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美国证券交易委员会
华盛顿特区，邮编：20549
__________________________________________________________________
表格10-K
__________________________________________________________________
(标记一)
| | | | | |
| x | 根据1934年证券交易法第13或15（d）条提交的年度报告 |
截至本财政年度止9月30日, 2023.
| | | | | |
| o | 根据1934年证券交易法第13或15（d）条提交的过渡报告 |
从 到
佣金文件编号001-38042
__________________________________________________________________
箭头制药公司。
(注册人的确切姓名载于其章程)
__________________________________________________________________
| | | | | |
| 特拉华州 | 46-0408024 |
| (注册成立或组织的国家或其他司法管辖区) | (国际税务局雇主身分证号码) |
(626) 304-3400
科罗拉多大道177号, 套房700
帕萨迪纳, 加利福尼亚91105
(主要执行机构的地址和电话)
__________________________________________________________________
根据《交易法》第12(B)条登记的证券：
| | | | | | | | |
每个班级的标题 | 交易代码 | 注册的每个交易所的名称 |
| 普通股，面值0.001美元 | ARW | 纳斯达克全球精选市场 |
根据《交易法》第12(G)条登记的证券：无
如果注册人是证券法规则405中定义的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是x不是o
如果注册人无需根据该法案第13或15（d）条提交报告，则用勾号进行标记。是的 o 不是x
用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13条或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内是否符合此类提交要求。是x不是o
用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是x不是o
用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 大型加速文件服务器 | x | | 加速文件管理器 | o | | 非加速文件服务器 | o | | 规模较小的报告公司 | o |
| 新兴成长型公司 | o | | | | | | | | | |
如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。o
用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。x
用复选标记表示登记人是否为空壳公司(如该法第12b-2条所界定)。是o不是x
如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用复选标记表示登记人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。☐
用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何执行人员在相关恢复期间根据第240.10D-1(B)条收到的基于激励的补偿进行恢复分析。☐
非关联公司持有的发行人有投票权和无投票权的已发行普通股的总市值约为美元2.3根据发行人普通股2023年3月31日收盘价计算，为10亿美元。每位高级官员和董事以及已知拥有10%或以上已发行普通股的每个人持有的普通股股份已被排除在外，因为此类人可能被视为公司的关联公司。对于其他目的，对附属机构地位的确定不一定是决定性的确定。
截至2023年11月20日， 107,432,210发行人普通股已发行并发行。
以引用方式并入的文件
Arrowhead Pharmaceuticals Inc.将提交的部分授权委托声明2024年股东年度会议通过引用纳入本文第三部分。
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第一部分 | | |
| | |
I专业英语1。 | B有用性 | 1 |
I项目1A。 | RISKF演员 | 33 |
ITEM 1B。 | U已解决 S塔夫 C产品介绍 | 56 |
ITEM 2. | P马戏团 | 56 |
I专业英语3。 | L埃加勒 P《玫瑰》 | 56 |
I专业英语4。 | MINE S阿菲蒂 D新闻稿 | 56 |
| | |
第II部 | | |
| | |
I专业英语5。 | M市场 R专家的 COmmon EQUITY， R兴高采烈S股东 MAT和 I苏苏尔 PUrchases OF E质量 S成绩单 | 57 |
I专业英语6。 | R已保存 | 58 |
ITem 7. | MANAGMENT的 D分裂和 A催眠术 F财务状况C基础和 R的本质 O操作 | 58 |
ITEM 7A。 | Q意义和 Q实用性 D已关闭的问题 ABOUT MARKET R伊斯克 | 69 |
I专业英语8。 | F财务状况S纹身和 S补充 DATA | 69 |
I专业英语9。 | C挂在和 D伊斯兰教与 A会计师 A会计和 F财务状况DISCLOSURE | 69 |
ITEM 9A。 | C控制器和 PROCEDURES | 70 |
ITEM 9 B。 | O在那里I信息 | 71 |
ITEM 9 C。 | D泄密 R讨价还价 F奥莱恩 J城市管辖区 T帽子 Pr事件 I检查 | 71 |
| | |
第三部分 | | |
| | |
ITEM 10。 | D爱尔兰人， E高管O费舍尔和 C器官 G过夜 | 71 |
ITEM 11。 | E高管C优化配置 | 71 |
ITEM 12。 | 某些实益拥有人的担保所有权以及管理层和有关股东的事项 | 71 |
ITEM 13。 | C二丹 R放松， R兴高采烈T转让和 DIRECTORSI依赖性 | 71 |
ITEM 14。 | PRincipal A会计 FEES和 S服务 | 72 |
| | |
第四部分 | | |
| | |
ITEM 15。 | E展览和 F财务状况S破烂不堪S切杜莱斯 | 72 |
ITEM 16。 | FORM 10-K SUMMARY | 75 |
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签名 | |
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财务报表和附表索引 | F-1 |
前瞻性陈述
本年度报告中的10-K表格包含符合1933年证券法第27A条(修订本)和1934年证券交易法第21E条(修订本)的某些前瞻性陈述，我们希望这些前瞻性陈述受到由此产生的安全港的约束。为此，本年度报告中以Form 10-K格式包含的任何陈述，除历史信息外，均可被视为前瞻性陈述。在不限制上述一般性的情况下，诸如“可能”、“将”、“预期”、“相信”、“预期”、“目标”、“努力”、“努力”、“打算”、“计划”、“项目”、“可能”、“估计”、“目标”、“预测”或“继续”等词语或这些词语的否定或其其他变体或类似术语旨在识别前瞻性陈述。此外，任何提及我们未来财务业绩预测、业务趋势或对未来事件或情况的其他描述的陈述都是前瞻性陈述。这些前瞻性陈述包括但不限于有关我们的临床前研究和临床试验、我们的研究和开发计划以及我们的“20 in 25”流水线目标的启动、时间、进度和结果的陈述；我们对合作伙伴关系、许可和/或合作安排以及我们已经达成或未来可能达成的其他战略安排和交易的潜在好处的预期；我们对未来里程碑、特许权使用费或根据现有协议支付给第三方的其他款项的金额和时间的信念和预期；以及我们对未来收入、研发费用、资本要求和向第三方支付的估计。
本文中包含的前瞻性陈述是基于我们管理层基于现有信息的当前预期，涉及许多风险和不确定性，所有这些风险和不确定性都很难或不可能准确预测，而且许多风险和不确定性超出了我们的控制范围。因此，我们的实际结果和某些事件的时间可能与任何前瞻性陈述中讨论、预测、预期或表明的结果大不相同。前瞻性陈述不是对未来业绩的保证，我们的实际运营结果、财务状况和现金流可能会有很大不同。可能引起或促成这种差异的因素包括但不限于，在“项目1.业务和”中更详细讨论的那些因素“第1A项。本年度报告表格10-K第I部分的“风险因素”和第II部分的“管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析”。读者应仔细阅读这些风险，以及我们不时提交给美国证券交易委员会(“美国证券交易委员会”)的其他文件中描述的其他风险。鉴于本文中包含的前瞻性信息所固有的重大风险和不确定性，包含此类信息不应被视为我们或任何其他人表示将会取得这样的结果，敬请读者不要过度依赖此类前瞻性信息。本文中的陈述是截至美国证券交易委员会以10-K表格形式提交本年度报告之日起发表的，在任何后续日期都不应被依赖。除非法律另有要求，否则我们无意修改本文中包含的前瞻性陈述，以反映本新闻稿日期之后的事件或情况，或反映意外事件的发生。
第一部分
除另有说明外，(1)术语“箭头”指的是特拉华州的箭头制药公司及其子公司，(2)术语“公司”、“我们”、“我们”和“我们的”指的是箭头及其子公司正在进行的业务经营，无论是通过箭头还是通过箭头的子公司进行的，(3)术语“子公司”指的是箭头麦迪逊公司(“箭头麦迪逊”)，箭头澳大利亚私人有限公司(“箭头澳大利亚”)，和Visirna治疗公司(“Visirna”)(4)术语“普通股”是指箭头公司的普通股，(5)术语“优先股”是指箭头公司的优先股，以及(6)术语“股东(S)”是指箭头公司的普通股持有人。
第1项。生意场
概述
该公司开发了通过沉默导致疾病的基因来治疗难治性疾病的药物。该公司的疗法利用广泛的RNA化学组合和高效的输送方式，触发RNA干扰机制，导致目标基因的快速、深入和持久的敲除。
该公司的14种临床阶段研究药物的流水线处于开发阶段，从第一阶段到第三阶段。此外，该公司拥有强大的发现阶段管道，能够每年产生多个新的临床候选药物。
“20+25”管道发展战略
该公司相信，它可以努力服务的需求并不短缺，RNAi技术的多功能性可能会影响到许多人的生活。该公司利用RNAi技术的多功能性，努力满足未得到满足的需求并改变生活。该公司敏锐地意识到迫切需要为许多疾病开发解决方案，这些疾病具有基因靶标，否则小分子或生物制剂无法对其进行药物治疗。为此，该公司拥抱了其大胆的目标，并努力在2025年将20种单独的药物，无论是合作药物还是全资拥有的药物，投入临床试验或上市。
RNA干扰与RNAi治疗的益处
RNA干扰(RNAi)是存在于活细胞中的一种机制，它抑制特定基因的表达，从而影响特定蛋白质的产生。基于RNAi的疗法可能利用这种基因沉默的自然途径来靶向并关闭特定的致病基因。
小分子和抗体药物已被证明在抑制某些细胞表面、细胞内和细胞外靶点方面有效。然而，其他药物靶点已被证明很难用传统的药物和生物疗法来抑制。为这些目标开发有效的药物将有可能解决治疗许多疾病的服务不足的大市场。利用特定沉默任何基因的能力，RNAi疗法可能能够解决以前“无法下药”的靶点，释放这些靶点的市场潜力。
该图描述了基因沉默发生的机制。双链RTI触发物被引入细胞并加载到RNA诱导的沉默复合物（“ISC”）中。然后将这些链分开，留下活性的ISC/RTI触发复合物。然后，这种复合物可以与互补信使RNA（“mRNA”）配对并降解其，并停止目标蛋白的产生。RNA干扰是一个催化过程，因此每个RNA干扰触发因子都可以降解mRNA数百次，这导致RNA干扰治疗的作用持续时间相对较长。
RNA干扰作为一种治疗方式的主要好处
•抑制疾病相关基因的表达;
•有可能解决转录组中的任何目标，包括之前“不可治疗”的目标;
•快速识别铅；
•特异性高；
•在一个药物产品中使用多个RNA序列以协同沉默相关靶点的机会；以及
•RNAi疗法通过靶向和细胞特异性递送以及基因敲除，独特地适合于个性化药物。
靶向RNAi分子(TRIMTM)平台
该公司的靶向RNAi分子(TRiMTM)平台利用配体介导的传递，旨在实现组织特异性靶向，同时结构简单。靶向一直是该公司发展理念的核心，TRiMTM平台建立在积极靶向药物输送载体方面十多年的工作基础上。该公司的科学家已经发现了逐步“修剪”掉无关特征和化学成分并保留最佳药理活性的方法。
TRiMTM平台由使用公司专有的触发器选择规则和算法识别的高效RNA触发器组成，根据需要为每个候选药物优化了以下组件：高亲和力靶向配体；各种连接物和化学成分；增强药代动力学的结构；以及具有序列特异性稳定化学成分的高效RNAi触发器。
与TRIM一起发展的治疗学TMPlatform提供了几个优势：简化制造和降低成本；多种给药途径；以及提高安全性的潜力，因为较小分子的代谢物更少，从而降低细胞内积聚的风险。该公司还认为，要使RNAi发挥其真正的潜力，它必须针对肝脏以外的器官。该公司正在通过Trim引领这一扩张TM该平台已显示出可触及多种组织的潜力，包括肝、肺、中枢神经系统(CNS)、肌肉和脂肪组织。
RNA化学
用于触发RNAi机制的寡核苷酸分子的结构和化学成分可以定制以获得最佳活性。该公司广泛的RNA触发结构和化学产品组合，包括一些专利结构，使公司能够逐个目标地优化每一种候选药物，并利用结构和化学修饰的组合来产生最有效的RNAi触发。
作为修剪的一个组件TM在这一平台上，该公司的RNA化学修饰设计理念是从结构简单的分子开始，并根据需要只添加选择性修饰和稳定化学物质，以实现所需的目标击倒水平和效果持续时间。稳定化策略的概念框架始于更复杂的RNAi触发器筛选和选择过程，该过程在其他人可能无法预期的位置快速识别有效序列。
管道
该公司专注于开发具有遗传基础的疾病创新药物，其典型特征是与疾病有关的一种或多种蛋白质的过度生产。该公司的RNAi技术的深度和多功能性使该公司能够潜在地解决几乎任何治疗领域的疾病，并追求小分子和生物无法解决的疾病目标。该公司专注于带来RNAi的前景，以解决肝脏以外的疾病，其流水线现在包括肝脏、肺、肌肉和中枢神经系统的疾病靶点。
Plozasiran(ARO-APOC3)
Plozasiran(以前的ARO-APOC3)旨在减少载脂蛋白C-III(apoC-III)的产生，载脂蛋白C-III是富含甘油三酯的脂蛋白(TRL)的一种成分，包括极低密度脂蛋白(VLDL)和乳糜粒，是甘油三酯代谢的关键调节因子。该公司认为，抑制肝脏apoC-III的产生可能会导致极低密度脂蛋白的合成和组装减少，TRL的分解增强，并更好地清除极低密度脂蛋白和乳糜粒残留物。该公司目前正在按计划于2024年开始进行两项2b期临床试验、一项3期临床试验和其他3期临床试验。
高甘油三酯血症：甘油三酯水平升高是心血管疾病的独立危险因素。家族性乳杆菌微粒血症综合征(FCS)患者的甘油三酯严重升高(通常超过2,000 mg/dL)，这是一种罕见的遗传疾病，可导致潜在的致命急性胰腺炎。
研究名称：评估成人重度高甘油三酯血症患者的ARO-APOC3的研究(Shasta-2)
评价ARO-APOC3治疗成人重度高甘油三酯血症疗效和安全性的2b期双盲安慰剂对照研究
ClinicalTrials.gov标识：NCT04720534
研究名称：成人混合性血脂异常(MUIR)的ARO-APOC3研究
评价ARO-APOC3治疗成人混合性血脂异常疗效和安全性的2b期双盲安慰剂对照研究
ClinicalTrials.gov标识：NCT04998201
研究名称：成人FCS患者ARO-APOC3的研究(Palisade)
评价ARO-APOC3治疗成人家族性乳糜粒微球血症综合征的3期研究
ClinicalTrials.gov标识：NCT05089084
佐达西兰(ARO-ANG3)
Zodasiran(以前的ARO-ANG3)旨在减少血管生成素样蛋白3(Angptl3)的产生，Angptl3是一种肝脏合成的脂蛋白脂肪酶和内皮脂肪酶抑制物。Angptl3抑制剂已被证明可以降低血清低密度脂蛋白、血清和肝脏甘油三酯，并已被遗传验证为心血管疾病的新靶点。该公司目前正在进行两项2b期临床试验，对佐达西兰进行研究。
血脂异常和高甘油三酯血症：血脂异常和高甘油三酯血症是动脉粥样硬化性冠心病和心血管事件的危险因素。
研究名称：成人混合性血脂异常ARO-ANG3的研究(ARCES-2)
评价ARO-ANG3治疗成人混合性血脂异常疗效和安全性的2b期双盲安慰剂对照研究
ClinicalTrials.gov标识：NCT04832971
研究名称：纯合子家族性高胆固醇血症(HOFH)受试者ARO-ANG3的研究(Gateway)
评价ARO-ANG3治疗纯合子家族性高胆固醇血症(HoFH)的安全性和有效性的2期研究
ClinicalTrials.gov标识：NCT05217667
ARO-PNPLA3
ARO-PNPLA3(前身为JNJ-75220795)是一种研究中的RNA干扰疗法，旨在减少肝脏中包含3个Patatin样磷脂酶结构域(PNPLA3)的表达，作为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的潜在治疗方法。PNPLA3作为携带常见I148M突变患者肝脏脂肪堆积和损害的驱动因素，具有很强的遗传学和临床前验证。前许可证获得者扬森制药公司在两个第一阶段临床试验中对ARO-PNPLA3进行了研究，该公司目前正在设计第二阶段临床试验。
纳什：NASH是非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的一个亚型，其肝细胞损伤和炎症是在背景脂肪变性的基础上发展起来的。PNPLA3基因的I148M基因变异与潜在的病理生理机制有关，是肝脏脂肪变性、脂肪性肝炎、血浆肝酶水平升高、肝纤维化和肝硬变的已知危险因素。NASH患病率的上升在许多发达国家造成了严重的健康负担。
ARO-BRONE
ARO-RAGE旨在减少晚期糖基化终产物受体(RAGE)的产生，作为各种炎症性肺部疾病的潜在治疗方法。该公司目前正在1/2a期临床试验中研究ARO-RAGE。
研究名称：健康人和炎症性肺病患者ARO-RAGE的研究
一项评估ARO-RAGE对健康人和炎症性肺病患者疗效的1/2a期研究
ClinicalTrials.gov标识：NCT05276570
ARO-MUC5AC
ARO-MUC5AC旨在减少粘蛋白5AC(MUC5AC)的产生，作为一种潜在的治疗各种粘液阻塞性肺疾病的方法。该公司目前正在对ARO-MUC5AC进行1/2a阶段的临床试验。
研究名称：ARO-MUC5AC在健康人和粘膜阻塞性肺疾病患者中的研究
评价ARO-MUC5AC对健康人和阻塞性肺疾病患者疗效的1/2a期研究
ClinicalTrials.gov标识符：NCT05292950
ARO-MMP7
ARO-MMP7旨在减少基质金属蛋白酶7(MMP7)的表达，作为特发性肺纤维化(IPF)的潜在治疗手段。该公司目前正在1/2a期临床试验中研究ARO-MMP7。
研究名称：ARO-MMP7雾化液在正常人和特发性肺纤维化患者中的应用研究
评价ARO-MMP7雾化溶液对健康人和特发性肺纤维化患者疗效的1/2a期研究
ClinicalTrials.gov标识：NCT05537025
ARO-DUX4
ARO-DUX4是针对编码人类双同源盒4(DUX4)蛋白的基因而设计的，作为面肩肩周肌营养不良患者的潜在治疗方法。
面肩肱骨肌营养不良症：FSHD是一种常染色体显性遗传性疾病，与分化的骨骼肌中DUX4的表达未能维持完全的表观遗传抑制有关，导致DUX4的过度表达，DUX4具有肌肉毒性，可导致肌肉退变。由于DUX4的表达被认为是FSHD患者肌肉病理的原因，该公司认为，使用RNAi选择性靶向和敲除DUX4可能会阻止或逆转下游的肌肉毒性，并导致患者的肌肉修复和肌肉功能改善。目前还没有专门针对FSHD的有效治疗方法。
ClinicalTrials.gov标识：NCT06131983
ARO-SOD1
Aro-SOD1是针对编码人类超氧化物歧化酶1(SOD1)蛋白的基因而设计的，作为一种潜在的治疗肌萎缩侧索硬化症(ALS)患者的方法。
肌萎缩侧索硬化症：肌萎缩侧索硬化症是一种致命的运动神经元疾病，导致初级运动皮质、脑干和脊髓的上下运动神经元进行性退化。在基因定义的肌萎缩侧索硬化症病例中，约15%与SOD1基因的显性遗传突变有关。尽管SOD1突变的确切致病机制尚不完全清楚，但已有共识认为，突变的SOD1在神经元中的聚集会导致毒性的功能获得。
研究名称：肌萎缩侧索硬化症(ALS)成人受试者AROSOD-1的研究
1期随机安慰剂对照剂量递增研究评估ARO-SOD1在携带超氧化物歧化酶-1突变的肌萎缩侧索硬化症成人患者中的安全性、耐受性、药代动力学和药效学
ClinicalTrials.gov标识：NCT05949294
ARO-C3
ARO-C3被设计用来减少补体成分3(C3)的产生，作为一种潜在的治疗方法，用于治疗各种补体介导或补体相关的肾脏疾病。该公司目前正在1/2a期临床试验中研究ARO-C3。
补体介导的肾脏疾病：许多罕见的肾脏疾病是由于补体的替代途径不受控制地激活，导致进行性肾小球损害、蛋白尿、血尿和肾功能受损，经常导致终末期肾脏疾病(ESRD)。此外，在一些较常见的肾小球疾病中，替代补体途径的失调已被证明在疾病的发生和发展中发挥了作用。沉默C3可能是治疗这些疾病的一种治疗方法。
研究名称：成人健康志愿者和补体介导性肾病患者的ARO-C3研究
评价ARO-C3在成人健康志愿者和成人补体介导肾病患者中的安全性、耐受性、药代动力学和/或药效学的1/2a期剂量递增研究
ClinicalTrials.gov标识：NCT05083364
协作和许可协议
葛兰素史克知识产权(第3号)有限公司(“葛兰素史克”)
于2021年11月22日，葛兰素史克与本公司订立独家许可协议(“GSK许可协议”)。根据GSK许可协议，GSK已获得GSK-4532990(前身为ARO-HSD)的独家许可。独家授权是全球范围内的，除了伟大的中国。葛兰素史克完全负责其领土内葛兰素史克-4532990的所有临床开发和商业化。
根据协议条款，该公司收到了1.2亿美元的预付款，并在第二阶段临床试验开始时收到了额外的3000万美元的付款。该公司还有资格在实现第三阶段试验中的第一个患者剂量时获得1.00亿美元的额外付款。此外，如果第三阶段试验结果良好，潜在的新药在主要市场获得监管部门的批准，这笔交易将向该公司提供首次商业销售时高达1.9亿美元的商业里程碑付款，以及高达5.9亿美元的与销售相关的里程碑付款。该公司还有资格获得产品净销售额的分级版税，范围在十几岁到20%之间。
葛兰素史克-4532990
葛兰素史克-4532990(前ARO-HSD)旨在减少HSD17B13的产生，HSD17B13是一种参与激素、脂肪酸和胆汁酸新陈代谢的羟基类固醇脱氢酶。已发表的人类基因数据表明，HSD17B13的功能缺失突变可为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性肝炎和肝硬变提供强大的保护作用。葛兰素史克正在进行2b期临床试验。
非酒精性脂肪性肝炎：NASH是由肝脏中脂肪堆积引起的肝脏炎症和损害。这可能会导致肝脏结疤，在晚期病例中可能会导致肝硬化。
研究名称：GSK4532990在成人NASH患者中的2b期研究(Horizon)
17β-羟基类固醇脱氢酶13型最小化治疗非酒精性脂肪性肝炎：一项2b期双盲安慰剂对照研究，评价GSK4532990对成人肝炎前非酒精性脂肪性肝炎的疗效和安全性
ClinicalTrials.gov标识：NCT05583344
Horizon Treateutics爱尔兰DAC(Horizon)
2021年6月18日，Horizon与公司签订合作及许可协议(《Horizon许可协议》)。根据Horizon许可协议的条款，Horizon获得了HZN-457的全球独家许可，HZN-457是Horizon正在开发的一种临床阶段药物，用于治疗无法控制的痛风患者。Horizon公司完全负责HZN-457的临床开发和商业化。2023年10月6日，安进完成了对Horizon的收购。
根据协议条款，该公司收到了4,000万美元的预付款，并在第一阶段临床试验开始时收到了1,500万美元的额外付款。2023年11月21日，本公司收到Horizon的通知，称其已选择终止Horizon许可协议。为方便起见，Horizon行使了终止Horizon许可协议的权利。终止将于2023年12月21日生效。
HZN-457
HZN-457旨在减少黄嘌呤脱氢酶(XDH)的产生，作为一种潜在的治疗痛风失控的方法。痛风是一种严重而痛苦的关节炎，由血液中过多的尿酸引起。在美国，有900多万痛风患者，其中大约三分之一的患者接受口服降尿酸治疗。然而，相当一部分接受治疗的患者对治疗没有足够的反应，因此继续经历痛苦和虚弱的痛风症状。血尿酸是血尿酸(SuA)的主要来源，是临床验证的靶点。如果不治疗或治疗不足，高水平的SuA可能会对骨骼、关节和器官造成严重的长期甚至永久性损害。
研究名称：在健康志愿者中评价HZN-457的研究
HZN-457在健康志愿者中的安全性、耐受性、药代动力学和药效学的1期随机安慰剂对照单次递增剂量研究
ClinicalTrials.gov标识：NCT05565768
武田药业有限公司(“武田”)
于2020年10月7日，武田与本公司订立独家许可及共同出资协议(“武田许可协议”)。根据武田许可协议，武田和该公司共同开发了该公司的Fazirsiran计划(前TAK-999和ARO-AAT)，该公司的第二代皮下注射RNAi治疗方案正在开发中，用于治疗与α-1抗胰蛋白酶缺乏相关的肝病。在美国国内，如果获得批准，fazirsiran将在50/50的利润分享结构下共同商业化。在美国以外，武田获得了将fazirsiran商业化的独家许可证，并将领导全球商业化战略，而该公司将有资格获得净销售额20%至25%的分级特许权使用费。
根据协议条款，该公司在第三阶段开始时获得3.00亿美元的预付款和4000万美元的额外付款。该公司还有资格获得高达5.275亿美元的额外潜在开发、监管和商业里程碑。
Fazirsiran
Fazirsiran是一种皮下注射RNAi疗法，正在开发用于治疗与α-1抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)相关的肝病，AATD是一种罕见的遗传性疾病，严重损害受影响个人的肝脏和肺。Fazirsiran旨在通过沉默AAT基因来减少突变Z-AAT蛋白的产生，以防止Z-AAT在肝脏中积累，允许清除积累的Z-AAT蛋白，防止细胞损伤的重复循环，并可能防止甚至逆转肝纤维化的进展。
Fazirsiran治疗的目标：Fazirsiran治疗的目标是预防和潜在逆转Z-AAT积聚相关的肝损伤和纤维化。炎性Z-AAT蛋白被明确定义为AATD患者进行性肝病的原因，减少炎性Z-AAT蛋白非常重要，因为它有望阻止肝病的进展，并允许纤维组织修复。
α1抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)：AATD是一种遗传性疾病，与儿童和成人的肝脏疾病以及成人的肺部疾病有关。AAT是一种循环糖蛋白蛋白酶抑制剂，主要由肝细胞合成和分泌。其生理功能是抑制中性粒细胞蛋白水解酶
在炎症期间保护健康的肺组织，防止组织损伤。最常见的疾病变异是Z突变，它有一个单一的氨基酸替代，导致蛋白质不正确的折叠。突变蛋白不能有效地分泌和聚集在肝细胞中的球状颗粒中。这会触发持续的肝细胞损伤，导致纤维化、肝硬化和增加肝细胞癌的风险。
目前的治疗方法：PIZZ纯合子个体严重缺乏功能性AAT，导致肺部疾病、肝细胞损伤和肝病。在这类患者中，肺部疾病通常采用AAT增强治疗。然而，增强疗法对治疗肝病毫无作用，也没有针对肝脏表现的特效疗法。有一个重要的未得到满足的需求，因为肝移植及其随之而来的发病率和死亡率是目前唯一可用的治疗方法。
临床试验：
研究名称：检查Fazirsiran的安全性并了解Fazirsiran是否可以帮助因Alpha-1抗胰蛋白酶蛋白(红木)异常版本而导致的肝病和瘢痕形成(纤维化)患者
Redwood：一项随机、双盲、安慰剂对照的3期研究，评价法拉西兰治疗甲型抗胰蛋白酶缺乏症相关性肝病的有效性和安全性，METAVIR分期为F2至F4
ClinicalTrials.gov标识：NCT05677971
研究名称：了解Fazirsiran的长期安全性以及Fazirsiran是否能帮助阿尔法-1抗胰蛋白酶肝病患者的扩展研究
评估法拉西兰对阿尔法-1抗胰蛋白酶缺乏症相关肝病参与者的长期安全性和有效性的3期开放标签推广研究
ClinicalTrials.gov标识：NCT05899673
Janssen Pharmaceuticals，Inc.（“杨森”）
2018年10月3日，强生旗下扬森制药公司与本公司签订许可协议(《扬森许可协议》)。本公司亦与强生的风险投资机构江苏赛迪股份有限公司(“江苏赛迪”)订立购股协议(“赛马会股份购买协议”)。根据Janssen许可协议，Janssen获得了该公司的JNJ-3989(前身为ARO-HBV)计划的全球独家许可。JNJ-3989计划是公司正在开发的第三代皮下注射RNAi治疗候选药物，用于治疗慢性乙肝病毒感染的患者。除了该公司负责完成的JNJ-3989第1/2阶段研究外，扬森还完全负责JNJ-3989的临床开发和商业化。
根据Janssen许可协议的条款，本公司收到1.75亿美元作为预付款，JJDC根据JJDC股票购买协议以股权投资的形式向本公司普通股投资7500万美元，以及里程碑和期权付款总计7300万美元。根据扬森许可协议，该公司可能获得最高8.25亿美元的开发和销售里程碑付款。根据扬森许可协议，该公司还有资格从产品销售中获得分级版税，最高可达十几岁。
2023年4月7日，扬森自愿终止了2018年10月3日与公司的合作协议。合作协议终止后，该公司重新获得ARO-PNPLA3(以前称为JNJ-75220795)的全部权利。ARO-PNPLA3目前处于该公司正在开发的第一阶段临床试验。
JNJ-3989(也称为JNJ-73763989)
JNJ-3989是Janssen正在开发的一种潜在的慢性乙肝感染患者的治疗方法，当与其他治疗方式结合使用时。JNJ-3989是一种皮下RNAi治疗候选药物，旨在沉默所有乙肝病毒基因产物，并干预逆转录过程的上游，目前的标准护理核苷酸和核苷类似物在逆转录过程中发挥作用。该公司相信，这一点，特别是消除乙肝表面抗原(HBs)，可能会使人体的天然免疫防御系统清除病毒，并有可能导致功能性治疗。JNJ-3989目前正在由Janssen进行的多个第二阶段临床试验中进行研究。第1/2a期研究及之前的研究均由本公司进行。
临床试验：
研究名称：JNJ-73763989+核糖核酸(T)类似物在乙肝和丁型肝炎病毒(REEF-D)混合感染者中的研究
一项2期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照、延期积极治疗的研究，研究JNJ-73763989+核苷(T)类似物在合并感染乙型和丁型肝炎病毒患者中的疗效、安全性和药代动力学
ClinicalTrials.gov标识：NCT04535544
研究名称：JNJ-73763989聚乙二醇化干扰素α-2a，核糖核酸类似物(NA)联合或不联合JNJ-56136379治疗未接受治疗的慢性乙肝病毒感染者的研究
评价JNJ-73763989、聚乙二醇化干扰素α-2a、核糖核酸类似物联合或不联合JNJ-56136379治疗HBeAg阳性慢性乙肝病毒感染的疗效、药代动力学、安全性和耐受性的2期随机开放多中心研究
ClinicalTrials.gov标识：NCT04439539
研究名称：慢性乙型肝炎病毒感染时肝内和外周免疫及病毒学标志物变化的研究(INSIGN)
一项2期随机、开放标记、平行分组、多中心研究，评估联合应用JNJ-73763989和核(T)类似物加或不加JNJ-56136379对肝内和外周免疫学和病毒学标志物的影响
ClinicalTrials.gov标识：NCT04585789
研究名称：JNJ-73763989、核糖核酸类似物(NA)和程序性细胞死亡蛋白受体-1(PD-1)抑制剂联合治疗慢性乙型肝炎患者(Octopus-1)的疗效和安全性研究)
评价JNJ-73763989、核(T)类似物和PD-1抑制剂联合治疗慢性乙型肝炎患者的安全性、有效性、耐受性和药效学的2期开放试验
ClinicalTrials.gov标识符： NCT05275023
研究名称：JNJ-73763989、JNJ-64300535和核糖核酸(T)类似物在病毒学抑制、HBe抗原(HBeAg)阴性的慢性乙型肝炎病毒感染(鱼鹰)参与者中的研究
一项1b期开放标记单臂多中心研究，评估JNJ-73763989、JNJ-64300535和核苷(T)类似物治疗病毒学抑制、HBeAg阴性的慢性乙肝病毒感染患者的有效性、安全性和耐受性
ClinicalTrials.gov标识符： NCT05123599
Amgen Inc.（“安进”）
2016年9月28日，安进与本公司签订了两份合作和许可协议以及一份普通股购买协议。根据第二项合作和许可协议(“Olpasiran协议”)，安进获得了该公司小说RNAi olpasiran(以前称为AMG 890或ARO-LPA)计划的全球独家许可。这些RNAi分子旨在降低升高的脂蛋白(A)，脂蛋白(A)是经基因验证的动脉粥样硬化性心血管疾病的独立危险因素。根据Olpasiran协议，安进公司完全负责临床开发和商业化。
根据Olpasiran协议的条款，公司收到了3500万美元的预付款、2150万美元的安进公司普通股股权投资和5500万美元的里程碑付款。本公司已基本完成其在Olpasiran协议下的履约义务。
于2022年11月，Royalty Pharma Investments 2019 ICAV(“Royalty Pharma”)与本公司订立特许权使用费购买协议(“Royalty Pharma协议”)。作为根据特许权使用费制药协议支付款项的代价，特许权使用费制药公司有权收取安进根据Olpasiran协议应支付给本公司的所有特许权使用费。该公司仍有资格从安进和特许权制药公司获得额外的5.35亿美元的开发、监管和销售里程碑付款。
奥尔帕西兰
Olpasiran旨在减少载脂蛋白A的产生，载脂蛋白A是脂蛋白(A)的关键成分，从基因上讲，载脂蛋白A与心血管疾病风险增加有关，与胆固醇和低密度脂蛋白水平无关。安进公司完成了一项第二阶段临床研究，评估了奥派西兰在脂蛋白(A)水平升高的受试者中的有效性、安全性和耐受性。2022年11月，安进在美国心脏协会(AHA)科学会议上报告了第二阶段临床结果，并同时发表在《新英格兰医学杂志》上。安进于2022年12月开始在一项双盲、随机、安慰剂对照的多中心研究中对奥帕西兰进行评估，该研究旨在评估奥帕西兰对患有动脉粥样硬化性心血管疾病和脂蛋白(A)升高的参与者的主要心血管事件的影响。这项研究引发了向公司支付2500万美元的里程碑式付款。
ClinicalTrials.gov标识符：(NCT05581303)
与Visirna治疗公司(“Visirna”)的合资企业和许可协议
于2022年4月25日，Visirna与本公司订立许可协议(“Visirna许可协议”)，据此，Visirna获得独家许可，于中国大区(包括香港、澳门及台湾)开发、生产及商业化本公司四种基于RNAi的心脏代谢研究药物。根据与Visirna许可协议同时订立的股份购买协议(“Visirna SPA”)，本公司收购了Visirna的多数股权(在计入为Visirna的员工持股计划预留的股份后)，作为Visirna许可协议的部分代价。根据Visirna SPA，Vivo Capital的附属实体还收购了Visirna的少数股权，以换取6000万美元的预付资本，以支持Visirna的运营。作为Visirna许可协议的进一步考虑，本公司还有资格获得商业销售的潜在特许权使用费。
知识产权和其他关键协议
该公司控制着大约534项已颁发的专利(包括342项针对RNAi触发分子的专利；89项针对靶向基团或靶向化合物的专利；以及一项针对流体动力基因传递的专利)，包括欧洲的验证，以及来自79个不同专利系列的全球约793项目前正在审理的专利申请。公司的专利申请已在世界各地提交，包括美国、阿根廷、非洲地区知识产权组织、澳大利亚、巴西、加拿大、智利、中国、欧亚专利组织、欧洲、GCC(海湾合作委员会)、香港、以色列、印度、印度尼西亚、伊拉克、约旦、日本、黎巴嫩、墨西哥、新西兰、非洲知识产权组织、秘鲁、菲律宾、俄罗斯联邦、南非、沙特阿拉伯、新加坡、韩国、泰国、台湾、乌拉圭、委内瑞拉和越南。
RNAi触发器:该公司拥有已颁发的专利或已提交针对RNAi触发分子的专利申请，这些分子是该公司TRIM的基础TM平台，旨在减少各种基因目标的表达。然而，公司无法确定已颁发的专利是否具有可执行性或提供足够的保护，或者未决的专利申请是否会导致已颁发的专利。这些专利和专利申请包括以下内容：
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| 专利集团 | 估计出生年份 * |
| AAT | 2035, 2038 |
| APOC3 | 2035, 2038 |
| Angptl3 | 2038 |
| PNPLA3 | 2041 |
| HUD 17 B13 | 2039 |
| MUC5AC | 2042 |
| （年龄） | 2042 |
| MMP7 | 2042 |
| Dux4 | 2041 |
| XDH | 2042 |
| HBV | 2032, 2036, 2037 |
| LPA | 2036 |
| COVID | 2043 |
| 希夫2 a | 2034, 2036, 2040 |
| 因子12 | 2036, 2038 |
| RRM2 | 2031 |
| a-ENaC | 2028, 2038 |
| β-ENaC | 2031, 2040 |
| β-连环蛋白 | 2033 |
| Cx43 | 2029 |
| HIF1A | 2026 |
| HRH1 | 2027 |
| HSF1 | 2030, 2032 |
| 玻璃钢-1 | 2026 |
| KRAS | 2033 |
| P2x3 | 2027 |
