたらすかもしれない。これらの事態が発展したり、そのいずれかが起こりうるとの見方は、世界貿易、特に影響を受けている国と連合王国との貿易を大幅に減少させる可能性がある。

イギリスの離脱はまた、私たちの従業員を引き付け、維持する能力にマイナスの影響を与える可能性があり、特にEUからの従業員は、イギリスとドイツ事務所間の旅行と従業員の異動を以前よりも困難で、時間がかかり、高価にする可能性がある。

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イギリスの離脱をめぐる法律、政治、経済不確定性は国際市場の不安定の根源であり、重大な通貨変動をもたらし、イギリスでの業務に不利な影響を与え、私たちの業務、収入、財務状況、運営結果に追加のリスクをもたらす可能性がある。

過渡期終了後、イギリスの未来の法律法規は明確性が不足し、金融法律法規、税収と自由貿易協定、知的財産権、データ保護法、サプライチェーン物流、環境、健康と安全法律法規、移民法と雇用法を含み、これはイギリスの外国直接投資にマイナスの影響を与え、コストを増加させ、経済活動を抑制し、資本を獲得する機会を制限する可能性がある。

ウィンザー枠組みは批准されない可能性があり、“貿易·協力協定”議定書が北アイルランドに適用されるかどうかに関する相違は継続され、“貿易·協力協定”の全体的または部分的な中止を招く可能性がある。これは未来にこのような貿易に新しい関税または非関税障壁を課すことにつながるかもしれない。連合王国と欧州連合の長期的な法律、政治、経済関係の不確実性は、国際市場の不安定の根源であり、重大な通貨変動をもたらし、および/または他の方法で貿易協定または同様の国境を越えた協力配置(経済、税収、財政、法律、規制、または他の側面にかかわらず)に悪影響を及ぼす可能性がある。これらの事態の発展、またはそのいずれかが起こりうるとの見方は、すでに世界経済状況および世界金融市場の安定に重大な悪影響を与え続ける可能性があり、世界市場の流動性を大幅に減少させ、主要市場参加者がある金融市場で動作する能力を制限する可能性がある。特に、イギリスの金融と銀行市場、そしてヨーロッパの規制過程のかなり不確実な時期を招く可能性もある。資産評価、通貨レート、信用格付けも市場変動の激化の影響を受ける可能性がある。

これらの事態の発展、またはそのいずれかが起こりうるとの見方は、すでに世界経済状況および世界金融市場の安定に重大な悪影響を与え続ける可能性があり、世界市場の流動性を大幅に減少させ、主要市場参加者がある金融市場で動作する能力を制限する可能性がある。特に、イギリスの金融と銀行市場、そしてヨーロッパの規制過程のかなり不確実な時期を招く可能性もある。資産評価、通貨レート、信用格付けも市場変動の激化の影響を受ける可能性がある。

他のEU加盟国がEU離脱を求める場合、イギリスとこれらのEU加盟国との間または現在の欧州経済圏内の国間の障害のない参入は減少または撤廃される可能性がある。

英国の離脱をめぐる長期的な結果は、引き続き経済的不確実性が存在する可能性があり、これは第三者の自信に悪影響を与え、協力者が私たちの候補製品への支出予算を減少させる可能性があり、これは私たちの業務、収入、財務状況、運営結果に悪影響を与え、私たちのアメリカ預託証明書の市場価格に悪影響を及ぼす可能性がある。

新冠肺炎の大流行の持続的な影響と大流行後の影響は著者らの臨床試験運営及び著者らのサプライチェーンに不利な影響を与える可能性がある。

私たちが計画した臨床試験は新冠肺炎疫病の負の影響を受けるかもしれない。病院資源の新冠肺炎大流行に対する優先順位、患者募集の遅延と困難及び臨床試験地点の人員配置問題のため、臨床サイトの起動、患者登録と初回投与量の分配はすべて延期された。もし私たちのCMO、CROと私たちが依存している他のサービスプロバイダがサービスの提供に遅延があったら、私たちの臨床開発スケジュールは更に遅れるかもしれない。もし隔離が患者の行動を阻害したり、医療サービスを中断したりすれば、一部の患者は臨床試験方案を遵守できない可能性がある。私たちはまた新冠肺炎の疫病によってサプライチェーン制限に遭遇する可能性があり、これは私たちの臨床試験と製品開発能力に影響を与える可能性がある。

現在行われている新冠肺炎の大流行が私たちの業務に与える影響の程度はどうであるかであるが、私たちの臨床開発と監督は高度な不確定性と自信を持って予測できない未来の発展に依存し、例えば新変種の疾病への影響、爆発の持続時間、旅行制限、隔離、社会距離要求、既存のワクチンと治療の持続的有効性、

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より多くの業務中断をもたらす可能性があり、この疾患の管理および治療を継続するための米国および他の国の行動の有効性。多くの州と国家は社交距離の要求を緩和し、旅行とその他の制限をキャンセルすることを決定したにもかかわらず、現地では再び新冠肺炎感染が出現する可能性があり、そして全世界の金融市場の長期的な深刻な中断を招き、私たちの資本獲得能力を低下させる可能性があり、これは未来に私たちの流動性に負の影響を与える可能性があり、新冠肺炎の持続的な影響による景気後退或いは市場回復は私たちの業務と私たちのアメリカ預託証明書の価値に実質的な影響を与える可能性がある。したがって、私たちはまだ私たちの業務、私たちの臨床と監督活動、医療システム、あるいは世界経済への潜在的な遅延や影響のすべての程度を知らない。しかし、これらの影響は、私たちの業務、財務状況、運営結果、および成長の見通しに悪影響を及ぼす可能性がある。

また，持続的な新冠肺炎の流行が我々の業務や運営結果に悪影響を与える場合，本“リスク要因”の節で述べた多くの他のリスクや不確実性を増加させる効果もある可能性がある。

為替レートの変動は私たちの経営業績とキャッシュフローに悪影響を及ぼす可能性があります。

私たちの機能通貨はポンドで、私たちの取引は普通ポンドで計算されます。しかし、私たちの協力協定によると、私たちはドルで支払われたお金を受け取り、私たちの費用の一部は主にユーロで他の通貨で支払われる。したがって、為替レートの変動、特にポンドとドルとユーロとの間の変動は、我々が報告した運営実績やキャッシュフローに悪影響を及ぼす可能性がある。私たちの業務と私たちのアメリカ預託証明書の価格はポンドとこれらの通貨と他の通貨との間の為替変動の影響を受ける可能性があり、いずれの為替レート変動も私たちの運営業績とキャッシュフローに大きな影響を与える可能性があります。

もし私たちが環境、健康、安全の法律法規を守らなければ、私たちは罰金や罰金を科されたり、コストを発生したりする可能性があり、これは私たちの業務の成功に実質的な悪影響を及ぼすかもしれない。

私たちは多くの環境、健康と安全法律と法規の制約を受けて、それらの研究室の手続きと危険材料と廃棄物の処理、使用、貯蔵、処理と処理を管理する法律と法規を含む。私たちの行動は化学物質と生物学的材料を含む危険で燃えやすい材料の使用に関するものだ。私たちの業務はまた危険な廃棄物製品を発生させるだろう。私たちは一般的に第三者と契約を結び、このような材料と廃棄物を処理する。私たちはこのような材料が汚染や傷害をもたらす危険を除去することができない。もし私たちが危険な材料を使用して汚染や損傷をもたらしたら、私たちはそれによるいかなる損害に責任を負い、いかなる責任も私たちの資源の範囲を超える可能性がある。私たちはまた民事や刑事罰金と処罰に関連した巨額の費用を発生させるかもしれない。

危険材料の使用や他の労災による従業員の負傷により生じる可能性のあるコストや費用を支払うために労働者補償保険を維持しているが、潜在的な責任に対応するために十分な保険を提供できない可能性がある。また、現在または未来の環境、健康、安全法律法規を遵守するためには、巨額のコストが生じる可能性がある。このような現行または未来の法律法規は私たちの研究、開発、または生産努力を損なうかもしれない。このような法律法規を遵守しないことはまた巨額の罰金、処罰、または他の制裁につながる可能性がある。

インフレは私たちの業務に必要な商品やサービス価格の上昇を含めて私たちの業務に悪影響を及ぼすかもしれません。

世界的な事件による高いインフレ率は、商品やサービス価格が上昇した場合、エネルギーや他の運営コスト、労働コスト、材料コスト、輸送コストなど、私たちの運営に悪影響を及ぼす可能性があり、これらはすべて私たちの直接コストに影響を及ぼす可能性がある。我々と業務往来のあるCMO，CRO，他の第三者が提供するサービスコストも増加しており，研究所に必要な非ヒト霊長類を含めたコストが大幅に増加している。このような高いインフレ率は、意外かつ予算外のコスト増加を招く可能性があり、計画中の投資を変更する必要があるかもしれない。

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私たちの知的財産権に関するリスクは

もし私たちが現在または未来の製品と候補製品に関連する知的財産権を獲得または保護できなければ、私たちは私たちの市場で効果的に競争することができないかもしれない。

私たちは、特許、商業秘密保護、および秘密協定の組み合わせによって、私たちの現在および未来の製品および候補製品に関連する知的財産権を保護します。バイオテクノロジーや生命科学分野の特許実力は複雑な法律や科学問題に関連しており，不確定である可能性がある。私たちが持っている特許出願は、アメリカ、ヨーロッパ諸国、または他の地域での私たちの現在および未来の候補製品をカバーする特許を生成できないかもしれません。特許が確実に発行されても、第三者はその有効性、実行可能性、または範囲を疑問視する可能性があり、これはこのような特許の縮小または失効を招く可能性があり、私たちの特許および特許出願は私たちの知的財産権または私たちの現在および未来の候補製品を十分に保護できない可能性があり、私たちの権利要求をめぐる他の人の設計を阻止しないかもしれない。

もし私たちが保有および/または獲得した候補製品特許出願が発表されなかった場合、またはそれらの保護の広さや強度が脅かされた場合、会社が私たちと協力して候補製品を開発することを阻止し、将来の製品を商業化する能力を脅かすかもしれない。私たちは、どのような特許が発行されるか(あれば)、または発行された任意の特許が無効であるか、実行不可能であるか、または第三者から脅かされるかどうかを保証することはできない。特許は、米国特許商標局、USPTO、欧州特許庁または欧州特許庁の部門間審査、認可後の審査、再審または反対、およびいくつかの他の司法管轄区域で同様の手続きを通過することを含む、いくつかの行政手続きのうちの1つまたは複数によって挑戦されることができる。例えば、私たちが所有する特許の再審査または反対の前に開始され、これらの終了した訴訟手続きは個別特許に商業的な影響を与えないと考えられるが、私たちが所有している特許または任意の他の特許に対するいかなる成功的な挑戦も、私たちまたは私たちの戦略連合パートナーが開発した任意の候補製品を商業化することに成功するために必要な権利を奪う可能性がある。米国およびほとんどの他の国の特許出願は、提出後18ヶ月以内に秘密であり、その中のいくつかは発行前に依然として秘密であるため、候補製品またはsiRNA関連技術または方法に関連する特許出願を最初に提出した会社であることは確認できない。さらに、場合によっては、私たちおよび1つまたは複数の第三者が米国で同じ主題を要求する特許出願を提出した場合、どの出願人がその主題の特許を取得する権利があるかを決定するために、派生プログラム(以前は干渉と呼ばれていた)と呼ばれる行政訴訟を開始することができる。第三者によって開始されるか、または我々によって提起されたそのような行政訴訟は、我々の特許または特許出願または我々の連合パートナーの特許または特許出願に関連する発明の優先度を決定するために必要である可能性がある。不利な結果は私たちに関連技術の使用を中止することを要求するか、または勝利の方向から私たちが権利を許可しようとすることを要求するかもしれない。もし勝利者が商業的に合理的な条項で私たちに許可証を提供しなければ、私たちの業務は損害を受けるかもしれない。私たちはこのような訴訟で特許または特許出願の弁護が成功しない可能性があり、成功しても、クレーム範囲の縮小を招き、巨額のコストを払って、私たちの経営陣や他の従業員の注意を分散させる可能性がある。

しかも、特許の寿命は限られている。米国やヨーロッパを含む世界の多くの他の国や地域では，特許の自然失効時間は，一般に非仮特許出願またはPCT国際特許出願として提出されてから20年である。様々な延期があることができるが、特許の有効期間およびその提供される保護は限られている。製品の特許有効期限が満了すると、私たちは模倣薬からの競争に直面するかもしれない。また、規制承認に遅延が生じた場合、特許保護の下で候補製品を販売する期間が短縮される可能性があります。

特許提供の保護に加えて、私たちは、特許を出願できないノウハウ、特許を実施することが困難な方法、ならびに私たちの薬物発見および開発中に特許がカバーされていないノウハウ、情報または技術に関する任意の他の要素を保護するために、商業秘密保護および秘密保護プロトコルに依存する。Silence Treateutics GmbH従業員は、ドイツの従業員発明法に従って発明を譲渡しなければならないか、従業員発明協定を介してその発明を私たちに譲渡することに同意し、私たちのすべての従業員、コンサルタント、コンサルタント、および私たちのノウハウ、情報または技術にアクセスできるいかなる第三者も秘密協定を締結しなければならないにもかかわらず、このようなすべての合意が正式に実行されていること、または私たちのビジネス秘密および他の機密固有情報が漏洩しないこと、または競争相手が他の方法で私たちの商業秘密または機密独自情報を取得しないか、または実質的に同じ情報および技術を独立して開発することは保証されない。さらに、他の人たちは、私たちのビジネス秘密、ノウハウ、

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情報です。例えば、その透明性イニシアティブの一部として、FDAは、ビジネス秘密または他の固有情報と考えられる可能性のある情報を含む、より多くの情報を定期的に公開するかどうかを検討しており、FDAの開示政策が将来どのように変化する可能性があるかは不明である。

また、一部の外国の法律の専有権に対する保護程度や方式は米国の法律とは異なる。したがって、アメリカ、ヨーロッパ、その他の司法管轄地域では、私たちは私たちの知的財産権を保護し、保護する上で重大な問題に直面する可能性がある。もし私たちが私たちの技術に関連する非特許知的財産権の第三者への実質的な開示を阻止できず、私たちがこのような強制的に実行可能な商業秘密保護を持っている保証がなければ、私たちは私たちの市場で競争優位性を確立または維持することができないかもしれません。これは、私たちの業務、運営結果、および財務状況に大きな悪影響を及ぼす可能性があります。

知的財産権侵害に対する第三者のクレームは、私たちの開発と商業化努力を阻害または延期する可能性がある。

私たちの商業的成功は私たちが第三者の特許と固有の権利の侵害を避けることにある程度かかっている。アメリカ国内と国外では、生物技術と生命科学業界は特許とその他の知的財産権に関する訴訟が大量にあり、特許侵害訴訟を含む。我々と我々の戦略パートナーが開発候補や技術を求めている分野には，第三者が所有する米国や外国から発行された特許や係属中の特許出願が多く存在する.

第三者は私たちが許可されていない状況で彼らのノウハウを使用していると主張するかもしれない。我々の候補製品の使用または製造に関連するシーケンス、構造、材料、調製、製造方法または治療方法の第三者特許または特許出願が存在する可能性があり、これらの特許または特許出願の範囲は、私たちの候補製品のうちの1つまたは我々の技術の使用をカバーするのに十分に広い。特許出願が発行されるまでに数年かかる可能性があるため、現在処理されている特許出願が存在する可能性があり、これらの出願は、後で私たちの候補製品または私たちの技術の使用が私たちの特許を侵害する可能性があるかもしれない。さらに、第三者は、将来的に特許を取得する可能性があり、私たちの候補製品または私たちの技術を使用して、これらの特許の1つまたは複数の権利要件を侵害していると主張する可能性がある。管轄権のある裁判所が、任意の第三者特許が有効かつ強制的に実行可能であり、我々の任意の候補製品の製造プロセス、製造過程で形成された任意の分子または任意の最終製品自体をカバーすると判断した場合、任意のそのような特許の所有者は、適用される特許に基づいて許可されたか、またはそのような特許が満了するまで、その候補製品を商業化する能力を阻止することができるかもしれない。同様に、管轄権のある裁判所が、任意の第三者特許が有効かつ強制的に実行可能であり、共同療法を含む成分、配合、製造プロセス、または使用方法の様々な態様をカバーする場合、そのような特許の所有者は、許可またはその特許の満了を取得しない限り、適用可能な候補製品を開発および商業化する能力を阻止することができるかもしれない。いずれの場合も、そのような許可は商業的に合理的な条項や全く存在しないかもしれない。

我々にクレームをつけた当事者は、禁止または他の公平な救済を受ける可能性があり、これは、私たちの1つまたは複数の候補製品のさらなる開発と商業化を効果的に阻止することができる。これらのクレームの弁護は、その是非にかかわらず、巨額の訴訟費用に関連し、私たちの経営陣、他の従業員、私たちの業務上の資源を大量に分流させるだろう。もし私たちに対する侵害クレームが成功した場合、私たちは最高3倍の損害賠償と故意に侵害した弁護士費の支払い、特許使用料の支払い、私たちの侵害製品の再設計、または第三者から1つ以上の許可を得ることを含めて大量の損害賠償を支払わなければならないかもしれないし、多くの時間とお金の支出が必要かもしれない。

私たちは私たちの特許または私たちの許可者の特許を保護または強制する訴訟に巻き込まれるかもしれないが、これは高価で、時間がかかり、成功しないかもしれない。

競争相手は私たちの特許や私たちの許可側の特許を侵害するかもしれない。権利侵害や不正使用に反撃するために、私たちは最終的に勝っても、費用がかかり、時間がかかるかもしれない侵害請求を要求されるかもしれない。例えば、2017年、私たちはAlnylam製薬会社やAlnylamに対して特許侵害訴訟を起こし始めた。2018年12月、AlnylamとAlnylamのRNAi製品ONPATTROに関する訴訟を解決するための和解と許可協定を達成しました。和解協定の一部として私たちは

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Alnylamに特定特許を付与し，AlnylamはEUにおける純売上高の1%までのONPATTROの階層特許使用料を支払ってくれた。

訴訟で私たちの特許を実施することに関連するコストと潜在的な気晴らしに加えて、侵害訴訟では、裁判所は、私たちまたは私たちのライセンシーの特許が無効または強制的に実行できないと判断するか、または私たちの特許が関連技術をカバーしていないことを理由に、他方の関連技術の使用を阻止することを拒否する可能性がある。任意の訴訟または弁護手続における不利な結果は、私たちの1つまたは複数の特許を無効または狭義に解釈されるリスクに直面させ、私たちの特許出願を発行できないリスクに直面させる可能性がある。

私たちの訴訟での努力は失敗する可能性があり、成功しても巨額のコストを招き、私たちの経営陣や他の従業員の注意を分散させる可能性があります。私たちは、特に米国のようにこれらの権利を十分に保護していないかもしれない国では、私たちの知的財産権の盗用を単独でまたは許可者と一緒に防ぐことができないかもしれない。

さらに、知的財産権訴訟は大量の開示を必要とするため、このような訴訟の間、私たちのいくつかの機密情報は開示によって漏洩される可能性がある。聴聞、動議、または他の一時的手続き、または事態発展の結果を公開することもできる。証券アナリストや投資家がこれらの結果がマイナスであると考える場合、我々の米国預託証明書の価格に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。

私たちは、私たちの従業員、コンサルタント、または独立請負業者が第三者の機密情報を誤って使用または開示することに関するクレームを受けるかもしれない。

私たちが雇った人たちは以前他のバイオテクノロジーや生命科学会社に雇われていた。私たちは、私たちの従業員、コンサルタント、または独立請負業者が意図せず、または他の方法で私たちの従業員の元雇用主または他の第三者の機密情報を使用または漏洩したと指摘されるかもしれない。私たちはまた、前雇用主または他の第三者が私たちの特許に対して所有権を持っているというクレームに直面する可能性がある。このような疑いに対抗するために訴訟を提起する必要があるかもしれない。これらのクレームを弁護する際に、成功を保証することはできません。私たちが成功すれば、訴訟は巨額のコストを招き、私たちの経営陣や他の従業員の注意を分散させる可能性があります。

私たちのアメリカ預託証明書や株に関するリスクは

私たちのアメリカ預託証明書の活発な取引市場は発展できないかもしれません。もしあれば、あなたが支払った価格であなたのアメリカ預託証明書を転売できないかもしれません。

私たちのアメリカ預託証明書は2020年9月8日からナスダックに看板を掲げます。アメリカの預託証明書の活発な取引市場が続く保証はありません。活発な取引市場の不足は米国預託証明書の公平な市場価値を低下させる可能性もある。

私たちのアメリカ預託証明書の取引価格は変動する可能性があります。あなたは投資の全部あるいは一部を失うかもしれません。

私たちのアメリカ預託証明書の取引価格は大きく変動する可能性があり、様々な要素の影響を受けて大幅に変動する可能性があり、その中のいくつかの要素は私たちがコントロールできない。一般的な株式市場，特にバイオ製薬会社の市場は極端な変動を経験しており，この変動は特定の会社の経営業績とは無関係であることが多い。このような変動により、投資家はその米国預託証明書を米国預託証明書またはそれより高い価格で売ることができない可能性がある。本“リスク要因”の節と本報告の他の部分で議論されている要因のほか、我々の証券市場価格に影響を与える要因には、以下のような要因が含まれると予想される

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これらと他の市場と業界要素は、私たちのアメリカ預託証明書の市場価格と需要を大幅に変動させる可能性があり、私たちの実際の経営業績にかかわらず、これは投資家がアメリカ預託証明書に支払う価格でそのアメリカ預託証明書を販売することを制限または阻止し、他の方法で私たちのアメリカ預託証明書の流動性に負の影響を与える可能性がある。

一部の株式取引価格が変動している会社は証券集団訴訟の対象となっている。私たちは一方としてのいかなる訴訟も、正当な理由の有無にかかわらず、不利な判決を招く可能性がある。私たちはまた不利な条件で訴訟を解決することに決定するかもしれない。

このような負の結果は、巨額の損害賠償または罰金の支払い、私たちの名声を損なう、または私たちのビジネス慣行に悪影響を及ぼす可能性があります。訴訟に対する弁護は高価で時間がかかり、私たちの経営陣と肝心な従業員の注意と私たちの資源を分散させるかもしれない。また訴訟の過程で

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公聴会、動議、または他の一時的な手続きまたは事態の発展の結果、負の公開公告がある可能性があり、これは私たちの米国預託証明書の市場価格に負の影響を与える可能性がある。

将来的に大量の米国預託証券や普通株の売却、あるいは将来の売却の可能性は、このような証券の価格に悪影響を及ぼす可能性がある。

将来的には米国預託証券や普通株を大量に売却したり、このような売却が発生すると考えられたりし、我々の米国預託証明書の市場価格を低下させる可能性がある。保有者がナスダックで大量の米国預託証券を販売している場合、あるいは市場がこのような売却が発生する可能性があると考えられた場合、米国預託証券の市場価格および将来的に株式証券を発行することで資金を調達する能力は悪影響を受ける可能性がある。

株式研究アナリストが我々、我々の業務又は我々の市場に関する研究又は報告を発表しない場合、又は不利な研究又は報告を発表しなければ、我々の米国預託証明書の価格及び取引量が低下する可能性がある。

私たちのアメリカ預託証券の取引市場は、株式研究アナリストが発表した私たちと私たちの業務に関する研究と報告の影響を受けるだろう。ナスダックでの取引を認める会社として、私たちの株式証券は現在、多くのアナリストから注目されている。しかし、私たちは今のところありませんし、アメリカで発表された株式研究アナリストの広範な研究報告を得られないかもしれません。株式研究アナリストは私たちのアメリカ預託証明書を提供しない研究カバー範囲を選択する可能性があり、このような研究カバー範囲の不足は私たちのアメリカ預託証明書の市場価格に悪影響を与える可能性がある。私たちはアナリストや彼らの報告書に含まれている内容と意見を何も統制しないつもりだ。1つ以上の株式研究アナリストが私たちのアメリカ預託証券格付けを引き下げたり、私たちに不利な他のコメントや研究を発表したりすれば、私たちのアメリカ預託証券の価格が低下する可能性がある。1つ以上の株式研究アナリストが私たちの報告書を停止したり、私たちに関する報告書を定期的に発表できなかった場合、私たちのアメリカ預託証明書に対する需要が減少する可能性があり、これは逆に私たちのアメリカ預託証明書の取引価格や取引量を低下させる可能性がある。

我々の普通株式(米国預託証明書に代表される普通株を含む)の所有権は、我々の既存の上級管理職、取締役、主要株主に集中しており、新投資家が重大な会社の決定に影響を与え、株主に承認する事項を提出することを阻止する可能性がある。

2023年3月1日現在の発行済み普通株式数と発行済み普通株数によると、我々の上級管理職メンバー、取締役と現在5%以上の普通株を保有している実益所有者とそれぞれの関連会社の合計実益は、私たちの発行済み普通株と発行済み普通株の約71%を持っています。したがって、我々の株主が株主総会に出席する程度に応じて、これらの人々が共同で行動することは、選挙、再選択、取締役の罷免、任意の合併、計画、私たちのすべてまたはほぼすべての資産の売却、または他の重大な会社取引を含むすべての株主の承認を必要とするすべての事項に著しく影響を与えることができ、私たちの組織規約を改正することができる。また、これらの人たちが一緒に行動することで、わが社の管理や事務をコントロールすることができるかもしれません。したがって、このような所有権集中は、以下のように米国預託証明書の市場価格を損なう可能性があります

さらに、これらの個人またはエンティティのうちのいくつかまたはエンティティは、あなたの興味とは異なる可能性がある。例えば、これらの株主の多くは、私たちの普通株の現在の市場価格よりも大幅に低い価格で彼らの株を購入し、彼らの株を持っている時間が長いため、彼らは他の投資家よりも私たちの会社を買収者に売却することに興味を持っているかもしれないし、あるいは他の株主の利益から離れる戦略をとることを望んでいるかもしれない。

