美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格10-K

(标记一)

截至本财政年度止十二月三十一日，2023

或

佣金文件编号001-37620

库拉肿瘤公司

(注册人的确切姓名载于其章程)

注册人的电话号码，包括区号：(858) 500-8800

根据该法第12(B)条登记的证券：

根据该法第12（g）条登记的证券：无

如果注册人是证券法规则405中定义的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是 ☒ 不是 ☐

如果不要求注册人根据法案第13条或第15（d）条提交报告，则勾选。 是 ☐ 不是 ☒

用复选标记表示注册人是否：(1)在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内一直遵守此类提交要求。是 ☒ 不是 ☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是 ☒ 不是 ☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☒

如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用复选标记表示登记人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。☐

用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何执行人员在相关恢复期间根据第240.10D-1(B)条收到的基于激励的补偿进行恢复分析。☐

用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。是 ☐ 不是 ☒

持有的普通股有投票权和无投票权的总市值注册人的非附属公司约为$776.5截至6月30日，2023年，基于纳斯达克全球精选市场当天报告的10.58美元的收盘价。注册人的执行人员、董事及其关联公司持有的普通股不包括在计算范围内。对于其他目的，这种关联地位的确定不一定是决定性的确定。

截至2024年2月20日注册人普通股的流通股数量曾经是76,136,963股份。

库拉肿瘤公司

目录

部分 I

前瞻性陈述

本年度报告或年度报告可能包括符合1933年证券法(经修订)或证券法第27A条的定义的前瞻性陈述，这些前瞻性陈述与未来事件或我们未来的财务表现有关，涉及已知和未知的风险、不确定性和其他因素，可能会导致我们的实际结果、活动水平、业绩或成就与这些前瞻性陈述明示或暗示的任何未来结果、活动水平、业绩或成就大不相同。诸如，但不限于，诸如“相信”、“预期”、“预期”、“估计”、“打算”、“可能”、“计划”、“潜在”、“预测”、“项目”、“目标”、“可能”、“将”、“将会”、“可能”、“应该”、“继续”以及类似的表达或短语，或这些表达或短语的否定，旨在识别前瞻性陈述，尽管并不是所有前瞻性陈述都包含这些识别词语。这些陈述反映了我们对相关主题的信念和意见，并基于截至本年度报告日期我们掌握的信息。尽管我们相信本年度报告中包含的每个前瞻性陈述都有合理的基础，但我们提醒您，这些陈述基于的信息可能是有限或不完整的，我们对未来的预测受到已知和未知风险和不确定性以及其他因素的影响，这些因素可能会导致这些前瞻性陈述明示或暗示的实际结果、活动水平、业绩或成就不同。这些陈述本质上是不确定的，提醒您不要过度依赖这些陈述。本年度报告中题为“业务”、“风险因素”和“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”的章节以及本年度报告的其他章节讨论了可能导致这些差异的一些因素。这些前瞻性陈述包括，除其他外，关于以下方面的陈述：

我们可能无法实际实现我们的前瞻性声明中披露的计划、意图或预期，您不应过度依赖我们的前瞻性声明。实际结果或事件可能与我们在前瞻性陈述中披露的计划、意图和预期大不相同。我们在这份年度报告中包含了重要的警告性声明，特别是在“风险因素”部分，我们认为这些声明可能会导致实际结果或事件与我们所作的前瞻性声明大不相同。我们的前瞻性陈述并不反映我们未来可能进行的任何收购、合并、处置、合资企业或投资的潜在影响。

您应该完整地阅读本年度报告和我们在本年度报告中引用的文件，并了解我们未来的实际结果可能与我们预期的大不相同。本年度报告中包含的前瞻性陈述是截至本年度报告之日作出的，我们不承担也特别不承担任何因新信息、未来事件或其他原因而更新任何前瞻性陈述的义务。

除文意另有所指外，本年度报告中提及的“我们”、“我们”和“我们”指的是Kura Oncology，Inc.。此外，我们在本年度报告中使用的“包括”一词并非详尽无遗，而是指“包括但不限于”。

风险因素摘要

我们面临许多风险和不确定因素，正如本节在“风险因素”标题下更全面地描述的那样。下面总结了其中一些风险和不确定性。下面的摘要并不包含可能对您很重要的所有信息，您应该阅读此摘要以及“风险因素”中包含的对这些风险和不确定性的更详细讨论。

项目1.B有用处。

概述

我们是一家临床阶段的生物制药公司，致力于实现治疗癌症的精准药物的承诺。我们的产品线包括靶向癌症信号通路的小分子候选产品，这些产品具有强大的科学和临床理由来改善结果，我们打算将它们与分子或细胞诊断配对，以确定最有可能对治疗产生反应的患者。我们正在进行三种候选产品的临床试验：ziftomenib，tipifarnib和KO-2806。我们还有其他项目处于探索阶段。我们拥有所有项目和候选产品的全球商业权利。我们计划通过内部开发和战略合作伙伴关系的结合来推进我们的候选产品，同时保持重要的开发和商业权利。

Ziftomenib. 我们的第一个候选产品ziftomenib是一种有效的、选择性的、可逆的口服小分子抑制剂，它可以阻止两种蛋白质--Menin和由赖氨酸K特异性甲基转移酶2A基因或KMT2A基因(以前称为混合血统白血病1基因)表达的蛋白质之间的相互作用。

2019年7月，我们从美国食品和药物管理局(FDA)获得了治疗急性髓系白血病(AML)的齐夫托米尼的孤儿药物指定。我们启动了我们的全球MENIN-KMT2A期1/2期临床试验，齐托米尼治疗复发或难治性AML，我们称之为KURAO肿瘤学 我NIN-KMT2AT里亚尔，或KOMET-001,2019年9月。在KOMET-001试验的1a期剂量递增部分，齐托米尼在30名复发或难治性急性髓细胞白血病患者中展示了广泛的治疗窗口和令人鼓舞的单一治疗活动。共有53名患者在试验的1b阶段剂量验证和剂量扩展部分接受治疗，该试验由两个随机扩展队列组成，每个队列都包括核磷蛋白1-或NPM1-、突变体和KMT2A-重排的AML患者。在KOMET-001试验的1b期试验中，600毫克的齐托米尼显示出最佳的临床益处，该剂量被指定为推荐的2期剂量，即RP2D。

2023年6月11日，我们在德国法兰克福举行的2023年欧洲血液学协会年会上的最后一次口头会议上公布了KOMET-001的最新临床数据，包括1b期的数据，包括严重预处理和共突变的复发或难治性NPM1突变AML患者的持久活动。

截至2023年4月12日的数据截止日，20名NPM1突变AML患者中有7名(35%)在接受600毫克RP2D治疗后获得完全缓解或CR，计数完全恢复。第八位患者在接受齐托米尼治疗后出现部分计数恢复的CR，随后在造血细胞移植(HCT)后发展为完全计数恢复的CR，并在EHA提出之日仍在研究中。此外，一名NPM1突变型急性髓系白血病患者接受200 mg治疗后，在数据截止时仍服用齐托米尼36个周期。

在使用齐托米尼治疗后，NPM1突变和其他关键共突变患者的持久缓解被观察到。值得注意的是，在600 mg的齐托米尼剂量下，33%(2/6)的Flt3共突变患者、50%(4/8)的异柠檬酸脱氢酶(IDH)共突变患者以及50%(2/4)的Flt3和IDH共突变患者获得了CR。在接受600 mg剂量治疗的NPM1突变AML患者中，Ziftomenib的总有效率(ORR)为45%。在研究的1a/b阶段，所有接受200 mg或600 mg治疗的NPM1突变患者的中位应答持续时间为8.2个月(95%可信区间：1.0至NE)，中位随访期为8.8个月。这类患者在干细胞移植时被审查的中位DOR为5.6个月(95%可信区间：1.0至NE)。

作为正在进行的分析的一部分，在接受齐托米尼治疗的三名患者中检测到了耐药突变MEN1-M3271：在这三名患者中的两名患者在患者服用先前的脑膜抑制剂后进入研究阶段时检测到突变，在第三名患者中，在四个周期的齐托米尼治疗后检测到突变，尽管发生了突变，患者在第七周期中仍保持在稳定的疾病状态。这些数据表明，在接受齐托米尼治疗后分析的患者中，只有3%(1/29)的患者发生了MEN1突变，这表明即使在长期暴露于齐托米尼单一治疗后，耐药突变也发生在较低的频率。晶体结构证实的一项关键的新生化发现表明，齐托米尼保留了对MEN1-T349M突变的结合亲和力，在最近的另一项薄荷素抑制剂试验中，三分之二的患者获得了薄荷素耐药性突变。

连续每日服用齐托米尼的耐受性良好，报道的不良事件情况与潜在疾病的特征保持一致。辨证综合征(DS)的目标效应是可控的，15%的患者经历了1级或2级事件，5%的患者经历了3级事件。

2023年2月9日，我们宣布了KOMET-001研究中Ziftomenib在复发或难治性NPM1突变AML患者中第二阶段登记指导部分的首批患者的剂量。参加第二阶段研究的人数继续超过我们的预测。这项研究预计将在美国和欧洲的大约60个地点招募总共85名患者。我们预计到2024年年中完成所有85名患者的登记工作。2023年5月，我们修改了KOMET-001方案，纳入了齐托米尼在急性淋巴细胞白血病(ALL)患者中的一项亚研究，以及齐托米尼在非NPM1突变和非KMT2A重排AML患者中的两项亚研究。我们在2024年第一季度给ALL子研究中的第一批患者服用了药物，我们预计到2024年年中将给第一批患者服用非NPM1突变和非KMT2A重排的AML。

除了我们的齐托米尼单一疗法研究外，我们还启动了一系列研究，以评估齐托米尼在早期治疗路线和多个患者群体中结合当前治疗标准的情况，包括NPM1突变和KMT2A重排急性髓细胞白血病。这些研究中的第一项，我们称之为KOMET-007，旨在评估齐托米尼联合万乃馨和阿扎替丁治疗新诊断或复发或难治性NPM1突变或KMT2A重排AML的患者，以及齐托米尼联合阿糖胞苷和柔红霉素，或7+3治疗新诊断的NPM1突变或KMT2A重排AML的患者。我们在2023年第三季度启动了KOMET-007中的患者剂量。

2024年1月30日，我们宣布了KOMET-007研究中前20名患者的初步数据。前20名患者在2023年7月至2023年11月在KOMET-007入选，包括5名新诊断的不良风险NPM1突变或KMT2A重排AML患者和15名复发或难治性NPM1突变或KMT2A重排AML患者。根据欧洲白血病网络，如果患者年龄超过60岁和/或具有与治疗相关的急性髓细胞白血病和/或不良风险细胞遗传学，则被视为“不良风险”。

每天连续服用200毫克的齐托米尼耐受性很好，安全性与潜在疾病和脊椎治疗的特点一致。没有任何分级的辨证事件的报道，也没有观察到剂量限制毒性、QTC延长的证据、药物-药物相互作用或加入性骨髓抑制。截至2024年1月11日资料截止日，所有接受齐托米尼和7+3治疗的新诊断患者均获得完全恢复的CR，CR率为100%(5/5)，其中4例为NPM1突变AML，1例为KMT2A重排AML。在复发或难治的患者中，齐托米尼联合万乃馨/阿扎替丁治疗的ORR为53%(8/15)。在所有接受齐托米尼和万乃馨/阿扎替丁治疗的患者中，40%(6/15)的患者事先接受了薄荷素抑制剂的治疗。CRS或CRS伴部分血液学恢复或CRH的发生率为56%(5/9)，其中NPM1突变AML患者为60%(3/5)，KMT2A重排AML患者为50%(2/4)。接受静脉滴注治疗的患者ORR为40%(4/10)，其中NPM1突变AML患者ORR为60%(3/5)。截至数据截止点，80%(16/20)的患者仍在试验中，包括100%(11/11)的NPM1突变患者。

200毫克的齐托米尼清除了复发性或难治性万乃馨/阿扎替丁队列中剂量升级的安全门槛，400毫克的登记仍在进行中。我们预计将在2024年年中确定齐托米尼联合万乃克和阿扎替丁的RP2D，在此基础上，我们计划在新诊断的NPM1突变AML(没有不良风险)或KMT2A重排AML患者中启动齐托米尼联合万乃馨和阿扎西丁的1b阶段剂量验证/扩展。在一线NPM1突变7+3队列中，我们也已经升级到400毫克的齐托米尼剂量，我们预计到2024年年中确定齐托米尼与7+3联合使用的RP2D。

第二项ziftomenib联合研究，我们称之为komet-008，旨在评估ziftomenib与gilteritinib联合治疗复发或难治性npm1突变AML患者，以及ziftomenib联合

氟达拉滨、阿糖胞苷、粒细胞集落刺激因子或G-CSF、伊达比星或FLAG-IDA或小剂量阿糖胞苷或LDAC，用于复发或难治性NPM1突变或KMT2A重排的AML患者。2024年2月26日，我们宣布给KOMET-008的第一名患者开了药。

我们还打算评估齐托米尼在接受HCT的NPM1突变或KMT2A重排AML患者中作为维持治疗的使用。HCT是唯一有可能治愈AML的治疗方法，然而，HCT后长期失败的最常见原因是疾病复发。我们支持一项由研究人员赞助的研究，并计划启动一项公司赞助的研究，评估齐托米尼作为HCT后的维持治疗时改善结果的能力。我们预计在2024年第一季度启动移植后维护计划。

2023年12月8日，我们宣布与白血病和淋巴瘤协会(LLS)进行临床合作，评估齐托米尼联合化疗治疗KMT2A重排、NUP98重排或NPM1突变急性白血病复发或难治的儿童患者。根据合作协议的条款，LLS将作为北美儿童急性白血病患者Ziftomenib第一阶段研究的协调赞助商，荷兰乌得勒支的Maxima公主儿科肿瘤学中心将作为欧洲研究的协调赞助商，Kura将向LLS和Maxima公主中心提供Ziftomenib用于这项研究。

蒂皮法尼布。我们的第二个候选产品tipifarnib是一种有效的、选择性的口服生物可用法尼基转移酶抑制剂，此前已在5000多名癌症患者中进行了研究，并在某些副作用可控的患者中显示出令人信服和持久的抗癌活性。

2021年2月，tipifarnib被美国食品和药物管理局批准为突破性疗法，用于治疗在以铂为基础的化疗或高VAF后疾病进展后复发或转移的HRAS突变头颈鳞状细胞癌患者，其变异等位基因频率≥为20%。

2021年7月，我们宣布与诺华制药公司(Novartis Pharma AG)进行临床合作，以评估替法尼布和PI3激酶α抑制剂alpelisib的联合治疗HNSCC患者的效果，这些患者的肿瘤具有HRAS过表达和/或PIK3CA突变和/或扩增。在2021年第四季度，我们开始了一项1/2期开放标签、生物标记物定义的队列研究，我们称之为Kurrent-HN试验，以评估联合治疗的安全性和耐受性，确定联合治疗的推荐剂量和时间表，并评估联合治疗此类患者的早期抗肿瘤活性。根据我们与诺华公司的合作协议条款，我们赞助Kurrent-HN试验并提供tipifarnib，诺华公司提供alpelisib。2021年12月，我们宣布对HN Kurrent-HN的PIK3CA队列中的第一名患者进行剂量管理。2022年10月，我们首次报道了替法尼布联合alpelisib对1例PIK3CA突变扁桃体鳞状细胞癌患者的持久临床疗效。从那时起，我们继续增加剂量，并观察到临床活动的证据，以及可管理的安全概况，在多个剂量。我们继续在剂量递增研究中评估患者，以便为组合选择最佳生物活性剂量或OBAD提供信息，我们预计将在2024年底确定该剂量。一旦我们确定了OBAD，我们将继续评估该活动是否支持HNSCC组合的开发和商业化。

KO-2806。我们最新的候选产品KO-2806是下一代FTI药物，我们相信与以前的FTI候选药物相比，它显示出更好的效力、药代动力学和物理化学特性。2023年1月，我们宣布FDA批准了我们的研究新药或IND申请KO-2806用于治疗晚期实体肿瘤。

我们在2023年发布了多个临床前数据演示文稿，我们认为这些数据支持将KO-2806等FTI与靶向治疗相结合的开发。

2023年4月，我们在美国癌症研究协会年会上公布了临床前数据，强调了FTI与两种不同类别的靶向治疗相结合的潜在用途。两张海报中的第一张展示了tipifarnib和标准护理的抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂(TKI)axitinib在细胞和患者来源的异种移植(PDX)透明细胞肾癌(CcRCC)模型中的强大协同作用。第二张海报报道了通过在阿达格西布或索托拉西布的基础上加用替法尼布，多种KRAS抑制剂耐药的非小细胞肺癌模型的消退。

2023年9月28日，我们在5月份的一次口头会议上展示了临床前数据这是RAS靶向药物开发峰会支持KO-2806与KRAS相结合的开发G12C在KRAS中驱动肿瘤消退和持久反应的抑制剂G12C-突变型NSCLC。KRASG12C此前已有研究表明，抑制剂可以激活受体酪氨酸

激酶信号，导致ERK-RSK和/或mTOR-S6通路重新激活。我们的临床前数据显示，KRAS临床前模型的联合治疗G12C-带有KO-2806和Adagrasib的突变体NSCLC加深了多个节点的信号抑制，包括丝裂原激活的蛋白激酶和mTOR通路，同时降低了细胞增殖。在来源于NSCLC肿瘤的细胞来源的异种移植或CDX和PDX模型中，KO-2806与阿达格西布联合使用可诱导肿瘤消退。此外，CDX和PDX模型显示，与作为单药治疗的阿达格西相比，抗肿瘤反应的持续时间和深度更长。

2023年10月13日，我们在AACR-NCI-EORTC国际会议上提交了临床前数据，支持通过靶向治疗开发KO-2806，包括TKIs、KRASG12C抑制剂和KRASG12D抑制剂。三张海报中的第一张说明了KO-2806在ccRCC模型中增强了卡波赞替尼的抗肿瘤活性。第二张海报展示了KO-2806在多个节点阻断致癌信号以增强抗肿瘤活性 关于KRAS的G12C阿达格西在KRAS中的应用G12C非小细胞肺癌。第三张海报显示，KO-2806抑制了补偿信号的重新激活，以加深对KRAS的反应G12D抑制力。

我们相信这些数据支持我们将KO-2806与CcRCC和KRAS中的TKI相结合的理由G12C非小细胞肺癌中的抑制剂。

我们正在评估KO-2806的安全性、耐受性、药代动力学、药效学和初步的抗肿瘤活性。KO-2806是一种单一疗法，并与其他靶向疗法联合使用，这是一项第一阶段的人类试验，我们称之为Fit-001试验。2023年10月19日，我们宣布为FIT-001试验的单一疗法部分的第一名患者提供药物。我们预计到2024年年中，首批患者将在ccRCC中联合应用KO-2806和卡波赞替尼。2023年11月2日，我们宣布与Mirati治疗公司或Mirati进行临床合作，以评估KO-2806和阿达西布联合治疗肿瘤有KRAS的非小细胞肺癌患者的疗效。G12C突变根据协议条款，Mirati将为我们提供Adagrasib用于FIT-001试验的NSCLC联合队列，我们将赞助该试验。我们预计KRAS的启动G12C- 到2024年年中的突变型NSCLC队列。

我们的战略

我们的战略是发现，收购，开发和商业化创新的抗癌药物在肿瘤适应症与重大未满足的医疗需求和有吸引力的商业潜力。我们策略的主要组成部分包括以下各项：

癌症治疗中的精准药物

癌症遗传学和新的分子诊断工具的进步正在帮助定义为什么一些患者对特定疗法有反应，而其他患者几乎没有临床获益。癌症药物发现和开发的这一领域为创新治疗提供了潜力，这些治疗对特定癌症患者更安全，更有效。我们的目标是通过将靶向治疗与受益最大的患者相匹配，改善患者的治疗效果，并为降低医疗成本做出贡献。我们正在开发一系列小分子候选产品，旨在抑制驱动癌症生长或耐药性的突变或功能异常的细胞通路，并打算将它们与分子诊断配对，以识别最有可能对治疗产生反应的肿瘤患者。这种治疗方法被称为精准医学。

癌症精准医疗的一个开创性例子是在晚期肺癌患者中开发针对EGFR的小分子抑制剂。接受EGFR抑制剂治疗的EGFR突变患者的缓解率为65%，而肺癌患者的缓解率约为10%。厄洛替尼（特罗凯®）在美国获批作为EGFR突变型NSCLC患者的一线治疗药物。使用精确医学方法开发的批准药物的其他示例包括ALK、BCR-ABL、BRAF、ROS 1、RET和TRK抑制剂。

精准医学与传统药物开发相比有几个优势。我们认为，基于肿瘤生物学的循证选择更有可能对靶向治疗产生反应的患者提供了以下潜力：从临床前研究到临床研究的可转化性更高;总体缓解率增加，需要更少的入组患者进行临床开发;加速高未满足需求领域的临床开发，并相对于标准化疗提高安全性。我们相信，精准医学方法有可能实现更有效的药物开发，降低风险、成本和时间表。然而，通过精准医学方法取得成功的前提是对肿瘤生物学和候选产品的作用机制有透彻的了解。为了发展这种理解，我们对每个项目进行了广泛的翻译研究。

我们在肿瘤学中开发精准药物的方法

转化研究是综合我们在基础研究、临床前和临床数据方面的知识，对我们候选产品的潜力进行“从实验室到临床”的理解，这是我们用来指导精准医学方法的主要方法。我们通过以下两个方面来评估我们的候选产品 体外培养和体内使用包括PDX模型在内的许多工具来评估它们作为治疗学的潜力的实验。PDX模型大多保留了供体肿瘤的主要组织学和遗传学特征，在许多情况下被证明可以预测临床结果，并越来越多地被用于临床前药物评估、生物标记物识别、生物研究和个性化药物策略。我们在临床前PDX研究中评估我们的候选产品，寻求证实临床数据，识别潜在的临床适应症并确定其优先顺序。

因为我们经常针对可检测到的分子和/或基因改变，所以可以开发配套的诊断测试来识别这些改变。一旦我们确定了目标，我们将首先使用现有的诊断工具，如分子分析(下一代测序，或NGS，和/或DNA和/或RNA的定性聚合酶链式反应)，或基于组织的分析，如免疫组织化学的蛋白质表达，以确定我们认为将从我们的候选产品中获得更多好处的患者亚群。随着我们在临床上推进我们的候选产品并确定最重要的筛查标准，我们打算在技术合作伙伴的帮助下，适当地开发配套诊断技术，以寻求识别患者，如果我们的临床开发计划成功，则支持我们候选产品的潜在注册和营销。

我们的临床开发战略采用了一种纪律严明的方法，旨在在开发早期识别响应信号，并降低开发风险。基于我们临床前研究的数据以及临床数据，我们寻求在明确定义的患者群体中评估我们的候选产品，并相信这将使我们更有可能展示出临床益处。这种方法的目的是允许及早洞察候选产品的治疗潜力，以及快速临床开发和加快监管战略的可能性。

当我们推进我们的靶向治疗流水线时，我们在我们的各种计划中采用了上述部分或全部步骤。我们认为，这种方法的优势在于，从临床前研究到临床研究的可译性更高，能够利用临床和病理学趋势进行全面的肿瘤分析，以及加快临床开发的潜力。

临床计划和渠道

齐托米尼--一种选择性抑制Menin-KMT2A相互作用的药物

概述

我们正在开发Ziftomenib，一种口服生物可用的Menin-KMT2A相互作用的小分子抑制剂，用于治疗基因定义的急性白血病亚群，包括AML和ALL。Menin-KMT2A项目获得了密歇根大学或密歇根大学的许可。

急性白血病与基因改变

急性白血病，包括KMT2A基因重排或部分串联复制以及NPM1等基因致癌驱动突变的患者，其特征是KMT2A基因的染色体易位，主要见于AML和ALL患者，并影响儿童和成人。这些易位形成了编码KMT2A融合蛋白的癌基因，这些融合蛋白在KMT2A重排白血病的发生、发展和进展中起到了致病作用。KMT2A融合蛋白驱动一小部分参与血细胞恶性转化的靶基因的表达上调，然而，融合蛋白严重依赖于结合致癌辅助因子Menin发挥作用。这意味着，Menin-KMT2A相互作用是分子治疗的一个有价值的靶点，并支持Menin-KMT2A蛋白-蛋白质相互作用抑制剂的开发。

KMT2A融合蛋白的靶基因也被发现在更广泛的AML亚群中过度表达，其特征是NPM1、DNMT3A、IDH1、IDH2和KMT2A基因的另一种突变，称为KMT2A-部分串联重复。这些突变似乎也依赖于Menin和KMT2A之间的相互作用，这表明Menin-KMT2A复合体是由不同的致癌驱动突变驱动的表观遗传失调的中心节点，这些突变在AML和其他血液系统恶性肿瘤中非常重要。

NPM1-突变是最常见的基因改变之一，约占AML的30%。NPM1突变通过NPM1蛋白的胞浆错位推动AML的白血病发生，导致疾病相关基因的转录和正常分化程序的抑制。NPM1-突变型AML对Menin-KMT2a复合体的破坏高度敏感，导致白血病必需基因表达减少，白血病自我更新能力降低，促进分化。虽然NPM1突变的AML患者对一线治疗的应答率很高，但复发率很高，生存结果很差。NPM1突变患者复发后的中位总生存期仅为6个月。

KMT2A-重排约占急性髓系白血病的5%-10%。KMT2A基因重排的AML患者预后较差，耐药和复发率高，遵循标准的护理治疗。目前，还没有被批准的治疗NPM1突变或KMT2A重排白血病的方法。在儿科人群中，KMT2A重排白血病约占急性白血病的10%。在婴儿白血病中，KMT2A重排的频率为70-80%。这些儿童白血病亚型预示着较差的预后和五年存活率，低于其他白血病亚型，因此在缺乏治疗选择的情况下，代表着巨大的未得到满足的医疗需求。

在成人中，AML是世界上最常见的急性白血病。尽管治疗急性髓细胞白血病的方法很多，但患者的预后仍然很差。大约50%的AML患者在诱导治疗后获得CR复发，40%的患者在接受HCT后复发。通过阻止Menin和KMT2A/MLL的相互作用，我们相信齐托米尼有潜力解决高达50%的AML病例，包括NPM1突变的AML和KMT2A重排的AML。

临床前数据支持齐托米尼作为单一疗法和与其他疗法联合使用

我们已经产生了临床前数据，支持齐托米尼在急性白血病基因定义的亚群中潜在的抗肿瘤活性，包括KMT2A基因重排或部分串联复制以及NPM1等基因致癌驱动突变的亚群。我们的临床前数据支持这样的假设，即齐托米尼针对表观遗传失调，并消除了细胞分化的一个关键障碍，以驱动抗肿瘤活性。

2017年11月，我们在AACR-NCI-EORTC分子靶点和癌症治疗国际会议上报告了临床前数据，数据显示在体内以KMT2A为特征的AML模型-NPM1、DNMT3A、IDH1和IDH2重排或突变。我们进一步证明，抑制Menin-KMT2A的相互作用会导致KMT2A融合靶基因的下调和分化标志物的上调。

2021年12月，我们报告了齐托米尼的临床前数据以及它与bcl2抑制剂ventoclax联合使用的协同活性的潜力，ventoclax是目前治疗AML患者的标准护理。这些数据证实，齐托米尼治疗以剂量依赖的方式诱导具有KMT2A重排或NPM1突变的AML细胞的生长抑制、分化和活力丧失，同时还降低关键蛋白水平，如Meis1、Flt3和BCL2以及Menin本身。此外，研究结果表明，齐托米尼和文奈德联合治疗可以在表达KMT2A重排或NPM1突变的患者来源的AML细胞中诱导协同活性，无论是否有突变的Flt3表达，并延长KMT2A重排、Flt3突变的AML侵袭性播散模型的生存时间。

齐托米尼治疗急性髓系白血病的临床研究进展

2019年9月，我们启动了KOMET-001试验，这是齐托米尼在复发或难治性AML患者中的1/2期临床试验，以调查齐托米尼在人类中的安全性和耐受性，测定RP2D，表征齐托米尼的药代动力学，并评估任何临床活性的早期证据。

2020年12月，我们在2020年美国血液学会年会(ASH)的口头报告中宣布了我们的KOMET-001试验的初步结果。截至2020年11月2日ASH报告的数据截止日期，该试验已经招募了12名复发或难治性AML患者，其中10人的安全性和耐受性可评估，8人的疗效可评估。据报道，在8名可评价疗效的患者中，有6名患者有临床或生物活性，包括2名患者获得CR，1名患者达到形态无白血病状态，1名患者羟基尿素需求显著减少，并达到外周血细胞计数稳定。正如在ASH上介绍的那样，齐托米尼的耐受性很好，安全性可控。截至数据截止日期，没有因治疗相关的不良事件而停药的报告，也没有QT间期延长的证据。据报道，与治疗相关的不良反应(≥3级)包括胰腺炎、脂肪酶升高、中性粒细胞减少、肿瘤溶解综合征和深静脉血栓形成。

2021年5月，我们报告修改了KOMET-001试验方案，纳入了两个1b期扩展队列，剂量超过了剂量升级的安全阈值。这项研究的1b期部分旨在确定提供最大生物和临床效果的最低剂量齐托米尼，这与FDA关于靶向肿瘤疗法的指南一致，即所谓的最佳项目。

2021年6月，我们报告说，我们给1b期扩展队列中的第一名患者开了药。每个队列-较低剂量(200毫克)和较高剂量(600毫克)-包括NPM1突变和KMT2A-重新排列的复发或难治性AML患者。这两种剂量都显示出活性和安全性的初步证据，并在研究的1a阶段被确定为耐受性良好。

2021年11月，我们报道了FDA已将KOMET-001试验部分临床搁置。部分临床搁置是在我们向FDA报告了可能与DS相关的5级严重不良事件后开始的，DS是一种与急性髓细胞白血病治疗中的区分药物有关的已知不良事件。在部分临床搁置时登记在1b期扩大队列中的患者被允许继续接受齐托米尼治疗，尽管在部分临床搁置解除之前不会再招募更多的患者。2022年1月，我们宣布，在就我们的DS缓解策略达成一致后，FDA已经解除了对KOMET-001试验的部分临床搁置，该研究将恢复筛查和招募新患者。

2022年8月，我们宣布完成了KOMET-001试验的1b阶段扩展队列的登记工作。

2022年12月，我们宣布了KOMET-001试验1a期的最新临床数据，这些数据是在ASH的口头陈述会议上公布的。在KOMET-001试验的1a期试验中，齐托米尼在30名复发或难治性急性髓细胞白血病患者中展示了广泛的治疗窗口和令人鼓舞的单一治疗活动。

2023年6月11日，我们在EHA的最后一次口头会议上公布了KOMET-001的最新临床数据，包括1b期的数据，包括严重预治疗和共突变的复发或难治性NPM1突变AML患者的持久活动。共有53名患者在研究的1b阶段剂量验证和剂量扩展部分接受治疗。在KOMET-001试验的1b期试验中，600毫克的齐托米尼显示出最佳的临床益处，该剂量被指定为RP2D。

截至2023年4月12日的数据截止日期，20名NPM1突变AML患者中有7名(35%)在接受600毫克的RP2D治疗后获得了完全缓解和完全计数恢复。第八位患者在接受齐托米尼治疗后出现部分计数恢复的CR，随后在HCT后发展为完全计数恢复的CR，并在EHA提出之日仍在研究中。此外，一名NPM1突变型急性髓系白血病患者接受200 mg治疗后，在数据截止时仍服用齐托米尼36个周期。

在Ziftomenib治疗后，在NPM 1突变和其他关键共突变患者中观察到持久缓解。值得注意的是，33%（2/6）的具有FLT 3共突变的患者、50%（4/8）的具有IDH共突变的患者和50%（2/4）的具有FLT 3和IDH共突变的患者在600 mg剂量的齐夫托美尼下实现了CR。Ziftomenib在600 mg剂量下治疗的NPM 1突变型AML患者中的ORR为45%。在本研究的1a/b期部分，接受200 mg或600 mg治疗的所有NPM 1突变患者的中位DoR为8.2个月（95% CI：1.0至NE），中位随访期为8.8个月。在干细胞移植时删失的此类患者的中位DoR为5.6个月（95% CI：1.0至NE）。

作为正在进行的分析的一部分，在接受齐托米尼治疗的三名患者中检测到了耐药突变MEN1-M3271：在这三名患者中的两名患者在患者服用先前的脑膜抑制剂后进入研究阶段时检测到突变，在第三名患者中，在四个周期的齐托米尼治疗后检测到突变，尽管发生了突变，患者在第七周期中仍保持在稳定的疾病状态。这些数据表明，在接受齐托米尼治疗后分析的患者中，只有3%(1/29)的患者发生了MEN1突变，这表明即使在长期暴露于齐托米尼单一治疗后，耐药突变也发生在较低的频率。晶体结构证实的一项关键的新生化发现表明，齐托米尼保留了对MEN1-T349M突变的结合亲和力，在最近的另一项薄荷素抑制剂试验中，三分之二的患者获得了薄荷素耐药性突变。

Ziftomenib连续每日给药耐受性良好，报告的不良事件特征与基础疾病的特征保持一致。DS的靶向效应是可控的，15%的患者发生1级或2级事件，5%的患者发生3级事件。

2023年2月9日，我们宣布在复发性或难治性NPM 1突变型AML患者中进行的KOMET-001研究的II期注册指导部分的首批患者给药。2期研究的入组继续超过我们的预测。该研究预计将在大约60个美国和欧洲研究中心共招募85名患者。我们预计到2024年年中完成所有85例患者的入组。 2023年5月，我们修订了KOMET-001方案，纳入了一项ziftomenib在ALL患者中的子研究，以及两项ziftomenib在非NPM 1突变和非KMT 2A重排AML患者中的子研究。我们在2024年第一季度对ALL子研究的首批患者进行了给药，我们预计到2024年年中将对非NPM 1突变和非KMT 2A重排AML的首批患者进行给药。

除了我们的ziftomenib单药治疗研究外，我们还启动了一系列研究，以评估ziftomenib与当前标准治疗在早期治疗和多个患者人群中的组合，包括NPM 1突变和KMT 2A重排AML。其中第一项研究，我们称之为KOMET-007，旨在评估齐夫托美尼联合维奈托克和阿扎胞苷治疗新诊断或复发或难治性NPM 1突变或KMT 2A重排AML患者，以及齐夫托美尼联合7+3治疗新诊断NPM 1突变或KMT 2A重排AML患者。我们于二零二三年第三季度开始对患者进行KOMET-007给药。

2024年1月30日，我们公布了KOMET-007研究中前20名患者的初步数据。 KOMET-007于2023年7月至2023年11月期间入组了前20例患者，包括5例新诊断的不良风险NPM 1突变或KMT 2A重排AML患者和15例复发或难治性NPM 1突变或KMT 2A重排AML患者。根据欧洲白血病网，如果患者年龄超过60岁和/或患有治疗相关AML和/或不良风险细胞遗传学，则将其视为“不良风险”。

Ziftomenib 200 mg每日连续给药耐受性良好，安全性特征与基础疾病和主要治疗的特征一致。未报告任何级别的分化综合征事件，也未观察到剂量限制性毒性、QTc间期延长证据、药物相互作用或叠加性骨髓抑制。截至数据截止日期2024年1月11日，所有接受齐夫托美尼和7+3治疗的新诊断患者均达到完全缓解，完全计数恢复，CR率为100%（5/5），包括4例NPM 1突变型AML患者和1例KMT 2A重排型AML患者。在接受齐夫托美尼和维奈托克/阿扎胞苷治疗的复发性或难治性患者中，ORR为53%（8/15）。在所有接受齐夫托美尼和维奈托克/阿扎胞苷治疗的患者中，40%（6/15）的患者既往接受过menin抑制剂治疗。初治患者中CRs或CRh的发生率为56%（5/9），其中NPM 1突变型AML患者为60%（3/5），KMT 2A重排型AML患者为50%（2/4）。既往接受过维奈托克治疗的患者的ORR为40%（4/10），包括NPM 1突变型AML患者的60%（3/5）。截至数据截止日期，80%（16/20）的患者仍在接受试验，包括100%（11/11）的所有NPM 1突变患者。

