10-K

美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格10-K

(标记一)


☒	根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的年度报告

截至本财政年度止12月31日, 2023

或


☐	根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条就_的过渡期提交的过渡报告

佣金文件编号001-41551

Acrivon Therapeutics，Inc.

(注册人的确切姓名载于其章程)


特拉华州	82-5125532
(述明或其他司法管辖权公司或组织)	(税务局雇主识别号码)
阿森纳大道480号, 100套房沃特敦, 马萨诸塞州	02472
(主要执行办公室地址)	(邮政编码)

注册人的电话号码，包括区号：(617) 207-8979

根据该法第12(B)条登记的证券：

每个班级的标题

     交易
符号

     注册的每个交易所的名称

普通股，每股票面价值0.001美元

     ACRV

     纳斯达克全球市场

根据该法第12(G)条登记的证券：无

如果注册人是证券法第405条规定的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是的☐不是 ☒

用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13或15(D)条提交报告。是的☐不是 ☒

用复选标记表示注册人是否：(1)在过去12个月内(或注册人需要提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13或15(D)条要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内一直遵守此类提交要求。是☒没有☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是☒没有☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。


大型加速文件服务器	☐	加速文件管理器	☐
非加速文件服务器	☒	规模较小的报告公司	☒
		新兴成长型公司	☒

如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☐

如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用复选标记表示登记人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。 ☐

用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何执行人员在相关恢复期间根据第240.10D-1(B)条收到的基于激励的补偿进行恢复分析。☐

用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。是，☐不是☒

登记人的非关联公司持有的有投票权和无投票权普通股的总市值，以登记人普通股的收盘价为基础2023年6月30日在纳斯达克全球市场上移植的价格约为157.7百万美元。就本披露而言，根据公开备案文件和已知的其他信息，登记人已知与这些个人有关联的每位高管、董事和股东持有的普通股注册人被排除在外，因为这些人可能被视为附属公司。这种对执行干事或附属公司地位的确定不一定是出于其他目的的决定性确定。

截至2024年3月25日，注册人已发行普通股的数量为22,636,951.

以引用方式并入的文件

注册人将根据1934年证券交易法第14A条为其2024年股东年会提交的最终委托书的部分内容通过引用并入本文第三部分。


审计师事务所ID：	238	审计师姓名：	普华永道会计师事务所	审计师位置：	美国马萨诸塞州波士顿

目录表


		页面
第一部分
第1项。	业务	4
第1A项。	风险因素	59
项目1B。	未解决的员工意见	105
项目1C。	网络安全	105
第二项。	属性	106
第三项。	法律诉讼	106
第四项。	煤矿安全信息披露	106

第II部
第五项。	注册人普通股市场、相关股东事项与发行人购买股权证券	107
第六项。	已保留	108
第7项。	管理层对财务状况和经营成果的探讨与分析	109
第7A项。	关于市场风险的定量和定性披露	120
第八项。	财务报表和补充数据	120
第九项。	会计与财务信息披露的变更与分歧	120
第9A项。	控制和程序	120
项目9B。	其他信息	122
项目9C。	关于妨碍检查的外国司法管辖区的披露	122

第三部分
第10项。	董事、高管与公司治理	123
第11项。	高管薪酬	123
第12项。	某些实益拥有人的担保所有权以及管理层和相关股东的事项	123
第13项。	某些关系和相关交易，以及董事的独立性	123
第14项。	首席会计费及服务	123

第四部分
第15项。	展示、财务报表明细表	124
第16项。	表格10-K摘要	126

关于前瞻性陈述的特别说明

本年度报告以Form 10-K,或年度报告，包含1995年《私人证券诉讼改革法》中关于我们和我们的行业的前瞻性陈述，涉及重大风险和不确定因素。除本年度报告中包含的有关历史事实的陈述外，其他所有陈述，包括有关我们未来的经营结果或财务状况、业务战略和计划以及未来经营的管理目标的陈述，均为前瞻性陈述。在某些情况下，您可以识别前瞻性陈述，因为它们包含“预期”、“相信”、“考虑”、“继续”、“可能”、“估计”、“预期”、“打算”、“可能”、“计划”、“潜在”、“预测”、“项目”、“应该”、“目标”、“将”或“将”等词语或其他类似词语的否定。这些前瞻性声明包括但不限于,关于以下内容的声明：

•

我们对候选药物的临床前研究和临床试验的时间、进度和结果，包括关于研究或试验和相关准备工作的开始和完成的时间、试验结果的期限以及我们的研究和开发计划；

•

我们的主要候选药物ACR-368、ACR-2316和其他未来候选药物的任何研究新药或IND提交的时间、临床试验的启动和预期临床结果的时间；

•

提交ACR-368、ACR-2316和任何其他候选药物的任何适应症的监管批准的时间，以及我们获得和保持监管批准的能力；

•

我们有能力识别我们的候选药物治疗的癌症患者，并招募患者参加试验；

•

如果我们的候选药物被批准用于商业用途，我们对患者群体大小、市场接受度和机会以及临床实用性的期望；

•

我们的制造能力和战略，包括我们制造方法和工艺的可扩展性和商业可行性；

•

我们对任何批准的ACR-368、ACR-2316或任何其他候选药物适应症的范围的期望；

•

我们成功地将候选药物商业化的能力；

•

我们能够利用我们专有的精准医学平台Acrivon Predictive Precision Protetics，或AP3，来识别和开发未来的候选药物；

•

我们对费用、持续亏损、未来收入、资本需求以及我们需要或有能力获得额外资金的估计，然后我们才能从药品销售中获得任何收入；

•

我们建立或维持合作或战略关系的能力；

•

我们识别、招聘和留住关键人员的能力；

•

我们对第三方许可的知识产权的依赖，以及我们以商业上合理的条款或根本没有获得此类许可的能力；

•

我们保护和执行我们的候选药物的知识产权地位的能力，以及这种保护的范围；

•

我们的财务业绩；

•

我们对首次公开募股和同时定向增发所得资金的使用；

•

我们的竞争地位以及与我们的竞争对手或我们的行业有关的发展和预测；

•

我们对未来收入、支出和额外融资需求的估计；

•

法律法规的影响；以及

•

我们对根据《就业法案》成为新兴成长型公司的时间的期望。

你不应该依赖前瞻性陈述作为对未来事件的预测。本年度报告中包含的前瞻性陈述主要基于我们对未来事件和趋势的当前预期和预测，我们认为这些事件和趋势可能会影响我们的业务、财务状况和运营结果。这些前瞻性陈述中描述的事件的结果受风险和不确定因素的影响，包括“第一部分，第1A项”中描述的因素。风险因素“和本年度报告中的其他部分。此外，我们的运营环境竞争激烈，变化迅速。新的风险和不确定因素不时出现，我们无法预测所有可能对本年度报告所载前瞻性陈述产生影响的风险和不确定因素。前瞻性陈述中反映的结果、事件和情况可能不会

如果实际结果、事件或情况不能实现或发生，实际结果、事件或情况可能与前瞻性陈述中描述的大不相同。

此外，“我们相信”的声明和类似的声明反映了我们对相关主题的信念和意见。这些陈述是基于截至本年度报告发布之日我们掌握的信息。虽然我们认为这些信息为这些陈述提供了合理的基础，但这些信息可能是有限的或不完整的。我们的声明不应被解读为表明我们已对所有相关信息进行了详尽的调查或审查。这些声明本质上是不确定的，投资者被告诫不要过度依赖这些声明。

本年度报告中包含的前瞻性陈述仅涉及截至陈述之日的事件。我们没有义务更新本年度报告中的任何前瞻性陈述，也没有义务反映新的信息或意外事件的发生，除非法律要求。我们可能无法实际实现我们在前瞻性声明中披露或表达的计划、意图或预期，您不应过度依赖我们的前瞻性声明。我们的前瞻性陈述不反映任何未来收购、合并、处置、合资或投资的潜在影响。

除文意另有所指外，本年度报告中提及的“我们”、“我们的公司”和“Acrivon”均指Acrivon治疗公司及其子公司。

汇总风险因素

投资我们的普通股涉及很高的风险，因为我们的业务受到许多风险和不确定因素的影响，正如“第一部分，第1A项”中更全面地描述的那样。风险因素“是本年度报告的10-K表格。以下是其中的一些风险，其中任何一个都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响：

•

我们是一家临床阶段的生物制药公司，自成立以来已经发生了重大亏损。我们预计未来几年将出现亏损，可能永远不会实现或保持盈利。

•

我们的经营历史有限，没有产品商业化的历史，这可能会使投资者难以评估我们业务迄今的成功程度，也很难评估我们未来的生存能力。

•

我们将需要额外的资金来履行我们的财务义务和实现我们的业务目标。如果我们无法在需要的时候筹集资金，我们可能会被迫削减计划中的长期业务，并追求我们的增长战略。

•

我们的业务在很大程度上依赖于使用我们的AP3平台和OncoSignature的候选药物的成功临床开发，或OncoSignature,伴随诊断。如果我们不能获得监管部门的批准，并成功地将通过我们的AP3平台和OncoSignature测试开发的药物商业化，我们的业务可能会受到实质性损害。

•

我们高度依赖ACR-368的成功，因为这是我们正在开发的第一个用于临床开发和监管批准的候选药物。我们可能永远不会获得ACR-368、ACR-2316或任何其他候选药物的批准。

•

美国食品和药物管理局(FDA)和类似的外国监管机构的监管审批过程漫长、耗时，而且本质上是不可预测的，如果我们最终无法及时或根本不能获得我们的候选药物的监管批准，我们的业务将受到严重损害。

•

我们候选药物的成功临床开发依赖于OncoSignature测试作为一种配套诊断测试的共同批准。如果我们或我们的伙伴诊断合作者无法获得监管部门对我们候选药物的OncoSignature伴随诊断测试的批准，我们可能无法获得监管部门的批准，无法实现我们候选药物的商业潜力。

•

我们与客户、医疗保健提供者(包括医生)和第三方付款人的关系直接或间接受到联邦和州医疗欺诈和滥用法律、虚假索赔法律、健康信息隐私和安全法律以及其他医疗法律法规的约束。如果我们不能遵守或没有完全遵守这些法律，我们可能会面临巨额处罚。

•

颁布和未来的立法可能会增加我们和任何合作者推进我们的临床计划并获得我们候选药物的上市批准或许可并将其商业化的难度和成本，并可能影响我们或他们可能获得的价格。

•

即使我们能够将任何候选药物商业化，这些产品也可能受到不利的定价法规、第三方报销惯例或医疗改革举措的影响，这将损害我们的业务。

•

我们依赖，并预计将继续依赖第三方，包括独立的临床研究人员、签约实验室和合同研究组织或CRO，来进行我们的临床前研究和临床试验。如果这些第三方不能成功地履行合同职责或在预期的最后期限前完成，我们可能无法获得监管部门对我们的候选药物的批准或将其商业化，我们的业务可能会受到实质性损害。

•

精密肿瘤学领域竞争激烈，这可能会导致其他人比我们更成功地发现、开发或商业化产品。

•

我们未来的成功取决于我们留住关键高管的能力，以及吸引、留住和激励合格人才的能力。

•

我们的成功在一定程度上取决于我们为我们的专利技术和候选药物获得知识产权的能力，以及我们保护知识产权的能力。保护我们的专有权利和技术是困难和昂贵的，我们可能无法确保它们的保护。

•

我们依赖从第三方获得许可的知识产权，终止本许可可能会导致重大权利的损失，这将损害我们的业务。

标准杆T I

项目1.B有用处。

概述

我们是一家临床阶段的生物制药公司，开发精确的肿瘤学药物，通过利用我们基于蛋白质组学的专有患者响应者识别平台，将其与其肿瘤预计对每种特定药物敏感的患者进行匹配。最近批准的精确肿瘤学治疗，如激酶抑制剂，已经改变了癌症治疗的格局，虽然这些药物的治疗益处为患者提供了显著的好处，但不幸的是，这些精确肿瘤学治疗只解决了不到10%的癌症患者，这些患者含有某些容易识别的基因突变。我们的方法旨在克服基于基因组学的患者选择方法的局限性。为此，我们使用我们专有的精准医学平台Acrivon Predictive Precision Proteology，或AP3，来开发我们的肿瘤候选药物流水线。我们的AP3平台支持创建特定于药物的专有OncoSignature伴随诊断，用于识别最可能从我们的候选药物中受益的患者，我们将这些患者称为患者响应者。我们目前正在推进我们的主要候选药物ACR-368，这是一种选择性小分子抑制剂，在跨多种实体肿瘤类型的潜在登记第二阶段试验中，针对CHK1和CHK2在完整细胞中分别具有个位数的NM和个位数的NM效力。在这项基于OncoSignature预测ACR-368敏感性的多中心试验中，我们将继续招募患者和给药剂量，这些患者包括局部晚期或转移性、复发性铂耐药卵巢癌以及子宫内膜腺癌或尿路上皮癌，这两种肿瘤类型通过OncoSignature筛查预计对ACR-368敏感，以前未在过去的临床试验中进行评估。我们的ACR-368肿瘤信号测试尚未获得监管部门的批准，已在临床前研究中进行了广泛评估，包括在两项独立的、盲目的、前瞻性设计的研究中，这些研究收集了过去由礼来公司和美国国家癌症研究所进行的第二阶段临床试验中使用ACR-368治疗的卵巢癌患者的预治疗肿瘤活检组织，提供了通过我们的方法有力地丰富应答者的证据。

AP3方法以蛋白质组学为基础，旨在基于对关键肿瘤驱动机制的直接蛋白质测量，并独立于潜在的遗传变化，来识别和治疗其肿瘤对特定药物或候选药物敏感的患者。我们相信我们的方法适用于药物开发的各个阶段和各种治疗方式。因此，AP3方法并不局限于由单基因驱动突变或易受合成致命方法影响的癌症中通常非常小的子集。相反，我们相信我们的方法广泛适用于绝大多数癌症，特别是大多数实体肿瘤，在许多情况下，基于遗传学的方法被证明不足以识别患者应答者。原则上，我们相信更大比例的肿瘤可以通过使用与这些肿瘤中发现的特定生化信号通路相协调的药物来治疗，我们的AP3平台是故意设计成能够实现这一点的。

通过将我们高度特定的患者选择方法应用于药物开发，我们寻求既加快临床开发，又显著增加患者成功治疗结果的可能性。我们正在筹备的第二阶段领先计划ACR-368也被称为prexasertib，这是一种针对CHK1和CHK2或CHK1/2的精确肿瘤学资产。在开发OncoSignature测试之前，ACR-368已在400多名患者中按推荐的第二阶段剂量(RP2D)服用，在过去的单中心和多中心第二阶段临床试验中，报告了一些实体肿瘤患者的深而持久的反应，包括完全反应或CRS，这些患者在过去的单中心和多中心第二阶段临床试验中有很高的未满足需求。ACR-368还显示出总体良好的安全性和耐受性，主要是可逆的血液毒性，非常有限的非血液不良事件。我们已经获得了美国食品和药物管理局(FDA)的批准，可以申请在FDA计划下进行的第二阶段单臂临床试验中推进ACR-368的研究新药(IND)，该计划被称为主方案，该方案的开发是为了帮助在相同的总体试验结构内加速RP2D药物在多种肿瘤类型中的药物开发。最初，对铂耐药的卵巢癌、子宫内膜癌或膀胱癌患者将在这项试验中接受治疗。在这项试验中，患者将根据OncoSignature预测的对美国多个地点ACR-368的敏感性进行分层治疗，并具有注册意向。通过使用我们的OncoSignature测试，我们相信我们可以显著提高在以前的试验中观察到的总体应答率或ORR，这些试验没有使用预期的患者应答者识别方法。

我们还计划研究ACR-368在其他适应症中的应用，例如人乳头瘤病毒阳性或HPV+根据过去临床试验中证明的SCCHN和肛门癌的临床单药活性，以及基于OncoSignature的对部分患者对ACR-368敏感性的预测，研究人员对包括头颈部鳞状细胞癌或SCC在内的鳞状细胞癌，或SCCHN、肛门癌和宫颈癌的敏感性进行了研究。除ACR-368外，Acrivon还利用其专有的AP3精密药物平台开发由共晶体学驱动、内部发现的临床前阶段流水线计划，包括其开发候选药物ACR-2316，这是一种选择性的双WEE1/PKMYT1抑制剂，旨在实现卓越的单药活性，如针对基准抑制剂的临床前研究中所证明的那样，以及具有尚未披露目标的细胞周期计划。

我们成立并由致癌信号、肿瘤学精确医学和利用蛋白质组技术揭示细胞内生化信号通路的先驱领导，目标是应用这些知识开发候选药物。

和临床诊断学。我们的创始人已经为我们AP3平台中的底层技术建立了概念验证，包括临床实施。我们的科学顾问是来自全球领先的癌症和学术中心的思想领袖，他们积极参与我们的药物开发过程。

我们的AP3平台

我们专有的AP3平台旨在以非常高的分辨率和吞吐量以无偏见的方式测量化合物对整个肿瘤细胞蛋白质信号网络和药物诱导耐药机制的特定影响。因此，我们描述的每一种化合物都揭示了所有药物对疾病驱动、上调途径和活性蛋白的调节作用。我们将AP3的S的这些独特能力应用于单一疗法活性的药物设计优化、确定合理的药物组合，以及创建特定于药物的专有OncoSignature伴随诊断，用于识别最有可能受益于阿克瑞丰候选药物的患者。

我们AP3平台的关键应用之一是我们专有的反应预测临床测试，我们称之为OncoSignature测试。这些是药物定制的、自动化的、定量的蛋白质组组织成像测试，应用于肿瘤活检前的伴随诊断或CDX，以选择和治疗预计将从候选药物中受益的患者。我们的OncoSignature测试尚未获得监管部门的批准，正在根据一项配套诊断协议与Akoya Biosciences，Inc.或Akoya共同开发。我们的OncoSignature测试包含三类功能定义的蛋白质生物标记物的签名，这些生物标记物组装成一个签名分析。这三个生物标志物的定量水平被定义为确定患者的单个肿瘤是否上调了药物调节的生化信号机制，以及肿瘤生长和/或生存所依赖的生化信号机制。我们公司的名字Acrivon源自希腊语，意思是“准确”。我们选择它是为了体现我们的OncoSignature测试是如何设计的，以准确地将我们的治疗与受益的患者相匹配。

OncoSignature测试的肿瘤不可知性应用使我们能够识别并专注于存在高度未满足的治疗需求的肿瘤类型，以及预测对我们的候选药物高度敏感的肿瘤类型。我们通过部署我们的OncoSignature筛查各种肿瘤类型的人类癌症样本来实现这一点。通过这一过程，我们可以识别预计对候选药物敏感的新肿瘤类型，甚至可以在进入临床试验之前估计预测应答者的百分比。例如，我们已经确定子宫内膜癌和膀胱癌是ACR-368的两种高度敏感的癌症类型，因此我们的第二阶段试验将包括这些肿瘤类型的患者。此外，我们通过这种方法发现，有一定比例的HPV患者+预测癌症对ACR-368有反应，与先前在部分SCCHN和肛门癌患者中显示的临床活动一致。此外，我们预测鳞状非小细胞肺癌患者将不会对ACR-368有反应，这与在过去使用ACR-368的试验中观察到的此类肿瘤患者的客观应答率或ORR为0%一致。因此，通过我们的OncoSignature筛查方法，我们可以特别避免对预测对我们的候选药物敏感性有限的癌症类型进行临床试验。

我们不仅使用我们的AP3平台来生成针对药物量身定做的、可预测疗效的临床OncoSignature测试，而且还使用我们的AP3平台通过磷酸蛋白质组图谱对细胞内信号转导的非靶点效应提供无偏见的定量分析，从而潜在地使我们能够发现同时具有高效力和高选择性的抑制剂。

我们相信，通过利用我们的AP3平台和临床OncoSignature测试，我们将深刻改变精确肿瘤学药物的开发和癌症患者的治疗格局。

我们的管道

图1。Acrivon的内部流水线包括临床先进的ACR-368和两个临床前计划。

我们领先的临床候选ACR-368

ACR-368是一种针对CHK1/2的选择性小分子抑制剂。CHK1/2是细胞周期和DDR的关键调节因子，抑制CHK1/2已在多种临床前模型和临床试验中被证明具有抗肿瘤活性。几种CHK1/2抑制剂，包括ACR-368，也被称为prexasertib，已经在临床上进行了研究；然而，没有一种药物获得FDA的批准。ACR-368已显示出深刻、持久的单剂临床活性，包括CRS和部分反应(PR)，在部分实体肿瘤患者中，这些实体肿瘤具有高度未满足的治疗需求，如铂耐药卵巢癌，以及SCC，包括SCCHN和肛门癌。在礼来公司、NCI公司和MD安德森癌症中心(MDACC)进行的先进的单中心和多中心临床试验中，400多名患有这些肿瘤的患者在RP2D接受了ACR-368单一疗法的治疗。在没有预测生物标记物的这些试验中，在NCI的意向治疗(ITT)人群中进行的单中心2期卵巢癌试验中，确认的ORR为29%，在礼来公司赞助的大型2期多中心国际试验中，对铂耐药的卵巢癌队列中的确认ORR约为12%。到目前为止，在所有试验中，RP2D的中位反应持续时间(MDOR)从近6个月到12个月不等，ACR-368单一疗法显示出总体上良好的安全性和耐受性，主要是可逆的血液毒性，非血液毒性非常有限。基于这两项试验，包括200多名主要是铂耐药的卵巢癌患者，我们认为在更大的铂耐药卵巢癌患者群体中，未浓缩的背景ORR在15%至20%之间。

使用我们的AP3平台，我们已经为ACR-368开发了一种名为ACR-368 OncoSignature的预测性OncoSignature测试，我们相信这种测试可以预测患者对ACR-368单一疗法的反应，从而显著提高临床ORR，而且我们相信，这种测试具有加快药物开发的潜力。预测的患者应答者被称为ACR-368肿瘤签名阳性，预测的无应答者被称为ACR-368肿瘤签名阴性。ACR-368 OncoSignature测试已经在患者来源的异种移植或PDX小鼠肿瘤模型的临床前研究中以及在两个单独的盲法、前瞻性设计的临床前研究中进行了广泛的评估，这些研究是从在以前的临床试验中使用ACR-368的卵巢癌患者的治疗前肿瘤活检中收集的。根据临床前研究结果，我们相信ACR-368肿瘤签名阳性患者的ORR将比先前试验中观察到的未浓缩ORR显著增加。

通过应用我们的ACR-368 OncoSignature测试来发现和扩展人类癌症类型的适应症，如下所述，我们发现来自卵巢癌患者的样本中约有30%的ACR-368 OncoSignature呈阳性。此外，我们观察到，30%至40%的子宫内膜癌和膀胱癌患者预计对ACR-368高度敏感。患有这两种癌症的患者以前没有在ACR-368临床试验中接受过治疗。因此，所有这三种肿瘤类型都包括在我们正在进行的第二阶段临床试验中。

我们还使用我们的AP3平台来识别ACR—368的耐药机制。通过对对ACR—368高度敏感或高度耐药的人肿瘤细胞系的磷酸化蛋白质组学分析，我们揭示了关键的耐药机制，并发现极低剂量的吉西他滨或LDG可用于克服耐药，并通过诱导增加DDR应激进一步使人肿瘤细胞对ACR—368敏感。此外，观察到使用LDG增强了已经敏感的细胞对ACR—368的敏感性。我们预计，这可能使ACR—368联合LDG成为ACR—368 OncoSignature阴性患者的重要治疗，否则这些患者将被排除在ACR—368治疗之外。

基于这些结果，我们正在进行二期临床试验，我们正在治疗所有三种肿瘤类型的患者：铂耐药卵巢癌、子宫内膜癌和膀胱癌。我们相信，ACR-368肿瘤信号阳性患者将占每种肿瘤类型患者的30%至40%，他们在一项针对三种肿瘤类型的单臂2b期试验中接受ACR-368单一疗法。具有这三种肿瘤类型之一的ACR-368肿瘤信号阴性患者接受ACR-368联合LDG治疗，研究建立的ACR-368和RP2D的RP2D为10 mg/m。2在试验的探索性阶段2剂量扩展部分。因此，所有接受过活组织检查的这些肿瘤类型的患者都有资格接受治疗。Akoya采购和制造执行OncoSignature测试所需的用品。根据我们到目前为止与FDA的沟通，我们相信，如果成功，单一疗法试验有可能在三种肿瘤类型中的每一种中注册ACR-368。

我们正在FDA于2022年3月发布的主方案指导下进行试验，以加快药物开发。该指南为治疗癌症的药物或生物制品的赞助商提供了机会，在成人和儿童癌症的主方案下，在同一总体试验结构中同时评估一种以上的研究药物和/或多个癌症亚群。

我们相信，使用我们的ACR-368肿瘤信号测试来选择预计对ACR-368敏感的患者进行治疗将显著提高ORR，这有可能导致加速批准多种癌症，同时避免治疗那些肿瘤不太可能有反应的患者。然而，我们不能保证FDA将允许我们使用加速的审批程序，或者我们计划的方法将足以获得监管部门的批准。我们计划在以后提交一项或多项IND申请修正案，在相同或类似的试验方案设计下增加一种或多种额外的癌症类型，包括头颈癌、肛门癌和宫颈癌。

我们的临床前计划

我们还拥有全资拥有的、内部开发的临床前药物计划，这一计划独特地得益于我们的AP3平台及其合理设计具有最佳靶点选择性特性的化合物的能力，旨在通过消除主导的耐药机制实现强大的单药活性。这些方案还以结构为导向，以合理的药物化学努力为基础，以铅系列及其各自的目标共结晶学为基础，以确保高选择性。

ACR-2316是其中的第一个，目前正在推进支持IND的研究。它是一种新型的双WEE1和PKMYT1抑制剂小分子开发候选药物，通过先进的共结晶学和AP3平台进行合理设计，以实现最佳的靶向效力和选择性，与基准的WEE1和PKMYT1抑制剂相比，在体外和体内的临床前研究中提供了强大的单剂抗肿瘤活性。临床WEE1抑制剂在竞争对手进行的早期临床试验中显示出良好的抗肿瘤活性，但其临床活性受到治疗指数狭窄和WEE1抑制剂诱导耐药机制的阻碍。ACR-2316是使用AP3专门设计的，通过非常高的选择性来解决这些限制，将不良事件限制在基于机制的靶上，并同时抑制PKMYT1，PKMYT1是一种密切相关的蛋白质丝氨酸/苏氨酸激酶，也在细胞周期和DDR途径中发挥关键功能，如AP3所揭示的那样，PKMYT1是WEE1抑制剂诱导耐药的主要原因。基于作用机制，并在我们的临床前研究中证实，平衡抑制PKMYT1导致更强的单药活性。目前，一家公司已经将一种选择性的PKMYT1抑制剂推进到第一阶段临床试验。

我们认为，需要新的患者选择方法来克服基于遗传学的患者选择方法的挑战，使用AP3将使我们能够识别药物敏感的适应症和预测对WEE1和PKMYT1抑制剂敏感的个别患者。使用AP3对ACR-2316对人类肿瘤细胞磷酸蛋白质组的影响进行无偏定量高分辨率测量，该化合物已针对有效诱导有丝分裂灾难进行了优化，这是其在临床前模型中具有强大的单剂活性的关键，也是单一疗法开发的潜在有利临床特征。ACR-2316是由基于AP3的合成孔径雷达发现的，由共结晶学促进，并由AP3设计以克服WEE1诱导的阻力机制。到目前为止产生的临床前数据显示了非常强大的单一药物活性，所以我们认为在最敏感的肿瘤适应症中可能不需要患者选择。然而，我们计划生成OncoSignature，用于在预期的临床试验开始之前识别敏感的肿瘤适应症，并使用OncoSignature分析实现基于药物靶点参与的剂量优化。ACR-2316计划目前在IND支持研究方面进展迅速，预计将在2024年第四季度准备好提交IND。我们还有一个细胞周期计划，目标不详，我们预计将在2025年提名一名开发候选人。

AP3潜在的广泛临床影响

我们的AP3平台基于两个集成技术支柱：基于质谱学的蛋白质组学分析和我们的自动化肿瘤成像生物标记物平台。质谱仪，或称MS，能够对细胞或整个组织内的蛋白质进行系统的、无偏见的定量分析，并用于识别我们的生物标记物候选。这些都是使用我们的BioMarker平台进行验证的，该平台也用于运行OncoSignature测试。AP3旨在产生多种临床可操作、有价值的结果：

•

预测性生物标志物和患者应答者识别：我们的OncoSignature测试旨在识别和治疗预计对候选药物敏感的患者，同时避免治疗预计不会受益的患者。

•

指示查找和扩展：人类患者肿瘤样本的OncoSignature筛查用于预测各种肿瘤类型中预计对我们的候选药物高度敏感的比例。这使适应症得以扩大，并有可能提高临床试验的应答率。

•

抗性机制的鉴定：AP3是一种强大的技术，可以识别先前研究显示的先前存在的(固有)耐药或获得性(治疗诱导的)耐药。我们打算应用这项技术来开发针对可药物耐药机制的联合治疗候选药物，并使肿瘤重新敏感，并防止耐药性的发展。

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确定合理的药物组合：通过我们的AP3平台，我们发现了整个抗病蛋白信号通路。这些途径上的可药物靶点是合理药物组合的基础，我们相信可以有效地克服多项先前研究显示的耐药性。我们打算将其应用于我们的候选药物流水线的适应症扩展和确认性试验。

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无偏见的药物靶点参与和药效学生物标记物发现：通过我们的高分辨率磷酸蛋白质组药物图谱，我们发现了数千个靶点上和靶点外的相互作用以及每个候选药物的药物调节药效学或PD生物标记物。这些指标可用于指导临床前先导序列的选择性优化，以及在临床试验期间测量患者肿瘤组织中的药物靶向，从而指导剂量优化。

我们的AP3平台部署了高分辨率、高通量的MS，产生了反映我们描述的每个候选药物的不同药物调控的磷酸化位点和敏感和耐药细胞内的信号通路的大型数据集。这些数据是高度结构化的，易于机器学习，这使我们能够创建一个简化的流程，并将所有分析步骤整合到一个单一的工作流程中。我们打算将我们的AP3平台应用于我们现有和未来的候选药物管道，以解决普遍存在的、高度未满足的需求癌症，以及患者响应者识别被证明具有挑战性的情况，如下所述。

图2。AP3有可能在药物发现和开发过程中产生广泛影响。

我们的团队

我们成立于2018年，由致癌信号、肿瘤学精准医学以及使用蛋白质组技术发现细胞内生化信号通路并将这些知识应用于开发候选药物和临床诊断方面的先驱领导。Peter Blume-Jensen，医学博士，我们的联合创始人兼首席执行官总裁，是我们的AP3平台和OncoSignature患者选择方法的发明者。他在塞罗诺、默克公司和三洋第一制药公司等领先制药公司的肿瘤学药物发现和开发方面拥有丰富的经验。在Metamark Genetics担任首席科学官期间，Blume-Jensen博士领导了前列腺癌基于蛋白质组学的自动化预测临床诊断的开发，该诊断通过了盲目临床试验，并于2015年被纳入国家综合癌症网络(NCCN)指南和报销的唯一独立测试。Kristina Masson博士，业务运营执行副总裁兼瑞典发现研究网站负责人Kristina Masson博士，曾创立并运营OncoSignature AB，这是一家建立了磷酸蛋白质组和药物发现基础设施的生物技术公司，我们随后收购了该公司。我们的学术联合创始人Jesper Olsen博士是哥本哈根大学的定量蛋白质组学教授和诺和诺德蛋白质研究基金会的副董事，也是公认的基于MS的定量磷酸蛋白质组学的先驱。我们的首席财务官Rasmus Holm-Jorgensen在生物制药行业拥有20多年的经验，最近担任首席战略和投资组合官，也是Kiniksa制药公司创始团队的一员。我们的首席开发官Erick Gamelin博士领导了100多项1期至3期肿瘤学临床试验，最近担任Step Pharma的首席医疗官。我们的首席运营官Eric Devroe博士在Metamark Genetics、MDACC和几家初创公司任职期间，在运营和业务开发领导方面拥有丰富的经验。Jean-Marie Cuillerot医学博士，我们的首席医疗官，最近担任蜻蜓治疗公司和Agenus的首席医疗官。从Pre-IND到全球提交的文件，他在领导免疫肿瘤学临床项目方面拥有丰富的经验，包括在EMD-Serono开发Avelumab，这是第一种被批准用于治疗默克尔细胞癌和二线膀胱癌的药物，以及百时美施贵宝针对Ipilimumab的多个2期和3期临床试验。

我们的创始人为我们的AP3平台中的底层技术开创并建立了概念验证，包括临床实施。我们的科学顾问是来自全球领先的癌症和学术中心的思想领袖，他们积极参与我们的药物开发过程。

我们的战略

我们的目标是成为一家领先的生物制药公司，利用蛋白质组和磷蛋白质组数据，我们通过我们专有的AP3平台访问这些数据，以获得比传统基于基因组的方法更好的见解，并发现和有效地开发造福癌症患者的药物。

虽然我们的AP3方法广泛适用于疾病领域，但我们最初致力于肿瘤学。我们的目标是用临床上有效的疗法治疗癌症患者，这些疗法基于对我们候选药物的预测敏感性，具有很高的成功可能性。肿瘤学是一个高度未得到满足的临床需求领域，其中目前只有一小部分患者受益于现有的预测性生物标记物，如下一代测序或NGS。我们目前正在将AP3技术应用于获得许可的临床阶段和内部开发的用于治疗不存在单基因驱动突变的肿瘤的候选药物，据估计，单基因驱动突变占人类所有癌症的90%以上。我们认为这些肿瘤中非常适合我们AP3方法的相关药物靶点类别包括但不限于DDR途径、DNA复制应激、超级增强剂以及细胞周期和转录调节因子。我们最初专注于加快我们临床先进资产ACR-368的临床开发，在我们即将对铂耐药的卵巢癌、子宫内膜癌或膀胱癌患者进行的第二阶段试验中，接下来是在HPV中交错开发ACR-368+癌症。这项试验是基于OncoSignature预测的对ACR-368的敏感性，最近已被FDA批准，将在主方案下进行。此外，我们打算继续将AP3用于我们内部开发的针对WEE1/PKMYT1的临床前计划和细胞周期计划。我们战略的主要内容概括如下：

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通过招募ACR-368肿瘤信号阳性患者，使我们的CHK1/2抑制剂ACR-368在卵巢癌、膀胱癌和子宫内膜癌的临床开发中取得进展。我们的主导项目ACR-368在过去的临床试验中已经在卵巢癌患者中显示了包括CRS在内的深度、持久的抗肿瘤活性。基于我们强大的临床前数据，包括对过去使用ACR-368进行的卵巢癌前期肿瘤活检的两项盲法前瞻性研究，我们相信，与以前的试验中看到的ORR相比，我们的ACR-368 OncoSignature测试将导致卵巢癌ORR的显著改善。根据人类肿瘤样本图谱，我们预计大约30%的卵巢癌患者的ACR-368肿瘤信号呈阳性，这些患者将在单臂2期临床试验中接受ACR-368单一疗法。此外，通过我们的ACR-368 OncoSignature测试进行筛查，我们预测，临床需求较高的其他实体肿瘤类型的患者，包括30%至40%的子宫内膜癌和膀胱癌患者，可以受益于ACR-368单一疗法。我们在对这两种肿瘤的PDX模型的临床前研究中进一步证实了这一预测，我们观察到这些肿瘤对ACR-368高度敏感，我们的ACR-368肿瘤信号测试能够前瞻性地确定哪些模型是最敏感的。我们已经开始在这些肿瘤类型的第二阶段临床试验中招募和给患者剂量，据报道

