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招股说明书
最多 465,081
美国存托股票
代表 55,809,720 股
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本招股说明书涉及此处确定的出售股东转售多达465,081份美国存托凭证,代表我们55,809,720股普通股,其中包括每份ADS行使价为20美元的认股权证,将于2028年4月5日到期。认股权证包括最初于2023年4月5日发行的认股权证和最初于2021年12月21日和2022年7月26日发行的经修订的认股权证,因为此类认股权证于2023年4月3日进行了修订,以降低行使价并修改此类其他条款以匹配2023年4月5日的认股权证。
出售股东在第 30 页的表格中列出。我们未在此登记出售任何美国存托凭证或认股权证。虽然我们不会从出售股东出售ADS中获得任何收益,但我们将从行使任何认股权证或预先注资的认股权证中获得现金收益。请参阅 “所得款项的使用”。卖出股东可以不时通过任何交易我们的ADS的市场交易、协议交易或其他方式出售ADS所代表的全部或部分股份,其价格和条款将由当时的市场价格决定,也可以直接或通过可充当代理人或委托人的经纪人或经纪人或经纪人或通过组合此类销售方式来确定。请参阅 “分配计划”。
每个ADS代表我们的一百二十股股票,在纳斯达克资本市场或纳斯达克上市,交易代码为 “ADXN”。ADS于2020年1月29日开始在纳斯达克交易,比例为六股对一ADS,现已更改为一百二十股对一ADS的新比率,自2023年10月23日起生效。我们的股票在瑞士证券交易所(SIX)上市,股票代码为 “ADXN”。2024年4月23日,我们在纳斯达克的ADS的收盘价为每股ADS18.74美元,而我们在2024年4月23日的SIX股票的收盘价为每股0.14瑞士法郎。认股权证没有成熟的市场。
根据联邦证券法的定义,我们是 “新兴成长型公司” 和 “外国私人发行人”,因此,我们已选择遵守本招股说明书和未来申报中某些较低的上市公司报告要求。有关更多信息,请参阅标题为 “招股说明书摘要——成为新兴成长型公司和外国私人发行人的影响” 的部分。
投资代表我们股票的美国存托证券涉及高度的风险。在购买任何代表我们股票的ADS之前,您应仔细阅读本招股说明书第22页开头的 “风险因素” 以及本招股说明书中以引用方式纳入的文件中关于投资此类证券的重大风险的讨论。
美国证券交易委员会和任何州证券委员会都没有批准或不批准这些证券,也没有确定本招股说明书是否真实或完整。任何相反的陈述都是刑事犯罪。
本招股说明书的日期是 2024 年 4 月 24 日

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目录
页面
市场、行业和其他数据
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关于本招股说明书
iii
招股说明书摘要
1
THE OFFINGS
20
风险因素
22
关于前瞻性陈述的特别说明
25
所得款项的使用
27
大写
28
股息政策
29
卖出股东
30
股本描述
32
美国存托股份的描述
39
分配计划
50
费用
52
法律事务
52
专家
52
送达诉讼和执行判决
52
在哪里可以找到更多信息
54
通过引用纳入某些信息
55
您应仅依赖本招股说明书中包含的信息,包括此处以引用方式纳入的信息,以及由我们或代表我们编写或我们向您推荐的任何免费书面招股说明书。我们和卖方股东均未授权任何人向您提供不同的信息。如果有人向你提供不同或不一致的信息,你不应该依赖它。本招股说明书不构成向在任何司法管辖区向任何向其提出此类要约或征求要约为非法的人出售本招股说明书在任何司法管辖区提供的ADS的要约或征求购买要约。无论本招股说明书的交付时间或ADS的出售时间如何,本招股说明书中的信息仅截至本招股说明书发布之日是准确的。
对于美国以外的投资者:除了在美国以外,我们和出售的股东都没有采取任何允许本招股说明书的发行、持有或分发的行动。您必须告知自己并遵守与本次发行和本招股说明书分发有关的任何限制。
 
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市场、行业和其他数据
本招股说明书包含有关我们的行业、业务和候选产品市场的估计、预测和其他信息。基于估计、预测、预测、市场研究或类似方法的信息本质上存在不确定性,实际事件或情况可能与这些信息中假设的事件和情况存在重大差异。除非另有明确说明,否则我们从自己的内部估计和研究以及市场研究公司和其他第三方(例如投资银行分析师、行业、医学和一般出版物、政府数据和类似来源)编写的报告、研究调查、研究和类似数据中获得这些行业、业务、市场和其他数据。此外,由于各种因素,包括本招股说明书中标题为 “风险因素” 的部分中描述的因素,对我们和我们行业未来表现的假设和估计必然会受到高度的不确定性和风险的影响。这些因素和其他因素可能会导致我们的未来表现与我们的假设和估计存在重大差异。请参阅本招股说明书中标题为 “关于前瞻性陈述的特别说明” 的部分。
 
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关于本招股说明书
我们是根据瑞士法律组织的。根据美国证券交易委员会(SEC)的规定,我们目前有资格被视为 “外国私人发行人”。作为外国私人发行人,我们无需像根据经修订的1934年《证券交易法》或《交易法》注册证券的国内注册人那样频繁或迅速地向美国证券交易委员会提交定期报告和财务报表。除非另有说明或上下文另有要求,否则本招股说明书中所有提及 “Addex Therapeutics”、“Addex Therapeutics Ltd”、“公司”、“我们” 和 “我们的” 等术语均指Addex Therapeutics Ltd及其子公司。
我们在瑞士拥有 Addex Therapeutics 的商标。本招股说明书中出现的其他公司的所有其他商品名称、商标和服务商标均为其各自持有者的财产。仅为方便起见,本招股说明书中提及的商标和商品名称可以不带® 和™ 符号,但此类提及不应被解释为表明其各自所有者不会在适用法律的最大范围内主张其相关权利。我们无意使用或显示其他公司的商标和商品名称来暗示与任何其他公司的关系,或对我们的认可或赞助。
 
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招股说明书摘要
本摘要重点介绍了本招股说明书其他地方包含的精选信息,并未包含您在做出投资决策时应考虑的所有信息。在决定投资代表我们股票的ADS之前,在做出投资决定之前,您应仔细阅读整份招股说明书,包括本招股说明书中标题为 “风险因素” 的部分、随附的招股说明书、此处及其中以引用方式纳入的文件,包括此类文件中的任何财务报表和这些财务报表的附注,以及我们授权使用的与发行相关的任何免费书面招股说明书。本招股说明书可以添加、更新或更改包含或以引用方式纳入的信息。
概述
我们是一家临床阶段的制药公司,专注于开发新的口服小分子候选药物组合。我们的业务包括一系列专有的临床和临床前阶段候选药物,这些候选药物由我们的合作伙伴和内部开发。我们或我们的合作伙伴正在开发这些临床和临床前阶段的专有候选药物,用于未获批准的疗法或需要改进疗法的疾病,包括癫痫、帕金森氏病左旋多巴诱发的运动障碍或PD-LID、中风后感觉运动恢复、创伤性脑损伤或创伤性脑损伤、康复、药物使用障碍或SUD和咳嗽。
变构调节剂靶向特定的受体或蛋白质,并通过一种新的作用机制改变人体自身信号分子对其靶标的影响。与传统的非变构分子相比,这些创新的小分子候选药物具有多种潜在优势,并可能为现有药物治疗提供更好的治疗方法。我们认为,变构调节剂原理在广泛的生物靶标和治疗领域具有广泛的适用性。
我们的主要合作候选药物,ADX71149 是一种新的口服活性代谢型谷氨酸受体亚型 2 阳性变构调节剂,即 mGlu2 PAM,用于治疗癫痫。自 2021 年 6 月起,我们的合作伙伴杨森制药公司(简称强生子公司)正在对癫痫患者进行 ADX71149 的安慰剂对照的 2a 期概念验证临床试验。该研究的队列1已经完成,2023年11月14日,我们宣布队列2中的最后一位患者已被随机分组。评估来自患者队列 1 和队列 2 的 ADX71149 与左乙拉西坦或布利伐拉西坦联合使用的疗效、安全性和耐受性的结果预计将于 2024 年第二季度公布。根据我们与詹森的协议,詹森负责为 ADX71149 的开发和商业化(如果有)提供资金。
我们的主要全资候选药物 dipraglurant,一种代谢型谷氨酸受体亚型 5 阴性变构调节剂,即 mGlu5 NAM,目前正在评估未来在 PD-LID 或中风后/TBI 恢复方面的开发。我们已经开始与潜在合作伙伴进行讨论,目的是与他们合作开发 dipraglurant 的未来发展:

PD-LID 的 Dipraglurant。我们在PD-LID中获得了美国食品药品监督管理局(FDA)颁发的孤儿药认定,在美国和欧洲进行的一项为期28天的2a期安慰剂对照临床试验中,对PD-LID患者,dipraglurant达到了其主要终点,即总体耐受性良好,没有发生任何临床显著的安全监测参数异常。此外,在第1天和第14天,dipraglurant对PD-LID临床症状显示出统计学上的显著影响,该指标使用修改后的异常非自愿运动量表(MAIM)进行测量。但是,安慰剂反应的增加导致dipraglurant对PD-LID临床症状的影响在第28天未显示出统计学意义。2022年6月17日,由于COVID-19全球疫情相关限制导致招募缓慢,我们终止了美国注册计划,包括一项关键的2B/3期研究和一项PD-LID的开放标签研究。视资金或找到开发合作伙伴而定,我们已准备好重启2B/3期临床研究。

Dipraglurant 用于中风后/创伤后恢复。目前尚无支持中风后/创伤性脑损伤后恢复的药物,目前的疗法依赖于再训练和物理治疗,大部分康复需要6个月或更长时间。最近发表在《大脑和 》杂志上的一篇文章重点介绍了中风后使用mGlu5 NAM刺激大脑网络连接来恢复功能
 
1

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临床前表现出使用dipraglurant的疗效,在每天一次的治疗仅三天后,它就显著恢复了功能控制。我们正在中风动物模型中使用dipraglurant进行更多体内研究,在资金或获得开发合作伙伴的前提下,我们计划启动2a期临床试验。中风后/TBI康复有大量未得到满足的需求,我们认为这种创新方法代表着重大的商业机会。
我们正在完成一项资助的研究计划,旨在发现用于Indivior PLC或Indivior的新型γ-氨基丁酸亚型b阳性变构调节剂(GABAB PAM)。根据与Indivior的协议条款,我们有权为包括慢性咳嗽在内的多种保留适应症选择GABAB PAM候选药物。该靶标经过临床验证,巴氯芬是GABAB的正位激动剂,用于治疗咳嗽患者,不合时宜。但是,巴氯芬的使用受到严重副作用、短半衰期和慢性治疗期间疗效逐渐丧失的限制。通过使用PAM更精确地靶向GABAB受体,我们的目标是提供一流的治疗方法,提高耐受性,适合该疾病的慢性质。该适应症有大量未得到满足的医疗需求,代表着重大的商业机会。我们正处于临床候选物筛选的后期阶段,并已在使用几种 GABAB PAM 化合物的咳嗽动物模型中证明了概念验证。我们预计将在2024年第二季度末根据与Indivior达成的协议选择候选药物,并视财政资源的保障而定,预计将启动支持IND的研究。
我们无法确定哪些专有产品或适应症(如果有)将全部或部分受未来合作安排的约束,以及此类安排将如何影响我们的发展计划或资本需求。迄今为止,我们已经从以下机构获得了拨款和其他资金:迈克尔·福克斯帕金森氏症研究基金会(MJFF),用于开发用于治疗PD-LID的滴滴剂;国家药物滥用研究所(NIDA),用于生成有关GABAB在药物滥用障碍中的作用的重要数据;夏科特-玛丽牙协会(CMTA),用于评估GABAB PAM化合物在临床前模型中的作用 CMT1A 的。随着我们推进临床和临床前项目,我们将继续申请补贴、补助金和政府或机构赞助的研究,以抵消或降低我们的开发成本。
药物的开发和商业化竞争激烈。对于每种候选药物和我们正在开发的每种适应症,我们与各种跨国制药公司和专业制药公司竞争,包括获准上市的产品和/或正在开发的候选药物。此外,美国联邦、州和地方各级以及其他国家的政府当局广泛监管药品的研究、开发、测试、制造、包装、储存、记录保存、标签、广告、促销、分销、营销、进出口,例如我们正在开发的药品。在美国和国外获得监管部门批准的程序,以及随后遵守适用的法规和条例,需要花费大量的时间和财政资源。
Neurosterix 交易
2024年4月2日,我们将变构调节剂发现平台和一系列临床前项目剥离给了一家新的瑞士公司Neurosterix Pharma Sárl(相当于一家有限责任公司)。Neurosterix专注于发现和开发新的口服变构调节剂候选药物,包括用于精神分裂症的M4 PAM,用于压力相关疾病的mGlu7NAM和用于轻度神经认知障碍的mglu2NAM。在这笔交易中,我们获得了500万瑞士法郎和Neurosterix的唯一股东Neurosterix美国控股有限责任公司20%的股权。Neurosterix从Perceptive Advisors领导的投资者集团获得了6,300万美元的初始融资。
撤资我们的探索平台和早期项目包括调动相关的研发人员,并提供服务协议,允许关键员工支持我们实现业务战略。截至交易之日,除财务主管外,Addex的所有员工都成为了Neurosterix的员工。根据服务协议,某些前Addex员工,包括我们的首席执行官,将把一部分时间用于Addex。
 
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研发投资组合
利用我们的药物开发专业知识,我们在内部和与合作伙伴一起建立了一系列临床和临床前项目。
外部开发的授权候选药物
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ADX71149,用于治疗癫痫的 mGlu2 PAM。我们的合作候选药物 ADX71149 是一种用于治疗癫痫的新型口服活性代谢型谷氨酸受体亚型 2 阳性变构调节剂,即 mGlu2 PAM。自 2021 年 6 月起,我们的合作伙伴 Janssen 正在对癫痫患者进行 ADX71149 的安慰剂对照的 2 期概念验证临床试验。该研究的队列1已经完成,在审查了患者队列1第1部分的非盲数据后,我们于2023年5月10日宣布,IRC建议继续进行研究。2023 年 11 月 14 日,我们宣布第 2 队列中最后一位患者已被随机分组,评估 ADX71149 与患者队列 1 和队列 2 的左乙拉西坦或布立伐拉西坦联合使用的疗效、安全性和耐受性的结果预计将于 2024 年第二季度公布。
内部开发的候选药物
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PD-LID 的 Dipraglurant。我们认为,经监管部门批准,dipraglurant可以提供与现有疗法不同的创新和差异化治疗方法。在美国和欧洲对PD-LID患者进行的一项为期28天的2a期安慰剂对照临床试验中,dipraglurant达到了其主要终点,即总体耐受性良好,没有出现临床上显著的安全监测参数异常。此外,在第1天和第14天,dipraglurant对PD-LID临床症状显示出统计学上的显著影响,该指标使用修改后的异常非自愿运动量表(MAIM)进行测量。但是,安慰剂反应的增加导致dipraglurant对PD-LID临床症状的影响在第28天未显示出统计学意义。我们获得了 FDA 颁发的孤儿药认定,用于在 PD-LID 中使用 dipraglurant。2022年6月17日,由于COVID-19相关限制导致招募缓慢,我们终止了美国注册计划,包括一项关键的2B/3期研究和一项针对PD-LID的开放标签研究。视资金或找到开发合作伙伴而定,我们已准备好重启2B/3期临床研究。
Dipraglurant 用于中风后/创伤后恢复。目前在中风后感觉运动恢复方面有大量未得到满足的需求,因为没有药物可以支持或增强感觉运动恢复,而且目前的疗法依赖再训练和物理治疗,康复需要6个月或更长时间。在动物研究中,dipraglurant已证明通过刺激大脑中的网络连接来恢复功能,它可以显著恢复功能控制。我们正在对中风模型进行进一步的体内测试,并计划启动一项2a期临床研究,但须获得资金或找到开发合作伙伴。
内部研究计划
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GABAB PAM 用于治疗药物滥用障碍。我们的合作伙伴Indivior已获得GABAB PAM计划的全球版权,并负责任何选定的GABAB PAM候选药物的所有开发、制造和商业化。根据该协议,我们负责执行一项由Indivior资助的研究计划,以发现新的候选药物。Indivior有权从我们的研究计划中选择GABAB PAM候选药物。我们正处于临床候选药物选择(CCS)阶段,预计将于2024年底启动支持IND的研究。Indivior的主要关注点是药物使用障碍。我们认为,药物使用障碍是一种具有重大商业机会的征兆。现有疗法通常无法有效控制症状或有不利于依从性的副作用。经监管部门批准,我们认为GABAB PAM可以提供与现有疗法不同的创新和差异化治疗方法,并为患者带来显著的益处。
GABAB PAM 用于治疗慢性咳嗽。我们与Indivior的许可协议规定了一项资助的研究计划,根据该计划,我们有权选择候选药物进行SUD以外的某些适应症的独家开发。我们计划开发我们精选的慢性咳嗽候选药物,该适应症已通过GABAB受体的正构激动剂巴氯芬的验证。我们已经在各种咳嗽体内模型中证明了GABAB PAM的临床前概念验证,目前处于临床候选物选择的后期阶段。在获得资金或开发合作伙伴的前提下,我们计划启动IND支持研究。
变构调制简介
疾病和蛋白质的作用
蛋白质是复杂的生物分子,在体内具有许多结构和功能作用。它们是人体细胞之间被称为信号通路的通信线路中的关键组成部分。现在人们认识到,在许多疾病状态下,信号通路是正常生物活动所需的一系列细胞事件背后的必需蛋白质功能的变化而发生的。大多数药物治疗都侧重于通过改变被怀疑在特定疾病表现中起关键作用的选定蛋白质的活性特征来改变这些生物信号通路。药物发现中的主要靶向蛋白质包括膜结合受体,例如G蛋白偶联受体或GPCR,或离子性(离子通道)受体和酶。
GPCR 作为药物靶标
GPCR是最大的整体膜受体家族,约占人类基因组的3-4%。GPCR 已经进化为识别一系列内源性刺激,并起到将刺激中编码的信息从细胞外部传输到内部。GPCR无处不在的细胞表面分布及其对几乎所有生物过程的参与使GPCR成为药物开发极具吸引力的靶标。实际上,目前销售的大多数药物都对GPCR起作用,这凸显了它们对药物开发的重要性。
气相化学还原药物发现的传统方法
药物发现过程涉及设计与靶标相互作用的分子,这些分子具有很高的特异性和功效。传统的药物发现方法侧重于模仿或抑制内源性激活剂对靶受体的作用。传统上,这是通过设计和化学合成小分子激动剂(激活剂)或拮抗剂(抑制剂)来实现的,这些激动剂(激活剂)或拮抗剂(抑制剂)通过与内源性激活剂相同的结合位点的相互作用以竞争方式起作用。
竞争激动剂和拮抗剂必须对靶受体具有足够高的亲和力才能取代内源性激活剂,并且必须在受体区域保持足够高的浓度才能发挥作用。在这些条件下,激动剂将诱导激活状态,而拮抗剂将诱导失活状态,在这两种状态下,受体都不会对内源性激活剂水平的自然波动做出反应,从而干扰正常的生理信号。
尽管这种方法历来产生了许多轰动一时的药物,例如氯吡格雷或 Plavix、沙美特罗或 Serevent,以及阿立哌唑或 Abilify,但在 方面仍然存在重大挑战
 
