美国
证券交易委员会
华盛顿特区 20549
表单
（Mark One）
根据1934年《证券交易法》第13条或第15（d）条提交的季度报告 |
在截至的季度期间
或者
根据1934年《证券交易法》第13条或第15（d）条提交的过渡报告 |
在从 ___________ 到 _________ 的过渡时期
委员会档案编号：
（其章程中规定的注册人的确切姓名）
（州或其他司法管辖区 公司或组织） |
（美国国税局雇主 |
（主要行政办公室地址） |
（邮政编码） |
注册人的电话号码，包括区号:(
根据该法第12（b）条注册的证券：
每个班级的标题 |
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交易 符号 |
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注册的每个交易所的名称 |
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用勾号指明注册人 (1) 是否在过去 12 个月内（或在要求注册人提交此类报告的较短时间内）提交了 1934 年《证券交易法》第 13 条或第 15 (d) 条要求提交的所有报告，以及 (2) 在过去的 90 天内是否受到此类申报要求的约束。
用复选标记表明注册人是否在过去 12 个月内（或者在要求注册人提交此类文件的较短时间内）以电子方式提交了根据第 S-T 法规（本章第 232.405 节）第 405 条要求提交的所有交互式数据文件。
用复选标记指明注册人是大型加速申报人、加速申报人、非加速申报人、小型申报公司还是新兴成长型公司。参见《交易法》第12b-2条中 “大型加速申报人”、“加速申报公司”、“小型申报公司” 和 “新兴成长型公司” 的定义。
大型加速过滤器 |
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☐ |
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加速过滤器 |
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☐ |
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☒ |
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规模较小的申报公司 |
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新兴成长型公司 |
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如果是新兴成长型公司，请用复选标记表明注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易法》第13（a）条规定的任何新的或修订后的财务会计准则。
用复选标记表明注册人是否为空壳公司（定义见《交易法》第12b-2条）。是的 ☐没有
截至 2024 年 5 月 14 日，注册人已经
目录
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页面 |
第一部分 |
财务信息 |
|
第 1 项。 |
简明合并财务报表（未经审计） |
1 |
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资产负债表 |
1 |
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运营声明 |
2 |
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股东（赤字）权益表 |
4 |
|
现金流量表 |
2 |
|
财务报表附注 |
3 |
第 2 项。 |
管理层对财务状况和经营业绩的讨论和分析 |
23 |
第 3 项。 |
关于市场风险的定量和定性披露 |
44 |
第 4 项。 |
控制和程序 |
44 |
第二部分。 |
其他信息 |
|
第 1 项。 |
法律诉讼 |
46 |
第 1A 项。 |
风险因素 |
46 |
第 2 项。 |
未注册的股权证券销售和所得款项的使用 |
46 |
第 3 项。 |
优先证券违约 |
46 |
第 4 项。 |
矿山安全披露 |
46 |
第 5 项。 |
其他信息 |
46 |
第 6 项。 |
展品 |
47 |
签名 |
48 |
|
i
第一部分——财务所有信息
第 1 项。财务所有声明。
Taysha 基因疗法有限公司
精简合并ted 资产负债表
（以千计，股票和每股数据除外）
（未经审计）
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3月31日 |
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十二月三十一日 |
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资产 |
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流动资产： |
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现金和现金等价物 |
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受限制的现金 |
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预付费用和其他流动资产 |
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持有待售资产 |
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流动资产总额 |
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受限制的现金 |
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财产、厂房和设备，净额 |
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经营租赁使用权资产 |
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其他非流动资产 |
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总资产 |
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负债和股东权益 |
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流动负债： |
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应付账款 |
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应计费用和其他流动负债 |
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递延收入 |
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流动负债总额 |
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定期贷款，净额 |
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经营租赁负债，扣除流动部分 |
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其他非流动负债 |
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负债总额 |
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股东权益 |
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优先股，$ |
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普通股，$ |
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额外的实收资本 |
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累计其他综合亏损 |
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( |
) |
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累计赤字 |
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) |
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) |
股东权益总额 |
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负债和股东权益总额 |
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$ |
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$ |
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||
所附附附注是这些未经审计的简明合并财务报表不可分割的一部分。
1
Taysha 基因疗法有限公司
精简合并圣彼得堡运营声明
（以千计，股票和每股数据除外）
（未经审计）
|
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在这三个月里 |
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2024 |
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2023 |
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收入 |
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运营费用： |
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研究和开发 |
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一般和行政 |
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运营费用总额 |
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运营损失 |
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) |
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) |
其他收入（支出）： |
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认股权证负债公允价值的变化 |
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( |
) |
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— |
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定期贷款公允价值的变化 |
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( |
) |
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— |
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利息收入 |
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利息支出 |
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( |
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其他费用 |
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) |
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( |
) |
其他收入（支出）总额，净额 |
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( |
) |
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净亏损 |
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$ |
( |
) |
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$ |
( |
) |
每股普通股净亏损，基本亏损和摊薄后 |
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$ |
( |
) |
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$ |
( |
) |
已发行普通股、基本股和摊薄后加权平均值 |
|
|
|
|
|
|
||
所附附附注是这些未经审计的简明合并财务报表不可分割的一部分。
2
Taysha 基因疗法有限公司
精简合并圣彼得堡综合损失报表
（以千计，股票和每股数据除外）
（未经审计）
|
|
在截至3月31日的三个月中， |
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|||||
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2024 |
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2023 |
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净亏损 |
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( |
) |
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$ |
( |
) |
其他综合损失： |
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可归因于特定工具信用风险的条款贷款公允价值的变化 |
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( |
) |
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— |
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综合损失 |
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$ |
( |
) |
|
$ |
( |
) |
所附附附注是这些未经审计的简明合并财务报表不可分割的一部分。
3
Taysha 基因疗法有限公司
简明合并报表股东（赤字）权益的百分比
（以千计，共享数据除外）
（未经审计）
截至2024年3月31日的三个月
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额外 |
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普通股 |
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付费 |
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累积的 |
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累积其他 |
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总计 |
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股份 |
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金额 |
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资本 |
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赤字 |
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综合损失 |
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股东权益 |
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截至 2023 年 12 月 31 日的余额 |
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$ |
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$ |
( |
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— |
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基于股票的薪酬 |
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— |
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限制性股票单位归属和结算后发行普通股 |
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— |
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— |
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在ESPP下发行普通股 |
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特定工具的信用风险损失 |
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净亏损 |
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( |
) |
截至 2024 年 3 月 31 日的余额 |
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$ |
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$ |
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) |
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$ |
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在截至2023年3月31日的三个月中
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额外 |
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总计 |
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普通股 |
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付费 |
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累积的 |
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累积其他 |
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股东 |
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股份 |
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金额 |
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资本 |
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赤字 |
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综合损失 |
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权益（赤字） |
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截至2022年12月31日的余额 |
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基于股票的薪酬 |
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限制性股票单位归属和结算后发行普通股，净额 |
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在ESPP下发行普通股 |
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净亏损 |
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截至2023年3月31日的余额 |
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$ |
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$ |
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所附附附注是这些未经审计的简明合并财务报表不可分割的一部分。
4
Taysha 基因疗法有限公司
精简合并圣彼得堡现金流量表
（以千计）
（未经审计）
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在截至3月31日的三个月中， |
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2024 |
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2023 |
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来自经营活动的现金流 |
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净亏损 |
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为使净亏损与经营活动中使用的净现金相一致而进行的调整： |
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折旧费用 |
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基于股票的薪酬 |
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认股权证负债公允价值的变化 |
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定期贷款公允价值的非现金变化 |
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非现金租赁费用 |
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其他 |
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运营资产和负债的变化： |
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预付费用和其他资产 |
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应付账款 |
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应计费用和其他负债 |
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递延收入 |
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用于经营活动的净现金 |
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来自投资活动的现金流 |
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购买不动产、厂房和设备 |
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( |
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用于投资活动的净现金 |
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来自融资活动的现金流 |
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定期贷款的债务发行成本 |
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发行成本的支付 |
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根据ESPP发行普通股的收益 |
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其他 |
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用于融资活动的净现金 |
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) |
现金、现金等价物和限制性现金净减少 |
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期初的现金、现金等价物和限制性现金 |
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期末现金、现金等价物和限制性现金 |
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现金和现金等价物 |
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受限制的现金 |
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期末现金、现金等价物和限制性现金 |
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现金流信息的补充披露： |
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支付利息的现金 |
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非现金投资和融资活动的补充披露： |
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应付账款和应计费用中的财产、厂房和设备 |
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所附附附注是这些未经审计的简明合并财务报表不可分割的一部分。
2
注 1—组织和描述业务运营选项
Taysha Gene Therapies, Inc.（“公司” 或 “Taysha”）最初于2019年9月20日根据德克萨斯州法律成立。Taysha 改为特拉华州的一家公司
Taysha是一家临床阶段的生物技术公司，专注于推进针对中枢神经系统严重单基因疾病的基于AAV的基因疗法。
销售协议
2021年10月5日，公司与SVB Securities LLC（f/k/a SVB Leerink LLC）和富国银行证券有限责任公司（统称为 “销售代理商”）签订了销售协议（“销售协议”），根据该协议，公司可以不时自行决定发行和出售总发行价格不超过美元的普通股
流动性和资本资源
该公司自成立以来一直蒙受营业亏损，预计在可预见的将来将继续蒙受巨额营业亏损，并且可能永远无法盈利。随着公司继续投资其研发活动，预计亏损将继续。截至2024年3月31日，该公司的累计赤字为美元
未来的资本要求将取决于许多因素，包括研发支出的时间和范围以及公司产品的市场接受度。该公司将需要获得额外的融资，才能完成临床研究，推出任何获得监管部门批准的候选产品并实现商业化。无法保证此类融资会可用或符合公司可接受的条件。截至2024年3月31日，该公司的现金及现金等价物为美元
3
附注2——重要会计政策摘要
演示基础
未经审计的简明合并财务报表是根据美国普遍接受的会计原则（“GAAP”）编制的，该原则由财务会计准则委员会（“FASB”）会计准则编纂委员会（“ASC”）确定的中期财务信息以及10-Q表和第S-X条第10条的指示，在所有重大方面与公司截至12月的10-K表年度报告中包含的内容一致 2023 年 31 月 31 日，向美国证券交易所提交委员会（“SEC”）于2024年3月19日发布（“2023年年度报告”）。管理层认为，未经审计的简明合并财务报表反映了所有调整，其中仅包括公允列报所列期间余额和业绩所需的正常经常性调整。截至2023年12月31日的简明合并资产负债表来自经审计的财务报表，但是，它不包括GAAP要求的完整财务报表的所有信息和脚注。这些未经审计的简明合并财务报表应与公司2023年年度报告中的合并财务报表和相关附注一起阅读。
整合原则
随附的中期简明合并财务报表包括Taysha及其全资子公司的账目。合并中删除了所有公司间往来业务和余额。
估算值的使用
