如 于2024年4月17日向美国证券交易委员会提交的那样

注册编号333-

美国 美国

证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格 S-3

根据1933年《证券法》登记的声明

JANONE Inc.

(注册人的确切名称与其章程中规定的名称相同)

温泉路325号，102号套房

内华达州拉斯维加斯89119

(702) 997-5968

(地址，包括邮政编码和电话号码，包括注册人主要执行办公室的区号)

托尼 艾萨克

总裁 和首席执行官

JanOne Inc.

温泉路325号，102号套房

内华达州拉斯维加斯89119

(702) 997-5968

(服务代理商的名称、地址，包括邮政编码，电话号码，包括区号)

带有 副本至：

建议向公众销售的大约 开始日期：

本登记声明宣布生效后， 不时。

如果在此表格上注册的唯一证券是根据股息或利息再投资计划发行的，请选中 下面的框。☐

如果根据《1933年证券法》第415条的规定，本表格中登记的任何证券将以延迟或连续方式发售，但仅与股息或利息再投资计划有关的证券除外，请勾选以下 框。

如果根据证券法下的规则462(B)，本表格是为了注册发行的额外证券而提交的，请选中 下面的框，并列出相同产品的较早生效注册声明的证券法注册声明编号 。☐

如果 本表格是根据《证券法》第462 I条提交的生效后修正案，请勾选以下方框并列出同一发行的早期有效登记声明的证券法登记声明编号。☐

如果本表格是根据《一般指示I.D.》或其生效后修正案作出的登记声明，并在根据《证券法》下的规则462(E)向证监会提交后生效 ，请勾选以下复选框。☐

如果此表格是根据《证券法》规则413(B)注册额外的证券或其他类别的证券而根据一般指示ID提交的注册声明的生效后修订，请勾选以下复选框。☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的申报公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果 是一家新兴成长型公司，请用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据证券法第7(A)(2)(B)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。

注册人特此修改本注册声明，修改日期为必要的一个或多个日期，以将其生效日期延后至注册人应提交进一步修正案，明确声明本注册声明此后将根据修订后的《1933年证券法》第8(A)条生效，或直至注册声明将于委员会根据上述第8(A)条决定的日期生效。

此招股说明书中包含的 信息不完整，可能会更改。在提交给美国证券交易委员会的注册声明生效之前，我们不能出售这些证券。本招股说明书不是出售这些证券的要约， 也不是在任何不允许此类要约或出售的司法管辖区邀请购买这些证券的要约。

初步招股说明书有待完成，日期为2024年4月17日

$100,000,000.00

普通股 股票

优先股 股票

债务 证券

认股权证

权利

单位

我们 可能会不时提供和出售普通股、优先股、债务证券、认股权证、权利和包括任何这些证券的单位 的普通股、面值每股0.001美元(我们的“普通股”)、优先股、每股0.001美元的优先股。优先股或认股权证可转换为我们的普通股或我们的优先股或根据本协议登记的其他证券的股份或可行使。债务证券可转换为我们的普通股或优先股，或可交换为我们的普通股或优先股。我们的普通股在纳斯达克资本市场上市 ，交易代码为“JAN”。

我们 可能会连续 或延迟向一个或多个承销商、交易商和代理商或直接向购买者提供和出售这些证券。

非关联公司持有的已发行普通股的总市值约为274,320美元，基于截至2024年4月8日的8,593,636股已发行普通股，其中约108,000股由关联公司持有，并基于我们普通股在2024年4月8日的收盘价2.54美元。根据S-3表格I.B.6的一般指示，在任何12个月内，只要非关联公司持有的我们普通股的总市值低于75,000,000美元，我们根据本招股说明书出售的证券的价值将不会超过 非关联公司持有的我们普通股总市值的三分之一。如果在本招股说明书日期之后，非关联公司持有的已发行普通股的总市值等于或超过75,000,000美元，则三分之一的销售限制不适用于根据本招股说明书进行的额外销售 。于本招股说明书日期(包括该日)前12个历月内，吾等并无根据S-3表格I.B.6一般指示 出售任何证券。

本招股说明书介绍了适用于这些证券的一些一般条款以及发售的一般方式。 将在本招股说明书的附录 中介绍将发售的任何证券的具体条款以及发售的具体方式。在投资之前，您应仔细阅读本招股说明书及任何适用的招股说明书附录。

请参阅 本招股说明书第3页的“风险因素”部分、我们向SEC提交的文件以及适用的招股说明书补充文件 ，了解您在投资我们的证券之前应该考虑的某些风险。

美国证券交易委员会、任何国家证券委员会或任何其他监管机构均未批准或不批准这些证券 ，也未对本招股说明书的准确性或充分性表示认可。任何相反的陈述都是刑事犯罪。

本招股说明书的 日期为四月 [-], 2024.

目录表

关于 本招股说明书

此 文件称为招股说明书，是我们已使用“搁置”注册程序向美国证券交易委员会(“美国证券交易委员会”)提交的S-3表格注册声明的一部分。根据此搁置登记程序，我们可不时出售本招股说明书所述证券的任何组合，以一项或多项产品形式出售，金额由我们不时厘定 ，总金额最高可达100,000,000.00美元。

本招股说明书为您提供了我们可能提供的证券的一般说明。每当我们发售本招股说明书中所述的一种或一系列证券时，我们将提供招股说明书补充资料，通过引用将信息或文件并入本招股说明书或相关的免费撰写的招股说明书中，或使用其他发售材料(视情况而定)，其中包含有关随后发售的证券的条款的更具体信息。我们还可能授权向您提供一份或多份相关的免费书面招股说明书，其中可能包含与这些产品和证券相关的重要信息。本招股说明书连同适用的招股说明书、任何以引用方式并入的信息或文件，以及任何相关的免费撰写的招股说明书或其他招股材料， 视适用情况向美国证券交易委员会提交，包括与这些招股和证券相关的所有重要信息。我们还可以在招股说明书中添加、更新、 或更改补充本招股说明书或我们通过引用并入本招股说明书的文件中包含的任何信息，包括但不限于对适用于这些产品或证券或特定分销计划的任何风险因素或其他特殊考虑因素的讨论。如果本招股说明书中的信息与招股说明书附录中的信息或通过引用并入的较晚日期的信息或文档之间存在任何不一致之处，您应以该招股说明书附录中的信息或在较晚日期并入的信息为准。我们敦促您在购买所发售的任何证券之前，仔细阅读本招股说明书、任何适用的招股说明书附录和任何相关的免费撰写的招股说明书或其他招股材料，以及在购买所发售的任何证券之前，通过引用将某些信息并入本文中的信息 。

您 应仅依赖我们在本招股说明书、任何适用的招股说明书、任何适用的招股说明书补充材料以及任何相关的免费编写的招股说明书或其他发售材料中提供的信息，或通过引用将其并入本招股说明书、任何适用的招股说明书或其他发售材料中。我们未授权任何人向您提供不同的信息。任何交易商、销售人员或其他人员均无权提供任何信息或代表本招股说明书、任何适用的招股说明书附录、任何相关的免费撰写的招股说明书或其他发售材料中未包含的任何内容 。

本招股说明书的交付或根据本招股说明书进行的任何销售均不意味着我们的业务或事务没有任何变化，或者 本招股说明书中的信息在本招股说明书日期之后的任何日期都是正确的。您应假定，本招股说明书、任何适用的招股说明书附录、任何相关的自由书写招股说明书或其他发售材料中的信息 仅在文件正面的日期是准确的，我们通过引用并入的任何信息仅在以参考方式并入的文件的日期 准确，无论本招股说明书、任何适用的招股说明书补充文件、任何相关的自由书写招股说明书或其他发售材料(如适用)的交付时间，或任何证券的任何销售。

包含本招股说明书的注册说明书，包括注册说明书的证物，提供有关本公司和本招股说明书及任何招股说明书附录下提供的证券的其他信息。我们已经并计划继续向美国证券交易委员会提交包含有关我们和我们业务信息的其他 文件。此外，我们将提交控制本招股说明书提供的证券条款的法律文件，作为我们提交给美国证券交易委员会的报告的证物。注册声明和其他 报告可在美国证券交易委员会网站或在“可获得信息”标题下提到的美国证券交易委员会办事处阅读。

本招股说明书包含本文所述部分文件中包含的某些条款的摘要；但请参考实际文件以获取完整信息。所有的摘要都被实际文件完整地限定了。本招股说明书所指的部分文件的副本已存档、将存档或将通过引用并入注册 声明中作为证物，您可以获得这些文件的副本，如下所述，请参阅《可用的 信息》。

可用信息

我们 已根据证券法向美国证券交易委员会提交了S-3表格的注册说明书，涉及本招股说明书所涵盖的证券。本招股说明书是注册说明书的一部分，并不包含注册说明书或随附的证物和附表中所列的所有信息。有关本公司及本招股说明书所涵盖证券的进一步资料，请参阅注册说明书及随注册说明书存档的证物。注册声明的副本和与注册声明一起归档的证物可在美国证券交易委员会维护的公共资料室免费查阅，公共资料室位于华盛顿特区20549，N.E.F Street 100F Street。关于公共资料室的更多信息，请拨打美国证券交易委员会电话：1-800-美国证券交易委员会-0330。美国证券交易委员会还维护一个互联网站，其中包含以电子方式向美国证券交易委员会提交的报告、委托书和信息声明、 和其他有关注册人的信息。该网站的网址为http://www.sec.gov.

我们 遵守经修订的1934年《证券交易法》(以下简称《证券交易法》)对信息和定期报告的要求，并据此向美国证券交易委员会提交定期报告、委托书和其他信息。此类定期 报告、委托书和其他信息可在上述美国证券交易委员会的公共资料室和网站上查阅和复制。我们在http://www.janone.com.上维护着一个网站在以电子方式向美国证券交易委员会提交或向美国证券交易委员会提供这些材料后，您可以在合理可行的范围内尽快在我们的网站上免费获取我们的年度报告(Form 10-K)、季度报告(Form 10-Q)、当前报告(Form 8-K)以及根据《美国证券交易委员会法案》第13(A)或15(D)节向美国证券交易委员会提交的对这些报告的修订。我们的网站和该网站上包含或连接到该网站的信息不包含在本招股说明书中， 也不是本招股说明书的一部分。

通过引用合并某些信息

美国证券交易委员会的规则允许我们通过引用将信息纳入本招股说明书。这意味着我们可以通过向您推荐其他文档来向您披露重要信息 。以这种方式提及的任何信息自我们提交该文件之日起即被视为本招股说明书的一部分。我们在本招股说明书日期之后且在通过本招股说明书进行的证券发售终止之前向美国证券交易委员会提交的任何报告将自动更新，并在适用的情况下取代本招股说明书中包含的或通过引用并入本招股说明书中的任何信息。

我们 通过引用将以下向美国证券交易委员会提交的文件或信息纳入本招股说明书(在每种情况下，文件 或被视为已提供且未按照美国证券交易委员会规则提交的信息除外)：

此外，我们根据交易所法案第13(A)、13(C)、14或15(D)条向美国证券交易委员会提交的所有文件，在(I)初始注册声明日期之后但在注册声明生效之前和(Ii)本招股说明书日期终止或本次发售完成之前，应被视为从提交该等文件的相应日期起通过引用并入本招股说明书，但我们不纳入向美国证券交易委员会提供的任何文件或文件的一部分， 但不被视为“已存档”。我们随后向美国证券交易委员会提交的如上所述通过引用并入的任何信息都将自动更新并取代本招股说明书中以前的任何信息。

我们 将免费向收到本招股说明书的每个人(包括任何受益所有人)提供一份上文提及的已经或可能通过引用并入本招股说明书的任何或所有文件的副本， 排除这些文件的证物，除非这些文件通过引用明确并入这些文件中。请将书面或电话请求发送至内华达州拉斯维加斯温泉路东325E102室，邮编：89119，收件人：公司秘书；电话：(7029975968)

前瞻性陈述

本招股说明书，包括我们通过引用纳入其中的文件，包含符合证券法27A节、交易所法案21E节、1995年私人证券诉讼改革法(“PSLRA”) 或美国证券交易委员会发布的新闻稿的前瞻性陈述。此类声明包括但不限于关于我们对未来的期望、希望或意图的声明 。非历史事实的陈述属于前瞻性陈述。这些前瞻性陈述通常可以通过使用“预期”、“相信”、“预期”、“展望”、“ ”、“可能”、“目标”、“项目”、“打算”、“计划”、“寻求”、“估计”、“ ”、“应该”、“将”、“可能”和“假设”等词语以及这些词语的变体和类似的未来表达来识别。这些警示声明是根据证券法、交易法和PSLRA作出的，目的是获得这些法律的“安全港”条款的好处。

本招股说明书中包含的或以引用方式并入本招股说明书的前瞻性陈述主要基于我们的预期，这些预期反映了我们管理层所做的估计和假设。这些估计和假设反映了我们基于目前已知的市场状况和其他因素做出的最佳判断。尽管我们相信这样的估计和假设是合理的，但它们本质上是不确定的 ，涉及某些风险和不确定性，其中许多是我们无法控制的。如果这些风险和不确定性中的任何一个成为现实， 实际结果可能与任何此类前瞻性陈述中讨论的结果大不相同。可能导致实际结果与前瞻性陈述中讨论的内容大不相同的因素包括在下文“风险 因素”标题下讨论的因素、在截至2023年12月30日的10-K表格年度报告中在“风险因素”标题下讨论的因素以及在我们不时提交给美国证券交易委员会的其他报告中讨论的因素，这些报告通过引用并入本招股说明书中。有关如何获取这些文档副本的信息，请参阅“可用信息”和“通过引用合并某些信息” 。

敬请 读者注意，本招股说明书以及通过引用并入本招股说明书的文件中包含的前瞻性陈述不能保证未来的业绩，我们不能向任何读者保证此类陈述将会实现 或前瞻性事件和情况将会发生。实际结果可能与前瞻性陈述中预期或暗示的结果大不相同。本招股说明书中的所有前瞻性陈述以及通过引用并入 本招股说明书的文件仅在包含这些前瞻性陈述的文件日期作出，并基于我们在该文件日期获得的信息作出，我们警告您，考虑到与前瞻性陈述相关的风险和不确定性，不要过度依赖前瞻性陈述。除非法律另有要求，否则我们不承担更新任何前瞻性陈述的义务，无论是由于新的 信息、未来事件或其他原因。

风险因素

投资我们的证券涉及重大风险。您应仔细审阅适用的招股说明书附录、任何相关免费编写的招股说明书或其他发售材料(视情况而定)中或纳入其中的“风险 因素”标题下所述的风险和不确定因素，以及通过引用方式并入本文或其中的其他文件中类似标题下的风险和不确定因素。 每个引用的风险和不确定因素都可能对我们的业务、经营业绩和财务状况产生不利影响，也会对我们证券投资的价值产生不利影响。当我们根据招股说明书附录提供和出售任何证券时， 我们可能会在招股说明书附录中加入与该证券相关的其他风险因素。

生意场

一般信息

Janone Inc.(前身为美国电器回收中心，Inc.)和子公司(统称为“我们”、“公司”或“Janone”)专注于成为一家临床阶段的制药公司，致力于寻找治疗 导致严重疼痛的疾病的方法，并将具有非成瘾止痛特性的药物推向市场。

该公司的目标之一是通过治疗导致剧烈疼痛的基础疾病来减少危险阿片类药物的处方需求。该公司的第一个候选药物是治疗外周动脉疾病(PAD)，这是一种可能导致剧烈疼痛的疾病，在美国有超过850万人受到影响。该公司打算支持新的举措-数字技术、教育宣传和革命性止痛药，以解决我们认为每年数十亿美元的市场-帮助抗击阿片类药物危机，该危机每年夺走数万人的生命。

2022年12月28日，我们与Soin Treateutics，LLC签订了购买协议(“Soin购买协议”)。根据Soin收购协议，该公司收购了Soin Treateutics及其LDN产品，即现在的JAN123。JAN123是2.0毫克LDN的新配方 ，可导致产品的两相释放。JAN123的释放特性允许立即释放不到一半的产品，而缓慢、持续地释放剩余的产品。重要的是，据报道，LDN的快速释放会导致生动而清晰的不愉快的梦，这种情况应该通过JAN123的配方来消除。最初，每天睡前口服一片JAN123，最终在睡前滴定最多两片(4毫克)。

该公司的名称Janone Inc.是经过战略选择的，以表示抗击阿片类药物流行的新一天的开始。 1月1日是新年的第一天--普遍认为这是一个充满乐观、决心和希望的日子。Janone坚持其新思维和创新手段的战略承诺，以帮助结束我国历史上最严重的毒品危机。

截至2023年3月8日，公司通过其回收子公司经营其遗留业务，这些子公司包括：(A)ARCA回收公司，加州一家公司(“ARCA回收”)，(B)ARCA加拿大公司，一家根据加拿大安大略省法律成立的公司 (“ARCA加拿大”)，及(C)Customer Connexx，LLC，一家内华达州有限责任公司(“Connexx”)。ARCA回收 和ARCA加拿大回收北美的主要家用电器，为公用事业公司和其他能效计划赞助商提供交钥匙家电回收和更换服务 。Connexx是一家为回收业务提供呼叫中心服务的公司 。于2023年3月9日，吾等与特拉华州VM7公司(“VM7”)订立股份购买协议(“回收购买协议”)，根据该协议，吾等同意收购回收 附属公司的所有未偿还股权。VM7的负责人是我们的首席财务官Virland A.Johnson。

我们网站中包含或可从我们网站访问的信息不包含在本年度报告Form 10-K(“Form 10-K”)中， 并且不应被视为本Form 10-K的一部分。我们在此10-K表格中包含了我们的网站地址，仅作为非活动的 文本参考。

该公司于1983年在明尼苏达州注册成立，但通过其前身，于1976年开始运营其遗留回收业务。 2018年，该公司在内华达州重新注册。公司的主要办事处位于内华达州拉斯维加斯温泉路325E102 Suit102，邮编：89119。

生物技术

概述

我们 是一家临床阶段的生物制药公司，专注于成为识别、获取、许可、开发、合作和商业化新型、非阿片类和非成瘾疗法的领导者，以满足治疗疼痛和成瘾的巨大、未得到满足的医疗需求 。JAN101(以前称为TV1001SR)是一种治疗PAD的潜在药物，PAD是一种血管疾病，在美国有850多万人受到影响，全球有6000多万人受到影响。我们预计将于2025年开始治疗PAD的IIb/III期临床试验。

JAN101

一般

JAN101，前身为TV1001SR，是一种获得专利的口服缓释亚硝酸钠药物组合物，针对流向四肢的不良血液 ，例如那些患有糖尿病或PAD血管并发症的患者，并治疗疼痛。一轮人类研究的结论发现，JAN101预防了服用亚硝酸钠速释制剂治疗的患者普遍存在的头痛报告。在先前对PAD患者的研究中，40毫克的BID联合亚硝酸钠的即刻释放导致报告的疼痛显著减轻，而80毫克的BID在生物活性和血流介导的扩张方面有更明显的效果， 血管功能的衡量标准。然而，两个治疗组的许多受试者都报告了治疗后的头痛和头晕。 虽然这并没有导致受试者停止治疗，但JAN101是为了克服这种副作用而开发的。JAN101在糖尿病神经病变受试者的桥接研究中进行了测试，在桥接研究期间，受试者没有报告头痛或头晕。 该桥接研究中的受试者还报告了治疗后疼痛减少和生物活性(定量感觉测试，神经功能的衡量标准)的改善与PAD研究相似，其中80 mg剂量组在血流介导的扩张方面改善最大。JAN101的BID疗法能够缓解疼痛，为治疗慢性疼痛提供了一种新的非成瘾、非镇静疗法。

人类JAN101属性的临床研究

JAN101并不掩盖疼痛，而是通过改善组织和血管功能来治疗疼痛的原因。

亚硝酸钠对血管健康的益处

在 初步研究中，亚硝酸钠有效地恢复了缺血组织的血流，并对涉及血管生成变化(新血管的发展)的广泛病理 有效，包括糖尿病、伤口愈合和组织坏死。有益效果包括促进血管生成、内皮细胞增殖和动脉生成。人类循环中亚硝酸盐水平降低与心血管疾病之间也有很强的相关性。下面我们将介绍亚硝酸钠/亚硝酸盐的一些关联和有益影响。