200毫克的齐托米尼清除了复发性或难治性万乃馨/阿扎替丁队列中剂量升级的安全门槛，400毫克的登记仍在进行中。我们预计将在2024年年中确定齐托米尼联合万乃克和阿扎替丁的RP2D，在此基础上，我们计划在新诊断的NPM1突变AML(没有不良风险)或KMT2A重排AML患者中启动齐托米尼联合万乃馨和阿扎西丁的1b阶段剂量验证/扩展。在一线NPM1突变7+3队列中，我们也已经升级到400毫克的齐托米尼剂量，我们预计到2024年年中确定齐托米尼与7+3联合使用的RP2D。

第二项齐托米尼联合研究，我们称之为KOMET-008，旨在评估齐托米尼联合吉特利替尼治疗复发或难治性NPM1突变AML患者，以及齐托米尼联合FLAG-IDA或LDAC治疗复发或难治性NPM1突变或KMT2A重排AML患者。2024年2月26日，我们宣布给KOMET-008的第一名患者开了药。

Ziftomenib的注册策略。我们对Ziftomenib在AML中的直接战略是生成一个数据包，以支持复发或难治性NPM1突变AML的上市批准申请。如上所述，我们的齐托米尼的全面临床开发计划还包括对齐托米尼的评估，以及对一线和复发或难治环境中NPM1突变和KMT2A重排的AML的护理标准。我们还在评估齐托米尼在其他适应症中的应用，从ALL开始，并计划评估齐托米尼作为维持疗法。

我们支持一项由研究人员赞助的研究，并计划启动一项公司赞助的研究，评估齐托米尼作为HCT后NPM1突变或KMT2A重排AML患者的维持治疗时改善结果的能力。

我们的临床发展计划还包括儿科发展战略。2023年12月8日，我们宣布与LLS进行临床合作，评估齐托米尼联合化疗治疗KMT2A-重排、NUP98-重排或NPM1-突变的儿童急性白血病复发或难治性患者。根据合作协议的条款，LLS将作为北美儿童急性白血病患者Ziftomenib第一阶段研究的协调赞助商，荷兰乌得勒支的Maxima公主儿科肿瘤学中心将作为欧洲研究的协调赞助商，Kura将向LLS和Maxima公主中心提供Ziftomenib用于这项研究。

最后，除了上述临床试验外，几项由研究人员赞助的齐托米尼临床试验要么开放登记，要么正在开发中。

法尼基转移酶抑制剂

蛋白质法尼化

某些细胞蛋白必须与细胞内膜结合才能发挥作用。蛋白质与细胞内膜结合的机制之一是法尼化，它通过连接法尼基来修饰蛋白质。蛋白质与膜结合的另一个相关机制是蛋白质香叶基香叶化，即香叶基香叶基与蛋白质的结合。蛋白质法尼化和香叶基香叶化，统称为蛋白质前烯基化，由于法尼基和香叶基团的疏水性，导致细胞内蛋白质锚定在细胞膜的内侧。

催化法尼基与蛋白质结合的酶称为法尼基转移酶。已经发现了法尼基转移酶的小分子抑制剂，包括替法尼布在内的几种抑制剂已经在人体临床试验中进行了评估。小分子抑制剂通常被称为FTI。许多参与细胞信号传递的蛋白质都经历了戊烯基化，因为它们必须与肿瘤细胞内膜上的其他蛋白质结合才能正常发挥作用。FTIs治疗肿瘤的结果是逆转了肿瘤的几个特征，包括有丝分裂停止、诱导凋亡、生长抑制、组织侵袭、持续的血管生成和肿瘤生长，以及在动物模型中诱导肿瘤消退。

在估计的数百种蛋白质中，有些是完全法尼化的，或者完全是香叶基的；有些既是法尼化的，也是香叶基的；还有一些是自然法尼化的，但当法尼基转移酶被抑制时，会变成香叶基的香叶化。HRAS是一种完全法尼化的蛋白质，而KRAS和NRAS是两种天然法尼化的蛋白质，但在用FTIs治疗后可能会变成香叶化。

伴有HRAS突变的实体瘤

大鼠肉瘤病毒或RAS癌基因被翻译成一系列膜相关蛋白，这些蛋白参与调节细胞分裂以响应生长因子的刺激。RAS基因家族由三个癌基因组成：HRAS、KRAS和NRAS。总的来说，这三个RAS基因构成了人类癌症中最频繁突变的癌基因家族之一。尽管与KRAS和NRAS突变相比，HRAS突变总体上不太常见，但它们在甲状腺癌、膀胱癌和头颈部鳞状细胞癌中的患病率较高。

HRAS蛋白参与调节细胞分裂以响应生长因子刺激。生长因子通过结合跨越细胞质膜的细胞表面受体发挥作用。一旦被激活，受体就会刺激细胞质中的信号转导事件，通过这个过程，蛋白质和第二信使将信号从细胞外传递到细胞核，并指示细胞生长或分裂。HRAs定位于细胞膜，在许多信号转导通路中发挥早期作用。HRAs起着分子开/关开关的作用--一旦HRAS被“打开”，它就会招募并激活受体信号传播所需的蛋白质。在某些实体肿瘤中，HRAS或其上游调节因子的突变会导致HRAS永久“开启”，导致驱动肿瘤细胞生长的下游生长和增殖信号的持续激活。FTI通过抑制HRAS的蛋白法尼化和随后的膜定位，从而关闭HRAS，从而防止依赖于这些信号通路的细胞的异常生长和增殖。HRAS膜的定位完全依赖于蛋白质的法尼化，因此我们相信我们的FTI候选产品具有治疗HRAS突变实体瘤的潜力。

HNSCC是由鳞状细胞引起的多种不同类型的癌症之一。鳞状细胞位于皮肤的外层和粘膜中，粘膜是覆盖在体腔内的潮湿组织，如呼吸道和肠道。HNSCC发生在口、鼻和喉部的粘膜，并按其位置进行分类。HNSCC是由多种因素引起的，这些因素可以改变细胞中的DNA。患这种癌症的最大风险因素是吸烟、咀嚼烟草和大量饮酒。此外，感染某些人类乳头瘤病毒株与HNSCC的发展有关。

HNSCC是一种高度未满足需求的疾病。批准的三种二线药物西妥昔单抗(Erbitux)的应答率®)，nivolumab(Opdivo®)和pembrolizumab(Keytruda®)，在未经选择的人群中在13-16%的范围内，中位无进展生存期约为两个月，中位总生存期不到八个月。文献中的数据以及我们自己的临床数据表明，HRAS突变患者对这些二线药物的应答率可能更低。

鳞状细胞可能导致的其他类型的癌症包括外阴癌、阴茎癌、皮肤癌和肺鳞癌。我们的临床前和临床数据表明，在HRAS突变的实体肿瘤中，鳞状细胞肿瘤对替法尼治疗敏感，在一些患者中，替法尼治疗可以产生持久的反应。

Tipifarnib--口服法尼基转移酶抑制剂

概述

Tipifarnib是一种有效的、选择性的口服生物利用型FTI。2014年12月，我们从杨森制药公司或强生的附属公司杨森那里获得了替法尼布的许可。此前，替普法尼在70多项临床试验中对5000多名肿瘤患者进行了研究，观察到其总体耐受性良好，副作用可控。

作为单一代理的配置文件。尽管tipifarnib具有良好的安全性，并在某些患者中显示了令人信服和持久的抗癌活性，但在之前的任何临床试验中，它的活性都不足以支持FDA的上市批准。然而，临床和临床前数据表明，在某些选定的患者群体中，替法尼布有可能为治疗选择有限的癌症患者提供显著的好处。除病毒学外，我们在全球范围内都有权在所有适应症中使用替法尼。

作为单一疗法的Tipifarnib

我们在复发/转移性或R/M HRAS突变HNSCC患者中进行了一项全球2期、多中心、开放标签、非对比注册指导的临床试验，我们称之为AIM-HN。2023年10月21日，我们在2023年欧洲医学肿瘤学会大会的最新口头会议上公布了AIM-HN研究的结果。截至2023年6月15日的数据截止日，59名R/M HRAS突变的HNSCC患者进入AIM-HN研究，其中50人有高VAF，38人可评价疗效。研究人员和一家独立审查机构(IRF)对这些反应进行了评估，修改后的意图是治疗高VAF人群。研究人员和IRF的评估都观察到一名患者在治疗中实现了CR。患者在R/M设置中的中位数为前两个治疗线(范围0-6)，第二线治疗及以后的治疗中可以看到强劲的活动，第二线治疗中观察到的活动比第三线和随后的治疗中观察到的更大。二线治疗的客观有效率为29%[0.13, 0.51]在IRF评估中。FDA批准的三种二线治疗HNSCC的客观有效率从13-16%不等。Tipifarnib总体耐受性良好，安全性可控。在至少10%的患者中，与治疗相关的最常见的3级或4级不良事件(TRAE)是细胞减少症，而TRAE导致7%的患者停止治疗。我们认为AIM-HN的阳性结果证实了法尼基转移酶抑制的治疗价值。

虽然AIM-HN研究产生了令人信服的临床数据，但为了优先考虑那些最有潜力为患者、医疗保健提供者和股东创造价值的计划，我们决定停止将tipifarnib作为单一疗法的开发。

联合用药中的替比法尼

2021年7月，我们宣布与诺华公司开展临床合作，评估替法尼布和PI3激酶α抑制剂alpelisib联合治疗HNSCC患者的效果，这些患者的肿瘤具有HRAS过表达和/或PIK3CA突变和/或扩增。在2021年第四季度，我们开始了一项1/2期开放标签、生物标记物定义的队列研究，我们称之为Kurrent-HN试验，以评估联合治疗的安全性和耐受性，确定联合治疗的推荐剂量和时间表，并评估联合治疗此类患者的早期抗肿瘤活性。根据我们与诺华公司的合作协议条款，我们赞助Kurrent-HN试验并提供tipifarnib，诺华公司提供alpelisib。2021年12月，我们宣布对HN Kurrent-HN的PIK3CA队列中的第一名患者进行剂量管理。

2022年10月，我们在EORTC-NCI-AACR分子靶点和癌症治疗研讨会或三次会议上首次报告了替法尼布和alpelisib联合使用可以在依赖PIK3CA的HNSCC中诱导持久的临床反应。在Triple会议上展示的一张海报中，我们重点介绍了一名带有PIK3CA突变的III期扁桃体鳞状细胞癌患者，他在Kurrent-HN试验中实现了持久的部分反应，并在9月14日数据截止时继续进行了超过27周的研究。自三方会议以来，我们继续增加剂量，并观察到多剂量临床活动的证据。Kurrent-HN的与治疗相关的不良事件与每种药物的已知安全概况一致，而且大多是低级别的，通过适当的护理治疗标准是可以控制的。我们继续评估剂量递增研究中的患者，以便为联合使用OBAD提供信息，我们预计将在2024年底确定。一旦我们确定了OBAD，我们将继续评估该活动是否支持HNSCC组合的开发和商业化。

我们还评估了FTIs与EGFR靶向治疗的联合使用，以防止出现对EGFR靶向治疗的耐药性。2022年11月，我们宣布启动一期临床试验，我们称之为库伦特肺试验，替法尼布联合奥西美替尼治疗局部幼稚的晚期或转移性EGFR突变的非小细胞肺癌。2023年2月，我们宣布，为了优先考虑那些最有潜力为患者、医疗保健提供者和股东创造价值的计划，我们决定结束我们的库伦特肺试验，并停止tipifarnib与osimertinib联合使用的进一步开发，尽管临床前数据令人信服。

KO-2806--新一代法尼基转移酶抑制剂

在过去的几年里，我们率先开发了FTI作为联合用药，以防止或推迟大型实体肿瘤适应症中对某些类别靶向治疗的耐药性的出现。我们的临床前数据支持FTIs与越来越多的靶向治疗相结合，包括EGFR抑制剂和PI3激酶α抑制剂，以及肾细胞癌和KRAS的TKI。G12C肺癌中的抑制剂。我们的下一代FTI KO-2806是在考虑到这些应用的情况下开发的，旨在改善相对于早期FTI候选药物的效力、药代动力学和物理化学特性。

我们在2023年提供了多个临床前数据演示，我们认为这些数据支持将KO-2806等FTI与靶向治疗相结合的开发.

2023年4月，我们在美国癌症研究协会年会上公布了临床前数据，强调了FTI与两种不同类别的靶向治疗相结合的潜在用途。两张海报中的第一张展示了tipifarnib和标准护理抗血管生成药物TKI axitinib在ccRCC细胞模型和PDX模型中的强大协同作用。第二张海报报道了多个模型的KRAS抑制剂耐药非小细胞肺癌通过加入替法尼布和阿达格西布或索托拉西布的回归。

2023年9月28日，我们在5月份的一次口头会议上展示了临床前数据这是RAS靶向药物开发峰会支持KO-2806与KRAS相结合的开发G12C在KRAS中驱动肿瘤消退和持久反应的抑制剂G12C-突变型NSCLC。KRASG12C以往的研究表明，抑制剂可以激活受体酪氨酸激酶信号，导致ERK-RSK和/或mTOR-S6通路重新激活。我们的临床前数据显示，KRAS临床前模型的联合治疗G12C-带有KO-2806和Adagrasib的突变体NSCLC加深了多个节点的信号抑制，包括丝裂原激活的蛋白激酶和mTOR通路，同时降低了细胞增殖。在来源于NSCLC肿瘤的CDX和PDX模型中，KO-2806与阿达格西布联合使用可诱导肿瘤消退。此外，CDX和PDX模型显示，与作为单药治疗的阿达格西相比，抗肿瘤反应的持续时间和深度更长。

2023年10月13日，我们在AACR-NCI-EORTC国际会议上提交了临床前数据，支持通过靶向治疗开发KO-2806，包括TKIs、KRASG12C抑制剂和KRASG12D抑制剂。三张海报中的第一张说明了KO-2806在ccRCC模型中增强了卡波赞替尼的抗肿瘤活性。第二张海报展示了KO-2806在多个节点阻断致癌信号以增强抗肿瘤活性 关于KRAS的G12C阿达格西在KRAS中的应用G12C非小细胞肺癌。第三张海报显示，KO-2806抑制了补偿信号的重新激活，以加深对KRAS的反应G12D抑制力。

我们相信这些数据支持我们将KO-2806与CcRCC和KRAS中的TKI相结合的理由G12C非小细胞肺癌中的抑制剂。

2023年1月，我们宣布FDA批准了我们用于治疗晚期实体肿瘤的IND申请KO-2806。我们现在正在评估KO-2806的安全性、耐受性、药代动力学、药效学和初步的抗肿瘤活性，当KO-2806作为单一疗法并与其他靶向疗法联合使用时，进行第一阶段人类试验，我们称之为FIT-001试验。我们预计到2024年年中，首批患者将在ccRCC中联合应用KO-2806和卡波赞替尼。2023年11月2日，我们宣布与Mirati进行临床合作，以评估KO-2806和阿达格西布(一种KRAS)的组合G12C抑制剂在肿瘤有KRAS的非小细胞肺癌患者中的应用G12C突变根据协议条款，Mirati将为我们提供Adagrasib用于FIT-001试验的NSCLC联合队列，我们将赞助该试验。我们预计KRAS的启动G12C- 到2024年年中的突变型NSCLC队列。

许可协议

密歇根大学

2014年12月，我们与密歇根大学签订了一项许可协议，该协议于2015年3月、2015年7月、2016年9月、2017年2月、2017年5月和2017年8月进行了修改，根据某些专利权，授予我们在我们的Menin-KMT2A计划中化合物的全球独家权利。根据本许可协议，我们向密歇根大学支付了不可退还的预付许可费，并有义务向密歇根大学支付年度许可维护费。我们还被要求向密歇根大学支付开发和监管里程碑付款，如果第一个适应症实现了特定的开发和监管事件，我们还必须向密歇根大学支付总计高达340万美元的款项，并为后续的每个适应症支付额外款项。如果我们根据密歇根大学的许可授予再许可，我们需要向密歇根大学支付从再许可中收到的一定金额的一定百分比。当许可专利权涵盖的产品开始商业销售时，我们有义务向密歇根大学支付按净销售额较低的个位数百分比的分级使用费，具体取决于我们的净销售额，以及用于版税补偿和基于销售的里程碑的标准拨备。许可化合物的所有未来开发、监管和商业工作将由我们完全完成，费用由我们自理。密歇根大学保留将许可的化合物用于非商业性研究、内部和/或教育目的的权利，并有权向其他非营利性研究机构授予相同的有限权利。根据协议，作为我们2015年3月私募的结果，我们向密歇根大学发行了79,113股普通股，公允价值为50万美元。与密歇根大学的许可协议将在最后到期的专利权到期时终止，或可由我们在90天内发出终止书面通知的任何时间终止，或在我们破产、我们未能在30天内治愈或我们严重违反协议而在60天内未治愈时由密歇根大学终止。

扬森制药公司

2014年12月，我们与Janssen签订了许可协议，该协议于2016年6月修订，授予我们在病毒学以外的所有适应症中开发和商业化tipifarnib的独家全球权利，并包括授予再许可的权利。根据许可协议，我们有义务使用商业上合理的努力来开发和商业化tipifarnib，除了将Janssen现有的tipifarnib材料库存免费转让给我们之外，我们负责tipifarnib未来的所有开发和商业化成本。

根据许可协议的条款，我们于2015年1月向强生创新公司发行了本金为100万美元的可转换本票，在我们2015年3月的定向增发中自动转换为普通股。当tipifarnib开始商业销售时，我们有义务根据我们的净销售额，向Janssen支付我们净销售额的十分之一的分级许可使用费，以及在发生仿制药竞争或强制许可的情况下，按产品和国家/地区的标准条款支付的许可使用费抵销条款，直到最后一个许可专利的有效主张在该国家/地区到期、该产品在该国家/地区的任何监管排他性到期时，以及自我们第一次商业销售起十年。如果第一个适应症获得特定的监管批准，我们还需要向Janssen支付总计高达2,500万美元的监管里程碑付款，如果获得特定的监管批准，我们还需要为后续的每个适应症支付额外的款项。此外，如果超过指定的销售门槛，我们将被要求支付总计高达5000万美元的销售里程碑付款。如果我们根据许可向Janssen授予再许可，我们必须向Janssen支付从我们的再被许可人那里收到的任何预付款、一次性付款或里程碑付款的一定百分比，但根据许可协议到期的监管里程碑付款的某些例外情况。

除非我们选择提前终止许可协议，否则与Janssen的许可协议将一直有效，直到我们对Janssen的所有版税和再许可收入义务到期为止，这是根据产品和国家/地区的情况确定的。如果我们未能履行许可协议下的义务，并且无法在指定的时间段内纠正此类故障，Janssen可以终止许可协议，导致我们失去对tipifarnib的许可权利。

竞争

治疗癌症的新产品的开发和商业化竞争激烈，并受到快速和重大技术变化的影响。尽管我们相信我们的知识、经验和科学资源为我们提供了竞争优势，但我们面临着来自世界各地主要制药公司、专业制药公司和生物技术公司的激烈竞争。我们的许多竞争对手拥有明显更多的财力、技术和人力资源。规模较小的初创公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。因此，我们的竞争对手可能比我们更早或更成功地发现、开发、许可或商业化产品。

我们在目前的候选产品方面面临竞争，我们还将面临未来候选产品的竞争，这些竞争来自制药、生物技术和其他相关市场的细分市场，这些市场寻求针对与癌症相关的分子改变和信号通路的方法。我们的竞争对手可能比我们更快地获得监管机构对其产品的批准，或者可能获得专利保护或其他知识产权，这限制了我们开发或商业化我们的候选产品的能力。我们的竞争对手也可能开发比我们的产品更有效、更方便、更便宜或具有更好安全性的药物，这些竞争对手在制造和营销他们的产品方面可能比我们更成功。

此外，我们将需要与诊断公司合作开发我们的候选产品，并在建立这些合作时面临来自其他公司的竞争。我们的竞争对手还将在招聘和留住合格的科学、管理和商业人员、建立临床试验场地和临床试验的患者登记以及获取补充我们计划或为其提供必要技术方面与我们展开竞争。

此外，我们还面临更广泛的市场竞争，以获得具有成本效益和可报销的癌症治疗。治疗癌症患者最常见的方法是手术、放射和药物治疗，包括化疗、激素治疗和靶向药物治疗或这些方法的组合。市场上销售的癌症药物疗法多种多样。在许多情况下，这些药物联合使用以提高疗效。虽然我们的候选产品(如果获得批准)可能会与这些现有的药物和其他疗法竞争，但如果它们最终与这些疗法结合使用或作为这些疗法的辅助手段使用，我们的候选产品可能无法与它们竞争。其中一些药物是品牌药物，受专利保护，其他药物是仿制药。保险公司和其他第三方付款人也可能鼓励使用非专利产品或特定品牌产品。我们预计，如果我们的候选产品获得批准，它们的定价将高于竞争对手的仿制药，包括品牌仿制药。因此，我们成功推向市场的任何候选产品要获得市场认可，并获得相当大的市场份额，都将构成挑战。此外，许多公司正在开发新的治疗方法，我们无法预测随着我们的候选产品在临床开发中取得进展，护理标准将是什么。

梅宁抑制剂大赛

尽管目前还没有针对Menin-KMT2A相互作用的获批药物，但我们知道还有其他公司从事Menin-KMT2A抑制剂的发现、临床前或临床开发，包括Syndax、Biomea Fusion、Janssen、Sumitomo Dainippon和Daiichi Sankyo。如果Ziftomenib或我们的其他候选产品不能提供相对于竞争产品的可持续优势，我们可能无法成功地与当前和未来的竞争对手竞争。

即使我们成功地开发了我们的候选产品，所产生的产品也将在每个靶向治疗适应症上与各种现有药物竞争。有几种疗法被批准用于治疗急性髓细胞白血病，包括Abbvie/Genentech的ventoclax(VENCLEXTA®)、诺华的米多妥林(RYDAPT®)、阿斯特拉斯的Gilteritinib(XOSPATA®)、百时美施贵宝或BMS的enasidenib(IDHIFA®)、Servier的ivosidenib(TIBSOVO®)、里格尔的olutasidenib(REZLIDHIA®)和Daiichi-Sankyo的quizarinib(VANFYTA®)。

FTI竞争

尽管目前还没有针对法尼基转移酶的批准药物，但我们知道有几种化合物正在或以前处于临床开发中，包括默克的Lonafarnib、百时美施贵宝的BMS-214662、Astellas Pharma的、前身为OSI PharmPharmticals的CP-609,754和阿斯利康的AZD3409。据我们所知，目前还没有正在进行的临床试验评估这些药物中的任何一种用于治疗癌症。然而，在肿瘤环境中启动另一种法尼基转移酶抑制剂的临床开发可能会具有重要的竞争意义，如果tipifarnib或我们的其他候选产品不能提供相对于竞争产品的持续优势，我们可能无法成功地与当前和未来的竞争对手竞争。

即使我们成功地开发了我们的候选产品，所产生的产品也将在每个靶向治疗适应症上与各种现有药物竞争。有几种疗法被批准用于治疗非小细胞肺癌，包括BMS的nivolumab(Opdivo®)和ipilimumab(伊尔沃伊®)，默克公司的pembrolizumab(Keytruda®)，阿斯利康的Durvalumab(Imfinzi®), 罗氏公司的阿特唑珠单抗(腾讯公司®)，Regeneron‘s cymplimab-rwlc(Libtayo®)、安进(Amgen)sotorasib(Lumakras®)和Mirati‘s/BMS的adagrasib(Krazati®)；RCC，包括Keytruda®，Opdivo®、伊尔沃伊®，Exelixis‘s Cabozantinib(Cabomeyx)®)，默克公司的Axitinib(Inlyta®)和卫材的lenvatinib(Lenvima®)；和HNSCC，包括Opdivo®，Keytruda® 和礼来公司/默克公司的西妥昔单抗(Erbitux®).

商业化

我们尚未建立全面的销售、营销或产品分销基础设施，因为我们的主要候选者仍处于临床开发阶段。我们目前正处于规划阶段，以塑造我们的商业能力和基础设施。我们预计，我们将致力于保留我们未来可能获得营销批准的任何候选产品在北美的商业权，如果适当的话，我们将寻求通过一支专注、专业的内部销售队伍进入北美肿瘤学市场。我们还可能寻求保留我们的任何候选产品在欧洲的商业权，我们可能会在未来获得营销批准。

在获得营销批准后，我们预计将通过一个专注于北美的内部商业团队(营销、分析、市场准入和销售)开始商业化活动，以销售我们的产品。我们还可能在欧洲建立一个专注的商业团队来销售我们的产品。在我们保持商业权利的地区以外，我们可能会与第三方就我们的任何候选产品达成分销和其他营销安排，这些产品在外国司法管辖区获得营销批准。

我们还开始建立一个商业团队，为我们未来可能推向市场的任何产品制定和实施战略。我们预计，我们对任何此类商业团队的目标都包括为任何经批准的产品开发市场或将其商业化。

我们目前预计，未来可能与我们合作开发与我们的治疗产品一起使用的任何商业诊断配套产品的任何第三方，都很可能拥有这些诊断产品的商业权。

制造业

我们不拥有或经营，目前也没有建立任何制造设施的计划。我们目前依赖并预计将继续依赖第三方生产我们的候选产品，用于临床前和临床试验，以及我们可能商业化的任何产品的商业生产。我们所有的候选产品都是小分子，由可用的起始材料在合成过程中制造。化学目前不需要在制造过程中使用不寻常的设备。我们预计将继续开发能够在合同制造设施中以高成本效益生产的候选产品。

对于我们所有的候选产品，我们的目标是在向FDA提交新药申请或NDA之前，识别和资格制造商提供活性药物成分或原料药，以及药品产品服务。

我们通常希望依赖第三方来制造我们或我们的合作者可能开发的任何配套诊断程序。

我们监控和管理我们的供应链网络，以发现可能影响我们全球或监管制造业供应战略的潜在变化。我们定期与我们的第三方制造商和供应链供应商一起审查他们的业务连续性计划和计划。

知识产权

我们的商业成功在一定程度上取决于我们是否有能力为我们的候选产品和我们的核心技术获得并维护专有或知识产权保护，包括新型生物标记和诊断发现以及其他技术诀窍，从而在不侵犯他人专有权利的情况下运营，并防止他人侵犯我们的专有或知识产权。我们预计，我们将通过许可或提交与我们的专有技术、发明和改进有关的我们自己的美国、国际和外国专利申请，以及对我们业务的发展和实施至关重要的其他方法来保护我们的专有和知识产权地位。我们还依靠商业秘密、技术诀窍和持续的技术创新来发展和维护我们的专有和知识产权地位，我们通常通过与第三方签订合同义务来保护这一地位。

我们目前并预计将继续向我们的主要候选产品提交或许可专利申请，以努力建立关于这些候选产品的物质组成的知识产权地位，以及可能有助于选择合适的患者群体使用我们的任何候选产品、配方、使用这些候选产品治疗各种癌症的过程和方法的生物标志物。我们拥有或在许可中的专利或专利申请纳入我们的专利组合，现在包括已颁发的美国和外国专利、未决的美国专利申请、根据《专利合作条约》未决的申请，以及在多个外国司法管辖区的相应未决专利申请。

我们已经从密歇根大学获得独家许可，或共同拥有与我们的Menin-KMT2A计划有关的多个专利申请家族。美国专利商标局已向密歇根大学和美国颁发了专利，涉及齐托米尼和某些结构相关化合物的组成，以及使用这些化合物治疗癌症的方法，相关专利已在欧洲、中国和日本等外国司法管辖区授予。我们正在申请更多与齐托米尼开发相关的美国和外国专利。

我们已经从Janssen那里独家授权了大约20个与tipifarnib相关的专利系列。Tipifarnib的许可内Janssen物质组成家族于2016年在美国和欧洲到期。我们已经获得了几项专门针对替法尼布的美国和外国治疗方法专利，以及几项与更广泛的FTI治疗方法有关的美国和外国专利。我们还从纪念斯隆·凯特琳癌症中心独家许可了与替法尼的一种使用方法有关的专利系列，其中美国PTO颁发了一项专利。我们目前，并预计将继续在美国向欧洲主要市场国家的同行以及世界其他地区与我们的FTI计划相关的关键市场申请专利。

除了我们迄今提交的专利申请外，我们还计划通过提交针对我们研发计划产生的发明的专利申请，继续扩大我们的知识产权组合，包括剂型、治疗方法和其他抑制我们肿瘤学分子靶点的化合物。具体地说，我们已经提交了专利申请，我们预计我们将继续在美国和国际上为物质的新成分寻求专利保护，包括化合物、制造这些化合物的化学成分和工艺、它们的中间体和/或代谢物、这些化合物在各种疗法中的使用以及这些化合物用于患者选择的生物标记物。然而，我们可能从第三方提交或许可的这些或其他专利申请可能不会导致专利的颁发，并且任何颁发的专利可能包括降低其价值和/或可能被质疑、无效或规避的有限索赔。见“风险因素--与我们的知识产权有关的风险”。

除了专利，我们还依靠非专利的商业秘密和专有技术以及持续的技术创新来发展和保持我们的竞争地位。我们寻求保护我们的专有信息，部分使用与我们的合作者、科学顾问、员工和顾问的保密协议，以及与我们的员工和选定的顾问、科学顾问和合作者的发明分配协议。保密协议旨在保护我们的专有信息，并在协议或条款要求发明转让的情况下，授予我们通过与第三方的关系开发的技术的所有权。

橙色图书清单

在通过保密协议寻求药物批准时，申请人被要求向FDA列出某些专利，这些专利的权利要求涵盖申请人的产品。一旦获得批准，该药物申请中列出的每一项专利都将在FDA批准的具有治疗等效性评估的药物产品中发布，通常被称为橙皮书。任何申请简化的新药申请，或ANDA，寻求批准橙皮书中所列药物的仿制药等效版本或涉及橙书中所列药物的第505(B)(2)条NDA，必须向FDA证明：(1)作为申请标的的药物产品的专利信息尚未提交给FDA；(2)该专利已到期；(3)该专利到期的日期；或(4)该专利无效或不会因该申请所针对的药物产品的制造、使用或销售而受到侵犯。最后一项认证称为第四款认证。第四款认证的通知必须提供给作为认证标的的专利的每一个所有人，以及ANDA或第505(B)(2)条申请所指的经批准的保密协议的持有人。申请人也可以选择提交一份“第八节”声明，证明其建议的标签不包含或刻划任何与专利使用方法有关的语言，而不是证明所列出的使用方法专利。

如果NDA持有者和/或专利所有人在收到第四款认证通知后45天内对Orange Book列出的其中一项专利提出专利挑战，FDA不得批准ANDA，直到收到第四款认证、专利到期、诉讼和解或侵权案件中对申请人有利的裁决起30个月。ANDA或第505(B)(2)条的申请也将在橙皮书中列出的该参考药物的任何适用的非专利专有权到期之前不会获得批准，如下所述。

非专利排他性

除了专利排他性外，上市药品的保密协议持有人可能有权享有一段非专利排他期，在此期间，FDA不能批准依赖于上市药品的ANDA或第505(B)(2)条的申请。例如，制药商可以在FDA批准一种新的化学实体或NCE后获得五年的非专利排他性，该新化学实体或NCE是一种含有FDA在任何其他NDA中未批准的活性部分的药物。“活性部分”被定义为负责药物物质的生理或药理作用的分子或离子。在五年的排他期内，FDA不能接受任何寻求批准该药物的仿制药版本或任何第505(B)(2)条对相同活性部分的NDA的申请，并取决于FDA对该药物的调查结果，但如果后续申请者进行了第四段认证，FDA可以接受四年后的申请。五年的NCE排他性并不妨碍提交、审查或批准505(B)(1)保密协议。

专利期延长

在NDA批准后，相关药物专利的所有者可以为一项专利申请最多五年的专利延期。允许的专利期限延长计算为药物测试阶段的一半-IND生效日期和NDA提交之间的时间-加上所有审查阶段-NDA提交和批准之间的时间，最长为五年。如果FDA确定申请人没有经过尽职调查寻求批准，时间可以缩短。包括延期在内的总专利期自国家专利协议批准之日起不得超过14年。

对于在申请阶段可能到期的专利，专利权人可以请求临时专利延期。临时专利延期将专利期限延长一年，最多可续展四次。每批准一次临时专利延期，批准后的专利延期将减少一年。美国专利商标局的董事必须确定，正在申请延长专利的专利所涵盖的药物很可能获得批准。未提交保密协议的药物不能获得临时专利延期。

政府监管

FDA审批流程

在美国，药品受到FDA的广泛监管。除其他事项外，《联邦食品、药品和化妆品法》以及其他联邦和州法规和条例对药品的研究、开发、测试、制造、储存、记录保存、批准、标签、促销和营销、分销、批准后的监测和报告、抽样以及进出口进行管理。不遵守适用的美国要求可能会使公司受到各种行政或司法制裁，例如FDA拒绝批准未决的NDA、警告或无标题信件、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、民事处罚和刑事起诉。

在美国，针对新产品或批准产品的某些更改的药物产品开发通常涉及临床前实验室和动物试验，向FDA提交必须在临床试验开始之前生效的IND，以及充分和受控的临床试验，以确定药物对于寻求FDA批准的每个适应症的安全性和有效性。产品开发也由以下人员指导国际协调理事会，或称ICH，这是一个全球倡议，将监管机构和制药行业聚集在一起，讨论药品开发和注册的科学和技术方面。地区和特定国家的卫生当局，如FDA、欧洲的EMA和日本的PMDA已采用非物质文化遗产指南作为产品开发中使用的标准。

临床前试验包括对产品化学、配方和毒性的实验室评估，以及评估产品特性和潜在安全性和有效性的动物试验。临床前试验的进行必须符合联邦法规和要求，包括良好的实验室实践。临床前试验的结果作为IND的一部分与其他信息一起提交给FDA，包括有关产品化学、制造和控制的信息，以及拟议的临床试验方案。在IND提交后，可能会继续进行长期的临床前试验，例如生殖毒性和致癌性的动物试验。

在开始人体临床试验之前，要求在提交每个IND之后有30天的等待期。如果FDA在这30天内没有暂停IND，IND中提议的临床试验可能会开始。

临床试验涉及在合格的研究人员的监督下，向健康志愿者或患者提供研究用新药。临床试验必须：(I)符合联邦法规；(Ii)符合良好临床实践或GCP，这是一项旨在保护患者权利和健康并界定临床试验发起人、管理者和监督者角色的国际标准；以及(Iii)根据详细说明临床试验目标、用于监测安全性的参数和要评估的有效性标准的协议。每个涉及对美国患者进行测试的方案和后续的方案修正案必须作为IND的一部分提交给FDA。

如果FDA认为临床试验没有按照FDA的要求进行，或者对临床试验患者构成不可接受的风险，FDA可以在任何时候下令暂时或永久停止临床试验，或施加其他制裁。临床试验中患者的试验方案和知情同意信息也必须提交给机构审查委员会或IRB批准。IRB还可以因未能遵守IRB的要求而要求暂时或永久停止现场的临床试验，或者可以施加其他条件。

