カタログ表

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アメリカです

アメリカ証券取引委員会

ワシントンD.C.，20549

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表10-K

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(マーク1)

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本財政年度末まで2022年12月31日

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あるいは…。

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For the transition period from to

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依頼書類番号：001-38492

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Kiniksa製薬有限公司

(登録者の正確な氏名はその定款に記載)​

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Kiniksa製薬有限公司

クラレンデン荘園

教会街2番地

ハミルトンHM 11, バミューダ諸島
+ (44) 808-189-6257

(住所、郵便番号、電話番号、主な実行オフィスの市外局番を含む)

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Kiniksa製薬会社

ハイデン通り100番地

マサチューセッツ州レキシントン、郵便番号：02421

(781) 431-9100

(住所、郵便番号、電話番号、サービスエージェントの市外局番を含む)

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適用されない

(前氏名、前住所、前財政年度、前回報告以来変化があれば)

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同法第12条(B)に基づいて登録された証券：

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登録者が証券法規則405で定義されている経験豊富な発行者である場合は、再選択マークで示してください。はい、そうです☐ 違います。 ☒

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登録者がこの法第13節または第15節(D)節に基づいて報告を提出する必要がないかどうかを再選択マークで示す。はい、そうです☐ 違います。 ☒

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再選択マークは、登録者が(1)過去12ヶ月以内(または登録者がそのような報告の提出を要求されたより短い期間)に、1934年の証券取引法第13条または15(D)節に提出されたすべての報告書を提出したかどうか、および(2)過去90日以内にそのような提出要件に適合しているかどうかを示すはい、そうです ☒違います☐

再選択マークは、登録者が過去12ヶ月以内(または登録者がそのような文書の提出を要求されたより短い時間以内)に、S−Tルール405に従って提出されなければならないと規定されている各対話データファイルを電子的に提出したかどうかを示すはい、そうです ☒違います☐

登録者が大型加速申告会社，加速申告会社，非加速申告会社，小さな報告会社，あるいは新興成長型会社であることを再選択マークで示す。取引法第12 b-2条の“大型加速申告会社”、“加速申告会社”、“小申告会社”、“新興成長型会社”の定義を参照されたい。

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新興成長型企業であれば、登録者が延長された移行期間を使用しないことを選択したか否かを再選択マークで示し、取引所法第13(A)節に提供された任意の新たまたは改正された財務会計基準を遵守する。 ☐

登録者が報告書を提出したかどうかを再選択マークで示し、その経営陣が“サバンズ-オクスリ法案”(“米国連邦法典”第15編、第7262(B)節)第404(B)条に基づいてその財務報告の内部統制の有効性を評価したことを証明する。この評価は、その監査報告書を作成または発行する公認会計士事務所によって行われる☐

I証券が同法第12(B)節に基づいて登録されている場合は、登録者の財務諸表が以前に発表された財務諸表の誤り訂正を反映しているか否かをチェックマークで示す☐

これらのエラーのより真ん中に登録者の任意の実行者が関連回復中に第240.10 D−1(B)条に従って受信されたインセンティブベースの補償に従って回復分析を行う必要があるかどうかを再選択マークで示す☐

登録者が空殻会社であるか否かをチェックマークで示す(取引法第12 b-2条で定義されている)。はい、そうです☐違います☒

ナスダック世界精選市場普通株2022年6月30日の終値によると、登録者の非関連会社が保有する投票権と無投票権普通株の総時価は約$である346.7百万ドルです。

2023年2月28日までに69,753,123発行された普通株式総数は、以下を含む

34,806,180A類普通株、一株当たり0.000273235ドル

1,813,457B類普通株、一株当たり0.000273235ドルです

17,075,868A 1類普通株、1株当たり0.000273235ドル

16,057,618B 1類普通株、1株当たり0.000273235ドル

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引用で編入された書類

登録者は，2022年12月31日までの財政年度終了後120日以内に第14 A条に基づいて証券取引委員会に提出する登録者2023年年次総会の最終委託書の内容の一部を引用して本年度報告の第3部Form 10−Kに組み込む予定である。

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カタログ表

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Kiniksa製薬有限公司

表格10-K

2022年12月31日までの年度

カタログ

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カタログ表

前向き陳述に関する特別説明

本年度報告はForm 10−K(本“年次報告”)であり，前向き陳述を含む。本年度報告に含まれる歴史的事実の陳述に加えて、本年度報告に含まれるすべての陳述は、当社製品の商業販売、予想製品の将来の結果、将来の運営結果および財務状況、私たちの現金、現金等価物および短期投資の予想スケジュール、業務戦略、製品開発、予想製品および候補製品、それらの予想特性、性能、市場機会および競争、許容可能なコストおよび品質で医薬品、パートナー、ライセンスおよび他の戦略的配置、私たちの臨床マイルストーンを実現するための予想スケジュール、臨床および他の試験の時間および潜在的結果、FDAまたは他の司法管轄区域規制機関の潜在的マーケティング許可を含む。当社の製品と候補製品の潜在的かつ持続的なカバー範囲および精算範囲(承認されれば)、商業戦略と商業前活動、研究開発コスト、監督申告とフィードバックの時間、成功の時間と可能性及び将来の運営と資金需要の管理計画と目標はすべて前向きに述べられている。

これらの表現は既知と未知のリスク、不確定性とその他の重要な要素に関連し、私たちの実際の結果、業績或いは成果は展望性表現中の明示的或いは暗示的な任意の未来の結果、業績或いは成果と大きく異なることを招く可能性がある。

場合によっては、“可能”、“会議”、“すべき”、“予想”、“計画”、“予想”、“可能”、“意図”、“目標”、“設計”、“目標”、“プロジェクト”、“考慮”、“信じ”、“推定”、“予測”、“潜在的”または“継続”またはこれらの用語の否定または他の同様の表現によって、前向き陳述を識別することができる。すべての前向きな陳述がこのような識別語を含むわけではないにもかかわらず。本年度報告書の展望的な陳述はただ予測だけだ。これらの展望的な陳述は主に私たちの現在の未来の事件と財務傾向の予想と予測に基づいており、私たちはこれらの事件と財務傾向が私たちの業務、財務状況と経営結果に影響を与える可能性があると考えている。これらの前向き陳述は，本年度報告発表日までの状況のみを代表しており，本年度報告に“要約リスク要因”，“リスク要因”と“経営陣の財務状況や経営結果の検討と分析”と題する部分および本年度報告の他の部分に記述されている大量のリスク，不確定要因，仮説の影響を受ける可能性がある。これらの展望的陳述は、これらに限定されないが、多くのリスクおよび不確定要因の影響を受ける

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カタログ表

展望性陳述自体はリスクと不確実性の影響を受けるため、その中のいくつかのリスクと不確定性は予測できないか定量化されており、いくつかは私たちが制御できないので、あなたは未来の事件の予測としてこれらの展望的陳述に依存してはならない。著者らの展望性陳述に反映された事件と状況は実現できない或いは発生できない可能性があり、実際の結果は展望性陳述中の予測結果と大きく異なる可能性がある。しかも、私たちは持続的な環境で運営している。新たなリスク要因や不確定要因が時々出現する可能性があり、管理職がすべてのリスク要因や不確定要因を予測することは不可能である。このような要因のため、本年度報告書の展望的な陳述が正確であることが証明されることを保証することはできません。法的要件が適用されない限り、私たちは、任意の新しい情報、未来のイベント、状況の変化、または他の理由による、本明細書に含まれる任意の前向きな陳述を公開または修正するつもりはありません。

あなたは本年度報告書と私たちが本年度報告書で引用した文書を完全に読んで、私たちの未来の実際の結果が私たちが予想していたものと大きく異なる可能性があることを理解しなければなりません。私たちはこのような警告声明を通じて私たちのすべての展望的声明を限定する。

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カタログ表

リスク要因をまとめる

私たちの業務は、第1部1 A項で述べたリスクと不確実性を含む多くのリスクと不確実性に直面している。本年度報告書の“リスク要因”。私たちのA種類の普通株に投資する時、あなたはこのような危険と不確実性を慎重に考慮しなければならない。私たちの業務に影響を与える主なリスクと不確定要素は以下の通りです

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カタログ表

業界やその他のデータ

別の説明がない限り、本年度報告に含まれるいくつかの業界データおよび市場データは、独立した第三者調査、市場研究、公開情報、政府機関の報告、および業界出版物および調査からのものである。本年度報告で使用したすべての市場データはいくつかの仮定や制限に触れているので、このような見積もりを過度に重視しないでください。私たちは、本年度報告書に含まれるこれらの業界出版物と調査の情報が信頼できると信じている

ARCALYSTはRegeneron製薬会社(“Regeneron”)の登録商標である。

第1部

プロジェクト1.ビジネス

概要

私たちは生物製薬会社で、治療薬の発見、取得、開発、商業化に専念し、深刻な医療需要が満たされていない衰弱疾患患者に使用されている。著者らの免疫調節資産グループARCALYST(Rilonacept)、KPL-404とMavrilimumabは強力な生物原理或いは検証された機序に基づいて、一連の十分なサービスが得られていない心血管と自己免疫疾患に対して、差別化の潜在力を提供する

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カタログ表

ARCALYSTインターロイキン1αとインターロイキン1βサイトカイントラップである。2017年にはRegeneronからARCALYSTの許可を得，後者はこの薬剤を発見し，最初に開発した。我々がRegeneronから取得したARCALYST独占ライセンスは、中東および北アフリカ以外の全世界範囲のすべてのアプリケーションの権利を含むが、腫瘍学および現地政府の目または耳への応用は除外されている

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著者らは2021年3月にアメリカ食品と薬物管理局(FDA)の許可を得てARCALYSTを再発性心膜炎の治療と12歳以上の成人と児童の再発リスクの低減に応用した。再発性心膜炎は苦痛な炎症性心血管疾患であり，米国では約4万人の患者が治療を求めていると推定されている。ARCALYSTは流通業者ネットワークを介して米国各地で商業販売を行っている。ARCALYSTは米国で凍結蛋白関連周期症候群(“CAPS”)の治療にも許可されており，特に12歳以上の成人と小児の家族性感冒自炎症候群やMuckle−Wells症候群，体重10 kg以上の成人と小児でインターロイキン1受容体拮抗薬(“DirA”)が欠乏した場合に緩解を維持している。我々はARCALYSTが米国で承認されたすべての適応の販売と流通を担当し，Regeneronと販売利益と第三者収益を平均的に分配する

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2022年2月、われわれは杭州中米華東薬業有限公司(“華東”)のアジア太平洋地域(日本を含まない)におけるARCALYSTの開発と商業化の独占経営権を授与した

KPL-404研究におけるCD 40−CD 154相互作用のモノクロナル抗体阻害剤である。2019年には未返済の証券をすべて買収しましたPrimatope Treateutics Inc.(“Primatope”)KPL-404に関連する知的財産権を所有または制御する会社。Primatopeを買収する過程で、私たちは以下の会社からKPL-404のグローバル独占許可を得ましたベスイスラエル女性執事医療センター(“BIDMC”).

CD 40-CD 154相互作用は重要なT細胞共刺激シグナルであり、B細胞成熟、免疫グロブリン類転換と1型免疫反応に重要である。CD 40−CD 154の相互作用を破壊することは，多様な自己免疫疾患(例えば関節リウマチ)を解決する魅力的な方法であると考えられる (“ラ”),シェーグレン症候群、Graves病、全身性エリテマトーデス.

2021年5月、健康ボランティアにおけるKPL-404の第1段階単回用量漸増臨床試験の陽性最終データを発表し、安全性および薬物動態を評価し、受容体占有率はT細胞依存性抗体と反応する。2021年12月、皮下投与の薬物動態、安全性、および有効性を評価するために、RAにおけるKPL-404の第2段階臨床試験を開始した。2023年1月、私たちは、このような試験の複数の上昇用量部分の2つ目も最後のキューの募集を完了したことを発表した。裁判のこの部分が完了すると，概念検証部分が開始される.私たちは試験データが2024年上半期に発表されると予想している。

Mavrilimumab顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子受容体α(“GM−CSFRα”)に対する研究におけるモノクロナル抗体阻害剤である。2017年にはMedImmune，Limited(“MedImmune”)からmavrilimumabのすべての適応の世界的独占権を獲得した

我々はGM-CSF機序に関連する稀な心血管疾患におけるMavrilimumabの潜在力を評価するための協力研究プロトコルを求めている。われわれは以前，Mavrilimumabによる巨細胞性動脈炎(大中型動脈の慢性炎症性疾患)と新冠肺炎に関連する急性呼吸窮迫症候群の治療効果を評価した

2022年2月、我々は華東にアジア太平洋地域(日本を除く)でMavrilimumabを独占的に開発·商業化する権利を付与した

Vixarelimab癌抑制因子M受容体β(“OSMRβ”)を介してシグナルを伝達する研究におけるモノクロナル抗体阻害剤であり，この受容体は以前我々の免疫調節資産の組み合わせの一部であった。2022年9月に遺伝子テーク社とF·ホフマン·ラロ氏(総称して“遺伝子テーク”)Vixarelimabの世界独占ライセンスの開発と商業化。この合意により，慢性炎症性皮膚疾患であるvixarelimabによる結節性掻痒治療の2 b期用量範囲の臨床試験が完了することに同意した

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カタログ表

次の表は私たちの現在の製品ルートと候補製品をまとめています

IL−1α=IL−1α；IL−1β=IL−1β；GM−CSFRα=顆粒球マクロファージコロニー刺激因子受容体α；OSMRβ=腫瘍スタチンM受容体β。

データを中心とした方法を用いて、私たちのグループは様々な指標を考慮して賢明な資本分配戦略を駆動し、ARCALYST、KPL-404およびmavrilimumabの潜在的な追加兆候を分析し、私たちの業務発展活動において日和見的に許可または買収計画を行い、私たちの計画との協力や許可を超える適切な機会を考慮し、分子を発見し、開発して私たちのポートフォリオを拡大するための内部研究を含む、我々の免疫調節資産の組み合わせから価値を生成する。

私たちの戦略

私たちは生物製薬会社で、治療薬の発見、取得、開発、商業化に専念し、深刻な医療需要が満たされていない衰弱疾患患者に使用されている。著者らの免疫調節資産組合せARCALYST、KPL-404とMavrilimumabは強力な生物原理或いは検証された機序に基づいて、一連の十分なサービスが得られていない心血管と自己免疫疾患に対して、差別化の潜在力を提供する

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私たちのビジネス戦略の重要な構成要素は

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カタログ表

私たちの製品

ARCALYST

概要

ARCALYSTはインターロイキン1αとインターロイキン1βサイトカイントラップである。サイトカインは細胞シグナルに作用する小蛋白である

著者らは2021年3月にFDAの許可を得てARCALYSTを再発性心膜炎の治療と12歳以上の成人と児童の再発リスクの低下に応用した。ARCALYSTは米国でCAPSの治療にも許可されており，特に12歳以上の成人と小児の家族性感冒自炎症候群やMuckle−Wells症候群，体重10キロ以上を維持している成人や小児のDIRA緩解である。ARCALYSTは2008年から米国Regeneron社で販売され，Capsの治療に用いられ，2020年からDraで販売され，2021年3月までこのような適応の販売責任を担っている。

再発性心膜炎は苦痛な自己炎症性心血管疾患であり，米国では約40，000名の患者が治療を求めて治療を受けていると推定されている。われわれは2019年にARCALYSTに対する再発性心膜炎に対するFDAの画期的な治療指定を得た2020年、FDAはARCALYSTによる心膜炎治療の孤児薬物指定、再発性心膜炎の治療を含むFDAは2021年3月にARCALYSTを再発性心膜炎の治療と12歳以上の児童患者の再発リスクの低減に許可した。また，2021年，欧州委員会はARCALYSTによる特発性心膜炎治療の孤児薬物名を承認した。

2020年6月、著者らはRhapsodyの最終結果を報告し、これは著者らの全世界、二重盲検、プラセボ対照、無作為投与設計であり、ARCALYSTの再発性心膜炎患者における重要な3期臨床試験である。Rhapsodyはそのあらかじめ指定された主要とすべての主要な副次的治療効果の終点に達し、統計学的意義があり、ARCALYSTは再発性心膜炎が満たされていない医療需要と関連する臨床意義のある結果を改善したことを表明した。Rhapsodyデータも発表されましたニューイングランド医学雑誌同時に、アメリカ心臓協会2020年科学会議で最新の科学報告が発表された。2022年11月，Rhapsody試験の長期延長部分のデータが米国心臓協会の科学会議で発表され，ARCALYST治療を18カ月以上継続すると持続的な治療反応が生じることが示唆された

2022年2月には、アジア太平洋地域(日本を除く)におけるARCALYSTの開発·商業化に華東の独占権利を付与した

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カタログ表

行動メカニズム

ARCALYSTはIL−1αとIL−1βの阻害剤である。IL−1αとIL−1βは炎症性疾患において重要な役割を果たしていることが証明されている。IL−1αとIL−1βはIL−1αとIL−1β受容体を活性化することにより，強い炎症反応を引き起こす。組織損傷後、IL-1αの放出は免疫細胞の損傷区域への動員を協調する主要な起動シグナルであり、IL-1βは主にマクロファージから分泌され、典型的なNLRP-3炎症体の典型的なサイトカインである。IL−1αとIL−1βシグナルはサイトカインの産生を急激に増加させ，これらのサイトカインは貪食細胞の増殖と損傷部位への募集を協調させ，炎症を引き起こす。また、IL-1αとIL-1βシグナルはT細胞やB細胞などの他の免疫系細胞にも影響を与える。

炎症過程におけるIL−1βの作用は広く研究されているのに対し，疾患病理におけるIL−1αの独立した作用は不明である。IL-1αとIL-1βは類似した免疫効果を有するにもかかわらず、それらは発現と調節において有意差があり、多種の炎症性疾患におけるIL-1αまたはIL-1βの非余分な作用が証明されている。ある疾患状態では，IL−1β阻害がない場合には，IL−1αを抑制するだけでは疾患を緩和するには不十分であるようである。発表された研究により，実際，ある自己炎症性疾患は主にIL−1αによるものである可能性が示唆された。

IL−1αやIL−1βシグナル伝達の抑制は再発性心膜炎の治療に重要であると考えられる。発表されたケーススタディでは，難治性再発性心膜炎患者では，耐性のためAnakinraからCanakinumabに変換され，後者はIL−1βのみを抑制した。Canakinumabの投与量がさらに増加したにもかかわらず，患者の疾患は再発した。IL−αとIL−βを抑制するAnakinraに切り替えられると，疾患は速やかに軽快した。これらのデータ，およびわれわれの重要なARCALYST 3期臨床試験の臨床データは，IL−1αとIL−1βが再発性心膜炎や他の自己炎症性疾患において独自の役割を果たしており，これらの疾患では，病理は主にIL−1αによって駆動されている可能性が示唆されている。

再発性心膜炎に加えて，ARCALYSTはより多くの適応に対処する可能性が高いと信じている。例えば，他の心血管系疾患では，組織炎症はIL−1αやIL−1βによって駆動される可能性が考えられる。より広く言えば，多くの疾患の特徴が疼痛の漿膜炎症である可能性が考えられ，これらの疾患はIL−1αによって駆動される可能性があり，これらの適応や他のIL−1αおよび/またはIL−1βが疾患病理生理学において重要な役割を果たしていると考えられる疾患におけるARCALYSTの進展を考慮する予定である。

再発性心膜炎の背景と市場機会

心膜炎は最もよく見られる心膜に関連する疾患であり、心膜は心臓を包む二層嚢である。心膜炎は心膜の炎症の一種であり、典型的な特徴は明らかな胸痛、呼吸急、咳と無力であり、よく患者に心臓病発作と誤認される。また，心膜炎の典型的な症状は心膜摩擦，心電図変化あるいは心嚢液貯留であり，これは心臓周囲液体の蓄積である。心膜炎は再発性と記述されており，心膜炎が最初に発生した場合，約4~6週間の無症状時期後に再発する。いずれかの発作の症状が3カ月以上持続すると，通常重篤な痛みや落胆をきたし，心膜炎は慢性と考えられる。心膜炎が治療されなければ，患者は心膜肥厚や瘢痕に進展する可能性があり，侵襲的手術剥離が必要となる可能性がある。心嚢液貯留は，十分大きければ外的に心臓を圧迫することができ，緊急ドレナージが必要である。

2021年3月にFDAの承認を得て，ARCALYSTを再発性心膜炎の治療と12歳以上の成人や小児の再発リスクの低減に応用し，他の国に潜在的に拡張する機会を模索している。発表された推定交差検証とのクレーム分析では，米国では毎年求められ治療を受けている再発性心膜炎患者数は約40，000人である。この推定された確定診断と治療の再発性心膜炎患者群の中で、アメリカのいくつかの患者亜群は合計約14，000人であり、彼らは持続的な潜在疾患、複数回の再発と伝統的な治療に対する反応が不足しており、これらの患者は著者らの核心目標患者群である

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カタログ表

再発性心膜炎の治療現状と対策

ARCALYSTは毎週皮下注射する組換え融合蛋白であり、IL-1αとIL-1βシグナルを遮断することができ、FDAが許可した第一種であり、再発性心膜炎を治療する唯一の薬物でもある。患者の最初の急性心膜炎発作は通常非処方薬や処方薬NSAIDsやコルヒチンで治療されており，いずれもラベル外で使用されている。ARCALYSTが承認される前に，再発性心膜炎の発作は通常類似した方法で治療されるか，あるいは全身性コルチコステロイドを増加させることで治療され，これらのステロイドもラベル外で使用されている。コルヒチンとコルチコステロイドは大量或いは長時間使用する時によく有害な影響があり、コルヒチン、胃腸不快感と好中球減少、及びコルチコステロイド、緑内障、液体滞留、高血圧、情緒変化、記憶変化、その他の心理影響、体重増加と糖尿病を含む

臨床試験

2020年6月、著者らはRhapsodyの最終結果を報告し、これは著者らの全世界、二重盲検、プラセボ対照、無作為投与設計であり、ARCALYSTの再発性心膜炎患者における重要な3期臨床試験である。Rhapsodyはそのあらかじめ指定された主要とすべての主要な副次的な治療効果の終点を達成し、統計学的意義がある中央値[95% CI]ARCALYST治療群では心膜炎の再発回数が少ないため，ARCALYST受容者の無作為投与期間中の心膜炎再発時間は推定できない。プラセボ受容者の中位再発時間は8.6であった[4.0-11.7]リスク比=0.04，P ARCALYSTは再発性心膜炎の医療ニーズが満たされていないことに関する臨床的有意な結果を示した。

2022年11月、Rhapsody試験の長期延長(LTE)部分のデータが2022年米国心臓協会科学会議で発表された。報告に含まれるLTEデータは，ARCALYST治療を18カ月以上継続すると持続的な治療反応をもたらすことを示している。中央値[LTE終了時の最大値]すべての妄想患者がリローネ治療を受け続ける時間は23です[35]月？中央値[LTE終了時の最大値]リローネップは18カ月間治療を続けた[27]アメリカ人患者の月(n=45)と29ヶ月[35]非アメリカ患者(n=29)。LTE試験の前18カ月における全患者(n=74)の治療時の心膜炎再発の年化発生率は1患者あたり年間0.04例であった(一方，検討に入るまでは1患者あたり年間4.4例であった)。52例の患者は、最近の心膜炎再発後18カ月に、観察のためにリロナゼ治療を継続または一時停止することを選択することができる。33名の患者がARCALYST治療の継続を選択し，この群の中で唯一の再発は治療中断4週間と関係があった。治療を中止した患者(n=8)では，75%(n=6)の患者に心膜炎の再発が認められた。中央値[四分位数範囲(IQR)]イベント時間は11.8です[3.7、計り知れない(NE)]数週間です。18カ月以上持続治療した患者の心膜炎再発リスクは98%低下した(危険比=0.02，P

ARCALYSTのビジネス戦略

著者らは2021年にARCALYSTを再発性心膜炎治療の商業応用に発売して以来、著者らはすでに的確性と的確性のある商業戦略を制定し、多種の重要な機能を垂直に統合した。2022年12月31日現在、約50人の代表からなる専門販売チームが多くの顧客と処方者を訪問しています。我々の販売チームは我々の医療事務，支払人，患者サービスチームからなり，患者がARCALYSTを広く獲得することを確保し，教育コミュニティを確保し，患者と団体協力を提唱し，再発性心膜炎の科学的理解を推進することに取り組んでいる。また，処方医や患者におけるARCALYSTや再発性心膜炎に対する認識の伝播を支援するための有効なマーケティング努力が確立されている

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カタログ表

データ駆動の市場評価により，4つの重要な戦略要務を中心に構築されたと考えられる効率的なビジネスモデルを開発した。第一の戦略急務は再発性心膜炎患者の満足されていない需要を確定し、再発性心膜炎が主にIL-1によって駆動される深刻、衰弱した疾患とみなされることを確保することである。第二の戦略的重要事項はARCALYSTが12歳以上の患者の心膜炎再発リスクの治療と低下の第一選択製品とされていることを確保することである。第三の戦略的重要事項は、ARCALYSTをFDA承認の第一種として反映するために患者を確保するための精算と努力に関連し、唯一の再発性心膜炎療法の価値の価格が広く接触している。4つ目も最後の戦略的重要事項は，ARCALYSTとKiniksaを用いた患者体験を最適化するための強力な患者支援計画を構築することである。全体的に，われわれの努力はARCALYSTの採用と採用を支援する計画と戦略に集中し，積極的な患者体験を確保している。

私たちの候補製品

KPL-404

概要

KPL−404は、研究におけるCD 40−CD 154相互作用のモノクロナル抗体阻害剤である。CD 40-CD 154相互作用は重要なT細胞共刺激シグナルであり、B細胞成熟、免疫グロブリン類転換と1型免疫反応に重要である

2021年5月、我々は、健康ボランティアにおけるKPL-404のランダム、二重盲検、プラセボ対照、単回漸増用量第1段階、単回漸増用量臨床試験の陽性最終データを報告し、この試験は、これらの被験者の安全性および薬物動態、ならびにROおよびTDARを評価した。KPL−404は、キューにおいて用量依存性濃度の増加を示した。すべての用量増加はレジメン通りに行われ，用量制限のない安全発現が認められた。KPL−404耐性は良好であり，重篤な副作用は認められなかった。KPL−404 10 mg/kgを静脈内投与した被験者は，少なくとも71日目に完全なROを示し，鎖孔キャップ状ヘモシアニン(“KLH”)後にTDARを完全に抑制し，少なくとも57日目に挑戦および再挑戦を示した。KPL−4045 mg/kgを皮下投与した被験者は43日目に完全なROを示し，KLH励起後TDARは少なくとも29日目に抑制された。

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我々は、一連の自己免疫疾患において潜在的に発展することを可能にすることを目的としたKPL−404による関節リウマチ治療の第2段階臨床試験を募集および実施しており、CD 40−CD 154共刺激相互作用を介していると考えられる2023年1月、私たちは、このような試験の複数の上昇用量部分の2つ目も最後のキューの募集を完了したことを発表した。裁判のこの部分が完了すると，概念検証部分が開始される.私たちは試験データが2024年上半期に発表されると予想している。

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行動メカニズム

KPL-404は、CD 40受容体に結合し、CD 40受容体阻害シグナルを介してCD 40-CD 154の相互作用を遮断することを意図している。CD 40は腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーのメンバーであり、多種の免疫と非免疫細胞表面構造或いは誘導性発現であり、B細胞、マクロファージ、樹状細胞、ミクログリア細胞、内皮細胞、上皮細胞と角質形成細胞を含み、自己免疫性疾患においても他の細胞タイプの発現を上昇させることができる。B細胞が発現するCD 40とその結合パートナーCD 40 Lとの相互作用は，主に活性化されたCD 4+T細胞に発現し，発生中心の形成やクラス変換抗体産生を促進する上で重要な役割を果たしている。B細胞におけるCD 40の作用は広く説明されており、T依存性抗原に対する一次および二次体液免疫反応を産生するために必要であることが証明されている。RA、全身性エリテマトーデス、原発性シェーグレン症候群とGraves病において、すでに外部の臨床データはこの機序が広範な潜在力を持っていることを表明した。ライバルが行っている第二段階試験は，1型糖尿病，肝移植拒絶反応の予防，化膿性汗腺炎，ループス腎炎，多発性硬化症など，潜在開発の他の適応を示唆している

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カタログ表

私たちの解決策は

KPL−404は、CD 40−CD 154と下位数ナノモル親和性との相互作用を阻害する体外培養それは.KPL-404は高濃度の液体製剤であり、一次皮下注射において、すべての他の競合他社よりも高い放出用量を提供することを可能にする可能性があると考えられ、これらの競合他社の製剤は、主に高用量静注または低用量皮下注射に限定される。いくつかの競争相手の資産がシグナル伝達に完全に対抗していないことは、治療効果の失敗と抗薬物抗体の産生の面から明らかであり、最大送達および/または得られる用量レベルでも同様であると考えられる。

臨床と前臨床試験

臨床前発展

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臨床前開発において、KPL−404は良好な薬物動態と毒理学的特徴を有することが観察され、多種の臓器移植拒絶反応の非ヒト霊長類動物モデルおよび多種のTDARモデルにおいて活性を示した。次のグラフのデータは，非ヒト霊長類TDARモデルでは，KPL−404が低変異性の線形薬物動態を有し，これが新しい抗原(KLH)に対する抗体反応を薬物レベルで完全に抑制し，100%の受容体占有率を実現していることを示している。

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第一段階臨床試験

著者らは以前にKPL-404の一期単回漸増用量臨床試験を行い、これはランダム、二重盲検、プラセボ対照、単回漸増用量の初の人体研究であり、単用量KPL-404 0.03 mg/kg、0.3 mg/kg、1 mg/kg、3 mg/kgまたは10 mg/kg静脈注射、および単用量KPL-404 1 mg/kgまたは5 mg/kg皮下注射に分け、健康ボランティア行列の分離に用いた。主な目的は、KPL−404の安全性および耐性を評価することである。副次的終点は薬物動態学、CD 40 RO、臨床関連用量列中の新しい抗原KLHに対する免疫反応と抗薬抗体反応を含む。

2021年5月には、主要目標と副次的終点を同時に満たすKPL−404の第1段階試験の最終結果を報告した。実験結果は以下のとおりである

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カタログ表

関節リウマチの2期試験

2021年12月，RAにおけるKPL−404の第2段階臨床試験を開始した。第二段階試験はランダム、二重盲検、プラセボ対照研究であり、長期投与の薬物動態学データと治療効果の早期シグナルを提供し、一連の他の自己免疫疾患におけるKPL-404の選択可能性を評価することを目的としている。この試験は，Janusキナーゼ阻害剤(“Jaki”)または少なくとも1つの生物疾患修正抗リウマチ薬(“bDMARD”)に対する反応が不十分または不耐性の活動期RA患者を募集する予定である。BDMARD，Jakiともに不合格の被験者は研究から除外された。第1群と第2群は，6：2の割合で順次ランダムに8名の参加者を割り当て，それぞれKPL−404(それぞれ2 mg/kgまたは5 mg/kg)またはプラセボを皮下注射として投与し，2週間ごとに12週間注射した。第一グループと第二グループの主要な治療効果の終点は異なる用量レベルの薬物動態学データを評価し、そして緊急不良事件の発生率を収集することである。2022年11月、我々は、(A)試験の複数回の増量用量から10 mg/kgの二周皮下用量アームを部分的に廃止するために試験を修正したことを開示した(すなわち, (B)試験概念検証部分の2週皮下用量群10 mg/kgを、毎週皮下用量群5 mg/kgに変更した(改訂された列3)。キュー3は、1：1：1の割合でランダムに最大75名の参加者を選択し、毎週KPL-4045 5 mg/kgまたはプラセボ皮下注射を受けるか、または2週間毎に5 mg/kg皮下注射を12週間受ける。KPL−4045 mg/kgを2週間毎に服用した参加者は、週ごとに交互に使用される活性研究製品および一致した盲用プラセボを受ける。第三グループの主要な治療効果の終点は12週目のDAS 28-CRPベースラインの変化であり、第三グループの副次的な終点は緊急不良イベントの発生率を治療し、異なる用量レベルの薬物動態学データを評価する。私たちは試験データが2024年上半期に発表されると予想している。

Mavrilimumab

概要

MavrilimumabはGM−CSF受容体のアルファサブユニットと結合することによりGM−CSFシグナルに対抗することを目的とした完全ヒト由来のモノクロナル抗体である

我々はGM-CSF機序に関連する稀な心血管疾患におけるMavrilimumabの潜在力を評価するための協力研究プロトコルを求めている

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カタログ表

著者らは先に新冠肺炎関連ARDSにおけるMavrilimumabの役割を評価した。2021年12月に著者らの全世界二重盲検プラセボ対照臨床試験Mavrilumabによる新冠肺炎関連ARDSの治療の第三段階試験がその主要な治療効果の終点に達しなかったことを発表した後、著者らはこのような適応におけるMavrilumabの進展を推進しないことを決定した。

われわれは以前，大中型動脈の慢性炎症性疾患であるMavrilimumabのGCAへの応用も評価しており，米国での罹患率は約75，000から150，000人の患者と推定されている。2020年10月、著者らは著者らの全世界無作為、二重盲検、プラセボ対照の第二段階概念検証臨床試験を発表し、GCAにおけるMavrilimumabの応用を研究し、すべての治療を受けた参加者の中で、26週目に初めてGCA発作を判定する主要な治療効果の終点に達し、26週目に持続的な緩和の副次的な治療効果の終点に達し、統計学的意義がある。また，この試験は個別疾患コホートには適用されていないが，新規発症と再発/難治コホートでは一致した奏効傾向がある。2020年9月、FDAはGCAを治療するためのMavrilumabの孤児薬物名を承認した。2022年2月、我々はGCAでMavrilimumabの3期試験を開始するつもりはないと発表した。

我々が2017年にmavrilimumabを承認する前に，MedImmuneはRA治療のためのmavrilimumabを開発している。MedImmuneはすでにヨーロッパでRA臨床試験を行う許可を得て、広範な第1段階と第2段階の臨床計画を実行し、この計画の中で、同社は550人以上のRA患者に対して2 b段階までMavrilumab研究を行った。2 b期期間中、医療免疫会社の関節リウマチにおける臨床試験は期待される確定した治療効果或いは安全性の終点を達成した。

2022年2月、我々は華東にアジア太平洋地域(日本を除く)でMavrilimumabを独占的に開発·商業化する権利を付与した。

行動メカニズム

文献データにより、GM-CSFは免疫系において重要な作用を発揮する：髄系細胞の活性化された血管内皮細胞による輸送を促進し、炎症期間中の単球とマクロファージの血管内での凝集を促進する；炎症組織中の単球とマクロファージ及び常駐組織のマクロファージの活性化、分化、生存と増殖を促進する；炎症部位とドレナージリンパ節の効果性T細胞の分化を促進する；炎症組織中の抗原提示細胞の表現型を促進し、浸潤性単球のM 1マクロファージと単球由来の樹状細胞(“MoDC”)への分化を促進する。これらの研究は，GM−CSF過剰発現の場合，ほとんど常に病理変化を伴うことを示唆している。

私たちの解決策は

MavrilimumabはGM-CSFのシグナル伝達を抑制することを目的とし、GM-CSFはあるタイプの白血球産生を刺激する増殖因子である。1つは離体するGCA動脈培養モデルにおいて、MavrilimumabがGCA病理生理特徴を抑制する炎症分子：GM-CSFR経路の抑制はPU 1.1 mRNAレベルの著しい低下を示し、関連免疫経路の抑制は腫瘍壊死因子αとCXCL 10 mRNAの発現の著しい低下及びCXCL 10蛋白とCXCL 10 mRNAレベルの低下である。観察されたIL−6蛋白レベルの有意な低下は，Mavrilimumab治療第二段階のRA参加者が観察したIL−6 mRNAレベルの低下と一致した。

発見活動

我々は，全資本が持つ分子に対して内部発現活動を行い，衰弱した疾患標的の治療に用いており，これらの標的には強い機械的原理があり，既存の承認薬や開発中の薬物と明らかに区別されている可能性が考えられる。

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カタログ表

許可と買収協定

外判許可協定

遺伝子テークプロトコル

2022年8月、私たちは遺伝子テークとライセンス契約(“遺伝子テークライセンス協定”)を締結し、この合意に基づいて、遺伝子テークに全世界でvixarelimabおよび関連抗体(各抗体は“遺伝子テークライセンス製品”)を独占的に開発、製造、商業化する権利を付与した。“ハート-スコット·ロディノ法案”に規定されている法定待機期間が終了した後、遺伝子テイク許可協定は2022年9月に発効した。

Genentechライセンス契約によると、私たちは8000万ドルの許可前払いを受けた。2023年第1四半期、私たちが遺伝子テークにいくつかの薬品を最後に供給した後、遺伝子テークは2000万ドルの現金を追加的に支払う義務がある。また、上流財務義務を履行する前に、特定の開発、規制、販売ベースのマイルストーンを含む約6.0億ドルまでの支払いまたは支払いを得る資格がある。私たちの上流財務義務を履行する前に、各Genentechライセンス製品の年間純売上高に基づいてGenentechライセンス製品の等級別パーセント印税を得る資格があり、2桁から10代程度まで範囲がありますが、いくつかの慣例の減幅と、総最低限度額を守らなければなりません。印税は、Genentechライセンス製品の特定の特許満了、そのようなGenentechライセンス製品の排他的満了、またはそのようなGenentechライセンス製品が国/地域で初めて商業販売されて10周年になるまで、Genentechライセンス製品および国/地域で支払います。

遺伝子テーク許可協定を遵守する条項によると、遺伝子テークは全世界の独占権利を持ち、その独占費用で遺伝子テーク許可製品の開発と商業化活動を行う。それにもかかわらず，われわれは継続して最終的にわれわれの2 b期臨床試験を完成させ，結節性痒疹の減少におけるvixarelimabの有効性，安全性と耐性の有効性，安全性と耐性を評価する責任があり，費用はわれわれ自身が負担する。私たちと遺伝子テークは、遺伝子テーク許可製品の開発に関連する技術と在庫移行活動の調整と監督を担当し、2 b期の臨床試験を行い、完成させる共同移行委員会に参加した。

遺伝子テーク許可プロトコルによると、遺伝子テイクは特定の時間内にvixarelimab薬物物質を追加的に購入する権利があり、価格に加えて値上げする権利がある。遺伝子テーク許可プロトコルによると、遺伝子テークは遺伝子テーク許可製品の製造責任を負う権利がある。

事前に終了することなく、遺伝子テーク許可協定は、特許料または他の支払い義務がもはや支払われなくなるまで効力を継続する。遺伝子テークは事前に書面で通知した場合、適宜遺伝子テーク許可プロトコルを終了する権利があり、他方に重大な違約行為或いは相手が債務を返済できない場合、どちらも遺伝子テーク許可プロトコルを終了することができる。また，遺伝子テーク許可プロトコルは生物遺伝プロトコル(定義は後述)の終了時に終了する.

華東協力協定

2022年2月には、華東と2つの協力·許可協定(“華東協力協定”および“華東協力協定”)を締結し、これに基づいて、華東独占権利を付与し、以下の国でARCALYSTおよび開発·商業化mavrilimumab(それぞれ“華東特許製品”および“華東特許製品”および“華東特許製品”を開発·商業化する)：人民Republic of China、香港特別行政区、マカオ特別行政区、台湾地区、韓国、インドネシア、シンガポール、フィリピン、タイ、オーストラリア、バングラデシュ、ブータン、ブルネイ、ミャンマー、カンボジア、インド、マレーシア、マレーシア、ネパール、マレーシア、マレーシア、ネパール、ネパール、ラオス、ネパール、ネパール、モンゴル、ネパール、ネパール、モンゴル、ネパール、ネパール、モンゴル、ネパール、モンゴル、ネパール、ネパール、モンゴル、ネパール、モンゴル、ネパール、ネパール、モンゴル、ネパール、ネパール、モンゴル、ネパール、モンゴル、ネパール、ネパール、モンゴル、モンゴル、ネパール、モンゴル、モンゴル、ネパール、モンゴル、モンゴル、ネパール、ネパール、モンゴル、モンゴル、ネパール、モンゴル、モンゴル、ネパール、モンゴル、モンゴル、ネパール、ネパール、モンゴル、モンゴル、ネパール、ネパール、モンゴル、ネパール、ネパール、モンゴル、ネパール、ネパール、モンゴル、ネパール、ネパール、モンゴル、モンゴル、ネパール、ネパール、モンゴル、モンゴル、ネパール、ネパール、モンゴル、モンゴル、ネパール、モンゴル、モンゴル、ネパール、モンゴル、ネパール、ネパール、モンゴル、ネパール、モンゴル、モンゴル、ネパール、ネパール、モンゴル、モンゴル、ネパール、ネパール、モンゴル、ネパール、モンゴル、ネパール、ネパール、モンゴル、モンゴル、ネパール、モンゴル、モンゴル、ネパール、モンゴル、モンゴル、ネパール、ネパール、モンゴル、モンゴル、ネパール、ネパール、モンゴル、ネパール、ネパール、モンゴル、モンゴル、ネパール、ニュージーランド、スリランカ、ベトナム(総称して“華東地域”と呼ぶ)。そうでなければ、私たちは現在華東地域以外の華東ライセンス製品の権利を維持するだろう。

華東協力協定によると、ARCALYST華東地区許可証の1200万ドルと華東地区の1000万ドルを含む合計2200万ドルの前払い現金を受け取りました

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カタログ表

Mavrilimumabの領域ライセンス。私たちはARCALYSTの最高約7000万ドルの支払いと、特定の開発、規制、販売ベースのマイルストーンを含むMavrilimumabの最高約5.76億ドルの支払いを得る資格がある。華東は華東許可製品の1つずつの華東許可製品に基づいて、華東地区における華東許可製品の年間純売上高の等級別版税を支払う義務があり、範囲は10代から20歳以下で、ARCALYSTの製造コストに関するいくつかの減免と他の慣例の減免の制限を受け、総最低下限は。特許権使用料は、(I)適用される華東許可製品が当該国又は地域で華東地域で初めて商業販売された後12年まで、(I)わが特許権又は当該国又は地域の適用華東許可製品をカバーする任意の協力特許権の最後の有効特許権利が華東地域で満了した日、及び(Iii)適用された華東許可製品の当該国又は地域における最後の規制排他的満了日まで、華東許可製品及び国又は地域の許可製品によって支払われる。

華東協力協定条項の規定を受けて、華東は華東地区で華東許可製品について華東地区特定の開発活動を行う独占的な権利、華東地区で行われた全世界臨床試験のスポンサーとして華東許可製品の世界発展を支持する第一の権利、及び華東地区で華東許可製品を商業化する独占権利を持っている。華東は華東地区の開発活動と商業化のすべての費用を担当する。私たちと華東は華東地区での華東許可製品の開発の調整と監督を担当する共同指導委員会に参加した。

MavrilimumabとARCALYSTの開発と商業化活動を支援するためのいくつかの材料を提供する。華東とMavrilimumabの協力協定によると、華東は華東地区の材料の製造責任を負う権利がある。華東とARCALYSTの協力協定によると、華東は華東地区で製造活動に従事する権利がない。

事前に終了しなければ、各華東協力協定は、その国または地域で適用される華東許可製品の印税が支払われなくなるまで、国/地域または地域の基礎に従って継続される。華東は12ケ月前に通知を出した後、各華東協力協定を適宜終了する権利があり、しかもいずれの一方も他方の重大な違約が是正されていない場合、或いは相手が債務を返済できない場合に適用される華東協力協定を終了することができる。また、華東またはその関連会社または再許可者が華東に許可された特許権の範囲、有効性、または実行可能性に疑問を提起すれば、適用される華東協力協定を終了することができる。もし華東とその関連会社が人民Republic of Chinaで連続6ヶ月以内に華東許可製品についていかなる実質的な開発或いは商業化活動を行っていない場合、ある例外的な状況を除いて、私たちは60日前にこの華東許可製品に適用される華東協力協定を終了することができる。また、各華東協力協定によると、華東地区内のある地区における華東の権利は、華東がこのような地区で適用できなかった華東許可製品がある臨床、開発或いは商業化活動を実行できなかったことによって中止される可能性がある。

許可内合意

Regeneronとライセンス契約を結ぶ

2017年9月、Regeneronとライセンス契約(“Regeneronプロトコル”)を締結しました。Regeneronプロトコルによると、著者らはRegeneronが制御するいくつかの知的財産権の下で独占ライセンスを持ち、全世界(中東と北アフリカを除く)でARCALYSTを開発と商業化することができ、腫瘍学と現地投与以外のすべての適応に使用することができる。ARCALYSTのキー3期臨床試験Rhapsodyに陽性データを受け取った後，RegeneronはARCALYSTの生物製品ライセンス申請(BLA)をわれわれに移行した。2021年3月、FDAが再発性心膜炎の治療および12歳以上の成人および小児の再発リスクの低減のためのARCALYSTの使用を許可した場合、ARCALYSTはCAPSおよびDIRAの米国での販売および流通に使用されると仮定する。

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カタログ表

Regeneron協定によると、私たちは500万ドルを前払いした。また、2020年第4四半期に指定された規制マイルストーン事件を実現するために750万ドルを支払い、2021年第1四半期に2000万ドルの規制マイルストーン支払いを行った。ARCALYSTとRegeneronの販売利益を平均的に分配しますこのうち利益はARCALYSTの純売上高からARCALYSTの製造や商業化に関する何らかのコストを差し引いて決定される。このようなコストは、(I)患者のために使用、販売、または他の方法で配布された製品の商品販売のコスト、(Ii)私たちの現場部隊のコストを含む通常の商業化費用、および(Iii)特定の制限によって制限されるが、(Iii)私たちがマーケティング、広告、および他の方法でARCALYSTを普及させるコスト、を含むが、これらに限定されない。また，ARCALYST製造に関する技術移転が存在すれば，“再生エネルギー合意”が許容される範囲で，我々一人一人や再生エネルギーがこのような技術移転を実施(または実施)することによる全負担コストもARCALYSTの純売上高から差し引かれ，利益を決定すべきである。私たちはまた、私たちが事前支払い、マイルストーン支払い、および特許権使用料を含む、販売、許可、またはARCALYSTに関連する他の権利の対価として、任意のライセンサー、再ライセンシー、および流通業者から受け取った任意の収益をRegeneronと折半する。

Regeneronは，指定されたレベルを超える販促活動を支援する第三者を招聘し，Regeneronプロトコルに従って開発された任意の製品の権利を第三者に譲渡または販売することを優先的に交渉する権利がある.また，ある権利を第三者に再許可するためにはRegeneronの事前書面同意を得る必要があるが，米国以外の権利再許可では，このような同意は無理に拒否され，条件を付加したり，遅延されたりしてはならない.また、場合によっては、Regeneronプロトコルでの私たちの権利を譲渡するために、Regeneronの事前同意を得る必要があります。

Regeneronプロトコルは、私たち、私たちの関連会社、または再許可者がARCALYSTを含む製品を再開発または商業化しない日に満了します。便宜上、一年前に書面で通知した場合には、いつでも合意を終了することができます。ARCALYSTが私たちが求めている適応で安全でないことを合理的に決定すれば、私たちは3ヶ月前に書面で終了することもできます。12ヶ月間、実質的な開発や商業化活動が行われていない場合、または第三者に再許可を付与していない場合、または私たちの領土のどの国/地域でもRegeneronの特許権に挑戦している場合、Regeneronは合意を終了することができます。他方の重大な違約行為が90日間継続する場合(支払いに関連する違約については、30日)、またはいずれか一方が他方の破産または破産により、いずれか一方が合意を終了することができる。

私たちはまたRegeneronと商業供給協定(“供給協定”)を締結した。供給プロトコルによると、Regeneronは私たちが開発または商業化活動のために使用するすべてのARCALYST需要を製造し、供給する独占的な権利を持っている。供給プロトコルは，再生体プロトコルの終了またはARCALYST製造に関する技術移転が完了した日に終了する。

MedImmuneとのライセンス契約

2017年12月、MedImmuneはMedImmuneとMavrilimumabおよびいくつかのMedImmune特許権によってカバーされ、すべての適応に適用されるいくつかの知的財産権の独占的かつ再許可可能なグローバルライセンスを付与したライセンス契約(“MedImmuneプロトコル”)を締結した。我々は，他のMedImmune技術の非独占的許可を得て，ライセンス製品の開発にも利用した.私たちはまた関連する生産と規制文書の参考権、およびMedImmune既存のmavrilimumab薬物物質と製品在庫を獲得した。私たちは商業的に合理的な努力をして許可された製品を開発して商業化する義務がある。

医療免疫協定によると、私たちは800万ドルを前払いした。また，2019年12月31日までの年間で，2018年12月31日までの年度内の特定臨床マイルストーン事件の成果を支払うために，500万ドルの直通支払いと1，000万ドルのマイルストーン支払いを行った。私たちは前の2つの適応に未来の臨床、監督、初期販売マイルストーンの支払いを支払う義務があり、合計5750万ドルに達します。しかも、私たちは未来の臨床と規制マイルストーンの支払いを支払う義務があります

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カタログ表

その後の各指示は合計1，500万ドルに達した。2020年7月、我々は新しいコロナウイルス田を構築し、新しいコロナウイルス田に適用されるいくつかの開発と規制マイルストーンの支払いを延期する“医学免疫協定”改正案に署名した。年間純売上高が10億ドルの年間純売上高のハードルに達した場合には、MedImmuneに8，500万ドルまでの記念碑的支払いと、10億ドル以上の追加指定年間純売上高のハードルに達した場合には、合計11億ドルにのぼる追加支払いマイルストーンを支払うことが義務付けられている。ライセンス製品の初めての商業販売から、ライセンス製品の年間純売上高の逓増段階で印税を支払い、低い2桁数百分比から20%まで終了することが義務付けられています。ライセンス特許の満期、規制排他的満期、またはそのような製品が同国で初めて商業販売されて10周年になるまで、製品と国ごとにこのような使用料を支払わなければならない。場合によっては、特許使用料が減少する可能性がある。

“医学免疫協定”は、協定に規定されている最後の国の特許使用料の期限が満了するまで有効である。どちらか一方が破産または破産した場合、あるいは他方の重大な違約により90日以内にまだ治癒していない場合には、“医学免疫プロトコル”を中止することができる。もし私たちが任意の許可の特許権に疑問を提起すれば、医療免疫会社は医療免疫会社の合意を中止する権利がある。私たちは90日前に書面で通知された場合にいつでも合意を終わらせることができる

生物遺伝資産購入協定

二零一六年九月に、吾らはBiogen MA Inc.(“Biogen”)と資産購入協定(“Biogenプロトコル”)を締結し、Biogenがある特許権に対してカバーするvixarelimabおよび他の抗体が使用または関連するいくつかの資産のすべての権利、所有権および権益を買収し、特許および他の知的財産権、臨床データ、いくつかの契約、ノウハウおよび在庫(“買収Biogen資産”)を買収する。また，生物遺伝会社はvixarelimab計画に関連するいくつかの背景特許権の非独占的で再許可可能なグローバルライセンスを付与してくれた。生物遺伝協定によると，商業的に合理的な努力を用いて買収された生物遺伝資産の開発と商業化が義務付けられている。

生物遺伝協定によると、私たちは生物遺伝に1，150万ドルの前払いと50万ドルの技術移転支払いを支払った。また，2017年と2019年には毎年合計1，430万ドルの記念碑的支払いを支払い，指定マイルストーンを実現する際には，買収した生物遺伝資産を含む抗体製品ごとに追加の記念碑的支払い(各製品は“生物遺伝抗体製品”，合計は“生物遺伝抗体製品”)を支払うことが義務付けられ，合計3.15億ドルに達した。これらの記念碑的支払いは，特定の臨床·規制マイルストーン事件を実現した際の合計1.65億ドルと，指定された年間純販売マイルストーンを実現した場合の合計1.5億ドルを含む生物遺伝抗体製品の複数の適応に関与している。生物遺伝抗体製品の初めての商業販売から，許可製品の年間純売上高を高い1桁パーセントから開始し，10代以下が終了するまで印税を段階的に支払うことが義務付けられている。生物原抗体製品の特許満了、規制排他性満了、またはそのような製品が同国で初めて商業販売される10周年まで、生物原抗体製品に生物原抗体製品および国/地域ごとにこのような印税を支払わなければならない。私たちはまた、生物遺伝会社が保持しているvixarelimabに関連する第三者契約下のいくつかの義務を支払うことに同意する。

“生物遺伝協定”によれば、我々が(当社を売却することを含む)買収された生物遺伝資産を売却するか、または生物遺伝抗体製品を使用する権利を取得することを決定した場合、生物遺伝は、生物遺伝から取得した資産を購入するか、または生物遺伝抗体製品を開発する許可証を取得する限られた時間の第1の交渉権を有する。

生物遺伝的プロトコルは、生物学的プロトコルによって制限された最後の生物遺伝的抗体製品に関連するすべての支払い義務が満了した後に終了する。“生物遺伝的合意”の終了を90日前に通知することができ、他方の重大な違約が90日以内に治癒していない場合(支払いに関連する違約であれば30日)、または双方の同意後に終了することができる。終了した場合、買収された生物遺伝資産は、それに関連するいくつかの許可および権利を含み、生物遺伝に返還され、生物遺伝が書面で請求する際には、取得した生物遺伝資産に関連する当社の特定の知的財産の独占的、世界的範囲内の分割可能な許可、ノウハウおよび特許権を含む生物遺伝に付与しなければならない。

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カタログ表

2017年7月，Biogenと“生物遺伝協定”第1号改正案を締結し，“生物遺伝協定”に拘束されている抗体の範囲を明らかにした。

2022年8月には“生物遺伝協定”第2号改正案(“第2次生物遺伝改正案”)が締結された。第二次生物遺伝修正案の条項によると、遺伝子テーク許可協定が発効した日から、生物遺伝協定のいくつかの定義語彙は“純売上高”、“適応”、“製品”、“組合せ製品”および“有効主張”を含む改正された。しかも、私たちがBiogenに支払った階層的特許使用料は1%未満増加した。

遺伝子テーク許可プロトコルの終了または満了時に、第2の生物遺伝修正案に記載されている生物遺伝的プロトコル条項の改訂は終了し、生物遺伝的プロトコルのすべての条項は、遺伝子テーク許可プロトコルの発効日の直前に発効するこのような条項バージョンに返信される。

プリmatope株式購入オプション協定

二零一七年九月に、吾らはPrimatopeと株式購入オプション協定(“Primatope協定”)を締結し、これにより、吾らはPrimatopeが所有或いは制御するいくつかの知的財産権の許可証を授与し、臨床前抗体KPL-404を研究、開発及び製造し、2018年4月までの独占引受オプションを獲得し、Primatopeのすべての未償還証券を購入するために、最大で2019年1月まで3回延期することができる。協定締結後、私たちは最初のオプション期限に50万ドルを前払いし、オプション期限を2019年1月中旬に延長するために合計80万ドルを支払いました。オプション期間中に、この計画の実行可能性を評価するために、研究と臨床前作業を行った。

2019年1月にはコールオプションを行使し、2019年3月にはPrimatopeのすべての未償還証券(“Primatope買収”)を買収した。吾らはPrimatopeを買収する前にPrimatopeの株主が支払う前払いおよびまたは支払総額について、(I)2019年3月の取引完了時に1，500万ドルを支払い、取引完了日に完了した前払い金1，000，000ドルおよびマイルストーン支払い500万ドルを含み、(Ii)2019年6月30日までの6ヶ月間の取引完了後に2019年6月に支払いを完了した最終マイルストーン支払い3，000，000ドルを含み、Primatope協定により、1株当たり現金と我々のA類普通株(信託および予約株式金額を含む)の組み合わせで支払う。2020年6月の終値時に差し止められたA類普通株を信託して発行し，2020年9月に最終マイルストーン支払い時に差し止めされたA類普通株を発行した。

Primatopeを買収した結果，BIDMCライセンスプロトコル(“BIDMCプロトコル”)によりBIDMCによって制御されるある知的財産権の独占許可権を獲得し，KPL-404を製造，使用，開発，商業化した.BIDMCプロトコルによると、私たちは単独ですべての開発、規制、商業活動、コストを担当します。私たちはまた、許可された特許権の申請、起訴、メンテナンスに関する費用を担当しています。BIDMC協定によると、私たちはBIDMCに取るに足らない年間維持費と将来120万ドルに達する臨床と規制マイルストーンの支払いを義務化している。承認されれば、協定によって許可された製品の年間純売上高に低い1桁の印税を支払う義務があります。

製造業

私たちは現在どんな後期製造施設も持っていないし運営していない。我々は、我々の候補製品のいくつかの研究、臨床前、および他の臨床開発を支援するために、医薬品を生産する開発·製造施設を構築しているが、我々は、我々の臨床開発努力の大部分、およびARCALYSTと私たちの将来の製品および候補製品の商業生産(承認されれば)のために、我々の後期候補製品およびいくつかの早期候補製品を第三者に依存して生産し続けることが予想される。私たちはRegeneronと供給協定を締結しており、この協定によると、Regeneronは私たちの開発と商業活動に必要なすべてのARCALYSTを製造して供給する独占的な権利を持っている。供給プロトコルは，再生体プロトコルの終了またはARCALYST製造に関する技術移転が完了した日に終了する。Regeneronは

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カタログ表

パディング/トリミング操作は，第三者CMOによってARCALYSTのために実行される.場合によっては、私たちまたはRegeneronは、ARCALYSTを製造するために、私たちまたは他のCMOに技術移転を開始することができる。例えば、Regeneronは早くて2023年3月に一方的に私たちに技術を譲渡することができる。

著者らはまたCMOを招いてMavrilimumab薬剤と薬品を生産し、そして合格したCMOを持ってKPL-404薬品を生産した。私たちは現在もKPL-404薬物の唯一の生産者だ。承認されれば，将来の臨床試験および最終商業化MavrilimumabおよびKPL−404の開発および拡大にCMOを使用する予定である

我々のCMOは現在の良好な生産実践や類似した海外要求(“cGMP”)に従って生産活動を行うことを要求している。私たちは経験豊富な従業員と顧問からなるチームを結成し、私たちのCMOに必要な技術、品質と監督監督を提供する。著者らは現在内部で大多数の技術開発を実行しているが、後期臨床製造、技術鑑定と検証及び商業供給の面でCMOに依存している。これらのCMOは臨床供給や商業規模の生産を支援する能力があると予想されるが，これらのCMOのいずれとも商業生産をカバーする正式な合意には至っていない。私たちはまた未来にもっと多くのCMOを求めて薬品と完成品を生産することを選択することができる。

私たちは第三者に依存して私たちのいくつかの製品と候補製品を生産して、私たちをリスクに直面させて、私たちの製品あるいは候補製品のいかなる技術移転も多くのリスクと不確定要素の影響を受ける可能性がありますリスク要因-製造と第三者への私たちの依存に関連する危険。”

商業運営

私たちの商業チームは数十年の医薬商業指導経験と重大な満足されていない需要を助ける患者の情熱を結合した。2021年3月以来、再発性心膜炎の治療のための唯一の商用製品ARCALYSTを米国で販売しており、衰弱した疾患であり、全国的な商業化努力を拡大するために独自の専門販売チームを設立している。私たちの販売チームは私たちの現在の医療事務、支払人、患者サービスチームの補充を受けた。現在再発性心膜炎を治療している処方医を狙うことにより，効率的なデジタルマーケティング努力を確立した

私たちは私たちの候補製品の開発道と並行して私たちの能力を拡張するつもりです。個々の候補品については，潜在的なマーケティング承認に近い場合に商業化戦略を構築する予定であり，我々の目標適応を治療する医師の専門化により，当時の既存の医療事務，支払人，患者サービスチーム，マーケティング組織を利用したいと考えている

競争

生物技術と製薬業界の特徴は技術進歩が迅速で、競争が激しく、そして独自製品を高度に重視していることである。私たちは製薬とバイオテクノロジー会社、学術機関と政府機関、公共と個人研究機関を含む多くの異なる源からの潜在的な競争に直面している。ARCALYST、KPL-404およびMavrilimumabを含む、私たちの製品および私たちが開発と商業化に成功した任意の候補製品は、既存製品および将来発売される可能性のある新製品と競争するかもしれない。

ARCALYST、KPL-404およびMavrilimumabおよび私たちが開発した任意の他の候補製品の成功に影響を与える重要な競争要素は、承認されれば、それらの治療効果、安全性、利便性、価格、後発薬競争レベル、および政府および他の第三者支払者から補償を受ける可能性を含む我々の候補製品である可能性が高い。もし私たちの競争相手が私たちが開発する可能性のある任意の製品よりも効果的で、副作用が少なく、より深刻ではなく、より便利で、あるいはより安い製品を開発し、商業化すれば、私たちの任意の候補製品に対するビジネス機会は減少または消失する可能性がある。私たちの競争相手はまた私たちよりも早くFDAや他の規制機関からその製品の承認を受けるかもしれない。また、多くの場合、私たちの競争能力は、後発薬の使用を奨励することを求める保険会社または他の第三者支払者の影響を受ける可能性がある。参照してください“リスク要因-競争、私たちの戦略の実行、成長に関するリスクの管理-私たちは

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カタログ表

激しい競争は他の人が私たちよりも薬の発見や開発や商業化に成功する可能性があります.”