血浆亚硝酸盐水平与心血管疾病呈负相关

血浆亚硝酸盐水平与心血管危险因素的数量呈负相关，血浆亚硝酸盐水平下降与血流介导的血管扩张(FMD)和内膜中层厚度(IMT)增加(两者都是血管病理指标)相关。(2006)免费Radic Biol and Medicine 40：295-302。

糖尿病和PAD患者血浆亚硝酸盐水平降低

运动是众所周知的内皮型一氧化氮合酶活性的刺激物，这种酶可以增加一氧化氮(NO)的产生，从而导致血浆亚硝酸盐的增加。在Allen等人的研究中，这些作者发现糖尿病(DM)或DM+PAD患者的基础血浆亚硝酸盐水平较低。重要的是，无论是糖尿病患者、PAD患者还是DM+PAD患者，在有监督的运动后都没有观察到血浆亚硝酸盐水平的增加。这些数据表明，糖尿病患者的亚硝酸盐基础可利用性受到影响 ，有监督的运动无法提高血浆亚硝酸盐水平，但实际上会导致亚硝酸盐的减少，这突出了这种分子的生理效率。Allen等人，一氧化氮2009 20：231-2377。

严重肢体缺血(CLI)患者骨骼肌亚硝酸盐和代谢物水平降低

CLI(PAD最严重的形式)患者骨骼肌亚硝酸盐、亚硝硫醇(RSNO)、一氧化氮-血红素和cGMP均显著降低。糖尿病合并CLI患者亚硝酸盐水平进一步降低。

总而言之，各种心血管和血管疾病中的亚硝酸盐水平似乎与人类疾病的严重程度呈负相关 ：

鉴于循环中低水平的亚硝酸盐与人类疾病之间的联系，补充亚硝酸钠已经在动物中进行了临床前研究。以下是一些更重要的发现的摘要：

来自 Arya等人。

亚硝酸盐治疗以非依赖性方式选择性增加缺血组织血管密度

慢性亚硝酸钠治疗以NO依赖的方式增加缺血组织血管密度。A和B显示了第7天亚硝酸钠和硝酸钠缺血腓肠肌组织CD31(红色)和DAPI核(蓝色)染色的代表性图像。C和D 分别在第3天和第7天报告了165μg/kg亚硝酸钠和硝酸盐处理组缺血腓肠肌组织的血管密度。E和F显示165μg/kg亚硝酸钠+羧基PTIO后第3天和第7天缺血腓肠肌组织的血管密度。(比例尺，150μm。)每组10只小鼠。Kumar D.等人，PNAS；2008；105：7540-7545。

亚硝酸盐疗法增加缺血组织的动脉灌注

慢性亚硝酸钠治疗可显著增加缺血组织血流量，刺激动脉生成。A和B分别报道了16 5μg/kg亚硝酸钠在不同时间点的慢性缺血组织血流的急性变化。C报告了PBS和亚硝酸盐治疗之间的动脉分支数量。D和E分别说明了第7天亚硝酸盐或PBS处理的小鼠缺血后肢动脉血管系统的血管铸型。*，P

亚硝酸盐疗法恢复糖尿病缺血肢体血流并促进创面愈合

18~20周龄雄性DB/DB小鼠单侧股动脉结扎术。小鼠随机接受硫代****钠或亚硝酸钠(165μg/kg) 治疗，每天两次。在指定的时间点进行激光多普勒血流仪检测。在PBS处理的动物中，伤口裂开在第7天增加，而在亚硝酸盐处理的动物中没有。(Bir等人，糖尿病2014，63(1)：270-81)。

亚硝酸盐治疗增加糖尿病缺血诱导的血管生成

亚硝酸盐治疗可预防正常C57BL/6J缺血肢体缺血所致的内皮细胞密度下降。与非缺血和缺血条件下的PBS治疗相比，亚硝酸盐治疗显著地将糖尿病小鼠缺血肢体的内皮细胞密度恢复到正常的C57BL/6J水平。这些数据表明，亚硝酸盐疗法可能有助于减轻因代谢功能障碍期间观察到的一氧化氮丢失而导致的微血管稀疏(Frisbee JC AJP Integr Comp Physiol 2005 289(2)：R307-16；Stepp et al.微循环 2007 14(4-5)：311-6)

延迟性亚硝酸盐治疗恢复缺血后肢血流

进行研究以确定亚硝酸盐介导的治疗是否对股动脉结扎后缺血5天的组织有效。C57BL/6J小鼠行股动脉结扎术，动脉结扎后5天随机分为PBS组和亚硝酸钠组。治疗采用b.i.d。通过ip注射。用激光多普勒血流仪测定缺血肢体血流量。(Bir等人，糖尿病2014，63(1)：270-81)。

延迟亚硝酸盐治疗增加标普500ETF血管造影动脉生成

延迟的亚硝酸盐治疗增加了标普500ETF血管造影的动脉生成。在结扎后11天和开始治疗(PBS或亚硝酸钠)后6天，显示了具有代表性的颞叶标普500ETF血管造影图像(3-6s)。左PBS对照血管造影术。正确的注射ICG后进行亚硝酸钠血管造影。n =每个队列5只动物。圆圈表示肢体解剖区域的血管 脸红，而箭头表示随着时间的推移逐渐出现的血流。

Bir，等人，Am J Physiol心脏环Physiol 2012；303：H178-H188。

亚硝酸盐疗法预防老龄DB/DB小鼠组织坏死

在9月龄DB/DB小鼠股动脉结扎后5天，延迟给予亚硝酸钠(165ug/kg)或对照组PBS治疗。与对照PBS治疗(A组)相比，亚硝酸盐治疗可显著预防组织坏死(B组)。D组报告组织坏死 严重程度与肢体和手指受累程度有关。亚硝酸盐疗法，而不是PBS对照组或硝酸钠，显著地防止了组织坏死。(Bir等人，糖尿病2014，63(1)：270-81)。

亚硝酸盐与后肢缺血综述

长期以来，亚硝酸钠一直被认为是一种有效的血管扩张剂(短暂增加血管直径)，在急性给药时会导致血压下降。上述研究表明，与一次性亚硝酸盐疗法不同，长期低剂量给药可促进血管生成，而一次性亚硝酸盐疗法不会刺激血管生成。此外，这些研究以及上文未回顾的大量其他研究表明：

JAN101

101是为治疗与血管功能不良相关的疾病而设计的。下表总结了我们当前的候选产品：

疼痛

疼痛 是一种保护性反应，它会提醒身体存在实际或潜在的组织损伤，从而可以进行必要的矫正反应 。美国国立卫生研究院(NIH)将慢性疼痛定义为持续超过正常伤口愈合时间或持续三个月以上的疼痛。据估计，慢性疼痛在美国影响1亿人 ，全球超过15亿人；因此，患有慢性疼痛的人比糖尿病、心脏病、 和癌症的总和还要多(《考恩治疗类别展望》，2019年3月)。慢性疼痛在直接治疗和康复支出、工作人员生产力损失、对阿片类药物的普遍上瘾以及患者及其家人的情感和经济负担方面都会带来巨大的成本。根据美国国家科学院医学研究所的一份报告，疼痛是美国一个重大的公共健康问题，每年给社会造成的损失在5600亿至6350亿美元之间。尽管疼痛问题很严重，但在治疗解决方案的开发方面基本上缺乏创新。自2010年以来，FDA已经批准了20项疼痛治疗，其中12项是阿片类药物变种，1项是缓释非专利皮质类固醇，5项是阿司匹林的变种，2项是其他现有药物的变种。我们正在开发一种新的候选产品，旨在克服患有慢性疼痛的PAD患者目前治疗方案的局限性。根据斯坦福大学的一项研究，超过24%的PAD患者面临高阿片类药物使用的风险。通过从源头上治疗疼痛，并为患者和医生提供更好、更安全的治疗方案，我们预计将处方台上的阿片类药物降至最低。鉴于JAN101的特性， 我们做出了战略决定，首先通过治疗PAD的根本原因来关注与PAD相关的疼痛。

外周动脉疾病

外周动脉疾病(PAD)是指流向四肢的动脉血流部分受阻的情况。当四肢的血液相对需求量较少时，肌肉疼痛和疲劳会导致肌肉疼痛和疲劳，尤其是小腿，这也被称为“间歇性跛行”。在许多患者中，疼痛和疲劳通过休息得到缓解。大约一半的PAD患者是无症状的。PAD/间歇性跛行最常见的原因是动脉粥样硬化。糖尿病、慢性肾脏疾病、高血压和吸烟都是增加PAD可能性的危险因素。在动脉粥样硬化中，脂肪沉积(斑块)沿着动脉壁堆积，导致腿部血液流动减少。如果通向大脑的动脉受到影响，同样的过程也会导致中风。

由于无症状患者的比率很高，患病率数字差别很大。一些人估计，全世界有多达2亿人患有PAD，从无症状疾病到严重疾病。患病率随着患者年龄的增长而增加，在60岁之后急剧上升。因此，在人口老龄化的国家，预计PAD的患病率只会增加。PAD的患病率也有很强的民族和种族因素，这可能是由于饮食和锻炼的文化差异，以及遗传差异。 一些人表示，仅在美国就有800万到1200万人，大约三分之一的人在行走时感到疼痛，而休息后疼痛会有所改善。PAD的诊断通常始于患者主诉四肢疼痛。如果患者已经在接受糖尿病或其他风险因素的治疗或监测，医生将检查四肢是否有微弱或无脉搏。 血压降低、伤口愈合不良以及腿部发出呼叫声(通过听诊器)也是PAD/间歇性跛行的迹象 。血管造影术、心电图仪和超声波也可以用来成像和确认诊断。

图1：按年龄划分的美国男性中特定种族的PAD患病率。NHW=非西班牙裔白人，AA=非裔美国人，HS=拉美裔，AS =亚裔美国人，AI=美国印第安人。来源：(Criqui，2015)

PAD/间歇性跛行的非药物治疗可分为四大类：

基本情况不能通过手术解决。从长远来看，外科手术并不能提高运动能力和步行距离。只有锻炼本身，再加上生活方式的改变和药物治疗，才能带来这种好处。

处方 治疗垫底的药物可分为多个类别，具体取决于基础条件和严重程度：

缺乏对PAD的任何真正有效的治疗，加上使用JAN101在改善血管功能和减轻PAD患者疼痛方面令人鼓舞的早期试验结果，为治疗这一巨大的未得到满足的医疗需求创造了潜在的机会。通过改善血管功能，JAN101有可能减少相关疼痛，提高PAD患者的生活质量。

我们的 战略

我们的重点是开发和商业化新的、非阿片类药物和非成瘾疗法，以安全有效地满足慢性疼痛或导致疼痛的治疗条件的重大医疗需求。我们实现这一使命的战略的主要内容如下：

慢性疼痛

美国国立卫生研究院将慢性疼痛定义为持续时间超过正常愈合时间或超过三个月的疼痛。我们认为，慢性疼痛是一种重大的公共卫生危机。据估计，慢性疼痛影响着美国的1亿人和全球超过15亿人；因此，患有慢性疼痛的人比糖尿病、心脏病和癌症的总和还要多(《考恩治疗类别展望》，2019年3月)。慢性疼痛在直接治疗和康复支出、工作人员生产力损失、对阿片类药物的普遍上瘾以及患者及其家人的情感和经济负担方面都会带来巨大的成本。根据美国国家科学院医学研究所的一份报告，疼痛是美国一个重大的公共健康问题，每年给社会造成的损失在5600亿至6350亿美元之间。慢性疼痛是美国长期残疾的主要原因 ，美国约有2300万成年人在三个月内经历严重疼痛。在全球范围内，慢性疼痛的流行程度更高，每年全球有超过10亿人受到影响。 常见的慢性疼痛类型包括神经性和炎症性疼痛，可能涉及皮肤、肌肉、关节、骨骼、肌腱、韧带和其他软组织。慢性疼痛与各种临床情况有关，包括但不限于关节炎、脊柱疾病、癌症、纤维肌痛、糖尿病、手术恢复、内脏损伤和全身创伤。

疼痛 是一种必要的保护性反应，它会提醒身体存在实际或潜在的组织损伤，以便进行必要的纠正 反应。疼痛是由周围神经系统中称为痛觉感受器或痛感纤维的特殊细胞发出信号的。这些痛感纤维通常将接近或超过有害强度的刺激信息从身体的不同位置传输到大脑，大脑将这些信息记录为痛感。在创伤或感染造成组织损伤的情况下，疼痛伴随相关的炎症，在炎症反应期间持续存在，并通过抑制对受影响身体部位的使用来帮助愈合 。

疼痛也可以改变中枢神经系统，使大脑变得敏感，以更少的刺激记录更多的疼痛。这种 被称为中枢敏化。当中枢敏感化发生时，神经系统会经历一个称为上链的过程，并在高反应性的持续状态下得到调节。这种持续的或上调的反应状态降低了触发痛感的阈值，甚至在最初的损伤可能已经愈合后也会导致痛感。

当疼痛信号出现功能障碍、神经系统受损或未愈合的损伤时，疼痛不再只是一种症状，而是一种疾病。

治疗慢性疼痛的现有治疗方法及其局限性

非甾体抗炎药

治疗慢性炎症性疼痛最常用的疗法是非类固醇抗炎药(NSAIDs)。NSAIDs可能有严重的副作用，包括胃肠道出血、胃炎、高血压、液体滞留、肾脏问题、心脏问题和皮疹。2005年4月7日，FDA宣布了一项决定，要求所有非甾体抗炎药都必须有关于潜在心血管风险的盒装警告。

皮质类固醇

皮质类固醇，或类固醇，也具有抗炎特性，通常用于疼痛治疗的实践中，无论是系统的还是局部的，取决于情况。类固醇通过减少炎症和降低免疫系统的活动来发挥作用。虽然类固醇是常用的药物，但它们可能会产生许多严重的副作用。这些副作用可能包括过敏或过敏性反应、感染风险增加、肾上腺功能不全、糖尿病或糖耐量下降、高血压、骨密度下降和关节软骨体积减少。此外，当存在感染时，不应使用类固醇，因为类固醇会抑制人体天然的抗感染免疫反应。此外，如果关节已经受损或正在遭受慢性恶化，关节内或IA类固醇注射不太可能提供任何长期的恢复益处。由于上述原因，一般建议IA类固醇注射不超过每六周一次，每年不超过三到四次。

阿片类药物

阿片类药物 是治疗慢性和急性疼痛的最广泛的处方药物之一，这些药物的销售额在1999年至2010年期间翻了两番。根据全国药物使用和健康调查报告，2016年，超过三分之一的美国成年人开了阿片类药物，当年美国开了2.3亿张阿片类药物处方。阿片类药物通过与位于全身中枢和外周神经系统神经元上的特定受体 结合起作用，包括大脑、脊髓和其他神经组织。尽管它们可以有效地缓解疼痛，但随着阿片类药物在医疗上的使用增加，处方类阿片类药物的滥用和误用也在增加。此外，对于大多数患者来说，长期使用阿片类药物是一个糟糕的选择，因为 对包括恶心、呕吐、嗜睡和便秘在内的许多副作用不耐受，而且长期使用阿片类药物的倾向 变得不那么有效。根据疾病控制和预防中心(“CDC”)的数据，2014年有近200万人滥用或依赖处方阿片类药物。疾控中心的数据显示，1999年至2010年，与阿片类药物有关的过量死亡人数翻了两番，目前美国约有40%的阿片类药物过量死亡涉及处方阿片类药物。美国处方阿片类药物相关死亡人数的增加促使前总裁·特朗普在2017年10月宣布阿片类药物危机为国家公共卫生紧急状态。阿片类药物滥用在美国已经成为一种流行病， 排名第二位的非法毒品问题。这些重大问题需要找到治疗慢性疼痛的新方法。

我们治疗PAD和慢性疼痛的方法

治疗PAD和慢性疼痛的医疗需求未得到满足，反映了历史上未能开发出具有类似或更高疗效、可接受的不良反应水平和比现有药物更低的滥用倾向的新型止痛药。造成这种情况的一些原因包括慢性疼痛及其相关疾病的异质性，以及疼痛潜在的病理生理机制的复杂性和多样性。然而，在理解疼痛的神经生物学方面的最新进展开始为确定新的药物靶点和开发新的治疗策略提供机会。

我们 采用了一种创新和有针对性的方法来确定慢性疼痛的治疗方法，利用我们对疼痛的病理生理学的理解 。疼痛是可变的。例如，它可以是炎症性的，也可以是神经性的，它可能局限于身体的特定区域，也可能是全身性的。我们认为，治疗慢性疼痛最有效的方法是通过针对疼痛信号来源的治疗。我们基于其与疼痛信号来源相关的独特作用机制 努力最大化1月101‘S的潜力。

亚硝酸钠缓释剂治疗糖尿病神经病变的随机双盲研究

背景：据报道，亚硝酸钠可有效减轻慢性外周疼痛。

目的：评价口服亚硝酸钠缓释剂(SR-亚硝酸盐)40 mg和80 mg，Bid治疗糖尿病神经病变患者的安全性和有效性，并确定SR-亚硝酸盐是否会减少之前接受相同剂量速释制剂的受试者报告的头痛的频率。研究设计：II期，单中心，随机，双盲，安慰剂对照临床试验。单位：俄亥俄州疼痛诊所和凯特琳医疗中心。

方法：24名患者被随机分为40 mg或80 mg亚硝酸盐缓释片或安慰剂，每天两次，共12周。主要目标是确定使用SR-亚硝酸盐是否可以减少头痛。主要疗效终点是神经病理性疼痛症状量表(NPSI)疼痛评分从基线到治疗12周后报告的变化的平均差异。次要终点 包括与基线相比的变化，包括简明疼痛问卷(BPI)、RAND 36问卷、简式McGill问卷、患者每日报告的神经性疼痛评分、糖化血红蛋白(HbA1c)、脉搏氧(PulseOx)和定量感觉测试的变化。

结果：报告不良事件的受试者数量和不良事件的数量不随剂量变化。没有关于治疗相关头痛的报告。虽然患者对问卷的回答没有发现显著差异，但观察到了一种趋势。在NPSI评估中，40毫克和80毫克剂量组的患者报告疼痛分别减少了12.7%和22.0%，而安慰剂组患者的疼痛减少了8.4%。BPI总严重度评分也有变化趋势。然而，使用McGill疼痛指数和通过患者每日疼痛评分记录，40毫克组报告的疼痛减轻最大。 其中，40毫克组受试者报告的疼痛评分平均值在第41天下降，通常低于其他两组中任何一组受试者报告的平均值。服用80 mg SR-亚硝酸盐的患者在神经感觉传导和神经感觉速度方面均有改善。HbA1c和PulseOx水平无明显变化。

限制： 样本量小。

结论： 缓释亚硝酸钠防止了使用亚硝酸钠速释制剂治疗的患者普遍出现头痛的报道。在之前一项对外周动脉疾病(PAD)患者的研究中，40毫克BID治疗导致报告的疼痛在统计上显著减少。在试验期结束时，研究中使用的大多数疼痛调查问卷都观察到了类似的趋势。80 mg Bid治疗对生物活性(定量感觉测试)的影响更明显，这与PAD研究相似，在PAD研究中，该剂量组在血流介导的扩张方面改善最大。通过SR-亚硝酸盐的BID治疗缓解疼痛的能力为一种新的非成瘾、非镇静治疗慢性疼痛提供了希望，并值得进一步研究。