支持新诺明获得上市批准的临床试验通常分三个连续阶段进行，但这些阶段可能会重叠。在第一阶段，即最初将该药物引入健康的人类患者中，对该药物进行测试，以评估新陈代谢、药代动力学、药理作用、与增加剂量相关的副作用，以及如果可能的话，评估有效性的早期证据。第二阶段通常包括在有限的患者群体中进行临床试验，以确定该药物在特定适应症、剂量耐受性和最佳剂量下的有效性，并确定常见的不良反应和安全风险。如果一种化合物在第二阶段评估中证明了有效性和可接受的安全性，则进行第三阶段临床试验，以获得关于更多患者的临床有效性和安全性的额外信息，通常是在地理上分散的临床试验地点，以允许FDA评估该药物的总体效益-风险关系，并为药物的标签提供足够的信息。在大多数情况下，FDA需要两个充分和良好控制的3期临床试验来证明该药物的疗效。在少数情况下，如果研究是一项大型的多中心临床试验，证明了内部一致性，并且在统计学上非常有说服力的发现对死亡率、不可逆转的发病率或疾病的预防具有临床意义，并具有潜在的严重后果，而在第二次临床试验中确认结果实际上或在伦理上不可能，则具有其他确凿证据的单一3期临床试验可能就足够了。

在完成所需的临床测试后，将准备一份NDA并提交给FDA。在该产品开始在美国上市之前，需要FDA批准NDA。NDA必须包括所有临床前、临床和其他测试的结果，以及与产品的药理、化学、制造和控制相关的数据汇编。准备和提交保密协议的成本是巨大的。

FDA自收到NDA之日起有60天的时间根据该机构的门槛确定申请是否被接受备案，该机构认为申请足够完整，可以进行实质性审查。一旦提交的申请被接受，FDA就开始进行深入的审查。FDA已同意在审查NDA时设定某些绩效目标，以鼓励及时性。大多数标准审查药品申请在提交后12个月内进行审查；大多数优先审查药物申请在提交后8个月内进行审查。优先审查可以适用于FDA确定在治疗方面取得重大进展或在没有适当治疗方法的情况下提供治疗的药物。FDA可以将标准审查和优先审查的审查程序再延长三个月，以考虑某些迟交的信息，或旨在澄清提交中已提供的信息的信息。

FDA还可以将新药产品的申请，或提出安全性或有效性难题的药物产品的申请，提交给外部咨询委员会-通常是一个包括临床医生和其他专家的小组-进行审查、评估，并就是否应该批准申请提出建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它通常遵循这样的建议。

在批准NDA之前，FDA通常会检查一个或多个临床地点，以确保符合GCP。此外，FDA将检查制造药物的一个或多个设施。FDA不会批准该产品，除非符合当前良好的生产实践或cGMP-监管生产的质量体系-令人满意，而且NDA包含的数据提供了大量证据，证明该药物在所研究的适应症中是安全有效的。

在FDA对NDA和制造设施进行评估后，它会发布一份批准信或一份完整的回复信。一封完整的回复信通常会概述提交文件中的不足之处，并可能需要大量额外的测试或信息，以便FDA重新考虑申请。如果或何时，在重新提交NDA时，这些缺陷已得到FDA满意的解决，FDA将签发批准信。FDA已承诺在两个月或六个月内审查此类重新提交的申请，具体取决于所包括的信息类型。

批准函授权该药物的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。作为NDA批准的一个条件，FDA可能需要风险评估和缓解战略，或REMS，以帮助确保药物的好处大于潜在风险。REMS可以包括药物指南、医疗保健专业人员的沟通计划和确保安全使用的要素，或ETASU。ETASU可以包括但不限于，针对处方或配药的特殊培训或认证、仅在某些情况下的配药、特殊监测和患者登记簿的使用。对REMS的要求可能会对该药物的潜在市场和盈利能力产生重大影响。此外，产品批准可能需要大量的批准后测试和监测，以监测药物的安全性或有效性。一旦获得批准，如果没有遵守监管标准或在最初的营销后发现问题，产品批准可能会被撤回。

对已批准申请中确定的某些条件的变更，包括适应症、标签或生产工艺或设施的变更，需要在实施变更之前提交新的NDA或NDA补充申请并获得FDA批准。新适应症的NDA补充通常需要与原始申请中相似的临床数据，FDA在审查NDA补充时使用与审查NDA相同的程序和行动。

擎天柱计划

2021年，FDA肿瘤学卓越中心启动了Project Optimus，这是一项旨在改革肿瘤学药物开发中的剂量优化和剂量选择范式的倡议，以强调选择最佳剂量，这种剂量不仅使药物的疗效最大化，而且使其安全性和耐受性最大化。Optimus项目是由FDA的担忧推动的，即通常确定最大耐受剂量的历史剂量选择方法可能导致分子靶向治疗的剂量和时间表在关键试验开始之前没有得到充分的表征。

Optimus项目要求实施剂量发现和剂量优化策略，在剂量选择中利用非临床和临床数据，包括对试验中的一系列剂量进行随机评估。这一倡议强调在开发计划中尽可能早和有效地进行剂量发现和剂量优化研究。为了支持这一倡议，FDA可能会要求肿瘤学候选产品的赞助商在批准前或批准后进行剂量优化研究。

快速审批指定和加速审批

FDA被要求促进用于治疗严重或危及生命的疾病或疾病的药物的开发和加快审查，这些药物没有有效的治疗方法，并且显示出解决这种疾病未得到满足的医疗需求的潜力。根据快速通道计划，新候选产品的赞助商可以要求FDA在候选产品的IND备案的同时或之后，将特定适应症的候选产品指定为快速通道药物。FDA必须在收到赞助商的申请后60天内确定候选产品是否有资格获得快速通道认证。

如果申请被授予快速通道认定，申办者可能会与FDA进行更频繁的互动，FDA可能会在申请完成前审查NDA的部分内容。如果申请人提供并获得FDA批准，申请人支付适用的用户费用，则可以进行滚动审查。然而，FDA审查申请的时间目标直到NDA的最后一部分提交后才开始。此外，如果FDA认为临床试验过程中出现的数据不再支持快速通道认定，则FDA可能会撤销该认定。

根据FDA的加速审批规定，FDA可以批准一种针对严重或危及生命的疾病的药物，该药物为患者提供比现有治疗更有意义的治疗益处，其基础是合理地可能预测临床益处的替代终点，或者可以比不可逆转的发病率或死亡率更早地测量的临床终点，该临床终点合理地可能预测对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的影响，同时考虑到病情的严重性、稀有性或流行率以及替代疗法的可用性或缺乏。

在临床试验中，替代终点是对一种疾病或状况的实验室或临床症状的测量，它取代了对患者感觉、功能或生存方式的直接测量。替代终点通常比临床终点更容易或更快地进行测量。在此基础上批准的候选产品必须遵守严格的批准后遵从性要求，包括完成第四阶段或批准后临床试验，以确认对临床终点的影响。如果不进行所需的批准后研究，或在批准后研究期间确认临床益处，将允许FDA加速将该药物从市场上撤回。所有根据加速法规批准的候选产品的宣传材料都必须经过FDA的优先审查。

突破性治疗指定

突破性疗法指定是一个旨在加快用于治疗严重疾病的药物的开发和审查的过程，初步临床证据表明，在临床上有重要意义的终点，该药物可能比现有的治疗方法有实质性的改善(S)。FDA可以加快开发和审查旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况的药物批准申请，如果初步临床证据表明，该药物可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法有实质性改善的药物。根据突破性疗法计划，新候选产品的赞助商可以要求FDA在候选产品的IND提交的同时或之后，将特定适应症的候选产品指定为突破性疗法。突破性治疗指定提供所有快速通道指定功能，为有效的药物开发计划提供密集指导，并确保FDA高级管理层参与的组织承诺。FDA必须在收到赞助商的申请后60天内确定候选产品是否有资格获得突破疗法指定。

孤儿药物的指定和排他性

《孤儿药品法》为开发用于治疗罕见疾病或疾病的产品提供了激励措施。根据《孤儿药品法》，FDA可以将一种用于治疗罕见疾病或疾病的药物授予孤儿称号，这种疾病或疾病通常在美国影响不到20万人，在美国影响超过20万人，而且没有合理的预期在美国开发和生产治疗这种疾病或疾病的药物的成本将从产品的销售中收回。如果赞助商证明一种药物旨在治疗一种罕见的疾病或疾病，FDA将批准该产品的孤儿指定为孤儿疾病适应症，前提是同一药物尚未被批准用于赞助商正在寻求孤儿指定的适应症。如果相同的药物已经被批准用于赞助商寻求孤儿指定的适应症，赞助商必须提出看似合理的临床优势假设才能获得孤儿指定。在提交保密协议之前，必须请求指定为孤儿。在FDA批准孤儿称号后，FDA披露了治疗剂的身份及其潜在的孤儿用途。

孤儿指定可能为制造商提供福利，如研究拨款、税收抵免、《处方药使用费法案》申请费用减免，以及获得孤儿药物独家经营权的资格。如果一种被指定为孤儿的产品随后获得了FDA对其具有这种指定的疾病或疾病的活性部分的第一次批准，该产品有权获得孤儿药物排他性，这在七年内禁止FDA批准另一种含有相同活性成分的产品用于相同的适应症，除非在有限的情况下。在某些情况下，孤儿药物独占性不会阻止另一种产品的批准，包括如果具有相同适应症的具有相同活性成分的后续产品被证明在更好的疗效或安全性基础上在临床上优于经批准的产品，或者被证明对患者护理做出了重大贡献，或者如果具有孤儿药物独占性的公司无法满足市场需求。此外，FDA可以批准一种以上的产品用于同一孤儿适应症或疾病，只要这些产品含有不同的有效成分。此外，竞争对手可能获得对孤儿药物具有排他性的适应症的不同产品的批准，或获得对同一产品但对孤儿药物具有排他性的不同适应症的批准。

在欧洲联盟，指定孤儿还使一方有权获得财政奖励，如减少费用或免除费用，以及在药品或生物制品获得批准后给予十年的市场排他性。如果不再符合孤儿指定标准，包括证明该产品有足够的利润而不足以证明维持市场排他性是合理的，则这一期限可能缩短至六年。

在提交上市批准申请之前，必须要求指定为孤儿。孤儿指定不会在监管审查和批准过程中传递任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。在某些情况下，孤儿药物指定并不排除在儿科患者中评估产品的需要。

审批后要求

一旦保密协议获得批准，产品将受到某些批准后要求的约束。例如，FDA密切监管药品的审批后营销和促销，包括直接面向消费者的广告、标签外促销、行业赞助的科学和教育活动以及涉及互联网的促销活动的标准和法规。药品只能按照批准的适应症和批准的标签的规定进行销售。然而，公司可能会分享真实且不具误导性的信息，否则这些信息与FDA批准的药物标签一致。

FDA批准NDA后，需要提交不良事件报告和定期报告。FDA还可能要求批准后测试，即所谓的第四阶段测试、REMS和监督，以监控批准产品的效果，或者FDA可能会对批准施加条件，限制该产品的分销或使用。此外，质量控制、药品制造、包装和标签程序经批准后必须继续符合cGMP。药品制造商和他们的某些分包商被要求向FDA和某些州机构登记他们的工厂。在FDA的注册要求实体接受FDA的定期突击检查，在此期间，FDA检查制造设施，以评估对cGMP的遵守情况。因此，制造商必须继续在生产和质量控制领域花费时间、金钱和精力，以保持对cGMP的遵守。如果一家公司未能遵守监管标准，如果该公司在最初的营销过程中遇到问题，或者后来发现了以前没有意识到的问题，监管机构可以撤回产品批准或要求产品召回。

儿科信息

根据《儿科研究公平法》，新药或新药补充剂必须包含数据，以评估药物在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性，并支持对药物安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药。FDA可以给予提交数据的全部或部分豁免或延期。除非法规另有要求，否则PREA不适用于任何已被授予孤儿称号的适应症药物。

儿童最佳药品法案，或BPCA，为NDA持有者提供了六个月的延长，如果满足某些条件，任何药物的排他性-专利或非专利-。排他性条件包括FDA确定与在儿科人群中使用新药有关的信息可能对该人群的健康产生好处，FDA提出儿科研究的书面请求，以及申请人同意在法定时间框架内进行并报告所要求的研究。BPCA下的申请被视为优先申请，具有指定所赋予的所有好处。

美国食品和药物管理局关于陪伴诊断的规定

我们的药品可能依赖于体外培养配套诊断，用于选择我们认为对我们的癌症疗法有反应的患者。如果一种治疗产品的安全和有效使用取决于体外培养对于诊断或IVD，FDA通常要求在FDA批准治疗产品的同时批准或批准诊断，以便允许其商业使用。

到目前为止，实验室开发的符合《临床实验室改进修正案》和《公共卫生服务法》的测试已被接受，用于进行临床试验。FDA要求体外培养伴随诊断旨在选择对癌症治疗有反应的患者，以便在药物批准的同时获得该诊断的上市前批准或PMA。FDA已经表示，它将要求PMA批准一项或多项体外培养配套诊断，以确定适合我们癌症治疗的患者群体。对这些问题的回顾体外培养伴随诊断与我们的癌症治疗审查相结合，涉及FDA药物评估和研究中心以及FDA器械和放射健康中心的审查协调。

PMA过程，包括临床和非临床数据的收集以及向FDA提交和审查，可能需要数年或更长时间。它涉及严格的上市前审查，在此期间，申请人必须准备并向FDA提供器械安全性和有效性的合理保证，以及器械及其组件的相关信息，其中包括器械设计，制造和标签。PMA申请需缴纳申请费。此外，某些器械的PMA通常必须包括广泛的临床前和充分且对照良好的临床试验的结果，以确定器械在寻求FDA批准的每种适应症中的安全性和有效性。特别是，对于诊断，申请人必须证明，当同一样本由多个用户在多个实验室进行多次检测时，诊断产生可重现的结果。作为PMA审查的一部分，FDA通常会检查制造商的设施是否符合质量体系法规或QSR，该法规规定了详细的测试，控制，文件和其他质量保证要求。

PMA的批准不能得到保证，FDA最终可能会根据申请中的缺陷对PMA提交做出不可批准的决定，并要求额外的临床试验或其他数据，这些数据的生成可能既昂贵又耗时，而且可能会大大推迟批准。如果FDA对PMA申请的评估是有利的，FDA通常会发出可批准的信函，要求申请人同意特定条件，如标签的更改，或特定的附加信息，如提交最终标签，以确保PMA的最终批准。如果FDA得出结论认为已经满足了适用的标准，FDA将为批准的适应症颁发PMA，这可能比申请人最初寻求的适应症更有限。PMA可以包括FDA认为为确保该设备的安全性和有效性所必需的批准后条件，其中包括对标签、促销、销售和分销的限制。

在设备投放市场后，它仍然受到严格的监管要求。医疗器械的销售只能用于其许可或批准的用途和适应症。设备制造商还必须向FDA建立注册和设备清单。医疗器械制造商及其供应商的制造流程必须遵守QSR的适用部分，其中包括医疗器械的设计、测试、生产、工艺、控制、质量保证、标签、包装和运输的方法和文档。美国食品和药物管理局会定期对国内工厂的记录和制造流程进行不定期检查。FDA还可能检查向美国出口产品的外国设施。

不遵守适用的监管要求可能导致FDA采取执法行动，其中可能包括以下任何制裁：警告信、罚款、禁令、民事或刑事处罚、召回或扣押当前或未来的产品、经营限制、部分暂停或完全停产、拒绝提交新产品或撤回PMA批准。

临床试验和IDE

临床试验几乎总是需要支持PMA申请。在某些情况下，一项或多项较小的试验用器械豁免（IDE）研究可能先于旨在证明试验用器械安全性和有效性的关键临床试验。

所有试验用器械的临床研究必须按照FDA的要求进行。如果根据FDA法规，试验用器械可能对患者构成重大风险，则FDA必须在开始试验用之前批准IDE申请。对于IVD结果指导癌症患者治疗的临床试验，我们认为FDA可能会考虑将IVD作为临床研究的一部分，以呈现显著风险并要求IDE申请。

IDE申请必须有适当的数据支持，例如实验室测试结果，表明在人体中测试器械是安全的，并且测试方案是科学合理的。FDA通常会批准特定数量的患者使用IDE。非重大风险器械不需要FDA批准IDE。具有重大风险和非重大风险的试验用器械均需获得器械使用所在临床试验机构IRB的批准。

在临床试验期间，申办者必须遵守FDA关于研究者选择、临床试验监查、报告和记录保存的IDE要求。研究者必须获得患者知情同意书，严格遵循研究计划和试验方案，控制研究器械的处置，并遵守所有报告和记录保存要求。在批准PMA之前，FDA通常会检查与试验实施相关的记录以及支持PMA申请的临床数据是否符合适用要求。

尽管QSR不完全适用于试验用器械，但QSR对设计和开发控制的要求确实适用。申办者还必须按照IDE申请中描述的质量控制以及FDA可能对生产施加的IDE批准条件生产试验用器械。

外国监管

除了美国的法规外，我们还将遵守各种外国法规，这些法规管理我们候选产品的临床试验和商业销售以及分销，只要我们选择在美国境外销售任何产品。无论我们是否获得FDA对产品的批准，我们必须获得外国监管机构对产品的批准，然后才能在这些国家开始临床试验或销售产品。批准过程因欧洲药品管理局等区域实体以及日本药品和医疗器械管理局等国家特定卫生当局制定的法规而异，时间可能长于或短于FDA批准所需的时间。各国对临床试验、产品许可、定价和报销的要求差异很大。与美国一样，批准后的监管要求，如有关产品制造、营销或分销的要求，将适用于在美国境外批准的任何产品。

美国联邦、州和地方各级以及其他国家的政府机构广泛监管药品的研究、开发、测试、生产（包括任何生产变更）、包装、储存、记录保存、标签、广告、促销、分销、营销、批准后监测和报告、进出口等，比如我们正在开发的。

外国也有管理健康信息的隐私和安全以及使用个人数据销售或营销产品的法规，包括一般数据保护条例(EU)2016/679，或GDPR，它对从位于欧盟的个人收集和/或处理个人数据和/或在欧盟销售或营销产品的任何实体施加隐私和安全义务。根据GDPR，对重大违规行为可处以最高2000万欧元或侵权者全球年营业额4%的罚款，以金额较大者为准。

其他医疗法规和环境问题

除了FDA对药品营销的限制外，我们还受到联邦政府以及我们开展业务的州和外国司法管辖区当局的额外医疗监管和执法。这些法律包括透明度法、反回扣法、虚假申报法、健康信息隐私和安全法规以及有关提供药品样本的法规等。

除其他事项外，联邦反回扣法规禁止个人和实体故意提供、支付、索要或接受报酬，以诱导或作为回报，推荐个人或购买、租赁、订购或安排购买、租赁或订购根据Medicare、Medicaid或其他联邦资助的医疗计划可报销的任何医疗项目或服务。

联邦虚假索赔法律，包括《虚假索赔法案》，除其他事项外，禁止任何个人或实体故意向联邦政府提交或导致提交虚假索赔，或故意做出或导致做出虚假陈述，以支付虚假索赔。根据这些法律，制药公司因涉嫌抬高向定价服务机构报告的药品价格而被起诉，而定价服务机构又被政府用来设定联邦医疗保险和医疗补助报销率，以及涉嫌向客户免费提供产品，并预期客户将为产品向联邦计划收费。此外，某些营销行为，包括标签外促销，也可能违反虚假索赔法律。

1996年的联邦健康保险可携性和责任法案，或HIPAA，除其他外，对执行骗取任何医疗福利计划的计划或做出与医疗保健事项有关的虚假陈述等施加刑事和民事责任。

经《健康信息技术促进经济和临床健康法案》或《HITECH法案》及其实施条例修订的HIPAA还规定了关于保护受保护健康信息的隐私、安全和传输的义务，包括强制性合同条款，这些信息由被覆盖实体及其商业伙伴使用和披露，这些实体及其商业伙伴创建、接收、维护或传输与为被覆盖实体及其承保分包商提供服务相关的受保护健康信息。许多州和外国司法管辖区也有管理个人可识别健康信息的隐私和安全的法律和法规，这些法律往往彼此不同，而且HIPAA也不同。

联邦医生支付阳光法案要求某些根据联邦医疗保险、医疗补助或儿童健康保险计划可以支付的药品、器械、生物制品和医疗用品的制造商每年向联邦医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)报告与向医生(定义包括医生、牙医、验光师、足科医生和脊椎按摩师)、某些其他保健专业人员(如医生助理和护士从业人员)和教学医院支付或以其他方式转移价值有关的信息。它还要求某些制造商和团购组织每年报告医生及其直系亲属持有的所有权和投资利益。

大多数州也有类似于联邦反回扣法规和虚假申报法的法规或法规，适用于根据医疗补助和其他州计划报销的项目和服务，或者在几个州，无论付款人如何，都适用。一些州法律要求制药公司遵守制药业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南，并可能要求制药商跟踪和报告与向医生和其他医疗保健提供者支付和以其他方式转移价值、营销支出或药品定价有关的信息。某些州和地方法律也要求药品销售代表注册。我们的活动还可能受到某些有关健康信息隐私和安全的州法律的约束，HIPAA可能不会先发制人。

由于这些法律的广泛性，以及现有的法定例外情况和监管安全港的狭窄程度，我们的一些商业活动可能会受到一项或多项此类法律的挑战。如果我们的运营被发现违反了上述任何联邦和州法律或适用于我们的任何其他政府法规，我们可能会受到惩罚，包括潜在的重大行政、刑事和民事处罚、损害赔偿、罚款、交还、监禁、被排除在政府医疗保健计划之外、额外的报告要求和监督，如果我们受到公司诚信协议或类似协议的约束，以解决有关违反这些法律的指控、禁令、召回或扣押产品、完全或部分暂停生产、拒绝或撤回上市前产品批准，个人告密者以政府名义提起的私人“qui tam”诉讼，或拒绝允许我们签订供应合同，包括政府合同，以及削减或重组我们的业务，任何这些都可能对我们的业务运营能力和我们的运营结果产生不利影响。

除了适用于或未来可能适用于我们的业务的监管计划外，我们正在或可能受到各种环境、健康和安全法律和法规的约束，这些法律和法规管理着我们的实验室程序以及我们在研发活动中使用和处置的任何危险或潜在危险物质。我们目前并不期望这些环境、健康和安全法律或法规会对我们目前或计划中的未来活动产生实质性影响。

承保和报销

我们可能获得批准的任何候选产品的销售，包括我们可能开发的任何药物或配套诊断方法，在一定程度上将取决于第三方付款人支付产品成本的程度。第三方付款人可以将承保范围限制在批准的产品或处方清单上，其中可能不包括FDA批准的所有药物产品作为适应症。付款人决定为药品提供保险并不意味着将批准适当的报销率。此外，一个付款人决定为一种药品提供保险并不能保证其他付款人也会为该药品提供保险。可能无法获得足够的第三方付款人报销，使我们能够维持足够的价格水平，以实现我们在产品开发方面的投资的适当回报。我们或我们的合作者开发的任何配套诊断都将受到第三方付款人单独的承保和报销决定的影响。

我们获得市场批准的任何候选产品可能不会被第三方付款人认为是医学上必要的或具有成本效益的，我们可能需要在未来进行昂贵的药物经济学研究，以证明任何此类产品的医疗必要性和/或成本效益。尽管如此，我们的候选产品可能不被认为是医学上必要的或具有成本效益的。美国政府、州立法机构和外国政府对实施成本控制计划以限制政府支付的医疗成本表现出越来越大的兴趣，这些计划包括价格控制、限制报销和要求替代仿制药。对此类控制和措施的持续兴趣和采用，以及在拥有现有控制和措施的司法管辖区收紧限制性政策，可能会限制对药品(如我们正在开发的候选产品)的支付。

医疗改革

美国和一些外国司法管辖区正在考虑或已经颁布了一些立法和监管建议，以改变医疗保健系统，其方式可能会影响我们销售产品的盈利能力。在美国和其他地方的政策制定者和付款人中，有很大的兴趣推动医疗体系的改革，其既定目标是控制医疗成本、提高质量和扩大准入。在美国，制药业一直是这些努力的具体重点，并受到重大立法倡议的重大影响。例如，2010年3月，经《医疗保健和教育和解法案》修订的《患者保护和平价医疗法案》签署成为法律，旨在扩大获得医疗保险的机会，减少或限制医疗支出的增长，加强针对欺诈和滥用的补救措施，增加医疗保健和医疗保险行业的透明度要求，对医疗行业征收税费，并实施额外的医疗政策改革。在药品方面，除其他事项外，ACA扩大和增加了医疗补助计划涵盖的药品的行业回扣，并对医疗保险处方药福利下的覆盖要求进行了更改。ACA的某些方面受到了行政、司法和国会的挑战。例如，2021年6月17日，美国最高法院驳回了一项基于程序理由的挑战，该挑战辩称，ACA整体违宪，因为国会废除了个人强制令。此外，在美国最高法院做出裁决之前，总裁·拜登于2021年1月28日发布了一项行政命令，启动了2021年2月15日至2021年8月15日的特殊投保期，目的是通过ACA市场获得医疗保险。行政命令还指示某些政府机构审查和重新考虑限制获得医疗保健的现有政策和规则，包括重新审查医疗补助示范项目和豁免计划，包括工作要求，以及通过医疗补助或ACA获得医疗保险覆盖范围造成不必要障碍的政策。最近的一次是在2022年8月16日，总裁·拜登签署了2022年通胀降低法案，其中包括将对在ACA市场购买医疗保险的个人加强补贴的计划延长到2025年。从2025年开始，爱尔兰共和军还通过显著降低受益人的最大自付成本和新建立的制造商折扣计划，消除了联邦医疗保险D部分计划下的“甜甜圈漏洞”。由于这一原因和其他原因，目前尚不清楚爱尔兰共和军将如何实施，虽然爱尔兰共和军对制药业的影响还不能完全确定，但它可能是重大的。ACA有可能在未来受到司法或国会的挑战。目前尚不清楚任何此类挑战以及拜登政府的医疗改革措施将如何影响ACA。

最近，政府加强了对制造商为其销售产品定价的方式的审查。例如，最近有几项美国总统行政命令、国会调查以及拟议和颁布的联邦和州立法，旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，降低联邦医疗保险下药品的成本，以及改革政府对药品的计划报销方法。在联邦层面，2021年7月，拜登政府发布了一项行政命令，名为“促进美国经济中的竞争”，其中有多项针对处方药的条款。为了回应拜登的行政命令，2021年9月9日，卫生与公众服务部(HHS)发布了一份应对高药价的综合计划，其中概述了药品定价改革的原则，并列出了国会可以采取的各种潜在立法政策，以及HHS可以采取的潜在行政行动来推进这些原则。此外，爱尔兰共和军(IRA)除其他事项外，(1)指示HHS就联邦医疗保险(Medicare)覆盖的某些单一来源药物和生物制品的价格进行谈判，(2)根据联邦医疗保险B部分和D部分征收回扣，以惩罚超过通胀的价格上涨。爱尔兰共和军允许卫生与公众服务部部长在最初几年通过指导而不是监管来实施其中许多规定。这些规定从2023财年开始逐步生效。2023年8月29日，HHS宣布了将接受价格谈判的前十种药物的清单，尽管联邦医疗保险药品价格谈判计划目前受到法律挑战。目前尚不清楚爱尔兰共和军将如何实施，但可能会对制药业产生重大影响。为了回应拜登政府2022年10月的行政命令，卫生与公众服务部于2023年2月14日发布了一份报告，概述了由CMS创新中心测试的三种新模型，这些模型将根据它们降低药物成本、促进可获得性和提高医疗质量的能力进行评估。目前还不清楚这些模型是否会被用于任何医疗改革

未来的措施。此外，2023年12月7日，拜登政府宣布了一项倡议，通过使用1980年《贝赫-多尔法案》(Bayh-Dole Act)或《贝赫-多尔法案》(Bayh-Dole Act)规定的进入权来控制处方药价格。2023年12月8日，美国国家标准与技术研究所发布了一份考虑行使进行权的机构间指导框架草案，征求意见，其中首次将产品价格作为机构决定行使进行权时可以使用的一个因素。虽然以前没有行使过游行权利，但在新的框架下，这种权利是否会继续下去还不确定。在州一级，立法机构越来越多地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制、营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。例如，2024年1月5日，FDA批准了佛罗里达州第804条进口计划(SIP)的提案，即从加拿大进口某些药物，用于特定的州医疗保健计划。目前尚不清楚该计划将如何实施，包括将选择哪些药物，以及该计划是否会在美国或加拿大受到法律挑战。其他州也提交了正在等待FDA审查的SIP提案。任何此类获得批准的进口计划一旦实施，可能会导致这些计划涵盖的产品的药品价格更低。

此外，自ACA颁布以来，还提出并通过了其他立法修改。这些变化包括从2013年4月1日起每财年向提供商支付的联邦医疗保险总额减少2%，由于随后对法规的立法修订，这些变化将一直有效到2032年。此外，总裁·拜登于2021年3月11日签署了《2021年美国救援计划法案》，从2024年1月1日起，取消了针对单一来源和创新多来源药物的法定医疗补助药品退税上限，目前该上限为药品平均制造商价格的100%。此外，国会正在考虑额外的医疗改革措施。此外，国会正在考虑额外的医疗改革措施。这些新法律可能会导致联邦医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，如果获得批准，这可能会对我们药品的客户以及我们的财务运营产生实质性的不利影响。

在接下来的几年里，可能会对政府的健康计划进行更多的立法和监管改革，这可能会对制药公司和我们候选产品的成功产生重大影响。

人力资本

截至2023年12月31日，我们雇佣了142名全职员工。我们的员工包括研发和供应链部门的89人，以及商业、一般和行政部门的53人。截至目前，除一名在国际地点工作的员工外，我们所有员工都在美国工作。我们还聘请临时顾问和承包商。我们的所有员工都是随心所欲的员工，这意味着每个员工都可以终止与我们的关系，我们可以随时终止与他或她的关系，我们的任何员工都没有工会代表他或她与我们的雇佣关系。

我们相信我们的员工是实现我们的业务目标和增长战略的驱动力，我们不断监测我们对有能力和有才华的人的需求，以支持我们的使命。我们通过高质量的福利和各种健康和健康计划、有竞争力的薪酬方案和公平的薪酬实践来投资于我们的员工。对于我们的人才管道发展，我们与个别业务职能部门密切合作，为管理人员和领导者提供培训和实践支持，评估人才并发现发展机会。我们的人力资本战略受到组织最高层、董事会和整个高级管理层的监督.

我们的商业行为和道德准则确保我们尊重、诚信、合作、创新、信任和卓越的核心价值观在我们的运营中得到应用。我们的商业行为和道德准则是一个重要的工具，帮助我们所有人识别和报告不道德的行为，同时保持和培育我们的诚实和问责文化。我们每年为所有员工和管理层员工提供关于我们的商业行为和道德准则的全面培训计划。

我们是机会均等和平权行动的雇主，符合1973年《康复法案》11246号行政命令和越南时期退伍军人调整援助法案的要求。我们为自己致力于培养一支多元化、包容性和赋权的劳动力队伍而感到自豪。2020年，我们成立了现在被称为多样性、公平和包容性委员会，或DE&I委员会，这是一个由员工领导的委员会，由来自整个组织的成员组成，专注于与我们的企业文化相关的事务，特别是与多样性、公平、包容性和社会正义有关的事务。DE&I委员会的举措包括内部教育、妇女专业发展、社区外展、外部指导和临床试验公平。

企业信息

我们的公司总部位于加州圣地亚哥12730号高崖大道，Suite400，邮编92130，电话号码是(858500-8800)。我们还占用了马萨诸塞州波士顿的办公室和加利福尼亚州圣地亚哥的实验室空间。我们在www.kuraoncology.com上有一个网站。我们的网站和网站上包含的或可通过网站访问的信息不会被视为通过引用纳入本年度报告，也不会被视为本年度报告的一部分。我们的Form 10-K年度报告、Form 10-Q季度报告、Form 8-K当前报告以及根据1934年证券交易法(经修订)第13(A)和15(D)节或交易法提交或提交的此类报告的修正案，在我们以电子方式向美国证券交易委员会提交或向其提供这些材料后，一旦合理可行，即可在我们网站的投资者与媒体部分免费获取。

本年度报告中出现的所有品牌名称或商标均为其各自所有者的财产。我们在本年度报告中使用或展示其他方的商标、商业外观或产品，不打算也不暗示商标、商业外观或产品所有者与我们的关系，或对我们的背书或赞助。

第1A项。国际扶轮SK因素。

风险因素

除本文所载或以参考方式并入的历史信息外，本年度报告和以参考方式并入的信息包含涉及风险和不确定因素的前瞻性陈述。这些报表包括对我们的会计和财务的预测、未来的计划和目标、未来的经营和经济业绩以及其他关于未来业绩的报表。这些声明并不是对未来业绩或事件的保证。我们的实际结果可能与这里讨论的结果大不相同。可能导致或导致我们实际结果不同的因素包括以下部分讨论的因素，以及在第二部分题为“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”的项目7以及本年度报告的其他部分以及通过引用并入本年度报告的任何其他文件中讨论的因素。您应仔细考虑以下风险因素，以及本年度报告中包含或合并的所有其他信息。这些风险因素中的每一个，无论是单独存在还是合并在一起，都可能对我们的业务、经营业绩和财务状况产生不利影响，也会对我们普通股投资的价值产生不利影响。可能还有我们目前不知道或我们目前认为是无关紧要的额外风险，这也可能损害我们的业务和财务状况。

与我们的候选产品的发现和开发相关的风险

我们高度依赖我们的主要候选产品ziftomenib的成功，该产品仍处于临床开发阶段，我们不能保证ziftomenib或我们的任何其他候选产品将获得监管部门的批准，这在它们可以商业化之前是必要的。

我们未来的成功在很大程度上取决于我们能否获得监管部门的批准，然后成功地将我们的主要候选产品齐夫托米尼商业化。我们的业务完全依赖于我们候选产品的成功开发和商业化。我们还没有完成任何候选产品的开发；我们目前没有从任何产品的销售中获得收入，我们也没有证明我们可以成功地开发出适销对路的产品。

我们随后可能了解到FDA可能要求的某些信息或数据，这可能需要进行额外的临床前研究或产生额外的信息，在时间和费用方面都需要付出巨大的成本，包括在对IND实施临床搁置的情况下。例如，如果FDA认为我们没有充分证明我们为研究产品选择的剂量不仅最大限度地提高了研究产品的有效性，而且还最大限度地提高了安全性和耐受性，我们启动新研究的能力可能会被推迟。即使我们进行了额外的研究或生成了所要求的额外信息，FDA也可能不同意我们满足了他们的要求，所有这些都将导致我们的计划显著延迟和支出。

我们的候选产品将需要额外的临床开发、对临床、临床前和制造活动的评估、一个或多个司法管辖区的监管批准、大量投资、获得足够的商业制造能力和重大营销努力，才能从产品销售中获得任何收入。在获得FDA或类似的外国监管机构的监管批准之前，我们不被允许营销或推广任何候选产品，我们可能永远也不会获得这样的监管批准。尽管其他国家的监管批准范围类似，但在一些国家，存在额外的监管要求和潜在的监管风险，我们无法预测这些司法管辖区能否成功。

不能保证我们的临床试验将按时或根本不能完成。在获得在美国或国际上将候选产品商业化的批准(如果有的话)之前，我们必须向FDA和其他监管机构证明，该候选产品对于其预期用途是安全有效的。临床前研究和临床试验的结果可以用不同的方式解释，候选产品先前试验的有利结果可能不会在随后的临床试验中复制。即使我们相信临床前或临床数据是有希望的，这些数据可能也不足以支持FDA和其他监管机构的批准。我们与FDA和其他监管机构就我们的临床试验设计保持着频繁、持续的对话，包括患者选择标准、剂量计划和统计分析计划。FDA或其他监管机构随时可能对我们临床试验的设计或进行提出反对意见。任何这样的反对意见都可能推迟我们注册指导的临床试验的启动或完成。