私たちは以下の製品が現在発売されているか、あるいは臨床開発中で、私たちが最初に狙っている病気の治療に使われていることを知っています

ARCALYST

再発性心膜炎：FDAが承認した再発性心膜炎の治療法はいずれも知られていないが，この適応を開発している2つの案が知られている。1つはR−製薬国際会社によって開発され，IL−1α/IL−1β誘導シグナル伝達を抑制し，第2段階で開発されており，もう1つは心臓治療会社が開発している開放ラベルの第2段階に設定された経口カンナビノールである

二重IL−1αとIL−1β阻害：スウェーデン孤児Biovitrum ABにより販売されているAnakinra(Kineet)は現在RA，CAPS，DIRAへの使用が許可されている。私たちは何の積極的で業界支援のある開発プロジェクトがAnakinraを使って再発性心膜炎のラベルを探すことを知らない。

IL−1β単独抑制：ノワ製薬社により販売されているCanakinumab(ILARIS)は現在CAPS，腫瘍壊死因子受容体関連周期症候群(TRAP)，高免疫グロブリンD症候群(HID)，メチルペンタン酸キナーゼ欠損症と家族性地中海熱，スティール病と全身性若年性特発性関節炎(SJIA)への応用が許可されている。私たちは何の積極的で業界支援のある開発プロジェクトがCanakinumabを使用して再発性心膜炎のラベルを探すことを知らない。また，ノワール社は腫瘍学適応のためのgevokizumabを開発している。また，NLRP 3炎症小体を抑制するためにいくつかの分子が開発されており，広範な危険シグナルを産生し，IL−1βやIL−18の放出を引き起こす細胞内センサである。臨床段階開発計画は：VTX 2735とVTX 3232(Ventyx生物科学会社)、ZYIL-1(Zydus生命科学有限会社)、HT-6184(Halia治療会社)、OLT 1177(Olatec治療会社)、DFV-890(ノファ社)、Selnoflast(羅氏)、NT-0167とNT-0796(NodThera株式会社)、SomalixとOnzomelid(羅氏)を含む。

IL−1α単独抑制：ジョンソンや米国XBiotech社の再発性心膜炎のほか，臨床前や臨床開発においてIL−1αを調節できる他の療法がある。私たちは何の積極的な、業界後援のこれらのプロジェクトの発展計画がラベルの再発性心膜炎を求めることを知らない。

KPL-404

臨床開発にはCD 40/CD 154共刺激経路を拮抗する様々なレジメンがあるが，KPL−404の高濃度液体製剤は慢性皮下投与が可能であり，重要な違いである可能性が考えられる

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皮下投与：ノワ社はCFZ−533，あるいはiscalimab(抗CD 40)を開発しており，皮下投与によるシェーグレン症候群の治療に用いられている。

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静脈投与のみ：Horizon Treateutics Plc(安進に買収されている)Tn 3融合蛋白dazodalibep(抗CD 40 L)，Biogen社とUCB S.A.はdapirolizumab pegol(抗CD 40 L)を開発しており，重度活動性全身性エリテマトーデスの治療に用いられており，Eledon製薬社は腎移植患者用にAT−1501(抗CD 40 L)を開発している。

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潜在的皮下投与：ある他の項目は皮下投与の潜在力を提供した。サイノフェイ社/ImmuNext Inc.は原発性シェーグレン症候群や全身性エリテマトーデスの治療のためのSAR 441344(抗CD 40 L)を開発しており，百時美施貴宝は原発性シェーグレン症候群の治療のためのBMS−986325(抗CD 40)，H.Lundbeck A/SはLu AG 22515(二重特異性抗CD 40 Lとアルブミン(ScFv)2−Fab)を開発している。

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Mavrilimumab

GM−CSF拮抗薬：適応別にGM−CSFシグナルの各種適応を調節するプログラムがあり，これらのプログラムは天境生物医薬会社(Plonmarlimab)，ロバンテ科学株式会社(Gimsilumabとnamilumab)，Humanigen，Inc.(Lenzilumab)に由来する。これらすべての競合プロセスは，mavrilimumabのようなGM−CSF受容体に対するものではなく，GM−CSFリガンド自体を対象としている。

知的財産権

私たちの成功は、私たちの候補薬物、製造と加工発見、および他の技術に独自の保護を提供し、維持し、他人の独占権を侵害することなく運営し、他の人が私たちの独占権を侵害することを防止する能力があるかどうかにある程度依存する。私たちは、当社のノウハウ、発明、および改善に関連する米国および外国特許出願を含む様々な方法によって、当社のビジネスの発展および実施に重要な物質成分、医薬製品の処方、使用方法、および製造方法を含む様々な方法で私たちの独自の地位を保護する予定です。例えば、私たちまたは私たちの許可者は、私たちの各候補製品のために物質からなる特許を申請していますが、私たちは通常、各臨床プロジェクトの使用方法をカバーする特許保護を求めています。私たちはまた、ビジネス秘密、技術ノウハウ、持続的な技術革新、許可機会の潜在力に依存して、私たちの独自の地位を発展させ、維持しています。

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ARCALYST

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Regeneronプロトコルによると、私たちは特定の分野の独占的な許可を持っており、米国および他のARCALYSTに関連する多くの司法管轄区域に特許および処理されるべき出願を付与することができる。2022年12月31日現在、Regeneron協定に基づいて付与された我々の計画に関連する特許権は、米国で付与された2つの特許と、カナダ、オーストラリア、ブラジル、ヨーロッパ、アジアの一部の国/地域を含む他の管轄区域で付与された25件の特許とを含む。また、我々の計画に関連するRegeneron協定に基づいて付与された特許権は、米国、カナダ、ヨーロッパ、アジアの一部の国で待っている特許出願を含む。ARCALYSTを物質成分とする米国特許が2020年に満期になり、米国以外で発行された関連物質成分特許は2023年に満了する予定で、特許期限の延長は含まれていない。ARCALYSTを用いた再発性心膜炎の治療方法に関する2つの特許は米国で発行されており、その法定期限は2038年に満了し、いかなる特許期限調整も含まれていない。2021年3月、FDAは再発性心膜炎の治療と12歳以上の成人と児童の再発リスクの低減にARCALYSTを許可し、米国で7年間の市場独占経営権を獲得した。会いましょう“-Regeneronとライセンス契約を結ぶ“再生プロトコルにおける我々の権利に関するより多くの情報は、上記を参照されたい。

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KPL-404

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Primatopeを買収することにより、私たちは、米国および他のKPL-404に関連する多くの司法管轄区域において、付与された特許および係属中の特許出願を有している。我々はまた、BIDMCとの独占的な許可を有しており、米国およびKPL−404に関連する他の多くの司法管轄区で付与された特許および係属中の特許出願を得ることができる。これらの特許および特許出願は、物質組成物としてのKPL−404およびその使用を含む。Primatopeから取得された特許権は、2022年12月31日現在、オーストラリア、ブラジル、ヨーロッパ、アジアの一部の国を含む米国で取得した4つの特許と、他の管轄区で取得した30件の特許とを含む。また，Primatopeから取得した特許権には，米国，オーストラリア，ヨーロッパ，カナダ，アジアの一部の国で処理されている特許出願が含まれている。Primatopeから得られた発表された合成物質特許の法定満期日は2036年であり，特許期間の延長や調整は含まれていない。BIDMCが付与した特許権は、2022年12月31日現在、カナダ、オーストラリア、ヨーロッパ、アジアの一部の国を含む米国で許可された2つの特許と、他の管轄区域で許可された32件の特許とを含む。また，BIDMCから許可を得た特許権には，米国，ヨーロッパ，カナダで審査されている特許出願が含まれている。BIDMCから許可を得た成分物質特許の法定満期日は2032年であり，いかなる特許期間の延長や調整も含まれていない。法律の適用により，特許期間延長は米国における特許の満期日を延長することができ，また何らかの他の管轄区域の特許の満期日を延長することもできる

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Mavrilimumab

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医学的免疫プロトコルによれば、私たちは、米国および多くの他の管轄地域においてmavrilimumabに関連する特許および係属中の特許出願が付与された独占ライセンスを有する。これらの特許および特許出願は、物質組成物としてのMavrilimumabおよびその使用をカバーしている。2022年12月31日現在、“医学免疫協定”によると、私たちの計画に関連するライセンス内特許は、カナダ、オーストラリア、ヨーロッパ、アジアの一部の国を含む米国で許可された3つの特許と、他の管轄区域で許可された109件の特許とを含む。また，我々の計画に関連する医療免疫協定に基づいて許可された特許権は，米国，オーストラリア，ヨーロッパ，カナダおよびアジアおよびラテンアメリカの一部の国で待っている特許出願を含む。Mavrilimumabの物質特許組成は、通常、特許起訴中の遅延を補償するために特許期限調整のために調整されているにもかかわらず、いくつかの米国特許の有効期限がより長い可能性がある2027年に法定期限を有する。法律の適用により，特許期間延長は米国における特許の満期日を延長することができ，また何らかの他の管轄区域の特許の満期日を延長することもできる。参照してください“-MedImmuneとのライセンス契約“以上は、医療免疫プロトコル下での私たちの権利に関するより多くの情報です。

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特許がいかなる係属中の特許出願から取得されるかは保証されず、いかなる既存の特許が延長される可能性も保証されない。参照してください“リスク要因-知的財産権に関連するリスク-私たちのノウハウを十分に保護したり、私たちの技術や製品の特許保護を獲得して維持することができなければ、得られた特許保護範囲が十分に広くない場合、または私たちの特許条項が私たちの候補製品を十分な時間で保護するのに十分でなければ、私たちの競争相手は私たちと類似または同じ技術および製品を開発し、商業化する可能性があり、私たちの技術および製品を商業化することに成功する能力は大きな損害を受ける可能性がある.”

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将来、我々の候補薬剤がFDAまたは他の管轄区域同様の規制機関(例えば、適用)の承認を得た場合、法律の要求に適合すれば、各薬剤の臨床試験期間および他の要因に基づいて、これらの薬剤をカバーする発行された特許期間の延長を申請することが予想される。私たちのいかなる係属中の特許出願が発行されるか、または私たちは任意の特許期間の任意の延長または有利な調整から利益を得ることを保証することはできない。

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政府の監督管理

アメリカ連邦、州と地方の各レベル及び欧州連合を含む他の国と司法管轄区の政府当局は、その他を除いて、薬品の研究、開発、テスト、製造、品質管理、承認、ラベル、包装、貯蔵、記録保存、販売促進、広告、流通、承認後の監視と報告、マーケティングと輸出入を広く規制している。一般的に、新薬が発売される前に、その品質、安全性、有効性を証明するデータを大量に取得し、各規制機関の特定のフォーマットに組織し、審査を提出し、監督機関の承認を得なければならない。

アメリカ政府の生物製品の規制は

米国では，FDAは連邦食品，薬物と化粧品法案(FDCA)と公衆衛生サービス法(PHSA)とその実施条例に基づいて生物製品を規制している。生物製品はまた他の連邦、州、そして地方法規によって制限されている。規制の承認を得て、その後、適用される連邦、州、地方、外国の法規と条例を遵守する過程には、多くの時間と財政資源が必要だ

FDAが米国でバイオ医薬品を発売する前に必要なプログラムには、一般に以下のような態様が含まれる

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臨床前研究とCMC評価

人体で任意の生物候補製品をテストし、私たちの候補製品を含む前に、候補製品は厳格な臨床前テストを経なければならない。臨床前開発段階は通常、候補製品の化学、調合と安定性に対して実験室評価を行い、動物毒性を評価する試験を含み、これは後続の臨床試験を支持する。臨床前試験の進行はGLP法規を含む連邦法規と要求に適合しなければならない。INDの一部として、スポンサーは、臨床前研究の結果、ならびに化学製造および制御(CMC)、情報、分析データ、任意の利用可能な臨床データまたは文献、および提案された臨床レジメンをFDAに提出しなければならない。INDはFDAがヒトに研究製品の使用を許可する要求であり，ヒト臨床試験が開始される前に発効しなければならない。IND提出後も，いくつかの臨床前試験が継続される可能性がある。INDは、FDAが受信した30日後に自動的に有効であり、その前にFDAがCMC問題、臨床前問題、または臨床試験のうちの1つまたは複数の問題を提案することに関連する懸念または問題を提出しなければ、臨床試験を保留する。この場合，INDスポンサーやFDAは臨床試験開始前に未解決の問題を解決しなければならない。したがって，INDの提出は必ずしもFDAが臨床試験開始を許可するとは限らない。FDAはINDの一部を臨床的に保留する可能性もあり、提案された研究はFDAの制限によるものを含む部分のみ実行可能である可能性がある。

臨床試験

開発された臨床段階は、合格した調査者の監督の下で、健康なボランティアまたは参加者に研究製品を提供することであり、これらの調査者は、通常、試験スポンサーに雇用または制御されない医師であり、すべての研究対象に任意の臨床試験への参加についてインフォームドコンセントを提供することを含む。臨床試験は臨床試験の目標、投与プログラム、被験者の選択と組み入れ/排除基準及び被験者の安全性のモニタリングと治療効果を評価するためのパラメータなどの方案に基づいて行われる。INDの一部として、すべての議定書とその後の議定書のいかなる修正もFDAに提出されなければならない。さらにそれぞれが

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臨床試験は、臨床試験に参加する個人が直面するリスクが最小限に低下し、予想される利益に対して合理的であることを保証するために、臨床試験を行う各機関のIRBによって審査および承認されなければならない。IRBはまた、各臨床試験対象またはその法律代表に提供されなければならないインフォームドコンセントを承認し、完成まで臨床試験を監視しなければならない

いくつかの研究はまた、臨床研究スポンサーによって組織された独立した合格専門家グループの監督を含み、この委員会は、一般に、研究のいくつかのデータへのアクセスに基づいて、研究が指定されたチェックポイントで行うことができるかどうかを許可するデータ安全監視委員会と呼ばれ、被験者に受け入れられない安全リスクまたは他の理由があると判定された場合、治療効果を示さない場合、臨床試験を停止する可能性がある。その規約によれば、当該グループは、試験のあるデータへのアクセスに基づいて、試験が指定されたチェックポイントで行うことができるか否かを決定することができる。FDAまたはスポンサーは、参加者が受け入れられない健康リスクに曝露されていることを発見することを含む、様々な理由で臨床試験を随時一時停止することができる。同様に、臨床試験が委員会の要求に従って行われない場合、または薬剤が参加者に意外な深刻な傷害に関連している場合、IRBは、その機関の臨床試験の承認を一時停止または終了することができる。行っている臨床試験や完成した臨床試験結果を公的登録機関に報告することも求められている。

人体臨床試験は通常3つの連続段階に分けて行われ、この3つの段階は重なる可能性があり、合併する可能性もある

承認後試験は，4期臨床試験と呼ばれることがあり，最初の上場承認後に行われる可能性がある。これらの試験は，治療適応が予想される参加者の治療から追加的な経験を得るために用いられ，特に長期的な安全なフォローアップのために用いられている。場合によっては，FDAはBLAを承認する条件として4期臨床試験を強制的に実行することができる。

臨床試験と同時に、会社は通常追加の臨床前研究を完成しなければならず、生物製品の物理特性に関する追加情報を開発し、cGMP要求に基づいて最終的に商業大量生産製品の技術を決定しなければならない。PHSAは，生物製品を用いた外来製剤導入のリスク低減を支援するために，属性が正確に定義できない製品の製造制御の重要性を強調した。製造過程は一貫して高品質の候補製品ロットを生産することができなければならず、他の以外に、スポンサーは最終生物製品の特性、強度、品質、効力と純度をテストする方法を開発しなければならない。また，適切な包装を選択·試験し，候補生物製品が賞味期限内に受け入れられない変質が生じないことを証明するために安定性研究を行わなければならない。

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BLAの審査と承認

必要な臨床試験の成功，臨床前研究や臨床試験の結果，製品の化学，製造，制御，提案されたラベルなどに関する詳細な情報を想定し，BLAの一部としてFDAに提出し，その製品を1つまたは複数の適応に使用することの承認を求めた。BLAは候補製品の安全性、純度、効力(または効果)を支持する大量の証拠を含まなければならず、臨床前研究と臨床試験の陰性とファジィ結果および陽性結果を含む可能性がある。データは、候補製品の安全性および有効性を試験するために、または研究者によって開始された研究を含む多くの代替源からの臨床試験からのものである可能性がある。上場承認を支持するためには、提出されたデータは研究製品の安全性、純度と効力(或いは効果)を決定し、FDAを満足させるために、品質と数量で十分でなければならない。生物製剤が米国で発売される前に，FDAによるBLAの承認を得なければならない。

ほとんどの場合、BLAを提出するには相当なアプリケーション使用料を支払う必要がある。出願が提出されてから60日以内に、FDAは、それらが届出を受ける前に十分に完全であり、実質的な審査を行うことができることを確実にするために、すべての提出されたBLASを審査する。FDAはBLAの届出を受け入れるのではなく、より多くの情報を提供することを要求するかもしれない。この場合，BLAおよび付加情報を再提出しなければならない.再提出された申請はFDAが届出を受ける前にも審査を行わなければならない。BLA提出が受け入れられると、FDAは深い実質的な審査を開始する。FDAは、製品が安全で、純粋かつ有効であるかどうか、およびその製造、加工、包装、または保持されている施設が、製品の持続的な安全、純度および効力を保証するための基準に適合しているかどうかを決定するためにBLAを審査する。FDAが“処方薬使用料法案”(PDUFA)に基づいて達成した目標および政策によると、元のBLASについては、FDAは標準出願の予備審査を完了し、出願人に応答するのに10ヶ月の時間があり、優先審査の出願については、FDAは標準出願の予備審査を完了する6ヶ月の時間がある。この審査には通常12カ月が必要であり，BLAがFDAに提出された日から計算すると，FDAは約2カ月で“届出”決定を下すことができるからである。FDAがPDUFAの目標日を常に達成するわけではなく、審査プロセスは、FDAがより多くの情報を提供することを要求したり、明確にしたりすることによって延長される可能性がある。

BLAを承認する前に、FDAは通常、製造プロセスおよび施設がcGMPに適合するかどうかを決定するために、新製品の製造施設を承認前に検査する。FDAは、製造プロセスおよび施設がcGMP要件に適合していることを決定し、要求された仕様の下で製品が一貫して生産されることを保証するのに十分でない限り、この製品を承認しないであろう。FDAはまた、GCP要件に適合することを保証し、FDAに提出された臨床データの完全性を保証するために、スポンサーおよび1つまたは複数の臨床試験場所を検査することができる。

さらに、FDAは、安全性または有効性データを説明する上で挑戦する新しい生物候補の出願を諮問委員会に提出することができ、一般に、申請が承認されるべきかどうか、およびどのような条件下であるか(ある場合)を審査、評価、および提案するための臨床医および他の専門家を含むグループである。FDAは諮問委員会の提案に制限されていないが、承認決定を下す際にこれらの提案を考慮する。FDAは臨床試験データを再分析する可能性があり，FDAや出願人の審査過程で広く議論される可能性がある。FDAはまた、薬物の利益がそのリスクよりも大きいことを保証し、バイオ製品の安全な使用を確保するために、リスク評価および緩和戦略(“REMS”)を行う必要があると判断した場合、リスク評価および緩和戦略(“REMS”)計画の提出を要求する可能性がある。REMS計画は、投与方法、患者登録、または他のリスク最小化ツールのような薬物ガイドライン、医師コミュニケーション計画、評価計画、または安全な使用を保証する要素を含むことができる。FDAは具体的な状況に応じてREMSに対する要求および具体的なREMS条項を決定する。FDAがREMSが必要であると結論した場合，BLAのスポンサーは提案したREMSを提出しなければならない。必要であれば、FDAはREMSのないBLAを承認しないだろう。

小児科研究公平法(“PREA”)によれば、BLAまたは補足BLAは、すべての関連小児科集団において主張される適応候補製品の安全性および有効性を評価し、各安全で有効な小児科群に対する製品の用量および投与をサポートするのに十分なデータを含まなければならない。FDAは小児科データの提出を延期することを許可するか、またはすべてまたは部分的な免除を与える可能性がある。食品·医薬品局安全·革新法案はFDCAを改正し，計画提出を要求した

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新活性成分、新適応、新剤形、新投与レジメンまたは新投与経路を含む製品のマーケティング申請は、第2段階会議終了後60日以内に予備小児科研究計画(IPSP)を提出し、そのような会議がない場合、第3段階または第2/3段階臨床試験を開始する前に早期に予備小児科研究計画を提出する。最初のIPSPは、試験目標および設計、年齢群、関連する終点および統計方法、またはそのような詳細な情報を含まない理由、および小児科研究データおよび支援情報の提供の要件を遅延または完全または部分的に免除することを含む、スポンサー計画によって実施される1つまたは複数の小児科研究の概要を含まなければならない。FDAとスポンサーはIPSPについて合意しなければならない。臨床前研究，早期臨床試験あるいは他の臨床開発計画から収集したデータに基づいて小児科計画の変化を考慮する必要があれば，スポンサーは合意した初期IPSPに対する修正案を随時提出することができる。

FDAがBLAを評価した後、それは承認書または完全な返信を発行するだろう。この薬物の商業マーケティングを許可し、特定の適応の具体的な処方情報を提供する。完全な返信は、申請の審査期間が終了し、申請が現在の形で承認されないことを示している。完全な応答文は、一般に、FDAによって決定されたBLA内のすべての特定の欠陥を記述する。完全な返信は、追加の臨床または他のデータ、追加の臨床試験、または臨床試験、臨床前研究または生産に関連する他の重要で時間のかかる要件を必要とする可能性がある。完全な返信が発行された場合、出願人は、BLAを再提出し、手紙で決定されたすべての不足点を解決するか、または出願を撤回することができる。このようなデータや情報を提出しても，FDAは再提出したBLAが承認基準を満たしていないことを決定する可能性がある.

製品が規制部門の承認を得た場合、承認は、ラベルに記載されている使用条件(例えば、患者数、適応)に限定される。さらに、FDAは、解決すべき特定のリスクに応じて、製品ラベルに禁忌症、警告または予防措置を含むことを要求することができ、承認後の製品の安全性をさらに評価するための承認後試験(第4段階臨床試験を含む)を要求することを要求することができ、試験および監視計画は、製品の商業化後に製品を監視するか、または販売および使用制限またはREMS下の他のリスク管理メカニズムを含む他の条件を適用することが必要であり、これらの条件は、製品の潜在的な市場および収益性に大きな影響を与える可能性がある。FDAは発売後の試験或いはモニタリング計画の結果、或いは発売後の新しい安全発見に基づいて、製品の更なるマーケティングを阻止或いは制限することができる。承認後、新たな適応の追加、製造変更、および追加のラベル宣言など、承認された製品のいくつかのタイプの変更は、さらなるテスト要件およびFDAの審査および承認を受けることになる。

孤児薬名

孤児医薬品法によれば、FDAは、米国では20万人未満または米国で20万人を超える影響を与える疾患または疾患であることが一般的であり、米国ではこのような疾患または疾患を治療する製品を開発および提供するコストが製品の販売から回収されるという合理的な期待がない、まれな疾患または疾患の治療のための医薬または生物製品に孤児の称号を付与することができる。BLAを提出する前に，指定孤児薬を申請しなければならない。FDAが孤児薬物指定を承認した後、FDAは、治療薬の識別およびその潜在的な孤児の使用を開示する。孤児薬物指定は、規制審査および承認過程においていかなる利点も伝達されず、規制審査および承認過程の持続時間を短縮することもない

孤児薬物指定は、一方が臨床試験費用、税収優遇、ユーザー費用の減免のために贈与資金を提供する機会があれば、財政的インセンティブを得る権利がある。さらに、孤児として指定された製品がその後、このような指定された疾患または状態を有するFDAの最初の承認を得た場合、この製品は、孤児の薬物排他性を得る権利があり、これは、FDAが承認日から7年以内に、例えば患者ケアに重大な貢献をすることによって、または医薬品供給問題において、より大きな有効性、より大きな安全性を提供することによって、排他性孤児を有する製品に対する臨床的利点を示すことができない限り、このような指定された疾患または状態を有するFDAの最初の承認を得ることができないことを意味する

しかしながら、競争相手は、その孤児製品が排他的な適応を有することによって、異なる製品の承認を得るか、または同一製品に対して排他的な異なる適応を有する承認を得る可能性がある。

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指定された孤児薬物が孤児が指定された適応よりも広い用途で承認されると，孤児薬物の排他性は得られない。さらに、FDAが指定された要求に重大な欠陥があると後に判断した場合、または製造業者がこのような稀な疾患または疾患患者の需要を満たすのに十分な数の製品を保証できない場合、米国での独占営業権を失う可能性がある。

審査を速める

FDAには、迅速チャネル指定、突破的治療指定、加速承認と優先審査を含む様々な計画があり、深刻または生命に危害を及ぼす疾患または状態を治療するための薬物と生物製品の開発とFDA審査過程を加速または簡略化し、未満足の医療需要を解決する潜在力を示すことを目的としている。これらの計画の目的は，FDA標準審査プログラムよりも早く患者に重要な新薬や生物製品を提供することである。

迅速なチャンネル認証を取得する資格があるため、FDAはスポンサーの要求に基づいて、製品が深刻或いは生命に危害を及ぼす疾病或いは状況を治療することを確定し、そしてこのような疾病或いは状況が満たされていない医療需要を満たす潜在力があることを証明しなければならない。高速チャネル指定は、FDA審査チームとより頻繁な相互作用を行うための機会を提供し、製品の開発と審査を加速する。FDAはまた、スポンサーおよびFDAが出願部分のスケジュールについて合意し、スポンサーがBLAの第1の部分を提出する際に必要な使用料を支払うことを前提として、完全な申請を提出する前に、高速チャネル製品を審査するBLA部分をスクロールすることができる。

重篤または生命に危険な疾患や状況を治療しようとする候補品も，その開発や審査を加速するための画期的な療法指定を受ける資格がある可能性がある。予備臨床証拠が、候補製品が単独または1つまたは複数の他の薬物または生物製品と組み合わせて使用される可能性があることを示す場合、候補製品は、1つまたは複数の臨床重要終点において、既存の治療法よりも実質的な改善を示す可能性があり、例えば、臨床開発早期に観察された実質的な治療効果を示す場合、候補製品は突破的治療称号を得ることができる。この指定には、Fast Track計画のすべての機能と、第1段階で開始されたより密集したFDA相互作用および指導と、高度な管理者の参加を含む候補製品開発および審査を加速する組織約束とが含まれる。

Fast Trackの称号を有する候補製品のBLAを含むFDA承認を提出する任意のBLAは、優先審査および承認の加速など、FDAが開発および審査を加速することを意図している他のタイプの計画の資格に適合する可能性もある。候補製品が重篤な疾患の治療のために設計され、承認された場合、発売された製品と比較して安全性または有効性の面で有意な改善が提供される場合、BLAは優先審査を受ける資格がある。FDAは、審査を促進するために、優先審査として指定された生物学的出願を評価するために追加のリソースを使用しようと試みるであろう。FDAは，提出日後6カ月以内に優先審査指定を持つオリジナルBLASを審査するように努力しているが，その標準審査目標では10カ月である。

しかも、候補製品は加速された承認を受ける資格があるかもしれない。深刻または生命を脅かす疾患または疾患を治療するための医薬および生物製品は、候補製品が臨床的利益を合理的に予測する可能性のある代替終点、または不可逆的な発病率または死亡率の前に測定可能な臨床終点を決定し、不可逆的な発病率または死亡率または他の臨床的利益への影響を合理的に予測する可能性が高い場合には、病状の重症度、希少性または流行率、ならびに代替治療の利用可能性または不足を考慮しながら、加速承認を得る資格がある。承認の条件として、FDAは、通常、予測の臨床的利益を検証するために、承認を加速させる薬剤のスポンサーに、十分かつ制御された検証臨床試験を行うことを要求する。スポンサーが必要な検証試験をタイムリーに行うことができなかった場合、またはそのような試験が予期される臨床的利益を検証できなかった場合、加速承認された製品は、加速脱退手順の影響を受ける可能性がある。また、FDAは現在、承認を加速させる条件として宣伝材料を事前承認することを求めており、製品商業発売の時期に悪影響を及ぼす可能性がある。

1つの製品がこれらの計画のうちの1つまたは複数に適合していても、FDAは、製品がもはや合格条件を満たしていないと判断するか、またはFDAの審査または承認を決定する期間がそうではないと判断することができる

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短縮されました。また，迅速チャネル指定，画期的治療指定，加速承認，優先審査は承認の基準を変更することはなく，最終的に開発や承認過程を加速させない可能性もある。

承認後に要求する

新製品が承認された後、製造業者および承認された製品は、保存活動の監視および記録、製品の副作用の報告、製品のサンプリングおよび流通制限、販売促進および広告要件の遵守、未承認用途または患者集団のための薬物(すなわち“ラベル外使用”)の普及を制限すること、および業界支援を制限する科学的および教育活動を含むFDAの一般的かつ持続的な規制を受けるであろう。医師はラベル外の用途のために合法的な製品を処方する可能性があるが、メーカーはこのような用途を販売したり普及させたりしてはならない。FDAや他の機関はラベル外用途の普及を禁止する法律法規を積極的に実行しており，ラベル外用途の普及が不適切であることが発見された会社は重大な責任を負う可能性がある。製品に適応、ラベルまたは製造プロセスまたは施設の変化を含む修正がある場合、出願人は、新しいBLAまたはBLAサプリメントの承認を得るために提出および提出を要求される可能性があり、これは、出願人に追加のデータの開発を要求するか、または追加の臨床前研究および臨床試験を行うことを要求する可能性がある。FDAはまた、製品の安全な使用を保証するためにREMSを要求することを含む、承認時に他の条件を追加することができる。REMSは、制限された分配方法、患者登録、および他のリスク最小化ツールのような薬物ガイドライン、医師のコミュニケーション計画、または安全な使用を確保する要素を含むことができる。承認またはマーケティングに関するこれらの制限は、製品の商業普及、流通、処方、または配布を制限する可能性がある。製品承認は、規制基準を満たしていないことや、初期マーケティング後に問題が発生したことで撤回される可能性があります。

FDAの規定は，製品は特定の承認された施設で生産され，cGMPに適合しなければならないことを要求している。私たちは依存し、第三者がcGMP法規に従って私たちの製品を生産する臨床と商業数に依存し続けることが予想される。これらのメーカーはcGMP法規、これらの法規要求、他の事項を除いて、品質管理と品質保証、記録とファイルの維持、cGMPからの逸脱を調査し、是正する義務を守らなければならない。承認された医薬品または生物製品の製造および流通に関連する製造業者および他のエンティティは、FDAおよびいくつかの州機関にその機関を登録し、cGMPおよび他の法律を遵守することを確実にするために、FDAおよび特定の州機関の定期的な抜き打ち検査を受けなければならない。そのため、メーカーはcGMPコンプライアンスを維持するために、生産や品質管理の分野で時間、お金、労力をかけ続けなければならない。これらの規則に違反する条件を発見することは、cGMPを満たしていないことを含み、法執行行動を引き起こす可能性があり、承認後に製品問題が発見されると、自発的なリコールを含む製品、製造業者、または承認されたBLA所有者への制限をもたらす可能性がある。

1つの薬剤が承認されると、規制要件や基準が守られていない場合、または製品が発売された後に問題が発生した場合、FDAは承認を撤回する可能性がある。その後、製品には、予期されない深刻度または頻度の不良事象、または生産プロセス、または法規要件を遵守できなかったことを含む、以前に未知の問題が存在することが発見され、新しいセキュリティ情報を追加するために承認されたラベルの強制改訂につながる可能性がある；発売後または臨床試験を実施して新しい安全リスクを評価するため、またはREMS計画に従って流通または他の制限を実施することが可能である。他の他の潜在的な結果には

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生物模倣薬と排他性

2009年の“生物製品価格競争と革新法案”(BPCIA)は、FDA許可の参考生物製品と類似または交換可能な生物製品のための簡略化された承認経路を設け、“医療保健教育調整法案”(ACA)によって改正された“患者保護および平価医療法案”(以下、“患者保護および平価医療法案”と呼ぶ)の一部として設けられた

生物類似性は必ず分析研究、動物研究と1つ或いは複数の臨床試験を通じて証明しなければならない、即ち生物製品と参照製品の高度な類似が要求され、臨床上作用しない成分は少し異なるが、安全性、純度と効力の面で製品と参照製品の間に臨床上意義のある差異がない。互換性は、生物学的製品と参照製品とが生物学的に類似していることを必要とし、任意の所与の患者において、参照製品と同じ臨床結果を生成することが期待でき、複数回投与された製品の場合、以前の投与後、製品および参照製品は、安全リスクを増加させることなく、またはこのような代替または切り替えを行うことなく、安全リスクを増加させることなく、または参照生物製品の独占的使用に対して治療効果のリスクを低減することができる

BPCIAによれば、参照生物製品には12年のデータ独占権が付与され、この製品が初めて許可を得たときから、FDAは、参照製品が初めて許可を得た日から4年まで、参照生物製品に基づく生物類似または交換可能製品の申請を受け入れない。“初許可”とは、一般に、米国で特定の製品が許可された初期日を意味する。最初の許可日は、基準製品の同じ発起人または製造業者(おそらく人、利害関係者、または他の関連エンティティ)がその後に提案した変更(生物物品の構造の変更を含まない)は、新しい適応、投与経路、投与スケジュール、剤形、投与システム、投与装置または強度の変化をもたらすか、または生物学的製品の構造を変更して安全性、純度または効力の変化を引き起こさない後に出願される参照製品の補充物の許可日をもたらす(および新しい特定期間は適用されない)。したがって、新製品が以前の許可製品の構造の修正を含むかどうかを決定し、それにより、安全性、純度、または効力の変化をもたらし、新製品の許可がそれ自身の排他期間をトリガする最初の許可であるかどうかを評価する必要がある。その後の出願は、承認された場合には、生物製品としての“第一次許可”の排他性が保証されるか否かは、具体的な状況やスポンサーが提出したデータに依存する。

外国政府の監督管理

アメリカの法規以外に、私たちは他の司法管轄区の各種法規の制約を受けて、その中に臨床試験、マーケティング許可、発売後の要求及び私たちの候補製品の任意の商業販売と流通を含む。

アメリカのように、医薬製品は主管監督機関のマーケティング許可を得た後にのみ発売され、候補製品がFDAの薬物製品の承認を得ているかどうかにかかわらず、私たちは外国の監督管理機関のような必要な承認を得て、それからこれらの国或いは司法管轄区で臨床試験或いは製品マーケティングを開始することができる。承認過程は最終的に国と司法管轄区によって異なり、追加の製品テストと追加の行政審査期限に関連する可能性がある。他の国や管轄地域で承認を得るのに要する時間は、FDAの承認を得るのに要する時間とは異なり、さらに長くなる可能性がある。1つの国または管轄区域で規制承認を得ることは、他の国または管轄区域で規制承認を得ることを保証することはできないが、1つの国または管轄区域で規制承認を得ることができなかったか、または遅延して監督管理許可を得ることは、他の国または司法管轄区の規制手続きに悪影響を及ぼす可能性がある。適用される外国の監督管理要求を守らなければ、他のほかに、罰金、監督管理の一時停止または撤回、製品のリコール、製品の差し押さえ、経営制限、刑事起訴などの処罰を受ける可能性がある。

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EUの規制枠組み

非臨床研究と臨床試験

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アメリカと類似して、欧州連合(“EU”)の臨床前と臨床研究の各段階は厳格な監督管理によってコントロールされている。

非臨床研究を行うのは，新たな化学や生物物質の健康や環境安全性を証明するためである。非臨床研究はEU指令2004/10/ECに規定されているGLP原則に従わなければならない。特に、体外と体内の非臨床研究は必ずGLP原則に従って計画、実行、モニタリング、記録、報告とアーカイブを行い、GLP原則は組織過程の品質体系と非臨床研究の条件として一連の規則と標準を定義した。このようなプロス基準は経済協力と開発組織の要求を反映する。

EUでは，医療製品の臨床試験は，EUと国の法規と国際協調会議(“ICH”)のGCPに関するガイドラインと，“ヘルシンキ宣言”からの適用法規要求と倫理原則に適合しなければならない。臨床試験の発起人がEU内で成立していない場合、それはEU実体をその法定代表者として指定しなければならない。スポンサーは臨床試験保険証書を購入しなければならず、大多数のEU加盟国では、スポンサーは臨床試験で負傷したいかなる研究対象にも“非のない”賠償を提供する責任がある。

EUの臨床試験に関連する規制構造は最近変化した。EU臨床試験条例(“CTR”)は2014年4月に採択され、EU臨床試験指令が廃止され、2022年1月31日に施行された。指示とは異なり、CTRはすべてのEU加盟国に直接適用され、加盟国がそれをさらに国家法律として実施する必要はない。CTRは臨床試験情報システムを通じてEU全体の臨床試験の評価と監督過程を著しく調整し、このシステムは集中したEU門戸とデータベースを含む。

臨床試験指令は、FDAおよびIRBのような個別の臨床試験申請(“CTA”)を各加盟国で主管する国家衛生当局および独立した倫理委員会に提出することを要求しているが、CTRはすべての関連加盟国に申請を提出することのみを要求する集中的な手続きを導入している。CTRは、スポンサーが各会員国の主管当局と道徳委員会に文書を提出することを可能にし、各会員国が決定を下すことを可能にする。他の事項以外に、CTAは試験方案のコピーと被調査薬品の生産と品質情報を含む調査薬品ファイルを含まなければならない。CTAの評価手続きも統一されており、すべての関連加盟国による共同評価を含み、道徳基準を含む各加盟国が個別にその領土に関する具体的な要求を評価する。各会員国の決定は集中されたEUポータルサイトを通じてスポンサーに伝達される。CTAが承認されると，臨床研究開発は継続可能である。EU CTRの主な目標の1つは臨床試験の透明性の向上であり，臨床試験を決定する際にCTIによりCTAの文書やデータを公開することで実現されている。この場合はほとんど例外はなく，個人データや会社機密情報の配布は，裁判段階依存の開示延期を編集·請求することで制御される.

CTRは3年間の過渡期が予想される。進行中の臨床試験と新たな臨床試験がCTRによってどの程度制御されるかはそれぞれ異なる。(I)2022年1月31日までに“臨床試験指令”に基づいて申請を提出した臨床試験、または(Ii)2022年1月31日から2023年1月31日までの間、かつスポンサーが“臨床試験指令”を適用する臨床試験を選択し、2025年1月31日までこの指令によって管轄されている。この日以降，すべての臨床試験(行われている臨床試験を含む)はCTR条項に拘束される。

臨床試験で使用される薬品はcGMPで生産されなければならない。他の国と連合の範囲の規制要件も適用される可能性がある。

臨床試験で使用される薬品はcGMPで生産されなければならない。他の国と連合の範囲の規制要件も適用される可能性がある。

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マーケティング許可

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EUでは、医薬製品はマーケティング許可(MA)を得た後にのみ市場に投入されることができる。EUの候補製品のMAを得るためには，MA申請(MAA)を提出しなければならない。このようにする過程は，他を除いて医薬製品の性質に依存する。2つのタイプのMAがあります

上記の手順により、MAを付与するために、EU主管当局は、製品の品質、安全性及び有効性に関する科学的基準に基づいて、製品のリスク−利益バランスを評価する。

MAの初期期限は5年である.この5年後、リスク-収益バランスを再評価した上で許可を更新することができる。

集中プログラムによれば、特別な場合、CHMPは、150日以下(クロックポーズを含まない)でMAを加速審査することができる。満たされていない医療需要に対して、公衆健康に大きな影響を与えることが期待される革新的な製品は、Prime計画のような一連の迅速な開発と審査計画を得る資格がある可能性があり、この計画は、米国の画期的な治療指定と同様のインセンティブを提供する。2016年3月、EMAは、満たされていない医療需要に対する薬物開発の支援を強化するための自発的な計画である優先薬物(PRIME)計画を開始する可能性がある。その基礎は、有望な薬剤を開発している会社との相互作用と早期対話を増加させ、彼らの製品開発計画を最適化し、より早期に患者に接触するのを助けるために、彼らの評価を加速させることである。Prime指定を受けた製品開発者は加速評価を受ける資格が期待されるが，これは保証ではない。Primeの称号を持つ候補製品のスポンサーは多くのメリットを得ることができ、しかし限らず、早期にEMAと積極的な監督対話を行い、臨床試験設計とその他の開発計画要素を頻繁に討論し、及びファイルを提出した後にMAA評価を加速する。CHMPの専任連絡先と調査委員は、EMA委員会レベルで製品のより多くの理解を促進するために、Prime計画の早期に任命されたことが重要である。最初の会議はこれらの関係を開始し、EMAの多学科専門家チームを含み、全体的な発展と監督戦略に関する指導を提供した。

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また，EUでは，必要なすべての安全性や有効性データが得られていない場合には，“条件付き”MAが付与される可能性がある.条件付きMAは，失われたデータの生成やセキュリティ対策の増加を確保する条件を満たさなければならない.有効期間は1年で、すべての条件が満たされるまで年に1回更新しなければならない。未完成の研究が提供されると、“標準”のMAとなることができる。しかし，EMAが設定した時間範囲でこれらの条件を満たしていなければ，MAは更新を停止する.また、“特別な場合”では、出願人が、製品が許可され、特定の手順に従った後であっても、正常な使用条件下での有効性および安全性に関する包括的なデータを提供できないことを証明することができれば、MAも承認することができる。特に期待される適応は非常にまれであり，現在の科学的知識状態では網羅的な情報を提供することが不可能である場合や，データを生成することが一般的に受け入れられている倫理原則に違反する可能性がある場合がある.このMAは、重篤な疾患または満たされていない医療需要のために承認されるべき医薬製品を保持し、出願人は、MAに付与するために必要な合法的な完全データセットを有さないので、条件付きMAに近い。しかし，条件付きMAと異なり，申請者は失われたデータを提供する必要もなく，提供する必要もない.“特殊な場合”のMAは最終的に承認されているが，毎年薬品のリスク−収益バランスが審査されており，リスク−収益比が有利でなければMAは撤回される。

データとマーケティングの排他性

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連合はまた市場排他性に機会を提供する。ライセンス発売された新製品(すなわち、参考製品)は、通常、MAを受信した後、8年間のデータ独占権と他の2年間の市場独占権を取得する。承認された場合、データ固有期間は、模倣薬または生物類似薬の申請者がEUで模倣薬または生物類似薬を申請することを防止することになり、参照製品がEUで初めて許可された日から8年以内に、参照製品プロファイルに含まれる臨床前および臨床試験データに依存する。市場排他期は、参考製品がEUで最初の許可を得た10年後まで、成功した模倣薬または生物類似申請者がその製品をEUで商業化することを禁止している。MA保持者が10年前の8年間に1つまたは複数の新しい治療適応の許可を得た場合、10年間にわたる市場専門期間を最大11年に延長することができ、これらの新しい治療適応は、認可前の科学的評価において、既存の治療法と比較して有意な臨床的利益をもたらすことができると考えられる。しかし、一つの製品がEU規制機関によって新しい化学実体とみなされることは保証されず、製品はデータ排他性を得る資格がない可能性がある。

生体模倣薬、すなわち参考医薬製品と類似しているが、模倣薬の定義に適合しない生物医薬製品については、例えば、原材料または製造技術の違いによる特殊な制度がある。このような製品については，適切な臨床前または臨床試験の結果を提供しなければならず，EMAのガイドラインは異なるタイプの生物製品に提供される補足データのタイプを詳細に説明している。遺伝子や細胞療法医薬製品のような複雑な生物製品に対しては，このようなガイドラインがないため，これらの製品の生体模倣薬がEUで承認される可能性は低い。しかし，EMAのガイドラインは，将来的には当時得られた科学的知識や規制経験に基づいてこれらの提案を考慮することを指摘している。

孤児医薬製品

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EUは“孤児薬品”の基準を指定し、原則として米国と似ている。条例(EC)141/2000第3条によれば、以下の場合、(1)生命または慢性衰弱に危害を及ぼす疾患の診断、予防または治療のための医薬品、(2)または(A)申請時に、EUで10，000人中5人以下の影響を与える医薬品、または(B)孤児のアイデンティティの利点がない場合、EUでは十分な見返りが生じず、投資が合理的であることを証明するのに十分ではない。および(3)このような疾患を満足できる診断、予防または治療する方法がEUに発売されることが許可されていないか、またはそのような方法があれば、製品はそのような疾患の影響を受けている人に大きな利益を与えるであろう。孤児薬物指定申請はMAを申請する前に提出しなければならない。孤児医薬製品は費用の低減や費用の免除などの財政奨励を受ける資格があり、MAの承認を得た後、承認された治療適応の10年間の市場排他性を得る権利がある。この10年間の孤児市場専門期間内に、主管当局は、別のMAAを受け入れたり、MAを承認したり、同じ適応に対する類似製品のMA延長の申請を受け入れることができない。市場専門期間が延長された

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合意した小児科研究計画(“PIP”)にも適合した孤児医薬製品については，2年間である。いかなる補充保護証明書も孤児の症状に関する小児科研究によって延期してはならない。孤児薬物指定は、規制審査および承認過程においていかなる利点も伝達されず、規制審査および承認過程の持続時間を短縮することもない。

5年目の終了時に製品が孤児指定の基準を満たしていないと判断された場合、例えば、製品の利益が十分に高く、市場排他性を維持するのが合理的であることを証明するのに十分でない場合、EUの10年間の市場排他性は6年に減少することができる。さらに、以下の場合、同じ適応についていつでも類似製品に授権書を付与することができる：(I)第2の出願人は、その製品が類似しているが、より安全で、より効果的で、または臨床的により良いことを証明することができ、(Ii)出願人は、第2の申請孤児薬に同意するか、または(Iii)出願人は、十分な孤児薬を供給することができない。

小児科発展

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EUでは，新医薬製品のMAAは小児科群で行われた研究結果を含まなければならず，これはEMAの小児科委員会(“PDCO”)と合意されたPIPに適合している。PIPは，MAが求められている薬物の小児科適応を支援するために，データ発生時間とアドバイスの措置を規定している。PDCOは、成人における製品の有効性および安全性を証明するのに十分なデータがあるまで、PIPの一部または全ての措置の実施を延期する義務を許可することができる。さらに、小児科臨床試験データが不要または不適切に提供される場合、PDCOは、子供に無効または安全でない可能性があるので、これらのデータを提供する義務を免除することができ、この製品は、治療のために使用される疾患または状態が成人集団でのみ発生することが予想される、または小児科患者の既存の治療に対して有意な治療利益がない場合である。すべてのEU加盟国でMAを取得し、研究結果を製品情報に含めると、否定的な場合であっても、補充保護証明書(承認時に有効であれば)に従って6ヶ月間の追加保護を延長する資格があるか、または、孤児医薬製品については、孤児市場固有権を2年間延長することが許可される。

承認後に要求する

アメリカと同様に、MA保有者と医薬製品メーカーはすべてヨーロッパ薬品管理局、欧州委員会及び/又はEU加盟国主管監督機関の全面的な監督管理を受けている。医薬製品のMA所持者は薬物警戒立法とその関連法規やガイドラインを遵守しなければならず，薬物警戒や評価や医療製品の安全性のモニタリングに多くの要求がなされている。MAの所持者は薬物警戒制度を設立·維持し，合資格の薬物警戒者(“QPPV”)を委任し，この制度の設立と維持を担当し，医療製品の安全概況や新たに出現した安全問題を監督しなければならない。主な義務は深刻な副作用の疑いの報告の加速と定期的な安全更新報告(“PSURs”)の提出を含む。

すべての新しいMAAは、企業が実施するリスク管理システムを記述し、製品に関連するリスクを最小限に防止または低減するための措置を記録するリスク管理計画(RMP)を含まなければならない。RMPは医薬製品に関する新しい情報が出現した場合に更新しなければならず，RMPの内容に大きな影響を与える。規制当局はまた、特定の義務を金融管理専門家の条件として規定することができる。このようなリスク最小化措置または認可後の義務は、追加の安全監視、PSURsのより頻繁な提出、または追加の臨床試験または認可後の安全性研究を含む可能性がある。

また、医薬製品の広告や販売促進も、医薬製品の販売促進、医師との相互作用、誤解性と比較広告、不公平な商業行為に関する法律によって制限されている。製品のすべての広告および販売促進活動は、承認された製品特性要約と一致しなければならないため、すべてのラベル外の販売促進活動は禁止されます。連合はまた消費者に直接向けた処方薬の広告を禁止する。薬品広告や販売促進の一般的な要求はEU指令に基づいて制定されているが、詳細は加盟国ごとの法規によって管理されており、各国が異なる可能性がある。

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EU及び国が臨床試験の進行、生産承認、医薬製品のM&A及びこのような製品のマーケティングに適用される法律を遵守せず、M&Aの前後、医薬製品の製造、法定健康保険、賄賂及び反腐敗又は他の適用される法規の要求を付与することは、行政、民事又は刑事罰を招く可能性がある。これらの処罰は、臨床試験またはMAの承認の遅延または拒否、製品の撤回およびリコール、製品の差し押さえ、一時停止、マーケティング許可の撤回または変更、生産の完全または部分的な一時停止、流通、製造または臨床試験、経営制限、禁止、免許取り消し、罰金、および刑事罰を含むことができる。

