カタログ表

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アメリカです

アメリカ証券取引委員会

ワシントンD.C.，20549

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表10-K

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(マーク1)

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本財政年度末まで十二月三十一日, 2022

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取引期間は_

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依頼書類番号：001-36860

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IOVANCE生物治療会社

(登録者の正確な氏名はその定款に記載)

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(650) 260-7120

(登録者の電話番号、市外局番を含む)

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同法第12条(B)に基づいて登録された証券：

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同法第12条(G)に基づいて登録された証券：

ありません

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登録者が証券法規則405で定義されている経験豊富な発行者である場合は、再選択マークで示してくださいはい、そうです  ⌧ No ◻

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登録者がこの法第13節または第15節(D)節に基づいて報告を提出する必要がないかどうかを再選択マークで示す。はい、そうです◻  違います。  ⌧

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再選択マークは、登録者が(1)過去12ヶ月以内(または登録者がそのような報告の提出を要求されたより短い期間)に、1934年の証券取引法第13条または15(D)節に提出されたすべての報告書を提出したかどうか、および(2)過去90日以内にそのような提出要件に適合しているかどうかを示すはい、そうです  ⌧ No ◻

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再選択マークは、登録者が過去12ヶ月以内(または登録者がそのような文書の提出を要求されたより短い時間以内)に、S−Tルール405に従って提出および掲示を要求する各対話データファイルを電子的に提出したかどうかを示すはい、そうです  ⌧ No ◻

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登録者が大型加速申告会社，加速申告会社，非加速申告会社，小さな報告会社，あるいは新興成長型会社であることを再選択マークで示す。取引法第12 b-2条の規則における“大型加速申告会社”、“加速申告会社”、“小申告会社”、“新興成長型会社”の定義を参照されたい。

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新興成長型企業であれば、登録者が延長された移行期間を使用しないことを選択したか否かを再選択マークで示し、取引所法第13(A)節に提供された任意の新たまたは改正された財務会計基準を遵守する◻

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登録者がその経営陣の報告書と証明書を提出したかどうかを再選択マークで示す’“サバンズ-オキシリー法案”(“米国連邦法典”第15編第7262(B)節)第404(B)条によるその財務報告の内部統制の有効性の評価は、その監査報告を作成または発表する公認会計士事務所によって行われる⌧

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証券が同法第12条(B)に基づいて登録されている場合は，登録者の財務諸表が以前に発表された財務諸表の誤り訂正を反映しているか否かを示すチェックマークを適用する¨

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これらのエラーのより真ん中に登録者の任意の実行者が関連回復中に第240.10 D−1(B)条に従って受信されたインセンティブベースの補償に従って回復分析を行う必要があるかどうかを再選択マークで示す¨

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登録者が空殻会社であるか否かをチェックマークで示す(取引法第12 b-2条で定義されている)。はい、そうです☐ No ☒

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同法第12条(B)に基づいて登録された証券：

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2022年6月30日、すなわち登録者が最近完成した第2四半期の最終営業日において、非関連会社が保有する登録者普通株の総時価は約$である1.6十億ドルです。取締役及び管理者、並びに任意の10%以上の株主及びそのそれぞれの関連会社が保有する普通株式は、これらの株主が登録者の“関連会社”とみなされる可能性があるので、この計算範囲内に含まれない。これは必ずしも他の目的の付属会社の地位を決定するとは限らない。2023年2月21日までに224,238,882登録者は普通株式の株式を発行した。

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法団に成立した文書を引用する

登録者の委託書のうち登録者2023年株主総会に関する部分(“委託書”)は，第14 A条に基づいて証券取引委員会に提出され，登録者の財政年度終了後120日に遅くなく，本年度報告の第3部に組み込まれたForm 10−Kを引用することにより，登録者の財政年度終了後120日以内に提出される。引用により本10-Kフォーム年次報告に含まれる情報が明示されていない限り，依頼書は本10-Kフォーム年次報告の一部として提出されているとはみなされない.

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カタログ表

カタログ

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前向きな陳述と市場データ

このForm 10-K年度報告書には、経営陣の信念と仮定、および経営陣が現在把握している情報に基づく前向きな陳述が含まれている。本報告書では歴史的事実に関する陳述を除くすべての陳述は前向き陳述である。場合によっては、“可能”、“将”、“可能”、“可能”、“すべき”、“予想”、“計画”、“計画”、“予想”、“信じ”、“推定”、“予測”、“プロジェクト”、“目標”、“潜在力”、“継続”、“進行中”、“目標”、“目標”、“予測”という言葉によって、前向きな陳述を識別することができる。すべての前向き表現がこれらの語を含むわけではないが、“予測”、“誘導”、“展望”またはこれらの用語の否定または他の同様の表現がある。

これらの表現はリスク、不確定要素と他の要素に関連し、実際の結果、活動レベル、業績或いは業績を招く可能性があり、これらの前向き表現と明示或いは暗示の情報は大きく異なる。私たちは本報告書のすべての前向きな陳述に合理的な根拠があると考えているが、これらの陳述は私たちが現在知っている事実と要素と私たちの未来の予測に基づいていて、私たちはこれらの事実と要素を決定することができないことを想起させます。本年度報告におけるForm 10−Kに関する前向きな陳述は、以下のように含まれるが、これらに限定されない

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我々の業務に固有のリスクと不確実性のため、実際の結果は本Form 10-K年度報告書に述べられた結果と異なる可能性があり、これらに限定されないが、これらに限定されないが、FDAはその臨床試験結果の解釈に同意しない可能性がある；FDAの後続発展と完成したFDA会議と一致しない可能性がある；行われている第2段階および第3段階の臨床試験の初歩的な臨床結果は、治療効果および安全性結果を含み、これらの臨床試験の最終分析に反映されない可能性がある。私たちが行っている臨床試験で得られた結果、例えば、本年度報告で言及された10-K表の研究および臨床試験は、将来の臨床試験で得られた結果や製品承認を支持しない可能性がある；規制当局は、FDAまたは他の規制機関が私たちの候補製品を承認する時間を遅らせることができるか、または私たちの候補製品に対して他の行動をとることができず、具体的には、FDA相互作用の説明は、FDAの解釈およびFDAが新たなまたは複数の情報を要求する権限の影響を受ける可能性があり、FDAまたは他の規制機関の候補製品の承認を得ることができないかもしれない。私たちは、臨床および安全要件および製造および制御要件を含むが、これらに限定されない、私たちの臨床計画および登録計画に関連するFDAまたは他の規制機関の要件を満たす能力があり、私たちが加速しているFDA審査指定に関連するリスク、私たちの製品パイプラインに関連する知的財産権を獲得し、維持する能力、および私たちの候補製品に対する市場の受容度および支払者が精算する可能性のある金額(承認された場合)を満たすことができる。

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私たちはあなたに上記のリスク、不確実性、および他の要素があなたに重要なすべてのリスク、不確実性、および他の要素を含まない可能性があることを想起させます。しかも、私たちは未来の結果、活動レベル、業績、または業績を保障することができない。我々が本Form 10-K年次報告で作成した任意の前向き陳述は、本Form 10-K年次報告の日付または締め切りに限定される。法的に別の要求がない限り、新しい情報、未来のイベント、または他の理由でも、本Form 10-K年次報告書の発行日後に任意の前向きな陳述を公開更新する義務はありません。

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文意が別に言及されているほか、本報告では、用語“Iovance”、“会社”、“私たち”、“私たち”とは、Iovance BioTreateutics，Inc.を指す。

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第1部

プロジェクト1.ビジネス

概要

著者らは臨床段階の生物製薬会社であり、ヒト免疫システムを利用して異なる癌細胞を識別と破壊する能力を通じて、個々の患者に対する個人化治療を利用して、癌を治療する変革的な方法を開拓した。我々は，米国の規制機関が承認する可能性のある第1の自己T細胞療法を準備し，固形腫瘍癌を解決するために商業化している。著者らの使命は腫瘍浸潤性リンパ細胞(TIL)を革新、開発と提供し、固形腫瘍患者を治療する全世界の先頭者になることである。著者らの自己TIL治療プラットフォームは、集中、拡張可能、および独自の22日間の製造プロセスを使用して、各患者固有のポリクローナルT細胞を培養し、凍結保存された個人化治療を産生する。著者らはすでに固形腫瘍の臨床試験に多種のTIL治療方式を応用しており、標準治療後または後に進行する末期疾患患者に対するTIL単一治療と、早期患者に対するTILと標準治療を組み合わせた治療を含み、現在の治療標準と比較した結果を潜在的に改善する

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我々の主要候補製品であるlifileucelは末期，転移性あるいは切除不能黒色腫および他の適応のために開発されている。Lifeucelは抗PD-1治療後の末期黒色腫患者の臨床試験において連続的な2つの列の研究を行い、1つの展望性確定の重要な列に含まれている。これらの患者は標準看護治療(免疫チェックポイント阻害剤やICIS)および適切な標的BRAF/MEK阻害剤治療後に進展した。これらのキューの積極的な結果に基づき，2022年8月にlifileucelを得るために転動生物製品ライセンス申請(BLA)を米国食品医薬品局(FDA)に提出した。私たちは2023年第1四半期にこのスクロール提出BLAを完成させる予定だ。著者らのLifeucelとPembrolizumab、TILVANCE-301の第三段階の臨床試験は第一線の末期黒色腫の登録治療を目的とし、そして検証性臨床試験として、抗PD-1黒色腫後のLifeileucel単一療法の完全な承認を支持することを目的とした

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われわれはまた，末期子宮頸癌の脂肪細胞と転移性非小細胞肺癌のTIL療法LN−145の登録戦略を求めている。この領域における著者らの全世界的なリードを絶えず革新し、維持するために、著者らはTIL製品、製造技術と治療方案を最適化する次世代方法、著者らの鉛遺伝子組換えTIL療法IOV-4001を含む最初のヒト臨床試験を研究している。16日間の製造を模索しています

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カタログ表

TIL治療過程、コア生検による腫瘍組織、その他の遺伝子組換えTIL療法を獲得し、多数の免疫チェックポイント遺伝子編集とサイトカイン結合系TIL療法、及びTIL治療過程と治療方案全体に関連する製造スケジュール、サンプル収集と支持治療を改善する潜在的な経路として、IOV-3001と呼ばれる新型インターロイキン2或いはIL-2類似体を含む。

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我々の現在の開発フローの要点を以下の図に示す​

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プラットフォーム技術と製造

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著者らはT細胞に基づく免疫治療技術プラットフォームは多くの固形腫瘍タイプと血液癌に適用可能である。各プラットフォームは、各患者固有の異なる癌細胞を識別し、攻撃するために、患者固有の細胞を利用することに集中している。特定の腫瘍によく見られる単一あるいは少量の共通抗原標的に作用する細胞療法とは異なり，われわれのポリクローナルT細胞は患者や腫瘍特有の様々な新しい抗原に対する個人化療法である。多くの固体腫瘍免疫標的は患者特有であり、1%未満の患者だけが共有している。TIL治療は著者らが多種の末期固形腫瘍の中でT細胞に基づく免疫治療のリードプラットフォームである。血液癌に対して、著者らの末梢血リンパ球或いはPBL治療プラットフォームは患者の血液サンプルから収集したポリクローナルT細胞に基づいて、その後増幅と活性化を行う。

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末期、転移性或いは切除不可能固形腫瘍におけるTILの臨床研究進展

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これまでに国家癌研究所(NCI)を含む単一学術センターで行われたTIL治療臨床試験に基づいて、著者らはTILが末期黒色腫、子宮頸癌、NSCLCと頭頸部扁平上皮癌(HNSCC)を治療する全世界多中心2期臨床試験を研究した。われわれの臨床試験に関するより多くの情報を以下にまとめた。

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抗PD-1末期黒色腫の後、著者らは著者らのC-144-01臨床試験においてLimiileucelを研究しており、この臨床試験は著者らが提出したBLA申請を支持し、Limiileucelの抗PD-1末期黒色腫後の治療のための使用を許可する可能性がある

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PD-1治療に興味のない一線末期黒色腫患者の中で、著者らはIOV-COM-202臨床試験とTILVANCE-301第三段階臨床試験においてLiLieucelとPembrolizumabの連合応用を研究している。TILVANCE-301はランダムな3期臨床試験であり、末期一線黒色腫の登録を支持し、末期抗PD-1黒色腫を完全に承認した後の黒色腫の実証試験とすることを目的としている

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私たちはまた末期子宮頸癌患者の脂肪細胞の登録戦略を実行している。C-145-04は多中心の2期臨床試験であり、現在化学療法とPembrolizumab進展後の子宮頸癌の血乳酸を支持するための重要なキューを募集している。

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非小細胞肺癌では，われわれのTIL療法，LN−145が検討されており，需要を有意に満たしていないいくつかの非小細胞肺癌患者群で2つの臨床試験が行われている。IOV-LUN-202は、化学療法および抗PD-1治療後にLN-145が進行した末期NSCLC患者における臨床試験である。IOV−COM−202はまた、LN−145単一療法および併用療法による治療を受ける非小細胞肺癌患者の列を含む

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2022年、我々の最初のトランスジェニックPD-1不活化TIL療法IOV-4001は、以前治療された末期黒色腫および非小細胞肺癌患者のための最初のヒト1/2期臨床試験IOV-GM 1-201に入った。IOV−4001は，Cellectis S.A.あるいはCellectisから許可を得た遺伝子編集TALEN技術を用いて，プログラム化細胞死蛋白−1(PD−1)のコード遺伝子を不活化した

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我々のIovanceスポンサーの臨床試験に加えて，他の癌や治療環境における次世代の過程や技術を含むTIL療法を先行する癌研究センターと学術的に協力して研究している

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次世代治療と製造方法

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著者らの現在の次世代技術プラットフォームは4つの重要な措置を通じてTIL療法を最適化することを目的としている：遺伝子改造、効力、製造技術と治療方案。我々の次世代手法に関するより多くの情報は，本年度報告のForm 10−Kにおける次世代製品候補部分に含まれている。

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知的財産権

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我々は、内部で開発され、第三者から許可を得る有力な知的財産権の組合せを構築した。我々は現在，多くの癌に対する治療および製造の成分および方法の特許を含むTIL療法に関連する60件以上の米国特許を有している。特許出願·承認されている特許は，TIL療法，骨髄浸潤性リンパ球あるいはMIL療法，PBL療法などの分野に関連している。私たちはまた私たちのプラットフォームに関連した様々な技術を使用することを許可した。私たちの知的財産権の組み合わせに関するより多くの詳細な情報はこの10-K表の年間報告書に含まれている。

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企業戦略

TIL療法を革新し開発し提供するグローバルリーダーになりました

我々の使命は，癌患者のためのTIL療法の革新，開発，提供のグローバルリーダーとなることである。我々は，ヒト免疫系を用いて個々の患者の異なる癌細胞を認識·破壊する能力を利用して，このような変性的な方法で癌を治療している。著者らは絶えず革新に力を入れ、TIL細胞療法を開発し、TIL治療方案を最適化し、癌患者の生命を延長と改善する

規制部門の承認を得て、抗PD-1後の末期黒色腫の治療のために、私たちの主要な候補製品lifileucelを商業化することに成功した​

我々の急務は、抗PD-1後末期黒色腫患者の治療のために、私たちの主要な候補製品lifileucelの監督管理の承認と商業化を加速することである。我々は2022年8月に抗PD-1末期黒色腫患者の脂質細胞に対する転動BLAを開始し、2023年第1四半期にBLA提出を完了する予定である

私たちの医療チームは現場で重要なオピニオンリーダーやKOLを訓練し、私たちの臨床結果を展示し、発表します。もし承認されれば、私たちのアメリカのビジネスリーダーチームは2023年にlifileucelを発売しようとしている。私たちは経験豊富なマーケティング、支払者アクセスと流通チームを持っていて、私たちは専門的な腫瘍学販売チームを設立しています。半分以上のチームが以前細胞治療経験がありました。

私たちが発売前の5つの主な分野は

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予測の需要を満たすために商業生産の準備を整える

私たちはアメリカで唯一集中的で、デモ的で、商業的に実行可能なTIL製造技術を持っている会社だと信じています。これまでに600人以上の患者がIovance TIL療法の治療を受けており，これらの療法は我々の独自のプロセス，契約製造組織やCMO製，および我々自身の製造工場Iovance細胞治療センターやiCTCです

♪the the theiCTCは現在われわれが行っている臨床試験のためにTILを製造しており，潜在的なBLA承認後に商業供給を提供する準備をしている。私たちは建設を始めましたiCTCは2019年にペンシルバニア州フィラデルフィアで開催され、製造能力、製品品質、供給および配送の物流を制御し、プロセスを改善し、開発または商業化する可能性のあるTIL療法の潜在的な費用効果を実現します。私たちのコスト構造を慎重に管理し、私たちの製造コストを商業的に魅力的なレベルに下げることができる保証はありませんが、私たちの製品の長期的な製造コストを下げるつもりです。我々は，毎年数千人の癌患者を治療する能力を構築しており，既存のハウジング空間内に柔軟に拡張し，将来の成長を支援するために隣接ブロック上に建設することを選択することができる。私たちは予想していますiCTCは発売時に私たちの大部分の商業TIL療法を提供し、CMOは様々な製造サービスプロトコルやMSAによって私たちの内部製造能力を補充する。関連プロトコルの詳細は，本年度報告のForm 10-Kにおける研究，開発，製造，ライセンスプロトコル部分を参照されたい

タイルの製造技術や技術を改善し続けています

2018年には、Gen 2というTIL製造プロセスを初めて使用し、TIL製造期間を5~6週間から22日間に減少させるとともに、管理および処理を容易にするために低温保存TIL製品を生産した。我々は第2世代を我々の最初のTIL療法の実行可能な商業製造プロセスとして構築する予定である。Gen 2は我々のC−144−01臨床試験の2および4キューのすべての患者で使用され，登録された製造過程とlifileucelのBLA提出である。Gen 2は我々が行っている多くのTIL臨床開発計画にも用いられている。私たちはまた、私たちの16日間の第3世代TILプロセス、遺伝子組換えおよび他の次世代TIL製品のプロセスを含む未来の潜在的なTIL製造プロセスを開発し、評価し続けている。

私たちのポリクローナルT細胞治療ルートを発展させ拡大します

我々は，TILの製造を改善し，次世代方法およびTIL治療の新たな適応を開発·探索するために，政府，学術研究機関，企業パートナーとの協力を求めている。国家衛生研究院(NIH)と国立癌研究所(NCI)と共同研究·開発協定(CRADA)を締結した。H.Lee Moffitt癌センター(Moffitt)，テキサス大学M.D.アンダーソン癌センター(MDACC)，エール大学，オハイオ州立大学，Cellectis，ノワ製薬株式会社あるいはNovartis，オーストラリア黒色腫研究所(MIA)とベスイスラエル女性執事医療センター(BIDMC)と持続的なライセンス契約を締結し，協力した。いくつかの協力および関連プロトコルの説明は、本年度報告のForm 10−Kにおける新しい腫瘍タイプおよび治療設定協力部分によって提供される。

Iovanceが支援した臨床試験は

TILによる末期固形腫瘍治療の臨床研究

Lifileucel末期黒色腫の治療

黒色腫はよく見られる皮膚癌タイプであり、モニタリング、疫学と最終結果計画(SEER)のデータによると、2022年にアメリカでは99，780人の患者が黒色腫と診断され、7，650人が死亡したと推定されている。私たちは末期黒色腫を治療するために脂肪細胞を開発している。我々の第2段階臨床試験C-144-01は、以前の抗PD-1治療中または治療後に進行した末期黒色腫患者およびBRAFまたはBRAF/MEK阻害剤治療後にBRAF変異が出現した末期黒色腫患者におけるlifileucelの使用状況を評価する前向きな臨床試験である。抗PD-1治療後、FDAによって承認されていないこのような治療環境下での末期黒色腫の治療方法

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抗PD-1末期黒色腫後に満たされなかった需要と最初の臨床データに基づいて、lifileucelは2018年にFDAの再生医学高度治療(RMAT)の称号を獲得した

C-144-01試験では、2017年に登録された当社の第1世代または第1世代製品の製造プロセスがCohort 1で使用されている。当社の第2世代凍結保存製品は、その後、キュー2およびキュー4に登録された患者に使用されます。キュー2は2018年末に登録を終了します。キュー3は、オプションの再治療キューである。

Cohort 4は、2018年第3四半期にFDAと開催された第2段階会議が終了し、2020年1月に用量を完了した後、2019年に増加する重要なキューである。キュー4は、キュー2に基づいて確立され、結果として同じ患者集団であり、同じ資格基準、治療、および製造プロセスを使用する。キュー4は，独立審査委員会やIRCによって読み取られた客観応答率(OOR)を評価することを目的としており，期待定義の主な終点としてRECIST v 1.1を用いる

コホート2の結果は，研究者が評価したOORを含め，2018年以来いくつかの医学会議で提出され，2021年5月に臨床腫瘍学誌に発表された。広範な年齢範囲の転移性黒色腫患者の持続的な反応を報告し，これらの患者はこれまで抗CTLA−4やBRAF標的治療を受けており，BRAF変異状態にかかわらず，PD−L 1が高く低状態の患者であった。2022年5月、私たちはTOPLINE IRCがCohort 4からのC-144-01臨床試験からデータを読み取ることを発表し、このデータは臨床試験の主要な終点ORRを満たす。また，キュー2と集合キュー2と4からの更新データを報告した

我々は，2022年11月の癌免疫治療学会(SITC)年次総会でC−144−01キュー2と4からの他のデータを公表した。SITC 2022報告はIRC読み取りの集約治療効果データと153名の末期黒色腫患者の安全性データを含み、その中の66名の患者はキュー2に登録され、87名の患者はキュー4に登録され、研究フォローアップの中央値は36.5ケ月であり、データの締め切りは2022年7月15日である。この2つのキューにおいて、患者は、100%の患者が抗PD-1治療を受け、81.7%の患者が抗CTLA-4治療を受け、53.6%の患者が以前に抗PD-1および抗CTLA-4治療を受けたことを含む、3つの以前の治療の中央値を受けた。キュー2およびキュー4のベースライン疾患特徴は実質的に類似しているが、キュー4の患者は、より高い疾患負担およびより高い割合の乳酸デヒドロゲナーゼ(LDH)上昇した患者を示し、これは、よく知られている黒色腫の負の予後因子である。IRCはRECIST V 1.1を用いてOORを評価したところ31.4%であり，そのうち9つの完全応答，39個の部分応答であった.脂肪細胞投与から最適反応までの中位時間は1.5カ月であり，時間の経過とともに反応が進行した。カプラン-マイヤー(Kaplan-Meier)やKM手法で推定された中位応答持続時間(MDOR)は達成されていない.41.7%の応答者は，キュー2の47.8%の応答者とキュー4の36.0%の応答者を含む24カ月以上継続しており，初回評価6週間で応答に達した患者では，中央総生存期間(MOS)は達成されておらず，全患者のMOSは13.9カ月であった.治療に関連する有害事象(TEAE)の概況は，潜在的な末期疾患およびリンパ枯渇とIL−2レジメンの安全性概況とほぼ一致している。2022年12月、私たちは癌免疫治療雑誌(JITC)でC-144-01のより詳細を発表した。

C−144−01臨床試験の結果に基づき，2022年7月にFDAとBLA前会議を行い，2022年8月に転移性黒色腫脂質細胞の転動BLAを開始した。BLA提出には、Pivotal Cohort 4とSupport Cohort 2からのC-144-01データが含まれています。2023年第1四半期にローリングBLA提出を完了する予定です

私たちはまた、pembrolizumabと組み合わせて一線末期黒色腫を治療するためのlifileucelの登録経路を求めている。我々の戦略は，IOV−COM−202臨床試験キュー1 Aの臨床結果と，先に発表された抗PD−1単純黒色腫患者TIL単一療法のNCIデータに基づく。われわれは，米国臨床腫瘍学会(ASCO)2021年6月とSITC 2021年11月の年次総会で行われているIOV−COM−202臨床試験のキュー1 Aの予備結果と更新を報告した。これまでに，第1 Aグループの研究結果は，LifeucelがPembrolizumabと安全に結合できることを示している。我々が2021年11月にSITCで行った最近の医学会議では，10名の患者からの最新の結果はORRが60%であった。10名中6名の患者の客観的な反応が確認され，3名の完全反応と3名の部分反応が含まれていた。TEAEスペクトルは潜在的な末期疾患と既知のペブロモリズマブ、リンパ枯渇とIL-2方案の有害事象スペクトルと一致している

2022年4月の会社公告では，キュー1 Aの12名中67%のORRを示す最新データを提供した。RECIST V 1.1により，8名の患者に確認された客観的応答があり，完全応答3名と部分応答5名を含む。最後のデータ切断時には，応答者8名中6名が持続反応があり，5名の応答者の反応継続時間が1年を超えていた。2023年1月の会社プレスリリースで、私たちはキュー1 Aで治療した20人近くの患者の最新の治療効果と安全性結果を開示し、前に報告されたキュー1 Aデータと一致し、第一線の末期黒色腫に対する私たちの策略を支持し続けた。

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2022年第4四半期に、著者らはFDAと合意し、第一線末期黒色腫を治療するマルチセンター、開放ラベル、ランダム、平行グループの3期臨床試験TILVANCE-301の起動活動を開始した。TILVANCE-301試験、あるいはNCT 05727904、ランダムに670名の患者を選択し、試験群と対照群でPembrolizumabのみを比較し、LiLieucelとPembrolizumabの併用治療を研究した。この臨床試験は，これまで転移性疾患の治療を受けたことがない切除不能または転移性黒色腫を有する参加者を募集する。転移性疾患に進行する前に少なくとも6ヶ月前に完了した場合、単一のBRAF標的治療、PD−1阻害剤またはCTLA−4阻害剤を用いた補助/新規補助治療が許可される。実験アームでは，各患者から1つの腫瘍試料を切除し，脂肪細胞を作製するために用いた。患者はLiLieucel方案前後に6週間ごとにペブロリズマブ治療を受け、病状が進展するまで治療を受けた。対照群では，6週間ごとにpembrolizumab単一治療を行い，疾患が進展するまで，患者が資格基準を満たしていれば，盲目的独立審査委員会(BIRC)で確認された進展性疾患が確認された後，選択可能な交接期からlifieucel単一治療があった。FDAは、早期黒色腫におけるLifeleucelの完全な承認をサポートするために、加速承認および無進行生存を支持するために、ORRの二重主要終点に同意する。TILVANCE-301はまた、抗PD-1末期黒色腫後のLimileucelの完全な承認を支持するための検証性臨床試験として設計されている。両マスタ端末はBIRCがRECIST v 1.1を用いて検証を行う.

生命力ユーゼル子宮頸がんを治療する

SEERプロジェクトによると，2022年までに約14，100人の女性が子宮頸癌と診断され，米国では約4，280例の子宮頸癌関連死亡が発生すると推定されている。

著者らは単独でlifileucelを開発し、臭化リビーズと併用して末期、切除不能或いは転移性子宮頸癌の治療に応用しているLifileucel for進級する子宮頸癌の前身はLN−145であるC−145−04は進行中の第2段階多中心重要臨床試験である。2019年3月，この臨床試験の案を改正し，主な終点を研究者のOORからIRC評価に基づくOORに修正した。2019年6月，ASCOはC−145−04の臨床試験の初歩的な結果を報告した

情勢の変化を考慮して，2019年11月にC−145−04臨床試験の案を単一コホート設計からマルチコホート研究に修正した。キュー1は、ICIを含まない全身化学療法中または後に進行する患者を含むと定義される。コホート2は、全身化学療法に加えて、抗PD−1/−L 1チェックポイント阻害剤治療中または治療後に進行する患者を含む新たに増加した。これまで系統的治療を受けていなかった患者を募集するためにコホート3を追加し，臭化リビーズを併用したリファンピシンを検討した。14名の初期患者からのキュー3結果は，2021年11月のSITCでの口頭陳述の一部として含まれていた。総有効率は57.1%であり、その中に客観的緩和8例、その中に完全緩和1例、部分緩和6例、部分緩和が確認されなかった1例であった。TEAEスペクトルは潜在的な末期疾患と既知のペブロモリズマブ、リンパ枯渇とIL-2方案の有害事象スペクトルと一致している。

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C-145-04実験では，2020年にキュー1を完了し，2021年にキュー2を完了し，2022年にキュー3を完了した.2022年の間に、FDAは1つの登録戦略を討論し、フィードバックし、FDAが第一線の子宮頸癌環境でPembrolizumabを使用することを許可した後の看護標準の転換を解決し、著者らは更に多くの患者を募集するためにCohort 2を再開放し、そして化学療法とPembrolizumab進展後の子宮頸癌BLAを支持する重要な列になった。私たちは2023年に引き続き第2陣の学生を募集する予定だ。

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進行、転移性または切除不可能な非小細胞肺癌のためのLN-145

SEERプロジェクトの推定によると，2022年までに米国では約236，740人が肺癌および気管支癌と診断され，約130，180人がこれらの癌で死亡する。

我々は，我々のTIL療法LN−145を開発し，IOV−LUN−202およびIOV−COM−202の臨床試験で承認された治療末期NSCLCと組み合わせている。IOV-LUN-202は、以前に3つのキューで承認された併用または順序ICIおよび化学療法のシステム治療を受けた転移性非小細胞肺癌患者におけるLN-145単一療法の使用を研究している。患者が第一線の治療を開始する際に、患者のプログラム死リガンド1またはPD−L 1、腫瘍比例スコアまたはTPSは、キュー1の患者よりも1%または未知であり、キュー2の患者は1%以上である。キュー3では、コア生検から抽出し、我々のGen 3プロセスを用いて製造されたTILを用いた治療法が模索されている

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カタログ表

2021年6月、IOV-LUN-202臨床試験で初めての患者が治療を受けた。2022年4月のアメリカ癌研究協会(AACR)年次総会でIOV-Lun-202に関するポスターの中で、著者らは資格基準の変更、及び事前進展腫瘍収穫オプションを含む方案の更新を示し、登録範囲を拡大し、NSCLCが満足されていない需要を反映する。私たちは2022年に患者を募集し、2023年に引き続き募集する予定です

IOV-COM-202は臨床試験であり、再発または転移性非小細胞肺癌患者に2つの有効なキューと1つの以前に完成したキューを含む：

我々は、IOV-COM-202研究において、3 Bキューの完全な結果と3 Aキューの予備結果を報告した

キュー3 Bの結果は2021年6月に報告され、2021年11月にSITCで発表される。分析群中の28名の患者の完全行列の中で、OORは21.4%であり、1例の完全緩和と5例の部分緩和を含む。すべての患者が抗PD−1/−L 1治療を受けており，全6名の反応のある患者も化学療法を受けていた。TEAEスペクトルは潜在疾患や既知の非清髄性リンパ枯渇やIL−2の有害事象スペクトルと一致していた。会社スライドで提供された2022年11月までのデータ抄録は，LN−145による37カ月の治療後も完全な反応が行われている

2023年1月のプレスリリースでは、我々は、1)治療-単純治療、2)化学療法後、および3)以前にTKI治療を受けた後の推定腎小球濾過率またはEGFR-変異を含む3つの異なる臨床亜群、2)化学療法後、および3)以前にTKI治療を受けた後の推定糸球体濾過率またはEGFR-変異を含む3 A行列からの17人の患者の予備TOPLINE結果を共有した。RECIST v 1.1で確認されたORRは47%であり，LN−145と臭化リズマブを併用した8名に客観的な反応が認められた。PD−L 1状態にかかわらず反応が観察された。2人の患者は完全に緩和され、まだ研究中であり、化学療法後と抗PD-1初期治療を受けた患者と、以前にTKI治療を受けた後EGFR突然変異の患者を含む。安全性はIovance TIL療法とPembrolizumabを併用した他の研究と一致している。学習申し込みはまだ進行中である.観察された患者亜群間の差異は、後続の潜在登録研究の設計に情報を提供している。詳細な臨床結果は将来の医学会議で共有されるだろう

我々は2023年にFDAとLN-145の登録戦略を検討し続ける予定である。Cohort 3 Aの初歩的な結果によると、著者らは2023年にFDAと面会し、Cohort 3 Aの結果とlifileucelの第一線末期非小細胞肺癌における潜在登録臨床試験を検討する予定である

IOV-4001末期黒色腫および非小細胞肺癌の治療

我々の先行する遺伝子組換えTIL療法IOV−4001はCellectisが許可した遺伝子編集TALEN技術を用いてPD−1のコード遺伝子を不活化した。全世界の独占許可により、著者らはいくつかの癌適応中の複数の遺伝子標的を処理するために、いくつかのTALEN技術を使用して、遺伝子編集を経て、より有効なTIL療法を開発することができる。我々はIOV−GM 1−201多中心ヒト初の1/2期臨床試験を行い，IOV−4001の安全性と有効性を検討している。これらの患者が以前治療した末期黒色腫患者は，抗PD−1/PD−L 1遮断抗体治療を受けた後に進展し，BRAF変異患者では，キュー1でBRAF/MEK阻害剤治療を受けた後，あるいはキュー2で3種類以下の先行治療経路を受けた転移性非小細胞肺癌患者のうち，2022年第3四半期に第1例のIOV−4001患者を治療した。2022年11月にSITCで行ったIOV−GM 1−201試験と2022年4月のAACR年次総会におけるIOV−4001抗腫瘍活性の臨床前結果を強調したポスターを発表した。

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非小細胞肺癌のTIL治療

転移性頭頸部癌扁平上皮癌あるいはHNSCCでは，単一療法とペブロモリズマブ併用治療としてLN−145の効果が評価されている。第2段階C−145−03試験は2017年6月に開始し，あらかじめ指定された登録目標を達成した後2021年1月に終了し，各種製造プロセスを用いてLN−145を調査した。IOV-COM-202のキュー2 Aが評価されている

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LN-145とペブロモリズマブの併用によるPD-1治療に敏感でないHNSCC患者初歩と更新の第2 Aグループの結果はそれぞれ2020年11月と2021年のSITC年会で発表された。

血癌治療におけるPBL療法の応用

血液癌において，われわれの臨床試験IOV−CLL−01は1/2期臨床試験であり，IOV−2001治療を受けた再発性あるいは難治性慢性リンパ球性白血病(CLL)や小リンパ球性リンパ腫(SLL)患者におけるポリクローナルPBL療法IOV−2001の安全性と有効性を評価した。

次世代候補製品

多様な患者特有の癌細胞を認識することができる個性化されたT細胞療法の革新に取り組んでいる。著者らの現在の次世代技術プラットフォームは4つの重要な措置を通じてTIL治療を最適化することを目的としている：遺伝子修正、効力、プロセスの最適化と新しい治療方案

新しい腫瘍タイプと治療設定の協力

私たちは、他の腫瘍タイプや治療環境におけるTIL療法の潜在力を検討しており、例えば、以下の例示的な研究では、有力な癌研究センターや政府や企業パートナーとの学術協力を行っている

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免疫システムと癌モニタリング

免疫系は危険シグナルを識別し、細胞レベルで脅威に反応する。適応免疫反応の細胞において最も重要な成分はT細胞，あるいはTリンパ球であり，T細胞と呼ばれるのは，胸腺で成熟し，骨髄に成熟したB細胞とは異なるためである。T細胞表面に存在するT細胞受容体によりT細胞を他の白血球と区別することができる。これらの受容体は，T細胞が感染細胞や癌細胞を認識するのを助けることで，腫瘍モニタリングに寄与する。T細胞は感染細胞あるいは癌細胞を感知し、殺すことにも参与し、免疫反応中の他の細胞の活性化にも参与する。

癌免疫治療の課題は

過去数十年間に進展を得たが、いくつかの原因のため、固形腫瘍の有効な治療は依然として挑戦性があり、(1)腫瘍内異質性、(2)大量の突然変異と腫瘍新抗原を含む

われわれの腫瘍浸潤性リンパ球技術プラットフォームを用いた免疫腫瘍学の推進

著者らはT細胞に基づく免疫治療技術プラットフォームは多くの固形腫瘍タイプと血液癌に適用可能である。各プラットフォームは、各患者固有の異なる癌細胞を識別し、攻撃するために、患者固有の細胞を利用することに集中している特定の腫瘍によく見られる単一あるいは少量の共通抗原標的に作用する細胞療法とは異なり，われわれのポリクローナルT細胞は患者や腫瘍特有の様々な新しい抗原に対する個人化療法である. 養子細胞療法，特にヒトポリクローナルTIL細胞を用いた免疫系の再結合は，癌治療の大きな進歩である可能性が考えられる

著者らのリードするTIL免疫治療プラットフォームを利用して、著者らの初歩的な戦略は末期固形腫瘍患者にポリクローナルT細胞に基づく治療を提供することである。注入後，TILは潜在的に腫瘍に浸透して癌細胞を除去し，さらに体内で増殖することができ，内因性T細胞が免疫抑制の腫瘍微小環境により脱出しやすい可能性のあるいくつかの腫瘍脱出機序を克服する可能性がある

早期介入に対しては，TIL療法とICISという免疫療法薬を組み合わせた可能性が検討されており，癌克服の主な脱出機序の一つを求め，免疫系からの攻撃を回避している。TIL治療とICISは協同作用し，癌細胞を標的と攻撃するとともに，免疫系の障害を打破し，反応させる可能性がある

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TIL治療過程には3つの重要なステップがある

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転移性黒色腫他のTIL治療の歴史的臨床結果

これまでに600人以上の患者がわれわれのノウハウを用いて作製したTIL療法の治療を受けてきた。われわれの臨床試験の前に，数百名の末期黒色腫患者は米国，ヨーロッパ，カナダ，イスラエルの異なる学術機関や病院で異なる製造方法を用いて現地で生産されたTIL療法を用いて治療を行った

NCIにおいて、抗PD-1治療が黒色腫患者に利用可能な治療基準となる前に行われたいくつかの抗PD-1ナイーブ黒色腫患者に対するTIL治療試験の臨床反応は相対的に一致している。50%を超える患者が客観的反応を達成し，RECIST v 1.1基準によると，約22%−24%の患者が完全に反応していた。大多数の完全に有効な患者は3-7年間のフォローアップにおいて依然として有効であった

2021年8月，米国国立癌研究所外科支部のSteven Rosenberg博士が率いるSeitterらは，“臨床癌研究”誌に226名の転移性黒色腫患者列にTILを用いて20年間治療した患者結果を発表した。ORRは51%，完全緩解率は22%であった。完全に緩和された49名の患者の黒色腫特異的10年生存率は96%であった。これまで抗PD−1治療を受けていなかった192名の患者のうち，OORは56%，黒色腫に特定された平均生存期間は28.5カ月であった。抗PD−1に接触していない抗CTLA−4治療が無効な43名の患者のうち，60%の応答率は，単純に免疫チェックポイント治療を受けた55%の応答率と差がなかった。ベースライン人口学的特徴はBRAF状態を含み、結果に影響しない。従来の治療への曝露は，PD−1やBRAF/MEK阻害剤に対する無効を含め，予後に関与していた。われわれのC−144−01試験の第2および第4行列に最も類似した群では，34名の報告患者がPD−1治療に無効であり，OORは24%，黒色腫特異的生存期間は11.6カ月であった。BRAF/MEK阻害剤が無効な患者では、以前に抗PD−1に接触したか否かにかかわらず黒色腫特異的生存率が低下し、抗PD−1が無効な患者の平均生存期間は8.7カ月であり、無邪気な抗PD−1の患者の平均生存期間は12.1カ月であった

2022年12月、オランダ癌研究所とコペンハーゲン大学病院腫瘍科国家癌免疫治療センターからのチームは“新イングランド医学雑誌”に多中心開放ラベル3期臨床試験の結果を発表し、この試験は168名の切除できないIIIC-IV期黒色腫患者に対してランダム1：1のTILまたは単一薬物ipilimumabを行った。この研究は2014年に始まった。研究中の患者は最も1種の以前の治療を受けたことがあり、その中の86%はPD-1治療に無効であった。中位フォローアップ期間は33.0カ月，TILの中位PFSは7.2カ月，ipilimumabは3.1カ月であった。TILのORRは49%，完全緩解率は20%であったのに対し，ipilimumabの完全緩解率は7%，OOR率は21%であった。TILのMOSは25.8カ月，ipilimumabは18.9カ月であった。すべてのTIL患者と57%のipilimumab患者において、レベル3とより高いレベルの治療関連不良イベントが発生した。

製造技術

Iovance成立の目的は，以下のように癌患者に広範なTIL治療機会を提供することであるマルチセンターを行う臨床試験と開発集中化、拡張可能な製造プロセスは、監督管理の承認と商業発売を実現する。NCIと他の学術センターの歴史上、研究目的でTIL療法を製造したことがある。これまで，これらの特定部位の流れは拡張や標準化されておらず，かなりの患者群にサービスしてきた。

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カタログ表

我々の第1世代タイル製造プロセスは、現在の良好な製造実践またはcGMP環境で複製できるように、NCIの最初のタイル製造および加工を改善した。TILの膨張は5~6週間で発生し，非凍結保存製品が産生された

著者らの内部研究と技術開発チームは、製造と物流効率を向上させ、治療の最適化と流通プロセスの簡略化を目的とした当社独自の第二世代技術を開発した。低温保存製品を考慮すると，第2世代製造には22日を要した。我々は現在，ほとんどのIovance臨床試験で第二世代製品登録と我々のBLAを使用して提出している。私たちはまだ新しい技術を開発し続けています。私たちはより短い16日間の第3世代製造プロセスを開発しましたASTILを遺伝子修飾して潜在的により有効なTILを選択する次世代製造方法。

第二世代製造プロセス

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第二世代の過程で、TILは体外で指数的に拡張し、数十億あるいは100を産生する⁹ – 10¹¹それまでです。この過程は手術生検により患者の腫瘍を収集し，中央製造施設に搬送することから始まった。腫瘍は断片化されており、TILが腫瘍組織から離れる明確な経路を容易にし、他の細胞タイプの成長ではなくTILを最適化する培地中に配置されている。最初，0日目から11日目にかけて，細胞は急速増幅前または複製前段階で成長が遅かった。Pre-rep段階の後、細胞はより大きなバイオリアクターに転移され、フィーダー細胞は、11~22日間の急速な拡張またはREP段階の間に増殖するためにTILをさらに活性化するために導入される。REP段階では，16日目に閉鎖系を維持しながらTILを採取し，それらを計数し，複数のバイオリアクタに入れ，最後に22日目まで孵化した。22日目にTILはろ過，洗浄，濃縮を経て凍結保存媒体で調製し，最大4つの最終製品袋に入れ，具体的には細胞総数に依存した。最終製品はセンターに運ばれ、そこで患者に服用することができる。次の図は私たちの第二世代タイル製造プロセスを説明します。

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Iovance細胞治療センターやICTCは大規模集中製造のためのものです

我々のiCTCは最初の集中式と拡張可能なcGMP製造施設であり、固形腫瘍患者の潜在的治療方法としてTILの生産に取り組んでいる。敷地は13.6万平方フィートですiCTCは既存の最大の細胞治療製造施設の一つである。同社は現在Iovance臨床試験に研究性TIL療法を提供しており、初歩的な製品の承認後に商業生産を開始する予定である。一番近いところi複数の空港のCTCはTIL療法の治療センターへの交付を促進したiCTCは北米とヨーロッパにおけるTIL療法の物流と交付をカバーする予定である。この位置はペンシルバニア州のKeystone機会改善区(KOIZ)で将来の税収節約を提供することも可能である。

臨床製造

2021年には生産活動を完了しましたiLifeileucelとLN−145臨床ロットの生産に成功した。また、著者らは無錫先進療法有限会社とモフェットとMSA協定を締結し、協定によると、彼らは私たちの従業員と密接に協力して、私たちのTIL製品の製造、包装、輸送といくつかの臨床試験の品質保証と品質管理を処理することに同意した。将来、私たちは彼らや他の第三者、あるいは私たち自身の製造能力に依存して、私たちの臨床試験のためにTILベースの候補製品を製造し、加工することができるかもしれない

商業製造準備

予想されるビジネス数の需要を満たすために、打ち上げに備え、潜在的なBLA承認後にビジネスTILを供給するために活動規模を拡大していきます。私たちは主に私たち自身に頼っていたいi商業供給のCTC施設は、期待される臨床試験および商業需要(承認されれば)を満たすためにCMOを柔軟に使用することができる。例えば、必要に応じて、私たちはフィラデルフィア無錫で2セットの臨床または商業製造キットを使用できると予想される。私たち自身の商業製造施設が製造能力や需要を満たすことができない場合、現在および代替サプライヤーを含むCMOに依存して、商業目的のために十分な生産能力を確保する必要があるかもしれない。我々のCMO関係は，本年度報告のForm 10-Kにおける研究，開発，製造，許可プロトコル部分でより詳細に記述されている

細胞加工活動はcGMPに規定されているすべての施設で行い，合格した設備と材料を使用した。最終TIL製品の生産に使用されるすべての材料やコンポーネントは，合格したサプライヤーから随時取得できると信じている。

知的財産権

私たちの独自のTIL技術プラットフォームの特許権を確立し、拡大することで、T細胞ベースの免疫療法の分野でリードすることを目指しています。TIL技術プラットフォームは私たちの内部で開発され、第三者から許可を得ています。知的財産権は私たちの分野とバイオテクノロジー全体の分野で重要だ。私たちは、特許権を求め、維持し、守ることによって、私たちの業務発展に重要なビジネス的意義を持つノウハウ、発明、改善を求め、強化しています。また，孤児薬物指定や奇妙で利用可能な規制排他性，特許期間延長による規制保護に依存する予定である。この目標を達成するために、私たちの戦略的重点は、自分の知的財産権を発展させることであり、同時に保護を提供する第三者から特許を識別し、許可し、最適なプラットフォームとして私たちの知的財産権と技術基盤を強化することである。私たちは2023年の戦略的重点として、私たちの特許の組み合わせをさらに発展させる予定だ。