微循环损伤在糖尿病患者中很常见，可能会导致许多问题。其中最突出的是糖尿病周围神经病变(DPN)。大约10%的患者在最初评估时会有DPN的证据，几乎50%的糖尿病患者最终会发展成DPN。在患有DPN的糖尿病患者中，40%至50%的患者会出现慢性疼痛、感觉异常、感觉丧失和虚弱，与类似的非糖尿病患者相比，接受下肢远端截肢的风险至少增加了八倍。内皮细胞在微循环调节中发挥着重要作用，因为它们通过分泌血管扩张剂和血管收缩药来维持血管张力。糖尿病微血管病变(MVD)的一个核心特征是内皮功能障碍，而内皮功能障碍又在DPN的发生发展中起着重要作用。导致糖尿病血管内皮细胞功能障碍的病理生理因素包括慢性高血糖和蛋白糖基化、胰岛素抵抗、炎症和氧化应激增加。研究表明，内皮功能障碍与一氧化氮(NO)生物利用度降低之间存在密切关系。内源产生的NO具有以秒为单位的半衰期，并被迅速氧化为亚硝酸盐(NO₂-)和硝酸盐(否₃-) 终端产品，后者是生物惰性的。然而，在微循环缺血和内皮细胞功能障碍的情况下，eNOS产生的内源性NO要有限得多。在这种情况下，传阅NO₂可非酶还原以增加NO的可用性。除了作为循环中的NO储存库，亚硝酸盐本身在体外和体内也被证明具有直接和强大的血管扩张作用。结果是，没有₂-直接和通过NO生成介导血管扩张，使人们对亚硝酸盐在与DPN和内皮功能障碍相关的条件下作为治疗剂的潜在有效性产生了越来越大的兴趣。这些情况包括糖尿病微血管疾病、DPN和视网膜病变，在这些疾病中，NO和NO水平较低₂-，以及硝酸盐水平升高(NO₃-)，提示NO的完全氧化发生在NO不足的糖尿病期间₂-保留以恢复无生物利用度。以前对口服纳米制剂进行的人类研究₂已经表明，每天两次给药可以改善血管功能。在外周动脉疾病研究中，接受较低剂量纳米药物治疗的受试者₂报告说疼痛显著减少。虽然副作用很小，但大量受试者报告了头痛和头晕，这可能是由于纳米药物的快速释放所致₂ 导致血管扩张。纳米粒的口服缓释制剂₂(锶-亚硝酸盐)是为了克服这些问题而开发的，并在患有严重肢体缺血的代谢综合征猪模型中进行了测试。亚硝酸锶处理的动物显示心肌NO的生物利用度增加，氧化应激减轻，缺血组织中的细胞保护。重要的是，24小时的血压遥测记录没有显示血管扩张的证据。在上面的研究中，我们假设SR-亚硝酸盐将减少或消除患者在服用速释制剂后报告的头痛。鉴于先前研究中报道的关于糖尿病PAD患者减轻疼痛的有希望的结果，本研究利用糖尿病神经病变患者来确定是否可以观察到任何减轻疼痛的趋势。这项研究设计是一项随机、安慰剂对照的II期双盲试验，旨在研究一种口服亚硝酸钠缓释制剂(SR-亚硝酸盐；美国俄亥俄州克利夫兰的TheraVasc Inc.)在12周的治疗期内分成40 mg和80 mg两种剂量，在12周的治疗期内对患有糖尿病和神经性肢体和足部疼痛的患者的安全性和潜在的生物活性。该试验获得哥白尼集团机构审查委员会的批准，并在ClinicalTrials.gov：www.Clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02412852上列出。这项研究由TheraVasc Inc.(“TheraVasc”)资助。

JAN101-监管战略

亚硝酸钠此前已被批准为氰化物中毒解毒剂的活性成分之一。这意味着 JAN101的审批路径是通过505(B)(2)(“保密协议”)，这是我们打算追求的。

JAN101-商业战略

如果我们成功获得了FDA的批准，我们 目前打算使用第三方提供商和制造商来支持JAN101的商业化。我们相信，我们可以以成本效益的方式向PAD患者推广JAN101。我们预计我们的商业运营将包括外部销售管理、外部销售支持、分销支持和内部营销小组。 其他必需功能将包括集中管理主要客户，如管理型医疗组织、团购组织和政府帐户。我们打算有选择地与在该领域拥有丰富经验的第三方合作，因为我们 一直在开发的各个方面进行合作。

竞争

生物技术和制药行业的特点是研发力度大、技术进步快、竞争激烈、对专利产品的重视程度高。我们目前专注于PAD的新型、非阿片类和非成瘾疗法的资产流水线的开发和商业化。患有慢性PAD的患者数量很多，而且还在增长。虽然我们相信1月101日和我们的首席科学官的开发经验和科学知识为我们提供了竞争优势，但我们面临着来自许多不同来源的潜在竞争，包括制药、生物技术、 以及营销或开发治疗慢性疼痛疗法的专业制药公司。学术研究机构、政府机构以及公共和私人机构也是有竞争力的产品和技术的潜在来源。我们的竞争对手 可能比我们拥有更多的财务资源、强大的药品管道、稳固的市场地位，以及在研究和开发、制造、临床前和临床测试、获得监管批准和报销以及营销批准的产品方面的专业知识。这些竞争对手还在招聘和留住合格的临床、监管、科学、销售、营销和管理人员、建立临床试验站点和临床试验患者注册，以及获取补充或必要于我们计划的技术方面与我们展开竞争。规模较小或处于早期阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，尤其是通过与大公司和成熟公司的合作安排。如果获得批准，影响1月101(以及其他后续产品候选产品)成功的关键竞争因素很可能是其功效、耐用性、安全性、 价格，以及政府和其他第三方付款人是否可以报销。

Pad Pain领域存在显著的竞争。尽管我们相信我们开发疼痛新疗法的方法与其他大多数现有或研究中的疗法(如非类固醇类药物、皮质类固醇和阿片类药物)相比是独一无二的，但我们将需要在我们开发的适应症范围内与目前可用的和未来的所有疗法竞争。关于JAN101，市场上可用于治疗垫痛的主要产品类别包括非类固醇抗炎药和阿片类药物。此外，许多针对神经生长因子或NGF抑制剂的单抗正在临床开发中，包括第三阶段的两个候选产品。

有许多公司开发或营销用于治疗和管理疼痛的疗法，这些公司可能会与1月101展开竞争，其中包括 许多主要的制药和生物技术公司。

知识产权

我们的成功在很大程度上取决于我们能否获得并维护对我们的产品和技术的专有保护，以及 在不侵犯或以其他方式侵犯他人专有权利的情况下运营的能力。我们努力利用知识产权保护和政府对新药提供的监管和营销排他性相结合的方式来保护我们的产品。例如， 我们努力通过提交与我们的专有技术、发明和改进有关的美国和外国专利申请来保护我们的产品，这些专利申请对我们业务的发展和实施非常重要。我们还使用其他 形式的保护，如机密信息、商业秘密和专有技术以及商标来保护我们的知识产权， 尤其是在我们认为专利保护不合适或无法获得的情况下。

1月101日、流程和专有技术的专有性质及其保护对我们的业务非常重要。我们的政策是追求、维护和捍卫知识产权，并保护对我们的业务具有重要商业意义的技术、发明和改进。

交易秘密和其他专有信息

除了专利之外，我们还依靠商业秘密和技术诀窍来发展和保持我们的竞争地位。例如，我们已经开发了更高效地生产亚硝酸钠缓释片的方法。我们寻求通过与员工、顾问、科学顾问、承包商和商业合作伙伴签订保密协议和发明转让协议来保护我们的专有信息。

许可证 协议

2019年11月19日，我们与UAB研究基金会(UABRF)、TheraPAD以及路易斯安那州立大学和农业与机械学院监事会(代表路易斯安那州立大学和农业与机械学院，与UABRF和TheraPAD共同代表路易斯安那州立大学和TheraPAD，统称为许可人)签订了一项专利和专有技术许可协议(“许可协议”)。根据许可协议，许可人已同意向Janone授予许可人与亚硝酸钠缓释配方有关的专利权和专有技术的独家全球许可，包括再许可权。根据许可协议，我们已同意在达到某些里程碑时支付不可退还的预付许可费和某些里程碑付款 最高可达约650万美元，并支付某些版税和年度许可维护费。许可协议要求我们使用商业上合理的努力来开发JAN101并将其商业化。

Soin 治疗

Janone 于2022年收购了Soin Treeutics公司，该公司专注于开发一种新的低剂量纳曲酮(LDN)配方，用于治疗慢性区域性疼痛综合征(CRPS)。CRPS是一种罕见的疼痛障碍，以一系列复杂的症状为特征，每年在美国影响约20万名患者。目前还没有针对CRPS患者的批准治疗 。在收购之前，Soin Treeutics获得了该产品的孤儿药物称号，这为开发该适应症的产品提供了各种 激励措施。

JAN123

一般

JAN123是一种2.0毫克LDN的新配方，可导致产品的两相释放。JAN123的释放特性允许 立即释放不到一半的产品，而缓慢、持续地释放剩余产品。重要的是，据报道，LDN的快速释放会导致生动而清晰的不愉快的梦，这种情况应该通过JAN123的配方来消除。最初，每天睡前口服一片JAN123，最终在睡前滴定最多两片(4毫克)。

纳曲酮

纳曲酮于1965年首次合成，并于1984年被FDA批准用于口服治疗阿片类药物依赖，品牌名称为Trexan。 后来在1995年被批准用于口服治疗酒精依赖，当时杜邦将品牌名称改为ReVia。2006年，FDA批准了一种肌肉注射制剂，品牌为Vivitrol，用于治疗酒精依赖，2010年批准了阿片类药物依赖。典型的口服剂量为每天50至100毫克，每月一次的肌肉注射配方也可用。在这些剂量下，纳曲酮已被证明是一种非选择性阿片拮抗剂，与阿片受体有很高的亲和力，从而减少成瘾(Schumacher，Basbaum等人)。2017年，阿片类激动剂和拮抗剂。基础与临床药理学，第14e页。B.G.Katzung。纽约，纽约州，麦格劳-希尔教育公司)。然而，口服纳曲酮不顺从的患者可能会因为跳过纳曲酮的剂量而经历阿片类药物中毒。口服生物利用度也因患者而异，主要是由于首次通过代谢所致。因此，纳曲酮在药理上是有效的，但在没有咨询和强有力的患者支持的情况下，在现实世界中可能无效(Minozzi，2011，口服纳曲酮维持治疗阿片类药物依赖)。Chchrane 数据库系统版本(4)，CD001333)。市场上也有多种非专利纳曲酮片剂可供口服。

小剂量纳曲酮(LDN)

与标准剂量相比，LDN被定义为每天服用1至5毫克的纳曲酮，比用于管理物质使用障碍的剂量低10至100倍(LDN Research Trust，Toljan and Vrooman 2018，Low-Date Naltrexone(LDN)--治疗利用回顾。 医学科学(巴塞尔)6(4))。基于治疗炎症、风湿病和神经系统疾病的不同作用机制，已经探索了较低剂量的纳曲酮的标签外用途。这些疾病包括多发性硬化症、纤维肌痛、克罗恩病、慢性疲劳综合征(CFS)，以及最近的CRPS。在这些情况下，低剂量的纳曲酮被认为是一种免疫调节剂。一些人推测，这种效应与CFS(Cant，Dalgleish等人)等疾病的神经炎症减少有关。2017年，纳曲酮在细胞内Toll样受体的配体刺激下抑制人免疫细胞亚群中IL-6和TNFpha的产生。前面免疫8：809)。

证据 表明，在低剂量下，纳曲酮拮抗激活的神经胶质细胞上的TLR4，而不具有前面提到的作为u-阿片受体拮抗剂的功能(Chopra和Cooper 2013，使用小剂量纳曲酮LDN治疗复杂的区域疼痛综合征(CRPS))。神经免疫药典8(3)：470-476。TLR4已被证明是小胶质细胞激活的关键介质，已被确认为CRPS神经病理性疼痛的原因机制。小胶质细胞的激活与促炎细胞因子、活性氧物种和前列腺素的释放有关，后者放大了炎症反应(Carniglia，Ramírez等人)。2017年，神经肽和小胶质细胞激活与炎症、疼痛和神经退行性疾病。炎症介质2017年：5048616)。因此，低密度脂蛋白为CRPS的治疗提供了一条有希望的治疗途径，在这种情况下，TLR4上调是一种主要途径， 通过减弱胶质细胞激活和直接靶向TLR4活性(Del Valle，Schwartzman等人)。2009年，一名长期患有复杂区域疼痛综合征的患者的脊髓组织病理学改变。《脑行为杂志》23(1)：85-91。LDN通过下调炎性细胞因子的释放，对CRPS患者有一定的治疗作用。

CRPS 患者遭受严重的衰弱疼痛，即使是轻微的触摸或良性刺激也会引起极大的疼痛。小胶质细胞和神经胶质细胞经常参与这一疼痛信号通路。通过减少神经胶质细胞的激活，小剂量纳曲酮可以治疗这种疼痛综合征。LDN治疗疼痛的另一个潜在作用机制是阿片类药物信号的矛盾上调。注意到，当在睡前服用时，短效小剂量纳曲酮与受体结合，导致在凌晨2点至4点之间短暂阻断阿片受体。这种封锁被认为是上调了身体的重要生命元素，并导致内啡肽和脑啡肽的产生增加。这种内啡肽和脑啡肽的增加可能会导致患者总体上感受到的疼痛减少。因此，LDN导致短暂的阿片受体阻断，从而触发一种正反馈机制，增加内源性阿片类药物(内源性内啡肽和脑啡肽)和阿片信号的产生(Ludwig，Zagon等人)。2017年，血清[大都会艺术博物馆(5)]-多发性硬化症患者脑啡肽水平降低，小剂量纳曲酮可恢复脑啡肽水平。EXP Biol Med(Maywood)242(15)：1524-1533；Toljan 和Vrooman 2018，低剂量纳曲酮(LDN)--治疗利用回顾。Med Sci(巴塞尔)6(4))。总而言之，这些机制可能会减轻CRPS相关的疼痛。

有趣的是，小剂量的纳曲酮对周围神经系统也有影响。在外周神经系统中，人们发现低剂量的纳曲酮可以调节T和B淋巴细胞的产生。研究发现，小剂量纳曲酮可降低周围神经系统白介素6、白介素12和肿瘤坏死因子α水平。CRPS患者通常有炎性细胞因子的增加，并经常注意到白细胞介素6、12和肿瘤坏死因子α的增加。通过将这些炎症细胞因子 降至正常状态，预计小剂量纳曲酮可以治疗CRPS的实际疾病状态。

综上所述，小剂量纳曲酮有一个非常特殊的作用机制，它通过抑制炎性细胞因子、神经胶质细胞激活、神经炎症以及增加内源性脑啡肽和内啡肽来治疗CRPS。换句话说，小剂量的纳曲酮不仅可以治疗这种药物的症状，还可以治疗潜在的疾病状态和CRPS特有的过程。

慢性区域疼痛综合征(CRPS)

CRPS，也称为反射性交感神经营养不良(RSD)，是一种慢性、孤立的神经疾病，通常在创伤或神经损伤后影响肢体，并可导致剧烈疼痛。作为CRPS最常见和最突出的症状，疼痛通常发生在肢体深处，有灼热感、刺痛感或撕裂感。感觉变化也很常见，可能包括对痛苦刺激的敏感度增加，通常不痛苦的刺激感到疼痛，在某些情况下，感觉丧失(例如：麻木)。除了疼痛之外，患者通常还会经历受影响的四肢温暖、发红和肿胀，至少最初是这样。随着CRPS的进展，它对交感神经阻滞、传统的止痛药、抗惊厥药和抗抑郁药都变得无效。

CRPS是一种罕见的神经系统疾病。这是一种痛苦的进行性疾病，并被列入国家稀有疾病组织(NORD)的罕见疾病数据库。CRPS分为两类：I型CRPS和II型CRPS。在CRPS I型中，未发现神经损伤或病变。CRPS I型也被称为“反射性交感神经营养不良”，约占CRPS所有病例的90%。另一方面，CRPS II型(灼痛症)是在有神经损伤的证据时诊断出来的。如北方所述，研究发现，每年每100,000人中有5.46人罹患慢性阻塞性肺病，而第二型慢性阻塞性肺病的发病率为每10,000人中有0.82人，导致第一和第二类慢性阻塞性肺病的综合发病率为6.28/100,000人年(Sandroni，Benrud-Larson等人)。2003年，复杂的区域疼痛综合征I型：在奥姆斯特县的发病率和流行率，一项基于人群的研究。Pain 103(1-2)：199-207；Goh，Chidambaram等人。2017年，复杂区域疼痛综合征：最近更新。 烧伤创伤5：2。)

CRPS的根本原因尚不清楚。在大多数情况下，它发生在没有直接损害受影响区域的神经的疾病或伤害之后(类型I)。在某些情况下，它发生在特定的神经损伤(II型)之后。受伤后CRPS的确切触发尚不清楚，但可能是由于中枢和外周神经系统之间的异常相互作用和/或不适当的炎症反应。有多种因素可能导致CRPS的发展，包括制动、身体神经系统的改变和炎症。遗传因素和心理因素，如焦虑、抑郁和愤怒，也可能导致CRPS的症状。然而，没有证据表明CRPS是一种仅由遗传因素引起的疾病 ，心理因素在CRPS发生中的作用仍未得到证实。

CRPS 通过从不同方面进行治疗：物理治疗(PT)、职业治疗(OT)、止痛药物、通过植入式设备进行神经调节，和/或针对交感神经链的神经阻滞。尼立磷酸和唑来膦D，L-赖氨酸分别于2013年和2015年被指定为治疗慢性阻塞性肺疾病的孤儿药物。然而，这两个 都没有获得批准。因此，目前还没有FDA批准的CRPS药物。

LDN治疗慢性阻塞性肺疾病的临床研究

LDN已被广泛用于治疗慢性疼痛和炎症，并已被证明可以缓解慢性疼痛患者的疼痛症状。一些案例研究也报告了LDN在治疗慢性阻塞性肺疾病中的积极作用。Chopra等人。报告了2例CRPS患者的病例研究，这些患者每天使用4.5 mg LDN治疗疼痛显著减轻(Chopra和Cooper 2013年，使用小剂量纳曲酮(LDN)治疗复杂区域疼痛综合征(CRPS)。神经免疫药理学杂志8(3)：470-476)。病例1的疼痛和肌张力障碍痉挛的缓解，以及病例2的所有CRPS症状(包括固定性肌张力障碍)的缓解，提供了证据 ，包括小剂量纳曲酮(一种已知的神经胶质衰减剂)的多模式介入方法，应被视为治疗CRPS患者，特别是伴有肌张力障碍的患者的 治疗选择。在另一项CRPS病例 研究中，Sturn和Collin发现，早在开始LDN治疗2天后疼痛症状就有所缓解，4周后疼痛显著减轻 (Sturn和Collin 2016，小剂量纳曲酮：复杂区域疼痛综合征I型患者的新治疗选择)。INT J制药公司20(3)：197-201)。Weinstock等人。据报道，LDN治疗后一个月内疼痛症状缓解，CRPS腿部症状完全缓解16个月(Weinstock，Myers等人)。2016年，复杂区域性疼痛综合征的新炎症诱因的识别和治疗：小肠细菌过度生长和阻塞性睡眠呼吸暂停。A案例报告6(9)：272-276)。 在最近的一项案例研究中，一名CRPS患者能够通过使用LDN停用加巴喷丁和阿米替林，同时获得更好的疼痛缓解(Soin，2021，《使用小剂量纳曲酮管理儿童复杂区域疼痛综合征》)。疼痛 医学病例报告，5(3)、109-113)。据报道，LDN对慢性疼痛综合征的其他症状也有好处，包括肌张力障碍痉挛、CRPS症状、精力、睡眠障碍和情绪。