鼓励在2023年11月进行初步临床观察，并预计在2024年上半年报告更成熟的临床数据。对于OncoSignature阳性患者，在SIMON阶段1完成并等待结果和与FDA的讨论后，我们打算在2024年进入注册阶段。

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用我们的药物选择性地追求AP3确定的合理药物组合肿瘤签名阴性患者的候选人，最初ACR-368合并LDG。我们的AP3平台能够阐明潜在的肿瘤耐药机制的途径，既有预先存在的(内在的)，也有后天的(治疗诱导的)。这使我们能够确定合理的药物组合，使ACR-368肿瘤签名阴性患者对耐药肿瘤的候选药物重新敏感。例如，我们已经证明LDG在耐药的人类肿瘤细胞系中与ACR-368具有高度的协同作用，并能够在卵巢癌、膀胱癌和子宫内膜癌中使ACR-368耐药的肿瘤对ACR-368重新敏感。基于这些发现，我们正在进行ACR-368联合LDG的1b/2期临床试验，用于这些肿瘤类型中ACR-368肿瘤签名阴性的患者。目前正在进行研究的探索性第二阶段剂量扩展部分的工作，利用新建立的用于低剂量吉西他滨的RP2D和先前建立的用于所有三种肿瘤类型-卵巢癌、子宫内膜腺癌和尿路上皮癌的ACR-368的RP2D。我们在2023年11月报告了令人鼓舞的初步临床观察，并预计在2024年上半年报告更成熟的临床数据。

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通过利用我们的AP3平台和预测性OncoSignature测试，发现和开发一系列候选专利药物。我们正在以多种方式应用我们的AP3平台，以建立和推进一条以结构为导向的、全资拥有的精准肿瘤学候选药物管道。第一种是ACR-2316，是一种新型的双WEE1和PKMYT1抑制剂小分子开发候选药物，通过先进的共结晶学和AP3平台进行合理设计，以实现最佳的靶向效力和选择性，与基准WEE1和PKMYT1抑制剂相比，在体外和体内的临床前研究中提供了强大的单剂抗肿瘤活性。虽然WEE1抑制剂在高需求的实体肿瘤患者中显示出单一的临床活性，但ORR到目前为止还不足以批准，尽管在确定患者应答者方面做出了重大努力，但这些努力到目前为止还没有取得成果。我们相信，通过我们的AP3平台和OncoSignature患者选择策略，我们可以显著丰富响应者的ORR，使其足以获得批准。ACR-2316计划目前正在进行IND支持研究，预计将在2024年第四季度准备好提交IND。我们还有一个细胞周期计划，我们预计将在2025年提名一名开发候选人。我们所有的内部衍生候选药物将利用AP3磷酸蛋白质组候选药物分析来指导和优化药物效力和选择性。我们相信，这种方法将有助于确保我们的候选药物直接影响感兴趣的途径，同时将非靶标效应降至最低，这一方法与传统的药物发现计划高度不同。此外，通过开发为我们的候选药物量身定做的OncoSignature测试，我们相信，在我们的临床试验开始之前，我们可以识别具有高度敏感的肿瘤类型的患者，这些患者的临床需求高度未得到满足。

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获得制药权我们相信我们的OncoSignature测试可以增加临床成功的可能性的候选对象。在成功开发了一种预测性ACR-368肿瘤信号测试后，我们获得了ACR-368的许可，以增加临床成功的可能性。我们打算采取类似的方法，在基于遗传学的患者选择具有挑战性或不可能的情况下，向其他有吸引力的候选药物发放许可证，并为这些候选药物开发量身定制的OncoSignature测试。我们打算只寻求与ACR-368类似的、具有很高临床潜力的机会，并且我们相信，根据我们的专有OncoSignature测试，我们可以成功地选择对这些特定候选药物有反应的患者。

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机会性地围绕预测性OncoSignature测试进入战略共同开发伙伴关系，以最大限度地发挥我们AP3平台的全部潜力。我们相信，有机会与那些在竞争压力下已批准药物或候选药物正在开发中的组织合作，在这些组织中，可获得高度预测性的OncoSignature测试以实现高ORR可能在获得监管批准和市场份额方面提供优势。此外，我们认为，为此类药物确定合理的药物组合，以提高ORR和临床效益，对潜在的合作伙伴具有很高的价值。我们打算建立这样的伙伴关系，使我们能够认识到OncoSignature和我们的AP3平台通过早期共同开发可以为候选药物带来的价值。

迫切需要超越基因组学限制的精确肿瘤学方法

癌症是一种蛋白质活性失调的疾病，它是由于潜在的基因变化而发生的。肿瘤学中的大多数精确医学努力都集中在识别最有可能根据肿瘤中的基因变化(如特定突变、基因扩增和基因易位)或患者自己的遗传背景做出反应的患者。数以万计的肿瘤基因组序列的获得已经开始改变肿瘤学治疗，从使用基于肿瘤位置批准的广泛细胞毒性药物，转向治疗具有特定基因改变的肿瘤的精确药物。然而，尽管这种方法最近导致了一些靶向治疗的批准，但它们的使用仅限于这些突变患者中的一小部分。据估计，只有9%的癌症患者的肿瘤的基因特征使他们有资格获得可用的精确肿瘤学药物，即所谓的基因定义癌症，只有5%的癌症患者可能从可用的治疗中受益。

图3. 蛋白质组生物标记物有可能广泛应用于绝大多数癌症。

蛋白质组生物标记物具有广泛适用于绝大多数癌症的潜力，在这些癌症中，更传统的基于遗传学的方法已被证明具有挑战性。在这一小部分基因定义的癌症中，最常见的情况是，基因的变化导致药物靶标蛋白失调，从而导致癌症，而药物靶标蛋白是癌症治疗的潜在靶点。人类癌症中已知的这种反复出现的单驱动程序功能获得或GOF基因改变主要有三种类型：点突变、基因融合和扩增，这在所有癌症中所占比例不到10%。20多年来，这些最容易解决的由GOF突变驱动的癌症一直是药物发现和开发的明显焦点。这些获批药物的例子包括用于B-RAF-V600E突变黑色素瘤的维莫拉非尼，用于KIT和PDGFR-α突变GIST的伊马替尼，用于EML4-ALK+肺癌的Crizotinib，用于HER2扩增乳腺癌的曲妥珠单抗，用于N-TRK融合的实体肿瘤的Larotrectinib，以及最近用于RET突变肿瘤患者的Retevmo。然而，超过90%的癌症的肿瘤驱动靶点并不存在潜在的单一基因改变。这种肿瘤驱动的药物靶点是通过翻译后修饰激活的，包括磷酸化，这是由于肿瘤细胞基因组中其他地方的复杂遗传变化，而不是药物靶点本身。针对这些靶点的抑制剂的成功临床开发是非常具有挑战性的，因为流行的预测方法如NGS、聚合酶链式反应或聚合酶链式反应、荧光就地杂交，或FISH，免疫组织化学，或IHC，以及转录学都没有成功地识别出将从该药物中显著受益的患者。

因此，虽然基因组学是揭示疾病潜在机制的强大工具，但当涉及到肿瘤学中的药物反应预测时，基因组学对患者选择的效用有限。此外，由于无法确定患者的应答者，某一药物缺乏治疗效果，这仍然是药物开发中的一个最大的消耗因素。绝大多数癌症包含多种复杂的基因组改变，导致失调的肿瘤驱动蛋白活性。相对较少的基因改变在大多数癌症患者中是常见的，例如K-RAS或p53基因的突变。然而，针对这些靶点的精确药物一直很难开发，而且由于复杂的基因改变通常在肿瘤中共存，治疗往往不能产生预期的临床益处。

AP3解决方案：将药物作用与患者肿瘤的致病机制相匹配

在过去的十年里，我们的AP3平台已经发展成为一种高效的过程和工作流程，可以根据在疾病细胞中激活的、对它们的生存所需的生物信号通路来确定药物的敏感性。我们的AP3平台利用蛋白质组生物标记物，使直接测量疾病驱动机制独立于目标基因变化，并允许与特定药物的作用机制准确匹配。例如，在ACR-368的情况下，这是一种选择性的CHK1/2抑制剂，我们用ACR-368肿瘤签名试验定量的三个生物标记物测量激活药物靶标下游的激活DNA修复水平，以及肿瘤是否可能依赖它。一个生物标志物是药物靶标中的特定磷酸化位点，另一个是关键DNA修复蛋白中的特定磷酸化位点，这两个生物标志物一起告诉我们它们的功能活性。第三个是驱动DNA过早复制的蛋白质，这意味着肿瘤依赖于另外两个生物标志物测量的上调的DNA修复。我们设计了我们专有的AP3平台，使其不受基因组中潜在的遗传变化的影响，并能够基于对受药物监管和对其敏感的致病机制的直接测量来识别和治疗患者。因此，AP3方法不同于测量患者肿瘤中的基因变化，后者只是蛋白质失调的替代读数，并必须推断药物是否会对推断的蛋白质失调起作用，而AP3方法直接揭示了药物作用于肿瘤的失调蛋白质和途径。AP3方法是为药物量身定做的，我们相信可以实现准确的匹配(Acrivon源于希腊语，意为“准确的”) 药物的作用机制与患者肿瘤的致病机制之间的关系。

图4。我们正在应用AP3来开发具有潜力的候选药物，以满足目前95%的精确肿瘤学尚未解决的高临床需求。

我们的AP3平台从根本上不同于基于遗传学的方法来识别患者应答者，我们相信它特别适用于大多数癌症，而药物靶点本身没有基因改变。它特别关注驱动肿瘤生长和存活并使药物发挥作用的蛋白质和途径，而不是探索复杂的生物学和累积的基因改变，这些改变已被证明很难与药物反应联系起来。

虽然AP3背后的原则和技术并不局限于癌症，但我们最初致力于肿瘤学，我们正在应用AP3来开发具有潜力的候选药物，以改变对高度未满足临床需求的实体肿瘤的治疗。从战略上讲，我们正在将AP3应用于那些遗传学被证明难以或不足以预测反应的药物类别，以及在实体肿瘤的主要部分中有效的药物类别，但如果没有预期的患者应答者识别方法，ORR不足以获得批准。除了ATR、ATM、WEE1和CHK1/2等DDR途径抑制剂外，我们认为将从我们的AP3平台受益的药物类别包括细胞周期调节剂(如CDK2、4、6)、有丝分裂调节剂(如Aurora激酶)、转录调节剂、DNA复制调节剂(如CDC7)、超级增强子激酶(如CDK7、9、12)和K-RAS突变形式的抑制剂。我们相信，我们将AP3应用于这些药物类别的能力使我们能够为比完全基于遗传学的方法所可能的更大比例的患者打开精准医学方法的潜力。我们最初正在推进DDR和细胞周期候选药物的流水线，但打算通过OncoSignature患者响应者识别，将我们的流水线扩大到这些其他药物类别和靶点。

我们的AP3平台基于两个基本技术支柱，通常分两个连续步骤执行：第一步，用于生物标记物识别的高分辨率MS，它与我们的自动化肿瘤活检-成像生物标记物平台集成在一起，该平台实现生物标记物验证，并用于运行我们的OncoSignature测试。

图5。我们的AP3平台基于无偏见的生物标记物识别，使用MS的全球磷蛋白质组分析，以及用于我们的临床OncoSignature测试的自动化生物标记物平台。

MS可以对细胞或整个组织内的蛋白质进行系统的、无偏见的定量测量和分析。我们专门使用它来通过分析肿瘤细胞内的磷酸化状态和蛋白质水平，以无偏见的方式识别和测量任何给定药物或候选药物对细胞内蛋白质信号网络活性状态的影响。磷酸化是研究最充分的，变构开关调节蛋白质活性的机制，涉及所有形式的细胞内信号。对药物治疗前后整个磷酸蛋白质组的分析，即所谓的磷酸蛋白质组药物图谱，使我们能够客观地识别任何药物对蛋白质信号网络活性状态的整体影响。

我们的MS工作使我们能够识别有吸引力的药物调控的生物标记物，包括识别总体蛋白质水平的变化以及蛋白质翻译后修饰的变化，例如那些涉及磷酸化并参与生物信号通路中蛋白质功能激活或抑制的蛋白质。我们的数据独立获取、无标记的磷酸蛋白质组学方法提供了非常高的分辨率。从与药物敏感性和耐药性相关的数千个潜在生物标记物候选列表开始，我们的专利算法和工作流程将生物标记物候选提炼成三个功能定义的类别。生物标记物在肿瘤模型中得到进一步验证，并通过对PDX模型和患者肿瘤样本的定量测量以及临床试验活组织检查(如果有)得到进一步验证，就像我们对ACR-368所做的那样。

利用我们的AP3平台开发针对药物量身定制的预测性OncoSignature测试

我们AP3平台的关键输出之一是我们的药物定制OncoSignature测试，该测试基于上述过程选择的三个类别中每一个类别的生物标记物的集合，从而产生单一的定量签名测试。它们是自动化的定量蛋白质成像测试，旨在应用于肿瘤活检前的CDX，以选择和治疗预计将受益于特定候选药物的患者，这些药物是为其开发的。这些检测是针对常规处理、石蜡固定的活检组织开发的，并用针对肿瘤信号生物标记物的荧光标记抗体进行染色。然后，这些染色组织的数字图像由专有软件处理，该软件既能识别肿瘤细胞，也能识别肿瘤细胞核。它们只在患者活组织检查中定义的肿瘤组织区域进行定量测量，在那里它们起作用，被称为“感兴趣区域”，或ROI。一种专利算法评估每个生物标记物的定量水平，并将它们结合起来预测对药物或候选药物的可能反应。

AP3方法旨在提供一个简化的、以原理为导向的工作流程，以识别和验证生物标记物。每一次OncoSignature测试都是根据药物量身定做的。我们生成OncoSignature测试的过程，包括技术生物标记物验证，可以在大约两到三个月内完成。它测量了三种功能定义的生物标记物，它们结合在一起可以预测对特定药物的敏感性。每个生物标记物类别可以包含一个以上的生物标记物，但我们通常只测量每个类别中的一个，总共三个生物标记物。一个关键的理由是，那些肿瘤不包含对药物敏感的特定蛋白质疾病驱动机制的患者，预计不太可能对特定的药物或候选药物产生反应，因此可以被排除在治疗之外。

图6。AP3方法，用于简化预测OncoSignature测试的开发和验证。

为了创建一种易于在临床样本上执行的OncoSignature测试，我们对三个生物标记物的优先集进行了鉴定。选择这些抗体是基于我们对它们的特异性和敏感性的系统评估，包括生物标记物水平变化与细胞系药物敏感性的相关性，最重要的是，它们在人类预期使用FFPE加工的癌症组织上的技术表现。这种技术验证确保了特异性(它只识别感兴趣的生物标记物)、动态范围(肿瘤样本中生物标记物水平的倍数变化)和适当的强度。然后，将技术上合格的抗体组装成最终的药物定制预测性OncoSignature测试，该测试在各种临床前研究中以盲目、前瞻性设计的方式进行功能验证。其中包括对人类肿瘤细胞系、PDX模型和人类肿瘤样本的药物敏感性预测，以及从过去药物或候选药物试验中收集的预处理肿瘤活检组织(如果可用)的药物敏感性预测。使用我们的AP3平台工作流程，我们已经在临床前研究中开发和评估了ACR-368的OncoSignature预测测试，如下所述。我们还为另外两个临床阶段资产CDK7和CDC7抑制剂开发并进行了两个原型OncoSignature测试的初步验证，事实证明，基于遗传学的患者选择也具有挑战性。

根据独家许可，ACR-368 OncoSignature检测已作为临床试验化验转让给我们的外部同伴诊断合作伙伴，他们在我们正在进行的临床试验期间运行我们的测试，并将其开发为配套诊断测试，他们也将商业化，等待监管部门的批准。这些测试是在标准的、常规的治疗前肿瘤活检上进行的，预计周转时间为5至7个工作日。我们打算通过专利保护我们所有为药物量身定做的OncoSignature测试，因为它们在癌症中的使用与肿瘤无关。

图7。我们的OncoSignature测试应用于肿瘤活检前的检查，并将由我们的CDX合作伙伴提供，预计周转时间为5至7个工作日。

通过我们团队的专业知识实现AP3

AP3方法作为一种实现蛋白质组药物图谱和蛋白质签名测试在精密医学中的潜力的方法的实现，是我们创始人的远见和他们在该领域的长期专业知识的结果，包括开创性的AP3技术和实施经验。AP3背后的三个关键方面是：

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创始理念和愿景。我们的创始人是了解致癌激酶信号、通过酪氨酸磷酸化的蛋白质失调以及两者与人类癌症关系方面的领导者和受人尊敬的权威。我们的愿景嵌入了2001年的自然界我们的创始人Peter Blume-Jensen的评论文章《致癌信号传递》，成为医学领域的经典引文。它描述了癌症和其他疾病是如何不可避免地由非常简单或复杂的潜在基因变化引起的失调蛋白信号驱动的。这篇论文将一种名为酪氨酸激酶的蛋白质的简单GOF突变与它们导致疾病的失调和参与特定的一小部分人类癌症联系在一起。我们的创始愿景是，蛋白质组生物标记物能够直接测量疾病驱动机制，并允许与药物作用的准确匹配，而不依赖于潜在的基因改变。

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技术专长和实施经验。在我们的AP3平台中逐步使用的两项底层技术，(1)用于定量蛋白质和蛋白质磷酸化分析的高分辨率MS，以及(2)自动化生物标记平台，已经由我们的创始人和团队首创和建立，并集成到一个内容系统和方法中。我们的学术联合创始人Jesper Olsen在使用基于MS的磷酸蛋白质组学或蛋白质磷酸化及其对生物学影响的研究方面是公认的世界领导者。奥尔森博士是该领域被引用次数最多的作者之一。我们的联合创始人克里斯蒂娜·马森已经在我们位于瑞典隆德梅迪孔村的子公司建立了完整的磷酸蛋白质组学基础设施，该子公司靠近奥尔森博士在丹麦哥本哈根的实验室。我们的OncoSignature技术由这种全面的蛋白质组学基础设施提供支持，并为AP3方法中的第一个无偏见的MS步骤进行了概念验证，从而识别了耐药机制和合理的药物组合，并有可能在急性髓系白血病的药物Selinexor的对照临床试验中进行测试。这项研究发表在单元格报告2022年8月9日。

Peter Blume-Jensen通过一种基于MS的磷酸蛋白质组学方法，领导了第一个概念验证，以无偏倚地识别PI3‘K途径靶向药物受药物调控的PD生物标记物。在他的领导下，我们的团队还领导了我们自动化生物标记物平台的建立和ProMark的研发，ProMark是Metamark推出的用于前列腺癌预后预测的蛋白质组学八个生物标记物成像测试。该测试在一项盲法试验中得到了验证，并随后被纳入了NCCN临床实践指南。通过这次经验，我们了解了开发和实施具有临床意义的蛋白质组学测试所涉及的技术和监管挑战，我们充分利用这些洞察力，并将这些见解纳入我们的OncoSignature测试的设计中。

ACR-368，我们的第二阶段领先候选者

我们的主要候选药物ACR-368，也被称为prexasertib，是一种选择性抑制剂，对CHK1的效力为个位数，对Chk2的效力为个位数。ACR-368最初由阵列生物制药公司发现，并被礼来公司收购，礼来公司通过18项临床试验在1000多名患者中评估了这种化合物，在几项铂耐药卵巢癌和其他实体肿瘤的第二阶段研究中，它在包括CRS在内的一部分患者中展示了深刻、持久的单剂活性。尽管在一定比例的患者中显示出临床活动，但没有明显的患者选择策略来改善足以获得批准的反应。我们选择对ACR-368进行内部许可，根据多项标准，包括其已证明的临床单剂活性、广泛的安全性数据集、广泛的比较工作和内部AP3分析，将其优先于其他经过仔细评估的候选药物。

我们已经开始根据肿瘤信号预测ACR-368对ACR-368的敏感性，在卵巢癌、子宫内膜癌或膀胱癌患者中招募ACR-368的患者并进行剂量分配。我们在2023年11月报告了这项试验令人鼓舞的初步临床观察，并预计在2024年上半年报告更多成熟的临床数据。在单臂2b期试验中，检测ACR-368肿瘤信号阳性的患者接受ACR-368单一疗法，而在1b/2期单臂试验中，ACR-368肿瘤信号阴性患者接受ACR-368和LDG的联合治疗。对于OncoSignature阳性患者，在SIMON阶段1完成并等待结果和与FDA的讨论后，我们打算在2024年进入注册阶段。我们还计划研究ACR-368在一个或多个其他适应症中的作用，例如HPV+鳞状细胞癌，包括SCCHN、肛门癌和宫颈癌，基于SCCHN和肛门癌的临床单药活性和基于肿瘤信号的部分患者对ACR-368敏感性的预测。Akoya正在采购和制造必要的用品，以执行我们第二阶段临床试验中使用的OncoSignature测试。

ACR-368，一种关键的DDR调节因子CHK1和CHK2的选择性抑制剂

Chk1和Chk2是检查点蛋白，当DNA损伤存在时，它们会阻止细胞复制。在没有DNA损伤的情况下，CHK1和CHK2在很大程度上是不活跃的。大多数正常组织，除了某些分裂细胞，如骨髓中的细胞，不依赖于DDR机制，如CHK1和CHK2，因此不受这些抑制剂的负面副作用的影响。相反，在某些G1/S检查点缺陷的肿瘤细胞中，通过抑制这些蛋白的激酶活性或通过RNA干扰抑制它们的表达，已被证明阻止了导致细胞死亡的双链DNA断裂的修复。用DNA损伤剂或参与DDR的其他蛋白质的抑制剂处理细胞，使它们对CHK1和CHK2抑制剂的细胞杀伤敏感。

图8。当存在DNA损伤时，Chk1起到细胞周期检查点的作用，抑制DNA复制。

ACR-368是一种选择性的CHK1/2抑制剂，对CHK1的效力小于1 nM，对CHK2的效力小于8 nM。在临床前研究中，ACR-368在筛选的600种癌细胞中有75%以上抑制生长，其效力低于100纳米，包括在23种测试的卵巢癌细胞中有16种的效力低于50纳米。在测试的38个卵巢癌PDX模型中，ACR-368作为单一药物导致大约40%的肿瘤完全消退。在肉瘤和神经母细胞瘤等其他肿瘤模型中也观察到显著的抗肿瘤活性。在临床前模型中，ACR-368与顺铂和吉西他滨等DNA损伤剂联合使用时，抗肿瘤活性增强。

ACR-368用于卵巢癌和其他高度未满足治疗需求的实体癌患者的临床研究进展

我们正在开发ACR-368，用于治疗晚期实体肿瘤患者，包括卵巢癌、子宫内膜癌和膀胱癌。ACR-368在其前赞助商礼来公司过去进行的临床试验中，以及在包括NCI和MDACC在内的几个研究人员发起的试验中，展示了包括CRS在内的深入、持久的单剂抗肿瘤临床活性，在RP2D治疗的400多名患者中得到了应用。重要的是，ACR-368在这些试验中耐受性良好，主要表现为可逆的、可控的血液不良事件和有限剂量限制的非血液不良事件。因此，到目前为止，在所有试验中，没有临床或监管暂停的报道，与药物相关的中止不到2%。在没有使用OncoSignature测试的情况下，NCI的单中心第二阶段研究的ORR为29%，在8个国家和地区的46个中心进行的169名患者参与的第二阶段试验中，确认的ORR约为12%。通过将ACR-368与我们的化合物特异性OncoSignature测试配对，我们相信，通过针对预计最依赖CHK1/2的患者进行治疗，我们可以显著提高ORR，因此更有可能产生反应。

根据我们的临床前研究，其中包括对过去卵巢试验中使用ACR-368治疗的患者收集的预处理肿瘤活检组织进行的ACR-368肿瘤签名试验的盲法、前瞻性研究，我们预计，在我们的三种主要适应症--卵巢癌、子宫内膜癌和膀胱癌中，30%至40%的患者将呈ACR-368肿瘤签名阳性。我们预计ORR将大幅放大，如果数据足够，我们将致力于单一机构、单一部门的批准。这些患者在RP2D的第二阶段试验中使用ACR-368治疗。其余60%至70%的ACR-368肿瘤签名阴性患者在LDG的RP2D接受ACR-368治疗，我们在临床前研究中发现，使用我们的AP3平台，ACR-368与ACR-368具有高度的协同作用。我们目前正在对这三种肿瘤类型的患者进行招募和给药；2023年11月报道的初步临床观察令人鼓舞，并支持正在进行的试验。我们预计将在2024年上半年报告正在进行的2期ACR-368单一疗法单臂试验和1b/2期ACR-368和LDG联合单臂试验的更成熟的临床数据。

卵巢癌背景

卵巢癌是女性第五大致死性癌症，其死亡人数高于女性生殖系统的任何其他癌症。根据美国癌症协会的预测，预计美国将有19710名女性被诊断出患有卵巢癌，到2023年，约有13270人将死于卵巢癌。卵巢癌患者的总体五年存活率为50%，但转移性疾病患者的五年存活率降至31%。

手术和细胞毒性化疗被广泛用于卵巢癌患者的治疗。其中一种主要的化疗方法是使用含铂的方案，如卡铂或顺铂。大约85%到90%的高级别卵巢癌患者最初对这些药物有反应，但在超过80%的病例中，这些癌症复发并被认为是铂类药物。森斯铂类药物的最后一个周期和复发之间只要有超过6个月的时间就可以。然而，它们中的大多数最终会在最后一次接触卡铂后6个月内进展，然后被认为是铂耐药。对于这些患者，剩下的治疗选择很少，包括贝伐单抗联合化疗或PARP抑制剂作为一些患者的维持治疗。2022年11月14日，Mirvetuximab soravtansine获得了FDA有条件的加速批准，并对之前接受过1至3次系统治疗的叶酸受体α高患者发出黑盒警告(严重的眼部毒性)。目前，只有大约12%的铂耐药患者通过标准护理化疗实现了肿瘤缩小，平均存活时间不超过一年。

子宫内膜癌背景

子宫内膜癌是一种主要影响绝经后妇女的子宫内层癌症。美国癌症协会估计，2023年美国将有66,200例新的子宫内膜癌病例，大约13,030名患者将死于这种疾病。对局部早期疾病患者的一线治疗是手术加放射治疗。晚期疾病III或IV期的患者，特别是高级别患者，需要接受化疗，通常是以铂类药物为基础的治疗。大约60%的子宫内膜癌患者最初对这些治疗有反应；然而，与卵巢癌类似，对这些药物产生耐药性。这些对铂耐药的疾病患者接受免疫检查点抑制剂PD-1/PD-L1和多效性受体酪氨酸激酶抑制剂lenvatinib的联合治疗。在以后的线路或治疗中没有标准的护理。转移性子宫内膜癌患者的五年存活率约为20%。

膀胱癌背景

膀胱癌是最常见的侵犯泌尿系统的恶性肿瘤，90%的膀胱癌病例是尿路上皮癌。早期患者的五年生存率为96%，而晚期转移性疾病患者的五年生存率大幅下降至不到10%。美国癌症协会估计，到2022年，美国将新增82290例膀胱癌病例，16710例死亡。

对于被诊断为晚期或转移性膀胱癌的患者，最常见的治疗方法是以铂类药物为基础的化疗，如顺铂或卡铂，如果顺铂不合格，则联合吉西他滨化疗。在以铂为基础的化疗期间或之后进展的转移性疾病的患者越来越多地接受免疫检查点抑制剂治疗。FDA已经批准了一些PD-1和PD-L1检查点抑制剂用于难治性膀胱癌。目的检查点抑制剂在临床试验中的ORR约为15%。2021年7月9日，enfortomab vedotin，一种Nectin-4导向的抗体药物结合物被批准用于经过免疫检查点抑制剂PD-1/PD-L1和含铂化疗后病情恶化的患者。ORR约为40%，但最终疾病会进展，中位总生存期约为12个月。2022年12月20日，FDA批准对不符合条件接受顺铂化疗的患者优先审查enfortomab vedotin和prebrolizumab在局部晚期或转移疾病中的应用。2023年12月，enfortomab vedotin与pembrolizumab联合用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌的成人患者获得完全批准。作为单一药物，它被用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌的成年患者，这些患者以前曾接受过程序性死亡受体-1(PD-1)或程序性死亡配体1(PD-L1)抑制剂和含铂化疗，或不适合接受含顺铂的化疗，以前曾接受过一种或多种先前的治疗。

据估计，只有20%的膀胱癌患者的FGFR2或FGFR3基因发生了变化。在临床测试中，针对FGFR的药物Erdafitinib显示出32%的ORR，2%的患者实现了CRS。2024年1月19日，FDA批准厄达菲替尼用于局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的FGFR3易感基因改变，这是FDA批准的配对诊断试验确定的。尽管有这些治疗方法可用，转移性膀胱癌患者的预后仍然很差，五年生存率仅为8%。

人类乳头瘤病毒+鳞状细胞癌背景

鳞状细胞癌是在构成粘膜最外层的鳞状细胞中发展的癌症。超过90%的肛门癌和宫颈癌以及约70%的SCCHN(口腔/口咽亚组)与HPV感染有关。有超过46,000人感染HPV+美国每年确诊的相关癌症和全球高达5%的癌症可能是由HPV引起的+感染.

与许多癌症不同的是，HPV+癌症通常不是由高水平的基因组不稳定驱动的，而是由细胞周期调节的变化所驱动的，包括DDR途径的上调。某些人乳头瘤病毒+癌症，主要是SCCHN和宫颈癌，对PD-1或PD-L1免疫检查点抑制剂治疗的反应，ORR约为20%，作为单一药物或联合化疗，取决于治疗路线和肿瘤中PD-L1的表达水平。几种PD-1/L1抑制剂已获得FDA批准，可用于转移性或无法切除的头颈部鳞状细胞癌患者，与铂和氟尿嘧啶联合使用，或作为FDA批准的试验确定的肿瘤表达PD-L1的患者的单一药物。2021年10月13日，FDA批准Pembrolizumab与化疗联合使用，无论是否使用贝伐单抗，用于FDA批准的测试确定其肿瘤表达PD-L1的持续性、复发或转移性宫颈癌患者。FDA还批准Pembrolizumab作为单一药物用于化疗中或化疗后复发或转移的宫颈癌患者，这些患者的肿瘤根据FDA批准的测试确定其表达PD-L1。

肉瘤背景

ACR-368除了在上述肿瘤类型的单一治疗中显示出临床活性外，还在某些肉瘤亚型的患者中与各种化疗药物联合显示出临床活性。肉瘤患者的治疗选择非常有限，主要是手术、化疗和放射治疗，这取决于肉瘤的亚型。转移性软组织肉瘤患者的五年存活率约为17%。

以前的ACR-368临床试验已经证明，在一定比例的各种肿瘤类型的患者中，具有令人信服的、持久的单药活性

在开发ACR-368 OncoSignature测试之前进行的以前的临床试验中，ACR-368已经在400多名接受RP2D治疗的高级别浆液性、主要是铂耐药的卵巢癌和鳞癌患者中显示了深刻的、持久的单剂活性，包括CRS。总体而言，ACR-368已经作为单一疗法或与靶向药物和化疗相结合的18项临床试验在1000多名患者中进行了测试，这些患者主要是实体肿瘤类型，并显示出总体上良好的安全性。

鳞状细胞癌的1a/b期试验确定了单药临床活性和RP2D

由MDACC的David·洪博士领导，对难治性或复发性鳞状细胞癌患者进行了一项1期多中心试验。这项试验包括SCCHN、SQNSCLC和肛门癌患者。1b期扩展队列的主要目标是确定ACR-368的安全性、毒性和RP2D。此外，根据实体肿瘤反应评估标准或RECIST 1.1版对特定类型的鳞癌患者进行ORR记录。

RP2D被确定为105 mg/m2静脉滴注，每14天一次，用于扩张期患者101例。这项研究证实了ACR-368的临床单一治疗活性，对SCCHN的ORR为5%，对肛门癌的ORR为15%。MDOR分别为7个月和12个月以上，包括肛门癌的CR。基于这些结果和缺乏高度有效的治疗方法，ACR-368已被FDA授予治疗肛门癌的孤儿药物名称，或ODD。

值得注意的是，大约一半的SCCHN患者是HPV。+对ACR-368的反应显示出明显更高的ORR-19%-这一发现与肛门癌患者的ORR相似，后者几乎是专性HPV+。这一点反映在

HPV患者显著更长的无进展生存期(PFS)+与HPV阴性或HPV相比-，患有某些HPV的患者+在没有HPV的情况下从治疗中受益超过12个月的患者-患者受益时间超过5个月(图9)。

图9。ACR-368治疗显著改善了HPV患者的无进展存活率+人乳头瘤病毒感染者与SCCHN患者的比较-SCCHN.

