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美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格：10-K

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委员会文件编号：001-36576

马里努斯制药公司

(注册人的确切姓名载于其章程)

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5拉德诺企业中心，500套房

马特森福德路100号

拉德诺, 帕19087

(主要执行机构地址，包括邮政编码)

(484) 801-4670

(注册人的电话号码，包括区号)

根据该法第12(B)节登记的证券：

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根据法案第12（g）条登记的证券：无。

用复选标记表示注册人是否为证券法规则第405条所定义的知名经验丰富的发行人。是☐ 不是 ☑

如果注册人不需要根据《交易法》第13节或第15(D)节提交报告，请用复选标记表示。是☐  不是 ☑

用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短期限内)提交了1934年《证券交易法》第13或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内是否符合此类提交要求。是 ☑不是的。☐

在过去12个月内（或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内），注册人是否以电子方式提交了根据法规S-T（本章第232.405节）第405条要求提交的所有交互式数据文件。 是 ☑不是的。☐

用复选标记表示注册人是大型加速fiLER、加速fiLER、非加速fiLER、较小的报告公司或新兴成长型公司。见《交易法》第12b-2条规则中的“大型加速fi公司”、“加速fi公司”、“较小的报告公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。*☐

勾选注册人是否已根据《萨班斯-奥克斯利法案》（15 U.S.C.）第404（b）条提交了关于其管理层对财务报告内部控制有效性评估的报告和证明。第7262（b）条），由编制或出具审计报告的注册会计师事务所出具。 ☐

如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用复选标记表示登记人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。☐

用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何执行人员在相关恢复期间根据第240.10D-1(B)条收到的基于激励的补偿进行恢复分析。☐

用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。是☐不是的。☑

在注册人最近完成的第二财季的最后一个营业日(2023年6月30日)，注册人的非关联公司持有的注册人普通股(注册人唯一的普通股)的总市值为$545,158,729，基于纳斯达克全球市场2023年6月30日的收盘价。

截至2024年2月29日，注册人普通股的总流通股数量为每股面值0.001美元54,642,580.

引用成立为法团的文件

注册人为其2024年股东年会提交的最终委托书的某些部分，预计将在注册人截至2023年12月31日的财政年度结束后120天内提交给美国证券交易委员会，通过引用将其纳入本10-K表格年度报告的第三部分第10-14项。

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有关前瞻性陈述的注意事项。

这份Form 10-K年度报告包含符合1995年美国私人证券诉讼改革法的前瞻性陈述，这些陈述涉及重大风险和不确定性。在某些情况下，您可以通过“预期”、“相信”、“继续”、“可能”、“估计”、“预期”、“打算”、“可能”、“可能”、“目标”、“进行中”、“计划”、“预测”、“项目”、“潜在”、“应该”、“将”或“将”和/或这些术语的否定来识别前瞻性陈述。或旨在识别关于未来的陈述的其他可比术语。这些陈述涉及已知和未知的风险、不确定性和其他因素，可能导致我们的实际结果、活动水平、业绩或成就与这些前瞻性陈述明示或暗示的信息大不相同。尽管我们相信本年度报告10-K表格中包含的每个前瞻性陈述都有合理的依据，但我们提醒您，这些陈述是基于我们目前已知的事实和因素以及我们对未来的预期，而我们不能确定这些事实和因素。

本年度报告中关于Form 10-K的前瞻性陈述包括有关以下内容的陈述：

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前瞻性陈述主要出现在本年度报告中题为“第1项--业务”、“第1a项”“风险因素”、“第7项--管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”、“第7A项--关于市场风险的定量和定性披露”以及“第8项--财务报表和补充数据”的年度报告中。此外，如果我们的前瞻性陈述被证明是不准确的，

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这种不准确可能是实质性的。鉴于这些前瞻性陈述中的重大不确定性，您不应将这些陈述视为我们或任何其他人对我们将在任何特定时间框架内或根本不会实现我们的目标和计划的陈述或保证。我们没有义务公开更新任何前瞻性陈述，无论是由于新信息、未来事件或其他原因，除非法律要求。

您应阅读这份Form 10-K年度报告以及我们在Form 10-K年度报告中引用的文件，并已将其作为证物完整地提交到本Form 10-K年度报告中，并了解我们未来的实际结果可能与我们预期的大不相同。我们通过这些警告性声明来限定我们所有的前瞻性声明。

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风险因素摘要

以下概述了使在美国的投资具有投机性或风险性的主要因素，所有这些因素都在本年度报告的10-K表格“第1A项--风险因素”中有更全面的描述。本摘要应与风险因素部分一起阅读，不应将其作为我们业务面临的重大风险的详尽摘要。

与我们的财务状况和额外资本需求相关的风险

ZTALMY和其他未来候选产品商业化的相关风险

与我们的候选产品的临床开发和监管审批相关的风险

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与我们对第三方的依赖相关的风险

与合规相关的风险

有关知识产权的风险

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第I部分

除文意另有所指外，本年度报告中对“我们”、“公司”或“Marinus”的任何提及均指Marinus制药公司及其全资子公司。

项目1.业务

概述

我公司

我们是一家商业阶段的制药公司，致力于开发用于治疗癫痫障碍的创新疗法，包括罕见的遗传性癫痫和癫痫持续状态，其中包括使用ZTALMY®(加纳索龙)。2022年3月18日，美国食品和药物管理局(FDA)批准了我们的新药申请(NDA)，即使用ZTALMY口服混悬剂CV治疗与两岁及以上患者的细胞周期蛋白依赖性激酶样5(CDKL5)缺乏症(CDD)相关的癫痫发作。ZTALMY是我们第一个获得FDA批准的产品，于2022年第三季度开始商业销售和发货。 2023年7月28日，欧盟委员会(EC)授权ZTALMY在2至17岁的患者中辅助治疗与CDD相关的癫痫发作。18岁及以上患者可继续进行ZTALMY。我们与猎户座公司(Orion)就ZTALMY的加纳松龙在欧洲的商业化达成了独家合作协议。猎户座公司正在为2024年ZTALMY在部分欧洲国家的商业发射做准备。

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我们还在开发加纳索龙，用于治疗其他罕见的遗传性癫痫，包括结节性硬化症(TSC)和难治性癫痫持续状态(RSE)。SE是一种危及生命的疾病，其特征是持续、持续的癫痫发作或快速复发的癫痫发作，而不干预意识的恢复。如果不紧急处理SE，可能会发生永久性神经元损伤，从而导致高发病率和死亡率。

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我们正在为两种不同的给药途径开发加纳索龙的配方：静脉注射(IV)和口服。不同的配方旨在最大限度地扩大甘纳松龙在急性和慢性护理中对成人和儿科患者群体的潜在治疗应用。虽然Ganaxolone在治疗癫痫中发挥疗效的确切机制尚不清楚，但其抗惊厥作用被认为是由于对A型伽马氨基丁酸(GABA)的正变构调节_A中枢神经系统(CNS)的受体。Ganaxolone是别孕酮的合成类似物，是一种内源性神经类固醇，针对突触和突触外GABA_A。这种独特的受体结合特征可能有助于神经活性类固醇在动物模型、临床试验或两者中所显示的抗惊厥、抗抑郁和抗焦虑作用。

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我们的战略

我们的使命是通过开发多种口服和静脉给药配方，最大限度地发挥加纳松龙作为治疗罕见癫痫和神经疾病的最佳药物的价值。我们战略的主要内容包括：

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新冠肺炎

新冠肺炎影响了我们的临床运营和时间表。例如，我们的RSE RAING试验是在医院进行的，主要是学术医疗中心的重症监护病房，这些医院的新冠肺炎入院率很高。其中几个参与RAISE试验的网站遇到了与COVID相关的困难，包括人员流动和需要将大量资源投入到新冠肺炎患者身上，这导致了RAISE试验的网站启动和登记延迟。鉴于这些与新冠肺炎相关的挑战以及2022年年中药品供应中断，我们此前调整了对RAISE试验的顶线数据读数的预期。2022年5月，我们恢复了RAISE试验的筛选和招募。我们在2024年第一季度达到了中期分析的招生目标。如果计划中的中期分析的预定义停止标准得到满足，我们预计RAISE试验的中期分析和顶级数据读数将于2024年第二季度提供。

我们的产品和候选产品

ZTALMY®(加纳松龙)口服混悬液CV

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ZTALMY是我们开发的一种口服混悬剂，每天三次，用于治疗CDD相关性癫痫。ZTALMY于2022年3月被FDA批准用于治疗两岁及以上患者与CDD相关的癫痫发作。我们的第一个FDA批准的产品TZTALMY于2022年第三季度开始商业销售和发货。在截至2023年12月31日的一年中，我们录得ZTALMY净产品收入为1,960万美元。2023年7月28日，欧盟委员会批准ZTALMY在2至17岁的患者中辅助治疗与CDD相关的癫痫发作。18岁及以上患者可继续进行ZTALMY。随着ZTALMY获得EC营销授权，我们在欧洲的商业化合作伙伴Orion宣布已开始准备推出ZTALMY，

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包括参与在欧洲各国获得定价和报销批准所需的程序。定价和报销过程可能很耗时，可能会推迟Orion在一个或多个欧洲国家的商业推出ZTALMY。

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CDD是一种严重而罕见的遗传性疾病，由位于X染色体上的CDKL5基因突变引起。CDD是一种严重削弱和潜在致命的遗传疾病，在美国发生的频率估计为1：40,000活产。 它主要影响女性，其特点是起病早、难以控制癫痫发作和严重的神经发育障碍。CDKL5基因编码正常大脑结构和功能所必需的蛋白质。大多数受CDD影响的儿童都有神经发育缺陷，如行走、说话和照顾自己困难。许多人还患有脊柱侧弯、胃肠功能障碍或睡眠障碍。基因检测可用于确定患者是否存在CDKL5基因突变。

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2017年6月，我们被FDA批准为治疗CDD的甘纳松龙的孤儿药物。这一指定为药物开发商提供了七年的美国市场独家经营期，以及临床研究成本的税收抵免、申请年度赠款资金的能力、临床研究试验设计援助和免除处方药用户费用法案的申请费。2020年7月，FDA批准了用于治疗CDD的甘纳松龙的罕见儿科疾病指定(RPD指定)。FDA将RPD指定为在美国影响少于20万人的疾病，其中严重或危及生命的表现主要发生在18岁及以下的个人身上。在FDA于2022年3月批准ZTALMY用于CDD后，FDA授予我们一张罕见的儿科疾病优先审查凭证(PRV)，我们在2022年8月以1.1亿美元的现金将其货币化。2022年8月，我们收到了普渡的一封信，普渡在信中声称，根据普渡许可协议，我们在出售PRV时欠了我们550万美元。我们回应普渡说，我们不同意他们的主张。2024年2月，在与普渡进行讨论后，我们同意就普渡的索赔向普渡支付400万美元。这笔款项将分两次等额支付给普渡，第一次在2024年3月15日或之前，第二次在2024年6月15日或之前。

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2019年11月，欧洲药品管理局(EMA)孤儿药品委员会(COMP)批准了治疗CDD的甘纳松龙的孤儿药物指定。在批准上市之前，药品监督管理局需要确定是否仍符合孤儿药物指定标准。2023年5月26日，COMP对维持欧盟对CDD的加纳索隆的孤儿药物名称提出了积极的意见。

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美国和欧盟批准ZTALMY治疗CDD是基于3期双盲安慰剂对照试验(Marigold试验)的数据，在该试验中，101名患者随机接受ZTALMY治疗。临床试验中，服用ZTALMY的患者28天主要运动发作频率平均减少30.7%，而服用安慰剂的患者平均减少6.9%，达到试验的主要终点(p=0.0036)。在万寿菊试验的开放标签扩展阶段的两年中，接受ZTALMY治疗的患者(n=50)的主要运动发作频率平均减少了48.2%。这些数据表明，长期接受治疗的患者可能会表现出癫痫发作频率的持续减少。在万寿菊试验的双盲试验中，最常见的不良事件(AEs)是嗜睡(Ganaxolone组为36.0%，安慰剂组为15.7%)、发热(分别为18.0%和7.8%)和唾液分泌增多(分别为6.0%和2.0%)。

我们拥有一系列专利和正在申请的专利，这些专利要求某些加纳松龙制剂，并涵盖加纳松龙的某些治疗用途，包括用于治疗CDD。这些家族中的专利和作为专利发布的申请的20年期限从2026年持续到2042年，没有任何可用的专利期限调整或延长。我们还从Ovid那里获得了某些专利的许可，这些专利声称Ganaxolone用于治疗CDD的某些治疗用途。获得许可的专利包括一项已授予的美国专利，以及在美国和欧洲正在申请的专利。这些许可专利和作为专利发布的申请的20年期限将持续到2037年，不会有任何可用的专利期限调整。

美国商业战略。自ZTALMY获得FDA批准以来，我们一直专注于实施和执行一项综合推出计划，通过一家专业药店将ZTALMY提供给美国的CDD患者。主要的商业战略已经包括并将继续包括：(1)执行我们的供应链网络和质量管理系统，以确保产品可供患者使用；(2)推动临床

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对于ZTALMY作为FDA批准的第一款也是唯一一款专门针对CDD相关癫痫发作的产品的认知度；(3)部署我们的现场销售团队，针对治疗这一罕见的儿科患者群体的医生；(4)与商业和政府支付方接触，以实现获得保险覆盖的目标；以及(5)增强我们的内部能力(如财务、人力资源、信息技术、数据分析和合规性)，以支持我们作为一家商业公司的首次推出。

美国市场营销战略我们在美国的营销战略是强调癫痫发作是CDD症状系列的核心，将ZTALMY确立为与CDD相关的癫痫发作综合管理的核心，并确保患者从处方到履行都可以无缝使用ZTALMY。我们对ZTALMY的营销活动正在进行中，我们的综合商业推出活动于2022年第三季度启动。

美国销售战略我们的美国商业销售团队包括16名在罕见疾病方面经验丰富的地区客户经理。我们的现场团队瞄准了CDD已确定的关键客户和卓越中心。根据我们的市场研究，我们估计CDD ZTALMY在美国的潜在患者人数约为2,000人。由于这是FDA批准的第一种专门针对与CDD和国际疾病分类相关的癫痫发作的产品，CDD的第十版(ICD10)代码于2021年建立，可用于这一特定市场的数据有限。我们加强了我们的市场准入和现场力量团队，付款人和客户接触都在进行中。

美国市场准入我们已经建立了一个支付者和报销账户团队，目标是在美国获得和维护ZTALMY的报销(覆盖)。我们正专注于从商业支付者那里报销，其中药房福利经理(PBM)控制着大多数商业药房福利生活和政府支付者，主要是针对CDD目标人群的医疗补助。我们预计，大约50%的CDD患者人口将通过按服务付费或托管医疗补助获得主要保险，其余约50%将通过商业支付者获得主要保险，最大的PBM具有重大影响。在美国，ZTALMY的处方和履行过程是通过ZTALMY One™管理的，这是一个全面的患者支持计划。参加该计划提供各种支持和信息，以帮助照顾者和开出ZTALMY处方的患者获得他们的ZTALMY处方药，并帮助确定是否有资格和机会获得自付支持或免费药物计划。

美国专业药房我们正在利用专业药房Orsini Pharmtics Services，LLC(Orsini)为美国的患者提供服务，包括患者登记、福利验证和调查、事前授权支持、患者教育和药物咨询、产品分配和发货协调.

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美国专业经销商。我们正在利用专业分销商ASD Specialty Healthcare，LLC(ASD)在美国向住院机构药房、美国政府客户(包括退伍军人事务部或国防部的任何地点)以及Kaiser Permanente设施提供与ZTALMY相关的分销服务。

基础设施我们继续增强我们的内部能力和流程，以支持一家商业阶段的公司。我们已经实施了一项医疗合规计划，以指导我们遵守有关药品销售的规章制度。

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商业用品的制造。我们已经与我们目前的制造商以及我们目前的成品原料药供应商签署了甘纳松龙活性药物成分(原料药)的商业供应协议。此外，我们与另一家原料药供应商签署了主供应协议，以承担某些工艺开发活动，如果成功，我们将提供原料药和/或原料药中间体的商业供应。

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在美国作为受控物质受到管制. 2022年6月1日，美国药品监督管理局(DEA)在联邦登记册上公布了一项临时最终规则，将加纳索隆及其盐类列入《受控物质法》(CSA)附表V，该规则于2022年12月9日成为最终规则。根据CSA，药物被分为五(5)个不同的类别或时间表，具体取决于药物的可接受医疗用途和药物的滥用或依赖潜力。DEA将附表V定义为滥用可能性低于附表IV的药物，包括

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含有限量某些麻醉剂的制剂。ZTALMY于2022年第三季度开始商业销售和发货。作为受控物质，Ganaxolone须遵守适用的CSA要求，如登记、安全、记录保存和报告、储存、制造、分销、进口和其他要求。

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FDA上市后的要求。关于FDA批准ZTALMY用于CDD，我们有几个上市后承诺。第一阶段肾脏损伤研究承诺于2022年5月提交给FDA，第一阶段肝脏损伤研究和全面的QTC研究于2022年12月提交给FDA，关于容器封闭系统的可提取/可浸出研究结果于2023年7月提交FDA，M17体外药物相互作用(DDI)研究于2023年8月提交，M17体内PK研究与脑外露的研究于2023年12月提交。剩余的上市后要求包括：甘纳松龙和主要的人类非结合血浆代谢物M2在大鼠中的2年致癌研究；甘纳松龙在转基因小鼠中的26周致癌性研究；以及M2在大鼠中的幼年动物毒性研究。我们希望能够完成FDA剩余的必要研究，并正在与FDA就完成和提交的时间进行合作。

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托管访问计划(MAP). 我们与Uniphar Durbin爱尔兰有限公司共同启动了全球托管接入计划 为了支持医生在没有可用的患者准入的地区为与CDD相关的癫痫发作的适当患者提供ZTALMY，满足当地监管标准和计划资格，并且我们还没有商业分销关系.

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营销授权应用程序

2021年8月，EMA人用药品委员会(CHMP)批准了我们关于加速评估Ganaxolone治疗CDD相关癫痫发作的请求。营销授权应用程序Ganaxolone的MAA于2021年10月11日提交给EMA，2021年10月28日，我们收到EMA的正式通知，CDD MAA有效。有了这一验证，环保局开始在中央程序下对MAA进行正式审查。2023年5月26日，CHMP通过了积极的意见，建议批准ZTALMY。2023年7月28日，欧共体批准ZTALMY口服混悬剂辅助治疗2至17岁患者与CDD相关的癫痫发作。18岁及以上患者可继续进行ZTALMY。欧共体的决定适用于所有27个欧盟成员国以及冰岛、挪威和列支敦士登。ZTALMY是欧盟第一个用于治疗与CDD相关的癫痫的治疗方法。

欧共体授权后措施。关于欧盟批准ZTALMY用于CDD，我们有几项上市后授权措施。研究1042-HME-1001的临床研究报告(CSR)于2023年9月提交。2023年12月提交了Ganaxolone稳态代谢物研究报告、开放标签试验完成的最终研究1042-CDD-3001 CSR、M17体外DDI研究和M17体内PK研究。其余的上市后授权措施包括：参与LLF001研究(坦率的观察性研究)并提供年度最新情况；参与CDD-IPR-CDD-0 CDKL5缺乏症国际患者登记并提供六个月的最新情况；对沉淀物生物进行毒性研究和最新的环境风险评估；开发一种不含苯甲酸钠的混悬剂并评估其与食物、饮料、肠管、摇动时间和放置时间的配伍性；对M2进行为期26周的口服灌胃毒性研究；进行M2胚胎-胎儿发育研究；进行为期26周的甘纳松酮和M2的口腔灌胃致癌性研究。EMA还要求进行证据权重(WOE)评估，以评估是否需要对服用甘纳松龙的大鼠进行为期2年的致癌研究，对患有M2的大鼠进行为期2年的致癌研究，以及对服用M2的大鼠进行青少年毒性研究。我们预计能够在要求的EMA时间框架内完成剩余的所需研究。

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我们的管道

我们正在根据加纳松龙的作用机制和临床概况，为选定的适应症开发加纳松龙，包括以下计划：

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癫痫持续状态(SE)

SE是一种危及生命的疾病，其特征是持续、持续的癫痫发作或快速复发的癫痫发作，而不干预意识的恢复。如果不紧急处理SE，可能会发生永久性神经元损伤，从而导致高发病率和死亡率。对一线苯二氮卓类药物治疗无效的SE患者被归类为癫痫持续状态(ESE)，然后进展到至少一种二线抗癫痫药物(AED)并随后失败的患者被归类为RSE。在RSE中，突触GABA_A受体被内化到神经元中，导致对苯二氮卓类药物的反应性降低。RSE对一种或多种二线AEDs无反应可能需要静脉麻醉治疗，以终止癫痫发作，防止神经元损伤和其他并发症。静脉麻醉剂被增加到导致深度昏迷的水平，并在24小时或更长时间内保持该速度。尝试停用静脉麻醉后复发的癫痫状态被归类为超难治性癫痫持续状态(SRSE)。2016年4月，我们获得了FDA的孤儿药物称号，用于治疗SE的甘纳松龙静脉制剂，其中包括RSE。

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2021年1月，我们招募了第三阶段RAISE试验的第一名患者，这是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，针对两种或两种以上抗癫痫药物失败的RSE患者。RAISE试验有大约70个试验点，主要在美国和加拿大。它的设计是为了招募大约124名患者，他们将被随机分配到接受加纳索龙或安慰剂的标准治疗中。我们与FDA就一项方案修正案达成一致，包括一项在三分之二(约82名)患者完成主要和关键二次试验终点评估后进行中期分析的建议。在中期分析时，试验将有超过90%的能力来检测加纳松龙和安慰剂之间40%的治疗结果差异。我们在2024年第一季度达到了中期分析的招生目标。如果满足计划的中期分析中的预定义停止标准，we 预计我们为RAISE试验提供的中期分析和顶级数据读数将于2024年第二季度提供。我们相信，积极的中期提高试验结果将足以满足美国RSE的监管申报目的。

RAISE试验的共同主要终点是(1)在没有使用其他静脉注射抗癫痫药物的情况下在30分钟内经历SE停止的患者的比例，以及(2)36小时内没有进展到静脉麻醉的患者的比例。2022年6月，我们宣布修改RAISE试验的协议以扩大

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资格标准，包括允许之前接受长达18小时的大剂量静脉麻醉治疗的患者参加。在此之前，我们排除了接受大剂量静脉麻醉药治疗的患者。我们相信这将有助于从其他医院或急诊室转送到ICU的合适患者的登记。

参与RAISE试验的几个学术医疗中心和重症监护病房遇到了与COVID相关的困难，包括人员流动和需要为新冠肺炎患者投入大量资源，这导致网站启动和注册延迟。此外，在2022年2月，我们暂停了RAISE试验，因为对临床供应材料的稳定性批次的常规监测表明，有必要将保质期减少到预期的24个月以下，以满足产品稳定性测试规范。我们将这一问题通知了FDA，并计划主动暂停试验，随后我们向FDA提供了更多信息，以支持恢复试验活动。2022年5月，我们宣布试验已恢复使用新批次的原始缓冲区IV配方的加纳索隆，我们实施了12个月的保质期缩短。根据FDA的协议，原缓冲剂IV配方的加纳索龙临床用品将在整个临床使用期间储存在冷藏条件下。根据2023年2月在随后的IND修正案中提交的稳定性数据，原缓冲剂IV配方在冷藏条件下的保质期更新为18个月。随后，我们用一种新的缓冲剂生产了IV甘纳松龙制剂，目标是在室温下保质期为24个月，等待正在进行的稳定性监测的结果。FDA同意原则上可以接受Ganaxolone IV配方中的缓冲剂变化，但要求在临床试验中使用新的缓冲剂配方之前提交更多信息。我们在2023年5月向FDA提交了IND修正案。所有地点都重新供应了新的缓冲剂配方，我们认为这种配方不需要冷藏，预计保质期为24个月。

我们已经开始了一个单独的第三阶段RSE试验，以支持欧洲的MAA(RAISE II试验)。我们在2021年第一季度与EMA的一次会议上就试验设计达成了一致。RAISE II试验是一项双盲、安慰剂对照登记试验，目标是招募70名苯二氮卓类一线治疗失败的患者和至少一名二线IV AED患者。患者将接受加纳索龙或安慰剂，结合标准护理二线IV AED。与试验药物同时给予标准护理AED预计将提供补充RAISE试验的数据。RAISE和RAISE II试验之间还有另外两个关键区别。首先，与RAISE试验不同的是，RAISE试验将进展到IV麻醉定为治疗失败，任何护理升级--无论是额外的二线IV AED还是IV麻醉剂--都将满足RAISE II中治疗失败的标准。这更符合欧洲RSE实践标准，在该标准中，IV麻醉的使用比美国更少。其次，RAISE II试验的主要终点将基于应答者分析，反应定义为SE在30分钟内停止，护理在36小时内没有升级，而不是RAISE试验中的共同主要终点。这需要在30分钟和36小时的结果上独立地达到统计学意义。我们预计在2025年底之前完成RAISE II试验的登记工作。

2023年，我们停止了RESET试验，这是一项评估Ganaxolone治疗ESE的第二阶段试验。我们将静脉注射加纳索龙的资源集中在我们的RSE试验上，即完成RAISE试验并加快RAISE II试验的登记，以及在SRSE开发概念验证试验。SRSE是一种具有高发病率和高死亡率的危及生命的神经急症，我们已经向要求在EIND应用下对SRSE进行治疗的医生提供了加纳松龙。到目前为止，已有26名患者接受了加纳松龙的SRSE治疗。根据我们对这些患者的治疗结果的观察，我们计划向FDA提交一份协议，用于在SRSE中进行加纳松龙的概念验证试验。

2021年9月，美国专利商标局(USPTO)授予我们一种治疗SE的方法的专利，包括给药方案。这项专利将于2040年到期。这项专利是我们拥有的专利家族中的一员，该家族包括正在申请的专利，这些专利要求使用静脉注射甘纳松酮治疗SE的某些治疗方案，包括RSE。美国专利商标局于2023年6月20日授予我们SE的第二项专利，其中包括与我们使用静脉注射甘纳松龙治疗SE的临床治疗方案相关的权利要求。这些新的声明涵盖了使用大剂量甘纳松龙的治疗方案，我们认为这与一些患者相关，并加强了我们使用甘纳松龙治疗SE的知识产权组合，包括SRSE。

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2022年7月，美国专利商标局向Ovid Treateutics，Inc.(OVID)颁发了美国专利号11,395,817(OVID‘817专利)，其中包括我们治疗SE的候选产品。2023年3月15日，我们向美国专利审判和上诉委员会(PTAB)提交了一份请愿书，要求对Ovid‘817专利进行授权后审查(PGR)。我们对PGR的请愿书认为，Ovid‘817专利的权利主张基于多种理由是不可申请专利的。奥维德于2023年6月20日提交了对我们请愿书的初步回应。在Ovid对我们的PGR请求的答复中，Ovid放弃了Ovid‘817专利的1-21、23和24项权利要求，这具有从专利中删除这些权利要求的效果，无论PGR的结果如何。2023年8月17日，PTAB发布了一项决定，批准我们申请Ovid‘817专利的PGR。在提起PGR时，PTAB表示，我们更有可能在诉讼期间使Ovid‘817专利的剩余权利要求(22和25-31)无效。提起诉讼的决定并不是对权利要求的可专利性的最终决定。最终决定将基于在诉讼过程中形成的完整记录。PGR程序正在进行中，目前计划在2024年5月22日就该程序进行口头辩论。如果我们不能在PGR诉讼中获胜，这一决定可以上诉到联邦巡回上诉法院。如果上诉不成功，我们在法庭上挑战奥维德‘817专利的能力将在某些方面受到限制。

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2024年1月9日，美国专利商标局发布了Ovid专利申请US18/325,548(OVID‘548申请)的补贴通知，其中包括我们治疗SE的候选产品。Ovid‘548申请于2024年2月作为美国专利号11,903,930(Ovid’930专利)颁发。我们正在评估Ovid‘930专利。

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Ovid‘817专利和Ovid’930专利权利要求涵盖了Ganaxolone在SE治疗中的使用，不包括或影响我们用于治疗与CDD相关的癫痫的ZTALMY的营销和销售。如果我们在PGR中获胜，Ovid‘817专利将不能对我们强制执行。

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Ovid可能会对我们提起诉讼，指控我们侵犯了自己的专利。在临时技术咨询机构或法院进行的任何此类诉讼，无论其结果如何，都可能导致大量财政资源的支出和管理部门的时间和资源的转移。此外，任何此类诉讼可能会造成负面宣传，对患者造成不利影响，我们可能被禁止在此类诉讼期间或如果我们在此类诉讼中失败，为SE(包括RSE)营销或销售Ganaxolone。如果Ovid决定提起侵权诉讼，我们预计不会在美国根据1984年《药品价格竞争和专利期限恢复法》(Hatch-Waxman Act)的“安全港”条款为RSE推出Ganaxolone之前提起诉讼。我们可能需要获得或获得某些Ovid专利的许可，才能在美国营销或销售用于RSE的加纳松龙，这些专利可能无法以商业上可接受的条款获得，或者根本无法获得。如果我们不能以可接受的条款获得某些Ovid专利或谈判许可，如果我们的产品被认定侵犯了Ovid的专利，并且这些专利被确定为有效，那么我们可能会被迫支付Ovid专利费、损害赔偿和成本，或者我们可能会被阻止在美国完全商业化用于RSE的Ganaxolone，这将对我们的业务产生实质性的不利影响。

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结节性硬化症

TSC是一种罕见的遗传性疾病，会导致脑、皮肤、肾脏、心脏、眼睛和肺部的非恶性肿瘤。罕见的是，患者可能会发展为肾脏、乳腺或甲状腺的恶性肿瘤。这种情况是由遗传性突变引起的，TSC1或TSC2吉恩。它的发生频率约为1：6,000名活产儿，85%的患者发现基因突变。虽然疾病的表型可能非常不同，但癫痫的发生率高达85%。TSC是遗传性癫痫的主要原因，通常在生命的第一年表现为局灶性癫痫或婴儿痉挛。目前，在TSC中几乎没有被批准用于癫痫发作的特殊疾病治疗方法。FDA于2021年8月和EMA分别于2021年8月和2021年10月批准了TSC中用于治疗的Ganaxolone的孤儿药物指定。

2021年8月，我们公布了开放标签第二阶段试验的主要数据，评估了23名与TSC相关的癫痫患者口服甘纳松龙的安全性和有效性。这项试验招募了23名年龄在2岁至32岁之间的患者，他们进入了为期四周的基准期，随后进入了为期12周的治疗期，在此期间，他们每天三次接受高达600毫克的加纳索隆(口服液混悬液)。完成最初12周治疗期的患者能够在试验的延长阶段继续使用加纳索龙。主要终点是在12周的治疗期间，28天的TSC相关癫痫发作频率相对于4周的百分比变化。

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周基准期。次要结果指标包括与4周基准期相比，在12周治疗期结束时，28天TSC相关癫痫发作频率减少大于或等于50%的患者的百分比。

主要终点显示，与四周基准期相比，28天TSC相关癫痫发作频率的中位数减少了16.6%。次要终点显示，癫痫发作至少减少50%的患者比例为30.4%。在试验期间，局灶性癫痫患者(n=19)的局灶性癫痫发作频率平均减少了25.2%。Ganaxolone一般耐受性良好，嗜睡是最常见的AE。此外，发生了1例严重不良事件(SAE)，癫痫发作恶化，由调查者评估为与治疗相关。4名患者因不良反应而终止试验。此外，来自试验的数据表明，在接受伴随的Epidiolex的患者中，甘纳松龙的血液水平出现早期升高，似乎与更大的嗜睡有关。这些发现的解释受到该试验的小样本量和开放标签设计的限制。2022年第四季度完成了一项正式的第一阶段药物-药物相互作用试验，表明加纳松龙和表雄酮之间缺乏显著的相互作用。根据第二阶段TSC试验的结果，以及对之前第一阶段和第三阶段试验的PK结果的审查，第三阶段TSC试验的滴定时间表已被调整，以优化耐受性。

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对于我们要求结束与FDA关于拟议的第三阶段TSC试验的第二阶段会议的请求，FDA提供了对我们的问题的书面答复，而不是会议。我们相信，书面答复显示了与TSC临床发展计划的总体一致。我们相信，根据FDA的书面回应，并在FDA批准CDD的情况下，一次试验可以作为美国监管部门批准TSC的必要支持。为了回应我们的协议援助请求，EMA在2021年12月提供了书面反馈，而不是召开会议。协议援助是一种特殊形式的科学建议，可用于治疗罕见疾病的指定孤儿药物的开发商。我们相信，EMA和FDA的书面答复表明，TSC的临床开发计划总体上是一致的。在2022年第一季度在美国和欧洲开始现场试验后，我们正在积极招募患者参加全球第三阶段随机、双盲、安慰剂对照试验(TrustTSC试验)，该试验针对大约128名患有TSC相关癫痫的患者。基于128名试验参与者的样本大小，该试验提供了90%的能力来检测加纳松龙和安慰剂之间减少癫痫发作的25%的差异。该试验有93个地点被激活，其中包括几个TSC卓越中心，主要分布在美国、西欧、加拿大、澳大利亚、中国和以色列。主要终点是28天内与TSC相关的癫痫发作频率的百分比变化，我们计划在2024年第四季度公布顶线数据。

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2023年7月，美国专利商标局授予我们一项治疗TSC相关癫痫的方法的专利，该方法是通过口服甘纳松龙来治疗的。这项专利将于2040年到期。这项专利是我们拥有的专利家族中的一员，该家族包括正在申请的专利申请，这些申请声称某些治疗方案用于治疗TSC。

第二代配方，临床开发Lennox-Gastaut综合征(LGS)和其他癫痫脑病与前药开发

在健康志愿者中进行的单次递增剂量(SAD)1期试验的顶线数据显示，在剂量高达1200毫克时，使用第二代配方的第一个候选加纳索龙显示出线性PK特性。随后的1期MAD试验的数据也显示了在评估的剂量范围内的线性动力学。基于这些结果，我们打算将缓释技术应用于该配方，这种技术可以提供持续的暴露，将谷浓度维持在治疗范围内，最大限度地减少与峰值剂量相关的副作用，并允许每天一到两次剂量。在MAD试验中观察到的线性动力学，以及可预测的剂量-暴露关系，可能允许医生根据患者的需要个体化给药。我们计划在LGS中进行第二代甘纳松龙制剂的临床开发，LGS是一种严重的癫痫形式，通常在一到八岁之间开始。受影响的儿童有神经发育障碍和顽固性癫痫发作，包括局灶性、紧张性、强直性、全身性强直阵挛和非典型失神发作。2023年3月，FDA批准Ganaxolone为治疗LGS的孤儿药物。该名称适用于甘纳松酮的活性部分，不依赖于配方。鉴于癫痫发作类型和病因与其他具有治疗潜力的疾病，如CDD和TSC，有重叠之处，我们认为LGS代表着开发Ganaxolone的一个有前途的机会。我们预计在2025年启动LGS的第二代配方的第二阶段临床试验.

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此外，我们计划扩大对ZTALMY的投资，以探索其在治疗其他罕见癫痫方面的潜力。一项临床试验的计划正在进行中，该试验将评估口服甘纳松龙治疗一系列癫痫脑病的效果，目标是从2024年第四季度开始。

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Ganaxolone前体药物化合物的开发继续取得进展，已经选定了主要的口服和静脉候选药物。我们预计在2024年完成口服前药的IND使能研究，随后在2025年完成IND申请和启动第一阶段试验。

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2023年9月27日，美国专利商标局在一项Ovid专利申请中发布了一份补贴通知，其中包括我们治疗LGS的候选产品。该专利于2023年11月7日颁发，美国专利号为11,806,336。Ovid LGS专利中的权利要求涵盖了Ganaxolone在治疗LGS中的使用，不包括或影响Ganaxolone在任何其他适应症中的使用。Ovid可能会对我们提起诉讼，指控我们侵犯了其LGS专利主张。任何此类程序，无论结果如何，都可能导致大量财政资源的支出，并转移管理层的时间和资源。此外，任何此类诉讼可能会造成负面宣传，对患者造成不利影响，我们可能被禁止在此类诉讼期间或在此类诉讼中失败的情况下为LGS营销或销售加纳松龙。如果奥维德决定提起侵权诉讼，我们预计不会在根据1984年《药品价格竞争和专利期限恢复法》(Hatch-Waxman Act)的“安全港”条款为LGS推出加纳松龙之前提起诉讼。我们可能需要获得或获得Ovid LGS专利的许可才能营销或销售用于LGS的Ganaxolone，而Ganaxolone可能无法以商业上可接受的条款或根本无法获得。如果我们不能以可接受的条款获得Ovid LGS的专利或谈判许可，如果我们的产品被确定侵犯了Ovid的专利，并且该专利被确定为有效，那么我们可能被迫支付Ovid专利费、损害赔偿和成本，或者我们可能被阻止完全将Ganaxolone用于LGS商业化，这将对我们的业务产生实质性的不利影响。

孤儿称号

FDA已批准Ganaxolone为孤儿药物，用于治疗婴儿痉挛、SE、CDD、TSC、PCDH19-RE、脆性X综合征和LGS。孤儿药物指定由FDA孤儿产品开发办公室授予治疗罕见疾病或疾病的新药或生物制品，影响到美国少于20万名患者。该指定为药物开发商提供七年的美国市场独家经营期，以及临床研究成本的税收抵免，能够申请年度赠款资金，临床研究试验设计援助，并免除处方药用户费用法案的申请费。

在欧洲，COMP已批准Ganaxolone为治疗TSC和CDD的孤儿药物。

甘纳松龙的作用机制

Ganaxolone是内源性神经类固醇别孕酮的甲基化类似物。别孕酮具有较强的抗焦虑、抗抑郁和抗癫痫活性。与别孕酮不同的是，甘纳松龙不能反向转化为具有类固醇激素活性的活性中间体。

Ganaxolone和allopregnanolone都与GABA结合_A当被激活时，允许氯离子流入神经元的受体。这种氯离子浓度的变化导致超极化，是GABA抑制作用的基础。经典GABA_A 活性药物只与神经元之间突触上的受体结合。然而，别孕酮和加纳松龙也都与突触外的GABA结合_A感受器。突触GABA_A受体快速反应抑制神经传递(时相抑制)，而突触外GABA_A受体提供恒定的基线抑制水平(紧张性抑制)。

在长时间癫痫发作和SE期间，突触GABA_A受体内化到神经元中，使它们无法被GABA结合。相比之下，突触外受体在长时间癫痫发作期间不会内化。加奈索龙与突触外受体的结合被认为是其在RSE中有效的基础。

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安全性概述

口服甘纳松酮的安全性

截至2023年10月，已有2200多人接受了甘纳松龙的治疗，疗程从一天到两年多，剂量为50至2000 mg/天。在第二阶段临床试验中，口服加纳松龙对儿童患者的剂量最高可达1800 mg/天，对成人患者的剂量最高可达1,875 mg/天。大多数急性脑炎并不严重，在停止治疗后就会消失。口服甘纳松龙最常见的副作用与镇静或嗜睡有关。在口服甘纳松龙安全数据库中，没有成人或儿童人群中血液化学、生命体征、肝功能、肾功能或心血管参数的医学上重要变化的趋势。

在CDD的关键3期临床试验(万寿菊试验)中，Ganaxolone总体耐受性良好，安全性与以前的临床试验一致。 最常见的不良反应(发生率至少为5%，至少是安慰剂的两倍)是嗜睡、发热、唾液多分泌和季节性过敏。嗜睡和镇静在治疗过程中很早就出现，通常与剂量有关。包括ZTALMY在内的抗癫痫药物会增加自杀想法或行为的风险。此外，与大多数抗癫痫药物一样，应逐步停用甘纳松龙，以最大限度地减少癫痫发作频率和SE增加的风险。

在万寿菊试验的双盲阶段没有死亡报告。。在试验的开放标签延长阶段，全球发生了三起死亡事件，其中两起被调查人员评估为与试验治疗无关。第三例死亡被调查者评估为可能与试验药物剂量的减少有关。鉴于CDD及其医疗并发症的严重性，可能会发生SAE或死亡，在没有对照组的情况下，这使得很难确定与治疗的相关性。

在第二阶段TSC试验中，Ganaxolone总体耐受性良好，嗜睡被报告为最常见的AE，这与之前的研究一致。伴随而来的Epidiolex似乎与更大的嗜睡有关。正式的第一阶段药物相互作用试验已经完成，表明Ganaxolone和Epidiolex之间缺乏显著的相互作用。此外，第三阶段TSC试验中所有受试者的滴定时间表都已调整，以最大限度地提高耐受性。

四、安全

2016年，我们完成了一项静脉注射甘纳松龙的剂量递增试验，纳入了36名患者，旨在确定静脉注射甘纳松龙作为递增剂量(阶段1)或持续输注(阶段2)的PK、药效学(PD)和安全性。

静脉注射加纳松龙的每一种剂量方案，无论是团注还是持续输注，总体上都是安全的，耐受性良好，并迅速达到目标剂量水平。报告了6例急诊不良反应，均严重程度较轻，无需干预即可缓解。只有头痛被认为可能与试验治疗有关。没有患者因AE而停用，也没有SAE的报告。静脉注射加纳松龙的血药浓度一般与给药剂量成正比。此外，持续静脉注射加纳松龙达到了与抗惊厥活性相关的目标暴露水平。