按照公认会计原则编制财务报表要求管理层做出估算和假设，这些估计和假设会影响财务报表日报告的资产负债金额和或有资产负债的披露以及报告期内报告的支出金额。公司财务报表中最重要的估计和假设涉及在首次公开募股（“IPO”）之前确定普通股的公允价值（作为股票薪酬的投入）、估计制造业应计费用和应计或预付的研发费用、长期资产减值的衡量， 按公允价值计值的三一定期贷款的估值以及与安斯泰来交易有关的对价的分配 (定义见下文).这些估计和假设基于当前事实、历史经验和在当时情况下被认为合理的各种其他因素，其结果构成了对资产和负债账面价值做出判断以及记录从其他来源看不出来的开支的基础。实际结果可能与这些估计值存在重大差异。如果估计值与实际业绩之间存在实质性差异，则公司未来的经营业绩将受到影响。
重要会计政策
正如2023年年度报告中所包含的经审计的合并财务报表附注2所披露的那样，公司的重大会计政策没有变化。
最近通过的会计公告
与公司向美国证券交易委员会提交的截至2023年12月31日年度的10-K表年度报告中所包含的 “财务报表和补充数据” 部分中披露的会计公告相比，最近通过的会计公告没有重大变化。
最近发布的会计公告
2023 年 11 月，财务会计准则委员会发布了 ASU 第 2023-07 号 分部报告——对可报告的分部披露的改进, 通过加强对重大分部支出的披露，改善ASC 280 “分部报告” 下的分部披露要求。该指南要求各实体提供定期向首席运营决策者提供的大量细分市场支出，并在每项报告的细分市场盈利能力指标中包含其他细分市场支出。亚利桑那州立大学还通过调整中期披露与根据ASC 280每年必须披露的信息来加强中期分部的报告要求。该指南对2023年12月15日之后的年度和过渡期有效
4
开始 在 2024 年 12 月 15 日之后，追溯性申请，允许提前收养。该公司仍在评估该亚利桑那州立大学将对其合并财务报表和相关披露产生的影响。
附注3—公允价值计量
公司定期按公允价值计量的金融工具包括货币市场基金、三一定期贷款、成功费衍生负债和公司的某些认股权证负债。
下表定期显示了有关公司以公允价值计量的金融资产和负债的信息，并指出了用于确定此类公允价值的公允价值层次结构的级别（以千计）：
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2024年3月31日 |
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总计 |
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第 1 级 |
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第 2 级 |
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第 3 级 |
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资产： |
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现金等价物 — 货币市场基金 |
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总资产 |
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负债： |
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三一定期贷款 |
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成功费衍生负债 |
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SSI 认股权证责任 |
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负债总额 |
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2023年12月31日 |
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总计 |
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第 1 级 |
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第 2 级 |
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第 3 级 |
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资产： |
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现金等价物 — 货币市场基金
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总资产 |
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负债： |
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三一定期贷款 |
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成功费衍生负债 |
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SSI 认股权证责任 |
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负债总额 |
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$ |
— |
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$ |
— |
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$ |
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该公司将其货币市场基金归类为公允价值层次结构中的一级资产，这些基金在活跃市场中根据报价进行估值，不进行估值调整。
公司的三一定期贷款和成功费负债被归类为公允价值层次结构下的三级衡量标准，因为公允价值是根据市场上无法观察到的重要投入确定的。公允价值是使用概率加权收入方法确定的，包括成功事件发生时间的变量和其他概率估计。有关Trinity定期贷款和成功费的更多信息，请参阅附注7。
公司的SSI认股权证负债被归类为公允价值层次结构下的三级衡量标准，因为公允价值是根据市场上无法观察到的重大投入确定的。公允价值是使用Black-Scholes-Merton期权定价模型确定的，以确定SSI认股权证的公允价值（定义见下文）。有关SSI认股权证的更多信息，请参阅附注10。
5
附注4 —资产负债表组成部分
预付费用和其他流动资产包括以下内容（以千计）：
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3月31日 |
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十二月三十一日 |
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预付费研发 |
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预付费临床试验 |
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延期发行成本 |
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预付保险 |
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预付奖金 |
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其他 |
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预付费用和其他流动资产总额 |
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不动产、厂房和设备，净包括以下内容（以千计）：
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3月31日 |
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十二月三十一日 |
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租赁权改进 |
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$ |
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实验室设备 |
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计算机设备 |
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家具和固定装置 |
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在建工程 |
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累计折旧 |
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财产、厂房和设备，净额 |
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$ |
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不动产、厂房和设备，净额包括 $
折旧费用是 $
应计费用和其他流动负债包括以下内容（以千计）：
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3月31日 |
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十二月三十一日 |
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应计研究和开发 |
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$ |
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租赁负债，流动部分 |
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累积临床试验 |
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应计补偿 |
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应计的专业和咨询费 |
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认股权证责任 |
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应计遣散费 |
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其他 |
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应计费用和其他流动负债总额 |
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$ |
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$ |
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附注 5 — 租赁
公司租赁某些办公室、实验室和制造空间。
达拉斯租约
2021 年 1 月 11 日，公司与特拉华州的一家有限责任公司 Pegasus Park, LLC（“达拉斯房东”）签订了租赁协议（“达拉斯租约”），根据该协议，公司将租赁大约
6
达拉斯租约开始于
如果发生特定的违约事件，包括公司未能及时支付租金以及公司发生某些破产事件，达拉斯房东有权终止达拉斯租约，或者公司在不终止达拉斯租赁的情况下拥有办公空间的权利。
达拉斯租约扩张
2021 年 12 月 14 日，公司与达拉斯房东修订了达拉斯租约（“达拉斯租赁修正案”），根据该修正案，公司将租赁大约
《达拉斯租赁修正案》于2022年7月1日生效，期限约为
公司有义务支付适用于扩建场所的运营成本和水电费。根据《达拉斯租赁修正案》，未来与最初的最低租赁付款总额
对于15号线上的某些额外办公空间，公司拥有优先拒绝权第四在达拉斯房东接受任何此类空间的提议之前，位于德克萨斯州达拉斯飞马公园大道3000号的楼层 75247。
达勒姆租约
2020年12月17日，公司与特拉华州的一家有限责任公司 Patriot Park Partners II, LLC（“达勒姆房东”）签订了租赁协议（“达勒姆租约”），根据该协议，公司同意租赁大约
该公司无需为签订达勒姆租约提供押金。该公司负责建造设施内的内部装修工程。公司被要求存入 $
根据ASC 842确认的所有租赁成本摘要
下表汇总了根据ASC 842确认的租赁成本以及与公司截至2024年3月31日和2023年3月31日的三个月的运营租赁有关的其他信息（以千计）：
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在截至3月31日的三个月中， |
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2024 |
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2023 |
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运营租赁成本 |
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可变租赁成本 |
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总租赁成本 |
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7
与剩余租赁期限和折扣率相关的补充信息如下：
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2024年3月31日 |
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2023年12月31日 |
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加权平均剩余租赁期限（以年为单位）— 融资租赁 |
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加权平均剩余租赁期限（以年为单位）-经营租赁 |
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加权平均折扣率-融资租赁 |
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加权平均折扣率-经营租赁 |
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与公司经营租赁相关的补充现金流信息如下（以千计）：
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在截至3月31日的三个月中， |
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2024 |
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2023 |
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经营租赁的运营现金流 |
$ |
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$ |
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截至2024年3月31日，公司运营和融资租赁下ASC 842下的未来最低承诺如下（以千计）：
截至12月31日的年度 |
正在运营 |
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财务 |
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2024 |
$ |
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$ |
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2025 |
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2026 |
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2027 |
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— |
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2028 |
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— |
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此后 |
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租赁付款总额 |
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减去：估算利息 |
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租赁负债总额 |
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附注6——安斯泰来协议
2022年10月21日（“生效日期”），公司与Audentes Therapeutics, Inc.（d/b/a Astellas Gene Therapy）（“安斯泰来基因疗法”）（“Astellas”）签订了期权协议（“期权协议”），根据该协议，公司向安斯泰来授予了独家选择权，以获得全球特许权和里程碑式的权利和许可（A）进行研究、开发、制造、使用、出售、要约出售、出售、进口、出口和以其他方式利用，或共同利用截至生效之日被称为 TSHA-120 的产品（“120 GAN 产品”），以及与之相关的任何用于治疗巨型轴突神经病变的备用产品（“GAN”）或由Taysha或其任何关联公司控制的用于治疗GAN的任何其他基因疗法产品，或本公司或其任何关联公司控制的有关其利用的知识产权，或GAN产品，以及（B）Taysha或其任何关联公司控制的与之相关的任何知识产权这种利用（“GAN 选项”）。在某些延期的前提下，GAN期权自生效之日起至安斯泰来收到 (i) Taysha与美国食品和药物管理局为回应公司于2022年9月19日向美国食品和药物管理局发出的关于120 GAN产品的会议请求（“B型第二阶段末会议”）的正式会议记录（“B型第二阶段末会议”）的正式会议纪要，(ii) 美国食品和药物管理局关于该产品的所有书面反馈，可行使GAN期权，但须遵守某些延期 B型第二阶段末会议，以及（iii）Taysha向美国食品和药物管理局发送的有关B型期末的所有简报文件第 2 阶段会议。2023年9月，安斯泰来提供了不行使GAN期权的书面通知。
根据期权协议，公司还授予安斯泰来独家选择权，以获得全球独家版税和里程碑式的权利和许可（A）开发任何雷特产品（定义见下文），以及（B）根据Taysha或其任何关联公司控制的任何知识产权（“Rett Option”，与GAN期权一起均为 “期权”）。在某些延期的前提下，从生效之日起至安斯泰来收到 (i) 女性儿科试验的某些临床数据以及 (ii) 与 TSHA-102 相关的某些特定数据，即雷特期权期权，与 (i) 截至生效之日已知产品相关的特定时间段内均可行使
8
TSHA-102 及其任何用于治疗雷特综合征的备用产品，以及 (ii) 由 Taysha 或其任何关联公司控制或本公司或其任何关联公司控制的用于治疗雷特综合征的任何其他基因疗法产品（“瑞特产品”）。
双方同意，如果安斯泰来行使期权，则双方将在规定的期限内就期权协议中概述的条款和条件真诚地谈判许可协议，包括安斯泰来支付待确定的预付款、肯定是里程碑款项，以及肯定是GAN产品和/或Rett产品净销售的特许权使用费（视情况而定）。
在Rett期权期内，公司同意 (A) 不就控制权变更（定义见期权协议）征求或鼓励任何可能导致控制权变更的查询、要约或提议，或者（B）在每种情况下，在未事先通知安斯泰来并向安斯泰来提供向公司提交交易要约或提案的机会的情况下，以其他方式启动潜在的控制权变更程序这将导致控制权变更。如果安斯泰来在收到此类通知后的指定期限内未能或拒绝提交任何此类报价，则公司将有能力为控制权变更交易征求第三方出价。如果安斯泰来向公司提供一项将导致控制权变更的交易的要约，则公司和安斯泰来将尝试就此类潜在交易的潜在条款和条件进行真诚的谈判，这些条款和条件将在指定期限内发生控制权变更，该期限可以通过双方协议缩短或延长。
作为期权协议授予安斯泰来权利的部分对价, 安斯泰来向公司支付了预付款 $
安斯泰来证券购买协议
2022年10月21日，公司与安斯泰来签订了证券购买协议（“安斯泰来证券购买协议”），根据该协议，公司同意以私募方式（“安斯泰来私募股权”）向安斯泰来发行和出售，总额为
会计待遇
2022年10月，在安斯泰来私募完成并转让后
公司确定期权协议属于ASC 606的范围， 与客户签订合同的收入因为开发用于治疗 Rett Syndrome 的 TSHA-102 和用于治疗 GAN 的 TSHA-120 被视为公司的普通活动。根据ASC 606，公司评估了期权协议并确定了三项单独的履约义务：（1）选择获得GAN的许可权，（2）获得Rett许可权的选择权以及（3）在Rett开发计划中开展研发活动。交易价格确定为 $
到 公司使用概率加权预期回报（PWERM）方法确定了Rett和GAN期权的独立销售价格（“SSP”），公司认为这是实质性权利。PWERM 方法考虑了
9
概率 以及行使期权的时机。在合同开始时，公司估计行使的可能性为
下表汇总了合同开始时交易价格分配给三项履约义务的情况（金额以千计）：
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交易价格分配 |
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获得 Rett 许可证的选项 |
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$ |
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获取 GAN 许可证的选项 |
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Rett 的研发活动 |
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总计 |
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$ |
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分配给重大权利的收入将在每个期权期到期或安斯泰来决定行使或不行使每种期权时予以确认。Rett研发活动的收入将在使用输入法开展活动时确认，根据与履行履约义务预计产生的总成本相关的成本。控制权的移交发生在这段时间内，是衡量履行履约义务进展情况的可靠衡量标准。
在截至2024年3月31日的三个月中，为履行与Rett研发活动相关的绩效义务而产生的估计总成本没有重大变化。
公司确认的收入为 $
该公司有 $
附注7 — 定期贷款
向三一资本贷款
2023年11月13日（“三一贷款截止日期”），公司与不定期贷款一方（“Trinity Lenders”）和作为三一贷款机构（“Trinity Lenders”）的行政代理人和抵押代理人的Trinity Capital Inc.之间签订了贷款和担保协议（“三一定期贷款协议”）。三一定期贷款协议规定, 在三一截止日期, $
截至2024年3月31日，定期贷款协议的未来主要债务偿还额如下（以千计）：
截至12月31日的年度 |
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2024 |
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$ |
— |
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2025 |
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— |
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2026 |
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— |
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2027 |
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2028 |
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本金支付总额 |
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$ |
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10
从Trinity截止日起至2024年11月13日，Trinity定期贷款可以全额预付（i），并支付
三一定期贷款协议下的债务由公司所有资产的完善担保权担保，但根据三一定期贷款协议的条款，某些习惯上排除的财产除外。没有财务契约和
三一定期贷款协议还包含惯例陈述和担保，还包括惯常的违约事件，包括拖欠付款、违反契约、控制权变更和重大不利影响。违约事件发生时，违约利率为额外利率
三一定期贷款的收益用于全额偿还公司与硅谷银行签订的定期贷款协议下的债务。与硅谷银行的定期贷款协议随着三一定期贷款协议的生效而同时终止。
公司评估了三一定期贷款的条款和特点，并确定公司有资格根据ASC 825选择公允价值期权， 金融工具。三一定期贷款包含各种嵌入式特征，公允价值期权的选择使公司能够绕过对潜在嵌入式衍生品的分析和对任何已确认金融负债分叉的进一步分析。根据公允价值期权，金融负债最初按发行日的公允价值计量，随后在每个报告日定期按估计公允价值重新计量。三一定期贷款公允价值的变化，包括应计利息（如果有），在简明合并运营报表中记录为其他支出（收益）的一部分。公司没有选择将利息支出与公允价值变动分开列报，因此不会列报与三一定期贷款相关的利息支出。由特定工具信用风险引起的任何公允价值变化在其他综合收益或亏损中单独列报（如果是重大的）。根据公允价值期权，债务发行成本按发生时记作支出。公司产生了美元
关于三一定期贷款，公司与Trinity签订了成功费用协议，其中具体规定了费用的条款，金额为
Trinity定期贷款的收益根据Trinity截止日各自的公允价值分配给成功费和Trinity定期贷款。公允价值是使用概率加权收入方法确定的，包括成功事件发生时间的变量和其他概率估计。
公司使用概率加权收益法确定了三一定期贷款和成功费的公允价值，并按公允价值记录了这笔贷款
11
该公司使用概率加权收益法重新衡量了截至2024年3月31日的三一定期贷款和成功费的公允价值。该公司使用贴现率计算了三一定期贷款的贴现现金流
下表汇总了截至2024年3月31日的三个月中三一定期贷款公允价值的变化（以千计）：
三一定期贷款 |
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2024 年 1 月 1 日的期初公允价值余额 |
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$ |
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本金付款 |
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运营报表中报告的公允价值变动 |
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( |
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综合亏损中报告的公允价值变动 |
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截至2024年3月31日的期末公允价值余额 |
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$ |
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|
在截至2024年3月31日的三个月中，公司记录了美元
下表核对了截至2024年3月31日的三个月中成功费负债公允价值的变化（以千计）：
成功费 |
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2024 年 1 月 1 日的期初公允价值余额 |
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$ |
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成功费公允价值的变化 |
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截至2024年3月31日的期末公允价值余额 |
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$ |
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向硅谷银行贷款
2021年8月12日（“截止日期”），公司与不时出借方（“贷款人”）和作为贷款人行政代理人和抵押代理人的硅谷银行（“代理人”）之间签订了贷款和担保协议（“定期贷款协议”）。定期贷款协议规定 (i) 在截止日期, $
适用于定期贷款的利率是 (a)《华尔街日报》最优惠利率加上两者中较高者
定期贷款本可以在2023年8月12日之前全额预付，但需要支付
定期贷款协议下的债务由公司所有资产的完善担保权担保，根据定期贷款协议的条款，知识产权和某些其他习惯上排除的财产除外。
与硅谷银行的定期贷款协议终止后, 公司预付了美元
12
通过 与定期贷款相关的公司包括支付的退出费 $
在截至2023年3月31日的三个月中，公司确认了与美元定期贷款相关的利息支出
注8—研究、合作和许可协议
德克萨斯大学西南协议