在这项试验中，与大多数其他使用ACR-368的临床试验一样，试图在NGS的预处理组织样本中识别预测对ACR-368的反应的生物标记物。在对涉及DDR或复制应激增加的24个基因的遗传变化的分析中，未发现与临床反应明显相关。基因变化和临床反应之间缺乏相关性，这突出表明需要一种替代的患者应答者识别方法，如AP3。

图10。在所有扩展队列中，按最佳ORR计算的肿瘤大小较基线的最大百分比变化。

高级别浆液性卵巢癌患者的2期单中心NCI试验

由NCI的Lee博士领导的ACR-368的2期试验招募了28名患有高度浆液性卵巢癌的女性。ACR-368在RP2D每14天给药一次，直到疾病进展、出现不可接受的毒性事件或撤回同意。24名女性在3名因出行不便而撤回同意后有可评估的反应，1名女性发展为中间疾病，阻止了对肿瘤进展的放射学评估。这项试验中的所有患者都没有通过至少一轮先前的细胞毒性化疗，四分之三的患者没有通过三次或三次以上的先前治疗。这项单中心试验的主要终点是基于RECIST v1.1的研究人员评估的肿瘤反应。

在对28例ITT患者的分析中，ORR为29%。在对铂耐药的ITT人群中，21名患者的ORR达到29%。对铂耐药的卵巢癌患者的平均有效时间超过10个月，一些患者继续接受ACR-368治疗超过16个月(图11)。

图11。在28名卵巢癌患者的2期试验中，ACR-368的有效时间。

与ACR-368在鳞癌中报道的结果类似，临床反应和潜在生物标记物基因的改变或表达之间没有相关性(图12)。

图12。在卵巢癌患者中，ACR-368的反应与遗传改变或潜在的生物标记物表达之间没有相关性。

礼来公司治疗晚期高级别浆液性卵巢癌的2期多中心试验

由礼来公司赞助的ACR-368在8个国家和地区的46个中心进行了一项大型第二阶段试验，用于治疗铂耐药和铂难治的卵巢癌患者。参加这项试验的169名患者之前的两到四次系统治疗都失败了，90%的患者患有III期或IV期疾病。这项试验包括BRCA1或BRCA2基因突变，或BRCA阳性，或BRCA1或BRCA2基因未改变，或BRCA阴性的卵巢癌患者，分为四个队列。

•

队列1：对铂类药物耐药、BRCA阴性的卵巢癌患者，既往至少接受三线治疗

•

队列2：BRCA阴性、对铂类药物耐药的卵巢癌患者，既往治疗不超过两行

•

队列3：对铂耐药的BRCA突变型卵巢癌患者接受任何一种既往治疗，但必须接受PARP抑制剂治疗

•

队列4：BRCA阴性或BRCA突变的卵巢癌患者，以及任何既往治疗的患者。

图13。四组铂耐药和铂难治卵巢癌患者的ORR和疾病控制率。

这项研究的主要结果是ORR。这项试验的结果显示，在所有四个队列中，接受ACR-368治疗的卵巢癌患者中的一部分获得了持久的PR。140例对铂类药物耐药的卵巢癌患者的ORR为12.1%，不包括未经证实的应答者。

次要结果包括疾病控制率(DCR)，这是至少四个月内总体反应为CR、PR或稳定疾病(SD)的患者的百分比。在所有四个队列中，DCR都在30%以上，从31%的铂类难治性疾病患者到45%的铂耐药疾病患者，这些患者之前至少有三种治疗失败的方法。在三组铂耐药患者中，中位缓解期为5.6个月(95%可信区间：3.9个月；7.6个月)，总生存期中位数为11.9个月(95%可信区间：9.9个月；14个月)。

与先前的观察一致，NGS和IHC对患者治疗前肿瘤样本的回顾分析未能确定与临床反应密切相关的生物标记物。尽管证明了临床活动，但这些数据强调了有效的患者应答器充实方法的必要性。

ACR-368的耐受性一般良好，副作用可控。

礼来公司赞助的ACR-368临床试验已经进行了八次。在这些试验中，ACR-368总共被用于681名受试者，479名受试者作为单一治疗，202名受试者与其他治疗相结合。此外，还有10项由研究人员发起的试验或IITs，其中ACR-368作为单一疗法或联合疗法应用于总共283名患者。在这些试验中观察到的主要不良事件是血液学方面的，包括一过性中性粒细胞减少和血小板减少，这两种情况通常都是可逆的和可控的。中性粒细胞减少和血小板减少被认为是基于机制的骨髓细胞抑制或骨髓抑制的一部分，其他DDR抑制剂也可以看到这一点。然而，通过在已建立的RP2D处每14天给药一次ACR-368，发现在经历药物相关血液毒性(如中性粒细胞减少症)的大多数患者在给药后第14天就已经开始恢复。因此，粒细胞集落刺激因子和血小板输注分别用于纠正中性粒细胞减少症和血小板减少症并不是强制的，但在这些试验中由治疗医生酌情使用。被认为与ACR-368治疗有关的非血液毒性发生的频率和严重程度要低得多，如下所述，疲劳、恶心和腹泻是最常见的观察事件。此外，在少数患者中，发现单一治疗后ACR-368血浆浓度升高与一过性QTcF延长之间存在关联。这些发作都没有导致临床表现。因此，在所有患者中，与药物相关的停药仅为1%至2%。一部分患者经历了非常持久的反应，在少数情况下仍接受了数年的治疗。

在RP2D使用ACR-368单一疗法进行临床试验的已发表报告的不良事件摘要

研究编号
NCT编号
状态
 
     研究设计
单一疗法
 
     ACR-368给药
养生法和
进度表
 
     数量
科目
 
     安全数据摘要*

卵巢癌

    

NCI期治疗铂类耐药或难治性复发性卵巢癌的单中心研究

     BRCA阴性、主要是铂类耐药、复发的高级别浆液性或高级别子宫内膜样卵巢癌的单臂研究(Lee等人，《柳叶刀肿瘤学》，2018年)

     RP2D：105毫克/米2每14天一次

     28打算治疗铂耐药(N=21)、铂敏感(N=6)和铂难治(N=1)患者。

     最常见的治疗相关AEs≥3级：第8天测得的白细胞减少26(93%)，白细胞减少23(82%)，血小板减少7(25%)，贫血3(11%)，发热中性粒细胞减少2(7%)；最常见的非血液相关的AEs≥3级：疲倦2(7%)，呕吐1(4%)，腹泻2(7%)。
报告没有死亡，也没有因不良反应而停止治疗。注：在这项试验中，在输液后第8天测量中性粒细胞减少症和血小板减少症，这是中性粒细胞减少症的最低点，以专门评估中性粒细胞减少症的最高程度，而不是在每个给药周期结束时，这是标准的临床实践。

其他癌症类型

    

I4D-MC-JTJA(JTJA)
NCT01115790已完成
第1阶段开放标签、多中心

     晚期鳞癌受试者的非随机队列扩展(Hong等人，《临床癌症研究报告》2018年)

     RP2D：105毫克/米2每14天一次

     总数：101
肛门：26
H&N：57
非小细胞肺癌：16
+2名受试者皮肤和阴道

     最常见的治疗相关≥分级：93/10 1(92%)受试者：第8天白细胞减少90(89%)，白细胞减少2 6(2 6%)，血小板减少16(16%)，发热中性粒细胞减少12(12%)，贫血14(14%)。最常接受治疗的非血液系统AEs≥分级为3级：疲倦2级(2%)，头痛1级(1%)。
由于中性粒细胞减少，10名受试者剂量减少(10%)，22名受试者剂量延迟(22%)。报告没有死亡，也没有因不良反应而停止治疗。
注：在这项试验中，在输液后第8天测量中性粒细胞减少症和血小板减少症，这是中性粒细胞减少症的最低点，以专门评估中性粒细胞减少症的最高程度，而不是在每个给药周期结束时，这是标准的临床实践。

    

I4D-MC-JTJH(JTJH)
NCT02735980 2期多中心，非随机

     具有以下两种疾病之一的广泛小细胞肺癌患者的平行队列研究
铂敏感或铂耐药/难治性疾病(Byers等人，《临床肺癌2021》)

     队列1：对铂敏感
队列2：耐铂/耐火材料
RP2D：105毫克/米2每14天一次

     总数：116
队列1：58
队列2：60

     治疗相关不良反应≥分级：89例(76.7%)，其中中性粒细胞减少75例(64.7%)，白细胞减少30例(25.9%)，血小板减少30例(25.9%)，发热中性粒细胞减少12例(10.3%)，贫血14例(12.1%)。非血红素不良反应：乏力5例(4.3%)，食欲减退2例(1.7%)。
剂量减少8例(13.3%)。19例(31%)因中性粒细胞减少或血小板减少而剂量延迟，2例可能因Gr3肺炎和Gr2白细胞减少而中止药物相关治疗。平均相对剂量-强度98.26%。 
队列1中有3例死亡(5.4%)被认为可能与研究治疗有关。

    

*不良事件大于或等于3级被视为严重不良事件

在我们正在进行的第二阶段试验中，使用我们的ACR-368肿瘤信号测试来预测对ACR-368的敏感性

使用如上所述的AP3简化流程，我们已经为ACR-368开发了一种预测性OncoSignature测试，称为ACR-368 OncoSignature。我们正在进行的第二阶段试验中，基于对ACR-368的预测敏感性，我们正在使用这种药物来治疗卵巢癌、子宫内膜癌或膀胱癌患者。我们在各种临床前研究和模型中对我们的ACR-368肿瘤信号测试进行了广泛的评估，证明了我们能够预测对ACR-368的敏感性。

多个人卵巢肿瘤标本对ACR-368敏感性的预测

进入临床试验的公司面临的两个关键问题是，在特定试验中选择的肿瘤类型是否对候选药物敏感，如果是，预计每种肿瘤类型的患者对候选药物敏感的百分比是多少。为了获得这一重要信息，我们使用OncoSignature测试对人类患者肿瘤样本和多种肿瘤类型进行筛选，不仅预测哪些肿瘤对我们的候选药物敏感，还预测这些肿瘤类型的患者预计会有多大比例的反应。我们以这种方式使用我们的ACR-368 OncoSignature测试来筛选商业上可用的人类患者肿瘤样本，以及已经通过福尔马林固定和石蜡包埋(FFPE)进行常规处理的肿瘤，就像我们正在进行的临床试验中从患者肿瘤收集的预处理肿瘤活检组织一样。

使用自动图像采集软件，我们的ACR-368 OncoSignature测试中的生物标记物在ROI内进行定量测量，这是它们提供信息并发挥生物学功能的地方。三种生物标记物的最低预测阈值均可预测患者肿瘤样本对ACR-368的敏感性。相反，不存在这三种生物标志物中的任何一种的患者被预测不会从ACR-368中受益，并且在我们正在进行的临床试验中被排除在单一治疗组之外。

图14.使用我们的ACR-368 OncoSignature对人类患者肿瘤样本进行筛选，用于预测哪些患者被认为对ACR-368敏感和耐药，在本例中使用的是人卵巢和肛门肿瘤样本。

通过我们对从生物信息库获得的患者肿瘤样本的分析，我们发现，在高度恶性浆液性卵巢癌中，大约30%的患者肿瘤样本的三个生物标志物中的每一个都超过了最低预测阈值。这一结果与下文描述的结果相结合，表明大约30%的患者可能从ACR-368单一疗法的治疗中受益。

图15。我们的ACR-368肿瘤信号提供量化评分，我们使用这些评分客观地预测肿瘤反应。热图上所有三个生物标志物都在某个最低水平以上的患者肿瘤样本预计将从ACR-368治疗中受益。

人肿瘤细胞株对ACR-368敏感性的预测

人类肿瘤细胞系与人类完整的肿瘤组织有很大的不同，但仍被广泛用于评估抗肿瘤效果。到目前为止，用流行的基于遗传学的方法预测人类肿瘤细胞系对DDR抑制剂的敏感性一直是非常具有挑战性的。然而，通过将我们的ACR-368肿瘤信号应用于一小部分人类肿瘤细胞系，我们证明了我们有能力高度确定地预测对ACR-368的敏感性。在活性检测中，所有对ACR-368高度敏感的细胞中，所有三个生物标志物的存在都超过了最低水平，预测了对ACR-368的敏感性，除了一个细胞。

图16。人肿瘤细胞系对ACR-368敏感性的预测。

欧共体50：ACR-368浓度可使肿瘤细胞存活抑制50%。

R=预测应答者，NR=预测无应答者。

卵巢PDX模型对ACR-368敏感性的预测

为了证明我们也可以在PDX模型中预测ACR-368的应答者，我们从20个PDX卵巢癌模型中获得了未经处理的肿瘤组织样本，并使用我们的ACR-368 OncoSignature测试生成了定量生物标记物评分。使用同样的方法，我们评估了三个生物标志物中每一个的最低水平的肿瘤样本是否可以预测对ACR-368的敏感性。我们发现，我们的ACR-368 OncoSignature能够捕获PDX模型中80%的应答者，同时将ORR提高到约55%，而基线应答率约为20%。

图17。我们的ACR-368 OncoSignature可准确区分PDX模型中的应答者和非应答者；敏感度和特异度显示为接收者操作员曲线(AUC)下的区域。

在过去ACR-368在高级别浆液性卵巢癌患者中进行的2期试验的两项单独研究中，对ACR-368敏感性的盲法、前瞻性设计预测

我们的OncoSignature测试仅使用肿瘤细胞进行开发，与临床结果无关。这些测试是由基于强大的科学和临床理论以及我们对生物信号的洞察力的三类生物标记物中每一类的机械性、功能性定义决定的。基于我们的方法，我们相信我们可以预测，如果所有三类生物标记物在肿瘤样本中都存在于最低水平，肿瘤依赖于药物靶点信号轴的上调来实现其生长和生存。此外，从我们对肿瘤细胞的磷酸蛋白质组药物图谱中，我们发现这个上调的信号轴受到候选药物的调节。

为了测试我们的ACR-368 OncoSignature识别从ACR-368单一治疗中受益的患者的能力，我们对过去试验中使用ACR-368治疗的患者收集的预肿瘤活检样本进行了两项单独的研究。重要的是，这些研究对任何治疗结果注释都是盲目的，分析是前瞻性定义的，结果由独立的第三方统计师分析。

在之前的临床第二阶段试验中，我们能够从使用ACR-368治疗的卵巢癌患者的子集获得治疗前的活检样本：在NCI和礼来公司赞助的多中心试验中治疗的患者。我们在这些活检样本上生成了OncoSignature评分，对治疗结果视而不见，并将这些评分交给第三方生物统计师，后者单独收到了治疗结果注释。这两项研究的结果都表明，使用我们的肿瘤不可知性ACR-368肿瘤信号测试能够显著提高应答率，分别为47%和58%。此外，结果还表明，ACR-368肿瘤信号阴性在很大程度上消除了对ACR-368反应较差的患者，从而使这些患者免于接受ACR-368单药治疗，他们不会从中受益。

图18。对ACR-368先前临床试验的治疗前肿瘤活检组织的OncoSignature盲法评分能够将有效和无效区分开来。

预测对ACR-368敏感的患者的中位PFS(MPFS)为7.9个月，而预测为无应答的患者为2.2个月。这反映了这样一个事实，不仅是PR或CR患者，而且ACR-368肿瘤信号预测对ACR-368治疗有反应的SD患者确实比预测的无反应者受益的时间更长。这对于MPFS通常是主要终点的验证性试验可能很有价值。

图19.与OncoSignature阴性患者相比，OncoSignature阳性患者的PFS有所改善。

ACR-368在其他癌症适应症中的临床活性预测

为了确定预测对ACR-368敏感的肿瘤类型，我们使用了我们的ACR-368 OncoSignature测试来筛选从生物信息库获得的各种肿瘤类型的大量人类患者肿瘤样本。通过ACR-368肿瘤信号的这种肿瘤不可知性的使用，我们发现，来自子宫内膜癌和膀胱癌患者的样本中，预测有30%到40%对ACR-368敏感。除了确认我们的ACR-368肿瘤信号测试的阳性预测价值外，我们还证明了我们的ACR-368肿瘤信号测试的高阴性预测价值。例如，在SQNSCLC中，我们的ACR-368肿瘤信号测试预测没有患者样本对ACR-368敏感，这与上述在鳞癌类型中进行的第一阶段试验一致，该试验显示在SQNSCLC中ORR为0%。基于这些发现，并在子宫内膜癌和膀胱癌的PDX模型中得到进一步证实，如下所述，我们预测相当大比例的子宫内膜癌和膀胱癌患者也将对ACR-368单一疗法敏感，因此这两种肿瘤类型与卵巢癌一起包括在我们即将进行的第二阶段试验中。在迄今通过成像评估的有限数量的患者中，已经观察到OncoSignature阳性患者在所有三种肿瘤类型中的临床活动的初步证据，包括两种AP3预测的肿瘤类型子宫内膜癌和膀胱癌，在RP2D用单一药物ACR-368治疗。

图20。通过对人类常规处理的FFPE患者肿瘤样本进行ACR-368肿瘤信号筛查，可以预测哪些肿瘤类型及其所占比例对ACR-368敏感。四种肿瘤类型(卵巢癌、非小细胞肺癌、子宫内膜癌和膀胱癌)的四个热图中的每一条线代表一个单独的肿瘤样本，从左到右的三列代表OncoSignature测试中三个生物标记物BM1、BM2和BM3的定量水平。

预测肿瘤类型的PDX模型中活性的确认

为了证实我们基于对人类患者肿瘤样本的筛选做出的预测，即一定比例的膀胱癌和子宫内膜癌患者对ACR-368单一疗法敏感，我们建立了这两种肿瘤类型的PDX模型，并评估了ACR-368在这些肿瘤中的抗肿瘤活性。分别从20例和18例患者的原代人子宫内膜癌和膀胱癌组织中获取新鲜肿瘤组织，并将小块接种到小鼠体内，随机分为两组，分别接受赋形剂对照组和ACR-368，以及用于预测治疗前肿瘤组织对ACR-368敏感性的PD组。

小鼠以10 mg/kg的剂量连续四周，每周三天一次，休息四天。在最后一次给药四天后或当其中一只手臂中的肿瘤体积达到2000毫米时(以先出现的为准)，处死小鼠。ACR-368在一定比例的模型中显示了抗肿瘤单剂活性，而其他模型的敏感性较低，与从人类患者肿瘤样本筛选中获得的预测一致。这些临床前研究的结果证实了ACR-368在子宫内膜癌和膀胱癌中的单药活性预测。

图21。在子宫内膜癌(左两列)和膀胱癌(右两列)的PDX模型中对ACR-368的抗肿瘤活性的评估证实，一定比例的人确实对ACR-368高度敏感。

子宫内膜PDX模型中ACR-368敏感性的盲法前瞻性预测

为了进一步证明我们的ACR-368肿瘤信号测试的预测能力，我们能够从子宫内膜癌PDX模型研究的PD臂获得未识别的FFPE组织样本。20个PDX模型中有18个获得了ACR-368肿瘤标志物评分，因为两个PDX模型缺乏细胞角蛋白表达。

使用上面总结的所有其他研究中建立和评估的相同最低生物标志物水平，我们发现8个PDX模型为ACR-368肿瘤信号阳性，并预测对ACR-368敏感。在对数据进行去盲化并由第三方生物统计学家进行分析后，我们显示这些模型都是敏感的，并对ACR-368的治疗做出了反应，并经历了肿瘤生长抑制或TGI。预测对ACR-368敏感性较低的ACR-368肿瘤信号阴性模型包含所有无反应的PDX模型以及总体上TGI不太明显的一些模型。无应答者和应答者的分离具有统计学意义，敏感度和特异度分析显示AUC为0.88。尽管众所周知的观察表明，与人类患者相比，PDX模型一般倾向于显示出更高的应答率，正如我们上面的卵巢PDX模型研究所证明的那样，但这一结果证实了我们的ACR-368肿瘤信号测试以一种盲目、前瞻性设计的方式将最敏感的PDX模型与不敏感的PDX模型分离的能力。

图22. 通过我们的OncoSignature测试对ACR368敏感性的盲目、前瞻性设计预测表明，应答者和非应答者的p值为0.003，AUC0.88。

AP3平台预测LDG作为规避ACR-368抗性的合理组合

并不是所有的肿瘤都对ACR-368敏感，那些对ACR-368敏感的肿瘤可能会对治疗产生耐药性。我们使用我们的AP3平台来识别驱动对ACR-368耐药的途径，并提出潜在的联合疗法来绕过这些耐药途径。

例如，我们通过培养五种不同的人肿瘤细胞株，包括OVCAR3，在临床相关剂量(50 NM)的ACR-368存在超过10周的情况下，正常情况下对ACR-368敏感，从而产生了ACR-368耐药卵巢癌细胞株。虽然大多数细胞死亡，但少数细胞对ACR-368产生抗药性，并能够在候选药物存在的情况下生长。总体而言，耐药细胞对ACR-368的敏感性至少比亲本细胞系低1000倍。在细胞系中去除ACR-368长达两个月并没有改变这种耐药性水平，并且在药物外排抑制剂存在的情况下保持耐药性，这表明耐药性不是由于药物从细胞外排，而是这些细胞系中细胞信号的永久性变化推动了耐药性的发展。

使用AP3，我们进行了全球蛋白质组分析，比较了ACR-368敏感和耐药的OVCAR3细胞，鉴定了这些细胞中数千种差异表达的蛋白质和磷蛋白。这些蛋白质和磷蛋白的路径图谱和分析表明，参与DNA损伤修复的蛋白质的活性状态显著下调，而参与细胞周期进展的蛋白质代偿性上调。这些变化表明活跃的DNA损伤修复水平较低，因此我们认为，无论药物存在与否，这些变化都允许这些ACR-368耐药细胞在细胞周期中继续前进。此外，我们发现，低剂量的吉西他滨处理的细胞逆转了这些变化，上调了核心DNA损伤修复途径的活性，这与潜在地确定了一种逆转ACR-368耐药性的方法一致。这与我们的定量磷酸蛋白质组数据一致，该数据显示，LDG处理ACR-368耐药细胞后，三个肿瘤标志物上调，使肿瘤细胞在LDG处理后更多地呈ACR-368肿瘤签名阳性。

图23。对ACR-368敏感和耐药卵巢细胞系的蛋白质组学分析发现，调节细胞周期进程的蛋白质激活，而DNA损伤修复途径中的蛋白质失活。

这些发现表明，对ACR-368具有耐药性的肿瘤细胞应该通过吉西他滨等治疗方法增敏，吉西他滨通过扰乱细胞周期进程发挥作用。我们在细胞杀伤试验中验证了这一假设。5个亲本人卵巢癌细胞系对ACR-368杀伤高度敏感，所需浓度为50%抑制，或EC50在10到30海里之间。欧共体50OVCAR3为15 NM ACR-368。相比之下，耐药的OVCAR3细胞有EC50超过10微米，这意味着他们对ACR-368的敏感度降低了1000多倍。用0.53 nM吉西他滨处理这些细胞，可降低EC50ACR-368至100 NM。吉西他滨浓度进一步增加到2.7 nM会降低EC50ACR-368至6 NM。同样，用同样低剂量的吉西他滨处理亲代细胞可以增加对ACR-368的敏感性。用0.53 nM的吉西他滨处理这些细胞，ACR-368的EC50降至2.7 nM。吉西他滨浓度进一步增加到2.7 nM时，ACR-368的EC50降低到0.2 nM。ACR-368和LDG之间的协同作用的这些发现也扩展到其他人类肿瘤细胞系，包括子宫内膜和膀胱。

对ACR-368和吉西他滨协同作用的支持来自于观察到吉西他滨本身并不能诱导OVCAR3细胞的有效死亡：在吉西他滨0.53和2.7 nm时，对细胞存活没有影响，超过一半的处理细胞在超过30微米的浓度下存活。

图24。低浓度的吉西他滨可使高度耐药的卵巢癌细胞系对ACR-368敏感。

基于这些结果，我们正在治疗在我们的临床试验中预测对ACR-368具有耐药性的患者，将LDG与ACR-368联合使用，以潜在地克服对ACR-368的耐药性。

我们正在进行的基于ACR-368肿瘤签名的ACR-368的第二阶段临床试验-预测的药物敏感性

ACR-368在晚期或转移性复发性铂耐药高级别卵巢癌、子宫内膜癌和膀胱癌患者队列中的2期临床试验的IND已经获得批准。该试验是在FDA于2022年3月发布的主方案指导下进行的，该方案旨在加快多种癌症类型药物的药物开发，此前的研究已经为这些药物建立了RP2D。这项2期试验是基于ACR-368肿瘤信号对新鲜采集的肿瘤活检标本进行单一治疗的敏感性预测。所有三种肿瘤类型的ACR-368 OncoSignature阳性肿瘤的患者都在一支ARM中登记，接受RP2D的ACR-368单一疗法，这是一项Simon两阶段、单臂设计。预测患有所有三种肿瘤类型的肿瘤信号阴性的患者对ACR-368单一疗法不会高度敏感。这些患者正在接受单臂设计的ACR-368联合LDG治疗，这是基于我们的预期，即LDG将增加部分ACR-368肿瘤信号阴性患者对ACR-368的敏感性。

在ACR-368肿瘤信号阳性的手臂中，三种肿瘤类型中每种类型的多达23名患者将在RP2D接受ACR-368单一治疗。这项试验提供了一次机会，以ACR-368单一疗法治疗的前12名患者为基础，改进OncoSigNatural生物标志物患者选择阈值。将使用临时无效性分析来排除不感兴趣的应答率并评估ORR。基于这一结果，这项研究旨在招募多达48名具有注册意向的这些肿瘤类型的患者。我们已经完成了研究的1b阶段，探索ACR-368和LDG在肿瘤信号阴性患者中的联合应用，目前正在进行研究的探索性第二阶段扩展部分，使用新建立的RP2D治疗LDG，速度为10 mg/m2与之前建立的ACR-368针对所有三种肿瘤类型-卵巢癌、子宫内膜腺癌和尿路上皮癌-的RP2D一样。抗肿瘤活性将通过RECIST进行评估。与AP3预测的肿瘤敏感性一致，在剂量递增阶段使用ACR-368在RP2D和LDG治疗的肿瘤信号阴性患者中，观察到了所有三种肿瘤类型的早期基于成像的临床活动证据。

图25。设计单臂2期ACR-368单一疗法和单臂1b/2期ACR-368与LDG联合试验。

我们打算在以后扩大我们的主方案，将HPV患者包括在内+鳞状细胞癌，包括SCCHN、肛门癌和宫颈癌。先前对SCCHN和肛门癌的研究，如上所述，已经证明HPV患者的未浓缩ORR为19%+SCCHN，在肛门癌患者中为15%。此外，SCCHN的MDOR为7个月，而肛门癌的MDOR在12个月以上。FDA已经批准了ACR-368治疗肛门癌的ODD。对人类患者肿瘤样本的临床前筛查表明，这些癌症中约25%的病例具有激活的生化信号通路，这与ACR-368的敏感性一致。我们计划在以后提交一项或多项IND申请修正案，在相同或类似的试验方案设计下增加三种额外癌症类型中的一种或多种，包括头颈癌、肛门癌和宫颈癌。

据观察，包括肉瘤在内的其他肿瘤类型的患者对ACR-368敏感。

几项由研究人员发起的试验，或称IITs，已经证明了ACR-368与各种化疗药物联合使用对不同类型肉瘤患者的临床活性。这些都是对改进治疗的高度未得到满足的需求，转移性软组织肉瘤患者中只有17%的人存活超过五年。重要的是，这些IITs不仅证明了ACR-368的临床活性，而且还证明了这些患者对联合化疗的耐受性良好。例如，在纪念斯隆-凯特琳癌症中心对复发/难治性促结缔组织增生性小圆细胞肿瘤和横纹肌肉瘤患者进行的1/2期试验中，据报道，ACR-368与伊立替康联合使用可导致32%的ORR和MPFS超过5.5个月。联合用药一般耐受性良好，导致主要是血液方面的不良反应，这些不良反应是可控的。我们打算在肉瘤患者中启动某些精心挑选的试验，这些试验在过去的试验中显示出有希望的初步临床结果。

我们专有的、针对DDR途径关键节点的内部临床前计划

我们打算利用我们的AP3平台和OncoSignature测试，旨在为我们的内部临床前计划丰富患者应答者。我们战略性地致力于药物靶点的工作，这些药物靶点来自其他公司的早期临床项目已经证明了临床活动，或者有强大的临床活动基础，以及我们认为基于遗传学的方法不足以识别患者应答者。我们的项目包括ACR-2316，一种新型的双WEE1和PKMYT1抑制剂开发候选者，使用我们的AP3平台设计，以实现强大的单剂活性。针对DDR途径的药物设计领域正在迅速扩大，包括一些正在开发的针对ATR、ATM、DNA-PK、CHK1/2和WEE1的候选药物。虽然这些候选药物中有几个在临床上表现出了抗肿瘤活性，但这些候选药物治疗的ORR相对较低。我们相信，我们的AP3平台为我们提供了机会，不仅可以开发OncoSignature测试来提高现有候选药物的响应率，而且还可以指导如上所述的新候选药物的设计和优化。

我们正在使用共结晶学指导的药物设计和细胞药物靶向参与成像分析，其中纳入了来自我们AP3平台的见解，旨在加快这些内部计划的进展，并最大限度地提高成功的可能性。我们不仅使用我们的AP3平台来生成针对药物量身定做的、可预测疗效的临床OncoSignature测试，而且还使用我们的AP3平台通过磷酸蛋白质组图谱对细胞内信号转导的非靶点效应提供无偏见的定量分析，从而潜在地使我们能够发现同时具有高效力和高选择性的抑制剂。

ACR-2316在完整细胞中显示出有效的WEE1抑制(IC50=1 nM)，并具有平衡而有效的PKMYT1抑制(IC50=27 nM)。此外，与基准的WEE1和PKMYT1抑制剂相比，ACR-2316在体外和体内显示出更好的抗癌活性，包括在较低剂量下完全消退，而竞争对手不能诱导消退。我们已经在细胞周期研究中表明，这是由于S和细胞周期的G2/m深度停滞导致复制应激和促凋亡细胞死亡所致。我们还在开发一种针对目标和药物的OncoSignature测试，用于患者选择。

我们预计ACR-2316将在2024年第四季度准备好提交IND。

应用AP3和肿瘤性试验对我国管道进行扩容

我们已经证明，我们的AP3平台能够生成OncoSignature测试，可以预测对许多潜在癌症治疗的临床前敏感性。我们正在应用这项技术的力量，以几种方式扩大我们的管道：

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对于我们认为基于遗传学的患者选择方法具有挑战性的精心挑选的许可内候选对象，以及我们相信可以开发出能够显著提高响应率的OncoSignature预测性测试，与我们识别ACR-368的方式类似。

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除了ACR-368，Acrivon还利用其专有的AP3精准医学平台开发其由共结晶学驱动、内部发现的临床前阶段流水线计划。其中包括ACR-2316，一种具有单剂活性的有效的、选择性的WEE1/PKMYT1抑制剂，以及一个目标不明的细胞周期程序。

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与领先的生物制药组织建立精心挑选的共同开发伙伴关系，这些组织要么拥有批准的产品，要么在竞争压力下获得有吸引力的候选药物，在这些组织中，OncoSignature测试的可用性可以显著提高响应率，导致新药批准、标签扩展和向合适的患者提供有效治疗的能力。

我们的AP3平台具有广泛的实用性和应用

基于我们的广泛研究，我们已经证明我们的AP3平台具有许多高影响力的应用，包括：

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预测性生物标志物和患者应答者识别。我们的AP3平台能够识别组装到OncoSignature测试中的预测性生物标记物，用于选择预计对药物或候选药物敏感的患者，即所谓的患者响应者。这一能力已在上述研究中得到证明。使用这种方法，我们还开发了临床期CDK7抑制剂和临床期CDC7抑制剂的预测性肿瘤信号测试。目标是只治疗最有可能从该药物中受益的患者，并避免过度治疗那些没有从该药物中受益且可能产生副作用的患者。

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指标发现和扩展。为药物量身定做的OncoSignature测试也可用于识别预计对药物或候选药物敏感的肿瘤类型。通过对不同肿瘤类型的人类患者肿瘤样本进行筛查，可以在几周内估计这些样本中预测应答者的比例。目标是用适当比例的预测应答者识别和治疗有吸引力的、高度未满足需求的肿瘤类型，并避免治疗那些预测对药物或候选药物无反应的肿瘤类型的患者。这是适用的

临床阶段候选药物和临床前先导系列。例如，通过这种方法，我们能够将子宫内膜癌和膀胱癌识别为两种预测的高度ACR-368敏感的肿瘤类型，这两种类型现在包括在我们即将进行的第二阶段临床试验中。相反，我们还发现，与礼来公司进行的临床试验一致，我们预测sqNSCLC对候选药物不敏感，在他们之前的临床试验中，SQNSCLC的ORR为0%。同样，对于临床前阶段Lead系列，我们的AP3平台使我们能够确切地知道并计划在未来的任何临床试验中包括哪些肿瘤类型。这使适应症得以扩大，并有可能提高临床试验的应答率。

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抗性机制的鉴定。AP3方法也被用来确定人类癌症的耐药机制，防止理想的药物反应。抵抗机制可分为两大类：天真的或内在的抵抗和治疗诱导的或获得性的抵抗。例如，我们已经证明，IRS-2适配器蛋白是神经母细胞瘤中ALK驱动的肿瘤细胞存活的关键介质，并且可以作为对ALK抑制的内在抵抗机制。作为治疗诱导耐药的一个例子，我们已经证明了蛋白激酶C-增量，或PKC-d，是白血病对Notch1抑制的一种抵抗机制。此外，在联合创始人Jesper Olsen的实验室开发的一种方法--利用先进的MS和所谓的空间磷酸蛋白质组对细胞核和细胞质中的磷酸肽进行高精度量化的研究中，我们发现AKT-Foxo3信号上调和p53功能丧失在AML患者中获得，并对核出口蛋白XPO1的选择性抑制剂Selinexor产生内在耐药机制。了解耐药机制通常在临床上是可行的，因为这些患者可以有效地被排除在治疗之外，或者如下一段所述，接受合理的药物组合。

图26. 在两个人类AML细胞系中进行的空间磷蛋白质组学定量了超过35,000个磷酸肽的核和细胞质水平，并确定AKT-FOXO3a上调的核信号是对Selinexor的抗性机制。

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确定合理的药物组合。在某种程度上，已确定的耐药机制包括可用药的靶点，这些可以成为合理药物组合的基础。例如，在上述研究中，未发现的耐药机制包括可药物靶标PKC-d、AKT和MDM2。因此，(I)与PKC抑制剂索曲妥林联合使用可克服白血病对Notch抑制剂的耐药性，(Ii)与AKT抑制剂MK-2206联合使用可克服Selinexor抵抗，(Iii)与MDM2抑制剂Nutlin联合使用可增强P53活性，从而增强AML对Selinexor的敏感性。这些结果表明，我们的AP3平台对DDR以外的一些药物靶点类别具有更广泛的适用性，包括目前对其生物学作用机制了解有限的靶点。

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无偏见的药物靶点参与和PD生物标记物的发现。通过我们的高分辨率磷蛋白质组药物图谱，我们发现并量化了与药物暴露相关的大约6,000个统计上显着调控的磷蛋白质组变化。这提供了丰富的潜在临床有用生物标志物的来源，可以开发这些生物标志物来量化PD药物靶标的暴露。这些生物标志物可以通过测量患者肿瘤组织中药物靶点的参与来进行剂量优化，这是剂量发现的第一阶段临床试验。此外，它们还可以告知候选药物是否会引起患者肿瘤中生物信号通路的预期变化。通常，在我们的OncoSignature测试中，我们的三类生物标记物中至少有一种是我们药物靶标的关键PD生物标记物。

总而言之，AP3方法广泛适用于所有产品和候选药物，其开发和设计旨在成为一种变革性的、高效的方法，以准确地将正确的治疗与正确的患者相匹配。考虑到AP3产生的高度结构化的数据，我们已经能够将其设计为机器学习管道，旨在获得高吞吐量和可重现的结果。我们预计，这将对我们通过持续的许可内和共同开发的制药合作伙伴关系扩大我们的专有渠道和产品组合非常有益。

业务保护

我们的AP3平台和OncoSignature方法论是由我们的创始科学团队作为专家系统开发和实施了十多年。因此，我们有多层保护。首先，多年来，我们已经建立了一些工具和商业秘密，作为我们内部的专有技术。其次，我们为我们的药物定制OncoSignature测试提交患者分层和治疗专利申请。例如，我们已经提交了ACR-368 OncoSignature专利申请，要求根据预测的药物敏感性使用ACR-368单一疗法治疗ACR-368肿瘤阳性患者。最后，通过与我们的CDX合作伙伴达成独家许可安排，CDX合作伙伴将为我们的测试进行临床开发，并在等待成功的市场批准后将其商业化，我们相信我们已经确保了该测试不能用于其他DDR抑制剂。