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由于缺乏受体选择性或不良副作用,持续开发具有治疗用途的GPCR竞争激动剂或拮抗剂。
变构调节剂作为气相化学还原药物
与竞争对手的正构化合物相比,GPCR 的变构调节剂与地形上不同于内源性激活剂结合位点的结合位点相互作用,因此不会与内源性激活剂竞争。这意味着变构调节剂本身不会激活或抑制受体,但只有在内源性激活剂存在的情况下,它们才会增强(正向调节)或抑制(负面调节)受体的自然生理活性。因此,变构调节剂可以保持正常的生理受体功能,同时控制因内源性受体过度激活或激活不足而导致的病理活性。
我们相信,通过应用这种非竞争性的变构调节剂方法,我们也许能够生产出具有潜在有益特性的有效候选药物:

新型药物类别:变构调节剂是一类新型的口服小分子候选药物,其化学结构与竞争激动剂或拮抗剂药物的化学结构无关,因此代表具有很高的物质组成专利保护潜力的候选药物。

卓越的受体亚型选择性:一般而言,内源性激活剂的结合位点在GPCR家族中高度保守,竞争激动剂在家族中实现受体亚型选择性并不总是可能的。最好的例子是毒鼠碱乙酰胆碱和代谢型谷氨酸受体家族,迄今为止,尚未成功开发出具有竞争力的亚型选择性激动剂。相比之下,变构调节剂结合位点独立于内源性刺激,其结构多样性比内源性激活剂结合位点高得多,因此为合成具有更大亚型选择性的候选药物提供了潜力。

能够发现用于更多 GPCR 靶标的小分子药物:由于内源性激活剂与受体相互作用的复杂性,一些气相化学反应靶点目前被认为是传统竞争药物研发方法无法企及的;例如某些肽、高分子量激素和脂质。对于这些靶标,变构调节剂方法代表了开发口服活性活化剂或抑制剂小分子的新途径。

在制药行业已经用尽竞争性化合物药物发现方法的情况下,能够重新解决特征明确且经过临床验证的GPCR靶标:变构调节剂候选药物为重新审视这些靶点提供了一种前景良好的方法,在利用有关经过良好验证的GPCR靶标的现有知识的同时,提供了新的小分子。

提高安全性:变构调节剂控制病理活性,同时保持自然的生理信号活性,因为它们在没有内源性激活剂的情况下缺乏效果。此外,当长期给药时,它们对它们的效果没有或更低的耐受性,因此不需要像竞争性化合物那样增加剂量。与竞争对手的类似物相比,这些变构调节剂化合物具有优异的选择性,有可能提高安全性。

联合临床用途:鉴于变构调节剂靶向与传统激动剂或拮抗剂的不同结合位点,变构调节剂药物可能会在某些临床适应症的联合疗法中找到临床用途。
口服可用的大脑穿透性小分子候选药物特别适用于神经系统疾病等慢性疾病,这些候选药物对治疗靶标具有高度选择性,并以调节方式与靶点相互作用,保持自然生理信号。
变构调制药物发现中的竞争定位
自 2002 年成立以来,我们一直专注于变构调节药物的发现和开发,所有项目均由变构领域的领先专家内部开发
 
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调制具有多年的行业和学术界经验。我们的先导开发化合物已获得强生子公司詹森的许可,后者自2021年6月起在癫痫患者中对mGlu2 PAM ADX71149(一种mGlu2 PAM)进行安慰剂对照的2期概念验证临床试验。
我们的第二种开发化合物——dipraglurant,一种mGlu5 NAM,正在评估其开发是否适用于PD-LID或中风后/TBI的感觉运动恢复,如果有资金或找到开发合作伙伴,我们计划启动2a期临床研究。
我们的 GABAB 计划已获得 Indivior 的许可。根据该协议,我们负责执行一项由Indivior资助的研究计划,以发现新的候选药物,Indivior有权从我们的研究计划中选择GABAB PAM候选药物。Indivior的主要关注点是药物使用障碍。我们有权选择候选药物进行SUD以外的某些适应症的独家开发,并计划开发我们精选的慢性咳嗽候选药物。我们正处于临床候选物筛选阶段,在获得资金或获得开发合作伙伴的前提下,我们计划启动支持IND的研究。
我们的策略
自成立至2023年12月31日,我们共筹集了3.552亿瑞士法郎的股权融资,共创造了6,640万瑞士法郎的收入,用于发现和开发我们的候选药物管道。我们战略的关键要素包括以下内容:

继续评估过往中风/创伤性脑损伤康复的 dipraglurant。我们目前正在验证dipraglurant在中风动物模型中的用途,我们已经准备好药物产品,并计划启动2B/3期临床研究,但需获得资金或找到开发合作伙伴。

继续推进我们的 GABAB PAM 研究计划。我们目前正在完成一项由Indivior资助的研究计划,旨在发现新的GABAB PAM候选药物。我们有权选择某些适应症(例如咳嗽)的候选药物进行独家开发。我们目前处于临床候选人筛选阶段,在资金允许的情况下,我们计划启动支持IND的研究。

继续寻求与其他制药公司的合作安排。我们正在寻求与第三方的合作安排,以推动我们的候选药物的开发和商业化。
外部开发的许可候选产品
ADX71149 用于治疗癫痫
癫痫是最常见的严重神经系统疾病之一,影响全球约6500万人(瑟曼等人,2011年)。到20岁时,它影响了1%的人口,到75岁时影响了3%的人口(Holmes等人,2008年)。癫痫是指一个人由于慢性的潜在过程而反复发作的病症。癫痫是指一种临床现象,而不是单一的疾病实体,因为有许多形式和原因。癫痫是由以下任何一种情况定义的:(1)至少有两次无缘无故发作(或反射性)发作,相隔>24小时;(2)一次无端发作(或反射性)发作,以及进一步发作的概率,类似于未来10年内发生的两次无缘发作后的一般复发风险(至少 60%);(3)癫痫综合征的诊断(Fisher 等人,2014)。突触囊泡蛋白2A或SV2A已被确定为局部和全身性癫痫模型中的广谱抗惊厥靶标,动物模型和人体组织的研究表明,SV2A表达的变化与癫痫有关(门多萨-托雷布兰卡等人,2013年;卡明斯基等人,2012年)。SV2A配体包括左乙拉西坦(Lynch等人,2004年),这是一种以Keppra® 商标商业化的抗癫痫药物,在欧洲和美国获准作为单一疗法或附加疗法治疗被诊断为癫痫的患者。
我们的合作候选药物 ADX71149 是一种新型的口服活性 mGlu2 PAM。我们的合作伙伴詹森分别完成了精神分裂症和焦虑抑郁症的1期和两项2a期临床试验。詹森宣布,ADX71149 已在癫痫临床前模型中进行了广泛分析,显示出独立活性,也显示出与包括Keppra在内的SV2A配体联合使用。詹森有
 
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获得了 mGlu2 PAM 与 SV2A 配体的组合治疗癫痫的专利,并且自 2021 年 6 月起正在对癫痫患者进行 ADX71149 的安慰剂对照的 2 期概念验证临床试验。该研究的队列1已经完成,在审查了患者队列1第1部分的非盲数据后,我们于2023年5月10日宣布,中期审查委员会(IRC)建议继续进行研究。2023 年 11 月 14 日,我们宣布第 2 队列中最后一位患者已被随机分组,评估 ADX71149 与患者队列 1 和队列 2 的左乙拉西坦或布立伐拉西坦联合使用的疗效、安全性和耐受性的结果预计将于 2024 年第二季度公布。
癫痫是一种具有巨大商业机会的适应症,因为现有疗法通常无法有效控制症状或产生不利于依从的副作用。我们认为,经监管部门批准,ADX71149 可能会为患者带来可观的益处。根据我们与 Janssen 达成的协议,Janssen 负责 ADX71149 的开发和商业化(如果有),包括融资、开发和商业化。
我们内部开发的候选产品
dipraglurant
Dipraglurant 是一种选择性、口服活性的小分子药物产品,可作为 mGlu5 NAM。我们发现了 dipraglurant 并持有美国、欧洲和日本授予的物质成分和多晶型专利。Dipraglurant对mGlu5具有选择性,对其他mGLU或其他中枢神经系统受体(例如血清素、GABA或多巴胺受体)没有显著的活性或结合亲和力。目前市场上没有此类药物。Dipraglurant目前正在评估一系列潜在治疗适应症的未来发展,包括PD-LID和中风后/TBI康复。我们已经开始与潜在合作伙伴进行讨论,目的是与他们合作开发dipraglurant的未来发展,并计划启动对其中一种适应症的临床研究,但前提是资金或获得开发合作伙伴。
用于中风后/创伤后康复的 Dipraglurant
全球有超过1亿人在缺血性中风中幸存下来,而且这个数字每年增加570万。在美国,每年约有80万次不同严重程度的中风,这可能导致运动麻痹、感官功能丧失、膀胱/肠道控制等自主功能受损、认知障碍导致沟通、注意力和记忆力缺陷,并常伴有疼痛。
目前没有药物可以支持感觉运动恢复,目前的疗法依赖于再训练和物理治疗,康复通常只是部分康复,需要6个月或更长时间。同时,患者在日常任务、个人护理和日常生活方面可能需要帮助,这增加了护理负担以及患上抑郁症和社交能力不足等其他合并症的风险。
中风后,局灶性病变会导致密闭区域的神经组织坏死,大脑的模块化组织被破坏,导致激发/抑制的局部失衡。mGlu5 受体广泛表达于大脑内侧前额叶、体感和运动皮层。mGlu5 调节谷氨酸能神经传递并参与神经回路的塑性变化,干扰神经回路可塑性——中风后感觉运动恢复的关键机制。mGlu5 受体还参与与包括中风在内的多种神经系统疾病相关的异常突触发生和神经回路重组。通过使用负变构调节剂(NAM)抑制mGlu5受体,我们的目标是支持皮质重组和新功能通路的形成,恢复向病变前状态的功能连接变化以及激发/抑制动态平衡,同时进行物理治疗。
MTEP(mGlu5 NAM)已经证明了通过刺激大脑中的网络连接来实现功能恢复,从而显著恢复了功能控制(下图)
 
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在为期3天的较短实验中,Dipraglurant还显著恢复了功能控制(见下图)。
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我们正在进行进一步的体内试验,并计划启动2a期研究,但须获得资金或获得开发合作伙伴。
中风后/创伤后复苏有大量需求未得到满足,我们认为这种创新方法带来了重大的商业机会。
PD-LID 的 Dipraglurant
帕金森氏病是一种进行性神经退行性疾病,会导致黑质或 SN 中的多巴胺能神经元流失。这种疾病中多巴胺消耗的后果之一是一系列运动障碍,包括运动迟缓、运动障碍、震颤、步态障碍和平衡问题。在病程的早期,使用左旋多巴或多巴胺D2受体激动剂或单胺氧化酶B抑制剂替代多巴胺可以有效治疗帕金森氏病的这些运动症状。但是,随着疾病的发展,这些药物在控制运动症状方面的效果会降低,PD-LID经常出现。
PD-LID 是一种非自愿运动,可能会影响身体的任何部位,包括面部、躯干或四肢。口服左旋多巴是目前可用来治疗与 相关的运动症状的最有效方法
 
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帕金森氏病。但是,长期使用左旋多巴通常与运动障碍的发展有关,运动障碍可能与帕金森氏病的症状一样致残。运动障碍主要由两种类型的运动组成:舞蹈病,这是一种快速而不受控制的运动,以及肌张力障碍,这是一种缓慢的、往往是痛苦的扭动运动。
尽管左旋多巴比其他目前可用的疗法提供更有效的运动症状控制,但由于使用左旋多巴会不可阻挡地出现运动障碍,医生倾向于在疾病的早期阶段使用多巴胺激动剂或单胺氧化酶B抑制剂来尽可能长时间地推迟左旋多巴的使用。随着帕金森氏病的进展,多巴胺激动剂和单胺氧化酶B抑制剂的效果会降低,并与剂量限制副作用有关,包括冲动控制障碍(ICD),例如对赌博、购物、饮食或性行为的病理性成瘾。
PD-LID 的发生与 PD 的神经退行性过程有关,并不仅仅与多巴胺替代疗法的持续时间有关。例如,在严重的晚期帕金森氏病患者中,第一剂高剂量的左旋多巴后可能会引起运动障碍。单独进行慢性或高剂量多巴胺替代治疗不会导致运动障碍,但随着神经变性的进展,可能会降低给药后运动障碍发生的阈值。通过更频繁地使用较低剂量或缓释制剂来减少高剂量的左旋多巴或多巴胺激动剂的使用,可以改善运动障碍,但可能会以牺牲最佳运动功能为代价。在帕金森氏病的晚期,患者和医生必须在良好的运动症状控制和左旋多巴诱发的运动障碍的发生之间取得平衡。
如果运动障碍可以得到有效治疗,甚至可以延迟或消除,那么医生很可能会更早地使用左旋多巴来治疗帕金森氏病。目前可用的疗法,例如金刚烷胺和深部脑刺激,或DBS手术,对患者的疗效或耐受性通常有限。患者对金刚烷胺的反应差异很大,金刚烷胺的通用形式通常在标签外用于治疗运动障碍。通常,金刚烷胺仅适用于患者所患的某些(如果有的话)运动障碍。金刚烷胺通常有副作用,可能会限制其使用,有些患者根本无法耐受。金刚烷胺的一些较常见的副作用包括视力模糊、消化问题、体位性低血压、头晕、跌倒、脚踝水肿、嗜睡、睡眠困难、抑郁和精神病症状。DBS 手术是一种非药物治疗策略,主要用于无法令人满意地通过药物控制症状的患者。患者在DBS手术中获得的结果各不相同,即使是通过DBS手术可以更好地控制运动症状的患者,也可能持续出现运动障碍症状。此外,许多患者不愿接受DBS手术,因为这是一种昂贵的侵入性外科手术,可能会导致并发症。
 
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图 1:Dipraglurant 和 L-Dopa 在人体内的药代动力学特征
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在目前的速释或红外配方中,dipraglurant的快速吸收和相对较短的半衰期被认为非常适合用于PD-LID。dipraglurant(IR)的药代动力学(PK)特征反映了左旋多巴的药代动力学特征,其血浆浓度峰值与左旋多巴的血浆浓度几乎相同,血浆暴露持续时间涵盖了 “开启” 期(左旋多巴发挥作用的时间,图1)。运动障碍主要发生在左旋多巴给药后的紧接时期;麻烦的峰值剂量运动障碍(严重干扰患者日常活动的运动障碍)通常在左旋多巴达到Cmax时出现,与临床疗效最大相似。基于其相似的PK特征,dipraglurant有望在左旋多巴峰值剂量期间以最佳方式抑制异常的谷氨酸刺激,同时在正常活动期间释放受体。此外,dipraglurant会在两次剂量之间洗掉,在不需要的时候,即当左旋多巴消失时,释放mGlu5受体。
Dipraglurant 已完成 2a 期 PD-LID 临床试验
我们在为期四周的2a期概念验证中,对76名患有中度或重度LID的帕金森氏病(dipragluran n = 52,安慰剂n = 24)患者的随机、双盲、安慰剂对照、平行组门诊试验,评估了50 mg和100 mg的dipraglurant的疗效、安全性和耐受性。该研究在美国、法国、德国和奥地利的25个中心进行。临床医生和患者使用修改后的异常非自愿运动量表(MAIM)、患者日记和患者全球变化印象(PGIC)以及临床医生对帕金森氏病的运动障碍和运动症状的全球变化印象(CGIC)来评估 LID 的严重程度。使用统一帕金森病评级量表(UPDRS)评估了帕金森氏病的运动症状。
PD-LID中dipraglurant的2a期概念验证临床试验达到了其主要终点,总体耐受性良好,安全监测参数未出现临床显著异常。此外,在第 1 天和第 14 天使用 MAIM 进行测量,dipraglurant对PD-LID显示出统计学上的显著影响。但是,安慰剂反应的增加导致dipraglurant对PD-LID症状的影响在第28天未显示出统计学意义。
 