对LDN使用的系统文献综述表明，使用LDN最常见的不良反应是头晕、呕吐、恶心和逼真的梦境 (Soin等人。2021年，小剂量纳曲酮用于慢性区域疼痛综合征患者：一项系统的文献综述。疼痛 医生24(4)：E393-E406。其他报道的不良反应包括头痛、腹痛、胃肠道问题、外周水肿、躁动、跌倒、嗜睡、易怒、血液系统异常、尿路感染、注意力难以集中、焦虑、嗜睡、潮热/出汗、心动过速、抑郁、肌肉和关节疼痛、疲劳、耳鸣、烧心、口干和关节痛。另一项系统综述也评估了使用LDN的不良事件(AEs)和严重不良事件(SAE)的发生，发现在纳入的研究(89项研究)中只报告了轻微的不良事件，包括恶心、呕吐和头晕(Bolton，Hodkinson等人)。2019年，口服纳曲酮的安慰剂随机对照试验中报告的严重不良事件：一项系统回顾和荟萃分析。BMC Med 17(1)：10)。尽管119名患者在纳曲酮研究组中报告了至少一次SAE，荟萃分析发现纳曲酮组和安慰剂组SAE的发生率没有差异。此外，二次分析发现只有6例不良反应具有统计学意义：食欲减退、头晕、恶心、嗜睡、出汗和呕吐。

小剂量纳曲酮治疗慢性盆腔炎的疗效

孤儿 药品名称

孤儿疾病是一种罕见的疾病，在美国只有不到20万人患病。这通常是一种严重或致命的疾病，没有有效的治疗方法。1983年，通过了《孤儿药品法》，以激励公司为患有罕见疾病的患者开发药物。孤儿药物指定为公司提供激励，包括：

此外，考虑到患有某种疾病的患者数量较少且病情严重，批准的试验通常较少且规模较小，从而节省了成本和时间。JAN123被授予治疗CRPS的孤儿身份。

临床 发展计划

LDN 可通过505(B)(2)调控途径在美国迅速发展。此途径适用于包含已获批准的药物，但其剂型或给药系统与原始批准产品不同的候选药物。在这种情况下， JAN123完全符合这些标准。LDN的额外好处是以低得多的剂量开发(

发展计划的议定书概要如下：

知识产权

纳曲酮的成分是非专利的，该药物的仿制药有50毫克剂量。LDN已在复方药房中常规复合 ，并在标签外用于临床。然而，4.5毫克的复方片剂与睡眠障碍有关， 表现在生动而清晰的不愉快的梦中。出于这些原因，JAN-123被开发为一种两相释放的口服片剂 ，以减少不愉快的梦的可能性。临时专利于2020年12月提交，并于2021年11月转换为PCT申请(Pub.不是的。US 2022/0202807 A1)。美国专利号11,752,143 B2，于2023年9月12日颁发。在这项专利中发布的权利要求 包括使用双相LDN配方治疗慢性疼痛患者。此外，还声称LDN用于治疗慢性疼痛。虽然不能保证待处理的申请或未来待处理的索赔将发布，但已发布的美国专利将在2040年前为JAN123提供保护，而孤儿药物指定将在药物批准后提供7年的市场排他性 如果该专利受到任何挑战。

交易秘密和其他专有信息

除了专利之外，我们还依靠商业秘密和技术诀窍来发展和保持我们的竞争地位。例如，我们已经开发了更有效地制造两相LDN的方法。我们寻求通过与员工、顾问、科学顾问、承包商和商业合作伙伴签订保密协议和发明转让协议来部分保护我们的专有信息。

SOIN 采购协议

2022年12月28日，我们与Soin Treateutics，LLC签订了购买协议(“Soin购买协议”)。根据Soin收购协议，Janone收购了Soin Treateutics及其LDN产品，即现在的JAN123。这笔全股票交易的价值为1,300万美元，根据产品产生的收入，最高可再增加1,700万美元，总价值最高可达3,000万美元。 交易包括对Soin Treateutics在任何给定时间可向其发行或转让的优先股和普通股的最大股份数量的限制。

我们的 团队

首席科学官Tony博士于2019年12月从全国第二大医院克利夫兰诊所加入公司，在那里他担任业务发展组特别项目高级董事。佐丹诺博士在药物开发方面拥有丰富的 经验，曾在他与人共同创立的七家不同的生物技术公司担任过总裁或总裁副总裁。 其中包括开发平台技术、癌症疫苗以及阿尔茨海默氏症和心血管疗法的公司。他 管理了大量的临床试验和医疗食品产品的推出。佐丹诺博士还在路易斯安那州什里夫波特的路易斯安那州立大学健康科学中心(“路易斯安那州立大学健康什里夫波特”)担任副教授兼研究和商业发展助理院长 ，在那里他领导校园和雅培实验室的许可工作，在那里，除了担任高级研究科学家外， 他还参与了技术评估活动。佐丹诺博士拥有俄亥俄州立大学分子遗传学博士学位，并在美国国立卫生研究院国家癌症研究所和美国国立卫生研究院国家老龄研究所获得奖学金。

2019年11月，我们成立了科学顾问委员会(SBA)，以下医生和科学家目前是我们SBA的成员：

克里斯凯维尔博士，科学顾问委员会主席-凯维尔博士是国际知名的血管病理生理学、PAD和一氧化氮生物学专家，他发现亚硝酸钠在促进血管生成方面的作用导致了TV1001的发展， 现在称为JAN101。Kevil博士在路易斯安那州立大学健康与细胞生理学专业获得博士学位，随后在阿拉巴马大学伯明翰分校(UAB)获得研究奖学金，主攻氧化还原病理生理学。回到路易斯安那州立大学病理教研室，他建立了关于外周血管疾病氧化还原生物学调节的尖端研究项目。 这导致了对谷胱甘肽、亚硝酸盐/一氧化氮和硫化氢如何在缺血期间调节血管健康的开创性见解。

马里兰州埃德加·罗斯-罗斯医生是布里格姆妇女医院疼痛管理中心的现任董事主任，也是哈佛医学院的麻醉学教授。罗斯博士连续第五年被评为康诺利城堡的美国顶级医生。除了担任辉瑞疼痛合作伙伴关系的主席外，罗斯博士还担任过蓝十字和蓝盾阿片类药物预描述政策委员会的成员。

约翰·库克，医学博士，博士-库克博士是休斯顿卫理公会研究院心血管科学系主任，董事心血管再生中心主任，以及得克萨斯州休斯顿卫理公会迪贝基心脏血管中心核糖核酸治疗计划医学董事主任。他接受过心血管医学培训，并在梅奥诊所获得生理学博士学位。他被哈佛医学院录用，担任医学助理教授。1990年，他应聘到斯坦福大学负责血管生物学和医学方面的项目，并被任命为斯坦福大学医学院心血管内科教授和斯坦福大学心血管研究所董事助理教授，直到2013年他应聘到休斯顿卫理公会大学。库克博士在血管医学和生物学领域发表了500多篇研究论文、立场论文、综述、书籍章节和专利，被引用超过30,000次。他曾在处理心血管疾病的国家和国际委员会任职，包括美国心脏协会、美国心脏病学会、血管医学学会和国家心脏、肺和血液研究所。曾任美国血管医学会总裁委员、美国血管医学委员会董事委员、《血管医学》副主编。

马里兰州约书亚·贝克曼-贝克曼博士是血管内科的董事医生，以及德克萨斯大学西南医学中心的盖尔和保罗·斯托菲尔心脏病学杰出讲座 。在此之前，他是董事心血管科血管内科的创始人和教授，并是范德比尔特大学医学中心的医学教授。将他所有的职业活动联系在一起的最重要的主题是血管在健康和疾病中的作用。贝克曼博士的主要研究集中在糖尿病损害血管功能的机制上。二次研究包括研究非糖尿病相关的胰岛素抵抗、雄激素剥夺和静脉搭桥术中的血管功能对血管内皮功能的影响。贝克曼博士参与了大量的临床研究，发表了300多篇研究论文，引用了30,000多篇文献。除了其他一些期刊外，贝克曼博士还担任编辑职务。血管内科和发行量，心血管领域的两本顶级期刊。

Nicolas Goeders，博士-Goeders博士是路易斯安那州立大学健康什里夫波特分校药理学、毒理学和神经科学系的教授和主任。在过去的30年里，他一直在进行成瘾研究，被认为是世界上在物质滥用障碍中应激所起作用的领导者之一。他的工作帮助确定了压力如何导致吸毒复发的机制。他发表了100多篇手稿，写了15个章节，获得了5项专利，其中一项是目前正在临床开发的药物。戈德斯博士还担任路易斯安那州成瘾研究中心的董事高管。

商业运营

我们 目前没有任何营销和销售组织。我们保留了JAN-101和JAN123的全球权利，如果它们中的任何一个或我们潜在的后续产品之一被FDA批准在美国上市，我们预计我们的销售 团队将得到销售管理、内部销售支持、外部营销小组和分销支持的支持。我们打算通过将营销重点放在治疗PAD患者的内科亚专科上， 谨慎地投资于我们的商业能力。这些医生包括但不限于疼痛管理专家、风湿病专家、外科医生和运动内科医生。我们还将评估许可和与第三方的合作，以帮助我们进入美国国内外的其他销售渠道和地理市场 。

政府 法规

FDA和州和地方司法管辖区以及其他国家/地区的类似监管机构对参与临床开发、制造、营销和分销的公司(如我们正在开发的那些)提出了大量繁重的要求。这些机构和其他联邦、州和地方实体对候选产品的研发、测试、制造、质量控制、安全、有效性、标签、储存、记录保存、批准、广告和促销、分销、批准后监测和报告、抽样以及进出口等进行监管。

美国政府对药品的监管

在美国，FDA根据联邦食品、药物和化妆品法案(“FDCA”)及其实施的法规对药品进行监管。获得监管批准以及随后遵守适用的联邦、州、地方和外国法律法规的过程需要花费大量的时间和财力。在产品开发过程、审批过程或之后的任何时间未能遵守适用的美国要求，可能会使申请人 受到各种行政或司法制裁，例如FDA拒绝批准待定申请、撤回批准、实施临床搁置、发布警告信、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、拒绝政府合同、恢复原状、退还、退还、或民事或刑事处罚 。

FDA要求药品在美国上市前所需的流程通常涉及以下内容：

临床前研究

临床前研究包括产品化学、毒性和配方的实验室评估，以及评估潜在安全性和有效性的动物研究。IND赞助商必须将临床前试验的结果与生产信息、分析数据以及任何可用的临床数据或文献等一起提交给FDA，作为IND的一部分。即使在提交IND之后，一些临床前测试也可能会继续。IND在FDA收到后30天自动生效，除非在此之前FDA对一项或多项拟议的临床试验提出关注或问题，并将临床试验搁置 。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题。因此，提交IND可能不会导致FDA允许临床试验开始。FDA还可以在临床试验之前或期间的任何时间实施临床暂停，原因是对正在进行的或拟议的临床试验存在安全担忧，或者不符合FDA的特定要求，并且在FDA通知赞助商已解除暂停之前，试验可能不会开始或继续进行。 通过505(B)2法规路径，FDA允许赞助商依赖有充分记录的已发表研究来支持产品的临床开发 。FDA表示，它将接受公布的数据，以支持该公司的JAN101开发计划，但在提交保密协议之前，将要求该公司完成发育和生殖毒理学研究。

临床试验

临床试验涉及根据GCP要求在合格研究人员的监督下给人类受试者服用研究用新药，其中包括要求所有研究对象以书面形式提供他们参与任何临床试验的知情同意书。临床试验是在详细说明试验目标、用于监测安全性的参数和要评估的有效性标准的协议下进行的。作为IND的一部分，必须向FDA提交每个临床试验的方案和任何后续方案修订。此外，参与临床试验的每个机构的IRB必须在该机构开始任何临床试验计划之前对其进行审查和批准。 有关某些临床试验的信息必须在特定的时间范围内提交给NIH，以便在其www.Clinicaltrials.gov 网站上公开发布。本网站包含或可通过本网站获取的信息不构成本年度报告的一部分。我们 仅将此网站地址作为非活动文本参考。

人类 临床试验通常分三个连续阶段进行，这三个阶段可能会重叠或合并：

批准后 临床试验，有时称为第四阶段临床试验，可在初步上市批准后进行。这些试验用于 从预期治疗适应症患者的治疗中获得额外经验。在某些情况下，FDA可能会强制执行第四阶段临床试验，作为批准NDA的条件。

FDA或赞助商可随时以各种理由暂停临床试验，包括发现研究对象或患者暴露在不可接受的健康风险中。同样，如果临床试验不是按照IRB的要求进行的，或者如果药物与患者的意外严重伤害有关，IRB可以暂停或终止对其机构的临床试验的批准 。此外，一些临床试验由赞助商组织的一个独立的合格专家小组监督，该小组称为数据安全监测委员会或委员会。根据其章程，该小组可根据对试验的某些数据的访问，确定试验 是否可以在指定检查点进行。

在新药开发期间，赞助商有机会在特定时间与FDA会面。这些要点可能在提交IND之前、在第二阶段结束时以及在提交保密协议之前。可以要求在其他时间举行会议。这些会议 可为赞助商提供机会分享有关迄今收集的数据的信息，为FDA提供建议，并为赞助商和FDA就下一阶段的开发达成协议。赞助商通常利用第二阶段临床试验结束时的会议讨论第二阶段临床结果，并提交他们认为将支持新药批准的关键第三阶段临床试验计划。Janone在2021年提交了简报材料，介绍了之前的研发活动和计划的临床试验。该公司目前正在努力落实FDA的建议，准备在2024年底提交协议修正案 。

在临床试验的同时，公司通常会完成额外的动物研究，还必须开发有关药物化学和物理特性的更多信息，并根据cGMP要求确定商业批量生产产品的工艺。制造过程必须能够始终如一地生产高质量的候选产品批次，此外，制造商还必须开发测试最终药物的特性、强度、质量和纯度的方法。 此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选产品在保质期内不会发生不可接受的变质。

在IND处于活动状态且在获得批准之前，自上一次进度报告必须至少每年向FDA提交以来，总结临床试验和非临床研究结果的进度报告必须提交给FDA和调查人员，对于严重和意外的可疑不良事件，来自其他研究的发现表明暴露于相同或类似药物的人类有重大风险，来自动物或体外试验的发现表明对人类有重大风险，必须向FDA和调查人员提交书面IND安全报告。以及 与方案或研究人员手册中列出的相比，任何临床上重要的疑似严重不良反应发生率增加。

美国 审核和审批流程

产品开发、临床前和其他非临床研究和临床试验的结果，以及对制造过程的描述、对药物化学进行的分析测试、建议的标签和其他相关信息，将作为请求批准该产品上市的保密协议的一部分提交给FDA。提交保密协议需要支付大量的使用费；在某些有限的情况下可以获得豁免。FDA审查保密协议，以确定产品对于其预期用途是否安全有效，以及其制造是否符合cGMP，以确保和保存产品的特性、强度、质量和纯度。根据目前生效的《处方药使用费法案》(“PDUFA”)指南，FDA的目标是自提交标准NDA之日起10个月内对新的分子 实体进行审查并采取行动。这项审查通常需要12个月的时间，从NDA提交给FDA之日起算，因为FDA大约有两个月的时间在申请提交后做出“备案”决定。FDA在接受备案之前，在提交后的第一个60天内对所有NDA进行初步审查，以确定它们是否足够完整，允许进行实质性审查。FDA可能会要求提供更多信息，而不是接受保密协议的申请。在这种情况下， 必须重新提交保密协议和附加信息。在FDA接受重新提交的申请进行备案之前，还需要对其进行审查。

FDA可以将新药的申请提交给咨询委员会。咨询委员会是由包括临床医生和其他科学专家在内的独立专家组成的小组，负责审查、评估申请，并就申请是否应获得批准以及在何种条件下批准提出建议。FDA不受咨询委员会建议的约束；但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。

在批准保密协议之前，FDA将检查生产该产品的一个或多个设施。FDA将不会批准申请 ，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保 产品在所要求的规格内一致生产。此外，在批准NDA之前，FDA可能会检查一个或多个临床试验地点，以确保符合GCP要求。

FDA对保密协议进行评估后，将签发批准信或完整的回复信。批准函授权该药物的商业营销，并提供特定适应症的处方信息。一封完整的回复信表明申请的审查周期已经结束，目前的申请将不会获得批准。完整的回复信通常描述FDA确定的NDA中的具体缺陷，可能需要额外的临床数据，例如额外的第三阶段试验 或与临床试验、非临床研究或生产相关的其他重要且耗时的要求。如果发出完整的回复信，赞助商必须重新提交保密协议，以解决信中指出的所有不足之处，或者撤回申请。即使提交了这些额外的数据和信息，FDA也可能判定NDA不符合审批标准 。

如果产品获得监管部门的批准，批准可能仅限于特定的疾病和剂量，或者使用的适应症也可能受到限制，这可能会限制该产品的商业价值。此外，FDA可能要求赞助商 进行第四阶段临床测试，其中包括临床试验，旨在在NDA批准后对药物的安全性和有效性进行进一步评估，并可能要求测试和监督计划，以监控已 商业化的已批准产品的安全性。FDA还可能在批准时设置其他条件，包括要求REMS，以确保该药物的安全使用。如果FDA得出结论认为需要REMS，NDA的赞助商必须提交一份建议的REMS。如果需要，FDA不会在没有批准的REMS的情况下批准NDA。REMS可以包括药物指南、医生沟通计划或确保安全使用的要素，如受限分发方法、患者登记和其他风险最小化工具。审批或营销方面的任何这些限制都可能限制产品的商业推广、分销、处方或分发。如果不符合法规要求或在初始营销后出现问题，可能会 撤回营销审批。

食品和药物管理局安全与创新法案(“FDASIA”)使儿科研究公平法(“PREA”)成为永久性法案，该法案要求赞助商对大多数药物、新的有效成分、新的适应症、新的剂型、新的给药方案或新的给药途径进行儿科临床试验。根据PREA，原始NDA和补充剂必须包含儿科评估 ，除非赞助商已收到延期或豁免。所需的评估必须评估该产品在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性，并支持该产品安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药。赞助商或FDA可以要求推迟部分或全部儿科亚群的儿科临床试验。延期可能有几个原因，包括在儿科临床试验完成之前发现该药物已准备好在成人身上批准使用，或者在儿科临床试验开始之前需要收集额外的安全性或有效性数据。FDA必须向任何未能提交所需评估、保持延期最新情况或未能提交儿科配方批准请求的赞助商发送不符合规定的信函。

FDA加快了特殊审查和批准计划

FDA有各种计划，包括快速通道指定、加速批准、优先审查和突破性治疗指定， 这些计划旨在加快或简化用于治疗严重或危及生命的疾病或状况的药物的开发和FDA审查流程，并展示解决未满足的医疗需求的潜力。这些计划的目的是比FDA标准审查程序更早地向患者提供重要的新药。

要 有资格获得快速通道认证，FDA必须根据赞助商的请求确定产品旨在治疗 严重或危及生命的疾病或状况，并证明其具有满足未满足的医疗需求的潜力。FDA将确定 如果一种产品将提供一种不存在的治疗方法，或者提供一种基于疗效或安全因素的可能优于现有治疗方法的治疗方法，则该产品将满足未满足的医疗需求。FDA可以在提交完整申请之前滚动审查快速通道产品的保密协议部分，如果赞助商提供了提交保密协议部分的时间表，FDA同意接受保密协议的部分并确定该时间表可接受，并且赞助商在提交保密协议的第一部分时支付任何所需的 使用费。

FDA可能会优先审查那些在治疗方面取得重大进展的药物，或者在没有足够的治疗方法的情况下提供治疗。优先审查意味着FDA审查申请的目标是6个月，而不是目前PDUFA指南下的标准审查 10个月。根据新的PDUFA协议，这六个月和10个月的审查期是从“提交”日期开始计算的，而不是新分子实体的NDA的收到日期，这通常会增加大约两个月的时间，从提交之日起进行审查和决定。符合Fast Track指定资格的大多数产品也可能被认为适合接受优先审查。