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私たちは予測可能な将来、私たちの普通株式(アメリカ預託証明書に代表される普通株を含む)に現金配当金を支払わないと予想されるので、資本増価(あれば)があなたの唯一の収益源になり、あなたの投資は永遠に報われないかもしれません。

あなたは私たちのアメリカ預託証明書への投資に依存して配当収入を提供してはいけません。英国の現行法律によると、会社の累計実現利益は、その累積達成損失(非合併ベース)を超えてこそ配当金を支払うことができる。したがって、配当金を発行する前に、私たちは分配可能な利益を持っていなければならない。私たちは過去に普通株の配当金を発表したり支払ったりしたことがありません。現在、私たちは私たちの未来の収益を維持するつもりで、もしあれば、私たちの技術と候補製品の開発と私たちの業務の成長に資金を提供します。したがって、予測可能な未来には、私たちアメリカ預託証明書の資本付加価値(あれば)があなたの唯一の収益源になります。現金配当を求める投資家は私たちのアメリカ預託証明書を購入してはいけません。

私たちのアメリカ預託証明書がアメリカに発売されたため、私たちのコストが増加し、私たちの上級管理職は新しいコンプライアンス措置とコーポレートガバナンス実践を実施するために大量の時間を投入することを要求されるだろう。

その証券が米国で公開されている会社として、特に“新興成長型会社”やEGCの資格を持たなくなった後、私たちは2020年第3四半期の米国預託証明書がナスダックに上場するまで起きなかった巨額の法律、会計、その他の費用を生み出した。例えば、2002年のサバンズ-オクスリ法案、ドッド-フランクウォール街改革法案と消費者保護法、ナスダックの上場要求、その他の適用された米国証券規則と法規は、有効な開示、財務制御、企業統治の確立と維持を含む非米国上場企業に対して様々な要求を提出した。私たちの上級管理職たちと他の人たちはこのようなコンプライアンス計画を実施するために多くの時間を投入しなければならない。しかも、このような規則と規制は私たちの法律と財務コンプライアンスコストを増加させ、いくつかの活動をより時間的で高価にする。例えば、私たちにとって、役員と役員責任保険を得ることはもっと難しくて高価になった。

2002年サバンズ-オキシリー法404条または404条によると、私たちがEGCであるかどうかにかかわらず、私たちは私たちの財務報告書の内部統制に関する上級管理職報告書を提出しなければならない。しかし、私たちはまだEGCですが、私たちは私たちの独立公認会計士事務所が発行した財務報告書の内部統制に関する認証報告書を含むことを要求されません。最終的に404条を遵守する準備をするために、一旦私たちがEGCになる資格がなくなったために必要な証明報告書を含めて、私たちは費用が高く挑戦的な財務報告書に対する私たちの内部統制を記録して評価するプロセスに参加する。この点では、外部コンサルタントを招聘し、詳細な作業計画により財務報告内部制御の十分性を評価·記録し、適宜ステップ改善制御プログラムを採用し、制御がファイルのように機能しているかどうかをテストにより検証し、財務報告内部制御の継続報告及び改善手順を実施する必要がある。私たちは努力したにもかかわらず、私たちは規定された時間枠内で結論を出すことができないかもしれない、すなわち私たちは財務報告書の内部統制に有効であり、404条の要求に適合する可能性がある。

米国証券法により開示要求が強化されたため、我々が報告した商業·金融情報が広く伝播され、投資家は、競争相手や他の第三者の訴訟を含む脅威や実際の訴訟の可能性を増加させる可能性が高くなる可能性が高く、成功しなくても、私たちの財務資源および私たちの経営陣や肝心な従業員の注意をそらす可能性があると考えている。

私たちは以前に財務報告書の内部統制における重大な弱点を発見し、その後救済された。私たちが将来的により多くの重大な弱点や不足に遭遇したり、有効な内部統制システムを維持できなかったりすれば、私たちの財務状況や経営結果を正確かつタイムリーに報告できない可能性があり、これは私たちの業務に悪影響を及ぼす可能性がある。

2020年12月31日までの年度の財務諸表を作成したところ，我々の財務決算や報告プログラムの内部統制に大きな弱点があることが分かった。重大な欠陥とは、財務報告の内部制御に欠陥或いは欠陥の組み合わせが存在し、年度或いは中期財務諸表の重大な誤報が合理的な可能性があり、適時に防止或いは発見と是正できないようにすることである。我々がこれまでに2020年12月31日までの年次報告Form 20-Fで開示したように、発見された重大な弱点は、収入確認および研究および計上項目の確認および計上を含むいくつかの重要なアカウントのタイムリーな入金および分析を解決するための制御に関連している

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CROやCMO活動などの開発に関連する費用。重大な弱点が現れたのは、米国上場企業の要求する追加会計と財務報告要求を満たすために、十分な業務フロー、関連する内部統制と財務資源がなかったからである。

重大な弱点を解決し、2021年12月31日までの1年間に救済に成功した詳細な計画を策定したが、将来的にこれ以上の制御欠陥や重大な弱点が発見されない保証はない。

また、将来的に新たな重大な弱点が発見された場合、404条の要求を直ちに遵守できなければ、財務報告の内部統制に有効であると断言できない場合、または独立公認会計士事務所が財務報告の内部統制の有効性について意見を発表できない場合、財務報告の正確性やタイミングが悪影響を受ける可能性があり、財務諸表の再記述を招く可能性があり、定期報告書の提出に関する証券法の要求と適用されたナスダック上場要求を直ちに遵守できない可能性があれば、投資家は財務報告に自信を失う可能性がある。したがって、私たちの株価は下落するかもしれない。

我々は“新興成長型企業”であり、新興成長型会社に適用される開示要求を低減することは、私たちの米国預託証明書の投資家に対する魅力を低下させる可能性がある。

我々は、米国証券取引委員会規則及び条例で定義されている株主総会であり、以下の比較的早い発生者まで株主総会となる：(1)2025年の最終日、(2)財政年度の最終日、我々の年間総収入は少なくとも12.35億ドル、(3)財政年度の最終日、米国証券取引委員会規則によると、“大型加速申告者”とみなされており、これは、前の6月30日現在、非関連会社が保有する株式証券の市場価値が7億ドルを超えることを意味する。そして(4)前3年の間に10億ドルを超える転換不能債券を発行した日。私たちがまだEGCである限り、私たちは他のEGCではない上場企業に適用されるいくつかの開示要求の免除に依存することを許可され、意図されている。これらの免除には

私たちは利用可能な免除の部分を利用することを選択するかもしれない。私たちは本報告書で減少した報告書負担を利用した。特に、私たちは私たちがEGCでなければ必要なすべての役員報酬情報を含まない。私たちがこれらのいくつかまたはすべての免除に依存すれば、投資家が私たちのアメリカ預託証明書の魅力が低下していることを発見するかどうかは予測できない。もし一部の投資家が私たちのアメリカ預託証券の吸引力が低下していることを発見すれば、私たちのアメリカ預託証券取引市場はそれほど活発ではなくなり、私たちのアメリカ預託株式価格はもっと変動する可能性があります。

我々は外国の個人発行者の資格に適合しているため，米国委託書規則の制約を受けず，“取引法”の報告義務を遵守することになり，ある程度，これらの義務は米国国内上場企業よりも緩やかで発生が少ない。

取引法によると、私たちは外国の個人発行者の地位を持つ非アメリカの会社です。我々は、“取引法”に規定されている外国人個人発行者の資格に適合しているため、(I)“取引法”に基づいて登録された証券について依頼書、同意書または授権書を求める条項、(Ii)“取引法”において、その株式所有権および取引活動に関する公開報告書の提出を内部者に要求する条項、および短時間で取引から利益を得る内部者の責任、および(Iii)“取引所”の下の規則を含む“取引法”に適用される特定の条項に制約されない

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米国証券取引委員会には、監査されていない財務および他の指定された情報を含むForm 10-Qの四半期報告または指定された重大なイベントが発生した場合のForm 8-Kの現在の報告を含む法案の提出が要求される。また、外国人個人発行者は、各事業年度終了後120日までにForm 20−F年次報告書を提出する必要はなく、加速提出者である米国内発行者は、各事業年度終了後75日以内にForm 10−K年次報告書を提出することが要求される。外国の個人発行者も公平な開示規則の制約を受けず、この規則は発行者が重大な情報を選択的に開示することを防ぐことを目的としている。上記の理由により、外国のプライベート発行者ではない株主に提供される同等の保護が得られない可能性がある。

外国の個人発行者として、私たちは会社の管理事務の面でいくつかのナスダック会社の管理上場基準とは大きく異なる母国のやり方を採用することを許可された。我々がナスダック社の上場基準を完全に遵守している場合に比べて、これらのやり方は株主の保護が少ない可能性がある。

ナスダックに上場する海外私募発行者として、私たちは会社管理上場基準の制約を受けています。しかし、ナスダック規則は、私たちのような外国の個人発行者が、あるナスダック会社の管理上場基準ではなく、自国の会社管理実践に従うことを可能にしている。イギリス(私たちの祖国)のある会社のガバナンスのやり方はナスダックのコーポレートガバナンス上場基準と大きく異なるかもしれない。例えば、イギリスの会社法でも私たちの会社規約でも、私たちのほとんどの取締役が独立していることを要求しません。私たちは非独立取締役を私たちの指名と報酬委員会に入れることができます。私たちの独立取締役は独立役員だけが出席する会議を定期的に開催する必要はありません。そのため、米国国内発行者に適用されるナスダック社の上場基準に比べて、我々の株主が得る可能性のある保護は少ない。海外個人発行者に適用されるナスダック社管理規則の免除条項は“会社管理”第16.G.項を参照。

私たちは外国の個人発行者の身分を失う可能性があり、これは私たちに取引法の国内報告制度を遵守することを要求し、巨額の法律、会計、その他の費用を発生させるだろう。

外国の個人発行者として、米国国内発行者に適用される“取引法”に適用されるすべての定期的な開示および現在の報告要件を遵守する必要はない。2023年6月30日から、私たちは外国の個人発行者ではないかもしれませんが、これは、2024年1月1日から米国国内発行者に適用される“取引法”のすべての定期的な開示と現在の報告要件を遵守することを要求します。私たちの現在の外国個人発行者としての地位を維持するためには、(A)私たちの投票権のある証券の大多数は非アメリカ住民が直接または間接的に所有しなければならない、または(B)(I)私たちの幹部または役員の多くはアメリカ市民または住民ではなく、(Ii)私たちの資産の50%以上はアメリカ以外に位置しなければならず、(Iii)私たちの業務は主にアメリカ以外の地域で管理されなければならない。もし私たちが外国の個人発行者の地位を失ったら、私たちは外国の個人発行者の要求よりも詳細で広い米国内発行者の要求に適用される“取引法”報告書や他のアメリカ国内発行者の要求を遵守することが要求されるだろう。私たちはまたアメリカ証券取引委員会とナスダックの様々な規則に基づいて私たちの会社のガバナンスのやり方を変えることを要求されるかもしれません。米国証券法によると、米国内の発行者に適用される報告書の要求を遵守することが要求されれば、私たちが直面している規制やコンプライアンスコストは、外国の個人発行者として発生するコストよりもはるかに高くなる可能性がある。したがって、私たちは外国の個人発行者の地位を失うことは、私たちの法律と財務コンプライアンスコストを増加させ、いくつかの活動を非常に時間的で高価にするだろうと予想している。また、米国国内発行者に適用される規制を遵守することが要求されれば、取締役および高級管理者責任保険をより難しく、高価にすることができ、低減された保証範囲を受け入れることが要求される可能性があり、および/またはより高い保証コストが生じる可能性があると予想される。このような規制はまた私たちが合格した取締役会のメンバーを引き付けて維持することをもっと難しくするかもしれない。

私たちのアメリカ預託証明書の保有者は私たちの株主よりも少ない権利を持っており、彼らの権利は信託機関を通じて行使されなければならない。

当社の米国預託証券保有者は、当社の普通株を直接保有する株主と同じ権利を持っておらず、預金協定の規定のみに基づいて関連普通株に対する投票権を行使することができる。米国預託証券保有者は、米国預託証明書に代表される普通株式に付随する投票権を行使するために、受託管理人またはその代名人をその代表とする。株主総会では

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閣下がアメリカ預託証明書を持っていれば、閣下は閣下のアメリカ預託証明書に関する普通株を撤回させ、閣下がどんな特定の事項にも投票できるように、十分な株主総会の通知を受けないかもしれません。私たちは商業的に合理的な努力をして、信託機関が適時に投票権を拡張させるようにしますが、私たちはあなたが管理機関に投票を指示するための投票材料をタイムリーに受け取ることは保証できません。あなたや仲介人、取引業者、または他の第三者を通じてアメリカの預託証明書を持っている人は投票権を行使する機会がないかもしれません。さらに、保管人は、いかなる採決指示、いかなる採決方法、または任意のそのような採決を実行できなかった効果に対しても責任を負わないであろう。したがって、もしあなたのアメリカ預託証明書があなたの要求通りに投票しなかった場合、あなたはあなたの投票権を行使できず、あなたは請求権を持っていないかもしれません。また、米国預託株式保有者として、あなたは株主総会を開くことができません。

あなたはあなたのアメリカ預託証明書の譲渡によって制限されるかもしれません。

あなたのアメリカ預託証明書は預かり人の帳簿に譲渡することができます。しかしながら、いずれの場合も、適用される米国証券法を遵守することを前提として、受託者は、職責を履行する誠意のために、または私たちの合理的な書面要求の下で、必要または適切であると考えられる場合には、その譲渡帳簿を随時または時々閉鎖することができる。さらに、私たちの帳簿または委託者の帳簿が閉鎖されたとき、または私たちまたは委託者が、法律または任意の政府または政府機関の任意の要求から、または信託協定の任意の規定に基づいて、または任意の他の理由で、そうすることが望ましいと思う場合、受託者は、米国預託証明書の譲渡の交付、譲渡または登録を拒否することができるが、米国預託証明書の抹消および関連する普通株のいくつかの権利の撤回の制限を受けることができる。米国預託証券の解約および関連する普通株の撤回は、信託機関がその譲渡帳簿を閉鎖したこと、または譲渡帳簿を閉鎖したこと、株主総会での投票を可能にするために普通株譲渡が阻害されたこと、または私たちの普通株に配当金などを支払う会社が行動しているため、一時的な遅延が生じる可能性がある。

また、米国預託証明書所持者は、手数料、税項及び類似費用を借りた金、及び米国預託証明書又は自社普通株又は他の預金証券の撤回に適した任意の法律又は政府規定を遵守するために引き出しを禁止する必要がある場合には、その米国預託証明書を無効にし、関連する普通株を抽出することができない可能性がある。

私たちアメリカ預託証明書の預かり機関は年間サービス料を含めて、保有者から各種サービスの費用を受け取る権利があります。

当社の米国預託証明書の受託者は、普通株式を保管する際の米国預託証明書の発行、米国預託証明書の解約、現金配当金またはその他の現金割り当て、株式配当金またはその他の無料株式に基づいて米国預託証明書を分配すること、米国預託証明書以外の証券を発行すること、年間サービス料を支払うことを含む各種サービスについて所持者に費用を請求する権利がある。預託機関が預託信託会社(DTC)に発行した米国預託証明書であれば、DTC参加者はDTC参加者の当時有効な手続きとやり方に従って、適用された受益者口座に費用を徴収する。私どものアメリカ預託証明書の信託銀行は一般的にアメリカの預託証明書の発行や譲渡によるイギリス印紙税や印紙税備蓄税に責任を負いません。

米国預託証明書を米国預託証明書所有者に提供することが不法または非現実的であれば、米国預託証明書に代表される私たちの普通株の分配またはそのいかなる価値も受信しない可能性がある。

私たちは現在、いかなる配当金を発表または支払う計画もありませんが、もし私たちが任意の配当金を発表して支払う場合、アメリカ預託証明書の受託者は、私たちの普通株式または他の預金証券から受け取った現金配当金または他の分配をあなたに支払うことに同意し、その費用と支出、または源泉徴収を差し引くことに同意しました。あなたはあなたのアメリカ預託証明書に代表される私たちの普通株式数に比例したこれらの分配を得るだろう。しかし、預金協定に規定されている制限により、米国預託証明書保持者に流通を提供することは不法または非現実的である可能性がある。このような分配によって得られた米国預託証券、普通株、または他の証券の発行を米国証券法に基づいて登録する義務はない。私たちはまた、米国預託証明書、普通株式、権利、または他の何かを米国預託証明書保持者に割り当てることを可能にする他の行動を取る義務はない。これは、普通株式をあなたに提供することが不法または非現実的である場合、あなたは普通株に対する私たちの配布または普通株から得られたいかなる価値も受信しない可能性があることを意味する。このような制限はあなたのアメリカ預託証明書の価値に悪影響を及ぼすかもしれない。

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あなたが将来の株式発行に参加する権利は制限される可能性があり、これはあなたの保有株式の希釈を招くかもしれない。

イギリスの法律によると、現金と引き換えに新株を発行する場合、株主は通常割合で引受する優先購入権を持っている。連合王国に居住しないある株主が優先購入権を行使することは、連合王国と海外司法管轄区の適用法律または慣例によって制限される可能性がある。私たちは時々私たちの証券を購入する権利を含めて私たちの株主に権利を割り当てるかもしれない。しかし、私たちは証券法に基づいて権利に関連する権利や証券を登録したり、登録要求を免除することができない限り、アメリカであなたに権利を提供することはできません。また、預金契約によれば、口座開設銀行は、権利およびどの関連証券が証券法に基づいて登録されているか、またはこれらの権利を米国預託株式所有者に配布して証券法による登録を免れない限り、権利を提供しない。私たちはこのような権利や証券について登録声明を提出する義務がないし、その登録声明を発効させるために努力する義務はない。しかも、私たちは証券法に基づいて登録免除を確立することができないかもしれない。保管人が権利を割り当てない場合、保管者プロトコルに従って、それは可能な場合にこれらの権利を販売することができ、またはこれらの権利の失効を許可することができる。したがって、あなたは私たちの株式発行に参加できず、あなたの保有株式の希釈を経験することができるかもしれない。イギリスの法律によると、優先購入権を適用しないことも許可されており(私たちの株主が特別決議で承認したり、当社の定款にこのような権利を適用しない権限を加えていることを前提としています)、特定の株主(例えば海外株主)を株式発売から除外しています(通常は現地証券法違反を避けるためです)。

もし私たちが受動的な外国投資会社なら、アメリカの保有者に不利なアメリカ連邦所得税の結果をもたらすかもしれない。

1986年に改正された国内税法またはこの規則によると、任意の課税年度内に、(I)我々の総収入の75%以上が受動的収入であるか、または(Ii)われわれの平均四半期価値の50%以上が、受動的収入(現金を含む)を生成または生成するために保有する資産からなる場合、受動的外国投資会社となる。これらのテストの場合、受動的収入には、配当金、利息、投資財産の売却または交換の収益、ならびにいくつかのレンタル料および特許使用料が含まれる。また、上記の計算については、他の会社の少なくとも25%の株式を直接または間接的に所有する非米国会社は、その割合で保有する資産シェアを保有しているとみなされ、当該他の会社の比例収入シェアを直接獲得している。任意の課税年度内に、私たちが米国所有者が私たちのアメリカ預託証明書(以下“10.E.税収-米国連邦所得税の重要な考慮事項”を参照)を持っているPFICであれば、私たちがPFICの資格を継続しているかどうかにかかわらず、米国所有者は資本利益または実際または配当とみなされるいかなる優遇税率、繰延された税金とみなされるいくつかの利息費用、および追加の報告要求を含む不利な税務結果の影響を受ける可能性がある。

私たちの収入と資産の推定、および私たちの資産が能動的または受動的に記述されているといういくつかの仮定に基づいて、2022年12月31日までの納税年度はPFICだとは思いません。しかし、過去、現在、または未来のいかなる納税年度についても、私たちのPFIC地位に関する保証を提供することはできません。我々がPICであるかどうかの決定は年に1回の事実集約型確定であり，適用される法律は異なる解釈がある可能性がある.したがって、私たちのアメリカの法律顧問は、私たちの以前、現在、または未来のいかなる納税年度のPFIC地位についても何の意見も発表しません。

PFICルールのさらなる検討およびPFICに分類された場合の米国連邦所得税の不利な結果については，“税収−米国保有者に対する重要な米国連邦所得考慮”というタイトルの節を参照されたい

もしアメリカ人が私たちの普通株の少なくとも10%を持っているとみなされれば、そのアメリカ人はアメリカ連邦所得税の悪影響を受ける可能性がある。

米国連邦所得税については、1人の米国人が投票または価値によって(直接的、間接的、または建設的に)私たちの10%以上の株を所有しているとみなされる場合、その米国所有者は、私たちのグループの“制御された外国会社”(あれば)の“米国株主”とみなされる。私たちのグループには少なくともアメリカ子会社が含まれているので、私たちの非アメリカ子会社と、私たちが将来設立または買収する任意の非アメリカ子会社は、制御された外国会社とみなされるだろう。

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制御された外国会社の米国株主は、米国連邦課税収入に比例して割り当てられた“Fサブ部分収入”、“世界無形低税収入”、および制御された外国会社の米国不動産への投資を毎年報告することを要求され、これらの収入をどのように分配するかにかかわらず、これらの収入をどのように分配するかにかかわらず、制御された外国会社の米国不動産への投資を報告する。しかし、特殊な規則は共同企業や他の伝達実体のアメリカ人に適用される。制御された外国企業が支払うか累積した外国所得税の何らかの控除及び相殺は、米国会社の株主を許可することができるが、米国の個人株主は許可しない。私たちは、制御された外国企業に関する米国株主に適用される報告や納税義務を遵守するために、米国の株主に必要な情報を提供する保証はありません。このような報告義務を守らないことは，我々普通株の保有者(すなわち米国株主)を巨額の罰金に直面させ，報告すべき年度の米国連邦所得税申告書に関する訴訟時効を阻止する可能性がある。アメリカ人である私たちの普通株の保有者は彼らの税務顧問に相談して、これらの規則が私たちの普通株への投資における潜在的な応用を知るべきだ。

私たちはイギリスが繰り越した税金損失を利用して、将来の税金支払いを減らしたり、有利なイギリスの税金立法から利益を得ることができないかもしれない。

イギリスの住民貿易の実体として、私たちはイギリスの会社税を払わなければならない。私たちの業務の性質のため、私たちは最初から赤字が発生しました。2022年12月31日までに、私たちは累計繰越税損失1兆678億GBを損失した。任意の関連する制限の規定の下で(繰越損失から減少可能な利益パーセントを制限する制限と、会社の普通株式の過半所有権が変化し、取引性質、行為または規模が大きく変化した場合、繰越損失の使用を制限することができる制限を含む)、これらの制限は、将来の営業利益を繰り越して相殺するために使用できると予想される。

広く研究開発活動を展開している会社として、私たちはイギリスの中小企業計画下の研究開発税収控除制度の恩恵を受けている。中小企業計画によると、我々は現在、条件に合った研究·開発活動による貿易損失の一部を返金し、このような条件に合った研究·開発支出の33.35%までの現金リベートを得ることができる。最近、2023年4月1日以降に発効することが予想されている中小企業計画の改訂により、中小企業計画下の研究および発展現金のリベートを最高占有資格研究および発展費の18.6%に削減する。2023年4月1日に施行される中小企業計画の提案変化は、英国以外の下請け研究開発活動の支出申請の減免に制限を加える。料率引き下げや提案された制度範囲制限は、将来申請できる研究開発減免の数に影響する可能性がある。また、イギリス政府は現在、中小企業計画の代わりに、既存の大企業の研究開発支出控除計画のような制度で協議している。もし諮問文書の提案が採択されれば、現在の分判研究と発展仕事に対する処理方式を変えることができ、そして支出と猶予に対して異なる敷居と上限を導入することができる。成立すれば、新制度は2024年4月から発生する支出に影響を与えることが予想され、資格申請のある研究開発減免数に影響を与える可能性がある。2021年4月1日から、20，000 GBを超える信用債権に対して、条件を満たす赤字中小企業がいずれの年にも中小企業研究開発減免によって得られるクレジット対応金額の上限は20，000 GBであり、同社とある関連側の当該年度総現金受取と国民保険納付責任の3倍であり、同社がその知的財産権を積極的に管理し、その研究開発活動の15%以上を関連側にアウトソーシングしない限り、関連側にアウトソーシングする。従業員数、売上高、総資産の規模基準によると、もし私たちが中小企業になる資格がなければ、私たちは将来、支払うべき研究開発税控除を申請し続けることができないかもしれない。利用可能な減免上限の制限を受けていれば、将来的に研究開発税控除に対応する能力も制限される可能性がある。条件に適合した支出には，主に研究者の雇用コスト，研究材料，アウトソーシングCROコスト，研究プロジェクトの一部として発生する研究開発コンサルティングコストがある。指定された下請け資格研究支出は21.67%と高い現金リベートを得る資格がある(2023年4月から12.09%)。

もし私たちが将来収入を生むなら、私たちは特許または特許製品の収入に起因する利益を10%の有効税率で課税することを可能にするイギリスの“特許箱”制度の恩恵を受けるかもしれない。2022年12月31日まで、私たちは26個の特許シリーズの独占許可者または所有者であり、各シリーズはいくつかの特許出願を含み、発表されれば、これらの特許出願は私たちの候補製品と、対応する将来の前払い費用をカバーするだろう

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マイルストーン費用、製品収入、特許権使用料はこの税率で課税できます。私たちの研究開発支出が強化された減免と組み合わせた場合、当社税の長期的に低い有効税率が適用されることが予想されます。しかし、イギリスが開発した税収控除制度や“特許箱”制度に予期せぬ不利な変化が生じた場合、あるいは何らかの理由で、このような優遇された税収立法を得ることができない場合、あるいは純運営損失と税収控除の繰越およびいくつかの内在的損失を使用して将来の納税を減少させることができない場合、私たちの業務、運営結果、財務状況は悪影響を受ける可能性がある。これは私たちの現在の投資需要と追加投資が必要な時間枠に影響を及ぼすかもしれない。

私たちが事業を展開している国では、税制の変化や不確実性が私たちの財務状況や経営結果に大きな悪影響を与え、株主の純利益を減少させる可能性があります。

私たちはイギリス、ドイツ、アメリカで業務を展開し、複数の管轄区で所得税申告書を提出します。我々の総合的に有効な所得税率は、絶えず変化する税収法律、法規および条約、またはその解釈、考慮されている税収政策の措置および改革(例えば、経済協力開発機関、OECD、税ベース侵食および利益移転プロジェクト、欧州委員会の国家援助調査および他の措置に関する措置)、私たちが業務を展開する司法管轄区域の税務当局のやり方、税務監査または審査によって生じる問題の解決、および任意の関連する利息または処罰を含む複数の要因の重大な悪影響を受ける可能性がある。このような変動は、限定される訳ではないが、営業収入、投資収入、受信された配当金、または(特定の源泉徴収の場合)支払いに対する配当課税を含むことができる。

税務機関は、ある税金の立場に対する私たちの立場と結論に同意しないかもしれないし、予測できない方法で既存の規則を適用する可能性があり、意外なコスト、税収、または予想される収益を達成できない可能性がある。

税務機関は私たちが取った税金の立場に同意しないかもしれないが、これは税金負担の増加を招くかもしれない。例えば、イギリスの税務税関総署、アメリカ国税局、あるいは他の税務機関は、私たちの会社間の手配と譲渡定価政策に基づいて、私たちの知的財産権開発に関連する金額を含む、税務管轄権に割り当てられた収入と、私たちの関連会社間で支払う金額を疑問視する可能性があります。同様に、税務当局は、私たちが課税関係が確立されていないと考えている司法管轄区域で納税し、国際税務条約によると、このような関連は一般に“常設機関”と呼ばれ、成功すれば、この断言が1つ以上の司法管轄区での予想納税義務を増加させる可能性があると断言することができる。

税務機関は、私たちが重大な所得税債務、利息、罰金を支払う立場を取ることができ、例えば、比較的新しい、広範な審査や解釈されていない相互矛盾した法律法規に技術的に違反している場合、このような評価に異議を唱える可能性があると予想される。有名会社は特に不明確な要求の急進的な応用の影響を受けやすいかもしれない。多くの会社は税務検査員と彼らの税金リストを交渉しなければならない。彼らは法律が規定されているように見えるより高い税金を要求するかもしれない。このような評価に異議を唱えるのは長く高価な過程である可能性があり，もし私たちが評価に異議を唱えることが成功しなければ，その影響は適用された場合に予想される実際の税率を上げる可能性がある.