上記のEU規則は欧州経済圏(“EEA”)に一般的に適用されている(27のEU加盟国にアイスランド、リヒテンシュタイン、ノルウェーを加えて構成されている)。

イギリスの離脱とイギリスの規制枠組み

2021年1月1日の離脱移行期間が終了して以来、イギリス(イングランド、スコットランド、ウェールズ)はEU法律の直接的な制約を受けていないが、アイルランド/北アイルランド議定書の条項によると、EU法律は北アイルランドに一般的に適用されている。二次立法で連合王国法律に転換されたEU法律は依然としてイギリスに適用されている。しかし、現在イギリス議会に提出されている“2022年保留EU法律(撤回と改革)法案”によると、いかなる保留EU法律も明確に保留され、国内法によって国内法として吸収されていない場合、または部級法規によって延長され(2026年6月23日より遅くない)、自動的に失効し、2023年12月31日までに撤回される。EU CTRや孤児薬に関する立法のような新しい立法は、イギリスには適用されないだろう。英国政府は、医療製品や医療機器分野の既存の法規を改正または補完するために、国務大臣または適切な機関に権限を付与する新しい“2021年薬品·医療機器法”を可決した。これにより，人間の薬物，臨床試験，医療機器分野の規制格差や将来の変化を解決する上で柔軟性を許すことを目的として，今後二次立法で新たなルールを導入することが可能となる。

2021年1月1日から、薬品と医療製品規制機関(MHRA)はイギリスの独立した薬品と医療機器監督機関である。北アイルランドは引き続きEUの規制制度に従うが、その国家主管機関はMHRAである

MHRAは、150日間の評価およびスクロール審査プログラムを含む、患者に利益を得る新薬を優先的に得るプログラムを含む、国家許可プログラムを変更している。中央許可製品のためのすべての既存のEU MAは、MA所有者が脱退を選択しない限り、GBでのみ有効であり、無料で、2021年1月1日にイギリスMAに自動的に変換またはキャンセルされる。集中プログラムを用いて欧州経済区全体で効果的なM&Aを獲得するためには，欧州経済区に会社を設立しなければならない。したがって，イギリスの離脱後，イギリスで設立された会社はEU集中化プログラムを使用することはできず，ヨーロッパ経済圏実体はいかなる集中式MAを持たなければならない。イギリスのMAを取得して製品をイギリスで商業化するためには、申請者はイギリスで設立されなければならず、イギリスの国家認可手続きの1つまたはイギリスの離脱後に残った国際協力プログラムの1つに従わなければならない。MHRAは、GB許可の申請を決定する際に、新しい(集中プログラム)MAの承認に関する欧州委員会の決定(いわゆる“EC決定依存プログラム”)に依存するか、またはMHRAの分散または相互承認プログラムを使用して、EU加盟国(またはアイスランド、リヒテンシュタイン、ノルウェー)で承認されたMAをGBで付与することができるようにすることができる(いわゆる“MRDC依存プログラム”)。

MAの元孤児の称号はないだろう。逆に、MHRAは、対応するMA申請を審査しながら孤児指定申請を審査する。これらの基準は基本的に同じであるが，すべて市場のためにオーダーメイドされている，すなわちEUではなくイギリスのこのような疾患の流行率は万分の5を超えてはならない。孤児の称号が付与された場合、期限または市場独占権は、その製品が初めて承認された日からGB単位で設定される。

世界の他の地域の規制

EUや米国以外の他の国、例えば東欧、ラテンアメリカ、アジアまたは日本の国では、臨床試験、製品許可、価格設定を管理している

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補償は管轄区域によって違います。また，臨床試験はGCP要求および“ヘルシンキ宣言”からの適用法規要求と倫理原則に基づいて行わなければならない。

もし私たちが適用された規制要求を遵守できなかった場合、私たちは罰金、一時停止または規制承認の撤回、製品のリコール、製品の差し押さえ、運営制限、刑事起訴などに直面する可能性がある。

他の医療保険法

FDAの薬品マーケティングの制限以外に、アメリカ、連邦、州と外国の他の医療規制法律も製薬業界の商業行為を制限している。これらの法律には、医薬品の価格設定および支払い、および医師および他の医療専門家への他の価値移転に関する連邦および州の反リベート、虚偽声明および透明性法律が含まれているが、これらに限定されない。連合を含む外国の管轄区域にも似たような法律が存在する

他の事項に加えて、米国連邦反リベート法規は、購入、レンタル、注文、注文、手配または推奨購入、レンタルまたは推薦購入、レンタルまたは注文を誘導または見返りに、Medicare、Medicaid、または他の連邦医療計画に従って全部または部分的に精算することができる任意の商品、施設、物品、またはサービスを誘導または見返りに、任意の個人またはエンティティが意図的または意図的に、直接的または間接的に、公開的または間接的に提供、支払い、請求、受け入れ、または任意の報酬を提供することを禁止する。“報酬”という言葉は価値のあるものを含むと広く解釈されている。逆リベート法規は、薬品および医療機器メーカーと処方者、購入者、処方管理人と受益者との間の手配に適用されると解釈される。いくつかの法定例外状況と規制安全港保護のいくつかの一般的な活動は起訴されないが、例外状況と安全港の範囲は狭い。報酬に関するアプローチが、法定または規制例外または安全港の要求に適合しない場合、これらのやり方は、処方、購入、または推薦を誘導することを目的としていると告発される可能性があるから、審査される可能性がある。特定の適用された法定例外や安全港を規制するすべての要求を満たすことができなかったことは、米国連邦反リベート法規に基づいて、このような行為自体が不法であることを意味するわけではない。代わりに、そのすべての事実と状況の累積審査に基づいて、この手配の合法性を逐案的に評価する。いくつかの裁判所は、この法規の意図要求を、報酬の手配に関連する任意の目的が連邦医療カバーの業務への移行を誘導することである場合、法規が違反されたと解釈する。また、, 個人や実体は、法規や法規違反の具体的な意図を実際に知る必要がなく、違反行為を実施することができる。ほとんどの州でも同様の禁止が確立されている逆控除法があり、場合によっては任意の第三者支払人(商業保険会社を含む)が精算する物品やサービス、または自己負担患者に適用される可能性がある。

民事虚偽請求法案を含む連邦虚偽クレームおよび民事罰金法律は、他の事項に加えて、任意の個人または実体が虚偽、架空または詐欺的な支払いまたは承認クレームの提出を意図的に連邦政府に提出または提出することを禁止し、連邦政府への虚偽または詐欺的クレームと重大な意味を有する虚偽記録または声明を作成、使用または誘導するか、または米国連邦政府に金銭を支払う義務を回避、減少または隠蔽するために故意に虚偽陳述を行うことを禁止する。クレームには、米国政府に提出された金銭または財産に対する“任意の請求または要求”が含まれている。また、連邦民事虚偽請求法によると、米国連邦反リベート法規違反による物品やサービスのクレームが虚偽または詐欺的クレームを構成している。民事虚偽申立法に基づいて提起された訴訟は総検事長とすることができるりっぱな担い手個人が政府の名で取った行動。民事虚偽請求法違反は非常に深刻な罰金と3倍の損害賠償を招く可能性がある。いくつかのバイオ製薬、医療機器、その他のヘルスケア会社はこれらの法律に基づいて起訴されており、罪の1つは顧客に製品を無料で提供し、顧客がその製品のために連邦計画に請求書を発行することを期待することである。未承認(ラベル外のような)用途に製品を販売することで、虚偽申告を招いて起訴される会社もある。さらに、民事罰金法規は、連邦健康計画にクレームを提起することが決定されたまたは原因となった任意の者に処罰を加え、その人は、クレームに従って提供されていない項目またはサービスまたは虚偽または詐欺的な項目またはサービスであることを知っているか、または知っているべきである。多くの州でも似たような詐欺や法律や法規の乱用があります

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Medicaidや他の州の計画に基づいて精算されるプロジェクトやサービス、あるいはいくつかの州では、支払者にかかわらず適用されます。

連邦民事罰金法律は、連邦医療保険または州医療保健計画受益者に報酬を提供または移転するなどの行為に対して民事罰金を科し、もしこの人が知っているか、またはそれが受益者の連邦医療保険または州医療保健計画の精算可能なサービスの特定の提供者、従事者またはサプライヤーの選択に影響を与える可能性があることを知っている場合、例外がない限り、1996年に連邦“健康保険携行性と責任法案”(HIPAA)は追加の連邦刑事法規を制定し、その中で、詐欺の任意の医療福祉計画(プライベート第三者支払人を含む)の計画を知り、故意に実行し、故意に流用または窃取し、医療保健違法行為の刑事調査を故意に妨害し、故意に偽造、隠蔽または隠蔽または重大な事実を知り、あるいは任意の医療福祉、プロジェクトまたはサービスの提供または支払いに関連する重大な虚偽、架空、または詐欺的な陳述を行うことを禁止し、故意に偽造、隠蔽または隠蔽または試みた。アメリカ連邦反リベート法規と類似して、個人或いは実体は実際にこの法規或いはこの法規に違反する具体的な意図を理解する必要がなく、違反を実施することができる。

また，最近では連邦や州政府が医師や他の医療提供者に支払う費用の規制を強化する傾向が見られている。その他の事項以外にも，ACAは“医師報酬陽光法案”により，保険メーカーは医師(医師，歯科医，検眼師，足科医と脊椎マッサージ師を含むと定義)，ある非医師従事者(医師アシスタント，看護師従業員，臨床看護師専門家，麻酔科医アシスタント，登録看護師麻酔科医，麻酔科医アシスタントと登録助産師を含む)，教育病院および医師およびその直系親族が持つ所有権と投資権益であり，新たな年次報告要求を規定している。すべての支払い、価値譲渡および所有権または投資利益に必要な情報を適時、正確かつ完全に提出できなかった場合、民事罰金を招く可能性がある。保険引受メーカーは90年前に報告書を提出しなければならない^{これは…。}その後，例年のある日ごとに，報告された情報は検索可能なサイト上で公開される.さらに、いくつかの州は、製薬業の自発的コンプライアンスガイドラインおよび連邦政府によって公布された関連コンプライアンスガイドラインを遵守し、マーケティング行為に制限を加えること、またはマーケティング支出および定価情報の追跡および報告、ならびに医師および他の医療保健専門家および実体に提供されるプレゼント、補償および他の報酬または価値のある項目を追跡および報告することを要求するコンプライアンス計画の実施を要求する。

また、類似した国や外国の法律法規の範囲は上記の規定の範囲よりも広い可能性があり、支払者にかかわらず適用可能である。これらの法律と法規は大きく異なる可能性があり、コンプライアンス作業をさらに複雑化させる可能性がある。例えば、EUでは、多くのEU加盟国が具体的な反贈与法規を採択し、医療製品の商業行為、特に医療専門家や組織に対する商業行為をさらに制限している。また、最近では、医療専門家や実体への支払いや価値移転の規制を強化する傾向があり、多くのEU加盟国は国家サンシャイン法案を可決し、製薬会社に対して米国の要求(通常は年に1回)のような報告や透明性要件を実施している。いくつかの国はまた、商業コンプライアンス計画を実施することを要求するか、またはマーケティング支出および価格設定情報の開示を要求する。これらの法律の広汎性、およびそれらの例外および安全港の狭さのために、商業活動は1つまたは複数のこのような法律の挑戦を受けるかもしれない。これらの法律の範囲も執行も不確定であり，現在の医療改革環境下では，特に適用の前例や法規が乏しい場合には，急速な変化が生じる可能性がある。連邦と州法執行機関は最近、医療保険会社と医療保健提供者の間の相互作用の審査を強化し、医療保健業界の一連の調査、起訴、有罪判決と和解を招いた。

第三者との業務配置が適用される医療法律や法規に適合することを確保することは高価で時間がかかる。商業経営が上記のいずれかの法律または任意の他の適用可能な政府条例に違反していることが発見された場合、製薬業者は、民事、刑事および行政処罰、損害賠償、罰金、利益の返還、そのような会社の幹部および従業員の個人監禁、連邦医療保険および医療補助、契約損害、名声損害、利益減少および将来の収益、追加などの政府援助の医療計画から除外される可能性がある

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報告義務および監督-これらの法律を遵守しないことに関する疑惑を解決するために、会社の誠実な合意または他の合意の制約を受けた場合、および業務を削減または再構成することは、いずれも、製薬業者がその業務を経営する能力および経営結果に悪影響を及ぼす可能性がある。

保証範囲·定価·精算

私たちが規制許可を得た任意の生物製品のカバー範囲と精算状態には、重大な不確定性が存在する。アメリカ政府、州立法機関とアメリカ以外の政府はコスト制御計画の実施に大きな興味を示し、政府が支払う医療コストの増加を制限し、価格制御、精算制限とブランド薬物と生物製品の代わりに模造薬を要求することを含む。米国や他の国の市場では，処方薬を服用している患者は通常，関連する医療費の全部または大部分を第三者支払者に依存して精算されている。供給者と患者は保険を提供しなければ、私たちの製品を使用することができません。そして、私たちの製品の大部分のコストを支払うのに十分な費用を精算します。医師の監督下で管理されている製品については、このような薬物が高い価格に関連することが多いため、保険および適切な補償を得ることは特に困難である可能性がある。承認されれば、私たちの候補製品の販売は、保証範囲の可用性と第三者支払人の十分な精算にある程度依存するだろう。第三者支払者には、政府当局、医療計画の管理、個人健康保険会社、その他の組織が含まれる。

米国では、第三者支払者が保険を提供するプロセスおよび生物製品に関する保険基準を決定することは、通常、そのような製品の価格を設定すること、または保険が承認された後に支払者が製品に支払う精算レベルを決定する過程から分離されるが、それに関連する。バイオ製品については、第三者支払者は、承認リスト上の特定の製品にカバー範囲を制限することができ、処方表とも呼ばれ、FDAによって承認された特定の適応のすべての製品を含まない可能性があるか、または製品を特定の処方レベルに配置することにより、より低い精算レベルをもたらし、患者により高い費用をかけて財務義務を分担することをもたらす。第三者支払人は私たちの候補製品を保証しないことを決定したり、私たちの候補製品の保証の制限状況に保証基準を押しつけたりすることで、医師の製品に対する使用を減らす可能性があります。また、第三者支払者が製品に保険を提供することを決定することは、十分な返済率を承認することを意味するものではない。製造業者がその製品開発投資の適切なリターンを達成するために、十分な価格レベルを維持することができるように、十分な第三者補償を得ることができない可能性がある。また、製品の保証範囲、保証基準、精算は支払人によって異なる可能性があります。第三者支払者は，ある特定の医療製品を保証することを決定し，他の支払者もその医療製品に保険を提供することを確保することができないか，あるいは適切な販売率で保険を提供することになる。そのため、保険範囲の確定過程は通常メーカーがその製品の使用にそれぞれ各支払人に科学、臨床と衛生経済支持を提供する必要があり、これは時間のかかる過程である。

上述したように、政府および第三者支払者が保険および十分な補償を提供できない場合、規制部門の承認を得て商業販売を行う任意の製品の適正性が影響を受ける可能性がある。米国のコスト抑制措置への重視が増しており、薬品価格の圧力を増加させ続けることが予想される。保証政策と第三者精算料率は随時変化する可能性がある。規制部門の承認を得た1つまたは複数の製品が有利な引受·精算を受けても、将来的にはあまり有利ではない引受政策や精算料率が実施される可能性がある。第三者支払者は，安全性と有効性を疑問視するほか，医療製品やサービスの価格に挑戦し，医療の必要性を検査し，薬品のコスト効果を審査することが増えている。第三者支払者が、製品が他の利用可能な療法と比較して有利な費用効果を提供していないと考えている場合、彼らはFDA承認後に製品をカバーしないかもしれない、または、彼らがそうした場合、支払いレベルは、製造業者がその製品を利益を得るために販売することを可能にするのに十分ではないかもしれない。

しかも、多くの国では、薬物の提案価格は合法的に発売されるために承認されなければならない。各国の薬品定価と精算に対する要求は大きく異なる。EUでは，各国政府はその定価と精算規則や国家医療システムの制御により製品価格に影響を与え，これらのシステムは消費者にこれらの製品の大部分のコストを支払っている。加盟国はその国の医療保険制度が精算を提供する薬品の範囲を自由に制限し、人が使用する薬品の価格と精算レベルを制御することができる。いくつかの管轄区域は運営されています

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ポジティブリストとネガティブリスト制度では、製品は政府が補償価格に同意した後にのみ販売される。会員国は、医薬製品の具体的な価格または補償レベルを承認することができ、または医薬製品を市場に投入する責任を負う会社の利益能力に対して、数量に基づく手配、上限、および参考定価メカニズムを含む直接または間接的な制御制度をとることができる。精算或いは定価の承認を得るために、その中のいくつかの国は臨床試験の完成を要求する可能性があり、特定の製品のコスト効果を現在利用可能な治療法と比較する。他の会員国たちは会社が自分の薬品価格を固定することを許可するが、会社の利益を監視する。薬品に対して価格制御や精算制限を実行する国が私たちのいかなる製品にも有利な精算と定価手配を許可することは保証されません。全体的には，医療コスト，特に処方薬の下り圧力が非常に大きくなっている。そのため、新製品の参入にはますます高い壁が設けられている。また、一部の国では、低価格市場からの国境を越えた輸入が一国国内の定価に商業圧力をかけている。

政府価格報告

医療補助は各州が管理する連邦と州の共同計画であり、低収入と障害受益者に向けている。医療補助薬品リベート計画(“MDRP”)によると，連邦資金として医療補助計画下の保険外来薬と連邦医療保険B部分下のある薬物や生物製品に利用可能な条件として，州医療補助計画に返金を支払い，州医療補助受益者に配布し，州医療補助計画が支払う単位ごとに保険を受けている外来薬を提供する。医療補助フィードバックは，我々が毎月と四半期ごとに米国連邦医療保険·医療補助サービスセンター(CMS)に報告した定価データに基づいており，CMSはMDRPと連邦医療保険計画を管理する連邦機関である。MDRPの場合、これらのデータは、各薬剤の平均製造業者価格(AMP)を含み、革新者製品の場合、これらのデータは、最適な価格を含む。もし私たちが以前に提出したMDRP価格報告書が正しくないこと、あるいは定価データの再計算によって変更が発生したことを認識すれば、元のデータが満期になってから最大3年以内に修正されたデータを再提出しなければならない。情報提供が間に合わなかった場合、または意図的に政府に虚偽情報を提出したことが発見された場合、MDRPの終了を含む民事罰金および他の制裁を受ける可能性があり、この場合、私たちが保険を受けている外来薬をMedicaidまたはMedicare B部分に基づいて支払うことができなくなる。

連邦法律は、医療補助および連邦医療保険B部分の製造業者の薬物に使用できるように、公衆衛生サービスの340 B薬品定価計画(“340 B計画”)にも参加しなければならないことを連邦法律に要求している。340 B計画は衛生資源·サービス管理局(“HRSA”)によって管理されており、参加メーカーとして法定定義の保証エンティティに340 B外来薬“最高価格”以下の費用を徴収することに同意することを要求している。これら340 Bがカバーするエンティティは、公衆衛生サービスから衛生サービスの贈与を受ける様々なコミュニティ衛生クリニックおよび他のエンティティと、低所得患者に比例しないサービスを提供する病院とを含む。衛生と公衆サービス部部長によって稀な疾病或いは疾病を治療するための薬物が指定され、以下のタイプの保証実体に対して340 Bの最高価格要求の制限を受けない：農村転院センター、唯一のコミュニティ病院、肝心な通路病院と独立した癌病院。340 Bの最高価格は、MDRPから計算された保険外来薬のAMPおよびリベート金額に基づく法定式を使用して計算される。一般に，医療補助価格報告や返却責任を受けた製品も340 B最高価格計算や割引要求に制約される。四半期ごとにHRSAに340 Bの最高価格を報告しなければなりません, HRSAは、340 Bによってカバーされたエンティティにそれらを発行する。HRSAは340 Bの最高価格の計算と保証エンティティに340 B合格薬品の高すぎる費用を故意に承知して徴収するメーカーに対して民事罰金を実施する規定を決定した。HRSAはまた、340 Bがカバーするエンティティが、多くの費用について参加する製造業者にクレームを出すことができ、製造業者は、このプログラムによって340 Bがカバーするエンティティにクレームを出し、不法移転または340 B薬品の重複割引を告発することができる行政紛争解決プログラムを決定した。

連邦医療補助と医療保険B部分の下で連邦資金支払い薬品を使用し、ある連邦機関と被贈与者が購入する資格があるためには、米国退役軍人事務部(VA)連邦供給スケジュール(FSS)定価計画にも参加しなければならない。退役軍人管理局/FSS計画によると、私たちは退役軍人管理局に薬品を保証する非連邦平均メーカー価格(Non-FAMP)を報告し、ある連邦機関に連邦最高価格を超えない費用を徴収しなければならず、連邦最高価格は非FAMP使用法定式によって計算される

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この4機関は退役軍人事務部、米国防総省、米国沿岸警備隊、米国公衆衛生サービス(インド健康サービスを含む)である。私たちはまた、軍事要員と家族がTRICARE小売薬局を通じて購入した製品にリベートを支払わなければならない。もし私たちが情報をタイムリーに提供しなかったり、故意に虚偽の情報を提出したことが発見されたら、私たちは民事罰金を受けるかもしれない。

個別州は、処方薬や共同製品のコストを含む医療コストの増加を制限するための立法を検討し、公布している。いくつかの州は薬品価格透明性立法を施行したり、検討している。このような法律の要求には，計画値上げの事前通知，値上げ金額の報告，このような値上げを行う際に考慮される要因，処方者，調達業者，州機関への卸売調達コスト情報の開示，新製品通知と報告がある。このような立法はいくつかの薬品の価格または支払いを制限する可能性があり、一部の州は薬品価格の透明性要求を遵守できない製造業者に民事罰金を科したり、他の法執行メカニズムを求めたりする可能性がある。

医療改革と医療保健法の潜在的変化

FDASと他の規制機関の政策は変わる可能性があり、追加の政府法規を公布して、私たちの候補製品に対する規制承認を阻止、制限、または延期するかもしれません。例えば、2016年12月、“21世紀治癒法案”(略称“治癒法案”)が法律に署名された。その他の事項以外に、“治療法案”は薬品と器械の監督管理を現代化し、革新を刺激することを目的としているが、その最終的な実施状況はまだ確定していない。さらに、2017年8月、FDA再認可法案は、FDASユーザ課金計画を再認可し、“治療法案”に基づく追加薬物および機器条項を含む法律として署名された。もし私たちが既存の要求の変化に適応できない場合、あるいは新しい要求や政策を採用することができない場合、あるいは規制コンプライアンスを維持できない場合、私たちが本来得る可能性のあるマーケティング承認を失う可能性があり、私たちは利益を達成したり維持することができない可能性があり、これは私たちの業務、将来性、財務状況、運営結果に悪影響を及ぼすだろう。

アメリカの医療業界と他の地域の主な傾向の一つはコストコントロールだ。政府当局や他の第三者支払者は、特定の医療製品やサービスのカバー範囲や精算レベルを制限し、連邦医療保険や他の医療資金を削減し、新たな支払い方法を適用することでコストを抑制しようとしている。例えば、2010年3月、ACAは、他の事項以外に、大多数のメーカーが医療補助薬品リベート計画の下で不足している最低医療補助リベートを高めた；吸入、輸液、点滴、移植或いは注射の薬品計算メーカーの医療補助薬品リベート計画の下でのバックオフを延長した；メーカーが医療補助管理保健計画に参加する個人使用に対する医療補助リベート義務を延長した；新しい連邦医療保険D部分カバーギャップ割引計画を構築した；薬品メーカーに製薬会社の連邦医療保健計画における販売シェアに基づいて新しい年会費を徴収することを要求した。新しい患者を中心とした結果研究所を創立し、監督、優先事項を確定し、臨床治療効果の比較研究を行い、そしてこのような研究に資金を提供した；そしてCMSで連邦医療保険と医療補助革新センターを創立し、革新的な支払いとサービス交付モードをテストし、連邦医療保険と医療補助支出を下げる。

ACAのいくつかの側面は公布以来、司法、行政、そして国会の挑戦を受けてきた。2021年6月17日、米国最高裁はいくつかの州がACAに対して提出した最新の司法挑戦を却下したが、ACAの合憲性を具体的に裁くことはなかった。また、ACAが公布されて以来、米国は他の立法改正を提案し、採択した。他の事項を除いて、2011年の予算制御法は、医療サービス提供者に支払う医療保険金額の減少を招き、国会が追加行動を取らない限り、この法案は2031年まで有効になる。最近，2021年3月に総裁·バイデンは2024年1月1日から医療補助薬品還付の法定上限を撤廃し，現在の上限は薬品AMPの100%である“2021年米国救援計画法案”に署名した。また，ACA以来，米国では医療支出を削減するための他の立法改正が提案され，採択されている。これらの変化には、医療保険提供者への支払いの全体的な削減が含まれ、国会がさらに行動しない限り、2020年5月1日から2022年3月31日までの間の一時的な支払い停止を除く2011年の“予算制御法案”が含まれており、2012年の“米国納税者救済法”は、他を除いて、病院、画像形成センター、癌治療を含むいくつかのタイプの提供者への医療保険支払いをさらに減少させる

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センターは、政府がサプライヤーに多額の支払いを取り戻す訴訟時効期間を3年から5年に延長し、2021年に法定の医療補助薬品還付上限を廃止し、現在薬品AMPの100%に設定し、2024年1月1日から発効する米国救援計画法案。

最近、政府はメーカーがその販売する製品の価格設定方式をより厳格に審査し、国会で数回の調査を行い、連邦と州立法を提出し、これらの立法は製品定価の透明性を高め、定価とメーカー患者計画との関係を審査し、政府の薬品と生物製品に対する計画補償方法を改革することを目的としている。最近は2022年8月16日に、“2022年インフレ率低減法案”(IRA)が法律に署名された。他の事項を除いて、アイルランド共和軍はある薬品のメーカーに連邦医療保険との価格交渉(2026年から)を要求し、価格は交渉できるが上限があり、連邦医療保険B部分と連邦医療保険D部分に基づいてリベートを実施し、インフレを超える価格上昇を処罰し(2023年に初めて満了)、D部分のカバーギャップ割引計画の代わりに新しい割引計画を用いる(2025年から)。アイルランド共和軍は，衛生·公衆サービス部(HHS)秘書が最初の数年間，規制ではなく指導によってその多くの規定を実施することを許可した。この原因やその他の理由から，アイルランド共和軍の実施方法は不明であり，アイルランド共和軍の製薬業への影響も完全には特定できない。

また、特殊薬品の価格設定実践におけるアメリカの立法と法執行の興味もますます大きくなっている。具体的には，最近国会でいくつかの調査が行われ，薬品と生物定価の透明性を向上させ，連邦医療保険下の処方薬や生物製品のコストを低減し，定価とメーカー患者計画との関係を審査し，薬品と生物製品に対する政府の計画精算方法を改革するための連邦と州立法が提案され公布された。

米国の個別州も、価格または患者の精算制限、割引、特定の製品への参入の制限、マーケティングコスト開示、および他の透明性措置を含む、医薬品および生物製品の価格設定を制御するための法規を立法および実施することに積極的になっており、場合によっては、他の国からの輸入および大量購入を奨励するための措置も含まれている。

2021年12月13日，EUは衛生技術評価(HTA)に関する第2021/2282号条例を採択した。HTAは2022年1月に発効するが，2025年1月から適用が開始され，その間に実行に関する準備と手順がとられる。HTAが適用されると、それは関連製品に従って段階的に実施されるだろう。HTAは、新医薬製品を含む衛生技術の評価におけるEU加盟国の協力を促進し、これらの分野の共同臨床評価にEUレベルの協力基盤を提供することを目的としている。HTAは、EU加盟国がEU範囲で汎用的なHTAツール、方法、およびプログラムを使用することを可能にし、患者に最大の潜在的影響を有する革新的な衛生技術の共同臨床評価、科学的相談を共同で行うこと、開発者がHTA当局にアドバイスを求め、新興衛生技術および将来性のある技術を早期に発見し、他の分野で自発的な協力を継続することを含む4つの主要分野で協力することを可能にする。個別EU加盟国は、衛生技術の非臨床(例えば、経済、社会、倫理)の評価を引き続き担当し、定価と精算について決定する。

米国や海外の将来の立法や行政または行政行動によって生じる可能性のある政府規制の可能性、性質、程度を予測することはできない。将来的にはより多くの州や連邦医療改革措置がとられ，いずれも政府や第三者支払者が医療製品やサービスに支払う金額を制限する可能性があると予想される。

データプライバシーとセキュリティ法

多くの州、連邦、および外国の法律、法規、標準は、健康に関連する個人情報および他の個人情報の収集、使用、アクセス、秘密およびセキュリティを規定しており、現在または将来的には、私たちの運営または私たちのパートナーの運営に適用される可能性がある。アメリカでは、データ漏洩通知法、健康情報プライバシーと安全法、および消費者保護法律と法規を含む多くの連邦と州の法律法規が、健康に関連する個人情報と他の個人情報の収集、使用、開示と保護を規範化している。はい

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また、いくつかの外国法は、健康に関するデータを含む個人データのプライバシーおよびセキュリティを管理する。プライバシーとセキュリティ法律、法規、その他の義務は絶えず変化し、互いに衝突し、コンプライアンス作業を複雑化させ、調査、訴訟あるいは行動を招き、重大な民事および/または刑事罰およびデータ処理の制限を招く可能性がある。

人力資本

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我々の目標は，高いスキルと情熱に満ちたチームを育成し，最も必要な患者に変革的な治療法を提供することに努力することである。2022年12月31日現在、約220人のフルタイム従業員がおり、そのうち約210人が米国内に位置し、約10人が米国国外に位置している

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私たちの業務の成功と成長は私たちが引き続き会社の各級の合格者を誘致、維持、激励する能力に大きくかかっていると信じています。そのため、競争力のある報酬や福祉、多様性と包容性を重視した文化を育成し、道徳的な職場を維持し、従業員の安全と健康に専念するなど、一連の措置を講じている。これらの措置は、私たちの人的資本管理の枠組みを形成するのに役立ち、以下の行動、方案、イニシアティブによって推進される

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競争力のある報酬と福祉。私たちは、私たちの従業員に競争力のある固定賃金、私たちの目標と個人目標を達成するための現金ボーナス機会、株式奨励、私たちの従業員株式購入計画を通じて株式を獲得する機会、および全面健康保険、歯科と視力計画、人寿および他の雇用関連保険、401(K)計画を通じて一部の会社に一致する退職計画、有給休暇を含む、従業員の生活の異なる側面の福祉を促進するための穏健な福祉プログラムを提供する。

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多様性、公平、そして包括性。私たちは会社の様々なレベルの多様性と包括性を重視している。私たちの業務は多様な労働力による様々な視点から利益を得ており、私たちは包容的な文化を持っていることを誇りに思っていると信じている。2021年には、多様性、公平、包括性(DEI)目標に対する私たちの約束を正式に表現する方法として、私たちの多様性声明を発表し、従業員のための毎月DEIダッシュボードを開始しました。この計画はDeiを体系的に処理する方法を確立することを目的として、私たちのより広い努力の一部だ。私たちのビジネス行動と道徳基準は、多様で包括的な労働環境を育成することで、私たちの目標を概説します。私たちは私たちの従業員たちに毎年非差別、反人種差別、そして多様性と包括的な職場を促進するための訓練を受けることを要求する。Deiに対する私たちの関心のさらなる証明として、私たちは、私たちの業界における人種不平等を認め、より公平で包容的な生命科学産業を構築するために、MassBioの最高経営責任者約束に署名しました。

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職場倫理私たちの目標はコンプライアンスと道徳に合った企業を経営することで、私たちはこれが最高の素質の幹部と従業員を誘致して維持すると信じています。わが社のすべての従業員は、彼らが理解し、私たちの政策を遵守することを書面で確認しなければなりません。しかし、私たちの商業行為と道徳基準、私たちのインサイダー取引とコンプライアンス政策、私たちの反賄賂と腐敗政策、そして私たちが医療専門家と交流する政策を含めています。従業員は、私たちの政策に対する彼らの理解を更新し、新しい問題が発生した場合に追加的な指導を提供するために、定期的かつ必要な訓練に参加する必要がある。私たちが実行し、監督する臨床および製造活動については、公認されたGCP、cGMP、および他の類似法規ガイドラインの範囲内で運営することを堅持している。全体的に、私たちは業務全体における品質と道徳に対する約束が、私たちをより強力で、コンプライアンスと競争力のある組織にすると信じている。

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健康と安全です。業務全体とリスク管理に健康と安全プロセスを統合することで、健康と安全の原則が当社全体にしっかりと根付いています。安全で健康な文化を育成するために、私たちは健康と安全事件を理解し、減らすために、全面的な安全計画と応急計画を実施した。私たち従業員の健康と安全計画の一部として、従業員に訓練を受け、定期的に私たちのオフィスで現場安全演習を行い、定期的に内部および外部の安全監査を行うことを求める多くの安全政策があります。

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新冠肺炎の流行および米国州と連邦政府が打ち出した措置に対応するために，我々の施設では新冠肺炎に特化した職場安全協定を実施した。私たちは今

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アメリカの職場に入ったすべての従業員に新冠肺炎ワクチンを全面的に接種し、合理的な宿泊手続きを遵守することを要求します。私たちはまた、個人的な保護装備を提供することを含め、私たちの施設に追加の安全対策を確立し、従業員が不快感を感じて家にいることを提案しました。私たちは引き続き私たちの事務所を設置した司法管轄区域の発展、制限、要求を監視し、適用された場合に私たちの事務所の合意を更新することを計画しています

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私たちの会社情報は

私たちはバミューダ法に基づいて2015年7月に登録設立された免除会社です。私たちの登録事務所はバミューダハミルトンHM11教会街2番地Clarendon Houseにあります。私たちの登録事務所の電話番号は+44 808-189-6257です。私たちのサイトの住所はwww.kiniksa.comです。当社のウェブサイトに掲載されている資料は引用で本年報に組み込まれているわけではありません。閣下は当社のウェブサイトに掲載されているか、あるいは当社のウェブサイトで閲覧できるいかなる資料も本年報の一部と見なすべきではありません。

そこでもっと多くの情報を見つけることができます

私たちは改正された1934年の証券取引法の情報要求を守らなければならない。米国証券取引委員会は、報告書、依頼書、情報声明、および米国証券取引委員会に電子的に提出された他の発行者に関する情報を含むインターネットサイトを維持しており、例えば、私たち自身、住所はHttp：//www.sec.gov.

米国証券取引委員会に電子的にアーカイブまたは資料を提供した後、合理的に可能な場合に、当社の10-Kフォーム年次報告、10-Qフォーム四半期報告、8-Kフォーム現在の報告、および取引法第13(A)または15(D)節に提出または提供された報告書をできるだけ早く無料で提供する修正案を提供する。私たちのウェブサイトはWwwww.kiniksa.comそれは.私たちまたは米国証券取引委員会のサイトアドレスを言及することは、そのようなサイトに参照されることによって、またはそのようなサイトを介して取得された情報を構成するものではなく、本年度報告の一部と見なすべきではない。

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第1 A項。リスク要因です

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監査された総合財務諸表および関連説明、および“経営陣の財務状況および経営結果の検討および分析”を含む、以下のリスクおよび本年度報告書の他の情報をよく考慮しなければなりません。次のいずれの事件や事態の発生も、当社の業務、財務状況、経営業績、成長見通しに悪影響を及ぼす可能性があります。この場合、私たちA類普通株の市場価格は下がる可能性があります。私たちは今知らないか、あるいは私たちが現在どうでもいいと思っている他のリスクと不確実性はまた私たちの業務運営を損なう可能性がある。

私たちの財務状況と資本需要に関連するリスク

私たちはバイオ製薬会社で、最近製品販売から収入を得るようになりました。設立以来、重大な運営損失が発生しており、予測可能な将来も赤字が続くと予想されている。

バイオ製薬製品開発は投機性の強い仕事であり、大きなリスクに関連している。通常，新製品の発見から患者の治療に利用可能であり，新製品の開発には数年を要し，開発は様々な理由で中止される可能性がある。2015年の設立以来、私たちは毎年企業運営赤字が発生し、予測可能な未来に損失が出ると予想されています。私たちの将来の成功はARCALYSTの持続的な商業化と、私たちの現在または未来の1つまたは複数の候補製品の開発と最終商業化にかかっている

今まで、私たちは大きな損失を受けた。2022年12月31日までの12ヶ月間外部許可活動のため、私たちが確認した純収入は1兆834億ドルだったが、2022年12月31日までの累積赤字は4.92億ドルだった私たちは予測可能な未来に多くの要因で損失を被ることが予想される

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参照してください“リスク要因−製品開発に関するリスク−新冠肺炎の大流行，および大流行に対応するための措置は，われわれの現在あるいは計画されている臨床前研究や臨床試験に悪影響を及ぼす可能性があり，重大である可能性がある.”

また，我々の純損失は四半期と四半期と年度と年度との間で大きく変動する可能性があるため，我々の運営結果の期間比較は将来の業績の良い指示ではない可能性がある。会社の収益性は、実現すれば、その後の時期には続かないかもしれない。我々のこれまでの損失は、予想された将来の損失に加え、我々の株主権益(赤字)や運営資本に悪影響を与え続けている。

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私たちは、必要な場合に必要な資金を受け入れられる条件で必要な資金を得ることができない場合、または必要な資金を全く得ることができない場合、私たちの1つまたは複数の製品開発計画、候補製品の研究および開発計画、または他の運営または商業化努力を延期、制限、減少または停止させるために、大量の追加資金を必要とするだろう。

バイオ製薬製品の開発と商業化は資本集約型である。著者らは現在アメリカでARCALYSTを商業化し、再発性心膜炎、CAPSとDERAの治療に応用している。また、私たちは研究、臨床前、臨床開発を通じて、私たちの候補製品を進めていますKPL−404による関節リウマチ治療の2期臨床試験.

活動を続けるにつれて、費用が増えるかもしれません私たちの販売、マーケティング、流通能力をサポートし、引き続きこのシステムの研究と開発私たちの候補製品、そして私たちのインフラと組織を拡張して、このような活動を支援しますそれは.私たちはまた、将来的に私たちの任意の候補製品に対して製造、製品販売、マーケティング、流通に関連するマーケティング承認を行う際に、大量の追加の商業化費用を発生させる可能性があります。私たちの候補製品が開発と潜在的な商業化の過程で進展するにつれて、私たちは記念碑的な支払いを支払う必要があり、成功すれば、最終的に適用される許可者と、私たちが製品候補製品を獲得した他の第三者に印税を支払うだろう。また、上場企業として、運営に関連したコストが引き続き発生すると予想される。

したがって、私たちは私たちの持続的な業務と関連した多くの追加資金を得る必要があるだろう。もし私たちが受け入れ可能な条件で必要な時に資金を調達できない場合、私たちは私たちの1つ以上の製品開発計画、候補製品の研究開発計画、または商業化努力を延期、制限、減少または停止させることを余儀なくされるだろう。私たちはまた私たちの業務を拡大したり、他の方法で私たちのビジネスチャンスを利用することができないかもしれないし、あるいは私たちの候補製品や製品の権利を放棄することを要求されるかもしれません。

私たちの業務は高度に不確定で、マーケティングと製品の販売に必要な実際の金額を確定的に見積もることができません。あるいは候補製品の開発、監督審査過程、商業化を完成させることができません。私たちの現在知られていない多くの要素のため、私たちの運営計画は変化する可能性があり、私たちは予想よりも早く追加資金を求める必要があるかもしれません。公開または個人証券発行、債務融資、または他の出所を通じて。これらが私たちの資金需要に大きな影響を与える可能性がある要素は

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いかなる追加的な拠出努力も、私たちの経営陣の日常活動に対する関心を移すかもしれません。これは、私たちの候補製品を開発し、商業化する能力に悪影響を及ぼすかもしれません

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また、新冠肺炎の流行とウクライナの持続的な戦争は引き続き世界経済に悪影響を与え、私たちの業務と私たちが依存している第三者の業務にリスクをもたらす。参照してください“リスク要因-一般的なリスク要因-新冠肺炎の大流行および大流行に対応するための措置は、私たちの業務と運営、ならびに私たちのメーカー、CROおよび他の私たちと業務往来または他の方法で接触している第三者の業務または運営に重大な悪影響を及ぼす可能性があり、米国食品医薬品局および他の規制機関を含み、すでに世界経済に影響を与え続ける可能性があり、これは私たちの業務、運営、財務状況に実質的な悪影響を及ぼす可能性があるそして“リスク要因である一般的なリスク要因であるウクライナで行われている戦争と、ウクライナ侵攻によるロシアの行動は、世界経済、株式資本市場、私たちの臨床業務に悪影響を与え続けている可能性がある“

​

しかも、私たちが資金が必要な時、私たちは私たちが受け入れられる条項で資金を得ることができないかもしれないし、資金を得ることができないかもしれない。もし私たちが必要な時に資金を得ることができなければ、私たちは削減、延期、制限、減少、または私たちの1つ以上を停止させられるだろう

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製品開発計画、研究、私たちの候補製品に対する開発計画あるいは、私たちの任意の製品または私たちが承認された候補製品の商業化努力。私たちはまた私たちの業務を拡大したり、他の方法で私たちのビジネスチャンスを利用することができないかもしれないし、あるいは私たちの候補製品や製品の権利を放棄することを要求されるかもしれません。これらの状況のいずれも、私たちの業務、財務状況、および経営結果に大きな影響を与える可能性がある。

​

追加資本の調達は私たちの株主を希釈し、私たちの運営を制限するか、あるいは私たちの技術や製品候補または製品に対する権利を放棄することを要求するかもしれません.

もし私たちがARCALYSTまたは私たちの任意の候補製品から大量かつ持続的な製品収入を生成することができるまで、もし未来に承認されれば、私たちは許可、協力、または他の資金を含む個人または公共証券の発行、債務融資、または他の源を通過する予定だ第三者とのその他の戦略的取引や手配それは.任意の融資条項は、私たちの株主の持株または権利に悪影響を及ぼす可能性があり、私たちが追加証券(株式または債務を問わず)、またはそのような証券を発行する可能性は、私たちAクラス普通株の市場価格の下落を招く可能性がある。追加の株式または転換可能な証券を販売することは私たちのすべての株主の権利を希釈するだろう。債務の発生は固定支払義務の増加を招き、私たちは追加債務を発生させる能力の制限、私たちが知的財産権を得ることができるかもしれない能力の制限、私たちの業務を展開する能力に悪影響を及ぼす可能性のある他の運営制限など、いくつかの限定的な条約に同意する必要があるかもしれない。以下の方法で資金を獲得する許可、協力、その他の戦略的取引第三者との配置は、私たちのいくつかの技術、候補製品、または将来の収入フローの権利を放棄すること、または他の方法で私たちに不利な条項に同意することを要求することができ、いずれも私たちの業務、運営業績、および見通しに重大な悪影響を及ぼす可能性があります。もし私たちが研究支出を通じて資金を調達すれば、私たちはいくつかの要求によって制限されるかもしれません。これは私たちが資金を使用する能力を制限したり、研究開発情報を共有することを要求するかもしれません。これらまたは他の任意の方法で追加資本を調達することは、私たちの業務と私たちの株主の持株または権利に悪影響を与え、私たちAクラス普通株の市場価格を下落させる可能性があります。

商業化に関連するリスク

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私たちはARCALYSTを商業化し続けることができないかもしれないし、将来の製品を商業化することに成功しているかもしれません。これは、私たちの現在と未来の製品がどんな収入を生み出すかのビジネス潜在力を損なう可能性があります。

2021年4月以来、私たちはARCALYSTから収入を得てきた。それ以来、私たちは、販売、マーケティング、流通、アクセス、および患者支援サービス、および第三者との契約を含むが、いくつかのサービスを実行することを含む、私たちの内部能力を確立し、拡大することに集中してきた。商業化自体のすべての側面は複雑で高価で時間がかかる可能性があり、全体的に、調整に必要な努力は密集している。これらの努力から収入を実現してきたが、製品を商業化し続けることができるか、長期的な成長軌跡や顕著かつ持続的な収入を維持できる保証はない。

さらに、承認されれば、ARCALYSTを商業化し続けるか、または私たちの現在または未来の任意の候補製品の商業化に成功することは、多くの予見可能かつ予見不可能な要因の影響を受けるだろう

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また、発展し続ける新冠肺炎の大流行による中断は、私たちがこのような困難、遅延或いは予見できないコストに遭遇する可能性を増加させる可能性がある。もし私たちがこのような要素がARCALYSTまたは私たちの任意の候補製品を商業化する努力を阻害することに遭遇すれば、承認されれば、私たちの業務、運営結果、財務状況、および見通しは実質的な悪影響を受ける可能性がある。参照してください“リスク要因-一般的なリスク要因-新冠肺炎の大流行および大流行に対応するための措置は、私たちの業務と運営、ならびに私たちのメーカー、CROおよび他の私たちと業務往来または他の方法で接触している第三者の業務または運営に重大な悪影響を及ぼす可能性があり、米国食品医薬品局および他の規制機関を含み、すでに世界経済に影響を与え続けている可能性があり、これは私たちの業務、運営、財務状況に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある

現在または将来の製品は、処方医、患者、または第三者支払者(例えば、政府および個人健康保険会社)の市場受け入れを得ることができない可能性があり、この場合、製品収入を創出する能力は損なわれるであろう。

FDAまたは任意の他の規制機関が将来のARCALYSTまたは私たちの任意の他の候補製品のマーケティング(私たち自身が開発したものであってもパートナーと協力して開発したものであっても)、処方医、医療提供者、患者、医療コミュニティ、または第三者支払者がARCALYSTまたは私たちの将来の任意の製品候補製品を受け入れないか、または第三者支払者の場合に使用されることを効果的に阻止または制限することができる。ARCALYSTは短期的に成功したが，この成功を長期的に維持できるかどうかは不明である。もしARCALYSTや私たちの他の任意の候補製品が、承認されれば、十分な持続的な受容度を達成できなければ、もしあれば、十分な製品収入や運営利益を生み出すことができないかもしれない。持続的市場受容度

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ARCALYSTが承認した適応、または私たちの将来の任意の製品および患者がこのような製品を使用し続けることは、様々な要因に依存するであろう

もしARCALYSTや私たちが将来承認した任意の製品が市場に認められなければ、私たちの収益能力は不利な影響を受けるだろう。ARCALYSTや未来の製品が市場に認められても、関連市場は十分に大きくないことが証明され、私たちに相当な収入と持続的な収入を与えるのに十分ではないかもしれない。

我々の現在および将来の製品の商業化の成功は、政府当局および個人健康保険会社を含む第三者支払者が資金を提供し、有利な保証範囲および定価政策を確立し、維持すること、および十分な補償レベルを設定する程度にある程度依存するであろう。もし私たちが現在と未来の製品が保証範囲と十分な精算を得られなかった場合、これらの製品をマーケティングする能力を制限し、私たちの収入を創出する能力を低下させるかもしれない。

ARCALYSTをその承認された適応または私たちの任意の未来製品(あれば)で商業化し続ける能力があるかどうか、特に孤児またはまれな疾患の適応において、これは、ARCALYSTまたは将来の製品および第三者支払人(例えば、政府当局、個人健康保険会社および他の組織)の有利な保証範囲の利用可能性、患者の負担能力、および精算の十分性にある程度依存するであろう。我々は現在，承認された再発性心膜炎適応において第三者支払者のARCALYSTに対する有利なカバーと補償を享受し，このような有利なカバーと補償を維持することを求めている。

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私たちは私たちが追求している市場で私たちの保険と精算戦略を効果的に実行し続けると確信できません。これは承認された再発性心膜炎の適応または任意の候補製品におけるARCALYSTの将来のビジネス潜在力を制限するかもしれません

政府当局、私営健康保険会社、その他の第三者支払人は、清算時間の延期、保険範囲の制限、低い定価で特定製品の精算金額を制限し、患者が負担する費用の割合を増加させるなど、一連の努力を通じてコストをコントロールしようとしている。新たに承認された製品や製品適応の精算には重大な遅延がある可能性があり，カバー範囲はFDAや米国以外の類似規制機関が治療を許可した患者群の一部に限られる可能性があり，販売率は製品の使用や使用の臨床環境によって異なる可能性がある。支払人の保証範囲と精算障害は、ARCALYSTとマーケティング承認を得た任意の候補製品(ある場合)の需要や価格に大きな影響を与える可能性があります。保険や精算が得られない場合、あるいは限られたレベルに限られている場合、またはそのような保険が患者の自己負担費用が受け入れられないほど高い必要がある場合、ARCALYSTまたはマーケティングの承認を得ることに成功した任意の候補製品を商業化する能力は悪影響を受ける可能性がある。さらに、未来に得られる可能性のあるどんな保険や補償も減少またはキャンセルされる可能性がある。例えば，現在ARCALYSTを保証している大手私営健康保険会社がARCALYSTをその上限適応の除外リストに登録しており，すべての適応をカバーする処方を求める新しい患者に障害を作り出す可能性がある

私たちはまた、持続的な基礎の上で第三者支払者の価値/福祉評価を十分に満たすことができないかもしれない。第三者支払者は低コストの臨床比較指標を選択する可能性があり，相対的価値を決定する基準としては，模倣薬，生体模倣薬，コストの低いブランドが含まれており，同じ承認適応を有しているか否かにかかわらず。このような変化の結果は、比較の基礎がより挑戦的であり、より悪い相対結果が出現する可能性があるので、より挑戦的な価値/利益評価となるであろう。第三者支払者は、ARCALYSTまたは私たちの任意の候補製品の相対的なメリット(承認された場合)を証明するのに十分な証拠を提供していないと考え、保険および精算の完全な提供を拒否しているか、または多くの人が、証拠が必要な価格設定および精算を支持するのに十分ではないと考えている可能性がある。同様に、支払者は、承認されたラベル以外でのARCALYSTまたは私たちの任意の候補製品の使用をさらに制限する保険基準を実施することができ、これは、例えば、患者がより低コストの比較器に十分に反応していないことを証明しなければならない場合のように、彼らの商業的潜在力に悪影響を及ぼす可能性がある

第三者支払者はまた、ブランド薬品、模倣薬、生体模倣薬などの新しい競争相手が市場に参入する際に既定のカバー範囲と補償パラメータを再検討することを含む、より挑戦的な価格交渉方法を導入した。承認された場合、第三者支払者は、私たちの製品と候補製品を代替製品と見なし、代替製品のコストのみを支払いたいかもしれません。ARCALYSTまたは私たちの任意の候補製品を使用して、より良い治療効果、安全性、またはより良い管理利便性を示しても、承認されれば、競争製品の価格は私たちが受け取ることができる金額を制限するかもしれない。第三者支払者は、特定の製品の精算状態を拒否または撤回したり、新製品や既存市場製品の価格を低すぎるレベルに設定したりすることができ、候補製品への投資から適切なリターンを実現できない可能性がある。場合によっては、新しい競争相手の模倣薬と生物類似製品が市場に参入する時、革新者化合物は値下げしなければならない。その他の場合、支払人は“治療カテゴリ”価格を用いて参考にし、対応する治療カテゴリ中のすべての治療の精算レベルを下げるように工夫した。また、新しい競争相手ブランド薬物は、カバー範囲および/または精算レベルを修正するために、治療カテゴリの審査を引き起こす可能性がある。承認されれば、第三者支払者がより挑戦的な価格交渉方法を導入する潜在力は、ARCALYSTを商業化し続けるか、私たちの任意の候補製品を商業化することに成功する能力にマイナス影響を与える可能性がある。もし私たちが現在と未来の製品が値上げを提案すれば、第三者支払者も挑戦的な価格交渉戦略を採用するかもしれません。“ビジネス化に関連するリスクを見てください第三者支払者や他の市場参加者が不利な行動をとる可能性があるため、ある商業化製品価格を向上させる利点を実現することは困難である可能性がある”

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第三者支払者や他の市場参加者が不利な行動をとる可能性があるため、ある商業化製品価格を向上させる利点を実現することは困難である可能性がある。

私たちはARCALYSTあるいは私たちの未来の任意の製品の価格を定期的に向上させ続けているかもしれない。第三者支払者(政府当局や個人健康保険会社を含む)が価格上昇に対応するために不利な行動をとる可能性があるため、このような価格上昇から商業的利益を実現することはできないかもしれない。価格上昇幅が契約価格保護条項より低くても、支払人は私たちの製品をカバーするために価格譲歩を要求することができ、あるいはそのような製品に関連する保険や精算政策を変更することを選択することができる。もし私たちがこれらの支払人との交渉に成功できなければ、重大な価格譲歩を余儀なくされるかもしれません。あるいは、満足できる解決策が達成できなければ、これらの支払人によってサービスされる患者への優遇保険や補償を失う可能性があります。この場合、サービスを求めている患者や私たちの業務運営に実質的な負の影響を及ぼす可能性があります。

どんな価格割引も私たちの全体的な収入を減少させ、私たちが取る可能性のあるいかなる価格上昇のメリットを損なうかもしれません。小型ビジネス段階のバイオ製薬会社として、私たちの将来の成功は、1つ以上の製品の効率的な商業化に依存する。潜在的な製品収入を下げる価格譲歩は、利益を達成するためのタイムラインを延長し、潜在的な希釈融資努力に依存して私たちの運営に資金を提供することを要求するかもしれません。これは私たちの普通株の価格に影響を与える可能性があります。比較的小さい割引であっても、支払者間に蓄積すると、長期的には収入の大幅な低下を招く可能性があり、値上げによる増加した収入を相殺してしまう可能性がある。

さらに、1つまたは複数の支払者に価格割引を提供することは、他の支払人または他の地域と価格交渉する能力を制限する可能性がある。支払者は，政府支払者を含め，他の支払者と設定した価格を参考にして薬品価格を交渉する.もし支払人が私たちが与えた価格割引に気づいたら、彼らは似たような割引を要求するかもしれません。十分な支払人が要求して価格優遇を受けた場合、私たちの収益能力は実質的な影響を受け、私たちの業務、財務状況、運営結果を損なう可能性があります。さらに、これは潜在的な新界地域で許容可能な価格を獲得する能力を制限する可能性があり、これは私たちの全体的な商業成長を深刻に制限するかもしれない。我々が新たに既存の地域で商業化する能力は制限されており，サービスを求めている患者群に接触する機会を減少させ，満たされていない患者に治療を提供する能力を損なう可能性もある。

価格優遇を要求する支払先と値上げやその他の交渉に成功できなければ，これらの支払側は我々の現在と未来をまったく保証しない製品を選択したり，患者の訪問を制限する煩雑な精算政策を設定したりする可能性がある。私たちはARCALYSTの現在の支払者カバー範囲と補償政策が継続されるということを保証できません。小さなビジネス段階会社として、任意の支払人、特に大支払者を失ったり、患者が私たちの薬物を獲得することを制限したり、かなりの数の患者に影響を与え、私たちの収入を創出し、私たちのビジネス戦略を実行する能力を深刻に損なう可能性があります。また，重大な未満足のニーズを持つ患者に対する会社として，我々の製品を得る機会を失うことは，われわれの目標患者群に実質的なダメージを与える可能性があり，十分な代替療法を見つけることができない

インフレを超える価格上昇は、医療補助薬品リベート計画、連邦医療保険B部分、連邦医療保険D部分に規定されている追加税金還付義務を引き起こす可能性もある。

私たちの製品あるいは候補製品のターゲット患者群の発病率と流行率はまだ正確に確定されていない。もし私たちの製品や候補製品の市場機会が私たちが推定したものよりも小さい場合、または私たちが得た任意の承認が患者集団のより狭い定義に基づいている場合、私たちの収入と利益を達成する能力は実質的に悪影響を受ける可能性がある。