| 暴民-5 | 2027 |
| PD类型4 | 2026 |
| PI 4 Kinase | 2028 |
| SYK | 2027 |
| 肿瘤坏死因子-α | 2027, 2028 |
* 假设发布任何未决专利申请，并排除任何专利期限调整或专利期限延长。
递送技术: 交付技术相关专利和专利申请，其中包括公司TRiM中使用的组件TM平台已在全球多个司法管辖区提交和/或发布，包括美国、阿根廷、澳大利亚、巴西、加拿大、中国、欧亚专利组织、欧洲（包括在法国、德国、意大利、西班牙、瑞士、英国的验证）、海湾合作委员会（海湾合作委员会）、以色列、印度、日本、黎巴嫩、墨西哥、新西兰、菲律宾、俄罗斯、南非、韩国、新加坡、台湾和乌拉圭。该公司还控制着在美国发布的一项针对流体动力核酸输送的专利。以下列出了这些不同类别专利和申请中每一组的大约到期年份：
| | | | | |
| 专利集团 | 估计出生年份 * |
| 靶向配体和其他RTI递送和平台技术 | |
| 靶向群体（半乳糖衍生物三聚体-PK） | 2031 |
| 靶向群（a vβ3/a vβ5整联蛋白） | 2034, 2038, 2039 |
| 靶向群（a vβ6整联蛋白） | 2037, 2038, 2041 |
| 靶向基团（半乳糖衍生物配体） | 2037, 2037 |
| RTI试剂设计（5 '-磷酸盐模拟物） | 2037 |
| 生理上不稳定的接头 | 2036 |
| 生物可分裂的连接体 | 2036 |
| 三烯基连接剂 | 2039 |
| 肌肉输送平台 | 2041, 2041 |
| PK/PD脂质调节剂 | 2041 |
| 转铁蛋白靶向 | 2028 |
| LDLR瞄准 | 2028 |
| 肽靶向（CPP-MSG） | 2028 |
| 肽靶向（YM 3 - 10 H） | 2032 |
| |
| 流体动力学递送 | |
| 三次迭代 | 2024 |
* 假设发布任何未决专利申请，并排除任何专利期限调整或专利期限延长。
RNA干扰和药物传递专利格局复杂且发展迅速。因此，公司可能需要在其候选产品商业化之前获得额外的专利许可。请参阅本年度报告表格10-K第一部分第1A项中的“风险因素”。
收购诺华制药的资产
于2015年3月3日，诺华与本公司订立资产购买及独家许可协议(“RNAi购买协议”)，根据该协议，本公司收购诺华的RNAi资产及其权利。根据RNAi购买协议，公司收购或获得了诺华拥有或控制的与RNAi疗法相关的某些专利和专利应用的许可，根据Alnylam PharmPharmticals，Inc.(“Alnylam”)的许可向诺华转让了诺华的权利(“Alnylam-Novartis许可”)，并获得了诺华某些额外资产的许可(“许可诺华资产”)。从诺华公司获得的专利包括多个专利系列，涵盖交付技术和RNAi触发设计规则和修改。诺华获得许可的资产包括仅在RNAi领域的独家全球权利和许可，有权根据或关于某些专利权和知道如何与交付技术和RNAi触发设计规则和修改相关的多个层次授予再许可。根据转让的Alnylam-Novartis许可，该公司获得了一项全球范围内的、版税负担的独家许可，对现有和未来的Alnylam知识产权(包括在2016年3月31日或之前由Alnylam控制的知识产权)具有有限的再许可权，以研究、开发和商业化30个未披露的基因靶标。
来自罗氏的非独家许可专利权
2011年10月21日，本公司收购了Hoffmann-La Roche，Inc.和F.Hoffmann-La Roche Ltd.(统称为“Roche”)的RNAi治疗业务。此次收购为该公司提供了两个主要的价值来源：
•在涉及主要RNAi触发格式的关键专利方面拥有广泛的操作自由：Canonical、UNA、MeroDuplex和DICER底物结构；
•一个在RNAi和寡核苷酸递送方面经验丰富的科学家团队。
根据此次收购，罗氏将其在某些许可下的全部权利转让给公司，包括：2007年7月8日罗氏与Alnylam之间的许可与合作协议(“Alnylam许可”)；2009年2月12日罗氏与MDRNA，Inc.之间的非独家专利许可协议(“MDRNA许可”)；
以及罗氏与希望之城于2011年9月19日签订的非排他性许可协议(“COH许可”)(统称为“RNAi许可”)。
RNAi许可证包括与双链寡核苷酸修饰相关的专利许可证，包括碱基、糖或核苷间连接的修饰、核苷酸模拟和末端修饰，这些修饰不会取消双链寡核苷酸的RNAi活性。还包括与修饰的双链寡核苷酸相关的专利，例如转让给Marina Biotech(f/k/a MDRNA，Inc.)的美国专利9,074,205中描述的Mero Duples，以及与未锁定的核苷酸类似物相关的美国专利8,314,227，9,051,570和9,303,260。UNA专利由Marina Biotech分配给Arcturus治疗公司，但仍是MDRNA许可证的一部分。RNAi许可证还包括与Dicer底物和通过RNA干扰机制发挥作用的双链寡核苷酸的用途相关的专利，如City of Hope的美国专利8,084,599、8,658,356、8,691,786、8,796,444、8,809,515和9,518,262中所述。
政府监管
美国联邦、州和地方各级以及其他国家和司法管辖区(包括欧洲联盟(“EU”))的政府当局对药品和生物产品的研究、开发、测试、产品批准、制造、质量控制、制造变更、包装、储存、记录、标签、推广、广告、销售、分销、营销和进出口等方面进行了广泛的监管。该公司目前的所有候选产品预计都将作为药物进行监管。在美国和其他国家和司法管辖区获得监管批准的过程，以及商业化前后对适用的法规和法规以及其他监管机构的遵守，是公司产品生产和营销及其研发活动的重要因素，需要花费大量的时间和财力。
美国的药品审查和审批
美国食品和药物管理局(FDA)和其他政府实体根据联邦食品、药物和化妆品法案(FDCA)、公共卫生服务法案和根据这些法规颁布的法规以及其他联邦和州法规和条例对药品进行监管。在产品开发过程、批准过程或批准之后的任何时候，如果未能遵守美国适用的法律和法规要求，我们可能会受到各种行政或司法制裁，例如FDA延迟批准或拒绝批准待决申请、撤回批准、延迟或暂停临床试验、发布警告信和其他类型的监管信、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、民事罚款、拒绝或取消政府合同、联邦医疗计划之外、赔偿、利润返还、FDA的民事或刑事调查，美国司法部、州总检察长和/或其他机构、《虚假索赔法》诉讼和/或其他诉讼、和/或刑事起诉。
寻求在美国上市和分销新药的申请人通常必须承担以下责任：
(1)完成临床前实验室测试，其中可能包括动物和 体外培养符合FDA良好实验室质量管理规范（“GLP”）法规的研究和配方研究;
(2)向FDA提交用于人体临床试验的研究性新药（“IND”），该新药必须在没有FDA反对的情况下生效，然后才能开始人体临床试验;
(3)在启动每项临床试验之前，由代表每个临床研究中心的独立机构审查委员会（“IRS”）批准;
(4)根据FDA当前的药物临床实践（“cGCP”）法规进行充分且控制良好的人体临床试验，以确定拟议药品对于寻求批准的每个适应症的安全性和有效性;
(5)准备并向FDA提交新药申请(“NDA”)；
(6)FDA咨询委员会在适当或适用的情况下对NDA进行令人满意的审查；
(7)令人满意地完成FDA对生产药品及其活性药物成分的一个或多个制造设施的一次或多次检查，以评估是否符合现行的良好制造规范(“cGMP”)规定，并确保设施、方法和控制足以确保产品的特性、强度、质量和纯度；
(8)支付适用的使用费，并确保FDA批准NDA；以及
(9)遵守任何批准后的要求，例如任何风险评估和缓解策略(“REMS”)或FDA要求的批准后研究。
临床前研究和IND
临床前研究可以包括体外培养和动物研究，以评估不良事件的可能性，并在某些情况下，建立治疗使用的理由。临床前研究的进行受联邦法规和要求的约束，包括GLP法规。其他研究包括实验室评估制成的药物物质或活性药物成分的纯度、稳定性和物理形态，以及配方药物或药物产品的物理性质、稳定性和重复性。IND赞助商必须将临床前试验的结果与生产信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献以及临床研究计划等一起提交给FDA，作为IND的一部分。一些临床前测试，如长期毒性测试、生殖不良事件和致癌性的动物测试，可能会在IND提交后继续进行。IND在FDA收到后30天自动生效，除非在此之前FDA对拟议的临床试验提出担忧或问题，并将试验搁置。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题。因此，提交IND可能不会导致FDA允许临床试验开始。
在IND下的临床试验开始后，FDA可能会暂停该试验。临床搁置是FDA向赞助商发布的命令，要求推迟拟议的临床研究或暂停正在进行的研究。部分临床搁置是指仅延迟或暂停IND要求的部分临床工作。例如，不允许特定协议或协议的一部分继续进行，而其他协议可能会这样做。在实施临床搁置或部分临床搁置后不超过30天，FDA将向赞助商提供关于搁置依据的书面解释。在发布临床搁置或部分临床搁置之后，只有在FDA通知赞助商调查可能继续进行后，才能恢复调查。FDA将根据赞助商提供的信息来确定是否纠正了之前提到的缺陷，或者以其他方式使FDA满意，即调查可以继续进行。
支持NDA的人类临床研究
临床试验涉及根据CGCP要求在合格研究人员的监督下向人类受试者提供研究产品，其中包括要求所有研究受试者在参与任何临床试验之前以书面形式提供知情同意。临床试验是根据书面研究方案进行的，其中详细说明了研究的目标、用于监测安全性的参数和将要评估的有效性标准。作为IND的一部分，必须向FDA提交每项临床试验的方案和任何后续的方案修正案。此外，代表参与临床试验的每间机构的内部评审委员会必须在该机构开始任何临床试验的计划前审核和批准该计划，而该委员会必须至少每年进行一次持续的评审和重新批准该项研究。除其他事项外，IRB必须审查和批准向研究对象提供的研究方案和知情同意信息。IRB的运作必须符合FDA的规定。有关某些临床试验的信息必须在特定的时间框架内提交给美国国立卫生研究院，以便在其ClinicalTrials.gov网站上公开传播。
人体临床试验通常分三个连续阶段进行，这三个阶段可能会重叠，也可能会合并：
第一阶段：该候选产品最初被引入健康的人体受试者或有目标疾病或状况的患者，并对安全性、剂量耐受性、吸收、代谢、分布、排泄进行测试，如果可能的话，获得其有效性的早期迹象。
第二阶段：将候选产品用于有限的患者群体，以确定可能的不良反应和安全风险，初步评估该产品对特定目标疾病的疗效，并确定剂量耐受性和最佳剂量。
第三阶段：在良好控制的临床试验中，将候选产品应用于更多的患者群体，通常是在地理上分散的临床试验地点，以生成足够的数据来统计评估产品的有效性和安全性以供批准，建立产品的总体风险-效益概况，并为产品的标签提供足够的信息。
详细说明临床试验结果的进展报告必须至少每年提交给FDA，如果发生严重的不良事件，则更频繁地提交。第一阶段、第二阶段和第三阶段临床试验可能不会在任何指定的时间内成功完成，或者根本不会成功完成。此外，FDA或赞助商可随时以各种理由暂停或终止临床试验，包括发现研究对象面临不可接受的健康风险。同样，在下列情况下，IRB可以暂停或终止其机构或其代表的机构对临床试验的批准
临床试验没有按照IRB的要求进行，或者该药物是否与患者受到意想不到的严重伤害有关。FDA通常会在后期临床试验中检查一个或多个临床地点，以确保符合CGCP和提交的临床数据的完整性。
赞助商可以选择，但不是必需的，在IND下进行国外临床研究。当一项国外临床研究在IND下进行时，除非放弃，否则必须满足所有IND要求。如果国外临床研究不是在IND下进行的，赞助商必须确保该研究符合FDA的某些法规要求，以便将该研究用作IND或上市批准或许可证申请的支持，包括该研究是根据GCP进行的，包括由独立的伦理委员会进行审查和批准，并使用适当的程序从受试者那里获得知情同意，如果FDA认为有必要进行现场检查，FDA能够通过现场检查来验证研究数据。GCP要求包括临床研究的伦理和数据完整性标准。
向美国食品和药物管理局提交保密协议
假设成功完成所需的临床测试和其他要求，临床前和临床研究的结果，以及与产品的化学、制造、控制和拟议的标签等相关的详细信息，将作为NDA的一部分提交给FDA，请求批准将该药物产品用于一个或多个适应症的市场。根据联邦法律，对于需要临床数据的申请，大多数NDA的提交还需要缴纳申请使用费，目前约为2024财年的400万美元，而获得批准的NDA的赞助商也需要缴纳年度计划费，目前约为2024财年的40万美元。这些费用每年都会调整。
在某些情况下，FDA将免除小企业提交审查的第一份人类药物申请的申请费。小企业的定义是员工人数少于500人的公司，包括附属公司的员工。如果一个商业实体控制或有权控制另一个商业实体，或第三方控制或有权控制这两个实体，则关联企业被定义为与第二商业实体有关系的商业实体。此外，销售已被指定为孤儿的处方药产品的申请不受处方药使用费的限制，除非申请包括指定用于治疗药物的罕见疾病或疾病以外的其他指示。
FDA在收到NDA后60天内对其进行初步审查，并在FDA收到提交材料后第74天通知赞助商，以确定申请是否足够完整，可以进行实质性审查。FDA可能会要求提供更多信息，而不是接受保密协议的申请。在这种情况下，申请必须连同附加信息一起重新提交。重新提交的申请在FDA接受备案之前也要进行审查。一旦提交的申请被接受，FDA就开始进行深入的实质性审查。FDA已同意在NDA的审查过程中设定具体的绩效目标。大多数此类申请将在提交之日起10个月内进行审查，而大多数“优先审查”产品的申请将在提交后6个月内进行审查。FDA可以将审查过程再延长三个月，以考虑申请人提供的新信息或澄清，以解决FDA在最初提交后发现的突出缺陷。
在批准保密协议之前，FDA通常会检查生产产品的一个或多个设施。FDA将不会批准申请，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格下一致生产。此外，在批准NDA之前，FDA通常会检查一个或多个临床地点，以确保符合CGCP。
FDA还可能要求提交REMS计划，以减轻任何已确定或怀疑的严重风险。REMS计划可能包括药物指南、医生沟通计划、评估计划和确保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登记或其他风险最小化工具。
FDA被要求将新药的申请提交给咨询委员会，或者解释为什么没有这样的推荐。通常，咨询委员会是由包括临床医生和其他科学专家在内的独立专家组成的小组，负责审查、评估申请并就是否应批准申请以及在何种条件下提供建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。
FDA关于保密协议的决定
根据FDA对NDA的评估和附带信息，包括对制造设施的检查结果，FDA可能会出具批准信或完整的回复信。批准函授权该产品的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。一个
完整的回复信通常列出提交中的不足之处，并可能需要大量额外的测试或信息，以便FDA重新考虑申请。如果在重新提交NDA时，这些不足之处得到了FDA满意的解决，FDA将发出批准信。FDA已承诺在两个月或六个月内审查此类重新提交的申请，具体取决于所包括的信息类型。即使提交了这一补充信息，FDA最终也可能决定该申请不符合批准的监管标准。
如果FDA批准一种产品，它可能会限制该产品的批准适应症，要求在产品标签中包括禁忌症、警告或预防措施，要求进行批准后的研究以进一步评估批准后的药物安全性，要求测试和监督计划在产品商业化后对产品进行监控，或施加其他条件，包括分销限制或其他风险管理机制，包括REMS，这可能会对产品的潜在市场和盈利产生重大影响。批准后，FDA可能会根据上市后研究或监测计划的结果，寻求阻止或限制产品的进一步营销。对批准的产品的某些类型的更改，如增加新的适应症、制造更改和额外的标签声明，需要进一步的测试要求和FDA的审查和批准。
该产品还可能受到正式批次发布的影响，这意味着制造商在产品发布分销之前，需要对产品的每一批进行某些测试。如果产品需要正式批次放行，制造商必须向FDA提交每个批次的样品，以及显示该批次生产历史摘要和制造商对该批次进行的所有测试结果的放行方案。此外，FDA可能还会对一些产品的批次进行某些验证性测试，然后才会放行这些批次进行分销。最后，FDA将进行与药品安全性和有效性相关的实验室研究。
根据《孤儿药品法》，FDA可以将用于治疗罕见疾病或疾病的药物指定为孤儿药物，这种疾病或疾病通常在美国影响不到20万人，或者在美国影响超过20万人，而且没有合理的预期，在美国开发和提供治疗这种疾病或疾病的药物的成本将从该药物在美国的销售中收回。孤儿药物指定使申请者有权获得奖励，如为临床研究费用提供赠款资金，税收优惠，以及免除FDA用户费用。在提交保密协议之前，必须申请指定孤儿药物，并且药物和疾病或状况都必须符合《孤儿药物法》和FDA在第21 C.F.R.第316部分的实施条例中规定的某些标准。授予孤儿药物称号不会改变获得上市批准的标准监管要求和程序。药物的安全性和有效性必须通过充分和良好的对照研究来确定。
在FDA批准孤儿药物指定后，FDA公开披露治疗剂的身份及其潜在的孤儿用途。如果一种具有孤儿药物称号的产品随后获得了FDA对其具有孤儿药物称号的疾病的第一次批准，该产品有权获得孤儿产品排他性，这意味着FDA在七年内不得批准任何其他申请以相同的适应症销售同一药物，除非在非常有限的情况下。孤儿药物排他性并不阻止FDA批准针对相同疾病或状况的不同药物，或针对不同疾病或状况的相同药物。
FDA对孤儿药物排他性范围的解释可能会改变。FDA对《孤儿药物法案》的长期解释是，排他性仅限于该药物实际获得批准的孤儿适应症。因此，排他性的范围一直很窄，只受到保护，不受来自相同“使用或适应症”的竞争，而不是更广泛的“疾病或状况”的竞争。在2021年9月的Catalyst PharmPharmticals，Inc.诉FDA案中，一家联邦巡回法院驳回了FDA的狭隘解释，裁定孤儿药物的排他性涵盖了孤儿指定的疾病或疾病的全部范围，无论该药物是否仅获得批准用于较窄的用途。该决定涉及amifamprdine，一种用于治疗Lambert-Eaton肌无力综合征(LEMS)的药物。根据FDA如何在本案之后实施这一决定，它可能会限制可以获得排他性的药物。
加速审批和加速审批计划
赞助商可以根据旨在加快FDA对非处方药的审查和批准的计划，寻求其产品候选的批准。例如，一种用于治疗严重或危及生命的疾病或病症的药物可能被授予快车道称号，而数据表明其有潜力解决该疾病或病症未得到满足的医疗需求。指定快速通道的主要好处是符合优先审查、滚动审查(在提交完整的营销申请之前提交部分申请)和加速审批(如果满足相关标准)的资格。FDA可以授予NDA优先审查指定，该指定将FDA对申请采取行动的目标日期定为FDA接受申请后六个月。如果有证据表明建议的产品将在治疗、诊断或预防严重疾病的安全性或有效性方面有显著改善，则给予优先审查。优先审查的指定不会改变批准的科学/医学标准或支持批准所需的证据质量。
FDA可以根据加速审批计划批准NDA，如果该药物治疗严重疾病，提供与现有疗法相比的显著优势，并显示出对以下两种情况的影响：(1)合理地很可能预测临床益处的替代终点，或(2)可以比不可逆转的发病率或死亡率更早地测量的临床终点，考虑到病情的严重性、稀有性或流行率以及替代疗法的可获得性或缺乏，合理地可能预测对不可逆转发病率或死亡率或其他临床益处的影响。上市后研究或在上市批准后完成正在进行的研究通常需要验证药物的临床益处与替代终点的关系，或最终结果与临床益处的关系。根据《2022年食品和药物综合改革法案》(FDORA)，FDA可酌情要求此类研究在获得批准之前或在获得加速批准的产品获得批准之日后的特定时间段内进行。FDA还增加了加快程序的权力，如果赞助商未能进行所需的上市后研究，或者如果此类研究未能验证预测的临床益处，则可以撤销对加速批准下批准的产品或适应症的批准。此外，FDA目前要求作为加速批准的条件预先批准宣传材料，这可能会对产品商业推出的时间产生不利影响。
此外，2012年食品和药物管理局安全与创新法案(“FDASIA”)确立了突破性疗法的称号。赞助商可以寻求FDA将其候选产品指定为突破性疗法，如果该药物旨在单独或与一种或多种其他药物联合治疗严重或危及生命的疾病或状况，并且初步临床证据表明，该药物可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法显著的改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。如果一种药物被指定为突破性疗法，FDA将对药物开发计划提供更深入的指导，并加快其审查速度。
审批后要求
根据FDA批准生产或分销的药品须受到FDA普遍和持续的监管，其中包括与记录保存、定期报告、产品抽样和分销、广告和促销以及报告产品不良反应有关的要求。在批准后，对批准的产品的大多数更改，如增加新的适应症或其他标签声明，都要经过FDA的事先审查和批准。对于任何上市产品和制造此类产品的机构，也有持续的年度使用费要求，以及针对临床数据补充应用的新申请费。
此外，药品制造商和其他参与生产和分销经批准的药品的实体必须向FDA和州机构登记其机构，并接受FDA和这些州机构的定期突击检查，以确保其遵守cGMP要求。对制造工艺的更改受到严格监管，通常需要FDA事先批准才能实施。FDA的规定还要求调查和纠正与cGMP的任何偏差，并对赞助商和赞助商可能决定使用的任何第三方制造商提出报告和文件要求。因此，制造商必须继续在生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以保持cGMP合规性。
一旦批准，如果没有保持对监管要求和标准的遵守，或者如果产品上市后出现问题，FDA可能会撤回批准。后来发现产品存在以前未知的问题，包括不良事件或意外严重性或频率的制造工艺问题，或未能遵守法规要求，可能会导致修订批准的标签以添加新的安全信息；实施上市后研究或临床试验以评估新的安全风险；或根据REMS计划实施分销或其他限制。除其他外，其他潜在后果包括：
•限制产品的销售或制造，完全从市场上撤回产品或召回产品；
•对批准后的临床试验处以罚款、警告信或暂停；
•拒绝FDA批准待批准的NDA或已批准的NDA的补充剂，或暂停或吊销产品许可证批准；
•扣押、扣留产品，或者拒绝允许产品进出口的；
•禁制令或施加民事或刑事处罚。
FDA对投放市场的产品的营销、标签、广告和促销进行严格监管。只能根据批准的适应症和根据批准的标签的规定推广药物。FDA和其他机构积极执行禁止推广标签外用途的法律法规，被发现不当推广标签外用途的公司可能会承担重大责任。
此外，处方药产品的分销受《处方药营销法》(“PDMA”)的约束，该法规定了联邦一级的药品和药品样品的分销，并为各州对药品分销商的注册和监管设定了最低标准。PDMA和州法律都对处方药产品样本的分发进行了限制，并要求确保分发中的责任。
仿制药的缩写新药申请
1984年，随着1984年《药品价格竞争和专利期限恢复法》(俗称《哈奇-瓦克斯曼修正案》)的通过，国会授权FDA批准与FDA先前根据法规的NDA条款批准的药物相同的仿制药。为了获得仿制药的批准，申请人必须向该机构提交一份简短的新药申请(“ANDA”)。为支持此类申请，仿制药制造商可依赖先前根据保密协议批准的药物产品(称为参考上市药物(RLD))先前进行的临床前和临床测试。然而，要参考这些信息，ANDA申请人必须证明，FDA必须得出结论，该仿制药实际上与其声称复制的RLD的作用方式相同。具体地说，为了使ANDA获得批准，FDA必须发现仿制药在有效成分、给药途径、剂型和药物强度方面与RLD相同。然而，申请人可以提交ANDA适宜性请愿书，请求FDA事先批准为在给药路线、剂型或强度上与RLD不同的药物提交简短申请，或者为在固定组合药物产品中含有不同有效成分的药物(即具有多种有效成分的药物产品)提交简短申请。
同时，FDA还必须确定该仿制药与创新药具有生物等效性。根据该法规，如果仿制药的吸收速度和程度与RLD的吸收速度和程度没有明显差异，则仿制药在生物上等同于RLD。在ANDA获得批准后，FDA表示该仿制药与RLD在治疗上是“等效的”，并在其出版物“已批准的具有治疗等效性评估的药物产品”(也称为“橙皮书”)中为批准的仿制药指定了治疗等效性评级。医生和药剂师认为，治疗等效性评级意味着仿制药完全可以替代RLD。此外，由于某些州法律和众多医疗保险计划的实施，FDA指定的治疗等效性评级通常会导致在处方医生或患者不知情或未经其同意的情况下替代仿制药。
根据Hatch-Waxman修正案，FDA可能不会批准ANDA，直到RLD的任何适用的非专利专有期到期。FDCA为包含新化学实体的NDA提供了为期五年的数据独占期。在已经授予这种排他性的情况下，ANDA在五年期满之前不得向FDA提交，除非提交的文件附有第四款证明，在这种情况下，申请人可以在原始产品批准后四年提交申请。FDCA还规定，如果NDA包括由申请人或为申请人进行的、对批准申请至关重要的一项或多项新的临床研究(生物利用度或生物等效性研究除外)的报告，则有三年的排他性。这三年的专营期通常保护以前批准的药物产品的变化，如新的剂型、给药途径、组合或适应症。
Hatch-Waxman专利认证和30个月的有效期
NDA或其补充文件获得批准后，NDA申办者必须向FDA列出每项专利，其中包含涵盖申请人产品或使用产品方法的权利要求。NDA赞助商列出的每项专利均在《奥兰治书》中发布。当ANDA申请人向FDA提交申请时，申请人必须向FDA证明奥兰治书中列出的参考产品的任何专利，但涵盖ANDA申请人未寻求批准的使用方法的专利除外。
具体来说，申请人必须就每项专利证明：
•未提交所需专利信息的；
•上市专利已经到期的；
•所列专利尚未到期，但将在特定日期到期，并在专利到期后寻求批准；或
•所列专利无效、不可强制执行或不受新产品侵犯。
新产品不会侵犯已获批准产品的上市专利或此类专利无效或不可强制执行的认证称为第四款认证。如果申请人没有对所列专利提出异议，或表明它不寻求批准专利使用方法，则ANDA申请将在所有要求参考产品的所列专利到期之前不会获得批准。如果ANDA申请人提供了第四款
除了向FDA提交认证外，申请人还必须在ANDA被FDA接受备案后，向NDA和专利持有人发送第四段认证的通知。然后，NDA和专利持有人可以针对第四款认证的通知提起专利侵权诉讼。在收到第四款认证后45天内提起专利侵权诉讼，将自动阻止FDA批准ANDA，直到专利到期、诉讼和解或侵权案件中对ANDA申请人有利的裁决的较早30个月。
505(B)(2)新药申请
作为FDA批准根据NDA对先前FDA批准的产品的配方或用途进行修改的替代途径，申请人可以根据FDCA第505(B)(2)条提交NDA。第505(B)(2)条是作为《哈奇-瓦克斯曼修正案》的一部分制定的，允许在以下情况下提交保密协议：至少部分批准所需的信息来自不是由申请人进行的或为申请人进行的研究，并且申请人没有获得参考的权利。如果505(B)(2)申请人能够证明依赖FDA以前的安全和有效性发现在科学上和法律上是适当的，它可能会消除对新产品进行某些临床前研究或临床试验的需要。FDA还可能要求公司进行额外的桥接研究或测量，包括临床试验，以支持与之前批准的参考药物的变化。然后，FDA可以为所有或部分已批准参比药物的标签适应症以及505(B)(2)申请人寻求的任何新适应症批准新药候选。
如果第505(B)(2)条的申请人依赖于对已经批准的产品进行的研究，则申请人必须向FDA证明橙色手册中为批准的产品列出的任何专利，其程度与ANDA申请人相同。因此，505(B)(2)保密协议的批准可以被搁置，直到要求参考产品的所有列出的专利已经到期，直到橙皮书中列出的关于参考产品的任何非专利专有权，例如获得新化学实体的批准的排他性已经到期，并且在第四段认证和随后的专利侵权诉讼的情况下，直到较早的30个月，诉讼和解或侵权案件中对第505(B)(2)条申请人有利的裁决。
儿科研究和排他性
根据2003年的《儿科研究平等法》，NDA或其附录必须包含足以评估药物产品在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性的数据，并支持对产品安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药。随着FDASIA的颁布，赞助商还必须在评估数据之前提交儿科研究计划。这些计划必须包含拟议的一项或多项儿科研究的大纲，申请人计划进行的研究，包括研究目标和设计，任何推迟或豁免请求，以及法规要求的其他信息。然后，申请者、FDA和FDA的内部审查委员会必须审查提交的信息，相互协商，并就最终计划达成一致。FDA或申请人可随时要求对计划进行修改。
FDA可以主动或应申请人的要求，批准推迟提交部分或全部儿科数据，直到批准该产品用于成人，或完全或部分免除儿科数据要求。与延期请求和延期请求有关的其他要求和程序载于《联邦延期审查法》。除非法规另有要求，否则儿科数据要求不适用于具有孤儿称号的产品。
儿科排他性是美国另一种非专利营销排他性，如果获得批准，将规定在任何现有的监管排他性条款(包括非专利和孤儿排他性)的条款上附加额外的六个月的营销保护。如果NDA赞助商提交的儿科数据公平地回应了FDA对此类数据的书面请求，则可以授予这六个月的排他性。这些数据不需要证明该产品在研究的儿科人群中有效；相反，如果临床试验被认为公平地回应了FDA的要求，就会获得额外的保护。如果所要求的儿科研究报告在法定时限内提交给FDA并被FDA接受，则无论产品的法定或监管排他性或专利保护期延长六个月。这不是专利期限的延长，但它有效地延长了FDA不能接受或批准另一项申请的监管期限。
专利期限的恢复和延长
根据哈奇-瓦克斯曼修正案，要求新药产品的专利可能有资格获得有限的专利期延长。这些修正案允许在产品开发和FDA监管审查期间丢失的专利期恢复长达五年的专利。批准的恢复期通常是IND生效日期和NDA提交日期之间的时间的一半，加上NDA提交日期和最终批准之间的时间。专利期恢复不能用于延长专利的剩余期限，从产品批准之日起总共超过14年。只有一项适用于经批准的药品的专利有资格延期，以及
延期申请必须在有关专利到期前提交。美国专利商标局在与FDA协商后，审查和批准任何专利期限延长或恢复的申请。
欧盟对药品的审查和批准 和英国
为了在美国境外销售任何药品，一家公司还必须遵守其他国家和司法管辖区众多不同的监管要求，其中包括对其产品的研发、测试、制造、质量控制、安全、功效、标签、临床试验、营销授权、包装、储存、记录保存、报告、进出口、广告、营销和其他促销做法，以及其产品的商业销售、分销、授权、批准和批准后的监测和报告。无论一家公司的药品是否获得了FDA的批准，该公司都需要获得类似外国监管机构的必要批准，然后才能在这些国家或司法管辖区开始该药品的临床试验或营销。审批过程最终因国家和司法管辖区而异，可能涉及额外的产品测试和额外的行政审查期限。在其他国家和司法管辖区获得批准所需的时间可能与获得FDA批准所需的时间不同，甚至可能更长。在一个国家或司法管辖区获得监管批准并不能确保在另一个国家或司法管辖区获得监管批准，但在一个国家或司法管辖区未能或拖延获得监管批准可能会对其他国家或司法管辖区的监管程序产生负面影响。
英国于2020年1月31日正式脱离欧盟(“脱欧”)，欧盟法律现在只适用于《关于爱尔兰和北爱尔兰的议定书》中规定的关于北爱尔兰的英国。欧盟和英国已就一项贸易与合作协议(“TCA”)达成一致，其中包括影响生命科学部门的条款(包括关税和关税)。有一些关于药品的具体规定，包括互认良好制造规范(GMP)和发布的GMP文件。然而，TCA并不包含对英国和欧盟药品法规和产品标准的大规模相互承认。
英国政府颁布了《2021年药品和医疗器械法》。该法案的目的是使与人类药物和人类药物临床试验等有关的现有监管框架得以更新。该法规定的权力只能在与特定事项有关的情况下行使，并且必须保障公众健康。
《2021年药品和医疗器械法》是对《英国医疗器械条例2002》(下称《英国条例》)的补充，该条例以欧盟《医疗器械指令》为基础，经修订以反映英国退欧后的监管制度。值得注意的是，英国的法规不包括欧盟医疗器械法规(EU)2017/745所做的任何修订，该法规自2021年5月26日起适用于所有欧盟成员国。
2021年，英国药品和医疗保健产品监管机构(MHRA)就制定英国医疗器械新制度的提案进行了全面咨询。这些建议包括更紧密地将医疗器械和体外医疗器械的定义与国际公认的定义保持一致，并根据水平或风险改变医疗器械的分类。这些提议旨在改善患者和公共安全，并增加英国市场的吸引力。新制度的核心内容计划于2025年7月1日生效，在此之前，将于2023年引入加强的上市后监督提案。
根据《2023年医疗器械(修订)(英国)条例》，CE标志的欧洲医疗器械将继续接受在英国销售，直到2028年或2030年(取决于器械的类型)。
药物与生物开发过程
在欧盟进行的临床试验受2022年1月31日生效的欧盟临床试验法规(EU)第536/2014号(“CTR”)管辖。CTR取代了临床试验指令2001/20/EC(临床试验指令)，并对欧盟现有的医疗产品临床试验法规进行了全面改革。
根据前一项制度，将分别在一年或三年的过渡期后到期，如下文更详细地概述，在启动临床试验之前，必须在每个有进行临床试验地点的欧盟成员国批准。必须获得两个独立实体的批准：国家主管部门(“NCA”)和一个或多个道德委员会。进行临床试验的欧盟成员国的NCA必须授权进行试验，独立的道德委员会必须在试验开始前对在相关欧盟成员国进行的临床试验给予积极的意见。与临床试验申请(“CTA”)一起提交的试验方案或其他信息的任何重大更改必须提交给相关的NCA和道德委员会或得到其批准。在目前的制度下，所有人
被调查药物在临床试验期间发生的疑似意外严重不良反应，必须向NCA和发生这些反应的欧盟成员国的道德委员会报告。
在新的CTR下将适用更统一的程序。赞助商将能够通过欧盟中央临床试验门户网站提交一份临床试验批准申请。一个国家监管机构(由申请人提出的提交报告的欧盟成员国)将牵头对申请进行验证和评估，并与其他有关欧盟成员国进行磋商和协调。如果申请被拒绝，它可能会被修改并通过欧盟临床试验门户网站重新提交。如果获得批准，赞助商可以在所有相关的欧盟成员国开始临床试验。然而，在有限的情况下，有关的欧盟成员国可以宣布“选择退出”批准，并阻止临床试验在该欧盟成员国进行。CTR还旨在精简和简化关于安全报告的规则，并引入更高的透明度要求，例如强制向欧盟数据库提交临床试验结果摘要。CTR包括三年的过渡期。在该系统投入使用后，成员国将立即在CTIS中工作。自2023年1月31日起，通过CTIS提交初始CTA是强制性的，到2025年1月31日，根据以前的临床试验指令批准的所有正在进行的试验将需要符合CTR并必须过渡到CTIS。
在原制度和新的CTR制度下，国家法律、法规以及适用的良好临床规范(“GCP”)和良好实验室规范标准在试验进行期间也必须得到遵守，包括国际统一人用药品技术要求理事会(“ICH”)关于GCP的指导方针，以及起源于《赫尔辛基宣言》的伦理原则。
在医药产品的开发过程中，欧洲药品管理局(“EMA”)和欧盟内的国家监管机构提供了就开发计划进行对话和指导的机会。在EMA层面，这通常是以科学建议的形式进行的，这是由人用药品委员会(CHMP)根据科学建议工作组的建议提供的。每一个科学建议程序都会产生一笔费用，但指定的孤儿药物的费用会大幅降低。EMA的建议通常是基于质量(化学、制造和控制测试)、非临床测试和临床研究以及药物警戒计划和风险管理计划等问题提供的。对于有关产品未来的任何营销授权申请(“MAA”)，建议不具有法律约束力。
营销授权程序
在欧盟和冰岛、挪威和列支敦士登(统称为欧洲经济区或“EEA”)，在完成所有必需的临床测试后，药品只能在获得营销授权(“MA”)后才能投放市场。为了在欧盟监管制度下获得药物MA，申请人可以通过集中或分散的程序等提交MAA。
中央程序规定由欧洲委员会(“欧委会”)批准一项对所有欧盟成员国和在各自的国家执行决定后在欧洲经济区的另外三个成员国有效的单一管理协议。对于特定的药品，包括通过某些生物技术开发的药品、被指定为孤儿药品的产品、高级治疗药品和含有用于治疗某些疾病(艾滋病、癌症、神经退行性疾病、糖尿病、自身免疫和病毒疾病)的新活性物质的药品，必须实行集中程序。对于含有2004年5月20日之前尚未获得欧洲经济区批准的新活性物质并标明用于治疗其他疾病的药品、构成重大治疗、科学或技术创新或通过集中程序授予MA将有利于欧盟一级公共卫生的药品，申请人可以自愿通过中央程序提交上市授权申请。
在中央程序下，在环境管理机构设立的药物管理中心负责对药物进行初步评估。CHMP还负责几项授权后和维护活动，例如评估对现有营销授权的修改或扩展。在中央程序下，环境和环境保护局对重大影响评估进行评估的时限原则上是自收到有效重大影响评估之日起210天。然而，这一时间表不包括计时器停止，即申请人在回答CHMP提出的问题时提供额外的书面或口头信息，因此整个过程通常需要一年或更长时间，除非申请有资格获得加速评估。在特殊情况下，CHMP可能会批准加速评估，尤其是从治疗创新的角度来看，当一种药物预计会对公众健康产生重大影响时。根据要求，如果申请人提供充分的理由加速评估，CHMP可以将时间框架减少到150天。只有在符合一定的质量、安全和疗效要求的情况下，CHMP才会对该应用程序提供积极的意见。然而，欧共体在收到CHMP意见后67天内拥有批准MA的最终权力。
分散的程序允许公司同时向欧盟各成员国的主管当局提交相同的MA申请，前提是该药品以前没有在任何欧盟成员国获得上市批准。本程序适用于不属于集中程序强制范围的药品。指定单一欧盟成员国的主管机构，即参考欧盟成员国，审查申请并提供评估报告。根据这一程序，申请者根据相同的卷宗和相关材料向参考欧盟成员国和相关欧盟成员国提交申请，包括产品特性概要草案和标签和包装传单草案。欧盟参考成员国在收到有效申请后120天内编写评估报告草稿和相关材料草稿。随后，每个有关欧盟成员国必须决定是否批准评估报告和相关材料。
如果欧盟成员国以潜在的严重公共卫生风险为由不能批准评估报告和相关材料，争议点将受到争端解决机制的约束，并最终可能提交给欧盟委员会，其决定对所有欧盟成员国都具有约束力。
所有新的MAA必须包括风险管理计划(RMP)，描述公司将实施的风险管理系统，并记录防止或最大限度减少与产品相关的风险的措施。随着新信息的出现，RMP在药物的整个生命周期中不断修改和更新。需要提交新的制冷剂管理计划(I)应环境管理机构或国家主管当局的要求，或(Ii)只要风险管理系统被修改，特别是由于收到的新信息可能导致效益-风险情况发生重大变化，或由于达到重要的药物警戒或风险最小化里程碑。监管当局也可将特定义务作为金融管理专员的一项条件加以规定。自2023年10月20日起，所有中央授权产品的RMP都由EMA发布，但只进行有限的编辑。