英国の“買収·合併都市法典”または“買収規則”条項の保護条項は、我々の米国預託証明書保持者に有利になる可能性のある企みを含む買収企図を延期または阻止する可能性がある。

買収規則は、当該会社の証券が関連要約日の10年前の任意の時間にイギリスの多国間取引施設(AIMを含む)での取引が許可されている上場企業への契約に適用されるが、(I)同社の登録事務所がイギリスに位置し、(Ii)買収·合併事務委員会または買収委員会が同社の中央管理·制御場所がイギリスにあると考えることを前提としている。“買収規則”について言えば、中央管理と制御テストの応用方式はイギリス税務当局の応用方式と異なる可能性がある。“買収規則”によると、買収委員会は、大多数の取締役が住んでいる場所、その他の要因を調査して、会社の中央管理·制御場所を決定する。

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買収委員会は、我々の取締役会の現在の構成に基づいて、買収規則が引き続き私たちに適用されることを確認した。しかし、取締役会構成の任意の変化により、大多数の取締役がイギリス、海峡諸島、マーン島に住んでいない場合、買収規則は将来的に適用を停止する可能性がある。 当社の定款は、いくつかの重要な保護を含むように修正されており、これらの保護は、買収規則の適用を停止した場合に適用される。

“買収規則”は、連合王国で組織されたある会社の買収を管理して行う枠組みを提供する。以下は、買収規則の中でいくつかの最も重要なルールの簡単な概要である

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私たちの株主の権利はアメリカの会社の株主に通常提供される権利とは異なるかもしれない。

私たちはイギリスの法律登録に基づいて設立された。普通株式所有者の権利、及び私たちアメリカ預託証明書所有者のいくつかの権利は、イギリスの“2006年会社法”或いは“会社法”の規定、及び私たちの組織定款を含むイギリスの法律によって管轄されている。このような権利はいくつかの側面で典型的なアメリカ会社の株主権利とは違う。我々に適用される“会社法”条項とデラウェア州一般会社法との間の株主権利と保護の主な違いに関する説明については、本報告書添付ファイル2.3に記載されている“株式と会社規約の説明である会社法の違い”を参照されたい。

イギリスの会社として、ある資本構造決定には株主の承認が必要であり、これは私たちが資本構造を管理する柔軟性を制限するかもしれない。

イギリスの法律では、取締役会は、株主の事前許可を得た場合にのみ、株式(または任意の証券の引受または任意の証券を株式に変換する権利を付与することができる)を発行することができ、一般決議は、それがカバーする株式額面総額を明らかにする簡単な多数投票で採択された決議であり、有効期間は最長5年であり、それぞれは会社定款細則または関連株主決議に規定されている。いずれの場合も、この許可は、満期時に私たちの株主によって更新される必要があります(すなわち、少なくとも5年に1回)。通常、イギリスの上場企業は年次株主総会でその取締役が毎年株式を分配することを再認可する。

イギリスの法律はまた、新株が現金形式で発行された場合、株主は優先的に権を購入できると規定している。しかし、組織規約の細則または株主総会では、この決議が少なくとも75%の投票で可決されれば、優先購入権を取り消すことができる特別決議が採択されることが可能である。このような優先購入権の不適用期間は最長5年であり，定款が可決された日から計算されるか，または株主特別決議が採択された日から最長5年であるが，不適用に関する株式分配認可の期限を超えてはならない。いずれの場合も、このようなキャンセル申請は、満期時に我々の株主によって更新される必要がある(すなわち、少なくとも5年に1回)。通常、イギリスの上場企業は毎年年次株主総会で優先購入権の不適用期間を延長している。

イギリスの法律では、上場企業が株主の事前承認なしに自分の株を買い戻すことも一般的に禁止されています。一般的な決議とは、簡単な多数投票で採択された決議、その他の手続きのことです。この承認の期間は最長5年に達する。本報告書添付ファイル2.3の“株本と会社定款説明”を参照。

アメリカの民事責任に対するクレームは私たちに強制的に施行できないかもしれない。

私たちはイギリスの法律登録に基づいて設立された。私たちのほとんどの資産はアメリカ以外に位置している。私たちのほとんどの上級管理職と取締役会はアメリカ以外に住んでいる。そのためには

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投資家は、米国内でこれらの人に訴訟手続きを送達したり、米国連邦証券法民事責任条項に基づく判決を含む、米国裁判所で得られた彼らまたは私たちに不利な判決を執行する可能性がある。

米国と連合王国は現在、民商事判決(仲裁裁決を除く)の相互承認と執行について規定した条約を下していない。したがって、米国裁判所による最終支払い判決は、米国証券法に完全に基づいているか否かにかかわらず、自動的にイングランドやウェールズで認められたり強制されたりすることはない。また、イングランドとウェールズ裁判所がイングランドとウェールズで私たちまたは私たちの役員や上級管理職に米国やアメリカの任意の州の証券法に基づいて提起した原始訴訟を受理するかどうかには、不確実性も存在する。米国の裁判所で得られたいかなる最終的かつ決定的な金銭判決も、イギリスの法律や公共政策のいくつかの要求に合致すれば、イングランドとウェールズ裁判所はそれ自体を訴訟理由と見なし、債務として訴訟を提起するため、これらの問題を再審する必要はない。米国証券法の民事責任条項による判決がこれらの要求に適合しているかどうかは、英国裁判所がこのような裁決を下す問題である。もしイギリスの裁判所が米国の判決に基づいて支払うべき金額について判決を下した場合、イギリスの判決は通常この目的に使用可能な方法で実行されるだろう。

したがって、米国の投資家は、米国連邦証券法による判決を含む、私たちまたは私たちの上級管理職、取締役会、または本明細書で言及したいくつかの専門家(彼らはイギリスまたはアメリカ以外の国/地域の住民)に対して、米国裁判所で得られた民商事判決を実行することができないかもしれない。

私たちの組織規約では、アメリカ連邦地域裁判所は証券法に基づいて提起された任意の訴因を解決するための独占的なフォーラムである。

私たちの組織規約では、アメリカ連邦地域裁判所は証券法に基づいて提起された任意の訴因を解決するための独占的なフォーラムである。しかし、類似した連邦裁判所が裁判所条項を選択する実行可能性は、米国の法律手続きにおいて疑問視されており、裁判所は、このような条項が適用されない、実行不可能、またはこのような訴訟を提起する他の文書と一致しないことを発見する可能性がある。また、証券法では、連邦裁判所及び州裁判所は、“証券法”又はその下の規則及び条例に規定されている任意の義務又は責任を執行するために提起された訴訟に対して管轄権を有すると規定されている。このフォーラムの選択条項を受け入れたり同意したりすることは、連邦証券法およびその下の規則および条例の遵守を放棄することを構成しません。あなたは連邦証券法とその下の規制を遵守することを放棄してはいけない。もし裁判所が私たちの組織規約に含まれている選択裁判所条項が訴訟で適用されないか、実行できないことを発見した場合、私たちは他の管轄区域でこのような訴訟の解決に関連する追加費用を発生させる可能性があり、これは私たちの運営結果や財務状況に悪影響を及ぼす可能性がある。このような裁判所条項の選択は、株主が司法裁判所において、私たちまたは私たちの役員、上級管理者、または他の従業員と紛争することに有利であると考えるクレームを提出する能力を制限する可能性があり、このような訴訟を阻害する可能性がある。

米国預託株式保有者は預金協議下のクレームについて陪審裁判を行う権利がない可能性があり、これはいずれの訴訟においても原告に不利な結果を招く可能性がある。

我々米国預託証明書を管理する預金協定は、法律の適用によって許容される最大範囲内で、預金協定または米国預託証明書によって引き起こされるか、またはそれに関連する任意の法律手続きにおいて、米国連邦証券法下のクレームを含み、米国預託証明書の所有者および所有者は、陪審裁判を受ける権利を撤回することができない。もしこの陪審裁判免除条項が法律で禁止されている場合、訴訟は依然として陪審裁判の預金協定の条項によって行われることができる。アメリカ連邦証券法を背景に陪審裁判免除の実行可能な問題を解決する具体的な連邦決定があるかどうかはわかりませんが、陪審裁判免除は通常実行可能であるということを理解しています。また、預金協定がニューヨーク州法律の管轄を受けている範囲内で、ニューヨーク州法律は同様に適切な場合に陪審裁判免除の有効性を認めている。陪審裁判免除条項を執行するかどうかを決定する時、ニューヨーク裁判所と連邦裁判所は、一方の当事者が陪審員裁判によって裁判される権利を故意に放棄するために、陪審裁判免除条項の可視性が十分に突出しているかどうかを考慮するであろう。私たちは預金協定とアメリカの預金証明書がこのような状況だと思う。

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また、ニューヨーク裁判所は、実行可能な詐欺相殺または反クレーム、または債権者の不注意に基づく担保が保証人の要求に基づいて担保を清算することができなかった場合、または故意に権利侵害クレーム(契約紛争とは逆)を阻止するために陪審員免審条項を強制的に執行することはできない。預金協定又は米国預託証明書のいかなる条件、規定又は規定は、米国預託証明書のいかなる所有者又は実益所有者を構成しないか、又は我々又は信託機関は、米国連邦証券法及びその公布された規則及び法規のいかなる規定を遵守することを放棄する。

もし私たちのアメリカ預託証明書の任意の所有者または所有者が預金協定またはアメリカ預託証明書の下の関連事項について私たちまたは信託機関にクレームを出した場合、アメリカ連邦証券法に基づいて提出されたクレームを含み、その所有者または所有者はこのようなクレームについて陪審裁判を行う権利がない可能性があり、これは私たちまたは信託機関に対する訴訟を制限し、阻止する可能性がある。預金協定に基づいて吾等又は保管人に訴訟を提起した場合、適用される初審裁判所の裁判官又は裁判官によってしか審理されない場合、これは、異なる民事手続きに従って行われ、任意のこのような訴訟において原告に不利になる可能性のある結果を含む陪審裁判とは異なる結果をもたらす可能性があり、具体的には、クレームの性質、そのようなクレームを審理する裁判官又は裁判官、並びに聴聞場所に依存する。

項目4：情報会社のN人

A.会社の歴史と発展。

1994年11月18日にイングランドとウェールズ法律に基づいて上場有限会社として設立され、名前はStanford Rook Holdings plc、会社番号は2992058です。2005年7月、siRNAを専門に生産する会社であるAtugen AGを買収した。2007年4月26日、私たちはSilence Treeutics plcと改名した。私たちの主な執行事務所はイギリスロンドンW 14 8番Hammersmith Road 72番にあり、電話番号は+44(0)20-3457-6900です。私たちの登録オフィスの住所はイギリスロンドンイーストカースル街27番地で、郵便番号：W 1 W 8 DHです。2020年9月、私たちのアメリカ預託証明書はナスダック資本市場に上場し、株式コード：SLN。2021年6月、私たちはナスダック上場をナスダック資本市場レベルからナスダック世界市場レベルに移した。米国証券取引委員会は、米国証券取引委員会に電子的に提出された各報告書および他の情報を電子的に含むウェブサイトwww.sec.govを設置した。ウェブサイトの住所はwww.Silent-Treateutics.comです。アメリカでのプロセスサービス代理はハーバード商業サービス会社で、住所はアメリカデラウェア州ルイス海岸高速道路16192号、郵便番号一九九五八です。

資本支出

2022年、2021年、2020年12月31日までの年間の資本支出は、それぞれ40万GB、130万GB、50万GBです。このような資本支出は主に実験室とコンピュータ設備を含む。

B.業務概要

我々はバイオテクノロジー会社であり，特定の標的遺伝子の発現を抑制するために短い干渉リボ核酸やsiRNAを含む新しい分子の発見と開発に専念しており，これらの遺伝子は重大な医療ニーズを満たしていない疾患の病理に作用していると考えられている。著者らのsiRNA分子は人体の自然RNA干渉機序、すなわちRNAiを利用して、細胞中の特定の標的疾患関連蛋白をコードするメッセンジャーRNA或いはmRNA分子と特異的に結合と分解することによって実現することを目的としている。疾患関連タンパク質をコードする情報を分解することにより，このタンパク質の収量が減少し，その活性レベルが低下する。RNAi治療分野では，このような疾患に関連するタンパク質産生と活性の減少は“遺伝子サイレンシング”と呼ばれる。私たち独自のmRNAi黄金(GAlNAcアウル異義ヌクレオチドDISOVERATION)プラットフォームは精確に設計された候補製品から構成され、これらの製品は肝臓中の特定の疾病関連遺伝子を正確に定位と沈黙することを目的としている。我々のmRNA i GOLD？プラットフォームを用いて，我々の内部開発パイプラインおよび第三者パートナーとの外部許可プロジェクトのためのsiRNA製品候補を生成した。著者らの完全パイプラインは現在3つの高度に満たされていない需要の治療領域に集中している：心血管疾患、血液病と稀な疾患。

SLN 360という標的はLPA遺伝子は、著者らの全額候補製品であり、現在第二段階の臨床開発(ALPACAR-360試験)にあり、高レベルのリポ蛋白質(A)、或いはLp(A)を低下させ、遺伝子によって決定される心血管リスク要素であり、20%もの世界人口に影響を与える。2022年2月には積極的な結果を報告しました

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アポロ第1段階計画の単回漸増用量部分から、150 nmol/Lまでの健康成人32人のSLN 360をLp(A)が評価した。アポロ試験では、最初の2つのSLN 360単回用量群(300 mgおよび600 mg)の参加者が96%および98%の中央値減少を経験したことが観察された Lp(A)レベルはそれぞれベースラインに比べて71%と81%低下し，中央値はそれぞれ150日間継続した。プラセボを受けた人たちのLp(A)レベルは変化しなかった。さらに分析すると、SLN 360 300 mgと600 mg用量群は150日以内にLp(A)の平均低下中央値が80%を超えた。365日において、一部の参加者のLp(A)レベルは、ベースラインと比較しても約50%有意に低下した。 SLN 360耐性は良好であり、深刻な安全問題の報告はなかった。アポロ計画は、Lp(A)レベルが高く、ASCVDが安定している被験者における複数回の増量用量部分が進行中であり、2023年第4四半期に読み出しが予定されている。2023年1月、我々はALPACAR-360第2段階試験で高Lp(A)125 nmol/Lの評価を開始し、これらの被験者は粥状動脈硬化性心血管疾患またはASCVDイベントの高リスク者であり、2023年末に登録を完了する予定である。

SLN 124は標的でありTmprss 6遺伝子は、著者らが完全に所有している候補製品であり、すでに内因性ハイプシジンを調節することによって一連の血液疾患を治療する潜在力を示し、ハイプシジンは1種のポリペプチドホルモンであり、全身鉄バランスの主要な調節器である。SLN 124は真性赤血球増加症(PV)患者のSANRECO 1/2期試験と非輸血依存型(NTD)地中海貧血患者のGemini II 1期試験で評価されている。SLN 124は2021年5月に完成した健康ボランティア双子座の第1段階試験または双子座試験において機序証拠を示し、これは著者らのmRNA i GOLDプラットフォームが提供した最初の臨床データである。SLN 124には，PVに対するFDAの迅速追跡と孤児薬名，β−地中海貧血に対する孤児薬とまれな小児科疾患名がある。ヨーロッパ医療機関はまた，SSN 124孤児薬指定とまれな小児科疾患のβ−地中海貧血の指定を許可した。

我々のmRNAi黄金プラットフォームの潜在力はすでにリーディング製薬会社との持続的な研究開発協力によって検証され、これらの会社はアスリカン、MallinckrodtとHansohを含む。これらの協力は全部で16個のパイプラインプロジェクトと約75億ドルの潜在的なマイルストーンと特許権使用料を代表します。

私たちのmRNAi黄金プラットフォームは肝臓疾患関連遺伝子の解決における潜在力は巨大であると信じている。約14，000個の肝臓に発現する遺伝子のうち，約1%のみがsiRNAsの標的として知られている。2020年に相転換電力に基づく業界分析によると、臨床に入ると、早期N-アセチルガラクトサミン或いはGalNAc結合RNAi計画により、製薬業界の平均レベルと比べ、現在の開発段階から更に大きな可能性に入る可能性がある。私たちの目標は、私たちの独自と協力ルートを推進することで、私たちのmRNAiゴールドプラットフォームを最大限に利用することです。

低干渉RNA分子とRNA干渉の背景

メッセンジャーRNAは細胞が遺伝情報をDNAからタンパク質に変換する過程で重要な役割を果たしている。核中のDNA転写からmRNAを含む異なるタイプのRNAを生成し，そのヌクレオチド配列に遺伝情報を担持し，これらの遺伝情報は翻訳やタンパク質合成に必要な分子設計図としてタンパク質の核外に製造される。場合によっては、細胞はメッセンジャーリボ核酸を誤って産生し、過剰な特定のタンパク質または変異タンパク質変異体の合成をもたらし、これは疾患を引き起こす可能性がある。著者らのsiRNAsは望ましくないmRNAと結合するように設計され、それによってRNA干渉或いはRNAiと呼ばれる自然過程をトリガし、mRNAの触媒分解を招き、疾病関連蛋白の生産と活性を減少させる。

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RNAiは細胞内に自然に存在する生物学的経路であり、配列特異性サイレンシングと遺伝子発現制御に用いられる。RNAiはアンドリュー·フィルとクレイグ·メロによって発見されたため，2006年のノーベル生理学や医学賞を受賞した。RNAi療法は薬物開発の新しい進展を代表し、遺伝病と他の疾病を有する患者に対する看護を変える可能性がある。歴史的には，製薬業では小分子や組換え蛋白のみが開発され，疾患関連蛋白の活性を抑制している。この方法は多くの疾患に有効であるが，多くのタンパク質は小分子によって抑制されることも，組換え蛋白に抑制されることもできない。いくつかのタンパク質は小分子相互作用に必要な結合ポケットが不足している。他のタンパク質は完全に細胞内であるため，組換えタンパク質による療法では得られず，これらの組換えタンパク質は細胞表面や細胞外タンパク質に限られている。RNAiの独特な優勢は、RNAiは標的蛋白質ではなく、標的によって遺伝子からなるmRNAを破壊することによって、遺伝子自体の発現を沈黙することである。RNAi法はタンパク質を直接抑制するのではなく，上流で働き，最初からその産生を阻止する。

細胞に入るとsiRNA分子は内因性RNAi細胞器官によって認識され，siRNA構造の1つの鎖をゲスト鎖と呼び，それによって別の鎖をガイド鎖と呼び，その標的mRNAを見つけ，Watson−Crick塩基対を介して結合することを可能にする。このような部位特異的結合はRNAi妨害の生物過程を誘発し、この生物過程を通じて、自然な細胞学機序はガイド鎖結合の標的mRNAを分解し、それが機能蛋白質に翻訳されることを阻止した。

我々の薬物は，この自然経路を用いて新しい世代療法を開発することを目的としており，カスタマイズされたsiRNA配列を設計することであり，これらの配列はWatson−Crick塩基対を介して特定の疾患関連遺伝子やそれらを調節する遺伝子をコードするmRNAに結合することができる。SiRNA分子は皮下注射で投与されています投与すると，われわれのsiRNA分子は標的肝細胞に特異的に摂取されるか，または数時間以内に体内から除去される。細胞RNAi機序の触媒性質のため、1つの単一のsiRNA分子は一旦肝臓に入り、RNAi細胞器に組み込まれると、大量の標的mRNAを分解することができる。RNAi経路の触媒活性は最終的にガイド鎖の次第に分解に従って弱まるため、RNAiを介した蛋白質の減少は永久的ではない。著者らの臨床前研究において、著者らは候補製品が持続的、用量依存的な沈黙効果を有することを観察し、皮下注射後の数週間から数ケ月以内に、最高用量は目標蛋白レベルの50%~85%以上の低下を招くことができる。我々がSLN 360とSLN 124計画で生成した第1段階の臨床データから，これらの観察結果は，我々の候補製品が人間に類似した結果を生じる可能性を示唆していると考えられる。以下の図に我々のsiRNA分子を特定の標的遺伝子のmRNA配列に含まれる塩基とペアリングする工程を示す。

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理論的には，siRNA分子はヒトゲノム中のsiRNAを伝達することができるほとんどの遺伝子と結合して沈黙させるように設計できると信じている。SiRNA療法のこのような潜在的な広範な応用はそれらを新しい主要な薬物クラスにする可能性がある。我々は現在，GalNAcを用いてsiRNA分子を肝細胞に輸送し，受容体を介した標的化が可能である。GalNAcはアミノ修飾単糖であり、脱シアル酸糖蛋白受容体(ASR)に結合し、高度な親和性と特異性を有する。GalNAc結合siRNA分子が肝細胞表面に到達すると，それらはこれらの細胞に内在化され，それらは内在化されていないものが排泄される。内化すると、siRNAsはそれらの標的mRNAと特異的に結合し、細胞の自然RNAi経路を通じてそれらを分解する。このGalNAc−siRNA薬物モデルは、siRNAとその標的遺伝子mRNAのWatson−Crick塩基対の正確性およびGalNAcを介した標的遺伝子を含む肝細胞への特異的な伝達によって正確な医学を実現することを目的としている。

著者らのmRNA GOLD？プラットフォームは1種の新型の二本鎖RNA構造を使用し、化学修飾を経て、著者らのsiRNA分子の安定性と有効性を高め、そして標的肝細胞への輸送を増強することを目的とした。私たちは、効力、安定性、組織分布のようなsiRNA分子の薬物特性を増強するために独自の化学修飾を採用した。この方法は、生活を変える病気を解決するのに非常に適した強力なモジュール化技術を生むと信じている。特定のsiRNA分子は、例えばSLN 360の場合、疾患関連タンパク質のレベルを直接低下させるように設計される。臨床前研究と著者らの1期単回漸増用量研究において、SLN 360はLp(A)の発現を直接減少することが証明された。代替的に、疾患関連タンパク質が通常制御タンパク質によって阻害される場合、siRNA分子は、阻害タンパク質をサイレンシングすることによって疾患関連タンパク質のレベルを増加させ、阻害を解除し、一般に阻害されるタンパク質のレベルを間接的に増加させるように設計されている。臨床前研究と健康ボランティアの一期臨床試験において、SLN 124は特定の遺伝子TMPRSS 6の発現を減少させることによって間接的にハイプシジンのレベルを上昇させ、TMPRSS 6は通常ハイプシジンの産生を抑制することが証明された。この方法を用いて“鉄負荷”貧血を解決する場合，この場合，ヘプシジンの発現は通常低い。これを使って

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技術的には，高蛋白レベルを低下させるsiRNA分子を設計することができ，場合によっては標的特定の疾患遺伝子に応じて低蛋白レベルを増加させることができると考えられる。

私たちのmRNAi金メダルプラットフォーム

私たちのmRNAi GOLD？プラットフォームはGalNAc-siRNAツールキット、私たちの肝細胞標的技術及び私たちの標的選択とスクリーニング過程を含む。

GalNAc−siRNAツールキットそれは.我々のmRNAi GOLD？プラットフォームは、いくつかの異なる要素を含み、鈍端19-MERSと呼ばれる我々の二本鎖siRNA構造に統合することができるツールキットであり、単一のsiRNA配列によって、または異なる組み合わせで呼ばれる。ツールキット要素は

私たちの道具箱のこれらの元素を適用した場合、私たちの目標は、糖修飾の総含有量とsiRNA分子中の未定義の立体中心の数を減らすことでもある。

肝細胞標的技術.血流および窓孔、または内皮上の小開口は、大量の注射用量の結合siRNAが肝臓を介して肝臓の主要な細胞タイプ、すなわち肝細胞に到達することをもたらす。肝細胞は肝洞内に配列した立方上皮細胞である。単一の肝細胞表面には約50万から100万個のASRがある。GalNAcはASRに高い親和性で結合し、GalNAc結合siRNAが肝細胞に到達すると、それらは細胞内に内在化され、そこでsiRNAは結合することができ、結果として標的mRNAを分解することができ、これは逆にタンパク質の産生およびタンパク質をコードする活性を減少させ、対応する遺伝子を沈黙させる。初期用量の一部のみが肝細胞および細胞の右側区画に到達したが、siRNAがそこにあると、数ヶ月以内に活性を維持し、無傷で、少量の内在化siRNA分子が標的mRNAに強力な影響を与えることを可能にした。我々は，ツールキット要素を販売手がかり最適化段階に適用し，有効で持続時間が長く安全性が良いと考えられる候補製品を決定した.

