BIOHAVEN 利用耶鲁科学进行靶向细胞外蛋白降解的免疫介导疾病的新方法 David Spiegel，医学博士，博士，化学和药理学教授，生物哈文耶鲁大学科学顾问

蛋白质衰老蛋白 ASGPR ASGPR asialoglycoprotein 受体 IDEA！2015

Mode 的首次实验于 2015 年 10 月 21 日 2015 年 11 月 23 日生效 2016 年 9 月 9 日 2018 年 4 月 3 日 2019 年 1 月 29 日 2021 年 9 月 17 日开始提交实验已提交美国专利已申请美国专利

目标粘合剂稳定连接剂 ASGPR 粘合剂化合物库粘合剂化合物库Modes® Molecule moDE 平台细胞外蛋白分子降解剂转化药物平台™

细胞外 MODES® 降解剂将致病蛋白重定向到肝脏，实现有针对性、高效和有效的去除

BHV-1300：显示出优于 fcRN 抑制剂 0 50 100 150 0 5 10 15% Ig G，b as el 在 e 开始输液天后 10 mg/kg 75 mg/kg 250 mg/kg 250 mg/kg 车辆 BHV-1300 NHP 药效学 2—3 天降低 80% Efgartigimod NHP 药效学 5—7 天降低 50%，b as el in e 车辆 0.2 mg/kg 2 mg/kg 20 mg/kg 70 mg/kg 200 mg/kg 免疫力 NHP 药效学 0 7 14 21 28 35 42 56 天% c ha ng e/T 0 0 10 25 50 100 Batoclimab 50 mg/kg (n=3) IMVT-1402 50 mg/kg (n=7)IMVT-1402 5 mg/kg（n=7）安慰剂（n=7）大约 21 天才能降低 75% 的剂量 administeredUlrichts P 等人，J Clin Invest。2018 年 10 月 1 日；128 (10): 4372-4386. doi：10.1172/JCI97911。Epub 2018 年 7 月 24 日。PMID：30040076；PMCID：PMC6159959。摘自 Immunovant 公司介绍，2023 年 8 月。BHV-1300 在非人类灵长类动物中表现出更快的 IgG 降低 DATAKEY 2024 年 4 月 ABI 会议 7

BHV-1300：与慢性适应症相匹配的独特特性 2024 年 4 月 ABI 会议 8 BHV-1300 临床前药效学（多剂量）给药剂量降低 60% 降低关键点 • 第二剂后降低深度达到 90% • 降低深度可调：可根据给药频率轻松调整 • 可适应不同适应症的理想目标产品特征

BHV-1300：药效学数据支持与代表fcRN抑制剂潜在进展的单克隆抗体联合给药的能力 ABI会议9 *改编自BLA 761154，IND 116471，研究编号 r-fkb327-01。Humira 3 mg/kg SC，在 30 mg/kg SC 剂量 BHV-1300 到 NHP 后（天）M ea n co nc en tra tio n tra tio n (µg/ m L) Humira 在 2 小时后给药 BHV-1300 Humira 在 BHV-1300 Humira* Humira* 常用含氟化合物的生物制剂阿达木单抗（Humira）Ravulizumab Eculizumab Eculizumab Eculizumab Inbilmab Eculizumab Inbilmab Eculizumab Inbilmab Eculizumab Inbilmab EculizumOcrelizumab Ofatumumab 利妥昔单抗沙拉珠单抗托珠单抗要点 • 首批显示 BHV-1300 在 12 小时前给药时不会改变 Humira® PK 的 NHP 数据 • 允许当天给药生物制剂 • fcRN 抑制剂会降低含氟化合物的生物制剂的有效性，应该不能一起使用

与 fcRN 抑制剂 fcRN 抑制剂 BHV-1300 moDe™ fcRN（新生儿 Fc 受体）、IgG、免疫球蛋白、静脉注射、SC 皮下注射相比，使用 BHV-1300 降低 IgG 具有显著的潜在益处。ASGPR 降解靶双功能 Mode® 降解剂肝细胞 2024 年 4 月 ABI 会议 10 对感兴趣的 AE 无影响低白蛋白血症、血脂异常、头痛预计不会影响宿主防御 (IgG3) 降低 IgG3 缓解加速达到峰值的时间（降低 IgG）5—22 天 24-48 小时有利的药物暴露窗口仅持续约 24 小时（BHV-1300 被快速清除）City 新兴问题没有预期能够根据疾病发作或更深层次的 IgG 降低 IgG 按需给药，机械上不可能实现便捷的首选剂量由卫生专业人员输注预计 SC/IV 可自行给药能够使用含氟化合物的生物制剂给药不允许每个标签/MOA（BHV-1300 很快获得批准）

MoDe™ 摘要解决抗体介导疾病未得到满足的需求的同类首创平台 2024 年 4 月 ABI 会议 11 fcRN，新生儿 Fc 受体；IgG，免疫球蛋白。选择性细胞外蛋白降解具有许多可预测和潜在的优势 IgG 的快速发作降低 IgG 的深度降低感染风险能够与生物制剂共同给药 moDe™：一系列治疗的创新平台有可能开发多种临床候选药物，用于靶向降解致病抗体和其他细胞外蛋白，以治疗各种疾病新型 IgG 降低 IgG 候选药物：BHV-1300 和 BHV-1310 举例说明了人类首例 MOA 有效去除致病性 IgG多种免疫介导疾病中的物种

Biohaven 的 BHV1300-101 研究：初步人体首次单一递增剂量 (SAD) 研究更新 2024 年 4 月 ABI 会议 12 * 来自一项正在进行的研究，可能会发生变化（数据库尚未清理或锁定）**IgG1-4 在明尼苏达州罗切斯特市梅奥诊所实验室进行了分析要点 • 首次人体给药 BHV-1300 耐受性良好，迄今没有临床显著的实验室异常 • 初步降低剂量和时间依赖性 IgG 观测到；IgG1、IgG2 和 IgG4 降低 > IgG3 • 计划进一步更新2024 年 5 月 29 日的公司研发日状态：迄今为止，16 名受试者完成了两个给药队列 • 前哨给药模式：在给其他受试者给药之前，每个队列中有 1 名接受了 BHV-1300 治疗的哨点受试者 • 鉴于新的 MOA，标准安全审查委员会会议将在下一剂量组之前审查每个队列至少两周的随访数据；审查包括累积安全性、PK 和药效学数据 • 所有队列均按最初计划进行，没有扩大队列或中断。安全：BHV-1300 已经迄今为止安全且耐受性良好 • 无 SAE • 无中度或重度 AE；仅观察到轻度 AE，判断与 BHV-1300 无关，大多数可自发消退 • 无临床显著的实验室异常（包括 LFT、白蛋白）或心电图变化 IgG 降低：初步数据与基于非临床经验的建模一致 • 即使在最初的低剂量队列中也观察到与剂量和时间有关的 IgG 降低 • IgG1 的降幅更大，与 IgG3 相比 IgG2 和 IgG4 子类**；BHV-1300 是为节省 IgG3 而设计的

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