此外，被研究的产品在治疗严重或危及生命的疾病方面的安全性和有效性，以及提供比现有治疗方法更有意义的治疗益处的产品，可能有资格获得加速批准，并可能根据充分和 良好控制的临床试验获得批准，这些试验证明，药物产品具有以下效果：(I)对替代终点有合理的可能性， 预测临床益处；(Ii)在临床终点上，可以比不可逆转的发病率或死亡率更早测量， 合理地很可能预测对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的影响，包括考虑疾病的严重性、稀有性或流行率，以及是否有替代治疗。作为批准的一项条件，FDA可要求获得加速批准的药物的赞助商进行上市后研究，以验证和描述 对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床终点的预测效果，该药物可能需要进行加速停药程序。

此外，根据FDASIA的规定，赞助商可以请求将候选产品指定为“突破性疗法”。 突破性疗法被定义为一种药物，其目的是单独或与一种或多种其他药物联合治疗严重或危及生命的疾病或状况，并且初步临床证据表明，该药物可能在一个或多个临床重要终点(如临床开发早期观察到的实质性治疗效果) 显示出显著改善 。被指定为突破性疗法的药物也有资格获得加速批准。FDA必须采取某些行动，如及时召开会议和提供建议，以加快批准突破性疗法的申请的开发和审查。

即使 如果产品符合其中一个或多个计划的条件，FDA也可以在以后决定该产品不再符合资格条件，或决定FDA审查或批准的时间段不会缩短。我们可能会根据需要为我们的初始(或后续)候选产品探索其中一些机会。

审批后要求

根据FDA批准生产或分销的药品 受FDA普遍和持续的监管，其中包括与记录保存、定期报告、产品抽样和分销、广告和促销 以及报告产品不良体验有关的要求。批准后，对已批准产品的大多数更改，如增加新的适应症或其他标签声明，均需事先接受FDA的审查和批准。对于任何已上市的产品，也有持续的年度用户计划费用要求。

FDA可能会强加一些审批后要求作为批准NDA的条件。例如，FDA可能要求进行上市后测试，包括第四阶段临床试验，并进行监测，以进一步评估和监测产品在商业化后的安全性和有效性 。

此外，药品制造商和参与生产和分销批准药品的其他实体必须向FDA和州政府机构登记其机构，并接受FDA和这些州政府机构的定期突击检查，看是否符合cGMP要求。对制造流程的更改受到严格的监管，通常需要事先获得FDA的批准才能实施。FDA法规还要求调查和纠正与cGMP要求的任何偏差，并对赞助商和赞助商可能决定 使用的任何第三方制造商提出报告和文件要求。因此，制造商必须继续在生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以保持cGMP合规性。

药品或医疗器械获得批准后，如果没有遵守监管要求和标准，或者产品上市后出现问题，FDA可能会撤回批准。产品后来发现以前未知的问题 ，包括意想不到的严重程度或频率的不良事件，或制造过程，或未能遵守法规要求，可能会导致强制修订批准的标签以添加新的安全信息；实施 上市后研究或临床试验以评估新的安全风险；或根据REMS计划实施分销或其他限制。 其他潜在后果包括：

FDA对投放市场的产品的营销、标签、广告和促销进行严格管理。药品或器械只能根据批准的适应症和批准的标签的规定进行推广。FDA和其他机构 积极执行禁止推广标签外使用的法律法规，被发现推广标签外使用的公司可能会承担重大责任。

《哈奇-瓦克斯曼修正案》

1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》，即《哈奇-瓦克斯曼法案》，为FDA的药品审批增加了两条途径。 首先，《哈奇-瓦克斯曼修正案》授权FDA根据《食品和药物管理局法案》第505(B)(2)条批准一种替代类型的NDA。第505(B)(2)条允许在以下情况下提交保密协议：批准所需的至少部分信息来自并非由申请人或为申请人进行的审判，并且申请人没有从数据所有者那里获得参考权。申请人 可以依赖FDA对作为“上市药物”的批准产品的安全性和有效性的调查结果。FDA还可能要求505(B)(2)申请者进行额外的研究或测量，以支持对所列药物的更改。然后，FDA可以为品牌参考药物已获批准的所有或部分标签适应症以及505(B)(2)申请人寻求的任何新适应症批准一种新的候选产品。

其次，《哈奇-瓦克斯曼修正案》还建立了一个法定程序，用于提交和FDA审查和批准FDA以前批准的品牌药物的仿制药的简化的新药申请(ANDA)(此类以前批准的 药物称为“上市药物”)。ANDA是一份综合文件，其中包含与活性药物成分、药品配方、规格和仿制药的稳定性有关的数据和信息，以及分析方法、制造过程验证数据和质量控制程序。仿制药的上市前应用被称为缩写，因为它们通常不包括证明安全性和有效性的临床前和临床数据。 然而，仿制药制造商通常需要对其测试产品与上市药物进行生物等效性研究。 口服系统可用药物产品的生物等效性研究评估活性 药物成分(“原料药”)从药物产品吸收到血流中并在作用部位可用的速度和程度。当仿制药和上市药物的吸收速率和吸收程度没有显著差异时，就建立了生物等效性。对于一些药物，FDA可能需要其他方法来证明生物等效性，特别是在吸收速度和/或吸收程度难以或不可能测量的情况下。如果FDA发现与创新者产品相比，仿制药不会引起新的安全性和有效性问题，将批准仿制药适用于ANDA申请。如果FDA确定某个产品与参考的Innovator 药物不具有生物等效性，如果该产品打算用于不同的用途，或者如果它没有经过批准的适宜性申请，则该产品没有资格获得ANDA批准。

在 通过保密协议(包括505(B)(2)保密协议)寻求药物批准时，申请人被要求向FDA列出其权利要求涵盖申请人产品的某些专利。在批准保密协议后，药物申请中列出的每一项专利都将 发表在橙色书籍中。任何申请人提交ANDA以寻求批准橙皮书中所列药物的仿制药等效版本或引用橙皮书中所列药物的505(B)(2)NDA时，必须向FDA证明：(1)作为申请标的的药物产品的专利信息尚未提交给FDA；(2)该专利已到期；(3)该专利的到期日期；或者(四)专利无效或者不因制造、使用或者销售被申请药品而受到侵害的。最后一项认证称为第四款认证。必须向作为认证标的的专利的每个所有者以及ANDA或505(B)(2)申请所指的经批准的保密协议的持有人提供第四款认证的通知。申请人也可以选择提交“第八节”说明 ，证明其建议的标签不包含(或刻出)与专利使用方法有关的任何语言，而不是证明 已列出的使用方法专利。

如果被引用的保密协议持有人和专利所有人在收到第四款认证通知后45天内对橙书所列专利中的一项提出专利挑战，则FDA不得批准该申请，直到收到第四款认证专利到期、诉讼和解或对侵权案件做出对申请人有利的裁决后30个月。ANDA或505(B)(2)申请也将在橙皮书中列出的品牌参考药物的任何适用非专利 独家专利权到期之前不会获得批准。

市场营销 排他性

市场 FDCA下的排他性条款可能会推迟某些营销申请的提交或批准。FDCA为第一个获得新化学实体的NDA批准的申请人提供了 五年的美国境内非专利市场独家经营期。如果FDA以前没有批准过任何其他含有相同活性部分的新药，则药物是一种新的化学实体。活性部分是负责药物物质作用的分子或离子。在排他期内，FDA 可能不会批准或甚至接受另一家公司根据505(B)(2)节或505(B)(2)节提交的另一种药物的简化新药申请或ANDA或NDA供审查，无论该药物是用于与原始创新药物相同的适应症还是用于其他适应症，如果申请人不拥有或拥有参考批准所需的所有数据的合法权利 。然而，如果申请包含创新者保密协议持有人向FDA列出的其中一项专利的专利无效或未侵权证明，则可以在四年后提交申请。此外，如果FDA认为申请人进行或赞助的新的临床研究(而不是生物利用度研究)对于批准 申请至关重要，例如现有药物的新适应症、剂量或强度，则FDCA可为NDA或现有NDA提供三年的市场排他性，或现有NDA的补充。这项为期三年的专营权仅涵盖该药物在新的临床研究基础上获得批准的修改 ，并不禁止FDA批准含有原适应症或使用条件的活性成分的药物的ANDA 或505(B)(2)NDA。五年和三年专营权 不会延迟提交或批准完整的保密协议。然而，提交完整的保密协议的申请人将被要求进行或 获得证明安全性和有效性所需的所有临床前研究和充分且受控的临床试验的参照权。儿科专营权是在美国可用的另一种类型的营销专营权。如果赞助商应FDA的书面请求在儿童身上进行临床试验，则儿科专营权 规定在另一段专营期内附加额外六个月的市场专营权。书面申请的发布并不要求赞助商进行所述的临床试验。此外，如上所述，孤儿药物独占权可能提供七年的市场独占期， 除非在某些情况下。

美国 承保和报销

对于我们可能寻求监管批准的任何候选治疗产品的覆盖范围和报销状态，存在重大的不确定性 。在美国的销售将在一定程度上取决于第三方付款人 是否提供足够的财务保险和报销，其中包括Medicare、Medicaid、TRICARE和退伍军人管理局等政府医疗计划，以及受管理的 护理组织和私人医疗保险公司。我们或我们的客户为我们最初或随后的候选治疗产品寻求报销的价格 可能受到付款人的质疑、降价或拒绝。

确定付款人是否将为产品提供保险的 流程通常与设置付款人将为产品支付的报销费率 的流程分开。付款人决定为产品提供保险并不意味着将会有足够的报销率。除了安全性和有效性之外，第三方付款人越来越多地挑战价格，审查医疗产品和服务的医疗必要性和成本效益。为了获得可能被批准上市的任何产品的保险和报销 ，我们可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明 任何产品的医疗必要性和成本效益，这将是获得监管批准所花费的成本之外的额外费用。 第三方付款人可能不会认为我们最初或后续的产品候选在医疗上是必要的，或者与其他可用的疗法相比 具有成本效益。或者，确保有利承保范围所需的返点百分比可能无法在成本之上产生足够的利润率 ，或者可能无法使我们维持足够的价格水平来实现我们在药物开发方面的投资的适当回报。

医疗保健 改革

在 美国和一些外国司法管辖区，已经并将继续有多项关于医疗保健系统的立法和法规变更以及 拟议的变更，这些变更可能会阻止或推迟候选药品的上市审批，限制 或规范审批后活动，并影响候选药品的盈利销售。

在美国和其他地方的 政策制定者和付款人中，有很大的兴趣推动医疗保健系统的变革，其既定目标是控制医疗保健成本、提高质量和/或扩大准入。在美国，制药 行业一直是这些努力的重点，并受到重大立法倡议的重大影响。2010年3月，国会通过了《平价医疗法案》，正式名称为《患者保护和平价医疗法案》，并由总裁签署成为法律。它极大地改变了医疗保健由政府和私营保险公司提供资金的方式，并对美国制药业产生了重大影响。ACA除其他事项外：(I)提高了制造商在医疗补助药品返点计划下所欠的最低医疗补助返点，并将返点计划扩大到登记在医疗补助管理的医疗机构中的个人；(Ii)对生产或进口特定品牌处方药和生物制剂的任何实体设立了不可抵扣的年度费用，根据这些实体在 一些政府医疗保健计划中的市场份额进行分配；(Iii)通过在计划中增加新的 实体，扩大了340B药品定价计划下更低定价的可获得性；(Iv)提高了制造商根据Medicaid药品返点计划必须支付的法定最低退税； (V)扩大了Medicaid计划的资格标准；(Vi)创建了一个新的以患者为中心的结果研究所，以监督、 确定优先事项，并进行临床效果比较研究，以及为此类研究提供资金；以及(Vii)建立了一个Medicare&Medicaid创新中心，以测试创新的支付和服务交付模式，以降低Medicare和Medicaid的支出，可能包括处方药。

ACA的一些条款尚未实施，ACA的某些方面受到了司法和国会的挑战 。虽然国会还没有通过全面的废除立法，但影响ACA下某些税收实施的法案已经签署成为法律。2017年的减税和就业法案包括一项条款，从2019年1月1日起废除ACA对某些未能在一年的全部或部分时间内维持合格医疗保险的个人施加的基于税收的分担责任付款 ，这通常被称为“个人强制”。此外，2018年1月22日，前总裁·特朗普 签署了一项关于2018财年拨款的持续决议，推迟了ACA规定的某些费用的实施，包括 对某些高成本雇主赞助的保险计划征收的所谓“凯迪拉克”税，根据市场份额向某些健康保险提供商征收的年费 ，以及对非豁免医疗器械征收的医疗器械消费税。

自ACA颁布以来，还提出并通过了其他 立法修订，包括每财年向医疗保险提供者支付的医疗保险费用总计减少2%，并减少向几种类型的医疗保险提供者支付的费用。此外，最近政府对制造商为其市场产品定价的方式加强了审查，这导致了 几次国会调查，并提出并颁布了联邦和州立法，旨在提高产品定价的透明度 ，审查定价与制造商患者计划之间的关系，并改革药品的政府计划报销 方法。在州一级，立法机构越来越多地通过立法并实施旨在控制药品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品的准入和营销成本披露限制以及透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。

美国医疗欺诈和滥用法律及合规要求

联邦和州医疗保健法律法规限制制药行业的商业行为。可能影响我们运营能力的美国法律包括：

美国以外的法规

对于 我们最初或后续的候选产品在国外销售的范围，如果获得批准，我们可能会 遵守类似的外国法律和法规，其中可能包括例如适用的上市后要求，包括安全监控、反欺诈和滥用法律、实施公司合规计划以及向 医疗保健专业人员报告付款或其他价值转移。

为了在欧洲经济区(EEA)和许多其他外国司法管辖区销售我们未来的产品，我们必须 获得单独的监管批准。更具体地说，在欧洲经济区，医药产品只有在获得营销授权(MA)之后才能商业化。有两种类型的营销授权：

根据上述程序，在授予MA之前，EMA或欧洲经济区成员国主管当局根据有关产品质量、安全性和有效性的科学标准，对产品的风险-效益平衡进行评估。

数据 和营销排他性

在欧洲经济区，授权营销的新产品或参考产品在获得营销授权后，有资格获得八年的数据独家经营权和额外的两年市场独家经营权。数据独占期禁止仿制药或生物相似药申请人在欧盟申请仿制药或生物相似药上市授权时，在自参考产品首次在欧盟获得授权之日起的八年内， 依赖参考产品档案中包含的临床前和临床试验数据。市场排他期禁止成功的仿制药或生物相似申请者在欧盟将其产品商业化，直至参考产品在欧盟首次授权的10年后。如果在10年的前8年中，营销授权持有人获得了对一个或多个新的治疗适应症的授权，并且在授权之前的科学评估中认为这些适应症与现有疗法相比能够带来显著的临床益处，则10年的市场独占期可延长至最多11年。在日本，通过新的给药途径批准给患者使用的药品有资格获得六年的市场独家经营权。

临床试验

欧盟医疗产品的临床试验必须符合欧盟和国家法规以及关于GCP的国际协调会议(“ICH”)指南。欧盟委员会的其他GCP指南，特别侧重于可追溯性，适用于高级治疗药物的临床试验。如果临床试验的发起人未在欧盟内成立，则必须在欧盟内指定一个实体作为其法定代表人。 发起人必须购买临床试验保险单，并且在大多数欧盟国家，发起人有责任向在临床试验中受伤的任何研究对象提供“无过错” 赔偿。

在开始临床试验之前，发起人必须获得主管当局的临床试验授权，并获得IEC的积极意见。临床试验授权的申请除其他事项外，必须包括试验方案的副本和 调查药品档案，其中包含有关受调查药品的生产和质量信息。目前，临床试验授权申请必须提交给将在其中进行试验的每个欧盟成员国的主管当局。根据2022年1月31日生效的新的临床试验条例(欧盟)第536/2014号条例，将有一个集中的申请程序，其中一个国家当局带头审查申请 ，其他国家当局只有有限的参与。临床试验申请中提交的试验方案或其他信息如有任何重大变化，必须通知有关主管部门和伦理委员会，或得到其批准。临床试验中使用的药品必须按照cGMP生产。其他国家和欧盟范围的法规要求 也适用。

再循环

我们的业务始于1976年，当时是一家二手家电零售商，对旧家电进行翻新，在我们的商店出售。根据与全国和地区新家电零售商签订的合同，当零售商的一家门店交付新家电时，我们从他们的客户住所收集更换的家电。我们在商店里卖不出去的任何旧家电都卖给了废金属 加工商。在20世纪80年代末，更严格的环境法规开始影响废弃家电的处理，我们不再能够将含有危险组件的家电报废金属加工器。当时，我们开始开发系统和设备来去除有害物质，以便金属加工商接受家电外壳进行加工。然后，我们向家电制造商和零售商、废物运输公司、租赁物业管理公司、地方政府和公众提供了我们的服务，以环保的方式处置家电。1989年，我们开始与电力公用事业公司签订合同，提供交钥匙家电回收服务，以支持它们的节能工作。从那时起至2023年3月8日，我们为北美各地约400家公用事业公司和其他能效计划提供商提供了我们的服务。

截至2023年3月8日，当我们处置回收业务时，我们与北美约100家公用事业公司和其他能效服务提供商签订了回收或更换和回收主要家用电器的合同。我们在美国和加拿大运营17个回收中心，根据所有联邦、州、省和地方法规以及 法规处理和回收旧家电。我们使用了美国环保局(“EPA”)负责任的电器处置(“RAD”) 符合计划的方法来正确移除和管理危险组件和材料，包括氟氯化碳制冷剂、汞、聚亚安酯泡沫绝缘材料和可回收材料，如黑色金属和有色金属、塑料和玻璃。在我们的回收业务运营期间，我们所有的设施都符合许可和许可要求，处理家用电器的员工都接受了广泛的 安全和危险材料培训。

我们在回收部门的 全资子公司包括ARCA回收和ARCA加拿大公司，它们通过为公用事业公司和其他能效计划赞助商提供交钥匙家电回收和更换服务来回收北美的主要家用电器 ，以及为回收部门提供呼叫中心服务的Connexx。

处置我们的回收业务{br

于2023年3月19日，本公司与VM7 Corporation (“VM7”)订立股份购买协议(“回收购买协议”)，根据该协议，本公司同意收购回收附属公司的所有未偿还股权，包括：(A)ARCA回收、(B)ARCA Canada及(C)Connexx。VM7的负责人是我们的首席财务官Virland A.Johnson。根据回收购买协议向VM7出售回收附属公司所有未偿还股权(“处置 交易”)的交易于签署回收购买协议的同时完成。我们的董事会一致 批准了回收购买协议和处置交易。

处置交易的经济方面是：(I)我们在综合资产负债表上减少了约1,760万美元的负债(不包括与加州营业费和税务局相关的债务，如下所述)；(Ii)我们将从VM7收到不少于 每月不少于2,400万美元的付款，这笔付款可能会因回收 子公司未来的业绩而增加；以及(Iii)在未来五年内，我们可能会要求VM7预付每月总计100万美元的付款。在收盘时，我们还收到了每一家回收子公司的1000美元股权。每笔每月付款的数额为：(A)140,000美元(或15年 付款期间每个1月和2月的100,000美元)或(B)按月百分比付款，金额计算如下：(I)回收子公司相关月份毛收入总额的5%至2,000,000美元，加上(Ii)相关月份回收子公司毛收入总额的4% 相关月份2,000,000美元至3,000,000美元之间的总收入，以及(Iii)回收子公司相关月份毛收入总额的3%。对于任何回收子公司在2023年3月19日或之后向公司支付的任何付款、分配或现金股息，VM7将获得用于支付第一笔月度付款(2023年3月)的信用。

VM7可在任何时间和总额预付未来每月付款的估计总额。该金额将等于预计未来每月付款的当时现值，按5%的年利率贴现(预付款价格)。 此外，VM7将被要求在(I)Johnson先生持有的VM7的股本少于75%，(Ii)VM7出售其几乎所有资产，(Iii)VM7持有的回收子公司的股本少于50%，或(Iv)回收子公司出售其几乎所有资产的最早者支付预付款价格。在预付款 价格支付后，VM7将不再向公司承担购买价格付款义务。‌