ターゲット選択とスクリーニングプロセス. 私たちは 独自の目標選択プロセスを通じて潜在的な候補製品を探すことができる。新しい目標の選択は、適応の基礎となる生物学、疾患疫学、および対象可能な人々、現在の看護基準、およびそれによって生じる医療需要、ビジネスの将来性、および想定されるクリニカルパスの詳細な分析に関する。

私たちのスクリーニング過程は特許に依存していますシリコン片任意の所与のターゲットの最も効率的かつ最も特定のsiRNAを予測することを目的とするアルゴリズム。このバイオインフォマティクス機能は絶えず改善されることを目指していますシリコン片潜在的に効果的で安全なsiRNAシーケンスの予測を探す。最も得点の高い候補薬はその後、いくつかのラウンドを含む多段階の評価過程を経験しなければならない体外培養細胞系および初代肝細胞においてスクリーニングを行い、最も有効な分子を決定する。選出された最優秀候補者体外培養そして動物モデルで安全性と潜在的な治療効果をテストする。この過程のこの点で、必要な安全プロファイルを維持しながら、活性および作用持続時間を改善するために、追加の修飾パターンおよび新しい化学成分が導入されている。臨床試験の候補薬に選ばれるためには，1つの分子が良好な耐性を有し，重篤な副作用を起こさず，非ヒト霊長類動物との研究で標的遺伝子に対する強く持続的なノックアウトを実現する必要がある。

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私たちのパイプは

私たちのルートは肝臓を標的としたmRNA金です™このプラットフォームは多種の治療領域から構成され、心血管疾患、血液病と稀な疾患を含む。

*静音は、香港、マカオ、台湾を含む中国以外の本番組の独占的な権利を保持します。

私たちのsiRNA候補は

SLN 360

概要

SLN 360はsiRNA分子であり、血液中のリポ蛋白質Lp(A)の上昇に関連する心血管疾患の治療に設計されている。現在の人類データにより、Lp(A)は独立したリスク要素であり、冠状動脈性硬化症と不安定狭心症、及び心筋梗塞と虚血性脳卒中を含む早期心血管疾患を発生する機会を増加させることが証明された。SLN 360は特異的な結合とRNAiを介したmRNA分解を誘導することによって、これらの疾病を減少させる可能性があるLPALp(A)に特異的に発現するタンパク質であるアポリポタンパク質(A)をコードする遺伝子。SLN 360の行動モデルは，このような候補製品を開発するための機会を創出し，Lp(A)が因果的独立リスク因子であることが証明されたいくつかの適応に適している.

SLN 360はLp(A)レベルが50 mg/dLより高いことに関連する心血管リスク増加問題の解決に役立つ可能性があると信じており，Lp(A)レベルが50 mg/dLより高いことは20%もの世界人口に影響すると考えられている。Lp(A)上昇の発生率は，心血管疾患や石灰化性大動脈弁狭窄を有する人の方が高いと考えられている。また，Lp(A)濃度の上昇は心筋梗塞や虚血性脳卒中のリスク増加に関与しており，特に55歳以下の脳卒中患者では。血漿リポ蛋白(A)レベルと心血管リスクの間に遺伝的関係が存在する。遺伝子突然変異によるLp(A)レベルの上昇は心筋梗塞、虚血性脳卒中、頸動脈狭窄、末梢動脈疾患(大腿動脈狭窄を含む)、腹部大動脈瘤、冠状動脈閉塞(即ち冠状動脈粥状硬化負担)、冠状動脈疾患の早期発病、心血管疾患と全因死亡、心不全リスクの増加と寿命短縮と関係がある。重要なのは、これらの因果関係は他の脂質とリポ蛋白質の濃度とは独立しており、低密度リポ蛋白或いは低密度リポ蛋白、及び伝統的な心血管疾患リスク因子を含む。逆に，遺伝的決定のLp(A)低下は，冠動脈疾患リスク低下29%，末梢血管疾患リスク低下31%，心不全リスク低下17%，脳卒中リスク低下13%および大動脈狭窄リスク低下37%に関与している。

SLN 360は皮下注射により投与され、アポロ試験では非常に長い作用時間が観察され、非頻繁な用量、例えば3ヶ月以下の頻度が許容される可能性がある。2022年4月、32名のLp(A)150 nmol/Lまでの健常成人のうち、アポロ計画の単回増量用量部分の結果が同時に米国心臓病学会年次総会での最新報告で発表され、発表されたアメリカ医学会誌はあるいは…。 ジャマ！2023年1月私たちは

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ALPACAR−3602期臨床試験で投与を開始し，高Lp(A)125 nmol/Lの被験者の急性心血管疾患の高リスクを評価し，2023年第4四半期に登録を完了する予定である。

既存の治療案の欠点

Lp(A)はライフスタイルの変化の影響を受けにくく，Lp(A)を有意に低下させるための薬物治療法は現在のところない。既存のLp(A)を減少させる唯一の治療法は，血液を抽出することにより血漿を体内から除去し，血漿と細胞に分離し，細胞を再導入し，特に自己免疫疾患を治療する際に抗体除去に用いる血液分離である。この過程は1~2週間ごとに2~4時間かかるかもしれない。したがって，侵襲的であり，患者にとって負担であり，限られたセンターでのみ提供され，コストが高い。分離は主にヨーロッパで使用されており，米国では治療ガイドラインが組み込まれていない。

Lp(A)に対する脂質低下剤は現在承認されていない。いくつかの主に低密度リポ蛋白質コレステロールに対する非特異性薬物はわずか或いは適度なLp(A)のみの低下が観察され、エゼミブ(7%)、ニコチン酸療法(23%)、コレステロールエステル転移蛋白(CETP)、阻害剤(25%-60%)及びアンチセンスオリゴヌクレオチドを介したメプモ生のアポリポタンパク質B(ApoB)の抑制(26%)を含む。また、2種類のプロタンパク質変換酵素枯草菌/信頼性9型(PCSK 9)を抑制するモノクロナル抗体はLp(A)レベルを20%-30%低下させることが観察された。しかし，ランダム研究では，臨床的に心血管リスクを著しく低下させるためには，より大幅なLp(A)の低下が必要である可能性が示唆されており，我々のようなRNAによる標的化により実現できると信じられている。

臨床前データ

カニクイザル(長尾マカクとも呼ばれる)の機序研究では，SLN 360の応用は血清Lp(A)レベルを低下させ続けている。次のグラフはベースラインレベルの変化を示し，各データグラフは算術平均値に標準偏差，すなわちSDを加算またはマイナスしたものを示している.以下の図に示すように、0日目にSLN 360(3 mg/kgまたは9 mg/kg)を単回注射した後、または0、7および14日目にSLN 360(各3 mg/kg)を3回注射した後9週間以内に、最大用量のLp(A)レベルが95%低下した。研究で観察された単一動物の血清Lp(A)はそれら自身のベースラインレベルまで正常であり、以下のグラフに公称値100として示されている。

カニクイザル血清Lp(A)に対するSLN 360の影響

SLN 360はすでに広範な非臨床安全性と薬物動態学評価を行い、ラットの生物分布、2つの動物種(ラットと薬理に関連するカニクイザル)における繰り返し投与量毒性を含み、安全薬理学研究及び体外と体内遺伝毒性研究を含む。SLN 360は典型的な短期薬物動態特性を示し、24時間後に化合物は血液循環中にほぼ完全に除去された。SLN 360は主に肝臓と腎臓に分布しており、他の器官(生殖器官を含む)のレベルは肝臓ピークレベルの1%未満である。標準的な遺伝毒性試験では，SLN 360は非遺伝毒性であることが証明された。良好な実験室規範(GLP)毒理学研究において、SLN 360は良好であった

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最大用量まで耐えることができる。この二つの種のすべての発見は非不利だと考えられている。カニクイザルの中で最も関連する種は，観察されない副作用レベル，あるいはNOAELであり，薬物活性用量の60倍であり，臨床化学，血液学，循環と心電あるいは心電，パラメータ，呼吸頻度，神経行動，血漿サイトカイン，補体活性化あるいはC反応蛋白レベルには用量に関連する変化は認められなかった。

第一段階臨床計画(アポロ)

アポロ第一段階の臨床計画は全世界の無作為、二重盲検、プラセボ対照、単回漸増投与量と複数回漸増投与量の研究であり、目的はSLN 360皮下注射の安全性、耐性、薬効学と薬物動態学反応を調査することであり、合計88人であり、Lp(A)レベルは約60 mg/dL或いは150 nmol/Lである。

2022年2月、アポロ第1段階計画の単一漸増用量部分が、Lp(A)が150 nmol/Lに達する健常成人32名でSSN 360の陽性結果を評価したことを報告した。2022年4月、アポロ試験の結果は同時に米国癌委員会年次総会での最新報告で公表され、“米国医学会誌”に発表された。アポロ試験では，前2つのSLN 360単剤群(300 mgと600 mg)の参加者Lp(A)レベルのそれぞれ96%と98%の低下が観察され，150日後にはベースラインと比較して71%と81%の低下が認められた。プラセボを受けた人たちのLp(A)レベルは変化しなかった。その他の治療効果指標はSLN 360の低密度リポ蛋白質コレステロール(LDLコレステロール)とアポリポタンパク質B(ApoB)への影響を含み、この両者はすべて心血管イベントリスクの増加と関係がある。最高用量のSLN 360は低密度リポ蛋白質コレステロールとアポリポタンパク質Bを約25%低下させることができる。 SLN 360耐性は良好であり、深刻な安全問題の報告はなかった。2022年11月，我々は米国心臓協会2022年年次総会の司会ポスター会議で365日間にわたるアポロ試験のさらなる分析を提出した。SLN 360 300 mgと600 mg投与群では，150日間でLp(A)の平均時間減少の中央値が80%を超えていた。365日において、一部の参加者のLp(A)レベルは、ベースラインと比較しても約50%有意に低下した。また，365日まで延長したデータでは，新たな薬物関連安全発現はなかった。アポロ研究の多重漸増用量部分は進行中であり，対象はLp(A)が高くASCVDが安定している被験者であり，2023年第4四半期に読み出す予定である。

第2段階臨床計画(ALPACAR−360)

ALPACAR-3602期臨床試験はランダム、二重盲検、プラセボ対照試験であり、約160名のLp(A)が125 nmoL/Lに達し、血管緊張性脳血管疾患を発生する高リスク患者を募集した。研究参加者はランダムに分配され、2剤または3剤のSLN 360またはプラセボ皮下注射を受ける。主な終点はLp(A)のベースラインよりの時間平均変化である.2023年1月、ALPACAR-360試験中の患者への調剤を開始することを発表し、2023年第4四半期に登録を完了する予定です。

SLN 124

概要

SLN 124は、鉄過負荷障害および原発性または続発性ヘパリン合成失調に関連する無効な赤血球生成、または赤血球の産生を治療することを目的としたsiRNA分子である。これらの疾患は病理上の低ハイプシチンに関連しており，β−地中海貧血やPVなどの鉄負荷程度のヘプシチンに対する反応が不足している疾患である。治療を行わないと，鉄超負荷疾患は心臓，肝臓，下垂体，副腎，精巣，膵，卵巣，腎臓，内分泌器官に被害を与える。β−地中海貧血は通常大量の赤血球破壊を伴い，脾が増大し，通常よりも努力して働き，貧血を悪化させる可能性がある。β-地中海貧血は稀な疾患であり、全体の流行率は10万人当たり1人であり、ある区域(例えば地中海ヨーロッパ、中東と東南アジア)では10，000人に1人まで上昇した。全世界範囲内で、毎年6万例を超えるβ-地中海貧血病例が追加され、その中にアメリカとヨーロッパの5つの主要市場は約1.5万例がある。PVは慢性骨髄増殖性腫瘍であり，身体に多すぎる血球を産生する。これは血液の厚さを増加させ，血栓形成(血栓)のリスクを増加させる可能性がある。この病気は通常晩年(60−65歳)に出現し，ヨーロッパや米国では約10万人に44人が罹患している。SLN 124は全身鉄を低下させ，臓器鉄過負荷を防止し，赤血球生成を正常化する作用がある。これは専門的なバインディングによって

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TMPRSS 6遺伝子は鉄安定を制御する主要なホルモンヘプシチンの負の制御因子であり、TMPRSS 6遺伝子は鉄安定性を制御する主要なホルモンである。

SLN 124は皮下注射により投与され，2021年5月に完成した双子座健康ボランティア試験では長い作用期間が認められた。試験データでは，SLN 124は血漿鉄レベルの低下に有効であり，作用時間が長いことが示された。2022年9月，NTD地中海貧血患者におけるSLN 124のGemini IIステージ1試験の単回用量成分の予備安全性データを報告した。SSN 124耐性は良好であり，深刻なセキュリティ問題は認められなかった。双子座II試験の多用量部分は進行中であり，2023年第4四半期に読み出す予定である。SLN 124はPV患者に対してSANRECO 1/2期試験も行っている。

2019年、EMAはSSN 124孤児薬がβ-地中海貧血の治療のために指定されたことを承認した。2020年、FDAはβ-地中海貧血を治療する稀な小児科疾患の名称、及びMDSと成人β-地中海貧血を治療する孤児薬物名を許可した。FDAは、2022年にPVにおけるSLN 124の迅速な追跡および孤児薬物名を承認した。

既存の治療案の欠点

鉄負荷性貧血の治療の基礎は赤血球の定期注入，すなわち赤血球単位である。ヘモグロビンレベルを上げることですぐに症状を緩和する(貧血を減少させる)にもかかわらず，輸血赤血球は重く，常に病院(2~5週間に1回)に行く必要があり，さらに鉄過負荷のリスクがある。鉄錯化剤は鉄過負荷を予防する標準的なケアであり，1日2回(除鉄アミン)静脈または皮下投与または1日3回(デフェノン)まで経口投与することができる。経口キレート剤，特にDeferasirox(Exjade)は現在投与しやすいため処方されているが，一部の患者は依然として脱鉄アミンの注入を受ける必要がある。投与状況にかかわらず、キレート剤の使用は深刻な副作用の既知のリスクがあり、いくつかの使用制限と潜在的な腎臓、眼科、肝臓と胃腸或いは胃腸毒性/不全に関するブラックボックス警告があり、よく見られる急性胃腸副作用は腹痛、下痢、吐き気と嘔吐を含む。副作用概況及び投与頻度と感じた不良味は患者の現有の治療方案に対する依存性が悪い駆動要素であることが報告されている。

Luspatercept(Reblozyl)は成人輸血依存型β−地中海貧血の治療，赤血球生成刺激剤(ESA)難治性MDSを有する成人環状鉄粒母細胞の治療に許可されている。メダリストに観察された限られた応答率は，キー研究により，これらの患者にはまだ満足されていない需要が多いことが示唆されていると考えられる。LentiGlobin(Zynteglo)は遺伝子療法であり、アメリカとヨーロッパで部分輸血依存型β-地中海貧血患者の治療に許可されている。遺伝子療法とそれに関連するプレコンディショニングをめぐるコスト，安全性と持続性の懸案である未解決の問題は，それらの吸収を制限し，β−地中海貧血治療の大量の満足されていない需要を残すと考えられる。

PVの主な治療目標は，赤血球容積(所与の体積中の血球数)を目標レベルに低下させることにより血栓事象のリスクを低下させることである。治療の主な方法は治療性静脈採血であり、定期的に患者の体内から採血することによって血細胞数を減少させる。採血は赤血球容積制御が不安定、理想的ではないが、常規の採血は患者に負担を与える可能性がある。60歳以上の患者、または血栓事象または他の心血管危険因子を有する患者も、血球の産生を抑制するために、化学療法薬(細胞還元剤)の治療を受けなければならない。これらの患者の多くはヒドロキシウレアで治療されており，この薬物耐性は悪く，潜在的な長期副作用のリスクがある。ヒドロキシウレア耐性または不耐性患者には，血小板減少(低血小板数)を引き起こすリスクがあるJAK 2阻害剤ruxolitinib(Jakafi)を用いて治療することができる。最後に、臨床試験において、一部の患者は毎週合成したハイプシチン類似物を皮下注射して治療した。人工合成したハイプシジン模倣体と比較して，SLN 124は肝臓産生と分泌の内因性ハイプシチンを向上させ，注射部位の高局所ハイプシチン濃度を回避した。持続的な作用時間はSLN 124を毎月または以下に服用させ、患者に追加的な価値をもたらすと信じている。

臨床前データ

PVトランスジェニックマウスモデルの臨床前データ

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誘導可能なPVマウスモデルを用いて概念検証研究を行い、TMPRSS 6 siRNAが内因性ハイプシチンレベルを高め、鉄生成赤血球を制限することによって、疾病の進展と重症度を緩和できるかどうかを決定した。

PV患者の多くはJAK 2機能変異の遺伝子利得はJAK 2V 617 Fそれは.JAK−STATシグナルは肝臓における海普西丁の調節に関与しているため，変異したJAK 2対立遺伝子の骨髄における発現を制限するPVモデルを構築する必要がある。タモキシフェン誘導(CreERT 2)骨髄移植のPVマウスモデルを用いたヒトとの薬効学的研究JAK 2V 617 F対立遺伝子です対照群マウスは誘導できるCRERT 2が不足していた。PVモデルはヒト疾患を再現し，対照動物に比べて赤血球，赤血球容積，ヘモグロビンが増加した。重要なことは，われわれのモデル動物のハイプシチンレベルは対照動物と一致し，これまでPV患者で報告されていたものとも一致することである。

真性赤血球増加症の誘導性骨髄移植モデル

対照群(n=13)とPVマウス(n=20)はそれぞれ赤血球(RBC)、赤血球容積(Hct)、ヘモグロビン(Hb)と血清ヘプシジン(D)を測定した。データは平均値+/-SDで表す.*p 0.001；**p 0.01；*p 0.001；*p 0.0001。

TMPRSS 6 siRNAでPVマウスを治療した後，マウスのTmprss 6これは，非標的対照siRNAやsiCTRで処理したマウスと比較して，ハイプセチンレベルが3.1倍に増加したことも招いた。SiCTRと比較して，ヘプシチンレベルの増加により赤血球容積とヘモグロビンはそれぞれ25%と32%低下した。

Tmprss 6 siRNAはヘプシジンを増加させ、赤血球を低下させる

PBS(n=12)，非標的対照siRNA，siCTR(n=11)またはTmprss 6 siRNA，siTMP(n=13)で処理したPVマウス，(A)肝臓TMPRSS 6 mRNA，(B)血清ハイプシジン，(C)ヘモグロビンと(D)赤血球容積を皮下投与した。データは平均値+/-SDで表す.*p 0.001；**p 0.01；*p 0.001；*p 0.0001。

SiCTR治療マウスと比較してTMPRSS 6 siRNA治療を受けたマウスの平均細胞体積が減少し，鉄が赤血球生成を制限していることが示唆された。Tmprss 6 siRNAはsiCTR処置マウスと比較して血清鉄レベルを有意に低下させたが，肝臓鉄レベルには影響しなかった。

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Tmprss 6 siRNA治療血清鉄低下

PBS(n=12)，siCTR(n=11)とsiTMP(n=13)を皮下投与して治療したPVマウス，(A)血清鉄，(B)平均細胞体積と(C)肝臓鉄。データは平均値+/-SDで表す.*p 0.001；**p 0.01；*p 0.001；*p 0.0001。

β地中海貧血げっ歯類疾患モデルの臨床前データ

β−地中海貧血げっ歯類疾患モデルでは，SSN 124で治療したマウスでは目的遺伝子の発現減少を示したTmprss 6血清中のヘプシチンレベルを上昇させ，トランスフェリン飽和度を低下させた。研究1日目と15日目には，2つの異なるβ−グロブリン遺伝子ヘテロ接合欠損マウスは，Hbbthとも呼ばれている3/+SBN 124 3 mg/kgを単回皮下注射するか、または等量のSBN 124と飲用水で補充した1.25 ng/mLのデフェノンを同時に投与した。マウスのグループはデフェノン単独で治療された。対照群はTMPRSS 6 siRNAを担持したマウスからなり，リガンドを持たなかった。

定量逆転写ポリメラーゼ連鎖反応(qRT-PCR)(よく見られる実験室技術)を通じてTmprss 6 mRNAのレベルを評価し、そしてそれを対照処理動物中の内因性参考アクチンの発現レベルに正規化した。これらのTMPRSS 6のmRNAレベルは下図の左パネルに表示されている。血清中のヘプシジンレベルはELISA法で測定したものを下図に示す。血清鉄レベルの臨床バイオマーカートランスフェリン飽和度は血清鉄と総鉄結合量から計算したものであり，その結果を図右図に示す。

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次の図では，単一動物への投与結果と各動物群の平均値に標準偏差を加算または減算したものを示す。TMPRSS 6のmRNAレベルは，対照群やデフェノン単独治療と比較してSSN 124を単一治療として投与するか，脱鉄ケトンと併用した場合に低下した。SLN 124を受けた両群のマウスも，対照群や除鉄ケトンのみを受けた群ではなく，比較的高いヘプシチンレベルと低いトランスフェリン飽和度レベルを経験した(脱鉄ケトンのみを受けた対照データは統計学的意義や“ns”はなかった)。しかし，これは臨床前研究であるため，観察された結果はヒト臨床試験で確認される必要がある。

SSN 124はデフェノンと比較してβ地中海貧血マウス肝臓TMPRSS 6 mRNAレベルを低下させた

SSN 124はデフェノンと比較してβ地中海貧血マウスの血清ハイプシチンレベルを向上させた

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SSN 124はデフェノンと比較してβ地中海貧血マウスのトランスフェリン飽和度を低下させた

β−地中海貧血マウスの臨床前研究では，SLN 124の投与により貧血が改善し，髄外赤血球生成の減少が認められ，下図左図に示す脾重量の減少が著明であった。これらの研究では，マウスを2週間に2回投与し，5週間で脾重量とヘモグロビンレベルを測定した。図右図に示すように，本研究では，SLN 124を服用したマウスのヘモグロビンレベルでは桁数が2.5 g/dL増加したり，対照群より30%増加したりすることが観察された。2018年の国際ワーキンググループがMDS患者の血液学的改善を示すための標準化された反応基準によると、少なくとも1.5 g/dLの増加は一般に臨床関連反応と考えられる。

SLN 124β−地中海貧血マウスの脾重量の軽減と貧血改善

データはオーストラリアメルボルンモナシュ医療センターJ·ワドラス博士との協力に基づいている。

SLN 124はすでに広範な非臨床安全性と薬物動態評価を行い、マウスの生物分布、2つの関連動物種(マウスとカニクイザル)上の単回と反復用量毒性を含み、安全薬理学研究と体外遺伝毒性研究を含む。薬物−薬物相互作用の研究も行った。これまでに得られた毒理学的データは，ヒトに対する単回および反復の間欠的毎月治療を支援するのに十分であると考えられている。

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これらの非臨床評価では，SLN 124は数時間で高度に吸収され，その薬効作用は数週間持続した。SLN 124は肝臓や腎臓に分布しており，脳や生殖器官を含む他の組織ではほとんど濃度が検出されなかった。この薬の非臨床安全性はすでに一連のGLP薬理学研究において評価されている。これらの研究では，何の試験品に関する観察もなく，カニクイザルの心電図，血圧，呼吸を評価した。マウスおよび非ヒト霊長類動物の毎週反復用量GLP研究では，SLN 124の評価は意外な発見を示さなかった。NOAELはマウス，サルともに予測有効薬理量の25倍以上であった。哺乳動物検出系で行った体外実験では，この薬物に遺伝毒性がないことが確認された。薬物-薬物相互作用研究では、SLN 124は、分析されたチトクローム酵素の直接的または時間依存的阻害剤ではなく、研究された条件下では、分析された輸送体の阻害剤でも基質でもない。

健康ボランティア試験(双子座)

Gemini試験はランダム、二重盲検、プラセボ対照、単回漸増用量の研究であり、24名の健康ボランティアがSLN 124(1.0、3.0と4.5 mg/kg用量)を皮下注射する安全性、耐性、PKとPD反応を研究した。2021年5月，我々はGemini試験の積極的なデータを報告し，これは我々のmRNA i GOLD？プラットフォーム上の最初の臨床データである。2021年12月、著者らはアメリカ血液学会(ASH)年次総会でこの研究の更なる臨床データを公表した。主な成果は以下の通りです

地中海貧血第一段階計画(双子座II)

Gemini II段階1試験は世界的、ランダム、単盲検、プラセボ対照、単回増加と複数回の増量用量研究であり、約24名の成年NTD地中海貧血患者におけるSLN 124の安全性、耐性、PKとPD反応を調査することを目的とした。2022年9月，試験中の単回漸増用量部分の初歩的な安全性の結果を報告したところ，SLN 124耐性は良好であり，重篤な有害事象はなく，SLN 124に関連する重篤な治療緊急有害事象はなく，中止をきたしたTEAEも認められなかった。進行中の多用量ARMはハイプシジン，血清鉄，トランスフェリン飽和度，ヘモグロビンへの影響を評価しており，2023年第4四半期に読出される予定である。

太陽光発電1/2期計画(SANRECO)

♪the the the SANRECO 1/2期試験は2つの部分からなる臨床試験であり、その中に1期開放ラベル用量発見試験と2期ランダム、二重盲検、プラセボ対照のSLN 124のPV患者における平行対照試験を含む。この実験は全部で約65人が参加する予定だ。試験第一段階の主要な終点は安全性/耐性と異なる時間帯の静脈抽出回数を評価することである。試験の第二段階では，治療後に輸血を必要としない患者数を評価する。2023年1月、私たちはウェブサイトが学生募集を開放することを発表した。