制造业

我们从礼来公司获得了足够的ACR-368药物物质和药物制品，用于治疗数百名患者。除了这些材料，我们预计在可预见的未来，我们将依靠第三方合同制造组织(CMO)生产我们的候选药物，用于临床前研究和临床试验，以及未来任何药物的商业生产(如果获得批准)。我们要求我们所有的CMO按照现行的良好制造规范或cGMP要求进行生产活动。我们组建了一支由经验丰富的员工和顾问组成的团队，他们提供必要的技术、质量和监管监督，以确保我们的CMO遵守cGMP。目前，我们与三家CMO签订了制造ACR-368的制造协议。到目前为止，我们已经成功地完成了三次熟悉活动、一次GMP工程活动和三批注册的药物物质。我们还生产了两批GMP药品。

如果ACR-368、ACR-2316和任何未来的候选药物获得批准，我们计划继续依赖第三方制造商进行任何未来的试验和商业化。我们预计这些CMO将有能力支持商业规模的生产，但目前还没有任何正式协议。如果需要，我们相信我们可以确定并聘请更多的CMO来提供有效的药物成分和成品，而不会对我们的业务或临床开发时间表造成重大干扰。

许可和协作

与礼来公司达成许可协议

2021年1月，我们与礼来公司签订了许可协议和股票发行协议，或统称为礼来协议，根据该协议，我们获得了礼来公司拥有或控制的某些知识产权的独家、收取使用费的可再许可许可，用于商业开发、制造、使用、分销和销售含有复方prexasertib的治疗产品。

根据协议条款，我们向礼来公司支付了500万美元的预付费用。就订立协议而言，吾等亦与礼来公司订立普通股发行协议，据此，吾等发行礼来公司336,575股普通股及46,058股B系列可转换优先股，于首次公开发售(IPO)结束时立即转换为18,677股普通股。作为许可证的额外对价，我们需要向礼来公司支付总计1.68亿美元的开发和商业里程碑付款，其中500万美元在保密协议之前到期。我们还有义务为年度净销售额支付从较低的个位数到最高10%的分级百分比特许权使用费，但须遵守某些特定的降幅。特许权使用费由我们按许可产品和国家/地区支付，直至涉及该许可产品在该国家/地区的最后一个有效索赔到期、该许可产品在该国家/地区的所有适用的监管排他性到期以及该许可产品在该国家/地区首次商业销售十周年之时为止，前提是我们在该国家/地区为特定许可产品支付版税的义务将在非专利产品达到某些销售门槛时较早到期。

我们还向礼来公司提供了与我们就重新获得ACR-368计划进行首次谈判的某些有限权利，这些权利将在某些临床里程碑完成后45天到期。第一次谈判权明确不限制我公司任何潜在的控制权变更交易(因为每个此类条款在协议中都有合同定义)。

配套诊断协议

2022年6月，我们与Akoya达成了一项配套诊断协议，根据该协议，我们同意共同开发、验证我们的专有ACR-368肿瘤信号测试并将其商业化，CDX将用于识别最有可能对ACR-368有反应的癌症患者。

根据协议，Akoya将与我们合作，开发、临床验证、寻求监管部门对ACR-368的批准，并在等待ACR-368批准的情况下，将开出ACR-368所需的肿瘤信号测试商业化。CDX的发展将由一个联合指导委员会监督。每一方都被要求使用商业上合理的努力来开展其在本协议下的活动。该协议包含双方在生物标记物和药物靶标方面的某些相互排他性义务，但受某些特定限制的限制，包括在Akoya无法充分满足此类CDX的商业需求的情况下。

根据协议，我们向Akoya支付了60万美元的一次性、不可退还、不可贷记的预付款。该公司有义务在达到指定的开发里程碑时向Akoya支付总计1730万美元。截至2024年3月28日，根据该协议已经实现了开发里程碑，公司向Akoya支付了830万美元。除某些指定的传递成本外，每一方都要为自己与开发配套诊断程序相关的成本负责。Akoya将根据双方达成的供应协议，采购和制造执行ACR-368 OncoSignature测试所需的物资，以支持我们的临床开发和商业需求。我们可以在方便的时候终止协议，但需支付100万美元的终止费。

除非提前终止，否则该协议将永久继续。任何一方在另一方未治愈、实质性违约或另一方资不抵债的情况下，均可终止协议。此外，我们可以在特定的通知期内，以任何理由终止协议。

专利许可协议

2018年4月，我们与我们的首席执行官Peter Blume-Jensen和总裁签订了专利许可协议或Blume-Jensen许可协议，授予我们独家的、全球范围的、不可撤销的、永久的、免版税的许可，在某些许可专利下，这些许可与我们为药物量身定制的OncoSignature测试中生物标记物的一般发现过程的广泛方面相关，例如我们的ACR-368OncoSignature测试，用于任何和所有目的和用途，包括但不限于通过多个层次进行再许可的权利。

根据Blume-Jensen许可协议的条款，我们向Blume-Jensen博士发行了871,857股普通股。此外，我们有义务在我们以至少2,000,000美元的总收益完成股权融资后30天内，向Blume-Jensen博士偿还150,000美元，这是双方商定的Blume-Jensen博士过去因准备、提交、起诉、保护和维护许可专利而发生的未偿还费用的估计数。在A-1系列优先股融资结束后，我们于2020年10月向Blume-Jensen博士支付了150,000美元以履行这一义务。

除非根据其终止条款以其他方式终止，否则Blume-Jensen许可协议将在许可专利下的所有权利要求到期时失效。我们有权在书面通知Blume-Jensen博士后随时终止Blume-Jensen许可协议。如果我们解散、清算、破产，或者如果我们连续12个月停止运营，Blume-Jensen博士也可以终止Blume-Jensen许可协议。

知识产权

我们奉行分层的知识产权战略，包括专利、商标和商业秘密权利，以保护我们的AP3平台OncoSignature 我们用它开发的测试，以及候选药物我们致力于商业化。

鉴于我们的候选药物还处于开发的早期阶段，我们不能确定我们的任何知识产权将为任何最终可能商业化的候选药物提供保护。ACR-368是我们唯一已进入临床测试的候选药物，不能确定其临床开发是否成功，也不能确定成功商业化不需要重大修改或调整。

我们未来的商业成功在一定程度上取决于我们是否有能力获得和维护与我们业务相关的具有商业重要性的技术、发明和诀窍的专利和其他专有保护；捍卫和执行我们的专利和其他知识产权；对我们的商业秘密保密；以及在不侵犯、挪用或违反第三方有效和可执行的专利和其他知识产权的情况下运营。我们阻止第三方制造的能力，

使用、销售、提供销售或进口我们的产品，或开发与之竞争的诊断技术，可能取决于我们根据涵盖这些活动的有效和可执行的专利、商业秘密或其他知识产权拥有权利的程度。我们不能确定是否会就我们拥有或许可的任何未决专利申请或未来可能提交或许可的任何专利申请颁发专利，也不能确定我们拥有或许可的任何专利或现在或将来可能颁发的任何专利在保护我们最终试图商业化的任何产品或制造或使用此类产品的任何方法方面是否具有商业用途。此外，我们可能无法为我们的某些候选药物或我们的OncoSignature获得专利保护测试或AP3平台。请参阅“风险因素--与知识产权有关的风险”一节，以更全面地描述与我们的知识产权有关的风险。

专利

已颁发的专利赋予其所有人(或其被许可人)在专利颁发所在的管辖区内，在规定的一段时间内(专利的“期限”)排除他人制造、使用或销售专利中所要求的内容的权利。在美国和许多其他国家，专利的推定期限为自其有效申请日起20年(这是专利主张优先的最早非临时申请日)。然而，包括美国在内的许多司法管辖区要求支付定期维护费，以使专利在整个20年的有效期内保持有效；一些司法管辖区甚至要求支付定期年金，以维持申请的待决状态。美国也有条款规定，如果一项专利的权利要求与同一方拥有的另一项期限较短的专利过于相似，则可以缩短该专利的期限。美国和某些其他司法管辖区也有条款，允许要求一种药物或药物产品或其批准用途的专利延长专利期，前提是该专利是在临床试验完成之前颁发的，并且满足某些其他要求。在美国，这种延长被称为专利期限延长，简称PTE，其期限不超过五年，也就是延长专利的期限，使包括PTE在内的专利总期限不超过监管部门批准之日后的14年；每个产品批准只能延长一项专利。美国还提供了一种不同形式的专利期限延长，称为专利期限调整，或PTA，根据这一形式，如果美国专利商标局或USPTO在审查过程中造成延迟，特定专利的期限将自动延长到20年后；然而，潜在可用的PTA会因专利申请人造成的任何延迟而减少。

我们的专利组合既包括授权专利申请，也包括拥有专利申请，下面将更详细地讨论。特别是考虑到我们的商业化前开发状态，我们不能确定我们投资组合中的任何专利申请将为我们最终试图商业化的任何药物或OncoSignature测试提供有意义的保护。

我们已经从礼来公司获得了内部许可，其中包括与ACR-368相关的三个系列的专利申请。请参阅标题为“业务许可和协作”的部分。第一个家族的预计有效期为20年，至2029年，包括在美国(包括美国专利8,314,108，由于专利协议的原因，该专利将于2030年到期)以及欧洲、中国、香港、日本、澳门和台湾的专利。第二个家族的假定期限为20年，到2036年，包括在美国(包括美国专利11,123,326，由于PTA的原因，将于2037年到期)以及在欧洲、日本和台湾获得的专利，以及在美国的一项未决申请，这些专利声称使用ACR-368治疗某些特定类型的癌症。第三个家族的预计有效期为20年，到2036年底，包括在美国(包括美国专利10,189,818，由于专利协议的原因，该专利将于2037年到期)以及在欧洲、中国、香港、日本和台湾获得的专利。我们可能能够在一个或多个司法管辖区为此授权产品组合中的专利申请延长专利期，从而为ACR-368提供延长的保护。

我们还从我们的创始人那里获得了专利家族的许可，假定期限为20年，一直持续到2028年，其中包括已发布的EP和未决的美国文件，这些文件要求我们的AP3平台与识别响应者群体的方法相关。

我们拥有针对ACR-368的OncoSignature测试的国际专利申请，包括对使用ACR-368的OncoSignature测试确定的患者的治疗方法的权利要求；在美国声称受益于此申请的非临时申请以及在其他司法管辖区声称优先于此申请的申请将推定20年期限延长至2043年。我们还拥有针对额外OncoSignature测试的临时专利申请；在美国声称受益于该申请的非临时申请，以及在其他司法管辖区声称优先于该申请的申请，推定期限为20年，延长至2045年。

我们拥有针对我们的WEE1和PKMYT1计划的物质组成的国际专利申请；在美国声称受益于这些申请的非临时申请，以及在其他司法管辖区声称优先于这些申请的申请，推定期限为20年，延长至2043年。我们还在美国拥有针对我们的双重WEE1/PKMYT1计划的事项组成的临时专利申请；在美国的非临时申请声称受益于这些申请，以及在其他司法管辖区声称优先于这些申请的申请将有推定的20年期限延伸到2044年。

我们打算为未来的候选药物和OncoSignature寻求专利保护，无论是通过内部许可还是我们自己的开发测试。我们还可能为我们的AP3平台的功能寻求额外的专利保护，尽管我们将依赖于该平台的某些方面的机密性和商业秘密保护。

商标

我们已经在OncoSignature中注册了我们的权利马克在美国和其他各种司法管辖区。我们希望在未来为我们商业化的产品和化验方法寻求商标保护，以获得更多商标。

商业秘密和机密信息

对于我们的某些技术，包括AP3平台的各个方面，以及我们如何使用它来开发OncoSignature 在测试过程中，我们依靠非专利商业秘密和机密技术来发展和保持我们的竞争地位。然而，商业秘密是出了名的难以保护。违反商业秘密或保密条款的行为可能很难发现，甚至更难证明。我们寻求通过与员工、顾问、合作伙伴和其他顾问签订保密和竞业禁止协议来部分保护我们的专有信息。这些协议可能会被违反，我们可能无法成功捍卫我们的权利。此外，我们可能无法就此类违规行为造成的损害获得足够的补救措施。此外，我们的商业秘密或机密信息可能是由第三方独立开发的，我们可能没有任何能力限制或从他们那里获得任何补救措施。因此，我们可能无法有意义地保护我们的商业秘密和专有信息。有关与我们的商业秘密和机密信息相关的风险的更全面描述，请参阅标题为“风险因素--与知识产权有关的风险”一节。

竞争

生物制药行业的特点是技术快速演变，对肿瘤学精准医学的理解，竞争激烈，对知识产权的高度重视。作为首批采用基于磷酸蛋白质组学方法的公司之一，我们的平台旨在开发用于患者应答者识别的预测性蛋白质签名测试，我们相信，我们差异化的方法、战略以及我们的科学能力、技术诀窍和经验为我们提供了显著的竞争优势。然而，在未来，我们预计来自多种来源的竞争，包括世界各地的主要制药、专业制药和现有或新兴的生物技术公司、学术研究机构和政府机构以及公共和私人研究机构。我们的许多竞争对手，无论是单独还是与他们的合作伙伴，在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得监管批准和营销批准的产品方面，都比我们拥有更多的财务资源和专业知识。这些竞争对手还在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验地点和临床试验的患者登记方面与我们竞争，以及在获得与我们的计划互补或必要的技术方面与我们竞争。因此，我们的竞争对手可能比我们更早或更成功地发现、开发、许可或商业化产品。

目前，我们不认为我们面临来自制药、生物技术和其他相关市场的竞争，这些市场追求为较小的基因定义癌症患者亚群开发精确的肿瘤学疗法。然而，我们预计几家生物制药公司将致力于为遗传学已被证明不足以识别患者应答者的癌症的更大亚组开发精确肿瘤学方法。我们预计，更广泛的生物制药领域最终将承认蛋白质组学是精准医学的下一个时代，但我们相信，这一领域真正出现重大竞争还需要一段时间。有几个竞争对手拥有CHK1/2抑制剂、WEE1和PKMYT1抑制剂以及PKMYT1抑制剂，包括Sierra Oncology(SRA737)、阿斯利康/默克(Adavosertib)、Zentaris(Azenosertib)、Debiamm(DeBio0123)、Impact Treeutics(IMP7068)、Shouya Holdings(SY-4835)和Repare Treeutics(LUNRESTIFB)以及Schrödinger(SGR-3515)。

像其他精确肿瘤学药物公司一样，我们面临着整个肿瘤学市场上更广泛的竞争，即成本效益高、可报销的癌症治疗。治疗癌症患者最常见的方法是手术、放射和药物治疗，包括化疗、激素治疗、生物治疗(如单抗和双特异性抗体)、免疫治疗、基于细胞的治疗和靶向治疗，或任何这些方法的组合。市场上销售的癌症药物疗法多种多样。在许多情况下，这些药物联合使用以提高疗效。虽然我们的候选药物(如果有的话)可能会与这些现有的药物和其他疗法竞争，但如果它们最终与这些疗法结合使用或作为这些疗法的附属药物使用，我们的候选药物可能无法与它们竞争。其中一些药物是品牌药物，受专利保护，其他药物是仿制药。保险公司和其他第三方付款人也可能鼓励使用非专利产品或特定品牌产品。因此，我们成功推向市场的任何候选药物获得市场接受并获得相当大的市场份额可能会带来挑战。此外，许多公司正在开发新的肿瘤疗法，我们无法预测随着我们的候选药物在临床开发中取得进展，护理标准将是什么。

如果我们的竞争对手开发和商业化比我们的候选药物更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便管理、更便宜或标签更有利的药物，我们可能会看到我们的商业机会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA或其他监管机构对其药品的批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。影响我们所有候选药物成功的关键竞争因素，如果获得批准，可能是它们的有效性、安全性、方便性、价格、仿制药竞争水平以及政府和其他第三方付款人是否可以报销。

政府监管

FDA和州和地方司法管辖区以及外国的类似监管机构对药物和诊断产品的临床前和临床开发、制造和营销提出了大量要求。这些机构和其他联邦、州和地方实体监管研发活动以及药品和诊断产品的测试、制造、质量控制、安全、有效性、标签、储存、包装、记录保存、跟踪、批准、进口、出口、分销、广告和推广。

美国政府对药品的监管

在美国，FDA根据联邦食品、药物和化妆品法案(FDCA)及其实施条例对药品进行监管。获得监管批准和随后遵守适用的联邦、州、地方和外国法规和条例的过程需要花费大量的时间和财政资源。在产品开发过程、批准过程或批准之后的任何时间，如果申请人未能遵守适用的美国要求，可能会受到各种行政或司法制裁，例如FDA拒绝批准未决的新药申请或NDA、撤回批准、实施临床暂停、发布无标题或警告函、产品召回或从市场上撤回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、除名、罚款、拒绝政府合同、恢复原状、退货或民事或刑事处罚。

FDA在候选药物在美国上市之前所需的程序通常包括以下几个方面：

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必须按照适用法规进行的非临床实验室和动物试验，包括良好的实验室操作规范或GLP；

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向FDA提交研究用新药或IND申请，该申请必须在临床试验开始前生效；

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由独立的机构评审委员会或IRB对每个临床站点或在每个试验开始之前集中批准；

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充分和控制良好的人体临床试验，以确定拟用于其预期用途的候选药物的安全性和有效性，根据良好的临床实践或GCP进行；

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向FDA提交保密协议并支付使用费；

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如果适用，令人满意地完成了FDA咨询委员会的审查；

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对生产设施和选定的临床研究人员进行批准前检查，以了解他们是否符合cGMP和GCP；

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令人满意地完成FDA对临床试验地点的审计，以确保符合GCP和临床数据的完整性；

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FDA审查和批准保密协议，以允许特定适应症的商业营销；以及

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符合任何批准后要求，包括实施风险评价和缓解策略或REMS的潜在要求，以及进行批准后研究的潜在要求。

测试和审批过程需要大量的时间、精力和财力。

临床前研究

临床前研究包括药物化学、药理学、毒性和药物制剂的实验室评估，以及评估潜在安全性和有效性的动物研究。在开始候选药物的首次临床试验之前，赞助商必须提交临床前试验的结果和临床前文献，以及制造信息，

分析数据和任何可用的临床数据或文献，以及其他必需的信息，作为IND的一部分提交给FDA。即使在IND提交之后，一些临床前研究仍可能继续。IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA在30天内对临床试验的进行提出安全担忧或问题并强制临床暂停。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题。FDA还可能实施部分临床搁置，将试验限制在一定的剂量或一定的时间长度或一定数量的受试者。因此，提交IND可能不会导致FDA授权开始临床试验。

临床试验

临床试验涉及在符合GCP要求的合格研究人员的监督下，给人类受试者服用研究用新药。在产品开发期间进行的每一项后续临床试验，以及对以前提交的临床试验的修改，都必须单独提交给现有的IND。此外，参与临床试验的每个机构的独立IRB必须在临床试验在该地点开始之前审查和批准任何临床试验的计划、其知情同意书和其他与研究对象的通信。IRB负责保障试验参与者的福利和权利，并考虑参与临床试验的个人的风险是否降至最低，以及与预期利益相比是否合理等项目。在临床试验进行期间，IRB必须继续监督它，包括研究计划的任何变化。

监管当局、IRB或赞助商可随时以各种理由暂停或中止临床试验，包括发现受试者面临不可接受的健康风险、临床试验未按照FDA或IRB的要求进行，或者如果药物与受试者受到意想不到的严重伤害有关。一些研究还包括一个数据安全监测委员会，该委员会在临床试验期间接受对非盲目数据的特殊访问，如果它确定对受试者存在不可接受的安全风险或其他理由，如没有疗效证明，可能会建议赞助商停止临床试验。

一般说来，出于NDA批准的目的，人体临床试验通常分三个可能重叠的连续阶段进行。

阶段1。最初进行的研究是为了测试候选药物的安全性、剂量耐受性、构效关系、作用机制、吸收、代谢、分布和排泄。如果可能，一期临床试验也可用于获得产品有效性的早期证据。

第二阶段。对照研究是对一组患有特定疾病或状况的受试者进行的，以提供足够的数据来评估初步疗效、最佳剂量和给药计划以及安全的扩展证据。在开始更大规模和更广泛的3期临床试验之前，可以进行多个2期临床试验以获得信息。

第三阶段。这些临床试验通常在更大的受试者群体中进行，以提供具有统计学意义的临床疗效证据，并在多个临床试验地点的扩大受试者群体中进一步测试安全性。这些临床试验旨在确定产品的总体风险/收益比，并为产品标签提供充分的基础。这些临床试验可以在美国以外的试验地点进行，只要全球地点也代表美国人口，并且在全球地点进行的研究符合FDA的规定和指导，如遵守GCP。

FDA可能会要求，或者公司可能会在产品获得批准后进行额外的临床试验。这些所谓的第四阶段研究可能会成为批准后需要满足的条件。4期研究的结果可以证实候选药物的有效性，并可以提供重要的安全性信息。

我们打算在FDA的主方案指导下继续设计和实施我们的某些临床试验。本指南旨在向癌症治疗药物或生物制品的赞助商提供建议，通过在成人和儿童癌症的同一总体试验结构(主方案)中同时评估一种以上的研究药物和/或一种以上的癌症类型来加快此类产品的开发。一般来说，RP2D应该已经为研究药物或在主方案中评估的药物建立。

临床试验必须在符合GCP要求的合格研究人员的监督下进行，其中包括要求所有研究对象以书面形式提供他们参与任何临床试验的知情同意，以及IRB对研究的审查和批准。调查人员还必须向临床试验赞助商提供信息，以允许赞助商向FDA披露具体的财务信息。临床试验是根据详细说明试验目标、试验程序、用于监测安全性的参数和要评估的疗效标准以及统计分析计划等的方案进行的。一些临床试验的信息，包括试验和试验结果的描述，必须在特定的时间框架内提交给国家卫生研究院，以便在其ClinicalTrials.gov网站上公开传播。

详细说明临床试验结果的进展报告必须至少每年提交给FDA和IRB，如果发生严重的不良事件，则更频繁地提交。

用于进行人体临床试验的研究药物的制造受cGMP要求的约束。进口到美国的研究药物和活性药物成分也受到FDA关于其标签和分销的监管。此外，研究用药物产品出口到美国以外的地方，必须遵守接受国的监管要求以及《食品和药物管制法》下的美国出口要求。

在临床试验的同时，公司通常会完成额外的动物研究，还必须开发关于候选药物的化学和物理特性的额外信息，并根据cGMP要求最终确定商业批量生产产品的工艺。制造过程必须能够始终如一地生产高质量的候选药物批次，除其他外，还必须开发测试最终产品的特性、强度、质量和纯度的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选药物在保质期内不会发生不可接受的变质。

FDA特别快速审查和批准计划

FDA有各种计划，包括快速通道指定、突破性治疗指定、加速批准和优先审查，这些计划旨在加快或简化用于治疗严重或危及生命的疾病或状况的药物的开发和FDA审查过程，并展示解决未满足的医疗需求的潜力。这些计划的目的是比FDA标准审查程序更早地向患者提供重要的新药。

根据快速通道计划，候选新药的赞助商可以要求FDA在候选药物的IND备案的同时或之后，将特定适应症的候选药物指定为快速通道药物。为了有资格获得快速通道认证，FDA必须根据赞助商的请求，确定一种产品旨在治疗患有严重或危及生命的疾病或状况的患者，并展示出满足未得到满足的医疗需求的潜力。FDA将确定，如果一种产品将提供一种不存在的疗法，或者提供一种基于疗效或安全因素的潜在优于现有疗法的疗法，该产品将满足未满足的医疗需求。快速通道指定为与FDA审查团队的互动提供了更多机会，并可能允许在提交完成的申请之前滚动审查NDA组件，如果赞助商提供了提交NDA部分的时间表，FDA同意接受NDA的部分并确定该时间表是可接受的，并且赞助商在提交NDA的第一部分时支付任何必要的使用费。然而，FDA审查申请的时间段目标直到NDA的最后一部分提交后才开始。如果FDA确定资格标准不再适用，它可能决定撤销快车道指定。

此外，如果一种药物打算单独或与一种或多种其他药物联合使用，用于治疗患有严重或危及生命的疾病或状况的患者，并且初步临床证据表明，该药物可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法有实质性改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果，则赞助商可以请求指定突破性的治疗方法。被指定为突破性疗法的药物有资格获得FDA关于有效药物开发计划的密集指导，对产品开发和审查的组织承诺，包括高级管理人员的参与，以及与Fast Track产品一样，也有资格接受NDA的滚动审查。如果符合相关标准，快速通道和突破性治疗产品都有资格获得加速批准和/或优先审查。

根据FDA的加速审批规定，FDA可以批准一种针对严重或危及生命的疾病的药物，该药物为患者提供比现有治疗更有意义的治疗益处，其基础是合理地可能预测临床益处的替代终点，或者可以比不可逆转的发病率或死亡率更早地测量的临床终点，该临床终点合理地可能预测对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的影响，同时考虑到病情的严重性、稀有性或流行率以及替代疗法的可用性或缺乏。在此基础上批准的候选药物必须遵守严格的上市后遵从性要求，包括完成4期或批准后临床试验，以确认对临床终点的影响。如果不进行所需的批准后研究，或在上市后研究期间未能确认临床益处，将允许FDA迅速将该药物从市场上撤回。此外，对于正在考虑加速批准的产品，FDA通常要求，除非该机构另有通知，否则所有打算在上市批准后120天内传播或出版的广告和促销材料都应在批准前审查期间提交给该机构审查。

一旦为一种旨在治疗病情严重的患者的产品提交了NDA，如果FDA确定该产品如果获得批准，将在安全性或有效性方面提供显著改善，FDA可能会指定优先审查指定。优先审查意味着FDA审查申请的目标是6个月，而不是根据《处方药使用费法案》(PDUFA)指南的标准审查10个月。在目前的PDUFA绩效目标下，这六个月和十个月的审查期是从60天的提交日期而不是新分子实体的NDA的接收日期开始计算的，后者通常

自提交之日起将审查时间表增加约两个月。此外，FDA可能会在实时肿瘤学审查(RTOR)下审查申请，根据FDA的说法，RTOR旨在探索更有效的审查过程，以确保患者尽早获得安全有效的治疗，同时保持和提高审查质量。在RTOR下被考虑审查的药物必须可能证明比现有疗法有实质性改善，其中可能包括以前被授予相同或其他适应症的突破性治疗指定的药物，并且必须具有简单明了的研究设计和易于解释的终点。RTOR允许FDA在申请人正式提交完整申请之前更早地审查NDA中的大部分数据。对提交前包的分析为FDA和申请者提供了解决数据质量和潜在审查问题的早期机会，并使FDA能够就分析数据的最有效方式提供早期反馈，以适当地解决关键的监管问题。

即使一种产品符合这些计划中的一个或多个，FDA也可以在以后决定该产品不再符合资格条件，或者决定FDA审查或批准的时间段不会缩短。此外，治疗严重或危及生命的疾病的研究药物的制造商被要求提供，例如通过在其网站上张贴其关于回应扩大准入请求的政策。此外，快速通道指定、突破性治疗指定、加速批准和优先审查不会改变批准的标准，也可能最终不会加快开发或批准过程。

食品和药物管理局提交的保密协议和审查

假设成功完成所需的临床和临床前测试，以及其他项目，产品开发的结果，包括化学、制造和控制、非临床研究和临床试验，将与拟议的标签一起提交给FDA，作为NDA的一部分。提交保密协议需要向FDA支付一笔可观的使用费。这些使用费必须在第一次提交申请时提交，即使申请是滚动提交的。在某些情况下，可以免除或减少费用。免除申请用户费用的一个依据是，如果申请人雇用的员工少于500人，包括附属公司的员工，申请人没有已被引入或交付州际商务的产品的经批准的营销申请，并且申请人包括其附属公司正在提交其第一个营销申请。

此外，根据《儿科研究公平法》，一种新的有效成分、适应症、剂型、给药方案或给药途径的保密协议或补充协议必须包含足够的数据，以评估该药物在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性，并支持该产品对安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药。

FDA可以主动或应申请人的要求，批准推迟提交部分或全部儿科数据，直到批准该产品用于成人或完全或部分免除儿科数据要求之后。

FDA必须将含有活性成分(包括活性成分的任何酯或盐)的药物申请提交给咨询委员会，或在行动信中提供不提交咨询委员会的原因摘要。FDA还可能将出现安全性或有效性难题的药物提交咨询委员会。咨询委员会通常是一个由临床医生和其他专家组成的小组，他们审查、评估申请，并就申请是否应该获得批准以及在什么条件下提出建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。

FDA审查申请，以确定产品对于其预期用途是否安全有效，以及制造控制是否足以确保和保持产品的特性、强度、质量和纯度。在批准保密协议之前，FDA将检查生产该产品的一个或多个设施。FDA将不会批准申请，除非它确定制造工艺和设施，包括合同制造商和分包合同，符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格下一致生产。此外，在批准NDA之前，FDA通常会检查一个或多个临床试验地点，以确保符合GCP。

一旦FDA收到申请，在接受申请之前，它有60天的时间审查NDA，以确定它是否基本上完成了允许进行实质性审查。一旦提交的申请被接受，FDA就开始对NDA进行深入审查。根据FDA在PDUFA下商定的目标和政策，FDA设定了从60天提交日期起10个月的审查目标，以完成对新分子实体(NME)标准NDA的初步审查，并就申请做出决定。对于优先审查申请，FDA设定了审查目标，即在60天备案日期后六个月内审查NME NDA。这样的截止日期被称为PDUFA日期。PDUFA日期只是一个目标，FDA并不总是达到其PDUFA日期。如果FDA要求或NDA赞助商以其他方式提供关于在审查期内修改原始申请的提交的补充信息或澄清，则审查过程和PDUFA日期也可以延长。

一旦FDA对该申请的审查完成，FDA将发布一份完整的回复信或CRL，或一封批准信。CRL表示申请的审查周期已完成，申请尚未准备好审批。CRL通常包含必须满足的特定条件的声明，以确保NDA的最终批准，并可能需要额外的临床或临床前测试，或其他信息或分析，以便FDA在未来重新考虑申请。即使提交了额外的信息，FDA最终也可能决定该申请不符合批准的监管标准。如果这些条件得到了FDA的满意，FDA可能会签发批准信。批准函授权该药物的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。

如果不符合适用的监管标准，FDA可以延迟或拒绝批准NDA，要求额外的测试或信息和/或要求上市后测试和监督以监测产品的安全性或有效性，或施加其他条件，包括分销限制或其他风险管理机制。例如，FDA可能要求将REMS作为批准或批准后的条件，以减轻任何已识别或疑似的严重风险，并确保药物的安全使用。FDA可以根据上市后研究或监督项目的结果，阻止或限制产品的进一步上市，或实施额外的上市后要求。批准后，对已批准产品的某些类型的变更，如增加新的适应症、制造变更和额外的标签声明，需遵守进一步的测试要求、FDA通知和FDA审查和批准。此外，如果出现新的安全性信息，可能需要进行额外的检测、产品标签或FDA通知。

如果产品获得监管部门的批准，这种批准可能会对该产品可能上市的指定用途进行限制，或者可能在产品标签中包含禁忌症、警告或预防措施，从而导致方框警告。方框警告是FDA在处方药或药品标签上提出的最严格的警告，当有合理证据表明该药物与严重危险有关时。FDA也可能不会批准将申请人寻求的所有标签索赔纳入其中。一旦获得批准，如果没有保持对上市前和上市后监管标准的遵守，或者如果产品进入市场后出现问题，FDA可能会撤回产品批准。此外，FDA可能要求进行第四阶段上市后研究，以监测批准的产品的效果，并可能根据这些上市后研究的结果限制该产品的进一步销售。

孤儿药物名称

根据《孤儿药品法》，FDA可以将一种旨在治疗患有罕见疾病或疾病的患者的药物或生物药物授予孤儿称号，这种疾病或疾病在美国影响不到20万人，或者在美国影响20万人或更多人，而在美国，无法合理预期在美国开发和提供治疗这种疾病或疾病的药物或生物药物的成本将从该药物或生物药物或生物药物在美国的销售中收回。在提交保密协议之前，必须申请指定孤儿药物。在FDA批准孤儿药物指定后，FDA公开披露治疗剂的仿制药身份及其潜在的孤儿用途。孤儿药物指定不会在监管审查或批准过程中传达任何优势，也不会缩短监管审查或批准过程的持续时间。

如果一种具有孤儿药物指定的产品随后获得了FDA对其具有这种指定的疾病的第一次批准，该产品有权获得孤儿药物独家批准(或排他性)，这意味着FDA不得批准任何其他申请，包括完整的NDA，在七年内销售相同适应症的同一药物，除非在有限的情况下，例如显示出相对于具有孤儿药物排他性的产品的临床优势，或者如果孤儿药物排他性持有者不能保证有足够数量的孤儿药物可用，以满足患有该药物的疾病或条件的患者的需求。孤儿药物的排他性并不阻止FDA批准不同的药物或生物药物用于相同的疾病或条件，或相同的药物或生物药物用于不同的疾病或条件。孤儿药物指定的其他好处包括某些研究的税收抵免和ND的豁免A申请费。

指定的孤儿药物如果被批准用于比其获得孤儿指定的适应症更广泛的用途，则不得获得孤儿药物排他性。此外，如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证足够数量的产品来满足这种罕见疾病或疾病患者的需求，则可能会失去在美国的独家营销权。

此外，《降低通货膨胀法》(IRA)在其条款中包括，从2026年开始，在与CMS进行价格谈判程序后，为联邦医疗保险B部分和D部分涵盖的固定数量的药品和生物制品设定“最高公平价格”，明确规定仅针对一种罕见疾病或疾病指定的孤儿药物，以及唯一有效的批准适应症是用于此类疾病或疾病的药物，不受价格谈判过程的影响。然而，那些具有多个孤儿名称的药物并未明确排除在爱尔兰共和军的药品价格谈判条款之外。根据爱尔兰共和军规定的“最高公平价格”可能会限制联邦和州政府为我们的产品支付的金额，并使我们无法产生足够的收入来支付成本或实现盈利。

美国审批后要求

我们根据FDA批准制造或分销的任何产品都受FDA的持续监管，包括定期报告、产品抽样和分销、广告、促销、药品短缺报告、遵守作为批准条件施加的任何批准后要求，如第四阶段临床试验、REMS和监测、记录保存和报告要求，包括不良反应。

在批准后，对批准的产品的大多数更改，如增加新的适应症或其他标签声明，都必须事先得到FDA的审查和批准。对于批准的产品，还有持续的年度计划费用要求，以及具有临床数据的补充应用程序的新申请费。药品制造商及其分包商必须向FDA和某些州机构登记其机构，并列出其药品，并接受FDA和这些州机构的定期宣布和突击检查，以确保其遵守cGMP和其他要求，这些要求规定了程序和文件要求。

对制造工艺的改变受到严格的监管，在实施之前通常需要FDA的批准，或者FDA的通知。FDA的规定还要求调查和纠正任何偏离cGMP和规范的情况，并对赞助商和赞助商可能决定使用的任何第三方制造商提出报告和文件要求。因此，制造商必须继续在生产和质量控制领域花费时间、金钱和精力，以保持cGMP合规性。处方药产品的制造商和其他参与药品供应链的各方还必须遵守产品跟踪和追踪要求，并向FDA通报假冒、转移、盗窃和故意掺假的产品或本来不适合在美国分销的产品。

产品后来发现以前未知的问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，或制造工艺，或未能遵守监管要求，可能会导致撤回上市批准、强制修订批准的标签以添加新的安全信息或其他限制、实施上市后研究或临床试验以评估新的安全风险、或根据REMS计划实施分销或其他限制等后果。