2019年11月19日，公司代表德克萨斯大学西南医学中心（“德克萨斯大学西南分校”）与德克萨斯大学系统董事会签订了研究、合作和许可协议（“德克萨斯大学西南协议”）。根据德克萨斯大学西南协议，德克萨斯大学西南分校主要负责用于某些特定适应症的许可产品的临床前开发活动（直至支持研究性新药应用的研究），公司负责与许可产品有关的所有后续临床开发和商业化活动。德克萨斯大学西南分校将开展此类临床前活动
关于德克萨斯大学西南协议，公司根据德克萨斯大学西南大学的某些专利权获得了全球独家、免版税的许可，并根据德克萨斯大学西南大学的某些专有知识获得了非排他性、全球性、免版税的许可，在每种情况下均可制造、制造、使用、销售、提供销售和进口用于某些特定适应症的许可产品。此外，公司根据德克萨斯大学西南分校的某些专利和专有技术获得了用于所有人类用途的非排他性、全球性、免版税的许可，有权优先拒绝根据某些此类专利权获得独家许可，并可以选择根据其他此类专利权谈判独家许可。公司必须做出商业上合理的努力来开发、获得监管部门的批准并至少将其商业化
2020年4月2日，公司修订了犹他州西南协议，增加了另一种许可产品和某些适应症，以及公司对某些患者给药专利的优先拒绝权。没有移交与该修正案有关的额外考虑。2022年3月，公司和德克萨斯大学西南分校共同同意修改德克萨斯大学西南协议下当前赞助的研究协议的付款时间表和当前业绩预期，并将付款延期十五个月。2023年12月，该公司和德克萨斯大学西南分校共同同意终止特定的赞助研究协议。
UT Southwestern Agreement 将在该国家/地区针对此类许可产品的许可专利的最后一次有效索赔到期后逐国到期，逐个许可的产品进行许可。在最初的研究期结束后，在向德克萨斯大学西南分校发出书面通知后，公司可以随时根据逐项指示和逐项许可的产品终止协议。任何一方均可在未治愈的重大违约行为或另一方破产时终止协议。2023 年 12 月，公司将特定适应症的权利移交给德克萨斯大学西南分校所有。
2019年11月，作为根据德克萨斯大学西南协议授予的许可权的部分对价，公司发布了
女王协议
2020年2月21日，公司与女王签订了许可协议（“女王协议”），根据Queen's的某些专利权和专有技术（包括对此类专利权和专有技术的某些改进），获得独家永久的特许权，并有权通过多层次进行再许可，在任何领域开发使用女王协议许可专利（“许可专利”）的一项或多项有效主张的产品，或与专利相关的技术、信息和知识产权根据女王协议（连同许可专利，统称为 “许可产品”）获得许可，以及制造、制作、使用、销售、提供销售、进出口许可产品，以及以其他方式利用此类专利和专有技术用于某些特定适应症。作为授予公司的权利的交换，公司支付了现金 $
13
百万 在完成一系列商业里程碑之后。在进一步考虑授予的权利时，从公司首次商业销售许可产品开始，公司还将按许可产品净销售额的较低个位数支付年度所得特许权使用费，但有某些惯例上的减免，非特许权使用费再许可收入的百分比在低两位数之间。特许权使用费应按逐项许可产品和逐国支付，直至该国家/地区涵盖此类许可产品的许可专利的最后有效索赔到期以及该国家/地区此类许可产品的任何监管排他性到期。
2024年1月，公司将许可专利的权利移交给女王大学。
Abeona CLN1 协议
2020年8月，公司与Abeona Therapeutics Inc.（“Abeona”）签订了许可和库存购买协议，以获得与研究、开发和制造 ABO-202（一种基于AAV的CLN1疾病（也称为婴儿巴顿病）基因疗法）相关的某些知识产权和专有技术的全球专有权。根据协议条款，公司向Abeona支付了$的初始现金
2021 年 12 月，触发了与该协议相关的监管里程碑，因此公司记录了美元
Abeona Rett 协议
2020年10月29日，公司与Abeona签订了许可协议（“Abeona Rett协议”），根据该协议，公司获得了全球范围内收取特许费的独家许可，并有权根据最初由北卡罗来纳大学教堂山分校、爱丁堡大学和Abeona开发的某些专利、专有技术和材料授予再许可，以研究、开发、制造、制造、使用和商业化基因许可产品 Rett综合征的治疗和相关转基因的使用。
根据Abeona的某些义务，公司必须做出商业上合理的努力，在美国开发至少一种许可产品并将至少一种许可产品商业化。
关于Abeona Rett协议，该公司向Abeona一次性支付了$的预付许可费
Abeona Rett 协议在许可产品的最后特许权使用期到期后，逐个国家和许可产品的许可产品到期。任何一方均可在协议未得到弥补的重大违约行为或另一方破产时终止协议。为方便起见，公司可以在事先向Abeona发出明确的书面通知后终止协议。
在 2022年3月，该公司申请用于治疗雷特综合症的 TSHA-102 的临床试验申请（“CTA”）获得了加拿大卫生部的批准，因此触发了与该协议相关的监管里程碑付款。这个
14
公司 记录的 $
收购用于治疗 GAN 的 TSHA-120 的全球版权
2021 年 3 月，公司根据与汉娜希望基金（“HHF”）签订的巨型轴突神经病变公司的许可协议，获得了临床阶段的 AAV9 基因疗法（现称为 TSHA-120）的全球独家使用权。TSHA-120 是一种鞘内给药的 AAV9 基因疗法，目前正在一项治疗甘肽的临床试验中进行评估。
根据 GAN 协议的条款，作为授予公司 TSHA-120 全球独家权利的交换，HHF 获得了美元的预付款
CLN7 的许可协议
2022 年 3 月，公司与德克萨斯大学西南分校签订了许可协议（“CLN7 协议”），根据该协议，公司获得了全球独家的、有特许权使用费的许可，有权授予开发、制造、使用和商业化 CLN7（一种巴顿病）基因疗法许可产品的次级许可。关于CLN7协议，公司一次性支付了$的预付许可费
附注9——基于股票的薪酬
2020 年 7 月 1 日，公司董事会批准了 2020 年股权激励计划（“先前计划”），该计划允许向员工、董事、高级管理人员和顾问授予激励性股票期权、股票增值权、限制性股票奖励（“RSA”）、限制性股票单位（“RSU”）和其他股票奖励。自2020年9月16日，即新计划的批准日期（定义见下文），根据先前的计划，将不授予任何额外奖励。先前计划的条款将继续适用于新计划批准之前发放的未偿股权奖励的条款。
2020年9月16日，公司股东批准了2020年股票激励计划（“新计划”），该计划在与首次公开募股相关的承销协议执行后生效。
此外，2020年9月16日，公司股东批准了员工股票购买计划（“ESPP”），该计划在与首次公开募股相关的承销协议执行后生效。根据ESPP可以发行的最大普通股数量不会超过
15
这 公司将ESPP下预留发行的普通股数量增加了
2023年12月15日，公司董事会通过了Taysha Gene Therapies, Inc.2023年激励计划（“激励计划”）。根据纳斯达克上市规则5635（c）（4），激励计划是在未经股东批准的情况下通过的。董事会保留
根据激励计划，唯一有资格获得激励奖励（定义见下文）的人是符合《纳斯达克上市规则》第5635（c）（4）条规定的激励补助标准的个人。激励计划将由董事会和公司薪酬委员会管理。激励奖励只能由以下机构发放：（i）薪酬委员会，前提是该委员会仅由 “独立董事”（根据纳斯达克上市规则5605（a）（2）的定义）或（ii）公司的大多数 “独立董事” 组成。“激励奖励” 是指根据激励计划获得公司普通股、现金或其他财产（包括非法定股票期权、限制性股票奖励、限制性股票单位奖励、股票增值权、绩效股票奖励、绩效现金奖励或其他股票奖励）的任何权利。
根据公司的激励计划，可供授予的股票数量如下：
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全新 |
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诱因 |
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计划 |
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计划 |
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总计 |
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可供资助-2024 年 1 月 1 日 |
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计划调整和修正 |
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补助金 |
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没收 |
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可供资助-2024 年 3 月 31 日 |
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股票期权
在截至2024年3月31日的三个月中，
以下加权平均假设用于估算截至2024年3月31日和2023年3月31日的三个月内授予的基于时间的归属股票期权的公允价值：
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截至3月31日的三个月 |
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2024 |
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2023 |
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无风险利率 |
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预期股息收益率 |
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预期期限（以年为单位） |
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预期波动率 |
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下表汇总了截至2024年3月31日的三个月中基于时间的股票期权归属活动：
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加权 |
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加权 |
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平均值 |
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聚合 |
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平均值 |
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剩余的 |
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股票 |
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价值 |
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选项 |
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价格 |
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寿命（以年为单位） |
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截至 2024 年 1 月 1 日 |
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授予的期权 |
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期权被取消或没收 |
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期权已过期 |
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截至 2024 年 3 月 31 日未缴清 |
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期权可于 2024 年 3 月 31 日行使 |
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上表中的总内在价值是根据公司在相应报告日的普通股公允价值与股票期权行使价之间的差额计算得出的。截至2024年3月31日，与授予的未归属股票期权奖励相关的未确认薪酬总额为美元
16
认可 在大约的加权平均时间内
绩效股票期权
2023年2月，公司发行了购买期权
2023年5月，公司发行了购买期权
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无风险利率 |
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预期股息收益率 |
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预期期限（以年为单位） |
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预期波动率 |
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2023年12月，公司修改了所有原始期权，以修改临床和监管绩效条件，并减少了授予的期权数量
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无风险利率 |
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预期股息收益率 |
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预期期限（以年为单位） |
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预期波动率 |
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修改后的期权将归属
基于市场的股票期权
2023年2月，公司发行了购买期权
17
限制性股票单位
在截至2024年3月31日的三个月中，公司发行了
公司对2023年之前授予的限制性股票单位的默认税收预扣方法是逐笔出售法，在这种方法中，市值等于预扣税义务的股票在归属和结算时代表限制性股票单位的持有人出售，以弥补预扣税负担，此类销售的现金收益由公司汇给税务机关。对于2023年授予的限制性股票单位，公司的预扣税政策允许RSU持有人选择向公司支付现金以履行预扣税义务，或者选择净预扣方法，即预扣市场等同于预扣税义务的股票，并将净股份发行给RSU持有人。
截至2024年3月31日的三个月，该公司的RSU活动如下：
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加权 |
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平均值 |
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授予日期 |
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数字 |
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公允价值 |
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的股份 |
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2024 年 1 月 1 日未归属 |
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授予的限制单位 |
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既得 |
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取消或没收 |
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2024 年 3 月 31 日未归属 |
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截至2024年3月31日，与未归属的RSU相关的未确认薪酬成本总额为美元
业绩和基于市场的限制性股票单位
2023 年 2 月，公司发布了
员工股票购买计划
2022年2月，公司董事会批准了ESPP下的首次发行。根据ESPP，符合条件的员工可以通过工资扣除以等于的价格购买Taysha普通股
下表汇总了截至2024年3月31日和2023年3月31日的三个月简明合并运营报表中记录的股票期权、ESPP、RSA和RSU的股票薪酬支出总额（以千计）：
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在截至3月31日的三个月中， |
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2024 |
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2023 |
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研发费用 |
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一般和管理费用 |
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总计 |
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18
附注10—认股权证
预先融资认股权证
2023年8月14日，公司与某些机构和其他合格投资者（“购买者”）签订了证券购买协议（“2023年8月购买协议”），根据该协议，公司同意通过私募交易（“2023年8月私募配售”）向买方出售和发行（“2023年8月私募配售”）(i)
预先注资的认股权证的每股行使价为美元
2023 年 8 月私募股于 2023 年 8 月 16 日结束（“收盘”）。收盘时公司的总收益为美元
该公司得出结论，在2023年8月私募结束时，预融资认股权证不符合ASC 815指导下的股票分类标准，因为如果行使，公司没有足够的授权和未发行股票来满足认股权证。公司将预先注资的认股权证按其公允价值记为负债。该负债在每个资产负债表日均须进行重新计量，公允价值的任何变动均在公司的合并运营报表中予以确认。公司产生了美元
该公司根据美元衡量了PIPE股票和预筹认股权证的公允价值
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购买价格分配 |
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PIPE 股票 |
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预先融资认股权证 |
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总计 |
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公司使用截至2023年11月15日公司在纳斯达克全球市场上普通股的收盘价重新估算了预筹认股权证的公允价值
SSI 认股权证
2023年4月，公司与SSI Strategy Holdings LLC（“SSI”）的两家关联公司（“SSI”）签订了证券购买协议（“SSI 证券购买协议”），根据该协议，公司同意以私募方式向SSI投资者发行和出售（“SSI私募配售”），
19
搜查令 股票，这是该公司2023年4月4日在纳斯达克全球市场上普通股的收盘价。SSI私募中发行的SSI认股权证规定，在实现与公司临床项目相关的某些临床和监管里程碑之前，SSI认股权证的持有人无权行使其SSI认股权证的任何部分。SSI 私募于 2023 年 4 月 5 日结束。SSI私募的总收益为美元
该公司得出结论，SSI认股权证不符合ASC 815指导下的股票分类标准，这是因为和解条款允许持有人在进行特定的基本交易时获得可变数量的股票，以及允许持有人参与分红的条款。由于SSI认股权证不符合股票分类标准，公司将认股权证按其公允价值记为负债。在认股权证行使或到期之前，该负债均需在每个资产负债表日进行重新评估，并且公允价值的任何变化均在公司的简明合并运营报表中予以确认。
该公司确定发行时SSI认股权证的公允价值为美元
无风险利率 |
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预期股息收益率 |
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预期期限（以年为单位） |
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预期波动率 |
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普通股的市场价值（每股） |
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$ |
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截至2024年3月31日，公允价值调整为美元
截至2024年3月31日，公司使用以下假设估算了SSI认股权证负债的公允价值：
无风险利率 |
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% |
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预期股息收益率 |
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预期期限（以年为单位） |
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预期波动率 |
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% |
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普通股的市场价值（每股） |
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$ |
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下表汇总了截至2024年3月31日的年度中公司认股权证负债的变化（以千计）：
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认股权证责任 |
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2024 年 1 月 1 日的余额 |
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公允价值的变化 |
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截至 2024 年 3 月 31 日的余额 |
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附注11—普通股每股净亏损
普通股每股基本净亏损的计算方法是将归属于普通股股东的净亏损除以该期间已发行普通股的加权平均数。由于公司在所有报告期内均出现净亏损，因此普通股每股基本和摊薄后的净亏损相同。
2023年8月，公司发行了负债分类的预融资认股权证，名义行使价为美元
20
下表显示了普通股每股基本亏损和摊薄后净亏损的计算（以千计，股票和每股数据除外）：
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在截至3月31日的三个月中， |
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2024 |
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2023 |
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净亏损 |
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已发行普通股的加权平均值用于计算基本和摊薄后每股普通股净亏损 |
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每股普通股净亏损，基本亏损和摊薄后 |
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( |
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$ |
( |
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截至2024年3月31日和2023年3月31日以下未偿还的普通股等价物未计入报告期内归属于普通股股东的摊薄后每股净亏损的计算，因为将它们包括在内会产生反稀释作用：
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3月31日 |
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3月31日 |
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未归属的限制性股票 |
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股票期权 |
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SSI 认股权证 |
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总计 |
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附注12—所得税
递延所得税资产和负债是根据财务报表与资产和负债税基之间的差异确定的，使用差异预计将逆转的当年的已颁布税率。如果根据现有证据的权重，部分或全部递延所得税资产很可能无法变现，则提供估值补贴。公司已经评估了影响其递延所得税资产变现性的正面和负面证据。有
截至2024年3月31日，先前确定的截至2023年12月31日的年度不确定税收状况的性质或金额均未发生实质性变化。
附注13——承付款和意外开支
诉讼
公司可能会不时受到在其正常业务活动过程中产生的各种法律诉讼和索赔。当特定的意外事件可能和可估计时，公司会记录负债。
2024年1月和2024年4月，在公司股东向特拉华州财政法院提起的两起假定股东衍生诉讼中，公司被指定为名义被告。提起诉讼后不久，第二次提起的诉讼中的原告自愿驳回了诉讼，并提起了基本相似的诉讼，只是点名的被告较少。这些投诉指控与公司2023年8月的私募有关（i）公司某些现任和前任董事和高级管理人员违反信托义务和不当致富；以及（ii）以协助和教唆违反信托义务和不当致富为由对公司2023年8月私募的某些参与者提出索赔。这些申诉要求裁定一项有利于公司的未指明的损害赔偿金，外加判决前和判决后的利息，以及就诉讼费用和支出向原告作出裁决，包括其律师、专家和会计师的费用。公司尚未记录与这些诉讼相关的责任，因为目前，公司无法合理估计可能的损失或收益，也无法确定不利的结果是可能的还是微不足道的。
承诺
在正常业务过程中，公司与其董事、高级职员、员工、许可人、供应商和服务提供商签订包含各种赔偿的合同。截至2024年3月31日，该公司在这些安排下的最大风险敞口尚不清楚。公司预计不会确认与这些安排有关的任何重大损失。
21
附注14 — 战略优先级调整
2022 年 3 月，公司实施了公司组织结构变更以及更广泛的运营成本削减计划，使公司能够专注于 GAN 和 Rett 综合征的特定临床阶段项目。基本上，所有其他研发活动都已暂停，以提高业务效率。
在确定计划的优先次序方面，公司裁减了大约员工人数
截至2024年3月31日，这些费用的支付已基本完成。截至2024年3月31日记录的应计遣散费金额如下（以千计）：
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应计遣散费 |
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截至 2024 年 1 月 1 日的应计遣散费 |
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遣散费已记录 |
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已支付遣散费 |
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( |
) |
截至 2024 年 3 月 31 日的应计遣散费 |
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$ |
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附注15 — 退休计划
2021年7月，公司通过了一项401（k）退休储蓄计划，为所有全职员工提供退休金。符合条件的员工可以缴纳一定比例的年度薪酬，但须遵守美国国税局的限制。公司捐款ed $
22
第 2 项。管理层的讨论和分析 财务状况和经营业绩。
以下对我们财务状况和经营业绩的讨论和分析应与本10-Q表季度报告以及截至2023年12月31日止年度的经审计的财务报表及其附注中包含的未经审计的简明合并财务报表和相关附注以及包含在截至2023年12月31日年度的10-K表年度报告或年度报告中包含的相关管理层对财务状况和经营业绩的讨论和分析一起阅读，提交给美国证券交易委员会（SEC），2024年3月19日。除非上下文另有要求，否则本10-Q表季度报告中提及的 “我们”、“我们” 和 “我们的” 是指Taysha Gene Therapies, Inc.及其合并子公司。
前瞻性陈述
本讨论中的信息包含经修订的1933年《证券法》第27A条、经修订的《证券法》和1934年《证券交易法》第21E条或《交易法》所指的前瞻性陈述和信息，这些陈述和信息受这些条款建立的 “安全港” 的约束。这些前瞻性陈述包括但不限于有关我们的战略、未来运营、未来财务状况、未来收入、预计成本、前景以及管理计划和目标的陈述。“预期”、“相信”、“估计”、“期望”、“打算”、“可能”、“计划”、“项目”、“将”、“将” 和类似的表述旨在识别前瞻性陈述，尽管并非所有前瞻性陈述都包含这些识别词。实际上，我们可能无法实现前瞻性陈述中披露的计划、意图或预期，您不应过分依赖我们的前瞻性陈述。实际业绩或事件可能与我们在前瞻性陈述中披露的计划、意图和预期存在重大差异。这些前瞻性陈述涉及风险和不确定性，可能导致我们的实际业绩与前瞻性陈述存在重大差异，包括但不限于年度报告第一部分第1A项 “风险因素” 中规定的风险。前瞻性陈述仅在发表之日起适用，我们不承担任何更新任何前瞻性陈述的义务。
关于商标的注意事项
本报告中出现的所有品牌名称或商标均为其各自所有者的财产。除非上下文另有要求，否则本报告中提及的 “公司”、“我们” 和 “我们的” 是指 Taysha Gene Therapies, Inc.