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图 2:Dipraglurant 2a 期 PD-LID 临床试验设计
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图 3:Dipraglurant 2a 期 PD-LID 临床试验给药时间表
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患者被随机分配接受主动或安慰剂治疗,比例为 2:1。在治疗的前三周采用了盲剂量滴定方案。在初次摄入含有50 mg或相应安慰剂的单粒胶囊后,剂量和给药频率从第22天开始逐渐增加到100 mg tid(每日总剂量为300 mg)的目标方案;上滴方案可根据耐受性进行自定义。运动障碍是在第 1 天、第 14 天和第 28 天中午服用 dipraglurant 和 levodopa 剂量的 MAIM 测量的。由于dipraglurant的半衰期很短,在第1天测量了50mg剂量的急性效应,在第14天和第28天测量了100mg剂量的急性效应。
结果衡量标准
该研究的主要目标是安全性和耐受性。这是根据生命体征、身体和神经系统检查、心电图或心电图、实验室检查和 AE 监测进行评估的。
次要疗效结果衡量标准包括MAIM、UPDRS第三部分和患者日记。
主要疗效终点是使用面部、颈部、躯干以及上下肢运动障碍的MAIMs确定运动障碍的严重程度。筛查时,患者必须在上午 10:30 至下午 3:30 之间指定左旋多巴的剂量,该剂量通常与中度至重度运动障碍有关。由于运动障碍的严重程度通常与左旋多巴(峰值剂量运动障碍)的血浆浓度相关,并且由于dipraglurant的Tmax具有可比性,因此研究药物应在左旋多巴之前的15分钟内服用。MAIMs在第0、1、14和28天对中午服药后的运动障碍进行了评估。
 
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图 4:MMRM 分析 dipraglurant 对报告为低于基线的 maiMS 峰值分数的影响
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上图显示了在第 1 天、第 14 天和第 28 天使用 MAIM 测得的 dipraglurant 对运动障碍的影响。与安慰剂相比,Dipraglurant在28天的所有就诊中都减少了运动障碍,在第1天和第14天显示出统计学上的显著效果,在第14天持续到第28天均显示出≥30%的改善。在每个时间点和第28天,使用dipraglurant的改善水平大约是安慰剂的两倍。但是,安慰剂反应的增加导致dipraglurant对PD-LID症状的影响在第28天未显示出统计学意义。我们认为,所采用的剂量滴定技术以及将活性药物与安慰剂的 2:1 随机分配,以及研究中未使用安慰剂缓解技术这一事实促成了安慰剂的反应。
图 5:PD-LID 患者的 Dipraglurant 累积百分比显示峰值 MAIM 与基线相比变化超过 30%
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应答者被定义为与基线相比,MaiMs的峰值分数至少提高了30%的患者。在所有就诊中,dipraglurant治疗组的应答者比例高于安慰剂组,在第14天和第28天,均超过50%,并显示出与安慰剂相比的统计学显著差异。
 
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图 6:临床医生评定了给药 dipragluran 和安慰剂后 LID 患者变化的全球印象
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调查人员确定,CGI-C有了显著改善。图 6 总结了第 28 天每个分数水平和每个治疗组的结果。与基线相比,研究医生在第28天评估了改善运动障碍的CGIC。在第28天,dipraglurant组改善了71.2%,而安慰剂组的改善幅度为49.9%(p
其他次要疗效衡量标准
Dipraglurant 没有恶化运动控制
UPDRS 第三部分在左旋多巴给药后的评分在不同治疗组之间没有差异。没有证据表明 dipraglurant 会导致帕金森综合征或 “休息” 期的增加。考虑到作用机制,这是预期的结果,但确定这一点很重要,因为它证实了治疗中观察到的抗运动障碍的功效并不是以运动控制恶化为代价的。
患者报告了对 PD 运动症状和运动障碍的影响 — 日记数据
在第1、2和3周,每个治疗组的平均每日 “关闭” 时间往往会减少,但在第4周,dipraglurant组每天的 “关闭” 时间减少了约50分钟,而安慰剂组的平均每天 “关闭” 时间增加了约9分钟。尽管第4周的差异在统计学上并不显著,也没有NSS(该研究没有能力发现这种变化),但它仍然很有趣,表明该患者群体有可能获得额外的治疗益处。
 
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图 7。如患者日记中所述,dipraglurant组患者在一天中的运动并发症模式——基线与第4周的对比
基线
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第 4 周
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在两个治疗组中,“开启” 时无运动障碍的平均每日时间百分比均有所增加。在第4周,dipraglurant组的疗程增加了2.28小时,而安慰剂组(NSS)为1.78小时。
总体而言,dipraglurant组中有更多患者报告 “准时” 没有(w/o)运动障碍,而报告 “正常” 出现运动障碍的患者较少(图 7)。在这项分析中,dipraglurant治疗提高了从上午到下午晚些时候 “准时” 不使用LID的患者的百分比。
安全和耐受性数据
这是首项针对 PD 患者的研究达到了其主要目标,总体上证明了对剂量高达 100 mg tid 的 dipraglurant 持续 4 周的耐受性。在75岁以下的PD患者中观察到的不良事件类型或不良反应类型通常与健康正常受试者的不良事件类型相似。52名患者接触了该研究药物,而24名患者服用了安慰剂。
在4周的治疗期内,dipraglurant组的治疗紧急不良事件(TEAE)的总发生率为88.5%,而安慰剂组的总发生率为75%。随着滴定剂量的增加
 
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期间,观察到 AE 发病率增加。在第一周和第二周,接受50mgdipraglurant治疗的患者的AE发生率为53.8%,而安慰剂的发病率为58.3%;在第3周和第4周,dipraglurant100 mg的发病率为73.1%,而安慰剂的发病率为62.5%。在这两个治疗组中,不良反应最常见于中枢神经系统(dipraglurant 51.9%,安慰剂为 45.8%)。
与安慰剂相比,唯一显著增加的事件是恶心。尽管dipraglurant报告的运动障碍或运动障碍恶化的频率高于安慰剂(n=11对3;21.2%对比12.5%),但这些报告没有模式,而且大多数是短暂性的。此外,在治疗组中报告运动障碍恶化的11名患者中,有3名仅在随访期间(即未服用药物时)才出现运动障碍恶化,因此运动障碍仅在治疗停止后才复发。因此,调整后的AE%相似,dipraglurant为15.3%,而安慰剂为12.5%。
两名患者因 TEAE 而退出。两者均属于 dipraglurant 组,剂量水平为 100 mg。

一起病例涉及一名68岁的男子,他在接受dipraglurant治疗3周后出现严重的恶心、头晕和焦虑。在急救时,患者正在接受100毫克的注射液。3 天后,药物停药,不良反应缓解,无后遗症。

另一起病例涉及一名经历过几次不良反应的69岁男子。在第 6 天的治疗中,当他服用 50 mg bid 时,他出现了中度运动障碍并跌倒了。在第 8 天,他出现了轻微的恶心,并继续出现中度运动障碍和出汗。患者继续遵循协议规定的剂量递增方案,并于第14天开始中午服用100 mg的剂量。在第 17 天,研究药物停药。到第 21 天,恶心已经消退,而运动障碍和出汗尚未消退。
dipraglurant组中仅出现了一次严重的AE,并且由于它发生在治疗结束后2天,因此被认为与研究药物无关。
该研究中的临床实验室测试(生物化学、血液学和尿液分析)没有显示出任何相关差异,无论是随着时间的推移还是各组之间的差异。该研究在接受dipraglurant治疗的患者中没有发生临床上显著的心电图变化。
PD 运动症状中的 Dipraglurant
越来越多的文献表明,在纹状体通路中抑制 mGlu5 也可以改善 PD 的运动症状,还可以防止对黑质的兴奋毒性损伤。Dipraglurant在氟哌啶醇诱发僵症(HIC)模型中进行了研究,该模型是帕金森氏病的动物模型。氟哌啶醇是多巴胺 D2 受体的拮抗剂,克服氟哌啶醇给药引起的僵直(静止)提示抗帕金森活性,也可能与其他运动障碍有关,例如迟发性运动障碍和肌张力障碍,其中多巴胺 D2 受体活性降低有关。在大鼠HIC模型中,dipraglurant以剂量依赖的方式减少了大鼠静止的时间。有效血浆浓度与治疗MPTP猕猴运动障碍的有效血浆浓度相似,而后者被认为对PD-LID患者有效。2a期临床试验的观察结果也支持了抗帕金森氏症活性的建议。在治疗的第4周,患者报告说,平均每天 “关闭” 时间减少了50分钟。此外,患者和临床医生都报告说,与安慰剂相比,PD 症状有所改善。尽管这些结果都没有统计学意义,但观察结果很有趣,参与试验的警察局专家也注意到了这一点。PD 运动症状的影响将在更大规模的关键临床试验中继续进行评估。
PD 非运动症状中的 Dipraglurant
除了难以出现运动症状不佳和不受控制外,PD 患者还会出现各种各样的非运动症状。其中包括情感障碍(例如焦虑、抑郁和快感缺乏)和强迫行为障碍(例如性、酒精、赌博和购物成瘾)。这些强迫行为尤其与多巴胺激动剂的治疗有关,更具体地说,与作用于多巴胺D3受体和D2(例如普拉米索)的强迫行为有关。尽管目前还没有针对这些适应症的mGlu5抑制剂上市,但抑制mGlu5已在临床和临床上得到证实,可用于治疗焦虑和抑郁症。此外,mGlu5 的抑制作用已被证明是
 
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在许多动物模型中都具有抗成瘾特性,包括大鼠可卡因的自我给药。这些数据表明,抑制mGlu5可能对治疗PD的某些非运动症状具有潜在的效用。
我们获得了美国食品药品监督管理局(FDA)颁发的孤儿药认定,用于在PD-LID中使用双歧杆菌,并完成了第二阶段的概念验证研究。由于与 COVID-19 相关的招募缓慢,我们于 2022 年 6 月 17 日终止了我们的美国注册计划,包括一项关键的 2B/3 期研究和一项针对 PD-LID 的开放标签研究。我们有药物产品可用,一旦找到更多资金或合适的合作伙伴,我们准备重启我们的关键计划。
尚待监管部门批准,我们认为dipraglurant可以显著改善帕金森氏症患者的生活质量,并提供强大的商业机会。
材料内部研究计划
GABAB PAM
GABAB受体(GPCR家族的C类)的激活已通过临床和商业验证。通用GABAB受体激动剂巴氯芬,也称为chlorophenibut,用于痉挛和某些脊髓损伤,用于膀胱过度活动症(OAB),但由于各种副作用和短的半衰期,其更广泛的用途受到限制。研究人员表明,巴氯芬可有效减少药物自我给药、渴望和焦虑,从而促进禁欲。
我们的 GABAB PAM 候选药物是新颖的、可口服的小分子,在几种临床前啮齿类动物的疼痛、焦虑、成瘾、咳嗽和 OAB 模型中显示出积极的效果和耐受性。GABAB PAM 与仿制药巴氯芬的不同之处在于,它们是 PAM,而不是 GABAB 受体的正构激动剂。GABAB PAM 仅在天然配体 (GABA) 激活受体时起作用,因此尊重激活的生理周期。有人提出,与直接激动剂相比,Pam产生的不良反应更少,对效果的耐受性也更低(May and Christopoulos 2003;Langmead and Christopoulos 2006;Perdona等人,2011年;Urwyler 2011;Gjoni等人,2008年;Ahnaou等人)。
GABAB PAM 用于治疗药物滥用障碍,包括酒精使用障碍
我们的合作伙伴Indivior已获得GABAB PAM计划的全球版权,并负责任何选定的GABAB PAM候选药物的所有开发、制造和商业化。根据该协议,我们负责执行一项由Indivior资助的研究计划,以发现新的候选药物。Indivior有权从我们的研究计划中选择GABAB PAM候选药物。我们正处于临床候选物筛选阶段,预计将于2024年启动支持IND的研究。Indivior的主要关注点是药物使用障碍,包括酒精使用障碍。我们认为,药物使用障碍是一种具有重大商业机会的征兆。现有疗法通常无法有效控制症状或有不利于依从性的副作用。经监管部门批准,我们认为GABAB PAM可以提供与现有疗法不同的创新和差异化治疗方法,并可能为患者带来益处。
科学进步彻底改变了我们对成瘾是一种慢性、复发性疾病而不是道德失败的理解。吸毒成瘾是一种复杂的疾病,其特征是强烈的,有时甚至无法控制的药物渴望,以及即使面对毁灭性的后果也持续存在的强迫性药物寻求和使用。成瘾会影响多个大脑回路,包括那些与奖励和动机、学习和记忆以及对行为的抑制控制有关的大脑回路。虽然一个人最初选择吸毒,但随着时间的推移,长时间接触对大脑功能的影响会损害选择能力,寻求和服用药物会变得强迫,往往无法实现一个人的自我控制或意志力。由于药物滥用和成瘾有许多层面,会破坏个人生活的许多方面,因此治疗并不简单。戒毒治疗必须帮助个人停止吸毒,保持无毒品的生活方式,并在家庭、工作和社会中实现生产功能。患者通常需要长期或反复的护理,以实现持续禁欲和恢复生活的最终目标。
酒精使用障碍(AUD)是酒精问题的广义术语,通常表示强迫和不受控制地饮用酒精饮料。它在医学上被视为一种疾病,
 
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特别是一种成瘾性疾病。世界卫生组织估计,全世界约有1.4亿人患有酒精依赖。AUD 患者大脑结构和化学反应发生重大变化。过量饮酒几乎会损害人体的所有器官,累积的毒性作用可能导致内科(肝硬化、胰腺炎、心脏病、消化性溃疡、****)和精神疾病(癫痫、痴呆、精神病、焦虑和抑郁)问题。酒精中毒的治疗很复杂,目前的护理标准通常是为大量饮酒的患者开处方,但在很大程度上无法防止他们复发。2018年,在美国,1440万18岁及以上的成年人中,约有5.8%的人拥有澳元。这包括920万男性和530万女性。此外,据估计,2018年美国有40.1万名年龄在12-17岁的青少年拥有澳元。
该项目处于临床候选人筛选阶段,我们预计我们的合作伙伴Indivior将在2024年启动支持IND的研究。
GABAB PAM 用于治疗慢性咳嗽
我们与Indivior的许可协议规定了一项资助的研究计划,根据该计划,我们有权选择候选药物进行独家开发,用于药物使用障碍以外的某些适应症,包括慢性咳嗽和疼痛。慢性咳嗽是持续8周或更长时间的咳嗽,对根本原因的治疗没有反应或原因不明。在美国和欧洲,有超过1800万名患者。除了咳嗽带来的不便外,潜在的并发症还可能包括头痛、昏厥、焦虑或抑郁、睡眠不足、尿漏、呕吐和肌肉疼痛。
目前的药物,包括阿片类药物(可待因、吗啡)和加巴喷丁/普瑞巴林,可以缓解一些缓解,但由于副作用和滥用风险,它们的广泛使用受到限制。此外,不建议12岁以下的儿童使用。目前的止咳药物分别在60%和30%的患者中显示出有限或效果不佳。P2X3抑制剂(gefapixant)的作用范围更大,但仍有多达25%的患者没有任何缓解;此外,停药是由于味觉副作用造成的。
慢性咳嗽是由迷走神经的感官C-和AΔ-纤维的超敏反应以及调节咳嗽的大脑区域的超敏反应所致。GABAB 增强剂通过作用 GABAB 受体来减少咳嗽:

在大脑中,在调节咳嗽的区域,包括体感皮层、丘脑、杏仁核、孤道和三叉旁核。

在外围,在 C 和 aΔ-纤维、气道上皮、肺平滑肌细胞和中性粒细胞的感官末端,位于颈静脉和结节神经节的细胞体上。
该靶标经过充分验证,并得到临床和临床前数据的支持。巴氯芬(一种GABAB激动剂)在标签外用于慢性咳嗽患者。此外,巴氯芬在多项临床研究和咳嗽动物模型中显示出疗效。但是,中枢介导的副作用(恶心、镇静、头晕)、不良的药代动力学特征(半衰期短)和重复给药后的耐受性限制了其临床使用。
我们正在开发多种化学系列 GABAB PAM,用于治疗难治性慢性咳嗽。该项目处于临床候选人筛选的后期阶段,如果有更多资金或获得开发合作伙伴,我们预计将启动支持IND的研究。
竞赛
药物的开发和商业化竞争激烈。对于我们正在追求的每种候选药物和适应症,我们与各种跨国和专业制药公司竞争。这包括我们的竞争对手批准上市的产品和/或正在开发的候选药物,其中包括:
ADX71149 用于治疗癫痫
目前可用的癫痫治疗疗法包括利伐拉西坦(Briviact®)或左乙拉西坦(Keppra®)等消旋胺;苯二氮卓类药物,例如地西泮(Valium®)、氯硝西泮(Klonopin®)、****(Ativan®);卡巴西平(Carbatrol®)等苯二氮卓类药物 Tegretol®) 和艾斯利卡西平
 
