美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格10-K

(标记一)

截至本财政年度止12月31日, 2023

或

佣金文件编号001-41259

ARCELLX，Inc.

(注册人的确切姓名载于其章程)

注册人的电话号码，包括区号：(240) 327-0603

根据该法第12(B)条登记的证券：

根据该法第12(G)条登记的证券：无

如果注册人是证券法第405条规定的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是☒没有☐

用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13或15(D)条提交报告。是的☐不是 ☒

用复选标记表示注册人是否：(1)在过去12个月内(或注册人需要提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13或15(D)条要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内一直遵守此类提交要求。是☒没有☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是☒没有☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☒

如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用复选标记表示登记人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。☐

用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何执行人员在相关恢复期间根据第240.10D-1(B)条收到的基于激励的补偿进行恢复分析。☐

用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。是，☐不是☒

2023年6月30日（注册人最近完成的第二财政季度的最后一个工作日），注册人的非附属公司持有的注册人普通股的总市值（每股面值0.001美元）约为美元1.3根据注册人普通股当日在纳斯达克全球精选市场的收盘价计算，价值10亿美元。排除任何人持有的股份不应被解释为表明该人拥有直接或间接指导或导致登记人的管理或政策指导的权力，或者该人受登记人控制或与登记人共同控制。
截至2024年2月23日，注册人已发行普通股的数量为52,796,618.

目录表

在本10-K表格年度报告中使用的“Arcellx”、“我们”或“公司”是指Arcellx，Inc.，在适当的情况下，指我们的子公司、子域、有限责任公司。

关于前瞻性陈述的特别说明

本年度报告中的Form 10-K(年度报告)包含明示或暗示的前瞻性陈述，这些陈述是根据1933年证券法(修订后的证券法)第27A节和1934年证券交易法(修订后的交易法)第21E节的安全港条款作出的，这些陈述是基于我们管理层的信念和假设以及我们管理层目前掌握的信息而做出的。尽管我们认为这些前瞻性陈述中反映的预期是合理的，但这些陈述涉及未来事件或我们未来的运营或财务表现，涉及已知和未知的风险、不确定性和其他因素，可能会导致我们的实际结果、业绩或成就与这些前瞻性陈述明示或暗示的任何未来结果、业绩或成就大不相同。本年度报告中的前瞻性陈述包括但不限于以下陈述：

前瞻性陈述不是历史事实，而是基于对制药业的业务和未来财务结果以及其他法律、法规和经济发展的当前预期、估计、假设和预测。在某些情况下，您可以通过“可能”、“将会”、“打算”、“应该”、“可能”、“可能”、“预期”、“计划”、“预期”、“相信”、“估计”、“项目”、“预测”、“可能”、“可能”、“继续”、“可能”等术语来识别前瞻性陈述，“以及旨在识别前瞻性陈述的类似表述(包括在否定中的使用)，尽管并不是所有前瞻性陈述都包含这些识别词语。由于许多因素，包括但不限于本年度报告第I部分第1A项(风险因素)中描述的因素，实际结果可能与这些前瞻性陈述预期的结果大不相同。

你不应该过分依赖前瞻性陈述，因为它们涉及已知和未知的风险、不确定性和其他因素，这些因素在某些情况下是我们无法控制的，可能会对结果产生重大影响。如果这些风险或不确定性中的一个或多个发生，或者如果我们的基本假设被证明是不正确的，实际事件或结果可能与前瞻性陈述中暗示或预测的大不相同。任何前瞻性声明都不是对未来业绩的保证。您应阅读本年度报告以及我们在本年度报告中引用的、已完整提交或提交给美国证券交易委员会(美国证券交易委员会)的文件，并了解我们未来的实际结果可能与这些前瞻性表述中明示或暗示的任何未来结果存在实质性差异。

本年度报告中的前瞻性陈述代表我们截至本年度报告日期的观点。我们预计随后发生的事件和事态发展将导致我们的观点发生变化。然而，虽然我们可能会选择在未来的某个时候更新这些前瞻性陈述，但我们目前无意这样做，除非适用法律要求这样做。因此，您不应依赖这些前瞻性陈述来代表我们截至本年度报告日期之后的任何日期的观点。

第一部分

项目1.业务

概述

我们是一家临床阶段的生物技术公司，通过为癌症和其他不治之症患者开发创新的免疫疗法来重新想象细胞疗法。我们相信细胞疗法是医学的前沿支柱之一，我们的使命是通过设计更安全、更有效和更广泛可获得的细胞疗法来促进人类进步。尽管到目前为止，细胞疗法已经显示出好处，但细胞疗法主要局限于现有的生物结构，这限制了它们的影响和机会。我们的新型合成结合支架，D-结构域，旨在克服传统嵌合抗原受体T细胞(CAR-ts)的限制。现有的细胞治疗方案大多使用基于生物的单链可变区(ScFv)结合域，往往难以制造，对有限的患者有利，往往导致高毒性，并且在可治疗适应症中的适用性较窄。我们相信，我们可以通过设计一种新型的D-DOMAIN动力细胞疗法来解决这些限制，包括称为“ddCARs”的经典单次输液盒和称为“ARC-SPARX”的可剂量和可控制的通用盒，以治疗血液病、实体瘤和肿瘤以外的适应症，如自身免疫性疾病。

我们的主导计划是一种针对BCMA的ddCAR候选产品，名为anitocabagene autolucel或“anito-cel”(以前称为CART-ddBCMA)，目前正在我们针对复发或难治性多发性骨髓瘤(RRMM)患者的关键2期“Immagine-1”试验中进行评估。我们已经通过我们的共同开发/共同商业化合作协议与吉利德的Kite Pharma Inc.(Kite)建立了Anito-cel的合作伙伴关系，这一协议在下文的“许可和合作”(Kite合作协议)中有更详细的描述。我们还在第一阶段试验中开发两个临床阶段的ARC-SPARX计划：ACLX-001，它针对RRMM中的BCMA，Kite已经行使了根据Kite合作协议谈判许可的选择权；以及我们全资拥有的ACLX-002，它针对复发或难治性急性髓细胞白血病(AML)和高风险骨髓增生异常综合征(MDS)。

2023年12月，在美国血液学会(ASH)年会上，我们展示了我们正在进行的Anito-cel治疗RRMM的1期临床试验的最新数据。我们相信，这些结果进一步证明，我们的D-域技术可以潜在地提供有意义的临床益处。截至2023年10月15日数据截止日，38名患者可进行安全性和有效性分析，这需要根据2016年国际骨髓瘤工作组(IMWG)MM统一反应标准进行至少1个月的随访。有关2016年IMWG MM统一反应标准的更多信息，请参阅下面题为“我们的多发性骨髓瘤计划-Anito-cel：第1阶段试验初步结果”的章节。这些可评估的患者包括第一剂量水平(DL1)(n=6)、第二剂量水平(DL2)(n=6)和DL1剂量扩展队列(n=26)的剂量升级队列。

这些数据的主要亮点如下：

在我们第一阶段临床试验报告的38批与患者相关的Anito-cel中，Anito-cel的细胞产品的平均存活率为98%，平均CAR+率为69%，平均产量超过10亿个细胞，足以满足115(+/-)1000万个细胞的RP2D。

总体而言，参加试验的患者的预后因素较差，38名患者中有26名(68%)是五难治，所有38名患者都是三难治，中位数为四个先前的治疗路线。38名患者中有20名(53%)在服药时年龄在65岁或以上。38例患者中有11例(29%)有高危细胞遗传学。在参加试验的患者中，38名患者中有24名(63%)至少有下列高危预后特征之一：(A)有大于或等于60%的骨髓浆细胞(BMPC)，这是导致多发性骨髓瘤的恶性细胞；(B)根据多发性骨髓瘤国际分期系统(ISS)的定义，处于III期(最晚期)，即血清B2M值大于或等于5.5毫克/L，或(C)有髓外疾病(EMD)。在MM临床试验和观察性研究中，BMPC的高百分比和血清B2M的高值是已知的预后不良的生物标志物，并与肿瘤负担增加相关。EMD是一种骨髓瘤细胞在骨和骨髓外形成肿瘤的情况，累及一个或多个器官，包括肝脏、淋巴结、皮肤、肺和中枢神经系统。EMD也与较差的预后相关，据报道，在其他BCMA靶向CAR-T疗法的临床试验中，患有EMD或这些高风险预后特征的患者经历了较低的CR率和较短的反应持续时间(DOR)。所有入选的患者在东部合作肿瘤组表现状态量表上的得分为0或1，MM的亚型代表MM亚型的自然分布。

我们相信，我们在预后指标较差的登记人群中进行的Anito-cel第一阶段临床试验的初步结果表明，Anito-cel有潜力成为治疗RRMM患者(包括那些被认为是高风险患者)的同类最佳药物。MM是美国和欧洲第三种最常见的血液系统恶性肿瘤，在美国每年约有35,000例新诊断病例。尽管多发性骨髓瘤治疗环境的变化增加了反应的速度和深度(抗肿瘤活性)，但多发性骨髓瘤目前被认为是不可治愈的；患者的预期寿命通常略高于五年。2023年，全球MM市场规模超过200亿美元。根据接受二线及以上治疗的患者数量，我们估计RRMM目前可满足的全球CAR-T市场总额为120亿美元或更多。

2022年11月，我们宣布在RRMM启动Anito-cel的关键Immagine-1阶段2临床试验，这是在完成我们的细胞制造和载体供应的技术转让活动并提交IND修正案后，分别向Lonza Houston，Inc.和Oxford Biomedica进行我们的关键试验。根据我们最近的讨论

对于FDA，我们相信Immagine-1第二阶段临床试验的结果，如果呈阳性，再加上我们第一阶段试验的结果，将足以支持向美国食品和药物管理局(FDA)提交生物制品许可证申请(BLA)。我们还打算通过第三阶段临床试验，在早期治疗路线上迅速开发Anito-cel的临床应用。正如下文“许可和合作”中更详细地描述的那样，根据Kite合作协议，我们正在与Kite合作共同开发和共同商业化Anito-cel以及其他使用相同D域BCMA结合剂治疗多发性骨髓瘤的自体和非自体CAR-T细胞疗法。

我们在下面的管道图表中总结了我们的临床前和临床项目，并指出了此类项目受Kite合作协议约束的地方，该协议在下面的“许可和合作”中进行了描述。除了此类合作计划外，我们对所有计划拥有全球范围的权利。

* Kite行使了其选择权来谈判ACGX-001的许可证，并保留了针对多发性骨髓瘤和淋巴瘤的选定ARC-SparX计划的剩余选择

我们还在推进我们的新型ARC-SPARX计划，包括我们的临床阶段计划，RRMM的ACLX-001和全资拥有的用于复发或难治性急性髓细胞白血病(AML)和高危骨髓增生异常综合征(MDS)的ACLX-002。ARC-SPARX是ddCARs的适应性版本，抗原靶向区域位于SPARX蛋白上，可以与ARC-T细胞分开给药，ARC-T细胞是我们基于D-结构域的专有通用CAR-T细胞，其设计仅在与SPARX蛋白结合时才激活，SPARX蛋白与细胞上的抗原结合。我们认为，用SPARX蛋白控制ARC-T的激活有效地分离了抗原识别和杀伤功能，这使得CAR-T治疗的方法更具可控性，模块化，因为SPARX的剂量可能在治疗过程中被修改以减少毒性，多个SPARX蛋白可能被结合以解决抗原的异质性，并且可以设计额外的功能(即逻辑门控)来扩大CAR-T治疗的应用。此外，该方法有可能简化多个CAR-T程序的制造和调节路径，因为ARC-T程序可以利用相同的载体并表达相同的结合结构域。我们对ARC-SPARX候选产品的临床前研究表明，ARC-T细胞可以被针对不同抗原的不同SPARX蛋白激活，这表明ARC-SPARX可能解决抗原异质性，从而解决一些较难治疗的适应症。

2022年第二季度，我们启动了ACLX-001的第一阶段临床试验，这是我们在ARC-SPARX平台下开发的第一个候选产品，用于治疗RRMM。ACLX-001是一种免疫治疗药物，由我们的

以BCMA为靶点的ARC-T细胞和SPARX蛋白。这项试验旨在建立ARC-SPARX给药方案，并为扩大适应症的ARC-SPARX试验做准备。我们的主要ARC-SPARX适应症是AML/MDS，我们有多个针对不同抗原的SPARX正在开发中。我们在2022年第四季度启动了ACLX-002的第一阶段临床试验，ACLX-002是一种针对CD123的ARC-SPARX候选产品，用于治疗AML/MDS。

我们相信，我们已经建立了一条广泛且可扩展的渠道，使我们能够充分利用我们专有平台技术的潜力，并有可能在细胞治疗领域实现长期增长和可持续性。我们相信，我们的治疗方法ddCAR和ARC-SPARX将使我们能够根据潜在的疾病生物学和患者需求，为我们可能选择的每个目标和适应症选择最合适的机制，例如实体肿瘤，包括小细胞肺癌(SCLC)和肝细胞癌(HCC)。我们还在集成人工智能支持的发现和计算工具，以扩大我们平台的适用性。

我们的D-域平台在其他细胞形态、靶点、治疗领域和应用方面具有广泛的潜在用途，我们计划将我们的渠道从血液病和实体癌扩展到自身免疫疾病，以及同种异体和其他细胞类型，包括通过我们与Kite的合作。我们相信，我们的Anito-cel的初步第一阶段临床数据已经证明，D-域可能会提供有意义的临床益处。我们的D-DOMAIN平台由结构独特的粘结剂组成，这些粘结剂体积小且稳定，可以一致地制造。它们也可以被修改以生成不同的专有靶标结合结构域的文库。与CAR结构中使用的其他抗原结合域(如单链抗体)相比，我们的D-结构域结合域的大小和结构都很小。在我们的临床前研究中，我们已经证明，与带有单链抗体的CARS相比，带有D结构域的CARS具有更高的转导效率、更高的表面表达和更低的紧张性信号，我们相信这可以带来更好的治疗效果和更低的毒性。在我们的Anito-cel第一阶段临床试验中，我们报告了我们认为支持疗效和安全性优势的初步数据，以及与我们的D-Domain技术相关的潜在可制造性优势。

最近可获得的细胞治疗产品，如CAR-T细胞，引入了一种前所未有的“生活治疗”模式，其提供的好处远远超过以前的肿瘤学模式所提供的好处。这些疗法第一次直接利用患者自身免疫系统的力量来显著减少甚至有可能根除肿瘤。虽然CAR-T和其他转基因细胞疗法在延长或改善通常没有其他治疗选择的患者的生命方面取得了重大进展，但它们的广泛使用仍然存在局限性，包括长期疗效可变、显著的不良反应、适用范围狭窄和获得机会有限。我们的使命是通过设计更安全、更有效和更广泛可获得的细胞疗法来促进人类进步。我们计划通过最大化我们专有的D-Domain活页夹的影响来实现这一目标，这可能使CAR-T具有解决这些限制的独特优势，包括获得具有高ORR和耐久反应的有希望的初步临床数据、潜在的差异化安全概况、治疗更广泛的患者的机会，以及通过我们的D-Domain技术以及与经验丰富的CAR-T公司的合作伙伴关系(参见Kite合作协议)实现潜在的可制造性优势，详情请参见下文标题为“细胞治疗背景和当前限制”的章节。

我们竞争优势的基础是我们的专有技术、临床证据、执行记录、制造成功以及经过验证的管理团队的组建。我们相信，这些优势，以及我们最近围绕我们的领先项目Anito-cel与全球细胞治疗领先者Kite建立的合作伙伴关系，使我们能够在一个巨大而有吸引力的市场上获得可观的市场份额，并最终改变细胞治疗市场，为医药领域的重大进步做出贡献。

我们的战略

我们实现使命的战略如下：

我们的团队

我们的团队和文化对于实现我们将细胞疗法重新想象为未来医学支柱之一的愿景至关重要。

我们由不同的高管团队领导，他们在差异化和新疗法的商业、发现、开发、制造和商业化方面拥有丰富的经验，特别是在肿瘤学、细胞疗法和罕见疾病领域。我们的董事长兼首席执行官拉米·埃尔甘杜尔曾在内夫罗担任总裁和首席执行官，在他的领导下，公司从一家小型私人公司发展成为一家收入近4亿美元的上市商业机构。在加入纳夫罗之前，埃尔甘杜尔先生是强生开发公司的投资者，在那里他领导了几项投资，包括内夫罗的B系列融资。我们的首席医疗官Christopher Heery医学博士是一名训练有素的肿瘤学家，曾担任美国国家癌症研究所肿瘤免疫和生物学实验室临床试验组组长，并曾在Precision Biosciences和巴伐利亚北欧公司担任首席医疗官。我们的首席财务官Michelle Gilson之前是生物技术领域的高级股票研究分析师，最近在Canaccel Genuity担任董事董事总经理。我们的首席科学官David·提斯博士在肿瘤学领域拥有20多年的生物制药研究和药物开发经验，其中包括在阿斯利康全球生物制剂研发部门MedImmune工作了18年。

我们吸引了一群多样化和才华横溢的创新者和公司建设者来帮助我们执行我们的战略，并建立一个变革性的细胞治疗平台公司。作为集体，我们被我们共同的目标和价值观所驱动。

截至2023年12月31日，我们拥有130名全职员工，我们致力于继续建立和保持一个多元化和包容性的组织。我们认为，注重多样性和包容性不仅是正确的做法，也是一种竞争优势。我们有目的地努力从代表性不足的群体中寻找和留住顶尖的多样化人才，这在整个组织中都有所体现：

人口统计数字是自我报告的，多样性数字代表性别和种族多样性。我们对多样性的承诺并不局限于我们组织的范围之内。我们肩负着促进人类进步的使命，我们相信公平地获得医疗保健。涵盖真实世界患者群体的包容性研究计划可以为解决医疗保健中的种族不平等问题做出贡献。我们致力于在我们的临床试验中扩大代表性。我们也坚信企业的社会责任，并在我们的社会中做有意识的管家。我们致力于利用我们的科学为患者和我们所服务的当地社区产生积极的影响。随着我们组织的扩张，我们打算通过企业慈善、耐心倡导和员工志愿者精神，加强我们的社区参与和外展努力，并将我们的企业品牌打造为一支向善的力量。

细胞治疗的背景和目前的局限性

背景

T细胞是免疫系统的关键组成部分，它可以通过识别细胞表面抗原来靶向清除患病细胞。多年来，对免疫系统的了解不断加深，细胞、基因和蛋白质工程的进步导致了批准的转基因细胞治疗产品。

转基因细胞疗法包括分离免疫细胞，在患者体内修改它们，然后将它们重新注入患者体内，以摧毁患病细胞。这种细胞疗法主要集中在使用患者自己的T细胞(自体方法)来表达工程抗原受体复合体，如TCR或CARS。TCR或CAR的胞外结合域识别抗原，当T细胞与表达抗原的细胞结合后，胞内信号域诱导细胞杀伤并激活T细胞增殖和生存的特异途径。

最近可获得的细胞治疗产品引入了一种前所未有的“生活治疗”模式，它提供的好处远远超过以前的肿瘤学模式所提供的好处。这些疗法第一次直接利用患者自身免疫系统的力量来显著减少甚至有可能根除肿瘤。最初评估的适应症是患者对多条治疗路线无效，并且通常已经用尽了他们的治疗选择，采用细胞疗法显示出的应答率超过了许多其他可用的方式，现在正在更早的路线设置中进行评估。尤其引人注目的是，这些反应是通过单一的、个性化的细胞疗法给药实现的，通常实现快速和持久的反应，毒副作用在几天到几周内消失。这种变革性的治疗可以延长患者的生活质量，无需维护或额外治疗。

截至2023年12月31日，FDA批准的CAR-T细胞疗法有6种：

血液学癌症代表着CAR-T细胞疗法强劲且不断增长的市场机会。这些癌症包括白血病、淋巴瘤和骨髓瘤，约占2020年所有癌症发病率的10%。2023年，血液病CAR-T疗法的销售额超过35亿美元，同比增长38%。我们估计，血液病细胞疗法的总市场机会约为660亿美元。

当前的限制

虽然CAR-T和其他转基因细胞疗法在延长通常没有其他治疗选择的患者的生命方面取得了重大进展，但它们的更广泛使用存在局限性，包括：

我们的解决方案

我们的使命是通过设计更安全、更有效和更广泛可获得的细胞疗法来促进人类进步。我们计划通过最大限度地发挥我们专有的D-域活页夹的影响来实现这一目标，这些活页夹使CAR-T具有独特的优势，包括：

我们专有平台的基础是我们的D-域技术，该技术已经产生了有前景的初始临床数据。我们相信我们的D-域技术是一个变革性的平台，使我们能够在细胞治疗中采取正确的方法来获得正确的适应症。D-结构域的优势在于其大小、稳定性和结构，这使其成为制造下一代汽车的独特和必要的构建块-释放这一治疗类别的潜力，这一类别有望成为医学的前沿支柱之一。我们生成D-域的方法以及各个活页夹本身在我们的专利组合中受到保护，截至2023年12月31日，我们的专利组合包括28项美国和外国专利以及860多项美国和外国未决申请。

我们正在针对多个靶点生成D-域，然后这些D-域可用于创建一类新的D-域动力细胞疗法，包括ddCAR和ARC-SPARX CAR-T疗法，以治疗血液病、实体瘤和肿瘤以外的适应症，如自身免疫性疾病。DDCARs是以我们的D结构域为抗原识别基序增强的单次输注盒。ARC-SPARX是ddCARs的适应性版本，其中SPARX蛋白与ARC-T细胞分开给药。我们的ARC-T细胞是可剂量的、可控制的、通用的细胞，仅当与细胞上的抗原结合的SPARX蛋白结合时才能激活。

DDCAR平台

我们使用我们的ddCAR平台来产生单次输液疗法，其中我们的D-结构域绑定剂取代了scFv。DdCAR是由一个类似于传统CARS的细胞内T细胞信号域与我们的D-结构域融合而成，它的功能是细胞外抗原结合区。当与靶细胞上的抗原结合时，ddCAR发出信号激活T细胞以杀死靶细胞。

D-结构域是为了克服现有CAR-T治疗的局限性而开发的，它采用了一种新的合成结合结构域作为传统CAR-T治疗的传统抗原结合结构域的替代，称为单链抗体。结果是得到了一种结构独特的结合剂，它很小，很稳定，并且可以被修改以产生不同的专有靶标结合域的文库。

结构唯一的D-整环：我们D-结构域的独特结构特征可能会赋予我们在ddCAR候选产品中观察到的独特特性组合，例如高细胞表面表达、高CAR+细胞比例(高转化率)和低张力信号，我们认为这些特性有助于提高疗效、安全性和可制造性

在我们的主导计划Anito-cel的第一阶段试验中观察到。D-结构域是一种能自发折叠成稳定的三重α-螺旋结构的短肽。D-结构域来自73个氨基酸的合成蛋白α-3D，它在性质上没有已知的同系物，也没有明显的功能，这是沃尔什等人在一篇论文中首次描述的。这项研究发表在1999年的《美国国家科学院院刊》上。该结构域缺乏翻译后糖基化或二硫键，从而通过微生物、真菌或哺乳动物蛋白的表达来实现一致的可制造性。D-结构域的其他主要结构特征如下：

当用于汽车时，我们相信D-结构域的结构特性转化为高转换率、高细胞表面表达和低紧张性信号的独特好处。为了改变D-结构域的结合性质，我们可以改变D-结构域支架上的氨基酸。在ddCARs的背景下，我们相信D-域结构创造了一种高效和可扩展的细胞制造过程，正如我们迄今制造的细胞产品的高CAR+率、产量和生存能力所证明的那样。参见“制造和交付--细胞和ARC-T细胞”。

汽车表面T细胞的表达

我们筛选得到的文库中潜在的靶结合结构域，并利用适当的靶结合谱设计更多的变体，以增强靶标特异性，优化结合亲和力，并移除潜在的免疫原性序列，我们将这一过程称为“去免疫”。我们使用严格的目标选择标准，应用于从公共、合作者和内部来源产生的基因组和蛋白质组数据集。我们在内部验证所有接受评估的抗原的表达谱，以选择最佳靶点。同时，筛选我们专有的D-结构域文库中与抗原的特定结合所需的所有试剂都已生成并合格。到目前为止，已经产生了十几个D-结构域与各种肿瘤抗原的结合。我们还确定并表征了某些治疗靶点的几个靶标结合域，如BCMA、CD123、CS1、HER2和PD-L1。基于人工智能的方法被用来协助优化，并继续被开发以增强我们的发现过程。应用所有这些发现方法，在我们的ddCAR和ARC-SPARX平台中，工程D-结构域被整合到我们的转基因T细胞中。

ARC-SPARX平台

我们的ARC-SPARX平台是一种可控和适应性强的模块化疗法，它建立在我们的ddCARs平台上，通过将T细胞的抗原结合结构域替换为新的合成结合结构域，该结构域仅识别SPARX蛋白，

含有抗原结合域。当SPARX蛋白的抗原结合域识别并结合到疾病细胞上的抗原时，它会招募ARC-T细胞来杀死疾病细胞。

我们的ARC-T细胞被设计为保持不活跃状态，或被沉默，并且只有在与细胞上的抗原结合的SPARX蛋白结合时才被激活。我们认为，用SPARX蛋白控制ARC-T的激活可以有效地分离抗原识别和杀伤功能。通过分离这些功能，我们的方法使ARC-T细胞的杀伤功能依赖于SPARX蛋白的抗原特异性和剂量，从而与传统的CAR-T疗法相比，能够实现不同的CAR-T扩张和增殖特征。CAR-T与抗原结合域的分离使得CAR-T治疗可以采用更可控的模块化方法，因为SPARX的剂量可以在治疗过程中改变，多个SPARX蛋白可以被结合，并且可以设计额外的功能(即逻辑门控)来扩大CAR-T治疗的用途。此外，该方法可以简化多个CAR-T程序的制造和调节路径，因为ARC-T程序可以利用相同的载体来表达结合结构域。我们还认为，通过调整SPARX蛋白给药的剂量和时间表，可以减轻引起严重毒性的无规则杀伤，这可能会扩大CAR-T治疗可以安全靶向的抗原。此外，定期停止SPARX蛋白的剂量可以允许ARC-T细胞在激活后休息，降低T细胞耗尽的风险，这是转基因T细胞迅速下降的常见原因。

可溶性蛋白抗原受体X-连接物(SPARX蛋白)

所有SPARX蛋白都由D-结构域库中的一个或多个抗原特异性结合域组成，这些结合域与我们所说的“标签”蛋白融合在一起。我们相信，我们在SPARX蛋白质中使用的标签提供了独特的特性，为我们的计划带来了竞争优势。标签是一种被我们的ARC-T细胞识别的蛋白质，它有一个基于D-结构域的结合部分，是标签所特有的，我们称之为抗标签。这种标签/抗标签设计对我们的ARC-T细胞的普遍性至关重要，因为它允许这种细胞结合任何SPARX蛋白，因为每个SPARX蛋白包含相同的标签。当SPARX蛋白将其目标抗原结合到患病细胞上时，它们会显示标记，从而将这种细胞标记为应该被ARC-T细胞杀死的细胞。

我们在SPARX蛋白中构建的标签是人甲胎蛋白(HAFP)的一个~26 kDa的C末端片段。我们选择并设计了我们的SPARX蛋白的标签，原因如下：

由于SPARX蛋白上的抗原特异性结合域在支架外表面只有12-14个氨基酸不同，因此每种SPARX蛋白的制造过程基本上相似，而不考虑其特异性。SPARX蛋白可以很容易地在微生物、酵母和哺乳动物表达系统中产生，皮下制剂的开发正在进行中。我们还希望所有SPARX蛋白的药代动力学都是相似的，并相信我们可以利用从一种SPARX蛋白的临床试验中获得的经验教训，为以后设计其他SPARX蛋白的试验提供参考。

抗原受体复合体(ARC)

ARC与CARS的相似之处在于，两者都是工程化的嵌合跨膜受体，细胞外抗原结合区域的结合诱导细胞内区域的激活，从而导致T细胞的增殖和溶细胞活性。然而，代替传统CAR-T疗法的scFv胞外结合结构域，ARC的胞外结构域由我们专有的结合D-结构域组成，该结构域旨在独占结合标签，而不是hAFP或任何其他已知的蛋白质或抗原。因此，在没有我们专有的SPARX蛋白的情况下，ARC-T保持不活跃状态，或者被沉默。ARC通过与传统第二代汽车类似的机制发出信号，因为它们共享相同的细胞内信号区4-1BB和CD3-Zeta，唯一的区别来自T细胞被激活的时间。

此外，由于所有ARC-T细胞都打算表达标签特定的结合域，而不是细胞表面抗原特定的结合域，因此ARC-T的制造比传统的CAR-T疗法更具可扩展性，因为ARC-T包含相同的药物产品，而不考虑临床适应症或靶标抗原。相同的慢病毒载体包括通用ARC和类似的T细胞转导过程，可以用于每个患者，而不考虑疾病或靶抗原。在传统的CAR-T疗法中，当医生想要靶向新的抗原时，需要使用不同的病毒载体，每个载体都有不同的T细胞转导过程，以制造新的CAR-T细胞。这代表着一个潜在的重大制造和监管优势。从长远来看，设计同种异体ARC-T细胞为一种真正普遍的细胞疗法提供了机会，这种疗法可以被制造成一种“现成”的选择，医生可以不考虑疾病或靶标抗原而使用。此外，只要改变SPARX蛋白，ARC-T细胞就可以重定向杀伤表达不同抗原的细胞。与传统的CAR-T疗法不同，ARC-T细胞的这种普遍性质可以为医生提供相当大的灵活性，并允许进行动态治疗，可以对癌症等疾病不断变化的特征做出快速反应。

ARC-SPARX平台的优势

我们相信，我们的ARC-SPARX平台的主要好处是由可控和可适应的特性驱动的，并为毒性、异质性或靶点外肿瘤外效应带来挑战的适应症提供了机会：

SPARX蛋白的剂量调节。我们的ARC-T细胞只有在与SPARX蛋白结合时才被激活，SPARX蛋白与细胞上的抗原结合。我们的ARC-T细胞与SPARX蛋白结合，但不直接与患病细胞结合。SPARX蛋白被设计成识别并结合疾病细胞上的一个或多个特定抗原，然后标记这些细胞进行破坏。一旦ARC-T细胞+SPARX蛋白+抗原表达细胞形成三重复合体，ARC-T细胞就被激活以杀伤抗原表达细胞。在没有我们专有的SPARX蛋白的情况下，ARC-T细胞保持不活跃状态，或被沉默。我们的ARC-SPARX平台的剂量可能为医生提供一种新的方法来管理或预防严重的T细胞相关毒性，同时保持最大化疗效的目标。

我们已经进行了 我们观察到SPARX蛋白以剂量依赖的方式控制ARC-T细胞杀伤功能的临床前研究

治疗方案的适应性。由于ARC-T细胞不是抗原特异性的，它们可以通过注射不同靶点特异性的额外SPARX蛋白来适应不断变化的疾病条件。由于肿瘤的异质性和靶抗原的下调或丢失，复发或难治性疾病仍然是CAR-T治疗的一个重要问题。在我们的ARC-SPARX平台上，医生可以使用不同的SPARX蛋白将相同的ARC-T细胞重定向到新的抗原。这在肿瘤可能是异质性的或下调初始SPARX蛋白靶向的抗原(S)表达的环境中尤其重要。我们相信我们的ARC-SPARX平台可以解决由肿瘤异质性引起的难治性疾病，因为相同的ARC-T细胞可以被重定向体内通过给药不同的SPARX蛋白来靶向不同的抗原，以根据每个患者的疾病的分子特征进行个性化治疗。这一点将特别重要，因为我们

超越B细胞恶性肿瘤，转向AML/MDS或实体瘤等适应症。我们相信我们的体内临床前研究支持ARC-T细胞通过连续给药不同靶点特异性的SPARX蛋白来杀伤异种肿瘤的能力。

定制逻辑门控治疗，以实现选择性和改进靶向。D-结构域的独特性质，以及我们对其进行改造的能力，使我们能够创建单价、多价或多特异性SPARX，以优化抗原结合亲和力并提高疗效。当面临抗原异质性时，双特异性SPARX蛋白可以被设计为针对两个不同抗原的“或”门，以更广泛地识别肿瘤细胞，或者设计为“与”门，以更特异地识别唯一共表达两个抗原的疾病细胞，而不包括只表达一个抗原的健康细胞。通过亲和工程和控制剂量，门控双特异性SPARX蛋白可以对表达双抗原的肿瘤细胞比表达单一抗原的正常细胞产生更高的特异性，从而避免许多传统的针对实体肿瘤抗原的CAR-T产品所观察到的典型的靶向靶外肿瘤相关毒性。

简化了所有计划中的制造。ARC-T细胞经过基因修饰，表达相同的抗TAG结合受体，用于每个患者，无论疾病或SparX蛋白的靶点特异性如何。我们相信，这一功能可以使用相同的慢病毒载体和类似的细胞处理，从而形成可扩展的制造过程，适用于所有项目中的每个患者。我们还利用具有成本效益的基于微生物的表达系统和纯化工艺建立了SparX蛋白的生产工艺。由于无论特异性如何，每种SparX蛋白都基本相似，因此无论特异性如何，每种SparX蛋白的制造和纯化过程都基本相似。有关更多详细信息，请参阅“-制造和交付”。

高效的监管流程。 由于ARC-T电池的制造过程在所有ARC-SPARX计划中都是相同的，因此监管要求将在整个平台上共享。这可能会提供从IND到BLA后要求的全球监管申报的优势。

我们的管道方法

我们通过将ddCARs和ARC-SPARX与基于生物学、患者和市场动态的最有效的适应症相匹配，充分利用了我们平台的所有方面。

在MM，我们计划：

在AML/MDS中，我们计划：

在其他适应症方面，包括实体瘤，我们计划：

我们的管道

我们已经建立了一个广泛和可扩展的渠道，使我们能够充分利用我们专有平台技术的潜力，并在细胞治疗领域实现长期增长和可持续性。我们已经在下面的流水图中总结了我们的临床前和临床计划，并指出了此类计划受Kite协作协议的约束，该协议在下面的“许可证和合作”中进行了描述。除此类合作计划外，我们拥有所有计划的全球权利：

*Kite行使了就ACLX-001的许可证进行谈判的选择权，并保留了针对多发性骨髓瘤和淋巴瘤的额外选择ARC-SPARX计划的选择权

我们的多发性骨髓瘤计划

我们的MM计划由我们的Anito-cel候选产品领导，这是一种自体细胞疗法，由D-Domain供电的T细胞组成，这些T细胞经过基因改造，可以识别和杀死表达BCMA的特定细胞，BCMA是多发性骨髓瘤的靶抗原。在与Kite的合作下，我们正在推进我们的Anito-cel产品，通过我们在2022年第四季度启动的针对RRMM患者的Immagine-1阶段2关键试验，此后计划寻求美国监管部门的批准。Anito-cel已获得FDA批准的快速通道和孤儿药物。2021年5月，我们还获得了Anito-cel治疗多发性骨髓瘤的再生医学高级疗法(RMAT)称号。在我们与Kite合作完成Immagine-1阶段2 Pivotal试验的登记后，我们计划继续招募更多的患者参加更多的临床试验，以支持标签扩展进入更早的治疗路线，并包括以前接受过BCMA靶向治疗的患者。此外，根据Kite合作协议，Kite将进行国际临床试验，以扩展到欧洲和亚太地区的地理位置。我们还在推进我们最初的ARC-SPARX计划ACLX-001，这是一种由ARC-T细胞和针对BCMA的双价SPARX蛋白组成的免疫治疗组合，用于治疗RRMM。该计划旨在为我们的ARC-SPARX平台奠定基础。2023年12月，Kite行使了Kite合作协议下的选择权，就ACLX-001的许可证进行了谈判。

市场机遇

Mm 是一种血液性癌症，患病的浆细胞在骨髓中增殖和积聚，排挤健康的血细胞，导致骨损伤、骨密度损失和骨折。这些异常浆细胞还会产生过量的异常免疫球蛋白片段，称为骨髓瘤蛋白(M蛋白)，会导致肾脏损伤，损害患者的免疫功能。

MM是美国和欧洲第三常见的血液系统恶性肿瘤，约占所有血液系统癌症病例的10%，占血液系统恶性疾病死亡的20%，每年影响全球超过10万名患者。监测、流行病学和最终结果(SEER)计划数据库预测，美国约有35,000例多发性骨髓瘤新病例，欧洲和亚洲6个选定市场有超过35,000例新病例。

多发性骨髓瘤患者确诊时的平均年龄为69岁，其中三分之一的患者至少75岁。由于多发性骨髓瘤倾向于折磨处于生命晚期的患者，患者通常会有多种并存和中毒，这些并发症会迅速升级，危及生命。尽管已经开发和使用了多种新的治疗方法，包括第二代蛋白酶体抑制剂(PI)和免疫调节药物(IMID)、干细胞移植和CD38结合的单抗，但MM的五年存活率仍约为60%，大多数患者仍然无法治愈。

大多数患者最终在治疗后复发，那些在第二代PI和IMIDS治疗后复发的患者的中位无事件生存期仅为5个月，中位总生存期仅为9个月。接受CD38结合抗体治疗的患者的结果也很差，有效率约为30%，中位无进展生存期(MPFS)为3.4个月，中位总生存期为9个月。