2019年，我们在我们的开放标签，剂量发现第二阶段临床试验中宣布了积极的顶线结果，评估了RSE患者的IV加纳松龙。在试验中，在所有剂量组中，Ganaxolone对RSE患者群体具有可接受的安全性和耐受性。有10个不良事件；8个被认为与治疗无关，2个被认为是治疗相关的(TRSAE)。两名患者的TRSAE是严重的镇静，导致早期停用甘纳松龙：一名是中剂量组在第三天，一名在高剂量组在第一天。有50个

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报道了7名患者，其中13名被认为是TRAE。最常见的TRAE是嗜睡、轻度低血压和镇静。

临床前药理学和毒理学

我们已经完成了临床前的安全药理学和毒理学测试，包括生殖毒理学。动物的药动学和药动学体外培养研究表明，甘纳松龙主要由细胞色素P450家族3，A亚家族(CYP3A)肝酶家族代谢，这是药物代谢的一种常见途径。全体外培养研究表明，甘纳松龙与其他药物相互作用的可能性很低，是人体观察到的甘纳松酮水平的几倍。甘纳松龙及其代谢物在3位都没有酮环，这是荷尔蒙活动所必需的。在结合和功能活性研究中，甘纳松龙对雌激素或孕激素受体没有明显的亲和力。在临床前安全性药理学研究中，我们没有发现血液、肝脏、肾脏或胃肠道系统发生变化的证据，表明单剂量或多剂量甘纳松酮治疗的功能或解剖不良反应，也没有从人体临床试验中看到任何终端器官毒性的证据。到目前为止，我们还没有在试验中检测到甘纳松龙可能导致细胞突变或致癌。

甘纳松龙在动物和人体内都有广泛的代谢。在CDD的发展过程中，人的血浆中存在一种主要的代谢物(M2)，而大鼠和狗的血浆中没有。确定了M2的化学结构。在活性测定、大鼠剂量范围寻找研究和体内微核结合彗星分析检测遗传毒性方面已经进行了研究，并将结果提交给FDA。M17的体外药物-药物相互作用(DDI)研究于2023年8月提交，M17体内具有脑外显性的PK研究于2023年12月提交。FDA要求的额外临床前研究结果是上市后要求的(S)。这些研究包括：甘纳松酮和主要人类非结合血浆代谢物M2在大鼠身上的2年致癌性研究；甘纳松龙在转基因小鼠中26周的致癌性；以及主要人类非结合血浆代谢物M2在大鼠身上的幼年动物毒性研究。其他上市后要求包括：第一阶段肾和肝脏损害研究和全面的QTC研究；以及关于容器封闭系统的可提取/可浸出研究结果。第一阶段肾脏损害研究承诺于2022年5月提交给FDA。第一阶段肝脏损伤研究和全面的QTC研究已完成，并于2022年12月提交给FDA。关于集装箱封闭系统的可提取/可浸出研究结果于2023年7月提交给FDA。我们计划在FDA规定的时间框架内完成FDA规定的研究。然而，研究可能需要比预期更长的时间才能完成，或者研究可能有不利的结果，这可能需要额外的投资，并有可能对标签或我们营销ZTALMY的能力产生重大影响。

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关于欧盟批准ZTALMY用于CDD，我们有几项上市后授权措施。研究1042-HME-1001的临床研究报告(CSR)和加纳松龙稳态代谢物研究报告于2023年9月提交。2023年12月提交了Ganaxolone稳态代谢物研究报告、开放标签试验完成的最终研究1042-CDD-3001 CSR、M17体外DDI研究和M17体内PK研究。其余的上市后授权措施包括：参与LLF001研究(坦率的观察性研究)并提供年度最新情况；参与CDD-IPR-CDD-0 CDKL5缺乏症国际患者登记并提供六个月的最新情况；对沉淀物生物进行毒性研究和最新的环境风险评估；开发一种不含苯甲酸钠的混悬剂并评估其与食物、饮料、肠管、摇动时间和放置时间的配伍性；对M2进行为期26周的口服灌胃毒性研究；进行M2胚胎-胎儿发育研究；进行为期26周的甘纳松酮和M2的口腔灌胃致癌性研究。EMA还要求进行证据权重(WOE)评估，以评估是否需要对服用甘纳松龙的大鼠进行为期2年的致癌研究，对患有M2的大鼠进行为期2年的致癌研究，以及对服用M2的大鼠进行青少年毒性研究。我们预计能够在要求的EMA时间框架内完成剩余的所需研究。

在生殖毒理学研究中，甘纳松龙不会引起大鼠或小鼠胚胎或胎儿畸形，也不会对后代的发育产生明显影响。未发现精子参数的变化。我们相信这些发现是重要的，因为许多目前上市的AEDs在动物研究中显示出发育毒性，包括胎儿死亡和骨骼异常。丙戊酸盐、卡马西平、苯妥英钠、托吡酯等

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抗癫痫药被认为与人类的出生缺陷有关(例如，头部和面部畸形以及出生体重降低)。这些发现导致了这些药物的标签，表明了人类胎儿风险的证据。

知识产权

ZTALMY的专有性质和保护、正在为Ganaxolone和任何其他未来候选产品开发的其他适应症、发现计划和技术诀窍对我们的业务非常重要。我们已经在美国和国际上为制造加纳松龙的合成方法、用于某些口服固体、口服液和静脉剂量制剂的加纳松龙纳米粒、其他注射和口服加纳松龙制剂以及使用加纳松龙的治疗方法寻求专利保护。我们的政策是追求、维护和捍卫专利权，无论是内部开发的还是从第三方获得许可的，并保护对我们的业务发展具有重要商业意义的技术、发明和改进。我们拥有的专利和专利申请包括大约15个不同的专利家族，在世界各地的不同司法管辖区提交申请。

甘纳松龙纳米粒制剂. 我们拥有大约四个针对甘纳松龙制剂的专利家族，包括甘纳松龙纳米颗粒制剂和提供一致暴露和改善甘纳松龙稳定性的络合剂，以及这些制剂的某些用途。其中一个专利家族包括8项已颁发的美国专利，这些专利针对某些固体和液体甘纳松龙制剂以及某些制造和使用该制剂的方法。已在澳大利亚、加拿大、中国、欧洲、香港、印度、以色列、日本、墨西哥、南非、新西兰、新加坡和韩国获得相应的国外专利。这一系列专利的20年期限一直持续到2026年，没有任何可用的专利期限调整或延长。我们已经申请了ZTALMY专利家族中一项已授权的美国专利的专利期延长。我们的专利期限延长申请要求延长五(5)年，这是根据《哈奇-瓦克斯曼法案》可获得的最大延期。如果完全延期，这项美国专利将延长到2031年11月28日。延长专利期限的申请正在美国专利商标局待决。我们没有授予在这些地区实施这些专利的任何权利。根据我们与俄罗斯领域投资有限公司的协议，我们转让了俄罗斯领域投资有限公司的专利权，这些专利权随后被转让给了NovaMedica LLC(NovaMedica)，以及在俄罗斯和欧亚专利组织的某些其他成员国开发和商业化加纳松龙的权利。

我们大约有三个专利系列，其中一个是针对加纳松龙类似物和/或其他制剂的美国临时申请，另一个是根据《专利合作条约》(PCT)提交的针对加纳松龙其他制剂的国际申请。基于这些国际申请的20年专利期将分别持续到2042年和2043年，不会有任何可用的专利期调整。

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甘纳松酮的生产工艺. 我们的专利组合包括在澳大利亚、巴西、加拿大、中国、欧洲、香港、印度、以色列、日本、墨西哥、新西兰、韩国和美国颁发的专利，涵盖了我们制造加纳松龙的合成工艺。这一系列专利的20年期限一直持续到2030年，没有任何可用的专利期限调整或延长。欧洲专利已在法国、德国、爱尔兰、意大利、西班牙和瑞士获得验证。

静脉注射甘纳松龙制剂. 我们拥有大约四个专利家族，这些专利针对我们正在开发的治疗SE和某些其他疾病的静脉甘纳松龙制剂。其中一个专利家族包括在澳大利亚、印度和日本颁发的专利，以及在加拿大、中国、欧洲、以色列、日本、南非和美国正在审理的申请，这些申请声称某些含有磺丁基醚-β-环糊精的可注射甘纳松酮制剂以及这些制剂的某些使用方法，包括用于治疗SE的方法。这一专利系列的20年期限一直持续到2036年，没有任何可用的专利期限调整或延长。第二个专利系列目前包括两项已颁发的美国专利，其权利要求是针对使用IV甘纳松龙治疗SE的某些治疗方案，以及加拿大、中国、欧洲、以色列、日本、墨西哥、新加坡、南非和美国正在进行的申请，这些申请要求使用IV Ganaxolone治疗SE的某些治疗方案。这一系列专利的20年期限一直持续到2040年，没有任何可用的专利期限调整。第三个专利系列包括在美国的一项未决申请，该申请声称静脉注射甘纳松龙具有某些治疗用途。这一系列专利的20年期限一直持续到2041年，没有任何适用的可用专利期限调整。第四个专利家族

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目前包括一项针对SE的某些治疗用途的未决美国临时申请。基于这一国际申请的20年专利期将持续到2044年，不会有任何可用的专利期调整。

其他治疗用途. 我们拥有大约四个专利家族，涉及Ganaxolone的某些治疗用途，包括用于治疗遗传性癫痫疾病，如CDD和PCDH19相关癫痫(PCDH19-RE)和TSC。其中一个专利家族包括在日本的一项专利，以及在澳大利亚、加拿大、中国、欧洲、日本、韩国、新西兰、新加坡和美国提交的未决申请，这些申请声称某些治疗癫痫障碍的方法。这一系列专利的20年期限一直持续到2038年，没有任何可用的专利期限调整或延长。第二个专利系列包括一项已颁发的美国专利，其权利要求针对某些治疗台糖细胞的方法，以及在澳大利亚、加拿大、中国、欧洲、以色列、日本、韩国、墨西哥、新加坡、新西兰和美国提交的、要求某些治疗台糖细胞方法的未决申请。基于该系列的专利有效期为20年，一直持续到2040年，没有任何可用的专利期调整或延长。第三个家庭正在等待在欧洲和美国提交的申请，声称使用加纳松龙治疗某些疾病的某些治疗方案。基于该系列的专利有效期为20年，直到2041年，没有任何可用的专利期调整或延长。第四个专利系列目前包括根据该PCT提交的一项未决的国际专利申请，该申请针对使用加纳松龙治疗某些疾病的某些治疗方案。我们打算在适用的最后期限之前，根据这项PCT申请在不同的外国司法管辖区提交国家阶段申请。基于该系列的专利有效期为20年，一直持续到2042年，没有任何可用的专利期调整或延长。

我们还从Ovid那里获得了针对Ganaxolone治疗CDD的某些治疗用途的专利许可。获得许可的专利系列包括一项已授权的美国专利和一项在欧洲的未决申请。基于这项国际申请的20年专利期将持续到2037年，不会有任何可用的专利期调整。

除了专利，我们还依靠非专利的商业秘密、技术诀窍和持续的技术创新来发展和保持竞争地位。我们寻求保护我们的专有信息，部分是通过与我们的员工、合作者、承包商和顾问签订保密协议，以及与我们的员工和一些合作者签订发明转让协议。保密协议旨在保护我们的专有信息，并在协议或条款要求发明转让的情况下，授予我们通过与第三方关系开发的技术的所有权。

一般考虑事项

与其他生物技术和制药公司一样，我们是否有能力维持和巩固我们的Ganaxolone合成和配方的专利地位，将取决于我们能否成功地获得有效的专利主张，并在获得授权后执行这些权利主张。我们的商业成功将在一定程度上取决于不侵犯第三方的所有权。目前还不确定，发布任何第三方专利是否会要求我们改变开发或商业战略，获得许可证，或停止某些活动。生物技术和制药行业的特点是涉及专利和其他知识产权的广泛诉讼。

正如下面的政府法规部分所讨论的，涵盖FDA批准的药物的专利期限可能有资格获得专利期限延长，这将提供专利期限恢复，作为对FDA监管审查过程中失去的专利期限的补偿。1984年的《药品价格竞争和专利期恢复法》(《哈奇-瓦克斯曼法》)允许专利期在专利到期后最多延长五年。专利期延长的长度与药物接受监管审查的时间长短有关。专利延期不能将一项专利的剩余期限延长到自产品批准之日起总共1400年，并且只能延长一项适用于经批准的药物的专利。欧洲和其他外国司法管辖区也有类似的规定，以延长涵盖经批准的药物的专利的期限。未来，如果我们的药品在美国或其他国家获得批准，我们预计将在可能的情况下申请延长涵盖这些产品的专利在各自司法管辖区的专利期限。

许多制药公司、生物技术公司和学术机构在神经精神障碍领域与我们竞争，并提交可能与我们的业务相关的专利申请。即使是一个

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如果特定的第三方专利被确定为可能与我们的候选产品或技术相关，我们可以通过彻底的分析得出结论，即我们没有侵犯该专利或该专利无效。如果第三方专利所有者不同意我们的结论，而我们继续进行有问题的商业活动，我们可能会受到专利诉讼。或者，我们可以决定发起诉讼，试图让法院宣布第三方专利无效或我们的活动没有侵犯第三方专利。在任何一种情况下，专利诉讼通常都是昂贵和耗时的，结果可能是有利的，也可能是不利的。

许可证和协作

猎户座

2021年7月30日，我们与Orion Corporation(Orion)签署了一项合作协议(Orion Collaboration Agreement)，根据该协议，Orion获得了在欧洲经济区、英国和瑞士商业化治疗多种癫痫障碍的口服和静脉剂量制剂Ganaxolone的独家权利，包括CDD、TSC和RSE。根据协议，我们获得了2500万欧元(2960万美元)的预付款，并有资格获得高达9700万欧元的额外研发报销和基于特定临床和商业成就的现金里程碑付款，以及基于净销售额的分级特许权使用费支付，范围从口头项目的低两位数到十几岁，以及IV计划的低两位数到二十岁以下。

特纳齐亚

2022年11月16日，我们与泰纳克生物科技(上海)有限公司签订了一项合作和供应协议，根据该协议，泰纳克获得了独家权利，在内地中国、香港、澳门和台湾开发和商业化某些口服和静脉制剂甘纳松酮，用于诊断、预防和治疗某些人类疾病、障碍或状况，最初用于治疗CDD、TSC和SE。与该协议相关的是，我们在2022年12月收到了1,000万美元的预付款，并有资格在实现某些开发、监管和基于销售的里程碑时获得高达2.56亿美元的额外资金。特纳西亚还同意根据授权产品的每种口服配方、IV配方和选定产品配方的年净销售额向我们支付分级使用费，范围从低两位数到十几岁。

Biogix

2023年5月，我们与Biologix FZCO(Biologix)签订了独家分销和供应协议(Biologix协议)，根据该协议，Biologix有权在阿尔及利亚、巴林、埃及、伊拉克、约旦、沙特阿拉伯王国、科威特、黎巴嫩、利比亚、摩洛哥、阿曼、卡塔尔、突尼斯和阿拉伯联合酋长国分销和销售加纳索隆。作为这些权利的交换，我们将根据Biologix协议中规定的条款，成为Biologix产品的独家供应商，以换取产品的协商购买价格。在签署Biologix协议后，我们收到了50万美元的预付款，这笔款项将在Biologix协议期限内确认。我们可能有权在监管里程碑时收取额外费用。

其他分销协议

我们已经与NovaMedica签订了一项在其他地区将加纳松龙商业化的协议，根据该协议，NovaMedica有权在亚美尼亚、阿塞拜疆、白俄罗斯、格鲁吉亚、哈萨克斯坦、吉尔吉斯斯坦、摩尔多瓦、俄罗斯、塔吉克斯坦、土库曼斯坦、乌克兰和乌兹别克斯坦营销和销售加纳松龙。我们继续评估其他市场的机会，以进一步扩大加纳索隆在全球的分销和商业化。

CyDex

2017年3月，我们与CyDex Pharmaceuticals，Inc.签订了许可协议和供应协议。（CyDex）。 根据许可协议的条款，CyDex授予我们独家许可，允许我们使用CyDex的磺胺丁醚β-CD或Captisol®、药物配方系统和相关知识产权

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除了一些例外，加奈索龙在人类任何和所有治疗用途中的开发和商业化。

作为该许可证的对价，我们支付了预付费，并被要求在未来实现各种指定的临床和监管里程碑后支付额外费用。如果成功开发，我们还将被要求向CyDex支付加奈索龙销售的特许权使用费，根据年度净销售额水平，支付低至中个位数。截至2024年3月5日，我们已在许可协议下实现了一个里程碑，该协议于2021年第一季度发生并支付。如果获得批准，第二个里程碑将是FDA批准我们的加纳松龙静脉制剂的NDA。与Captisol®相关的某些专利，包括一些由CyDex授权给我们的专利已经过期，而其他授权给我们的专利仍然有效。

根据供应协议的条款，我们必须从CyDex购买我们对Captisol的所有要求，而CyDex必须为此目的向我们供应Captisol，但受某些限制的限制。

普渡神经科学公司(普渡)

2004年9月，我们与普渡签订了许可协议，该协议于2008年5月修订和重述(普渡许可协议)，授予我们与加纳索隆相关的某些技术诀窍和技术的独家权利，不包括与实际或潜在的组织损伤相关或以此类损伤的术语描述的不适感觉或情绪体验的治疗领域。本协议包含我们在获得普渡事先书面批准的情况下再许可的权利，我们已将我们对NovaMedica的许可权利再许可给所涵盖地区(如普渡许可协议中所定义的)。我们有义务为直接授权的产品，如甘纳松龙，支付高个位数至产品净销售额10%的版税。支付特许权使用费的义务从特许产品在每个国家首次商业销售之日起十年内逐个国家到期。一旦商业化，我们估计许可内的技术将导致我们向普渡支付占销售额百分比较低的个位数的版税。如果我们成功地将候选产品与第三方合作，可能会触发其他付款义务。此外，协议还要求我们向普渡支付我们从分许可人那里收到的非特许权使用费对价的个位数中位数的百分比，以及从分许可人那里收到的除癫痫障碍和与情绪障碍无关的血管性偏头痛以外的迹象的里程碑式付款的20%。根据许可协议，我们承诺使用商业上合理的努力来开发和商业化至少一种许可产品。

2022年8月，我们收到了普渡的一封信，普渡在信中声称，根据普渡许可协议，我们在出售PRV时欠了我们550万美元。我们回应普渡说，我们不同意他们的主张。2024年2月，在与普渡进行讨论后，我们同意就普渡的索赔向普渡支付400万美元。截至2023年12月31日，我们已累计负债400万美元，将分两次等额支付给普渡，第一次在2024年3月15日或之前，第二次在2024年6月15日或之前。在截至2023年12月31日的一年中，我们记录了400万美元的一次性净亏损，与出售PRV所欠普渡的这笔款项有关.

Ovid许可证

2022年3月，我们与Ovid治疗公司(Ovid)签订了独家专利许可协议(许可协议)。根据许可协议，我们在美国、欧盟成员国、冰岛、利希滕斯坦、挪威、英国和瑞士(地区)拥有独家、不可转让(许可协议规定除外)、版税负担、可再许可的许可，以开发、制造、制造、商业化、推广、分销、销售、提供销售和进口、加纳松龙，包括上述(许可产品)的任何类似物或衍生物，以及前述药物配方(许可产品)。根据许可协议，我们拥有与领地领域内许可产品有关的所有开发、制造和商业化活动的唯一权利和责任，并对其进行控制，包括所有监管活动。此外，与领土现场许可产品有关的所有监管批准和相关备案将以

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并由我们独家拥有。根据Ovid根据许可协议可行使的选择权，吾等须(I)向Ovid支付150万美元现金；或(Ii)向Ovid发行123,255股普通股，获得普通股的选择权可在我们提交截至2022年3月24日的10-K表格年度报告后的五个工作日内行使。2022年3月29日，我们根据许可协议，根据Ovid的选择权，向Ovid发行了123,255股普通股。因此，在截至2022年12月31日的一年中，我们记录了与Ovid许可协议相关的120万美元的知识产权许可费支出。许可协议规定，我们向Ovid支付的特许权使用费可以在我们、我们的联属公司和再被许可人在领土的现场许可产品的净销售额上以较低的个位数支付。根据许可协议，如果发生仿制药竞争，此类特许权使用费可能会减少。我们可以在提前30天书面通知的情况下，随时终止许可协议。任何一方均可因另一方的重大违约或资不抵债而终止许可协议，但须遵守一定的补救期限。在终止的情况下，根据许可协议授予的所有许可将终止。

竞争

制药业竞争激烈，受到快速而重大的技术变革的影响。虽然我们相信我们的开发经验和科学知识为我们提供了竞争优势，但我们面临着来自大小制药和生物技术公司的竞争，特别是来自治疗罕见癫痫障碍的公司的竞争。

对于罕见的癫痫障碍，市场上有多种可用的治疗方法。在许多情况下，这些产品联合使用以提高疗效或减少副作用。其中一些药物是品牌药物，受专利保护，一些药物正在临床开发中，尚未获得批准，还有一些药物是仿制药。这些批准的药物中有许多是公认的疗法或产品，并被医生、患者和第三方付款人广泛接受。保险公司和其他第三方付款人也可能鼓励使用仿制药产品。更成熟的公司拥有比我们更大的竞争优势，因为他们的规模更大，现金流更大，商业基础设施更成熟，临床医生关系和机构经验更丰富。与我们相比，我们的许多竞争对手拥有更多的财力、技术和人力资源，拥有更长的营销产品历史。

我们的竞争对手还可能开发出比我们更安全、更有效、使用更广泛、成本更低的药物，而且在制造和营销他们的产品方面也可能比我们更成功。这些明显的优势可能会使甘纳松龙过时或在我们能够收回甘纳松龙的开发和商业化费用之前失去竞争力。

我们主要与制药和生物技术公司竞争，这些公司正在开发临床阶段疗法或营销药物，以治疗我们瞄准的适应症。

硒

SE患者一般以苯二氮类药物作为一线治疗。当苯二氮类药物无效时，患者被认为患有ESE，接下来使用一种或多种二线静脉注射AEDs，如左乙拉西坦、磷苯妥英、乳糖胺或丙戊酸盐。2019年，一组学术研究人员进行了一项多中心随机临床试验(建立癫痫状态治疗试验；ESETT)，旨在评估二线IV抗癫痫药物在ESE中的疗效。在这项试验中，评估了左乙拉西坦、磷苯妥英或丙戊酸盐在惊厥ESE患者中的疗效。据报道，左乙拉西坦、磷苯妥因和丙戊酸盐分别有效阻止SE的47%、45%和46%。当二线AEDs无效时，RSE患者通常会在静脉麻醉下处于药物诱导的昏迷状态，试图阻止癫痫发作，防止对大脑的进一步损害。接受三线IV麻醉的患者患麻醉相关疾病(如感染)的风险更高，死亡率是后者的2.9倍。此外，使用静脉麻醉药治疗SE的患者增加了在医院和ICU的停留时间，从而提高了医疗保健利用率。据我们所知，目前还没有针对RSE的治疗方法。据我们所知，目前只有一家公司正在开发治疗SE和RSE的临床阶段产品。生物制药解决方案公司是一家总部位于韩国的私营公司，目前正处于静脉注射治疗SE和RSE的第二阶段试验。

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CDD和TSC

除了我们的产品ZTALMY外，没有其他药物被批准专门用于治疗慢性阻塞性肺疾病相关性癫痫，有两种药物被批准用于治疗与慢性阻塞性肺疾病相关的癫痫：诺华制药公司的S Afinitor Disperz®(依维莫司口服混悬剂)和Jazz制药公司的S Epidiolex®(大麻二醇)。CDD和TSC患者通常是被广泛批准用于癫痫发作的处方药，这种药物往往无法控制这些患者的癫痫发作。据我们所知，只有一家公司拥有治疗CDD的药物在积极的临床开发中(UCB S.A‘s，FINTEPLA®盐酸芬氟拉明)。据我们所知，目前有两种产品正在开发中，用于治疗与TSC相关的癫痫发作：Noema Pharma AG的Basimglurant(NOE-101)处于2b期试验，Ovid的OV329处于1期试验。

LGS

目前有三种FDA批准的品牌药物用于治疗LGS的癫痫发作。这些药物包括Assertio Holdings Inc.的S公司的SYMPAZAN®(氯巴赞)口服药膜，用于2岁以上患者的CIV；爵士制药公司的Epidiolex®(大麻二醇)，用于1岁以上的患者；以及UCB S.A，FINTEPLA®(盐酸芬氟拉明)用于2岁以上的患者。LGS患者会经历终生癫痫，并表现出多种发作类型，往往难以治疗。据我们所知，目前有两种治疗LGS的产品处于临床开发阶段：武田药业株式会社的Soticlestat处于第三阶段试验，SK生命科学公司的Carisbamate处于第三阶段试验。

制造业

药物和候选产品的制造，包括加纳索龙，必须遵守FDA现行的良好制造规范(CGMP)法规。甘纳松龙是一种人工合成的小分子，通过一系列有机化学步骤，从商业上可获得的有机化工原料开始。我们根据单独的采购订单与独立的合同制造组织(CMO)进行生产活动，以提供我们的临床试验。我们已经与我们目前的制造商和我们目前的成品原料药供应商签署了甘纳松龙原料药的商业供应协议。此外，我们还与美国的另一家原料药供应商签署了主供应协议，以承担某些工艺开发活动，并随后提供原料药和/或原料药中间体的商业供应。我们有一个内部质量计划，并与我们的主要CMO签订了合格的质量协议。我们定期对他们的设施进行质量审核。我们相信，我们现有的Ganaxolone原料药和成品供应商将能够提供足够数量的每种药物，以满足我们的临床试验供应需求。我们还相信，我们目前的原料药制造商至少在未来三年内将能够满足我们目前预测的ZTALMY的商业需求。Cmos未来可能被用于临床用品和商业制造。

甘纳松龙制剂

甘纳松龙的治疗可能性已经被了解了一段时间；然而，由于甘纳松龙是一种高剂量的水不溶化合物，开发一种能够提供持续的药物暴露并能够以商业上可行的成本制造的配方被证明是具有挑战性的。我们相信，我们的专利纳米颗粒配方和新的制造工艺可以成功地解决以前阻碍甘纳松龙临床和商业可行性的制造成本和药代动力学挑战。

Ganaxolone目前用于口服和静脉注射。此外，我们正在评估各种制剂方法，以改善加纳松龙的口服药物性能。

商业运营

随着ZTAMLY的商业化，我们的第一个FDA批准的产品，我们已经建立了一个商业运营基础设施，包括营销基础设施，市场准入能力和销售现场力量，以接触到高处方神经科医生，重症监护，癫痫专家和其他目标医生群体在

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美国ZTALMY由DEA作为CSA作为附表V药物的受控物质进行管理。ZTALMY于2022年第三季度开始在美国向有处方的患者进行商业销售和发货。我们相信，可以利用一个专注的销售和营销组织，在多种癫痫适应症上营销加纳松龙。我们相信，Ganaxolone在美国以外的癫痫和其他神经和精神疾病方面也可能有巨大的市场机会。为了利用这些机会，我们已经进行了合作，并计划寻求与凭借其规模和该领域经验而拥有更大影响力和资源的制药公司进行更多合作。截至2023年12月31日，我们有三个客户，其中一个是Orsini Pharmtics Services，LLC(Orsini)，这是一家直接向患者分发ZTALMY的专业药店，迄今约占我们ZTALMY收入的99%。

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政府监管

作为一家在美国运营的制药公司，我们受到FDA和其他联邦、州和地方监管机构的广泛监管。联邦食品、药品和化妆品法案(FDC法案)及其实施条例规定了对我们产品的研究、测试、开发、制造、质量控制、安全、有效性、批准、包装、标签、储存、记录保存、报告、分销、进出口、广告和推广等方面的要求。尽管下面讨论的重点是美国的监管，但我们也获得了欧盟的监管批准，我们预计将寻求在其他国家/地区批准我们的候选产品并进行营销。一般来说，我们在其他国家的活动将受到与美国类似的性质和范围的监管，尽管可能存在重要的差异。此外，欧洲联盟(欧盟)监管的一些重要方面是通过欧洲药品管理局(EMA)集中处理的，但具体国家的监管在许多基本方面仍然存在。获得监管营销批准的过程以及随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法律和法规的过程将需要花费大量的时间和财力才能成功。

美国政府监管

FDA是美国监管药品的主要机构，其监管权力基于FDC法案。药品也受其他联邦、州和地方法规的约束。如果在产品开发、审批或审批后阶段未能遵守适用的要求，可能会受到行政或司法处罚。这些制裁可能包括FDA或机构审查委员会(IRB)暂停临床试验、拒绝批准未决的上市申请或补充剂、撤回批准、警告信、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、民事处罚或刑事起诉。

新药在美国上市前所需的步骤通常包括：

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临床前和临床试验和批准过程需要大量的时间、精力和财政资源，我们无法确定是否会及时批准候选产品。

临床试验

IND是FDA授权给人类使用研究候选产品的请求。在首次提交IND后，在开始人体临床试验之前需要30天的等待期。如果FDA没有对拟议的临床试验提出担忧或问题，并在这30天内将IND置于临床搁置状态，IND提议的临床试验可能会启动。如果IND已被临床搁置，赞助商必须解决FDA悬而未决的关切或问题，然后才能开始临床试验。

临床试验涉及根据GCP在合格研究人员的监督下向受试者管理研究产品候选，这些要求旨在保护受试者的权利和健康，并确保在临床试验中收集的数据的质量、可靠性和完整性。临床试验是在详细说明受试者纳入和排除标准、给药方案、用于监测安全性的参数和要评估的疗效标准的方案下进行的。每个涉及在美国受试者身上进行测试的协议和后续的协议修正案必须作为IND的一部分提交给FDA。每个参与试验的受试者都需要知情的书面同意，每个试验地点的IRB必须批准试验。IRB必须监督试验，直到试验完成。还有关于正在进行的临床试验的注册和向公共注册中心报告临床试验结果的要求。

候选研究产品的临床研究通常分为三个阶段。虽然这些阶段通常是按顺序进行的，但它们可能会重叠或合并。调查的三个阶段如下：

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临床试验可能不会在规定的时间内成功完成，如果有的话。终止研究候选产品开发的决定可以由卫生当局(如FDA)或IRB/伦理委员会做出，也可以由公司出于各种原因做出。如果FDA认为临床试验没有按照FDA的要求进行，或者给临床试验患者带来了不可接受的风险，FDA可以在任何时候下令暂时或永久停止临床试验，即临床暂停，或施加其他制裁。在某些情况下，临床试验由试验赞助商组织的一个独立的合格专家小组监督，该小组被称为数据监测委员会或数据安全监测委员会。这样的小组根据对正在进行的试验的数据的有限访问，向赞助商提供关于试验是否可以在指定的检查点推进的建议。如果确定参与者或受试者面临不可接受的健康风险，则可在临床试验的任何阶段暂停或终止开发。此外，还要求将候选产品的正在进行的临床试验登记在公共注册处，并要求在完成后披露某些临床试验结果和其他试验信息。

赞助商可以申请特殊方案评估(SPA)，其目的是与FDA就某些临床试验或动物研究的设计和规模达成协议，这些试验或动物研究将充分满足支持上市批准的科学和/或监管要求。赞助商可以对SPA提出具体要求，并提供有关拟议临床试验的设计和规模的信息。必须在拟议的审判开始之前提出SPA请求，并且必须在审判开始之前解决所有未决问题。如果达成书面协议，将被记录在案，并成为监管记录的一部分。该协议将对FDA具有约束力，赞助商或FDA不得在试验开始后更改，除非赞助商和FDA达成书面协议，或者FDA确定在测试开始后发现了对确定候选产品的安全性或有效性至关重要的重大科学问题。如果出现新的情况，SPA不具有约束力，即使审判受到SPA的制约，也不能保证审判最终足以支持批准。

假设根据所有适用的法规要求成功完成了所有要求的测试，将以保密协议的形式向FDA提交详细的研究产品候选信息，以请求特定适应症产品的上市批准。

新药申请

为了获得在美国上市的批准，必须向FDA提交营销申请，提供数据证明拟议适应症候选产品的安全性和有效性。该申请包括从相关的临床前研究和临床试验中获得的所有相关数据，包括否定或模糊的结果以及积极的发现，以及与产品的化学、制造、控制和拟议的标签等相关的详细信息。数据可以来自公司赞助的旨在测试产品安全性和有效性的临床试验，也可以来自许多替代来源，包括研究人员发起的研究。为了支持上市批准，提交的数据必须在质量和数量上足够，以确定研究候选产品的安全性和有效性，使FDA满意。

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在大多数情况下，保密协议必须附有可观的使用费；在某些情况下，可能会免除使用费。FDA在接受NDA申请之前，将首先审查NDA的完整性。FDA自收到NDA之日起有60天的时间根据该机构的门槛确定申请是否被接受备案，该机构认为申请足够完整，可以进行实质性审查。在NDA提交被接受备案后，FDA开始深入审查。FDA已同意在对NDA的审查中设定某些绩效目标。标准审查候选产品的申请在FDA接受备案后十个月内进行审查。对于符合某些标准的申请，可以给予六个月的加速审查。FDA可以将审查期延长三个月或更长时间，以考虑某些迟提交的信息或旨在澄清初始提交中提供的信息的信息。FDA审查NDA，以确定所提议的产品对于其预期用途是否安全有效，以及该产品是否按照cGMP生产。FDA咨询委员会的会议通常针对新的化学实体(NCE)、新的适应症，或针对以其他方式提出该机构认为将从外部专家的观点中受益的科学、技术或政策问题的应用。咨询委员会会议包括一个独立专家小组，其中包括临床医生和其他科学专家，他们审查、评估并就是否应批准申请以及在何种条件下提出建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。

在批准保密协议之前，FDA将检查生产该产品的设施。FDA将不会批准该产品，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格下一致生产。此外，在批准NDA之前，FDA通常会检查一个或多个临床地点，以确保符合GCP。在FDA对NDA和制造设施进行评估后，它会发布一份批准信或一份完整的回复信。一封完整的回复信通常会概述提交文件中的不足之处，并可能需要大量额外的测试或信息，以便FDA重新考虑申请。如果或何时，在重新提交NDA时，这些缺陷已得到FDA满意的解决，FDA将签发批准信。FDA已承诺在两个月或六个月内审查此类重新提交的申请，具体取决于所包括的信息类型。尽管提交了任何要求的补充信息，FDA最终可能会决定该申请不符合批准的监管标准。

批准函授权该药物的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。作为NDA批准的一个条件，FDA可能要求风险评估和缓解战略(REMS)，以帮助确保药物的好处大于潜在风险。REMS可以包括药物指南、医疗保健专业人员的沟通计划和确保安全使用的要素(ETASU)。ETASU可以包括但不限于，针对处方或配药的特殊培训或认证、仅在特定情况下的配药、特殊监测以及患者登记簿的使用。对REMS的要求可能会对该药物的潜在市场和盈利能力产生重大影响。此外，产品批准可能需要大量的批准后测试和监测，以监测药物的安全性或有效性。一旦获得批准，如果没有遵守监管要求或在最初的营销后发现问题，产品批准可能会被撤回。

对已批准申请中确立的某些条件的更改，包括适应症、标签或生产工艺或设施的更改，需要提交新的NDA或NDA附录并事先获得FDA的批准，然后才能实施更改。新适应症的NDA补充剂通常需要与原始申请中类似的临床数据，FDA在审查NDA补充剂时使用的程序和行动与审查NDA时使用的程序和行动相同。

根据《受控物质法》和类似的州和外国法律，有可能依赖和滥用的化合物被列为受控物质。在美国，对于正在开发用于治疗用途的新化学实体，FDA和HHS完成关于是否应将药物列为受控物质的分析和建议，而药品监督管理局(DEA)在安排过程中会考虑这些分析和建议。对于FDA批准的新药，如果需要安排时间，则在收到FDA/HHS的分析和建议或FDA批准该药物的通知后90天，DEA发布临时最终规则控制该药物，以较晚的时间为准。被列为受控物质的药物受到严格的监管要求，包括登记制造和

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分销设施、安全控制和员工筛查、记录保存、报告、产品标签和包装、进出口。管制物质有五个联邦附表，称为附表I、II、III、IV和V。适用于药物的监管要求根据药物所纳入的特定管制物质附表而有所不同，基于对多种因素的考虑，包括其潜在的依赖性和滥用。附表一和附表二包含最严格的限制和要求，附表五包含最少的限制和要求。对于所有受控物质，未满足适用法律要求的可能会受到刑事和民事处罚，医疗保健专业人员必须拥有DEA许可证才能处理、开处方或分发受控物质。

突破性治疗指定

在美国，如果初步临床证据表明，对于病情严重的患者，该疗法可能会在临床显著终点上提供实质性改善，FDA可能会向候选药物授予突破性疗法指定。突破性治疗指定的特点包括密集的指导，以确保临床试验的设计尽可能有效，增加高级管理人员和经验丰富的审查人员的参与，并在适当的情况下，指派给FDA审查小组的跨学科项目负责人，以及对NDA的滚动审查。可向IND申请突破性指定，最好不迟于第二阶段会议结束。

快速通道指定

快速通道是FDA指定的一种旨在治疗严重疾病的研究药物，其非临床或临床数据表明有可能解决未得到满足的医疗需求。指定快速通道的请求可以与IND一起提出，最好不迟于NDA/BLA之前的会议。快速通道指定的特点包括与FDA举行更频繁的会议和互动以加快开发和审查，包括讨论药物的开发计划并确保收集支持药物批准所需的适当数据，以及对NDA/BLA进行滚动审查。

优先审查

根据NDA中提交的3期临床试验的结果，应申请人的请求，FDA可对产品授予优先审查指定，将FDA对申请采取行动的目标日期设定为自FDA接受备案起6个月。如果产品旨在治疗严重疾病，并且如果获得批准，将在治疗、诊断或预防严重疾病的安全性或有效性方面提供显著改善，则可给予优先审查。如果不符合优先审查的标准，FDA的标准审查期限为自FDA接受备案之日起10个月。优先审查的指定不会改变批准的科学/医学标准或支持批准所需的证据质量。

审批后规例

在药物获得监管部门批准后，赞助商需要遵守几个批准后的要求。例如，作为批准NDA的条件之一，FDA可能要求进行上市后测试，包括第四阶段临床试验，并进行监测，以进一步评估和监测产品在商业化后的安全性和有效性。此外，作为批准的NDA的持有者，赞助商必须向FDA报告不良反应和生产问题，提供最新的安全性和有效性信息，提交年度报告，并遵守广告和促销标签要求。此外，任何处方药产品和药品样品的分销都必须遵守美国处方药营销法和药品供应链安全法。

批准后，生产必须继续符合cGMP，FDA定期检查生产设施，以评估是否符合cGMP。遵守cGMP包括遵守与人员、建筑物和设施、设备、成分和药品容器和封口的控制、生产和过程控制、质量控制和质量保证、包装和标签控制、持有和分配、实验室控制以及记录和报告有关的组织和培训要求。此外，对

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制造过程受到严格监管，根据变更的重要性，可能需要FDA事先批准才能实施。FDA法规还要求对任何偏离cGMP的情况进行调查和纠正，并强制执行生产文件要求。因此，赞助商必须继续花费时间、金钱和精力来维持质量控制和遵守cGMP。我们依赖，并预计将继续依赖第三方生产临床和商业数量的加纳松龙。FDA还进行定期、定期的访问，在产品初步批准后重新检查设备、设施和工艺。未来的FDA和州检查可能会发现我们工厂或我们合同制造商工厂的合规问题，这些问题可能会扰乱生产或分销，或需要大量资源才能纠正。此外，发现产品存在以前未知的问题或未能遵守适用的要求，可能会导致FDA采取执法行动或寻求制裁，包括罚款、发出警告信、民事处罚、禁令、暂停生产运营、运营限制、撤回FDA的批准、扣押或召回产品，以及刑事起诉。虽然我们定期监测第三方制造商的FDA合规性，但我们不能确定我们现在或未来的第三方制造商是否会始终如一地遵守cGMP和其他适用的FDA法规要求。

FDA和其他联邦监管机构通过直接面向消费者的广告、关于未经批准的用途的通信、行业赞助的科学和教育活动以及涉及互联网的促销活动等标准和法规，密切监管药品的营销和推广。一种产品在获得批准之前不能进行商业推广。经批准后，产品促销只能包括那些与FDA批准的标签一致的与安全性和有效性有关的声明。医疗保健提供者被允许开出用于“标签外”用途的药物--即未经FDA批准的用途，因此没有在药物标签中描述--因为FDA不规范用药行为。然而，FDA的法规对制造商关于非标签使用的沟通施加了严格的限制。一般而言，制造商不得宣传药品用于标签外使用，但可以在特定条件下进行关于标签外使用的非促销、平衡的沟通。不遵守FDA在这一领域的适用要求和限制，公司可能会受到FDA、美国司法部(DOJ)或美国卫生与公众服务部(HHS OIG)监察长办公室以及州当局的不利宣传和执法行动。执法行动可能会让一家公司受到一系列可能产生重大商业影响的处罚，包括民事和刑事罚款，以及实质性限制公司宣传或分销药品的方式的协议。

保密协议持有者必须遵守其他法规要求，包括提交年度报告、报告有关不良药物经历的信息，以及维护某些记录。

新发现或开发的安全性或有效性数据可能需要更改产品批准的标签，包括添加新的警告、禁忌症或使用限制，还可能需要实施其他风险管理措施。此外，可能会建立新的政府要求，包括由新立法产生的要求，或者FDA的政策可能会改变，这可能会推迟或阻止监管部门批准我们正在开发的产品。