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(Aptiom®);GABA 类似物,例如加巴喷丁(Neurotin®)或普瑞巴林(Lyrica®);Perampanel(Fycompa®)。可能与 ADX71449 竞争的正在开发的后期候选药物包括加那索隆、大麻二酚(Epidiolex)、Everolimus(Afinitor/Votubia)、ZX008。
Dipraglurant 用于中风后感觉运动恢复
改善患者运动能力的疗法主要依赖物理疗法,目前市场上没有药物可以帮助这一过程。目前有4项2a期研究正在进行中;Teva正在测试阿莫达非尼与任务相关的训练,Inserm正在测试加兰他敏与认知康复,加州大学洛杉矶分校正在使用上臂康复测试Sinemet(L-DOPA),KSA正在使用物理疗法测试L-DOPA。
用于治疗 PD-LID 的 Dipraglurant
金刚烷胺、GOCOVRI®(缓释金刚烷胺)和深部脑刺激(DBS)手术目前是治疗PD-LID的可用疗法。此外,目前正在临床开发的几种候选药物可能会与dipraglurant竞争治疗PD-LID。Avanir Pharmicals, Inc. 正在开发 AVP-923(NMDA 拮抗剂),Neuraltus Pharmicals, Inc. 正在开发 NP002(尼古丁受体激动剂),纽伦制药公司正在开发沙芬胺(MAO-B 抑制剂),诺华制药股份公司正在开发 AQW051(α7 nAHR 抑制剂)。综合研究实验室 Therapeutics AB 正在开发美多巴胺(多巴胺 3 受体拮抗剂),VistaGen Therapeutics Inc. 正在开发 AV101(NMDA 拮抗剂),Prilenia Therapeutics Inc. 正在开发普立多贝定(D2 受体激动剂)。
GABAB PAM 用于治疗药物滥用障碍,包括酒精使用障碍
目前可用的成瘾治疗方法包括****(Suboxone®、Subutex®、Probuphine®、Sublocade™)、用于治疗阿片类药物成瘾的纳曲酮(Vivitrol®);用于治疗尼古丁成瘾的安非酮(Zyban®)和伐尼克林(Chantix®);以及纳曲酮(Vivitrol®)、阿坎普罗酸(Camprosate)(Camprosate)(Camprosate)用于治疗酒精成瘾的双硫仑®)、双硫仑(Antabuse®)。巴氯芬(一种GABAB激动剂)在标签外主要用于治疗酒精滥用,法国正在审查其批准情况。此外,巴氯芬的几种新型衍生物正在临床开发中,安斯泰来正处于 I 期,ASP8062 是一种用于药物相关疾病的新型 GABAB PAM。
GABAB PAM 用于治疗慢性咳嗽
目前治疗慢性咳嗽的药物包括阿片类药物(可待因、吗啡)、加巴喷丁(Horizant、Neurontin)、普瑞巴林(Lyrica)、右美沙芬(Benylin、Broncophan、Robitussin)、愈创甘油醚(Mucinex、Bidex、Organidin)。但是,由于许多副作用,包括潜在滥用、嗜睡、胃肠道功能障碍,它们的使用受到限制。大部分患者缺乏镇咳功效,而且大多数不建议12岁以下的儿童使用。
最近,新一类药物已在临床试验中显示出疗效,包括嘌呤能P2X3受体和神经激素-1受体抑制剂。P2X3拮抗剂gefapixant是日本和欧洲首个获准用于治疗成人难治性和无法解释的慢性咳嗽的分子。但是,尽管范围更大,但gefapixant仍使多达25%的患者没有任何缓解,并且由于味觉副作用而停止治疗。
GABAB正位激动剂巴氯芬已在标签外用于治疗胃食管反流病相关的慢性咳嗽,但也用于治疗由血管紧张素转换酶抑制剂引起的咳嗽和原因不明的慢性难治性咳嗽。
最近的事态发展
销售代理协议
2023 年 7 月 25 日,我们与 Kepler Cheuvreux 签订了销售代理协议,不时出售瑞士六号交易所的库存股,其实质性条款与最初的销售机构 一致
 
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我们与 Kepler Cheuvreux 之间的协议,日期为 2020 年 8 月 24 日,最近一次修订于 2022 年 6 月 21 日。新的销售代理协议将于2024年6月26日到期。从2023年7月25日到2024年2月29日,在SIX上市的3,314,531股股票已售出,净收益总额为249,663瑞士法郎。
授予股权激励单位
2024年1月8日,已向董事会成员、执行经理和员工授予了6,439,124份股权激励单位,这些股权激励单位赋予了购买在SIX上市的6,439,124股股票的权利。股权激励单位将在发行十年后到期,行使价为每股0.05瑞士法郎。
终止受控股权发行smAgreement
2024年1月29日,我们和坎托·菲茨杰拉德公司(Cantor)同意终止我们与坎托之间自2021年6月29日起生效的受控股权发行SM销售协议或坎托销售协议,该协议立即生效。截至2024年1月26日,我们根据Cantor销售协议出售了ADS,净收益总额为12,000美元。
销售我们的变构调节剂药物发现技术平台和临床前项目
2024年4月2日,我们将变构调节剂发现平台和一系列临床前项目剥离给了一家新的瑞士公司Neurosterix Pharma Sárl(相当于一家有限责任公司)。Neurosterix专注于发现和开发新的口服变构调节剂候选药物,包括用于精神分裂症的M4 PAM,用于压力相关疾病的mGlu7NAM和用于轻度神经认知障碍的mglu2NAM。在这笔交易中,我们获得了500万瑞士法郎和Neurosterix的唯一股东Neurosterix美国控股有限责任公司20%的股权。Neurosterix从Perceptive Advisors领导的投资者集团获得了6,300万美元的初始融资。
撤资我们的探索平台和早期项目包括调动相关的研发人员,并提供服务协议,允许关键员工支持我们实现业务战略。截至交易之日,除财务主管外,Addex的所有员工都成为了Neurosterix的员工。根据服务协议,某些前Addex员工,包括我们的首席执行官,将在2024年将部分时间用于Addex。除非延长服务协议,否则我们可能需要大幅扩大业务范围才能继续开发我们的计划。
 
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THE OFFINGS
本招股说明书涉及本招股说明书中确定的出售股东转售总额为465,081股ADS(相当于55,809,720股),其中包括认股权证,每份ADS的行使价为20美元,将于2028年4月5日到期。认股权证包括最初于2023年4月5日发行的认股权证和最初于2021年12月21日和2022年7月26日发行的经修订的认股权证,此类认股权证于2023年4月3日进行了修订,以降低行使价并修改此类其他条款以匹配2023年4月5日的认股权证。我们不会从出售股票的股东出售ADS中获得任何收益。但是,我们将获得等于任何以现金行使的认股权证或预先注资认股权证的总行使价的现金收益。
卖方股东提供的证券
465,081份美国存托凭证(代表55,809,720股股票)可在行使认股权证时交割。
截至 2024 年 2 月 29 日的已发行股份
128,257,059
假设行使认股权证 ,截至2024年2月29日的已发行股份
184,066,779 股,假设行使认股权证购买了 465,081 股 ADS(相当于 55,809,720 股)
the adsS
每个 ADS 代表我们的一百二十股股票。存托人将是ADS标的股票的持有人,根据我们、存托人以及ADS的持有人和受益所有人不时达成的存款协议的规定,您将拥有ADS持有人的权利。
为了更好地理解 ADS 的条款,您应仔细阅读本招股说明书中标题为 “ADS 描述” 的部分。我们还鼓励您阅读存款协议,该协议以引用方式列为包含本招股说明书的注册声明的附录。
认股权证
认股权证包括最初于2023年4月5日发行的认股权证,以及最初于2021年12月21日和2022年7月26日发行并于2023年4月3日修订的认股权证。认股权证的行使价为每份ADS20.00美元,将于2028年4月5日到期。最初于2023年4月5日发行的认股权证自发行之日起90天内可行使,而最初于2021年12月21日和2022年7月26日发行并于2023年4月3日修订的经修订的认股权证可从2023年7月5日开始行使。
所得款项的使用
我们不会从出售股东出售ADS所代表的股票中获得任何收益。出售以本招股说明书所涵盖的股票为代表的ADS的所有净收益将归卖出股东所有。但是,我们将获得的现金收益等于任何以现金形式行使认股权证和预融资认股权证的总行使价。
我们打算将行使任何认股权证或预筹认股权证的收益用作现金,以推进我们的候选药物投资组合并用于一般公司用途。请参阅本招股说明书中标题为 “收益用途” 的部分。
保管人
花旗银行,北卡罗来纳州
 
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风险因素
您应阅读本招股说明书第22页开头的 “风险因素” 部分,以及本招股说明书中包含或以引用方式纳入的其他信息,以讨论在决定投资代表我们股票的ADS之前应仔细考虑的因素。
交易符号
我们的ADS在纳斯达克上市,股票代码为 “ADXN”,我们的股票在证券交易所上市,股票代码为 “ADXN”。
除非本招股说明书中另有说明,否则我们在此处列出的股票数量以截至2024年2月29日已发行的128,257,059股股票为基础,但不包括:

截至2024年2月29日,通过我们的全资子公司Addex Pharma SA间接持有的56,097,437股库存股,其中55,936,366股可供行使认股权证;

89,117,248 股可在我们的资本范围内发行,将于 2028 年 12 月 18 日到期,可供行使认股权证;

可从我们的有条件资本中发行的82,997,248股股票,包括 (i) 在行使认股权证和与发行债券、类似债务或其他金融工具相关的任何其他认股权证时预留发行的41,662,256股股票,以及 (ii) 根据我们的股权激励计划为发行保留的41,334,992股股票,其中8,009,470股与截至2月的已发行期权有关 2024 年 29 日。
 
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风险因素
投资代表我们股票的美国存托证券涉及高度的风险。在决定是否进行投资之前,您应仔细考虑 “第 3 项” 标题下描述的风险和不确定性。关键信息。风险因素” 包含在我们于2024年4月18日向美国证券交易委员会提交的截至2023年12月31日年度的20-F表年度报告中,该报告以引用方式纳入本招股说明书、此处和其中以引用方式纳入的信息和文件以及我们授权与本次发行相关的任何免费书面招股说明书中。如果其中任何风险确实发生,我们的业务、财务状况、现金流和经营业绩可能会受到负面影响。在这种情况下,我们的ADS的交易价格可能会下跌,您可能会损失全部或部分投资。我们目前不知道或我们目前认为不重要的其他风险和不确定性也可能损害我们的业务运营。
与我们业务相关的风险
我们将需要大量额外的新资本来为我们的持续发展活动提供资金。
自成立以来,我们一直遭受经常性损失。尽管我们预计未来时期的营业亏损将低于前一时期,但我们预计在可预见的将来会产生营业亏损。我们的损失主要来自候选药物的研发费用以及一般和管理费用。未来的损失金额尚不确定,我们实现盈利的能力(如果有的话)将取决于我们或我们的合作伙伴成功开发候选药物、获得监管部门批准上市和商业化候选药物、以商业合理的条件生产任何经批准的产品、为任何批准的产品建立销售和营销组织或合适的第三方替代品,以及筹集足够的资金来资助我们的活动。
我们将需要大量额外的新资金来为我们持续的GABAB PAM和dipraglurant提供资金,用于帕金森氏病和中风后/创伤性脑损伤(TBI)的恢复开发活动,而且我们无法保证将来会有足够的资金来开发和商业化我们当前或未来的候选药物。截至2023年12月31日,我们的现金及现金等价物为390万瑞士法郎。自2023年12月31日至本招股说明书发布之日起,我们共筹集了520万瑞士法郎,其中包括通过出售我们的变构调节剂药物发现技术平台和全资临床前项目筹集的500万瑞士法郎,以及根据与开普勒·切夫勒的销售代理协议筹集的20万瑞士法郎。迄今为止,我们通过股票发行、许可方付款和剥离选定资产为我们的运营提供资金。我们的收入来源有限,需要大量的额外资金来开发和商业化我们的候选药物。我们可能无法在需要时筹集额外资金,或者根本无法筹集资金,这可能会迫使我们减少或停止运营。
我们认为,我们目前的现金和现金等价物足以为2026年的运营支出提供资金。我们无法向您保证,我们有能力在该日期之后为我们的运营提供资金并实施我们的预期发展计划,因为这将取决于我们通过当前和未来的合作伙伴关系筹集额外资金的能力,或者我们通过进一步融资(例如额外股权发行,包括根据我们与H.C. Wainwright和Kepler Cheuvreux的销售协议发行)可能筹集的补助金和金额。如果我们的发展计划不成功,我们可能无法通过合伙企业或补助金筹集更多资金,也无法通过股权发行或其他方式筹集更多资金,或者我们可能只能在不利于股东的条件下筹集更多资金。
如果我们通过发行股票筹集额外资金,则与目前已发行的股票相比,我们的现有股东将被稀释,新发行的股票可能包含优先权和优先权。我们可能会从许可方那里获得未来的里程碑付款,但这取决于某些监管或商业里程碑的实现,而这些里程碑可能永远不会发生。我们可能会通过公共或私人融资、债务融资或合作协议寻求额外资金。无法在需要时获得资金,将对我们的财务状况和执行业务战略的能力产生负面影响。如果我们无法获得运营以及开发和商业化候选药物所需的资金,我们可能被迫推迟候选药物的开发。
 
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我们目前正在根据与Neurosterix签订的服务协议开展业务。为了内部发展我们的计划,包括dipraglurant,我们可能需要大幅扩大我们的业务。
2024年4月2日,我们将变构调节剂药物发现技术平台和全资临床前项目出售给了Neurosterix Pharma Sárl(Neurosterix),这是一家由Perceptive Xontogeny Venture Fund II L.P、Perceptive Life Sciences主基金有限公司和Acorn Bioventures 2, L.P出资的新公司(“交易”)。作为交易的一部分,Addex获得了500万瑞士法郎的现金和股份,相当于Neurosterix20%的间接股权。截至交易之日,除财务主管外,Addex的所有员工都成为了Neurosterix的员工。根据服务协议,某些前Addex员工,包括我们的首席执行官,将把一部分时间用于Addex。为了继续发展我们的计划,我们可能需要大幅扩大我们的业务。我们可能无法成功地扩大业务,而且任何此类扩张都可能代价高昂。
与我们的ADS和股票相关的风险
在本招股说明书构成注册声明一部分的注册声明生效之日之后,可能会在市场上出售大量股票和美国存托凭证,这可能会压低我们股票和美国存托证券的市场价格。
在本招股说明书所包含的注册声明生效之日之后,在公开市场上出售大量股票和美国存托凭证可能会导致我们的股票和美国存托证券的市场价格下跌。根据《证券法》,我们的绝大多数已发行股票和美国存托凭证可以自由交易,不受限制或进一步注册,特此发行的股票和美国存托凭证将不受限制。
对我们证券的投资是投机性的,无法保证任何此类投资会获得任何回报。
对我们证券的投资具有高度的投机性,无法保证投资者会获得任何投资回报。投资者将面临投资所涉及的重大风险,包括损失全部投资的风险。
我们对将行使认股权证的净收益用作现金拥有广泛的自由裁量权,并可能以您不同意的方式使用认股权证,也可能不会提高我们的经营业绩或股票或ADS的价格。
我们的董事会和管理层将有广泛的自由裁量权证行使所得的净收益用于现金。我们可能会以股东和ADS持有人不同意或根本无法产生有利回报的方式来支出或投资这些收益。我们打算将行使任何预筹认股权证或认股权证的净收益以及 “收益用途” 中所述的现有现金资源用于现金。但是,我们对这些收益的使用可能与我们目前的计划有很大不同。我们的管理层未能有效使用这些资金可能会损害我们的业务、经营业绩、现金流、财务状况和/或前景。在使用之前,我们可能会以不产生收入或损失价值的方式投资本次发行的净收益。
我们的ADS可能会从纳斯达克资本市场退市,这可能会对我们的ADS的价格、我们的流动性和我们进入资本市场的能力产生负面影响。
我们的ADS目前在纳斯达克上市,股票代码为 “ADXN”。纳斯达克的上市标准规定,为了获得继续上市的资格,公司必须将最低出价维持在1.00美元,并满足与最低股东权益、公开持股的最低市场价值和各种其他要求相关的标准。2023年5月18日,我们收到了纳斯达克工作人员的来信,通知我们,在过去的连续30个工作日中,根据纳斯达克上市规则5550(a)(2),我们的ADS的出价收于继续在纳斯达克上市的1.00美元的最低投标价要求以下。为了恢复合规性,在180个日历日的宽限期内,我们的ADS的收盘出价必须至少连续十个工作日达到或超过每份ADS1.00美元。
 
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为了恢复合规性,我们执行了 ADS 比率变更,该变更于 2023 年 10 月 23 日生效。2023年11月8日,我们宣布已收到纳斯达克工作人员的书面通知,通知我们已恢复遵守与每份ADS1.00美元的最低出价要求相关的持续上市规则。将来,我们可能会因不遵守其持续上市规则(例如最低股东权益)而收到纳斯达克的进一步书面通知。
ADS 比率变化与 ADS 反向 1 比 20 分割的效果相同。无法保证ADS比率的变化将导致我们的ADS的市场价格持续按比例上涨,这取决于许多因素,包括公司的业务和财务业绩、总体市场状况以及未来的成功前景,这些因素与我们的已发行ADS数量无关。在股票反向拆分后的这段时间内,公司普通股的市场价格下跌的情况并不少见。
如果纳斯达克因未能达到上市标准而将我们的证券从其交易所退市,我们和我们的股东可能会面临重大的负面后果,包括:

我们证券的市场报价有限;

确定美国存托证券是 “便士股”,这将要求在澳大利亚证券交易所交易的经纪商遵守更严格的规定,这可能会导致美国证券交易所二级交易市场的交易活动减少;

有限的分析师报道(如果有);以及

将来发行额外证券或获得额外融资的能力降低。
从纳斯达克退市还可能导致其他负面后果,包括机构投资者等第三方可能失去信心以及业务发展机会减少。
如果我们的ADS从纳斯达克退市,我们认为它们可能有资格在场外市场集团公司运营的交易商间电子报价和交易系统(通常称为粉色公开市场)上报价,我们也可能有资格在其OTCQB市场(风险市场)上进行交易。人们普遍认为这些市场不如纳斯达克那么高效,也不像纳斯达克那么广泛。在这些市场上出售我们的ADS可能会更加困难,因为少量的ADS可能会被买入和卖出,并且交易可能会延迟。此外,如果我们的ADS退市,经纪交易商将承受一定的监管负担,这可能会阻碍经纪交易商使用我们的ADS进行交易,甚至不愿持有我们的ADS,从而进一步限制我们的ADS的流动性。这些因素可能导致我们的ADS的价格降低,买入价和卖出价的点差更大。
 