我们目前拥有60多项与TIL疗法有关的美国专利，其中包括针对多种癌症的组合物和治疗方法的专利，例如美国专利号10，130，659；10，166，257；10，272，113；10，363，273；10，398，734；10，420，799；10，463，697；10，517，894；10，537，595；10，639，330；10，646，517；10，656，517；10，653，723；10，695，372；10，894，063；10，905，718；11，918，666；10，925，900；10，933，094；10，946，044；10，946，045；10，933，046；10，953，047；11，007，894；11，007，226；11，013，770；11，026，974；11，040，0372；11，925，900；10，933，094，045；10，953，046；10，953，047；11，007，926，226；11，013，770；11，026，974；11，040，0672；10，894，718；11，918，666；10，925，900；10，933，094；10，943，046，044；10，946，045；10，933，046；10，953，047；11，007，226；11，013，770；11，026，974；11，401，0372；10，894，063，718；11，918，666；10，925，900；10，933，094；10，946，045；10，953，046；10，953，047；11，007，794；11，007，226 6；11，013，770；11，026，97411，311，578；11，337，998；11，344，579；11，344，580；11，344，581；11，351，197；11，351，198；11，351，199；11，364，266；11，369，637；11，384，637；1，433，097；11，529，372；および11，541，077。そのうち35件以上の特許は私たちの第2世代TIL製造プロセスに関連しており、これらの特許の期限は2038年1月まで延長されると予想され、これには可能な特許期限の延長や調整は含まれていない。我々が所有し許可されている知的財産権の組み合わせは、TIL、MILおよびPBL療法に関連する特許および特許出願、腫瘍ベース凍結TIL技術、残留TILおよびTILの成分、方法およびプロセス、TIL、MILおよびPBL療法の製造方法、TIL療法および製造における共刺激分子およびT細胞調節分子の使用、免疫のノックアウトを含む安定かつ瞬間的なトランスジェニックTIL療法をさらに含む

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検査所；サイトカイン連結系のTIL療法；ICISとTIL療法を組み合わせて使用する方法；TIL選択技術；および患者亜群を治療する方法。

研究·開発·製造·許可協定

無錫先進療法有限会社。

製造業とサービス業協定

2016年11月、私たちは無錫と3年間の製造サービス協定、すなわち最初の無錫MSAを締結し、この協定によると、無錫は製造および他のサービスを提供することに同意し、以来、この協定は改正され、私たちの子会社Iovance BioTreateutics Manufacturing LLCに割り当てられた。最初の無錫MSAによると、私たちは2つの作業説明書に署名し、無錫が2つのcGMP製造キットを運営してくれた。そのうちの一つの作業説明書の期限は2022年12月まで延長された。

2022年10月、エバンズ生物治療製造有限公司は、無錫およびその親会社の薬明カント株式会社と、3年間の別のMSA、すなわち第2の無錫MSAを締結した。第2の無錫MSAおよびその関連作業説明書は、第1の無錫MSA下の既存の2つの製造キットに関する最初の商業および臨床製造に関する作業説明書に代わる。この二つのスイートルームは私たちの製品の商業生産に使用できると予想されます。

アメリカ国立衛生研究所と国立癌研究所は

協力研究と開発協定

我々は、未修飾TILを単独治療または併用治療として、抗腫瘍反応性を有するTILの産生および選択方法、およびより効率的なTILの戦略を含む、複数の固形腫瘍タイプの養子細胞免疫療法を開発するために、NCIとCRADAプロトコルを締結した。

2011年8月、私たちはNCIと5年間のCRADAに署名し、転移性黒色腫細胞を破壊するための養子細胞免疫療法の開発に取り組んだ。CRADAは2015年と2016年に改訂され，それ以外にもCRADAの期限を2023年8月に延長し，膀胱癌，肺癌，三陰性乳房やヒトパピローマウイルス(HPV)関連癌などの新たな適応を含め，未改正TILを単独治療や併用治療の開発重点として改正した。締約国は、転移性黒色腫、膀胱癌、肺癌、乳癌およびHPV関連癌のための抗腫瘍活性を有するTILを産生および選択するための改善された方法を開発し続ける

2021年8月、第3修正案はCRADAの任期を3年延長し、2024年8月などに延長した。第3の修正案における研究計画は、CD 39/69二重陰性細胞の選択、およびTIL増幅培養におけるいくつかの阻害剤または他の薬剤の使用など、臨床試験においてより有効なTILを開発する戦略を評価することを含む。

改訂されたCRADA条項によると、私たちは研究活動を支援するために、四半期ごとにNCIに50万ドルを支払う必要がある。TILに基づく候補製品に関連する特許権が許可されている限り、過去および将来の特許に関するすべての費用および費用を担当します。さらに、現在良好な製造またはcGMP条件下で成長および加工されているTILを含むいくつかの試験品を提供することが要求される可能性があり、臨床試験に適している。私らまたはNCIはいつでも任意の理由または理由なく一方的にCRADAを終了することができ、方法は予期される終了日の少なくとも60日前に書面通知を出すことである。

TIL療法の開発と製造に関する特許許可協定

著者らはアメリカ国立衛生研究院から独占、連合と非独占許可を獲得し、ある自己腫瘍浸潤性リンパ細胞養子細胞治療製品に関連する技術を許可した。

我々は2011年に米国国家衛生研究院と独占特許許可協定、あるいは特許許可協定を締結し、この協定は2015年に改訂された。改訂された特許許可プロトコルによれば、NIHは、転移性黒色腫、肺癌、乳癌、膀胱癌およびHPV陽性癌の治療のための独占的、共通および非独占的許可を含む、自己腫瘍浸潤性リンパ球過継細胞治療製品に関連するいくつかの技術の許可を与えてくれる

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カタログ表

2021年5月、我々は、IL-15およびIL-21サイトカイン依存性TIL技術適応を付与する追加独占グローバル特許権を含む、米国国立衛生研究院と改訂および再署名された特許許可協定を締結し、非独占グローバル使用分野をすべての癌に拡大した。2022年8月1日から、インターロイキン12のTIL製品を発現する追加の独占グローバル特許権、以下の独占特許許可協定に従って以前に許可されたTIL選択技術の拡張権利、およびTIL効力の増強に関連するいくつかの技術の追加の非独占グローバル特許権を含む、米国国立衛生研究院と2つ目の改訂および再署名された特許許可協定を締結した

2回目の改正と再署名された特許許可協定は、特許権が存在する司法管轄区域の純売上高の割合に応じて使用料を支払うことを要求し、ある事象(権利の排他性を含む)によっては、その割合が1%未満の中央値に低下する可能性があるため、総使用料支払いがより低くなることが予想される。また、NIHが第2回改正および再改訂された特許許可協定に基づいて生じる各適応および他の直接コストに基づいて、いくつかの臨床、規制、および商業販売マイルストーンを実現するために潜在的なマイルストーン支払いを支払うことにも同意する。私たちは、数十万ドルから中央値までの数百万ドルの支払い、およびいくつかの開発マイルストーン、BLAまたはその海外等価物の承認、または私たちの第2の改正および再修正された特許許可協定に含まれる任意の候補製品の最初の米国および外国商業販売を含む記念碑的支払いを行う予定だ。第二の改正及び再署名された特許許可協定の有効期間は、当該協定に従って許可された最後に満了した特許権が満了するまで継続され、協定は標準終了条項を含む。

TIL選択に関する独占特許許可協定

2015年2月，米国国立衛生研究院と独占特許許可協定または独占特許許可協定を締結し，この合意に基づき，TIL特許を選定するグローバル独占許可を得た。この許可は二回目の改正と再署名された特許許可協定によって代替された。

H·リー·モフェットがんセンター

研究協賛協定

2016年6月、私たちはモフェットと2019年12月に満了するスポンサー研究協定を締結しました。2020年6月、私たちはMoffittと新しい協賛研究協定を締結し、協定の期限は研究を完了するか、2022年7月1日に終了するか、より早い日を基準にする。2022年6月、この合意は2022年12月19日遅くまたは双方が受け入れられる研究合意の完了日まで延長され、現在2023年中に完成する予定だ

臨床補助協定

2016年12月、Moffittが行っている臨床試験を支持するために、Moffittとnivolumabを組み合わせて転移性黒色腫患者の治療のための臨床贈与協定を達成した。2017年6月、私たちはMoffittの新しい臨床試験を支持するためにMoffittと2つ目の臨床贈与協定を締結し、TIL療法をnivalumabと組み合わせて非小細胞肺癌患者の治療に使用し、この合意に基づいて、プロトコル実行中に行われた任意の新しいMoffitt発明の非独占的で印税免除許可を得た。Moffitと達成された2つの臨床贈与協定によると，それぞれの臨床試験で生成された臨床データの非独占的権利を有している。

独占許可協定

我々は、Toll様受容体またはTLRアゴニストを用いて細胞治療のためのTILを改善する方法、4-1 BBアゴニストをTIL製造プロセスおよび療法と組み合わせて使用すること、および腫瘍消化をTIL製造プロセスおよび療法と組み合わせて使用することに関するMoffittが特許を出願している技術の独占的ライセンスプロトコルを有する。

われわれはMoffittと最初のMoffitt許可を締結し，2014年6月28日から発効し，この協定により，TLRアゴニストを用いてTILを細胞治療に改善する方法に関連するMoffittが特許を出願している技術の世界的許可を得た。より早い時間に終了しない限り、ライセンスの有効期間は、ライセンス技術に関連する最後に発行された特許の満了またはライセンス契約の発効日から20年後の早い者まで延長されるであろう。

第1のMoffittライセンスによれば、前払い許可料を支払い、第1のMoffittライセンスに基づいて、主題技術をカバーする最初の米国特許を発行する際に特許発行費を支払う。また、私たちは支払いに同意します

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カタログ表

指定マイルストーン完了時のマイルストーン許可料、指定純売上比率に基づく慣行使用料(この割合は低い1桁)、分割ライセンス支払い(適用される場合)、およびライセンス技術に基づく製品の初販売からの年間最低使用料は、その年に支払うべき使用料の割合から差し引かれる。私たちはまた、米国、ヨーロッパ、および日本、ならびにモフェットと合意して指定された他の国の任意の癌の治療に関する、特許出願の準備、提出、維持および起訴、ならびに最初のモフェット許可証に含まれる特許に関連するすべての費用を担当する。

2018年5月、Moffittと第2のライセンス契約、すなわち第2のMoffittライセンスを締結し、この合意に基づいて、MoffittとTIL製造プロセスおよび療法と組み合わせて4-1 BBアゴニストを使用することに関連して特許出願中の技術の独占的許可を得た。第二のMoffittライセンスによると、私たちは事前に許可料を支払い、発効日の一周年から、毎年のライセンス維持費を支払う必要があります。また，初販売の適応ごとに年間商業用途支払いを支払うことにも同意した。

その後、TIL製造プロセスおよび療法に関連する特許出願中の技術を使用してMoffittを独占的に許可する権利の選択権を行使し、2021年10月に修正および再記載された第2のMoffittライセンス、またはこれらの権利を含むように修正および再宣言された第2のMoffitライセンスを締結した。改訂と再発行された第二のモフェット許可証によると、2021年に許可料を前払いしました。また、許可証に含まれる4−1 BBアゴニストの使用に関連する製品および腫瘍消化剤の使用に関連する製品の初回販売の適応ごとに年間商業使用料を支払うことにも同意する。

テキサス大学アンダーソンがんセンター

戦略同盟協定

2017年4月、著者らはMDACCと戦略連盟合意を達成し、この合意に基づいて、著者らとMDACCは臨床と臨床前研究を展開することに同意した。私たちはSAAでSAA下の長年の研究に総額1，420万ドル以下の資金を提供することに同意した。その見返りとして、私たちは研究によって生成された発明のすべての権利を獲得し、MDACCに合理的に必要な特定の背景知的財産権の非独占的、分割可能な許可、印税免除、および永久許可を与えられ、その商業化を含む。SAA下で行われた臨床試験に加えてMDACCによる臨床データの何らかの権利も付与されている。SAAの有効期間は、SAA成立4周年または研究の完了または終了、およびMDACCがプロトコルに従って交付されるべきすべての成果を受け取るまで継続される

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Cellectis S.A.

研究協力と独占グローバルライセンス協定

2019年12月、我々は臨床段階バイオ製薬会社Cellectisの遺伝子編集技術を許可し、IOV−4001と呼ばれるPD−1不活化製品を含む遺伝子編集されたTIL療法を開発する研究協力と独占グローバルライセンス合意に達した。ライセンスの財務条項には、年間ライセンス支払いと開発、Cellectisへの私たちの支払いの規制と販売マイルストーン支払い、TALENに基づいてTIL製品の純売上を改良する特許権使用料支払いが含まれています

ノワ製薬は

許可協定

2020年1月，我々はノワール社の許可を得て，IOV−3001と呼ばれる抗体サイトカインインプラントタンパク質を開発·商業化することができた。協定によると、私たちはすでにノワール社に前金を支払い、IOV-3001臨床開発とは異なる段階で患者用量を開始し、米国、EU、またはEUおよび日本で承認されたことに関連する将来のマイルストーンを支払う可能性がある。ノワールはまた、その製品の商業販売から中下位桁パーセントの印税を得る権利がある。

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規制指定

FDAはすでにlifileucelがアメリカでIIB-IV期悪性黒色腫の治療と腫瘍直径が2 cmより大きい子宮頸癌の治療に応用することを許可した；lifileucelは末期転移性黒色腫のFast TrackとRMAT指定の治療に応用する；lifileucelは転移性子宮頸癌を治療するFast Trackと突破的な治療指定(BTD)；及びlifileucelと培ブロモビーズ単抗体の併用によるICIナイーブ転移性黒色腫のFast Track指定を治療する。

孤児薬名

2015年，米国でIIB−IV期悪性黒色腫治療のためのLifeileucelのODDを受け，2018年に腫瘍径2 cm以上の子宮頸癌治療のためのLifeileucelのODDを受けた。承認されれば，ODDは米国で7年間の市場排他性を提供しているが，いくつかの限られた例外がある。しかしながら、ODDは、規制審査または承認プロセスにおいていかなる利点も伝達されず、規制審査または承認プロセスの持続時間を短縮することもない。ODDの利点と限界は，本Form 10−K年次報告の政府法規の節でより多く述べられている

高速チャネル指定

2017年8月、FDAは進行転移性黒色腫の治療のためのlifileucelの迅速チャネル指定を承認したと発表しました。2019年2月、FDAは転移性子宮頸癌を治療するためのlifileucelのFast Track称号を承認したと発表した。さらに、2021年11月に、FDAは、ICIナイーブ転移性黒色腫の迅速追跡指定のためのlifileucelと臭化リビーズとの併用治療を承認することを発表した。FDAの迅速チャネルプログラムは，重篤な疾患の治療と満たされていない医療需要を満たす薬物の開発と審査の加速を促進することを目的としている。高速チャネル指定は、この薬剤の開発計画および審査プロセスを検討するために、FDAとのより頻繁な会議およびコミュニケーションを可能にする。高速チャネルの指定は、FDAがBLAをスクロール審査することも可能であり、この場合、FDAは、完全な提出前にマーケティング申請の審査を開始する部分を考慮することができ、いくつかの加速承認の基準を満たしていれば、潜在的な資格も考慮することができる

再生医学高度治療指定

2018年10月、FDAは、転移性黒色腫患者を治療するためのlifileucelのRMAT指定を承認したと発表した。RMATの指定は，我々のC−144−01実験でFDAに提供したデータに基づいている。RMATは再生薬の称号を付与され，開発中にFDAを獲得する機会を増加させることが許されている。この指定により，エージェント端末を用いて製品の承認を得ることができ，承認を加速することができ，FDAがBLAのスクロール審査を許可することができる.

突破的治療指定

2019年5月、我々はFDAが転移性子宮頸癌患者のBTDの治療のためにlifileucelを承認したことを発表した。BTDは我々のC−145−04臨床試験からFDAに提供されたデータに基づいて付与された。BTDによれば、FDAは、開発中にスポンサーにタイムリーなアドバイスおよび相互コミュニケーションを提供することを求め、スポンサーのより効果的な開発計画の設計および実施を支援するために、密集した指導を提供することを含む、候補製品申請の開発および審査を加速させるために行動する可能性がある。BTDを有する候補製品は、科学的に適切な場合に代替臨床試験設計に適している可能性があり、これは、より小さい臨床試験またはより少ない時間を要するより効率的な臨床試験をもたらす可能性がある。BTDはまた、スクロール審査のために、スポンサーが“BLA”のコンテンツの一部を継続的に提出することを可能にする。また，BTD状態は，BLAの提出時に我々のBLA(臨床データサポートがあれば)の優先審査を要求することを許可する。突破的な指定を支持するために必要な臨床証拠は初歩的であり、候補製品がもはや資格基準を満たしていなければ、FDAはBTDを撤回する権利がある。

競争

バイオテクノロジーや製薬業界は癌治療の新しい特許療法を開発するために多くの資源を投入している。我々は，大手·専門製薬·バイオテクノロジー会社，学術研究機関や政府機関，公共·民間研究機関，新規癌標的療法を開発している会社など，免疫腫瘍学療法が開発·開発されている複数の実体と競合している。アメリカやヨーロッパの大学や公立や私立研究機関も潜在的な競争相手です。例えば、3期M 14 TIL臨床

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転移性黒色腫患者におけるTILと標準ipilimumabを比較する試験は現在ヨーロッパでオランダ癌研究所，ヘレフコペンハーゲン大学病院，マンチェスター大学で行われている。M 14 TIL臨床試験の結果は2022年9月にヨーロッパ医学腫瘍学会大会で発表され、本年度報告Form 10−Kにおける他のTIL療法が転移性黒色腫の歴史的臨床結果部分で述べられているように、2022年12月に“ニューイングランド医学雑誌”に発表された。これらの大学や公立や私立研究機関には主に教育目標があるが，独自技術を開発し，他のFDAが承認した療法や我々の技術や製品の開発に必要となる可能性のある信頼できる特許保護を招く可能性がある。

競合療法は臨床探索試験において良好な臨床治療効果を有するため，他組織からの強力な直接競争が予想され，これらの組織は以前抗PD−1/−L 1療法を受けた患者に対する先進的なT細胞療法を開発している。特に，Agenus，万春医薬，百時美施貴宝，メルク，Nektar治療会社，Checkmate製薬会社，Daiichi Sankyo，衛材，Exelixis，Moderna，Mirati治療会社，OncoSec Medical，Replimune，Regeneron製薬会社，Seagen，Genmabなど，他社が開発した新療法と競合することが予想される。Instil Bio，Achilles Treeutics，KSQ Treeutics，Obsidian Treeutics，Immatics，TILT BioTreatetics，WindMIL Treateutics，GRIT Biotech，Lyell免疫学，Ccell Biomedine Groupなどが開発した他のTIL療法とも競合する可能性がある。われわれは，適応timmune Treeutics，ALaunos Treeutics，Intima Bioscience，Marker Treateutics，Turnstone Biologics，Neogeneらが開発した製品を含む遺伝子工学T細胞受容体に基づく療法や新しい抗原に対して設計されたTIL療法と競合する可能性もある。これまで、これらの技術は主に悪性血液病に適用されてきたが、それらの固形腫瘍適応への応用は著者らと競争する可能性がある。安進，アスリコン，百時美施貴宝，メルク，ファイザー，Regeneron製薬，羅氏，BioNTechらから提供された免疫療法の競争に直面する可能性もある。Alkermes、Werewolf、Nektar Treeutics、Merck、Sanofiが開発している新しいIL-2療法からの競争に直面する可能性もあります, Neoleukin Treateuticsやその他ですこれらの会社の多くの会社と私たちの既存と潜在的な他の競争相手は、私たちよりも強力な研究開発能力と財務、科学、監督、製造、マーケティング、販売、人的資源と経験を持っています。我々の多くの競争相手は，開発，承認，商業化に成功したいくつかの治療製品を持っているか，あるいは米国や国際規制機関の承認を得ている。私たちの競争相手は私たちよりも早く規制部門のその製品の承認を得るかもしれません。これは競争相手が私たちが市場に入る前に強力な市場地位を築くことにつながるかもしれません。

私たちの主要な候補製品lifileucelはTIL療法であり、末期黒色腫と末期子宮頸癌の治療に使用される。現在，チェックポイント阻害剤や化学療法が進んでいる患者を含めた様々な黒色腫や子宮頸癌の代替治療法が開発されている会社が多い。そのため、lifileucelは黒色腫と子宮頸癌治療領域で複数の会社からの激しい競争に直面している。たとえ私たちがlifileucelの監督管理の承認を得ても、私たちの競争相手の製品の獲得可能性と価格は私たちの治療法に対する需要と価格を制限するかもしれない。

バイオテクノロジーと製薬業界の合併と買収は、私たちの数の少ない競争相手により多くの資源を集中させる可能性がある。初期段階にある会社も重要な競争相手であることが証明される可能性があり、特に大手·成熟会社との協力により手配されている。合格した科学と管理人員を募集と維持し、臨床試験のために臨床試験場と患者登録を構築し、著者らの計画と相補或いは必要な技術を獲得する方面で、これらの各方面は著者らと競争を展開している。

私たちのビジネス成功は、私たちの業務に関連する重要な商業技術、発明および独自技術の特許および他の独自保護を取得および維持する能力があるかどうかにある程度依存するかもしれない；私たちの特許を擁護し実行すること、私たちの商業秘密を秘密にすること、および第三者が効果的に特許および独自の権利を実行することを侵害することなく運営することができる。私たちが第三者が私たちの製品を製造、使用、販売、提供、または輸入することを阻止する能力は、これらの活動をカバーする効果的かつ強制的に実行可能な特許または商業秘密に基づいて私たちが権利を持っている程度に依存するかもしれない。ライセンスおよび会社のすべての知的財産権について、私たちは、私たちの任意の未解決特許出願または将来提出される任意の特許出願が特許を得ることを保証することはできません。私たちはまた、私たちの任意の既存特許または将来私たちに付与される可能性のある任意の特許が、私たちの商業製品を保護し、これらの製品を製造する方法において商業的用途を有することを保証することはできません。場合によっては、私たちは商業秘密に依存して私たちの技術を保護するかもしれない。しかし、商業秘密は保護するのが難しいかもしれない。

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私たちは、従業員、コンサルタント、科学コンサルタント、請負業者と秘密保持協定を締結することで、私たちのノウハウやプロセスを保護することを求めています。また、私たちは私たちのビルの実体安全と、私たちの情報科学技術システムの実体と電子安全を維持して、私たちの資料と商業秘密の完全性とセキュリティを維持することに力を入れています。私たちはこのような個人、組織、そしてシステムに自信がありますが、合意や安全措置は違反される可能性があり、私たちはどんな違反にも対応する十分な救済措置がないかもしれません。しかも、私たちのビジネス秘密は競争相手に知られたり独立して発見されるかもしれない。私たちのコンサルタント、請負業者、または協力者が、私たちのために働いているときに他人が所有している知的財産権を使用する場合、関連するまたはそれによって生じるノウハウおよび発明の権利について論争が生じる可能性がある。

政府規則

FDAと連邦、州と地方の各レベル及び国外の他の監督管理機関は著者らが開発している生物製品の研究、開発、テスト、製造、品質管理、輸出入、安全、有効性、ラベル、包装、貯蔵、流通、記録保存、承認、広告、販売促進、マーケティング、承認後の監視と承認後の報告などの方面に対して広範な監督管理を行った。私たちは、私たちの第三者請負業者と共に、私たちの候補製品の承認または許可を求める国家規制機関の様々な臨床前、臨床および商業承認、および承認後の要求を満たすことを要求されるであろう。規制の承認を得て、その後、適切な連邦、州、地方、外国の法規と条例を遵守する過程には、多くの時間と財政資源が必要だ。

バイオ製品はFDAが連邦食品，薬物と化粧品法案(FDCA)と公衆衛生サービス法案(PHSA)およびFDAの実施条例に基づいて規制されている。規制要件を守らないことは重大な規制行動を招く可能性がある。このような行動には、承認保留申請の拒否、免許取り消しまたは免許取り消し、承認撤回、臨床試験の一時停止または終了、警告状、見出しなし手紙、宣伝材料またはラベルの修正、是正情報の提供、追加的な検出の必要性、リスク評価および緩和戦略またはREMSによる流通またはその他の制限の実施、製品リコール、製品差し押さえまたは拘束、輸入または輸出の許可拒否、生産または流通の完全または部分的停止、FDA禁止、禁止、罰金、同意法令、企業誠実協定、政府契約および既存の契約下での新規注文の受け入れ禁止などが含まれる可能性がある。罰金と監禁、不良宣伝、その他の不利な結果を含む連邦と州医療保健計画への参加、原状回復、返還或いは民事或いは刑事処罰を排除する。

FDAがバイオ製品候補製品が米国で発売される前に必要とされるプログラムは、一般に以下のような態様を含む

テストと承認過程には大量の時間、精力と財力が必要で、私たちは直ちに私たちの製品候補製品を承認するかどうかを確定することができません。新しい臨床試験を始める前に

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製品候補、私たちはFDAにINDを提出しなければならない。INDはFDAが人類の研究を許可した新薬製品の要求である。IND提出の中心焦点は臨床試験の全体的な研究計画と方案である。INDはまた、製品の毒性学、薬物動態学、薬理学および薬効学的特徴を評価する動物およびインビトロ研究結果、化学、製造および制御情報、および研究製品の使用を支援するための任意の利用可能なヒトデータまたは文献を含む。INDはヒト臨床試験が始まる前に発効しなければならない。INDはFDAが最初の30日以内に提案された臨床試験に懸念または問題を提起しない限り、FDA受信後30日以内に自動的に発効する。この場合，INDは臨床的に放置される可能性があり，INDスポンサー，FDAは臨床試験が開始される前に任意の未解決の問題や問題を解決しなければならない。FDAは、安全を考慮して、または規定を遵守しないために、臨床試験の前または期間の任意の時間に臨床一時停止を強制的に実施することもできる。したがって，INDの提出はFDA認可による臨床試験の開始につながる可能性があり，そうでない可能性もある。

ヒト免疫治療製品は新しい治療方法である。これは比較的に新しく、絶えず拡大する新型治療干与措置領域であるため、臨床試験期間の長さ、FDAが免疫療法製品の安全性、有効性、純度と効力を確定するために臨床試験に入れる必要がある患者の数を保証することができず、これらの臨床試験で発生したデータがFDAに受け入れられ、発売許可を支持することも保証できない。

臨床試験は、cGCPに従って合格した研究者の監督の下でヒト被験者に研究製品を服用することを含み、すべての研究被験者に任意の臨床試験への参加についてインフォームドコンセントを提供することを含む。臨床試験は，臨床試験の目標，安全性モニタリングのためのパラメータと評価する有効性基準および統計分析計画を詳細に説明した場合に行った。製品開発中に行われる各後続の臨床試験および後続の任意のレジメン修正は、既存のINDに個別に提出されなければならない。調査者はまた、スポンサーがFDAにいくつかの財務情報を開示することを可能にするために、臨床試験スポンサーに何らかの情報を提供しなければならない

さらに，臨床試験または集中的に臨床試験を行うことを提案する各地点の独立したIRBは，その場所の臨床試験開始前および臨床試験案の修正後に任意の臨床試験の計画，そのインフォームドコンセント文書およびプロセス，および任意の被験者の通信を審査·承認しなければならず，完成まで臨床試験を監視しなければならない。IRBが考慮する要因は、臨床試験に参加する個人が直面するリスクが最小限に低下するかどうか、予想される利益に対して合理的であるかどうか、および計画中のヒト被験者の保護が十分であるかどうかを含む。臨床試験に参加する前に，各臨床試験被験者のインフォームドコンセントを得なければならない。臨床試験結果を詳細に説明する進捗報告も少なくとも毎年FDAやIRBに提出しなければならず，深刻な有害事象や他の重要なセキュリティ情報が発見されれば，より頻繁に進捗報告を提出する。

監督当局、IRB或いはスポンサーはいつでも様々な理由で臨床試験を一時停止することができ、被験者が受け入れられない健康リスクに直面していることを発見すること、臨床試験が法規或いはIRBの要求に従って行われていないこと、或いは臨床試験がその声明の目標を達成する可能性が低いことを含む。スポンサーも、事業目標の変更を含む多くの理由で学習や開発計画を停止する可能性がある。いくつかの研究はまた、臨床試験スポンサーによって組織された独立した合格専門家グループの監督を含み、このグループは、臨床試験のいくつかのデータへのアクセスに基づいて、臨床試験が指定されたチェックポイントでアドバイスおよび評価を行うべきかどうかについて、データ安全監視委員会と呼ばれる。Dsmbの審査後，被験者に受け入れられない安全リスクや他の原因があれば，治療効果が証明できなければ，臨床試験は一時停止する可能性がある。行っている臨床試験や臨床試験結果を公的登録機関に報告することも求められている。例えば，特定の臨床試験を指定された時間範囲で登録し，いくつかの完了した臨床試験の結果を政府スポンサーのデータベースClinicalTrials.govに発表し，FDA申請を提出する際にFDAにこれらの要求を遵守していることをFDAに証明することが求められている。必要なClinicalTrials.govを提出することができず、ClinicalTrials.govに虚偽または誤った情報を提出するか、またはFDAに虚偽証明を提供することは、民事罰金および不利な宣伝を含む法執行行動をもたらす可能性がある。

BLAの承認を得るために，ヒト臨床試験は通常3つの重複可能な連続段階に分けて行われる。これらはすべて進展の典型的な段階と臨床開発計画の各段階の特徴であるが、ある加速計画は代替終点、中間臨床終点或いは単腕試験に基づくマーケティング応用の変化を許可し、対照或いはプラセボ対照研究ではない。

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他のタイプのデータはまた、実世界証拠および患者体験データのようなBLAをサポートするのに役立つ可能性がある。第1段階、第2段階および第3段階、および第4段階試験は、(適用される場合)指定された時間内に成功しない可能性があり、収集されたデータが製品に対するFDAの承認または許可をサポートする保証はない。臨床試験と同時に、会社は追加の動物研究を完成させ、候補製品の生物学的特徴に関する追加情報を開発することができ、cGMP要求に基づいて商業量産製品の過程を最終的に決定しなければならない。製造過程は高品質の候補製品ロットを持続的に生産できる必要があり、特に最終製品の特性、強度、品質と純度をテストする方法を開発しなければならない、あるいは生物製品に対しては、安全、純度、効力の試験方法を開発しなければならない。また，適切な包装を選択·テストする必要があり，候補製品が賞味期限内に受け入れられない変質が生じないことを証明するためには，安定性研究が必要であり，製造プロセスを検証しなければならない。

ヒト臨床試験のための研究用生物製品の製造はcGMPに要求される制約を受けている。米国に輸入された調査性生物製品や活性成分もFDAのラベルや流通に関する規制を受けている。また，調査製品の米国以外での輸出は輸入国の規制要求や米国のFDCAによる輸出要求に制約されている。米国や外国の他の法律法規は，組織試料を含む生体材料の処理，輸入，輸出，輸送にも適用可能である。

新しい治療法の開発過程において、スポンサーは特殊な合意評価或いはSPAを申請することができ、その目的はFDAと第三段階の臨床試験方案の設計と分析について合意することであり、これは製品の承認と治療効果声明の主要な基礎、及び臨床前の発ガン試験と安定性研究になる。FDAと臨床試験スポンサーの同意を得たり，FDA審査部門の役員がテスト開始後に製品の安全性や有効性を決定するために重要な重大な科学的問題が発見された場合にのみ，SPAを修正することができる。SPAは保証を提供することを目的としており、臨床試験の場合、合意された臨床試験方案に従って、臨床試験の終点に達し、しかも有利なリスク-収益概況が存在すれば、データはBLAの治療効果声明を支持する主要な基礎とすることができる。しかしながら、SPAプロトコルは、候補製品の承認または候補製品に関する任意の許容可能な宣言を保証しない。特に，臨床試験の実行中にこれまで認識されていなかった公衆衛生問題が発生し，候補製品の安全性や有効性に関する他の新たな科学的問題が出現したり，スポンサー会社が合意した臨床試験案を遵守できなかった場合には，SPAはFDAに拘束力がない。

さらに、小児科研究公平法またはPREAによれば、新しい活性成分、適応、剤形、投与レジメンまたは投与経路に対するBLAまたは補充BLAは、すべての関連小児科亜群において主張される適応の安全性および有効性を評価し、各安全で有効な小児科亜群に対する製品の用量および投与をサポートするのに十分なデータを含まなければならない。また、2020年から始まる2017年FDA再認可法案によると、スポンサーは成人癌治療のための候補製品の申請を提出し、FDAがこれらの候補製品に対する分子標的が小児科癌の成長または進展に密接に関連していると考えている場合、スポンサーは、潜在的な小児科タグに情報を提供するために、適切な製剤を使用して臨床的意義のある小児科臨床試験データを生成することを目的とした申請提出時に小児科癌研究の報告書を提出しなければならない。FDAは、成人のために製品が使用されるか、または小児科データ要件を完全にまたは部分的に免除するまで、申請者の要求に応じて、または小児科データの一部または全部の提出を延期することを許可することができる。孤児製品もPREAの要求によって制限されない。

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FDAはまた、生物学的利点がリスクよりも大きいことを確実にするためにREMSの提出を要求するかもしれない。REMS計画は、投与ガイド、医師のコミュニケーション計画、および制限された分配方法、患者登録、または他のリスク最小化ツールのような安全な使用を確保する要素を含むことができる。再生可能エネルギー管理システムを一定期間ごとに評価しなければならない。製品承認後、新しいセキュリティ情報が発見された場合、FDAもREMSを要求する可能性があり、FDAは、生物学的利点がリスクよりも大きいことを確実にするためにREMSを行う必要があると判断する。

アメリカ食品医薬品局が提出し審査したBLA

すべての適用された法規要件に基づいて必要なすべてのテストが成功したと仮定すると，製品開発，非臨床研究，臨床試験の結果はBLAの一部としてFDAに提出され，その製品を1つまたは複数の適応の市場に使用することの承認が求められる。BLAは，否定や曖昧な結果や積極的な発見，製品の化学，製造，制御，アドバイスのラベルなどに関する詳細な情報を含む関連する臨床前および臨床研究から得られたすべての関連データを含まなければならない。データは、製品使用の安全性および有効性を試験するための会社によって支援された臨床研究から来ることができ、研究者によって開始された研究を含む多くの代替源から来ることもできる。“処方薬使用料法案”によると，BLAを提出するにはFDAに相当な使用料を支払う必要があり，承認されたBLAのスポンサーも年間計画費用を支払う必要がある。これらの費用は通常毎年増加します。限られた場合には、ユーザ料金の免除を受けることができる。

BLAが提出されると、FDAは申請を受け入れるかどうかを決定する60日の時間がある。FDAが申請がほぼ完了したと判断した場合、実質的な審査が可能であれば、それは申請を受け入れるだろう。FDAはBLAの届出を受け入れるのではなく、より多くの情報を提供することを要求するかもしれない。この場合、申請は追加情報と共に再提出されなければならない。再提出された申請はFDAが届出を受ける前にも審査を行わなければならない。提出された申請が受け入れられると、FDAは深い実質的な審査を開始する。

FDAの目標は、申請を受けてから10ヶ月以内に出願を審査することであり、または、申請が深刻または生命に危険な適応に関連している場合、承認された場合、その製品は安全性および有効性の面で著しく改善され、FDAが申請を受けてから6ヶ月以内に優先審査と呼ばれる。FDAがより多くの情報を提供したり、明確にすることを要求した場合、審査過程は一般的に大幅に延長されるだろう。FDAは、製品が安全で、純粋かつ有効であるかどうか、およびその製造、加工、包装、または保持されている施設が、製品の持続的な安全、純度および効力を保証するための基準に適合しているかどうかを決定するためにBLAを審査する。多くのFDA員がBLAを審査する異なる側面を割り当てられており、彼らが審査中に判断力や裁量権を行使する能力は不確実性をもたらす可能性がある。BLAの審査中にFDAが要求する追加のデータおよび情報を作成して提供することは、時間がかかり、高価である可能性がある。

FDAは諮問委員会を招集し，審査申請について臨床的知見を提供する可能性がある。新しい生物学的製品を承認する前に、FDAは、生物学的製品を外部諮問委員会に提出しなければならないか、または行動手紙において、FDAが諮問委員会に候補製品を提出していない理由要約を提供しなければならない。諮問委員会は通常，臨床医や他の専門家からなるグループであり，申請を審査，評価し，申請を承認すべきかどうか，どのような条件下で提案すべきかについて提案する。FDAは諮問委員会の提案に制限されていないが、それは決定を下す時にこれらの提案を慎重に考慮するだろう。

BLAを承認する前に、FDAは通常、製品を生産する1つまたは複数の施設を検査する。FDAは、製造プロセスおよび施設がcGMP要件に適合していることを決定し、要求された仕様の下で製品が一貫した商業生産を行うことを保証するのに十分でない限り、申請を承認しないであろう。さらに、BLAを承認する前に、FDAは通常、CGCPに適合することを確実にするために、1つまたは複数の臨床部位を検査する

FDAが申請、製造プロセス、または製造施設が受け入れられないと判断した場合、それは、提出に不足点を列挙し、完全な返信またはCRLにおいて追加の試験、臨床試験、適用修正、または情報を提供することをしばしば要求するであろう。CRLは，その申請の審査周期が完了していることを示しており，その申請は承認の準備ができていない.CRLが発行された場合，申請者は，手紙で発見されたすべての不足点を解決するためにBLAを再提出すること，申請を撤回すること，または聴聞の機会を要求することができる.任意の要求された補足情報が提出されたにもかかわらず、FDAは最終的に、その申請が承認された規制基準を満たしていないと決定する可能性がある。臨床試験から得られたデータはつねに決定的ではなく，FDAは申請者が同じデータを解釈するように異なる方法でデータを解釈する可能性がある。

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FDAがBLAが承認可能であることを発見した場合、FDAは承認書を発行する可能性がある。承認書は、製品の商業マーケティングを許可し、特定の適応に関する具体的な処方情報を提供する。しかしながら、FDAが製品を承認しても、承認された製品の使用適応を制限することができ、製品ラベルに禁忌症、警告または予防措置を含むことを要求し、承認後に製品の安全性および有効性をさらに評価するための第4段階の臨床試験を含む承認後の研究を要求することを要求し、製品の商業化後に製品を監視するための試験および監視計画を要求するか、またはREMS下での流通制限または他のリスク管理メカニズムを含む他の条件を適用することが、製品の潜在的な市場および利益に大きな影響を与える可能性がある。FDAはまた商業化とマーケティングに必要なラベル宣言を承認しないかもしれない。

上場前と発売後の規制基準の遵守を維持していない場合、あるいは製品発売後に問題が発生した場合、FDAも製品承認を撤回する可能性がある。さらに、新しいセキュリティ情報が発生した場合、追加のテスト、製品ラベル、またはFDA通知が必要となる可能性がある。

スポンサーは、FDAによる特定基準に適合する新薬や生物製品の審査·承認を加速させるための計画に基づいて、その製品候補の承認を求めることができる。具体的には，新薬や生物製品が重篤あるいは生命に危険な疾患の治療を目指し，このような疾患が満たされていない医療需要を解決する潜在力を示した場合，迅速なチャネル指定を受ける資格がある。高速チャネル指定の場合、関連基準に適合する場合、FDAは、完全な出願を提出する前に、BLAの部分のスクロール審査を考慮する可能性がある。高速チャネルで指定された製品もFDAとより頻繁に相互作用する資格がある。高速チャネルで指定された候補製品も優先審査を受ける資格があり，優先審査によりFDAがBLAに対して行動する目標日をFDAが申請を受けてから6カ月とした。提案された製品が重篤な疾患の治療、診断または予防の安全性または有効性の面で有意に改善される証拠がある場合、優先審査を与える。優先審査の基準を満たしていない場合、出願はFDAが申請を受けてから10ヶ月の標準FDA審査期間の制約を受ける。優先審査の指定は、承認された科学/医学基準または承認を支援するために必要な証拠の質を変更しません。

加速承認計画によれば、FDAは、合理的に可能な臨床利益の代替終点を予測することができ、または不可逆的な発病率または死亡率よりも早く測定可能な臨床終点に基づいて、不可逆的な発病率または死亡率または他の臨床利益への影響を合理的に予測し、病状の重症度、希少性または流行率、ならびに代替治療の利用可能性または不足を考慮しながらBLAを承認することができる。加速承認の資格を得るためには、重篤な疾患の治療に使用されなければならず、通常は既存の治療法よりも有意義な利点を提供しなければならない。上場後の研究或いは上場承認後に進行中の研究を完成するには生物の臨床利益と代替終点の関係、或いは最終結果と臨床利益の関係を検証する必要がある。臨床試験が行われていない場合、その利点が検証されなかった場合、他の証拠が製品が安全でない、不純または非有効であることを示す場合、または出願人が虚偽または誤った宣伝材料を伝播する場合、FDAは申請の承認を迅速に撤回する可能性がある。承認経路下の製品のスポンサーが伝播を加速する前にさらにFDAに宣伝材料を提出しなければならない。

また，2012年に法律となった“食品·薬物管理局安全·革新法案”(Food and Drug Administration Safe and Innovation Act，FDASIAと略す)に署名して新たなBTDが設立された。スポンサーは、FDAが、その候補製品を突破的療法として指定することを求めることができ、候補製品が、1つまたは複数の他の薬剤または生物学的製品と単独でまたは1つまたは複数の他の薬剤または生物製品との併用治療が意図されている場合、深刻または生命に危険な疾患または状態を治療することが意図されており、初歩的な臨床証拠は、治療法が、1つまたは複数の臨床的に重要な終点において、例えば、臨床開発早期に観察される顕著な治療効果を示す可能性があることを示す。スポンサーは、FDAがINDの提出時または後の任意の時間に突破療法を指定することを要求することができ、FDAとの第2段階会議が終了する前に行うことが好ましい。FDAが画期的な治療法を指定した場合、申請の開発と審査を加速するために適切な行動をとることができ、その中には、治療法全体の開発過程でスポンサーおよび審査グループとの会議を行うことが含まれている可能性があり、薬物の開発についてスポンサーにタイムリーなアドバイスを提供し、それと相互作用して、承認に必要な非臨床および臨床データを収集する開発計画が可能な限り有効であることを保証することができる；高度管理者と経験豊富な審査者を適切に協力させる学際的な審査に参加させることができる。FDA審査チームに学際的プロジェクト担当者を割り当て、開発計画の有効な審査を促進し、審査グループとスポンサーとの間の科学的連絡人とし、科学的に適切な場合に臨床試験設計の代替を考慮する, これは、より小さい臨床試験またはより有効な臨床試験をもたらす可能性があり、これらの試験は、達成するためにより少ない時間を必要とし、潜在的に低い有効な治療を受ける患者の数を最大限に減少させる可能性がある。BTDはまた，スポンサーがスクロールしたうえでBLAの部分を提出して審査することを許可している.