尽管我们认为齐托米尼可能有可能被批准用于治疗特定亚型的复发或难治性AML患者，但我们不能保证齐托米尼将在该亚型中表现出足够的安全性、耐受性和临床活性，以支持批准申请。即使齐托米尼在一个患者亚型中表现出足够的活性，例如患有NPM1突变型急性髓细胞白血病的患者，也不能保证它将表现出足够的活性来支持其他患者亚群中的批准申请。即使齐托米尼的试验结果显示了令人信服的临床益处，FDA在批准过程中也有很大的自由裁量权，可能不会根据我们产生的数据批准。

如果我们的试验结果不能令FDA或外国监管机构满意，以支持营销申请，我们可能需要花费大量额外资源进行额外试验，以支持可能批准Ziftomenib、tipifarnib、KO-2806或我们的其他候选产品。

我们之前没有向FDA提交过保密协议，也没有向类似的外国机构提交过类似的产品批准文件，也没有获得过任何候选产品的上市批准，我们不能确定我们的任何候选产品将在临床试验中成功或获得监管部门对任何适应症的批准。我们无法预测是否或何时会寻求对候选产品进行监管审查，以寻找任何其他适应症。如果我们没有及时或根本没有获得监管部门对我们的任何候选产品的批准并成功将其商业化，我们可能无法继续运营。即使我们成功地获得了监管部门的批准来销售我们的候选产品之一，我们的收入也将在一定程度上取决于我们的第三方合作伙伴将配套诊断程序商业化的能力，以及我们获得监管部门批准和拥有商业权的地区的市场规模。如果治疗NPM1突变AML、KMT2A重排AML、依赖PIK3CA的HNSCC和其他疾病的市场机会没有我们估计的那么大，我们的业务和前景可能会受到损害。

我们的发现、临床前和临床开发专注于为基因定义癌症患者开发靶向疗法，这是一个快速发展的科学领域，我们正在采取的发现和开发药物的方法可能永远不会产生适销对路的产品。

针对基因定义癌症患者的靶向疗法的发现和开发，以及形成我们努力发现和开发候选产品的基础的科学发现，是一个相对较新和快速发展的科学领域。支持基于这些发现开发候选产品可行性的科学证据既是初步的，也是有限的。我们候选产品的患者群体没有完全确定，但比一般治疗的癌症人群要少得多，需要对患者进行筛查和识别，才有资格接受我们的治疗。患者的成功识别取决于几个因素，包括筛选足够数量的患者以确定他们是否存在特定的基因改变或表达水平，确定特定的基因改变或表达水平如何响应我们的候选产品，以及开发配套诊断来确定此类基因改变或表达水平。此外，即使我们成功地识别了患者，我们也不能确定由此产生的患者数量是否足够大，以使我们能够成功地将任何我们能够获得市场批准并实现盈利的产品商业化。因此，我们不知道我们治疗基因定义癌症患者的方法是否会成功。如果我们的方法不成功，我们的业务将受到影响。

为了执行我们推进候选产品临床开发的战略，我们已经设计了我们的临床试验，并期望设计我们候选产品的未来临床试验，包括具有特定属性的患者，例如我们认为与特定癌症亚群有关的特定基因改变、肿瘤组织学或表达水平。我们这样做的目标是招募对我们的候选产品有最高反应概率的患者，并在我们的第一阶段和/或概念验证第二阶段临床试验中，显示出临床疗效的早期和有统计学意义的证据。我们在对某些癌症适应症临床试验数据的回顾分析中确定了潜在的分子生物标志物，在我们可能在这些适应症中进行的未来临床试验中，可能不会前瞻性地验证齐托米尼或替法尼布活性的生物标志物。如果我们无法识别可预测候选产品反应的分子或基因改变或生物标记物，或者我们无法将具有适用基因改变或表达水平的患者纳入我们的临床试验，或者如果我们的候选产品未能如我们预期的那样发挥作用，我们评估疗效的能力、寻求参与FDA快速审查和批准计划的能力(包括突破性治疗指定、快速通道指定、优先审查和加速批准)，或者寻求加速临床开发和监管时间表的能力，可能会受到影响，从而导致开发时间更长、临床试验规模更大，获得监管批准的可能性降低。

我们可能会发现很难招募病人参加我们的临床试验。招募患者的困难可能会推迟或阻止我们的候选产品的临床试验。

确定患者并使其有资格参与我们候选产品的临床研究对我们的成功至关重要。我们临床研究的时间在一定程度上取决于我们招募患者参与测试我们候选产品的速度，如果我们在招募过程中遇到困难，我们的临床试验可能会出现延误。

除了我们临床试验的潜在小人群外，我们临床试验的合格性标准将进一步限制可用试验参与者的数量，因为我们将要求患者具有我们可以测量的特定特征，或确保他们的疾病足够严重或不太严重，无法将他们纳入试验。此外，发现和诊断患者的过程可能证明是昂贵的。例如，某些遗传改变不包括在现有的诊断组中，具有未知的预后意义和/或不被任何FDA批准的治疗靶向，因此，不常规进行此类改变的生物标志物测试。为了解决这些局限性，我们与第三方实验室签订了合同，以促进我们的临床研究中心对患者进行基因筛查。但是，不能保证这些努力会有效。

我们也可能无法识别、招募和入组足够数量的患者来完成我们的临床研究，因为我们认为试验中候选产品的风险和获益，包括试验所需程序和检测的数量和频率、竞争疗法和临床试验的可用性和有效性、潜在患者临床试验中心的接近性和可用性，和医生的病人转诊实践。此外，如果患者不遵守临床试验过程和程序，例如，脱落，错过预定剂量或随访访视，或未能遵守试验方案，则我们试验数据的完整性可能会受到损害或不被FDA或其他监管机构接受。

此外，在估计生物标志物的频率时，我们依赖于科学文献中公布的数据以及我们和我们合作者的经验。用于在已发表的数据集中识别突变的技术可能与我们目前使用的技术不同，这可能会使我们更难在临床试验中比较结果，或者我们在临床试验中可能会遇到比当前科学文献中提供的更低的突变率或其他更改频率。此外，分子生物标记物学术研究中的样本质量可能不能反映侧重于病理诊断的标准临床实践。

即使确定了携带特定突变或其他基因特征的患者，由于接受一线治疗的患者疾病进展的持续时间延长，候选产品的潜在临床益处可能会延迟或减少，可以从该候选产品受益的患者数量可能会减少。潜在的试验对象也可能距离我们的临床试验地点太远而无法参与。我们或第三方合作伙伴在筛选患者或确定患者参加我们正在进行的临床试验方面的任何延误或失败，都可能推迟或阻止我们完成临床试验，这可能会阻止我们及时或有利可图地获得监管部门的批准或将我们的候选产品商业化，甚至根本无法完成。

如果我们延迟完成或终止任何候选产品的临床试验，我们候选产品的商业前景可能会受到损害，我们从这些候选产品中获得产品收入的能力可能会被推迟或阻止。此外，完成临床试验的任何延误都将增加我们的成本，减缓我们的候选产品开发和审批过程，并危及我们开始产品销售和创造收入的能力。任何这些情况都可能对我们的业务、财务状况和前景造成重大损害。此外，许多导致或导致临床试验开始或完成延迟的因素最终也可能导致我们的候选产品被拒绝监管批准，包括：

临床药物开发涉及一个漫长而昂贵的过程，结果不确定。我们候选产品的临床前研究和早期临床试验的结果可能不能预测后续临床试验的结果，临床试验的初步或中期结果也不一定能预测最终结果。我们可能会在完成或最终无法完成我们候选产品的开发和商业化过程中产生额外的成本或遇到延迟。

对于我们的候选产品来说，失败的风险很高。在从监管部门获得销售任何候选产品的市场批准之前，我们必须进行广泛的临床前和临床测试，以证明我们的候选产品在人体上的安全性和有效性。这项测试费用昂贵，难以设计和实施，可能需要数年时间才能完成，而且其结果本身也不确定。在临床试验过程中，任何时候都可能发生失败。此外，我们候选产品的临床前研究和早期临床试验的结果可能不能预测后续临床试验的结果，临床试验的初步或中期结果不一定能预测最终结果。

在单个临床研究中心或少数临床研究中心进行的临床试验的结果可能无法预测其他临床研究中心或后续临床试验的结果。此外，临床前和临床数据往往容易受到不同的解释和分析，许多公司认为他们的候选产品在临床前研究和临床试验中表现令人满意，但却未能获得其产品的上市批准。例如，FDA曾于2005年6月向杨森公司发出了一封不批准信，要求将替吡法尼用于治疗老年、未经治疗的AML患者。无法确定地预测我们的任何候选产品是否或何时将被证明对人类有效或安全，或将获得监管机构的批准。

我们的临床试验可能会出现延迟，我们不知道正在进行的或计划中的临床试验是否会按时开始或招募患者，是否需要重新设计或按时完成，如果有的话。如果FDA、类似的外国监管机构或IRBs对我们的临床试验研究计划发表评论，我们必须解决这些问题，这样的研究可能会推迟，也可能根本不会开始。如果我们或FDA或其他类似的监管机构在任何时候确定患者可能或正在面临不可接受的健康风险(包括死亡风险)，或者如果化合物不是按照当前良好的生产实践或cGMP法规或可接受的质量生产的，临床试验可能会被我们或FDA或其他类似监管机构推迟、暂停或提前终止。不能保证FDA或其他类似的监管机构不会在未来将我们的任何候选产品临床搁置。例如，在2021年11月24日，我们报告了FDA已将KOMET-001试验部分临床搁置。部分临床搁置是在我们向FDA报告了可能与DS相关的5级严重不良事件后开始的，DS是一种与急性髓细胞白血病治疗中的区分药物有关的已知不良事件。在部分临床搁置时登记在1b期扩大队列中的患者被允许继续接受齐托米尼治疗，尽管在部分临床搁置解除之前不会再招募更多的患者。2022年1月20日，我们宣布，在就我们的DS缓解策略达成一致后，FDA已经解除了对KOMET-001试验的部分临床搁置，该研究将恢复筛查和招募新患者。在临床试验期间或临床试验的结果中，我们可能会遇到许多不可预见的事件，这些事件可能会推迟或阻止我们获得上市批准或将我们的候选产品商业化。临床试验可能会因为成本高于我们预期或出于各种原因而被推迟、暂停或提前终止，例如：

如果我们被要求对我们目前考虑的候选产品进行额外的临床试验或其他测试，如果我们无法成功完成我们候选产品的临床试验或其他测试，如果这些临床试验或测试的结果不呈阳性或仅为轻微阳性，或者如果存在安全问题，我们可能会：

如果我们在测试或营销审批方面遇到延误，我们的产品开发成本也会增加。我们不知道我们的任何临床前研究或临床试验是否需要重组或将按计划完成，或者根本不知道。重大的临床前或临床试验延迟也可能缩短我们可能拥有将候选产品商业化的独家权利的任何期限，或允许我们的竞争对手在我们之前将产品推向市场，并削弱我们成功将候选产品商业化的能力，并可能损害我们的业务和运营结果。

到目前为止已经进行的替法尼的临床前和临床试验可能没有按照适用的法规标准进行，这可能会导致进一步开发的成本增加或重大延误。

我们于2014年12月从Janssen那里获得了tipifarnib的开发权，在我们获得许可之前，tipifarnib的开发完全由Janssen或与其签约的任何第三方进行。因此，我们没有参与任何这些开发活动，也没有任何控制权。由于我们对Janssen与替法尼布相关的开发活动没有投入，我们可能会发现Janssen执行的临床开发或制造活动的某些要素不符合适用的法规标准，或者存在其他方面的缺陷，特别是相对于目前的要求，因为tipifarnib的开发始于20世纪90年代。Tipifarnib先前开发中的任何这样的缺陷都可能对我们获得tipifarnib的监管批准的能力产生不利影响。

我们预计，我们目前的候选产品和任何未来的候选产品可能会与第三方药物或生物制品结合使用，其中一些可能仍在开发中，我们对此类药物或生物制品的供应、监管状态或监管批准的控制有限或没有控制权。

我们目前正在开发我们的候选产品，并可能开发未来的候选产品，与一种或多种其他癌症疗法联合使用，如万乃馨、阿扎替丁、阿糖胞苷、柔红霉素、吉特替尼、氟达拉滨、G-CSF和伊达比星(在齐夫托米尼的情况下)、阿尔贝利西布(在替普法尼的情况下)、以及考赞替尼和阿达格西布(在KO-2806的情况下)，或其他已批准和未批准的药物。我们是否有能力开发和最终商业化我们当前的候选产品以及与另一种药物或生物药物联合使用的任何未来候选产品，将取决于我们或我们所依赖的第三方临床试验站点以临床试验的商业合理条款获得此类药物或生物制剂的能力，以及它们与商业化产品一起使用的可用性(如果获得批准)。我们不能确定我们或我们所依赖的第三方临床试验地点是否能够以商业合理的条款或根本不能确保此类药物或生物制品的稳定供应。

我们或我们所依赖的第三方临床试验站点未能确保此类药物或生物制剂的稳定供应，可能会推迟我们的开发时间表，增加我们的成本，并危及我们开发当前候选产品和任何未来候选产品作为商业可行疗法的能力。如果发生其中任何一种情况，我们的业务、财务状况、运营结果、股价和前景都可能受到实质性的损害。

此外，与另一种产品或候选产品一起使用的候选产品的开发可能会带来单一代理候选产品所不面临的挑战。FDA或类似的外国监管机构可能会要求我们使用更复杂的临床试验设计，以评估每种产品和候选产品对任何观察到的效果的贡献。这类试验的结果可能表明，以前任何积极的试验结果都应归因于联合疗法，而不是我们目前的候选产品和任何未来的候选产品。此外，在产品批准后，FDA或类似的外国监管机构可能会要求相互使用的产品交叉标记以供联合使用。在我们对其他产品没有权利的范围内，这可能需要我们与第三方合作来满足这样的要求。此外，如果我们获得上市批准，与另一种产品相关的开发可能会影响我们对该组合的临床试验以及我们的商业前景。此类发展可能包括改变其他产品的安全性或有效性，改变批准产品的可用性、质量、制造和供应问题，以及改变护理标准。

如果任何未来的合作者或供应商不能继续以商业合理的条件供应他们的产品，我们将需要寻找获得此类产品的替代方案。此外，如果来自任何未来合作伙伴或供应商的产品供应被中断、延迟或无法获得，我们的临床试验可能会被推迟。如果我们无法找到替代供应或不能以商业合理的条件这样做，我们的业务、财务状况、运营结果、股票价格和前景可能会受到实质性损害。

此外，如果我们所依赖的第三方临床试验站点本身提供联合疗法，并且没有将此类疗法的成本提交给政府计划或患者保险，则此类疗法的成本可能会转嫁到我们身上，这可能会损害我们的业务、财务状况、运营结果、股票价格和前景。

我们的候选产品可能会导致严重的不良事件或产生不可接受的副作用，从而延迟、限制或阻止它们的开发。

如果我们的候选产品在临床前或临床试验中出现不可接受的副作用，或者具有意想不到的特征，我们可能需要中断、推迟或放弃它们的开发，或者将开发限制在更狭窄的用途或子群中，从风险-收益的角度来看，在这些用途或子群中，不良副作用或其他特征不那么普遍、不那么严重或更容易接受。

任何观察到的与药物相关的副作用都可能影响患者对可能具有治疗效果的药物剂量的耐受性，进而可能影响患者招募或登记患者完成临床试验的能力或导致潜在的产品责任索赔。此外，如果我们正在进行或计划中的临床试验的结果显示严重不良事件或副作用的频率和严重程度不可接受，我们的试验可能会被暂停或终止，FDA或类似的外国监管机构可能会要求我们停止进一步开发或拒绝批准我们的任何或所有目标适应症的候选产品。生物制药行业开发的许多化合物最初在治疗癌症的早期测试中表现出了希望，但后来被发现会产生副作用，阻止这些化合物的进一步发展。任何这些情况都可能严重损害我们的业务、财务状况和前景。

在我们的KOMET-001试验的1b期试验中，连续每日剂量的齐托米尼耐受性良好，没有证据表明药物导致QT间期延长。DS的目标效应是可控的，15%的患者经历了1级或2级事件，5%的患者经历了3级事件。≥3级治疗--报告了17名患者(85%)的紧急不良事件，包括贫血(25%)和血小板减少(20%)。有6名患者(30%)报告了与≥3级治疗相关的不良事件。截至2024年1月11日，KOMET-007试验的初始数据读出的数据截止日期，没有任何级别的分化综合征事件的报道，也没有观察到剂量限制性毒性、QTC延长的证据、药物-药物相互作用或附加的骨髓抑制。

Tipifarnib已经在5000多名肿瘤患者中进行了研究，总体耐受性良好，并显示出可控的副作用特征。任何级别的最常见的血液学不良事件都是中性粒细胞减少，或白细胞减少，贫血和血小板减少，或血小板减少。任何级别最常见的非血液学不良事件是胃肠道系统疾病，如恶心、厌食、腹泻和呕吐、疲劳和皮疹。在之前的tipifarnib临床研究中，停止治疗的比例约为20%-25%。到目前为止，在我们正在进行的临床试验中观察到的副作用与之前的观察大体一致；然而，不能保证通过进一步的临床研究不会发现更多或更严重的副作用。

我们的FIT-001试验是我们的KO-2806化合物首次在人体上进行测试。虽然我们可以根据替法尼和其他FTI的安全性概况来预测潜在的副作用，但我们无法预测我们将在使用KO-2806治疗的患者中观察到的副作用的类型、频率或严重程度。

此外，我们可能会结合第三方药物或生物制品对我们的候选产品进行评估，联合试验期间出现的安全问题可能会对每个候选产品的单独开发计划产生负面影响，因为FDA或类似的外国监管机构可能会要求我们停止单一候选试验，直到更好地了解每个候选产品对任何安全问题的贡献。

我们可能会花费有限的资源来追求特定的候选产品或适应症，而无法利用可能更有利可图或成功可能性更大的候选产品或适应症。

由于我们的财务和管理资源有限，我们必须专注于有限数量的研究项目和候选产品以及特定的适应症。因此，我们可能会放弃或推迟寻找其他候选产品或后来被证明具有更大商业潜力的其他迹象的机会。我们的资源分配决策可能会导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。我们在当前和未来的发现和临床前开发计划以及特定适应症的候选产品上的支出可能不会产生任何商业上可行的产品。

如果我们或我们的第三方合作伙伴未能开发、验证诊断测试平台并获得监管部门的批准，可能会损害我们的药物开发战略和运营结果。

我们业务战略的核心要素之一是筛选和识别可能从我们的候选产品中获得有意义的临床益处的分子或基因改变患者亚群。这些患者亚群的成功识别取决于灵敏、准确和具有成本效益的分子和其他诊断测试的开发，以及这些测试在临床现场的广泛采用和使用，以筛选足够数量的患者，以确定他们是否适合使用我们的候选产品进行治疗。

由于我们没有内部诊断测试能力，我们广泛依赖第三方合作者来开发、验证和监管批准这些诊断测试。我们和我们的第三方合作伙伴在开发、验证和获得监管机构对这些诊断测试的批准时可能会遇到困难。无论是在临床开发阶段，还是在被批准作为商业销售的配套诊断时，我们都可能遇到让肿瘤学家采用和使用这些诊断测试的困难。

配套诊断与医疗器械一样，受到FDA和类似外国监管机构的监管，在商业化之前需要单独批准或批准。到目前为止，FDA经常要求癌症治疗的配套诊断应用程序获得上市前的批准。我们目前预计，需要获得批准的伴随诊断才能获得批准，在NPM1突变AML和KMT2A重排AML中使用齐托米尼，在依赖PIK3CA的HNSCC中使用tipifarnib。我们和我们的第三方合作者在开发、验证和获得对这些伴随诊断的批准时可能会遇到困难。我们或第三方合作者在开发、验证配套诊断或获得监管机构批准方面的任何延误或失败，都可能推迟或阻止我们的候选产品获得批准。我们还可能在开发可持续、可复制和可扩展的制造流程或将该流程转移给商业合作伙伴或谈判保险补偿计划方面遇到延误，所有这些都可能阻止我们完成临床试验或将我们的产品在及时或有利可图的基础上商业化。

即使我们或我们的伙伴诊断协作者成功获得监管部门对我们候选产品的配套诊断的批准，我们的协作者：

此外，我们或我们的合作者可能会遇到生产困难，这些困难可能会限制配套诊断的供应、影响易用性、影响价格或难以在临床社区中接受配套诊断的使用。

如果与我们的候选产品配套使用的诊断技术不能获得市场认可，我们从候选产品销售中获得收入的能力可能会受到损害。如果对执行配套诊断测试的实验室的保险报销不足，利用率可能会很低，患者肿瘤可能不会被全面筛查，以确定是否存在预测对我们候选产品的反应的遗传标记。如果我们或我们的合作者未能将这些配套诊断技术商业化，我们可能无法与另一家诊断公司达成协议，以获得与我们的候选产品相关的替代诊断测试的供应，或者以商业合理的条款这样做，这可能会对我们候选产品的开发或商业化造成不利影响和延迟。

与我们的财务状况和额外资本需求相关的风险

我们预计未来几年将出现亏损，可能永远不会实现或保持盈利。

到目前为止，我们主要通过股权和债务融资为我们的业务提供资金。在可预见的未来，我们预计将继续产生巨额费用和不断增加的运营亏损。我们造成的净亏损可能会在季度和年度之间大幅波动。我们预计我们的费用将大幅增加，如果我们：

为了实现并保持盈利，我们必须开发一个或多个具有巨大市场潜力的产品，并最终将其商业化。这将要求我们在一系列具有挑战性的活动中取得成功，包括完成我们候选产品的临床试验，成功开发配套诊断，获得FDA和其他全球监管机构对这些候选产品的上市批准，以及我们可能获得上市批准的这些产品的制造、营销和销售。我们可能永远不会在这些活动中取得成功，即使我们成功了，也可能永远不会产生可观的、甚至足以实现盈利的收入。如果我们确实实现了盈利，我们可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。我们未能实现并保持盈利可能会降低我们的价值，并可能削弱我们筹集资金、保持研发努力、扩大业务或继续运营的能力。我们公司的价值下降也可能导致您的全部或部分投资损失。

我们是一家临床阶段的公司，没有批准的产品，也没有历史产品收入。因此，我们预计我们的财务和经营业绩将在不同时期有很大不同。

我们是一家临床阶段的公司，自成立以来一直蒙受亏损，预计在可预见的未来将继续蒙受巨额亏损。生物制药产品开发是一项高度投机性的工作，涉及很大程度的不确定性。我们预计，由于各种因素，我们的实际财务状况和经营业绩将在季度之间或年度之间大幅波动，其中许多因素是我们无法控制的。可能导致这些波动的与我们业务相关的因素包括：

因此，我们必须根据与临床阶段公司相关的许多潜在挑战和变量来评估我们成功的可能性，其中许多挑战和变量不在我们的控制范围内，不应依赖过去的运营或财务业绩作为未来业绩的指标。我们经营和财务业绩的波动可能会导致我们的股价下跌。有可能在未来的一些时期，我们的经营业绩将高于或低于证券分析师或投资者的预期，这也可能导致我们的股价下跌。

我们有限的经营历史可能会使您难以评估我们业务迄今的成功程度，也难以评估我们未来的生存能力。

我们是一家临床阶段的公司，运营历史有限。到目前为止，我们的业务仅限于组织和配备我们的公司、业务规划、筹集资金、确定和获得潜在的候选产品、承担我们候选产品的临床前、临床和监管开发，以及为我们的候选产品开展商业前和诊断相关活动。我们尚未证明我们有能力成功完成支持FDA批准的临床试验或配套诊断开发、获得市场批准、生产商业规模的产品、或安排第三方代表我们这样做，或进行成功的产品商业化所需的销售和营销活动。药物从被发现到获得上市批准，平均需要10到15年的时间来开发。因此，根据我们迄今较短的运营历史对我们未来的成功或生存能力做出的任何预测，都可能不像我们有较长的运营历史时那样准确。

此外，我们还可能遇到不可预见的费用、困难、并发症、延误等已知和未知因素。我们未来可能需要从一家专注于研发的公司过渡到一家能够支持商业活动的公司。在这样的过渡中，我们可能不会成功。

我们将需要获得与我们持续运营相关的大量额外资本。筹集额外资本可能会对我们的股东造成稀释，限制我们的运营，或者要求我们放弃对我们的技术或候选产品的某些权利。

在此之前，如果我们能够产生足够的产品收入来为我们的运营提供资金，我们将需要筹集与我们持续运营相关的额外资本。我们希望通过股权发行、债务融资、合作、战略合作伙伴关系或许可安排的组合来满足我们的现金需求。在合理的条件下，可能无法获得额外的资本，如果有的话。在我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本的情况下，我们股东的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他优惠，对我们股东作为普通股股东的权利产生不利影响。债务融资和优先股融资可能涉及的协议包括限制或限制我们采取具体行动的能力的契约，例如招致额外债务、进行资本支出或宣布股息。如果我们通过与第三方的合作、战略合作或许可安排筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的候选产品有价值的权利，包括我们的其他技术、未来的收入来源或研究计划，或者以可能对我们不利的条款授予许可。由于新冠肺炎大流行、银行倒闭、实际或预期的利率变化和经济通胀，全球金融市场经历了波动和不确定。不能保证金融市场的进一步波动和不确定性以及对经济状况的信心下降不会发生。如果金融市场恶化，可能会使任何必要的债务或股权融资更难获得，成本更高，和/或摊薄程度更高。

2023年11月2日，我们与Leerink Partners LLC和Cantor Fitzgerald&Co.或自动柜员机设施公司签订了一项销售协议，根据该协议，我们可以随时单独决定发售我们普通股的股票，总发行价最高可达1.5亿美元。我们没有在自动柜员机机制下出售任何普通股。

2022年11月，我们与几家银行和其他金融机构或实体签订了一项贷款和担保协议，或贷款协议，或联合贷款人，以及Hercules Capital，Inc.，或Hercules，其作为自身和贷款人的行政代理和抵押品代理，提供高达1.25亿美元的一系列定期贷款。于订立贷款协议时，吾等借入最初2,500万美元定期贷款中的1,000万美元，即第1批贷款。2023年9月15日，第一批贷款中剩余1,500万美元的提款期到期，我们没有提取额外的贷款。我们已经实现了第二批里程碑(如贷款协议中的定义)，在2024年3月15日之前的任何时候都可以借入最多3500万美元。此后，吾等可借入(I)额外一批金额高达4,000,000美元的定期贷款，于吾等满足贷款协议所载的若干条款及条件后可供吾等使用；及(Ii)最后一批金额高达2,500万美元的定期贷款，但须经贷款人投资委员会全权酌情批准。除了我们的定期贷款安排，我们没有任何承诺的外部资金来源。虽然我们定期贷款安排下的任何金额仍未清偿，但我们仍须遵守肯定及限制性契约，包括有关交付财务报表、维持库存、缴税、维持保险、处置财产、企业合并或收购、产生额外债务、与联属公司的交易及最低现金契约，以及其他习惯契约。如果我们在我们的定期贷款安排下违约，贷款人可能会加快我们的偿还义务，并控制我们质押的资产，这可能需要我们重新谈判协议中对我们不太有利的条款，或者立即停止运营。此外，如果我们被清算，贷款人获得偿还的权利将优先于我们普通股持有人从清算中获得任何收益的权利。一旦发生违约事件，包括我们未能履行贷款协议下的付款义务、违反贷款协议下的某些其他契诺或发生重大不利变化，从而要求我们立即偿还贷款或试图通过谈判或诉讼撤销违约声明，贷款人可以加快履行我们在贷款协议下的义务。贷款人对违约事件的任何声明都可能严重损害我们的业务和前景，并可能导致我们普通股的价格下跌。

我们不能确定是否会在可接受的条件下提供额外资金，或者根本不能。除有限的例外情况外，我们的定期贷款安排还禁止我们在没有贷款人事先书面同意的情况下产生债务。如果我们无法在需要时筹集更多资金，我们可能会被要求推迟、限制、减少或终止我们的产品开发或未来的商业化努力。

影响金融服务业的不利事态发展，例如涉及流动资金的实际事件或担忧、金融机构的违约或不良表现，可能会对我们目前的财务状况和预期的业务运营产生不利影响。

涉及影响金融机构、交易对手或金融服务业其他公司的流动性限制、违约、业绩不佳或其他不利事态发展的事件，或对任何此类事件或其他类似风险的担忧或传言，过去曾导致并可能在未来导致整个市场的流动性问题。例如，2023年3月10日，硅谷银行(SVB)被加州金融保护和创新部关闭，联邦存款保险公司(FDIC)被任命为接管人。随后，FDIC宣布，SVB的所有存款都得到了全额保险。同样，2023年3月12日，Signature Bank Corp.和Silvergate Capital Corp.分别被置于破产管理状态，2023年5月1日，First Republic Bank被置于破产状态。我们定期在第三方金融机构维持超过FDIC标准保险限额的现金余额，余额集中在少数金融机构。银行倒闭或金融或信贷市场的其他不利状况影响到我们维持余额或与我们有业务往来的金融机构，可能会对我们的流动性和财务业绩产生不利影响。我们不能保证我们超过FDIC或其他类似保险限额的存款在未来将得到美国或任何适用的外国政府的支持，也不能保证与我们有业务往来的任何银行或金融机构能够在未来倒闭或流动性危机时通过收购从其他银行、政府机构或通过收购获得所需的流动性。此外，如果我们的任何合作伙伴或与我们有业务往来的任何一方由于其金融机构的状况而无法获得资金，则这些各方向我们支付债务或达成要求向我们支付额外款项的新商业安排的能力可能会受到不利影响。

投资者对美国或国际金融体系的担忧可能会导致不太有利的商业融资条款，包括更高的利率或成本以及更严格的财务和运营契约，或者对获得信贷和流动性来源的系统性限制，从而使我们更难以可接受的条款或根本不接受的条件获得融资。

与我们对第三方的依赖相关的风险

我们依赖第三方承包商和组织进行我们的临床试验，并/或为其提供材料，而这些第三方的表现可能不令人满意，包括未能在截止日期前提供材料和/或完成此类临床试验。

我们依赖并预计将继续依赖第三方承包商、CRO、临床数据管理组织、独立承包商、医疗机构和临床研究人员来支持我们的临床前开发活动和进行临床试验。这些协议可能会因各种原因而终止，包括第三方未能履行。如果我们被要求达成替代安排，我们的产品开发活动可能会被推迟。

我们与许多其他公司竞争，其中一些可能是我们的商业竞争对手，争夺这些第三方的资源。大型制药公司往往与这些第三方供应商有更广泛的协议和关系，这些第三方供应商可能会优先考虑这些大型制药公司的要求，而不是我们的要求。我们所依赖的第三方可能有权随时终止与我们的合同，这可能会导致我们候选产品的开发和商业化延迟。如果任何此类第三方终止与我们的合约或未能按照约定履行协议，我们可能被要求达成替代安排，这可能会导致我们的产品开发计划发生重大成本和延误。此外，我们与这些第三方达成的协议一般不提供关于员工流动率和可用性的保证，这可能会导致这些第三方中断对我们的候选产品的研究。

我们对第三方进行临床试验的依赖减少了我们对这些活动的控制，但并没有减轻我们的责任。例如，我们将继续负责确保我们的每一项临床试验都按照临床试验的总体调查计划和方案进行。此外，FDA和其他监管机构要求我们遵守进行、记录和报告临床试验结果的良好临床实践指南，以确保数据和报告的结果是可信和准确的，并保护临床试验参与者的权利、完整性和保密性。我们还被要求在规定的时间内登记正在进行的临床试验，并在政府资助的数据库(如ClinicalTrials.gov)上公布完成的临床试验结果。不这样做可能会导致罚款、负面宣传以及民事和刑事制裁。

此外，我们的临床试验数据在很大程度上依赖于第三方数据管理器。不能保证这些第三方不会在设计、管理或保留我们的数据或数据系统时出错。不能保证这些第三方将通过FDA或其他监管审计，这可能会推迟或阻止监管批准。

对于我们的Kurrent-HN试验，除了依赖第三方服务提供商外，我们还依赖诺华公司根据我们的合作协议条款提供alpelisib。如果诺华公司没有按照协议执行，或者协议终止，Kurrent-HN试验以及我们联合使用tipifarnib和alpelisib的开发计划可能会受到实质性的不利影响。同样，我们依赖美拉蒂为我们的FIT-001试验的非小细胞肺癌联合队列提供阿达格西布。如果Mirati没有按照协议执行，或者协议被终止，我们的Fit-001试验的NSCLC组合队列以及我们的KO-2806和Adagrasib的开发计划可能会受到实质性的不利影响。

如果这些第三方没有按照法规要求、我们的协议或我们声明的方案成功地履行其合同职责、完成预期的时间表、进行我们的临床试验或提供临床试验材料，我们将无法获得或可能延迟获得我们候选产品的营销批准，并且我们将无法成功地将我们的候选产品商业化，或者我们的努力可能会延迟。

此外，这些第三方执行某些操作的能力可能受到实际或威胁的公共卫生流行病或暴发的限制，包括在适用的情况下监测临床现场的能力，并且如果该等第三方因此类事件或针对此类事件的政府命令而无法履行其合同义务，则根据我们与该第三方的合同协议条款，我们可能具有有限的追索权或没有追索权。此外，如果与我们接触的任何第三方因实际或威胁的公共卫生疫情或疫情而发生停工或其他重大中断，我们按照目前计划的方式和时间表开展业务的能力可能会受到重大负面影响，这可能会对我们的业务以及我们的运营结果和财务状况产生重大不利影响。

我们依赖第三方生产我们的产品，以供临床前和临床试验的候选产品使用，并预计将继续这样做以实现商业化。这种对第三方的依赖增加了我们无法以可接受的成本和质量获得足够数量的候选产品或产品的风险，这可能会推迟、阻止或损害我们的开发或商业化努力。

我们没有拥有或运营生产我们的候选产品的设施，我们目前也没有计划建立自己的临床或商业规模的制造能力。我们依赖并预计将继续依赖第三方生产临床用品齐托米尼、替法尼布和用于临床前和临床试验的KO-2806。如果我们的任何候选产品获得市场批准，我们预计也将依赖第三方进行商业生产。这种对第三方的依赖增加了我们无法以可接受的成本或质量获得足够数量的候选产品或产品或此类数量的风险，这可能会推迟、阻止或损害我们的开发或商业化努力。我们还希望依赖其他第三方来包装和标记药物产品，并为我们的临床试验储存和分发药物供应。

制药产品的制造是复杂的，需要大量的专业知识和资本投资，包括药物配方和制造技术的开发以及工艺控制。原料药和医药产品的制造商在生产中经常遇到困难，特别是在扩大和验证初始生产和没有污染方面。这些问题包括生产成本和产量方面的困难，质量控制，包括产品的稳定性，质量保证测试，操作员错误，合格人员短缺，以及遵守严格执行的联邦、州和外国法规。此外，如果在我们的产品中或在制造我们产品的制造设施中发现污染物，这些制造设施可能需要关闭很长一段时间，以调查和补救污染。

如果我们无法开发具有可接受的稳定性和无菌特性的候选产品配方，或者我们的任何候选产品因任何原因(无论是制造、供应或储存问题、地缘政治事件、实际或威胁的公共卫生流行病或疫情或其他原因)出现意外延迟或供应损失，我们的业务可能会受到损害，我们可能会遇到任何未决或正在进行的临床试验的延迟、中断、暂停或终止，或者我们可能被要求重新启动或重复进行中的临床试验。虽然我们通常不会开始临床试验，除非我们相信我们有足够的候选产品供应来完成临床试验，但如果我们对所需数量的估计被证明不准确、我们遭受候选产品供应的意外损失，或者我们被要求生产新的候选产品供应以满足法规要求或规格，我们可能需要生产额外的候选产品供应。由于需要更换供应商、合同制造商或其他第三方制造商，候选产品或其原材料组件的供应出现任何重大延迟或中断，都可能严重损害我们的业务，并延误我们的临床试验、产品测试以及潜在的监管部门对我们候选产品的批准。我们现有或未来的制造商、供应商或分销商的任何业绩失误都可能推迟我们候选产品的临床开发或营销批准，或者我们产品的商业化，产生额外的损失，并剥夺我们潜在的产品收入。如果我们目前的合同制造商不能按协议履行，我们可能被要求更换这些制造商。尽管我们相信有几个潜在的替代制造商可以生产我们的候选产品，但在确定和鉴定任何此类替代产品时，我们可能会产生额外的成本和延迟。