营销授权的初始期限为五年。在这五年之后，授权可能随后在重新评估风险-收益平衡的基础上续期。一旦续签，MA的有效期为无限期，除非欧共体或国家主管当局基于与药物警戒有关的正当理由决定仅再续签一次五年。续期申请必须在五年期限届满前至少九个月向环境管理专员提出。
欧盟中的数据和市场排他性
与美国一样，在欧盟可能获得一段时间的市场和/或数据独占期，其效果是推迟竞争对手的仿制药、混合药或生物相似产品进入市场(即使该药品已获得MA)，并禁止另一申请人为提交申请、获得MA或将产品投放市场而依赖MA持有人的药理、毒理和临床数据来支持另一MA。在欧盟批准的新化学实体(“NCE”)有资格获得八年的数据独占性和十年的市场独占性。如果在这十年的前八年中，营销授权持有者获得了对一个或多个新的治疗适应症的授权，而在授权之前的科学评估中，这些适应症被认为与现有疗法相比带来了显著的临床益处，那么整个十年的期限最多可以延长到十一年。
数据独占期从该产品在欧盟的第一个MA之日开始。八年后，可能会提交仿制药申请，仿制药公司可能会依赖MA持有者的数据。然而，非专利产品直到两年后(或创新者产品在欧盟的第一次MA后总共10年)，或三年后(或创新者产品在欧盟的第一次MA后总共11年)才能推出，如果MA持有人在8年数据独占期内为具有显著临床益处的新适应症获得MA。此外，在八年的数据独占期之外，还可以增加另一个非累积的一年数据独占期，即申请一种公认物质的新适应症，前提是与新适应症有关的重大临床前或临床研究。如果已根据重大的试前试验或临床试验授权更改一种药品的分类，则可在这八年的基础上再增加一年的数据独占期(当审查另一申请人或市场授权持有人提出的同一物质更改分类的申请时，主管当局在最初的更改获得授权后的一年内不会参考这些测试或试验的结果)。
产品可能不会被授予数据独占权，因为不能保证产品会被欧盟监管机构视为包括NCE。即使一种化合物被认为是非专利药品，而且MA申请者能够获得规定的数据独占期，但另一家公司也可以销售该药物的另一版本，前提是该公司能够完成一份完整的MAA，并拥有其药物测试、临床前研究和临床试验的完整数据库，并获得其药物产品的MA。
2023年4月26日，欧盟委员会提交了一份关于欧洲药品立法改革的提案。目前的草案设想，例如，然而，由于数据专有期缩短，目前既没有该草案的最后版本，也没有其生效日期。
孤儿指定和排他性
欧盟指定孤儿药品的标准原则上与美国相似。如果医疗产品的目的是诊断、预防或治疗一种威胁生命或慢性衰弱的疾病，影响不超过欧盟每10,000人中的5人(流行标准)，EMA将批准孤儿药物指定。此外，如果由于经济原因，药物产品不太可能在没有激励措施的情况下开发，并且如果欧盟没有批准的其他令人满意的诊断、预防或治疗这种疾病的方法，或者如果存在这样的方法，建议的药物产品对受这种疾病影响的患者是显著的好处，则可以批准孤儿药物指定。在提交医药产品上市授权申请之前，必须先提交孤儿药品指定申请(这不是上市授权，因为并不是所有的孤儿指定药品都达到授权申请阶段)。如果孤儿药物指定已经获得批准，申请人将获得上市授权申请的费用减免，但如果在提交上市授权时指定仍未完成，则不会获得减免费用，而且赞助商必须向EMA提交一份年度报告，概述药物的开发状况。孤儿药物的指定不会在监管审查和批准过程中传递任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。指定的孤儿药物有资格获得有条件的上市授权。
EMA的孤儿药物产品委员会在审查上市授权的同时重新评估产品的孤儿药物指定；为了使一种产品从市场独占性中受益，它必须在上市授权审查和EC批准的同时保持其孤儿药物指定。此外，对孤儿药品授予的任何营销授权都必须仅涵盖孤儿药物指定所涵盖的治疗适应症。在授予上市授权后，孤儿药物指定在孤儿适应症上提供长达十年的市场排他性。
在10年的市场独占期内，除少数例外情况外，欧盟成员国和欧洲药品管理局的监管当局不得接受营销授权申请，不得接受延长现有营销授权的申请，也不得为相同治疗适应症的其他类似医药产品授予营销授权。类似医药产品的定义是含有与目前批准的孤儿医药产品中所含的一种或多种类似活性物质的医药产品，其目的是用于相同的治疗适应症。如果特定研究的结果反映在面向儿科人群的《产品特性概要》(“SmPC”)中，并根据完全合规的儿科调查计划(“PIP”)完成，则孤儿医疗产品还可以获得针对孤儿指定疾病的额外两年的市场排他性。任何补充保护证书不得根据有关孤儿症状的儿科研究予以延期。
如果在第五年结束时确定该产品不再符合指定孤儿的标准，即根据关于孤儿医疗产品的(EC)第141/2000号条例第3条规定的病情流行率或经济回报标准，则10年市场排他性可减少到6年。当某一适应症的孤儿市场专营期结束时，该适应症的孤儿药物指定也将到期。孤儿排他性与数据排他性和市场保护的正常规则并行。此外，根据某些要求，对于相同或重叠的适应症，类似的医药产品(无论是不是孤儿)也可以获得上市授权。
儿科发展
在欧盟，开发新药品的公司有义务研究他们的产品在儿童中的应用，因此必须向EMA提交PIP和同意请求。EMA根据EMA儿科委员会(“PDCO”)的意见发布关于PIP的决定。公司必须根据EMA批准的PIP进行儿科临床试验，除非推迟(例如：直到有足够的信息证明其在成人中的有效性和安全性)或豁免(例如：因为相关的疾病或状况只发生在成年人中)已经得到了EMA的批准。药品的MAA必须包括根据批准的PIP进行的所有儿科临床试验的结果和收集的所有信息的细节，除非已批准豁免或延期，在这种情况下，儿科临床试验可能会在晚些时候完成。根据批准的PIP进行的儿科临床试验获得上市授权的药品，有资格根据补充保护证书(如果在批准时有效)将保护延长六个月，或就孤儿药品而言，将孤儿市场排他性延长两年。这项儿科奖励受到特定条件的限制，在开发和提交符合批准的PIP的数据时，不会自动获得。在以下情况下也需要批准的PIP
营销授权持有人希望为已经获得知识产权授权和覆盖的药物添加新的适应症、药物形式或给药途径。
审批后规例
与美国类似，药品的MA持有人和制造商都受到欧洲药品管理局、欧盟委员会和/或欧盟成员国主管监管机构的全面监管。这一监督适用于授予生产许可证和营销授权之前和之后。它包括对遵守欧盟良好制造规范规则、制造授权、药物警戒规则以及管理药品广告、促销、销售和分销、记录保存、进出口的要求的控制。
如果我们或我们的任何第三方合作伙伴，包括供应商、制造商和分销商，在授予MA之前和之后未能遵守欧盟法律和欧盟个别成员国管理临床试验、制造批准、医药产品的MA和此类产品的营销的相关国家法律，则可能会受到行政、民事或刑事处罚。这些处罚可能包括延迟或拒绝授权进行临床试验或批准进行MA、产品撤回和召回、产品扣押、暂停、撤回或更改MA、完全或部分暂停生产、分销、制造或临床试验、经营限制、禁令、吊销执照、罚款和刑事处罚。
药品的欧盟MA持有者还必须遵守欧盟药物警戒立法及其相关法规和指南，这对进行药物警戒或评估和监测药品的安全性提出了许多要求。
这些药物警戒规则可以迫使MA的持有者有义务对上市药品的风险和好处进行劳动密集型的数据收集，并对这些风险和好处进行持续的评估，包括可能需要进行额外的临床研究或授权后的安全性研究，以获得有关药物安全性的进一步信息，或衡量风险管理措施的有效性，这可能既耗时又昂贵，并可能影响我们的盈利能力。MA持有者必须建立和维持药物警戒制度，并任命一名有资格的个人担任药物警戒人员，负责监督该制度。主要义务包括加快报告疑似严重不良反应，并提交与其持有MA的药品有关的定期安全更新报告(“PSURs”)。EMA审查通过集中程序授权的药品的PSURs。如果EMA担心一种产品的风险-收益情况不同，它可以采纳一种意见，建议暂停、撤回或更改该产品的现有MA。该机构可以建议MA持有者有义务进行授权后的第四阶段安全研究。如果欧盟委员会同意这一意见，它可以通过一项决定，改变现有的MA。如果MA持有者未能履行欧盟委员会决定规定的义务，可能会破坏MA的持续有效性。
更广泛地说，不遵守药物警戒义务可能导致药品上市授权的变更、暂停或撤回，或施加经济处罚或其他执法措施。
欧盟药品的制造过程受到高度监管，监管机构可能会关闭他们认为不符合规定的制造设施。制造需要制造授权，制造授权持有人必须遵守适用的欧盟法律、法规和指南中规定的各种要求，包括指令2001/83/EC、指令2003/94/EC、(EC)第726/2004号条例和欧盟委员会良好制造规范指南(GMP)。这些要求包括在制造药品和活性药物成分时遵守欧盟GMP标准，包括在欧盟以外制造活性药物成分以打算将活性药物成分进口到欧盟。
同样，药品在欧盟境内和境内的分销必须遵守适用的欧盟法律、法规和指南，包括要求持有欧盟成员国主管当局授予的适当授权才能分销。制造商或进口商必须有一名合格人员负责证明每一批产品在欧盟商业分销或用于临床试验之前都是按照GMP生产的。制造设施应接受主管当局的定期检查，以确保符合GMP。
广告与促销
我们产品的广告和促销也受到欧盟法律的约束，这些法律涉及药品促销、与医生的互动、误导性和比较性广告以及不公平的商业行为。此外，个别欧盟成员国的其他国家立法可能适用于药品的广告和促销，各国可能有所不同。这些法律要求与药品有关的宣传材料和广告符合主管管理当局批准的产品的Smpc。Smpc是向医生提供有关药品安全和有效使用的信息的文件。它构成了授予药品的营销授权的内在和不可分割的一部分。推广不符合Smpc的药品被认为构成了标签外的推广。产品的所有广告和促销活动必须与批准的Smpc保持一致，因此在欧盟禁止所有药品的标签外促销。在欧盟，直接面向消费者的处方药广告是被禁止的。违反欧盟药品推广规则的行为可能会受到行政措施、罚款和监禁的惩罚。这些法律可能会进一步限制或限制我们的产品对公众的广告和促销，并可能对其向医疗保健专业人员进行的促销活动施加限制。
定价和报销环境
即使一种药品在欧盟获得了营销授权，也不能保证该产品的报销将及时或根本不能得到保证。欧盟成员国可以自由限制其国家医疗保险制度提供报销的药品的范围，并控制供人使用的药品的价格和报销水平。欧盟成员国可以批准药品的具体价格或报销水平，或者对负责将药品推向市场的公司的盈利能力采取直接或间接控制的制度，包括基于数量的安排、上限和参考定价机制。
欧盟各成员国采用的参考定价和平行分配，或在低价和高价成员国之间进行套利，可以进一步降低价格。在一些国家，我们可能需要进行临床研究或其他研究，将我们候选产品的成本效益与其他现有疗法进行比较，以便获得或维持报销或定价批准。不能保证任何对药品实行价格控制或报销限制的国家会允许对我们的任何产品做出有利的报销和定价安排。从历史上看，在欧盟推出的药品并不遵循美国的价格结构，一般都会公布，实际价格往往会低得多。第三方付款人或主管部门公布折扣和公开招标可能会对公布国和其他国家的价格或补偿水平造成进一步的压力。
在一些欧盟成员国，包括法国、德国、爱尔兰、意大利和瑞典，药品的所谓健康技术评估(HTA)正成为定价和报销程序中越来越常见的部分。HTA程序受这些国家的国家法律管辖，是根据该程序对特定药品在个别国家的国家医疗系统中使用的公共健康影响、治疗影响以及经济和社会影响进行评估的程序。HTA一般侧重于个别药物的临床疗效和有效性、安全性、成本和成本效益，以及它们对医疗保健系统的潜在影响。将药品中的这些元素与市场上提供的其他治疗方案进行比较。有关特定药品的HTA结果往往会影响个别欧盟成员国监管机构授予药品的定价和报销地位。一个领先和公认的HTA机构对我们的一种产品进行负面HTA，不仅会破坏我们在发布此类负面评估的欧盟成员国获得此类产品报销的能力，而且也会损害我们在其他欧盟成员国获得此类产品报销的能力。例如，尚未制定HTA机制的欧盟成员国在通过关于特定药品的定价和补偿的决定时，可以在一定程度上依赖于拥有发达HTA框架的其他国家进行的HTA。
2018年1月31日，欧盟委员会通过了一项关于卫生技术评估监管的提案。这项立法提案旨在促进欧盟成员国在评估包括新医药产品在内的卫生技术方面的欧盟层面的合作，并为这些领域的联合临床评估提供欧盟层面的合作基础。该提案规定，欧盟成员国将能够在欧盟范围内使用通用的HTA工具、方法和程序，在四个主要领域进行合作，包括对对患者具有最潜在影响的创新卫生技术进行联合临床评估，联合科学咨询，开发人员可以向HTA当局寻求建议，确定新兴卫生技术以及早发现有前景的技术，以及继续在其他领域进行自愿合作。个别欧盟成员国将
继续负责评估非临床(例如：(经济、社会、道德)方面的卫生技术，并就定价和补偿作出决定。虽然欧盟成员国可以选择将参与联合工作的时间推迟到规则生效三年后，但六年后将成为强制性的。欧盟委员会表示，HTA法规的作用不是影响个别欧盟成员国的定价和报销决定，但不能保证HTA法规不会对定价和报销决策产生影响。HTA于2022年1月11日生效，自2025年1月起生效，随后还有三年过渡期，在此期间欧盟成员国必须完全适应新体系。
为了在包括欧盟成员国在内的一些国家获得报销或定价批准，我们可能需要进行研究，将我们候选产品的成本效益与被认为是当地护理标准的其他疗法进行比较。不能保证任何国家会允许我们的任何产品获得优惠的定价、报销和市场准入条件，也不能保证我们是否可以在必要时进行额外的成本效益研究。
在某些欧盟成员国，被指定为孤儿药品的药品可以被豁免或免除在提交定价/报销审批文件时必须提供某些临床、成本效益和其他经济数据。
数据隐私和安全法律
美国有许多联邦、州和地方法律法规以及外国立法，特别是在欧盟和英国，它们规范个人信息，包括如何使用、处理和披露这些信息。这些条例还涵盖敏感和机密的个人信息，包括医疗和健康信息，并要求处理此类信息的实体实施某些隐私和安全措施。我们和/或我们的合作伙伴可能会受到这些法律的约束。
在美国，在联邦一级，根据经2009年《经济和临床健康信息技术法案》(HITECH Act)修订的1996年《健康保险可携带性和责任法案》(HIPAA)颁布的法规，对受保险实体--包括健康计划、医疗保健信息交换所和某些医疗保健提供者--以及商业伙伴--包括代表受保险实体使用或披露涉及使用或披露受保护实体或为其提供服务的某些职能或活动的个人或实体--规定了数据隐私、安全和数据泄露报告义务。
美国还有许多州隐私法，例如经2020年加州隐私权法案(CPRA)修订的2018年加州消费者隐私法(CCPA)，在某些情况下管理个人信息的隐私和安全。CCPA/CPRA适用于消费者、企业代表和员工的个人数据，并对在加州做生意的某些企业施加义务，包括在隐私通知中提供具体披露，以及向加州居民提供与其个人信息有关的权利。健康信息属于CCPA/CPRA对个人信息的定义，在这种情况下，它识别、涉及、描述或合理地能够与特定消费者或家庭相关联或能够合理地与其相关联--除非它受HIPAA的约束--并被列入新的个人信息类别--“敏感个人信息”，该类别得到了更大的保护。其中一些法律和法规施加了不同的要求，在某些情况下，要求比HIPAA更严格。不遵守这些法律和法规可能会导致重大的民事和/或刑事处罚，以及面临私人诉讼，所有这些都可能导致财务和声誉风险。
在欧盟收集和使用个人健康数据和其他个人数据受2018年5月生效的《欧洲一般数据保护条例(EU)2016/679》(下称《GDPR》)的规定以及欧盟个别成员国的相关实施法律管辖。GDPR有一些重大的实际后果，特别是对国际数据传输、主管监督当局和GDPR的执行。GDPR增加了与我们处理的个人数据有关的责任和责任。
GDPR对欧洲经济区个人数据的处理能力(包括收集、分析和传输)施加了一些严格的义务和限制，包括来自临床试验和不良事件报告的健康数据。GDPR还包括与个人数据有关的个人同意、在处理其个人数据或个人健康数据之前向个人提供的信息、对国家数据保护当局的通知义务以及个人数据的安全性和保密性的要求。欧盟成员国还可以通过其国家实施立法对健康、基因和生物识别数据施加额外要求。
GDPR还对向欧洲经济区以外的国家转移个人数据施加了具体限制，欧盟委员会认为这些国家没有提供足够的数据保护。需要适当的保障措施才能进行这种转让。在可以使用的适当保护措施中，数据导出器可以使用
标准合同条款(“SCC”)。在这方面，欧洲最近的法律发展造成了关于从欧洲经济区转移某些个人数据的复杂性和合规性不确定性。例如，欧盟法院于2020年7月16日做出Schrems II裁决，宣布隐私盾牌无效，根据该盾牌，个人数据可以从欧洲经济局转移到根据隐私盾牌计划自我认证的美国实体，在GDPR下国际数据转移的一般允许性存在不确定性。法院没有宣布当时的SCC无效，但裁定依赖这些SCC的数据出口商必须在个案的基础上核实第三国的法律是否确保充分的数据保护水平，基本上等同于欧洲经济区所保障的水平。鉴于这一决定的影响，我们在将个人数据从欧洲经济区转移到第三国方面可能会面临困难。2021年6月4日，欧盟委员会发布了一套新的SCC，取代了根据先前的欧洲数据保护指令95/46采用的旧SCC集。此外，在依赖SCC时，数据输出者需要进行转让风险评估，以核实第三国的法律和/或实践中是否有任何东西可能影响SCC在相关转让方面的效力，如果是，则确定并采取必要的补充措施，以使对转让的数据的保护水平达到欧盟基本对等的标准。如果没有适当的补充措施，数据输出者应避免、暂停或终止转移。2021年6月18日，欧洲数据保护委员会通过了帮助数据出口商进行此类评估的建议，以及他们有责任在需要时确定和实施补充措施，以确保他们向第三国传输的个人数据符合欧盟的保护水平。关于将数据从欧洲经济区转移到美国，2023年7月10日，欧盟委员会通过了欧盟-美国数据隐私框架的充分性决定。根据新的充足率决定，个人数据可以从欧洲经济区流向参与该框架的美国公司。
不遵守GDPR和欧盟成员国相关国家数据保护法的要求，可能会因违反GDPR和欧盟成员国相关国家数据保护法而被处以高达2000万欧元或违规公司全球年收入4%的巨额罚款(以金额较大者为准)、其他行政处罚以及对组织和在某些情况下其董事和高级管理人员的一些刑事犯罪(可处以无上限罚款)，以及个人数据被处理的个人的民事责任索赔。来自不同欧盟成员国的数据保护当局仍可能实施某些变化，以不同的方式执行GDPR和国家数据保护法，并引入额外的国家法规和指导方针，这增加了欧盟处理个人数据的复杂性。在欧盟一级和在欧盟个别成员国的国家一级制定的关于执行和遵约做法的指南经常更新或以其他方式修订。
此外，欧盟要求公开披露临床试验数据的趋势越来越大，这增加了与处理临床试验健康数据有关的义务的复杂性。这种公开披露义务在新的欧盟临床试验法规、EMA披露倡议和行业自愿承诺中做出了规定。不履行这些义务可能会导致政府对我们采取执法行动和重大处罚，损害我们的声誉，并对我们的业务和经营业绩产生不利影响。不同监管框架之间相互作用的不确定性，如临床试验监管和GDPR，进一步增加了我们在数据保护监管方面面临的复杂性。
关于将数据从欧洲经济区转移到英国的问题，2021年6月28日，欧盟委员会为英国通过了两项充分性决定：一项是根据GDPR作出的，另一项是根据执法指令作出的。个人数据现在可以从欧盟自由流动到英国，因为英国被认为具有足够的数据保护级别，以达到欧盟制度的目的。然而，裁决的充分性取决于一项“日落条款”，该条款规定，除非延期，否则裁决将在生效四年后自动失效。此外，在英国退出欧洲经济区后，公司还必须遵守英国的数据保护法(包括纳入英国国家法律的GDPR)，后者有权处以最高1750万GB或全球营业额4%的罚款。此外，从英国转移到其他国家，包括转移到欧洲经济区，受英国制度下特定的转移规则的约束；个人数据可以自由地从英国流向欧洲经济区，因为欧洲经济区被认为就英国制度而言具有足够的数据保护水平。这些英国国际转让规则大体上反映了欧盟GDPR规则。2022年2月2日，英国国务大臣向英国议会提交了国际数据传输协议(IDTA)和欧盟委员会国际数据传输标准合同条款的国际数据传输附录(附录)，以及一份列出过渡性条款的文件。IDTA和附录于2022年3月21日生效，并为英国制度的目的取代了旧的欧盟SCC。然而，与IDTA和附录一起通过的过渡性条款规定，在2022年9月21日或之前基于任何旧的欧盟SCC签订的合同继续为英国制度的目的提供适当的保障，直至2024年3月21日，前提是作为合同标的的处理操作保持不变，并且对这些条款的依赖确保个人数据的转移受到适当的保障。
关于将数据从英国转移到美国，英国政府通过了一项针对美国的充分性决定--英美数据桥，该决定于2023年10月12日生效。英美数据桥承认美国提供了足够水平的数据保护，如果转移到参与欧盟-美国数据隐私框架和英国扩展的美国公司。
促销活动
在欧盟，制药公司和医生之间的互动也受到严格的法律、法规、行业自律行为守则和医生职业行为守则的约束，无论是在欧盟层面还是在欧盟个别成员国。在欧盟，禁止向医生提供福利或优势，以诱导或鼓励他们开处方、推荐、背书、购买、供应、订购或使用药品。向医生提供福利或优势也受欧盟成员国的国家反贿赂法律管辖。违反这些法律可能会导致巨额罚款和监禁。
在某些欧盟成员国，支付给医生的费用必须公开披露。此外，与医生达成的协议通常必须事先通知医生的雇主、医生的监管专业组织和/或欧盟成员国的主管当局，并予以批准。这些要求在适用于各个欧盟成员国的国家法律、行业规范或专业行为准则中作出规定。不遵守这些要求可能会导致声誉风险、公开谴责、行政处罚、罚款或监禁。
尽管如上所述，英国已经退出欧盟，但应该指出的是，英国仍拥有欧洲最严格的反贿赂制度--英国《2010年反贿赂法案》。该法适用于英国法律，并继续适用于在英国注册成立或在英国“开展业务”的任何公司，无论涉嫌贿赂活动发生在世界各地。
欧盟有关药品营销、授权和定价的其他立法
与欧盟药品营销、授权和定价有关的其他核心立法以法规和指令的形式存在，而基于这些法规和指南的实施法案和指南在每个欧盟成员国可能有所不同。此外，必须遵守成员国各自的国家规定以及制药业自行承诺的守则。此类条例和指令包括以下内容：
•第2001/83/EC号指令，规定了人用药品上市授权的要求和程序，以及授权后对产品进行持续监督的规则。该指令已多次修订，最近一次修订是关于药物警戒的第2012/26/EU号指令和第2011/62/EU号伪造药品指令。
•经修订的(EC)726/2004号条例，规定了人类和兽医用医药产品的授权、监督和药物警戒程序，并建立了环境管理机构。
•条例(EC)469/2009，规定了获得补充保护证书的必要要求，延长了适用于欧盟一级医药产品的专利保护期。
•第89/105/EEC号指令，确保欧盟成员国为制定药品价格和补偿而采取的措施的透明度。具体地说，虽然每个成员国都有权管理人用药品的定价和报销，但它们也必须遵守该指令，该指令建立了程序，以确保成员国的决定和政策不会阻碍医药产品的贸易。欧盟委员会提议废除和取代第89/105/EEC指令，但这一提议于2015年被撤回。
•第2003/94/EC号指令，规定了与人用医药产品和研究用医药产品有关的良好生产规范的原则(“GMP指令”)；该指令于2022年1月31日被2017/1572号指令废除；该指令还规定了人用医药产品和人用研究用医药产品的生产规范的标准和原则。
•2005年4月8日的第2005/28/EC号指令，规定了人用研究用药品良好临床实践的原则和详细指南，以及授权制造或进口此类产品的要求(“GCP指令”)。
•指令2004/9/EC和2004/10/EC规定了GLP原则，包括进行非临床健康和安全研究的组织流程。
•关于药物警戒的指令2010/84/EU和法规（EU）1235/2010规定了人用和兽医用药品的授权和监督程序。
•关于误导性和比较性广告的指令2006/114/EC。
•指令2005/29/EC规范企业对消费者交易之前、期间和之后发生的不公平企业对消费者商业行为。
•关于化妆品的条例(EC)1223/2009，对欧盟市场上出售的化妆品设定了强制性要求。
•关于儿科使用的(EC)1901/2006号条例，规定了确保儿童使用的药物得到适当研究、开发和授权的规则。
•关于透明度的指令(2004/109/EC)规定了规则，以改进发行人信息义务的协调，其证券在欧盟境内的证券交易所受监管的市场上市；关于公司可持续性报告，经(EU)2022/2464号指令修订，自2023年5月1日起生效。
药品覆盖率、定价和Reimbursament
FDA和其他政府当局批准的产品的覆盖范围和报销状态存在重大不确定性。产品的销售将在一定程度上取决于第三方付款人支付产品成本的程度，包括美国的联邦医疗保险(Medicare)和医疗补助(Medicaid)、商业健康保险公司和管理医疗机构等政府医疗项目。确定付款人是否将为产品提供保险的过程可以与设置一旦保险获得批准后付款人将为产品支付的价格或报销率的过程分开。第三方付款人可以将承保范围限制在批准的清单或处方中的特定产品，这可能不包括特定适应症的所有批准的产品。
为了确保任何可能被批准销售的产品的保险和报销，公司可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明该产品的医疗必要性和成本效益，以及获得FDA或其他类似监管批准所需的成本。付款人决定为药品提供保险并不一定意味着将批准适当的报销率。第三方报销可能不足以维持足够高的价格水平，以实现我们在产品开发方面的投资的适当回报。
控制医疗成本已成为联邦、州和外国政府的优先事项，药品价格一直是这一努力的重点。第三方付款人越来越多地挑战医疗产品和服务的价格，并审查医疗产品和服务的医疗必要性和成本效益，以及它们的安全性和有效性。如果这些第三方付款人不认为一种产品与其他可用的疗法相比具有成本效益，他们可能不会在批准后将该产品作为其计划下的一项福利覆盖，或者，如果他们这样认为，支付水平可能不足以让公司以盈利的方式销售其产品。美国政府、州立法机构和外国政府对实施成本控制计划表现出了极大的兴趣，以限制政府支付的医疗成本的增长，包括价格控制、风险分担、限制报销和要求用仿制药取代品牌处方药。近日，美国政府通过了降低通胀法案(“爱尔兰共和军”)授权美国卫生与公众服务部与参与联邦医疗保健计划的制造商谈判某些药物的价格。在拥有现有控制和措施的司法管辖区采取此类控制和措施以及收紧限制性政策，可能会限制对药品的支付。因此，如果政府和第三方付款人不能提供足够的保险和补偿，任何获得监管批准用于商业销售的产品的适销性可能会受到影响。
此外，美国对管理性医疗的日益重视已经增加，并将继续增加药品定价的压力。覆盖政策、第三方报销费率和药品定价规定可能随时发生变化。特别是，经《医疗保健和教育可负担性协调法案》修订的《患者保护和平价医疗法案》包含了可能降低药品盈利能力的条款，例如，增加销售给联邦医疗补助计划的药品的回扣，将医疗补助回扣扩大到医疗补助管理的医疗计划，对某些联邦医疗保险D部分受益人强制折扣，以及根据制药公司在联邦医疗保健计划中的销售份额收取的年费。即使获得监管批准的一个或多个产品获得了有利的承保和报销状态，未来也可能实施不太有利的承保政策和报销费率。
在欧盟，成员国之间的定价和补偿方案差别很大。一些国家规定，只有在商定了补偿价格之后，才能销售药品。一些成员国可能要求完成额外的研究，将特定候选产品的成本效益与目前可用的疗法进行比较。例如，欧盟为其成员国提供了多种选择，以限制其国家健康保险制度为其提供补偿的药品的范围，并控制供人使用的医疗产品的价格。欧盟成员国可以批准药品的具体价格，或者转而对将药品推向市场的公司的盈利能力采取直接或间接控制的制度。其他成员国允许公司固定自己的药品价格，但监控公司的利润。总体上，医疗费用，特别是处方药的下行压力变得很大。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。此外，在一些国家，来自低价市场的跨境进口对
竞争压力，可能会降低一个国家的价格。任何对药品实行价格管制或报销限制的国家，都不允许对我们的任何产品进行优惠的报销和定价安排。
医疗保健法律法规
医疗保健提供者、医生和第三方付款人在推荐和处方获得上市批准的药品方面发挥着重要作用。与医疗保健提供者、医生、第三方付款人和客户的安排受到广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗保健法律和法规的约束，这些法律和法规可能会限制公司营销、销售和分销其获得营销批准的产品的业务或财务安排和关系。根据适用的联邦和州医疗保健法律法规进行的限制包括：
•除其他事项外，联邦反回扣法规禁止任何人直接或间接故意索要、提供、接受或提供任何报酬(现金或实物)，以诱使或奖励个人推荐或购买、租赁、订购或推荐可根据联邦医疗保险和医疗补助等联邦医疗保健计划支付全部或部分费用的任何物品、设施或服务；
•除其他事项外，联邦《反海外腐败法》禁止美国公司和代表他们行事的人向任何外国政府官员(包括许多国家的某些医疗保健专业人员)、政党或政治候选人提供、承诺、授权或支付款项，以试图获得或保留业务或以其他方式寻求海外优惠待遇；
•联邦虚假索赔法可由美国司法部或代表联邦政府提起民事诉讼的私人举报人执行，对故意向联邦政府提出或导致向联邦政府提出虚假或欺诈性付款索赔，或使虚假陈述对虚假或欺诈性索赔具有实质性影响，或不当回避、减少或隐瞒向联邦政府支付资金的义务的个人或实体施加民事处罚以及三倍损害赔偿和律师费和费用的责任；
•美国卫生与公众服务部的民事货币处罚机构，除其他外，对提交或导致提交虚假的政府付款申请和向政府医疗计划受益人提供报酬，以影响他们订购或接受医疗保健项目或服务实施行政处罚；
•除其他行为外，HIPAA对以下行为施加刑事和民事责任：执行欺诈任何医疗福利计划的计划和作出与医疗保健事项有关的虚假陈述；
•经HITECH法案及其实施条例修正的HIPAA还对违反旨在保护个人可识别健康信息的隐私、安全、传输和使用的要求(包括强制性合同条款)的人施加刑事和民事责任和处罚；
•与医疗保健事项有关的联邦虚假陈述法规规定，明知并故意伪造、隐瞒或掩盖重大事实，或在与提供或支付医疗福利、项目或服务有关的情况下作出任何重大虚假陈述，均应承担刑事责任；
•联邦医生支付阳光法案要求药品制造商(以及其他产品)向美国卫生与公众服务部内的医疗保险和医疗补助服务中心报告与向各种医疗保健专业人员(包括医生、医生助理、护士从业者、临床护士专家、注册护士麻醉师、注册助产士和教学医院)支付和其他价值转移有关的信息，以及医生在报告制造商中的所有权和投资利益；
•类似的国家和外国法律和条例，如国家反回扣法和虚假报销法，可能适用于(例如，在欧盟，欧盟范围内的条例以及独立的国家立法的执行情况可能因每个欧盟成员国而异)，涉及由非政府第三方付款人，包括私营保险公司偿还的保健项目或服务的销售或营销安排和索赔；以及
•某些州的法律要求制药公司遵守制药行业协会颁布的自愿合规指南以及美国卫生与公众服务部监察长办公室发布的相关合规指导问题；禁止制药商向医生和其他医疗保健提供者提供或提供特定类型的付款或礼物；和/或要求披露向医生和其他医疗保健提供者提供的礼物或付款。
在某些情况下，各种国家和外国法律也对健康信息的隐私和安全进行管理；这些法律中的许多在很大程度上彼此不同，而且往往没有被HIPAA先发制人，从而使合规工作复杂化。
研发设施
该公司在加利福尼亚州的圣地亚哥和威斯康星州的麦迪逊经营着实验室设施，其研究和开发活动，包括RNAi疗法的开发，都在这里进行。该公司的主要执行办事处设在加利福尼亚州的帕萨迪纳。以下是研究和开发资源的摘要：
•截至2023年9月30日的研发人员432人；
•最先进的实验室，总面积超过255,000平方英尺；
•细胞培养实验室；
•动物设施齐全；
•在威斯康星国家灵长类研究中心，威斯康星大学的附属机构，以及其他合同研究机构中的灵长类群体；
•多种疾病的动物功效模型，包括心脏代谢、病毒、肝脏、骨骼肌、眼科、中枢神经系统和肺部疾病；
•动物安全筛查和评估；
•临床病理实验室和内部组织病理学能力；
•药物代谢和药代动力学(DMPK)、生物分析、生物分布、清除性评估和方法学能力；
•药效学方法开发和分析以及翻译生物标记物的开发能力；
•常规显微镜和共聚焦显微镜、流式细胞术、Luminex平台、qRT-PCR和临床化学分析；
•寡核苷酸、多肽和小分子的发现、合成和分析能力(例如，高效液相色谱、核磁共振、低密度脂蛋白质谱)；
•生产和发布GMP材料(原料药)的内部药物制造能力和发布成品药物的能力。
人力资本管理
截至2023年9月30日，该公司在美国的三家工厂雇用了525名全职员工，包括加利福尼亚州的帕萨迪纳和圣地亚哥，以及威斯康星州的麦迪逊。下表显示了截至9月30日按地点划分的员工总数。
| | | | | | | | | | | |
| 立地 | 2023 | | 2022 |
| 加利福尼亚州帕萨迪纳 | 137 | | | 115 | |
| 威斯康星州麦迪逊 | 284 | | | 225 | |
| 加利福尼亚州圣地亚哥 | 104 | | | 57 | |
| 总计 | 525 | | | 397 | |
该公司在2023财年继续增加员工，重点是扩大其内部制造能力，以及增加临床和临床前研究和开发方面的专业知识和生产能力。公司不断评估业务需求和机会，并在内部专业知识和能力与外包专业知识和能力之间取得平衡。目前，该公司将大量临床试验工作外包给临床研究机构，并将某些药物生产外包给合同制造商。
药物开发是一项复杂的工作，需要跨越广泛学科的深厚专业知识和经验。大小制药公司都在争夺数量有限的合格申请者，以填补专门的职位。为了吸引符合条件的应聘者加入公司，该公司提供了由基本工资和现金目标奖金组成的总薪酬方案，目标是这是至75这是并为每一位员工提供全面的福利和公平的薪酬。奖金机会和股权薪酬占总薪酬的比例根据责任水平而增加。实际的奖金支出是基于绩效的。
该公司的大部分员工都在各自的专业领域获得了高级学位。公司通过个性化的发展计划、指导、教练、小组培训、出席会议和包括学费报销在内的财政支持，支持员工的进一步发展。
多样性和包容性
该公司致力于维护一个受欢迎的、健康的和公平的环境，让所有员工都能出类拔萃，为其为有需要的患者提供安全有效的药物的使命做出贡献。公司继续开展于2021年启动的正式培训和流程，以提高管理层和员工对包容性和多样性问题的认识，包括反偏见培训以及员工外展和参与。在2022财年，该公司成立了一个多元化、公平和包容性(DEI)委员会，由其每个工作地点的不同员工群体组成。公司的能源部委员会定期开会，为其员工群体提供参加人数众多的教育和外展机会，并就公司努力建设一个更多样化、更公平和更具包容性的工作场所向其高级管理层提供建议。
投资者信息
该公司的网址为Http://www.arrowheadpharma.com.公司的网站地址不打算用作超级链接，其网站上包含的信息不是也不应被视为本年度报告Form 10-K的一部分，也不应通过引用将其并入本年度报告。根据经修订的1934年证券交易法(“交易法”)第13(A)或15(D)节提交或提交的公司报告，包括其10-K表格的年度报告、10-Q表格的季度报告、当前的8-K表格报告、委托书以及对该等定期报告和委托陈述的修正，在以电子方式提交给美国证券交易委员会或以其他方式向美国证券交易委员会提交这些报告后，可在合理可行的范围内尽快通过其网站免费获取。这些美国证券交易委员会报告可通过公司网站的“投资者”栏目获取。
美国证券交易委员会拥有一个互联网网站，其中包含以电子方式向美国证券交易委员会提交的有关公司和其他发行人的报告、委托书和信息声明以及其他信息。美国证券交易委员会的网站地址是Http://www.sec.gov.
第1A项。风险因素
除了正常的业务风险外，公司的业务还涉及各种风险和不确定因素，其中一些风险将在本节讨论。应注意的是，公司的业务可能会受到一般经济状况和公司无法控制的其他因素的不利影响。此外，公司目前认为不重要或目前未知的其他风险和不确定因素也可能对公司的业务产生不利影响。任何此类风险或不确定因素，或任何下列风险或不确定因素发展为实际事件，都可能对公司的业务、财务状况、经营结果或流动性造成重大不利影响。
以下讨论的信息应与本Form 10-K年度报告中包含的其他信息、本公司提交给美国证券交易委员会的其他文件和材料以及本公司不时公开发布的新闻稿和其他信息一起仔细考虑。
风险因素摘要
与我们的药品发现、开发和商业化相关的风险
•我们的前景在很大程度上取决于我们临床阶段候选产品的成功。如果我们和我们的许可方无法获得这些候选产品的批准并将其商业化，我们的业务可能会受到实质性的损害。
•试图将我们的新药商业化存在巨大的风险，因此，我们可能无法成功地开发出用于商业用途的产品。
•我们的候选产品处于临床开发阶段，这是一个漫长而昂贵的过程，结果不确定，可能会出现重大延误。不能保证我们的候选产品将获得监管部门的批准，这在它们可以商业化之前是必要的。
•我们的临床试验可能不会为我们可能确定并追求其预期用途的候选产品产生成功的结果，这将阻止、推迟或限制监管批准和商业化的范围。
•我们的临床试验可能会显示出严重的不良事件、毒性或其他副作用，并可能导致安全状况，可能会阻碍监管部门批准或市场接受我们的任何候选产品。
•早期研究或临床试验的结果可能不能预测未来的临床试验结果，初步研究或临床试验可能无法为我们的候选产品建立足够的安全性或有效性概况，从而证明进入高级临床试验或申请监管批准是合理的。
•我们面临着潜在的产品责任风险，如果对我们提出了成功的索赔，我们可能会对候选产品承担重大责任，并可能不得不限制其商业化。
•我们候选产品的成功商业化，如果获得批准，将在一定程度上取决于政府当局和健康保险公司建立足够的补偿水平和定价政策的程度。
与监管审查和批准我们的候选人相关的风险
•快速通道产品指定可能不会带来更快的开发或监管审查或审批过程，也不会增加我们的候选产品获得上市批准的可能性。
•我们和我们的被许可方对美国以外的候选产品进行临床试验，FDA和类似的外国监管机构可能不接受此类试验的数据。
•连如果如果我们的产品在美国获得FDA批准，我们可能永远不会获得批准将任何候选产品在美国以外的地方商业化，这将限制我们实现其全部市场潜力的能力。
•即使我们的候选产品被批准商业化，如果我们的产品不符合监管要求或出现意想不到的问题，也可能导致各种不利行动，如暂停或撤回我们的一个或多个产品、关闭设施或执行巨额罚款或罚款。
与我们的知识产权有关的风险
•我们保护专利和其他专有权利的能力是不确定的，这使我们面临可能失去竞争优势的风险。
•我们是与第三方签订的技术许可协议的一方，这些协议要求我们履行使其有效的义务，如果这些协议终止，我们的技术和业务可能会受到严重和不利的影响。
•我们可能会受到专利侵权索赔的影响，这可能会导致巨额成本和责任，并阻止我们将潜在产品商业化。
•在与其他公司或投资者竞争时，我们可能无法有效地获得第一级技术。
与我们的商业模式相关的风险
•我们的商业模式假设我们将通过营销或授权我们开发的产品等活动来产生收入。我们的候选药物处于不同的开发阶段，我们还没有基于RNA干扰和我们的递送技术的批准产品。因此，关于我们的信息有限，您可以根据这些信息来评估我们的业务和前景。
•我们可能需要与战略和开发合作伙伴建立更多的关系，以充分开发我们的候选药物并销售任何经批准的产品。
•我们根据当前和潜在的未来许可和合作协议产生里程碑和特许权使用费的能力在很大程度上由我们的合作伙伴控制，因此，我们可能需要其他资金来源来继续开发我们的内部候选药物。
•我们可能会失去对我们知识产权的相当大的控制权，并可能在#年无法获得预期的收入策略性交易，特别是当对价取决于开发或销售里程碑的实现时。
•我们将需要实现对我们的候选药物的商业接受，以产生收入并实现获利能力.