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关于前瞻性陈述的特别说明
本招股说明书包含涉及重大风险和不确定性的前瞻性陈述。在某些情况下,你可以用 “可能”、“可能”、“将”、“会”、“应该”、“期望”、“打算”、“计划”、“目标”、“预期”、“相信”、“估计”、“预测”、“潜在”、“继续” 和 “持续” 等词来识别前瞻性陈述,或者这些术语的否定词,或者其他旨在识别陈述的类似术语关于未来。这些陈述涉及已知和未知的风险、不确定性和其他重要因素,这些因素可能导致我们的实际业绩、活动水平、业绩或成就与这些前瞻性陈述所表达或暗示的信息存在重大差异。本招股说明书中包含的前瞻性陈述和观点基于截至本招股说明书发布之日我们获得的信息,尽管我们认为此类信息构成了此类陈述的合理依据,但此类信息可能有限或不完整,不应将我们的陈述理解为表明我们已经对所有可能可用的相关信息进行了详尽的调查或审查。前瞻性陈述包括有关以下内容的陈述:

我们的候选药物的开发,包括有关临床前研究或临床试验及相关准备工作的启动、完成时间和结果、研究或试验结果公布期限以及我们对候选药物的研发计划的陈述;

全球宏观经济状况,包括疫情、通货膨胀加剧、美联储提高利率、银行倒闭和地缘政治风险,对我们业务和运营的影响;

我们在计划开发候选药物的适应症方面获得和维持监管部门批准的能力,以及批准药物或疗法标签上的任何相关限制、限制或警告;

我们与合作伙伴公司的合作计划或关于持续合作的声明;

我们研究、开发、制造和商业化候选药物的计划;

我们向候选药物提交监管申请的时间;

我们的候选药物的市场规模和增长潜力;

我们筹集额外资金的能力;

我们的商业化、营销和制造能力和战略;

我们对获得和维护知识产权的能力的期望;

我们与第三方供应商和制造商签订合同的能力及其充分履行的能力;

我们维持遵守纳斯达克资本市场持续上市规则的能力;

我们有资格成为新兴成长型公司或外国私人发行人多长时间;

我们对未来收入、支出和额外融资需求的估计;

我们对现金流持续时间的信念;

美国、欧盟和其他司法管辖区的监管动态;以及

我们打算使用本次发行净收益。
您应参阅标题为 “风险因素” 的部分,讨论可能导致我们的实际业绩与我们的前瞻性陈述所表达或暗示的业绩存在重大差异的重要因素。由于这些因素,我们无法向您保证本招股说明书中的前瞻性陈述将被证明是准确的。此外,如果我们的前瞻性陈述被证明不准确,则不准确性可能是实质性的。鉴于这些前瞻性陈述中存在重大不确定性,您不应将这些陈述视为我们或任何其他人对我们将在任何指定时间范围内实现目标和计划的陈述或保证,或根本不这样做。我们没有义务公开更新任何前瞻性陈述,无论是由于新信息、未来事件还是
 
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否则,除非法律要求。你应该完整地阅读本招股说明书以及我们在本招股说明书中引用并作为注册声明附录提交的文件,本招股说明书是注册声明的一部分,前提是我们未来的实际业绩可能与我们的预期存在重大差异。我们用这些警示性陈述来限定我们所有的前瞻性陈述。
 
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所得款项的使用
我们不会从出售在此注册的ADS或此类ADS的股票的出售中获得任何收益。出售ADS代表的股票的所有净收益将归卖出股东所有。
在行使认股权证的范围内,我们可能会从认股权证的行使中获得收益。我们无法保证任何认股权证将被行使,也无法保证行使的数量或此类认股权证的行使期限。
我们打算将行使认股权证的净收益以及手头现金用于推进我们的候选药物投资组合和一般公司用途。
根据我们目前的运营计划,我们认为,假设我们不启动与用于慢性咳嗽和帕金森氏病止痛药的GABAB PAM以及中风后/TBI项目相关的重大内部开发活动,则现有现金将使我们能够在2026年之前为计划的运营费用和资本支出提供资金。我们的现金跑道预测中没有考虑认股权证的行使,因为很难预测其行使的时机。
我们在这段时间之后开展和为我们的业务和预期发展计划提供资金的能力将取决于我们通过合作伙伴关系或补助金筹集额外资金的能力,以及我们可能通过额外股票发行等进一步融资筹集的金额。
我们对行使任何认股权证所得收益的预期用途代表了我们基于当前计划和业务状况的意图。截至本招股说明书发布之日,我们无法确定地预测行使任何认股权证所得收益的所有特定用途,也无法确定我们将在上述用途上实际花费的金额。
我们的管理层将对行使认股权证的净收益的使用拥有广泛的自由裁量权。我们的支出金额和时间将取决于许多因素,包括我们的研发工作的结果、我们未来可能开始的临床前研究和临床试验的时机、成本和成功率、监管机构申报的时机、我们获得额外融资的能力、通过现有合作和未来合作获得的现金金额(如果有)以及任何不可预见的现金需求。
在进行上述任何用途之前,我们可以将行使任何认股权证所得的任何收益投资于短期和中期计息债务、投资级工具、存款证或有担保的政府债务。
 
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大写
下表列出了我们截至2023年12月31日的现金和资本:

是实际基础;以及

是根据我们的销售代理协议在2024年1月1日至2024年2月29日期间出售在SIX上市的3,050,665股股票的预计依据,净收益总额为233,493瑞士法郎和;

调整后的预定表将使2024年4月2日向Neurosterix出售我们的变构调节剂药物发现技术平台和一系列临床前项目生效。我们获得了500万瑞士法郎的净收益和Neurosterix的唯一股东Neurosterix美国控股有限责任公司20%的权益。
以瑞士法郎计算的金额
截至 的实际值
12 月 31 日,
2023
截至 的 Pro Forma
12 月 31 日,
2023
Pro 格式为
自 开始调整
12 月 31 日,
2023
(已审计)
(未经审计)
(未经审计)
现金和现金等价物
3,865,481 4,098,974 9,098,974
对员工的投资
- - 8,761,958
股东权益
股本..................................................
1,843,545 1,843,545 1,843,545
股票溢价..............................................
266,194,689 266,397,675 266,397,675
其他股权.............................................
64,620,223 64,620,223 64,620,223
库存股储备。...........................................
(909,566) (879,059) (879,059)
其他储备.........................................
29,814,816 29,814,816 28,576,774
累计赤字................................................
(360,418,242) (360,418,242) (345,418,242)
股东权益总额,净额.............................
1,145,465 1,378,958 15,140,916
总大小写..................................................
1,145,465 1,378,958 15,140,916
 
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股息政策
我们从未支付过股息,我们预计在可预见的将来也不会支付股息。我们打算保留所有可用资金和任何未来的收益,为我们业务的发展和扩展提供资金。因此,只有当我们的股票升值时,我们股票的投资者才会在可预见的将来受益。
根据瑞士法律,任何股息都必须由董事会提出并经股东大会批准。此外,审计师必须确认董事会的分红提案符合瑞士成文法和公司章程。瑞士公司只有在有足够的可分配利润或从前一个营业年度结转的利润或者有可分配储备金的情况下才能支付股息,每笔分红均由其根据瑞士法律编制的经审计的独立法定资产负债表以及扣除瑞士法律及其公司章程要求的储备金分配额后予以证明。
可分配储备金通常作为 “自由储备” 或 “资本出资准备金” 入账。已发行股本(公司已发行股票的总名义价值)只能通过减少股本的方式进行分配。请参阅随附的招股说明书中的 “股本说明和公司章程”。
 
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卖出股东
卖方股东将在行使根据2021年12月17日、2022年7月22日和2023年4月3日的某些证券购买协议(统称为 “证券购买协议”)收购的预先融资认股权证和认股权证后,收购根据本招股说明书注册转售的ADS所代表的股份。我们已同意提交注册声明,本招股说明书是其中的一部分,以涵盖根据证券购买协议出售的认股权证行使时可发行的美国存托凭证的转售。我们正在注册由ADS代表的股份,以便允许出售的股东不时出售以股票为代表的ADS进行转售。
除了本文所述的证券购买协议中作为卖方股东的关系外,据我们所知,出售股东与我们没有其他关联关系。在过去三年中,除本文所述的关系外,出售股东没有担任过我们的高级管理人员或董事职务,出售股东也没有与我们或我们的任何关联公司有任何形式的实质性关系。除非另有说明,否则与股份所有权有关的所有信息均由出售股东提供。根据本招股说明书,出售股东可以不时将其拥有的全部或部分ADS进行转售。出售股东与我们的高管、其他董事或控股股东没有任何家庭关系。
“出售股东” 一词还包括下表中列出的与出售股东相关的任何受让人、质押人、受赠人或其他继任者。除非另有说明,否则据我们所知,下表中提到的人对其姓名对面的ADS拥有唯一的投票权和投资权(受适用的共同财产法约束)。
下表列出了出售股东以及与卖出股东持有的股份的受益所有权有关的其他信息。根据认股权证(预融资认股权证)的条款,卖出股东不得行使此类认股权证,前提是此类行使权证会导致该卖出股东及其关联公司和归属方实益拥有一些股份,这些股份在行使认股权证后将超过4.99%,对于预融资认股权证,则不包括行使此类认股权证时发行的股份这些都没有得到行使.第二列中的股票数量并未反映这一限制。出售股东可以出售其在本次发行中的全部、部分或不出售任何股份。
第二列列出了截至2024年1月18日,根据出售股东的股份所有权,实益拥有的股份数量以及出售股东实益拥有的股份所代表的所有权百分比。
第三列出了卖方股东在本招股说明书中发行的股票总数。
第四列假设出售股东根据本招股说明书出售了出售的所有股份,并列出了出售股东实益拥有的股份所代表的所有权百分比,假设出售的股东根据本招股说明书出售了所有股份,行使权不受任何限制。出售股东可以出售其在本次发行中的全部、部分或不出售其股份。请参阅 “分配计划”。
股权实益所有者
在发行之前
最大值
的数量
份额变为
根据 出售
本招股说明书
立即拥有的股份
售出后最大值
此 的股票数量
正在提供
出售股东的姓名
数字
百分比
数字
百分比
停战资本总基金有限公司
55,809,720 30.32% 55,809,720
(1)
本次发行前实益拥有的股份由行使认股权证时可发行的55,809,720股股票组成。该数字假设出售股东行使了所有认股权证。这种行使受到下文脚注3所述的某些实益所有权限制的限制。
 
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(2)
我们不知道出售股东何时或以多少金额发行股票。卖出股东不得出售本招股说明书中提供的任何股份,也可能出售所有股份。由于出售的股东可能根据本次发行发行全部或部分股份,并且由于目前没有关于出售任何股票的协议、安排或谅解,因此我们无法估计出售股东在发行完成后将持有的股票数量。但是,就本表而言,我们假设发行完成后,出售股东不会持有本招股说明书所涵盖的任何股份,包括行使预融资认股权证和认股权证时可发行的股票。
(3)
股票由开曼群岛豁免公司停战资本主基金有限公司(“主基金”)直接持有,可被视为间接受益所有者:(i)作为主基金投资经理的停战资本有限责任公司或停战资本;(ii)作为停战资本管理成员的史蒂芬·博伊德。Armistice Capital和Steven Boyd宣布放弃对证券的实益所有权,除非他们各自在证券中的金钱权益。上文标题为 “根据本招股说明书出售的最大股票数量” 一栏中确定的股票只能在行使认股权证时发行。认股权证受实益所有权限制,如果行使权证会导致主基金在行使后拥有超过4.99%的已发行股份,则主基金无法行使认股权证的任何部分。万事达基金的地址是 Armistice Capital, LLC,地址:纽约州纽约市麦迪逊大道510号7楼,邮编10022。
 
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目录
 
股本描述
以下部分描述了我们截至2024年2月29日的已发行股本,总结了我们条款的实质性条款,并重点介绍了瑞士和美国公司法的某些差异。
资本结构
2024年2月29日,共有2450名股东在股票登记册上注册。股权分配如下:
股票数量
的数量
已注册
上的 股东
2 月 29 日,
2024
1 到 100
195
101 到 1,000
758
1,001 到 10,000
963
10,001 到 100,000
440
100,001 到 1,000,000
87
1,000,001 到 10,000,000
5
超过 10,000,000
2
总计 2,450
2024 年 2 月 29 日的股东基础构成如下:
按投资者类别划分的股东结构(按股票数量加权)
私人
34.97%
机构股东
4.00%
集团持有的库存股
30.43%
在纳斯达克上市的美国存托证券的持有人未在股票登记册中注册
14.56%
未识别
16.04%
总计 100.00%
按国家划分的股东结构(按股票数量加权)
美国
3.14%
瑞士
30.59%
集团持有的库存股
30.43%
在纳斯达克上市的美国存托证券的持有人未在股票登记册中注册
14.56%
其他国家
5.24%
未识别
16.04%
总计 100.00%
Capital
截至2024年2月29日,股本为1,843,544.96瑞士法郎,分为184,354,496股已发行股份,名义价值为每股0.01瑞士法郎。截至2024年2月29日,我们间接持有56,097,437股自有股票作为库存股。因此,截至2024年2月29日,我们的已发行股票数量为128,257,059股。
Capital Band
根据2023年1月1日生效的新瑞士公司法,法定股本工具已被资本区间的法定股本工具所取代。
 
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根据2024年2月29日生效的章程第3b条,公司的资本范围从1,843,544.96瑞士法郎(下限)到2,734,717.44瑞士法郎(上限)不等,授权我们的董事会或董事会一次或多次以任何金额增加资本范围内的股本,直至2028年12月18日或更早的到期资本范围内。增资可以通过发行最多89,117,248股全额实收的注册股来实现,每股面值为0.01瑞士法郎,也可以在资本范围的范围内增加现有股票的面值。资本范围不授权董事会减少股本。如果股本因根据第 3c (A) 和 B) 条增加有条件资本而增加,则董事会应相应提高资本范围的下限和上限。
如果发行股票,则新股的认购和收购以及随后股份的任何转让均应受本条款第5条规定的限制。
如果在资本范围内进行增资,董事会应在必要范围内确定发行价格、出资类型(包括现金出资、实物出资、储备金或结转为股本的利润的抵消和转换)、发行日期、行使认购权的条件以及股息权利的开始日期。在这方面,董事会可通过金融机构、金融机构辛迪加或其他第三方进行公司承保,并随后向现有股东或第三方发行这些股票(如果现有股东的认购权已被撤回或未得到适当行使)来发行新股。董事会有权允许、限制或排除具有订阅权的交易。它可以允许尚未正式行使的认购权到期,也可以将已授予认购权但未正式行使的权利或股份置于市场条件下,或者可以以其他方式为公司利益使用这些权利或股份。
如果发生股票发行,董事会有权撤回或限制现有股东的认购权,并将此类权利分配给第三方、公司或其任何集团公司:

如果新股的发行价格是参照市场价格确定的;或

用于以快速灵活的方式筹集股权资本,如果不排除现有股东的认购权,这是不可能的,或者只有在困难很大或条件不太有利的情况下才有可能;或

用于收购公司、部分公司或参与者,用于收购公司或其任何集团公司的产品、知识产权或许可,或用于通过配售股份为任何此类交易提供融资或再融资;或

适用于公司及其集团公司各级董事和员工的参与;或

用于根据公司或子公司的可转换债务工具、债券、贷款和类似形式的融资发行股份进行转换,这些融资是为了投资或收购而发行;或

用于为公司的研究和临床开发项目以及其他战略项目提供资金;或

用于扩大公司在某些金融或投资者市场的股东范围,用于包括金融投资者在内的战略合作伙伴的参与,或与新股在国内或国外证券交易所上市有关;或

用于向相应的初始购买者或承销商授予不超过配售或出售股票总数的20%的超额配股期权(Greenshoe)。
面值变更后,应在资本区间内发行面值与现有股票相同的新股。
有条件的股本
截至2024年2月29日,我们的有条件股本(资本条件/附带资本)总额为829,972.48瑞士法郎。
 
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根据2024年2月29日生效的章程第3c(A)条,通过发行最多41,334,992股注册股份,我们的股本最高总额可增加413,349.92瑞士法郎,这些股票应全部付清,面值为每股0.01瑞士法郎,通过行使与员工享乐债券相关的期权权或认购权,公司或集团公司的董事、承包商和/或顾问是根据董事会相应的规定授予的。
股东的优先权不包括在内。通过行使授予享乐债券持有人的期权权或认购权收购注册股份,以及随后转让注册股份,应遵守本章程第5条规定的转让限制。
根据章程第3c(B)条,通过行使授予公司股东的期权和/或转换权和/或与发行可转换债务工具、债券、贷款相关的期权和/或转换权,我们的股本最高总额可增加416,622.56瑞士法郎,这些注册股应全部付清,每股面值为0.01瑞士法郎、公司或其他集团公司的期权、认股权证或类似债务或其他金融工具。如果授予此类期权和/或转换权,则股东的高级认购权不包括在内。期权和/或转换权的持有人有权获得新股。董事会应确定期权和/或转换权的条款。通过行使期权或转换权收购注册股份以及随后转让注册股份应遵守本条款第5条规定的转让限制。
资本变动
名义股本
2021 年 12 月 31 日
瑞士法郎
49,272,952
2022 年 12 月 31 日
瑞士法郎
1,153,483
2023 年 12 月 31 日
瑞士法郎
1,843,545
2024 年 2 月 29 日
瑞士法郎
1,843,545
有条件的股本
2021 年 12 月 31 日
瑞士法郎
24,636,476
2022 年 12 月 31 日
瑞士法郎
151,976
2023 年 12 月 31 日
瑞士法郎
829,973
2024 年 2 月 29 日
瑞士法郎
829,973
法定股本 (1)
2021 年 12 月 31 日
瑞士法郎
24,636,476
2022 年 12 月 31 日
瑞士法郎
资本波段 (2)
2023 年 12 月 31 日
瑞士法郎 891,173
2024 年 2 月 29 日
瑞士法郎 891,173
(1)
根据2023年1月1日生效的新瑞士公司法,法定股本工具已被资本范围所取代。
(2)
所示金额为891,173瑞士法郎,相当于董事会在资本范围内可能实现的最大授权股本增幅。
2021 年的资本变化
2021 年 6 月 16 日,股东将法定资本从 9,524,317 瑞士法郎增加到 24,636,476 瑞士法郎,并将有条件资本从 16,424,317 瑞士法郎增加到 24,636,476 瑞士法郎。
 