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21世紀の治療法案により、国会はRMAT指定と呼ばれるもう一つの迅速な計画を立てた。治療法案はFDAが有効なRMATs開発計画を促進し、審査を加速することを指示した。この計画に適合するためには、製品は細胞療法、治療性組織工学製品、人体細胞と組織製品或いはこれらの製品の組み合わせでなければならず、ヒト細胞と組織製品としてのみ規制される製品ではない。この製品は、深刻なまたは生命に危険な疾患または状態を治療、修正、逆転または治癒するために使用されなければならず、初歩的な臨床証拠は、この製品がこのような疾患または状態が満たされていない需要を解決する潜在力を有することを示さなければならない。RMAT指定の利点は、FDAとの早期相互作用を含む迅速チャネルおよび画期的な治療指定計画のすべての利点を含む。これらの早期インタラクションは、加速承認をサポートするために、潜在的なエージェントまたは中間エンドポイントを議論するために使用することができる。

孤児薬

孤児医薬品法によれば、FDAは、米国では患者数が20万人未満であるか、または患者数が米国で20万人を超えることで定義されているまれな疾患または疾患の治療のための薬剤または生物にODDを付与することができ、米国での薬剤または生物学的薬剤の開発および提供のコストは、米国での薬剤または生物学的薬剤または生物学的薬剤の販売から回収されることが合理的に予想されていない。さらに、FDAが同じ適応のための製品を承認し、FDAが承認された製品と同じであると考えている場合、スポンサーはODDを得るために臨床的優位性の信頼できる仮定を提示しなければならない。孤児の排他性を得るためには，このような臨床的優位仮説を証明しなければならない。BLAを提出する前に，ODDを申請しなければならない.FDAがODDを承認した後、FDAは、治療薬の模倣薬識別情報およびその潜在的孤児の使用を開示する。

ODDを有する製品がその後、このような名称を有する疾患の特定の活性成分に対するFDAの最初の承認を得た場合、製品は、孤立した製品排他性、すなわち7年間の市場排他性を得る権利があり、これは、FDAが、限定された場合を除いて、FDAが完全なBLAを含む他の出願を承認してはならないことを意味し、FDA法規で定義されている同じ生物を販売するために、7年以内に同じ適応を得る権利がある。例えば、孤児薬物排他性を有する製品に対する臨床的優位性を示すか、またはFDAは、指定された薬物の疾患または状態を有する患者の需要を満たすために十分な数の孤児薬を得ることができることを証明していないことを発見する。孤児薬物の排他性は、FDAが同じ疾患または条件のために異なる薬剤または生物学的薬剤を承認することを阻止しないか、または異なる疾患または条件のための同じ薬剤または生物学的薬剤を使用することを阻止しない。ODDの他の利点は、いくつかの研究の税金免除、いくつかの研究支出の機会、およびBLA申請料を免除することを含む。しかし、国会の税収改革努力により、税収控除は最近制限されている。これらの利点があるにもかかわらず、ODDは規制審査または承認中にいかなる利点も伝達されず、規制審査または承認プロセスの持続時間を短縮することもない。

指定された孤児薬物が孤児が指定された適応よりも広い用途で承認された場合，孤児薬物の排他性を得ることはできない。さらに、FDAが後に指定要求に重大な欠陥があると判断した場合、または製造業者がこのようなまれな疾患または疾患患者の需要を満たすのに十分な数の製品を保証できない場合、米国における孤児薬の独占営業権を失う可能性がある。FDAは，承認された孤児製品と同じ製品が同じ孤児適応に使用されることも許可されており，排他的な時期があるにもかかわらず，新製品が臨床的に従来製品よりも優れていることが証明されている。

私たちは特定の孤児の適応の中で私たちのいくつかまたはすべての他の候補製品のために奇数を探す予定であり、これらの特定の孤児の適応の中で、医学的に信頼できる基礎を持ってこのような製品を使用する。

市場とデータ独占性と生体模倣薬

2009年の“生物製品価格競争と革新法”(BPCIA)によると、FDAは最終的には、以下に述べるように、任意の候補製品が承認された生物に類似した製品を許可する可能性があるが、私たちの製品は、優位な製品の孤立薬物から排他的に分離され、特定の形態の競争から保護されるように追加的な保護を提供するために、規制排他期を得る可能性がある。例えば、私たちの製品は12年の参考製品独占経営権を獲得し、初めて許可を得た時から運行する可能性があります。この12年間の期間、すなわち市場独占期において、FDAは生物類似製品の承認を発効させない可能性がある。また，FDAは生物学的類似の申請を受けない可能性があり，初めて許可を得た日から4年後，すなわちデータ排他期までである。しかしながら、承認されたBLAのいくつかの変更および補足、ならびに同じスポンサー、製造業者、許可者、利益の前任者、または他の関連エンティティによって提出された後続の出願は、排他的期間の条件を満たしていない。PHSAはまた、参照製品に対する特許訴訟を管理する条項を含む。生物類似製品発起人および参照製品発起人は、特許訴訟の範囲を交渉して決定するために、特定の特許および製品情報を交換する必要はないが、主張しようとする特許および

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挑戦する。交換された情報をめぐる交渉結果によると、参考製品スポンサーは、生物類似製品スポンサーに対して特許侵害訴訟及び禁止訴訟を提起することができる。場合によっては、生物学的類似出願人は、特許に対する宣言的判決を要求する訴訟を提起することもできる

BPCIAは、FDAによって許可された参照生物製品と高度に類似しているか、または交換可能であることが証明された生物製品のための短い承認経路を作成する。したがって、もし私たちがFDAの許可を得たら、私たちは生物類似製品からの競争に直面するかもしれない。生物類似性は以前FDAが許可した製品を参照するのに十分であり、臨床不活性成分に微小な差があるにもかかわらず、生物製品と参考製品は安全性、純度と効力の面で臨床的に意義のある差がないことを要求する。生物類似性は分析研究、動物研究、および少なくとも1つの臨床試験によって証明されなければならず、FDAの免除を必要としない。参照製品と生物類似製品は使用条件、投与経路、剤形と強度に差がなければならない。さらに、生物学的類似製品が、参照製品と同じ臨床結果を生成することができることを証明するより高い障害を満たし、複数回投与された製品については、参照生物の独占使用と比較して安全リスクを増加させることなく、または治療効果を低下させるリスクを増加させることなく、以前に投与された後に生物および参照生物を交換することができる場合、生物類似製品は、以前に承認された製品と交換可能であると見なすことができる。

小児科固有性と特許期間延長

小児科排他性は、米国の別の非特許マーケティング排他性であり、承認された場合、任意の既存の規制排他性条項に基づいて6ヶ月間のマーケティング保護を追加的に提供する。小児最適医薬品法案によると，スポンサーから提出された小児科データがこのようなデータに対するFDAの書面請求に公平に対応すれば，6カ月の排他性が付与される可能性がある。FDAはスポンサーの要求に応じてそのような書面請求を自発的にまたは要請することができる。これらのデータは，この製品が研究されている小児科群で有効であることを証明する必要はなく，逆に臨床試験がFDAの要求に公平に応答していると考えられれば，追加的な保護が得られる。要求された小児科研究報告書がFDAに提出され、FDAによって受け入れられた場合、製品をカバーした任意の規制排他的期間は6ヶ月延長される。したがって，小児科排他性は“付加”排他性であり，FDAが提供する各種規制排他性の中で唯一無二である。FDAはまた、FDAが製品がかなりの数の小児科患者に使用される可能性があると判断した場合、または小児科集団において既存の治療よりも意義のある利点を提供する場合、新薬申請において提出された薬物の小児科研究を要求することができる。場合によっては、この要求を免除することができ、例えば、小児科群では適応が出現しない場合や、高度な予防ではない場合がある。

承認されれば，生物製品も米国特許期の回復を得る資格がある可能性がある。承認されれば，特許期限回復は，それまで延長されていなかった単一未満期特許の特許寿命を延長し，最長5年に達する。延期製品の特許総寿命は製品承認日から14年を超えてはならない。先の制限によれば、期限を延長する計算方法は、IND発効日からマーケティング申請を最初に提出するまでの時間の半分、およびマーケティング申請の提出から承認までのすべての時間である。この期間は、出願人が職務調査をしていない時間を短縮することもできる。私たちの候補製品が特許期間を回復する資格があるかどうかはまだ不明だ。私たちの候補品が特許期間保護を受ける資格があることが発見されても、関連当局はその後、私たちがこのような回復期を得る資格がないと判断する可能性がある。

承認後に要求する

我々がFDAによって承認されたどの製品も、記録保存要件、製品不良体験および偏差の報告、年間報告および監視、およびFDAに最新の安全性および有効性情報を提供すること、製品サンプルおよび配布要件、特定の電子記録および署名要件、発売後の臨床試験およびREMS承諾を履行すること、および消費者向けの広告基準を含むFDAの宣伝および広告要件を遵守することを含むFDAによって持続的に規制されている。製品承認用途またはFDA承認されていない製品ラベルに記載されている、または患者集団において製品を普及させるための制限(“ラベル外使用”と呼ばれる)、業界スポンサーの科学的および教育活動の制限、バイオ製薬製品に関する医療経済情報を支払人および処方庫に伝達するためのルール、およびインターネットに関連する販売促進活動の要求。医師はラベル外使用のために合法的な製品を処方するかもしれないが、もし彼らがそのような用途が彼らの専門医学的判断において適切であると考えるならば、製造業者はこのようなラベル外用途をマーケティングしたり、普及させたりしてはならない。過去数年間、第1修正案の考慮によると、いくつかの裁判所判決はラベル外普及に関するFDAの法執行活動に影響を与えたが、この分野には虚偽声明法案が発生する可能性がある重大なリスクが残っている。

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また、品質管理及び製造プロセスは、製品の長期安定性を確保するために、承認された後も適用される製造要件に適合し続けなければならない。CGMP条例では，他の事項のほかに，品質管理と品質保証およびそれに応じた記録やファイルの保守が要求され，cGMPから外れた状況を調査·是正する義務がある.承認製品の製造·流通に参加する製造業者および他のエンティティは、FDAおよびいくつかの州機関にその工場を登録し、その製品をリストし、cGMPおよび他の適用法を遵守することを保証するために、FDAおよび特定の州機関の定期的な抜き打ち検査を受けなければならない。そのため、メーカーはcGMPコンプライアンスを維持するために、生産と品質管理に時間、お金、労力をかけ続けなければならない。承認後に製品が発見された問題は、承認の撤回、リコール、または市場からの製品の撤回を含む製品、製造業者、または承認されたBLA所有者の制限をもたらす可能性がある。また，製造プロセスの変更は厳しく規制されており，変更の重要性により，FDAの事前承認や通知が必要となる可能性がある。承認された製品の他のタイプの変更、製品ラベルに新たな適応や声明を追加するなど、FDAのさらなる審査と承認も必要である。

商業製品は必ず“薬品サプライチェーン安全法”(DSCSA)の要求に符合しなければならず、この法案は生物薬品メーカーを処方して商業流通を行う義務を規定し、製品の連邦レベルでの流通を規範化し、サプライチェーン中の実体(メーカーと下請け業者、卸売流通業者、第三者物流プロバイダと流通業者を含む)の連邦或いは州登録とコンプライアンスにある標準を設定した。DSCSAは先制され、これまでに公布された州法や“処方薬販売法”(PDMA)の血統要求に違反している。医薬品サプライチェーン内の貿易パートナーは、いくつかの製品追跡要求を満たすことを保証しなければならない。すなわち、彼らは他の許可された貿易パートナーと商売をしている；彼らは取引情報、取引履歴、および取引の請求書を交換しなければならない。製品識別情報は製品追跡プログラムの一側面であり、必要である。アメリカ食品薬品監督管理局の要求、標準の制定と製品追跡システムはすでに一定期間内に段階的に実施され続け、アメリカ食品と薬物管理局は、新冠肺炎の疫病のため、それはある免除と排除を許可し、法律のある方面に対して法執行の自由裁量権を行使することを許可すると述べている。製品サンプルの分配は引き続きPDMAの監督管理を受け、一部の州は薬品サンプルの分配に対して規定を実施した。

前述したように、FDAはまた、承認製品の効果を監視するために、第4段階試験および監視を要求する可能性がある。製品が以前に未知の問題を発見し、あるいは適用されたFDA要求を遵守できなかったことは、負の結果をもたらす可能性があり、負の宣伝、司法或いは行政法執行、FDAの警告状、強制要求の是正広告或いは医師とのコミュニケーション、民事或いは刑事罰などを含む。新たに発見または開発された安全性または有効性データは、新たな警告および禁忌症を増加させることを含む製品承認のラベルを変更する必要があり、他のリスク管理措置を実施する必要がある場合がある。また、新しい立法による要求、またはFDAの政策が変更される可能性がある新しい政府要求を確立することが可能であり、規制部門が私たちが開発している製品を承認することを延期または阻止する可能性がある。

追加生物学的要求は

PHSAは外来製剤導入のリスク低減を支援するために，属性が正確に定義できない製品の製造制御の重要性を強調した。PHSAはまた、FDAが公衆衛生に危険がある場合に直ちに許可証を一時停止することを許可し、不足と重要な公衆衛生需要が発生した時に製品を準備または調達し、伝染病がアメリカと各州の間で導入または伝播することを防止するために法規の制定と実行を許可した。

BLAが承認された後，承認の条件として，本製品は正式ロット発表の影響を受ける可能性もある。製造プロセスの一部として、製造業者は、製品の各ロットに対していくつかのテストを行うことを要求され、その後、流通のために発表することができる。製品がFDAによって正式に発表されなければならない場合、製造業者は、各製品のサンプルをFDAに提出し、製造業者がバッチに対して行ったすべての試験結果の発表プロトコルを示す。FDAはまた、いくつかの製品のロットに対していくつかの検証性テストを行い、その後、製造業者の流通のためにロットを発行する可能性がある。

また、FDAは生物製品の安全性、純度、効力と有効性規制基準に関する実験室研究を行っている。生物製品が承認された後，メーカーは発生した任意の安全問題を解決し，リコールや生産を一時停止し，承認された後に定期検査を受けなければならない。

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他の医療法とコンプライアンス要件

私たちの製品の承認後の販売、販売促進、医療教育、その他の活動は、米国の多くの監督管理と法執行機関によって規制され、FDAを除いて、これらの実体は連邦貿易委員会、司法省、医療保険と医療補助サービスセンター、衛生と公衆サービス部の他の部門、州と地方政府を含むことができる。我々の宣伝と科学/教育プロジェクトは連邦反リベート法(AKS)，反海外腐敗法(FCPA)，虚偽申告法(FCA)，退役軍人医療保健法，医師支払い透明法，プライバシー法，安全法，および上記のような他の州法に適合しなければならない。

他の事項に加えて、連邦AKSは、任意の個人またはエンティティが、Medicare、Medicaid、または他の連邦医療保健計画によって全部または部分的に精算することができる任意の物品またはサービスの見返りとして、購入、レンタル、注文または購入、レンタル、またはMedicaid、または他の連邦医療保健計画によって全部または部分的に精算することができる任意の物品またはサービスの見返りとして、故意に、または故意に現金または実物で直接または間接的に、公開または隠蔽的に提供、支払い、請求または受信することを禁止する。報酬という単語は価値のあるものを含むと広く解釈されている。連邦AKSは一方が薬品メーカーである一方で，処方者，購入者，処方マネージャーの間の手配に適していると広く解釈されている。報酬という言葉は、リベート、賄賂、またはリベートを含み、プレゼント、割引、支払い免除、所有権権益、およびその公平な市場価値よりも低い何かを含むような価値のあるものを含むと広く解釈されている。また，連邦AKS下の意図基準では，個人や実体が法規や法規違反の具体的な意図を実際に知る必要がなく違反を実施することができる.また、連邦民事虚偽請求法案によると、連邦AKS違反による物品やサービスを含むクレームは、虚偽または詐欺的クレームを構成する。いくつかの法定例外と規制避難港はいくつかの一般的な活動を起訴や他の規制制裁から保護する。例外的な状況と安全港は狭義であり、処方を誘導するための報酬が告発される可能性のあるやり方に関するものである, 例外や安全港の条件を満たしていない場合は、購入または推薦が審査される可能性があります。特定の適用された法定例外や安全港を規制するすべての要求を満たしていないことは、AKSによって、このような行為自体が不法であることを意味するわけではない。代わりに、そのすべての事実と状況の累積審査に基づいて、この手配の合法性を逐案的に評価する。私たちの接近はすべての場合、法定例外や規制避難港保護のすべての基準を満たしていないかもしれない。安全港は立法と規制行動によって変化するかもしれないし、私たちは私たちのビジネス慣行を調整することを決定するかもしれないし、したがってより厳格な審査を受けるかもしれない。

民事罰金法規は、任意の個人またはエンティティに処罰を加え、他に、連邦医療計画に対する支払いまたは承認クレームの提出または提出をもたらしたと判断され、その人は、クレームに従って提供されていない項目またはサービスまたは虚偽または詐欺的な項目またはサービスであることを知っているか、または知っているべきである。

FCAは，他の事項に加えて，故意に連邦政府に虚偽または詐欺的支払い申請または承認を提出することを招いた者，または故意に連邦政府に虚偽陳述または記録材料を用いて連邦政府にクレームを出した者，または連邦政府への支払い義務を回避，減少または隠蔽した者が責任を負うと規定している。クレームには、連邦政府に直接または間接的に提出された金銭または財産に対する“任意の請求または要求”が含まれる。民事FCAは、リベートおよび他の不正な推奨、不正確な報告に基づく政府定価指標(例えば、最適価格および製造業者平均価格)、医薬品ラベル上でFDAによって明示的に承認されていない用途を不当に宣伝するために使用されてもよく、政府支出に関連する虚偽陳述、提供されたサービスに関する不実な陳述、および不正確または詐欺的な支払いクレーム、すなわち、提供されたサービスまたは医療に必要でないサービスの支払い請求を主張するために使用されてもよい。FCAのクレームは暗黙的な認証理論下の監督管理要求に基づいている可能性があり、もし政府が薬物を購入或いは支払いする決定に重要な意義があるならば。民事FCAによると、詐欺意図は責任を確定するための必要条件ではない。還付金の過少により過払いが発見されてから60日以内に返金されていない連邦医療保険や医療補助過払いについては，過払い金が虚偽や詐欺的行為によるものでなくても，民事FCA責任が適用される可能性がある。“反海外腐敗法”に基づく訴訟は政府が提起することもできるし、個人が政府の名義で訴訟を提起することもできる。もし政府が介入して勝利すれば, Qui Tam原告は損害賠償と罰金または和解基金の収益を共有するだろう。もし政府が介入を拒否したら、Qui Tam原告は単独で起訴することができる。FCA違反は巨額の罰金と3倍の損害賠償を招く可能性がある。政府は刑事FCAによってさらに起訴することができ、この法案はクレームが虚偽であること、虚構または詐欺的であることを知って政府にクレームを出したり、クレームを出したりすることを禁止している。民事FCAとは異なり、有罪判決は虚偽請求の意図証拠を提出する必要がある。さらに、連邦AKS違反(タグ外販売促進の疑いを含むいくつかのマーケティングアプローチに基づく可能性がある)は、FCAに関連している。

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コンプライアンスと法執行状況および関連リスクは、政府の訴訟と和解の先例、コンサルティング意見、特別詐欺警報によって情報を提供する。私たちのコンプライアンス方法は時間の経過とともにこのようなタイプの発展によって変化するかもしれない。

さらに、“海外腐敗防止法”および同様の世界的な反賄賂法は、一般に、業務を取得または保留するために、企業およびその中間者が外国の官僚、政党または候補者に直接または間接的に支払い、不正な支払いまたは他の価値のある物品を提供または許可することを禁止する。“海外腐敗防止法”はまた、米国に上場する証券会社に会計条項を遵守することを要求しており、これらの条項は、企業(国際子会社を含む)のすべての取引の帳簿や記録を正確かつ公平に反映し、国際業務のために十分な内部会計制御システムを設計し、維持することを要求している。“海外腐敗防止法”に違反した活動は、米国以外で完全に発生しても、刑事や民事、罰金、監禁、返還、監督、政府契約の取得禁止につながる可能性がある。私たちはあなたに、私たちの内部統制政策と手続きが私たちを従業員、未来の流通業者、パートナー、協力者、または代理店の無謀または不注意から保護するということを保証することはできません。これらの法律違反またはそのような違反に対する告発は、罰金、処罰、または起訴を招き、私たちの業務、運営結果、および名声に悪影響を及ぼす可能性があります。

MedicaidまたはMedicareによる処方薬の支払いまたは精算を通じて、薬品メーカーはMedicareおよびMedicaidサービスセンター(CMS)に定価情報を提出することを要求する。医療補助薬品リベート法規はメーカーに価格点の計算と報告を要求し、これらの価格点は各州と連邦政府の間で共有される医療補助リベート支払い、および薬品の医療補助支払率を決定するために使用される。連邦医療保険B部分に基づいて支払われる薬品については、製造業者はまた、医薬品の連邦医療保険B部分支払率を決定するための平均販売価格またはASPを計算し、報告しなければならない。505(B)(2)の医薬品を含むBLAまたは新薬申請(NDA)によって承認された医薬品によれば、追加のインフレ罰を受けることになり、税金還付支払いを大幅に増加させる可能性がある。さらに、BLAおよびNDA薬物の場合、退役軍人ヘルスケア法案(VHCA)は、連邦最高価格、またはFCPと呼ばれるいくつかの連邦機関から徴収可能な最高価格を決定するための異なる価格を製造業者に計算し、退役軍人管理局(VA)に報告することを要求する。FCPには医療補助税還付額と同様にインフレ処罰も含まれている。国防総省の規定は、メーカーがTRICARE計画によって費用を支払う際に、小売薬局で配布された薬品にこのような割引を提供することを要求する。これらすべての価格報告要求は，政府に虚偽情報を提出するリスクをもたらし，FCAが責任を負う可能性がある。

VHCAはまた、医療補助計画に参加する保証薬品メーカーが退役軍人管理局と連邦供給スケジュール契約を締結することを要求し、これらの契約を通じて、彼らの保証薬品はFCPのある連邦機関に販売し、定価情報を報告しなければならない。これは適用された連邦調達法律と法規を遵守し、私たちに契約救済と行政、民事、刑事制裁を受ける必要がある。また，VHCAは医療補助に参加するメーカーに，ある公衆衛生サービス受給者や他の安全網病院や診療所に異なる強制割引を提供することに同意することを要求している。

1996年の連邦健康保険携帯·責任法案、またはHIPAAは、刑事および民事処罰を適用し、他の行動を除いて、詐欺または虚偽または詐欺的な口実、陳述または約束によって、任意の医療福祉計画が所有または保管または制御された任意の金銭または財産を知り、故意に実行または実行しようとすることを禁止し、故意に、または虚偽または詐欺的な口実によって、医療福祉計画を故意に流用または窃取し、医療福祉犯罪の刑事調査を意図的に妨害し、故意に偽造、隠蔽、隠蔽、または故意に医療福祉計画を流用または盗み取ることを禁止する。または医療問題に関連する医療福祉、物品またはサービスの送達または支払いに関連する重大な事実を任意のトリックまたは手段で隠蔽するか、または任意の重大な虚偽陳述を行う。個人や実体は実際に法規を知る必要がなく，法規違反の具体的な意図を持つ必要もなく，違反行為を実施することができる.

私たちはまた連邦政府と私たちが業務を展開している州のデータプライバシーと安全法律と法規によって制約される可能性があります。HIPAAは“健康情報技術と臨床健康法案”(HITECH)及びそのそれぞれの実施条例改正を経て、2013年1月25日に発表された最終総合規則を含み、実体及びその業務パートナーが持つ単独で識別可能な健康情報のプライバシー、安全と伝送に対して具体的な要求を提出した。私たちはHIPAAの下の“保証エンティティ”ではありませんが、私たちは、特定の機能または活動を実行する個人またはエンティティとして定義される“業務パートナー”になるサービスまたは業務スケジュールを締結することができ、これらの機能または活動は、保護された健康情報の使用または開示に関し、保証エンティティにサービスを提供するか、または保証エンティティにサービスを提供することを含む。HITECHはまた、実体、商業パートナー、そして他の人が適用される可能性のある民事と刑事罰を増加させ、州総検察長に新たな権力を与えて民事訴訟を提起する

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連邦裁判所で損害賠償訴訟または禁令を提起し、連邦HIPAA法を執行し、連邦民事訴訟の提起に関連する弁護士費と費用を求める。また、州法は、場合によっては健康情報のプライバシーやセキュリティを管理しており、その多くの法律は互いに大きく異なり、同じ効果が生じない可能性がある。衛生と公衆サービス部民権事務室(OCR)はコンプライアンスへの関心を強化し、引き続き法執行目的で州総検察長を訓練した

米国連邦貿易委員会または連邦貿易委員会によると、HIPAAの下の“実体をカバーする”または“ビジネスパートナー”とみなされないエンティティに対しても、消費者の個人情報セキュリティを保護する適切な措置を講じることができず、連邦貿易委員会法案第5(A)節またはFTCA、米国連邦貿易委員会第15章45(A)節の不公平な行為または商業に影響を与える行為を構成している。連邦貿易委員会は、ある企業のデータセキュリティ対策が、消費者情報の感度および数、その業務の規模および複雑さ、および安全性の向上および脆弱性を低減するために使用できるツールのコストのために合理的かつ適切になると予想している。医療データは敏感なデータと考えられ、より強力に保護されなければならない。消費者個人情報の適切な保護に関する連邦貿易委員会の指導はHIPAAセキュリティルールが要求するものと類似している。

上で議論された法律に加えて、疫病中のサイバー攻撃の増加が米国および他の司法管轄区域のデータプライバシーとセキュリティへの関心を高めたため、2021年以降に州と連邦プライバシー立法がより厳格になることが見られるかもしれない。私たちはどこで新しい立法、これらの立法の範囲、あるいは私たちの業務と運営に潜在的な影響が現れる可能性があるか予測できない。

医師や他の医療保健提供者や他の経済的利益に支払うことは，一連の連邦や州法律のテーマであった。連邦医師支払い透明性要件は、医師支払い陽光法案、または日光法案と呼ばれることがあり、ACAによって作成されている。その他の事項以外に、“陽光法案”は薬品メーカーが医師と教育病院にお金を支払う或いは他の方法で価値を移転し、及び医師、その他の医療保健提供者及びその直系親族が持つ所有権と投資権益に対して報告要求を提出した。必要な情報を提出できなかったことは、年間150，000ドルまでの民事罰金と、未タイムリー、正確かつ完全に年間提出されたすべての報告書の支払い、価値移転、または所有権または投資利益を招く可能性があり、“失敗を知っている”場合、毎年100万ドルの追加罰金を科す。サンシャイン法案が改正され，適用を求めたメーカーは2021年に医師アシスタント，看護師従事者，他の中層医師および医師への支払いと移転価値の追跡を開始し，これらの中間従事者に関する報告は2022年に初めて提出される。さらに、いくつかの州は、医薬品製造業者のマーケティング行動に制限を加え、および/または医師および他のHCPに支払われたプレゼント、補償、および他の報酬を追跡および報告することを要求する商業コンプライアンス計画を強制的に実行する。

同様の州法律、例えば州逆リベートおよび虚偽申告法、ならびに製薬および医療産業に関連する他の州法律は、任意の第三者支払人(商業保険会社を含む)の精算項目またはサービスに適用される可能性があり、場合によっては、支払者にかかわらず、すなわち精算がなくても適用可能である。いくつかの州の法律は、製薬会社に製薬業界の自発的なコンプライアンスガイドライン、いわゆる“PhRMA規範”を遵守することを要求し、連邦政府が公布した関連するコンプライアンス項目ガイドラインを要求し、それに加えて、医師および他の医療保健提供者に支払うプレゼント、支払いまたは他の報酬またはマーケティング支出に関する情報を含む薬品メーカーに価格設定およびマーケティング情報を報告することを要求し、薬品販売代表登録を要求する州と地方の法律、および健康情報のプライバシーと安全を管理し、場合によっては処方者の身分データを使用する州法律を含み、その中の多くの法律は互いに大きく異なり、同じ効果を生じない可能性がある。コンプライアンスを複雑にしています例えば、カリフォルニア州はCCPAと略称され、2020年1月1日に施行され、カリフォルニア州消費者プライバシー法を公布した 最近2020年11月3日に可決されたカリフォルニアプライバシー権法案(CPRA)が改正·拡大された。CPRAの実質的な条項の大部分は2023年1月1日に施行されるが，CPRAは“知る権利”を拡大し，2022年1月1日以降に収集された個人情報に影響を与えている。CPRAが発効するまで、会社は漸進期間内にCCPAを守らなければならない。CCPAやCPRAなどの法案は、保険会社のために新たなデータプライバシー義務を創出し、その情報を開示しない権利を選択することを含むカリフォルニア住民に新たなプライバシー権を提供している。CCPAはまた、特定のデータ漏洩に対して法定損害賠償を有する個人訴権を作成し、それにより、データ漏洩に関連するリスクを潜在的に増加させる。カリフォルニアの立法機関がCPRAをどのように追加的に修正するか、あるいはどのように説明するのかは不明だ。したがって，CCPAとCPRAの影響は重大であり，我々のデータ処理手法を修正し，遵守するために多くのコストと費用を発生させる必要があるかもしれない。

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私たちの任意の製品が海外で販売されている場合、私たちは、例えば、安全監視、詐欺防止、法律の乱用、会社コンプライアンス計画の実施、HCPへの支払いまたは価値移転を含む適用された上場後の要件を含む可能性がある同様の外国の法律法規の制約を受ける可能性があります。

これらの法律の範囲は広いが、これらの法律で規定されている法定例外状況や避風港の範囲は狭いため、いくつかの商業活動は1つ以上のこのような法律の挑戦を受ける可能性がある。これらの法律の範囲も執行も不確定であり，現在の医療改革環境下では，特に適用の前例や法規が乏しい場合には，急速な変化が生じる可能性がある。連邦と州法執行機関は最近、医療保険会社と医療保健提供者の間の相互作用の審査を強化し、医療保健業界の一連の調査、起訴、有罪判決と和解を招いた。第三者の業務手配に適合した医療保険法の確保や，政府当局が可能な調査に対応することは，時間や資源がかかる可能性があり，管理職の業務への関心を分散させる可能性がある。

私たちの業務が上記のような任意の衛生規制法律または私たちに適用される任意の他の政府の法律および法規に違反していることが発見された場合、私たちは、民事、行政および刑事罰、損害賠償、罰金、返還、削減または再構成、連邦および州医療計画および個人監禁、禁止、個人通報者が政府の名義で提起した個人訴訟を含むが、これらの法律を遵守しない疑惑を解決するために、会社の誠実な合意または他の合意の制約を受けた場合、追加の報告義務と監督を含む罰を受ける可能性があります。いずれも私たちの業務運営能力と財務業績に悪影響を及ぼす可能性がある。

保証と精算を請け負う

医薬製品の販売は第三者の保険と精算の可用性に大きく依存する。第三者支払者には、連邦と州レベルの連邦医療保険、医療補助その他の政府計画、管理式医療保健提供者、個人健康保険会社、その他の組織が含まれる。第三者支払者は彼らが受益者を代表してどのような薬物を支払い、医療保健の精算レベルを確立するかを決定する。第三者支払者は現在、候補商品に保険や精算を提供すると信じているが、承認されれば、これらの第三者決済者は価格に挑戦し、医療製品やサービスの費用対効果を検討することが増えており、最近のポイントは“同等”で、より安い代替案(あれば)を優先することである。また、新たに承認された保健製品の精算状況には大きな不確実性がある。私たちは私たちの製品の相対的な費用効果を証明するために高価な臨床試験を行う必要があるかもしれない。私たちが開発した候補製品は費用効果があると思われないかもしれない。私たちは第三者決済者に保証と精算に時間がかかり、高いことを求めています。また，支払者が薬品に保険を提供することを決定することは，十分な販売率を承認することを意味するものではなく，特に我々のような候補製品に対しては，これらの製品が入院設置に用いられ，通常薬品単独で精算することはない。他の周辺政策が政府や個人支払者の返済に影響を与えるため、定価には追加的な圧力がある。非健康特定政策は個人保険補償決定に下流に影響を及ぼす可能性がある。これらの多くの要素を考慮すると, 精算は競争力と利益に基づいて私たちの製品を販売させることができないか足りないかもしれません。

Medicareは連邦政府が援助した計画であり、CMSが現地請負業者を通じて管理し、高齢者と障害者に提供するいくつかの医療プロジェクトとサービスのカバー範囲と精算を管理する。連邦医療保険A部は入院治療，連邦医療保険B部は外来医療サービスをカバーしている。連邦法律と法規は薬品と生物製品の医療保険カバー範囲および提供者への支払い料率を規定している。医療補助はある種類の低収入患者に提供する保険計画であり、これらの患者はもともと保険がなく、連邦と州政府が援助し、各州が管理する。連邦政府は医療補助のための一般ガイドラインを策定し，医師が管理する薬品を含めて外来薬や生物製品の払い戻しを要求し，費用が単独で課金されるとしている。各州はその個人計画を管理する具体的な規定を制定し、リベート計画を補充し、州の第一選択薬物リスト上の薬物を優先的にカバーすることを含む。政府法律法規は，医療を提供する政府機関や，ある連邦政府が援助している病院外来や診療所で購入した処方薬の価格制御も行っている。米国では、個人健康保険会社および他の第三者支払者は、通常、政府が連邦医療保険または医療補助計画によってこれらの製品およびサービスに補償を提供するレベルに基づいて、これらの製品およびサービスに補償を提供する。このような制限と制限は医療サービスと製品の購入に影響を及ぼす。また，医療補助のような政府計画には，商業価格がインフレ率よりも高いことへの大幅な罰金が含まれており，現金化や投資リターンに影響を与える可能性がある。さらに進む, 一部の利害関係者は最近、処方薬の市場価格が政府リベートモデルによって与えられた内在的コストによって上昇される可能性があるかどうかを疑問視しており、このモデルは通常、カバー範囲の決定または関連する処方手配と交換するために間接的に交渉されている。

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米国、EU、私たちの候補製品の他の潜在的に重要な市場では、政府当局や個人第三者支払者は、医療製品やサービスの価格、特に新しい革新的な製品や療法を制限または規制しようとすることが増えており、これは、通常の場合の販売価格よりも平均販売価格を下回ってしまうことが多い。メーカーは常に処方価格の一部を第三者支払者に返還しなければならないことを保証条件としており，販売の現金化を大きく減少させる可能性がある。安全性や有効性に加えて，第三者支払者は価格に挑戦することが多く，医療製品やサービスの医療必要性や費用便益を審査し，医療コストを制御する複雑な方法が開発されている。彼らは、承認されたリストまたは処方表上の特定の医薬製品にカバー範囲を制限する可能性があり、FDAによって承認された特定の適応のすべての医薬製品を含まない可能性があり、または彼らは、事前許可を要求するか、または特定の製品をカバーする前に他の制限を適用することによって、コスト、特に新しい高価な療法のために、または達成された業績指標に基づいて支払い条件を調整することができるかもしれない。政府計画によると、医療改革やコスト削減の立法提案は、私たちの候補製品がより低い精算を受けたり、候補商品を保険範囲から除外したりする可能性があります。

良好なCMSカバーと精算を実現することは通常新製品の発売に成功する重要なハードル問題であり、MedicareとMedicaidはかなりの市場シェアを代表することができ、しかも個人支払者は保証と精算決定を提供する時によく政府支払者の指導に依存するからである。また、制御された医療およびEUの国と地域の価格設定と精算制御に対する米国の日々の重視は、製品の価格設定、精算、使用に追加的な圧力をもたらす可能性があり、これは私たちの将来の製品販売と運営結果に悪影響を与える可能性がある。これらの圧力は管理型医療集団の規則と実践、治療カテゴリ内の競争、後発薬の可用性、Medicare、Medicaidと医療改革に関連する司法判断と政府法律法規、薬品カバーと精算政策、及び全体定価から来る可能性がある。処方治療を受けた患者と所定のサービスを提供する患者は、通常、第三者支払者に依存して、関連する医療費の全部または一部を精算する。したがって、私たちの候補製品の販売は、私たちの製品のコストがどの程度健康維持、管理医療、薬局福祉、および同様の医療管理組織によって支払われるか、またはMedicareおよびMedicaid、個人健康保険会社および他の第三者支払者などの政府健康管理機関によってどの程度精算されるかに大きく依存するだろう

したがって，FDA承認に要する費用に加えて，我々の製品の医療必要性と費用効果を証明するために高価な薬物経済学的研究を行う必要があるかもしれない。私たちの候補製品は医学的に必要で費用効果があると思われないかもしれない。支払人が薬品に保険を提供することを決定することは適切な販売率を承認することを意味しない。私たちの製品や候補製品の受け入れと使用を確保したり、薬物開発への投資の適切なリターンを達成するために、十分な価格レベルを維持することができるように、十分な第三者精算が得られないかもしれません。医療を改革したり、政府の保険計画下でのコストを削減する立法や規制提案は、私たちの製品や候補製品の精算額を低くしたり、私たちの製品や候補商品を保険範囲から除外したりする可能性があります。医療支払者および提供者が実施しているコスト制御措置および任意の医療改革は、承認された候補製品を販売する私たちの収入を著しく減少させる可能性がある。私たちは私たちが第三者保険を獲得して維持することができるか、あるいは私たちの候補製品にすべてまたは部分的に十分な補償を提供することができるという保証はない。

医療改革

米国や一部の外国司法管区は、製品販売の収益性に影響を与えるために、医療システムを変更するための一連の立法·規制提案を検討しているか公布されている。米国や他地域の政策立案者や支払者の中では，医療システムの改革を推進することに大きな興味があり，医療コストの抑制，質の向上および/または参入拡大を既定目標としている。米国では、製薬業はこれらの努力の重点であり、連邦と州の重大な立法計画の重大な影響を受けてきた。

また、反腐敗法が公布されて以来、他の立法や規制面の改正も提案され、採択された。これらの変化には，2013年から医療保険提供者に支払われる医療保険総金額が2013年から2%減少し，国会がさらに行動しない限り2025年まで有効であることが含まれている。2013年1月、“2012年米国納税者救済法”は、病院やがん治療センターを含むいくつかの医療サービス提供者への医療保険支払いをさらに減少させ、政府が医療サービス提供者に支払う多額の支払いを取り戻す訴訟時効を3年から5年に延長した。2017年、CMSは340 B計画に基づいて購入した薬品を病院の連邦医療保険B部分精算に対して30%削減する規定を公布した。病院業界協会がこの規定を提訴したにもかかわらず、最終的な規定は現在施行されている

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近年、連邦政府、州政府、監督機関、第三者支払人は、これらのコストを制御するために引き続き提案を提出し、より広く言えば、アメリカの医療保健システムを改革する。その中のいくつかの提案は私たちの製品のために受け取ることができる価格あるいは私たちの製品の精算に使用できる金額を制限するかもしれません。これらの法律や将来の法律は、連邦医療保険や他の医療資金のさらなる減少を招く可能性があり、承認されれば、私たちの候補製品顧客および私たちの財務運営に実質的な悪影響を及ぼす可能性があります。

連邦医療保険や他の政府援助計画のいかなる精算減少も、個人支払者の支払いの同様の減少を招く可能性がある。コスト抑制措置や他の医療改革を実施することは、私たちの収入の創出、利益の実現、あるいは私たちの薬物の商業化を阻止するかもしれない。

薬品コストは引き続き政府と第三者支払人の大きな興味を引き起こし、各国はすでに行動を取り始めており、強制的な報告を通じて薬品定価の透明性の向上を要求している。管理型ヘルスケアの傾向，管理型ヘルスケア組織のますますの影響力，その他の立法提案により，製薬業は定価圧力に直面することが予想される。私たちの運営結果は現在と未来の医療改革の悪影響を受けるかもしれない。将来的に提案されたコスト制御措置が採用または実施されるかどうかは予測できないが、これらの提案を発表したり採用したりすることは、候補製品のために十分な価格および利益運営を得る能力に大きな悪影響を及ぼす可能性がある。

外国監督管理

米国の法規に加えて、私たちがアメリカ以外の国で任意の製品を開発または販売することを選択すれば、私たちの製品の臨床試験や商業販売、流通に関する様々な外国法規の制約を受けることになります。承認過程は国によって異なり、FDAの承認を得るのに要する時間よりも長いか短いかもしれません。臨床試験、製品許可、定価と精算を管理する要求は国によって異なる。

EUとイギリスでは，加盟国が臨床試験を開始する前に，国家主管当局の規制承認も必要であり，倫理委員会の支持意見も必要である。EU規制制度の下で、マーケティング許可申請は中央プログラムで提出することができ、分散プログラムで提出することもできる。集中化手続きはすべてのEU加盟国に有効な単一マーケティング許可を付与することを規定している。これは特定のバイオテクノロジー過程を通じて生産された薬に義務的だ。私たちの製品はこのように生産されているので、集中処理の影響を受けます。集中手続きの下で、製薬会社は欧州薬品管理局に単一のマーケティング許可申請を提出した。欧州委員会の承認を得ると、集中マーケティング許可はすべてのEU加盟国および欧州経済圏諸国で有効である。法律によると、ある会社はマーケティング許可を得た後にのみ薬品の販売を開始することができる。

従業員と人的資本管理

2022年12月31日現在、私たちは503人の従業員を持っており、そのうち379人が研究開発活動に従事し、124人が一般と行政支援活動に従事している。私たちのすべての職員たちは集団交渉協定の制約を受けない。私たちの従業員はスキルが高く、多くの人が高度な学位を持っている。私たちのほとんどの従業員は細胞療法を開発した経験がある。私たちは私たちが従業員と仲がいいと思う。私たちの未来の業績は私たちの肝心な科学、技術と高級管理者の持続的なサービス、そして私たちの高技能従業員の持続能力に大きく依存しています。私たちは私たちの従業員に競争力のある給料とボーナス、株式を持つ機会、持続的な学習と成長を支援する発展計画、そして彼らの生活のあらゆる面で福祉を促進する強力な雇用プログラムを提供します。給料に加えて、これらの計画には、潜在的な年間自由支配可能ボーナス、株式奨励、従業員株式購入計画、401(K)計画、医療·保険福祉、健康貯蓄と柔軟な支出口座、有給休暇、帰省休暇、柔軟な勤務時間計画、その他の福祉が含まれている新冠肺炎の流行期間中、私たちは従業員の健康と安全を保護するために積極的、積極的な行動を取った。新冠肺炎の大流行が私たちの業務にとって十分にコントロールされていることが確認されるまで、これらの措置を継続して実施する予定です私たちはすべての適切な政府法規に基づいて、私たちが従業員の利益に最も合っていると思うさらなる行動を取るかもしれない。

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利用可能な情報

Www.iovance.comにウェブサイトを設置し、提出後、合理的で実行可能な範囲で、アメリカ証券取引委員会またはアメリカ証券取引委員会に提出された定期報告書をできるだけ早く無料で提供します。米国証券取引委員会は、報告書、依頼書、情報声明、その他の我々等が米国証券取引委員会に電子的に提出した発行者に関する情報を含むサイトを保持している。

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第1 A項。リスク要因

以下に説明するリスクはわが社に関連する唯一のリスクではないかもしれません。私たちは現在どうでもいい追加的な危険がまた私たちの業務運営を損なう可能性があると思う。私たちの業務、財務状況、そして未来の見通し、そして私たちの普通株の取引価格はこれらのいかなるリスクによって損害を受ける可能性があります。投資家はまた、当社の財務諸表および関連説明、ならびに米国証券取引委員会または米国証券取引委員会に時々提出される他の文書を含む、本Form 10−K年次報告書に含まれているか、または参照して組み込まれた他の情報を参照しなければならない。

リスク要因の概要

私たちの業務は、以下に詳細に説明するリスクを含む多くのリスクと不確実性の影響を受ける。これらのリスクには、以下に簡単に列挙した当社の主要なリスク要因リストが含まれており、これらの要因はわが社への投資に投機的またはリスク性を持たせている。私たちは、業務投資に関連する重大なリスク要因の全面的な議論をよく読むことを奨励します。以下は、私たちが列挙した主要なリスク要因の簡単な項目記号リストです

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私たちの業務に関連するリスク：

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政府の規制に関連するリスク：

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上記のリスク要因の要約は、以下の見出しとするべきである“リスク要因本10-K表年次報告書に記載されている他の情報は、我々の合併財務諸表および関連付記、および米国証券取引委員会に提出された他の文書の情報を含む。以上の概要または以下に完全に説明される危険は、私たちが直面している唯一の危険ではない。私たちが正確に知らないか、あるいは私たちが現在どうでもいいと思っている他のリスクと不確定要素はまた、私たちの業務、財務状況、経営結果、および未来の成長の見通しに重大な悪影響を及ぼす可能性がある。

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私たちの業務に関わるリスク

私たちは運営赤字の歴史がある；私たちは赤字が続くと予想され、永遠に利益を上げないかもしれない。

我々は臨床段階のバイオテクノロジー会社であり，新型癌免疫療法製品の開発と商業化に専念し，患者自身の免疫システムの力を利用して癌を根絶することを目指している。私たちは商業販売が許可されていない製品も、運営から収入も発生していない。2022年12月31日現在、私たちの累計赤字は16億ドルです。また、2022年12月31日までの年間で、3億959億ドルの純損失が発生しました。私たちが設立されて以来、私たちは運営から何の収入も得ていない。もし承認されれば、私たちは私たちの製品の2023年の商業発表に準備しています。私たちの製品が承認されるまで、私たちは何の意味のある製品販売や印税収入も発生しないと予想される。私たちの開発と臨床試験活動を拡大し、私たちの製品の有効性を示すことを支援することに伴い、将来的に重大な追加運営損失が生じることが予想されます。

私たちが長期的な利益を達成する能力は、規制機関から私たちの製品の承認を得て、私たちの製品を単独でまたは第三者と商業化することに成功しています。しかし、私たちが開発しているどの製品も開発と生産に成功し、その後商業化しても、私たちの業務は利益がないかもしれません。

私たちの現在のビジネスラインと、私たちが経営しているバイオテクノロジー業界は、私たちのビジネス計画や将来性を評価することが困難になっています。

私たちの現在の業務範囲では、限られた運営履歴しかなく、これらの歴史に基づいてわが社に投資する決定をすることができます。わが社の将来は現在、当社の経営陣や取締役会によって時々修正される可能性があるため、業務計画を実行する能力にかかっています。私たちは合理的な業務計画と研究開発戦略があると信じていますが、私たちは限られた運営歴史しか私たちの計画と仮定を検証していないので、投資家は私たちの成功の可能性を評価することができません。

私たちは商業前バイオテクノロジー会社と通常関連する問題、費用、困難、複雑と遅延に直面しており、その多くは私たちがコントロールできない。したがって，複数の市場参入者や激しい競争を持つ業界において技術を開発する新しい業務を構築する際にしばしば遭遇するリスク，費用，困難を考慮すべきである。私たちの規模と限られた資源のため、私たちは急速に発展する免疫治療分野における商業前会社がよく遭遇する多くのリスクと不確実性を克服することに成功する能力がないかもしれない。我々の研究·開発努力が成功すれば、開発から革新技術に基づく新製品の商業化までのリスクに直面する可能性もある。私たちが私たちの業務を成功的に発展させるという保証はない。

私たちは私たちの候補製品の成功に大きく依存しており、これらの候補製品が開発に成功し、監督管理の承認を得たり、商業化に成功することを保証することはできない。

私たちはまだ商業販売が許可されていない製品です。私たちはLimileucel、LN-145、IOV-4001、IOV-2001、IOV-3001を含む現在の候補製品を開発するために多くの精力と財力を投入しており、私たちは現在の候補製品と私たちが開発する可能性のある未来の候補製品に大量の資金を投入し続けると予想される。私たちの業務は私たちの候補製品の成功的な開発と商業化に完全に依存しており、これは決して起こらないかもしれない。私たちの将来の収入創出能力は、私たちが開発し、規制部門の承認を得て、私たちの候補製品を商業化する能力に大きく依存しています。私たちは現在どんな製品を販売することから何の収入も得ていません。私たちは永遠に適切な製品を開発したり商業化することができないかもしれません。

私たちの候補製品は追加の臨床と非臨床開発、監督許可、商業製造手配、商業組織の構築、重大なマーケティング努力と更なる投資が必要になります

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私たちは製品販売からどんな収入も得ています。私たちは現在或いは未来の臨床試験のスケジュールを守ることを保証できません。これらの試験は多種の原因で延期或いは完成しないかもしれません。新冠肺炎の大流行の負の影響を含むかもしれません。

FDAや同様の外国規制機関の規制承認を得るまで、私たちは私たちの候補製品をマーケティングしたり普及させたりすることは許されず、私たちは私たちの候補製品のいかなる規制承認を得たり、私たちの候補製品を商業化することに成功した規制承認を得ることができないかもしれません。FDAの承認を得ず、商業化に成功するための要件を備えておらず、候補製品の商業化に成功していなければ、予測可能な未来には、米国でこれらの候補製品から収入を得ることができず、収入を得ることさえできなくなるだろう。私たちの候補製品が承認され、商業化される上でのどんな重大な遅延も、私たちの業務や財務状況に大きな悪影響を及ぼすだろう。

私たちがlifileucelのスクロールBLAを開始する前に、私たちは以前にFDAに候補製品のBLAを提出しなかったか、または比較外国当局に同様のマーケティング申請を提出したことがあり、私たちは私たちの現在または未来の任意の候補製品が臨床試験で成功したり、監督部門の承認を得ることができるかどうかを決定することができない。さらに、我々のBLAを既存またはより成熟した治療法と比較することを提出していないにもかかわらず、FDAが製品承認の決定をこのような比較に確立することは望ましくないが、FDAは、転移性黒色腫のための脂質細胞を含む、これらの比較因子を、転移性黒色腫のための脂質細胞を含む、我々のTIL治療レジメンを承認するかどうかの決定に組み込む可能性がある。FDAはまた、競合製品の承認を考慮することも可能であり、これは、彼らが我々のBLA文書を審査しながら治療パターンを変更し、臨床データまたは臨床試験設計要件の変化を含む以前に、臨床データまたは臨床試験設計要件の変化を含む、FDA審査要求の変化をもたらす可能性がある。このような変化は承認を延期したり、私たちのBLA記録文書を撤回する必要があるかもしれない。

私たちの候補製品は、予期しない不良事件の発生や臨床試験で主要な終点に到達できなかったことを含む、製品開発のどの段階に固有の失敗リスクの影響を受けやすい。また，我々の候補製品は臨床試験で成功しても，規制部門の承認を得られない可能性がある。

関連する規制機関の承認を得たら、候補製品から収入を得る能力は私たちの能力にかかっています

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臨床試験地点を含む第三者に依存する必要があるため，リスクに直面する可能性がある。