概述
我们是一家临床阶段的生物技术公司，专注于推进基于AAV的基因疗法，用于治疗中枢神经系统严重的单基因疾病（CNS）。我们的主要临床项目 TSHA-102 正在开发中，用于治疗雷特综合征。雷特综合征是一种罕见的神经发育障碍，尚无经批准的针对该疾病遗传根源的疾病改善疗法。我们专注于开发变革性药物，旨在解决未得到满足的严重医疗需求，显著改善患者及其护理人员的生活。我们的管理团队在基因疗法开发和商业化方面拥有丰富的经验。我们利用这种经验、我们的制造流程以及经过临床和商业验证的 AAV9 衣壳，努力将治疗从工作台快速转化为床边。
我们正在REVEAL 1/2期青少年和成人试验中评估 TSHA-102，这是一项人体首例、开放标签、随机、剂量递增和剂量扩张的研究，旨在评估 TSHA-102 对因 MECP2 功能丧失突变而患有 Rett 综合征的 12 岁及以上青少年和成年女性的安全性和初步疗效。该审判正在加拿大和美国进行。我们在2023年给前两名患有雷特综合征的成年患者服药。截至首位接受治疗的成年患者的治疗后35周评估，尚未出现治疗中出现的严重不良事件。此外，截至对第二名接受治疗的成年患者进行为期19周的评估时，尚未出现治疗中出现的严重不良事件。独立数据监测委员会（IDMC）于2024年2月举行会议，审查前两名成年患者和第一名儿科患者的临床数据。IDMC批准了我们的请求，即在青少年和成人试验中尽早增加剂量，从而能够尽早进入队列2。队列 2 中的第一位患者（高剂量，1x1015总量（vg）已入组，定于2024年第二季度给药。我们预计将提供已完成队列 1（低剂量，5.7x10）的可用安全性和有效性数据的最新信息142024 年中期的总和 (vg)。我们预计将报告来自队列 2（高剂量，1x10）的初步可用安全性和有效性数据152024 年下半年的总和 vg）。
我们还在评估 REVEAL 1/2 期儿科试验中的 TSHA-102，这是一项开放标签、随机、剂量递增和剂量扩张的研究，旨在评估 TSHA-102 对因 MECP2 功能丧失突变而患有雷特综合征的小儿女性的安全性和初步疗效。该审判正在美国进行。我们向英国药品和保健产品监管局（MHRA）提交了针对雷特综合征儿科患者的CTA，并于2023年第三季度初向美国食品药品管理局提交了针对雷特综合征儿科患者的 TSHA-102 IND 申请。
23
2023 年 8 月，我们获得了 FDA 对雷特综合征儿科患者进行 TSHA-102 临床试验的许可，并于 2023 年 12 月给了第一位雷特综合征儿科患者给药。2024年2月，IDMC在审查了第一位儿科患者为期六周的治疗后评估的初步临床数据后，批准了第二名儿科患者的剂量。我们在 2024 年第一季度给第 1 组中的第二名患者服药。我们预计将报告队列 1（低剂量，5.7x10）的初步可用安全性和有效性数据142024 年中期的总和 (vg)。我们预计将报告来自队列 2（高剂量，1x10）的初步可用安全性和有效性数据152024 年下半年的总和 vg）。
我们已经获得了 FDA 的孤儿药认定和罕见儿科疾病认定，以及欧盟委员会对用于治疗 Rett 综合征的 TSHA-102 的孤儿药认定。我们还获得了美国食品药品管理局颁发的用于治疗雷特综合征的 TSHA-102 的快速通道认证。我们还在 2024 年初获得了 MHRA 的 CTA 许可。2024 年 2 月，我们获得了英国 MHRA 颁发的 TSHA-102 创新许可和准入途径（ILAP）称号。ILAP旨在通过加强与英国监管机构和其他利益相关者的合作的机会，加快上市时间，从而促进患者获得新疗法。2024 年 4 月，美国食品药品管理局批准了针对雷特综合征的 TSHA-102 的再生医学高级疗法 (RMAT) 称号。RMAT 是在美国食品药品管理局审查了前三名服用低剂量 TSHA-102 (5.7x10) 的雷特综合征患者的可用安全性和有效性数据之后获得的。14REVEAL 1/2期青少年和成人试验以及REVEAL 1/2期儿科试验的总vg）。RMAT 认证旨在加快再生医学疗法的开发和审查。如果再生医学疗法旨在治疗、改善、逆转或治愈严重疾病，则有资格获得RMAT认定，并且初步临床证据表明该疗法有可能解决此类疾病未得到满足的医疗需求。获得RMAT称号的赞助公司可以受益于增加与FDA的互动，让高级管理人员参与其中，目标是加快药物开发。
我们的运营历史有限。自成立以来，我们的业务一直侧重于组织和人员配备、业务规划、筹集资金和签订合作协议，为我们的候选产品开展临床前和临床开发活动。我们的主要候选产品仍处于临床阶段。我们没有任何候选产品获准销售，也没有从产品销售中产生任何收入。截至2024年3月31日，我们的运营资金主要通过：（i）出售股权，根据我们的销售协议（定义见下文）、2022年10月的后续发行和2023年私募配售的首次公开募股或首次公开募股，共筹集5.89亿美元的总收益；（ii）我们的可转换优先股的首次公开募股前私募融资；（iii）我们的定期贷款协议（如定义见下文）以及随后的三一定期贷款协议（定义见下文）；以及（iv）安斯泰来交易（如定义如下）。
2023年11月13日或Trinity截止日，我们之间签订了贷款和担保协议，或三一定期贷款协议，双方不时签订了贷款和担保协议，或Trinity定期贷款协议，或者Trinity定期贷款协议，或者Trinity定期贷款协议，或者Trinity定期贷款协议，作为三一贷款机构（Trinity Lenders）的行政代理人和抵押代理人的三一贷款和担保公司。《三一定期贷款协议》规定，在Trinity截止日提供总额为4,000万美元的定期贷款，或合计为三一定期贷款。我们在三一的截止日期全额提取了三一定期贷款。三一定期贷款的收益用于全额偿还我们在贷款和担保协议或定期贷款协议下的债务，不时与贷款方当事人或代理人作为贷款人的行政代理人和抵押代理人的贷款人和硅谷银行。与硅谷银行的定期贷款协议随着三一定期贷款协议的生效而同时终止。
自成立以来，我们已经蒙受了巨额的营业损失。截至2024年3月31日的三个月，我们的净亏损为2410万美元，截至2023年3月31日的三个月净亏损为1,760万美元。截至2024年3月31日，我们的累计赤字为5.371亿美元。我们预计，在可预见的将来，将继续产生巨额支出和营业亏损。我们预计，与正在进行的活动相关的支出将大幅增加，因为我们：
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我们的管道
我们专注于发现、开发和商业化用于治疗罕见和大量患者群体的中枢神经系统单基因疾病的基因疗法。我们的主要重点是推进我们在雷特综合征方面的主要 TSHA-102 临床项目，而我们的中枢神经系统项目为未来提供更多发展机会的潜力。下表显示了我们的雷特综合征项目的发展阶段，包括我们正在进行的临床试验的进展：
截至本报告发布之日，我们已取消了公司赞助的对某些临床阶段项目的评估的优先顺序，包括针对 GAN 的 TSHA-120、适用于 SLC13A5 的 TSHA-105、对于 CLN1 的 TSHA-118 和针对 CLN7 的 TSHA-121，并正在寻找外部战略选择，以可能推动这些计划的进一步发展。
TSHA-102 治疗雷特综合症
TSHA-102 是一种自我互补的鞘内递送 AAV9 基因转移疗法，用于治疗雷特综合征的临床评估。雷特综合征是一种罕见的进行性神经发育障碍，由编码甲基 CpG 结合蛋白 2 或 meCP2 的 X 连锁 MECP2 基因突变引起，该基因对调节大脑神经元和突触功能至关重要。该疾病的特征是失去沟通和手部功能，发育减缓和/或倒退，运动和呼吸障碍，癫痫发作，智力障碍和预期寿命缩短。雷特综合征的进展分为四个关键阶段，首先是6至18个月大的早期发作停滞，然后是快速消退、停滞和晚期运动衰退。雷特综合征主要发生在女性身上，是严重智力障碍的最常见遗传原因之一。
TSHA-102 作为一次性治疗而设计，旨在通过向中枢神经系统中的细胞传递一种功能形式的 MECP2 来解决该疾病的遗传根源。该载体通过鞘内给药直接输送到脑脊液，这有助于在中枢神经系统关键区域内实现最佳生物分布和细胞转导。由于存在与meCP2表达不足和过度表达相关的风险，我们将高通量microRNA或miRNA分析和基因组挖掘相结合，创建了miRNA响应的自动调节元素，即我们的新型miRNA靶标组合 miRARE。MiRare元素包括内源性miRNA的结合位点，这些位点对meCP2水平有反应，可防止过度表达。通过利用 MiRare 技术，TSHA-102 旨在逐个细胞介导中枢神经系统中 meCP2 的水平，而不会出现过度表达的风险。通过提高 MECP2 缺陷细胞中的 MECP2 水平并维持健康细胞 MECP2 输出的健康水平，TSHA-102 已证明能够在中枢神经系统中产生和维持安全的转基因表达水平。（Sinnet、SE等基于微RNA的精心设计的调节元件允许对Rett小鼠进行安全的高剂量minieCP2基因治疗。大脑。2021 awab182.)