哈奇-瓦克斯曼对FDC法案的修正案

橙色图书清单

在通过保密协议寻求药物批准时，申请人被要求向FDA列出其权利要求涵盖申请人的产品或使用该产品的方法的每一项专利。一旦一种药物获得批准，该药物申请中列出的每一项专利都会在FDA批准的具有治疗等效性评估的药物产品中公布，通常被称为橙皮书。反过来，橙皮书中列出的药物可以被潜在的仿制药竞争对手引用，以支持批准简化的新药申请(ANDA)或505(B)(2)的申请。ANDA规定销售的药品具有与参考上市药物(RLD)相同的有效成分，通常具有相同的强度和剂型，并已通过PK测试证明与RLD具有生物等效性。除了生物等效性测试的要求外，ANDA申请者通常不需要进行临床前研究或临床试验，或提交结果以证明其药物产品的安全性或有效性。505(B)(2)申请规定销售可能具有

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这些信息与参考药物的活性成分相同，并包含完整的安全性和有效性数据，但至少其中一些信息来自不是由申请人进行的或为申请人进行的研究，并且申请人无权参考这些研究。通过ANDA批准的药物通常被称为“仿制药”，通常可以由药剂师根据为RLD开出的处方替代，具体取决于适用的州法律。

ANDA或505(B)(2)申请人必须向FDA证明FDA的橙皮书中列出的参考产品的任何专利。具体来说，申请人必须证明：(一)未提交所要求的专利信息；(二)上市专利已到期；(三)上市专利未到期，但将于特定日期到期，并在专利到期后寻求批准；或(四)上市专利无效或不会受到新产品的侵犯。ANDA或505(B)(2)申请人还可以选择提交一份声明，证明其建议的ANDA标签不包含(或刻出)任何关于专利使用方法或法规排他性涵盖的使用的语言。如果申请人没有通过提交列出的专利无效或不会被新产品侵犯的证明来挑战列出的专利，则ANDA或505(B)(2)的申请将不会被批准，直到所有要求参考产品的列出的专利已经到期。

新产品不会侵犯已经批准的产品的上市专利或此类专利无效的证明，称为第四款认证。如果ANDA或505(B)(2)申请人已向FDA提供了第IV段认证，则一旦ANDA或505(B)(2)的申请被FDA接受备案，申请人还必须向NDA和专利持有人发送关于第IV段认证的通知。然后，NDA和专利持有人可以针对第四款证明的通知提起专利侵权诉讼。在收到第四款认证后45天内提起专利侵权诉讼，会自动阻止FDA批准ANDA或505(B)(2)的申请，直到30个月中最早的一个月、专利到期、诉讼和解或侵权案件中有利于ANDA或505(B)(2)申请人的裁决。ANDA或505(B)(2)的申请也将在橙皮书中列出的参考产品的任何适用非专利排他性到期之前不会获得批准。

营销排他性

一旦NDA批准了新的化学实体，即不包含FDA在任何其他NDA中批准的活性部分的药物，该药物将获得五年的市场排他性，在此期间FDA不能批准任何寻求批准该药物仿制药版本的ANDA。药物的某些变化，如在包装插入中增加新的适应症，与三年的排他期有关，在此期间，FDA不能批准包括这种变化的仿制药的ANDA。如果提交了第四段认证，可以在五年营销排他性到期前一年提交ANDA。在这种情况下，如果适用，30个月的停留时间是从五年营销专营期结束时开始的。

在由27个欧盟成员国加上挪威、冰岛和列支敦士登组成的欧洲经济区(EEA)，医药产品只有在获得相关的营销授权(MA)后才能商业化。医药产品的MA可以通过几种不同的程序获得。这些程序包括集中的、相互承认的程序、分散的程序或国家程序(如果为单一的欧盟成员国寻求营销授权)。集中化的程序允许公司向欧洲药品管理局(EMA)提交一份申请。如果EMA提供了相关的正面意见，欧盟委员会将授予集中营销授权，该授权在所有27个欧盟成员国和四个欧洲自由贸易联盟国家(挪威、冰岛和列支敦士登)中的三个国家有效，这些国家都是EEA的一部分。

集中程序对于某些类型的产品是强制性的，例如生物技术药品、孤儿药品和含有用于治疗艾滋病毒、艾滋病、癌症、神经退行性疾病、糖尿病、自身免疫和其他免疫功能障碍和病毒疾病的新活性物质的药品。对于含有EEA尚未授权的新活性物质的产品，或者对于构成重大治疗、科学或技术创新的产品，或者对于其授予集中营销授权符合欧盟内欧盟一级患者利益的产品，集中化程序是可选的。

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在欧盟，含有一种新的活性物质的药品，以前从未在欧盟的药品中获得批准，以及在某些其他情况下，有权享有八年的数据独占性和十年的数据独占性。在获得MA授权后获得市场排他性。在最初的八年里，任何非专利公司都不能参考创新者用来获得营销授权的数据。8年后，仿制药可能会参考创新者的数据，但仿制药可能要在总共10年后才能上市。批准一项新的适应症不会导致单独的监管数据保护期和市场排他期。然而，如果在最初批准上市后的头八年内，一种被主管当局认为与现有疗法相比具有显著临床益处的新适应症获得批准，这将导致在最初的八年加两年的基础上再增加一年的市场排他性。如此显著的临床益处通常必须得到比较临床试验的支持。2023年4月，欧共体公布了一份改革欧盟监管数据保护制度的提案。在该提案中，数据独占时间为八年的“基线”将恢复到六年。可以获得更多年的排他性，但要求被认为比目前的要求更难满足。这项提案还不是最终的，目前还不确定该提案是否会以目前的形式获得通过，如果是的话，修订后的立法将于何时生效。

专利期延长

在NDA批准后，相关药物专利的所有者可以申请最长五年的专利延期。允许的专利期限延长计算为药物测试阶段的一半-有效IND和NDA提交之间的时间-以及所有审查阶段-NDA提交和批准之间的时间，最长为五年。如果FDA确定申请人没有经过尽职调查寻求批准，时间可以缩短。展期后的总专利期不得超过1400年。

许多其他国家也规定延长专利期限或延长药品专利保护的类似期限。例如，在日本，可以将专利期延长到最多五年，在欧盟，可以获得有效地将专利保护延长到最多五年的补充保护证书。

在欧盟，如果儿科研究是按照先前与EMA商定的儿科调查计划进行的，则有可能获得最多六个月的补充保护证书延期。如果产品是孤儿药品，这种儿科扩展将不可用。如果根据按照商定的儿科调查计划进行的儿科研究的结果，为新的儿科适应症授予额外一年的市场排他性，也不能延长。

孤儿药物名称

FDA可能会批准用于治疗在美国影响不到20万人的罕见疾病或疾病的药物，或者，如果这种疾病或疾病在美国影响超过20万人，则没有合理的预期可以从美国的销售中收回开发和制造药物的成本。在欧盟，EMA的孤儿药物产品委员会评估孤儿药物指定的申请，之后欧盟委员会可能会批准孤儿药物指定。在欧盟，如果确定一种医药产品是用于诊断、预防或治疗威胁生命或慢性衰弱的疾病，则授予孤儿称号。在欧盟，影响不超过每10,000人中有5人。此外，被指定用于诊断、预防或治疗危及生命、严重虚弱或严重和慢性疾病的产品，以及在没有激励措施的情况下，该药物在欧盟的销售不太可能足以证明开发该药物的必要投资是合理的。为了在欧盟获得孤儿称号，必须确定在欧盟没有令人满意的诊断、预防或治疗这种疾病的方法，或者如果存在这种方法，则必须确定医疗产品将对受这种疾病影响的人有重大好处。

在美国，指定孤儿药物可能会赋予获得财政激励的资格，例如有机会为临床试验费用提供赠款资金，为某些研究提供税收抵免，并免除使用者费用。此外，如果一种产品

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获得FDA对其具有孤儿称号的适应症的第一次批准后，该产品有权享有七年的市场排他性。FDA对孤儿药物排他性的法定条款的解释是，FDA在七年内不得批准同一药物的同一适应症的任何其他申请，除非在有限的情况下，例如显示出相对于具有孤儿排他性的产品的临床优势。孤儿药物排他性并不阻止FDA批准针对相同疾病或状况的不同药物，或针对不同疾病或状况的相同药物。

在欧盟，可以将孤儿药物指定为可用于治疗危及生命的疾病或发病率不超过万分之五的慢性衰弱疾病的药物，或者由于经济原因，在没有激励的情况下不太可能开发的药物。指定孤儿药物还使MA申请者有权获得财政奖励，如减少费用或免除费用，以及方案援助，这是一种专门针对指定孤儿药物的科学建议。在获得MA授权后，如果该产品在获得营销授权后继续被指定为孤儿医疗产品，则该产品有权获得十年的独家经营权。如果不再符合孤儿药物指定标准，包括证明该产品的利润不足以证明维持市场排他性是合理的，则这一期限可缩短至六年。在孤儿专营期内，欧盟主管当局不得接受针对同一治疗适应症的类似医药产品的营销授权申请。但是，经原孤儿药品的销售许可证持有人同意，或者原孤儿药品的生产商不能提供足够数量的药品时，可以对十年内具有相同孤儿适应症的类似药品(即具有相同活性物质的药品，或者具有相同主要分子结构特征并通过相同机制起作用的活性物质)批准上市。如果具有相同孤儿适应症的类似药品被证明比原来的孤儿药品更安全、更有效或在临床上更好，则也可以批准销售该产品。

在欧盟，如果儿科研究是根据先前与欧洲药品管理局商定的儿科调查计划进行的，则可能获得两年的孤儿市场排他性延长，从而导致总的孤儿市场排他期为12年。

2023年4月，欧共体公布了一项改革现行欧洲药品立法框架的提案。该提案意在缩短孤儿市场的排他期。此外，根据拟议的立法，如果营销授权持有人持有同一活性物质的多个孤儿营销授权，任何第二个或第三个孤儿营销授权将不享有单独的完整孤儿市场独占期。目前还不确定该提案是否会以目前的形式获得通过，也不确定修订后的立法是否以及何时会生效。

在提交上市批准申请之前，必须申请指定孤儿药物。孤儿药物指定不会改变批准的科学/医学标准或支持批准所需证据的质量，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。

受管制物质

1970年联邦受控物质法(CSA)及其实施条例为受控物质建立了一个“封闭系统”。CSA在DEA的监督下规定了登记、安全、记录保存和报告、储存、制造、分销、进口和其他要求。DEA是负责监管受控物质的联邦机构，要求生产、进口、出口、分销、研究或分发受控物质的个人或实体遵守监管要求，以防止受控物质转移到非法商业渠道。

药品监督管理局将受控物质归类为 - 附表I、II、III、IV或 - 五个附表之一，每个附表列出的资格各不相同。附表I物质的定义是滥用的可能性很高，目前在美国没有被接受的医疗用途，在医疗监督下使用也缺乏被接受的安全性。具有目前被接受的医疗用途但以其他方式获准上市的药品可被列为附表II、III、IV或V物质，其中附表II物质具有最大的潜力

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滥用和身体或心理依赖，以及对滥用和依赖的相对可能性最低的附表V物质。

制造、分销、进口或出口任何受管制物质的设施必须每年向DEA登记。药物管制局的登记是针对特定地点、活动和受控物质清单的(S)。例如，进口和制造活动需要单独登记，每一次登记都授权登记人可以处理受控物质的哪些附表。然而，允许某些重合活动在没有获得单独的DEA登记的情况下进行，例如由生产这些活动的制造商分发受控物质。

在签发受控物质注册之前，DEA检查所有制造设施，审查安全、记录保存、报告和处理。具体的安全要求因商业活动的类型以及所处理的受控物质的时间表和数量而异。最严格的要求适用于附表一和附表二物质的制造商。所需的安全措施通常包括对员工进行背景调查，通过储存在经批准的金库、保险箱和笼子中对受控物质进行实物控制，以及全面使用警报系统和监控摄像头。注册人还必须报告任何受控物质被盗或重大损失，并必须遵守CSA和DEA的监管要求，以销毁或处置受控物质。

各州还制定了单独的受控物质法律和法规，包括许可、记录保存、安全、分配和分配要求。州当局，包括药房委员会，管理每个州受控物质的使用。未能遵守适用的要求，特别是受管制物质的损失或转移，可能会导致执法行动，可能对我们的业务、运营和财务状况产生实质性的不利影响。缉毒局可以寻求民事处罚，拒绝续签必要的登记，或启动程序撤销这些登记。在某些情况下，违规行为可能导致刑事起诉。

《反海外腐败法》

《反海外腐败法》(FCPA)禁止任何美国个人或企业直接或间接向任何外国官员、政党或候选人支付、提供或授权支付或提供任何有价值的东西，目的是影响外国实体的任何行为或决定，以帮助该个人或企业获得或保留业务。《反海外腐败法》还要求证券在美国上市的公司遵守会计条款，要求此类公司保存准确和公平地反映公司(包括国际子公司)所有交易的账簿和记录，并为国际业务设计和维护适当的内部会计控制系统。

欧洲和其他国际政府法规

除了美国的法规外，我们还受到其他司法管辖区的各种法规的约束，其中包括临床试验以及我们产品的任何商业销售和分销。我们必须获得外国监管当局的必要批准，才能开始在这些国家进行临床试验或销售该产品。美国以外的一些国家也有类似的程序，要求在人体临床试验开始之前提交临床试验授权(CTA)请求，就像IND一样。例如，在欧盟，CTA的申请必须提交给EMA和一个独立的道德委员会，很像FDA和IRB。一旦CTA请求根据一个国家的要求获得批准，临床试验开发就可以继续进行。在欧盟进行的临床试验必须符合欧盟临床试验条例(EU)第536/2014号(临床试验条例)。《临床试验条例》适用于欧洲经济区(EEA，即欧盟成员国加上冰岛、挪威和列支敦士登)所有国家的临床试验。在2023年1月31日之前根据以前的临床试验指令2001/20/EC授权的临床试验可以继续根据临床试验指令进行，直到2025年1月31日。将正在进行的试验从当前的临床试验指令过渡到新的临床试验条例的申请将需要在过渡期结束前及时提交和批准。新的临床试验条例旨在简化和简化欧洲药品管理局对临床试验的批准。该条例的主要特点包括：(1)简化了通过称为“欧盟门户”的单一入口点的申请程序；(2)

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将为申请准备和提交一套文件，并简化临床试验赞助商的报告程序；以及(3)临床试验申请评估的统一程序，分为两部分。

此外，当在欧盟进行临床试验时，个人数据的处理，包括假名数据，必须符合欧盟一般数据保护条例，包括英国实施的一般数据保护条例(统称为GDPR)。GDPR对个人数据的处理施加了严格的义务，包括与向美国等第三国转移个人数据有关的义务。如果发生违反GDPR的情况，欧盟成员国的主管当局可施加重大的经济处罚。

根据欧盟监管制度，要获得监管部门的批准将新药商业化，我们必须提交上市授权申请(MAA)。可以通过集中程序向欧洲市场管理局提交MAA，从而产生一个在整个欧盟(27个欧盟成员国以及冰岛、列支敦士登和挪威)有效的营销授权。集中程序对于某些产品是强制性的，例如孤儿药用产品或具有某些治疗适应症的新活性物质的产品，而对于其他某些产品是可选的，例如含有以前未在欧盟批准的药品中的新活性物质的产品。欧盟的替代MAA路线是可以在选定的几个欧盟成员国中申请营销授权的分散程序，仅针对一个欧盟成员国请求营销授权的国家程序，或根据另一个欧盟成员国的事先营销授权在一个或多个欧盟成员国请求营销授权的相互认可程序。

对于欧盟以外的其他国家，如东欧、俄罗斯、拉丁美洲或亚洲的国家，对进行临床试验、产品许可、定价和报销的要求因国家而异。在国际上，临床试验通常要求按照GCP、每个司法管辖区适用的法规要求以及起源于《赫尔辛基宣言》的医学道德原则进行。

中小型企业(SME)名称

在欧盟，中小型企业名称(SME)可以授予雇佣员工少于250人的非附属独立公司，以促进较小公司的创新和新医药产品的开发。指定标准取决于员工人数、营业额或资产负债表总额和所有权结构，包括任何伙伴关系或联系。指定中小企业的好处包括在制药立法的监管方面提供直接援助，帮助浏览可用的一系列服务，授权前和授权后监管程序的费用免除和减免，帮助将产品信息翻译成所有欧盟官方语言，临床数据出版指南和免费编辑工具许可证，通过欧洲儿科研究网络在EMA上与儿科医学研究的学术研究人员联系，以及研讨会和培训课程。2023年，我们在欧盟续签了中小企业称号。

合规性

在开发的所有阶段(上市前和上市后)，如果不遵守适用的法规要求，可能会受到行政或司法制裁。这些制裁可能包括FDA对试验实施临床搁置、拒绝批准未决申请、撤回批准、警告信、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、产品扣留或拒绝允许产品进出口、禁令、罚款、民事处罚或刑事起诉。任何机构或司法执法行动都可能对我们产生实质性的不利影响。

加速审查(欧盟)

根据欧盟的中央程序，MAA评估的最长时限为210天(不包括申请人在回答人用药品委员会(CHMP)提出的问题时提供额外的书面或口头信息)。加速评估可能是

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在特殊情况下由CHMP批准，例如当预计一种医药产品具有重大的公共健康利益时，这应该在个案的基础上证明是合理的。在这种情况下，环境管理协会确保在提交MAA后150天内给出CHMP的意见。

医疗改革

修订后的患者保护和平价医疗法案(平价医疗法案)极大地改变了政府和私营保险公司为医疗保健提供资金的方式，并对制药业产生了重大影响。《平价医疗法案》对现有的政府医疗保健计划产生了影响，并导致了新计划的发展。例如，《平价医疗法案》规定了针对绩效举措的医疗保险付款，以及对医疗保险医生质量报告系统和反馈计划的改进。

《平价医疗法案》对制药业的重要条款如下：

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《平价医疗法》的某些条款受到司法挑战，并受到修改的努力。或改变其解释和执行。例如，《减税和就业法案》(Tax Act)取消了对未能保持1986年《国税法》第5000A条规定的最低基本保险范围的个人的基于税收的分担责任支付，这通常被称为“个人强制令”。与《平价医疗法案》相关的其他立法变化、监管变化和司法挑战仍然是可能的。目前尚不清楚《平价医疗法案》及其执行情况，以及如何努力修改《平价医疗法案》及其实施条例或其部分内容将影响我们的业务。

此外，自《平价医疗法》颁布以来，还提出并通过了其他立法修订。例如，2011年的《预算控制法案》等创建了赤字削减联合特别委员会，向国会建议削减开支的提案。联合特别委员会没有实现其有针对性的赤字削减，这引发了立法对几个政府项目的自动削减。这些削减包括从2013年开始，到2031年，向医疗保健提供者支付的联邦医疗保险总支出平均每财年减少2.0%。自动减支目前设定为2%，2030财年上半年将增加到2.25%，2030财年下半年将增加到3%，2031财年前六个月的自动减支期间剩余时间将增加到4%。此外，2012年的美国纳税人救济法减少了对几类医疗保健提供者的医疗保险支付，并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效期限从三年延长到五年。这些法律可能会导致联邦医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，这可能会对我们的客户以及我们的财务运营产生实质性的不利影响。

此外，《2022年通胀削减法案》(IRA)等建立了联邦医疗保险B部分通胀回扣计划，根据该计划，一般而言，如果B部分药物的平均销售价格增长快于通胀速度，制造商将欠下回扣。未能及时支付B部分通胀退税将受到民事罚款。爱尔兰共和军还建立了联邦医疗保险D部分通胀回扣计划，根据该计划，通常情况下，如果D部分药物的平均制造商价格增长快于通胀速度，制造商将欠下回扣。未能及时支付D部分通胀退税将受到民事罚款。爱尔兰共和军还创建了一个药品价格谈判计划，根据该计划，从2026年开始，某些高联邦医疗保险支出的药品和生物制品的价格将通过参考指定的非联邦平均制造商价格等来设定上限，而不是仿制药或生物相似的竞争。不遵守药品价格谈判计划的要求将受到消费税和/或民事罚款。IRA进一步对Medicare Part D福利进行了更改，包括对年度自付成本的限制，并用新的制造商折扣计划取代了现有的覆盖缺口折扣计划(从2025年开始)，这可能会对我们候选产品的盈利能力产生负面影响。根据这项新计划，不支付折扣将受到民事罚款。国会继续审查各种可能导致政府医疗福利计划中处方药价格承压的政策提案。IRA或其他立法变化可能会影响我们候选产品的市场条件。

我们预计，平价医疗法案、爱尔兰共和军和其他医疗改革措施，包括未来颁布的措施，将导致我们获得任何批准的产品的承保范围和价格面临额外的下行压力，并可能严重损害我们的业务。医疗保险和其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们创造收入、实现盈利或将我们的产品商业化。此外，有可能会有更多的州和联邦

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未来采取的医疗改革措施，其中任何一项都可能限制州和联邦政府为医疗产品和服务支付的金额，这可能会导致对我们产品的需求减少或额外的定价压力。

承保和报销

对于我们获得监管批准的任何药品的覆盖范围和报销状态，存在重大不确定性。在美国和其他国家的市场，我们获得监管部门批准进行商业销售的任何产品的销售将在一定程度上取决于第三方支付者是否能够报销。第三方付款人包括政府卫生行政部门、管理型医疗服务提供者、私人健康保险公司和其他组织。确定付款人是否将为药品提供保险的过程可以与确定付款人将为药品支付的价格或报销率的过程分开。第三方付款人可以将覆盖范围限制在批准的清单或处方表上的特定药物产品，其中可能不包括FDA批准的特定适应症的所有药物。第三方付款人越来越多地挑战价格，审查医疗产品和服务的医疗必要性和成本效益，以及它们的安全性和有效性。我们可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明我们产品的医疗必要性和成本效益，以及获得FDA批准所需的成本。付款人可能不会认为对某些疾病或状况是医学上必要的或具有成本效益的。付款人决定为药品提供保险并不意味着将批准适当的报销率。可能没有足够的第三方报销来使我们能够维持足够的价格水平，以实现我们在产品开发方面的投资的适当回报。

此外，联邦医疗保险D部分和进一步的立法可能会限制对药品的支付，例如我们正在开发的候选产品。虽然政府根据联邦医疗保险D部分支付处方药的部分费用可能会增加对我们获得上市批准的任何产品的需求，但为了根据本计划获得付款，我们将被要求通过根据本立法运作的处方药计划向联邦医疗保险接受者销售产品。这些计划通常会为我们的产品谈判折扣价格。美国联邦、州和地方政府继续考虑立法限制医疗成本的增长，包括处方药的成本。爱尔兰共和军已经对D部分计划做出了一些改变，将于2024年和2025年生效。

其他国家也有不同的定价和报销方案。在欧盟，各国政府通过其定价和报销规则以及对国家医疗体系的控制来影响药品的价格，这些体系为消费者支付了这些产品的大部分成本。一些法域实行正面清单和负面清单制度，在这种制度下，产品只能在商定补偿价格后才能销售。为了获得报销或定价批准，其中一些国家可能要求完成临床试验，将特定候选产品的成本效益与目前可用的疗法进行比较。其他成员国允许公司制定自己的药品价格，但监测和控制公司利润。总体上，医疗成本，特别是处方药的下行压力变得更加强烈。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。欧盟为其成员国提供了各种选择，以限制其国家健康保险制度提供补偿的医疗产品的范围，并控制供人使用的医疗产品的价格。成员国可以批准医药产品的具体价格，也可以对将医药产品投放市场的公司的盈利能力采取直接或间接控制制度。我们可能会面临来自国外低价产品的竞争，这些产品对药品实施了价格管制。此外，在一些国家，来自低价市场的跨境进口对一国国内的定价施加了商业压力。

如果政府和第三方付款人不能提供足够的保险和补偿，我们获得监管部门批准进行商业销售的任何产品的适销性可能会受到影响。此外，美国对管理型医疗的日益重视已经增加，并将继续增加药品定价的压力。承保政策和第三方报销费率可能随时发生变化。

即使我们获得监管部门批准的一个或多个产品获得了有利的承保和报销状态，未来也可能实施不太有利的承保政策和报销费率。

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其他医疗保健法律和合规性要求

联邦反回扣法规(AKS)禁止在知情和故意的情况下，直接或间接以现金或实物形式提供、支付、索取或接受报酬(即任何有价值的东西)，以诱使或回报个人推荐或购买、租赁、订购或安排购买、租赁或安排购买、租赁或订购根据联邦医疗保险、医疗补助或其他联邦资助的医疗计划可报销的任何医疗项目或服务。这项法规被解释为适用于一方面是药品制造商，另一方面是处方者、购买者和处方经理之间的安排。虽然有一些法定的例外情况和监管安全港保护某些常见的商业安排和活动免受起诉或监管制裁，但例外情况和安全港的范围很窄，涉及旨在诱使开处方、购买或推荐的薪酬的做法如果不完全符合例外情况或安全港，可能会受到审查。我们的做法可能在所有情况下都不符合AKS责任避风港保护的所有标准。此外，教育和研究拨款、慈善捐款、产品支持和患者援助计划等许多常见做法都没有安全的避风港。监管避风港还受到多个政府机构的监管修订和解释。AKS下的责任可以在没有证明对法规的实际了解或违反该法规的具体意图的情况下确定。此外，政府可以声称，根据联邦民事虚假索赔法案(下文讨论)的目的，包括因违反AKS而产生的物品或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔。违反AKS的行为将受到监禁、刑事罚款、损害赔偿、民事罚款和被排除在联邦医疗保健计划之外的惩罚。

联邦民事虚假申报法(FCA)禁止任何人故意提交或导致提交虚假或欺诈性的政府资金付款申请，或故意制作、使用或导致制作或使用对向政府支付资金的义务具有重大意义的虚假记录或声明，或故意隐瞒或故意不正当地逃避、减少或隐瞒向联邦政府支付资金的义务。根据《边境保护法》提起的诉讼可由律政司或以魁担个人以政府名义采取的行动。这类私人可以分担该实体在追回或和解时向政府支付的数额。最近，几家制药和其他医疗保健公司根据这些法律被起诉，理由是据称向客户提供免费产品，并期望客户为该产品向联邦计划收费。其他公司也被起诉，因为这些公司推销产品用于未经批准的用途，从而导致提交虚假声明，因此不能报销。FCA的责任在医疗保健行业具有潜在的重大意义，因为该法规规定，对于违规的虚假或欺诈性索赔或声明，必须支付三倍的损害赔偿金和重大强制性处罚，并排除在联邦医疗保健计划之外。制药和其他医疗保健公司还受到其他联邦虚假申报法的约束，其中包括联邦刑事医疗欺诈和延伸至非政府医疗福利计划的虚假陈述法规。

1996年的《健康保险携带和责任法案》及其实施条例(统称为HIPAA)对明知而故意执行或试图执行欺诈任何医疗福利计划(包括私人第三方付款人)的计划，以及明知而故意伪造、隐瞒或掩盖重大事实或作出任何重大虚假、虚构或欺诈性的陈述或陈述，或作出或使用明知包含任何重大虚假、虚构或欺诈性陈述或记项的任何虚假书写或文件，以及与医疗福利、项目或服务的交付或付款相关的任何虚假、虚构或欺诈性陈述或条目，规定刑事和民事责任。

联邦医生支付阳光法案以开放支付计划的形式实施，要求根据Medicare、Medicaid或儿童健康保险计划(某些例外情况)可以支付的药品、设备、生物制品和医疗用品的某些制造商每年向CMS报告与向医生(定义包括医生、牙医、验光师、足科医生和脊椎按摩师)和教学医院支付和其他价值转移有关的信息，以及医生及其直系亲属持有的所有权和投资权益。自2022年起，适用的制造商必须报告向医生助理、执业护士、临床护士专家、注册护士麻醉师和注册助产士支付和转移价值的信息。

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此外，许多州都有类似的欺诈和滥用法律或法规，例如州反回扣和虚假申报法，适用于根据医疗补助和其他州计划报销的项目和服务，或者在几个州，无论付款人是谁，都适用。一些州法律要求制药公司遵守制药业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南，并可能要求制药商报告与向医生和其他医疗保健提供者支付和其他价值转移或营销支出有关的信息。其他州的法律要求公布与临床试验及其结果相关的信息。一些州限制制造商为某些处方药向患者提供自付支持的能力。其他州要求销售代表的身份或许可证。

此外，我们可能受到联邦政府和我们开展业务所在州的数据隐私和安全法规的约束。HIPAA规定了与个人可识别健康信息的隐私、安全和传输相关的要求。HIPAA对承保实体医疗保健提供者、健康计划和医疗保健信息交换中心及其“业务伙伴”--在代表承保实体提供特定服务或履行职能时创建、接收、维护或传输受保护健康信息的某些个人或实体--施加隐私和安全义务。我们可能从第三方(包括我们从其获得临床试验数据的研究机构)获取健康信息，这些第三方受HIPAA和其他隐私、数据安全和消费者保护法律的隐私和安全要求约束。虽然我们不会直接受到HIPAA的约束，但在提供某些员工福利方面，如果我们、我们的关联公司或我们的代理故意接收由HIPAA覆盖的实体以未经HIPAA授权或允许的方式维护的个人身份的健康信息，并且如果我们以其他隐私和数据安全以及消费者保护法律不允许的方式获取、使用或披露信息，则我们可能会受到刑事处罚。此外，许多其他联邦和州法律和法规管理隐私和安全，包括州数据泄露通知法、州健康信息和/或遗传隐私法，以及联邦和州消费者保护法(例如，联邦贸易委员会法案第5条和加州消费者隐私法(CCPA))，其中许多法律和法规在很大程度上彼此不同，可能不具有相同的效果，从而使合规工作复杂化。遵守这些法律是困难的、不断演变的、耗时的，并且需要灵活的隐私框架和大量资源。合规努力在未来可能会带来越来越大的成本。联邦监管机构、州总检察长和原告律师一直并可能继续活跃在这一领域。

在加利福尼亚州，CCPA为数据使用和共享透明度建立了某些要求，并为加州消费者创造了新的数据隐私权。CCPA及其实施条例自颁布以来已经多次修改，包括加州隐私权法案(CPRA)。CPRA对CCPA提出了重大修订，并建立并资助了一个专门的加州隐私监管机构-加州隐私保护局，或CPPA。CPPA提出的修正案于2023年1月1日起生效，CPPA不断出台新的实施条例。不遵守CCPA可能会导致重大的民事处罚和禁令救济，或法定或实际损害赔偿。此外，加州居民有权就某些类型的事件提起私人诉讼。这些索赔可能会导致重大责任和损害。这些法律和法规正在演变，可能会对我们的活动施加限制或以其他方式对我们的业务产生不利影响。同样，欧盟、美国、联邦和州一级以及其他司法管辖区也有许多立法建议，可能会在影响我们业务的领域施加新的义务或限制。例如，包括弗吉尼亚州、科罗拉多州、犹他州、印第安纳州、爱荷华州、田纳西州、蒙大拿州、得克萨斯州和康涅狄格州在内的其他州已经颁布了类似于CCPA的隐私法，在影响我们业务的领域施加了新的义务或限制，随着获得更多信息和指导，我们将继续评估这些州立法对我们业务的影响。此外，一些国家正在考虑或已经通过立法，实施数据保护要求或要求在当地存储和处理数据或类似要求，这可能会增加我们提供服务和研究活动的成本和复杂性。这些法律法规以及任何相关的索赔、查询或调查或任何其他政府行为可能会导致不利的结果，包括合规成本增加、新产品开发的延迟或阻碍、负面宣传、运营成本增加、管理时间和注意力转移以及损害我们业务的补救措施，包括罚款或要求或命令我们修改或停止现有的业务做法。

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欧盟、欧洲经济区国家和包括英国在内的其他司法管辖区已经通过了数据保护法律和法规，这些法律和法规规定了重大的合规义务。GDPR直接适用于每个欧盟国家。GDPR对公司收集、分析和传输个人数据或以其他方式处理个人数据的能力施加了严格的限制和义务，特别是在它们处理敏感的个人数据(如关于患者健康的数据)的情况下，包括对不遵守GDPR的公司处以巨额罚款。GDPR的实施影响了其他司法管辖区修改或提出立法，以修改其现有的数据隐私和网络安全法律，以类似GDPR的要求。

关于个人数据的转移，GDPR限制公司将个人数据从欧盟、英国和瑞士转移到美国和其他国家的能力(欧盟或英国国务大臣认为适当的除外)，这可能会对我们转移个人数据的能力产生不利影响，或者可能导致我们在实施合法转移机制、进行数据转移影响评估以及在必要时实施额外措施以确保转移的个人数据以基本上等同于欧盟的方式得到充分保护时产生巨额合规成本。GDPR提供了不同的转移机制，我们可以使用这些机制将个人数据从欧盟合法转移到欧盟以外的国家。一个例子是依赖于欧盟的充分性决定，如欧盟-美国数据隐私框架。

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2023年7月，欧共体通过了欧盟-美国数据隐私框架的充分性决定。充分性决定的结论是，美国确保(与欧盟相比)对从欧盟转移到参与欧盟-美国数据隐私框架的美国公司的个人数据提供足够的保护。关于欧盟-美国数据隐私框架的充分性决定涵盖了从欧洲经济区的任何公共或私人实体向参与欧盟-美国数据隐私框架的美国公司传输数据。随着充分性决定的通过，欧洲实体能够将个人数据转移到美国的参与公司，而不必建立额外的数据保护保障措施。欧盟委员会的充分性决定会受到定期审查，并可能被修改或撤回。​

合法转让机制的另一个例子是使用欧盟委员会于2021年6月批准的欧盟标准合同条款。为了使用欧盟标准合同条款机制，出口商和进口商必须确保进口商可以保证进口国的个人数据保护水平必须足够，基本上相当于欧洲经济区的保护水平。遵守欧盟数据转让义务涉及进行转让影响评估，其中包括记录对数据进口商所在国家的数据获取和保护法的详细分析，这可能是昂贵和耗时的。数据进口商还必须花费资源来分析其遵守转让义务的能力，包括实施新的保障措施和控制措施，以进一步保护个人数据。

除上述要求外，根据医疗补助药品回扣计划，我们还有一定的价格报告义务。根据联邦医疗补助药品退税计划，我们必须向每个州的医疗补助计划支付由医疗补助受益人分发并由州医疗补助计划支付的门诊药物的退款，条件是根据联邦医疗补助和联邦医疗保险B部分向各州提供联邦资金用于我们的药物。这些退款基于我们每月和每季度向CMS报告的定价数据，CMS是管理联邦医疗保险和医疗补助药品退款计划的联邦机构。这些数据包括制造商的平均价格，对于创新者产品，每种药物的最佳价格通常代表制造商在任何定价结构中可提供给美国任何实体的最低价格，计算结果包括所有销售和相关回扣、折扣和其他价格优惠，但有某些排除。《平价医疗法案》对医疗补助药品退税计划进行了重大修改，CMS发布了最终法规，根据《平价医疗法案》实施对医疗补助药品退税计划的修改。CMS发布了另一项最终规定，(I)修改了现有的医疗补助药品回扣计划规定，允许报告关于价值的多个最佳价格数字-(2)提供了“产品线延长”、“新配方”和相关术语的定义，这些术语具有扩大被视为产品线延长的药品范围的实际效果。如果我们意识到我们上一季度的医疗补助报告不正确，或者由于重新计算定价数据而发生了变化，我们有义务在这些数据最初到期后的三年内重新提交更正后的数据，这些修订可能会影响我们前几个季度的返点责任。如果我们未能及时支付所需的返点金额或报告定价数据，我们可能会受到民事罚款和/或终止我们的Medicaid药品返点计划协议，在这种情况下，联邦政府可能无法根据Medicaid或Medicare B部分为

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我们承保的门诊药物。我们未能遵守上述价格报告和返点支付义务，以及药房福利经理(PBM)的“累加器”计划，可能会对我们的财务业绩产生负面影响。此外，有关医疗补助药品退款计划的法律和法规变化或其他机构行动可能会对我们的财务业绩产生负面影响，或扩大我们的退款责任。

联邦法律要求任何参加医疗补助药品回扣计划的公司也要参加340B计划，以便联邦资金可用于医疗补助和联邦医疗保险B部分下制造商的药品。340B计划由卫生资源和服务管理局(HRSA)管理，要求参与计划的制造商同意向法定定义的覆盖实体收取不超过制造商覆盖的门诊药物的340B“最高价格”。这些340B涵盖的实体包括从公共卫生服务获得卫生服务赠款的各种社区卫生诊所和其他实体，以及为低收入患者提供不成比例服务的医院。《平价医疗法》扩大了覆盖实体的名单，包括某些独立的癌症医院、关键通道医院、农村转诊中心和唯一的社区医院，但免除了这些覆盖实体的“孤儿药物”的最高价格要求。340B上限价格是根据根据医疗补助药品回扣计划计算的涵盖门诊药物的平均制造商价格和回扣金额使用法定公式计算得出的，一般来说，受医疗补助价格报告和回扣责任约束的产品也受340B上限价格计算和折扣要求的约束。如果我们被发现故意和故意向340B承保实体收取超过法定最高价格的费用，我们可能会受到重大的民事罚款，和/或这种失败也可能成为HRSA终止我们参与340B计划的协议的理由，在这种情况下，我们承保的门诊药物将不再有资格获得联邦医疗补助或联邦医疗保险B部分计划的付款。如果我们成功地将一个或多个获得监管部门批准的产品商业化，未来对制造商平均价格和医疗补助退税金额定义的任何额外更改都可能影响我们的340B最高价格计算，并对我们的运营结果产生负面影响。

HRSA发布了一项关于340B最高价格的计算和对明知和故意向覆盖实体收取过高费用的制造商施加民事罚款的最后规定。目前尚不清楚HRSA将如何根据这一规定行使其执法权。HRSA还实施了最高价格报告要求，根据这一要求，制造商必须每季度向HRSA报告其承保门诊药物的340B最高价格。然后，HRSA将这些价格发布给340B覆盖的实体。此外，根据另一项最终条例，HRSA新设立了行政争议解决程序，以处理涵盖实体对制造商收费过高的索赔，以及制造商对涵盖实体违反禁止转用或重复折扣的禁令的索赔。此类索赔将通过由政府官员组成的ADR小组解决，该小组做出的决定可能会上诉到联邦法院。ADR诉讼可能会使制造商受到繁重的程序要求，并可能导致额外的责任。此外，对立法、法规或指导的更改可能会修改340B计划的合规性或扩大折扣责任。

联邦法律还要求公司每季度向CMS报告某些类别的药品的平均销售价格信息，这些药品是根据联邦医疗保险B部分计划支付的。制造商根据法律规定的公式以及CMS对法规的规定和解释来计算平均销售价格。CMS可使用这些提交的材料来确定Medicare B部分下药品的付款率。制造商必须向Medicare支付单源药物或生物制品或生物相似生物制品的退款，这些药品根据Medicare B部分报销并包装在单剂容器或一次性包装中，报销的废弃药品超过Medicare B部分允许的该药物总费用的10%(或为特殊情况下的药物设定的百分比)。如果制造商故意向政府提交任何虚假定价或其他信息，在报告平均销售价格时做出虚假陈述，或未能及时支付退款，可能会受到民事罚款。爱尔兰共和军建立了联邦医疗保险B部分通胀回扣计划，根据该计划，一般而言，如果B部分药物的平均销售价格增长速度快于通胀速度，制造商将欠下回扣。未能及时支付B部分通胀退税将受到民事罚款。

此外，制造商目前被要求向CMS提供由Medicare D部分受益人使用的品牌处方药的70%折扣，当这些受益人处于D部分福利设计的覆盖缺口阶段时。从2025年开始，爱尔兰共和军用新的制造商折扣计划取代了覆盖缺口折扣计划。在任何一项计划下，民事罚款金额为到期折扣的125%

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如果制造商未能提供这些折扣，则可以适用。此外，爱尔兰共和军还建立了联邦医疗保险D部分通胀回扣计划，根据该计划，一般而言，如果D部分药物的平均制造商价格增长快于通胀速度，制造商将欠下回扣。未能及时支付D部分通胀退税将受到民事罚款。

此外，当联邦医疗保险D部分受益人处于D部分福利设计的覆盖缺口阶段时，制造商被要求向CMS提供这些受益人使用的品牌处方药70%的折扣。从2025年开始，爱尔兰共和军用新的制造商折扣计划取代了覆盖缺口折扣计划。根据这两项计划中的任何一项，如果制造商未能提供125%的折扣，则可能会受到民事罚款。此外，爱尔兰共和军还建立了联邦医疗保险D部分通胀回扣计划，根据该计划，一般而言，如果D部分药物的平均制造商价格增长快于通胀速度，制造商将欠下回扣。未能及时支付D部分通胀退税将受到民事罚款。

为了有资格让我们成功商业化的产品在联邦医疗补助和医疗保险B部分计划下使用联邦资金支付，并由某些联邦机构和受赠人购买，我们还必须参加美国退伍军人事务部(VA)、联邦供应时间表(FSS)、定价计划。作为该计划的一部分，我们将有义务根据FSS合同提供我们的创新产品供采购，根据该合同，我们必须遵守标准的政府条款和条件，并向四个联邦机构(退伍军人管理局、美国国防部(DOD)、公共卫生服务和美国海岸警卫队)收取不高于法定联邦最高价格(FCP)的价格。