私たちは第三者に深刻に依存して臨床試験を行う。われわれの臨床試験の歴史は限られており，会社として上場承認を得るために必要な申請の提出や支援には経験がない。上場承認を得るためには、各治療適応に対する広範な臨床前と臨床データと支持情報を監督機関に提出し、この適応に対する候補製品の安全性、純度と効力を決定する必要がある。上場承認を確保するには，適用される規制機関に製品製造過程に関する情報を提出し，適用された規制機関が製造施設や臨床試験地点を検査する必要がある。臨床試験費用は高価であり，完成まで数年かかる可能性があり，その結果自体も確定していない。臨床試験では，いつでも失敗する可能性がある。新冠肺炎が大流行しているため、現在臨床試験を行っている機関と研究サイトは一定期間内に正常な臨床試験の運行を回復できない可能性があり、あるいは未来に研究に参加することを選択しない可能性がある。さらに、臨床試験は延期されるかもしれないし、将来的には実行が難しいかもしれない。

著者らは臨床試験と臨床試験に転化した臨床前資産の開発に経験のあるチームを募集した；しかし、1つの会社として、著者らは細胞治療製品を完成する肝心な臨床試験或いは臨床前免疫治療製品を開発する経験は限られている。一部は経験が不足しているため、著者らが行っている肝心な臨床試験が時間通りに完成するかどうか、著者らの計画或いは期待によって進展が得られるかどうか、あるいは著者らの計画中の臨床試験が適時に起動或いは起動されるかどうか、著者らの計画或いは期待によって進展が得られるかどうか、あるいは時間通りに完成するかどうか(完成すれば)を確定することができない。

大規模な臨床試験は大量の財務と管理資源を必要とし、そして第三者臨床研究者、契約研究組織或いはCRO、契約製造組織或いはCMO或いは顧問に依存する。第三者臨床研究者によると、CRO或いはCMOは私たちにコントロールできない遅延と挑戦に直面させる可能性がある。TILでTILを作る以外はiCTCは，米国とヨーロッパのCMOによりTILを生産し，われわれの臨床試験と承認後の商業用途に用いられている。私たちは、私たちの製品登録に、これらの異なる施設の製品または私たち自身の製造施設を使用して治療された患者の臨床結果を含むことを可能にするために、異なる施設で生産された製品間に十分な比較可能性を証明することができないかもしれない。さらに、私たちのCMOは、彼らの業務中断、キー従業員または原材料供給中断を含む、TILを生産することができないか、または他の方法で私たちへの義務を履行できないかもしれません。

著者らは第三者CROと臨床試験サイトに依存して、著者らの候補製品の臨床試験を行い、監視と監視した。CRO，臨床データ管理組織，医療機関，独立審査組織，臨床調査者など第三者に依存して臨床試験を行う予定である。私たちは彼らの活動に合意しているが、私たちは彼らの実際の表現に影響が限られており、彼らの活動のいくつかの側面しかコントロールできない。これらの第三者がその契約義務の履行に成功しなかった場合、または予想される期限内に完了できなかった場合、私たちの業務を深刻に損なう可能性があります。私たちの候補製品の将来の承認を支援するために必要な臨床試験を遅延または完了できない可能性があり、または候補製品のマーケティング承認または商業化をタイムリーにまたは根本的に得ることができない可能性があります。さらに、これらのプロトコルは、第三者が履行できなかったことを含む様々な理由で終了する可能性がある。もし私たちが代替手配を達成する必要があれば、私たちの製品開発活動を延期し、私たちの業務に悪影響を及ぼすかもしれません。

私たちの開発活動でこのような第三者への依存はこのような活動に対する私たちの統制を減少させるだろう。しかし、私たちは私たちのすべての研究が適用された合意、法律、法規、科学的基準に従って行われることを確実にする責任があり、私たちのCRO、臨床試験場所、および他の第三者への依存は私たちのこれらの監督責任を免除しない。例えば，われわれの各臨床試験が臨床試験の一般的な研究計画や案に従って行われることを確保し，われわれの臨床前研究が適切な良好な実験室実践やGLPに従って行われることを確保していく。また、FDAと類似の外国監督機関は、データと報告の結果が信頼性と正確であることを保証し、臨床試験参加者の権利、完全性と機密性を保護するために、GCPを遵守し、臨床試験結果を記録、報告することを要求している。規制機関は，臨床試験スポンサー，臨床研究者，臨床試験地点，CMOを含むいくつかの第三者に対して定期検査(FDAへのBLA提出後の承認前検査を含む)を行うことでこれらの要求を実行する。もし私たち、私たちのCRO、臨床試験場所、または他の第三者が良好な臨床実践、適用されたGCPまたは他の規制要件を遵守できなかった場合、私たちまたは彼らは強制執行または他の法的行動の影響を受ける可能性があり、私たちの臨床試験で生成された臨床データは信頼できないと考えられる可能性があり、FDAまたは同様の外国の規制機関は追加の臨床試験を要求するかもしれない。特定の規制機関が検査を行った後、この監督機関は私たちのいかなる臨床試験がGCP規定に適合しているかどうかを確認することを保証することはできません。

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さらに、私たちの第三者調査者のいくつかの財務的利益が特定の財務的ハードルを超えたり、他の基準を満たしている場合、私たちはこれらの利益を報告することを要求されるだろう。FDAまたは同様の外国の規制機関は、利益相反があると判断された調査者による臨床試験データの完全性を疑問視する可能性がある。

また，われわれの臨床試験はcGMP法規により生産された候補製品を用いて行わなければならない。私たちが遵守できなかったり、私たちのCMOがこれらの規定を遵守できなかった場合、私たちは臨床試験を繰り返す必要があるかもしれません。これは規制の承認過程を延期します。また，特定の臨床試験を指定された時間範囲で登録し，いくつかの完了した臨床試験の結果を政府助成データベースClinicalTrials.govに発表することも求められている。そうしなければ、法執行行動と否定的な宣伝につながるかもしれない。

我々のCRO、臨床試験サイト、および他の第三者も他のエンティティと関係がある可能性があり、その中のいくつかは私たちの競争相手である可能性があり、彼らはまたこれらのエンティティのための臨床試験または他の治療開発活動を行っている可能性があり、これは私たちの競争地位を損なう可能性がある。また、これらの第三者は私たちの従業員ではなく、私たちと彼らとの合意によって私たちに提供された救済措置を除いて、彼らが私たちが行っている臨床、非臨床、臨床前計画に十分な時間と資源を投入するかどうかを制御することができない。これらの第三者が法規の要求または私たちが規定した規程に従って契約の職責を成功裏に履行し、予想された期限内に私たちの臨床試験を完了または行うことができなかった場合、それらが交換する必要がある場合、または彼らが得たデータの品質または正確性が私たちの規程、法規の要求、または他の理由に従わなかった場合、私たちの臨床試験は繰り返し、延長、遅延、または終了する可能性があり、私たちは候補製品のマーケティング承認を得ることができないか、または遅延する可能性があり、候補製品の商業化に成功する努力を遅らせることができないかもしれない。あるいは私たちや彼らは規制された法執行行動の影響を受けるかもしれない。したがって、私たちの運営結果と私たちの候補製品のビジネス見通しが損なわれ、私たちのコストが増加する可能性があり、私たちの収入を創出する能力が延期される可能性がある。もし私たちが将来第三者サービスプロバイダの業績を識別して管理することができなければ、私たちの業務は実質的で不利な影響を受ける可能性がある。

もし私たちがこのような第三者との任意の関係が終わったら、私たちは代替計画や商業的に合理的な条項でそうすることができないかもしれない。より多くの請負業者を交換または増加させることは、追加コストに関連し、管理時間と重点を必要とする。しかも、新しい第三者が仕事を始める時、自然な過渡期がある。したがって、遅延が発生する可能性があり、これは私たちが予想される開発スケジュールを満たす能力を損なうかもしれない。第三者サービス提供者との関係を慎重に管理しているにもかかわらず、将来的に同様の挑戦や遅延に遭遇しないことは保証されず、これらの遅延や挑戦が私たちの業務、財務状況、および運営の将来性や結果に大きな悪影響を与えないことも保証されない。

私たちはまた他の第三者が私たちのために行ってくれた臨床試験に依存して私たちの製品を製造して輸送する。これらの第三者のいかなるパフォーマンス失敗も、私たちの候補製品または任意の他の候補製品の臨床開発またはマーケティング承認を延期することができ、または承認された場合、候補製品の商業化を延期し、追加的な損失をもたらし、潜在的な製品収入を奪う可能性がある。

私たちの臨床試験は大きな遅延に遭遇するかもしれません 我々が予想しているスケジュールで臨床試験を行うには，追加の臨床試験を要求されるか，あるいはFDAからのフィードバックに基づいて現在または将来の臨床試験を修正することが要求される可能性がある。

臨床テストは高価で時間がかかり、不確実性も存在する。私たちは現在または未来の臨床試験が計画通りに行われるか、あるいは私たちの任意の候補製品が監督部門の承認を得ることを保証することはできない。われわれは第三者と協力して，転移性黒色腫，頸部，頭頸部，非小細胞肺癌患者の臨床試験，その他の適応の臨床試験を開始した。私たちは黒色腫の重要な臨床試験C-144-01の登録を完了した。2022年6月，独立審査委員会(IRC)が読み取った初期Cohort 4データがこの臨床試験の主な終点に達したことを発表した。われわれは新たな適応と既存の臨床試験で新たな臨床試験を開始する予定である。これらの臨床試験の進展に伴っても，このような臨床試験の一時停止や中止を要求する問題が生じたり，1つのキューの結果が以前のキューとは異なる可能性がある。例えば、私たちの重要な臨床試験の登録速度は予想より遅い可能性があり、これは私たちのBLA申請スケジュールを延期したり、競争相手が私たちのBLA申請戦略を変更する可能性のある承認を得ることを可能にするかもしれない。1つまたは複数の臨床試験の失敗はテストの任意の段階で起こる可能性があり、私たちの将来の臨床研究は成功しないかもしれない。臨床開発または製品承認の成功またはタイムリーな開始または完了を妨げる可能性があるイベントは、

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私たちは他の学術、製薬、バイオテクノロジー、生物製薬実体と協力して臨床と臨床前研究を行うこともでき、これらの実体の中で、私たちの技術を私たちの協力者の技術と組み合わせることができる。臨床試験の管理、契約交渉、様々な同意を得る必要があるため、連合臨床試験で使用される治療薬は追加の承認を得る必要があるため、このような協力は追加的な遅延を受ける可能性がある。これらの併用療法は追加的なテストと臨床試験が必要になり、追加のFDA規制承認が必要となり、将来の費用コストが増加するだろう。

臨床前と臨床開発を成功させることができない場合は、私たちの追加コストを招き、あるいは私たちの収入を作る能力を弱める可能性がある。さらに、私たちが私たちの候補製品を製造変更すれば、私たちは私たちの修正された候補製品をより早いバージョンに関連付けるために追加的な研究を行うことを要求されるかもしれません。これらの変化は、FDAの承認または通知を必要とする可能性があり、予期される効果を生じない可能性があり、またはFDAは、アプリケーションをサポートするために製品の以前のバージョンのデータを受け入れない可能性があり、それによって、私たちの臨床試験または計画を延期するか、または追加の臨床試験または臨床前研究を行う必要がある。例えば、私たちが初めて提出したBLAには私たちのGen 2製造プロセスが含まれていますが、将来的には、当社のGen 3製造プロセスや当社のPD-1選択TIL製造プロセスのような他の製造プロセスの商業化が求められるかもしれません。これらの製造プロセスの商業化は予期せぬ結果をもたらし、追加の開発および製造作業または追加の臨床試験および臨床前研究を必要とするか、またはBLAの提出を拒否または承認しないことにつながるかもしれない。

臨床試験の遅延は、私たちの製品の特許保護の任意の期限を短縮する可能性があり、私たちの競争相手が私たちの前に製品を市場に出すことを可能にする可能性があり、これは候補製品を商業化する能力を弱める可能性があり、私たちの業務と運営結果を損なう可能性がある。

監督管理機関は審査過程中にかなりの自由裁量権を持っており、いかなる申請を受け入れることを拒否することができ、著者らのデータが承認を得るのに十分ではなく、追加の臨床前、臨床或いはその他の研究を行う必要があることを決定することもできる。規制承認に必要な臨床前研究と臨床試験の数量とタイプも候補製品、候補製品に対する疾病或いは状況及び任意の特定の候補製品に適用する法規によって異なる。承認政策、法規或いは承認を得るために必要な臨床データのタイプと数量は候補製品の臨床開発過程で変化する可能性があり、司法管轄区域によって異なる可能性がある。私たちが将来開発を求める可能性のあるどの候補製品も、私たちまたは任意の未来のパートナーが製品販売を開始するために必要な適切な規制承認を得ることができないかもしれません。開発の完了が遅れたり、必要な承認が得られなかったりすることは、私たちまたは私たちの任意の協力者がどのような候補製品からも収入を得る能力に重大な悪影響を及ぼす可能性があり、これは私たちの財務状況に重大な損害を与え、私たちの株価に悪影響を及ぼす可能性がある。

私たちの臨床試験を完成するにはより長い時間とより多くのコストが必要かもしれないし、私たちは根本的に完成できないかもしれない

予算と計画の目的で，将来の臨床試験の開始日，およびわれわれが行っている臨床試験の継続と完了日を予測した。しかし、いくつかの要素は、臨床医師と臨床機関に参加するスケジュールと衝突することを含み、臨床試験の資格に符合する患者を確定と募集することは困難である

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基準，進行中の新冠肺炎の大流行は，重大な遅延を招く可能性がある。私たちは計画通りに私たちのいかなる製品に関連する臨床試験を開始したり、あるいはこれらの試験を成功させないかもしれません。

著者らは現在、Iovance TIL単一療法とTIL併用療法の末期と早期治療環境における黒色腫、子宮頸癌、頭頚部と肺癌患者に対する全体的な安全性と有効性、及び著者らの遺伝子組換えTIL療法IOV-4001と著者らの末梢血リンパ球(PBL)技術の血液悪性腫瘍に対する治療効果を評価するために、会社が協賛する6つの臨床試験を募集している。しかし，様々な理由から，臨床試験では患者登録の困難に遭遇する可能性がある。我々が他の研究で患者を募集したり治療したりする能力、またはこれらの研究の持続時間またはコストは、予備臨床結果を含む様々な要因の影響を受ける可能性があり、その中には、我々が行っている第2段階研究の有効性および安全性結果が含まれている可能性があるが、これらの臨床試験の最終分析には反映されない可能性がある

例えば，我々の現在の臨床試験は“オープンラベル”試験設計を採用している。オープンラベル試験とは、患者も研究者も、患者が試験物を受けているかどうか、または既存の承認薬またはプラセボを知っていることであり、研究者において選択バイアスをもたらす可能性がある。われわれの第2段階開放ラベル研究では，研究者は患者参加者の選択に大きな裁量権を持っていた。ある臨床試験の初歩的なデータは全体的に積極的であるが、これらのデータは必ずしも中期或いは最終結果を代表するとは限らず、新しい患者は適用された治療方案を通じて循環する必要があるからである。臨床試験の継続に伴い、研究者は初期群の成功或いは感知成功に基づいて、初期患者群より進展が速い癌患者を優先的に選択する可能性がある。癌の進展が比較的に速い患者は治療に対する反応が比較的に悪い可能性があるため、中期治療効果データは患者の応答率或いはその他の評価指標の低下を示す可能性がある。試験の継続に伴い、研究者は彼らの方法を患者群に転換する可能性があり、これは最終的に初歩的なデータ中の中期と最終治療効果データがすべて低下することを招く可能性があり、あるいは逆に、進展の速い癌患者は臨床試験によって淘汰され、代わりに比較的に末期の癌患者は、中期治療効果データが低下した後に最終治療効果データは増加する。著者らの臨床試験において、開放ラベル設計による研究者の選択偏差の機会は十分な処理が得られない可能性があり、そして著者らの初歩的な結果の臨床試験データの低下或いは歪みを招く可能性がある。我々のオープンラベル研究の結果によると, 私たちはFDAの承認のために私たちの製品の開発に成功するために、1つ以上の後続研究または支持的な研究を行う必要があるかもしれない。バイオテクノロジー，製薬，医療機器業界の多くの会社が早期開発に積極的な成果をあげた後，後期臨床試験で大きな挫折を経験しており，このような挫折に直面しないことは確認できない。

そのほか、臨床試験規程に基づいて適時に臨床試験を完成し、それ以外に、著者らが臨床試験が終了するまで十分な数の患者を募集する能力に依存し、著者ら或いは著者らの協力者が新冠肺炎の大流行の制限の下で臨床試験を行う能力を含む。また、我々の臨床試験は、私たちの臨床試験に参加することを選択する可能性のある患者のうちの1つによる臨床試験に参加することを選択する可能性があるので、他の臨床試験と同じ治療分野での製品の候補を争うことになる。したがって，臨床試験が計画的あるいは計画的に行われることは保証されない。患者登録の遅延はコスト増加を招く可能性があり，あるいはわれわれが行っている臨床試験や計画中の臨床試験の時間や結果に影響を及ぼす可能性があり，これらの臨床試験の完了を阻止し，候補製品開発を進める能力に悪影響を及ぼす可能性がある。

私たちは医療機関、学術機関或いはCROに依存して、著者らの製品に関連する臨床試験のいくつか或いはすべての方面を行って、監督或いはモニタリングすることを望んでいる。これらの臨床試験の時間やその他のコントロールは，完全にわれわれ自身による臨床試験よりも少ないであろう。もし私たちがどんな計画でも臨床試験を開始したり、完成できなかったり、遅延に遭遇した場合、私たちの株価と現在の計画通りに業務を展開する能力が損なわれる可能性があります。

私たちは現在私たちのCMOに依存しなければならないと予想していますiCTCは我々が臨床試験に用いた養子細胞療法と生物製品を生産した。もし彼らが開始したり完成しなかったり、あるいは私たちの細胞療法や他の生物学的製品の生産に遅延があれば、私たちが計画した臨床試験は延期され、これは私たちの株価と現在の計画通りに業務を展開する能力に悪影響を与えるだろう。

臨床試験は高価で、時間がかかり、しかも設計と実施が困難であり、著者らの臨床試験コストはもっと伝統的な治療技術或いは薬物製品より高い可能性がある。

臨床試験費用が高く、設計と実施が困難であり、一部の原因はそれらが厳格な監督管理要求を受けているからである。我々の候補製品は新しい細胞治療技術に基づく候補製品を含み、異なる患者のために生産されているため、広範な研究と開発が必要であり、相当な製造コストが必要であると予想される。また，再発/難治性癌患者の治療や我々の候補製品の治療による可能性のある潜在的副作用のコストが高い可能性がある。一部の臨床試験サイトは連邦医療保険、医療補助あるいは他の医療保険に費用を支払わない可能性があり、これらのサイトから保険を受けることもありません

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第三者はわれわれの臨床試験に参加した患者の一部または全部の費用を支払い，これらの臨床試験サイトからこのような費用の支払いを要求される可能性がある。そのため、著者らの患者一人当たりの臨床試験コストはより伝統的な治療技術或いは薬物製品よりはるかに高いかもしれない。さらに、私たちが提案する個人化製品候補は、いくつかの複雑でコストの高い製造と加工ステップに関するものであり、そのコストは私たちが負担するだろう。腫瘍切除を受ける可能性があるが最終的に輸液を受けていない患者に製品の製造コストを支払う責任もある。著者らの最終的なスクリーニングと臨床試験に組み入れた患者数、及び著者らが必要とする可能性のある臨床試験の数量によって、著者らの全体的な臨床試験コストはもっと伝統的な治療方法より高いかもしれない。

私たちの臨床試験は私たちの候補製品の安全性と有効性を十分に証明できないかもしれません。これは規制部門の承認と商業化を阻止または延期します。

私たちの候補製品の臨床試験、そして私たちの製品の製造とマーケティングは、アメリカと他の国の政府機関の広範かつ厳格な審査と監督を受けるであろう。これらの国と地域では、私たちの候補製品をテストし、マーケティングするつもりだ。私たちの任意の候補製品の商業販売が規制部門の承認を得る前に、私たちは長い、複雑で高価な臨床前試験と臨床試験を通じて、私たちの候補製品が各目標適応において安全で効果的であることを証明しなければならない。私たちの候補製品は生物薬物製品として規制されているため、私たちはそれらが安全で、純粋で有効であり、その目標適応に使用できることを証明する必要がある。各候補製品は、その目標患者集団およびその目標用途において十分なリスクおよび収益状況を証明しなければならない。製品の許可に必要なリスク/収益状況はこれらの要素によって異なり、腫瘍の縮小を示す能力だけでなく、十分な反応持続時間、疾患進行の遅延、および/または生存の改善も含む可能性がある。例えば、私たちの候補製品を使用する応答率は、十分な応答持続時間が証明されない限り、規制部門の承認を得るのに十分ではない可能性がある。規制当局は最終的に私たちが選択した終点に同意しないかもしれないし、私たちの研究や臨床試験結果が製品承認を支持していないことを発見するかもしれない。臨床試験は費用が高く、完成するには何年もかかるかもしれません, その結果は本質的に不確実である.臨床試験では，いつでも失敗する可能性がある。患者数の少ないわれわれの候補製品の臨床前研究や早期臨床試験の結果は後期臨床試験の結果を予測できない可能性があり，適用された臨床試験完了後の結果も予測できない可能性がある。臨床試験からの初歩的、単一列或いは頂線結果は最終的な臨床試験結果を代表できないかもしれない。1組の患者または一連の治療における研究結果は、別のグループの患者または治療経路で得られた結果を予測できない可能性があり、科学的および医学文献で報告されている様々なヒト臨床試験の結果は、臨床試験で得られた結果を示すことができないかもしれない。臨床前研究と初歩的な臨床試験で進展を得たが、臨床試験後期段階の候補製品は期待した安全性と有効性特徴を示すことができないかもしれない。臨床前研究も安全性問題を含む不利な候補製品の特徴を掲示する可能性がある。

我々の候補製品が予想しているように，患者をもとに処理·管理された製品の結果は，多くの他の薬物のような既製品の結果よりも大きな変異性がある可能性が予想される。通常，候補製品が臨床試験で失敗することによる自然流出率は極めて高い。臨床前研究と初歩的な臨床試験で進展を得たが、臨床試験後期段階の候補製品は必要な安全性と有効性を示すことができないかもしれない。早期の臨床試験で人を奮い立たせる結果を得たにもかかわらず、治療効果の不足或いは受け入れられない安全性の問題のため、生物製薬業界の多くの会社は高級臨床試験の中で重大な挫折を受けた。臨床試験を開始した候補製品の多くは規制機関の商業化承認を得たことがない。

ある場合、多くの要素のため、同一候補製品の異なる臨床試験間の安全性或いは有効性結果は有意差が存在する可能性があり、方案中に規定された臨床試験プログラムの変化、患者群の大きさとタイプの差異、臨床試験方案の変化と臨床試験方案に対する遵守及び臨床試験参加者の退学率を含む。私たちの現在と未来の臨床試験の結果は成功しないかもしれない。また，臨床試験に欠陥があれば，臨床試験の進展が良好になるまで明らかになる可能性がある。また、著者らは現在、私たちの候補製品を他の腫瘍学製品と一緒に使用することを計画しているため、上場承認に必要な臨床試験を設計、実施、解釈することは、私たちが単独で開発した候補製品よりもはるかに複雑かもしれない。

また，このような臨床試験が成功しても，FDAや外国の規制機関が我々のように結果を解読することは保証されず，候補製品を承認に提出する前に，より多くの臨床試験が必要となる可能性がある。もし臨床試験の結果がFDAあるいは外国の監督管理機関を満足させてマーケティング申請を支持することができない場合、私たちは私たちの候補製品の潜在的な承認を支持するために、獲得できない可能性のある大量の資源をかけて追加の臨床試験を行う必要があるかもしれない。

転移性黒色腫、子宮頸癌および頭頸部癌の治療のためのTILを含む、候補製品の臨床試験の初歩的な結果を報告した。これらの初期結果には治療効果の評価が含まれています

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サンプル量が小さいため、ORRは大きな変化リスクがあり、患者評価或いはそれ以上の患者がこれらの臨床試験に参加することに伴い、これらのリスクは変化する可能性がある。これらの結果は不利である可能性があり、私たちの以前の報告書に逆行し、および/または私たちの候補製品が規制部門の承認または商業化を得ることを延期または阻止することは、私たちが初歩的な治療効果結果を報告した候補製品を含む。段階的拡大が予想される臨床試験では、例えばシモン氏の2段階設計の研究を使用して、これらの結果は、第1段階の初期治療効果閾値を達成できなかった可能性がある。そのほか、これらの臨床試験と候補製品の他の治療効果の測定基準はそれほど有利ではないかもしれない。

われわれが臨床試験で患者を募集する際に困難に遭遇すると，われわれの臨床開発活動は延期されたり，他の悪影響を受けたりする可能性がある。

彼らの計画によると、臨床試験を適時に完成させることは、十分な数の患者を募集する能力があるかどうか、あるいは第二段階の臨床試験から重要な計画の類似患者まで、臨床試験が終了するまで臨床試験に残る。我々は臨床試験で患者を募集する際に困難や遅延に遭遇する可能性があり、原因は多くあります

また，我々の臨床試験は，我々の臨床試験に参加することを選択する可能性のある患者のいくつかが競争相手による試験に参加することを選択する可能性があるため，我々の臨床試験と同じ治療分野での製品の候補を他の臨床試験と争うことになる。合格臨床研究者の数は限られているため、著者らは競争相手と同じ臨床試験地点でいくつかの臨床試験を行い、このような臨床試験地点で私たちが臨床試験を行うことができる患者数を減少させることが予想される。さらに、私たちの候補製品はよりよく使われる癌治療方法と異なるため、潜在的な患者と彼らの医師は、患者を任意の未来の臨床試験に参加させるのではなく、化学療法や承認された免疫療法などの伝統的な療法を使用する傾向があるかもしれない。さらに、潜在的な参加者は、彼らの腫瘍切除からTIL再注入までの患者間の時間の長さのため、他の臨床試験に参加することを選択するかもしれない

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著者らの臨床方案の修正は著者らの試験の登録或いは結果に影響する可能性があり、著者らが研究する患者群をさらに定義するための修正を含む。

われわれの臨床試験で十分な数の患者を募集することができても，患者登録の遅延や人口規模が小さいとコスト増加を招く可能性があり，あるいは計画された臨床試験の時間や結果に影響を与える可能性があり，これらの臨床試験の完了を阻止し，候補製品開発を進める能力に悪影響を及ぼす可能性がある。

著者らの候補製品は不良副作用或いはその他の特性を招く可能性があり、その臨床開発を阻止し、その監督管理の承認を阻止し、その商業潜在力を制限し、或いは深刻な負の結果を招く可能性がある。

われわれの臨床試験結果は副作用や予期せぬ特徴の重症度と流行度を示す可能性がある。私たちの候補製品による不良副作用は、私たち、IRBs、DSMBまたは規制機関の臨床試験の中断、延期、または停止を招く可能性があり、より厳しいラベルやFDAまたは他の同様の外国の規制機関が規制承認を延期または拒否する可能性がある。私たちが製品の承認を得ても、このような承認は、製品の発売または流通の可能性のある使用適応の制限、重大な安全警告(箱の警告、禁忌および予防措置を含む)を有するラベル、商業化に成功するために必要または必要な声明が含まれていないラベル、またはコストの高い発売後のテストおよび監視要件、または製品の安全性または有効性を監視するためのリスク評価および緩和策またはREMSを含む他の要求、さらには、現在または将来の候補製品を商業化し、販売からの収入を得ることを阻止するために、我々の製品ラベルに不利な情報が含まれているかどうかに依存する可能性がある。

もし私たちの候補製品が開発中に受け入れられない毒副作用が出現した場合、私たち、IRB、DSMBまたはFDAなどの外国の監督管理機関は私たちに臨床試験を停止するように命令することができ、私たちの臨床試験を一時停止することを命令することができ、または私たちの製品候補を任意またはすべての目標適応のために承認することを拒否することができる。受け入れられない毒性が出現した場合、FDAまたは同様の外国の規制機関も追加のデータ、臨床または臨床前研究を要求する可能性がある。私たちは、リスク/収益の観点から、副作用または他の特徴がそれほど一般的ではなく、それほど深刻ではない、またはより容易に受け入れられるように、開発を放棄するか、または候補製品の開発をいくつかの用途またはサブグループに制限する必要があるかもしれない。われわれの臨床試験や製品に関連する毒性は，他の治療法で治療されていない患者や他の療法で進展していない患者では，より大きな患者群でTIL療法を用いて臨床試験を行う能力にも悪影響を及ぼす可能性がある。

治療に関連する副作用は、患者が被験者を募集または登録して臨床試験を完了する能力に影響を与える可能性があり、または潜在的な製品責任クレームを引き起こす可能性がある。TIL療法(併用療法を含む)が引き起こす可能性のあるこのような毒性は、例えば、血小板減少症、身震い、貧血、発熱、発熱、好中球減少症、下痢、好中球減少症、嘔吐、低血圧、および呼吸困難を含む。例えば、2018年10月のC−144−01臨床試験の更新には、2つのレベル5治療緊急有害事象が含まれている。さらに、個人化された細胞療法による毒性は、一般的な患者集団および医療従事者には通常現れないため、治療医療従事者は、これらの副作用および死亡を適切に認識または処理していない可能性がある。このようなどんな状況でも、私たちの業務、財政状況、そして見通しに大きな被害を及ぼす可能性がある。

私たちの候補製品の製造は複雑で、私たちは生産中に困難に直面するかもしれません。特に工芸開発、品質管理、あるいは私たちの製造能力を拡大することができます。もし私たちまたは私たちの任意の第三者メーカーがそのような困難に遭遇した場合、私たちは臨床試験に候補製品を提供したり、患者に製品を提供する能力(承認された場合)が延期または停止される可能性があり、あるいは商業的に実行可能なコスト構造を維持できないかもしれない。

私たちの候補製品は生物製品で、私たちの製品の製造過程は複雑で、厳格な監督管理を受けて、そして多重リスクの影響を受けます。著者らの候補製品の生産は、患者から腫瘍断片を採取し、腫瘍断片からT細胞を分離し、T細胞を増殖させて必要な用量を得、最後にT細胞を患者内に再注入することを含む複雑なプロセスに関連する。複雑性のため、生物製品の製造コストは一般的に伝統的な小分子化合物より高く、しかも製造技術は更に信頼できず、複製が更に困難である。著者らの製造過程は、患者から腫瘍破片または原始材料を収集すること、このような材料を製造場所に搬送すること、最終製品を患者に戻すことと患者に製品を注入する物流に関連する問題、患者の初期材料の差異に関連する製造問題、製造過程中の中断、汚染、設備故障、検出失敗、設備設置または操作の不適切、サプライヤーまたはオペレータミス、細胞成長不一致、予め指定された放出基準および製品特性を満たす多変性であるため、製品損失や故障の影響を受けやすい。正常製造プロセスとの微小な偏差でも生産量の低下、製品欠陥、その他の供給中断を招く可能性がある。何らかの理由で、患者の出発材料またはその後に開発された製品が失われた場合、または適用される仕様に適合していない製品がある場合、患者の製造プロセスは、再起動が必要となるであろう

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適量の腫瘍破片の切除とそれによる遅延は患者の予後に悪影響を及ぼす可能性がある。私たちの候補製品または私たちの候補製品を製造する製造施設で微生物、ウイルス、環境、または他の汚染が発見された場合、そのような製造施設は、汚染を調査および修復するために長い間閉鎖される必要があるかもしれない。

我々の候補製品は個々の患者のために製造されているため，患者の腫瘍が患者から製造施設に移動し，製造過程で患者に戻る過程で患者に関連する身体鎖を保持することが求められる。このような身分チェーンを維持することは困難で複雑であり、もしこれができなければ、患者の不良結果、製品損失或いは監督管理行動を招き、著者らの製品を市場から撤退することを含むかもしれない。また、候補製品の開発に伴い、臨床前研究から後期臨床試験への承認と商業化、製造方法のような開発計画の様々な面で、最適化過程と結果の過程で変更を行うことが一般的である。このような変更は、これらの予期される目標を達成できない可能性があり、これらの変更のいずれの変更も、我々の候補製品のパフォーマンスを異なり、計画中の臨床試験または他の将来の臨床試験の結果に影響を与える可能性があり、または他の方法で追加的な研究を行う必要がある。

現在、私たちの候補製品は、私たちまたは私たちの第三者研究機関の協力者によって開発または修正されたプロセスを用いて生産されており、より高度な臨床試験や商業化に使用するつもりはないかもしれません。第二世代を製品登録の製造プロセスとして選択し，将来会社が協賛しているすべての臨床試験を行っている。著者らは第二世代技術は商業的に実行可能であると信じているが、高級臨床試験或いは商業化に必要なレベルに拡張することもリスクが存在し、その中にはコスト超過、過程拡大の潜在問題、過程の再現性、安定性問題、ロット一致性と原材料の適時可獲得性が含まれている。これは、FDAが我々の検証データのすべての詳細または我々の効力分析の他の態様またはC−144−01臨床試験のキュー4の分析に適合しないことに関連する潜在的リスクを含む。例えば，2020年10月5日には，我々とFDAは，我々のTIL療法を完全に定義するために必要な効力分析について合意できなかったことを発表したが，これはBLA提出の一部であり，これらの発展により，我々のBLA提出は2020年末までに提出されるのではなく，2021年に提出される予定である。以前，我々はFDAに検査データの提出を報告し，2021年5月18日に我々の脂肪細胞効力分析に関するFDAの規制フィードバックを受けたと発表した。脂肪細胞効力分析に対するFDAのフィードバックに基づき，我々の効力分析の開発と検証を継続し，2021年下半期と2022年第1四半期にFDAと検討した。これらの議論から得られたフィードバック意見に基づき，2022年7月にBLA前会議を開催した.2022年8月に転移性黒色腫脂肪細胞の転動BLAを開始しました, 私たちは2023年第1四半期に完成する予定です。また，先に開示したように，われわれは2022年末にlifileucelとpembrolizumabの併用治療前線転移性黒色腫の検証性3期臨床試験を開始しており，大量の製造能力を利用する予定である。

これらの挑戦のため、私たちは臨床開発および/または商業化計画の面で遅延に遭遇する可能性がある。また、私たちは最終的に私たちの候補製品の商品コストをこのようなレベルに下げることができないかもしれません。すなわち、これらの候補製品が商業化されれば、魅力的な投資リターンを得ることができます。

2019年5月には商業規模の製造施設を建設する賃貸契約を締結しましたiペンシルバニア州フィラデルフィアに位置するCTCは、当社の候補製品lifileucelを含む自己TIL製品の商業および臨床生産のための。♪the the theiCTCは現在私たちが行っている臨床試験のためにTILを製造し、潜在的なBLAの承認後に商業供給を提供する準備をしています。2021年末までに完成しましたiCTCは臨床ロットのLifileucelとLN−145の生産に成功し，これは我々の最初の内部で製造されたTIL製品であり，我々の投与準備活動を継続し，潜在的なBLA承認後に商業TILを提供するためである。我々の製造施設は，臨床試験と商業市場材料供給の強化制御を提供し，プロセス変更をより迅速に実施し，より良い長期利益率を可能にすることを予想している。私たちは毎年数千人の癌患者を治療する能力を建設している。しかし、私たちは私たち自身の製造施設や能力の発展を最終的に決定することに成功しないかもしれない。私たちが商業足跡を複数の地域に拡張するにつれて、私たちは複数の製造施設を設立する可能性があり、これは規制の遅延を招いたり、費用が高いことが証明されたりする可能性がある。たとえ私たちが成功しても、私たちの製造能力はコスト超過、意外な遅延、設備故障、労働力不足、自然災害、電力故障と多くの他の要素の影響を受ける可能性があり、これらの要素は私たちが製造戦略を実現する期待的なメリットを阻止し、私たちの業務に実質的な悪影響を与えるかもしれない。

細胞治療製品の製造には、先進的な製造技術と技術制御の開発を含む大量の専門知識と資本投資が必要である。細胞治療製品のメーカーは生産中によく困難に直面し、特に初歩的な生産の拡大に直面している。これらの問題は生産コストと生産量の困難、品質管理の困難、候補製品の安定性と品質保証テスト、合格者の不足、及び厳格に実行されている連邦、州、地方と外国法規の遵守を含む。

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現在の製造戦略にはCMOを使って補完することが含まれていますiCTCです。現在、私たちの候補製品も無錫とモフェット製です。候補製品またはコンポーネントの商業化生産の準備中に我々のCMOSが遭遇する任意の問題または遅延は、候補製品に対するFDAの承認遅延をもたらす可能性があり、または許容可能なコストで商業バッチまたはそのような数を生産する能力を弱める可能性があり、これは、候補製品の臨床開発および商業化の遅延、阻止または損害をもたらす可能性があり、私たちの業務に悪影響を及ぼす可能性がある。また、私たちまたは私たちの商業製造業者が合理的なコストで候補製品に必要な商業数量を適時に渡すことができなければ、私たちの製品に対する需要を満たすことができない可能性が高く、潜在的な収入を損失します

さらに、CMOを使用し続けると、既存のCMOとの関係を維持することに成功したり、他のCMOまたは代替CMOとの関係を確立することができない可能性がある。私たちの候補製品は他の製品と候補製品と競争して製造施設を競争するかもしれない。CGMP規制の下で運営されているメーカーの数は限られており、それらは私たちのために製品を製造してくれる能力があり、そうしたいと思っています。もし私たちのCMOが私たちの生産を停止したら、臨床試験と商業供給のために十分な数の候補製品を得ることに遅延があります。さらに、私たちのCMOはこのような合意を違反、終了、または更新しないかもしれない。もし私たちが代替製造施設を探す必要があれば、これは承認されれば、規制部門の承認を得たり、私たちの候補製品をマーケティングする能力に深刻な影響を与えるだろう。すべての新しい手配の商業条項は私たちの既存の手配の割引に及ばないかもしれません。必要な技術と工芸の譲渡に関連する費用は高いかもしれません。

第三者製造商会に依存してリスクをもたらし、もし私たちが自分で候補製品を製造すれば、私たちはこれらのリスクの影響を受けません

また、私たちが開発する可能性のある製品の製造プロセスや施設はiCTCおよび/または私たちのCMOは、FDAおよび外国規制機関の承認プロセスを受け入れる必要があり、私たちまたは私たちのCMOは、cGMPを含むすべての適用可能なFDAおよび外国規制機関の要求を満たし続ける必要がある。CGMP要求には，品質管理，品質保証および記録とファイルの保守が含まれる.FDAと他の規制機関は施設を検査することでこのような要求を実行する。製造施設はFDAの事前承認検査を受けなければならず，これらの検査は我々がBLASを含む当社のマーケティング申請をFDAに提出した後に行われる。メーカーはまた、上場承認後の検査を含むFDAや他の規制機関の継続的な規制を受けている。また，我々は我々のCMOと協力して，BLAを支援するために必要なすべての化学，製造，制御文書をタイムリーに提供し，承認前検査を行わなければならない.私たちまたは私たちのCMOがFDAまたは他の外国規制機関の承認前検査のすべての側面を通過することに成功することは保証されない。

私たちまたは私たちのCMOの生産施設は、私たちの規範、cGMP、および他のFDA、州、外国の規制要件に適合できないかもしれません。生産プロセスの不良な制御は、外来試薬または他の汚染物質の導入、または候補製品の性能または安定性を無意識に変化させる可能性があり、これらの変化は最終製品試験では検出できない可能性がある。私たちまたは私たちのCMOがFDAや他の規制機関が許容できる規格に適合した製品を確実に生産できない場合、または厳格な規制要件に基づいて、このような製品を商業化するために必要な承認を得ることができないか、または維持することができないかもしれません。私たちの任意の候補製品が規制機関の承認を得ても、私たちまたは私たちのCMOがFDAまたは他の規制機関が許容できる規格に従って承認された製品を生産することができ、製品が発売される可能性のある要求を満たすのに十分な数の製品を生産するか、または将来の潜在的な需要を満たすことができる保証はない。製造要件から逸脱した場合、我々または第三者の実施には高価および/または時間がかかる可能性があり、臨床試験または商業販売の一時的または永久的な一時停止、または施設の一時的または永久的な閉鎖を含む場合がある。私たちまたは私たちと契約を締結した第三者に課せられたどのような救済措置も、私たちの業務に実質的な損害を与える可能性があります。

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私たちがCMOを使用し続けている範囲でも、私たちは私たちの製品と候補製品の製造に最終的な責任を持っています。これらの要件を遵守できないことは、罰金および民事および刑事罰を含む規制法執行行動を私たちの製造業者または私たちに取らせる可能性があり、これは、監禁、一時停止または生産制限、製品または承認製品の補充剤の延期または拒否、臨床試験の保有または中止、警告または無問題手紙、規制当局が生物安全問題について公衆に警告する通信、製品の輸出入の許可の拒否、製品の差し押さえ、差し押さえまたはリコール、経営制限、民事声明法による訴訟、会社の誠実な合意、法令に同意するか、製品の承認を撤回することを引き起こす可能性がある。

これらの挑戦のいずれも臨床試験の完成を遅らせる可能性があり、移行臨床試験或いは1つ以上の臨床試験を繰り返し、臨床試験コストを増加させ、私たちの候補製品の承認を延期し、商業化努力を損害し、私たちの商品コストを増加させ、そして私たちの業務、財務状況、運営結果と成長の将来性に不利な影響を与える必要がある。

細胞による療法や生物学的製剤は，試薬，専門設備，他の特殊材料の利用可能性に依存しており，これらは許容可能な条件で提供できないか，あるいは全く得られない可能性がある。これらの試薬、設備、および材料について、私たちは独占的なサプライヤーまたは限られた数量のサプライヤーに依存しているか、または依存する可能性があり、これは私たちが製品を製造して供給する能力を弱めるかもしれない。

私たちの候補製品を製造するためには、多くの試薬が必要であり、これらの試薬は、私たちの製造中に化学反応または生物反応を引き起こすための物質、および他の特殊な材料および装置であり、その中のいくつかは、商業生物製品の生産を支援するために、資源および経験の限られた小さな会社によって製造または供給される。私たちは現在、限られた数のサプライヤーに依存して、私たちの候補製品を製造するためのいくつかの材料と設備を提供しています。その中のいくつかのサプライヤーは生物製薬会社がcGMP下で生産した臨床試験と商業製品を支持する能力がないかもしれない、あるいは装備が不足している可能性があり、私たちの需要を支持できないかもしれない。私たちもこれらのサプライヤーの多くと供給契約を締結していません。受け入れ可能な条件や供給契約をまったく得られないかもしれません。したがって、私たちは臨床または商業製造を支持する重要な材料と設備の受け入れに遅延があるかもしれない。

これらの試薬、装置、および材料のいくつかについては、私たちは依存しており、将来的には独占的なソースの供給者または限られた数の供給者に依存する可能性がある。これらのサプライヤーのうちのいずれかから製品を調達し続けることができないのは、サプライヤーの規制行動または要求、サプライヤーが経験した不利な財務または他の戦略的発展、労使紛争または不足、意外な需要または品質の問題を含む多くの問題が、候補製品の需要を満たす能力に悪影響を及ぼす可能性があり、これは、私たちの製品販売および運営結果、または私たちの臨床試験を行う能力に悪影響および実質的な影響を与える可能性があり、いずれも私たちの業務を深刻に損なう可能性があるからである。

私たちが私たちの製造過程を発展させ、拡大するにつれて、私たちはこの過程の一部として、いくつかの材料と設備の権利と供給を得る必要があると予想される。私たちは商業的に合理的な条項でそのような材料の権利を得ることができないかもしれないし、これらの材料の権利を得ることができないかもしれません。もし私たちがそのような材料を使用したり、適切な代替品を見つけることを避けるために商業的に可能な方法で私たちのプロセスを変えることができなければ、これは私たちの業務に大きな悪影響を与えます。他の材料や設備を使用するために私たちのプロセスを変えることができても、このような変化は、私たちの臨床開発および/または商業化計画の遅延をもたらす可能性がある。すでに臨床試験中の候補製品にこのような変更が発生した場合、変更はこの2つの操作を同時に実行する必要があるかもしれません離体するより高度な臨床試験を行う前に，比較可能な研究を行い，患者からより多くのデータを収集する。

もし私たちの実験が成功しなければ、私たちの製品は商業化できないだろう。

Lifileucelは現在末期黒色腫、子宮頸癌と転移性非小細胞肺癌(NSCLC)の人体臨床試験を行っている以外、著者らの研究開発プロジェクトは早期段階のいくつかの段階を含む臨床開発の異なる段階にある。私たちは広範な臨床試験を通じて、私たちの製品の人体上の安全性と有効性を証明しなければならない。テスト中またはテスト中に、私たちは多くの予見できないイベントに遭遇する可能性があり、これらのイベントは、これらに限定されないことを含むが、私たちの製品の商業化を遅延または阻止する可能性がある

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臨床試験は非常に高価で、何年もかかるかもしれないし、結果も確定していない。我々のTIL養子細胞療法の臨床試験から結果を知るのには12カ月以上かかるかもしれない。我々の臨床試験から収集したデータは、FDAが固形腫瘍の治療のためのTILベースの製品候補を承認するのに十分ではないかもしれない。私たちが開発している製品の臨床試験は予定通りに終わらないかもしれませんが、FDAは最終的に私たちの候補製品を商業販売に承認しないかもしれません。開発中の候補製品の安全性と有効性を十分に証明できなければ、規制部門のこれらの製品の承認を得ることができず、収入の創出や利益の実現を阻止することになるかもしれない。

私たちの主導的な製品lifileucelが承認されて商業化されても、私たちは利益を上げることができないかもしれない。

我々の主導製品であるlifileucelは最初に転移性黒色腫と転移性子宮頸癌を有する難治性患者の一部を対象とした。FDAがこれらの新しい療法を承認しても，各候補製品のためにかなりの市場シェアを得ていても，難治性患者の脂質細胞の潜在的なターゲット群が小さい可能性があるため，規制部門の追加適応の承認を得なければ，決して利益を得られない可能性がある。FDAは通常，最初に再発あるいは難治性転移性疾患患者に対する新しい治療法のみを承認する。我々は最初にこのような状況で我々の候補製品の承認を求める予定であり，現在これらの患者群の臨床試験を行っている。

我々は，政府，学術，企業パートナーと協力し，他の療法と組み合わせて使用した新たな適応に対してTIL療法を改善·開発し，製造過程がわれわれの制御範囲内にないため，結果として不正確あるいは不確実である可能性がある新しいTIL製造方法を評価した。