協力する

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2019年7月、著者らはMallinckrodtと戦略的協力を行い、RNAi薬物標的を開発し、それを商業化することを発表し、補体を介した疾患における補体の下落を沈黙させることを目的とした。プロトコルによると、私たちはMallinckrodtに私たちのC 3標的計画SLN 501のグローバル独占許可を与え、私たちから追加の補体媒介疾病標的を許可する権利があり、Mallinckrodtは2020年7月に追加の2つの標的の選択権を行使する。われわれは臨床前活動を担当し，各開発計画を実施し，第1段階臨床試験が終了するまで，その後Mallinckrodtが臨床開発と世界的な商業化の責任を負う。プロトコルの実行については，Mallinckrodtは20，000，000ドル(GB 16，400，000)の現金を前払いし，我々の普通株5，000，000ドルを購入した.SLN 501の第1段階臨床開発資金(GMP生産を含む)を除いて、最高1000万ドルの潜在的研究マイルストーン支払いを得る資格がある。私たちは他のすべての臨床前活動を支援するつもりだ。2019年10月、最初のC 3目標の作業を開始した際、200万ドル(支払日のレートに応じて160万GBに相当)のマイルストーン支払いを検討しました。2020年9月、2つ目の追加目標の作業を開始した後、200万ドル(140万GB)の研究マイルストーンの支払いを受けた。2021年2月、私たちは3つ目の追加目標の作業を開始し、別の200万ドル(150万GB)の研究マイルストーン支払いを引き起こした。2021年4月、SLN 501 C 3目標計画に関する第2の研究マイルストーンの200万ドル(150万GB)を受け取り、2022年3月にSLN 501臨床試験申請を提出した後、別の300万ドルのマイルストーン支払いをトリガした。この協力は最初のC 3目標に合計1億ドルに達する潜在的追加開発と監督マイルストーン支払いを提供し、2つの選択可能な補体媒介疾患目標に1.4億ドルに達する支払いを提供し、これらのマイルストーンは特定の司法管轄区域で特定の臨床試験を開始することと関係があり、そして特定当局の監督許可を受けた後に支払い、それぞれの場合に複数の適応を対象とする。計画ごとの許可製品の年間純売上高が指定水準に達した後、5.625億ドルにのぼる潜在的ビジネスマイルストーン支払いを得る資格もある。また，計画ごとの許可製品の純売上高に等級別，下位2桁から高青少年パーセントの印税を得る資格がある。

2020年3月、我々は心血管、腎臓、代謝、呼吸器疾患の治療のためのsiRNA療法を発見、開発、商業化するために、アスリコンと戦略的協力を行うことを発表した。アスリコンは2020年5月に私などに現金2，000万ドル(支払日レートで1，710万ポンド)を前払いし、2021年5月に4，000万ドルの現金を追加支払いします(支払日レートで3，080万ポンド)。2020年3月、アスリコンはわが社に2000万ドルの株式投資も行った。協力は5つの目標を含んでいましたアスリコンは 連携を他の5つの目標のオプションに拡張する。アスリカンは候補者指名時に選択された目標ごとに1000万ドルを支払うことに同意した。協力の下で選択された各目標について、指定臨床試験の開始、指定された規制文書の受け入れ、指定された管轄区域での初の商業販売に関するマイルストーン支払いを実現する際に、1.4億ドルに達するマイルストーン支払いを得る資格がある。選定された目標ごとに、2.5億ドルまでのマイルストーン支払いと、純売上高のパーセントで等級付けされた印税を取得する資格があり、高い1桁から低い2桁までの範囲を持つ。

2021年10月15日、我々は、Silenceの独自mRNA i Goldプラットフォームを用いて3つの非開示目標のためのsiRNAを開発することで、中国有数のバイオ製薬会社の一つであるハンソ社と協力することを発表した。協定条項によると、中国地区(大中国地区、香港·マカオ·台湾地区)を除いて、私たちはすべての地域で最初の2つの目標に対する独占的権利を保持している。第1段階研究が完了した後、ハンソは中国地域という2つの目標に対する独占許可権を持っている。沈黙は選択権を行使するまですべての活動を担当し、中国地域以外の発展に対する責任を保留し、第1段階の研究を完成させる。Hansohはまた、IND申請時に第3の目標に世界的権利を付与する独占的選択権を持つだろう。Hansohは三番目の目標のすべての開発活動、定員選択権行使を担当するだろう。Hansohは2021年12月に私たちに1600万ドルを前払いした。2022年4月、私たちはHansoh協力で最初の200万ドルの研究マイルストーン支払いを得た。私たちは13億ドルまでの追加開発、規制、そして商業マイルストーンを得る資格がある。私たちはまたHansoh純製品の売上から2桁から10代くらいの印税を獲得します。2022年12月、私たちは第2の目標の仕事を開始し、私たちは中国地域以外に世界的な権利を保留した。

SLN 501：補体因子C 3プログラム

SLN 501は，我々がMallinckrodtと連携したC 3に対するsiRNAであり，補体を介した疾患の治療に開発されている。2022年6月に健康ボランティアで第1段階試験を開始しました

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補完性制度の概要

補体系は先天性免疫系と獲得性免疫系において重要な役割を果たしている。補体蛋白は主に肝臓から産生され，血液や身体組織を循環する。補体システムは3つの主要な経路を通じて活性化され、典型的な経路、レクチン経路と代替経路と呼ばれ、各経路はC 3蛋白が3種類の主要な免疫反応を開始する必要がある：オプソニン、炎症と膜攻撃複合体の形成、即ちMAC。C 3が活性化されると、C 3 bのようなC 3断片は、コンディショニングと呼ばれるプロセス中に細胞表面を標識し、プロセスマーカー細胞は組織または血液から除去される。他の2つのフラグメントC 3 aとC 5 aが放出され，周囲組織の炎症を引き起こす。補体のさらなる活性化は細胞表面にMACを形成し、穿孔し、細胞溶解または破裂を引き起こす。

過度或いは制御されない活性化条件下で、補体系はいくつかの自己免疫性と炎症性疾患の発生と発展に重要な役割を果たしていると考えられている。これらの疾患では，補体系はMACにより組織の破壊に直接作用し，免疫系の他の元素にシグナルを発することで，本来健康であった組織を間接的に不適切な標的としている。これらの疾患の発生や進行における補体活性化の役割は十分に解明されていないため，補体活性化経路の1つのみに対してこれらの疾患を引き起こす条件を改善する治療法の開発は困難である。

競争

生命科学産業の特徴は技術進歩が迅速で、競争が激しく、専有製品を高度に重視していることである。私たちは主要な製薬、専門製薬と生物技術会社、学術機関、政府機関及び公共と個人研究機関を含む多くの異なる源からの潜在的な競争に直面している。私たちの多くの競争相手は、研究開発、製造、臨床試験の管理および/またはコンプライアンスよりも多くの経験を持っているかもしれませんし、より良い財務資源を持っているかもしれません。私たちが開発と商業化に成功したどの候補製品も、既存製品や将来発売される可能性のある新製品と競争するだろう。これらの競争相手はまた合格した科学と管理人員を募集と維持し、首席臨床試験研究者を募集し、臨床研究サイトと臨床研究患者の登録を確立し、著者らの計画を獲得し、或いはそれに必要な技術を提供する方面で著者らと競争を展開する。

競争相手の前に臨床試験を完了し、必要な規制機関の承認を得て薬物商業販売を開始する会社は、競争相手が開発および商業化する可能性のある任意の製品よりも安全で、より効果的で、副作用が少なく、より便利で、より安価な製品を開発および商業化すれば、私たちのビジネス機会が減少または消失する可能性がある。私たちの競争相手も私たちよりも早くFDA、EMA、または他の規制機関のその製品の承認を得ることができ、これは私たちの競争相手が私たちが市場に入る前に、製品または特定の適応のための強力な市場地位を確立することをもたらすかもしれない。したがって、我々の研究開発努力またはパートナーとの共同努力によって生成された薬物は、競争相手の既存製品や開発中の製品と商業的に競争力がない可能性がある。我々の製品と多くの潜在的な競争製品は臨床前と臨床開発の異なる段階にあるため、薬物開発固有の予測不可能性を考慮すると、どの第三者が最大の競争を提供し、どのような具体的な基礎を提供する可能性があるかを予測することは困難である。

いくつかの会社はRNAi治療製品の開発における競争相手だと思います。その中のいくつかの会社は私たちと同様に、化学合成siRNA分子を薬物として開発することを求めている。他の人は遺伝子療法の方法に従っており，合成siRNAsで患者を治療するのではなく，合成された外因性導入遺伝子で治療されており，これらの遺伝子は細胞内でsiRNAのような分子を産生することを目指している。また，他社は我々のsiRNA分子で治療可能な疾患の代替療法を開発している可能性もある。もしこのような代替療法がより効果的で、より安く、より便利で、副作用が少なければ、私たちの市場機会は減少するだろう。

新製品や治療法の市場進出や先進技術の出現に伴い，激しい競争と日々の競争に直面することが予想される。私たちはどんな治療法も開発し商業化したいと思っています

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その他を除いて、競争の基礎は治療効果、安全性、交付、患者の友好性、価格及び政府と他の第三者支払い者が返済できるかどうかである。

知的財産権

特許

我々は、特許権を求め、維持し、強制的に実行し、保護し、siRNA安定化化学のような我々のsiRNAプラットフォーム技術および我々の特定のsiRNA標的配列および関連療法およびプロセスに関する技術ノウハウを保護することを含む、私たちの業務に重要と考えられる知的財産権およびノウハウを積極的に保護することを積極的に求めている。私たちの成功は、私たちの候補製品およびプラットフォーム技術のデータ/市場独占権、私たちの独自技術の機密性の保護、および第三者が効果的かつ強制的に実行可能な特許および独自の権利を侵害することなく運営することを含む、特許および他の保護を取得して維持する能力があるかどうかにかかっている。参照してください“リスク要因−知的財産権に関するリスク−“本報告”の一節。

我々の政策は，我々の特許地位を早期に保護することを求めることであり，通常欧州特許庁に初期優先権出願を提出することである.第二に、特許協力条約に基づいて提出された特許出願を含む1つ以上の国際特許出願を提出し、最初の出願から優先権を取得し、その後、米国及び欧州を含む地域及び国に特許付与出願を提出することを要求する。いずれの場合も、私たちは、私たちの技術および製品候補に重要なビジネス的意義を有する地域で関連カバーを得るために、特許弁護士およびパートナーと議論した後に必要な戦略および地域を決定する。通常のビジネスプロセスで開発および商業化しようとしている候補製品および関連方法については、法的に可能な場合には、siRNAシーケンスのみをカバーし、化学修飾、成分、使用方法、用量、および配合を含む特許保護を求める。可能であれば、私たちはまた製造と薬物開発過程で特許保護を求めることができる。データ独占性，市場独占性，他の法規独占性，特許期間の延長(利用可能であれば)にも依存する予定である。私たちはまた、私たちの底辺プラットフォーム技術や候補製品に関するビジネス秘密と技術ノウハウに依存しています。すべての場合、私たちは特許保護の価値と秘密ノウハウの利点とのバランスを求めている。

発行された特許は、異なる期間内に保護を要求する主題に対して排他性を提供することができ、通常、特許が付与された日から、特許を付与した国の特許法定期限が終了するまで満了する。一般に、特許提供の排他的権利は、特定の国の非一時的特許出願の有効出願日から20年、またはPCT国際特許出願の国際出願日から20年まで、すべての保守費が支払われていると仮定する。場合によっては、特許期間を増加または減少させることができ、これは、特許が付与された国または管轄区域の法律法規に依存する。米国では，ある特許が別の特許によって最終的に放棄された場合，または特許権者が特許訴訟を遅延させたため，特許期限が短縮される可能性がある。米国特許の有効期限は，特許権者が特許付与時に米国特許商標局(USPTO)の行政遅延による損失を補償するために，特許期限調整により延長することができる。欧州特許の特許期間はその発効出願日から20年であり，米国と異なり，欧州特許は米国特許のように特許期間調整の影響を受けない。

特許提供の保護の程度は異なる可能性があり、特許のタイプ、その特許請求の範囲、特許が付与された国または地域の特許請求の範囲、特許法、これらの法律に規定されている特許の有効性および実行可能性、および特定の国ごとに法的救済方法があるかどうかを含む多くの要因に依存する。

いくつかの地域または国では、規制に関連する特許延期を使用して、承認を要求する製品または方法の特許の期限を延長することができる。規制に基づく特許期限の延長は、製品候補の規制審査期間により実際に失われた特許期間の一部を特許権者が再獲得することを可能にする。例えば、FDAによって承認された薬物または生物をカバーする米国特許の期限は、FDA規制審査中に失われた特許期間の補償として特許期限の回復を可能にする資格がある可能性がある。1984年の“医薬品価格競争および特許期限回復法”または“ハッジ·ワックスマン法”は、特許期間を特許満了後最大5年間延長することを可能にしている。特許期間の延長の長さは，薬物又は生物が規制審査を受ける時間の長さと関係がある。特許の延期は延長できません

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1つの特許の残りの有効期間は、製品が承認された日から合計14年を超え、承認された薬物に適用される特許を延長することしかできない。欧州、日本、中国、および他の司法管轄区域にも同様の規定があり、承認された薬物をカバーする特許の有効期間、例えば欧州の補充保護証明書を延長する。ごく少数の司法管轄区域(例えば、米国およびヨーロッパ)では、小児科適応の所定の臨床試験データが適時に提出され、受け入れられた場合、特許または規制機関の排他性は、小児科延期によってさらに延長され、それによってさらに6ヶ月延長される可能性がある。将来、私たちの製品がFDAの承認を得たら、私たちはこれらの製品をカバーする特許出願のための特許期限の延長を規制する予定です。私たちのいくつかの発行された特許は、ある司法管轄区域で承認された製品または方法に基づいて特許期間を延長する資格がある可能性があるが、このような延長は利用できない可能性があるため、その商業独占は特許期間に限定される可能性があると予想される。

2022年12月31日現在、我々は44件のライセンス特許を独占的に所有しており、そのうち21件は米国が発行した特許である。我々は178件の出願中の特許を有しており，そのうち11件は共同所有であり，22件は米国が出願している特許である。ヨーロッパを除いて、ビジネスまたは戦略的重要性を有する非米国司法管轄区域で発表または処理される特許出願は、オーストラリア、ブラジル、カナダ、中国、エジプト、香港、インド、インドネシア、イスラエル、日本、メキシコ、ニュージーランド、フィリピン、ロシア、シンガポール、南アフリカ、韓国、台湾、ベトナムを含む。私たちはまた7つの優先申請(優先年未定)を単独で持ち、そのうちの4つが第1の優先申請である。

私たちは同意した 特許および係属中の特許出願は、siRNA分子および組成物に対する物質請求項に記載の組成物を含む。それらは、特定の核酸修飾およびリンカーおよび特定の核酸配列を有するsiRNA分子のための請求項をさらに含む。さらに、2003年以降の有効出願日の係属中の特許出願は、このようなsiRNA分子および組成物に関連する使用方法およびプロセスの請求項をさらに含む。

我々が最初に提出した特定のsiRNA修飾パターンを有する19量体鈍端siRNAに対する特許出願は2023年8月に満了し、延長される可能性がある。我々は現在，ツールキット部品の特許出願系列に対して，承認されれば，少なくとも2036年までに満期になると予想している.我々の現在の特許シリーズは、特定の標的遺伝子に対するsiRNA配列と、我々のSLN 360、SLN 124、およびSLN 501候補製品との関連用途をカバーしており、承認されれば、少なくとも2038年までに満了すると予想される。

政府規制と製品審査

アメリカの新薬製品の審査と承認

米国では，FDAは連邦食品，薬物と化粧品法案(FDCA)とその実施条例に基づいて薬品を規制している。規制の承認を得て、その後、適切な連邦、州、地方、非アメリカの法律と法規を遵守する過程には、多くの時間と財力が必要だ。薬物開発プロセス、承認プロセス、または承認後のいずれかの場合、出願人が適用される米国の要求を遵守できない場合、FDAが承認保留を拒否するNDA、承認撤回、臨床保留、警告または無タイトル手紙の発行、製品リコール、製品差し押さえ、生産または流通の完全または部分的一時停止、禁止、罰金、政府契約の拒否、原状回復、返還または民事または刑事罰のような様々な行政または司法制裁を受ける可能性がある。

FDAが米国で発売される前に要求することができるプログラムは、一般に、以下のようなものを含む

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臨床前研究

臨床前研究は製品の化学、毒性と調合に対する実験室評価、及び潜在薬理学と毒理学を評価する動物研究を含む。INDスポンサーは，INDの一部として，非臨床試験の結果を生産情報，分析データ，任意の利用可能な臨床データや文献などとともにFDAに提出しなければならない。IND提出後も，いくつかの非臨床試験が継続される可能性がある。INDはFDAが受信した30日後に自動的に発効し、それ以前にFDAが1つまたは複数の提案された臨床試験に対して懸念または問題を提起しなければ、臨床試験を保留する。この場合，INDスポンサーやFDAは臨床試験開始前に未解決の問題を解決しなければならない。したがって，INDの提出はFDAが臨床試験開始を許可しない可能性がある。

臨床試験

臨床試験は、GCP要求に適合する合格した研究者の監督の下で、研究中の新薬をヒト被験者に投与することに関連し、すべての研究対象に任意の臨床試験に参加することを要求するインフォームドコンセントを書面で提供することを含む。臨床試験は，試験目標を詳細に説明し，安全性をモニタリングするためのパラメータと評価する有効性基準のシナリオで行った。INDの一部として，各臨床試験の案と任意の後続の案修正案をFDAに提出しなければならない。また，臨床試験に参加する各機関の内部審査委員会は，その機関が臨床試験を開始する前に任意の臨床試験の計画を審査·承認しなければならず，臨床試験が行われている間，内部審査委員会は臨床試験を監視し続けなければならない。

人体臨床試験は通常3つの連続段階に分けて行われ、この3つの段階は重なる可能性があり、合併する可能性もある。第1段階では、薬物は、まず、健康なヒト対象または標的疾患または状態を有する患者に導入され、安全性、用量耐性、吸収、代謝、分布、排泄を試験し、可能であれば、その有効性の初歩的な兆候が得られる。第2段階では、薬剤は、通常、可能な副作用および安全リスクを決定するために限られた患者集団に使用され、特定の標的疾患に対する製品の治療効果を初歩的に評価し、用量耐性および最適用量を決定する。第3段階では、薬剤は、良好に制御された臨床試験において、通常、地理的に分散された臨床試験場所において、より多くの患者集団を管理して、承認のために製品の安全性および有効性を統計的に評価し、製品の全体的なリスク·利益プロファイルを確立し、製品のラベルに十分な情報を提供するために十分なデータを生成する。

臨床試験結果を詳細に説明する進捗報告は少なくとも毎年FDAに提出しなければならず，SAEが発生すればより頻繁に提出される。第1段階、第2段階、および第3段階の臨床試験は、任意の指定された時間内に成功しないか、または全く成功しない可能性がある。また、FDAやスポンサーは、研究対象が受け入れられない健康リスクに直面していることを発見することを含む、随時様々な理由で臨床試験を一時停止または終了することができる。同様に、臨床試験が臨床試験でない場合、IRBは、その機関の臨床試験の承認を一時停止または終了することができる

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薬物がIRBの要求に従って行われている場合，あるいはその薬剤が患者の意外な重篤な傷害に関与している。

上場承認

必要な臨床試験，臨床前研究や臨床試験の結果，製品の化学，製造，制御，提案されたラベルなどに関する詳細な情報を想定し，NDAの一部としてFDAに提出し，1つまたは複数の適応の市場への承認を要請した。ほとんどの場合、秘密保持協定を提出するには高額な申請使用料を支払う必要がある。現在発効している処方薬使用料法案(PDUFA)ガイドラインによると，FDAは標準NDA提出日から10カ月以内に新たな分子実体を審査させて提出したNDAに行動させることを目標としている。この審査には通常12カ月が必要であり，NDAがFDAに提出された日から計算すると，FDAは約2カ月で“届出”決定を下すことができるからである。

さらに、“小児科研究公平法”によれば、いくつかの新薬または新薬補充剤は、すべての関連する小児科亜群において薬物が主張する適応の安全性および有効性を評価し、製品に対して安全かつ有効な各小児科亜群の用量および投与をサポートするのに十分なデータを含まなければならない。FDAは、成人のために製品が使用されるか、または小児科データ要件を完全にまたは部分的に免除するまで、申請者の要求に応じて、または小児科データの一部または全部の提出を延期することを許可することができる。法規が別途要求されない限り，小児科データは孤児指定の適応を有する製品には適用できないことを要求している。

FDAはまた、薬物の利点がそのリスクよりも大きいことを確実にするために、リスク評価および緩和戦略、またはREMSの提出を要求する可能性がある。REMSは、制限された分配方法、患者登録、または他のリスク最小化ツールのような薬物ガイドライン、医師コミュニケーション計画、評価計画、および/または安全使用を保証する要素を含むことができる。

FDAは、届出を受ける前に、提出後の最初の60日以内にすべてのNDAを予備審査して、それらが十分に完全であるかどうかを決定し、実質的な審査を行うことができる。FDAは秘密協定の申請を受け入れるのではなく、より多くの情報を提供することを要求するかもしれない。この場合、申請は追加情報と共に再提出されなければならない。再提出された申請はFDAが届出を受ける前にも審査を行わなければならない。提出された申請が受け入れられると、FDAは深い実質的な審査を開始する。FDAは、薬物が安全かつ有効であるかどうか、および薬物を製造、加工、包装、または保有する施設が、製品の持続的な安全、品質、および純度を確保するための基準に適合しているかどうかを決定するために、秘密保持プロトコルを検討する。

FDAは新薬の申請を諮問委員会に提出するかもしれない。諮問委員会は，臨床医や他の科学専門家を含む独立した専門家からなるグループであり，申請を審査，評価し，申請を承認すべきかどうか，どのような条件でアドバイスを提供すべきかを担当する。FDAは諮問委員会の提案に制限されていないが、それは決定を下す時にこれらの提案を慎重に考慮するだろう。

秘密協定を承認する前に、FDAは通常、製品を生産する1つまたは複数の施設を検査する。FDAは、製造プロセスおよび施設がcGMP要件に適合していることを決定し、要求された仕様の下で製品が一貫して生産されることを保証するのに十分でない限り、申請を承認しないであろう。さらに、NDAを承認する前に、FDAは、GCP要件に適合することを確実にするために、通常、1つまたは複数の臨床試験場所を検査する。

秘密保持プロトコルのテストと承認過程には多大な時間，精力，財力が必要であり，完成には数年かかる.臨床前と臨床試験から得られたデータは常に決定的ではなく、異なる解釈の影響を受ける可能性があり、これは監督管理部門の承認を延期、制限或いは阻止する可能性がある。FDAはNDAをタイムリーに承認しないか、または全く承認しないかもしれない。

機密協定とすべての関連情報を評価した後，諮問委員会の提案(あれば)や製造施設や臨床試験地点に関する検査報告を含めて，FDAは承認を発表する可能性がある

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手紙、または場合によっては、完全な返信。完全な返信状は、一般に、NDAの最終承認を保証するために満たされなければならない特定の条件の宣言を含み、FDAが出願を再検討するために追加の臨床または臨床前試験が必要とされる可能性がある。この補足情報を提出しても、FDAは最終的にその申請が承認された規制基準を満たしていないと決定する可能性がある。もしこのような条件がFDAの満足を得たら、FDAは通常承認書を発行するだろう。この薬物の商業マーケティングを許可し、特定の適応の具体的な処方情報を提供する。

FDAが製品を承認したとしても、製品の承認適応を制限することができ、製品ラベルに禁忌症、警告または予防措置を含むことを要求し、承認後に薬物の安全性をさらに評価するための第4段階の臨床試験を含む承認後の研究を要求することができ、製品の商業化後に製品を監視するための試験および監視計画を要求するか、または流通および使用制限またはREMS下の他のリスク管理メカニズムを含む他の条件を適用することが、製品の潜在的な市場および収益性に大きな影響を与える可能性がある。FDAは発売後の研究或いはモニタリング計画の結果に基づいて、製品の更なるマーケティングを阻止或いは制限することができる。承認後、新たな適応の追加、製造変更、および追加のラベル宣言など、承認された製品のいくつかのタイプの変更は、さらなるテスト要件およびFDAの審査および承認を受けるであろう。

孤児薬名

孤児医薬品法によれば、FDAは、米国で20万人未満に影響を与えるか、または20万人を超える場合、米国での販売が米国での開発および販売のコストを相殺するのに十分な薬剤の米国での販売を合理的に予測するのに十分な、まれな疾患または疾患を治療するための薬剤の称号を与えることができる。秘密保持協定を提出する前に、指定孤児薬を申請しなければならない。指定孤児薬は、規制審査と承認過程でいかなる利点も伝達されず、規制審査と承認過程の持続時間を短縮することもない。

FDAが、指定された希少疾患または疾患を治療するための指定孤児薬のマーケティング申請を承認した場合、スポンサーは、7年間の市場排他期間を得る資格があり、その間、FDAは、後続のスポンサーがその製品が臨床的に優れていることを証明するような限られた場合を除いて、承認された孤児薬と同じ活性部分を有し、同じ疾患または疾患のための薬物のマーケティング申請を許可してはならない。しかしながら、スポンサーの孤児薬剤専門期間内に、参加者は、承認された孤児薬剤と同じ疾患または条件の活性部分とは異なる薬剤、または承認された孤児薬剤と同じ活性部分を有する薬剤を承認することができるが、異なる疾患または条件に対して使用することができる。競合他社が私たちより先に同じ疾患または状態に対する同じ活性部分を有する薬物の承認を得た場合、競争相手の孤児薬物排他性は、競争相手の孤児薬物指定および孤児薬物排他性の理由が存在すること、または私たちの製品が臨床的に優れていることが証明できない限り、7年以内に我々の製品が承認されることを阻止する可能性がある。また，指定された孤児薬が市販承認された場合，その適応の範囲は孤児薬が指定されたまれな疾患や疾患の適応範囲よりも広く，排他性を得る資格がない可能性がある。