FCP基于非联邦制造商平均价格(Non-FAMP)，我们将被要求计算并按季度和年度向退伍军人管理局报告。根据适用法律，明知提供与非FAMP申请相关的虚假信息可能会使制造商对每一项虚假信息处以巨额民事罚款。FSS定价和合同义务还包含广泛的披露和认证要求。

根据2008财年国防授权法案第703节，我们将被要求在使用通过国防部Tricare网络药店分发给Tricare受益人的创新产品时，向国防部支付季度回扣。返点的计算方法是产品分配当年的年度非FAMP和FCP之间的差额。

有关联邦医疗保健计划下的义务的更多信息，请参阅题为我们参加了医疗补助药品回扣计划，如果我们未能履行该计划或我们参与的其他政府定价计划下的报告和付款义务，我们可能会受到额外的报销要求、处罚、制裁和罚款，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生实质性的不利影响“在这份表格10-K的年度报告中。

在美国，除了FDA之外，我们的活动还可能受到各种联邦、州和地方当局的额外监管，包括CMS、HHS的其他部门(例如OIG)、司法部和司法部内的个别联邦检察官办公室，以及州和地方政府。

由于这些法律的范围广泛，而现有的法定和监管豁免范围很窄，我们的一些商业活动可能会受到一项或多项此类法律的挑战。如果我们的运营被发现违反了上述任何联邦和州法律或适用于我们的任何其他政府法规，我们可能会受到惩罚，包括刑事和重大民事罚款、损害赔偿、罚款、监禁、禁止参与政府计划、禁令、召回或扣押产品、完全或部分暂停生产、拒绝或撤回上市前产品批准、或拒绝允许我们签订供应合同，包括政府合同，以及削减或重组我们的业务，任何这些都可能对我们的业务运营能力和我们的运营结果产生不利影响。如果我们的任何产品在外国销售，我们可能会受到类似的外国法律和法规的约束，其中可能包括，例如，适用的上市后要求，包括安全监测、反欺诈和

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滥用法律，实施公司合规计划，报告向医疗保健专业人员支付或转移价值的情况。

为了以商业方式分销产品，我们必须遵守州法律，要求一个州的药品制造商和批发商进行登记，在一些州，包括将产品运往该州的制造商和经销商，即使这些制造商或经销商在该州没有营业地点。几个州已经颁布了立法，要求制药公司建立营销合规计划，向州政府提交定期报告，定期公开销售、营销、定价、临床试验和其他活动，和/或注册其销售代表，并禁止药房和其他医疗保健实体向制药公司提供用于销售和营销的指定医生处方数据，并禁止其他指定的销售和营销行为。我们的所有活动都可能受到联邦和州消费者保护以及不正当竞争法律的约束。

遵守适用的环境法律法规代价高昂，当前或未来的环境法规可能会损害我们的研究、开发和生产努力，从而可能损害我们的业务、前景、财务状况或运营结果。

人力资本

截至2023年12月31日，我们拥有165名全职员工和1名兼职员工。除了我们的员工外，我们还与第三方签订合同，进行某些临床开发、制造、会计和行政活动。我们预计，随着我们作为商业组织的不断发展并加强我们的研发，我们的员工数量将会增加。我们与员工没有集体谈判协议，也没有工会代表。

企业信息

我们于2003年8月在特拉华州注册成立。我们的主要执行办公室位于宾夕法尼亚州拉德诺市马特森福德路19087号，500室，5号拉德诺公司中心，我们的电话号码是801-4670。我们的网站地址是Www.marinuspharma.com。在每一种情况下，包含我们的网站地址都只是非活跃的文本参考，而不是指向我们网站的活跃的超链接。我们网站中包含的或可以通过我们的网站访问的信息不是本10-K表格年度报告的一部分。我们在向美国证券交易委员会(美国证券交易委员会)提交或提交报告后，在合理可行的范围内尽快在我们的网站上免费提供Form 10-K、Form 10-Q、Form 8-K以及对这些报告的修改。

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第1A项。风险因素

我们的业务存在很大的风险和不确定性。以下任何风险和不确定性的发生，无论是单独发生还是合并发生，都可能对我们的业务、财务状况、运营结果或前景产生重大不利影响。在这种情况下，我们普通股的市场价格可能会下跌，您可能会损失全部或部分投资。下面描述的风险和不确定性并不是我们面临的唯一风险和不确定性。普遍适用的风险和不确定性，以及我们目前不知道或我们目前认为无关紧要的其他风险和不确定性，也可能对我们的业务、财务状况、运营结果或前景产生重大和不利的影响。

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与我们的财务状况和额外资本需求相关的风险

我们已经确定了一些条件和事件，这些情况和事件使人对我们作为一家持续经营的企业继续下去的能力产生了极大的怀疑。

自成立以来，我们发生了重大的运营亏损，包括截至2023年12月31日的年度净亏损1.414亿美元。截至2023年12月31日，我们的累计赤字为5.719亿美元。我们之前的亏损，加上预期的未来亏损，已经并将继续对我们的股东权益和营运资本产生不利影响。我们的亏损主要是由于研究和开发活动产生的成本造成的。我们预计，随着我们执行扩大甘纳松龙研究、开发和商业化活动的计划，我们的运营亏损在未来几年将大幅增加。我们作为一家持续经营企业的持续经营取决于我们是否有能力(1)从运营中产生足够的现金流来履行我们的义务，(2)获得额外的债务/股权融资，和/或(3)执行战略交易，所有这些都可能需要。

此外，我们预计ZTALMY的继续商业化将继续产生巨额费用。由于与开发医药产品相关的众多风险和不确定性，我们无法预测未来亏损的程度，也无法预测我们是否或何时将实现盈利。我们产生的净亏损可能在每个季度和每年都有很大的波动，因此，对我们的运营结果进行逐期比较可能不是我们未来业绩的良好指示。在任何一个或多个特定季度，我们的经营业绩都可能低于证券分析师或投资者的预期，这可能会导致我们的股价下跌。

截至2023年12月31日，我们的现金和现金等价物以及1.503亿美元的短期投资，不包括与我们的应付票据相关的1500万美元的流动资金需求，不足以为此后一年的运营提供资金。这些因素使人对我们作为一家持续经营的公司继续经营的能力产生很大怀疑。因此，我们的独立注册会计师事务所在其截至2023年12月31日的年度经审计综合财务报表的报告中包含了一段说明，涉及我们作为一家持续经营企业继续经营的能力。如果我们无法继续经营下去，我们可能不得不清算我们的资产，并可能获得低于这些资产在我们财务报表上的价值，投资者很可能会损失他们的全部或部分投资。我们独立注册会计师事务所未来的报告可能包含对我们作为持续经营企业继续存在的能力表示极大怀疑的声明。如果我们寻求额外的融资来为我们的业务活动提供资金，而我们作为一家持续经营的企业的能力仍然存在很大的疑问，投资者或其他融资来源可能不愿以商业合理的条款向我们提供资金，如果有的话。

到目前为止，我们从产品销售中获得的收入有限。我们可能永远不会实现或保持盈利，这可能会压低我们普通股的市场价格，并可能导致您损失全部或部分投资。

到目前为止，我们从ZTALMY的销售中获得的收入有限，而正在为加纳索隆开发的其他制剂的销售没有获得任何收入。我们能够从产品销售中获得收入并实现盈利的程度取决于我们继续在美国成功地将ZTALMY商业化的能力，Orion在欧洲成功商业化ZTALMY的能力，以及我们在未来可能开发、授权或收购的其他适应症或其他候选产品中成功开发加那松的能力。我们能否继续从ZTALMY的产品销售以及我们为加纳索隆或任何其他未来候选产品开发的其他适应症中继续创造收入，也取决于许多其他因素，包括我们的能力：

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此外，由于与产品开发相关的许多风险和不确定性，包括在我们正在开发的其他适应症中，Ganaxolone可能无法在开发过程中推进或达到Ganaxolone的适用临床前研究和临床试验的终点，我们无法预测增加费用的时间或金额，或者我们是否或何时能够实现或保持盈利。如果FDA或其他国内或国外的监管机构要求我们在目前预期的基础上进行临床前研究和临床试验或其他研究，我们的费用可能会超出预期。即使我们能够在我们正在开发的其他适应症中完成ZTALMY或Ganaxolone的开发和监管过程，我们预计也会产生与ZTALMY、Ganaxolone或其他候选产品的任何其他适应症商业化相关的巨额成本。

即使我们能够从销售ZTALMY、正在为加纳松龙开发的其他适应症或任何未来的商业产品中获得可观的收入，我们也可能无法盈利，将需要获得额外的资金来继续运营。如果我们不能实现盈利或不能持续盈利，并且我们不能成功地获得额外资金，那么我们可能无法按计划水平继续运营，或者根本无法继续运营，这可能会对我们的业务和我们普通股的市场价格产生实质性的不利影响。

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我们将需要额外的资金来为我们的运营提供资金，如果我们无法获得必要的融资，我们可能无法继续在美国成功地将ZTALMY商业化，或者在我们正在开发的其他适应症中完成Ganaxolone的开发和商业化(如果获得批准)。

自成立以来，我们的业务消耗了大量现金。我们预计将继续花费大量资金在美国将ZTALMY商业化，并在我们正在开发的其他地理区域和适应症推进Ganaxolone的临床和监管开发，如果获得批准，Ganaxolone将在这些适应症中商业化。如果我们无法在需要时或在有吸引力的条件下筹集资金，我们可能会被迫推迟、减少或取消我们的商业化努力或我们的研发计划。

我们相信，截至2023年12月31日，我们现有的现金和现金等价物以及1.503亿美元的短期投资将足以支付我们的运营费用和资本支出要求，并将我们的债务安排所需的最低现金余额维持到2024年第四季度。我们基于可能被证明是错误的假设做出了这一估计，我们可能会比目前预期的更早耗尽我们可用的资本资源。我们未来的短期和长期资金需求将取决于许多因素，包括但不限于：

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如果我们由于缺乏资本而无法扩大我们的业务或以其他方式利用我们的商机，我们盈利的能力将受到影响。如果不能按预期推进我们的产品开发或Ganaxolone的商业化，将对我们的业务、未来前景和以可接受的条件获得进一步融资的能力以及企业价值产生负面影响，这可能需要我们除其他外：

我们未能遵守信贷协议或收入利息融资协议的契诺或其他条款，包括由于我们无法控制的事件而导致的违约，可能会导致这些协议下的违约，从而对我们业务的持续生存产生重大和不利影响。

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于2021年5月11日(信贷协议结束日期)，吾等与作为行政代理(Oaktree)的橡树基金管理有限公司及其贷款方(统称贷款人)订立信贷协议及担保(经2021年5月17日的特定函件协议、2022年5月23日的特定函件协议及2022年10月28日的信贷协议第一修正案修订)，提供为期五年的优先担保定期贷款安排，原始本金总额高达1.25亿美元，其中包括：(1)A-1期定期贷款，本金总额为1,500万美元，在信贷协议结束日预付；(Ii)本金总额为3,000万元的A-2档定期贷款于2021年9月27日提前发放；(3)本金总额为3,000万元的B档定期贷款于2022年3月30日提前发放；(4)本金总额2,500万元的C档定期贷款(C档定期贷款)；及(5)本金总额2,500万元的D批定期贷款(统称为定期贷款)。2022年5月，我们向橡树资本提交了关于D部分定期贷款(D部分定期贷款)承诺的单独终止承诺通知，并于2023年8月向橡树资本提交了关于C部分定期贷款承诺的单独终止承诺通知。吾等提取每一批定期贷款的能力，须视乎信贷协议所指明的适用于每一批贷款的若干条件是否得到满足而定。定期贷款按11.50%的固定年利率计息(违约时可增加)，定于信贷协议结束日(到期日)五周年时到期。此外，在为任何一批定期贷款提供资金时，我们必须支付本金总额2.0%的预付费用。我们被要求在到期日之前按季度支付利息。吾等亦须支付本金，该笔本金由信贷协议截止日期三周年后结束的第一季度最后一天开始按季分期支付，金额相当于第一次该等季度本金支付日未偿还定期贷款总额的5.0%，并持续至到期日，届时所有未偿还定期贷款及信贷协议项下其他欠款将须悉数清还。定期贷款将由我们未来的某些子公司提供担保。我们在信贷协议下的债务和对该等债务的担保是有担保的，受惯例允许留置权和其他商定的例外情况以及与Sagard Healthcare的债权人间协议的约束

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Royalty Partners，LP(Sagard)通过质押我们几乎所有的资产，并将通过质押未来担保人的几乎所有资产来担保。信贷协议包含各种契约，限制我们在没有橡树资本事先同意的情况下从事特定类型的交易的能力，以及一项金融契约，要求我们在某些存款账户中始终保持至少等于B部分定期贷款资金的现金和现金等价物，直到到期日，1,500万美元.

橡树资本可在完成指定的控制权变更交易或发生某些违约事件(如信贷协议中所述)后，选择加快偿还定期贷款的所有未偿还本金、应计利息和信贷协议下的其他欠款，其中包括：

在信贷协议所载任何适用补救期间的规限下，所有与定期贷款(本金及应计利息)有关的未清偿款项，以及任何适用的预付保费、利息“全额”付款或退出费用，将于(I)在付款或破产情况下立即到期及应付，或(Ii)在任何其他违约事件下，于持有至少大部分未偿还定期贷款及定期贷款承诺的贷款人的要求下，按13.50%的违约利率即时到期及应付。我们的资产或现金流可能不足以全额偿还定期贷款项下的债务，如果定期贷款项下的债务在任何违约事件发生时加速履行。此外，倘若吾等无法偿还、再融资或重组定期贷款项下的责任，橡树资本可代表贷款人行使向橡树资本及贷款人提供的补救措施(包括止赎保证吾等在信贷协议及其他贷款文件下的责任的资产)，以及根据适用法律可采取的补救措施(包括止赎保证吾等在信贷协议及其他贷款文件下的责任)，不论是否为具体履行信贷协议或其他贷款文件所载的任何契诺或其他协议，或协助行使信贷协议或其他贷款文件所授予的任何权力。上述情况将对我们业务的持续生存产生重大不利影响。

2022年10月28日(RIFA截止日期)，我们与Sagard签订了一项收入利息融资协议(收入利息融资协议)，根据该协议，Sagard同意支付3250万美元(投资额)，为我们的Ganaxolone和相关医药产品的开发和商业化提供资金，包括ZTALMY的商业推出，以及用于营运资金和一般行政目的。

作为对投资额的交换，我们同意按季度向Sagard支付(付款)如下：(I)从RIFA截止日期起至2026年6月30日止(包括该季度)的每个日历季度，金额相当于(A)我们的ZTALMY和所有其他含有Ganaxolone的药品的净销售额(净销售额)的7.5%，在每种情况下，无论是任何剂型、给药方案或强度，或与此相关的任何改进(统称为所包括的产品)；以及(B)我们收到的与

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包括产品在美国的制造、开发和销售，包括与美国对任何包括产品的权利的任何外发许可有关(其他包括付款，以及净销售额，产品收入)，以及(Ii)对于截至2026年6月30日的日历季度之后的每个日历季度，相当于(X)所包括产品的前100万美元年度产品收入的15.0%，和(Y)所包括产品超过100万美元的年度产品收入的7.5%。

支付金额不得超过投资额的190%(6180万美元)(硬性上限)。当Sagard收到与所包括产品有关的付款时，Sagard获得付款的权利将终止，包括下文所述的任何相当于硬性上限的额外付款。此外，我们有权向Sagard支付自愿预付款，此类付款将计入硬性上限。

如果Sagard在2027年12月31日之前没有收到至少等于投资额100%的总付款，或在2032年12月31日之前没有收到至少等于投资额190%的总付款(每个都是最低金额)，那么我们将有义务在每个参考日期之后的特定时间段内向Sagard支付足以使Sagard总金额达到适用的最低金额的现金付款。

收入利息融资协议项下的责任，包括付款，将由我们的若干未来附属公司(附属公司)担保，而这些附属公司(附属公司)须作为担保人(担保人)成为协议的一方。我们在《收入利息融资协议》项下的义务和对该等义务的担保，受惯例允许留置权和其他约定的例外情况以及与橡树资本作为信贷协议项下贷款人管理代理的债权人间协议的约束，以我们所有资产和担保人资产的质押来担保，这些资产与ZTALMY和所有其他含有加那索隆的药品在美国的开发、制造、使用和/或商业化有关，或被用于或持有用于在美国的开发、制造、使用和/或商业化，包括产品收入，根据我们和我们之间日期为RIFA截止日期的担保协议的条款，担保人，不时的当事人，和Sagard(担保协议)。

在任何时候，我们有权利，但没有义务(看涨期权)，以回购价格(看跌期权)回购Sagard在付款中的全部权益，回购价格(看跌期权价格)等于：(A)在RIFA成交日期三周年或之前，投资额的160%；(B)在RIFA成交日期三周年后但RIFA成交日期四周年或之前，投资额的180%；和(C)在RIFA截止日期四周年之后，在每一种情况下，减去我们在该日期之前向Sagard支付的所有付款的总和，减去投资额的190%。

收入利息融资协议对吾等及吾等附属公司产生额外债务、授予或准许额外留置权、进行投资及收购、处置资产、支付股息及分派及进行联属交易的能力作出若干限制，但须受若干例外情况规限。此外，收入利息融资协议包含一项金融契约，要求我们在某些存款账户中始终保持现金和现金等价物，金额至少等于(I)从RIFA截止日期到偿还信贷协议下的贷款，1,500万美元，以及(Ii)此后的1,000万美元。

此外，收入利息融资协议规定，如果发生某些事件，包括某些破产事件、控制权变更、未支付款项、剥离在美国将包含的产品商业化的权利、剥离与包含的产品相关的某些资产(须遵守惯常的分拆)、以及(受适用的治疗期限制)不遵守收入利息融资协议中的契诺，则Sagard有权但无义务要求吾等按认沽/赎回价格回购Sagard在付款中的全部(但不少于全部)权益。我们的资产或现金流可能不足以完全回购Sagard在付款中的所有权益，如果此类义务在任何违约事件中触发。此外，倘若吾等无法偿还、再融资或重组收入利息融资协议项下的责任，Sagard可透过行使Sagard及根据适用法律可获得的补救措施(包括止赎保证吾等在收入利息融资协议及其他交易文件下的责任的资产)，或透过衡平法诉讼或法律诉讼，或两者兼而有之，以保障及执行其在收入利息融资协议及其他交易文件下的权利，不论是为具体履行收入利息融资协议或其他交易文件所载的任何契诺或其他协议，或协助行使授予的任何权力。

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在收入利息融资协议或其他交易文件中。上述情况将对我们业务的持续生存产生重大不利影响。

我们的信贷协议和收入利息融资协议包含限制我们经营业务灵活性的限制。

信贷协议及收入利息融资协议载有多项契诺，限制吾等在未经橡树资本及持有大部分定期贷款承诺及/或Sagard(视何者适用而定)的贷款人事先同意的情况下进行特定类型的交易。这些公约限制了我们的能力，其中包括：

我们的信贷协议、收入利息融资协议和相关担保协议中的契约可能会限制我们采取某些可能符合我们长期最佳利益的行动的能力。在吾等违反一项或多项契约的情况下，橡树及/或Sagard可选择宣布违约事件，及/或(I)在信贷协议的情况下，要求吾等立即偿还信贷协议项下的所有未清偿款项，以及罚款和利息，终止贷款人为任何未提取的定期贷款提供资金的承诺，并取消向贷款人授予抵押品的赎回权，以保证信贷协议及其他贷款文件下的义务，和/或(Ii)在收入利息融资协议的情况下，要求吾等回购全部但不少于全部，Sagard于支付及止赎授予彼等的抵押品中的权益，以担保收入利息融资协议及其他交易文件项下的责任。这样的偿还可能会对我们的业务、经营业绩和财务状况产生实质性的不利影响。

筹集额外资本可能会稀释我们的股东，限制我们的运营，或者要求我们放弃对Ganaxolone或任何其他未来候选产品的权利。

在我们能够从产品销售中获得可观的收入之前，如果有的话，我们预计将通过私募和公共股权发行、债务融资、政府资金、合作、许可安排以及其他商业交易和融资机会来寻求额外资本。我们在一定程度上提高了

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通过出售股权或可转换债务证券增加资本，股东的所有权权益将被稀释，条款可能包括清算或其他对股东权利产生不利影响的优惠。债务融资或其他商业交易，如果可行，可能涉及包括留置权或限制性契约的协议，限制我们采取重要行动的能力，如招致额外债务、进行资本支出或宣布股息。如果我们通过与第三方的合作、许可安排或其他商业方式筹集更多资金，我们可能不得不放弃对Ganaxolone或特定国家未来任何其他候选产品的宝贵权利，或者以对我们不利的条款授予许可。如果我们无法在需要时筹集额外资金，我们可能会被要求推迟、限制、减少或终止我们的产品开发或商业化努力，或授予开发和营销Ganaxolone或任何其他我们希望自己开发和营销的未来候选产品的权利。

我们打算花费我们有限的资源来追求加纳索隆，而可能无法利用其他技术或任何其他未来可能更有利可图或更有可能成功的候选产品。

由于我们的财务和管理资源有限，我们正专注于ZTALMY的持续商业化和与加纳松龙相关的研究项目，这些项目集中在加纳松龙被证明无效或不足以进行临床开发或商业化时，产品失败的风险。因此，我们可能会放弃或推迟追求其他技术或候选产品的机会，这些技术或产品后来可能被证明具有更大的商业潜力。由于我们的资源分配决策，我们可能无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。我们在与甘纳松龙相关的专有研发项目上的支出可能不会产生任何商业上可行的产品。如果我们不准确评估加纳松龙的商业潜力或目标市场，我们可能会通过合作、许可或其他商业安排放弃加纳松龙的宝贵权利，而在这种情况下，保留加纳松龙的独家开发权和商业化权利对我们更有利。

我们的经营历史有限，这可能使您很难评估我们业务迄今的成功程度，也很难评估我们未来的生存能力。

到目前为止，我们的业务仅限于为Ganaxolone进行临床前和临床开发和监管活动，以及CDD用ZTALMY的早期商业化。此外，我们还没有证明有能力成功克服公司在新的和快速发展的领域经常遇到的许多风险和不确定性，特别是在制药领域。ZTALMY针对CDD(一种极其罕见的疾病)的商业销售预计不足以为我们临床开发Ganaxolone的新适应症提供资金，包括RSE和TSC。因此，如果我们有更长的成功开发和商业化药品的历史，对我们未来业绩的任何预测可能都不会那么准确。此外，我们的预算支出水平部分是基于我们对ZTALMY继续商业化的成本的预期，以及我们的研究、临床前开发和临床试验的成本，这取决于此类活动的成功，以及我们有效和高效地进行此类研究、临床前开发、临床试验的能力，以及与我们努力获得FDA或外国监管机构批准的Ganaxolone用于其他适应症相关的预期。我们有限的运营历史和临床试验经验使得这些成本很难准确预测。我们可能无法及时调整我们的运营，以弥补任何意外的成本增加。此外，随着我们扩大业务和商业活动，我们的制造成本和运营费用可能会大幅增加。因此，成本的显著增加可能会对我们的业务、运营结果和财务状况产生直接和实质性的不利影响。

我们使用净营业亏损结转和其他税务属性的能力可能有限。

截至2023年12月31日，美国净营业亏损(NOL)结转约2.922亿美元用于美国联邦所得税，约2.401亿美元用于州所得税目的，可用于抵消未来应纳税所得额，以及美国联邦和州研发税收抵免约3960万美元，在考虑根据1986年修订的《国税法》第382节或第382节可能施加的年度限制之前。如果不使用，我们的美国NOL结转将于2029年开始到期。

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国税局和州税务机关将对NOL结转进行审查和可能的调整。NOL和税收抵免结转受到年度限制，原因是大股东的所有权权益在三年内的某些累积变化超过50%，这一点在1986年修订的《国内税法》第382和383节以及类似的国家税收条款中定义。这限制了我们每年可以用来抵消未来应纳税所得额或纳税义务的NOL数量。年度限额的数额是根据我们公司在所有权变更之前的价值确定的。随后的所有权变更可能会进一步影响未来几年的限制。此外，美国税法限制了这些结转适用于未来税收的时间，因此，我们可能无法充分利用这些结转来缴纳联邦所得税。

我们未来可能会经历更多的所有权变化，因为我们的股票所有权随后发生了变化，包括通过已完成或正在考虑的融资，其中一些可能不在我们的控制范围内。如果我们确定未来发生了所有权变更，而我们利用历史净营业亏损和税收抵免结转的能力受到实质性限制，则会有效地增加我们未来的纳税义务，从而损害我们未来的经营业绩。此外，在我们产生足够的收入来利用它们之前，这些损失可能就会到期。

与ZTALMY和其他未来候选产品继续商业化相关的风险

ZTALMY是我们的第一个商业产品，我们没有其他的药物商业化历史，这可能会使我们很难评估我们业务迄今的成功和评估我们未来的生存能力。

到目前为止，我们的业务主要集中在筹集资金和开发几种适应症的加纳索龙，包括进行临床前研究和进行临床试验。ZTALMY于2022年第三季度开始在美国进行商业销售和发货，因此我们才刚刚开始展示我们有能力供应ZTALMY进行持续的商业销售，并开展持续成功的产品商业化所需的销售、营销和分销活动。因此，如果我们有更长的成功开发和商业化药物的历史，对我们未来成功或生存能力的任何预测都可能不那么准确。

尽管我们已经在美国和欧盟获得了ZTALMY的监管批准，但我们仍将面临FDA和EMA的广泛监管要求，并可能面临监管困难。

即使我们已经在美国和欧盟获得了ZTALMY的监管批准，FDA、EC和州监管机构(如果我们获得了其他外国监管批准，也可能是类似的外国监管机构)仍可能对ZTALMY的指定用途或营销施加重大限制，或对潜在的昂贵的批准后研究或上市后监督施加持续要求。例如，作为批准ZTALMY治疗CDD的一部分，FDA要求几项上市后承诺。第一阶段肾脏损伤研究承诺已于2022年5月完成并提交给FDA。第一阶段肝脏损伤研究和全面的QTC研究已完成，并于2022年12月提交给FDA。关于容器封闭系统的可提取/可浸出研究结果于2023年7月提交给FDA，M17体外药物相互作用(DDI)研究于2023年8月提交，M17体内脑外显性PK研究于2023年12月提交。其余的上市后承诺包括以下研究：

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关于欧盟批准ZTALMY用于CDD，我们有几项上市后授权措施。研究1042-HME-1001的临床研究报告(CSR)于2023年9月提交。Ganaxolone稳态代谢物研究报告，开放标签试验完成的最终研究1042-CDD-3001 CSR，M17体外DDI研究，以及M17体内脑外显性PK研究提交于

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2023年12月。其余的上市后授权措施包括：参与LLF001研究(坦率的观察性研究)并提供年度最新情况；参与CDD-IPR-CDD-0 CDKL5缺乏症国际患者登记并提供六个月的最新情况；对沉淀物生物进行毒性研究和最新的环境风险评估；开发一种不含苯甲酸钠的混悬剂并评估其与食物、饮料、肠管、摇动时间和放置时间的配伍性；对M2进行为期26周的口服灌胃毒性研究；进行M2胚胎-胎儿发育研究；进行为期26周的甘纳松酮和M2的口腔灌胃致癌性研究。EMA还要求进行证据权重(WOE)评估，以评估是否需要对服用甘纳松龙的大鼠进行为期2年的致癌研究，对患有M2的大鼠进行为期2年的致癌研究，以及对服用M2的大鼠进行青少年毒性研究。我们预计能够在要求的EMA时间框架内完成剩余的所需研究。 这些额外的研究可能需要我们经历一个昂贵和耗时的开发过程。如果我们不履行我们的义务，FDA和欧盟委员会可能会发出不符合规定的信件，也可能会认为ZTALMY是错误的品牌，可能会受到执法行动的影响。研究可能需要比预期更长的时间才能完成，或者研究可能有不利的结果，这可能需要额外的投资，并有可能对我们的ZTALMY营销产生重大影响。

我们还受制于FDA和EC在制造、质量控制、进一步开发、标签、包装、储存、分销、安全监控、患者登记、进出口、广告、促销、记录保存和报告安全及其他上市后信息方面的持续要求。批准后，FDA、欧盟委员会和类似的外国监管机构将继续密切监测加纳松龙的安全性。如果在批准Ganaxolone后获得新的安全信息，FDA、EC或其他类似的外国监管机构可能会要求更改标签或建立REMS或类似战略，对Ganaxolone的指示用途或营销施加重大限制，或对可能代价高昂的批准后试验或上市后监督施加持续要求。对于我们在批准后进行的任何临床试验，我们还将继续遵守当前的良好生产规范(CGMP)和良好临床规范(GCP)要求。

此外，药品制造商及其设施要接受FDA、欧盟委员会和其他监管机构的持续审查和定期检查，以确保符合cGMP和其他法规。如果我们或监管机构发现某一产品存在以前未知的问题，如意想不到的严重程度或频率的不良反应，或该产品的制造设施存在问题，监管机构可对该产品、该制造设施或我们施加限制，包括要求召回或从市场上撤回该产品或暂停生产。如果我们、Ganaxolone或Ganaxolone的制造设施未能满足或遵守适用的监管要求或产品规格，监管机构可能会采取其他措施：

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上述任何事件或处罚的发生都可能抑制或排除我们将加纳松龙商业化并产生收入的能力。

FDA、EC和其他监管机构的政策可能会改变，政府可能会颁布额外的法规。这方面一个重要和可预见的例子是即将进行的欧盟药品立法修订。我们无法预测美国或国外未来的立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们无法保持监管合规，我们可能会失去我们可能获得的任何甘纳松龙的上市批准，我们可能无法实现或保持盈利，这将对我们的业务、前景、财务状况和运营结果产生不利影响。

药品的广告和促销，包括ZTALMY，除其他外，受到FDA、美国美国司法部(DoJ)、美国司法部监察长办公室美国卫生与公众服务部(HHS OIG)、州总检察长、国会议员和公众。FDA和其他联邦监管机构通过直接面向消费者的广告、面向医疗保健专业人员的广告和促销、有关未经批准的用途的通信、行业赞助的科学和教育活动以及涉及互联网的促销活动等标准和法规，密切监管药品的营销和推广。产品在获得批准之前不能进行促销。经批准后，产品促销只能包括那些与FDA批准的标签一致的与安全性和有效性有关的声明。医疗保健提供者被允许开出“标签外”用途的药物--即未经FDA批准且未在产品标签中描述的用途--因为FDA不规范用药行为。然而，FDA的规定对制造商关于非标签使用的沟通施加了限制。一般说来，制造商不得推广药品用于非标签用途，但在某些条件下，可就非标签用途进行非促销、平衡的科学交流。如果不遵守FDA在这方面的适用要求和限制，公司可能会受到不利的宣传和执法行动，包括执行信件、询问和调查，以及FDA或其他政府机构的民事和刑事制裁。此外，加纳索隆的广告和促销，如果在美国以外的地区获得批准美国，将受到可比的外国监管机构的严格审查.

在美国，宣传用于未经批准的适应症的加纳松龙还可能使我们面临联邦和州法规下的虚假声明诉讼，以及其他诉讼和/或调查，这可能导致民事和刑事处罚、罚款以及实质性限制我们宣传或分销药物产品的方式的协议。这些虚假索赔法规包括虚假索赔法案(FCA)，该法案允许任何个人代表联邦政府对制药公司提起诉讼，指控其提交虚假或欺诈性索赔，或导致提交此类虚假或欺诈性索赔，以便由联邦医疗保险或医疗补助等联邦计划支付。如果政府在诉讼中获胜，个人将分担任何罚款或和解资金。如果我们不合法地推广我们批准的产品，我们可能会受到此类诉讼和/或调查，如果我们不能成功地对抗此类行为，这些行为可能会对我们的业务前景、财务状况和运营结果产生不利影响。

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在欧洲联盟(欧盟)，对广告和促销实行严格的要求和限制，其细节可能因欧盟成员国而异。违反这些规则可能会使我们面临诉讼、调查和/或民事和刑事处罚，这可能会对我们的业务、前景、财务状况和运营结果产生不利影响。

我们的持续商业成功有赖于在医生、患者、政府和私人支付者以及医学界其他人中获得重要的市场准入和对ZTALMY的接受，并获得足够的ZTALMY和其他加纳索隆产品的报销.

即使ZTALMY获得了FDA和EC对CDD的批准，它可能也不会获得医生、患者、政府和私人付款人或医学界其他人的市场接受。市场对ZTALMY(以及我们商业化的任何潜在未来产品)的接受程度取决于许多因素，包括：

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如果ZTALMY未能获得医生、患者、政府或私人付款人或医学界其他人的市场接受，或者与Ganaxolone原因AEs联合管理的产品或候选产品，视情况而定，我们可能无法产生显著的收入，这将损害我们的盈利能力。其中许多事项超出了我们的控制范围，并受到本“风险因素”一节其他部分所述的其他风险的影响。因此，我们不能向您保证我们将能够成功地将ZTALMY(或任何未来的产品)商业化或产生收入。

我们面临着激烈的竞争，这可能会导致其他人比我们更成功地发现、开发或商业化产品。

新药产品的开发和商业化竞争激烈。我们在治疗CDD和其他适应症方面面临着Ganaxolone的竞争，并将面临来自世界各地主要制药公司、专业制药公司和生物技术公司的竞争，以及我们未来可能寻求开发或商业化的任何其他候选产品的竞争。目前有一些大型制药和生物技术公司在销售和销售产品，或正在致力于开发我们正在开发的用于治疗疾病适应症的产品，我们正在为这些适应症开发甘诺酮。其中一些具有竞争力的产品和疗法是基于与我们的方法相同或相似的科学方法，而另一些则基于完全不同的方法。例如，有几家公司正在开发针对相同GABA的候选产品_A我们正在瞄准的或正在测试的候选产品的神经感受器，其适应症与我们正在测试的相同。潜在的竞争对手还包括学术机构、政府机构和其他公共和私人研究组织，这些组织开展研究、寻求专利保护并为研究、开发、制造和商业化建立合作安排。

甘纳松龙目前正被开发为一种抗癫痫药物。对于这些患者，有各种各样的市场上可用的治疗方法。

具体地说，美国和世界各地有超过25种已获批准的AEDs，包括仿制药左乙拉西坦、拉莫三嗪、卡马西平、奥卡西平、丙戊酸和托吡酯。最近进入市场的公司包括联合银行(UCB)开发的品牌产品(包括收购Zgenix)、卫材(Eisai)、Jazz PharmPharmticals(通过收购GW制药公司)、SK生物制药公司和Sunovion制药公司。此外，还有几种治疗儿童孤儿癫痫适应症的药物正在临床开发中，包括卫材正在开发的化合物、Jazz PharmPharmticals(通过收购GW PharmPharmticals)、Longboard PharmPharmticals、Neurocrine Biosciences、Praxis Precision Medicines、UCB(包括收购Zgenix)和武田。

许多批准的药物都是久负盛名的疗法或产品，并被医生、患者和第三方付款人广泛接受。保险公司和其他第三方付款人也可能鼓励使用仿制药产品。这些因素可能会使我们很难达到预期的水平或及时获得市场认可，以确保我们业务的生存能力。

更成熟的公司可能比我们更具竞争优势，因为它们的规模更大，现金流更大，机构经验更丰富。与我们相比，我们的许多竞争对手可能拥有更多的财力、技术和人力资源。

由于这些因素，我们的竞争对手可能会在我们之前获得监管部门对其产品的批准，这可能会限制我们开发或商业化加纳松龙的能力。我们的竞争对手还可能开发出比我们更安全、更有效、更广泛使用和更便宜的产品，而且在以下方面也可能比我们更成功

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制造和销售他们的产品。这些明显的优势可能会使甘纳松龙过时或在我们能够收回甘纳松龙的开发和商业化费用之前失去竞争力。

制药和生物技术行业的合并和收购可能导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手身上。规模较小的公司和其他初创公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。这些第三方在招聘和留住合格的科学、管理和商业人员、建立临床试验场地和临床试验的受试者注册以及获取与我们的计划互补或必要的技术方面与我们展开竞争。

如果我们不能将ZTALMY与当前和未来的产品或现有的治疗方法区分开来，我们成功将ZTALMY商业化的能力将受到不利影响。

我们最初打算将ZTALMY用于CDD的治疗商业化，并就其他适应症寻求FDA对加纳松龙的批准。Ganaxolone是第一个获得监管部门批准的特别针对CDD患者的减少癫痫发作的产品。CDD患者通常在服用一些抗癫痫药物，医生决定是否给CDD患者开ZTALMY可能会在现有的患者方案中增加ZTALMY，或者改变他们患者的现有药物以引入ZTALMY。如果我们不能将ZTALMY与这些其他产品和治疗方法或未来的治疗方法进行显著区分，包括在疗效、安全性和耐受性、可靠性、给药便利性、价格和报销方面，ZTALMY成功商业化的机会将受到不利影响。

ZTALMY是我们的第一款商业化产品。如果我们营销和销售ZTALMY和其他Ganaxolone产品的销售和营销能力不奏效，我们可能无法产生有意义的收入。

ZTALMY是我们的第一款商业产品，我们的商业领导层将继续支持ZTALMY的商业化，包括销售、市场营销、销售运营、现场力量、市场准入专业人员以及供应链和分销专业人员。我们与那些拥有广泛的、资金充足的营销和销售业务以及市场上成功的产品的公司竞争商业人才。我们在CDD的ZTALMY商业化方面的记录有限，这可能会使吸引和留住有效的商业人才变得更加困难。如果我们不能维持一支有效的商业团队，我们可能不会成功地创造有意义的收入。即使我们能够保持一支有效的商业团队，我们也可能无法与更成熟的公司竞争。

尽管ZTALMY迄今因其批准的适应症而收到了第三方支付者的有利报销决定，但报销方面的不利变化或未能为未来的适应症获得有利的报销，如果获得批准，可能会损害我们的业务。

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我们能否成功地将加纳松龙商业化，在一定程度上取决于政府卫生行政当局为加纳松龙提供的覆盖范围和足够的补偿，包括医疗补助，我们预计这将是开ZTALMY处方的患者的很大一部分，私人健康保险公司和其他组织。政府当局和商业第三方付款人，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将承保哪些药物，做出此类决定的过程，以及这些药物的报销水平。从政府当局或其他第三方商业支付者那里获得ZTALMY的处方保险和有利的补偿水平可能是一个既耗时又昂贵的过程，特别是在监管部门批准后的头几年。预计我们将被要求以成本效益和真实世界数据的形式提供支持性的临床科学和经济证据，结果超出了获得上市批准所需的数据。我们可能无法获得政府卫生当局、第三方付款人或雇主赞助的计划的接受，即使我们能够这样做，付款人处方放置或使用管理的时间和一致性可能与政府卫生当局、第三方付款人和雇主赞助的计划大不相同。

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美国医疗保健行业和其他地方的一个主要趋势是预算可预测性和成本控制。政府当局和第三方付款人试图通过利用限制访问来控制成本

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管理控制、处方放置和特定药物和程序的报销金额。越来越多的第三方付款人要求制药公司在标价的基础上向他们提供预定的使用折扣，并对药品的定价提出挑战。第三方付款人或PMB也可能寻求额外的临床和经济证据，而不是获得上市批准所需的数据，这可能包括在为特定患者人群承保加纳松龙之前证明这些患者的临床益处和价值。我们不能确定加纳索隆的处方位置、覆盖范围和足够的补偿是否可用，以及如果有的话，给开处方的医生设置什么障碍来导航。承保范围和报销可能会影响医生或机构对加纳松龙的需求，这种需求可能会因地区或支付者细分而异。如果无法获得保险和报销，或者只能在有限的水平上获得，我们可能无法成功地将加纳松龙商业化。

对于新批准的药物，在获得保险和报销方面可能会有重大延误，而且保险范围可能比FDA、欧盟或类似的外国监管机构批准药物的目的更有限。此外，有资格获得保险和报销并不意味着在所有情况下都将支付任何药物的费用，或支付我们的成本，包括研究、开发、制造、销售和分销。如果适用，新药的临时报销水平也可能不足以支付我们的成本，可能只是暂时的。报销率可能会因药物的用途和临床环境而有所不同，可能基于处方覆盖范围或已经为低成本药物设定的报销水平，也可能纳入其他服务的现有付款中。药品净价将通过医疗补助政府医疗保健计划要求的强制性折扣或回扣来降低，并可能因私人支付者以及未来法律的任何放松而降低，这些法律目前限制从那些国家进口药品，这些国家的药品销售价格可能低于美国。第三方支付者和PBM在制定自己的承保和报销政策时通常依赖于联邦医疗保险覆盖政策和支付限制。在获得政府资助和私人支付者为ZTALMY提供的保险和有利的偿还率方面的任何挑战，都可能对我们的经营业绩、我们筹集产品商业化所需资金的能力以及我们的整体财务状况产生实质性的不利影响。

如果市场机会对于CDD的ZTALMY和我们获得监管批准的其他迹象(如果有)比我们认为的要小，我们的运营结果可能会受到不利影响，我们的业务可能会受到影响。

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我们专注于治疗癫痫患者的治疗方法的研究和产品开发。我们对患有这些疾病的人数以及有可能从甘纳松龙治疗中受益的这些疾病患者亚群的预测都是基于估计。这些估计可能被证明是不正确的，新的研究或临床试验可能会改变这些疾病的估计发病率或流行率。美国和其他地方的患者数量可能会低于预期，可能无法接受加纳松龙的治疗，或者新患者可能变得越来越难以识别或接触，所有这些都将对我们的手术结果和我们的业务产生不利影响。ZTALMY已获得美国和欧盟对CDD的监管批准，我们对CDD市场的估计可能不正确。我们获得市场信息的能力有限，因为ZTALMY是第一种被批准专门用于与CDD相关的癫痫发作的药物，CDD的ICD10代码是在2020年建立的。可用于CDD的市场数据也有限。

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在美国境外营销加纳松龙的各种风险可能会对我们的业务造成实质性的不利影响。

我们已经获得了欧盟对CDD的ZTALMY的监管批准，并计划在其他国际司法管辖区寻求对Ganaxolone的监管批准。因此，我们预计，如果我们获得必要的批准，我们将面临与在外国经营有关的额外风险，包括：

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与我们的国际业务相关的这些风险和其他风险可能会对我们实现或维持盈利业务的能力产生重大不利影响。

针对我们的产品责任诉讼可能会导致我们招致重大责任，并限制加纳松龙或我们可能开发的其他未来候选产品的商业化。

我们面临着与我们或我们的研究人员在人体临床试验中测试加奈索龙相关的产品责任暴露的固有风险，并且将面临更大的风险 现在ZTALMY已获得FDA批准并进入商业市场。参加我们临床试验的患者、患者、医疗保健提供者或使用、给药或销售加奈索龙的其他人可能会对我们提出产品责任索赔。如果我们无法成功地保护自己免受加奈索龙造成伤害的指控，我们可能会承担重大责任。无论优点或最终结果如何，责任索赔可能会导致，例如： 

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我们目前有产品责任保险，可能不足以覆盖我们可能产生的所有责任。保险范围越来越贵。我们可能无法以合理的费用或足够的金额维持保险范围，以应付可能出现的任何责任。我们已经将我们的产品责任保险范围扩大到包括ZTALMY的商业销售，但我们可能无法获得产品责任保险的商业合理限额。在基于具有意想不到的副作用的药物的集体诉讼中，已经做出了大量判决。一项成功的产品责任索赔或一系列针对我们的索赔，特别是如果判决超出了我们的保险范围，可能会对我们的业务和财务状况产生实质性的不利影响。 

如果FDA、EC或其他适用的监管机构批准与我们的任何产品或候选产品竞争的仿制药或其他产品，可能会减少我们这些产品或候选产品的销售。

在美国，在NDA获得批准后，该产品通常会成为“上市药物”，而潜在的竞争对手可以依赖这些药物来支持ANDA的批准。《联邦食品、药物和化妆品法》、FDA条例和其他适用的法规和政策鼓励制造商创造非侵权的仿制药版本，以促进ANDA的批准。这些制造商可能会证明他们的产品与我们的候选产品具有相同的有效成分、剂型、强度、给药途径、使用条件和标签，并可能进行一项相对廉价的研究，以证明仿制药在体内的吸收速度和程度与我们的产品相同，或具有生物等效性。

在欧盟，含有一种新的活性物质的医药产品以前从未在欧盟的医药产品中获得批准，在某些其他情况下，在授予营销授权(MA)后，有权获得八年的数据独占和十年的市场独家。在最初的八年中，任何非专利公司都不能参考我们用来获得营销授权的数据。八年后，仿制药可以参考我们的数据，前提是他们通过适当的生物利用度研究证明，他们的产品与我们的产品在生物上是等效的。仿制药产品只能在我们最初的MA后总共十年后才能在欧盟市场上上市。

这些仿制药推向市场的成本将比我们的低得多，生产仿制药的公司通常能够以更低的价格提供产品。因此，在引入仿制药竞争对手之后，任何品牌产品的销售额通常都会有相当大比例被仿制药抢走。因此，来自我们产品的仿制药的竞争将极大地限制我们创造收入的能力，从而使我们在产品上所做的投资获得回报。

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与我们的候选产品的临床开发和监管审批相关的风险

我们未来的成功取决于Ganaxolone的成功临床开发、监管批准和继续商业化，该药正在几个适应症中进行研究，将需要大量的资本资源和多年的额外临床开发工作。.