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2021年4月23日,我们从法定资本中发行了9,524,317股新注册股票,每股面值为1瑞士法郎,将资本从39,748,635瑞士法郎增加到49,272,952瑞士法郎。
2021年1月8日,我们通过发行与全球股票发行相关的690万股新注册股票,将资本从32,848,635瑞士法郎增加到39,748,635瑞士法郎,每股面值为1瑞士法郎。
2022 年资本的变化
继董事会成员、执行经理和其他员工于2022年10月26日以0.13瑞士法郎的行使价行使17,438,883股股权激励单位后,我们于2022年12月15日通过从有条件资本中发行17,438,883股新注册股票,将股本从979,094瑞士法郎增加到1,153,483瑞士法郎。在新发行的股票中,有10,193,572股受到销售限制。
2022年10月31日,我们从授权资本中以每股0.01瑞士法郎向我们的全资子公司Addex Pharma SA发行了32,636,476股新注册股,将股本从652,729.52瑞士法郎增加到979,094.28瑞士法郎。
2022年5月9日,股东(i)将法定资本从8,636,476瑞士法郎增加到32,636,476瑞士法郎,并将其任期延长至2024年5月9日;(ii)将有条件资本从24,636,476瑞士法郎增加到32,636,476瑞士法郎。同日,股东们批准将所有65,272,952股已发行股票的名义价值从1.00瑞士法郎降至0.01瑞士法郎,以及所有可从法定资本和有条件资本中发行的股份。批准的减免于2022年7月19日由日内瓦商业登记处登记,并于2022年7月22日公布,此前《瑞士商业公报》发布了三次向债权人发出的呼吁的两个月期限。因此,我们的股本总额减少了64,602,222.48瑞士法郎,从65,272,952瑞士法郎减少至652,729.52瑞士法郎,法定资本和有条件资本总额从32,636,476瑞士法郎减少至326,634.76瑞士法郎。我们的已发行股票总数(即65,272,952股)以及法定资本和有条件资本中的可发行股票总数没有受到减少的影响。与我们的已发行资本名义减少相对应的金额已分配到资本出资准备金中,没有向股东进行分配。
2022年2月2日,我们通过从法定资本中发行16,000,000股新注册股票,将资本从49,272,952瑞士法郎增加到65,272,952瑞士法郎。
有关截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度资本变动(包括储备金变动)的更多信息,请参阅合并权益变动表以及以引用方式纳入本注册声明的经审计的合并财务报表附注12。
2023 年的资本变动
2023年12月19日,股东们提高了(i)资本范围的上限,允许董事会在2028年12月18日之前随时将股本增加到2,673,517.44瑞士法郎,方法是以每股名义价值0.01瑞士法郎发行89,117,248股股票;(ii)有条件资本从276,879.70瑞士法郎增加到891,172.48瑞士法郎。截至2023年12月31日,有条件股本降至829,972.48瑞士法郎,此前一位投资者在2023年12月12日至2023年12月31日期间通过行使预先注资认股权证,以名义价值0.01瑞士法郎发行了6,120,000股股票。因此,我们的股本增加了61,200瑞士法郎,资本范围的上限增加到2,734,717.44瑞士法郎。根据瑞士公司法,新发行的6,120,000股股票已于2024年2月20日在商业登记处注册。
2023年12月13日,我们以每股0.01瑞士法郎的价格向我们的全资子公司Addex Pharma SA发行了15,300,000股新注册股份,将股本增加了15.3万瑞士法郎,我们在商业登记册中注册了从有条件资本发行的总计29,986,185股新注册股份。在这29,986,185股股票中,有17,458,950股是在投资者行使预融资认股权证后发行的,12,527,235股是在董事、执行经理和某些员工行使股权激励单位后发行的。
 
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2023年6月14日,我们以每股0.01瑞士法郎的价格从我们的资本范围向我们的全资子公司Addex Pharma SA发行了17,600,000股新注册股份,使我们的股本增加了17.6万瑞士法郎。
2023 年 5 月 31 日,股东 (i) 根据我们章程中新的第 3b 条,用新的瑞士公司法引入的资本范围取代了法定资本,从而允许董事会在2028年5月30日之前的任何时候通过以每股名义价值0.01瑞士法郎发行57,674,155股股票,将股本增加到1,730,224.66瑞士法郎,并且 (ii) 增加了有条件资本从 151,975.93 瑞士法郎到 576,741.55 瑞士法郎不等。
股票和参与证书
Addex有一类股票,即每股面值为0.01瑞士法郎的注册股票。每股已全额支付,拥有一票同等的股息权,没有特权。我们没有参与证书(参与奖金/Partizipationscheine)。
股权共享认证
股权共享证书可用于根据我们的股权激励计划向我们的员工和/或董事和/或顾问颁发。股权共享证书不构成股本的一部分,没有名义价值,不授予任何投票权或出席股东大会的权利。共有1,700张股权股权证书(bons de jouissance /Genussscheine)。每份股权共享证书均授予认购我们1,000股股票的权利,以及根据条款第34条计算的清算收益的权利。我们的股票和股权共享证书未经认证。股东和股权共享证书持有人无权要求打印和交付证书,但是,任何股东或股权共享证书持有人可以随时要求我们对其持股情况进行确认。
对股份可转让性和被提名人注册的限制
在出售股东书面转让以及银行或存款机构向Addex发出此类转让通知之后,银行或存款机构账簿中相应的记账会影响未经认证股份的转让。如果股东在股份转让后希望在股东大会上投票或参加股东大会,则该股东必须提交股份登记表才能在Addex的股份登记册中注册并拥有投票权。未进行此类登记,股东不得在股东大会上投票或参加股东大会。美国存托股或存托凭证形式的股份由作为存托人的花旗银行持有,并根据ADS持有人的指示在股东大会上投票。
如果购买者披露其姓名、公民身份或注册办事处和地址,并声明已以自己的名义和为自己的账户收购股份,则股票购买者将被记录为拥有投票权的股东。
本条款第5条规定,在注册申请中未明确表示将为自己的账户持有股份的个人或实体(被提名人)可以在股票登记册中作为股东登记,其投票权最高不超过商业登记册中规定的股本的5%。被提名人持有的超过此限额的股份只有在被提名人披露其账户持有商业登记册中规定的1%或以上股本的任何个人或法律实体的名称、地址和股权的情况下,才在具有投票权的股份登记册中登记。
1% 的上限应相应地适用于通过资本所有权或投票权相互关联或拥有共同管理层或以其他方式相互关联的被提名人。股份是不可分割的,因此每份股份只有一位代表会被承认。此外,只能将股票质押给负责管理质押股东银行存款的银行。如果具有表决权的股权的登记是基于虚假信息进行的,则董事会可以取消此类登记,并具有追溯效力。条款中没有关于给予例外情况的进一步规定,2023年也没有批准任何例外情况。这些条款不包含任何关于取消特权的程序和条件以及对可转让性限制的规定。
 
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可转换债券和期权
截至2024年2月29日,我们没有未偿还的可转换或可交换债券或贷款。截至2024年2月29日,我们共有69,686,088份已发行股票工具,分为61,676,618份认股权证(“认股权证”),以及为ESOP预留的8,009,470股股票(“ESOP股票”)。ESOP股份授予集团的非执行董事、执行管理层成员、员工或顾问。它们的投资期为四年,认购比率为 1:1,到期期限为十年,行使价在0.05瑞士法郎至3.00瑞士法郎之间。有关非执行董事、执行管理层成员、雇员和顾问的股权激励计划的信息,请参阅本注册声明中以引用方式纳入的经审计的合并财务报表附注13。
5,866,898份认股权证已授予与2018年3月28日增资有关的各类投资者。每份认股权证都使投资者有权在七年期内无条件地以3.43瑞士法郎的行使价认购一股注册股票。
剩余的55,809,720份认股权证已分别于2021年12月21日、2022年7月26日和2023年4月5日通过三次发行授予同一机构投资者(“机构投资者”)。每份认股权证都赋予机构投资者在2028年4月5日之前无条件认购一份代表120股股票的ADS,行使价为20美元(每股0.15瑞士法郎)。
证券交易所上市
我们的ADS自2020年1月29日起在纳斯达克上市,代码为 “ADXN”,自2007年5月21日以来,我们的股票一直在SIX上市,股票代码为 “ADXN”。
股份登记处,ADS 的存管机构
我们的股票登记册由 ShareCommService AG 维护。股票登记册仅反映我们股票的记录所有者。代表我们股票的ADS的持有人将不会被视为我们的股东,因此他们的姓名不会被记录在我们的股票登记册中。北卡罗来纳州花旗银行是代表我们股票的ADS的存管机构,ADS所代表的股票的托管人是苏黎世花旗银行。
代表我们股票的ADS持有人有权获得此类ADS所依据的股份。有关代表我们股票和ADS持有人权利的ADS的讨论,请参阅随附的招股说明书中标题为 “美国存托股票描述” 的部分。
重大股权通知和披露
根据2015年《瑞士联邦证券和衍生品交易金融市场基础设施和市场行为法》或《金融市场基础设施法》(“FMIA”)的适用条款,直接、间接或与其他方共同收购或处置我们的股份、与我们的股票相关的购买权或义务(“买入头寸”)或与我们的股票相关的销售权利或义务(“出售头寸”)的人员,从而直接收购或处置我们的股份、购买权或义务(“出售头寸”),从而直接收购或处置我们的股份、购买权或义务(“出售头寸”),间接或与其他方共同达到、超过或低于以下水平我们投票权(无论是否可行使)的门槛为3%、5%、10%、15%、20%、25%、33%、50%或66%,必须在四个交易日内以书面形式将此类收购或处置通知我们和SIX披露办公室。在收到此类通知后的两个交易日内,我们必须通过SIX的电子出版平台发布此类信息。为了计算是否已达到或超过阈值,一方面不得对股票和买入头寸以及卖出头寸进行净值。相反,必须单独核算股票和买入头寸以及销售头寸,如果各自的头寸达到、超过或低于其中一个阈值,则每个头寸都可能触发披露义务。此外,如果实际股份所有权达到、超过或低于其中一个阈值,则必须单独报告。
根据公司法第663c条,股票在证券交易所上市的瑞士公司必须在资产负债表附注中披露其重要股东及其持股,前提是这些信息是已知或应该知道的。重要股东被定义为持有所有投票权超过5%的股东和通过表决权联系在一起的股东和股东群体。
 
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出价的义务
根据FMIA,任何直接或间接收购我们的股份,或与第三方一致行动,并因此超过我们投票权(无论可行使与否)331/ 3% 门槛的个人,都必须提交公开招标要约以收购我们 100% 的股份。公司的公司章程可以免除这一要求或将相关门槛提高到49%(分别是 “选择退出” 和 “选择加入”)。
在某些情况下,瑞士收购委员会或瑞士金融市场监管局 FINMA 可能会批准强制要约规则的豁免。此外,如果有关表决权是通过赠与、继承或分割遗产、基于婚姻财产法的转让或执行程序获得的,则没有义务根据《联邦财产法》及其实施条例进行公开招标。但是,此类收购必须通知瑞士收购机构。
 
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美国存托股份的描述
美国存托股票
N.A. 花旗银行或花旗银行是代表我们股票的ADS的存管机构。花旗银行的存托办公室位于纽约州格林威治街388号,纽约10013。ADS 代表存放在存管机构的证券的所有权权益。ADS 可能由通常被称为美国存托凭证或 ADR 的证书代表。存管机构通常会指定一名托管人来保管存入的证券。在这种情况下,托管人是花旗银行伦敦分行、花旗集团中心、加拿大广场、金丝雀码头、伦敦E14 5LB、英国。
我们已根据存款协议指定花旗银行为存托人。存款协议的形式已在F-6表格注册声明的封面下提交给美国证券交易委员会。您可以从美国证券交易委员会的网站(www.sec.gov)获取存款协议的副本。检索此类副本时,请参阅注册号 333-235561。
我们向您简要描述了ADS的重大条款以及您作为 ADS 所有者的重要权利。请记住,就其性质而言,摘要缺乏所汇总信息的准确性,ADS所有者的权利和义务将根据存款协议的条款而不是本摘要来确定。我们敦促您全面查看存款协议。本摘要描述中斜体部分描述了可能与ADS所有权有关但可能不包含在存款协议中的事项。
每股ADS代表接收和行使存托人和/或托管人的一百二十股股票的实益所有权权益的权利(见 “最新动态-ADS比率变化”)。ADS还代表存托人或托管人代表ADS所有者收到但由于法律限制或实际考虑未分配给ADS所有者的任何其他财产收取和行使受益权益的权利。我们和存托机构可以同意通过修改存款协议来更改ADS与股票的比率。该修正案可能会产生或改变ADS所有者应支付的存托费。托管人、存托人及其各自的被提名人将持有所有存放的财产,以造福ADS的持有人和受益所有人。存放的财产不构成存管人、托管人或其代理人的专有资产。根据存款协议的条款,存放财产的受益所有权将归属于ADS的受益所有人。存托人、托管人及其各自的被提名人将成为ADS代表的存放财产的记录持有人,以使相应ADS的持有人和受益所有人受益。ADS的受益所有人可能是也可能不是 ADS 的持有人。ADS的受益所有人只能通过存款协议的条款通过ADS的注册持有人,只能通过存托机构通过ADS的注册持有人(代表适用的ADS所有者)以及存托人(代表相应ADS的所有者)直接或间接地通过托管人或其各自的代理人获得和行使存款财产的实益所有权权益。
如果您成为 ADS 的所有者,您将成为存款协议的当事方,因此将受其条款和代表您的 ADS 的任何 ADR 条款的约束。存款协议和ADR规定了我们的权利和义务以及您作为ADS所有者和存管人的权利和义务。作为ADS持有人,您指定存管人在某些情况下代表您行事。存款协议、ADR和ADS受纽约州法律管辖。但是,我们对股票持有人的义务将继续受瑞士法律的管辖,瑞士法律可能与美国的法律不同。
此外,在某些情况下,适用的法律和法规可能要求您满足报告要求并获得监管部门的批准。您全权负责遵守此类报告要求并获得此类批准。存管人、托管人、我们或他们或我们各自的代理人或关联公司均无需代表您采取任何行动来满足此类报告要求或根据适用的法律法规获得此类监管部门的批准。
 
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作为 ADS 的所有者,我们不会将您视为我们的股东之一,您也不会拥有直接的股东权利。存管机构将代表您持有您的存托凭证所依据的股票所附的股东权利。作为存托凭证的所有者,您只能在存款协议中规定的范围内通过存管机构行使存托凭证所代表股份的股东权利。要行使存款协议中未规定的任何股东权利,作为ADS所有者,您需要安排取消您的存款证并成为直接股东。
您拥有ADS的方式(例如,在经纪账户中与注册持有人相比,或者作为凭证存款与非认证ADS的持有人)可能会影响您的权利和义务,以及向您提供存托人服务的方式和范围。
作为存托凭证的所有者,您可以通过以您的名义注册的ADR、通过经纪账户或保管账户,或者通过存管机构以您的名义设立的反映未认证存托凭证注册情况的账户(通常称为直接注册系统或DRS)来持有您的存托凭证。直接登记制度反映了存管人对存托凭证所有权的无证书(账面记账)登记。在直接登记制度下,存托凭证的所有权由存管人向存托凭证持有人发布的定期报表来证明。直接注册系统包括存管机构与存托信托公司(DTC)之间的自动转账,后者是美国股票证券的中央账面记账清算和结算系统。如果您决定通过经纪账户或保管账户持有ADS,则必须依靠经纪人或银行的程序来维护您作为ADS所有者的权利。银行和经纪商通常通过清算和结算系统(例如DTC)持有诸如ADS之类的证券。此类清算和结算系统的程序可能会限制您行使作为ADS所有者的权利的能力。如果您对这些限制和程序有任何疑问,请咨询您的经纪人或银行。通过DTC持有的所有ADS都将以DTC被提名人的名义注册。本摘要描述假设您已选择通过以您的名义注册的ADS直接拥有ADS,因此,我们将您称为 “持有者”。当我们提到 “您” 时,我们假设读者拥有ADS,并且将在相关时间拥有ADS。
在适用法律允许的最大范围内,以存管人或托管人的名义登记股份,应将适用股份的记录所有权赋予存管人或托管人,此类股票的实益所有权和利益始终归代表这些股票的ADS的受益所有人。存管人或托管人应随时有权对所有存放财产行使受益所有权,在每种情况下,只能代表代表存放财产的ADS的持有人和受益所有人。
股息和其他分配
作为ADS的持有人,您通常有权获得我们对存放在托管人的证券所做的分配。但是,您收到的这些发行版可能会受到实际考虑和法律限制的限制。在扣除适用费用、税款和开支后,ADS持有人将根据存款协议的条款获得此类分配,该分配与截至指定记录日期持有的ADS数量成比例。
现金分配
每当我们为存放在托管人的证券进行现金分配时,我们都会将资金存入托管人。在收到所需资金的存入确认后,存管机构将根据瑞士的法律和法规,安排将以美元以外的货币收到的资金兑换成美元,并将美元分配给持有人。只有在切实可行且美元可以转移到美国的情况下,才会转换为美元。保管人将采用同样的方法分配出售托管人持有的与存款证券有关的任何财产(例如未分配权利)的收益。
现金的分配将扣除持有人根据存款协议条款应支付的费用、开支、税款和政府费用。存管机构将把任何无法分配的现金金额存放在无息账户中,以造福适用的持有人和受益人
 