处置交易的其他 条款包括：(I)我们有权任命VM7的S董事会的一名成员，直至VM7支付预付款价款或提交所有月度付款的时间较早；(Ii)约翰逊先生担任VM7首席执行官的年薪为400,000美元，按比例分配，用于2023年日历年的剩余时间，然后每年调整至等于回收子公司总收入的1%，直到VM7支付预付款价款或 提交所有月度付款的时间较早；以及(Iii)我们将从VM7收到与某些税务代理问题有关的额外付款(与正在进行的 每月付款无关)。在ARCA回收公司与加州营业费和税务局之间持续存在的争议得到解决后(至于哪一项和解，不能保证)，ARCA回收公司将向我们支付当前评估和任何此类和解之间减去的金额的50%。这笔款项将以一张三年期的期票 作为纪念，年利率为5%。本附注项下的第一笔付款将于结算发生的VM7‘S财政年度的最后一天支付，其后每年支付其余款项。如果ARCA回收收到代理机构对之前支付的款项的退款，则应向我们支付相当于减去为此诉讼向 律师支付的律师费后退款的25%。Arca Reccle和Connexx将从美国国税局获得两笔款项，总额约为931,000美元，与冠状病毒援助、救济和经济法案中的员工保留信用条款以及2020年纳税人确定性和灾难税减免法案有关。这些付款将在ARCA回收或Connexx收到后10天内提交给我们。

为确保VM7‘S在回收购买协议项下的义务，并根据日期为2023年3月19日的股票和会员权益质押协议(“质押协议”)，约翰逊先生将VM7的全部股本(“VM7’S的股本”)质押给我们，VM7将回收子公司(“主题证券”)的所有股权质押给我们。 根据质押协议的条款，在发生违约事件(如质押协议中的定义)时，除其他有利于我方的补救措施外， 我们可以对VM7的S股本和标的证券的任何或全部进行止赎。根据质押协议中提及的以我方为受益人的不可撤销转让，吾等也可能导致VM7‘S股本和标的证券的所有权自动转让给吾等。如果发生自动转移，VM7之前根据回收购买协议的条款支付的所有月度付款将被视为对公司资本的贡献，而不会稀释公司的股本。

双方当事人已就处置交易作出惯常的陈述、保证、契诺和赔偿。

《回收采购协议》包含双方自《回收采购协议》之日起或其中明确提及的其他日期起向对方作出的某些陈述和保证。该等陈述及保证仅为《回收购买协议》的目的而作出，且(I)须受双方就其条款及条件进行磋商时同意的限制所规限，(Ii)于任何指定日期可能不准确或不完整，(Iii)将受相关披露的限制 附表所限，(Iv)可能受制于不同于一般适用于投资者的重大合约标准，及(V) 可能已被用于在各方之间分担风险，而非将任何事项确定为事实。有关陈述和保证标的的信息 可能在2023年3月8日之后发生变化，后续信息可能或 可能不会完全反映在Janone的公开披露中。出于上述原因，回收采购协议中包含的陈述和保证不应被视为事实信息的陈述。

在处置交易完成后，VM7确定，在花费了大量时间和资源后， 无法获得足够的股权或债务融资来继续回收子公司的运营。因此，我们接到通知 回收子公司的运营已经结束，并最终停止运营。由于我们没有收到处置交易的所有经济利益，并且我们了解我们不会获得处置交易的任何未来利益，我们 决定完全减记处置交易在我们资产负债表上的约530万美元账面价值。我们还 决定不根据回收购买协议行使我们的任何补救措施，以便我们可以继续专注于临床阶段的生物制药活动。

技术

在截至2022年1月1日的年度内，公司对GeoTraq无形资产的未摊销部分进行了约980万美元的全额减记，然后在2022年5月24日，公司与SPYR Technologies Inc.签订了资产购买协议，根据该协议，公司将公司几乎所有的资产出售给SPYR，并将公司全资拥有的子公司GeoTraq Inc.的任何负债转让。GeoTraq资产的总购买价为1350万美元，以现金和SPYR的 股本的股票支付。截至2022年5月24日交易完成，SPYR以每股0.03美元的价格向公司发行了30,000,000股普通股 ，并交付了初始本金为1,260万美元的五年期本票。本票按8%的年利率计息，每季度支付一次利息，在每个日历季度的第一天到期，并且可以在任何时候预付利息而不受惩罚。季度利息支付可以是现金，也可以是SPYR受限普通股或优先股的股票。本票将于2027年5月23日到期。

员工

截至2024年4月8日，公司共有五名全职员工。

选中的 合并财务数据

下表列出了选定的截止日期或截止日期的综合财务数据。此类历史合并财务数据应与我们于2024年4月8日提交给美国证券交易委员会的截至2023年12月30日的Form 10-K年度报告中所述的信息一起阅读，并通过引用并入本文。

以下列出的截至2023年12月30日和2022年12月31日各年度的 运营报表数据以及截至2023年12月30日和2022年12月31日的资产负债表 数据来自我们截至2023年12月30日的10-K表格年度报告中包含的已审计“合并财务报表” 。我们的历史结果不一定表明 未来任何时期的预期结果。

（单位： 千，每股除外）

我们可以提供的证券说明

我们 可能会不时在一个或多个产品中发行以下证券：

本招股说明书包含我们可能提供的各种证券的主要一般条款摘要。证券的具体条款将在招股说明书附录、通过引用并入的信息或文件、相关的自由编写的招股说明书或 其他发售材料中描述，这些说明书可能是对本招股说明书中概述的一般条款的补充，也可能与之不同。在适用的情况下， 招股说明书补充资料、通过引用并入的信息或文件、相关自由编写的招股说明书或其他发售材料也将说明与发售的证券有关的任何重要的美国联邦所得税考虑事项，并说明发售的证券是否已经或将在任何证券交易所上市。本招股说明书和任何招股说明书中包含的摘要、通过引用并入的信息或文档、相关免费编写的招股说明书或其他招股材料(视情况而定) 可能不包含您认为有用的所有信息。因此，您应阅读与根据本招股说明书出售的任何证券有关的实际文件。有关如何获取这些文档的副本的信息，请参阅“可用信息”和“通过引用并入某些信息”。

任何特定发售的 条款、初始发行价和向我们提供的净收益将包含在招股说明书附录、通过引用并入的信息或文档、相关免费撰写的招股说明书或其他发售材料(视适用情况而定)中。

股本说明

以下本公司普通股及优先股条款摘要 以本公司现行有效的公司章程(本公司章程)及细则(本公司的“章程”)为依据，并根据内华达州修订条例(下称“NRS”)第78章的规定。 本摘要并不完整，受本公司章程及本公司细则的影响，并受本公司章程及本公司细则的限制。有关我们普通股的条款和规定的完整 描述，请参阅我们的章程和细则，它们作为证物提交给注册 说明书，本招股说明书是其中的一部分。在整个章节中，提及的“我们”、“我们的”和“我们”指的是Janone Inc.及其子公司。我们鼓励您仔细阅读这些文档和NRS的适用条款。

一般信息

我们的 法定股本包括200,000,000股普通股，每股票面价值0.001美元，以及200,000股优先股，每股票面价值0.001美元，其中259,729股被指定为A-1系列可转换优先股(我们的“A-1系列优先股”)，200,000股被指定为S系列可转换优先股(我们的“S系列优先股”)，其声明价值为每股300.00美元(“声明价值”)。

截至2024年4月8日，我们有8,593,636股我们的普通股已发行和流通，156,630股我们的A-1系列优先股已发行和流通 ，以及我们的S系列优先股已发行和已发行的100,000股。

普通股和优先股的授权和未发行股票可供发行，无需我们的股东采取进一步行动， 除非适用法律或我们证券可能在其上上市的任何证券交易所的规则要求采取此类行动。除非需要我们的股东批准，否则我们的董事会(“董事会”)目前不打算就发行和出售我们的普通股寻求股东的批准。

我们股本中的所有已发行和流通股 均已缴足股款且不可评估。

普通股 股票

投票权、股息和清算权

我们普通股的每位 股东有权就将由 股东投票表决的所有事项，就已发行和已发行的每股股份投一票。我们A-1系列优先股的每位持有人有权就所有将由股东投票表决的问题，就已发行和已发行的每股股份投17票。本系列S优先股的每位持有人有权就所有由股东投票表决的事项，就已发行及已发行的每一股股份投一票。我们的章程没有规定在董事选举中进行累积投票 。在符合A-1系列优先股持有人根据本公司章程规定享有优先股息的权利的情况下，A-1系列普通股及A-1系列优先股的持有人(按本公司章程条款转换为普通股)将有权获得本公司董事会可能不时宣布的现金股息 。在本公司清盘、解散或清盘时，在支付给任何一系列有权享有的优先股的所有清算优先股 得到满足后，我们的剩余资产将分配给所有普通股持有人和无权享有任何清算优先股的任何类似情况的股东，或者，如果没有足够的 金额支付所有该等股东，则按比例分配给该等股东。

抢先、 转换或其他权限

我们的 普通股没有任何优先认购权、转换或赎回权。我们的A-1系列优先股不具有任何优先购买权或赎回权，每股优先股可转换为20股我们的普通股。吾等的S系列优先股并无任何优先认购权或赎回权，并受S系列优先股的指定证书的规定所规限，S系列优先股每股可按每股1.66美元的转换价转换为我们的普通股。

股东 行动；特别会议

股东的行动只能在我们的股东年度会议或特别会议上采取。我们的章程规定，股东特别会议 只能在任何时候由(I)我们的首席执行官、(Ii)两名董事会成员或(Iii)持有10%或以上有权投票股本的股东的书面要求 召开。

董事会；罢免；空缺

我们的章程规定，董事的人数将由董事会的多数票决定。我们的董事会目前由四名 名董事组成。我们没有一个分类委员会。根据我们的章程和国家退休制度，董事的任期至其任期届满后的下一次例会为止，或与其任期届满之日非常吻合，直至其继任者已选出且符合资格为止， 或其先前去世、免职或辞职为止。

由于本公司董事会因任何原因增加董事人数和空缺而产生的新的 董事职位可由当时在任董事的多数投票填补，尽管存在不足法定人数。被任命或选举填补空缺的董事的任期为其前任的剩余任期。

赔偿责任限制

我们的 宪章规定，我们的任何董事和高级管理人员都不对我们或我们的股东因违反作为董事或高级管理人员的受托责任而承担个人责任，但责任除外：(I)涉及故意不当行为、欺诈、 或明知违法的行为或不作为，或(Ii)授权进行任何违反《国税法》78.300节的分发。我们的章程规定， 任何高级职员或董事因其是或曾经是我们的董事或高级职员，或应我们的要求作为董事高级职员、雇员或代理人而成为诉讼、诉讼或诉讼(无论是民事、刑事、行政或调查)的一方或证人，应得到我们的赔偿，并在国税局授权的最大程度上使其不受损害。获得赔偿的权利 应包括在《国税法》允许的范围内预支费用的权利。

清单 和传输代理

我们的 普通股在纳斯达克资本市场挂牌上市，代码为“JAN”。我们普通股票的转让代理和注册商是EQ ShareOwner Services。

系列 A-1可转换优先股

分红

我们 不能宣布、支付或拨备任何其他类别或系列股本的任何股息，除非(除了获得我们公司章程所要求的任何同意外)A-1系列优先股的持有者将 首先获得或同时获得总额为1.00美元的股息，无论随后发行的和已发行的A-1优先股的数量是多少。董事会分配的任何剩余股息将以等额的每股 分配给已发行普通股和A-1系列优先股的持有人(根据以下定义的转换比率按假设转换为普通股)。

转换

A-1系列优先股每股 有权转换为公司普通股20股。

救赎

A-1系列优先股的 股票没有赎回权。

优先购买权

A-1系列优先股的持有者 无权对本公司的任何证券享有任何优先购买权，但A-1系列指定证书或我们同意的任何其他文件中规定的 除外。

投票权 权利

持有A-1系列优先股股份的每一位 持有人拥有的投票权数由(I)该持有人持有的A系列优先股股数乘以(Ii)17.A-1系列优先股持有人与本公司所有其他类别的 及本公司所有其他类别的普通股及优先股作为一个单一类别对本公司普通股持有人将采取的所有行动进行表决 ，但法律要求作为单独类别或系列进行投票的除外。

保护性用品

在未获得A-1系列优先股多数股东的肯定批准之前，我们不得直接或间接(I)增加或减少(除赎回或转换外)A-1系列优先股的授权股份总数；(Ii)交换、重新分类或取消全部或部分A-1系列优先股，但不包括普通股或优先股的股票拆分或反向拆分或组合；(3)将另一类股票的全部或部分股份交换为A-1系列优先股，或设定交换权利；或(4)更改或更改A-1系列优先股的权利、优先权或特权，以对该系列股票产生不利影响，包括A-1系列指定证书所列权利；提供, 然而，，我们可以在没有任何A-1系列优先股股票持有人投票的情况下，对A-1系列优先股指定证书进行技术、更正、管理或类似的更改，这些更改不会单独或总体上对A-1系列优先股股票持有人的权利或偏好产生重大不利影响 。

系列 S可转换优先股

2022年12月28日，公司以合并的方式收购了特拉华州有限责任公司Soin Treateutics LLC。 在这笔潜在价值高达3,000万美元的交易中，公司将100,000股公司的S系列可转换优先股出售给了STLLC的唯一股东AmoSoin，M.D.(以下简称Soin博士)。

分红

S系列优先股的 股票没有分红权利。

转换

Soin博士可能会将价值高达1,000万美元的S系列优先股从(Y)美国食品和药物管理局批准用于治疗疼痛的低剂量纳曲酮新药发布后或(Z)收购STLLC完成后的10年内转换为公司普通股。此外，在交易结束后的10年内，Soin博士可能会按照公司从STLLC相关产品的销售或许可收入中获得的毛收入的5%，转换价值高达1,700万美元的S系列优先股股票。

Soin博士进一步同意了对他最终可以保留的S系列优先股的最大股份数量的某些限制，或者他可以在任何给定时间转换为我们的普通股或在公开市场出售的限制：(I)Soin博士不得将S系列优先股的股份 转换为本公司的普通股，其金额在任何此类转换时，(Ii)于S博士首次有资格将S系列优先股任何股份转换为本公司普通股股份之日起的五年期间内，他将不会在任何交易日向公开市场出售任何该等股份，金额不得超过本公司普通股每日交易量的百分之五。

代替Soin博士对其价值高达300万美元的S系列优先股行使初始转换权，Soin博士和我们同意我们将分三次向他支付300万美元：第一笔100,000美元于2024年3月支付， 第二笔100,000美元于2024年7月31日到期，第三笔2,800,000美元于2024年12月31日到期。

救赎

S系列优先股的 股票没有赎回权。

优先购买权

S系列优先股的持有人 无权就本公司的任何证券享有任何优先购买权，但S系列指定证书或吾等同意的任何其他文件所载的 除外。

投票权 权利

S系列优先股每股 股一票。S系列优先股持有人与本公司所有其他类别及 系列普通股和优先股作为一个类别就公司普通股持有人将采取的所有行动进行投票，但法律要求作为单独类别或系列进行投票的情况除外。

清算 优先

于本公司自愿或非自愿清算、解散或清盘时，S系列优先股持有人对初级证券持有人享有优先 权利，并有权获得相当于当时有资格转换为本公司普通股的S系列优先股每股规定价值的款项(如有)。

保护性用品

未经S系列优先股过半数股东同意，不得直接或间接(一)增加或减少(除赎回或转换外)S系列优先股总数；(二)交换、重新分类或注销全部或部分S系列优先股，但不包括拆分或反向拆分或普通股或优先股组合的股票；(3)将另一类股票的全部或部分股份 置换为S系列优先股；或(4)变更或变更S系列优先股的权利、 优先股或特权，对该系列股票造成不利影响，包括S系列指定证书中规定的权利；提供, 然而，，我们可以在没有S系列优先股持有人 投票的情况下，对S系列证书的指定进行技术、更正、管理或类似的更改，而这些更改不会单独或整体对S系列优先股持有人的权利或偏好产生重大不利影响。

反收购 我们的宪章、我们的附则和国税局的某些规定的影响

NRS以及我们的宪章和章程的某些条款可能会使通过收购要约或其他方式收购我们变得更加困难。 以及罢免现任高级管理人员和董事。这些规定预计将阻止某些类型的强制收购做法和不充分的收购要约，并鼓励寻求控制我们的人。

提前 股东提案通知

股东 建议必须在我们发布与上一年度股东年会有关的委托书的一周年纪念日前不少于 120天提交给我们的董事会主席、首席执行官、我们的总裁或我们的秘书。如果我们的年度会议日期比前一年的年度会议日期更改了30天以上，我们必须在开始打印和邮寄我们的 代理材料之前，在合理的时间内提交书面建议。要采用适当的形式，股东的书面建议书必须符合《交易所法案》第14a-8条的规定，并且必须包括：(I)希望在年会上提出的业务的简要描述以及在年会上进行此类业务的原因；(Ii)股东的名称和记录地址；(Iii)股东实益拥有或记录在案的股本的类别或系列和数量；(Iv)该股东与任何其他人士或人士(包括其姓名)就该股东提出该业务及该股东在该业务中的任何重大权益而达成的所有安排或谅解的描述，及(V)表示该股东有意 亲自或委派代表出席股东周年大会，以将该业务提交大会。这一规定可能会使股东更难 在年度股东大会上提交董事的提案供审议和提名.