2022年3月，我们在美国获得了FDA对ZTALMY用于CDD的批准，2023年7月，我们获得了欧盟对ZTALMY用于CDD的批准，我们计划在其他几个地理区域开发Ganaxolone，并在口服和静脉制剂中开发更多的适应症。因此，我们的业务取决于我们成功完成临床开发、扩大生产、获得监管部门批准的能力，以及如果获得批准，及时将加纳松龙商业化的能力。我们不能将加纳松龙的其他适应症或制剂商业化美国在未事先获得fda监管批准的任何其他适应症中；同样，我们

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不能将加纳松龙的其他适应症或制剂商业化美国未获得外国可比监管机构的监管批准。在获得用于靶向适应症的加纳索隆商业销售的监管批准之前，我们必须证明在临床前研究和临床试验中收集的大量证据，以及关于在美国令FDA满意的是，用于该目标适应症的加纳松龙是安全和有效的，并且制造设施、工艺和控制是足够的。

甘纳松龙在动物和人体内都有广泛的代谢。在CDD的发展过程中，人的血浆中存在一种主要的代谢物(M2)，而大鼠和狗的血浆中没有。确定了M2的化学结构。在活性测定、大鼠剂量范围寻找研究和体内微核结合彗星分析检测遗传毒性方面已经进行了研究，并将结果提交给FDA。M17的体外药物-药物相互作用(DDI)研究于2023年8月提交，M17体内具有脑外显性的PK研究于2023年12月提交。FDA要求的额外临床前研究结果是上市后要求的(S)。这些研究包括：甘纳松酮和主要人类非结合血浆代谢物M2在大鼠身上的2年致癌性研究；甘纳松龙在转基因小鼠中26周的致癌性；以及主要人类非结合血浆代谢物M2在大鼠身上的幼年动物毒性研究。其他上市后要求包括：第一阶段肾和肝脏损害研究和全面的QTC研究；以及关于容器封闭系统的可提取/可浸出研究结果。第一阶段肾脏损害研究承诺于2022年5月提交给FDA。第一阶段肝脏损伤研究和全面的QTC研究已完成，并于2022年12月提交给FDA。关于集装箱封闭系统的可提取/可浸出研究结果于2023年7月提交给FDA。我们计划在FDA规定的时间框架内完成FDA规定的研究。然而，研究可能需要比预期更长的时间才能完成，或者研究可能有不利的结果，这可能需要额外的投资，并有可能对标签或我们营销ZTALMY的能力产生重大影响。

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关于欧盟批准ZTALMY用于CDD，我们有几项上市后授权措施。研究1042-HME-1001的临床研究报告(CSR)于2023年9月提交。2023年12月提交了Ganaxolone稳态代谢物研究报告、开放标签试验完成的最终研究1042-CDD-3001 CSR、M17体外DDI研究和M17体内PK研究。其余的上市后授权措施包括：参与LLF001研究(坦率的观察性研究)并提供年度最新情况；参与CDD-IPR-CDD-0 CDKL5缺乏症国际患者登记并提供六个月的最新情况；对沉淀物生物进行毒性研究和最新的环境风险评估；开发一种不含苯甲酸钠的混悬剂并评估其与食物、饮料、肠管、摇动时间和放置时间的配伍性；对M2进行为期26周的口服灌胃毒性研究；进行M2胚胎-胎儿发育研究；进行为期26周的甘纳松酮和M2的口腔灌胃致癌性研究。EMA还要求进行证据权重(WOE)评估，以评估是否需要对服用甘纳松龙的大鼠进行为期2年的致癌研究，对患有M2的大鼠进行为期2年的致癌研究，以及对服用M2的大鼠进行青少年毒性研究。虽然我们预计能够在要求的EMA时间框架内完成剩余的所需研究，但这些研究可能需要更长的时间，或者研究可能有不利的结果，这可能需要额外的投资，并有可能对标签或我们标记ZTALMY的能力产生重大影响。

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我们正在RSE进行RAISE试验，这是一种危及生命的疾病，涉及重症患者的长时间癫痫发作。 RAISE试验需要脑电(EEG)解释方面的专业知识，这可能会受到变异性的影响，美国食品和药物管理局或外国监管机构可能会发现在此试验中生成的 数据不充分或难以解释，这可能会推迟、限制或阻止监管部门对该适应症的批准。RAISE中的Ganaxolone的第三阶段临床试验也存在风险，其产生的数据不足以支持监管部门对该适应症的批准。此外，RAISE试验的临床试验终点是基于治疗结果的，包括开始麻醉治疗RSE。SE治疗中麻醉使用的可变性可能会对显示Ganaxolone治疗效果的能力产生不利影响。即使RAISE试验表明Ganaxolone是有效的，FDA也有可能要求在批准NDA之前，以本次试验中给患者的剂量静脉注射Ganaxolone产生更多的安全数据，或者要求批准后承诺产生额外的安全数据，作为批准Ganaxolone用于RSE的条件。

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2021年8月，我们报道了一项开放标签、单臂第二阶段试验的数据，该试验评估了23名TSC患者口服甘纳松龙辅助治疗的安全性和有效性。主要终点显示，与四周基准期相比，28天TSC相关癫痫发作频率的中位数减少了16.6%。此外，来自2期TSC试验的数据表明，在服用Epidiolex的患者中，早期出现甘纳松龙血液水平的升高，似乎与更大的嗜睡有关。一项正式的第一阶段药物-药物相互作用试验已经完成，表明加纳松龙和表雄酮之间缺乏显著的相互作用。此外，第三阶段TSC试验中所有受试者的滴定时间表都已调整，以最大限度地提高耐受性。不良副作用可能会推迟临床试验，并导致FDA或其他监管机构要求我们在批准之前或之后为我们的候选产品进行额外的研究或试验，例如额外的药物-药物相互作用研究或安全性或有效性研究，或者它可能反对我们临床开发计划的要素。还有一种风险是，在TSC进行的加纳松龙3期临床试验产生的数据不足以支持监管机构对该适应症的批准.

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即使加纳索隆获得FDA和类似的外国监管机构对TSC、RSE或任何其他正在开发的适应症的批准，任何批准都可能包含重大限制，例如对特定年龄段、警告、预防措施或禁忌症的限制，或者可能受到繁重的批准后试验或风险管理要求的限制。如果我们无法在一个或多个司法管辖区获得对这些额外适应症的监管批准，或者任何批准包含重大限制，我们可能无法获得足够的资金或产生足够的收入来继续开发任何其他适应症，或我们未来可能许可、开发或收购的任何其他候选产品。此外，即使监管部门批准了Ganaxolone，我们仍然需要发展一个商业组织，建立商业上可行的定价，并从第三方和政府支付者那里获得足够的补偿。如果我们不能成功地将Ganaxolone商业化，我们可能就不能获得足够的收入来继续我们的业务.

我们正在进行多个适应症的甘纳松龙的临床开发活动，这种临床开发活动可能不会产生良好的结果，这可能会对我们获得监管部门批准的此类适应症的甘纳松龙的能力产生不利影响。

我们正在进行跨多个适应症的加纳索龙的临床开发活动。在一个适应症中的临床前研究和早期临床试验的成功并不能确保以后在该适应症或其他适应症中的临床试验将产生足够的数据来证明加纳索隆在一个或多个适应症中的有效性和安全性。此外，一个加那索龙适应症的不良临床试验结果可能会对我们继续开发这种适应症或其他加纳索龙适应症的能力产生不利影响。制药和生物技术行业的一些公司，包括那些拥有更多资源和经验的公司，在临床试验中遭遇了重大挫折，即使在早期的研究和临床试验中看到了有希望的结果。例如，尽管在辅助治疗成人局灶性癫痫发作的第二阶段临床试验中，加纳索龙与安慰剂显示出统计上的分离，但在第三阶段临床试验中，对于相同的适应症，它没有显示出类似的统计上显著的分离。因此，我们停止了成人局灶性癫痫发作的治疗计划，并开始将重点放在推进Ganaxolone在RSE和儿童孤儿遗传性癫痫适应症上的应用上。我们不知道我们可能进行的临床试验是否会证明足够的有效性和安全性，从而导致监管机构批准在任何特定的司法管辖区或适应症上市加纳松龙。如果正在进行或将来进行的临床试验没有产生有利的结果，我们在这些适应症中获得监管批准的能力可能会受到不利影响。此外，即使我们相信从我们的Ganaxolone临床试验中收集的数据是有希望的，这些数据可能也不足以支持FDA或外国监管机构的批准。临床前和临床数据可以用不同的方式解释。因此，FDA或外国监管机构可能会以与我们不同的方式解释这些数据，这可能会推迟、限制或阻止监管批准。

Ganaxolone可能会导致不良副作用或具有其他特性，如滥用潜力，可能会推迟或阻止其监管批准在临床开发中的适应症，限制经批准的标签的商业形象，或在任何营销批准后导致重大负面后果。

Ganaxolone引起的不良副作用可能会导致我们、机构审查委员会(IRB)或监管机构中断、推迟或停止临床试验，并可能导致限制性标签或延迟或拒绝

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FDA或其他类似的外国监管机构的监管批准。截至2023年10月，完毕2200人接受了甘纳索隆的治疗，疗程从一天到两年多，剂量为50至2000 mg/天。大多数不良反应并不严重，在停止治疗后症状消失。口服甘纳松龙最常见的副作用与镇静或嗜睡有关。嗜睡和镇静在治疗过程中出现较早，且一般与剂量有关。在口服甘纳松龙安全数据库中，没有成人或儿童人群血液化学、生命体征、肝功能、肾功能或心血管参数的医学上重要变化的趋势。。到目前为止，在我们的临床试验中或在紧急INDS下，已有80多名患者接受了加纳松龙的静脉注射。尽管到目前为止，在我们的临床试验中，患者对加纳松龙的耐受性一般都很好，但在某些情况下会有副作用，有些副作用是严重的。最常见的副作用是头晕、疲劳和嗜睡(或嗜睡)。与其他全身系统的副作用相比，中枢神经系统的副作用被归类为严重的EMS。包括甘纳索龙在内的抗癫痫药物会增加自杀念头或行为的风险。此外，与大多数抗癫痫药物一样，应逐步停用甘纳松龙，以最大限度地减少癫痫发作频率增加和癫痫持续状态的风险。

在万寿菊试验的双盲阶段没有死亡报告。。在试验的开放标签延长阶段，全球发生了三起死亡事件，其中两起被调查人员评估为与试验治疗无关。调查人员估计，第三例死亡可能与试验用药有关。鉴于CDD及其医疗并发症的严重性，可能会发生SAE或死亡，在没有对照组的情况下，这使得很难确定与治疗的相关性。

如果t这些副作用会在未来的临床试验中报告，或者如果在我们未来的临床试验中报告其他安全或毒性问题，我们可能不会获得上市批准，或者批准可能是有限的，这可能会阻止我们产生实质性的收入或实现盈利。此外，尽管我们目前正在开发多个适应症的加纳索龙，但任何一个适应症的阴性安全性结果都可能迫使我们推迟或停止其他适应症的开发。我们的临床试验结果可能显示副作用的严重程度和流行率高得令人无法接受。在这种情况下，我们的临床试验可能会暂停或终止，FDA或类似的外国监管机构可能会命令我们停止进一步开发或拒绝批准任何或所有靶向适应症的加纳索隆。与药物相关的副作用可能会影响试验受试者的招募或登记患者完成我们未来临床试验的能力，并可能导致潜在的产品责任索赔。 此外，在我们的临床试验中，Ganaxolone被添加到护理标准中，其中包括许多抗癫痫药物。药物与任何一种药物的相互作用可能会导致安全问题或减少可能使用甘纳松龙的人群。例如，在我们最近完成的Ganaxolone在TSC的临床试验中，我们报告的数据表明，在服用Epidiolex的患者中，Ganaxolone血液水平出现早期升高，似乎与更大的嗜睡有关。一项正式的第一阶段药物-药物相互作用试验已经完成，表明加纳松龙和表雄酮之间缺乏显著的相互作用。此外，第三阶段TSC试验中所有受试者的滴定时间表都已调整，以最大限度地提高耐受性。不良副作用可能会推迟临床试验，并导致FDA或其他监管机构要求我们在批准之前或之后对我们的候选产品进行额外的研究或试验，例如额外的药物-药物相互作用研究或安全性或有效性研究或试验，或者它可能反对我们临床开发计划的要素。

甘纳松龙在动物和人体内都有广泛的代谢。在CDD的发展过程中，人的血浆中存在一种主要的代谢物(M2)，而大鼠和狗的血浆中没有。确定了M2的化学结构。在活性测定、大鼠剂量范围寻找研究和体内微核结合彗星分析检测遗传毒性方面已经进行了研究，并将结果提交给FDA。M17的体外药物-药物相互作用(DDI)研究于2023年8月提交，M17体内具有脑外显性的PK研究于2023年12月提交。FDA要求的额外临床前研究结果是上市后要求的(S)。这些研究包括：甘纳松酮和主要人类非结合血浆代谢物M2在大鼠身上的2年致癌性研究；甘纳松龙在转基因小鼠中26周的致癌性；以及主要人类非结合血浆代谢物M2在大鼠身上的幼年动物毒性研究。额外的上市后要求包括：第一阶段肾和肝脏损害研究和全面的QTC研究；以及关于容器封闭系统的可提取/可浸出研究结果。第一阶段肾脏损害研究承诺于2022年5月提交给FDA。第一阶段肝脏损伤研究和全面的QTC研究已完成，并于2022年12月提交给FDA。关于集装箱封闭系统的可提取/可浸出研究结果于2023年7月提交给FDA。我们计划在FDA规定的时间框架内完成FDA规定的研究。然而，存在这样一个风险，即

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研究可能需要比预期更长的时间才能完成，或者研究可能有不利的结果，这可能需要额外的投资，并有可能对标签或我们营销ZTALMY的能力产生重大影响。

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关于欧盟批准ZTALMY用于CDD，我们有几项上市后授权措施。研究1042-HME-1001的临床研究报告(CSR)于2023年9月提交。2023年12月提交了Ganaxolone稳态代谢物研究报告、开放标签试验完成的最终研究1042-CDD-3001 CSR、M17体外DDI研究和M17体内PK研究。其余的上市后授权措施包括：参与LLF001研究(坦率的观察性研究)并提供年度最新情况；参与CDD-IPR-CDD-0 CDKL5缺乏症国际患者登记并提供六个月的最新情况；对沉淀物生物进行毒性研究和最新的环境风险评估；开发一种不含苯甲酸钠的混悬剂并评估其与食物、饮料、肠管、摇动时间和放置时间的配伍性；对M2进行为期26周的口服灌胃毒性研究；进行M2胚胎-胎儿发育研究；进行为期26周的甘纳松酮和M2的口腔灌胃致癌性研究。EMA还要求进行证据权重(WOE)评估，以评估是否需要对服用甘纳松龙的大鼠进行为期2年的致癌研究，对患有M2的大鼠进行为期2年的致癌研究，以及对服用M2的大鼠进行青少年毒性研究。虽然我们预计能够在要求的EMA时间框架内完成剩余的所需研究，但这些研究可能需要比预期更长的时间才能完成，或者研究可能有不利的结果，这可能需要额外的投资，并有可能对标签或我们营销ZTALMY的能力产生重大影响。

如果我们或其他人在获得上市批准后发现甘纳松龙引起的不良副作用，可能会导致一些潜在的重大负面后果，包括：

这些事件中的任何一个都可能阻止我们实现或维持市场对加纳松龙的接受程度。

FDA建议根据为NDA提交进行的滥用责任评估将加纳松龙列为受控物质。因此，美国DEA审查了加纳松龙，并在审查后将加纳松龙归类为附表V药物。作为受控物质，其制造、进口、出口、分销、储存、销售、配发、处方和使用将受到DEA和州监管当局很大程度的额外监管。这些条例的限制性也可能限制加纳索隆的商业化和市场接受度。

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除CDD外，Ganaxolone在其他适应症上的疗效和安全性尚未被监管部门确定，未来我们可能无法成功开发和商业化正在临床开发的其他适应症中的Ganaxolone。

我们在临床开发中的其他适应症，如RSE和TSC，能否从Ganaxolone获得收入，将取决于我们在这些适应症获得监管批准后能否成功开发和商业化，这存在许多潜在风险，可能不会发生。甘纳松龙可能会以不可预见的、无效的或有害的方式与人类生物系统相互作用。如果Ganaxolone与不良副作用或在这些适应症中具有意想不到的特征有关，我们可能需要将开发限制在某些用途或亚群，从风险-收益的角度来看，不良副作用或其他特征不太普遍、不那么严重或更容易接受。许多化合物在一个适应症中获得批准，但在其他适应症中未能获得监管部门的批准。由于本文描述的这些和其他风险是开发新的治疗药物所固有的，我们可能永远不会成功地在更多的适应症中开发出加纳索龙，这将显著降低加纳索龙的整体商业潜力。

候选产品的临床开发涉及一个漫长而昂贵的过程，结果不确定。

临床试验费用昂贵，可能需要很多年才能完成，而且结果本身就不确定。失败可能在临床开发过程中的任何时候发生。

我们可能会在正在进行的或未来的临床试验中遇到延误，我们不知道计划中的临床试验是否会按时开始或招募患者，是否需要重新设计或按时完成。不能保证FDA或其他外国监管机构不会在现在或未来暂停甘纳松龙的临床试验。临床试验可能会因各种原因而延迟、暂停或过早终止，例如：

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试验对象登记对临床试验的时间有很大影响，它受许多因素的影响，包括试验对象的大小和性质、患者与临床地点的接近程度、试验的资格标准、临床试验的设计、获得和保持患者同意的能力、登记的患者在完成之前退出的风险、相互竞争的临床试验和临床医生以及患者对正在研究的候选产品相对于其他可用疗法的潜在优势的看法，包括可能获得批准的任何新药或可能在竞争临床试验中研究的候选产品，以寻找我们正在调查的适应症。我们的一些临床试验针对的是小患者群体。在这些试验中招募患者可能特别具有挑战性。在过去，我们在招募患者参加针对小患者群体的试验方面遇到了延迟。我们依赖CRO和临床试验地点来确保我们的临床试验的适当和及时进行，虽然我们对他们承诺的活动有协议，但我们对他们的实际表现的影响有限。

如果我们遇到任何甘纳松龙临床试验的延迟完成，甘纳松龙的商业前景可能会受到损害，如果获得批准，我们从甘纳松龙产生产品收入的能力将被推迟。

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此外，完成临床试验的任何延误都将增加我们的成本，减缓我们对加纳索隆的开发和批准过程，并危及我们开始产品销售和创造收入的能力。此外，许多可能导致临床试验延迟开始或完成的因素，最终也可能导致加纳松龙被拒绝获得监管部门的批准。

我们可能无法在所有适应症和市场上获得或维持甘纳松龙的孤儿药物排他性，这可能会限制甘纳松龙的潜在盈利能力。

包括美国和欧洲在内的一些司法管辖区的监管机构可能会将患者人数相对较少的药物指定为孤儿药物。根据《孤儿药品法》，如果一种产品是用于治疗罕见疾病或疾病的药物，FDA可以将其指定为孤儿药物。在美国，罕见疾病或疾病通常被定义为患者人数少于20万人。通常情况下，如果具有孤儿药物名称的产品随后获得了其获得指定的适应症的第一次上市批准，则该产品有权享有一段市场排他期，这阻止FDA在排他期内批准同一药物的相同适应症的另一营销申请，除非在有限情况下。对于小分子药物，FDA将“同一药物”定义为含有相同活性部分并与所述药物具有相同用途的药物。指定的孤儿药物如果被批准用于比其获得孤儿指定的适应症更广泛的用途，则不得获得孤儿药物排他性。

我们已经在美国获得了治疗婴儿痉挛、SE、CDD、TSC、PCDH19-RE、脆性X综合征和Ganaxolone LGS的孤儿药物称号，并预计未来我们可能会为Ganaxolone寻求一个或多个额外适应症的孤儿药物称号。然而，获得孤儿药物指定可能是困难的，我们可能不会成功地为更多的甘纳松酮适应症这样做。候选产品的孤儿药物独占可能不能有效地保护产品免受相同条件下不同药物的竞争，在独家期间可以批准。此外，在一种孤儿药物获得批准后，如果FDA得出结论认为后一种药物被证明更安全、更有效或对患者护理做出了重大贡献，则FDA随后可以批准同一药物的另一项相同适应症的申请。如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证足够数量的药物来满足这种罕见疾病或疾病患者的需求，那么孤儿药物在美国的独家营销权也可能会丧失。未能获得或维持我们可能开发的任何甘纳松龙适应症的孤儿药物指定，或无法获得或维持孤儿药物排他性，可能会降低我们获得足够销售额以平衡开发费用的能力，这将对我们的运营业绩和财务状况产生负面影响。

在欧盟，我们已经获得了用甘纳松龙治疗CDD和TSC的孤儿称号。孤儿指定将使我们有权在欧盟获得十年的孤儿市场独家经营权，但前提是产品在获得营销授权时继续符合孤儿指定标准。如果类似的医药产品(即，具有相同活性物质的医药产品，或具有相同主要分子结构特征并通过相同机制起作用的活性物质)在我们获得上市授权之前获得相同适应症的上市授权，另一产品的孤立市场排他性可能会阻止加纳松龙获得上市授权，除非我们能够证明加纳松龙更安全、更有效或在其他方面具有临床优势。在欧盟，如果我们在上市授权后获得并保持对加纳索隆的孤儿称号，如果欧盟委员会在经过EMA的评估后得出结论认为类似的医药产品更安全、更有效或在临床上更好，欧盟委员会随后可能会批准类似的医药产品用于相同的适应症。如果我们不能供应足够数量的产品，欧盟的孤儿市场专营权也可能会失去。即将对欧盟药品立法进行修订，旨在改变目前的孤儿市场排他性制度。该提案意在缩短孤儿市场的专营期。目前还不确定该提案是否会以目前的形式获得通过，也不确定修订后的立法是否以及何时会生效。

未能获得或维持我们可能开发的任何甘纳松龙适应症的孤儿药物指定，或无法获得或维持孤儿药物排他性，可能会降低我们获得足够销售额以平衡开发费用的能力，这将对我们的运营业绩和财务状况产生负面影响。

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如果不能获得国际司法管辖区的监管批准，加纳索隆将无法在这些司法管辖区上市。

为了在欧盟和许多其他司法管辖区营销和销售我们的产品，我们必须获得单独的营销批准，并遵守众多不同的监管要求。审批程序因国家而异，可能涉及额外的测试。获得批准所需的时间可能与获得FDA批准的时间有很大不同。美国以外的监管审批程序通常包括与获得FDA批准相关的所有风险。此外，美国以外的许多国家要求产品在获准在该国销售之前，必须获得报销批准。我们可能不会及时从美国以外的监管机构获得批准，如果有的话。FDA的批准并不确保其他国家或司法管辖区的监管机构的批准，美国以外的一个监管机构的批准也不能确保其他国家或司法管辖区的监管机构或FDA的批准。

在欧盟，我们于2021年10月11日向EMA提交了针对CDD的Ganaxolone MAA和2021年10月28日，我们收到了EMA的正式通知，CDD MAA已经生效。有了这一验证，环保局开始在中央程序下对MAA进行正式审查。2023年5月26日，CHMP通过了积极的意见，建议批准ZTALMY，2023年7月28日，EC批准ZTALMY口服暂停，用于辅助治疗2至17岁CDD患者的癫痫发作。18岁及以上患者可继续进行ZTALMY。欧共体的决定适用于所有27个欧盟成员国以及冰岛、挪威和列支敦士登。ZTALMY是欧盟第一个用于治疗与CDD相关的癫痫的治疗方法。关于欧盟批准ZTALMY用于CDD，我们有几项上市后授权措施，如果我们不能满足这些措施，我们可能不会维持我们的MAA。如果我们不能保持我们的MAA或无法在其他国家或司法管辖区获得批准，加纳索隆的商业前景可能会显著降低，我们的业务前景可能会下降。

ZTALMY作为受控物质受到管制，这意味着其制造、使用、销售、进口、出口和分销都受到DEA和其他监管机构的严格监管.

DEA将加纳松龙作为附表V药物进行监管。DEA将受控物质作为附表I、II、III、IV或V物质进行管理。附表1物质的定义没有确定的医疗用途，也不能在美国销售或销售。药品可能被列为附表II、III、IV或V，附表II物质被认为是此类物质中滥用风险最高的，而附表V物质被认为是此类物质中相对滥用风险最低的。由于加纳索隆是附表V受控物质，加纳索隆的制造、运输、分销、进口、出口、包装、储存、处方、配药、销售和使用将受到其他法规的约束，包括根据CSA和DEA的规定。与受控物质有关的条例还管理生产和采购配额、记录保存、报告、处理和处置。此外，由于加纳松龙是受控物质，从事研究、制造、分销、进口或出口或配发加纳松龙的设施必须注册(许可)才能进行这些活动，并具有DEA所要求的安全、控制、记录保存、报告和库存机制。所有这些机构必须每年更新注册，配药设施除外，必须每三年更新一次。在DEA和一些州，还对处理受控物质的注册机构进行定期检查。这些规定增加了人员需求和与产品商业化相关的费用。由于其限制性，这些法律和法规也可能限制加纳松龙的商业化。不遵守这些法律和法规还可能导致失去DEA注册、制造和分销活动中断、同意法令、刑事和民事处罚以及国家行动等后果.

各州还独立管理受控物质。虽然州控制物质法律经常反映联邦法律，因为各州是单独的司法管辖区，但它们也可以单独安排药品。虽然有些州会在DEA这样做时自动安排药物的时间表，但在其他州，必须制定规则或采取立法行动。国家调度可能会推迟甘纳松龙的商业销售，而不利的调度可能会削弱甘纳松龙的商业吸引力。许多州需要单独的州注册才能获得、制造、处理、分销和分发用于临床试验或商业销售的受控物质，如果不能满足适用的监管要求，可能会导致除DEA的执法和制裁之外，各州的执法和制裁，或根据联邦法律产生的执法和制裁。

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与我们对第三方的依赖相关的风险

我们依赖第三方进行临床前研究和临床试验。如果这些第三方未能按照合同条款和/或监管要求成功履行其职责，或未能达到预期的时间表，我们的开发计划可能会受到不利影响，我们可能无法获得CDD以外的适应症中的Ganaxolone的监管批准。

我们依赖第三方CRO来监控和管理我们正在进行的临床前和临床项目的数据。我们还依赖第三方协助我们根据GLP和《动物福利法》的要求进行临床前研究。我们和我们的CRO必须遵守联邦法规和GCP，这些都是旨在保护患者权利和健康的国际要求，这些要求由FDA、欧盟成员国的主管当局和类似的外国监管机构执行。监管机构通过定期检查试验赞助商、主要调查人员和试验地点来执行GCP。如果我们或我们的任何CRO未能遵守适用的GCP，在我们的临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的，FDA或类似的外国监管机构可能会要求我们在批准我们的营销申请之前进行额外的临床试验。我们不能确定在特定监管机构进行检查后，该监管机构是否会确定我们的临床试验是否符合GCP要求。此外，我们的临床试验必须使用cGMP要求下生产的产品进行。如果不遵守这些规定，我们可能需要重复或进行额外的临床前研究和临床试验，这将推迟监管批准过程。

尽管我们严重依赖这些机构，并有合同协议管理他们的活动，但我们无法控制他们，因此，我们不能确定这些第三方是否会将足够的时间和资源投入到我们正在进行的临床、非临床和临床前项目中。如果CRO未能成功履行其合同职责或义务，或未能在预期期限内完成，或者如果由于未能遵守我们的方案、法规要求或其他原因，他们获得的数据的质量或准确性受到影响，我们的临床前研究和临床试验可能会被延长、推迟或终止，我们可能无法获得监管部门的批准，也无法成功将加那索隆商业化。因此，我们的运营结果和甘纳松龙的商业前景将受到损害，我们的成本可能会增加，我们的创收能力可能会被推迟。

例如，我们在2022年2月宣布中断我们的静脉注射加纳松龙临床用品的产品供应。对几批静脉注射临床供应材料的稳定性常规监测显示，药物溶液中有明显的磷酸铝颗粒，这导致RAISE试验的招募暂停。2022年5月，我们宣布试验已恢复使用当前静脉注射制剂的新批次，并将保质期缩短了12个月。根据FDA的协议，原缓冲剂IV配方的加纳索龙临床用品将在整个临床使用期间储存在冷藏条件下。根据2023年2月在随后的IND修正案中提交的稳定性数据，原缓冲剂IV配方在冷藏条件下的保质期更新为18个月。随后，我们用一种新的缓冲剂生产了IV甘纳松龙制剂，目标是在室温下保质期为24个月，等待正在进行的稳定性监测的结果。FDA同意原则上可以接受Ganaxolone IV配方中的缓冲剂变化，但要求在临床试验中使用新的缓冲剂配方之前提交更多信息。我们在2023年5月向FDA提交了IND修正案。所有地点都重新供应了新的缓冲剂配方，我们认为这种配方不需要冷藏，预计保质期为24个月。

如果我们的任何关系终止，更换或增加额外的CRO将涉及额外的成本，并需要管理时间和重点。识别、鉴定和管理第三方服务提供商的绩效可能会非常困难、耗时，并会导致我们开发计划的延迟。此外，当新的CRO开始工作时，有一个自然的过渡期。如果我们与第三方CRO的任何关系终止，我们可能无法与替代CRO达成安排，或以商业合理的条款这样做。因此，可能会出现延迟，这可能会对我们满足期望的开发时间表的能力产生实质性影响。

此外，使用第三方服务提供商要求我们向这些方披露我们的专有信息，这可能会增加这些信息被挪用的风险。我们目前的员工数量很少，这限制了我们可用于监控第三方供应商的内部资源。在一定程度上我们

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无法识别和成功管理第三方服务提供商的业绩，我们的业务可能会受到不利影响。尽管我们谨慎地管理与CRO的关系，但不能保证我们在未来不会遇到挑战或延误，也不能保证这些延误或挑战不会对我们的业务、财务状况和前景产生实质性的不利影响。

我们有多个Ganaxolone药物产品正在开发中，在这些产品获得监管部门批准之前，药物产品质量要求可能不支持持续的临床研究，并导致此类临床研究和产品批准的延迟或终止。

我们目前有多种甘纳松龙药物产品在临床开发中，包括一种IV溶液和一种处于第一阶段临床试验的新配方。虽然我们努力对所使用的制造工艺以及由此产生的产品质量属性有全面的了解，但在开发过程中可能会出现问题，使特定的药物产品无法生存。这些问题可能与制造的重复性、扩大的挑战、药物产品的化学或物理稳定性问题有关。相关的质量要求可能不支持持续的临床研究，并导致此类临床研究和产品批准的延迟或终止。此类质量要求可包括药品的物理和化学属性、稳定性和保质期、微生物和其他污染，包括药品包装和给药装置的不利影响。这些问题可能导致不可接受的制造经济，或与药品安全或疗效有关的直接担忧。例如，我们在2022年2月宣布中断我们的静脉注射加纳松龙临床用品的产品供应。对几批静脉注射临床供应材料的稳定性常规监测显示，药物溶液中有明显的磷酸铝颗粒，这导致RAISE试验的招募暂停。2022年5月，我们宣布试验已恢复使用当前静脉注射制剂的新批次，并将保质期缩短了12个月。根据FDA的协议，目前静脉注射制剂的加纳索龙临床用品将在整个临床使用期间储存在冷藏条件下。如果我们遇到产品质量要求方面的问题，而我们无法及时或根本不能解决这些问题，我们可能需要推迟或终止使用当前IV配方的RAISE或其他临床试验，这可能会进一步推迟我们的临床开发计划和未来的产品批准。

我们生产加纳松龙的经验仅限于我们临床前研究和临床试验的需要，以及FDA批准ZTALMY在美国用于CDD后有限的商业供应。我们在商业规模生产加纳松龙方面经验有限，没有生产设施。我们依赖第三方制造商制造甘纳松龙药物物质和药品，我们的供应链依赖第三方，如果我们与任何这样的第三方遇到问题，甘纳松龙的制造和供应可能会推迟。

我们不拥有或经营制造甘纳松龙的设施。我们目前没有计划建立自己的临床或商业规模的制造能力。目前，我们依赖CMO生产加纳松龙原料药，并依赖其他CMO生产加纳松龙药物产品，包括胶囊、液体口服液和静脉溶液，我们依赖CMO生产商业用途的加纳索龙。为了满足我们对临床前和临床用品的预期需求，以支持我们的商业制造活动，目前与我们合作的CMO将需要增加生产规模。我们可能需要确定更多的CMO来继续生产甘纳松龙的供应。尽管存在具有必要的制造和监管专门知识和设施的替代第三方供应商，但安排替代供应商的费用可能很高，而且需要大量时间。如果我们不能以商业上合理的条件，及时或根本不能安排替代的第三方制造来源，我们可能无法完成对加纳松龙的开发，也可能无法销售或分销加纳松龙。

依赖第三方制造商会带来风险，如果我们自己制造Ganaxolone，我们就不会受到这些风险的影响，包括依赖第三方的法规遵从性和质量保证，第三方由于我们无法控制的因素(包括未能合成和制造Ganaxolone)而违反制造协议的可能性，以及第三方根据其自身的业务优先事项终止或不续订制造协议的可能性，而这一时间对我们来说是昂贵或有害的。此外，FDA和其他监管机构将要求甘纳松龙按照cGMP和类似的外国标准生产。任何第三方制造商未能遵守cGMP，满足产品要求

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规格或成功扩大生产流程，包括未能及时提供足够数量的甘纳松酮，都可能导致加纳索隆的延迟或无法获得监管部门的批准。此外，此类失败可能成为FDA或其他监管机构发出警告信、撤回先前授予我们的对加纳松龙的批准或采取其他监管或法律行动的依据，包括召回或扣押外部供应的加纳松龙、完全或部分暂停生产、暂停正在进行的临床试验、拒绝批准待决的申请或补充申请、扣留产品、拒绝允许产品进出口、禁令或施加民事和刑事处罚。

供应商关系的任何重大中断都可能损害我们的业务。正在进行的临床前研究或临床试验所需的甘纳松龙或其关键原料供应的任何重大延误，都可能大大推迟该等临床前研究或临床试验、产品测试以及可能获得监管部门批准的时间。如果我们的制造商或我们在获得监管机构批准后无法购买这些关键原材料，则加纳松龙的商业推出将被推迟或出现供应短缺，这将削弱我们从加纳松龙销售中获得收入的能力。

甘纳松龙原料药由台湾一家CMO生产，包括管制起效物质(RSM)在内的关键起效原料来自中国。此外，目前从中国和台湾采购原料药供应的药材供应链受到地缘政治环境的影响，这种环境很难预测，可能会变得不那么稳定，这可能会使我们从该地区供应的原料药面临风险。

我们已经并可能与第三方就在美国(OUS)以外的司法管辖区开发或商业化Ganaxolone达成额外的合作或外部许可协议。我们将依赖这些第三方在这些司法管辖区开发和/或商业化加纳索隆。如果这些合作或对外许可不成功，我们可能无法利用加纳松龙的市场潜力。

2021年7月30日，我们与Orion Corporation(Orion)签订了一项合作协议(Orion协作协议)，根据该协议，Orion获得了在欧洲经济区、英国和瑞士商业化治疗多种癫痫障碍的口服和静脉(IV)剂量制剂Ganaxolone的独家权利，包括CDD、TSC和RSE。于2022年11月16日，吾等与河豚生物科技(上海)有限公司(河豚)订立合作及供应协议(河豚合作协议)，根据协议，河豚获得独家权利，在中国内地、香港、澳门及台湾开发、商业化及以其他方式开发含有某些口服及静脉用药的产品，用于诊断、预防及治疗某些人类疾病、疾病或情况，包括慢性萎缩性疾病、慢性阻塞性肺病、慢性阻塞性肺疾病、慢性阻塞性肺病、慢性阻塞性2023年5月，我们与Biologix签订了独家分销和供应协议(Biologix协议)，根据该协议，Biologix有权在 阿尔及利亚、巴林、埃及、伊拉克、约旦、沙特阿拉伯、科威特、黎巴嫩、利比亚、摩洛哥、阿曼、卡塔尔、突尼斯和阿拉伯联合酋长国。根据任何这些协议，我们收到的任何里程碑和版税付款的时间和金额在一定程度上将取决于适用的合作者的努力。我们还与NovaMedica达成了Ganaxolone在其他地区的商业化协议，根据该协议，NovaMedica有权在亚美尼亚、阿塞拜疆、白俄罗斯、格鲁吉亚、哈萨克斯坦、吉尔吉斯斯坦、摩尔多瓦、俄罗斯、塔吉克斯坦、土库曼斯坦、乌克兰和乌兹别克斯坦营销和销售Ganaxolone，我们还与Uniphar Durbin爱尔兰有限公司启动了一项全球受控访问计划，以支持在没有可用的患者通道、满足当地监管标准和计划资格的地理位置上与CDD相关的癫痫患者适当的医生访问ZTALMY，并且我们还没有商业分销关系。我们将依赖每项协议下适用的商业合作伙伴遵守与在特定司法管辖区开发或商业化Ganaxolone有关的所有适用法律，但须遵守适用协议。我们不控制我们任何合作者的个人努力，任何此类合作者未能投入足够的时间和精力开发或商业化加纳索隆，可能会对我们的财务业绩和运营产生实质性的不利影响，例如该合作者未能履行其对我们的义务。此外，如果合作者在履行其对我们的义务期间违反或被指控违反任何法律或条例，我们可能遭受财务和声誉损害或其他负面后果，包括可能的法律后果。