私たちの計画が解決しようとしているすべての疾患の正確な発病率と流行率は具体的に知られているわけではない。これらの疾患を有する人数の予測と，承認されれば，我々の製品や候補製品の治療から利益を得る可能性のあるこれらの疾患患者のサブセットは，主に既存の人口研究と推定に基づいている。これらの推定は各種の源から来ており、科学文献、診療所調査、患者基金会、薬局クレーム分析、大型国家モニタリングデータベース或いは市場研究を含み、不正確であることが証明された可能性がある。さらに、新しい試験および治療選択は、これらの疾患の推定発症率または流行率の変化、または関連することをもたらす可能性がある

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彼らの亜群ですしたがって、承認された場合、私たちの製品または候補製品から利益を得る可能性のある患者数は、予想を下回る可能性がある。

私たちの任意の製品および承認された候補製品が将来の総潜在市場で(あれば)最終的には、その適応によって販売が許可された製品または候補製品の最終ラベルに含まれる診断基準および適用された患者集団を含む他の要因に依存するであろう。この候補製品は、私たちの臨床試験において示される有効性、安全性および耐性、医学界および患者の受容度、定価、参入および精算を含む。米国および米国以外の他の主要市場の潜在的な患者数は予想を下回る可能性があり、患者は他の方法で私たちの製品治療を受けることができないかもしれない、あるいは新しい患者はますます識別しにくくなったり、接触したりする可能性があり、これらすべては私たちの運営結果および業務に不利な影響を与えるであろう。また、私たちが私たちの候補製品のためにかなりの市場シェアを得ても、私たちの多くの承認された適応と的確な適応にとって、潜在的なターゲット層が少なく、私たちは決して著しい持続的な利益を達成しないかもしれないからだ。

発展しつつある医療政策や保険や精算に関する医療支出低減のための立法変化は，我々の候補製品の商業化に影響を与える可能性がある。薬品の価格はいつもそうであり、このような努力の核心的な構成要素であり続ける可能性が高い。

新薬品を管理する監督管理の審査、定価と精算の法規は国によって異なる。私たちが追求するかもしれないアメリカ以外のいくつかの国の市場では、私たちの製品や候補製品が承認されれば、広範な政府価格規制や他の価格規制に制約される可能性がある。一部の国は薬品の販売価格が承認されてから発売されることを要求している。多くの国で、定価審査期間は発売が承認された後から始まる。一部の市場では、処方薬の価格設定は初歩的な承認を得た後も、政府の持続的なコントロールを受けている。したがって、ある候補製品の特定の国/地域でのマーケティング承認を得ることができるかもしれないが、その後、価格交渉の影響を受ける可能性があり、これは、その国/地域での候補製品の商業発表を遅らせることになり、長い時間を要する可能性があり、その候補製品を国/地域で販売することによる収入に負の影響を与える可能性がある

製品の正味価格は強制割引や立法リベートによって低下することができ、これらのリベートは政府医療計画に参加したり、他の第三者支払者に支払うことができなければならない。強制割引はどんな市場でもいつでも立法することができる。同様に、一部の市場は現在定価立法があり、ある薬品の他の市場での価格を参考することによって、この製品のその市場での価格を確定し、国際参考定価と呼ばれる。国際参考価格は、個別国と特定の個別国の価格設定を参考にした国の値下げ決定に影響を与える可能性がある

薬品輸入と国境を越えた貿易は、承認されたものも未承認のものも、公式価格の低い市場からの薬品が出荷され、公式価格の高い市場で商業販売を行うことを指す。将来的に医薬品の輸入または国境を越えた貿易を制限または制限する法律の緩和は、米国を含めて、ARCALYSTまたは私たちの任意の候補製品を商業化する能力に実質的な負の影響を与える可能性がある。

上記の理由により、ARCALYSTまたは私たちの任意の候補製品の割引定価(承認されれば)および十分な精算を実現または維持することができない可能性があり、これは、このような薬剤への投資を回収する能力を阻害する可能性がある。

私たちの製品責任訴訟は、私たちが重大な責任を負うことになり、ARCALYSTと私たちが開発する可能性のある任意の候補製品の商業化を制限することができます(承認されれば)。

ARCALYSTの商業化や臨床試験や他の研究活動における我々の候補製品のテストに関する固有製品責任リスクに直面している。もし私たちが私たちの製品や候補製品に被害を与えるクレームを自己弁護することに成功できなければ、私たちは重大な責任を招くかもしれない。是非曲直や最終結果にかかわらず、賠償責任は

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私たちは製品責任保険の範囲を維持しているにもかかわらず、それは私たちが発生する可能性のあるすべての責任をカバーするのに十分ではなく、賠償免除額と保証範囲の制限を受けているかもしれない。保険範囲はますます高くなっています。私たちは可能などんな責任にも対応するために、合理的な費用や十分な金額で保険範囲を維持することができないかもしれない。もし私たちが受け入れ可能なコストで保険を受けることができない場合、あるいは潜在的な製品責任クレームに対して他の方法で保障を提供できなければ、私たちは重大な責任に直面し、これは私たちの業務や財務状況に実質的な悪影響を与える可能性がある。このような責任は私たちの商業的な努力を阻害したり妨害したりするかもしれない。

将来、私たちが直接および/または第三者と合意することによって、私たちの製品および候補製品を販売し、マーケティングすることができず、それによって、私たちの販売、マーケティング、および流通能力、インフラ、および組織を維持することができなければ、それらの商業的潜在力は損なわれる可能性がある。

私たち自身の販売とマーケティング能力の確立、および第三者とこれらのサービスを実行する計画を達成することはリスクに関連している。例えば、販売チームの採用と訓練は高価で時間がかかり、どんな製品の発表も延期される可能性がある。販売チームを募集し、マーケティング能力を確立する候補製品の商業発表が何らかの理由で延期または発生していない場合、これらの商業化費用を早期または不必要に発生させる。これは費用が高いかもしれません。もし私たちが私たちの販売とマーケティング担当者を維持したり再配置できなければ、私たちの投資は損失します。

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もし私たちが第三者と合意して、販売、マーケティング、流通、その他の商業支援サービスを行う場合、私たちの製品収入またはこれらの収入が私たちにもたらす収益力は、私たち自身が許可された候補製品をマーケティングし、販売する場合よりも低いかもしれない。さらに、私たちは、私たちが承認した候補製品をマーケティングして販売するために、第三者との合意に成功できないかもしれません、または私たちに有利な条項ではできないかもしれません。また、私たちはこれらの第三者に対して支配権がほとんどない可能性が高く、彼らのいずれも必要な資源と注意力を投入して、私たちが承認した候補製品を効果的に販売し、マーケティングすることができないかもしれません。しかし、販売、マーケティング、訪問組織の構築には大量の投資が必要であり、非常に時間がかかり、計画通りに完成できなければ、承認された候補製品の発表が遅れる可能性がある。さらに、私たちはEUや他の重要な市場で効果的な販売、マーケティング、流通、参入組織を十分に構築することができないかもしれません。これらの市場では、私たちの候補製品をアメリカ以外の地域でビジネスマーケティングを行うことができます。もし私たちが単独でまたは第三者と協力して販売、マーケティング、および流通能力を維持または確立することに成功できない場合、私たちは私たちの承認された候補製品を(ある場合)商業化することに成功せず、承認された候補製品が任意の収入を生成する能力が損なわれる可能性がある。しかも、私たちの業務、経営業績、財務状況、そして見通しは重大な悪影響を受けるだろう。

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私たちの将来の成長はアメリカ以外の市場に進出する能力にある程度依存するかもしれませんが、そこでは追加の規制負担や他のリスクや不確実性の影響を受けることになります。

私たちの将来の企業収益力は、米国以外の市場で私たちの候補製品を商業化する能力にある程度依存するかもしれませんが、私たちは第三者との協力に依存するかもしれません

私たちは、私たちの管理を通じて訪問計画と華東を含む第三者との協力を含む、米国以外のある市場での候補製品の開発と商業化の機会を評価し続けます。私たちがこの市場適用規制機関の規制承認を得るまで、私たちと私たちの協力者は私たちの任意の候補製品をマーケティングしたり普及させたりすることができず、私たちは私たちのどの候補製品に対してもこのような規制承認を得ることができないかもしれない。多くの他の国で単独の規制承認を得るためには、私たちまたは私たちの協力者は、これらの国/地域の安全性と有効性に関する多くの異なる規制要求、および私たちの候補製品の臨床試験、製造と商業販売、定価、流通などの規制要件を遵守しなければならず、これらの管轄区域で成功するかどうかを予測することはできない。もし私たちの候補製品が承認され、最終的に私たちの候補製品をアメリカ以外の市場で商業化すれば、私たちは追加のリスクと不確実性に直面するだろう

私たちの候補製品の米国以外での販売も政府規制、政治的·経済的不安定、貿易制限、関税変化の悪影響を受ける可能性がある。

一部の国、特にヨーロッパ諸国では、処方薬の価格設定は政府によって統制されている。これらの国では，薬品発売許可を受けた後，政府当局と価格交渉にかなりの時間を要する可能性がある。いくつかの国で十分な精算や割引の定価承認を得るためには、私たちの候補製品を他の利用可能な製品と比較する臨床試験を行う必要があるかもしれない

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治療します。もし私たちの製品が精算を受けられない場合、あるいは範囲や金額が制限されている場合、あるいは定価が満足できないレベルに設定されている場合、私たちの業務は損害を受ける可能性があり、実質的かもしれません。

私たちはまた重い価格要求の影響を受けるかもしれない。参照してください“リスク要因−商業化に関連するリスク−発展していく医療政策や，医療支出を低減するための保険や精算に関する立法変化は，候補製品の商業化に影響を及ぼす可能性がある。薬品の価格設定はずっとであり、このような努力の核心的な構成要素であり続ける可能性が高い“と述べた

私たちは持続的な義務、規制要件、そして持続的な規制審査を受けており、これは多くの追加費用を招くかもしれない。また、私たちの現在と未来の製品は不利な変化や他の制限や市場撤退を受ける可能性があり、規制要求を遵守していない場合や私たちの製品が予期せぬ問題に遭遇した場合、私たちは罰を受けるかもしれません.

私たちの多くの活動は持続的な監督管理要求の制約を受けて、私たちの製品のアメリカでの製造、包装、ラベル、貯蔵、流通、広告、販売促進、サンプリング、記録保存、不良事件報告、発売後の試験及び安全性、有効性とその他の発売後の情報の提出を含む。そのような義務は、持続的な規制審査に加えて、多くの追加費用を招く可能性がある。また、もし私たちが将来アメリカ以外の規制機関の製品または私たちの任意の候補製品の承認を求めて得られれば、私たちはアメリカでの私たちの義務を超えるかもしれないこれらの機関の要求を受けるだろう。

メーカーとその工場は、品質管理と製造プロセスがcGMPに適合することを確保することを含む、規制機関の広範な要求を守らなければならない。したがって、我々と私たちのCMOは、cGMPまたは同様の外国法規を遵守するかどうか、および任意のBLAまたはMAAで行われた約束を遵守するかどうかを評価するために、使用料および持続的な審査および検査を受ける。したがって、私たちと私たちのCMO、そして私たちと協力する他の人たちは、製造、生産、そして品質管理を含むすべての規制コンプライアンス分野に時間、お金、エネルギーを投入し続けなければならない。

私たちが得た任意の規制承認は、製品が発売される可能性のある承認指示用途の制限または承認条件によって制限されるか、または第4段階の臨床試験、および安全性および有効性を監視するモニタリングを含む可能性の高い上場後試験要件を含む可能性がある。例えば、承認されたBLAまたは同様の外国申請の所有者は、新しいまたは追加申請を提出し、承認された製品、製品ラベル、または製造プロセスをいくつか変更するために承認されなければならない。著者らはまた、一般或いは特定の患者亜群におけるわが製品の安全性と有効性を検証するために、発売後の臨床試験を要求されることができる。

もし私たちの上場承認が承認ルートを加速することによって獲得するならば、私たちは成功した検証性臨床試験を行い、私たちの製品の臨床治療効果を確認する必要があるかもしれない。成功しない検証性試験やこのような試験を完成できなかったことは、上場承認の撤回を招く可能性がある。FDAまたは外国規制機関は、製品の安全な使用を確保するためにREMSまたは同様のリスク管理措置を要求することを含む承認に他の条件を追加することもできる。FDAまたは外国規制機関がREMSまたは同様のリスク管理措置が必要であると結論した場合、BLAまたはMAAの発起人は、承認を得るために提案されたREMSまたは同様のリスク管理措置を提出しなければならない。REMSは、制限された分配方法、患者登録、および他のリスク最小化ツールのような薬物ガイドライン、医師のコミュニケーション計画、または安全な使用を確保する要素を含むことができる。私たちはまた、適用された監督管理機関にいくつかの副作用、生産問題、治療効果不足、その他の問題を持続的に報告することを要求される。さらに、新しいセキュリティ問題を識別することは、我々の製品の人口または使用を新たなラベルまたは制限を行い、潜在的な市場または売上を低下させるか、またはその両方をもたらす可能性がある。これらの条件、要求、またはイベントは高価で負担が重いことが証明される可能性があり、これらを報告することは、私たちA類普通株の価格を低下させる可能性がある

また、私たちは、私たちの製品の広告や販売促進に関する追加要求を守らなければなりません。これらの要求は、様々な法律や法規によって制限されており、製品が承認されたラベルの情報と一致しなければなりません

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規制当局が、予想外の深刻さや頻度の不良事象、または製品生産施設の問題、または製品の販売促進、マーケティング、またはラベルに同意しないような以前に未知の問題があることを規制機関が発見した場合、規制機関は、製品の市場からの撤退を要求することを含む、製品または私たちに制限を加える可能性がある。製品または候補製品に以前に未知の問題が存在することが発見された場合、意外な深刻さや頻度の不良事象、または私たちの製造プロセス、または規制要件を遵守できなかった場合、規制機関または法執行機関は他の措置をとる可能性がある

政府は違法の疑いのあるいかなる調査にも対応するために多くの時間、コスト、資源を必要とする可能性があり、否定的な宣伝が生じる可能性がある。現行の法規の要求を守らないいかなる行為も、私たちの製品の商業化と創造能力に重大な悪影響を及ぼす可能性がある。規制制裁を実施したり、規制承認を撤回したりすれば、わが社の価値と私たちの経営業績は悪影響を受けるだろう。

法律や規制政策の適用が変化した場合、あるいは製品や製品の製造に問題があることが発見された場合、または私たちまたは私たちの流通業者、許可された人、協力営業者、または私たちが運営している他の第三者を代表して規制要件を遵守できなかった場合、監督管理機関は私たちに罰金を科し、私たちの製品またはその製造に制限を加えたり、市場から製品をリコールまたは除去することを要求することができ、また、より多くの臨床試験を行い、私たちの製品ラベルを変更したり、より多くのマーケティング許可申請を提出したりすることを要求することもできる。もしこれらの事件のいずれかが発生したら、私たちの製品を販売する能力が損なわれる可能性があり、私たちはこれらの法規の要求を遵守するために多くの追加費用を発生するかもしれない。

FDAや他の規制機関の政策は変わる可能性があり、私たちの候補製品に対する規制承認を阻止、制限、または延期するための追加の政府法規が公布されるかもしれない。米国、ヨーロッパ、または他の管轄区域の将来の立法または行政または行政行動によって生じる可能性のある政府規制の可能性、性質、または程度を予測することはできない。さらに、私たちが既存の要求の変化に緩やかに適応できない場合や、新しい要求や政策を採用することができない場合、または規制コンプライアンスを維持できない場合、私たちは潜在的な重大な法執行行動の影響を受ける可能性がある。

我々の業務運営および調査者、医療専門家、コンサルタント、顧客および第三者支払者との現在および将来の関係は、適用されるバックオフ、詐欺および乱用、医師および他の医療専門家の支払いおよび価格透明性、および他のヘルスケア法律および法規との制約を受けることができ、これは、刑事制裁、民事処罰、政府医療計画から除外されること、契約損害、名声被害、および利益および将来の収入の減少に直面する可能性がある。

医療専門家、医師、第三者支払人はARCALYSTと私たちが市場の承認を得た任意の候補製品の推薦と処方において主要な役割を果たしている。私たちのビジネス計画は私たちを広範囲に適用される詐欺と乱用と他の可能性に直面させるかもしれない

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現在と未来の製品のマーケティング、販売、流通の業務または財務配置と関係を制限します

適用される連邦、州、外国の医療保険の法律と規制には、

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他の事項に加えて、これらの法律法規は、私たちと病院、処方医、または他の潜在的購入者との私たちの製品または候補製品に対する財務スケジュールを制限することによって、私たちの業務、マーケティング、および他の販売促進活動を制限するかもしれません。私たちは医師や他の医療専門家と相談·諮問委員会協定を締結しており、規制当局がこのような当事者との財務関係が適用法に違反していると判断したり、利益衝突を起こしたりすれば、悪影響を受ける可能性がある。例えば，我々の臨床試験の研究者は，時々私たちの科学コンサルタントやコンサルタントを務め，そのようなサービスに関する報酬を得る可能性がある。監督管理機関は結論を出すかもしれないが、著者らと主要な研究者或いは臨床試験場所との間の財務関係は利益衝突をもたらし、或いは他の方法で研究の解釈に影響を与えた。そのため、監督管理機関は適用された臨床試験場所で発生したデータの完全性を疑問視する可能性があり、臨床試験自体の効用が脅かされる可能性があり、これは規制機関が私たちの上場申請を遅延または拒否することを招き、最終的に私たちの候補製品が発売承認を拒否される可能性がある。また，われわれの臨床試験の研究者は規制機関によって禁止される可能性があり，われわれの研究の完全性に影響を与える可能性があり，臨床試験自体の効用が脅かされる可能性がある。これらの法律の広汎性とこれらの法律が提供する法定例外と安全港の規制の狭さから, 私たちのいくつかの商業活動は1つ以上のこのような法律の挑戦を受けるかもしれない。これらの法律の範囲も執行も不確定であり，現在の医療改革環境下では，特に適用の前例や法規が乏しい場合には，急速な変化が生じる可能性がある。

生物製薬会社と医療専門家の間の相互作用も厳格な法律、法規、業界自律行為規則と医療保健専門家の職業行為規則の制約を受けている。医療専門家に任意の誘因を提供し、処方、推薦、裏書き、注文、購入、供給、使用または管理を行わせることを禁止する。いくつかの国は、製薬会社に、医師および他の医療専門家との相互作用状況を公開し、医療専門家と協定を締結する前に、雇用主、専門組織、または主管当局の承認を得るように要求する追加の規則を制定した。

我々が第三者の業務手配と適用される医療法律や法規に適合していることを確保することは、巨額のコストに及ぶ可能性がある。政府当局は、私たちの業務やり方が現在または未来に適合していないと結論するかもしれないが、詐欺および乱用または他の医療保健法律および法規の適用に関する現行または未来の法規、法規または判例法に関連している。もし私たちの販売チームが行った活動を含む私たちの業務が、これらの法律または任意の他の私たちに適用される可能性のある政府法規に違反していることが発見された場合、私たちは民事、刑事と行政処罰、損害賠償、返還、罰金、連邦医療保険、医療補助および他の連邦医療保健計画から除外される可能性があり、個人監禁、契約損害、名誉損害、利益減少および将来の収益減少、追加の報告要求または監督を受ける可能性があります(もし私たちが会社の誠実な合意または同様の合意に制約されて、これらの法律違反に関する告発を解決し、私たちの業務を削減または再編する場合)。いずれも私たちの業務運営能力と運営結果に悪影響を及ぼす可能性があります。さらに、このような行動を防御するには費用がかかり、時間がかかる可能性があり、多くの人的資源が必要となる可能性がある。したがって、私たちが私たちに提起される可能性のあるいかなる訴訟も防ぐことに成功しても、私たちの業務は損害を受ける可能性がある。

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製品開発に関するリスク

私たちは私たちの1つまたは複数の製品と候補製品の成功に大きく依存しており、これらの製品と候補製品は臨床開発の異なる段階にある。私たちが臨床開発で私たちの候補製品を進めることができず、規制部門の承認を得ることができず、最終的に私たちの1つ以上の候補製品を商業化することに成功した場合、あるいはこの点で重大な遅延が発生すれば、私たちの業務は深刻な損害を受けるだろう。

FDAや米国以外の同様の規制機関の規制承認を得るまで、私たちは私たちの候補製品のマーケティングや普及は許可されていません。私たちの候補製品は臨床開発の違う段階にある。私たちの候補製品がなぜ私たちが研究している適応または任意の他の適応において将来の開発と潜在的承認に価値があるのかという仮定については、一部は他社が収集した間接データに基づいており、部分的には私たちの臨床前と臨床試験から収集したデータに基づいている。私たちはそれらが私たちが研究している適応で安全で効果的であり、それらが承認されないかもしれないということを証明できないかもしれない

私たちのすべての候補製品が臨床試験で成功するかどうか、あるいは肝心な臨床試験に成功した後でも監督部門の許可を得ることができません。私たちはまた、私たちの任意の候補製品の潜在的な製品および商業イメージが最終的に商業的に成功しない可能性があることを決定することができ、またはそれらが商業的に成功する可能性があると考えても、任意の理由で私たちの1つまたは複数の候補製品の開発を停止したり、特定の候補製品に対する特定の指示の開発を停止することができる。もし私たちの複数の候補製品が規制部門の承認を得なければ、私たちは運営を続けることができないかもしれない。

私たちの各候補製品は大量の臨床前または臨床開発と製造支援を必要とし、承認されれば、成功した製品の発表と商業化を促進する組織が必要であり、これは私たちの既存の能力と協働しない可能性があり、その後、製品販売からいかなる収入も得ることができる。私たちの現在と未来の候補製品の成功は以下のいくつかの要素にかかっている

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もし私たちがこれらの要素のうちの1つまたは複数をタイムリーに達成できない場合、あるいは完全に達成できない場合、私たちは重大な遅延に遭遇したり、私たちの候補製品をタイムリーにあるいは成功的に商業化することができないかもしれない。我々の現在と将来の製品商業化から十分な収入を生み出すことができなかったのは、規制部門の承認を得られなかったためであっても、このような製品の商業化に成功しなかったためであっても、運営を継続する能力を損なうことになる。この場合、私たちは他の場所に資金を求める必要があるかもしれない。参照してください“リスク要因-私たちの財務状況および資本需要に関連するリスク-私たちは、必要な場合に必要な資本を受け入れ可能な条件で得ることができない場合、または必要な資本を全く得ることができない場合、私たちの1つまたは複数の製品開発計画、候補製品の研究および開発計画、または他の運営または商業化努力を延期、制限、減少または停止させる大量の追加融資を必要とするそして“リスク要因--私たちの財務状況や資本需要に関連するリスク--追加資本の調達は、私たちの株主を希釈し、私たちの業務を制限したり、私たちの技術や製品候補や製品の権利を放棄することを要求するかもしれません“

我々は現在ARCALYSTを商業化しているが，Regeneronと平均的にARCALYST販売の利益を分配しており，その適応に関する市場は十分大きくないことが証明されており，ARCALYST販売から相当かつ持続的な収入を得るには不十分である可能性がある。また、規制部門の承認を得て、1つ以上の候補製品を販売することに成功しても、私たちの収入は、規制部門の承認を得て商業権を持つ地域の市場規模などに部分的に依存するだろう。もし私たちが患者亜群に対する市場が私たちが予想したより小さいなら、もし承認されれば、私たちはこのような候補製品の販売から予想される収入レベルを産生しないかもしれない。見て、“商業化に関連するリスク—私たちの製品あるいは候補製品のターゲット患者群の発病率と流行率はまだ正確に確定されていない。もし私たちの製品と候補製品の市場機会が私たちが推定したものよりも小さいなら、あるいは私たちが得た任意の承認が患者集団のより狭い定義に基づいていれば、私たちの収入と利益を達成する能力は実質的な悪影響を受けるかもしれない.”

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カタログ表

臨床薬物開発は長く高価な過程であり、不確定なスケジュールと結果を持っている。著者らの臨床試験は重大な遅延に遭遇する可能性があり、あるいは著者らは安全性と有効性を証明できず、適用する監督管理機関を満足させることができないかもしれない。したがって、私たちは必要な規制承認を得ることができないかもしれないし、私たちの候補製品をタイムリーに商業化することに成功できないかもしれない。

規制部門の許可を得て私たちの候補製品を販売する前に、私たちの候補製品の人体における安全性と有効性を証明するために、広範な臨床試験を行わなければならない。臨床テスト費用が高く、時間がかかり、結果は確定しなかった

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著者らのすべての臨床試験が最初の計画に従って或いは完成するわけではないため、著者らは現在或いは未来のいかなる臨床試験が最初の計画或いは完成することを保証することができず、新冠肺炎の大流行及び大流行に対応するための措置を含む。また，時間どおりに行っても，臨床試験は不利なものや統計学的に取るに足らない結果を招く可能性がある。例えば、2021年12月に、著者らはMavrilumabによる新冠肺炎関連ARDSの3期臨床試験の主要な治療効果の終点は統計学的意義に達していないことを発表した。われわれはその後，新冠肺炎に関連する急性呼吸窮迫症候群の適応にMavrilimumabを進展させないことにした。臨床試験は長い過程であり、大量の資金と人的資本が必要だ。期待された効果を達成できなかったか、または新たなセキュリティリスクを識別することができなかったことは、逆に、候補製品の潜在的な商業化によってこのような費用を回収することができないことを意味する(承認された場合)。成功した開発で臨床試験費用を回収できない場合は，われわれの業務に実質的なリスクをもたらす可能性がある。参照してください“リスク要因-製品開発に関連するリスク-我々は、臨床開発の異なる段階にある私たちの1つまたは複数の製品および候補製品の成功に大きく依存する。私たちの候補製品の臨床開発を進めることができず、規制部門の承認を得ることができず、最終的に私たちの1つ以上の候補製品を商業化することに成功したり、その過程で重大な遅延に遭遇したりすれば、私たちの業務は深刻な損害を受けるだろう.”

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臨床試験の開始はFDAがIND或いはIND修正案を受けることに依存し、EU加盟国主管部門はCTR下のCTA或いは他の適用規制機関の受け入れを受け、そしてFDA、EU加盟国主管部門或いは他の適用監督機関との討論に基づいて最終的に試験設計を決定する。私たちはすでに未来に監督機関から私たちの臨床試験設計と方案に対するフィードバックまたは指導を受ける可能性があり、私たちがこれらの監督機関のフィードバックまたは指導を取り入れた後であっても、これらの監督機関は私たちの臨床試験に他の要求を加える可能性があり、私たちは彼らが臨床試験を開始する要求を満たしていることに同意しないかもしれないし、関連する臨床前研究、臨床試験または化学、製造および対照(CMC)データの解釈に同意しない、あるいは提案された用量レベルやスケジュール、治療持続時間、患者集団または選択された臨床終点の定義を含む、私たちの試験設計に対する彼らの受容可能性の立場を同意しないかもしれない。これは、追加の臨床前研究、臨床試験、CMC開発、他の研究、または現在予想されているよりも厳しい承認条件を適用する必要があるかもしれない。

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われわれが計画した臨床試験の開始は，中央機関審査委員会(“IRB”)や臨床試験地点ごとのIRBや倫理委員会の承認を得て試験を開始する必要があり，承認が延期，拒否または一時停止される可能性がある。また、このような試験を行う機関のIRBs、このような試験のデータ安全監視委員会または監督当局は、試験地点を承認および開始した後であっても、法規の要求または我々の臨床規程に従って臨床試験を行うことができなかったこと、監督機関が臨床試験操作または試験地点を検査することができなかったこと、試験中に発生した予見不可能な安全問題または副作用、または使用薬の利点を証明できなかったことを含む様々な要因によって、薬剤使用の利点を証明することができ、いずれの要因も臨床停止を引き起こす可能性がある。臨床試験を継続するために政府法規や行政行動の変化や十分な資金が不足している。

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各候補製品について、臨床試験の成功は、BLAまたは補足BLA(“sBLA”)、欧州医薬品局(“EMA”)またはEU加盟国主管機関または他の国の他の適用可能な規制機関にBLAまたは補足BLA(“sBLA”)をFDAおよびMAAに提出するための前提条件であり、現在および任意の将来の候補製品の商業マーケティングを許可して開始するための前提条件でもある。私たちの現在または未来の1つまたは複数の臨床試験はテストのどの段階でも失敗する可能性があり、私たちの臨床試験は成功しないかもしれない。私たちが行っている臨床試験では遅延を経験し続ける可能性があります

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カタログ表

計画中の臨床試験が時間通りに開始されるかどうか、監督機関の許可を得ているかどうか、再設計が必要かどうか、あるいは時間通りにサイトを活性化したり、参加者を募集したり、あるいはそれらが予定通りに完成するかどうかを知ることができるかどうか。将来的に私たちの候補製品が計画およびスケジュール通りに開始または成功して臨床開発を完了することを遅延または阻止する可能性があるイベントは、これらに限定されない

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我々が計画している候補製品の臨床試験の開始や完了に遅延が発生し，継続して発生する可能性がある。遅延の結果は増加し、将来的には私たちが候補製品を開発するコストを増加させ、候補製品の開発と承認を緩和し、私たちが製品販売を開始し、候補製品から収入を創出する能力を遅延または危険にさらし、彼らのビジネスの見通しを損なう可能性がある。また，新冠肺炎の大流行による妨害が増加しており，計画の開始や完了中や行われている臨床試験や他の開発過程でこのような困難や遅延に遭遇する可能性を増加させ続ける可能性がある。さらに、臨床試験の開始または完了の困難および遅延をもたらしたり、結果的に私たちの候補製品が規制部門の承認を拒否されたり、私たちの候補製品の開発を修正または停止することになったりする可能性もあります。

臨床試験遅延はまた、私たちの製品が特許保護を持っている任意の期限を短縮したり、候補製品を商業化する独占権利を持っている期間を短縮したり、私たちの競争相手が私たちの前に製品を市場に出すことを可能にすることができます。これは、潜在的な資格を獲得した製品の独占特許権を弱める可能性があり、私たちの候補製品の商業化に成功する能力を弱める可能性があります

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私たちの業務と経営結果を損なう。臨床前と臨床開発を成功できないいかなる状況も私たちの追加コストを招き、或いは私たちの創造能力を弱化させ、そして私たちの業務、財務状況と将来性を深刻に損害する可能性がある。

また，臨床試験はFDA，EU機関，EMA，これらの司法管轄区域以外の他の適用規制機関の法律，規則や法規，ガイドライン，その他の要求に従って行わなければならず，これらの規制機関や臨床試験を行う医療機関のIRBsや道徳委員会の監督を受けなければならない。さらに世界的な臨床試験を行います私たちがいくつかの候補品にしたように複数の管轄区域(米国、EU、およびこれらの管轄区以外の国/地域を含む)の規制機関の法的要求およびガイドラインを調整する必要があるかもしれませんが、これらの規制機関は、異なる要求を調整する上でできない、コスト、または遅延があるので、臨床試験案の修正や、1つまたは複数の管轄区での試験を行わないか、または異なる管轄区で個別の試験を行うことを決定する必要があるかもしれません。さらに、米国およびEU以外の国で行われる臨床試験は、FDAまたはEMAまたはEU加盟国規制機関が未知の米国および非EU CROの参加に関連するリスク、および輸送コストの増加(異なる司法管轄区域で生産された候補製品のローカル品質発表または国内テストに起因するリスクを含む)に関連するリスク、および米国およびEU以外のこのような国に関連する政治的および経済的リスクに直面する可能性がある。

また，FDAや他の規制機関の臨床試験に関する政策が変わる可能性があり，追加の政府法規が公布される可能性がある。例えば，EUの臨床試験に関する規制構造が最近変化している。EU CTRは2014年4月に採択され，EU臨床試験指令が廃止され，2022年1月31日に発効した。臨床試験指令は、各加盟国で国家衛生当局および独立した倫理委員会に単独のCTAを提出することを要求しているが、CTRは集中的なプロセスを導入し、すべての関連加盟国に申請を提出することのみを要求している。CTRは、スポンサーが各会員国の主管当局と道徳委員会に文書を提出することを可能にし、各会員国が決定を下すことを可能にする。CTAの評価手続きも統一されており、すべての関連加盟国による共同評価を含み、道徳基準を含む各加盟国が個別にその領土に関する具体的な要求を評価する。各会員国の決定は集中されたEUポータルサイトを通じてスポンサーに伝達される。CTAが承認されると，臨床研究開発は継続可能である。CTRは3年間の過渡期が予想される。進行中の臨床試験と新たな臨床試験がCTRによってどの程度制御されるかはそれぞれ異なる。(I)2022年1月31日までに“臨床試験指令”に基づいて申請を提出した臨床試験、または(Ii)2022年1月31日から2023年1月31日までの間、かつスポンサーが“臨床試験指令”の適用を選択した臨床試験は、2025年1月31日までこの指令によって管轄されている。この日付の後, すべての臨床試験(行われている臨床試験を含む)はCTR条項によって制限される。私たちと私たちの第三者サービスプロバイダ(例えば、私たちのCRO)がCTR要求を遵守することは、私たちの開発計画に影響を与えるかもしれません。

臨床試験に関するイギリスの規制枠組みは、既存のEU立法(二次立法によってイギリス法律に定着された)に由来する。しかし，2022年1月17日にMHRAはイギリスの臨床試験立法の見直しについて8週間の諮問を開始した。相談は2022年3月14日に終了し、臨床試験の審査を簡略化し、革新を促進し、臨床試験の透明性を高め、リスク比率を高め、そして患者と公衆の臨床試験への参加を促進することを目的とした。イギリス政府はまだ協議に対する反応を公表していないが、結果は密接に注目され、イギリスがCTRと一致するか、この規則から乖離しているかを決定し、規制の柔軟性を維持する。アイルランド/北アイルランドに関する議定書の条項によると，条約における研究用医薬品や補助薬品の製造·輸入に関する規定は北アイルランドに適用される。イギリス政府は，その法規をEUが採用している新しい方法と緊密に結合しないことを決定しており，他の国ではなく，イギリスでの臨床試験のコストに影響を与える可能性がある。

もし私たちが既存の要求の変化にゆっくりあるいは適応できない場合、あるいは新しい要求を採用したり、臨床試験を管理する政策を採用すれば、私たちの発展計画は影響を受ける可能性がある。

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さらに、ウクライナで行われている戦争はまた、私たちの臨床活動と私たちの候補製品開発スケジュールに実質的な影響を及ぼすかもしれない。参照してください“リスク要因-一般的なリスク要因-ウクライナで行われている戦争と、ウクライナ侵攻によるロシアの行動は、世界経済、株式資本市場、および私たちの臨床業務に悪影響を与え続ける可能性がある.”

新冠肺炎の大流行、及び大流行に対応するための措置は、著者らの現在或いは計画中の臨床前研究と臨床試験に不利な影響を与える可能性があり、これは重大であるかもしれない。

新冠肺炎の大流行及び大流行に対応するための措置はすでに著者らの現在或いは計画している臨床前研究と臨床試験に影響を与える可能性がある。もし新冠肺炎疫病の悪化或いは回復対応措置、新しいウイルス変種の出現を含むならば、著者らは重大な中断を経験する可能性があり、それによって著者らの臨床前研究と臨床試験に重大な影響を与える可能性がある

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上記のいずれも私たちの候補製品の臨床開発を深刻に阻害、遅延、制限、あるいは阻止する可能性があり、最終的に私たちの候補製品の監督審査が延期または拒否される可能性がある。私たちは引き続き私たちの業務のために応急と緩和策略を制定して、潜在的に新冠肺炎の大流行或いは任意の他の大流行が私たちの業務に与える影響を最小限に下げることができるが、いかなる確定された応急と緩和策略も有効であることを保証することはできない。もし私たちの候補製品の臨床開発が深刻な阻害、遅延、制限、または阻止された場合、最終的に私たちの候補製品の規制承認が延期されたり、拒否されたりする可能性があり、これは、私たちの収入を創出する能力を含む、私たちの業務と運営に実質的な悪影響を及ぼすだろう。

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我々の候補製品が研究している疾患を有する患者数が限られていること，特定の登録基準や同一患者群で競合する臨床研究を考慮すると，速やかに参加者を募集して臨床試験に参加することは困難であることが分かるかもしれない。

私たちの候補製品の臨床試験に参加する参加者を確定し、資格を持たせることは私たちの成功の鍵である。私たちの臨床試験のスケジュールは、私たちが候補製品をテストするのに十分な数の参加者を募集する速度にある程度依存し、特に私たちが現在の候補製品を評価しているか、または将来それらを評価する可能性がある多くの条件を考慮して、より小さい疾患群で行われている。また，我々の臨床試験の資格基準は，利用可能な試験参加者プールをさらに制限し，参加者に特定の特徴を要求するため，研究の主な終点と副次的な終点による評価が可能である。また、私たちの候補製品は免疫システムを調節し、深刻な感染のリスク、ワクチンの潜在的な妨害、その他の潜在的な深刻な健康リスクを含む免疫抑制に関連するリスクをもたらす。また，我々の候補製品のいくつかの適応は挑戦をもたらす可能性があり，我々や第三者の良好な制御の研究を阻止する可能性がある.

私たちの臨床試験はすでに競争しており、他の臨床試験と同じ治療分野での候補製品と競争し続ける可能性がある。今回の試合は、私たちの実験に参加することを選択する可能性のある参加者が、私たちの競争相手が行っている実験に参加することを選択する可能性があるので、私たちが選択できる参加者の数およびタイプをさらに減らすことができるかもしれない。合格した臨床研究者の数が限られているため、著者らはいくつかの競争相手が使用した同じ臨床試験地点で著者らのいくつかの臨床試験を行う可能性があり、これはこれらの臨床試験地点で著者らが臨床試験を行うことができる参加者の数を減少させる

したがって、登録中にこれらや他の困難に遭遇した場合、私たちはすでに将来的に遅延を経験しているか、または私たちの臨床試験の完了を阻止されるかもしれません。参加者の登録は多くの要因に依存します

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参加者を探して募集するプロセスは、特に、比較的少ない患者集団から、私たちの研究に参加する資格がある多くの疾患の参加者を決定するサブセットを探しているため、高価であることが証明される可能性がある。もし患者がどんな理由でも私たちの臨床試験に参加できないか、あるいは私たちが参加者を募集する時に困難、例えば新冠肺炎の流行に遭遇した場合、私たちのコストは大幅に増加する可能性があり、参加者を募集し、試験を行い、規制部門の私たちの候補製品に対する承認を得る時間が大幅に延期または阻止される可能性があり、私たちの候補製品の商業的見通しが損なわれる可能性があり、これらの候補製品のいずれかから製品の販売を開始し、製品収入を創出する能力が延期または阻止される可能性がある。このようなどんな状況でも、私たちの業務、財政状況、そして見通しに大きな被害を及ぼす可能性がある

我々の製品および候補製品は、不良副作用または他の安全リスクを引き起こす可能性があり、これらのリスクは、任意の潜在的な上場承認後に承認を撤回することを含む、その規制承認を延期または阻止し、承認済みラベルの商業イメージを制限するか、または重大な負の結果をもたらす可能性がある。

私たちの製品と候補製品を使用した治療は副作用や副作用や事象が生じる可能性があります。私たちの候補製品による不良副作用は、私たちまたは規制機関の臨床試験の中断、延期、または停止を招く可能性があり、より厳格なラベルまたは規制機関の規制承認の延期または拒否を招く可能性がある。

私たちの製品と候補製品は免疫システムを調節し、深刻な感染のリスクと他の潜在的な深刻な健康リスクを含む免疫抑制に関連するリスクを持っている

Mavrilimumabでは，肺胞蛋白沈着症(PAP)の理論的リスクが長期的に使用されている。PAPはまれな肺疾患であり，GM−CSF機能喪失により表面活性物質由来のリポ蛋白質が肺胞内に過剰に集積する。この疾患の重症度は亜臨床分散能の低下から軽度運動時の著明な呼吸困難に低下する。MedImmuneによる臨床前研究では，非ヒト霊長類動物の肺に何らかの影響が認められ，FDAがMedImmuneに対して提案されたRA臨床試験の臨床保留を発表した。これまでに発生した臨床前データによるとmavrilumabは臨床的に

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関連する投与量は肺部に到達してPAPを誘発するのに十分ではなく、今まで、人体試験はMavrilumabが肺機能テストに対して臨床効果があることを示していない。

しかし、我々の臨床試験の結果、我々の既存製品の新しい適応を評価する臨床試験、またはパートナーによる臨床試験を含む場合、いくつかの副作用の重症度および施行率を示すことは受け入れられず、FDAまたは米国以外の適用規制機関は、私たちの臨床試験を一時停止または終了するか、またはさらなる試験を開始することを許可しない可能性がある。さらに、第三者が開発している同じまたは関連するカテゴリの他の分子が、私たちが実験で観察したのと同じまたは類似した副作用を示すが、以前に報告されていない新しい副作用がより大きくまたは報告されている場合、適用される規制機関が我々の臨床試験を一時停止または終了する可能性があるので、開発中のカテゴリ全体の分子に影響を与える可能性があり、またはそのクラスの分子を使用してさらなる試験を開始することを許可しない。また、第三者は、我々の現在および将来の製品や候補製品を独立して開発·商業化する権利がある可能性があり、これは安全結果に不利な可能性を高める可能性がある。例えば，RegeneronはARCALYSTを世界的に開発·商業化する権利を保持しており，眼耳や腫瘍学の現地管理に用いられている。これらの適応の1つまたは複数におけるARCALYSTの進展は，不良な安全結果が生じる可能性を増加させる可能性がある。もし第三者がこの影響を発見すれば、私たちが製品の商業化を始めてから発見されるかもしれない。この場合、規制当局は、私たちの任意の製品または候補製品に対する任意の承認をさらに開発、拒否、または撤回するように命令することができ、または任意のまたはすべての目標適応に対する重いラベル変更を要求することができる。

また、第三者が科学協力や研究者による研究を通じて、私たちの製品や候補製品を同情して使用したり、私たちの製品や候補製品を評価したりすることで、不利な安全結果が生じる可能性が増加し、このような候補製品の開発に影響を与える可能性があります。このような不良な安全結果が監督管理機関に報告されると、カテゴリー効果として研究された薬物の安全性に負の影響を与える可能性があり、研究された適応が何であるかにかかわらず、このような候補製品に関連するすべての臨床試験が強制的に臨床保留される可能性がある。

また、臨床試験の本質は潜在患者集団のサンプルを利用することである。我々の製品または候補製品に関連するいくつかのまれかつ重篤な副作用は、これらの候補製品に接触する患者の数が著しく増加した場合にのみ発見される可能性がある。もし…私たちまたは他の人は後に、私たちの製品または私たちの任意の候補製品による不良副作用を発見し、承認されれば、多くの潜在的な重大な負の結果を招く可能性があるが、これらに限定されない

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これらの事件のいずれも、特定の製品または候補製品に対する市場の受容度を達成または維持することを阻止することができ、承認されれば、私たちの業務、運営結果、および将来性を深刻に損なう可能性がある。

私たちが時々発表または公表した臨床試験の中期、予備、および“トップライン”データは、一時的なデータ発表後のより多くの参加者データの出現に伴って変化する可能性がある；予備データは監査および検証プログラムの制約を受け、バックラインデータ以外のデータをより深く分析することは、データにより多くの色と背景を提供する可能性があり、これらのすべては最終データに反映される実質的または他の変化をもたらす可能性がある。

私たちは、当時行われていた研究または試験で得られたデータの中期分析に基づく、私たちの臨床前研究または臨床試験の中期データを時々開示するかもしれない。われわれの臨床前研究と臨床試験の中期データは，参加者登録の継続や特定の研究や試験のより多くの参加者データの出現に伴って実質的に変化する可能性がある。したがって、最終データが利用可能になる前に、中間データは慎重に見なければならない。中間データと最終データとの不利な違いは、私たちの候補製品の開発と私たちのビジネスの将来性を深刻に損なう可能性があります。

さらに、私たちは時々、私たちの臨床前研究または臨床試験のバックラインまたは予備データを発表または公表することができ、これらのデータは、完成した研究のデータの予備分析に基づいている。われわれの臨床試験の予備データと背線データは，特定の臨床試験のデータをより全面的に審査した後に変化する可能性がある。私たちはまた、私たちのデータの初歩的な分析の一部として、すべてのデータを全面的かつ詳細に評価する機会がないか、または受け取る機会がないかもしれないという仮説、推定、計算、および結論を出した。したがって、予備データおよびバックラインデータは、まだ監査および確認手続きを受ける必要があり、これは、最終データが私たちが以前に発表または公表した予備データとは異なる可能性がある

規制機関を含む第三者は、私たちの仮定、推定、計算、結論または分析を受け入れないか、またはデータの重要性を異なる方法で解釈またはトレードオフする可能性があり、これは、特定の計画の価値、特定の候補製品の承認または商業化、および私たちの業務の将来性に影響を与える可能性がある。さらに、私たちが発表または公表した特定の臨床前研究または臨床試験に関する情報は、その研究または試験によって生成された大量の情報の一部のみを表すことができ、私たちの株主または他の第三者は、私たちが決定した重大、重要、または他の適切な情報が私たちの開示に含まれることに同意しない可能性がある

もし私たちが報告した中期、予備、またはバックラインデータが最終結果と大きく異なる場合、あるいは規制機関を含む第三者が結論に同意しない場合、私たちの候補製品を商業化する能力が損なわれる可能性があり、これは私たちの業務の見通し、経営業績、または財務状況を損なう可能性がある。さらに、私たちが発表した初歩的、中期的、または営業データ、またはこれらのデータと最終データとの間の違いは、私たちAクラスの普通株式の価格変動を招く可能性がある。

上場承認と規制事項に関するリスク

規制承認過程は冗長で時間がかかり、本質的に予測できない。もし私たちが現在または未来の候補製品のために必要な規制承認を得ることができない場合、あるいは私たちがそれらの開発を推進することを中断したり止めなかった場合、私たちは延期または商業化できなくなり、私たちの現在または未来の候補製品と私たちが追加収入を創出する能力は実質的に損なわれるだろう。

現在または将来の任意の候補製品を商業化することができる前に、規制部門のマーケティング承認を得なければならない。私たちは、私たちが必要な適応で販売するために、私たちの現在または未来の任意の候補製品を規制機関の承認を得ることができないかもしれません。そして、私たちの候補製品や私たちが将来開発を求めるかもしれないどんな製品も、規制部門の承認を得られないかもしれません。私たちは私たちがこの過程を達成するのを助けるために第三者CROと規制顧問に依存する必要があるかもしれない。監督部門の承認を得るためには、各監督機関に広範な臨床前と臨床データ及び支持情報を提出し、候補製品の安全性と有効性を確定する必要がある。規制部門の承認を得るには生物製造過程に関する情報を提出する必要があります

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また、関連監督機関が製造施設の検査を行い、関連監督機関はこのような提出と検査の結果に基づいて承認を拒否することができる。私たちの現在または未来の候補製品は効果がないかもしれないし、適度な効果しかないかもしれないし、不良または意外な副作用、毒性、または他の特徴があることが証明される可能性があり、上場許可を得ることを阻止したり、商業使用を阻止したり制限したりする可能性がある。FDAおよび他の規制機関は、候補製品の規制承認をいつまたは獲得するかを決定することを含む、承認過程においてかなりの裁量権を持っている。臨床試験から収集されたデータが有望であると信じていても、これらのデータは、FDAまたは任意の他の規制機関の承認をサポートするのに不十分である可能性があり、または、これらの機関は、生成または提供が困難かもしれない追加の情報の提供を要求する可能性がある。また、承認された後、FDAは追加検査を行う可能性があり、検査の結果に基づいて検査された製造施設に欠陥があると考え、満足できる代替製造施設が得られるまで候補製品の生産能力を一時停止する

アメリカを除いて、私たちは規制部門の承認を求め、私たちの候補製品を他の司法管轄区域で商業化するかもしれない。多くの国の規制承認範囲は似ているが、複数の国や地域で単独の規制承認を得るためには、安全性と有効性、臨床試験、商業販売、定価、流通などの管理に関する各国または司法管轄区の多くの異なる規制要求を遵守する必要があり、どのような司法管轄区でも成功することは予測できない。

米国や他の国では、規制承認を得る過程は時間も高価であり、承認されれば数年かかる可能性があり、関連する候補製品のタイプ、複雑性、新規性を含む様々な要素によって大きく異なる可能性がある。開発中の市場承認政策の変更、追加法規または法規の変更、または各提出されたBLAまたは同等の申請タイプの規制審査の変更は、承認の遅延または申請の拒否をもたらす可能性があります。例えば、欧州委員会が2020年11月に開始した欧州薬品戦略イニシアティブを背景に、EU薬品立法は現在全面的な審査が行われている。医薬製品に関するいくつかの立法文書の改正に関する提案(規制排他的期限，迅速チャネルの資格などが改訂される可能性がある)。2023年第1四半期に欧州委員会によって採択される予定だ。提案された改正は，欧州議会と欧州理事会の同意と採択(2024年末または2025年初めまではないと予想される)を得ると，長期的にはバイオ製薬業界に大きな影響を与える可能性がある。

規制当局は、承認過程においてかなりの自由裁量権を有しており、任意の申請の受け入れを拒否する可能性があり、または承認を得るのに十分ではないと判断する可能性があり、現在または将来の候補製品に追加の臨床前研究または臨床または他の試験を行うことを要求する。私たちの現在と未来の候補製品は、規制部門の承認を得られないか、または多くの理由でそれらの開発を進めることができないか、またはそれらの開発を進めることができないかもしれません

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さらに、私たちが現在または未来の1つまたは複数の候補製品が承認されても、規制機関は、適応または患者数が私たちが要求しているものよりも少ないか、または限られている私たちの現在または未来の任意の候補製品を承認するかもしれない。また、規制機関は、私たちが徴収しようとしている価格を承認しない可能性があり、高価な発売後の臨床試験の表現によって承認される可能性があり、私たちのマーケティングや流通活動にいくつかの発売後の要求が適用される可能性があり、あるいは候補製品のラベルには、候補製品の商業化に必要または必要なラベル声明が含まれていないことが承認されるかもしれない。上記のいずれの状況も、私たちの現在または未来の候補製品のビジネス見通しに実質的な損害を与える可能性がある。

もし私たちが承認を得る上で遅延に遭遇した場合、あるいは私たちが現在または未来の候補製品の承認や推進を得ることができなければ、私たちの候補製品の商業的な見通しが損なわれる可能性があり、私たちが追加収入を作る能力は実質的に損なわれるだろう。

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私たちの製品、現在の候補製品、そして私たちがアメリカで生物製品として規制されている任意の未来の候補製品は、予想よりも早く生物類似の競争に直面するかもしれない。

米国では、BPCIAはFDAによって許可された参考生物製品の生物と類似または交換可能な生物製品のための短い承認経路を作成した。BPCIAによると、バイオ類似製品の申請は、参考製品がBLAによって初めてFDA承認を得た日から4年後までFDAに提出されてはならない。また，FDAによる生物類似製品の承認は，参考製品が初めて許可された日から12年後に発効する可能性がある。この12年間の独占期間内に、別の会社はまだそれと競争する参考製品バージョンを販売する可能性があります同じ治療適応に対してFDAが競合製品の完全なBLAを承認した場合、スポンサー自身の臨床前データと、その製品の安全性、純度および有効性を証明するために、十分かつ良好に制御された臨床試験からのデータが含まれる。この法律は複雑であり、FDAはまだ説明して施行している。したがって、その最終的な影響、実施、そして意味には不確実性がある

例えば，ARCALYSTは2008年2月に“BLA”により生物製品として承認され，セファロスポリンの治療に使用され，任意の生物模倣薬に対する12年の排他期を得る資格があると考えられるが，この12年間の排他期は経過している。FDAは2021年3月にARCALYSTを再発性心膜炎の治療に応用することを許可し、そして12歳以上の成人と児童の再発リスクを低下させる。しかし12年の排他期間はsBLAの承認には添付されていません潜在的に生物学的競争の機会を作り根拠に支配されていますアメリカの“孤児薬物法案”です 参照してください“リスク要因-上場承認と規制カバーに関連するリスクRS-私たちはアメリカでの候補製品およびEUでの私たちの任意の候補製品のために孤児薬物指定を申請するかもしれませんが、私たちは成功しないかもしれませんし、あるいは市場独占性を含む孤児薬物指定の任意の候補製品に関する利益を維持できないかもしれません“もし私たちの他の候補生物製品がFDAの承認を得たら、私たちはどのような候補製品もBPCIAが規定する12年間の専門期間を得る資格があると予想される。しかしながら、国会の行動または他の理由により、この排他性は短縮される可能性があり、またはFDAは、このような承認された候補製品を競合製品の参考製品とみなさないかもしれず、これは、予想よりも早く模倣薬競争の機会を創出する可能性がある。

米国やEUなどの主要な医薬品市場で現在または将来の候補製品のマーケティング許可を得ても、他の市場で承認を求めたり、現在の製品や候補製品を商業化したりすることはなく、すべての市場潜在力を達成する能力を制限することになる。

1つの国または地域で任意の製品を販売するためには、その国または地域の安全性および有効性に関する多くのおよび異なる規制要件を確立し、遵守しなければならない。各国の規制要求は大きく異なる可能性があり、1つの国で行われる臨床試験は他の国の規制機関に受け入れられない可能性があり、一国の規制承認は他のどの国でも規制承認を受けることを意味するわけではない。承認手続きは国/地域によって異なり、追加の製品テストおよび検証、追加の行政審査期間、および追加の臨床前研究または臨床試験に関連する可能性があり、これは高価で時間がかかり、これらの国または地域での現在または未来の候補製品またはARCALYSTの発売を延期または阻止する可能性がある。これらと他の規制要件を満たすことは高価で、時間がかかり、不確定であり、予期しない遅延が生じる可能性がある。また、私たちはどの国でも規制承認を得ることができず、他の国の規制承認過程を延期したり、マイナス影響を与える可能性がある。

私たちはアメリカで私たちの候補製品およびEUで私たちの任意の候補製品のために孤児薬物指定を申請するかもしれないが、私たちは成功しないかもしれないし、あるいは潜在的な市場排他性を含む孤児薬物指定に関連する利益を維持することができないかもしれない。

私たちはすでにアメリカでGCAのmavrilumabを治療する孤児薬物の称号を獲得しており、私たちはアメリカでのいくつかの他の候補製品と私たちのEUでの任意の候補製品のために孤児薬物の称号を求めるかもしれない。私たちは、私たちの任意の他の候補製品のためにそのような認証を得ることができないかもしれないし、私たちが現在または未来に孤児薬物認証を受けている任意の他の候補製品の関連福祉を維持することができないかもしれない。アメリカを含めた管轄区域の規制当局は

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米国およびヨーロッパは、比較的少ない患者集団の治療に使用される薬物または生物製品を孤児医薬製品として指定することができる。米国の孤児薬物法によると、薬物または生物がまれな疾患または疾患の治療に使用されている場合、FDAは孤児薬として指定することができる。米国では、孤児薬または生物薬は、通常、患者数が20万人未満であると定義されているか、または米国では患者数が20万人を超えているが、米国では、米国での販売による薬物開発コストの回収を合理的に期待していない。

EUでは，欧州委員会はEMAの孤児薬物製品委員会から孤児薬物指定申請に対する意見を受けた後，孤児薬物指定を承認した。EUでは、孤児薬物指定は、生命または慢性衰弱を危険にさらされる疾患の診断、予防または治療のための薬剤の開発を促進することを目的としており、(I)申請したとき、そのような疾患がEUで10，000人を超えないうちの5人に影響を与えるか、または(Ii)孤児の地位によるメリットがなければ、投資が合理的であることを証明するのに十分な見返りを生じることはなく、満足できる診断、予防または治療方法がEUで販売されていない場合、またはそのような方法が存在する場合、製品はそのような疾患の影響を受ける人に大きな利益をもたらすであろう。EUでは，孤児薬物指定は一方が費用の低減や費用の免除などの財務的インセンティブを獲得し，MAを付与した後，潜在的な市場排他性を得る権利がある。