业务组合

《国税法》第78.411至78.444节的 “企业合并”条款禁止拥有至少200名股东(其中至少有100人是登记在册的股东和内华达州居民)的内华达州公司在个人成为有利害关系的股东的交易日期 之后的三年内与任何有利害关系的股东进行各种 “合并”交易，除非该交易在有关股东获得这种地位之日之前 得到该实体董事会的批准；或在三年期满后，除非：

“组合”被定义为包括合并或合并，或在一次或一系列交易中的任何出售、租赁交换、抵押、质押、转让或其他处置，“有利害关系的股东”具有：(A)总市值等于公司资产总市值的5%或以上，(B)总市值等于公司所有流通股总市值的5%或更多，或(C)公司盈利能力或净收益的10%或以上。

一般而言，“有利害关系的股东”是指与关联公司和联营公司一起拥有(或在三年内， 确实拥有)10%或更多实体有表决权股票的人。法规可能禁止或推迟合并或其他收购或控制权变更 尝试，并因此可能阻止收购我们的尝试，即使此类交易可能为我们的股东提供机会 以高于现行市场价格的价格出售他们的股票。

收购控股权

内华达州的“收购控股权”法规(78.378至78.3793号国税法)包含管理收购内华达州某些公司控股权的条款。这些“控制股份”法律一般规定，任何人获得内华达州某些公司的“控制权益”，可被剥夺投票权，除非该公司的大多数无利害关系的股东 选择恢复此类投票权。如果我们有200名或更多登记在册的股东(其中至少100人的地址在紧接该日期之前的90天内一直显示在我们的股票分类账上)，并且直接或通过关联公司在内华达州开展业务，则这些法律将在特定日期起适用于我们，除非我们的章程或在收购控股权后第十天生效的章程另有规定。这些法律 规定，任何人只要取得主题公司的股份，就获得了“控制权益”，如果不是由于《国税法》的这些规定的适用，该人将能够(1)五分之一或以上，但不到三分之一， (2)三分之一或以上，但少于多数，或(3)在董事选举中行使该公司全部投票权的多数或更多。一旦收购方越过上述门槛之一，它在使其超过 门槛的交易中收购的股份，以及它在紧接收购或要约收购控股权之日之前90天内收购的股份，将成为适用上述投票限制的“控制权股份”。

优先股说明

我们优先股的股票 可以分成一个或多个系列发行，我们的董事会有权决定名称和确定每个系列的股票数量 。本公司董事会进一步获授权厘定及厘定股息率、溢价或赎回率、换股权利、投票权、优惠、特权、限制及授予或施加于任何完全未发行的优先股系列 的其他变动。

在发行一系列优先股之前，我们的董事会将通过决议并向内华达州州务卿提交指定证书。指定证书将确定每个系列的名称和股份数量，以及股份的权利、优先、特权和限制，包括但不限于以下内容：

除上述条款外，我们还将在招股说明书附录、通过引用并入的信息或文件、 相关免费撰写的招股说明书或其他发售材料(视情况而定)中列出与所发行的优先股系列有关的下列条款：

债务证券说明

以下说明以及我们在任何适用的招股说明书补充资料或任何相关的免费撰写招股说明书或其他发售材料(视何者适用而定)中包含的额外信息，概述了 我们在本招股说明书下可能提供的债务证券的重要条款和条款。虽然我们下面总结的条款将普遍适用于我们根据本招股说明书可能提供的任何未来债务证券，但我们将在 适用的招股说明书附录中更详细地描述我们可能提供的任何债务证券的特定条款。如果我们在招股说明书附录中注明，在该招股说明书附录下提供的任何债务证券的条款可能与我们在下面描述的条款不同，如果招股说明书附录中的条款与以下描述的条款不同，则以招股说明书附录或任何相关的自由撰写招股说明书或其他发售材料中所述的条款为准。

我们 可能会根据本招股说明书不时在一个或多个产品中销售一个或多个系列的债务证券。我们可能发行的债务证券包括优先债务证券、优先次级债务证券、次级债务证券、可转换债务证券和可交换债务证券。我们将根据优先契约发行任何此类优先债务证券，我们将与优先契约中指定的受托人签订 。我们将在附属契约下发行任何此类次级债务证券， 我们将与附属契约中指定的受托人订立该契约。我们使用术语“契约”来指 高级契约或从属契约(视情况而定)。契约将根据经修订的1939年《信托契约法》(“信托契约法”)进行限定，自契约生效之日起生效。我们使用术语“债权受托人”来指代优先契约下的受托人或附属契约下的受托人(视情况而定)。

以下概要说明，连同我们可能包含在任何适用的招股说明书附录、通过引用并入的信息、相关自由编写的招股说明书或其他发售材料(视情况而定)中的附加信息，并不意味着 是完整的，并且受作为招股说明书一部分的契约形式的约束，并通过参考作为其一部分的契约的形式来进行鉴定。招股说明书可能会不时被补充、修订或修改。以及与每一系列债务证券相关的附注和补充协议，这些债务证券将作为包括招股说明书的注册 声明的证物，或如果我们提供债务证券，作为当前8-K表格报告的证物。

一般信息

该契约不限制根据该契约可发行的债务证券的金额，每个契约规定，任何债务证券系列的具体条款应在与该系列有关的授权决议和/或补充契约(如有)中阐述或确定。

我们 可以将根据契约发行的债务证券作为“贴现证券”发行，这意味着它们可能会以低于其所述本金的折****r}出售。由于债务证券的利息支付 和其他特征或条款，这些债务证券以及其他不打折发行的债务证券可能会因美国联邦所得税的目的而 以“原始发行折扣”或“OID”发行。适用于使用OID发行的债务证券的重大美国联邦所得税考虑事项 将在任何适用的招股说明书附录中进行更详细的说明。

我们 将在适用的招股说明书附录、相关免费撰写的招股说明书或其他发售材料(视情况而定)中说明所发售的一系列债务证券的条款，包括：

我们 可以发行债务证券，规定金额低于其声明的本金，并在根据契约条款宣布其加速到期日后到期和支付。我们将在适用的招股说明书附录、相关的 免费撰写的招股说明书或其他适用的发售材料中向您提供适用于任何此类债务证券的联邦所得税 注意事项和其他特殊考虑事项的信息。

转换 或交换权限

我们 将在适用的招股说明书附录、相关的自由撰写招股说明书或其他发售材料(视情况而定)中阐明一系列债务证券可转换为或可交换为我们的普通股、我们的 优先股的股份或其他证券的条款。我们将包括关于转换或交换时结算的条款，以及转换或交换是强制性的、由持有人选择还是根据我们的选择进行。我们可能包括条款，据此，我们的普通股、优先股或系列债务证券持有人收到的我们的其他证券的数量 将受到调整。

合并、合并或出售；在控制权变更或高杠杆交易时不提供保护

除非 我们在招股说明书补充文件、相关自由撰写招股说明书、 或适用于特定系列债务证券的其他发售材料中另有规定，否则该契约将包含限制我们将我们的资产作为整体或实质上作为整体进行合并或合并或出售、转让、转让或以其他方式处置的能力的契诺 ，除非我们是尚存的公司或该等资产的继承人或收购人(我们的附属公司除外) 明确承担我们在该契约或债务证券项下的所有义务。此外，我们无法完成 此类交易，除非在交易完成后立即发生契约项下的违约事件，并且在通知或时间流逝或两者同时发生后不会成为契约项下的违约事件的事件已经发生并且仍在继续。

除非 我们在招股说明书附录、以引用方式并入的信息或文件、相关的自由撰写招股说明书、 或适用于特定系列债务证券的其他发售材料中另有规定，否则债务证券不会包含在我们发生控制权变更或高杠杆交易(无论此类交易是否导致控制权变更)时为债务证券持有人提供保护的任何条款 。

契约项下的违约事件

除非 我们在招股说明书附录、通过引用并入的信息或文件、相关自由编写的招股说明书、 或适用于特定系列债务证券的其他发售材料中另有规定，否则以下是与我们可能发行的任何系列债务证券相关的契约项下违约事件 ：

任何特定系列债务证券的违约事件(破产、资不抵债或重组的某些事件除外) 不一定构成任何其他系列债务证券的违约事件。违约事件的发生 根据我们可能不时存在的任何银行信贷协议，可能构成违约事件。此外，本契约项下某些违约或加速事件的发生 可能在我们不时未偿还的某些其他债务下构成违约事件 。

如果在未清偿时任何系列的债务证券发生违约事件并仍在继续，则受托人或该系列未偿还债务证券本金至少25%的持有人可以书面通知我们 (以及债券受托人，如果持有人发出通知)，宣布该系列的债务证券的本金(或，如果该系列的债务证券是贴现证券，则为该系列条款中规定的本金部分)和 溢价、应计和未付利息的本金立即到期和应付，如果有的话，对该系列的所有债务证券。在就任何系列债务证券获得支付到期款项的判决或判令之前，该系列未偿还债务证券本金的过半数持有人(或在出席法定人数的该系列债务证券持有人会议上，出席该会议的该系列债务证券本金的多数持有人)可撤销和取消所有违约事件，但未支付加速本金、溢价(如有)和利息(如有)除外，对于该系列的债务证券，已按照适用契约的规定(包括因该加速而到期的本金、溢价或利息的付款或存款)而被解除或免除。我们建议您参阅招股说明书补充资料、通过引用合并的文件、相关的自由撰写招股说明书或其他发售材料(如适用)，这些资料与任何系列债务证券有关，这些债务证券是与违约事件发生时加速支付此类贴现证券本金的部分 金额有关的特定拨备的贴现证券。

在符合契约条款的前提下，如果契约项下的违约事件将发生且仍在继续，则债券托管人将无义务应适用系列债务证券的任何持有人的要求或指示行使其在该契约项下的任何权利或权力，除非该等持有人已向债券托管人提供合理的赔偿。任何系列未偿还债务证券的本金占多数的持有人有权指示就该系列债务证券进行任何诉讼的时间、方法和地点，以寻求债券受托人可获得的任何补救措施，或行使受托人授予的任何信托或权力，条件是：

任何系列债务证券的持有者只有在下列情况下才有权根据契约提起诉讼或指定接管人或受托人，或寻求其他补救措施：

如果我们拖欠债务证券的本金、保费或利息，则这些 限制不适用于债务证券持有人提起的诉讼。

我们 将定期向适用的债券托管人提交声明，说明我们遵守适用的 债券中的指定契约。

修改义齿 ；豁免

我们 和债券受托人可以在未经任何持有人同意的情况下就特定事项更改适用的契约，包括：

此外，根据契约，吾等及债券受托人可更改一系列债务证券持有人的权利，但须获得受影响的每一系列未偿还债务证券本金总额至少过半数的持有人的书面同意 (或在出席法定人数的该系列债券持有人会议上，由出席该会议的该系列债务证券的多数本金持有人 )更改。但是，债券受托人和我们只有在征得受影响的任何未偿还债务证券的每个持有人的同意后，才能进行以下更改：

除 某些特定规定外，任何系列未偿还债务证券本金至少过半数的持有人(或在出席法定人数的该系列债券持有人会议上，出席该会议的该系列债务证券的多数本金持有人)可代表该系列所有债务证券的持有人放弃遵守该契约的 条款。任何系列未偿还债务证券的过半数本金持有人，可代表该系列所有债务证券的持有人，放弃该系列债券过去的任何违约及其后果，但该系列债券或条款的本金、保费或利息的支付违约除外，未经受影响系列的每一未偿还债务证券的持有人同意，不得修改或修改；提供, 然而，，任何系列未偿还债务证券本金的多数持有人可以撤销加速及其后果，包括因加速而导致的任何相关付款违约。

解职、失败和圣约失败

我们 可以履行或减少合同项下的义务，如下所述。

我们 可以对尚未交付受托人注销的任何系列债务证券的持有人履行义务，这些债务证券已到期并应支付，或按其条款将在一年内到期并应支付，或计划在一年内赎回。我们可以通过不可撤销地将现金或政府债务作为信托基金存放在受托人处，以 金额证明足以在到期时、到期、赎回或其他情况下支付债务证券的本金、任何溢价和利息以及任何强制性偿债基金付款，从而实现解除债务。

除非 在适用的招股说明书附录、以引用方式并入的信息或文件、相关的自由撰写招股说明书、 或其他发售材料中另有规定，我们还可以在任何时间对任何系列债务证券的持有人履行我们的任何和所有义务，我们称之为失败。我们还可以免除任何未偿还系列债务证券的任何契约和契约条款施加的义务，我们可以省略遵守这些契约，而不会在信托声明下造成违约事件 ，我们称之为契约失效。只有在下列情况下，我们才能实施失败和契约失败：

在我们失败的情况下，我们提供的意见必须基于美国国税局在契约日期之后发布的裁决或美国联邦所得税法发生的变化，因为根据在该日期生效的美国联邦所得税法，这种结果不会发生。

尽管我们可以履行或减少前两段所述契约项下的义务，但我们不能回避登记任何系列债务证券的转让或交换、更换任何临时的、残缺不全的、销毁的、遗失或被盗的系列债务证券或就任何系列债务证券设立办事处或代理机构的责任。

注册 全球证券和账簿录入系统

一个系列的债务证券可以全部或部分以簿记方式发行，并将由一种或多种完全登记的全球证券来代表。我们将把任何已登记的全球证券存放于 适用的招股说明书附录、通过引用并入的信息或文件、相关的自由撰写招股说明书或其他发售材料中确定的托管机构或托管机构的代名人，并以该托管机构或代管机构的名义登记。在这种情况下，我们将发行一个或多个注册的全球证券 ，金额等于将发行并由该等注册的一个或多个全球证券代表的系列债务证券的本金总额。这意味着我们不会向每个持有者颁发证书。

除非 并将其全部或部分交换为最终登记形式的债务证券，否则不得转让已登记的全球证券，但作为整体转让除外：

与一系列债务证券有关的招股说明书补充资料、通过引用并入的信息或文件、相关的自由撰写招股说明书或其他发售材料(如适用)将描述涉及已注册全球证券所代表的该系列的任何部分的存托安排的具体条款。我们预计以下规定将适用于债务证券的所有托管安排 ：

某些州的法律可能要求指定的证券购买者以最终形式实物交割证券。 这些法律可能会限制这些人拥有、转让或质押已注册全球证券的实益权益的能力。

因此，只要已登记全球证券的托管人或其代名人是该已登记全球证券的登记所有人，就该契约项下的所有目的而言，该托管人或该代名人将被视为该已登记全球证券所代表的债务证券的唯一所有人或持有人。除以下所述外，注册的全球证券的实益权益的所有者：

因此，在已登记的全球担保中拥有实益权益的每个人都必须依靠已登记的全球担保的保管人的程序，如果此人不是参与人，则必须依靠该人通过其拥有其权益的参与人的程序， 行使持有人在契约项下的任何权利。

我们 理解，根据现有行业惯例，如果我们要求持有人采取任何行动，或如果注册全球证券的实益权益的拥有人希望采取或采取持有人根据契约有权给予或采取的任何行动，则注册全球证券的托管人将授权持有相关实益权益的参与者提出或采取行动，而参与者将授权通过参与者拥有的实益拥有人给予或采取行动，否则 将按照通过他们持有的实益拥有人的指示采取行动。

我们 将向作为注册全球证券的注册所有人(视情况而定)的托管机构或其代名人(视情况而定)支付以注册全球证券为代表的债务证券的本金和溢价(如有)和利息(如有)。吾等及受托人、吾等的任何其他代理人或受托人均不会对与注册全球证券的实益所有权权益有关的任何记录或因该等权益而支付的款项负责或承担任何责任 或维持、监督或审核与实益所有权权益有关的任何记录。

我们 预计，注册全球证券所代表的任何债务证券的托管人，在收到与注册全球证券有关的本金、溢价(如有)和利息(如有)的任何付款后，将立即向参与者的 账户贷记与其在注册全球证券中的各自实益权益成比例的付款，如托管银行的记录所示。我们还预计，参与者向通过参与者持有的注册全球证券的实益权益的所有者支付的款项将受长期客户指示和惯例的约束，就像现在以无记名形式或以“街道名称”注册的客户账户所持有的证券的情况一样。我们还希望所有这些付款 都将由参与者负责。

如果注册的全球证券所代表的任何债务证券的托管机构在任何时候不愿意或无法继续作为托管机构，或者不再是根据《交易所法案》注册的结算机构，我们将指定一个合格的继任托管机构。如果我们 未能在90天内指定合格的继任托管机构，我们将以最终形式发行债务证券，以换取 注册的全球证券。此外，我们可随时自行决定不让一种或多种注册全球证券所代表的一系列债务证券中的任何一种。在这种情况下，我们将以 最终形式发行该系列的债务证券，以换取代表债务证券的所有注册全球证券。受托人将根据参与者的指示，将任何以最终形式发行的债务证券登记，以换取以一个或多个名称登记的全球证券，并应通知受托人。

有关债券受托人的信息

除适用契约项下违约事件发生和持续期间外，债券托管人承诺 仅履行适用契约中明确规定的职责。在契约项下发生违约事件时，该契约项下的债权证受托人必须与审慎人士在处理其本身事务时所采取或使用的谨慎程度相同 。在符合这一规定的情况下，债券受托人没有义务在任何债务证券持有人的要求下行使契约赋予它的任何权力，除非它被提供合理的担保和赔偿，以弥补它可能产生的费用、费用和责任。

付款 和付款代理

除非 我们在适用的招股说明书副刊、以引用方式并入的资料或文件、相关的自由撰写招股说明书、 或其他发售材料中另有说明，否则本行将于任何付息日期将任何债务证券的利息支付给在交易结束时该等债务证券或一项或多项前身证券在正常记录日期登记的人。

我们 将在我们指定的支付代理人的办公室支付特定系列债务证券的本金、任何溢价和利息，除非我们在适用的招股说明书附录、通过引用纳入的信息或文件、 相关自由写作招股说明书或其他发售材料中另有说明，否则我们将通过支票支付利息，并将支票邮寄给持有人。 除非我们在通过引用并入的招股说明书、相关免费写作招股说明书或其他发售材料(视情况适用)中另有说明，否则我们将通过支票支付利息。我们将指定债券受托人的公司信托办公室作为我们就每个系列的债务证券付款的唯一代理。我们将在适用的招股说明书附录、通过引用并入的信息、相关免费撰写的招股说明书或其他发售材料中，指定我们 最初为特定系列债务证券指定的任何其他付款代理。我们将在每个付款地点为特定系列的 债务证券维持一个付款代理。

我们为支付任何债务证券的本金或任何溢价或利息而向付款代理人或债券受托人支付的所有 钱，在本金、溢价或利息到期并应支付后两年内仍无人认领，将向我们偿还 ，此后证券持有人只能向我们寻求支付。

治理 法律

契约和债务证券将受纽约州法律管辖，并根据纽约州法律进行解释，但信托契约法适用的范围除外。

次级债证券的从属关系

我们的 根据任何次级债务证券承担的义务将是无担保的，并且在付款优先级上将低于我们的某些其他债务， 在招股说明书补充书、通过引用纳入的信息或文件、 相关自由写作招股说明书或其他发行材料（如适用）中所描述的范围内。

未偿债务证券

截至2024年4月8日，我们有以下未偿还债务证券：

认股权证说明

一般信息

我们 可以发行认股权证来购买债务证券、普通股、优先股或这些 证券的任何组合。我们可以单独或与任何标的证券一起发行权证，权证可以附加或与标的证券分开 。我们也可以根据一份单独的认股权证协议发行一系列认股权证，该协议将在 认股权证代理人和我们之间签订。该认股权证代理人将只担任本公司与该系列认股权证有关的代理人，不会为认股权证持有人或实益拥有人承担任何代理责任或与其有任何代理关系。

以下说明是与我们可能发行的认股权证相关的精选条款摘要。摘要不完整。当未来发行认股权证时，招股说明书补充资料、信息或文件、相关的自由写作招股说明书或其他发售材料(视情况而定)将解释这些证券的特定条款以及 这些一般规定的适用范围。适用的招股说明书附录、以引用方式并入的信息或文件、相关免费撰写的招股说明书或其他发售材料中所描述的认股权证的具体条款将作为补充，如果适用， 可以修改或替换本节中描述的一般条款。

本摘要以及适用的招股说明书附录、以引用方式并入的信息或文件、相关的免费书写招股说明书或其他发售材料中对认股权证的任何描述，均受任何特定认股权证文件或协议的所有条款 的约束，并受其整体限制，我们将向美国证券交易委员会提交这些文件或协议，以便通过引用将其纳入本招股说明书。有关如何在提交时获得授权证文件副本的信息，请参阅 “可用信息”和“通过引用并入某些信息”。

当 我们指的是一系列认股权证时，我们指的是根据适用的认股权证协议作为同一系列的一部分发行的所有认股权证。

条款

通过引用纳入的适用招股说明书补充资料、信息或文件、相关免费撰写的招股说明书或其他发售材料可能描述我们可能提供的任何认股权证的条款，包括但不限于以下内容：

授权 协议

吾等 可根据一份或多份认股权证协议，按一个或多个系列发行认股权证，每份认股权证协议均由银行、信托公司、 或作为认股权证代理人的其他金融机构与吾等订立。我们可能会不时增加、更换或终止授权代理。我们也可以 选择作为我们自己的认股权证代理，或者选择我们的一家子公司来这样做。

认股权证协议下的 认股权证代理将仅作为我们在该协议下签发的认股权证的代理。权证代理人不会为该等权证持有人或与该等权证持有人承担任何代理或信托责任或关系。任何认股权证持有人 无需他人同意，均可自行采取适当法律行动强制执行其权利，以根据其条款行使该等认股权证。在权证正确行使之前，任何权证持有人均无权 享有权证持有人于权证行使时可购买的任何财产权利。

表单、 交换和转移

我们 可以注册形式或不记名形式发行认股权证。以登记形式发出的手令，即账簿入账形式将由以托管机构名义登记的全球证券来表示，该全球证券将是该全球证券所代表的所有权证的持有人。 在全球认股权证中拥有实益权益的投资者将通过该托管机构的系统中的参与者来实现这一点，而这些间接所有人的权利将仅受该托管机构及其参与者的适用程序管辖。此外， 我们可能会以非全球形式发行权证，即，无记名表格。如果任何权证是以非全球形式发行的，权证证书 可以换成不同面值的新权证证书，持有人可以在权证代理人办公室或适用的招股说明书附录、通过引用并入的信息或文件、相关自由书写招股说明书或其他发售材料中指明的任何其他办公室 交换、转让或行使其权证。

在行使其认股权证之前，可行使债务证券的认股权证持有人将不享有可在行使该等认股权证时可购买的债务证券的持有人的任何权利，亦无权就行使该等权证而可购买的债务证券支付本金(或溢价，如有)或利息。在其认股权证行使前，普通股或优先股可行使的认股权证的持有人将不享有普通股或可在行使认股权证时可购买的优先股的持有人的任何权利，亦无权获得股息支付或可在行使认股权证时可购买的普通股或优先股的股份 的投票权。