FDAが指定した稀な小児科疾患(RPD)はアメリカ市場で稀な小児科疾患の指定薬物の治療を許可した後、優先審査証明書(PRV)資格を有効にする可能性がある。RPD-PRV計画は稀な小児科疾患の予防と治療の治療法の開発を奨励することを目的としている。NDAの承認後にRPDを指定するスポンサーに付与されたクーポンは、別のエンティティに売却または譲渡することができ、所有者は、将来のNDAまたはBLA提出の優先審査を受けることができ、これは、FDAのこのような将来提出される目標審査時間を、新しい分子エンティティのNDA提出日から10ヶ月から6ヶ月に減少させることができる。しかしながら、優先審査は、FDAが申請を提出してから6ヶ月以内に申請を審査および承認することを保証しない。

承認後に要求する

FDAによって生産または流通を許可された薬品はFDAの普遍的かつ持続的な監督管理を受けなければならず、その中には記録保存、定期報告、製品サンプリングと流通、広告と販売促進、および製品の不良反応の報告に関連する要求が含まれている。承認後、承認された製品は、新しい適応の増加、製造変更、またはいくつかのような多くの変更を行う

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ラベルの変更は、さらなるテスト要求とFDA以前の審査と承認を受けるだろう。どのような市販製品についても、継続的な年間使用料要求があります。

FDAが製品を承認しても、承認された製品の使用適応を制限することができ、製品ラベルに禁忌症、警告または予防措置を含むことを要求し、ブロック警告を含む承認後の研究を要求し、承認後の薬物の安全性をさらに評価するための第4段階の臨床試験を含み、商業化された製品を監視するための試験および監視計画を要求するか、または販売制限またはREMS下の他のリスク管理メカニズムを含む他の条件を適用することが、製品の潜在的な市場および収益性に大きな影響を与える可能性がある。FDAは発売後の研究或いはモニタリング計画の結果に基づいて、製品の更なるマーケティングを阻止或いは制限することができる。

また，薬品メーカーや他の生産·流通承認薬品に参加する実体はFDAと州機関にその機関を登録し，FDAやこれらの州機関からcGMP要求の定期的な抜き打ち検査を受けなければならない。製造プロセスの変更は厳しく規制されており，通常FDAが事前に承認して実施する必要がある。FDAの規定はまた、cGMPとのいかなる偏差も調査·是正し、スポンサーやスポンサーが使用を決定する可能性のある任意の第三者メーカーに報告や文書要求を行うことを要求している。そのため、メーカーはcGMPコンプライアンスを維持するために、生産や品質管理の分野で時間、お金、労力をかけ続けなければならない。

承認された場合、規制要求や基準の遵守が維持されていない場合、または製品発売後に問題が発生した場合、FDAは承認を撤回する可能性がある。

その後、製品には、予期されなかった重症度または頻度の副作用、または製造プロセス、または法規要件を遵守できなかったことを含む以前に未知の問題が存在し、新たな安全または有効性情報を追加するために承認されたラベルの強制的な改訂をもたらす可能性があることが発見された；発売後研究または臨床試験を実施して安全リスクを評価する；またはREMS計画に従って流通または他の制限を実施する。他の他の潜在的な結果には

FDAは市場に投入された製品のマーケティング、ラベル、広告、販売促進を厳格に規制している。薬品は承認された適応にしか使用できず，承認されたラベルの規定に基づいて普及しており，医師が実践的に未承認の適応のために承認された薬剤を処方することができるにもかかわらず。FDAや他の機関はラベル外用途の普及を禁止する法律法規を積極的に実行しており，ラベル外用途の普及が不適切であることが発見された会社は重大な責任を負う可能性がある。

そのほか、処方薬製品の流通は“処方薬販売法”(PDMA)の制約を受け、この法案は連邦一級で薬品と薬品サンプルの流通を管理し、各州の薬品流通業者に対する登録と監督管理に最低基準を設定した。PDMA，州法ともに処方薬製品サンプルの配布を制限し，配布中の責任の確保を求めている。

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連邦と州の詐欺と乱用、データプライバシーとセキュリティ、透明性の法律と規制

FDAの薬品マーケティングに対する制限以外に、連邦と州医療保健法律法規は生物製薬業界の商業行為を制限する。これらの法律は、私たちの臨床研究活動、および提案された販売、マーケティング、および教育計画を含む、私たちの現在および将来の業務運営に影響を与える可能性があり、私たちがマーケティング、販売、および流通を通じてマーケティングの承認を得た製品の業務または財務計画、ならびにヘルスケア提供者および他の当事者との関係を制約する可能性がある。これらの法律には、リベートおよび虚偽宣言法律法規、データプライバシーおよびセキュリティ、および透明性法律が含まれていますが、以下の法律に限定されません。

他の事項に加えて、連邦反バックル法規は、購入、レンタル、注文、手配または推薦購入、レンタル、またはMedicare、Medicaid、または他の連邦医療保健計画に従って精算可能な任意の物品またはサービスの見返りとして、意図的に提供、支払い、請求または報酬を受け取ることを禁止する。“報酬”という言葉は価値のあるものを含むと広く解釈されている。逆リベート法規は、医薬品メーカーと処方者、購入者、および処方管理人との間の手配に適用されると解釈される。いくつかの法定免除と規制避難港はいくつかの一般的な活動を起訴から保護しているが、免除と避難港の範囲は狭い。報酬に関するアプローチは、免除または避難港の資格を満たしていなければ審査される可能性があり、これらのやり方は、処方、購入、または推薦を誘導するために告発される可能性があるからだ。いくつかの裁判所は、この法規の意図要求を、報酬の手配に関連する任意の目的が連邦医療カバーの業務への移行を誘導することである場合、法規が違反されたと解釈する。

個人または実体は、この法規またはその法規に違反する具体的な意図を実際に知る必要がなく、違反行為を実施することができる。さらに、政府は、連邦反リベート法規に違反する物品またはサービスのクレームを含み、連邦民事虚偽クレーム法案または民事罰金法規の目的に基づいて、連邦衛生計画にクレームを提出することが決定されたまたは原因となった任意の者に処罰を加える虚偽または詐欺的クレームを構成し、その人がその人のためのプロジェクトまたはサービスがクレームに従って提供されていないこと、または虚偽または詐欺的であることを知っているか、または知るべきであると断言することができる。

連邦民事虚偽請求法案を含む連邦虚偽クレーム法律は、任意の個人または実体が故意に連邦政府に虚偽クレームを提出することを禁止するか、または虚偽クレームの提出を意図的に作成、使用するか、または虚偽記録または陳述の作成または使用を招くことを禁止することは、虚偽または詐欺的クレームに重要な意義を有する。クレームには、米国政府に提出された金銭または財産に対する“任意の請求または要求”が含まれている。これらの法律により、いくつかの製薬会社や他のヘルスケア会社が起訴され、顧客に製品を無料で提供する疑いがあるため、顧客がその製品の連邦計画に料金を請求することを希望している。未承認の用途に製品を売り込んで虚偽申告したとして起訴された会社もあるため、精算できない。

1996年の連邦健康保険携行性および責任法、またはHIPAAは、個人第三者支払人を含む追加の連邦刑法を制定し、任意の医療福祉計画を知りながら故意に詐欺計画を実行することを禁止し、重大な事実を偽造、隠蔽または隠蔽し、または医療福祉、プロジェクトまたはサービスの提供または支払いに関連するいかなる重大な虚偽、架空、または詐欺的な陳述を行うことを含む。また、多くの州で同様の詐欺や法律や法規の乱用があり、医療補助や他の州が計画して精算するプロジェクトやサービスに適用されたり、いくつかの州では支払者にかかわらず適用されている。

また、私たちは連邦政府と私たちが業務を展開している州のデータプライバシーと安全規制によって制限されるかもしれない。HIPAAは“経済と臨床健康を促進する衛生情報技術法”及びそのそれぞれの実施条例の改正後、あるタイプの個人と実体に対して個人が健康情報を識別できるプライバシー、安全と伝送に関連する具体的な要求を提出した。他の事項に加えて、HITECHは、HIPAAのセキュリティ基準を“ビジネスパートナー”に直接適用し、商業パートナーは、カバーエンティティまたはオーバーレイエンティティのためのサービスを提供することに関連する保護された健康情報を作成、受信、維持、または送信する独立した請負者またはエージェントとして定義される。HITECHはまた、実体、商業パートナー、そして他の人が適用される可能性のある民事と刑事処罰を増加させ、州総検察長に新たな権力を与え、民事訴訟を提起し、損害賠償または禁止を要求することができる

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連邦裁判所で連邦HIPAA法が施行され，連邦民事訴訟に関する弁護士費と費用が求められている。また，州法は場合によっては健康情報のプライバシーやセキュリティを管理しており，その多くはHIPAAに先を越されておらず，お互いに大きな違いがあり，同様の効果が生じず，コンプライアンス作業を複雑にしている可能性がある。

連邦医師支払い陽光法案は、連邦医療保険、医療補助または児童健康保険計画に基づいて支払うことができるいくつかの薬品、器械、生物製品および医療用品のメーカーが毎年連邦医療保険と医療補助サービスセンター(CMS)に医師や教育病院への支払いまたは他の方法で価値を移転することに関する情報を報告し、適用されるメーカーと適用される共同購入組織は毎年CMSに医師およびその直系親族が持っている所有権と投資利益を報告することを要求する。

私たちはまた州法律の制約を受ける可能性があり、州法律は製薬会社に製薬業界の自発的コンプライアンスガイドラインと連邦政府が公布した関連コンプライアンスガイドラインを遵守することを要求し、州法律は薬品メーカーに医師および他の医療保健提供者またはマーケティング支出への支払いおよび他の価値移転に関する情報を報告することを要求する。

これらの法律の範囲は広いが、既存の法定と規制免除範囲は狭いため、私たちのいくつかの商業活動は1つ以上のこのような法律の挑戦を受けるかもしれない。私たちの業務が上記の任意の連邦および州法律または私たちに適用される任意の他の政府法規に違反していることが発見された場合、刑事および重大な民事罰金、損害賠償、罰金、個人監禁、追加の報告要件および監督を含む罰を受ける可能性があり、これらの法律違反に関する告発、契約損害、名声損害、利益減少および将来の収益、返還、政府医療計画から除外された、および私たちの業務を削減または再構成することは、私たちの業務運営能力および私たちの運営結果に悪影響を及ぼす可能性があります。もし私たちのいかなる製品が海外で販売されている場合、私たちは同様の外国の法律法規の制約を受けることができます。その中には、例えば、安全監視、詐欺防止、法律の乱用、企業コンプライアンス計画の実施、医療保健専門家への支払いまたは価値移転を含む適用された発売後の要求が含まれている可能性があります。

アメリカの保険と精算

私たちの候補製品の将来のビジネス成功または私たちの任意のパートナーが任意の承認された候補製品を商業化する能力は、MedicareおよびMedicaid、個人健康保険会社、および他の第三者支払者が私たちの候補製品に保険を提供し、十分な精算レベルを確立することを含む連邦および州レベルの政府支払者計画に部分的に依存するであろう。政府衛生行政部門、個人健康保険会社、その他の組織は通常、彼らがどのような薬物を支払い、医療保健の精算レベルを確立するかを決定する。特に米国では、個人健康保険会社および他の第三者支払者は、通常、政府が連邦医療保険または医療補助計画を介してそのような治療に補償を提供するレベルに基づいて、製品およびサービスに補償を提供する。米国、EU、および我々の候補製品の他の潜在的に重要な市場では、政府当局および第三者支払者は、医療製品およびサービスの価格、特に新しいおよび革新的な製品および療法を制限または規制しようとするようになっており、これは、通常の場合の販売価格よりも平均販売価格を下回ることが多い。また、米国の管理型医療に対する日々の重視は、製品の定価、精算、使用に追加的な圧力をもたらし、これは私たちの将来の製品販売と運営結果に悪影響を与える可能性がある。これらの圧力は管理型医療グループの規則と実践、連邦医療保険、医療補助と医療改革、薬品カバーと精算政策及び全体定価に関する司法裁決と法律法規から来る可能性がある。

第三者支払者は、医療製品のカバー範囲および補償レベルに追加的な要求および制限を加えることがますます多くなっている。例えば、連邦と州政府は平均卸売価格より低い異なるレートで保険を受けた処方薬を精算する。このような制限と制限は医療サービスと製品の購入に影響を及ぼす。第三者支払者は、承認されたリストまたは処方表上の特定の医薬製品にカバー範囲を制限することができ、FDAによって承認された特定の適応のすべての医薬製品を含まない可能性がある。第三者決済者は価格に挑戦し、医療の必要性を検査することが増えています

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医療製品やサービスの費用対効果、そしてその安全性と有効性。私たちは、私たちの製品の医療の必要性と費用効果、FDAの承認を得るのに必要なコストを証明するために、高価な薬物経済学的研究を行う必要があるかもしれない。私たちの候補製品は医学的に必要で費用効果があると思われないかもしれない。支払人が薬品に保険を提供することを決定することは適切な販売率を承認することを意味しない。また、1人の支払人が1つの薬品に保険を提供することを決定し、他の支払者もその薬品に保険を提供することを保証することはできない。十分な第三者精算が得られない可能性があり、薬物開発への投資の適切なリターンを実現するために十分な価格レベルを維持することができる。医療を改革したり、政府の保険計画コストを下げたりする立法提案は、私たちの製品や候補製品の精算額を低くしたり、候補商品を保険範囲から除外したりする可能性があります。医療支払者および提供者が実施しているコスト制御措置および任意の医療改革は、承認された候補製品を販売する私たちの収入を著しく減少させる可能性がある。私たちは私たちが第三者保険を獲得して維持することができるか、あるいは私たちの候補製品にすべてまたは部分的に十分な補償を提供することができるという保証はない。

過去数年間、米国政府は、2010年の“患者保護と平価医療法案”(Patient Protection And Affordable Care Act)に基づいて、2010年の“医療·教育調整法案”(Health Care And Education Conciliation Act)によって改正され、または総称してPPACAと呼ばれる患者を支援し、奨励するためのいくつかの比較的有効な研究を行ってきた。比較有効性研究では，競争相手の製品にメリットがあり，我々の候補製品の販売に悪影響を及ぼす可能性もある.もし第三者支払者が私たちの候補製品が他の利用可能な療法と比較して費用効果がないと思った場合、彼らは私たちの候補製品を彼らが計画した福祉としてカバーしないかもしれない、または、もし彼らが支払いレベルが利益に基づいて私たちの製品を販売するのに十分ではないかもしれないと思う場合。

また、特殊薬品の価格設定実践におけるアメリカの立法と法執行の興味もますます大きくなっている。具体的には，米国議会は最近いくつかの調査を行い，連邦と提案された州立法，薬品定価の透明性の向上，定価とメーカー患者計画との関係の審査，政府計画の薬品精算方法の改革を提案した。これらや他の医療改革の取り組みは，医療保険や他の医療資金のさらなる削減につながる可能性がある。2021年3月11日、総裁·バイ登は2021年米国救援計画法案に署名し、2024年1月1日から法定の医療補助薬品税還付価格上限を廃止し、現在単一源と革新者多源製品の薬品メーカー平均価格は100%である。また、2021年7月、バイデン政府は処方薬に対する複数の条項を含む行政命令を発表した。バイデンの行政命令に応えるため、2021年9月9日、アメリカ衛生·公衆サービス部(HHS)は高い薬価に対応する総合計画を発表し、その中で薬品価格改革の原則を概説した。この計画は，国会がとりうる様々な潜在的立法政策と，HHSがとりうる行政行動を示している。このような原則を施行するための立法や行政行動はまだ最後に決定されていない。また、国会は予算調整過程の一部として薬品定価を検討している。また、“2022年インフレ削減法案”または“アイルランド共和法”(IRA)は、他にも、(I)連邦医療保険がカバーするいくつかの高支出、単一由来の薬物およびバイオ製品の価格について衛生·公衆サービス部に交渉し、法律で規定されている協議と以下の“最高公平価格”の価格を提供することにより、医薬品メーカーに民事罰金と潜在的な消費税を科し、(Ii)連邦医療保険B部分と連邦医療保険D部分に基づいてリベートを実施し、インフレを超える価格上昇を罰するように指示する。アイルランド共和軍は衛生と公共サービス部が最初の数年に規制ではなく指導によってその多くの規定を実施することを許可した。これらの規定は法的挑戦を受ける可能性があるにもかかわらず、2023年度から段階的に施行されるだろう。アイルランド共和軍がどのように実施されるかは不明だが、製薬業に大きな影響を及ぼす可能性がある。米国の個別州も、価格または患者の精算制限、割引、ある製品への参入の制限、マーケティングコストの開示および透明性措置を含む立法および実施により、場合によっては、他の国からの輸入と大量購入を奨励することを目的としている。

“反海外腐敗法”、“反賄賂法”その他の法律

“反海外腐敗法”(FCPA)は、個人または企業が業務を獲得または保持するのを助けるために、任意の米国人または企業が、任意の外国人官僚、政党または候補者に直接的または間接的に支払い、提供または許可支払い、または任意の価値のあるものを提供することを禁止し、個人または企業が業務を獲得または保持することを目的とする。“反海外腐敗法”では、その証券は

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米国は会計規定を遵守し、国際子会社を含むすべての取引の帳簿や記録を正確かつ公平に反映し、国際業務のために適切な内部会計制御制度を策定·維持することを会社に要求している。“海外腐敗防止法”に違反した活動は、米国以外で完全に発生しても、刑事や民事、罰金、監禁、返還、監督、政府契約の資格取り消しを招く可能性がある。

私たちの業務はまた“反賄賂法”のような非米国の反腐敗法律の制約を受けている。“海外腐敗防止法”と同様に、これらの法律は、一般に、業務を獲得または保留し、またはいくつかの他の商業的利益を得るために、私たちおよび私たちの従業員および仲介機関が、業務を直接または間接的に許可、承諾、提供または提供または禁止された支払いまたは任意の他の価値のあるものを政府関係者または他の人に提供することを禁止する。反収賄法によると、私たちはまた、私たちと関連のある人が賄賂犯罪を犯すことを阻止できなかったために責任を負う可能性がある。

私たちはまた、私たちの国際業務を管理する他の法律と法規を遵守しなければなりません。イギリス、アメリカ政府とヨーロッパ連合当局が管理する法規を含み、適用される輸出規制法規、ある国と個人に対する経済制裁と禁輸、反マネーロンダリング法、輸入と税関要求、通貨両替法規を含み、総称して貿易規制法律と呼ばれます。

“収賄法”、“海外腐敗防止法”及びその他の反腐敗法律及び貿易規制法を遵守しなければ、刑事及び民事処罰、返還及びその他の制裁及び救済措置、並びに法的費用を受ける可能性がある。

EUの新薬の審査と承認

欧州連合では、高級治療薬物製品を含む医薬製品は発売前と発売後にEUと国家各級の監督管理機関の広範な監督管理を受けている。ATMPは遺伝子治療製品、体細胞治療製品、および組織工学製品を含み、これらの製品は大量に操作された細胞または組織であり、ヒト組織の再生、修復または置換のために使用される。私たちは私たちのsiRNA製品がEUでATMPとして規制されると予想している。欧州連合レベルでは，細胞療法のためのヒト血液や血液成分の採取と検出に関する品質と安全基準に関する立法があり，これは我々の製品に適用可能である。さらに、EUの各加盟国には現地立法があるかもしれないが、これはEU立法よりも限定的かもしれないが、私たちは適用可能な範囲でこのような立法を遵守する必要がある。

臨床試験

EU医療製品の臨床試験は，EUと国家法規および国際協調会議(ICH)のGCPに関するガイドラインに基づいて行わなければならない。欧州委員会の付加GCPガイドラインは，特にトレーサビリティを重視し，ATMPの臨床試験に適している。発起人は臨床試験保険証書を購入しなければならず、大多数のEU諸国では、発起人は臨床試験で負傷したいかなる研究対象にも“非のない”賠償を提供する責任がある。

臨床試験を開始する前に，スポンサーは主管当局の臨床試験認可，独立倫理委員会の積極的な意見を得なければならない。臨床試験許可の申請は他の事項以外に、試験方案のコピーと被調査薬品の生産と品質情報を含む調査薬品ファイルを含まなければならない。新しい臨床試験条例が2022年1月に施行されて以来、現在集中的な申請手続きがあり、EMAが維持するポータルサイトを通じて申請を提出し、その中の1つの国家当局は率先して申請を審査し、他の国家当局の参加は比較的に限られている。臨床試験申請に提出された試験案やその他の情報に重大な変化があれば，関係主管部門や倫理委員会に通知し，あるいはその承認を得なければならない。臨床試験で使用される薬品はcGMPで生産されなければならない。他の国と連合の範囲の規制要件も適用される。

医薬製品の開発過程において、欧州薬品管理局とEU内の国家薬品監督機関は開発計画について対話と指導を行う機会を提供した。EMAレベルでは，これは通常科学的アドバイスの形で行われ，これは人間用医薬品委員会(CHMP)の科学提案ワーキンググループによって提供される。全ての科学的提案手続きは費用を発生させますがこれは

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孤児のための医薬品を淘汰することができる。EMAの提案は通常，品質(化学，製造と制御試験)，非臨床試験と臨床研究，薬物警戒計画やリスク管理計画などの問題に基づいて提供される。現在私たちの候補製品の開発段階を考慮して、私たちはまだEMAにこのような提案を求めていません。しかし、もし私たちが未来にこのような科学的提案を得た場合、会社もEMAも科学提案プログラムの結果を尊重すべきであるが、EMAの政策によると、これらの提案は関連製品の将来のどのマーケティング許可申請に対しても法的拘束力を持たない。

マーケティング許可

EUで新しい医薬製品を販売するためには、会社は監督機関によるマーケティング許可申請(MAA)の承認を提出し、得なければならない。このようにする過程は，他を除いて医薬製品の性質に依存する。

集中化されたプログラムは、欧州連合全体および欧州経済地域(すなわち、欧州連合およびアイスランド、リヒテンシュタイン、およびノルウェー)において有効である欧州委員会によって付与された単一のマーケティング許可を生成する。以下のヒト薬物の場合、集中手順は強制的である：(I)遺伝子工学のようなバイオテクノロジープロセスに由来する；(Ii)HIV/エイズ、癌、糖尿病、神経変性疾患、自己免疫および他の免疫機能障害およびウイルス性疾患などの特定の疾患の治療に使用可能であることを示す新しい活性物質；および(Iv)遺伝子治療、体細胞治療または組織工学薬などのATMPを含む。他の場合には、出願人の要求に応じて、集中手順を使用することもできる。したがって、私たちが開発している製品については、集中化手続きが義務的になるだろう。

高度治療委員会，あるいはCATは，CHMPとともにATMPの評価を担当している。CATは主にATMPが通常出現する具体的な問題に対して科学的な評価を行い、マーケティング許可申請を提出した各ATMPの品質、安全性と有効性について意見草案を作成する。そして，決定された利益とリスクのバランスを考慮した場合，CHMPは製品ライセンスに関する最終的な提案を行う際に，拷問委員会の意見を禁止することを考える。拷問委員会の意見草案がCHMPに提出されて最終承認されることを禁止しているにもかかわらず，CHMPが詳細な科学的理由を提供すれば，CHMPは草案意見から外れる可能性がある。CHMPやCATはATMPに関するガイドラインを提供し，遺伝子療法や細胞療法に関する具体的なガイドラインを含む多くのガイドラインを発表している。これらのガイドラインは、ATMPの特徴を決定するために必要な臨床前研究、上場許可申請に提出されるべき製造および制御情報、および患者を監視し、ATMPの長期的な治療効果および潜在的副作用を評価するために必要な承認後措置を含む、EMAが考慮するATMPの開発および評価に関連する要因について追加的な指導を提供する。これらのガイドラインには法的拘束力はないが，任意の候補製品の承認を得て維持するためには，これらのガイドラインを遵守する必要がある可能性が高いと考えられる。

欧州連合の中央プログラムによると，環境評価機関が重大な影響評価を評価する最長期限は210日である。これは、いわゆるタイミング停止を含まず、通常、プログラムの120日目および180日目であり、その間、出願人は、CHMPからの質問に答えるために追加の書面または口頭情報を提供するであろう。審査期間終了時に、CHMPは欧州委員会に意見を提供する。もしこれが有利な意見なら、委員会はMAを付与する決定を採択するかもしれない。特別な場合、CHMPは150日以下でMAAを加速審査する可能性がある。これは、一般に、公共健康の観点から、特に治療革新の観点から、この製品が重大な利益を有する場合である。

欧州委員会はいわゆる“特別な場合のマーケティング許可”を承認するかもしれない。このような許可は、製品に関する適応が非常にまれであるため、出願人が正常な使用条件下で治療効果および安全性に関する包括的なデータを提供できないことを証明することができる製品に適用され、申請者が包括的な証拠を提供することを合理的に期待することができない、または現在の科学的知識状態では、全面的な情報を提供することができない、またはそのような情報を収集することは、公認された医学道徳原則に違反するであろう。したがって、特別な場合には、いくつかの特定の義務の制約の下でマーケティング許可を承認することができ、これらの義務は、以下を含むことができる

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特別な場合、上場許可は年度見直し手続きでリスクと収益のバランスを再評価するために年間審査を受けなければならない。ライセンスの継続は年間再評価と関連があり、否定的な評価はマーケティング許可が一時停止または撤回される可能性がある。しかし、特殊な場合、医薬製品の発売許可の継続は“正常”販売許可と同じ規則に従う。したがって、特別な場合のマーケティング許可は最初は5年であり、その後のライセンスは、EMAがセキュリティ理由を決定しなければ、さらに5年間延長する価値がある限り、無期限に発効する。