我々自身の研究やプロセス開発努力に加え，政府，学術研究機関，企業パートナーと協力し，TILの製造を改善し，新たな適応のためのTIL療法の開発を求めている。2017-2020年に、著者らはMoffitt、MDACCおよびオハイオ州立大学との協力を継続することを発表し、臨床試験および臨床前研究においてTIL治療のためのいくつかの新しい固形腫瘍および血液学的適応を評価し、場合によっては新しいTIL製造方法も評価する。これらの協力の結果は、私たちの候補製品のより高度な臨床試験を行うために、または他の方法で、私たちの現在または将来の候補製品に関する予測または決定を分析または行うために、FDAに提出されたIND文書をサポートするために使用されることができる。しかし，我々の協力の多くは外部実験室で行われており，どのように研究を行ったり報告したりするかを完全に制御したり，TIL製品を製造するための製造方法を完全に制御することができないため，このような研究結果を現在または将来の候補製品に対する結論，予測または決定の基礎として用いる可能性があり，これらの研究結果が不正確または不確実である可能性があり，あるいはそのような研究結果を我々の製品や提案の適応に起因させると，不適切であっても我々に負の影響を与える可能性がある.例えば，MoffittやMDACCと協力して，我々の製品とは異なるTIL製品を用いて臨床試験を行っているが，これらの臨床試験の結果が否定的であれば，株価や我々の製品開発計画に悪影響を及ぼす可能性がある。さらに、第三者データを使用して、我々の候補製品を分析し、結論を出すか、または不完全、不正確、または信頼できない可能性のある予測または決定を行う可能性がある。

私たちは私たちの運営に資金を提供し、様々な候補製品の開発と商業化を完成させるために追加の資金が必要かもしれません。もし私たちがこのような融資を受けることができなければ、私たちは候補製品の開発と商業化を達成できないかもしれません。追加資本の調達は、私たちの既存の株主を希釈し、私たちの運営を制限したり、私たちの技術や候補製品に対する権利を放棄することを要求するかもしれません。

設立以来、私たちの業務は大量の現金を消費した。私たちが設立して2022年12月31日まで、私たちは16億ドルの赤字を蓄積した。また，我々の研究開発や運営コストも高く，さらに増加することが予想される.例えば、2018年10月、私たちは普通株式の引受公開を完了しました。引受割引および手数料および当社が支払うべき他の発売支出を差し引くと、初回発行で得られた純額は2.367億元。2020年6月、私たちは別の普通株の引受発行を完了した。引受割引および手数料および当社が支払うべき他の発売支出を差し引くと、初めての発売で得られた純額は5.67億元。2021年2月、私たちはJefferies LLCと、3億5千万ドルまでの普通株を時々販売することが規定されている公開市場販売契約、すなわち最初の販売協定を締結した

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2022年11月にJefferies LLCと最新の公開市場販売契約または第2の販売協定に署名します。2022年12月31日現在、私たちは4.783億ドルの現金、現金等価物、および投資(2.317億ドルの現金および現金等価物、2.401億ドルの短期投資、および640万ドルの制限現金)を持っている。

したがって、私たちは、私たちの既存の現金、現金等価物、および投資は、本Form 10-K年次報告書の発表日から少なくとも12ヶ月以内に私たちの運営に資金を提供するのに十分であると信じている。しかし、私たちの現在の候補製品の開発を完成させ、私たちの業務計画に影響を与えるためには、私たち自身の製造施設の設立を含めて、現在利用可能な資金よりも多くの資金を払わなければならないと予想されます。また、変化する環境は、私たちの支出増加の速度が私たちの現在の予想よりも大きく速くなる可能性があり、私たちは私たちの候補製品をさらに開発して商業化するための追加資金が必要かもしれません。もし私たちが現在の予想よりも速い速度で拡張することを選択すれば、より早く追加資金を調達する必要があるかもしれません。また、賃貸料、契約製造業者への最低支払い、その他の契約約束などの固定費用は、私たちの研究協力を含めて巨大であり、今後も増加することが予想される。

私たちは私たちの候補製品の開発と商業化を完成させることを含む、私たちの将来の運営を支援するための追加資金を得る必要があるだろう。私たちの未来の資金需要は多くの要素に依存するだろうが、これらに限定されない

私たちが十分な収入を生み出すことができない限り、私たちは公開または私募株式発行、許可協定、債務融資、協力、戦略連合、およびマーケティングまたは流通手配によって、将来の現金需要に資金を提供することができるかもしれない。私たちが追加的な資金が必要な時、私たちは私たちが受け入れられる条項でこのような資金を得ることができないかもしれない。私たちには約束された追加資本源がなく、私たちが受け入れられる条件や十分な金額で追加資本を調達できない場合、私たちは私たちの1つ以上の研究や開発計画、または私たちの商業化努力を延期または縮小することを要求されるかもしれない。もし私たちがこのような合意の下での支払い義務を履行できなければ、私たちの現在の許可と協力協定もまた終了されるかもしれない。したがって、私たちは条件が有利な時に公共資本市場や個人資本市場に入ることを求めるかもしれないが、その時でも私たちは追加的な資本を切実に必要としていない。

私たちが株式または転換可能な債務証券を売却することによって追加資本を調達する場合、あなたの所有権資本は希釈され、条項は清算または株主としての権利に悪影響を及ぼす他の特典を含む可能性があります。債務の発生は固定支払義務の増加を招き、私たちに追加債務を発生させる能力の制限、可能な知的財産権を得る能力の制限、私たちの業務を展開する能力に悪影響を及ぼす可能性のある他の運営制限など、いくつかの限定的な条約に関連する可能性がある。もし私たちが戦略的パートナー関係と連合と第三者との許可手配を通じてより多くの資金を調達すれば、私たちは私たちの技術や候補製品に対する貴重な権利を放棄したり、私たちに不利な条項で許可を与えなければならないかもしれない。

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取締役会が承認した様々な支出水準に応じて、当社の経営陣は、2020年6月、2018年10月、2018年1月の公募株、Jefferies LLCとの“市場別”販売協定に基づいて販売された収益を含む、幅広い裁量権を有し、これらの資金を有効に使用しない可能性があります。

私たちの経営陣は、2020年6月、2018年10月、2018年1月の公開発行、およびJefferies LLCとの最初の販売プロトコルに従って、最大3.5億ドルの普通株の販売収益を時々販売し、その後、Jefferies LLCと第2の販売契約を実行した場合、この純収益は2022年11月に5.0億ドルに増加し、私たちの株主は、彼らの投資決定の一部として、私たちの融資で得られた純額が適切に使用されているかどうかを評価する機会がないだろう。あなたは私たちの決定に同意しないかもしれません。私たちの融資収益を使用することは株主に何の見返りも与えないかもしれません。我々の募集資金の純額を決定する要因の数や変化性により，それらの最終用途は現在の期待用途と大きく異なる可能性がある。私たちは私たちの資本を有効に運用して純収益を集めることができず、成長戦略を実施する能力を損なう可能性があり、これらの純収益の投資から著しい見返りを得ることができないかもしれない(あれば)。株主は私たちが調達した資本の純収益をどのように使用するかに関する私たちの決定に影響を与える機会がないだろう。使用する前に、募金で得られた純収益を利息および無利子現金口座、短期、投資レベル、利息ツール、およびアメリカ政府証券に投資することができる。このような一時的な投資が顕著な収益をもたらす可能性はあまりない。

私たちの純営業損失の繰越と税収控除の使用を検討することは限られているかもしれません。

私たちの純営業損失の繰越と将来の研究と開発税収相殺は満期になる可能性があり、使用されません。2022年12月31日現在、我々が繰り越した米国連邦の純運営損失は約10億ドル。私たちが2017年12月31日までの納税年度に発生した純営業損失を繰り越し、これまで使用したことがなければ、2027年に満期になります。2017年12月31日までの課税年度内に繰り越した純営業損失は、改正された1986年の国内税法またはこの基準により満期にならなくなった。また、規則第382条及び第383条によれば、3年以内の所有権の累計変動が50%を超える場合、私たちは将来、任意の純営業損失及び信用繰越を用いてそれぞれ課税収入又は税金を相殺する能力が制限される。

2022年12月31日まで、私たちは何度も所有権変更を経験した。そのため、純営業損失と信用繰延税金資産に関する連邦と州繰越は、それぞれの繰越期間内に満期となると推定される税項属性金額を引いた。また、私たちは私たちの運営を支援するために多くの追加資金を調達する必要があるので、私たちは未来にさらなる所有権変更を経験するかもしれない。このような年間制限はいずれも、繰越や税収相殺満期までの純営業損失の使用率を大幅に減少させる可能性がある。私たちの将来の税務状況によると、所得税を納めている州で純営業赤字を繰り越す能力が制限されており、私たちの運営業績や財務状況に悪影響を及ぼす可能性があります。

米国が最近公布した税改正立法、現行税法の変化、あるいは私たちの税収状況への挑戦は、私たちの業務と財務状況に悪影響を及ぼす可能性がある。

近年、様々な税金立法が相次いで法律に署名されている。2017年12月22日、2017年に減税と雇用法案または税法が署名され法律となり、米国国税法が大きく改正された

2020年3月27日、新冠肺炎疫病に対応するため、アメリカは“コロナウイルス援助、救済と経済安全法”を公布した。CARE法のいくつかの条項は税法の特定の条項を改正または一時停止する。例えば、注法に規定されている企業減税措置には、5年間の純営業損失の繰越、年間減税制限の一時停止が含まれています2017年12月31日以降の納税年度に発生した純営業損失による課税収入の80%、利息控除の変化、最低税収控除の代替払い戻し、賃金税減免、および条件に合った改善性不動産の控除加速を許可する技術修正を加速する。2020年6月15日、カリフォルニア州では、純営業損失の使用を停止し、一部の会社の信用使用を制限する議会85号法案が可決された。現在の連邦と州税法の変化は、最近の税法の影響がまだ確定していないため、私たちの業務、運営結果、財務状況に悪影響を及ぼす可能性がある

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また、米国連邦、州、地方税法は極めて複雑で、異なる解釈の影響を受けている。私たちは私たちの税金推定と立場が合理的だと信じているにもかかわらず、私たちが私たちを設立することを決定したことを含むiフィラデルフィア海軍造船所に位置するCTC施設は、Keystone Opportunity Zone、Keystone Opportunity Expansion ZoneまたはKeystone Opportunity Improvation Zone、または総称してKozと呼ばれ、インセンティブ業務の発展を可能にするために、ペンシルベニア州連邦、フィラデルフィア市役所、フィラデルフィア工業開発会社が提供するいくつかの他の財政的インセンティブ措置を利用するために、私たちの納税状況が関連税務機関から質問されないか、またはこのような挑戦の中で成功することを保証することはできない。さらに、ウェブサイトがKozとして指定された挑戦またはペンシルバニア州KOZ計画に対するより広い挑戦は、ウェブサイトがKozとして指定され、これに関連する税金特典をもたらす可能性がある。もし私たちがそのような挑戦に失敗した場合、またはウェブサイトのKOZ地位が撤回された場合、関連税務機関は追加の税金を評価する可能性があり、これは課税収入、控除、または他の税金分配の時間または金額の調整または影響をもたらす可能性があり、これは私たちの運営結果や財務状況に悪影響を及ぼす可能性がある。

私たちは広く規制されています。これは高価で時間がかかるかもしれませんし、予期しない遅延を受ける可能性があります。私たちのいくつかの製品が規制の承認を受けても、これらの製品は規制困難に直面する可能性があります。

私たちの潜在的な製品、細胞加工と製造活動はアメリカFDAと他の国の類似機関の全面的な監督管理を受けている。FDAおよび他の必要な規制承認(外国承認を含む)を得るプロセスはコストが高く、通常は長年の時間を必要とし、関連する製品のタイプ、複雑性、および新規性によって大きく異なる可能性がある。また、規制機関は、私たちの技術や製品に経験が不足している可能性があり、規制審査過程を延長し、私たちの開発コストを増加させ、それらの商業化を延期または阻止する可能性がある。

FDAはTILを用いた養子細胞療法の発売を許可していない。したがって、私たちの技術に基づく製品の商業化に成功した例はない。また、規制承認を得るために必要な申請の提出と処理に必要な経験が限られており、これがあれば、FDA承認をタイムリーに得る能力を阻害する可能性がある。私たちはFDAが細胞療法製品を承認する手続きを開始した。FDAの承認を得る前に、私たちは私たちの潜在的な製品を商業化することができないので、FDAの承認を遅延したり、FDAの承認を得ることができない場合は、私たちの業務を損なうことになります。

もし私たちが上場承認を得る前または後の任意の段階で規制要求を遵守できなかった場合、私たちは承認保留申請の拒否、販売または許可証の取り消し、承認の撤回、臨床一時停止または臨床試験の終了、警告状、見出しのない手紙、宣伝材料やラベルの修正、訂正情報の提供、上場後の要求(追加テストの必要がある、REMSによる流通またはその他の制限の実施を含む)、製品のリコール、製品の差し押さえまたは拘束の拒否、輸入または輸出の許可、生産または流通の完全または部分的な一時停止、FDA禁止、禁止、罰金、法令、会社の誠実な合意、政府契約および既存の契約の下での新しい命令の受け入れ禁止、連邦および州医療計画から除外された、原状回復、罰金および監禁、および不利な宣伝、およびその他の不利な結果を含む民事または刑事罰に同意する。しかも、私たちは私たちの製品を宣伝するために必要なラベル宣言を得ることができないかもしれない。私たちはまた発売後の試験を要求されるかもしれない。また、私たちまたは他の人が私たちの任意の細胞療法で発売された後に副作用が発見された場合、あるいは製造問題が発生した場合、規制承認を撤回し、私たちの製品を再調製する必要があるかもしれません。

私たちは第三者から新しい技術の許可を得ることができないかもしれない。

私たちの知的財産権の組み合わせの一つの要素は、NIHや他の機関を含む第三者から追加の権利と技術的許可を得ることです。私たちは私たちが確定したか、あるいは将来確定する可能性のある権利と技術を許可することができません。私たちが製品開発を完了したり、他の製品を開発する能力に重大な悪影響を及ぼすかもしれません。NIHや他の機関を含む第三者から任意の追加の権利や技術の許可を得ることに成功する保証はありません。より多くの権利と許可を得ることができなければ、他の候補製品を開発する計画に悪影響を及ぼす可能性があり、コストを増加させ、私たちのこのような他の製品の開発に関連するタイムラインを延長する可能性がある。

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候補製品の市場機会の予測は正確ではないかもしれませんが、私たちの製品の実際の市場は私たちが予想しているより小さいかもしれません。

私たちの目標癌患者数の予測と、二線または三線治療を受けることができ、私たちの候補製品治療から利益を得る可能性があるこれらの癌患者のサブセットは、私たちの信念と推定に基づいている。これらの推定は，科学文献，診療所調査，患者基金会あるいは第三者の市場研究を含む様々な源から来ており，不正確であることが証明されている可能性がある。また，新たな研究や新しい療法の承認は，これらの癌の推定発症率や流行率を変化させる可能性がある。患者数は予想より少ないかもしれない。また，我々の候補製品の潜在的な患者群は限られている可能性があり，あるいは候補製品の治療を受けられない可能性があり，われわれの治療コストや第三者支払者によるこれらの治療コストの精算に制限される可能性もある。例えば、lifileucelは最初に転移性黒色腫を有する一部の患者を対象としていると予想される。私たちの候補製品がかなりの市場シェアを獲得しても、潜在的なターゲット層が少ないため、規制部門のより多くの適応の承認を得なければ、私たちは決して利益を達成しないかもしれない。

NIH，Moffitt，Novartis，Cellectisとの許可協定によると，大量の印税と一度基準支払いが必要であり，許可権を維持するためには何らかのマイルストーンを達成しなければならない。

NIH，Moffitt，Novartis，Cellectisと我々の細胞療法と免疫療法技術を用いた許可合意によると，現在，我々が許可技術を用いて製品を販売している収入に基づいて，当機関に大量の基準支払いと特許権使用料を支払う必要がある。これらの支払いは、これらのライセンス契約に基づいて商業化を求める任意の製品の全体的な収益力に悪影響を及ぼす可能性がある。NIH，Moffitt，Novartis，Cellectisのライセンス契約下での我々の許可権を維持するためには，我々の候補製品を開発する際には，ある特定のマイルストーンを満たし，何らかの治癒条項を遵守する必要がある。私たちがこのようなマイルストーンをタイムリーに達成できるか、または根本的に成功的に達成できないという保証はない。

著者らの現在の製品は疾病治療の新しい方法を代表しているが、私たちの他の潜在的な候補製品は疾病を治療する新しい方法を代表するため、著者らの候補製品の開発、市場受容度、第三者精算カバー範囲と商業潜在力について多くの不確定性が存在する。

ヒト免疫治療製品は新しい治療方法である。これは比較的に新しく、絶えず拡大する新型治療干与措置領域であるため、著者らの候補製品は開発、マーケティング、精算と商業潜在力の面で多くの不確定性が存在する。臨床試験期間の長さ、FDAが免疫療法製品の安全性、有効性、純度と効力を確定するために臨床試験に参加することを要求する患者の数を保証することができず、これらの臨床試験で発生したデータがFDAによって受け入れられ、発売承認を支持することも保証されない。FDAは、私たちが提出した任意のBLAを決定するためにいつもよりも長い時間を必要とし、承認決定を支持するために私たちの候補製品に十分なデータ、情報、または経験がないと最終的に決定する可能性があるかもしれない。FDAはまた、私たちの候補製品とより多くの経験を得るまで、REMSのような追加的な上場後の研究またはリスク管理計画を実施することを要求するかもしれない。最後に、使用を増加させた後、私たちの候補製品は期待された効果がないことや予期しない副作用があり、最初または持続的な規制承認およびビジネスの見通しを危うくする可能性があることが発見されるかもしれない。

私たちの候補製品の製造は予想よりも困難であり、私たちの臨床試験または商業供給のために十分な数の私たちの候補製品を生産できないことを発見するかもしれません(承認されたら)。また、私たちの製造技術の複雑さと新規性のため、私たちの候補製品を生産することができるメーカーの数は限られています。もし私たちのどの契約メーカーも私たちの候補製品を生産しなければ、もし私たちが代替品を見つけることができれば、私たちは代替品を探すのに時間がかかるかもしれない。

我々の製品提供方法が医師や患者に広く受け入れられることは保証されず，政府機関や第三者医療保険会社が推薦された候補製品に精算保険を提供したいという保証もない。また、私たちは、私たちの候補製品の潜在的な商業市場規模に関する確認可能な内部マーケティングデータを得ておらず、現在の独立マーケティング調査も、現在の候補製品または任意の未来の候補製品の商業市場の潜在的規模を確認するために得られていない。我々の現在の候補製品および将来の任意の候補製品は、様々な疾患を治療する新しい方法を代表するので、いずれにしても、これらの候補製品の潜在的収入を正確に推定することは困難である可能性がある。したがって、私たちは商業市場の不確定な候補製品の承認を得ようとするために多くの資金を費やすかもしれない。私たちが成功的に開発したどの製品の市場もまた製品のコストに依存するだろう

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現在の候補製品を商業的に製造するコストを確実に推定するための十分な情報はありませんが、これらの製品を製造する実際のコストは、これらの製品の商業可能性に重大かつ不利な影響を与える可能性があります。私たちの目標は私たちの治療法を製造して提供する費用を減らすことだ。しかし、私たちがこれらのコストを受け入れられるレベルに下げることができない限り、私たちは商業的に実行可能な製品を開発することができないかもしれない。私たちの方法に基づいて製品の開発に成功して商業化したり、私たちの製品を生産する材料のために適切で経済的な源を見つけなければ、私たちは利益を上げることができなくなり、これは私たちの普通株の価値に実質的な悪影響を与えるだろう。

われわれのTIL療法やわれわれの他の療法は，第三者から提供された他の薬剤とともに患者に提供される可能性がある。このような共同治療の費用は、治療の総コストを増加させる可能性があり、私たちの治療と他のエージェントとの間の精算分配問題を招く可能性があり、これらは、政府または個人第三者医療保険会社から共同治療の精算範囲を得る能力に影響を与える可能性がある。

私たちが選択した第二世代製造プロセスがFDAに適合し、より効率的で、TIL製品を製造するコストを下げることは保証できません。

CRADAに従って、我々の契約製造業者および潜在的な他の製造業者と協力して、自己TILを生成および選択する改善された方法、および現在のcGMPプログラムに適合した自己TILを大規模に生産する方法を開発している。我々はすでに新しい、より効率的なTIL製造技術を開発し、この技術は以前のプロセスよりも効率的で、費用対効果があり、しかも自動化の程度が高いと信じている。我々の製品の物理的および/または化学的属性のcGMP施設における生産と制御は多くの不確実性と困難な影響を受けている。私たちはビジネス規模で私たちの細胞療法候補製品を生産したことがありません。私たちのパートナーもそうです。したがって、第二世代プロセスまたは私たちが選択した任意の未来のプロセスが、製品を商業的に実行できるようにするのに必要なコストまたは数量生産が適用法規の要求に適合する製造プロセスであることは保証されない。また，我々と我々の第三者メーカーは，FDAがその施設検査計画で実行している現行のcGMP法規を遵守し続けなければならないであろう。もし私たちの工場やこれらのメーカーのどの工場も承認前検査でFDA基準に適合する十分な保証が証明できなければ、FDAが私たちの製品を承認することは承認されません。CGMPと海外法規の要求を遵守するために、私たちと私たちのどの第三者メーカーも、私たちの製品が適用される規格と他の要求に適合することを保証するために、生産、記録保存、品質管理に時間、お金、エネルギーをかける義務があります。もし私たちや私たちの第三者製造業者がこれらの要求を守ることができなかったら, 私たちは規制された行動の影響を受けるかもしれない。私たちがこのような製造プロセスを開発できるか、あるいは私たちのパートナーがその後このような生産施設を設立·運営できることは保証できません。

私たちに製品責任訴訟を提起すれば、私たちは多くの責任を負い、候補製品の商業化を制限することを要求されるかもしれません。

私たちの候補製品の臨床テストのため、私たちは固有の製品責任リスクに直面しています。もし私たちがどんな製品を商業化すれば、私たちはもっと大きなリスクに直面します。例えば、私たちの候補製品が臨床試験、製造、マーケティング、または販売中に傷害をもたらすと思われるか、または他の態様では不適切であることが発見された場合、私たちは起訴されるかもしれない。このような製品責任クレームは、製造欠陥、設計欠陥、製品固有の危険について警告、不注意、厳格な責任、または保証違反の告発を含む可能性がある。州消費者保護法によると、クレームも主張することができる。治療学に基づく集団訴訟でも多くの判決が下されており，これらの訴訟は思わぬ副作用を有している。もし私たちが製品責任クレームで自分自身を弁護することに成功できなければ、私たちは重大な責任を招いたり、私たちの候補製品の商業化を制限することを要求されるかもしれません。成功的な防御であっても、多くの財政的で管理的な資源が必要だ。事件がどうであっても最終的な結果がどうであろうと、賠償責任は次のようになるかもしれない

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潜在的な製品責任クレームを防止するために、許容可能なコストで十分な製品責任保険を得ることができず、これは、私たち単独または会社パートナーと開発した製品の商業化を阻止または阻害する可能性がある。私たちの保険証書にも様々な例外があるかもしれません。私たちは製品責任クレームの影響を受けるかもしれません。私たちは保険範囲を持っていません。私たちは第二段階臨床試験のために臨床試験保険を受けていますが、裁判所が裁決した、あるいは和解協議で協議した、私たちの保険範囲の制限を超えているか、または私たちの保険カバー範囲内にない金額を支払わなければならないかもしれません。これらの金額を支払うのに十分な資本がないか、または得ることができないかもしれません。私たちが未来の会社のパートナーと合意しても、私たちは損害賠償を受ける権利があります。何かクレームがあれば、この賠償は利用できないか十分かもしれません。

私たちは他のバイオテクノロジーと製薬会社と非営利機関からの激しい競争に直面している。

がん治療分野の競争は激しく、技術発展の急速な歩みが競争を激化させている。他の人の研究と発見は突破を招くかもしれません。これは私たちの製品がどんな収入を生む前に時代遅れになるかもしれません。いくつかの製品は承認されており、現在開発中であり、これらの製品は私たちが開発している製品と競争する可能性がある。私たちの多くの潜在的な競争相手は私たちよりも多くの研究開発能力と承認、製造、マーケティング、財務、管理資源と経験を持っています。私たちの競争相手は

競合療法は臨床探索試験において良好な臨床治療効果を有するため，他組織からの強力な直接競争に直面することが予想され，これらの組織は以前抗PD−1/PD−L 1療法を受けた患者に対する先進的なT細胞療法を開発している。特に，Agenus，万春医薬，百時美施貴宝，メルク，Nektar治療会社，Checkmate製薬会社，Daiichi Sankyo，衛材，Exelixis，Moderna，Mirati治療会社，OncoSec Medical，Replimune，Regeneron製薬会社，Seagen，Genmabなど，他社が開発した新療法と競合することが予想される。Instil Bio，Achilles Treeutics，KSQ Treeutics，Obsidian Treeutics，Immatics，TILT BioTreatetics，WindMIL Treateutics，GRIT Biotech，Lyell免疫学，Ccell Biomedine Groupなどが開発した他のTIL療法とも競合する可能性がある。われわれは，適応timmune Treeutics，ALaunos Treeutics，Intima Bioscience，Marker Treateutics，Turnstone Biologics，Neogeneらが開発した製品を含む遺伝子工学T細胞受容体に基づく療法や新しい抗原に対して設計されたTIL療法と競合する可能性もある。これまで、これらの技術は主に悪性血液病に適用されてきたが、それらの固形腫瘍適応への応用は著者らと競争する可能性がある。安進，アスリコン，百時美施貴宝，メルク，ファイザー，Regeneron製薬，羅氏，BioNTechらから提供された免疫療法の競争に直面する可能性もある。Alkermes、Werewolf、Nektar Treeutics、Merck、Sanofiが開発している新しいIL-2療法からの競争に直面する可能性もあります, Neoleukin Treateuticsやその他ですこれらの会社の多くの会社と私たちの既存と潜在的な他の競争相手は、私たちよりも強力な研究開発能力と財務、科学、監督、製造、マーケティング、販売、人的資源と経験を持っています。我々の多くの競争相手は，開発，承認，商業化に成功したいくつかの治療製品を持っているか，あるいは米国や国際規制機関の承認を得ている。私たちの競争相手は私たちよりも早く規制部門のその製品の承認を得るかもしれません。これは競争相手が私たちが市場に入る前に強力な市場地位を築くことにつながるかもしれません。

アメリカやヨーロッパの大学や公立や私立研究機関も潜在的な競争相手です。例えば、オランダ癌研究所、コペンハーゲンヘレフ大学病院とマンチェスター大学は3期M 14 TIL臨床試験を行っており、転移性黒色腫患者におけるTILと標準ipilimumabの治療効果を比較している。M 14 TIL臨床試験の結果は2022年9月にヨーロッパ医学腫瘍学学会大会で発表された。これらの大学や公立や私立研究機関には主に教育目標があるが，独自技術を開発し，FDAが承認した他の療法や我々の技術や製品の開発に必要となる可能性のある信頼できる特許保護につながる可能性がある。

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私たちの主要な候補製品lifileucelは転移性黒色腫と転移性子宮頸癌を治療する薬物である。現在，チェックポイント阻害剤や化学療法が進んでいる患者を含めた様々な黒色腫や子宮頸癌の代替治療法が開発されている会社が多い。そのため、lifileucelは黒色腫と子宮頸癌治療領域で複数の会社からの激しい競争に直面している。たとえ私たちがlifileucelの監督管理の承認を得ても、私たちの競争相手の製品の獲得可能性と価格は私たちの治療法に対する需要と価格を制限するかもしれない。もし価格競争や医者が他の治療法から私たちの製品に転換したくない場合、あるいは医師が他の新しい治療法、薬物または生物製品に転換した場合、あるいは私たちの製品を限られた状況で使用するように保留することを選択した場合、私たちの業務計画を実施できないかもしれません。

製薬とバイオテクノロジー産業の合併と買収は、私たちの数の少ない競争相手により多くの資源を集中させる可能性がある。初期段階にある会社も重要な競争相手であることが証明される可能性があり、特に大手·成熟会社との協力により手配されている。これらの第三者は合格した科学と管理者を募集と維持し、臨床試験のために臨床試験場と患者登録を構築し、補充或いは必要な技術を獲得する上で私たちと競争している。

我々は第三者に依存して我々の研究，開発，製造活動を支援するため，これらの第三者の努力とこれらの第三者との成功的な協力能力に支配されている.

我々は現在，大部分の製造業務をアウトソーシングする戦略であるため，我々は第三者に依存して臨床試験製品の製造を行っている。私たちはまた他の会社から一部の技術許可を得た。我々の契約メーカーに頼って臨床試験に必要な材料を大量に生産し，製品の商業化を可能にする予定である。第三者製造業者は時間、数量、または品質の面で私たちの需要を満たすことができないかもしれない。もし私たちが十分な必要な材料供給を得るために受け入れ可能な条項で契約を結ぶことができない場合、あるいは私たちがメーカーとの関係で遅延や困難に遭遇した場合、私たちの臨床テストは延期され、規制部門の承認または私たちの製品の発売とその後の販売のために製品の提出が延期される可能性がある。どのような遅延も私たちの収入と潜在的な収益を減少させる可能性がある。

また，TIL製造の改善と臨床試験の新たな適応におけるTIL療法の開発への取り組みを補完するために，政府や学術研究機関，医療機関およびNCI，Moffitt，Cellectis，エール大学，オハイオ州立大学，ノファ社などの企業パートナーと協力している。私たちはまた未来にもっと多くの第三者協力協定を締結し続けるつもりだ。しかし、私たちは追加的な協力計画を交渉することに成功できないかもしれない。これらの関係を構築すれば，これらの関係は科学的あるいは商業的に成功しない可能性があり，あるいは患者を募集できない可能性があり，これまでの協力で発生した。これらと将来の協力および共同開発計画の成功は、我々のパートナーが予期した方法または程度で実行できないか、または実行したくないことを含む多くのリスクおよび不確実性の影響を受ける可能性があり、また、私たちの許可および開発合意下の取引相手の権利、利益、および表現に関する相違の影響を受ける可能性がある。協力手配各方面間の臨床開発と商業化問題における相違は適用候補製品の開発過程或いは商業化過程の遅延を招く可能性があり、場合によっては、協力手配を終了することもある。協力合意のいずれも最終決定権がなければ，これらの相違は解決が困難である可能性がある.

未来の協力努力について、私たちは適切な協力者を探す上で激しい競争に直面している。私たちが協力について最終的な合意に到達できるかどうかは、他の事項に加えて、協力者の資源と専門知識の評価、協力の条項と条件、提案された協力者のいくつかの類似したまたは独特な要素の評価にかかっている。

生物製薬会社と他の第三者との協力はしばしば他方によって中止されたり、終了されることが許される。このような終了や満了は私たちの財務に悪影響を与え、私たちの商業的名声を損なう可能性がある。どんな協力も以下のリスクを含む多くのリスクをもたらす可能性がある

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いずれかの第三者協力者が我々との合意を違反または終了したり、その活動をタイムリーに展開できなかった場合、私たちが開発している製品の商業化は延期または完全に阻止される可能性がある。我々の協力者は，彼らの戦略的重点を変え，代替技術を求めたり代替製品を開発したりする可能性があり，彼ら自身も他者とも協力し，我々が協力して計画している疾患に対する治療法を開発する手段としている。私たちの製品のマーケティングにおける私たちの協力者の有効性はまた私たちの収入と収益に影響を与えるだろう。

私たちの協力者たちはまた適用された規制要求を遵守することを要求されるので、私たちと同じリスクに直面するだろう。もし彼らがこれらの要求を持っていないか、遵守できない場合、私たちは彼らの研究によって生成されたデータを使用して、私たちの将来の研究やマーケティングアプリケーションを支援することができないかもしれない。協力者たちが規定を守らないことはまた彼らと私たちを規制法執行行動に直面させるかもしれない。

私たちが期待したように私たちのパートナーとの協力に成功することは保証されません。私たちの現在または未来の協力と臨床試験は予想通りに完成し、現在の候補製品の規制承認を支持することもできませんし、実行可能な他の候補製品を生成できる保証もありません。例えば、これらの協力者が私たちとは異なる製造プロセスまたは私たちとは異なる製品を使用して研究を行う場合、彼らの研究によって生成された結果は、私たちの現在または未来に私たちの製造プロセスを採用する研究では見られない可能性があり、彼らの研究によって生成された結果は、私たちの候補製品の承認を支持しない可能性がある。

もし私たちが受け入れ可能な条項で適切なパートナーを獲得したり、維持することができない場合、私たちは候補製品の開発を減らしたり、その開発計画や私たちの1つ以上の他の開発計画を減らしたり、その潜在的な商業化を延期したり、いかなる販売やマーケティング活動の範囲を縮小したり、あるいは私たちの支出を増加させ、自費で開発または商業化活動を行わなければならないかもしれない。

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単一試薬として使用される候補製品の開発と比較して，承認された製品と組み合わせて使用される候補製品の開発は，より多くの挑戦や異なる挑戦をもたらす可能性がある。

我々は現在，IL−2を用いたプログラムの一部として脂肪細胞を開発している。私たちと私たちの協力者はまた、Pembrolizumab、ipilimumab、nivolumabなどのTIL療法や他の製品を試験している。別の製品と組み合わせて使用する候補製品の開発に挑戦をもたらす可能性がある。例えば、FDAは、任意の観察された効果に対する各製品および候補製品の貢献を評価するために、より複雑な臨床試験設計を使用することを要求することができる。これらの臨床試験の結果は，いずれの積極的な結果もすでに承認された製品によるものであることを示している可能性がある。さらに、製品承認後、FDAは、相互結合使用の製品が共同使用のために交差標識されなければならないことを要求する可能性がある。さらに、組合せ製品の場合、FDAの審査プロセスはより複雑になる可能性があり、特に複雑な治療法に関連する場合、遅延を引き起こす可能性がある。もし私たちが承認された製品に権利がなければ、これはこの要求を満たすために別の会社と協力する必要があるかもしれない。また，市場の承認を得られれば，承認された製品に関する開発が，この組合せの臨床試験およびビジネスの将来性に影響を及ぼす可能性がある。このような開発には、承認製品の安全性または有効性の概要の変更、承認製品の利用可能性の変更、およびケア基準の変更が含まれる場合があります。

迅速チャネル製品指定、突破的療法指定、または候補製品開発を促進する他の指定は、より速い開発またはより速い規制審査または承認過程をもたらすことがなく、私たちの候補製品が発売承認される可能性を増加させることもないかもしれない。

著者らはFDAによって転移性黒色腫と転移性子宮頸癌のLifeileucel、及び末期黒色腫のためのLifeileucelとPembrolizumabの併用を許可された。転移性子宮頸癌の治療および再生医学先進療法のためのBTD、またはRMAT、末期黒色腫の脂肪細胞のためのBTDが得られた。私たちは現在または未来の他の候補製品のための迅速なチャネルまたは突破的な認証を求めるかもしれない。FDAは候補製品開発を促進する指定を受け入れるかどうかを決定する権利がある。したがって、私たちが私たちの候補製品の一つが指定された基準を満たしていると信じても、FDAは同意しないかもしれない。いずれの場合も、FDA通常の手順に従って承認を考慮した候補製品と比較して、候補製品のこのような指定を受けることは、より速い開発プロセス、審査または承認をもたらすことなく、FDAの最終承認上場を保証することもできない可能性がある。さらに、FDAはこのような製品がこれ以上指定された条件を満たしていないと決定するかもしれない。

Lifileucelは、黒色腫IIB-IV期および腫瘍が2 cmを超える子宮頸癌患者のための孤児薬指定またはODDを取得しているが、この指定を維持し、他の任意の候補製品のこれらの指定を得ることができるか、または排他期を含む任意の対応する福祉を得ることができるか、または維持することができる保証はない。

われわれは米国で悪性黒色腫IIB−IV期と腫瘍が2 cm以上の子宮頸癌患者のLifeileucel治療のためのODDを受けた。私たちはまた適切な時に私たちの他の候補製品のためにODDを求めることができる。しかし、私たちが指定した候補製品を開発する指示が孤立基準を満たしていなければ、変なものが失われる可能性があります。さらに、製品承認後、FDAが指定要求に重大な欠陥があると判断した場合、または製造業者が稀な疾患または疾患を有する患者の需要を満たすのに十分な数の製品を保証できない場合、孤児排他性が失われる可能性がある。我々が孤立した排他性を獲得しても，この排他性は異なる製品が同じ条件で承認され，同一製品が異なる条件で承認されることができるため，競争から製品を効率的に保護することができない可能性がある.孤児製品が承認された後であっても、FDAが、より安全またはより有効であることが証明されたため、同じ主要分子特徴を含む製品が臨床的に優れていると結論した場合、FDAはその後、同じ主要分子特徴を含む製品を承認することができる。

また，FDAは同一適応の複数の同じ製品にオッズを付与する可能性がある。もう一つのスポンサーが私たちの候補品と同じ指定製品に対するFDAの承認を得て、同じ適応にしようとした場合、少なくとも7年以内にアメリカでこの適応の製品を発売することを禁止されます。

“孤児薬品法”の排他的条項に関する裁判所の明確な意味に関する裁決への対応として，FDAはその孤児薬物法規や政策の様々な面を再評価する可能性がある。FDAが孤児の薬物規制や政策をいつ、どのように変えるかはわかりませんし、何の変化が私たちの業務にどのように影響する可能性があるかもわかりません。FDAがその孤児の薬物法規と政策を変更する可能性があることによって、私たちの業務、財務状況、運営結果と将来性は損害を受ける可能性がある。

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承認の条件として，FDAは様々な上場後の要求や上場後の研究を要求する可能性があり，いずれも多くの時間，精力，お金を投入する必要があり，ビジネスの見通しを制限する可能性がある。

バイオライセンスの一つの条件として，FDAは承認されたBLASのスポンサーにREMSと第4段階研究を含めた様々な上場後要求を要求する権利がある。例えば、著者らはFDAと検証性試験を達成し、抗PD-1末期黒色腫後のLifeileucelの完全な承認を支持し、私たちはTILVANCE-301と呼ぶ。我々は2022年第4四半期にランダム第3段階TILVANCE-301試験の起動活動を開始した。もし私たちの候補製品が承認されたら、FDAは私たちの候補製品が安全で純粋で効果的であることを確実にするために、類似または追加の承認後の要求を必要とすることを決定するかもしれない。任意の承認後の要求の確立と実施を要求する程度で、私たちは多くの時間、精力、お金を投入する必要があるかもしれません。このような承認された要求はまた私たちの候補製品の商業的な見通しを制限するかもしれない。

もし私たちの候補製品が承認されれば、効果的なマーケティングと販売能力を確立できないかもしれないし、第三者と合意して私たちの製品をマーケティングして販売することができないかもしれないので、製品収入を生み出すことができないかもしれません。

私たちは現在、ビジネス戦略に集中した小型ビジネスチームを持っていますが、バイオ製薬製品をマーケティング、販売、流通するビジネスインフラはありません。もし承認されれば、私たちの製品を商業化するためには、私たちのマーケティング、販売、流通能力を確立しなければなりません。あるいは第三者とこれらのサービスを実行することを手配しなければなりません。これには時間と巨額の財政支出が必要であり、私たちはこれに成功できないかもしれません。販売チームを効率的に構築し、マーケティング·販売インフラを構築することができても、私たちの販売チームとマーケティングチームは、私たちの現在または未来の候補製品を商業化することに成功できないかもしれません。ある程度、私たちは第三者に依存して規制の承認を受けた任意の製品を商業化し、彼らの販売活動の制御は少なくなり、彼らが適用される法律や規制要求を遵守できなければ、私たちは責任を問われる可能性があります。

私たちは以前バイオ製薬製品のマーケティング、販売、流通について経験がなく、商業インフラの建設と管理は重大なリスクに関連していた。私たちが開発する可能性のある任意の製品をマーケティングするために、包括的な医療コンプライアンス計画を含むビジネス能力を確立し、開発することは、高価で時間がかかり、任意の製品の発表を遅らせるかもしれませんが、私たちはこの能力を開発することができないかもしれません。私たちまたは私たちの協力者は、マーケティング、販売、商業支援者を募集、採用、訓練、管理、維持するために、他の製薬とバイオテクノロジー会社と競争しなければならないだろう。もし私たちが商業インフラを開発できなければ、現在または未来の候補製品を商業化できないかもしれないが、これは私たちが製品収入を作る能力を制限するだろう。現在または未来の候補製品を商業化し、製品収入を生成することを阻害する可能性がある要因は、

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もし私たちの候補製品が広い市場で受け入れられなければ、私たちが彼らの販売から生む収入は限られるだろう。

私たちはどんな候補製品も商業化したことがない。私たちの候補製品が適切な監督管理機関によってマーケティングと販売のために承認されても、それらは医師、患者、第三者支払人、医学界の他の人の受け入れを得ることができないかもしれない。もし私たちが規制機関の承認を得た候補製品が十分な市場受容度を得られなければ、私たちは著しい製品収入を生成したり、利益を達成することができないかもしれない。医学界、患者と第三者支払人の私たちの候補製品に対する市場受容度は多くの要素に依存し、その中のいくつかの要素は私たちがコントロールできない。例えば，医師は通常患者を交換することを望まず，患者も既存の療法から切り替えることを望まない可能性があり，新たな，より効果的あるいはより安全な療法が市場に参入しても同様である。

教育医療界や第三者支払者が我々の候補製品のメリットを知るには大量の資源が必要であり，成功しない可能性がある。もし私たちのすべての候補製品が承認されたが、十分な市場受容度に達していなければ、私たちは著しい収入が生じないかもしれないし、利益を上げることができないかもしれない。私たちの候補製品の市場受容度は多くの要素に依存します

私たちの教育医療界と第三者支払者が私たちの候補製品のメリットを知る努力には大量の資源が必要かもしれませんし、決して成功しないかもしれません。医学界が我々の候補品を受け入れてその承認の適応に安全かつ有効であっても，医師や患者はこれらの候補品を即座に受け入れない可能性があり，承認適応として治療を受けるのが遅い可能性がある。もし私たちが現在または未来の候補製品が承認されたが、医師、患者、そして第三者決済者の中で十分な受容度に達していなければ、私たちの候補製品から意味のある収入を生み出すことができないかもしれないし、利益を上げることもできないかもしれない。

私たちの候補製品は予想以上に早く競争に直面するかもしれない。

BPCIAの公布は生物類似と交換可能な生物製品を承認するために短い道を開いた。簡略化された規制経路は、生物類似体と既存ブランド製品との類似性に基づいて、それを“交換可能”な生物類似体として指定することを含む、FDAのための生物類似生物製品を審査および承認する法的権威を確立する。BPCIAによると，FDAは生体類似製品の申請を承認することができず，最初のブランド製品がBLAによって承認されて12年後に発効する。しかしながら、同じスポンサー、製造業者、許可者、利益の前身または他の関連エンティティによって提出されたいくつかの変更および承認されたBLAの追加、およびその後に提出された出願は、12年の排他的期間に適合しない。

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私たちの候補製品はBPCIAの12年の専門期間を得る資格があるかもしれない。しかしながら、FDAは、我々の候補製品を競合製品の参考製品とみなさない可能性があり、これは、予想よりも早く生物学的類似競争のための機会を創出する可能性がある。また、この規制排他期は、単純化された方法ではなく、自社の従来のBLAを通じて規制承認を求めることを阻止していない。将来の立法の結果として，排他的期限の短縮に努めてきたため，この排他的期限を変更することも可能である.私たちが最初に許可を得た製品がBPCIAの一定期間の独占特許期間を取得しても、後続製品が製品構造に安全性、純度、または効力に影響を与える修正がなければ、これらの製品の追加的な独占経営期間を得ることはできないかもしれない。さらに、承認されると、生物類似体が私たちのいずれかの参考製品をどの程度置換するかは、非生物製品の伝統的な模造薬代替と類似しており、これはまだ発展中のいくつかの市場および規制要因に依存するかどうかは不明である。連邦医療保険B部分は提供者に参考製品の同じパーセンテージ、平均販売価格或いはASPを値上げとして支払うことで、生物模倣薬の使用を奨励し、いずれの製品も精算される。互換性が確定していない場合には，支払者は生物製品を参考にするのではなく生体模倣薬を優先する可能性もある。

提案された独自ブランド製品名に対するFDAの承認を得る必要があり、これに関連するどんな失敗や遅延も、私たちのビジネスに悪影響を及ぼす可能性があります。

米国特許商標局(USPTO)の正式な商標登録を取得したか否かにかかわらず、私たちの候補製品のために使用されるどの名称もFDAの承認を得る必要があると考えています。FDAは通常、他の製品名と混同される可能性を評価することを含む、提案された製品名を検討する。FDAがある製品名が医学的主張を適切に示唆していないと考えたり、治療効果を誇張したりする場合、それはその製品名に反対する可能性もある。FDAが私たちが提案した任意の独自製品名に反対すれば、私たちは私たちの候補製品のための代替名を採用することを要求されるかもしれない。代替名称を採用すれば、候補製品の任意の既存商標出願の利点を失い、適用商標法の資格に適合し、第三者の既存の権利を侵害せず、FDAのために受け入れられる適切な製品名を識別するために多くの追加資源が必要となる可能性がある。私たちは新しい商標のための成功したブランド表示をタイムリーにまたは根本的に確立できないかもしれないが、これは候補製品を商業化する能力を制限するだろう。

我々の内部コンピュータシステム、または私たちの契約研究組織または他の請負業者またはコンサルタントが使用するシステムは、故障したり、セキュリティホールに遭遇したりする可能性がある。

セキュリティ対策が取られているにもかかわらず、私たちの内部コンピュータシステムおよび私たちの契約研究組織および他の請負者およびコンサルタントのコンピュータシステムは、コンピュータウイルス、無許可および許可されたアクセス、自然災害、テロ、戦争、および電気通信および電気故障の破壊を受けやすい。このような事件が発生して我々の運営が中断されると，我々の薬物開発計画が中断される可能性がある。例えば、候補製品の完了または行われている臨床試験における臨床試験データの損失は、我々の規制承認作業を遅延させる可能性があり、データを回復または複製するコストを著しく増加させる可能性がある。任意の中断またはセキュリティホールが、私たちのデータやアプリケーションを紛失したり、破損したり、機密または独自の情報を適切に開示しない場合、私たちは責任を招く可能性があり、任意の候補製品のさらなる開発が延期される可能性があります。