目前，多种BCMA靶向疗法被批准，正在开发中或正在进行监管审查，包括T细胞结合物(Tce)、抗体药物结合物(ADC)和其他CAR-T疗法。

2023年，全球MM市场规模超过200亿美元。根据接受二线及以上治疗的患者数量，我们估计目前RRMM的CAR-T市场总规模为120亿美元或更多。

截至2023年12月31日，FDA批准的两种针对BCMA的CAR-T疗法是Abecma和Carvykti，分别由270 BIO/百时美施贵宝和联想/强生开发和营销。除了在四个或更多先前的治疗路线后目前在RRMM中获得批准外，这两种药物目前都在接受监管审查，并正在招募更多的临床试验，以扩展到多发性骨髓瘤治疗的早期路线。由联想/强生开发的Carvykti在1b/2期CARTITUDE-1试验中显示出97.9%的ORR，82%的CR/SCR率和估计的中位无进展生存期(MPFS)34.9个月。Abecma由270 BIO/Bristol Myers Squibb开发，在第二阶段KarMMa试验中显示出73.4%的ORR和33%的SCR/CR率，估计MPFS为8.8个月。尽管批准的BCMA靶向CAR-T疗法是向前迈出的一步，但仍需要改善总体反应、耐用性、安全性和可及性，特别是在难以治疗的患者群体中。例如，在Abecma和Carvykti的临床试验中，已经确定了几个不良预后因素，包括髓外疾病(EMD)和更广泛的浆细胞瘤的存在、ISS期3、高肿瘤负担和高风险细胞遗传学。在临床试验中，这些患者表现出较短的PFS率。例如，在Carvykti(Legend-2)的1期试验中，EMD患者的CR率约为60%(非EMD患者约为80%)，EMD患者的MPFS为8.1个月(非EMD患者约为25个月)。在Carvykti的1b/2期试验(CARTITUDE-1)中，浆细胞瘤患者(其中2/3患有EMD)的平均生存时间为13.8个月，ISS3期疾病患者的平均生存时间为15.0个月，60%的骨髓细胞癌≥患者的平均生存时间为24.1个月，高危细胞遗传学患者的平均生存时间为21.1个月。

除了FDA批准的针对BCMA的CAR-T疗法外，FDA还批准了其他几种针对BCMA的靶向疗法来治疗RRMM，其中包括BCMA靶向TCEs和ADC。

Anito-cel：第一阶段试验初步结果

Anito-cel 1期多中心开放标签试验是第一个涉及我们专利D域之一的试验，旨在测试Anito-cel在RRMM患者中的安全性，以评估递增剂量水平(DL)的安全性，并扩大选定剂量的登记，以进一步表征该剂量的有效性和安全性。要符合资格，患者必须至少有3个先前的治疗路线，其中必须包括免疫调节药物(IMiD)、蛋白酶体抑制剂(PI)和抗CD38抗体，对最近的治疗路线无效，ECOG表现状态为0或1，有可测量的疾病，以及具有足够的重要器官功能。如果符合条件，患者入选，接受白细胞分离(分离)，并可以在细胞制造期间接受桥接治疗。当无核细胞制造完成后，患者在-5、-4和-3天接受氟达拉滨(Flu)和环磷酰胺(Cy)的淋巴去除(LD)化疗。在第0天，患者接受Anito-cel的静脉输注。输液后，每隔一段时间用PET/CT扫描、血清M-蛋白测定(包括重链或轻链测定)和骨髓抽吸物中恶性浆细胞数来评估不良反应和客观反应。安全性数据在注射后的头28天内进行剂量限制毒性评估，并将在整个试验过程中收集。根据卫生当局的指导方针，将收集长达15年的长期安全数据。根据国际骨髓瘤工作组(IMWG)的标准，在前6个月每月评估疗效数据，然后在长达两年的时间内每季度评估一次，或在症状复发时进行评估。

IMWG统一反应标准已用于已批准的骨髓瘤药物的注册试验。IMWG统一反应标准评估骨髓瘤治疗方案的疗效，并允许比较临床试验中的治疗策略之间的疗效，下表所示的对反应的严格定义，以及用于改进细节和澄清临床试验中不一致解释的分类。下面总结了IMWG关于SCR、CR、VGPR和PR的标准。

总有效率(ORR)包括达到SCR、CR、VGPR或PR的患者。Scr和CR并不表明患者已经治愈，因为目前这种疾病被认为是不治之症。

临床试验于2019年12月开始招募，第一名患者于2020年2月开始服药。四个临床试验站点参与了第一阶段试验。我们完成了剂量递增部分，每个患者在DL1(100)中登记

(+/-20%) x 106Cells)和DL2(300(+/-20%)x 106 细胞)，并在DL1招募额外的患者(n=26)，以进一步表征安全性和初步疗效。DL1中给药的中位剂量为1.15亿个细胞(范围为112-1.2亿个细胞)，推荐的第二阶段剂量(RP2D)为115(+/-10)×106CAR+细胞。剂量增加的初步数据最近在美国血液学会(ASH)2023年年会上公布。在安全性和有效性分析中，38例患者可评价，32例为DL1级，6例为DL2级。

DL11.15亿个细胞的中位剂量(范围为112-1.2亿个细胞)

入选患者的平均年龄为66岁(范围44-76岁)。23例(61%)为男性，15例(39%)为女性。38例患者中有9例(24%)行≥60%的恶性浆细胞置换，7例(18%)为≥III期(即B2M IS5.5)，13例(34%)为EMD。将这三种特征合并为一个统称为“高危预后特征”的术语，24名患者(63%)至少具有其中一种特征。所有38名受试者都可以进行细胞遗传学评估，11名(29%)有高危细胞遗传学(定义为Del 17p，t(14；16)或t(4；14))。既往治疗的中位数为4条(范围3-16条)。所有患者(38例；100%)有三级难治性疾病，26例(68%)有五级难治性疾病。总而言之，这些人口统计数据表明，根据发表的对具有类似特征的患者的分析，参加这项试验的患者群体预后较差，预计总存活率中值在6-8个月范围内。

注：截至2023年10月15日；*东方合作肿瘤组绩效状况量表；^由于持续的数据审查而增加了两个高风险受试者；**EMD是一种多发性骨髓瘤，其特征是存在非骨性浆细胞瘤；#定义为Del 17p，t(14；16)或t(4；14)的存在。

截至2023年10月15日数据截止日，ORR为100%，CR/SCR率为76%，VGPR率为16%，PR率为8%。如前所述(ASH介绍2022年)，随着随访时间的延长，实现CR/SCR的可能性增加。这一观察结果与其他RRMM研究一致，特别是在以BCMA为目标的CAR-T细胞试验中，主要与IMWG的CR/SCR标准有关。此外，在所有可以评估微小残留病试验(MRD)的受试者中，89%(28人中的25人)在深度为10-5。可评估的患者在基线骨髓抽吸物中有可识别的恶性克隆。

截至2023年10月15日的数据截止日期，平均随访时间为26.5个月，最终的MPFS尚未确定，因为只有不到一半的接受治疗的受试者发生过事件(进展或死亡)。截至数据截止日时的预测MPFS为28个月。29例CR/SCR患者的中位随访期为26.5个月，MPFS也未达到。

中位随访期：所有患者26.5-mo。[14-44]CR/SCR患者26.5-mo。[15-44]

Kaplan-Meier对所有受试者的分析显示，6、12、18和24个月的PFS发生率分别为92%、76%、64%和56%。对具有高危临床特征的受试者(定义为存在骨质疏松症、骨髓基质细胞≥60%或B2M≥5.5)的亚组分析显示，6、12、18和24个月的PFS发生率分别为92%、74%、65%和59%。在髓外疾病(EMD)患者亚组中，6、12、18和24个月的PFS发生率分别为92%、67%、67%和58%。

*高风险被定义为患有肠易激综合征、国际空间站第三阶段(B2M≥5.5)或BMPC≥60%的患者

在我们的Anito-cel第一阶段试验中，38名患者中，所有(100%)都可以进行安全性分析。在随访期内，在整个人群中没有观察到迟发性神经毒性、格林-巴利综合征、脑神经麻痹和帕金森症状。3级或更高等级CRS和ICAN的不良事件比率特别重要(AESI)。与DL1相比，DL2的AESIs发生率存在潜在差异。具体地说，在DL2(n=6)中，1名患者发生了3级CRS事件，另一名患者发生了3级ICANS事件，而在DL1的6名患者剂量递增队列中，没有发生3级或更高CRS或ICANS事件。在RP2D的剂量扩展后，共有32名受试者没有观察到3级或更高CRS的事件。32例患者中只有1例(3%)发生了3级ICANS事件。在对DL1所有患者的联合分析中，30例(94%)有1级或2级CRS事件，但0%有3级或更高的CRS事件。CRS的中位发病时间为2天(1-12天)，中位持续时间为8天(2-14天)。中位发病时间为4.5天(3-6天)，中位持续时间为7.5天(4-11天)。所有ICAN和CRS病例都通过标准干预措施得到解决，如托西珠单抗和地塞米松。我们正在继续进行分析，以确定是否有患者可以作为门诊患者进行治疗。其他高级工程师，无论归属如何，都在ASH 2023年会上介绍，如下图所示。在临床试验和商业应用中，观察到的AEs与其他自体CAR-T细胞的AEs一致。

注：中位病程数字因持续数据审查而更新；a)天冬氨酸转氨酶试验；b)脓毒症分组

*输液第0天被视为学习第1天

Anito-cel：RRMM第二阶段关键试验(Immagine-1)

我们的Anito-cel在RRMM的第二阶段关键试验Immagine-1试验于2022年第四季度启动。这项试验是一项单臂、开放标签的Anito-cel疗效评估，以ORR的主要终点为衡量标准。关键的次要终点包括SCR/CR率和淋巴清除化疗后单次输注Anito-cel的有效时间。主要终点的选择是基于在其他CAR-T关键试验中使用的主要终点的历史先例，该主要终点的选择已经过审查并与FDA达成一致。根据监管部门的反馈，我们计划将总共约110名患者纳入关键试验，这将是用于审查以考虑批准的主要分析。要符合资格，患者必须至少有3个先前的治疗路线，其中必须包括IMiD、PI和抗CD38抗体，对最近的治疗路线无效，ECOG表现状态为0或1，有可测量的疾病，以及具有足够的重要器官功能。我们预计最低跟踪要求约为13个月。这项试验将只在美国的机构进行。其他次级和/或探索性终点将包括无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)、微小残留病的评估、在更大的患者群体中进一步描述Anito-cel的安全性，以及用于药理学的验证性相关生物标志物分析、反应深度和持续时间的预测性生物标志物以及人造Anito-cel细胞表型。假设这项临床试验的数据是积极的，我们计划与Kite合作提交BLA。

Anito-cel：多发性骨髓瘤早期治疗的3期试验

最终，我们相信Anito-cel的使用将转移到MM的早期治疗路线。因此，在与Kite合作完成Immagine-1试验的登记后，我们计划启动旨在评估Anito-cel在更多人群中的疗效的3期临床试验。与其他针对BCMA的CAR-T疗法类似，我们计划将重点放在早期疗法的患者招募上。我们将试图在3期试验中证明Anito-cel可以为早期人群中的患者提供临床益处。

Anito-cel：未来的临床计划

根据Kite合作协议，Kite将在欧洲和亚洲等其他关键地区启动Anito-cel的临床试验，这也可能有助于进一步将该标签扩展到美国的其他人群。

ACLX-001(BCMA)：第1阶段试验

我们的第一个ARC-SPARX计划是ACLX-001，这是一种免疫治疗组合，由ARC-T细胞和针对BCMA或SPRX001的双价SPARX蛋白组成，用于治疗RRMM。在ACLX-001中，我们首次将我们的ARC-T细胞与SPRX001结合使用，SPRX001使用与Anito-cel相同的抗原结合域。我们在2022年第二季度启动了ACLX-001的第一阶段剂量递增临床试验。这项试验旨在作为我们的ARC-SPARX平台的临床验证，因为我们试图了解PK、安全性概况和未来临床开发的剂量策略。这项临床试验旨在根据观察到的SPRX001的药代动力学和ARC-T细胞扩张动力学，允许剂量递增和SPRX001给药频率的灵活性。

该试验的主要目标是为我们的ARC-SPARX平台提供临床验证，因为我们试图了解PK、安全性概况和未来临床开发计划的剂量策略。我们还打算展示RRMM患者的临床益处，这些患者可以支持ACLX-001和ARC-SPARX平台的潜力。试验的主要终点是确定治疗紧急不良事件(TEAE)的发生率，包括剂量限制毒性(DLT)。完成后

在第一阶段试验中，我们将利用从这次试验中学到的经验，利用ARC-SPARX推进我们的AML/MDS计划，并考虑为该疾病领域的更广泛管道开发更多用于RRMM的SPARX。此外，在2023年12月，Kite行使了Kite合作协议下的选择权，就ACLX-001的许可证进行了谈判。在谈判成功后，我们将与Kite合作进一步开发ACLX-001。

我们的AML/MDS计划

通过ARC-SPARX平台，我们正在开发一种针对AML/MDS患者疾病的分子特征量身定做的个性化治疗综合解决方案。

来自AML和高危MDS患者的病变细胞通常具有复杂的细胞遗传学特征，导致显著的克隆异质性。这种异质性不仅存在于患者之间，也存在于个体疾病内部。包括CAR-T在内的传统靶向治疗一直难以推动深度和持久的反应，因为它们只针对患者的一小部分病变细胞。此外，在AML/MDS中，传统的CAR-T靶点如CD33、CD123和CLL1表达在正常的髓系细胞上，包括祖细胞群体，这可能导致长期的骨髓抑制。

我们打算利用针对不同AML和MDS抗原的SPARX蛋白，这些蛋白可以结合使用来对抗疾病的异质性。此外，我们相信，ARC-SPARX平台的可控性将使医生能够在疾病得到控制后关闭治疗，以便更快地恢复正常的髓系隔室，从而减少毒性。我们在2022年第四季度启动了ACLX-002的第一阶段临床试验，这是我们针对AML/MDS的主要ARC-SPARX计划，并继续开发用于其他AML/MDS抗原的临床前SPARX蛋白。

背景、目前的治疗方法和局限性

急性髓系白血病(AML)也被称为急性髓细胞白血病，起源于健康的骨髓干细胞，这些干细胞积累了多种基因突变，导致突变的干细胞无法控制地生长。急性髓系白血病细胞在骨髓中的侵袭性生长破坏了包括白细胞、红细胞和血小板在内的健康血细胞的发育。最终的结果是，AML患者经常出现贫血(红细胞太少)、感染(由功能正常的白细胞太少引起)或频繁出血和瘀伤(由血小板太少引起)。AML在骨髓和血液中的侵袭性生长，扰乱了正常血细胞的产生，以及缺乏持久的治疗方法，使AML患者的五年存活率估计为35%。

根据国家癌症研究所SEER数据库，2020年美国估计有73,168人患有AML。据估计，2020年新增病例约为19940例，死亡人数为11180人。该病约占所有新发癌症的1.1%，但它是影响成人的最常见的急性白血病。急性髓细胞白血病约占儿童白血病的20%。

大多数AML患者的标准护理包括诱导化疗(阿糖胞苷和蒽环类药物)，然后进行附加轮化疗，无论是否进行干细胞移植。虽然大约三分之二的患者病情得到缓解，但复发通常发生在治疗后的头18个月内。高复发率表明需要能够延长无病生存期的新疗法。我们认为，迫切需要开发更安全和更有效的新治疗方式，特别是对复发或难治性急性髓细胞白血病患者。

目前，治疗急性髓细胞白血病的新疗法有许多局限性。在急性髓细胞白血病中过度表达或以其他方式失调的蛋白质的小分子抑制剂的主要候选药物仅显示出较小的疗效和较短的反应时间。到目前为止，基于抗体的疗法，包括抗体-药物结合物和双特异性药物，显示出有限的疗效，在某些情况下，还显示出显著的毒性。此外，细胞疗法正在针对各种靶点进行特异性部署，包括CD33、CD123、Flt3、CLL1、CD19、IL1RAP和NKG2DL。这些疗法中的许多都处于临床开发的早期阶段。上述各种治疗方式的共同主题是需要提高疗效和改善安全性的新疗法。

骨髓增生异常综合征(MDS)是一种密切相关的疾病，在这种疾病中，骨髓中发育出一群异常的髓系干细胞。根据出现的异常或发育异常细胞的类型，患者可能会经历红细胞或称为单核细胞、中性粒细胞和树突状细胞的抗病细胞群中的一种特定减少。与急性髓细胞白血病一样，MDS影响老年人，患者通常在70多岁时确诊。据估计，在美国，MDS的发病率每年低至1万例新病例。MDS被认为是一种癌症，因为大约三分之一的MDS患者进展为AML。MDS的标准治疗方法是单用阿糖胞苷或与伊达比星或柔红霉素联合使用。干细胞移植可以治愈MDS，但由于典型的移植预适应方案的毒性，发病年龄较高和合并疾病往往限制了MDS患者的移植资格，特别是对那些具有高危MDS特征的患者。因此，MDS患者也需要新的治疗方法。

ACLX-002(CD123)：第1阶段试验

我们的第一个AML/MDS候选产品是ACLX-002，这是一种免疫治疗组合剂，由ACLX-001中使用的相同ARC-T细胞和单价SPARX蛋白组成，每种蛋白都包含一个针对CD123的结合域。我们于2022年第四季度开始ACLX-002的临床开发，启动了ARC-T细胞和SPRX002的1期剂量递增试验，用于复发或难治性AML和/或高危MDS。该试验的主要目标是确定推荐的2期剂量(RP2D)，该剂量不超过MTD，并获得明确的临床益处证据。试验的主要终点将是确定TEAE的发生率，包括DLT。这项临床试验旨在根据观察到的SPRX002的药代动力学和ARC-T细胞扩增动力学，允许剂量递增和SPRX002给药频率的灵活性。

临床前AML/MDS候选产品

我们还通过内部分析和与主要意见领袖的对话，确定了一组与AML/MDS相关的高优先级抗原靶标，并正在开发针对这些靶标抗原的更多SPARX蛋白。我们已经将D-结构域结合到几个高价值的AML/MDS目标上，并计划在我们的管道中取得进展。在我们的几个临床前和发现项目中，我们已经将D-结构域工程化为与这些靶点结合的SPARX蛋白，包括ACLX-003，它正在继续进行IND使能研究。此外，我们正在构建原发AML患者肿瘤的靶点表达图，以了解我们的靶点最终可能如何结合起来对抗疾病的固有异质性。

我们的实体肿瘤计划

我们打算开发多种资产和新技术，以对抗各种实体肿瘤适应症，同时利用我们现有的每个治疗平台的优势。

DDCARs可能最适合具有高度均一肿瘤细胞表达的靶点，而正常细胞表达很少或没有正常细胞表达，具有广泛治疗窗口的潜力。我们正在继续建立目标生物学支持这一方法的ddCAR。为此，我们选择了D-结构域结合剂作为一个有吸引力的靶点，我们正在评估该靶点作为一种可能治疗肝癌患者的ddCAR。

一些实体肿瘤已被证明在个体肿瘤中包含高度的异质性。在存在这种异质性的地方，我们相信针对特定实体肿瘤患者群体的SPARX蛋白库有潜力推动比任何单一靶向治疗所产生的反应更深刻和持久的反应。我们目前已经为各种实体肿瘤相关抗原设计了新的SPARX蛋白，其中一些在特定的患者群体中重叠表达，如小细胞肺癌，它们一起可能使ARC-SPARX产品候选克服疾病的抗原异质性。

以实体肿瘤为靶点的细胞治疗带来了额外的障碍，如靶上、肿瘤外的毒性以及物理和免疫障碍。我们打算使用一种多管齐下的方法，采用创新的技术解决方案，如与门SPARX蛋白，以及旨在增强ddCAR或ARC-T细胞在肿瘤环境中的持久性和功能的技术。我们还打算采用临床和翻译策略，如与检查点抑制剂相结合来提高ddCAR或ARC-T细胞的活性，以进一步克服一些常见的免疫障碍，从而成功地进行CAR-T治疗。

我们的技术的其他适应症和应用

我们相信，我们的平台技术可用于广泛的潜在应用，包括：

新靶点. 我们相信，我们的平台非常适合安全和快速地探索新抗原的靶向，否则传统CAR将难以靶向。我们已经成功地生成了许多肿瘤抗原的D-结构域结合，并正在使用复杂的工具，如人工智能和ML，以优化这些资产。我们使用基于人工智能的方法来协助优化D-域属性，并继续开发基于人工智能的方法来增强我们的发现过程。我们目前使用一个电子免疫原性风险评估和去免疫平台，使用ML算法来预测潜在的免疫原性表位。我们还使用基于人工智能的蛋白质结构确定程序来分析我们D-结构域的表面化学，以更好地确定文库设计和HIT优化等方面。我们相信，AI和ML的进一步实施可以在发现过程的其他领域提供帮助，例如从深度学习中优化D-结构域亲和性，并从我们的淘选和筛选活动中分析数千个D-结构域序列。

下一代细胞疗法产品，如异基因疗法和其他免疫细胞疗法. 我们认为，对于患者来说，在某些情况下同时拥有自体和异体/现成的细胞治疗选择可能是重要的，因为这两种治疗选择都成熟了，包括来自T细胞和NK细胞的治疗。根据Kite协作协议，如进一步描述的

在下面的“许可和合作”中，Kite将开发用于治疗骨髓瘤的同种异体/现成细胞疗法，作为我们抗癌斗争的另一种工具，其中包括我们的自体ddCARs和ARC-SPARX。

肿瘤学以外的适应症. 随着过继细胞治疗领域寻求将这项技术应用于肿瘤学以外的领域，包括移植、自身免疫、心脏、传染病和神经疾病，我们也在寻求探索这样的机会。我们设想扩展到抗体介导的自身免疫性疾病的治疗，如难治性系统性红斑狼疮、难治性原发性干燥综合征或血栓性血小板减少性紫癜。例如，已发表的科学研究表明，清除抗体介导的自身免疫性疾病患者体内的浆细胞可以改善临床症状。我们可以在血浆细胞清除可能与严重自身免疫性疾病患者相关的环境中评估Anito-cel或ACLX-001。

诊断。我们的D-结构域或SPARX蛋白可用于各种诊断环境，就像单抗或抗体片段一样。例如，我们可以设想，在开始使用相同的SPARX和ARC-T细胞进行治疗之前，使用用于成像患者肿瘤的放射性示踪剂标记SPARX蛋白作为患者选择工具。

抗体替代品。我们的结合域与单链抗体结合域相比具有许多积极的属性，我们相信它们可以作为单链抗体在非细胞治疗应用中的替代品，并为创造一类新的治疗性抗体替代品奠定基础。

制造和交付

我们的制造工艺在ANITO-CEL细胞和ARC-T细胞上是一致的。使用相同的设备和一致的协议，利用特定于产品的病毒载体输入，这一一致的过程使得在一个站点内生产细胞产品变得灵活。随着我们在ddCAR和ARC-SPARX平台上推进多种候选产品的临床开发，我们已经从制造合作伙伴那里获得了包括慢病毒载体在内的关键组件和产能，以确保我们能够完成Anito-cel第二阶段关键试验的登记。根据Kite合作协议，在我们的细胞制造流程于2023年启动的技术转让完成后，Kite将负责未来临床试验和Anito-cel的商业供应的制造活动。

无核细胞和ARC-T细胞

我们目前依赖第三方进行病毒载体和临床测试候选产品的制造和释放测试。我们目前还依赖第三方提供患者分离材料物流，以及包装、标签、存储和分发我们的候选产品。在我们从开发到商业化的过程中，我们将利用我们一流的供应商和与Kite的合作，并根据需要评估其他选项，以确保商业规模的能力。

我们Anito-cel第一阶段试验的电池制造供应商已被证明是一个可靠的合作伙伴，100%发布启动的电池产品，一直持续到2022年11月22日。在报告了我们第一阶段临床试验初步临床数据的38批Anito-cel患者中，Anito-cel的细胞产品到目前为止的平均存活率为98%，平均CAR+率为69%，平均产量超过10亿个细胞，足以满足我们预期的115(+/-)1000万个细胞的治疗剂量。

2022年，我们完成了技术转让活动，并向我们的供应商提交了制造Anito-cel的IND修正案，用于我们的Pivotal Immagine-1阶段2试验，提交给牛津生物医学公司用于供应慢病毒载体，提交给Lonza Houston，Inc.用于制造我们的细胞产品。2023年，我们开始将我们的制造工艺技术转让给Kite。

我们正在继续投资于流程改进，以减少整体流程时间并提高成本。我们的D-结构域由于其稳定性，表现出较高的转化率，从而使制造过程更加高效。我们相信，这将转化为改进的过程，从而减少患者的干预时间。

我们已经与经验丰富的细胞治疗合同制造商建立了合作伙伴关系，为我们的临床试验提供临床材料和制造服务。随着我们在临床试验中扩大规模并为商业化做准备，我们计划增加与现有供应商的产能，并通过与Kite的合作进行扩张。根据Kite合作协议，Kite将在完成我们于2023年启动的制造流程向Kite的技术转让后制造Anito-cel，Kite将承担CMC商业准备成本和相关资本支出。双方将继续分摊临床材料的制造成本。

我们的ARC-T细胞的制造工艺与Anito-cel工艺是一致的。然而，转导细胞的是编码我们通用ARC的慢病毒载体，它是带有抗标签结合结构域的CAR，而不是慢病毒载体

用抗BCMA结合域编码CAR构建体。由于我们的ARC-T细胞旨在表达相同的标签特异性结合域，而不是细胞表面抗原特异性结合域，因此编码通用ARC的相同慢病毒载体可以在ARC-SPARX计划中使用，而不考虑疾病或靶抗原。

SPARX蛋白

我们在内部为大多数研究活动生产SPARX蛋白质，但我们在大多数临床前研究和所有临床试验中使用第三方CMO。我们在哺乳动物和微生物系统中使用发酵和蛋白质纯化策略生产研究用的SPARX蛋白质，我们相信这些策略可以规模化用于商业目的。纯化的SPARX蛋白被配制成所需的浓度，然后放入所需的配方缓冲液中。每一种SPARX蛋白在整个纯化过程中都受到监测，然后使用一系列分析测试来评估SPARX蛋白的大小、结合活性和潜在的生物物理变化。我们预计这一过程将随着时间的推移而发展，以提高回收的SPARX蛋白的产量、质量和数量。

竞争

生物技术和制药行业，包括肿瘤学部门，其特点是技术迅速进步、竞争激烈和对知识产权的高度重视。我们成功开发和商业化的任何候选药物都必须与现有的疗法以及未来可能开发的疗法竞争。虽然我们相信我们的D-领域、ddCAR和ARC-SPARX平台和科学专业知识为我们提供了许多关键优势，但我们面临着来自许多不同来源的激烈竞争，包括大型制药公司和生物技术公司、学术研究机构和政府机构，以及公共和私人研究机构。

我们预计将受到来自开发先进CART、其他类型转基因细胞疗法或其他抗BCMA生物制品组织的激烈直接竞争，因为它们在临床试验中具有良好的临床疗效，其中包括：270 Bio、Abbvie、allgene、Amgen、AstraZeneca、Autolus、Bristol Myers Squibb、CARSgen、Cartesian、Ccell Biomedicine Group、Gilead、Gracell、GSK、ImMix、Innoent、强生、联想、诺华、南京IASO生物治疗有限公司、辉瑞、海神治疗、精密生物科学、Pregene、Regeneron和罗氏。此外，一些公司，如allgene、Cariou Biosciences、Cellectis、Celyad和Crispr，正在开发可能与我们的候选产品竞争的同种异体细胞疗法。

我们无法预测是否会开发出其他类型的CAR-T或其他转基因细胞疗法，并展示出更大的疗效，未来我们可能会面临来自这些疗法的直接和实质性的竞争。此外，尽管我们已经开发了新的方法来解决CAR-T和其他类型的转基因细胞疗法的局限性，但随着新的、更有效的癌症治疗进入市场和技术的进一步进步，我们预计将面临日益激烈的竞争。我们预计，市场对我们开发和商业化的任何治疗方法的采用将取决于疗效、安全性、交付、价格以及政府和其他第三方付款人是否可以报销。

我们的许多现有或潜在竞争对手，无论是单独或与合作伙伴合作，在研发、制造、临床前测试、进行临床试验和营销批准的产品方面都比我们拥有更多的财务资源和专业知识。制药、生物技术、基因治疗和细胞治疗行业的合并和收购可能会导致更多的资源集中在我们的少数竞争对手身上。规模较小或处于初创阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。这些竞争对手还在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场地和临床试验患者登记以及获取与我们的候选产品互补或必要的技术方面与我们展开竞争。

商业化

鉴于我们目前的发展阶段，我们正处于建立商业组织和分销能力的早期阶段。在批准我们的任何候选产品之前，我们打算为这些产品建立一个商业化基础设施。此外，根据Kite合作协议，如果获得FDA的批准，我们和Kite将共同负责Anito-cel和某些其他MM细胞治疗产品在美国的商业化，并计划利用Kite的商业化基础设施，包括销售和营销以及商业分销。Kite将负责Anito-cel和其他MM产品在美国以外的商业化，只要它们得到适用的监管机构的批准。

许可证和协作

与Kite Pharma，Inc.的合作和许可协议。

2022年12月，我们与吉列德公司(Kite)旗下的Kite Pharma，Inc.签订了合作与许可协议(Kite Collaboration Agreement)，共同开发和共同商业化Anito-cel和下一代自体和非自体CAR-T细胞治疗产品，这些产品使用Anito-cel中使用的相同D结构域BCMA粘合剂，分别用于治疗MM。我们还授予Kite选项，包括使用我们的ARC-SPARX平台针对BCMA的自体CAR-T细胞治疗产品，如ACLX-001，以及针对CS1的ARC-SPARX产品。2023年12月，我们修订了Kite合作协议，将合作范围扩大到包括淋巴瘤。Kite还行使了谈判ACLX-001许可证的选择权。

关于最初的Kite协作协议，我们在2023年2月收到了2.25亿美元的预付款，并将有资格获得高达约39亿美元的临床、监管和商业里程碑付款。关于Kite合作协议的修订，我们在2023年12月收到了8500万美元的预付款，并有资格获得额外的潜在里程碑付款，包括淋巴瘤的进展和ACLX-001的许可证，以及额外的里程碑付款，以在有限的时间内抵消预先指定的开发成本。

在美国，我们和Kite将平分Anito-cel和任何下一代自体CAR-T细胞疗法产品商业化带来的利润和损失，我们可能会行使与Kite共同推广的选择权(统称为共同促进产品)。对于美国以外的联合促销产品和我们可能授权给Kite的任何其他非联合促销产品(非联合促销产品)，我们将有资格获得低至中百分之一的分级版税。

我们和Kite将根据双方商定的发展计划和发展预算，共同开发联合推广产品。我们将为Anito-cel进行Immagine-1试验，Kite将进行其他所有联合推广产品的开发。除《Kite合作协议》和《修正案》中明确规定的某些条款外，在美国进行的联合促进产品活动的自付开发成本将由我们和Kite平分，而作为联合促进产品的全球临床试验的一部分在美国境外进行的活动的自付开发成本将由Kite承担60%和我们的40%，但Kite将完全负责特定国家的临床试验和CMC商业准备的费用。Kite将完全负责非联合推广产品的开发，费用自负。在美国，我们和Kite将共同负责联合推广产品的商业化。Kite将自费负责共同促进产品在美国境外的商业化以及非联合促进产品在全球的商业化。Kite将生产许可产品，并承担CMC的商业准备成本和资本支出，但在将制造过程转移给Kite之前，我们负责制造Anito-cel，双方分担相关的自付成本。

除非提前终止，否则Kite合作协议将继续有效，直到没有授权的产品被开发或商业化。风筝合作协议受惯例终止条款的约束，包括一方因另一方未治愈的实质性违约而终止。在Kite合作协议发生某些终止的情况下，我们有权对终止的产品享有某些复原权。

Kite合作协议包含规范知识产权起诉和执行的惯例陈述、保证、契约和条款。

关于Kite合作协议，吾等亦于2022年12月与Gilead Sciences(Gilead)订立普通股购买协议(购买协议)及停顿及股份限制协议(停顿协议)，据此，于2023年1月完成交易时，吾等向Gilead发行及出售3,478,261股本公司普通股，总购买价约为100,000,000美元，且Gilead同意若干转让及停顿限制，并获得若干登记权。关于Kite合作协议的修订，吾等于2023年12月与Gilead订立第二份普通股购买协议，并修订及重述停顿及股份限制协议，根据该协议，吾等向Gilead发行及出售3,242,542股本公司普通股，总购买价为200,000,000美元，该等股份亦须受若干转让及停顿限制及登记权的规限。

与Pfenex Inc.签订的开发、评估和许可协议。

2018年12月，我们与Pfenex Inc.签订了一项开发、评估和许可协议，根据该协议，我们获得了在全球范围内获得可再许可的独家许可，以整合某些专有SPARX蛋白质的选择权

进入我们的ARC-SPARX平台。根据协议条款，Pfenex有资格获得开发、监管和商业里程碑之外的开发资金，每种含有SPARX蛋白质的产品有资格获得总计1930万美元的资金，该蛋白质使用基于Pfenex许可技术的生产菌株表达，以及在某些产品的全球净销售额的特许权使用费期限内获得较低的个位数特许权使用费。特许权使用费期限是根据获得许可的SPARX蛋白质和国家/地区的SPARX蛋白质和较短的时间(I)自第一次商业销售之日起十年和(Ii)在该国推出仿制药后三个月。这种组合产品的特许权使用费可能会有一定的净销售额调整。Arcell可在事先书面通知的情况下随时终止其对个别专有SPARX蛋白质的许可。任何一方都可以因实质上未治愈的违约而终止，但须遵守有争议的违约解决机制。

知识产权

开发知识产权是我们实现投资回报最大化的商业计划的重要组成部分。我们积极开发我们认为对我们的业务重要的知识产权，包括为我们的候选产品、工艺以及我们的发现、开发和治疗平台寻求、维护、强制执行和捍卫美国和国际专利权。我们在战略领域追求、维护和捍卫专利权，以保护对我们业务的商业发展和我们的竞争地位至关重要的技术、发明和改进。我们还依靠商业秘密来保护不能获得专利但对我们的业务发展和竞争地位重要的技术、发明和改进的方面。我们花费了相当大的努力来保护知识产权，包括与我们专有的D-域绑定结构域、ARC和SPARX蛋白质技术以及我们的候选产品相关的专利权。

截至2023年12月31日，我们拥有四个专利系列，涉及专有D-结构域绑定域技术。

截至2023年12月31日，我们还拥有两个专利系列，涉及专有ARC-SPARX平台技术。

除了专利保护，我们还依靠商标注册、商业秘密、专有技术、其他专有信息和持续的技术创新来发展和保持我们的竞争地位。

截至2023年12月31日，我们的商标组合包括ARCELLX、ARCELLX徽标、SPARX、SPARX蛋白质和SPARX蛋白质商标的未决美国商标申请，以及一些相应的外国商标申请和注册。

我们寻求保护和维护专有信息的机密性，以保护我们业务中不受专利保护或我们认为不适合专利保护的方面。尽管我们采取措施保护我们的专有信息和商业秘密，包括通过与我们的员工和顾问签订合同的方式，但第三方可以独立开发基本相同的专有信息和技术，或以其他方式获取我们的商业秘密或披露我们的技术。因此，我们可能无法有意义地保护我们的商业秘密。我们的政策是要求我们的员工、顾问、外部科学合作者、赞助研究人员和其他顾问在与我们开始雇佣或咨询关系时执行保密协议。这些协议规定，在个人与我们的关系过程中开发或向其透露的关于我们的业务或财务的所有机密信息均应保密，除非在特定情况下，否则不得向第三方披露。我们与员工的协议还规定，员工在受雇于我们的过程中构思的所有发明或因员工使用我们的机密信息而产生的所有发明都是我们的专有财产。然而，这样的保密协议和发明转让协议可能会被违反，我们可能没有足够的补救措施来应对任何此类违反。

像我们这样的生物技术公司的专利和其他知识产权状况通常是不确定的，涉及复杂的法律、科学和事实问题。我们的商业成功还将在一定程度上取决于不侵犯第三方的专有权。目前还不确定，发布任何第三方专利是否会要求我们改变我们的开发、商业战略、药物或工艺，或者获得许可证或停止某些活动。我们违反任何许可协议或未能获得开发或商业化我们未来产品所需的专有权利的许可，可能会对我们产生实质性的不利影响。如果第三方在美国准备和提交的专利申请也要求我们拥有权利的技术，我们可能不得不参与美国专利商标局的干扰或派生程序，以确定发明的优先权。

有关这些风险和与我们的知识产权有关的其他全面风险的更多信息，请参见项目1A下的“与我们的知识产权有关的风险”。风险因素。

政府监管

美国联邦、州和地方一级以及其他国家的政府当局监管生物制药产品的研究、开发、测试、制造、质量控制、批准、标签、包装、储存、记录保存、促销、广告、分销、批准后监测和报告、营销和出口和进口。一般来说，在新的生物制药产品上市之前，必须获得大量证明其质量、安全性、纯度和效力的数据，将其组织成每个监管机构特定的格式，提交审查并由监管机构批准。功效被解释为是指产品的特定能力或容量，如适当的实验室测试或通过以预期方式给药产品获得的充分控制的临床数据所表明的，以影响给定结果。

美国生物制药开发

在美国，FDA根据《食品、药物和化妆品法》(FDCA)和《公共卫生服务法》(PHSA)对生物药品进行监管。生物制药还受其他联邦、州和地方法律法规的约束。获得监管批准和随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法规和条例的过程需要花费大量的时间和财政资源。在产品开发过程、审批过程或上市后的任何时候，如果申请人不遵守适用的美国要求，可能会受到行政或司法制裁。除其他行动外，这些制裁可能包括FDA拒绝批准未决申请、撤回批准、临床搁置、无标题或警告信、产品召回或市场撤回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、拒绝政府合同、恢复原状、返还、返还和民事或刑事处罚。任何机构或司法执法行动都可能对我们产生实质性的不利影响。