FDA严格监管药品的营销和推广。一家公司只能提出与FDA批准的标签一致的与安全性和有效性有关的声明。医生根据其独立的专业医疗判断，可能会为产品标签中未描述的用途以及与我们测试并经FDA批准的用途不同的合法可用产品开具处方。然而，制造商和代表他们行事的第三方被禁止以与批准的标签不符的方式销售或推广药品。FDA和其他机构积极执行禁止推广标签外用途的法律和法规，被发现不当推广标签外用途的公司可能会承担重大责任。

不遵守FDA的任何要求都可能导致重大的不利执法行动。这些制裁包括各种行政或司法制裁，例如拒绝批准待决申请、吊销或吊销执照、撤回批准、实施临床暂停或终止临床试验、警告信、无标题信件、修改宣传材料或标签、产品召回、产品扣押或拘留、拒绝允许进口或出口、完全或部分暂停生产或分销、禁止、禁令、罚款、同意法令、公司诚信协议、拒绝政府合同和现有合同下的新命令、被排除在联邦和州医疗保健计划之外、恢复原状、退货或民事或刑事处罚，包括罚款和监禁。如果不遵守FDA关于推广处方药的要求，也可能会导致调查，指控他们违反了联邦和州医疗保健欺诈和滥用等法律以及州消费者保护法。这些制裁中的任何一项都可能导致负面宣传，以及其他不利后果。

美国营销排他性

FDA规定了非专利监管专有期，这为批准的NDA的持有者提供了有限的保护，使其在FDA批准NDA后的三年或五年内免受其批准的药物所代表的创新在市场上的新竞争。新的化学实体或NCE可以获得五年的排他性。如果FDA以前没有批准过任何其他含有相同活性部分的新药，则该药物是NCE。活性部分是指分子或离子，不包括那些使药物成为酯、盐、包括具有氢键或配位键的盐或其他非共价的盐，或不涉及原子之间的电子对共享的分子或离子、衍生物，如分子的络合物(即，由两个化合物的化学作用形成的)、螯合物(即，化合物)或笼合物(即，捕获分子的聚合物骨架)，对药物物质的治疗活性负责。在排他期内，FDA可能不接受或批准由另一家公司提交的包含先前批准的活性部分的简化新药申请或ANDA或505(B)(2)NDA。然而，如果提交了第四款认证，ANDA或505(B)(2)申请可以在NCE排他性到期前一年提交。

FDCA还规定，如果NDA包括由申请人或为申请人进行的、对批准申请至关重要的一项或多项新的临床研究(生物利用度或生物等效性研究除外)的报告，则有三年的排他性。这三年的专营期通常保护以前批准的药物产品的变化，如新的剂型、给药途径、组合或适应症。如果满足了进行新的临床研究的法定要求，含有先前批准的活性部分的药物产品将获得三年的独家经营权。与五年的NCE独家经营权不同，三年的独家经营权并不阻止FDA接受ANDA或505(B)(2)NDA，自原始药物产品获得批准之日起寻求批准该药物的仿制药版本；然而，它确实阻止FDA在排他性期间批准ANDA或505(B)(2)NDA。FDA通常在产品获得批准前不久就数据独占性的授予做出决定。

同伴诊断学的监管

我们认为，ACR-368和我们的某些候选药物的成功可能在一定程度上取决于伴随诊断候选药物OncoSignature的开发和商业化。伴随诊断确定最有可能从特定治疗产品中受益的患者；确定可能因使用特定治疗产品治疗而增加严重副作用风险的患者；或监测特定治疗产品治疗的反应，目的是调整治疗以实现更高的安全性或有效性。伴随诊断被FDA作为医疗设备进行监管。在美国，医疗器械设计和开发、临床前和临床试验、上市前批准或批准、注册和上市、制造、标签、储存、广告和促销、销售和分销、出口和进口以及上市后监督等事项，均由美国食品药品监督管理局及其实施条例以及其他联邦和州法规和条例管理。除非获得豁免或FDA行使执法自由裁量权，否则诊断测试通常需要在商业化之前获得市场许可或FDA的批准。适用于医疗器械的两种主要类型的FDA营销授权是售前通知，也称为510(K)批准，以及批准售前批准申请，或PMA批准。我们打算寻求PMA批准我们的肿瘤学伴随诊断候选者。

PMA的申请必须有有效的科学证据支持，这通常需要大量的数据，包括技术、临床前、临床和制造数据，以证明该设备的安全性和有效性，使FDA满意。对于诊断测试，PMA应用程序通常包括有关分析和临床验证研究的数据。作为对PMA审查的一部分，FDA将对一个或多个制造设施进行批准前检查，以确保符合质量体系法规(QSR)，该法规要求制造商遵循设计、测试、控制、文档和其他质量保证程序。根据法规，FDA对最初的PMA申请的审查需要六到十个月的时间，尽管这个过程通常需要更长的时间，可能需要几年才能完成。如果FDA对PMA申请和制造设施的评估都是有利的，FDA将发出批准信或批准信，其中通常包含为了确保PMA的最终批准而必须满足的一些条件。如果FDA对PMA或制造设施的评估不是有利的，FDA将拒绝PMA的批准或出具不可批准的信件。一封不能批准的信将概述申请中的不足之处，并在可行的情况下，确定使PMA获得批准所需的条件。一旦获得批准，如果没有遵守批准后的要求、批准条件或其他监管标准，或者在最初的营销后发现问题，FDA可能会撤回PMA的批准。

2014年7月31日，FDA发布了一份最终指导文件，阐述了“体外伴随诊断设备”的开发和批准程序。根据指导文件，对于依赖于诊断测试使用的新型治疗产品，如果诊断设备对于安全和有效地使用相应的治疗产品可能是必不可少的，则应在治疗的同时开发和批准或批准配套诊断设备的上市前应用，尽管FDA认识到可能存在不可能同时开发的情况。然而，如果一种药物在没有配套诊断的情况下无法安全或有效地使用，FDA的指导意见表明，如果没有诊断设备的批准或许可，它通常不会批准该药物。FDA还在#年发布了指南草案

2016年7月，阐述了体外伴随诊断设备与治疗产品共同开发的原则。指南草案描述了指导治疗产品及其相应的体外伴随诊断的开发和同时营销授权的原则。

一旦获得批准或批准，配套诊断设备必须遵守上市后的要求，包括FDA的QSR要求、不良事件报告、召回和纠正以及产品营销要求和限制。与药物和生物制造商一样，配套诊断制造商在任何时候都会受到FDA的突击检查，在此期间，FDA将对产品(S)和公司设施进行审计，以确保其符合其当局的规定。

美国以外的监管

为了在美国以外地区销售任何产品，我们需要遵守其他国家和司法管辖区关于质量、安全性和有效性以及监管（除其他外）我们产品的临床试验、上市许可、商业销售和分销等方面的众多和不同的监管要求。无论我们是否获得FDA的产品批准，我们都需要获得类似的外国监管机构的必要批准，然后才能在外国和司法管辖区开始产品的临床试验或上市。虽然上文讨论的与美国有关的许多问题在欧洲联盟范围内类似适用，但批准程序因国家和管辖区而异，可能涉及额外的产品测试和额外的行政审查期。在其他国家和司法管辖区获得批准所需的时间可能与获得FDA批准所需的时间不同，并且比获得FDA批准所需的时间更长。一个国家或司法管辖区的监管批准并不确保另一个国家或司法管辖区的监管批准，但未能或延迟在一个国家或司法管辖区获得监管批准可能会对其他国家或司法管辖区的监管过程产生负面影响。

其他医疗保健法律和合规性要求

尽管我们目前没有任何产品上市，也没有向病人推荐或向Medicare、Medicaid或其他政府或商业第三方付款人开具账单，但除了FDA对药品和生物制品营销的限制外，我们还可能通过我们与医疗保健提供者、医生、其他药品和医疗器械制造商以及第三方付款人的关系，受到美国联邦和州政府的医疗保健法律和法规要求以及执法的约束。这些法律包括反回扣法规、虚假索赔法规和其他医疗保健法律法规。

联邦反回扣法规是一项刑事法规，除其他事项外，禁止任何个人或实体故意或故意以现金或实物直接或间接、公开或隐蔽地提供、支付、索要或接受任何报酬，以诱导或奖励或作为回报，转介个人购买、租赁、订购或安排购买、租赁或订购任何商品、设施、物品或服务，这些商品、设施、物品或服务在联邦医疗保险、医疗补助或其他联邦医疗计划下可能全部或部分可报销。经《保健和教育和解法案》(统称为ACA)修订的《患者保护和平价医疗法案》修订了联邦《反回扣法规》的意图要素，以澄清个人或实体不需要实际了解法规或违反法规的具体意图即可实施违规行为。反回扣法规被解释为适用于药品制造商与处方者、购买者和处方经理之间的安排，例如，包括与咨询/演讲安排、折扣和回扣优惠、赠款、慈善捐款和提供病人支助有关的安排。薪酬一词被广泛解读为包括任何有价值的东西。违反联邦反回扣法规的定罪可能导致刑事罚款和/或监禁，并要求强制排除参加联邦医疗保健计划。如果政府确定一个实体犯下了联邦反回扣法规所禁止的行为，也可以将其排除在联邦医疗保健计划之外。尽管有一些法定例外和监管安全港保护一些常见活动免受法律起诉或其他监管制裁，但例外和安全港的范围很窄，涉及旨在诱导处方、购买或推荐的薪酬的做法如果不符合例外或安全港的资格，可能会受到审查。没有满足特定适用的法定例外或监管安全港的所有要素，并不意味着根据联邦反回扣法规，这种行为本身是非法的。取而代之的是，将根据对其所有事实和情况的累积审查，逐案评估这一安排的合法性。

联邦民事虚假索赔法禁止任何个人或实体故意向联邦政府提交或导致提交虚假索赔，或故意制作、使用或导致制作或使用虚假记录或陈述，这些虚假记录或陈述对虚假或欺诈性索赔具有重要意义。虚假索赔法案涵盖联邦政府(直接或间接)补偿个人和实体的计划(如根据联邦医疗保险和医疗补助计划)提出的索赔，以及联邦政府是直接购买者的计划(如在联邦供应时间表外购买)的索赔。该法律还禁止逃避、减少或隐瞒向联邦政府支付资金的义务。政府可以直接或通过民事举报人或魁担诉讼，潜在的责任包括强制性的三倍损害赔偿和目前每项索赔的重大罚款2024年1月14日之后评估的罚款，每项虚假索赔或陈述的罚款为13，948美元至27，894美元。此外，ACA修改了联邦反回扣法规，使违反该法规的行为可以作为赔偿责任的基础

根据联邦虚假申报法。大多数州也有类似于联邦反回扣法规和虚假索赔法案的法规或法规，适用于根据Medicaid和其他州计划报销的物品和服务，或者在几个州适用于商业报销的物品或服务，或者无论是否可以从联邦或州医疗保健计划获得报销。还有联邦刑事虚假索赔法案，它类似于联邦民事虚假索赔法案，对向联邦政府提出或提出虚假、虚构或欺诈性索赔的人施加刑事责任。

1996年的联邦《健康保险可携带性和责任法案》(HIPAA)制定了额外的联邦刑法，其中禁止明知和故意执行或试图执行骗取任何医疗福利计划的计划，或通过虚假或欺诈性的借口、陈述或承诺，获得任何医疗福利计划拥有或保管或控制的任何金钱或财产，无论付款人是公共的还是私人的，故意和故意挪用或窃取医疗福利计划，故意阻碍对医疗保险违法行为的刑事调查，以及故意和故意通过任何诡计、诡计、掩饰或掩盖获得任何金钱或财产。计划或设计重大事实，或作出任何重大虚假、虚构或欺诈性陈述，以提供或支付与医疗保健事宜有关的医疗福利、项目或服务。此外，ACA修改了HIPAA下的一些刑法的意图要求，使个人或实体不再需要实际了解法规或违反法规的具体意图，即可实施违规。

此外，根据ACA，医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)已经颁布了法规，以实施通常所知的联邦医生支付阳光法案(或开放支付计划)，其中要求根据Medicare、Medicaid或儿童健康保险计划等支付的药品、设备、生物制品和医疗用品的某些制造商每年跟踪并报告与提供给美国注册医生(定义为包括医生、牙医、验光师、足科医生和执业脊医)、医生助理、护士或临床护士专家的特定付款或其他价值转移有关的信息。注册护士麻醉师、麻醉师助理、注册护士助产士以及美国教学医院。法律还要求制造商报告医生或他们的直系亲属在制造商中持有的某些投资权益。未能及时、准确和完整地提交所有付款、价值转让和所有权或投资利益所需的信息，可能会导致民事罚款。

此外，我们可能会受到联邦政府和我们开展业务的州的数据隐私和安全法规的约束。HIPAA经《经济和临床健康信息技术法》及其实施条例修订后，对承保实体及其业务伙伴持有的个人可识别健康信息的隐私、安全和传输提出了相关要求。除其他事项外，HITECH使HIPAA的安全标准直接适用于商业伙伴，商业伙伴被定义为与为覆盖实体或代表覆盖实体提供服务相关的创建、接收、维护或传输受保护健康信息的独立承包商或代理。HITECH还创建了新的民事罚款等级，修订了HIPAA，使民事和刑事处罚直接适用于商业伙伴，并赋予州总检察长新的权力，可以向联邦法院提起民事诉讼，要求损害赔偿或禁制令，以执行联邦HIPAA法律，并寻求与提起联邦民事诉讼相关的律师费和费用。与隐私和数据保护相关的其他联邦、国际和州法律和义务可能会施加新的、相对繁重的义务，由于这些义务和其他义务的解释和应用存在很大的不确定性，我们可能在满足他们的要求和对我们的政策和做法进行必要的更改方面面临挑战，并可能为此产生巨大的成本和支出。

此外，几个州要求制药公司报告与药品和生物制品的营销和推广有关的某些费用，并报告向这些州的个人保健从业者支付的礼物和付款。其他州禁止各种与营销相关的活动，如提供某些类型的礼物或餐饮。还有一些州要求公布与临床研究及其结果有关的信息。一些州要求报告某些定价信息，包括与涨价有关的信息和为涨价辩护的信息，或者禁止处方药价格欺诈。此外，加利福尼亚州、康涅狄格州、内华达州和马萨诸塞州等州要求制药公司实施合规计划和/或营销代码。另外几个州也在考虑类似的提议。某些州和地方司法管辖区也要求药品销售代表注册。遵守这些法律既困难又耗时，不遵守这些州法律的公司将面临民事处罚。

确保我们的内部运营和与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规，涉及大量成本。如果一种药品或生物制品或公司的运营被发现违反了任何此类要求，它可能会受到重大处罚，包括民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、返还、监禁、削减或重组其业务、失去获得FDA批准的资格、被排除在政府合同、医疗保健报销或其他联邦或州政府医疗保健计划之外，包括联邦医疗保险和医疗补助、诚信监督和报告义务、监禁和声誉损害。尽管有效的合规计划可以减轻因违反这些法律而受到调查和起诉的风险，但这些风险

不能完全消除。对被指控或涉嫌违规的任何行动都可能导致制药公司招致巨额法律费用，并转移管理层对业务运营的注意力，即使这种行动得到了成功的辩护。

承保和报销

我们成功地将任何产品商业化的能力还将在一定程度上取决于政府卫生行政部门、私人健康保险公司和其他组织将在多大程度上为使用我们的候选药物的程序提供覆盖范围和足够的补偿，这些程序一旦获得批准，由医疗保健提供者进行。政府当局和第三方付款人，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将覆盖哪些程序以及在这些程序中使用的产品，并建立报销水平。假设第三方付款人获得了使用特定产品的程序的保险，由此产生的报销付款率可能不足以支付我们的成本，或者可能需要患者认为不可接受的高得令人无法接受的共同支付。接受治疗程序的患者和他们的主治医生通常依赖第三方付款人来报销与使用我们产品的程序相关的全部或部分费用。治疗医生不太可能使用和订购我们的产品，除非提供保险，并且报销足以支付使用我们产品的手术的全部或很大一部分费用。因此，对使用新产品的程序的覆盖范围和适当的补偿对接受这种新产品至关重要。覆盖范围的决定可能取决于临床和经济标准，当更成熟或更低成本的治疗替代产品已经可用或随后可用时，这些标准不利于新产品。

政府当局和第三方付款人正在制定越来越复杂的成本控制方法，例如包括价格控制、对覆盖范围和报销的限制，以及要求替代价格较低的产品和程序。此外，美国的第三方付款人之间没有统一的承保和报销政策要求，这导致了与新批准的产品的保险承保和报销有关的重大不确定性，以及可能使用这些新批准的产品的程序。因此，不同的支付者和不同的医疗保健提供者的承保范围和报销可能有很大的不同。因此，承保范围的确定过程往往是一个耗时和昂贵的过程，需要单独向每个付款人提供使用新产品的科学和临床支持，而不能保证将始终如一地适用承保范围和适当的补偿或首先获得足够的补偿。

此外，我们可以自己或与合作伙伴为我们的主要候选药物开发某些适应症的配套诊断测试。我们或我们的合作者(如果有)将被要求为这些测试单独获得保险和报销，如果获得批准，除了我们为我们的候选药物寻求的保险和报销之外。虽然我们还没有为我们的候选药物开发出任何配套的诊断测试，但如果我们开发了，由于适用于我们候选药物的相同原因，我们获得保险和足够补偿的能力存在很大的不确定性。

对于新批准的产品，在获得保险和报销方面也可能会有重大延误，而且保险范围可能比FDA批准该产品的目的更有限。此外，有资格获得保险和补偿并不意味着一种产品或使用这种产品的程序在所有情况下都会得到支付，或以购买这些产品的卫生保健提供者认为具有成本效益的费率支付。此外，我们预计，由于管理式医疗保健的趋势、医疗保健组织日益增长的影响力以及额外的立法变化，我们预计与销售我们的任何候选药物有关的定价压力。

我们不能确保我们商业化的任何产品都可以获得保险和报销，或者使用这些产品的程序，如果可以报销，报销水平是多少。承保范围和报销可能会影响我们获得上市批准的任何候选药物的需求或价格。如果不提供保险和报销，或者报销仅限于有限的水平，我们可能无法成功地将我们获得上市批准的任何候选药物商业化。

医疗改革

美国和一些外国司法管辖区正在考虑或已经颁布了一些立法和监管建议，以改变医疗保健系统，其方式可能会影响我们销售产品的盈利能力。在美国和其他地方的政策制定者和付款人中，有很大的兴趣推动医疗体系的改革，其既定目标是控制医疗成本、提高质量或扩大准入。

在美国，联邦政府、州政府、监管机构和第三方付款人一直并将继续提出建议，以控制或管理医疗成本，更广泛地说，改革美国的医疗体系。制药业一直是这些努力的特别重点，并受到重大立法倡议的重大影响。例如，2010年3月，ACA颁布，其中包括改变政府医疗保健计划下药品的覆盖范围和支付方式。这项法律旨在扩大未参保和参保不足的人获得医疗保险的机会

同时控制总体医疗成本。《反腐败公约》及其某些条款受到了司法挑战，以及为废除或取代它们或改变其解释或执行而进行的立法和监管努力。例如，2021年6月17日，美国最高法院驳回了一项质疑ACA某些方面合宪性的诉讼，但没有就合宪性论点的是非曲直做出裁决。此外，2021年3月11日，国会颁布了2021年美国救援计划法案，其中包括ACA对药品制造商在医疗补助药品回扣计划下的回扣责任上限的日落规定。根据ACA，制造商的回扣责任以前被限制在涵盖的门诊药物的平均制造商价格的100%。然而，从2024年1月1日起，制造商的MDRP回扣责任不再有上限，这可能导致制造商在MDRP回扣中支付的金额超过其在销售某些承保门诊药物时获得的回扣。美国救援计划法案还暂时增加了对根据ACA有资格获得2021年和2022年补贴的个人的保费税收抵免援助，并取消了400%的联邦贫困水平限制，否则适用于有资格获得保费税收抵免的目的。最近，爱尔兰共和军将这一增加的税收抵免援助和取消400%的联邦贫困限制延长至2025年。未来，可能会对ACA提出更多挑战和/或修正案。任何新的立法将提供什么，何时或是否会颁布，以及它将对包括药品和生物制品在内的医疗保健项目和服务的可获得性和成本产生什么影响，仍有待观察。

自ACA颁布以来，美国还提出并通过了旨在减少医疗支出的其他立法改革。例如，通过2011年《预算控制法案》创建的程序，医疗保险提供者的医疗保险付款将自动减少，最高可达每财年2%，该程序于2013年4月生效，在BBA和基础设施投资和就业法案通过后，除非国会采取额外行动，否则在2032财年前六个月内将继续有效(但因新冠肺炎大流行而暂停支付的情况除外，从2020年5月1日至2022年3月31日，以及随后从2022年4月1日至2022年6月30日，削减至1%)。2013年1月，《2012年美国纳税人救济法》签署成为法律，其中包括进一步减少了对包括医院、成像中心和癌症治疗中心在内的几类提供者的医疗保险支付，并将政府追回向提供者多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。

此外，处方药和生物制品的成本最近在美国引起了相当大的讨论。例如，2022年2月2日，拜登政府表示将继续致力于癌症登月计划，该计划最初于2016年启动。政府在声明中指出，该倡议的新目标包括解决不平等问题，以确保更广泛地获得尖端癌症疗法，并投资于强有力的新治疗渠道。为了配合总裁·拜登的癌症登月计划，2023年6月27日，CMS医疗保险创新中心宣布了一个新模式-增强肿瘤学模型，旨在让患者和医疗保险都更容易负担得起高质量的癌症护理。此外，2022年9月12日，总裁·拜登发布了推动生物技术和生物制造创新的行政命令。该命令指出了拜登政府将通过几种方法支持医疗保健领域生物技术和生物制造的进步，并指示卫生与公众服务部在命令发布后180天内提交一份报告，评估如何利用生物技术和生物制造实现医学突破，减轻总体疾病负担，并改善健康结果。2022年10月14日，总裁·拜登发布了一项关于降低美国人处方药成本的行政命令，指示卫生与公众服务部部长考虑是否选择新的医疗支付和交付模式供CMS创新中心测试，这些模式将降低药品成本，并促进参加联邦医疗保险和医疗补助计划的受益人获得创新药物疗法。2023年2月14日，卫生与公众服务部发布了一份报告，以回应2022年10月14日的行政命令，其中包括挑选三种潜在的药物可负担性和可获得性模型，由CMS创新中心进行测试。具体地说，该报告涉及：(1)允许D部分赞助商建立“高价值药物清单”，将某些常见仿制药的最高共同支付金额设定为2美元；(2)以医疗补助为重点的模式，将在CMS、制造商和州医疗补助机构之间建立合作伙伴关系，从而产生基于多个州结果的协议或某些细胞和基因治疗药物；以及(3)调整联邦医疗保险B部分加速批准计划药物的付款金额以推进新疗法开发的模式。

此外，美国国会最近进行了几次调查，并提出了一项联邦立法，旨在提高药品和生物制品定价的透明度，审查定价与制造商患者支持计划之间的关系，降低联邦医疗保险下处方药和生物制品的成本，并改革政府对药品和生物制品的报销方法。虽然几项拟议的改革措施将需要国会通过立法才能生效，但国会和拜登政府都表示，将继续寻求新的立法和/或行政措施，以解决处方药和生物成本问题。最近，在2022年8月，总裁·拜登签署了爱尔兰共和军，使之成为法律，对联邦医疗保险计划进行了重大改革，包括药品定价改革和联邦医疗保险D部分福利设计的变化。在其他改革中，爱尔兰共和军对根据联邦医疗保险B和D部分报销的产品的药品和生物制品制造商征收通胀回扣，如果这些产品的价格从2023年开始增长快于通胀；对联邦医疗保险D部分的福利进行修改，从2025年开始，将福利年度自付支出上限定为2,000美元，并对制药制造商施加新的折扣义务；从2026年开始，在与联邦医疗保险B和D部分覆盖的固定数量的药品和生物制品进行价格谈判后，为这些产品建立一个“最高公平价格”

医疗保险和医疗补助服务中心。CMS最近已采取步骤实施IRA，包括：2023年6月30日，发布指导意见，详细说明将于2023年至2024年期间进行的第一轮价格谈判的要求和参数，适用于2026年生效的“最高公平价格”条款；2023年8月29日，发布十种接受价格谈判的药物的初始清单；2023年11月17日，发布指导意见，概述确定某些制造商有资格参与分阶段阶段的方法，在该阶段，适用产品的折扣将低于Medicare Part D制造商折扣计划所要求的折扣；并于2023年12月14日公布了一份名单，其中包括48种联邦医疗保险B部分产品，这些产品在2024年1月1日至2024年3月31日期间，根据爱尔兰共和军的通胀回扣条款调整了共同保险费率。如果联邦支出进一步减少，预计的预算缺口也可能影响相关机构，如FDA或NIH继续在当前水平上运作的能力。分配给联邦赠款和合同的金额可能会减少或取消。这些削减还可能影响相关机构及时审查和批准研发、制造和营销活动的能力，这可能会推迟我们开发、营销和销售我们可能开发的任何产品的能力。

在州一级，美国各州越来越多地通过立法并实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制、营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。一些第三方付款人还需要预先批准新的或创新的设备或疗法的承保范围，然后才会向使用此类疗法的医疗保健提供者报销。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们创造收入、实现盈利或将任何最终获得批准的产品商业化。此外，最近通过的几项州法律要求披露与州机构和/或商业买家有关的某些价格上涨，超过相关法规确定的特定水平。其中一些法律法规包含政府官员尚未澄清的模棱两可的要求。鉴于法律及其实施的不明确性，我们未来的举报行动可能会受到相关联邦和州法律法规的处罚条款的约束。

我们预计，这些举措以及未来可能采取的其他医疗改革措施，以及管理型医疗保健的趋势和管理型医疗保健组织越来越大的影响力，可能会导致更严格的覆盖标准和更低的报销，并对我们获得批准的任何产品的价格造成额外的下行压力。联邦医疗保险或其他政府资助计划的任何报销减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。实施当前和未来的成本控制措施或其他医疗改革可能会对我们的运营产生不利影响，并阻止我们能够创造收入、实现盈利或将我们的候选药物商业化。

数据隐私和安全

在我们的正常业务过程中，我们收集、处理和存储机密和敏感信息，包括个人信息、知识产权、商业秘密以及由我们或其他第三方拥有或控制的专有信息。我们以及我们所依赖的第三方使用复杂的信息技术、软件和服务来处理、存储、使用、生成、传输和披露信息以及由我们或其他第三方控制的其他敏感信息。

我们还可能受到联邦、州和外国数据隐私和安全法律法规的约束。在美国，许多联邦和州法律和法规，包括州数据泄露通知法、州健康信息隐私法以及联邦和州消费者保护法律和法规(例如，联邦贸易委员会法案第5条)管理与健康相关的个人信息和其他个人信息的收集、使用、披露和保护，这些法律和法规可能适用于我们的运营或我们所依赖的合作伙伴、供应商或其他第三方的运营。与全世界个人数据的收集、使用、保留、保护、披露、共享、转移、安全和其他处理有关的立法和监管框架正在迅速演变。数据保护法律和法规的数量和范围正在发生变化，根据不同的应用和解释而有所不同，在不同法域之间可能不一致，或者与其他规则、法律或其他数据处理义务相冲突。努力确保我们当前和未来的业务安排，包括我们与CRO或代表我们处理数据的其他供应商的关系，遵守适用的数据隐私和数据安全法律法规，将涉及大量成本。

例如，经HITECH修订的HIPAA及其实施条例对某些医疗保健提供者、健康计划和医疗保健信息交换所(称为承保实体)及其业务伙伴和承保分包商实施了有关隐私、安全和传输可单独识别的健康信息的要求，这些承保分包商提供的服务涉及为此类承保实体或代表此类承保实体创建、接收、维护或传输可单独识别的健康信息。因违反不安全的受保护健康信息、对隐私做法的投诉或HHS的审计而被发现违反HIPAA的实体，如果需要与HHS达成解决协议和纠正行动计划，以了结对HIPAA不遵守的指控，可能会受到巨额民事、刑事和行政罚款和/或额外的报告和监督义务。虽然我们通常只收到汇总和识别的数据用于研究目的，但我们与HIPAA涵盖的实体和商业伙伴互动，并在高度监管的行业内运营。此外，故意获取、使用或披露由HIPAA覆盖的实体在

未经HIPAA授权或允许的方式可能会受到民事和刑事处罚。根据联邦贸易委员会的说法，即使在HIPAA不适用的情况下，侵犯消费者隐私权或未能采取适当措施保护消费者的个人信息安全，也可能构成违反联邦贸易委员会法案第5条的不公平行为或做法或影响商业。联邦贸易委员会预计，一家公司的数据安全措施将是合理和适当的，因为它持有的消费者信息的敏感性和数量，其业务的规模和复杂性，以及可用于提高安全性和减少漏洞的工具的成本。个人可识别的健康信息被认为是敏感数据，应该得到更强有力的保护。

同样，我们预计美国、欧盟和其他司法管辖区将继续有与隐私和数据保护有关的新拟议法律、法规和行业标准，例如2018年加州消费者隐私法案及其根据加州隐私权利法案(CPRA)(统称为CCPA)对其进行的修订。尽管下文讨论的CCPA和其他类似州法律免除了在临床试验中处理的某些数据，但CCPA和其他州法律在适用于我们的业务和运营的范围内，可能会增加我们的合规成本，并可能增加我们对所覆盖州居民的个人信息所承担的潜在责任。除其他影响外，CCPA为加州消费者创造了个人隐私权(如法律所定义)，对处理消费者或家庭的某些个人数据的实体规定了更多的隐私和安全义务，要求覆盖公司向消费者披露有关数据收集、使用和共享的做法，要求覆盖公司允许用户选择退出某些销售或共享个人信息，并为消费者提供针对某些数据泄露的私人诉讼权利。正如目前所写的，CCPA可能会影响我们的业务活动，并体现出我们的业务在与个人数据和受保护的健康信息相关的不断变化的监管环境中的脆弱性。CPRA大幅修订了CCPA，并对在加州开展业务的覆盖公司施加了额外的数据保护义务，包括额外的消费者权利程序和选择退出某些敏感数据的使用。它还成立了加州隐私保护局，专门负责实施和执行这项法律，这可能会导致在数据保护和安全领域对加州企业进行更严格的监管审查。其他州也通过了类似的全面隐私法，并施加了与CCPA中类似的义务。

此外，我们正在或可能在我们成立的司法管辖区或(我们未设立的)销售或营销我们的产品或服务或进行临床试验的司法管辖区遵守某些隐私法。例如，在欧盟，我们在欧洲经济区(EEA)的临床试验中收集、使用、披露、转移和以其他方式处理参与者的个人信息(即与已识别或可识别的活人有关的数据)，包括这些参与者的健康和医疗信息，必须遵守(EU)2016/679号法规(EU GDPR)。欧盟GDPR直接适用于每个欧盟成员国，在欧洲经济区以外的组织处理欧洲经济区内个人关于向这些个人提供商品或服务(目标测试)或监测其行为(监控测试)的个人信息时，具有治外法权效力。因此，只要我们是在欧盟成员国设立的，我们正在欧盟成员国的机构背景下处理个人信息，或者我们符合目标测试或监控测试的要求，GDPR就适用于我们。如上所述，欧盟GDPR对控制人和处理者规定了一些义务，其中包括：(1)繁重的问责义务，要求控制人和处理者保存其数据处理的记录，并作为其授权的隐私治理框架的一部分执行政策；(2)透明度要求，要求控制人向数据当事人披露处理其个人信息的细节(以简明、易懂和易于获取的形式)；(3)在开发任何新产品或服务时考虑数据保护，并限制处理的个人信息量；(4)遵守资料当事人的资料保护权利的义务，包括查阅和更正个人资料的权利、取得限制处理或反对处理个人资料的权利，以及要求以可使用的格式向第三者提供个人资料副本和在某些情况下删除个人资料的权利；。(5)采取适当的技术和组织安全措施以保护个人资料的义务；。(6)对保留个人资料的限制；。(Vii)有责任向有关监管当局和/或有关人士报告某些违反个人资料的行为，而不会有不必要的延误(如可行，亦不得迟于72小时)；及。(Viii)对控权人提出更高的标准，以证明他们已就某些资料处理活动取得有效同意。

此外，欧盟GDPR禁止将个人信息从欧洲经济区向欧洲经济区以外的国家进行国际转移，除非向欧盟委员会认为有足够的数据隐私法的国家进行转移，或者已经建立了符合欧盟GDPR的数据转移机制。2020年7月16日，欧盟法院(CJEU)宣布欧盟-美国隐私盾牌框架或隐私盾牌无效，根据该框架，个人信息可以从欧洲经济局转移到根据隐私盾牌计划进行自我认证的美国实体。虽然CJEU支持标准合同条款(SCCs)的有效性(这是欧盟委员会批准的一种标准形式的合同，作为充分的个人信息传输机制，并可替代隐私盾牌)，但它明确表示，依赖SCC的公司将需要进行传输隐私影响评估，其中包括评估受援国有关获取个人信息的法律，并考虑是否需要实施在SCC下提供的额外隐私保护的补充措施，以确保数据保护水平与欧洲经济区“基本等同”。同样，瑞士联邦数据保护和信息专员根据Schrems II的决定宣布瑞士-美国隐私盾牌框架不够充分。

此外，2021年6月4日，欧盟委员会在欧盟GDPR下通过了新的SCC，规定将个人信息从欧洲经济区合法转移给非欧洲经济区国家的接收者，这对缔约方施加了繁重的义务。这些新的欧盟SCC必须用于未来的所有新合同(其中有个人信息的限制转移)，在2021年9月27日之前签订的现有合同要求在2022年12月27日之前更新。因此，我们或我们的供应商从欧盟转移个人信息可能不符合欧洲数据保护法，可能会增加我们面临欧盟GDPR对违反其跨境数据转移限制的严厉制裁的风险，并可能减少受欧洲数据保护法约束的公司的需求。

此外，2022年10月7日，美国总裁出台了一项行政命令，以促进新的跨大西洋数据隐私框架，这是继隐私盾牌之后的新的欧盟-美国充分性机制。2022年12月13日，欧盟委员会还公布了充分性决定草案，该草案指出，新的行政命令和跨大西洋数据隐私框架能够解决Schrems II中提出的关切。如果充分性决定草案获得欧盟委员会的批准并得到实施，该协议将促进个人信息的跨大西洋流动，并为公司从欧盟向美国转移个人信息的数据转移机制(包括欧盟SCC和具有约束力的公司规则)提供额外的保障。然而，在各方依赖新的跨大西洋数据隐私框架之前，欧盟和美国仍必须采取立法和监管步骤。因此，目前的法律状况可能会对我们的跨境数据流动产生影响，并可能导致合规成本。