猎户座合作协议、特纳西亚合作协议、Biologix协议或任何其他合作或许可外协议的任何终止、违反或到期都可能对我们的

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通过减少或消除我们获得里程碑和特许权使用费的可能性，我们的财务状况得到了改善。在这种情况下，我们可能需要投入更多的努力，并产生与在适用司法管辖区进行加纳索隆的开发或商业化相关的额外成本。如果我们违反了《猎户座合作协议》下的义务，猎户座可能会终止协议，并保留在适用司法管辖区将加纳索隆商业化的所有权利，而无需向我们支付任何额外的里程碑或特许权使用费。

此外，涉及Ganaxolone的OUS协作和许可证带来了一些风险，包括：

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我们的合作协议和许可证可能不会以最有效的方式导致Ganaxolone的商业化或开发，或者根本不会。如果我们达成的任何合作或许可没有导致产品的成功商业化和开发，或者如果我们的一个合作者或被许可人终止了与我们的协议，我们可能不会收到合作或许可项下的任何未来研究资金或里程碑或版税付款。

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2023年下半年，我们的一家合同制造商通知我们，甘纳松龙的超标(OOS)结果。我们通知了FDA和EMA这一OOS结果，并计划继续按照其目前批准的规格在临床和商业上生产和使用加纳松龙。FDA和EMA都没有对我们在当前批准的规格内继续使用ZTALMY的方法表示任何担忧，包括在欧洲推出ZTALMY。根据欧盟法律，合格人员(QP)负责证明每批药品，如ZTALMY，在从欧盟境内的制造设施发布或进口到欧盟时，符合所有必需的规定，包括所有必需的产品规格和测试。因此，在允许猎户座在欧洲发射ZTALMY之前，它的QP必须批准它的发布。如果猎户座QP推迟或不支持ZTALMY的发布，ZTALMY在欧洲的商业化将被推迟，这可能会对我们的财务状况和运营结果产生重大不利影响。

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此外，如果我们的一个合作者或被许可人终止了与我们的协议，我们可能会发现更难吸引新的合作者或被许可人，我们在商业和金融界的看法可能会受到损害。

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如果我们无法及时、以可接受的条款或根本无法与合适的新合作者或被许可人达成协议，我们可能不得不限制加奈索龙的开发、减少或推迟其开发计划或我们的一个或多个其他开发计划、推迟其潜在商业化或缩小任何销售或营销活动的范围，或增加支出并自费进行开发或商业化活动。如果我们选择自行资助和开展开发或商业化活动，我们可能需要获得额外的专业知识和额外的资本，而我们可能无法以可接受的条件或根本无法获得这些知识。如果我们未能达成合作，并且没有足够的资金或专业知识来进行必要的开发和商业化活动，我们可能无法进一步开发加奈索龙或将加奈索龙推向市场或继续开发加奈索龙。

政府对我们计划的某些方面的资助增加了我们与这些计划相关的研究工作的不确定性，并可能要求增加根据这些政府资助计划开发的候选产品的商业化和生产成本。

2020年9月，我们与生物医学高级研究和发展局(BARDA)签订了一份合同(BARDA合同)，BARDA是美国卫生与公众服务部负责准备和反应的助理部长办公室的一个部门。根据BARDA的合同，我们获得了一笔估计高达5100万美元的合同，用于开发静脉注射的加纳松龙治疗RSE。BARDA合同规定，在成本分摊的基础上，提供资金以支持在RSE患者中完成静脉注射Ganaxolone的第三阶段临床试验，其中包括RAISE试验，资助临床前研究，以评估静脉注射Ganaxolone作为治疗因接触化学神经毒剂而导致的RSE的有效方法，以及资助某些Ganaxolone生产规模和监管活动。2022年3月，我们与BARDA达成了一项修正案，将我们根据BARDA合同提供资金的基本履约期的结束日期从2022年9月1日延长至2023年12月31日。2022年9月，我们与BARDA签订了一项修正案，其中包括：(I)规定BARDA根据BARDA合同行使选择权，以支持Ganaxolone原料药的制造能力在美国的陆上转移(选项2)；(Ii)将选项2下的履约期结束日期从2026年12月31日改为2025年7月31日；(Iii)将选项2下的政府成本分摊金额从约1,150万美元增加到约1,230万美元，以及(Iv)将选项2下的成本分摊金额从约490万美元增加到约530万美元。2023年9月，我们签署了一项修正案

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与BARDA合作，将我们根据BARDA合同提供资金的基本履约期的结束日期从2023年12月31日延长至2024年9月30日。

BARDA的合同包括大约四年的基准期，包括延长期，在此期间，BARDA同意在成本分摊的基础上为RAISE试验提供高达约2100万美元的资金，并为神经毒剂暴露模型中的加纳索隆的额外临床前研究提供资金。截至2023年12月31日，我们记录的整个基期资金约为2100万美元。在基准期和延长期成功完成RAISE试验和临床前研究后，BARDA合同为三个备选方案提供了约3,100万美元的额外BARDA资金，以支持加纳松龙的制造、供应链、临床、监管和毒理学活动，包括上文所述的行使备选方案2的1,230万美元。根据BARDA合同，我们将负责分摊约3300万美元的成本，如果完成所有开发选择，BARDA将负责约5200万美元。合同履约期(基期加期权行使)最长约为五年。

由美国政府及其机构资助的项目包括赋予政府实质性权利和补救措施的条款，其中许多通常不在商业合同中找到，包括政府以下权力：

我们可能无权禁止美国政府使用或允许他人使用我们开发的某些技术，我们也可能无法禁止第三方公司，包括我们的竞争对手，使用这些技术向美国政府提供产品和服务。美国政府通常获得免版税使用根据美国政府合同开发的技术的权利。

此外，政府合同通常包含额外的要求，这些要求可能会增加我们的经营成本，减少我们的利润，并使我们因未能遵守这些条款和条件而承担责任。这些要求包括，例如：

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如果我们未能遵守这些要求，我们可能会承担潜在的合同责任并终止我们的合同。此外，如果审计或审查发现任何不当或非法活动，我们可能会受到民事和刑事处罚以及行政制裁，包括终止合同、没收利润、暂停付款、罚款以及暂停或禁止与美国政府做生意。如果我们受到不当行为的指控，我们的声誉也可能受到严重损害。此外，根据美国政府采购规定，根据BARDA合同，我们的一些成本可能不会得到报销或不允许。此外，作为一家美国政府承包商，与私营部门商业公司相比，我们面临的调查、刑事起诉、民事欺诈、举报人诉讼和其他法律行动和责任的风险更大。

此外，政府预算和议程的变化可能会导致对支持RSE发展计划的重视减少和不优先。BARDA资金的任何减少或延迟都可能迫使我们寻求替代资金，以推进我们的RSE计划，该计划可能不会以非摊薄条款、对我们有利的条款或根本不适用。

我们可以选择签订许可或合作协议，在我们目前保留的地区与Ganaxolone合作。我们对这种关系的依赖可能会对我们的业务产生不利影响。

由于我们的资源有限，我们已经并预计将继续与其他制药或生物技术公司签订许可或合作协议。如果我们的合作伙伴未能履行他们的义务，或我们的合作伙伴决定终止这些协议，都可能对我们成功开发、获得监管部门批准并将加那松商业化的能力产生负面影响。如果我们将独家权利授予这些合作伙伴，我们将被禁止在我们有合作伙伴的地区内进行加纳索隆的潜在商业化。此外，任何终止我们的许可或合作协议都将终止我们根据相关许可或合作协议可能获得的资金，并可能损害我们为进一步的开发努力和我们的开发计划进展提供资金的能力。

我们对加纳索隆的商业化战略可能取决于我们是否有能力与合作伙伴达成协议，以获得援助和资金，以便在我们寻求合作的领土上开发加纳索隆并可能将其商业化。尽管我们做出了努力，但我们可能无法获得许可或合作协议或其他安排，这是我们进一步开发和商业化加纳松龙所必需的。支持潜在被许可方或合作者开展的调查活动，以及谈判许可或合作协议的财务和其他条款，都是漫长而复杂的过程，结果不确定。即使我们成功地达成了一个或多个许可或协作协议，此类协议对我们来说也可能包含更大的不确定性，因为我们对合作计划的某些方面的控制比对非合作计划的控制要少。我们可能会认定，在所提供的条款下继续许可或合作不符合我们的最佳利益，并且我们可能会终止许可或合作。我们未来的潜在合作伙伴可能会推迟或终止他们的协议，因此加纳索隆可能永远不会成功商业化。

此外，我们潜在的未来合作伙伴可能会自行开发替代产品或寻求替代技术，也可能与包括我们的竞争对手在内的其他合作伙伴合作，而我们合作伙伴的优先事项或重点可能会发生变化，从而使Ganaxolone得到的关注或资源比我们希望的要少，或者他们可能会被完全终止。我们未来潜在合作伙伴的任何此类行动都可能对我们的业务前景和赚取收入的能力产生不利影响。此外，我们可能会与潜在的未来合作伙伴发生纠纷，例如我们协议中条款的解释。任何此类分歧都可能导致Ganaxolone的开发或商业化延迟，或者可能导致耗时且昂贵的诉讼或仲裁，这些诉讼或仲裁可能不会以有利于我们的方式解决。

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如果我们的第三方制造商以造成伤害或违反适用法律的方式使用危险和生物材料，我们可能要承担损害赔偿责任。

我们的研发活动涉及我们的第三方制造商对潜在危险物质的控制使用，包括化学和生物材料。我们的制造商受美国联邦、州和地方法律法规的约束，管理医疗、放射性和危险材料的使用、制造、储存、搬运和处置。我们不能完全消除医疗、放射性或危险材料造成的污染或伤害的风险。由于任何此类污染或伤害，我们可能会承担责任，或者地方、城市、州或联邦当局可能会限制这些材料的使用并中断我们的业务运营。一旦发生事故，我们可能被要求承担损害赔偿责任或罚款，责任可能超出我们的资源范围。我们不为医疗、放射性或危险材料引起的责任投保。遵守适用的环境法律法规代价高昂，当前或未来的环境法规可能会损害我们的研究、开发和生产努力，从而可能损害我们的业务、前景、财务状况或运营结果。

与合规相关的风险

目前颁布的和未来的立法，包括可能不利的定价法规或其他医疗改革举措，可能会增加我们获得市场批准并将加纳松龙商业化的难度和成本，并影响我们可能获得的价格。

除其他事项外，管理新药产品上市审批、覆盖范围、定价和报销的法规因国家而异。在美国和一些外国司法管辖区，已经有了许多关于医疗保健系统的立法和监管变化以及拟议的变化，这些变化可能会阻止或推迟加纳索隆的上市批准，限制或监管批准后的活动，并影响我们成功销售加纳索隆的能力，如果我们获得上市批准的话。

在美国，为了控制医疗成本，已经并将继续进行一些立法和监管方面的改革和拟议中的改革。例如，2003年的《联邦医疗保险处方药、医疗改进和现代化法案》(Medicare Modinization Act)改变了联邦医疗保险覆盖和支付医药产品的方式。该立法扩大了符合条件的受益人购买药品的医疗保险覆盖范围，并引入了一种基于医生管理的药品平均销售价格的新报销方法。近年来，国会一直在考虑减少由医生管理的药物的医疗保险报销。医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)也有权修改报销费率和实施药品覆盖限制。通过立法或法规实施的成本削减举措和覆盖范围的变化可能会减少任何经批准的产品的使用率和报销，这反过来又会影响我们可以获得的这些产品的价格。联邦医疗保险或其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们创造收入、实现盈利或将我们的药物商业化。我们预计，未来将采取更多的州和联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗产品和服务支付的金额，如果获得批准，这可能会导致对加纳松龙的需求减少，或者带来额外的定价压力。

《平价医疗法案》旨在降低医疗成本，提高医疗质量，扩大医疗服务的可及性等。除其他事项外，《平价医疗法案》扩大了制造商的医疗补助退税责任，将分配给参加医疗补助管理医疗机构的个人的承保药物包括在内，将创新药物的最低退税从制造商平均价格(AMP)的15.1%提高到AMP的23.1%。自2024年1月1日起，退税金额不再受上限限制。《平价医疗法案》和随后的立法也改变了老年退休金的定义。此外，《平价医疗法案》对生产或进口某些品牌处方药产品的公司征收了一笔可观的不可抵扣的年度费用。

“平价医疗法”的某些条款受到司法挑战，并受到修改或改变其解释或执行的努力。与《平价医疗法案》相关的其他立法变化、监管变化和司法挑战仍然是可能的，但这种潜力的性质和范围

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变化或挑战在这个时候是不确定的。《平价医疗法案》的影响，以及修改或废除《平价医疗法案》或其实施条例或其部分的努力，以及围绕任何针对我们的商业和财务状况进一步改革医疗保健的努力的政治不确定性，目前尚不清楚。我们将继续评估《平价医疗法案》及其可能的修改或失效以及其他医疗改革措施对我们业务的影响。

此外，自《平价医疗法》颁布以来，还提出并通过了其他立法修订。2011年的《预算控制法案》(Budget Control Act)等法案创建了赤字削减联合特别委员会，向国会建议削减开支的提案。联合特别委员会没有实现其有针对性的赤字削减，这引发了立法自动削减到几个政府项目。这包括从2013年开始，到2031年，向医疗保健提供者支付的联邦医疗保险总支出平均每财年减少2.0%。自动减支目前设定为2%，2030财年上半年将增加到2.25%，2030财年下半年将增加到3%，2031财年前六个月的自动减支期间剩余时间将增加到4%。此外，2012年美国纳税人救济法减少了对几类医疗保健提供者的医疗保险支付，并将政府追回向提供者多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。如果我们获得监管部门的批准并将Ganaxolone商业化，这些法律可能会导致联邦医疗保险和其他医疗保健资金的减少，这可能会对我们的客户以及我们的财务运营产生实质性的不利影响。

此外，《2022年通胀削减法案》(IRA)等建立了联邦医疗保险B部分通胀回扣计划，根据该计划，一般而言，如果B部分药物的平均销售价格增长快于通胀速度，制造商将欠下回扣。未能及时支付B部分通胀退税将受到民事罚款。爱尔兰共和军还建立了联邦医疗保险D部分通胀回扣计划，根据该计划，通常情况下，如果D部分药物的平均制造商价格增长快于通胀速度，制造商将欠下回扣。爱尔兰共和军还创建了一个药品价格谈判计划，根据该计划，从2026年开始，某些高联邦医疗保险支出的药品和生物制品的价格将通过参考指定的非联邦平均制造商价格等来设定上限，而不是仿制药或生物相似的竞争。不遵守药品价格谈判计划的要求将受到消费税和/或民事罚款。IRA进一步对Medicare Part D福利进行了更改，包括对年度自付成本的限制，并用新的制造商折扣计划取代现有的保险缺口折扣计划(从2025年开始)，这可能会对我们候选产品的盈利能力产生负面影响。根据这项新计划，不支付折扣将受到民事罚款。国会继续审查各种可能导致政府医疗福利计划中处方药价格承压的政策提案。IRA或其他立法变化可能会影响我们候选产品的市场条件。

此外，还提出了立法和监管建议，以扩大批准后的要求，并限制药品的销售和促销活动。我们不能确定是否会颁布更多的立法变化，是否会改变法规、指导意见或解释，或者这些变化可能会对加纳索隆的上市批准产生什么影响。

在美国、欧盟和其他潜在的重要市场，越来越多的人对药品定价做法的立法、监管和执法感兴趣。美国国会已经进行了几次调查，并提出并颁布了联邦和州立法，旨在提高药品定价的透明度，降低联邦医疗保险下处方药的成本，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划的药品报销方法。美国个别州也越来越多地通过立法并实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括要求制药商在将价格超过特定门槛的新药推向市场时，或当他们将药品的价格提高到特定门槛以上时，向州政府机构报告。政府当局和第三方付款人越来越多地试图限制或监管医疗产品和服务的价格，特别是新的和创新的产品和疗法的价格，这导致了较低的平均销售价格。此外，美国越来越重视管理型医疗保健，欧盟则更加重视国家和地区的定价和报销控制，这将给产品定价、报销和使用带来额外的压力，这可能会对我们未来的产品销售和运营结果产生不利影响。这些压力

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可能源于管理型医疗集团的规则和实践、司法裁决以及与联邦医疗保险、医疗补助和医疗改革、药品报销政策和一般定价相关的政府法律法规。

一些国家要求药品的销售价格获得批准后才能上市。在许多国家，定价审查期从批准营销或产品许可后开始。在一些外国市场，处方药定价即使在获得初步批准后，仍然受到政府的持续控制。因此，我们可能会在特定国家获得市场批准，但随后会受到价格法规的约束，这些法规会推迟我们产品的商业发布，可能会推迟很长时间，这可能会对我们在该特定国家销售该产品所产生的收入产生负面影响。不利的定价限制可能会阻碍我们收回对加纳松龙的投资的能力，即使加纳松龙获得上市批准。

我们参加了医疗补助药品回扣计划，如果我们未能履行该计划或我们参与的其他政府定价计划下的报告和付款义务，我们可能会受到额外的报销要求、处罚、制裁和罚款，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生实质性的不利影响。

我们参加了医疗补助药品回扣计划。根据医疗补助药品回扣计划，我们必须向每个州的医疗补助计划支付由联邦医疗补助受益人分发并由州医疗补助计划支付的门诊药物的回扣，条件是在联邦医疗补助和联邦医疗保险B部分下为我们的药物提供联邦资金。这些回扣基于我们每月和每季度向CMS报告的定价数据，CMS是管理医疗补助药物回扣计划的联邦机构。这些数据包括制造商的平均价格，在单一来源和创新者多来源产品的情况下，每种药物的最佳价格，通常代表制造商在任何定价结构中可提供给美国任何实体的最低价格，计算包括所有销售和相关回扣、折扣和其他价格优惠，但有某些排除。《平价医疗法案》对医疗补助药品退税计划进行了重大修改，CMS发布了最终法规，根据《平价医疗法案》实施对医疗补助药品退税计划的修改。CMS发布了另一项最终规定，(I)修改了现有的医疗补助药品返点计划规定，允许报告与基于价值的采购安排有关的多个最佳价格数字，以及(Ii)提供了“产品线延长”、“新配方”和相关术语的定义，以扩大被视为产品线延长的药品范围的实际效果，此类变化将于2022年生效)。如果我们意识到我们上一季度的医疗补助报告不正确或由于重新计算定价数据而发生了变化，我们有义务在这些数据最初到期后的三年内重新提交更正后的数据，这些修订可能会影响我们前几个季度的返点责任。如果我们未能及时支付所需的返点金额或报告定价数据，我们可能会受到民事罚款和/或终止我们的Medicaid药品返点计划协议，在这种情况下，联邦政府可能无法根据Medicaid或Medicare B部分为我们承保的门诊药物支付联邦款项。我们未能遵守上述价格报告和返点支付义务，以及药房福利经理(PBM)的“累加器”计划，可能会对我们的财务业绩产生负面影响。此外，有关医疗补助药品退款计划的法律和法规变化或其他机构行动可能会对我们的财务业绩产生负面影响，或扩大我们的退款责任。例如，国会可以制定立法，将医疗补助药品回扣计划的回扣扩大到所有儿童健康保险计划或芯片使用。

联邦法律要求任何参加医疗补助药品回扣计划的公司也要参加340B计划，以便联邦资金可用于医疗补助和联邦医疗保险B部分下制造商的药品。340B计划由卫生资源和服务管理局(HRSA)管理，要求参与计划的制造商同意向法定定义的覆盖实体收取不超过制造商覆盖的门诊药物的340B“最高价格”。这些340B涵盖的实体包括从公共卫生服务获得卫生服务赠款的各种社区卫生诊所和其他实体，以及为低收入患者提供不成比例服务的某些医院。《平价医疗法案》扩大了承保实体的名单，将某些儿童医院、独立癌症医院、关键通道医院、农村转诊中心和唯一的社区医院包括在内，但免除了这些承保实体的最高价格要求。340B上限价格是根据根据医疗补助药品返点计划计算的承保门诊药物的平均制造商价格和单位返点金额使用法定公式计算的，通常，受医疗补助价格报告和返点责任影响的产品也受340B上限价格计算和折扣的影响

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要求。如果我们被发现故意和故意向340B承保实体收取超过法定最高价格的费用，我们可能会受到重大的民事罚款，和/或这种失败也可能成为HRSA终止我们参与340B计划的协议的理由，在这种情况下，我们承保的门诊药物将不再有资格获得联邦医疗补助或联邦医疗保险B部分计划的付款。*如果我们成功地将我们获得监管批准的一个或多个产品商业化，那么未来根据《平价医疗法案》或其他法律或法规对制造商平均价格和医疗补助单位返点金额的定义进行的任何额外更改都可能影响我们的340B最高价格计算，并对我们的运营结果产生负面影响。

HRSA发布了一项关于340B最高价格的计算和对明知和故意向覆盖实体收取过高费用的制造商施加民事罚款的最后规定。目前尚不清楚HRSA将如何根据这一规定行使其执法权。HRSA还实施了最高价格报告要求，根据这一要求，制造商必须每季度向HRSA报告其承保门诊药物的340B最高价格。然后，HRSA将这些价格发布给340B覆盖的实体。此外，根据另一项最终法规，HRSA新设立了行政争议解决(ADR)程序，以处理承保实体对制造商收取过高费用的索赔，包括制造商限制承保实体以或低于340B上限价格购买承保门诊药物的索赔，以及制造商关于承保实体违反禁止转移或重复折扣的禁令的索赔，包括个人不符合340B计划的患者资格的索赔，以及承保实体没有资格参加340B计划的索赔。此类索赔将通过由政府官员组成的ADR小组解决，该小组做出的决定可以上诉到联邦法院。ADR诉讼可能会使制造商受到繁重的程序要求，并可能导致额外的责任。此外，对立法、法规或指导的更改可能会修改340B计划的合规性或扩大折扣责任。

联邦法律还要求公司每季度向CMS报告某些类别的药品的平均销售价格信息，这些药品是根据联邦医疗保险B部分计划支付的。制造商根据法律规定的公式以及CMS对法规的规定和解释来计算平均销售价格。CMS可使用这些提交的材料来确定Medicare B部分下药品的付款率。制造商必须向Medicare支付单源药物或生物制品或生物相似生物制品的退款，这些药品根据Medicare B部分报销并包装在单剂容器或一次性包装中，报销的废弃药品超过Medicare B部分允许的该药物总费用的10%(或为特殊情况下的药物设定的百分比)。如果制造商故意向政府提交任何虚假定价或其他信息，在报告平均销售价格时做出虚假陈述，或未能及时支付退款，可能会受到民事罚款。爱尔兰共和军建立了联邦医疗保险B部分通胀回扣计划，根据该计划，一般而言，如果B部分药物的平均销售价格增长速度快于通胀速度，制造商将欠下回扣。未能及时支付B部分通胀退税将受到民事罚款。

此外，制造商目前被要求向CMS提供由Medicare D部分受益人使用的品牌处方药的70%折扣，当这些受益人处于D部分福利设计的覆盖缺口阶段时。从2025年开始，爱尔兰共和军用新的制造商折扣计划取代了覆盖缺口折扣计划。在任何一项计划下，如果制造商未能提供这些折扣，都可以适用民事罚款，金额为到期折扣的125%。此外，爱尔兰共和军还建立了联邦医疗保险D部分通胀回扣计划，根据该计划，通常情况下，如果D部分药物的平均制造商价格增长快于通胀速度，制造商将欠下回扣。未能及时支付D部分通胀退税将受到民事罚款。

定价和返点计算因产品和计划而异。计算很复杂，通常会受到制造商、政府或监管机构以及法院的解释。这样的解释可能会随着时间的推移而变化和发展。在医疗补助定价数据的情况下，如果制造商意识到其上一季度的报告不正确，或由于重新计算定价数据而发生更改，制造商有义务在原始数据到期后最多三年内重新提交更正后的数据。此类重述和重新计算增加了遵守管理Medicaid药品退款计划的法律法规的成本，并可能导致我们在过去几个季度的退款责任超额或未成年。价格重新计算也可能影响制造商根据340B计划提供其产品的最高价格。追溯医疗补助

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这些重述可能会导致返点和340B计划退款到期。目前尚不清楚这些重述将如何影响我们在B部分和D部分通胀回扣方面的责任。

此外，如果我们被发现故意向政府提交虚假的制造商平均价格或最佳价格信息，我们可能会对每一项虚假信息承担重大民事罚款。我们未能及时提交每月/季度平均制造商价格和最佳价格数据，也可能导致每一天信息晚于截止日期，每天都会被处以巨额民事罚款。如果我们被发现故意对一种药物进行错误分类(即故意将其归类为医疗补助药品返点计划用途的仿制药，而不是单一来源或创新的多源药物)，我们可能会受到不超过我们应该支付的返点和我们实际支付的返点之间差额两倍的民事罚款，这些处罚是对前面讨论的处罚的补充。这样的失败也可能成为CMS终止我们的医疗补助药品回扣协议的理由，根据该协议，我们将参加医疗补助药品回扣计划。如果CMS终止我们的回扣协议，联邦政府将不会根据联邦医疗补助或联邦医疗保险B部分为我们承保的门诊药物支付任何款项。

如果我们被发现在报告我们的平均销售价格时做出了虚假陈述，联邦医疗保险法规规定，对于每一次虚假陈述，在应用虚假陈述的每一天，都将受到重大的民事罚款。如果我们被发现故意和故意向覆盖340B的实体收取超过法定最高价格的费用，也可以适用民事罚款。被覆盖实体或代表被覆盖实体的协会也可以通过HRSA的340B ADR程序向我们提出索赔。HRSA可能会出于正当理由终止我们的340B计划药品定价协议，这将导致我们的Medicaid National Drug Retreate协议被终止，从而使我们覆盖的门诊药物在Medicaid和Medicare B部分下无法获得联邦资金。最后，我们再次注意到，如果制造商未能根据Medicare Part D Coverage Gap折扣计划提供折扣，则可能会适用民事罚款，金额为到期折扣的125%，类似的民事罚款将适用于根据IRA建立的新的制造商折扣计划。

CMS和HHS OIG一直在追查那些被指未能及时向政府报告这些数据的制造商。政府机构还可以对计划的解释、要求或参与条件进行更改，其中一些可能会对先前估计或支付的金额产生影响。如果我们参加了医疗补助药品返点计划以及随后的340B计划，我们不能向您保证我们提交的材料不会被发现不完整或不正确。

为了有资格让我们成功商业化的产品在联邦医疗补助和联邦医疗保险B部分计划下由联邦基金支付，并由某些联邦机构和受赠人购买，我们还必须参加退伍军人事务部(VA)联邦供应表(FSS)定价计划。作为该计划的一部分，我们将有义务根据FSS合同提供我们的创新者产品供采购，根据该合同，我们将被要求遵守标准的政府合同条款和条件，并向四个联邦机构(退伍军人管理局、国防部(DOD)、公共卫生服务和美国海岸警卫队)收取不高于法定联邦最高价格(FCP)的价格。

FCP基于非联邦制造商平均价格(Non-FAMP)，我们将被要求计算并按季度和年度向退伍军人管理局报告。根据适用法律和相关合同条款，明知提供与非FAMP申请相关的虚假信息可能会使制造商因每一项虚假信息而受到巨额民事罚款。FSS定价计划和合同还包含广泛的披露和认证要求。

如果我们成功地将我们获得监管批准的一种或多种产品商业化，我们还将参加Tricare零售药房计划，根据该计划，我们将被要求就通过Tricare零售药房网络分发给Tricare受益人的创新产品的使用支付季度回扣。返点按年度非FAMP和FCP之间的差额计算。我们将被要求在Tricare协议上列出我们的创新产品，以便它们有资格纳入国防部配方。如果得出结论，我们在FSS合同或Tricare协议中向政府收取了过高的费用，无论是由于FCP错误陈述还是其他原因，我们将被要求将差额退还给政府。未能取得成功

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必要的披露和/或识别合同多收费可能会导致根据《反海外腐败法》和/或其他法律法规对我们提出指控。对政府的意外退款，和/或不得不对政府调查或执法行动做出回应，可能既昂贵又耗时，并可能对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生实质性的不利影响。

管理国际业务的法律法规可能会阻止我们在美国以外开发、制造和销售候选产品，并要求我们开发和实施代价高昂的合规计划。

随着我们寻求将我们的业务扩展到美国以外的地区，我们必须遵守我们计划在每个司法管辖区开展业务的众多法律和法规。创建和实施国际商业惯例合规计划的成本很高，而且此类计划很难执行，特别是在需要依赖第三方的情况下。

《反海外腐败法》(FCPA)禁止任何美国个人或企业直接或间接向任何外国官员、政党或候选人支付、提供、授权支付或提供任何有价值的东西，目的是影响外国实体的任何行为或决定，以帮助该个人或企业获得或保留业务。《反海外腐败法》还要求证券在美国上市的公司遵守某些会计条款，这些条款要求此类公司保存准确和公平地反映公司(包括国际子公司)所有交易的账簿和记录，并为国际业务设计和维护适当的内部会计控制系统。《反海外腐败法》的反贿赂条款主要由美国司法部执行。美国证券交易委员会参与执行《反海外腐败法》中的账簿和记录条款。

遵守《反海外腐败法》既昂贵又困难，特别是在腐败是公认问题的国家。此外，《反海外腐败法》给制药业带来了特别的挑战，因为在许多国家，医院由政府运营，医生和其他医院员工被视为外国官员。与临床试验和其他工作相关的向医院支付的某些款项被认为是向政府官员支付的不正当款项，并导致了《反海外腐败法》的执法行动。

各种法律、法规和行政命令还限制出于国家安全目的在美国境外使用和传播机密信息，或与某些外国公民共享信息，以及某些产品和与这些产品相关的技术数据。我们在美国以外不断扩大的业务将要求我们投入更多的资源来遵守这些法律，而这些法律可能会阻止我们在美国以外的地区开发、制造或销售加纳松龙，这可能会限制我们的增长潜力并增加我们的开发成本。

如果不遵守管理国际商业惯例的法律，可能会受到重大处罚，包括暂停或取消政府合同的资格。违反《反海外腐败法》可能导致重大的民事和刑事处罚。仅根据《反海外腐败法》提起诉讼就可能导致暂停与美国政府做生意的权利，直到悬而未决的索赔得到解决。违反《反海外腐败法》的定罪可能会导致长期取消政府承包商的资格。由于我们未能根据国际商业惯例法律履行我们的任何义务而导致政府合同或关系的终止，将对我们的运营产生负面影响，并损害我们的声誉和获得政府合同的能力。美国证券交易委员会还可能因发行人违反《反海外腐败法》的会计规定而暂停或禁止发行人在美国交易所交易证券。

我们与客户和第三方付款人的关系受到适用的反回扣、欺诈和滥用以及其他医疗法律法规的约束，这可能使我们面临刑事制裁、民事处罚、合同损害、声誉损害以及利润和未来收益的减少。

医疗保健提供者、医生和其他人在推荐和处方我们的商业产品以及我们获得市场批准的任何其他候选产品时扮演着主要角色。我们与医疗保健专业人员、第三方付款人、患者和其他人的安排使我们面临广泛适用的欺诈和滥用、反回扣、虚假索赔和其他医疗保健法律和法规，这些法律和法规可能会影响我们营销、销售和分销我们产品的业务或财务安排和关系。尽管我们不会也不会控制医疗服务的转介或直接向Medicare、Medicaid或其他第三方付款人收费，但与欺诈和滥用以及患者权利有关的联邦和州医疗法律法规现在和将来都适用于我们的

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公事。适用的联邦和州医疗法律法规下的限制，可能会影响我们的运营(包括我们的营销、促销、教育计划、定价以及与医疗保健提供者或其他实体的关系等)，并使我们面临以下风险领域：

有关这些法律的详细描述，请参阅政府监管部分中标题为“其他医疗保健法律和合规要求”的部分。努力确保我们与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规，将涉及适当的、可能是大量的资源支出。尽管如此，政府当局可能会得出结论，我们的业务实践可能不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法规、法规或判例法。如果我们的运营被发现违反了这些法律或任何其他可能适用于我们的政府法规，我们可能会面临重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、监禁、被排除在政府资助的医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)之外，以及我们的业务削减或重组。如果我们预计与之开展业务的任何医生或其他医疗保健提供者或实体被发现不遵守适用法律，他们可能会受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健计划之外。

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我们可能会受到联邦政府和我们开展业务所在州的数据隐私和安全法规的约束，这可能会给我们的业务带来重大的监管障碍。

HIPAA规定了与个人可识别健康信息的隐私、安全和传输相关的要求。HIPAA对承保实体医疗保健提供者、健康计划和医疗保健信息交换中心及其“业务伙伴”--代表承保实体提供特定服务而创建、接收、维护或传输受保护健康信息的某些个人或实体--施加隐私和安全义务。我们可能会从受HIPAA隐私和安全要求约束的第三方(包括我们从其获得临床试验数据的研究机构)那里获取健康信息。虽然我们不会直接受到HIPAA的约束，但除了可能提供某些员工福利外，如果我们、我们的关联公司或我们的代理故意接收由HIPAA覆盖的实体以未经HIPAA授权或允许的方式维护的个人身份健康信息，我们可能会受到刑事处罚。此外，许多其他联邦和州法律和法规管理隐私和安全，包括州数据泄露通知法、州健康信息和/或遗传隐私法，以及联邦和州消费者保护法(例如，联邦贸易委员会法案第5条和加州消费者隐私法(CCPA))，其中许多法律和法规在很大程度上彼此不同，可能不会产生相同的效果，从而使合规工作复杂化。遵守这些法律是困难的，不断发展，而且很耗时。联邦监管机构、州总检察长和原告律师一直并可能继续活跃在这一领域。

此外，各州正在不断通过新的法律或修改与数据隐私和安全以及消费者保护相关的现有法律，需要注意经常变化的监管要求。例如，在加利福尼亚州，CCPA对数据的使用和共享透明度建立了某些要求，并为加州居民创造了新的数据隐私权。CCPA及其实施条例自颁布以来已经进行了多次修改。2020年11月，加州选民批准了加州隐私权法案(CPRA)投票倡议，该倡议对CCPA提出了重大修订，并建立并资助了专门的加州隐私监管机构-加州隐私保护局(CPPA)。CPRA提出的修正案自2023年1月1日起施行，CPPA继续出台新的实施条例。不遵守CCPA可能导致重大的民事处罚和禁令救济，或潜在的法定或实际损害赔偿。此外，加州居民有权就某些类型的事件提起私人诉讼。这些索赔可能导致重大责任和潜在损害。我们实施了管理CCPA合规性的流程，并在获得更多信息和指导后，继续评估CPRA和其他州立法对我们业务的影响。

联邦贸易委员会(FTC)还设定了预期，如果未能采取适当措施保护消费者的个人信息安全，或未能提供与向个人作出的关于其个人信息安全的承诺(如在隐私通知中)相称的安全级别，可能构成违反联邦贸易委员会法案(FTC Act)第5(A)条的不公平或欺骗性行为或做法。联邦贸易委员会预计，一家公司的数据安全措施将是合理和适当的，因为它持有的消费者信息的敏感性和数量，其业务的规模和复杂性，以及可用于提高安全性和减少漏洞的工具的成本。个人可识别的健康信息被认为是敏感数据，应该得到更强有力的保护。在隐私方面，联邦贸易委员会还要求公司履行就公司如何处理消费者个人信息向个人做出的隐私承诺；任何未能兑现承诺的行为，如在隐私政策或网站上做出的声明，也可能构成违反联邦贸易委员会法案的不公平或欺骗性行为或做法。虽然我们不打算从事不公平或欺骗性的行为或做法，但FTC有权在其解释承诺时强制执行承诺，而我们无法完全控制的事件，如数据泄露，可能会导致FTC强制执行。联邦贸易委员会根据《联邦贸易委员会法》执行可导致民事处罚或执行行动。

同样，欧盟、美国(联邦和州一级)以及其他司法管辖区也有许多立法建议，可能会改变现有的义务，和/或在影响我们业务的领域施加新的义务或限制。这些法律和法规正在演变，可能会对我们的活动施加限制或以其他方式对我们的业务产生不利影响。此外，一些国家正在考虑或已经通过立法，实施数据保护要求或要求在当地存储和处理数据或类似要求，这可能会增加我们提供服务和研究活动的成本和复杂性。这些法律和法规以及任何相关的索赔、调查或调查或任何其他政府行动可能会导致

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对于不利的结果，包括合规成本增加、新产品开发延迟或阻碍、负面宣传、运营成本增加、管理时间和注意力转移以及损害我们业务的补救措施，包括罚款或要求或命令我们修改或停止现有的业务做法。

如果我们、我们的代理或我们的第三方合作伙伴未能遵守或被指控未能遵守这些或其他适用的数据保护和隐私法律法规，或者如果我们遇到涉及个人信息的数据泄露，我们可能会受到政府执法行动或私人诉讼的影响。任何相关的索赔、调查或调查或其他政府行动可能会导致对我们的业务产生实质性影响的不利结果，包括通过巨额罚款、金钱判决或和解(包括我们以及我们的高级管理人员和董事的刑事和民事责任)、增加的合规成本、新产品开发中的延误或阻碍、负面宣传、增加的运营成本、转移管理时间和注意力，或其他损害我们业务的补救措施，包括命令我们修改或停止现有的业务做法。

此外，欧盟在隐私和数据安全方面的立法和监管格局也在继续发展。隐私和数据安全问题受到了越来越多的关注，这些问题可能会影响我们的业务，包括欧盟的一般数据保护法规(包括在英国实施的法规，统称为GDPR)，该法规对违反相关义务的行为施加了高达全球年营业额的4%或2000万欧元的处罚，以金额较高者为准。

如果我们在欧洲经济区(EEA)招募患者参加我们正在进行的或未来的临床试验，我们将受到GDPR施加的额外隐私限制，包括与GDPR和个别EEA国家相关国家数据保护法管辖的EEA个人相关的个人数据(包括个人健康数据)的收集、使用、存储、传输和其他处理相关的限制。GDPR对处理个人数据的公司提出了几项要求，其中特别严格的规则是将个人数据转移出欧洲经济区，包括转移到美国，并对未能遵守GDPR的要求和个别欧洲经济区国家的相关国家数据保护法的罚款和处罚。GDPR还赋予数据主体和消费者协会一项私人诉讼权利，可以向监管当局提出投诉，寻求司法补救，并就违反GDPR造成的损害获得赔偿。GDPR下的义务可能繁重，并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。遵守GDPR将是一个严格和耗时的过程，可能会增加我们的业务成本或要求我们改变业务做法，尽管做出了这些努力，但我们可能面临与任何EEA活动相关的罚款和处罚、诉讼和声誉损害的风险。此外，英国退出欧盟，通常被称为英国退欧，给英国未来的数据保护监管带来了不确定性。欧盟委员会通过了一项关于英国数据保护水平的充分性决定。个人数据现在可以从欧洲经济区自由流动到英国，然而，如果欧盟委员会认为联合王国不再提供足够的数据保护水平，它可能会暂停充分性决定。世界上许多其他国家都有类似的法律，这些法律(正在发展和扩大)产生了复杂的、可能不一致的义务，可能会影响我们的业务。

由于我们因新冠肺炎疫情而实施的远程工作政策，通常受保护的信息，包括公司机密信息，可能不那么安全。网络安全和数据安全威胁继续演变，并增加了事件(包括入侵)的风险，这些事件可能会影响我们的运营或危及我们的业务信息或敏感的个人信息，包括健康数据。随着威胁形势的不断变化，虽然我们已经实施了安全措施来保护我们的信息技术系统和基础设施，但不能保证这些措施将防止可能对我们的业务产生不利影响的服务中断或安全漏洞。

我们可能还需要从员工那里收集更多与健康相关的信息，以管理我们的员工队伍。如果我们或我们的第三方合作伙伴未能遵守或被指控未能遵守适用的数据保护和隐私法律法规以及相关雇佣规则，或者如果我们遇到涉及个人信息的数据泄露，我们可能会受到政府执法行动、罚款或私人诉讼的影响。

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此外，如果我们将个人数据转移到欧洲经济区或瑞士以外的地区的能力受到限制，我们的业务可能会受到不利影响，这可能会对我们的经营业绩产生不利影响。根据欧盟法院以前的判例法，我们已经看到，转移机制可能被宣布为无效(例如，以前的欧盟-美国隐私盾牌，现在已被欧盟-美国数据保护框架取代)。此类决定可能会对我们的业务和合规成本产生影响。

2020年9月8日，瑞士联邦数据保护和信息专员(FDPIC)发表了一项意见，得出结论认为，瑞士-美国隐私屏蔽框架没有为从瑞士到美国的数据传输提供足够的保护水平。FDPIC还发现，SCC在个人层面上可能仍然是足够的，只要它们能够通过FDPIC进行的风险评估。如果美国或任何其他进口国的保护水平受到SCCS的质疑，这可能会进一步影响我们将数据转移到欧盟或瑞士以外的能力。

英国于2020年1月31日退出欧盟，俗称脱欧。根据北爱尔兰议定书，通过欧盟集中程序授予的营销授权在北爱尔兰继续有效，但此类欧盟营销授权在英国其他地区(英格兰、威尔士和苏格兰，或统称为大不列颠)无效。截至2020年12月31日英国退欧过渡期结束时存在的欧盟营销授权自2021年1月1日起自动转换为英国营销授权。在2023年底之前，在收到EMA人用药品委员会的积极意见后，可以加快时间表通过英国欧盟委员会的决定依赖程序(ECDRP)申请英国的营销授权。自2024年1月1日起，ECDRP已被新的国际承认框架(IRP)所取代。在2024年1月1日前收到的环保意见书，将按现行做法处理。英国的营销授权也可以通过标准的国家级程序单独申请。