さらに、孤児の薬物名を有する医薬または生物学的製剤が、その後、その名称を有する疾患または状態のための最初の発売許可を得た場合、薬物または生物学的薬剤は、限られた場合を除いて、規制当局がその期間内に同一の薬物、疾患または状態の別の上場申請を承認する権利がある期間内に市場排他的期間を得る権利がある。もし私たちの競争相手が私たちの前に孤児薬物の独占経営権を得ることができれば、“同じ薬”を構成し、私たちの候補製品と同じ病気や病気を治療する製品については、長い間競争相手の製品を適用された規制機関の承認を得ることができないかもしれない。適用期間はアメリカでは7年、EUでは10年だ。5年目の終了時に、薬物が市場排他性の維持が合理的であることを証明するのに十分な利益があることを証明することを含む、指定された孤児薬の基準に適合しないことが決定された場合、EUの排他的期間は6年に短縮されることができる。

FDAはARCALYSTの再発性心膜炎への適応を承認したため，ARCALYSTによる再発性心膜炎の治療と12歳以上の小児患者の再発リスクを低下させる7年間の孤児薬物排他性を獲得した。私たちが私たちの任意の候補製品のために孤児薬物排他性を獲得したとしても、この排他性は、異なる薬剤が同じ疾患または状態のために承認される可能性があるので、これらの候補製品を競合から効果的に保護することができない可能性がある。孤児薬が承認された後であっても、FDAが、かなりの標的集団においてより安全で、より効果的であることが証明されているので、後者が臨床的に優れていると結論した場合、FDAは、その後、同じ疾患または状態に対するその後の同じ薬物の申請を承認することができる。さらに、指定された孤児薬物が孤児指定の適応を得るよりも広い用途で使用されることが承認された場合、その薬剤は孤児薬物排他性を得られない可能性がある。さらに、FDAが後に指定要求に重大な欠陥があると判断した場合、または、このようなまれな疾患または疾患を有する患者の需要を満たすのに十分な数の製品を生産できない場合、米国における孤児薬の独占営業権を失う可能性がある。外国の規制機関もまた同じ決定を下すことができる。孤児薬物指定は薬物の開発時間や監督審査時間を短縮することもなく、監督審査或いは承認過程において薬物にいかなる利点をもたらすこともない。

私たちは私たちの1つまたは複数の候補製品のためにFDAの画期的な治療認証または迅速なチャネル認証を求めるかもしれないが、私たちはこれらの認証を得られないかもしれない。このような指定は、より速い開発や規制審査や承認過程を招くことはなく、我々の候補製品が上場承認される可能性も増加しない可能性がある。

私たちは私たちの1つまたは複数の候補製品のための突破的な治療または迅速なチャネル認証を求めるかもしれない。画期的な治療法は、1つまたは複数の他の薬剤または生物学的製品と単独でまたは1つまたは複数の他の薬剤または生物学的製品と組み合わせて深刻または生命に危険な疾患または状態を治療することを目的とした医薬または生物学的製剤として定義され、初歩的な臨床証拠は、1つまたは複数の臨床的に重要な終点において、臨床開発早期に観察される実質的な治療効果のような既存の治療法よりも実質的に改善された効果を示す可能性があることを示す。また、候補製品が深刻または生命に危険な疾患の治療に使用され、臨床または臨床前データが、このような疾患が満たされていない医療ニーズを解決する可能性があることを示している場合、スポンサーはFast Trackを申請することができる

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指定する。迅速チャネル指定および画期的な治療指定の両方は、スポンサーに転動審査BLAの可能性を提供し、FDAは、完全な出願を提出する前に、BLA部分を提出するスケジュールを提供することを考慮することができ、スポンサーがBLA部分を提出するスケジュールを提供する場合、FDAはBLAの部分を受け入れることに同意し、スケジュールが許容可能であると判断し、スポンサーはBLAの第1の部分を提出する際に任意の必要な使用料を支払うことができる。

FDAは広範な裁量権を有しており，高速チャネルや突破療法指定が付与されているかどうかは，特定の候補製品がこのような指定を受ける資格があると考えても，FDAが付与を決定するかどうかは決定できない。私たちの1つまたは複数の候補製品のためにそのような認証を受けても、非加速FDA審査プログラムと比較して、より速い開発過程、審査、または承認を経験しないかもしれません。さらに，FDAが迅速チャネルや画期的療法の指定が支持されなくなったと考えた場合，そのような指定を撤回する可能性がある。高速チャネルおよび突破療法で指定された候補製品を獲得することは、通常、FDAの優先審査手順を受ける資格があるにもかかわらず、このような指定を得ることは、そのような候補製品のBLAが優先的に審査されることを保証しない

私たちはできる探し求めるEMAまたはEUの他の指定、計画、またはツールによって指定された良質な製品は、条件付きマーケティング許可または特別な場合には、我々の1つまたは複数の候補製品に対するマーケティング許可を含み、これらの許可を得ることができない可能性がある。このような指定は、より速い開発または規制審査または承認プロセスをもたらすことはなく、私たちの候補製品がマーケティング許可を得る可能性も増加しないかもしれない。

私たちは私たちの1つまたは複数の候補製品のためにEMA Prime(優先薬品)指定または他の指定、計画、またはツールを求めるかもしれない。EUでは、満たされていない医療需要に対して、重大な公衆衛生利益を有すると予想される革新製品に対して、Prime計画のようないくつかの迅速な開発と審査計画を得る資格がある可能性があり、この計画が提供するインセンティブ措置は米国の突破療法指定に類似している。PRIMEは満足されていない医療需要に対する薬物開発に対するEMAの支持を強化するための自発的な計画である。その基礎は、有望な薬剤を開発している会社との相互作用と早期対話を増加させ、彼らの製品開発計画を最適化し、より早期に患者に接触するのを助けるために、彼らの評価を加速させることである。Primeを指定する利点は、マーケティング許可申請を提出する前に調査委員を任命すること、重要な開発マイルストーンで早期対話および科学的提案を行うこと、および申請過程がより早い時期に製品の資格鑑定を加速するために審査する可能性があることを含む。

我々のある候補製品がPrimeを取得する資格があると考えても，EMAは同意せず，このような指定を行わないことにした可能性がある.EMA Primeプログラムまたは他のプログラム、指定またはツールは、私たちの任意の候補製品を取得または使用しても、従来のプログラムに従って承認を考慮した療法よりも速い開発、規制審査または承認プロセスをもたらすことなく、最終的に承認されることを保証することができない可能性がある。さらに、私たちの1つまたは複数の候補製品がPrime計画に参加する資格があっても、EMAは今後、これらの候補製品が資格条件を満たしていないことを決定するか、または審査または承認の期間を短縮しないことを決定することができる。

Prime認証を受けた製品開発者は、加速評価(210日以内ではなく150日以内)を得る資格がある可能性があり、公衆衛生の観点からは、主に関心のある医薬製品または満たされていない医療需要に対する製品付与加速評価を受ける可能性があるが、これは保証されていない

また、EUでは、必要なすべての安全性や有効性データが取得されていない場合には、“条件付き”上場許可が付与される可能性があるA条件付きマーケティング許可は、欠落データを生成すること、またはセキュリティ対策を増加させるために必要な条件を保証することに依存する。条件付きマーケティング許可の有効期間は1年であり、すべての関連条件が満たされるまで年に1回更新しなければならない。適用可能な未定研究が提供されると、条件付きマーケティング許可は“標準”マーケティング許可となることができる。しかしながら、EMAによって設定された時間範囲内で条件が満たされていない場合、マーケティング許可は更新を停止する。また、“特殊な場合”は、出願人が正常な使用条件であることを証明することができれば、製品が許可され、特定のプログラムを採用しなければならない後であっても、その有効性や安全性に関する包括的なデータを提供することができなければ、上場を承認することができる。予想される適応が非常にまれで現在の科学的知識状態では提供できません

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包括的な情報、またはデータを生成する際に一般的に受け入れられる倫理原則に違反する可能性がある。このようなタイプのマーケティング許可は、深刻な疾患または満たされていない医療需要のために許可される医薬品のために保持されるので、条件付きマーケティング許可に近いが、出願人は、マーケティング許可を付与するために必要な法定完全データセットを有していない。しかしながら、条件付きマーケティング許可とは異なり、出願人は、失われたデータを提供する必要はなく、提供する必要はない。“特殊な場合”の上場許可は明確であるが，毎年薬品のリスク−収益バランスを審査しており，リスク−収益比が有利でなければマーケティングライセンスを撤回する可能性がある。

EUの主管監督機関は広範な裁量権を有しており、特別な場合にこのような加速評価、条件付きマーケティング許可、またはマーケティング許可が付与されているかどうかは、このような評価または許可が承認されても、従来のプログラムよりも速い開発過程、審査、または許可を経験しない可能性がある。さらに、このようなマーケティング許可の廃止または脅しは、候補製品の臨床開発に不確実性または遅延をもたらす可能性があり、承認されれば、私たちの製品および候補製品の商業化の将来性を脅かす可能性がある。このような事件は私たちの業務、財務状況、そして運営結果に大きな影響を及ぼすかもしれない

私たちは現在または未来の候補製品のマーケティング承認を得ることに成功できないかもしれない。もし私たちが現在または未来の任意の候補製品がタイムリーに市場承認を得ることができなければ、私たちの業務や財務業績に重大な悪影響を及ぼす可能性がある。

会社として、私たちの候補製品のためのマーケティング承認を得るための経験は限られている。したがって、将来的には、私たちの現在または未来の任意の候補製品のマーケティング承認を得るためには、私たちが予想しているよりも多くの時間と費用を必要とするかもしれない。私たちの最終的な任意の他の重要な試験または関連規制提出を成功または延期することは、現在または未来の製品候補の規制承認を阻止または延期するだろう。規制部門は、私たちの候補製品のために提出された任意の規制提出の実質的な審査を拒否するか、または現在または将来の候補製品に対する私たちの申請を審査した後、提出された申請がそのような候補製品の上場承認を得るのに十分ではないと結論を出すかもしれない。規制当局はまた、追加の臨床、臨床前、または生産検証試験を行い、彼らが私たちの申請を再検討する前にデータを提出することを要求するかもしれない。これらまたは任意の他の必要な試験の範囲によれば、任意のマーケティング許可の承認または受信は、数年遅れる可能性があり、または利用可能なリソースよりも多くのリソースを必要とする場合がある。規制当局は、追加的な試験を行って完了すれば、上場許可を承認または付与するのに十分ではない可能性もあると考えているかもしれない。マーケティング承認を得る上でのいかなる遅延も、マーケティング承認を得ることができない場合、現在または将来の任意の候補製品を商業化することを延期または阻止することは、追加収入を創出する能力を弱める可能性がある。上記のいずれかの結果が生じた場合、1つ以上の候補製品に対する開発作業の修正または停止を余儀なくされる可能性があり、これは私たちの業務を深刻に損なう可能性がある。

資金不足や世界的な健康問題によるFDAや他の政府機関の中断は、重要な指導部や他の人員の採用、保留、配置の能力を阻害する可能性があり、あるいは新製品や修正された製品のタイムリーまたは開発、承認、商業化を他の方法で阻止することは、私たちの業務にマイナスの影響を与える可能性がある。

FDAおよび外国規制機関が新製品を審査·承認する能力は、政府予算および資金レベル、法定、規制および政策変化、FDAまたは外国規制機関のキーパーソンの雇用と保留、およびユーザー費用支払いを受け入れる能力、およびFDAまたは外国監督機関が通常の機能を履行する能力に影響を与える可能性のある他の事件を含む様々な要素の影響を受ける可能性がある。したがって、FDAと外国規制機関の平均審査時間は近年変動している。また，他の研究開発活動を援助する政府機関への政府の援助は政治過程の影響を受けており，この過程は本質的に不安定で予測不可能である。アムステルダムへの移転後のEMAやそれに伴う人員変動のようなFDAや他の機関の中断は、新たな生物製品や承認された生物製品の修正が必要な政府機関による審査および/または承認に要する時間を遅らせる可能性もあり、これは我々の業務に悪影響を及ぼす。例えば、過去数年間、米国政府は何度も閉店し、最近では債務上限に達しており、FDAなどのある規制機関がFDAの重要な従業員を休暇にし、重要な活動を停止させている

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また、新冠肺炎の流行に対応するため、アメリカ食品薬品監督管理局は国内外の異なる場所の製造施設の大部分の検査を延期した。FDAはすでに実行可能な情況下で国内施設に対する標準検査操作を回復したが、FDAは依然としてその検査活動の変化を監視と実施し、その従業員及び監督会社の安全を確保し、絶えず変化する新冠肺炎疫病に適応し、ウイルスの灰再発或いは新変種の出現は更なる検査遅延を招く可能性がある。ウイルスのどんな巻き返しも、以前に議論されたリスクを悪化させるより多くの延期を招く可能性がある

米国以外の規制機関も同様に新冠肺炎の流行の影響を受けている。政府が長期的に停止している場合、あるいは世界的な健康問題が規制機関の定期的な検査、審査または他の規制活動を阻害した場合、これらの規制機関が私たちが提出した規制文書を適時に審査して処理する能力に深刻な影響を及ぼす可能性があり、これは私たちの業務に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。

製造に関するリスクと第三者への依存は

我々は第三者と契約を結び，我々の商業供給のARCALYSTを製造し，候補製品に臨床供給を提供し，いくつかの研究や他の臨床前開発を行い，将来的に継続することが予想される。このような第三者への依存は、私たちが十分な数のARCALYSTまたは私たちの候補製品を持っていないかもしれない、または許容可能なコストで十分な数のそのような製品を得るリスクを増加させ、これは、私たちの研究開発または商業化努力を延期、阻止、または損害する可能性がある。

私たちは現在後期や商業製造施設を所有したり経営したりしていない。私たちは、私たちの候補製品のいくつかの研究、臨床前、および他の臨床開発を支援するために、薬物物質を生産する開発および製造施設を構築しているが、私たちは、私たちの臨床開発努力の大部分のために、私たちの現在と未来の製品の商業製造、および私たちの現在と未来の製品のラベルおよび包装活動に依存し、引き続き第三者に依存し、私たちの後期候補製品およびいくつかの早期候補製品を生産することが予想される。私たちは、私たちと私たちのパートナーの商業化と研究開発努力を支援するために、これらの第三者に依存して、私たちの製品や候補製品を十分な品質と数量で生産します

私たちの依存は、私たちのARCALYSTと私たちの候補製品の数量不足のリスクを増加させ、あるいはARCALYSTと私たちの候補製品は許容可能なコストや品質で生産されるリスクではないか、あるいは例えば設備故障による生産中断や十分な交換部品や設備が得られないことによるタイムリーでないリスクは、私たちの商業化や研究開発努力を延期、阻止、または損害する可能性があります。例えば、2021年下半期、ARCALYST製造過程でいくつかの事件が発見され、最終的に私たちの需要を満たすために十分なARCALYST材料を得ることができたにもかかわらず、いくつかのARCALYST材料の配布を阻止した。また、機器に障害が発生した場合、サプライヤーはARCALYST製造中に使用される装置をサポートしなくなる可能性がある。このような設備はまたタイムリーな修理、交換、または合格を得られない可能性がある。もし私たちが1つ以上の他の適応または他の地域でARCALYSTを開発することを決定すれば、私たちまたは私たちのパートナーの臨床的または商業的需要の増加は、これらの問題を悪化させる可能性がある。もし私たちが将来的にタイムリーにあるいは規格範囲でより多くの材料を配布できない事件に遭遇し、必要な場合に追加のARCALYST商業供給を得ることができない場合、あるいは将来的に製造やサプライチェーンの問題が発生した場合、私たちは患者のARCALYSTに対する需要を十分に満たすことができないかもしれないし、リコールが必要になる可能性があり、いずれも私たちの業務、運営結果、財務状況に悪影響を及ぼすだろう。

RegeneronとそのCMOはARCALYSTの唯一のメーカーであり，RegeneronとARCALYSTを独占生産する契約を締結しているが，限られた例外は除外した。しかし、Regeneronは私たちの予測或いは公認された予測と一致しない調達注文を受け入れる義務がなく、RegeneronはARCALYSTに対する私たちの商業或いは臨床需要を満たす十分な製造能力がないかもしれない。一方，RegeneronはCMOや他の第三者によるARCALYSTによる充填/研磨操作を行っている。特定ロットのARCALYSTが規格を満たしていなければ、どんな理由でも、供給契約の条項に基づいてこのような材料の費用を支払う義務があります。私たちはRegeneronとそのCMOに依存しているため、私たちの唯一のメーカーとして、私たちは彼らの製造操作とスケジューリングを制御することができなくて、これは私たちに影響を与えるかもしれません

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ARCALYSTの商業あるいは臨床需要を満たすことができる。私たちはまた、任意の製造またはサプライチェーン中断による予期しないコストの影響を受ける可能性があり、これは私たちの業務、運営結果、財務状況に大きな影響を与える可能性があります

場合によっては、私たちまたはRegeneronは、ARCALYSTを製造するために、私たちまたは他のCMOに技術移転を開始することができる。例えば、Regeneronは早くて2023年3月に一方的に私たちに技術を譲渡することができる。ARCALYSTを生産するための新しいCMOまたは第三者サプライヤーを探すことは、追加のコストを増加させ、私たちの管理と技術チームが多くの時間と労力を投入する必要がある。我々の製造スケジュールや技術的要求を満たす適切なCMOを決定することもできないかもしれない.CMOを見つけるためにも、そのようなCMOは、異なる製造場所でARCALYSTを生産する必要があり、異なるまたはより高価なプロセスを使用するか、または異なる規模で使用される可能性がある。私たちはRegeneronから私たちまたは他のCMOへの技術移転が十分な数量または許容可能な品質でARCALYSTを生産することに成功するか、または私たちまたは他のCMOが規制機関に満足できる類似製品を生産することを保証することはできず、これはARCALYSTのさらなる開発または商業化を延期、阻止、または損害する可能性がある。さらに、私たちは受け入れ可能な条項で別のCMOと新しい合意を作ることができないかもしれない。 私たちまたはRegeneronによって開始されたどんな技術移転も合意された技術移転計画に従うだろう。RegeneronがARCALYSTの生産期間中に成功した技術移転を完了しなかった場合、あるいはRegeneronが生産と供給に必要な十分な数の安全在庫を生産できない場合、私たちの患者と協力者は供給不足が発生し、収入損失を招く可能性がある

著者らはKPL-404薬剤を生産する合格したCMOを持ち、KPL-404薬剤の生産を新しいCMOに引き渡しており、CMOを招いてMavrilimumab薬剤と薬品製品を生産している。私たちは候補製品の早期開発を支援する製造能力を持っていますが、私たちと私たちのCMOは、新冠肺炎の流行やグローバルサプライチェーン問題を含む十分な数の候補製品を生産したり、受け入れ可能な品質でそれらを生産することができない可能性があります。これは、私たちの開発や商業化努力を延期、阻止、または損害し、コストを増加させる可能性があります。

私たちはすでに華東とARCALYSTとMavrilimumabについてそれぞれいくつかの協力協定を締結した。華東が独立あるいは第三者CMOを通じてこれらの製品を製造できる前に、私たちは華東のこれらの製品の唯一の源です。もし私たちが現在ARCALYSTとMavrilimumabに提供している薬物と薬品サプライヤーが私たちと華東の需要を満たすのに十分な数量を生産できなければ、これは私たちと華東の業務と運営に不利な影響を与えるかもしれない。

私たちの供給者たちはまた新冠肺炎の疫病の否定的な影響を受けるかもしれない。参照してください“リスク要因-一般的なリスク要因-新冠肺炎の大流行および大流行に対応するための措置は、私たちの業務と運営、ならびに私たちのメーカー、CROおよび他の私たちと業務往来または他の方法で接触している第三者の業務または運営に重大な悪影響を及ぼす可能性があり、米国食品医薬品局および他の規制機関を含み、すでに世界経済に影響を与え続けている可能性があり、これは私たちの業務、運営、財務状況に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある

もし私たちが私たちの製品または候補製品を製造または配合変更したり、製造業者または製造プロセスを変更したりすると、以前の臨床試験で使用された製品または候補製品に相当する製品または候補製品を生産することができないかもしれません。したがって、私たちは、私たちの以前の臨床結果と新しい製造プロセスによる結果を関連付けるために、追加のプロセス開発または追加の臨床試験を行う必要があるかもしれないが、これは私たちが計画した臨床試験の時間と後続の成功に影響を与える可能性がある。また、私たちはCMOで臨床試験と商業材料を生産する予定であるため、CMOは異なる製造方案や技術を採用する必要があるかもしれない。例えば、Regeneron生産ARCALYSTが商業用途に使用されて10年以上になるが、規制機関は、ARCALYSTの現在の製造プロセスまたは管理経路を再評価して、ARCALYSTが任意の新しい適応または将来より多くの地域に使用されるかどうかを評価するか、またはRegeneronが私たちまたは他のCMOへの技術移転に関連しているかどうかを評価する可能性がある。

私たちのCMOはARCALYSTを生産するための施設および私たちの現在と未来の候補製品は、規制機関にマーケティング申請を提出し、監督機関が審査する時に検査を行うか、あるいは彼らが他の臨床試験スポンサーのために行った仕事に基づいて検査を行う可能性がある。私たちが提供したのは

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製造活動については、私たちのCMOの製造プロセスを制御することもなく、現在および将来の製品および候補製品の製造に関連するcGMPおよび他の法規要件を遵守するために、我々のCMOに完全に依存するであろう。もし私たちのCMOが私たちの規格と監督機関の厳格な規制要求に合った材料を作ることに成功しなければ、彼らはその製造施設の規制承認を確保したり維持することができないだろう。私たちは私たちのCMOのコンプライアンスの歴史と業績を審査し、そのコンプライアンスと業績を監査する能力がありますが、私たちのCMOが十分な品質管理、品質保証と合格者の能力を維持することを直接制御することはできません。私たちとCMOの合意に基づいて品質監視を通過しない限り、私たちはCMOとの合意によって品質を監視することができません。もし規制当局がこれらの施設が私たちの候補製品を生産するために承認しない場合、または彼らが将来このような承認を撤回した場合、私たちは代替製造施設を探す必要があるかもしれません。これは、私たちがARCALYSTまたは現在または未来の候補製品を開発、獲得、またはマーケティングする能力に深刻な影響を与えます(承認されれば)。さらに、私たちまたは私たちの第三者製造業者が適用された法規を遵守できなかったことは、臨床封印、罰金、禁止、民事処罰、遅延、承認の一時停止または撤回、許可証の取り消し、製品または候補製品の差し押さえまたはリコール(承認された場合)、運営制限、および刑事起訴を含む制裁を実施する可能性があり、いずれも私たちの業務および私たちの製品または候補製品の供給に大きな悪影響を及ぼす可能性があります。

私たちの候補製品はまた、他の候補製品および承認された製品と製造施設の参入および生産能力を競争する可能性がある。CGMP法規の下で運営されているメーカーの数は限られており、私たちのために製品を製造する能力があるかもしれない。さらに、利用可能な製造空席数が限られており、長い予約時間を必要とするため、製造業者は、そのような予約に関連する資金約束と、予約された製造空席の変更またはキャンセルの費用とを必要とする。したがって，候補製品の臨床試験からデータが得られてから製造槽を予約することが可能であり，製造槽を要請した時間から数ヶ月後である可能性がある。私たちの候補製品に臨床材料を提供するいかなる重大な遅延も私たちの臨床試験と潜在的な監督部門の私たちの候補製品に対する承認を大幅に延期する可能性がある。代替的に、私たちの候補製品のためにいつ追加の臨床材料が必要かを予測し、私たちの候補製品が当時の臨床試験からデータを生成する前に“リスク”の製造期間を予約することができる

また，ARCALYSTのビジネス供給についてRegeneronに納期を提供しなければならないことから，ARCALYST治療再発性心膜炎に対する市場の受容度を知る前に，予測された需要に応じて注文しなければならない。このような予測は危険と不確実性と関連がある。例えば，我々がRegeneronに提供しなければならない提案期間や，RegeneronのARCALYSTの製造能力の制限を考慮すると，ARCALYSTのビジネスニーズの意外な増加に迅速に適応できない可能性がある。これらのリスクは、私たちの候補製品のための臨床材料およびARCALYSTの商業材料の追加コストまたは遅延をもたらす可能性があり、もし私たちがこれらの材料が本当に必要であれば、私たちの候補製品またはARCALYSTの在庫が少なすぎたり、実際の需要を満たすことができない可能性がある

私たちの既存または未来の製造業者の任意の性能障害は、現在および将来の製品の臨床開発またはマーケティング承認または商業化努力を適切に延期する可能性があります。もし私たちの既存のCMOが約束通りに実行できなければ、私たちはこれらのメーカーの交換を要求されるかもしれない。いくつかの潜在的な代替メーカーが私たちの候補製品を生産できると信じていますが、そのような代替製品を決定して同定する際に、追加のコストと遅延が生じる可能性があります。さらに、私たちは受け入れ可能な条件下でこれらの代替製造業者と新しい合意に到達できないかもしれない。また，RegeneronはARCALYSTを生産する独占的な権利を持っているが，限られた例外があり，必要であればARCALYSTの代替メーカーを短時間で見つける能力に影響する可能性がある。さらに、必要に応じて、ARCALYSTまたは私たちの候補製品のための代替製造業者を構築することは、もしあれば、タイムリーまたは費用効果的な方法で達成される可能性は低い。また、私たちは努力しているにもかかわらず、代替サプライヤーを得ることができないかもしれないし、ビジネス合理的な条項でそうすることは、私たちの業務、運営結果、財務状況に大きな悪影響を及ぼす可能性があります。もし私たちまたは私たちのCMOが代替サプライヤーを見つけることができれば、その代替サプライヤーは合格を必要とし、追加の規制承認が必要になる可能性があり、これはさらなる遅延を招く可能性がある。

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私たちの業務は危険材料の使用に関連しており、私たちと私たちの第三者製造業者とサプライヤーは環境法律と法規を守らなければなりません。これは高価かもしれませんし、私たちの業務方式を制限しています。

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私たちの研究開発活動と私たちの第三者メーカーとサプライヤーの活動は、ARCALYSTまたは私たちの候補製品の構成要素および他の危険化合物を含む、私たちが持っている危険材料の制御された貯蔵、使用、および処置に関する。私たちと私たちの製造業者とサプライヤーはこれらの危険材料の使用、製造、貯蔵、運搬と処分に関する法律法規を守らなければならない。場合によっては、これらの危険材料とそれらを使用して発生した様々な廃棄物は、私たちと私たちの製造業者やサプライヤーの施設に貯蔵され、それらの使用と処分を待っている。私たちは汚染リスクを除去することができません。これは私たちの商業化努力、研究開発努力、業務運営の中断、環境破壊による高価な整理、およびこれらの材料の管理と指定廃棄物の使用、貯蔵、処理、処理の適用法律と法規に基づいて責任を負う可能性があります。私たちのセキュリティプログラムと私たちの第三者製造業者とサプライヤーがこれらの材料を処理し、処理するためのセキュリティプログラムは、これらの法律法規に規定された基準にほぼ適合していると信じているが、状況が確かにそうであることを保証することはできず、これらの材料の意外な汚染や傷害のリスクを除去することもできない。この場合、私たちはそれによって生じるいかなる損害にも責任を負うことができ、このような責任は私たちの資源範囲を超える可能性があり、州、連邦、または他の適用機関は、いくつかの材料の使用を減少させたり、私たちの業務運営を中断したりするかもしれない。また、環境法律法規も複雑です, 変化が頻繁で、しばしばもっと厳しくなる。私たちはこのような変化の影響を予測することもできないし、私たちの未来のコンプライアンス状況を決定することもできない。私たちは現在生物や危険廃棄物保険を受けていない。

製造や供給問題は、製品不足を招き、私たちの臨床試験や規制承認を混乱または遅延させ、私たちの製品や候補製品の商業化を延期または停止し、私たちの業務に悪影響を及ぼす可能性があります。

私たちの現在と未来の製品および候補製品の製造は高度に規範化され、複雑で困難であり、欠陥のある製品または製造故障のような、微小な問題または偏差であっても、ARCALYSTまたは私たちの候補製品が承認された仕様、不合格ロット、または他の故障を満たすことができない多段階および制御可能なプロセスを必要とする。KのARCALYSTの製造過程を監督する上で経験が限られていますPL-404およびMavrilimumabそれは.私たちと私たちの将来の製品と候補製品を製造する技術的要求が高く、厳格な品質と制御規範のため、私たちと私たちの第三者サプライヤーはARCALYSTや私たちの候補製品を製造または供給できないかもしれません。私たちと彼らは努力しましたが。十分な数の候補製品を生産できなければ、彼らの開発を遅延させ、患者の供給不足を招き、収入損失(あれば)を招き、私たちの潜在的な収益力を低下させる可能性があり(適用すれば)、これは訴訟を招いたり、候補製品を市場に出すことを延期したりする可能性がある

汚染、設備故障、人為的ミス或いは原材料の変化或いは不足のため、私たちは現在と未来の製品と候補製品の製造は非常に高い製品損失リスクに直面している。既定の製造プロセスから外れると生産量の低下、不合格のロットや他の供給中断、コスト増加を招く可能性がある。現在および将来の製品および候補製品または製造施設において微生物、ウイルスまたは他の汚染物質が発見された場合、任意の関連する生産ロットが失われる可能性があり、関連する製造施設は、汚染物質を調査および修復するために長い間閉鎖する必要があるかもしれない。Regeneronを含む第三者製造業者の参加は、この影響を悪化させる可能性があり、これはすでに要求されており、将来的には品質管理目的でロットを拒否することを要求する可能性がある。参照してください“リスク要因−第三者と契約を結び，我々の商業供給のARCALYSTを生産し，候補製品に臨床供給を提供し，いくつかの研究や他の臨床前開発を行い，今後も継続することが予想される。このような第三者への依存は、私たちが十分な数のARCALYSTまたは私たちの候補製品を持っていないかもしれない、または許容可能なコストで十分な数のそのような製品を得るリスクを増加させ、これは私たちの開発または商業化努力を延期、阻止、または損害する可能性がある.”

多くの他の要素は、私たちの工場または私たちの第三者サプライヤー工場の生産中断、ならびに私たちまたは私たちのメーカーがARCALYSTまたは私たちの製品候補製品を生産している国およびその内部の旅行、輸送または交付能力の中断、または生産能力の中断、または自然災害、事故、ボイコット、労使紛争、政治的および経済的不安定の影響、例えば、ウクライナの持続的な戦争、ならびに流行病または流行病または他の爆発を含むテロまたは戦争行為の影響を含む可能性がある

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新冠肺炎の大流行を含む様々な病気。このような事件の発生は、任意のARCALYSTまたは私たちの候補製品の必要な供給を満たすか、または臨床前および臨床開発を成功させる能力に悪影響を及ぼす可能性があり、これは、私たちの追加コストをもたらし、または私たちの収益能力を弱化させ、私たちの業務、財務状況、および将来性を深刻に損なうだろう

重要な補助製品に関連するサプライチェーン問題も私たちの業務に悪影響を及ぼす可能性があります。例えば、ARCALYSTを流通させ、注射用無菌水、注射器、針などの再建および自己投与に必要な周辺用品を流通させる専門薬局ネットワークと契約を結んだ。ARCALYSTを管理するために必要な周辺機器の供給或いは分配の遅延或いは不足は患者のARCALYSTの獲得に影響を与える可能性があり、そして私たちの潜在的な収入を損失させ、私たちの潜在的な利益能力を低下させ、私たちの名声を損なう可能性がある

著者らはまた第三者と契約を締結し、著者らの臨床試験のために専門的なプラセボを購入し、これらのプラセボは簡単に置き換えることができない。それは私たちの候補製品とほとんど区別できないため、適切な臨床試験の盲目を確保するためである。もし私たちがこのプラセボの不足に遭遇すれば、適切な代替品を見つけることができない限り、私たちの臨床試験は大幅に遅れるかもしれない

また、我々の第三者サプライヤーはcGMPや他の製造過程に関する厳格な法規要件を遵守できない可能性がある。参照してください“リスク要因−第三者と契約を結び，我々の商業供給のARCALYSTを生産し，候補製品に臨床供給を提供し，いくつかの研究や他の臨床前開発を行い，今後も継続することが予想される。このような第三者への依存は、私たちが十分な数のARCALYSTまたは私たちの候補製品を持っていないかもしれない、または許容可能なコストで十分な数のそのような製品を得るリスクを増加させ、これは私たちの開発または商業化努力を延期、阻止、または損害する可能性がある“もし私たちまたは私たちの任意の第三者サプライヤーがcGMPまたは同様の海外標準を満たすのに十分な手続きおよびプロセスを確立し、維持することができない場合、私たちはARCALYSTまたは私たちの候補製品の製造、充填、包装、貯蔵または交付中に遅延、中断、または他の問題に遭遇する可能性があり、第三者の施設または運営がいかなる規制機関によって検査できなかった任意の関連故障も、私たちの製品および候補製品を供給する能力を深刻に弱める可能性がある。規定を深刻に遵守しないことはまた、罰金や他の民事または刑事制裁の適用を招き、私たちの名声を損なう可能性がある。

私たちの第三者サプライヤーの運営に影響を与える不利な発展は、商業製品または候補製品の不足、規制機関の追加的な商業製品要求の強要、私たちの候補製品または承認された製品の撤回、出荷遅延、ロット不合格、またはリコールを招く可能性があります。また、在庫を解約し、規格に適合しない製品に他の費用や支出を発生させ、コストの高い救済努力を行ったり、より高価な製造代替案を求めたりしなければならない可能性もある。このような製造問題は私たちの商品コストを増加させ、潜在的な収入を失って、私たちの潜在的な収益力を低下させ、あるいは私たちの名声を損なうかもしれない。

私たちの製品と候補製品で使用される薬物物質と薬物製品の供給に依存する第三者は私たちの唯一の供給源であり、これらのサプライヤーのいずれかを失っても、私たちの業務または私たちのパートナーの業務を深刻に損なう可能性がある。

ARCALYST、mavrilimumabおよびvixarelimabで使用されている医薬物質および医薬製品は、単一供給者から提供され、KPL−404で使用されている医薬物質および医薬製品は、限られた供給源から得られている。Regeneronは私たちのARCALYSTの唯一の供給源メーカーになる契約権を持っていて、彼らが私たちの供給需要を満たし続けない限り、私たちに製造技術を譲渡してくれます。私たちは引き続きARCALYSTを商業化し、私たちの候補製品を開発し、最終的に市場需要を満たすのに十分な数量の商業製品を提供する能力があるかどうかは、私たちが法規の要求に基づいてARCALYSTとこれらの候補製品に薬品と薬品を獲得し、商業化と臨床テストに十分な数量を提供する能力があるかどうかにある程度依存する。ARCALYSTおよびMavrilimumabについては、現在、我々の現在のどのような薬剤および医薬製品の供給者も、いかなる理由でもこれらの材料の提供を停止または停止する場合には、そのような薬剤および医薬製品の余分または第2の供給源を提供するように配置されていない。KPL−404については，1つ以上の薬物物質や薬物製品源が予想されるが，これらの源は限られており，我々の他の製品や候補製品と類似したリスクに直面している。

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私たちは、私たちの単一ソースサプライヤーが私たちの製品と候補製品の需要を満たすことができるかどうか、あるいは私たちがこれらのサプライヤーと合意した性質のためか、私たちとこれらのサプライヤーとの限られた経験のせいか、あるいは私たちの顧客としてのこれらのサプライヤーに対する相対的な重要性のためである。過去の表現によると、私たちは彼らが未来に私たちの需要を満たす能力を評価することが難しいかもしれない。私たちのサプライヤーは以前は時々私たちの需要を満たしていましたが、彼らは未来に私たちの需要を彼らの他の顧客に従属させるかもしれません。

予想される市場ニーズを満たすために必要な数量で私たちの製品や候補製品を生産することに加えて、私たちの第三者メーカーは製造能力を増加させる必要があるかもしれません。場合によっては、代替商業供給源を確保する必要があるかもしれません。これは重大な挑戦に関連する可能性があり、追加の規制承認が必要かもしれません。また、ビジネス規模の製造能力を発展させるには、私たちと第三者メーカーが大量の追加資金を投入し、必要な製造経験を持つ技術者を雇用し、維持する必要があるかもしれません。私たちと私たちの第三者製造業者は既存の製造能力の必要な増加をタイムリーに成功させることができない、あるいは全くできない。

さらに、我々が依存している任意の第三者サプライヤーが、財務困難や倒産などの問題、他の顧客に関連する問題(例えば、規制または品質コンプライアンス問題)または他の財務、法律、規制または名声の問題によって重大な業務挑戦、中断または失敗に遭遇した場合、臨床前および臨床計画を推進し、または私たちの製品を商業化することに成功する能力は、実質的かつ不利な影響を受ける可能性がある。さらに、当社の製造施設または設備または当社の第三者製造業者またはサプライヤーの施設または設備のいかなる損傷または破壊も、当社の製品および候補製品をタイムリーに製造する能力を深刻に損なう可能性があります。

上記に加えて、第三者パートナーに商業的または臨床的薬物供給を提供することが求められている協力合意および他の合意に達している。これには遺伝子テークが遺伝子テーク許可プロトコルの条項に従って私たちに要求する可能性のある他のvixarelimab薬物物質が含まれている。もし私たちのCMOが十分な量の薬品供給を提供できなかった場合、私たちは契約義務に違反する可能性があり、もし私たちがこのような違反を十分に是正できなければ、このような合意を終了することを含む私たちの合意下の罰をトリガするかもしれない。

必要であれば、ARCALYSTまたは私たちの候補製品で使用される医薬物質および医薬製品のための追加または代替サプライヤーを確立することは、すぐに完了する可能性は高くなく、数年かかるかもしれない。さらに、我々が努力したにもかかわらず、代替サプライヤーを得ることができないか、または商業的に合理的な条件でそうすることができない可能性があり、これは私たちの業務に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。もし私たちまたは私たちのCMOが代替サプライヤーを見つけることができれば、その代替サプライヤーは合格を必要とし、追加の規制承認が必要になる可能性があり、これはさらなる遅延を招く可能性がある。私たちと私たちのCMOは、ARCALYSTまたは私たちの候補製品で使用される薬物物質および医薬製品の十分な在庫を維持するように努力することができるかもしれないが、コンポーネントまたは材料供給の中断または遅延、または同様の品質の代替源から許容可能な価格でこのような医薬物質および医薬製品を得ることができず、私たちの開発または商業化努力を阻害、遅延、制限、または阻止する可能性があり、これは、私たちの業務、運営結果、財務状況、および将来性を損なう可能性がある。

私たちの製品と候補製品の製造および調合に必要ないくつかの材料は生物学的源から来ている。このような材料は入手が難しく、汚染やリコールを受ける可能性がある。生産プロセスの技術仕様に適合した十分な数の原材料を獲得して供給することは挑戦的であり、単一ソースのサプライヤーに限定されることが多い。製品の性質と規制部門の承認を得る必要があるため、代替サプライヤーを探すには多大な時間と費用がかかる可能性がある。もし私たちまたは私たちの製造業者が、ARCALYSTまたは私たちの候補製品を製造するために必要な材料を許容可能な条件、タイムリー、十分な品質レベル、または十分な量で購入できなければ、臨床的または商業的要求を満たすのに十分な量の製品を生産する能力は否定的な影響を受けるだろう。材料不足、汚染、リコール、または特定の生体由来物質の使用、または私たちの製品および候補製品を製造するための任意の他の材料の使用を制限することは、生産に悪影響または中断をもたらす可能性があり、これは、コストを増加させ、ARCALYSTまたは私たちの候補製品から収入を得る能力を弱めるであろう(承認された場合)。

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我々は，独立した調査者やCROを含む第三者に依存してサイトを活性化し，他の方法で我々の研究活動，臨床前研究，臨床試験，その他の候補製品を支援する試験を行い，支援することが予想される。もしこれらの第三者がその契約義務を成功的に履行し、規制要求を遵守し、あるいは予想される期限までに完成できなければ、規制部門の私たちの候補製品の承認を得られないか、商業化される可能性があり、私たちの業務は深刻な損害を受ける可能性がある。

著者らは医療機関、臨床研究者、契約実験室とその他の第三者、例えばCROに依存し、サイトを活性化し、著者らの候補製品を適切かつ適時に臨床前研究と臨床試験を行うことを行う或いは他の方法で支持する。私たちはまた第三者に依存して私たちの候補製品に関する他の研究を行っている。私たちは、これらの当事者に大きく依存して、私たちの候補製品の臨床試験を活性化、実行、または他の方法で支援することが予想される。私たちは彼らの活動を管理するプロトコルを持っていて、私たちCROのコンプライアンスの歴史と業績を審査し、このような活動を監査する能力がありますが、私たちは彼らの活動を直接制御していません。私たちとCROのプロトコルによる品質監視以外に、彼らの実際の表現への影響は限られています。われわれと契約してわれわれの臨床前研究と臨床試験を実行する第三者は，これらの研究と試験を行い，その後データを収集·分析する上で重要な役割を果たしている。私たちがこのような第三者と締結した契約に加えて、私たちは彼らが私たちのプロジェクトに投入する資源の数やスケジュールを制御する能力が限られている。これらの第三者に依存して適用されるGLPやGCP要求に従ってわれわれの臨床前研究と臨床試験を行うにもかかわらず、私たちのすべての臨床試験が適用される方案、法律と法規の要求および科学的基準に従って行われることを保証する責任があり、これらの第三者への依存も規制責任を解除しないことはない。臨床前研究又は臨床試験中のいかなる法律及び法規に違反する行為, 私たちは民事処罰と刑事起訴が含まれている可能性がある警告状や法執行行動の影響を受けるかもしれない。

私たちと私たちのCROはGCPを含む臨床試験結果を行い、監視、記録、報告する法規を遵守しなければならず、データと結果が科学的に信頼性と正確であることを保証し、そして試験参加者が臨床試験に参加する潜在的なリスクを十分に理解し、彼らの権利が保護されることを保証しなければならない。もし私たちまたは私たちのCROが適用されたGCPを遵守できなかった場合、私たちの臨床試験で生成された臨床データは信頼できないと考えられる可能性があり、規制当局は私たちのマーケティング申請を承認する前に追加の臨床試験を行うことを要求するかもしれない。また，われわれの臨床試験はcGMPや同様の外国法規により生産された候補製品を用いて行わなければならない。私たちのCROができなかったか、または私たちのCROがこれらの規定を遵守できなかったのは、私たちが臨床試験を繰り返す必要があるかもしれません。これは規制の承認過程を延期し、私たちを法執行行動の影響を受ける可能性もあります。私たちはまた、ある臨床試験を一定の時間範囲で登録し、完成した臨床試験の結果を政府が支援するデータベースに発表することが求められている。要求通りにしなければ、罰金、否定的な宣伝、そして民事と刑事制裁を招く可能性がある。

我々はすでに候補製品のための臨床試験を設計し続ける予定であるが，CROはサイトを起動し，研究を依頼した各種臨床試験サイトとともにすべての臨床試験を行って監督する。したがって，候補製品に対する我々の開発計画の多くの重要な側面は，それらの行動やタイミングを含めて，我々の直接制御範囲内ではない.我々自身に完全に依存している従業員と比較して，第三者活性化サイトや将来の臨床試験への依存も臨床試験により開発されたデータ管理の直接制御を減少させる。外部の当事者とのコミュニケーションも挑戦的である可能性があり、ミスや協調活動の困難を招く可能性がある。外部の当事者は

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これらの要素は、第三者がウェブサイトを活性化し、私たちの臨床試験を行って監督する意志や能力に実質的な悪影響を与える可能性があり、私たちのコントロール範囲を超えた意外なコスト増加に直面する可能性がある。CRO、彼らの下請け業者、または臨床試験場所が満足できる方法で臨床試験を行わなかった場合、彼らの私たちに対する義務に違反したり、規制要求を遵守できなかったりすれば、私たちの候補製品の開発、規制承認、商業化が遅れる可能性があり、私たちは規制承認を得られず、私たちの候補製品を商業化することができないかもしれません。あるいは私たちの開発計画は実質的で不可逆的な損害を受ける可能性があります。もし私たちのCRO、その下請け業者、あるいは臨床試験サイトが収集した臨床データに依存できなければ、私たちが行った任意の臨床試験の規模を繰り返し、延長あるいは増加させる必要があるかもしれない。これは商業化を著しく延期し、支出を著しく増加させる必要があるかもしれない。

さらに、もし私たちのCRO、彼らの下請け業者、または臨床試験サイトが私たちの候補製品を開発するのに十分な資源を投入していない場合、または彼らのパフォーマンスが不合格であれば、私たちの候補製品の承認および商業化の将来性を延期または損害する可能性がある。また、第三者サービス提供者を使用して、これらの側に独自の情報を開示することを要求することは、これらの情報が流用されるリスクを増加させる可能性がある。

もし私たちの臨床前研究或いは臨床試験を行った第三者がその契約の職責或いは義務を履行せず、重大な業務挑戦、中断或いは故障に遭遇し、例えば新冠肺炎の大流行の影響により、予想された締め切りに間に合わなかった場合、私たちとの合意を終了するか、あるいは私たちの製品を交換する必要があり、あるいは私たちの規程或いはGCP或いは任意の他の原因を遵守できなかったため、彼らが得たデータの品質或いは正確性が損なわれた場合、私たちは代替第三者と新しい手配を締結する必要があるかもしれない。これは困難、高価、または不可能である可能性があり、私たちの臨床前研究または臨床試験は延長、延期、終了、または重複を必要とする可能性がある。したがって、私たちは規制部門の承認をタイムリーに得ることができないか、あるいは適用製品候補製品の承認を得ることができない可能性があり、私たちの財務業績と候補製品のビジネス見通しが損なわれ、私たちのコストが増加する可能性があり、私たちの収入を創出する能力が延期される可能性がある。

私たちの第三者への依存は、私たちのビジネス秘密を共有することを要求し、これは、競争相手がこれらの秘密や私たちのビジネス秘密が流用または開示されていることを発見する可能性を増加させる。

私たちは第三者に依存して私たちの候補製品を開発して製造するので、私たちは時々彼らとビジネス秘密を共有しなければならない。私たちは、独自情報の研究または開示を開始する前に、私たちの協力者、コンサルタント、従業員、独立請負業者およびコンサルタントと秘密協定、発明譲渡協定、材料譲渡協定、協力研究協定、コンサルティング協定、または他の同様の合意を締結することによって、私たちの独自技術を部分的に保護することを求めている。これらの協定は、一般に、第三者が商業秘密のような私たちの機密情報を使用または開示する権利を制限する。第三者と協力する際に契約条項が採用されているにもかかわらず、商業秘密および他の機密情報を共有する必要は、そのような商業秘密が私たちの競争相手に知られ、意図せずに他の人の技術に組み込まれたり、開示されたり、またはこれらの合意に違反して使用されるリスクを増加させる。私たちの独自の地位が私たちのノウハウおよびビジネス秘密にある程度基づいていることを考慮すると、競争相手は、私たちのビジネス秘密または他の許可されていない使用または開示が私たちの競争地位を損なうことを発見し、私たちのビジネスを損なう可能性があります。もし私たちが私たちに権限を与えた第三者の商業秘密を共有すれば、許可されていない使用や開示は私たちに責任を負わせるかもしれない。

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別に参照してください“リスク要因-知的財産権に関連するリスク-私たちが私たちのビジネス秘密の機密性を保護できなければ、私たちの業務と競争地位が損なわれる可能性があります。”

競争、私たちの戦略の実行、成長に関するリスクの管理

私たちは激しい競争に直面しており、これは他の人たちが私たちよりも早く、あるいはより成功的に薬物を発見、開発、商業化することにつながるかもしれない。

新薬と生物製品の開発と商業化競争が激しい。私たちの現在の候補製品は競争に直面しており、将来的に開発または商業化を求める可能性のある任意の候補製品も、世界各地の主要な製薬会社、専門製薬会社、バイオテクノロジー会社からの競争に直面するだろう。現在，多くの大手製薬やバイオテクノロジー会社が興味のある分野で薬物や生物製品をマーケティング·販売したり，治療法の開発が求められている。競争力のある製品および療法のいくつかは、私たちの方法と同じまたは類似した科学的方法に基づいており、他のいくつかは完全に異なる方法に基づいている。潜在的な競争相手はまた学術機構、政府機関とその他の公共と個人研究組織を含み、これらの組織は研究を展開し、特許保護を求め、研究、開発、製造と商業化のための協力手配を確立する。

FDAが再発性心膜炎に対するいかなる治療法も承認していることは知られていないが，2つの案が開発されていることが知られている。1つはR−製薬国際会社によって開発され，IL−1α/IL−1β誘導シグナル伝達を抑制し，第2段階で開発されており，もう1つは心臓治療会社が開発している開放ラベルの第2段階に設定された経口カンナビノールである。Anakinra(Kineet)はスウェーデンの孤児Biovitrum ABによって販売され，現在RA，CAPS，DIRAへの使用が許可されている。私たちは何の積極的で業界支援のある開発プロジェクトがAnakinraを使って再発性心膜炎のラベルを探すことを知らない。Canakinumab(Ilaris)はノワ製薬社によって販売されており，CAPS，腫瘍壊死因子受容体関連周期症候群(TRAP)，高免疫グロブリンD症候群(HIDs)，メチルペンタン酸キナーゼ欠乏症(MKD)や家族性地中海熱(FMF)，スティール病，全身性特発性関節炎(SJIA)への応用が許可されている。私たちは何の積極的で業界支援のある開発プロジェクトがCanakinumabを使用して再発性心膜炎のラベルを探すことを知らない。また，ノワール社は腫瘍学適応のためのgevokizumabを開発している。臨床段階開発計画は：VTX 2735とVTX 3232(Ventyx生物科学会社)、ZYIL-1(Zydus生命科学有限会社)、HT-6184(Halia治療会社)、OLT 1177(Olatec治療会社)、DFV-890(ノファ社)、Selnoflast(羅氏)、NT-0167とNT-0796(NodThera株式会社)、SomalixとOnzomelid(羅氏)を含む。

また，NLRP 3炎症小体を抑制するためにいくつかの分子が開発されており，広範な危険シグナルを産生し，IL−1βやIL−18の放出を引き起こす細胞内センサである。臨床段階開発計画には，VTX 2735とVTX 3232(Ventyx Biosciences)，ZYIL−1(Zydus生命科学)，HT−6184(Halia)，OLT 1177(Olatec Treeutics)，DFV−890(ノワール)，セノラスト(羅氏)，NT−0167，NT−0796(Nodeera)，Somalix，Onzomelid(羅氏)がある。再発性心膜炎のほかに，ジョンソンや米国XBiotech社では他の療法が臨床前と臨床開発においてIL−1αを調節している。私たちは何の積極的な、業界後援のこれらのプロジェクトの発展計画がラベルの再発性心膜炎を求めることを知らない。

CD 40/CD 154共刺激経路の拮抗作用に対して、現在臨床研究には多種の方案が存在する。ノワール社はCFZ−533あるいはiscalimab(抗CD 40)を開発しており，シェーグレン症候群の皮下投与に用いられている。他のいくつかの案は静脈投与だけのために設計されている。Horizon Treeutics Plc(安進に買収されている。)Tn 3融合蛋白dazodalibep(抗CD 40 L)，Biogen社とUCB S.A.はdapirolizumab pegol(抗CD 40 L)を開発しており，重度活動性全身性エリテマトーデスの治療に用いられており，Eledon製薬社は腎移植患者用にAT−1501(抗CD 40 L)を開発している。皮下投与の潜在力を示す他の案もある。サイノフェイ社/ImmuNext Inc.は原発性シェーグレン症候群や全身性エリテマトーデスの治療のためのSAR 441344(抗CD 40 L)を開発しており，百時美施貴宝は原発性シェーグレン症候群の治療のためのBMS−986325(抗CD 40)，H.Lundbeck A/SはLu AG 22515(二重特異性抗CD 40 Lとアルブミン(ScFv)2−Fab)を開発している。

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Mavrilimumabについては，天境生物製薬会社(Plonmarlimab)，ロバンテ科学株式会社(gimsilumabとnamilumab)とHumanigen，Inc.(Lenzilumab)からのGM−CSFシグナルを調節する様々な適応の臨床開発計画がある。これらすべての競合プロセスは，mavrilimumabのようなGM−CSF受容体に対するものではなく，GM−CSFリガンド自体を対象としている。

また，我々の候補製品の臨床試験結果は，これらや他社が検討している適応で生じた結果と比較して負の，非決定性，あるいは競争力に乏しい結果が生じる可能性があり，追加の臨床試験を要求したり，候補製品の開発計画を修正または停止したりすることを決定したり，規制当局に要求したりする可能性がある。私たちはまた、私たちの任意の候補製品の潜在的な製品と商業イメージが最終的に商業的に成功しない可能性があることを決定することができますか、あるいはそれらが最終的に成功の潜在力を持っていても、私たちには十分な資源がないかもしれません。これは、私たちが特定の状況でその開発を停止させることにつながるかもしれません。あるいは、いつでもどんな理由でも私たちの候補製品のさらなる開発を支持しないことにするかもしれません。

私たちと比較して、私たちが競争しているか、あるいは将来競争する可能性のある多くの会社は、研究開発、製造、臨床前テスト、臨床試験を行い、監督管理許可とマーケティング承認製品を獲得する上で、より多くの財務資源と専門知識を持っている。製薬、バイオテクノロジー、診断業界の合併と買収は、より多くの資源を私たちの数の少ない競争相手に集中させる可能性がある。規模が小さいかスタートアップ段階にある会社も重要な競争相手になる可能性があり、特に大手や成熟会社との協力で手配する。これらの競争相手はまた合格した科学と管理人員を募集と維持し、臨床試験場と臨床試験参加者登録を確立し、補充或いは必要な技術を獲得する上で私たちと競争を展開している。

もし私たちの競争相手が私たちが開発する可能性のある任意の薬物よりも安全で、より効果的で、副作用が少なく、より便利で、より安価な製品を開発し、商業化すれば、私たちのビジネス機会は減少または消失するかもしれない。また，競争相手はまれな疾患適応で臨床試験を行い，我々が販売している製品は，これらの患者を試験参加者として募集することで，われわれのビジネス療法の患者数を減少させる可能性がある。私たちの競争相手も私たちよりも早くFDAや他の規制機関のその製品の承認を得ることができ、これは私たちの競争相手が私たちが市場に入る前に強力な市場地位を確立することをもたらすかもしれない。もし私たちのすべての候補製品が承認された場合、その成功に影響を与える重要な競争要素は、それらの治療効果、安全性、利便性、価格、関連製品使用の指導に伴う診断の有効性、処方者と患者の市場受容度、後発薬競争のレベル、および政府および他の第三者支払者が精算できるかどうかである可能性がある。

私たちは私たちの成長戦略を識別、発見、開発、許可、またはより多くの候補製品や技術を獲得することに成功できないかもしれません。私たちの成長戦略は予想された結果を渡すことができないかもしれません あるいは、私たちは私たちの成長戦略を改善したり変えたりするかもしれない。私たちは事業の買収や業務合併、協力、その他の戦略取引を求めることができます これは成功しないかもしれないし、有利な条件で、もしあれば、私たちはこのような取引の期待的な利益を達成していないかもしれない