行使权证

认股权证将使持有人有权以现金方式购买一定数量的证券，行使价格将在适用的招股说明书附录、通过引用并入的信息或文件、相关免费编写的招股说明书或其他发售材料中说明，或将 如所述确定。从初始行使日期和时间至 ，包括适用的招股说明书附录、通过引用并入的信息或文件、相关自由撰写招股说明书或其他发售材料中规定的到期日，可随时行使认股权证。在截止日期交易结束后，未行使的认股权证将失效。认股权证可按照适用的招股说明书附录、通过引用并入的信息或文件、相关的免费撰写的招股说明书或其他发售材料中的规定赎回。

认股权证 可以按照适用的招股说明书附录、通过引用并入的信息或文件、相关免费编写的招股说明书或其他发售材料中的规定行使。吾等于收到付款及于认股权证代理人的公司信托办事处或招股章程副刊、以参考方式并入的资料或文件、相关的自由撰写招股章程或其他发售材料(视何者适用而定)所示的任何其他办事处 收到付款及认股权证后，将在实际可行的情况下尽快将可购买的证券 送交。如果该认股权证证书所代表的所有认股权证未全部行使，则将为剩余的认股权证签发新的认股权证证书。

权利说明

我们 可以发行购买我们的债务证券、普通股或优先股的权利。这些权利可以独立发行，也可以与在此提供的任何其他证券一起发行，并可由在此类发行中获得权利的股东转让或不得转让。对于任何此类权利的发售，吾等可与一家或多家承销商或其他购买者订立备用安排，根据该安排，承销商或其他购买者可能被要求在发售后购买任何未获认购的证券 。

每个 系列权利将根据单独的权利协议发行，我们将作为权利代理与银行或信托公司签订该协议，所有 都将在相关的发售材料中列出。权利代理将仅作为与权利相关的证书 的代理，不会与任何权利证书持有者或权利受益者 承担任何代理或信托关系。

以下说明是与我们可能提供的权利相关的精选条款的摘要。摘要不完整。未来发行权利时，招股说明书补充资料、信息或通过引用并入的文件、相关的自由撰写招股说明书或其他发售材料(视情况而定)将解释这些证券的特定条款以及这些一般条款 的适用范围。招股说明书附录、以引用方式并入的信息或文件、相关自由编写的招股说明书或其他发售材料(视情况而定)中所描述的权利的具体条款将补充并在适用的情况下修改或取代本节所述的一般条款。

本摘要和适用的招股说明书附录、通过引用并入的信息或文档、相关的免费撰写的招股说明书或其他发售材料中的任何权利描述均受权利协议和权利证书的约束，并受权利协议和权利证书的限制。我们将视情况向美国证券交易委员会提交每一份文件，并在我们发布一系列权利之前，将其作为注册说明书的一部分或之前的 证物并入。有关如何在归档时获取文件副本的信息，请参阅上面的“可用 信息”和“通过引用合并某些文件”。

通过引用并入的适用招股说明书补充资料、信息或文档、相关免费编写的招股说明书或其他发售材料可能描述：

本节中描述的 规定以及上文“-债务证券描述”和“-股本描述 ”中描述的规定将适用于我们提供的任何权利。

单位说明

一般信息

我们 可以发行由(I)我们的债务证券、(Ii)我们的普通股股份、(Iii)我们的优先股、(Iv)购买我们的债务证券、我们的普通股或我们的优先股的股份或这些证券的任何组合的认股权证 和(V)购买我们的债务证券、我们的普通股的股份或我们的优先股的任何组合的权利。我们将 发行每个单元，以便该单元的持有者也是该单元中包含的每个证券的持有人。因此， 单位的持有者将拥有每个包括的证券的持有者的权利和义务。发行单位的单位协议可以 规定，单位内的证券不得单独持有或转让，不得在指定的 日期之前的任何时间或任何时间单独持有或转让。

以下说明是与我们可能提供的设备相关的精选条款的摘要。摘要不完整。未来发售单位时，招股说明书补充资料、信息或参考文件、相关自由撰写招股说明书或其他发售材料(视情况而定)将解释这些证券的特定条款以及这些一般条款 的适用范围。招股说明书补充文件、信息或参考文件、相关免费编写的招股说明书或其他发售材料中所描述的单位的具体条款将补充并在适用的情况下，可修改或取代本节中描述的一般条款。

本摘要和适用的招股说明书附录中对单位的任何描述、通过引用并入的信息或文件、相关的免费撰写的招股说明书或其他发售材料受单位协议、 抵押品安排和托管安排(如果适用)的整体约束，并受其限制。我们将向美国证券交易委员会提交这些文件，以供参考 纳入本招股说明书。有关如何在归档时获取文件副本的信息，请参阅“可用信息”和“通过引用并入某些信息” 。

通过引用并入的适用招股说明书补充资料、信息或文档、相关免费编写的招股说明书或其他发售材料可能描述：

本节中介绍的适用条款以及“债务证券说明”、“股本说明”和“认股权证说明”中描述的条款将分别适用于每一单位和每一单位所包含的每种证券。

使用收益的

除非 在适用的招股说明书附录、通过引用并入的信息或文件、相关的自由撰写招股说明书或其他适用的发售材料中另有说明，我们打算将证券销售所得净额用于一般公司用途 ，这可能包括资本支出、营运资本以及一般和行政费用。

分销计划

我们 可以通过承销商或交易商、通过代理、直接向一个或多个购买者、通过配股或其他方式出售证券。我们将在招股说明书补充资料、以引用方式并入的信息或文件、相关自由撰写的招股说明书或其他发售材料(视情况而定)中说明证券发售的条款，包括：

只有我们在招股说明书副刊、通过引用并入的信息或文件、相关自由撰写的招股说明书、 或其他发行材料(视适用情况而定)中指定的承销商才是其发行的证券的承销商。

证券的分销可能会不时在一项或多项交易中生效，包括：

证券可以按一个或多个可以改变的固定价格出售，也可以按出售时的市场价格出售，也可以按与当时市场价格有关的价格出售，也可以按协议价格出售。对价可以是现金，也可以是当事人协商的其他形式。代理人、承销商或经纪自营商可以因发行和出售证券而获得补偿。该补偿可能以折扣、优惠或佣金的形式从我们或证券购买者那里获得。参与证券分销的交易商和代理人 可被视为承销商，他们在转售证券时获得的补偿可被视为证券法下的承销折扣和佣金。如果此类交易商或代理人被视为承销商，则根据《证券法》，他们可能要承担法定责任。

我们 还可以通过按比例分配给现有股东的认购权进行直接销售，这些认购权可能不可转让，也可能不可转让。在向我们的股东分配认购权时，如果没有认购所有标的证券，我们可以将未认购的证券直接出售给第三方，或委托一个或多个承销商、交易商、 或代理商(包括备用承销商)将未认购的证券出售给第三方。

我们通过本招股说明书提供的部分或全部证券可能是新发行的证券，没有建立交易市场。我们向其出售证券进行公开发行和销售的任何承销商可以在这些证券中做市，但他们没有义务这样做，他们可以随时停止任何做市行为，而不另行通知。因此，我们不能向您保证我们提供的任何证券的流动性或持续交易市场。

代理商 可能会不时征求购买这些证券的报价。如有需要，吾等将在适用的招股说明书副刊、 以引用方式并入的资料或文件、相关的免费撰写招股说明书或其他发售材料(视乎情况而定)中，注明参与发售或出售证券的任何代理人的姓名，并列明应付予代理人的任何补偿。除非另有说明，否则任何 代理商将在其委任期内尽最大努力行事。任何销售本招股说明书所涵盖证券的代理人 可被视为证券的承销商，该术语在证券法中有定义。

如果在发行中使用承销商，承销商将为自己的账户购买证券，并可能不时地在一次或多次交易中转售证券，包括谈判交易、固定公开发行价或出售时确定的不同价格 ，或根据延迟交付合同或其他合同承诺。证券可以通过由一家或多家主承销商代表的承销团向公众发行，也可以由一家或多家承销商直接向公众发行。 如果一家或多家承销商被用于证券销售，将在达成销售协议时与承销商 签署承销协议。通过引用并入的适用招股说明书补充资料、信息或文件、相关免费撰写的招股说明书或其他发行材料将就特定的承销证券发行阐明管理承销商和任何其他承销商，并将阐明交易条款，包括承销商和交易商的薪酬和公开发行价格(如果适用)。承销商将使用招股说明书、 及适用的招股说明书补充资料、以引用方式并入的信息或文件、相关免费撰写的招股说明书或其他 发售材料转售证券。

如果使用交易商销售证券，我们或承销商将作为本金将证券出售给交易商。交易商 然后可以将证券以不同的价格转售给公众，价格由交易商在转售时确定。在需要的范围内，我们将在招股说明书附录、通过引用并入的信息或文件、相关的免费撰写的招股说明书或 其他发售材料(视情况而定)中列出交易商的名称和交易条款。

我们 可以直接征求购买证券的要约，并可以直接向机构投资者或其他人销售证券。 这些人可能被视为证券法所指的证券转售的承销商。 在必要的范围内，招股说明书补充资料、通过引用并入的信息或文件、相关的自由撰写招股说明书、 或其他发售材料将描述任何此类出售的条款，包括任何竞标或拍卖流程的条款(如果使用)。

根据可能与我们签订的协议，代理商、承销商和交易商可能有权对特定债务(包括根据证券法产生的债务)进行赔偿，或获得他们可能被要求就此类债务进行的付款的分担。如果需要，招股说明书补充资料、通过引用并入的信息或文件、相关的自由撰写招股说明书或其他发售材料(视情况而定)将描述此类赔偿或出资的条款和条件。在正常业务过程中，某些 代理商、承销商或经销商或其关联公司可能是我们、我们的 子公司或关联公司的客户、与其进行交易或为其提供服务。

根据 某些州的证券法，本招股说明书所提供的证券只能通过注册或 持牌经纪商或交易商在这些州出售。

任何参与分销根据包含本招股说明书的登记声明登记的普通股的人士， 将受《交易所法案》的适用条文以及适用的美国证券交易委员会规则和条例所规限，其中包括条例 M，该条例可能会限制任何此等人士购买和出售我们的任何普通股的时间。此外，规则M可能限制任何从事我们普通股分销的人从事与我们普通股有关的做市活动的能力。这些限制可能会影响我们普通股的可销售性以及任何个人或实体参与我们普通股做市活动的能力 。

参与发行的某些 人员可根据《交易法》规定的M规则进行超额配售、稳定交易、空头回补交易和惩罚性出价，以稳定、维持或以其他方式影响所发行证券的价格。 如果发生任何此类活动，将在适用的招股说明书附录、通过 参考并入的信息或文件、相关自由编写的招股说明书或其他发售材料中进行描述。

在所需范围内，本招股说明书可能会不时修改或补充，以描述具体的分销计划。

我们提供的除普通股以外的所有证券都将是新发行的证券，没有建立交易市场。任何承销商 可以在这些证券上做市，但没有义务这样做，也可以随时停止任何做市行为，恕不另行通知。 我们不能保证任何证券交易市场的流动性。

法律事务

除非 在适用的招股说明书附录中另有说明，位于加利福尼亚州洛杉矶的Clark Hill PLC将就本招股说明书提供的任何证券的有效性提供意见。Clark Hill PLC还可能就某些其他事项提供意见。 任何承销商、交易商或代理人的证券的合法性将由适用的招股说明书附录中指定的律师进行传递。

专家

注册人截至2023年12月30日及截至2023年12月30日止年度的财务报表已由独立注册会计师事务所Hudgen，LLC审计，其报告以参考方式并入本招股说明书 ，并依据该会计师事务所作为会计和审计专家的权威成立。这份关于合并财务报表的报告 包含一个关于公司作为持续经营企业的能力的说明性段落。

注册人截至2022年12月31日及截至2022年12月31日年度的综合财务报表已由独立注册会计师事务所Frazier&Deeter，LLC审计，如其报告中所述。该等综合财务报表以参考方式并入本招股说明书中，并依据该公司作为会计和审计专家的授权而合并。本综合财务报表报告载有一段说明，说明本公司作为持续经营企业的持续经营能力。

第(Br)部分：招股说明书中不需要的信息

第 项14.发行和分发的其他费用

下表列出了注册人应支付的与本次发行相关的所有费用。

* 费用和支出(在提交本注册说明书时支付的美国证券交易委员会注册费除外)将取决于所发行的证券、发行数量和发行性质，目前无法估计。

项目 15.对董事和高级管理人员的赔偿

内华达州修订后的法规(NRS)78.138(7)规定，除有限的法定例外情况外，除非公司章程或修正案(在2003年10月1日或之后提交)规定更大的个人责任，否则董事或董事的高管不对公司或其股东或债权人因其作为董事或高管的任何行为或未能 采取行动而造成的任何损害单独承担责任，除非认定董事和高管被推定为真诚行事的推定：在知情的基础上，为了公司的利益，已被驳回，并已证明：(I) 行为或不采取行动构成对其作为董事或高管的受托责任的违反，以及(Ii)对这些义务的违反 涉及故意不当行为、欺诈或明知违法。

NRS 78.7502(1)规定，任何曾经或现在是或可能成为任何受威胁、悬而未决或已完成的民事、刑事、行政或调查(除 公司的诉讼外)的诉讼、诉讼或法律程序的一方的人，可以因该人是或曾经是该公司的董事、高级职员、雇员或代理人， 或应该公司的请求作为另一公司、合伙企业的高级职员、雇员或代理人的事实而获得赔偿。 合资企业、信托或其他企业针对费用，包括律师费、判决、罚款和在和解中支付的金额 如果此人(I)根据NRS 78.138不负责任，或(Ii)本着善意行事，并以他或她合理地认为符合或不反对公司最大利益的方式行事，则该人在与诉讼、诉讼或诉讼有关的情况下实际和合理地招致的费用，以及，关于任何刑事诉讼或诉讼，没有合理的理由相信该行为是非法的。 NRS 78.7502(2)规定，公司可以赔偿任何曾经或现在是或被威胁成为 公司威胁、待决或已完成的诉讼或诉讼的一方的人，以获得对其有利的判决，原因是 该人是或曾经是该公司的董事、高级职员、雇员或代理人，或者正在或曾经应该公司的请求作为另一家公司、合伙企业、合资企业的董事的高级职员、雇员或代理人服务，信托或其他企业 不承担费用，包括因诉讼或诉讼的抗辩或和解而实际和合理地产生的费用，包括在和解中支付的金额和律师费，如果此人(A)根据NRS 78.138不负责任或(B)真诚行事 并以他或她合理地相信符合或不反对公司最大利益的方式行事。除非由法院下令或根据NRS 78.751(2)提前支付，否则根据NRS 78.7502的任何酌情赔偿仅可由公司在确定在特定情况下对董事的高管、员工或代理人进行适当的赔偿后，在每个特定案件中获得授权 。该决定必须由(X)股东，(Y)董事会， 由非诉讼、诉讼或诉讼当事方的董事组成的法定人数，或(Z)独立法律 律师以书面意见作出，如果(1) 由非诉讼、诉讼或诉讼当事人的董事组成的多数票，则无法获得命令或(2)由非诉讼、诉讼或诉讼当事人的董事组成的法定人数。

通过判决、命令、和解、定罪或抗辩终止任何诉讼、诉讼或法律程序，或基于不受指控或与之等同的抗辩， 本身并不推定该人根据NRS 78.138负有责任，或不真诚行事， 他或她合理地相信符合或不反对公司的最大利益，或对于任何刑事诉讼或诉讼程序，他或她有合理理由相信该行为是非法的。

NRS 78.7502(2)(B)规定，任何索赔、问题或事项，如在用尽所有上诉后，被有管辖权的法院判决对公司负有责任或向公司支付和解金额，则不得对其进行赔偿，除非且仅限于提起诉讼或诉讼的法院或其他有管辖权的法院在考虑到案件的所有情况后，该人有权公平和合理地获得赔偿，以支付法院认为适当的费用。

NRS 78.751(1)要求对高级管理人员、董事、员工和代理人进行强制性赔偿，规定公司应对扮演这种角色的任何人进行以下赔偿：(A) 任何受到威胁、 待决或完成的诉讼、诉讼或诉讼，无论是民事、刑事、行政或调查，包括但不限于 该人现在或过去是董事、高管、雇员、或公司的代理人 ，或现在或过去应公司的要求，以董事、另一公司、合伙企业、信托或其他企业的高管、雇员或代理人的身份提供服务，或(B) 针对当事人在诉讼中实际和 合理地招致的费用，包括但不限于律师费，在其中提出的任何索赔、问题或事项。

78.751(2)规定，除非公司的公司章程或章程或公司达成的协议另有限制，否则公司可以在诉讼、诉讼或诉讼的最终处置之前支付高级职员和董事在民事或刑事诉讼、诉讼或诉讼的抗辩中发生的费用。在收到董事或其代表的承诺后，如果有管辖权的法院最终裁定董事或其高级职员无权获得公司的赔偿，则将偿还这笔款项。公司章程、章程或公司订立的协议可以要求公司在收到该承诺时支付该费用。

根据《国税法》，根据《国税法》78.7502作出的赔偿和法院根据《国税法》78.751授权或命令的预支费用：

除非公司章程、章程或公司订立的协议另有规定，否则如果个人有权获得公司和任何其他人的赔偿或垫付费用，公司是此类赔偿或垫付的主要义务人。要求赔偿或垫付费用的民事、刑事、行政或调查诉讼、诉讼或诉讼的标的是民事、刑事、行政或调查诉讼或诉讼的标的， 公司章程或任何附则的规定在该行为或不作为发生后对该条款的修订不会消除或损害该权利，除非在该作为或不作为发生时生效的条款明确授权在该作为或不作为发生后进行该消除或损害。

公司的公司章程规定，在《国税法》允许的最大范围内(包括但不限于国税法78.7502和78.751(3)所允许的最大范围内)和其他适用法律允许的范围内，公司应以董事和高级管理人员的身份对其进行赔偿。本公司的公司章程进一步规定，其董事和高级管理人员的责任应在国税局允许的最大限度内免除或限制。

注册人 打算代表注册人和任何现在或曾经是董事或高级职员的人为他或她提出的索赔所引起的任何损失 投保，但受某些例外情况和承保金额的限制 限制。

项目 16.证物和财务报表附表

陈列品

项目 17.承诺

以下签署的注册人承诺：

提供, 然而，第(1)(I)、(1)(Ii)和(1)(Iii)款不适用，如果上述第(1)(I)、(1)(Ii)和(1)(Iii)款要求列入生效后修正案的信息载于注册人根据1934年《证券交易法》第(Br)13节或第(15)(D)节提交或提交给委员会的报告中，并通过引用并入注册说明书，或以根据规则第424(B)条提交的招股说明书的形式作为注册说明书的一部分。

签名

根据《1933年证券法》的要求，登记人证明其有合理理由相信其符合提交S-3表格的所有要求，并已于本月18日在内华达州拉斯维加斯正式授权签署本登记声明。^这是2024年4月

以下签名的每一位 人组成并任命Tony·艾萨克和维兰德·A·约翰逊，以及他们中的每一人作为他的真正和合法的事实代理人和完全有权替代他的代理人，以任何和所有身份签署对本注册声明的任何和所有修订 (包括根据规则462(B)提交的任何生效后的修订或任何简短的注册声明及其任何修订 增加寻求注册的证券的数量)，并将其提交，以及与其相关的所有证物和其他文件，向美国证券交易委员会授予上述事实代理人和代理人完全的权力和权力，以作出和执行与此相关的每一项必要和必要的行为和事情， 完全出于他本人可能或可以亲自作出的所有意图和目的，在此批准并确认上述事实代理人和代理人或其代理人可根据本条例合法地作出或导致作出的所有事情。

根据1933年《证券法》的要求，本注册声明已由下列人员以 身份在指定日期签署：