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ADS的所有者,直到可以进行分配,或者必须根据美国相关州的法律将存管人持有的资金作为无人认领的财产予以避让。
股票分配
每当我们免费分配存放在托管人的证券的股份时,我们都会将适用数量的股票存入托管人。收到此类存款确认后,存托机构将向持有人分配代表存入股份的新存托凭证,或者修改ADS与股票的比例,在这种情况下,您持有的每份ADS将代表以这种方式存放的额外股票的权利和利益。只会分发全新的 ADS。将出售部分权益,此类出售的收益将像现金分配一样进行分配。
新ADS的分配或股票分配后ADS与股票比率的修改将扣除持有人根据存款协议条款应支付的费用、支出、税款和政府费用。为了缴纳此类税款或政府费用,存管人可以出售以这种方式分配的全部或部分新股。
如果新ADS会违反法律(例如美国证券法)或在操作上不可行,则不会进行此类分发。如果存管机构不按上述方式分配新的ADS,则可以根据存款协议中描述的条款出售收到的股票,并将像分配现金一样分配出售收益。
权利分配
每当我们打算分配认购额外股份的权利时,我们都会事先通知存管机构,我们将协助存管机构确定向持有人分配额外ADS的认购权是否合法和合理可行。
存管机构将制定程序,向持有人分配额外ADS的认购权,并使此类持有人能够行使此类权利,前提是向ADS持有人提供这些权利是合法和合理可行的,并且我们提供存款协议中规定的所有文件(例如解决交易合法性的意见)。行使权利后,您可能需要支付费用、开支、税款和其他政府费用才能订阅新的ADS。存管机构没有义务制定程序,为除ADS形式以外的新股的持有人分配和行使认购权提供便利。
在以下情况下,保管人不会将权利分配给您:

我们没有及时要求将权利分配给您,或者我们要求不要将权利分配给您;或

我们未能向保管人交付令人满意的文件;或

分发这些权利是不合理的。
如果出售合法且合理可行,则存管人将出售未行使或未分配的权利。此类出售的收益将像现金分配一样分配给持有人。如果存管人无法出售权利,它将允许权利失效。
选修分布
每当我们打算以现金或额外股份的形式分配股息时,我们都会事先通知存管机构,并说明我们是否希望向您提供选择性分配。在这种情况下,我们将协助保存人确定这种分配是否合法和合理可行。
只有在合理可行且我们提供了存款协议中设想的所有文件的情况下,保存人才会向您提供选择。在这种情况下,存管机构将制定程序,使您能够选择接收现金或其他ADS,每种情况均如存款协议所述。
 
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如果不向您提供选择,您将获得现金或额外的ADS,具体取决于瑞士的股东在未能做出选择时将获得的收入,如存款协议中有更全面的描述。
其他发行版
每当我们打算分配除现金、股份或认购额外股份的权利以外的财产时,我们都会提前通知存管机构,并说明我们是否希望向您进行此类分配。如果是,我们将协助存管机构确定向持有人进行此类分配是否合法且合理可行。
如果向您分配此类财产是合理可行的,并且如果我们向保管人提供存款协议中设想的所有文件,则存管人将以其认为可行的方式将财产分配给持有人。
分配将扣除持有人根据存款协议条款应支付的费用、开支、税款和政府费用。为了支付此类税款和政府费用,存管人可以出售所收到的全部或部分财产。
在以下情况下,存管人不会将财产分配给您,而是会出售财产:

我们不要求将该财产分配给您,也不要求将该财产分配给您;或

我们没有向保管人交付令人满意的文件;或

存管机构认定,向你分发的全部或部分款项在合理程度上是不切实际的。与现金分配一样,此类出售的收益将分配给持有人。
兑换
每当我们决定赎回存于托管人的任何证券时,我们都会提前通知存管机构。如果可行,并且如果我们提供存款协议中设想的所有文件,则存管机构将向持有人提供赎回通知。
将指示托管人通过支付适用的赎回价格交出正在赎回的股份。存管机构将根据存款协议的条款,将以美元以外的货币收到的赎回资金兑换成美元,并将制定程序,使持有人在向存管机构交出存托凭证后能够获得赎回的净收益。在兑换 ADS 时,您可能需要支付费用、开支、税款和其他政府费用。如果赎回的美国存托凭证少于所有存托凭证,则将抽签或按比例选择待赎回的ADS,具体由存管机构决定。
影响股票的变更
存入您的ADS的股票可能会不时发生变化。例如,此类股份的名义或面值可能发生变化、分割、取消、合并或任何其他重新分类,或者公司资产的资本重组、重组、合并、合并或出售。
如果发生任何此类变更,则在法律和存款协议允许的范围内,您的ADS将代表收取就存款持有的股票而收到或交换的财产的权利。在这种情况下,存管机构可以向您交付新的ADS,修改存款协议、ADR和F-6表格上适用的注册声明,要求将您现有的ADS换成新的ADS,并采取任何其他适当行动来反映影响股票的ADS的变化。如果存管人无法合法地将此类财产分配给您,则存管人可以出售此类财产并将净收益分配给您,就像现金分配一样。
存入股票后发行ADS
如果您或您的经纪人向托管人存入股票,存管机构将交付存托管。只有在您支付任何适用的发行费用后,存管机构才会将这些 ADS 交付给您指定的人
 
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以及向托管人转让股票时应支付的任何费用和税款,并提供存款协议可能要求的文件。您存入股票和获得ADS的能力可能会受到存款时适用的美国和瑞士法律考虑因素的限制。
ADS的发行可能会推迟到存管机构或托管人收到确认已获得所有必需的批准并且股票已正式转让给托管人之后。存管机构只会发行整数的美国存托凭证。
当您存入股票时,您将负责将有效的所有权转让给存管机构。因此,您将被视为陈述并保证:

股票经正式授权、有效发行、全额支付、不可评估且合法获得;

与此类股份有关的所有先发制人(和类似)权利(如果有)均已有效放弃或行使;

您已获得存入股票的正式授权;

存入的股票不含任何留置权、抵押权、担保利息、费用、抵押贷款或不利索赔,不是,存款后可发行的ADS也不会是 “限制性证券”(定义见存款协议);以及

提交存入的股票并未被剥夺任何权利或应享权利。
如果任何陈述或保证在任何方面都不正确,我们和存管机构可以采取一切必要措施纠正虚假陈述的后果,费用由您承担。
ADR 的转移、合并和拆分
作为ADR持有人,您将有权转让、合并或拆分您的ADR和由此证明的ADS。对于ADR的转让,您必须交出ADR才能转移到存管机构,并且还必须:

确保交出的 ADR 得到适当背书或以适当形式进行转让;

提供保存人认为适当的身份和签名真实性证明,以及存款协议中设想的其他事项的证明;

遵守适用的法律和法规,包括我们和存管机构根据存款协议、ADS、ADR 和适用法律制定的法规;

提供纽约州或美国要求的任何转账印章;以及

在转让ADR时,根据存款协议的条款,支付ADR持有人应支付的所有适用费用、收费、开支、税款和其他政府费用。
要合并或拆分您的ADR,您必须将相关ADR交还给存管机构,同时要求将其合并或拆分,并且必须根据存款协议的条款,在合并或拆分ADR时支付ADR持有人应支付的所有适用费用、费用和开支。
取消ADS后提取股份
作为持有人,您将有权向存管机构出示您的ADS进行注销,然后在托管人办公室领取相应数量的标的股票。您提取ADS持有的股份的能力可能会受到提款时适用的美国和瑞士考虑因素的限制。为了提取由您的ADS代表的股票,您将需要向存管机构支付取消ADS的费用以及股票转让时应支付的任何费用和税款。您承担提款时交付所有资金和证券的风险。一旦取消,ADS将不享有存款协议规定的任何权利。
如果您持有以您的名义注册的 ADS,存管机构可能会要求您在 之前提供任何签名和保管人可能认为适当的其他文件的身份证明和真实性
 
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它会取消你的 ADS。您的存托凭证所代表的股份的提取可能会延迟到存托机构收到令人满意的证据证明遵守了所有适用法律和法规之后。请记住,存管机构只接受代表整数存款证券的ADS进行注销。
您将有权随时撤回由您的ADS代表的证券,除非以下原因:

暂时延迟可能是因为 (i) 股票或美国存托凭证的过户账簿已关闭,或 (ii) 由于股东大会或支付股息而冻结股票;

有义务支付费用、税款和类似费用;或

因适用于 ADS 的法律或法规或提取存款证券而施加的限制。
除非遵守法律的强制性规定,否则不得修改存款协议以损害您提取ADS所代表证券的权利。
投票权
作为持有人,根据存款协议,您通常有权指示存管人对您的ADS所代表的股票行使投票权。本招股说明书的 “股本和公司章程说明” 中描述了股份持有人的投票权。
应我们的要求,存管人将向您分发我们发来的任何股东大会通知,以及解释如何指示存管机构行使由ADS代表的证券的表决权的信息。保管人可以根据要求向ADS持有人分发有关如何检索此类材料的指示,而不是分发此类材料。
如果存管机构及时收到ADS持有人的投票指示,则在不违反瑞士法律和我们的公司章程或类似文件的前提下,尽量根据此类投票指示(亲自或通过代理人)对持有人ADS代表的证券进行表决或让其代理人进行表决。
未收到投票指示的证券将不进行投票(除非存款协议中另有规定)。如果存托机构及时收到表决指示,但没有具体说明存托人对该持有人存款凭证所代表的证券进行投票的方式,则存管机构将认为该持有人(除非在分发给持有人的通知中另有规定或存款协议中另有规定)已指示存托人采取一切必要措施,使公司股东选出的独立代理持有人能够根据书面提案或建议进行投票董事会的。请注意,存托银行执行投票指示的能力可能会受到实际和法律限制以及存款证券条款的限制。我们无法向您保证您会及时收到投票材料,从而使您能够及时将投票指示退还给存托银行。
费用和收费
作为 ADS 持有人,您需要根据存款协议的条款支付以下费用:
服务
Fee

ADS 的发行(例如,存入股票、ADS 与股票比率变动或出于任何其他原因发行的 ADS),不包括因股票分配而发行的 ADS
每发行的ADS最多为5美分

取消存款凭证(例如,在ADS与股票的比率发生变化时,或出于任何其他原因取消ADS)
每取消 ADS 最多 5 美分
 
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服务
Fee

现金分红或其他现金分配(例如,出售权利和其他权利时)
每持有 ADS 最多可达 5 美分

根据 (i) 股票分红或其他免费股票分配,或 (i) 行使购买额外 ADS 的权利进行分配
每持有 ADS 最多可达 5 美分

分配 ADS 以外的证券或购买额外ADS的权利(例如,分拆时)
每持有 ADS 最多可达 5 美分

ADS 服务
在存管机构确定的适用记录日期持有的每份ADS最多5美分

ADS 转让的登记(例如,在 ADS 的注册所有权转让登记时、ADS 向 DTC 转让时,反之亦然,或者出于任何其他原因)
每笔转账 ADS(或其中的一小部分)最多 5 美分

将一个系列的ADS转换为另一个系列的ADS(例如,将全权ADS的部分授权ADS转换为全权ADS时,或者将限制性ADS(定义见存款协议)转换为可自由转让的ADS时,反之亦然)。
每转换 ADS(或其中的一小部分)最多为 5 美分
作为 ADS 持有者,您还有责任支付某些费用,例如:

税费(包括适用的利息和罚款)和其他政府费用;

注册费可能不时生效,适用于在股票登记册上注册股份,分别适用于在存款和提款时以托管人、存管机构或任何被提名人的名义向或从托管人、存管机构或任何被提名人的名义转移股份;

某些有线电视、电报和传真传输和交付费用;

存管机构和/或服务提供商(可能是存管机构的部门、分支机构或附属机构)在兑换外币时收取的费用、支出、点差、税收和其他费用;

存管机构为遵守适用于股票、ADS和ADR的外汇管制法规和其他监管要求而产生的合理和惯常的自付费用和开支;以及

存管人、托管人或任何被提名人产生的与ADR计划相关的费用、收费、成本和开支。
ADS 的费用和收费 (i) ADS 的发行,以及 (ii) 取消美国存托凭证的费用将向发行人收取(就ADS发行而言)和ADS被取消的人员(如果是取消ADS)。就存托机构向DTC发行的存托凭证而言,ADS的发行和取消费用可以从通过DTC进行的分配中扣除,并可能向收到所发行的ADS的DTC参与者收取,或视情况而定,持有ADS的DTC参与者代表受益所有人收取,并将由DTC参与者收取根据当时有效的DTC参与者的程序和惯例,适用的受益所有人的账户。自适用的ADS记录之日起,向持有人收取与分配有关的ADS费用和收费以及ADS服务费。如果是现金分配,则从分配的资金中扣除适用的ADS费用和收费金额。对于(i)现金以外的分配和(ii)ADS服务费,将从ADS记录之日起向持有人开具ADS费用和收费金额的发票,并且此类ADS费用和收费可能会从向ADS持有人的分配中扣除。对于通过DTC持有的ADS,ADS费用以及除现金和ADS服务费以外的分配费用可以从通过DTC进行的分配中扣除,并且可以根据DTC规定的程序和惯例向DTC参与者收取,DTC参与者反过来收取此类金额
 
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ADS 费用和向其持有 ADS 的受益所有人收取的费用。在(i)注册ADS转账的情况下,ADS转让费将由ADS转让的ADS持有人或ADS的受让人支付;(ii)将一个系列的ADS转换为另一个系列的ADS,ADS转换费将由ADS转换的持有人或转换后的ADS的交付对象支付。
如果拒绝支付存管费,则根据存款协议的条款,存管机构可以在收到款项之前拒绝所请求的服务,也可以从向ADS持有人分配的任何存管费中扣除存管费金额。
请注意,您可能需要支付的费用和收费可能会随着时间的推移而有所不同,并且可能由我们和存托人更改。您将收到有关此类变更的事先通知。存托人可以根据我们和存托人不时商定的条款和条件,通过提供就ADR计划收取的部分ADS费用或其他方式,向我们偿还我们在ADR计划方面产生的某些费用。
修正和终止
未经您的同意,我们可以与存管人达成协议,随时修改存款协议。对于任何可能对存款协议下的任何实质性权利造成重大损害的修改,我们承诺提前30天通知持有人。我们不会将根据《证券法》注册ADS或有资格进行账面记录结算的任何合理必要修改或补充视为对您的实质性权利造成重大损害,在每种情况下,均不征收或增加您必须支付的费用和收费。此外,对于为遵守适用法律条款而需要进行的任何修改或补充,我们可能无法事先通知您。
如果您在存款协议的修改生效后继续持有ADS,您将受存款协议修改的约束。不能修改存款协议以阻止您提取ADS所代表的股票(除非法律允许)。
我们有权指示存管人终止存款协议。同样,在某些情况下,保存人可以主动终止存款协议。无论哪种情况,存管机构都必须在终止前至少30天通知持有人。在终止之前,您根据存款协议享有的权利将不受影响。
终止
终止后,存管机构将继续收取收到的分配(但在您要求取消ADS之前不会分配任何此类财产),并可能出售存款持有的证券。出售后,存管机构将在无息账户中持有此类出售的收益以及随后为ADS持有人持有的任何其他资金。届时,存管机构对ADS持有人没有其他义务,只能说明当时为ADS持有人持有的仍未偿还的资金(扣除适用的费用、税款和开支后)。
在存款协议的任何终止方面,存托机构可以向ADS的所有者提供一种提取其ADS代表的股份的手段,并指示此类股份的存托人参与存托人设立的无赞助的美国存托股票计划。存款协议终止后能否获得无担保的美国存托股将取决于是否满足适用于创建无担保的美国存托股份和支付适用的存托费的某些美国监管要求。
存托书
存管机构将在其存管办公室保存 ADS 持有人的记录。您可以在正常工作时间在该办公室查看此类记录,但仅用于与其他持有人沟通,以处理与ADS和存款协议相关的业务事务。
 
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保管人将在纽约维持设施,以记录和处理存托凭证的发放、取消、合并、拆分和转让。在法律不禁止的范围内,这些设施可能会不时关闭。
义务和责任限制
存款协议限制了我们的义务和存管人对您的义务。请注意以下几点:

我们和存管机构仅有义务在没有疏忽或恶意的情况下采取存款协议中明确规定的行动。

保管人对未执行表决指示、任何表决方式或任何表决的效果不承担任何责任,前提是保管人本着诚意行事并符合存款协议的条款。

对于未能确定任何行动的合法性或可行性、代表我们转交给您的任何文件的内容或此类文件任何翻译的准确性、与投资股票相关的投资风险、股份的有效性或价值、因ADS或其他存放财产的所有权而产生的任何税收后果、信用价值,存管机构不承担任何责任任何第三方,允许存款协议条款规定的任何权利失效,我们任何通知的及时性,或者我们未能发出通知,或者DTC或任何 DTC 参与者提供的信息的任何作为或不作为或提供的信息。

保存人对任何继任保存人就完全在保存人辞职或被免职后产生的任何事项有关的作为或不作为承担责任。

我们和存管机构没有义务采取任何与存款协议条款不一致的行为。

如果由于任何条款、现行或未来的法律或法规,包括任何证券交易所的法规,或由于我们公司章程的当前或未来条款,或由于我们的《公司章程》的当前或未来条款,或由于我们的《公司章程》的当前或未来条款,或任何条款,阻止或禁止我们或存管人因或延迟从事或执行存款协议条款所要求的任何行为或事情,或受到任何民事或刑事处罚或限制,我们和存管机构不承担任何责任或管理存款证券,或因任何上帝行为或战争而管理或超出我们或保存人控制范围的其他情况。