•我们的制造能力有限，必须依赖第三方制造商生产我们的临床用品和商业产品，如果获得批准，如果他们未能履行其义务，我们产品的开发和商业化可能会受到不利影响。
•我们依赖于在……上面第三方进行我们的临床试验，如果他们不履行他们的义务，我们的产品开发可能会受到不利影响。
•我们面临着来自各种实体的竞争，包括大型制药公司、小型生物技术公司、私营公司和研究机构。
•我们可能很难成功地扩大我们的业务，因为我们正在发展我们的管道，并朝着将药品商业化。
•由于我们使用生物材料、危险材料、化学品和放射性化合物，如果我们不遵守保护环境、健康和人类安全的法律，我们的业务可能会受到不利影响。
•我们的业务，包括我们与医疗保健提供者、医生和第三方付款人的关系，受到适用的反回扣、欺诈和滥用以及其他医疗保健法律法规的约束，如果发生违规行为，我们将面临刑事制裁、民事处罚和合同损害、声誉损害以及利润和未来收入减少的责任。
与我们的财务状况有关的风险
•我们有净亏损的历史，我们预计将继续出现净亏损，可能无法实现或保持盈利。
•我们将需要大量额外资金来完成我们的研究和开发活动。
•如果我们在编制合并财务报表时所做的估计或我们所依赖的假设被证明是不准确的，我们的实际结果可能与我们的应计项目中反映的结果不同。
•我们的经营业绩可能会大幅波动，这使得我们未来的经营业绩难以预测，并可能导致我们的经营业绩低于预期或我们的指导。
•我们的现金、现金等价物和固定收益证券的投资会受到风险的影响，这些风险可能会导致损失并影响这些投资的流动性。
•我们利用净营业亏损结转和其他税收优惠的能力可能有限。
与投资和证券有关的风险
•如果证券或行业分析师不发表关于我们业务的研究报告，或者如果他们对投资我们的股票提出不利建议，我们的股价和交易量可能会下降。
•我们普通股的买卖市场可能是有限的，而有限数量的股票出售可能会导致价格大幅下跌。
•我们的普通股价格在过去几年中大幅波动，未来可能会继续波动，而不考虑我们的运营结果和前景。
经济和行业风险
•药物开发既耗时、昂贵，又有风险。
•医疗保健系统面临着降低成本的巨大财务压力，这可能会降低药品的付款和报销率。
•监管标准可能会随着时间的推移而发生变化，这使得即使在临床试验达到终点时，也很难准确预测上市批准的可能性。
与我们的药品发现、开发和商业化相关的风险
我们的前景在很大程度上取决于我们临床阶段候选产品的成功。如果我们和我们的许可方无法获得这些候选产品的批准并将其商业化，我们的业务可能会受到实质性的损害。
我们未来的成功在很大程度上取决于我们公司和我们的被许可人及时完成临床试验并获得市场批准，然后成功地将我们的临床阶段候选产品商业化的能力。在我们获得FDA和类似的外国监管机构的上市批准之前，我们不被允许营销或推广我们的候选产品，而且我们可能永远不会获得这样的营销批准。
我们的候选产品能否成功开发和商业化将取决于以下几个因素：
•获得令FDA或任何类似的外国监管机构满意的、支持我们候选产品的有效性、安全性和耐受性以及效果耐久性的积极数据，以获得上市批准；
•成功和及时地为我们当前和未来的临床试验包括的适应症招募合适的患者；
•患者预后的潜在变异性；
•向适用的监管机构作出任何必要的上市后批准承诺的程度；
•建立和维持足够的内部制造能力；
•维持现有或与第三方药品供应商和制造商建立新的供应安排，用于临床开发，如果获得批准，还将使我们的候选产品商业化；
•维持现有的或与第三方制造商建立新的规模生产安排，以获得适当包装的成品销售；
•在美国和国际上获得并维护专利保护、商业秘密保护和监管排他性；
•在我们的知识产权组合中保护我们的权利，包括我们许可的知识产权；
•建立销售、营销和分销能力，并在我们的候选产品获准上市时成功启动商业销售，无论是单独还是与其他公司合作；
•在任何上市批准后的持续可接受的安全概况；
•患者、医学界和第三方付款人的商业承兑；以及
•我们与其他疗法竞争的能力。
我们无法完全控制其中许多因素，包括临床开发和监管提交过程的某些方面、对我们知识产权的潜在威胁以及任何合作者或被许可人的制造、营销、分销和销售努力。对于授权给第三方的开发项目，我们通常无法控制临床试验的设计或进行，也不会对营销决策拥有自由裁量权。如果我们在这些因素中的一个或多个方面不能及时或根本不成功，我们可能会遇到重大延误或无法成功地将我们主导计划中的任何候选产品商业化，这将对我们的业务造成实质性损害。如果我们没有收到这些候选产品的营销批准，我们可能无法继续运营。
那里是试图将我们的新药商业化所固有的巨大风险，因此，我们可能无法成功地开发出用于商业用途的产品。
科学研究和开发需要大量的资金，如果能够实现的话，也需要很长时间才能达到商业可行性。到目前为止，我们的研发项目还没有生产出商业上可行的药物，而且可能永远不会生产出来。在研发过程中，我们可能会遇到一些我们可能无法克服的技术障碍。由于我们使用平台技术来开发候选药物，因此在特定候选药物的测试过程中可能出现的毒理学信号可能会广泛应用于我们的候选药物平台。此外，我们开发计划中的某些基本前提尚未得到证实，我们正在追求的许多药物靶点尚未经过临床验证。例如，ARO-RAGE已经证明有能力减少肺中RAGE的表达，然而，还没有确定这是否具有足以对炎症性肺部疾病患者产生有意义的临床益处的抗炎作用。此外，目前也不知道需要什么才能获得有利的补偿.至于fazirsiran，目前也不清楚需要肝脏发生什么变化才能获得监管部门的批准和/或有利的报销，以减少肝脏中突变的α-1抗胰蛋白酶的产生。我们的每个发展计划都存在类似的不确定性和风险。由于这些和类似的不确定性，任何商业产品都可能不会成功开发。如果我们不能成功开发商业产品，我们就无法创造收入，也无法建立可持续或有利可图的业务。
我们的候选产品处于临床开发阶段，这是一个漫长而昂贵的过程，结果不确定，可能会出现重大延误。不能保证我们的候选产品将获得监管部门的批准，这在它们可以商业化之前是必要的。
人类治疗产品在美国和其他司法管辖区的销售需要经过广泛而耗时的监管批准，其中包括：
•控制研究和人体临床试验；
•确定产品的安全性和有效性；
•政府审查和批准一份包含制造、临床前和临床数据的呈件；以及
•在生产和储存过程中遵守cGMP规定。
自2011年以来，我们几乎所有的努力和财务资源都集中在确定、获得和开发我们的候选产品上，包括进行线索优化、非临床研究、临床前研究和临床试验，并为这些业务提供一般行政支持。而且，我们目前正在开发的临床阶段候选产品将需要大量的开发、临床前和临床测试以及大量资金的投资，以便在批准商业化之前获得监管部门的批准。我们产品的研究和人体临床测试的结果可能不符合监管要求。我们的一些候选产品，如果获得批准，可能需要完成上市后研究。不能保证我们的任何产品都会得到进一步的开发和批准。完成临床测试并获得所需批准的过程将需要数年时间，并需要使用大量资源。例如，我们目前计划在一项心血管结果试验中研究普扎西兰，而心血管结果试验是在大量受试者中进行的耗资巨大的临床试验，持续数年。此外，不能保证采用新技术的候选产品将在临床试验中被证明是安全有效的，或者获得适用的监管批准。如果我们的任何或所有产品未能获得监管部门的批准，我们将无法销售此类产品，我们的运营可能会受到不利影响。
我们的临床试验可能不会为以下候选产品产生成功的结果我们可以 i确定并追求其预期用途，这将阻止、推迟或限制监管批准和商业化的范围。
我们必须通过广泛的临床测试，证明我们的候选产品对每个目标适应症在人体上的安全性和有效性。在测试过程中或测试过程中，我们可能会遇到许多不可预见的事件，这些事件可能会延迟或阻止任何产品的商业化，包括：
•临床前研究的结果可能不是决定性的，或者它们可能不能表明将在人体临床试验中获得的结果；
•在早期人体临床试验中获得的安全性和有效性结果可能并不代表在后来的临床试验中获得的结果；
•在审查了测试结果后，我们可能会放弃以前可能认为是有希望的项目；
•我们或我们的监管机构可能会暂停或终止临床试验，因为参与试验的受试者或患者面临不可接受的健康风险；以及
•我们的候选产品可能没有预期的效果，或者可能包括不良副作用或其他特征，如果获得批准，将无法获得监管部门的批准或限制其商用。
我们不能确定当前的临床试验或任何未来的临床试验，无论是由我们或我们的许可方进行的，都会成功。此外，在我们的目标适应症的任何一项临床试验中观察到的任何安全问题都可能限制我们的产品在这些适应症和其他适应症中获得监管部门批准的前景，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大不利影响。在特定适应症的临床试验中取得成功并不能确保候选产品在其他适应症中也会取得成功。同样，在特定适应症中批准一种候选产品并不能确保该候选产品在其他适应症中也会成功。例如，即使plozasiran针对FCS患者的3期试验成功地实现了终点，并且监管机构批准了plozasiran用于治疗FCS，因为批准罕见疾病适应症所需的终点和临床数据与更广泛的患者群体所需的终点和临床数据不同，所以plozasiran可能无法成功实现其临床试验终点，也不会被批准用于治疗更大的适应症，如sHTG或ASCVD。此外，一个法域可接受的支持批准的结果可能被另一个监管机构认为不足以支持该另一个法域的监管批准。如果试验结果不能令FDA或类似的外国监管机构满意，以支持营销申请，我们可能需要花费可能无法获得的大量资源来进行额外的试验，以支持我们候选产品的潜在批准。即使获得了对候选产品的监管批准，此类批准的条款也可能限制特定候选产品的范围和用途，这也可能限制其商业潜力。
我们的临床试验可能会显示出严重的不良事件、毒性或其他副作用，并可能导致安全状况，可能会阻碍监管部门批准或市场接受我们的任何候选产品。
为了使我们的任何候选产品获得市场批准，我们必须通过临床前研究和临床试验以及其他支持数据来证明相关临床适应症的候选产品的安全性和有效性。与药品的一般情况一样，使用我们的产品或候选产品很可能会有副作用和不良事件(“不良反应”)。如果我们的候选产品在临床前研究或临床试验中与不良副作用有关，或者具有意想不到的特征，我们可能需要中断、推迟或放弃它们的开发，或者将其开发限制在更狭窄的用途或人群中，从风险-收益的角度来看，这些不良副作用或其他特征不那么普遍、不那么严重或更容易接受。
如果在我们当前或未来的任何临床试验中观察到进一步的重大不良事件或其他副作用，我们可能难以招募患者参加临床试验，患者可能会退出我们的试验，或者我们可能被要求完全放弃该候选产品的试验或我们的开发工作。我们、FDA、EMA、其他适用的监管机构或机构审查委员会可以出于各种原因随时暂停候选产品的临床试验，包括认为此类试验的受试者面临不可接受的健康风险或不良副作用。生物技术行业开发的一些潜在疗法最初在早期研究中显示出治疗前景，但后来发现它们会产生副作用，阻碍它们的进一步发展。即使副作用并不妨碍药物获得或保持上市批准，但由于相对于其他疗法的耐受性，不良副作用可能会阻碍市场对批准产品的接受。任何这些事态的发展都可能对我们的业务、财务状况和前景造成实质性的损害。
我们候选产品的临床试验可能不会揭示患者可能经历的所有可能的不良事件。
临床试验是在潜在患者群体的代表性样本中进行的，这些样本可能具有显著的变异性。根据设计，临床试验基于有限数量的受试者，接触产品的时间也有限，以确定候选产品是否证明了获得监管批准所需的有效性和安全性的实质性证据。与任何统计抽样的结果一样，我们不能确保我们的候选产品的所有副作用都可能被发现。可能的情况是，只有更多的患者更长时间地接触该产品候选产品，才能确定更完整的安全概况。此外，即使是更大规模的临床试验也可能不能确定罕见的重大急性脑血管事件，而且此类研究的持续时间可能不足以确定这些事件可能发生的时间。其他已获得监管部门批准的产品，在获得批准后发现存在安全问题。此类安全问题已导致标签更改、限制通过使用REMS进行分销或将产品从市场上撤回，我们的任何候选产品都可能面临类似的风险。
尽管到目前为止，我们目前的候选药物在临床试验中普遍证明了可接受的安全性，但使用我们的产品治疗的患者，如果获得批准，可能会经历以前未报告的不良反应或轻微不良反应事件，可能会在随后的更大规模试验中更频繁地出现，FDA或其他监管机构可能会要求提供更多安全数据，作为我们努力获得我们的产品候选药物批准的条件或与之相关。如果我们的产品在上市后发生毒性、不良事件或任何其他安全问题或发现任何其他安全问题，我们可能会做出决定，或被监管机构要求进行额外的临床安全试验，修改我们产品的标签或在标签上添加额外警告，召回我们的产品，甚至撤销对我们产品的批准。
背线数据可能不能准确地反映特定研究或试验的完整结果。
我们可能会不时公开披露TOPLINE或临时数据，该数据基于对当时可获得的疗效和安全性数据的初步分析，这些数据基于对关键疗效和安全性数据的初步分析，结果以及相关的发现和结论可能会在对与特定研究或试验相关的数据进行更全面的审查后发生变化。我们还作出假设、估计、计算和结论，作为我们数据分析的一部分，我们可能没有收到或没有机会全面和仔细地评估所有数据。因此，我们报告的背线结果可能与相同研究的未来结果不同，或者一旦收到更多数据并进行充分评估，不同的结论或考虑因素可能会使这些结果合格。背线数据仍需接受审计和核实程序，这可能会导致最终数据与我们之前公布的初步数据大不相同。因此，在最终数据可用之前，应谨慎查看背线数据。此外，包括监管机构在内的其他人可能不接受或同意我们的假设、估计、计算、结论或分析，或者可能以不同的方式解释或权衡数据的重要性，这可能会影响特定计划的价值、特定候选药物或药物的批准或商业化，以及我们公司的总体情况。此外，我们可能公开披露的关于特定研究或临床试验的信息是基于通常广泛的信息，您或其他人可能不同意我们确定的材料。
或其他适当的信息包含在我们的披露中，以及我们决定不披露的任何信息最终可能被认为对未来关于特定药物、候选药物或我们的业务的决定、结论、观点、活动或其他方面具有重要意义。如果我们报告的背线数据与未来的结果分析不同，或者如果包括监管机构在内的其他人不同意得出的结论，我们为我们的候选产品、我们的业务、经营业绩、前景或财务状况获得批准并将其商业化的能力可能会受到损害。
早期研究或临床试验的结果可能无法预测未来的临床试验结果，初步研究或临床试验可能无法为我们的候选产品建立足够的安全性或有效性概况，从而证明进入高级临床试验或申请监管批准是合理的。
非临床和临床前研究和临床试验的结果可能不能预测后期临床试验的结果，临床试验的中期结果不一定能预测最终结果。在一组患者或疾病适应症中进行的临床前研究和临床试验的结果，或者来自我们没有牵头的临床前研究或临床试验的结果，可能无法预测在另一组患者或疾病适应症中获得的结果。在一些情况下，由于许多因素，同一候选产品的不同临床试验之间的安全性或有效性结果可能存在显著差异，包括方案中规定的试验程序的变化、患者群体的大小和类型的差异、给药方案和其他临床试验方案的变化和遵守情况以及临床试验参与者的退学率。此外，临床前和临床数据往往容易受到各种解释和分析的影响，许多公司认为他们的候选产品在临床前研究和临床试验中表现令人满意，但仍未能获得上市批准。尽管在非临床研究和初步临床试验中取得了进展，但临床试验后期阶段的候选产品可能无法显示出所需的安全性和有效性。制药和生物技术行业的许多公司在早期开发取得积极结果后，或在关键试验取得积极结果后，在后期临床试验中遭遇重大挫折，我们不能确定我们不会面临类似的挫折。即使早期临床试验成功，我们也可能需要在更多的患者群体或不同的治疗条件下对我们的候选产品进行额外的临床试验，然后我们才能寻求FDA和美国以外的监管机构的批准，以营销和销售这些候选产品。如果我们的产品未能获得商业上可行的适应症候选产品的营销批准，或根本没有获得批准，将对我们的业务、前景、财务状况和运营结果造成严重损害。
我们完成临床试验的时间可能比我们预计的要长，而且我们可能根本无法完成它们。
尽管出于计划的目的，我们预计临床试验的开始、继续和完成，但许多因素，包括与参与的临床医生和临床机构的日程安排冲突，以及识别或招募符合试验资格标准的患者的困难，可能会导致重大延误。在孤儿疾病或有限规模的患者群体中，临床试验的登记可能特别困难。FDA或其他监管机构可能需要额外的、更长时间或更广泛的临床试验来确定安全性和有效性，尽管公司在临床试验规划和执行期间可能从这些机构获得了指导。此外，进行临床试验的成本很高，如果我们的现金资源变得有限，我们可能无法开始、继续和/或完成临床试验。我们可能不会按照计划开始或完成涉及我们的任何候选产品的临床试验，或者可能不会成功地进行这些试验。
我们面临着潜在的产品责任风险，如果对我们提出了成功的索赔，我们可能会对候选产品承担重大责任，并可能不得不限制其商业化。
在临床试验中使用我们的候选产品，以及销售我们获得市场批准的任何产品，都会使我们面临产品责任索赔的风险。临床试验参与者、消费者、医疗保健提供者、制药公司或其他销售我们产品的人可能会对我们提出产品责任索赔。如果我们不能成功地针对这些索赔为自己辩护，我们可能会招致重大责任。无论此类索赔的是非曲直或最终结果如何，产品责任索赔可能导致：
•对我们的候选产品的需求减少；
•损害我们的商业声誉；
•临床试验参与者的退出；
•诉讼费用；
•给予病人或其他申索人巨额金钱赔偿；及
•收入损失。
我们的保险覆盖范围可能不足以补偿我们可能遭受的所有费用或损失。此外，保险范围越来越昂贵，将来我们可能无法以合理的成本或足够的金额维持保险范围，以保障我们免受损失。
我们候选产品的成功商业化，如果获得批准，将在一定程度上取决于政府当局和健康保险公司建立足够的补偿水平和定价政策的程度。
任何获得批准的候选药物的销售将在一定程度上取决于第三方支付者的承保范围和报销情况，例如政府保险计划，包括联邦医疗保险和医疗补助计划、私人健康保险公司、健康维护组织和其他与医疗保健相关的组织，这些组织越来越多地挑战医疗产品和服务的价格。因此，覆盖范围和补偿可能是不确定的。如果第三方付款人不提供足够的保险，医学界对任何药物的采用都可能受到限制。此外，新批准药品的报销状况存在很大的不确定性。成本控制举措可能会降低任何药物的覆盖范围和支付水平，进而降低我们能够收取的价格和/或我们的销售量。我们无法预测私人或政府付款人将应用的保险范围或补偿方法的所有变化。任何否认私人或政府付款人覆盖范围或报销不足的行为都可能损害我们的业务并减少我们的收入。对于我们的合作候选产品，如果获得批准，我们将依赖该合作伙伴从政府和私人付款人那里获得药物的报销，如果该合作伙伴未能建立足够的报销，可能会对我们的收入和盈利能力产生负面影响。
此外，美国联邦和州政府以及外国政府继续提出和通过影响保险和报销费率的新立法、法规和政策，旨在控制或降低医疗保健成本。可能会有进一步的联邦和州提案以及医疗改革，这可能会限制我们开发的候选产品的价格，并可能进一步限制我们的商业机会。例如，IRA包括几项旨在降低处方药成本和相关医疗改革的措施，包括限制价格上涨，以及让越来越多的药品接受与CMS(医疗保险和医疗补助服务中心)的年度价格谈判。我们不能确定是否会发布或颁布与爱尔兰共和军相关的额外立法或规则制定，或者如果有的话，这些变化将对我们的任何候选药物的盈利能力产生什么影响，如果批准用于商业用途的话。如果获得批准并商业化，未来可能会有与IRA无关的变化，导致我们候选产品的潜在承保范围和补偿水平减少，我们无法预测未来任何变化的范围或这些变化对我们运营的影响。
如果获得批准的候选产品的未来报销金额(如果有)大大低于我们的预期，或者与它们相关的返点义务大大高于我们的预期，我们未来的净收入和盈利能力可能会大幅下降。
我们可能不会享受我们的孤儿药物指定的市场排他性好处。
虽然我们可能在治疗某些疾病时获得孤儿称号，但该称号可能不适用于我们可能获得批准的任何特定产品，并且该产品可能不是第一个获得批准的产品。根据《孤儿药品法》，第一个被指定为孤儿的产品获得了市场排他性，这禁止FDA批准相同适应症的“相同”药物。FDA已经声明，即使药物不完全相同，它们也可以是“相同的”，但没有就如何确定RNAi药物的“相同”提供指导。在我们的产品获得批准之前，另一种RNAi药物可能被批准用于治疗我们的孤儿产品之一打算用于治疗的疾病，这意味着我们可能无法获得孤儿药物独家许可，也可能被阻止批准，直到第一个产品的孤儿药物独占期到期，或者我们如果可能的话，证明我们的产品是优越的。此外，即使我们获得了一种产品的孤儿药物排他性，这种排他性也可能无法有效地保护该产品免受竞争，因为不同的药物可能会被批准用于相同的条件。即使在一种孤儿药物获得批准并获得孤儿药物排他性之后，如果FDA得出结论认为后一种药物更安全、更有效或对患者护理做出了重大贡献，FDA随后也可以批准同样的药物治疗相同的疾病。此外，如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，或者如果申请人无法确保有足够数量的药物可供使用，以满足患有指定药物的疾病或状况的患者的需求，则可能失去孤儿药物的排他性。
我们的成功有赖于吸引和留住具有相关专业知识的高级管理人员和科学家。
我们未来的成功在很大程度上取决于我们关键员工的持续服务，包括我们的高级科学、技术和管理人员。我们没有为我们的任何高管维护关键人物人寿保险，我们也没有与许多高级员工维护雇佣协议。制药行业对合格员工的竞争非常激烈，我们执行战略的能力将在一定程度上取决于我们是否有能力继续吸引和留住合格的科学家、管理层和其他员工。这将在一定程度上取决于我们创造和维护理想的工作场所文化的能力，这可能会受到员工对远程工作的偏好的影响。此外，制药行业的合格员工市场正在经历劳动力短缺和通胀压力，导致工资和工资上涨，所有这些都加剧了这些竞争动态。如果
我们无法找到、聘用和留住合格的人员，我们将难以及时实施我们的商业计划，或者根本无法实施。
与监管审查和批准我们的候选产品相关的风险
Fazirsiran(前ARO-AAT)的突破性治疗指定可能不会导致更快的开发或审查过程。
我们已经在美国获得了Fazirsiran的突破性治疗称号，用于治疗与AATD相关的肝病。突破性治疗指定旨在通过为赞助商提供与FDA及其高级管理人员频繁互动和额外的药物开发指导的机会，促进和加快新疗法的开发和审查，以治疗具有未得到满足的医疗需求的严重疾病。突破性疗法指定适用于候选药物和正在研究的特定适应症的组合。获得突破性治疗指定的候选产品可能会与FDA就候选产品的开发计划和临床试验进行更频繁的互动，并可能有资格参加FDA的滚动审查。
尽管Fazirsiran获得了突破性治疗称号，但实际上可能不会比没有此类称号的其他候选产品更快或根本不能从更快的临床开发或监管审查或批准中受益。此外，这样的指定并不会增加fazirsiran在美国获得上市批准的可能性。FDA还可能撤销突破疗法的指定，如果它确定法西兰不再符合相关标准。
快速通道产品指定可能不会带来更快的开发或监管审查或审批过程，也不会增加我们的候选产品获得上市批准的可能性。
我们已经收到了在美国用于治疗FCS的plozasiran的Fast Track产品称号，我们可能会为我们当前或未来的其他候选产品寻求Fast Track称号。快速通道指定是FDA提供的一个计划，旨在促进药物开发，并加快对旨在治疗严重或危及生命的疾病的新药的审查。选定的化合物必须显示出解决未得到满足的医疗需求的潜力。FDA的快速通道指定允许与FDA进行密切和频繁的互动。还可以考虑优先审查指定的快速通道药物，缩短审查时间、滚动提交和加快审批(如果适用)。
然而，快速通道指定并不保证FDA批准或加快批准任何候选产品的申请。与根据FDA传统程序考虑批准的药物相比，收到候选产品的此类指定可能不会导致更快的开发过程、审查或批准，也不能确保FDA最终批准上市。此外，FDA可能会在晚些时候决定这些产品不再符合指定条件。
我们打算通过药物输送设备提供我们的一些候选产品，这些设备将有自己的监管、开发、供应和其他风险。
我们打算通过自动注射器或雾化器等药物输送设备来交付我们的一些候选产品。可能存在与将这种产品推向市场所需的开发活动有关的不可预见的技术复杂情况，包括容器兼容性和/或剂量体积要求。如果设备没有获得和/或保持其自身的监管批准或许可，我们的候选产品可能不会获得批准，或者可能会大大推迟获得批准。如果药品和器械是在单一申请下寻求批准的，审查过程的复杂性增加可能会推迟批准。此外，一些药物输送设备是由单一来源的独立第三方公司提供的。我们可能依赖这些第三方公司的持续合作和努力，以供应设备，并在某些情况下进行设备批准或其他监管许可所需的研究。即使获得批准，我们也可能依赖那些第三方公司在收到批准或许可后继续保持这种批准或许可。如果第三方公司未能提供设备，未能及时成功完成对设备的研究，或未能获得或保持设备所需的批准或许可，可能会导致开发成本增加、延迟或无法获得监管部门的批准，以及候选产品上市或获得新适应症扩展标签的批准或许可的延迟。
我们和我们的被许可方欺骗美国以外的候选产品的管道临床试验，FDA和类似的外国监管机构可能不接受此类试验的数据。
我们和我们的许可方目前在美国以外的地方进行临床试验。FDA或类似的外国监管机构接受在美国或其他国家进行的临床试验的研究数据
管辖权可能会受到某些条件的制约，也可能根本不会被接受。如果来自外国临床试验的数据打算作为美国上市批准的基础，FDA通常不会仅根据外国数据批准申请，除非(I)该数据适用于美国人口和美国医疗实践；(Ii)该试验由具有公认能力的临床研究人员进行，并符合GCP规定；以及(Iii)数据可以被认为是有效的，而不需要FDA进行现场检查，或者，如果FDA认为有必要进行这样的检查，FDA能够通过现场检查或其他适当的手段来验证数据。此外，必须满足FDA的临床试验要求，包括足够大的患者群体和统计能力。许多外国监管机构也有类似的审批要求。此外，此类外国审判将受进行审判的外国司法管辖区适用的当地法律管辖。不能保证FDA或任何类似的外国监管机构会接受在美国或适用司法管辖区以外进行的试验数据。我们的大多数临床试验都涉及美国以外的研究对象，包括我们的大多数第一阶段临床试验(通常在澳大利亚和新西兰招募研究对象)，以及我们的plozasiran第三阶段临床试验，我们已经(关于FCS)参加了这些临床试验，并计划在美国以外的地方招募(关于sHTG和ASCVD)队列。如果FDA或任何类似的外国监管机构不接受此类数据，这将导致需要额外的试验，这将是昂贵和耗时的，并拖延我们的业务计划的各个方面，这可能导致我们可能开发的候选产品在适用司法管辖区无法获得商业化批准或许可。
即使我们的产品在美国获得了FDA的批准，我们也可能永远不会获得批准将任何候选产品在美国以外的地方商业化，这将限制我们实现其全部市场潜力的能力。
为了在美国以外的市场销售任何产品，我们必须建立并遵守其他国家关于安全和有效性的众多和不同的监管要求。在一个国家进行的临床试验可能不会被其他国家的监管部门接受，一个国家的监管批准并不意味着将在任何其他国家获得监管批准。审批流程因国家而异，可能涉及额外的产品测试和验证，以及与美国不同的额外或不同的行政审查期限，包括额外的临床前研究或临床试验。在美国以外的许多司法管辖区，候选产品必须先获得报销批准，然后才能在该司法管辖区批准销售。在某些情况下，我们打算为我们的产品收取的价格在产品可以在该司法管辖区销售之前也需要得到批准，即使在临床环境中确定了安全性和有效性之后也是如此。
寻求外国监管机构的批准可能会导致困难和成本，并需要额外的非临床研究或临床试验，这可能是昂贵和耗时的。各国的监管要求可能有很大差异，可能会推迟或阻止我们的候选产品在这些国家推出。外国监管机构的审批过程可能包括与获得FDA批准相关的所有风险。我们没有任何候选产品被批准在国际市场销售，我们也没有在国际市场获得监管批准的经验。如果我们未能遵守国际市场的监管要求，或未能获得和保持所需的批准，或者如果国际市场的监管批准被推迟，我们的目标市场将会减少，我们充分发挥产品市场潜力的能力将受到损害。
即使我们的候选产品被批准商业化，如果我们的产品不符合监管要求或出现意想不到的问题，也可能导致各种不利行动，如暂停或撤回我们的一个或多个产品、关闭设施或执行巨额罚款或罚款。
如果获得销售我们任何候选产品的监管批准，监管机构将对任何上市产品(S)及其制造设施进行持续审查和定期检查。如果发现产品、制造和实验室设施或监管要求存在以前未知的问题，例如意外严重性或频率的不良事件、制造过程或实验室设施的问题，或未能遵守适用的监管批准要求，监管机构可能会对该产品或我们施加限制或处罚。除其他事项外，此类限制或处罚可包括：
•对产品的销售或制造、产品从市场上撤回或产品召回的限制；
•警告信或临床试验暂停;
•FDA拒绝批准未决申请或对我们提交的已批准申请的补充，或暂停或撤销批准；
•产品被扣押或扣押，或拒绝允许进口或出口我们的候选产品；以及
•关闭设施、执行巨额罚款、禁令或施加民事或刑事处罚。
与我们的知识产权有关的风险
我们保护专利和其他专有权利的能力是不确定的，这使我们面临可能失去竞争优势的风险。
我们拥有专利许可权，并已提交并预计将继续提交专利申请。由我们赞助的研究人员也可以提交我们可能需要许可的专利申请。这样的专利申请可能无法获得许可，或者可能在经济上不可行。我们的某些专利可能不会被授予，或者可能不会包含必要广度的权利要求，例如，以前的专利存在。如果不授予某一特定专利，专利中所描述的发明的价值将会减少。此外，即使这些专利被授予，它们也可能很难执行。即使最终成功，执行我们专利权的努力也可能代价高昂，分散管理注意力，导致我们的专利无效或无法执行，从而阻碍产品的商业化。即使颁发了专利并可强制执行，其他公司也可能开发出与我们开发的任何技术类似、优越或平行的技术，而不会侵犯我们的专利。我们的技术可能会侵犯他人拥有的专利或权利。专利的起诉和维护是昂贵的，如果我们的现金资源有限，我们可能会被迫减少起诉或维护。因此，我们持有或授权的专利可能不会给我们带来任何有意义的竞争优势。此外，我们开展业务的一些外国国家的法律，包括通过我们的合资企业，对知识产权的保护程度或方式与美国的法律不同。此外，如果我们或我们的许可人未能维护涵盖我们的候选产品或技术的专利和专利申请，包括由于国内或政治动乱(包括乌克兰和俄罗斯以及以色列和巴勒斯坦之间持续的冲突)等地缘政治事件的结果，我们可能无法使用此类专利和专利申请，或阻止竞争对手销售与我们的候选产品相同或相似的产品。因此，我们可能会在保护和捍卫我们的知识产权方面遇到重大问题，无论是在美国还是国外。如果我们无法充分保护我们拥有的知识产权或从我们许可或拥有的知识产权中获得足够的价值，您的投资价值可能会缩水。
此外，美国专利商标局及其外国同行的专利授予标准并不总是统一或可预测的，可能会发生变化。例如，《美国发明法》对美国专利法进行了许多修改，这可能会阻止我们充分保护我们的发明和发现，包括我们寻求禁令救济、追究侵权索赔和获得重大损害赔偿的能力。《美国发明法》主要条款的一个例子是，美国专利政策从先发明变为先申请实践。这项法律的外国对应者也不是统一的，也没有世界性的政策来管理药品或生物技术专利中授予的权利要求的标的和范围。法律变化带来的不确定性可能会影响我们保护专利和其他专有权利的能力。
我们是与第三方签订的技术许可协议的一方，这些协议要求我们履行使其有效的义务，如果这些协议终止，我们的技术和业务可能会受到严重和不利的影响。
我们签署了许可协议，将第三方专有技术纳入我们正在开发的药物产品中。这些许可协议要求我们支付版税并满足其他条件。如果我们未能履行这些协议下的义务，许可证的条款可能会被大幅修改，例如使当前的独家许可证成为非排他性的，或者可能赋予我们的许可人终止与我们各自的协议的权利，这可能会限制我们执行当前业务计划的能力，并损害我们的业务和财务状况。
我们可能会受到专利侵权索赔的影响，这可能会导致巨额成本和责任，并阻止我们将潜在产品商业化。
由于我们所参与的领域的知识产权格局正在迅速发展，而且是跨学科的，因此很难对我们在不侵犯第三方权利的情况下运营的自由进行最终评估。然而，如果获得上市批准，我们目前知道第三方持有的某些专利权，如果被发现是有效和可执行的，可能会被指控使我们的一个或多个候选药物侵权。如果索赔成功，我们可能被要求支付巨额损害赔偿金，被迫放弃任何受影响的候选药物和/或向专利持有者寻求许可。此外，任何针对我们的专利侵权索赔，无论成功与否，都可能导致我们产生巨额费用，并将我们管理层和关键人员的注意力从其他业务上转移出去。这些可能会对我们的运营结果和前景产生负面影响。我们不能确定我们拥有或授权的专利不会受到其他人的挑战，甚至可能成功。
此外，如果我们的候选产品被发现侵犯了第三方的知识产权，这些第三方可能会向我们的客户、被许可人和与我们有业务关系的其他方提出侵权索赔，我们可能会被要求赔偿这些当事人因这些索赔而遭受的任何损害。索赔可能要求我们代表客户、被许可人和其他人发起或抗辩旷日持久且代价高昂的诉讼
无论这些索赔的是非曲直，双方都可以。如果这些索赔中的任何一项成功，我们可能会被迫代表这些当事人支付损害赔偿金，或者可能被要求获得他们使用的产品的许可证。如果我们不能以商业上合理的条款获得所有必要的许可证，我们可能无法继续销售此类产品。
我们从第三方所有者那里许可专利权，我们依赖这些所有者来获取、维护和强制执行这些许可所依据的专利。
我们是许多许可证的缔约方，这些许可证使我们有权获得对我们的业务必要或有用的第三方知识产权。我们还希望在未来获得第三方知识产权的额外许可。
我们的成功可能在一定程度上取决于我们的许可人获得、维护和执行对我们许可的知识产权的专利保护的能力，特别是我们获得独家权利的那些专利。我们的许可方可能无法成功起诉我们获得许可的专利申请。即使就这些专利申请颁发了专利，我们的许可人也可能无法维护这些专利，可能决定不对侵犯这些专利的其他公司提起诉讼，或者可能不如我们那样积极地提起诉讼。如果没有对我们许可的知识产权的保护，其他公司可能会提供基本上相同的产品供销售，这可能会对我们的竞争业务地位产生不利影响，并损害我们的业务前景。
我们从各种第三方获得许可的技术可能会受到保留权利的约束。
根据与我们的协议，我们的许可人通常保留某些权利，包括将基础技术用于非商业学术和研究用途、发表与该技术相关的研究的一般科学发现以及对与该技术相关的信息进行常规科学和学术披露的权利。很难监控我们的许可方是否将他们对技术的使用限制在这些用途上，如果滥用，我们可能会产生大量费用来强制执行我们对许可技术的权利。
与员工和其他人签订的保密协议可能无法充分防止商业秘密和其他专有信息的泄露。
为了保护我们的专有技术和流程，我们在一定程度上依赖于与我们的合作者、员工、顾问、外部科学合作者和赞助研究人员以及其他顾问签订的保密协议。这些协议可能无法有效防止机密信息的泄露，也可能无法在未经授权披露机密信息的情况下提供适当的补救措施。随着我们组织的发展，未经授权泄露机密信息的风险也在增加。此外，在我们努力保护自己的商业秘密和其他机密信息不被泄露的同时，其他人可能会独立发现商业秘密和专有信息，在这种情况下，我们可能无法向此人主张任何商业秘密权。执行和确定我们专有权的范围可能需要昂贵和耗时的诉讼，如果不能获得或维持商业秘密保护，可能会对我们的竞争业务地位产生不利影响。
在与其他公司或投资者竞争时，我们可能无法有效地获得第一级技术。
我们未来的成功可能需要我们获得新技术或免费技术的专利权和专有技术。然而，我们也与大量其他公司竞争，这些公司正在努力利用与我们直接竞争的技术开发新药。我们知道其他几家公司正在努力开发RNAi治疗产品，这些公司中的任何一家都可能比我们更快、更有效地开发其RNAi技术]可能还会竞争我们想要的技术。此外，许多风险投资公司和其他机构投资者，以及其他制药和生物技术公司，投资于寻求将各种新兴技术商业化的公司。其中许多公司拥有比我们更多的财政、科学和商业资源。因此，我们可能无法获得我们想要的技术，也可能无法以其他方式有效竞争。此外，如果我们的任何商业承诺被证明是成功的，也不能保证拥有更多财力的竞争对手不会提供具有竞争力的产品和/或技术。
我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权，这可能会对我们的业务产生负面影响。
在全球所有国家申请、起诉和保护涵盖我们当前和任何未来候选产品的专利将是昂贵得令人望而却步的。竞争对手可以在我们或我们的许可人没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发他们自己的产品，此外，还可能向我们可能获得专利保护但专利执法力度不如美国的地区出口侵权产品。这些产品可能会在我们没有任何已颁发或许可专利的司法管辖区与我们的产品竞争，未来的任何专利主张或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止它们竞争。已颁发的专利可能会在世界各国的法院或专利局受到第三方的挑战。无效程序可能导致专利权利要求缩小、无效或被搁置
无法强制执行。有关此类诉讼结果的不确定性，以及由此导致的专利保护损失，可能会损害我们的业务。
许多国家都有强制许可法，根据这些法律，专利权人可能会被强制向第三方授予许可。一些国家不强制执行与医疗相关的专利，或者在公共紧急情况下限制可执行性。此外，许多国家限制专利对政府机构或政府承包商的可执行性。在这些国家，专利权人的补救措施可能是有限的，这可能会大大降低这种专利的价值。如果我们或我们的任何许可人被迫向第三方授予与我们业务相关的任何专利的许可，我们的竞争地位可能会受到损害，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到不利影响。
由于国内或政治动乱等地缘政治事件(包括乌克兰与俄罗斯以及以色列与巴勒斯坦之间的持续冲突)，其他国家的知识产权制度可能会不稳定或不可预测。因此，在这种地缘政治事件期间，在受影响国家获得、保留和执行知识产权保护的能力可能是不确定的，并在这种地缘政治事件过程中发生变化。美国政府对地缘政治事件的反应也可能对我们在受影响国家获得、保留和执行知识产权保护的能力产生负面影响。有关地缘政治事件的不确定性，以及由此造成的知识产权保护损失，可能会损害我们的业务。
与我们的商业模式相关的风险
我们的商业模式假设我们将通过营销或授权我们开发的产品等活动来产生收入洛普。我们的候选药物处于不同的开发阶段，我们还没有基于RNA干扰和我们的递送技术的批准产品。因此，您可以评估的有关我们的信息数量有限。了解我们的业务和前景。
我们没有批准的药物，因此还没有开始营销或从任何候选产品的商业化中获得收入。由于我们的产品平台产生的候选药物尚未获得批准，我们尚未展示出成功克服公司在新的和快速发展的领域中经常遇到的许多风险和不确定性的能力，特别是在生物制药领域。例如，要执行我们的业务计划，我们需要成功地：
•使用尚未产生批准产品的技术执行产品开发活动；
•建立、维护和保护强大的知识产权组合；
•在多项人类临床研究中证明我们的候选药物的安全性和有效性；
•获得FDA批准和类似外国监管机构的批准；
•为我们开发的任何药物的开发和商业化获得市场认可；
•确保商业和/或政府付款人以允许商业可行性的比率偿还我们的产品；
•与供应商、分销商和商业许可合作伙伴发展和维护成功的战略关系；
•管理我们的支出和现金需求，因为如果我们增加计划和额外的临床前和临床试验，我们的费用将在短期内增加；以及
•有效地营销我们获得市场批准的任何产品。
如果我们不能成功地实现这些目标，我们可能无法开发产品、筹集资金、扩大业务或继续运营。
我们可能需要与战略和开发合作伙伴建立更多的关系，以充分开发我们的候选药物并销售任何经批准的产品。
在过去的几年里，我们已经与武田、扬森、安进、地平线、葛兰素史克和Visirna签订了许可和合作协议。我们的业务战略包括确保与其他制药和生物技术公司进行更多合作，以支持我们的RNAi疗法和其他候选药物的开发。我们并不拥有开发和商业化我们的技术可能产生的所有产品所需的全部资金和发展资源。除非我们扩大我们的产品开发能力和增强我们的内部营销能力，否则我们可能需要与战略合作伙伴做出适当安排，以开发任何可能被批准的候选药物并将其商业化。我们可能无法吸引这样的合作伙伴，即使我们能够达成这样的合作伙伴关系，条款也可能不如预期的那么优惠。此外，签订合作伙伴协议可能会限制我们的商业化选择和/或要求我们与合作伙伴分享收入和利润。如果我们找不到合适的合作伙伴，或者如果我们现有的安排或未来的协议不成功，我们开发和商业化产品的能力可能会受到不利影响。即使我们能够找到合作伙伴，总体上也是成功的
这些计划中候选产品的开发和商业化将在很大程度上取决于其他各方的努力，并将超出我们的控制范围，特别是随着合作计划的进展，我们的许可方可能会选择对这些计划采取更大的控制。此外，如果我们通过协作或向第三方授权来推行我们的商业化战略，则会存在各种技术、业务和法律风险，包括：
•我们可能无法控制我们的合作者可能愿意或能够用于我们候选药物的开发或商业化或其营销和分销的资源的数量和时间；以及
•我们和我们的合作者之间可能会发生纠纷，导致我们候选药物的研究、开发或商业化的延迟或终止，或者导致代价高昂的诉讼或仲裁，从而转移我们管理层的资源。
上述任何事件或其他相关事件的发生可能会削弱我们的创收能力，并损害我们的业务和财务状况。
我们根据当前和潜在的未来许可和合作协议产生里程碑和特许权使用费的能力在很大程度上由我们的合作伙伴控制，因此，我们可能需要其他资金来源来继续开发我们的内部候选药物。
根据我们与安进、扬森、武田、地平线、葛兰素史克和Visirna的许可和合作协议，我们的合作伙伴基本上控制着这些协议涵盖的所有候选药物在其相关地区的临床开发和商业化。如果(I)我们的合作伙伴对推进这些候选人或目标变化的兴趣，(Ii)候选人出现不可预见的科学问题，或(Iii)我们的合作伙伴通过临床试验将候选人推向商业化的步伐放缓，我们收取里程碑和特许权使用费的能力可能会显著降低。这将进一步导致我们依赖其他资金来源来继续开发我们的其他内部候选药物。
我们可能会失去对我们知识产权的相当大的控制权，并可能在战略交易中得不到预期的收入，特别是当对价取决于开发或销售里程碑的实现时。
我们的商业模式一直是开发新技术，并利用通过研究和开发过程创造的知识产权来开发商业上成功的产品。如果我们技术的收购者未能实现业绩里程碑，我们可能无法获得任何销售、许可或其他战略交易总价值的很大一部分。
我们将需要实现对我们的候选药物的商业接受，以产生收入并实现盈利。
即使我们的研究和开发努力产生了技术上可行的应用，我们也可能无法成功地开发出商业产品。在监管部门批准之前，药物开发需要在人体临床试验中进行多年的研究，即使我们成功地让我们的候选药物获得监管部门的批准，也可能不是及时的。在我们的药物开发期间，可能会引入具有竞争力的优秀技术，这可能会减少或消除我们候选药物的潜在商业用途。此外，医学界和消费者在多大程度上会采用我们开发的任何产品都是不确定的。我们的产品被市场接受的速度和程度将取决于许多因素，包括医学界对我们产品的临床有效性和安全性的确立和示范、它们相对于替代疗法的潜在优势，以及患者和第三方付款人(包括保险公司和联邦医疗保险)的成本。美国和海外最近减少整体医疗支出的努力给处方药的价格带来了巨大压力，某些公司因其治疗成本相对较高而受到公开批评。这些压力可能迫使我们以低于我们或分析师预期的价格销售任何批准的药物，或者可能导致第三方报销和承保水平较低。
我们无法预测，如果获得批准，我们的产品是否会获得重大的商业市场认可，我们也无法可靠地估计任何此类潜在市场的预测规模。我们的收入增长和持续盈利能力的实现将在很大程度上取决于我们推出被医学界接受的产品的能力。如果我们不能以具有成本效益的方式让医疗机构和患者接受我们的技术，或者如果相关产品没有获得广泛的市场接受，我们的业务将受到实质性和不利的影响。
我们的产品依赖于外部来源的各种组件和工艺。
我们的候选产品依赖于第三方的各种组件和工艺。我们可能无法实现多个来源，因为可能没有可接受的第二个来源，其他公司可能选择不与我们合作，或者所寻找的组件或工艺可能太新，以至于不存在第二个来源或不存在可接受的条款。例如，我们的许多肺部候选药物是使用专有递送方式给药的
只能从单一制造商处获得的设备。我们的第三方承包商、供应商或合作者的表现可能出现中断或延迟，这是我们无法控制的。如果这些第三方不能履行他们对我们的承诺，我们的产品开发将受到不利影响。因此，由于我们无法以可接受的成本获得所需的原材料、组件和外包流程，或者无法得到供应商的及时响应，因此我们的开发计划有时可能不得不放缓或完全停止，特别是由于近期劳动力市场和全球供应链的制约因素。
我们的制造能力有限，必须依赖第三方制造商生产我们的临床用品和商业产品，如果获得批准，如果他们未能履行其义务，我们产品的开发和商业化可能会受到不利影响。
尽管我们目前正在进一步发展自己的内部制造能力，但我们已经E内部制造能力有限，我们依赖，并预计将继续依赖第三方制造商生产我们的一些候选产品，用于临床试验和潜在的未来商业化。如果我们的任何候选产品遭遇意外的供应损失或中断，无论是由于制造、供应或存储问题或其他原因，我们可能会遇到任何未决或正在进行的临床试验的延迟、中断、暂停或终止，或被要求重新启动或重复。此外，我们的候选药物由多种成分组成，需要专门的配方，这可能难以扩大规模和制造。我们在这种规模扩大和制造方面的经验有限，这要求我们依赖数量有限的第三方，这些第三方可能无法及时交付，或者根本无法交付。为了开发产品，申请监管批准，并将我们的产品商业化，我们需要开发、签订合同或以其他方式安排必要的制造能力。我们的内部GMP制造能力目前仅限于小规模的材料生产，尽管我们预计在威斯康星州维罗纳的制造设施成功完工和整合后，我们的GMP制造能力将会增加。供应合成寡核苷酸的制造商数量有限。制药生产中存在固有的风险，可能会影响我们或我们的合同制造商满足我们的交货时间要求或提供足够数量的材料来满足我们的需求的能力。这些风险包括合成和提纯失败以及制造过程中的污染，这可能导致产品无法使用，并导致我们的开发过程延迟，以及给我们带来额外的费用。
此外，我们的候选产品尚未投入商业使用。如果我们的任何候选产品被批准用于商业销售，我们将需要建立内部或第三方制造能力。制造合作伙伴的要求可能需要我们为资本改善提供资金，也许是代表第三方，以支持制造业和相关活动的扩大。我们可能无法及时或经济地为批准的产品建立规模化的制造能力，如果有的话。如果我们或我们的第三方制造商无法提供此类批准的产品的商业批量，我们将不得不成功地将制造技术转让给不同的制造商。为这种批准的产品聘请新的制造商可能需要我们进行比较研究或利用其他方法来确定新制造商和以前制造商的产品的生物等效性，这可能会推迟或阻止我们将此类批准的产品商业化。如果我们或这些制造商中的任何一家不能或不愿意增加其制造能力，或者如果我们不能在及时的基础上或在可接受的条件下建立替代安排，此类批准的产品的开发和商业化可能会推迟，或者可能会出现供应短缺。任何不能在需要时生产我们的候选产品或未来批准的足够数量的药物都将严重损害我们的业务。虽然我们正在为某些关键材料寻找替代供应商，但不能保证我们的努力会成功。
如果我们的任何候选药物获得监管机构的批准，我们批准的产品(包括我们，如果我们选择内部生产)的制造商必须遵守与产品制造、加工和包装中使用的方法、设施和控制相关的cGMP要求，这些要求旨在确保药物产品是安全的，并始终满足适用的要求和规格。这些要求包括质量控制、质量保证以及记录和文件的维护。这些制造商(包括我们，如果我们选择内部生产)可能无法遵守这些cGMP要求以及FDA、州和外国的其他监管要求。这些要求是由FDA和其他卫生当局通过对制造设施进行定期、宣布和突击检查来执行的。未遵守这些要求或未能针对检查中发现的缺陷提供充分和及时的纠正措施，可能会导致执行行动，包括警告信、罚款和民事处罚、暂停生产、暂停或推迟产品批准、产品扣押或召回、工厂关闭，或延迟、扣留或撤回产品批准。如果由于制造商未能遵守适用法律或其他原因，所供应的任何数量的产品的安全受到影响，我们可能无法获得监管部门的批准或无法成功地将我们的产品商业化，这将严重损害我们的业务。
我们依赖第三方进行临床试验，如果他们不履行义务，我们的产品开发可能会受到不利影响。
我们依赖独立的临床研究人员、合同研究组织和其他第三方服务提供商来帮助我们管理、监控和以其他方式执行我们的临床试验。我们与某些第三方签订合同，提供某些服务，包括选址、注册、监控和数据管理服务。我们依赖这些方按照GCP和其他相关要求进行临床试验。虽然我们严重依赖这些当事人，但我们不能控制他们，因此我们不能保证这些第三方将充分履行他们对我们的所有合同义务。如果我们的第三方服务提供商不能充分和及时地履行他们对我们的义务，或者如果我们的临床试验数据的质量和准确性因此类第三方未能遵守我们的方案、GCP或其他法规要求而受到损害，或者如果此类第三方未能在最后期限或质量要求之前完成，我们的开发计划可能会被推迟或终止。此外，如果临床研究结果受到影响，我们可能需要重复受影响的研究，这可能会给我们带来显著的额外成本和延误。
我们面临着来自各种实体的竞争，包括大型制药公司、小型生物技术公司、私营公司和研究机构。
我们的许多竞争对手比我们拥有更多的财力，可能在研发、制造、临床试验管理和/或法规遵从性方面拥有更多经验。我们的竞争对手可能会在领先的临床试验研究人员、临床试验地点和患者登记方面与我们竞争。这些竞争对手也可能在招聘科学和管理人员方面与我们竞争。因为我们的产品是在瓦里奥生产的美国舞台由于临床前和临床开发以及许多相互竞争的产品的不确定性，以及药物开发固有的不可预测性，很难预测哪些第三方可能提供最大的竞争，以及这种竞争可能建立在什么具体基础上。
我们可能很难成功地扩大我们的业务，因为我们正在发展我们的流水线，并朝着药物商业化迈进。