生物制品必须根据PHSA通过提交BLA获得FDA的许可，然后才能在美国合法上市。这一过程通常涉及以下内容：

支持血乳酸所需的数据是在两个不同的发展阶段产生的：临床前和临床。临床前和临床试验和批准过程需要大量的时间、精力和财力。

临床前研究和IND

临床前研究包括对产品生物化学、配方和稳定性的实验室评估，以及体外培养和动物研究，以评估潜在的毒性，并建立治疗用途的理由，以支持后续的临床试验。临床前研究的实施受联邦法规和要求的约束，包括安全性/毒理学研究的GLP法规。IND申办者必须向FDA提交临床前试验的结果，连同生产信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献以及拟定的临床方案等，作为IND的一部分。IND是指FDA向人体给予试验用产品的授权，并且必须在人体临床试验开始前生效。一些长期临床前试验，如生殖不良事件和致癌性的动物试验，可能在IND提交后继续进行。IND在FDA收到30天后自动生效，除非FDA在此之前对一项或多项拟议临床试验提出关注或疑问，并暂停临床试验。在这种情况下，IND申办者和FDA必须在临床试验开始前解决任何悬而未决的问题。因此，提交IND可能不会导致FDA允许开始临床试验。

临床试验

临床开发阶段涉及在合格研究者（通常为非试验申办者雇用或控制的医生）的监督下，根据GCP要求，对健康志愿者或患者进行试验药物给药，包括要求所有研究受试者提供其参与任何临床试验的知情同意书。临床试验根据方案进行，其中详细说明了临床试验的目的、给药程序、受试者选择和排除标准以及用于监测受试者安全性和评估疗效的参数。每个方案以及对方案的任何后续修订都必须作为IND的一部分提交给FDA。此外，每个临床试验必须由每个将要进行临床试验的机构的IRB审查和批准，以确保参与临床试验的个人风险最小化，并且与预期受益相关是合理的。IRB还批准必须提供给每名临床试验受试者或其法定代表人的知情同意书，并且必须对临床试验进行监测直至完成。此外，还规定了向公共登记处报告正在进行的临床试验和已完成的临床试验结果的要求。

希望在美国境外进行临床试验的赞助商可以(但不需要)获得FDA的授权，根据IND进行临床试验。如果国外的临床试验不是在IND下进行的，赞助商可以向FDA提交临床试验的数据以支持BLA。如果试验是根据GCP要求进行的，并且FDA能够在认为必要时通过现场检查来验证数据，FDA将接受不是在IND下进行的精心设计和良好进行的外国临床试验。

在美国，临床试验通常分三个连续阶段进行，称为I期、II期和III期，并且可能重叠。

批准后试验，有时称为4期临床试验，可能在首次上市批准后进行。这些试验用于从预期治疗适应症患者的治疗中获得额外经验。在某些情况下，FDA可能会强制执行第四期临床试验作为批准BLA的条件。

除了其他信息外，详细说明临床试验结果的进展报告必须至少每年提交给fda，书面的ind安全报告必须提交给fda和调查人员，以发现严重的和意想不到的可疑不良事件，其他研究表明接触研究产品的人有重大风险。

来自动物或体外培养与方案或研究人员手册中列出的测试相比，表明对人类受试者有重大风险的测试，以及任何临床上重要的严重疑似不良反应发生率的增加。

第一阶段、第二阶段和第三阶段临床试验可能不会在任何指定的时间内成功完成，如果有的话。FDA或赞助商可随时以各种理由暂停或终止临床试验，包括发现研究对象或患者面临不可接受的健康风险。同样，如果临床试验不是按照IRB的要求进行的，或者如果研究产品与患者受到意想不到的严重伤害有关，IRB可以暂停或终止对其机构的临床试验的批准。

此外，一些临床试验由临床试验赞助商组织的一个独立的合格专家小组监督，该小组被称为数据安全监测委员会(DSMB)或委员会。该小组根据对试验的某些数据的访问，授权试验是否可以在指定的检查点进行。在临床试验的同时，公司通常会完成额外的动物研究，还必须开发有关研究产品的生化和物理特性的额外信息，并根据cGMP要求最终确定商业批量生产产品的工艺。制造过程必须能够始终如一地生产高质量的产品批次，除其他外，公司必须开发测试最终产品的特性、强度、质量和纯度的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选产品在保质期内不会发生不可接受的变质。

符合cGMP和GTP要求

在批准BLA之前，FDA通常会检查生产产品的一个或多个设施。FDA将不会批准申请，除非它确定制造工艺和设施完全符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格下一致生产。PHSA强调了对属性无法精确定义的生物制品等产品进行制造控制的重要性。

如果制造商不符合GTP，FDA也不会批准该产品。这些标准可以在FDA的法规和指南中找到，这些法规和指南管理用于制造人类细胞、组织和基于细胞和组织的产品(HCT/Ps)的方法和设施和控制，这些Hct/Ps是用于植入、移植、输注或转移到人类受者体内的人类细胞或组织。GTP要求的主要目的是确保以细胞和组织为基础的产品的制造方式旨在防止传染病的引入、传播和传播。FDA的规定还要求组织机构向FDA登记和列出他们的HCT/P，并在适用的情况下通过筛选和测试对捐赠者进行评估。

制造商和其他参与产品制造和分销的人也必须向FDA和某些州机构登记他们的工厂。无论是国内还是国外的制造企业，在最初参与生产过程时，都必须向FDA登记并提供额外的信息。由未经注册的工厂制造或进口的任何产品，无论是外国的还是国内的，都被视为在FDCA下贴上了错误的品牌。机构可能会受到政府当局的定期突击检查，以确保遵守cGMP和其他法律。按照“基于风险的时间表”进行检查可能会导致对某些场所进行更频繁的检查。制造商可能还必须应要求提供有关其工厂的电子或实物记录。推迟、拒绝、限制或拒绝FDA的检查可能会导致产品被认为是掺假的。

在临床试验的同时，公司通常还必须完成额外的临床前研究，还必须开发关于候选生物产品物理特征的额外信息，并根据cGMP要求最终确定商业批量生产候选产品的工艺。为了帮助降低引入外来制剂或使用生物产品引起其他不良事件的风险，PHSA强调了对属性无法准确定义的产品进行制造控制的重要性。制造过程必须能够始终如一地生产高质量的候选产品批次，除其他要求外，赞助商必须开发测试最终生物产品的特性、强度、质量、效力和纯度的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选生物制品在保质期内不会发生不可接受的变质。

BLA审查过程

在临床试验完成后，对数据进行分析，以评估研究产品对于建议的一个或多个指示用途是否安全有效。临床前研究和临床试验的结果随后作为BLA的一部分提交给FDA，以及建议的标签、生化和制造信息，以确保产品质量、身份、纯度和其他相关数据。简而言之，BLA是一种批准将一种或多种特定适应症的生物上市的请求，以及

必须包含对生物的安全性、纯度和效力的证明。应用可能包括临床前研究和临床试验的阴性和模糊结果，以及阳性结果。数据可能来自公司赞助的临床试验，旨在测试产品使用的安全性和有效性，或者来自许多替代来源，包括研究人员发起的研究。为了支持上市批准，提交的数据必须在质量和数量上足够，以确定研究产品的安全性和有效性，使FDA满意。在生物制剂在美国上市之前，必须获得FDA对BLA的批准。

根据修订后的《处方药使用费法案》(PDUFA)，每个BLA必须附有使用费。FDA每年调整PDUFA用户费用。根据FDA的2024财年收费时间表，截至2024年9月30日，需要临床数据的应用程序(如BLA)的使用费约为400万美元。PDUFA还对每一种上市的人类生物制品征收年度计划费(2023财年为416,734美元)，并对用于生产处方生物制品的设施征收年度建造费。在某些情况下，可以免除或减免费用，包括免除小企业首次提出申请的申请费。此外，对于被指定为孤儿药物的产品，不对BLAS评估使用费，除非该产品还包括非孤儿适应症。

FDA在接受提交之前审查所有提交的BLA，并可能要求提供更多信息，而不是接受BLA提交。FDA必须在收到BLA后60天内做出接受BLA备案的决定。一旦提交的申请被接受，FDA就开始对BLA进行深入审查。根据FDA在PDUFA下商定的目标和政策，FDA有10个月的时间完成对原始BLA的初步审查并回应申请人，以及自指定用于优先审查的原始BLA的提交日期起6个月。FDA并不总是达到其PDUFA标准和优先BLAS的目标日期，审查过程经常因FDA要求提供更多信息或澄清而延长。

在批准BLA之前，FDA将对新产品的制造设施进行批准前检查，以确定它们是否符合cGMP要求。FDA将不会批准该产品，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格下一致生产。FDA还可能对临床试验的数据进行审计，以确保符合GCP要求。此外，FDA可以将新药申请或提出安全性或有效性难题的药物产品的申请提交咨询委员会，通常是一个包括医生和其他专家的小组，以审查、评估和建议是否应该批准申请以及在什么条件下(如果有)。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出批准决定时会考虑这些建议。FDA可能会重新分析临床试验数据，这可能会导致FDA和申请人在审查过程中进行广泛的讨论。在FDA对BLA进行评估后，它将发布一封批准信或一封完整的回复信。批准函授权该药物的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。一封完整的回复信表明申请的审查周期已经结束，申请将不会以目前的形式获得批准。一封完整的回复信通常描述FDA确定的BLA中的所有具体缺陷。完整的回复信可能需要额外的临床数据、额外的关键阶段3期临床试验(S)和/或与临床试验、临床前研究或生产相关的其他重要且耗时的要求。如果发出了完整的回复信，申请人可以重新提交BLA，解决信中确定的所有不足之处，或者撤回申请。即使提交了这样的数据和信息，FDA也可能决定BLA不符合批准标准。从临床试验中获得的数据并不总是决定性的，FDA对数据的解释可能与我们对相同数据的解释不同。

孤儿药物

根据《孤儿药品法》，FDA可以将用于治疗罕见疾病或疾病的药物产品指定为孤儿，这种疾病或疾病通常是一种在美国影响不到20万人或在美国影响超过20万人的疾病或疾病，而且没有合理的预期可以从产品的销售中收回在美国开发和销售治疗这种疾病或疾病的产品的成本。

对于生物药物产品，必须在提交BLA之前申请孤儿药物名称。在FDA批准孤儿药物指定后，FDA公开披露治疗剂的身份及其潜在的孤儿用途。指定孤儿药物不会在监管审查和批准过程中传递任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。

如果一种被指定为孤儿的产品随后获得了FDA对其具有这种指定的疾病或情况的第一次批准，该产品有权获得孤儿药物排他性，这意味着FDA在自批准之日起七年内不得批准任何其他针对同一适应症销售同一药物的申请，除非在有限情况下，例如通过更有效、更安全或对患者护理或药品供应问题提供重大贡献的方式显示出相对于具有孤儿排他性的产品的临床优势。然而，竞争对手可能会因同一适应症而获得不同产品的批准，或因不同适应症而获得相同产品的批准，但这可能是

在孤立指示中使用的标签外。如果竞争对手在我们之前获得了FDA定义的相同产品的批准，即我们正在寻求批准的相同适应症，或者如果某个候选产品被确定为包含在竞争对手的产品范围内，则孤立药物独占也可能在七年内阻止我们的产品获得批准。如果我们的一种被指定为孤儿药物的产品获得了上市批准，其适应症范围大于其指定的适应症，则该产品可能没有资格获得孤儿药物独家经营权。

在某些情况下，孤儿药物排他性不会阻止另一种产品的批准，包括如果具有孤儿药物排他性的公司无法满足市场需求，或者在相同情况下使用相同药物的后续产品被证明在更好的疗效或安全性的基础上在临床上优于批准的产品，或者对患者护理做出重大贡献。尽管早些时候的一项法院意见认为，孤儿药物法案明确要求FDA承认孤儿药物的排他性，但情况确实如此，无论其临床优势如何。

欧盟的孤儿药物地位有类似的要求和好处，但不是相同的。

加快发展和审查计划

FDA有一个快速通道计划，旨在加快或促进审查符合特定标准的新药产品的过程。具体地说，如果新药产品旨在治疗严重或危及生命的疾病，并且临床前或临床数据表明有可能解决这种疾病未得到满足的医疗需求，则有资格获得快速通道指定。快速通道指定既适用于产品，也适用于正在研究的特定适应症。对于生物制品，赞助商可以在获得BLA批准之前的任何时间要求FDA将该产品指定为快速通道状态，但最好不晚于BLA前的会议。

任何提交FDA上市的产品，包括根据快速通道计划，可能有资格参加FDA旨在加快开发和审查的其他类型的计划，如优先审查和加速批准。任何治疗严重或危及生命的疾病的产品都有资格接受优先审查，如果获得批准，与现有疗法相比，它将在安全性和有效性方面提供显著改善。

如果一种产品治疗了严重或危及生命的疾病，并通常提供了比现有疗法更有意义的优势，那么它也有资格获得加速批准。此外，它必须证明对合理地可能预测临床益处的替代终点的影响，或者对可以比不可逆发病率或死亡率(IMM)更早测量的临床终点的影响，后者合理地可能预测IMM或其他临床益处的影响。作为批准的一项条件，FDA可能要求获得加速批准的生物制剂的赞助商进行充分和良好控制的上市后临床试验。如果FDA得出结论认为，只有在销售或使用受到限制的情况下，才能安全使用被证明有效的生物制剂，它可能会要求进行其认为必要的上市后限制，以确保该产品的安全使用。2022年12月，《2023年综合拨款法案》，包括《食品和药品综合改革法案》(FDORA)签署成为法律。FDORA对FDA的当局及其监管框架进行了几次改革，其中包括对加速审批途径的改革，例如要求FDA具体说明批准后研究要求的条件，并规定FDA因不符合批准后要求而迅速召回产品的程序。

此外，如果药物产品单独或与一个或多个其他药物产品联合用于治疗严重或危及生命的疾病，并且初步临床证据表明，该产品可能在一个或多个临床重要终点显示出比目前批准的疗法有实质性改善，则该药物产品可能有资格被指定为突破性疗法。突破性治疗指定的好处包括与快速通道指定相同的好处，以及FDA的密集指导，以确保有效的药物开发计划。快速通道指定、优先审查、加速批准和突破性治疗指定不会改变批准的标准，但可能会加快开发或批准过程。

RMAT名称

作为21世纪治疗法案的一部分，国会创建了再生医学高级疗法(RMAT)称号，以促进满足以下标准的候选产品的有效开发计划和加快审查：(1)它符合RMAT的资格，其定义为细胞疗法、治疗性组织工程产品、人体细胞和组织产品或使用此类疗法或产品的任何组合产品；(2)它旨在治疗、修改、逆转或治愈严重或危及生命的疾病或状况；以及(3)初步临床证据表明，该药物有可能解决此类疾病或状况的未得到满足的医疗需求。赞助商可以在提交IND的同时或之后的任何时间请求FDA将一种药物指定为RMAT。FDA有60个日历天来确定该药物是否符合标准。已获得RMAT指定的再生医学疗法的BLA可能有资格通过使用合理地可能预测长期临床益处的替代或中间终点来优先审查或加速批准，或者

依赖于从大量站点获得的数据。指定RMAT的好处还包括与FDA进行早期互动，讨论用于支持加速批准的任何潜在替代品或中间终点。获得加速批准并受到批准后要求的RMAT指定的再生医学疗法，可酌情通过提交来自临床试验、患者登记或其他真实世界证据来源的临床证据，如电子健康记录；收集更大的验证性数据集；或在批准之前对所有接受此类治疗的患者进行批准后监测，来满足这些要求。像FDA的其他一些加速开发计划一样，RMAT指定不会改变批准的标准，但可能有助于加快开发或批准过程。

生物制品作为生物仿制药或可互换生物仿制药的简化许可途径

患者保护和平价医疗法案(ACA)于2010年签署成为法律，其中包括2009年的生物制品价格竞争和创新法案(BPCIA)，该法案为被证明与FDA许可的参考生物制品高度相似的生物制品创建了一个简短的审批途径。BPCIA试图最大限度地减少重复测试，从而降低开发成本，增加患者获得负担得起的治疗的机会。除非FDA另有决定，生物相似产品的许可申请必须包括基于以下内容的证明生物相似性的信息：

此外，申请必须包括以下信息：

生物相似性是指生物制品与参比产品高度相似，尽管临床非活性组分存在微小差异，且生物制品与参比产品在产品安全性、纯度和效价方面无临床意义差异。此外，该法律规定了参比产品和生物仿制药之间的"可互换性"，据此，生物仿制药可以替代参比产品，而无需处方参比产品的医疗保健提供者的干预。更高的可执行性标准必须通过足够的信息来证明，以表明：

在生物类似物在美国上市之前，需要FDA的批准。然而，与生物制品庞大而复杂的结构以及制造此类产品的工艺相关的复杂性构成了重大问题。

FDA实施该法律的障碍仍在由FDA制定。例如，FDA对证明与特许生物制品生物相似所需的科学证据的种类和数量--实验室、临床前和/或临床--拥有自由裁量权。

FDA最终批准生物相似产品用于商业分销的时间取决于各种因素，包括品牌产品的制造商是否有权享有一个或多个法定排他期，在此期间，FDA被禁止批准任何与品牌产品生物相似的产品。自参考产品首次获得许可之日起12年内，FDA不能批准生物相似的申请。此外，生物相似产品赞助商自参考产品首次获得许可之日起四年内不得提交申请。根据其他法律规定，参考产品也有权享有排他性。例如，指定用于罕见疾病或疾病的参考产品(孤儿药物)可能有权享有七年的排他性，在这种情况下，在生物相似性法规规定的十二年期限结束或七年孤儿药物排他期结束之前，任何与参考产品生物相似的产品都不能获得批准，两者中以较晚发生的为准。在某些情况下，监管排他期可能会超过专利的有效期，从而阻止生物相似性申请在专利到期日或之后获得批准。此外，在某些情况下，如果FDA要求制造商对其产品对儿童的影响进行研究，即所谓的儿科延长，FDA可以将参考产品的专有期再延长6个月。

审批后要求

在新产品获得批准后，制造商和获批产品将受到FDA的持续监管，其中包括监测和记录保存要求、报告不良经历的要求以及遵守促销和广告要求，其中包括限制将药物用于未经批准的用途或患者人群，称为"标签外使用，"以及对工业界赞助的科学和教育活动的限制。虽然医生可以处方合法可用的药物用于标签外用途，但制造商不得销售或推广此类用途。处方药宣传材料必须在首次使用时提交给FDA。此外，如果制剂有任何修改，包括适应症、标签或生产工艺或设施的变更，申请人可能需要提交并获得FDA对新申请或补充的批准，这可能需要开发额外的数据或临床前研究和临床试验。

FDA还可能对批准设置其他条件，包括REMS要求，以确保产品的安全使用。REMS可包括用药指南、医生沟通计划或确保安全使用的要素，如限制分发方法、患者登记和其他风险最小化工具。对批准或营销的任何这些限制都可能限制产品的商业推广、分销、处方或分发。产品批准可能会因不符合监管标准或在首次上市后出现问题而被撤销。

如果没有遵守监管要求和标准，或者如果产品上市后出现问题，FDA可能会撤回批准。后来发现产品存在以前未知的问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，或生产工艺，或未能遵守监管要求，可能导致修订批准的标签以添加新的安全信息；实施上市后研究或临床试验以评估新的安全风险，或实施分销限制或REMS计划下的其他限制。除其他外，其他潜在后果包括：

FDA对投放市场的产品的营销、标签、广告和促销进行严格监管。药品和生物制品只能根据批准的适应症和根据批准的标签的规定进行推广。

FDA和其他机构积极执行禁止推广标签外用途的法律法规，被发现不当推广标签外用途的公司可能会承担重大责任。

其他美国监管事项

除FDA外，产品批准后的制造、销售、促销和其他活动也受到美国许多监管机构的监管，包括医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)、卫生与公众服务部(HHS)的其他部门、司法部(DoJ)、药品监督管理局、消费品安全委员会、联邦贸易委员会、职业安全与健康管理局、环境保护局以及州和地方政府。

例如，在美国，销售、营销以及科学和教育项目也必须遵守州和联邦的欺诈和滥用法律。这些法律包括联邦反回扣法规，该法规规定，包括处方药制造商(或代表其行事的一方)在内的任何人，在知情和故意的情况下，索取、接受、提供或支付任何旨在诱导或奖励转介的报酬，包括购买、推荐、订购或开出特定药物的处方，都是非法的，这些报酬可能是根据联邦医疗保险或医疗补助等联邦医疗保健计划支付的。违反这项法律的人最高可被判处五年监禁、刑事罚款、行政民事罚款和被排除在联邦医疗保健计划之外。此外，《反回扣法》规定，政府可以主张，根据《虚假申报法》的规定，包括因违反联邦《反回扣条例》而产生的物品或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔。

定价和返点计划必须符合美国1990年《综合预算调节法》的医疗补助返点要求以及ACA最近的要求。如果向总务署联邦供应时间表的授权用户提供产品，则适用其他法律和要求。产品必须符合美国《防止毒物包装法》中适用的儿童保护包装要求。制造、销售、促销和其他活动也可能受到联邦和州消费者保护以及不正当竞争法律的约束。

生物和医药产品的分销须遵守额外的要求和条例，包括广泛的记录保存、许可、储存和安全要求，以防止未经授权销售医药产品。

如果不遵守这些法律或监管要求中的任何一项，公司将面临可能的法律或监管行动。视情况而定，不符合适用的监管要求可能导致刑事起诉、罚款或其他处罚、禁令、要求召回、扣押产品、完全或部分暂停生产、拒绝或撤回产品批准或拒绝允许公司签订供应合同，包括政府合同。任何因违反这些法律而对我们采取的行动，即使我们成功地进行了辩护，也可能导致我们招致巨额法律费用，并转移我们管理层对业务运营的注意力。禁止或限制销售或撤回我们销售的未来产品可能会以不利的方式对我们的业务产生重大影响。

法规、法规或现有法规的解释的变化可能会影响我们未来的业务，例如，要求：改变我们的制造安排；增加或修改产品标签；召回或停产我们的产品；或额外的记录保存要求。如果强制实施任何此类变化，可能会对我们的业务运营产生不利影响。

美国专利期恢复和市场独占权

根据FDA批准未来候选产品的时间、期限和细节，我们的一些美国专利可能有资格根据哈奇-瓦克斯曼法案获得有限的专利期延长。《哈奇-瓦克斯曼法案》允许恢复最长五年的专利期，作为在产品开发和FDA监管审查过程中失去的专利期的补偿。然而，专利期限恢复不能将专利的剩余期限从产品批准之日起总共延长14年。专利期恢复期一般为IND的生效日期和BLA的提交日期之间的时间的一半，加上BLA的提交日期和申请获得批准之间的时间，但在申请人没有进行尽职调查的任何时间内，审查期限将被缩短。只有一项适用于经批准的药物的专利有资格延期，延期申请必须在专利到期之前提交。美国专利商标局与FDA协商，审查和批准任何专利期延长或恢复的申请。将来，我们可能会申请恢复我们目前拥有或许可的专利的专利期，以延长其当前到期日之后的专利寿命，这取决于临床试验的预期长度和相关BLA的提交所涉及的其他因素。

美国以外的政府监管

除了美国的法规外，我们还受到其他司法管辖区的各种法规的约束，在这些司法管辖区，我们寻求将我们的任何候选产品商业化，包括欧洲和亚洲的国家。这些外国法规对涉及生物制品的研发、临床试验、测试、制造、安全、功效、标签、包装、储存、记录保存、分销、报告、广告和其他促销活动以及我们的候选产品的授权和批准等方面进行了管理。由于生物来源的原材料面临独特的污染风险，它们的使用在一些国家可能会受到限制。

无论我们是否获得FDA对候选产品的批准，在开始在这些国家进行临床试验或产品营销之前，我们都必须获得外国监管机构的必要批准。美国以外的某些国家也有类似的审批程序，要求提交临床试验申请或CTA，很像IND在开始人体临床试验之前。例如，在欧盟，每次临床试验都必须向每个国家的国家卫生当局和一个独立的伦理委员会提交一份CTA，这很像FDA和IRB。一旦CTA按照一个国家的要求获得批准，相应的临床试验就可以继续进行。指导进行临床试验、产品许可、定价和报销的要求和程序因国家而异。在所有情况下，临床试验必须按照GCP要求、适用的法规要求和起源于《赫尔辛基宣言》的伦理原则进行。

欧盟药物开发

与美国类似，欧盟的临床前和临床研究的各个阶段都受到重要的监管控制。尽管欧盟临床试验指令2001/20/EC试图协调欧盟临床试验监管框架，为欧盟临床试验的控制和授权制定了共同规则，但欧盟成员国对该指令的条款进行了不同的调换和应用。这导致了成员国制度的重大变化。在目前的制度下，在启动临床试验之前，必须在每个欧盟国家批准，在这些国家，试验将由两个不同的机构进行：国家主管机构(NCA)和一个或多个道德委员会(EC)。根据现行制度，在临床试验期间发生的所有疑似意外严重不良反应都必须向发生这些反应的成员国的国家药品管理局和欧洲药品监督管理局报告。

欧盟临床试验立法目前正在经历过渡过程，特别是欧盟临床试验条例(CTR)于2022年1月31日生效，废除了欧盟临床试验指令。CTR的实施还包括实施临床试验信息系统，这是一个新的临床试验门户和数据库，将由EMA与欧盟委员会和欧盟成员国合作维护。如果我们缓慢或无法适应现有要求或管理我们的业务运营(包括临床试验)的新要求或政策的变化，遵守法规要求的变化可能会产生额外的成本，推迟我们的临床开发计划，或使我们承担更大的责任。

欧盟药品审查和批准

在由欧盟27个成员国（包括挪威，不包括克罗地亚）、冰岛和列支敦士登组成的欧洲经济区（EEA），药品只有在获得上市许可（MA）后才能商业化。有两种类型的上市许可：

根据上述程序，在授予MA之前，EMA或欧洲经济区成员国主管当局根据有关产品质量、安全性和有效性的科学标准，对产品的风险-效益平衡进行评估。

欧盟的总理称号

2016年3月，EMA发起了一项倡议，以促进开发适应症的候选产品，这些适应症往往很罕见，目前几乎没有疗法。优先药品(Prime)计划旨在鼓励未得到满足的医疗需求领域的药物开发，并对在中央程序下审查的代表重大创新的产品提供加速评估。中小型企业的产品可能比大公司更早有资格加入Prime计划。具有Prime称号的候选产品的赞助商将获得许多好处，包括但不限于，及早与EMA进行积极主动的监管对话，频繁讨论临床试验设计和其他开发计划要素，以及在提交档案后加快营销授权申请评估。重要的是，CHMP或高级治疗委员会的专职EMA联系人和报告员在Prime计划的早期就被任命，以促进EMA委员会层面对产品的更多了解。启动会议启动了这些关系，并包括EMA的一个多学科专家团队，以提供关于总体发展和监管战略的指导。

孤儿药物的指定和排他性

条例(EC)第141/2000号和条例(EC)第847/2000号规定，产品可被欧盟委员会指定为孤儿药物，前提是其赞助商能够证明：该产品旨在诊断、预防或治疗(1)在提出申请时在欧盟影响不超过万分之五的危及生命或慢性衰弱的疾病，或(2)在欧洲联盟危及生命、严重虚弱或严重和慢性的疾病，并且如果没有激励措施，该药物在欧洲联盟的销售不可能产生足够的回报，以证明必要的投资是合理的。对于上述两种情况中的任何一种，申请者必须证明，欧洲联盟授权没有令人满意的诊断、预防或治疗所涉疾病的方法，或者，如果存在这种方法，药物将对受该疾病影响的人产生重大好处。

孤儿药物指定提供了许多好处，包括降低费用、监管援助，以及申请欧盟集中营销授权的可能性。一种孤儿药物的上市授权将导致十年的市场排他期。在这一市场排他期内，欧洲药品管理局、欧盟委员会或成员国都不能接受申请，也不能批准“类似医药产品”的销售授权。“类似医药产品”的定义是含有与批准的孤儿医药产品中所含的一种或多种类似活性物质的医药产品，其目的是用于相同的治疗适应症。然而，如果在第五年结束时确定该产品不再符合指定孤儿药物的标准，则授权治疗适应症的市场专营期可缩短至六年，因为例如，该产品的利润足够高，不足以证明市场专营性是合理的。

承保和报销

我们产品的销售将部分取决于我们的产品将在多大程度上由第三方支付者支付，如政府医疗计划，商业保险和管理医疗机构。在美国，没有统一的药品保险和报销政策。因此，有关我们任何产品的承保范围和报销金额的决定将根据付款人的情况作出。因此，承保范围的确定过程通常是一个耗时且昂贵的过程，需要我们分别向每个付款人提供有关使用我们产品的科学和临床支持，而不能保证将获得承保范围和足够的报销。

美国政府、州立法机构和外国政府对实施成本控制计划表现出了极大的兴趣，以限制政府支付的医疗成本的增长，包括价格控制，

对报销的限制和用仿制药替代品牌处方药的要求。例如，ACA包含的条款可能会通过增加医疗补助计划报销的药品的回扣、将医疗补助回扣扩大到医疗补助管理保健计划、对某些联邦医疗保险D部分受益人进行强制性折扣以及根据制药公司在联邦医疗保健计划中的销售份额收取年费来降低药品的盈利能力。采取一般控制和措施，再加上在现有控制和措施的司法管辖区收紧限制性政策，可能会限制对药品的付款。

医疗补助药品退税计划要求制药商与卫生和公众服务部部长签订并有效地签订全国性退税协议，作为各州获得联邦匹配资金的条件，用于制造商向医疗补助患者提供的门诊药物。ACA对医疗补助药品退税计划做出了几项改变，包括增加制药商的退税责任，将大多数品牌处方药的最低基本医疗补助退税从制造商平均价格(AMP)的15.1%提高到AMP的23.1%，并增加了品牌产品固体口服剂型的“系列延伸”(即新配方，如缓释制剂)的新退税计算，以及通过修改AMP的法定定义可能影响其退税责任。ACA还通过要求制药商为医疗补助管理的医疗保健使用支付退税，并通过扩大有资格享受医疗补助药物福利的潜在人口，扩大了受药品退税影响的医疗补助使用范围。CMS还提议将医疗补助退税责任扩大到美国领土。

2003年《医疗保险处方药、改进和现代化法案》（MMA）建立了医疗保险D部分计划，为医疗保险受益人提供自愿处方药福利。根据D部分，医疗保险受益人可以参加由提供门诊处方药覆盖的私人实体提供的处方药计划。与医疗保险A部分和B部分不同，D部分覆盖范围不标准化。虽然所有医疗保险药物计划必须至少提供医疗保险规定的标准覆盖水平，但D部分处方药计划赞助商不需要为所有覆盖的D部分药物支付费用，每个药物计划可以制定自己的药物处方集，以确定将覆盖哪些药物以及在哪一个级别或级别。然而，D部分处方药处方集必须包括每个治疗类别和涵盖的D部分药物类别中的药物，但不一定包括每个类别或类别中的所有药物。D部分处方药计划使用的任何处方药必须由药房和治疗委员会制定和审查。政府支付处方药的部分费用可能会增加对我们获得上市许可的产品的需求。然而，我们的D部分处方药计划涵盖的产品的任何谈判价格可能会低于我们可能以其他方式获得的价格。此外，虽然MMA仅适用于医疗保险受益人的药品福利，但私人支付者通常遵循医疗保险覆盖政策和支付限制来设定自己的支付率。由于综合管理办法而导致的付款减少可能导致非政府支付者付款的类似减少。

对于根据Medicaid或Medicare Part B计划获得联邦报销或直接销售给美国政府机构的药品，制造商必须向有资格参与340B药品定价计划的实体提供折扣。给定产品所需的340B折扣是根据制造商报告的AMP和Medicaid回扣金额计算的。

最近，政府对药品制造商为其上市产品定价的方式进行了更严格的审查，导致国会进行了几次调查，并提出并颁布了联邦和州立法，这些立法旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府对药品的报销方法。例如，根据2021年的美国救援计划法案，医疗补助的法定回扣将不再被限制在制造商平均价格的100%。取消这一上限可能会要求制药商支付比销售产品更多的回扣，这可能会对我们的业务产生实质性影响。2022年8月，国会通过了《2022年通胀降低法案》，其中包括对制药业和联邦医疗保险受益人具有重大影响的处方药条款，包括允许联邦政府就某些高价单一来源联邦医疗保险药物的最高公平价格进行谈判，对不遵守药品价格谈判要求的制造商施加惩罚和消费税，要求所有联邦医疗保险B部分和D部分药物获得通胀回扣，如果其药品价格增长快于通胀，则有限的例外，以及重新设计联邦医疗保险D部分以降低受益人的自付处方药成本等变化。这些规定以及拜登政府未来实施的任何医疗措施和机构规则对我们和整个制药行业的影响目前尚不清楚。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们创造收入、实现盈利或将我们的候选产品商业化(如果获得批准)。遵守任何新的法律和法规变化都可能是耗时和昂贵的，从而对我们的业务造成实质性的不利影响。

在州一级，立法机构越来越多地通过立法并实施旨在控制药品和生物产品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制以及营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从

其他国家和大宗采购。例如，一些州正在考虑或最近已经颁布了州药品价格透明度和报告法，这可能会大幅增加我们的合规负担，并使我们一旦开始商业化，就会根据此类州法律承担更大的责任。这些措施以及实施的其他医疗改革措施可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

如上所述，如果政府和第三方付款人不能提供足够的保险和补偿，我们获得监管部门批准进行商业销售的任何产品的适销性可能会受到影响。在医疗成本和处方药价格方面，美国越来越重视成本控制措施，我们预计成本控制措施将继续增加，并对药品定价施加更大压力。承保政策和第三方报销费率可能随时发生变化。即使我们获得监管部门批准的一个或多个产品获得了有利的承保和报销状态，未来也可能实施不太有利的承保政策和报销费率。

我们无法预测美国联邦或州医疗保健立法的未来走向，这些立法旨在扩大医疗保健的可获得性，并控制或降低医疗保健成本。这些以及法律或监管框架的任何进一步变化都可能降低我们未来创造收入的能力或增加我们的成本，这两种情况中的任何一种都可能对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。政府、保险公司、托管医疗组织和医疗保健服务和医疗产品的其他付款人继续努力控制或降低医疗保健成本和/或实施价格控制，如果获得批准，可能会对我们候选产品的需求以及我们实现或保持盈利的能力产生不利影响。

此外，在大多数外国国家，药物的拟议定价必须获得批准，才可合法销售。各国对药品定价和报销的要求差别很大。例如，欧盟为其成员国提供了选择，以限制其国家健康保险系统提供报销的药品范围，以控制供人使用的药品的价格。成员国可以批准药品的具体价格，也可以采用直接或间接控制将药品投放市场的公司盈利能力的制度。我们无法保证，任何对药品实行价格控制或报销限制的国家将允许我们的任何产品有优惠的报销和定价安排。从历史上看，在欧洲联盟推出的产品并不遵循美国的价格结构，一般来说，价格往往会大幅降低。

员工与人力资本

截至2023年12月31日，我们拥有130名全职员工，其中90人从事研发活动。我们的员工都没有工会代表，也没有集体谈判协议的覆盖范围。我们的人力资本目标包括识别、招聘、留住、激励和整合我们现有的和新的员工、顾问和顾问。我们的股权和现金激励计划的主要目的是通过授予基于股票和现金的薪酬奖励来吸引、留住和奖励员工，以通过激励这些员工尽其所能并实现我们的目标来增加股东价值和公司的成功。

企业信息

我们于2014年12月在特拉华州注册成立，名称为“Encarta Treateutics，Inc.”。后来把我们的名字改为“Arcellx，Inc.”我们的主要执行办公室位于加利福尼亚州雷德伍德市94065桥公园路800号。我们的电话号码是(240)327-0603。我们的网站地址是www.arcellx.com。

可用信息

在我们向美国证券交易委员会提交任何报告后，我们的Form 10-K年度报告、Form 10-Q季度报告、Form 8-K当前报告和其他提交给美国证券交易委员会的文件以及对这些文件的所有修订都可以从我们的网站免费获得，网址是www.arcellx.com。美国证券交易委员会维持着一个互联网站，其中包含以电子方式向美国证券交易委员会提交的报告、委托书和信息声明以及其他信息，网址为www.sec.gov。在整个申请过程中引用的这些和其他网站的内容并未纳入本申请，也不构成本申请的一部分。此外，公司对这些网站的URL的引用仅用于非活动文本引用。

我们一直使用，并打算继续使用我们的投资者关系网站、新闻稿、公开电话会议和网络广播，以披露重要的非公开信息，并遵守FD法规下的披露义务。

第1A项。风险因素。

我们的企业和行业面临着重大风险。在决定是否投资我们的普通股之前，您应仔细考虑以下描述的风险以及本年度报告中的其他信息，包括我们的综合财务报表和相关说明，以及第二部分第7项中的“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”。以下风险因素和本报告其他部分描述的风险发生任何事件或事态发展都可能严重损害我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景。在这种情况下，我们普通股的市场价格可能会下跌，您可能会损失全部或部分投资。下述风险并不保证截至本报告之日不存在这种情况，也不应被解释为肯定地说，这种风险或情况尚未全部或部分实现。这份Form 10-K年度报告还包含涉及风险和不确定因素的前瞻性陈述。我们的实际结果可能与前瞻性陈述中预期的结果大不相同，原因是本年度报告以Form 10-K格式在下文和其他地方描述了这些因素。我们目前不知道或我们目前认为无关紧要的其他风险和不确定性也可能损害我们的业务运营。