随着英国退出欧盟(即英国脱欧)，欧盟GDPR在英国开始实施，即英国GDPR(UK GDPR)和欧盟GDPR(EU GDPR，简称GDPR)。英国GDPR与2018年英国数据保护法并驾齐驱，该法案将欧盟GDPR中的某些克减措施纳入英国法律。英国GDPR的要求(目前)与欧盟GDPR的要求基本一致。根据英国GDPR，在英国成立的公司和不在英国设立的公司，如果处理与向英国个人提供商品或服务有关的个人信息，或对他们的行为进行监督，将受到英国GDPR的约束。因此，我们可能面临两种平行的数据保护制度，每一种制度都授权罚款和可能采取不同的执法行动(见下文)。还应该指出的是，英国信息专员办公室(ICO)已经公布了自己形式的欧盟SCCS，称为英国国际数据传输协议，以及新的欧盟SCCS的国际数据传输附录。ICO还发布了其版本的转让影响评估和关于国际转让的信息指南，尽管各实体可以选择采用欧盟或英国风格的转让影响评估。在英国和美国之间的国际数据传输方面，据悉，英国和美国正在就充分性协议进行谈判。对某些严重违反GDPR的行为的罚款数额很大：最高可达2000万欧元(根据欧盟GDPR)或1750万GB(根据英国GDPR)或高达全球年营业额的4%。GDPR确定了在确定罚款水平时要考虑的几点(包括侵权的性质、严重性和持续时间)。数据主体还有权获得金融或非金融损失(例如，损失)的赔偿。遵守GDPR可能会导致我们产生大量的运营和合规成本，或者要求我们改变我们的业务做法。尽管我们努力使做法符合GDPR，但由于资源分配限制或缺乏供应商合作等内部或外部因素，我们可能不会成功。不遵守规定可能会导致政府实体、监管机构、客户、数据主体、供应商、供应商或其他各方对我们提起诉讼。此外，这些措施有可能得不到正确实施，或者企业内部的个人不能完全遵守新的程序。如果违反这些措施，我们可能面临重大的行政和金钱制裁以及声誉损害，这可能对我们的运营、财务状况和前景产生重大不利影响。

有关GDPR和相关的EEA数据保护法律对我们业务的潜在影响的更多信息，请参阅标题为“风险因素-与员工事务和我们的运营相关的风险-我们受到各种隐私和数据安全法律、规则、法规、政策、行业标准和合同义务的约束，我们如果不遵守这些法律、规则、法规、政策、行业标准和合同义务，可能会损害我们的业务。”

附加法规

除上述规定外，有关环境保护和有害物质的州和联邦法律，包括《职业安全与健康法》、《资源保护与回收法》和《有毒物质控制法》，都会影响我们的业务。这些法律和其他法律管理各种生物、化学和放射性物质的使用、处理和处置，这些物质用于作业，以及由作业产生的废物。如果我们的运营导致环境污染或使个人暴露在危险物质中，我们可能会承担损害赔偿和政府罚款的责任。其他国家也通过了同样的法律，规定了类似的义务。

《反海外腐败法》

《反海外腐败法》禁止任何美国个人或企业直接或间接地向任何外国官员、政党或候选人支付、提供或授权支付或提供任何有价值的东西，目的是

影响外国实体的任何行为或决定，以协助该个人或企业获得或保留业务。《反海外腐败法》还要求证券在美国上市的公司遵守会计规定，要求公司保存准确和公平地反映公司(包括国际子公司)所有交易的账簿和记录，并为国际业务制定和维护适当的内部会计控制制度。

设施

我们的主要执行办公室位于马萨诸塞州沃特敦，根据2028年4月到期的租约，我们在那里租赁了总计13,711平方英尺的办公和实验室空间，用于我们的行政、研发和其他活动，并可以选择按当时的市场租金再延长五年。此外，我们还租赁了瑞典隆德的实验室和办公空间，该空间将于2026年12月到期，并有权将期限再延长三年。我们相信，我们的设施足以满足我们目前的需求，并会在需要时提供适当的额外空间。

员工与人力资本资源

截至2023年12月31日，我们有58名全职员工和3名兼职员工。在我们的61名全职和兼职员工中，约有35人拥有博士或医学博士学位，48人从事研发活动。我们的员工中没有一个是工会代表，也没有集体谈判协议的覆盖范围。我们认为我们与员工的关系很好。

我们的人力资本资源目标包括识别、招聘、留住、激励和整合我们的员工。我们相信，我们的成功取决于我们吸引、留住、培养和激励各种高技能人才的能力。特别是，我们依靠高级管理层主要成员的个人努力和能力，作为团队有效地合作，提供战略方向，发展我们的业务，管理我们的运营，并保持一个团结稳定的工作环境。我们还依赖于合格的管理人员和熟练的员工，如科学家、工程师和实验室技术人员，他们拥有操作方面的技术专长、科学知识、工程技能和质量管理经验，以使我们的业务成功运营。

我们的薪酬计划旨在留住、激励并在需要时吸引高素质员工。因此，我们采用了竞争性基本工资、基于现金的年度激励性薪酬、股权薪酬奖励和其他员工福利的组合。

法律诉讼

有时，我们可能会卷入在正常业务过程中出现的法律诉讼。我们目前没有受到任何实质性法律程序的影响。

第1A项。国际扶轮SK因素。

以下信息阐述了可能导致我们的实际结果与我们在本Form 10-K年度报告中所做的前瞻性陈述以及我们可能不时做出的前瞻性陈述中所包含的风险因素。除了本年度报告和我们的其他公开申报文件中包含的其他信息外，您还应仔细考虑以下描述的风险。我们的业务、财务状况或经营结果可能会受到任何这些风险的损害。下面描述的风险和不确定性并不是我们面临的唯一风险和不确定性。我们目前不知道的其他风险或我们目前没有意识到的其他因素对我们的业务构成重大风险，也可能损害我们的业务运营。

与我们的财务状况和资本需求相关的风险

自成立以来，我们遭受了重大损失。我们预计未来几年将出现亏损，可能永远不会实现或保持盈利。

自我们成立以来，我们已经发生了重大亏损，我们预计在可预见的未来将继续发生重大费用和运营亏损。截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，我们的净亏损分别为6040万美元和3120万美元。截至2023年12月31日，我们的累计赤字为1.164亿美元。自成立以来，我们通过发行可转换票据以及出售A-1系列可转换优先股和B系列可转换优先股的净收益总计1.198亿美元，以及根据承销商行使认购权购买额外股票后的9,240万美元或1.045亿美元的净收益为我们的业务提供资金，在扣除承销折扣和佣金以及配售代理费但在扣除公司应支付的发售费用之前，我们的首次公开募股和同时私募为每种情况下的净收益提供了9240万美元。我们没有获准商业化的产品，也从未从产品销售中获得任何收入。

我们所有的候选药物仍在临床和临床前测试中。我们预计未来几年将继续产生巨额费用和运营亏损。我们的净亏损可能会在每个季度和每年都有很大的波动。我们预计我们的费用将大幅增加，因为我们：

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继续进行我们正在进行的ACR-368临床试验，以及在新的适应症或患者群体中启动和完成未来候选药物或当前候选药物的额外临床试验；

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继续推进我们其他候选药物的临床前开发，以及我们的临床前和发现计划；

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为任何成功完成临床试验的候选药物寻求监管部门的批准；

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为我们的候选药物寻求上市批准和报销；

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根据当前良好的制造实践或cGMP生产材料，用于临床试验和在我们的合同制造设施进行潜在的商业销售；

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开发、建立和验证我们的商业规模cGMP生产流程；

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维护、扩展、执行、捍卫和保护我们的知识产权组合；

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遵守相关监管机构制定的监管要求；

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单独或与第三方建立销售、营销和分销基础设施，并扩大外部规模，或建立内部、制造和分销能力，将我们可能获得监管批准的任何候选药物商业化；

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聘用和保留更多的人员，包括研究、临床、开发、制造质量控制、质量保证、监管和科学人员；

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增加运营、财务、公司发展、管理信息系统和行政人员，包括支持我们的产品开发和计划的未来商业化努力的人员；以及

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在作为一家上市公司运营时产生额外的法律、会计和其他费用。

到目前为止，我们还没有从任何候选药物的商业化中获得任何收入。为了成为并保持盈利，我们必须成功地开发并最终将产生大量收入的候选药物商业化。这将要求我们在一系列具有挑战性的活动中取得成功，包括完成我们候选药物的临床前测试和临床试验，验证制造过程，获得监管批准，以及制造、营销和销售我们可能获得监管批准的任何候选药物，以及发现和开发其他候选药物。我们所有的候选药物都处于临床或临床前开发阶段。我们可能永远不会在这些活动中取得成功，即使我们成功了，也可能永远不会产生任何足以实现盈利的收入或收入。

由于与候选药物开发相关的许多风险和不确定性，我们无法准确预测费用的时间或金额，或者我们何时或是否能够实现盈利。如果监管机构要求我们在目前预期的基础上进行临床试验或临床前研究，或者如果我们的临床试验或任何候选药物的开发出现任何延误，我们的费用可能会增加。

即使我们实现了盈利，我们也可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。如果我们不能盈利并保持盈利，将降低公司的价值，并可能削弱我们筹集资金、扩大业务、维持我们的开发努力、获得产品批准、使我们的产品多样化或继续运营的能力。我们公司的价值下降也可能导致您的全部或部分投资损失。

我们的经营历史有限，且没有产品商业化的历史，这可能使投资者难以评估我们迄今为止业务的成功程度以及评估我们未来的可行性。

我们是一家临床阶段的生物制药公司，运营历史有限。我们于2018年3月开始运营，到目前为止，我们的运营主要集中在组织和配备我们的公司、业务规划、筹集资金、构建我们的AP3平台、发展我们的制造能力以及开发我们的临床和临床前候选药物，包括进行临床前研究和进行临床试验。到目前为止，我们还没有证明我们有能力成功完成关键的临床试验，获得监管部门的批准，生产商业规模的产品，或安排第三方代表我们这样做，或进行成功商业化所需的销售和营销活动，我们可能无法成功做到这一点。因此，如果我们有更长的运营历史或成功开发和商业化产品的历史，您对我们未来成功或生存能力的任何预测都可能不那么准确。

此外，作为一家经营历史有限的企业，我们可能会遇到不可预见的费用、困难、并发症、延误等已知和未知的因素。如果我们的任何候选药物获得批准，我们最终将需要从一家专注于研究和临床的公司转型为一家能够支持商业活动的公司。在这样的过渡中，我们可能不会成功。

自成立以来，我们的业务消耗了大量现金，我们预计未来几年将继续产生巨额费用和运营亏损，因为我们将继续开发我们的候选药物流水线，并在较小程度上为我们的候选药物建立制造能力，这些药物如果获得批准，可能不会获得商业成功。我们的收入，如果有的话，将来自销售可能在几年内无法商业化的产品，如果根本没有的话。如果我们为我们开发或以其他方式获得的任何候选药物获得市场批准，我们预计将产生与产品销售、营销、分销和制造相关的巨额商业化费用。我们还预计，与创建额外基础设施以支持上市公司运营相关的费用将会增加。因此，我们将需要获得大量额外资金，以继续我们的行动。

截至2023年12月31日，我们拥有1.275亿美元的现金、现金等价物和投资。我们相信，截至2023年12月31日，我们现有的现金、现金等价物和投资将足以满足我们到2025年第四季度的运营费用和资本支出需求。这一估计是基于可能被证明是错误的假设，我们可能会比预期更早耗尽可用的资本资源。可能会发生我们无法控制的变化，导致我们在此之前消耗我们的可用资本，包括我们开发活动的变化和进展、获得更多候选药物以及法规的变化。我们需要拨款的时间和数额将取决于许多因素，包括但不限于：

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ACR—368、ACR—2316和我们的其他候选药物的开发进展率；

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ACR—368和未来候选药物及相关开发项目的非临床研究、临床前开发、实验室测试和临床试验的范围、进展、结果和成本；

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我们在多大程度上开发、许可或获得正在开发的其他候选药物和技术；

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与ACR-368以及我们未来的候选药物和其他计划相关的工艺开发和制造扩大和验证活动的范围、进度、结果和成本以及时间安排；

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我们的AP3平台识别患者应答者的能力；

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我们可能追求的候选药物的数量和开发要求；

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对我们候选药物进行监管审查的成本、时间和结果；

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我们扩大研发能力及建立商业基础设施时的员工增长及相关成本；

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确保我们的候选药物或其原材料成分有足够的商业供应能力的时间和成本；

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未来商业化活动的成本和时间，包括我们获得上市批准的任何候选药物的产品生产、营销、销售和分销；

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产品在美国和其他司法管辖区获得监管批准(如果有)所需的成本，以及获得批准的司法管辖区的监管当局可能要求的上市后研究成本；

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准备、提交和起诉专利申请、维护和执行我们的知识产权以及为任何与知识产权有关的索赔辩护的成本和时间；

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继续我们现有的许可和合作安排，并加入新的合作和许可安排，如果有的话；

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需要和有能力雇用更多的研究、临床、开发、科学和制造人员；

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我们为维持业务运营而产生的成本；

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需要实施更多的内部系统和基础设施；

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竞争的技术、产品和市场发展的影响；

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从我们获得上市许可的候选药物商业销售中获得的收入（如有）；

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作为上市公司的运营成本；以及

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影响我们临床试验的启动、患者登记、开发和运营的业务中断，包括公共卫生紧急情况(PHE)或地缘政治事件，包括俄罗斯持续入侵乌克兰、对俄罗斯的相关制裁和中东冲突。

我们将需要额外的资金来实现我们的业务目标。额外的资金可能不会及时、以优惠的条件或根本不能获得，而且如果筹集到这些资金，可能不足以使我们继续实施我们的长期业务战略。任何额外的筹款努力都可能转移我们管理层对他们日常活动的注意力，这可能会对我们开发和商业化我们的候选药物的能力产生不利影响。此外，我们筹集更多资本的能力可能会受到潜在的全球经济状况恶化的不利影响，以及最近由于俄罗斯入侵乌克兰以及对俄罗斯和以色列-哈马斯冲突的相关制裁而对美国和世界各地的信贷和金融市场造成的破坏和波动。如果我们无法筹集足够的额外资本，我们可能会被迫削减我们计划的业务和我们增长战略的追求。

筹集额外资本可能会对我们的股东造成稀释，限制我们的运营，或者要求我们放弃对我们的技术或候选药物的权利。

在此之前，如果我们能够产生可观的收入，我们可能会通过股权发行、政府或私人方赠款、债务融资以及许可和合作协议的组合来满足我们的现金需求。我们目前没有任何承诺的外部资金来源。如果我们通过出售股权或可转换债务证券来筹集额外资本，我们现有股东的所有权权益将被稀释，此类证券的条款可能包括清算或其他优惠，对您作为普通股股东的权利产生不利影响。债务融资和优先股融资可能涉及的协议包括限制或限制我们采取具体行动的能力的契约，例如招致额外债务、进行资本支出或宣布股息。

如果我们通过与第三方的合作、战略联盟或营销、分销或许可安排筹集更多资金，我们可能需要放弃对我们的技术、未来收入来源或候选药物的宝贵权利，以可能对我们不利的条款授予许可证，或承诺未来的付款来源。如果我们无法在需要时通过股权或债务融资筹集更多资金，我们可能需要推迟、限制、减少或终止我们的产品开发或未来的商业化努力，或者授予开发和营销我们本来更愿意自己开发和营销的候选药物的权利。

与我们的候选药物的设计和开发相关的风险

我们的业务在很大程度上依赖于使用我们的AP3平台和OncoSignature伴随诊断技术的候选药物的成功临床开发。如果我们不能获得监管部门的批准，并成功地将通过我们的AP3平台和OncoSignature测试开发的药物商业化，我们的业务可能会受到实质性损害。

使用我们的AP3平台，我们已经为我们的临床候选药物ACR-368以及另外两个临床阶段候选药物开发了预测性OncoSignature测试。ACR-368开发的负面结果也可能影响我们成功开发其他候选药物的能力，无论是完全还是在预期的时间范围内，因为尽管其他候选药物可能针对不同的适应症，但基本技术平台，特别是OncoSignature测试的使用，对我们所有的候选药物来说，识别患者响应者的概念是相同的。因此，任何一个程序的失败都可能降低人们对我们AP3平台的信任。此外，如果ACR-368出现意想不到的不良事件或我们打算治疗的适应症缺乏疗效，或者如果我们遇到其他监管或发展问题，我们的发展计划和业务可能会受到严重损害。我们不能保证ACR-368的成功临床开发、批准和商业化。

FDA和类似的外国监管机构的监管审批过程漫长、耗时，而且本质上不可预测，如果我们最终无法及时或根本无法获得监管部门对我们候选药物的批准，我们的业务将受到实质性损害。

我们的主要候选药物目前处于第二阶段临床开发，该主方案旨在使用我们的ACR-368 OncoSignature测试加快药物开发。虽然我们正在使用我们的OncoSignature测试来专门治疗预计对ACR-368敏感的患者，但我们不能保证我们将获得足够的ORR用于上市批准。对于我们的临床前候选药物，我们必须完成临床前开发，然后进行广泛的临床试验，以证明我们的候选药物在人体上的安全性和有效性，然后才能获得监管机构的上市批准。临床测试费用昂贵，难以设计和实施，可能需要数年时间才能完成，而且结果还不确定。

完成临床试验和提交上市批准申请以供监管机构做出决定所需的时间长度可能很难预测。FDA和其他类似的外国监管机构的临床试验要求以及这些监管机构用来确定候选药物的安全性和有效性的标准，因候选药物的类型、复杂性、新颖性以及预期用途和市场而有很大不同。因此，像我们这样的候选药物的监管审批过程是不确定的，可能比基于其他更知名或更广泛研究的技术的候选药物的审批过程更昂贵，花费的时间更长。很难确定我们的候选药物需要多长时间或多少成本才能在美国或世界其他类似地区获得监管部门的批准，也很难确定我们的候选药物商业化需要多长时间。延迟或未能获得将潜在候选药物推向市场所需的监管批准，或获得监管批准所需的意外成本，将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。

我们的候选药物，包括ACR-368和ACR-2316，可能由于许多原因而无法获得监管批准，包括以下原因：

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FDA或类似的外国监管机构可能不同意我们临床试验的设计或实施；

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我们可能无法向FDA或类似的外国监管机构证明候选药物对于其建议的适应症是安全和有效的；

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临床试验结果可能不符合美国食品药品监督管理局或类似的外国监管机构批准的统计意义水平；

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我们可能无法证明候选药物的临床和其他益处大于其安全风险；

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FDA或类似的外国监管机构可能不同意我们对临床前研究或临床试验数据的解释；

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从我们候选药物的临床试验中收集的数据可能不足以支持向FDA提交保密协议或其他提交，或获得美国或其他地方的监管批准；

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FDA或类似的外国监管机构可能无法批准与我们签订临床和商业用品合同的第三方制造商的制造工艺或设施；

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如果需要，我们或第三方合作者可能无法及时或根本无法获得配套诊断测试的监管批准；以及

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FDA或类似的外国监管机构的批准政策或法规可能会发生重大变化，导致我们的临床数据不足以获得批准。

在获得在美国或其他地方将候选药物商业化的批准之前，我们或我们的合作者必须通过一项或多项受控良好的临床试验的大量证据，并令FDA或类似的外国监管机构满意地证明，这些候选药物对于其预期用途是安全有效的。非临床研究和临床试验的结果可以用不同的方式解释。即使我们相信我们候选药物的非临床或临床数据是有希望的，这些数据可能也不足以支持FDA或类似的外国监管机构的批准。FDA还可能要求我们在批准之前或批准后为我们的候选药物进行额外的临床前研究或临床试验，或者它可能会反对我们临床开发计划的内容。根据FDA或类似的外国监管机构所要求的这些或任何其他研究的范围，我们提交的任何监管批准申请的批准可能会推迟几年，或者可能需要我们花费比我们可用的资源多得多的资源。

在大量开发中的潜在产品中，只有一小部分成功完成了FDA或类似的外国监管批准程序并已商业化。漫长的审批过程以及未来临床试验结果的不可预测性可能会导致我们无法获得监管部门的批准来销售我们的候选药物，这将严重损害我们的业务、运营结果和前景。

自2020年3月国内外对设施的检查基本上被搁置以来，FDA一直在努力优先恢复例行监测、生物研究监测和审批前检查。自2021年4月以来，FDA进行了有限的检查，并使用风险管理方法进行远程互动评估，以满足用户的费用承诺和目标日期。旅行限制和其他不确定性可能会继续影响国内和国外的监督行动。如果FDA确定有必要进行检查以获得批准，并且由于旅行限制而无法在审查周期内完成检查，并且FDA认为远程交互评估不够充分，该机构已表示，根据情况，它通常打算对申请发出完整的回复信或推迟行动，直到可以完成检查。2022年2月2日，FDA宣布将于2022年2月7日恢复对所有产品领域的国内监督检查。

2023年5月11日，根据公共卫生服务法(PHS)宣布的新冠肺炎PHE到期。目前尚不清楚FDA的政策和指导将如何影响对我们设施的任何检查，包括我们的临床试验地点。在新冠肺炎PHE期间，一些公司宣布收到了完整的回复信，原因是食品和药物管理局无法完成对其申请的必要检查。针对新冠肺炎，美国以外的监管机构可能会采取类似的限制或其他政策措施，并可能在监管活动中遭遇拖延。

此外，即使我们获得批准，监管部门也可能批准我们的任何候选药物，其适应症比我们要求的更少或更有限，可能会以狭窄的适应症、警告或上市后风险管理战略的形式施加重大限制，例如风险评估和缓解战略，或REMS，或其他司法管辖区的类似战略。监管机构可能不会批准我们打算为我们的产品收取的价格，可能会根据昂贵的上市后临床试验的表现而批准，或者可能会批准候选药物，其标签不包括该候选药物成功商业化所必需或需要的标签声明。上述任何一种情况都可能对我们候选药物的商业前景造成实质性损害。

我们高度依赖我们的主要候选药物ACR-368的成功，因为这是我们正在开发的第一个用于临床开发和监管批准的候选药物。我们可能永远不会获得ACR-368、ACR-2316或任何其他候选药物的批准。

我们未来的成功高度依赖于我们能否获得监管部门的批准，然后成功地将我们的主要候选药物ACR-368商业化或找到战略合作伙伴将其商业化。在过去的单中心和多中心2期临床试验中，ACR-368已经在RP2D的400多名患者中使用。我们已经从FDA获得了IND申请的许可，在FDA称为主方案的计划下进行的第二阶段单臂临床试验中推进ACR-368。我们目前没有在任何司法管辖区批准销售的产品。ACR-368或我们未来的任何其他候选药物可能无法在临床试验中取得成功或获得监管部门的批准。如果我们没有获得监管部门对ACR-368的批准，并在一个或多个适应症上成功地将ACR-368商业化，或者如果我们在这样做的过程中遇到了重大延误，我们可能永远不会产生任何收入或盈利。

我们创造产品收入的能力将在很大程度上取决于ACR-368、ACR-2316或其他未来候选药物的成功开发和最终商业化，这些药物是通过我们的AP3平台和OncoSignature伴随诊断技术的应用确定的，我们预计这将在几年内不会发生。ACR-368、ACR-2316或任何其他未来候选药物的成功将取决于以下几个因素：

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成功完成临床前研究和临床试验;

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及时和成功地招募患者并完成临床试验，并取得良好结果；

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展示ACR-368、ACR-2316和我们未来的候选药物的安全性、有效性和可接受的风险-益处概况，使FDA和其他监管机构满意；

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我们基于AP3平台的OncoSignature测试识别患者响应者的能力；

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AP3平台可能并不适用于所有的治疗靶点；

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我们或我们的合作者的能力，及时或根本没有能力开发和获得配套诊断的许可或批准；

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从适用的监管机构获得ACR-368和我们未来的候选药物的上市批准和相关条款，包括完成任何必要的上市后研究或试验；

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筹集额外资金，以完成ACR-368的临床开发和商业化；

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成功识别和开发、获得或许可更多候选药物，以扩大我们的渠道；

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接受FDA的IND申请或其他监管机构的其他类似临床试验申请，用于ACR-2316和未来候选药物的临床试验；

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获得和维护ACR-368、ACR-2316和我们未来的候选药物以及OncoSignature伴随诊断的专利、商业秘密和其他知识产权保护和法规排他性；

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与第三方制造商安排，或建立制造能力，为我们的候选药物的临床和商业供应；

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建立销售、营销和分销能力，并在获得批准后单独或与第三方合作启动我们产品的商业销售；

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如果患者、医学界和第三方付款人批准了我们的产品，则接受我们的产品；

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有效地与市场上或正在开发的其他疗法竞争；

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获得并维持第三方付款人的保险和适当的补偿；以及

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在监管部门批准后，保持任何产品的持续可接受的安全状况。

其中许多因素是我们无法控制的，即使我们花费大量时间和资源寻求此类批准，我们的候选药物，包括ACR-368和ACR-2316，也可能永远不会获得监管部门的批准。如果我们遭遇重大延误或以其他方式无法成功将我们的候选药物商业化，这将对我们的业务造成实质性损害。

根据我们的临床试验结果，我们可能会根据FDA的加速审批途径在美国寻求ACR-368的NDA批准，但这种途径可能不会带来更快的开发、监管审查或批准过程，也不会增加ACR-368获得上市批准的可能性。

根据我们的临床试验结果，我们打算寻求ACR-368在一个或多个适应症上的批准，如果适用，我们可能会根据FDA的加速批准途径寻求我们未来的候选药物的批准。如果一种产品是为治疗严重或危及生命的疾病或状况而设计的，通常提供了比现有疗法更有意义的优势，并证明了对合理地可能预测临床益处的替代终点的影响，或者对可以比不可逆转的发病率或死亡率(IMM)更早测量的临床终点的影响，则该产品可能有资格获得加速批准，该产品合理地可能预测IMM或其他临床益处的影响。FDA认为临床益处是在特定疾病(如IMM)的背景下具有临床意义的积极治疗效果。为了加速审批，替代终点是一个标记，例如实验室测量、放射图像、体征或其他被认为可以预测临床益处的指标，但本身并不是临床效益的衡量标准。加速批准途径可用于以下情况：新产品相对于现有疗法的优势可能不是直接的治疗优势，但从患者和公共卫生的角度来看，是临床上重要的改善。如果获得批准，加速批准通常取决于赞助商是否同意进行充分和受控的上市后临床试验，以确认该产品的临床益处。这些验证性试验必须以尽职调查的方式完成。如果赞助商未能及时进行此类研究，或此类批准后研究未能验证该产品的预期临床益处，FDA可能会迅速撤回对该产品的批准。此外，对于正在考虑加速批准的产品，除非FDA另行通知，否则FDA目前要求预先批准宣传材料，这可能会对该产品的商业推出时间产生不利影响。不能保证FDA会允许ACR-368或我们可能开发的任何候选药物在加速审批途径上进行，即使FDA确实允许这种途径，也不能保证会加速开发，也不能保证FDA会及时审查和批准这种提交或申请，或者根本不能保证。此外，即使我们获得了加速批准，任何需要确认临床疗效的上市后研究可能也不会显示这种好处，这可能会导致我们获得的任何批准被撤回。此外，获得加速审批并不能保证产品的加速审批最终会转换为传统审批。

此外，国会最近对加速审批计划进行了修改，这可能会影响我们获得加速审批的能力，或者在我们确实获得加速审批的情况下增加与上市后要求相关的负担。特别是，FDA必须为获得加速批准的产品规定所需的批准后研究的某些条件，其中可能包括登记目标和里程碑，包括研究完成的目标日期，直到药物获得批准。FDA还可以要求此类药物在加速批准时或加速批准后的特定时间段内进行批准后研究，并必须解释不需要进行此类研究的任何情况。

任何延迟或无法通过加速批准计划获得批准，或在维持加速批准计划下授予的批准方面出现任何问题，将延迟或阻碍我们产品的商业化，并将对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景造成重大不利影响。

ACR-2316是临床前候选药物，ACR-2316的临床前测试和早期临床试验的结果可能不能预测后续临床试验的成功。此外，ACR-2316的临床试验结果可能不符合FDA或类似的外国监管机构的要求。

ACR-2316正处于开发的早期阶段，目前还没有被批准销售，也不能保证它永远都会有市场。临床失败可能发生在临床发展的任何阶段。我们被要求通过良好控制的临床试验以大量证据证明ACR-2316在不同人群中使用是安全和有效的，然后我们才能寻求其商业销售的市场批准。临床前研究和早期临床试验的成功并不意味着未来更大规模的注册临床试验将会成功。这是因为，尽管在临床前研究和早期临床试验中取得了进展，但后期临床试验中的候选产品可能无法证明足够的安全性和有效性，使FDA和其他监管机构满意。特别是，临床前研究和早期临床试验的结果可能不能预测后期临床试验的成功。我们不知道我们可能对ACR-2316进行的任何临床试验是否会证明一致或足够的疗效和安全性结果足以获得上市批准。

此外，即使ACR-2316被批准用于商业销售，ACR-2316的成功也将取决于许多我们无法控制的因素，包括新出现的和竞争的疗法，以及市场对ACR-2316相对于实际或预期的竞争疗法的接受和采用。

我们可能会在完成ACR-368或最终无法完成ACR-368的开发和/或商业化过程中产生额外成本或遇到延迟，ACR-2316，或通过我们的AP3平台和OncoSignature伴随诊断的应用程序确定的其他未来候选药物。

我们正在进行的、计划中的或未来的临床试验的开始或完成的任何延误都可能显著增加我们的产品开发成本。在临床试验期间或临床试验的结果中，我们可能会遇到许多不可预见的事件，这些事件可能会推迟或阻止我们获得上市批准或将ACR-368、ACR-2316或通过应用我们的AP3平台和OncoSignature伴随诊断确定的我们未来的候选药物商业化的能力，包括但不限于：

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监管机构、机构审查委员会或伦理委员会或伦理委员会不得授权我们或我们的研究人员在预期试验地点开始临床试验或进行临床试验；

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FDA可能不同意我们临床试验的设计或实施，或者不同意我们推荐的ACR-368剂量，或者我们未来的任何候选药物；

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我们可能会在与预期的CRO和预期的试验地点就可接受的临床试验合同或临床试验方案达成协议方面遇到延误或无法达成协议；

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ACR-368或我们未来候选药物的临床试验可能会产生否定或不确定的结果，我们可能决定或监管机构可能要求我们进行额外的临床试验，推迟或停止临床试验或放弃产品开发计划；

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缺乏足够的资金来继续临床试验；

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临床试验所需的患者数量可能比我们预期的要多，这些临床试验的登记人数可能比我们预期的要慢，或者可能因为招募和招募符合试验标准的合适患者方面的困难而低于我们的预期，参与者可能以比我们预期更高的速度退出这些临床试验，或者这些临床试验的持续时间可能比我们预期的更长；

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从研究和批准的疗法中争夺临床试验参与者可能会使我们的临床试验更难招募患者；

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我们可能会在治疗后与患者保持联系方面遇到困难，导致数据不完整；

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如果需要，我们或第三方合作者可能无法及时或根本无法获得配套诊断测试的监管批准；

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我们的第三方承包商可能不能及时履行他们对我们的合同义务，或者根本不履行，或者可能不遵守监管要求；

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由于各种原因，我们可能不得不暂停或终止临床试验，包括我们或数据监测委员会对试验的发现，即参与者面临不可接受的健康风险；

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ACR-368、ACR-2316或我们未来的候选药物可能会有不良或意想不到的副作用或其他意想不到的特征，导致我们或我们的调查人员、监管机构或IRBs或ECs暂停或终止试验；

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临床试验的成本可能比我们预期的要高；

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更改临床试验方案；以及

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ACR-368、ACR-2316或我们未来的候选药物或进行临床试验所需的其他材料的供应或质量可能不足或不充分，并导致我们的临床试验延迟或暂停。

延误，包括上述因素造成的延误，可能代价高昂，并可能对我们完成临床试验或获得及时上市批准的能力产生负面影响。我们不知道我们计划中的任何临床前研究或临床试验是否会及时开始，或者根本不会，是否需要重组或将如期完成，或者根本不知道。例如，FDA可能会出于各种原因对我们当前或未来的任何临床试验进行部分或全部临床暂停，包括安全问题和不符合监管要求。如果我们不能完成成功的临床试验，我们将无法获得监管部门的批准，也将无法将ACR-368、ACR-2316或我们未来的候选药物商业化。

重大的临床前或临床试验延迟也可能缩短我们可能拥有将候选药物商业化的独家权利的任何期限，或允许我们的竞争对手在我们之前将产品推向市场，并削弱我们成功将候选药物商业化的能力，这将限制我们未来的收入，并损害我们的商业前景。

我们针对候选药物的开发战略的一个关键部分是识别患有特定类型肿瘤的患者亚群。识别这些患者将需要使用和发展伴随的诊断方法。根据FDA 2014年关于体外伴随诊断设备的指导文件，对于依赖于诊断测试使用的新型治疗产品，如果诊断设备对于安全有效地使用相应的治疗产品是必不可少的，那么配套诊断设备的上市前应用应该在治疗的同时开发和批准或批准，尽管FDA认识到在某些情况下可能不可能同时开发。然而，如果一种药物在没有配套诊断的情况下无法安全或有效地使用，FDA的指导意见表明，如果没有诊断设备的批准或许可，它通常不会批准该药物。FDA还在2016年7月发布了一份指南草案，阐述了共同开发体外伴随诊断设备和治疗产品的原则。指南草案描述了指导治疗产品及其相应的体外伴随诊断的开发和同时营销授权的原则。

我们没有开发或商业化诊断的经验或能力，计划在很大程度上依赖我们的协作合作伙伴Akoya来执行这些功能。Akoya尚未商业化或提交或获得任何配套诊断的上市前批准申请，如果获得批准，他们遇到的任何挫折都可能推迟ACR-368的任何商业发射。在开发和监管审批过程中，可能需要解决相关诊断的选择性/特异性、分析验证、重复性或临床验证等问题。此外，即使来自临床前研究和早期临床试验的数据似乎支持为候选药物开发伴随诊断，但在后来的临床试验中产生的数据可能无法支持伴随诊断的分析和临床验证。我们和我们未来的合作伙伴在开发、获得监管批准、制造和商业化与我们面临的候选药物类似的配套诊断方法方面可能会遇到困难，包括获得监管批准或批准、以商业规模和适当的质量标准生产足够数量的产品以及获得市场接受方面的问题。如果我们不能成功地为我们的候选药物开发配套诊断，或在开发过程中遇到延误，这些候选药物的开发可能会受到不利影响，这些候选药物可能无法获得上市批准，我们也可能无法实现任何已经或可能获得上市批准的治疗药物的全部商业潜力。我们可能无法与另一家诊断公司达成安排，以开发和获得监管机构对替代诊断测试的批准，以用于我们候选药物的开发和商业化，或者以商业合理的条款这样做，这可能会对我们的候选治疗药物或治疗药物的开发或商业化产生不利影响和/或延迟。

与医疗设备一样，伴随诊断受到FDA和类似外国监管机构的监管，在商业化之前可能需要单独的监管批准。如果我们或第三方无法为我们的候选药物成功开发配套诊断程序，或在执行此操作时遇到延迟：

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这些候选药物的开发可能会因为很难及时确定参加我们临床试验的患者而被推迟；

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如果这些候选药物的安全和有效使用依赖于伴随诊断，则可能得不到上市批准；以及

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如果我们不能适当地识别这些候选药物所针对的患者或肿瘤类型，以及其他原因，我们可能无法实现这些获得上市批准的候选药物的全部商业潜力。