私たちは既存の候補製品の許可を得たか、または獲得しました。私たちの戦略の一部として、既存の候補製品と相補的だと考えられる新製品候補や技術を決定する予定です。これは、我々の内部発見計画によって、または様々な取引タイプ(内部許可、戦略取引、合併または買収を含む)によって候補製品および技術の権利を得ることによって達成することができる。もし私たちがこの戦略に基づいて候補製品またはその関連会社を識別、発見、開発、許可、または他の方法で買収し、統合できなければ、私たちが成長戦略の一部を追求する能力は制限され、私たちはこの戦略を改善または他の方法で変える必要があるかもしれない。私たちは私たちが成功するかどうかを確信できず、たとえ私たちが成功しても、そのような発見や取引が有利な条件で行われるかどうか、あるいはそのような発見や取引の後に、私たちが予想される利点を達成できるかどうかを決定することはできない。

新製品候補と技術の研究計画と業務開発を確定するには大量の技術、財力と人力資源が必要である。私たちは最終的に成功しないことが証明された潜在的な製品候補、技術、または業務に私たちの努力と資源を集中させるかもしれない。内部許可と買収

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候補製品、技術、または企業は、一般に、大量のお金および費用を支払い、追加のリソースを消費する必要がある。私たちは、このような許可または取得された候補製品や技術を研究、開発、商業化するために、または任意の新しい業務を統合し、特定の潜在的な顧客に資源がかかっていても、作業の優先順位を再配置することを決定することができるように、多くの時間と人員を投入し続ける必要がある。業務または技術買収、協力または許可の試みを含む、我々の研究計画および業務開発努力は、臨床開発および商業化または成功したビジネスの組み合わせのために、より多くの補足または成功の候補製品を生成することができない可能性があるが、これらに限定されない

上記のいずれかの事件が発生した場合、私たちは、より多くの候補製品または技術を識別、発見、開発、許可または取得するために、または業務合併、協力または他の戦略取引を行うことができないか、または私たちの成長戦略または戦略取引が予想される結果を渡すことができないかもしれないか、またはこの戦略を改善または変更することができるかもしれない。

任意の買収、業務合併、協力、または私たちの成長戦略または任意の改善または他の方法で変更された戦略を推進するための私たちの他の戦略取引は、異なる職場文化の吸収、人員の維持、および統合業務における困難などの追加のリスクに関連する可能性があり、これらは地理的に分散された、増加したコスト、負債リスク、負債である可能性があり、または私たちの大部分を現金で全部または部分的な対価格に使用することができ、または株式証券を全部または一部で発行する場合、既存の株主への希釈をもたらす可能性がある。上記のようないかなる事件が発生したり、このような取引の戦略的目標を達成できない場合、私たちは取引から予想される利益を得ることができず、私たちの業務は実質的な損害を受ける可能性があります。

私たちは、さらなる開発、商業化、または他の方法で私たちの1つまたは複数の候補製品から価値を達成しようと努力するために、協力、許可、または他の戦略的取引または手配を達成することを求めている可能性があり、私たちが達成した任意のそのような取引または手配は、成功または条項に有利ではない可能性があり、これは、私たちの開発、商業化、または私たちの候補製品から価値を達成しようと試みる能力に悪影響を及ぼす可能性がある。

我々は、我々の候補製品を自ら開発または商業化するのではなく、さらに開発、商業化、または他の方法で我々の1つまたは複数の候補製品から価値を達成しようと試みるために、協力、許可または他の戦略的取引または手配を達成することを求めている可能性がある。例えば、2022年2月、私たちは華東にアジア太平洋地域(日本を含まない)でリロナセとmavrilimumabの開発と商業化の独占的権利を付与した。2022年8月、遺伝子テークとライセンス契約を締結し、vixarelimabの開発と商業化の世界的な独占権利を付与しました。私たちは、第三者との共同開発、商業化、または他の方法で私たちの1つまたは複数の他の候補製品を開発することを求めることができる。もし私たちがこのような取引や手配を行うことを決定すれば、適切な協力者、許可者、または他の戦略的パートナーを探す上で激しい競争に直面する可能性がある。さらに、このような取引と手配の交渉、記録、実行、および閉鎖または維持は複雑で時間がかかる。もし私たちがそうすることを選択すれば、私たちが協力、許可証、または他の戦略的取引や計画を確立する努力は成功しないかもしれない。このような合意の条項は

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私たちが設立する可能性のある取引や手配は、アメリカでの私たちの株主に不利な税金結果をもたらすかもしれない。さらに、我々の製品および候補製品に特定の地域の権利を付与することは、後続の業務開発活動に対するそれらの魅力を低下させる可能性がある。さらに、私たちは、私たちのいくつかの現在の合意に基づいて私たちに許可された知的財産権の再許可を付与する権利があり、これは適用許可者の同意を得る必要がある。

​

私たちが現在または未来に達成したどんな協力、許可、または他の戦略的取引や計画は成功しないかもしれない。これらの潜在的な協力、許可スケジュール、および他の戦略的取引または手配の成功は、私たちの協力者、再許可者、または他の戦略的パートナーの努力および活動に大きく依存する可能性がある。私たちは過去に協力の失敗を経験して、未来に似たような失敗を経験するかもしれない。協力、許可、または他の戦略的取引または手配は、協力者、許可者、または他の戦略的パートナーが直面しているリスクを含むことができる多くのリスクに直面している：

さらに、このような計画に基づいて開発された任意の知的財産権の所有権も論争が生じる可能性がある。これらの計画はまた終了することができ、終了すれば、適用可能な候補製品をさらに開発するために追加の資金を必要とするか、または商業化することにつながる可能性がある。

私たちは私たちの会社を引き続き発展させ、私たちの業務範囲を拡大する必要があり、私たちはこのような発展と拡張を管理する上で困難に直面する可能性があり、これは私たちの運営を混乱させるかもしれない。

私たちは私たちの会社を引き続き発展させ、私たちの業務範囲を拡大することを望んでいる。私たちが予想している発展と拡張を管理するためには、私たちの管理、運営、財務システム、インフラを継続して実施し、改善し、時間の経過とともに私たちの施設を拡大し、合格者の募集と訓練を継続しなければならない。また，我々の実行·高度管理チームは，不比例な注意を日常活動から移し続け，これらの開発や拡張活動の管理に多くの時間を利用している可能性がある.例えば2021年1月には新しいERPシステムの精選コンポーネントを実施しました

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本組織は，ビジネス組織の運営の複雑さをより効率的に管理することができる.この新しいシステムは、任意の実施形態と同様に、システムを設定、維持、および使用するための特定のスキルおよび専門的な知識を必要とするであろう。私たちは内部または十分な時間と能力でこれらのスキルを発展させることができないかもしれないが、これは私たちがそれらを得るために追加の資源を必要とするかもしれない。私たちの資源が限られているため、ある従業員はすでに彼らの正常な仕事範囲を超えた活動を続けている可能性があり、私たちはわが社の発展、私たちの業務の拡張、あるいは採用と訓練に合格した人員を効果的に管理できないかもしれません。これは、私たちのシステムやインフラが弱くなり、管理、運営、財務ミスを招き、ビジネス機会を失い、従業員を失い、残りの従業員の生産性を低下させる可能性がある。わが社の発展や業務の拡大は大きなコストを招く可能性があり、他のプロジェクトから財務資源、例えば私たちの1つまたは複数の候補製品を開発することが可能です。もし私たちの幹部と高度管理チームが私たちの予想した発展と拡張を効果的に管理できなければ、私たちの費用は予想よりも増加する可能性があり、私たちの収益能力は低下する可能性があり、私たちは再発性心膜炎の治療のためのARCALYSTの商業化を含め、計画通りに私たちの業務戦略を実施できないかもしれない。私たちの将来の財務業績と、候補製品を商業化し、効果的に競争する能力は、当社の将来の発展と業務拡張を効果的に管理する能力にある程度依存するであろう

知的財産権に関するリスク

私たちのノウハウを十分に保護したり、私たちの技術や製品のために特許保護を獲得して維持することができなければ、取得された特許保護範囲が十分に広くない場合、または私たちの特許条項が十分な時間で私たちの候補製品を保護するのに十分でなければ、私たちの競争相手は私たちと類似または同じ技術および製品を開発し、商業化する可能性があり、私たちの技術および製品を商業化することに成功する能力は大きな損害を受ける可能性がある。

私たちのビジネス成功は、ARCALYST、KPL-404を含む、米国および他の国で私たちの製品および候補製品の独自または知的財産権保護を獲得し、維持する能力にある程度依存するMavrilimumabとそれは.私たちは、私たちのノウハウ、発明、改善に関連する特許出願を米国および海外に提出することを含む、私たちの独自および知的財産権の地位の保護を求めており、これらは私たちの業務の発展と実施に非常に重要です。私たちはまた、ビジネス秘密、技術ノウハウ、持続的な技術革新によって、私たちの独自と知的財産権の地位を発展させ、維持しています。

私たちは、それらの物質および製造組成、ならびにこれらの製品および候補製品の治療における使用のための知的財産権の地位の確立に努力するために、私たちの製品および候補製品のための特許出願を取得し、許可し、提出する。私たちの知的財産権には、私たちが所有する特許と特許出願、そして私たちが許可している特許と特許出願が含まれている。例えば、Regeneronとのライセンスプロトコルによれば、特定の分野の独占ライセンスとARCALYSTに関連する特許出願を有しており、医学免疫プロトコルによれば、特許出願およびmavrilumabに関連する特許の独占ライセンスを有しており、BIDMCとのライセンスプロトコルによれば、KPL−404に関連する特許出願および特許の独占ライセンスを有している。

私たちの知的財産権協定のいくつかの条項は様々な解釈の影響を受けるかもしれない。可能性のある任意の契約解釈分岐の解決は、関連する知的財産権または技術の権利範囲に影響を与える可能性があり、または関連協定の下での財務または他の義務に影響を与える可能性があり、いずれも、私たちの業務、財務状況、運営結果、および見通しに重大な悪影響を及ぼす可能性がある。

私たちまたは私たちの許可者は、私たちの製品または候補製品を販売する可能性のあるすべての国または地域で特許保護を求めたり維持したりしていません。もし承認された場合、私たちまたは私たちの許可者は将来この保護を追求または維持しないかもしれません。さらに、私たちは、私たちの任意の係属中の特許出願または係属中の商標出願が発行されるか、または発行される場合、それらが私たちに有利な形で発表されることを決定することはできない。米国特許商標局(“USPTO”)国際特許庁または司法機関は、私たちの特許出願に基づいて提出された特許請求を拒否または大幅に縮小する可能性があり、私たちが発行した特許は、私たちの商業製品の周りに保護を提供するように設計される可能性があり、または私たちの商業製品の保護を提供するのに十分な範囲がない可能性がある

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さらに、米国商標局、国際商標局、または司法機関は、私たちの商標申請を拒否する可能性があり、発表または登録しても、これらの商標は私たちのブランドや商標を効果的に保護することができない可能性がある。特許と同じように、商標もまた成功的に対抗または挑戦される可能性がある。

バイオテクノロジーと製薬会社の特許地位は通常高度に不確定であり、複雑な法律と事実問題に関連しており、近年多くの訴訟のテーマとなってきた。場合によっては、候補製品の商業化に成功するために必要な特許保護の程度は、入手できないか、または深刻に制限される可能性があり、私たちの権利を十分に保護することができないか、または任意の競争優位性を獲得または維持することを可能にする可能性がある。私たちが所有または許可している任意の特許が発行された特許として所有または許可されている任意の未解決特許出願が、ARCALYST、KPL−404、Mavrilimumab、または任意の未来の製品および候補製品を保護するのに十分な権利要件を有することを保証することはできない。ARCALYSTが物質として構成されている米国特許は2020年に満期になり、米国以外で発行された関連物質組成特許は2023年に満了する予定で、いかなる特許期限の延長も含まれていない。ARCALYSTを用いた再発性心膜炎治療方法をカバーする米国特許は2021年6月に発行され、その法定期限は2038年に満了し、いかなる特許期限調整も含まれない。Mavrilimumabの物質特許組成は、通常、2027年に法定期限を有し、延期または調整を含まない。KPL−404の物質成分特許の法定満期日は2036年であり，いかなる延期も含まれていない。BIDMCから許可を得たKPL−404に関連する成分物質特許の法定満期日は2032年であり，いかなる特許期間延長や調整も含まれていない。アメリカでは、特許の自然失効期間は一般的に申請後20年だ。様々な延期および調整が可能である；しかしながら、特許の有効期限およびその提供される保護, 限られています。特許によって提供される実際の保護は、製品によって異なり、特許のタイプ、そのカバー範囲、規制に関連する延長の利用可能性、特定の国の法的救済措置の利用可能性、および特許の有効性および実行可能性を含む多くの要因に依存する。例えば、適用される規制排他期間は、通常、候補製品が規制承認を受けた日からトリガされ、もしそうであれば、適用製品が任意の所与の司法管轄区域で規制承認を受けるかどうかを決定することはできない。また，候補製品が承認された管轄区と，その管轄区の承認時までにその製品が取得する資格がある特定の法規によって排他的であり，このような排他的なタイプ，範囲，持続時間は国/地域によって異なる。

1984年の“薬品価格競争と特許期間回復法”(“ハッジ·ワックスマン法”と略す)によると、特許は米国で限られた特許期間延長を得る資格がある可能性がある。EU(補完保護証明書)と日本にも同様の特許延期があるが、これらの管轄区域の適用法律を遵守しなければならない。米国を含む多くの国では，特許期間は非臨時特許出願が最初に提出された日から20年である。米国では、特許期限調整により特許期限を延長することができ、このような調整は、特許権者の審査及び特許付与時の行政遅延を補償することができ、又は、1つの特許がより早く満期になった特許によって最終的に放棄された場合には、短縮することができる。ある国では、法律の要求を満たしていれば、薬品をカバーする特許の期限も規制部門の承認を得て延長する資格がある。もし私たちまたは私たちの許可者が適用された最終期限内に申請できなかった場合、または関連する特許が満期になる前に申請できなかった場合、私たちは延期されないかもしれない。例えば，2008年にFDAがARCALYSTをCAPS治療に承認した後，米国は特許期間の延長を得ておらず，延長申請の最終期限が経過している。したがって，米国では，FDAによるCAPSのARCALYST承認またはFDAが将来承認可能な任意の他の適応に基づく特許期間の延長は利用できない。また，EMAがARCALYSTをCAP治療に承認した後，あるヨーロッパ諸国の関連特許が特許期間を延長したが，2012年にはCAPSのマーケティング許可が撤回された。特許期間の延長はこれ以上有効ではないか、あるいは有効でない可能性があります。これはこれらの国の適用法律とその他の要素に依存します, 例えば，ARCALYSTの上場承認が再発行されたかどうか，このような再発行がその特許の自然20年特許期間が満了する前であるかどうかである。しかも、延期の長さは私たちが要求したものより短いかもしれない。しかも、他の国の法律はアメリカの法律のように私たちの権利を保護しないかもしれない。もし私たちまたは私たちの許可者が特許期間の延長を得ることができない場合、あるいはどのような延長の期間が要求されたよりも短い場合、私たちはその製品に対して特許権を行使する期限が短縮され、競争相手はより早く承認を得て、競争製品市場に入り、私たちの収入に影響を与える可能性があります。

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新製品候補製品の開発、テスト、および規制審査に要する時間を考慮すると、これらの候補製品を保護する特許は、これらの候補製品の商業化前または直後に満了する可能性があり、それにより、そのような特許の対応する製品の保護およびそのような特許が提供される可能性のある任意の競争優位性を制限することができる。場合によっては、製品または候補製品の開発および商業化を開始する前に、許可内の特許の組み合わせは、かなりの特許期間損失を経験している可能性がある。例えば、米国では、物質組成物としてARCALYSTの特許が満了しており、ヨーロッパでは、物質組成物であるARCALYSTの特許の有効期限は2023年に満了し、いかなる特許期間の延長も含まず、米国では、物質組成物としてmavrilumabを含む特許の有効期間は2027年に満了し、いかなる特許期間の調整や特許期間の延長も含まれない。もし司法管轄区域に適用される特許がMavrilimumabがその管轄区の規制承認を受ける資格がある前に満期になった場合、私たちまたは私たちの許可者はMavrilimumabをカバーする特許のいずれの特許期間も延長されないかもしれない。したがって、私たちが所有している特許とライセンスされた特許の組み合わせは、他社が私たちの候補製品と似ているか、または同じ製品を商業化することを阻止するのに十分で持続的な特許保護を提供できないかもしれない。この場合には, 私たちまたは私たちの許可者たちの候補製品は規制排他性に依存すると予想される。適用製品が国/地域で承認され、任意の適用された規制排他的適用が付与された場合、規制排他性の満了日は国/地域に基づいて決定される。しかし、このような規制排他性の実際の満期日には大きな不確実性がある。例えば、適用される規制排他期間は、通常、候補製品が規制承認を受けた日からトリガされ、もしそうであれば、適用製品が任意の所与の司法管轄区域で規制承認を受けるかどうかを決定することはできない。また、このような排他的なタイプ、範囲、および持続時間は、国/地域によって異なり、これは、候補製品が承認された司法管轄区域と、承認までにその製品が資格を得る資格がある特定の規制排他性に依存する。

他の当事者は、私たち自身の技術に関連するまたは競争力のある技術を開発または開発している可能性があり、これらの当事者は、特許出願を提出しているか、または特許を受信している可能性があり、特許出願または発行特許で主張されている発明と重複または衝突し、同じ方法または処方または同じ主題に関連することを要求しており、この2つの場合、私たちは、これらの発明に依存して、市場における私たちの特許地位を主導することができる。科学文献で発表された発見は往々にして実際の発見に遅れており、米国と他の司法管轄区の特許出願は通常、申請18ヶ月後に発表され、時には全く発表されないこともある。したがって、私たちまたは私たちの許可者が、私たちの所有または許可された特許または係属中の特許出願に要求された発明を最初に提出したかどうか、または私たちまたは私たちの許可者が最初にそのような発明のために特許を申請したかどうかを正確に知ることはできない。したがって、私たちの特許権の発行、範囲、有効性、実行可能性、商業的価値は何の確定的な予測もできません。

さらに、特許起訴過程は高価で時間がかかり、私たちまたは私たちの許可者は、すべての必要または望ましい特許出願を合理的なコストまたはタイムリーに提出して起訴することができないかもしれない。特許訴訟は長いプロセスであり，その間，米国特許商標局が最初に審査を提出した特許請求の範囲は，あれば発行時に著しく縮小することが多い.私たちが発表した特許または特許出願は、発行時に、私たちの候補製品、提案された商業技術、または私たちが開発した未来の製品を含まない可能性があり、またはこれらの特許がカバー範囲を提供しても、得られたカバー範囲はいかなる競争優位性も提供しない可能性がある。また，特許保護を受ける前に，我々の研究や開発成果で特許を申請できることを確認できない可能性がある.さらに、場合によっては、私たちは、第三者から許可を得るか、または第三者に外部許可を付与する技術を含む特許出願の準備、提出および起訴を制御する権利がない。したがって、これらの特許および出願は、私たちの業務の最良の利益に適合した方法で準備、起訴、強制執行、または維持してはならない。私たちがRegeneronからの分野の限られた許可の場合、もう一人の許可者はその分野でその製品をカバーする特許を強制的に実行する権利があるかもしれない。したがって、私たちは他方と協調して起訴、強制執行、または維持する必要があるかもしれないが、それでも、他方は私たちの利益に不利な方法で特許を起訴、強制執行または維持するか、または他の方法で特許を無効リスクに置くことができる。

バイオテクノロジーや製薬分野の特許実力は複雑な法律や科学問題に関連しており，不確定である可能性がある。私たちが所有または許可している特許出願は、アメリカや他の国で特許を発行できないかもしれない。競争優位性を保つことが期待される特許保護を得ても，第三者がその有効性，実行可能性，範囲を疑問視する可能性があり，これは

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特許は縮小され、無効にされ、または強制的に施行されない。特許の発行は、その発明性、範囲、有効性、実行可能性または期限に対して決定的ではなく、私たちが所有し、許可している特許は、米国および海外の裁判所または特許庁で挑戦される可能性がある。例えば、私たちは、第3の方向の米国特許商標局が提出した既存技術の制約を受けて、私たちの特許のうちの1つが要求する発明の優先権を疑問視する可能性があり、このような提出は、特許発行前に提出される可能性もあり、それにより、任意の未解決特許出願の承認を排除することができる。私たち又は私たちの被許可者は、論争のある訴訟手続に巻き込まれる可能性があり、私たちの特許権又はそれから特許権の許可を得た他の者の特許権に挑戦することができる。例えば、米国特許商標局によって付与された特許は、限定される訳ではないが、派生、再審査、干渉、付与後審査、または第三者の挑戦を受けることができる各方面間審査手続及び欧州特許庁が付与した特許は，授権書が公表されてから9ヶ月以内に，誰かが反対手続で疑問を提起することができる。他の法ドメインにも同様の手続きがあり，いくつかの法ドメインでは，第三者は特許を付与する前に特許庁に有効性の問題を提起することもできる。競争相手は、彼らが私たちの発明が発明された日前に、私たちが発行した特許または特許出願で主張された発明を発明したと主張するか、または私たちまたは私たちのライセンシーの前に特許出願を提出する可能性がある。この場合、私たちまたは私たちの許可者は、どちらが係争発明の特許を得る権利があるかを決定するために、米国特許商標局の干渉または派生プログラムに参加しなければならない可能性がある。私たちまたは私たちの許可者はまた、欧州特許庁または他の司法管轄区域の類似機関において、私たちの製品および技術の知的財産権について同様の反対訴訟に参加する可能性がある。

このような訴訟は費用が高く、時間がかかる可能性があり、私たちの技術と管理者のエネルギーを分散させ、私たちの業務を損なう可能性があります。私たちが私たちまたは私たちのライセンシーに有利な判決を受けたかどうかにかかわらず。このような訴訟に関連する将来の運営費用を正確に推定またはコントロールすることができない可能性があり、運営費用に影響を与える可能性があります。私たちの運営費用は今後、このような訴訟のコストを含めて様々な要因で大きく変動する可能性がある。

特許出願は提出後しばらく秘密であるため、私たち、私たちの許可者、または私たちの許可者が私たちの候補製品に関連する特許出願を最初に提出した人であることを確認することはできません。競争相手はまた、発明がオリジナルではないこと、新規でないこと、または明らかであることを特許審査員に示すことによって、私たちの特許に挑戦することができる。訴訟では、競争相手は、私たちの特許が発行された場合、様々な理由で、私たちの特許は無効であるか、または強制的に実行できないと主張するかもしれない。もし裁判所が同意すれば、このような疑問視された特許の権利は減少または喪失するかもしれない。

さらに、私たちは将来、私たち、私たちのライセンシー、または私たちのライセンシーの元従業員またはコンサルタントからクレームを受けるかもしれません。彼らはそれぞれ私たちまたは彼らがした仕事を代表して私たちの特許または特許出願の所有権を主張します。私たちは通常、私たちのすべての従業員とコンサルタント、および私たちのノウハウ、情報または技術にアクセスできる任意の他のパートナーまたは協力者に、その発明のような権利を譲渡または付与することを要求しているにもかかわらず、私たち、私たちの許可者、または私たちの許可者が私たちの知的財産権に貢献する可能性のある当事者とこのような合意に署名したかどうかを決定することはできません。私たちとこれらの当事者との合意が潜在的な挑戦に直面したときに維持されるかどうか、または違反されないかどうかは、十分な救済措置がないかもしれません。

このような任意の提出または手続きにおいて不利な裁決を下すことは、排他的または経営の自由を失うことを招き、または特許主張の全部または部分的な縮小、無効または実行不能を招く可能性があり、これは、私たちまたは私たちの被許可者が私たちに支払うことなく、他人が類似または同じ技術および製品を使用することを阻止し、またはそれを商業化する能力を制限する可能性があり、私たちの技術および候補製品の特許保護期間を制限することができ、または私たちの被許可者が販売許可製品のために使用料を支払う義務がある時間を短縮する可能性がある。このような挑戦はまた、第三者特許権を侵害することなく、私たちの候補製品を製造または商業化することができない可能性があります。さらに、私たちの特許および特許出願によって提供される保護の広さまたは強度が脅かされている場合、会社が私たちと協力し、現在または将来の候補製品を許可、開発、または商業化することを阻止するかもしれない。

挑戦を受けていなくても、我々が発行した特許および我々が処理している特許出願(発行されている場合)は、我々または我々の被許可者に意味のある保護を提供しないか、または我々の特許主張をめぐる競争相手の設計を阻止し、類似または代替技術または製品を非侵害的に開発することによって、私たちの所有または許可された特許を回避することができる。例えば、第三者は、我々の1つまたは複数の候補製品と同様の利益を提供する競争力のある薬剤を開発することができるが、薬剤の成分は、私たちの特許範囲を超えている

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保護する。もし私たちが候補製品の保有または出願の特許に対して提供する特許保護が十分に広くなく、そのような競争を阻害するのに不十分である場合、または私たちの候補製品または任意の未来の候補製品に対して保有または追求される特許および特許出願に対して提供される保護の広さ、強度または期限(任意の延長または調整を含む)が成功的に挑戦された場合、私たちまたは私たちの被許可者が私たちの候補製品を商業化することに成功する能力は負の影響を受ける可能性があり、これは私たちの業務を損なうことになる。また、臨床試験で遅延に遭遇すれば、私たちの候補製品または将来特許保護された任意の候補製品を販売することができる時間は短縮されるだろう。

知的財産権許可は複雑な法律、商業、そして科学的な問題に関する私たちの業務に重要だ。もし私たちが私たちの候補製品に関するいかなる合意にも違反したら、私たちは関連製品の開発を継続し、それを商業化する能力を失うかもしれない。また、我々の現在のライセンス·買収協定には、今後の他の製品の開発·商業化の能力に制限または悪影響を及ぼす可能性がある制限および制限が含まれている。

私たちは協定を締結し、ARCALYSTと私たちの候補製品KPL-404の開発と商業化の権利を獲得したMavrilimumabとそれは.2017年9月、Regeneronとライセンス契約を締結し、Regeneron制御のいくつかの知的財産権下で独占的な許可を得て、ARCALYSTを開発し、商業化した。2017年12月、我々は医療免疫協定を締結し、研究、開発、製造、マーケティング、販売Mavrilimumabおよび特許権の許可によってカバーされる任意の他の製品のグローバル独占権利を取得した。2019年3月にPrimatopeを買収する過程で、BIDMCとは、いくつかの特許出願およびKPL−404に関連する特許のグローバル独占許可を取得した。これらの合意の各々は、商業的に合理的な努力を使用して関連する候補製品を開発および商業化し、マイルストーン支払いおよび他の支払いをタイムリーに支払い、これらの候補製品に関する活動に関するいくつかの情報を提供し、合意条項に基づいて私たちの開発および商業化活動について他方を賠償することを要求する。このような協定と私たちが今後締結するどんなこのような協定も様々な義務と関連した結果を規定する。

私たちは許可と買収協定の側であり、これらの合意は私たちの業務と現在の候補製品にとって重要であり、今後もこのような合意がもっと多いと予想されています。これらの取引相手のいずれかとの間で、このような合意によって拘束された知的財産権およびそのような合意の下での双方の義務に関する論争が発生する可能性がある

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これらまたは私たちの義務や知的財産権に関する他の紛争は、許容可能な条項で現在の計画を維持する能力を阻止または弱化させるか、またはその計画の私たちに対する価値を損なう可能性がある。このようなどんな紛争も私たちの業務に悪影響を及ぼすかもしれない。

もし私たちが失敗した場合、または私たちの許可者がこれらの合意の下で私たちの義務を実質的に履行できなかった場合、それぞれの許可者/売り手は、それぞれの合意を終了し、終了した発効日に関連技術を再獲得する権利があり、合意の発効中に私たちによって制御され開発された適用技術に関連する任意の知的財産権の側面を有することができます。これは，我々が治癒せず，実質的に合意に違反した後，これらのプロトコルの許可者/売り手が我々の候補製品の開発と商業化を効率的に制御できることを意味する.もし私たちが自発的に関連協定を終わらせることを選択したら、状況もそうであり、すべての合意に基づいて、私たちはそうする権利がある。私たちが失敗したか、または許可されなかった人が、私たちがこれらの合意の下での義務をどのような実質的な側面でも履行できなかった場合に、私たちの権利と救済措置を行使することを期待していますが、私たちは、私たちまたは許可された人たちの任意の違約行為の是正を求め、他の方法で私たちに許可されたり、得られた技術の下での権利を維持しようと努力していますが、私たちはタイムリーに、受け入れ可能なコストで、または根本的にそれをすることができないかもしれません。許可によっては、治癒されていない重大な違反は、私たちの独占的な権利を失う可能性があり、私たちの製品開発および各候補製品の任意の商業化努力を完全に終了させる可能性があります。任意の理由で合意のうちの1つを終了し、それに関連する候補製品の開発または商業化の中断は、追加の資本を調達し、収入を創出する能力を弱める可能性があり、私たちの業務、財務状況、および将来性を深刻に損なう可能性がある。

Regeneronは世界規模でARCALYSTを開発·商業化する権利を保持し，眼耳と腫瘍学の現地管理に用いられている。また，Regeneronは中東と北アフリカのすべてのアプリケーション開発と商業化ARCALYSTの権利を保持している。ARCALYSTの他分野での発展は不良安全結果を認識する可能性を増加させる可能性があり，これらの結果は再発性心膜炎治療へのARCALYSTの商業化に影響する。

私たちのいくつかの合意は、私たちがいくつかの取引を完了する能力を制限または延期するかもしれないし、これらの取引の価値に影響を与えるかもしれないし、あるいは私たちが特定の活動に従事する能力を制限するかもしれない。たとえば，Regeneronプロトコルにより，Regeneronは我々がRegeneronプロトコルによって開発した任意の製品の権利を第三者に譲渡または販売する権利を優先的に交渉する権利があり，我々はそのプロトコルでの権利譲渡や第三者への再許可を事前にRegeneronの同意を得なければならない.“医療免疫プロトコル”によると，医療免疫や何らかの適用された第三者許可者の同意を得ず，医療免疫とそのような第三者許可者との間の合意要求があれば，許可または再許可された権利を再許可することはできない

第三者は、私たちが彼らの知的財産権を侵害したことを告発する法的訴訟を提起する可能性があり、その結果は不確実であり、私たちの業務成功に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。

私たちのビジネス成功は、私たちと私たちの再許可者が、私たちの製品および候補製品を開発、製造、マーケティング、販売する能力と、第三者の独自の権利および知的財産権を侵害することなく、私たちのノウハウを使用する能力に依存します。バイオテクノロジーと製薬業界の特徴は特許と他の知的財産権に関する訴訟が広く頻繁であることである。私たちの製品、候補製品、またはこれらの候補製品を製造または使用する方法を含む未来の候補製品が、既存または未来の第三者特許を侵害しないことを保証することはできません。私たちは将来、米国特許商標局に提起された論争のある訴訟を含む、私たちの製品、候補製品、および技術に関連する知的財産権訴訟または訴訟に参加または脅威になるかもしれない。私たちの競争相手や他の第三者は私たちに侵害請求をするかもしれません。私たちの製品は彼らの特許によって保護されていると主張します。

私たちの技術分野に大量の特許があることを考慮して、私たちは私たちが既存の特許を侵害していないか、あるいは私たちが将来付与される可能性のある特許を侵害しないかを確認することができない。多くの会社が免疫調節に関する特許出願を提出し、引き続き提出するだろう。その中のいくつかの特許出願は許可または発行されており、他のいくつかは未来に発行される可能性がある。例えば、KPL−404に関連する可能性のある特許請求を含む第三者特許が知られているMavrilimumabとそれは.もしこれらの特許のいずれかが私たちに不利だと主張されれば

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私たちが提案したKPL-404に関する活動はMavrilimumabとこのような特許のいかなる効果的な権利主張も侵害されることが発見されるだろう。将来的に訴訟を開始し、これらまたは他の特許の有効性に挑戦することを決定する可能性があるが、私たちは成功しない可能性があり、米国および海外の裁判所または特許庁は、このような特許の有効性を維持することができる。もし私たちが法廷で発行されたすべてのアメリカ特許の有効性に挑戦するなら、私たちはすべてのアメリカ特許に添付された法定有効性推定を克服する必要があるだろう。これは、勝訴のために、特許請求の無効性について明確で納得できる証拠を提出しなければならないことを意味する。これらまたは任意の他の第三者特許の侵害を回避するためには、これらの第三者知的財産権所有者からそのような特許の許可を得ることが必要または慎重であることが発見される可能性がある。しかしながら、我々は、第三者からそのような許可を得ることができないか、または他の方法で得ることができないかもしれないが、現在または将来の候補製品に必要な任意の成分、使用方法、プロセス、または他の知的財産権であると考えられるかもしれない。第三者知的財産権の許可または買収は競争分野であり、より多くの老舗企業は、魅力的または必要と考えられる第三者知的財産権許可または買収戦略をとることも可能である。これらの老舗会社はその規模、資本資源及び更に強い臨床開発と商業化能力のため、私たちより競争優位を持っているかもしれない。また、, 私たちを競争相手と思っている会社は私たちに権利を譲渡したり許可したりしたくないかもしれません。私たちはまた私たちの投資を適切なリターンを得るための条項で許可したり、第三者の知的財産権を取得することができないかもしれないし、全くできないかもしれない。もし私たちが必要な第三者知的財産権を得ることに成功したり、私たちの既存の知的財産権を維持することができなければ、関連する計画や候補製品の開発を停止しなければならないかもしれません。これは、私たちの業務、財務状況、運営結果、および見通しに実質的な悪影響を及ぼす可能性があります。

私たちの候補製品は製薬やバイオテクノロジー会社の競争力と興味のある分野で開発されているため、より多くの特許出願の提出が求められる可能性があり、将来的には私たちの将来の研究·開発努力に基づいてより多くの特許が付与される可能性がある。さらに、特許出願は、発行されるまでに長年の時間を要する可能性があり、提出後18ヶ月以上秘密にされている可能性があり、係属中の特許請求書は、発行前に修正することができるので、発行された特許が私たちの候補製品の製造、使用、または販売によって侵害される可能性がある第三者の出願が待っている可能性がある。いつ提出されても、私たちは関連する第三者特許または特許出願を識別できないかもしれないし、第三者特許が無効であるか、または私たちの候補製品や活動によって侵害されていないと誤って結論を出す可能性がある。もし特許保有者が私たちの候補製品がその特許を侵害したと思っていれば、私たちの技術が特許保護を受けても、特許所有者は私たちを起訴することができる。また、私たちは非執行実体の特許侵害請求に直面する可能性があり、これらの実体は関連する薬品収入がないため、私たち自身の特許の組み合わせは彼らに抑止力がないかもしれない。特許侵害訴訟が脅かされたり、私たちに訴訟が提起されたりすると、実際または脅威訴訟の対象となる候補製品の研究、開発、製造、または販売を停止または延期させることを余儀なくされる可能性がある。

もし私たちが第三者の知的財産権を侵害していることが発見された場合、私たちは第三者からライセンスを取得して、私たちの候補製品や技術の開発とマーケティングを継続することを要求される可能性があります。このような許可に基づいて、私たちは様々な種類の費用、マイルストーン、印税、あるいは他の金額を支払うことを要求される可能性が高い。しかし、私たちは商業的に合理的な条項や必要な許可証を得ることができないかもしれない。我々がこのような許可を得ることができても，我々の競争相手や他の第三者が我々に許可してくれた同じ技術にアクセスできるように非排他的条項で付与することができる.そのような許可がなければ、(裁判所命令による)権利侵害技術や候補製品の開発および商業化の停止を余儀なくされたり、それを再設計したり、特定の側面の業務運営を停止させたりすることを余儀なくされる可能性がある。また、第三者特許権を故意に侵害していることが発見された場合、3倍の損害賠償と弁護士費を含む金銭損害賠償責任を負う可能性があります。私たちは協力者や請負業者のこのようなクレームを賠償するように要求されるかもしれない。権利侵害の発見は、候補製品を商業化することを阻止したり、いくつかの業務運営を停止させたりする可能性があり、これは私たちの業務に実質的な損害を与える可能性がある。私たちがこのようなクレームを弁護することに成功しても、訴訟は高価で時間がかかり、経営陣のコア業務への注意をそらす可能性がある。このような事件の中のどれも私たちの業務を深刻に損なう可能性がある。

私たちは私たちの特許と他の知的財産権を保護したり強制したりする訴訟に巻き込まれるかもしれない。

競争相手および他の第三者は、所有していても許可されていなくても、私たちの特許および他の知的財産権を侵害、流用、または他の方法で侵害する可能性がある。権利侵害または不正使用と戦うために、私たちまたは私たちの現在または未来の許可者は、これらの侵害者に侵害クレームを要求される可能性がある。裁判所は同意しないかもしれない

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しかし、私たちとの告発は、私たちの特許に問題のある第三者技術が含まれていないので、反対側が論争のある技術を使用することを阻止することを拒否する可能性がある。さらに、このような第三者は、私たちが彼らの知的財産権を侵害したこと、または私たちまたは私たちの許可者が彼らが主張した特許が無効であるか、実行不可能であることを反訴することができる。米国の特許訴訟では，被告が主張する特許の侵害性，有効性，実行可能性または範囲を反訴することはありふれている。また、第三者は、私たちの知的財産権に対するこのような挑戦を主張するために、私たちまたはライセンシーに法的訴訟を提起することができる。このような訴訟の結果は一般的に予測できない。有効性に疑問を提起する理由は、新規性の欠如、明らかな、実施できない、または外国等価物を含む、いくつかの法定要件のいずれかを満たすことができなかったと言われている可能性がある。特許訴訟に関連する者が米国特許商標局に関連情報を隠蔽したり、起訴中に誤った陳述をしたりした場合、特許は強制的に実行できない可能性がある。私たちまたは私たちの許可者と特許審査員が起訴中に知らない以前の技術が存在する可能性があり、これは私たちの特許を無効にするかもしれない。さらに、私たちが知っているが、私たちの現在または未来の特許に関連するとは信じられない既存技術が存在する可能性もあるが、これは私たちの特許を無効にしたり、強制的に実行できない可能性がある。

私たちのいくつかの競争相手は知的財産権訴訟により多くの資源を投入するかもしれません。もし私たちまたは私たちの許可者が彼らに私たちの権利を主張すれば、彼らは私たちに対抗するためにより広い特許の組み合わせを持つかもしれません。さらに、知的財産権訴訟に関連する重大な開示要求により、私たちのいくつかの機密情報は、訴訟中に漏洩されるか、または他の方法で漏洩する可能性がある。

任意の訴訟手続きにおける不利な結果は、所有されているか、許可されていないかにかかわらず、無効または狭義に解釈される危険性に直面する可能性がある。被告が勝訴した場合、法律は私たちの特許が無効または強制執行できないと断言し、私たちまたは私たちの許可された人は、その製品候補製品の特許保護をカバーする少なくとも一部、さらにはすべてを失うだろう。競合製品はまた、私たちの特許カバー範囲に存在しないか、または同様に強力な他の国/地域で販売される可能性がある。もし私たちまたは私たちの被許可者がアメリカ以外の特許訴訟で敗訴すれば、私たちが競争相手の特許を侵害したと告発し、私たちまたは私たちの許可者は1つ以上のそのような国で私たちの製品を販売することを阻止されるかもしれない。このような結果のいずれも私たちの業務に実質的な悪影響を及ぼすだろう。

知的財産権訴訟は私たちに大量の資源を費やし、私たちの人員の正常な義務に対する注意を分散させるかもしれない。

正当な理由があるかどうかにかかわらず、知的財産権クレームに関連する訴訟や他の法律手続きは予測できず、通常コストが高く、時間がかかり、私たちの核心業務から大量の資源を分流し、私たちの技術と管理者の正常な職責を分散することを含むかもしれない。さらに、知的財産権訴訟は大量の開示を必要とするため、このような訴訟の間、私たちのいくつかの機密情報は開示によって漏洩される可能性がある。また、公聴会、動議または他の臨時手続きや事態発展の結果が公表される可能性があり、証券アナリストや投資家がこれらの結果がマイナスであると考えると、我々A類普通株の価格に重大な悪影響を及ぼす可能性がある。このような訴訟または訴訟は、私たちの運営損失を大幅に増加させ、開発活動または任意の将来の販売、マーケティング、または流通活動に使用することができるリソースを減少させる可能性がある。

私たちまたは私たちの許可された人たちは、そのような訴訟または訴訟を適切に行うために十分な財政的または他の資源を持っていないかもしれない。私たちのいくつかの競争相手は、彼らがより多くの財政資源とより成熟して発展した知的財産権の組み合わせを持っているので、このような訴訟や法的手続きの費用を私たちよりも効率的に負担するかもしれない。したがって、私たちは努力しているにもかかわらず、私たちまたは私たちの許可された人は、第三者が私たちの知的財産権を侵害したり、流用したり、私たちの知的財産権に挑戦することに成功することを阻止できないかもしれません。特許訴訟または他の訴訟の開始と継続によって生じる不確実性は、市場での競争能力に重大な悪影響を及ぼす可能性がある。

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特許保護の獲得と維持は、政府特許機関が提出した様々なプログラム、書類提出、費用支払い、および他の要求を遵守することに依存し、これらの要求に適合しなければ、私たちの特許保護は減少またはキャンセルする可能性がある.

米国特許商標局および米国以外の様々な政府特許機関は、特許出願中にいくつかのプログラム、文書、費用支払い、および他の同様の条項を遵守することを要求する。さらに、発行された特許の定期維持費は、通常、特許有効期間内に米国特許商標局および米国以外の特許機関に支払われなければならない。多くの場合、適用される規則に従って、滞納金を支払うことによって、または他の方法で意図しない過ちを是正することができるが、場合によっては、規定を遵守しないことは、特許または特許出願の放棄または失効を招き、関連法ドメインの特許権の一部または全部を喪失させる可能性がある。特許または特許出願の放棄または失効をもたらす可能性のある規定を遵守しないイベントは、規定された期限内に公式行動に応答できなかったこと、費用を支払わなかったこと、および適切に合法化されず、正式な文書を提出することができなかったことを含むが、これらに限定されない。私たちまたは私たちのライセンシーが、ライセンス製品、候補製品または技術をカバーする特許出願を適切に提出して起訴することができず、そのような特許出願によって発行された任意の特許を維持することができない場合、私たちまたは私たちの被許可者は、競合他社がライセンス製品、候補製品または技術と同じまたは同様の製品を販売することを阻止できない可能性があり、これは私たちの業務に大きな悪影響を及ぼすであろう。さらに、私たちまたは私たちのライセンシーが適用される特許期限の延長または調整を申請できなかった場合、私たちは、私たちが付与した特許を強制的に実行したり、許可者から使用料を獲得したりするためのより限られた時間を持つだろう。また，我々が特許訴訟と我々に付与された特許権の維持を担当していれば，上記のいずれも適用される特許所有者に責任を負わせることが可能である.

私たちは世界各地で私たちの知的財産権を効果的に実行できないかもしれない。

世界各国で私たちの候補製品の出願、起訴、特許保護の費用は目を引くほど高いだろう。特許可能な要求は特定の国では、特に発展途上国では異なる可能性がある。また、私たちが知的財産権を保護·実行する能力は、米国以外の知的財産権法律の意外な変化の悪影響を受ける可能性がある。また、一部のこのような国の特許法は知的財産権の保護の程度が米国の法律に及ばない。米国以外のある司法管轄区域では、多くの会社が知的財産権の保護と保護に重大な問題に直面している。国際国の異なる出願日は、介入を許可する第三者が、特定の技術を要求する特許出願よりも優先的であると主張することも可能である。一部の国の法制度、特に発展途上国の法制度は、特許や他の知的財産権の実行を支持していない。これは私たちが私たちの特許を侵害したり、私たちの他の知的財産権を流用することを防ぐことを難しくするかもしれない。例えば，米国以外の多くの国では強制許可法があり，これらの法律により，特許所有者は第三者に許可を付与しなければならない。さらに、多くの国は、政府機関または政府請負業者を含む特定の当事者に対する特許の実行可能性を制限している。したがって、私たちまたは私たちの許可者は、米国以外のすべての国/地域で私たちの特許がカバーする発明を実施することを阻止することができないかもしれない。競争相手は、私たちまたは彼らが特許保護を受けていないか、または私たちまたは彼らが特許保護を受けている司法管轄区域で私たちのまたは技術を使用することができる, しかし、これらの管轄区域は、特許や他の知的財産権の強制執行に賛成せず、自分の製品を開発し、また、私たちまたは私たちの被許可者が侵害活動を阻止するために私たちの特許を実行する能力が不足していれば、特許保護を持っている地域に侵害製品を輸出する可能性がある。これらの製品は、私たちの製品および候補製品と競合するか、または私たちのライセンス製品および候補製品と競合する可能性があり、私たちまたは私たちのライセンシーの特許または他の知的財産権は、彼らの競争を効果的にまたは阻止するのに十分ではないかもしれません。

米国以外の管轄区域では、私たちの特許権を強制的に執行し、所有していても許可しても、成功するか否かにかかわらず、巨額のコストを招き、私たちの努力と資源を私たちの業務の他の側面から移転させる可能性があります。さらに、私たちは主要市場で私たちの候補製品のために私たちの知的財産権を保護することを求めるつもりですが、私たちまたは私たちの許可されていない製品と候補製品のすべての司法管轄区域で私たちまたは私たちの許可されていない製品と候補製品をマーケティングすることを望むことができるか、または同様の努力を維持することを望むことができることを保証することはできません。したがって、私たちまたは私たちの許可者たちがこの国で私たちの知的財産権を保護するための努力は十分ではないかもしれない。また、米国や他の国の法律や裁判所の法的裁決の変化は、私たちの技術のために十分な知的財産権保護を獲得·実行する能力に影響を与える可能性がある。

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米国や他の管轄区特許法の変化は、特許の全体的な価値を低下させ、私たちの候補製品を保護する能力を弱める可能性がある。

他の生物製薬会社と同様に、私たちの成功は知的財産権、特に特許に大きく依存している。生物製薬業界で特許を獲得と実施することは技術上の複雑性と法律上の複雑性にも関連するため、コストが高く、時間がかかり、しかも内在的な不確定性を持っている。米国と他国の特許改革立法は、2011年9月16日に法律となった“ライシー·スミス米国発明法”(“ライシー·スミス法案”)に署名し、これらの不確実性とコストをもたらした。“ライシー·スミス法案”は米国特許法を多くの重大な改正を行った。これらの条項は、特許出願の起訴方法に影響を与え、既存技術を再定義し、競争相手に特許の有効性に挑戦するためのより効果的かつ費用効果的な方法を提供する。また、“ライシー·スミス法案”は、米国の特許制度を先行出願制度に変換し、この制度の下で、他の特許性要件を満たすと仮定すると、最初に特許出願を提出した発明者は、要求された発明が第三者が最初に発明したものであるか否かにかかわらず、特許を取得する権利がある。したがって，2013年3月以降に米国特許商標局に特許出願を提出したが，我々の前の第三者は，我々が第三者が発明を行う前にこの発明をしていたとしても，我々の発明をカバーする特許を付与することができる.これは私たちまたは私たちの被許可者が発明から特許出願までの提出時間を理解することを要求する。さらに、有効かつ強制的に実行可能な特許を取得して維持する能力は、我々の技術と従来技術との差が、我々の技術が従来技術よりも特許を取得することを可能にするか否かに依存する。アメリカと他のほとんどの国の特許出願は提出後または発表前の一定期間秘密にされているため, 私たちは、(1)私たちの候補製品に関連する任意の特許出願を提出した最初の会社、または(2)私たちの特許または特許出願に要求された任意の発明を発明した会社であることを確認することができません。私たちが有効かつ強制的に実行可能な特許を持っていても、私たちまたは私たちの被許可者は、他の人が要求された発明を実践することを排除できない可能性があり、他方が彼らが私たちの出願日前にその発明を商業に使用するか、または他方が強制許可から利益を得ることができることを証明することができるかもしれない。

ライシー·スミス法案による他のいくつかの変化は、(I)特許出願の起訴に影響を与える方法、(Ii)既存技術を再定義すること、および(Iii)競争相手に特許の有効性に挑戦するために、より効果的かつ費用効果的な方法を提供することを含む。これらの変化には，特許権者が特許侵害訴訟を提起する範囲を制限し，第三者に米国特許商標局が発行する特許に挑戦する新たな機会を提供することが含まれている。私たちまたは私たちの許可された人は、第三者の既存技術が未決申請を提出するリスクに直面したり、反対、派生、再審査、各方面間審査、許可後に私たちの特許の妨害手続きに検討したり挑戦したりします。USPTO手続きにおいて特許請求の無効を宣言するために必要な証拠基準は、米国地域または連邦裁判所の基準と比較して低い。これは第三者の挑戦を招き、私たちまたは私たちの許可者の特許を無効にすることに成功する可能性があり、そうでなければ、裁判所システムによって疑問が提起されれば、これらの特許は無効にならないだろう。したがって、第三者は、USPTO手続きを使用して、私たちまたは私たちのライセンシーの特許主張を無効にしようと試みるかもしれないが、第三者が最初に被告として地域裁判所訴訟で疑問を提起すれば、これらの権利主張は無効ではない。したがって、“ライシー·スミス法案”およびその実施は、私たちまたは私たちの将来のライセンシーを起訴する特許出願をめぐり、私たちが発行した特許を実行または保護する不確実性およびコストを増加させ、これらは、私たちの業務、財務状況、運営結果、および見通しに実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。

近年、米国最高裁判所はいくつかの特許事件に対して裁決を下し、場合によっては利用可能な特許保護範囲を縮小するか、場合によっては特許所有者の権利を弱めるかを決定している。さらに、最近、米国および他の国の特許法をより多く修正することが提案されており、採択されれば、私たちまたは私たちの許可されていない独自技術のために私たちまたは私たちの許可されていないノウハウを取得または保持する能力、または私たちまたは彼らがそれぞれ私たちまたは私たちの許可されていないノウハウを実行する能力に影響を与える可能性がある。米国議会、米国裁判所、USPTO、および他の国の関連立法機関の将来の行動によれば、特許を管理する法律および法規は予測不可能な方法で変化し、新しい特許を得る能力を弱める可能性がある；私たちまたは私たちの許可者の既存特許と将来獲得可能な特許の期限を強制的に執行または短縮し、私たちまたは私たちの許可者の既存特許または将来獲得可能な特許を調整することによって延長される期限を短縮するか、または私たちの特許の有効性に挑戦したり、実行可能であり、これらの特許は私たちの競争相手または他の第三者によって断言されるかもしれない。このような結果のいずれも私たちの業務に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある

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欧州では、2022年10月1日よりも早く、欧州特許出願は、特許付与後に“単一特許”となる権利があり、これは、新たな特許裁決機関である統一特許裁判所(UPC)の管轄を受けることになる。UPCは、個別の欧州諸国裁判所における特許権の争議を解決するための代替メカニズムを提供することを目的としている。UPCはヨーロッパ特許実践の大きな変化になるだろう。UPCは新しい裁判所であり、既存の前例がないため、UPCの裁決は最初から予測不可能であったため、単一特許に関する訴訟の不確実性が増加した。

もし私たちが私たちの商業秘密の機密性を保護できなければ、私たちの業務と競争地位は損なわれるかもしれない。

特許提供の保護に加えて、非特許の商業秘密保護、非特許の技術的ノウハウ、および持続的な技術革新に依存して、私たちの競争地位を発展させ、維持することができる。私たちは、私たちの協力者、科学コンサルタント、請負業者、従業員、独立請負業者およびコンサルタントと秘密協定を締結し、私たちの独立請負業者、コンサルタント、科学コンサルタント、および従業員と発明譲渡協定を締結することによって、私たちのノウハウおよびプロセスを保護しようとしていますが、これらの合意の当事者が私たちの技術的ノウハウまたは他の商業秘密を不正に開示または使用することを阻止することができないかもしれません。さらに、私たちは私たちが可能であるか、または私たちの機密情報またはノウハウおよびプロセスに接触したすべての当事者とそのような合意に到達したことを保証することができない。許可されていない使用と開示を監視することは困難であり、私たちはまた私たちのノウハウを保護するために私たちが取った段階が有効かどうか分からない。これらの合意の当事者である任意の協力者、科学コンサルタント、従業員、請負業者、およびコンサルタントが、これらの合意のいずれかの条項に違反または違反した場合、私たちは、このような違反または違反(例えば、知的財産権の実行がサポートされていない国)に対応するための十分な救済措置がない可能性があり、したがって、私たちの商業秘密を失う可能性がある。さらに、私たちのパートナー、協力者、または他の人が私たちに許可または開示した機密情報が意図的に漏洩されたり、違反されたり、違反された場合、私たちはその機密情報の所有者に責任を負うかもしれない。特許訴訟のように、第三者に私たちの商業秘密を不正に取得して使用することを強制することは高価で時間がかかり、結果は予測できない。また、, アメリカ以外の裁判所は商業秘密を保護することをあまり望まないことがあります。

私たちは私たちが取った段階が許可されていないことや許可されていないことが私たちの技術を逆工事することを防止すると確信できない。私たちの知的財産権を無許可に使用することを規制することは難しくて高価だ。私たちは私たちの知的財産権を不正に使用したり、私たちの知的財産権を実行するために適切なステップを取ることができないかもしれない。私たちが私たちの固有の権利を保護するために取った段階は、私たちの知的財産権が盗用されることを防ぐのに十分ではないかもしれない。

我々はまた，我々のオフィスの実体セキュリティと我々の情報技術システムの実体と電子セキュリティを維持することで，我々のデータや他の機密情報の完全性とセキュリティの維持に努めている.私たちはこのような個人、組織、そしてシステムに自信があるが、合意や安全措置は破壊されるかもしれない。機密情報の漏洩や流用を検出し，当事者に機密情報の不正開示や流用を要求することは困難であり，高価で時間がかかり，結果として予測できない.しかも、私たちはどんな違反についても十分な救済措置を得ることができないかもしれない。さらに、私たちの機密情報は競争相手に知られたり、独立して発見される可能性があり、この場合、私たちは彼らや彼らが情報を伝達する人がその技術や情報を使用して私たちと競争することを阻止する権利がないだろう。我々は将来的に商業秘密保護に依存する可能性があり，これは上記のような機密情報に関するリスクの影響を受けるであろう.

そうでなければ、私たちの商業秘密は私たちの競争相手に知られたり独立したりするかもしれない。競争相手は私たちの候補製品を購入し、私たちが開発作業から得た競争優位性の一部または全部をコピーし、私たちの知的財産権を故意に侵害し、私たちが保護された技術をめぐって設計したり、彼ら自身の私たちの知的財産権に属さない競争技術を開発しようとするかもしれない。もし私たちの任意の商業秘密が競争相手によって合法的に取得または独立して開発された場合、私たちは彼らまたは彼らが情報を伝達する人がその技術や情報を使用して私たちと競争することを阻止する権利がないだろう。もし私たちのビジネス秘密が競争相手の製品から私たちの市場を保護するために十分な保護が得られなければ、私たちの競争地位は不利な影響を受ける可能性があり、私たちの業務も影響を受ける可能性がある。

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別に参照してください“リスク要因-製造に関連するリスクと第三者への私たちの依存-私たちの第三者への依存は、私たちのビジネス秘密を共有することを要求し、これは、競争相手がこれらの秘密または私たちのビジネス秘密が流用または開示されていることを発見する可能性を増加させます.”