风险因素摘要

我们执行业务战略的能力受到许多风险的影响，本摘要后面的部分对此进行了更全面的描述。这些风险包括：

与我们有限的经营历史、财务状况和资本要求有关的风险

与我们的候选产品开发相关的风险

与我们的业务相关的风险

与依赖第三方相关的风险

与我们的知识产权有关的风险

与政府监管相关的风险

与我们候选产品商业化相关的风险

与我们普通股所有权相关的风险

与我们有限的运营历史、财务状况和资本要求相关的风险

我们的经营历史有限，自成立以来一直遭受重大亏损，我们预计在可预见的未来我们将继续亏损，这使得评估我们未来的生存能力变得困难。

我们是一家临床阶段的生物制药公司，运营历史有限。到目前为止，我们的业务仅限于组织和配备公司人员、业务规划、筹集资金、建立和保护我们的知识产权组合、开发我们的D-域、ddCAR和ARC-SPARX技术、识别潜在的新靶标抗原、开发候选产品以及进行研究和开发，包括临床前研究和候选产品的临床试验，所有这些都是生物制品或生物制药，需要根据生物制品许可证申请(“BLA”)获得批准。我们还没有证明我们有能力成功完成任何大规模或关键的临床试验，获得上市批准，生产商业规模的产品，或进行成功的产品商业化所需的销售和营销活动。因此，与我们拥有更长的运营历史或更接近商业化相比，您可能更难准确预测我们未来的成功或生存能力。此外，作为一家年轻的企业，我们可能会遇到不可预见的费用、困难、复杂情况、延误和其他可能对我们的业务产生不利影响的已知和未知的挑战。

我们没有任何获准商业销售的产品，也没有从产品销售中产生任何收入，我们继续产生与我们持续运营相关的巨额研发和其他费用。自2014年12月成立以来，我们在每个时期都发生了亏损。截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，我们的净亏损分别为7070万美元和1.887亿美元。截至2023年12月31日，我们的累计赤字为3.895亿美元。我们预计在可预见的未来将继续遭受重大损失，我们预计随着我们通过临床前研究和临床试验推进我们的候选产品；继续发现和开发更多的候选产品并扩大我们的渠道；继续开发我们的D-域、ddCAR和ARC-SPARX平台；维护、扩大、保护和执行我们的知识产权组合；以及招聘更多的人员，这些损失将会增加。我们未来净亏损的规模将在一定程度上取决于我们未来支出的增长率以及我们从产品销售中获得可观收入的能力，我们预计在可预见的未来不会发生这种情况，因为我们的候选产品处于临床前或临床开发阶段。我们之前和预期的未来亏损已经并将继续对我们的股东权益和营运资本产生不利影响。

我们将需要获得大量的额外资金，因为我们将继续通过临床开发、监管批准程序和商业推出活动(如果获得批准)推进Anito-cel，启动或继续推进我们的ARC-SPARX候选产品；并继续发现和开发更多候选产品。

对生物制药产品开发的投资风险很高，因为它需要大量的前期资本支出，而且任何潜在的候选产品都可能无法证明足够的效果或可接受的安全性，无法获得监管部门的批准，无法在商业上可行。随着我们的候选产品进入临床前研究和临床试验并取得进展，我们将需要大量额外资金来扩大我们的临床、监管、质量和制造能力，无论是在内部还是与第三方合作伙伴和协作者，并通过临床前研究和临床试验推进我们的候选产品，以便获得上市批准。如果我们的任何候选产品获得了市场批准，我们

预计还会产生与营销、销售、制造和分销相关的巨额商业化费用。此外，作为一家上市公司，我们将继续产生与运营相关的额外成本。

根据我们目前的运营计划，我们相信我们现有的现金、现金等价物和有价证券将足以为我们计划的至少未来12个月的运营提供资金，但我们的假设可能被证明是错误的，我们消耗资本的速度可能比我们预期的要快得多，这要求我们比计划更早地通过公共或私人融资或其他来源(如战略合作)寻求额外的资金来源。这种融资可能会导致对股东的稀释，强加沉重的债务契约和偿还义务，或者可能影响我们业务的其他限制。我们未来的资本需求将取决于许多因素，包括：

我们不能确定是否会以可接受的条款提供额外的资金，或者根本不能(如与我们的业务相关的风险部分进一步描述的那样)。如果我们无法以我们可以接受的条件筹集足够的额外资本，我们可能不得不减少员工人数和/或大幅推迟、缩减或停止我们候选产品的开发或商业化或其他研发计划。我们可能被要求在比其他情况下更早的阶段为我们的候选产品寻找合作伙伴，或者以对我们不太有利的条款为我们寻找合作伙伴，或者以不利的条款放弃或以不利的条款许可我们对我们的候选产品的权利，否则我们将寻求自己的开发或商业化。上述任何事件都可能严重损害我们的业务、前景、财务状况和经营结果，并导致我们的普通股价格下跌。

此外，出于战略考虑，我们可能会寻求额外的资本，即使我们认为我们有足够的资金用于当前或未来的运营计划。试图获得更多资金可能会转移我们的管理层对日常活动的注意力，这可能会对我们开发候选产品的能力产生不利影响。

我们在截至2022年9月30日的季度发现了我们对财务报告的内部控制存在重大缺陷，该缺陷已于2022年12月31日得到补救。未来发现的任何重大弱点都可能对我们的业务、声誉和股票价格产生不利影响。

在截至2022年9月30日的季度内，我们的管理和审计委员会得出结论，我们在与研发费用和相关账户的会计有关的财务报告方面存在重大内部控制缺陷。这种会计错误的影响导致对研究和开发费用的夸大，从而导致

在截至2022年3月31日和2022年6月30日的每个期间，重述我们的Form 10-Q季度报告中包含的简明综合财务报表，因为管理层确定，每个期间的个别错误的综合影响对该等会计季度的简明综合财务报表具有重大影响。有关我们确定的重大缺陷的更多信息，请参阅我们于2023年3月29日提交的Form 10-K中的第II部分9A项“控制和程序”；截至2022年12月31日，该重大缺陷已得到补救。

重大缺陷是财务报告内部控制的缺陷或缺陷的组合，因此我们的财务报表的重大错报有合理的可能性无法及时防止或发现。我们在未来发现的任何重大弱点将不会被视为补救，直到管理层设计和实施有效的控制措施，并在足够的时间内运作，并且管理层通过测试得出该等控制措施有效的结论。我们不能保证我们可能采取的措施将足以补救任何这种实质性的弱点或防止今后发生实质性的弱点。虽然我们已经纠正了我们发现的实质性弱点，但我们不能向您保证，我们已经确定了我们现有的所有实质性弱点。

我们发现的重大弱点和无效的内部财务和会计控制和程序，尽管得到了补救，但仍可能导致投资者对我们报告的财务信息失去信心，这可能会对我们的股票交易价格产生负面影响。如果我们在未来发现另一个重大弱点，这种额外的重大弱点可能会对我们及时报告财务业绩的能力产生不利影响，同样可能导致投资者对我们报告的财务信息失去信心，这可能会对我们股票的交易价格产生负面影响。

与我们的候选产品开发相关的风险

我们还没有获准商业销售的产品，最近才开始临床试验，在人体上测试我们的第一批候选产品，这可能会使您难以评估我们目前的业务，并预测我们未来的成功和生存能力。

我们仍在开发我们的D-DOMAIN、ddCAR和ARC-SPARX平台，并为一些候选产品进行药物发现和临床前研究，同时推进我们正在进行的Anito-CEL、ACLX-001和ACLX-002的临床试验。到目前为止，我们已经治疗了一小部分患者，我们最初的候选产品的临床经验有限。由于我们的候选产品处于开发阶段，因此失败的风险很高，我们可能永远不会成功地开发出适销对路的产品。此外，由于许多因素，包括产品开发期间监管政策和/或反馈的变化，可能会遇到监管延误或拒绝。

正在进行临床试验的生物制药产品有很高的失败率。制药和生物技术行业的一些公司在后期临床试验中遭遇重大挫折，即使在早期临床试验中取得了令人振奋的结果。从临床前和临床活动中获得的数据可能会受到不同的解释，这可能会推迟、限制或阻止监管部门的批准。例如，参加1期Anito-cel试验的患者中，有很大比例的预后因素与肿瘤负担增加相关，可能影响了我们的应答率。因此，我们认为，如果Pivotal试验招募的人群具有较少的不良预后特征，则Pivotal试验可能产生改善的PFS率，并保持与阶段1试验相当的安全性。然而，关键试验的入选患者人数可能与预期不同，这些预后因素可能没有我们预期的那么显著，或者可能有其他因素对应答率有更大的影响，以及其他风险。

尽管FDA之前已经发布并取消了一次部分临床搁置，但不能保证FDA未来不会发布另一次临床搁置。如果FDA发布另一个临床搁置，解决临床搁置需要相当长的时间和费用，而且不能保证FDA会及时取消临床搁置，或者根本不能保证，在这种情况下，我们的业务和Anito-cel的开发和批准的前景将受到实质性损害。

由于我们候选产品的临床开发阶段，我们最终从产品销售中获得可观收入的能力将取决于许多因素，包括：

如果我们不能及时达到这些要求中的一个或多个，我们可能会遇到重大延误或无法成功地将我们的候选产品商业化，这将对我们的业务造成严重损害。

我们不能确定我们的临床试验是否会按时启动和完成，或者我们计划的临床策略是否会被FDA或外国卫生当局接受。此外，仍然很难预测新冠肺炎疫情可能对我们的候选产品的开发、我们的临床前研究和临床试验以及我们的业务产生的持久影响。

为了实现并保持盈利，我们必须开发、获得批准，并最终将产生大量收入的产品商业化，如果获得批准的话。我们预计在很多年内不会获得任何候选产品的批准，而且可能永远不会在这些活动中取得成功。此外，尽管在临床前动物模型或更早的试验中取得了良好的结果，但候选产品在人体试验中表现出不可预见的安全问题或疗效不足的情况并不少见，我们最终可能无法证明我们候选产品的足够安全性和有效性来获得市场批准。即使我们获得批准并开始将我们的一个或多个候选产品商业化，我们也可能永远不会产生足够大或足够大的收入来实现盈利。

即使我们成功地将我们的一个或多个候选产品商业化，我们也将继续产生大量的研发、制造和其他支出，以开发和营销更多的候选产品。如果我们不能盈利或保持盈利，将会降低公司的价值，并可能削弱我们筹集资金、维持研发努力、扩大业务或继续运营的能力。

我们的ddCAR和ARC-SPARX平台代表着新的和未经验证的治疗方法，这使得很难预测候选产品开发的时间、结果和成本以及获得监管批准的可能性。此外，我们可能会遇到困难，以确定适当的目标结合结构域。

我们将研发工作集中在ddCAR和ARC-SparX平台上，我们未来的成功取决于这些平台的成功开发。尽管还有其他细胞疗法和适配器平台处于临床开发中，但我们的平台技术（包括我们的D域技术）尚未在任何相当长的一段时间内进行过广泛测试。此外，虽然我们相信我们的平台可能能够克服传统CAR-T疗法面临的某些挑战，但我们无法确定我们的方法是否会带来预期的好处，或者随着时间的推移不会导致不可预见的负面后果。例如，我们可能无法识别可以识别的D域绑定器

我们想要追求的某些抗原靶点，或者针对这些抗原的适用D-结构域、ddCAR或SPARX蛋白的开发可能太具挑战性或太昂贵，不能在商业上可行。我们目前没有任何批准或商业化的产品。与其他靶向治疗一样，非肿瘤或非靶向活动可能会推迟开发，或者要求我们重新设计或放弃特定的候选产品。不能保证我们未来遇到的与我们的新平台和我们的候选产品的临床前和临床开发相关的任何问题不会导致重大延误或意外成本，也不能保证这些问题能够得到解决。我们还可能在开发可持续、可复制和可扩展的制造工艺或将这些工艺转移给制造合作伙伴或开发我们自己的内部制造能力方面遇到延误，这可能会阻止我们完成临床试验或在及时或有利可图的基础上成功地将我们的候选产品商业化。

由于细胞疗法代表着细胞免疫疗法和癌症治疗的一个相对较新的领域，因此我们的候选产品的开发和商业化使我们面临许多风险和挑战，包括：

我们可能无法成功地开发我们的候选产品、我们的技术或其他候选产品，从而产生安全、有效、可扩展或有利可图的产品。此外，由于我们的技术涉及患者T细胞的体外基因改造，我们面临着额外的监管挑战和风险，包括：

此外，公众对细胞疗法安全问题的感知和认识可能会对受试者参与我们候选产品的临床试验的意愿产生不利影响，或者如果获得批准，可能会影响医生开出我们的产品的处方。医生、医院和第三方付款人在采用需要额外前期成本和培训的新产品、技术和治疗实践方面往往行动迟缓。治疗中心可能不愿意或不能投入管理CAR-T细胞疗法所需的人员和建立其他基础设施。医生可能不愿意接受培训来采用这种新颖和个性化的疗法，可能会认为该疗法过于复杂，在没有适当培训的情况下无法采用，并可能选择不实施该疗法。基于这些和其他因素，医院和付款人可能会决定这种新疗法的好处不会或不会超过其成本。

此外，在开发我们的候选产品时，我们没有详尽地探索制造ddCARs、ARC-T细胞和SPARX蛋白质的设计和方法中的不同选项。虽然我们目前不打算在短期内改变我们的ddCARs、ARC-T细胞或SPARX蛋白质的结构，但我们未来可能会发现，随着未来设计或工艺的改变，我们的ddCARs、ARC-T细胞或SPARX蛋白质或其任何制造工艺可能会得到实质性改进。产品设计的改变和制造工艺、设备或设施的改变可能需要FDA在实施前进行进一步的可比性分析和批准，这可能会推迟我们的临床试验和候选产品的开发，并可能需要更多的临床试验，包括过渡研究，以证明一致和持续的安全性、身份、纯度和有效性。例如，我们已经使用慢病毒载体将ddCAR和ARC结构的基因转导到患者T细胞中。在未来，我们可能会发现，另一种类型的载体或其他基因修饰T细胞的方法可能会提供优势，特别是当我们考虑将我们的ddCARs和ARC-T细胞插入其他免疫细胞时。改变我们对免疫细胞进行基因改造的方式将需要额外的过程开发、可比性研究、监管申报和临床测试，并推迟现有的候选产品。

此外，FDA和外国卫生当局的临床试验要求，以及这些监管机构用来确定候选产品是否可以获得批准的标准，可能会因潜在产品的类型、复杂性、新颖性以及预期用途和市场而有很大不同。虽然CAR-T和其他细胞疗法产品近年来取得了进展，但只有一小部分产品在美国或其他市场获得批准，这使得很难确定我们的候选产品需要多长时间或多少成本才能获得监管部门的批准。

我们的ARC-SPARX平台高度依赖ACLX-001和ACLX-002的成功。

我们的ARC-SPARX平台，包括我们的AML/MDS计划，高度依赖于ACLX-001和ACLX-002的成功，这两个产品是基于我们的ARC-SPARX平台的前两个候选产品。ACLX-001是一种免疫治疗组合，由ARC-T细胞和针对BCMA或SPRX001的双价SPARX蛋白组成，用于治疗RRMM。ACLX-002是一种由ARC-T细胞和针对CD123或SPRX002的单价SPARX蛋白组成的免疫治疗组合，用于治疗复发或难治性AML和高危MDS。ARC-T细胞和由ACLX-001和ACLX-002组成的SPARX蛋白是全新的，在我们的ACLX-001第一阶段试验开始之前，这两种细胞都没有在人类身上进行过测试。所有SPARX蛋白都由一个或多个抗原特异性结合域与一种我们称为标签的蛋白质融合而成。该标签是一个新的蛋白质序列，来源于人甲胎蛋白(HAFP)的26kDA C末端片段，在我们的ACLX-001第一阶段试验开始之前，也从未在人类身上进行过测试。ARC-T细胞被设计成具有识别标签的结合域，我们称之为抗标签。在我们的ACLX-001第一阶段试验开始之前，抗TAG也从未在人类身上进行过测试。不能保证ARC-T细胞，SPARX

ACLX-001和ACLX-002的蛋白质、标签、抗标签和其他部分不会引发不良反应，不会导致意外的脱靶识别，不会限制候选产品的预期活性或导致其他负面结果。

此外，由于我们ARC-SPARX平台中的所有候选产品都使用ARC-T细胞，因此ACLX-001或ACLX-002的故障将增加我们在ARC-SPARX平台中的其他候选产品将经历类似故障的实际或预期可能性。

我们的ACLX-001和ACLX-002的第一阶段试验旨在作为我们的ARC-SPARX平台的临床验证，因为我们寻求了解药代动力学、安全性概况和未来临床开发的剂量策略。在第一阶段试验完成后，我们将利用从这些试验中获得的知识，进一步推进我们的急性髓细胞白血病/MDS计划，利用ARC-SPARX在该疾病领域建立更广泛的管道。如果我们没有及时成功地完成ACLX-001和ACLX-002的第一阶段试验，或者未能从试验中获得有利的结果，我们可能会在推进我们的其他ARC-SPARX候选产品以及我们在AML/MDS和其他肿瘤环境中的其他发现项目时遇到重大延迟或其他问题。

临床开发是一个漫长、昂贵和不确定的过程。我们的临床试验可能无法证明我们的任何候选产品具有足够的安全性和/或有效性，这将阻止或推迟监管部门的批准和商业化，并可能影响我们其他候选产品的开发。

在我们的候选产品(包括Anito-cel)的商业销售获得监管批准之前，我们必须通过漫长、复杂和昂贵的临床前测试和临床试验来证明我们的候选产品具有足够的安全性和有效性，并且制造的药物产品具有适合人类使用的质量属性。临床测试费用昂贵，可能需要数年时间才能完成，其结果本身也不确定。在临床开发过程中，失败随时可能发生，而且失败的风险很高，我们可能永远不会成功地开发出适销对路的产品。

我们候选产品的临床前研究和早期临床试验的结果可能无法预测后期临床试验的结果，特别是因为早期试验的受试者数量较少。此外，候选产品在人体试验中表现出不可预见的安全性或有效性问题并不少见，尽管在临床前动物模型中取得了良好的结果。

我们可能进行的任何临床试验可能不会证明获得监管部门批准将我们的候选产品推向市场所需的安全性和有效性。随着我们继续开发我们的候选产品，额外的严重不良事件、不良副作用或意想不到的特征可能会导致我们进一步修改方案，或改变我们的临床试验设计。在某些情况下，我们可能被要求将它们的开发限制在风险-收益比更容易接受的更狭隘的用途或子群，或者完全放弃这些候选产品或它们的开发。

我们候选产品的治疗可能会引起与我们的候选产品无关的副作用或不良事件，但仍可能影响我们临床试验的成功。在我们的临床试验中，将有重大并发症的患者纳入我们的临床试验可能会由于潜在的疾病或这些患者可能正在使用的其他治疗或药物而导致死亡或其他不良医疗事件。如上所述，任何这些事件都可能导致另一次临床搁置，和/或阻止我们获得监管部门的批准或获得或维持市场接受度，并削弱我们将候选产品商业化的能力。由于我们平台中的候选产品共享类似的组件，如D-域，因此我们的一项临床试验失败也可能增加我们的其他候选产品经历类似故障的实际或预期可能性。

尽管FDA之前已经发布并取消了一次部分临床搁置，但不能保证FDA未来不会发布另一次临床搁置。如果FDA发布另一个临床搁置，解决临床搁置需要相当长的时间和费用，而且不能保证FDA会及时取消临床搁置，或者根本不能保证，在这种情况下，我们的业务和Anito-cel的开发和批准的前景将受到实质性损害。

在一些情况下，由于各种因素，同一候选产品的不同临床试验之间的安全性和有效性结果可能存在显著差异，这些因素包括但不限于方案中阐述的试验程序的变化、患者群体的大小和类型的差异、临床试验方案的变化和遵守以及

临床试验参与者中的辍学情况。如果我们正在进行的或未来的临床试验对我们的候选产品的安全性和有效性没有定论，或者如果我们遇到与我们的候选产品相关的安全问题，我们可能会：

此外，即使试验成功完成，临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响，我们不能保证FDA或外国卫生当局会像我们一样解释结果，在我们提交候选产品供批准之前，可能需要进行更多试验。我们不能保证FDA或外国卫生当局将认为我们的任何候选产品具有足够的安全性和有效性，即使在这些临床试验中观察到有利的结果，我们也可能从FDA或外国卫生当局收到关于安全性、纯度和有效性(包括临床疗效)的满意度等方面的意外或不利反馈。如果试验结果不能令FDA或外国卫生当局满意，以支持营销申请，我们候选产品的批准可能会大大推迟，或者我们可能需要花费大量额外资源来进行额外试验，以支持我们候选产品的潜在批准。

我们的临床试验可能会遇到很大的延误。

我们不能保证任何临床试验将按计划进行或如期完成，如果有的话。可能妨碍成功或及时完成临床开发的事件包括：

2023年6月，FDA在一名患者死亡后发布了对我们的Anito-cel的部分临床搁置，其中涉及一个临床试验地点治疗一名不符合Anito-cel输液资格的患者，然后以与我们的试验方案相冲突的方式管理该患者。尽管我们已经在试验方案的修改上与FDA保持一致，但这样的修改可能不足以减轻未来的不良事件。此外，虽然我们已经在Immagine-1中对我们的临床试验站点进行了重新培训，以增强方案的遵从性，但不能保证一个站点或另一个第三方不会再次偏离试验方案。尽管FDA已经取消了部分临床搁置，但不能保证FDA未来不会发布另一次临床搁置。

任何不能成功完成我们的临床试验都可能导致我们的额外成本，或损害我们筹集资金、从产品销售中产生收入以及达成或维持合作安排的能力。此外，如果我们对候选产品进行材料制造更改或更换制造商，我们可能需要进行额外的衔接或可比性研究。临床试验延迟也可能缩短我们可能拥有将候选产品商业化的独家权利的任何期限，或者允许我们的竞争对手在我们之前将产品推向市场，这可能会削弱我们成功将候选产品商业化的能力，并可能损害我们的业务和运营结果。

如果我们在临床试验中招募患者和/或在临床试验中保留患者时遇到延迟或困难，我们的临床开发活动可能会延迟或受到其他不利影响。

由于各种原因，我们可能会在临床试验中遇到患者登记的困难。根据临床试验方案及时完成临床试验，除其他事项外，取决于我们是否有能力招募足够数量的患者留在试验中，直到完成治疗和充分的后续行动。患者的登记取决于许多因素，包括：

尽管FDA之前已经发布并取消了一项部分临床搁置，但不能保证FDA未来不会发布另一项临床搁置，这可能会进一步推迟登记。

此外，我们的临床试验将与其他临床试验争夺与我们的候选产品在相同治疗领域的产品，这一竞争将减少我们可以使用的患者的数量和类型，因为一些可能选择参加我们的试验的患者可能会选择参加由我们的竞争对手进行的试验。由于合格临床研究地点的数量有限，我们预计将在一些竞争对手使用的相同临床试验地点进行我们的一些临床试验，这将减少可在这些临床试验地点进行临床试验的患者数量。患者登记的延迟可能会导致成本增加，或者可能会影响我们正在进行和计划中的临床试验的时间或结果，这可能会阻止这些试验的完成或开始，并对我们推进候选产品开发的能力产生不利影响。

此外，在国外进行临床试验，就像我们可能为我们的候选产品所做的那样，带来了额外的风险，可能会推迟我们临床试验的完成。这些风险包括，由于医疗服务或文化习俗的差异，在外国登记的患者未能遵守临床协议，管理与外国监管计划相关的额外行政负担，以及政治和经济风险，以及与这些外国有关的战争行为(例如，包括与俄罗斯在乌克兰的行动有关的持续地缘政治紧张局势，导致美国和其他国家实施制裁，以及俄罗斯为回应此类制裁而采取的报复行动)。

我们不时宣布或公布的临床试验的中期、初步或主要数据可能会随着更多患者数据的出现而发生变化，并受到审计和验证程序的影响，这可能会导致最终数据发生重大变化。

有时，我们可能会公布临床试验的中期、初步或背线数据。例如，数据截至2023年10月15日，38名患者的数据截止日期来自我们的Anito-cel治疗RRMM的第一阶段临床试验是初步数据。我们可能完成的临床试验的中期数据面临这样的风险，即随着患者登记的继续和更多患者数据的获得，一个或多个临床结果可能会发生实质性变化。初步数据或背线数据仍须接受审计和核查程序，这可能导致最终数据与以前公布的初步数据或背线数据有很大不同。因此，在最终数据可用之前，应谨慎地查看中期、初步和背线数据。中期、初步或背线数据与最终数据之间的不利差异可能会严重损害我们的声誉和业务前景。

此外，初步、中期和背线数据面临这样的风险，即当患者在试验中成熟、患者登记继续或随着候选产品的其他正在进行的或未来的临床试验进一步发展时，随着更多的患者数据可用，一个或多个临床结果可能会发生实质性变化。过去的临床试验结果可能不能预测未来的结果。

此外，我们选择公开披露的有关特定研究或临床试验的信息通常是基于更广泛的信息，您或其他人可能不同意我们确定的要包括在我们披露中的材料或其他适当信息。我们决定不披露的任何信息最终可能被认为对未来关于特定候选产品或我们业务的决策、结论、观点、活动或其他方面具有重要意义。同样，即使我们能够根据我们目前的开发时间表完成我们的候选产品的计划和正在进行的临床前研究和临床试验，我们候选产品的此类临床前研究和临床试验的积极结果可能不会在后续的临床前研究或临床试验结果中复制。

制药和生物技术行业的许多公司在早期开发取得积极成果后，在后期临床试验中遭受了重大挫折，我们不能确定我们不会面临类似的挫折。这些挫折是由临床试验进行期间的临床前和其他非临床发现，或在临床前研究和临床试验中进行的安全性或有效性观察引起的，包括以前未报告的不良事件。此外，临床前、非临床和临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响，许多公司认为他们的候选产品在临床前研究和临床试验中表现令人满意，但仍未能获得FDA或其他监管机构的批准。

我们的候选产品和治疗方法可能会导致不良副作用或具有其他特性，可能会阻止其临床开发、阻止其监管批准、要求扩大试验规模、限制其商业潜力或导致重大负面后果。

我们的候选产品涉及基于转基因T细胞的免疫疗法。一些转基因细胞疗法，如基于CAR的产品，具有潜在的严重副作用，包括细胞因子释放综合征、神经毒性、帕金森综合征和格林-巴利综合征、噬血细胞淋巴组织细胞增多症、巨噬细胞激活综合征以及长期和/或复发的细胞减少症，这些副作用可能会升级，需要密集的医疗干预，并导致患者受伤或死亡。此外，用于癌症适应症的车载产品的管理涉及淋巴耗竭和通常的桥接疗法，这也与不良事件有关。

我们不能保证我们的候选产品不会出现与其他转基因细胞疗法类似的副作用，也不能保证我们能够防止副作用升级到对患者不安全的水平。此外，我们最初的候选产品是针对RRMM和AML/MDS患者的治疗。这些患者通常是老年人和/或有明显的合并症，我们预计他们将在大多数其他疗法失败后接受我们的产品候选作为最后一线治疗，这些患者可能特别容易受到安全和毒性风险的影响。此外，治疗医务人员可能没有适当地认识到或处理这些副作用，因为T细胞疗法引起的毒性可能很复杂，很难管理，可能导致患者死亡或其他重大问题。此外，可能很难确定严重的不良或意想不到的副作用是由候选产品还是其他因素引起的，特别是在可能患有其他疾病并正在服用其他药物的肿瘤学受试者中。

2023年6月，FDA发布了对我们的Anito-cel的部分临床搁置。尽管我们已经在Immagine-1试验方案的修改上与FDA保持一致，但这样的修改可能不足以减轻未来的不良事件。此外，虽然我们已经在Immagine-1对我们的临床试验站点进行了重新培训，以增强方案的遵从性，但不能保证

网站或其他第三方不会再次偏离试验协议。尽管FDA取消了部分临床搁置，但不能保证FDA或DSMB未来不会发布另一项临床搁置，从而导致研究暂停或暂停。

在FDA调查了与CAR-T疗法治疗相关的T细胞恶性肿瘤(包括CAR阳性淋巴瘤)的报告后，FDA于2024年1月向六种经批准的CAR-T疗法的制造商发出信函，要求对在使用BCMA和CD19指导的转基因自体T细胞免疫疗法治疗后发生的T细胞恶性肿瘤发出方框警告。这是所有获得批准的CAR-T疗法所需的全班方框警告。这种对CAR-T产品的框式警告可能会降低它们的市场接受度和盈利能力。此类产品的制造商被要求在临床试验期间和批准后实施的额外安全监测，包括REMS，可能会增加获得监管批准和营销CAR-T疗法所需的时间和资源，并可能降低我们的盈利能力，并对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们设计了一个新的结合域，我们认为它应该具有较低的免疫原性，因为我们还从它们的结合域中去除了潜在的免疫原性序列，我们称之为“去免疫”。然而，除了我们目前的临床试验之外，它从未在人体上进行过测试，我们不能保证这个结合结构域或我们计划作为我们候选产品的一部分进行测试的SPARX蛋白不会产生任何意想不到的副作用。尽管我们已经完成了多项临床前研究，旨在通过我们的新结合结构域筛选体内意外脱靶识别所造成的毒性，但我们的候选产品仍可能导致患者意外脱靶识别。此外，我们的转基因T细胞，ddCARs和ARC-T细胞，仍然可能分别结合靶抗原或我们SPARX蛋白上的标签以外的靶标。如果正常组织中发生显著的意外结合或非靶标结合，我们的候选产品可能会靶向并杀死患者的正常组织，导致严重和潜在的致命不良事件、不良副作用、毒性或其他意外特征。检测到任何重大的意外或偏离目标的绑定可能会停止或推迟我们候选产品的任何正在进行的临床试验，并阻止或推迟监管部门的批准。虽然我们已经开发了一个临床前筛选过程来确定我们的候选产品的交叉反应，但我们不能确定这个过程是否会识别我们的候选产品可能与之相互作用的所有潜在的非目标组织。任何影响患者安全的意外或偏离目标的绑定都可能对我们推动候选产品进入临床试验的能力以及进入市场批准和商业化的能力产生实质性影响。

如果出现其他严重不良事件或不良副作用，我们可能会被要求暂停、推迟或停止我们的临床试验，监管机构可能会拒绝批准或要求我们将该候选产品的开发限制在某些用途或人群中，在这些用途或人群中，不良副作用或其他特征从风险效益的角度来看不太普遍、不太严重或更容易接受。不良副作用还可能导致我们临床试验规模的扩大，增加我们临床试验的预期成本和时间表。在试验期间观察到的副作用，无论是否与治疗相关，也可能影响未来试验的患者招募，或纳入的患者完成试验的能力或导致潜在的产品责任索赔。

此外，如果在开发过程中或批准后发现其他严重不良事件或不良副作用，并被确定归因于我们的任何候选产品，我们可能需要开发REMS，以确保使用该候选产品治疗的好处大于对每个潜在患者的风险，其中可能包括与医疗从业者的沟通计划、患者教育、广泛的患者监测或分配系统和流程，这些系统和流程高度受控、具有限制性，且成本高于行业的典型水平。

任何这些情况都可能对我们的业务、财务状况和前景造成重大损害。

候选产品的开发与其他疗法的结合可能会使我们面临额外的风险。

将我们的任何候选产品与FDA或类似的外国监管机构批准或尚未批准上市的一种或多种其他疗法联合开发可能会使我们面临额外的风险，因为联合疗法可能会增加严重或意想不到的不良事件的发生率，这可能会导致FDA或其他监管机构对建议的联合疗法进行临床暂停以及批准前和批准后的限制，包括缩小适应症、警告、额外的安全数据收集和监控程序以及REMS，即使此类严重或意想不到的不良事件的原因并不直接归因于我们的候选产品。包括Anito-cel在内的癌症适应症的CAR-T疗法是在淋巴净化方案之后进行的，通常是桥接疗法，这些疗法与不良事件的风险有关。任何这些事件或限制都可能对我们的业务产生实质性的不利影响，推迟我们的监管批准，并降低我们的候选产品的市场接受度和盈利能力(如果被批准用于联合治疗)。

我们将不能将任何候选产品与任何最终未获得上市批准的未经批准的疗法结合起来进行营销和销售。如果FDA或其他类似的外国监管机构不批准或撤销他们对用于联合疗法的其他疗法的批准，或者如果安全性、有效性、商业采用、制造或供应问题

对于我们选择与我们的任何候选产品组合进行评估的此类疗法，我们可能无法获得我们开发的任何一个或所有候选产品的批准或成功营销。

即使我们的任何候选产品获得上市批准或商业化，以便与其他已批准的疗法联合使用，我们仍将面临以下风险：FDA或其他类似的外国监管机构可能会撤销对与我们的任何候选产品联合使用的其他疗法的批准，或者这些现有疗法可能会出现安全性、有效性、制造或供应问题。此外，我们的候选产品被批准使用的现有疗法本身也有可能失宠或被降级到更晚的治疗路线上。这可能导致需要为我们的候选产品或我们自己的产品确定其他组合疗法，这些产品将被从市场上撤下或在商业上不太成功。此外，如果与我们的候选产品组合使用的疗法或正在开发的疗法的第三方提供商无法生产足够的数量用于临床试验或我们候选产品的商业化，或者如果联合疗法的成本高得令人望而却步，我们的开发和商业化努力将受到损害，这将对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生不利影响。

制造基因工程产品是复杂的，并受到人类和系统性风险的影响。我们或我们的第三方制造商可能在生产和采购方面遇到困难，并可能受到关键零部件的变化和供应限制。如果我们或我们的任何第三方制造商遇到这样的困难，如果获得批准，我们为临床试验提供候选产品或为患者提供产品的能力可能会被推迟或阻止。

生物药物产品的制造，如ddCARs和ARC-SPARX，其组件，以及用于制造这些候选产品和组件的病毒载体，是复杂的，需要大量的专业知识和资本投资，包括开发先进的制造技术和过程控制。生物产品制造商在生产和采购方面经常遇到困难，特别是在扩大或缩小规模、验证生产过程和确保制造过程的高可靠性(包括没有污染)方面，考虑到关键部件的变化和供应限制。这些问题包括物流和运输，生产成本和产量方面的困难，质量控制，包括产品的一致性、稳定性、纯度和有效性，产品测试，操作员错误和合格人员的可用性，以及遵守严格执行的联邦、州和外国法规。此外，如果在我们的候选产品供应或制造设施中发现污染物，这些制造设施可能需要关闭很长一段时间以调查和补救污染。我们不能向您保证，未来不会发生与我们的候选产品制造相关的任何稳定性、纯度和有效性故障、缺陷或其他问题。

此外，我们的候选产品来自从患者收集的细胞，这些细胞的类型和质量可能会因患者的年龄、疾病阶段和治疗史等许多因素而有所不同。我们对患者细胞材料和我们生产的候选产品有严格的规格，包括某些由监管机构审查和批准的规格。患者细胞材料的可变性可能会超出我们的制造工艺能力或偏离指定的范围，导致患者治疗的生产失败、批次质量降低，甚至需要调整当局批准的规格。患者细胞材料的因素也可能是可变的，我们目前可能无法用所使用的分析方法检测到这些因素，或者可能不知道如何测量，并且我们可能会在生产后发现材料的故障。我们可能无法提供我们需要或可能需要重新收集细胞材料所需的细胞治疗产品的质量和一致性，这可能会增加成本和/或导致延迟，对患者结果产生不利影响，并以其他方式损害我们的临床试验、声誉、业务和前景。

我们可能无法管理收集患者材料和将患者材料运送到制造现场并将候选产品运回相关方的物流，并可能会遇到某些临床或商业级别的供应和组件的延迟或短缺。物流和发货延迟以及由我们、我们的供应商或其他我们无法控制的因素造成的问题，包括大流行、与俄罗斯在乌克兰的行动有关的地缘政治紧张局势、美国和其他国家实施的制裁，以及俄罗斯为应对此类制裁、业务中断、全球供应链问题和天气而采取的报复行动，都可能阻止或推迟向患者交付候选产品。此外，我们必须在患者材料移动到制造设施、通过制造过程并返回患者的过程中保持复杂的身份链和监护链。未能维持身份链和监护链可能会导致患者死亡、产品丢失或监管行动。

候选产品制造方法中的材料修改可能会导致额外的成本或延误。

随着候选产品从临床前研究到后期临床试验，再到上市批准和商业化，开发计划的各个方面，如制造方法、材料和工艺，在此过程中经常发生变化，以努力优化产量、制造批量、最大限度地降低成本，并实现一致的纯度、特性、效力、质量和结果。这样的变化有可能无法实现这些预期目标。任何一项

这些变化可能会导致我们的候选产品表现不同，并可能影响使用改进的制造方法、材料和工艺生产的候选产品进行的计划或其他临床试验。这可能会推迟临床试验的完成，并可能需要非临床或临床衔接和可比性研究，这可能会增加成本，推迟我们候选产品的批准，并危及我们将候选产品商业化的能力(如果获得批准)。

如果我们或我们的第三方制造商或协作者以造成伤害或违反适用法律的方式使用危险和生物材料，我们可能要承担损害赔偿责任。

我们的研究和开发活动涉及我们的第三方制造商对潜在危险物质的控制使用，包括化学和生物材料。我们目前将所有制造外包给第三方，但我们和我们的制造商在使用、制造、储存、处理和处置医疗和危险材料方面受美国联邦、州和当地法律法规的约束。尽管我们相信制造商使用、处理、储存和处置这些材料的程序符合法律规定的标准，但我们不能完全消除医疗或危险材料造成的污染或伤害的风险。由于任何此类污染或伤害，我们可能会承担责任，或者地方、城市、州或联邦当局可能会限制这些材料的使用并中断我们的业务运营。一旦发生事故，我们可能被要求承担损害赔偿责任或罚款，责任可能超出我们的资源范围。我们目前没有为医疗或危险材料引起的责任提供任何保险。遵守适用的环境法律法规代价高昂，当前或未来的环境法规可能会损害我们的研究、开发和生产努力，从而可能损害我们的业务、前景、财务状况或运营结果。