我们和存管机构不因行使或未能行使存款协议、我们的公司章程或存款证券的任何条款或管理存款证券的任何条款中规定的任何自由裁量权而承担任何责任。

对于依赖法律顾问、会计师、任何出示股票存款的人、任何ADS持有人或其授权代表,或我们任何一方真诚地认为有能力提供此类建议或信息的任何其他人的建议或信息,我们和存管机构进一步不承担任何责任。

对于任何持有人或受益人所有者无法从向股票持有人提供但根据存款协议条款未向您提供的任何分配、发行、权利或其他利益中受益,我们和存管机构也不承担任何责任。

我们和保存人可依赖任何被认为是真实且由有关各方签署或出示的书面通知、请求或其他文件,而无需承担任何责任。

我们和存管人还不承担任何违反存款协议条款的后果性或惩罚性损害赔偿的责任。

我们和存管机构不承担因ADS持有人或受益所有人持有ADS的方式而产生的损失、负债、税款、费用或开支所产生的责任,包括通过经纪账户持有ADS所产生的损失、负债、税款、费用或开支。
 
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存款协议的任何条款均无免责声明《证券法》的任何责任。

存款协议中的任何内容均未在我们、存管人和作为ADS持有人的您之间产生合伙企业或合资企业,也未建立信托关系。

存款协议中的任何内容均不妨碍花旗银行(或其关联公司)参与对我们不利的各方或ADS所有者拥有权益的交易,存款协议中没有任何规定花旗银行有义务向我们或ADS所有者披露这些交易或在这些交易过程中获得的任何信息,或说明作为这些交易的一部分收到的任何款项。
税收
您将负责ADS和ADS代表的证券的应缴税款和其他政府费用。我们、存管人和托管人可以从任何分配中扣除持有人应缴的税款和政府费用,并可能出售任何和所有存款财产,以支付持有人应缴的税款和政府费用。如果销售收益不足以支付应缴税款,则您将对任何亏损负责。
在适用持有人缴纳所有税款和费用之前,存管机构可以拒绝发行美国存托凭证、交付、转账、拆分和合并存款证券。存管人和托管人可以采取合理的行政行动,代表您获得退税和减少任何分配的预扣税款。但是,您可能需要向存管人和托管人提供纳税人身份和居住证明,以及存管人和托管人为履行法律义务可能需要的其他信息。对于基于为您获得的任何税收优惠而提出的任何税收索赔,您必须向我们、存管人和托管人提供赔偿。
外币兑换
如果可行,存管机构将安排将收到的所有外币兑换成美元,并将根据存款协议的条款分配美元。您可能需要支付兑换外币时产生的费用和开支,例如为遵守货币兑换管制和其他政府要求而产生的费用和开支。
如果外币的兑换不切实际或不合法,或者如果任何必要的批准被拒绝或无法以合理的成本或在合理的期限内获得,则存管机构可以自行决定采取以下任何行动:

在切实可行和合法的范围内兑换外币,然后将美元分配给兑换和分配对他们来说合法可行的持有者。

将外币分配给合法可行的持有人。

为适用持有人持有外币(不承担利息责任)。
适用法律/豁免陪审团审判
存款协议以及ADR和ADS将根据纽约州法律进行解释。股份(包括ADS代表的股份)持有人的权利受瑞士法律管辖。作为ADS的所有者,您不可撤销地同意,由存款协议、ADS或ADR引起的任何涉及公司或存管人的法律诉讼只能在纽约市的州或联邦法院提起。
作为存款协议的一方,在适用法律允许的最大范围内,您不可撤销地放弃在存款协议或针对我们和/或存管机构的存款协议或ADR引起的任何法律诉讼中接受陪审团审判的权利。
 
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存款协议规定,在法律允许的范围内,ADS持有人放弃就他们可能因我们的股票、ADS或存款协议而对我们或存款机构提出的任何索赔,包括根据美国联邦证券法提出的任何索赔,接受陪审团审判的权利。如果我们或保管人反对陪审团基于豁免的审判要求,法院将根据适用的判例法,根据该案的事实和情况,确定豁免是否可执行。但是,如果您同意存款协议的条款,则不会被视为放弃了我们或存管机构对美国联邦证券法及其下令颁布的规章制度的遵守。
 
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分配计划
证券的卖出股东及其任何质押人、受让人和利益继承人可以不时在美国存托证券目前上市的主要交易市场或任何其他证券交易所、市场或交易设施或私下交易中出售本协议涵盖的任何或所有证券。这些销售可以按固定价格或协议价格进行。出售证券的股东在出售证券时可以使用以下任何一种或多种方法:

普通经纪交易和经纪交易商招揽卖出价股东的交易;

大宗交易,其中经纪交易商将尝试以代理人的身份出售证券,但可能以委托人的身份持仓和转售部分区块以促进交易;

由经纪交易商作为委托人购买,经纪交易商将其账户转售;

根据适用交易所规则进行交易所分配;

私下协商交易;

结算在本招股说明书所属注册声明生效之日之后达成的卖空、贷款或质押;

通过经纪交易商进行交易,这些经纪交易商同意卖出股东以每只证券的规定价格出售指定数量的此类证券;

通过期权或其他对冲交易的写入或结算,无论是通过期权交易所还是其他方式;

任何此类销售方法的组合;或

适用法律允许的任何其他方法。
卖出股东还可以在离岸交易或公开市场交易中根据第144条或根据《证券法》获得的任何其他注册豁免(如果有)而不是根据本招股说明书出售证券,前提是它符合这些条款的标准并符合这些条款的要求。
卖方股东聘请的经纪交易商可以安排其他经纪交易商参与销售。经纪交易商可以从卖出股东(或者,如果有任何经纪交易商充当证券卖出股东的代理人,则从卖出股东那里获得佣金或折扣),但除非本招股说明书补充文件另有规定,否则如果代理交易不超过惯常经纪佣金,则根据金融业监管局第2121条及其补充材料.02。
在出售证券或其权益时,卖出股票的股东可以与经纪交易商或其他金融机构进行套期保值交易,而经纪交易商或其他金融机构反过来可能在对冲他们所持头寸的过程中卖空证券。卖出股票的股东也可以卖空证券并交付这些证券以平仓其空头头寸,或者将证券贷款或质押给经纪交易商,而经纪交易商反过来可能会出售这些证券。卖出股东还可以与经纪交易商或其他金融机构进行期权或其他交易,或者创建一种或多种衍生证券,要求向该经纪交易商或其他金融机构交付本招股说明书提供的证券,此类经纪交易商或其他金融机构可以根据本招股说明书(经补充或修订以反映此类交易)转售这些证券。尽管如此,出售股票的股东不得使用特此注册的证券来弥补在美国证券交易委员会最初宣布本招股说明书所包含的注册声明生效之日之前对我们的股票或ADS的卖空。
卖出股东可以不时质押或授予其拥有的部分或全部证券的担保权益,如果其违约履行担保债务,质押人或有担保方可以不时根据本招股说明书或本招股说明书的任何修正案提供和出售在此注册的证券,必要时修改卖出股东名单,将质押人、转让人包括在内根据本招股说明书作为卖出股东的利益继任者或其他继任者。在其他情况下,出售股票的股东也可以转让和捐赠在此注册的证券
 
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在这种情况下,就本招股说明书而言,受让人、受让人、质押人或其他利益继承人将是出售受益所有人。
根据《证券法》第2(a)(11)条的定义,出售证券的股东和任何参与出售证券的经纪交易商或代理人可能被视为与此类销售有关的 “承销商”。在这种情况下,根据《证券法》,此类经纪交易商或代理人收到的任何佣金以及转售他们购买的证券所得的任何利润均可被视为承保佣金或折扣。如果卖出股东是《证券法》第2(a)(11)条所指的 “承销商”,则它将受包括该法第172条在内的《证券法》中适用的招股说明书交付要求的约束,并可能承担某些法定责任,包括但不限于《证券法》第11、12和17条以及《交易法》第10b-5条。
我们需要支付我们在证券注册过程中产生的某些费用和开支。我们已同意赔偿出售股东的某些损失、索赔、损害赔偿和责任,包括《证券法》规定的责任。
我们同意保持本招股说明书一部分的注册声明始终有效,直到出售的股东不再拥有任何认股权证。如果适用的州证券法有要求,则转售证券只能通过注册或持牌经纪人或交易商出售。此外,在某些州,除非本协议所涵盖的转售证券已在适用州注册或有资格出售,或者已获得注册或资格要求豁免并得到遵守,否则不得出售。
根据经修订的1934年《证券交易法》或《交易法》的适用规则和条例,在开始分配之前,任何参与分销转售证券的人都不得在M条例所定义的适用限制期内同时从事与ADS或股票有关的做市活动。此外,出售股票的股东将受到《交易法》及其相关规则和条例(包括M条例)的适用条款的约束,该条款可能会限制卖出股股东或任何其他人购买和出售ADS的时机。我们将向出售的股东提供本招股说明书的副本,并告知他们需要在出售时或之前向每位卖出股东提供本招股说明书的副本(包括遵守《证券法》第172条)。
在卖出股东以书面形式通知我们,已与经纪交易商就通过大宗交易、特别发行、交易所分销或二次分销或经纪商或交易商收购在此注册的证券达成任何实质性安排后,将根据《证券法》第424 (b) 条在需要时提交本招股说明书的补充文件,披露 (i) 卖出股东的姓名和参与的经纪交易商,(ii)所涉及的证券数量,(iii)价格(iv)向此类经纪交易商支付的佣金或允许的折扣或优惠(如适用);(v)此类经纪交易商没有进行任何调查以核实本招股说明书中列出或以提及方式纳入的信息,以及(vi)与交易相关的其他事实。
 
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费用
以下是我们在行使认股权证时可发行的美国存托凭证和美国存托凭证应支付的本次发行的预计费用。除美国证券交易委员会的注册费外,所有金额均为估算值,可能会发生变化:
美国证券交易委员会注册费
$ 729
正在打印
$ 32,000
法律费用和开支
$ 145,000
会计费用和开支
$ 30,000
ADS 发行费用由 Addex Therapeutics 支付
$ 132,314
其他费用
$ 10,000
总计
$ 350,043
法律事务
除非在任何招股说明书中另有说明,否则位于纽约、纽约的 Cooley LLP 将代表我们处理任何发行事宜,并将移交美国联邦和纽约法律的某些事项。除非在任何招股说明书补充文件中另有说明,否则Homburger AG将移交所发行的证券的有效性以及与瑞士法律有关的其他法律事务。我们将在适用的招股说明书补充文件中列出的法律顾问可以向任何承销商、交易商或代理人转交其他法律事务。
专家
截至2023年12月31日和2022年12月31日的合并财务报表以及本招股说明书中以引用方式纳入的三年中每年的合并财务报表是根据独立注册会计师事务所BDO AG的报告编入的,该报告以引用方式注册成立,由该公司作为审计和会计专家授权。
送达诉讼和执行判决
我们根据瑞士法律组建,我们的注册办事处和住所位于瑞士日内瓦的 Plan-les-Ouates。此外,我们的许多董事和执行官以及每家子公司的许多董事都不是美国居民,这些人的全部或大部分资产位于美国境外。因此,投资者可能无法在美国境内向我们或此类人员送达诉讼程序,也无法对他们执行在美国法院作出的判决,包括根据美国联邦证券法民事责任条款作出的诉讼判决。我们的瑞士律师告诉我们,仅以美国联邦和州证券法为前提的民事责任的原始诉讼或执行美国法院判决的诉讼在瑞士的可执行性存在疑问。除其他外,仅根据美国联邦或州证券法对瑞士境内个人提起的原始诉讼受经修订的1987年《瑞士联邦国际私法法》(PILA)中规定的原则管辖。该法规规定,如果结果与瑞士的公共政策不相容,则瑞士法院不得适用非瑞士法律的条款。此外,不论其他适用何种法律,瑞士法律的强制性条款都可能适用。
瑞士和美国没有规定相互承认和执行民商事判决的条约。瑞士境内美国法院判决的承认和执行受 PILA 规定的原则管辖。该法规原则上规定,只有在以下情况下,非瑞士法院作出的判决才能在瑞士执行:

根据 PILA,非瑞士法院拥有管辖权;

此类非瑞士法院的判决已成为最终判决,不可上诉;
 
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该判决不违反瑞士的公共政策;

法庭程序和导致判决的文件送达符合正当法律程序;以及

任何涉及相同立场和相同主题的诉讼均未在瑞士首次提起,也未在瑞士进行过裁决,也未在第三国进行过裁决,该裁决在瑞士是可以承认的。
 
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在哪里可以找到更多信息
我们受适用于外国私人发行人的《交易法》信息报告要求的约束。因此,我们需要向美国证券交易委员会提交报告和其他信息,包括20-F表的年度报告和6-K表的定期报告。这些报告可在下述网站上获得。作为外国私人发行人,我们不受与委托书的提供和内容有关的《交易法》规定的约束,我们的高管、董事和主要股东将不受该法第16条中包含的报告和短期利润回收条款的约束。此外,根据《交易法》,我们无需像根据该法注册证券的美国公司一样频繁或及时地向美国证券交易委员会提交定期报告和财务报表。
美国证券交易委员会维护着一个网站,其中包含有关以电子方式向美国证券交易委员会申报的发行人(例如我们)的报告和信息声明以及其他信息。该网站的地址是 www.sec.gov。
本招股说明书是我们向美国证券交易委员会提交的F-1表格注册声明的一部分,不包含注册声明中的所有信息。完整的注册声明可从美国证券交易委员会或我们获得,如下所示。确定已发行证券条款的文件形式是或可能作为本招股说明书一部分的注册声明的附录提交。本招股说明书中关于这些文件的陈述是摘要,每份声明均参照其所引用的文件在各个方面进行了限定。您应参考实际文件,以更完整地描述相关事项。如上所述,您可以通过美国证券交易委员会的网站查看注册声明的副本。
我们还维护着一个网站 www.addextherapeutics.com/en/,您可以通过该网站访问我们的美国证券交易委员会文件。我们的网站包含或可以通过我们的网站访问的信息不属于本招股说明书的一部分,也不得以引用方式纳入本招股说明书。我们在本招股说明书中仅将我们的网站地址作为非活跃的文本参考文献。
 
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通过引用纳入某些信息
美国证券交易委员会允许我们将我们向美国证券交易委员会提交的信息 “以引用方式纳入” 本招股说明书。这意味着我们可以通过向您介绍向美国证券交易委员会单独提交的另一份文件来披露重要信息。以引用方式纳入的信息被视为本招股说明书的一部分。
我们在本招股说明书中以引用方式纳入了我们向美国证券交易委员会提交的以下文件:

我们于 2024 年 4 月 18 日向美国证券交易委员会提交了截至 2023 年 12 月 31 日财政年度的20-F表年度报告;

我们 2024 年 4 月 18 日关于 6-K 表格的报告及其附录 99.1

我们 2024 年 4 月 3 日关于 6-K 表格的报告及其附录 99.1

我们 2024 年 1 月 30 日的 6-K 表格报告及其附录 99.1

我们 2023 年 12 月 20 日关于 6-K 表格的报告及其附录 99.1

我们 2023 年 12 月 14 日关于 6-K 表格的报告及其附录 99.1

我们于2023年11月29日发布的6-K表格报告,内容涉及截至2023年9月30日的三个月和九个月期间的中期业绩,包括附录99.1和99.2

我们于 2023 年 11 月 28 日提交的 6-K 表格报告及其附录 99.1

我们于 2023 年 11 月 14 日提交的 6-K 表格报告及其附录 99.1

我们于 2023 年 11 月 8 日提交的 6-K 表格报告及其附录 99.1

我们于 2023 年 10 月 20 日提交的 6-K 表格报告及其附录 99.1

我们于 2023 年 10 月 6 日提交的 6-K 表格报告及其附录 99.1

我们于 2023 年 9 月 20 日提交的 6-K 表格报告及其附录 99.1

我们于 2023 年 9 月 5 日提交的 6-K 表格报告及其附录 99.1

我们于 2023 年 9 月 4 日提交的 6-K 表格报告及其附录 99.1

我们于 2023 年 8 月 10 日发布的 6-K 表报告,内容涉及截至2023年6月30日的三个月和六个月期间的中期业绩,包括附录 99.1 和 99.2;

我们 2023 年 8 月 3 日的 6-K 表格报告及其附录 99.1;

我们 2023 年 7 月 24 日的 6-K 表格报告及其附录 99.1;

我们 2023 年 6 月 15 日的 6-K 表格报告及其附录 99.1;

我们 2023 年 6 月 1 日的 6-K 表格报告及其附录 99.1;

我们 2023 年 5 月 18 日的 6-K 表格报告及其附录 99.1;

我们于 2023 年 5 月 11 日发布的 6-K 表报告,内容涉及截至2023年3月31日的三个月期间的中期业绩,包括其附录 99.1 和 99.2;

我们 2023 年 5 月 10 日的 6-K 表格报告及其附录 99.1;

我们 2023 年 5 月 5 日的 6-K 表格报告及其附录 99.1;

我们的第二份表格报告,日期为 2023 年 4 月 4 日,以及其附录 4.1、4.2、4.3、4.4、5.1、10.2、23.1 和 99.1;

我们于 2023 年 4 月 4 日发布的第一份表格 6-K 报告及其附录 99.1;

我们 2023 年 4 月 3 日关于 6-K 表格的报告及其附录 99.1;以及

我们的股票描述载于我们于2020年1月14日向美国证券交易委员会提交的8-A表注册声明,包括为更新此描述而提交的任何修正案或报告。
 
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我们将根据书面或口头要求免费向收到招股说明书的每个人,包括任何受益所有人,提供本招股说明书中以引用方式纳入的任何或所有文件的副本,包括这些文件的附录。您应将任何文件申请以书面形式提交给Addex Therapeutics Ltd,收件人:瑞士日内瓦 CH-1202 Chemin des Mines 9 财务主管,也可以致电 +41 22 884 1555。
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2024 年 4 月 24 日