我们可能无法与第三方制造商达成任何协议，也无法以可接受的条款这样做。即使我们能够与第三方制造商达成协议，依赖第三方制造商也会带来额外的风险，包括：

我们的合同制造商用于生产我们候选产品的设施必须得到包括FDA在内的适用监管机构的批准，检查将在NDA提交给FDA后进行。我们完全依赖我们的合同制造合作伙伴来遵守FDA对齐托米尼、替法尼布、KO-2806和我们的其他候选产品的活性药物物质和成品的制造要求。如果我们的合同制造商不能成功地生产符合我们的规格和FDA监管要求的材料，他们将无法确保或保持FDA对制造设施的批准。此外，我们对我们的合同制造商维持足够的质量控制、质量保证和合格人员的能力的控制有限。如果FDA或任何其他适用的监管机构不批准这些设施用于生产我们的候选产品，或者如果它在未来撤回任何此类批准，或者如果我们的供应商或合同制造商决定不再供应或制造我们的产品，我们可能需要寻找替代的制造设施，在这种情况下，我们可能无法以可接受的条款确定临床或商业供应的制造商，或者根本无法确定制造商，这将严重影响我们开发、获得监管批准或营销我们的候选产品的能力。第三方制造商可能无法遵守美国以外的cGMP法规或类似的监管要求。我们或我们的第三方制造商未能遵守适用的法规，可能会导致对我们实施制裁，包括临床封存、罚款、禁令、民事处罚、延迟、暂停或撤回批准、吊销许可证、扣押或召回候选产品或产品、运营限制和刑事起诉，其中任何一项都可能对我们的产品供应产生重大不利影响。

我们的候选产品和我们可能开发的任何产品都可能与其他候选产品和产品竞争制造设施。在cGMP法规下运营的制造商数量有限，可能有能力为我们制造产品。

我们和我们的合作伙伴能够继续向我们的患者供应我们的临床产品，目前预计供应不会出现任何中断。在…的范围内如果我们的第三方制造商和供应链供应商受到地缘政治事件的负面影响，如中东、欧洲或亚洲的实际或潜在冲突，以及实际或威胁的公共卫生流行病或疫情，我们可能无法为我们的临床地点提供持续的药物供应，我们的临床试验可能会延迟或可能无法完成，这将对我们的业务运营和业绩产生重大不利影响。

与我们候选产品的监管审批和其他法律合规性问题相关的风险

如果我们无法在一些或所有规划地区获得所需的监管批准，或者如果延迟获得所需的监管批准，我们将无法将我们的候选产品商业化，或者可能会推迟将我们的候选产品商业化，我们创造收入的能力将受到严重损害。

在商业化之前，我们的候选产品必须根据美国的保密协议获得FDA的批准，并获得欧洲药品管理局(EMA)和美国以外的类似监管机构的批准。无论是在美国还是在国外，获得上市批准的过程都是昂贵的，如果真的获得了批准，也需要很多年的时间，而且可能会根据各种因素而有很大的不同，包括所涉及的候选产品的类型、复杂性和新颖性。此外，公共卫生流行病或疫情还可能影响FDA、EMA或其他卫生当局的业务，这可能会导致与计划中的临床试验相关的会议延迟，并最终推迟对我们候选产品的审查和批准。未能获得候选产品的营销批准将阻止我们将候选产品商业化。我们还没有从任何司法管辖区的监管机构那里获得销售我们的任何候选产品的批准。我们没有提交和支持获得市场批准所需的申请的经验，预计在这一过程中将依赖第三方CRO来帮助我们。要获得上市批准，需要向监管机构提交广泛的临床前和临床数据以及每个治疗适应症的支持信息，以确定候选产品的安全性和有效性。获得上市批准还需要向监管机构提交有关产品制造过程的信息，并由监管机构检查制造设施，以及其他要求。我们的候选产品可能没有效果，可能只有中等效果，可能没有可接受的响应持久性，可能没有可接受的风险效益概况，或者可能被证明具有不良或意外的副作用、毒性或其他特征，可能会阻止我们获得上市批准，或者阻止或限制商业使用。监管机构在审批过程中拥有相当大的自由裁量权，可以拒绝接受任何申请，也可以决定我们的数据不足以获得批准，需要进行额外的临床前、临床或其他研究。此外，对从临床前和临床试验中获得的数据的不同解释可能会推迟、限制或阻止候选产品的上市批准。开发期间市场审批政策的变化，附加法规或法规的变化，或对每个提交的产品申请的监管审查的变化，也可能导致申请的延迟或阻止批准。

如果我们在获得批准方面遇到延误，或者如果我们未能获得我们候选产品的批准，我们候选产品的商业前景可能会受到损害，我们创造收入的能力将受到实质性损害。

如果另一家公司在我们之前获得了对tipifarnib的监管批准，我们可能无法从tipifarnib可用的监管排他期中受益。

涵盖tipifarnib的物质专利于2016年在美国和欧洲国家到期。我们对tipifarnib的商业战略依赖于获得使用方法和治疗方法专利，包括针对特定适应症和生物标记物的专利、与tipifarnib相关的其他专利以及与包括tipifarnib在内的法尼基转移酶抑制剂相关的治疗方法专利，以及非专利监管排他性。在美国，制药商在FDA批准NCE的NDA后，可以获得五年的非专利排他性，NCE是一种含有FDA在任何其他NDA中未批准的活性部分的药物。“活性部分”被定义为负责药物物质的生理或药理作用的分子或离子。在五年的排他期内，FDA不能接受任何寻求批准该药物的仿制药版本或任何第505(B)(2)条对相同活性部分的NDA的申请，并取决于FDA对该药物的调查结果，但如果后续申请者进行了第四段认证，FDA可以接受四年后的申请。

我们可能无法获得我们寻求的候选产品的孤立药物独家经营权，这可能会限制这些候选产品的潜在盈利能力。

包括美国和欧洲在内的一些司法管辖区的监管机构可能会将患者人数相对较少的药物指定为孤儿药物。根据《孤儿药品法》，如果一种产品是用于治疗罕见疾病或疾病的药物，FDA可以将该产品指定为孤儿药物。在美国，罕见疾病或疾病通常被定义为患者人数少于20万人。一般来说，如果具有孤儿称号的产品随后获得了其获得该称号的适应症的第一次上市批准，则该产品有权在一段市场排他期内，阻止适用的监管当局在排他期内批准同一药物的同一适应症的另一营销申请。适用期限在美国为七年，在欧洲为十年。如果一种药物不再符合孤儿指定的标准，或者如果该药物的利润足够高，以至于市场排他性不再合理，那么欧洲的排他性期限可以缩短到六年。如果FDA或EMA确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证足够数量的药物来满足患有罕见疾病或疾病的患者的需求，则可能会失去孤儿药物的排他性。

2019年7月，FDA批准Ziftomenib用于治疗AML的孤儿药物指定。如果ziftomenib获得了比AML更广泛的适应症的上市批准，ziftomenib可能不再有资格获得市场独家经营权。此外，孤儿药物排他性可能不能有效地保护齐托米尼免受同一孤儿情况下不同药物的竞争，这些药物可以在排他期内获得批准。此外，在一种孤儿药物获得批准后，如果FDA得出结论认为后一种药物被证明更安全、更有效或对患者护理做出了重大贡献，则FDA随后可以批准针对相同疾病的另一种相同药物的申请。对于我们可能开发的用于治疗罕见癌症的任何候选产品，如果未能获得孤儿指定，和/或无法在适用的专营期内保持该指定，可能会降低我们对适用候选产品进行足够销售以平衡开发它所产生的费用的能力，这将对我们的运营业绩和财务状况产生负面影响。

如果我们获得孤儿指定和FDA批准我们的任何候选产品用于肿瘤学适应症，我们将有权获得该孤儿适应症的七年市场独家经营权。然而，如果竞争对手获得了这种候选产品的仿制药用于另一种适应症的批准，医生将不会被阻止在市场排他性期间为孤儿适应症开仿制药。这种处方做法可能会对我们的孤立适应症候选产品的销售产生不利影响。

FDA指定的突破性疗法可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程，也不会增加我们的候选产品获得上市批准的可能性。

我们已获得美国食品和药物管理局对替法尼的突破性治疗指定，用于治疗在以铂为基础的化疗后病情进展后复发或转移性HRAS突变的HNSCC患者，其变异等位基因频率≥为20%。突破疗法被定义为一种旨在单独或与一种或多种其他药物联合治疗严重或危及生命的疾病或状况的药物，初步临床证据表明，该药物可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法显著的改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。被指定为突破性疗法的药物有资格接受FDA的优先审查，滚动提交NDA的部分内容和FDA的组织承诺，让高级管理层为公司提供指导，以帮助确定最有效的批准途径。FDA和赞助商之间的这种互动和沟通可以帮助确定最有效的开发路径。然而，缩短的时间可能会给产品开发带来重大的化学、制造和控制挑战。

FDA有权将其指定为突破性疗法。因此，即使我们认为我们的候选产品之一符合被指定为突破性疗法的标准，FDA也可能不同意，而是决定不进行此类指定。在任何情况下，与根据FDA传统程序考虑批准的药物相比，收到针对候选产品的突破疗法指定可能不会导致更快的开发过程、审查或批准，也不能确保FDA最终批准。此外，即使我们的一个或多个候选产品符合突破疗法的资格，FDA稍后也可能决定这些候选产品不再符合资格条件，并撤销此类指定。

如果不能在国际司法管辖区获得营销批准，我们的候选产品将无法在海外销售。

为了在欧盟和许多其他司法管辖区营销和销售我们的产品，我们或我们的第三方合作伙伴必须获得单独的营销批准，并遵守众多不同的监管要求。批准程序因国家而异，可能涉及额外的测试和不同的批准标准。获得批准所需的时间可能与获得FDA批准的时间有很大不同。美国以外的监管审批程序通常包括与获得FDA批准相关的所有风险。此外，在美国以外的许多国家，要求产品在获准在该国销售之前，必须获得报销批准。我们或我们的第三方合作伙伴可能无法及时获得美国以外监管机构的批准(如果有的话)。FDA的批准并不确保其他国家或司法管辖区的监管机构的批准，美国以外的一个监管机构的批准也不能确保其他国家或司法管辖区的监管机构或FDA的批准。然而，在一些国家或司法管辖区未能获得上市批准可能会影响我们在其他地方获得批准的能力。我们可能无法申请营销批准，也可能无法获得在任何市场将我们的产品商业化所需的批准。

我们获得上市批准的任何候选产品都将受到广泛的批准后监管要求的约束，并可能受到批准后的限制或退出市场，如果我们没有遵守监管要求，或者如果我们的产品遇到了意想不到的问题，当其中任何产品获得批准时，我们可能会受到惩罚。

我们的候选产品以及与其开发和商业化相关的活动，包括其测试、制造、记录保存、标签、存储、批准、广告、促销、销售和分销，都受到FDA和其他监管机构的全面监管。这些要求包括但不限于提交安全和其他批准后的信息和报告、注册和上市要求、与制造、质量控制、质量保证和相应的记录和文件维护有关的cGMP要求，包括FDA和其他监管机构的定期检查，关于向医生分发样品的限制或要求，跟踪和报告向医生和其他医疗保健提供者支付的款项，以及记录保存要求。

FDA还可能要求进行昂贵的批准后研究或临床试验和监测，以监测该产品的安全性或有效性。FDA密切监管药品的审批后营销和促销，以确保药品只针对批准的适应症销售，并根据批准的标签的规定销售。FDA对制造商使用其产品的沟通施加了严格的限制，如果我们超出他们批准的适应症推广我们的产品，我们可能会因标签外推广而受到执法行动的影响。违反与促进处方药有关的联邦食品、药物和化妆品法案可能会导致调查，指控违反联邦和州医疗保健欺诈和滥用法律，以及州消费者保护法。

此外，后来发现我们的产品、制造商或制造流程出现以前未知的不良事件或其他问题，或未能遵守监管要求，可能会产生各种结果，包括：

不遵守欧洲联盟关于安全监测或药物警戒的要求，以及与为儿科人群开发产品有关的要求，也可能导致重大经济处罚。同样，不遵守欧盟关于保护个人数据的要求也可能导致重大处罚和制裁。

FDA和其他监管机构可能要求对候选组合产品进行比单一药物更广泛或更昂贵的试验。

如果我们寻求监管机构对候选组合产品的批准，我们可能需要证明候选产品中的每种API对候选组合产品的声明效果有贡献，并且每种组分的剂量（包括量、频率和持续时间）对于需要此类并行治疗的重要患者群体是安全有效的。因此，我们可能需要进行临床试验，将每种成分药物与组合药物进行比较。这可能需要我们进行更广泛和更昂贵的临床试验，而不是许多单一药物的情况。进行此类试验的必要性可能会使联合药物获得监管批准比仅含有单一API的新药更困难和昂贵。

我们与医疗保健专业人员、客户和第三方付款人的关系以及我们的一般业务运营可能受到适用的欺诈和滥用法律的约束，包括反回扣和虚假索赔法律、透明度法律、隐私法和其他医疗法律法规，这可能使我们面临重大处罚，包括刑事制裁、行政和民事处罚、合同损害、声誉损害以及利润和未来收益减少等处罚。

医疗保健提供者和第三方付款人将在推荐和处方我们获得市场批准的任何候选产品方面发挥主要作用。我们目前和未来与医疗保健提供者、第三方付款人和客户的安排可能会使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗法律法规，这些法律和法规可能会限制我们研究以及营销、销售和分销我们获得营销批准的任何产品的业务或财务安排和关系。适用的联邦和州医疗保健法律法规的限制包括：

一些州法律要求制药公司遵守制药业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南，并可能要求制药商报告与向医生和其他医疗保健提供者支付和其他价值转移、营销支出和/或药品定价有关的信息。一些州和地方法律也要求药品销售代表注册。

确保我们与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规的努力将涉及大量成本。政府当局可能会得出结论，我们的业务实践可能不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法规、法规或判例法。如果我们的运营被发现违反了这些法律或任何其他可能适用于我们的政府法规，我们可能会面临重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、交还、监禁、额外的报告要求和监督，如果我们受到公司诚信协议或类似协议的约束，以解决有关违反这些法律的指控、被排除在政府资助的医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)之外、合同损害、声誉损害、利润减少和未来收益，以及我们业务的削减或重组。如果我们预期与之开展业务的任何医生或其他医疗保健提供者或实体被发现不符合适用法律，他们可能会受到重大的刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健计划之外。

我们受制于严格和不断变化的美国和外国法律、法规和规则、合同义务、行业标准、政策和其他与数据隐私和安全相关的义务。我们实际或被认为未能履行此类义务可能导致监管调查或行动；诉讼(包括集体索赔)和大规模仲裁要求；罚款和处罚；我们的业务运营中断；声誉损害；收入或利润损失；以及其他不利的业务后果。

在正常业务过程中，我们收集、接收、存储、处理、生成、使用、传输、披露、可访问、保护、保护、处理、传输和共享个人数据，或集体处理个人数据，包括我们收集的有关临床试验参与者的数据，以及其他敏感信息，包括专有和机密的商业数据、商业秘密、知识产权、敏感第三方数据、商业计划、交易和财务信息(统称为敏感数据)。我们的数据处理活动要求我们承担许多数据隐私和安全义务，例如各种法律、法规、指南、行业标准、外部和内部隐私和安全政策、合同要求以及与数据隐私和安全相关的其他义务。

在美国，联邦、州和地方政府颁布了许多数据隐私和安全法律，包括数据泄露通知法、个人数据隐私法、消费者保护法(例如，联邦贸易委员会法案第5条)和其他类似法律(例如，窃听法)。例如，经HITECH修订的HIPAA对个人可识别的健康信息的隐私、安全和传输提出了具体要求。在过去的几年里，美国许多州-包括加利福尼亚州、弗吉尼亚州、科罗拉多州、康涅狄格州和犹他州-都颁布了全面的隐私法，对覆盖的企业施加了某些义务，包括在隐私通知中提供具体的披露，并向居民提供有关其个人数据的某些权利。如果适用，此类权利可能包括访问、更正或删除某些个人数据的权利，以及选择退出某些数据处理活动的权利，例如定向广告、分析和自动决策。这些权利的行使可能会影响我们的业务。某些州还对处理某些个人数据，包括敏感信息，提出了更严格的要求，例如进行数据隐私影响评估。这些州的法律允许对不遵守规定的行为处以法定罚款。例如，经2020年加州隐私权法案修订的2018年加州消费者隐私法案，或统称CCPA，适用于属于加州居民的消费者、商业代表和员工的个人数据，并要求覆盖的企业在隐私通知中提供具体披露，并尊重此类个人行使某些隐私权利的请求。CCPA规定，每一次故意违规最高可处以7500美元的罚款，并允许受某些数据泄露影响的私人诉讼当事人追回巨额法定损害赔偿。尽管CCPA豁免了一些在临床试验背景下处理的数据，但CCPA可能会增加合规成本和潜在的责任，涉及覆盖的企业维护的有关加州居民的其他个人数据。其他几个州也在考虑类似的法律。此外，近年来在联邦和地方各级提出了数据隐私和安全法律，这可能会使合规工作进一步复杂化。

在美国以外，越来越多的法律、法规和行业标准可能会管理数据隐私和安全。例如，欧盟的一般数据保护条例，或欧盟的GDPR，以及英国的GDPR，或英国的GDPR(统称为GDPR)，以及澳大利亚的隐私法案，对处理个人数据提出了严格的要求。例如，根据GDPR，公司可能面临临时或最终的数据处理禁令和其他纠正行动，根据欧盟GDPR，公司可能面临最高2000万欧元的罚款，根据英国GDPR，公司可能面临高达1750万英镑的罚款，或者在每种情况下，公司可能面临全球年收入的4%(以金额较大者为准)，或者与处理由法律授权代表其利益的数据主体或消费者保护组织类别提起的个人数据有关的私人诉讼。《个人信息保护和电子文件法》和各种相关的省级法律，以及加拿大的反垃圾邮件立法，可能适用于我们在加拿大进行的临床试验。在亚洲进行的临床试验可能会受到该地区新的和新兴的数据隐私制度的约束。

此外，由于数据本地化要求或跨境数据流动的限制，我们可能无法将个人数据从欧洲和其他司法管辖区转移到美国或其他国家。欧洲和其他司法管辖区已经颁布了法律，要求数据本地化或限制向其他国家转移个人数据。特别是，欧洲经济区(European Economic Area，简称EEA)和英国对向美国和其他它普遍认为隐私法不足的国家转移个人数据做出了重大限制。其他司法管辖区可能会对其数据本地化和跨境数据转移法采取类似严格的解释。尽管目前有各种机制可用于依法将个人数据从欧洲经济区和英国转移到美国，例如欧洲经济区标准合同条款、英国的国际数据转移协议/附录以及欧盟-美国数据隐私框架及其英国扩展(允许转移到自我认证合规并参与该框架的相关美国组织)，但这些机制受到法律挑战，不能保证我们可以满足或依赖这些措施合法地向美国转移个人数据。

如果我们没有合法的方式将个人数据从欧洲经济区、英国或其他司法管辖区转移到美国，或者如果合法转移的要求过于繁琐，我们可能面临重大不利后果，包括我们的业务中断或降级、需要以巨额费用将我们的部分或全部业务或数据处理活动转移到其他司法管辖区(如欧洲)、面临更多的监管行动、巨额罚款和处罚、无法转移数据和与合作伙伴、供应商和其他第三方合作，以及禁止我们处理或转移我们业务所需的个人数据。此外，将个人数据从欧洲经济区和英国转移到其他司法管辖区，特别是转移到美国的公司，将受到监管机构、个人诉讼人和活动团体的更严格审查。一些欧洲监管机构已下令某些公司暂停或永久停止将某些个人数据转移出欧洲，理由是这些公司涉嫌违反GDPR的跨境数据转移限制。

除了数据隐私和安全法律外，我们还受到与数据隐私和安全相关的其他合同义务的约束，我们遵守这些义务的努力可能不会成功。我们发布隐私政策、材料和其他有关数据隐私和安全的声明。如果这些政策、材料或声明被发现对我们的做法有缺陷、缺乏透明度、欺骗性、不公平或不实，我们可能会受到调查、监管机构的执法行动或其他不利后果。

与数据隐私和安全(以及消费者的数据隐私期望)相关的义务正在迅速变化，变得越来越严格，并带来不确定性。此外，这些义务可能会受到不同的适用和解释，这在法域之间可能是不一致的或冲突的。准备和遵守这些义务需要我们投入大量资源，并可能需要对我们的信息技术、系统和实践以及代表我们处理个人数据的任何第三方的信息技术、系统和实践进行更改。

我们有时可能会在遵守我们的数据隐私和安全义务的努力中失败(或被认为失败)。此外，尽管我们做出了努力，但我们所依赖的人员或第三方可能无法履行此类义务，这可能会对我们的业务运营产生负面影响。如果我们或我们所依赖的第三方未能或被认为未能处理或遵守适用的数据隐私和安全义务，我们可能面临重大后果，包括但不限于政府执法行动(例如，调查、罚款、处罚、审计、检查和类似)；诉讼 (包括集体诉讼索赔)和大规模仲裁要求；额外的报告要求和/或监督；禁止处理个人数据；下令销毁或不使用个人数据；以及监禁公司官员。特别是，原告越来越积极地对公司提起与隐私相关的索赔，包括集体索赔和大规模仲裁要求。其中一些索赔允许在每次违规的基础上追回法定损害赔偿，如果可行，还可能带来巨大的法定损害赔偿，具体取决于数据量和违规数量。任何此类事件都可能对我们的声誉、业务或财务状况产生重大不利影响，包括但不限于：我们的业务运营中断或停顿(包括相关的临床试验)；无法处理个人数据或在某些司法管辖区运营；开发我们的产品或将其商业化的能力有限；花费时间和资源为任何索赔或调查辩护；负面宣传；或我们业务的修订或重组。

最近颁布的和未来的立法可能会增加我们获得候选产品的上市批准和商业化的难度和成本，并影响我们可能获得的价格。

在美国和一些外国司法管辖区，有关医疗保健系统的立法和监管变更以及拟议的变更可能会阻止或推迟我们的候选产品的上市审批，限制或监管审批后的活动，并影响我们以盈利方式销售任何我们获得营销批准的候选产品的能力。

例如，2010年3月，奥巴马总统签署了《病人保护和平价医疗法》，经《医疗保健和教育和解法》修正，或统称为《ACA》，这是一项全面的法律，旨在扩大获得医疗保险的机会，提高质量，减少或限制医疗保健支出的增长，加强对欺诈和滥用的补救措施，为医疗保健和健康保险行业增加新的透明度要求，对医疗保健行业征收新的税费，并实施额外的医疗政策改革。关于药品，除其他外，ACA扩大和增加了医疗补助计划所涵盖药物的行业回扣，并对医疗保险处方药福利的覆盖要求进行了修改。

ACA的某些方面受到了行政、司法和国会的挑战。ACA的某些变化，如联邦税收立法取消了ACA的个人健康保险任务，推迟实施某些ACA强制收取的费用，以及ACA为弥补大多数联邦医疗保险药物计划中的覆盖缺口而对ACA进行的其他变化，通常被称为“甜甜圈洞”，最近颁布或实施了这些变化的影响尚不清楚。此外，2021年6月17日，美国最高法院驳回了一项基于程序理由的挑战，该挑战辩称，ACA整体上是违宪的，因为“个人授权”已被国会废除。此外，在美国最高法院于2021年1月28日做出裁决之前，总裁·拜登发布了一项行政命令，启动了一个特殊的投保期，目的是通过ACA市场获得医疗保险。行政命令还指示某些政府机构审查和重新考虑限制获得医疗保健的现有政策和规则，包括重新审查医疗补助示范项目和豁免计划，包括工作要求，以及通过医疗补助或ACA获得医疗保险覆盖范围造成不必要障碍的政策。ACA有可能在未来受到司法或国会的挑战。我们无法预测医疗改革立法或法规的最终内容、时间或效果，也无法预测潜在的立法或法规对我们的影响。

此外，自ACA颁布以来，还提出并通过了其他立法修改。这些变化包括从2013年开始，向医疗保险提供者支付的医疗保险总金额从2013年开始减少2%，由于随后的立法修订，这一削减将持续到2032年。2013年1月，总裁·奥巴马签署了2012年美国纳税人救济法，其中包括减少向某些医疗服务提供者支付的医疗保险，并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。此外，总裁·拜登于2021年3月11日签署了《2021年美国救援计划法案》，从2024年1月1日起，取消了针对单一来源和创新多来源药物的法定医疗补助药品退税上限，目前该上限为药品平均制造商价格的100%。这些法律和其他潜在的立法可能会导致医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，如果获得批准，这可能会对我们药品的客户以及我们的财务运营产生实质性的不利影响。

此外，最近政府加强了对制造商为其销售产品定价的方式的审查。因此，最近美国总统发布了几项行政命令，国会进行了调查，并提出和颁布了联邦和州立法，旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，降低医疗保险下的药品成本，并改革药品的政府计划报销方法。2021年7月，拜登政府发布行政命令《促进美国经济竞争》，多项条款针对处方药。为了回应拜登的行政命令，2021年9月9日，HHS发布了一项解决高药价的综合计划，概述了药品定价改革的原则，并列出了国会可以采取的各种潜在立法政策，以推进这些原则。此外，2022年8月16日，拜登总统签署了《2022年通货膨胀削减法案》（IRA）。爱尔兰共和军，除其他外，（1）延长对在ACA市场购买医疗保险的个人的补贴，直到2025年计划年，（2）指示HHS在规定的上限下谈判，从2026年开始，每年医疗保险覆盖的某些单一来源药物和生物制剂的价格，（3）根据医疗保险B部分和医疗保险D部分实施回扣，以惩罚价格上涨超过通货膨胀的制造商，以及（4）对医疗保险D部分福利进行了几项修改，包括大幅降低受益人的最高年度自付费用，并通过该计划下制造商责任的变化。这些规定将从2023财年开始逐步生效。2023年8月29日，HHS公布了首批将进行价格谈判的十种药物名单，尽管Medicare药品价格谈判计划目前面临法律挑战。爱尔兰共和军允许卫生和公众服务部在最初几年通过指导而不是监管来执行其中许多规定。HHS已经发布了，并将继续发布和更新，随着这些计划的实施，指导。目前尚不清楚IRA将如何实施，但可能会对制药行业产生重大影响，并可能对我们的业务和财务状况产生负面影响。为了响应拜登政府2022年10月的行政命令，2023年2月14日，HHS发布了一份报告，概述了CMS创新中心测试的三种新模式，这些模式将根据其降低药物成本，促进可及性和提高护理质量的能力进行评估。目前还不清楚这些模型是否会在未来的任何医疗改革措施中使用。此外，2023年12月7日，拜登政府宣布了一项通过使用《贝赫-多尔法案》下的游行权来控制处方药价格的举措。2023年12月8日，

美国国家标准与技术研究所发布了一份征求意见的机构间指导框架草案，该草案首次将产品价格作为机构在决定行使进军权时可以使用的一个因素。虽然以前没有行使过进入权，但不确定在新框架下是否会继续行使。在州一级，立法机构越来越多地通过立法和实施条例，以控制药品和生物制品的定价，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制以及营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，这些立法和条例的目的是鼓励从其他国家进口和大宗采购。例如，2024年1月5日，FDA批准了佛罗里达州的SIP提案，从加拿大进口某些药物用于特定的州医疗保健计划。目前还不清楚该计划将如何实施，包括将选择哪些药物，以及是否会受到美国或加拿大的法律挑战。其他州也提交了SIP提案，等待FDA审查。任何此类批准的进口计划一旦实施，可能会导致这些计划所涵盖产品的药品价格降低。未来的立法可能会改变药品定价动态。我们无法预测未来医疗改革立法或监管可能影响我们业务的所有方式。

我们预计，已经采取和未来可能采取的医疗改革措施可能会导致更严格的覆盖标准，并对我们收到的任何批准的产品的价格造成额外的下行压力。联邦医疗保险或其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们创造收入、实现盈利或将我们的产品商业化。

已经提出了立法和监管建议，以扩大批准后的要求，并限制药品的销售和促销活动。我们不能确定是否会颁布更多的立法变化，或者FDA的法规、指南或解释是否会改变，或者这些变化对我们的候选产品的上市批准(如果有)可能会产生什么影响。外国立法变化也可能影响我们将候选产品商业化的能力。

美国以外的政府倾向于实施严格的价格控制，这可能会对我们的收入产生不利影响，如果有的话。

在一些国家，特别是欧洲联盟国家，处方药的定价受到政府的控制。在这些国家，在收到产品上市许可后，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间。为了在一些国家获得报销或定价批准，我们可能需要进行一项临床试验，将我们候选产品的成本效益与其他可用的疗法进行比较。如果我们的产品无法获得报销或在范围或金额上受到限制，或者如果定价设定在不令人满意的水平，我们的业务可能会受到损害，可能是实质性的。

如果我们不遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能会受到罚款或处罚，或者产生可能损害我们业务的成本。

我们受到许多环境、健康和安全法律和法规的约束，包括那些管理实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律和法规。我们的行动涉及使用危险和易燃材料，包括化学品和生物材料。我们的业务还会产生危险废物产品。我们通常与第三方签订合同，处理这些材料和废物。我们不能消除这些材料造成污染或伤害的风险。如果我们使用危险材料造成污染或伤害，我们可能要对由此造成的任何损害负责，任何责任都可能超出我们的资源范围。我们还可能招致与民事或刑事罚款以及不遵守此类法律和法规的惩罚相关的巨额费用。

虽然我们维持工人赔偿保险，以支付因使用危险材料而导致员工受伤的成本和支出，以及污染责任保单，但该保险可能无法为潜在的责任提供足够的保险。除我们的污染责任保单外，我们不为因我们储存或处置生物、危险或放射性材料而对我们提出的环境责任或有毒侵权索赔提供保险。

此外，为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律法规，我们可能会产生巨额成本。这些当前或未来的法律法规可能会损害我们的发现、临床前开发或生产努力。我们不遵守这些法律法规也可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁。

与我们的知识产权有关的风险

如果我们无法或如果我们不能为我们的候选产品获得和维护知识产权保护，或者如果获得的知识产权保护范围不够广泛，我们的竞争对手可能会开发和商业化与我们相似或相同的产品，我们成功将我们的候选产品商业化的能力可能会受到损害。

我们打算依靠法规专有期、专利、商业秘密保护、保密协议和许可协议的组合来保护与我们当前的候选产品和开发计划相关的知识产权。如果我们可能拥有、许可或追求的任何专利、专利申请或未来专利对我们当前或未来的候选产品或产品提供的保护的广度或强度受到威胁，可能会威胁到我们将当前或未来的任何候选产品或产品商业化的能力。例如，如果竞争对手设计出在不侵犯我们专利权的情况下与我们竞争的产品，我们的专利权可能无法保护我们受专利保护的产品和候选产品。此外，如果我们在开发工作中遇到延迟，我们可以销售我们当前或未来的任何候选产品或我们获得任何专利保护的产品的时间段将会缩短。考虑到新产品候选或产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品或产品商业化之前或之后不久到期。

齐托米尼

我们已经在美国、欧洲、中国、日本等国外司法管辖区颁发了专利，涵盖了齐托米尼的物质组成和某些结构相关的化合物以及使用这些化合物治疗癌症的方法。尽管这些专利目前有效，但不能保证法院会同意其中任何一项专利是有效的或可强制执行的。

我们正在为ziftomenib申请更多的美国和外国专利；然而，不能保证会授予任何这样的专利，或者如果授予，是否会提供针对第三方的保护。

可以在美国或其他司法管辖区延长专利期限，以说明监管机构在获得候选产品上市批准方面的延迟；但是，每个上市产品只能延长一项专利。适用当局，包括美国专利商标局和FDA，以及其他国家/地区的任何同等专利或监管机构，可能不同意我们对此类延期是否可用的评估，并可能拒绝批准专利延期，或可能批准比请求更有限的延期。如果发生这种情况，我们获得必要监管批准的竞争对手可以提供与ziftomenib相同的原料药产品，只要竞争对手不侵犯我们可能持有的任何专利。竞争对手可能会参考我们的临床和临床前数据，利用我们在开发和临床试验方面的投资，比其他情况下更早推出他们的产品。

我们预计，在专利到期和我们为ziftomenib获得的任何监管排他性之后，竞争对手可能会以更低的价格生产和销售ziftomenib的仿制药，这将减少我们的ziftomenib收入。在某些司法管辖区，立法强制品牌药物的仿制药替代。

替比法尼布

我们在tipifarnib上的专利权是有限的，这会影响我们排除第三方与我们竞争的能力。特别是，涵盖替法尼布原料药的物质组成专利的专利期于2016年在美国和欧洲国家到期。原料药的物质组成专利通常被认为是最强有力的知识产权保护形式，因为这种专利提供的保护与所使用的原料药的任何特定使用方法、制造或配方无关。

针对使用替法尼或法尼基转移酶抑制剂治疗某些癌症的方法的专利已在多个司法管辖区颁发给我们，包括美国、欧洲、中国和日本。尽管这些专利目前有效，但不能保证法院会同意其中任何一项专利是有效的或可强制执行的。此外，如果竞争对手开发tipifarnib用于我们专利要求以外的适应症，我们将无法阻止竞争对手根据我们目前颁发的专利在美国或其他司法管辖区销售tipifarnib用于此类适应症。我们正在申请替法尼布和法尼基转移酶抑制剂的更多美国和外国治疗方法专利；然而，不能保证会授予任何此类专利，或者如果授予，将提供针对第三方的保护。

根据我们与Janssen签订的tipifarnib许可协议，我们和Janssen同意在获得可用的专利期延长方面进行合作。我们和Janssen可能不会达成协议，也不会获得专利期延长。此外，适用当局，包括美国专利商标局和FDA，以及其他国家/地区的任何同等专利或监管机构，可能不同意我们对此类延期是否可用的评估，并可能拒绝批准专利延期，或可能批准比请求更有限的延期。如果发生这种情况，我们获得必要监管批准的竞争对手可以提供与tipifarnib相同的原料药产品，只要竞争对手不侵犯我们可能持有的任何使用方法专利。竞争对手可能会参考我们的临床和临床前数据，利用我们在开发和临床试验方面的投资，比其他情况下更早推出他们的产品。

我们预计，在专利到期和我们能够获得的任何监管排他性之后，竞争对手可能会以较低的价格生产和销售替法尼布的仿制药，这将减少替法尼布的收入。在某些司法管辖区，立法强制品牌药物的仿制药替代。

KO-2806

我们已经在美国提交了专利申请，并根据专利合作条约，涵盖了KO-2806的物质组成和某些结构相关的化合物，以及使用KO-2806治疗癌症的方法。然而，不能保证这类申请会被授予专利，或者如果被授予，是否会提供针对第三方的保护。

我们依赖我们的许可方来起诉和维护对我们的业务至关重要的专利和专利申请。如果我们的许可方未能有效保护这些知识产权，可能会对我们的业务和运营产生不利影响。

我们从第三方获得了一些开发项目的专利权，包括密歇根大学的Menin-KMT2A项目中的化合物和Janssen的tipifarnib。作为第三方的被许可方，我们依赖这些第三方提交和起诉专利申请，维护专利，并根据我们的一些许可协议保护被许可的知识产权。对于我们的某些专利或专利申请和其他知识产权，我们过去没有也没有对这些活动拥有主要控制权。我们不能确定第三方的此类活动已经或将会遵守适用的法律和法规，或将导致有效和可强制执行的专利或其他知识产权。根据与我们的一些许可人签订的许可协议的条款，许可人可能有权控制我们许可专利的执行或对声称这些专利无效的任何索赔进行抗辩，即使我们被允许进行此类强制执行或抗辩，我们也将需要我们许可人的合作。我们不能确定我们的许可人是否会分配足够的资源或优先考虑他们或我们对此类专利的执行或对此类主张的辩护，以保护我们在许可专利中的利益。即使我们不是这些法律行动的一方，不利的结果也可能损害我们的业务，因为它可能会阻止我们继续许可我们可能需要的知识产权，以运营我们的业务。