使用T细胞疗法治疗癌症患者的过程受到人类和系统风险的影响。

使用T细胞疗法治疗癌症患者的“静脉对静脉”周期通常需要大约四到六周时间，涉及大量步骤和人类参与者。首先，在临床现场通过分离分离患者的淋巴细胞，并将其运往制造现场。在生产现场的cGMP条件下，患者的淋巴细胞被洗涤，然后使用专门的试剂浓缩CD3阳性T细胞。经过隔夜培养和T细胞激活后，T细胞通过慢病毒载体转导技术将CAR和ARC基因结构引入浓缩的T细胞群体。在T细胞转导完成后，T细胞被扩增几天，收获，制成最终的药物产品，然后冷冻保存，供患者使用。在美国，最终产品的样品要经过几次释放测试，这些测试必须满足特定的标准，才能将药物产品释放用于输液。这些测试包括无菌、身份、纯度、效力和其他测试。我们在T细胞治疗过程中遵守严格的监管和质量标准，我们不能向您保证我们的质量控制和保证工作将会成功，或者这些过程中的人为或系统性错误的风险可以消除。此外，如上所述，FDA已经宣布，它正在调查经批准的BCMA指导和CD19指导的转基因自体CAR-T细胞免疫疗法的继发性癌症风险，并建议接受此类产品治疗的患者和临床试验参与者应该接受新的恶性肿瘤的终身监测。这种安全担忧可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

考虑到我们候选产品的制造过程和管理的复杂性，包括需要具有执行分离的资源和技术的临床场所或设施，我们的候选产品的成功(如果获得批准)取决于影响患者使用提供分离的设施的因素、与分离相关的患者和医疗保健系统的额外成本以及医院基础设施和瓶颈等。如果获得批准，分离的可用性可能是获取我们的候选产品的限制因素，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

此外，如上所述，FDA已经宣布，它正在调查经批准的BCMA指导和CD19指导的转基因自体CAR-T细胞免疫疗法的继发性癌症风险，并建议接受此类产品治疗的患者和临床试验参与者应该接受新的恶性肿瘤的终身监测。这种安全担忧可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

以前的治疗可能会改变癌症，并对我们的候选产品实现临床活动的机会产生负面影响。

患有血液癌症的患者通常会接受高毒性化疗作为初始治疗，这可能会影响从患者身上收集的T细胞的活力，并可能导致对CAR-T细胞疗法的反应高度不同。患者还可能接受过针对癌细胞上相同目标抗原的先前治疗，与我们预期的候选产品相同，

因此，这些患者可能患有靶抗原表达低或不表达的癌细胞。因此，我们的候选产品可能无法识别癌细胞，并且可能无法实现临床活动。

我们可能无法提交更多的IND来在我们预期的时间内开始更多的临床试验，即使我们能够，FDA也可能不允许我们继续进行。

我们希望为我们当前和未来的候选产品提交更多的IND。然而，我们提交这些IND的时间取决于进一步研究的结果。此外，我们不能确定提交IND将导致FDA允许进一步的临床试验开始，或者一旦临床试验开始，不会出现暂停或终止此类临床试验的问题。此外，即使FDA同意IND中规定的临床试验的设计和实施，我们也不能保证FDA未来不会改变其要求。这些风险也适用于我们可能寻求在其他IND或现有IND修正案下开始的其他临床试验。

我们某些候选产品的市场机会可能仅限于那些没有资格接受或未能通过先前治疗的患者，而且可能很小，我们对潜在市场规模的预测可能不正确。

我们最初正在开发Anito-cel作为RRMM患者的最后一线疗法，并计划将标签扩展到早期的治疗路线。然而，不能保证它或我们的任何候选产品，即使获得批准，也会被批准用于早期治疗，任何获得批准的产品最终可能会有比我们预期的更小的市场机会。此外，我们对我们目标癌症患者数量的预测，以及有可能从我们的候选产品治疗中受益的子集患者人口的规模，都是基于我们的信念和估计。这些估计来自各种来源，包括科学文献、诊所调查、患者基金会或市场研究，可能被证明是不正确的。此外，新的研究可能会改变这些癌症的估计发病率或流行率。此外，我们的候选产品的潜在可寻址患者群体可能有限，或者可能无法接受我们的候选产品的治疗。因此，患者数量可能会比预期的要少。

我们可能会花费有限的资源来追求特定的候选产品或适应症，而无法利用可能更有利可图或成功可能性更大的候选产品或适应症。

由于我们的财务和运营资源有限，我们必须优先安排我们的研究计划，并需要将我们的发现和开发重点放在选定的候选产品和适应症上。鉴于我们打算在临床开发战略中利用的潜在候选产品和适应症的广度，正确地确定我们的研究和开发活动的优先顺序对我们来说尤为重要。因此，我们可能会放弃或推迟寻找其他候选产品或后来被证明具有更大商业潜力的其他迹象的机会。例如，尽管我们认为在靶向其他抗原之前首先靶向BCMA将有助于我们更容易地验证我们的平台，但与MM患者相关的风险以及针对BCMA等的细胞疗法的竞争可能会超过好处。我们的资源分配决策可能会导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。我们在当前和未来研发计划以及特定适应症候选产品上的支出可能不会产生任何商业上可行的产品。如果我们没有准确评估特定候选产品的商业潜力或目标市场，我们还可能通过合作、许可或其他版税安排放弃对该候选产品有价值的权利，在这种情况下，我们保留该候选产品的独家开发和商业化权利会更有利。

我们面临着来自其他生物技术和制药公司的激烈竞争，如果我们不能有效竞争，我们的经营业绩将受到影响。

生物制药行业的特点是竞争激烈，创新迅速。我们的竞争对手可能能够开发其他能够达到类似或更好结果的产品或药物，或者通过限制我们接触患者、临床试验地点、制造商和其他资源来使我们难以及时开发我们的候选产品。我们的竞争对手包括大型和专业制药公司和生物技术公司、学术研究机构和政府机构，以及公共和私人研究机构。我们相信，将影响我们候选产品的开发和商业成功的关键竞争因素是安全性、有效性、确保候选产品的一致质量和纯度、交付、价格以及政府和其他第三方付款人的报销。

我们预计来自开发先进CAR-T或其他类型的转基因细胞疗法的其他组织的激烈直接竞争，因为它们在临床试验中具有良好的临床治疗效果，其中包括270 Bio、Abbvie、allgene、Amgen、AstraZeneca, Autolus、百时美施贵宝、Caribou Biosciences、CARsgen、Cartesen、Cellectis、Cellular Biomedicine Group、Celyad、Crispr、Gilead、Gracell、GSK、Immix、Innovent、强生、传奇、南京

IASO生物治疗有限公司，诺华、辉瑞、Poseida Therapeutics、精密生物科学、Pregene、Regeneron和Roche。此外，我们还希望与开发以下产品的公司竞争：

我们的许多竞争对手拥有更多的财务、技术和其他资源，例如更多的研发人员、更多的临床站点和患者、经验丰富的监管、营销和制造团队以及完善的销售队伍。此外，许多竞争对手积极寻求专利保护和许可安排，以期为使用他们开发的技术收取使用费。规模较小或处于早期阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型老牌公司的合作安排。生物技术和制药行业的合并和收购可能会导致更多的资源集中在我们的竞争对手身上。由于技术的商业适用性的进步和投资这些行业的资本的增加，竞争可能会进一步加剧。我们的竞争对手，无论是单独或与合作伙伴合作，都可能成功地开发、收购或独家授权比我们的候选产品更有效、更安全、更容易商业化或成本更低的药物或生物产品，或者可能开发我们开发技术和产品所需的专有技术或获得专利保护。

即使我们获得了监管机构对我们候选产品的批准，我们竞争对手的产品的供应和价格也可能限制我们对我们候选产品的需求和价格。如果价格竞争或医生不愿从现有治疗方法转向我们的候选产品，或者如果医生改用其他新药或生物产品或选择保留我们的候选产品，我们可能无法实施我们的商业计划。

与我们的业务相关的风险

不稳定的市场和经济状况，包括影响金融服务业的不利事态发展，如涉及流动性的实际事件或担忧、金融机构或交易对手的违约或不履行，可能会对我们的业务、财务状况和股票价格产生严重的不利影响。

正如广泛报道的那样，全球信贷和金融市场最近经历了波动和混乱，包括流动性和信贷供应严重减少、消费者信心下降、经济增长下滑、失业率上升和经济稳定的不确定性，以及通货膨胀风险增加。金融市场和全球经济也可能受到军事冲突当前或预期影响的不利影响，包括俄罗斯在乌克兰的行动、恐怖主义或其他地缘政治事件，包括中东战争。美国和其他国家为应对包括乌克兰冲突在内的此类冲突而实施的制裁，也可能对金融市场和全球经济造成不利影响，受影响国家或其他国家的任何经济对策都可能加剧市场和经济的不稳定。不能保证信贷和金融市场的进一步恶化以及对经济状况的信心不会发生。我们的总体业务战略可能会受到任何此类经济低迷、动荡的商业环境或持续不可预测和不稳定的市场状况的不利影响。如果当前的股票和信贷市场恶化或没有改善，可能会使任何必要的股权或债务融资变得更加困难、成本更高、稀释程度更高。如果不能及时以有利的条件获得任何必要的融资，可能会对我们的增长战略、财务业绩和股票价格产生实质性的不利影响，并可能要求我们推迟或放弃临床开发计划。此外，我们目前的一个或多个服务提供商、制造商和其他合作伙伴可能无法挺过经济困难时期，这可能直接影响我们按时和按预算实现运营目标的能力。

此外，涉及流动性有限、违约、业绩不佳或影响金融服务业或金融服务业其他公司的其他不利发展的实际事件，或对任何此类事件或其他类似风险的担忧或传言，过去和未来可能会导致整个市场的流动性问题。例如，2023年3月10日，硅谷银行(SVB)被加州金融保护和创新部关闭，后者任命联邦存款保险公司(FDIC)为接管人。同样，2023年3月12日，Signature Bank和Silvergate Capital Corp.分别被卷入破产管理程序。

尽管我们评估我们的银行关系是必要的或适当的，但我们获得资金来源和其他信贷安排的金额足以为我们当前和预计的未来业务运营提供资金或资本化，可能会受到影响我们、与我们有直接安排的金融机构或整个金融服务业或整体经济的因素的严重损害。除其他外，这些因素可能包括流动性紧张或失败、履行各类金融、信贷或流动资金协议或安排下的义务的能力、金融服务业或金融市场的中断或不稳定，或对金融服务业公司前景的担忧或负面预期。这些因素可能涉及与我们有金融或业务关系的金融机构或金融服务业公司，但也可能包括涉及金融市场或一般金融服务业的因素。

此外，投资者对美国或国际金融体系的担忧可能会导致不太有利的商业融资条款，包括更高的利率或成本以及更严格的财务和运营契约，或者对获得信贷和流动性来源的系统性限制，从而使我们更难以可接受的条款获得融资，甚至根本不融资。

截至2023年12月31日，我们拥有7.292亿美元的现金、现金等价物和有价证券。虽然我们不知道自2023年12月31日以来我们的现金等价物和有价证券的公允价值有任何下调、重大损失或其他重大恶化，但不能保证全球信贷和金融市场的进一步恶化不会对我们目前的现金等价物和有价证券组合或我们实现融资目标的能力产生负面影响。此外，我们的股价可能会下跌，部分原因是股票市场的波动和整体经济低迷。

我们高度依赖我们的关键人员，如果我们不能成功地吸引和留住高素质的人才，我们可能就无法成功地实施我们的业务战略。

我们在竞争激烈的生物技术和制药行业中的竞争能力取决于我们吸引和留住高素质的管理、科学和医疗人员的能力。我们高度依赖我们的管理、科学和医疗人员。失去我们的任何行政人员、其他关键员工和其他科学和医学顾问的服务，以及无法找到合适的替代者，可能导致产品开发延迟并损害我们的业务。

为了吸引有价值的员工留在我们公司，除了工资和现金激励外，我们还以股票期权和限制性股票单位的形式提供股权奖励，随着时间的推移而授予。随着时间的推移，授予员工的股权奖励的价值可能会受到我们股价波动的重大影响，这些波动超出了我们的控制范围，而且在任何时候都可能不足以抵消其他公司提出的更有利可图的报价。尽管我们努力留住有价值的员工，但我们的管理、科学和开发团队的成员可能会在短时间内终止他们在我们的雇佣或服务。虽然我们与我们的关键员工有雇佣协议，但这些雇佣协议规定可以随意雇用，这意味着我们的任何员工都可以在任何时候离开我们的工作，无论是否通知。我们的成功还有赖于我们有能力继续吸引、留住和激励高技能的初级、中级和高级管理人员以及初级、中级和高级科学和医疗人员，在员工和其他服务提供商竞争激烈的市场中。

我们希望扩大我们的组织规模，我们可能会遇到管理这种增长的困难。

随着我们的发展和商业化计划和战略的发展，以及我们继续向上市公司转型，我们预计需要更多的研究、开发、临床、质量保证、统计分析、管理、运营、销售、营销、财务和其他人员，以及更多的设施来扩大我们的业务，包括

内部制造能力。未来的增长将使管理层成员承担更多的重大责任，包括：

我们未来的财务业绩和我们将候选产品商业化的能力将在一定程度上取决于我们有效管理未来任何增长的能力，我们的管理层可能不得不将不成比例的注意力从日常活动中转移出来，以便将大量时间投入到管理这些增长活动上，或者花费额外的资源来增加这些能力或将其外包。

我们目前并在可预见的未来将继续依靠某些独立组织、顾问和/或顾问提供某些服务，包括监管建议、临床试验支持和药品生产。不能保证在需要时以合理的费用及时向我们提供独立组织、顾问和顾问的服务，也不能保证在需要时我们能找到合格的替代者。此外，如果我们无法有效地管理我们的外包活动，或者如果顾问提供的服务的质量或准确性因任何原因而受到影响，我们的临床试验可能会被延长、推迟或终止，我们可能无法获得监管机构对我们的候选产品的批准或以其他方式推进我们的业务。我们不能保证我们能够及时管理现有的顾问公司，或以经济合理的条件找到其他称职的承包商和顾问公司。

我们确实打算将一些监管、临床试验执行和制造能力转移到内部，但为了做到这一点，我们将需要确定、招聘和建立经验丰富的团队，而且不能保证我们能够做到这一点。

如果我们不能通过雇佣新员工和扩大顾问和承包商团队来有效地扩展我们的组织，或者我们不能有效地建立新的设施来适应这种扩展，我们可能无法成功地执行进一步开发和商业化候选产品所需的任务，因此，可能无法实现我们的研究、开发和商业化目标。

我们的内部计算机系统和网络，或我们的第三方CRO、其他承包商、顾问或协作者使用的系统和网络，可能会出现故障或遭遇安全漏洞或事故，这可能会导致我们候选产品的开发计划受到实质性破坏。

尽管实施了安全措施，我们的内部计算机系统和网络以及我们当前和未来的CRO以及其他承包商和顾问的计算机系统和网络仍容易受到计算机病毒、勒索软件或其他恶意软件、网络钓鱼、社会工程、欺诈性诱骗、电子欺诈、电信欺诈、人为错误或渎职、未经授权的访问、自然灾害以及电信和电气故障的破坏、故障或中断。例如，我们的员工已经收到并可能会继续收到诱使他们向欺诈性帐户付款的网络钓鱼或“欺骗”电子邮件。虽然我们迄今尚未经历任何此类重大系统故障或重大安全漏洞或事件，但影响我们自身或我们当前或未来的CRO或其他承包商或顾问的任何此类事件可能会导致我们的开发计划和业务运营的重大中断，并可能导致机密信息、金融资产、商业秘密或其他知识产权的损失，或者可能导致未经授权访问或使用、修改、不可用、披露、丢失、获取或以其他方式处理或公开我们员工、客户和他人的个人信息(包括敏感个人信息)，或我们维护的自身或第三方的机密信息，其中任何一项都可能对我们的业务、声誉、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。例如，已完成或未来临床试验的临床试验数据丢失、损坏或不可用可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。同样，我们目前依赖第三方生产我们的候选产品并进行临床试验，与他们的计算机系统相关的类似事件也可能对我们的业务产生重大不利影响。

同样，供应链攻击的频率和严重性也在增加，我们不能保证我们的供应链或我们的第三方合作伙伴的供应链中的第三方和基础设施没有受到危害，或者它们不包含可利用的缺陷或错误，这些缺陷或错误可能会导致我们的信息技术系统(包括我们的产品/服务)或支持我们和我们服务的第三方信息技术系统遭到破坏或中断。

任何中断或安全漏洞或事件可能危及我们的网络和系统，或我们当前或未来的CRO或其他承包商或顾问的网络和系统，可能导致我们的数据或应用程序丢失或不可用或损坏，或未经授权访问或使用、修改、不可用、披露、丢失、获取或以其他方式处理或公开暴露我们员工、客户和其他人的个人信息(包括敏感个人信息)，或我们维护的我们或第三方的机密信息，并可能导致法律索赔或诉讼、监管调查或其他诉讼，以及保护个人信息隐私的法律规定的责任。强制性的通知和报告义务、额外的监管监督、重大的监管处罚和补救费用。

此外，这些违规和事件以及其他不适当的访问可能很难检测、补救和以其他方式解决，并且可能在较长时间内保持未检测到或未完全解决。在识别它们和应对或以其他方式补救它们方面的任何延误都可能导致上述类型的伤害增加。我们预计将继续花费大量资源来防范安全漏洞和事件，并可能需要花费大量资金来补救和以其他方式应对安全漏洞和事件，包括向个人或其他人发出通知或实施额外的安全措施。随着新冠肺炎疫情期间和之后远程工作人员的增加，我们和我们的供应商面临着更大的安全漏洞和事故风险。地缘政治紧张局势和相关冲突也可能增加我们和我们的供应商面临的安全漏洞和事件的风险。

我们的合同可能不包含责任限制，即使有，也不能保证我们的合同中的责任限制足以保护我们免受与隐私、数据保护或数据安全相关的责任、损害或索赔。我们不能确定我们的保险范围是否足够或足以保护我们免受或减轻因我们的隐私、数据保护或数据安全做法而产生的责任，不能确定此类保险将继续以商业合理的条款或根本不存在，或此类保险将支付未来的索赔。

我们的员工、独立承包商、顾问、商业合作伙伴和供应商可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求。

我们的业务运营以及与调查人员、医疗保健专业人员、顾问、第三方付款人和客户的当前和未来关系将直接或间接受到联邦和州医疗欺诈和滥用法律、虚假索赔法律、医疗信息隐私和安全法律以及其他医疗法律法规的约束。如果我们不能遵守或没有完全遵守这些法律，我们可能会面临巨额处罚。我们面临着员工、独立承包商、顾问、商业合作伙伴、供应商和代理代表我们或我们的附属公司进行员工欺诈或其他非法或有害活动的风险。这些各方的不当行为可能包括但不限于故意、鲁莽和/或疏忽的行为，包括未能遵守FDA或外国卫生当局的规定；向FDA或外国卫生当局提供真实、完整和准确的信息；遵守我们制定的制造标准；遵守美国的医疗欺诈和滥用法律以及类似的外国欺诈性不当行为法律；或准确报告财务信息或数据，或向我们披露未经授权的活动；或者对我们的声誉或业务造成负面影响。

如果获得批准，我们将面临越来越多的监管，因为我们将通过临床试验推进我们的候选产品，并寻求商业化。

如果我们的任何候选产品获得FDA的批准，并开始在美国将这些产品商业化，我们在此类法律和法规下的潜在风险将显著增加，我们与遵守此类法律和法规相关的成本也可能增加。这些法律可能会影响我们目前与主要研究人员和研究患者的活动，以及拟议和未来的销售、营销和教育计划。特别是，医疗保健产品和服务的推广、销售和营销，以及医疗保健行业的某些商业安排，都受到旨在防止欺诈、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律的约束。这些法律法规可能会限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、结构和佣金(S)、某些客户激励计划和其他业务安排。受这些法律约束的活动还涉及不正当使用在招募病人进行临床试验的过程中获得的信息。可能影响我们运营能力的法律包括但不限于以下内容：

此外，我们受制于上述每项医保法的州和国外同等法律，其中一些法律的范围可能更广，可能适用于无论付款人是谁。

我们的董事会通过了一项商业行为和道德准则，但并不总是能够识别和阻止员工的不当行为，我们为发现和防止不当行为而采取的预防措施可能无法有效地控制

未知或无法管理的风险或损失，或保护我们免受政府调查或因不遵守此类法律或法规而引起的其他行动或诉讼。

确保我们的业务安排符合适用的医保法的努力可能会涉及巨额成本。政府和执法当局可能会得出结论，我们的业务实践可能不符合解释适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的当前或未来法规、法规或判例法。如果对我们提起任何此类诉讼，而我们未能成功地为自己辩护或维护我们的权利，这些诉讼可能会对我们的业务产生重大影响，包括施加民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、返还、罚款、可能被排除在联邦医疗保险、医疗补助和其他联邦医疗保健计划之外、合同损害、声誉损害、利润减少和未来收益减少以及我们业务的缩减，任何这些都可能对我们的业务运营能力和我们的运营结果产生不利影响。

此外，我们的任何候选产品在美国境外的批准和商业化也可能使我们遵守上述医疗保健法的外国同等法律以及其他外国法律。

我们可能没有意识到我们进入的任何收购、许可证内或战略联盟的好处。

未来，我们可能会寻求并形成战略联盟，建立合资企业或合作关系，或与第三方达成收购或额外的许可安排，我们认为这些将补充或增强我们现有的技术和候选产品，包括人工智能、机器学习和其他可能补充我们发现努力的基于技术的平台。

这些交易可能会带来许多运营和财务风险，包括承担未知债务、中断业务、转移管理层的时间和注意力以管理合作或开发收购的产品、候选产品或技术、为支付交易对价或成本而产生的巨额债务或稀释发行的股权证券、高于预期的合作、收购或整合成本、资产减记或商誉或减值费用、摊销费用增加、促进合作或合并任何收购业务的运营和人员的困难和成本、与主要供应商的关系受损。由于管理层和所有权的变化以及无法留住任何被收购企业的关键员工，任何被收购企业的制造商或客户。因此，如果我们达成收购或许可协议或战略合作伙伴关系，如果我们不能成功地将这些交易与我们现有的业务和公司文化相结合，我们可能无法实现此类交易的好处，这可能会推迟我们的时间表或以其他方式对我们的业务产生不利影响。我们也不能确定，在一项战略交易或许可证之后，我们是否会获得足以证明这笔交易或导致我们达成协议的其他好处的收入或特定净收入。

在临床测试或商业阶段测试我们的候选产品时，我们可能会面临代价高昂且具有破坏性的产品责任索赔，而我们的产品责任保险可能不会涵盖此类索赔的所有损害。

由于我们的候选产品的临床测试，我们面临着固有的产品责任风险，如果我们将任何产品商业化，我们将面临更大的风险。例如，如果我们的候选产品在临床测试、制造、营销或销售期间导致或被认为造成伤害，或被发现在其他方面不适合，我们可能会被起诉。任何此类产品责任索赔可能包括对制造缺陷、设计缺陷、未能就产品固有危险发出警告、疏忽、严格责任或违反保修的指控。根据州消费者保护法，索赔也可以主张。如果我们不能成功地在产品责任索赔中为自己辩护，我们可能会招致重大责任或被要求限制

将我们的候选产品商业化。即使是成功的防御也需要大量的财政和管理资源。无论案情如何或最终结果如何，赔偿责任可能会导致：

未能以可接受的成本获得或保留足够的产品责任保险，以防范潜在的产品责任索赔，可能会阻止或阻碍我们单独或与公司合作伙伴开发的产品的商业化。我们可能需要支付任何超出我们的承保范围限制或不在我们的保险覆盖范围内的法院裁决或和解协议中达成的任何金额，并且我们可能没有或能够获得足够的资本来支付这些金额。即使我们与任何未来的公司合作伙伴达成的协议使我们有权获得损失赔偿，如果出现任何索赔，这种赔偿可能是不可用的或足够的。

我们的候选产品针对的癌症和其他疾病患者通常已经处于严重和晚期疾病阶段，既有已知的也有未知的重大预先存在的和潜在威胁生命的健康风险。在治疗过程中，患者可能会遭受不良事件，包括死亡，原因可能与我们的产品候选或治疗过程有关。此类事件可能会使我们面临代价高昂的诉讼，要求我们向受伤的患者支付巨额费用，推迟、负面影响或终止我们获得或保持监管部门批准以营销我们的候选产品的机会，或者要求我们暂停或放弃我们的商业化努力。即使在我们不认为不良事件与我们的候选产品相关的情况下，对该情况的调查也可能很耗时或不确定。这些调查可能会中断我们的销售努力，推迟我们在其他国家/地区的监管审批过程，或者影响和限制我们的产品候选人获得或维护的监管审批类型。由于这些因素，产品责任索赔即使成功辩护，也可能对我们的业务、财务状况或运营结果产生实质性的不利影响。

虽然我们维持产品责任保险范围，但这种保险可能不足以覆盖我们可能产生的所有责任。每次我们开始临床试验，如果我们成功地将任何候选产品商业化，我们可能都需要增加我们的保险覆盖范围。由于保险范围的费用在增加，我们可能无法以合理的成本或足够的金额来维持保险范围，以满足可能出现的任何责任。如果一项成功的产品责任索赔或一系列索赔因未投保的负债或超过投保的负债而向我们提出，我们的资产可能不足以支付此类索赔，我们的业务运营可能会受到损害。

税法或其实施或解释的变化可能会对我们的业务和财务状况产生不利影响。

最近税法的变化可能会对我们的业务或财务状况产生不利影响。例如，2021年，美国联邦所得税法提出了许多修改建议，包括提高美国公司税率、国际商业运营改革和征收全球最低税率。如果这些或类似的改变获得通过，我们的实际税率可能会在未来几年受到不利影响。此外，包括美国在内的许多国家和组织，如

经济合作与发展组织也在积极考虑修改现行税法，或者已经提出或颁布了新的法律，这些法律可能会增加我们在业务所在国家的纳税义务，或者导致我们改变我们经营业务的方式。联邦、州或国际税法或税收裁决的任何这些发展或变化都可能对我们的有效税率和我们的经营业绩产生不利影响。我们敦促我们普通股的潜在投资者就最近颁布的任何税法或拟议的法律变化以及投资或持有我们普通股的潜在税收后果咨询他们的法律和税务顾问。2022年1月1日，立法中一项通常被称为2017年减税和就业法案(2017 Tax Act)的条款生效，取消了在发生的年份扣除国内研发成本的选项，取而代之的是要求纳税人在五年内摊销此类成本。我们目前正在评估这一条款的潜在影响。

对我们或我们的客户不利的税收法律或法规的变化可能会对我们的业务和财务状况产生重大不利影响。

2017年12月22日颁布的被称为减税和就业法案(TCJA)的立法，对修订后的1986年国税法进行了重大修订。经CARE法案的税收条款修改的TCJA，除其他外，包含了对公司税的重大变化，包括将公司税率从最高边际税率35%降至21%的统一税率，将净营业亏损(NOL)扣除限制为本年度应纳税所得额的80%，取消NOL结转，在2020年后的每个纳税年度，对海外收益按降低的税率一次性征税，无论它们是否汇回国内，取消对外国收益的美国税(除非有某些重要的例外情况)，对某些新投资立即扣除，而不是随着时间的推移扣除折旧费用，创建基数侵蚀和反滥用税，修改或废除许多业务扣除和抵免。TCJA的几个方面仍然不清楚，在一段时间内可能不会得到澄清。国税局和其他税务机关未来关于TCJA的指导可能会影响我们，TCJA的某些方面可能会在未来的立法中被废除或修改，就像CARE法案所规定的那样。尽管企业所得税税率降低，但TCJA、CARE法案或其下的法规或解释，或税法的任何其他未来变化，可能会对我们的业务和财务状况产生不利影响，这种影响可能是实质性的。

我们利用我们的净营业亏损结转和某些其他税务属性的能力可能是有限的。

根据《国税法》第382和383条，如果一家公司经历了“所有权变更”(一般定义为在三年期间，5%的股东在其股权中发生了超过50%的(按价值)变更)，该公司使用变更前净营业亏损结转和其他变更前税收属性(包括税收抵免结转)来抵销变更后应纳税所得额的能力可能受到限制。由于我们最近的私募，我们的首次公开募股，以及过去三年发生的其他交易，我们经历了这样的“所有权变更”。我们还可能在未来经历所有权的变化，因为我们的股票所有权随后发生了变化。根据TCJA，2017年12月31日之后开始的纳税年度产生的不良贷款只能抵消2020年12月31日之后开始的纳税年度应纳税所得额的80%，但可以无限期结转。我们使用2018年1月1日之前产生的净营业亏损将不受年度应纳税所得额限制，并将继续有20年的结转期。此外，如果我们不能产生足够的应税收入来抵消结转和税收抵免结转到期前的可用净营业亏损，我们将无法使用我们的净营业亏损结转和税收抵免结转。

在我们的历史中，我们遭受了巨大的亏损，预计在不久的将来不会盈利，我们可能永远也不会实现盈利。在我们继续产生应税亏损的情况下，未使用的亏损将结转以抵消未来的应税收入(如果有的话)，直到该等未使用的亏损到期，但如下所述除外。

根据TCJA，在2017年后和未来几年开始的纳税年度发生的联邦NOL可以无限期结转，但这种联邦NOL在2020年后开始的纳税年度的扣除额是有限的。此外，根据《守则》第382条，如果我们在任何课税年度内经历一次“所有权变更”，我们利用NOL结转或其他税收属性(如研究税收抵免)的能力可能受到限制。一般来说，如果一个或多个股东或一组股东在规定的测试期内拥有公司至少5%的股票，其股票所有权累计增加超过50个百分点，就会发生第382条规定的所有权变更。类似的规则可能适用于州税法。我们对截至2023年12月31日的所有权变更进行了研究，我们确定，用于联邦和州目的的某些NOL和研发税收抵免受到严重限制，因此我们从我们的递延纳税资产中删除了大量NOL和研发税收抵免。在未来，我们可能会因未来的发行或股票所有权的其他变化而经历额外的所有权变化，这可能会进一步限制我们财务报表中呈现的NOL或其他税收属性的数量。此外，州政府暂停使用NOL的能力，以及研究抵免，如加利福尼亚州2020年6月暂时暂停和限制此类属性的使用，可能会限制我们使用NOL和研究抵免来抵消州应税收入和税收的能力。

如果发生我们无法控制的事件，如新冠肺炎疫情，扰乱我们或我们第三方供应商的业务，我们的业务可能会受到严重不利影响。

我们或我们的第三方供应商的业务中断可能会严重影响我们的业务，严重损害我们未来的潜在收入和财务状况，并增加我们的成本和支出。我们的业务以及我们的CRO、CMO和其他承包商、顾问和第三方的业务可能会受到全球大流行(如新冠肺炎)、其他地缘政治不确定性和不稳定(包括俄罗斯在乌克兰的行动和以色列与哈马斯的战争)、地震、电力短缺、电信故障、缺水、洪水、飓风、台风、火灾、极端天气条件、医疗流行病和其他自然或人为灾害或业务中断的影响，我们主要为这些情况提供自我保险。任何这些业务中断的发生都可能严重损害我们的运营和财务状况，并增加我们的成本和支出。我们依赖第三方制造商来生产和加工我们的候选产品。如果这些供应商的运营受到人为或自然灾害或其他业务中断的影响，我们获得候选产品的临床供应的能力可能会受到干扰。

虽然到目前为止，最近的新冠肺炎大流行对我们的业务和财务业绩的影响程度有限，但大流行对药品开发行业的持久影响仍然不确定。一场旷日持久的公共卫生危机，如新冠肺炎疫情，可能会对我们的业务、财务状况和经营业绩产生实质性的负面影响。我们已经并可能在未来经历新冠肺炎或其他突发公共卫生事件以多种方式对我们的业务造成中断，包括：

如果发生另一场流行病、突发公共卫生事件或其他全国性或全球性事件，导致我们的业务中断，我们可能需要制定和实施额外的临床试验政策和程序，以帮助在我们的试验中保护受试者，例如美国食品和药物管理局在新冠肺炎公共卫生突发事件期间发布的新冠肺炎指导文件。如果再次发生突发公共卫生事件或其他国家或全球事件，或者如果政府颁布新的政策和监管要求，我们的临床开发计划和正常运营可能会被打乱，这可能会对我们产生实质性的不利影响。

如果我们不能建立和保持对财务报告的适当和有效的内部控制，我们的经营业绩和我们经营业务的能力可能会受到损害。

确保我们有足够的内部财务和会计控制和程序，以便我们能够及时编制准确的财务报表，这是一项既昂贵又耗时的工作，需要经常进行评估。我们对财务报告的内部控制是一个旨在为财务报告的可靠性提供合理保证的程序，并根据公认的会计原则编制财务报表。我们已经开始记录、审查和改进我们的内部控制和程序，以遵守萨班斯-奥克斯利法案第404条，这将要求管理层对我们对财务报告的内部控制的有效性进行年度评估。我们继续招聘更多的财务和会计人员，他们拥有上市公司所需的某些技能。

对我们的内部控制实施任何适当的改变可能会分散我们的官员和员工的注意力，需要花费大量成本来修改我们现有的流程，并需要大量时间才能完成。然而，这些变化可能不能有效地维持我们内部控制的充分性，任何未能保持这种充分性，或因此而无法及时编制准确财务报表的情况，都可能增加我们的运营成本，损害我们的业务。我们可能会发现

我们的内部财务和会计控制制度和程序存在弱点，可能导致我们的合并财务报表出现重大错报。我们对财务报告的内部控制不会阻止或发现所有错误和欺诈。一个控制系统，无论设计和操作得多么好，都只能提供合理的保证，而不是绝对的保证，保证控制系统的目标将会实现。由于所有控制系统的固有局限性，任何控制评价都不能绝对保证不会发生因错误或舞弊而造成的错误陈述，也不能绝对保证所有控制问题和舞弊情况都会被发现。

如果我们不能及时遵守萨班斯-奥克斯利法案第404条的要求，或者如果我们不能对财务报告保持适当和有效的内部控制，我们可能无法编制及时和准确的财务报表。如果发生这种情况，我们的投资者可能会对我们报告的财务信息失去信心，我们股票的市场价格可能会下跌，我们可能会受到美国证券交易委员会或其他监管机构的制裁或调查。此外，投资者认为我们的内部控制不足或我们无法及时编制准确的财务报表，这可能会损害我们的股价，并使我们更难向新老客户有效地营销和销售我们的服务。

如果我们不能保持有效的披露控制和程序，我们的业务、财务状况和经营结果可能会受到不利影响。

我们必须遵守《交易所法案》的定期报告要求。我们设计我们的披露控制和程序是为了合理地确保我们必须在根据交易所法案提交或提交的报告中披露的信息被累积并传达给管理层，并在美国证券交易委员会规则和表格中指定的时间段内进行记录、处理、汇总和报告。我们相信，任何披露控制和程序或内部控制和程序，无论构思和运作如何完善，都只能提供合理的、而不是绝对的保证，确保控制系统的目标得以实现。管理层的结论是，截至2022年3月31日和2022年6月30日的每个季度末，由于我们对财务报告的内部控制存在重大弱点，我们的披露控制和程序在合理的保证水平下并不有效。截至2022年12月31日，这一实质性弱点已得到补救。

这些固有的限制包括这样一个事实，即决策中的判断可能是错误的，故障可能因为简单的错误或错误而发生。此外，某些人的个人行为、两个或两个以上人的串通或未经授权超越控制，都可以规避控制。因此，由于我们的控制系统的固有限制，由于错误或欺诈而导致的错误陈述可能会发生，并且不会被发现。

与依赖第三方相关的风险

我们依靠，并将继续依靠第三方进行临床试验。如果这些第三方不能正确和成功地履行其合同职责或在预期的最后期限前完成，我们可能无法获得监管部门对我们的候选产品的批准或将其商业化。

我们没有能力自己进行临床前试验或临床试验的所有方面。我们依赖并将依赖独立的研究人员和合作者，如医疗机构、CRO、CMO和战略合作伙伴，根据与我们达成的协议进行我们的临床前研究和临床试验。我们预计将与CRO、试验点和CMO谈判预算和合同，这可能会导致我们的开发时间表延迟并增加成本。在我们的临床试验过程中，我们将严重依赖这些第三方，我们只控制他们活动的某些方面。因此，与完全依靠我们自己的工作人员相比，我们对这些临床试验的进行、时间安排和完成以及通过临床试验开发的数据的管理的直接控制较少。然而，我们有责任确保我们的每项研究都按照适用的协议、法律和法规要求以及科学标准进行，并且我们对第三方的依赖不会免除我们的监管责任。我们和这些第三方必须遵守GCP，这是FDA或外国卫生当局在临床开发中对候选产品执行的法规和指导方针。

监管当局通过定期检查试验赞助商、主要调查人员和试验地点来执行这些GCP。如果我们或这些第三方中的任何一方未能遵守适用的GCP法规，在我们的临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的，FDA或外国卫生当局可能会要求我们在批准我们的营销申请之前进行额外的临床试验。我们不能向您保证，在检查后，这些监管机构将确定我们的任何临床试验是否符合GCP规定。此外，我们的临床试验必须使用根据cGMP法规生产的生物制品进行，可能需要大量的测试患者。我们未能或这些第三方未能遵守这些规定或未能招募足够数量的患者可能需要我们重复临床试验，这

将推迟监管部门的审批过程。此外，如果其中任何第三方违反联邦或州欺诈和滥用或虚假索赔法律法规或医疗保健隐私和安全法，我们的业务可能会受到牵连。

进行我们临床试验的任何第三方不是、也不会是我们的员工，除了根据我们与该等第三方达成的协议向我们提供的补救措施外，我们无法控制他们是否为此类试验投入了足够的时间和资源。这些第三方也可能与其他商业实体有关系，包括我们的竞争对手，他们可能还在为这些实体进行临床试验或其他开发活动，这可能会影响他们代表我们的表现。如果这些第三方未能成功履行其合同职责或义务或在预期期限内完成，如果他们需要更换，或者如果他们获得的临床数据的质量或准确性因未能遵守我们的临床方案或监管要求或其他原因而受到影响，我们的临床试验可能会被延长、推迟或终止，我们可能无法完成我们候选产品的开发、获得监管部门的批准或成功地将其商业化。因此，我们的财务业绩和候选产品的商业前景将受到损害，我们的成本可能会增加，我们创造收入的能力可能会被推迟。