目前，尚无经批准的治疗雷特综合征遗传根源的疾病改善疗法，还有大量未得到满足的医疗需求。根据雷特综合症研究信托基金的数据，雷特综合征影响了超过35万名患者
25
世界各地。据估计，在美国、欧盟和英国，由致病性/可能致病性 MECP2 突变引起的典型雷特综合征的可解决患者群体在 15,000 到 20,000 名患者之间。
1/2 阶段 REVEAL 临床试验
我们目前正在进行两项 TSHA-102 的 1/2 期临床试验：一项在美国和加拿大的青少年/成人研究以及在美国的儿科研究。此外，已获准在英国开展一项儿科研究。这些试验描述如下：
IT — 鞘内；MTD — 最大耐受剂量；MAD — 最大给药剂量。
2023 年 5 月，我们给第一位患有雷特综合征的成年患者服药。第二名成年患者于 2023 年 9 月给药。我们在2023年12月的1/2期REVEAL儿科试验中为第一位患有雷特综合征的儿科患者给药，第二名儿科患者于2024年第一季度给药。2024 年初，我们宣布，英国 MHRA 批准了针对雷特综合征儿科患者的 TSHA-102 CTA，这使我们正在进行的儿科试验得以扩展到英国。2024年2月，在向美国食品药品管理局提交青少年和成人试验方案后，我们宣布将加拿大正在进行的REVEAL 1/2期青少年和成人试验扩展到美国。
两项试验的第 1 组正在评估 5.7x10 的低剂量 TSHA-10214总平均值。在青少年和成人试验中，在队列 1 中给药了两名成年患者，截至第 35 周对第一名成年患者进行治疗后评估，截至第 19 周对第二名成年患者的治疗后评估，TSHA-102 表现出良好的耐受性，没有出现治疗紧急的严重不良事件。在审查了前两名给药的成年患者和首次给药的儿科患者的可用临床数据后，这些数据显示 TSHA-102 的耐受性总体良好，并且考虑到较高剂量（1x10）的益处有可能得到改善15总计（vg），2024年2月，IDMC批准了我们的请求，即在青少年和成人试验中提早增加剂量，从而能够更早地进入评估1x10的队列2的队列15总平均值。青少年和成人试验队列1的给药现在被认为已完成。我们已经在青少年和成人试验的队列2中招收了第一位患者，并计划于2024年第二季度给药。IDMC还批准了儿科试验队列1中第二名患者的剂量，第二名儿科患者于2024年第一季度给药。
我们预计将报告儿科试验队列 1 的初步可用安全性和有效性数据，以及已完成队列 1（低剂量，5.7x10）中可用安全性和有效性数据的最新情况142024年中期青少年和成人试验的总vg）。我们预计将报告来自队列 2（高剂量，1x10）的初步可用安全性和有效性数据152024年下半年青少年和成人试验以及儿科试验的总vg）。
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A部分中规定的最大耐受剂量或最大给药剂量将在B部分的剂量扩大期间给药。监管机构和IDMC将评估A部分的数据，以确定研究B部分的关键要素，包括疗效终点、研究持续时间和MTD或MAD。
TSHA-102 REVEAL 青少年/成人临床试验 TSHA-102-CL-101 安全性和有效性摘要
疗效终点包括临床医生使用临床全球印象量表（改善）或 CGI-I（临床全球印象量表——严重程度）或 CGI-S、雷特综合症手部功能量表（RSHFS）、Vineland 适应行为量表第三版和修订后的运动行为评估（RMBA）进行的患者评估。其他疗效终点还包括护理人员使用家长全球印象改善（PGI-I）、雷特综合症行为问卷或RSBQ、癫痫发作日记和其他临床评估量表对患者进行评估。
第一位成年患者处于雷特综合征最晚期，即第四期，其基因变化包括已知可导致雷特综合征的 MECP2 基因的大量缺失。该患者的表型表现非常严重，在八岁左右失去了所有能力：在没有支撑的情况下行走、站立和坐着（不能走动、坐在轮椅上、下肢活动受限）、六岁左右用手（无法抓住和握住任何大小的物体）以及在两岁左右说话（非语言、最少发声）。根据首席研究员（PI）的说法，第一位成年患者报告的基线发作频率约为每年两到四次癫痫发作。TSHA-102 给药后，截至治疗后 35 周的安全性评估，首位成年患者表现出良好的耐受性，没有出现治疗紧急的严重不良事件。根据该协议，预防性免疫抑制剂治疗在 TSHA-102 给药前七天开始。第一位成年患者的类固醇逐渐减少治疗于第17周开始，并于第33周完成。在第25周，与先前的治疗后评估相比，患者在降低类固醇水平的关键疗效评估中表现出持续的新改善，随后患者在第25周评估后的几天内恢复了生理水平。
截至治疗后35周，在完成类固醇逐渐缩减后，PI指出，首位成年患者在多个临床领域观察到的改善得以维持，并有新的改善。其中包括运动功能的持续改善，十多年来首次获得了逆重力踢腿部和无助坐立的能力，包括在视频证据的支持下，患者在治疗后的第35周完全使用类固醇后。与第一位成年患者相比，还观察到运动功能进一步持续改善，包括随着患者双手更加张开，手部功能得到改善，抓住和握住物体的能力得到提高。PI还观察到，在治疗后的第35周，患者的社交/沟通能力有了新的改善，因为患者在白天更加警觉和互动，发声更多，使用眼睛驱动的通信设备的能力得到增强，护理人员报告说她在治疗前没有表示过对这种设备感兴趣。具体而言，在治疗后的第35周，患者能够更有效地使用眼动设备，并获得了激活设备屏幕上功能的能力。沟通困难，包括言语丧失，是雷特综合征最突出的症状之一，也是护理人员关注的关键领域，因为它会干扰患者传达需求和表达兴趣的能力。此外，首位成年患者在治疗后第35周表现出自主神经功能持续改善，包括二十年来首次保持正常的睡眠/夜间行为，与治疗前相比，呼吸模式有所改善，屏气时间更少，换气不频繁，手脚血液循环得到改善，温度和颜色更正常。最后，PI观察到，与基线相比，在抗癫痫药物治疗后的第35周内，患者的癫痫发作总体控制良好，患者不再出现无缘无故的癫痫发作。这些观察结果得到了缉获日记的数据的支持。PI的临床观察得到临床和视频证据以及护理人员报告的癫痫发作日记的支持。
第二位成年患者的雷特综合征处于最晚期，即第四期，MECP2 基因存在误义突变，据超过25份出版物报道，该基因会导致雷特综合症。该患者的表型表现比第一位成年患者更为温和，部分丧失了活动能力（能够在没有支撑的情况下行走/站立，基础宽阔，步态缓慢，不稳定）和手部功能（三岁时出现了明显的陈规定型观念，无法在双手之间转移物体）。她从两岁起就不说话。根据PI，第二名成年患者报告的基线发作频率约为每周两到四次癫痫发作。TSHA-102 给药后，截至治疗后 19 周的安全性评估，患者表现出良好的耐受性，没有出现治疗紧急的严重不良事件。类固醇的逐渐减少于第17周开始，预计将在第25周之前完成。
截至治疗后19周，PI指出，与先前的治疗后评估相比，第二名成年患者在多个临床领域观察到的改善得以维持，在降低类固醇水平方面取得了新的改善。其中包括运动功能的持续改善，使患者的双手更加张开和放松，以及改善手部陈规定型观念，减少扭手的力度。来自PI的这些观察结果得到了视频证据的支持。第二名成年患者的社交/沟通能力也持续改善，因为她的兴趣、参与度和警觉性得到提高，包括对口语和眼神交流的反应增强，这得益于临床医生管理的R-MBA量表上社交技能的提高。第二名成年患者的自主神经功能也持续改善，包括与治疗前相比，呼吸模式得到改善，屏气时间减少，换气过度不频繁，血液循环得到改善，手脚温度和颜色更正常。最后，第二名成年患者的癫痫发作明显改善
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治疗后第19周的频率，与基线相比，抗癫痫药物水平降低25％时，癫痫发作率显著降低。PI指出，尽管治疗前发作频率约为每周两到四次癫痫发作，但在使用较低剂量的抗癫痫药物治疗后，患者癫痫的控制效果要好得多，截至治疗后第19周的时间点，已有17周没有发作。PI的临床观察得到临床和视频证据以及护理人员报告的癫痫发作日记的支持。
TSHA-102-CL-101 试验成人患者 1 疗效数据
在该指标中，在TSHA-102给药四周后，第一位成年患者显示CGI-S的临床显著改善，从基线的六分（重病）到五分（明显病情），这种改善一直持续到第25周。同样，截至TSHA-102给药后的第25周评估，该患者的CGI-I和PGI-I表现出持续改善，得分为两分（CGI-I和PGI-I分别改善了很多，好得多）。
如下图所示，在服用 TSHA-102 后的第 25 周，首位服用 TSHA-102 的成年患者表现出 RSBQ 总分的持续临床改善。
与基线相比，在 TSHA-102 给药后的第 25 周，观察到 RSBQ 总分提高了 30 个百分点。第 25 周的 RSBQ 变化是由手部行为、呼吸问题、总体情绪、重复的脸部动作、夜间行为、恐惧/焦虑以及身体摇晃/无表情的表情的改善所推动的。
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如下图所示，在第12周的就诊中，第一位成年患者的R-MBA总分开始出现显著的总体改善。但是，在第25周的就诊中，R-MBA总分提高到接近基线的水平，这表明运动功能障碍和呼吸行为有所改善。
根据护理人员报告的病史，截至治疗后的第35周，首位成年患者表现出稳定的癫痫发作事件，并且癫痫发作仅限于苯妥英水平下降至100 µmol/L以控制其癫痫发作的时期。第一位成年患者在给药 TSHA-102 之前在第 8 天和第 7 天出现癫痫发作，给药后她在第 45-49 天和第 82 天出现了与苯妥英水平低于目标水平相关的癫痫发作。具体而言，第45-49天的缉获量对应于45.9微摩尔/升的苯妥英水平，而第82天的缉获量对应的苯妥英水平为35.9 umol/L。
手部功能丧失是雷特综合征的标志性特征，也是护理人员关注的关键领域。它会影响患者的沟通能力并阻碍日常活动，最终限制了患者的独立性。RSHFS 是一款旨在评估雷特综合征患者的手部功能的量表。手部功能由经验丰富的独立物理治疗师进行评估，该理疗师具有评估雷特综合征患者手部功能的专业知识。对疗程进行录像，患者护理人员向患者提供大（例如玩具、杯子或勺子）和小物品（例如葡萄或小块三明治），这样她就可以展示自己抓住、捡起和握住物体的能力。然后，独立物理治疗师按照手部功能的四个级别之一对每个视频中演示的手部功能进行编码，从不主动抓取任何物体到独立抓取，以达到大型物体评估的最佳水平。
如下表所示，第一位成年患者在TSHA-102给药25周后RSHFS有所改善。截至治疗后的第25周，第一位成年患者正在使用她非主导的手进行一些基本的抓握，而在治疗之前，她根本无法抓握。截至第 25 周的评估，她的主导手部功能从
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基准是已证明能够抓住两个不同的物体（勺子和玩具），而不仅仅是一个物体（勺子）。独立物理治疗师报告的这些临床观察结果得到了视频证据的支持。
TSHA-102-CL-101 试验《成人患者 2》疗效数据
虽然我们迄今为止在REVEAL试验中给药的两名成年患者均处于雷特综合征的最晚期，即IV期，但他们具有不同的遗传背景和突变类型，表现为不同的表型和临床严重程度。
尽管第二名成年患者 CGI-S 评分在基线时在 TSHA-102 给药后 12 周没有变化（中度病情），但她的 CGI-I 和 PGI-I 分数在第 12 周显示持续改善（三分，分别略好一点和略好一点）。
第二名成年患者在TSHA-102给药12周后，RSBQ总分的临床表现持续改善，如下图所示。
在多个子域中记录了改进。具体而言，与基线相比，呼吸、身体摇摆、面部表情、总体情绪和重复的脸部动作都有所改善。
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如下图所示，第二名成年患者在TSHA-102给药12周后的RMBA总分持续改善。
R-MBA总分显示了第12周的17分进步。最显著的改善体现在以下子量表中：社交技能、呼吸行为、癫痫发作、躯干摇动、陈规定型的手部动作和/或说话以及异常行为。
癫痫日记显示，根据护理人员报告的病史，在治疗后19周内，抗癫痫药物水平较低的第二名成年患者的癫痫发作次数相对于基线有所减少。在治疗前，第二名成年患者每周大约有两到四次癫痫发作，与基线相比，TSHA-102 的抗癫痫药物水平降低了25％，治疗后的癫痫发作显著减少。治疗后，第二名成年患者在治疗后的第13天发生过一次癫痫发作，截至治疗后的第19周。发作类型不明，有运动表现，持续时间不到一分钟。截至治疗后第19周，患者已有17周没有发作。
由于录像不一致，第二名成年患者占主导地位的手部功能难以解释。在第8周的治疗后评估中，第二名成年患者的手部功能评分为四，独立抓握（拿起并按住），能够抓住三个物体。在TSHA-102治疗12周后，接受RSHFS非显性手部的第二名成年患者的手部功能保持不变。独立物理治疗师报告的这些临床观察结果得到了视频证据的支持。
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取消优先级的计划
我们此前已取消了对临床候选产品 TSHA-120（GAN）、TSHA-105（SLC13A5）、TSHA-118（CLN1）和 TSHA-121（CLN7）的评估的优先顺序。尽管我们目前尚未评估 TSHA-105、TSHA-118 和 TSHA-121 的潜力，但将来我们可能会再次将其中任何一个作为产品线扩张计划的一部分作为候选产品进行评估，或者寻求合作伙伴关系以推进这些计划。
TSHA-120 治疗巨轴突神经病 (GAN)
GAN 是一种超罕见的中央、外周和自主神经系统的常染色体隐性进行性神经退行性疾病，由吉加索宁缺乏或完全丧失功能以及中间细丝积聚引起。流行病学研究表明，在美国、欧盟和英国，有1,000至1,500名可治疗的GAN患者。
该疾病有早期（经典）和晚发的（非经典的）表型，由于中间细丝的积累，病理生理学是共同的。经典 GAN 患儿的症状和特征通常在五岁之前出现，由于轴突性感觉运动神经病变导致远端肌肉无力和感觉丧失，表现为双侧脚下垂和精细运动协调困难。中枢神经系统和小脑受累导致的异常、宽基和不稳定的步态也是一种常见的初期临床表现。具有经典表型的儿童通常会有暗淡、紧密卷曲、粗糙的头发（“变态” 的头发），在神经活检中由于中间细丝积聚而出现的 “巨型” 轴突病变，在核磁共振成像中，进行性脊髓萎缩和白质异常，最初发生在小脑齿状核周围。症状会恶化，随着孩子年龄的增长，他们会出现渐进的近端肌肉无力，导致难以举起手臂站在地板或椅子上、脊柱侧弯、远端挛缩、进行性步态和肢体共济失调，导致第二个十年无法行走。进展性视神经萎缩发生在疾病的早期，会导致后期视力进一步恶化，最近才有所描述。事实上，在参加自然史研究的3-21岁GAN患者中，约有一半的视力在基线时出现视力下降 [Brain。2021 年 11 月 29 日；144 (10): 3239-3250]。由于严重脊柱侧弯导致呼吸肌无力加剧和限制性呼吸衰竭，青少年需要辅助通气。GAN 患者通常在十几岁或二十多岁时死亡，通常是由于呼吸衰竭所致。
晚发或非经典表型通常被归类为 Charcot-Marie-Tooth 2 型或 CMT2，因为它表现为典型的早发性轴突感觉运动神经病变，没有经典表型那样典型的变毛和中枢神经系统受累，进展相对缓慢。这种表型可能占所有CMT2诊断的6％。在迟发人群中，患者的生活质量很差，日常生活活动受到严重影响。这种疾病限制了生命，但没有经典的 GAN 那么严重。在经典的 GAN 中，对症治疗试图最大限度地提高身体发育并最大限度地降低恶化速度。目前，尚无经批准的疾病缓解疗法，只有姑息疗法。
2021 年 3 月，根据与汉娜巨轴神经病希望基金（HHF）签订的许可协议，我们获得了临床阶段、鞘内给药的 AAV9 基因治疗计划的全球独家使用权，该项目现称为 TSHA-120。根据协议条款，HHF收到了550万美元的预付款，将有资格获得总额高达1,930万美元的临床、监管和商业里程碑，以及 TSHA-120 商业化后净销售额的低个位数特许权使用费。我们获得了 FDA 颁发的用于治疗 GAN 的 TSHA-120 的孤儿药认定和罕见儿科疾病认定。2022 年 4 月，我们获得了欧盟委员会颁发的用于治疗 GAN 的 TSHA-120 孤儿药认定。
2023 年 9 月，在收到美国食品药品管理局关于 TSHA-120 注册路径的 C 型会议反馈后，我们宣布停止开发 TSHA-120 治疗评估项目。2024 年 1 月，我们开始向临床试验合作者 NINDS 移交 GAN 中 TSHA-120 的 FDA 临床试验申请和临床试验研究材料，这为继续对 GAN 中的 TSHA-120 进行临床评估创造了机会。此外，我们已经与最初的倡导组织就 TSHA-120 进行了讨论，以期将权利移交给该倡导组织以推动该计划向前发展。
TSHA-118 治疗 CLN1 疾病
CLN1 病（巴顿病的一种形式）是一种溶酶体贮积症，是一种进行性致命的神经退行性疾病，在儿童早期发病，估计全球每138,000例活产中就有1例的发病率。据估计，在美国和欧盟，CLN1疾病的患病率为1,000名患者。CLN1 疾病由 CLN1 基因的功能丧失突变引起，该基因编码棕榈酰蛋白硫代酯酶-1，一种参与该酶的小糖蛋白
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某些脂质修饰蛋白的降解。CLN1 基因的功能丧失突变会导致这些脂质修饰蛋白在细胞中积累，最终导致聚集、神经元细胞功能障碍，最终导致神经元细胞死亡。
在婴儿发作的CLN1疾病中，临床症状出现在6至24个月之间，包括言语和运动功能迅速恶化、难治性癫痫、共济失调和视力衰竭。婴儿发作的 CLN1 患者通常在五岁之前反应不佳，并且在死亡（通常发生在七岁之前）之前一直无法沟通。婴儿晚期发作的 CLN1 疾病始于两到四岁之间，最初出现视力和认知能力下降，随后出现共济失调和肌阵挛，或快速的不自主肌肉抽搐。幼年发作的 CLN1 疾病患者的年龄在五到十岁之间，首先出现视力丧失，其次是认知能力下降、癫痫发作和运动能力下降。在美国，在被诊断患有CLN1疾病的儿童中，约有60％表现为早发的婴儿型，其余40％的儿童表现为较晚发作的儿童形式。