我们未来的财务业绩以及我们将产品商业化并有效竞争的能力，在一定程度上将取决于我们有效管理未来增长的能力。我们预计，随着我们正在开发的候选产品数量的增加，我们还需要扩大我们的业务。这种预期的增长可能会给我们的行政和业务基础设施以及信息技术系统带来压力。随着我们开发的候选产品通过临床试验进入和推进，我们将需要扩大我们的开发、监管、制造、营销和销售能力，或者与其他组织签订合同，为我们提供这些能力。我们目前正计划建立一个销售和营销基础设施，尽管我们在药品的销售、营销或分销方面没有机构经验。为了使我们保留销售和营销权的任何经批准的产品取得商业成功，我们必须继续发展销售和营销组织，或将这些职能外包给第三方。如果我们或我们的合作伙伴无法建立销售、营销和分销能力，或无法与第三方签订或维护协议来营销和销售我们的候选产品，如果我们的候选产品获得批准，我们可能无法成功将其商业化。此外，随着我们的开发进度导致我们的业务扩展，我们预计我们将需要管理与各种合作者、供应商和其他组织的其他关系。我们管理运营和未来增长的能力将要求我们继续改进我们的运营、财务、信息技术和管理控制、报告系统和程序。我们可能无法有效地管理我们业务的扩展，或以有效或及时的方式改进我们的管理信息和控制系统，并可能发现现有系统和控制中的缺陷。
如果信息技术系统发生故障，我们的业务和运营可能会受到影响。
我们的内部计算机系统以及我们的承包商和顾问的计算机系统容易受到计算机病毒、未经授权的访问、勒索软件和其他网络攻击、人为错误、自然灾害、恐怖主义、战争以及电信和电气故障的破坏。此类事件可能导致我们的运营中断和知识产权损失。例如，丢失临床前试验数据或我们候选产品的已完成或正在进行的临床试验的数据可能会导致我们的监管申报和开发工作的延迟，并显著增加我们的成本。此外，网络安全漏洞可能允许黑客访问我们的临床前化合物、战略、发现、商业秘密和/或其他机密信息。此外，敏感数据可能会因我们的员工、人员、供应商或合作伙伴使用生成性人工智能技术而泄露、披露或泄露。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据丢失或损坏，或不适当地披露机密、专有或私人信息，我们可能会招致责任或监管处罚，包括根据有关保护健康和其他个人身份信息的法律和法规，我们可能会失去宝贵的商业秘密权，我们候选产品的开发可能会延迟，我们可能会遭受声誉损害和关键业务关系的损害。网络安全漏洞或其他信息技术中断的风险，
尤其是通过网络攻击，随着来自世界各地的未遂攻击和入侵的数量、强度和复杂性增加，总体上有所增加。我们过去经历过网络安全攻击，到目前为止还没有对我们的运营或发展计划产生实质性影响；然而，不能保证此类影响在未来不会产生实质性影响。
由于我们使用生物材料、危险材料、化学品和放射性化合物，如果我们不遵守保护环境、健康和人类安全的法律，我们的业务可能会受到不利影响。
我们的研究、开发和制造活动涉及使用可能有害的生物材料以及可能危害人类健康和安全或环境的材料、化学品和各种放射性化合物。我们在威斯康星州麦迪逊和加利福尼亚州圣地亚哥的设施中储存了大部分这些材料和使用它们产生的各种废物，等待最终使用和处置。我们不能完全消除污染风险，这可能会导致我们的研发和制造工作中断、我们的员工和其他人受伤、环境破坏以及联邦、州和当地法律规定的责任。在这种情况下，我们可能要对由此产生的任何损害承担责任，任何责任都可能超出我们的资源范围。尽管我们投保的金额和类型在商业上是合理的，但我们没有承保因污染而中断我们的研究、开发或制造工作所造成的损失，而且我们保单的承保范围或承保范围可能不够充分。如果我们的损失超出了我们的保险范围，我们的财务状况就会受到影响。
诉讼索赔可能导致财务损失或损害我们的声誉，并可能转移管理资源。
当一只股票的市场价格波动时，该股票的持有者通常会对发行该股票的公司提起证券集体诉讼。我们不能肯定地预测这种诉讼、仲裁或第三方调查的最终结果。我们可能无法在当前或未来已经或可能对我们提出的诉讼、调查或索赔中为自己辩护或维护我们的权利，因此，我们的业务可能会受到实质性损害。这些诉讼、仲裁、调查或索赔可能导致对我们不利的重大判决或和解，其中任何一项都可能对我们的财务业绩和业务产生负面影响。此外，诉讼、仲裁和调查的辩护成本可能很高，无论诉讼、仲裁或调查是否具有可取之处，为这些行动辩护可能会分散我们管理层和其他资源的注意力，否则这些资源将参与我们的业务运营。
我们的业务，包括我们与医疗保健提供者、医生和第三方付款人的关系，受到适用的反回扣、欺诈和滥用以及其他医疗保健法律法规的约束，如果发生违规行为，我们将面临刑事制裁、民事处罚和合同损害、声誉损害以及利润和未来收入减少的责任。
我们的业务，包括我们与医疗保健提供者、医生和第三方付款人达成的任何安排，都受到广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗保健法律和法规的约束。此类法律和法规，包括适用的美国联邦和州医疗保健法律和法规，以及外国法律，如联邦反回扣法规、虚假索赔法、1996年的健康保险可携带性和责任法或外国反腐败法，可能会限制我们的运营以及我们可以营销、销售和分销我们获得上市批准的任何候选药物的业务或财务安排。
为了确认我们与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规，需要支付大量费用。政府当局可能会得出结论，我们的业务实践可能不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法规、法规或判例法。如果我们的运营被发现违反了这些法律或任何其他可能适用于我们的政府法规，我们将面临重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、监禁、将产品排除在政府资助的医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)之外，以及削减或重组我们的业务。如果我们预期与之开展业务的任何医生或其他医疗保健提供者或实体被发现不符合适用法律，他们可能会受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健计划之外。
与我们的财务状况有关的风险
我们有净亏损的历史，我们预计将继续出现净亏损，可能无法实现或保持盈利。
自公司成立以来，我们遭受了净亏损，我们预计在可预见的未来，随着我们继续我们的药物开发努力，并为我们候选产品的潜在商业化做准备，我们的运营亏损将继续下去。为了实现盈利，我们必须直接或通过许可和/或合作关系达到某些里程碑，成功开发一种或多种候选药物并获得监管部门的批准，并有效地制造、营销和销售我们成功开发的任何药物。即使我们成功地将获得监管部门批准的候选药物商业化，我们也可能无法实现能够实现或保持盈利的收入水平。因此，我们可能永远不会产生大量收入，即使我们确实产生了大量收入，我们也可能永远不会实现持续的盈利。
我们将需要大量额外资金来完成我们的研究和开发活动。
我们的业务目前没有产生为我们的运营提供资金所需的现金。根据我们公司和合作伙伴的研发计划的成功，以及潜在的许可或合作交易，我们可能需要筹集额外的资本以：
•资助研发基础设施和与开发我们的候选药物有关的活动，包括支持这些努力的临床前和临床试验和制造；
•如果我们的药品获得批准，为商业化基础设施和与销售、营销、客户支持和分销相关的活动提供资金；
•为我们的一般和行政基础设施和活动提供资金；
•为我们的技术寻求商业发展机会；
•增加和保护我们的知识产权；以及
•留住我们的管理和技术人员。
我们未来的资本需求取决于许多因素，包括：
•与我们的研究和开发相关的范围、持续时间和支出，包括临床试验的进展，后期试验通常比早期试验需要更多的资金；
•我们临床试验的监管要求；
•我们的研发和临床工作取得成功的程度；
•在我们为我们的候选产品的潜在商业化做准备时，为销售、营销和分销能力建设或签订合同的支出；
•潜在合作或许可交易的结果(如果有)，以及我们的业务发展努力在多大程度上导致了新计划或技术的获得；
•相互竞争的技术发展；
•我们在产品中的知识产权地位(如果有的话)；以及
•我们候选药物的监管审批流程和监管标准。
我们将要未来需要通过公开或私募股权发行、债务融资或额外的战略联盟和许可安排筹集更多资金，以继续我们的业务。我们可能无法以对我们有利的条款获得额外的融资，如果有的话。一般市场情况可能使我们很难从资本市场寻求融资，任何融资条款都可能对我们股东的持股或权利产生不利影响。例如，如果我们通过发行股权证券筹集额外资金，将导致我们的股东进一步稀释，这可能会极大地稀释投资价值。此外，作为向我们提供额外资金的条件，未来的投资者可以要求并可能被授予比现有股东更高的权利。债务融资如果可行，可能会涉及限制性契约，可能会限制我们未来开展业务活动的灵活性，如果发生破产，将在股权证券持有人收到任何公司资产分配之前支付。为了通过联盟、合资或许可安排筹集更多资金，我们可能被要求放弃对我们的技术或候选药物的权利，或者以对我们不利的条款授予许可证。如果没有足够的资金，我们可能不得不进一步推迟、减少或取消我们计划的一项或多项活动。这些行动可能会降低我们普通股的市场价格。
如果我们在编制合并财务报表时所做的估计或我们所依赖的假设被证明是不准确的，我们的实际结果可能与我们的应计项目中反映的结果不同。
我们的综合财务报表是根据美利坚合众国普遍接受的会计原则编制的。编制这些合并财务报表要求我们作出估计和判断，以影响我们的资产、负债、收入和费用的报告金额，
本公司应计费用以及或有资产和负债的相关披露。我们的估计是基于历史经验和我们认为在这种情况下合理的各种其他假设。然而，我们不能向您保证，我们的估计或其背后的假设将是正确的。
我们的经营业绩可能会大幅波动，这使得我们未来的经营业绩难以预测，并可能导致我们的经营业绩低于预期或我们的指导。
我们的季度和年度经营业绩一直在波动，未来可能会继续大幅波动，这使得我们很难预测未来的经营业绩。我们可能会不时与其他公司签订许可或合作协议或战略合作伙伴关系，其中包括开发资金以及重要的预付款和里程碑付款和/或版税。这些预付款和里程碑付款在不同时期可能会有很大差异，任何此类差异都可能导致我们的经营业绩在不同时期之间出现重大波动。
此外，我们根据奖励的公允价值来衡量授予奖励之日给予员工的股票奖励的薪酬成本，并将该成本确认为员工必需服务期内的费用。随着我们用来评估这些奖励的变量随着时间的推移而变化，包括我们的基础股价和股价波动，我们必须承认的费用的大小可能会有很大的变化。
此外，我们的经营业绩可能会因各种其他因素而波动，这些因素可能是我们无法控制的，可能很难预测，包括以下因素：
•与我们当前和未来的候选产品相关的研究和开发活动的时间、成本和投资水平，这将不时发生变化；
•我们招募患者参加临床试验的能力和招募的时间；
•制造我们当前和任何未来候选产品的成本，这可能会根据FDA的指导方针和要求、生产数量以及我们与制造商和其他供应商协议的条款而有所不同；
•我们将获得或可能产生的用于获取或开发其他候选产品和技术的支出；
•候选产品的临床试验的时间和结果；
•需要进行意想不到的临床试验或比预期更大或更复杂的试验；
•来自现有和潜在未来产品的竞争，这些产品与我们的任何候选产品竞争，以及我们行业竞争格局的变化，包括我们的竞争对手或合作伙伴之间的整合；
•我们的任何候选产品在监管审查或批准方面的任何延误；
•我们的任何候选产品的需求水平，如果获得批准，可能会有很大波动，很难预测；
•与我们的候选产品有关的风险/收益概况、成本和补偿政策(如果获得批准)，以及与我们的候选产品竞争的现有和潜在的未来产品；
•我们有能力将我们的任何候选产品商业化，如果获得批准，无论是在美国国内还是国外，无论是独立还是与第三方合作；
•我们建立和维持合作、许可或其他安排的能力；
•我们充分支持未来增长的能力；
•潜在的不可预见的业务中断，增加了我们的成本或支出；
•未来的会计声明或我们会计政策的变化；以及
•不断变化和动荡的全球经济环境。
这些因素的累积影响可能会导致我们的季度和年度经营业绩出现巨大波动和不可预测。因此，在不同时期比较我们的经营业绩可能没有意义。投资者不应依赖我们过去的业绩作为我们未来表现的指标。这种变化性和不可预测性也可能导致我们无法满足行业或金融分析师或投资者对任何时期的预期。如果我们的收入或经营业绩低于分析师或投资者的预期，或低于我们向市场提供的任何预测，或者如果我们向市场提供的预测低于分析师或投资者的预期，我们普通股的价格可能会大幅下跌。即使我们已经满足了我们可能提供的任何先前公开声明的指导，这样的股价下跌也可能发生。
我们的现金、现金等价物和固定收益证券的投资会受到风险的影响，这些风险可能会导致损失并影响这些投资的流动性。
在2023年9月30日，我们有公元4.036亿美元的现金、现金等价物以及受限现金和固定收益证券。我们R投资还可能包括商业票据、美国政府债券发行的证券，以及符合我们的投资政策标准的货币市场基金，我们的投资政策的重点是保护我们的资本。这些投资受到一般信贷、流动资金、市场和利率风险的影响，特别是在当前
经济环境。我们可能会意识到这些投资的公允价值损失或这些投资的完全损失，这将对我们的合并财务报表产生负面影响。此外，如果我们的投资停止支付或减少支付给我们的利息金额，我们的利息收入将受到影响。与我们的投资组合相关的市场风险可能会对我们的运营结果、流动性和财务状况产生不利影响。
我们利用净营业亏损结转和其他税收优惠的能力可能有限。
我们历来都出现过净亏损。根据经修订的1986年《国内税法》(下称《税法》)，一般允许公司从上一纳税年度结转的净营业亏损(NOL)中扣除。根据该条款，我们可以结转我们的NOL来抵消我们未来的应税收入，如果有的话，直到这些NOL使用或到期。作为对象f 2023年9月30日，我们有联邦和州的NOL结转，分别约为1.343亿美元和4.915亿美元完全是这样。由于《2020年冠状病毒援助、救济和经济安全法案》(“CARE法案”)和通常称为《2017年减税和就业法案》(《2017税法》)的立法，2018年1月1日之前产生的NOL和2018年1月1日之后产生的NOL受到不同规则的约束。根据CARE法案和2017年税法，2018年、2019年和2020年发生的联邦NOL通常可以向前结转五年，无限期结转，可以抵消2021年1月1日之前纳税年度未来应税收入的100%，以及2020年12月31日之后纳税年度未来应税收入的80%。任何在2021年1月1日或之后产生的NOL，都不能退回，但通常可以无限期结转，可以抵消高达80%的未来应纳税所得额。目前还不确定各州是否以及在多大程度上会遵守新颁布的联邦税法。这些NOL结转可能会在未使用的情况下到期，然后再抵消未来潜在的所得税负担。
此外，根据第382和383条根据法典和州法律的相应条款，如果一家公司在三年内经历了“所有权变更”，按价值计算，其股权所有权的变化超过50%，则该公司使用变更前的NOL结转和其他变更前的税收属性来抵消变更后的收入或税款的能力可能会受到限制。我们有可能经历了所有权变更的限制。我们未来可能会经历所有权的变化，因为我们的股票所有权随后发生了变化，其中一些可能不是我们所能控制的。
如果所有权发生变化，我们使用NOL结转的能力受到实质性限制，这将有效地增加我们未来的纳税义务，从而损害我们未来的经营业绩。
我们可能要承担额外的税负。
我们在美国和其他国家缴纳美国联邦、州和地方税。在评估我们的税务状况时，需要做出重大判断。在正常的业务过程中，有许多活动和交易的最终纳税决定是不确定的。此外，我们的纳税义务和有效税率可能受到相关税收、会计和其他法律、法规、原则和解释变化的不利影响，包括与所得税关系有关的变化、在我们法定税率较低的司法管辖区确认税损或低于预期收益、在我们法定税率较高的司法管辖区确认高于预期收益、受外币汇率变化或我们的递延税项资产和负债估值变化的影响。例如，从2022年开始，2017年税法取消了在本年度支出所有研发支出的选项，取而代之的是要求在美国的支出在五年内摊销，在外国的支出在十五年内摊销。不能保证该要求将被推迟、废除或以其他方式修改。我们会继续监察新的税务法例或其他发展，因为税务法例或现行法例的释义的重大改变，可能会对我们的财政状况和经营业绩造成重大的负面影响。
另外，我们可能会在不同的司法管辖区接受审计，这些司法管辖区可能会评估针对我们的附加税、销售税和增值税。尽管我们相信我们的税务估计是合理的，但任何税务审计或诉讼的最终决定可能与我们以往的税务拨备和应计项目存在重大差异，这可能会对我们的经营业绩或确定期间的现金流产生重大不利影响。
我们的业务受到不断变化的公司治理和公开披露法规的约束，这增加了我们的成本和不合规的风险。
根据萨班斯-奥克斯利法案第404条的要求，我们每年都要评估我们的内部控制系统，以便管理层报告和我们的独立注册会计师事务所证明我们的内部控制。因此，我们继续产生额外的费用，并将我们管理层的时间转移到遵守这些规定上。此外，如果我们不能继续及时遵守第404条的要求，我们可能会受到美国证券交易委员会、上市公司会计监督委员会或纳斯达克全球精选市场等监管机构的制裁或调查。任何此类行动都可能对我们的财务业绩和我们普通股的市场价格产生不利影响。
与投资和证券有关的风险
我们的董事会有权发行“空白支票”优先股，这可能会使另一家公司收购本公司变得更加困难。
我们已经并可能在未来采取某些措施，这些措施可能会延迟、推迟或阻止本公司的收购或其他普通股持有者可能认为符合其最佳利益的控制权变更。例如，我们的董事会在没有股东采取进一步行动的情况下，目前有权发行最多5,000,000股优先股，并确定这些股票的权利(包括投票权)、优先股和特权(“空白支票”优先股)。此类优先股可能拥有优先于我们普通股的权利，包括经济权利。这些因素还可能降低某些投资者可能愿意为我们普通股支付的价格，并导致市场价格低于没有这些条款的情况。
我们不打算宣布普通股的现金股息。
我们不会将现金分配给我们的股东，除非我们能够从运营中获得足够的资金，以满足我们持续的需求并实施我们的业务计划。实现这一目标的时间框架是不可预测的，投资者不应期待在不久的将来分红，如果有的话。
如果证券或行业分析师不发表关于我们业务的研究报告，或者如果他们对投资我们的股票提出不利建议，我们的股价和交易量可能会下降。
我们普通股的交易市场可能会受到行业或证券分析师发布的关于我们业务的研究和报告的影响。目前，行业和证券分析师对本公司的报道有限。投资者有很多投资机会，可能会将投资限制在分析师覆盖范围更广的公司。如果更多的行业或证券分析师不开始对公司进行报道，我们股票的交易价格可能会受到负面影响。如果一位或多位分析师下调我们的股票评级或对我们的前景发表负面评论，我们的股价可能会下跌。如果这些分析师中的一位或多位不再跟踪我们的行业或我们，或未能定期发布有关本公司的报告，我们的普通股可能会在金融市场上失去可见性，这也可能导致我们的股价或交易量下降。此外，研究分析师做出的错误判断、估计或假设可能会对我们的股价产生不利影响，特别是如果随后的业绩低于研究分析师(S)预测的水平，即使我们没有设定或认可这样的预期。这些事件中的任何一个都可能导致我们的股票价格进一步波动，并可能导致我们的股票价值大幅下降。
我们普通股的买卖市场可能是有限的，而有限数量的股票出售可能会导致价格大幅下跌。
虽然我们的普通股在纳斯达克全球精选市场上市交易，但在不同时期，我们的证券交易相对清淡。投资者的交易模式可能会加剧我们股票价格的波动。例如，如果对我们普通股的投资不再满足他们的投资标准和指导方针，可能会触发机构持有人强制出售我们的普通股。在不大幅压低股票价值的情况下，快速出售我们普通股的股票可能很困难。除非我们成功地培养投资者对我们股票的持续兴趣，否则出售我们的股票可能会导致股票价格的大幅波动。
我们的普通股价格在过去几年中大幅波动，未来可能会继续波动，而不考虑我们的运营结果和前景。
BEC因为我们仍然是一家临床阶段的制药公司，还没有将一种药物商业化，以下是可用来衡量我们进展的几个客观标准。因此，我们预计我们普通股的市场价格将继续大幅波动。我们可能在几年内不会继续从许可或销售我们的技术中获得可观的收入，如果真的有的话。在没有产品收入作为衡量我们经营业绩的指标的情况下，我们预计投资者和市场分析师将通过考虑以下因素来评估我们的业绩：
•宣布与我们业务相关的发展情况；
•我们有能力与新的和/或现有的合作伙伴进入或延长调查阶段、开发阶段、商业化阶段和其他协议；
•宣布我们的任何或所有合作或产品的状态，包括临床试验结果；
•市场对我们技术的看法和/或投资者情绪；
•宣布监管部门采取的行动，如美国食品和药物管理局；
•关于RNA干扰、反义技术、基因编辑技术或生物技术领域总体发展的公告；
•关于我们产品或竞争对手产品的临床试验结果的公告；
•市场对其他公司开发生物技术领域一般产品或特别是RNA干扰产品的看法和/或公告；
•颁发竞争性专利或拒绝或丧失我们的专利权；
•关键管理人员的加入或离职；以及
•我们的经营业绩出现了变化。
我们无法控制其中的许多因素，但预计它们可能会影响我们的股价。因此，我们的股价可能会波动，这种波动可能会导致您的全部或部分投资损失。
在任何额外的股权发行中，股东的股权可能会被大幅稀释。
我们预计，未来将需要大量额外资本来继续我们计划中的业务。在一定程度上，我们通过发行股权证券筹集额外资本，我们的股东可能会经历严重的稀释。我们可以在一次或多次交易中以我们不时确定的价格和方式出售普通股、可转换证券或其他股权证券。如果我们在不止一笔交易中出售普通股、可转换证券或其他股权证券，投资者可能会因随后的出售而被严重稀释。这些出售还可能导致我们现有股东的实质性稀释，新的投资者可能获得优于我们现有股东的权利。
我们受制于严格和不断变化的美国和外国法律、法规、规则、合同义务、政策和其他与数据隐私和安全相关的义务。我们实际或被认为未能履行此类义务可能导致监管调查或行动；诉讼和大规模仲裁要求；罚款和处罚；我们的业务运营中断；声誉损害；收入或利润损失；以及其他不利的业务后果。
在正常业务过程中，我们收集、接收、存储、处理、生成、使用、传输、披露、可访问、保护、保护、处置、传输和共享机密、专有和敏感信息，包括个人信息、商业数据、商业秘密、知识产权、我们收集的与临床试验相关的试验参与者信息、敏感第三方数据、商业计划、交易和财务信息。
我们的数据处理活动可能会使我们承担许多数据隐私和安全义务，例如各种法律、法规、指南、行业标准、外部和内部隐私和安全政策、合同要求以及与数据隐私和安全相关的其他义务。
在美国，有州数据隐私和安全法律，包括数据泄露通知法、个人数据隐私法、消费者保护法(例如，联邦贸易委员会法案第5条)、HIPPA和其他类似法律(例如，窃听法)。例如，2018年加州消费者隐私法(CCPA)适用于消费者、商业代表和员工的个人数据，并要求企业在隐私通知中提供具体披露，并尊重加州居民行使某些隐私权的请求。CCPA规定，每一次违规行为最高可处以7500美元的民事罚款，并允许受某些数据泄露影响的私人诉讼当事人追回巨额法定损害赔偿。此外，2020年的加州隐私权法案扩大了CCPA的要求，包括增加了个人更正个人数据的新权利，并建立了一个新的监管机构来实施和执行法律。
在美国以外，数据隐私和安全由法律、法规和行业标准管理。例如，GDPR对处理个人数据，包括与健康有关的信息，提出了严格的要求。根据GDPR，公司可能面临最高2000万欧元或全球年收入4%的罚款，以金额较大者为准；或与个人数据处理相关的私人诉讼。尽管目前有各种机制可用于根据法律将个人数据从欧洲经济区和英国转移到美国，例如欧洲经济区和英国的标准合同条款，但这些机制受到法律挑战。此外，将个人数据从欧洲经济区和英国转移到其他司法管辖区的公司将受到监管机构、个人诉讼人和活动团体的审查。
准备和遵守这些义务需要我们投入资源，并可能需要对我们的服务、信息技术、系统和做法以及代表我们处理个人数据的任何第三方的服务、信息技术、系统和做法进行更改。
如果我们或我们所依赖的第三方未能或被视为未能解决或遵守适用的数据隐私和安全义务，我们可能面临重大后果，包括但不限于：政府执法行动(例如，调查、罚款、处罚、审计、检查及类似行动)；诉讼(包括集体诉讼索赔)；额外的报告要求和/或监督；禁止处理个人数据；以及下令销毁或不使用个人数据。任何此类事件都可能对我们的声誉、业务或财务状况产生重大不利影响，包括但不限于：客户流失；无法处理个人数据或在某些司法管辖区运营；开发我们的产品或将其商业化的能力有限；花费时间和资源为任何索赔或调查辩护；负面宣传；或我们商业模式或运营的重大变化。
经济和行业风险
不利的全球经济状况，无论是由重大全球危机、健康流行病、军事冲突或战争、地缘政治和贸易争端或其他因素带来，都可能对我们的业务和财务业绩造成不利影响。
我们的业务对全球经济状况非常敏感，全球经济状况可能受到流行病和其他公共卫生危机(如新冠肺炎疫情)、政治和军事冲突、贸易和其他国际争端、重大自然灾害(包括气候变化造成的灾害)或其他扰乱宏观经济条件的事件的不利影响。不利的宏观经济状况，包括通货膨胀、增长放缓或衰退、新的或增加的关税和其他贸易壁垒、财政和货币政策或政府预算动态的变化(特别是在制药和生物技术领域)、收紧信贷、更高的利率、金融市场的波动、高失业率、劳动力供应限制、货币波动和全球经济中的其他挑战，过去曾对我们以及我们的商业伙伴和供应商产生不利影响，未来也可能产生不利影响。
例如，贸易政策和地缘政治争端(包括中国与台湾的关系)和其他国际冲突可能导致关税、制裁和其他限制国际贸易的措施，并可能对我们的业务产生实质性的不利影响，特别是如果这些措施发生在我们采购零部件或原材料的地区。例如，美国与中国之间的紧张关系导致美国对从中国大陆进口的商品征收一系列关税，以及其他商业限制。关税增加了我们采购的零部件和原材料的成本。各国还可能采取其他措施，例如对货物、技术或数据的进出口进行控制，这可能会对公司的运营和供应链产生不利影响。这些地缘政治风险也可能对Visirna产生不利影响。
此外，军事冲突或战争(如俄罗斯和乌克兰之间持续的冲突)以色列和巴勒斯坦)可能对全球经济的各个方面造成加剧的波动和干扰。这类冲突产生的敌对行动的性质、规模和持续时间不确定，包括制裁和反制裁的潜在影响，或对世界经济和市场的报复性网络攻击，导致市场波动和不确定性增加，这可能对影响我们业务和运营的宏观经济因素产生不利影响，例如全球供应链问题。此外，俄罗斯和乌克兰之间持续的冲突影响了我们在欧洲潜在临床试验地点的商业决策。例如，我们之前计划在俄罗斯、乌克兰和白俄罗斯使用的一些临床试验地点被关闭，我们不得不在其他地区寻找替代方案。我们无法确定俄罗斯和乌克兰之间的冲突对我们按计划进行和完成临床试验的整体影响，我们临床试验的任何中断都可能导致我们候选药物的研究、开发或商业化的重大延迟或终止，这可能会削弱我们的创收能力，并损害我们的业务和财务状况。此外，以色列和巴勒斯坦之间的冲突可能会影响未来在以色列进行潜在临床试验的商业决策。无法预测军事冲突或战争或地缘政治紧张局势的短期和长期影响，这些影响可能包括进一步的制裁、经济和政治稳定的不确定性、通货膨胀率和能源价格的上升、网络攻击、供应链挑战以及对货币汇率和金融市场的不利影响。
此外，我们的业务和设施以及我们的供应商和制造商的业务可能位于地震、野火和其他自然灾害多发的地区。此类业务和设施还可能因干旱、电力短缺、核电站事故和其他工业事故、恐怖袭击和其他敌对行为、勒索软件和其他网络安全攻击、劳资纠纷、公共卫生危机(包括新冠肺炎疫情)和其他公司无法控制的事件而中断。全球气候变化正在导致某些类型的自然灾害更加频繁地发生或产生更强烈的影响。此类事件可能会对公司的发展努力造成延误或中断，并使公司的供应链和制造链效率低下。我们开发工作的重大延误可能会对我们获得监管部门批准和将我们的产品商业化的能力造成实质性影响。我们为因灾难而造成的财产损失和业务中断而维持的任何保险，可能不足以覆盖我们所有的潜在损失，并且可能无法继续以可接受的条款提供给我们，或者根本不能。此外，由于本公司依赖单一或有限的来源供应和制造许多关键零部件，影响该等来源的业务中断将加剧对本公司的任何负面后果。
任何公共卫生危机，包括新冠肺炎大流行，都可能影响我们的运营以及我们依赖的第三方的运营，包括我们的业务合作伙伴和供应商。在过去四年中，新冠肺炎大流行对全球经济产生了不利影响，包括与我们、其他企业和政府正在采取或未来可能不得不再次采取的健康保护性措施相关的影响。
在不限制上述规定的情况下，我们已经经历和/或可能在未来经历：
•延迟收到监管机构的授权，以启动任何计划中的产品临床试验、检查、审查和批准；
•延迟或难以招募患者参加我们的临床试验；
•延迟或中断临床前计划和临床试验的进行；
•限制产品和供应在供应链中的流动，这可能会扰乱我们进行临床试验和开发产品的能力；
•原材料和资本设备价格上涨，以及市场价格竞争加剧；
•对我们的员工和/或主要员工造成不利影响；以及
•我们合约安排的对手方无力偿债或无法履行合约义务的风险增加。
药物开发既耗时、昂贵，又有风险。
我们专注于与新的和改进的候选药物相关的技术。在开发的早期阶段，例如在动物和早期人类临床试验中，看似有希望的候选产品往往无法进入市场，原因有很多，例如：
•临床试验结果可能是不可接受的，即使临床前试验结果是有希望的；
•对人类或动物无效和/或有害的副作用；
•必要的监管机构，如FDA，可能不会批准我们的潜在产品用于预期用途，或者根本不批准；和/或
•制造和分销可能并不经济。
例如，在动物身上的任何积极的临床前结果可能不会在人类临床研究中重复。这些方案也可能被发现对人体不安全，特别是在达到预期效果所需的较高剂量时。此外，单剂人体临床研究的阳性安全性结果可能不会在其他人体研究中复制，包括多剂量研究。临床和临床前研究结果往往容易受到科学家、医务人员、监管人员、统计学家和其他人的不同解释的影响，这往往会推迟、限制或阻止潜在产品的进一步临床开发或监管批准。临床试验可能需要很多年才能完成，包括研究设计、临床选址和招募患者的过程。因此，我们可能会在完成临床研究方面遇到重大延误，这可能会增加开发候选药物的成本，并缩短批准的产品可能受到专利保护的时间。如果我们的候选药物在人体临床试验中不成功，我们可能会被迫减少或放弃某些开发计划。如果我们在开始或完成临床研究方面遇到重大延误，我们可能会遭受严重的成本超支，这可能会对我们的资本资源和完成这些研究的能力产生负面影响。
医疗保健系统面临着降低成本的巨大财务压力，这可能会降低药品的付款和报销率。
在世界各地，特别是在美国，医疗保健系统面临着降低成本的巨大财务压力。药品价格一直是公众讨论的一个话题，这可能会导致付款人采取价格控制或其他限价策略，从而降低药品的付款和报销率，或者以其他方式降低药品商业化的利润。政治、经济和监管方面的事态发展可能会使定价谈判进一步复杂化，在获得补偿后，定价谈判可能会继续进行。这些影响可能会降低或消除我们向股东返还价值的能力。
监管标准可能会随着时间的推移而发生变化，这使得即使在临床试验达到终点时，也很难准确预测上市批准的可能性。
监管标准由不同的政府实体颁布，并可能根据科学发展、公众对风险的看法和政治力量等因素而发生变化。由于临床试验通常需要数年时间才能完成，有时在临床试验完成或政府监管机构审查之前，在临床试验的构思和启动期间存在的标准可能会发生变化。例如，我们可能会启动临床试验，旨在显示相对短期终点的益处，但最终要求在较长期的结果研究中显示益处。尽管一些政府实体有保障措施，旨在确保临床试验发起人和监管机构在监管审查过程中应用发起人和监管机构达成的标准，但这些保障措施通常允许监管机构在监管机构认为有必要的情况下实施更严格的标准。因此，不能保证在临床试验计划开始时适当的监管标准不会在监管审批过程中变得更加严格，并可能导致延迟批准或拒绝上市授权。
项目1B。未解决的员工意见
没有。
第二项。特性
2021年12月20日，该公司在威斯康星州维罗纳的维罗纳科技园完成了对13英亩土地的购买，该土地将被开发为一个约160,000平方英尺的制药设施和一个约140,000平方英尺的实验室和办公设施，将为公司的工艺开发和分析活动提供支持。此外，该公司还在加利福尼亚州圣地亚哥签订了一项新的14.4万平方英尺实验室和办公设施的租赁协议，以支持发现活动；起租日期为2023年4月19日。下表汇总了公司截至2023年9月30日的租赁设施。
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 近似正方形素材 | | 主要用途 | | 租赁
期满 | | 剩余租赁
任期（年） |
| 加利福尼亚州帕萨迪纳 | 49,000 | | | 公司总部 | | 2027年4月 | | 3.6 |
| 威斯康星州麦迪逊 | 115,000 | | | 研究机构 | | 2031年9月 | | 7.9 |
| 加利福尼亚州圣地亚哥 | 144,000 | | | 研究和办公设施 | | 2038年4月 | | 14.6 |
第三项。法律程序
法律诉讼载于本年度报告第四部分第15项的公司财务报表附表中，并通过引用纳入本文。见注释7 -第四部分合并财务报表注释的承诺和或有事项“第15项。展品和财务报表附表。”
第四项。煤矿安全信息披露
不适用。
第II部
第五项。注册人普通股市场、相关股东事项和发行人购买股权证券
市场信息
该公司的普通股在纳斯达克全球精选市场交易，代码为“ARWR”。截至2023年11月20日，共有97名公司普通股持有者。
分红
该公司从未为其普通股支付过股息，预计在可预见的未来也不会这样做。
最近出售的未注册证券
没有。
股票证券的回购
没有。
性能图表
以下绩效图表不应被视为“征集材料”或被美国证券交易委员会“存档”，也不应通过引用将此类信息纳入根据1933年证券法或1934年证券交易法(这两部法案均已修订)规定的任何未来备案文件，除非我们特别通过引用将其纳入此类备案文件。该图表将公司普通股5年累计总回报与纳斯达克综合指数和纳斯达克生物技术指数的累计总回报进行了比较。该公司之所以选择纳斯达克生物技术指数，是因为它认为该指数反映了该公司主要经营的行业内的市场状况。每个时期的总投资回报率(定义为年终股价变化加上再投资股息)的比较假设于2018年9月30日投资于公司的每一只普通股--纳斯达克综合指数和纳斯达克生物技术指数，并根据市值进行加权。
下图中的比较是基于历史数据，并不是为了预测公司普通股未来可能的表现。
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 100美元的股票或指数投资 | | 代码机 | | 2018 | | 2019 | | 2020 | | 2021 | | 2022 | | 2023 |
| 箭头制药公司。 | | ARW | | $ | 100.00 | | | $ | 147.00 | | | $ | 224.62 | | | $ | 325.67 | | | $ | 172.40 | | | $ | 140.17 | |
| 纳斯达克生物技术指数 | | ^NBI | | $ | 100.00 | | | $ | 81.55 | | | $ | 110.98 | | | $ | 132.58 | | | $ | 98.23 | | | $ | 103.08 | |
| 纳斯达克综合指数 | | ^IXIC | | $ | 100.00 | | | $ | 99.42 | | | $ | 138.79 | | | $ | 179.57 | | | $ | 131.43 | | | $ | 164.29 | |
项目6.保留
第7项。管理层对财务状况和经营成果的讨论与分析
概述
该公司开发了通过沉默导致疾病的基因来治疗难治性疾病的药物。该公司的疗法利用广泛的RNA化学组合和高效的输送方式，触发RNAi干扰机制，导致目标基因的快速、深入和持久的敲除。RNAi是存在于活细胞中的一种机制，它抑制特定基因的表达，从而影响特定蛋白质的产生。基于RNAi的疗法可能利用这种基因沉默的自然途径来靶向并关闭特定的致病基因。
该公司将其资源集中在治疗上，这些治疗只在跨越几个治疗领域的多个动物模型中利用其高水平的药理活性。该公司认为TrimTM与前一代和与之竞争的技术相比，使能疗法提供了几个潜在的优势，包括：简化了制造和降低了成本；多种给药途径，包括皮下注射和吸入给药；能够靶向多种组织类型，包括肝、肺、中枢神经系统、肌肉和脂肪组织；以及提高安全性和降低细胞内积聚风险的可能性，因为来自更小、更简单分子的代谢物更少。
该公司正在筹备中的项目包括：
•高甘油三酯血症-Plozasiran(前ARO-APOC3)
•血脂异常-佐达西兰(前ARO-ANG3)
•心血管疾病-奥帕西兰(前AMG 890或ARO-LPA，授权给安进)
•粘液阻塞性或炎症性肺疾病-ARO-MUC5AC和ARO-RAGE
•特发性肺纤维化-ARO-MMP7
•非酒精性脂肪性肝炎(NASH)-葛兰素史克-4532990(前ARO-HSD，授权给葛兰素史克)
•α-1抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)-fazirsiran(前身为ARO-AAT，与武田合作)
•慢性乙肝病毒-JNJ-3989(前身为ARO-乙肝病毒，授权给Janssen(1))
•不受控制的痛风-HZN-457(前身为ARO-XDH，授权给Horizon(2))
•补体介导的疾病-ARO-C3
•非酒精性脂肪性肝炎(NASH)-ARO-PNPLA3(前JNJ-75220795或ARO-JNJ1)
•面肩臂肌营养不良-ARO-DUX4
•肌萎缩侧索硬化症(CNS)-ARO-SOD1
(1)于2023年10月30日，本公司与Janssen订立转让及同意协议，据此，本公司同意将Janssen许可协议转让予GSK，转让将于收到若干反垄断批准后生效。
(2)2023年10月6日，安进宣布完成对Horizon的收购。
该公司在加利福尼亚州的圣地亚哥和威斯康星州的麦迪逊经营着实验室设施，其研究和开发活动，包括RNAi疗法的开发，都在那里进行。该公司的主要执行办事处设在加利福尼亚州的帕萨迪纳。
该公司继续为未来的临床试验开发其他临床候选药物。临床候选人在内部进行测试，并在外部实验室进行GLP毒理学研究。用于此类研究和临床试验的药物材料要么是内部生产的，要么是与第三方制造商签订的合同。该公司聘请第三方合同研究机构来管理临床试验，并与这些机构在临床试验管理的所有方面进行合作，包括计划设计、患者招募和后续跟进。这些与临床试验的准备和管理相关的外部成本被称为“候选成本”。随着临床候选人在临床开发过程中的进步，候选人的成本将会增加。
2023年商业亮点
在2023财年，该公司继续开发和推进其流水线和合作伙伴，并扩大了其设施，以支持其不断增长的计划。以下项目符号突出了其中的一些关键进展；然而，这份清单并非包罗万象，应与管理层的全部讨论和分析、公司的综合财务报表及其说明以及本10-K表格年度报告中包含的所有其他项目一起阅读。
•2023年9月在意大利米兰举行的2023年欧洲呼吸学会(ERS)国际大会上提交了有关该公司肺管道的数据，其中包括：
◦在正在进行的1/2期临床试验中，ARO-RAGE在单次吸入给药后实现了高达90%的平均靶基因敲除，最高可达95%；
◦TRIM™平台可以在肺部的多个额外基因靶点上取得令人信服的结果，包括MUC5AC、MMP7，以及该公司针对胸腺基质淋巴生成素的最新计划，这是一个经过临床验证的靶点；
•于2023年7月申请批准启动ARO-DUX4的1/2期临床试验，该药物正被开发为面肩肩周肌营养不良(FSHD)患者的潜在治疗方法；
•2023年6月1日主持了一个研发(R&D)日，讨论该公司RNAi治疗流水线的进展情况，会上讨论了以下最新情况：
◦单次吸入184 mg，平均抑制率为90%，最大抑制率为95%；
◦脂肪递送平台在非人类灵长类动物中实现了持续6个月的单剂量靶基因沉默90%以上；
◦改进的肝脏二聚体平台在非人灵长类动物中获得了相当或更好的两个靶基因的敲除，持续时间比单体混合物长；
◦TRIM™平台现在具有处理多种细胞类型的潜力，包括肝脏、实体肿瘤、肺、中枢神经系统、骨骼肌和脂肪；
◦宣布公司在实现“25中20”目标方面取得的进展，即在2025年将其利用专有靶向核糖核酸分子(TRIM™)平台的核糖核酸干扰治疗流水线扩大到总共20种临床阶段或上市产品；
•介绍了Sequoia研究RNAi疗法fazirsiran治疗阿尔法-1抗胰蛋白酶缺乏性肝病患者的第二阶段研究的最新数据，其中包括：
◦Fazirsiran以剂量依赖方式降低血清Z-AAT浓度；
◦Fazirsiran显著降低肝脏Z-AAT；Z-AAT在肝脏积聚的中位数减少94%；
◦Fazirsiran持续降低肝小球负荷；观察到组织学小球负荷平均减少68%；
◦法拉西兰治疗可减少肝脏炎症的组织学征象；
◦50%的合并法拉西兰治疗的患者显示出至少1点的METAVIR肝纤维化改善，而安慰剂组为38%；
◦到目前为止，法西兰耐受性良好；治疗紧急不良事件在法西兰组和安慰剂组之间总体上很好地平衡；
◦法西兰和安慰剂的肺功能测试结果(FEV1和DLCO)随时间变化稳定，没有明显的剂量依赖效应；
◦最新的第二阶段临床数据在2023年欧洲肝脏研究协会(EASL)大会上以口头报告的形式公布，题为“Fazirsiran减少肝脏Z-α-1抗胰蛋白酶的合成，减少球体负荷并改善患有α-1抗胰蛋白酶缺陷的成人肝病的组织学指标：随机安慰剂对照的第二阶段研究”；
◦结果与先前发表在《新英格兰医学杂志》上的AROAAT-2002开放标签研究一致；
•介绍了正在进行的ARO-ANG3的第二阶段Gateway临床研究的中期数据，其中包括：
◦低密度脂蛋白胆固醇平均降低48.1%(200 Mg)和44.0%(300 Mg)；
◦用ARO-ANG3抑制ANPTL3也降低了高密度脂蛋白-C、非高密度脂蛋白-C和甘油三酯，这与已发表的人类遗传数据一致；
◦安全性和耐受性；
•完成了评估ARO-APOC3治疗家族性乳糜粒微粒症综合征的3期Palisade临床试验；
•在正在进行的对正常健康志愿者进行的1/2阶段研究的第一部分中，宣布了ARO-RAGE管理的中期结果，其中包括：
◦第1天和第29天两次服药后血清中可溶性RAGE(SRAGE)的降低；
◦在第二次给药92 mg后，药理作用持续至少6周，并进行进一步的随访；
◦单次给药后第31天测得支气管肺泡灌洗液(BALF)中的SRAGE降低；
◦单次给药后血清sRAGE水平下降；
◦混合安慰剂组的BALF SRAGE平均增加8%，血清SRAGE平均降低1%；
◦安全性和耐受性；
•展开的修剪TM该平台包括优化的鞘内给药，用于中枢神经系统的分布，分布在整个大脑和所有相关的脑细胞类型中。利用这一新交付平台的第一个开发候选是ARO-SOD1。2023年6月，该公司提交了一份CTA申请，以批准启动一期临床研究。在临床前研究中，在人SOD1转基因大鼠鞘内单次给药后，ARO-SOD1对脊髓组织mRNA的抑制率达到95%，而在非人灵长类动物鞘内单剂给药3个月后，ARO-SOD1对脊髓组织mRNA的抑制率保持在80%以上；
•在武田的3期Redwood临床研究中，给第一名患者服用了fazirsiran，用于治疗α-1抗胰蛋白酶缺乏症相关肝病，引发了向公司支付的4000万美元的里程碑付款，这笔付款于2023财年第三季度支付；
•葛兰素史克2b期试验中的第一名患者服用GSK4532990，这是一种用于治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者的研究性RNAi疗法，引发了向该公司支付的3000万美元的里程碑付款，该付款于2023财年第三季度支付；
•宣布FDA已授予ARO-APOC3快速通道称号，用于降低患有家族性乳糜粒微球综合征(FCS)的成年患者的甘油三酯。ARO-APOC3之前被FDA和欧盟授予孤儿药物称号；
•宣布了AROC3-1001的第一部分中期结果，这是一项正在进行的ARO-C3的1/2期临床研究，其中包括：
◦血清补体C3呈剂量依赖性下降，最高剂量时平均下降88%；
◦替代补体途径溶血活性的标志物AH50呈剂量依赖性降低，在最高剂量下平均降低91%；
◦支持每季度或较少频繁皮下给药的药理作用持续时间；
◦安全性和耐受性；
•在ARO-MMP7-1001(NCT05537025)中开始剂量，这是一项1/2a期单次递增剂量和多次递增剂量临床研究，旨在评估ARO-MMP7的安全性、耐受性、药代动力学和药效学，ARO-MMP7是一种研究性RNAi疗法，旨在减少基质金属蛋白酶7(MMP7)的表达，作为一种潜在的治疗特发性肺纤维化(IPF)的方法，在多达56名健康志愿者和多达21名IPF患者中进行；
•招募第一名受试者参加第一阶段随机、安慰剂对照试验，以评估开发阶段药物HZN-457的安全性、耐受性、药代动力学和药效学，该药物获得Horizon的授权，触发向该公司支付1500万美元的里程碑式付款，并于2023财年第二季度支付；
•在安进的olpasiran第三阶段试验中登记了第一个受试者，这引发了向公司支付2500万美元的里程碑式付款，这笔付款于2023财年第二季度支付；
•于二零二二年十一月九日订立特许权使用费医药协议，据此，特许权使用费医药公司预付25,000,000美元(见第一部分“财务报表”附注11-出售综合财务报表附注的有关未来特许权使用费的负债)。
2023年财务业绩摘要
在截至2023年9月30日的一年中，箭头制药公司的净亏损为2.053亿美元，而截至2022年9月30日的一年中为1.761亿美元。截至2023年9月30日的财年，稀释后每股净亏损为1.92美元，而截至2022年9月30日的财年，每股净亏损为1.67美元。公司净亏损的变化
截至2023年9月30日的年度反映了研究和开发费用的增加，随着公司候选药物的渠道扩大和在临床试验阶段取得进展，研究和开发费用继续增加。
截至2023年9月30日，公司拥有1.109亿美元的现金、现金等价物和限制性现金，2.927亿美元的可供出售证券和7.56亿美元的总资产，而截至2022年9月30日的现金、现金等价物和限制性现金为1.08亿美元，持有至到期的债务证券为3.743亿美元，总资产为6.919亿美元。根据公司目前的现金、投资资源和运营计划，公司预计至少在未来12个月将有足够的流动资金为运营提供资金。
关键会计估计
在编制公司综合财务报表时，管理层在应用美国公认会计原则(“GAAP”)时作出某些判断，并使用某些估计和假设。本公司会持续评估其估计、判断及假设。本公司根据过往经验及其认为合理的其他各种假设作出估计，其结果构成对资产、负债及权益的账面价值及收入及开支金额作出判断的基础。实际结果可能与公司预期的不同，对未来的不同假设或估计可能会改变其报告的结果。本公司认为以下会计政策对其最为关键，因为它们要求在编制本公司的综合财务报表时作出最困难、最主观或最复杂的判断。欲了解更多信息，请参阅第四部分“第15项.证物和财务报表附表”中的附注1“公司合并财务报表附注的组织和重要会计政策”。
收入确认-公司已通过财务会计准则委员会(FASB)主题606-来自客户的合同收入。到目前为止，该公司尚未实现其候选药物的商业销售，但该标准适用于其许可和合作协议。本公司合并财务报表附注的合作和许可协议在第四部分“第15项.展品和财务报表附表”的附注2中有进一步讨论。
在合同开始时，公司评估每份合同中承诺的货物或服务是否是不同的，因此是单独的履行义务，或者它们是否不是不同的，并与其他货物和服务结合在一起，直到确定一个不同的捆绑包。然后，公司确定交易价格，这通常包括预付款和任何它认为可能不会导致在与可变对价相关的不确定性得到解决时确认的累积收入数额发生重大逆转的可变对价。然后，公司将交易价格分配给每项履约义务，并在履行每项履约义务时确认相关收入。
如果确定许可证有别于合同中确定的其他履行义务，公司将分配给预付许可证付款的交易价格确认为向客户交付许可证时的收入，以及由此产生的客户使用许可证并从中受益的能力。这些其他绩效义务通常是为客户执行研究和开发服务，通常与客户正在许可的候选人有关。如果许可证不被认为有别于其他履约义务，公司将评估合并履约义务的性质，以确定合并履约义务是在某个时间点还是在一段时间内得到履行。如果履行义务随着时间的推移得到履行，公司将确定衡量进展的适当方法，以确认许可证付款的收入。本公司在每个报告期内评估进展情况，并在必要时调整相关的收入确认。
通常，该公司的合作协议使其有权在实现里程碑或销售特许权使用费时获得额外付款。这些里程碑一般分为三种类型：开发里程碑，通常基于启动毒性研究或临床试验；监管里程碑，通常基于提交、提交或批准监管申请，如美国的CTA或NDA；以及基于销售的里程碑，通常基于达到某些地理区域的特定销售门槛。本公司评估与每个里程碑或特许权使用费相关的对价是否可能不会导致确认的累计收入金额出现重大逆转。达到这一门槛的金额将使用最可能金额法计入交易价格，而不满足这一门槛的金额将被排除在交易价格之外，直到它们达到这一门槛。在随后的每个报告期结束时，本公司会重新评估就其里程碑和特许权使用费确认的累计收入发生重大逆转的可能性，并在必要时调整其对整体交易价格的估计。任何此类调整均按累计追赶原则入账，这将影响本公司综合经营报表中的收入和净收入以及全面亏损。通常，里程碑付款和特许权使用费在公司完成与合作协议相关的绩效义务以及客户承担各自临床或临床前计划的责任后实现。在该公司的
已经完成的业绩义务被确认为实现里程碑或特许权使用费期间的收入。如果在业绩期间实现了里程碑付款，则在业绩完成时，里程碑付款将被确认为收入，剩余余额将被记录为递延收入。
收入标准要求公司在确定交易价格时评估是否存在重要的融资成分。该公司在其许可或协作协议开始时进行此评估。通常，不存在重要的融资组件，因为客户通过预付款预先支付许可证或服务的费用。此外，未来的特许权使用费支付基本上不在公司或客户的控制范围内。
收入标准要求公司在确定合同的交易价格并确定应分配该金额的履行义务后，按相对独立的销售价格为每项履行义务分配安排对价。相对独立销售价格在收入标准中定义为实体将承诺的商品或服务单独出售给客户的价格。如果没有本公司单独出售相同履约义务的其他可观察到的交易，本公司估计每项履约义务的独立售价。确定独立销售价格的关键假设可能包括预测收入、开发时间表、人员成本报销率、贴现率以及技术和监管成功的概率。