如果我们与这些第三方的任何关系终止，我们可能无法与其他供应商达成安排或以商业上合理的条款这样做。更换或增加第三方来进行我们的临床试验涉及大量成本，需要大量的管理时间和重点。此外，当新的第三方开始工作时，有一个自然的过渡期。因此，可能会出现延迟，这可能会对我们满足期望的临床开发时间表的能力产生实质性影响。

我们依赖并预计将继续依赖第三方来生产我们的临床产品供应和临床候选产品，如果获得批准，我们可能至少在候选产品的制造过程中依赖第三方。如果这些第三方不能向我们提供足够数量的产品供应或候选产品，或者不能以可接受的质量水平或价格提供，我们的业务可能会受到损害。

我们目前没有任何可用作临床规模制造和加工设施的设施，我们依赖外部供应商和合作者来制造用品和加工我们的候选产品。对于我们的某些组件或候选产品，我们依赖单个供应商或制造商来供应或制造，但我们计划在通过临床开发推进我们的候选产品时，扩大供应商和制造商的数量。我们的候选产品尚未进行商业规模的制造或加工，我们可能仍无法对我们的任何候选产品进行生产或加工。虽然未来我们可能会开发自己的制造设施，但我们也可能继续使用第三方作为我们制造的一部分

而且在任何情况下，在开发我们自己的制造设施方面都可能永远不会成功。我们对第三方制造商的预期依赖使我们面临以下风险：

这些风险中的每一个都可能延迟或阻止我们的临床试验完成或FDA批准我们的任何候选产品，导致更高的成本或对我们候选产品的商业化产生不利影响。此外，在交付给患者之前，我们将依赖第三方对我们的候选产品进行某些规格测试。如果这些测试做得不恰当，测试数据不可靠，患者可能会面临严重伤害的风险，FDA可能会对我们公司施加重大限制，直到缺陷得到补救。此外，如果我们或第三方不执行我们的制造要求，不按商业上合理的条款执行，或不遵守cGMP，可能会在多种方面对我们的业务产生不利影响，包括：

如果与我们签订合同的任何CMO未能履行其义务，我们可能会被迫与另一名CMO达成协议，而我们可能无法以合理的条款做到这一点，如果根本没有协议的话。在这种情况下，随着我们建立替代供应来源，我们的临床试验供应可能会显著延迟。在某些情况下，制造我们的产品或候选产品所需的技术技能可能是原始CMO独有的或专有的，我们可能会遇到困难，或者可能存在合同限制，禁止我们将此类技能转让给备用或替代供应商，或者我们可能根本无法转让此类技能。此外，如果我们因任何原因被要求更换CMO，我们将被要求核实新的CMO保持符合质量标准和所有适用法规的设施和程序。我们还需要验证，例如通过制造可比性研究，任何新的制造工艺都将根据之前提交给FDA或其他监管机构的规格生产我们的候选产品。与新CMO验证相关的延迟可能会对我们及时或在预算内开发候选产品或将产品商业化的能力产生负面影响。此外，制造商的变化通常涉及制造程序和工艺的变化，这可能要求我们在临床试验中使用的先前临床供应与任何新制造商的供应之间进行过渡性研究。我们可能不能成功地证明临床用品的可比性，这可能需要进行额外的临床试验。

我们对第三方的依赖要求我们分享我们的商业秘密，这增加了竞争对手发现这些秘密或我们的商业秘密被挪用或披露的可能性。

由于我们依赖第三方来研发和制造我们的候选产品，因此我们必须与他们分享商业秘密。在开始研究或披露专有信息之前，我们寻求通过与我们的顾问、员工、第三方承包商和顾问签订保密协议以及材料转让协议、咨询协议或其他类似协议（如适用）来保护我们的专有技术。这些协议通常限制第三方使用或披露我们的机密信息的权利，包括我们的商业秘密。尽管在与第三方合作时采用了合同条款，但共享商业秘密和其他机密信息的需要增加了此类商业秘密被我们的竞争对手知晓、无意中被纳入他人的技术或被披露或使用以违反这些协议的风险。鉴于我们的专有地位部分基于我们的专有技术和商业秘密，竞争对手独立发现我们的商业秘密或其他未经授权的使用或披露将损害我们的竞争地位，并可能对我们的业务产生重大不利影响。

此外，这些协议通常限制我们的顾问、员工、第三方承包商和顾问发布可能与我们的商业秘密相关的数据的能力，尽管我们的协议可能包含某些有限的发布权。例如，我们可能与之合作的任何学术机构可能会被授予发布此类合作产生的数据的权利，任何联合研发项目可能会要求我们根据我们的研发或类似协议的条款分享商业秘密。尽管我们努力保护我们的商业秘密，但我们的竞争对手可能会通过违反我们与第三方的协议、独立开发或由我们的任何第三方合作者发布信息来发现我们的商业秘密。竞争对手发现我们的商业秘密将损害我们的竞争地位，并对我们的业务产生不利影响。

我们已经与Kite签订了合作协议，根据该协议的条款，我们依赖Kite进行与我们某些候选产品有关的某些开发和商业化活动。

2023年1月，我们宣布与吉列德公司(Kite)旗下的Kite Pharma，Inc.达成合作与许可协议(Kite Collaboration Agreement)，根据协议，我们同意与Kite合作，共同开发Anito-cel和下一代自体和非自体CAR-T细胞治疗产品，并将其商业化，这些产品使用Anito-cel中使用的相同D结构域BCMA粘合剂，分别用于治疗多发性骨髓瘤。我们还授予Kite一个选项，可以包括使用我们的ARC-SPARX平台针对BCMA的自体CAR T细胞治疗产品，如ACLX-001，以及针对CS1的ARC-SPARX产品。2023年12月，我们修订了Kite合作协议，将合作范围扩大到包括淋巴瘤。Kite还行使了谈判ACLX-001许可证的选择权。

根据Kite合作协议，我们和Kite将共同开发Anito-cel和任何下一代自体CAR-T细胞治疗产品，我们可能会行使我们的选择权与Kite共同推广(统称为共同促进

产品)根据双方商定的发展计划和发展预算。我们将为Anito-cel进行Immagine-1试验，Kite将进行其他所有联合推广产品的开发。Kite将负责Anito-cel和其他MM或淋巴瘤产品在美国以外地区的商业化，只要它们得到适用的监管机构的批准。我们无法控制Kite是否会在这次合作上投入足够的注意力或资源，或者是否会迅速推进。即使FDA或其他监管机构批准了任何联合推广产品，Kite也可以选择不在一个或多个国家进行最终产品的商业化。

在美国，我们和Kite将平分联合推广产品商业化的利润和损失。对于美国以外的联合促销产品和我们可能授权给Kite的任何其他非联合促销产品(非联合促销产品)，我们将有资格获得低至中百分之一的分级版税。根据风筝合作协议，触发付款或特许权使用费的里程碑可能永远达不到，如果达不到，可能会损害我们的业务和财务状况。

Kite拥有终止Kite合作协议的惯常权利，如果Kite选择行使这些终止权，这将导致我们延迟或可能阻止我们开发或商业化某些候选产品。此外，我们和Kite之间可能会发生纠纷，这可能会推迟或导致合作终止，导致重大诉讼，导致Kite的行为不符合我们的最佳利益，或导致我们寻找其他合作伙伴，或自行进行开发、商业化和融资。如果我们寻找新的合作伙伴，但无法以可接受的条件这样做，或者根本没有足够的资金来进行此类候选开发项目的开发或商业化，我们可能不得不缩减或放弃该开发或商业化，这可能会损害我们的业务。

除了我们与Kite的合作外，我们还可能寻求建立未来的合作，如果我们不能以商业合理的条款建立合作关系，我们可能不得不改变我们的开发和商业化计划。

除了我们与Kite的合作外，我们还可能寻求未来与其他各方的合作安排，以开发我们的候选产品或将其商业化。任何协作安排的成功都可能取决于我们的合作者的努力和活动。合作者通常在决定他们将应用于这些安排的努力和资源方面有很大的自由裁量权。合作安排各方之间在临床开发和商业化问题上的分歧可能会导致开发过程的延迟或将适用的候选产品商业化，在某些情况下，还会终止合作安排。如果双方都没有最终决定权，这些分歧可能很难解决。

与生物制药公司和其他第三方的合作经常被另一方终止或被允许到期。任何此类终止或到期都可能对我们的财务造成不利影响，并可能损害我们的商业声誉。

我们未来可能进行的任何合作都可能带来许多风险，包括：

此外，如果我们建立一个或多个合作关系，本Form 10-K年度报告中描述的与产品开发、监管批准和商业化相关的所有风险也将适用于任何此类未来合作伙伴的活动。

如果我们未来可能进行的任何合作不能成功开发产品并将其商业化，或者如果我们未来的合作伙伴之一随后终止了与我们的协议，我们可能不会根据该潜在的未来合作获得任何未来研究资金或里程碑或特许权使用费付款。如果我们没有收到我们根据协议预期的资金，我们候选产品的开发可能会被推迟，我们可能需要额外的资源来开发我们的候选产品和我们的平台。

此外，如果我们未来的任何合作伙伴涉及业务合并，该合作伙伴可能会降低或终止我们许可的任何候选产品的开发或商业化。如果我们未来的合作伙伴之一终止了与我们的协议，我们可能会发现更难吸引新的合作伙伴，我们在商业和金融界的声誉可能会受到不利影响。

我们在寻找合适的合作者方面面临着激烈的竞争。我们能否就任何合作达成最终协议，除其他事项外，将取决于我们对合作者的资源和专业知识的评估、拟议合作的条款和条件以及拟议合作者对若干因素的评价。

如果我们不能及时、按可接受的条款或根本不能与合适的合作伙伴达成协议，我们可能不得不缩减候选产品的开发，减少或推迟其开发计划或我们的一个或多个其他开发计划，推迟其潜在的商业化或缩小任何销售或营销活动的范围，或者增加我们的支出，并自费进行开发或商业化活动。如果我们选择自己资助和从事开发或商业化活动，我们可能需要获得更多的专业知识和额外的资本，这些可能是我们无法接受的条件，或者根本不能获得。如果我们未能达成合作，并且没有足够的资金或专业知识来开展必要的开发和商业化活动，我们可能无法进一步开发我们的候选产品或将它们推向市场，也无法继续开发我们的平台，我们的业务可能会受到实质性的不利影响。

与我们的知识产权有关的风险

如果我们无法为我们的平台和候选产品获得并维护足够的知识产权保护，或者如果知识产权保护的范围不够广泛，我们的竞争对手可能会开发和商业化与我们类似或相同的产品，我们成功将我们的产品商业化的能力可能会受到不利影响。

我们的成功在很大程度上取决于我们在平台、候选产品和研究计划方面在美国和其他国家获得和保持专利保护的能力。我们寻求通过在美国和海外提交与我们的新发现和技术相关的专利申请来保护我们的专有地位，这些发现和技术对我们的

公事。我们未决和未来的专利申请可能不会导致颁发保护我们的候选产品或其预期用途的专利，或有效阻止其他公司将竞争技术、产品或候选产品商业化的专利。

获得和执行专利既昂贵又耗时，我们可能无法以合理的成本或及时地提交和起诉所有必要或合乎需要的专利申请，或维护和/或执行可能基于我们的专利申请而颁发的专利。我们也有可能在获得专利保护为时已晚之前，无法确定我们的研究和开发结果的可专利方面。尽管我们与我们的员工、公司合作者、外部科学合作者、CRO、CMO、顾问、顾问和其他第三方等有权获得我们研发成果的可专利方面的各方签订了保密和保密协议，但这些各方中的任何一方都可能违反这些协议，并在提交专利申请之前披露这些结果，从而危及我们寻求专利保护的能力。我们的专利或专利申请的准备或提交过程中可能存在或在未来可能出现形式上的缺陷，例如关于适当的优先权主张、库存等，尽管我们不知道有任何我们认为是实质性进口的此类缺陷。

如果我们或任何未来的许可人或被许可人未能建立、维护或保护此类专利和其他知识产权，此类权利可能会减少或取消。如果任何未来的许可人或被许可人在起诉、维护或强制执行任何专利权方面不完全合作或不同意我们的意见，此类专利权可能会受到损害。如果我们的专利或专利申请的形式或准备过程中存在重大缺陷，该等专利或申请可能无效且无法强制执行。这些结果中的任何一个都可能削弱我们阻止第三方竞争的能力，第三方竞争可能会对我们的业务产生不利影响。此外，考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们的知识产权可能没有为我们提供足够的权利，以排除其他人将与我们相似或相同的产品商业化。

生物和医药产品的物质构成专利，如专有的约束域和基于汽车的候选产品，往往为这些类型的产品提供强有力的知识产权保护，而不考虑任何使用方法。我们不能确定美国专利商标局(“USPTO”)或外国专利局是否会将我们待决专利申请中涉及产品候选成分的权利要求视为可申请专利，或者我们已颁发的任何专利中的权利要求是否将被美国或外国法院或行政法庭视为有效并可强制执行。

生物制药公司的专利地位通常高度不确定，涉及复杂的法律和事实问题，近年来成为许多诉讼的主题，导致法院裁决，包括最高法院的裁决，增加了未来执行专利权的能力的不确定性。此外，外国的法律可能不会像美国的法律那样保护我们的权利，反之亦然。

此外，我们可能不知道可能与我们的候选产品或其预期用途相关的所有第三方知识产权，因此，这些第三方知识产权对我们自己的专利和专利申请的可专利性的影响，以及这些第三方知识产权对我们运营自由的影响，都是高度不确定的。在美国和其他司法管辖区，专利申请通常在申请18个月后才会公布，在某些情况下，甚至根本不会公布。因此，我们不能确切地知道，我们是第一个提出我们的专利或未决专利申请中所声称的发明的，还是第一个为此类发明申请专利保护的。因此，我们的专利权的颁发、范围、有效性、可执行性和商业价值都具有高度的不确定性。我们的专利或未决的专利申请可能会在美国和国外的法院或专利局受到挑战。例如，我们可能受到第三方向美国专利商标局提交的先前技术的发行前提交，或在美国或其他地方参与授权后审查程序、派生程序、重新审查或各方之间的审查程序，挑战我们的专利权或其他人的专利权。在任何此类挑战中做出不利裁决可能会导致排他性丧失或专利主张全部或部分缩小、无效或无法执行，从而限制我们阻止他人使用类似或相同的技术和产品或将其商业化的能力，或限制我们技术和产品的专利保护期限。此外，考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。任何未能获得或保持对我们候选产品的专利保护都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

专利申请过程面临许多风险，无法保证我们将成功获得我们已申请的专利。

待决的专利申请不得针对实践此类申请中所主张的技术的第三方强制执行，除非为此类申请授予专利。专利申请过程面临许多风险和不确定性，

并且无法保证我们或我们的任何潜在未来开发合作伙伴将通过获得和捍卫专利来成功保护我们的候选产品。这些风险和不确定性包括以下内容：

上述任何事件都可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。

我们可能无法识别相关的第三方专利，或可能错误地解释第三方专利的相关性、范围或到期时间，这可能会对我们开发和营销产品的能力产生不利影响。

我们不能保证我们的任何专利检索或分析（包括相关专利的识别、专利权利要求的范围或相关专利的到期日）是完整或彻底的，我们也不能确定我们已经识别了美国和国外的每一项第三方专利和未决申请，这些专利和申请与我们的候选产品在任何司法管辖区的商业化有关或必要。

专利权利要求的范围取决于对法律的解释、专利中的书面披露和专利的起诉历史。我们对专利或待决申请的相关性或范围的解释可能是不正确的，这可能会对我们销售产品的能力产生负面影响。我们可能会错误地确定我们的产品不在第三方专利的覆盖范围内，或者可能会错误地预测第三方的待决申请是否会提出相关范围的索赔。我们对美国或国外任何我们认为相关的专利的到期日期的确定可能是不正确的，这可能会对我们开发和营销我们的候选产品的能力产生负面影响。我们未能识别和正确解释相关专利，可能会对我们开发和营销产品的能力产生负面影响。

如果我们保护与我们的技术相关的知识产权的专有性质的努力不够，我们可能无法在我们的市场上有效地竞争。

我们依靠专利、保密协议、商业秘密保护以及知识产权和保密协议的结合来保护与我们的技术相关的知识产权。任何披露或挪用

我们机密专有信息的第三方可能会使竞争对手迅速复制或超越我们的技术成就，从而削弱我们在市场上的竞争地位。

我们的投资组合中有未决的美国和外国专利申请；然而，我们无法预测：

我们不能确定我们未决的专利申请中针对我们的候选产品和/或技术的权利要求将被美国专利商标局或外国专利局视为可申请专利。不能保证任何这样的专利申请都会作为授权专利颁发。确定我们的发明的可专利性的一个方面取决于“现有技术”的范围和内容，即在要求保护的发明的优先权日期之前，相关领域的技术人员曾经或被认为可以获得的信息。可能存在我们不知道的现有技术，这些技术可能会影响我们的专利权利要求的可专利性，或者，如果发布，可能会影响专利权利要求的有效性或可执行性。即使专利确实是基于我们的专利申请而颁发的，第三方也可能会对其有效性、可执行性或范围提出质疑，这可能会导致此类专利被缩小、无效或无法执行。此外，即使它们没有受到挑战，我们的产品组合中的专利也可能不足以排除第三方实践相关技术或阻止其他人围绕我们的权利要求进行设计。如果我们在候选产品方面的知识产权地位的广度或实力受到威胁，可能会阻止公司与我们合作开发，并威胁到我们将候选产品商业化的能力。在诉讼或行政诉讼中，我们不能确定我们已颁发的任何专利中的权利要求是否会被美国或其他国家的法院或行政法庭视为有效。

生物技术和细胞治疗领域的专利实力涉及复杂的法律和科学问题，可能不确定。我们拥有或可能在许可中的专利申请可能无法产生已颁发的专利，其声明涵盖我们的候选产品或其在美国或其他国家/地区的使用。即使专利确实成功颁发，第三方也可能对其有效性、可执行性或范围提出质疑，这可能导致此类专利被缩小、无效或无法强制执行。此外，即使它们没有受到挑战，我们的专利和专利申请也可能无法充分保护我们的知识产权或阻止其他人围绕我们的主张进行设计。如果我们持有的专利申请对我们的候选产品提供的保护的广度或强度受到威胁，可能会阻止公司与我们合作开发我们的候选产品，并威胁到我们将其商业化的能力。此外，如果我们在临床试验中遇到延迟，我们可以在专利保护下销售我们的候选产品的时间将会缩短。由于美国和大多数其他国家的专利申请在提交后的一段时间内是保密的，我们不能确定我们是第一个提交与我们的候选产品相关的专利申请的公司。此外，对于所有权利要求都有权在2013年3月16日之前获得优先权日期的美国申请，可以由第三方发起干预程序或由美国专利商标局提起诉讼，以确定谁最先发明了我们申请的专利权利要求所涵盖的任何主题。任何感兴趣的第三方都可以使用各种授权后审查程序，如各方之间的审查和授权后审查，以质疑向我们发出的专利权利要求的可专利性。虽然这些授权后审查程序被用于宣布生物技术专利无效的频率较低，但它们在其他技术方面取得了成功，这些相对较新的程序仍在不断变化，这些变化可能会影响未来的结果。

除了专利提供的保护外，我们还寻求依靠商业秘密保护、保密协议和其他协议来保护不可申请专利的专有技术、难以实施专利的过程以及我们产品发现和开发过程中涉及专利未涵盖的专有技术、信息或技术的任何其他要素。尽管我们要求我们的所有员工将他们的发明转让给我们，并要求我们的所有员工、顾问、顾问和任何能够访问我们专有技术、信息或技术的第三方

为了达成保密协议，我们不能确定我们的商业秘密和其他机密专有信息不会被泄露，或者竞争对手不会以其他方式获得我们的商业秘密或独立开发实质上同等的信息和技术。此外，一些国家的法律对专有权的保护程度或方式与美国法律不同。因此，我们可能会在保护和捍卫我们的知识产权方面遇到重大问题，无论是在美国还是国外。如果我们无法阻止未经授权向第三方披露我们的知识产权，我们将无法在我们的市场上建立或保持竞争优势，这可能会对我们的业务、经营业绩和财务状况产生重大不利影响。

许多因素可能会限制我们的知识产权所提供的任何潜在竞争优势。

我们的知识产权，无论是拥有的还是许可的，未来提供的保护程度是不确定的，因为知识产权有局限性，可能不能充分保护我们的业务，提供进入我们的竞争对手或潜在竞争对手的障碍，或使我们能够保持我们的竞争优势。此外，如果第三方拥有覆盖我们技术实践的知识产权，我们可能无法充分行使我们的知识产权或从我们的知识产权中提取价值。以下示例是说明性的：

如果发生任何此类事件，都可能严重损害我们的业务和运营结果。

第三方对知识产权侵权的索赔可能会阻碍或推迟我们的产品发现和开发工作。

我们的商业成功在一定程度上取决于我们避免侵犯第三方的专利和专有权利。在生物技术和制药业中，有大量涉及专利和其他知识产权的诉讼，以及挑战专利的行政诉讼，包括在美国专利商标局进行的干扰、复审和授权后审查程序，或在外国司法管辖区的反对和其他类似程序。在我们所在的领域，存在着许多由第三方拥有的美国和外国颁发的专利和未决的专利申请

开发我们的候选产品。随着生物技术和制药行业的扩张和专利的颁发，我们的候选产品可能会引发侵犯他人专利权的索赔的风险增加。

第三方可能会声称我们在未经授权的情况下使用他们的专有技术。一般来说，在美国进行临床试验和其他开发活动不被视为侵权行为。如果我们的候选产品之一获得FDA的批准，那么第三方可能会通过对我们提起专利侵权诉讼来寻求强制执行其专利。虽然我们不相信任何可能对我们的候选产品商业化产生实质性不利影响的声明(如果获得批准)是有效和可执行的，但我们可能对此看法不正确，或者我们可能无法在诉讼中证明这一点。在这方面，在美国依法颁发的专利享有有效性推定，只有“清晰和令人信服的”证据才能推翻这一推定，这是一种更高的证明标准。可能存在我们目前不知道的第三方专利，即与我们候选产品的使用或制造相关的材料、配方、制造方法或治疗方法的权利要求。由于专利申请可能需要多年的时间才能发布，因此可能会有当前正在处理的专利申请，这可能会导致我们的候选产品可能会侵犯已颁发的专利。此外，第三方可能会在未来获得专利，并声称使用我们的技术侵犯了这些专利。此外，我们可能无法识别相关专利，或错误地得出专利无效、不可强制执行、用尽或未被我们的活动侵犯的结论。如果有管辖权的法院持有任何第三方专利，以涵盖我们的候选产品的制造工艺、在制造过程中使用或形成的结构或分子，或任何最终产品本身，则任何此类专利的持有者可能能够阻止我们将候选产品商业化的能力，除非我们根据适用专利获得了许可，或者直到该等专利到期或最终被确定为无效或不可执行。同样，如果有管辖权的法院持有任何第三方专利，涵盖我们的配方、制造工艺或使用方法的各个方面，则任何此类专利的持有者可能能够阻止我们开发和商业化候选产品的能力，除非我们获得了许可证，或者直到该专利到期或最终被确定为无效或不可执行。在任何一种情况下，这样的许可可能都不会以商业上合理的条款或根本不存在。如果我们不能以商业上合理的条款获得第三方专利的必要许可，或者根本不能，我们将候选产品商业化的能力可能会受到损害或推迟，这反过来可能会严重损害我们的业务。

对我们提出索赔的当事人可能会寻求并获得禁令或其他公平救济，这可能会有效地阻碍我们进一步开发和商业化候选产品的能力。为这些索赔辩护，无论其价值如何，都可能涉及大量诉讼费用，并将大量挪用员工资源从我们的业务。如果对我们的侵权索赔成功，我们可能需要支付大量的损害赔偿，包括三倍的损害赔偿和故意侵权的律师费，从第三方获得一个或多个许可，支付版税或重新设计我们的侵权产品，这可能是不可能的或需要大量的时间和金钱支出。我们无法预测任何此类许可证是否会在所有或是否会在商业上合理的条款下提供。此外，即使在没有诉讼的情况下，我们可能需要或可能选择从第三方获得许可，以推进我们的研究或允许我们的候选产品的商业化。我们可能无法以合理的成本或合理的条款获得任何这些许可证（如果有的话）。在这种情况下，我们将无法进一步开发和商业化我们的候选产品，这可能会严重损害我们的业务。

我们可能会卷入保护或强制执行我们的专利的诉讼，这可能是昂贵、耗时和不成功的。

竞争对手或其他第三方可能会侵犯我们的专利、商标、版权或其他知识产权。为了对抗侵权或未经授权的使用，我们可能会被要求提出侵权索赔，这可能是昂贵和耗时的。此外，在侵权诉讼中，法院可以裁定我们的一项或多项专利无效或不可强制执行，或以我们的专利不涵盖相关技术为由拒绝阻止另一方使用相关技术。任何诉讼或辩护程序中的不利结果可能会使我们的一项或多项专利面临被宣布无效、无法强制执行或狭义解释的风险，并可能使我们的专利申请面临无法发布的风险。对这些索赔的辩护，无论其是非曲直，都将涉及巨额诉讼费用，并将大量转移我们业务中的员工资源。如果针对我们的侵权索赔成功，我们可能必须支付大量损害赔偿，包括故意侵权的三倍损害赔偿金和律师费、从第三方获得一个或多个许可证、支付版税或重新设计我们的侵权产品，这可能是不可能的，或者需要大量的时间和金钱支出。

授权后程序，包括由第三方发起或由美国专利商标局提起的干扰程序，可能是确定发明相对于我们的专利或任何许可人的发明的有效性或优先权所必需的。不利的结果可能导致我们当前专利权的丧失，并可能要求我们停止使用相关技术或试图从胜利方那里获得许可权。如果胜利方不以商业上合理的条件向我们提供许可证，我们的业务可能会受到损害。诉讼或赠款后诉讼程序可能导致不利于我们利益的决定，即使我们成功，也可能导致巨额成本，并分散我们的管理层和其他员工的注意力。我们可能无法阻止，单独

或与任何许可人合作，挪用我们的商业秘密或机密信息，特别是在法律可能不像美国那样充分保护这些权利的国家。

此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，在这类诉讼期间，我们的一些机密信息可能会因披露而被泄露。此外，可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生重大不利影响。

由于诉讼的费用和不确定性，我们可能无法针对第三方强制执行我们的知识产权。

由于诉讼的费用和不确定性，我们可能会得出结论，即使第三方侵犯了我们已发布的专利，由于我们未决的或未来的专利申请或其他知识产权而可能发布的任何专利，提起和执行此类索赔或诉讼的风险调整成本可能过高或不符合我们公司或我们股东的最佳利益，或者可能以其他方式向某些第三方强制执行我们的知识产权不切实际或不可取。我们的竞争对手或其他第三方可能比我们更有效地承担复杂专利诉讼或诉讼的费用，因为他们有更多的财力和更成熟和发展的知识产权组合。在这种情况下，我们可能会决定，更谨慎的做法是简单地监测情况，或者发起或寻求其他非诉讼的行动或解决方案。此外，与诉讼相关的不确定性可能会影响我们筹集必要资金以继续我们的临床试验、继续我们的内部研究计划、获得所需技术或其他候选产品的许可，或达成开发合作伙伴关系，以帮助我们将候选产品推向市场的能力。

获得和维护我们的专利保护有赖于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

任何已颁发专利的定期维护费应在专利有效期内分几个阶段支付给美国专利商标局和外国专利代理机构。美国专利商标局和各种外国政府专利机构要求在专利申请过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他类似规定。虽然在许多情况下，可以根据适用规则通过支付滞纳金或通过其他方式纠正疏忽失效，但在某些情况下，不遵守规定可能导致专利或专利申请被放弃或失效，从而导致相关法域的专利权部分或全部丧失。可能导致专利或专利申请被放弃或失效的不合规事件包括但不限于：未能在规定的时限内对官方行动做出回应，未支付费用，以及未能适当地使其合法化并提交正式文件。在这种情况下，我们的竞争对手可能会进入市场，这将对我们的业务产生实质性的不利影响。如果我们或任何许可方未能维护对我们的专利组合的保护，可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

专利条款可能不足以在足够长的时间内保护我们在候选产品上的竞争地位。

专利权的期限是有限的。在美国，如果及时支付所有维护费，专利的自然失效时间通常是其第一个有效申请日期后20年。考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。即使获得了涵盖我们候选产品的专利，一旦产品的专利有效期到期，我们可能会面临来自生物相似或仿制药的竞争。因此，我们的专利组合可能没有为我们提供足够的权利，以排除其他公司将与我们相似或相同的候选产品商业化。在美国，专利发布后，可以根据USPTO造成的某些延迟来延长专利的寿命，但这种增加可以根据专利申请人在专利诉讼期间造成的某些延迟来减少或消除。美国可能会有基于监管延迟的专利期限延长。然而，每一项上市批准只能延长一项专利，而且一项专利只能延长一次，针对单一产品。此外，专利期延长期间的保护范围并不延伸至权利要求的全部范围，而仅限于经批准的产品范围。外国司法管辖区管理类似专利期延长的法律差异很大，管理从一个专利家族获得多项专利的能力的法律也是如此。此外，如果我们未能在测试阶段或监管审查过程中进行尽职调查、在适用的截止日期内提出申请、未能在相关专利到期前提出申请或以其他方式未能满足适用的要求，我们可能不会获得延期。如果我们无法获得专利期限的延长或恢复，或者任何此类延长的期限比我们要求的要短，我们有权独家销售我们产品的期限将会缩短，我们的竞争对手可能会获得

在我们的专利到期后批准竞争对手的产品比其他情况下更早推出他们的产品，我们的收入可能会减少，可能是实质性的。

如果在法院或USPTO受到质疑，涵盖我们候选产品的已发布专利可能会被视为无效或不可执行。

如果我们或许可合作伙伴对第三方提起法律诉讼，以强制执行涵盖我们的候选产品之一的专利，被告可以反诉覆盖我们候选产品的专利(如果适用)无效和/或不可强制执行。在美国的专利诉讼中，被告声称专利无效和/或不可强制执行的反诉是司空见惯的，第三方可以根据许多理由断言专利无效或不可强制执行。第三方也可以向美国或国外的行政机构提出类似的索赔，即使在诉讼范围之外也是如此。这类机制包括重新审查、当事各方之间的审查、授予后审查和在外国法域的同等程序(例如，反对程序)。此类诉讼可能会导致我们的专利被撤销或修改，使其不再涵盖我们的候选产品。在法律上断言无效和不可执行之后的结果是不可预测的。例如，关于有效性问题，我们不能确定没有无效的先前技术，而我们、我们的专利律师和专利审查员在起诉期间并不知道这一点。如果被告在无效和/或不可强制执行的法律主张上获胜，我们将失去对我们候选产品的至少部分甚至全部专利保护。这种专利保护的丧失可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

美国专利法的变化可能会降低专利的整体价值，从而削弱我们保护候选产品的能力。

与其他生物制药公司一样，我们的成功在很大程度上依赖于知识产权，特别是专利。在生物制药行业获得和实施专利既涉及技术上的复杂性，也涉及法律上的复杂性，因此成本高昂、耗时长，而且具有内在的不确定性。美国专利法或专利法解释的变化可能会增加不确定性和成本，可能会削弱我们保护我们的发明、获得、维护和执行我们的知识产权的能力，更广泛地说，可能会影响我们的知识产权的价值或缩小我们拥有的和任何许可的专利的范围。美国和其他国家的专利改革立法，包括2011年9月16日签署成为法律的《Leahy-Smith America Invents Act》(《Leahy-Smith America发明法》)，可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们已发布专利的执行或保护的不确定性和成本。

此外，企业在药品研发和商业化方面的专利地位尤其不确定。近年来，美国最高法院对几起专利案件做出了裁决，要么缩小了某些情况下可用的专利保护范围，要么在某些情况下削弱了专利所有者的权利。根据美国国会、美国法院、美国专利商标局和其他国家相关立法机构未来的行动，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，从而削弱我们获得新专利或执行我们现有专利和未来可能获得的专利的能力。

我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权和专有权利。

在世界所有国家对候选产品申请、起诉和保护专利的费用将高得令人望而却步，而且外国法律可能无法像美国法律那样保护我们的权利。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家/地区实施我们的发明，或在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。竞争对手可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，此外，还可以向我们拥有专利保护或许可证但执法力度不如美国的地区出口其他侵权产品。这些产品可能会与我们的产品竞争，而我们的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止他们竞争。

许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。某些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，不赞成执行专利、商业秘密和其他知识产权保护，特别是与生物技术产品有关的保护，这可能使我们难以阻止侵犯我们的专利或销售违反我们的知识产权和专有权利的竞争产品。在外国司法管辖区强制执行我们的知识产权和专有权利的诉讼程序可能会导致巨额成本，并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移出去，可能会使我们的专利面临被无效或狭义解释的风险，可能会使我们的专利申请面临无法发布的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，并且所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能

具有商业意义。因此，我们在世界各地强制执行我们的知识产权和专有权利的努力可能不足以从我们开发或可能许可的知识产权中获得显著的商业优势。

许多国家都有强制许可法，根据这些法律，专利权人可能会被强制向第三方授予许可。此外，许多国家限制专利对政府机构或政府承包商的可执行性。在这些国家，专利权人的补救措施可能是有限的，这可能会大大降低这种专利的价值。如果我们或我们的任何许可人被迫向第三方授予与我们业务相关的任何专利的许可，我们的竞争地位可能会受到损害，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到不利影响。

我们可能会受到质疑我们的专利和其他知识产权的发明权或所有权的索赔。

尽管我们目前尚未发现任何对我们专利的发明权或我们的知识产权所有权提出质疑的索赔，但我们未来可能会受到前雇员、合作者或其他第三方作为发明人或共同发明人在我们的专利或其他知识产权中拥有权益的索赔的影响。我们通常与员工、顾问和承包商签订保密和知识产权转让协议。这些协议一般规定，当事人在向我们提供服务的过程中构思的发明将是我们的专有财产。然而，这些协议可能不会得到遵守，也可能不会有效地将知识产权转让给我们。此外，在某些情况下，我们可能无法就这种所有权进行谈判。关于知识产权所有权或发明权的争端也可能在其他情况下发生，例如合作和赞助研究。如果我们面临一场挑战我们在专利或其他知识产权上或对其权利的纠纷，这样的纠纷可能代价高昂且耗时。如果我们不成功，我们可能会失去我们认为是自己的知识产权的宝贵权利，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

我们可能会受到有关我们的员工、顾问或独立承包商错误使用或披露第三方机密信息的索赔。

我们可能会从第三方收到机密和专有信息。此外，我们还雇用以前受雇于其他生物技术或制药公司的个人。我们可能会被指控我们或我们的员工、顾问或独立承包商无意中或以其他方式使用或披露了这些第三方或我们员工的前雇主、我们的顾问或承包商的现任或前任客户或客户的所谓商业秘密或其他机密信息。尽管我们努力确保我们的员工和顾问在为我们工作时不使用他人的知识产权、专有信息、专有技术或商业秘密，但我们可能会受到以下指控：我们导致员工违反了其竞业禁止或竞业禁止协议的条款，或者我们或这些个人无意中或以其他方式使用或披露了前雇主或竞争对手的所谓商业秘密或其他专有信息。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。即使我们成功地对这些索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散我们管理层和员工的注意力。如果我们不成功，我们可能会失去获得或独家获得宝贵知识产权的机会。

如果我们不能保护我们的商业秘密的机密性，我们的商业和竞争地位将受到损害。

除了为我们的技术和产品候选寻求专利外，我们还依靠商业秘密，包括未获专利的诀窍、技术和其他专有信息，来维持我们的竞争地位。我们寻求保护这些商业秘密，部分是通过与能够接触到这些商业秘密的各方签订保密协议，例如我们的员工、公司合作者、外部科学合作者、合同制造商、顾问、顾问和其他第三方。我们还与我们的员工和顾问签订保密和发明或专利转让协议。尽管做出了这些努力，但任何一方都可能违反协议，泄露我们的专有信息，包括我们的商业秘密，而我们可能无法获得足够的补救措施。侦测商业秘密的泄露或挪用，并要求当事人非法披露或挪用商业秘密，这是困难、昂贵和耗时的，结果是不可预测的。此外，美国国内外的一些法院不太愿意或不愿意保护商业秘密。如果我们的任何商业秘密是由竞争对手合法获取或独立开发的，我们将无权阻止他们或他们向其传递信息的人使用该技术或信息与我们竞争。如果我们的任何商业秘密被泄露给竞争对手或由竞争对手独立开发，我们的竞争地位将受到损害。

如果我们的商标和商号没有得到充分的保护，那么我们可能无法在我们感兴趣的市场上建立起知名度，我们的业务可能会受到不利影响。

我们当前或未来的商标或商号可能被质疑、侵犯、规避或宣布为侵犯其他商标的通用或描述性商标。我们可能无法保护我们对这些商标和商品名称的权利，或者可能被迫停止使用这些名称，我们需要这些名称来获得我们市场上潜在合作伙伴或客户的名称认可

利息。在商标注册过程中，我们可能会收到美国专利商标局或其他外国司法管辖区对我们的申请的拒绝。虽然我们将有机会对这些拒绝作出回应，但我们可能无法克服这种拒绝。此外，在美国专利商标局和许多外国司法管辖区的类似机构中，第三方有机会反对未决的商标申请，并寻求取消注册商标。可能会对我们的商标提起反对或取消诉讼，而我们的商标可能无法继续存在。如果我们不能根据我们的商标和商号建立名称认可，我们可能无法有效竞争，我们的业务可能会受到不利影响。我们可能会将我们的商标和商品名称授权给第三方，例如分销商。虽然这些许可协议可能会为如何使用我们的商标和商号提供指导方针，但被许可人违反这些协议或滥用我们的商标和商号可能会危及我们的权利或削弱与我们的商标和商号相关的商誉。