私たちは情報技術、システム、インフラ、そしてデータに依存する。

私たちは情報技術システム、インフラ、そしてデータに依存している。我々の計算機システムの多様性と複雑さは，サービス中断や破壊，悪意の侵入，ランダム攻撃を生まれつき容易にする.同様に、第三者、従業員、請負業者、または他の人のデータプライバシーまたはネットワークセキュリティホールは、私たちの知的財産権、商業秘密または従業員、患者または他のビジネスパートナーの個人情報を含み、許可されていない人または公衆にさらされる可能性がある敏感なデータをもたらす可能性があります。サイバー攻撃の頻度、複雑さ、強度が増加している。露烏紛争はまた世界的にネットワークセキュリティの危険を増加させる可能性がある。ネットワーク攻撃には、サービスの信頼性に影響を与え、データの機密性、プライバシー、完全性、および利用可能性を脅かすために、有害なマルウェアの配備、サービス拒否、恐喝ソフトウェア、社会工学、および他の手段が含まれる可能性がある。私たちの業務と技術パートナーは似たようなリスクに直面しており、彼らのシステムのいかなるセキュリティホールも私たちのセキュリティ態勢に悪影響を及ぼす可能性がある。私たちはデータや情報技術インフラを保護するために投資し続けていますが、私たちまたは私たちのパートナーやサプライヤーの努力がサービス中断を防ぐことを保証することはできません。または、私たちのシステムにおいて私たちの業務および運営に悪影響を及ぼす可能性があることを識別し、および/またはキーまたは敏感な情報の損失をもたらす脆弱性を識別することは、財務、法律、ビジネス、または名声を損なう可能性があります。さらに、私たちの責任保険は、セキュリティホール、ネットワーク攻撃、および他のネットワークセキュリティホールに関連するクレームをカバーするのに十分ではない可能性があります。

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私たちの業務は衛生流行病の影響を受ける可能性があり、新冠肺炎の大流行が私たちまたは私たちが依存している第三者が重要な製造施設、臨床試験場所が集中している、あるいは他の業務が運営している地域での持続的な伝播を含む。ニュークラウン肺炎の流行は、カリフォルニア州サンカルロスの本社、ペンシルバニア州フィラデルフィアの製造工場と臨床試験場所、および私たちの他のメーカー、CRO、あるいは私たちと業務を往来している他の第三者の業務または運営を含む、私たちの業務に実質的な影響を与える可能性がある。

私たちの業務は、私たちが事務所、製造施設、臨床試験場所が集中しているか、あるいは他の業務運営が集中している地域で衛生流行病の悪影響を受け、私たちが依存している臨床試験場所、第三者メーカー、CROの運営が深刻に中断される可能性があります。例えば、2019年12月から、新型コロナウイルス株(新冠肺炎)が武漢で出現し、中国は、米国やいくつかのヨーロッパ諸国を含む複数の国に伝播していることが報告されている。2020年3月、世界保健機関は新冠肺炎を全世界疫病と発表し、アメリカは新冠肺炎疫病を国家緊急状態と発表した。同様に、この間、カリフォルニア州は新冠肺炎の蔓延に関する緊急事態を発表し、旧金山湾区の6県の衛生官は、私たちのサンカルロス本部があるサンマテオ県を含む現地避難命令を発表した。さらに、2020年3月19日、カリフォルニア州知事、州公共衛生官、およびカリフォルニア公共衛生部取締役は、カリフォルニア州に住むすべての個人がその居住地に無期限滞在(許可を容易にするために必要な活動を許可するためにいくつかの例外的な状況によって制限されている)を命令し、新冠肺炎の大流行の影響を軽減する。2020年と2021年には、州と地方政府が似たような行政命令を発表し、全米の大部分の司法管轄区域が非常事態を宣言した。2022年4月、上海の港や空港は新冠肺炎の再発により閉鎖され、同市は封鎖され、輸出入活動が中断された。しかしアメリカではこれらの行政命令の多くは撤回されました, 同社は警戒を保ち、発生している新冠肺炎の疫病を引き続き密接に監視し、より多くの行動が必要かどうかを確認している。

新冠肺炎の疫病または他の感染性疾患は、米国および他の国/地域の第三者製造工場の人員に影響を与える可能性があるか、または材料の利用可能性またはコストが私たちのサプライチェーンを中断する可能性があるため、隔離、定位置避難、または同様の政府命令に関連する問題が発生する可能性があり、またはそのような命令、閉鎖または他の業務運営制限が発生する可能性があると考えられる。また、著者らの臨床試験は新冠肺炎疫病の影響を受ける可能性がある。病院資源が新冠肺炎の大流行に対する優先順位のため、臨床サイトの起動、患者登録と患者モニタリングは遅延する可能性がある。一部のサイトはこれ以上患者に臨床試験を行う機会を提供しないかもしれない。もし隔離が患者の行動を阻害したり、医療サービスを中断したりすれば、一部の患者は臨床試験方案を遵守できない可能性がある。われわれの臨床試験期間中には，患者がわれわれの治療を受けた後も予想される後続アクセスを逃す可能性があり，将来の患者訪問で是正されない可能性もあり，このような患者のデータが臨床試験データから除外される可能性がある。同様に，患者，主要な研究者，現場スタッフを募集·維持する能力があり，医療提供者として，新冠肺炎の大流行を引き起こすウイルスへの曝露が増加し，われわれの臨床試験運営に悪影響を及ぼす可能性がある。新冠肺炎疫病はまた著者らが治療していない患者を臨床試験に参加する能力に影響する可能性があり、これらの患者はより大きな病院で臨床試験に参加するのではなく、現地の治療センターが提供する標準看護療法を求める可能性があるからである。

私たちは引き続き新しい冠肺炎疫病が私たちの現在と未来の業務に与える影響(もしあれば)、私たちの監督管理申告スケジュールと戦略、そして私たちが商業発売のための準備状況を含めて監視し続けます。新冠肺炎ワクチンはどこでも得られるが、新冠肺炎の大流行(未来の変種を含む)がどの程度著者らの業務、運営結果、財務状況と著者らの未来の戦略計画にどの程度影響するかはまだ不明であり、疫病の未来の発展は高度に不確定であり、予測もできない。新冠肺炎の深刻性及び新冠肺炎の抑制或いはその影響に対応する行動などに関する新しい情報が絶えず出現している。新冠肺炎の疫病が長い間続いていることと、私たちまたは私たちの請負業者(私たちのCMOを含む)が許可または深刻に制限していない旅行、対面相互作用と資源に伴い、私たちの規制戦略、BLA届出スケジュール、あるいは商業発表準備は負の影響を受ける可能性がある。新冠肺炎疫病はまたアメリカ食品と薬物管理局及び適時に著者らの監督管理報告書類を審査し、最終的にBLAを承認するために必要な承認前検査を行う能力に影響する可能性がある。私たちは現在、FDAの運営と私たちが計画した規制提出の関連時間にどのように影響を受けるかを予測できない。

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私たちが国際データ保護の法律と法規を遵守しないことは、政府が私たちに法執行行動と重大な処罰を取り、私たちの経営業績に悪影響を及ぼす可能性がある。

EU、加盟国、その他の外国司法管轄区域は、スイス、イギリス、カナダを含め、すでにデータ保護法律と法規を通過し、私たちに重大なコンプライアンス義務を課している。また，EU個人健康データの収集と使用は，従来EUデータ保護指令の条項で管理されていたが，2018年5月にEU一般データ保護条例やGDPRに置き換えられた。GDPRの範囲は広く，個人データに関する個人の同意，個人に提供される情報，個人データのセキュリティと秘密，データ漏洩通知，個人データ処理に第三者プロセッサを使用することなどがいくつか要求されている

GDPRはまた、個人データをEUから米国に移すことに対して厳格な規定を実施し、法執行機関を提供し、最高2000万ユーロの罰金や違反会社の世界年収の4%を含む違反行為に巨額の処罰を加えた。GDPRの要求は第三者取引だけでなく，我々と子会社との間の情報伝達にも適用される.GDPRの実施は，臨床試験を含む個人データの処理における我々の責任と責任を増加させ，将来的にはGDPR遵守を確保するための追加的なメカニズムを構築する必要がある可能性があり，経営陣の注意を分散させ，業務コストを増加させる可能性がある。さらに、データプライバシーおよびセキュリティに関する新しい規制または立法行動(適用される業界基準とともに)は、私たちの業務コストを増加させる可能性があります。もし私たちが任意のEU加盟国または他の司法管轄区域のデータ保護法に従わなかった場合、その国または他の司法管轄区のデータ保護当局は罰金に加えて、制裁当局が決定した期間内にその国または他の司法管轄区域からデータ当事者の個人データを転送および/または処理することを禁止することを含む可能性がある。私たちはデータ対象の個人データを送信および/または処理することができず、これは制裁中にEU加盟国または他の司法管轄区域で私たちの製品の臨床試験を阻止するかもしれない。制裁期間中、私たちはEU加盟国や他の管轄区域で臨床試験を行うことができず、私たちの製品の開発コストを延期し、増加させ、私たちの業務に実質的な悪影響を及ぼす可能性があります。この点では, 米国、EU、その他の管轄地域には、プライバシーやデータ保護に関する新たな提案された法律、法規、業界基準が継続されると予想され、これらの将来の法律、法規、基準が私たちの業務に及ぼす可能性のある影響を決定することはできません。

私たちが州および/または国家データ保護法律法規を遵守しないことは、政府が私たちに法執行行動を取って重罰を科し、私たちの経営業績に悪影響を及ぼす可能性がある。

連邦や州レベルではプライバシーや安全問題を解決するための他の法律や立法や規制措置が多く、一部の州のプライバシー法の適用範囲は“健康保険携帯と責任法案”(HIPAA)や関連法規よりも広い。例えば、カリフォルニア州では最近、2020年1月1日に施行され、最近では2023年1月1日に施行される“カリフォルニアプライバシー法”(California Consumer Privacy Act、略称CCPA)が制定され、最近では2023年1月1日に施行される“カリフォルニアプライバシー権法案”(California Privacy Rights Act、CPRA)が改正·拡大されている。CCPAやCPRAなどの法案は、保険会社のために新たなデータプライバシー義務を創出し、その情報を開示しない権利を選択することを含むカリフォルニア住民に新たなプライバシー権を提供している。CCPAはまた、特定のデータ漏洩に対して法定損害賠償を有する個人訴権を作成し、それにより、データ漏洩に関連するリスクを潜在的に増加させる

法律には限られた例外が含まれており，法律で規定されている臨床試験の一部として収集されたいくつかの情報が含まれているにもかかわらず，状況に応じて個人情報の処理に影響を与えたり，影響を与えたりする可能性がある。カリフォルニアの立法機関がCPRAをどのように追加的に修正するか、あるいはどのように説明するのかは不明だ。したがって，CCPAとCPRAの影響は重大であり，我々のデータ処理手法を修正し，遵守するために多くのコストと費用を発生させる必要があるかもしれない

私たちは私たちの組織の規模と能力を拡大する必要があり、私たちはこのような成長を管理する時に困難に直面するかもしれない。

私たちの運営は私たちの幹部と研究開発に従事する従業員のサービスに依存している。役員や上級研究者のサービスを失うと、私たちの製品開発計画や研究開発が遅れる可能性があります。私たちの業務計画に基づいて私たちの業務を発展させるために、研究、製造、臨床試験管理、規制事務、販売とマーケティング方面の人員を含むもっと多くの合格者を募集しなければなりません。私たちは、私たちが最近計画している運営を支援するために、必要な従業員の採用と採用に引き続き努力している

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例えば、私たちは新しいCEOを募集し続けている。しかし、生物技術と生物製薬業界の会社の間の合格従業員に対する競争は非常に激しく、私たちが必要な高技能従業員を誘致、採用、維持、激励できる保証はない。今後の成長は、経営陣のメンバーにより多くの重大な責任を負わせるだろう

私たちの将来の財務業績と候補製品を商業化する能力は、将来のどんな成長の能力を効果的に管理するかにある程度依存し、私たちの経営陣はまた、これらの成長活動を管理するために、不比例な注意を日常活動から移しなければならないかもしれない。

現在、予測可能な未来に、私たちはいくつかの独立した組織、コンサルタント、コンサルタントに大きく依存していくつかのサービスを提供するだろう。これらの独立した組織、コンサルタント、コンサルタントのサービスが必要な時に適時に提供され続けることは保証されず、合格した代替者を見つけることも保証されない。さらに、私たちのアウトソーシング活動を効率的に管理できない場合、あるいはコンサルタントが提供するサービスの品質、適合性、または正確性が何らかの理由で影響を受ける場合、私たちの臨床試験は延長、延期、または終了される可能性があり、私たちは規制機関の候補製品の承認を得ることができないか、または他の方法で私たちの業務を推進することができないかもしれません。私たちは、既存のコンサルタントを経済的に合理的な条件で管理したり、他の適任な外部請負業者やコンサルタントを見つけることができるという保証はありません。

もし私たちが新入社員の雇用やコンサルタントや請負業者チームを拡大することで効果的に組織を拡大できなければ、私たちの候補製品のさらなる開発と商業化に必要な任務を成功させることができない可能性がありますので、私たちの研究、開発、商業化の目標をタイムリーにまたは根本的に達成できないかもしれません。

もし私たちが将来の買収や戦略協力に従事すれば、これは私たちの資本要求を増加させ、私たちの株主を希釈し、私たちに債務を発生させたり、負債を負担したり、他のリスクに直面させたりする可能性がある。

相互補完製品、知的財産権、技術、または業務の許可または買収を含む様々な買収および戦略的パートナーシップを評価することができます。潜在的な買収や戦略的パートナーシップは、多くのリスクをもたらす可能性がある

将来の戦略買収の規模や性質に応じて、追加資本を調達する必要がある資産や業務を買収したり、経験の限られた業務を経営したり管理したりする可能性があります。より大規模な買収を行うには、買収に資金を提供するための追加資本を調達する必要があり、融資活動に関連するリスクに直面することになる。買収し、その後、より大きな新しい業務を運営することで、私たちの管理、運営、報告コスト、負担も増加します。また、買収を行えば、希釈証券を発行し、債務を負担または発生させ、巨額の一次費用を発生させ、重大な将来の償却費用を招く可能性のある無形資産を買収することができる。また、適切な買収機会を見つけることができない可能性があり、これは、私たちの業務発展に重要な可能性のある技術や製品を発展させたり、獲得したりする能力を弱める可能性がある。また何らかの戦略的買収の機会を追求できても

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例えば予想される買収Proilは、このような買収が速やかに完了する保証はなく(あれば)、このような取引所を完成させるために必要なすべての条件が満たされる保証もなく、必要なすべての規制の承認を受けることを含む。

私たちは現在、経済不確定と資本市場の混乱の時期にあり、地政学的不安定、ロシアとウクライナ間の持続的な軍事衝突、そして記録的なインフレはこれに重大な影響を与えている.ウクライナ紛争、地政学的緊張情勢、あるいは記録的なインフレが世界経済と資本市場に与えるいかなるマイナス影響も、私たちの業務、財務状況、運営結果に重大な悪影響を及ぼす可能性がある。

地政学的緊張のエスカレートやロシアとウクライナ間の軍事衝突の開始に伴い、米国と世界市場は動揺と混乱を経験している。2022年2月24日、ロシア軍がウクライナに全面的に軍事侵入したというニュースが伝えられた。進行中の軍事衝突の持続時間と影響は非常に予測できないが、ウクライナ衝突は大口商品価格、信用と資本市場の大幅な変動、及び全世界のインフレ記録的なサプライチェーン中断を含む市場混乱を招く可能性がある。私たちはインフレ、ウクライナ情勢、世界的な資本市場を監視し続け、私たちの業務への潜在的な影響を評価している。

ロシアのウクライナ侵攻は世界経済に否定的な影響を与え、影響を受け続ける可能性がある。ロシアのウクライナ侵攻により、米国、EU、イギリス、その他のG 7国などはロシアのある業界や政党に実質的な金融·経済制裁を実施した。ロシアへの輸出もまた広範囲に制限されている。これらの措置には、(I)ロシアの主要銀行に対する全面的な金融制裁、(Ii)重大な商業利益と政府関係を有するロシア個人を追加的に特定すること、(Iii)ロシアの軍事活動に参加する個人と実体を特定すること、(Iv)輸出規制と貿易制裁を強化し、ロシアの様々な商品の輸入を制限する能力がある。ロシアの軍事行動とそれに伴う制裁は、世界経済や金融市場に悪影響を与え続け、資本市場の不安定化と流動性の不足を招き、より多くの資金を得ることを難しくする可能性がある。また、現在中国との間には地政学的緊張関係がある。最近、バイデン政府は中国に対する複数の行政命令に署名した。2022年9月12日に署名された“生物技術と生物製造革新を推進し、持続可能、安全かつ信頼できるアメリカ生物経済を構築する”という行政命令は製薬業に影響を与え、アメリカ国内の薬品製造を奨励する可能性がある。中国に対するいかなる追加行政命令や潜在的制裁も、私たちの現在の製造パートナーに実質的な影響を与える可能性がある。

これまで、私たちの業務は、ロシアとウクライナの間で持続的な軍事衝突、地政学的緊張、あるいは記録的なインフレの実質的な影響を受けていないにもかかわらず、私たちの業務や私たちのサプライヤーとメーカーの業務が短期的かつ長期的にどの程度影響を受けるか、あるいは衝突がどのような方法で私たちの業務に影響を与える可能性があるかを予測することはできない。ウクライナ紛争の程度と持続時間、地政学的緊張、記録的なインフレ、制裁、それに伴う市場混乱は予測できないが、巨大かもしれない。このようないかなる中断もまた、本明細書に記載された他のリスクの影響を拡大する可能性がある。

私たちは第三者に依存して、流通、政府価格報告、顧客サービス、売掛金管理、現金催促、不良事件報告に関連するサービスなど、私たちの商業化された任意の製品に多くの基本サービスを提供するかもしれません。もしこれらの第三者の表現が予想に適合していない場合、あるいは法律と法規の要求に従わない場合、私たちの現在または未来の候補製品の商業化能力は重大な影響を受け、規制制裁を受ける可能性がある。

私たちは、現在または未来の候補製品の販売および流通に関連する様々な機能を実行するために第三者サービスプロバイダを保持することができ、これらの機能の重要な側面は私たちの直接制御されないだろう。これらのサービスプロバイダは、流通、顧客サービス、売掛金管理、および現金入金に関連するキーサービスを提供することができる。もし私たちがサービス提供者を残していれば、私たちの製品在庫を彼らに委託して処理することを含む、それと他のサービスを提供してくれる第三者プロバイダに大きく依存します。これらの第三者サービス提供者が適用される法律法規を遵守できない場合、予想される期限までに完了できなかった場合、または私たちに対する契約義務を履行していない場合、またはその施設で有形または自然な損害に遭遇した場合、ビジネスニーズを満たすために製品を納入する能力は深刻な損害を受けることになり、規制された法執行行動の影響を受ける可能性があります。

また，第三者を招いて有害事象報告，セキュリティデータベース管理，我々の候補製品に関する医療情報要求，関連サービスに関する様々な他のサービスを提供してくれる可能性がある。これらのサービスプロバイダが維持するデータの品質や正確性が不足している場合、またはこれらの第三者が有害事象報告に関連する規制要件を遵守していない場合、規制制裁を受ける可能性がある。

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また、第三者と契約を結び、様々な政府計画に規定されている定価情報を計算し、報告することができる。第三者が要求に応じて価格を適時に報告したり、調整したり、あるいは私たちの財務記録中の取引データから政府の定価情報を計算する際にミスした場合、私たちの割引とリベート責任に影響を与え、規制制裁または虚偽請求法案の訴訟を受ける可能性があります。

気候変化或いは気候変化に対応する法律、法規或いは市場措置は私たちの業務、運営結果、キャッシュフローと将来性にマイナス影響を与える可能性がある。

気候変動は，我々の業務や運営結果，キャッシュフロー，見通しに負の影響を与える可能性があると考えられる。私たちは、物理的リスク(例えば、極端な天気条件や海面上昇)、低炭素経済への移行リスク(例えば、追加の法律または法規要件、技術変化、市場リスクおよび名声リスク)、および気候変動に関連する社会および人間の影響(例えば、人口流出所および健康および福祉への損害)に直面している。これらのリスクは急性(短期)であってもよいし，慢性的(長期)であってもよい。

気候変化の悪影響は、ハリケーン、竜巻、野火(干ばつによる激化)、洪水と酷暑のような自然災害と極端な天気事件の頻度と深刻さの増加を含む。極端な天気と海面上昇は私たちの施設と私たちのサプライヤーの施設に物理的リスクを構成しています。このようなリスクには，施設の実際の破損，在庫損失または破損，およびこのような自然災害や極端な天気イベントによる業務中断による損失がある.気候変動による他の潜在的な物理的影響には，ある地域で良質な水を得る機会の減少や生物多様性の喪失があり，将来の製品開発に影響を及ぼす可能性がある。このような危険は私たちの運営とそのサプライチェーンを混乱させる可能性があり、これはコスト増加を招くかもしれない。

気候変化の影響及び環境への影響を防止、軽減又は適応するために、新しい法律又は法規要求を公布することができる。これらの規制は司法管轄地域によって異なる可能性があり、新しいまたは拡大された炭素価格や税収、増加したコンプライアンスコスト、温室効果ガス排出への制限、新技術への投資、増加した炭素開示と透明性、新しい建築規範および公共事業システムの再設計を満たすための施設のアップグレードを招く可能性があり、これは私たちが使用する電力とエネルギーコストを含む私たちの運営コストを増加させるかもしれない。私たちのサプライチェーンは同じ過渡的なリスクの影響を受ける可能性があり、増加した費用を私たちに転嫁するかもしれない。

環境、社会、そして統治問題は私たちの業務と名声に影響を及ぼすかもしれない。

政府当局、非政府組織、顧客、投資家、外部利害関係者および従業員は、多様性および包括性、気候変化、水、包装の回収可能性または回収可能性、およびプラスチックゴミなどの環境、社会および管理またはESG問題に敏感になっている。このようなESG問題への関心は、新たな要求をもたらす可能性があり、これは、我々の製品の開発、製造、および流通に関連するコスト増加をもたらす可能性がある。私たちの競争能力はまた、より環境に優しい製品、パッケージ、またはサプライヤーのやり方に対する需要が増加しているか、または顧客の期待や需要を満たすことができないなど、顧客の選好および要求変化の影響を受ける可能性がある。ESG業績の改善に努力していると同時に、私たちが無責任に行動している場合、または、医薬品およびワクチンの公平な獲得、製品の品質と安全、多様性および包摂性、環境管理、地域コミュニティへの支援、企業統治および透明性、および私たちの運営における人的資本要因を解決することを含む、重要なESG分野で責任を持って行動していないと考えられる場合、代理コンサルティングサービス、および私たちのブランドおよび名声が損なわれることを含む株主の負の反応に直面する可能性がある。もし私たちが投資家、顧客、および他の利害関係者のESGに対する期待に達していなければ、私たちの製品に対する需要の減少、顧客の流失、および私たちの業務および運営結果に対する他の負の影響を経験するかもしれない。

政府の規制に関連するリスク

FDAの監督管理審査過程は長くて時間がかかり、著者らは臨床開発と著者らの候補製品の監督管理審査の面で重大な遅延に遭遇する可能性がある。

我々は最近，2022年8月に最初のローリングBLAをFDAに提出してlifileucelを行い，2023年第1四半期にBLA提出を完了する予定である。BLAは、各必要な適応の候補製品の安全性および有効性を決定するために、広範な臨床前および臨床データおよび支持情報を含まなければならない。我々が提出した転移性黒色腫のlifileucel候補製品を治療するためのBLAおよび現在の予想されるスケジュールは、FDAからこれまでに受信された候補製品に関する通信の解釈に基づいており、FDAのより多くの通信が受信されれば修正される可能性がある

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2019年6月にFDAとの第2段階会議を終了した後，TIL療法lifileucel C−145−04臨床試験のキュー1の登録者数を増加させ，2021年にBLAを提出する予定の期待サンプル量を満たすために，少なくとも75名の適切な群の患者を増加させた。さらに、FDAとの議論によれば、患者集団は、再発または転移性疾患の予備的な治療後に進行する患者として定義され、これまでに登録された多くのより末期の患者を含む。2021年1月、私たちはC-145-04臨床試験のCohort 2が登録を完了したことを発表し、FDAが最近Pembrolizumabを子宮頸癌の第一線の治療に許可したため、子宮頸癌患者の看護構造は変化した。2022年8月、登録戦略に関するFDAの議論とフィードバックに基づいて、第一線の看護基準の転換を解決することを発表し、より多くの患者を募集するために、C-145-04臨床試験を行っているキュー2を再起動した。拡大キュー2は、化学療法およびPD-1治療の進展後に子宮頸癌患者の血中乳酸の提出を支持することを目的としている。現在、転移性子宮頸癌候補脂細胞製品登録経路に対する著者らの見方は、今までFDAとのコミュニケーションの解釈とこのようなコミュニケーションを解決するための著者らの努力に基づいており、これは正しくないかもしれない。われわれの臨床試験がBLA提出を支持する可能性のある声明についても，われわれの調整後の臨床試験がFDAの追加的な要求とフィードバックを満たしていると仮定している。また，FDAの将来のフィードバック，競争環境の変化に応じて，この臨床試験に参加する人数をさらに調整する必要があるかもしれない, 他の規制機関の意見もあります議定書の改正は今まで報告されてきた結果に悪影響を及ぼすかもしれない。この臨床試験のデータは最終的に製品承認を支持しない可能性があり、これらはすべて私たちが現在予想されている候補lifileucel製品の開発と承認スケジュールの重大な遅延、または子宮頸癌治療の承認を阻止することをもたらす可能性がある。

BLAはまた，製品の化学，製造，制御に関する重要な情報を含まなければならない。私たちは私たちの候補製品の新規性が規制部門の承認を得る上でさらなる挑戦をもたらすと予想している。例えば，FDAは癌細胞療法のビジネス開発における経験が限られている。私たちはまた、私たちがそれぞれ受け取った転移性子宮頸癌および末期黒色腫のBTDまたはRMAT名を利用して、lifileucelの開発および商業化に成功することができないかもしれない。私たちはFDAと私たちの会議の結果について一致できないかもしれません。私たちはFDAと私たちのC-145-04とC-144-01臨床試験について行われた会議と将来の会議を含めて。例えば，2020年10月5日にFDAに追加的な力価分析データを提出するとともに，われわれが提出したlifileucelによる転移性黒色腫のBLA治療を支援するためにFDAと第4コホートの最短フォローアップ持続時間について合意したことを発表した。2021年5月、私たちは、私たちの脂肪細胞効力分析に関するFDAの規制フィードバックを受けたと発表しました。FDAからのフィードバックによると，我々は引き続き我々の効力分析を開発·検証し，2021年下半期と2022年第1四半期にFDAと検討した。FDAがこれらの議論から得たフィードバックによると，2022年7月にBLA前会議を開催し，2022年8月に転移性メラニン腫リポ蛋白のスクロールBLAを開始し，2023年第1四半期に完成する予定である。また，前述したように，, Iovanceは2022年末にlifileucelとpembrolizumabの連合治療一線転移性黒色腫の検証性3期臨床試験を開始する予定である。FDAは以前、免疫チェックポイント阻害剤ナイーブ転移性黒色腫の治療のためのlifileucelとpembrolizumabの迅速な追跡指定を許可した。しかし、私たちの候補製品の規制承認経路は不確実で複雑で高価で長く、承認されないかもしれない。

様々な原因で、私たちは計画の臨床試験を完成する時にも遅延に遭遇する可能性があります。登録を増やす必要があることによる遅延を含めて、以下の点に関連する遅延を含む

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もし医師が患者を募集して私たちの候補製品の臨床試験に参加すれば、安全性と有効性のファイルが確立された既存の治療案を出すのではなく、まだ解決されていない倫理的な問題があれば、私たちも遅延に遭遇する可能性がある。さらに、臨床試験は、法規の要求または私たちの臨床規程に基づいて臨床試験を行うことができなかったこと、FDAまたは他の監督機関が臨床試験操作または臨床試験場所の検査を行うことによる臨床休止を実施することを含む、著者ら、FDAまたは他の監督機関によって行われているIRBsの一時停止または終了、またはDSMBの提案によって一時停止または終了する可能性がある。政府法規や行政行為の変化或いは臨床試験を継続するのに十分な資金が不足している。もし私たちが任意の候補製品の臨床試験が終了したり、完成が遅れたりする場合、私たちの候補製品のビジネスの将来性は損なわれ、私たちが製品収入を作る能力は延期されるだろう。また、臨床試験を完成するいかなる遅延も私たちのコストを増加させ、私たちの製品開発と審査過程を緩和し、そして私たちの製品販売と収入を創造する能力を危険にさらす。

一つの管轄区域で私たちの候補製品に対する規制承認を獲得し、維持することは、私たちが他の管轄区域で私たちの候補製品の規制承認を得ることに成功するという意味ではない。

米国外で私たちの製品をマーケティングして販売するためには、私たちまたは私たちの第三者パートナーは、単独のマーケティング承認を得て、多くの異なる法規要件を遵守する必要があるかもしれません。1つの管轄区域で私たちの候補製品の規制承認を獲得し、維持することは、他の管轄区域で規制承認を得ることができるか、または維持できる保証はなく、1つの管轄区で規制承認を得ることができなかったり、遅延したりすることは、他の管轄区の監督審査過程に悪影響を及ぼす可能性がある。承認政策と要求は管轄区域によって異なる可能性がある。例えば、FDAが候補製品の発売を承認しても、外国司法管轄区の比較可能な監督管理機関は、候補製品のこれらの国での製造、マーケティング、普及を承認しなければならない。承認手続きは司法管轄区域によって異なり、1つの管轄区域で行われる臨床研究は他の管轄区の監督機関によって受け入れられない可能性があるため、米国と異なるか、または米国の要求と行政審査期限よりも大きい場合があり、追加の臨床前研究または臨床試験を含む。米国以外の多くの管轄区では、候補製品は先に精算許可を得てから、その管轄区で販売を許可することができる。場合によっては、私たちが私たちの製品のために受け取る価格もまた承認されなければならない。私たちまたは私たちの協力者は、国際司法管轄区で私たちの候補製品のために規制承認を申請することができないか、または米国以外の規制機関の承認をタイムリーに得ることができないかもしれない(もしあれば)。

私たちはまた他の国でマーケティング申請を提出することができる。米国以外の管轄区域の監督管理機関は候補製品の承認に要求があり、私たちはこれらの管轄区が発売される前にこれらの要求を守らなければならない。外国の監督管理の承認を得て、外国の規制要求を遵守することは、私たちに重大な遅延、困難、コストをもたらす可能性があり、私たちの製品がある国/地域で発売されることを延期または阻止する可能性がある。もし私たちが国際市場の規制要求を遵守できず、および/または適用されたマーケティング承認を得られなければ、私たちの目標市場は減少し、私たちの候補製品の市場潜在力を十分に発揮する能力は損なわれるだろう。

もし私たちの候補製品が規制機関の承認を得たら、継続的な規制義務と持続的な規制審査を遵守し続けることになり、これは多くの追加費用を招く可能性があり、もし私たちが規制要求を遵守できなかったり、予期しない製品候補問題に遭遇した場合、私たちは処罰を受けるかもしれない。

私たちの候補製品のために得られたどの規制承認も、候補製品の安全性と有効性を監視するために、持続的な監督が必要になるだろう。FDAはまた、薬剤ガイドライン、医師コミュニケーション計画、または分配方法の制限、患者登録、および他のリスク最小化ツールのような安全な使用を確保する他の要素を必要とする可能性があるREMSに私たちの候補製品を承認することを要求する可能性がある。FDAは承認後の4期研究を要求する可能性もある。また、FDAおよび同様の外国規制機関は、承認後も、任意の製品の安全状況を密接に監視し続ける。FDAまたは同様の外国規制機関が、我々の任意の候補製品が承認された後に新しいセキュリティ情報を認識した場合、彼らは、ラベルの変更またはREMSまたは同様の戦略の確立を要求し、製品の指示用途またはマーケティングに重大な制限を加えるか、またはコストの高い可能性のある承認後の研究または発売後の監督に継続的な要求を加える可能性がある。このような制限はこの製品の販売を制限することができる。

さらに、私たち、私たちの請負業者と私たちの協力者は、製品設計、テスト、臨床試験および臨床前研究承認、製造過程と品質、ラベル、包装、流通、不良事件と偏差報告、貯蔵、広告、マーケティング、販売促進、販売、輸入、輸出、安全および他の上場後情報および報告の提出に関する要求、例えば、私たちの候補製品の偏差報告、企業登録、製品発売、年間ユーザー費用、記録保存など、FDAのコンプライアンスを引き続き担当します

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私たちは、私たちの契約製造業者を含め、当社の任意のパートナーと、FDAの定期的な抜き打ち検査を受けて、監督と規制要件の遵守を確保する可能性があります。申請所持者はさらにFDAに通知し，変更の性質に応じて，FDAによる製品や製造変更の事前承認を得なければならない。承認後の法規を遵守するコストは、私たちの経営業績や財務状況に悪影響を及ぼす可能性があります。

その後、私たちの候補製品には、予想されていなかった深刻度や頻度の不良事件を含む以前に未知の問題が存在し、製品は以前に想像していた効果に及ばず、私たちの第三者メーカーや製造プロセスに問題が発生したり、規制要求を遵守できなかったりすることが発見され、他を除いて、招く可能性がある

これらの事件のいずれも、さらに私たちの運営および業務に他の重大かつ不利な影響を与える可能性があり、私たちの株価に悪影響を及ぼす可能性があり、私たちの業務、財務状況、運営結果、および見通しを深刻に損なう可能性があります。

FDAや他の規制機関の政策は変わる可能性があり、私たちの候補製品に対する規制承認を阻止、制限、または延期するための追加の政府法規が公布されるかもしれない。米国や海外の将来の立法や行政行動によって生じる可能性のある政府規制の可能性、性質、程度を予測することはできない。もし私たちが既存の要求の変化に適応できない場合、あるいは新しい要求や政策を採用することができない場合、あるいは私たちが規制適合性を維持できない場合、私たちは私たちが得る可能性のあるマーケティング承認を失う可能性があり、他の規制された法執行行動の影響を受け、利益を達成したり維持することができないかもしれない。

もし私たちが詐欺と乱用、情報プライバシーとセキュリティ法律を含む連邦と州の医療保健と促進法を守らなければ、私たちは重大な処罰に直面する可能性があり、私たちの業務、財務状況、運営結果、将来性は不利な影響を受ける可能性がある。

バイオ製薬会社としては、連邦AKS、連邦民事·刑事FCA、民事罰金法令、医療補助薬品返却法令、その他の価格報告要求、1992年の退役軍人医療法案、1996年の連邦医療保険携帯·責任法案(医療情報技術経済学と臨床健康法案改正)、1977年の“反海外腐敗法”、2010年の“患者保護·平価医療法案”および同様の州法を含む多くの連邦·州医療法律を遵守しなければならない。私たちが医療サービスの紹介を制御したり、Medicare、Medicaid、または他の第三者支払者に直接課金することはできなくても、いくつかの詐欺および乱用および患者の権利に関連する連邦および州医療法律法規は、現在および将来、私たちの業務に適用される。もし私たちが適用されるすべての詐欺や乱用法律を守らなければ、私たちは連邦政府と私たちが業務を展開している州の強制執行を受けるかもしれない。

法律法規は複雑な処方薬の価格設定情報の計算と報告を要求し、コンプライアンスは私たちに大量の資源に投資し、価格報告インフラを開発することを要求し、あるいは第三者の計算と報告に依存して私たちの薬品の定価を報告する。CMSに報告された価格は認証されなければならない。不適切な活動は、エージェント機関への過大な料金の徴収、代理機関への低すぎるリベートの支払い、または機関がプロバイダに高すぎる費用を支払うことをもたらすFCAリスクに直面する。

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もし私たちまたは私たちの業務が任意の連邦または州医療保健法または私たちに適用される任意の他の政府法規に違反していることが発見された場合、私たちは民事、刑事および行政処罰、損害賠償、罰金、返還、政府契約資格の剥奪、既存の契約下の注文の拒否、米国連邦または州医療保健計画への参加禁止、会社の誠実な合意、および私たちの業務の削減または再編を含む罰を受ける可能性があり、これらはいずれも私たちの業務運営能力および財務業績に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。もし私たちがそれと業務を展開することを期待している任意の医師や他の医療提供者や実体(私たちの協力者を含む)が適用法を遵守していないことが発見された場合、彼らは刑事、民事または行政制裁を受ける可能性があり、政府の医療計画への参加から除外されることを含むが、これは私たちの業務に大きな影響を与える可能性もある。

特に、私たちが私たちの候補製品を不法に普及させることが発見されたら、私たちは重大な責任と政府の罰金に直面するかもしれない。私たちと私たちの任意のパートナーは、私たちまたは彼らがマーケティング承認を得た任意の候補製品に関する広告および販売促進に関する要求を守らなければならない。治療学に関連する宣伝コミュニケーションは各種の法律と法規の制限を受け、FDA、司法省、衛生と公衆サービス部監察長事務室、州総検察長、国会議員と公衆の持続的な審査を受けた。FDAまたは同様の外国規制機関が候補製品の規制承認を発表した場合、規制承認は、製品が承認された特定の用途および適応に限定される。もし私たちの製品および候補製品の予期される用途または適応がFDAの承認を得られない場合、私たちの製品は、非ラベル用途と呼ばれる私たちの製品をマーケティングしたり、普及させたりすることができず、私たちの業務は悪影響を受ける可能性があります。また、当社の製品を他社の製品と比較する声明を含め、当社の製品に対するいかなる声明も十分に証明することができ、販売促進や広告内容に関するFDAの厳しい要求を遵守しなければなりません。

医師は、製品ラベルに記載されていない用途および臨床試験で試験され、規制機関によって承認された用途とは異なる製品処方を選択することができるが、我々は、FDAによって特別に承認されていない適応および用途マーケティングおよび製品の普及として禁止されている。これらの非ラベル用途は医学専門科でよく見られ、異なる場合にはある患者に対する適切な治療を構成する可能性がある。アメリカの監督管理機関は通常、医師が医療実践の中で治療を選択する行為を制限或いは規範化しない。しかし、規制機関はラベル外使用に関する生物製薬会社のコミュニケーションを制限している。

FDAや他の機関は、製品普及に関する法律法規、特にラベル外用途の普及を禁止する法律法規を積極的に実行しており、不適切な製品普及が発見された企業は重大な制裁を受ける可能性がある。連邦政府は不正販売促進の疑いのある会社に巨額の民事と刑事罰金を科し、いくつかの会社がラベル外販売促進に従事することを禁止している。FDAはまた、企業に永久禁止の同意法令を締結することを要求しており、これらの法令により、特定の販売促進行為が変更または制限される。したがって、私たちと私たちのどのパートナーも、承認されていない適応や用途のために、私たちが開発したどんな製品も普及させることができないだろう。

米国では、連邦や州法規によると、承認された後、ラベル外用途への使用が許可されていない製品の普及に従事することは、詐欺、乱用、消費者保護法を含む虚偽声明や他の訴訟に直面させる可能性があり、これは、民事および刑事罰や罰金、政府当局との合意を招く可能性があり、これらの合意は、会社誠実協定などを介して、治療製品の普及または流通や業務を展開する方法を実質的に制限し、連邦および州医療計画への参加を一時停止または排除し、既存の契約に基づく将来の注文を拒否する政府契約を禁止する。これらの虚偽請求法規は、任意の個人が連邦政府を代表してバイオ製薬会社に対して訴訟を提起することを可能にし、虚偽または詐欺的クレームの提出を告発するか、または他人にこのような虚偽または詐欺的クレームを提出させ、連邦医療保険または医療補助などの連邦計画によって支払うことを可能にする連邦民事虚偽請求法案を含む。政府が介入して訴訟に勝つことを決定した場合、個人は任意の罰金や和解資金の収益を共有する。もし政府が介入を拒否すれば、個人は単独で起訴されるかもしれない。これらの虚偽クレーム法案は薬品と生物製品メーカーに対する訴訟は数量と広さで大幅に増加し、いくつかの販売行為とラベル外用途を促進する重大な民事と刑事和解を招き、金額は30億ドルに達した。また、虚偽請求法案の訴訟は、個人支払者が詐欺的マーケティングに基づく後続クレームにメーカーを直面させる可能性がある。訴訟の増加は生物製薬会社が虚偽クレーム訴訟を弁護し、和解罰金または賠償を支払わなければならず、刑事と民事処罰のリスクを増加させた, 重い報告書とコンプライアンス義務を遵守することに同意し、連邦医療保険、医療補助、または他の連邦と州医療計画から除外された。もし私たちまたは未来のパートナーが私たちが承認した製品を合法的に普及させなければ(もしあれば)私たちはこのような訴訟を受けるかもしれません。もし私たちがこのような訴訟に成功できなければ、これらの行動は私たちの業務、財務状況、運営結果、および見通しに大きな悪影響を及ぼすかもしれません。

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有効なコンプライアンス計画は，これらの法律違反による調査·起訴のリスクを低減することができるにもかかわらず，これらのリスクを完全に解消することはできない。しかも、適用された連邦と州詐欺法の遵守を達成して維持することは費用が高いことが証明されるかもしれない。これらの法律に違反して私たちにとった行動は、たとえ私たちが弁護に成功しても、巨額の法的費用を招き、私たちの経営陣の業務運営への注意をそらす可能性があります。

いくつかの細分化された市場における私たちの候補製品のカバー範囲と精算範囲は限られているか、使えないかもしれません。これは私たちの候補製品を利益的に販売することを難しくするかもしれません。

国内外の市場で、私たちの候補製品が承認されれば、その販売は保証範囲の可用性と第三者支払人の十分な精算に依存する。このような第三者支払者には、MedicareおよびMedicaid、管理型ヘルスケア提供者、個人健康保険会社および他の組織のような政府健康計画が含まれる。また、私たちの候補製品は癌治療の新しい方法を代表しているため、私たちの候補製品の潜在的な収入を正確に見積もることができません。

自分の病状に医療サービスを提供する患者は通常，第三者支払者によってその治療に関連する費用の全部または一部を精算する。政府医療計画(連邦医療保険や医療補助など)や商業支払者から保険と十分な補償を受けることは，新製品の受容度に重要である。

政府当局と第三者支払人は彼らがどのような薬と治療と費用をカバーするかを決定する。カバー範囲の決定は臨床と経済標準に依存する可能性があり、より成熟或いはより低コストの治療代替物がすでに利用可能であるか、あるいはその後利用可能な場合、これらの標準は新薬製品に不利である。精算が得られない場合、あるいは限られたレベルに限られていれば、私たちの候補製品は競争で不利になる可能性があり、私たちまたは私たちの協力者は私たちの候補製品を商業化することに成功できないかもしれません。保険が提供されても、承認された精算金額は、私たちまたは彼らの投資の十分な見返りを達成するために、私たちまたは私たちの協力者が十分な市場シェアを確立したり、維持したりするのに十分ではないかもしれない。あるいは、有利な補償条項を得るためには、価格に妥協し、コストに対する十分な利益率を達成することを阻止する必要があるかもしれない。第三者支払者の精算は、製品使用状況の決定を含むが、第三者支払者の製品使用状況の決定を含む多くの要因に依存する可能性がある

政府や他の第三者支払人から製品の保証と精算承認を得ることは時間がかかり高価な過程であり、支払人に私たちの製品の使用を支援する科学的、臨床的、費用効果的なデータを提供する必要があるかもしれない。特定の製品の保険を受けても，それによる精算支払率は利益を実現したり維持したりするのに不十分である可能性があり，あるいは患者が受け入れられないと考える高い共済額が必要となる可能性がある。また、上記の要素は依然として政策と規制討論の焦点であり、これまで、これらの要素は永久的な政策変化に向かう可能性があることを示しており、この傾向は継続しやすく、定価に多かれ少なかれ有利な影響を与える可能性がある。患者は保険を提供しない限り、私たちの候補製品を使用することはあまりできません。そして、私たちの候補製品を支払うのに十分なコストの大部分を精算します。

米国では、第三者支払者の間に統一された製品保証や精算政策はない。そのため、製品の保証範囲と精算範囲は支払人によって異なる。そのため、保証範囲の決定過程は通常時間がかかり、高価な過程であり、私たちの候補製品を使用するためにそれぞれ各支払人に科学と臨床支持を提供する必要があり、保証と十分な補償を得ることができない。

薬物の価格も取引種別によって異なる。政府の顧客から徴収される価格は最高限度額を含めて価格規制されており、民間機関は共同購入組織を通じて割引を受ける。政府医療計画や個人支払者が要求する強制的な割引やリベートは，薬品の純価格をさらに低下させる可能性がある。市場の場合、同一単位の異なる顧客に多重割引を提供することも珍しくなく、例えば施設介護提供者への購入割引や彼らに費用を支払う健康計画のリベートは、元の販売の純現金化を減少させる。

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さらに、連邦計画は、NDAまたはBLAで販売されている医薬品製造業者に罰を加えることを計画しており、商業価格の増加速度が消費者物価指数-Urbanを超える場合、強制的な追加リベートおよび/または割引の形態で処罰されることができ、これらのリベートおよび/または割引は、商業価格を向上させる能力に影響を与える可能性がある。規制機関や第三者支払者は、特定の薬剤のカバー範囲や精算金額を制限することでコストを抑制しようとしており、これは、私たちまたは私たちの協力者が私たちの候補製品を販売する収益性に影響を与える可能性があります。これらの支払者は、私たちの製品が費用効果があると思わないかもしれませんし、私たちの顧客や私たちのパートナーは保険や精算を受けることができないかもしれません。あるいは、私たちの製品(あれば)を競争に基づいてマーケティングするのに十分ではないかもしれません。コスト制御計画は、私たちまたは私たちのパートナーの低下、割引、または私たちまたは彼らが製品のために制定する可能性のある価格の一部をもたらす可能性があり、これは製品の収入が予想を下回ることになる可能性があります。もし私たちの製品の実際の価格が低下した場合、あるいは政府や他の第三者支払者が十分な保険や補償を提供していない場合、私たちの収入と利益の見通しは影響を受けるだろう。また，最近や行われている一連の薬品定価に関する国会公聴会はバイオ製薬業界への高い関心を集め，政治や公衆圧力の可能性をもたらし，それによる立法や政策変化の可能性が不確実性をもたらしている。