如果我们违反了从第三方向我们的候选产品授予商业化权利的任何协议，我们可能会失去对我们的业务非常重要的许可权，我们的运营可能会受到实质性的损害。

我们从密歇根大学获得了Ziftomenib和其他化合物的授权，在我们的Menin-KMT2A计划中。我们还从Janssen那里获得了替法尼的所有适应症的使用、开发和商业化权利，而不是病毒学。此外，我们从纪念斯隆·凯特琳癌症中心获得了与FTI使用方法相关的专利系列的全球独家许可，包括tipifarnib。因此，我们目前的业务计划取决于我们对维护密歇根大学许可协议和扬森许可协议的某些条件的满足，以及我们根据此类协议和其他许可协议获得许可的权利。密歇根大学许可协议和扬森许可协议都规定，我们必须履行与各自候选产品的商业化和开发有关的勤勉义务、里程碑付款、特许权使用费支付和其他义务。如果我们未能遵守任何条件或义务，或以其他方式违反我们与密歇根大学或Janssen的许可协议的条款，或我们可能与我们的业务或产品候选者所依赖的任何其他许可协议或许可协议，密歇根大学或Janssen或其他许可人可能有权全部或部分终止适用的协议，从而使我们对许可技术和知识产权的权利和/或我们为开发和商业化某些产品候选者而获得的任何权利失效。失去根据我们与密歇根大学或扬森大学的许可协议授予我们的权利，或我们可能签订的其他许可协议或任何未来许可协议，授予我们业务或产品候选对象所依赖的权利，将使我们丧失进一步开发适用候选产品的能力，并将对我们的业务、前景、财务状况和运营结果造成实质性损害。

在遵守任何许可或其他战略协议以及我们的任何权利和义务的情况下，可能会发生有关知识产权的争议，包括：

此外，我们向第三方或从第三方许可知识产权或技术的协议是复杂的，此类协议中的某些条款可能会受到多种解释的影响。任何可能出现的合同解释分歧的解决可能会缩小我们认为是我们对相关知识产权或技术的权利的范围，或者增加我们认为是相关协议下我们的财务或其他义务，这两种情况中的任何一种都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。此外，如果围绕我们许可的知识产权的纠纷阻碍或损害我们以商业上可接受的条款维持目前的许可安排的能力，我们可能无法成功开发受影响的候选产品并将其商业化。

制药和生物技术公司的专利申请涉及高度复杂的法律和事实问题，如果做出对我们不利的决定，可能会对我们的专利地位产生负面影响。

生物技术和制药公司的专利地位通常高度不确定，涉及复杂的法律和事实问题，近年来一直是许多诉讼的主题。此外，外国的法律可能不会像美国的法律那样保护我们的权利。某些在美国可以申请专利的发明可能不会在其他国家获得专利，反之亦然。此外，我们在外国司法管辖区执行专利权的能力可能不像在美国那样有效。例如，一些外国，如印度和中国，可能不允许或执行治疗人体的方法的专利。科学文献中发表的发现往往落后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常在申请18个月后才发表，有时甚至根本不发表。因此，我们不能确切地知道我们或我们的许可人是否最先提出了我们拥有或许可的专利或未决专利申请中所要求的发明，或者我们或我们的许可人是最先为此类发明申请专利保护的。因此，我们的专利权的颁发、范围、有效性、可执行性和商业价值都具有高度的不确定性。我们的未决和未来的专利申请可能不会导致颁发专利，从而保护我们的技术或产品的全部或部分，或有效地阻止其他公司将竞争对手的技术和产品商业化。美国和其他国家专利法或专利法解释的变化可能会降低我国专利的价值，缩小我国专利保护的范围，甚至完全取消我国的专利保护。

此外，我们可能会受到第三方向美国专利商标局提交的现有技术的预发布或第三方向欧洲专利局或EPO提交的预发布意见的影响，或参与专利局授予后的程序，例如异议，推导，复审，当事人之间的审查或授予后的审查程序，挑战我们的专利权或他人的专利权。在任何此类提交或程序或诉讼中的不利决定可能会缩小我们专利权的范围或使其无效，允许第三方在不向我们付款的情况下将我们的技术或产品商业化并直接与我们竞争，或导致我们无法在不侵犯第三方专利权的情况下制造或商业化产品。此外，如果我们的专利和专利申请提供的保护的广度或强度受到威胁，它可能会阻止公司与我们合作，许可，开发或商业化当前或未来的候选产品。

即使我们拥有和许可的专利申请以专利的形式发布，它们的发布形式也不会为我们提供任何有意义的保护，阻止竞争对手与我们竞争，或以其他方式为我们提供任何竞争优势。即使我们拥有和授权的专利可能提供这种保护或竞争优势，我们也可能没有资源有效地执行我们在这些专利下的权利，这可能是昂贵和耗时的。此外，我们的竞争对手可能能够通过以非侵权方式开发类似或替代技术或产品来绕过我们拥有或授权的专利。

专利的颁发对于其发明性、范围、有效性或可执行性并不是决定性的，我们拥有和许可的专利可能会在美国和国外的法院或专利局受到挑战。此类挑战可能导致失去独占性或经营自由，或专利主张全部或部分缩小、无效或无法执行，这可能限制我们阻止他人使用类似或相同技术和产品或将其商业化的能力，或限制我们技术和产品的专利保护期限。考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们拥有和许可的专利组合可能不会为我们提供足够的权利，以排除其他公司将与我们相似或相同的产品商业化。

美国专利法或其他国家法律的变化可能会降低专利的整体价值，从而削弱我们保护我们候选产品的能力。

与其他制药公司一样，我们的成功在很大程度上依赖于知识产权，特别是专利。在制药行业获得和实施专利涉及高度的技术和法律复杂性。因此，获得和实施药品专利既昂贵又耗时，而且具有内在的不确定性。美国和其他国家的专利法或专利法解释的变化可能会降低我们的知识产权的价值，并可能增加围绕专利申请的起诉和专利申请的执行或保护的不确定性和成本。我们无法预测在我们的专利或第三方专利中可能允许或执行的权利要求的广度。此外，国会或其他外国立法机构可能会通过对我们不利的专利改革立法。

例如，在欧洲实施的统一专利法院制度下，专利申请人在欧洲专利局授予专利后，可以选择授予统一专利，这将受到统一专利法院（UPC）的管辖。这是欧洲专利实践中的一个重大变化。由于UPC是一个新的法院系统，法院没有先例，增加了任何诉讼的不确定性。

专利条款可能不足以在具有商业意义的时间长度内保护我们在候选产品上的竞争地位。

专利的寿命是有限的。在美国，如果及时支付所有维护费，专利的自然失效时间通常是自其在美国生效的非临时申请日期起20年。可能会有各种延期，但专利的有效期及其提供的保护是有限的。即使获得了涵盖我们候选产品的专利，一旦专利到期，我们也可能面临来自竞争产品的竞争。考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们的专利组合可能没有为我们提供足够的权利期限，以排除其他公司将与我们类似或相同的产品商业化。

获得和维护我们的专利保护有赖于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

专利和/或申请的定期维护费、续期费、年金费和其他各种政府费用将在专利和/或申请的有效期内分几个阶段支付给美国PTO和美国以外的各种政府专利代理机构。我们有适当的系统来提醒我们支付这些费用，我们聘请了一家外部年金提供公司，并依靠我们的外部律师来支付专利代理机构的这些费用。美国专利商标局和各种非美国政府专利机构要求在专利申请过程中遵守许多程序、文件、费用支付和其他类似规定。我们聘请了声誉良好的律师事务所和其他专业人士来帮助我们遵守规定，在许多情况下，可以通过支付滞纳金或根据适用规则采取其他方式来纠正意外过失。然而，在某些情况下，不遵守可能导致专利或专利申请的放弃或失效，导致在相关司法管辖区部分或全部丧失专利权。在这种情况下，我们的竞争对手可能会进入市场，这种情况将对我们的业务产生重大不利影响。

我们可能会卷入保护或强制执行我们的专利或其他知识产权的诉讼，这可能是昂贵、耗时和不成功的。

由于我们行业的竞争非常激烈，竞争对手可能会侵犯或以其他方式侵犯我们颁发的专利、我们许可方的专利或其他知识产权。为了打击侵权或未经授权的使用，我们可能会被要求提出侵权索赔，这可能是昂贵和耗时的追查。我们对被认为是侵权者的任何索赔都可能促使这些当事人对我们提出反索赔，声称我们侵犯了他们的专利。此外，在专利侵权诉讼中，法院可以裁定我们的一项专利全部或部分无效或不可强制执行，狭隘地解释该专利的权利要求，或以我们的专利不涵盖所涉技术为由拒绝阻止另一方使用所涉技术。任何诉讼程序的不利结果都可能使我们的一项或多项专利面临被无效或狭义解释的风险。我们也可以选择签订许可协议，以解决专利侵权索赔或在诉讼之前解决纠纷，任何此类许可协议都可能要求我们支付版税和其他可能高额的费用。此外，由于与知识产权诉讼有关的大量披露要求，我们的一些机密信息可能会因披露而泄露。

第三方可能会提起法律诉讼，指控我们侵犯了他们的知识产权，其结果将是不确定的，并可能对我们的业务成功产生实质性的不利影响。

我们的商业成功取决于我们以及我们的合作伙伴开发、制造、营销和销售我们的候选产品并使用我们的专有技术而不侵犯第三方专有权利的能力。在生物技术和制药行业，有相当多的知识产权诉讼。我们可能成为未来与我们的产品和技术有关的知识产权对抗诉讼或诉讼的一方或受到威胁，包括派生、重新审查、各方之间的审查、授予后审查或向美国专利商标局提起的干预程序。第三方可能会根据现有专利或未来可能授予的专利向我们提出侵权索赔。

如果我们被发现侵犯了第三方的知识产权，我们可能被要求从该第三方获得许可证，以继续开发和营销我们的产品和技术。然而，我们可能无法以商业上合理的条款或根本无法获得任何所需的许可证。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够访问向我们许可的相同技术。我们可能会被迫停止将侵权技术或产品商业化，包括通过法院命令。此外，如果我们被发现故意侵犯专利，我们可能被判承担金钱损害赔偿责任，包括三倍损害赔偿和律师费。侵权的发现可能会阻止我们将候选产品商业化，或者迫使我们停止一些业务运营，这可能会对我们的业务造成实质性损害。声称我们盗用了第三方的机密信息或商业秘密，可能会对我们的业务产生类似的负面影响。

我们可能无法成功地通过收购和许可证内许可来获得或维护我们开发流程所需的第三方知识产权。

目前，我们拥有密歇根大学的独家全球许可、Janssen授予的在病毒学以外的所有领域开发tipifarnib的独家许可，以及纪念斯隆·凯特林癌症中心授予的与FTI使用方法有关的专利系列的独家全球许可，包括tipifarnib。由于我们的计划可能涉及其他候选产品，可能需要使用第三方持有的专有权，因此我们业务的增长可能在一定程度上取决于我们获得、授权或使用这些专有权的能力。此外，配套诊断可能需要我们或开发该诊断的第三方合作者获得由第三方持有的专有权，而这可能是不可用的。我们可能无法从我们确定的第三方获取或许可任何成分、使用方法或其他第三方知识产权。第三方知识产权的许可和收购是一个竞争领域，一些更成熟的公司也在寻求我们可能认为有吸引力的第三方知识产权许可或收购战略。这些老牌公司可能比我们更具竞争优势，因为它们的规模、现金资源以及更强的临床开发和商业化能力。

例如，我们可能会与美国和外国的学术和其他研究机构合作，根据与这些机构达成的书面协议，加快我们的发现和临床前开发工作。通常，这些机构为我们提供了一个选项，可以通过谈判获得该机构在合作中获得的任何技术权利的许可证。无论知识产权的这种第一次谈判权如何，我们可能无法在指定的时间范围内或在我们可以接受的条款下谈判许可。如果我们无法做到这一点，该机构可能会将知识产权提供给其他方，可能会阻止我们继续执行我们的计划。

此外，将我们视为竞争对手的公司可能不愿将权利转让或许可给我们。我们也可能无法以使我们的投资获得适当回报的条款许可或获得第三方知识产权。如果我们不能成功获得所需的第三方知识产权，我们的业务、财务状况和增长前景可能会受到影响。

如果我们不能对我们的商业秘密或其他机密信息保密，我们的业务和竞争地位就会受到损害。

除了为我们的一些候选技术和产品寻求专利外，我们还依靠商业秘密，包括未获专利的诀窍、技术和其他专有信息，来维持我们的竞争地位。我们寻求保护这些商业秘密，部分是通过与能够接触到这些商业秘密的各方签订保密协议，例如我们的员工、公司合作者、外部科学合作者、合同制造商、顾问、顾问和其他第三方。我们寻求保护我们的机密专有信息，部分是通过与我们的员工和顾问签订保密和发明或专利转让协议；然而，我们不能确定已经与所有相关方签订了此类协议。此外，在我们签订此类协议的范围内，任何一方都可能违反协议，向第三方披露我们的专有信息，包括我们的商业秘密，而我们可能无法就此类违规行为获得足够的补救措施。强制执行一方非法披露或挪用商业秘密的主张是困难、昂贵和耗时的，结果是不可预测的。此外，美国国内外的一些法院不太愿意或不愿意保护商业秘密。如果我们的任何商业秘密是由竞争对手合法获取或独立开发的，我们将无权阻止他们或他们向其传递信息的人使用该技术或信息与我们竞争。如果我们的任何商业秘密被泄露给竞争对手或由竞争对手独立开发，我们的竞争地位将受到损害。

通过政府资助的项目发现的知识产权可能会受到联邦法规的约束，如“进行权”、某些报告要求以及对美国制造公司的偏好。遵守这些规定可能会限制我们的专有权，并限制我们与非美国制造商签订合同的能力。

虽然我们目前不拥有通过使用美国政府资金产生的已颁发专利或未决专利申请，但我们与密歇根大学的许可协议包括通过使用美国政府资金或赠款产生的与ziftomenib无关的知识产权，我们可能会从一个或多个实体获得或许可通过使用美国政府资金或赠款产生的额外知识产权。根据贝赫-多尔法案，美国政府对由政府资助开发的发明拥有某些权利。美国政府的这些权利包括将发明用于任何政府目的的非排他性、不可转让、不可撤销的全球许可。此外，在某些有限的情况下，美国政府有权要求我们向第三方授予上述任何发明的独家、部分独家或非独家许可，如果它确定：(1)尚未采取足够的步骤将发明商业化；(2)政府必须采取行动满足公共卫生或安全需求；或(3)政府必须采取行动满足联邦法规对公共使用的要求(也称为“游行权利”)。如果美国政府行使通过使用美国政府资金或赠款产生的知识产权的进行权，我们可能会被迫许可或再许可我们开发的知识产权，或者我们以对我们不利的条款许可，并且不能保证我们会因行使此类权利而获得美国政府的补偿。如果授予人没有向政府披露发明，或者没有在规定的期限内提交知识产权登记申请，美国政府也有权获得这些发明的所有权。在政府资助的计划下产生的知识产权也受到某些报告要求的约束，遵守这一要求可能需要我们花费大量资源。此外，美国政府要求任何包含任何这些发明的产品或通过使用任何这些发明而生产的产品都必须基本上在美国制造。如果知识产权所有人或受让人能够证明已经做出了合理但不成功的努力，以类似的条款向潜在的被许可人授予许可，而这些许可很可能会在美国大量生产，或者在这种情况下国内制造不是商业上的，那么提供资金的联邦机构可能会放弃对美国工业的这种偏好

可行。这种对美国工业的偏爱可能会限制我们与非美国产品制造商就此类知识产权涵盖的产品签订合同的能力。

我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权。

美国和外国的地缘政治行动可能会增加围绕我们的专利申请或任何现有或未来许可人的专利申请的起诉或维护，以及我们已颁发的专利或任何现有或未来许可人的专利的维护、强制执行或保护的不确定性和成本。例如，美国和外国政府与俄罗斯入侵乌克兰有关的行动可能会限制或阻止在俄罗斯提交、起诉和维护专利申请。政府的行动也可能阻止在俄罗斯维护已颁发的专利。这些行动可能导致我们的专利或专利申请被放弃或失效，导致在俄罗斯的专利权部分或全部丧失。此外，俄罗斯政府于2022年3月通过了一项法令，允许俄罗斯公司和个人在没有同意或补偿的情况下从美国实施专利权人拥有的发明。因此，我们将无法阻止第三方在俄罗斯实践我们的发明，或在俄罗斯境内销售或进口使用我们的发明制造的产品。因此，我们的竞争地位可能会受到损害，我们的业务、财务状况、经营业绩和前景可能会受到不利影响。

与我们的候选产品商业化相关的风险

即使我们的任何候选产品获得市场批准，也可能无法获得医生、患者、第三方付款人和医学界其他人为商业成功所必需的市场接受度。

如果我们的任何候选产品获得市场批准，它可能仍无法获得医生、患者、第三方付款人和医学界其他人的足够市场接受度。例如，目前的癌症治疗方法，如免疫疗法、化疗和放射疗法在医学界都很成熟，医生可能会继续依赖这些治疗方法，而不是我们的候选产品。如果我们的候选产品没有达到足够的接受度，我们可能不会产生显著的产品收入，我们也可能无法盈利。如果我们的候选产品获准用于商业销售，市场对其的接受程度将取决于许多因素，包括：

我们目前没有销售人员。如果我们无法建立有效的销售能力或与第三方达成协议，以便在我们的候选产品获得监管部门批准的情况下销售或营销我们的候选产品，则我们可能无法有效地销售或营销我们的候选产品(如果获得批准)，或产生产品收入。

我们目前没有一个销售团队来营销、销售和分销我们的任何能够获得监管部门批准的候选产品。为了将任何候选产品商业化，我们必须在每个地区的基础上建立销售、营销、分销、管理和其他非技术能力，或者与第三方安排提供这些服务，但我们这样做可能不会成功。如果我们的候选产品继续获得监管机构的批准，我们打算建立或扩大我们的销售、营销、分析和市场准入团队，拥有将我们的候选产品商业化的专业知识，这将是昂贵和耗时的，并且需要我们的高管投入大量精力进行管理。有商业经验的有能力的经理可能需要找到并成功招聘到我们公司。我们商业能力开发的任何失败或延迟都将对我们获得市场批准的任何产品的商业化产生不利影响。关于所有或全部或

对于我们的某些候选产品，我们可以选择与拥有直接销售队伍和建立分销系统的第三方合作，无论是在全球范围内还是在逐个地区的基础上，以增强我们自己的销售队伍和分销系统，或者代替我们自己的销售队伍和分销系统。如果我们不能在需要时以可接受的条款或根本不能达成此类安排，我们可能无法成功地将我们的任何获得监管部门批准的候选产品商业化，或者任何此类商业化可能会遇到延迟或限制。如果我们没有成功地将我们的候选产品商业化，无论是我们自己还是通过与一个或多个第三方合作，我们未来的产品收入都将受到影响，我们可能会遭受重大的额外损失。

我们面临着激烈的竞争，这可能会导致其他人比我们更成功地发现、开发或商业化竞争产品。

新药产品的开发和商业化竞争激烈。我们目前的候选产品面临竞争，未来我们可能寻求开发或商业化的任何候选产品也将面临来自世界各地主要制药公司、专业制药公司和生物技术公司的竞争。目前有许多大型制药和生物技术公司营销和销售产品，或正在开发用于治疗我们正在开发的候选产品的疾病适应症的产品。其中一些具有竞争力的产品和疗法是基于与我们的方法相同或相似的科学方法，而另一些则基于完全不同的方法。潜在的竞争对手还包括学术机构、政府机构和其他公共和私人研究组织，这些组织开展研究、寻求专利保护并为研究、开发、制造和商业化建立合作安排。

具体地说，有大量开发或营销癌症治疗方法的公司，包括许多主要的制药和生物技术公司，它们可能会与齐托米尼、替法尼布、KO-2806和任何其他未来的候选产品直接竞争。如果任何竞争对手能够比我们更快地推进他们的临床项目，我们候选产品的商业机会可能会减少。以ziftomenib为例，2024年1月，Syndax宣布了Revumenib在复发或难治性KMT2A重排急性白血病中的NDA申请，并可能在2024年获得监管部门的批准。

如果我们的竞争对手开发和商业化比我们单独开发或与其他药物或生物制剂联合开发的任何产品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的产品，我们的商业机会也可能减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA或其他监管机构对其产品的批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场或减缓我们的监管批准之前建立强大的市场地位。此外，在许多情况下，我们的竞争能力可能会受到保险公司或其他寻求鼓励使用仿制药的第三方付款人的影响。

与我们相比，我们正在竞争或未来可能竞争的许多公司在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得监管批准和营销批准产品方面拥有更多的财务资源和专业知识。制药和生物技术行业的合并和收购可能导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手身上。规模较小的公司和其他初创公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。这些第三方在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场地和临床试验的患者登记，以及在获取与我们的计划互补或必要的技术方面与我们竞争。

新获批产品的保险覆盖范围和报销状况尚不确定。如果不能获得或维持新产品或现有产品的保险和足够的报销，可能会限制我们营销这些产品的能力，并降低我们创造收入的能力。

政府和私人付款人提供的保险和报销的范围和范围对大多数患者能够负担得起昂贵的治疗至关重要。我们候选产品的销售将在很大程度上取决于我们候选产品的费用将在多大程度上由健康维护、管理医疗、药房福利和类似的医疗管理组织支付，或由政府卫生行政当局、私人健康保险公司和其他第三方付款人报销。如果无法获得报销，或仅限于有限的级别，我们可能无法成功地将我们的候选产品商业化。即使提供保险，批准的报销金额也可能不足以使我们建立或保持足够的定价来实现

我们的投资有足够的回报。此外，我们或我们的合作者开发的任何伴随诊断都将受到第三方付款人单独的承保和报销决定的影响。

与新批准的产品的保险覆盖和报销有关的不确定性很大。在美国，关于新药报销的主要决定通常是由卫生与公众服务部的一个机构CMS做出的，CMS决定新药是否以及在多大程度上将在联邦医疗保险下覆盖和报销。私人支付者经常，但不总是，遵循CMS关于保险和补偿的决定。很难预测CMS将就像我们这样的根本性新产品的承保和补偿做出什么决定，因为这些新产品没有既定的做法和先例。一个付款人决定为一种药品提供保险并不能保证其他付款人也会为该药品提供保险。此外，付款人决定为药品提供保险并不意味着将批准适当的报销率。我们或我们的合作者可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明我们产品的医疗必要性和成本效益，以及获得FDA批准所需的成本。尽管如此，我们的候选产品可能不被认为是医学上必要的或具有成本效益的。

美国以外国家的报销机构可能比CMS更为保守。例如，一些抗癌药物在美国已获准报销，但在某些欧洲国家尚未获批报销。在美国以外，国际运营通常受到广泛的政府价格控制和其他市场监管，我们相信，欧洲、加拿大和其他国家对成本控制举措的日益重视已经并将继续给我们候选产品的定价和使用带来压力。在许多国家，作为国家卫生系统的一部分，医疗产品的价格受到不同的价格控制机制的制约。一般来说，这种制度下的药品价格比美国低得多。其他国家允许公司固定自己的药品价格，但监控公司的利润。额外的外国价格管制或定价法规的其他变化可能会限制我们能够向我们的候选产品收取的费用。因此，在美国以外的市场，与美国相比，我们产品的报销可能会减少，可能不足以产生商业上合理的收入和利润。

此外，美国和国外的政府和第三方付款人加大力度限制或降低医疗成本，可能会导致这些组织限制批准的新产品的覆盖范围和报销水平，因此，它们可能无法覆盖或为我们的候选产品提供足够的付款。此外，制药公司的药品定价也受到了更严格的审查。具体地说，美国国会最近进行了几次调查，并提议和通过了联邦和州立法，旨在通过要求制药公司将价格上涨通知保险公司和政府监管机构并解释价格上涨的原因，降低处方药的自付成本，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划药品报销方法等方式，提高药品定价的透明度。我们预计，由于管理型医疗保健的趋势、医疗保健组织越来越大的影响力以及额外的法律变化，我们将面临与销售我们的任何候选产品相关的定价压力。总体上，医疗成本的下行压力变得非常大，特别是处方药、外科手术和其他治疗。其结果是，对新产品进入医疗保健市场的壁垒越来越高。

除了CMS和私人付款人，国家综合癌症网络和美国临床肿瘤学会等专业组织也可以通过确定护理标准来影响新药报销的决定。此外，许多私人付款人与销售软件的商业供应商签订合同，这些供应商提供指导方针，试图限制某些被认为对现有替代产品提供有限好处的产品的使用，从而限制对这些产品的补偿。此类组织可能会制定准则，限制报销或使用我们的产品。

此外，我们或我们的合作者将被要求获得配套诊断测试的保险和报销，一旦获得批准，除了我们为我们的候选产品寻求的保险和报销之外，还必须单独获得保险和报销。由于适用于我们的候选产品的相同原因，我们和我们的合作者是否有能力获得任何伴随诊断测试的覆盖范围和足够的报销存在重大不确定性。如果我们候选产品的配套诊断测试的保险覆盖范围和报销不充分，利用率可能会很低，并且可能无法全面筛查患者肿瘤是否存在预测对我们候选产品的反应的遗传标记。

针对我们的产品责任诉讼可能会导致我们承担重大责任，并限制我们可能开发的任何产品的商业化。

我们面临着与在人体临床试验中测试我们的候选产品有关的固有产品责任风险，如果我们以商业方式销售我们可能开发的任何产品，我们将面临更大的风险。如果我们不能成功地针对我们的候选产品或产品造成伤害的索赔为自己辩护，我们将招致重大责任。无论是非曲直或最终结果，赔偿责任可能导致：

我们目前的产品责任保险覆盖范围可能不足以覆盖我们可能产生的所有责任。随着我们扩大我们的临床试验或如果我们开始将我们的候选产品商业化，我们可能需要增加我们的保险覆盖范围。保险范围越来越贵。我们可能无法以合理的费用或足够的金额维持保险范围，以应付可能出现的任何责任。

与员工事务、管理增长和宏观经济状况相关的风险

我们高度依赖我们的首席执行官。我们未来的成功取决于我们留住关键高管的能力，以及吸引、留住和激励合格人才的能力。

我们高度依赖特洛伊·E·威尔逊博士、总裁和首席执行官以及我们管理、科学和临床团队的其他主要成员的专业知识。虽然我们已经与我们的高管签订了聘书协议，但他们中的每一位都可以随时终止与我们的雇佣关系。我们不为我们的任何高管或其他员工提供“关键人物”保险。

招聘和留住合格的科研、临床、制造、销售和市场准入人员也将是我们成功的关键。失去高管或其他关键员工的服务可能会阻碍我们研发和商业化目标的实现，并严重损害我们成功实施业务战略的能力。此外，更换高管和关键员工并招聘更多关键员工可能很困难，而且可能需要较长时间，因为我们行业中拥有成功开发、获得监管部门批准并将产品商业化所需的技能和经验的个人数量有限。从这个有限的人才库中招聘的竞争非常激烈，鉴于众多制药和生物技术公司之间对类似人员的竞争，我们可能无法以可接受的条件聘用、培训、留住或激励这些关键人员。我们还面临着从大学和研究机构招聘科学和临床人员的竞争。此外，我们依赖顾问和顾问，包括科学和临床顾问，帮助我们制定我们的发现和临床前开发以及商业化战略。我们的顾问和顾问可能受雇于我们以外的雇主，并可能根据与其他实体签订的咨询或咨询合同作出承诺，这可能会限制我们获得他们的机会。如果我们不能继续吸引和留住高素质的人才，我们推行增长战略的能力将受到限制。

我们预计将扩大我们的开发、监管、运营、医疗事务、市场准入和营销能力，并可能实施销售能力，因此，我们可能在管理我们的增长方面遇到困难，这可能会扰乱我们的运营。

我们预计我们的员工数量和业务范围将大幅增长，特别是在开发、监管事务、运营、医疗事务、销售、营销和市场准入方面。为了管理我们预期的未来增长，我们必须继续实施和改进我们的管理、运营和财务系统，扩大我们的设施，并继续招聘和培训更多合格的人员。由于我们的财务资源有限，以及我们的管理团队在管理一家具有如此预期增长的公司方面的经验有限，我们可能无法有效地管理我们业务的扩张，或招聘和培训更多合格的人员。我们业务的扩张可能会导致巨大的成本，并可能转移我们的管理和业务发展资源。任何无法管理增长的情况都可能推迟我们业务计划的执行或扰乱我们的运营。

与环境、社会和治理因素有关的第三方预期可能会增加成本，并使我们面临新的风险。

近年来，某些投资者、员工和其他利益相关者越来越关注企业责任，特别是与环境、社会和治理或ESG因素有关的责任。ESG评级和公司报告的第三方提供商的数量有所增加，导致标准各不相同，在某些情况下甚至不一致。评估中考虑的主题包括公司在气候变化和人权方面的努力和影响、道德和遵守法律，以及公司董事会在监督各种可持续发展问题方面的作用。除了在此类审查中通常考虑的主题外，在我们的行业中，公众获得我们药品的能力尤其重要。

一些投资者可能会使用第三方ESG评级和报告来指导他们的投资策略，在某些情况下，如果他们认为我们的ESG实践不够充分，他们可能会选择不投资我们。评估公司ESG实践的标准正在演变，这可能会导致对我们的期望更高，并导致我们采取代价高昂的举措来满足这些新标准。或者，如果我们选择不投资，或不能满足新的标准，或不符合特定第三方提供商的标准，一些投资者可能会得出结论，我们关于ESG的政策不够充分，选择不投资我们。

如果我们的ESG实践不能满足投资者或其他利益相关者不断变化的期望和标准，那么我们的声誉、我们吸引或留住员工的能力以及我们作为投资或业务合作伙伴的可取性可能会受到负面影响。同样，我们未能或被认为未能在我们宣布的时间期限内充分追求或实现任何目标和目的，或未能满足各种报告标准，可能会使我们面临额外的监管、社会或其他审查，施加意外成本，或损害我们的声誉，这反过来可能对我们的业务、财务状况、现金流和运营结果产生实质性的不利影响，并可能导致我们普通股的市场价值下降。

不利的全球经济状况可能会对我们的业务、财务状况或经营结果产生不利影响。

我们的经营业绩可能会受到全球经济和全球金融市场总体状况的不利影响。时不时地，包括最近由于新冠肺炎大流行、银行倒闭、实际或预期的利率变化和经济通胀，全球金融市场经历了波动和不确定因素。严重或长期的经济低迷可能会给我们的业务带来各种风险，包括我们在需要时以可接受的条件筹集额外资本的能力(如果有的话)。经济疲软或下滑也可能给我们的供应商带来压力，可能导致供应中断。上述任何一项都可能损害我们的业务，我们无法预见当前的经济气候和金融市场状况可能对我们的业务产生不利影响的所有方式。

如果我们的信息技术系统或我们所依赖的第三方的信息技术系统或我们的数据被或被泄露，我们可能会经历这种妥协所产生的不利后果，包括但不限于监管调查或行动；诉讼；罚款和处罚；我们的业务运营中断；声誉损害；收入或利润损失；以及其他不利后果。

在我们的正常业务过程中，我们和我们依赖的第三方处理敏感数据，因此，我们和我们依赖的第三方面临各种不断变化的威胁，这些威胁可能会导致安全事件。

网络攻击、基于互联网的恶意活动、线上和线下欺诈以及其他类似活动威胁到我们的敏感数据和信息技术系统以及我们所依赖的第三方系统的机密性、完整性和可用性。这类威胁很普遍，而且还在继续上升，越来越难以检测，来自各种来源，包括传统的计算机“黑客”、威胁行为者、“黑客活动家”、有组织的犯罪威胁行为者、人员(例如通过盗窃或滥用)、复杂的民族国家和民族国家支持的行为者。一些行为者现在从事并预计将继续从事网络攻击，包括但不限于出于地缘政治原因并结合军事冲突和防御活动的民族国家行为者。在战争和其他重大冲突期间，我们和我们所依赖的第三方可能容易受到这些攻击的风险增加，包括报复性网络攻击，这可能会实质性地扰乱我们的系统和运营、供应链以及生产和开发我们产品或服务的能力。

我们和我们所依赖的第三方受到各种不断变化的威胁，包括但不限于社会工程攻击(包括通过深度伪装和网络钓鱼攻击)、恶意代码(如病毒和蠕虫)、恶意软件(包括高级持续威胁入侵的结果)、拒绝服务攻击、凭据填充、凭据获取、人员不当行为或错误、勒索软件攻击、供应链攻击、软件漏洞、服务器故障、软件或硬件故障、数据或其他信息技术资产的丢失、广告软件、人工智能增强或促成的攻击、电信故障、地震、火灾、洪水和其他类似的威胁。

特别是，严重的勒索软件攻击正变得越来越普遍，可能导致我们的运营严重中断，生产和开发我们的产品或服务的能力，敏感数据和收入的损失，声誉损害，以及资金转移。勒索付款可能会减轻勒索软件攻击的负面影响，但我们可能不愿意或无法支付此类付款，例如，由于适用的法律或法规禁止此类付款。

此外，我们对第三方服务提供商的依赖可能会给我们的业务运营带来新的网络安全风险和漏洞，包括供应链攻击和其他威胁。我们依赖第三方服务提供商和技术来运行关键业务系统，以在各种环境中处理敏感数据，包括但不限于信息技术系统、基于云的基础设施、应用程序、网站、数据中心设施、加密和身份验证技术、员工电子邮件、向客户交付内容以及其他功能。我们还依赖第三方服务提供商提供其他产品、服务、部件或其他方式来运营我们的业务。因此，我们的业务，包括我们制造药物产品和进行临床试验的能力，有赖于我们的信息技术资源的持续、有效、可靠和安全的运作。我们监控这些第三方的信息安全做法的能力有限，这些第三方可能没有足够的信息安全措施。如果我们的第三方服务提供商遇到安全事件或其他中断，我们可能会遇到不良后果。虽然如果我们的第三方服务提供商未能履行其对我们的隐私或安全相关义务，我们可能有权获得损害赔偿，但任何赔偿都可能不足以弥补我们的损害，或者我们可能无法追回此类赔偿。同样，供应链攻击的频率和严重性也在增加，我们不能保证我们供应链中第三方的基础设施或我们第三方合作伙伴的供应链没有受到损害。

随着越来越多的员工在我们的办公场所或网络之外使用网络连接、计算机和设备，包括在家里、途中和公共场所工作，远程工作已变得越来越普遍，并增加了我们的信息技术系统和数据的风险。此外，未来或过去的业务交易(如收购或整合)可能会使我们面临更多的网络安全风险和漏洞，因为我们的系统可能会受到收购或整合实体的系统和技术中存在的漏洞的负面影响。此外，我们可能会发现在对这些被收购或整合的实体进行尽职调查时没有发现的安全问题，并且可能很难将公司整合到我们的信息技术环境和安全计划中。

虽然我们已经实施了旨在防范安全事件的安全措施，但不能保证这些措施将是有效的。我们采取措施来检测、缓解和补救我们信息系统(例如我们的硬件和/或软件，包括我们所依赖的第三方的硬件和/或软件)中的漏洞。然而，我们可能不会及时检测和补救所有此类漏洞。此外，我们在开发和部署旨在解决已识别漏洞的补救措施和补丁程序方面可能会遇到延误。漏洞可能被利用并导致安全事件。