欧州委員会はまた、包括的なマーケティング許可を申請するために必要な包括的な臨床データを得る前に、いわゆる“条件付きマーケティング許可”を承認することができる。(I)候補製品のリスク-利益バランスが積極的である場合、(Ii)申請者が必要な全面的な臨床試験データを提供することができる可能性が高い場合、(Iii)この製品は満たされていない医療需要を満たしており、(Iv)関連医薬製品の即時発売による公衆健康への利点が依然として追加データを必要とするという事実に固有のリスクを超えている場合、このような条件付きマーケティング許可を候補製品(孤児薬品として指定された薬剤を含む)に付与することができる。条件付き販売許可には，現在行われているあるいは新たな研究の完了や薬物警戒データの収集義務など，販売許可保持者が履行しなければならない具体的な義務が含まれていることができる。条件付きマーケティング許可の有効期間は1年であり、リスク−収益バランスが正のままであり、追加または修正された条件および/または特定の義務の必要性が評価された後、毎年更新することができる。上記の集中プログラムのスケジュールは、条件付きマーケティング許可申請の審査にもCHMPに適用される。

EU医薬品規則は、EU加盟国が国家立法によって、胚性幹細胞などの特定のタイプのヒトまたは動物細胞を含む任意の医療製品の販売、供給、または使用を禁止または制限することを明確に可能にする。我々が開発している製品は胚性幹細胞を使用していないが、いくつかのEU加盟国の法律は、EUのマーケティング許可を得ていても、製品を商業化することを禁止または制限する可能性がある。

データ独占性

後発薬の発売許可申請は臨床前と臨床試験の結果を含む必要はなく、規制データの排他性が満期になった参考製品の上場許可に含まれるデータを参照することができる。新しい活性物質を含む医薬製品が発売されることが承認された場合、製品は8年間のデータ独占期間から利益を得ることになり、その間、規制当局は、製品データに関連する模倣薬マーケティング許可申請を受け入れず、他の2年間の市場排他性を受け入れない可能性があり、その間、このような模倣薬は市場に投入されてはならない。最初の8年以内に新たな治療適応が承認され，既存療法と比較して有意な臨床的メリットがあれば，2年間の期間を3年に延長することができる。

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生体模倣薬、すなわち参考医薬製品と類似しているが、模倣薬の定義に適合しない生物医薬製品については、例えば、原材料または製造技術の違いによる特殊な制度がある。このような製品については，適切な臨床前または臨床試験の結果を提供しなければならず，EMAのガイドラインは異なるタイプの生物製品に提供される補足データのタイプを詳細に説明している。遺伝子や細胞療法医薬製品のような複雑な生物製品に対しては，このようなガイドラインがないため，これらの製品の生体模倣薬がEUで承認される可能性は低い。しかし，EMAのガイドラインは，将来的には当時得られた科学的知識や規制経験に基づいてこれらの提案を考慮することを指摘している。

小児科発展

EUでは、新しい医薬製品を開発する会社は、EMAの小児科調査計画、またはPIPに同意しなければならず、延期または免除が適用されない限り、PIPに基づいて小児科臨床試験を行わなければならない(例えば、関連疾患または状態が成人でのみ発生するため)。製品のマーケティング許可申請は、適用免除または延期が承認されない限り、PIPによる小児科臨床試験の結果を含まなければならず、この場合、小児科臨床試験は遅く完了しなければならない。PIPによる小児科臨床試験に基づいて上場許可を得た製品は、補充保護証明書(承認時に任意の特許または補充保護証明書が有効であれば)によって6ヶ月の特許保護を得る資格があるか、または孤児医薬製品に対して、孤児市場を2年間排他的に延長する資格がある。この小児科奨励は特定の条件の制約を受け，PIPに適合したデータを開発·提出する際に自動的に獲得されない。

承認後にコントロールする

上場許可の保有者は薬物警戒システムを構築·維持し，個人合格の薬物警戒者，あるいはQPPVを任命し，このシステムの監督を担当しなければならない。主な義務は深刻な副作用が疑われる報告を加速させ、安全更新報告書を定期的に提出することを含む。

すべての新しいマーケティング許可申請は、企業が実施するリスク管理システムを記述し、製品に関連するリスクを防止または最大限に低減するための措置を記録したリスク管理計画またはRMPを含まなければならない。規制部門はまた、上場許可の条件として特定の義務を規定することができる。このようなリスク最小化措置または認可後の義務は、追加の安全監視、PSURsのより頻繁な提出、または追加の臨床試験または認可後の安全性研究を含む可能性がある。RMPおよびPSURsは通常，アクセスを要求する第三者に利用可能であるが，限られた編集を行う必要がある.

製品のすべての広告および販売促進活動は、承認された製品特性要約と一致しなければならないため、すべてのラベル外の販売促進活動は禁止されます。連合はまた消費者に直接向けた処方薬の広告を禁止する。薬品広告や販売促進の一般的な要求はEU指令に基づいて制定されているが、詳細はEU加盟国ごとの法規によって管轄されており、各国が異なる可能性がある。

EUの定価と精算

各国政府はその定価と精算規則および国家医療保健システムの制御によってEUの医療製品の価格に影響を与え、これらのシステムは消費者にこれらの製品の大部分のコストを支払っている。いくつかの法域はプラスリストとネガティブリスト制度を実行し、補償価格を合意した後にのみ、製品を販売することができる。精算または定価の承認を得るために、その中のいくつかの国は臨床試験の完成を要求する可能性があり、特定の候補製品のコスト効果を現在利用可能な治療法と比較する。他のEU加盟国は会社が自分の薬品価格を固定することを許可したが、会社の利益を監視した。全体的には，医療コスト，特に処方薬の下り圧力が非常に大きくなっている。そのため、新製品の参入にはますます高い壁が設けられている。

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イギリスの離脱とイギリスの規制枠組み

2016年6月23日、イギリスの有権者は離脱に賛成票を投じ、イギリスは2020年1月31日に正式にEUを離脱した。

連合王国とEUが合意した正式な離脱手配によると、連合王国には2020年12月31日まで移行期間があり、その間EUルールは適用され続けている。2020年12月、英国とEUとの将来の貿易関係を概説する貿易·協力協定または貿易·協力協定が達成された。

イギリスは欧州連合から販売許可プログラムの管轄を受けなくなった(北アイルランドは中央認可プログラムの管轄を受け、分権または相互承認手続きによって管轄されることができる)。イギリスで薬品を販売するには単独のマーケティング許可が必要だ。現在，イギリス，イギリス，北アイルランドでは，様々な国のプログラムで薬物を市場に投与することができる。標準プログラムは210日かかります。しかし、いくつかの手続きの評価スケジュールが加速された。例えば、MHRAは、新しい活性物質、生体模倣薬、および“高品質”新しいMA用途を有する既存の活性物質を含む医薬製品の検証から開始する150日間の評価スケジュールを提供する(必要な追加の情報またはデータを提供するのに必要な時間を含まない)。MHRAは分散と相互承認の信頼プロセスとEU委員会の決定信頼プロセスも提供しており，MHRAが検証後67日以内にイギリスのマーケティング権限を付与できることを意味している.イギリスのデータ、市場と小児科専門期間は現在EUと一致しているが、“貿易と協力協定”は規定し、データと市場の専門期間はすべて国内法によって確定されている。これらの期限は未来に異なるかもしれない。欧州委員会は全体的な薬品監督枠組みを再起草しているため、その草案は、欧州委員会がマーケティングとデータ排他期間を変更するつもりであることを表明している。イギリスはまだこのような変化を自国の立法に反映するつもりだとは言っていない。

英国離脱後の孤児認定基準はEUの場合とほぼ同じであるが，このような状況に基づいてイギリスでの一般的な程度である。したがって、現在イギリスで孤児条件として指定されている条件はもはやそうではなく、欧州連合で現在孤児条件に指定されていない条件はイギリスで孤児条件として指定される。また、EUの手続きとは異なり、イギリスでは、発売前の許可孤児の称号はない。MHRAは、出願人がマーケティング許可申請を提出した場合にのみ、孤児指定を審査する。

EUの臨床試験に対する規制環境は臨床試験この条例は2022年1月31日に施行される。イギリスの臨床試験立法は更新されている(MHRAは2022年1月17日に更新立法について公衆相談を開始した)、提案はEUとほぼ一致しているが、最終的に立法はEUといくつかの違いがある可能性がある。このような分裂の影響は評価される必要があるだろう。

短期的には、イギリスとEUの税関機関は行政処理能力が不足しているため、輸出入の流れを乱す可能性があり、これは時間に敏感な出荷が遅延し、サプライチェーンに負の影響を与える可能性がある。さらに、輸出入に関する許可および行政要求が増加するため、例えば、メーカー/輸入業者許可証(卸売業者許可証ではなく)が必要であり、英国からEMAに製品を搬送するためにEUで一括発行する必要がある。

しかし、イギリスの規制枠組みは変化するかもしれない。イギリス政府は、すべての保留EU法律が2023年12月31日(または遅くとも2026年6月23日)に失効することを提案する“保留EU法(撤回と改革)法案”を議会に提出し、その中にはすべての重要な薬品立法文書が含まれることに留意されたい。その法案は影響を受けた地域で規制を制定するための政府長官に特定の権限を与えることを提案する。英国政府と欧州連合は北アイルランド議定書の再交渉条項についても議論している。したがって、イギリスの規制の立場はさらに不確実性を持つかもしれないし、それがどのようにEUの立場に反するだろうか。

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三、組織構造。

2022年12月31日まで、私たちの子会社とその登録事務所の完全リストは以下の通りです。

D.財産、工場、設備。

私たちはイギリスロンドンで約4，000平方フィートのオフィススペースを借りて、会社本部や他の一般と行政機能に使用し、レンタル期間は2025年9月までです。当社もドイツベルリン(2部の賃貸借契約)および米国ニュージャージー州ホボケン(現在の賃貸借契約終了日はそれぞれ2023年10月、2023年11月および2024年2月であり、いずれも3ヶ月前にテナント終了を通知することができる)レンタルエリア事務所および実験室である。

私たちの既存の施設は、私たちの近い将来の需要を満たすのに十分であり、私たちの予測可能な未来の運営に適応するために、商業的に合理的な条項で適切な追加または代替空間を提供すると信じている。

環境問題

当施設の使用に影響を及ぼす可能性のある環境問題に関する情報は，項目3.D.リスク要因と我々の業務運営と政府法規遵守に関するリスクを参照されたいもし私たちが環境、健康、安全の法律法規を守らなければ、私たちは罰金や罰金を科されたり、コストを発生したりする可能性があり、これは私たちの業務の成功に実質的な悪影響を及ぼすかもしれない。”

項目4 A：解約書Dスタッフコメント

ない。

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プロジェクト5：運営とFINANCIAL回顧と展望

A.経営実績

以下の財務状況と経営結果の検討と分析、および私たちの総合財務諸表と本年度報告書の他の部分が国際会計基準に基づいて作成した財務諸表に関する付記を読むべきであり、これらの財務諸表は国際会計基準委員会によって発表された。

今回の討論中に著者らの業務計画と戦略に関する陳述は、私たちの未来の流動性と資本資源に対する期待、及びその他の非歴史的陳述を含み、すべて前向きな陳述である。これらの展望性陳述は本年度報告で“リスク要素”と題する節で述べたリスクと不確定要素を含む多くのリスクと不確定要素の影響を受ける。私たちの実際の結果は、任意の前向きな陳述に含まれたり暗示されたりする結果とは大きく異なるかもしれない。

概要

サイレンシング治療会社(“私たち”、“会社”または“サイレンシング”)は、特定の標的遺伝子の発現を抑制するために、短い干渉リボ核酸またはsiRNAを含む新規分子の発見および開発に専念するバイオテクノロジー会社であり、これらの遺伝子は、重大に満たされていない医療ニーズを有する疾患の病理において機能すると考えられている。著者らのsiRNA分子は人体の自然RNA干渉機序、すなわちRNAiを利用して、細胞中の特定の標的疾患関連蛋白をコードするメッセンジャーRNA或いはmRNA分子と特異的に結合と分解することによって実現することを目的としている。疾患関連タンパク質をコードする情報を分解することにより，このタンパク質の収量が減少し，その活性レベルが低下する。RNAi治療分野では，このような疾患に関連するタンパク質産生と活性の減少は“遺伝子サイレンシング”と呼ばれる。私たち独自のmRNAi黄金(GAlNAcアウル異義ヌクレオチドDISOVERATION)プラットフォームは精確に設計された候補製品から構成され、これらの製品は肝臓中の特定の疾病関連遺伝子を正確に定位と沈黙することを目的としている。我々のmRNA i GOLD？プラットフォームを用いて，我々の内部開発パイプラインおよび第三者パートナーとの外部許可プロジェクトのためのsiRNA製品候補を生成した。著者らの完全パイプラインは現在3つの高度に満たされていない需要の治療領域に集中している：心血管疾患、血液病と稀な疾患。

SLN 360という標的はLPA遺伝子は、著者らの全額候補製品であり、現在第二段階の臨床開発(ALPACAR-360試験)にあり、高レベルのLp(A)を低下させ、これは遺伝子によって決定される心血管リスク要素であり、20%もの世界人口に影響を与えている。2022年2月、アポロ第1段階計画の単回増量用量部分の陽性結果を報告し、lp(A)が150 nmoL/Lに達する健常成人32人を評価した。アポロ試験では、最初の2つのSLN 360単剤群(300 mgおよび600 mg)の参加者が96%および98%の中央値減少を経験したことが観察された Lp(A)レベルはそれぞれベースラインに比べて71%と81%低下し，中央値はそれぞれ150日間継続した。プラセボを受けた人たちのLp(A)レベルは変化しなかった。さらに分析すると、SLN 360 300 mgと600 mg用量群は150日以内にLp(A)の平均低下中央値が80%を超えた。365日において、一部の参加者のLp(A)レベルは、ベースラインと比較しても約50%有意に低下した。 SLN 360耐性は良好であり、深刻な安全問題の報告はなかった。アポロ計画は、Lp(A)レベルが高く、ASCVDが安定している被験者における複数回の増量用量部分が進行中であり、2023年第4四半期に読み出しが予定されている。2023年1月、アテローム性動脈硬化性心血管疾患またはASCVDイベントの高リスク者である高Lp(A)125 nmol/Lの評価をALPACAR-360試験で開始し、2023年末に登録を完了する予定である。我々は、SLN 360の開発と将来の商業化をうまく拡大できることを確実にするために、このプロジェクトについてグローバルパートナーシップについて検討している。

SLN 124は標的でありTmprss 6遺伝子は、著者らが完全に所有している候補製品であり、すでに内因性ハイプシジンを調節することによって一連の血液疾患を治療する潜在力を示し、ハイプシジンは1種のポリペプチドホルモンであり、全身鉄バランスの主要な調節器である。SLN 124はPV患者に対するSANRECO 1/2期試験とNTD地中海貧血患者に対するGemini II 1期試験で評価されている。2022年9月にGemini II試験の単剤部分の初歩的な結果を報告した結果，SLN 124耐性は良好であり，重篤なAEsはなく，SLN 124に関連する重篤な治療緊急AEsもなく，TEEsによる中止もなかった。用量制限性毒性或いは薬物関連性肝障害は認められなかった。進行中の多用量ARMはハイプシジン，血清鉄，トランスフェリン飽和度，ヘモグロビンへの影響を評価しており，2023年第4四半期に読出される予定である。SLN 124が健康ボランティアで行った双子座試験でメカニズムが証明された

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2021年5月、これは私たちのmRNAiゴールドプラットフォームからの最初の臨床データです。SLN 124には，PVに対するFDAの迅速追跡と孤児薬名，β−地中海貧血に対する孤児薬とまれな小児科疾患名がある。ヨーロッパ医療機関はまた，SSN 124孤児薬指定とまれな小児科疾患のβ−地中海貧血の指定を許可した。

我々のmRNAi黄金プラットフォームの潜在力はすでにリーディング製薬会社との持続的な研究開発協力によって検証され、これらの会社はアスリカン、MallinckrodtとHansohを含む。これらの協力は全部で16個のパイプラインプロジェクトと約75億ドルの潜在的なマイルストーンと特許権使用料を代表します。

私たちのmRNAi黄金プラットフォームは肝臓疾患関連遺伝子の解決における潜在力は巨大であると信じている。約14，000個の肝臓に発現する遺伝子のうち，約1%のみがsiRNAsの標的として知られている。臨床に投入されると，製薬業の平均レベルと比較して，早期GalNAc結合のRNAi計画は現在の開発段階から進歩する可能性がはるかに高いことを示した。私たちの目標は、私たちの独自と協力ルートを推進することで、私たちのmRNAiゴールドプラットフォームを最大限に利用することです。

実行要約

2022年12月31日までの財政年度全体の運営結果を以下のように反映させた

SLN 360による心血管疾患の治療

SLN 124は血液系疾患に使用されている

協力計画更新

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企業動態

郵便期のハイライト

アスリーカンと協力合意に達した

2020年3月、私たちはアスリカンと心血管、腎臓、代謝、呼吸器疾患の治療のためのsiRNA療法を発見、開発、商業化するための協力協定を締結した。この協定によると、アスリカンは5月に私たちに2000万ドルの現金を前払いした。アスリカンは2021年5月に受け取った4，000万ドルの無条件現金を追加的に支払ってくれた。2020年3月、アスリコンの関連会社も4，276，580株の新普通株を引受し、総引受価格は2000万ドルだった。

協力は最初に5つの目標をカバーし、アスリコンは協力を他の5つの目標に拡張することを選択することができる。アスリカンは候補者指名時に選択された目標ごとに1000万ドルを支払うことに同意した。選定された目標ごとに、指定臨床試験の開始、指定された監督文書の受け入れ、指定された管轄区域での初の商業販売に関するマイルストーンの完成後、1.4億ドルに達する潜在的マイルストーン支払いを得る資格がある。選定された目標ごとに、指定された年間純売上高水準に達した時点で2.5億ドルまでの潜在的な商業マイルストーン支払いと、純売上高のパーセンテージで等級付けされた印税を取得する資格があり、高いビット数から低い2桁までの範囲を提供する。

Mallinckrodtとの協力協定

2019年7月、著者らはMallinckrodtと協力合意に達し、RNAi薬物標的を開発し、それを商業化し、補体を介した疾患中の補体の下落を沈黙させることを目的とした。プロトコルにより、我々はMallinckrodtに私たちのC 3標的計画SLN 501のグローバル独占許可を与え、私たちの追加の2つの補体媒介疾患標的を許可する権利があり、Mallinckrodtは2020年7月に私たちの追加の2つの補体標的の選択権を行使する。

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各症例の第一段階臨床試験を担当しているが，Mallinckrodtは第一段階臨床試験の準備や実施に関するフルタイム同値(FTE)に基づいてすべての研究者費用に資金を提供する。前臨床活動および第1段階臨床試験のための医薬製品の提供も担当しているが，第1段階試験に関連する任意の製造費用はMallinckrodtによって支払われる。第一段階の臨床試験が完成した後、Mallinckrodtは臨床開発と潜在的な全世界商業化責任を負う。

この協力は最初のC 3目標に合計1億ドルに達する潜在的追加開発と監督マイルストーン支払いを提供し、2つの選択可能な補体媒介疾患目標に1.4億ドルに達する支払いを提供し、これらのマイルストーンは特定の司法管轄区域で特定の臨床試験を開始することと関係があり、そして特定当局の監督許可を受けた後に支払い、それぞれの場合に複数の適応を対象とする。計画ごとの許可製品の年間純売上高が指定水準に達した後、5.625億ドルにのぼる潜在的ビジネスマイルストーン支払いを得る資格もある。計画ごとのライセンス製品の純売上高で等級分け、下位2桁から高青少年パーセントの印税を受ける資格もあります。2019年10月、最初の補足C 3目標の作業を開始した際、200万ドルの研究マイルストーン支払いを受けました。2020年9月、私たちは二番目の追加目標の仕事を開始した後、200万ドルの研究マイルストーンの支払いを受けた。2021年2月、私たちは3つ目の追加目標の仕事を開始し、別の200万ドルの研究マイルストーン支払いを引き起こした。2021年4月には，SLN 501 C 3目標計画でINDを有効にする研究を開始し，2022年3月にSLN 501臨床試験申請を提出した後，別の300万ドルの記念碑的支払いをトリガした200万ドルを受け取った。

本プロトコルの実行については，Mallinckrodtは2000万ドルの現金(支払日1640万GBに相当)を前払いしている.もう一つの引受プロトコルによると、Mallinckrodtの全額付属会社キャッシュホールディングスは5，062，167株の新しい普通株を同時に承認し、総引受価格は500万ドル(支払日は4，000，000 GBに相当)である。

Hansohと協力合意に達した

2021年10月15日、我々は、Silenceの独自mRNA i Goldプラットフォームを用いて3つの非開示目標のためのsiRNAを開発することで、中国有数のバイオ製薬会社の一つであるハンソ社と協力することを発表した。協定条項によると、中国地区(大中国地区、香港·マカオ·台湾地区)を除いて、私たちはすべての地域で最初の2つの目標に対する独占的権利を保持している。第1段階研究が完了した後、ハンソは中国地域という2つの目標に対する独占許可権を持っている。沈黙は選択権を行使するまですべての活動を担当し、中国地域以外の発展に対する責任を保留し、第1段階の研究を完成させる。Hansohはまた、IND申請時に第3の目標に世界的権利を付与する独占的選択権を持つだろう。Hansohは三番目の目標のすべての開発活動、定員選択権行使を担当するだろう。Hansohは2021年12月に私たちに1600万ドルを前払いした。2022年4月、私たちはHansoh協力で最初の200万ドルの研究マイルストーン支払いを得た。私たちは13億ドルまでの追加開発、規制、そして商業マイルストーンを得る資格がある。私たちはまたHansoh純製品の売上から2桁から10代くらいの印税を獲得します。2022年12月、私たちは第2の目標の仕事を開始し、私たちは中国地域以外に世界的な権利を保留した。

財務運営の概要

収入.収入

私たちは承認された製品は何もありません。したがって、私たちは製品販売から何の収入も発生しておらず、規制部門から任意の候補製品の承認を得ず、商業化されない限り、どの製品の販売からも何の収入も生じないと予想される。将来的には、主に製品販売や第三者との潜在的な地域やグローバル戦略との協力を通じて収入を創出することを求める。

Mallinckrodtとの協力協定によると、2000万ドルの前払い現金(支払日まで1640万GB)を受け取り、指定された開発、規制、ビジネスマイルストーン支払いを受ける資格がある。2020年12月31日までの1年間に、200万ドル(支払日まで170万GB)の記念碑的支払いを受けた。2021年2月、私たちは3つ目の追加目標の作業を開始し、別の200万ドル(150万GB)の研究マイルストーン支払いを引き起こした。2021年4月には200万ドルを受け取りました

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第1の補足物3目標に関連する第2の研究マイルストーンのための(150万GB)。2022年12月31日までの1年間に、合計300万ドル(GB 220万円)の記念碑的支払いを受けました。これらの可能な支払いに加えて、Mallinckrodtは、私たちのいくつかの研究者と臨床前開発コストに資金を提供することに同意した。私たちはIFRS 15第35 c段落に基づいて前金、マイルストーン支払い、人員費用支払い、その他の研究資金支払いを確認した。2022年12月31日までの年間で，本プロトコルにより合計1170万GBの収入を確認した。

アスリカンとの協力協定によると、2021年5月に1710万GB(2000万ドル)の前払いと3080万GB(4000万ドル)の追加支払いを受けた。指定された開発やビジネスマイルストーンの支払いや、純売上高別に計算される印税(あれば)を得る資格もあります。前金とマイルストーン支払いは時間の経過とともにIFRS 15第35段c)により確認された.2022年12月31日までの年度中に，本プロトコルにより合計510万GBの収入を確認した。

私たちは2021年10月15日にHansohと協力協定を締結した。我々は2021年12月に1，600万ドル(支払日のレートで計算すると約1，190万GB，および1，440万ドルまたは税後純額1，070万GBに相当)の前金を受け取った。私たちは13億ドルまでの追加開発、規制、そして商業マイルストーンを得る資格がある。私たちはまたHansoh純製品の売上から2桁から10代くらいの印税を獲得します。2022年12月31日までの1年間に、記念碑的な支払い総額200万ドル(GB 150万)を実現した。前金とマイルストーン支払いは時間の経過とともにIFRS 15第35段c)により確認された.2022年12月31日までの年度中に，本プロトコルにより合計20万GBの収入を確認した。

2018年12月、Alnylam PharmPharmticals Inc.またはAlnylamと和解および許可合意に達し、この合意に基づいて、AlnylamとそのRNAi製品ONPATTROに関する未解決特許訴訟を解決した。和解協定の一部として，Alnylamに特定特許を付与し，AlnylamはEUにおける純売上高の1%に達するONPATTROの分級特許使用料を支払ってくれた。私たちは2023年12月までにこの印税を受け取る資格がある。私たちはAlnylamが私たちに報告したこの四半期の販売データに基づいて、四半期ごとにAlnylamに借金の領収書を発行した。特許使用料収入は、関連販売が発生した場合の販売レベルに基づいて確認される。2022年12月31日までの年間で，Alnylamの特許使用料収入は計60万GBであることが確認された。

販売コスト

販売コストには，創収契約で行われている仕事に直接関連する研究と開発支出がある。これには，これらの契約で働く従業員にかかる時間に応じて分担される賃金費用と，材料費用とCROとの合意に基づいて発生する費用が含まれる。

運営費

私たちは私たちの運営費用を研究開発費と一般および行政費用の2つに分類します。人件費は、賃金、福祉、ボーナス、株式に基づく支払い費用を含み、これらの費用カテゴリのうちの重要な構成要素を構成する。私たちはそれぞれの従業員が履行した職能に応じて人員コストに関する費用を分配する。

研究と開発費

設立以来，我々の総運営費の最大の部分は，我々の研究·開発活動に関連するコストであり，我々の候補製品の臨床前と臨床開発を含む。我々は発生した方式で研究と開発コストを支出し、契約開発、人員、その他の費用に分類した。

私たちが契約した開発費は主に

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我々の研究開発費は主に

他の研究開発費は主に

私たちの候補製品が開発に成功するかどうかは大きな不確実性を持っている。臨床開発後期段階にある候補製品は通常，臨床開発早期段階の候補品よりも高い開発コストを有しており，これは主に後期臨床試験の規模と持続時間が増加しているためである。したがって，予見可能な未来には，プロジェクトの進展にともない，研究開発コストが大幅に増加することが予想される.