目前所有针对CLN1疾病患者的可用治疗方法都针对症状的治疗，并且尚未批准任何改善疾病的疗法。基因疗法在纠正涉及可溶性酶突变的神经元类脂褐斑病方面显示出希望，部分原因是邻近的非转导细胞的交叉校正。
我们认为，引入功能性 CLN1使用通过鞘内输送到中枢神经系统的AAV9载体的基因为该疾病提供了改善疾病的治疗方法的潜力。TSHA-118 是一种自互补的 AAV9 病毒载体，在鸡 β-actin 杂交启动子的控制下表达人类密码子优化的 CLN1 互补脱氧核糖核酸。根据与 Abeona Therapeutics Inc. 或 Abeona 签订的许可协议，我们于 2020 年 8 月获得了与 TSHA-118（前身为 ABO-202）研究、开发和制造相关的某些知识产权和专有技术的全球独家权利。
TSHA-118 已获得 FDA 颁发的孤儿药称号、罕见儿科疾病称号和快速通道认证，以及欧洲药品管理局颁发的用于治疗 CLN1 疾病的孤儿药称号。
CLN1计划目前有一个开放的IND。我们提交了 TSHA-118 的 CTA 申请，该申请于 2021 年获得加拿大卫生部的批准。临床试验材料已经制造并发布，现已准备好用于临床试验。我们提供了 CLN1 中 TSHA-118 的研究性临床试验材料，以支持拉什大学医学中心为治疗 CLN1 疾病患者而由个体患者研究人员发起的 IND 申请。
TSHA-105 针对 SLC13A5 缺乏症
TSHA-105 是一种正在开发的用于治疗 SLC13A5 缺乏症的基因替代疗法，这是一种罕见的常染色体隐性遗传性癫痫性脑病，其特征是在生命的最初几天内发作。SLC13A5 缺乏是由于 SLC13A5 基因中的双等位基因功能丧失突变引起的，该基因编码一种主要在大脑和肝脏中表达的钠依赖性柠檬酸转运蛋白（nAcT）。迄今为止，所有测试的突变都导致细胞中没有柠檬酸盐或大大减少了柠檬酸的含量。nAcT 功能减弱会导致神经元丧失对大脑能量代谢和功能至关重要的柠檬酸盐和其他代谢物（如琥珀酸盐）的吸收。受影响的儿童在大运动功能和言语表达方面会受到损害，而精细运动技能和言语接受能力相对保存。目前，尚无经批准的 SLC13A5 缺乏疗法，治疗主要是为了缓解症状。据估计，在美国和欧盟，SLC13A5 缺乏症的患病率为 1,900 名患者。
TSHA-105 由一个经过密码子优化的人类 SLC13A5 基因构成，该基因包装在自互补的 AAV9 衣壳中。
我们已获得美国食品药品管理局颁发的孤儿药和罕见儿科疾病称号，并获得欧盟委员会颁发的用于治疗 SLC13A5 缺乏症引起的癫痫的 TSHA-105 孤儿药称号。临床试验材料已经制造和发布，现已准备好在临床试验环境中使用。
其他节目
我们有一系列针对中枢神经系统疾病的早期基因治疗计划，我们可能会在未来取得进展或通过潜在的合作伙伴关系推进这些计划。
TSHA-113 适用于陶氏病
我们正在开发用于治疗神经病的 TSHA-113。Tauopathies 包括很大一部分神经退行性疾病，涉及微管相关蛋白 tau 或 MAPT 蛋白聚集到人脑的神经原纤维或胶质原纤维缠结中。其中包括与 MAPT 相关的额睑痴呆或 FTD、进行性核上性麻痹或 PSP，
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皮质基底变性（CD）和阿尔茨海默氏病。据估计，美国和欧洲有11,000名患者受MAPT介导的FTD影响，2,000至2,500名患者受到MAPT介导的PSP和CD的影响,据估计，阿尔茨海默氏病影响了620万美国人和780万欧洲人。
在一项1期研究中，Biogen/Ionis在鞘内输送靶向Tau mRNA的反义寡核苷酸（ASO）显示，阿尔茨海默病患者脑脊液中tau蛋白和磷酸tau的降低，持续、有效、时间和剂量依赖性。在这些结果的鼓舞下，Biogen 于 2022 年 8 月开始了一项针对阿尔茨海默病导致的轻度认知障碍或轻度痴呆患者的第 2 期试验。这次 ASO 靶点验证为其他靶向细胞间 tau mRNA（减少 tau 蛋白产生）的治疗Tauopathies的方法铺平了道路。
与需要终身重复给药的 ASO 疗法不同，我们正在开发一种针对陶氏病的一次性治疗方法。TSHA-113 是一种 AAV9 衣壳，它包装了特异性的 miRNA，通过脑脊液输送用于治疗陶氏病。这个 miRNA 靶向 tau mRNA 的所有六种亚型。
我们在 PS19 小鼠身上测试了 TSHA-113 的疗效，这是一种经过验证的牛皮病小鼠模型。这些小鼠表达人类 MAPT，在大约 9 到 12 个月大时，它们表现出明显的 tau 病理学、神经变性、体重减轻和后肢进行性麻痹。我们在三个月零六个月零九个月大时通过 intracisterna magna 注射向 PS19 小鼠输送 TSHA-113，测试了我们的治疗疗效。我们发现，TSHA-113 治疗显著降低了 tau mRNA 和蛋白质水平。一直以来，tau 播种试验显示，接受 TSHA-113 治疗的 PS19 小鼠大脑中的病理 tau 水平有所降低。此外，TSHA-113 治疗能够恢复 PS19 小鼠在三个月零六个月零九个月大的存活率、体重减轻和后肢紧张表型。总而言之，这些结果表明，一次性向量化递送tau特异性miRNA是治疗tau病的一种有前途的方法。正在进行和未来的工作侧重于为支持IND的研究确定最佳剂量。
TSHA-106 治疗安格尔曼综合症
我们正在开发 TSHA-106 用于治疗 Angelman 综合症，这是一种由母体 UBE3A 基因缺陷引起的神经发育障碍。Angelman 综合征的特征是严重发育迟缓、共济失调和步态障碍、睡眠障碍、癫痫发作、焦虑加剧、攻击性和严重的言语障碍。全球大约每12,000至20,000名患者中就有一人受到安格尔曼综合症的影响。
Angelman 综合征是一种印迹疾病，其中母体基因缺陷，UBE3A 的父系副本完好无损，但被长非编码 RNA、UBE3A 反义转录本或 UBE3A-ATS 所抑制。在转基因小鼠模型中，靶向 UBE3A-ATS 的 ASO 在改善安格尔曼综合征症状方面显示出令人鼓舞的结果。
我们已经获得了北卡罗来纳大学的新型基因替代疗法的许可。这种新结构旨在表达来自同一个密码子优化转基因盒的 UBE3A mRNA 的两种亚型，有可能成为该疾病的一次性治疗方法。独特的设计特征允许以近内源 3:1（短/长）的比例进行短和长Hube3a亚型表达，这一特征可能有助于支持最佳的治疗结果。此外，该结构使用人类 Synapsin 1 启动子，主要限制 UBE3A 在神经元中的表达，神经元是治疗 Angelman 综合征的主要治疗靶点。
在一项已发表的研究中，这种双异构表达盒被包装在 PHP.B 衣壳中，并通过在新生小鼠模型中脑室内注射给药。这种治疗显著改善了安格尔曼综合征小鼠的运动学习和先天行为（PMID：34676830）。它使Angelman综合征小鼠对癫痫发生和由癫痫发作引发的相关海马神经病变具有抵抗力。这些结果证明了双异构Hube3a基因转移在小鼠AS治疗中的可行性、耐受性和治疗潜力。
为了将这些发现转化为可翻译的干预措施，我们的合作者将双亚型表达盒打包成了AAV9衣壳并进行了动物验证概念研究。总体而言，这些结果与已公布的数据高度一致，这些数据描述了新生儿ICV输送类似剂量的php.b/hube3aopt载体（PMID：34676830），并支持持续发展。正在进行和未来的工作侧重于确定IND支持研究的最佳剂量和给药途径。
在美国和欧洲，估计有55,000名安格尔曼综合征患者。
TSHA-114 治疗脆性 X 综合症
我们正在开发 TSHA-114 用于治疗 Fragile X 综合征，这是导致自闭症和认知障碍的最常见的单基因病因，在全球约有 6,000 人中就有一人受到影响。Fragile X 综合征在三岁左右被诊断出来，其特征是焦虑、攻击性、多动症、注意力缺陷以及睡眠和沟通中断。
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脆性X综合征是由FMR1基因5'未翻译区域的CGG三重重复的病理扩张引起的。三元组在正常的 5—55 重复数以上扩展到 200 个或更多会导致基因启动子过度甲基化，并导致编码蛋白、脆性 X 智力迟滞蛋白或 FMRP 的转录和翻译停止。扩展的重复还会诱导RNA的形成：诱导表观遗传基因沉默的DNA异质双链体。尽管大多数Fragile X综合征患者不表达 FMRP，但一些具有完整突变的人产生的蛋白质含量很低（低于正常水平的10％）。未受影响人群中FMRP的表达因人而异。目前Fragile X综合征的药物治疗仅用于缓解症状。
我们在使用 TSHA-114 的 Fragile X（Fmr1 KO）的动物模型中进行了概念验证研究。野生型小鼠在鞘内给药 TSHA-114 后的 12 个月内，在行为、血清学或病理组织学标志物中未观察到明显的不良影响。经过 TSHA-114 治疗的 FMRKO 显示，在给药后整个大脑中观察到广泛的 FMRP 表达。经过 TSHA-114 治疗的 FMRKO 小鼠表现出对听源性惊厥的强力抑制和恐惧调节行为的正常化。此外，对昼夜运动活动的评估显示，多动症和睡眠已恢复。对个体小鼠转基因表达和行为反应的评估表明，FMRP的表达水平与潜在的药物疗效之间存在相关性。
该研究的结果支持持续发展。正在进行和未来的工作侧重于为支持IND的研究确定最佳剂量和给药途径。
在美国和欧洲，估计有75,000名Fragile X综合征患者。
许可协议
与德克萨斯大学西南医学中心签订的研究、合作和许可协议
2019 年 11 月，我们代表德克萨斯大学西南分校与德克萨斯大学系统董事会签订了一项研究、合作和许可协议，即《德克萨斯大学西南协议》，该协议于 2020 年 4 月修订。
关于《德克萨斯大学西南协议》，我们在德克萨斯大学西南分校的某些专利权下获得了全球独家、免版税的许可，并根据德克萨斯大学西南大学的某些专有知识获得了非排他性、全球性、免版税的许可，在每种情况下均可制造、制造、使用、出售、提供销售和进口用于某些特定适应症的许可产品。此外，我们根据德克萨斯大学西南分校的某些专利和专有技术获得了用于所有人类用途的非排他性、全球性、免版税的许可，有权优先拒绝根据某些此类专利权获得独家许可，并可以选择根据其他此类专利权谈判独家许可。我们需要做出商业上合理的努力来开发至少一种许可产品，获得监管部门的批准并将其商业化。
2020年4月2日，我们修订了《犹他大学西南协议》，增加了另一种许可产品和某些适应症，以及我们对某些患者给药专利的优先拒绝权。没有移交与该修正案有关的额外考虑。2022年3月，我们和德克萨斯大学西南分校共同同意修改德克萨斯大学西南协议下当前赞助的研究协议的付款时间表和当前业绩预期，并将付款延期十五个月。2023年12月，我们和德克萨斯大学西南分校共同同意终止特定的赞助研究协议。截至2024年3月31日，这些已终止的计划没有未付的款项。
根据德克萨斯大学西南协议，我们向德克萨斯大学西南分校发行了2,179,000股普通股。根据德克萨斯大学西南协议，除了与专利维护相关的费用外，我们对德克萨斯大学西南分校没有任何未来里程碑或特许权使用费义务。
UT Southwestern Agreement 将在该国家/地区针对此类许可产品的许可专利的最后一次有效索赔到期后逐国到期，逐个许可的产品进行许可。在最初的研究期结束后，我们可以在向德克萨斯大学西南分校发出书面通知后，随时以逐项指示和逐项许可产品的许可为基础终止协议。任何一方均可在未治愈的重大违约行为或另一方破产时终止协议。2023 年 12 月，我们将特定适应症的权利移交给了德克萨斯大学西南分校所有。
与 Abeona（CLN1 疾病）签订的许可协议
2020 年 8 月，我们与 Abeona Therapeutics Inc. 或 Abeona 签订了许可协议或 Abeona CLN1 协议。关于Abeona CLN1协议，我们获得了全球范围内的专有版税许可，并有权根据最初由北卡罗来纳大学教堂山分校和阿贝奥纳分校开发的某些专利、专有技术和材料授予分许可，用于研究、开发、制造、制造、使用和商业化用于预防、治疗或诊断人类CLN1病（巴顿病的一种形式）的基因疗法许可产品。
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在遵守Abeona的某些义务的前提下，我们有义务采取商业上合理的努力在美国开发至少一种产品并将至少一种产品商业化。
在许可证授予方面，我们在2020财年向Abeona支付了300万美元的一次性预付许可费。我们有义务向Abeona支付高达2600万美元的监管相关里程碑和高达3,000万美元的与销售相关的里程碑，以及许可产品净销售额的个位数的高额特许权使用费。特许权使用费按许可产品逐个国家支付，直至该许可产品在销售该许可产品的国家/地区终止或撤销或完全驳回涵盖此类许可产品的最后一项许可专利到期或完全被驳回，在该产品销售国失去市场排他性，或者，如果该国家/地区不存在许可产品且该国家/地区不存在市场排他性，则自该许可产品的首次商业销售之日起十年在这样的国家。此外，在签订Abeona CLN1协议的同时，我们与Abeona签订了购买和报销协议，根据该协议，我们从Abeona购买了特定库存，并向Abeona偿还了先前产生的某些研发费用，总对价为2020财年支付的400万美元。
2021 年 12 月，我们申请用于治疗 CLN1 疾病的 TSHA-118 的 CTA 获得了加拿大卫生部的批准，因此启动了与 Abeona CLN1 协议相关的监管里程碑付款。我们在截至2021年12月31日的年度合并运营报表中记录了300万美元的研发费用。里程碑费用于2022年1月支付，在截至2022年3月31日的三个月的简明合并现金流量表中被归类为投资流出。在截至2024年3月31日的三个月中，没有支付或触发额外的里程碑付款。
Abeona CLN1协议将在该国许可产品的最后一个特许权使用费期到期后逐国到期，并逐个许可产品获得许可。任何一方均可在未治愈的重大违约行为或另一方破产时终止协议。为方便起见，我们可能会在事先向Abeona发出书面通知后终止协议。
与 Abeona（雷特综合症）签订的许可协议
2020 年 10 月，我们与 Abeona 签订了许可协议或《Abeona Rett 协议》，根据该协议，我们获得了全球范围内的专有版税许可，并有权根据最初由北卡罗来纳大学教堂山分校、爱丁堡大学和 Abeona 开发的某些专利、专有技术和材料授予再许可，用于研究、开发、制造、制造、制造、使用和商业化用于基因治疗和使用的许可产品 Rett 综合征的相关转基因。
根据Abeona的某些义务，我们需要做出商业上合理的努力，在美国开发至少一种许可产品并将至少一种许可产品商业化。
关于Abeona Rett协议，我们在2020财年向Abeona支付了300万美元的一次性预付许可费。我们有义务向Abeona支付高达2650万美元的监管相关里程碑和高达3,000万美元的与销售相关的里程碑，以及许可产品净销售额的个位数的高额特许权使用费。特许权使用费按许可产品逐个国家支付，直至该许可产品在销售该许可产品的国家/地区终止或撤销或完全驳回涵盖此类许可产品的最后一项许可专利到期或完全被驳回，在该产品销售国失去市场排他性，或者，如果该国家/地区不存在许可产品且该国家/地区不存在市场排他性，则自该许可产品的首次商业销售之日起十年在这样的国家。
2022年3月，我们申请用于治疗雷特综合症的 TSHA-102 的CTA申请获得了加拿大卫生部的批准，因此触发了与雷特协议相关的100万美元的监管里程碑式付款，该款项于2022年7月支付。2023 年 5 月，我们在评估 TSHA-102 对成年雷特综合征患者的安全性和初步疗效的 1/2 期临床试验中为第一位患者服用 TSHA-102，因此启动了与《雷特协议》相关的350万美元里程碑式付款，该款项于2023年8月支付。在截至2024年3月31日的三个月中，没有再支付任何里程碑款项。
Abeona Rett协议将在该国许可产品的最后一个特许权使用费期到期后逐国到期，并逐个许可产品获得许可。任何一方均可在未治愈的重大违约行为或另一方破产时终止协议。为方便起见，我们可能会在事先向Abeona发出书面通知后终止协议。
与安斯泰来签订的期权协议
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在2022年10月21日或生效日期，我们与Audentes Therapeutics, Inc.（d/b/a Astellas Gene Therapy）或安斯泰来签订了期权协议或期权协议。
TSHA-120 巨型轴突神经病
根据期权协议，我们授予安斯泰来独家选择权，以获得全球独家特许权使用费和里程碑式的权利和许可 (A) 研究、开发、制造、制造、使用、出售、出售、出售、出口、以其他方式利用，或共同利用或剥削截至生效之日被称为 TSHA-120 的产品或 120 GAN 产品以及与之相关的任何备份产品用于治疗GAN或任何其他由我们控制的用于治疗GAN的基因疗法产品或我们的任何关联公司，或我们或我们的任何关联公司控制的涉及其利用的知识产权或 GAN 产品，以及 (B) 受我们或我们的任何关联公司控制的与此类剥削相关的任何知识产权，或 GAN 期权。在某些延期的前提下，从生效之日起至安斯泰来收到 (i) 我们与美国食品和药物管理局为回应我们在2022年9月19日向美国食品和药物管理局发出的120 GAN产品的会议请求而举行的B类第二阶段末会议的正式会议记录，(ii) FDA关于B型第二阶段末会议的所有书面反馈，以及 (iii) 所有简报文件，可行使GAN期权，但须遵守某些延期由我们就 B 类第 2 阶段末会议发送给 FDA。在2023年9月收到美国食品药品管理局关于 TSHA-120 注册路径的C型会议反馈后，安斯泰来选择不行使GAN期权，我们在2023年第三季度确认了与该到期相关的收入。
TSHA-102 雷特综合症