任何先前识别或类似的威胁都可能导致安全事件或其他中断，从而可能导致未经授权、非法或意外地获取、修改、销毁、丢失、更改、加密、披露或访问我们的敏感数据或我们的信息技术系统或我们所依赖的第三方的敏感数据或系统。安全事件或其他中断可能会破坏我们(以及我们所依赖的第三方)提供产品的能力。

我们可能会花费大量资源或修改我们的业务活动(包括我们的临床试验活动)，以试图防范安全事故。此外，某些数据隐私和安全义务可能要求我们实施和维护特定的安全措施、行业标准或合理的安全措施，以保护我们的信息技术系统和敏感数据。适用的数据隐私和安全义务可能要求我们将安全事件通知相关利益相关者，包括受影响的个人、客户、监管机构和投资者。此类披露代价高昂，披露或不遵守此类要求可能会导致不良后果。

如果我们(或我们依赖的第三方)经历了安全事件或被认为经历了安全事件，我们可能会遇到不良后果，例如政府执法行动(例如，调查、罚款、处罚、审计和检查)；额外的报告要求和/或监督；对处理敏感数据(包括个人数据)的限制；诉讼(包括类别索赔)；赔偿义务；负面宣传；声誉损害；货币资金转移；转移管理层注意力、我们业务中断(包括数据可用性)；财务损失；以及其他类似损害。安全事件和随之而来的后果可能会阻止或导致客户停止使用我们的产品，阻止新客户使用我们的产品，并对我们的业务增长和运营能力产生负面影响。

此外，我们的合同可能不包含责任限制，即使有，也不能保证我们的合同中的责任限制足以保护我们免受与我们的数据隐私和安全义务相关的责任、损害或索赔。此外，我们不能确定我们的保险覆盖范围是否足够或足以保护我们免受或减轻因我们的隐私和安全做法而产生的责任，此类保险将继续以商业合理的条款或根本不存在，或此类保险将支付未来的索赔。

除了经历安全事件外，第三方还可能从公共来源、数据经纪人或其他方式收集、收集或推断有关我们的敏感数据，这些信息会泄露有关我们组织的竞争敏感细节，并可能被用来破坏我们的竞争优势或市场地位。此外，由于我们的员工、人员或供应商使用生成性人工智能技术或与之相关，公司的敏感数据可能会被泄露、披露或泄露。

如果系统发生故障，我们的业务和运营将受到影响。

尽管采取了安全措施，但我们的内部计算机系统以及我们所依赖的CRO、合作者和第三方的计算机系统很容易受到计算机病毒、未经授权的访问、自然灾害、恐怖主义、战争以及电信和电气故障的破坏。W我们越来越依赖我们的技术系统来运营我们的业务，我们有效管理业务的能力取决于我们的技术系统和数据的安全性、可靠性和充分性，包括使用云技术。

虽然到目前为止，我们还没有经历过任何系统故障、事故或安全漏洞，但如果发生这样的事件并导致我们的运营中断，可能会导致我们的药物开发计划受到实质性破坏。例如，已完成或正在进行或计划中的临床试验中的临床试验数据丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，我们可能会在尝试恢复或复制数据时产生大量成本。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或者不适当地披露机密或专有信息，我们可能会招致责任和/或我们候选产品的进一步开发可能会被推迟。

实际或威胁到的公共卫生流行病或暴发可能会对我们的行业产生不利影响，包括我们的临床试验、我们的供应链、我们的流动性和进入资本市场的机会以及我们的业务发展活动。

虽然许多卫生组织已经宣布新冠肺炎大流行已经结束，但这次大流行以及之前为减缓其传播而采取的行动对我们的运营产生了不利影响，包括我们进行临床试验的能力，我们无法预测是否或何时会出现其他类似的疾病爆发，导致类似的中断。

未来的大流行对我们的临床试验、我们的供应链、我们获得资金的机会和我们的商业发展活动的影响程度将取决于未来的事态发展，这些事态发展高度不确定，也无法有把握地预测，例如未来大流行的时间和持续时间、未来大流行造成的疾病的传播性和严重性、政府和企业为遏制未来大流行的传播、企业关闭或企业中断以及对经济和资本市场的影响所做的努力。

我们的业务很容易受到自然灾害、停电、恐怖活动和其他我们无法控制的事件的干扰，这些事件的发生可能会对我们的业务造成实质性损害。

位于加利福尼亚州的企业过去曾因可用电力短缺而遭受停电，未来的任何停电都可能扰乱我们的运营。我们很容易受到大地震、野火和其他自然灾害的影响，我们没有对任何此类自然灾害对我们业务的潜在后果进行系统分析，也没有适当的恢复计划。我们不投保任何业务中断保险，以补偿我们可能发生的业务中断造成的实际损失，而我们造成的任何损失或损害都可能导致我们的业务遭受重大损失。

与我们普通股所有权相关的风险

我们的股票价格可能会有很大波动，根据我们股票目前的交易量，您可能很难出售您的股票。

自2015年11月5日以来，我们的普通股已在纳斯达克全球精选市场或纳斯达克上市，代码为“KURA”。纳斯达克公布的2015年11月5日至2023年12月31日期间，我们普通股的每股高价和低价分别为43.0美元和2.5美元。我们无法预测投资者对我们公司的兴趣能在多大程度上维持纳斯达克或任何其他交易所未来活跃的交易市场。我们有几个股东，包括关联股东，他们持有我们的大量股票。我们的任何大股东出售大量股票都可能对我们的交易价格产生不利影响，特别是考虑到我们的历史交易量很小。如果持有我们普通股的股东出售，表明他们打算在公开市场上出售大量普通股，或者如果他们被认为将在公开市场出售大量普通股，我们普通股的交易价格可能会下降。此外，如果活跃的交易市场不能持续，或者如果交易量有限，我们普通股的持有者可能难以出售他们的股票。

我们普通股的价格可能会波动，可能会受到许多因素的影响，其中一些因素是我们无法控制的。

我们普通股的市场可能会由于各种因素而大幅波动，其中一些因素可能超出我们的控制。除了“风险因素”一节和本年度报告其他部分讨论的因素外，这些因素还包括：

此外，股票市场，特别是小型生物技术公司的股票，经历了极端的价格和成交量波动，这些波动往往与这些公司的经营业绩无关或不成比例，包括由于新冠肺炎大流行、银行倒闭、实际或预期的利率变化和经济通胀。无论我们的实际经营业绩如何，广泛的市场和行业因素都可能对我们普通股的市场价格产生负面影响。这些事件还可能导致证券诉讼，这可能是昂贵和耗时的辩护，无论案情或结果。实现上述任何风险或任何广泛的其他风险，包括这些“风险因素”中描述的风险，可能会对我们普通股的市场价格产生重大的不利影响。

我们在使用现金方面拥有广泛的自由裁量权，可能不会有效地使用我们的现金，这可能会对我们的运营结果产生不利影响。

我们的管理层在运用我们的现金资源方面拥有广泛的自由裁量权。由于决定我们使用现金资源的因素的数量和多变性，我们的管理层可能不会以最终增加我们普通股价值的方式使用我们的现金。如果我们的管理层未能有效地运用我们的现金，可能会损害我们的业务。在它们使用之前，我们可以将现金投资于短期、投资级、有息证券。这些投资可能不会给我们的股东带来良好的回报。如果我们不以提高股东价值的方式投资或使用现金，我们可能无法实现预期的财务结果，这可能会导致我们的股票价格下跌。

FINRA销售行为要求可能会限制股东买卖我们股票的能力。

金融行业监管局(Financial Industry Regulatory Authority，简称FINRA)已采纳规则，要求经纪自营商在向客户推荐一项投资时，必须有合理理由相信该投资适合该客户。在向非机构客户推荐投机性或低价证券之前，经纪自营商必须做出合理努力，获取客户的财务状况、纳税状况、投资目标等信息。根据对这些规则的解释，FINRA表示，它认为投机性或低价证券很可能不适合至少一些客户。如果这些FINRA要求适用于我们或我们的证券，它们可能会使经纪自营商更难建议至少部分他们的客户购买我们的普通股，这可能会限制我们的股东买卖我们普通股的能力，并可能对我们普通股的市场和价格产生不利影响。

我们有效的货架登记声明所涵盖的股票的转售可能会对我们的普通股在公开市场上的市场价格产生不利影响，如果出现这种情况，这反过来将对我们筹集额外股本的能力产生负面影响。

在公开市场上出售或可供出售我们的普通股可能会对我们普通股的现行市场价格产生不利影响，并可能损害我们通过出售股权或股权挂钩证券筹集额外资本的能力。我们向美国证券交易委员会提交了两份货架登记声明，已宣布生效，以登记我们普通股的某些股份的转售。在适用法律的限制下，货架登记声明允许随时转售此类股份。在公开市场上转售大量我们的普通股股份可能会对我们普通股的市场价格产生不利影响，并使您更难以在您认为合适的时间和价格出售我们的普通股股份。此外，我们预计，由于有大量股份根据货架登记声明进行登记，因此此类登记声明中指定的出售股东将在相当长的一段时间内继续提供此类货架登记声明所涵盖的股份，确切的持续时间无法预测。因此，根据货架注册声明进行发行所产生的不利市场和价格压力可能会持续一段时间，对我们普通股市场价格的持续负面压力可能会对我们筹集额外股本的能力产生重大不利影响。

我们将因遵守影响上市公司的法律法规而增加成本和对管理层的要求，这可能会损害我们的经营业绩。

作为一家上市公司，我们已经发生并将发生大量的法律、会计和其他费用，包括与上市公司报告要求相关的成本。我们还已经并将产生与当前公司治理要求相关的成本，包括第404条和2002年萨班斯-奥克斯利法案或萨班斯-奥克斯利法案其他条款下的要求，以及美国证券交易委员会或纳斯达克或我们普通股未来可能在其上上市的任何其他证券交易所或交易商间报价系统实施的规则。近年来，上市公司用于报告和公司治理的费用大幅增加。

如果我们未能保持适当和有效的内部控制，我们编制准确和及时财务报表的能力可能会受到损害，这可能会损害我们的经营业绩、我们的业务运营能力和投资者对我们的看法。

我们被要求遵守萨班斯-奥克斯利法案第404条的某些方面。萨班斯-奥克斯利法案第404条要求上市公司对其财务报告的内部控制进行年度审查和评估。确保我们有适当的内部财务和会计控制和程序，以便我们能够及时编制准确的财务报表，这是一项既昂贵又耗时的工作，需要经常进行评估。我们未能按照萨班斯-奥克斯利法案的要求保持内部控制的有效性，可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。我们可能会失去投资者对我们财务报告的准确性和完整性的信心，这可能会对我们普通股的价格产生不利影响。此外，如果我们遵守新的或更改的法律、法规和标准的努力与监管机构的预期活动不同，监管机构可能会对我们提起法律诉讼，我们的业务可能会受到损害。

未来出售和发行我们的普通股或购买或收购普通股的权利，包括根据我们的股权激励计划，未行使的股票期权，限制性股票单位，基于业绩的限制性股票单位，认股权证，预先注资认股权证或其他方式，可能会导致稀释我们股东的所有权比例，并可能导致我们的股价下跌。

我们预计，未来将需要大量额外资本来继续我们计划中的业务。为了筹集资本，我们可以在一次或多次交易中以我们不时确定的价格和方式出售普通股、可转换证券或其他股权证券。

如果我们在不止一次交易中出售普通股、可转换证券或其他股权证券，先前交易中的投资者可能会因随后的出售而被严重稀释。此外，任何此类出售都可能对我们现有的股东造成实质性的稀释，新的投资者可以获得优先于我们普通股持有人的权利、优惠和特权。此外，我们未来出售我们的普通股或我们现有股东转售我们的普通股，或认为可能发生此类出售，都可能导致我们普通股的市场价格下跌。2023年11月2日，我们加入了自动柜员机机制，根据该机制，我们可以随时全权决定发售总发行价高达1.5亿美元的普通股。我们没有在自动柜员机机制下出售任何普通股。

根据我们的修订和重述2014年股权激励计划，或2014年计划，我们被授权授予股权奖励，包括我们的普通股股份给我们的员工，董事和顾问。截至2023年12月31日，根据2014年计划，我们有3，713，092股普通股可供授出，购股权可购买合共最多10，297，245股已发行普通股，956，032股未归属的已发行限制性股票单位及1，313，100股未归属的基于表现的已发行限制性股票单位。此外，根据我们的2023年激励期权计划或激励计划，我们有权向以前不是我们的员工或董事的个人（或在真正的非雇佣期之后）授予非法定股票期权，作为根据纳斯达克上市规则5635（c）（4）的个人进入我们工作的重要激励。截至2023年12月31日，我们有600，000股普通股可根据奖励计划授出。

此外，我们可能授予或规定授予根据我们的2015年员工股票购买计划（ESPP）购买我们普通股的权利。截至2023年12月31日，我们有653，852股普通股根据ESPP预留用于未来发行。根据ESPP保留发行的普通股数量将在每个日历年的1月1日自动增加，直到2025年1月1日，增加额为上一个日历年12月31日发行在外的普通股总数的1%和2，000，000股，以较少者为准。但须视乎我们的董事会（或其正式授权的委员会）是否有能力采取行动，以减少任何一年的增幅。2023年12月，董事会薪酬委员会选择不自动增加2024年根据ESPP预留发行的普通股股份数量。

此外，截至2023年12月31日，（i）认股权证，以每股3.31美元的行使价购买最多33，988股我们的普通股，（b）以每股14.38美元的行使价购买26，078股我们的普通股，以及（ii）预先注资认股权证，以购买最多3，034股，782股我们的普通股，行使价为每股0.0001美元。关于我们2024年1月的私募配售，我们于2024年1月26日发行了额外的预先注资认股权证，以每股0.0001美元的行使价购买最多7，318，886股我们的普通股。

任何未来授予期权、限制性股票单位、基于业绩的限制性股票单位、认股权证、预融资权证或其他可行使或可转换为我们普通股的证券，或行使或转换该等股票，以及在市场上出售该等股票，都可能对我们普通股的市场价格产生不利影响。

我们的章程文件和特拉华州法律中的反收购条款可能会推迟或阻止控制权的变更，这可能会限制我们普通股的市场价格，并可能阻止或挫败我们的股东更换或罢免我们目前管理层的尝试。

我们经修订和重述的公司注册证书，以及经修订和重述的公司章程，包含可能延迟或阻止我们公司控制权变更或我们的股东可能认为有利的董事会变动的条款。其中一些规定包括：

此外，由于我们是在特拉华州注册成立的，我们受特拉华州公司法第203条的规定管辖，该条款可能禁止股东拥有我们已发行有表决权股票的15%或更多的某些业务合并。这些反收购条款以及我们修订和重述的公司注册证书中的其他条款，以及修订和重述的章程，可能会使股东或潜在收购者更难获得我们董事会的控制权，或发起当时的董事会反对的行动，还可能推迟或阻碍涉及我们公司的合并、要约收购或代理权竞争。这些规定还可能阻止委托书竞争，并使您和其他股东更难选举您选择的董事或导致我们采取您希望的其他公司行动。任何延迟或阻止控制权变更、交易或董事会变动都可能导致我们普通股的市场价格下跌。

我们的章程文件规定，特拉华州衡平法院将是我们与股东之间几乎所有纠纷的独家法庭，这可能会限制我们的股东在与我们或我们的董事、高管或员工的纠纷中获得有利的司法论坛的能力。

我们修订和重述的公司注册证书，以及修订和重述的附例规定，特拉华州衡平法院是特拉华州成文法或普通法下下列类型的诉讼或程序的独家法院：

这些规定不适用于为执行《交易法》规定的义务或责任而提起的诉讼。此外，《证券法》第22条规定，联邦法院和州法院对所有此类《证券法》诉讼拥有同时管辖权。因此，州法院和联邦法院都有管辖权受理此类索赔。

这些排他性论坛条款可能会限制股东在司法论坛上提出其认为有利于与我们或我们的董事、高管或其他员工发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻止针对我们和我们的董事、高管和其他员工的诉讼。如果法院发现我们修订和重述的公司注册证书中的排他性法庭条款在诉讼中不适用或不可执行，我们可能会产生与在其他司法管辖区解决纠纷相关的进一步重大额外费用，所有这些都可能严重损害我们的业务。

对我们或我们的客户不利的税收法律或法规的变化可能会对我们的业务、现金流、财务状况或经营结果产生重大不利影响。

新的收入、销售、使用或其他税收法律、法规、规则、法规或法令可能随时颁布，这可能会影响我们国内和国外收入的税收处理。任何新的税收都可能对我们的国内和国际业务运营以及我们的业务和财务业绩产生不利影响。此外，现有的税收法律、法规、规则、法规或条例可能被解释、更改、修改或适用于我们。例如，2017年颁布的非正式名称为减税和就业法案、冠状病毒援助、救济和经济安全法案以及爱尔兰共和军对美国税法进行了许多重大修改。国税局和其他税务机关未来对此类立法的指导可能会影响我们，此类立法的某些方面可能会在未来的立法中被废除或修改。此外，目前还不确定各州是否以及在多大程度上将遵守联邦税法。未来的税改立法可能会对我们的递延税收资产的价值产生实质性影响，可能会导致大量的一次性费用，并可能增加我们未来在美国的税收支出。

自2022年1月1日起，减税和就业法案取消了在所发生年度扣除出于税收目的的研发费用的选项，并要求纳税人在五年内为在美国境内进行的研究活动资本化这些费用，并在15年内为在美国境外进行的研究活动摊销这些费用。除非美国财政部发布法规，将这一条款的适用范围缩小到我们的研发费用的较小子集，或者该条款被国会推迟、修改或废除，否则我们预计在这些摊销期间，我们的递延净税项资产将增加，我们的估值拨备将抵消类似规模的增长。这项规定的实际影响将取决于多个因素，包括我们将招致的研究和开发费用的数额，以及我们是在美国境内还是境外进行研究和开发活动。

我们利用净营业亏损结转及某些其他税务属性抵销未来应课税收入或税款的能力可能有限。

根据现行法律，在2017年12月31日之后的纳税年度发生的联邦净营业亏损可以无限期结转，但此类联邦净营业亏损的扣除额不得超过应税收入的80%。目前还不确定各州是否以及在多大程度上会遵守联邦税法。此外，根据修订后的1986年《国内税法》第382和383条以及州法律的相应规定，如果一家公司经历了一次“所有权变更”，这通常被定义为其股权所有权价值在三年内的变化超过50%，该公司使用变更前净营业亏损结转和其他变更前税收属性来抵销变更后收入或税收的能力可能是有限的。我们在过去经历了所有权的变化，未来我们还可能经历更多的所有权变化，这是我们随后股票所有权变化的结果，其中一些可能不是我们所能控制的。如果发生所有权变更，我们使用我们的净营业亏损结转的能力受到实质性的限制，这将损害我们未来的经营业绩，因为它实际上增加了我们未来的纳税义务。此外，在州一级，可能会有一段时间暂停使用或以其他方式限制使用净营业亏损结转，这可能会加速或永久增加州政府应缴税款。因此，如果我们赚取应课税收入净额，我们可能无法使用我们的净营业亏损的全部或大部分结转和其他税务属性，这可能会导致我们未来的纳税义务增加，并对我们未来的现金流产生不利影响。

在可预见的未来，我们不打算为我们的股本支付现金股息。

我们从未宣布或支付过普通股的任何股息，在可预见的未来也不会支付任何股息。未来任何现金股息的支付将取决于我们的财务状况、合同限制，包括我们定期贷款安排下的限制、适用公司法实施的偿付能力测试、运营结果、预期的现金需求和其他因素，并将由我们的董事会酌情决定。我们的股东不应该期望我们会为我们的已发行股本支付现金或其他股息。

一般风险因素

如果证券或行业分析师不发表关于我们、我们的业务或我们的市场的研究报告，或发表不准确或不利的研究报告，我们的股价和交易量可能会下降。

我们普通股的交易市场在一定程度上取决于证券或行业分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告。如果追踪我们的一位或多位分析师下调了我们的普通股评级，或者发表了关于我们业务的不准确或不利的研究报告，我们的普通股价格可能会下跌。如果这些分析师中的一位或多位停止对我们的报道或未能定期发布有关我们的报告，对我们普通股的需求可能会减少，这可能会导致我们的普通股价格和交易量下降。

我们的业务可能会因为维权股东的行动而受到负面影响，这种激进主义可能会影响我们证券的交易价值。

股东可能会不时地进行委托书征集或提前提出股东建议，或以其他方式试图对我们的董事会和管理层施加变化和影响力。与我们的战略方向竞争或冲突或寻求改变董事会组成的激进活动可能会对我们的经营业绩和财务状况产生不利影响。委托书竞争将需要我们产生大量的法律和咨询费用、委托书征集费用以及行政和相关成本，并需要我们的董事会和管理层投入大量时间和精力，将他们的注意力从我们的业务战略的追求上转移开来。任何有关我们未来方向和控制权、我们执行我们战略的能力的不确定性，或我们董事会或高级管理团队的组成因代理权竞争而发生的变化，都可能导致我们对业务方向的变化或不稳定的看法，这可能导致失去潜在的商业机会，使我们更难实施我们的战略举措，或限制我们吸引和留住合格人员和业务合作伙伴的能力，任何这些都可能对我们的业务和经营业绩产生不利影响。如果最终有特定议程的个人被选入我们的董事会，可能会对我们有效实施我们的业务战略和为我们的股东创造额外价值的能力产生不利影响。我们可能会选择因代理权争夺战或因代理权争夺战产生的问题而提起诉讼，这将进一步分散我们董事会和管理层的注意力，并要求我们产生重大额外成本。此外，基于暂时性或投机性的市场看法或其他不一定反映我们业务的潜在基本面和前景的因素，上述行动可能会导致我们的股票价格大幅波动。

证券集体诉讼可能会转移我们管理层的注意力，损害我们的业务，并可能使我们承担重大责任。

股票市场不时经历重大的价格和成交量波动，影响了生命科学和生物技术公司股权证券的市场价格。这些广泛的市场波动可能会导致我们普通股的市场价格下降。过去，证券集体诉讼往往是在一家公司的证券市场价格下跌后对其提起的。这一风险与我们尤其相关，因为生物技术和生物制药公司近年来经历了大幅的股价波动。即使我们成功地为未来可能提出的索赔辩护，此类诉讼也可能导致巨额成本，可能会分散我们管理层的注意力，并可能导致不利的结果，可能对我们的财务状况和前景产生不利影响。

我们的员工、独立承包商、主要调查人员、顾问、供应商、分销商和CRO可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守法规标准和要求。

我们面临员工、独立承包商、主要调查人员、顾问、供应商、分销商和CRO可能从事欺诈性或其他非法活动的风险。这些当事人的不当行为可能包括故意、鲁莽和/或疏忽的行为或违反FDA规定的未经授权的活动，包括要求向FDA报告真实、完整和准确信息的法律、制造标准、联邦和州医疗欺诈和滥用法律法规，以及要求真实、完整和准确报告财务信息或数据的法律。特别是，医疗保健行业的销售、营销和商业安排受到旨在防止欺诈、不当行为、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律法规的约束。这些法律法规可能会限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划和其他商业安排。我们员工和其他第三方的不当行为还可能包括不当使用在临床试验过程中获得的信息，这可能导致监管制裁和对我们的声誉造成严重损害。我们已经通过了《商业行为和道德规范》，但并不总是能够识别和阻止我们的员工和其他第三方的不当行为，我们为发现和防止此类活动而采取的预防措施可能无法有效地控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受政府调查或其他

因不遵守此类法律或法规而引起的行为或诉讼。如果对我们提起任何此类诉讼，而我们未能成功为自己辩护或维护自己的权利，这些行动可能会对我们的业务产生重大影响，包括施加重大的民事和刑事处罚、损害赔偿、罚款、削减或重组我们的业务、被排除在联邦和州医疗保健计划之外以及监禁。

我们受到美国和某些外国进出口管制、制裁、禁运、反腐败法律和反洗钱法律法规的约束。遵守这些法律标准可能会削弱我们在国内和国际市场上的竞争能力。我们可能会因违规行为面临刑事责任和其他严重后果，这可能会损害我们的业务。

我们受出口管制和进口法律法规的约束，包括美国出口管理法规、美国海关法规以及由美国财政部外国资产管制办公室实施的各种经济和贸易制裁法规，以及反腐败和反洗钱法律和法规，其中包括《反海外腐败法》、美国《美国法典》第18篇第201节中包含的美国国内贿赂法规、美国旅行法、美国爱国者法以及我们开展活动所在国家的其他州和国家反贿赂和反洗钱法律。反腐败法被广泛解读，禁止公司及其员工、代理人、临床研究组织、承包商和其他合作者和合作伙伴直接或间接授权、承诺、提供、招揽或接受不正当付款或任何其他有价值的公共或私营部门收受款项。我们可能会在美国境外聘请第三方进行临床试验，一旦我们进入商业化阶段，就在国际上销售我们的产品，和/或获得必要的许可、许可证、专利注册和其他监管批准。我们与政府机构或政府附属医院、大学和其他组织的官员和员工有直接或间接的互动。我们可能要为员工、代理商、临床研究组织、承包商和其他合作者和合作伙伴的腐败或其他非法活动负责，即使我们没有明确授权或实际了解这些活动。任何违反上述法律和法规的行为都可能导致重大的民事和刑事罚款和处罚、监禁、丧失进出口特权、取消资格、重新评估税收、违反合同和欺诈诉讼、名誉损害以及其他后果。

项目1B。取消解析D工作人员评论。

没有。

项目1C。网络安全。

风险管理和战略

我们实施并维护了各种信息安全流程，旨在识别、评估和管理网络安全对我们的关键计算机网络、第三方托管服务、通信系统、硬件和软件以及我们的关键数据造成的重大风险，包括知识产权、专有、战略性、财务或竞争性的机密信息、与我们的临床试验和临床前研究相关的信息以及我们员工的信息，或信息系统和数据。

我们的信息技术部门或IT部门通过使用各种方法来监控和评估我们的威胁环境，包括手动和自动工具，订阅和分析识别网络安全威胁和威胁参与者的报告和服务，评估报告给我们的威胁，使用外部情报馈送，参与内部和外部审计，以及聘请第三方进行威胁评估，从而识别和评估网络安全威胁的风险。

根据环境的不同，我们实施和维护各种技术、物理和组织措施、流程、标准和政策，旨在管理和减轻网络安全威胁对我们的信息系统和数据造成的重大风险，例如，包括灾难恢复/业务连续性计划和信息安全政策、加密某些数据、数据分段、网络安全控制、访问和物理安全控制、资产管理、跟踪和处置、系统监控、员工培训、维护网络保险和使用第三方威胁检测软件。

我们的IT部门负责人向我们的首席运营官(COO)报告，并与管理层合作，确定我们风险管理流程的优先顺序，并缓解更有可能对我们的业务造成实质性影响的网络安全威胁。我们已经成立了一个事件审查小组，由我们的财务、IT和法律部门的代表组成，以调查、评估和应对网络安全事件。事件审查小组负责将确认的网络安全事件上报给由管理层成员组成的重要性评估小组。重要性评估小组负责根据事件(或一系列事件)的性质，酌情向董事会审计委员会报告网络安全事件。

我们使用第三方服务提供商随时协助我们识别、评估和管理来自网络安全威胁的重大风险，例如威胁情报服务提供商、网络安全软件和暗网监控服务。我们还使用第三方服务提供商在整个业务中执行各种功能，例如应用程序提供商和托管公司。

有关可能对我们造成重大影响的网络安全威胁的风险以及它们如何做到这一点的说明，请参阅第1部分第1A项下的风险因素。本年度报告中的10-K表格中的风险因素，包括题为“与员工事务、管理增长和宏观经济状况有关的风险”一节。

治理

我们的网络安全风险评估和管理流程由某些公司管理层实施和维护，包括我们的IT部门负责人。IT主管负责将网络安全风险考虑纳入我们的整体风险管理战略，帮助为网络安全事件做准备，批准网络安全流程，并审查安全评估和其他与安全相关的报告。

我们的网络安全事件响应策略旨在将某些网络安全事件上报给由管理层成员组成的重要性评估团队。此外，我们的网络安全事件应对政策包括向董事会审计委员会报告某些网络安全事件。

审计委员会定期收到我们IT部门负责人的报告，说明我们采取了哪些措施来监控和评估我们的网络安全威胁环境以及发生的任何网络安全事件。

项目2.财产

根据一份2025年11月到期的租约，我们在加利福尼亚州圣地亚哥的公司总部占用了13,420平方英尺的办公空间。根据2031年7月到期的租约，我们还在马萨诸塞州波士顿占用了约16,541平方英尺的办公空间，根据2025年8月到期的租约，我们在加利福尼亚州圣地亚哥占用了约5,315平方英尺的办公和实验室空间。我们相信，我们的设施足以满足我们目前的需求，并会在需要时提供适当的额外空间。

项目3.法律诉讼

我们目前不是任何实质性法律程序的当事人，我们的财产也不是任何重大法律程序的标的。

第4项矿山安全信息披露

不适用。

第II部

项目5.注册人普通股、关联股票的市场持有者很重要，发行者购买股票证券。

市场信息

我们的普通股在纳斯达克全球精选市场上市，代码为“KURA”。

纪录持有人

截至2024年2月20日，约有106名我们普通股的登记持有人，其中不包括我们普通股的受益所有者，他们的股票是以各种交易商、清算机构、银行、经纪商和其他受托人的名义持有的。

股利政策

我们从未对我们的任何股本支付现金股息，我们目前打算保留我们未来的收益，如果有的话，为我们业务的发展和增长提供资金。在可预见的未来，我们不打算向普通股持有人支付现金股息。此外，我们的定期贷款融资条款目前禁止我们支付现金股息的能力，但惯例例外。任何有关股息政策的未来决定将由董事会酌情作出，并将取决于我们的财务状况、经营业绩、资本要求及董事会认为相关的其他因素。

根据股权补偿计划获授权发行的证券

有关根据我们的股权补偿计划授权发行的证券的信息，通过引用本年度报告第三部分第12项并入本报告。

发行人及关联购买人购买股权证券

没有。

最近出售的未注册证券

不适用。

股票业绩曲线图与累计总回报

下图显示了假设在2018年12月31日投资100美元（以及此后的股息再投资）的累积总股东回报率，分别为（i）Kura Oncology，Inc.的普通股，（ii）纳斯达克生物技术指数和（iii）纳斯达克综合指数。下图中的比较基于历史数据，并不表明或意图预测我们普通股或指数的未来表现。

上述图表仅与本年度报告一起提供，不与本年度报告一起提交，并且不应被视为通过引用并入根据证券法或交易法提交的任何其他文件中，无论我们在此日期之前或之后提交，无论任何此类文件中的任何一般并入语言，除非我们特别将此材料通过引用并入任何此类文件。

第六项。 [已保留].

项目7.管理层对以下问题的讨论和分析财务状况及经营业绩。

以下讨论Kura Oncology，Inc.的财务状况及经营业绩。应与本年报所载的财务报表及该等报表的附注一并阅读。本讨论和分析中包含的或本年度报告其他地方列出的一些信息，包括有关我们业务计划和战略的信息，包括涉及风险、假设和不确定性的前瞻性陈述。可能导致实际结果与以下讨论和分析中包含的前瞻性陈述所描述或暗示的结果存在重大差异的重要因素包括但不限于“第1A项”中所列的因素。“风险因素”在本年度报告中。 本年度报告中包含的所有前瞻性陈述均基于我们提交本年度报告时获得的信息，除非法律要求，否则我们没有义务公开更新或修改任何前瞻性陈述。有关截至2022年12月31日及2021年12月31日止财政年度的财务业绩的比较，请参阅我们的《财务报告》第7项“管理层对财务状况及经营业绩的讨论与分析”。 截至2022年12月31日的财政年度的10-K表格年度报告，于2023年2月23日向SEC提交.

参考“Kura Oncology，Inc.”，“我们”指Kura Oncology，Inc.