当我们确定合同中承诺的货物或服务应在一段时间内作为综合履约义务入账时，公司将确定履行履约义务和确认收入的期间。收入是使用输入法确认的。临床试验中的工作时间、产生的成本或患者就诊通常被用作绩效的衡量标准。在确定一项安排所需的努力程度和公司预期完成其履行义务的期限时，需要有重大的管理层判断力。如果公司确定随着时间的推移履约义务得到履行，任何收到的预付款最初都作为递延收入记录在公司的综合资产负债表上。
协作安排-本公司分析其合作安排，以评估此类安排是否涉及既是活动的积极参与者，又面临重大风险和回报的各方进行的联合经营活动，因此，通过类比适当的会计文献或通过应用合理的会计政策选择，确定并一致地应用适当的确认方法。对于FASB主题808范围内的协作安排-协作安排根据每项活动的性质，本公司评估损益表分类，以根据每项活动的性质列报与多个会计单位有关的其他参与者的应付或欠款。作为合作关系而不是客户关系的付款或报销，如共同开发和共同商业化活动，酌情记录为研发费用或一般和行政费用的增减。
租契-考虑到租期的长短、租赁付款的现值、租赁资产的性质以及资产所有权在租赁期内转移的可能性等因素，本公司将其每份租赁归类为经营或融资。租期超过一年的租赁在本公司的综合资产负债表上确认为使用权资产，代表其在租赁期内使用标的资产的权利，以及租赁负债，代表其支付租赁所产生的租赁款项的义务。租赁资产及负债于租赁开始日按预期租赁期内租赁付款的估计现值确认。
租赁合同中隐含的利率通常不容易确定。因此，本公司采用适当的递增借款利率，即在类似期限和类似经济环境下以抵押方式借入相当于租赁付款的金额所产生的利率。本公司在预期租赁期内以直线方式记录确认固定租赁付款的费用。被确定为可变且不是基于指数或费率的成本不计入租赁负债的计量，并在发生时计入费用。
行动的结果
以下数据汇总了该公司在下列时期的经营结果：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至九月三十日止年度， |
| | 2023 | | 2022 | | 2021 |
| | (以千为单位，每股除外) |
| 收入 | | $ | 240,735 | | | $ | 243,231 | | | $ | 138,287 | |
| 营业亏损 | | $ | (205,002) | | | $ | (178,507) | | | $ | (149,036) | |
| 箭头制药公司的净亏损。 | | $ | (205,275) | | | $ | (176,063) | | | $ | (140,848) | |
| 箭头制药公司每股净亏损(稀释后) | | $ | (1.92) | | | $ | (1.67) | | | $ | (1.36) | |
截至2023年9月30日止年度与截至2022年9月30日止年度比较
收入
截至2023年9月30日的年度总收入略降至2.407亿美元，较2022年同期增长1.0%。收入主要与GSK、Horizon、武田和安进的许可协议有关，如下所述。本公司已根据FASB主题808对每项协议进行评估-协作安排和主题606-来自客户的合同收入。见附注2--合并财务报表附注的协作和许可协议，第四部分，“项目15.证据和财务报表附表”。
葛兰素史克
在GSK许可协议开始时，该公司确定了一项不同的履行义务。本公司确定，主要交付成果包括许可证和某些研发服务，包括本公司完成第1/2阶段研究的责任(“GSK研发服务”)。由于葛兰素史克研发服务的专业性和独特性及其与许可证的直接关系，公司确定这些交付成果代表一个不同的捆绑包，从而代表一个履行义务。
该公司确定初始交易价格总计1.2亿美元，包括2022年1月收取的预付款。到目前为止，该公司已将任何未来的估计里程碑或特许权使用费排除在本次交易价格之外。该公司已将总计1.2亿美元的初始交易价格分配给其针对葛兰素史克-4532990许可证和相关葛兰素史克研发服务的一项独特的履约义务。由于公司已完成与本协议相关的履约义务，在截至2022年9月30日的年度内，1.2亿美元的预付款已全部确认。此外，葛兰素史克于2023年3月给2b期试验中的第一名患者开了药，触发了向公司支付的3000万美元的里程碑付款，这笔付款于2023财年第三季度支付。
本公司亦根据GSK许可协议为GSK进行若干开发及制造活动，包括在GMP条件下制造药物物质及药物制品，本公司已获发还有关费用。在截至2023年、2023年和2022年9月30日的年度，公司分别确认了与这些努力相关的30万美元和480万美元。
地平线
在Horizon许可协议开始时，该公司确定了一项明确的履行义务。该公司确定，关键交付成果包括许可证和某些研发服务，包括公司在HZN-457的临床前开发阶段开展所有活动的责任(“Horizon研发服务”)。由于这些Horizon研发服务的专业性和独特性，以及它们与许可证的直接关系，公司认定这些交付成果代表一个不同的捆绑包，因此代表一个履行义务。
该公司确定初始交易价格总计4,000万美元，包括2021年7月收取的预付款。到目前为止，该公司已将任何未来的估计里程碑或特许权使用费排除在本次交易价格之外。该公司将总计4,000万美元的初始交易价格分配给HZN-457许可证和相关的Horizon研发服务的一项独特的履约义务。此外，Horizon于2022年12月在第一阶段随机安慰剂对照试验中招募了第一名受试者，以评估其安全性、耐受性、药代动力学和
HZN-457的药效学，触发了向该公司支付的1500万美元的里程碑付款，该付款于2023财年第二季度支付。
根据Horizon许可协议，该公司为Horizon进行了某些开发和制造活动，包括在GMP条件下制造药物物质和药物产品。在截至2023年和2022年9月30日的年度内，公司分别确认了与这些努力相关的150万美元和250万美元。
武田
在武田许可协议开始时，该公司确定了一项不同的履行义务。该公司确定，关键交付内容包括许可证和某些研发服务，其中包括公司完成红杉研究的初始部分、完成正在进行的第二阶段AROAAT2002研究以及确保法西兰药物产品的某些生产完成并交付武田的责任(“武田研发服务”)。由于武田研发服务的专业性和独特性，以及它们与许可证的直接关系，公司确定这些交付成果代表一个不同的捆绑包，从而代表一个履行义务。除了武田公司负责的研发服务之外，武田公司还将负责管理未来在美国以外的临床开发和商业化。在美国国内，该公司还将参与共同开发和共同商业化的努力，并将与武田共同资助这些努力，作为50/50利润分成在美国国内的结构。该公司认为，合作活动，包括共同开发和共同商业化，是主题808中的一个单独的记账单位，因此，这些共同供资金额被适当地记录为研究和开发费用或一般和行政费用。
根据武田许可协议的条款，公司于2021年1月收到预付款3,000,000,000美元，并于2023年3月武田启动有关Fazirsiran的Redwood第三期临床研究时额外收到4,000,000美元。
该公司已将总计3.00亿美元的初始交易价格分配给其针对fazirsiran许可证和相关武田研发服务的一项独特的履约义务。收入是使用输入法确认的(基于正在进行的Sequoia和AROAAT2002临床研究中实际完成的患者就诊与估计完成的总就诊人数)。该公司此前预计这些临床试验将延长到2025年9月，以证明研究的开放标签扩展(OLE)部分的长期安全性和有效性；然而，2023年8月，武田启动了可供参与这些第二阶段研究的患者使用的第三阶段OLE研究。根据这一新信息，参加Sequoia和AROAAT2002研究的患者预计将在2023年6月至2023年12月期间完成他们的第二阶段研究访问，从而缩短公司的履约义务。因此，自2023财年第二季度起，该公司改变了对收入确认的估计，以更好地反映这一新估计的业绩期间。这些估计变化的影响导致截至2023年9月30日的一年收入加速7050万美元，或每股0.66美元(稀释后)。
安进
根据Olpasiran协议，公司已收到3500万美元的预付款，以及安进以股权投资形式对公司普通股进行的2150万美元。此外，公司还获得了5500万美元的里程碑付款；2018年9月安进公司启动第一阶段研究时获得了1000万美元；2020年7月启动第二阶段临床研究时获得了2000万美元；2022年12月首次受试者参加第三阶段试验时获得了2500万美元。本公司已基本完成其在Olpasiran协议下的履约义务。
2022年11月，Royalty Pharma与本公司签订了Royalty Pharma协议。作为根据特许权使用费制药协议支付款项的代价，特许权使用费制药公司有权收取安进根据Olpasiran协议应支付给本公司的所有特许权使用费。该公司仍有资格从安进和特许权制药公司获得额外的5.35亿美元的开发、监管和销售里程碑付款。见附注13--与出售合并财务报表附注的未来特许权使用费有关的负债，“项目15.物证和财务报表附表”。
运营费用
下面的分析详细说明了运营费用，并讨论了公司在主要费用类别中的支出。为便于比较，下表列出了2023年、2023年和2022年9月30日终了年度的数额。
研发(R&D)费用
研发费用与公司的研发发现工作和相关的候选成本有关，主要包括与临床用品制造、毒性/疗效研究和临床试验费用有关的外包成本。内部成本主要涉及该公司在加利福尼亚州圣地亚哥和威斯康星州麦迪逊的研究设施的发现业务，包括设施成本和与实验室相关的费用。该公司没有单独跟踪单个研发项目或单个候选药物的研发费用。该公司以跨职能的方式跨项目运营，不单独分配与设施相关的成本、候选人成本、发现成本、补偿费用、折旧和摊销费用以及与研发活动相关的其他费用。
下表提供了研发费用的详细信息：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| (单位：千) | 十二 月份 告一段落 2023年9月30日 | | 的百分比
费用
类别 | | 十二 月份 告一段落 2022年9月30日 | | 的百分比
费用
类别 | | 增加(减少) |
| $ | | % |
| 候选人费用 | $ | 141,436 | | | 40 | % | | $ | 136,904 | | | 46 | % | | $ | 4,532 | | | 3 | % |
| 研发发现成本 | 76,609 | | | 22 | % | | 54,346 | | | 18 | % | | 22,263 | | | 41 | % |
| 工资 | 73,668 | | | 21 | % | | 51,931 | | | 17 | % | | 21,737 | | | 42 | % |
| 相关设施 | 16,267 | | | 5 | % | | 12,948 | | | 4 | % | | 3,319 | | | 26 | % |
| 研究和开发费用总额，不包括非现金费用 | $ | 307,980 | | | 87 | % | | $ | 256,129 | | | 86 | % | | $ | 51,851 | | | 20 | % |
| 股票薪酬 | 34,332 | | | 10 | % | | 32,371 | | | 11 | % | | 1,961 | | | 6 | % |
| 折旧及摊销 | 10,876 | | | 3 | % | | 8,807 | | | 3 | % | | 2,069 | | | 23 | % |
| 研究与开发费用总额 | $ | 353,188 | | | 100 | % | | $ | 297,307 | | | 100 | % | | $ | 55,881 | | | 19 | % |
与2022年同期相比，截至2023年9月30日的一年，候选人成本增加了450万美元，增幅为3%。这一增长主要是由于公司进入和通过临床试验的候选药物管道的额外进展，导致外包临床试验、毒性研究和制造成本上升。
与2022年同期相比，截至2023年9月30日的一年，研发发现成本增加了2230万美元，增幅为41%。这一增长是由于该公司的发现努力的增长以及在新的治疗领域和组织类型方面的持续进步。
工资和股票薪酬支出包括公司研发人员的工资、奖金、工资税、相关福利和股票薪酬。2023年工资和股票薪酬费用的增加主要是由于除了年度加薪外，随着公司扩大了候选人渠道，研发人员也增加了。股票薪酬支出是根据授予员工的股票期权和限制性股票单位的估值计算的。
与设施相关的支出主要包括该公司在加利福尼亚州圣地亚哥和威斯康星州麦迪逊的研究和开发设施的租赁成本。与2022年同期相比，截至2023年9月30日的一年，与设施相关的成本增加了330万美元，增幅为26%。这一增长主要是由于随着该公司扩大发现工作以确定新的候选药物而产生的额外租赁费用。
折旧和摊销费用是一种非现金费用，与实验室设备的折旧和设施的租赁改进有关。
该公司预计，除了商品和服务以及劳动力市场的通胀压力外，随着候选药物的增加和后期临床试验的进展，这些研发费用将继续增加。
一般和行政费用
下表提供了一般和行政费用的详细情况：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| (单位：千) | 十二 月份 告一段落 2023年9月30日 | | 的百分比
费用
类别 | | 十二 月份 告一段落 2022年9月30日 | | 的百分比
费用
类别 | | 增加(减少) |
| | | | $ | | % |
| 工资 | $ | 22,999 | | | 25 | % | | $ | 16,646 | | | 13 | % | | $ | 6,353 | | | 38 | % |
专业、外部服务和其他 | 20,720 | | | 22 | % | | 14,738 | | | 12 | % | | 5,982 | | | 41 | % |
| 相关设施 | 3,415 | | | 4 | % | | 2,912 | | | 2 | % | | 503 | | | 17 | % |
| 一般和行政费用总额，不包括非现金费用 | $ | 47,134 | | | 51 | % | | $ | 34,296 | | | 28 | % | | $ | 12,838 | | | 37 | % |
| 股票薪酬 | 43,798 | | | 47 | % | | 88,521 | | | 71 | % | | (44,723) | | | (51) | % |
| 折旧/摊销 | 1,617 | | | 2 | % | | 1,614 | | | 1 | % | | 3 | | | — | % |
| 一般及行政费用合计 | $ | 92,549 | | | 100 | % | | $ | 124,431 | | | 100 | % | | $ | (31,882) | | | (26) | % |
与2022年同期相比，截至2023年9月30日的一年，工资支出增加了640万美元，增幅为38%。这一增长是由年度加薪和支持公司增长所需的员工人数增加共同推动的。
专业、外部服务和其他费用包括法律、咨询、专利费用、商业保险费用、其他外部服务、差旅以及通信和技术费用。在截至2023年9月30日的财年中，这一支出比2022年同期增加了600万美元，增幅为41%。增加的主要原因是以商业化活动筹备为重点的咨询服务的相关费用。
设施相关费用主要包括公司位于加利福尼亚州帕萨迪纳市的公司总部的租金成本和其他设施相关成本。
股票薪酬支出是一项非现金支出，在截至2023年9月30日的财年中，与2022年同期相比减少了4470万美元，降幅为51%。减少的主要原因是，已确认的补偿费用数额较低，以及在未达到最低业绩目标的情况下，与业绩奖励有关的已确认的补偿费用被冲销。基于市场条件的奖励的公允价值在服务期间按比例支出，没有根据实际业绩进行调整。
折旧和摊销费用是一项非现金费用，主要与公司总部租赁改进的摊销有关。
除上述股票补偿成本外，该公司预计，除了商品和服务以及劳动力市场的通胀压力外，随着候选药物的增加和后期临床试验的进展，这些一般和行政费用将继续增加。
其他收入(费用)
其他收入(费用)主要与利息收入和费用有关。截至2023年9月30日的财年，其他支出为150万美元，而截至2022年9月30日的财年，其他收入为580万美元。这一变化主要是由于与出售未来特许权使用费有关的负债的利息支出，但因利率上升而导致的投资收益增加部分抵消了这一变化。
截至2022年9月30日的年度与截至2021年9月30日的年度相比
关于截至2022年9月30日至2021年9月30日的年度的经营业绩变化的讨论，请参阅公司截至2022年9月30日的10-K报表中的“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”。
流动资金和资本资源
该公司历来通过出售其股权证券、来自许可和合作协议的收入以及出售某些未来的特许权使用费来为其运营提供资金。自公司成立以来，研究和开发活动一直需要大量的资本投资，随着公司的渠道继续扩大和成熟，进入后期临床试验，预计将继续需要大量的现金支出。此外，该公司还扩大了其在威斯康星州维罗纳的设施，并开始了在加利福尼亚州圣地亚哥增加设施的租赁协议。这些扩张旨在提高公司的内部制造和发现能力，威斯康星州维罗纳正在进行的扩张仍然需要资本投资。有关我们的资本需求的进一步信息，请参阅“项目1A”中标题为“与我们的财务状况有关的风险”一节。风险因素“是本年度报告的10-K表格。
截至2023年9月30日，公司的现金、现金等价物和限制性现金略有增加，从2022年9月30日的1.08亿美元增加到1.109亿美元。截至2023年9月30日，投资于可供出售债务证券的现金为2.927亿美元，而截至2022年9月30日，持有至到期债务证券的现金为3.743亿美元。2022年4月，该公司以1.223亿美元的价格出售了其在共同基金的所有投资。
2023年9月30日，公司将其投资证券的分类由持有至到期改为可供出售。这一变化使公司能够出售证券以使其投资组合多样化，减少对市场风险的敞口，并提供灵活性以满足现金流需求和新的投资机会。
于2022年12月2日，本公司订立公开市场出售协议(见附注6-综合财务报表第一部分的股东权益“财务报表”)，根据该协议，本公司可不时透过担任销售代理及/或委托人的Jefferies LLC在市场发售中出售最多2.5亿美元的本公司普通股。截至2023年9月30日，未根据《公开市场销售协议》发行任何股份。该公司相信，其目前的财务资源足以为其至少未来12个月的运营提供资金。
下表为现金流摘要：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至九月三十日止年度， |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
| (单位：千) |
| 现金流来自： | | | | | |
| 经营活动 | $ | (153,890) | | | $ | (136,131) | | | $ | 171,312 | |
| 投资活动 | (96,155) | | | (5,417) | | | (141,678) | |
| 融资活动 | 253,053 | | | 65,186 | | | 11,305 | |
| 现金、现金等价物和限制性现金净增(减) | $ | 3,008 | | | $ | (76,362) | | | $ | 40,939 | |
| | | | | |
| 期末现金、现金等价物和限制性现金 | $ | 110,891 | | | $ | 108,005 | | | $ | 184,434 | |
在截至2023年9月30日的年度内，经营活动使用的现金流为1.539亿美元，这主要是由于与公司研发计划相关的持续支出以及一般和行政费用，但从合作和许可协议收到的1.11亿美元被部分抵消(见第四部分第15项“展品和财务报表附表”附注2--合作和许可协议)。用于投资活动的现金为9620万美元，主要用于购买财产和设备1.767亿美元，被证券到期净收益8060万美元抵销。筹资活动提供的2.531亿美元现金主要用于支付特许权使用费制药公司支付的2.5亿美元以及股票期权活动收到的现金(见第四部分附注13--与出售合并财务报表附注的未来特许权使用费有关的负债，“项目15.物证和财务报表附表”)。
在截至2022年9月30日的年度内，经营活动使用的现金流为1.361亿美元，这主要是由于与公司研发计划相关的持续费用以及一般和行政费用，但部分被收到GSK预付款1.2亿美元所抵消。投资活动中使用的现金为540万美元，主要用于购买财产和设备5280万美元，由4740万美元的投资到期净收益抵销。融资活动提供的现金
6520万美元主要用于成立公司的合资企业Visirna，以及从行使股票期权中获得的现金。
2021年12月20日，该公司在威斯康星州维罗纳的维罗纳科技园完成了对13英亩土地的购买，该土地将被开发为一个约160,000平方英尺的制药设施和一个约140,000平方英尺的实验室和办公设施，将为公司的工艺开发和分析活动提供支持。该公司目前占用了实验室和办公设施，但制造设施的建设仍在进行中。截至2023年9月30日，该公司已产生1.662亿美元，并打算再花费1.2亿至1.3亿美元完成设施的建设。
作为此次土地收购的一部分，本公司与维罗纳市签订了一项开发协议，以在增值税地区内建设某些基础设施改善，并将由维罗纳市从已开发物业产生的未来增税收入中偿还至多1,600万美元。根据税收增量融资计划，维罗纳市将支付的资金总额不能得到保证，并将取决于未来从已开发物业产生的税收. 该公司还有资格从威斯康星州经济发展公司(WEDC)获得高达250万美元的可退还威斯康星州所得税抵免，作为对当地社区投资和创造新就业机会的激励。截至2023年9月30日，公司已获得其中150万美元的信用额度。
有关截至2021年9月30日的年度现金流量的讨论，请参阅公司截至2022年9月30日的10-K报表中的“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”。
合同义务
有关该公司未来对其与设施有关的债务以及合作和许可协议的承诺的信息，请分别参阅公司第四部分“第15项.展品和财务报表附表”的综合财务报表附注8和2。截至2023年9月30日，与该公司的临床、制造和业务运营相关协议相关的承诺为5.797亿美元，但其中许多协议是可以取消的。
第7A项。关于市场风险的定量和定性披露
本公司主要因其投资活动而受到市场风险的影响。主要的市场风险敞口是利率的变化。利率的不利变化可能是由于市场流动性的变化，或由于市场对信誉和风险承受能力的看法发生变化。
本公司并无持有任何作交易用途的工具，投资准则受其投资政策所管限。截至2023年、2023年和2022年9月30日，公司现金、现金等价物和限制性现金分别为1.109亿美元和1.08亿美元，投资分别为2.927亿美元和3.743亿美元。该公司将其现金储备投资于公司债券，通常期限不到3年，并在历史上将这些投资归类为持有至到期。2023年9月30日，公司将其投资证券的分类由持有至到期改为可供出售。这一变化使公司能够出售证券以使其投资组合多样化，减少对市场风险的敞口，并提供灵活性以满足现金流需求和新的投资机会。由于本公司所持投资的相对短期性质，本公司不认为经营或现金流的结果会因市场利率相对于其投资组合的突然变化而受到任何重大影响。
第八项。财务报表和补充数据
本项目所要求的资料载于本年度报告的表格10-K第15项。
第九项。会计和财务披露方面的变化和与会计师的分歧
没有。
第9A项。控制和程序
信息披露控制和程序的评估
公司拥有披露控制和程序，旨在确保根据交易所法案提交的报告中要求披露的信息在美国证券交易委员会规则和表格中指定的时间段内得到记录、处理、汇总和报告，并积累这些信息并酌情传达给管理层，包括首席执行官和首席财务官，以便及时做出有关需要披露的决定。在设计和评估披露控制和程序时，管理层认识到，任何控制和程序，无论设计和操作多么良好，都只能为实现预期的控制目标提供合理的保证，管理层必须在评估可能的控制和程序的成本效益关系时应用其判断。
根据《交易法》第13a-15(B)条的要求，公司在包括首席执行官和首席财务官在内的管理层的监督和参与下，对截至本年度报告10-K表格所涉期间结束时公司披露控制和程序的设计和运作的有效性进行了评估。基于上述，公司首席执行官和首席财务官得出结论，公司的披露控制和程序在合理的保证水平下是有效的。
管理层财务报告内部控制年度报告
公司管理层负责按照《交易法》第13a-15(F)和15d-15(F)条的规定，建立和维护对财务报告的充分内部控制。公司对财务报告的内部控制旨在为财务报告的可靠性提供合理的保证，并根据公认会计原则为外部目的编制综合财务报表。
该流程包括符合以下条件的政策和程序：
(I)关于保存合理详细地准确和公平地反映公司资产的交易和处置的记录；
(Ii)提供合理保证，确保按需要记录交易，以便根据公认会计原则编制财务报表，并且仅根据公司管理层和董事的授权进行收支；以及
(Iii)就防止或及时发现可能对本公司财务报表产生重大影响的未经授权收购、使用或处置本公司资产提供合理保证。
由于其固有的局限性，财务报告的内部控制可能无法防止或发现错误陈述。此外，对未来期间财务报告的内部控制进行任何评估的预测都可能存在控制不足的风险，因为条件发生变化或遵守政策或程序的程度可能恶化。
管理层评估了截至2023年9月30日公司财务报告内部控制的有效性。在进行这项评估时，公司使用了特雷德韦委员会赞助组织委员会(COSO)在《内部控制-综合框架(2013)》中提出的标准。根据这一评估，管理层得出结论，公司对财务报告的内部控制自2023年9月30日起有效。
Rose，Snyder and Jacobs LLP，独立注册会计师事务所，审计合并财务报表包括在这份2023年年报的Form 10-K中，已经发布了关于公司财务报告内部控制有效性的审计报告2023年9月30日，它包含在这里。
财务报告内部控制的变化
在本公司最近一个财政季度内，本公司财务报告的内部控制没有发生重大影响或合理地可能对本公司财务报告内部控制产生重大影响的变化。公司对控制和程序的评估过程是持续的，包括持续改进已建立的控制和程序的设计和有效性，并对在此过程中可能发现的任何缺陷进行补救。
项目9B。其他信息
(b) 交易计划
截至2023年9月30日的季度，以下董事和高级管理人员（定义见《交易法》第16 a-1（f）条）采用了旨在满足第10 b5 -1（c）条的某些交易计划：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 名字 | | 标题 | | 收养或终止日期 | | 计划开始日期 | | 计划结束日期 | | 股份归属并受出售保护 (1) | | 其他正在出售的股份（受某些条件限制） |
| | | | | |
| 毛罗·法拉利 | | 董事会成员 | | 09/28/2023 | | 01/11/2024 | | 01/31/2024 | | 不适用 | | 3,147 |
| 道格拉斯·吉文 | | 董事会成员 | | 09/26/2023 | | 01/11/2024 | | 01/31/2024 | | 不适用 | | 2,911 |
James Hamilton (2) | | 首席发现和转化医学 | | 08/15/2023 | | 01/03/2024 | | 01/31/2024 | | 52,500 | | 不适用 |
| James Hamilton | | 首席发现和转化医学 | | 08/22/2023 | | 12/01/2023 | | 11/29/2024 | | 不适用 | | 35,000 |
| 肯·迈什科斯基 | | 首席财务官 | | 09/07/2023 | | 01/05/2024 | | 01/31/2024 | | 30,000 | | 不适用 |
帕特里克·奥’布莱恩 | | 首席运营官兼总法律顾问 | | 09/03/2023 | | 01/03/2024 | | 01/05/2024 | | 不适用 | | 4,000 |
| 特雷西·奥利弗 | | 首席商务官 | | 08/28/2023 | | 01/05/2024 | | 07/31/2024 | | 17,625 | | 不适用 |
| 维多利亚·瓦基纳 | | 董事会成员 | | 09/28/2023 | | 01/11/2024 | | 05/31/2024 | | 不适用 | | 6,519 |
| 威廉·沃迪尔 | | 董事会成员 | | 08/29/2023 | | 01/11/2024 | | 01/31/2024 | | 不适用 | | 3,934 |
(1)此列表示归属股份总数，但10 b5 -1计划仅规定出售支付适用预扣税所需的股份。
(2) 终端旨在满足规则10 b5 -1（c）的交易计划。
项目9C。关于妨碍检查的外国司法管辖区的披露
不适用。
第三部分
第10项。董事、行政人员和公司治理
本项目要求提供的信息将参考本公司的最终委托书，在提交给公司2024年股东年会的标题建议一--董事选举、股权薪酬计划信息、公司治理、环境和社会承诺以及拖欠第16(A)条的报告(“最终委托书”)下纳入，该委托书将于2024年1月26日之前提交。
第11项。高管薪酬
本项目要求提供的信息将以参考方式纳入最终委托书的高管薪酬标题下。
第12项。某些实益拥有人的担保所有权以及管理层和有关股东的事项
本项目要求提供的信息将以参考方式纳入最终委托书中的主要股东和管理层投票证券标题下。
第13项。特定关系、关联交易与董事独立性
本项目要求提供的信息将通过参考纳入最终委托书中的关联方交易和某些关系及关联交易的审查和批准以及董事独立性标题下。
第14项。首席会计师费用及服务
本项目要求提供的信息将以参考方式纳入最终委托书的审计费用标题下。
第四部分
第15项。展品和财务报表附表
以下文件作为本年度报告的10-K表格的一部分提交：
(1)财务报表。
请参阅F-1页的财务报表和附表索引。
(2)财务报表明细表。
请参阅F-1页的财务报表和附表索引。所有其他附表均被省略，因为所需信息不存在或数量不足以要求提交附表，或因为所需信息已包含在合并财务报表或其附注中。
(3)展品。
以下证据作为本年度报告10-K表的一部分存档(或以引用方式并入本文)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | 在此引用作为参考 |
展品
数 | | 描述 | | 表格 | | 日期 |
| | | | | | |
| 1.1 | | Arrowhead Pharmaceuticals，Inc.于2022年12月2日签署的公开市场销售协议和Jefferies LLC | | 表格8-K的当前报告见附件1.1 | | 2022年12月2日 |
| | | | | | |
| 2.1† | | 箭头研究公司与罗氏实体之间的股票和资产购买协议，日期为2011年10月21日 | | 表格10-K年度报告（见附件2.1） | | 2011年12月20日 |
| | | | | | |
| 2.2† | | 箭头研究公司与诺华生物医学研究所之间的资产购买和独家许可协议，日期：2015年3月3日 | | 表格10-Q季度报告，如表2.1 | | 2015年5月11日 |
| | | | | | |
| 3.1 | | 修订和重新签署的公司注册证书(引用自公司于2016年4月6日提交的8-K表格附件3.3) | | 表格8-K的当前报告见附件3.3 | | 2016年4月6日 |
| | | | | | |
| 3.2 | | Arrowhead Pharmaceuticals，Inc.修订和重述的公司注册证书的修订证书（通过引用并入公司2023年5月2日提交的10-Q表格附件3.2） | | 表格10-Q季度报告，如表3.2 | | 2023年5月2日 |
| | | | | | |
| 3.3 | | 第二次修订和重述的章程（通过引用纳入公司于2023年1月30日提交的8-K表格附件3.1） | | 表格8-K的当前报告见附件3.2 | | 2023年1月30日 |
| | | | | | |
| 4.1 | | 箭头制药公司普通股证书格式 | | 表格8—K的当前报告，见附件4.1 | | 2016年4月6日 |
| | | | | | |
| 4.2 | | 义齿的形式 | | 表格S-3上的注册声明，如附件4.2 | | 2019年12月2日 |
| | | | | | |
| 4.3 | | 该公司与Computer share Trust Company，NA，日期为2017年3月21日的权利协议作为权利代理人，其中包括作为附件B的权利证书形式 | | 表格8—K的当前报告，见附件4.1 | | 2017年3月23日 |
| | | | | | |
| 4.4 | | 注册人的证券说明 | | 表格10-K年度报告，如图表4.4 | | 2019年11月25日 |
| | | | | | |
| 4.5 | | Arrowhead Pharmaceuticals，Inc.签署的注册权协议以及强生创新-JJDC，Inc.，日期：2018年10月3日 | | 表格10-Q季度报告，如图表10.4 | | 2019年2月7日 |
| | | | | | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | 在此引用作为参考 |
展品
数 | | 描述 | | 表格 | | 日期 |
| 10.1** | | 箭头研究公司2004年股权激励计划，经修订 | | 附表14 C，作为附件B | | 2012年1月12 |
| | | | | | |
| 10.2** | | 箭头研究公司2013年激励计划 | | 附表14 C，作为附件A | | 2013年12月20日 |
| | | | | | |
| 10.3** | | 供2013年激励计划使用的股票期权协议形式 | | 表8—K的当前报告，见表10.1 | | 2014年2月12 |
| | | | | | |
| 10.4** | | 供2013年激励计划使用的限制性股票单位协议格式 | | 表格8-K的当前报告，如图表10.2 | | 2014年2月12 |
| | | | | | |
| 10.5** | | 箭头制药公司2021年激励计划 | | 附表14 A，附件A | | 2021年1月28日 |
| | | | | | |
| 10.6** | | 针对官员和某些其他员工的RSU协议形式（Arrowhead Pharmaceuticals，Inc. 2021年激励计划-诱导奖） | | 表格S-8上的登记声明，附件99.1 | | 2021年12月22日 |
| | | | | | |
| 10.7*, ** | | 针对官员和某些其他员工的RSU协议形式（Arrowhead Pharmaceuticals，Inc. 2021年激励计划） | | | | |
| | | | | | |
| 10.8** | | 员工RSU协议形式（箭头制药公司2021年激励计划-诱导奖） | | 表格S-8上的登记声明，附件99.2 | | 2021年12月22日 |
| | | | | | |
| 10.9*, ** | | 员工RSU协议形式（箭头制药公司2021年激励计划） | | | | |
| | | | | | |
| 10.10** | | 股票期权授予形式（箭头制药公司2021年激励计划-诱导奖） | | 表格S-8上的登记声明，附件99.3 | | 2021年12月22日 |
| | | | | | |
| 10.11*, ** | | 股票期权授予形式（箭头制药公司2021年激励计划） | | | | |
| | | | | | |
| 10.12** | | 高管激励计划，2006年12月12日通过 | | 表格10-K年报，见附件10.11 | | 2006年12月14日 |
| | | | | | |
| 10.13** | | 2008年6月11日箭头与克里斯托弗·安扎诺博士之间的雇佣协议 | | 表8—K的当前报告，见表10.1 | | 2008年6月13日 |
| | | | | | |
| 10.14** | | 箭头与克里斯托弗·安扎诺博士雇佣协议修正案，2009年5月12日生效 | | 表格10-K年报，见附件10.8 | | 2009年12月22日 |
| | | | | | |
| 10.15† | | Alnylam制药公司、F.Hoffmann-La Roche有限公司和Hoffman-La Roche Inc.之间的合作协议，日期为2009年10月29日† | | 表格10-K年报，见附件10.36 | | 2011年12月20日 |
| | | | | | |
| 10.16† | | 箭头研究公司和罗氏实体之间的非独家许可协议，日期为2011年10月21日† | | 表格10-K年报，见附件10.33 | | 2011年12月20日 |
| | | | | | |
| 10.16† | | 阿尔尼兰制药公司、箭头研究公司和箭头麦迪逊公司之间的许可协议† | | 表10-Q季度报告，见附件10.1 | | 2014年8月12日 |
| | | | | | |
| 10.17† | | 箭头制药公司与安进签订的第二份合作和许可协议，日期为2016年9月28日† | | 表格10-K年报，见附件10.19 | | 2016年12月14日 |
| | | | | | |
| 10.18 | | 公司与安进公司之间的普通股购买协议，日期：2016年9月28日 | | 表格S-3上注册声明的第1号修正案，如附件10.1所示） | | 2016年11月25日 |
| | | | | | |
| 10.19† | | Arrowhead Pharmaceuticals，Inc.签订的许可协议和杨森制药公司，日期：2018年10月3日† | | 表10-Q季度报告，见附件10.1 | | 2019年2月7日 |
| | | | | | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | 在此引用作为参考 |
展品
数 | | 描述 | | 表格 | | 日期 |
| 10.20† | | Arrowhead Pharmaceuticals，Inc.签署的许可协议第1号修正案和杨森制药公司，日期：2018年12月18日† | | 表格10-K年报，见附件10.19 | | 2019年11月25日 |
| | | | | | |
| 10.21† | | Arrowhead Pharmaceuticals，Inc.之间的许可协议第2号修正案和杨森制药公司，日期：2019年2月4日† | | 表格10-K年度报告，如图表10.20 | | 2019年11月25日 |
| | | | | | |
| 10.22 | | 强生创新-JJDC，Inc.签订的股票购买协议和箭头制药公司，日期：2018年10月3日 | | 表格10-Q季度报告，如图表10.3 | | 2019年2月7日 |
| | | | | | |
| 10.23† | | Arrowhead Pharmaceuticals，Inc.之间的独家许可和共同资助协议和美国武田制药公司，公司，日期：2020年10月7日† | | 表10-Q季度报告，见附件10.1 | | 2021年2月4日 |
| | | | | | |
| 10.24 | | Arrowhead Pharmaceuticals，Inc.对独家许可和共同资助协议的第一修正案和美国武田制药公司，Inc.日期：2022年3月15日 | | 表10-Q季度报告，见附件10.1 | | 2022年5月10日 |
| | | | | | |
| 10.25† | | Arrowhead Pharmaceuticals，Inc.签订的合作和许可协议和Horizon Therapeutics Ireland ADC，日期：2021年6月18日† | | 表格10-Q季度报告，如图表10.4 | | 2021年8月5日 |
| | | | | | |
| 10.26 | | Arrowhead Pharmaceuticals，Inc.签订的合作和许可协议和葛兰素史克知识产权，日期：2021年11月22日 | | 表10-Q季度报告，见附件10.1 | | 2022年2月2日 |
| | | | | | |
| 10.27 | | Arrowhead Pharmaceuticals，Inc.签订的版税购买协议，日期为2022年11月9日和版税制药投资2019年ICV | | 表10-Q季度报告，见附件10.1 | | 2023年2月6日 |
| | | | | | |
| 10.28 | | 大学研究园有限公司和箭头麦迪逊公司之间的租赁协议，日期：2016年1月8日 | | 表10-Q季度报告，见附件10.1 | | 2月9日。2016 |
| | | | | | |
| 10.29 | | 2018年10月22日箭头制药公司与大学研究园公司租赁协议的第1号修正案 | | 表格10-K年报，见附件10.23 | | 2020年11月23日 |
| | | | | | |
| 10.30 | | 2019年1月10日箭头制药公司与大学研究园公司租赁协议的第2号修正案 | | 表格10-K年报，见附件10.24 | | 2020年11月23日 |
| | | | | | |
| 10.31 | | 《箭头制药公司与大学研究园公司租赁协议第3号修正案》，日期为2019年1月11日 | | 表格10-K年报，见附件10.25 | | 2020年11月23日 |
| | | | | | |
| 10.32 | | 箭头制药公司与大学研究园公司租赁协议第4号修正案，日期为2019年9月19日 | | 表格10-K年报，见附件10.26 | | 2020年11月23日 |
| | | | | | |
| 10.33 | | 2020年5月14日箭头制药公司与大学研究园公司租赁协议第5号修正案 | | 表格10-K年报，见附件10.27 | | 2020年11月23日 |
| | | | | | |
| 10.34 | | 对箭头制药公司和大学研究园区之间的租赁协议的第6号修正案，日期为2020年11月23日 | | 表格10-Q季度报告，如图表10.3 | | 2021年2月4日 |
| | | | | | |
| 10.35 | | 对箭头制药公司和大学研究园区之间的租赁协议的第7号修正案，日期为2020年12月9日 | | 表格10-Q季度报告，如图表10.4 | | 2021年2月4日 |
| | | | | | |
| 10.36 | | 177 Colorado Owner LLC和Arrowhead Pharmaceuticals，Inc.之间的办公室租赁，日期：2019年4月17日 | | 表10-Q季度报告，见附件10.1 | | 2019年8月5日 |
| | | | | | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | 在此引用作为参考 |
展品
数 | | 描述 | | 表格 | | 日期 |
| 10.37 | | Arrowhead Pharmaceuticals，Inc.对办公室租赁的第一修正案和177 Colorado Owner LLC.，日期：2020年10月23日 | | 表格10-Q季度报告，如图表10.2 | | 2021年2月4日 |
| | | | | | |
| 10.38 | | Arrowhead Pharmaceuticals，Inc.签订的租赁协议和ARE-SD Area No. 72，LLC，日期：2021年11月19日 | | 表格10-Q季度报告，如图表10.2 | | 2022年2月2日 |
| | | | | | |
| 10.39* | | Arrowhead Pharmaceuticals，Inc.对租赁协议的第一修正案和ARE-SD Area No. 72，LLC，日期：2023年9月26日 | | | | |
| | | | | | |
| 21.1* | | 附属公司名单 | | | | |
| | | | | | |
| 23.1* | | 独立公共注册会计师事务所的同意 | | | | |
| | | | | | |
| 31.1* | | 根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第302条对首席执行官的认证 | | | | |
| | | | | | |
| 31.2* | | 根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第302条对首席财务官的认证 | | | | |
| | | | | | |
| 32.1*** | | 首席执行官根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第906条颁发的证书 | | | | |
| | | | | | |
| 32.2*** | | 首席财务官根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第906条所作的证明 | | | | |
| | | | | | |
| 97*, ** | | 箭头制药公司赔偿追回（追回）政策，日期：2023年11月20日 | | | | |
| | | | | | |
| 101.INS* | | 内联MBE分类扩展实例文档 | | | | |
| | | | | | |
| 101.Sch* | | 内联XBRL分类扩展架构文档 | | | | |
| | | | | | |
| 101.卡尔* | | 内联XBRL分类扩展计算链接库文档 | | | | |
| | | | | | |
| 101.实验所* | | 内联XBRL分类扩展标签Linkbase文档 | | | | |
| | | | | | |
| 101.前期* | | 内联XBRL分类扩展演示文稿Linkbase文档 | | | | |
| | | | | | |
| 101.定义* | | 内联XBRL分类扩展定义Linkbase文档 | | | | |
| | | | | | |
| 104* | | 截至2023年9月30日的公司10-K表格年度报告封面页，格式为Inline MBE（包含在附件101中） | | | | |
*在此提交的文件。
** 表示补偿计划、合同或安排。
*随函提供的文件。
† 本展览的某些部分通过用星号标记这些部分的方式进行了编辑，因为识别的部分（i）不是重要的并且（ii）被公司视为私人或机密的。
第16项。表格10-K摘要
没有。
签名
根据1934年证券交易法第13或15（d）条的要求，注册人已正式促使以下签署人代表其签署10-K表格的本报告，并经正式授权。
日期：2023年11月29日
| | | | | | | | |
| 箭头制药公司。 |
| | |
| 发信人： | /s/克里斯托弗·安萨隆 |
| | 克里斯托弗·安萨隆 |
| | 首席执行官 |
根据1934年《证券交易法》的要求，以下人员代表注册人以所示的身份和日期签署了10-K表格的本报告：
| | | | | | | | | | | | | | |
| 签名 | | 标题 | | 日期 |
| | | | |
| /s/克里斯托弗·安萨隆 | | 总裁和董事首席执行官(首席执行官) | | 2023年11月29日 |
| 克里斯托弗·安萨隆 | | | |
| | | | |
| /S/肯尼思·A·米什科夫斯基 | | 首席财务官(首席财务和会计干事) | | 2023年11月29日 |
| 肯尼斯·A·米什科夫斯基 | | | |
| | | | |
| /s/道格拉斯·吉文 | | 董事，董事会主席 | | 2023年11月29日 |
| 道格拉斯·吉文 | | | | |
| | | | |
| /s/毛罗·法拉利 | | 董事 | | 2023年11月29日 |
| 毛罗·法拉利 | | | | |
| | | | |
| /s/迈克尔·S.佩里 | | 董事 | | 2023年11月29日 |
| Michael S.佩里 | | | | |
| | | | |
| /s/威廉·沃迪尔 | | 董事 | | 2023年11月29日 |
| 威廉·沃迪尔 | | | | |
| | | | |
| /s/Adeoye Olukotun | | 董事 | | 2023年11月29日 |
| Adeoye Olukotun | | | | |
| | | | |
| /发稿S/维多利亚·瓦基纳 | | 董事 | | 2023年11月29日 |
| 维多利亚·瓦基纳 | | | | |
财务报表和时间表索引
| | | | | |
独立注册会计师事务所报告(PCAOB ID：468) | F-2 |
截至2023年9月30日和2022年9月30日的合并资产负债表 | F-5 |
截至2023年、2022年和2021年9月30日止年度合并经营报表和全面亏损 | F-6 |
截至2023年、2022年和2021年9月30日止年度合并股东权益表 | F-7 |
截至2023年、2022年和2021年9月30日止年度合并现金流量表 | F-8 |
合并财务报表附注 | F-9 |