此外，对伴随诊断的需求可能会发生变化。FDA一直特别关注实验室开发的测试(“LDT”)，其中包括一些体外诊断产品。2023年9月，FDA发布了一项拟议的规则，将LDT作为医疗设备进行监管，这将限制或结束FDA对LDT产品的执法自由裁量权。FDA的行动表明，对诊断产品的审查正在加强，要求或执法自由裁量权的改变可能会推迟或阻止配套诊断产品的批准，如OncoSignature诊断产品。

即使我们的候选药物和任何相关的伴随诊断药物被批准上市，伴随诊断药物的需求也可能会减缓或限制我们候选药物的采用。尽管我们认为伴随诊断测试在癌症的诊断和治疗中正变得越来越普遍，但与不需要使用伴随诊断的替代疗法相比，我们的候选药物可能会被认为是负面的，要么是因为伴随诊断的额外成本，要么是因为在使用我们的候选药物之前需要完成额外的测试。

如果这些事件中的任何一件发生，我们的业务和增长前景都将受到严重损害。

我们可能无法在我们预期的时间内提交IND或IND修正案来开始额外的临床试验，即使我们能够，FDA也可能不允许我们继续进行。

尽管我们从FDA获得了在主方案下进行的第二阶段单臂临床试验中推进ACR-368的IND的许可，但我们可能无法在我们预期的时间表上提交ACR-2316和我们的其他候选药物的IND。例如，在支持IND的研究中，我们或我们的合作伙伴可能会遇到制造延迟或其他延迟。此外，对主协议的要求可能会发展，我们可能无法在主协议下进行未来的试验。2023年12月，FDA发布了一份指南草案，即药物和生物制品开发主方案，其中就根据主方案进行的试验的设计和分析提出了建议，并就提交文件以支持监管审查提供了指导。对主方案不断发展的要求可能会推迟或抑制依赖主方案的未来试验。此外，我们不能确定提交IND将导致FDA允许进一步的临床试验开始，或者一旦开始，不会出现暂停或终止临床试验的问题。此外，即使这些监管机构同意IND中规定的临床试验的设计和实施，我们也不能保证这些监管机构未来不会改变他们的要求。这些考虑也适用于我们可能提交的新的临床试验，作为现有IND的修正案或新的IND。任何未能在我们预期的时间期限内提交IND或获得监管部门对我们试验的批准可能会阻止我们及时完成临床试验或将我们的产品商业化。

如果我们在正在进行或计划中的临床试验中招募患者时遇到延迟或困难，我们收到必要的监管批准可能会被推迟或阻止。

如果我们不能按照FDA或类似的外国监管机构的要求确定和招募足够数量的合格患者参加这些试验，我们可能无法启动或继续我们正在进行或计划中的临床试验。此外，我们的一些竞争对手目前正在进行候选药物的临床试验，这些候选药物将治疗与我们的主要临床候选药物相同的患者，本来有资格参加我们临床试验的患者可以转而参加我们竞争对手候选药物的临床试验。在我们的临床试验中，我们依靠我们的外部诊断伙伴Akoya来执行ACR-368 OncoSignature测试。如果Akoya遇到延迟或技术挑战，我们临床试验的登记可能会大幅推迟。患者入选还受到其他因素的影响，包括但不限于：

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正在调查的疾病的严重程度；

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我们招募具有适当能力和经验的临床试验研究者的能力；

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目标适应症的发生率和流行率；

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具有相似资格标准的竞争性研究或试验；

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招募患者和获取候选药物在临床试验期间表现的证据所需的侵入性程序；

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被调查疾病的批准药物的可获得性和有效性；

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研究方案中定义的合格标准；

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分析试验主要终点所需的患者群体的大小和性质；

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努力促进及时登记参加临床试验；

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我们的任何临床试验是否受到部分或全部临床暂停；

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医生不愿鼓励患者参与临床试验；

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在治疗期间和治疗后充分监测患者的能力；

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我们取得和维持病人同意的能力；以及

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为潜在患者提供临床试验地点的近似性和可用性。

我们无法招募和维持足够数量的患者参加我们的临床试验，这将导致重大延误，或者可能需要我们完全放弃一项或多项临床试验。在我们的临床试验中推迟登记可能会导致开发成本增加，这将导致我们公司的价值下降，限制我们获得额外融资的能力，并推迟或限制我们为候选药物获得监管批准的能力。

此外，FDA可能会修改或加强可能影响登记的试验要求。2023年8月，FDA发布了一份指导文件，《知情同意，针对IRBs、临床研究人员和赞助商的指导》，取代了过去的指导意见，并最终确定了关于知情同意的指导意见草案。FDA的新指南提出了不断变化的知情同意要求，这可能会影响临床试验中患者的招募和保留。对招募和留住患者的影响可能会阻碍或推迟临床试验，并可能导致适用计划的重大挫折。

与ACR-368、ACR-2316或我们未来的候选药物相关的意想不到的副作用或其他安全风险可能会推迟或阻止批准，导致我们暂停或停止临床试验或放弃进一步的开发，限制批准产品的商业形象，或导致上市批准后的重大负面后果(如果有的话)。

与小分子疗法的一般情况一样，已经观察到与ACR-368相关的副作用和不良事件。尽管到目前为止，ACR-368已经在大约1000名正在进行临床试验的患者中进行了评估，耐受性总体良好，但在我们正在进行的临床试验中或未来的任何临床试验中，仍可能出现意想不到的副作用。

我们的试验将主要基于过去试验中在400多名患者中使用的已建立的RP2D剂量方案。在这些试验中，最常见的与治疗有关的不良事件大于或等于3级，被认为是严重的不良事件，主要是可逆的、可管理的血液毒性，包括中性粒细胞减少和血小板减少，只有有限的非血液毒性。在其中一项临床试验(58名铂敏感患者的队列)中，有3例死亡被认为可能与研究治疗有关。此外，我们的试验还将部分包括在RP2D与低剂量吉西他滨联合使用ACR-368的测试，这可能会导致更严重和更普遍的副作用或意外特征。不良副作用可能会导致我们或监管机构出于多种原因而推迟、暂停或终止临床试验。此外，临床试验的本质是利用潜在患者群体的样本。由于受试者数量和暴露时间有限，我们的候选药物或我们竞争对手的候选药物的罕见和严重副作用可能只有在接触该药物的患者数量显著增加的情况下才会被发现。

此外，由于我们最初寻求开发的癌症的高死亡率，以及我们正在进行的ACR-368临床试验中许多患者的疾病的预治疗和晚期性质，这些临床试验中的相当大比例的患者最终将在试验期间因与药物无关的原因而死亡。例如，在我们的ACR-368第二阶段试验的1b/2期联合组中，我们给一名先前三次治疗失败的患者服用了药物。患者在接受第二剂ACR-368之前死亡，试验调查员确定死亡与药物无关，而是与受试者的疾病进展有关。如果我们选择或被要求延迟、暂停或终止任何临床试验，无论是由于患者死亡或其他原因，ACR-368或我们未来的候选药物的商业前景可能会受到损害，我们产生产品收入的能力可能会被推迟或取消。临床试验中观察到的严重不良事件可能会阻碍或阻止市场接受我们的候选药物，这将损害我们的商业前景、我们的财务状况和我们的声誉。

此外，如果ACR-368、ACR-2316或我们未来的任何候选药物在临床试验中与不良或意想不到的副作用有关，我们可能会选择放弃或将它们的开发限制在更狭窄的用途或人群中，从风险-效益的角度来看，不良副作用或其他特征不那么普遍、不那么严重或更容易接受，这可能会限制候选药物的商业预期，即使它获得批准。我们还可能被要求根据临床试验的结果修改我们的试验计划。副作用也可能影响患者招募或入选患者完成试验的能力。许多最初在早期测试中表现出希望的药物后来被发现会产生副作用，阻碍进一步的开发。此外，监管部门可能会得出不同的结论，要求进行额外的测试来确认这些决定，要求更严格的标签或拒绝监管部门对候选药物的批准。

当我们在更大、更长和更广泛的临床试验中测试我们的候选药物时，包括使用不同的剂量方案，或者随着监管部门的批准后我们候选药物的使用变得更加广泛，患者可能会报告在早期试验中观察到的疾病、伤害、不适和其他不良事件，以及在以前的试验中没有发生或没有检测到的情况。如果这些副作用在开发后期或在获得批准后才知道，这些发现可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景造成重大损害。

此外，如果ACR-368获得上市批准，而我们或其他人后来发现该药物治疗引起的不良副作用，可能会导致一些潜在的重大负面后果，包括但不限于：

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监管部门可以撤销对该药品的批准或者扣押该药品；

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我们可能被要求召回一种产品，或改变给患者用药的方式，或进行额外的临床试验；

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监管部门可能要求在标签中附加警告，如禁忌症或盒装警告，或发布安全警报、亲爱的医疗保健提供者信函、新闻稿或其他包含警告或其他有关产品安全信息的通信；

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我们可能被要求实施REMS，或创建一份药物指南，概述此类副作用的风险，以便分发给患者；

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可能会对特定产品的营销或推广或产品或其任何组件的制造工艺施加额外限制；

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我们可能会被起诉，并对给患者造成的伤害承担责任；

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我们可能会受到监管调查和政府执法行动的影响；

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药物可能会降低竞争力；以及

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我们的声誉可能会受损。

这些事件中的任何一个都可能阻止我们实现或维持我们候选药物的市场接受度（如果获得批准），并可能严重损害我们的业务、财务状况、经营业绩和前景。

我们不时宣布或公布的临床试验的初步、中期和背线数据可能会随着更多患者数据的获得而发生变化，并受到审计和验证程序的限制，这可能会导致最终数据发生重大变化。

我们可能会不时地公开披露我们临床试验的初步、中期或主要数据，例如无效性分析、ORR或各种主要和次要临床终点。这些更新将以对当时可获得的数据的初步分析为基础，在对与特定研究或试验有关的数据进行更全面的审查后，结果以及相关的调查结果和结论可能会有所变化。此外，我们可能完成的临床试验的中期数据面临这样的风险，即随着患者登记的继续和更多患者数据的获得，一个或多个临床结果可能会发生实质性变化。因此，在任何正在进行的临床试验中，积极的中期结果可能不能预测已完成的研究或试验的结果。我们还作出假设、估计、计算和结论，作为我们数据分析的一部分，我们可能没有收到或没有机会全面和仔细地评估所有数据。因此，我们报告的背线结果可能与相同研究的未来结果不同，或者一旦收到更多数据并进行充分评估，不同的结论或考虑因素可能会使这些结果合格。背线数据仍需接受审计和核实程序，这可能会导致最终数据与我们之前公布的初步数据大不相同。因此，在最终数据可用之前，应谨慎查看背线数据。此外，我们可能只报告某些终端的中期分析，而不是所有终端的中期分析。初步或中期数据与最终数据之间的不利变化可能会严重损害我们的业务和前景。此外，我们或我们的竞争对手未来额外披露中期数据可能会导致我们普通股的价格波动。有关我们股票价格波动风险的更多披露，请参阅“与我们普通股所有权和我们作为上市公司的地位相关的风险”标题下的风险描述。

此外，包括监管机构在内的其他人可能不接受或同意我们的假设、估计、计算、结论或分析，或者可能以不同的方式解释或权衡数据的重要性，这可能会影响特定计划的价值、特定候选药物或产品以及我们公司的总体批准或商业化。此外，有关临床试验数据的要求可能会发生变化。2023年6月，FDA发布了指南草案E6(R3)良好临床实践(GCP)，旨在统一ICH成员国和地区的临床试验数据标准。数据要求的变化可能会导致FDA或类似的外国监管机构不同意临床前研究或临床试验的数据，并可能需要进一步的研究。

此外，我们选择公开披露的有关特定研究或临床试验的信息通常是从更广泛的可用信息中挑选出来的。您或其他人可能不同意我们确定的要包括在我们披露中的重要信息或其他适当信息，而我们决定不披露的任何信息最终可能被认为对未来有关特定产品、候选药物或我们业务的决定、结论、观点、活动或其他方面具有重大意义。

此外，我们未来进行的其他临床试验可能是开放标签试验，在这些试验中，患者和研究人员都知道患者是否正在接受研究候选药物，或者是现有的批准产品或安慰剂。开放标签临床试验通常只测试研究候选药物，有时可能会以不同的剂量水平进行测试。开放标签临床试验受到各种限制，这些限制可能夸大任何治疗效果，因为开放标签临床试验中的患者在接受治疗时是知道的。开放标签临床试验可能会受到“患者偏见”的影响，即患者认为他们的症状已经改善，仅仅是因为他们意识到接受了实验性治疗。此外，开放标签临床试验可能会受到“调查者偏见”的影响，即那些评估和审查临床试验的生理结果的人知道哪些患者接受了治疗，并可能在了解这一知识的情况下更有利地解释治疗组的信息。

如果我们报告的初步或主要数据与后期、最终或实际结果不同，或者如果包括监管机构在内的其他人不同意得出的结论，我们获得ACR-368、ACR-2316或任何其他未来候选药物的批准并将其商业化的能力可能会受到损害。

在未来，我们可能寻求参与业务共同开发制药合作伙伴关系，利用我们的AP3平台进行患者应答者识别或揭示候选药物的耐药性机制，或进行战略交易以获取或许可其他产品、候选药物或技术。如果我们不能实现这种交易的好处，它可能会对我们开发和商业化扩大候选药物管道的能力产生不利影响，对我们的现金状况产生负面影响，增加我们的费用，并给我们的管理层带来重大干扰。

我们可能会不时考虑战略交易，例如额外的合作、公司收购、资产购买、合资企业和新产品、候选药物或技术的授权，我们认为这些交易将补充或扩大我们现有的业务。例如，2021年，根据与礼来公司的全球许可协议，我们获得了我们的主要候选药物ACR-368。如果我们收购具有前景的市场或技术的资产，如果我们不能成功地将它们与我们现有的技术相结合，我们可能无法实现收购这些资产的好处。我们可能会在开发、测试、制造和营销因战略收购而产生的任何新产品时遇到许多困难，这些新产品会推迟或阻止我们实现预期的好处或增强我们的业务。

在任何此类战略交易之后，我们可能无法实现任何预期的协同效应来证明交易的合理性。例如，此类交易可能需要我们产生非经常性或其他费用，增加我们的短期和长期支出，并带来重大的整合或实施挑战，或扰乱我们的管理或业务。这些交易将导致许多运营和财务风险，包括但不限于：暴露于未知债务、业务中断和为了管理合作或开发收购产品、候选药物或技术而转移管理层的时间和注意力、为支付交易对价或成本而产生大量债务或稀释发行股权证券、高于预期的收购或整合成本、资产减记或商誉或减值费用、摊销费用增加、促进交易或合并任何收购业务的运营和人员的困难和成本、与关键供应商的关系受损。由于管理层和所有权的变化以及无法留住任何被收购企业的关键员工，任何被收购企业的制造商或客户。

因此，虽然不能保证我们将进行或成功完成上述性质的任何交易，但我们确实完成的任何交易可能会受到前述或其他风险的影响，并可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。相反，任何未能达成对我们有利的战略交易都可能推迟我们候选药物的开发和潜在的商业化，并可能对任何进入市场的候选药物的竞争力产生负面影响。

我们可能会花费有限的资源来追求特定的候选药物或适应症，而无法利用可能更有利可图或成功可能性更大的候选药物或适应症。

由于我们的财务和管理资源有限，我们将重点放在我们确定的特定适应症的研究项目和候选药物上。因此，我们可能会放弃或推迟对其他未来候选药物或后来被证明具有更大商业潜力的其他适应症的机会的追求。

我们的资源分配决策可能会导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。我们在当前和未来的研发计划和特定适应症候选药物上的支出可能不会产生任何商业上可行的产品。如果我们没有准确评估特定候选药物的商业潜力或目标市场，我们可能会通过合作、许可或其他特许权使用费安排向该候选药物放弃宝贵的权利，而在这种情况下，我们保留对该候选药物的独家开发和商业化权利会更有利。

我们的临床开发专注于利用我们专有的精确医学平台开发精确肿瘤学药物，该平台基于一种新的科学方法，可能永远不会产生适销对路的产品。

基于直接蛋白质测量为其肿瘤对特定产品或候选药物敏感的患者开发精确肿瘤学药物是一个迅速崛起的领域，而构成我们努力开发候选药物的基础的科学发现相对较新。此外，我们的OncoSignature配套诊断基于新技术，这使得很难预测开发和随后获得监管批准的时间和成本(如果有的话)。

支持基于这些发现开发候选药物可行性的科学证据既是初步的，也是有限的。尽管我们相信，基于我们广泛的临床前评估，我们的方法适用于药物开发和治疗方式的各个阶段，但临床结果可能不会证实这一假设，或者可能只证实某些肿瘤类型。因此，我们不知道我们的方法是否会成功，但如果我们的方法不成功，我们的业务将受到影响。

无论最终是否确定了任何候选药物，识别、获得或许可，然后开发候选药物的努力都需要大量的技术、财政和人力资源。我们应用我们的AP3平台和OncoSignature伴随诊断，努力发现可能开发候选药物的潜在精确靶点。我们的努力最初可能在确定潜在候选药物方面显示出希望，但由于许多原因，未能产生用于临床开发、批准的产品或商业收入的候选药物，包括以下原因：

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所使用的方法可能不能成功地确定潜在的候选药物；

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竞争对手可能会开发替代药物，使我们开发的任何候选药物过时；

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然而，我们开发的任何候选药物都可能受到第三方专利或其他独家权利的保护；

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候选药物可能被证明具有有害副作用或其他特征，表明其不太可能有效或不符合适用的监管标准；

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候选药物可能无法以可接受的成本进行商业批量生产，或者根本无法生产；以及

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候选药物可能不会被医生、患者、医学界或第三方付款人接受为安全有效。

增加对我们候选药物的同情使用的需求可能会对我们的声誉造成负面影响，并损害我们的业务。

我们正在开发候选药物，用于治疗目前有限或没有可用的治疗选择的适应症。个人或团体可能会以公司为目标，通过颠覆性的社交媒体活动，与请求为有重大未得到满足的医疗需求的患者获得未经批准的药物有关。如果我们在扩大访问权限政策下决定向当前或未来的候选药物提供或不提供访问权限，我们的声誉可能会受到负面影响，我们的业务可能会受到损害。

媒体对个别患者扩大准入请求的关注，导致在地方和国家层面引入并颁布了被称为“试用权”法的立法，例如2018年5月30日签署成为法律的2017年联邦试用权法案，该法案旨在允许患者比传统的扩大准入计划更早获得未经批准的治疗。这一领域的激进主义和立法的一个可能后果可能是，我们需要启动一个意想不到的扩大准入计划，或者比预期更早地让我们的候选药物更广泛地获得。

此外，一些患者在获得商业批准之前通过慈悲使用、扩大获得计划或尝试获得药物的权利获得药物，他们患有危及生命的疾病，并已用尽所有其他可用的治疗方法。在这些患者群体中发生严重不良事件的风险很高，如果我们向这些患者提供候选药物，这可能会对我们候选药物的安全性产生负面影响，这可能会导致重大延误或无法成功将我们的候选药物商业化，这可能会对我们的业务造成实质性损害。如果我们在扩大准入计划下向患者提供我们的任何候选药物，我们未来可能需要因各种原因重组或暂停任何同情使用和/或扩大准入计划，这可能会引发与此类计划的现有或潜在参与者相关的负面宣传或其他中断。

我们的业务和运营可能会受到新冠肺炎或其他类似疫情的不利影响。

我们的业务和运营可能会受到新冠肺炎病毒或其他类似疫情的影响。2023年5月11日，根据小灵通法案宣布的新冠肺炎PHE到期。虽然PHE已经结束，但新冠肺炎已经导致旅行和其他限制，以减少疾病的传播，包括在美国和全球范围内的公共卫生指令和命令。未来的远程工作政策、类似的政府命令或对与新冠肺炎或其他PHE相关的业务运营的其他限制可能会对生产力产生负面影响；扰乱我们正在进行的研发活动及临床计划和时间表；并对我们的供应链、临床试验场地的行政功能及其他合作伙伴的运营造成中断，其程度部分取决于这些限制的持续时间和严重程度，以及我们在正常过程中开展业务的能力受到的其他限制。如果政府当局要求或加强限制，此类订单也可能影响材料的可用性或成本，这将扰乱我们的供应链和制造努力，并可能影响我们进行正在进行和计划中的临床试验和准备活动的能力。我们还可能面临为我们的候选药物获得制造槽的困难。

新冠肺炎的传播，包括病毒的新变种，如奥密克戎或JN.1变种和相关亚变种，在全球范围内造成了广泛的影响，可能会对我们的经济造成实质性影响。虽然新冠肺炎带来的潜在经济影响和持续时间可能很难评估或预测，但一场大范围的流行病可能会导致全球金融市场严重混乱，降低我们获得资本的能力，这可能在未来对我们的流动性产生负面影响。此外，新冠肺炎的传播导致的经济衰退或市场回调可能会对我们的业务和我们普通股的价值产生实质性影响。

自新冠肺炎大流行开始以来，新冠肺炎的几种疫苗已经获得了美国食品和药物管理局的紧急使用授权，其中一些后来获得了上市批准。未来可能会授权或批准更多的疫苗。由此产生的对疫苗的需求以及根据1950年《国防生产法案》或类似的外国立法征用的制造设施和材料的可能性，可能会使我们获得临床试验所需产品的材料或制造槽变得更加困难和/或更昂贵，这可能会导致这些试验的延迟。

新冠肺炎对我们业务和运营的影响程度，包括我们的临床开发和监管努力，将取决于高度不确定和无法自信预测的未来发展，例如业务中断的持续时间和影响。因此，我们还不知道对我们的业务、我们的临床和监管活动、医疗保健系统或全球经济整体的影响程度。然而，这些影响可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生不利影响。此外，在新冠肺炎对我们的业务和运营结果产生不利影响的程度上，它还可能增加本“风险因素”部分中描述的许多其他风险和不确定性。

与政府监管相关的风险

美国和其他地方的医疗保健提供者，包括医生和第三方付款人，将在我们获得上市批准的任何候选药物的推荐和处方中发挥主要作用。我们目前和未来与医疗保健专业人员、主要调查人员、顾问、客户和第三方付款人的安排使我们受到各种联邦和州欺诈和滥用法律和其他医疗保健法律的约束，包括但不限于联邦反回扣法规、联邦民事和刑事虚假索赔法律和通常被称为医生支付阳光法案的法律，以及根据这些法律颁布的法规。这些法律将影响我们的临床研究、拟议的销售、营销和教育计划，以及与医疗保健专业人员的其他互动。此外，我们可能会受到联邦政府和我们开展或可能开展业务的州的患者隐私法的约束。有关可能影响我们运营能力的医疗法律法规的更多信息，请参阅我们截至2023年12月31日的年度报告Form 10-K中的“商业-政府法规-其他医疗法律和合规要求以及医疗改革”。

由于这些法律的广泛性，以及现有的法定例外情况和监管安全港的狭窄程度，我们的一些商业活动可能会受到一项或多项此类法律的挑战。政府当局可能会得出结论，我们的业务实践可能不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法规、法规或判例法。如果我们的运营被发现违反了任何这些法律或任何其他可能适用于我们的政府法规，我们可能会受到重大处罚，包括但不限于民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、交还、个人监禁、被排除在联邦和州政府资助的医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)之外、额外的报告要求和监督(如果我们受到公司诚信协议或类似协议的约束，以解决有关违反这些法律的指控、合同损害、利润和未来收益减少、声誉损害以及我们业务的削减或重组，任何这些都可能损害我们的业务)。

我们被发现违反这些法律的风险增加了，因为其中许多法律没有得到监管部门或法院的充分解释，而且它们的条款可以有多种解释。确保我们与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规的努力将涉及大量成本。任何因违反这些法律而对我们采取的行动，即使我们成功地进行了辩护，也可能导致我们招致巨额法律费用，并转移我们管理层对业务运营的注意力。不断变化的合规环境，以及建立和维护强大且可扩展的系统以符合具有不同合规和/或报告要求的多个司法管辖区的需要，增加了医疗保健公司可能与一项或多项要求发生冲突的可能性。

即使我们在美国获得了FDA对我们的任何候选药物的批准，我们也可能永远不会在任何其他司法管辖区获得批准或将其商业化，这将限制我们实现其全部市场潜力的能力。

为了在任何特定的司法管辖区销售任何产品，我们必须在每个国家的基础上建立和遵守关于安全性和有效性的众多和不同的监管要求。

美国FDA的批准并不确保其他国家或司法管辖区的监管机构也批准。然而，未能在一个司法管辖区获得批准，可能会对我们在其他地方获得批准的能力产生负面影响。此外,

在一个国家进行的临床试验可能不会被其他国家的监管机构接受，一个国家的监管批准并不能保证任何其他国家的监管批准。

审批流程因国家而异，可能涉及额外的产品测试和验证以及额外的行政审查期。寻求外国监管机构的批准可能会给我们带来困难和增加成本，并需要额外的临床前研究或临床试验，这可能是昂贵和耗时的。各国的监管要求可能有很大差异，可能会推迟或阻止我们的产品在这些国家推出。我们没有任何候选药物在任何司法管辖区获准销售，包括在国际市场，我们也没有在国际市场获得监管批准的经验。如果我们未能遵守国际市场的监管要求，或未能获得和保持所需的批准，或者如果国际市场的监管批准被推迟，我们的目标市场将会减少，我们开发的任何产品充分发挥市场潜力的能力将无法实现。

即使我们当前或未来的候选药物获得监管部门的批准，我们也将受到持续的监管义务和持续的监管审查的约束，这可能会导致大量额外费用，如果我们未能遵守监管要求或遇到意想不到的候选药物问题，我们可能会受到处罚。

我们获得上市批准的任何候选药物将受到持续的法规要求的约束，包括制造过程、提交批准后的临床数据和安全信息、标签、包装、分销、不良事件报告、储存、记录保存、出口、进口、广告、促销活动以及产品跟踪和追踪。这些要求包括提交安全和其他上市后信息和报告、机构注册和药品上市要求、继续遵守与制造、质量控制、质量保证和记录和文件的相应维护相关的cGMP要求、关于向医生分发样品的要求以及我们在批准后进行的任何临床试验的记录保存和GCP要求。

FDA和其他联邦和州机构，包括司法部，严格监管对处方药和生物制品的所有要求的遵守，包括与其营销和促销有关的要求，包括根据cGMP要求批准的标签和产品制造的规定。然而，公司可能会分享与FDA批准的产品标签一致的真实且不具误导性的信息。FDA对制造商关于标签外使用的沟通施加了严格的限制，如果我们销售我们的产品用于其批准的疾病以外的用途，我们可能会受到标签外营销的执法行动。违反《联邦食品、药品和化妆品法》，涉及促进处方药用于未经批准的用途，可能会导致执法行动和调查，指控违反联邦和州医疗保健欺诈和滥用法律以及州消费者保护法。

此外，以后发现我们的产品、制造商或制造过程中以前未知的不良事件或其他问题，包括意外严重或频率的不良事件，或我们的第三方制造商或制造过程中的不良事件，或未能遵守法规要求，可能会产生各种结果，包括但不限于：

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对生产此类产品的限制；

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对产品的标签或营销的限制；

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对产品分销或使用的限制；

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要求进行上市后研究或临床试验；

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警告或无标题信件，或暂停临床试验；

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产品退出市场的；

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拒绝批准我们提交的待决申请或已批准申请的补充申请；

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产品召回；

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罚款、返还或返还利润或收入；

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暂停或撤回上市审批；

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拒绝允许我公司产品进出口的；

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产品被扣押或扣留；

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禁止令或施加民事或刑事处罚；或

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涉及患者使用我们产品的诉讼。

FDA的政策和外国监管机构的政策可能会改变，可能会颁布额外的政府法规，以阻止、限制或推迟对我们候选药物的监管批准。

我们也无法预测美国或国外未来的立法或行政或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。例如，行政命令或其他行动可能会对FDA从事常规监督活动的能力造成重大负担，或以其他方式严重拖延，例如通过制定规则、发布指导意见以及审查和批准营销申请来实施法规。如果这样的行政行动对FDA在正常过程中参与监督和执行活动的能力施加限制，我们的业务可能会受到负面影响。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们无法保持法规遵从性，我们可能会失去我们可能获得的任何营销批准，这将对我们的业务、前景和实现或维持盈利的能力产生不利影响。

颁布和未来的医疗保健立法可能会增加我们推进临床计划以及获得候选药物的上市批准和商业化的难度和成本，并可能影响我们可能设定的价格。

在美国、欧盟和其他司法管辖区，我们预计医疗保健系统已经并将继续发生多项立法和监管变化以及拟议的变化，这些变化可能会阻止或推迟我们的候选产品的上市批准或许可，限制或监管审批后活动，并影响我们以盈利方式销售我们获得营销批准或许可的任何候选产品的能力。在美国，生物制药行业一直是这些努力的重点，并受到立法倡议的重大影响。现行法律，以及未来可能采取的其他医疗改革措施，可能会导致更严格的覆盖标准，并对我们收到的任何FDA批准的产品的价格构成额外的下行压力。例如，2022年8月16日签署成为法律的《通货膨胀率降低法案》(IRA)允许联邦医疗保险：从2026年开始，在与联邦医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)进行价格谈判后，为联邦医疗保险B和D部分涵盖的固定数量的药品和生物制品建立“最高公平价格”；从2023年开始，惩罚那些提高联邦医疗保险B和D部分覆盖产品的价格快于通胀的制药公司，以及其他改革措施。CMS最近已采取步骤实施IRA，包括：2023年6月30日，发布指导意见，详细说明将于2023年至2024年期间进行的第一轮价格谈判的要求和参数，适用于2026年生效的“最高公平价格”条款；2023年8月29日，发布十种接受价格谈判的药物的初始清单；2023年11月17日，发布指导意见，概述确定某些制造商有资格参与分阶段阶段的方法，在该阶段，适用产品的折扣将低于Medicare Part D制造商折扣计划所要求的折扣；并于2023年12月14日公布了一份名单，其中包括48种联邦医疗保险B部分产品，这些产品在2024年1月1日至2024年3月31日期间，根据爱尔兰共和军的通胀回扣条款调整了共同保险费率。目前尚不清楚未来实施爱尔兰共和军的监管行动，以及针对卫生与公众服务部(HHS)、卫生与公众服务部部长、CMS和CMS署长提起的针对IRA的未决诉讼的结果，这些诉讼质疑IRA药品价格谈判条款的合宪性和行政执行，可能会影响我们的产品和未来的盈利能力。降低报销水平也可能对我们收到的价格或开出或管理我们产品的频率产生负面影响，任何来自联邦医疗保险或其他政府计划的报销减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。有关可能影响我们业务的具体医疗改革措施的更多信息，请参阅我们截至2023年12月31日的10-K表格年度报告中的“第一部分，商业-政府监管-医疗改革”。

在欧盟，类似的政治、经济和监管发展可能会影响我们有利可图地将候选药物商业化的能力，如果获得批准的话。除了继续对价格和成本控制措施施加压力外，欧盟或成员国一级的立法发展可能会导致重大的额外要求或障碍，可能会增加我们的运营成本。在欧洲联盟提供保健服务，包括保健服务的建立和运作以及药品的定价和报销，几乎完全是国家法律和政策的问题，而不是欧洲联盟的法律和政策问题。在这方面，各国政府和保健服务提供者在提供保健以及产品定价和补偿方面有不同的优先事项和办法。然而，总的来说，大多数欧盟成员国的医疗预算限制导致了相关医疗服务提供商对药品定价和报销的限制。再加上欧盟和国家对那些希望开发和销售产品的人不断增加的监管负担，这可能会阻止或推迟我们候选药物的上市批准，限制或监管批准后的活动，并影响我们的候选药物商业化的能力，如果获得批准。

在美国和欧盟以外的市场，报销和医疗保健支付制度因国家而异，许多国家对特定产品和疗法设定了价格上限。

我们无法预测美国、欧盟或任何其他司法管辖区未来的立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。如果我们或我们可能接触的任何第三方行动缓慢或无法

为了适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们或此类第三方无法保持监管合规性，我们的候选药物可能会失去可能已获得的任何监管批准，我们可能无法实现或维持盈利。

如果我们或我们的第三方制造商和供应商未能遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能会受到罚款或处罚，或者产生成本，这可能会对我们的业务成功产生实质性的不利影响。

我们受到许多环境、健康和安全法律和法规的约束，包括那些管理实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律和法规。尽管我们目前没有在现场生产我们的药物产品或候选药物，但我们的研究和开发活动确实涉及使用生物和危险材料，并以少量产生危险废物产品。我们通常与第三方签订合同，处理这些材料和废物。我们无法消除这些材料的污染或伤害风险，这可能会导致我们的商业化努力、研发努力和业务运营中断，导致昂贵的清理工作的环境破坏，以及管理这些材料和指定废物的使用、储存、处理和处置的适用法律和法规规定的责任。虽然我们相信我们的第三方制造商在处理和处置这些材料时使用的安全程序总体上符合这些法律法规规定的标准，但我们不能保证情况确实如此，也不能消除这些材料意外污染或伤害的风险。在这种情况下，我们可能要对由此产生的任何损害承担责任，并且这种责任可能超出我们的资源范围，州、联邦或其他适用机构可能会限制我们对某些材料的使用和/或中断我们的业务运营。此外，环境法律法规复杂，变化频繁，并有变得更加严格的趋势。我们无法预测此类变化的影响，也无法确定我们未来的合规情况。此外，为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律法规，我们可能会产生巨额成本。这些现行或未来的法律法规可能会损害我们的研究、开发或生产努力。不遵守这些法律法规也可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁。

虽然我们维持工人补偿保险，以支付因使用危险材料或其他工伤导致员工受伤而可能产生的成本和费用，但该保险可能无法提供足够的保险，以应对潜在的责任。我们不承保特定的生物废物或危险废物保险、工人补偿或财产和伤亡及一般责任保险，包括因生物或危险废物暴露或污染而产生的损害和罚款。

FDA和其他政府机构的资金变化可能会阻碍他们聘用和保留关键领导层和其他人员的能力，或者以其他方式阻止新产品和服务的开发或商业化，这可能会对我们的业务产生负面影响。

FDA审查和批准新产品的能力可能受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平、雇用和留住关键人员的能力、接受用户费用的支付以及法定、监管和政策变化。因此，该机构的平均审查时间近年来一直在波动。此外，政府对其他资助研发活动的政府机构的资助受到政治过程的影响，这一过程本质上是不稳定和不可预测的。

FDA和其他机构的中断还可能延长新药被必要的政府机构审查和/或批准所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。例如，在过去的几年里，包括从2018年12月22日开始的35天内，美国政府已经多次关闭，某些监管机构，如FDA，不得不让FDA的关键员工休假，并停止关键活动。我们的业务取决于FDA接受和审查我们潜在的监管文件的能力。如果政府长期停摆，可能会严重影响FDA及时审查和处理我们提交的监管文件的能力，这可能会对我们的业务和我们推进候选药物临床开发的能力产生实质性的不利影响。

此外，未来其他政府机构，如美国证券交易委员会或美国证券交易委员会的关闭，也可能通过审查我们的公开申报文件和我们进入公开市场的能力来影响我们的业务。

如果我们获得批准将任何产品在美国以外的地方商业化，与国际业务相关的各种风险可能会对我们的业务产生不利影响。

如果ACR-368或我们的任何其他候选药物获得商业化批准，我们可能会寻求与第三方达成协议，在美国以外的某些司法管辖区销售它们。我们预计，我们将面临与国际制药业务相关的额外风险，包括但不限于：