概述

我们是一家临床阶段的生物制药公司，致力于实现治疗癌症的精准药物的承诺。我们的产品线包括靶向癌症信号通路的小分子候选产品，这些产品具有强大的科学和临床理由来改善结果，我们打算将它们与分子或细胞诊断配对，以确定最有可能对治疗产生反应的患者。我们正在进行三种候选产品的临床试验：ziftomenib，tipifarnib和KO-2806。我们还有其他项目处于探索阶段。我们拥有所有项目和候选产品的全球商业权利。我们计划通过内部开发和战略合作伙伴关系的结合来推进我们的候选产品，同时保持重要的开发和商业权利。

Ziftomenib. 我们的第一个候选产品ziftomenib是一种有效的、选择性的、可逆的口服小分子抑制剂，它可以阻断两种蛋白质--Menin和KMT2A基因(以前称为混合血统白血病1基因)表达的蛋白质之间的相互作用。

我们于2019年7月从FDA获得了治疗AML的齐夫托米尼的孤儿药物指定。我们于2019年9月启动了我们的全球MENIN-KMT2A阶段1/2临床试验，齐托米尼治疗复发或难治性AML，我们称之为KOMET-001。在KOMET-001试验的1a期剂量递增部分，齐托米尼在30名复发或难治性急性髓细胞白血病患者中展示了广泛的治疗窗口和令人鼓舞的单一治疗活动。共有53名患者在试验的1b阶段剂量验证和剂量扩展部分接受治疗，该试验由两个随机扩展队列组成，每个队列由NPM1突变和KMT2A重新排列的AML患者组成。在KOMET-001试验的1b期试验中，600毫克的齐托米尼显示出最佳的临床益处，该剂量被指定为RP2D。

2023年6月11日，我们在EHA的最后一次口头会议上公布了KOMET-001的最新临床数据，包括1b期的数据，包括严重预治疗和共突变的复发或难治性NPM1突变AML患者的持久活动。

截至2023年4月12日的数据截止日期，20名NPM1突变AML患者中有7名(35%)在接受600毫克的RP2D治疗后获得了完全缓解和完全计数恢复。第八位患者在接受齐托米尼治疗后出现部分计数恢复的CR，随后在HCT后发展为完全计数恢复的CR，并在EHA提出之日仍在研究中。此外，一名NPM1突变型急性髓系白血病患者接受200 mg治疗后，在数据截止时仍服用齐托米尼36个周期。

在使用齐托米尼治疗后，NPM1突变和其他关键共突变患者的持久缓解被观察到。值得注意的是，在600毫克的齐托米尼剂量下，33%(2/6)的Flt3联合突变患者、50%(4/8)的IDH联合突变患者以及50%(2/4)的Flt3和IDH联合突变患者获得了CR。在接受600 mg剂量治疗的NPM1突变AML患者中，Ziftomenib的ORR为45%。在研究的1a/b阶段，所有NPM1突变患者接受200毫克或600毫克治疗的DOR为8.2个月(95%可信区间：1.0至NE)，中位随访期为8.8个月。这类患者在干细胞移植时被审查的中位DOR为5.6个月(95%可信区间：1.0至NE)。

作为正在进行的分析的一部分，在接受齐托米尼治疗的三名患者中检测到了耐药突变MEN1-M3271：在这三名患者中的两名患者在患者服用先前的脑膜抑制剂后进入研究阶段时检测到突变，在第三名患者中，在四个周期的齐托米尼治疗后检测到突变，尽管发生了突变，患者在第七周期中仍保持在稳定的疾病状态。这些数据表明，在接受齐托米尼治疗后分析的患者中，只有3%(1/29)的患者发生了MEN1突变，这表明即使在长期暴露于齐托米尼单一治疗后，耐药突变也发生在较低的频率。晶体结构证实的一项关键的新生化发现表明，齐托米尼保留了对MEN1-T349M突变的结合亲和力，在最近的另一项薄荷素抑制剂试验中，三分之二的患者获得了薄荷素耐药性突变。

Ziftomenib连续每日给药耐受性良好，报告的不良事件特征与基础疾病的特征保持一致。DS的靶向效应是可控的，15%的患者发生1级或2级事件，5%的患者发生3级事件。

2023年2月9日，我们宣布了KOMET-001研究中Ziftomenib在复发或难治性NPM1突变AML患者中第二阶段登记指导部分的首批患者的剂量。参加第二阶段研究的人数继续超过我们的预测。这项研究预计将在美国和欧洲的大约60个地点招募总共85名患者。我们预计到2024年年中完成所有85名患者的登记工作。2023年5月，我们修改了KOMET-001方案，纳入了一项针对ALL患者的齐托米尼的子研究，以及两项针对非NPM1突变和非KMT2A重排的AML患者的齐托米尼的子研究。我们在2024年第一季度给ALL子研究中的第一批患者服用了药物，我们预计到2024年年中将给第一批患者服用非NPM1突变和非KMT2A重排的AML。

除了我们的齐托米尼单一疗法研究外，我们还启动了一系列研究，以评估齐托米尼在早期治疗路线和多个患者群体中结合当前治疗标准的情况，包括NPM1突变和KMT2A重排急性髓细胞白血病。KOMET-007被设计用来评估齐托米尼联合万乃馨和阿扎替丁治疗新诊断或复发或难治性NPM1突变或KMT2A重排AML的患者，以及齐托米尼联合阿糖胞苷和柔红霉素或7+3联合治疗新诊断NPM1突变或KMT2A重排AML的患者。我们在2023年第三季度启动了KOMET-007中的患者剂量。

2024年1月30日，我们公布了KOMET-007研究中前20名患者的初步数据。 KOMET-007于2023年7月至2023年11月期间入组了前20例患者，包括5例新诊断的不良风险NPM 1突变或KMT 2A重排AML患者和15例复发或难治性NPM 1突变或KMT 2A重排AML患者。根据欧洲白血病网，如果患者年龄超过60岁和/或患有治疗相关AML和/或不良风险细胞遗传学，则将其视为“不良风险”。

Ziftomenib 200 mg每日连续给药耐受性良好，安全性特征与基础疾病和主要治疗的特征一致。未报告任何级别的分化综合征事件，也未观察到剂量限制性毒性、QTc间期延长证据、药物相互作用或叠加性骨髓抑制。截至数据截止日期2024年1月11日，所有接受齐夫托美尼和7+3治疗的新诊断患者均达到完全缓解，完全计数恢复，CR率为100%（5/5），包括4例NPM 1突变型AML患者和1例KMT 2A重排型AML患者。在接受齐夫托美尼和维奈托克/阿扎胞苷治疗的复发性或难治性患者中，ORR为53%（8/15）。在所有接受齐夫托美尼和维奈托克/阿扎胞苷治疗的患者中，40%（6/15）的患者既往接受过menin抑制剂治疗。初治患者中CRs或CRh的发生率为56%（5/9），其中NPM 1突变型AML患者为60%（3/5），KMT 2A重排型AML患者为50%（2/4）。既往接受过维奈托克治疗的患者的ORR为40%（4/10），包括NPM 1突变型AML患者的60%（3/5）。截至数据截止日期，80%（16/20）的患者仍在接受试验，包括100%（11/11）的所有NPM 1突变患者。

200毫克的齐托米尼清除了复发性或难治性万乃馨/阿扎替丁队列中剂量升级的安全门槛，400毫克的登记仍在进行中。我们预计将在2024年年中确定齐托米尼联合万乃克和阿扎替丁的RP2D，在此基础上，我们计划在新诊断的NPM1突变AML(没有不良风险)或KMT2A重排AML患者中启动齐托米尼联合万乃馨和阿扎西丁的1b阶段剂量验证/扩展。在一线NPM1突变7+3队列中，我们也已经升级到400毫克的齐托米尼剂量，我们预计到2024年年中确定齐托米尼与7+3联合使用的RP2D。

KOMET-008旨在评估齐托米尼联合吉特利替尼治疗复发或难治性NPM1突变AML患者，以及齐托米尼联合氟达拉滨、阿糖胞苷、G-CSF和FLAG-IDA或LDAC治疗复发或难治性NPM1突变或KMT2A重排AML患者。2024年2月26日，我们宣布给KOMET-008的第一名患者开了药。

我们还打算评估齐托米尼在接受HCT的NPM1突变或KMT2A重排AML患者中作为维持治疗的使用。HCT是唯一有可能治愈AML的治疗方法，然而，HCT后长期失败的最常见原因是疾病复发。我们支持一项由研究人员赞助的研究，并计划启动一项公司赞助的研究，评估齐托米尼作为HCT后的维持治疗时改善结果的能力。我们预计在2024年第一季度启动移植后维护计划。

2023年12月8日，我们宣布与LLS进行临床合作，评估齐托米尼联合化疗治疗KMT2A-重排、NUP98-重排或NPM1-突变的儿童急性白血病复发或难治性患者。根据合作协议的条款，LLS将作为北美儿童急性白血病患者Ziftomenib第一阶段研究的协调赞助商，荷兰乌得勒支的Maxima公主儿科肿瘤学中心将作为欧洲研究的协调赞助商，Kura将向LLS和Maxima公主中心提供Ziftomenib用于这项研究。

蒂皮法尼布。我们的第二个候选产品tipifarnib是一种有效的、选择性的口服生物利用型FTI，此前已在5000多名癌症患者中进行了研究，并在某些副作用可控的患者中展示了令人信服和持久的抗癌活性。

2021年2月，tipifarnib获得FDA批准的突破性治疗资格，用于治疗高VAF的HNSCC患者。

2021年7月，我们宣布与诺华公司进行临床合作，以评估替法尼布和PI3激酶α抑制剂alpelisib联合治疗HNSCC患者的效果，这些患者的肿瘤具有HRAS过表达和/或PIK3CA突变和/或扩增。2021年第四季度，我们开始了Kurrent-HN试验，以评估联合治疗的安全性和耐受性，确定联合治疗的推荐剂量和时间表，并评估联合治疗此类患者的早期抗肿瘤活性。根据我们与诺华公司的合作协议条款，我们赞助Kurrent-HN试验并提供tipifarnib，诺华公司提供alpelisib。2021年12月，我们宣布对HN Kurrent-HN的PIK3CA队列中的第一名患者进行剂量管理。2022年10月，我们首次报道了替法尼布联合alpelisib对1例PIK3CA突变扁桃体鳞状细胞癌患者的持久临床疗效。从那时起，我们继续增加剂量，并观察到临床活动的证据，以及可管理的安全概况，在多个剂量。我们继续评估剂量递增研究中的患者，以便为联合使用OBAD提供信息，我们预计将在2024年底确定。一旦我们确定了OBAD，我们将继续评估该活动是否支持HNSCC组合的开发和商业化。

KO-2806。我们最新的候选产品KO-2806是下一代FTI药物，我们相信与以前的FTI候选药物相比，它显示出更好的效力、药代动力学和物理化学特性。2023年1月，我们宣布FDA批准了我们用于治疗晚期实体肿瘤的IND申请KO-2806。

我们在2023年发布了多个临床前数据演示文稿，我们认为这些数据支持将KO-2806等FTI与靶向治疗相结合的开发。

2023年4月，我们在美国癌症研究协会年会上公布了临床前数据，强调了FTI与两种不同类别的靶向治疗相结合的潜在用途。两张海报中的第一张展示了tipifarnib和标准护理抗血管生成TKI，axitinib在ccRCC细胞模型和PDX模型中的强大协同作用。第二张海报报道了多个模型的KRAS抑制剂耐药非小细胞肺癌通过加入替法尼布和阿达格西布或索托拉西布的回归。

2023年9月28日，我们在5月份的一次口头会议上展示了临床前数据这是RAS靶向药物开发峰会支持KO-2806与KRAS相结合的开发G12C在KRAS中驱动肿瘤消退和持久反应的抑制剂G12C-突变型NSCLC。KRASG12C以往的研究表明，抑制剂可以激活受体酪氨酸激酶信号，导致ERK-RSK和/或mTOR-S6通路重新激活。我们的临床前数据显示，KRAS临床前模型的联合治疗G12C-带有KO-2806和Adagrasib的突变体NSCLC加深了多个节点的信号抑制，包括丝裂原激活的蛋白激酶和mTOR通路，同时降低了细胞增殖。在来源于NSCLC肿瘤的CDX和PDX模型中，KO-2806与阿达格西布联合使用可诱导肿瘤消退。此外，CDX和PDX模型显示，与作为单药治疗的阿达格西相比，抗肿瘤反应的持续时间和深度更长。

2023年10月13日，我们在AACR-NCI-EORTC国际会议上提交了临床前数据，支持通过靶向治疗开发KO-2806，包括TKIs、KRASG12C抑制剂和KRASG12D抑制剂。第一个

三张海报显示KO-2806在ccRCC模型中增强了卡波赞替尼的抗肿瘤活性。第二张海报展示了KO-2806在多个节点阻断致癌信号以增强抗肿瘤活性 关于KRAS的G12C阿达格西在KRAS中的应用G12C非小细胞肺癌。第三张海报显示，KO-2806抑制了补偿信号的重新激活，以加深对KRAS的反应G12D抑制力。

我们相信这些数据支持我们将KO-2806与CcRCC和KRAS中的TKI相结合的理由G12C非小细胞肺癌中的抑制剂。

我们正在评估KO-2806作为单一疗法以及在FIT-001试验中与其他靶向疗法联合使用的安全性、耐受性、药代动力学、药效学和初步抗肿瘤活性。2023年10月19日，我们宣布为FIT-001试验的单一疗法部分的第一名患者提供药物。我们预计到2024年年中，首批患者将在ccRCC中联合应用KO-2806和卡波赞替尼。2023年11月2日，我们宣布与Mirati进行临床合作，以评估KO-2806和阿达格西布联合治疗肿瘤有KRAS的非小细胞肺癌患者。G12C突变根据协议条款，Mirati将为我们提供Adagrasib用于FIT-001试验的NSCLC联合队列，我们将赞助该试验。我们预计KRAS的启动G12C- 到2024年年中的突变型NSCLC队列。

流动性概述

截至2023年12月31日，我们拥有现金、现金等价物和短期投资4.24亿美元。

2024年1月26日，我们完成了一次私募，我们以每股17.25美元的收购价向某些经认可的机构投资者出售了总计1,376,813股我们的普通股，并以每股预资金权证17.2499美元的购买价购买了总计7,318,886股普通股(相当于每股收购价减去每股认股权证0.0001美元的行使价)，即私募。在扣除估计的发售费用之前，我们从私募中获得的总收益约为1.5亿美元。

2023年6月，我们完成了公开募股，以每股11.5美元的价格出售了总计5,660,871股普通股，以及以每股11.4999美元的价格出售了3,034,782股预资金权证。在扣除承销折扣和佣金以及发售费用后，公开发售的净收益约为9360万美元。

2022年2月，我们与SVB Securities LLC、Credit Suisse Securities(USA)LLC和Cantor Fitzgerald&Co.签订了一项销售协议，根据该协议，我们可以随时全权酌情发行和出售我们普通股的股票，总发行价最高可达1.5亿美元。根据协议，我们没有出售任何普通股。2023年11月2日，我们终止了与SVB Securities LLC、瑞士信贷证券(美国)LLC和Cantor Fitzgerald&Co.的协议。

2023年11月2日，我们与Leerink Partners LLC和Cantor Fitzgerald&Co.或自动柜员机设施公司签订了一项新的销售协议，根据该协议，我们可以不时单独决定发售我们普通股的股票，总发行价最高可达1.5亿美元。我们没有在自动柜员机设施下出售任何普通股。

2022年11月，我们与贷款人和Hercules签订了贷款协议，Hercules作为其自身和贷款人的行政代理和抵押品代理，提供了高达1.25亿美元的一系列定期贷款。订立贷款协议后，我们借入了最初2,500万美元定期贷款中的1,000万美元。2023年9月15日，第一批贷款中剩余1,500万美元的提款期到期，我们没有提取额外的贷款。我们已经实现了第二批里程碑(如贷款协议中的定义)，在2024年3月15日之前的任何时候都可以借入最多3500万美元。吾等可借入(I)额外一批金额高达4,000,000美元的定期贷款，该笔贷款将于吾等满足贷款协议所载若干条款及条件后可供吾等使用；及(Ii)最后一批金额高达2,500万美元的定期贷款，但须经贷款人投资委员会全权酌情批准。

此外，在2022年11月，我们与百时美施贵宝公司(BMS)签订了一项证券购买协议，根据该协议，BMS以注册直接发行的方式购买了1,370,171股我们的普通股，收购价约为每股18.25美元，总收益约为2,500万美元。

到目前为止，我们还没有从产品销售中获得任何收入，我们也没有任何经过批准的产品。自成立以来，我们主要通过股权和债务融资为我们的运营提供资金。我们预计，我们未来将需要大量额外融资，以继续为我们的运营提供资金，如下文“流动性和资本资源”标题下更全面地讨论的那样。

财务运营概述

研究和开发费用

我们专注于流水线项目的研究和开发。我们的研发费用包括与我们的研发活动相关的成本，包括工资、福利、基于股份的薪酬和其他人员成本、临床试验成本、非商业产品的制造成本、支付给外部服务提供商和顾问的费用、设施成本和用品、临床和临床前研究和研发所使用的设备和材料。所有这些成本都在发生时计入研究和开发费用。我们就某一特定研发项目的授权技术支付的款项，如在其他研发项目或其他方面没有其他用途，因此没有单独的经济价值，则在产生该等成本时作为研发成本支出。截至2023年12月31日，我们没有授权内的技术在研发项目或其他方面具有替代未来用途。

我们不能确定我们候选产品的当前或未来临床前研究和临床试验的启动时间、持续时间或完成成本。目前，由于临床前和临床开发本身的不可预测性，我们无法确定地估计我们在继续开发我们的候选产品和其他流水线计划时将产生的成本和所需的时间表。临床和临床前开发时间表、成功的概率和开发成本可能与预期大不相同。我们未来的研发费用将取决于我们开发的每个候选产品的临床前和临床成功程度，以及对这些候选产品的商业潜力的持续评估。此外，我们无法预测哪些候选产品可能会受到未来合作的影响，何时将确保此类安排(如果有的话)，以及此类安排将在多大程度上影响我们的开发计划和资本要求。

临床试验的完成可能需要几年或更长时间，时间长短通常根据候选产品的类型、复杂性、新颖性和预期用途而有所不同。由于临床开发过程中出现的差异，临床试验的成本在项目的整个生命周期内可能会有很大差异，其中包括：

一般和行政费用

一般及行政开支主要包括雇员在行政、财务、业务发展及支援职能方面的薪金、福利、股份薪酬及其他人事费用。其他重大的一般和行政费用包括与获得和维护我们的专利组合相关的成本、审计、法律、商业前规划、投资者和公共关系的专业服务、董事和高级职员保险费、公司活动和分配的设施。

其他收入，净额

其他收入，净额主要由利息收入和利息支出组成。

所得税

我们发生了净亏损，没有记录任何美国联邦或州所得税优惠，因为它们已被估值津贴抵消。

经营成果

截至2023年12月31日和2022年12月31日的财政年度比较

下表列出了我们历年的业务成果，以千计：

研究和开发费用。下表以千为单位说明了我们在过去几年的研发费用构成：

与2022年12月31日相比，截至2023年12月31日的年度与齐托米尼相关的研究和开发费用增加，主要是因为与我们的齐托米尼注册指导临床试验和启动齐托米尼联合试验相关的成本增加。与2022年相比，截至2023年12月31日的年度与替普法尼相关的研究和开发费用减少的主要原因是我们结束了替普法尼的注册指导试验。与2022年相比，截至2023年12月31日的年度KO-2806相关研发费用增加的主要原因是与我们的第一阶段临床试验相关的成本增加。与2022年相比，在截至2023年12月31日的一年中，与发现阶段计划相关的研发费用有所增加，这主要是由于我们的临床前阶段候选产品的研究活动增加。与2022年12月31日相比，截至2023年12月31日的年度的人员成本和其他费用增加，主要是由于支持我们正在进行的临床试验的成本增加，包括员工工资和相关费用、设施费用和管理费用。我们预计，随着我们继续Ziftomenib和FTI计划的临床开发活动，我们的研究和开发费用在未来将会增加。

一般和行政费用。与2022年相比，截至2023年12月31日的年度一般和行政费用增加的主要原因是专业费用和人员成本增加。我们预计未来期间我们的一般和行政费用将增加，以支持我们计划增加的研发活动。

其他收入，净额。与2022年相比，截至2023年12月31日的一年的其他收入净额增加主要是由于利息收入的增加。

流动性与资本资源

自成立以来，我们主要通过股权和债务融资为我们的运营提供资金。我们将我们的资源用于资助研究和开发计划，包括发现研究、临床前和临床开发活动。

2024年1月26日，我们完成了私募，我们以每股17.25美元的收购价向某些经认可的机构投资者出售了总计1,376,813股我们的普通股，以及以每股17.2499美元的收购价购买最多7,318,886股普通股的预融资权证(相当于每股收购价17.25美元减去每股认股权证0.0001美元的行使价)。在扣除估计的发售费用之前，我们从私募中获得的总收益约为1.5亿美元。

2023年6月，我们完成了公开募股，以每股11.5美元的价格出售了总计5,660,871股普通股，以及以每股11.4999美元的价格出售了3,034,782股预资金权证。在扣除承销折扣和佣金以及发售费用后，公开发售的净收益约为9360万美元。

2022年11月2日，我们与贷款人和Hercules以代理身份签订了贷款协议，提供高达1.25亿美元的一系列定期贷款。根据贷款协议的条款，我们借入了最初2,500万美元定期贷款中的1,000万美元，即第一批贷款。2023年9月15日，第一批贷款中剩余1,500万美元的提款期到期，我们没有提取额外的贷款。我们已经实现了第二批里程碑(如贷款协议中的定义)，在2024年3月15日之前的任何时候都可以借入最多3500万美元，或第二批贷款。此后，吾等可借入(I)额外一批金额高达4,000,000美元的定期贷款，或第三批贷款，于吾等满足贷款协议所载的若干条款及条件后可供吾等使用；及(Ii)最后一批最高2,500万美元的定期贷款，或第四批贷款，但须经贷款人投资委员会全权酌情批准。所有定期贷款的到期日均为2027年11月2日或到期日。定期贷款的偿还期限为：(A)于2025年5月1日前支付利息，且满足仅限利息里程碑1的条件(定义见贷款协议)；(B)于2025年11月1日偿还仅限利息的里程碑2条件(定义见贷款协议)；及(C)于2026年11月1日满足批准里程碑条件(定义见贷款协议)。于纯利息付款期过后，贷款协议项下的借款须按月平均偿还本金及应计利息，直至到期日为止。定期贷款的年利率为(I)《华尔街日报》报道的最优惠利率减去6.25%加8.65%和(Ii)8.65%中的较大者。

根据我们的选择，我们可以在任何时候提前偿还全部或任何部分未偿还的定期贷款。在贷款协议日期三周年或之前支付的预付款将被收取相当于本金1.50%的预付款费用。此外，我们在交易完成时支付了约10万美元的融资费用，并于2023年11月支付了另外约20万美元的融资费用，原因是第二批贷款可用。在获得第3批贷款或第4批贷款时，将产生额外的贷款费用，每种情况下的金额均为此类贷款金额的0.50%。贷款协议亦规定期末费用的金额约为(I)1,500,000美元(相当于第一批贷款最高金额的6.05%)或(Ii)根据贷款协议实际支付的贷款本金总额的6.05%，该等费用于(I)到期日、(Ii)吾等预付尚未偿还贷款之日及(Iii)抵押债务到期及应付日期中较早者到期及应付。我们在贷款协议下的义务以我们的知识产权以外的几乎所有资产为抵押，但包括出售、许可或以其他方式处置我们的知识产权的收益。作为贷款协议的一部分，我们受到某些负面公约的约束，其中包括禁止我们出售、转让、转让、抵押、质押、租赁、授予担保权益或以其他方式侵犯我们的知识产权，但有限的例外情况除外。

2023年11月2日，我们加入了自动柜员机机制，根据该机制，我们可以随时全权决定发售总发行价高达1.5亿美元的普通股。我们没有在自动柜员机机制下出售任何普通股。

自成立以来，我们因经营活动而产生了营业亏损和负现金流。截至2023年12月31日，我们的累计赤字为7.214亿美元。我们预计与我们正在进行的活动相关的费用将会增加，特别是当我们继续研究和开发、继续和启动我们的候选产品的临床试验并寻求营销批准的时候。此外，如果我们的任何候选产品获得营销批准，我们预计将产生与产品销售、营销、制造和分销相关的巨额商业化费用，因为此类销售、营销和分销不是潜在合作伙伴的责任。因此，我们将需要获得与我们的持续业务有关的大量额外资金。如果我们无法在需要时或在有吸引力的条件下筹集资金，我们将被迫推迟、减少或取消我们的研发计划或未来的商业化努力。

截至2023年12月31日，我们拥有现金、现金等价物和短期投资4.24亿美元。根据我们目前的计划，我们相信，截至2023年12月31日 31日的现金、现金等价物和短期投资，加上私募的净收益，将足以为我们到2027年的运营费用提供资金。我们未来的资本需求将取决于许多因素，包括：

到目前为止，我们还没有从产品销售中获得任何收入，我们也没有任何经过批准的产品。我们不知道何时或是否会从产品销售中获得任何收入。除非我们获得监管部门的批准，并将我们当前或未来的候选产品之一商业化，否则我们预计不会从产品销售中获得可观的收入。我们在开发新的治疗产品时面临所有风险，我们可能会遇到不可预见的费用、困难、并发症、延误和其他可能对我们的业务产生不利影响的未知因素。我们预计，我们将需要大量额外资金与我们的持续业务有关。

在此之前，如果我们能够产生可观的产品收入，我们预计将通过股票发行、债务融资、合作、战略合作伙伴关系或许可安排的组合来满足我们的现金需求。除了我们的定期贷款安排，我们没有任何承诺的外部资金来源。在合理的条件下，可能无法获得额外的资本，如果有的话。除有限的例外情况外，我们的定期贷款安排还禁止我们在没有贷款人事先书面同意的情况下产生债务。如果我们通过出售股票或可转换债务证券筹集额外资本，我们股东的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他对我们普通股股东权利产生不利影响的优惠。债务融资可能涉及的协议包括增加固定支付义务，以及限制或限制我们采取具体行动的能力的契约，例如招致额外债务、进行资本支出、宣布股息、出售或许可知识产权以及其他可能对我们的业务开展能力产生不利影响的经营限制。如果我们通过与第三方的合作、战略合作或许可安排筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的候选产品有价值的权利，包括我们的其他技术、未来的收入来源或研究计划，或者以可能对我们不利的条款授予许可。如果我们无法在需要时筹集额外资金，我们可能无法执行我们的商业计划。因此，我们可能被要求推迟、限制、减少或终止我们的产品开发或未来的商业化努力，或授予开发和商业化我们的候选产品的权利，即使我们更愿意自己开发和商业化这些候选产品，并且我们的业务、财务状况和运营结果将受到重大不利影响。

下表以千为单位汇总了我们历年的净现金流活动：

经营活动. 在截至2023年12月31日的一年中，用于经营活动的现金净额比2022年增加了1,480万美元，这主要是由于经1,100万美元的有价证券折价增加调整后的净亏损增加了1,680万美元，但被1,080万美元的经营资产和负债变化所抵消。

投资活动。截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，投资活动提供的净现金主要是由于到期日，但被购买有价证券所抵消。

融资活动. 在截至2023年12月31日的一年中，融资活动提供的现金净额主要与出售我们的普通股和预融资认股权证的9360万美元的净收益有关，以在我们2023年6月的公开发行中购买我们的普通股。在截至2022年12月31日的一年中，融资活动提供的现金净额主要涉及2022年11月BMS股权投资的净收益2470万美元，根据我们的股权计划发行普通股的收益440万美元，以及发行长期债务的净收益940万美元。

合同义务和承诺

以下是截至2023年12月31日我们的重要合同义务和承诺摘要(以千为单位)：

______________________

我们在正常运营过程中通过采购订单或其他文件与临床站点和CRO就临床研究、专业顾问和临床前研究、临床用品制造和其他服务的各种第三方签订了短期和可取消的协议。此类短期协议的未结清期限一般不到一年，在交付货物和服务时以现金支付。根据这些协议进行的工作的性质是，在大多数情况下，在提前通知90天或更短时间的情况下，可以取消服务。取消时应支付的款项通常仅包括所提供服务的付款和截至取消之日为止发生的费用，包括我们服务提供商的不可取消义务。这些付款不包括在上文合同债务表中。

如果某些里程碑或事件的数额和时间未知或不确定，则不包括里程碑或合同付款义务，视某些里程碑或事件的实现情况而定。我们的许可协议可在180天或更短的时间内由我们以书面通知取消。如果实现了许可内协议下的监管和商业里程碑，我们可能需要支付高达约8000万美元的里程碑付款，外加销售特许权使用费。

关键会计政策和管理估算

美国证券交易委员会将关键会计政策定义为管理层认为对描述我们的财务状况和经营结果很重要的那些政策，并要求管理层做出判断。管理层对我们的财务状况和经营结果的讨论和分析是以我们的财务报表为基础的，这些报表是按照美国公认会计原则编制的。编制这些财务报表需要对资产、负债和费用的报告金额以及财务报表中或有资产和负债的披露产生影响的估计和判断。在持续的基础上，我们评估我们的估计和判断，包括与应计费用和基于股份的薪酬相关的估计和判断。我们根据过往经验、已知趋势及事件，以及各种其他被认为在当时情况下属合理的因素作出估计，而这些因素的结果构成对资产及负债的账面价值作出判断的基础，而该等资产及负债的账面价值并非从其他来源轻易可见。在不同的假设或条件下，实际结果可能与这些估计值不同。

虽然我们的主要会计政策在本年度报告财务报表附注2中有更详细的描述，但我们认为以下会计政策对于我们编制财务报表时使用的判断和估计至关重要。

研究和开发费用

我们根据我们当时所知的事实和情况，在财务报表中对截至每个资产负债表日期的应计费用进行估计。如果实际提供服务的时间或努力程度与估计有所不同，我们会相应调整应计项目。不可退还的商品和服务预付款，包括将在未来研究和开发活动中使用的过程开发或制造和分发临床用品的费用，将被递延，并在相关商品或服务被消费或提供服务期间确认为费用。我们就某一特定研发项目支付的与许可内技术相关的付款，该特定研发项目在其他研发项目或其他方面没有其他用途，因此在产生该等成本时，没有单独的经济价值作为研发成本支出。

临床试验成本和应计项目

我们根据所做的工作应计临床试验成本。在确定应计金额时，我们依赖于基于登记、临床试验完成和其他事件而产生的总成本的估计。我们采用这种方法是因为我们相信可以对临床试验的不同阶段适用的成本进行合理可靠的估计。然而，临床试验的实际成本和时间是高度不确定的，受到风险的影响，并可能根据许多因素而变化。实际临床试验成本与我们在任何前期累积的估计临床试验成本之间的差额将在实际成本已知的后续期间确认。从历史上看，我们估计的应计费用与实际发生的费用大致相同；然而，未来可能会出现重大差异。

最近采用的会计公告

见本年度报告财务报表附注2。

第7A项。定量和合格关于市场风险的披露。

利率风险

我们持有某些金融工具，现行利率的变化可能会导致有价证券本金的波动。可能使我们面临严重集中信贷风险的金融工具主要包括现金、现金等价物和短期投资。我们主要将多余的现金投资于美国国债、公司债务证券、非美国政府债务证券、货币市场基金和美国机构债券。我们投资活动的主要目标是确保流动性和保本，同时在不显著增加风险的情况下最大化我们从有价证券获得的收入。此外，我们制定了关于已批准投资和投资到期日的指导方针，旨在保持安全性和流动性。对于我们的短期投资，我们不认为市场利率的增加或减少会对实现价值或运营报表和全面亏损产生重大影响。我们认为，如果利率在2023年12月31日发生10.0%的变化，这一变化不会对截至该日我们投资组合的公允价值产生实质性影响。只有当我们在到期前出售投资时，任何变化才能实现。

我们的定期贷款也会受到利息支出波动的影响，截至2023年12月31日，定期贷款的利率等于(I)《华尔街日报》报道的最优惠利率减去6.25%加8.65%和(Ii)8.65%中较大者，因此在2027年11月到期日之前可能会受到利率变化的影响。对于利息支出，我们认为利率的上升或下降不会对经营报表和全面亏损产生重大影响。我们认为，如果利率在2023年12月31日发生10.0%的变化，截至该日，这一变化不会对利息支出产生实质性影响。

通货膨胀风险

通货膨胀通常通过增加我们的临床试验成本来影响我们。我们认为，在截至2023年、2022年或2021年12月31日的年度内，通胀不会对我们的业务、财务状况或运营结果产生实质性影响。

项目8.财务报表S和补充数据。

根据本项目所需的财务报表和补充数据载于本年度报告项目15，从F-1页开始列报。

项目9.与Accou的变更和分歧会计与财务信息披露专业。

没有。

第9A项。控制和程序。

我们维持披露控制和程序，旨在确保根据交易所法案要求在我们的报告中披露的信息在美国证券交易委员会规则和表格中指定的时间期限内被记录、处理、汇总和报告，并且这些信息被积累并传达给我们的管理层，包括我们的首席执行官和财务官(视情况而定)，以便及时就所需披露做出决定。在设计和评估披露控制和程序时，管理层认识到，任何控制和程序，无论设计和操作多么完善，都只能为实现预期的控制目标提供合理的保证，在达到合理的保证水平时，管理层必须运用其判断来评估可能的控制和程序的成本效益关系。

根据美国证券交易委员会第13a-15(B)条的要求，吾等在包括首席执行官和财务官在内的管理层的监督下，对截至本年度报告所述期间结束时我们的披露控制程序和程序的设计和运行的有效性进行了评估。基于上述，我们的首席执行官和财务官得出结论，截至2023年12月31日，我们的披露控制和程序在合理的保证水平下是有效的。

管理层关于财务报告内部控制的报告

我们的管理层负责根据《交易所法案》第13a-15(F)和15d-15(F)条的规定，建立和维持对财务报告的充分内部控制。在管理层(包括主要行政人员及财务总监)的监督和参与下，我们于#年根据财务报告架构所订立的准则，对财务报告的内部控制的成效进行评估。内部控制--综合框架(2013年框架)由特雷德韦委员会赞助组织委员会发布。根据这项评估，我们的管理层得出结论，我们对财务报告的内部控制自2023年12月31日起有效。

由于其固有的局限性，财务报告的内部控制可能无法防止或发现错误陈述。此外，对未来期间进行任何有效性评估的预测都有这样的风险，即由于条件的变化，控制可能变得不充分，或者对政策或程序的遵守程度可能恶化。

截至2023年12月31日，我们对财务报告的内部控制的有效性已由独立注册会计师事务所安永律师事务所审计，这份报告包括在本文中。

财务报告内部控制的变化

在截至2023年12月31日的最近一个季度内，在管理层对此类内部控制的评估中，我们对财务报告的内部控制没有发生任何变化，这些变化对我们的财务报告内部控制产生了重大影响，或有合理的可能性对我们的财务报告内部控制产生重大影响。

独立注册会计师事务所报告

致库拉肿瘤公司的股东和董事会。

财务报告内部控制之我见

我们根据特雷德韦委员会赞助组织委员会发布的《内部控制-综合框架(2013年框架)》(COSO标准)中确立的标准，对库拉肿瘤股份有限公司S截至2023年12月31日的财务报告内部控制进行了审计。在我们看来，Kura Oncology，Inc.(本公司)根据COSO标准，自2023年12月31日起，在所有重要方面对财务报告保持有效的内部控制。

我们还按照美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)的标准审计了本公司截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日的资产负债表、截至2023年12月31日的三个年度的相关经营报表和全面亏损、股东权益和现金流量，以及相关附注和我们于2024年2月27日发布的报告，就此发表了无保留意见。

意见基础

本公司管理层负责维持有效的财务报告内部控制，并对随附的《管理层财务报告内部控制报告》所载财务报告内部控制的有效性进行评估。我们的责任是根据我们的审计，对公司财务报告的内部控制发表意见。我们是一家在PCAOB注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会和PCAOB的适用规则和法规，我们必须与公司保持独立。

我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些标准要求我们计划和执行审计，以获得合理的保证，以确定财务报告的有效内部控制是否在所有重要方面都得到了维护。

我们的审计包括了解财务报告的内部控制，评估存在重大弱点的风险，根据评估的风险测试和评估内部控制的设计和运作有效性，以及执行我们认为在情况下必要的其他程序。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。

财务报告内部控制的定义及局限性

公司对财务报告的内部控制是一个程序，旨在根据公认的会计原则，为财务报告的可靠性和为外部目的编制财务报表提供合理保证。公司对财务报告的内部控制包括下列政策和程序：(1)关于保存合理详细、准确和公平地反映公司资产的交易和处置的记录；(2)提供合理的保证，即交易被记录为必要的，以便按照公认的会计原则编制财务报表，公司的收入和支出仅根据公司管理层和董事的授权进行；(三)提供合理保证，防止或及时发现可能对财务报表产生重大影响的未经授权收购、使用或处置公司资产。

由于其固有的局限性，财务报告的内部控制可能无法防止或发现错误陈述。此外，对未来期间进行任何有效性评估的预测都有可能因条件的变化而出现控制不足的风险，或者政策或程序的遵守程度可能会恶化。

/S/安永律师事务所

加利福尼亚州圣地亚哥

2024年2月27日

项目9B.其他信息。

没有。

项目9C。披露妨碍检查的外国司法管辖区。

不适用。

部分(三)

项目10.董事、高管职务ICERS与公司治理。

本项目要求且未在下文中列出的信息将在我们2024年股东年会的最终委托书或委托书中列明，该委托书将在截至2023年12月31日的财政年度结束后120天内提交给美国证券交易委员会，并通过引用并入本文。

我们已经通过了一份针对董事、高级管理人员(包括我们的首席执行官和财务官以及我们的首席会计官)和员工的书面道德守则，称为《商业行为和道德守则》。《商业行为和道德准则》可在我们的网站上查阅，网址为Www.kuraoncology.com在我们的投资者和媒体页面的公司治理部分。我们的网站和网站上包含的或可通过网站访问的信息不会被视为通过引用纳入本年度报告，也不会被视为本年度报告的一部分。我们将在我们的网站上及时披露(I)适用于我们的主要高管、首席财务官、首席会计官或财务总监，或执行类似职能的人员的对《商业行为与道德准则》的任何修订的性质，以及(Ii)根据美国证券交易委员会规则和规定，对这些特定个人被授予的商业行为和道德准则的规定必须披露的任何豁免的性质，包括默示放弃、获得豁免的人的姓名和放弃的日期。

项目11.行政人员E补偿。

本项目所要求的信息将在我们的委托书中的“高管薪酬”和“非员工董事薪酬”部分列出，并通过引用并入本文。

项目12.某些受益者的担保所有权员工和管理层及相关股东事宜。

本条款所要求的信息将在本公司委托书中的“某些受益所有人和管理层的担保所有权”一节中阐述，并通过引用并入本文。

S-K法规第201(D)项所要求的信息将在我们的委托书中“高管薪酬”一节中阐述，并通过引用并入本文。

项目13.某些关系和相关交易，以及董事独立。

本项目所要求的信息将在我们的委托书中的“某些关系和关联方交易”和“关于董事会和公司治理的信息”部分列出，并通过引用并入本文。

第14项.本金账户律师费和服务费。

本项目所要求的信息将在我们的委托书中“批准独立注册会计师事务所的选择”一节中列出，并被并入本文作为参考。

部分IV

项目15. 展览和融资ALI对帐表。

1. 财务报表.我们已提交以下文件作为本年报的一部分：

2. 财务报表明细表。

没有提供财务报表附表，因为要求提供的资料不是不需要，就是已在财务报表或其说明中列出。

3. 陈列品