独立注册会计师事务所报告
提交给董事会和
箭头制药公司股东
对财务报表的几点看法
我们审计了箭头制药公司及其子公司(本公司)截至2023年9月30日和2022年9月30日的综合资产负债表，以及截至2023年9月30日的三年期间每一年的相关综合经营报表和全面收益(亏损)、股东权益和现金流量，以及相关附注(统称财务报表)。我们认为，综合财务报表在所有重要方面都公平地反映了公司截至2023年9月30日和2022年9月30日的财务状况，以及截至2023年9月30日的三年期间每年的经营结果和现金流量，符合美国公认的会计原则。
我们还按照美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)的标准审计了公司截至2023年9月30日的财务报告内部控制，依据内部控制--综合框架(2013)特雷德韦委员会(COSO)赞助组织委员会发布的，以及我们2023年11月29日的报告，表达了无保留的意见。
意见基础
这些合并财务报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对公司的综合财务报表发表意见。我们是一家在PCAOB注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会和PCAOB的适用规则和法规，我们必须与公司保持独立。
我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些标准要求我们计划和执行审计，以获得关于财务报表是否没有重大错报的合理保证，无论是由于错误还是舞弊。我们的审计包括执行评估财务报表重大错报风险的程序，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查与财务报表中的数额和披露有关的证据。我们的审计还包括评价管理层使用的会计原则和作出的重大估计，以及评价财务报表的整体列报。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。
关键审计事项
下文所述的关键审计事项是指在对财务报表进行当期审计时产生的、已传达或要求传达给审计委员会的事项：(1)涉及对财务报表具有重大意义的账目或披露；(2)涉及我们特别具有挑战性的、主观的或复杂的判断。关键审计事项的传达不会以任何方式改变我们对财务报表的整体意见，我们也不会通过传达下面的关键审计事项，就关键审计事项或与之相关的账目或披露提供单独的意见。
收入确认-随着时间的推移确认的收入
有关事项的描述
正如综合财务报表附注1和附注2所述，公司通过许可和合作协议获得收入。对于需要在一段时间内确认的与服务相关的绩效义务，公司使用各种衡量标准来衡量其完成进度，包括总人力成本除以预计产生的总劳动力成本、经过的时间，以及总就诊次数除以预期就诊总数的产出衡量标准。衡量标准的选择取决于正在进行的试验的性质和阶段。
由于公司对进展情况的评估存在变异性和不确定性，审计收入确认是复杂的，具有高度的判断性。这些估计数的变化将对确认的收入数额产生重大影响。
我们是如何在审计中解决这个问题的
我们了解了情况，评估了设计，并测试了解决许可和协作协议收入重大误报风险的控制措施的操作有效性，包括与完成估算的成本相关的风险。我们测试了对管理层过程的控制，以收集、审查和批准用于评估随时间推移确认的收入的数据。
为了测试用于与服务相关的绩效义务的进度衡量标准，我们的审计程序包括评估公司对每种安排的会计政策的适当性，通过阅读与客户的合同(包括所有修订)来测试确定的绩效衡量标准，以及审查管理层准备的合同分析。我们评价了在履行履约义务方面取得进展的选定衡量标准是否得到一致适用。我们还通过测试和/或分析基础数据来测试用于衡量进展的基础数据的完整性和准确性。
Rose，Snyder & Jacobs LLP
自2004年以来，我们一直担任本公司的审计师。
加利福尼亚州恩西诺
2023年11月29日
独立注册会计师事务所报告
提交给董事会和
箭头制药公司的股东。
财务报告内部控制之我见
我们已经审计了箭头制药公司及其子公司(本公司)截至2023年9月30日的财务报告内部控制，根据内部控制--综合框架(2013)由特雷德韦委员会(COSO)赞助组织委员会发布。我们认为，截至2023年9月30日，本公司在所有重要方面都保持了对财务报告的有效内部控制，其依据是内部控制--综合框架(2013)由COSO发布。
我们还按照美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)的标准审计了截至2023年9月30日、2023年和2022年9月30日的综合资产负债表以及截至2023年9月30日的三个年度的相关综合经营报表和全面收益(亏损)、股东权益和现金流量以及相关附注，我们于2023年11月29日的报告对此发表了无保留意见。
意见基础
本公司管理层负责维持有效的财务报告内部控制，并对随附的《财务报告内部控制管理报告》中财务报告内部控制的有效性进行评估。我们的责任是根据我们的审计，对公司财务报告的内部控制发表意见。我们是一家在PCAOB注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会和PCAOB的适用规则和法规，我们必须与公司保持独立。
我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些标准要求我们计划和执行审计，以获得合理的保证，以确定财务报告的有效内部控制是否在所有重要方面都得到了维护。我们对财务报告的内部控制的审计包括了解财务报告的内部控制，评估存在重大弱点的风险，以及根据评估的风险测试和评估内部控制的设计和运作有效性。我们的审计还包括执行我们认为在这种情况下必要的其他程序。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。
财务报告内部控制的定义及局限性
公司对财务报告的内部控制是一个程序，旨在根据公认的会计原则，为财务报告的可靠性和为外部目的编制财务报表提供合理保证。公司对财务报告的内部控制包括下列政策和程序：(1)关于保存合理详细、准确和公平地反映公司资产的交易和处置的记录；(2)提供合理的保证，即交易被记录为必要的，以便按照公认的会计原则编制财务报表，公司的收入和支出仅根据公司管理层和董事的授权进行；(三)提供合理保证，防止或及时发现可能对财务报表产生重大影响的未经授权收购、使用或处置公司资产。
由于其固有的局限性，财务报告的内部控制可能无法防止或发现错误陈述。此外，对未来期间进行任何有效性评估的预测都有可能因条件的变化而出现控制不足的风险，或者政策或程序的遵守程度可能会恶化。
Rose，Snyder & Jacobs LLP
加利福尼亚州恩西诺
2023年11月29日
箭头制药公司。
合并资产负债表
(以千为单位，每股除外)
| | | | | | | | | | | |
| 9月30日， |
| 2023 | | 2022 |
| 资产 | | | |
| 流动资产： | | | |
| 现金、现金等价物和限制性现金 | $ | 110,891 | | | $ | 108,005 | |
| 应收账款 | — | | | 1,410 | |
| 可供出售的证券，按公允价值计算 | 292,735 | | | — | |
| 持有至到期证券，按摊销成本计算 | — | | | 268,391 | |
| 预付费用 | 8,813 | | | 7,289 | |
| 其他流动资产 | 7,082 | | | 20,204 | |
| 流动资产总额 | 419,521 | | | 405,299 | |
| 财产和设备，净额 | 290,262 | | | 110,297 | |
| 无形资产，净额 | 10,262 | | | 11,962 | |
| 持有至到期证券，按摊销成本计算 | — | | | 105,872 | |
| 使用权资产 | 45,297 | | | 58,291 | |
| 其他资产 | 210 | | | 218 | |
| 总资产 | $ | 765,552 | | | $ | 691,939 | |
| | | |
| 负债、非控股权益和股东权益 | | | |
| 流动负债： | | | |
| 应付帐款 | $ | 35,866 | | | $ | 2,868 | |
| 应计费用 | 39,763 | | | 46,856 | |
| 应计薪资和福利 | 17,963 | | | 12,251 | |
| 租赁负债 | 10,563 | | | 2,776 | |
| 递延收入 | 866 | | | 74,099 | |
| 其他负债 | 435 | | | — | |
| 流动负债总额 | 105,456 | | | 138,850 | |
| 长期负债： | | | |
| 租赁负债，扣除当期部分 | 104,608 | | | 78,800 | |
| 递延收入，扣除当期部分 | — | | | 55,950 | |
| 与出售未来特许权使用费有关的责任 | 268,326 | | | — | |
| 长期负债总额 | 372,934 | | | 134,750 | |
| 承付款和或有事项(附注7) | | | |
| 非控股权益和股东权益： | | | |
普通股，$0.001面值： 授权290,000股票;已发行和发行 107,312和105,960股份 | 200 | | | 198 | |
| 额外实收资本 | 1,300,395 | | | 1,219,213 | |
| 累计其他综合损失 | (3,222) | | | (136) | |
| 累计赤字 | (1,026,030) | | | (820,755) | |
| 道达尔箭头制药公司股东权益 | 271,343 | | | 398,520 | |
| 非控股权益 | 15,819 | | | 19,819 | |
| 非控制性权益和股东权益总额 | 287,162 | | | 418,339 | |
| 负债总额、非控制性权益和股东权益 | $ | 765,552 | | | $ | 691,939 | |
附注是这些合并财务报表的组成部分。
箭头制药公司。
合并经营报表和全面亏损
(以千为单位，每股除外)
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至九月三十日止年度， |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 收入 | $ | 240,735 | | | $ | 243,231 | | | $ | 138,287 | |
| 运营费用： | | | | | |
| 研发 | 353,188 | | | 297,307 | | | 206,342 | |
| 一般和行政 | 92,549 | | | 124,431 | | | 80,981 | |
| 总运营费用 | 445,737 | | | 421,738 | | | 287,323 | |
| 营业亏损 | (205,002) | | | (178,507) | | | (149,036) | |
| | | | | |
| 其他收入(支出)： | | | | | |
| 利息收入 | 15,299 | | | 5,033 | | | 6,120 | |
| 利息支出 | (18,326) | | | — | | | — | |
| 其他，净额 | 1,538 | | | 765 | | | 2,070 | |
| 其他(费用)收入总额 | (1,489) | | | 5,798 | | | 8,190 | |
| | | | | |
| 所得税费用和非控制性权益前亏损 | (206,491) | | | (172,709) | | | (140,846) | |
| 所得税费用 | 2,784 | | | 3,785 | | | 2 | |
| 包括非控股权益在内的净亏损 | (209,275) | | | (176,494) | | | (140,848) | |
| 可归因于非控股权益的税后净亏损 | (4,000) | | | (431) | | | — | |
| 箭头制药公司的净亏损。 | $ | (205,275) | | | $ | (176,063) | | | $ | (140,848) | |
| | | | | |
| 箭头制药公司每股净亏损： | | | | | |
| 基本信息 | $ | (1.92) | | | $ | (1.67) | | | $ | (1.36) | |
| 稀释 | $ | (1.92) | | | $ | (1.67) | | | $ | (1.36) | |
| 计算中使用的加权平均份额 | | | | | |
| 基本信息 | 106,750 | | | 105,426 | | | 103,745 | |
| 稀释 | 106,750 | | | 105,426 | | | 103,745 | |
| | | | | |
| 其他综合亏损，税后净额： | | | | | |
| 可供出售证券的未实现亏损 | (2,964) | | | — | | | — | |
| 外币折算调整 | (122) | | | (67) | | | (87) | |
| 综合损失 | $ | (212,361) | | | $ | (176,561) | | | $ | (140,935) | |
附注是这些合并财务报表的组成部分。
箭头制药公司。
股东权益合并报表
(单位：千)
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 普普通通
库存 | | 金额(美元) | | 其他内容
已缴费
资本 | | 累计
其他
全面
收入(亏损) | | 累计
赤字 | | 非-
控管
利息 | | 总计 |
| 2020年9月30日的余额 | 102,376 | | | $ | 195 | | | $ | 965,410 | | | $ | 18 | | | $ | (503,844) | | | $ | — | | | $ | 461,779 | |
| 基于股票的薪酬 | — | | | — | | | 76,673 | | | — | | | — | | | — | | | 76,673 | |
| 股票期权的行使 | 1,052 | | | 1 | | | 11,304 | | | — | | | — | | | — | | | 11,305 | |
| 普通股-限制性股票单位归属 | 899 | | | 1 | | | (1) | | | — | | | — | | | — | | | — | |
| 外币折算调整 | — | | | — | | | — | | | (87) | | | — | | | — | | | (87) | |
| 净亏损 | — | | | — | | | — | | | — | | | (140,848) | | | — | | | (140,848) | |
| 2021年9月30日的余额 | 104,327 | | | $ | 197 | | | $ | 1,053,386 | | | $ | (69) | | | $ | (644,692) | | | $ | — | | | $ | 408,822 | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 普普通通
库存 | | 金额(美元) | | 其他内容
已缴费
资本 | | 累计
其他
全面
收入(亏损) | | 累计
赤字 | | 非-
控管
利息 | | 总计 |
| 2021年9月30日的余额 | 104,327 | | | $ | 197 | | | $ | 1,053,386 | | | $ | (69) | | | $ | (644,692) | | | $ | — | | | $ | 408,822 | |
| 基于股票的薪酬 | — | | | — | | | 120,893 | | | — | | | — | | | — | | | 120,893 | |
| 股票期权的行使 | 606 | | | — | | | 5,185 | | | — | | | — | | | — | | | 5,185 | |
| 普通股-限制性股票单位归属 | 1,027 | | | 1 | | | (1) | | | — | | | — | | | — | | | — | |
| 外币折算调整 | — | | | — | | | — | | | (67) | | | — | | | — | | | (67) | |
| 合营公司权益 | — | | | — | | | 39,750 | | | — | | | — | | | 20,250 | | | 60,000 | |
| 净亏损 | — | | | — | | | — | | | — | | | (176,063) | | | (431) | | | (176,494) | |
| 2022年9月30日的余额 | 105,960 | | | $ | 198 | | | $ | 1,219,213 | | | $ | (136) | | | $ | (820,755) | | | $ | 19,819 | | | $ | 418,339 | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 普普通通
库存 | | 金额(美元) | | 其他内容
已缴费
资本 | | 累计
其他
全面
收入(亏损) | | 累计
赤字 | | 非-
控管
利息 | | 总计 |
| 2022年9月30日的余额 | 105,960 | | | $ | 198 | | | $ | 1,219,213 | | | $ | (136) | | | $ | (820,755) | | | $ | 19,819 | | | $ | 418,339 | |
| 基于股票的薪酬 | — | | | — | | | 78,130 | | | — | | | — | | | — | | | 78,130 | |
| 股票期权的行使 | 439 | | | 1 | | | 3,053 | | | — | | | — | | | — | | | 3,054 | |
| 普通股-限制性股票单位归属 | 913 | | | 1 | | | (1) | | | — | | | — | | | — | | | — | |
| 可供出售证券的未实现亏损 | — | | | — | | | — | | | (2,964) | | | — | | | — | | | (2,964) | |
| 外币折算调整 | — | | | — | | | — | | | (122) | | | — | | | — | | | (122) | |
| 净亏损 | — | | | — | | | — | | | — | | | (205,275) | | | (4,000) | | | (209,275) | |
| 2023年9月30日的余额 | 107,312 | | | $ | 200 | | | $ | 1,300,395 | | | $ | (3,222) | | | $ | (1,026,030) | | | $ | 15,819 | | | $ | 287,162 | |
附注是这些合并财务报表的组成部分。
箭头制药公司。
合并现金流量表
(单位：千)
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至九月三十日止年度， |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 经营活动的现金流： | | | | | |
| 净亏损 | $ | (209,275) | | | $ | (176,494) | | | $ | (140,848) | |
| 对净亏损与经营活动现金流量净额的调整： | | | | | |
| 基于股票的薪酬 | 78,130 | | | 120,893 | | | 76,673 | |
| 折旧及摊销 | 12,493 | | | 10,421 | | | 8,267 | |
| 票据溢价/折价摊销(累加) | (2,017) | | | 2,910 | | | 266 | |
| 与出售未来特许权使用费有关的负债的非现金利息支出 | 18,326 | | | — | | | — | |
| 投资净亏损(收益) | — | | | 4,432 | | | (1,708) | |
| 经营性资产和负债变动情况： | | | | | |
| 应收账款 | 1,410 | | | 8,845 | | | (9,409) | |
| 预付费用和其他流动资产 | 11,603 | | | (19,291) | | | (360) | |
| 应付帐款 | 32,998 | | | (6,589) | | | 2,628 | |
| 应计费用 | (14,965) | | | 17,750 | | | 9,522 | |
| 递延收入 | (129,183) | | | (112,501) | | | 223,258 | |
| 经营租赁，净额 | 46,590 | | | 13,428 | | | 3,192 | |
| 其他 | — | | | 65 | | | (169) | |
| 经营活动提供(用于)的现金净额 | (153,890) | | | (136,131) | | | 171,312 | |
| | | | | |
| 投资活动产生的现金流： | | | | | |
| 购置财产和设备 | (176,737) | | | (52,777) | | | (23,567) | |
| 购买投资 | (246,141) | | | (223,391) | | | (240,703) | |
| 销售收益和投资到期日 | 326,723 | | | 270,751 | | | 122,592 | |
| 用于投资活动的现金净额 | (96,155) | | | (5,417) | | | (141,678) | |
| | | | | |
| 融资活动的现金流： | | | | | |
| 行使股票期权所得收益 | 3,053 | | | 5,186 | | | 11,305 | |
| 出售未来特许权使用费的收益 | 250,000 | | | — | | | — | |
| 合资企业投资收益 | — | | | 60,000 | | | — | |
| | | | | |
| 融资活动提供的现金净额 | 253,053 | | | 65,186 | | | 11,305 | |
| | | | | |
| 现金、现金等价物和限制性现金净增(减) | 3,008 | | | (76,362) | | | 40,939 | |
| | | | | |
| 汇率对现金、现金等价物和限制性现金的影响 | (122) | | | (67) | | | (88) | |
| | | | | |
| 现金、现金等价物和受限现金： | | | | | |
| 开始或时期 | 108,005 | | | 184,434 | | | 143,583 | |
| 期末 | $ | 110,891 | | | $ | 108,005 | | | $ | 184,434 | |
| | | | | |
| 补充披露： | | | | | |
| 支付的利息 | $ | — | | | $ | — | | | $ | — | |
| 已缴纳的所得税 | $ | — | | | $ | (2) | | | $ | (2) | |
附注是这些合并财务报表的组成部分。
箭头制药公司。
合并财务报表附注
注1。组织和重要会计政策
一般信息
Arrowhead Pharmaceuticals，Inc.及其子公司（以下统称为“公司”）主要从事通过沉默导致疑难杂症的基因来治疗疑难杂症的药物开发。利用广泛的RNA化学组合和有效的递送模式，该公司的疗法触发RNA干扰机制，以诱导靶基因的快速、深入和持久的敲除。RNA干扰（“RNAi”）是存在于活细胞中的抑制特定基因表达的机制，从而影响特定蛋白质的产生。该公司的基于RNAi的疗法可以利用这种基因沉默的天然途径来靶向和关闭特定的致病基因。
下表列出了该公司目前的流水线：
| | | | | | | | | | | |
| 治疗区域 | 名字 | 舞台 | 产品权利 |
| 心脏代谢 | Plozasiran(ARO-APOC3) | 两个2b期和一个3期 | 箭头 |
| 佐达西兰(ARO-ANG3) | 两个阶段2b | 箭头 |
| 奥尔帕西兰 | 第三阶段 | 安进 |
| 肺 | ARO-BRONE | 阶段1/2a | 箭头 |
| ARO-MUC5AC | 阶段1/2a | 箭头 |
| ARO-MMP7 | 阶段1/2a | 箭头 |
| 肝 | 葛兰素史克-4532990 | 2b期 | 葛兰素史克 |
| Fazirsiran | 第三阶段 | 武田和箭头 |
| JNJ-3989 | 第二阶段 | 詹森(1) |
| HZN-457 | 阶段1 | 地平线(2) |
| ARO-C3 | 阶段1/2a | 箭头 |
| ARO-PNPLA3 | 阶段1 | 箭头 |
肌肉 | ARO-DUX4 | 临床前 | 箭头 |
中枢神经系统(CNS) | ARO-SOD1 | 临床前 | 箭头 |
(1)于2023年10月30日，本公司与扬森订立转让同意书。见附注15。
(2)2023年10月6日，安进宣布完成对Horizon的收购。
该公司在加利福尼亚州的圣地亚哥和威斯康星州的麦迪逊经营着实验室设施，其研究和开发活动，包括RNAi疗法的开发，都在那里进行。该公司的主要执行办事处设在加利福尼亚州的帕萨迪纳。
总结和陈述的依据
合并财务报表包括箭头制药公司及其子公司(全资子公司和一个可变利益实体，该公司是其主要受益人)的账目。子公司指的是Arrohead Madison，Inc.、Visirna Treateutics，Inc.(“Visirna”)和Arrohead Australia Pty Ltd。对于本公司拥有或面临的经济风险低于100%的子公司，本公司在其综合经营报表中记录的非控制性权益造成的净亏损等于各自的非控制方在该实体中保留的经济或所有权权益的百分比。
综合财务报表是按照美国公认会计原则(“GAAP”)编制的。所有公司间交易和余额均已注销。某些上期金额已重新分类，以符合本期列报。
流动性
该公司的主要资金来源是通过出售其证券、从其许可和合作协议中获得的收入以及出售某些未来的特许权使用费。自该公司成立以来，研究和开发活动需要大量资本投资，预计未来将继续需要大量现金支出，特别是在该公司候选药物渠道和员工人数都已扩大的情况下
意义重大。此外，随着该公司的管道成熟到后期临床试验，以及该公司计划增加其内部制造能力，将需要大量的资本投资。
截至2023年9月30日，该公司拥有110.9百万现金、现金等价物和限制性现金(美元7.9百万受限制现金)和美元292.7100万可供出售的债务证券，为运营提供资金。截至2023年9月30日止年度内，公司现金、现金等价物及限制性现金及投资余额减少$78.6100万美元，主要是由于用于为其业务提供资金的现金，被#美元抵消250.0从Royalty Pharma收到的预付款(注13)和$110.0从公司的协作和许可协议中获得的里程碑式付款(注2)。
总体而言，该公司有资格获得最高$2.8在开发、监管和销售里程碑方面，该公司可能会从其许可和合作协议中获得净销售额的各种特许权使用费，但须受这些协议的条款和条件的限制。这些合作协议的收入确认将在附注2中进一步讨论。
重要会计政策摘要
预算的使用
根据美国公认会计原则(“GAAP”)编制财务报表，要求管理层作出估计和假设，以影响财务报表日期的资产和负债额、或有资产和负债的披露，以及报告期内收入和费用的报告金额。本公司会持续评估其估计、判断及假设。本公司根据过往经验及其认为合理的其他各种假设作出估计，其结果构成对资产、负债及权益的账面价值及收入及开支金额作出判断的基础。实际结果可能与这些估计大相径庭。
可变利息实体(“VIE”)
VIE是指在设计上符合以下两种情况的实体：(I)缺乏足够的股本以允许实体在没有其他各方额外从属财务支持的情况下为其活动提供资金；或(Ii)股权投资者没有能力通过投票权就实体的运营做出重大决定，或没有义务吸收预期损失，或无权获得实体的剩余回报。VIE的主要受益人需要合并VIE的资产和负债。主要受益人是既有权(I)有权指导VIE的活动，从而对VIE的经济表现产生最重大影响的一方，以及(Ii)有义务承担VIE的损失或有权通过VIE的利益从VIE获得可能对VIE产生重大影响的利益的一方。
2022年4月25日，本公司与Visirna签订了许可协议(附注2)，并根据VIE模式合并了Visirna的财务报表，公司在该财务报表中拥有直接控制的财务权益。
本公司考虑所有事实和情况，包括其在建立Visirna中的角色及其持续的权利和责任，以评估本公司是否有权指导Visirna的活动。一般而言，作出影响VIE的最重大决定并有权单方面罢免这些决策者的当事方被认为有权指导VIE的活动。
本公司还考虑其所有经济利益，以评估本公司是否有义务吸收Visirna的损失，或有权从Visirna获得可能对Visirna具有重大意义的利益。这项评估要求公司在确定这些权益总体上是否被认为对Visirna具有潜在重大意义时做出判断。评估重要性时考虑的因素包括：Visirna的设计，包括其资本化结构、权益从属关系、付款优先次序，以及权益由本公司持有的原因。
在Visirna成立之初，公司就确定它是否是主要受益人，以及Visirna是否应该根据事实和情况进行合并。本公司根据复议事件对VIE进行持续的重新评估，并重新评估是否需要对合并进行更改。截至2023年9月30日，整合中没有需要重新考虑的事项。
现金、现金等价物和限制性现金
所有高流动性的计息投资都被归类为现金等价物。这些投资主要包括购买时期限在三个月或以下的商业票据。这些现金等价物的账面价值接近公允价值。
有一块钱7.9百万美元和美元7.3分别于2023年、2023年和2022年9月30日的限制性现金，主要作为与公司设施租赁的信用证相关的抵押品持有。
信用风险集中
可能使公司面临集中信用风险的金融工具主要包括现金、现金等价物以及受限现金和投资。截至2023年9月30日、2023年9月和2022年9月，公司的投资主要通过高评级金融机构投资于货币市场基金、存单、商业票据和公司债务证券。该公司还主要在三家金融机构开设了几个银行账户，用于其业务。这些账户由联邦存款保险公司(FDIC)承保，最高可达#美元。250,000每个机构。管理层相信，由于持有这些存款的存款机构的财务状况，本公司不会面临重大的信用风险。
投资
投资证券主要是持有至到期的投资、可供出售的证券和有价证券。
这些持有至到期的投资可能包括投资级计息工具，主要是货币市场账户、政府支持的企业证券、公司债券和/或商业票据，这些工具按摊销成本列报。本公司不打算出售这些投资证券，合同到期日不超过36个月。到期期限少于12个月的计入本公司综合资产负债表的短期投资，剩余期限超过12个月的计入综合资产负债表的长期投资。债务证券的折价和溢价在证券期限内摊销为利息收入/支出，持有至到期投资的收益或亏损在出售之前不会变现。本公司在每个报告期重新评估持有至到期的分类。
可供出售的投资可能包括投资级计息工具，主要是货币市场。 帐户， 政府资助的 企业 证券， 公司 债券 和/或 商业广告 账面价值，按公允价值入账。 公允价值变动被报告为未实现损益，并计入公司的综合经营报表和全面亏损。 2023年9月30日，公司将债务证券的分类从持有至到期改为可供出售。 因此，这些债务证券以公允价值计价。
该公司的可销售债务证券包括主要投资于美国政府债券、美国政府机构债券和公司债券的共同基金。这些基金的股息自动进行了再投资。这些证券按公允价值记录，所有未实现的收益/损失都记录在公司的综合经营报表和全面亏损中。2022年4月，该公司以#美元的价格出售了其在共同基金的所有投资122.3百万美元。
该公司密切监控其投资。如果未实现亏损被确定为非临时性的，则通过合并经营报表和全面亏损将其注销为已实现亏损。该公司评估非临时性减值的方法是基于截至资产负债表日期的特定证券分析，并考虑了各种因素，包括到期的时间长度和公允价值低于成本的程度、与证券的账面价值相比未来现金流量的可回收性、发行人的财务状况和近期前景，以及公司持有证券的能力和意图。如果投资公允价值的下降被确定为非暂时性的，证券将减记到公允价值作为新的成本基础，减记金额计入已实现损失。本公司在截至2023年9月30日、2022年和2021年9月30日的年度内，没有确认其投资的任何其他暂时性减值。
财产和设备
财产和设备按成本入账。财产和设备的折旧是按资产的使用年限以直线方式记录的，范围为三至七年了。租赁改进按预期使用年限或剩余租赁期中较短的时间摊销。
本公司定期评估长期资产或资产组别(包括物业及设备)的可回收性，当事件或环境变化显示其账面值可能无法收回时。如果本公司确定减值指标，本公司通过将资产的账面价值与资产的使用和最终处置预期产生的未贴现现金流的总和进行比较来评估可回收性。
减值亏损于账面值无法收回时确认，并以账面值超过公允价值计量。在截至2023年9月30日、2022年和2021年9月30日的年度内，没有减值费用。
应摊销的无形资产
需要摊销的无形资产包括某些专利和许可协议。本公司每年或每当事件或环境变化显示无形资产账面值可能超过其隐含公允价值时，对无形资产的减值进行定性评估。截至2023年9月、2023年9月和2022年9月，无形减值评估表明不是减损。
租契
公司决定合同在一开始就是租赁，还是包含租赁。本公司的所有租约均归类为营运租约。条款超过一年的租赁在公司的综合资产负债表上确认为使用权资产，代表公司在租赁期内使用标的资产的权利，以及租赁负债，代表其支付租赁所产生的租赁款项的义务。租赁资产及负债于租赁开始日按预期租赁期内租赁付款的估计现值确认。
租赁合同中隐含的利率通常不容易确定。因此，本公司采用适当的递增借款利率，即在类似期限和类似经济环境下以抵押方式借入相当于租赁付款的金额所产生的利率。本公司记录费用，以直线方式确认预期租赁期内的租赁付款。被确定为可变且不是基于指数或费率的成本不计入租赁负债的计量，并在发生时计入费用。
收入确认
收入标准提供了一个五步框架，用于确认收入，因为承诺的货物或服务的控制权转移给客户的数额反映了实体预期有权获得的对价，以换取这些货物或服务。为了确定它认为在收入标准范围内的安排的收入确认，公司执行以下五个步骤：(I)确定合同；(Ii)确定履行义务；(Iii)确定交易价格；(Iv)将交易价格分配给合同中的履行义务；以及(V)在公司履行履行义务时确认收入。在合同开始时，公司评估每份合同中承诺的货物或服务是否是不同的，因此是单独的履行义务，或者它们是否不是不同的，并与其他货物和服务结合在一起，直到确定一个不同的捆绑包。然后，公司确定交易价格，这通常包括预付款和任何它认为可能不会导致在与可变对价相关的不确定性得到解决时确认的累积收入数额发生重大逆转的可变对价。然后，公司将交易价格分配给每项履约义务，并在履行每项履约义务时确认相关收入。
如果确定许可证有别于合同中确定的其他履行义务，公司将分配给预付许可证付款的交易价格确认为向客户交付许可证时的收入，以及由此产生的客户使用许可证并从中受益的能力。这些其他绩效义务通常是为客户执行研究和开发服务，通常与客户正在许可的候选人有关。如果许可证不被认为有别于其他履约义务，公司将评估合并履约义务的性质，以确定合并履约义务是在某个时间点还是在一段时间内得到履行。如果履行义务随着时间的推移得到履行，公司将确定衡量进展的适当方法，以确认许可证付款的收入。本公司在每个报告期内评估进展情况，并在必要时调整相关的收入确认。
通常，该公司的合作协议使其有权在实现里程碑或销售特许权使用费时获得额外付款。里程碑一般分为三种类型：开发里程碑，通常基于毒性研究或临床试验的启动；监管里程碑，通常基于提交、提交或批准监管申请，如美国的临床试验申请(CTA)或新药申请(NDA)；以及基于销售的里程碑，通常基于达到某些地理区域的特定销售门槛。本公司评估与每个里程碑或特许权使用费相关的对价是否可能不会导致确认的累计收入金额出现重大逆转。达到此阈值的金额将使用最可能金额方法计入交易价格，而不满足此阈值的金额将被排除在交易价格之外，直到它们达到此阈值。在随后的每个报告期结束时，本公司会重新评估就其里程碑和特许权使用费确认的累计收入发生重大逆转的可能性，并在必要时调整其对整体交易价格的估计。任何此类调整均按累计追赶原则入账，这将影响本公司综合经营报表中的收入和净收入以及全面亏损。通常，里程碑付款和特许权使用费在公司完成与合作协议相关的绩效义务以及客户承担各自临床或临床前计划的责任后实现。在公司完成业绩义务后实现的里程碑或特许权使用费被确认为实现里程碑或特许权使用费期间的收入。如果在业绩期间实现了里程碑付款，则在业绩完成时，里程碑付款将被确认为收入，剩余余额将被记录为递延收入。
收入标准要求公司在确定交易价格时评估是否存在重要的融资成分。该公司在其许可或协作协议开始时进行此评估。通常，不存在重要的融资组件，因为客户通过预付款预先支付许可证或服务的费用。此外，未来的特许权使用费支付基本上不在公司或客户的控制范围内。
此外，收入标准要求本公司在确定合同的交易价格并确定应分配该金额的履行义务后，按相对独立的销售价格为每项履行义务分配安排对价。相对独立销售价格在收入标准中定义为实体将承诺的商品或服务单独出售给客户的价格。如果没有本公司单独出售相同履约义务的其他可观察到的交易，本公司估计每项履约义务的独立售价。确定独立销售价格的关键假设可能包括预测收入、开发时间表、人员成本报销率、贴现率以及技术和监管成功的概率。
当公司确定合同中承诺的货物或服务应在一段时间内作为综合履约义务入账时，公司将确定履行履约义务和确认收入的期间。收入是使用输入法确认的；临床试验中的工作时间、产生的成本或患者就诊通常被用作绩效的衡量标准。在确定一项安排所需的努力程度和公司预期完成其履行义务的期限时，需要有重大的管理层判断力。如果公司确定随着时间的推移履约义务得到履行，收到的任何预付款最初在其综合资产负债表上记录为递延收入。
某些判断会影响公司收入确认政策的应用。例如，该公司根据其对收入确认时间的最佳估计，记录短期(不到一年)和长期(一年以上)递延收入。这一估计是基于公司目前的运营计划，如果未来计划发生变化，公司可能会在未来12个月内确认不同数额的递延收入。
协作安排
本公司分析其合作安排，以评估该等安排是否涉及由双方进行的联合经营活动，而该等各方既是活动的积极参与者，又面临重大风险和回报，因此属财务会计准则委员会(“财务会计准则委员会”)的范围，议题808-协作安排。对于包含多个元素的协作安排，公司确定哪些计算单位被认为在主题808的范围内，以及哪些计算单位更能反映供应商-客户关系，因此在主题606的范围内。对于根据专题808核算的计量单位，通过类比适当的会计文献或通过适用合理的会计政策选择，确定并一致地适用适当的确认方法。对于主题808范围内的协作安排，本公司评估损益表分类，以便根据性质列报在协作安排中与多个会计单位相关联的其他参与者的应付或欠下的金额
每一项活动的。作为合作关系而不是客户关系的付款或报销，如共同开发和共同商业化活动，酌情记录为研发费用或一般和行政费用的增减。
研究与开发
可以明确识别为研究和开发的成本和费用在发生时计入费用。研发成本包括运营成本、设施、供应、外部服务、临床试验和制造成本、与公司研发运营直接相关的管理费用以及获得技术许可证的成本。
基于股票的薪酬
所有股票授予的基于股票的补偿费用是基于其估计授予日期的公允价值。股票期权的公允价值估计采用布莱克-斯科尔斯期权估值模型，该模型需要输入主观假设来计算股票期权的价值。对于限制性股票单位，奖励的价值以授予日公司的股票价格为基础。对于基于业绩的限制性股票单位奖励，奖励的价值基于公司在授予日的股票价格，并考虑到达到业绩条件的可能性。本公司使用历史数据和其他信息来估计股票期权奖励的预期价格波动和预期失败率。开支于所有奖励的归属期间确认，并于时间奖励的授予日期及本公司确定绩效奖励有可能达到该等表现条件时开始。这一决定需要管理层做出重大判断。
所得税
递延税项资产和负债确认为可归因于公司资产和负债的财务报告基准和各自的计税基准之间的差异以及利用净营业亏损、资本亏损和税收抵免结转的预期收益所产生的估计未来税收后果。本公司评估其递延税项资产变现的可能性，并在管理层不相信该等资产更有可能变现的情况下，设立估值拨备。递延税项资产及负债以制定税率计量，预期适用于预计收回或结算该等暂时性差额的年度的应税收入。税率或法律变动对递延税项资产和负债的影响在包括颁布日期在内的期间的收益中确认。
每股收益
每股基本收益是根据期内已发行普通股的加权平均数计算的。摊薄每股收益是根据期内已发行普通股和摊薄潜在普通股的加权平均数计算的。稀释性潜在普通股主要包括股票期权和已发行的限制性股票单位。
于截至2023年、2023年、2022年及2021年9月30日止年度内，稀释性股票期权及限制性股票单位的效力计算，因其反摊薄作用而剔除期内已发行的所有股票期权及限制性股票单位。
外币折算调整
公司全资子公司的一种功能货币不是美元，而美元是公司的报告货币。资产和负债按资产负债表日的有效汇率折算。收入和支出按报告所述期间的平均汇率换算。因不同期间使用不同汇率而产生的换算调整计入累计其他综合亏损。
近期会计公告
最近没有任何会计声明对这份Form 10-K年度报告产生重大影响。
注2.协作和许可协议
下表提供了已确认收入的摘要：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至九月三十日止年度， |
| | 2023 | | 2022 | | 2021 |
| | (单位：千) |
| 葛兰素史克 | | $ | 29,657 | | | $ | 124,764 | | | $ | — | |
| 地平线 | | 23,206 | | | 29,181 | | | 6,816 | |
| 武田 | | 162,516 | | | 85,834 | | | 90,784 | |
| 詹森 | | 356 | | | 3,452 | | | 40,687 | |
| 安进 | | 25,000 | | | — | | | — | |
| 总计 | | $ | 240,735 | | | $ | 243,231 | | | $ | 138,287 | |
下表汇总了与公司协作和许可协议相关的应收账款和合同负债余额：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | 9月30日， |
| | 2023 | | 2022 |
| | (单位：千) |
| 包含在应收账款中的应收款 | | $ | — | | | $ | 1,410 | |
| 包括在递延收入中的合同负债 | | $ | 866 | | | $ | 130,049 | |
葛兰素史克知识产权(第3号)有限公司(“葛兰素史克”)
于2021年11月22日，葛兰素史克与本公司订立独家许可协议(“GSK许可协议”)。根据GSK许可协议，GSK已获得GSK-4532990(前身为ARO-HSD)的独家许可。独家授权是全球范围内的，除了伟大的中国。葛兰素史克完全负责其领土内葛兰素史克-4532990的所有临床开发和商业化。
在GSK许可协议开始时，该公司确定一明确的履约义务。本公司确定，主要交付成果包括许可证和某些研发服务，包括本公司完成第1/2阶段研究的责任(“GSK研发服务”)。由于葛兰素史克研发服务的专业性和独特性，以及它们与许可证的直接关系，公司确定这些交付成果代表一不同的束，因此，一履约义务。
该公司确定的初始交易价格总计为$120.0100万美元，包括2022年1月收取的预付款。到目前为止，该公司已将任何未来的估计里程碑或特许权使用费排除在本次交易价格之外。公司已经分配了总计$120.0GSK-4532990许可证和相关的葛兰素史克研发服务的一项独特的履约义务的初始交易价格。由于公司已完成与本协议有关的履约义务，预付款$120.0在截至2022年9月30日的一年中，百万美元得到了充分认可。此外，葛兰素史克在2023年3月给2b期试验中的第一名患者开了药，引发了一项价值美元的30.02023财年第三季度向公司支付了100万笔里程碑式的付款。
该公司还有资格获得额外的#美元付款。100.0在实现第三阶段试验中的第一个患者剂量后，达到100万。此外，如果第三阶段试验结果积极，并且潜在的新药在主要市场获得监管部门的批准，该交易将向该公司支付高达美元的商业里程碑付款190.0第一次商业销售为100万美元，最高可达590.0销售相关的里程碑式付款为百万美元。该公司还有资格获得产品净销售额的分级版税，范围在十几岁到20%之间。
本公司还根据GSK许可协议为GSK进行了若干开发和制造活动，包括在GMP条件下为GSK制造药物物质和药物产品，本公司已就此获得补偿。该公司确认了$0.31000万美元和300万美元4.8截至2023年9月30日、2023年9月30日和2022年9月30日的年度，与这些努力相关的支出分别为1.6亿美元和1.8亿美元。
Horizon Treateutics爱尔兰DAC(Horizon)
2021年6月18日，Horizon与公司签订合作与许可协议(《Horizon许可协议》)。根据Horizon许可协议的条款，Horizon获得了HZN-457的全球独家许可，HZN-457是Horizon正在开发的一种临床阶段药物，用于治疗失控的患者
痛风。Horizon公司完全负责HZN-457的临床开发和商业化。2023年10月6日，安进完成了对Horizon的收购。
在Horizon许可协议开始时，该公司确定一明确的履约义务。该公司确定，关键交付成果包括许可证和某些研发服务，包括公司在HZN-457的临床前开发阶段开展所有活动的责任(“Horizon研发服务”)。由于这些Horizon研发服务的专业性和独特性，以及它们与许可证的直接关系，公司确定这些交付成果代表一不同的束，因此，一履行义务。除了由该公司负责的Horizon研发服务之外，Horizon还将负责管理HZN-457的未来临床开发和商业化。该公司在HZN-457的临床前开发阶段进行了所有活动。
根据协议条款，公司收到一笔预付款#美元。40.02021年7月为1.2亿美元。该公司确定的初始交易价格总计为$40.02000万美元，并已排除了到目前为止这笔交易价格中的任何未来估计里程碑或特许权使用费。该公司总共分配了$40.0HZN-457许可证和相关的Horizon研发服务的一项独特的履约义务的初始交易价格。收入在完成Horizon研发服务的时间范围内以直线方式确认。该公司确定直线基础是适当的，因为它的努力在完成其履行义务的过程中进行了均匀的支出。此外，Horizon于2022年12月在第一阶段随机安慰剂对照试验中招募了第一名受试者，以评估HZN-457的安全性、耐受性、药代动力学和药效学，引发了一项15.02023财年第二季度向公司支付了100万笔里程碑式的付款。
2023年11月21日，本公司收到Horizon的通知，称其已选择终止Horizon许可协议。为方便起见，Horizon行使了终止Horizon许可协议的权利。终止将于2023年12月21日生效。
此外，根据Horizon许可协议，该公司还为Horizon进行了某些开发和制造活动，包括在GMP条件下制造药物物质和药物产品。该公司确认了$1.51000万美元和300万美元2.5截至2023年9月30日、2023年9月30日和2022年9月30日的年度，与这些努力相关的支出分别为1.6亿美元和1.8亿美元。
武田药业有限公司(“武田”)
于2020年10月7日，武田与本公司订立独家许可及共同出资协议(“武田许可协议”)。根据武田许可协议，武田和该公司将共同开发该公司的Fazirsiran计划(以前为TAK-999和ARO-AAT)，这是该公司正在开发的第二代皮下注射RNAi治疗候选药物，用于治疗与α-1抗胰蛋白酶缺乏相关的肝病。在美国，如果获得批准，fazirsiran将根据一项50/50利润分成结构。在美国以外，武田获得了将fazirsiran商业化的独家许可证，并将领导全球商业化战略，而该公司将有资格获得20%至25%关于净销售额。
在武田许可协议开始时，该公司确定了一明确的履约义务。该公司确定，关键交付内容包括许可证和某些研发服务，其中包括公司完成红杉研究的初始部分、完成正在进行的第二阶段AROAAT2002研究以及确保法西兰药物产品的某些生产完成并交付武田的责任(“武田研发服务”)。由于武田研发服务的专业性和独特性，以及它们与许可证的直接关系，公司确定这些交付内容代表一不同的束，因此，一履行义务。除了武田公司负责的研发服务之外，武田公司还将负责管理未来在美国以外的临床开发和商业化。在美国，该公司还将参与共同开发和共同商业化的努力，并将与武田共同资助这些努力，作为美国境内50/50利润分享结构的一部分。该公司认为，合作活动，包括共同开发和共同商业化，是主题808中的一个单独的记账单位，因此，这些共同供资金额被适当地记录为研究和开发费用或一般和行政费用。