根据期权协议，我们还授予安斯泰来独家选择权，以获得全球独家特许权使用费和里程碑式的权利和许可（A）利用任何 Rett 产品（定义见下文），以及（B）根据我们或我们的任何关联公司控制的与此类剥削相关的任何知识产权，或 Rett Option。在某些延期的前提下，从生效之日起至安斯泰来收到 (1) 女性儿科试验的某些临床数据以及 (2) 与 TSHA-102 有关的某些特定数据，或与 (i) 截至生效之日被称为 TSHA-102 的产品及其任何用于治疗雷特综合征的备用产品相关的雷特期权期限，以及 (ii) 任何其他任何其他产品，均可行使 Rett Option，但须经过一定的延期由我们或任何人控制的用于治疗雷特综合征的基因疗法产品我们的关联公司或我们或我们的任何关联公司控制的涉及其利用的知识产权或 Rett 产品。
双方同意，如果安斯泰来行使期权，则双方将在指定期限内就期权协议中概述的条款和条件真诚地谈判许可协议，包括安斯泰来支付待确定的预付款、某些待定的里程碑付款以及GAN产品和/或Rett产品净销售的某些待定特许权使用费（视情况而定）。
运营结果的组成部分
收入
截至2024年3月31日的三个月的收入来自安斯泰来交易。我们将收入确认为与我们的Rett计划相关的研发活动的开展。与雷特期权和GAN期权相关的重大权利相关的收入必须在行使期权或期权期限到期时予以确认。2023年9月，安斯泰来选择不行使GAN期权，因此我们在截至2023年12月31日的年度中确认了与GAN期权相关的收入。
迄今为止，我们尚未确认任何产品销售收入，如果获得批准，我们预计在可预见的将来不会从产品的销售中获得任何收入。如果我们对候选产品的开发工作取得成功，并获得监管部门的批准或与第三方的许可协议，那么我们将来可能会从产品销售中获得收入。但是，无法保证我们何时会产生这样的收入，如果有的话。
运营费用
研究和开发费用
研发费用主要包括候选产品的临床和临床前开发以及发现工作，包括开展临床前研究、生产开发工作、准备和开展临床试验，以及与候选产品的监管申报相关的活动。研究与开发费用确认为已发生的支出，在收到用于研究和开发的商品或服务之前支付的款项在收到商品或服务之前记作资本化。通过资产收购获得技术许可证所产生的成本将计入研究和
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如果许可的技术尚未达到技术可行性并且将来没有其他用途，则需要开发费用。研发费用包括或可能包括：
研发活动是我们商业模式的核心。处于临床开发后期阶段的候选产品的开发成本通常高于临床开发早期阶段的候选产品，这主要是由于后期临床试验的规模和持续时间的延长。从 2022 年到 2023 年，我们减少了研发以及一般和管理支出，但随着我们继续开发 TSHA-102 和制造工艺，为临床前项目开展发现和研究活动，我们预计在可预见的将来将继续增加与 Rett 临床试验相关的研发费用。由于临床前和临床开发固有的不可预测性，我们无法确定候选产品的当前或未来临床前研究和临床试验的启动时间、持续时间或完成成本。临床和临床前开发时间表、成功概率和开发成本可能与预期存在重大差异。我们预计，我们将根据正在进行和未来的临床前研究和临床试验、监管发展以及我们对每种候选产品的商业潜力的持续评估，决定寻求哪些候选产品以及向每种候选产品提供多少资金。将来我们将需要筹集大量额外资金。随着我们开始临床试验，我们的临床开发成本预计将大幅增加。根据以下因素，我们每个时期的未来支出可能会有很大差异：
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一般和管理费用
一般和管理费用主要包括担任行政和行政职能的人员的工资和相关费用，包括股票薪酬、遣散费、差旅费和招聘费用。其他一般和管理费用包括法律、咨询、会计和审计的专业费用以及税务相关服务和保险费用。
我们预计，由于我们在2022年和2023年裁员以支持我们的基础设施和专注于我们的Rett计划，我们的某些一般和管理费用将在未来减少。我们还预计，由于会计、审计、法律、咨询服务、与维持纳斯达克上市规则和美国证券交易委员会要求的遵守相关的费用、董事和高级管理人员责任保险、投资者和公共关系活动以及与为支持未来雷特计划发展而作为上市公司运营相关的其他费用，我们的一般和管理费用可能会增加。
其他收入（支出）
其他收入（支出）主要包括从我们的货币市场基金中获得的股息和现金及现金等价物的利息收入、三一定期贷款下的借款利息支出以及我们未偿认股权证负债和三一定期贷款公允价值的非现金变化。
运营结果
截至2024年和2023年3月31日止三个月的经营业绩
下表汇总了我们截至2024年3月31日和2023年3月31日的三个月的经营业绩（以千计）：
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|
在这三个月里 |
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2024 |
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2023 |
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收入 |
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$ |
3,411 |
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|
$ |
4,706 |
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运营费用： |
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研究和开发 |
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20,657 |
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12,514 |
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一般和行政 |
|
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7,084 |
|
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8,751 |
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运营费用总额 |
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27,741 |
|
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21,265 |
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运营损失 |
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(24,330 |
) |
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(16,559 |
) |
其他收入（支出）： |
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|
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认股权证负债公允价值的变化 |
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(337 |
) |
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— |
|
定期贷款公允价值的变化 |
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(1,053 |
) |
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|
— |
|
利息收入 |
|
|
1,693 |
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319 |
|
利息支出 |
|
|
(29 |
) |
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(1,374 |
) |
其他费用 |
|
|
(5 |
) |
|
|
(8 |
) |
其他收入（支出）总额，净额 |
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269 |
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(1,063 |
) |
净亏损 |
|
$ |
(24,061 |
) |
|
$ |
(17,622 |
) |
收入
截至2024年3月31日的三个月，与安斯泰来交易相关的收入为340万美元，而截至2023年3月31日的三个月为470万美元。记录的收入是瑞特分别在2024年和2023年第一季度开展的研发活动的结果。
研究和开发费用
截至2024年3月31日的三个月，研发费用为2,070万美元，而截至2023年3月31日的三个月为1,250万美元。820万美元的增长主要是由截至2024年3月31日的三个月中GMP批量活动增加了760万澳元推动的，这代表了雷特综合征 TSHA-102 的预期商业制造工艺。此外，由于REVEAL青少年/成人和儿科试验的持续活动，临床试验费用增加。
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一般和管理费用
截至2024年3月31日的三个月，一般和管理费用为710万美元，而截至2023年3月31日的三个月为880万美元。减少170万美元是由于员工人数减少以及咨询和专业费用减少导致一般和行政薪酬减少。
其他收入（支出）
认股权证负债公允价值的变化
认股权证负债公允价值的变动是截至2024年3月31日的三个月，与SSI认股权证（定义见下文）相关的非现金支出共计30万美元。
定期贷款公允价值的变化
我们为Trinity定期贷款选择了公允价值期权，除了直接归因于特定工具信用风险的变动外，公允价值的变动均作为其他收入（支出）的组成部分入账。截至2024年3月31日的三个月，公允价值的变化为110万美元。
利息收入
截至2024年3月31日的三个月，利息收入为170万美元，而截至2023年3月31日的三个月，利息收入为30万美元。收入的增加主要归因于我们的货币市场基金获得的股息以及在投资2023年8月私募中筹集的收益后储蓄账户赚取的利息（定义见下文）。
利息支出
截至2024年3月31日的三个月，利息支出不到10万美元，而截至2023年3月31日的三个月的利息支出为140万美元。减少约130万美元的主要原因是截至2023年3月31日的三个月根据定期贷款协议产生的利息支出。
流动性和资本资源
概述
自成立以来，我们没有从产品销售中获得任何收入，并且蒙受了巨大的运营损失。截至2024年3月31日，我们的现金及现金等价物为1.24亿美元。我们主要通过股权融资为我们的业务提供资金，共筹集了5.890亿美元的股权融资总收益，包括首次公开募股前可转换优先股的私募融资、首次公开募股以及随后在公开和私募证券发行中出售普通股、定期贷款和安斯泰来交易。
在Trinity截止日期，我们签订了由Trinity贷款人和Trinity共同签署的Trinity定期贷款协议。Trinity定期贷款协议规定，在Trinity截止日期之前，定期贷款本金总额为4,000万美元，或合计为Trinity定期贷款。我们在三一的截止日期全额提取了三一定期贷款。适用于三一定期贷款的利率是（a）《华尔街日报》最优惠利率加4.50％或（b）年利率12.75％中的较高者。Trinity定期贷款仅为自Trinity截止日起36个月的利息，在满足Trinity定期贷款协议中规定的某些里程碑后，Trinity可以延长至自Trinity截止日起的48个月，之后我们需要在2028年11月13日或到期日之前按月支付等额的本金。三一定期贷款可以全额预付（i）从三一截止日起至2024年11月13日，支付3.00％的预付保费；（ii）从2024年11月13日至2025年11月13日，支付2％的预付保费；（iii）从2025年11月13日起至但不包括到期日，支付1％的预付保费。在Trinity截止日，我们向Trinity支付了三一定期贷款原始本金的1.00％的承诺费。在全额还清三一定期贷款后，我们将向Trinity支付期末付款，金额相当于三一定期贷款原始本金的5.00％。
三一定期贷款协议下的债务由我们所有资产的完善担保权益担保，但根据三一定期贷款协议的条款，某些习惯上排除的财产除外。三一定期贷款协议没有财务契约，也没有认股权证。Trinity 定期贷款协议包含各种契约，这些契约限制了我们在未经Trinity和Trinity贷款人同意的情况下进行特定类型交易的能力，其中包括承担或承担某些债务；合并、合并或收购其他实体的全部或基本所有股本或财产；改变我们的业务性质；改变我们的组织结构或类型；许可、转让或
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处置某些资产；为我们的资产授予某些类型的留置权；进行某些投资；以及支付现金分红。三一定期贷款协议还包含惯例陈述和担保，还包括惯常的违约事件，包括拖欠付款、违反契约、控制权变更和重大不利影响。违约事件发生后，可对未偿贷款余额适用每年额外5％的违约利率，Trinity贷款人可以宣布所有未偿债务立即到期并应付款，并行使Trinity定期贷款协议和适用法律规定的所有权利和补救措施。三一定期贷款的收益用于全额偿还我们在与硅谷银行签订的定期贷款协议下的债务。与硅谷银行的定期贷款协议随着三一定期贷款协议的生效而同时终止。
2021年10月5日，我们在S-3表格上向美国证券交易委员会提交了关于普通股、优先股、债务证券、认股权证和单位或其任何组合的注册上架注册声明，总发行价不超过3.5亿美元。我们还同时与SVB Leerink LLC和富国银行证券有限责任公司或销售代理签订了销售协议或销售协议，根据该协议，我们可以随时通过销售代理发行和出售总发行价不超过1.5亿美元的普通股。2022年3月，我们修订了销售协议，除其他外，将高盛公司包括在内。有限责任公司作为额外的销售代理。2022年4月，我们根据销售协议出售了2,000,000股普通股，并获得了1160万美元的净收益。截至2024年3月31日，尚未根据销售协议发行和出售其他普通股。
2022 年 10 月 21 日，我们与安斯泰来签订了期权协议，授予安斯泰来独家选择权，以获得与 TSHA-120 和 TSHA-102 相关的独家、全球特许权使用费和具有里程碑意义的权利和许可。作为根据期权协议授予安斯泰来权利的部分对价，安斯泰来在2022年11月向我们支付了2,000万美元的一次性付款或预付款。
同样在2022年10月21日，我们与安斯泰来签订了证券购买协议，或安斯泰来证券购买协议，以及期权协议，安斯泰来交易，根据该协议，我们同意以私募方式向安斯泰来发行和出售共计7,266,342股普通股或安斯泰来私募股份，总收益为 3,000 万美元。安斯泰来私募于2022年10月24日结束。根据与安斯泰来私募相关的安斯泰来证券购买协议，安斯泰来有权指定一人以无表决权的观察员身份出席董事会的所有会议。我们还授予了安斯泰来私募股份的某些注册权。
2022年10月26日，我们与高盛公司签订了承保协议或承保协议。根据S-3表格上的有效注册声明以及相关的招股说明书和招股说明书补充文件，有限责任公司或承销商将在承销公开发行或后续发行中发行和出售14,000,000股普通股，面值每股0.00001美元。向公众提供的发行价为每股2.00美元，承销商根据承保协议以每股1.88美元的价格向我们购买了股票。此外，我们还授予承销商在30天内额外购买最多2,100,000股普通股的期权。后续发行于2022年10月31日结束，扣除承保折扣、佣金和发行费用后，我们获得了2600万美元的净收益。2022年11月10日，承销商行使了购买额外765,226股普通股的选择权，扣除承保折扣和佣金后，我们获得了140万美元的净收益。
2023年4月，我们与其中提到的SSI Strategy Holdings LLC（SSI）的两家关联公司或SSI投资者签订了证券购买协议或SSI证券购买协议，根据该协议，我们同意以私募方式向SSI投资者发行和出售705,218股普通股，或SSI股票和认股权证，或SSI认股权证，或SSI认股权证，共购买52.5万股普通股或认股权证。SSI 向我们提供某些咨询服务。每份SSI认股权证的行使价为每股认股权证0.7090美元，这是2023年4月4日我们在纳斯达克全球市场上普通股的收盘价。SSI私募中发行的SSI认股权证规定，在实现与我们的临床项目相关的某些临床和监管里程碑之前，SSI认股权证的持有人无权行使其SSI认股权证的任何部分。SSI 私募于 2023 年 4 月 5 日结束。SSI私募的总收益为50万美元。
2023年8月14日，我们与某些机构和其他合格投资者或买方签订了证券购买协议，或2023年8月的证券购买协议，根据该协议，我们同意通过私募交易或2023年8月私募向买方出售和发行，该交易于2023年8月16日结束：（i）122,412,376股普通股以及（ii）某些购买者，预先注资的认股权证或预融资认股权证，用于购买44,250,978股普通股以代替股票的股份普通股。2023 年 8 月私募股份（即收盘）于 2023 年 8 月 16 日结束。收盘时我们的总收益为1.50亿美元，扣除配售代理佣金和我们应付的发行费用后，净收益为1.403亿美元。
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资金需求