虽然《英国-欧盟贸易与合作协定》(《合作协定》)的正文包括适用于医药产品的一般条款，但协定附件提供了关于具体部门问题的更多细节。本附件为GMP检查的认可和官方GMP文件的交换和接受提供了框架。然而，该制度不适用于批次放行认证等程序。现在将发生的变化包括，由英格兰、苏格兰和威尔士组成的大不列颠将被视为第三国。在欧盟法规方面，北爱尔兰将继续遵守欧盟的监管规则。作为合作协议的一部分，欧盟和英国(各自为一方)将承认另一方进行的GMP检查和接受另一方发布的官方GMP文件。《合作协定》还鼓励缔约方就对技术条例或检查程序作出重大修改的建议相互协商，尽管它没有义务这样做。在缺乏相互承认的领域中，有批量测试和批量发布。欧盟继续适用欧盟法律，要求在欧盟领土内进行批次测试和批次放行。这意味着，在英国测试和发布的医药产品在进入欧盟市场用于商业用途时必须重新测试和重新发布。

有关知识产权的风险

如果我们不能保护我们的知识产权，或者如果我们的知识产权不足以满足我们的技术和产品候选人的需求，我们的竞争地位可能会受到损害。

我们的持续商业成功在很大程度上将取决于我们在美国和其他国家获得和维护专利和其他知识产权保护我们的技术和产品的能力。我们依赖商业秘密、专利、版权和商标法，以及与员工和第三方达成的保密、许可和其他协议，所有这些只提供有限的保护。我们寻求通过在美国和海外提交和起诉与我们的新技术和产品相关的专利申请来保护我们的专有地位，这些专利申请对我们的业务非常重要。

生物技术和制药公司的专利地位通常高度不确定，涉及复杂的法律和事实问题，近年来成为许多诉讼的主题。因此，我们的专利的颁发、范围、有效性、可执行性和商业价值，包括那些被许可给我们的专利权

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由第三方提供，具有高度的不确定性。我们或我们的许可人为保护我们的专有权利而采取的步骤可能不足以防止我们的专有信息在美国国内外被挪用或侵犯我们的知识产权。此外，审查过程可能要求我们或我们的许可人缩小我们未决专利申请的权利要求，这可能会限制这些申请发布后可能获得的专利保护范围。根据我们目前颁发的任何专利已经授予的权利或许可给我们的权利，以及根据未来颁发的专利可能授予的权利，可能无法为我们提供我们正在寻求的保护或竞争优势。如果我们或我们的许可人无法获得并保持对我们的技术和产品的专利保护，或者如果获得的专利保护范围不充分，我们的竞争对手可能会开发和商业化与我们类似或更好的技术和产品，我们成功将我们的技术和产品商业化的能力可能会受到不利影响。我们或我们的许可人也有可能在我们的开发和商业化活动过程中未能识别出发明的可专利方面，否则就太晚了，无法获得专利保护。

关于专利权，Ganaxolone化合物及其原始合成是在1990年代初发表的，因此已过了专利期，因此我们不拥有或许可Ganaxolone化合物的专利权。我们在美国和国际上为制造加纳松龙的合成方法、用于某些口服固体、口服液和静脉给药制剂的加纳松龙纳米粒、其他注射和口服加纳松龙制剂以及使用加纳松龙的治疗方法寻求专利保护。我们不知道我们的任何已授予或已颁发的专利是否将作为专利授予，或者我们的任何未决专利申请是否将作为专利授予，从而有效地阻止其他公司将竞争技术和产品商业化。有一种风险是，其他公司，包括生产仿制药的公司，可能会开发出与我们相同的用途的加纳松龙，而我们的专利不会有效地阻止他们将其加纳松龙产品商业化。科学文献中发现的出版物往往落后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常在申请后18个月才发表，或者在某些情况下根本不发表，直到作为专利发布。因此，我们不能确定我们或我们的许可人是第一个提出我们拥有的或许可的专利或未决专利申请中要求的发明的人，或者我们或我们的许可人是第一个为此类发明申请专利保护的人。

我们的待决申请不能针对实践此类申请中所要求的技术的第三方强制执行，除非并直到此类申请的专利颁发。由于专利的颁发对于其发明性、范围、有效性或可执行性并不是决定性的，我们拥有或从第三方获得许可的已颁发的专利可能会在美国和国外的法院或专利局受到挑战。此类挑战可能导致专利保护的丧失、此类专利的权利要求缩小或此类专利的无效或不可执行性，这可能会限制我们阻止他人使用类似或相同的技术和产品或将其商业化的能力，或者限制我们的技术和产品的专利保护期限。防止未经授权使用我们或我们许可人的专利技术、商标和其他知识产权是昂贵、困难的，在某些情况下可能是不可能的。在某些情况下，可能很难或不可能发现第三方对我们知识产权的侵犯或挪用，即使是与已发布的专利主张有关的侵权行为也是如此，而要证明任何此类侵权行为可能更加困难。

竞争对手可能会侵犯我们的专利或挪用或以其他方式侵犯我们的知识产权。为了打击侵权或未经授权的使用，未来可能有必要提起诉讼，以强制或捍卫我们的知识产权，保护我们的商业秘密，或确定我们自己的知识产权或其他人的专有权利的有效性和范围。此外，第三方可能会对我们提起法律诉讼，以质疑我们拥有或控制的知识产权的有效性或范围。这些程序可能既昂贵又耗时。我们现有和潜在的许多竞争对手都有能力投入比我们更多的资源来捍卫他们的知识产权。因此，尽管我们做出了努力，但我们可能无法阻止第三方侵犯或挪用我们的知识产权。诉讼可能会导致巨额成本和管理资源的转移，这可能会损害我们的业务和财务业绩。此外，在侵权诉讼中，法院可以裁定我们拥有或控制的专利无效或不可强制执行，或者可以以我们的专利不涵盖有争议的技术为由拒绝阻止另一方使用相关技术。任何诉讼程序的不利结果都可能使我们的一项或多项专利面临被宣布无效、无法强制执行或被狭隘解释的风险。此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，在这类诉讼期间，我们的一些机密信息可能会因披露而被泄露。也可能会公开宣布选举结果

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听证会、动议或其他临时程序或事态发展。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的股价产生实质性的不利影响。

第三方，如Ovid Treateutics，Inc.，可能会提起法律诉讼，指控我们侵犯了他们的知识产权，其结果将是不确定的，可能会损害我们的业务。

我们的商业成功取决于我们开发、制造、营销和销售我们的产品和候选产品的能力，所有这些产品和候选产品都含有甘纳松龙，并使用我们的相关技术。我们可能成为与我们的一个或多个产品的知识产权有关的对抗诉讼或诉讼的一方或受到威胁，包括在美国专利商标局(USPTO)的干扰或派生诉讼。第三方可能会根据现有专利或未来可能授予的专利向我们提出侵权索赔。如果我们被发现侵犯了第三方的知识产权，我们可能被要求从该第三方获得许可证，才能继续将我们的一个或多个产品商业化。然而，我们可能无法以商业上合理的条款或根本无法获得任何所需的许可证。在某些情况下，我们可能会被迫停止将我们的一个或多个产品商业化，包括法院命令。此外，在任何此类诉讼或诉讼中，我们可能被判承担金钱损害赔偿责任。侵权的发现可能会阻止我们将一个或多个产品商业化，或者迫使我们停止一些业务运营，这可能会对我们的业务造成实质性损害。任何第三方声称我们盗用了他们的机密信息或商业秘密，都可能对我们的业务产生类似的负面影响。

虽然我们的候选产品处于临床前研究和临床试验阶段，但我们相信，在这些临床前研究和临床试验中使用我们的候选产品属于美国联邦法典第35 US C.第271(E)条规定的豁免范围，该条款免除了与开发和向FDA提交信息合理相关的专利侵权责任活动(联邦开发专利侵权豁免)。随着我们的候选产品走向商业化，针对我们的专利侵权索赔的可能性增加。虽然Ganaxolone本身已过了专利期，但我们试图确保我们的候选产品和我们用于制造Ganaxolone的方法不会侵犯其他方的专利和其他专有权。然而，不能保证他们不会这样做，竞争对手或其他方可能会声称，我们在任何情况下都侵犯了他们的专有权。

2022年7月26日，美国专利商标局向Ovid Treateutics，Inc.(OVID)颁发了美国专利号11,395,817(OVID‘817专利)，其中包括我们治疗SE的候选产品。2023年3月15日，我们向美国专利审判和上诉委员会(PTAB)提交了一份请愿书，要求对Ovid‘817专利进行授权后审查(PGR)。我们对PGR的请愿书认为，Ovid‘817专利的权利主张基于多种理由是不可申请专利的。奥维德于2023年6月20日提交了对我们请愿书的初步回应。在Ovid对我们的PGR请求的答复中，Ovid放弃了Ovid‘817专利的1-21、23和24项权利要求，这具有从专利中删除这些权利要求的效果，无论PGR的结果如何。2023年8月17日，PTAB发布了一项决定，批准我们申请Ovid‘817专利的PGR。在提起PGR时，PTAB表示，我们更有可能在诉讼期间使Ovid‘817专利的剩余权利要求(22和25-31)无效。提起诉讼的决定并不是对权利要求的可专利性的最终决定。最终决定将基于在诉讼过程中形成的完整记录。PGR程序正在进行中，目前计划在2024年5月22日就该程序进行口头辩论。如果我们不能在PGR诉讼中获胜，这一决定可以上诉到联邦巡回上诉法院。如果上诉不成功，我们在法庭上挑战奥维德‘817专利的能力将在某些方面受到限制。

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2024年1月9日，美国专利商标局发布了Ovid专利申请US18/325,548(OVID‘548申请)的补贴通知，其中包括我们治疗SE的候选产品。 Ovid‘548申请于2024年2月作为美国专利号11,903,930(Ovid’930专利)颁发。我们正在评估Ovid‘930专利。

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Ovid‘817专利和Ovid’548专利权利要求涵盖了Ganaxolone在SE治疗中的使用，不包括或影响我们用于治疗与CDD相关的癫痫的ZTALMY的营销和销售。如果我们在PGR中获胜，Ovid‘817专利将不能对我们强制执行。

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2023年9月27日，美国专利商标局在一项Ovid专利申请中发布了一份补贴通知，其中包括我们治疗LGS的候选产品。该专利于2023年11月7日颁发。Ovid LGS专利申请中的权利要求涵盖了用于治疗LGS的Ganaxolone，但不包括或影响Ganaxolone在任何其他适应症中的使用。

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Ovid可能会对我们提起诉讼，指控我们侵犯了自己的专利。在临时行政当局或法院进行的任何这类诉讼，无论其结果如何，都可能导致大量财政资源的支出和管理部门的时间和资源的转移。此外，任何此类诉讼可能会造成负面宣传，对患者造成不利影响，我们可能被禁止在此类诉讼期间或在此类诉讼中失败的情况下营销或销售用于SE、RSE和LGS的Ganaxolone。如果奥维德真的决定提起侵权诉讼，我们预计不会在根据哈奇-韦克斯曼法案的“安全港”条款为SE、RSE或LGS推出加纳索隆的商业产品之前提起诉讼。我们可能需要获取或获得某些Ovid专利的许可，才能营销或销售SE、RSE或LGS的加纳松龙，这些产品可能无法以商业上可接受的条款获得，或者根本无法获得。如果我们不能以可接受的条款获得某些Ovid专利或谈判许可，如果我们的产品被认定侵犯了Ovid的专利，并且这些专利被确定为有效，那么我们可能被迫支付Ovid专利费、损害赔偿和成本，或者我们可能被阻止将用于SE、RSE和LGS的Ganaxolone全部商业化，这将对我们的业务产生实质性的不利影响。

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我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权。

在世界各地为我们的候选产品和任何未来候选产品申请、起诉和保护专利的费用将高得令人望而却步，而且我们或我们的许可人在美国以外的一些国家/地区的知识产权可能没有美国那么广泛。此外，一些外国的法律和实践，特别是与药品相关的法律和实践，对知识产权的保护程度不如美国的联邦和州法律。例如，新的医疗和制造过程的配方和方法可能在某些司法管辖区不能获得专利，并且对专利性的要求在某些国家可能会有所不同，特别是发展中国家。此外，仿制药制造商或其他竞争对手可能会对我们专利的范围、有效性或可执行性提出质疑，要求我们进行复杂、漫长和昂贵的诉讼或其他诉讼。仿制药制造商可以开发、寻求批准和推出我们产品的仿制药版本。包括欧盟国家、印度、日本和中国在内的许多国家都有强制许可法，根据这些法律，专利权人在某些情况下可能会被强制向第三方授予许可。在这些国家，如果专利被侵犯，或者如果我们被迫向第三方授予许可，我们的补救措施可能有限，这可能会大幅降低我们专利的价值。这可能会限制我们潜在的收入机会。因此，我们在世界各地执行知识产权的努力可能不足以从我们的知识产权中获得显著的商业优势。

我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家实施我们的发明，或将使用我们的发明制造的产品销售或进口到美国或其他司法管辖区或在美国或其他司法管辖区内。竞争对手可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，并可能将其他侵权产品出口到我们拥有专利保护但执法力度不如美国的地区。这些产品可能会在我们没有任何已颁发专利的司法管辖区与我们的产品竞争，而我们的专利主张或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止他们在这些司法管辖区与我们竞争。

在某些外国司法管辖区，许多公司在保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。在外国司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼程序可能会导致巨额成本，并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移出去，可能会使我们的专利面临被无效或狭义解释的风险，可能会使我们的专利申请面临无法发布的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。

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专利条款可能不足以在足够的时间内保护我们在产品上的竞争地位。

考虑到开发、测试和监管审查新产品候选产品所需的时间，例如我们的候选产品，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。例如，CyDex授权给我们的与Captisol®相关的某些专利已经到期，这些专利用于我们的一些候选产品，而与CyDex的Captisol®类似的磺丁醚β-环糊精化合物可从其他供应商获得。其他供应商可能寻求使用从这些供应商获得的磺丁醚-β-环糊精化合物来开发甘纳松龙制剂。

我们预计将在美国寻求延长专利期限，如果有的话，还将在我们起诉专利的其他国家/地区寻求延长。在美国，1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》允许在某些情况下专利期限在专利正常到期后延长最多五年。然而，适用当局，包括美国的FDA和USPTO，以及其他国家/地区的任何类似的监管当局，可能不同意我们对此类延期是否可用的评估，并可能拒绝批准我们的专利延期，或可能批准比我们要求的更有限的延期。如果发生这种情况，我们的竞争对手可能能够通过参考我们的临床和临床前数据来利用我们在开发和临床试验方面的投资，并比其他情况下更早推出他们的产品。例如，我们有一项已授权的美国专利的未决专利期限延长申请，该申请涵盖ZTALMY。本申请请求延长五(5)年，如果完全延期，本美国专利将延长至2031年11月28日。我们有可能不会获得这项美国专利的专利期延长，或者如果我们获得了这样的延长，它的期限可能比我们寻求的更短。

专利法的变化可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们已发布专利的执行或保护的不确定性和成本。

与其他制药公司一样，我们的成功在很大程度上依赖于知识产权，特别是专利。在制药行业获得和实施专利涉及技术和法律上的复杂性，而获得和实施药品专利是昂贵、耗时和固有的不确定因素。美国和其他国家专利法或专利法解释的变化可能会降低我们专利的价值或缩小我们专利保护的范围。例如，美国最高法院近年来对几起专利案件做出了裁决，要么缩小了某些情况下可用的专利保护范围，要么在某些情况下削弱了专利所有者的权利。除了关于我们未来获得专利的能力的不确定性增加之外，这种事件的结合也造成了关于一旦获得专利的价值的不确定性。根据国会、联邦法院和美国专利商标局的决定，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，从而削弱我们获得新专利或实施现有专利和未来可能获得的专利的能力。最近的专利改革立法可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们颁发的专利的执行或保护的不确定性和成本。

此外，《莱希-史密斯美国发明法》(Leahy-Smith Act)包括多项影响专利申请起诉方式的条款，也可能影响专利诉讼。特别是，根据《莱希-史密斯法案》，美国过渡到了先提交专利的制度，在这种制度下，第一个提交专利申请的发明人有权获得专利。第三方被允许在美国专利商标局颁发专利之前提交现有技术，并可能参与派生、重新审查、各方之间的审查或授予后审查程序，挑战我们的专利权或我们许可人的专利权。任何此类提交、诉讼或诉讼中的不利裁决可能会缩小专利权的范围，或使专利权无效，从而可能对我们的竞争地位产生不利影响。

获得和维护我们的专利保护有赖于遵守政府专利机构施加的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

任何已颁发专利的定期维护费应在专利有效期内分几个阶段支付给美国专利商标局和外国专利代理机构。美国专利商标局和各种外国政府专利机构要求在专利申请过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他类似规定。虽然在许多情况下，疏忽可以通过支付滞纳金或通过其他方式在

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根据适用规则，在某些情况下，不遵守规则可能导致专利或专利申请被放弃或失效，从而导致相关司法管辖区的专利权部分或全部丧失。可能导致专利或专利申请被放弃或失效的不遵守规定的事件包括但不限于：未能在规定的时限内对官方行动作出回应、未支付费用以及未能适当地使其合法化并提交正式文件。如果我们或我们的许可方未能维护涵盖我们候选产品的专利和专利申请，我们的竞争地位将受到不利影响。

我们可能会受到第三方的索赔，声称我们挪用了他们的知识产权，或者要求我们认为是我们自己的知识产权的所有权。

我们的一些员工以前受雇于大学或其他生物技术或制药公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。其中一些员工，包括我们的每一位高级管理层成员，签署了与该先前工作相关的专有权、保密和竞业禁止协议或类似协议。尽管我们努力确保我们的员工在为我们工作时不使用他人的专有信息或专有技术，但我们或这些员工可能会被指控使用或披露任何此类第三方的知识产权，包括商业秘密或其他专有信息。可能有必要提起诉讼来对此类索赔进行辩护。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员或遭受损害。这样的知识产权可以授予第三方，我们可能需要从第三方获得许可才能将我们的技术或产品商业化。这样的许可可能不会以商业上合理的条款或根本不存在。即使我们成功地对这类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层的注意力。

我们的研究和开发活动的某些方面依赖于政府资金，我们可能会通过此类活动开发知识产权，因此可能会受到联邦法规的约束，如“游行”权利、某些报告要求以及对美国公司的偏好。遵守这些规定可能会限制我们的专有权，并限制我们与非美国制造商签订合同的能力。

2020年9月，我们签订了BARDA合同，完成静脉注射甘纳松龙治疗RSE的临床前和临床开发活动。我们可以通过使用这笔美国政府资金来产生知识产权，因此受到某些联邦法规的约束。因此，根据1980年的《贝赫-多尔法案》(Bayh-Dole Act)和实施条例，美国政府可能对我们当前或未来的候选产品中体现的某些知识产权拥有一定的权利。美国政府在政府资助计划下开发的某些发明中的这些权利包括将发明用于任何政府目的的非排他性、不可转让、不可撤销的全球许可。此外，美国政府有权要求我们向第三方授予上述任何发明的独家、部分独家或非独家许可，前提是：(I)没有采取足够的步骤将发明商业化；(Ii)政府必须采取行动满足公共卫生或安全需求；或(Iii)政府必须采取行动以满足联邦法规对公众使用的要求(也称为“游行权利”)。如果我们向政府披露发明，而没有在规定的期限内以规定的方式提交知识产权登记申请，美国政府也有权获得这些发明的所有权。这些时间限制最近被监管机构改变了，未来可能会改变。在政府资助的计划下产生的知识产权也受到某些报告要求的约束，遵守这一要求可能需要我们花费大量资源。此外，美国政府要求包含主题发明的任何产品或通过使用主题发明生产的任何产品都必须在美国大量制造。如果知识产权所有者能够证明已经做出合理但不成功的努力，以类似条款向潜在被许可人授予许可，而这些许可很可能在美国大量制造，或者在这种情况下国内制造在商业上不可行，则可以免除制造优先权要求。这种对美国制造商的偏好可能会限制我们与非美国产品制造商就此类知识产权涵盖的产品签订合同的能力。只要我们当前或未来的任何知识产权是通过使用美国政府资金产生的，《贝赫-多尔法案》的条款也可能同样适用。

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知识产权不一定能解决对我们竞争优势的所有潜在威胁。

我们的知识产权所提供的未来保护程度是不确定的，因为知识产权具有局限性，可能无法充分保护我们的业务，或使我们能够保持竞争优势。以下示例是说明性的：

与我们的业务运营和普通股所有权相关的风险

流行病、流行病或暴发可能会对我们的业务以及我们进行和完成临床试验的能力产生不利影响。

新冠肺炎影响了我们的临床运营和时间表。例如，我们的癫痫持续状态随机治疗(RAISE)试验是在医院进行的，主要是学术医学中心的重症监护病房，那里的新冠肺炎入院率很高。其中几个参与RAISE试验的网站遇到了与COVID相关的困难，包括人员流动和需要将大量资源投入到新冠肺炎患者身上，这导致了RAISE试验的网站启动和登记延迟。参与RAISE试验的几个网站继续遇到与COVID相关的挫折，包括员工离职和需要为新冠肺炎患者投入大量资源。

如果参与我们其中一项临床试验的患者感染了新冠肺炎，这可能会对这些试验的数据读数产生负面影响；例如，患者可能无法进一步参与(或可能不得不限制参与)我们的临床试验，患者可能会表现出与患者未感染时不同的疗效评估，或者患者可能会经历可能归因于我们候选产品的不良反应。

我们候选产品的临床供应也存在风险，可能会由于新冠肺炎或其他流行病、流行病或疫情以及由此对我们供应商的劳动力和运营造成的影响而显著延迟或无法获得，包括由于政府为遏制病毒传播而对业务运营和人员和货物流动进行限制的结果。我们不能保证我们会

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能够及时实施任何缓解计划。我们供应链的中断，无论是由于旅行受限、检疫要求或其他原因，都可能对我们候选产品的临床供应产生负面影响，这可能会对我们的临床试验和开发时间表产生重大不利影响。

我们将需要扩大我们组织的规模，我们在管理这种增长时可能会遇到困难。

截至2023年12月31日，我们拥有165名全职员工和1名兼职员工。随着我们的发展和持续的商业化战略的发展，或由于未来的任何收购，我们可能需要更多的管理、运营、销售、营销、财务和其他资源。此外，将目前外包给顾问和其他第三方的某些资源放在内部可能会更具成本效益。我们目前的管理、人员和系统可能不足以支持我们未来的增长。未来的增长将使管理层成员承担更多的重大责任，包括：

随着我们业务的扩大，我们将需要管理与各种战略合作伙伴、供应商和其他第三方的更多关系。我们未来的财务业绩以及我们将ZTALMY和(如果获得批准)Ganaxolone用于我们目前正在开发的其他适应症的商业化能力，以及有效竞争的能力，在一定程度上将取决于我们有效管理未来任何增长的能力。为此，我们必须能够有效地管理我们的开发工作和临床试验，并招聘、培训和整合更多的管理、行政、销售和营销人员。我们未能完成这些任务中的任何一项，都可能阻碍我们成功地发展我们的公司。

我们的业务和运营将受到计算机系统故障、网络攻击或我们或任何业务合作伙伴的网络安全缺陷的影响。

我们广泛依赖复杂的IT系统(包括云服务)来运营我们的业务。我们生产、收集、处理、存储和传输大量机密信息(包括参与我们临床试验的患者的未识别或假名信息和知识产权)，并部署和运行一系列技术和程序控制以维护此类机密信息的机密性、完整性和可用性。尽管实施了安全措施，我们的系统和基础设施以及我们的CRO和我们所依赖的其他第三方的系统和基础设施仍容易受到计算机病毒、未经授权的访问、自然灾害、火灾、恐怖主义、战争、电信和电气故障、互联网上的网络攻击或网络入侵，以及网络钓鱼或其他欺诈计划造成的资金或信息损失的影响。发生网络安全事件或网络中断的风险，特别是通过网络攻击或网络入侵，包括计算机黑客、外国政府和网络恐怖分子，通常都随着来自世界各地的未遂攻击和入侵的数量、强度和复杂性的增加而增加。鉴于网络安全威胁和保障措施的演变性质，不能保证任何预防、保护或补救措施足以或将足以应对出现的威胁。然而，即使采取适当、合理和/或符合适用法律要求的安全措施，也可能无法完全保护我们的系统或基础设施及其包含的数据，或我们子公司或第三方系统中包含的我们的数据。此外，虽然我们已经实施了我们认为合适的安全措施，但鉴于某些数据保护法中缺乏规定措施，监管机构可能会认为我们的安全措施不合适。网络安全事件或

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网络中断可能会导致我们的运营中断或资金损失，并对我们的业务产生负面的财务后果。如果发生网络安全事件或网络中断，并导致我们的运营中断，可能会导致我们的药物开发计划受到实质性破坏。例如，与已完成的、正在进行的或计划的临床试验相关的数据丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并导致我们在恢复或复制数据时产生显著的额外成本。如果网络安全事件或网络中断导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，资金被挪用到非预期收件人，或不适当地泄露机密、专有或个人信息，我们可能会招致重大法律索赔和责任，我们的声誉受到损害，加纳索隆的进一步开发可能会被推迟。此外，应对网络安全事件和实施补救措施的成本和业务后果可能会很大。此外，加强对数据保护做法的监管，包括自我监管和行业标准、改变现有法律和法规、制定新的法律和法规、增加执法活动以及改变法律解释，可能会增加我们的合规和运营成本，限制我们增长业务的能力或以其他方式损害我们的业务。任何相关的索赔、查询、调查或其他政府行为都可能导致对我们的业务产生实质性影响的不利结果，包括巨额罚款、金钱判决或和解，包括我们以及我们的高级管理人员和董事的刑事和民事责任、增加的合规成本、新产品开发中的延误或阻碍、负面宣传、增加的运营成本、转移管理时间和注意力，或其他损害我们业务的补救措施，包括命令我们修改或停止现有的业务做法。此外，我们的第三方供应商和/或服务提供商的安全系统或基础设施的重大中断，或其他类似的网络安全事件，可能会对我们的业务运营产生不利影响，和/或导致受监管的机密或个人信息的丢失、挪用和/或未经授权访问、使用或披露，或阻止访问，这可能会损害我们的业务。

我们维持保单，以承保与我们的资讯科技系统和数据有关的某些损失。然而，我们的保险范围可能有例外情况，因此我们的保险单可能不包括网络安全事件的部分或全部方面。即使事件在我们的保险范围内，保险限额也可能不包括我们在网络安全事件后可能面临的完全补救和补救的费用。如果对我们提出的一项或多项超出我们可用保险范围的大额索赔获得成功，或导致我们的保单发生变化(包括增加保费或实施大额免赔额或共同保险要求)，可能会对我们的业务产生不利影响。此外，我们不能确定我们现有的保险范围和错误和遗漏保险将继续以可接受的条款提供，或者我们的保险公司不会拒绝未来的任何索赔。

我们股票的市场价格一直非常不稳定，而且可能继续如此，你可能会损失你的全部或部分投资。

从历史上看，我们普通股的交易价格一直波动很大，未来很可能会继续波动。我们普通股的交易价格可能会因各种因素而大幅波动，其中一些因素是我们无法控制的。除了本“风险因素”一节中其他部分讨论的因素外，这些因素可能包括：

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此外，整个股市，特别是纳斯达克全球市场，特别是制药和生物技术公司，经历了极端的价格和成交量波动，这些波动往往与这些公司的经营业绩无关或不成比例。无论我们的实际经营业绩如何，广泛的市场和行业因素都可能对我们普通股的市场价格产生负面影响。这些风险中的任何一种或任何一种广泛的其他风险，包括这些“风险因素”中描述的风险，都可能对我们普通股的市场价格产生巨大和实质性的不利影响。

内部人士对我们有很大的影响力，可能会推迟或阻止公司控制权的改变。

我们估计，我们的高管、董事和持有我们5%或以上股本的人共同实益拥有我们约58.0%的有表决权股票。在转换我们未发行的预融资认股权证后，截至2023年12月31日，我们的高管、董事和持有我们5%或更多股本的人将共同实益拥有我们约55.9%的有表决权股票。这种所有权集中可能会推迟、推迟或阻止战略性交易，从而损害我们普通股的市场价格，即使这样的交易将使其他股东受益。这类股东的利益可能并不总是与您的利益或其他股东的利益一致，他们的行为可能会促进他们的最佳利益，而不一定是其他股东的利益，包括为他们的普通股寻求溢价，并可能对我们普通股的现行市场价格产生负面影响。

未来我们的经营业绩可能会出现大幅波动，这可能会导致我们的业绩低于证券分析师、股东和投资者的预期。

由于多种因素的影响，我们未来的经营业绩可能会出现大幅波动，其中许多因素是我们无法控制的。这些因素包括但不限于：

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作为对竞争环境变化的战略回应，我们可能会不时做出可能对我们的经营业绩产生重大不利影响的定价、服务、技术或营销决策，或者业务或技术收购。由于这些因素中的任何一种，我们的经营业绩在未来任何时期都可能低于证券分析师、股东和投资者的预期，这可能导致我们的股价下跌。

我们的宪章文件和特拉华州法律中的一些条款可能具有反收购效果，可能会阻止其他公司收购我们，即使收购对我们的股东有利，并可能阻止我们的股东试图更换或撤换我们目前的管理层。

我们第四次修订和重述的公司注册证书(公司注册证书)以及修订和重述的章程中的条款，以及特拉华州法律的条款，可能会使第三方更难收购我们或增加收购我们的成本，即使这样做会使我们的股东受益，或罢免我们目前的管理层。这些规定包括：

这些规定可能会使股东更难更换负责任命我们管理层成员的董事会成员，从而挫败或阻止股东试图更换或罢免我们目前的管理层。因为我们是在特拉华州注册成立的，所以我们受到

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根据特拉华州公司法(DGCL)第2203节的规定，除一些例外情况外，持有我们已发行股本超过15.0%的股东不得与我们合并或合并。

我们的公司注册证书包含独家法院条款，这可能会限制我们的股东在与我们或我们的董事、高级管理人员、员工或代理人发生纠纷时获得有利的司法论坛的能力。

本公司注册证书规定，除非吾等以书面形式同意选择另一法院，否则特拉华州衡平法院应为以下情况的唯一及专属法院：(A)代表吾等提起的任何衍生诉讼或法律程序；(B)任何声称违反吾等任何董事、高级职员、雇员或代理人对吾等或吾等股东的受托责任的诉讼；(C)任何声称根据DGCL任何规定而产生的索赔的诉讼；或(D)任何声称受内部事务原则管辖的索赔的诉讼；在每一个此类案件中，大法官对被指名为被告的不可或缺的当事人具有属人管辖权。

为免生疑问，上述排他性法院条款不适用于根据《证券法》或《交易法》提出的任何索赔。《交易法》第27条规定，联邦法院对为执行《交易法》或其下的规则和法规所产生的任何义务或法律责任而提起的所有诉讼具有独家的联邦管辖权，而《证券法》第22条规定，联邦法院和州法院对为执行《证券法》或其下的规则和法规所产生的任何义务或法律责任而提起的所有诉讼具有同时管辖权。

在我们的公司注册证书中选择法院条款可能会限制我们的股东在司法论坛上提出他们认为有利于与我们或我们的董事、高级管理人员、员工或代理发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻止针对我们和我们的董事、高级管理人员、员工和代理的此类诉讼，即使诉讼如果成功，可能会使我们的股东受益。适用的法院也可能得出与其他法院不同的判决或结果，包括考虑诉讼的股东可能位于或将选择提起诉讼的法院，这些判决或结果可能比我们的股东更有利。关于使衡平法院成为某些类型诉讼的唯一和排他性法庭的规定，向衡平法院提出索赔的股东在提出任何此类索赔时可能面临额外的诉讼费用，特别是如果他们不居住在特拉华州或附近的话。最后，如果法院发现我们的公司注册证书中的这些条款不适用于一种或多种指定类型的诉讼或诉讼程序，我们可能会产生与在其他司法管辖区解决此类问题相关的额外费用，这可能会对公司产生重大不利影响。

项目1B。未解决的员工评论。

没有。

​

项目1C。网络安全。

​

我们越来越依赖复杂的软件应用程序和计算基础设施来进行关键操作。我们既依赖我们自己的系统、网络和技术，也依赖我们的承包商、顾问、供应商和其他业务合作伙伴的系统、网络和技术。

​

网络安全计划

​

鉴于网络安全对我们业务的重要性，我们保持着一个强大的网络安全计划，以支持我们系统的有效性和我们对信息安全风险的准备。该计划包括几个保障措施，如密码保护；多因素身份验证；针对内部和外部威胁的持续监测和警报系统；对我们的网络安全计划的定期评估，包括定期审计和事件响应模拟；以及行业基准。我们还要求在新员工和承包商上岗时进行网络安全培训，并对我们的员工和承包商进行年度网络安全意识培训。我们的

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目录表

该计划利用包括国家标准与技术研究所(NIST)网络安全框架(CSF)在内的行业框架来增强我们计划的有效性并降低网络安全风险。

​

我们使用基于风险的方法来使用和监督第三方服务提供商。我们使用多种方法来评估与我们的第三方服务提供商相关的网络风险，包括向我们的供应商提供我们的行为准则，以及就新供应商的入职进行尽职调查。

​

评估、识别和管理来自网络安全威胁的重大风险的流程

​

在发生网络安全事件时，我们维持网络安全事件应对计划。根据该计划及其程序，安全事件响应小组(SIRT)负责处理潜在的网络安全事件，该小组由IT负责人领导，由跨职能人员组成。我们还在发生重大网络安全事件时维持业务连续性和灾难恢复计划。

​

我们与许多第三方服务提供商建立了合作关系，以协助网络安全事件和事件的识别、响应、遏制和补救工作。

​

治理

​

管理监督

​

用于评估、识别和管理来自网络安全威胁的重大风险的控制和流程由我们的首席财务和运营官实施和监督。我们的IT主管负责网络安全计划的日常管理，并定期向我们的高级管理团队提供有关网络安全问题的简报，包括威胁、事件和计划增强。

​

董事会监督

​

虽然董事会对风险监督负有全面责任，但我们的审计委员会监督网络安全风险事项，并向董事会全体成员报告。审计委员会负责审查、与管理层讨论和监督公司的数据隐私、信息技术和安全以及网络安全风险暴露。

​

IT主管向首席财务和运营官通报与我们的网络安全事件响应计划一致的网络安全事件的最新情况，如适用，应及时响应任何网络安全事件。

​

网络安全风险

​

我们的网络安全风险管理流程已整合到我们的整体企业风险管理(ERM)流程中。作为我们企业风险管理流程的一部分，跨职能领导识别、评估和评估影响我们整个公司运营的风险，包括与网络安全相关的风险。

​

我们还保持特定的覆盖范围，以减少与某些网络安全事件相关的损失。到目前为止，我们没有遇到任何重大的网络安全事件或威胁。虽然我们保持着强大的网络安全计划，但用于渗透信息技术系统的技术仍在继续发展。因此，我们可能无法及时发现威胁或预测和实施适当的安全措施。关于更多信息，见“项目1A--风险因素”。

​

项目2.财产

根据一份将于2025年到期的租赁协议，我们的主要办公室在宾夕法尼亚州拉德诺市租用了约22,500平方英尺的办公空间。我们相信，我们的设施是适当和足够的，以满足我们的

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当前的需求。我们可能会在增加员工的同时增加新设施或扩大现有设施，我们相信将根据需要提供适当的额外或替代空间，以适应我们业务的任何此类扩展。

​

项目3.法律诉讼

在正常业务过程中，我们可能会不时受到诉讼和索赔的影响。吾等目前并无参与任何重大法律诉讼，吾等并不知悉任何针对吾等的未决或威胁的法律诉讼，而吾等相信该等诉讼可能会对吾等的业务、经营业绩或财务状况产生重大不利影响。

​

第4项矿山安全信息披露

不适用。

​

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第II部

第5项普通股市场、相关股东事项和发行人购买股权证券。

市场信息

我们的普通股在纳斯达克全球市场上市，代码为“MRNS”。

纪录持有人

截至2024年3月1日，约有11名普通股持有者登记在册。这一数字不包括我们普通股的实益持有人，他们通过经纪账户或其他被提名人以街头名义持有股票。

根据股权补偿计划获授权发行的证券

​

关于根据股权补偿计划授权发行的证券的信息通过引用并入本表格10-K第III部分第12项的信息中。

​

最近出售的未注册证券

在截至2023年12月31日的一年内，我们没有发行任何未根据证券法注册的股权证券，也没有在Form 10-Q季度报告或当前的Form 8-K报告中进行描述。

​

发行人及关联购买人购买股权证券

没有。

​

​

​

项目6.保留

​

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第七项：管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析。

你应该阅读以下对我们的财务状况和经营结果的讨论和分析，以及我们的财务报表和本年度报告末尾的10-K表格中的相关附注。本讨论和分析中包含的一些信息或本10-K年度报告中其他部分阐述的信息，包括有关我们业务和相关融资的计划和战略的信息，包括涉及风险和不确定因素的前瞻性陈述。你应该阅读“关于前瞻性陈述的警示说明”和第1a项。本年度报告以10-K表格的形式介绍风险因素，讨论可能导致实际结果与以下讨论和分析中包含的前瞻性陈述所描述或暗示的结果大不相同的重要因素。

概述

我们是一家商业阶段的制药公司，致力于开发用于治疗癫痫障碍的创新疗法，包括罕见的遗传性癫痫和癫痫持续状态。2022年3月18日，美国食品和药物管理局批准了我们的新药申请，将ZTALMY®(加纳松龙)口服混悬液CV用于治疗两岁及以上患者与细胞周期蛋白依赖性激酶样5(CDKL5)缺乏症相关的癫痫发作。ZTALMY是我们第一个获得FDA批准的产品，于2022年第三季度开始商业销售和发货。 2023年7月28日，欧盟委员会(EC)授权ZTALMY在2至17岁的患者中辅助治疗与CDD相关的癫痫发作。18岁及以上患者可继续进行ZTALMY。2021年7月31日，我们与猎户座公司(Orion)就ZTALMY的加纳松龙在欧洲的商业化达成了独家合作协议。猎户座公司正在为2024年ZTALMY在部分欧洲国家的商业发射做准备。我们正在开发Ganaxolone用于治疗其他罕见的遗传性癫痫，包括结节性硬化症(TSC)和难治性癫痫持续状态(RSE)。SE是一种危及生命的疾病，其特征是持续、持续的癫痫发作或快速复发的癫痫发作，而不干预意识的恢复。如果不紧急处理SE，可能会发生永久性神经元损伤，从而导致高发病率和死亡率。

​

我们正在为两种不同的给药途径开发加纳索龙的配方：静脉注射(IV)和口服。不同的配方旨在最大限度地扩大甘纳松龙在急性和慢性护理中对成人和儿科患者群体的潜在治疗应用。虽然Ganaxolone在治疗癫痫中发挥疗效的确切机制尚不清楚，但其抗惊厥作用被认为是由于对A型伽马氨基丁酸(GABA)的正变构调节_A中枢神经系统(CNS)的受体。Ganaxolone是别孕酮的合成类似物，是一种内源性神经类固醇，针对突触和突触外GABA_A。这种独特的受体结合特征可能有助于神经活性类固醇在动物模型、临床试验或两者中所显示的抗惊厥、抗抑郁和抗焦虑作用。

​

到目前为止，我们的业务主要包括组织和为公司配备人员，开发加纳索隆，包括进行临床前研究和临床试验，筹集资金，在某些地区与ZTALMY合作，以及ZTALMY的早期商业化。我们主要通过出售股权和债务证券来为我们的业务提供资金。在截至2023年12月31日的财年中，我们录得1,960万美元的ZTALMY净销售额。自成立以来，我们的运营产生了负现金流，除了截至2022年9月30日的三个月由于出售我们的优先审查凭证(PRV)的一次性净收益外，我们还发生了净亏损。我们产生的产品收入有限，而且不能保证未来将实现盈利运营，如果实现了，可能会持续下去。在截至2013年12月31日的一年中，我们发生了1.414亿美元的净亏损。2023年。截至2023年12月31日，我们的累计赤字为571.9美元，预计未来将继续招致重大亏损。我们预计，随着我们进行所有计划的商业化和与加纳松龙有关的持续研究和开发活动，我们的运营费用将大幅增加。

我们预计我们的费用将大幅增加，因为我们：

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目录表

截至2023年12月31日，我们拥有1.503亿美元的现金和现金等价物以及短期投资。我们相信，截至2023年12月31日，我们现有的现金和现金等价物以及短期投资将足以支付我们的运营费用和资本支出要求，并将我们的债务安排所需的最低现金余额维持到2024年第四季度。然而，我们未来将需要从一个或多个股权或债务融资、政府资金、合作、许可交易、其他商业交易或其他来源获得额外资金，以便开展我们与加纳松龙有关的所有商业化和计划的研发活动。

财务概述

产品收入，净额

我们的第一个FDA批准的产品ZTALMY于2022年第三季度开始向患者进行商业销售和发货。我们有三个客户，其中之一，Orsini Pharmtics Services，LLC(Orsini)，一家直接向患者分发ZTALMY的专业药店，迄今约占我们ZTALMY收入的99%。我们与Orsini的合同有一项单一的履行义务，即在收到采购订单时交付ZTALMY，这一点在Orsini收到ZTALMY时得到满足。我们在ZTALMY控制权移交给Orsini时确认ZTALMY的收入，这是在交付给Orsini时确认的。我们确认的ZTALMY收入的交易价格包括可变对价的估计。运往奥尔西尼的运输和搬运费用被记录为销售、一般和行政费用。可变对价的组成部分包括：