私たちの候補製品の臨床試験と開発の持続時間、コスト、時間は様々な要素に依存します

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私たちは各プロジェクトに基づいて私たちの臨床前候補製品の研究と開発費用を追跡していません。

一般と行政費用

一般費用および行政費用は、人件費、分配された費用および外部専門サービスの他の費用を含み、法律、監査、税務および会計サービス、公共関係および投資家関係サービスを含む。人件費には、行政、財務、業務発展およびその他の支援機能者の賃金、ボーナス、福祉、招聘費用、株式で計算される支払い費用が含まれる。その他の行政費用には，研究開発費，保険費用，我々の情報システムコストに他の方式で割り当てられていないオフィス空間に関するコストと，米国上場企業の日常的な要求に応じたコストが含まれている.将来的には、研究開発と潜在的な候補製品の商業化を支援するために、従業員数を増やしているため、今後も管理費が増加することが予想される。米国上場企業として、米国証券取引委員会やナスダック規則の遵守に関する費用、追加の保険料、投資家関係活動に関する費用、その他の行政や専門サービスを含む追加費用が発生することも予想される。

財務その他収入(支出)

財務とその他の収入は主に私たちの現金、現金等価物と短期預金で稼いだ利息と外国為替収益と関係がある。財政と他の費用は主にレンタル負債、利息費用、為替損失に関するものだ。為替損益は外貨(主にユーロ)で所持している現金に関するものだ。

税収

私たちはイギリス、アメリカ、ドイツで会社税を払わなければならない。私たちの業務の性質のため、私たちは最初から赤字が発生しました。私たちが確認した所得税控除とは、イギリスで回収可能な研究開発またはR&D税収控除の総和である。以下に述べるように、イギリスの研究開発税収は全額返金することができます。私たちはイギリスが開発した税金控除のすべてのメリットを“Taxation”の免除と記録した

広範な研究開発活動を展開する会社として、私たちは現在イギリスの中小企業に対する研究開発税収免除制度の恩恵を受けている。中小企業制度の下では、資格に適合した研究開発活動による取引損失の一部を返金し、最高33.4%の現金リベートを得ることができる(2023年4月1日から18.6%に低下する)。2021年4月1日から、20，000 GBを超える信用債権に対して、条件を満たす赤字中小企業がいずれの年にも中小企業研究開発減免によって獲得した対応信用限度額は20，000 GBに上限があり、加えて、会社とある関連側の当該年度の現金受取と国民保険納付総額の3倍であり、同社がその知的財産権を積極的に管理し、その研究開発活動の15%以上を関連側にアウトソーシングしない限り、関連側にアウトソーシングする。新規の実施に基づいて、2022年の研究開発税収申告は制限されないと予想されている。資格に適合する支出は任意の収入貢献を差し引いた純額であり、主に研究者の雇用コスト、材料、外判研究主任コスト及び研究項目の一部として発生する研究開発コンサルタントコスト、臨床試験及び製造コストを含み、外判研究主任コスト、関連従業員の雇用コスト及び研究開発プロジェクトの一部として発生する消耗品を含む。一部の下請けの合格した研究開発支出は21.7%に達する現金リベートを得る資格がある(2023年4月1日から、このようなリベートは14.1%に低下する)。私たちの研究開発、臨床試験、製造活動に関連する大部分のコストは、これらの税金の現金払い戻し申請に含まれる資格があります。受け取る可能性がある場合、私たちは研究と開発税の免除を確認する。

もし私たちが中小企業になる資格がなくなったら、現在の研究開発税収控除計画の下で、私たちは将来研究開発税控除を申請し続けることができないかもしれない。しかし、イギリスの研究開発費免除(RDEC)制度の下で大企業に申請を提出することができるかもしれない。しかし、RDECが提供する救済は中小企業制度ほど有利ではない。

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2022年及び2021年12月31日までの推定税額損失総額はそれぞれ1.678億及び1.541億英ポンドであり、我々の将来の利益を相殺することができる。未納のイギリスの税金損失は将来の課税利益を相殺するために無期限に繰り越すことができるが、多くの使用基準と制限を守らなければならない。毎年相殺できる金額は500万GBとイギリスの課税利益の50%に制限されている。課税控除を計上した後、2022年12月31日現在、英国で累計の繰越税項目損失は1兆243億GB(2021年12月31日現在1.076億GB)となっている。しかし、イギリスの会社の所有権が変化した場合、いくつかの条項は、将来の間の繰越を利用した税金損失を制限することに適用される可能性がある。これらの規定は，所有権変更に関する貿易的性質や行為が大きく変化した場合に適用される.疑問を生じないように、私たちは累計税金赤字について繰延税金資産を確認しません。イギリスでの累計税務損失のほか、2022年12月31日現在、4360万GBの累計税務損失(2021年12月31日は4640万GB)がドイツでの業務と関係があります。ドイツでの私たちの外国税支出は40万GB(2021年：20万GB)だ。アメリカの税金損失は無視できます。

もし私たちが将来収入を生むなら、私たちは特許または特許製品の収入に起因する利益を10%の有効税率で課税することを可能にするイギリスの“特許箱”制度の恩恵を受けるかもしれない。

付加価値税登録企業はすべての条件を満たす商品とサービスに対して付加価値税を徴収する。適用された場合、商品及びサービスの20%の金額は、すべての販売領収書に追加され、イギリスの税務当局に支払われなければならない。同様に、購入領収書で支払われた付加価値税はイギリス税務機関に返却することができます。

経営成果

2022年、2021年と2020年12月31日終了年度比較

次表は，2022年，2022年，2021年，2020年12月31日までの年間運営結果をまとめたものである。

合併損益表

収入.収入

2022年12月31日までの年間収入は1750万GB(2021年：1240万GB、2020年：550万GB)である。この成長は主に私たちのMallinckrodt、AstraZeneca、およびHansoh協力の目標が前倒しされたためであり、これらの協力は2022年に1690万GBを提供してくれたが、他の協力協定(2021年：1140万GB；2020年：380万GB)の収入減少によって相殺された。

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研究と開発費

下表は，2022年，2021年，2020年12月31日までの年度の研究開発コストをまとめたものである。

2022年12月31日までの研究開発費は3，560万GBであるのに対し，2021年12月31日までの研究開発費は3，080万GB，2020年12月31日までの年度の研究開発費は2，020万GBである。追加の臨床試験と我々独自プロジェクトの契約製造活動の増加により，契約開発コストは2021年より320万GB増加した。2021年に比べて人員コストも80万GB増加しており，新たな研究開発計画の増加に関連する従業員数の増加につながっている。

販売コストには，創収契約作業に直接関連する研究開発支出が含まれており，2022年12月31日現在の年度では，1090万GB(2021年：750万GB，2020年380万GB)に増加している。この成長は私たちの協力計画のさらなる推進によるところが大きい。

一般と行政費用

2022年12月31日までの一般および行政費は1，960万GBであるのに対し，2021年12月31日までの年度は2，000万GBおよび2020年12月31日までの年度は1，400万GBである。給与費は160万GB増加したが、コンサルタントへの依存を減らし続けたため、相談·採用費は60万GB減少し、この増加を相殺した。減少した残りの部分は、効率の向上および行政費用の監視から利益を得続けるので、財務、保険、内部統制、出張、および法的費用のためである。

財務その他収入(支出)

財務収入は銀行の利息とアメリカ国庫券の付加価値を代表する。2022年12月31日、これは20万GB(2021年：10000 GB、2020年：10万GB)である。2022年の財政収入の増加は主に2022年に米国国庫券を購入したおかげだ。

財政およびその他の収入総額には、2022年12月31日現在、2021年12月31日現在、2020年12月31日までの外貨収益がそれぞれ100万GB、0 GB、0 GBとなっている。純為替損益は主に外貨(ユーロとドル)建ての銀行口座に由来する。

2022年12月31日までの年度の財務支出は47，000 GBであり、レンタル負債に関する利息支出によるものであるが、前年度は8，000 GBである。

財務およびその他の費用総額には、2022年12月31日、2021年12月31日、2020年12月31日までの年度それぞれゼロ、32000、307000 GBの為替損失が含まれている。純為替損益は主に外貨(ユーロとドル)建ての銀行口座に由来する。

税収

2022年と2021年に、著者らはそれぞれ発生した研究開発支出についてイギリスの研究開発税収控除740万と690万GBを確認した；本年度の税収控除は前年より増加し、研究開発支出が前年より増加したためである。この金額は私たちの外国の税金支出の税金によって相殺される。

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重要な会計政策、判断、見積もり

私たちの会計政策を適用する際には、資産と負債の価値の判断、推定、仮説を要求されていますが、これらの資産と負債は明確な第三者の参考になっていません。見積り数と相関仮説は，歴史経験や他に関連すると考えられる要因に基づいている.実際の結果はこれらの推定とは異なる可能性がある。影響を受けた今期及び/又は今後の期間の会計推定の改訂は、改訂推定の期間に確認される。

以下は、本報告の他の部分に含まれる連結財務諸表で確認された金額に最も大きな影響を与える会計政策を適用する過程で行われた重要な判断である。

協力協定下の収入確認

2022年12月31日、2021年12月31日、2020年12月31日までの年間で、私たちは協力協定からの収入の大部分は、Mallinckrodt、アスリカン、Hansohとの合意から来ている。Mallinckrodtは3つのRNAiプロジェクトの全世界独占許可を獲得し、アスリコンは最大10個のRNAi目標の全世界独占許可を獲得し、ハンソは大中華区の中国、香港、マカオと台湾地区で最大2つの目標と世界第3の目標の独占許可を獲得した。

2020年3月24日の研究協力、選択、許可協定によると、我々は、我々のsiRNA安定化化学技術に関連するいくつかの知的財産権をアスリコンに付与した。この協定によると、私たちとアスリコンは、心血管、腎臓、代謝、および呼吸器疾患を治療するためのsiRNA療法を発見、開発し、商業化する。アスリカンは6，000万ドルの前払い現金を支払い、そのうち2，000万ドルは2020年5月に支払い、残りの4，000万ドルは2021年5月に支払う。前払金は、10目標間の平均配分に基づいて、基準作業に基づいて、各目標の独立販売価格を考慮して、類似の前例取引、比較可能会社が公開されている。その後のマイルストーンはそれらに関連した目標に割り当てられた。前払金とマイルストーン支払いは提供されたサービスのため、収入として確認されるだろう。私たちは協力の初期段階で最大5つの目標の作業を開始する予定で、アスリコンは協力を他の5つの目標に拡張することを選択することができる。協力の下で、我々の技術を利用して、私たちはアスリコン選択の遺伝子標的に対してsiRNA分子を設計し、GLP毒理学研究と第一段階の臨床試験を支持する材料を製造することを担当した。私たちとアスリカンは発見段階で協力し、アスリカンは協力して産生した分子の臨床開発と商業化を指導する。協力の下で選択された各目標について、指定臨床試験の開始、指定された規制文書の受け入れ、指定された管轄区域での初の商業販売に関するマイルストーン支払いを実現する際に、1.4億ドルに達するマイルストーン支払いを得る資格がある。アスリカンは事前に書面で私たちに通知された場合、どんな理由でも完全にまたは一つずつ合意を終わらせる権利がある。もしアスリカンが私たちの特許の特許性、有効性、所有権、または実行可能性に疑問を提起し始めたら、私たちは目標ごとに合意を終了するかもしれない。他方が書面通知を受けた後の所定期間内に是正されなかった重大な違約行為、又は他方が破産、債務不履行等の場合に書面通知を出した後に全ての書面通知を発行した場合、いずれか一方は目標ごとに合意を終了することができる。知的財産権と研究開発サービスの許可は明確ではないが、アスリカンは研究開発サービスなしで知的財産権から利益を得ることができないため、これらの研究開発サービスは候補薬物の発見と開発に用いられ、基礎知的財産権の価値を高めるために使用され、これはもう一方では完成できず、両者が高度に関連していることを示している。その上で、著者らは各目標に対して、研究開発サービスと知的財産権許可をカバーする義務が1つしかない(すなわち、初期目標の1つ、選択可能な補体媒介疾患目標の1つを追加するごとに)。私たちはコストパーセントの入力法によって契約期間内の収入を確認します。

著者らは2019年7月にMallinckrodtに著者らのC 3標的計画SLN 501の全世界独占許可を授与し、Mallinckrodtの追加の2つの補体を介した疾病標的の選択権を付与し、補体を介した疾患中の補体下落を沈黙させるためのRNAi薬物標的を開発と商業化し、Mallinckrodtは2020年7月に私たちの追加の2つの標的の選択権を行使した。知的財産権や研究開発サービスの許可は明確ではなく、研究開発サービスがなければMallinckrodtは知的財産権から利益を得ることができないからだ

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これらの研究開発サービスは候補薬物の発見と開発に使用され、潜在的な知的財産権の価値を高めるために使用されているため、これはもう一方では完成できず、両者が高度に関連していることを示している。その上で、各目標について、研究開発サービスと知的財産権許可をカバーする義務を履行することしかないと結論した(つまり、1つは、初期標的のための1つ、各追加の選択可能な補体媒介性疾患標的のための)。私たちはコスト比の入力法により契約期間内の収入を確認します。

Mallinckrodtとの合意には4つの考慮事項がある

プリペイドは、各ターゲットの独立販売価格を考慮した基準に従って作業されるので、最初のターゲットとオプションの補体媒介性疾患標的との間で平均的に分配され、これら2つの化合物は同様の開発段階にあり、同様の前例取引が比較可能会社によって公開されている。その後のマイルストーンはそれらに関連した目標に割り当てられた。前払金とマイルストーン支払いは提供されたサービスのため、収入として確認されるだろう。

2021年10月15日にハンソが第1段階試験を完了した後、私たちは大中華区における中国、香港、マカオ、台湾の2つの目標の独占許可選択権を付与した。私たちは他のすべての地域でこの二つの目標の独占的な権利を維持するつもりだ。サイマーは選択権を行使するまで、すべての活動を担当し、第1段階試験後に中国地域以外の発展に対する責任を保留する。Hansohはまた、IND申請時に第3の目標に世界的権利を付与する独占的選択権を持つだろう。Hansohは三番目の目標のすべての開発活動、定員選択権行使を担当するだろう。Hansohは2021年12月に、各オプションの地理的位置、Silenceによって各目標に提供された活動の償還可能コスト金額、および比較可能会社が公開した同様の前例取引に基づく各目標の独立販売価格の基準テストを考慮して3つの目標間に割り当てられた1，600万ドルを前払いした。その後のマイルストーンはそれらに関連した目標に割り当てられた。プリペイドおよびその後のマイルストーン支払いは可変であり、特定の開発、規制、およびビジネスマイルストーンの実現確率に応じて、サービスを提供する際に収入として確認される。知的財産権と研究開発サービスの許可は明確ではないが、ハンソーは研究開発サービスなしで知的財産権から利益を得ることができないため、これらの研究開発サービスは候補薬物の発見と開発に用いられ、潜在的な知的財産権の価値を高めるために使用され、これはもう一方では完成できず、両者が高度に関連していることを示している。その上で、各目標について、研究開発サービスと知的財産権許可をカバーする義務を履行することしかないと結論した(つまり、1つは、初期標的のための1つ、各追加の選択可能な補体媒介性疾患標的のための)。私たちはコスト比の入力法により契約期間内の収入を確認します。

以上にあげたすべての協調プロトコルについては，目標ごとに1つの履行義務しかないため，各考慮要因の収入はコスト比法によって契約期間内に確認され，この方法は我々が契約期間内に行うための最適な測定基準と考えられる.契約総費用見積もり数には契約期間中に発生する予定の費用が含まれています。額が大きく逆転しない可能性が高いと考えられた場合にのみ，考慮した他の可変要因の確認を開始する.

2022年，2021年，2020年12月31日までの1年間に，契約残り部分の実コストと予測コストを決定した。契約期間内の総契約コストを計算しました

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私たちに返済され、これまでに発生した費用が契約総費用のパーセントを占めている。この割合に重大な逆転が起こらない可能性が高いと考えられる代償を乗じて、確認すべき累積収入を算出した。別のマイルストーンが可変対価格増加を招いた場合、収入は大きな逆転が起こらない可能性が高く、収入は私たちがその時まで努力してきたことを反映するために記録されるだろう。

臨床試験費用の確認

連結財務諸表作成過程の一部として，われわれの臨床前研究や臨床試験に関する計算すべき費用を見積もる必要があるかもしれない。合理的な見積もりを得るために、未平倉契約と調達注文を審査します。また、実行されたが、まだ領収書を発行していないサービスを確認するために、関係者とコミュニケーションを行っています。ほとんどの場合、私たちのサプライヤーは私たちに毎月延滞したサービス領収書を提供してくれる。私たちはこれらのサプライヤーと私たちの推定を確認し、必要に応じて調整する。我々が計算すべき費用の例としては，CROの臨床前研究や臨床試験サービスに支払う費用と，専門サービスに支払う費用がある。

最近の会計公告

最近我々に採択されていない新基準や解釈の検討については，本報告の他の部分に含まれる2022年12月31日までの年度連結財務諸表の付記2.1を参照されたい。

2012年の創業法案を開始しました

2012年4月、米国は“2012年創業法案”、または“雇用法案”を公布した。JOBS法案第107条(B)は、“新興成長型会社”又はEGCは、新たな又は改正された会計基準を遵守するために延長された過渡期を利用することができると規定している。したがって、企業会計基準委員会は、これらの基準が民間会社に適用されるまで、いくつかの会計基準の採用を延期することができる。我々は現在、国際会計基準委員会が発表した“国際財務報告基準”に基づいて報告していることから、国際会計基準に従って報告を継続する予定であり、この延長された過渡期を利用しないことを撤回することができないため、米国の他の上場企業で新たなまたは改訂された会計基準を採用する必要がある関連日にこのような基準を採用する。

私たちは雇用法案の下で他の免除と減少の報告書の要求に依存するつもりだ。いくつかの条件に適合する場合、EGCとして、以下の免除を含むいくつかの免除に依存することができる：(1)サバンズ·オックス法第404条(B)条に従って、我々の財務報告の内部統制制度に関する監査人証明報告書を提供すること、および(2)PCAOBが通過する可能性のある強制監査会社のローテーションに関する任意の要件を遵守するか、または監査および財務諸表に関する追加情報を提供する監査員報告の補足を監査者議論および分析と呼ぶ。

(A)財政年度の最終日までEGCを続け、その間、年間総収入は少なくとも12.35億ドル、(B)2025年12月31日、(C)前の3年間で10億ドルを超える転換不能債券を発行した。又は(D)改正された1934年証券取引法によれば、我々は“大型加速申請者”とみなされ、最近完成した第2四半期の最終営業日までに、非関連会社が保有する株式証券の時価が7億ドルを超えると、このような状況が発生する。私たちがこれ以上EGCでないと、私たちは雇用法案に規定された免除を受ける資格がないだろう。

私たちはこの報告書で減少した報告書の要求事項を利用した。したがって、本稿に含まれる情報は、株式証券をお持ちの他の上場企業から受け取った情報とは異なる場合があります。

B.流動資金と資本資源

概要

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設立以来、私たちは深刻な運営損失と負のキャッシュフローを受けた。私たちは予測可能な未来に、私たちが引き続き損失を受けると予想する。我々の研究開発と管理費用は，臨床試験や候補製品の上場承認を求めることにより増加し，米国上場企業の運営に関するコストが増加すると予想される。

2022年12月31日現在、我々は7，110万GB(約8，600万ドル)の現金、現金等価物、米国国庫券を持っており、これは2022年8月に登録直接発行または5，950，000匹の米国預託証明書を反映しており、公開発行価格は米国預託株式あたり9.5ドルである。今回発行された総収益は5650万ドル(約4640万GB)で、410万ドル(約330万GB)の引受割引、手数料、推定発行費用が差し引かれている。私たちの現在の現金、現金等価物、およびアメリカ国庫券は、2024年第1四半期までの運営費用と資本支出要求を支払うのに十分であると信じている。当社が総合財務諸表に2.3持続経営企業を付記した評価によると、重大な不確定性が存在し、当社の持続経営企業としての持続的な経営能力に重大な疑いを抱かせる可能性がある(例えば上場会社会計監督委員会(“PCAOB”)基準で予想される)。したがって、私たちは私たちの運営を支援するための追加の資本が必要になり、私たちは追加の株式融資、債務融資、研究資金、協力、契約、および贈与収入、または他の源からこれらの資金を得ることができるだろう。しかし、私たちが受け入れ可能な条件で十分な資金を得ることに成功するという保証はない。

これまで、私たちは主に株式証券の発行と第三者との協力協定に基づいて前金、マイルストーン支払い、研究支払いを支払うことで、私たちの運営に資金を提供してきました。

賃貸を経営する以外に、信用限度額や担保など、持続的な重大な融資約束はなく、これらの約束は今後5年間の流動性に影響を与えると予想される。

2021年10月15日、私たちはJefferies LLCまたはJefferiesと公開市場販売協定または販売協定を締結し、この協定によると、Jefferiesは私たちの独占エージェントとして、私たちの裁量権に基づいて、私たちが時々決定する時間内に、販売協定が署名された日から3年間で最高1.00億ドル以下の米国預託証明書を販売することができる。“販売協定”の条項によると、ジェフリーは市価で米国預託証明書を売却することができ、改正された“1933年証券法”第415条の規定により、米国預託証券を市価で販売することができる。販売契約に基づいて提供される米国預託証明書は、2021年10月22日に施行されたF-3表登録声明に基づいて提供される。私たちは時々1回または複数回の発行で3.00億ドルに達する株を発売するかもしれない。アメリカの預託証明書に代表される。2022年12月31日までの年度内に、販売契約に基づいて当社普通株を発行することはありません。

私たちはまた現在のパートナーからもっと多くのマイルストーンを得ることができ、これは私たちの現金滑走路をさらに拡大するだろう。

キャッシュフロー

次の表は，2022年，2022年，2021年，2020年12月31日までの年間キャッシュフロー結果をまとめたものである。

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経営活動

2022年12月31日までの年度では，経営活動の現金純流出は4550万GBに減少したが，2021年12月31日までの年度の現金純流入は680万GBであった。これは主に2022年の協力者の前払い現金の減少(2021年は4150万GB)によるものである。さらに削減するのは，我々が研究開発の組合せを拡大し推進していくことによる研究，開発，行政コストによる追加現金支出1，050万GBである.

2021年12月31日までの年度，経営活動の現金純流入は1，750万GBから680万GB増加したが，2020年12月31日までの年度の現金純流出は1，080万GBであった。これは、主にパートナーの前払い現金が2550万GB増加したため(2021年には4150万GB、2020年には1600万GB減少)、追加のマイルストーン290万GBが増加したためだ。これらの増加したキャッシュフローは純現金支出によって相殺され，純現金支出は我々の研究開発組合の拡大と推進による研究，開発，行政コストにより1680万GB増加した。増加した残りの部分は、受け取った研究開発税控除から得られた追加額によるものだ。

投資活動

2022年12月31日までの年度の投資活動の現金純流出は1650万GBであったが，2021年12月31日までの年度は870万GB流入であった。この変化は主に2022年に3カ月以上満期となった米国の国庫券1630万GBを購入し、2021年に1000万GBの定期預金を償還したためだ。

2021年12月31日までの投資活動の現金純流入は870万GBであるのに対し，2020年12月31日までは960万GBが流出している。この変化は主に不動産、工場、設備を購入するための現金が80万GB増加したためだ。

融資活動

融資活動からの現金純額は，2021年12月31日までの年度3，070万GBから2022年12月31日までの4，300万GBに増加しており，発売から得られたものである。今回発行された総収益は5650万ドル(約4640万GB)で、410万ドル(約330万GB)の引受割引、手数料、推定発売費用を差し引いた。



2021年には，超過引受した米国預託証明書の個人配給から約240万GBの配給代行費やその他の支出を差し引く前に，4，500万ドルの総収益(約3，300万GB)を受け取った。

アスリコンは2020年上半期に我々の普通株に2，000，000ドル(支払日の為替レートで計算すると15，600，000 GBに相当)を投資したため，2020年12月31日までの年度の融資活動現金純額は1，540万GBであった。

運営及び資本支出規定

設立以来、年間利益を達成しておらず、将来的に純損失が予想されています。私たちは引き続き投資して私たちの候補製品ラインを拡大し、より多くの従業員を雇用し、研究開発費を増加させ、私たちの運営費用は増加すると予想しています。

また、上場企業として、多くの追加監査、法律、その他の費用を負担しています。2024年第1四半期までに、私たちの既存の資本資源は、現在予想されている研究開発活動や計画中の資本支出を含む、私たちの運営に資金を提供するのに十分であると信じています。

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私たちの未来の支出需要は多くの要素に依存するだろうが、これらに限定されない

C.研究開発、特許、ライセンスなど。

我々の研究·開発活動に関する議論は、過去3つの財政年度会社が後援した研究·開発活動の支出を含み、“プロジェクト4.b.業務概要”および“プロジェクト5.a.経営実績”を参照されたい

D.トレンド情報

本年報の他の部分が開示されている以外に、当社などは、任意の傾向、不確定要素、需要、承諾またはイベントが、当社の純収入、持続的な経営収入、収益力、流動資金または資本資源に重大な悪影響を及ぼす可能性があること、または開示された財務情報が必ずしも将来の経営業績または財務状況を示すことができるとは限らないことを知らない。より多くの情報は“プロジェクト4.b.業務概要”、“プロジェクト5.a.経営業績”と“プロジェクト5.b.流動性と資本資源”を参照されたい

E.キー会計推定数

重要な会計見積もりは、私たちの総合財務諸表付記2.18で議論されています。

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項目6：上級取締役経営陣と従業員

A.執行役員と役員

次の表には，本報告日までの当社の役員と役員の情報，本年度報告日までの年齢を示している。