もし私たちの商標と商号が十分に保護されていなければ、私たちは興味のある市場で知名度を作ることができないかもしれません。私たちの業務は悪影響を受けるかもしれません。

私たちの登録または未登録商標または商号は、疑問、侵害、回避、または汎用商標として発表されるか、または他の商標を侵害していると認定される可能性がある。米国や米国以外の管轄地域でこれらの商標や商品名に対する私たちの権利を保護することはできないかもしれませんが、私たちは関心のある市場の潜在的なパートナーや顧客の中で知名度を確立するために必要です。時々、競争相手や他の第三者は、私たちと同様の商号や商標を採用して、ブランド表示を確立する能力を阻害し、市場の混乱を招く可能性があります。さらに、他の登録商標または商標の所有者は、我々の登録または未登録商標または商号の変異体を含む商号または商標侵害クレームを提出することができる。長期的には、私たちの商標や商号に基づいて名称を確立することができなければ、効果的に競争できない可能性があり、私たちの業務は悪影響を受ける可能性があります。商標、商業秘密、ドメイン名、著作権、または他の知的財産権に関連する専有権を実行または保護する努力は無効である可能性があり、大量のコストおよび資源移転を招く可能性があり、私たちの業務、財務状況、運営結果、および見通しに悪影響を及ぼす可能性があります。

私たちはまだアメリカやアメリカ以外の管轄区域で私たちの候補製品に商業商標を登録していません。このような登録を得ることができなければ、私たちの業務に悪影響を及ぼす可能性があります。

私たちはまだ私たちのいくつかの候補製品のためにアメリカあるいはアメリカ以外のいかなる司法管轄区に商業商標を登録していません。商標登録過程で、私たちは拒否を受けるかもしれない。私たちはこのような拒否に答える機会があるにもかかわらず、私たちはこの拒否を克服できないかもしれない。また，米国特許商標局や米国以外の多くの司法管区の類似機関では，第三者は係属中の商標出願に反対し，登録商標の取り消しを求める機会がある。私たちの商標に反対またはキャンセル訴訟を提起するかもしれないが、私たちの商標は継続できないかもしれない。また、米国の候補製品で使用される任意の名称は、商標として登録または登録されているか否かにかかわらず、FDAの承認を受けなければならないことを計画している。FDAは、通常、他の製品名と混同される可能性がある可能性を含む、提案された製品名を検討する。FDAが私たちが提案した任意の独自製品名に反対する場合、私たちは、適用商標法の資格に適合し、第三者の既存の権利を侵害せず、FDAのために受け入れられる適切な代替名を決定するために、多くの追加資源を必要とするかもしれません。

一般リスク因子

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ウクライナで行われている戦争と、ウクライナ侵攻によるロシアの行動は、世界経済、株式資本市場、および私たちの臨床業務に悪影響を与え続ける可能性がある。

2022年2月、ロシアはウクライナに侵入し、国際社会から非難された。紛争は続いており、商品価格とエネルギー供給の変動、金融市場の不安定、サプライチェーンの中断、政治と社会の不安定、消費者または購入者の選好の変化、ネットワーク攻撃とスパイ活動の増加を含む深刻な市場とその他の破壊をもたらしている。ロシアの侵入と戦争罪への対応として、米国とEUを含む西側諸国はロシアに対して厳しい経済制裁を実施し、ロシア銀行の世界SWIFTシステムへの参入の停止、旅行禁止、ロシアエリートへの個人制裁、ロシア商品や大口商品のボイコットなどを含む。民間組織も同様の対応をしており、多くの会社がロシアでの業務を一時停止するか、業務を完全に終了することを選択している

情勢はめまぐるしく変化し、米国、EU、イギリスなどはロシア、ベラルーシなどの国、地域、役人、

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それぞれの領土での個人や産業。このような制裁および他の措置、ならびにロシアまたは他の国のこのような制裁、緊張、および軍事行動に対する既存かつ可能なさらなる反応は、世界経済および金融市場に悪影響を及ぼす可能性があり、私たちの業務、運営、および財務状況に悪影響を及ぼす可能性がある。この紛争により、米国の大口商品·資本市場は大幅に変動し続ける可能性がある。この戦争はグローバル·サプライチェーンにリスクを与え続け、世界と米国経済をさらに脅かす可能性がある。我々や他の生物製薬会社の株価は変動したり、他の影響を受けたりする可能性があり、特に戦争や政府のこれに対する反応が経済の長期低迷を招くとしている。このような妨害で私たちは追加資本は、必要に応じて、または許容可能な条件で調達される(もしあれば)これらのリスクはまた、新冠肺炎の疫病発生及び疫病に対応するための措置がアメリカと全世界の資本市場に与える影響と見劣りする可能性がある。参照してください“リスク要因-一般的なリスク要因-新冠肺炎疫病および疫病に対応するための措置は、私たちの業務と運営、ならびに私たちのメーカー、CROおよび他の私たちと業務往来または他の方法で接触している第三者の業務または運営に重大な悪影響を及ぼす可能性があり、米国食品医薬品局および他の規制機関を含み、すでに世界経済に影響を与え続ける可能性があり、これは私たちの業務、運営、財務状況に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。”

ウクライナの紛争はすでに私たちの臨床開発に悪影響を及ぼす可能性がある。私たちは東欧を含めて世界中で臨床試験を行っています侵入後、私たちはウクライナとロシアで計画された臨床試験操作を中止した。他のヨーロッパ諸国で代替臨床試験地点を得ることができるが，これらの地点が合理的なコストで十分な数の参加者を提供してわれわれの臨床需要を満たすことができる保証はない。また，衝突がウクライナ以外の地域にエスカレートした場合，進行中や計画中の臨床試験操作の中止を余儀なくされ，必要な場合や許容可能な条件下で代替臨床場所を得ることができない可能性がある。これらの状況は著者らの臨床開発仕事に重大な遅延或いは中断をもたらす可能性があり、これは私たちの業務、運営と財務状況に実質的な影響を与える可能性がある。

さらに、ロシアとウクライナに関する政治的不確実性のため、私たちまたは私たちのCROまたは私たちと業務の往来や他の方法で接触している他の第三者も、ウクライナ侵攻によってロシアが実施した経済制裁および他の行動に応答するために、ロシアまたは他の国がその指示の下で実施した報復ネットワーク攻撃を受ける可能性が高い。 See “リスク要因-一般的なリスク要因-当社の情報技術システム、または我々の第三者CMO、CROまたは他の請負業者、コンサルタントおよびサービスプロバイダのシステムは、障害またはネットワーク攻撃またはセキュリティホールを受ける可能性があり、これは、私たちまたはそのような第三者の業務または運営、および候補製品開発計画のための私たちの実質的な中断、または他の資産(資金を含む)の損失をもたらす可能性があります.”

新冠肺炎の大流行および大流行に対応するための措置は、私たちの業務と運営、ならびに私たちのメーカー、CROおよび他の私たちと業務往来または他の方法で接触している第三者(FDAおよび他の規制機関を含む)の業務または運営に深刻な悪影響を及ぼす可能性があり、すでに世界経済に影響を与え続ける可能性があり、これは私たちの業務、運営、財務状況に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある.

今回の新冠肺炎の大流行及び今回の大流行に対応するための措置は、私たちの業務と運営に重大な妨害を与える可能性があり、私たちのメーカー、CRO及び私たちが業務を展開したり、他の方法で接触した他の第三者(アメリカ食品と薬物管理局及びその他の監督機関を含む)の業務と運営に重大な中断をもたらす可能性がある

アメリカ連邦と州政府および全世界の他の国と地域の政府は、企業を厳格に制限し、私たちのメーカーに入って私たちの候補製品を生産したり、私たちが臨床試験を行ったり、その他の方法で業務を展開したり、他の第三者と接触している国や地域の旅行を行ったりするなど、新冠肺炎疫病に対応するために様々な措置を実施している。新冠肺炎ワクチンの広範な配布に伴い、多くのこのような制限措置はすでに緩和或いは廃止されたが、新冠肺炎の新変種の出現に伴い、このような制限の緩和はすでに未来に突然逆転する可能性があり、これは疫病が私たちの業務、財務状況と運営業績に与える影響を延長或いは激化させる可能性がある。また、政府の制限と政策は依然として予測できず、異なる司法管轄区の間で千差万別であり、深刻な不確定性とコンプライアンス困難をもたらしている。

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もし新冠肺炎の大流行が続き、新しい変種ウイルスが出現し、大流行に対応するための措置を回復することを含む場合、私たちは現在あるいは将来、私たちのメーカー、CROあるいは他の私たちと業務往来のある第三者と人員不足や優先度の調整、生産の減速や停止、および交付システムの中断に直面する可能性があるかもしれない。例えば、新冠肺炎の大流行及び疫病の蔓延を抑制するためのビジネスと旅行制限及び社会的距離を含む対応は、疾病に対する認識を高め、対面市場研究を展開し、私たちの商業運営と商業化を強化するために合格候補を募集し、この行動が続くと、私たちの製品と候補製品の有効な商業化を阻害する可能性があり、もし承認されれば、未来の収入が予想を下回ることになるかもしれない。

新冠肺炎の流行および米国州と連邦政府の取り組みに対応するために，施設で職場協定を実施した。私たちは現在、私たちのアメリカの職場に入ったすべての従業員に新冠肺炎ワクチンを完全に接種することを要求していますが、合理的な宿泊手続きを守らなければなりません。私たちはまた、個人的な保護装備を提供することを含め、私たちの施設に追加の安全対策を確立し、従業員が不快感を感じて家にいることを提案しました。しかし，これらの安全対策は，新冠肺炎が職場接触を介して我々の従業員に伝播しないことは保証されておらず，従業員の疾患が我々の業務に重大な悪影響を及ぼす可能性がある。私たちは引き続き私たちの事務所を設置している司法管轄区域の発展、制限、要求を監視し、状況に応じて私たちの事務所の合意を更新する予定です

新冠肺炎疫病も著者らの臨床前研究と臨床試験に重大な悪影響を与える可能性があり、これは私たちの候補製品の臨床開発を著しく阻害、延期、制限或いは阻止し、最終的に私たちの候補製品の監督許可が延期されたり拒否されたりする可能性があり、これは私たちの業務と運営に実質的な不利な影響を与え、私たちの創立能力を含む。参照してください“リスク要因−製品開発に関連するリスク−新冠肺炎の大流行および大流行に対応するための措置は，われわれの現在あるいは計画中の臨床前研究や臨床試験に悪影響を及ぼす可能性があり，重大である可能性がある。”

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また、新冠肺炎の流行は、私たちが承認されれば、ARCALYSTと私たちの現在と未来の候補製品を商業化することに成功する能力に影響するかもしれない。大流行の伝播を阻止するために、商業と旅行制限および社会距離を含むいくつかの措置を再実施することは、企業、医療保健システム、監督管理機関および他の組織と会議に影響を与える可能性がある。これらの措置は、処方事務所の機会を得ることを含め、私たちの商業化戦略のいくつかの側面を制限し、将来の収入が予想を下回ってしまう可能性がある

新型肺炎の流行により、既存および任意の新しい第三者CMOまたはサプライヤーは、現在または未来の製品および候補製品を生産または供給することができないか、またはボトルおよびプラグを含む製品および候補製品を生産または供給するために必要ないくつかの原材料または充填材料を得ることができない可能性がある。さらに、私たちの製品と候補製品は無菌水と針を含むいくつかの重要な補助製品を必要とし、これらの製品の供給はすでに将来的に新冠肺炎疫病の影響を受ける可能性がある。このような締約国は、我々の製品および候補製品の生産、交付または発表、これらの製品を生産するために必要な原材料または充填完成品、および重要な補助製品に関しても、第三者または米国政府による新冠肺炎の治療または予防に関連する任意の製品または潜在的製品の優先順位の再配置、または世界的な輸送中断を含む、それぞれの施設の中断、人員不足、生産減速、停止、または優先順位の再決定を含む遅延、交付または制限を受ける可能性がある。十分な数の私たちの製品および候補製品またはその補助製品が得られなかった場合は、私たちが承認した製品を商業化することに成功し、および/または臨床活動をキャンセルさせることに成功したことを阻止することができるかもしれない。

また、新冠肺炎の疫病は世界経済、特にアメリカ経済に影響を与えており、経済が低下する可能性はより深刻で、持続時間が長くなる可能性がある。深刻または長期的な経済低迷は、金融市場の中断を含む様々なリスクを私たちの業務にもたらす可能性がある。例えば，新冠肺炎が大流行したため，バイオ製薬会社の取引価格は高度に変動し続けている

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資本市場への影響。これらの中断は、必要に応じて、または許容可能な条件下で追加資本を調達する能力に悪影響を及ぼす可能性がある

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イギリスのEU離脱は世界の経済状況、金融市場、そして私たちの業務にマイナスの影響を及ぼすかもしれない。

しかし、2021年1月1日以来、連合王国(“連合王国”)はEUとは異なる規制制度の下で運営されてきた。EU製薬法はイギリスと北アイルランドにのみ適用される(“アイルランド/北アイルランドに関する議定書”で述べられている)。二次立法によりイギリス法律に転換したEU法律は引き続き“保留EU法律”として適用される。しかし、現在イギリス議会に提出されている“2022年保留EU法律(撤回と改革)法案”によると、いかなる保留EU法律も明確に保留され、国内法によって国内法として吸収されていない場合、または部級法規によって延長され(2026年6月23日より遅くない)、自動的に失効し、2023年12月31日までに撤回される。イギリスはすでに全体的な意向を表明し、即ちイギリスの医薬製品の開発、製造と商業化に関する新しい法律はEUの法律と密接に一致するが、未来の医薬製品の監督管理に関する詳細な提案は限られている。この貿易·協力協定(TCA)は、EUとイギリスの将来の関係のための枠組みを構築し、その中には、相互承認GMP、医薬製品の製造施設の検査、および発行されたGMP文書(場合によっては、このような相互承認はいずれか一方によって拒否される可能性がある)を含む医薬製品に関する具体的な条項が含まれているが、イギリスとEUの薬品法規が大規模に相互承認されることは期待されていない。例えば、イギリスがEU CTRと一致あるいは類似した立法をどの程度採用するかは不明であり、この立法は2022年1月31日に発効し、EU全体の臨床試験評価と監督管理プロセスに対して重大な改革を行った。2022年1月17日, 薬品と保健製品監督機関(MHRA)はイギリスの臨床試験立法の再制定について8週間の諮問を展開した。相談は2022年3月14日に終了し、臨床試験の審査を簡略化し、革新を促進し、臨床試験の透明性を高め、リスク比率を高め、そして患者と公衆の臨床試験への参加を促進することを目的とした。協議の結果はまだ発表されていないが、イギリスが規制と統合を選択するか、規制から乖離しているかを決定し、規制の柔軟性を維持することに注目される。英国がその法規をEUが採用する新しい方法と緊密に結合しないことを決定すれば，他の国ではなく，イギリスでの臨床試験のコストに影響を与える可能性がある。

そのため、イギリスとEUの将来の医薬製品に対する監督管理についてはどの程度の差が存在し、政治と経済にはまだ不確定性が存在する。どんな相違も臨床試験を含めて我々の業務の運営コストと複雑さを増加させるだろう。イギリスの離脱はまた私たちの製品候補製品の承認規制制度に実質的な影響を与えた。イギリスはEUからマーケティング許可手続きの管轄を受けなくなった(北アイルランドは集中権限手続きによって管轄され、分権または相互承認手続きによって管轄されることができる)。2021年1月1日現在、すべての既存の集中型マーケティング許可は、イギリスで有効なイギリスマーケティング許可に自動的に変換され、2021年1月1日にイギリスマーケティング許可番号が発行される(マーケティング許可所有者がこの計画を脱退することを選択しない限り)。今、イギリスで新薬を販売するには単独のマーケティング許可が必要だ。イギリスの規制機関MHRAが、それが受信する可能性のあるますます多くのマーケティング許可申請を処理するために十分な準備ができているかどうかは不明である。英国のEU離脱とその関連不確実性はすでに世界経済状況と世界金融市場の安定に重大な悪影響を及ぼす可能性があり、世界市場の流動性を著しく低下させ、重要な市場参加者がある金融市場で運営する能力を制限する可能性がある。資産評価、通貨レートと信用格付けは特に市場変動の激化の影響を受けやすいかもしれない。イギリスは2022年にも重大な政治的不安定を経験した。これらの要素のいずれも私たちの業務、財務状況に重大な悪影響を及ぼす可能性がある, 経営成果と将来展望。

しかも、イギリスのEU離脱はEMAがイギリスからオランダに移った。このような移転は、臨床試験許可またはマーケティング許可の付与における遅延、新薬調合中の活性物質と他の成分の輸出入中断、および臨床試験製品と最終認可処方のサプライチェーン中断を含むEMAとMHRA間の行政と医学科学的関連の中断をもたらし続ける可能性がある。規制中断の累積影響

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フレームワークは、EUおよび/またはイギリスにおける製品のマーケティング許可および商業化の開発サイクルを大幅に増加させる可能性がある。

このような状況は、現在および計画中の臨床試験を行い、私たちの製品および候補製品(ARCALYSTを含む)を商業化する能力を阻害し、私たちの業務、財務状況、および運営結果に悪影響を及ぼす可能性がある。また、イギリスの離脱によるEUの政治的不安定は、EUとイギリスの信用市場や外国直接投資に実質的なマイナス影響を与える可能性がある。

これらの事態発展、または任意の関連事態発展が発生する可能性があるとの見方は、グローバル経済状況や金融市場に重大な悪影響を与え続ける可能性があり、世界市場の流動性を著しく低下させ、主要市場参加者の特定の金融市場での運営能力を制限したり、資金を得る機会を制限したりする可能性がある。これらの要素のいずれも、私たちの業務、財務状況、経営結果に重大な悪影響を与え、私たちの株価を下げる可能性があります。

もし私たちが従順である医療補助薬品リベート計画または他の政府定価計画に規定されている報告と支払い義務のため、私たちは追加の精算要求、処罰、制裁、罰金を受ける可能性があり、これは私たちの業務、財務状況、運営結果、成長の見通しに実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。

私たちは広範な薬品価格報告と支払い義務を製薬業者に課す政府プロジェクトに参加した。医療補助は連邦と州の共同計画であり、各州が管理し、低収入と障害受益者に向けている。医療補助薬品還付計画(“MDRP”)によると，連邦資金が医療補助項下の外来薬や医療保険B部分の何らかの薬物や生物製品に利用可能な条件として，州医療補助計画に返金を支払い，州医療補助計画が支払う単位ごとにカバーする外来薬を医療補助受益者に配布するためのものである。医療補助リベートはわれわれが毎月と四半期ごとにCMSに報告する定価データに基づいており，CMSはMDRPとMedicare計画を管理する連邦機関である。MDRPの場合、これらのデータは、各薬剤の平均製造業者価格(AMP)を含み、革新者製品の場合、これらのデータは、最適な価格を含む。もし私たちが以前に提出したMDRP価格報告書が正しくないこと、あるいは定価データの再計算によって変更されたことを認識した場合、元のデータが満期になってから最大3年以内に修正されたデータを再提出しなければなりません。情報提供が間に合わなかった場合、または意図的に政府に虚偽情報を提出したことが発見された場合、MDRPの終了を含む民事罰金および他の制裁を受ける可能性があり、この場合、私たちが保険を受けている外来薬をMedicaidまたはMedicare B部分に基づいて支払うことができなくなる。

連邦法律は、連邦資金が医療補助および連邦医療保険B部分の製造業者の薬物に使用できるように、MDRPに参加する会社も340 B計画に参加することを要求している。340 B計画はHRSAによって管理されており、法定定義された保証エンティティに340 B外来で使用されている保証薬“最高価格”以下の費用を徴収することに同意するようにメーカーとして要求している。これら340 Bがカバーするエンティティは、公衆衛生サービスから衛生サービスの贈与を受ける様々なコミュニティ衛生クリニックおよび他のエンティティと、低所得患者に比例しないサービスを提供する病院とを含む。衛生と公衆サービス部部長によって稀な疾病或いは疾病を治療するための薬物が指定され、以下のタイプの保証実体に対して340 Bの最高価格要求の制限を受けない：農村転院センター、唯一のコミュニティ病院、肝心な通路病院と独立した癌病院。340 Bの最高価格は、MDRPから計算された保険外来薬のAMPおよびリベート金額に基づく法定式を使用して計算される。一般に，医療補助価格報告や返却責任を受けた製品も340 B最高価格計算や割引要求に制約される。我々は四半期ごとに340 Bの最高価格をHRSAに報告しなければならず、HRSAは340 Bによってカバーされたエンティティに発行する。HRSAは340 Bの最高価格の計算と保証エンティティに340 B合格薬品の高すぎる費用を故意に承知して徴収するメーカーに対して民事罰金を実施する規定を決定した。HRSAはまた，340 Bがカバーするエンティティが多収料金について参加するメーカーにクレームを出すことができる行政紛争解決プログラムを決定した, 製造業者は、340 Bがカバーするエンティティにクレームをつけ、不法移転または340 B医薬品の重複割引に従事していることを告発することができる。

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連邦医療補助と連邦医療保険B部分で連邦資金支払い薬品を使用し，ある連邦機関や被贈与者が購入する資格があるためには，VA/FSS定価計画にも参加しなければならない。退役軍人管理局/FSS計画によると、私たちは退役軍人管理局に薬品を保証する非FAMPを報告し、ある連邦機関から連邦最高価格を超えない費用を徴収しなければならず、連邦最高価格は法定式を用いて非FAMPによって計算される。この4機関は退役軍人事務部、米国防総省、米国沿岸警備隊、米国公衆衛生サービス(インド健康サービスを含む)である。私たちはまた、軍事要員と家族がTRICARE小売薬局を通じて購入した製品にリベートを支払わなければならない。もし私たちが情報をタイムリーに提供しなかったり、故意に虚偽の情報を提出したことが発見されたら、私たちは民事罰金を受けるかもしれない。

個別州は、処方薬や共同製品のコストを含む医療コストの増加を制限するための立法を検討し、公布している。いくつかの州は、特定のレートまたは頻度で価格上昇を行う能力を阻止または制限する可能性がある医薬品価格透明性立法を実施または検討している。このような法律の要求には，計画値上げの事前通知，値上げ金額の報告，このような値上げを行う際に考慮される要因，処方者，調達業者，州機関への卸売調達コスト情報の開示，新製品通知と報告がある。このような立法はいくつかの薬品の価格や支払いを制限する可能性があり、各州は薬品の価格透明性要求を遵守できないメーカーに民事罰金を科したり、他の法執行メカニズムを求めたりする可能性がある。もし私たちが州法律の要求に違反していることが発見されたら、私たちは処罰や他の法執行メカニズムを受ける可能性があり、これは私たちの業務に実質的な悪影響を及ぼすかもしれない。

定価と返却点計算は製品や計画によって異なり、非常に複雑で、通常、私たち、政府あるいは監督機関、および裁判所の解釈を受け、これは時間の経過とともに変化し、発展する可能性がある。このような価格計算および報告、ならびに任意の必要な再記述および再計算は、MDRPおよび他の政府計画を管理する法律法規を遵守するコストを増加させる可能性があり、MDRPによれば、過去数四半期の医療補助税還付責任の超過または減収をもたらす可能性がある。MDRPでの価格再計算は、340 B計画に従って製品を提供する最高価格にも影響する可能性があります。もし私たちが故意に政府に虚偽の価格や製品情報を提出したことが発見された場合、必要な価格データを適時に提出しなかった場合、または340 B保証エンティティに徴収された費用が法定最高価格を超えていることが発見された場合、民事罰金を適用することができる。CMSは我々の医療補助薬品リベートプロトコルを終了することも可能であり，この場合，連邦医療補助や連邦医療保険B部分(適用すれば)により，我々がカバーする外来薬に連邦支払いを提供できない可能性がある。“2022年インフレ率低減法案”(以下“金利法”)によると、我々が報告したAMP数字は、連邦医療保険D部分の価格上昇幅がインフレを超えたことによるリベートを計算するためにも使用される。私たちはあなたに私たちが提出した資料が不完全さや不正確さを発見されないということを保証できません。

今後の医療規制の制定は，我々の業務や運営結果に重大な悪影響を及ぼす可能性がある。

米国，EU，その他の管轄地域では，多くの立法や規制の取り組みや，我々の運営に影響を与える可能性のある医療システムの提案改革が継続されることが予想されている。例えば，米国では，ACAは政府や民間保険会社が医療に資金を提供する方式を大きく変え，米国製薬業に大きな影響を与えている。その他の事項以外に、ACAは生物製品を低コストの生物模倣薬の潜在的な競争を受けさせ、1種の新しい方法を導入し、MDRP計算メーカーがMDRP下で支払うべきリベートに基づいて、MDRP下のメーカーが支払うべき最低医療補助リベートを増加させ、Medicaid管理に参加する看護組織の個人使用のメーカーMedicaidリベート義務を延長し、あるブランドの処方薬と生物製品のメーカーに対して年会費と税収を確立し、そして新しいMedicare Part D Coverage Gap割引計画を構築する

ACAのいくつかの側面は公布以来、司法、行政、そして国会の挑戦を受けてきた。2021年6月、米国最高裁はいくつかの州がACAに対する最新の司法挑戦を却下したが、ACAの合憲性を具体的に裁くことはなかった。また、ACAが公布されて以来、米国は他の立法改正を提案し、採択した。他の事項を除いて、2011年の予算制御法は、医療サービス提供者に支払う医療保険金額の減少を招き、国会が追加行動を取らない限り、この法案は2032年まで有効になる

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また、特殊薬品の価格設定実践におけるアメリカの立法と法執行の興味もますます大きくなっている。具体的には，最近国会でいくつかの調査が行われ，薬品と生物定価の透明性を向上させ，連邦医療保険下の処方薬や生物製品のコストを低減し，定価とメーカー患者計画との関係を審査し，薬品と生物製品に対する政府の計画精算方法を改革するための連邦と州立法が提案され公布された。例えば，2019年5月，CMSはMedicare Advantage計画が2020年1月1日からB薬剤に対する階段療法の一部を選択することを可能にする最終ルールを発表した。他の事項を除いて、アイルランド共和軍はある薬品のメーカーに連邦医療保険との価格交渉(2026年から)を要求し、価格は交渉できるが上限があり、連邦医療保険B部分と連邦医療保険D部分に基づいてリベートを実施し、インフレを超える価格上昇を処罰し(2023年に初めて満了)、D部分のカバーギャップ割引計画の代わりに新しい割引計画を用いる(2025年から)。アイルランド共和軍は，衛生·公衆サービス部(HHS)秘書が最初の数年間，規制ではなく指導によってその多くの規定を実施することを許可した。このような理由やその他の理由から，アイルランド共和軍がどのように実施されるかは不明であり，アイルランド共和軍の我々の業務や製薬業への影響は完全には確定できていないが，重大である可能性がある。私たちは将来より多くのアメリカ連邦医療改革措置を取ることが予想されます。そのいずれもアメリカ連邦政府が医療製品とサービスのために支払う金額を制限する可能性があり、承認されれば、私たちの製品と候補製品に対する需要の減少を招く可能性があります, 追加価格の圧力もあります

米国の個別州も、価格または患者の精算制限、割引、特定の製品への参入の制限、マーケティングコスト開示、および他の透明性措置を含む、医薬品および生物製品の価格設定を制御するための法規を立法および実施することに積極的になっており、場合によっては、他の国からの輸入および大量購入を奨励するための措置も含まれている。法律で規定されている第三者支払者の支払金額の価格制御またはその他の制限は、私たちの業務、運営結果、財務状況、見通しを損なう可能性があります。また，地域医療当局や個別病院では，どの薬品やサプライヤーが処方薬や他の医療計画に含まれるかを決定するために入札プログラムが使用されるようになってきている。承認されれば、これは私たちの製品と候補製品に対する最終的な需要を減らしたり、私たちの製品の価格設定に圧力をかけるかもしれません。

EUでは、承認されれば、同様の政治、経済、規制発展が候補製品を利益的に商業化する能力に影響を与える可能性がある。価格およびコスト制御措置に対する持続的な圧力に加えて、EUまたは加盟国レベルの立法発展は、著しい追加的な要求や障害を招く可能性があり、これは私たちの運営コストを増加させる可能性がある。EUで医療サービスを提供することは、医療サービスの確立と運営、薬品の定価と精算を含み、ほぼ完全に国家の法律と政策の問題であり、EUの法律や政策ではない。この点で，各国政府と保健サービス提供者は，保健および製品定価や補償を提供する上で異なる優先順位や方法を持っている。しかし、全体的に、大多数のEU加盟国の医療予算制限は、関連医療サービス提供者の薬品定価と精算の制限を招いた。加えて、製品の開発·マーケティングを希望するEUや国の規制負担が増加しており、これは、候補製品の上場承認を阻止または延期し、承認後の活動を制限したり、規制したりし、候補製品を商業化する能力(承認されれば)に影響を与える可能性がある。

米国やEU以外の市場では，精算や医療保険支払いシステムは国によって異なり，多くの国で特定製品や療法に価格上限が設定されている

私たちはアメリカ、EU、あるいは他の地方の未来の立法や行政行動によって生じる可能性のある政府規制の可能性、性質、程度を予測することができない。例えば、このような行動は、私たちの臨床試験、監督管理の承認、薬品の価格設定、清算を含む、私たちの運営および業務に影響を与える政府政策と法規の変化をもたらす可能性がある。私たちまたは私たちが接触する可能性のある任意の第三者が、既存の要求の変化や新しい要求や政策の採用に緩やかに適応できない場合、または私たちまたはその第三者が規制適合性を維持できない場合、私たちの候補製品は、私たちの業務および運営に大きな影響を与える可能性のある任意の規制承認を失う可能性があります。

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不利なグローバル経済または経営状況は、私たちの業務、財務状況、または経営結果に悪影響を及ぼす可能性がある。

私たちの経営業績は世界経済と世界金融市場の全体的な状況の悪影響を受ける可能性があります。例えば、新冠肺炎の大流行、ウクライナの持続的な戦争及びインフレと金利上昇はすでに世界経済に影響を与え続け、グローバルサプライチェーン問題、価格変動とその他の重大な経済影響を招いたり促進したりする。参照してください“リスク要因-一般的なリスク要因-新冠肺炎の大流行および大流行に対応するための措置は、私たちの業務と運営、ならびに私たちのメーカー、CROおよび他の私たちと業務往来または他の方法で接触している第三者の業務または運営に重大な悪影響を及ぼす可能性があり、米国食品医薬品局および他の規制機関を含み、すでに世界経済に影響を与え続ける可能性があり、これは私たちの業務、運営、財務状況に実質的な悪影響を及ぼす可能性があるそして“リスク要因--一般的なリスク要因であるウクライナで行われている戦争と、ウクライナ侵攻によるロシアの行動は、世界経済、株式資本市場、および我々の臨床業務に悪影響を与え続ける可能性がある”また、世界の信用と金融市場は最近、流動性と信用供給の深刻な減少、金利上昇、消費者自信の低下、経済成長の低下、失業率の上昇と経済安定の不確定性を含む変動と破壊を経験している。

これらの中断は、私たちの商業化された製品(ARCALYSTを含む)を製造、マーケティング、販売する能力に悪影響を与え、私たちの任意の候補製品の必要な供給を満たすか、あるいは私たちの候補製品の臨床前および臨床開発を成功させることができ、追加のコストを発生させ、規制部門の私たちの候補製品の承認を得て収入を創出する能力を弱める必要があるかもしれない。国際的な業務展開には多くの他のリスクが含まれているが、これらに限定されない

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上記のいずれも私たちの業務を損なう可能性があり、現在の経済気候や金融市場の状況が私たちの業務に悪影響を及ぼす可能性のあるすべての方法を予見することはできません。

我々の情報技術システム、または我々の第三者CMO、CROまたは他の請負業者、コンサルタントおよびサービスプロバイダのシステムは、障害またはネットワーク攻撃またはセキュリティホールを受ける可能性があり、これは、私たちまたはそのような第三者の業務または運営、および候補製品開発計画のための私たちの実質的な中断、または(資金を含む)他の資産の損失をもたらす可能性がある。

セキュリティ対策が実施されているにもかかわらず、私たちの情報技術システムおよび私たちの第三者CMO、CROおよび他の請負業者、コンサルタントおよびサービスプロバイダ、ならびに私たちの施設の外で働いている従業員は、ウイルスおよびマルウェア(例えば、恐喝ソフトウェア)、悪意あるコード、窃盗、自然災害、テロ、戦争、電気通信および電気故障、ハッカー攻撃、ネットワーク攻撃、ネットワーク釣り攻撃および他の社会工学計画、従業員乱用、人為的エラー、詐欺、拒否またはサービス劣化攻撃の攻撃、破損または中断を受けやすい。複雑な民族国家及び民族国家が支持する行為者、又は本組織内部者又は本組織内部システムにアクセスする権利を有する者が不正にアクセス又は使用する。情報技術システムへの攻撃は頻度，持続性，複雑性，強度の面で増加しており，動機や専門長の異なる複雑で組織的な団体や個人によって実施されている.新冠肺炎の大流行により、私たちはより多くのネットワークセキュリティリスクに直面する可能性があります。私たちのインターネット技術への依存と私たちの遠隔作業の従業員の数のために、これはネット犯罪者の抜け穴を利用するためにもっと多くの機会を作るかもしれません。従業員たちはまた私たちのサイバーセキュリティ協定を守らないかもしれないし、私たちにセキュリティ保護措置があるにもかかわらず、抜け穴にさらされるかもしれない。さらに、不正アクセスまたはシステム破壊のための技術はしばしば変化し、一般に目標に対して起動されるまで識別されるため、これらの技術を予測したり、十分な予防措置を実施することができない可能性がある。また，CMO，CRO，請負業者，コンサルタントの違反は, サービス提供者や私たちと接触している他の第三者は、犯罪者たちが私たちとこの人たちとの関係を利用することを可能にすることで、私たちのリスクを増加させるかもしれない。このようなセキュリティホールは長い間発見されないかもしれない。発見されても、攻撃者が法医学証拠の検出を回避し、検出を回避し、除去し、または混同するためのツールおよび技術を使用するために、事件または違反行為を十分に調査または修復することができない可能性がある。

私たちと私たちの特定のサービス提供者たちは時々ネットワーク攻撃とセキュリティ事件の影響を受ける。私たちはこれまで重大なシステム障害、事故、セキュリティホールに遭遇していないと信じていませんが、このような事件が発生し、私たちの業務や運営が中断されたり、私たちの第三者CMO、CROおよび他の請負業者、コンサルタントやサービスプロバイダ、ならびに私たちの施設以外で働いている従業員の業務や運営が中断されたりすると、調査、救済、および取引相手やデータ主体に違反行為を通知することに関連するコストが膨大になる可能性があります。脆弱性は、私たちまたはそのような第三者の業務または運営、および私たちの候補製品の開発計画の実質的な中断、または資金を含む他の資産の損失を招く可能性があります。例えば、私たちの候補製品の臨床試験データの紛失は、私たちの規制承認作業を遅延させ、データを回復または複製するコストを著しく増加させる可能性があります。任意の中断またはセキュリティホールが、我々の技術または候補製品に関連するデータまたはアプリケーションまたは他のデータまたはアプリケーションの損失または破損をもたらし、または機密または独自の情報を適切に開示または盗み取ることができない場合、私たちの候補製品のさらなる開発が延期される可能性がある。ネットワークセキュリティ保険範囲を維持しているにもかかわらず、ネットワーク攻撃やセキュリティホールによって引き起こされる可能性のあるすべての責任をカバーするのに十分ではない可能性があり、免責額と保証範囲の制限を受けている可能性がある。

実際または予想されるように、適用されるデータ保護、プライバシーおよびセキュリティ法律、法規、基準、およびその他の要求を遵守できないことは、私たちの業務、運営結果、および財務状況に悪影響を及ぼす可能性があります。

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私たちは、現在または将来、データプライバシーおよび保護法律、法規、ポリシー、および契約義務の制約を受ける可能性があり、これらの法律、法規、政策および契約義務は、個人情報または個人データの収集、送信、記憶、処理、および使用を規範化している。世界的なデータプライバシーとセキュリティの規制枠組みは進化し発展しています

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したがって、予測可能な未来に、基準の解釈と実行および法執行はまだ不確定である可能性がある。このような変化は、私たちがいくつかの司法管轄区域で業務を展開したり、収集、保存、移転、個人情報を使用し、共有する能力に影響を与える可能性があり、私たちは契約のより重い義務を受け入れる必要があり、私たちが責任を負うか、または追加コストをかける必要がある。このような法律、法規、そして基準を遵守する費用は高く、未来に増加するかもしれない。私たちが連邦、州、または外国の法律または法規、私たちの内部政策と手続き、または私たちの個人情報を処理する契約を遵守できなかったか、または遵守できなかったと思われることは、否定的な宣伝、政府の調査と法執行行動、第三者のクレームと私たちの名声の損傷を招く可能性があり、いずれも私たちの業務、運営結果、および財務状況に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。

例えば，ほとんどの医療提供者は，我々が患者の健康情報を取得する研究機関を含めて，HIPAA改正後に公布されたプライバシーや安全法規の制約を受けている。我々は現在，HIPAA下の保証実体やビジネスパートナーとして行動しているとは思わないため，その要求や処罰を受けない.しかし、誰でもHIPAAの刑事条項に基づいて、直接、または協力および教唆または共謀の原則に従って起訴されることができる。したがって、事実および状況に基づいて、私たちが知らずにHIPAAがカバーするヘルスケア提供者または研究機関から個人識別可能な健康情報を受信し、その医療提供者または研究機関が個人識別可能な健康情報の開示に関するHIPAAの要求を満たしていない場合、重大な刑事罰に直面する可能性がある。さらに、私たちは、臨床試験全体にわたって、私たちの研究協力中に、私たちの患者支援計画に参加した個人(またはその医療提供者)と、私たちのマーケティングデータベースに含まれることに同意した個人から直接取得した敏感な個人識別情報と、健康情報を含む敏感な個人識別情報とを保持することができる。したがって，州法の制約を受ける可能性があり，個人情報が漏洩した場合には，HIPAAが保護している健康情報よりも広い情報種別である影響を受けた個人や州規制当局に通知することが求められる.

また、ある州の法律は、場合によっては健康情報のプライバシーやセキュリティを管理しており、その中のいくつかの法律はHIPAAよりも厳しく、その多くの法律は互いに大きく異なり、同じ効果が生じず、コンプライアンス作業を複雑にする可能性がある。適用される場合には、これらの法律を遵守しない場合には、重大な民事及び/又は刑事罰及び私的訴訟を引き起こす可能性がある。一部の州では、同様のプライバシーとセキュリティ法律法規が採択され、個人情報のプライバシー、処理、保護を管理している。例えば、カリフォルニア州は2018年6月28日に“カリフォルニア消費者プライバシー法”(以下、“CCPA”と略す)を制定し、2020年1月1日から施行される。CCPAはカリフォルニア住民により大きな権利を与え，彼らの個人情報にアクセス，訂正，削除し，特定の個人情報を共有しないことを選択し，彼らの個人情報がどのように使用されるかに関する詳細な情報を得ることができる.CCPAは違反行為に対する民事処罰と，データ漏洩に対する個人訴訟権利を規定しており，データ漏洩訴訟の可能性と関連リスクを増加させている。また、“カリフォルニアプライバシー権法案”(以下、“CPRA”)が2023年1月1日に正式に施行され、“カリフォルニアプライバシー権法案”が大きく改正された。それは、カバーされた企業に、追加の消費者権利手続き、データ使用の制限、より高いリスクデータの新しい監査要件、および敏感なデータからの退出を選択するいくつかの用途を含む追加のデータ保護義務を課す。それはまた、実質的な法規の発行を許可し、プライバシーと情報セキュリティ法執行の強化につながる可能性がある新しいカリフォルニア州データ保護機関を作成した。バージニア州コロラド州, コネチカット州とユタ州もカリフォルニア州と類似した立法を公布し、プライバシー法を遵守する複雑さを増加させた。追加的なコンプライアンス投資と潜在的なビジネスプロセスの変更も必要となる可能性があります。

さらに、連邦貿易委員会(“FTC”)と多くの州総検察長は、不公平または詐欺的なようなオンライン収集、使用、伝播、および安全慣行のような会社に打撃を与えるために、連邦と州消費者保護法を実行し続けている。例えば、連邦貿易委員会の規定によると、消費者の個人情報セキュリティを保護する適切な措置をとることができず、連邦貿易委員会法第5(A)条に違反する不公平な行為ややり方を構成したり、商業に影響を与えたりする可能性がある。連邦貿易委員会は、ある企業のデータセキュリティ対策が、消費者情報の感度および数、その業務の規模および複雑さ、および安全性の向上および脆弱性を低減するために使用できるツールのコストのために合理的かつ適切になると予想している

我々の米国以外の臨床試験計画には，GDPRやEU加盟国や欧州経済圏諸国が実施する立法を含む国際データ保護法が関与する可能性がある。GDPRは2018年5月に発効し，欧州経済圏内の個人データの処理に厳しい要求を出した。GDPRを守らなければならない会社は、より強力な規制を含む、より多くのコンプライアンス義務とリスクに直面している

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データ保護要求を強制的に執行し、規定を守らないと、2000万ユーロや違反会社の世界年収4%までの罰金が科される可能性があり、金額の大きい者を基準とする。他の要件では、GDPR規制は、GDPRによって制約された個人データを、このような個人データに対して十分な保護を提供することが発見されていない第3国に移行し、現在のEUと米国との間の移動機構の有効性および永続性はまだ不確定である。例えば、2016年、EUと米国は、EUから米国へのデータ転送の枠組みについてプライバシーシールドと呼ばれることで合意したが、2020年7月には、EU裁判所(CJEU)は、プライバシーシールドを無効にし、国際移転のために組織が個人データを欧州経済区から米国に合法的に転送する方法を制限し、標準契約条項(SCC)の使用にさらに制限を加えた。2022年3月、EUと米国は無効な法規の代わりに新たな規制制度を発表したが、バイデン総裁が2022年10月7日に署名した米国の信号情報活動の保障措置の強化に関する行政命令を除いて、この新たなEU-米国データプライバシーの枠組みは実施されていない。2020年7月のCJEU裁決後、欧州裁判所と規制機関は国際データ転送に制限的なやり方をとった。規制当局は、規制センターを使用できない場合、および/または法執行行動を開始することを含む個人資料出力メカニズムについてさらなる指針を出しているため、追加費用、苦情および/または監督調査または罰金を受ける可能性がある, および/または、私たちが運営または運営しようとしている国と地域の間で個人データを転送することができない場合、これは、私たちがサービスを提供する方法、地理的位置、または関連システムおよび運営の隔離に影響を与え、私たちの財務業績に悪影響を及ぼす可能性があります。

また，イギリスが2020年1月31日にEUを離脱することや，移行期間が2021年1月1日から満了することに伴い，会社はGDPRとイギリスGDPRを遵守しなければならず，後者は改正されたイギリス2018年データ保護法とともにイギリス国内法でGDPRを保持している。イギリスのGDPRはGDPRでの罰金を反映しており、例えば、最高2000万ユーロ(1750万ポンド)や世界売上高の4%以上の罰金に達する。私たちが他の国や司法管轄区域に拡張し続けるにつれて、私たちは追加の法律と法規の制約を受けるかもしれません。これらの法律と法規は私たちが業務を展開する方法に影響を与えるかもしれません。

EUはまた、プライバシーと電子通信に関する条例(“電子プライバシー条例”)を提案し、採択されれば、電子通信における個人データの使用に新たな義務、特にオンライン追跡技術や直接マーケティングの面で新たな義務を課す。また、EUは2022年1月31日に施行されたEU臨床試験条例を採択した。この規定は臨床試験によるデータの使用に新たな義務を課し，ヨーロッパ患者に臨床試験に関する情報を得る機会を与えている。GDPR、イギリスGDPR、電子プライバシー法規、EU臨床試験法規、および他の国/地域のプライバシーまたはデータセキュリティに関する法律、規則または法規を遵守できなかったか、または遵守できなかったと考えられ、重大な規制処罰および罰金を招く可能性があり、パートナーおよびパートナーと締結された契約を遵守することに影響を与え、私たちの名声、ビジネス、および財務状況に悪影響を及ぼす可能性があります。

さらに、いくつかの健康プライバシー法、データ漏洩通知法、消費者保護法、および遺伝子試験法は、私たちまたは私たちの協力者の運営に直接適用される可能性があり、個人の健康情報を収集、使用、および伝播することに制限を加えることができる。さらに、私たちまたは私たちの協力者が健康情報を取得した患者、および私たちとこの情報を共有する提供者は、私たちが情報を使用して開示する能力を制限する法定または契約権利を持っている可能性がある。私たちは適用されるプライバシーとデータセキュリティ法律を持続的に遵守することを保証するために、多くの資本と他の資源を費やす必要があるかもしれない。私たちがプライバシー権を侵害したり、私たちの契約義務に違反していると主張して、私たちが責任がないことが発見されても、弁護は高価で時間がかかる可能性があり、否定的な宣伝を招く可能性があり、私たちの業務を損なう可能性があります。

適用される法律、法規、基準、私たちの契約義務、および他の法的義務を遵守するために努力しているにもかかわらず、これらの要求は、異なる司法管轄区域で不一致な方法で修正、解釈、適用される可能性があり、お互いまたは私たちが遵守しなければならない他の法的義務と衝突する可能性がある。私たちまたは第三者CMO、CROまたは他の請負業者またはコンサルタントが適用される法規的要求を遵守できない場合、私たちは一連の法規行動の影響を受ける可能性があり、これらの規制行動は、私たちまたは私たちの請負業者が私たちの候補製品を開発および商業化する能力に影響を与える可能性があり、商業化できる任意の影響を受ける製品の販売を損害または阻止する可能性があり、または開発、商業化のコストおよび費用を大幅に増加させる可能性がある

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私たちの製品を売り込みますいかなる脅威や実際の政府の法執行行動も否定的な宣伝を生む可能性があり、そうでなければ、これらの資源は私たちの業務の他の側面に使用できるように大量の資源を投入することが要求される。

証券集団訴訟、デリバティブ訴訟、その他の法律訴訟はしばしば会社に対して提起され、巨額のコストを招き、経営陣の注意をそらす可能性がある

証券集団訴訟、デリバティブ訴訟、その他の法律手続きは往々にして証券市場価格が下落した後に会社に提起される。私たちのようなバイオ製薬会社の証券は、市場価格が大きく変動する可能性があります。したがって、私たちは他の安全価格よりも安定している会社の方が、このような訴訟や法的手続きの影響を受けやすいかもしれない。任意の訴訟または他の法的手続きでは、私たちは巨額の費用を発生する可能性があり、これらの費用と任意の関連する和解または判決は保険範囲内にない可能性がある。私たちはまた、私たちの名声に悪影響を及ぼす可能性があり、経営陣の注意力や資源の移転は、私たちの業務に実質的な悪影響を及ぼす可能性があります。

私たちは役員と上級管理職責任保険を維持していますが、それは私たちが発生する可能性のあるすべての責任をカバーするのに十分ではなく、賠償免除額と保証範囲の制限を受けることができません。保険範囲はますます高くなっています。私たちは可能などんな責任にも対応するために、合理的な費用や十分な金額で保険範囲を維持することができないかもしれない。受け入れ可能なコストで保険を受けることができない場合、あるいは潜在的な集団訴訟やデリバティブ訴訟を他の方法で防止し、会社の証券市場価格の下落によって会社にしばしば提出される他の法的手続きやクレームを防ぐことができなければ、私たちは重大な負債に直面し、これは私たちの業務や財務状況に重大で不利な影響を与える可能性がある

私たちと私たちの従業員、および私たちと契約を締結した第三者は、ソーシャルメディアの使用または否定的な投稿やコメントによって、適用される要求、政策、または契約を遵守しないため、内部および外部コミュニケーションの手段としてソーシャルメディアツールを使用することが増えており、私たちの業務に悪影響を及ぼす可能性があります。

変化するソーシャルメディアコミュニケーションガイドを監視し、適用ルールを遵守しようと努力していますが、私たちまたは私たちの従業員がソーシャルメディアを使用して私たちの製品、候補製品、またはビジネスをコミュニケーションすることは、適用要件に違反することが発見される可能性があります。さらに、私たちの従業員または私たちと契約した第三者、例えば、私たちのCROまたはCMOは、ソーシャルメディアを意図的または意図的に使用することができ、私たちのソーシャルメディア政策または他の法律または契約要件に適合しない可能性があり、これは、責任を招き、製品販売促進と誤ってみなされ、商業秘密または他の知的財産権の損失をもたらすか、または私たちの従業員、臨床試験参加者、顧客および他の人の個人情報、または私たちの製品候補または臨床試験に関する情報開示をもたらす可能性がある。臨床試験参加者は、彼らが経験する可能性のある任意の有害事象を含む、意図的または意図的に、私たちのコミュニケーション戦略と一致しない方法でソーシャルメディアを使用することも可能であり、これは、責任および規制のリスクをもたらす可能性がある。さらに、ソーシャルメディア上の私たちまたは私たちの製品または候補製品に関する否定的な投稿やコメントは、私たちの名声、ブランドイメージ、および名声を深刻に損なう可能性があります。これらの事件はすべて私たちの業務、将来性、経営業績、財務状況に重大な悪影響を与える可能性があり、私たちA類普通株の価格に悪影響を与える可能性があります。

私たちの未来の成功は私たちが主要な行政人員と高級管理者を維持する能力があること、合格した人員を吸引、維持と激励すること、及び後継計画努力を実施して、私たちの長期的な成功を確保することにかかっている

著者らは著者らの幹部と高級管理チームメンバー及びその他の管理、科学と臨床チームメンバーの研究開発、臨床、医療、監督管理、製造、商業と業務発展方面の専門知識に高度に依存している。私たちは私たちの執行者といくつかの上級管理職と雇用協定を締結したが、彼らのすべての人または私たちはいつでも彼らと私たちとの雇用関係を終わらせることができる。私たちは私たちの役員、上級管理職、または他の従業員たちに“キーパーソン”保険を提供しない。また、私たちは、科学と臨床コンサルタントを含むコンサルタントとコンサルタントに依存して、私たちの研究開発と商業化戦略の制定を助けてくれます。私たちのコンサルタントやコンサルタントは、私たち以外の雇用主に雇われる可能性があり、他のエンティティと締結された相談または相談契約に基づいて約束することができ、これは、私たちが彼らを得る機会を制限するかもしれない。もし私たちが引き続き高い素質の人材を誘致し、維持することができなければ、私たちが成長戦略を推進する能力は制限されるだろう

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合格した科学、臨床、監督、製造及び販売とマーケティング人員を募集と維持することも著者らの成功のキーポイントである。役員、上級管理者、または他の重要な従業員を募集または失うことができなかったサービスは、販売、マーケティング、流通などの研究、開発、商業化目標の実現を阻害する可能性がある能力、インフラ、組織私たちが市場で承認された製品を商業化し、適切な規制機能を維持することは、いずれも事業戦略を成功させる能力を深刻に損なうことになる。また、幹部、上級管理者、キースタッフの交換は困難かもしれませんし、私たちの業界では開発に成功し、監督部門の承認を得て、製品を商業化するために必要なスキルや経験を持っている個人数が限られているため、時間がかかるかもしれません。私たちの上級管理職の変動は私たちの業務に妨害を与える可能性があります。もし私たちが職責の秩序的な移行を管理できなければ、私たちの業務は悪影響を受ける可能性があります。この限られた人材バンクから募集する競争は非常に激しく、多くの製薬と生物技術会社の間の類似人員に対する競争を考慮して、私たちは受け入れ可能な条件でこれらの肝心な人員を採用、訓練、維持或いは激励することができないかもしれない。他の製薬会社、大学、研究機関から科学、販売、マーケティング、臨床人を募集する競争にも直面している。臨床試験で成功できなかったことは、合格した科学と臨床人員を採用と維持することをもっと挑戦的になる可能性がある。もし私たちが受け入れ可能な条件で業務の持続的な発展に必要な適格な人材を誘致し、維持することができなければ、私たちは私たちの運営や成長を維持できないかもしれない。

効果的な後継計画は、私たちの長期的な成功と世代間会社としての運営能力にも重要です。私たちは従業員の流失に遭遇して、肝心な人の退職を含む時、私たちは適時に訓練したり、代替人員を探すことができなくて、それによって私たちの戦略計画と臨床と商業実行を遅延させる可能性があります

私たちの従業員、首席調査員、CRO、コンサルタント、および他の第三者サービス提供者は、規制基準と要求を遵守しないこと、およびインサイダー取引を含む不正行為または他の不適切な活動に従事する可能性があります。

私たちは、従業員、首席調査員、CRO、コンサルタント、および他の第三者サービスプロバイダが詐欺行為または他の不正活動に従事する可能性があるリスクに直面している。これらの当事者の不正行為は、意図的、無謀または不注意な行為、またはFDAおよび他の規制機関に規定された不正活動を開示すること、これらの機関に真実、完全かつ正確な情報を報告することを要求する法律、米国および海外の医療詐欺および法律法規の乱用、または財務情報またはデータの正確な報告を要求する法律を含む可能性がある。

特に、医療業界の販売、マーケティング、商業配置は、詐欺、不正行為、リベート、自己取引、その他の乱用行為を防止するための広範な法律法規によって制約されている。これらの法律法規は、ラベル外販売促進、販売手数料、顧客インセンティブ計画、および他の商業計画を含む広範な価格設定、割引、マーケティング、および販売促進活動を制限または禁止する可能性があります。これらの法律の制約を受けた活動はまた、臨床試験過程で得られた情報の不適切な使用、あるいは著者らの臨床前研究或いは臨床試験において虚偽のデータを作成することに関連し、これは規制制裁を招き、著者らの名声に深刻な損害を与える可能性がある。

従業員と他の第三者の不適切な行為を常に識別して阻止できるわけではない。このような活動を検出し防止するための予防措置は、未知または未管理のリスクまたは損失を効果的に制御することができないか、またはこれらの法律または法規を遵守できないことによる政府の調査または他の行動または訴訟から私たちを保護することができない可能性がある。また、私たちは、起きていなくても、このような詐欺や他の不正行為を告発する可能性があるというリスクに直面している。もし私たちにこのような訴訟を提起した場合、私たちは私たちの権利を弁護したり、維持することに成功しませんでした。これらの訴訟は、民事、刑事および行政処罰、損害賠償、罰金、連邦医療保険、医療補助および他の連邦医療保健計画から除外される可能性があり、契約損害、名声損害、利益減少、将来の収益減少、および私たちの業務縮小を含むかもしれません。これらはいずれも、私たちの業務運営能力と私たちの運営結果に悪影響を及ぼす可能性があります。

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増加し進化していく焦点環境、社会、およびガバナンス(“ESG”)トランザクション上のリスクは、私たちのコストを増加させ、私たちの名声を損なうこと、私たちの資本および財務結果を得ることに悪影響を与えるか、または他の方法で私たちのサービスに悪影響を及ぼす可能性がある

投資家、患者、環境保護活動家、メディア及び政府と非政府組織の各種ESG問題に対する国民の関心は絶えず増加し、絶えず変化しており、例えば気候変化と環境保護問題である。私たちは、サプライヤー、従業員、患者、および株主を含む利害関係者からの圧力に直面する可能性があり、ESGテーマに関連する具体的なリスク緩和戦略の設計および実施を含む、目標を設定すること、またはESG事項に影響を与えることに関するコミットメントを行うことを要求する。我々のサービスに影響を与えるESG問題を効果的に解決できない場合、または関連するESG目標を策定して達成することができなければ、私たちの名声および財務業績が影響を受ける可能性がある。さらに、これらの問題を効果的に解決しても、ESG目標を実行することによりコストが増加する可能性があり、これは、私たちの名声のいかなる利点によっても相殺されない可能性があり、これは、私たちのサービスおよび財務状況に悪影響を及ぼす可能性がある。