迄今为止，我们尚未从经批准的药品的商业销售中获得任何收入，而且我们预计至少在未来几年内不会产生可观的收入。如果我们未能及时完成候选产品的开发或未能获得监管部门的批准，我们将来创造收入的能力将受到损害。我们不知道何时或是否会从候选产品中获得任何收入，除非获得监管部门对候选产品的批准并将其商业化，否则我们预计不会产生可观的收入。由于我们决定停止开发我们的GAN临床项目，我们在2023年减少了支出，并预计这种削减将在2024年继续下去。随着我们继续开发候选产品和制造工艺，并为临床前项目开展发现和研究活动，我们在可预见的将来增加了研发费用，特别是与Rett临床试验有关的研发费用，并预计将继续增加。如果我们获得任何候选产品的批准，我们预计将产生与销售、营销、制造和分销相关的巨额商业化费用。我们预计，在持续运营方面，我们将需要大量额外资金。如果我们无法在需要时或以有吸引力的条件筹集资金，我们可能被迫推迟、减少或取消我们的研发计划或未来的商业化努力。
截至2024年3月31日，我们的材料现金需求包括不可取消的设备、实验室空间和办公空间租约下的总租赁款3,100万美元。我们未经审计的简明合并财务报表附注5进一步详细描述了这些租约，该附注5位于 “第一部分——财务信息，第1项”。财务报表” 在本10-Q表季度报告中。我们最重要的收购承诺包括向我们的CRO和其他临床试验供应商支付的约960万美元的可取消购买债务。
我们相信，我们现有的现金和现金等价物将使我们能够为2026年的运营费用和资本需求提供资金。我们将需要额外的资金来资助候选产品的研发，为我们的制造活动提供资金，为我们计划的商业前活动提供资金，以及营运资金和一般公司用途。对我们履行未来义务能力的评估本质上是判断性的、主观的，容易发生变化。
由于与生物制品的研究、开发和商业化相关的众多风险和不确定性，我们无法估计运营资本需求的确切金额。我们未来的资金需求将取决于许多因素，包括但不限于：
确定潜在的候选产品并进行临床前研究和临床试验是一个耗时、昂贵且不确定的过程，需要许多年才能完成，而且我们可能永远无法生成获得所需的必要数据或结果
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获得市场认可并实现产品销售。此外，我们的候选产品如果获得批准，可能无法取得商业成功。我们的商业收入（如果有的话）将来自候选产品的销售，我们预计这些候选产品在短期内不会上市（如果有的话）。因此，我们将需要继续依靠额外的融资来实现我们的业务目标。在可接受的条件下，我们可能无法获得足够的额外融资，或者根本无法获得充足的额外融资。在某种程度上，我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资金，则这些股权证券或该债务的条款可能会限制我们的运营能力。三一定期贷款协议包含负面契约，除其他外，包括对负债的限制、留置权投资、合并、处置、预付其他债务和股息以及其他分配。未来任何额外的债务融资和股权融资（如果有）都可能涉及协议，其中包括限制和限制我们采取具体行动能力的协议，例如承担额外债务、进行资本支出、达成利润分享或其他安排或宣布分红。如果我们通过与第三方的合作、战略联盟或营销、分销或许可安排筹集额外资金，我们可能需要放弃对我们的技术、未来收入来源、研究计划或候选产品的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可。
现金流
下表显示了截至2024年3月31日和2023年3月31日的三个月的现金流摘要（以千计）：
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在截至3月31日的三个月中， |
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2024 |
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2023 |
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||
用于经营活动的净现金 |
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$ |
(19,798 |
) |
|
$ |
(20,185 |
) |
用于投资活动的净现金 |
|
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(140 |
) |
|
|
(3,900 |
) |
用于融资活动的净现金 |
|
|
(22 |
) |
|
|
(370 |
) |
现金、现金等价物和限制性现金的净变动 |
|
$ |
(19,960 |
) |
|
$ |
(24,455 |
) |
运营活动
在截至2024年3月31日的三个月中，我们用于经营活动的净现金为1,980万美元，主要包括2410万美元的净亏损，主要归因于我们的研发支出支出。2410万美元的净亏损被非现金项目的调整部分抵消，主要是320万美元的股票薪酬支出和100万美元的其他非现金项目。运营资产和负债提供的额外现金为30万美元，主要是由于应付账款增加了400万美元，但被递延收入减少的340万美元所抵消。
在截至2023年3月31日的三个月中，我们用于经营活动的净现金为2,020万美元，主要包括1,760万美元的净亏损，这主要归因于我们的研发支出支出。1760万美元的净亏损被非现金项目的调整部分抵消，主要是170万美元的股票薪酬支出。用于经营活动的额外现金为500万美元，主要是由于递延收入的减少。
投资活动
在截至2024年3月31日的三个月中，投资活动使用了10万美元的现金，主要用于购买实验室设备。在截至2023年3月31日的三个月中，投资活动使用了390万澳元的现金，主要归因于与关闭内部制造设施项目相关的资本支出。
融资活动
在截至2024年3月31日的三个月中，融资活动使用的现金不到10万美元，这主要归因于租赁融资义务的支付，这些债务被ESPP的缴款部分抵消。在截至2023年3月31日的三个月中，融资活动使用了40万澳元的现金，这主要用于支付货架注册费用和其他融资交易。
资产负债表外安排
在本报告所述期间，我们没有美国证券交易委员会规章制度所定义的任何资产负债表外安排，目前也没有任何表外安排。
关键会计政策与重要判断和估计
我们在2024年3月19日向美国证券交易委员会提交的截至2023年12月31日的年度经审计的合并财务报表中披露了我们的关键会计政策没有重大变化。
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最近的会计公告
参见我们未经审计的简明合并财务报表附注2，位于 “第一部分——财务信息，第 1 项”。财务报表” 载于本10-Q表季度报告，描述了适用于我们的简明合并财务报表的最新会计声明。
新兴成长型公司和小型申报公司地位
2012年4月，颁布了2012年《Jumpstart Our Business Startups法案》（即JOBS法案）《就业法》第107条规定，“新兴成长型公司” 可以利用经修订的1933年《证券法》第7（a）（2）（B）条规定的延长过渡期来遵守新的或经修订的会计准则。因此，新兴成长型公司可以推迟某些会计准则的采用，直到这些准则适用于私营公司为止。我们选择延长遵守新的或修订的会计准则的过渡期，这将这些会计准则的采用推迟到它们适用于私营公司之后。
此外，作为一家新兴成长型公司，我们可能会利用特定的缩减披露要求和其他通常适用于上市公司的要求。这些规定包括：
在我们不再有资格成为新兴成长型公司之前，我们可能会利用这些条款。我们将在最早的日期失去新兴成长型公司的资格：（i）2025年12月31日，（ii）年总收入超过12.35亿美元的财年的最后一天，（iii）根据美国证券交易委员会的规定，我们被视为 “大型加速申报者” 的日期，这意味着非关联公司持有的普通股的市值超过美元截至之前的6月30日为7亿美元，或（iv）我们在前三年中发行了超过10亿美元的不可转换债务的日期时期。我们可以选择利用这些减轻的报告负担中的一部分（但不是全部）的机会。在本10-Q表季度报告和向美国证券交易委员会提交的其他文件中，我们利用了某些较低的报告要求。因此，此处包含的信息可能与您从持有股权的其他上市公司获得的信息不同。
我们也是一家 “规模较小的申报公司”，这意味着在最近结束的财年中，非关联公司持有的股票的市值不到7亿美元，年收入不到1亿美元。如果 (i) 非关联公司持有的股票的市值低于2.5亿美元，或 (ii) 在最近结束的财年中，我们的年收入低于1亿美元，非关联公司持有的股票的市值低于7亿美元，我们可能会继续是一家规模较小的申报公司。如果当我们不再是一家新兴成长型公司时，我们是一家规模较小的申报公司，那么我们可能会继续依赖小型申报公司可以获得的某些披露要求的豁免。具体而言，作为一家规模较小的申报公司，我们可以选择在10-K表年度报告中仅提供最近两个财年的经审计财务报表，而且，与新兴成长型公司类似，小型申报公司减少了高管薪酬的披露义务。
第 3 项。定量和定性ve 关于市场风险的披露。
根据《交易法》第12b-2条的定义，我们是一家规模较小的申报公司，无需提供本项目所要求的信息。
第 4 项控件 和程序。
评估披露控制和程序
截至目前，我们的管理层在首席执行官兼首席财务官的参与下，评估了我们的披露控制和程序（定义见《交易法》第13a-15（e）条和第15d-15（e）条）的有效性
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本表格 10-Q 所涵盖期限的结束。根据此类评估，我们的首席执行官兼首席财务官得出结论，截至2024年3月31日，我们的披露控制和程序是有效的，可以合理地保证我们在本10-Q表格中要求披露的信息是（a）报告的 在美国证券交易委员会规章制度规定的期限内，并且（b）与我们的管理层（包括我们的首席执行官和首席财务官）进行了沟通，以便及时就任何必要的披露做出决定。
财务报告内部控制的变化
在本10-Q表季度报告所涉期间，管理层根据《交易法》第13a-15（d）条或第15d-15（d）条对管理层评估中确定的财务报告的内部控制没有发生重大影响或合理可能对我们的财务报告内部控制产生重大影响的变化。
内部控制有效性的固有局限性
在设计和评估披露控制和程序时，管理层认识到，任何控制和程序，无论设计和运作多么良好，都只能为实现预期的控制目标提供合理而非绝对的保证。此外，披露控制和程序的设计必须反映出以下事实：存在资源限制，管理层在评估可能的控制和程序相对于成本的好处时必须作出判断。我们的管理层，包括我们的首席执行官和首席财务官，认为我们的披露控制和程序以及财务报告的内部控制旨在为实现其目标提供合理的保证，并且在合理的保证水平上是有效的。但是，我们的管理层并不期望我们的披露控制和程序或我们对财务报告的内部控制能够防止所有错误和所有欺诈行为。
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第二部分——其他信息
第 1 项。法律 诉讼程序。
我们不受任何重大法律诉讼的约束。我们可能会不时参与与我们的运营产生的索赔有关的各种索赔和法律诉讼。我们目前没有参与任何在我们的管理层看来可能对我们的业务产生重大不利影响的法律诉讼。无论结果如何，由于辩护和和解成本、管理资源转移和其他因素，诉讼都可能对我们产生不利影响。
第 1A 项。Risk 个因子。
我们的业务受到风险和事件的影响，这些风险和事件如果发生，可能会对我们的财务状况和经营业绩以及证券的交易价格产生不利影响。除了本10-Q表季度报告中列出的其他信息外，您还应仔细考虑第一部分第1A项中描述的因素。我们于2024年3月19日向美国证券交易委员会提交的截至2023年12月31日财年的10-K表年度报告中的 “风险因素”。
第 2 项。未注册的股权出售y 证券和收益的使用。
(a) 未注册股票证券的近期销售
没有。
(b) 所得款项的用途
没有。
(c) 发行人购买股权证券
没有。
第 3 项。默认 Upon 高级证券。
不适用。
第 4 项矿山安全尝试披露。
不适用。
第 5 项其他 信息。
没有。
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第 6 项。E展出。
附录索引中列出的证物要么与本报告一起存档或提供，要么以引用方式纳入此处。
展览 数字 |
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描述 |
3.1 |
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经修订和重述的公司注册证书（参照公司于2020年9月29日向美国证券交易委员会提交的8-K表最新报告（文件编号001-39536）附录3.1纳入）。 |
3.2 |
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经修订和重述的章程（参照公司于2020年9月29日向美国证券交易委员会提交的8-K表最新报告（文件编号001-39536）附录3.4纳入）。 |
3.3 |
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经修订和重述的公司注册证书修正证书（参照公司于2023年11月15日向美国证券交易委员会提交的8-K表最新报告（文件编号001-39536）附录3.1纳入）。 |
31.1* |
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根据根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第302条通过的1934年《证券交易法》第13a-14（a）条和第15d-14（a）条对首席执行官进行认证。 |
31.2* |
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根据根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第302条通过的1934年《证券交易法》第13a-14 (a) 条和第15d-14 (a) 条对首席财务官进行认证。 |
32.1# |
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根据根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第906条通过的《美国法典》第18条第1350条对首席执行官进行认证。 |
32.2# |
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根据根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第906条通过的《美国法典》第18条第1350条对首席财务官进行认证。 |
101.INS |
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XBRL 实例文档-实例文档未出现在交互式数据文件中，因为其 XBRL 标签嵌入在行内 XBRL 文档中 |
101.SCH |
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内联 XBRL 分类扩展架构文档 |
101.CAL |
|
内联 XBRL 分类扩展计算链接库文档 |
101.DEF |
|
内联 XBRL 分类法扩展定义链接库文档 |
101.LAB |
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内联 XBRL 分类法扩展标签 Linkbase 文档 |
101.PRE |
|
内联 XBRL 分类扩展演示链接库文档 |
104 |
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封面交互式数据文件（格式为行内 XBRL，包含在附录 101 中）。 |
* 随函提交。
# 根据《美国法典》第 18 条第 1350 条，这些认证仅作为本季度报告的附带提供，不为经修订的 1934 年《证券交易法》第 18 条的目的而提交，也不得以提及方式纳入注册人的任何申报中，无论此类申报中使用何种通用公司语言。
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信号图雷斯
根据1934年《证券交易法》的要求，注册人已正式促使经正式授权的下列签署人代表其签署本报告。
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Taysha 基因疗法有限公司 |
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日期：2024 年 5 月 14 日 |
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来自： |
/s/肖恩·诺兰 |
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肖恩·诺兰 |
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首席执行官 （首席执行官） |
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日期：2024 年 5 月 14 日 |
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来自： |
/s/ Kamran Alam |
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卡姆兰阿拉姆 |
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首席财务官 （首席财务和会计官） |
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