此外，我们可能建议在美国与我们的候选产品一起使用的任何名称都必须得到FDA的批准，无论我们是否已将其注册或申请注册为商标。欧洲也有类似的要求。FDA通常会对拟议的产品名称进行审查，包括评估可能与其他产品名称混淆的可能性。如果FDA(或外国司法管辖区的同等行政机构)反对我们建议的任何专有产品名称，可能需要花费大量额外资源，以努力确定符合适用商标法资格、不侵犯第三方现有权利并为FDA接受的合适替代名称。此外，在许多国家，拥有和维持商标注册可能不能针对高级商标所有人随后提出的侵权索赔提供充分的辩护。有时，竞争对手或其他第三方可能采用与我们类似的商号或商标，从而阻碍我们建立品牌标识的能力，并可能导致市场混乱。此外，其他注册商标或商标的所有者可能会提出商号或商标侵权索赔，这些商标或商标包含我们的注册或未注册商标或商号的变体。如果我们主张商标侵权索赔，法院可能会裁定我们主张的商标无效或不可强制执行，或者我们主张商标侵权的一方拥有对相关商标的优先权利。在这种情况下，我们最终可能会被迫停止使用此类商标。

与政府监管相关的风险

我们的候选产品可能无法获得监管部门的批准。拒绝或推迟任何此类批准将推迟商业化，并对我们的创收潜力、我们的业务和我们的运营结果产生重大不利影响。

药品的研究、开发、测试、制造、标签、包装、批准、促销、广告、储存、记录保存、营销、分销、批准后的监测和报告以及进出口都受到FDA和其他国家外国卫生当局的广泛监管。这些规定因国家而异。在美国，在获得FDA的监管批准之前，我们不被允许销售我们的候选产品。获得监管批准的过程代价高昂，通常需要在临床试验开始后多年，而且可能会根据所涉及的候选产品的类型、复杂性和新颖性以及目标适应症和患者群体而有很大不同。尽管在候选产品的临床开发上投入了时间和费用，但监管部门的批准永远不会得到保证。为了获得将我们的候选产品推向市场的批准，我们必须提供临床数据，充分证明该产品对于预期适应症的安全性和有效性。我们还没有获得监管部门的批准，可以在美国或其他任何国家销售我们的任何候选产品。我们的业务依赖于获得这些监管部门的批准。FDA可以出于多种原因推迟、限制或拒绝批准我们的候选产品，包括：

即使我们最终完成临床测试，并获得对我们候选产品的任何监管申请的批准，FDA也可能会根据昂贵的批准后额外临床试验的表现而批准。FDA还可能批准我们的候选产品，使其具有比我们最初要求的更有限的适应症或更窄的患者群体，并且FDA可能不会批准我们认为对于我们的候选产品成功商业化来说是必要或可取的标签。如果FDA要求我们将适应症缩小到较小的患者亚群，那么我们的候选产品的市场机会(如果获得批准)以及我们创造收入的能力可能会受到实质性的限制。在我们寻求外国监管批准的范围内，我们可能会面临与适用司法管辖区监管机构类似的上述挑战。

对于我们的任何候选产品，在获得或无法获得适用的监管批准方面的任何延误都会推迟或阻止我们候选产品的商业化，并将对我们的业务、运营结果和前景产生重大不利影响。

FDA的监管审批过程漫长、耗时且本质上不可预测，我们可能会在临床开发和候选产品的监管审批方面遇到重大延误，或者无法产生产品收入。

我们之前没有向FDA提交过BLA，也没有向外国卫生当局提交过类似的营销申请。BLA必须包括广泛的临床前和临床数据以及支持信息，以确定每个所需适应症的候选产品的安全性、纯度和有效性。BLA还必须包括有关产品制造控制的重要信息。我们候选产品的新颖性可能会带来不确定、复杂、昂贵和漫长的挑战，可能会影响监管部门的批准。即使我们最终完成了临床测试，并获得了对我们候选产品的任何监管申请的批准，FDA或外国卫生当局可能会批准我们的候选产品，因为它们的适应症或患者人数可能比我们最初要求的更有限。

我们还可能因为各种原因而延迟完成计划中的临床试验，包括与以下方面相关的延迟：

我们还可能遇到医生延迟招募患者参加我们的候选产品的临床试验，而不是开出现有的治疗方法或其他临床试验。此外，由于一系列因素，包括未按照法规要求或我们的临床规程进行临床试验、FDA或外国卫生当局检查临床试验操作或试验地点导致强制实施临床暂停、不可预见的安全问题或不良反应、未能证明使用候选产品的益处、政府法规或行政措施的变化或缺乏足够的资金来继续临床试验，临床试验可能被我们、进行此类试验的机构的IRBs、此类试验的数据监测委员会、或FDA或外国卫生当局暂停或终止。如果我们遇到任何候选产品的临床试验终止或延迟完成的情况，我们候选产品的商业前景将受到损害，我们创造产品收入的能力将被推迟。此外，完成临床试验的任何延误都将增加我们的成本，减缓我们的产品开发和审批过程，并危及我们开始产品销售和创造收入的能力。

尽管FDA已经发布并取消了一次部分临床搁置，但不能保证FDA未来不会发布另一次临床搁置。只要FDA发布另一项临床搁置，解决临床搁置就需要相当长的时间和费用，而且不能保证FDA会及时解除临床搁置，或者根本不能保证，在这种情况下，我们的业务以及Anito-cel的开发和批准前景将受到实质性损害。

要获得监管批准，还需要提交有关制造过程的信息，并由相关监管机构检查制造设施。FDA或外国卫生当局可能不会批准我们的制造工艺或设施，无论是由我们还是我们的CMO运营。此外，如果我们在未来对我们的候选产品进行生产更改，我们可能需要进行额外的临床前和/或临床研究，以将我们修改后的候选产品与更早的版本连接起来。

导致或导致临床试验开始或完成延迟的许多因素最终可能导致我们的候选产品得不到监管机构批准。我们候选产品的申请可能因多种原因而无法获得监管机构批准，包括但不限于以下原因：

我们已经或可能寻求FDA对我们的一个或多个候选产品进行快速通道、孤儿药物和/或RMAT认证。即使我们的一个或多个候选产品获得了Fast Track、孤儿药物和/或RMAT认证，我们也可能无法获得和保持与此类认证相关的好处。这些指定可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程，也不会增加这些候选产品获得上市批准的可能性。

到目前为止，Anito-cel已被FDA授予快速通道、孤儿药物和再生医学高级治疗(RMAT)称号。未来，我们可能会为其他候选产品寻求一个或多个类似的称号，包括ACLX-001和ACLX-002。

快速通道指定旨在促进开发和加快审查未得到满足的医疗需求的严重疾病的治疗方法。具有快速通道指定的项目可能受益于与FDA的早期和频繁沟通、潜在的优先审查以及提交滚动申请以进行监管审查的能力。快速通道指定既适用于候选产品，也适用于正在研究的特定适应症。但是，如果我们不能继续满足Fast Track指定的标准，或者如果我们的临床试验因意外的不良事件或临床供应问题而延迟、暂停或终止，或临床搁置，我们将无法获得与Fast Track计划相关的好处。此外，指定快速通道不会更改审批标准。仅有快速通道指定并不能保证符合FDA优先审查程序的资格。快速通道指定也不能保证我们的候选产品将及时获得批准(如果有的话)。尽管FDA之前已经发布并取消了一次部分临床搁置，但不能保证FDA未来不会发布另一次临床搁置。

包括美国和欧洲在内的一些司法管辖区的监管机构可能会将患者人数相对较少的药物指定为孤儿药物。根据《孤儿药品法》，如果一种产品是用于治疗罕见疾病或疾病的药物，FDA可以将该产品指定为孤儿药物。在美国，罕见疾病或疾病通常被定义为每年患者人数少于20万人。在欧盟，这种疾病的患病率不能超过万分之五。指定孤儿药物既不会缩短药物的开发时间或监管审查时间，也不会在监管审查或批准过程中给药物带来任何优势。如果从FDA获得孤儿药物指定的产品随后获得FDA对其具有这种指定的疾病的特定活性成分的第一次批准，则该产品有权获得孤儿产品排他性，这意味着FDA可能在七年内不批准任何其他申请，包括BLA，以相同的适应症销售相同的生物。除非在有限的情况下，如显示出对具有孤儿产品排他性的产品的临床优势，或者FDA发现孤儿产品排他性持有者没有证明其能够确保足够数量的孤儿产品的供应，以满足患有指定产品的疾病或状况的患者的需求。即使我们或我们的合作者获得了候选产品的孤儿称号，由于与开发药品相关的不确定性，我们也可能不是第一个获得特定孤儿适应症营销批准的公司。排他性的范围限于任何批准的适应症的范围，即使孤儿指定的范围比批准的适应症更宽。此外，如果我们或我们的合作者寻求批准比孤立指定适应症更广泛的适应症，独家营销权可能会受到限制，如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证足够数量的产品来满足患有罕见疾病或疾病的患者的需求，独家营销权可能会失去。此外，即使一种产品获得了孤儿药物的排他性，这种排他性也可能无法有效地保护该产品免受竞争，因为具有不同活性部分的不同药物可以被批准用于相同的条件。即使在一种孤儿药物获得批准后，如果FDA得出结论认为后一种产品更安全、更有效，或者对患者护理做出了重大贡献，则FDA随后可以批准具有相同活性部分的产品用于相同的疾病。此外，如果我们或我们的合作者无法生产足够的产品供应，FDA可以放弃孤儿排他性。如果我们或我们的合作者没有获得或保持对我们寻求此类指定的候选产品的孤立药物指定，这可能会限制我们从此类候选产品实现收入的能力。鉴于年的法院判决Catalyst Pharms，Inc.诉Becera案，1299《联邦判例汇编》第14卷(第11巡回法庭)2021年1月，FDA在《联邦纪事报》上发布了一份通知，澄清说，尽管该机构遵守了法院在2021年1月发布的命令触媒，FDA打算继续将其对该条例的长期解释应用于该条例范围之外的事项触媒命令-也就是说，该机构将继续将孤儿药物排他性的范围与一种药物被批准的用途或适应症捆绑在一起，这允许其他赞助商在同一孤儿指定疾病或条件下获得对尚未获得批准的药物的新用途或适应症的批准。目前尚不清楚未来的诉讼、立法、机构决定和行政行动将如何影响孤儿药物独家经营的范围。

一家公司可以要求对其候选产品进行RMAT认证，如果该产品符合以下标准，则可以授予该认证：(1)它是一种细胞疗法、治疗性组织工程产品、人体细胞和组织产品或使用这些疗法或产品的任何组合产品；(2)它旨在治疗、修改、逆转或治愈一种严重或危及生命的疾病或状况；以及(3)初步临床证据表明，该药物有可能解决此类疾病或状况未得到满足的医疗需求。指定RMAT提供了潜在的好处，包括更频繁地与FDA开会讨论候选产品的开发计划，以及潜在的滚动审查和

优先审查。被授予RMAT认证的产品也有资格根据合理地可能预测长期临床益处的替代物或中间终点，或依赖于从大量地点获得的数据，包括在批准后扩大到更多地点，获得加速批准。获得加速批准的RMAT指定产品可酌情通过提交临床证据、临床试验、患者登记或其他真实证据来源(如电子健康记录)、通过收集更大的验证性数据集或通过在批准治疗之前对所有接受此类治疗的患者进行批准后监测来满足其批准后要求。RMAT指定不改变产品批准的标准，也不能保证任何此类指定或资格将导致快速审查或批准，或已批准的指示不会小于RMAT指定所涵盖的指示。此外，如果随着临床数据的出现而不再符合资格标准，RMAT的指定可能会被撤销。2022年12月29日，包括食品和药物综合改革法案(FDORA)在内的2023年综合拨款法案签署成为法律。FDORA对FDA的当局及其监管框架进行了几次改革，其中包括对加速审批途径的改革，例如要求FDA具体说明批准后研究要求的条件，并规定FDA因不符合批准后要求而迅速召回产品的程序。2023年3月，FDA发布了一份关于支持肿瘤治疗加速批准的临床试验考虑因素的指南草案，指出尽管单臂试验通常用于支持加速批准，但随机对照试验是进行更有力的疗效和安全性评估的首选方法。如果FDA要求我们修改我们的临床试验设计或要求额外的试验来满足审批数据要求的变化，我们的临床时间表和审批将被推迟，这可能会对我们的业务和运营产生不利影响。

我们可能会在未来为我们的一个或多个候选产品申请突破性疗法称号。即使获得FDA的批准，这种指定也可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程，也不会增加候选产品获得上市批准的可能性。

突破性疗法被定义为一种旨在单独或与一种或多种其他药物联合治疗严重或危及生命的疾病或状况的药物，初步临床证据表明，该药物可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法显著的改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。对于被指定为突破性疗法的药物，FDA和试验赞助商之间的互动和沟通可以帮助确定临床开发的最有效途径，同时将无效对照方案中的患者数量降至最低。被FDA指定为突破性疗法的药物，如果在提交BLA时得到临床数据的支持，也有资格优先审查。

尽管突破性指定或访问任何其他加速计划可能会加快开发或审批过程，但不会改变审批标准。与传统的FDA程序相比，我们可能不会经历更快的开发时间，也不会实现更快的审查或批准。例如，识别和解决与制造和控制相关的问题所需的时间，为临床试验目的获得足够的产品供应，或者需要进行额外的非临床或临床试验，可能会推迟FDA的批准，即使该产品有资格获得突破性认证或获得任何其他加速计划。如果FDA认为我们的临床开发计划的数据不再支持该指定，它也可能撤回对加速计划的访问。此外，任何快速审查程序的资格并不确保我们最终将获得监管部门对此类候选产品的批准。

如果获得批准，我们作为生物制品监管的研究产品可能面临通过简化监管途径获得批准的生物仿制药的竞争。

ACA包括一个副标题，称为2009年生物制品价格竞争和创新法案(BPCIA)，它为与FDA许可的参考生物制品生物相似或可互换的生物制品创建了一个简短的批准途径。根据BPCIA，生物相似产品的申请必须在参考产品首次获得FDA许可的四年后才能提交给FDA。此外，FDA对生物相似产品的批准可能要到参考产品首次获得许可之日起12年后才能生效。在这12年的独占期内，如果FDA批准竞争产品的BLA，该竞争产品包含赞助商自己的临床前数据和来自充分且受控良好的临床试验的数据，以证明另一家公司的产品的安全性、纯度和效力，则另一家公司仍可能销售该参考产品的竞争版本。这项法律很复杂，FDA仍在解释和实施。因此，其最终影响、实施和意义都存在不确定性。

我们认为，我们的任何根据BLA被批准为生物制品的候选产品都应该有资格获得12年的专营期。然而，由于国会的行动或其他原因，这种排他性可能会缩短，或者FDA不会将我们的研究药物视为竞争产品的参考产品，这可能会比预期更早地创造仿制药竞争的机会。BPCIA的其他方面，其中一些可能会影响BPCIA的排他性条款，也是最近诉讼的主题。此外，一旦获得许可，生物相似产品将以类似于传统的非生物产品的仿制药替代我们的任何一种参考产品的程度

目前尚不清楚，这将取决于一些仍在发展中的市场和监管因素。如果竞争对手能够获得参照我们产品的生物仿制药的监管批准，我们的产品可能会受到此类生物仿制药的竞争，随之而来的是竞争压力和后果。

即使我们的候选产品获得监管部门的批准，我们仍将面临持续的监管义务和持续的监管审查，这可能导致重大额外开支，如果我们未能遵守监管要求或我们的候选产品出现意外问题，我们可能会受到处罚。

我们为我们的候选产品获得的任何监管批准都将要求进行监控，以监控候选产品的安全性和有效性。FDA还可能要求REMS作为批准我们的候选产品的条件，其中可能包括对用药指南、医生沟通计划或确保安全使用的其他要素的要求，例如受限的分发方法、患者登记和其他风险最小化工具。此外，如果FDA或外国卫生当局批准我们的候选产品，我们候选产品的制造过程、标签、包装、分销、不良事件报告、储存、广告、促销、进口、出口和记录保存将受到广泛和持续的监管要求。这些要求包括提交安全和其他上市后信息和报告、注册，以及我们在批准后进行的任何临床试验中继续遵守cGMP和GCP。后来发现我们的候选产品存在以前未知的问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，或我们的第三方制造商或制造工艺，或未能遵守监管要求，可能会导致除其他事项外：

FDA和其他监管机构的政策可能会改变，可能会颁布额外的政府法规，以阻止、限制或推迟对我们候选产品的监管批准。我们无法预测美国或国外未来的立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们无法保持监管合规性，我们可能会失去我们可能获得的任何营销批准，我们可能无法实现或维持盈利。

FDA严格监管制造商对药品的促销声明。特别是，药品制造商不得将药品用于未经FDA批准的用途，这反映在FDA批准的标签中，尽管医疗保健专业人员被允许将药品用于标签外的用途。FDA、美国司法部、HHS部门监察长等政府机构积极执行禁止制造商推广标签外用途的法律和法规，被发现不当推广标签外用途的公司可能面临重大责任，包括巨额民事和刑事罚款、处罚和执法行动。FDA还颁布了同意法令或永久禁令，根据这些法令或永久禁令，改变或限制从事此类违禁活动的公司的特定促销行为。如果我们不能成功地管理我们批准的候选产品的推广，我们可能会承担重大责任，这将对我们的业务和财务状况产生重大不利影响。

在一个司法管辖区获得并保持对我们候选产品的监管批准，并不意味着我们将成功地在其他司法管辖区获得我们候选产品的监管批准。如果不能获得外国司法管辖区的监管批准，我们的候选产品将无法在海外销售。

除了美国的法规外，要在欧盟、许多亚洲国家和其他司法管辖区营销和销售我们的产品，我们必须获得单独的监管批准，并从临床和制造角度遵守众多不同的监管要求。FDA的批准并不确保其他国家或司法管辖区的监管机构或付款人当局的批准，而美国以外的一个监管机构或付款人当局的批准并不确保其他国家或司法管辖区的监管机构或FDA的批准。然而，在一个司法管辖区未能或延迟获得监管批准，可能会对其他司法管辖区的监管批准过程产生负面影响。例如，即使FDA批准了候选产品的上市，外国司法管辖区的可比监管机构也必须批准候选产品在这些国家的制造、营销和推广。审批程序因司法管辖区而异，可能涉及与美国不同或大于美国的要求和行政审查期限，包括额外的临床前研究或临床试验，因为在一个司法管辖区进行的临床试验可能不会被其他司法管辖区的监管机构接受。在美国以外的许多司法管辖区，候选产品必须先获得报销批准，然后才能在该司法管辖区批准销售。在某些情况下，我们打算为我们的产品收取的价格也需要得到批准。已在特定国家/地区获准销售的候选产品可能不会在该国家/地区获得报销批准。我们可能无法及时获得美国以外的监管机构或付款人当局的批准，如果有的话。

我们也可以在其他国家提交营销申请，如欧洲或亚洲国家。我们可能无法申请监管批准，也可能无法在任何司法管辖区获得将我们的产品商业化所需的批准。美国以外司法管辖区的监管机构对候选产品的批准有要求，我们在这些司法管辖区上市前必须遵守这些要求。获得外国监管批准和遵守外国监管要求可能会给我们带来重大延误、困难和成本，并可能推迟或阻止我们的产品在某些国家/地区推出。我们没有任何候选产品在任何司法管辖区获得批准销售，包括国际市场，我们也没有在国际市场获得监管批准的经验。如果我们无法获得欧盟、亚洲或其他地区的监管机构或付款人当局对我们的任何候选产品的批准，或者如果我们未能遵守外国司法管辖区的监管要求，该候选产品的商业前景可能会显著降低，我们的目标市场将会减少，我们实现我们候选产品完全市场潜力的能力将受到损害。

即使我们的任何候选产品获得了FDA的批准，我们也可能永远不会在美国以外的地方获得批准或将此类产品商业化，这将限制我们实现其全部市场潜力的能力。

为了在美国以外的市场销售任何产品，我们必须建立并遵守其他国家关于安全性和有效性的众多和不同的监管要求。在一个国家进行的临床试验可能不会被其他国家的监管部门接受，一个国家的监管批准并不意味着将在任何其他国家获得监管批准。审批程序因国家而异，可能涉及额外的产品测试和验证以及额外的行政审查期限。寻求外国监管机构的批准可能会导致我们的重大延误、困难和成本，并可能需要额外的临床前研究或临床试验，这将是昂贵和耗时的。各国的监管要求可能有很大差异，可能会推迟或阻止我们的产品在这些国家推出。满足这些和其他监管要求是昂贵的、耗时的、不确定的，而且可能会出现意想不到的延误。此外，我们未能在任何国家获得监管批准，可能会推迟或对其他国家的监管批准过程产生负面影响。我们没有任何候选产品在任何司法管辖区获得批准销售，包括国际市场，我们也没有在国际市场获得监管批准的经验。如果我们未能遵守国际市场的监管要求，或未能获得并保持所需的批准，我们实现产品全部市场潜力的能力将受到损害。

最近的医疗改革立法以及医疗行业和医疗支出的其他变化对我们的影响目前尚不清楚，可能会对我们的商业模式产生不利影响。

我们的收入前景可能会受到美国和海外医疗支出和政策变化的影响。我们在一个高度受监管的行业运营，与医疗保健可用性、医疗保健产品和服务的交付或支付方式相关的新法律、法规或司法裁决，或对现有法律、法规或决定的新解释，可能会对我们的业务、运营和财务状况产生负面影响。

在外国、联邦和州一级已经并可能继续有旨在扩大医疗保健的可获得性和控制或降低医疗保健费用的立法和监管建议，包括旨在降低处方药价格和增加处方药竞争的建议，以及对药品的额外监管

透明度和报告要求，其中任何一项都可能对我们未来的盈利能力产生负面影响，并增加我们的合规负担。我们无法预测未来可能采取的举措，包括未来的挑战或对ACA的重大修订。政府、保险公司、管理医疗组织和其他医疗服务付款人继续努力控制或降低医疗成本和/或实施价格管制，可能会产生不利影响：

联邦医疗保险或其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少，这可能会对我们未来的盈利能力产生不利影响。

此外，如果最高法院推翻或限制雪佛龙在对FDA和其他机构的诉讼中，更多的公司和其他原告可能会对FDA提起诉讼，挑战FDA的长期决定和政策，这可能会破坏FDA的权威，扰乱FDA的正常运营，这可能会推迟FDA对我们提交的监管文件的审查，并导致行业的不确定因素。

与我们候选产品商业化相关的风险

即使我们的候选产品获得监管部门的批准，这些产品也可能无法获得医生、患者、医院、癌症治疗中心和医学界其他人的市场接受。

如果我们的任何候选产品获得市场批准，它们可能仍无法获得医生、患者、医疗保健付款人和医学界其他人的足够市场接受度。例如，现有的细胞疗法目前只在拥有重症监护室的三级学术医院提供，这些重症监护室可以支持与细胞疗法相关的安全和毒性问题。如果我们不能证明足够的安全性以允许我们的候选产品得到更广泛的使用，我们可能不会产生显著的产品收入，我们也可能无法盈利。如果我们的候选产品获准用于商业销售，市场对其的接受程度将取决于许多因素，包括：

如果我们的候选产品获得批准，但未能获得医生、患者、医院、癌症治疗中心或医疗界其他人的市场认可，我们将无法产生可观的收入。

即使我们的产品获得市场认可，如果推出了比我们的产品更受欢迎、更具成本效益或使我们的产品过时的新产品或技术，我们可能无法随着时间的推移保持市场接受度。

我们可能会面临当前法规和未来立法的变化带来的困难。如果获得批准，当前和未来的立法可能会增加我们将药物商业化的难度和成本，并影响我们可能获得的价格，包括我们候选产品在某些细分市场的覆盖范围和报销政策的变化，这可能会使我们难以销售我们的候选产品，如果获得批准，可能会有利可图。

现有的监管政策可能会发生变化，可能会颁布额外的政府法规，以阻止、限制或推迟对我们候选产品的监管批准。我们无法预测美国或国外未来的立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们无法保持监管合规性，我们可能会失去我们可能获得的任何营销批准，我们可能无法实现或保持盈利。在国内外市场，我们候选产品的成功销售，如果获得批准，将取决于是否有足够的保险和第三方付款人的报销。此外，由于我们的候选产品代表了治疗癌症和自身免疫性疾病的新方法，我们无法准确估计我们候选产品的潜在收入。

接受医疗治疗的患者通常依赖第三方付款人来报销与他们的治疗相关的全部或部分费用。政府医疗保健计划(如联邦医疗保险和医疗补助)和商业支付者的足够覆盖和报销对于新产品的接受度至关重要。

政府当局和第三方付款人，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将覆盖哪些药物和治疗以及报销金额。第三方付款人的报销可能取决于许多因素，包括但不限于第三方付款人对产品使用情况的确定：

从政府或其他第三方付款人获得产品的承保和报销批准是一个耗时且成本高昂的过程，可能需要我们向付款人提供使用我们产品的支持科学、临床和成本效益数据。即使我们获得了特定产品的承保范围，由此产生的报销支付率也可能不足以让我们实现或维持盈利能力，或者可能需要患者认为高得不可接受的共同付款。由于高

由于与细胞疗法相关的成本，患者不太可能使用我们的候选产品，除非提供保险或报销足以支付我们候选产品的很大一部分成本。

在美国，第三方付款人之间没有统一的产品承保和报销政策。因此，产品的承保范围和报销范围因付款人而异。因此，承保范围的确定过程通常是一个耗时且昂贵的过程，需要我们为使用我们的候选产品分别向每个付款人提供科学和临床支持，而不能保证获得承保和足够的补偿。

我们打算寻求批准在美国和选定的外国司法管辖区销售我们的候选产品。如果我们的候选产品在一个或多个外国司法管辖区获得批准，我们将受到这些司法管辖区的规章制度的约束。在一些外国国家，特别是欧盟国家，生物制品的定价受到政府的管制。在这些国家，在获得候选产品的市场批准后，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间。此外，市场对我们候选产品的接受和销售将在很大程度上取决于我们候选产品是否有足够的承保范围和第三方付款人的报销，并可能受到现有和未来医疗改革措施的影响。

ACA对美国的医疗保健服务进行了广泛的改革。我们预计，随着时间的推移，ACA产生的回扣、折扣、税收和其他成本将对我们未来的支出和盈利能力产生负面影响。ACA包含的条款可能会通过增加医疗补助计划报销的药品的回扣、将医疗补助回扣扩大到医疗补助管理保健计划、对某些联邦医疗保险D部分受益人进行强制性折扣以及根据制药公司在联邦医疗保健计划中的销售份额收取年费来降低药品的盈利能力。例如，ACA对医疗补助药品回扣计划做出了几项改变，包括通过提高大多数品牌处方药的最低基本医疗补助回扣来增加制药商的回扣责任。此外，对于根据Medicaid或Medicare Part B计划获得联邦补偿或直接销售给美国政府机构的药品，制造商必须向有资格参与340B药品定价计划的实体提供折扣。

自ACA颁布以来，ACA的某些方面一直受到司法和国会的挑战。2021年6月，美国最高法院裁定德克萨斯州和其他挑战者没有挑战ACA的法律地位，驳回了该案，但没有具体裁决ACA的合宪性。因此，ACA仍然以目前的形式有效。目前尚不清楚最高法院的这一裁决、未来的诉讼或拜登政府颁布的医疗措施将如何影响我们的业务、财务状况和运营结果。遵守任何新的立法或医疗保健法规的变化可能会耗费大量时间和成本，从而对我们的业务产生实质性的不利影响。

自ACA颁布以来，美国还提出并通过了其他立法修改。例如，2011年的《预算控制法》除其他外，包括将支付给供应商的合作医疗费用每财年减少2%，该法案于2013年生效，由于随后对该法规的立法修订，该法案将一直有效到2032年，但根据各种新冠肺炎救济立法实施的临时暂停除外。2013年1月，总裁·奥巴马签署了2012年美国纳税人救济法，其中包括减少向包括医院、影像中心和癌症治疗中心在内的几家医疗服务提供者支付的医疗保险，并将政府向提供者支付的追偿诉讼时效从三年延长到五年。立法者、监管机构和第三方付款人可能会继续提出在扩大个人医疗福利的同时降低成本的建议，包括对我们的产品候选产品可以收取的费率(如果获得批准)或政府机构或第三方付款人为此类批准的产品提供的报销金额施加额外限制的建议。当前和未来的医疗改革立法和政策可能会对我们的业务和财务状况产生实质性的不利影响。我们无法预测最终将在联邦或州一级实施的其他医疗保健计划和法规，也无法预测美国未来的任何立法或法规可能对我们的业务产生的影响。

最近，政府对药品制造商为其上市产品定价的方式进行了更严格的审查，导致国会进行了几次调查，并提出并颁布了联邦和州立法，这些立法旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府对药品的报销方法。

例如，2021年的美国救援计划法案规定，医疗补助法定回扣将不再被限制在制造商平均价格的100%。取消这一上限可能会要求制药商支付比销售产品更多的回扣，这可能会对我们的业务产生实质性影响。此外，2021年7月，拜登政府发布了一项行政命令，名为“促进美国经济中的竞争”，其中有多项条款旨在增加处方药的竞争。作为对这一行政命令的回应，HHS发布了一项应对高药价的综合计划，其中概述了药品定价改革的原则和国会可能采取的推动这些改革的立法政策

原则。2022年8月，国会通过了《2022年通胀降低法案》，其中包括对制药业和联邦医疗保险受益人具有重大影响的处方药条款，包括允许联邦政府就某些高价单一来源联邦医疗保险药物的最高公平价格进行谈判，对不遵守药品价格谈判要求的制造商施加惩罚和消费税，要求所有联邦医疗保险B部分和D部分药物获得通胀回扣，如果其药品价格增长快于通胀，则有限的例外，以及重新设计联邦医疗保险D部分以降低受益人的自付处方药成本等变化。包括制药公司、美国商会、国家输液中心协会、全球结肠癌协会和美国制药研究和制造商在内的多个行业利益相关者已对联邦政府提起诉讼，声称《降低通胀法案》中的价格谈判条款违宪。这些司法挑战以及政府未来实施的立法、行政和行政行动以及机构规则对我们和整个制药业的影响尚不清楚。成本控制措施的实施，包括《通胀降低法案》中的处方药条款，以及其他医疗改革，可能会阻止我们能够创造收入、实现盈利或将我们的候选产品商业化。遵守任何新的法律和法规变化都可能是耗时和昂贵的，从而对我们的业务造成实质性的不利影响。

在州一级，各个州正在越来越多地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括折扣、对某些产品准入的限制和营销成本披露以及透明度措施。例如，许多州正在考虑或最近已经颁布了州药品价格透明度和报告法，这可能会大幅增加我们的合规负担，并使我们在获得监管部门批准后开始商业化后，根据此类州法律承担更大的责任。如果获得批准，这些措施可能会减少对我们产品的需求，或者对我们的产品如果获得批准可以收取多少费用施加额外的定价压力。

已经提出了立法和监管建议，以扩大批准后的要求，并限制药品的销售和促销活动。我们不能确定是否会颁布更多的立法变化，或者FDA的法规、指南或解释是否会改变，或者这些变化对我们候选产品的上市批准(如果有)可能会产生什么影响。此外，美国国会对FDA审批过程的更严格审查可能会显著推迟或阻止上市审批，并使我们受到更严格的产品标签和审批后测试和其他要求的影响。

我们无法预测美国或其他司法管辖区未来立法或行政行动可能引起的政府监管的可能性、性质或程度。如果我们或我们的合作者行动迟缓或无法适应现有要求的变化或采纳新要求或政策，或如果我们或我们的合作者未能维持监管合规，我们的候选产品可能会失去可能已获得的任何营销批准，我们可能无法实现或维持盈利能力，这将对我们的业务造成不利影响。

我们目前没有销售组织，营销组织有限，营销细胞疗法产品的经验有限。如果我们无法建立足够的营销和销售能力，或者无法与第三方建立或保持关系来营销和销售我们的候选产品，如果获得批准，我们可能无法产生产品收入。

我们目前没有销售或分销能力，营销能力有限，营销细胞治疗产品的经验有限。如果 如果我们的任何候选产品最终获得监管部门的批准，我们，无论是单独或与Kite合作进行我们共同商业化的项目，都可能无法有效或成功地营销批准的产品。

对于我们共同承担商业化和共同推广责任的任何已获批准的产品，我们可能会在不得不与我们的合作者合作时遇到挑战、成本或其他问题。我们无法合作成功地营销和销售任何此类产品，可能会对我们的业务和整体财务状况产生实质性的不利影响。

对于我们保留销售和营销责任的任何经批准的产品，我们必须要么建立一个销售和营销组织，这将是昂贵和耗时的，要么将这些职能外包给其他第三方。将来，如果我们的一些候选产品获得批准，我们可能会选择建立集中的销售和营销基础设施来销售，或者与我们的合作者一起参与销售活动。

建立我们自己的销售和营销能力，以及依赖与第三方的安排来执行这些服务，都涉及风险。例如，招聘和培训一支销售队伍既昂贵又耗时，可能会推迟任何产品的发布。如果我们招募销售队伍并建立营销能力的候选产品的商业发布因任何原因而推迟或没有发生，我们将过早或不必要地产生这些商业化费用。这可能代价高昂，如果我们不能留住或重新定位我们的销售和营销人员，我们的投资将会损失。

由于依赖第三方进行此类活动，我们可能很少或根本无法控制代表我们进行的营销和销售活动，并且我们的产品销售收入可能低于我们内部将候选产品商业化的情况。我们在寻找第三方来协助我们的候选产品的销售和营销工作方面也面临着竞争，而且可能难以维持已经建立的关系。

不能保证我们能够发展足够的内部销售和分销能力，或与第三方合作伙伴建立或保持成功的关系，以便在美国或海外将任何产品商业化。

未能遵守健康和数据保护法律法规可能导致政府采取执法行动（可能包括民事或刑事处罚）、私人诉讼和/或负面宣传，并可能对我们的经营业绩和业务产生负面影响。

我们可能会受到数据保护法律法规的约束或影响，例如涉及隐私和数据安全的法律法规。在美国，管理健康信息和其他个人信息的收集、使用、披露和保护的众多联邦和州法律法规，包括联邦和州健康信息隐私法、州数据泄露通知法以及联邦和州消费者保护法，可能适用于我们的业务。此外，我们可以从第三方获取健康信息，包括我们从其获得临床试验数据的研究机构，这些机构受HIPAA(经HITECH修订)及其实施规则和条例的隐私和安全要求约束。根据事实和情况，如果我们故意以未经HIPAA授权或允许的方式获取、使用或披露由HIPAA覆盖的实体维护的可单独识别的健康信息，我们可能会受到刑事处罚。

此外，《加州消费者隐私法》于2020年1月生效，并于2020年7月开始实施。CCPA为加州消费者创造了新的个人隐私权(因为这个词在法律中有广泛的定义)，并对许多处理消费者或家庭个人信息的组织施加了更多的隐私和安全义务。CCPA要求涵盖的公司向消费者披露这些公司收集、使用和共享数据的做法，并为这些消费者提供选择退出某些销售或转移个人信息的权利，并为消费者提供某些数据泄露的新诉讼理由。加州选民于2020年11月投票通过了加州隐私权法案(CPRA)，该法案对CCPA进行了重大修改，大部分修改将于2023年1月1日生效。CPRA造成了进一步的不确定性，并要求我们，并可能要求我们产生额外的成本和费用来努力遵守。此外，其他许多州也提出或颁布了涉及隐私和安全的法律，包括华盛顿州的《我的健康》、《我的数据法案》和几项施加与CCPA类似义务的法律，例如，弗吉尼亚州、科罗拉多州、犹他州和康涅狄格州都颁布了一般隐私法，并于2023年生效；佛罗里达州、蒙大拿州、俄勒冈州和德克萨斯州也颁布了类似的立法，将于2024年生效；特拉华州、爱荷华州和田纳西州也颁布了类似的立法，将于2025年生效；印第安纳州也制定了类似的立法，将于2026年生效。美国联邦政府也提出了一般的隐私法。CCPA、CPRA和其他新的和不断发展的立法可能会增加我们的合规成本和潜在的责任。

遵守数据保护法律和法规可能要求我们在合同中承担更繁重的义务，增加我们的法律合规成本，限制我们收集、使用和披露数据的能力，或者在某些情况下，影响我们在某些司法管辖区运营的能力。不遵守数据保护法律和法规可能导致政府调查和/或执法行动(可能包括民事、刑事和行政处罚)、私人诉讼和/或负面宣传，并可能对我们的经营业绩和业务产生负面影响。此外，我们或我们的潜在合作者获得信息的临床试验对象，以及与我们共享这些信息的提供者，可能会在合同上限制我们使用和披露信息的能力。声称我们侵犯了个人隐私权，未能遵守数据保护法，或违反了我们的合同义务，即使我们不承担责任，辩护也可能代价高昂且耗时，并可能导致负面宣传，可能损害我们的业务。

与寻求监管机构批准我们的候选产品并在国际上进行营销相关的各种风险可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们计划寻求美国以外的监管机构批准我们的候选产品，因此，我们预计，如果我们获得必要的批准，我们将面临与在外国运营相关的额外风险，包括：

与我们的国际运营相关的这些风险和其他风险，包括与数据隐私和安全相关的风险，可能会对我们实现或维持盈利运营的能力产生重大不利影响。

欧盟人用药品授权制度提供了几种途径：集中程序、分散程序和互认程序，以及国内的国家路线。中央程序规定授予对所有欧盟成员国以及冰岛、列支敦士登和挪威等欧洲经济区(“EEA”)国家有效的单一营销授权。对于某些类别的研究产品，包括含有用于治疗某些疾病(包括癌症、艾滋病、糖尿病和神经退行性疾病)的新活性物质的人类产品；孤儿医药产品；以及使用生物技术生产的医药产品，集中程序是强制性的。此类药物的上市授权申请必须提交给欧洲药品管理局(EMA)，在该机构中，人用药品委员会(CHMP)通常负责对产品进行初步评估。