根据武田许可协议的条款，该公司收到了$300.01000万美元作为2021年1月的预付款和额外的美元40.0武田公司于2023年3月启动了法西兰的红木3期临床研究，获得了100万美元，并有资格获得最高$527.5百万美元用于额外的潜在开发、监管和商业里程碑。
公司已经分配了总计$300.0百万美元的初始交易价格一对fazirsiran许可证和相关武田研发服务的明确履行义务。收入是使用输入法确认的(基于正在进行的Sequoia和AROAAT2002临床研究中实际完成的患者就诊与估计完成的总就诊人数)。该公司此前预计这些临床试验将延长到2025年9月，以证明研究的开放标签扩展(OLE)部分的长期安全性和有效性；然而，2023年8月，武田启动了可供参与这些第二阶段研究的患者使用的第三阶段OLE研究。根据这一新信息，参加Sequoia和AROAAT2002研究的患者预计将在2023年6月至2023年12月期间完成他们的第二阶段研究访问，从而缩短公司的履约义务。因此，自2023财年第二季度起，该公司改变了对收入确认的估计，以更好地反映这一新估计的业绩期间。这些估计变化的影响导致收入增加了1美元。70.52000万美元，或美元0.66截至2023年9月30日止年度的每股(摊薄)。有一笔美元0.9截至2023年9月30日，合同负债记为当期递延收入。
该公司还记录了$4.5截至2023年9月30日的应计费用为美元，主要由共同开发和共同商业化活动推动。
Janssen Pharmaceuticals，Inc.（“杨森”）
2018年10月3日，强生旗下扬森制药公司与本公司签订许可协议(《扬森许可协议》)。本公司亦与强生的风险投资机构江苏赛迪股份有限公司(“江苏赛迪”)订立购股协议(“赛马会股份购买协议”)。根据Janssen许可协议，Janssen获得了该公司的JNJ-3989(前身为ARO-HBV)计划的全球独家许可。JNJ-3989计划是公司正在开发的第三代皮下注射RNAi治疗候选药物，用于治疗慢性乙肝病毒感染的患者。除了该公司负责完成的JNJ-3989第1/2阶段研究外，扬森还完全负责JNJ-3989的临床开发和商业化。
根据Janssen许可协议的条款，该公司收到了$175.0百万作为预付款，$75.0根据JJDC股票购买协议，JJDC以股权投资的形式向公司普通股投资百万美元，以及里程碑和期权付款总计$73.01000万美元，该公司可能会获得最高$825.0杨森许可协议的开发和销售里程碑付款为100万美元。根据扬森许可协议，该公司还有资格从产品销售中获得分级版税，最高可达十几岁。
于订立Janssen许可协议之初，本公司确定主要可交付项目包括许可及若干研发服务，包括本公司完成JNJ-3989第1/2阶段研究的责任，以及本公司确保JNJ-3989药物产品的某些制造完成并交付予Janssen的责任(“Janssen研发服务”)。由于这些Janssen研发服务的专业性和独特性，以及它们与许可证的直接关系，公司确定这些交付内容代表一不同的束，因此，一履约义务。
该公司确定的交易价格总计约为美元252.7百万美元，其中包括预付款，即JJDC为其在公司的股权投资支付的溢价，两美元25.0与JNJ-3989相关的100万笔里程碑式付款，以及预计将执行的有偿Janssen研发服务付款。公司已经分配了总计$252.7百万美元的初始交易价格一JNJ-3989许可证和相关的扬森研发服务的明确履行义务。本公司确认了截至2021年9月30日的全部交易价格，因为其履约义务已基本完成。有几个不是截至2023年9月30日记录的合同资产和负债。
2023年4月7日，扬森自愿终止了2018年10月3日与公司的合作协议。合作协议终止后，该公司重新获得ARO-PNPLA3(以前称为JNJ-75220795)的全部权利。ARO-PNPLA3目前处于该公司正在开发的第一阶段临床试验。
Amgen Inc.（“安进”）
2016年9月28日，安进与本公司签订了二合作和许可协议以及普通股购买协议。根据第二项合作和许可协议(“Olpasiran协议”)，安进获得了该公司小说RNAi olpasiran(以前称为AMG-890或ARO-LPA)计划的全球独家许可。这些RNAi分子旨在降低升高的脂蛋白(A)，脂蛋白(A)是经基因验证的动脉粥样硬化性心血管疾病的独立危险因素。根据Olpasiran协议，安进公司完全负责临床开发和商业化。
根据Olpasiran协议，该公司已收到$35.0 百万美元的预付款和21.5安进公司以股权投资的形式对公司普通股进行股权投资。此外，公司还收到了额外的
$55.0百万美元的里程碑付款；美元10.0在2018年9月安进启动第一阶段研究后，百万美元，20.0在2020年7月启动第二阶段临床研究后，费用为100万美元25.02022年12月，其第一个受试者在第三阶段试验中注册时达到100万人。本公司已基本完成其在Olpasiran协议下的履约义务。有几个不是截至2023年9月30日记录的合同资产和负债。
于2022年11月，Royalty Pharma Investments 2019 ICAV(“Royalty Pharma”)与本公司订立特许权使用费购买协议(“Royalty Pharma协议”)。作为根据特许权使用费制药协议支付款项的代价，特许权使用费制药公司有权收取安进根据Olpasiran协议应支付给本公司的所有特许权使用费。该公司仍有资格获得高达$535.0安进和特许权使用费制药公司应支付的剩余开发、监管和销售里程碑付款中的100万美元。参见附注13。
与Visirna治疗公司(“Visirna”)的合资企业和许可协议
于2022年4月25日，本公司与Visirna订立许可协议(“Visirna许可协议”)，据此，Visirna获得独家许可，于中国大区(包括中国内地、香港、澳门及台湾)开发、生产及商业化本公司四种基于RNAi的心脏代谢研究药物。根据与Visirna许可协议同时订立的股份购买协议(“Visirna SPA”)，本公司收购了Visirna的多数股权(在计入为Visirna的员工持股计划预留的股份后)，作为Visirna许可协议的部分代价。根据Visirna SPA，Vivo Capital的附属实体还收购了Visirna的少数股权，以换取#美元。60.0700万美元的预付资本，以支持Visirna的运营。作为Visirna许可协议的进一步考虑，本公司还有资格获得商业销售的潜在特许权使用费。
注3.财产和设备
下表汇总了公司的主要财产和设备类别：
| | | | | | | | | | | |
| 9月30日， |
| 2023 | | 2022 |
| (单位：千) |
| 计算机、软件、办公设备和家具 | $ | 2,240 | | | $ | 2,182 | |
| 土地 | 2,996 | | | 2,996 | |
| 研究设备 | 56,509 | | | 38,283 | |
| 租赁权改进 | 103,813 | | | 42,017 | |
| 在建工程 | 166,655 | | | 56,373 | |
| 332,213 | | | 141,851 | |
| 减去：累计折旧和摊销 | (41,951) | | | (31,554) | |
| 财产和设备，净额 | $ | 290,262 | | | $ | 110,297 | |
截至2023年9月30日、2022年9月30日和2021年9月30日止年度的财产和设备折旧和摊销费用为#美元10.7百万，$8.7百万美元和美元6.6分别为百万美元。
2023年期间在建工程的增加主要是由于威斯康星州维罗纳的制造、实验室和办公设施的持续发展。2023年5月，公司完成了圣地亚哥设施的开发，导致正在进行的相关建设重新分类为截至2023年9月30日的租赁改善。
注4.投资
该公司的投资包括：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至2023年9月30日 |
| (单位：千) |
| 调整后的基准 | | 毛收入
未实现收益 | | 毛收入
未实现亏损 | | 公允价值 |
| | | | | | | |
| 可供出售的债务证券 | $ | 295,699 | | | $ | — | | | $ | (2,964) | | | $ | 292,735 | |
| 当期投资总额 | $ | 295,699 | | | $ | — | | | $ | (2,964) | | | $ | 292,735 | |
2023年9月30日，公司将其投资证券的分类从持有至到期改为可供出售。这一变化使该公司在管理其投资组合时能够对市场和流动性风险做出反应。该等投资按公允价值列账，任何未实现损益均作为其他累积全面亏损的组成部分列报。于转让日期，本公司持有至到期证券的账面价值为#美元295.71000万美元，未实现亏损净额为美元3.0 确认为累计其他综合损失。 截至2023年9月30日，公司认为处于未实现亏损状况的可供出售债务证券不存在任何信用损失减损。
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至2022年9月30日 |
| (单位：千) |
| 调整后的基准 | | 毛收入
未实现收益 | | 毛收入
未实现亏损 | | 公允价值 |
| | | | | | | |
| 短期投资（一年内到期） | | | | | | | |
持有至到期的债务证券 | $ | 218,391 | | | $ | — | | | $ | (3,661) | | | $ | 214,730 | |
持有至到期定期存款单 | 50,000 | | | — | | | — | | | 50,000 | |
| 当期投资总额 | $ | 268,391 | | | $ | — | | | $ | (3,661) | | | $ | 264,730 | |
| | | | | | | |
| 长期投资（一到三年内到期） | | | | | | | |
| 持有至到期的债务证券 | $ | 105,872 | | | $ | — | | | $ | (5,569) | | | $ | 100,303 | |
| 长期投资总额 | $ | 105,872 | | | $ | — | | | $ | (5,569) | | | $ | 100,303 | |
| | | | | | | |
注5.无形资产
需要摊销的无形资产包括专利和作为2015年3月诺华RNAi资产收购的一部分资本化的许可协议。下表列出了无形资产的组成部分：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 总账面金额 | | 累计摊销 | | 减损 | | 账面净额 | | 有用的寿命 |
| (单位：千) | | (单位：年) |
| 截至2023年9月30日 | | | | | | | | | |
| 专利 | $ | 21,728 | | | $ | 13,321 | | | $ | — | | | $ | 8,407 | | | 14 |
| 许可证 | 3,129 | | | 1,274 | | | — | | | 1,855 | | | 21 |
| 无形资产总额，净额 | $ | 24,857 | | | $ | 14,595 | | | $ | — | | | $ | 10,262 | | | |
| | | | | | | | | |
| 截至2022年9月30日 | | | | | | | | | |
| 专利 | $ | 21,728 | | | $ | 11,770 | | | $ | — | | | $ | 9,958 | | | 14 |
| 许可证 | 3,129 | | | 1,125 | | | — | | | 2,004 | | | 21 |
| 无形资产总额，净额 | $ | 24,857 | | | $ | 12,895 | | | $ | — | | | $ | 11,962 | | | |
无形资产每年都会进行是否存在是否更频繁的情况进行审查。2023年和2022年期间没有发现任何减损指标。
具有确定使用寿命的无形资产在其使用寿命内按直线法摊销。2023年、2022年和2021年的无形资产摊销费用均为美元1.7万预计具有确定使用寿命的无形资产均不具有剩余价值。
下表列出了截至2023年9月30日与无形资产相关的估计未来摊销费用：
| | | | | | | | | | | |
| | 摊销费用 | |
| 截至九月三十日止的年度： | | (单位：千) | |
| 2024 | | $ | 1,700 | | |
| 2025 | | 1,700 | | |
| 2026 | | 1,700 | | |
| 2027 | | 1,700 | | |
| 2028 | | 1,700 | | |
| 此后 | | 1,762 | | |
| 总计 | | $ | 10,262 | | |
| | | |
注6.股东权益
下表汇总了公司普通股和优先股的股份：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | 股票 |
| 面值 | | 授权 | 已发布 | 杰出的 |
| | | (单位：千) |
| 截至2023年9月30日 | | | | | |
| 普通股 | $ | 0.001 | | | 290,000 | | 107,312 | | 107,312 | |
| 优先股 | $ | 0.001 | | | 5,000 | | — | | — | |
| | | | | |
| 截至2022年9月30日 | | | |
| 普通股 | $ | 0.001 | | | 145,000 | | 105,960 | | 105,960 | |
| 优先股 | $ | 0.001 | | | 5,000 | | — | | — | |
2023年3月16日，公司股东批准增加法定普通股，面值美元0.001每股，从145,000,000至290,000,000.经修订和重述的公司证书的修订案于2023年4月27日提交。
截至2023年9月30日和2022年9月30日， 12,709,837和14,000,392普通股股份被保留用于在行使根据公司2004年股权激励计划、2013年激励计划和2021年激励计划授予或可授予的期权和限制性股票单位归属时发行，以及根据纳斯达克上市规则第5635（c）（4）条向新员工提供奖励。
于2022年12月2日，本公司订立公开市场销售协议（“公开市场销售协议”），据此，本公司可不时出售最多$250,000,000通过Jefferies LLC（作为销售代理和/或委托人）在市场发售（“ATM发售”）中购买公司普通股。本公司毋须根据公开市场销售协议出售股份。本公司将向Jefferies LLC支付高达 3.0根据公开市场销售协议所有普通股销售收到的总收益的百分比。除非另行终止，ATM发售应在以下两种情况中较早者终止：（i）销售协议所规定的所有普通股股份;（ii）销售协议允许的销售协议终止。公司和杰富瑞均可在事先通知后随时终止公开市场销售协议。截至2023年9月30日， 不是股份已根据公开市场销售协议发行。
注7.承付款和或有事项
诉讼
本公司于日常业务过程中可能不时面对各种索偿及法律诉讼。倘任何申索（不论是否提出申索）或法律程序可能导致潜在损失，且金额可合理估计，则本公司将就估计损失计提负债。有 不是截至2023年9月30日和2022年9月30日记录的或有负债。
承付款
2021年12月20日，公司完成收购 13威斯康星州维罗纳科技园的几英亩土地正在被开发成一个大约160,000一平方英尺的药品生产设施和一个大约 140,000平方英尺的实验室和办公设施，将支持公司的过程开发和分析活动。截至2023年9月30日，本公司已发生166.2亿美元，并打算花费额外的美元120.0百万至美元130.0100万元，完成设施建设。
作为此次土地收购的一部分，该公司与维罗纳市签订了一项开发协议，以在增值税地区内建设某些基础设施改善，并将获得高达$16.0维罗纳市从开发的物业产生的未来税收增量收入中获得100万美元。根据税收增量融资计划，维罗纳市将支付的资金总额不能得到保证，并将取决于未来从已开发物业产生的税收. 该公司还有资格获得最高可达$2.5来自威斯康星州经济发展公司(WEDC)的可退还的威斯康星州所得税抵免，作为对当地社区投资和创造新就业机会的激励。截至2023年9月30日，公司已筹集到美元1.5数以百万计的这些信用额度。
技术许可承诺
该公司已向第三方授权将某些技术用于其研究和开发活动，以及使用这些授权技术开发的任何产品。这些协议和其他类似协议通常要求公司支付里程碑式的费用和特许权使用费。例如，里程碑付款可能是
随着研究和开发过程在开发的不同阶段取得进展，例如临床候选人进入临床试验或通过临床试验、NDA和/或某些销售水平里程碑时，需要使用这些技术。该公司在2023年和2022年期间没有达到任何里程碑。在2021年期间，该公司触发了与ARO-ENaC和ARO-HIF2候选人进展相关的里程碑，并支付了里程碑式的付款$2.4百万美元。
注8.租契
2021年11月19日，本公司签订了15-租期约为一年144,000位于加利福尼亚州圣地亚哥的办公和研发实验室空间为平方英尺，租金开始日期为2023年4月19日。这一新设施为其不断扩大的现有和未来候选药物管道容纳了更多的人员。根据租约，在初始合同期满后12个月内15年期，本公司可选择延长租约至 一其他内容十年期限，基本租金每年有一定的增长。
租赁协议授予本公司获得额外租户改善津贴（“ATIA”）的权利，该津贴由出租人提供，最高金额为美元。7.2百万美元，受7年利率为基准期的%。此外，于2023年9月25日，本公司执行租赁的第一次修订，授予第二个ATIA，最高金额为$23.6百万美元，利率为 9年利率为基准期的%。公司已收到$27.8截至2023年9月30日，出租人已支付百万ATIA。因此，公司重新计量了其租赁负债和使用权资产，以反映这些额外拨备和相关增加的租赁付款。公司进一步得出结论，这些ATIA对租赁的分类没有影响。
其他重大租赁
加利福尼亚州帕萨迪纳公司租赁 49,000位于177 East Colorado Blvd.的办公空间。其公司总部位于177 Colorado Owner，LLC，租约将于2027年4月30日到期。该租约包含续约选择权， 一任期五好几年了。
加利福尼亚州圣地亚哥：该公司从Halozymer，Inc.分包空间在加利福尼亚州圣地亚哥获得额外的研发空间。该分包合同期限自2020年4月1日开始，至2023年1月14日结束。2022年12月23日，公司签订新的 六个月与11404和11408 Sorrento Valley Owner（DE）LLC签订租赁协议，于2023年1月15日生效。租赁于2023年7月15日结束。
威斯康星州麦迪逊：公司租赁办公室和实验室设施的空间，该空间将于2031年9月30日到期。租约包含续订的选项 二条款五年.在计入根据2019年和2020年租赁协议修订增加的额外租赁平方英尺后，本公司目前租赁了总计 115,000平方英尺。
租赁资产和负债的组成部分及其在本公司综合资产负债表中的分类如下：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | 9月30日， |
| 租赁资产和负债 | 分类 | | 2023 | | 2022 |
| | | (单位：千) |
| | | | | |
| 经营性租赁资产 | 使用权资产 | | $ | 45,297 | | | $ | 58,291 | |
| | | | | |
| 流动经营租赁负债 | 租赁负债 | | 10,563 | | | 2,776 | |
| 非流动经营租赁负债 | 租赁负债，扣除当期部分 | | 104,608 | | | 78,800 | |
租赁成本的组成部分及其在公司综合经营报表中的分类如下：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | 截至九月三十日止年度， |
| 租赁费 | 分类 | | 2023 | | 2022 | | 2021 |
| | | (单位：千) |
| | | | | | | |
| 经营租赁成本 | 研发 | | $ | 10,350 | | | $ | 7,278 | | | $ | 3,649 | |
| 一般和行政费用 | | 1,730 | | | 1,757 | | | 1,498 | |
| | | | | | | |
可变租赁成本(1) | 研发 | | 1,179 | | | 728 | | | 814 | |
| 一般和行政费用 | | — | | | — | | | 1 | |
| 总计 | | | $ | 13,259 | | | $ | 9,763 | | | $ | 5,962 | |
(1)变动租赁成本主要与与本公司经营租赁相关的经营费用有关。
有一块钱1.4百万，$0.3百万美元和美元0分别截至2023年、2022年和2021年9月30日止年度的短期租赁成本。
下表列出了截至2023年9月30日按未贴现基准计算的经营租赁负债的到期情况：
| | | | | |
| 年 | 金额 |
| (单位：千) |
| 2024 | $ | 10,735 | |
| 2025 | 15,000 | |
| 2026 | 15,341 | |
| 2027 | 14,514 | |
| 2028 | 13,156 | |
| 2029年及其后 | 124,951 | |
| 总计 | $ | 193,697 | |
| 扣除计入的利息 | (78,526) | |
| 经营租赁负债总额 | $ | 115,171 | |
与租赁有关的补充现金流量和其他信息如下：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至九月三十日止年度， |
| | 2023 | | 2022 | | 2021 |
| | (单位：千) |
| 计入租赁负债的数额收到的现金： | | | | | | |
| 来自经营租赁的经营现金流 | | $ | 48,391 | | | $ | — | | | $ | — | |
| 用经修订的经营租赁负债换取的使用权资产 | | $ | 17,071 | | | $ | — | | | $ | — | |
| 为计量租赁负债所包括的金额支付的现金： | | | | | | |
| 来自经营租赁的经营现金流 | | $ | 5,204 | | | $ | 4,500 | | | $ | 3,100 | |
| | | | | | |
| 加权平均剩余租赁年限(年) | | 13.5 | | 7 | | 8 |
| 加权平均贴现率 | | 8.0 | % | | 8.5 | % | | 8.5 | % |
注9.基于股票的薪酬
该公司有三个计划，规定了基于股权的薪酬。根据2004年股权激励计划(“2004年计划”)和2013年激励计划(“2013年计划”)，0和3,408,707自2023年9月30日起，本公司普通股分别预留用于向本公司员工和董事授予股票期权和限制性股票奖励。
2021年3月18日，公司董事会批准了《箭头制药股份有限公司2021年激励计划》(《2021计划》)，授权8,000,000可用于授予股票期权、股票增值权、限制性和非限制性股票、业绩奖励、现金奖励和其他可转换为或以公司普通股股份为基础的其他奖励的股票(须经某些调整)。根据2021年计划授权的最大股份数量将(I)减去2021年1月1日之后根据2013年计划作出的奖励的任何股份，以及(Ii)增加截至2021年1月1日的任何根据2013年计划的未偿还奖励的股份，这些股份在2021年1月1日之后被注销、到期、没收或以其他方式不是根据该等奖励发行的(但由于被投标或扣缴与任何该等奖励相关的行使价或预扣税款)或以现金结算。截至2023年9月30日，预留发行股份总数为6,204,720股票，其中包括217,922根据2013年计划被没收的股票，以及1,979,364股票已根据2021年计划授予。
此外，还有707,432为期权和期权保留的股份683,825为根据纳斯达克上市规则第5635(C)(4)条授予本公司股权薪酬计划以外的新员工作为激励而发行的限制性股票单位预留股份。
下表列出了尚未颁发的奖项摘要：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至2023年9月30日 |
| 2004年计划 | | 2013年计划 | | 2021年计划 | | 诱因奖 | | 总计 |
| 已授予和未颁发的奖项： | | | | | | | | | |
| 选项 | — | | | 1,522,207 | | | 33,838 | | | 707,432 | | | 2,263,477 | |
| 限制性股票单位 | — | | | 1,886,500 | | | 1,671,315 | | | 683,825 | | | 4,241,640 | |
| 总计 | — | | | 3,408,707 | | | 1,705,153 | | | 1,391,257 | | | 6,505,117 | |
股票期权奖
下表列出了截至2023年9月30日止年度的股票期权活动摘要：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 股票 | | 加权的-
平均值
锻炼
价格
每股 | | 加权的-
平均值
剩余
合同
期限(年) | | 集料
固有的
价值 |
| 在2022年9月30日未偿还 | 2,721,384 | | | $ | 20.73 | | | | | |
| 授与 | 32,151 | | | 33.03 | | | | | |
| 已取消或已过期 | (50,708) | | | 60.72 | | | | | |
| 已锻炼 | (439,350) | | | 6.94 | | | | | |
| 截至2023年9月30日的未偿还债务 | 2,263,477 | | | $ | 22.68 | | | 4.3 | | $ | 26,795,879 | |
| 可于2023年9月30日行使 | 2,141,592 | | | $ | 21.45 | | | 4.2 | | $ | 26,786,757 | |
总内在价值代表标的股票的市场价格超过期权行权价格的金额。在截至2023年9月30日、2022年9月和2021年9月的年度内，行使的期权的内在价值总计为$12.2百万，$27.6百万美元和美元66.9分别为100万美元。
截至2023年9月30日、2022年和2021年9月30日的年度，与未偿还股票期权相关的基于股票的薪酬支出为$8.4百万，$10.8百万美元和美元12.4分别为100万美元。
截至2023年9月30日，所有未偿还未归属股票期权的税前补偿支出为$2.9百万美元将在公司的经营业绩中确认，加权平均期间为0.4好几年了。
每个股票期权奖励的公允价值是在授予之日使用布莱克-斯科尔斯期权定价模型估计的。布莱克-斯科尔斯期权估值模型是为了估计交易期权的公允价值而开发的，这些期权没有归属限制，可以完全转让。每个股票期权的公允价值的确定受到公司在授予日的股票价格以及关于一些高度复杂和
主观变量。由于该公司的员工股票期权具有与交易期权显著不同的特征，而且主观投入假设的变化可能对公允价值估计产生重大影响，因此现有模型不一定提供衡量其员工股票期权公允价值的可靠单一衡量标准。
下表提供了根据布莱克-斯科尔斯期权定价模型计算这些股票期权授予日期公允价值时使用的假设：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至九月三十日止年度， |
| 2023 | | 2022(5) | | 2021 |
预期股息收益率(1) | — | | | — | | | — | |
无风险利率(2) | 3.69 – 4.57% | | 不适用 | | 0.40 – 1.1% |
预期波动率(3) | 86.4 | | 不适用 | | 86.2 – 90.4% |
预期期限(以年为单位)(4) | 6.25 | | 不适用 | | 6.25 |
| 加权平均授予日每股公允价值 | 25.61 | | 不适用 | | 48.64 |
(1)股息率为零由于该公司目前不派发股息。
(2)无风险利率是以美国国债收益率为基础的，在授予时具有同等效力的条款。
(3)波动率是根据公司普通股价格的波动率平均值估计的。
(4)预期期限代表授予的股票期权预期未偿还的时间段，使用历史行权模式和归属后终止行为。
(5)截至2022年9月30日止年度内并无授出任何期权。
限售股单位
限制性股票单位(“RSU”)，包括基于市场、基于时间和基于业绩的奖励，已根据公司2013年和2021年计划授予，并作为公司基于股权的薪酬计划以外的奖励授予。在归属时，每个已发行的RSU将交换为公司普通股的一股。RSU奖励通常取决于服务要求的满足或服务要求的满足和某些绩效目标的实现。
下表汇总了公司RSU的活动：
| | | | | | | | | | | |
| 数量
RSU | | 加权的-
平均值
格兰特
日期
公允价值 |
| 截至2022年9月30日未偿还 | 4,069,931 | | | $ | 64.39 | |
| 授与 | 1,243,644 | | | 34.32 | |
| 既得 | (913,146) | | | 52.99 | |
| 被没收 | (158,789) | | | 53.80 | |
| 截至2023年9月30日未偿还 | 4,241,640 | | | $ | 58.43 | |
受限制股份单位的公平值乃根据本公司普通股于授出日期的收市价厘定，并考虑达成奖励的服务及╱或表现条件的可能性。
2022年7月8日，公司修改了2022年1月1日向首席执行官授予的股权奖励，包括 800,000股票，价值等于美元38.4 百万，这是一个100%市场化的奖项。修订后的奖项包括 99,521RSU和149,282基于性能的RSU。修改不会产生任何增量费用。这些奖励的公允价值是在授予日期使用封闭式估值模型（蒙特卡洛）估计的。
截至2023年、2022年和2021年9月30日止年度，公司记录的股票薪酬费用为美元69.7百万，$113.6百万美元和美元64.2与受限制单位股份相关的金额分别为百万。截至2023年9月30日，有美元94.4与RSU相关的未确认赔偿成本总额为百万，预计将在加权平均期内确认 1.6好几年了。
注10.公允价值计量
本公司采用公允价值层次结构，对用于计量公允价值的估值技术的投入进行优先排序。金融工具的公允价值是在计量日以退出价格在市场参与者之间的有序交易中出售一项资产或支付转移一项负债而收到的金额。因此，当没有现成的市场可观察数据时，本公司本身的假设被用来反映市场参与者将被推定为在计量日期为资产或负债定价时使用的那些假设。
在综合资产负债表中按公允价值记录的资产和负债，根据与用于计量其公允价值的投入相关的判断水平和市场价格可观测性水平进行分类，如下：
截至报告日期，活跃市场上相同资产或负债的第1级-未调整报价。
二级市场定价投入为活跃市场报价以外的其他报价，其依据如下：
·活跃市场中类似资产或负债的报价；
·非活跃市场中相同或相似资产或负债的报价；或
·截至报告日期可直接或间接观察到的投入。
第三级定价输入对整体公允价值计量是不可观察和重大的，而公允价值的确定需要重大的管理层判断或估计。
在某些情况下，用于计量公允价值的投入可能属于公允价值等级的不同级别。在这种情况下，公允价值体系中公允价值计量整体所属的水平是根据对整个公允价值计量重要的最低水平投入确定的。因此，3级公允价值计量可能包括可观察(1级或2级)和不可观察(3级)的输入。本公司在评估某一特定投入对整个公允价值计量的重要性时，需要判断和考虑该资产或负债的特定因素。
该公司使用的价格和投入在计量之日是最新的，包括在市场混乱期间。在市场混乱时期，许多工具观察价格和投入的能力可能会降低。这种情况可能会导致票据从1级重新分类为2级，或从2级重新分类为3级。公司确认在发生事件的实际日期或导致转移的情况发生变化时进行级别之间的转移。于2023年、2023年及2022年9月30日，本公司按第3级计量并无任何金融资产或金融负债
下表列出了本公司按公允价值经常性计量的资产和负债的信息，并显示了本公司采用的估值技术的公允价值等级：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 2023年9月30日 |
| 1级 | | 2级 | | 3级 | | 总计 |
| (单位：千) |
| | | | | | | |
| 可供出售的债务证券 | | | | | | | |
| 美国政府债券 | $ | 31,553 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 31,553 | |
| 市政证券 | — | | | 7,093 | | | — | | | 7,093 | |
| 商业票据 | — | | | 22,205 | | | — | | | 22,205 | |
| 公司债务证券 | — | | | 231,884 | | | — | | | 231,884 | |
可供出售的债务证券总额 | 31,553 | | | 261,182 | | | — | | | 292,735 | |
| 货币市场工具 | 347 | | | — | | | — | | | 347 | |
金融资产总额 | $ | 31,900 | | | $ | 261,182 | | | $ | — | | | $ | 293,082 | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 2022年9月30日 |
| 1级 | | 2级 | | 3级 | | 总计 |
| (单位：千) |
| | | | | | | |
持有至到期的债务证券 | | | | | | | |
| 美国政府债券 | $ | 1,973 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 1,973 | |
| 市政证券 | — | | | — | | | — | | | — | |
| 商业票据 | — | | | 41,727 | | | — | | | 41,727 | |
| 公司债务证券 | — | | | 271,333 | | | — | | | 271,333 | |
| 存单 | 50,000 | | | — | | | — | | | 50,000 | |
持有至到期的债务证券总额 | 51,973 | | | 313,060 | | | — | | | 365,033 | |
| 货币市场工具 | 39,262 | | | — | | | — | | | 39,262 | |
金融资产总额 | $ | 91,235 | | | $ | 313,060 | | | $ | — | | | $ | 404,295 | |
债务证券从持有至到期重新分类为可供出售，并按经常性基准按公允价值记录。债务证券的公允价值采用基于证券与独立第三方提供的其他基准报价关系的模型定价进行定价，并且根据GAAP被视为2级输入。
截至2023年9月30日和2022年9月30日止年度，公允价值等级第1、2和3级之间没有任何转移。
根据这些工具的短期期限，公司的现金及现金等值物、应收账款、应付账款和应计费用的公允价值接近这些工具的公允价值。于2023年9月30日，公司没有任何非金融资产或非金融负债的非经常性公允价值计量。
注11.所得税
所得税拨备
所得税前亏损的组成部分如下：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至九月三十日止年度， |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
| (单位：千) |
| | | | | |
国内 | $ | (194,639) | | | $ | (170,570) | | | $ | (140,846) | |
外国 | (7,852) | | | (1,708) | | | — | |
总计 | $ | (202,491) | | | $ | (172,278) | | | $ | (140,846) | |
所得税拨备包括以下部分：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至九月三十日止年度， |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
| (单位：千) |
当前： | | | | | |
联邦制 | $ | 1,074 | | | $ | — | | | $ | — | |
状态 | 1,710 | | | 304 | | | 2 | |
外国 | — | | | 3,481 | | | — | |
当期税额总额 | $ | 2,784 | | | $ | 3,785 | | | $ | 2 | |
| | | | | |
延期： | | | | | |
联邦制 | $ | — | | | $ | — | | | $ | — | |
状态 | — | | | — | | | — | |
外国 | — | | | — | | | — | |
递延税金总额 | $ | — | | | $ | — | | | $ | — | |
| 所得税拨备 | $ | 2,784 | | | $ | 3,785 | | | $ | 2 | |
下表列出了基于法定税率的税款费用与合并经营报表中公司实际税款费用的对账。适用的名义21%税率如下：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 9月30日， |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 美国联邦法定所得税 | 21.0 | % | | 21.0 | % | | 21.0 | % |
| 州所得税，扣除联邦税收优惠后的净额 | 0.4 | % | | 8.6 | % | | 7.0 | % |
| 税收抵免 | 6.8 | % | | — | % | | — | % |
| 永久物品和其他物品 | -4.6 | % | | -1.7 | % | | — | % |
| 不可扣除的补偿 | -4.6 | % | | — | % | | — | % |
| 外国派生的无形收入扣除 | 1.2 | % | | — | % | | — | % |
| 股票薪酬 | -1.1 | % | | -1.7 | % | | 1.3 | % |
| 估值免税额 | -20.5 | % | | -28.4 | % | | -29.3 | % |
| 有效所得税率 | -1.4 | % | | -2.2 | % | | — | % |
递延所得税
下表列出了公司净递延所得税资产和负债的重要组成部分：
| | | | | | | | | | | | | | |
| 9月30日， | |
| 2023 | | 2022 | |
| (单位：千) | |
| 递延税项资产： | | | | |
| 净营业亏损结转 | $ | 60,495 | | | $ | 171,319 | | |
| 资本化研究与开发 | 75,208 | | | 324 | | |
| 税收抵免 | 66,407 | | | — | | |
| 递延收入 | 59,441 | | | 38,810 | | |
| 租赁负债 | 25,382 | | | 2,844 | | |
| 股票薪酬 | 10,296 | | | 41,479 | | |
| 应计补偿 | 3,082 | | | 2,961 | | |
| 无形资产 | 1,523 | | | 2,973 | | |
| 其他 | 2,636 | | | 2,162 | | |
| 递延税项总资产总额 | $ | 304,470 | | | $ | 262,872 | | |
| | | | |
| 估值免税额 | $ | (284,626) | | | $ | (242,394) | | |
| | | | |
| 递延税项负债： | | | | |
| 固定资产 | $ | (9,878) | | | $ | (1,088) | | |
| 使用权资产 | (9,966) | | | — | | |
| 州税 | — | | | (19,390) | | |
| 递延纳税总负债总额 | $ | (19,844) | | | $ | (20,478) | | |
| 递延税项净资产(负债) | $ | — | | | $ | — | | |
减值准备是根据对正面和负面证据的评估，包括对实现未来可扣除金额所需的未来应纳税所得额的估计，将递延税项资产减少到更有可能实现的金额。评估的一个重要的客观负面证据是截至2023年9月30日的三年期间发生的累计损失。这些客观证据限制了考虑其他主观证据的能力，例如它对未来增长的预测。以2023年9月30日、2023年9月和2022年9月的评估为基础，计价津贴为#美元。284.6百万美元和美元242.4分别记录了100万只。
截至2023年9月30日，公司累计联邦和州净营业亏损(NOL)结转金额为$134.3百万美元和美元491.5分别为100万美元。在美元中134.3联邦NOL结转百万美元，$34.0百万美元是在2018年1月1日之前产生的，受20年结转期(“税前法案亏损”)的约束。剩余的$100.3百万美元(“税后亏损”)可以无限期结转，但受80%的应纳税所得额限制。在美元中491.5国家NOL结转百万美元2.9百万美元可以无限期结转。税前法案美国联邦和州净营业亏损结转将于2041年之前的不同日期到期。
根据经修订的1986年《国内税法》(下称《税法》)第382和383条，如果在三年内所有权的累计变动超过50%，则一个实体的净资产和研发信贷结转的年度使用可能受到限制。年度限额的数额是根据紧接所有权变更之前的实体价值确定的。随后的所有权变更可能会进一步影响未来几年的限制。如果受到限制，相关税项资产将从递延税项资产表中删除，并相应减少估值免税额。到目前为止，该公司尚未根据第382和383条完成分析。未来所有权可能会发生变化，这可能会限制公司利用资产的能力。
所得税的不确定性
本公司已采纳财务会计准则委员会发出的指引，澄清企业财务报表中确认的所得税中的不确定性的会计处理，并规定极有可能的确认门槛，以及财务报表确认和计量纳税申报表中已采取或预期采取的纳税头寸的计量程序。在进行这一评估时，公司必须完全根据税务状况的技术价值，确定是否更有可能在审查后维持该税务状况，并必须假设税务机关将对该税务状况进行审查。
下表汇总了该公司未确认的税收优惠总额：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至九月三十日止年度， |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
| (单位：千) |
| 未确认税利期初余额 | $ | 3,481 | | | $ | — | | | $ | — | |
| 上期税务头寸毛增额 | 9,495 | | | 3,481 | | | — | |
| 上期税务头寸的毛减 | (1,489) | | | — | | | — | |
| 本期税务头寸的毛增 | 3,049 | | | — | | | — | |
| 未确认税收优惠期末余额 | $ | 14,536 | | | $ | 3,481 | | | $ | — | |
截至2023年、2023年、2022年及2021年9月30日止年度，本公司已录得所得税支出$0, $3.5百万美元和美元0分别与不确定的税收头寸有关。本公司的政策是在所得税条款中确认与不确定的税收状况(如果有)相关的未确认税收优惠的潜在利息和罚款。截至2023年9月30日，公司已累计利息和罚款$0.61000万美元和300万美元0.9分别为2.5亿美元和2.5亿美元。
如果2023年9月30日未确认的税收优惠最终得到确认，不包括美国税收优惠与受估值津贴限制的递延税项的影响，约为$3.5100万美元将导致公司所得税支出和实际税率的减少。该公司预计，这笔美元3.5在接下来的12个月里，它的未被承认的税收优惠中的100万将发生变化。
该公司在美国和各州以及其他国家和地区都要纳税。由于NOL结转的存在，所有所得税年度仍然开放供国内审查。本公司尚未接到美国国税局或外国税务机关对其进行审计的通知；然而，本公司已收到加利福尼亚州所得税审查的通知。在任何其他司法管辖区均无其他审计。
注12.员工福利计划
本公司根据《国税法》第401(K)条的规定，发起了一项固定缴款退休计划，旨在遵守ERISA受托标准。公司几乎所有员工都有资格参加这项计划。根据该计划的条款，符合条件的员工可以选择在税前基础上贡献部分工资，但受到联邦法律的限制。该计划允许任意匹配，金额最高可达100每位参与者第一次的百分比3支付的补偿的百分比外加50每位参与者下一项的百分比2%的补偿。
在截至2023年9月30日、2023年9月、2022年9月和2021年9月的年度，本公司记录了该计划下的匹配缴款费用为#美元。2.2百万，$1.7百万美元和美元1.3分别为100万美元。
该公司还提供某些员工福利计划，包括为员工提供健康和人寿保险福利的计划。
注13.与出售未来特许权使用费有关的责任
于2022年11月9日，本公司与Royalty Pharma签订了Royalty Pharma协议，根据该协议，Royalty Pharma同意支付至多$410.0Opasiran是一种小型干扰核糖核酸(SiRNA)，最初由本公司开发，并于2016年根据Olpasiran协议授权给安进。
根据特许权使用费制药协议，特许权使用费制药公司支付了$250.0一百万美元的预付款，并同意额外支付至多$160.0如果发生下列里程碑事件，应支付的一次性里程碑付款总计为百万美元：(I)$50.0Opasiran的海洋第三阶段临床试验完成注册后，(Ii)$50.0在收到FDA批准的奥帕西兰的批准适应症(降低已确诊心血管疾病和Lp(A)升高的成人的心肌梗死、紧急冠状动脉血管重建术或冠心病死亡的风险)后，60.0在Royalty Pharma收到至少美元后，70.0在任何一个日历年度内，根据特许权使用费医药协议支付的特许权使用费达百万美元。
作为根据特许权使用费医药协议支付上述金额的代价，特许权使用费制药公司有权收取安进根据Olpasiran协议应支付给本公司的所有特许权使用费。本公司仍有资格获得安进根据Olpasiran协议可能支付的任何里程碑式付款。
本公司已评估特许权使用费医药协议的条款，并根据相关会计准则得出结论，本公司将交易记为债务和资金#美元。250.0来自Royalty Pharma的100万美元被记录为与在其合并资产负债表上销售未来特许权使用费有关的负债。本公司没有义务偿还根据特许权使用费医药协议收到的这笔预付资金。这项负债使用有效利率方法在预期还款期内摊销。实际利率是根据使债务能够在安排的预期期限内得到全额偿还的利率计算的。利率在协议期限内可能会有所不同，这取决于多个因素，包括影响还款时机和最终还款金额的预测净收入的金额和时间。本公司将根据其目前的收入预测，采用前瞻性方法定期评估实际利率。2023年，公司确认非现金利息支出为#美元18.3百万美元，用于综合经营报表和全面亏损。
注14.每股收益
下表列出了截至2023年、2022年和2021年9月30日止年度每股基本和稀释盈利的计算。
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至九月三十日止年度， |
| | 2023 | | 2022 | | 2021 |
| | (以千为单位，每股除外) |
| 分子： | | | | | | |
| 箭头制药公司的净亏损。 | | $ | (205,275) | | | $ | (176,063) | | | $ | (140,848) | |
| | | | | | |
| 分母： | | | | | | |
| 加权平均基本流通股 | | 106,750 | | | 105,426 | | | 103,745 | |
| 稀释证券的影响 | | — | | | — | | | — | |
| 加权平均稀释后流通股 | | 106,750 | | | 105,426 | | | 103,745 | |
| | | | | | |
| 基本每股收益 | | $ | (1.92) | | | $ | (1.67) | | | $ | (1.36) | |
| 稀释后每股收益 | | $ | (1.92) | | | $ | (1.67) | | | $ | (1.36) | |
具有潜在稀释作用的证券，大约4,053,000, 3,885,000和2,063,000普通股股票分别被排除在截至2023年、2022年和2021年9月30日止年度每股稀释收益的计算之外，因为它们的影响具有反稀释性。
注15.后续事件
2023年10月30日，公司与杨森签订了《转让和同意协议》，据此，公司同意将杨森许可协议转让给葛兰素史克，该转让将在收到某些反垄断批准后生效。