さらに、ESG事項の重視は、新しい報告要件を含む新しい法律および条例を採択し、将来的により多くの法律および条例を通過させる可能性がある。新しい報告書の要求は特に遵守しにくいかもしれないし、コストが高いかもしれません。もし私たちが遵守できなかった場合、私たちは財務的な説明を発表し、私たちの名声を損なうか、または他の方法で私たちの業務を悪影響を受けるように要求される可能性があります。このようなESG問題は、私たちのサービス、財務状態、および運営結果に悪影響を及ぼす可能性がある供給者または患者にも影響を与える可能性がある。

また、会社のガバナンス及び関連事項に関する情報を投資家に提供する組織は、会社のESGに関する事項の状況を評価するための格付けプログラムを作成している。そのような評価はいくつかの投資家たちによって彼らの投資や投票決定に情報を提供するために使用される。不利なESG格付けは、投資家が私たちおよび/または私たちの業界に否定的な感情を与える可能性があり、これは、私たちが資金を得る機会およびコストに悪影響を及ぼす可能性がある。ESGイベントが私たちの名声にマイナスの影響を与える場合、私たちは、人員を募集し、維持することができないこと、および私たちAクラスの普通株の取引価格の低下を含む様々な側面の影響を受ける可能性があります。

気候変動と関連法規はコスト増加や他の方法で私たちの運営にマイナスの影響を与え、私たちの業務を損なう可能性がある。

世界経済と私たちの産業に及ぼす気候変化の影響は急速に変化している。気候変動の実際の影響(洪水、干ばつ、より頻繁および/または強い嵐および野火を含むが、これらに限定されない)は、私たちの業務および運営、ならびに私たちが依存する第三者CMOおよびCROの業務および運営に悪影響を及ぼす可能性がある。このようなイベントは、製造および輸送中に当社の製品および候補製品を破損または損失させる可能性があり、試験点災害による臨床開発遅延または重要なデータ損失をもたらす可能性があり、いずれの場合も私たちの運営に悪影響を及ぼす可能性がある。機関と政府当局の調整に伴い、絶えず変化する気候はまた、新しいまたは変化した排出報告や監査要求のような不確定で重い規制要件を招く可能性がある。これらの要求をタイムリーに遵守できなければ、私たちの名声、業務、または財務表現に悪影響を及ぼす可能性がある。

私たちの普通株式所有権に関連するリスク

私たちBクラス普通株の所有権集中(主に私たちの役員といくつかの他の上級管理職メンバーが所有している)、および私たちA 1クラス普通株の所有者の転換権(Aクラス普通株は主に私たちのいくつかの取締役に関連するエンティティが保有している)、B 1クラス普通株の所有者の転換権(すべての株式は私たちの取締役に関連するエンティティが保有している)は、これらの人ができることを意味し、これらのエンティティは将来、私たちの株主承認に提出されたいくつかの事項に影響を与える可能性があり、これは、私たちAクラス普通株の価格に悪影響を与え、私たちのAクラス普通株が過小評価される可能性がある。

A類普通株はA類普通株1株当たり1票の投票権があり、B類普通株1株当たりB類普通株1株当たり10票の投票権がある。私たちのA 1類普通株とB 1類普通株は投票権がない。したがって，我々の株主に提出されるすべての事項は我々Aクラス株主の投票によって決定される

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普通株とB類普通株です。我々普通株の多段投票権構造により、私たちの役員と私たち上級管理職の他のメンバーは共同で私たち普通株のかなりの部分の投票権を制御しているので、私たち株主に承認されたいくつかの事項の結果を制御することができます。2022年12月31日現在、A類普通株式保有者は私たちの総投票権の約66%を占め、B類普通株保有者は約34%を占めている。2022年12月31日現在、我々の役員および上級管理職の他の一部のメンバーは、A類普通株およびB類普通株を保有しており、私たちの総投票権の約30%を占め、株主に承認されたいくつかの事項の結果に影響を与える可能性がある

しかしながら、この割合は、クラスBの普通株式、クラスA 1の普通株式、またはクラスB 1の普通株式の任意の変換によって変化する可能性がある。我々B類普通株の所持者は，あらかじめ通知されている場合には，そのB類普通株の任意の部分をB 1類普通株またはA類普通株に変換する権利がある.私たちB 1類普通株の所持者は、事前に通知された場合には、そのB 1類普通株の任意の部分をA類普通株またはB類普通株に変換する権利があり、私たちA 1類普通株の所持者は、事前に通知された場合に、そのA 1類普通株の任意の部分をA類普通株に随時変換することができる。私たちのA 1類普通株とB 1類普通株は変換できません。変換の直前または後に、保有者およびその関連会社が実益を持っている場合、または実益を4.99%を超える私たちが発行し、発行したA類普通株を所有している場合、その保有者が61日前に変換時にこのハードルを増加、減少、または免除する予定であることを通知しない限り。例えば、2022年12月31日までに、私たちの取締役メンバーに関連するエンティティは、61日前に書面通知を出した後、A型普通株とB型普通株をそれぞれA類普通株とB類普通株に変換することができ、これらのエンティティは私たちの総投票権の約78%を保有し、株主に提出されたいくつかの事項を制御することができる結果となる. Dこれらの株式交換権利によれば、我々A 1類普通株およびB 1類普通株の保有者は、いつでも適切な事前通知の下で、彼らの私たちに対する投票権制御を大幅に増加させることができ、これは、彼らが私たちの株主承認に提出する事項を著しく影響したり、制御したりすることができ、現在発行されているA類普通株の投票権を大幅に減少させることができる。

これらの転換権および集中制御権は、ある株主が会社の事務に影響を与える能力を制限し、私たちA類普通株の価格に悪影響を及ぼす可能性がある。私たちB類普通株の保有者は、私たちの管理と事務を共同で制御し、取締役の選挙を含む、株主に承認されたいくつかの事項の結果に影響したり、コントロールしたりすることができます。私たちA 1とB 1のような普通株の保有者は転換権を持っているため、私たちの一部の役員に関連する実体は、彼らの私たちの投票権制御を大幅に増加させる可能性がある。このような支配権の集中は、私たちの一部の株主が有益と思うかもしれないいくつかの会社の行動に悪影響を及ぼす可能性がある

私たちA類普通株の価格は引き続き変動し、大幅に変動する可能性があり、これにより私たちA類普通株の保有者は大きな損失を受ける可能性がある。

私たちの株価は引き続き変動するかもしれない。株式市場全体、特に生物製薬会社の市場は極端な変動を経験し、新冠肺炎の疫病、インフレと政府のインフレに対する反応、及び全世界の経済状況を含み、これらは往々にして特定の会社の経営業績と関係がない。このような変動により、私たちの株主は彼らが株式を購入したかそれ以上の価格で彼らのA種類の普通株を売ることができないかもしれない。私たちA類普通株の市場価格は多くの要素の影響を受ける可能性があります

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また、新冠肺炎の流行により、生物製薬会社の取引価格は高度に変動してきた。新冠肺炎の疫病は引き続き迅速に変化し、新しい変種ウイルスの出現を含む。疫病はどの程度私たちの未来の業務に影響する可能性があり、著者らのARCALYSTの商業化、著者らの臨床前研究と臨床試験、運営結果と財務状況は未来の発展に依存し、これらの発展は高度な不確定性があり、把握的に予測することができない。参照してください

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“リスク要因-一般的なリスク要因-新冠肺炎疫病、および疫病に対応したり、このような措置を緩和するための措置は、私たちの業務と運営、ならびに私たちのメーカー、CROおよび他の私たちと業務往来または他の方法で接触している第三者の業務または運営に重大な悪影響を及ぼす可能性があり、米国食品医薬品局および他の規制機関を含み、世界経済に影響を与え続ける可能性があり、これは、私たちの業務、運営、および財務状況に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。”

ウクライナで行われている戦争はまた深刻な市場変動と経済不安定をもたらし、これは私たちの業務、運営、財務状況に実質的な影響を与えるかもしれない。参照してください“リスク要因である一般的なリスク要因であるウクライナで行われている戦争と、ウクライナ侵攻によるロシアの行動は、世界経済、株式資本市場、私たちの臨床業務に悪影響を与え続けている可能性がある“

また、我々の業務や株価は、不利なグローバル経済·政治状況および金融市場状況の影響を受ける可能性があり、特に米国や他の国のバランスに関する債務、インフレ、金利に関する懸念がある。私たちは世界の経済状況と金融市場が短期的に安定することを保証することはできず、私たちの総合的なキャッシュフロー、経営業績、財務状況、あるいは私たちの資金を得る能力に重大な影響を与える可能性のある悪影響を経験しない保証はない。

証券や業界アナリストが私たちに関する文章の発表を中止したり、私たちの業務や市場に不利な研究や報告を発表したりすれば、私たちの株価や取引量が低下する可能性がある.

私たちA類普通株の取引市場は株式研究アナリストが発表した私たちと私たちの業務に関する研究と報告の影響を受けています。私たちはアナリストや彼らの報告書に含まれている内容と意見に対して何の統制権もない。1つ以上の株式研究アナリストが私たちの株式格付けを引き下げたり、他の不利なコメントや研究を発表したりすれば、私たちAクラス普通株の価格は下落する可能性がある。1つ以上の株式研究アナリストがわが社への報告を停止したり、私たちの報告書を定期的に発表できなかったりすれば、私たちA種類の普通株に対する需要が減少する可能性があり、逆に私たちA類普通株の価格やその取引量が低下する可能性がある。

私たちのA類普通株を公開市場で販売しており、私たちB類普通株、A 1類普通株、B 1類普通株転換後に発行可能なA類普通株を含み、私たちA類普通株の株価を下落させる可能性があります。

我々のB類，A 1類，B 1類普通株を変換する際には，我々の相当数のA類普通株は発行可能であるが，変換のいくつかの制限を受けている.2022年12月31日現在，我々の上級管理者と役員が直接保有する約190万株のA類普通株は，我々のB類普通株，A 1類普通株とB 1類普通株変換後に発行可能なA類普通株を含み，1933年に証券法(改正)下で公布された第144条の規定とこの規則第144条で許可された範囲で，公開市場で転売する資格がある。また、2022年12月31日現在、我々の株式激励計画によると、約1190万株のA類普通株が、我々の株式激励計画下の既発行株式オプションとRSUの制約を受けており、適用される帰属スケジュール及び証券法第144条及び第701条の規定が許可されている範囲内で、公開市場で販売する資格がある可能性がある。

私たちの普通株の大部分は私たちの役員と上級管理チームの他のメンバーと私たちのいくつかの役員に関連する実体が持っています。2022年12月31日現在、A類普通株に転換した上で、これらの株主は合計約3370万株を我々のA類普通株を保有している。これらの株主のいずれかが売却、転換または譲渡、またはそれらを意図的に売却、転換または譲渡することを表す大量の普通株(いくつかの転換または転売制限が失効した後)である場合、私たちA類普通株の市場価格は下落する可能性がある

私たちの改正および再記載された投資家権利協定または私たちの投資家権利協定によれば、いくつかの株主は、私たちのAクラス普通株についていくつかの登録権利を有する権利があり、私たちのBクラス、AクラスおよびB 1クラス普通株の転換、および証券法に従ってAクラス普通株または集団登録可能証券を買収するいくつかの権利を行使する際に発行可能なAクラス普通株を含む。2022年12月31日現在、A類普通株に転換した上で、約3180万株を登録しております

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私たちの投資家権利協定によれば、Aクラス普通株は、私たちのいくつかの取締役に関連するいくつかの株主およびいくつかの他の株主によって所有されており、証券法によれば、ルール144によって許容される範囲で、これらのAクラス普通株は、制限されずに自由に取引することができる。また、投資家権利協定によれば、(A)私たちのいくつかの取締役に関連する所有者は、証券法に基づいて、彼らが現在または将来所有する可能性のある登録可能な証券について特定の登録権利を有する権利があり、(B)我々の役員も、2022年12月31日までに私たちのいくつかの役員が保有する約170万株のA類普通株(A類普通株に変換された基準で計算)を含む、証券法に基づいて現在または将来所有する可能性のある登録証券について特定の登録権利を有する権利を有する。これらのA類普通株のいずれかが公開市場で販売されている場合、または売却されると考えられている場合、私たちA類普通株の市場価格は低下する可能性がある。

将来的に私たちの普通株を売却または発行する権利は、私たちの棚上げ登録声明または私たちの株式インセンティブ計画に基づいて、私たちの株主の所有権パーセンテージをさらに希釈させ、私たちのA種類の普通株価格の下落を招く可能性があることを含む。

私たちは未来に私たちが計画している業務を継続するために追加的な資金が必要かもしれない。もし私たちが追加のA類普通株、B類普通株、A 1類普通株、B 1類普通株または他の株式証券を発行することで追加資本を調達すれば、私たちの株主は重大な希釈を受ける可能性がある。私たちは、一回または複数回の取引において、時々私たちの保留登録声明または他の方法に従って決定された価格および方法で普通株、変換可能証券、または他の株式証券を販売することができる。もし私たちが1つ以上の取引で普通株、転換可能証券、または他の株式証券を販売すれば、投資家はその後の売却によって深刻に希釈されるかもしれない。これらの売却はまた、私たちの既存株主に対する実質的な希釈を招く可能性があり、新しい投資家は私たちの既存株主よりも高い権利を得る可能性がある。

さらに、もし私たちが株式証券を全部または一部の代価で発行すれば、私たちが私たちの成長戦略を推進するために行う任意の買収、業務合併、協力、または他の戦略取引の完了または実行は、私たちの既存の株主の持分希釈を招く可能性がある。

私たちは現在“小さな報告会社”であり、“より小さい報告会社”に適用される開示要求の低下は、私たちのA種類の普通株の投資家に対する吸引力を低下させる可能性がある。

証券法が公布した規則によると、私たちは現在“小さな報告会社”です。小規模な報告会社として、より小さな報告会社ではない上場企業のようにすべての開示を行う必要はなく、開示要求を下げるやり方に従う可能性がある。

私たちがまだ規模の小さい報告会社である限り、私たちは他のより小さい報告会社ではない公衆会社に適用される特定の開示要求の免除に依存することができ、意図することができる。規模の小さい申告会社は、簡略化された役員報酬開示を提供することができ、選択された財務データを提供することなく、財務情報またはリスク要因を補充することを含む、2年間の監査された財務諸表を提供することを含む、いくつかの他の減少した開示義務を有することができる。

私たちはいくつかの(すべてではありません)小さな報告会社が得ることができる免除を利用することを選択するかもしれません。もし私たちがこれらの免除に依存すれば、投資家は私たちのA類普通株の吸引力が低下していることを発見するかどうかは予測できない。もし一部の投資家が私たちのA類普通株の吸引力が低下していることを発見すれば、私たちA類普通株の取引市場はそれほど活発ではなくなり、私たちA類普通株の株価はもっと変動する可能性がある。

上場企業として、私たちは運営コストが高く、私たちの経営陣は関連するコンプライアンスを実施するために多くの時間を投入する必要があります。

上場企業として、私たちは巨額の法律、会計、その他の費用を招いた。また、2002年の“サバンズ-オキシリー法案”とその後、米国証券取引委員会とナスダック全世界精選市場(私たちのA類普通株がこの市場に上場する)がその後実施された規則は、有効な開示、財務制御、企業ガバナンスの確立と維持を含む上場企業に対して様々な要求を提出した。私たちの経営陣と他の人たちはこのようなコンプライアンス計画に多くの時間を投じた。さらにこれらのルールは

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規制は、私たちの法律や財務コンプライアンスコストを増加させ、いくつかの活動をより時間とコストを高くし、例えば、2021年に大型加速申請者になるため、新興成長型企業になる資格がなくなり、これらのコストが増加した。これは、上場企業の報告要件に多くの時間を使用するために、経営陣や他の人員が運営や他の業務事務から注意をそらす必要があるかもしれない

第404条によると、私たちは私たちの経営陣が私たちの財務報告書の内部統制に関する報告書を提出しなければならない。規定された期間内に第404条の遵守を維持するために、私たちは、コストが高く、挑戦的である財務報告書の内部統制を記録し、評価する過程に参加した。この点では、引き続き内部資源を提供し、外部相談者を招聘し、詳細な作業計画を整備·改訂して財務報告内部統制の十分性を評価·記録し、適宜手順を講じて制御プログラムを改善し、制御措置が文書のように機能しているか否かをテストにより検証し、財務報告内部統制の継続的な報告及び改善手順を実施する必要がある。私たちが努力したにもかかわらず、私たちは第404条で要求されたように、財務報告書の内部統制に有効であるという結論を出すことができない可能性がある。これは、私たちの財務諸表の信頼性に自信を失ったため、金融市場に不利な反応をもたらす可能性がある。

私たちは改正と再記述の細則に反買収条項があり、統制権の変更を阻止するかもしれない。

私たちが修正して再説明した細則には、第三者が私たちを買収することを難しくする可能性がある条項が含まれている。これらの規定は

これらのアンチ買収防御措置は、わが社の支配権変更に関連する取引を阻害、延期、または阻止する可能性があり、買収を背景に入札者が提供するA類普通株市場価格の任意のプレミアムから当社の株主が利益を得ることを阻止する可能性がある。買収企みがない場合でも、これらの条項が将来の買収企図を阻害するとみなされれば、これらの条項の存在は、我々A類普通株の現行市場価格に悪影響を及ぼす可能性がある。これらの規定はまた、代理権競争を阻止し、私たちの株主が彼らが選択した取締役を選挙しにくくし、株主の意思以外の会社の行動を取ることにつながる可能性がある

私たちは予測可能な未来に私たちの株に現金配当金を支払わないと予想されるので、資本付加価値(あれば)が私たちの株主の唯一の収益源になるだろう。

私たちは株の現金配当金を発表したり支払ったりしたことがない。私たちは現在、私たちの未来のすべての収益を維持するつもりで、もしあれば、私たちの業務の成長と発展に資金を提供します。また、株主に将来の配当金を支払う提案は実際に取締役会が各種の取締役会が関連する要素を考慮した後に自ら決定することであり、これらの要素は私たちの業務の将来性、資本要求、財務状況を含む

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性能と新製品開発。したがって、我々A類普通株の資本増価(あれば)は、私たち株主が予見可能な未来に唯一の収益源となるだろう。

バミューダ免除会社の株式を保有する関連リスクと特定の税務リスク

私たちはバミューダ社で、私たちの株主は私たちまたは私たちの役員や幹部に不利な判決を下すことが難しいかもしれません。

私たちはバミューダ免除会社です。したがって、私たちA類普通株式保有者の権利は、バミューダ法律と私たちの組織定款大綱および改正と再記載された会社細則によって管轄される。バミューダ法で規定されている株主権利は、他の司法管区に登録されて設立された会社の株主権利とは異なる場合がある。米国証券法の民事責任条項によると、投資家は米国裁判所で得られた我々に対する判決を米国で執行することは難しいかもしれない。バミューダ裁判所が当該等の司法管区の証券法に基づいて他の司法管区(米国を含む)で取得した吾等や吾等の役員や上級職員に対する判決を執行するか否か、あるいは他の司法区の証券法に基づいてバミューダで吾等や吾等の役員や上級職員に対する訴訟を受理するか否かは、実に疑わしい

私たちの改正および再記載された会社細則は、改正された“1981年バミューダ会社法”(“会社法”)に関する紛争、または私たちの改正および再記載された会社細則に関連するまたは関連する紛争を処理するために、バミューダ最高裁判所を司法管轄権の選択として指定し、私たちの株主が司法裁判所を選択して吾らまたは吾らの役員や上級管理者との紛争を処理することを制限する可能性がある。

私たちが改正および再記載された細則は、吾らが書面で別の司法管轄区を選択することに同意しない限り、会社法に関連する、または改正および再記載された細則に関連する、または改正および再記載された細則に関連するいかなる論争も、任意の会社の細則の存在および範囲に関するいかなる問題を含むか、または吾等の任意の上級者または取締役が会社法または改正および再記載された細則に違反するかどうか(このような申索が株主または当社の名義で提出されているかどうかにかかわらず)、バミューダ最高裁判所によって管轄されなければならない。

任意の個人またはエンティティが、私たちの任意の株式の任意の権益を購入または他の方法で買収することは、本条項に了承され、同意されたとみなされるべきである。このような司法管轄権の選択条項は、株主が私たちまたは私たちの役員または上級管理者と発生した紛争について司法裁判所でクレームを提起する能力を制限する可能性があり、これは、私たちと私たちの役員および上級管理者に対する訴訟を阻止することができるかもしれない。もし裁判所が私たちが改正して再説明した細則のいずれかの司法管轄権選択条項が訴訟で適用されないか、または実行できないことを発見した場合、私たちは他の管轄区域での紛争解決に関連する追加費用を発生させる可能性があり、これは私たちの運営結果を損なう可能性がある。

バミューダ法は米国の現行法と異なり、私たちの株主に少ない保護を提供するかもしれない。

私たちはバミューダの法律に基づいて組織されている。したがって、私たちの会社事務は“会社法”によって管轄されており、この法案は、利害関係のある取締役、合併、合併と買収、買収、株主訴訟、取締役賠償に関する条項を含む米国の会社と株主に一般的に適用される法律とは異なる。一般的に、バミューダ社の役員や上級管理職の責任は会社にしか責任がない。バミューダ社の株主は通常、会社役員や上級管理職に行動する権利がなく、限られた場合にのみそうすることができる。バミューダ法によると、株主集団訴訟は不可能だ。バミューダ法により株主派生訴訟が提起されることは、米国会社の株主に比べてはるかに禁止されており、それほど明確ではない。しかし、バミューダ裁判所は通常、会社の不正行為を救済するために、株主が会社の名義で訴訟を提起することを許可し、クレームされた行為が会社の会社の権力範囲または不正を超えたと告発された場合、または会社の組織定款大綱または会社細則に違反することになる。また、バミューダ裁判所は、例えば、ある行為が会社の株主の承認を必要とする割合が、実際にその行為を承認した株主の割合よりも高い場合、少数の株主への詐欺行為を構成すると告発されることを考慮する。

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カタログ表

ある会社の事務がある株主の利益を抑圧または損害する方法で行われる場合、一人以上の株主はバミューダ最高裁判所に申請することができ、バミューダ最高裁判所は、将来の会社の事務の行為を監督する命令を含む適切とみなされる命令を下すことができ、または他の株主または会社に任意の株主の株式を購入するように命令することができる。また、当社の改正及び再記載された会社細則によると、バミューダ法の許可の下、各株主は、取締役又は上級管理者がその職務を遂行する際に講じた任意の行動について、当社の取締役又は上級管理者に提出する任意の申立又は訴訟権利を放棄していますが、詐欺又は不誠実な行動は除外されています。また、私たちの株主の権利と私たちの役員のバミューダ法律の下での受託責任は、アメリカ司法管轄区、特にデラウェア州の既存の法規や司法前例のように明確ではありません。したがって、私たちの株主は米国内で設立された会社の株主よりも自分の利益を保護することが難しいかもしれない。

私たちの普通株式の所有権と譲渡は規制されている。

普通株は、“会社法”と改正された“2003年バミューダ投資商業法”の規定に適合した場合にのみ、バミューダで発行または販売することができる。“会社法”と“2003年バミューダ投資商業法”は、バミューダでの証券売却を規定している。さらに、バミューダ金融管理局はバミューダ免除会社のすべての株式発行と譲渡を承認しなければならない。しかし、バミューダ金融管理局の2005年6月1日の声明によると、1972年の“外国為替規制法”や関連法規の一般許可によると、外貨規制の目的で、バミューダ金融管理局は、ナスダックを含む指定された株式取引所に上場すれば、非バミューダ住民に普通株を発行し、彼らの間で自由に譲渡することができる。もし私たちがナスダックに上場することを止めたら、この一般的な許可はこれ以上適用されないだろう。

私たちは思わぬ税務負担の影響を受けるかもしれない。

私たちはバミューダ法に基づいて登録されていますが、私たちの活動と業務は、1つ以上の外国子会社間の資産の移転を含むため、いくつかの他の司法管轄区で所得税、源泉徴収税、または他の税金を支払うことができます。このような司法管轄区の税務当局も、私たちが現在予想しているより高い税金を支払うと断言する可能性がある。このような非バミューダ納税義務は私たちの経営業績に重大な悪影響を及ぼす可能性があります。

税務機関は私たちの子会社の間で私たちの課税収入を再分配するかもしれません。これは私たちの全体の納税負担を増加させるかもしれません。

私たちはバミューダ法律に基づいて登録成立し、現在アメリカ、イギリス、ドイツ、スイス、フランスに子会社を設置しています。私たちの業務が成功的に成長すれば、私たちとこれらの子会社との間の譲渡定価スケジュールに基づいて、異なる税務司法管轄区の子会社でより多くの業務を行う予定です。2つ以上の関連会社が異なる国に位置する場合、各国の税法または条例は、通常、譲渡価格が関係会社間の譲渡価格と距離を維持し、譲渡価格をサポートするために適切な書類を保存することを要求する。私たちの経営は適用された譲渡定価法律に適合していると信じており、引き続きそうしようとしていますが、私たちの譲渡定価手続きは適用される税務機関に拘束力がありません。

いずれかの国の税務機関が公正な取引を反映していないと考えることに成功した場合、彼らは、これらの改正された譲渡価格を反映するために、譲渡価格を調整して、私たちの収入を再分配することを要求するかもしれません。これは、より高い納税義務を負担することになるかもしれません。また、所得再分配の由来国が再分配に同意しない場合、両国は同じ収入に課税し、二重課税になる可能性がある。税務機関が収入をより高い税務管轄区に分配し、私たちの収入に二重課税或いは利息と罰金を評価すれば、私たちの総合納税義務を増加させ、これは私たちの財務状況、経営業績、キャッシュフローに悪影響を及ぼす可能性があります。

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カタログ表

バミューダと他の司法管轄区域の税務慣行と物質要求に関する法律の変化は私たちの業務に悪影響を及ぼす可能性があります

私たちの税収状況は、税率、税法、税収慣行、税収条約または税収規制の変化、またはヨーロッパ(イギリスを含む)、米国、バミューダ、および他の司法管轄区域の税務当局のその解釈の変化に対する悪影響を受ける可能性があり、経済協力開発機関が現在提出しているいくつかの変化および税ベース侵食および利益移転に関する行動計画の影響を受ける可能性がある。私たちの管轄区域に最も近い経済傾向のため、このような変化はもっと可能になるかもしれないが、特にこの傾向が続けば。もしこのような状況が発生すれば、私たちの税務状況と実際の税率に悪影響を及ぼすかもしれない。例えば、英国政府は大幅減税を発表したが、首相交代後、このような提案された減税措置は急速に廃止された。今回の政府または任意の未来の政府がとる可能性のある他の税収政策や戦略には、依然として大きな不確実性が存在する

このような変更に関連するリスクを管理できない、またはそのような変更を提供する法律に対する誤解は、コストの高い監査、利息、罰金、および名声被害をもたらす可能性があり、これは、私たちの業務、運営結果、および財務状況に悪影響を及ぼす可能性がある。私たちの実際の有効税率は私たちの予想とは違うかもしれないが、このような違いは実質的かもしれない。いくつかの要素は私たちの未来の実際の税率を上げるかもしれない

“2018年バミューダ経済実体法”(改正された)と関連経済実体条例(総称して“経済実体法”と呼ぶ)によると、バミューダで“関連活動”に従事するある実体はバミューダで適切な実体の存在を維持し、経済実体の要求を満たさなければならない。関連活動“リストは、銀行、保険、基金管理、融資およびレンタル、本部、運航、流通およびサービスセンター、知的財産権、およびホールディングスのいずれか1つまたは複数のカテゴリの経営業務を含む。経済法によると、関連活動に従事する任意の関連実体は現地の経済実体の要求を満たさなければならず、そうでなければ、経済処罰、その業務活動に対する制限或いは規制に直面し、あるいはバミューダ会社の登録簿から登録実体として抹消される可能性がある。私たちは何の“関連活動”にも従事していないので、私たちは経済的実質的な要求を満たす義務がないと思う。ESの法律面での私たちの状況や、会社が将来的にES法律を守るためにさらに行動する必要があるかどうかを監視していきます。

他にも、政府機関は、企業所得税税率の引き上げ、あるタイプの収入に対する最低税率または付加税の徴収、国際業務からの収入への課税に重大な変更、および企業利息の控除増加に対するさらなる制限を含む企業実体の税収に対して重大な改革を行うことができる。いくつかの立法草案が公開されているが、これらの変化が公布されたり施行されたりする可能性は不明である。私たちはこのような変化が起こるかどうか予測できない。これらの変化が公布されたり実施されたりすれば、私たちの業務への最終的な影響を予測することができないため、私たちの業務が悪影響を受けない保証はありません。

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カタログ表

我々は2021年12月31日までの年度内に米国連邦所得税の受動的外国投資会社(“PFIC”)ではないと考えているが，2022年12月31日までの年度内に米国連邦所得税の受動的外国投資会社(“PFIC”)になるとは信じていないが，PFICに分類されれば，米国保有者に不利な米国連邦所得税の結果をもたらす可能性がある

我々は，米国連邦所得税目的のために当社とその子会社の収入源と資産性質の分析を完了し，2021年12月31日までの納税年度中には，当社とそのどの子会社もPFICに分類されないことを決定した。2022年12月31日までの納税年度に、当社又はその子会社がPFICとみなされることが予想されるか否かを決定する分析を行う予定であり、当社又はその子会社が2022年12月31日までの納税年度をPFICとみなすことを信じない。しかし，当社またはその子会社がいかなる課税期間中にPFICとみなされないことは保証されない。(I)非米国会社の総収入の少なくとも75%が受動的収入(利息収入を含む)、または(Ii)その資産価値の少なくとも50%(1つの納税年間の資産の四半期価値の平均値に基づく)が受動的収入の生成または生成のために保有する資産に起因することができる場合、非米国企業は、任意の納税年度において通常PFICとみなされる。もし私たちまたは私たちの子会社が毎年PFICに分類され、アメリカの所有者(以下のように定義される)が私たちのA種類の普通株を持っている場合、アメリカの保有者がA種類の普通株を持っているすべての後続年度において、私たちは上述のPFICテストに適合し続けるかどうかにかかわらず、このアメリカの保有者のPFICとみなされ続ける, 私たちがPFICではなく、米国所有者が(A)私たちがPFICであるとき、米国所有者が私たちの株を所有している最初の納税年度とみなされているか、または(B)私たちはPFICであり、米国所有者は“売却”として選択または資格に適合し、“配当金として”選択する納税年度を行い、“合格選挙基金”選択または“時価ベース”選択を行った。“米国保有者”は、我々A類普通株の実益所有者であり、米国連邦所得税の目的で、A類普通株は以下のいずれかとみなされるか、または以下のいずれかとみなされる

もし私たちまたは私たちの子会社がアメリカ株主が私たちのA種類の普通株を持っている任意の納税年度がPFICに分類された場合、いくつかの不利な米国連邦所得税結果は、(I)適格な配当収入ではなく、私たちの株の売却および私たちの株の分配に達成された任意の収益を一般収入と見なすこと、(Ii)そのような収益および分配の税金に繰延利息費用を適用すること、および(Iii)特定の報告要件を遵守する義務を含むかもしれない

もし米国の保有者が私たちの少なくとも10%の株式を所有しているとみなされれば、投票でも価値で計算しても、その保有者は不利な米国連邦所得税の結果の影響を受ける可能性がある。

私たちは、2022年12月31日までの納税年度内に、“統制された外国企業”に分類される可能性が高いと信じている(この規則に定義されている)。私たちが制御された外国会社に分類されなくても、私たちのいくつかの非米国子会社は、私たちのグループが1つ以上のアメリカ子会社を含むので、制御された外国会社と見なすことができる。もし米国の株主が私たちの株式価値または投票権の少なくとも10%を(直接、間接的または建設的に)所有しているとみなされた場合、その米国株主は、私たち(私たちが制御された外国会社に分類されている場合)と私たちのグループのすべての制御された外国会社(ある場合)に対する“アメリカ株主”(規則に定義されている)とみなされるかもしれない。制御された外国企業の米国株主は、米国の課税所得額で比例的に共有される“Fサブ収入”、“世界無形低税収入”またはGILTI、およびそのような制御された外国企業の米国財産への投資を毎年報告することを要求される可能性がある

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カタログ表

その会社がどんな流通を行っているかにかかわらず。支配された外国企業の場合、米国の株主である個人は通常、何らかの減税や外国税収控除を受けることは許されず、米国会社の米国株主はそうすることを許可される。これらの報告義務や収入内容を守らないとこれらの株主に巨額の罰金を科される可能性があり、その株主が年度を報告すべき米国連邦所得税申告書に関する訴訟時効を阻止する可能性がある。私たちは投資家に協力して、その投資家が私たちまたは私たちのいかなる非米国子会社に対してもアメリカの株主とみなされているかどうかを決定することを保証できません。また、上記の報告書や納税義務を遵守するために必要な情報を米国の株主に提供する保証はありません。アメリカの保有者は彼らの税務顧問に問い合わせて、これらの規則が私たちA類普通株のいかなる投資に適用できるかどうかを理解しなければなりません。

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項目1 B。未解決の従業員のコメント。

ない。

項目2.財産

私たちのアメリカ本社はマサチューセッツ州レキシントンにあり、私たちの完全子会社Kiniksa PharmPharmticals Corp.(“Kiniksa US”)はそこで約55，924平方フィートのオフィスと実験室空間をレンタルし、レンタル契約は2024年8月に満期になります。Kiniksa USはカリフォルニア州サンディエゴで約4400平方フィートのオフィススペースをレンタルし、2024年1月に満期になる。また、当社の完全子会社であるKiniksa PharmPharmticals(UK)、Ltd.(“Kiniksa UK”)は、2025年11月に満期となり、2023年11月に早期終了する権利がある英国ロンドンで約164平方メートルのオフィススペースをレンタルしています。私たちのオフィスは私たちの現在の需要を満たすのに十分だと信じていますが、私たちは将来アメリカや国際的にオフィス空間を探して、私たちの運営を促進するかもしれません

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第3項.法的手続き

私たちは実質的な法的手続きのどちらでもない。

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第四項鉱山安全情報開示

適用されません。

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カタログ表

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第II部

第五項登録者普通株式市場、関連株主事項及び発行者が株式証券を購入する。

主体市場

私たちのA類普通株はナスダック世界の精選市場に発売され、コードは“KNSA”

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所持者

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2023年2月28日現在、私たちA類普通株は9名の登録所有者、B類普通株は4名の登録所有者、A 1類普通株は3名の登録所有者、B 1類普通株は2名の登録所有者がある。株主の実際の数は，実益所有者である株主を含むこの記録保持者の数を超えているが，その株式は仲介人や他の被指名者が街頭名義で保有している.登録されている株主数には、その株が他の実体信託が保有する可能性のある株主も含まれていない。

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配当政策

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私たちは普通株式に対するどんな現金配当金も発表したり支払ったりしたことがない。私たちは私たちの未来のすべての収益(あれば)を保留し、私たちの業務の運営と拡張に資金を提供し、予測可能な未来に現金配当金は何も支払わないつもりだ。将来的に普通株式保有者に配当金を発表し、支払う任意の決定は、我々の取締役会が適宜決定することになり、これは、一般経済状況、私たちの財務状況と経営結果、利用可能な現金および現在と予想される現金需要、資本要求、契約、法律、税収と規制制限、株主への配当金の支払いの影響、および私たちの取締役会が関連すると考えられる任意の他の要素を含むいくつかの要素を考慮するかもしれない。また、改正された“1981年バミューダ会社法”によると、(1)会社が配当金を支払った後に満期債務を返済できない、または(2)その資産の可変現価値がその負債よりも少なくなると信じる合理的な理由がある場合、会社は配当金を発表または支払うことができない。当社の改訂及び再記述された会社の細則によると、取締役会が配当金を派遣することを発表した場合、当社は普通株ごとに配当金を受け取る権利があるが、いかなる優先株保有者の任意の優先配当権規則の制限を受けなければならない。

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最近売られている未登録証券

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適用されません。

登録証券を使って収益を得る

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適用されません。

発行人が株式証券を購入する

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ない。

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第六項保留。

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カタログ表

第7項：経営陣の財務状況と経営成果の検討と分析。

以下、我々の財務状況及び経営結果の検討及び分析は、我々の連結財務諸表及び本年度報告(Form 10-K又は年次報告)に含まれる他の部分に含まれる関連注釈と共に読まなければならない。今回の検討·分析に含まれる本年度報告書の他の部分に記載されている情報には、証券法第27 A条及び1934年改正証券取引法第21 E条に適合する展望的陳述を含む、我々の業務計画及び戦略に関する情報が含まれており、リスク及び不確定要因に関連している。本年度報告第I部第1 A項“リスク要因”部分と、米国証券取引委員会(“米国証券取引委員会”)に提出された他の文書で決定されたリスクとを含む多くの要因の影響により、我々の実際の結果は、これらの前向き表現に明示または示唆された結果、業績、または業績とは大きく異なる可能性がある。

概要

私たちは生物製薬会社で、治療薬の発見、取得、開発、商業化に専念し、深刻な医療需要が満たされていない衰弱疾患患者に使用されている。著者らの免疫調節資産グループARCALYST(Rilonacept)、KPL-404とMavrilimumabは強力な生物原理或いは検証された機序に基づいて、一連の十分なサービスが得られていない心血管と自己免疫疾患に対して、差別化の潜在力を提供する

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ARCALYSTはインターロイキン1αとインターロイキン1βサイトカイントラップである。2017年にはRegeneronからARCALYSTの許可を得，後者はこの薬剤を発見し，最初に開発した。我々がRegeneronから取得したARCALYST独占ライセンスは、中東および北アフリカ以外の全世界範囲のすべてのアプリケーションの権利を含むが、腫瘍学および現地政府の目または耳への応用は除外されている。著者らは2021年3月にFDAの許可を得てARCALYSTを再発性心膜炎の治療と12歳以上の成人と児童の再発リスクの低下に応用した。再発性心膜炎は苦痛な炎症性心血管疾患であり，米国では約4万人の患者が治療を求めていると推定されている。ARCALYSTは流通業者ネットワークを介して米国各地で商業販売を行っている。ARCALYSTは米国でCAPSの治療にも許可されており，特に12歳以上の成人と小児の家族性感冒自炎症候群やMuckle−Wells症候群，体重10キロ以上を維持している成人や小児のDIRA緩解である。我々はARCALYSTが米国で承認されたすべての適応の販売と流通を担当し，Regeneronと販売利益と第三者収益を平均的に分配する。2022年2月には、アジア太平洋地域(日本を除く)におけるARCALYSTの開発·商業化に華東の独占権利を付与した。

KPL−404は、研究におけるCD 40−CD 154相互作用のモノクロナル抗体阻害剤である。2019年には未返済の証券をすべて買収しました霊長類KPL-404に関連する知的財産権を所有または制御する会社。Primatopeを買収する過程で、私たちは以下の会社からKPL-404のグローバル独占許可を得ましたBIDMCそれは.CD 40-CD 154相互作用は重要なT細胞共刺激シグナルであり、B細胞成熟、免疫グロブリン類転換と1型免疫反応に重要である。CD 40−CD 154を破壊する相互作用は，多種の自己免疫疾患(例えば関節リウマチ，シェーグレン症候群，Graves病，全身性エリテマトーデス)を治療する魅力的な方法であると考えられる。2021年5月、健康ボランティアにおけるKPL-404の第1段階単回用量漸増臨床試験の陽性最終データを発表し、安全性および薬物動態を評価し、受容体占有率はT細胞依存性抗体と反応する。2021年12月、皮下投与の薬物動態、安全性、および有効性を評価するために、RAにおけるKPL-404の第2段階臨床試験を開始した。2023年1月、私たちは、このような試験の複数の上昇用量部分の2つ目も最後のキューの募集を完了したことを発表した。裁判のこの部分が完了すると，概念検証部分が開始される.私たちは試験データが2024年上半期に発表されると予想している。

MavrilimumabはGM-CSFRαに対する研究におけるモノクロナル抗体阻害剤である。2017年、私たちはMedImmuneからmavrilimumabのすべての適応の世界的な独占的権利を獲得した。我々はGM-CSF機序に関連する稀な心血管疾患におけるMavrilimumabの潜在力を評価するための協力研究プロトコルを求めている。われわれは以前，GCA(大中型動脈の慢性炎症性疾患)と新冠肺炎関連ARDSにおけるMavrilimumabの役割を評価した。2022年2月、我々は華東にアジア太平洋地域(日本を除く)でMavrilimumabを独占的に開発·商業化する権利を付与した。

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カタログ表

Vixarelimabは研究中のOSMRβを介してシグナルを伝達するモノクロナル抗体阻害剤であり、以前は私たちの免疫調節資産の組み合わせの一部であった。2022年9月私たちは遺伝子テークを付与する協定を完成しました Vixarelimabの世界独占ライセンスの開発と商業化。この合意により，慢性炎症性皮膚疾患であるvixarelimabによる結節性掻痒治療の2 b期用量範囲の臨床試験が完了することに同意した

持続的な企業利益を達成するのに十分な製品収入を生み出すことができるかどうかは、ARCALYSTの持続的な商業化と、現在または将来の1つまたは複数の候補製品の開発および最終商業化に大きく依存する(承認されれば)。 私たちはRegeneronのARCALYSTと協力して利益を達成しているが、これらの利益は私たちの総純損失に比べてまだ小さく、RegeneronのARCALYSTと協力して将来も利益を上げることが保証されない。さらに、アウトソーシング許可、協力、または他の同様のプロトコルによって生成される支払いおよび特許権使用料は、可能な額が大きいが、相当な収入および持続的な収入を生成することに依存することなく、しばしば孤立したイベントである。2022年12月31日までの12ヶ月間、純収益は1兆834億ドルであり、主に外注許可活動および繰延税金資産の計上によるものであり、同期の純損失は2021年12月31日までの年度は1兆579億ドル。2022年12月31日までの累計赤字は4.92億ドルだった予測可能な未来には，我々が臨床前と臨床開発により我々の候補製品を推進し，最終的に規制部門の承認を求めるにつれて，運営損失を招くことが予想される。また、早ければ2023年3月に発生する可能性のある技術移転コスト、ARCALYSTのマーケティング、販売、流通を含む製品製造に関する巨額の費用が引き続き発生する見通しだ。私たちはまた許可内や他の候補製品の取得に関連した費用を発生させる可能性がある。

2022年12月31日現在、私たちは1兆906億ドルの現金、現金等価物、短期投資を持っている。私たちの既存の現金、現金等価物、および短期投資は、本年度報告書に含まれる監査総合財務諸表の発表日から少なくとも今後12ヶ月間、私たちの運営費用と資本支出需要に資金を提供できると信じています。私たちは間違っていることが証明される可能性があるという仮定に基づいてこの推定をして、私たちは予想よりも早く利用可能な資本資源を枯渇させるかもしれない。参照してください“-流動資金と資本資源“私たちの将来の生存能力は、ARCALYSTの売却および/または必要に応じて債券や株式を発行するなどして追加資本を調達することで、私たちの運営に資金を提供する能力があるかどうかにかかっています。​

私たちの運営結果の構成要素は

製品収入、純額

2021年4月以来、ARCALYSTの販売から製品収入を得てきました。ARCALYSTは第三者物流プロバイダを介して販売され，第三者物流プロバイダは主に許可された専門薬局や専門流通業者(総称して“顧客”と呼ぶ)ネットワークを介して流通し，これらの流通業者は郵送で患者に薬物を送達する

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製品販売の純収入は，専門薬局や専門流通業者が我々の製品の制御権を獲得したときに取引価格で確認され，このことはある時点で発生し，通常製品が第三者物流業者から出荷された場合に発生する

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私たちの純収入は割引と手当調整後の総収入で、推定された現金割引、記憶容量による使用料金、リベート、返品、共同支払い援助及び専門薬局と流通業者の費用を含みます。これらの調整は，ASC 606項の可変対価格を代表し，期待値法を用いて推定し，製品販売時に収入を確認する際に入金される.これらの調整は、管理層が既存の資料に基づいてその最適推定数として決定し、このような手当に影響する要因の既知の変化を反映するように調整する。可変対価格の調整は顧客との契約条項、歴史傾向、顧客とのコミュニケーションと流通ルート中の残りの在庫レベル及び製品市場に対する期待と競争製品に対する期待に基づいて確定した。

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許可と協力収入

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許可および協力収入には、前金、印税収入、マイルストーン支払いに関する確認金額が含まれています

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カタログ表

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2022年2月、我々は華東協力協定を締結し、協定に基づき、華東独占権利を付与し、華東地区で華東許可製品を開発·商業化した。そうでなければ、私たちは現在華東地域以外の華東ライセンス製品の権利を維持するだろう。詳細は“をご覧ください”業務−ライセンスと買収プロトコル−アウトプットライセンスプロトコル−華東連携プロトコル”.

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華東協力協定によると、私たちはリローナセットのための1，200万ドルの華東地域許可と、Mavrilimumabのための1，000万ドルの華東地域許可を含む合計2，200万ドルの前払い現金を受け取った。さらに、指定された開発、規制、販売ベースのマイルストーンを含む、取得または支払いの資格があります。華東はまた、華東許可製品の1つずつの華東許可製品に基づいて、華東地区における華東許可製品の年間純売上高の等級別パーセント印税を支払う義務があり、範囲は10代から20歳以下であり、Rilonaceptの製造コストに関するいくつかの減免と他の慣行減免の制限を受け、総最低下限は。特許権使用料は、(I)適用される華東許可製品が当該国又は地域で華東地域で初めて商業販売された後12年まで、(I)わが特許権又は当該国又は地域の適用華東許可製品をカバーする任意の協力特許権の最後の有効特許権利が華東地域で満了した日、及び(Iii)適用された華東許可製品の当該国又は地域における最後の規制排他的満了日まで、華東許可製品及び国又は地域の許可製品によって支払われる。2022年12月31日までの1年間に，Mavrilimumabライセンスに関する1000万ドルを確認した。2022年12月31日現在，2022年12月31日までの年間出荷がないため，Rilonaceptライセンス契約に関する1200万ドルを延期した

2022年8月、Genentechライセンス契約を締結し、Genentechグローバル独占開発とGenentechライセンス製品の商業化の権利を付与しました。詳細は“をご覧ください”業務−ライセンスと買収プロトコル−アウトプットライセンスプロトコル−遺伝子技術ライセンスプロトコル”.

Genentechライセンス契約によると、私たちは8000万ドルの許可前払いを受けた。2023年第1四半期、私たちが遺伝子テークにいくつかの薬品を最後に供給した後、遺伝子テークは2000万ドルの現金を追加的に支払う義務がある。上流財務義務を履行する前に、指定された開発、規制、販売ベースのマイルストーン、年間純売上高の2桁から中央値までの特許権使用料を含む約6.0億ドルまでの支払いまたは支払いを受ける資格がある。2022年12月31日までの年度内に何らかの材料の納入に関連した8000万ドルの前払いと2000万ドルの近い支払いの一部，独占Vxarelimab許可証，交付された薬物供給および行われている2 b期結節性痒疹臨床試験の完了部分を確認した。進行中の2 b期結節性痒疹臨床試験の残り持続時間における取引価格に関する余剰収入と，いくつかの薬物供給の余剰交付を確認する。

運営費

販売原価

販売コストにはARCALYSTの生産と流通コスト、規制マイルストーンの償却、ARCALYSTに関する他の雑製品コストが含まれる。貨物販売コストにはARCALYST生産に関する人手と間接費用の分配も含まれている

協力費用

提携費用には，RegeneronがRegeneronプロトコルによって共有したARCALYST販売に関する利益シェアが含まれる.我々はARCALYSTとRegeneronの販売利益を平均的に分配し，後者の利益はARCALYSTの純売上高からARCALYSTの製造や商業化に関する何らかのコストを差し引いて決定した。このようなコストは、(1)患者のために使用、販売、または他の方法で配布された製品の商品を販売するコスト、(2)私たちの野戦部隊コストを含む従来の商業化費用、および(3)ARCALYSTをマーケティング、宣伝、および他の方法で普及させるコストを含むが、これらに限定されない

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カタログ表

 また、ARCALYST製造に関する技術移転が発生した場合、“再生エネルギー協定”が許可されている範囲内で、このような技術移転の実行(または実施)による私たち一人および再生エネルギーの全負担コストも、ARCALYSTの純売上高から差し引かれて利益を決定しなければならない。また、事前支払い、マイルストーン支払い、特許使用料を含むARCALYSTに関連する販売、許可または他の権利処分と引き換えに、再生エネルギーと折半しなければならない。

研究と開発費

研究と開発費用には主に我々の候補製品研究や開発に関するコストが含まれている。私たちは発生した費用に応じて研究と開発費用を支払う。これらの費用には

我々は，サービスプロバイダが提供してくれた情報に基づいて特定のタスク達成の進捗を評価し，外部開発コストを確認した.このプロセスは、未締結契約および調達注文を審査し、私たちの担当者とコミュニケーションして、私たちに代わって実行されるサービスを決定し、インボイスを受け取っていない場合、または他の方法で実際のコストを通知している場合に、実行されたサービスレベルおよびサービスによって生じる関連コストを推定することを含む。将来受信した研究·開発活動のための貨物またはサービスの払戻不可能な前払いは前払い費用として記録される。これらの金額は、貨物が関連サービスを提供するときに費用として確認されるか、または貨物がサービスを提供することが予期されなくなるまで確認される。

著者らは候補製品の直接研究開発費用を計画に従って追跡し、主に外部コスト、例えば外部顧問、CRO、CMOと研究実験室に支払う費用を含み、これらの費用は著者らの臨床前開発、技術開発、製造と臨床開発活動と関係がある。私たちが計画通りに行った直接研究開発費には、許可、買収、その他の類似協定による費用も含まれています。これらのコストは、複数の計画に配置されているため、個別に分類されることはないので、従業員コストや施設費用(減価償却または他の間接コストを含む)を特定の計画に割り当てることはない。著者らは主に内部資源を用いて著者らの研究と発見活動を行い、著者らの臨床前と臨床開発、技術開発と製造活動を管理する。

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カタログ表

研究開発活動は私たちの業務の核心だ。臨床開発後期の候補製品は通常臨床開発早期の製品よりコストが高く，これは主に後期臨床試験の規模と持続時間が増加しているためである。したがって，今後数年以内に，候補製品のために行われているおよび/または計画中の臨床試験や，他の臨床前および臨床開発を行い，候補製品に規制文書を提出することに伴い，我々の研究開発費は膨大になると予想される。私たちはまた、私たちと許可、買収、その他の同様の合意を締結して、私たちの候補製品の権利を得る第三者にマイルストーンと特許権使用料に関する追加料金を支払う予定です。

現在、私たちは、私たちの現在または未来の候補製品の臨床開発を完成させるために必要な努力の性質、タイミング、コストを合理的に推定したり、知ったり、あるいは私たちがいつ製品販売から相当な収入を達成するか、または利益を達成するかを知ることができない。このような不確実性は、第1部1 A項で述べたリスクおよび不確実性を含む多くのリスクおよび不確実性によるものである。本年度報告書の“リスク要因”

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販売、一般、行政費用

販売、一般及び行政支出は主に販売、市場普及、医療、行政、業務発展、財務、人力資源、法律及び人事機能者を支援する賃金及び福祉、出張及び株式補償支出を含む。販売、一般および行政費用には、外部商業化、マーケティング、および法律、特許および会計サービスの専門費用も含まれる

2021年4月以降、ARCALYSTを商業化しており、商業化·販売活動を継続するにつれ、販売、一般、管理費が今後も増加していくと予想されています

その他の収入

その他の収入には、通貨市場基金と米国国庫券投資から確認された利息収入と、投資に関連する費用を相殺した他の雑収入が含まれる。

所得税

バミューダ法に基づいて設立された免除会社として、私たちは主にバミューダで税金を払わなければなりません。バミューダの現行法によると、免除を受けた会社の収入は企業所得税を徴収せず、実際の税率はゼロになる。したがって、各報告期間内に、私たちはバミューダ損失による所得税の利益を記録していません。現在、私たちはこれらの損失のために純営業損失を計上していませんが、私たちの資産はバミューダに残っています。私たちはアメリカの完全子会社Kiniksa USとPrimatopeはアメリカで連邦と州所得税を払わなければなりません。当社の完全子会社Kiniksa UKとその完全子会社Kiniksa PharmPharmticals(ドイツ)GmbH，Kiniksa PharmPharmticals(France)SARL，Kiniksa PharmPharmticals GmbHはそれぞれの国で納税されている。私たちの所得税優遇は主に私たちイギリスの繰延税金資産の推定免税額を放出することで、一部はアメリカとイギリスの課税所得に関連する所得税の支出によって相殺されます。

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カタログ表

経営成果

2022年、2021年と2020年12月31日終了年度比較

次の表は、2022年、2021年、2020年12月31日までの年度の経営成果をまとめたものです

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製品収入、純額

2022年12月31日までの1年間で，ARCALYSTの販売純収入は1.225億ドルであったのに対し，2021年12月31日までの年間3850万ドルと8400万ドル増加したことが確認された。製品収入の増加は主に患者数の増加によるものであり，2022年は2021年4月にARCALYSTを商業発売してから初の通年販売であるからである

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ライセンスと協力収入

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2022年12月31日までの年度の許可と連携収入は9，770万ドル。2022年12月31日までの年度の許可と協力収入には、主に2022年2月にmavrilimumab Huadong協力協定に署名した際に確認された1，000万ドルの収入と遺伝子テイク許可協定に関連する収入8770万ドルが含まれる。材料の交付に伴い，リロナセット華東協力協定に関連する1，200万ドルの繰延収入がプロトコル有効期間内に確認され，残りの1，230万ドルの取引価格は進行中の2 b期掻痒臨床試験期間中の遺伝子テーク許可プロトコルに関する取引価格および材料交付期間中に確認されると予想される。

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カタログ表

販売原価

2021年4月に第1回販売を開始した際には、ARCALYST販売に関する販売商品コストが発生し始めた。2022年12月31日までの年間で，ARCALYST販売の販売コストは2290万ドルであるのに対し，2021年12月31日までの年度は910万ドルと1380万ドル増加していることが確認された。2022年12月31日現在と2021年12月31日までの年間販売商品コストには、2021年第1四半期に規制マイルストーンを実現した後にRegeneronに支払う償却金100万ドルと80万ドルが含まれています。販売商品コストの増加は主に売上高の増加と単位平均コストの増加によるものである。単位平均コストの増加は，用途を再調整することによる臨床供給販売が大きく，これらの供給は従来研究開発支出により，2021年にはゼロコストで行われていた。

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協力費用

Regeneronとの協力は、2021年第4四半期に初めて利益を達成した後、2022年12月31日までの1年間で利益を上げ続けている。2022年12月31日までの年間連携支出は2，410万ドルであったが，2021年12月31日までの年間連携支出は80万ドルと2，320万ドル増加した。協力費用の増加は主にARCALYSTの販売収入の増加と，Rilonacept華東協力協定に関するRegeneronに支払うべき600万ドルである。ARCALYST販売に関する連携費用が引き続き発生する予定である。

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研究と開発費