权力下放和相互承认程序适用于大多数传统医药产品，并且都以一个或多个成员国承认销售授权的原则为基础。欧洲联盟成员国国家当局授予的任何国家营销授权可用于支持其他成员国相互承认的申请。销售授权申请也可在国家路线下直接提交给成员国的国家主管当局(如果集中路线不是强制性的)。英国脱欧后，现在有多条航线可以在英国、大不列颠或北爱尔兰获得营销授权，包括国家航线和国际航线。申请程序将视所选择的相关程序而定。由于英国脱欧或其他原因，在获得或无法获得任何营销批准方面的任何延误，都可能迫使我们限制或推迟在英国为我们的候选产品寻求监管批准的努力，这可能会对我们的业务造成重大和实质性的损害。此外，即使在获得市场授权后，不同司法管辖区的GMP、药物警戒和其他监管要求的差异也可能增加我们的合规成本和潜在责任。

为食品和药物管理局、美国证券交易委员会和其他政府机构提供的资金不足可能会阻碍它们聘用和留住关键领导和其他人员的能力，阻碍新产品和服务的及时开发或商业化

或以其他方式阻止这些机构履行我们的业务运营可能依赖的正常业务职能，这可能会对我们的业务产生负面影响。

FDA审查和批准新产品的能力可能受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平，雇用和留住关键人员以及接受用户费用支付的能力，以及可能影响FDA履行常规职能的能力的法定、法规和政策变化和其他事件。因此，该机构的平均审查时间近年来一直在波动。此外，政府为美国证券交易委员会和我们的业务可能依赖的其他政府机构提供的资金，包括那些为研发活动提供资金的机构，都受到政治进程的影响，而政治进程本身就是不稳定和不可预测的。美国食品药品监督管理局及其他外国、联邦、州或地方监管机构的中断，如休假或政府关门、因新冠肺炎疫情或其他公共卫生问题而实施的限制、旅行限制或人员短缺，也可能会增加新药审查和/或必要政府机构批准的时间，从而对我们的业务产生不利影响。未来的停摆或其他中断也可能影响其他政府机构，如美国证券交易委员会，这也可能通过推迟对我们的公开备案文件的审查(如果有必要的话)以及我们进入公开市场的能力来影响我们的业务。

我们的商业活动可能受到《反海外腐败法》和类似的反贿赂和反腐败法律的约束，以及美国和某些外国出口管制、贸易制裁和进口法律法规的约束，所有这些都可能使我们承担刑事责任和其他违反行为的严重后果。

我们的业务活动可能受美国《反海外腐败法》(“FCPA”)以及我们所在其他国家/地区类似的反贿赂或反腐败法律、法规或规则的约束。这些法律一般禁止公司及其雇员和第三方商业伙伴、代表和代理人从事腐败和贿赂行为，包括直接或间接地向政府官员或商业方提供、承诺、给予或授权提供任何有价值的东西，以影响官方行动，向任何人直接开展业务，获得任何不正当利益，或获得或保留业务。《反海外腐败法》还要求上市公司制作和保存准确和公平地反映公司交易的账簿和记录，并制定和维持适当的内部会计控制制度。我们的业务受到严格监管，因此涉及与政府官员的重大互动，包括潜在的非美国政府官员。

此外，在许多国家，医疗保健提供者受雇于政府，而生物制药的购买者是政府实体。因此，我们与这些提供者和购买者的交易受到监管，这些医疗保健提供者和此类购买者的雇员可能被视为《反海外腐败法》所定义的“外国官员”。最近，美国证券交易委员会和美国司法部增加了针对生物技术公司的《反海外腐败法》执法活动。除了我们自己的员工外，我们未来可能会利用第三方在海外开展业务，例如获得政府许可证和批准。我们和我们的第三方业务合作伙伴、代表和代理可能与政府机构、国有或附属实体的官员和员工有直接或间接的互动，我们可能要为我们的员工、我们的第三方业务合作伙伴、代表和代理的腐败或其他非法活动负责，即使我们没有明确授权此类活动。我们的员工或我们的第三方业务合作伙伴、代表和代理的员工是否会遵守所有适用的法律和法规并不确定，特别是考虑到这些法律的高度复杂性。违反这些法律和法规可能会导致告密者投诉、媒体不利报道、调查、丧失出口特权、取消美国政府合同、大量转移管理层的注意力、巨额法律费用和罚款、对我们、我们的官员或我们的员工实施严厉的刑事或民事制裁、返还和其他制裁和补救措施，以及禁止开展我们的业务。任何此类违规行为可能包括禁止我们在一个或多个国家或地区提供我们的产品，并可能严重损害我们的声誉、我们的品牌、我们的国际扩张努力、我们吸引和留住员工的能力，以及我们的业务、前景、经营业绩、财务状况和股票价格。

此外，我们的产品可能受到美国和外国的出口管制、贸易制裁和进口法律法规的约束。政府对我们产品进出口的监管，或我们未能为我们的产品获得任何必要的进出口授权(如果适用)，可能会损害我们的业务。此外，美国出口管制法律和经济制裁禁止向美国制裁目标国家、政府和个人提供某些产品和服务。由于其他国家的军事冲突，美国已经或可能实施的制裁可能会影响我们在此类制裁覆盖的地区内的临床试验地点开展活动的能力。例如，由于俄罗斯在乌克兰的行动，美国及其欧洲盟友对俄罗斯以及乌克兰顿涅茨克和卢甘斯克地区的某些行业部门和政党实施了制裁，并加强了对某些产品和行业的出口管制。这些制裁和任何额外的制裁和出口管制，以及俄罗斯或其他司法管辖区政府的任何经济反制措施，都可能对我们在此类制裁覆盖的区域内或直接或直接在临床试验地点继续活动的能力产生不利影响。

间接扰乱了我们的供应链。如果我们不遵守进出口条例和这种经济制裁，可能会受到惩罚，包括罚款和/或剥夺某些出口特权。

与我们普通股所有权相关的风险

我们不知道我们的普通股能否维持一个活跃、流动和有序的交易市场。

在我们首次公开募股之前，我们的普通股没有公开交易市场。虽然我们的普通股在纳斯达克全球精选市场上市，但我们的股票市场表现出不同程度的交易活跃。在未来的一个或多个时期，我们的运营结果和我们产品线的进展可能不符合公开市场分析师和投资者的预期，因此，由于这些和其他因素，交易活动水平可能会下降。如果我们普通股的股票交易不活跃，您可能无法快速或按市场价格出售您的股票。缺乏活跃的市场也可能会降低你股票的公平市场价值。此外，不活跃的市场还可能削弱我们通过出售普通股筹集资金的能力，并可能削弱我们达成战略合作伙伴关系或以我们的普通股作为对价收购公司或产品的能力。

我们普通股的价格可能会波动，可能会受到未来事件的不利影响，您可能会损失全部或部分投资。

我们普通股的交易价格可能波动很大，可能会受到各种因素的影响而大幅波动，其中许多因素是我们无法控制的，包括交易量有限。除了本风险因素一节以及本年度报告10-K表的其他部分讨论的因素外，这些因素还包括：

此外，股票市场，特别是生物制药公司，经历了极端的价格和成交量波动，这些波动往往与这些公司的经营业绩无关或不成比例。无论我们的实际经营业绩如何，广泛的市场和行业因素都可能对我们普通股的市场价格产生负面影响。

如果证券或行业分析师不发表关于我们业务的研究报告，或发表不准确或不利的研究报告，我们的股价和交易量可能会下降。

我们普通股的交易市场在一定程度上依赖于证券或行业分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告。如果跟踪我们的一位或多位分析师下调了我们的股票评级，或者发表了关于我们业务的不准确或不利的研究报告，我们的股价可能会下跌。如果这些分析师中的一位或多位停止对我们公司的报道或未能定期发布有关我们的报告，对我们股票的需求可能会减少，这可能会导致我们的股价和交易量下降。

我们的主要股东和管理层拥有我们相当大比例的股票，并将能够对有待股东批准的事项施加重大影响。

我们的高管、董事、5%或以上股本的持有者以及他们各自的关联公司实益拥有我们相当数量的已发行有表决权股票。因此，如果这些股东一起行动，他们将有能力通过这种所有权地位来影响我们。这些股东可能能够决定所有需要股东批准的事项。例如，这些股东可能能够控制董事选举、修改我们的组织文件、批准任何合并、出售资产或其他重大公司交易。这可能会阻止或阻止对我们普通股的主动收购建议或要约，因为您可能认为作为我们的股东之一，这符合您的最佳利益。此外，由于投资者认为可能存在或出现利益冲突，股票所有权的显著集中可能会对我们普通股的市场价格产生不利影响。

自2023年12月31日起，我们不再有资格成为“新兴成长型公司”或“较小的报告公司”，因此，根据适用的过渡期减免，我们不再能够适用于新兴成长型公司或较小的报告公司的某些降低的报告要求。

我们以前是JOBS法案中定义的“新兴成长型公司”，并利用了适用于其他非“新兴成长型公司”的上市公司的各种报告要求的某些豁免，包括第404条的审计师认证要求，遵守上市公司会计监督委员会可能采用的关于强制性审计公司轮换或提供有关审计和财务报表的补充信息的审计师报告的要求，减少我们定期报告和委托书中关于高管薪酬的披露义务。以及免除就高管薪酬和股东批准之前未获批准的任何黄金降落伞支付进行不具约束力的咨询投票的要求。此外，作为一家新兴的成长型公司，我们选择使用延长的过渡期来遵守新的或修订的会计准则，直到这些准则适用于私营公司。因此，我们的综合财务报表可能无法与发行人的财务报表相比，后者被要求遵守适用于上市公司的新会计准则或修订后的会计准则的生效日期。

由于截至2023年6月30日，非关联公司持有的我们普通股的市值超过7亿美元，我们现在被认为是根据《交易法》加速申报的大型公司，并于2023年12月31日失去了之前的“新兴成长型公司”地位。由于我们失去了“新兴成长型公司”的地位，投资者可能会发现我们的普通股吸引力下降，因为我们依赖于其中某些豁免。如果一些投资者因此发现我们的普通股吸引力下降，我们的普通股可能会出现不那么活跃的交易市场，我们的股价可能会更加波动。此外，任何未能及时或根本不遵守这些额外要求的行为，都可能对我们的业务和经营结果产生不利影响，并可能导致我们普通股的价格下跌。

作为一家上市公司，我们已经并将继续大幅增加成本，我们的管理层已经并将继续投入大量时间和资源来实施新的合规举措。

作为一家上市公司，尤其是现在我们不再是一家新兴的成长型公司或规模较小的报告公司，我们已经并将继续产生大量的法律、会计和其他费用，这些费用是我们作为私人公司没有发生的。我们须遵守经修订的1934年证券交易法(交易法)的报告要求，其中要求我们向美国证券交易委员会提交有关我们的业务和财务状况的年度、季度和当前报告。遵守适用于上市公司的各种报告和其他要求需要相当长的时间和管理层的注意。我们不能向您保证，我们将及时履行作为上市公司的义务。

此外，《萨班斯-奥克斯利法案》以及美国证券交易委员会和纳斯达克证券市场(纳斯达克)后来为实施《萨班斯-奥克斯利法案》的条款而通过的规则对上市公司提出了重大要求，包括要求建立和维持有效的信息披露和财务控制，以及改变公司治理做法。

此外，2010年7月，颁布了《多德-弗兰克华尔街改革和消费者保护法》(《多德-弗兰克法案》)。多德-弗兰克法案中有重要的公司治理和高管薪酬相关条款，要求美国证券交易委员会在这些领域采取额外的规章制度，例如“薪酬话语权”和代理访问。新兴成长型公司被允许在更长的时间内实施其中许多要求，从我们首次公开募股(IPO)的定价起最长可达5年。我们利用了这一执行期，但不能保证我们不会被要求比预算或计划更早地执行这些要求，从而产生意外费用。股东激进主义、当前的政治环境以及当前高度的政府干预和监管改革可能会导致大量新的法规和披露义务，这可能会导致额外的合规成本，并影响我们以目前无法预见的方式运营业务的方式。在我们2023年第二季度的最后一个工作日，非关联股东持有的我们股票的总市值超过了7亿美元。因此，截至2023年12月31日，我们被认为是交易法规则12b-2中定义的大型加速申请者，不再是JOBS法案中定义的新兴成长型公司。我们不再免除萨班斯-奥克斯利法案第404(B)节的审计师认证要求，我们的独立注册会计师事务所将评估和报告财务报告内部控制的有效性。我们也不再被允许利用对较小的报告公司降低的报告要求。我们预计，由于遵守额外的合规和报告要求，我们将产生巨额成本，我们的管理层和其他人员将需要投入大量时间来确保我们遵守额外的报告要求。这些举措和要求将增加我们的法律和财务合规成本，并将使一些活动更加耗时和昂贵。我们为履行这些义务而做出的任何改变，可能都不足以让我们及时履行作为一家上市公司的义务，或者根本不足以。

不断变化的与公司治理和公开披露相关的法律、法规和标准，包括萨班斯-奥克斯利法案以及美国证券交易委员会和纳斯达克实施的法规，可能会增加法律和财务合规成本，并使一些活动更加耗时。这些法律、条例和标准有不同的解释，因此，随着监管机构和理事机构提供新的指导，它们在实践中的适用可能会随着时间的推移而演变。我们已经并打算继续投入资源来遵守不断变化的法律、法规和标准，这种投资可能会导致一般和行政费用的增加，并将管理层的时间和注意力从产品开发活动转移到合规活动上。适用于上市公司的规则和条例大幅增加，并将继续增加我们的法律和财务合规成本，并使一些活动更加耗时和昂贵。如果这些要求将我们管理层和员工的注意力从其他业务上转移开，它们可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。增加的成本将减少我们的净收益或增加我们的净亏损，并可能要求我们降低其他业务领域的成本或提高我们产品或服务的价格。例如，我们预计这些规则和条例将使我们更难和更昂贵地获得董事和高级管理人员责任保险，并且我们可能被要求产生大量成本来维持相同或类似的保险范围。我们无法预测或估计为响应这些要求而可能产生的额外成本的金额或时间。这些要求的影响也可能使我们更难吸引和留住合格的人员加入我们的董事会、董事会委员会或担任高管。

未来出售和发行我们的普通股或购买普通股的权利，包括根据我们的股权激励计划，可能会导致我们股东的所有权百分比进一步稀释，并可能导致我们的股价下跌。

我们预计，未来可能需要大量额外资本来继续我们计划中的运营，包括进行临床试验、进行商业化努力、扩大研发活动，以及继续作为上市公司运营。为了筹集资本，我们可以在一次或多次交易中以我们不时确定的价格和方式出售普通股、可转换证券或其他股权证券。如果我们出售普通股、可转换证券或其他股权证券，投资者可能会因随后的出售而被严重稀释。这样的出售也可能导致我们现有股东的实质性稀释，新的投资者可以获得优先于我们普通股持有人的权利、优惠和特权，包括在我们首次公开募股中出售的普通股。如果我们根据与第三方的战略合作通过预付款或里程碑付款来筹集额外资金，我们可能不得不放弃对我们的候选药物的宝贵权利，或者以对我们不利的条款授予许可证。

此外，由于有利的市场条件或战略考虑，我们可能会寻求额外的资本，即使我们认为我们有足够的资金用于当前或未来的运营计划。根据2022年股权激励计划(“2022年计划”)，我们的董事会或其正式授权的委员会有权向我们的员工、董事和顾问授予股权奖励。

最初，根据2022年计划下的股权奖励，我们能够发行的普通股总数为4,296,875股，加上根据我们的2017年股权激励计划(“2017计划”)授予的到期或以其他方式终止而未全部行使或被我们没收或回购的股票数量

(条件是根据2017年计划的奖励，可以(并且可以)增加到2022年计划的最高股票数量为6,269,300股)。根据2022年计划为发行保留的普通股数量在每个财年的第一天累计增加，该财年从我们的2023财年开始，并将在我们的董事会批准2022年计划之日的十周年日结束，相当于最小值(I)4,296,875股，(Ii)截至上一会计年度最后一天已发行普通股总数的5.0%，或(Iii)2022年计划管理人确定的股份数量。作为2022年计划的结果，我们的股东可能会经历额外的稀释。2024年1月1日，根据2022年计划可供发行的股票数量增加了2,613,888股。

根据我们的2022年ESPP，我们的员工可以获得购买我们普通股的权利。最初，根据我们的2022年ESPP，可供出售的普通股总数为312,500股。根据我们的2022年ESPP，我们的普通股可供出售的股票数量在每个财年的第一天累积增加，从2022年ESPP下第一个登记日期(如果有)的财年开始，2022年ESPP发生在公司2022财年，直到我们董事会批准2022年ESPP之日起20周年结束最小值(I)312,500股，(Ii)截至上一会计年度最后一天的已发行普通股总数的1.0%，或(Iii)由2022年ESPP管理人决定的股份数量。由于2022年的ESPP，我们的股东可能会经历额外的稀释。2024年1月1日，根据2022年ESPP可供发行的股票数量增加了312,500股。

我们不打算为我们的普通股支付股息，因此任何回报都将限于我们股票的资本增值。

你不应该依赖对我们普通股的投资来提供股息收入。我们从未宣布或支付过普通股的任何现金股息。我们目前预计，我们将保留未来的收益，用于我们业务的发展、运营和扩张，在可预见的未来，我们预计不会宣布或支付任何现金股息。此外，未来任何债务协议的条款可能会阻止我们支付股息。因此，对股东的任何回报都将仅限于其股票的升值，而这可能永远不会发生。

我们的章程文件和特拉华州法律中的某些条款可能会推迟或阻止控制权的变更，这可能会限制我们普通股的市场价格，并可能阻止或挫败我们的股东更换或罢免我们目前管理层的尝试。

我们修订和重述的公司注册证书以及修订和重述的章程中包含的条款可能会阻止、推迟或阻止我们公司的控制权变更或我们的股东可能认为有利的董事会变更。其中一些规定包括：

此外，由于我们是在特拉华州注册成立的，我们受特拉华州公司法第203条的规定管辖，该条款可能禁止股东拥有我们已发行有表决权股票的15%或更多的某些业务合并。特拉华州公司可通过在其原始公司注册证书中明文规定，或通过修改其公司注册证书或经其股东批准的章程来选择退出这一规定。然而，我们并没有选择退出这一条款。这些反收购条款以及我们修订和重述的公司注册证书以及修订和重述的章程中的其他条款可能会使股东或潜在收购者更难获得我们董事会的控制权，或者发起当时的董事会反对的行动，还可能推迟或阻碍涉及我们公司的合并、收购要约或代理权之争。这些规定还可能阻止委托书竞争，并使您和其他股东更难选举您选择的董事或导致我们采取您希望的其他公司行动。任何延迟或阻止控制权变更交易或董事会变动都可能导致我们普通股的市场价格下跌，并限制您在公司交易中实现价值的机会。

我们修订和重述的章程规定，特拉华州衡平法院和美利坚合众国联邦地区法院是我们与我们股东之间几乎所有纠纷的独家法庭，这可能限制我们的股东就与我们或我们的董事、高级管理人员或员工的纠纷获得有利的司法论坛的能力。

我们修订和重述的附例规定，特拉华州衡平法院(或者，如果衡平法院没有管辖权，则是特拉华州的另一个州法院)是下列案件的独家法院(该法院裁定不受该法院管辖权管辖的不可或缺的一方(且不可或缺的一方在作出该裁决后10天内不同意该法院的属人管辖权)的任何索赔除外)，该法院属于该法院以外的法院或法院的独家管辖权，或者该法院对该法院没有标的物管辖权。

这一规定不适用于为执行《交易法》规定的义务或责任而提起的诉讼，也不适用于美国联邦法院拥有专属管辖权的任何其他索赔。

我们修订和重述的附例进一步规定，美利坚合众国联邦地区法院将是解决根据证券法提出的任何诉因的独家论坛。为免生疑问，本条款不适用于为执行《交易法》规定的义务或责任而提出的任何索赔。

这些排他性论坛条款可能会限制股东在司法论坛上提出其认为有利于与我们或我们的董事、高管或其他员工发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻止针对我们和我们的董事、高管和其他员工的诉讼。任何个人或实体购买或以其他方式获得我们任何证券的任何权益，应被视为已知悉并同意这些规定。法院是否会强制执行这些规定还存在不确定性，其他公司章程文件中类似选择的法院条款的可执行性在法律程序中受到了质疑。法院可能会认为这些类型的条款不适用或不可执行，如果法院

如果我们修订和重述的法律中的专属法院条款在诉讼中不适用或不可执行，我们可能会在其他司法管辖区产生与解决争端相关的额外费用，这可能会严重损害我们的业务。

我们可能会受到证券集体诉讼的影响。

过去，证券集体诉讼往往是在一家公司的证券市场价格下跌后对其提起的。这一风险与我们特别相关，因为制药公司近年来经历了大幅的股价波动。如果我们面临这样的诉讼，可能会导致巨额成本和管理层注意力和资源的转移，这可能会损害我们的业务、经营业绩或财务状况。

项目1B。取消解析感谢员工的意见。

没有。

项目1C。网络安全。

风险管理和战略

我们制定了评估、识别和管理网络安全威胁的重大风险的政策和流程，并将这些流程整合到我们的整体风险管理系统和流程中。该计划包括：

通过实施这些风险管理战略，该公司旨在将网络安全漏洞的可能性和影响降至最低，从而保护其资产并保持其利益相关者的信任。

我们定期评估来自网络安全威胁的重大风险，包括在我们的信息系统上或通过我们的信息系统发生的任何潜在的未经授权的事件，这些事件可能会对我们的信息系统或其中驻留的任何信息的保密性、完整性或可用性造成不利影响。

我们定期进行风险评估，以确定网络安全威胁，并在我们的业务做法发生重大变化时进行评估，这可能会影响到容易受到此类网络安全威胁的信息系统。这些风险评估包括确定合理可预见的内部和外部风险、此类风险可能造成的可能性和潜在损害，以及现有政策、程序、系统和保障措施是否足以管理此类风险。

在这些风险评估之后，我们重新设计、实施和维护合理的保障措施，以最大限度地减少已确定的风险；合理地解决现有保障措施中已发现的任何差距；并定期监测我们的保障措施的有效性。我们投入大量资源并指定高级别人员，包括向首席财务官报告的信息技术部门董事，以管理风险评估和缓解流程。

作为我们整体风险管理系统的一部分，我们与人力资源、IT和管理层合作，监控和测试我们的保障措施，并对员工进行有关这些保障措施的培训。通过培训，让各级各部门人员了解我们的网络安全政策。

我们聘请评估员、顾问或其他第三方参与我们的风险评估流程。这些服务提供商帮助我们设计和实施我们的网络安全政策和程序，以及监控和测试我们的保障措施。为了监督和识别与我们使用第三方服务提供商相关的网络安全威胁的风险，我们要求每个第三方服务提供商证明其有能力实施和维护符合所有适用法律的适当安全措施，实施和维护与我们合作相关的合理安全措施，并及时报告任何可能影响我们公司的可疑违反其安全措施的行为。

有关网络安全威胁的任何风险(包括之前的任何网络安全事件)是否已经或合理地可能对我们的公司产生重大影响的更多信息，包括我们的业务战略、运营结果或财务状况，请参阅本年度报告中的10-K表格中的第1A项“风险因素”。

治理

我们董事会的主要职能之一是对我们的风险管理流程进行知情监督，包括来自网络安全威胁的风险。我们的董事会负责监测和评估战略风险敞口，我们的高管负责我们面临的重大风险的日常管理。我们的董事会主要通过审计委员会管理其网络安全风险监督职能。

我们的董事信息技术部和我们的网络安全委员会(管理委员会)的成员，包括法律和隐私代表，在第三方服务提供商的帮助下，主要负责评估和管理我们的网络安全威胁带来的重大风险。我们的信息技术董事拥有安全框架与标准方面的专业知识，精通安全工具，如安全信息和事件管理系统、入侵检测系统和漏洞扫描仪，并在威胁情报、威胁建模、风险评估和风险管理实践、日志分析、安全事件调查和法医分析方面拥有丰富经验。

我们的信息技术部董事和我们的网络安全委员会成员监督我们的网络安全政策和流程，包括上文“风险管理和战略”中描述的那些政策和流程。董事信息技术部和我们的网络安全委员会成员了解和监控网络安全事件的预防、检测、缓解和补救的流程包括：安全意识培训、补丁管理流程、终端检测和响应、托管检测和响应、事件响应计划、数据加密、访问控制、网络安全和漏洞管理。

董事信息技术部、财务总监和网络安全委员会成员每季度向审计委员会通报公司的网络安全风险和活动，包括最近发生的任何网络安全事件和相关应对措施、网络安全系统测试、第三方活动等。

项目2.新闻歌剧。

我们的公司总部位于加利福尼亚州红杉市，根据一份将于2034年1月31日到期的租赁协议，我们在那里租赁了51,822平方英尺的办公和实验室空间。2022年7月，根据2035年5月31日到期的租赁协议，我们在马里兰州罗克维尔签订了57,902平方英尺的办公和实验室空间的运营租赁协议。2018年10月，根据将于2030年1月31日到期的租赁协议，我们在马里兰州盖瑟斯堡签订了22,930平方英尺的办公和实验室空间运营租赁协议。2024年1月30日，我们与第三方分租人签订了一份租赁转让协议，根据该协议，我们同意将我们在马里兰州盖瑟斯堡租约项下的所有权利、所有权和权益转让给转租人。

项目3.法律法律程序。

有时，我们可能会卷入诉讼或其他法律程序。截至2023年12月31日，我们没有参与任何我们管理层认为可能对我们的业务产生实质性不利影响的诉讼或法律程序。无论结果如何，由于辩护和和解成本、管理资源分流等因素，诉讼可能会对我们产生不利影响。

项目4.地雷严格披露。

不适用。

第II部

它EM 5.注册人普通股、相关股东事项和发行人购买股权证券的市场

我们的普通股在纳斯达克全球精选市场上的交易代码是ACLX。

我们普通股持有者

截至2024年2月23日，约有17名普通股持有者登记在册。这一数字不包括以“被提名人”或“街道”名义持有股票的股东。

股利政策

我们目前打算保留未来的任何收益，为我们业务的发展和扩张提供资金，因此我们预计在可预见的未来不会为我们的普通股支付现金股息。未来是否派发股息将由我们的董事会酌情决定，并将取决于我们的运营结果、财务状况、资本要求、合同限制和董事会认为相关的其他因素。

近期出售的未注册股权证券

在截至2023年12月31日的年度内，我们没有销售任何未在我们向美国证券交易委员会提交的Form 10-Q季度报告和当前的Form 8-K报告中未报告的未注册证券。

发行人及关联购买人购买股权证券

在本年度报告(Form 10-K)所涵盖的期间内，吾等并无购买任何注册股本证券。

它EM6.保留。

它管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析。

您应阅读以下对我们的财务状况和经营结果的讨论和分析，以及我们的合并财务报表和相关的附注，包括在本Form 10-K年度报告中截至2023年12月31日的年度报告中。本讨论和分析中包含的或本Form 10-K年度报告中其他部分阐述的信息，包括与我们的业务计划和战略有关的信息，包括涉及风险、不确定性和假设的前瞻性陈述。您应该阅读标题为“关于前瞻性陈述的特别说明”和“风险因素”的章节，讨论可能导致我们的实际结果与以下讨论和分析中的前瞻性陈述所描述或暗示的结果大不相同的重要因素。除非法律要求，我们没有义务公开更新这些前瞻性陈述，或更新实际结果可能与这些前瞻性陈述中预期的结果大不相同的原因，即使未来有新的信息可用。为便于说明，以下文本中对其中一些数字进行了四舍五入。我们的历史结果不一定代表未来任何时期可能预期的结果。

概述

我们是一家临床阶段的生物技术公司，通过为癌症和其他不治之症患者开发创新的免疫疗法来重新想象细胞疗法。我们相信细胞疗法是医学的前沿支柱之一，我们的使命是通过设计更安全、更有效和更广泛可获得的细胞疗法来促进人类进步。尽管到目前为止，细胞疗法已经显示出好处，但细胞疗法主要局限于现有的生物结构，这限制了它们的影响和机会。我们的新型合成结合支架，D-结构域，旨在克服传统嵌合抗原受体T细胞(CAR-ts)的限制。现有的细胞治疗方案大多使用基于生物的单链可变区(ScFv)结合域，往往难以制造，对有限的患者有利，往往导致高毒性，并且在可治疗适应症中的适用性较窄。我们相信，我们可以通过设计一种新型的D-DOMAIN动力细胞疗法来解决这些限制，包括称为“ddCARs”的经典单次输液盒和称为“ARC-SPARX”的可剂量和可控制的通用盒，以治疗血液病、实体瘤和肿瘤以外的适应症，如自身免疫性疾病。

我们的主导计划是一种名为“Anito-cel”的针对BCMA的ddCAR候选产品，目前正在我们针对复发或难治性多发性骨髓瘤(RRMM)患者的关键2期“Immagine-1”试验中进行评估。通过我们的共同开发/共同商业化合作协议，Anito-cel已经与吉利德的Kite Pharma公司(Kite)建立了合作伙伴关系(在下面的Form 10-K年度报告中题为“运营结果的组成部分-收入”的章节中有更详细的描述)。我们还在开发两个临床阶段的ARC-SPARX计划，一期试验中的ACLX-001，目标是RRMM中的BCMA；以及我们全资拥有的ACLX-002，目标是CD123治疗复发或难治性急性髓系白血病(AML)和高风险骨髓增生异常综合征(MDS)。

自成立以来，我们投入了几乎所有的资源来发现和开发我们的候选产品。到目前为止，我们已经发生了严重的运营亏损。截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，我们的净亏损分别为7070万美元和1.887亿美元。截至2023年12月31日，我们的累计赤字总额为3.895亿美元。这些亏损主要是由于与研究和开发活动相关的成本以及与我们业务相关的一般和行政成本造成的。在可预见的未来，我们预计将继续产生巨额费用和不断增加的运营亏损，我们的净亏损可能会在不同时期之间大幅波动，这取决于我们计划的研究和开发活动的时机和支出。我们预计，由于我们正在进行的活动，我们的运营费用和资本需求将大幅增加，因为我们：

因此，我们可能需要大量额外资金来开发我们的候选产品和我们的平台，并支持我们的持续运营。我们创造产品收入的能力将取决于我们一个或多个候选产品的成功开发、监管批准和最终商业化。在我们能够从产品销售中获得可观的收入之前，我们预计将通过公开或私募股权发行、债务融资、营销和分销安排、其他合作、战略联盟和许可安排为我们的运营提供资金。我们可能无法筹集更多资金，或无法以优惠条件达成此类协议或安排，如果有的话。如果我们不能在需要时以可接受的条件获得足够的资金，可能会对我们的业务、经营结果或财务状况产生实质性的不利影响，并可能迫使我们推迟、减少或取消我们的产品开发或未来的商业化努力。我们还可能被要求授予开发和营销我们本来更愿意自己开发和营销的候选产品的权利。

我们未来资金需求的数额和时间将取决于许多因素，包括我们发展努力的速度和结果。我们不能向您保证，我们将永远盈利或从经营活动中产生正现金流。

根据我们预期的运营现金需求和资本支出，我们相信我们目前的现金和现金等价物以及对有价证券的投资足以为2027年的运营提供资金。

最新发展动态

2023年11月2日，我们宣布在2023年12月9日至12日在加利福尼亚州圣地亚哥举行的美国血液学会(ASH)年会和博览会上发表口头演讲摘要。这份摘要包含了正在进行的Anito-cel在复发性或难治性多发性骨髓瘤患者中进行的1期试验的最新数据。

2023年11月15日，我们宣布了Kite合作协议的修正案，将合作范围扩大到包括淋巴瘤，并行使了Kite谈判ACLX-001许可证的选择权。

2023年12月8日，我们根据2023年10月15日的数据削减结果，宣布了Anito-cel在复发性或难治性多发性骨髓瘤患者中的1期扩大研究的新的中期临床数据。

最近的融资

2023年5月，我们与Stifel，Nicolaus&Company(Stifel，Nicolaus&Company，Stifel)就一项市场发售计划签订了销售协议(销售协议)，根据该计划，我们可以不时并自行决定发行和出售我们普通股的股票，总发售金额高达3.5亿美元。Stifel作为我们的销售代理，将根据我们的指示，不时地以商业上合理的努力出售普通股。我们将向Stifel支付根据销售协议出售任何普通股的总收益的3.0%，并已同意向Stifel提供惯常的赔偿和出资权，以及与签订协议相关的特定费用的补偿。截至2023年12月31日，根据这一安排，我们的普通股尚未出售。

2023年1月，我们根据就Kite合作协议签署的普通股购买协议(Gilead SPA)，向Gilead Sciences，Inc.(Gilead)发行和出售了3,478,261股普通股，总购买价为1.0亿美元。

于2023年12月，我们根据就2023年12月修订Kite Collaboration协议而签署的第二份普通股购买协议(Second Gilead SPA)，向Gilead发行及出售3,242,542股我们的普通股，总购买价为2亿美元。

经营成果的构成部分

收入

我们还没有从产品销售中获得任何收入，预计在不久的将来也不会这样做。我们的收入包括从我们与Kite的合作中确认的金额，用于我们根据Kite合作协议及其修正案进行的研究和开发，按适用于总估计交易价格的成本对成本百分比确认。未来，我们可能会从根据Kite协作协议及其修正案收到的付款中获得收入，包括预付费用、许可费、基于里程碑的付款以及研究和开发工作的报销。如前所述，吾等已与Kite签署合作协议，并预期根据该协议产生收入，惟须受本公司综合财务报表附注8-合作协议中讨论的总估计交易价格所规限。

运营费用

研究和开发费用

我们在发生研发费用的期间支出研发费用。我们在逐个计划的基础上跟踪外部成本，从选择主要候选人开始。没有分配给项目的外部成本被归类为临床前成本和发现成本。我们不按计划跟踪内部成本，因为这些成本部署在多个计划中，因此不单独分类。

研发费用占我们运营费用的很大一部分，主要包括与我们的Anito-cel计划、我们的ARC-SPARX候选产品的开发以及正在进行的其他候选产品的发现和开发相关的外部和内部成本。

外部费用包括：

内部费用包括与员工相关的成本，包括工资、相关福利和从事研发职能的员工的股份薪酬支出。

我们已经在龙沙制造服务协议中确定了一份嵌入的租约；根据与龙沙的工作说明书(Lonza SOW)，我们在制造安排的合同期限内独家使用和控制供应商的制造设施和设备。与嵌入租赁相关的使用权资产由于该使用权资产没有其他未来用途而作为研究和开发费用支出。我们选择使用实际的权宜之计，将租赁部分和非租赁部分作为一个单独的租赁部分进行核算。租赁开始于2022年，当时适用的制造设施和设备在我们的独家使用和控制下可用于cGMP生产。2023年9月，本公司签署了Lonza SOW修正案1，允许本公司获得对额外空间和设备的独家使用和控制权，这导致了额外的使用权资产，由于额外的使用权资产未来没有其他用途，因此作为研发费用支出。

临床开发后期的候选产品通常比早期阶段的产品开发成本更高，这主要是因为后期临床试验的规模和持续时间都有所增加。因此，我们预计，在可预见的未来，我们的研发费用将大幅增加，因为我们将继续通过临床开发、监管批准程序以及商业推出活动来推进Anito-cel；启动或继续推进我们的ARC-SPARX候选产品，包括扩展ACLX-001和ACLX-002；继续发现和开发更多候选产品以扩大我们的流水线；维护、扩大、保护和执行我们的知识产权组合；并招聘更多人员。

我们候选产品的成功开发具有很高的不确定性，我们认为目前不可能准确预测完成任何候选产品的开发并获得监管部门批准所需努力的性质、时间和估计成本。如果我们的候选产品继续进入临床试验，以及进入更大规模和后期的临床试验，我们的费用将大幅增加，并可能变得更加多变。我们也无法预测何时(如果有的话)我们将从我们的候选产品中获得收入来抵消这些费用。我们最终从产品销售中获得可观收入的能力将取决于许多因素，包括：

这些因素的任何结果的任何变化都可能显著影响与我们的候选产品开发相关的成本、时机和生存能力，以及我们从产品销售中创造可观收入的能力。

一般和行政费用

一般和行政费用主要包括行政、财务和行政职能人员的工资、相关福利和基于股份的薪酬费用。一般和行政费用还包括已分配的设施、折旧和其他费用，其中包括未列入研发费用的直接或已分配的设施租金和维护费用、保险费用，以及法律、专利、咨询、投资者和公关、会计和审计服务的专业费用。

我们预计，随着我们增加员工以支持公司的增长，我们的一般和行政费用将会增加。我们还预计，我们的一般和行政费用将继续大幅增加，因为我们将因为上市公司而产生与会计、审计、法律、监管、合规、董事和官员保险以及投资者和公关相关的大幅增加的费用。

其他收入，净额

除其他收入外，净额主要包括我们的现金和现金等价物、受限现金和有价证券所赚取的利息、有价证券的净增值和摊销以及与我们的融资租赁义务相关的利息支出。

所得税拨备

本公司在截至2023年12月和2022年12月的年度分别录得66.3万美元和零的所得税支出。

根据截至2023年12月31日止年度所得的客观证据，本公司相信其递延所得税净资产的税务优惠不太可能实现。因此，截至2023年12月31日，公司没有记录以前发生的递延所得税净资产的税收优惠。有效税率和法定税率之间的主要差异与国家递延所得税税率的变化有关。

经营成果

下表汇总了我们的行动结果(以千计)：

协作收入

截至2023年12月31日止年度的协作收入为1.103亿美元，而截至2022年12月31日止年度的协作收入为零，因为我们于2023年开始根据Kite协作协议及其修正案确认协作收入。

研究和开发费用

我们的外部和内部研发成本详细信息如下（以千计）：