保険が承認されたと仮定すると、それによる精算支払率が十分高くない可能性がある。支払者が私たちの候補製品に最高金額の支払いを要求したり、精算を受けにくくしたりすると、プロバイダは私たちの候補製品よりも安い療法を選択するかもしれません。また，支払者が高額な共同賠償を要求すると，受益者は処方を拒否し代替療法を求める可能性がある。私たちは発売後の研究を行い、任意の未来の製品のコスト効果を証明し、病院と他の目標顧客及びその第三者支払い者を満足させる必要があるかもしれない。そのような研究は私たちが多くの管理時間と財政と他の資源を投入する必要があるかもしれない。私たちの未来の製品は最終的に費用効果があると思われないかもしれない。十分な第三者保険や精算が得られない可能性があり、製品開発投資の適切なリターンを実現するために十分な価格レベルを維持することができる。

第三者決済者は，国内でも海外でも，政府のものでも商業的でも，ますます複雑な方法を開発して医療コストを抑えている。また、第三者支払人は、より高いレベルの証拠を提供し、新技術のメリットと臨床結果を証明し、徴収された価格に挑戦することを要求する。私たちと私たちのパートナーは、私たちまたは彼らが商業化したどの候補製品も保険を受けることができることを保証することができません。もしあれば、販売率が十分かどうか。また、現在、販売価格が米国より低い国からの薬品の輸入を制限する法律が変化すれば、薬品の純精算はさらに減少する可能性がある。もし私たちが政府援助と個人支払者から保険と十分な支払率を迅速に得ることができなければ、私たちが上場承認を得た任意の候補製品は、私たちの経営業績、製品の商業化に必要な資金を調達する能力、私たちの全体的な財務状況に実質的な悪影響を及ぼす可能性がある。

連邦と州レベルはすでに立法と監督管理提案を継続し、医療保健の獲得性を拡大し、医療コストを抑制或いは低減することを目的としている。私たちは未来に取られる可能性のある計画を予測できない。政府、保険会社、医療組織、その他の医療サービスを管理する支払人は、医療コストの抑制または低減、および/または価格規制の実施に努力し続けており、悪影響を及ぼす可能性がある

連邦医療保険や他の政府計画精算のいかなる減少も、個人支払者の支払いの同様の減少を招く可能性があり、これは私たちの将来の収益性に悪影響を及ぼす可能性がある。私たちの候補製品にとって、特別な挑戦は、主に入院環境に使用されるという事実から来ている。入院精算は一般的に厳格な包装規則に依存しており、これは私たちの候補製品が単独で支払うことがないことを意味するかもしれない。さらに、入院費用率を設定するためのデータは、通常、数年前のデータであり、私たちの候補製品管理に関連するすべての追加治療コストは考慮されない。私たちの候補品のような免疫療法の精算のための特殊なルールがなければ、病院では治療費を支払うのに十分な精算が得られない可能性があり、私たちの候補製品を採用することに悪影響を及ぼすだろう。

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私たちは新しい立法、規制提案、医療支払者計画に支配されており、これらは私たちのコンプライアンスコストを増加させ、私たちの製品をマーケティングし、パートナーを獲得し、資金を調達する能力に悪影響を及ぼすかもしれない。

米国や一部の外国司法管轄地域では、医療システムに関する立法や規制改革、提案された改革は、候補製品の上場承認を阻止または延期し、承認後の活動を制限または規制し、マーケティング承認を得た任意の製品の収益性に影響を与える可能性がある。私たちは、現在の法律、および将来取られる可能性のある他の医療改革措置は、より厳しいカバー基準をもたらす可能性があり、私たちまたは私たちの協力者が受ける可能性のある任意の承認された製品の価格に追加の下振れ圧力をもたらす可能性があると予想している。

2010年に改正された“患者保護·平価医療法案”(以下、“ACA”)が米国とある外国の司法管轄区域で公布されて以来、医療システムの立法と規制に多くの変化が生じ、私たちの製品販売の収益力に影響を与える可能性がある。2011年8月、“2011年予算制御法案”(Budget Control Act Of 2011)などの法案は国会のための支出削減措置を制定した。赤字削減合同特別委員会の任務は、2013年から2021年までの間に少なくとも1.2兆ドルの赤字削減を提案することであるが、同委員会は必要な目標を達成できず、立法をいくつかの政府プロジェクトに自動的に削減することを触発した。これには，各年度にプロバイダに支払われる連邦医療保険総額が2%減少し，2013年4月1日から施行され，2024年まで有効となる。2015年に両党予算法案は2%の自動減額を2025年に延長した。2013年1月、“2012年米国納税者救済法”(American納税者救済法、ATRAと略す)が承認され、いくつかの医療サービス提供者に支払う医療保険を減らすことが含まれ、主に病院、画像センター、癌治療センターを含む病院の外来設置と補助サービスに注目し、政府が提供者に多額の支払いを取り戻す訴訟時効を3年から5年に延長した。2017年1月20日、新政府は、ACAに基づいて権力および責任を有する連邦機関がACAの実施を放棄、延期、免除、または延期することを指示する行政命令に署名し、ACAのいずれかが州、個人、医療サービス提供者、医療保険会社または薬品または医療機器メーカーに財政的または規制的負担をもたらす条項を提供するため、いくつかの最終法規はまだ発効していない。2017年12月, 国会ではACAが要求する個人医療保険認可を廃止し，ACAの他の内容をさらに立法廃止することが考えられる。2017年末、CMSは病院に支払う340 B計画外来薬品の支払い金額を減らす規定を公布し、一部の州は透明性法律を制定し、メーカーに薬品価格と値上げ情報を報告することを要求した。2021年6月、最高裁はカリフォルニア州がテキサス州を訴えた事件で意見を述べ、ACAの合憲性を支持した。

将来的にはより多くの連邦と州医療改革措置が取られる可能性があり、これはより厳格なカバー基準を招き、規制負担と運営コストを増加させ、私たちの薬品の純収入を減少させ、私たちの開発努力の潜在的なリターンを減少させ、私たちが受けた任意の承認薬物の価格のより大きな下振れ圧力を招く可能性がある。連邦医療保険や他の政府医療計画の精算のいずれの減少も、個人支払者の支払いの同様の減少を招く可能性がある。コスト抑制措置や他の医療改革を実施することは、私たちの収入の創出、利益の実現、あるいは私たちの製品の商業化を阻止するかもしれない。

承認後の要求を拡大し、薬品の販売や販売促進活動を制限するために、立法と監督管理提案を提出することも可能である。私たちは、より多くの立法変化が公布されるかどうか、FDAの法規、ガイドライン、解釈が変わるかどうか、あるいはこれらの変化が私たちの候補製品の上場承認にどのような影響を与える可能性があるかどうかを判断することができません(もしあれば)。また、FDA承認過程に対する国会のより厳格な審査は、上場承認を著しく延期または阻止し、より厳しい製品ラベルと上場後のテストとその他の要求の制約を受ける可能性がある。

さらに、製薬業を変えるための他の政策、立法、そして規制提案がある。アメリカ政府、州立法機関と外国政府実体はコスト制御計画の実施に大きな興味を示し、政府が支払う医療コストの増加を制限し、価格制御、精算とカバー範囲の制限及びブランド処方薬の代わりに模造薬を要求する。政府の統制と措置、既存の統制と措置を持つ司法管轄区域で制限政策を強化することは、私たちの候補製品を保険範囲から除外または制限し、薬品の支払いを制限する可能性がある。バイデン政府の再建より良い議題によると、例えば、バイオ製薬会社と処方薬コストについて連邦医療保険交渉を行うことを提案し、処方薬コストを低減することを提案している。これらの提案や他の提案は、連邦および州レベルで処方薬コストを下げる潜在的な影響を監視し続けている。

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州レベルでは、立法機関は、価格または患者の精算制限、割引、特定の製品参入の制限、マーケティングコスト開示および透明性措置を含む、医薬品および生物製品の価格設定を制御するための法規を立法および実施することが増えており、場合によっては、他の国からの輸入および大量購入を奨励することを目的としている。

米国連邦や州医療立法の将来の行方を予測することはできませんこれらの立法は医療の獲得性を拡大し、医療コストをコントロールまたは低減することを目的としています。ACAおよび法律または規制枠組みのどのようなさらなる変化も、私たちの収入を減少させたり、コストを増加させたりする可能性があり、私たちの業務、財務状況、および運営結果に実質的な悪影響を及ぼす可能性もあります。

米国以外の政府は厳しい価格制御を実施する傾向があり、これがあれば私たちの収入に悪影響を及ぼす可能性がある。

国際市場では，精算や医療保険支払い制度は国によって大きく異なり，多くの国で特定製品や療法に価格上限が設定されている。一部の国、特にEUとイギリスの国では、処方薬の定価は政府によってコントロールされている。これらの国では、製品の発売許可を受けた後、政府当局との定価交渉にかなりの時間がかかる可能性がある。いくつかの国で保険と精算或いは定価の承認を得るために、私たちは臨床試験を行う必要があるかもしれません。私たちの候補製品の費用効果を他の利用可能な療法と比較します。私たちの製品が第三者支払者によって費用効果があると思われる保証はなく、十分な精算レベルが保証されていないし、第三者支払人の精算政策が利益を得て製品を販売する能力に悪影響を与えない保証もありません。もし私たちの製品が精算を受けられない場合、あるいは範囲や金額が制限されている場合、あるいは定価が満足できないレベルに設定されている場合、私たちの業務は損害を受ける可能性があり、実質的かもしれません。

当社の従業員、独立請負業者、コンサルタント、ビジネスパートナー、およびサプライヤーは、規制基準および要件を遵守しないことを含む、不適切な行為または他の不適切な活動に従事する可能性があります。

私たちは、従業員、独立請負業者、コンサルタント、ビジネスパートナー、サプライヤーが従業員詐欺や他の不正活動を行うリスクに直面している。これらの当事者の不正行為には、FDAおよび他の同様の外国規制機関の法律に準拠できなかったこと、FDAおよび他の類似外国規制機関に真実、完全かつ正確な情報を提供すること、私たちが制定した製造基準を遵守すること、米国および同様の外国詐欺的不正行為法律を遵守する医療詐欺および乱用法律を遵守すること、または財務情報またはデータを正確に報告すること、または不正活動を開示することを含む、故意、無謀、および/または不注意な行為が含まれる可能性がある。もし私たちの候補製品がFDAの承認を得て、アメリカでこれらの製品を商業化し始めたら、私たちのこのような法律の下での潜在的なリスクは著しく増加し、私たちはこのような法律を遵守することに関連するコストも増加する可能性がある。これらの法律は私たちの現在の主要な研究者と患者の活動、提案と未来の販売、マーケティングと教育計画に影響を与える可能性がある。特に、医療製品やサービスの普及、販売およびマーケティング、および医療業界のいくつかの商業的配置は、詐欺、リベート、自己取引、および他の乱用行為を防止するための広範な法律によって制限されている。これらの法律および法規は、広範な価格設定、割引、マーケティングおよび販売促進、構造および手数料、特定の顧客インセンティブ計画、および他のビジネススケジュールを制限または禁止する可能性があります。これらの法的拘束を受けた活動は，患者を募集して臨床試験を行う過程で得られた情報の不正使用に関するものである。

私たちは“行為と道徳的基準”を採択しましたが、常に従業員の不正行為を識別し、阻止できるわけではありません。不正行為を発見し防止するための予防措置は、未知または管理不可能なリスクや損失を効果的に制御できないか、またはこのような法律や法規を遵守できないことによる政府の調査や他の行動や訴訟から私たちを保護することができない可能性があります。私たちの業務計画が適用される医療保険法に適合することを確保する努力は巨額のコストに及ぶ可能性がある。政府および法執行当局は、私たちまたは私たちの従業員、コンサルタント、協力者、請負業者、またはサプライヤーの業務実践が、詐欺および乱用または他の医療保健法律および法規を解釈する現在または未来の法規、法規または判例法に適合していない可能性があると結論するかもしれない。もし私たちにこのような訴訟を提起した場合、私たちは私たちの権利を弁護したり、維持することに成功しませんでした。これらの訴訟は、民事、刑事および行政処罰、損害賠償、返還、罰金、連邦医療保険、医療補助および他の連邦医療保健計画から除外される可能性があり、契約損害、名声損害、利益減少と将来の収益、コンプライアンス協定、製品承認の撤回、私たちの業務の削減、および私たちの業務運営能力および運営結果に悪影響を及ぼす可能性のある他のいかなる要素も含むかもしれません。また，我々の任意の候補製品の米国国外での承認と商業化は，上記の医療保健法や他の外国法の外国等価物の制約を受ける可能性もある。

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私たちの知的財産権に関するリスクは

私たちは、私たちの特許が人かもしれない特許を保護または強制する訴訟に巻き込まれるか、または私たちの製品が特許を侵害していることを告発する訴訟に巻き込まれるかもしれません。これは高価で、時間がかかり、成功しないかもしれません。

競争相手は私たちの許可側の特許を侵害するかもしれない。権利侵害や不正使用に対抗するために、私たちは費用が高く時間がかかるかもしれない侵害請求を要求されるかもしれない。さらに、侵害訴訟では、裁判所は、私たちの1つまたは複数の特許が無効または強制執行できないと判断するか、または私たちの特許が関連技術をカバーしていないことを理由に、他方の関連技術の使用を阻止することを拒否することができる。任意の訴訟または弁護手続きにおける不利な結果は、私たちの1つまたは複数の特許が無効であることが宣言されるか、強制的に実行できないか、または狭義の解釈に直面するリスクに直面する可能性があり、私たちの特許出願を発行できないリスクに直面させる可能性がある。これらのクレームの弁護は、その是非にかかわらず、巨額の訴訟費用がかかり、当社の業務における従業員資源を大量に移転することになる。もし私たちに対する侵害クレームが成功した場合、私たちは私たちの製品を製造、使用、販売することを禁止されるかもしれません、または故意の侵害の3倍の損害賠償と弁護士費、第三者から1つ以上の許可証を取得すること、印税を支払うこと、または私たちの侵害製品を再設計することを含む大量の損害賠償を支払わなければならないかもしれません。あるいは大量の時間とお金の支出が必要かもしれません。

発行された特許の定期維持費は、特許有効期間内にいくつかの段階で米国特許商標局(USPTO)および外国特許機関に支払われる。米国特許商標局および各種外国政府特許機関は、特許出願過程において、いくつかのプログラム、文書、費用支払い、および他の同様の条項を遵守することを要求する。多くの場合、適用規則に従って滞納金を支払うか、または他の方法で不注意を是正することによって失効を是正することができるが、場合によっては、規定を遵守しないことは、特許または特許出願が放棄または失効され、関連法ドメインの特許権の一部または全部の喪失をもたらす可能性がある。特許または特許出願の放棄または失効をもたらす可能性のある不正事件には、規定された期限内に公式行動に応答できなかったこと、費用が支払われていなかったこと、および適切に合法化され、正式な文書が提出されなかったことが含まれるが、これらに限定されない。この場合、私たちの競争相手が市場に参入する可能性があり、これは私たちの業務に実質的な悪影響を及ぼすだろう。

私たちは特許や他の知的財産権に関する訴訟や他の訴訟で巨額の費用を招くかもしれない。

知的財産権に関する訴訟や他の手続きが私たちにもたらすコストは、私たちに有利な問題を解決しても巨大である可能性がある。私たちのいくつかの競争相手はより多くの資源を持っているので、複雑な特許訴訟費用に耐えることができるかもしれない。もし私たちに対する訴訟があれば、私たちは運営を続けることができないかもしれない。

もし第三者が特許出願を提出したり、私たちも権利を使用または主張する技術を要求する特許を取得した場合、私たちは発明の優先権を決定するために、米国特許商標局の干渉手続きに参加する必要があるかもしれない。私たちは私たちが発行した特許と処理されなければならない出願に関する妨害訴訟に参加することを要求されるかもしれない。介入手続きの不利な結果のため、私たちはこの技術の使用を中止したり、優勢な第三者から許可権を得ることを要求されるかもしれない。この場合、勝利者たちは商業的に許容可能な条項で私たちにライセンスを提供しないかもしれない。

法廷または米国特許商標局で疑問が提起された場合、私たちの候補製品に関連する発行された特許は、無効または実行不可能と認定される可能性がある。

私たちまたは私たちの許可パートナーのうちの1つが第三者に対して法的訴訟を提起して、私たちの候補製品のうちの1つをカバーする特許を強制的に執行する場合、被告は、私たちの候補製品をカバーする特許が無効であり、および/または実行不可能であることを反訴することができる。米国の特許訴訟では、被告が特許の無効および/または強制執行できないと主張する反訴はありふれており、第三者は様々な理由に基づいて特許が無効または強制的に実行できないと断言することができる。第三者も米国や海外の行政機関に類似したクレームを出すことができ、訴訟範囲外でも同様である。このようなメカニズムには、再審、贈与後審査、外国司法管轄区の同等の訴訟手続(例えば、反対訴訟手続)が含まれる。例えば、2021年11月24日、欧州特許庁は、私たちの3601533号欧州特許B 1に対して反対手続きを開始した。この反対手続きや米国や外国の管轄区域で出現する可能性のある任意の同様の手続きは、私たちの特許がこれ以上私たちの候補製品をカバーしないように修正される可能性がある。法的に無効と実行不可能と断言された後の結果は予測できない。例えば、有効性の問題について、私たちは無効な以前の技術がないことを確認することはできないが、私たち、私たちの特許弁護士、特許審査員は起訴中にこれを知らない。被告または第三者が無効および/または強制不可能な法的主張で勝訴した場合、私たちは候補製品の少なくとも一部またはすべての特許保護を失うだろう。このような特許保護の喪失は私たちの業務に実質的な悪影響を及ぼすかもしれない。

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もし私たちが私たちの所有権を保護できなければ、私たちは効果的な競争や利益運営ができないかもしれない。

私たちの成功は、私たちが許可し、開発可能な特許および他の固有の権利を維持し、実行する能力、および他人の固有の権利を侵害することを回避する能力にある程度依存する。私たちのいくつかの知的財産権は他の実体から許可されているので、このような特許と特許出願の準備と起訴は私たちによって実行されているわけでもなく、私たちの統制下でもない。また，我々が経営しているバイオテクノロジー分野の特許請求範囲に関連する特許法はまだ発展しているため，我々の業界の特許地位は他のより成熟した分野に劣る可能性がある。生物技術会社の特許地位は非常に不確定である可能性があり、複雑な法律と事実問題に関連し、その重要な法律原則はまだ解決されていない。バイオテクノロジー特許で許容される特許請求の範囲の広さについては，これまで一貫した政策は現れていない.

特許の発行は、その有効性または実行可能性に対して決定的ではなく、NIH、MoffittまたはMDACCのいずれか一方または私たちが特許の強制執行を試みた場合、および/またはそれらが法廷または他の手続きで挑戦された場合、特許の有効性に挑戦するために海外司法管轄区で訴訟を提起する可能性がある場合、NIH、MoffittまたはMDACCから取得された特許をどの程度保護するかは決定されない。特許庁が特許を発行した後，第3者はその有効性又は実行可能性に異議を唱えることができる。競争相手は私たちの特許に挑戦することに成功するかもしれないし、挑戦はそのカバー範囲を制限することにつながるかもしれない。また，特許の有効性維持や侵害防止のための訴訟の費用が高い可能性がある。もし訴訟結果が私たちに不利なら、第三者は私たちに支払う必要がなく、私たちの特許発明を使用することができるかもしれない。また、競争相手は私たちの特許を侵害したり、設計革新によって特許技術を避けることに成功したりする可能性がある。このような活動を防ぐためには、私たちは訴訟を提起しなければならないかもしれない。私たちが特許権侵害を阻止することに成功したとしても、これらの訴訟は高価であり、時間と他の資源を消費する。さらに、裁判所が私たちの特許を無効と判断する可能性があり、私たちは相手が発明を使用することを阻止する権利がないというリスクがある。もう一つのリスクは，我々の特許の有効性が支持されても，裁判所は相手の活動が我々の特許の範囲内にない，すなわち我々の特許を侵害しないことを理由に，相手を阻止することを拒否することである.

第三者が特許出願を提出したり、我々の許可者または将来の任意の特許出願においても技術が使用または要求されていると主張する特許を取得した場合、米国発明権によって最初に法的に拘束された特許または特許出願の発明優先権を決定するために、USPTOの干渉プログラムに参加することを要求される可能性があり、または、米国発明者先入観法によって拘束された特許または特許出願の派生手続を決定するために、USPTOの派生プログラムに参加することが要求される可能性がある。私たちは、我々が発行した特許および処理すべき出願に関連するこのような干渉または派生手続に参加することを要求される可能性がある。干渉プログラムまたは派生プログラムにおける不利な結果のため、我々は、技術の使用を停止するか、または支配的な第三者から許可権を得ることを要求される可能性がある。この場合、勝利者たちは商業的に許容可能な条項で私たちにライセンスを提供しないかもしれない。

私たちは、他の会社が私たちが許可したほとんどの同じ知的財産権を許可したり、他の方法で私たちのビジネスモデルと運営をコピーすることを阻止することはできません。

TILに基づく癌治療製品を開発するためのいくつかの知的財産権はNIHによって許可されている。米国国立衛生研究院が発行または出願している特許は、黒色腫、乳癌、ヒトパピローマウイルス関連癌、膀胱癌および肺癌に対する独占特許である。NIHが以前に許可されていなかったこと，あるいはNIHがその後他のバイオテクノロジー会社にNIHライセンス契約に基づいて我々に提供してくれた非独占技術の一部またはすべてを許可しないことは保証されない。また，NIHライセンス契約のうちの1つの係属中の米国特許出願はNIHが独占的に所有しているわけではない。NIHライセンス契約のいくつかの処理されるべき米国特許出願の共通所有者が以前に他のバイオテクノロジー会社に許可されていなかったこと、またはその後、共同所有者が他のバイオテクノロジー会社に私たちが利用可能な技術の一部または全部を許可しないことを保証することはできない。これらの知的財産権の共同所有権は、私たちが法廷で知的財産権を実行する能力に問題が生じ、1つのエンティティの他のエンティティに対する責任問題が生じるだろう。

NCI、Moffitt、MDACC、および他の機関はTIL療法を使用して転移性黒色腫および他の適応を治療しているので、彼らの方法およびデータはまた第三者が使用することができ、彼らは私たちのビジネスラインに入り、私たちと競争することを望んでいるかもしれない。第二世代製造プロセスを除いて、私たちは現在、第三者が私たちの業務計画をコピーしたり、他の方法で私たちと直接競争したりすることを防止するために使用することができる製品の組み合わせ全体の独占的な権利を持っていません。我々のCRADAによって開発可能な他の技術は独占的に許可されている可能性がありますが、私たちの既存の独占的権利は保証されておらず、他社が私たちとの競争を防止し、実質的に類似した製品を開発するのに十分です。

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私たちの技術を使用することは潜在的に他人の権利と衝突するかもしれない。

私たちの潜在的な競争相手や他の人たちは私たちに対して強制的に執行できる特許権を持っているか得ることができます。もし彼らがそうすれば、私たちは私たちの製品を変更して、許可料を支払ったり、活動を停止することを要求されるかもしれない。もし私たちの製品が他人の特許権と衝突した場合、第三者は私たちまたは私たちの協力者、ライセンシー、サプライヤー、または顧客に損害賠償を要求し、製造、使用、およびマーケティングの影響を受けた製品を禁止することを求めることができます。これらの法律行動が成功した場合、任意の潜在的損害賠償責任(故意侵害の3倍の損害賠償および弁護士費を含む)を除いて、影響を受けた製品を製造、普及、またはマーケティングし続けるために許可証を得る必要があるかもしれない。私たちはいかなる法的訴訟でも勝利しないかもしれないし、特許の下で必要な許可は受け入れ可能な条項では得られないかもしれないし、全く得られないかもしれない。

私たちは私たちの主要候補製品の特許見通しについて広範な操作自由(FTO)分析を行った。我々の製造プロセス，我々の主要なTIL製品，および将来のプロセスおよび製品のFTO分析を継続しているにもかかわらず，特許出願は18カ月以内に公表されず，特許出願の請求項は時間とともに変化する可能性があるため，どのFTO分析も詳細とは考えられない。また、バイオテクノロジーにおける特許や他の知的財産権は依然として発展している分野であり、多くのリスクと不確実性を持っている。したがって、私たちは私たちが他人の権利と衝突せずに私たちの候補製品を販売できることを確実にすることができないかもしれない。

米国特許法の変化は特許の全体的な価値を低下させ、製品を保護する能力を弱める可能性がある。

他の細胞治療や生物製薬会社と同様に、私たちの成功は知的財産権、特に特許に依存している。生物製薬業界で特許を獲得と実施することは技術上の複雑性と法律上の複雑性にも関連するため、コストが高く、時間がかかり、しかも内在的な不確定性を持っている。また、米国は最近、広範囲な特許改革立法を公布し、実施している。米国最高裁判所の最近の裁決は、場合によっては入手可能な特許保護範囲を縮小し、場合によっては特許所有者の権利を弱める。我々の将来の特許取得能力に関する不確実性の増加に加えて，このようなイベントの結合は，いったん特許を取得する価値に関する不確実性をもたらしている.米国議会、連邦裁判所、および米国特許商標局の決定によると、特許を管理する法律および法規は予測不可能な方法で変化する可能性があり、それにより、私たちが新しい特許を獲得したり、既存の特許および将来獲得可能な特許を実施する能力を弱める可能性がある。私たちが所有または許可したいかなる特許もこの決定によって無効と認定されるとは信じていないが、裁判所、米国議会、またはUSPTOの将来の裁決がどのように私たちの特許価値に影響を与えるかを予測することはできない。

私たちの外国の知的財産権は限られていて、世界的に私たちの知的財産権を保護できないかもしれない。

私たちはアメリカ以外に限られた知的財産権を持っています。世界のすべての国/地域で候補製品特許を申請、起訴、保護する費用は目を引くほど高くなり、私たちのアメリカ以外のいくつかの国の知的財産権はアメリカの知的財産権が広くないかもしれません。また、いくつかの外国の国の法律はアメリカの連邦や州法律のように知的財産権を保護していません。そのため、私たちは第三者がアメリカ以外のすべての国で私たちの発明を実施することを阻止できないかもしれません。または私たちの発明を使用して製造された製品を米国または他の管轄区域で販売または輸入する。競争相手は私たちが特許保護を受けていない司法管轄区域で私たちの技術を使用して彼ら自身の製品を開発し、さらに私たちの特許保護を持っている地域に他の侵害製品を輸出することができますが、法執行力はアメリカほど強くありません。これらの製品は私たちの製品と競争する可能性があり、私たちの特許や他の知的財産権は彼らの競争を効果的にまたは阻止するのに十分ではないかもしれません。

多くの会社は外国の管轄区域の知的財産権の保護と保護に重大な問題に直面している。特定の国の法律制度、特に特定の発展途上国の法律制度は、特許、商業秘密、および他の知的財産権保護の実行、特に生物製薬製品に関する保護を支持しておらず、これは、私たちの特許の侵害を阻止したり、私たちの専有権を侵害する方法で競争製品をマーケティングすることを困難にする可能性がある。外国の管轄区域で私たちの特許権を強制的に執行する訴訟手続きは、巨額のコストを招き、私たちの努力と注意を私たちの業務の他の側面から移転させる可能性があり、私たちの特許が無効または狭義に解釈されるリスクに直面する可能性があり、私たちの特許出願を発表できないリスクに直面させ、第三者からのクレームを引き起こす可能性がある。私たちは私たちが起こしたどんな訴訟でも勝てないかもしれないし、判決された損害賠償や他の救済措置(もしあれば)は商業的な意味がないかもしれない。したがって、私たちが世界各地で私たちの知的財産権を実行する努力は、私たちが開発または許可した知的財産権から顕著なビジネスメリットを得るのに十分ではないかもしれません。

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私たちは、私たちの従業員、コンサルタント、または独立請負業者が第三者の機密情報を誤って使用または開示することに関するクレームを受けるかもしれない。

私たちは第三者と私たちの従業員と請負業者から機密と固有の情報を受け取った。しかも、私たちは他のバイオテクノロジーや製薬会社に以前雇われていた個人を雇っている。私たちは、私たちまたは私たちの従業員、コンサルタント、または独立した請負業者が無意識に、または他の方法でこれらの第三者または私たちの従業員の元雇用主の機密情報を使用または漏洩したと指摘されるかもしれない。訴訟はこのようなクレームを抗弁したり追及するために必要かもしれない。例えば、私たちが現在行っている訴訟は、私たちが提起しているいくつかの商業機密の窃取、秘密規定違反、関連反訴に関する反訴に関するものだ。これらのクレームを解決することに成功したとしても、訴訟は巨額のコストを招き、経営陣や従業員の注意を分散させる可能性がある。

私たちの証券に関するリスクは

私どもの上級管理者、役員、主要株主は私たちのかなりの割合の株を持っており、株主の承認が必要な事項を大きく制御することができます。

私どもの上級管理職、役員、主要株主は現在実益が私たちが発行した議決権のある株の大きな部分を持っています。したがって、このような株主たちは能力があり、私たちの会社の決定に影響を与え続ける能力があるかもしれない。現在の所有権レベルを考慮して、これらの株主は、株主の承認を必要とする事項の一部または全部を決定することができるかもしれない。例えば、これらの株主は、取締役選挙、会社登録証明書または定款の改正を制御または影響することができ、または任意の合併、資産売却、または他の重大な会社取引を承認することができる。この程度の制御は、我々普通株に対する能動的な買収提案や要約を阻止または阻止する可能性があり、これらの提案や要約は、私たちの株主の一人としての最適な利益に合致していると考えられるかもしれません。

私たちの株価は変動する可能性があり、私たちの株主の私たちの株への投資は値下がりするかもしれない。

私たちの普通株の市場価格は変動する可能性があり、多くの要素によって大幅に変動する可能性があります

あなたは未来の株式発行や他の株式発行のために未来の希釈を経験するかもしれない。

私たちは未来に追加的な資本を調達しなければならないかもしれない。追加資本を調達するために、私たちは将来、追加の普通株または普通株または普通株に交換可能な他の証券を、現在の普通株価格よりも低い価格で提供することができるかもしれない。さらに、将来的に株式または他の証券を購入する投資家は、既存の株主よりも高い権利を持つ可能性がある。我々は、将来の取引において、追加の普通株または変換可能または普通株に交換可能な証券の1株当たり価格を、投資家が以前に発行したときに支払う1株当たり価格よりも高いか、または下回る可能性がある。このような発行は私たちの既存の株主の大量の希釈をもたらす可能性がある。

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将来私たちの普通株の公開市場での販売は私たちの株価を下落させるかもしれません。

私たちの普通株を大量に売却したり、これらの売却が発生する可能性があると考えたりするため、私たちの株価は下落する可能性がある。これらの売却、あるいはこれらの売却が起こりうる可能性は、将来的に私たちが適切だと思う時間と価格で株式証券を売却することをより困難にする可能性もある。

2022年12月31日までに、187，812，072株の普通株流通株があります。さらに、これらのツールが株式オプションの帰属要求に応じて、または従業員株購入計画または優先株を購入することによって発行された普通株に行使または変換された場合、発行された普通株の数を増加させる20，876，978株普通株等価物がある。これらの普通株等価物を発行して売却する株は、私たちの普通株の取引価格を下げる可能性があります。2019年6月10日、わが社の登録証明書が修正され、私たちの普通株の認可株式数、額面0.000041666ドル、150，000，000株から300，000，000株に増加しました。これは私たちの株主が当日承認したものです。

さらに、将来的には、融資、買収、訴訟和解、従業員手配、または他の態様のために、追加の普通株または他の普通株に変換可能な株式または債務証券を発行することができるかもしれない。例えば、2020年6月には、19，475，806株の普通株を発行し、引受の公開発行に関連して、私たちは将来、私たちの自動棚上げ登録声明に基づいてより多くの株を提供するかもしれない。将来の発行は私たちの既存株主の大量希釈を招き、私たちの株価を下落させる可能性がある。

株や業界アナリストがわが社に関する研究や報告を発表しない場合、または彼らが私たちまたは私たちの株に不利または誤った意見を発表した場合、私たちの株価や取引量は低下する可能性がある。

私たちは株式アナリストの研究報告がありますが、報道を維持しなければ、私たちの株式の市場価格は悪影響を受ける可能性があります。もし私たちを追跡したアナリストが私たち、私たちのビジネスモデル、私たちの知的財産権、または私たちの株式表現に不利または間違った意見を発表した場合、または私たちの臨床試験と運営結果がアナリストの期待に達しなかった場合、私たちの株価も下落する可能性がある。一人以上のアナリストが私たちの報告書を停止したり、私たちに関する報告書を定期的に発表できなかったりすれば、私たちは金融市場で可視性を失う可能性があり、これは私たちの株価や取引量を低下させ、私たちの将来の融資を行う能力に悪影響を及ぼす可能性がある。

もし私たちが効果的な財務報告内部統制制度を維持できなければ、私たちは私たちの財務結果を正確に報告できないかもしれない。したがって、私たちは規制機関の制裁や調査および/または株主訴訟を受ける可能性があり、これは私たちの業務を損ない、私たちの株価に悪影響を及ぼす可能性がある。

公的報告会社として、2002年の“サバンズ-オキシリー法案”を含む様々な規制要求に制約されており、この法案は、私たちの経営陣の財務報告に対する内部統制を評価し、報告することを要求している。しかし、今後数年間、私たちのテストまたは私たちの独立公認会計士事務所のその後のテストは、私たちの内部統制の欠陥を明らかにする可能性があり、私たちはサバンズ-オキシリー法案404条の要求を毎年遵守できるようにタイムリーな救済を要求されるだろう。もし私たちが毎年サバンズ-オキシリー法案404条の要求を守ることができなければ、私たちはアメリカ証券取引委員会、ナスダック、または他の規制機関の制裁や調査を受ける可能性があり、これは追加の財務と管理資源を必要とし、私たちの普通株の市場価格に悪影響を及ぼすかもしれない。しかも、私たちの内部統制には重大な欠陥があり、投資家が私たちの財務報告に自信を失ってしまう可能性がある。

私たちは今、将来も、連邦や州証券や関連法律行動の影響を受けて、これらの行動が私たちの経営業績や業務に悪影響を及ぼす可能性があります

連邦や州証券や関連法律の行動は巨額のコストを招き、私たちの経営陣の注意を他の業務から移行させる可能性があり、これは私たちの業務を深刻に傷つけたり、私たちの名声に影響を与えたりする可能性がある。私たちは将来のクレームを正当化することに成功できないかもしれないし、保険収益がこのようなクレームの任意のコストまたは責任を支払うのに十分である保証はない。

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例えば、2020年12月11日、原告Leo Shumacherは、原告Leo Shumacherがデラウェア州衡平裁判所(“裁判所”)に、私たちが名義被告、次いで現取締役であることを被告として告発する株主派生訴訟と呼ばれる訴訟を起こした。起訴状は、受託責任と不当所得クレームに違反し、私たちのいくつかの非執行役員への過剰補償に関連し、当社を代表して指定されていない損害賠償を求めています。当事者は2022年6月15日に裁判所に提出された提案された和解案に同意した。双方は引き続き問題解決のために努力している

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カタログ表

2022年11月17日の公聴会の後、裁判所は当事者により多くのステップを取ることを求め、最終的に和解を承認するかどうかを決定する。この訴訟と他の未来の訴訟の結果はまだ確定されていない

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我々の取締役会は、既存の株主を希釈し、彼らの投票権及び他の権利を損なう効果がある1つ以上の系列優先株を株主の承認なしに追加発行することができる。

改訂された会社登録証明書の発行許可は最大50，000，000株の“空白小切手”優先株(うち17，000株のみがAシリーズ転換可能優先株として発行され、11，500，000株はBシリーズ転換可能優先株として発行されます)、その名称、権利、優先オプションは当社の取締役会によって時々決定されます。我々の取締役会は、株主の承認なしに、配当金、清算、転換、投票権、または普通株主の利益を希釈したり、その投票権を損なう可能性のある他の権利を含む一連または複数の優先株を発行する権利がある。一連の優先株を発行することは、制御権の変化を阻止、延期、または防止する方法として使用することができる。例えば、私たちの取締役会は投票権や他の権利や割引を持つ優先株を発行する可能性があり、これはわが社の支配権を変更する試みの成功を阻害する可能性があります。

私たちは予測可能な未来に現金配当金を支払わないと予想しているので、投資家が現金配当金を獲得することを望むなら、私たちの株を購入すべきではない。

私たちは普通株の任意の現金配当金や分配を発表したり支払ったりしたことがない。私たちは現在、運営を支援し、拡張のための資金を提供するために、私たちの将来の収益を維持しようとしているので、予測可能な未来に、私たちは私たちの普通株に現金配当金を支払うことはないと予想される。

私たちの定款文書とデラウェア州法律の条項は、私たちの株主が私たちの経営陣を変えようとしていることを阻止または挫折させ、私たちの持株権獲得の努力を阻害するかもしれないので、私たちの普通株の市場価格はもっと低くなるかもしれません。

改訂、改訂、再記載された会社登録証明書には、第三者がわが社の支配権を獲得したり、買収しようとしたりすることが困難になる可能性があり、あなたや他の株主が制御権の変更が有利であると考えていてもよい。例えば、私たちの取締役会は、最大38，483，000株の追加優先株を発行し、私たちの株主がさらに投票したり、何の行動もすることなく、優先株の価格、権利、優遇、特権、制限を決定する権利があります。優先株の発行は支配権取引の変更を延期または阻止する可能性がある。したがって、私たちの普通株の市場価格と私たちの株主の投票権と他の権利は不利な影響を受けるかもしれない。優先株の発行は他の株主の議決権支配権を失う可能性がある。

また、デラウェア州会社法第203条の反買収条項を受けており、この条項は、デラウェア州会社がこれらの会社の特定株主と特定の業務合併を行うことを禁止することで、会社買収を規制している。これらの規定は潜在的な買収提案を阻害する可能性があり、制御権取引の変更を延期または阻止する可能性がある。彼らはまた、他の人が私たちの普通株に対して買収要約を提出することを阻止する効果があり、あなたの最適な利益に合致する可能性のある取引を含むかもしれません。これらの規定はまた、私たちの経営陣が変化することを阻止したり、投資家が私たちの株式に支払う価格を制限したりする可能性がある。

当社の登録証明書が改訂された後、デラウェア州衡平裁判所が私たちの株主のために開始する可能性のある特定のタイプの訴訟および訴訟の唯一および独占フォーラムを指定し、これは、私たちまたは私たちの役員、上級管理者、または従業員との紛争において有利な司法フォーラムを得ることができる株主の能力を制限することができる。

改正された会社登録証明書は、限られた例外を除いて、デラウェア州衡平裁判所は、(1)私たちを代表して提起された任意の派生訴訟または法的手続きとして、(2)私たちまたは私たちの株主、債権者または他の構成員の受託責任に違反すると主張するいかなる訴訟として、(3)デラウェア州会社法、当社の会社登録証明書、または私たちの改正された定款の任意の規定に基づいて、私たちにクレームを提起する任意の訴訟の唯一かつ独占的なフォーラムである。あるいは(四)内務主義によって管轄されている他の私に対するクレームの行為。当社の株式の権益を購入又はその他の方法で取得した者又は実体は、当社の上記会社の登録証明書の規定に了承され、同意したものとみなされる。このような裁判所条項の選択は、私たちまたは私たちの役員、役員、または他の従業員とのトラブルに有利だと思うクレームを司法裁判所で株主が提出する能力を制限する可能性があり、これは、私たちと私たちの役員、役員、および従業員に対するこのような訴訟を阻止することができるかもしれない。さらに、このような裁判所の規定の選択は、証券法または取引法に基づいて提起された任意の訴訟の連邦排他的管轄権または同時管轄権の範囲を排除または影響しない。第二十七条

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カタログ表

取引法は、すべての訴訟に対する連邦排他的管轄権を規定しており、これらの訴訟は、“取引法”またはその下の規則および条例によって生じる任意の義務または責任を実行するために提起される。したがって、排他的法廷条項は、取引法に規定されているいかなる義務や責任を執行するための訴訟にも適用されず、連邦裁判所が排他的管轄権を持つ他のいかなるクレームにも適用されない

また、証券法第22条は、連邦裁判所及び州裁判所は、“証券法”又はその下の規則及び条例により生じる任意の義務又は責任を執行するために提起されたすべての訴訟に対して同時管轄権を有すると規定している。したがって、専属裁判所条項は、証券法で規定されているいかなる義務または責任を執行するための訴訟にも適用されず、連邦裁判所と州裁判所が同時に管轄権を有する他のいかなるクレームにも適用されない。したがって、私たちの独占フォーラム条項は私たちが連邦証券法とその下での規則と法規を遵守する責任を解除することはできず、私たちの株主もこのような法律、規則、そして法規の遵守を放棄したとみなされないだろう。

修正された会社登録証明書のこれらの条項が、1つまたは複数の特定のタイプの訴訟または訴訟手続きに適用されないことを裁判所が発見した場合、または強制的に実行できない場合、私たちは、他の管轄区域でそのような問題の解決に関連する追加費用を発生させる可能性があり、これは、私たちの業務、運営結果、および財務状況に悪影響を及ぼす可能性がある。これらのクレームを弁護することに成功しても、訴訟は巨額のコストを招き、経営陣や他の従業員の注意を分散させる可能性がある。

私たちの改正と再記述の規約における条項は、私たちまたは私たちの役員、上級管理職、または従業員とトラブルが発生したときに有利な司法フォーラムを得る能力を制限することができます。

私たちが書面で代替裁判所を選択することに同意しない限り、私たちが改正して再記載した定款規定は、米国連邦地域裁判所は、証券法に基づいて訴因を提起する任意の苦情を解決する独占裁判所となる。この条項は、私たちの株主が証券法に基づいてアメリカ連邦裁判所以外の任意の裁判所にクレームを出す能力を制限し、これは最終的に私たちの株主に不利またはコストが高い可能性がある。それにもかかわらず、裁判所(デラウェア州の州裁判所を除く、最近このような条項の有効性を維持している)がこのような条項を実行するかどうか、投資家が連邦証券法とその下の規則や法規の遵守を放棄できるかどうかには、まだ不確実性がある。また、専属裁判所の規定は証券法に基づくクレームにのみ適用され、“取引法”による訴訟には適用されず、後者はすでに専属裁判所として連邦裁判所に管轄されている。

もし裁判所が私たちが改正して再説明した法律のこれらの条項が1つまたは複数の特定のタイプの訴訟または法律手続きに適用されないことを発見した場合、またはそれを実行できない場合、私たちは他の管轄区域でそのような問題の解決に関連する追加費用を発生する可能性があり、これは私たちの業務、運営結果、および財務状況に悪影響を及ぼすかもしれない。これらのクレームを弁護することに成功しても、訴訟は巨額のコストを招き、経営陣や他の従業員の注意を分散させる可能性がある。

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項目1 B。未解決従業員意見

ない。

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項目2.財産

サンカルロス新本部賃貸借契約

2021年2月8日、我々は、カリフォルニア州サンカルロス工業路825号にある既存の建物またはビルの400号室に実験室およびオフィスを建設する賃貸契約を締結しました。ARE-San Francisco No.63、LLCまたは新しい本社賃貸と契約しました。新しい本部賃貸契約によると、私たちは私たちの本部所在地であるビルで約49，918平方フィートのレンタル可能な空間を借りました。新本社リースは2022年1月から発効し、初期レンタル期間は120カ月。新本部賃貸には、レンタル期間を60ヶ月延長する選択権が含まれており、ある条件の下で新本部賃貸契約で述べた市価で行使することができる。

レンタル料減免のため、レンタル料発効日後210日から、私たちが新本社レンタル約に基づいて支払う毎月の基本レンタル料は約30万ドルで、年ごとに3%増加します。2022年からは、公共地域メンテナンスのような運営費の支払いも担当しています。

新本社賃貸の全レンタル期間内の最低賃貸料支払い総額は3，670万ドルで、その中には、私たちが一度に5年延長することに関するレンタル料支払いは含まれていません。またレンタル業者は

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カタログ表

テナント改善手当は、最高820万ドルに達する。私たちはこのテナント改善手当に関する補償を受けました。総額810万ドルです。私たちはこのテナント改善手当に関連した追加補償を受けないと予想される

聖カルロス前本部賃貸借契約

2016年8月以来、カリフォルニア州サンカルロスにある元会社本社であるSuite 150 Leaseとして8733平方フィートの空間を借りています。Suite 150借約のリース期間は54カ月であり，開始日から計算した。毎月のレンタル料は約38000ドルです。

2018年10月19日、カリフォルニア州サンカルロスにある元会社本社の隣にある12，322平方フィートのオフィススペースをレンタルすることで合意しました。毎月のレンタル料は約59，000ドルで、年間3%増加している。

2019年6月19日、カリフォルニア州サンカルロスにある会社本社にスペースを増やすために、賃貸契約の第1修正案を締結したり、改訂された賃貸契約を締結しました。改訂借款によると、8，110平方フィート、または拡張空間を追加的にレンタルし、総空間は約20，432平方フィートである。1年目の毎月のレンタル料は約39000ドル、2年目は約40000ドル。

2021年2月8日、改正された賃貸契約および150戸の賃貸について、Suite 100および125第2修正案およびSuite 150第1修正案のそれぞれ2つの改正を行った。Suite 100とSuite 125の第2改正案によると、改正された賃貸契約を2021年12月31日まで延長する。“スイートルーム100”と“スイートルーム125第二修正案”によると、私たちの毎月の基本レンタル料は約10.3万ドルです。私たちはまた公共地域維持と不動産税を含む私たちの一部の運営費用を支払う責任がある。Suite 100およびSuite 125の第2修正案の有効期間を1ヶ月または9ヶ月延長することを自ら決定することができ、方法は、Suite 100およびSuite 125の第2修正案の規定に従って通知することである。2021年9月1日、レンタル期間を2022年1月31日に延長し、毎月のレンタル料を約10万ドルとすることで合意した。

“150戸住宅第1改正案”によると、同じく2021年4月30日に満期となる150戸の家賃を2021年12月31日まで延長する。“スイートルーム150第一修正案”によると、私たちの毎月の基本レンタル料は約44，000ドルです。私たちはまた私たちの部分の運営費用と不動産税を支払う責任がある。Suite 150の第1の修正案の有効期間を1ヶ月または9ヶ月延長することを選択することができ、Suite 150の第1の修正案で指定された通知を提供する方法は、私たちが自ら決定することができる。2021年9月1日、レンタル期間を2022年1月31日に延長し、毎月のレンタル料は約46，000ドルとすることで合意しました。2022年1月31日現在、同等賃貸借契約は満了しており、私たちは上述した新本部賃貸契約に基づいて本社物件を接収している。