贸易折扣和津贴。我们提供合同折扣，包括奖励即时付款折扣和按存储容量使用计费。这些潜在折扣中的每一个都被记录为ZTALMY收入和相关ZTALMY收入确认期间的应收账款的减少。我们使用期望值方法估计折扣和津贴的可变对价金额。

产品退货和召回。我们根据我们的退货良好政策提供ZTALMY退货。我们使用期望值方法估计可能返还的ZTALMY金额，并将这一金额作为相关ZTALMY收入确认期间ZTALMY收入的减值。如果发生召回，我们将立即通知Orsini，并将报销Orsini与召回相关的直接管理费用以及更换产品的费用。

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政府退税。根据州医疗补助计划、联邦医疗保险和Tricare零售退款计划，我们必须履行折扣义务。我们估计与这些折扣计划相关的准备金，并在确认相关产品收入的同一时期记录这些债务，导致产品收入减少。

病人援助. 我们提供自愿自付患者援助计划，旨在提供经济援助 帮助符合条件的患者获得支付者要求的处方药共同付款和现金支付者的优惠券计划。这项援助的当前负债的计算是基于索赔估计和我们预计将收到的与ZTALMY相关的每项索赔成本，这些索赔已确认为产品收入，但在每个报告期结束时仍保留在分销渠道库存中。

联邦合同收入

2020年9月，我们与生物医学高级研究和发展局(BARDA)签订了一份合同(BARDA合同)，BARDA是美国卫生与公众服务部负责准备和反应的助理部长办公室的一个部门。根据BARDA合同，我们收到d估计高达5100万美元的奖励，用于开发静脉注射的加纳松龙治疗RSE。BARDA合同规定，在成本分摊的基础上，提供资金以支持在RSE患者中完成静脉注射Ganaxolone的第三阶段临床试验，其中包括RAISE试验，资助临床前研究，以评估静脉注射Ganaxolone作为治疗因接触化学神经毒剂而导致的RSE的有效方法，以及资助某些Ganaxolone生产规模和监管活动。2022年3月，我们与BARDA达成了一项修正案，将我们根据BARDA合同提供资金的基本履约期的结束日期从2022年9月1日延长至2023年12月31日。2022年9月，我们与BARDA签订了一项修正案，其中包括：(I)规定BARDA根据BARDA合同行使选择权，以支持Ganaxolone原料药的制造能力在美国的陆上转移(选项2)；(Ii)将选项2下的履约期结束日期从2026年12月31日改为2025年7月31日；(Iii)将选项2下的政府成本分摊金额从约1,150万美元增加到约1,230万美元，以及(Iv)将选项2下的成本分摊金额从约490万美元增加到约530万美元。2023年9月，我们与BARDA达成了一项修正案，将我们根据BARDA合同提供资金的基本履约期的结束日期从2023年12月31日延长至2024年9月30日。

BARDA的合同包括大约四年的基准期，包括延长期，在此期间，BARDA同意在成本分摊的基础上为RAISE试验提供高达约2100万美元的资金，并为神经毒剂暴露模型中的加纳索隆的额外临床前研究提供资金。截至2023年12月31日，我们记录的整个基期资金约为2100万美元。在合同期内成功完成RAISE试验和临床前研究后，BARDA合同为三个备选方案提供了大约3100万美元的额外BARDA资金，以支持加纳松龙的制造、供应链、临床、监管和毒理学活动，包括上文所述的1230万美元的备选方案2的行使。根据BARDA合同，如果完成所有开发选择，我们将负责约3300万美元的费用分摊，BARDA将负责约5200万美元。合同履约期(基期加期权行使)最长约为五年。

我们在发生允许的研发费用期间确认BARDA合同的联邦合同收入。我们预计联邦合同收入将减少，因为我们已经记录了整个基期资金约为2100万美元。因此，资金目前仅限于备选方案2，该方案支持将加纳索隆原料药的制造能力转移到国内。

协作收入

2021年7月，我们与猎户座公司(Orion)签订了合作协议(Orion Collaboration Agreement)。根据Orion合作协议的条款，我们向Orion授予了独家、版税和可再许可的许可，以确保我们的知识产权在欧洲经济区、英国和瑞士(统称为领土)用于诊断、预防和治疗某些人类疾病、障碍或状况(领域)的含有Ganaxolone的生物制药产品(许可产品)商业化，最初在CDD、TSC和RSE的适应症中。

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根据猎户座合作协议的条款，我们在2021年7月从猎户座收到了2500万欧元(2960万美元)的预付款。根据特定的临床和商业成就，我们有资格获得高达9700万欧元的额外研发报销和现金里程碑付款。此外，作为整体安排的一部分，我们已同意以商定的价格向猎户座供应特许产品。

吾等根据该安排确定以下承诺：(I)开发、使用、销售、已售出、要约出售和进口任何由特许产品组成的产品的独家权利(许可证)；(Ii)开发和监管活动(开发和监管活动)；以及(Iii)以商定价格向Orion供应特许产品的要求(特许产品的供应)。为了确认收入，我们确定这三项承诺代表不同的绩效义务，并将在我们履行每项绩效义务时确认许可和协作收入或费用的减少。

2022年11月16日，我们与特拉西亚生物科技(上海)有限公司(特拉西亚)签订了合作与供应协议(特拉西亚合作协议)。根据本合作协议的条款，吾等就本公司的若干知识产权授予本公司独家的、有版税的、可再许可的许可，以开发、商业化或以其他方式开发含有本公司产品的某些口服和静脉制剂的某些产品(本公司的候选产品中国、香港、澳门和台湾(统称为地区))，用于诊断、预防和治疗某些人类疾病、疾病或状况(领域)，最初用于治疗CDD、TSC和SE(包括RSE)(统称为初步适应症)。根据第一次谈判权，合作可扩大到包括加纳索隆的其他适应症和制剂。

根据该合作协议的条款，该公司同意在生效日期后四十五(45)天内向我们预付1000万美元的现金(预付费用)，该款项于2022年12月收到。除预付费用外，特纳西亚已同意在实现与(I)初步适应症和(Ii)新适应症(精选产品)中的第一个新剂型或加纳松龙的任何后备化合物的Ganaxolone或任何后备化合物的Ganaxolone或任何后备化合物的某些开发、监管和销售里程碑时向吾等支付现金，双方就该新适应症(精选产品)行使其第一谈判权修订了Tatatia合作协议，并且没有中国批准的其他许可产品(为清楚起见，本条(Ii)项下的里程碑付款仅适用于一种精选产品)，总金额不超过2.56亿美元。在这些里程碑中，1500万美元与监管部门批准的与每种口服和静脉注射制剂以及所选产品相关的不同里程碑有关，总计2.41亿美元的基于销售的里程碑与每种口服、静脉和所选产品配方特定的年度收入门槛有关。特纳西亚还同意根据授权产品的年净销售额向我们支付许可产品的分阶段特许权使用费，每种授权产品的口服配方、静脉配方和精选产品配方的年净销售额从两位数到十几岁不等。对于在领土的每个特定司法管辖区内销售许可产品，TATHNIIA向我们支付版税的义务将从在该司法管辖区首次商业销售之日开始，并在(I)该许可产品在该司法管辖区首次商业销售后十年内终止，(Ii)涵盖该许可产品在该司法管辖区内的任何许可专利权的最后一个有效主张到期，以及(Iii)该许可产品在该司法管辖区内的所有法规排他性终止。特许权使用费的支付可在《特纳西亚合作协议》中规定的特定情况下减少，包括在推出仿制药后净销售额下降一定百分比的情况。

该公司将主要负责在该领土内开发特许产品和与之相关的监管互动，包括在该领土进行和赞助临床研究，以支持该领土的监管备案。除非适用法律另有要求，否则，本公司在领土内提交的所有监管批准将以我们的名义并由我们所有，在这种情况下，此类监管批准将以本公司的名义并由我们拥有，以造福于我们。我们和泰纳西亚已同意签订临床和商业供应协议，根据该协议，我们将向泰纳西亚提供其所需的授权产品，以使其在该领土的实地开发和商业化授权产品。 双方于2023年5月签订了一项此类临床和商业供应协议。该协议包括定价、交付、承兑、付款、终止、预测和其他与特拉西亚合作协议一致的条款，以及某些质量保证、赔偿、责任和其他标准行业条款。特纳西亚将负责获得监管部门的批准，并将许可产品在中国大陆进行商业化，费用和费用全部由特纳西亚承担

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目录表

中国。泰纳西娅正在招募患者参加我们的3期随机、双盲、安慰剂对照试验(TrustTSC试验)的辅助性加纳索龙。

只要领土内任何地方都能支付特许权使用费，《特纳西亚合作协定》的有效期就会延长。在受制于本协议条款的情况下，(I)在生效日期后的一段特定时间内，本公司可在书面通知吾等后，以任何理由或无任何理由终止本协议的全部内容，以及(Ii)任何一方均可因另一方在治疗期或破产后的重大违约行为而终止本协议。

根据《指导意见》，我们在《安排》中确定了以下承诺：(I)授予该公司在该领土领域开发、商业化和以其他方式开发特许产品的独家权利(许可证)，以及(Ii)要求以商定的价格向该公司供应特许产品(特许产品的供应)。我们确定这两项承诺代表了不同的绩效义务，以确认收入或减少费用，我们将在履行这些绩效义务时确认此类收入或费用。

我们还与(I)NovaMedica LLC(NovaMedica)签订了Ganaxolone在其他地区的商业化协议，据此NovaMedica有权在亚美尼亚、阿塞拜疆、白俄罗斯、格鲁吉亚、哈萨克斯坦、吉尔吉斯斯坦、摩尔多瓦、俄罗斯、塔吉克斯坦、土库曼斯坦、乌克兰和乌兹别克斯坦营销和销售Ganaxolone，以及(Ii)Biologix FZCO(Biologix)，据此Biologix有权在阿尔及利亚、巴林、埃及、伊拉克、约旦、沙特阿拉伯、科威特、黎巴嫩、利比亚、摩洛哥、阿曼、卡塔尔、突尼斯和阿拉伯联合酋长国分销和销售Ganaxolone。作为这些权利的交换，我们将按照各自协议中规定的条款，成为NovaMedica和Biologix的独家产品供应商，以换取产品的协商购买价格。截至2023年第一季度，我们已经向NovaMedica启动了ZTALMY的有限销售，以支持正在进行的与Marigold试验患者相关的早期访问计划。我们正在与Uniphar Durbin爱尔兰有限公司启动一项全球受管访问计划，以支持医生访问ZTALMY，以便在没有可用的患者访问、当地监管标准和计划资格得到满足的地区，患有与CDD相关的癫痫发作的适当患者访问ZTALMY，并且我们还没有商业分销关系。我们继续评估其他市场的机会，以进一步扩大加纳索隆在全球的分销和商业化。

研究和开发费用

我们的研发费用主要包括开发甘纳松龙的成本，其中包括：

当我们产生研发成本时，我们就会花费它们。我们根据对完成特定任务的进度的评估，使用患者登记、临床站点激活和供应商向我们提供的信息等数据，记录一些开发活动(如临床试验)的成本。

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目录表

除了我们目前和计划的临床试验之外，我们已经并将产生大量费用，以便为各种临床适应症申请加纳松龙的NDA和补充NDA，或美国以外的MAA，在每一种情况下，进一步的临床试验和其他研究的性质、设计、规模和成本将在很大程度上取决于先前研究和试验的结果以及与监管机构的讨论。很难确定我们目前或未来的临床试验和临床前研究的成本和持续时间，或者如果我们在其他适应症方面获得监管部门的批准，我们是否、何时或在多大程度上将从加纳松龙的商业化和销售中获得收入。我们可能永远不会成功地获得监管部门对加纳松龙在其他适应症中的批准，如果获得批准，我们可能不会成功地将加纳松龙在其他适应症中商业化。临床试验和开发的持续时间、成本和时间将取决于各种因素，包括未来临床试验和临床前研究的不确定性、临床试验注册率的不确定性以及重大和不断变化的政府监管。

此外，我们临床项目的成功概率将取决于许多因素，包括竞争、制造能力和商业可行性。请参阅“风险因素”。如果获得批准，我们的持续商业成功取决于获得医生、患者、医疗保健支付者和医学界的显著市场接受度。我们将根据科学和临床上的成功，决定开展哪些项目，以及为每个项目提供多少资金，以及对商业潜力的评估。

销售、一般和行政费用

​

销售、一般和行政费用主要包括行政、商业和其他行政人员和咨询人的薪金和相关费用，包括股票薪酬和差旅费用。其他销售、一般和行政费用包括商业、法律、专利审查、咨询和会计服务的专业费用。销售、一般和行政费用在发生时计入。

产品收入成本

产品收入成本包括库存销售成本，库存销售成本包括直接制造成本和供应链成本。产品收入成本中还包括根据各自的许可协议欠普渡神经科学公司(普渡)和奥维德的版税。在2022年3月FDA批准ZTALMY之后，我们开始对与ZTALMY相关的库存进行资本化，因为相关成本预计将通过ZTALMY的商业化和随后的销售而收回。在FDA批准ZTALMY之前，商业上可销售的产品和材料的成本估计约为200万美元，并包括在研发费用中。因此，与ZTALMY相关的产品收入成本最初将反映出较低的单位材料平均成本，直到2024年上半年，因为以前消耗的库存被用于商业生产并出售给客户.

​

协作成本收入

合作成本收入是指根据我们与普渡的许可协议以及我们与Taturia和Biologix的合作协议向普渡支付的一次性费用。

IP许可费成本

2022年3月，我们与奥维德签订了独家专利许可协议(许可协议)。根据许可协议，我们在美国、欧盟成员国、冰岛、利希滕斯坦、挪威、英国和瑞士(地区)拥有独家、不可转让(许可协议规定除外)、版税负担、可再许可的许可，以开发、制造、制造、商业化、推广、分销、销售、提供销售和进口、加纳松龙，包括上述(许可产品)的任何类似物或衍生物，以及前述药物配方(许可产品)。根据许可协议，我们拥有与领地领域内许可产品有关的所有开发、制造和商业化活动的唯一权利和责任，并对其进行控制，包括所有监管活动。此外，与该地区现场许可产品有关的所有监管批准和相关文件将以我们的名义进行，并由我们独家拥有。根据Ovid根据许可协议可行使的选择权，我们被要求(I)向Ovid支付150万美元现金；

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目录表

或(Ii)向Ovid发行123,255股我们的普通股，获得我们普通股的选择权是在我们于2022年3月24日提交截至2021年12月31日的年度报告Form 10-K之后的五个工作日内行使的。2022年3月29日，我们根据许可协议，根据Ovid的选择权，向Ovid发行了123,255股普通股。因此，在截至2022年12月31日的一年中，我们记录了与Ovid许可协议相关的120万美元的知识产权许可费支出。

许可协议还规定，我们向Ovid支付的特许权使用费可以在我们、我们的联属公司和再被许可人在领土领域的许可产品净销售额上以较低的个位数支付。根据许可协议，如果发生仿制药竞争，此类特许权使用费可能会减少。我们可以在提前30天书面通知的情况下，随时终止许可协议。任何一方均可因另一方的重大违约或资不抵债而终止许可协议，但须遵守一定的补救期限。此外，如果在2025年6月30日或之前没有在该领土的实地进行任何许可产品的首次商业销售，Ovid有权终止许可协议。在终止的情况下，根据许可协议授予的所有许可将终止。

利息收入

利息收入主要包括现金和现金等价物的利息收入以及短期投资余额。

利息支出

利息支出包括与本公司应付票据和本公司应付收入利息融资相关的利息支出和债务折价摊销。

其他收入(费用)，净额

其他收入和支出主要包括非经营性交易、出售持有待售固定资产的损益、外币交易和公允价值调整。

经营成果

产品收入，净额

在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，我们分别确认了与ZTALMY销售相关的1,960万美元和290万美元的产品净收入。截至2023年12月31日的年度与2022年相比有所增加，主要是因为时间安排，因为我们的第一个FDA批准的产品ZTALMY于2022年第三季度开始商业销售和发货给患者。

联邦合同收入

由于BARDA合同，我们在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度中分别确认了1140万美元和690万美元的联邦合同收入。截至2023年12月31日的年度与2022年相比有所增加，主要是与正在对新的第三方美国加纳索隆原料药供应商进行验证相关的费用有关。

协作收入

我们与Biologix达成的协议带来的协作收入在截至2023年12月31日的一年中不到10万美元。于截至2022年12月31日止年度，合作收入为1,570万美元，这是根据Orion合作协议与之前可退还的预付款相关的1,270万美元收入确认的结果，以及根据Tacuria合作协议与预付款相关的300万美元收入确认的结果。关于与猎户座合作协议相关的预付费用，我们同意向猎户座提供正在进行的遗传毒性研究的结果。2022年5月，最终研究报告显示没有

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目录表

发现了遗传毒性，通过在骨髓中形成微核或在肝脏中形成彗星形态来衡量。由于研究结果，我们不需要退还猎户座的任何预付费用，猎户座无权根据研究结果终止与猎户座的合作协议。在截至2022年12月31日的年度内，我们将之前可退还的预付款部分分配到交易价格并确认了相关收入。

研究和开发费用

我们记录直接研发费用，主要包括外部成本，如支付给与我们的临床试验相关的研究人员、顾问、中心实验室和CRO的费用，以及与制造和特定产品开发计划相关的成本。我们不会将与购买临床试验材料相关的成本、与员工和承包商相关的成本、与我们的设施费用相关的成本(包括折旧或其他间接成本)分配给特定的产品计划，因为这些成本部署在研发下的多个产品计划中，因此不会单独分类。下表显示了我们针对每个活动计划产生的研发费用。目前，我们研发支出的主要驱动力是CDD、RSE和TSC的产品开发计划。在本报告所述期间，我们没有将研发费用分配给任何其他特定的产品开发计划(以千为单位)：

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目录表

销售、一般和行政费用

截至2023年12月31日的一年，销售、一般和行政费用增至6,120万美元，而截至2022年12月31日的一年为5,680万美元。增长的主要原因是人员成本增加了340万美元，包括法律、专业和会计成本在内的一般和行政成本增加了140万美元，与软件相关的费用增加了110万美元，咨询和其他成本增加了100万美元。这些增加被与商业活动有关的费用减少250万美元部分抵消，这主要是由于与2022年商业发射准备活动有关的大量费用。

利息收入

截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度的利息收入分别为810万美元和240万美元，包括截至2023年12月31日的年度的现金和现金等价物和短期投资产生的利息，以及截至2022年12月31日的年度的现金和现金等价物的利息。2023年比2022年增加是由于增加了现金和现金等价物以及短期投资和收益增加。

利息支出

截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，利息支出分别为1690万美元和1070万美元。截至2023年12月31日的年度的利息支出包括已支付的利息870万美元，与我们的应付票据相关的债务摊销200万美元(合并财务报表附注9)，以及与我们的应付收入利息融资相关的620万美元非现金利息支出(合并财务报表附注10)。截至2022年12月31日的年度的利息支出包括支付的利息790万美元、债务摊销170万美元、与我们应付票据相关的承诺费10万美元以及与我们的应付收入利息融资相关的100万美元非现金利息支出。

其他收入(费用)，净额

在截至2023年12月31日的一年中，其他收入为130万美元，主要原因是税收抵免。在截至2022年12月31日的一年中，其他支出约为270万美元，主要包括外币交易损失、待售固定资产损失和公允价值调整。

(损失)出售优先审查凭证的收益，净额

2022年8月，我们收到了普渡的一封信，普渡在信中声称，根据普渡许可协议，我们在出售PRV时欠了我们550万美元。我们回应普渡，我们不同意

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目录表

他们的主张。2024年2月，在与普渡进行讨论后，我们同意就普渡的索赔向普渡支付400万美元。截至2023年12月31日，我们已累计负债400万美元，将分两次等额支付给普渡，第一次在2024年3月15日或之前，第二次在2024年6月15日或之前。在截至2023年12月31日的一年中，我们记录了与这笔付款相关的400万美元的一次性费用。

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在截至2022年12月31日的一年中，我们确认了将罕见的儿科疾病PRV出售给诺和诺德公司的一次性收益1.074亿美元。有关详细信息，请参阅合并财务报表附注中的附注13。

​

所得税拨备

我们记录了150万美元的所得税收益，这是因为在截至2023年12月31日的一年中，我们在准备2022年纳税申报单时确定了一个独立的税项。由于2022年第三季度从出售PRV获得的一次性毛收入1.1亿美元，以及2022年12月31日生效的国内收入法第174节的影响，我们在截至2022年12月31日的年度产生了应纳税净收入。结果, 我们在截至2022年12月31日的财年记录了240万美元的所得税支出，可归因于州所得税。在截至2022年12月31日的年度所得税支出中，还计入了中国因与特拉西亚合作协议相关而产生的预扣税金90万美元。

流动性与资本资源

自成立以来，我们的运营产生了负现金流，除了截至2022年9月30日的三个月由于出售我们的PRV获得的一次性净收益外，我们还发生了净亏损。在截至2023年12月31日的一年中，我们发生了141.4美元的净亏损。截至12月31日的一年中，我们在经营活动中使用的现金为1.18亿美元。2023年，而截至2022年12月31日的财年为1.129亿美元。从历史上看，我们主要通过出售普通股、应付票据、优先股和可转换债券来为我们的业务融资。

2022年8月，我们收到了普渡的一封信，普渡在信中声称，根据普渡许可协议，我们在出售PRV时欠了我们550万美元。我们回应普渡说，我们不同意他们的主张。2024年2月，在与普渡进行讨论后，我们同意就普渡的索赔向普渡支付400万美元。截至2023年12月31日，我们已累计负债400万美元，将分两次等额支付给普渡，第一次在2024年3月15日或之前，第二次在2024年6月15日或之前。在截至2023年12月31日的一年中，我们记录了400万美元的一次性净亏损，与出售PRV所欠普渡的这笔款项有关.

于2022年11月，就本公司10,526,316股普通股的包销公开发售、购买2,105,264股普通股的预融资权证及行使1,894,737股普通股的认购权，在计入行使承销商的认购权后，我们获得约6,450万美元的总收益净额，每宗个案均扣除承销折扣及佣金，并扣除本公司已支付或应付的发售开支。此外，根据与Sagard的收入利息融资协议，我们于2022年11月收到了3250万美元的预付款，如下所述；2022年12月，我们收到了与塔纳西亚合作协议有关的1000万美元的预付款。

2023年9月，根据与JMP Securities LLC(JMP)的修订股权分配协议(EDA)，我们以每股7.17美元的平均价格出售了370万股普通股，获得了总计约2580万美元的净收益。

截至2023年12月31日，我们拥有1.503亿美元的现金和现金等价物以及短期投资。我们相信，截至2023年12月31日，我们现有的现金和现金等价物以及短期投资将足以满足我们的运营费用和资本支出要求，并将我们的债务安排所需的最低现金余额维持到2024年第四季度。因此，从这些财务报表发布之日起的一年内，我们作为一家持续经营的企业继续经营的能力受到了极大的怀疑。我们未来将需要从一项或多项股权或债务融资、政府资金、

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目录表

合作、许可交易、其他商业交易或其他来源，以便执行我们所有关于加纳索隆的持续商业化和计划的研发活动.

橡树信贷协议

于2021年5月11日(截止日期)，并于2021年5月17日、2022年5月23日及2022年10月28日修订(信贷协议)，吾等与橡树基金管理有限公司(Oaktree)及其贷款方(统称为贷款人)订立信贷协议，提供为期五年的优先担保定期贷款安排，原始本金总额高达1.25亿美元，可分五批提供(统称为定期贷款)。截至2023年12月31日，我们已经提取了三批资金，没有额外的资金可用。

我们在截止日期收到了1,500万美元的A-1部分定期贷款，在FDA正式接受了与使用Ganaxolone治疗CDD有关的NDA备案文件后，于2021年9月收到了3,000万美元的A-2部分定期贷款，以及在FDA批准ZTALMY治疗CDD后，于2022年3月收到了3,000万美元的B部分定期贷款。

定期贷款将于2026年5月11日(到期日)到期。定期贷款按11.50%的固定年利率计息(违约时可能会增加)，我们必须按季度支付利息，直至到期日。我们还必须从2024年6月30日开始每季度支付本金，金额相当于2024年6月30日未偿还定期贷款总额的5.0%，一直持续到到期日。于到期日，吾等须全数支付所有未偿还定期贷款及信贷协议项下的其他欠款。

在借入任何一批定期贷款时，我们须支付当时所借本金总额2.0%的预付费用。

关于下述与Sagard的收入利息融资协议，吾等于二零二二年十月二十八日订立信贷协议修订，以(其中包括)完成收入利息融资协议及其下的交易，并支付与执行修订相关的3,000,000美元行政费用。此外，修订将吾等于偿还信贷协议项下贷款本金时应付的退出费由2.00%提高至2.67%。

萨加德融资协议

2022年10月，我们进入了一个与Sagard Healthcare Royalty Partners，LP(Sagard)达成的收入利息融资协议(The Revenue Interest Finding协议)。根据这一规定，我们收到了3250万美元。

作为对投资额的交换，吾等同意按季度向Sagard支付(付款)如下：(I)从此类融资结束日期起至2026年6月30日止(包括该季度)的每个日历季度，金额相当于(A)我们在美国的ZTALMY和所有其他含有Ganaxolone的药品(净销售额)的7.5%，每种情况下都有任何剂型、给药方案或强度或任何与此相关的改进(统称为包括产品)，以及(B)我们收到的与制造相关的某些其他付款，在美国开发和销售包括在内的产品(其他包括付款，以及与净销售额一起的产品收入)；以及(Ii)对于截至2026年6月30日的日历季度之后的每个日历季度，(X)所包括产品的年度产品收入前1亿美元的15.0%和(Y)所包括的产品超过1亿美元的年度产品收入的7.5%。

支付金额不得超过投资额的190%(6180万美元)(硬性上限)。当Sagard收到与所包括产品有关的付款时，Sagard获得付款的权利将终止，包括下文所述的任何相当于硬性上限的额外付款。此外，我们有权向Sagard支付自愿预付款，此类付款将计入硬性上限。

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目录表

如果Sagard在2027年12月31日之前没有收到至少等于投资额100%的总付款，或者在2032年12月31日之前没有收到至少等于投资额190%的总付款(每个，最低金额)，我们将有义务在每个参考日期之后的指定时间段内向Sagard支付足以使Sagard总额达到适用的最低金额的现金付款。

BARDA合同

2020年9月，我们与生物医学高级研究和发展局(BARDA)签订了一份合同(BARDA合同)，BARDA是美国卫生与公众服务部负责准备和反应的助理部长办公室的一个部门。根据BARDA的合同，我们获得了一笔估计高达5100万美元的合同，用于开发静脉注射的加纳松龙治疗RSE。BARDA合同规定，在成本分摊的基础上，提供资金以支持在RSE患者中完成静脉注射Ganaxolone的第三阶段临床试验，其中包括RAISE试验，资助临床前研究，以评估静脉注射Ganaxolone作为治疗因接触化学神经毒剂而导致的RSE的有效方法，以及资助某些Ganaxolone生产规模和监管活动。2022年3月，我们与BARDA达成了一项修正案，将我们根据BARDA合同提供资金的基本履约期的结束日期从2022年9月1日延长至2023年12月31日。2022年9月，我们与BARDA签订了一项修正案，其中包括：(I)规定BARDA根据BARDA合同行使选择权，以支持Ganaxolone原料药的制造能力在美国的陆上转移(选项2)；(Ii)将选项2下的履约期结束日期从2026年12月31日改为2025年7月31日；(Iii)将选项2下的政府成本分摊金额从约1,150万美元增加到约1,230万美元，以及(Iv)将选项2下的成本分摊金额从约490万美元增加到约530万美元。2023年9月，我们与BARDA达成了一项修正案，将我们根据BARDA合同提供资金的基本履约期的结束日期从2023年12月31日延长至2024年9月30日。

BARDA的合同包括大约四年的基准期，包括延长期，在此期间，BARDA同意在成本分摊的基础上为RAISE试验提供高达约2100万美元的资金，并为神经毒剂暴露模型中的加纳索隆的额外临床前研究提供资金。截至2023年12月31日，我们记录的整个基期资金约为2100万美元。在基准期和延长期成功完成RAISE试验和临床前研究后，BARDA合同为三个备选方案提供了约3,100万美元的额外BARDA资金，以支持加纳松龙的制造、供应链、临床、监管和毒理学活动，包括上文所述的行使备选方案2的1,230万美元。根据BARDA合同，我们将负责分摊约3300万美元的成本，如果完成所有开发选择，BARDA将负责约5200万美元。合同履约期(基期加期权行使)最长约为五年。

股权融资

于2022年11月完成股权融资及于2022年12月行使相关承销商的选择权，我们共发行12,421,053股普通股及2,105,264份预筹资权证。

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目录表

在承销的公开发售中购买普通股，在扣除承销折扣和佣金以及我们支付或应付的发售费用后，净收益总额为6,450万美元。

股权分配协议

2020年7月9日，我们与JMP Securities LLC(JMP)签订了股权分配协议(EDA)，该协议经2023年3月31日EDA第1号修正案(修订后的EDA)修订，以创建一个AT市场股权计划，根据该计划，我们可以不时发行和出售普通股，而不需要特定的最高总发行价。经修订的电子交易协议是就吾等向美国证券交易委员会提交的S-3表格注册说明书(文件编号333-271041)(2023年注册说明书)订立，其中包括招股说明书副刊，涵盖吾等根据经修订的电子交易协议可能发行及出售的最高达75,000,000美元普通股的发售、发行及出售事宜。在符合经修订的EDA条款和条件的情况下，JMP将有权从每次出售我们普通股的总收益中获得高达3.0%的佣金。在截至2023年12月31日的一年中，我们根据经修订的EDA出售了370万股普通股，按平均每股7.17美元的价格计算，净收益约为2580万美元。在截至2022年12月31日的年度内，我们没有根据EDA出售任何普通股。

IP许可协议

2022年3月，我们与Ovid签订了许可协议。根据许可协议，我们在美国、欧盟成员国、冰岛、利希滕斯坦、挪威、英国和瑞士(地区)拥有独家、不可转让(许可协议规定除外)、版税负担、可再许可的许可，以开发、制造、制造、商业化、推广、分销、销售、提供销售和进口、加纳松龙，包括上述(许可产品)的任何类似物或衍生物，以及前述药物配方(许可产品)。根据许可协议，我们拥有与领地领域内许可产品有关的所有开发、制造和商业化活动的唯一权利和责任，并对其进行控制，包括所有监管活动。此外，与该地区现场许可产品有关的所有监管批准和相关文件将以我们的名义进行，并由我们独家拥有。根据Ovid根据许可协议可行使的选择权，吾等须(I)向Ovid支付150万美元现金；或(Ii)向Ovid发行123,255股普通股，获得普通股的选择权可在我们提交截至2022年3月24日的10-K表格年度报告后的五个工作日内行使。2022年3月29日，我们根据许可协议，根据Ovid的选择权，向Ovid发行了123,255股普通股。因此，在截至2022年12月31日的一年中，我们记录了与Ovid许可协议相关的120万美元的知识产权许可费支出。

许可协议还规定，我们向Ovid支付的特许权使用费可以在我们、我们的联属公司和再被许可人在领土领域的许可产品净销售额上以较低的个位数支付。根据许可协议，如果发生仿制药竞争，此类特许权使用费可能会减少。我们可以在提前30天书面通知的情况下，随时终止许可协议。任何一方均可因另一方的重大违约或资不抵债而终止许可协议，但须遵守一定的补救期限。此外，如果在2025年6月30日或之前没有在该领土的实地进行任何许可产品的首次商业销售，Ovid有权终止许可协议。在终止的情况下，根据许可协议授予的所有许可将终止。

现金流

经营活动。在截至2023年12月31日的一年中，用于经营活动的现金增至1.18亿美元，而截至2022年12月31日的一年中，用于经营活动的现金为1.129亿美元。撇除主要与折旧及摊销有关的非现金影响、债务发行成本、利息增值、股票补偿、许可协议成本及与猎户座、特纳西亚及Biologix合作协议有关的合同资产/负债净额变动，于截至2023年12月31日止年度的经营活动所用现金较截至2022年12月31日止年度的变动主要是应计变动的结果。

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目录表

支出，包括因出售PRV而向普渡支付的应计款项增加400万美元，应付帐款和净资产变动减少，以及运营费用增加。

投资活动。在截至2023年12月31日的一年中，投资活动中使用的现金主要是购买短期投资的5200万美元和购买财产和设备的10万美元，部分被2350万美元的短期投资到期日所抵消。在截至2022年12月31日的一年中，投资活动提供的现金主要是出售PRV的1.074亿美元的净收益，部分被购买财产和设备的180万美元所抵消。

融资活动。在截至2023年12月31日的一年中，融资活动提供的现金主要是与出售与修订的EDA相关的普通股有关的净收益2580万美元，以及行使股票期权的收益80万美元。在截至2022年12月31日的一年中，融资活动提供的现金主要包括2022年11月公开发售的总收益净额6450万美元，与Sagard签订的收入利息融资协议的收益净额2990万美元，扣除发行成本的应付票据收益2860万美元，以及行使股票期权的收益180万美元。

资金需求

自成立以来，我们的运营产生了负现金流，除了截至2022年9月30日的三个月由于出售我们的PRV获得的一次性净收益外，我们还发生了净亏损。在截至2023年12月31日的一年中，我们发生了1.414亿美元的净亏损。我们产生的产品收入有限，而且不能保证未来将实现盈利运营，如果实现了，可能会持续下去。

截至2023年12月31日，我们拥有1.503亿美元的现金和现金等价物以及短期投资。我们相信，截至2023年12月31日，我们现有的现金和现金等价物以及短期投资将足以满足我们的运营费用和资本支出要求，并将我们的债务安排所需的最低现金余额维持到2024年第四季度。因此，从这些财务报表发布之日起的一年内，我们作为一家持续经营的企业继续经营的能力受到了极大的怀疑。我们未来将需要从一个或多个股权或债务融资、政府资金、合作、许可交易、其他商业交易或其他来源获得额外资金，以便开展我们与加纳索隆有关的所有商业化和计划的研发活动。为了满足这些额外的现金需求，我们可能会寻求出售额外的股本或可转换债务证券，这些证券可能会导致我们的股东被稀释，或者参与联邦合同或其他合作伙伴关系。如果我们通过发行可转换债务证券筹集更多资金，这些证券可能拥有优先于我们普通股的权利，并可能包含限制我们运营的契约。不能保证我们将能够以我们可以接受的条件获得额外的股本或债务融资，如果真的可以接受的话。如果我们不能在需要时以可接受的条件获得足够的资金，可能会对我们的业务、运营结果和财务状况产生负面影响。

我们未来的资本需求将取决于许多因素，包括：

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目录表

请参阅“风险因素”，了解与我们的大量资本要求相关的其他风险。

关键会计政策和估算

我们的管理层对我们的财务状况和经营结果的讨论和分析是以我们的财务报表为基础的，我们是按照美国公认的会计原则(GAAP)编制的。在编制我们的财务报表时，我们需要做出影响资产、负债、收入和费用的报告金额以及财务报表中或有资产和负债的披露的估计和判断。我们评估我们的估计和判断，包括与应计临床试验费用相关的估计和判断。我们基于历史经验、已知趋势和事件以及我们认为在当时情况下合理的各种其他因素进行估计，这些因素的结果构成了对资产和负债的账面价值作出判断的基础，而这些资产和负债的账面价值从其他来源看起来并不明显。在不同的假设或条件下，实际结果可能与这些估计值不同。您应该考虑您对我们的财务状况和经营结果的评估，牢记这些政策、判断和估计。

虽然我们在本年度报告10-K表格中其他地方的财务报表附注中描述了我们的重要会计政策，但我们认为以下会计政策对我们在编制财务报表时使用的判断和估计最关键。

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目录表

临床试验费用

作为准备财务报表过程的一部分，我们需要估计我们的临床试验费用。我们的临床试验应计过程寻求计入我们根据与供应商、顾问和CRO的合同以及与临床试验相关的临床现场协议所承担的义务而产生的费用。这些合同的财务条款需要进行谈判，不同的合同会有所不同，可能会导致支付流量与根据此类合同向我们提供材料或服务的期限不匹配。我们的目标是通过将适当的费用与服务和努力的支出期限相匹配，在我们的财务报表中反映适当的临床试验费用。我们根据审判的进展情况和审判各方面的时间安排来核算这些费用。

我们根据收到的服务估计数和花费的努力估计数确定应计估计数，同时考虑到与适用人员和外部服务提供者就审判的进展或完成情况进行的讨论。在临床试验过程中，如果实际结果与我们的估计不同，我们会调整临床费用确认。我们根据我们当时所知的事实和情况，在我们的财务报表中对截至每个资产负债表日期的应计费用和预付资产进行估计。我们的临床试验应计和预付资产在一定程度上取决于从CRO和其他第三方供应商收到的及时和准确的报告。尽管我们预计我们的估计不会与我们实际产生的金额有实质性差异，但我们对所提供服务的状态和时间相对于所提供服务的实际状态和时间的理解可能会有所不同，并可能导致我们报告的任何特定时期的金额过高或过低。

收入利息融资协议

于2022年10月，我们确认了一项与收入利息融资协议相关的负债萨加德根据ASC 470-10债务和ASC 835-30利息--利息的归属。吾等根据收入利息融资协议的条款从Sagard收到的初始资金被记为负债，并根据实际利息方法使用根据收入利息融资协议将支付的未来特许权使用费的估计金额进行增值。发行成本被记为直接扣除负债账面金额，并按实际利息法在估计期间摊销负债。吾等估计于收入利息融资协议有效期内将产生的未来产品收入总额，而该等估计数字的大幅增加或减少可能会对负债余额及相关利息开支造成重大影响。如任何估计未来收入及相关付款的时间或金额发生变化，我们将前瞻性地调整负债及相关发行成本的实际利息及相关摊销。

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第7A项。关于市场风险的定量和定性披露。

根据1934年《证券交易法》第12b-2条的定义，我们是一家较小的报告公司，不需要提供本项下的信息.

项目8.财务报表和补充数据

我们的财务报表、附注和独立注册会计师事务所的报告从F-1页开始以10-K表格的形式包含在本年度报告中，通过引用并入本项目8。

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第九项会计和财务披露方面的变更和分歧。

没有。

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目录表

第9A项。控制和程序

信息披露控制和程序的评估

我们的管理层在我们的首席执行官和首席财务官的参与下，评估了截至本年度报告所涵盖的10-K表格所涵盖的期间结束时，我们的披露控制和程序(该术语在交易所法案下的规则13a-15(E)和15d-15(E)中定义)的有效性，以确保我们根据交易所法案提交或提交的报告中要求我们披露的信息在美国证券交易委员会规则和表格中指定的时间段内被记录、处理、汇总和报告，而我们根据《交易所法案》提交或提交的报告中要求披露的信息是累积的，并传达给我们的管理层，包括我们的首席执行官和首席财务官，以便及时做出关于所需披露的决定。管理层认识到，任何控制和程序，无论设计和操作多么良好，都只能为实现其目标提供合理的保证，管理层在评估可能的控制和程序的成本效益关系时必须运用其判断。基于这样的评估，我们的首席执行官和首席财务官得出结论，截至2023年12月31日，我们的披露控制和程序在合理的保证水平下是有效的。

管理层财务报告内部控制年度报告

管理层负责按照《外汇法》第13a—15（f）条和第15d—15（f）条的规定，建立和维持对财务报告的适当内部控制。

我们对财务报告的内部控制是一个旨在根据美国公认的会计原则对财务报告的可靠性和为外部目的编制财务报表提供合理保证的过程。由于其固有的局限性，财务报告内部控制可能无法防止或发现错误陈述。此外，对未来期间进行任何有效性评估的预测都有可能因条件的变化而出现控制不足的风险，或者政策或程序的遵守程度可能会恶化。

管理层利用特雷德韦委员会(COSO)赞助组织委员会发布的《内部控制-综合框架(2013)》中确立的标准，评估截至2023年12月31日我们对财务报告的内部控制的有效性。根据评估，管理层得出结论，截至2023年12月31日，我们对财务报告的内部控制是有效的。

财务报告内部控制的变化

在截至2023年12月31日的季度内，根据交易所法案规则13a-15(D)和15d-15(D)的要求进行的评估，我们对财务报告的内部控制没有发生任何变化，这对我们的财务报告内部控制产生了重大影响，或有合理的可能性对我们的财务报告内部控制产生重大影响。

项目9B。其他信息。

交易计划

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在截至2023年12月31日的三个月内，无我们的董事或被领养、修改或已终止A“规则10b5-1交易布置“或”非规则10b5-1交易安排“，这些术语由S-K条例第408项定义。

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项目9C。关于妨碍检查的外国司法管辖区的披露

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不适用。

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目录表

第III部

项目10.董事和行政人员与公司治理

我们参考提交给美国证券交易委员会的2024年年度股东大会的最终委托书，纳入了本项目10所要求的信息。

我们已经通过了适用于我们所有员工、高级管理人员和董事的书面商业行为和道德准则(商业行为准则)。本《商业行为守则》旨在确保我们的业务诚信经营，并遵守美国证券交易委员会监管规定和纳斯达克上市标准。《商业行为守则》涵盖遵守法律和法规以及职业行为，包括雇佣政策、利益冲突和保护机密信息。商业行为准则可在我们网站www.marinuspharma.com“投资者与媒体-治理”部分的“治理文件”下查阅。