商業製造施設協定

2019年5月28日、私たちは300 Rouse Boulevard、LLCまたは商業製造施設レンタル会社とレンタル契約を締結し、ペンシルバニア州フィラデルフィアにある必要に応じて建設された商業製造施設、実験室、オフィスを購入した。商業製造施設のレンタルによると、ペンシルバニア州フィラデルフィアRoulevard 300番地の建物でIovance細胞治療センターと呼ばれる約136，000平方フィートの空間をレンタルしましたiCTCです。このプロジェクトの建設iCTCは2019年7月に開始され、2021年第3四半期にデバッグ活動といくつかのテナント改善を完了しました。商業製造施設レンタルは、レンタル期間を延長するオプションを含み、方法は、満期日の少なくとも18ヶ月前に事前に所有者に書面通知を行い、商業製造施設レンタルに記載されているいくつかの条件で行使することができ、すなわち初期期限に追加された場合、総期限は359ヶ月である。

商業製造施設のレンタルによると、私たちの毎月の基本レンタル料は約30万ドルで、最初の10年の年間成長率は2%です。その後1レンタル年の初日から、レンタル期間の残り時間内に、毎月のレンタル料の年間増幅は10年平均消費物価指数の2%または75%以上となる。私たちはまた公共地域維持のような運営費用を支払う責任がある。

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カタログ表

タンパレンタル会社

私たちの研究開発施設の敷地は八，六七三平方フィートで、フロリダ州タンパ市の南フロリダ大学研究パークにあります。協定によると、これらの施設のレンタル期間は2024年12月までで、毎月約20，500ドル。2020年6月には、レンタル可能スペースをさらに13，139平方フィートに増加させ、2025年6月5日までのレンタル期間を月約34，500ドルに延長する賃貸契約を修正しました。2021年12月22日、2025年6月5日まで2731平方フィートのスペースを追加レンタルする第2の改正案に署名し、既存のレンタルスペースと同時に終了した。テナントが住宅地改造を完了した後、毎月のレンタル料は約42500ドル

フィラデルフィアオフィスビルレンタル

2019年5月2日、私たちはペンシルバニア州フィラデルフィアで約1，500平方フィートのオフィススペースを2019年7月1日までレンタルし、レンタル料は月2，000ドルで、そして毎月11，063ドルの初期レートで約4，500平方フィートのオフィススペースをレンタルし、3年間、年間成長率は2.5%であることを合意した。2021年9月1日には、レンタル期間を2025年7月31日まで3年間延長し、月約11，900ドルとし、2022年6月1日から発効する協定を締結したが、年間成長率は2.5%である。

2020年8月1日、ペンシルベニア州プリマス会議の約2，965平方フィートのトレーニング施設スペースを月約6，500ドルでレンタルすることで合意した

既存の施設は現在の需要に対応するのに十分であると信じていますが、後日も商業的に合理的な条項で、適切な追加用地を提供します。

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項目3.法的訴訟

本年度報告表格10-K第3部第15項に記載されている総合財務諸表に付記されている11に記載されている資料は、ここに組み込まれて参考となる。本表格10-K年度報告に記載されている当社の2022年12月31日までの総合財務諸表付記11に掲載されている本プロジェクトに組み込まれている事項以外に、当社の一方としての重大な保留法律プログラムを構成する事項はありません。

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プロジェクト4.鉱山安全情報開示

適用されません。

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第II部

項目5.普通株式市場、関連株主事項、発行者による株式証券の購入

市場情報

私たちの普通株はナスダック世界市場で取引され、コードは“IOVA”です。

株主.株主

2022年12月31日現在、私たちの普通株は約17人の登録保有者がいます。

配当をする

私たちは私たちの普通株式または任意の他の証券の任意の現金配当金を発表したり支払ったりしたことがない。私たちは、私たちの業務運営のために、すべての利用可能な資金と任意の将来の収益を維持し、予測可能な未来に現金配当金を支払わないと予想しています。未来に現金配当金を派遣する(あれば)は取締役会が各種の要素を考慮した後に適宜決定し、これらの要素は私たちの財務状況、経営業績、現在と予想される現金需要を含む。

私たちAシリーズの転換可能な優先株の条項によると、私たちは、任意のカテゴリまたはシリーズ配当金の任意の配当金(普通配当金を除く)を発表、支払い、または準備してはならない

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カタログ表

私たちAシリーズ転換可能優先株の保有者はAシリーズ転換可能優先株1株当たり流通株の等額配当金を初めて獲得または同時に獲得することができる。

私たちのBシリーズ転換可能優先株の条項によれば、私たちのAシリーズ転換優先株、普通株、または他の一次証券の株式支払配当金(普通株形式を除く)がある場合、保有者は、私たちのA系列転換可能な優先株、普通株、または他の一次証券株が実際に支払う配当(普通株形式の配当を除く)に相当する株式の配当(普通株に変換されると仮定した上で)を獲得し、同じ形態で配当を得る権利がある。B系列転換可能優先株の株に対して他の配当金を支払うことはできない。A系列転換可能優先株、普通株、または他の一次証券が同時に前の言葉に適合しない限り、Aシリーズ転換可能優先株、普通株または他の一次証券の株式に配当金を支払うことはできない(普通株を除く)。

株式証券の未登録販売

ない。

普通株買い戻し

2022年12月31日までの年間では、株の買い戻しはない。

株式表現グラフ

次の図は2017年12月31日以来の私たちの普通株式の累積株主総リターンと2つの指数の比較を示している：ラッセル3000指数とナスダックバイオテクノロジー指数。次の図に示す株主リターンは必ずしも未来の業績を代表するとは限らず、将来の株主リターンについていかなる予測もしたり認めたりしません。

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株式報酬計画情報

我々の株式報酬計画に関する情報は，2023年の株主年次総会依頼書に組み込まれている情報を引用することにより，本Form 10−K年度報告に関する財政年度終了後120日以内に米国証券取引委員会に提出する。

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カタログ表

Item 6. [保留されている]

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プロジェクト7.経営陣の財務状況と経営成果の検討と分析

以下、我々の経営結果と財務状況の検討と分析は、当社の財務諸表及び本報告の他の部分に掲げる財務諸表の付記とともに読まなければなりません。私たちの議論は、私たちの計画、目標、期待、および意図のようなリスクおよび不確定要素に関連する現在の予想に基づく前向きな陳述を含む。様々な要因の影響により、実際の結果およびイベントの時間は、“ビジネス”部分および本報告の他の部分で説明された要素を含むこれらの前向き陳述において予想されるものと大きく異なる可能性がある。“可能”，“会”，“可能”，“可能”，“会”，“すべき”，“期待”，“予定”，“計画”，“予想”などの語を用いる “信じる”、“推定”、“予測”、“プロジェクト”、“目標”、“潜在力”、“継続”、“進行中”、“目標”、“予測”、“指導”、“展望”、またはこれらの用語の否定または他の同様の表現は、すべての前向き表現がこれらの語を含むわけではないが、前向き表現を識別する。本報告に含まれるすべての前向き記述は，本報告が発表された日に我々が把握した情報に基づいており，法的に別途要求がある限り，このような前向き記述を更新する義務は負わない.

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カタログ表

概要

著者らは臨床段階の生物製薬会社であり、ヒト免疫システムを利用して異なる癌細胞を識別と破壊する能力を通じて、個々の患者に対する個人化治療を利用して、癌を治療する変革的な方法を開拓した。我々は，米国の規制機関が承認する可能性のある第1の自己T細胞療法を準備し，固形腫瘍癌を解決するために商業化している。著者らの使命は腫瘍浸潤性リンパ細胞(TIL)を革新、開発と提供し、固形腫瘍患者を治療する全世界の先頭者になることである。著者らの自己TIL治療プラットフォームは、集中、拡張可能、および独自の22日間の製造プロセスを使用して、各患者固有のポリクローナルT細胞を培養し、凍結保存された個人化治療を産生する。著者らはすでに固形腫瘍の臨床試験に多種のTIL治療方式を応用しており、標準治療後または後に進行する末期疾患患者に対するTIL単一治療と、早期患者に対するTILと標準治療を組み合わせた治療を含み、現在の治療標準と比較した結果を潜在的に改善する

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我々の主要候補製品であるlifileucelは末期，転移性あるいは切除不能黒色腫および他の適応のために開発されている。Lifeucelは抗PD-1治療後の末期黒色腫患者の臨床試験において連続的な2つの列の研究を行い、1つの展望性確定の重要な列に含まれている。これらの患者は標準看護治療(免疫チェックポイント阻害剤あるいはICIS)と適切な標的BRAF/MEK阻害剤治療後に進展した。これらのキューの積極的な結果に基づき，2022年8月にlifileucelを得るために転動生物製品ライセンス申請(BLA)を米国食品医薬品局(FDA)に提出した。私たちは2023年第1四半期にこのスクロール提出BLAを完成させる予定だ。著者らのLifeucelとPembrolizumab、TILVANCE-301の第三段階の臨床試験は第一線の末期黒色腫の登録治療を目的とし、そして検証性臨床試験として、抗PD-1黒色腫後のLifeileucel単一療法の完全な承認を支持することを目的とした

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われわれはまた，末期子宮頸癌の脂肪細胞と転移性非小細胞肺癌のTIL療法LN−145の登録戦略を求めている。この領域における著者らの全世界的なリードを絶えず革新し、維持するために、著者らはTIL製品、製造技術と治療方案を最適化する次世代方法、著者らの鉛遺伝子組換えTIL療法IOV-4001を含む最初のヒト臨床試験を研究している。著者らはまた16日間の製造技術、コア生検による腫瘍組織、その他の遺伝子組換えTIL療法を探索しており、多数の免疫チェックポイント遺伝子編集とサイトカイン連結系TIL療法、及びIOV-3001と呼ばれる新型インターロイキン2或いはIL-2類似体を含み、全TIL療法過程と治療方案に関連する製造スケジュール、サンプル収集と支持性治療を改善する潜在的な方法としている。

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カタログ表

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我々の現在の開発フローの要点を以下の図に示す

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プラットフォーム技術と製造

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著者らはT細胞に基づく免疫治療技術プラットフォームは多くの固形腫瘍タイプと血液癌に適用可能である。各プラットフォームは、各患者固有の異なる癌細胞を識別し、攻撃するために、患者固有の細胞を利用することに集中している。特定の腫瘍によく見られる単一あるいは少量の共通抗原標的に作用する細胞療法とは異なり，われわれのポリクローナルT細胞は患者や腫瘍特有の様々な新しい抗原に対する個人化療法である。多くの固体腫瘍免疫標的は患者特有であり、1%未満の患者だけが共有している。TIL治療は著者らが多種の末期固形腫瘍の中でT細胞に基づく免疫治療のリードプラットフォームである。血液癌に対して、著者らの末梢血リンパ球或いはPBL治療プラットフォームは患者の血液サンプルから収集したポリクローナルT細胞に基づいて、その後増幅と活性化を行う。

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末期、転移性或いは切除不可能固形腫瘍におけるTILの臨床研究進展

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これまで国立癌研究所(NCI)を含む単一学術センターで行われてきたTIL療法臨床試験をもとに，進行黒色腫，子宮頸癌，非小細胞肺癌と頭頸部扁平上皮癌(HNSCC)の全世界多中心2期臨床試験におけるTIL療法の役割を検討した。われわれの臨床試験に関するより多くの情報を以下にまとめた。

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抗PD-1末期黒色腫の後、著者らは著者らのC-144-01臨床試験においてLimiileucelを研究しており、この臨床試験は著者らが提出したBLA申請を支持し、Limiileucelの抗PD-1末期黒色腫後の治療のための使用を許可する可能性がある

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PD-1治療に興味のない一線末期黒色腫患者の中で、著者らはIOV-COM-202臨床試験とTILVANCE-301第三段階臨床試験においてLiLieucelとPembrolizumabの連合応用を研究している。TILVANCE-301はランダムな3期臨床試験であり、末期一線黒色腫の登録を支持し、末期抗PD-1黒色腫を完全に承認した後の黒色腫の実証試験とすることを目的としている

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私たちはまた末期子宮頸癌患者の脂肪細胞の登録戦略を実行している。C-145-04は多中心の2期臨床試験であり、現在化学療法とPembrolizumab進展後の子宮頸癌の血乳酸を支持するための重要なキューを募集している

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カタログ表

非小細胞肺癌では，われわれのTIL療法，LN−145が検討されており，需要を有意に満たしていないいくつかの非小細胞肺癌患者群で2つの臨床試験が行われている。IOV-LUN-202は、化学療法および抗PD-1治療後にLN-145が進行した末期NSCLC患者における臨床試験である。IOV−COM−202はまた、LN−145単一療法および併用療法による治療を受ける非小細胞肺癌患者の列を含む

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2022年、我々の最初のトランスジェニックPD-1不活化TIL療法IOV-4001は、以前治療された末期黒色腫および非小細胞肺癌患者のための最初のヒト1/2期臨床試験IOV-GM 1-201に入った。IOV−4001は，Cellectis S.A.あるいはCellectisから許可を得た遺伝子編集TALEN技術を用いて，プログラム化細胞死蛋白−1(PD−1)のコード遺伝子を不活化した。

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転移性頭頸部癌扁平上皮癌あるいはHNSCCでは，単一療法とペブロモリズマブ併用治療としてLN−145の効果が評価されている。第2段階C−145−03試験は2017年6月に開始し，あらかじめ指定された登録目標を達成した後2021年1月に終了し，各種製造プロセスを用いてLN−145を調査した。IOV-COM-202のキュー2 Aは、抗PD-1治療のナイーブHNSCC患者に対するLN-145と臭化リビーズとの併用治療の効果を評価している。

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血癌治療におけるPBL療法の応用

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血液癌において，われわれの臨床試験IOV−CLL−01は1/2期臨床試験であり，IOV−2001治療を受けた再発性あるいは難治性慢性リンパ球性白血病(CLL)や小リンパ球性リンパ腫(SLL)患者におけるポリクローナルPBL療法IOV−2001の安全性と有効性を評価した

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我々のIovanceスポンサーの臨床試験に加えて，他の癌や治療環境における次世代の過程や技術を含むTIL療法を先行する癌研究センターと学術的に協力して研究している

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次世代治療と製造方法

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著者らの現在の次世代技術プラットフォームはTIL治療及びTIL治療方案と製造技術を最適化することを目的とし、4つの重要な措置に関連する：遺伝子修正、効力、プロセスの最適化と新しい治療方案。

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89

カタログ表

知的財産権

我々は、内部で開発され、第三者から許可を得る有力な知的財産権の組合せを構築した。私たちは現在、多くの癌に対する組成物および治療法の特許、例えば、米国特許第10，130，659号、10，166，257号、10，272，113号、10，363，273号、10，398，734号、10，420，799号、10，463，697号、10，517，894号、10，537，595号、10，639，330号、10，646，517号、10，653，723号、10，695，372号、10，894，063号、10，694，063号を含むTIL療法に関連する60件以上の米国特許を有している。10，905，718；10，918，666；10，925，900；10，933，094；10，946，044；10，946，045；10，953，046；10，953，047；11，007，225；11，007，226；11，013，770；11，026，974；11，040，070；11，052，115；11，052，116；11，058，728；11，083，752；11，123，371；11，141，438，168，303；11，058，728；11，083，752；11，123，371；11，141，438，168，303；11，058，728；11，083，752；11，123，371；11，141，438，168，303；11，058，728；11，083，752；11，123，371；11，141，438，168，303；11，058，728；11，083，752；11，123，371；11，141，438，168，303，11，058，728；11，083，752；11，123，371；11，141，438，168，303；11，058，728；11，11，202，803；11，202，804；11，241，456；11，254，913；11，266，694；11，273，180；11，273，181；11，291，687；11，304，979；11，304，980；11，311，578；11，337，998；11，344，579；11，344，580；11，344，581；11，351，197；11，351，198；11，351，199；11，364，266；11，369，637；11，351，1，433；033，033；11，529，372；および11，541，077。そのうち35件以上の特許は私たちの第2世代TIL製造プロセスに関連しており、これらの特許の期限は2038年1月まで延長されると予想され、これには可能な特許期限の延長や調整は含まれていない。我々が所有し許可された知的財産権の組み合わせは、TIL、MILおよびPBL療法、凍結腫瘍TIL技術、残留TILおよびTIL成分の消化、方法およびプロセス、TIL、MILおよびPBL療法の製造方法、TIL治療および製造における共刺激分子およびT細胞調節分子の使用、免疫チェックポイントのノックアウトを含む安定かつ瞬間的なトランスジェニックTIL療法、サイトカイン依存TIL療法、ICISとTIL療法の併用方法、TIL選択技術、および患者亜群の治療方法をさらに含む。

“新冠肺炎”がわが国企業に与える影響

運営と流動性

新型コロナウイルス株或いは新冠肺炎の大流行の全面的な影響はまだ不明であり、しかも絶えず変化している。新冠肺炎の大流行による潜在的な経済影響は評価或いは予測が困難かもしれないが、新冠肺炎の大流行はすでに全世界の金融市場の深刻な混乱を招き、これは未来に私たちの流動性に負の影響を与える可能性がある。また、新冠肺炎の流行による景気後退や市場変動は私たちの業務に影響を与える可能性がある。全新冠肺炎の流行期間中、私たちは私たちの従業員の健康と安全を保護するために積極的で積極的な行動を取り、私たちが新冠肺炎の疫病が十分にコントロールされ、私たちの業務目標に符合するまで、これらの措置を継続して実施することが予想される。私たちは、政府当局の要求や提案、あるいは従業員の最適な利益に合っていると思う場合に、さらなる行動をとるかもしれません。新冠肺炎の流行は，われわれの2022年12月31日までの年度の流動性や運営業績に実質的な影響を与えないと考えられる。また，これまで新冠肺炎の大流行はわれわれの臨床試験募集に大きな影響を与えていない。私たちのアメリカ政府証券への短期投資の性質とタイプを考慮すると、新冠肺炎の流行は私たちの現在の投資流動性に実質的な影響を与えないと考えられる。

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展望

最近の新冠肺炎疫病が私たちの未来の業績に対する期待影響に不確定性が存在するにもかかわらず、私たちは新冠肺炎疫病を考慮して、私たちの現在の現金備蓄は私たちの業務をよく管理できると信じている。しかし、新冠肺炎の大流行の影響は広範かつ持続的であり、新冠肺炎の大流行に関連する金融影響は依然として確定されていない。

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新冠肺炎の大流行は持続しており、その動態性質は、ウイルスの最終的な地理的伝播、疾病の深刻性、大流行の持続時間、及び政府当局が取る大流行の制御或いはその影響を治療する行動に関連する不確定性を含み、私たちの未来の業績へのいかなる影響も予測することは困難である。

新冠肺炎の流行は経済的不確実性をもたらしたにもかかわらず、私たちは候補製品の開発に集中し続けるつもりだ。私たちは連邦、州、地方公衆衛生当局の指導を含め、迅速に変化する情勢と国際·国内当局の指導を引き続き監視し、彼らの提案に基づいてより多くの行動をとる可能性がある。この場合、私たちがコントロールできない事態になる可能性があり、運営計画を調整する必要があります。そのため、このような状況の動態性質を考慮して、私たちは新冠肺炎が私たちの未来の財務状況、運営結果或いはキャッシュフローに与える影響を合理的に見積もることができない。

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経営成果の構成部分

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収入.収入

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カタログ表

私たちの設立以来、私たちはまだ何の収入も生じていません。転移性黒色腫脂質膜の転動BLAの提出に伴い、2023年第1四半期に提出を完了する予定であり、これらの財務諸表の発表日から12ヶ月以内に製品販売から収入が生じることが予想されますが、これらの収入は実質的ではないかもしれません。私たちが将来収入を創出する能力は、私たちが候補製品開発を完了し、規制部門の承認を得る能力に依存するだろう。

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運営費

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研究と開発

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研究·開発費には，人員や施設に関する費用，臨床試験費用，製造·プロセス開発費用，研究費，その他の相談サービスを含む外部契約サービスが含まれている。研究·開発コストは発生時に費用を計上する。将来の研究開発活動のための貨物またはサービスのための払戻不可能な前払いは、貨物の交付または関連サービスの提供中に償却を延期するが、回収可能な程度に応じて評価されなければならない。

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臨床開発費用は研究と開発費用の重要な構成部分である。我々は第三者と契約を締結した歴史があり，これらの第三者代表は我々の候補製品の持続開発に関する様々な臨床試験活動を行っている。これらの契約の財務条項は交渉が必要で、契約によって異なり、支払いの不均衡を招く可能性がある。我々は，契約研究機関や臨床試験地点と締結した協定に基づき，これまでに完了した単一試験の見積もり作業に基づいて，第三者による臨床試験活動にコストと支出を計上すべきである。著者らの臨床試験と候補製品開発の持続時間、コストと時間は複数の要素に依存し、試験参加患者数、各患者の試験コスト、試験に含まれる地点数、患者の中止率、患者フォローアップの持続時間、候補製品の有効性と安全性、及び合格患者を募集するのに要する時間長を含むが、これらに限定されない

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我々が製品の商業生産に備え，他の適応の臨床試験を継続することに伴い，我々の研究·開発費は増加することが予想される。しかし、現在または将来の臨床前計画および候補製品の臨床試験の持続時間および完成コストを決定することは困難である。

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一般と行政

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一般および行政費用は、主に、株式ベースの給与を含む行政、財務、調達、法律、投資家関係、施設、業務発展、マーケティング、商業、情報技術および人的資源機能者の賃金およびその他の関連費用を含む。その他の重大なコストには、研究開発費に計上されていない施設コスト、会社事務や知的財産権に関する法律費用、保険、ナスダック上場規則の維持と米国証券取引委員会が要求する上場企業費用、投資家関係コスト、会計とコンサルティングサービス費用が含まれる。一般および行政コストは発生時に計上されるが，第三者が提供する上記の支出に関するサービスについては，提供するサービスの状況を監察し，そのサービス提供者から見積りを受け取り，実コストを知った後にその計上項目を調整する方法である.

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商業化に向けた準備を続けるにつれて、一般的かつ行政的費用が増加し、内部一般·行政チームの予想成長を支援することが予想される。

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利子収入，純額

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利息収入は、私たちの利息現金と投資残高からの純収益です。

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2022年と2021年12月31日までの年間経営実績

研究開発活動は私たちのビジネスモデルの核心だ。臨床開発後期にある候補製品は通常，臨床開発早期段階の候補品よりも高い開発コストを有しており，これは主に後期臨床試験の規模と持続時間の増加によるものである。現在新型癌免疫治療製品の開発に従事している臨床段階会社として、私たちは設立以来、私たちのバイオテクノロジー業務あるいは他の方面から何の収入も生まれていない。私たちが将来収入を創出する能力は候補製品開発を完成させる能力にかかっています

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カタログ表

彼らのために規制部門の承認を受ける。これまで、私たちの主な資金源は、私たちの株式証券(普通株式と優先株)の様々な公開と非公開発行の収益、行使オプションと引受権証、および利息収入です。2017年以来、私たちの主な資金源は私たちの普通株を公開販売してきた。

コストと支出

研究開発費(千)

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2021年12月31日までの年度と比較して、2022年12月31日までの年間研究開発支出は3570万ドル増加し、14%増となった。増加の要因は，(I)賃金および関連支出の2，390万元の増加と，株式ベースの報酬支出が940万元増加したことであり，いずれも研究開発者の雇用を増やし，計画中の臨床開発活動を支援するためである，(Ii)施設に関する支出が1，620万円増加したのは，iCTCと当社の新本社オフィスの拡張、(Iii)臨床前活動を支援する実験室用品や消耗品支出の増加により、研究·研究連合活動は350万ドル増加し、(Iv)患者宣伝と医師外展および出張は、私たちの計画のビジネススタートを支援するために270万ドル増加し、(V)私たちの臨床と製造活動を支援するための情報技術インフラの拡大に関連する240万ドルの許可コスト増加iCTCです。臨床試験薬物コストを含む臨床試験コストの1，740万ドルの減少と，われわれの臨床試験のキーキューの登録完了により製造コストが500万ドル減少し，これらの増加を部分的に相殺した

一般と行政費用(千)

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2022年12月31日までの年度、一般および行政費は2021年12月31日までの年度より2，040万ドル増加し、24%増となった。成長の要因は、(I)賃金および関連費用が1，000万ドル増加し、株式ベースの報酬支出が480万ドル増加したこと、これら2つの理由は、全体業務および関連会社のインフラの増加を支援するために従業員数が増加したこと、(Ii)ブランド意識に関連するマーケティング、広告、出張コストが340万ドル増加して、我々の計画した商業発売を支援すること、(Iii)専門費用の増加、新規本社や情報技術インフラの拡張に関連するコストを含めて170万ドル増加し、企業全体の持続的な成長を支援することである。また(Iv)新会社本部の拡張に関する減価償却費用や施設関連コストは50万ドル増加した

利子収入純額(千)

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利息収入は私たちの利息現金と投資残高から来ます。純利息収入が250万ドルまたは52%増加したのは、主に現金と現金等価物および2022年の金利上昇によるリターンが2021年同期に比べて増加したためだ

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カタログ表

純損失

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2022年12月31日までの年度純損失は、2021年12月31日までの年度より5360万ドルか16%増加した。私たちの純損失の増加は、私たちの研究開発活動が拡大し続けていることと、わが社のインフラ全体の増加によるものです。私たちは、私たちのビジネス準備と臨床開発を含め、私たちの研究と開発活動にさらに投資するにつれて、将来的に純損失が続くと予想しています。

2021年12月31日まで及び2020年12月31日までの経営実績

コストと支出

研究開発費(千)

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2021年12月31日までの1年間、研究開発費は2020年12月31日までの年度より5730万ドル増加し、28%増となった。増加の要因は，(I)賃金および関連支出の2，920万元の増加と，株ベースの報酬支出が2，110万元増加したことであり，いずれも研究·開発従業員の雇用を増やして持続·計画中の臨床開発活動を支援しているためである，(Ii)とi(I)臨床試験費用が510万ドル増加した理由は、(I)私たちのIOV-COM-202およびIOV-Lun-202臨床試験に継続的に参加し、これらの臨床試験で使用された臨床試験薬の購入、(Iv)出張およびその他の費用が、情報システムを含むインフラの拡張に関連する分配コストを含めて220万ドル増加し、私たちの臨床試験および商業前作業に関連する組織および運営の増加をさらにサポートするためである。ノワール社がIOV−3001をさらに開発するために支払う一次許可費(2020年に全面的に認められる)により研究連盟コストが1，000万ドル減少したことと，われわれのキー臨床試験の完成により製造コストが520万ドル減少し，これらの増加を部分的に相殺した

一般と行政費用(千)

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2021年12月31日までの年度、一般および行政費は2020年12月31日までの年度より2，350万ドル増加し、39%増となった。これは主に(I)賃金および関連支出が980万ドル増加したことと、株式ベースの報酬支出が780万ドル増加したことによるものであり、両者とも全体の業務および関連会社のインフラの増加を支援するために従業員数が増加したことによるものである；(Ii)保険および知的財産権申請関連コストは430万ドル増加し、(Iii)専門費用および新本部オフィスや情報科学技術インフラの拡張に関するコストを含む他のコストは280万ドル増加し、会社全体の持続的な増加を支援する。2021年12月31日までの1年間に、会社計画の優先順位が再決定されたため、商業前·マーケティングコストは120万ドル減少し、これらのコストを部分的に相殺した。

利子収入，純額

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カタログ表

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利息収入は私たちの利息現金と投資残高から来ます。純利息収入が190万ドル、または81%減少したのは、主に2021年の金利が2020年同期に比べて低下したためだ

純損失

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2021年12月31日までの年度純損失は、2020年12月31日までの年度より8，270万ドルまたは32%増加している。我々の純損失の増加は，我々の研究開発活動の拡大，臨床試験の増加，わが社のインフラ全体の増加によるものである。私たちは、私たちのビジネス準備と臨床開発を含め、私たちの研究と開発活動にさらに投資するにつれて、将来的に純損失が続くと予想しています。

流動性と資本資源

設立以来、私たちは運営から損失を受け、負のキャッシュフローが生まれた。歴史的に見ると、私たちの運営資金は、普通株式と優先株、オプションと引受権証の行使、利息収入を含む様々な公開および非公開発行の株式証券から来ている。2017年以来、私たちの主な資金源は私たちの普通株を公開販売してきた。転移性黒色腫脂肪細胞の転動BLAの提出と、2023年第1四半期に提出が完了する予定であることに伴い、これらの合併財務諸表の発表日から12ヶ月以内に製品販売から収入を得ることが予想されるが、これらの収入は実質的ではない可能性がある。私たちは引き続き巨額の支出が発生して、私たちの研究と開発活動、持続的な商業前活動、テナント改善プロジェクトの完成を支援する予定ですi2023年の残り時間以降のCTC施設。具体的には，専門や科学者を増やし，製造活動を拡大するにつれて，臨床試験，研究，開発活動の支出が増加し，賃金支出も増加することが予想されるiCTCです。連結財務諸表の日までの利用可能な資金によると、私たちは、予想される運営支出と資本支出に資金を提供する十分な資本があると信じており、少なくとも連結財務諸表の発表日から今後12ヶ月以内に計画通りに行われると信じています。

我々は現在，今後12カ月の資本支出総額は約2000万ドルと予想されており，主に臨床試験，研究，製造のための設備が含まれていると予想されるiCTCと私たちのオフィス製造施設の拡大に関連した支出。

2022年12月31日現在、私たちは4.783億ドルの現金、現金等価物、投資および制限現金(2.317億ドルの現金および現金等価物、2.401億ドルの短期投資、640万ドルの制限現金)を持っている。本年度報告書Form 10-Kを提出した日の利用可能な資金によると、本報告書を提出した日から少なくとも12ヶ月、予想される運営費と資本支出を支払うのに十分な資本があると信じています。

企業資本化

2022年12月31日まで、187，812，072株額面0.000041666ドルの普通株、194株額面0.001ドルのAシリーズ転換可能優先株、および2，842，158株額面0.001ドルのBシリーズ転換可能優先株があります。Aシリーズ転換可能優先株の流通株は現在私たちの普通株の97，000株に変換できますが、Bシリーズ転換可能優先株の流通株は現在私たちの普通株の2，842，158株に変換できます。Aシリーズ転換可能優先株とBシリーズ転換可能優先株の株には投票権や配当金がありません。

2019年9月17日、私たちは米国証券取引委員会に“2019年棚登録表”を提出し、総発行額は4億ドルで、2019年9月24日に発効を発表した。2019年の棚

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カタログ表

登録声明は、以下に述べるように、“2020年自動棚登録声明”の発効後に終了する。2019年の棚登録宣言が終了するまで、株は何も販売されていません。

2020年5月27日、我々は米国証券取引委員会に不確定金額の証券発行自動棚上げ登録書、あるいは2020年の自動棚上げ登録書を届出し、米国証券取引委員会に届出した後すぐに発効した。2020年の自動棚登録声明を提出した後、2019年の棚登録声明は終了します。

2020年6月2日、2020年自動棚登録声明または2020年6月公開発行に基づき、1株31.00ドルの公開発行価格で19，475，806株の普通株を売却した。引受割引と発売費用を差し引いた後、2020年6月の公開発行から6.037億ドルの毛収入と5.67億ドルの純収益を得た。2020年6月に公開発売された後も、2020年の自動棚登録声明は将来の発行額の不定な棚証券に使用可能である。

2021年2月8日、私たちはJefferies LLCまたはJefferiesと“市場での”発売計画について公開市場販売契約または最初の販売協定を締結し、この計画によると、販売代理を務めるJefferiesを通じて最高3.5億ドルまでの普通株を適宜発行し、販売することができる。

2022年11月18日、2021年2月8日の第1の販売協定の代わりに、ジェフリーと新たな公開市場販売協定、すなわち第2の販売協定を締結した。2つ目の販売契約の条項によると、吾らは時々ジェフリーを介して販売代理として5，000，000，000ドルまでの普通株を発行·販売することができる。第1部販売協定及び第2部販売協定に基づいて当社普通株の発行及び販売(あれば)は、2021年2月8日及び2022年11月18日にそれぞれ発行された“2020年自動棚登録声明”の目論見書補充文書に基づいて行われる。2022年12月31日までの年度内に、第1の販売契約と第2の販売協定に基づいて、29，788，993株の普通株を売却することにより、引受割引と発売費用を差し引いた後、1.942億ドルの毛収入と1.895億ドルの純収入を得た。2021年12月31日までの年度内に、最初の販売契約に基づいて6，474，099株を売却することにより、引受割引と発売費用を差し引いた後、2.079億ドルの総収益と2.032億ドルの純収益を得た。

将来的には、その金額、価格、条項が証券発売時と発売時に発表される1つ以上のこのような証券を定期的に発売する可能性がある。2020年に“棚登録声明”に含まれる任意の証券が売却されれば、募集説明書の付録を作成し、このような発行条項に関する具体的な情報が含まれている米国証券取引委員会に届出する。

キャッシュフロー

経営、投資、融資活動のキャッシュフロー(千)：

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経営活動

経営活動で使用される現金純額とは、私たちの投資や融資活動以外のすべての活動に関する現金支払いのことです。営業キャッシュフローは私どもの非現金プロジェクトの純損失および営業資産と負債の変化を調整することで得られます。2022年12月31日までの1年間、経営活動に用いられた純現金は2兆928億ドルだったが、2021年同期は2兆279億ドルだった。経営活動のための現金が6，480万ドル増加したのは，主に研究開発や商業前活動のコスト増加により純損失が増加したが，非現金費用の1，630万ドル増加によって部分的に相殺され，非現金費用増加は主に株による報酬支出の増加，オフィスや製造施設に関する運営使用権資産および埋め込み賃貸および費用増加によるものであるが，投資割引の増加分はこの増加を相殺している。また、資産と負債駆動の現金使用量が3140万ドル増加したことを反映している

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カタログ表

これは主に労働力の増加、業務と運営の全体的な増加及びサプライヤーが領収書と関連支払いの時間手配を発行することにより、課税と売掛金及び前払い資産の変化が原因である。これらの増加は、主に私たちの新しい会社本社オフィスのテナント改善手当の収入によるものである。

2021年12月31日までの1年間、経営活動に用いられた純現金は2兆279億ドルだったが、2020年同期は2.051億ドルだった。経営活動で使用される現金が2，280万ドル増加したのは，主に研究開発や商業前の活動コストの増加により純損失が増加したが，非現金費用の3，830万ドル増加によって部分的に相殺され，非現金費用の増加は主に株による報酬支出の増加，オフィスや製造施設に関する投資·運営使用権資産の割増償却，埋め込み賃貸，減価償却費用によるものである。また、リース手配支払いに関する経営リース負債は560万ドル減少したが、主に私たちが増加した労働力、業務、運営の全体的な増加、および仕入先領収書と関連支払いのスケジュールに関する未払いと売掛金は1600万ドル増加し、この減少額を相殺した

2020年12月31日までの1年間、経営活動で使用された純現金は2.051億ドルだったが、2019年同期は1兆589億ドルだった。経営活動のための現金が4620万ドル増加したのは、主に我々の研究·開発活動に関連する純損失と計上項目が増加したが、非現金費用が2280万ドル増加してこの増加を部分的に相殺したのは、主に株による報酬支出の増加と投資プレミアムの償却によるものであった

投資活動

純現金(使用)/投資活動によって提供され、主に購入、投資満期日、資本支出が含まれる。2022年12月31日までの年度、投資活動が提供する現金純額は2兆565億ドルであるのに対し、2021年同期投資活動が提供する現金純額は10万ドルである。投資活動が提供する現金が2兆564億ドル増加したのは、主に投資の満期日と購入時間および2022年の資本支出の減少によるものだ。

2021年12月31日までの年度、投資活動が提供する現金純額は10万ドルであるのに対し、2020年同期投資活動で使用されている現金純額は3兆179億ドルである。投資活動が提供する現金が3.18億ドル増加したのは、主に投資の満期日と購入期間および2021年の資本支出の減少によるものだ。

2020年12月31日までの年度、投資活動で使用された現金純額は3兆179億ドルだったが、2019年同期に提供された現金純額は9000万ドルだった。投資活動のための現金純額が4.079億ドル増加したのは，主に2020年6月に公開発売された金で投資を購入することと，資本支出が増加して支援したためであるiCTC拡張。

融資活動

2022年12月31日までの1年間、融資活動が提供した現金純額は1.902億ドルだったが、2021年同期に提供された現金純額は2億393億ドルだった。2022年12月30日までの1年間に，融資活動が提供する現金純額は，我々が“市場で”発売した現金純収益1.895億ドル，2020年ESPPによる普通株発行現金収入170万ドル，株式オプション行使時に普通株を発行した現金収入160万ドルに関係している。これは、既得RSUに関連する税金の支払いのために260万ドルの現金によって相殺される。

2021年12月31日までの1年間、融資活動が提供した現金純額は2億393億ドルだったが、2020年同期に提供された現金純額は5兆764億ドルだった。2021年12月30日までの1年間に、融資活動が提供する現金純額は、我々が“市場で”発売した2.032億ドルの現金純収益と、株式オプション行使時に普通株を発行した3350万ドルの現金収入に関連している。2020年12月31日までの年間で、融資活動が提供する現金純額は、主に2020年6月に株式公開時に受け取った5.67億ドルの現金純収益と、2021年に株式オプションを行使した場合に普通株を発行して得られた970万ドルの現金収益に関連している。

2020年12月31日までの1年間、融資活動が提供した現金純額は5億764億ドルだったが、2019年同期に提供された現金純額は610万ドルだった。2020年12月31日までの年間融資活動で提供される現金純額は、主に2020年6月に公開発売された現金純額5.67億ドルおよび現金970万ドルに及ぶ

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カタログ表

株式オプションを行使して普通株で得た金を発行する。2019年12月31日までの年間融資活動で提供される現金純額は、株式オプションを行使する際に普通株を発行して受け取った現金収益に関係している

契約義務

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次の表は、2022年12月31日現在の撤回不可能な契約債務と、これらの債務が将来の流動性とキャッシュフローに及ぼす影響(千単位)をまとめています

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表外手配

2022年12月31日まで、私たちは持っていません。今のところ何の表外手配もありません

肝心な会計見積もり

我々の会計政策は、本年報10-K表に記載されている総合財務諸表付記2により包括的に記述されている。付記2で述べたように、我々の総合財務諸表を作成する際には、財務諸表及び関連開示における報告金額に影響を与える推定及び判断を行う必要がある。私たちは私たちの重要な会計政策と推定を持続的に評価するつもりだ。我々は過去の経験や当時の状況で合理的な様々な特定の市場やその他の関連仮定を推定し，その結果が資産や負債の帳簿価値を判断する基礎となっていると考えられるが，そのような資産や負債の帳簿価値は他の出所から容易に見られるわけではない。推定数は、現在の情報を反映するために、期間毎に評価され、更新される。実際の結果はこれらの推定とは異なる可能性がある。以下の議論は我々の最も重要な会計政策に関連しており，これらの政策は我々の財務状況や経営結果の記述が最も重要であり，管理層が最も困難で最も主観的で複雑な判断を行う必要があると考えられる。

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カタログ表

研究と開発コストを計算すべきである

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研究·開発コストは発生時に費用を計上する。臨床開発コストは研究と開発コストの重要な構成部分である。我々は第三者と契約を締結した歴史があり，その中には契約研究機関(“CRO”)、独立臨床研究者，契約製造組織(“CMO”)が含まれており，これらの機関は我々の候補製品の持続的開発に関する様々な臨床試験活動を行っている。これらの契約の財務条項は交渉が必要で、契約によって異なり、支払いの不均衡を招く可能性がある。我々はCRO，病院，臨床研究者との合意に基づき，これまでに完成した個々の臨床試験の作業に基づいて，第三者による臨床試験活動にコストを計上すべきである。CROとCMOの課税項目は，CRO，CMOや他の外部サービスプロバイダと締結したプロトコルによって受信されたサービスとかかる努力によって記録される.我々は，内部臨床利益関係者や外部サービスプロバイダと臨床試験やサービスの進捗や完了段階，およびそのようなサービスに支払われる契約費用について検討することで，我々のコストを決定する

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われわれの臨床開発コストには研究者コストが含まれており，これは個々の臨床試験案に基づいて臨床地点での治療が要求されることに関連するコストである。臨床研究者費用と費用確認時間の推定は，(I)個々の場所ごとに試験参加患者総数を登録する，(Ii)臨床試験登録期間の長さ，(Iii)患者の中止と完成率，(Iv)患者の安全フォローアップの持続時間，(V)臨床試験に含まれる地点の数，および(Vi)臨床試験期間中の各参加地点の患者治療契約費用は，いくつかの要因によって大きく異なる可能性があるが，地理的地域に限定されないが，これらに限定されない。医療センターや医師のコスト、そして管理費用。また，個々の患者の試験コストの見積もりは多くの要因によって異なり，これらの要因には，調査者が患者の健康状態により実施される可能性のある追加治療の程度，患者コストが患者保険会社で回収される可能性，臨床試験治療による傷害コストが含まれているが，これらに限らない。支払いの時間は常に臨床研究者が治療を実施する時間と一致しているわけではないため，研究者の現場合意の義務に基づいて費用を見積もるべきである。これらの推定は、通常、契約金額、患者アクセスデータ、内部臨床利益関係者および外部サービスプロバイダとの議論、およびこれまでの実際の支払いの歴史的回顧分析に基づく

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私たちは各報告期間の計算すべき残高を決定する時に判断と推定をする。CRO、CMO、または他の外部サービスプロバイダに前払いする場合、支払いは前払い費用および他の流動資産に記録され、関連サービス完了後に研究開発費として確認される。実際の費用の理解に伴い、私たちは私たちの見積もり、負債、そして資産を調整した。我々が上記の見積りを決定する際に使用する投入は実態と異なる可能性があり，今後の期間の研究や開発費用の調整につながる

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インフレ率

最近の2つの財政年度では、インフレは私たちの業務、財務状況、または経営結果に実質的な影響を与えていない。

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第七A項。市場リスクの定量的·定性的開示について

金利リスク

私たちの市場リスクへの開放は主に利息収入感度に限られていますが、これはアメリカ金利の全体的なレベルの変化の影響を受けています。特に私たちのかなりの投資はアメリカ政府が発行した短期債務証券を含む利息現金口座です。私たちの投資活動の主な目標は保証だ。私たちは、信用格付け、満期日、業界グループ、投資タイプ、発行者に基づいて証券の投資金額を制限することを要求する投資政策を堅持し、アメリカ政府が発行した証券を除く。私たちはどんな派生金融商品や外貨道具も持っていない。2022年12月31日までに、3億725億ドルが満期日から1年未満の有価証券に投資されています。したがって、私たちは私たちがどんな重大な市場リスクにも直面しないと思う。2022年12月31日までの1年間に金利が1%変化すれば、私たちポートフォリオの公正価値は約60万ドル増加または減少する。

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カタログ表

インフレリスク

本年度までのインフレは、当社の業務、財務状況や経営業績に実質的な影響を与えていません

December 31, 2022, 2021, or 2020.

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項目8.財務諸表と補足データ

財務諸表は、本年度報告シート10−Kの一部として財務諸表インデックスに記載され、参照によって本明細書に組み込まれる。

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項目9.会計·財務開示面の変更と会計士との相違

ない。

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第9条。制御とプログラム

(A)開示制御およびプログラムの評価：

我々は、米国証券取引委員会の規則および表に規定された時間内に、我々の“取引法”報告書で開示すべき情報を記録、処理、集計、報告し、これらの情報を蓄積し、必要な開示について決定するために、我々の経営陣に伝達することを目的としている開示制御および手続きを維持する。開示制御およびプログラムを設計·評価する際、管理層は、任意の制御およびプログラムは、設計および動作がどんなに良好であっても、予想される制御目標を達成するために合理的な保証を提供することしかできず、合理的な保証レベルに達したときに、管理層は、その判断を用いて、可能な制御とプログラムの費用対効果関係を評価しなければならないことを認識している。

本Form 10-K年次報告に係る期間が終了した時点で、最高経営責任者と財務責任者を含む経営陣の監督と参加の下で、開示制御とプログラムの設計と動作の有効性を評価した。上記に基づき、我々の最高経営責任者及び最高財務官は、我々の開示制御及び手続が合理的な保証レベルで有効であると結論した。

(B)財務報告の内部統制に関する経営陣の年次報告：

我々の経営陣は、“取引法”ルール13 a-15(F)および15 d-15(F)に定義されている財務報告の十分な内部統制の確立と維持を担当している。経営陣において、最高経営者及び最高財務責任者を含む監督·参加の下、2022年12月31日までの財務報告内部統制の有効性を以下の枠組みに基づいて評価した内部統制-2013年総合枠組みテレデビル委員会(COSO)が主催して組織委員会が発表した。この評価に基づき、我々の経営陣は、財務報告書の内部統制が2022年12月31日から有効であると結論した。

独立公認会計士事務所安永会計士事務所は、我々の財務報告書の内部統制に関する監査報告書を発表した。財務報告内部統制監査報告は本年度報告表の10-Kに掲載されている。

(C)財務報告の内部統制の変化：

最近の財政四半期では、財務報告の内部統制に変化がなく、財務報告の内部統制に大きな影響を与えたり、合理的な可能性がそれに大きな影響を与えたりしている。

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カタログ表

プロジェクト9 B。その他の情報

その後の事件--前のインターロイキンを取得する®

2023年1月23日に達成された特定のオプション合意またはIOVANCEとClinigen Holdings Limited，Clinigen Healthcare LimitedおよびClinigen，Inc.(総称してClinigenと呼ぶ)との間のオプション合意に基づいて、TIL注入後のT細胞活性を促進するためのIL−2製品であるProIL，Aldesilの世界的権利を得る

オプション協定の重大な条項には、前払い1.677億英ポンド(約2，000，000ドル)、4，170万ポンド(約5，000，000ドル)、Lifeileucelによる末期黒色腫の治療を初めて承認した際のマイルストーン支払い、および繰延対価格期限の適用に基づく取引が完了した後にIovanceによってClinigenに支払われたProilグローバル純売上高の2桁の繰延対価格が含まれる

オプション合意の条項および条件に応じて、Clinigenは、(I)Clinigen SP Limited(Target)のすべての発行および発行された株式を購入するために、(I)Clinigenのすべての発行および発行された株式を購入するために、(I)TargetおよびClinigenの業務を付与し、製造、供給、商業化、およびProil権利からの収入、および(Iii)オプションプロトコルで決定されたいくつかの特定資産を購入することを含み、吾らはClinigen承認オプションを付与して当該資産を売却する。