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外国对药物和伴随诊断试验和批准的不同监管要求以及管理药物和伴随诊断商业化的规则；

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减少对知识产权的保护；

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国外报销、定价和保险制度；

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关税、贸易壁垒和监管要求的意外变化；

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经济疲软，包括通货膨胀，或特别是外国经济体和市场的政治不稳定；

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外汇波动，这可能导致营业费用增加和收入减少，以及在另一国开展业务所附带的其他义务；

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因地缘政治行动造成的业务中断，包括战争、全球冲突和恐怖主义，或地震、台风、洪水和火灾等自然灾害，或经济或政治不稳定；

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执行我们的合同的难度更大；

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可能不遵守美国《反海外腐败法》、英国《2010年反贿赂法》以及其他司法管辖区类似的反贿赂和反腐败法律；以及

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因任何影响国外原材料供应或制造能力的事件而导致的生产短缺。

我们以前在这些领域没有经验。此外，欧洲个别国家施加了复杂的监管、税收、劳工和其他法律要求，我们需要遵守这些要求。如果我们不能成功应对国际扩张和运营的挑战，我们的业务和运营结果可能会受到损害。

我们可能会结合其他疗法开发我们当前和未来的候选药物，而联合使用产品的安全或供应问题可能会推迟或阻止我们候选药物的开发和批准。

我们可能会将目前或未来的候选药物与一种或多种癌症疗法(包括已批准和未批准的)结合起来开发。即使我们开发的任何候选药物获得上市批准或商业化，以便与其他现有疗法联合使用，我们仍将面临FDA或美国以外的类似监管机构可能撤销对与我们的候选药物联合使用的疗法的批准，或者这些现有疗法可能出现安全性、有效性、制造或供应问题的风险。联合疗法通常用于癌症的治疗，如果我们开发任何候选药物与其他药物或癌症以外的适应症联合使用，我们将面临类似的风险。同样，如果我们与候选药物结合使用的疗法被取代，作为我们为任何候选药物选择的适应症的护理标准，FDA或美国以外的类似监管机构可能会要求我们进行额外的临床试验。任何这些风险的发生都可能导致我们自己的产品，如果获得批准，将被从市场上撤下，或者在商业上不太成功。

我们还可能结合一种或多种尚未获得FDA或美国以外类似监管机构批准上市的癌症疗法来评估我们的候选药物。我们可能无法有效地识别并与第三方合作，结合我们的治疗方案对我们的候选药物进行评估。我们将不能将我们开发的任何候选药物与任何最终未获得上市批准的此类未经批准的癌症疗法结合起来进行营销和销售。禁止推广未经批准用途的产品的规定很复杂，并受到FDA和其他政府机构的实质性解释。此外，还有类似于我们目前正在开发和临床试验的产品所描述的额外风险，这些风险是由于此类癌症疗法未经批准而产生的，例如可能产生严重的不良反应、临床试验延迟以及没有获得FDA的批准。

如果FDA或美国以外的类似监管机构不批准这些其他药物或撤销批准，或者如果我们选择与我们开发的任何候选药物一起进行评估的药物出现安全性、有效性、制造或供应问题，我们可能无法获得批准或销售此类产品。

我们可能无法获得或维持我们候选药物的孤儿药指定或排他性。

包括美国在内的一些司法管辖区的监管机构可能会将患者人数相对较少的药物定为“孤儿药物”。根据《孤儿药品法》，如果一种药物是为了治疗患有罕见疾病或疾病的患者，或者如果这种疾病或疾病在美国影响的人数超过20万人，并且没有合理的预期可以从产品在美国的销售中收回开发这种药物的成本，FDA可以将该药物指定为孤儿药物。在美国，罕见疾病或疾病的患者通常被定义为患者人数少于20万人。

孤儿药物指定使一方有权获得财政激励，例如为临床试验费用、税收优惠和用户费用减免提供赠款资金的机会。此外，如果一种被指定为孤儿的产品随后获得了FDA对其具有这种指定的疾病或情况的第一次批准，该产品有权获得孤儿药物排他性，这意味着FDA在七年内不得批准任何其他申请，在同一适应症下销售同一药物，除非在某些情况下，例如，另一种产品比具有孤儿排他性的产品表现出临床优势(即，另一种产品更安全、更有效或对患者护理有重大贡献)，或者制造商无法保证足够的产品数量。然而，竞争对手可能会因孤儿产品具有排他性的同一适应症而获得不同产品的批准，或者获得相同产品的批准，但其适应症与孤儿产品具有排他性的适应症不同。

ACR-368已被授予治疗肛门癌的孤儿药物名称，或称ODD。我们可能会在美国或其他地区申请ACR-368的ODD，用于治疗其他疾病或状况，或用于我们未来的候选药物。然而，获得孤儿药物称号可能很困难，我们可能不会成功做到这一点。即使我们在特定适应症中获得了候选药物的孤儿药物指定，由于与开发药物产品相关的不确定性，我们也可能不是第一个获得监管部门批准的孤儿指定适应症候选药物。此外，如果我们寻求批准比孤儿指定的适应症更广泛的适应症，或者如果FDA后来确定孤儿指定的请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证足够数量的产品来满足患有罕见疾病或疾病的患者的需求，则可能会失去在美国的独家营销权。孤儿药物指定并不确保我们将在特定市场获得市场独家经营权，我们不能向您保证，在任何其他地区或与任何其他未来候选药物有关的任何未来孤儿药物指定申请将被批准。孤儿药物指定既不会缩短药物的开发时间或监管审查时间，也不会使药物在监管审查或批准过程中具有任何优势。

此外，国会正在考虑更新FDCA的孤儿药物条款，以回应美国第11巡回上诉法院最近的一项裁决。孤儿药物条款的任何变化都可能改变我们获得孤儿药物指定和/或排他性的机会或成功的可能性，并将对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生重大不利影响。

FDA的快速通道指定，即使被授予我们的主要候选药物或我们未来的任何候选药物，也可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程，也不会增加我们的候选药物获得上市批准的可能性。

在不同的时间，我们可能会为我们的一个或多个候选药物寻求快速通道指定。如果候选药物用于治疗严重或危及生命的疾病，而候选药物显示出解决这种疾病未得到满足的医疗需求的潜力，则药物赞助商可以为特定的适应症申请FDA快速通道指定。

2023年5月8日，ACR-368获得了美国食品和药物管理局的两项快速通道称号，用于研究ACR-368单一疗法治疗肿瘤信号阳性的铂耐药卵巢癌和子宫内膜癌。我们可能会为我们未来的某些候选药物寻求快速通道指定，但不能保证FDA会将这一地位授予我们建议的任何候选药物，而且我们可能只有在多次申请后才能成功获得FDA对候选药物的快速通道指定。赞助商可能与FDA有更多的互动，快速通道开发产品的赞助商提交的营销申请可能有资格根据FDA提供的政策和程序进行优先审查和滚动审查，但收到Fast Track指定并不保证任何此类资格或最终获得FDA的上市批准。FDA拥有广泛的自由裁量权，是否授予快速通道指定，因此，即使我们认为特定的候选药物有资格获得此指定，也不能保证FDA会决定授予它。即使我们确实获得了Fast Track认证，与传统的FDA程序相比，我们可能不会经历更快的开发过程、审查或批准，而且获得Fast Track认证并不能保证FDA的最终批准。此外，如果FDA认为我们的临床开发计划的数据不再支持快速通道指定，它可能会撤回该指定。此外，FDA可以随时撤销任何Fast Track的指定。

FDA指定的突破性疗法或突破性设备，即使被授予我们当前或未来的任何候选药物或伴随诊断，也可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程，也不会增加我们的候选药物获得上市批准的可能性。

在不同的时间，我们可能会为我们的主要候选药物和我们的部分或全部未来候选药物寻求突破疗法称号，并为我们的OncoSignature伴随诊断和未来伴随诊断候选药物寻求突破设备称号。突破性疗法指定是一种旨在加快药物的开发和审查的过程，这些药物旨在单独或与一种或多种其他药物联合治疗严重或危及生命的疾病或状况，初步临床证据表明，该药物可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法显著的改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。对于被指定为突破性疗法的候选药物，FDA和试验赞助商之间的互动和沟通可以帮助确定临床开发的最有效途径，同时将无效控制方案中的患者数量降至最低。被FDA指定为突破性疗法的药物也可能有资格获得其他快速批准计划，包括加速批准。

FDA还实施了一项突破性设备计划，旨在帮助患者更及时地获得突破性医疗技术，这些技术有可能为危及生命或不可逆转地削弱的疾病或状况提供更有效的治疗或诊断。设备还必须符合以下标准之一：(I)它代表突破性技术；(Ii)没有经过批准或批准的替代设备；(Iii)它比现有的经过批准或批准的设备具有显著优势；或(Iv)该设备的可用性符合患者的最佳利益。根据该计划，候选设备有资格接受FDA关于设备开发和临床试验方案的优先审查和互动交流，一直到商业化决定。2023年11月16日，FDA授予ACR-368肿瘤信号试验突破性设备称号，用于识别可能从ACR-368治疗中受益的卵巢癌患者。

FDA有权将其指定为突破性疗法或突破性设备。因此，即使我们认为候选产品符合被指定为突破性疗法或突破性设备的标准，FDA也可能不同意，而是决定不做出这样的指定。在任何情况下，与根据非快速FDA审查程序考虑批准的候选产品相比，收到候选产品的突破疗法或突破设备指定可能不会导致更快的开发过程、审查或批准，也不能确保FDA最终批准候选产品。此外，即使候选产品符合突破疗法或突破设备的资格，FDA稍后也可能决定该候选产品不再符合资格条件。因此，即使我们打算为我们的主要候选药物和我们的部分或全部未来候选药物寻求突破疗法称号，并为我们的OncoSignature伴随诊断和任何未来用于治疗各种癌症的伴随诊断候选药物寻求突破装置称号，也不能保证我们将获得突破疗法或突破性装置称号。

与我们对第三方的依赖有关的风险

我们依赖，并预计将继续依赖第三方，包括独立的临床研究人员、签约实验室和CRO，来进行我们的临床前研究和临床试验。如果这些第三方不能成功地履行合同职责或在预期的最后期限前完成，我们可能无法获得监管部门对我们的候选药物的批准或将其商业化，我们的业务可能会受到实质性损害。

我们一直依赖并计划继续依赖第三方，包括独立临床研究人员、签约实验室和第三方CRO，根据适用的法规要求进行我们的临床前研究和临床试验，并为我们正在进行的临床前和临床项目监控和管理数据。我们依赖这些方来执行我们的临床前研究和临床试验，并仅控制他们活动的某些方面。然而，我们有责任确保我们的每一项研究和试验都按照适用的议定书、法律和法规要求以及科学标准进行，我们对这些第三方的依赖不会免除我们的监管责任。我们和我们的第三方承包商和CRO必须遵守适用的GLP和GCP要求，GCP要求是FDA和类似的外国监管机构对我们临床开发中的所有产品执行的法规和指导方针。监管当局通过定期检查进行普洛斯研究的实验室、试验赞助商、主要调查员和试验地点来执行这些GLP和GCP。如果我们、我们的研究人员或我们的任何CRO或合同实验室未能遵守适用的GLP和GCP，在我们的临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的，FDA或类似的外国监管机构可能会要求我们在批准我们的营销申请之前进行额外的临床前研究或临床试验。我们不能向您保证，在特定监管机构进行检查后，该监管机构将确定我们的任何临床前研究或临床试验符合适用的GLP或GCP法规。此外，我们的临床试验必须使用符合适用的cGMP法规的药品进行。我们不遵守这些规定可能需要我们重复临床前研究或临床试验，这将推迟监管批准过程。

此外，这些实验室、研究人员和CRO不是我们的员工，除非通过合同，我们将无法控制他们投入我们的候选药物和临床试验的资源数量，包括时间。如果独立实验室、调查人员或CRO未能投入足够的资源来开发我们的候选药物，或者如果他们的表现

如果不符合标准，它可能会推迟或损害我们开发的任何候选药物的批准和商业化前景。此外，使用第三方服务提供商要求我们向这些方披露我们的专有信息，这可能会增加这些信息被挪用的风险。

如果发生未治愈的重大违约，我们的CRO有权终止与我们的协议。此外，如果我们为债权人的利益进行一般转让或如果我们被清算，我们的一些CRO有能力终止各自与我们的协议。

如果我们与这些第三方实验室、CRO或临床研究人员的任何关系终止，我们可能无法与其他实验室、CRO或研究人员达成安排，或无法以及时或商业合理的条款这样做。如果实验室、CRO或临床研究人员未能成功履行其合同职责或义务，或未能在预期期限内完成，如果他们需要更换，或者如果他们获得的临床数据的质量或准确性因未能遵守我们的临床前或临床规程、法规要求或其他原因而受到影响，我们的临床前或临床试验可能会被延长、推迟或终止，我们可能无法获得监管部门对我们的候选药物的批准或成功将其商业化。因此，我们的运营结果和候选药物的商业前景将受到损害，我们的成本可能会增加，我们产生收入的能力可能会推迟。

更换或增加更多的实验室或CRO或调查人员涉及额外成本，并需要管理时间和重点。此外，当一个新的实验室或CRO开始工作时，也有一个自然的过渡期。因此，会出现延迟，这可能会对我们满足期望的临床开发时间表的能力产生实质性影响。尽管我们谨慎地处理与我们签约的实验室和CRO的关系，但不能保证我们在未来不会遇到类似的挑战或延误，也不能保证这些延误或挑战不会对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大不利影响。

此外，临床研究人员可不时担任我们的科学顾问或顾问，并可获得与此类服务相关的现金或股权补偿。如果这些关系和任何相关的赔偿导致感知的或实际的利益冲突，或者FDA得出结论认为财务关系可能影响了对临床前研究或临床试验的解释，则在适用的临床前研究或临床试验地点产生的数据的完整性可能会受到质疑，临床前研究或临床试验本身的效用可能会受到威胁，这可能会导致FDA的延迟或拒绝。任何这样的延迟或拒绝都可能阻止我们将临床阶段的候选药物或任何未来的候选药物商业化。

我们依赖第三方供应和制造我们的候选药物，如果获得批准，我们预计将继续依赖第三方生产我们的产品。如果任何第三方未能向我们提供足够数量的候选药物或产品，或未能以可接受的质量或价格提供，或未能维持或达到令人满意的法规遵从性，则此类候选药物的开发和任何产品的商业化，如果获得批准，可能会被停止、推迟或利润下降。

如果我们的产品获得批准，我们目前在内部没有基础设施或能力来生产我们所有的候选药物，用于进行我们的临床前研究和临床试验，或用于商业供应。我们依赖，并预计将继续依赖CMO。任何更换我们的CMO都需要大量的努力和专业知识，因为合格的CMO可能数量有限。如果我们依赖单一来源的供应商，这可能会特别成问题。与我们自己制造候选药物相比，依赖第三方供应商可能会让我们面临更大的风险。我们依赖我们的CMO来生产我们的候选药物，符合相关法规，如cGMP，其中包括质量控制、质量保证以及记录和文件的维护。此外，与我们签约的许多第三方也可能与其他商业实体有关系，包括我们的竞争对手，他们可能也在为这些实体进行可能损害我们竞争地位的产品开发活动。

我们的第三方制造商可能会受到火灾、自然灾害或人为灾难、战争、全球冲突、疾病爆发或公共卫生大流行、停电、电信故障、未经授权进入、计算机病毒、拒绝服务攻击、恐怖主义行为、人为错误、破坏或破坏、金融破产、破产和类似事件的损害或中断。

如果我们遭遇意外的供应损失，或者如果任何供应商无法满足我们对任何候选药物的需求，我们的研究或正在进行和计划中的临床试验或商业化可能会出现延误。我们可能无法找到质量可接受、数量合适、能够以可接受的成本满足我们的时间表的替代供应商。此外，我们的供应商经常受到严格的制造要求和严格的测试要求的约束，这可能会限制或推迟生产。如有必要，更换制造商和供应商所需的漫长过渡期可能会大大推迟我们的临床前研究、临床试验和产品的商业化，如果获得批准，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大不利影响。

为了遵守FDA和类似的外国监管机构适用的制造法规，我们和我们的第三方供应商必须在设计和开发、测试、生产、记录保存和质量控制方面花费大量的时间、金钱和精力，以确保产品符合适用的规格和其他法规要求。如果不遵守这些要求，可能会对我们采取执法行动，包括扣押产品和停产。我们和这些第三方供应商中的任何一家也可能接受FDA和类似外国监管机构的审计。如果我们的任何第三方供应商未能遵守cGMP或其他适用的制造法规，我们开发和商业化产品的能力可能会受到严重干扰。我们面临依赖CMO固有的风险，因为任何破坏，如火灾、自然灾害、全球冲突、破坏或影响CMO或CMO任何供应商的传染性疾病的爆发，都可能严重中断我们的制造能力。在中断的情况下，我们将不得不建立替代的制造来源。这将需要我们方面的大量资金，而我们可能无法以商业上可接受的条件或根本无法获得这些资金。此外，我们可能会经历数月的制造延误，因为CMO正在建造或寻找替代设施，并寻求并获得必要的监管批准。如果发生这种情况，我们将无法及时满足制造需求，如果有的话。

我们目前和未来的合作伙伴关系对我们的业务将非常重要。如果我们无法建立新的合作伙伴关系，或者如果这些合作伙伴关系不成功，我们的业务可能会受到不利影响。

我们有现有的合作伙伴关系和许可协议，包括与礼来公司就ACR-368和Akoya共同开发、验证我们的ACR-368 OncoSignature测试并将其商业化。此外，我们的商业战略的一部分是仔细评估，并在被认为适当的情况下，在未来可能建立合作伙伴关系，包括与主要的生物技术或制药公司。我们的产品开发能力有限，还没有任何商业化的能力。因此，我们可能会与其他公司建立合作伙伴关系，为我们的计划和AP3平台提供更多候选药物和资金。如果我们未能以合理的条款或根本不能达成或维持合作伙伴关系，我们通过AP3平台和OncoSignature配套诊断技术开发我们现有或未来的研究计划和候选药物或识别未来候选药物的能力可能会被推迟，我们产品的商业潜力可能会改变，我们的开发和商业化成本可能会增加。此外，我们可能会发现，我们的程序需要使用第三方持有的知识产权，我们业务的增长可能部分取决于我们获得或许可这些知识产权的能力。

我们目前的合作伙伴关系以及我们未来可能建立的任何合作伙伴关系可能会带来许多风险，包括但不限于以下几点：

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合作伙伴在决定他们将应用的努力和资源方面有很大的自由裁量权；

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合伙人可能未按预期履行其义务；

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合作伙伴可以独立开发或与第三方开发直接或间接与我们的产品和候选药物竞争的产品，前提是合作伙伴认为有竞争力的产品更有可能成功开发，或者可以以比我们更具经济吸引力的条款进行商业化；

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合作伙伴可能未能遵守有关候选药物或产品的开发、制造、分销或营销的适用法规要求；

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与合作伙伴的分歧，包括在专利权、合同解释或首选的开发过程上的分歧，可能会导致候选药物的研究、开发或商业化的延迟或终止，可能会导致我们对候选药物承担额外的责任，或者可能导致诉讼或仲裁，其中任何一项都将耗时和昂贵；

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合作伙伴可能无法正确维护或捍卫我们的知识产权，或可能以某种方式使用我们的专有信息，从而引发诉讼，从而危及或破坏我们的知识产权或专有信息，或使我们面临潜在的诉讼；

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合作伙伴可能侵犯第三方的知识产权，这可能使我们面临诉讼和潜在的责任；

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如果我们的合作伙伴参与了商业合并，合作伙伴可能会淡化或终止我们许可的任何候选药物的开发或商业化；以及

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合作伙伴可以终止合作关系，如果终止，我们可能需要筹集更多资金，以进一步开发适用的候选药物或将其商业化。

如果我们的合作伙伴没有成功地发现、开发候选药物并将其商业化，或者如果我们的一个合作伙伴终止了与我们的协议，我们可能无法根据这种合作伙伴关系获得任何未来的研究资金或里程碑或特许权使用费。

所有与产品开发、监管审批和商业化相关的风险也适用于我们合作伙伴的活动。此外，如果我们的一个合作伙伴终止了与我们的协议，我们可能会发现更难吸引新的合作伙伴，我们在商业和金融界的看法可能会受到不利影响。

我们可能无法及时、以可接受的条件谈判伙伴关系，甚至根本无法谈判。我们能否就伙伴关系达成最终协议，除其他外，将取决于对伙伴的资源和专门知识的评估、拟议伙伴关系的条款和条件以及拟议伙伴对若干因素的评价。这些因素可能包括临床前研究或临床试验的设计或结果，监管批准的可能性，候选药物的潜在市场，制造和向患者提供这种候选药物的成本和复杂性，竞争产品的潜力，关于我们对技术所有权的任何不确定性的存在(如果对这种所有权的挑战，不管挑战的是非曲直，这种不确定性可能存在)，以及行业和市场状况。合作伙伴还可以考虑替代候选药物或类似适应症的技术，以便进行合作，以及这样的合作伙伴关系是否会比与我们的合作伙伴关系更具吸引力。

与我们的候选药物商业化相关的风险

即使我们目前的任何候选药物或药物获得了市场批准，他们也可能无法达到医生、患者、第三方付款人和医学界其他人为商业成功所必需的市场接受度。

如果ACR-368、ACR-2316或我们未来的候选药物获得上市批准，它们仍可能无法获得医生、患者、第三方付款人和医学界其他人的足够市场接受度。例如，目前的癌症治疗方法，如现有的靶向治疗、化疗和放射治疗，在医学界已经很成熟，医生可能会继续依赖这些治疗方法。如果我们的候选药物没有达到足够的接受度，我们可能不会产生显著的产品收入，我们也可能无法盈利。如果我们的候选药物被批准用于商业销售，市场的接受程度将取决于许多因素，包括但不限于：

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与替代疗法相比的有效性、安全性和潜在优势；

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接受我们的候选药物作为各种适应症的一线治疗；

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任何副作用的发生率和严重程度，特别是与替代疗法相比；

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FDA或其他监管机构批准的标签中包含的限制或警告；

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目标患者人群的规模；

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目标患者群体尝试新疗法的意愿以及医生开出这些疗法的意愿；

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我们有能力以具有竞争力的价格出售我们的产品；

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与替代疗法相比，给药的方便性和简易性；

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有实力的营销和分销支持；

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宣传我们的候选药物以及与之竞争的产品和疗法；

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存在分发和/或使用限制，例如通过可再生能源管理系统；

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第三方付款人覆盖范围和适当补偿的可用性；

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与其他产品批准有关的任何上市批准的时间；

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患者权益倡导团体的支持；以及

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任何对我们的产品与其他药物一起使用的限制。

如果我们候选药物的市场机会比我们估计的要小，或者如果我们获得的任何批准是基于对患者群体的更狭隘的定义，那么我们的收入潜力和实现盈利的能力将受到不利影响。

ACR-368、ACR-2316和我们可能开发的任何其他未来候选药物的总潜在市场机会最终将取决于，除其他外，根据我们的OncoSignature测试在我们的目标适应症中被确定为对我们的治疗敏感的患者的比例、医学界的接受度、患者的准入、药物和任何相关的配套诊断定价及其报销。

我们最初可能寻求监管部门批准ACR-368、ACR-2316或我们未来的候选药物作为对铂耐药的卵巢癌、膀胱癌、子宫内膜癌和其他类型的癌症患者的治疗方法，这些癌症被发现或使用AP3预测为敏感的。

我们现在和未来的候选药物。我们的目标商业市场和其他地方的患者数量可能会低于预期，患者可能无法接受我们的药物治疗，或者新患者可能变得越来越难以识别或接触到，所有这些都将对我们的运营结果和业务产生不利影响。

我们目前没有营销和销售组织，可能需要投入大量资源来开发这些能力。如果我们无法建立销售和营销能力，或者无法与第三方达成协议来营销和销售我们的产品，我们可能无法产生收入。

我们目前没有销售或营销基础设施，也没有销售、营销或分销药品的经验。到目前为止，我们的业务一直专注于在临床前研究中开发和广泛评估我们的AP3平台和我们专有的预测OncoSignature测试，获得ACR-368的权利，推进我们的临床前候选药物计划，包括ACR-2316，组织和为我们的公司配备人员，业务规划和筹集资金。为了使我们获得上市批准的任何产品取得商业成功，我们需要建立销售、营销和分销能力，要么是我们自己，要么是通过与第三方的合作或其他安排。

建立我们自己的销售和营销能力存在风险。例如，招聘和培训销售人员是昂贵和耗时的，可能会推迟任何产品的发布。如果我们招募销售人员并建立营销能力的候选药物的商业上市延迟或因任何原因未能上市，我们将过早或不必要地产生这些商业化费用。预计这些努力将耗资巨大，如果我们不能留住或重新安置销售和营销人员，我们的投资将失去。

可能会阻碍我们自己将产品商业化的因素包括：

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我们无法招聘、培训和留住足够数量的有效销售和营销人员；

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我们无法筹集到必要的资金来建设我们的商业化基础设施；

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销售人员无法接触到医生或对足够数量的医生进行有关我们产品的益处的培训；

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在任何地区都不利于第三方付款人的覆盖面和报销；

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缺乏销售人员提供的配套产品，这可能使我们相对于拥有更广泛产品线的公司处于竞争劣势；以及

•

与创建独立的销售和营销组织相关的不可预见的成本和费用。

此外，建立一个销售和营销组织需要大量投资，很耗时，可能会推迟我们候选药物的推出。我们可能无法在美国、欧盟或其他关键的全球市场建立一个有效的销售和营销组织。如果我们无法建立自己的分销和营销能力，或者无法找到合适的合作伙伴将我们的候选药物商业化，我们可能难以从这些合作伙伴那里获得收入。

如果我们与第三方达成销售和营销服务的安排，我们的产品收入和盈利能力(如果有的话)可能会低于我们营销和销售我们自己开发的任何产品的情况。此外，我们可能无法成功地与第三方达成安排，以营销和销售我们的候选药物，或者可能无法以我们可以接受的条款这样做。与雇佣销售队伍相比，我们对第三方销售队伍的监督和控制也会更少。如果我们不能成功地建立销售和营销能力，无论是我们自己还是与第三方合作，我们都不会成功地将我们获得上市批准的任何候选药物商业化。

精密肿瘤学领域竞争激烈，这可能会导致其他人比我们更成功地发现、开发或商业化产品。

药品的开发和商业化竞争激烈。我们目前的候选药物面临竞争，未来我们可能寻求开发或商业化的任何候选药物也将面临竞争，竞争来自世界各地的主要制药公司、专业制药公司和现有或新兴的生物技术公司、学术研究机构和政府机构以及公共和私人研究机构。

我们预计，几家生物制药公司将致力于为更大的癌症亚群开发精确的肿瘤学方法，在未来十年，遗传学已被证明不足以识别患者应答者。我们预计，更广泛的生物制药领域最终将认识到蛋白质组学是精准医学的下一个时代。我们知道有几个竞争对手使用CHK1/2抑制剂和WEE1抑制剂，包括Sierra Oncology(SRA737)，Zentaris(Azenosertib)，Debiamm(DeBio0123)，

Impact Treeutics(IMP7068)和Shouya Holdings(SY-4835)，一家公司拥有PKMYT1抑制剂Repare Treateutics(LUNRESTIFB)，以及一家公司拥有WEE1/PKMYT1双重抑制剂Schrödinger(SGR-3515)。

我们正在竞争或未来可能竞争的许多公司，无论是单独竞争还是通过合作，在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得监管批准和营销批准的产品方面都比我们拥有更多的财务资源和专业知识。制药和生物技术行业的合并和收购可能导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手身上。规模较小的公司和其他初创公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。这些第三方在招聘和留住合格的科学、管理、销售和营销人员、建立临床试验场地和临床试验的患者注册以及获取补充我们计划或为其提供必要技术方面与我们展开竞争。

此外，我们还面临着更广泛的肿瘤学市场上对成本效益和可报销癌症治疗的竞争。市场上销售的癌症药物疗法多种多样。在许多情况下，这些药物联合使用以提高疗效。虽然ACR-368或我们未来的候选药物如果获得批准，可能会与这些现有的药物和其他疗法竞争，但如果它们最终与这些疗法结合使用或作为这些疗法的附属药物使用，我们的候选药物可能无法与它们竞争。其中一些药物是品牌药物，受专利保护，其他药物是仿制药。保险公司和其他第三方付款人也可能鼓励使用非专利产品或特定品牌产品。因此，为我们的候选药物获得市场接受并获得相当大的市场份额可能会带来挑战。此外，许多公司正在开发新的肿瘤疗法，我们无法预测随着候选药物在临床开发中的进步，护理标准将是什么。

如果我们的竞争对手开发和商业化比ACR-368或我们未来的候选药物更安全、更有效、副作用更少或更不严重、更便于管理、更便宜或标签更有利的产品，我们的商业机会可能会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们为我们的产品获得任何批准更快地获得FDA、外国监管机构或其他营销或监管机构的批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位，从而限制我们取得商业成功的潜力。

即使我们能够将任何候选药物商业化，这些产品也可能受到不利的定价法规、第三方报销惯例或医疗改革举措的影响，这将损害我们的业务。

管理新药上市批准、定价、覆盖范围和报销的法规因国家而异。当前和未来的立法可能会大幅改变批准要求，可能涉及额外费用，并导致获得批准的延误。有些国家要求药物的销售价格在上市前得到批准。在许多国家，定价审查期在获得上市或产品许可批准后开始。为了在某些国家获得报销或定价批准，我们可能需要进行临床试验，比较我们候选药物与其他可用疗法的成本效益。在一些外国市场，处方药定价仍然受到政府的持续控制，即使在获得初步批准之后。因此，我们可能会在特定国家获得候选药物的上市批准，但随后会受到价格法规的约束，这些法规会延迟我们的产品商业上市，可能会延长很长时间，并对我们在该国家销售该产品所产生的收入（如果有的话）产生负面影响。不利的定价限制可能会阻碍我们收回对一种或多种候选药物的投资，即使这些候选药物获得上市批准。

我们成功地将任何候选药物商业化的能力还将在一定程度上取决于这些产品和相关治疗的承保范围和足够的补偿将从第三方付款人那里获得，包括政府医疗保健计划、私人健康保险公司和其他组织。第三方付款人决定他们将支付哪些药物并建立报销水平。在美国，关于新药报销的主要决定通常由CMS做出，它决定新药是否以及在多大程度上将在联邦医疗保险下覆盖和报销。私人支付者经常，但不总是，遵循CMS关于保险和补偿的决定。

美国医疗保健行业和其他地方的一个主要趋势是成本控制。政府当局和第三方付款人试图通过限制特定药物的覆盖范围和报销金额来控制成本。政府当局和第三方付款人越来越多地要求制药公司在标价的基础上向他们提供预定的折扣，并对医疗产品的定价提出挑战。对于我们商业化的任何产品，可能都不提供保险和报销，即使有，报销水平也可能不足以支付我们的成本。报销可能会影响我们获得上市批准或许可的任何候选药物的需求或价格。为我们的产品获得并维持承保范围和适当的报销可能很困难。我们可能被要求进行昂贵的药物经济学研究，以证明覆盖范围和报销或相对于其他疗法的报销水平。

如果没有覆盖范围和足够的报销，或者报销仅限于有限的水平，我们可能无法成功地将我们获得上市批准或许可的任何候选药物商业化。

此外，配套的诊断测试将被要求单独获得保险和报销，如果获得批准，除了我们为候选药物寻求的保险和报销之外。

对于新批准的药物，在获得保险和报销方面也可能会出现重大延误，而且保险范围可能比FDA或美国以外类似监管机构批准该药物的目的更有限。此外，有资格获得保险和报销并不意味着在所有情况下都将支付药物的费用，或支付我们的成本，包括研究、开发、知识产权、制造、销售和分销费用。如果适用，新药的临时报销水平也可能不足以支付我们的成本，并且可能不会成为永久性的。报销率可能会因药物的使用和临床环境的不同而有所不同，可能基于已经为低成本药物设定的报销水平，也可能纳入其他服务的现有付款中。药品的净价可能会通过政府医疗保健计划或私人付款人要求的强制性折扣或回扣，以及未来任何限制从可能以低于美国价格销售的国家进口药品的法律的放松来降低。第三方付款人在设置他们自己的报销政策时通常依赖于Medicare承保政策和支付限制，但除了Medicare确定之外，也有他们自己的方法和审批流程。对于我们开发的任何经批准的产品，我们无法迅速从第三方付款人那里获得保险和足够的报销率，这可能会对我们的经营业绩、我们筹集产品商业化所需资金的能力以及我们的整体财务状况产生实质性的不利影响。

我们也无法预测未来立法或采用新要求或政策可能产生的政府监管的可能性、性质或程度，或者如果我们无法保持监管合规性，我们的候选药物可能会失去可能已获得的任何上市批准，我们可能无法实现或维持盈利，这将对我们的业务产生不利影响。

我们开发的任何当前或未来候选药物的市场机会，如果获得批准，可能仅限于那些没有资格接受现有疗法或先前疗法失败的患者，而且可能很小。

癌症疗法有时被描述为一线、二线或三线，FDA通常最初只批准三线使用的新疗法。当癌症被发现得足够早时，一线治疗--通常是化疗、激素治疗、手术、放射治疗或这些方法的组合--有时足以治愈癌症或延长生命，而不需要治愈。当先前的治疗无效时，对患者进行二线和三线治疗。我们希望最初寻求批准我们开发的候选药物，作为对接受过一种或多种先前治疗的患者的治疗。随后，对于那些被证明是足够有益的产品，如果有的话，我们预计将寻求批准作为一线治疗，但不能保证我们开发的候选药物即使获得批准，也会被批准用于一线治疗，在任何此类批准之前，我们可能必须进行额外的临床试验。

我们的目标癌症患者数量可能会比预期的要少。此外，如果获得批准，我们目前的计划或未来肿瘤学和非肿瘤学适应症的候选药物的潜在可寻址患者群体可能是有限的。即使我们为任何候选药物获得了相当大的市场份额，如果获得批准，如果潜在的目标人群很少，如果不获得额外适应症的营销批准，包括用作一线或二线治疗，我们可能永远不会实现盈利。

针对我们的产品责任诉讼可能会导致我们承担重大责任，并限制我们可能开发的任何产品的商业化。

我们面临着与我们的候选药物在人体临床试验中进行测试有关的固有产品责任风险，如果我们将我们可能开发的任何产品商业化，我们将面临更大的风险。如果我们不能成功地为自己辩护，反对任何关于我们的候选药物或产品造成伤害的索赔，我们将招致重大责任。无论是非曲直或最终结果，责任索赔可能会导致，但不限于：

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对我们可能开发的任何候选药物或产品的需求减少；

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损害我们的声誉和媒体的严重负面关注；

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由监管机构发起调查；

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临床试验参与者的退出；

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为相关诉讼辩护的重大时间和费用；

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从我们的业务运营中转移管理和科学资源；

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对试验参与者或患者给予巨额金钱奖励；

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收入损失；

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减少管理层资源以推行业务策略；以及

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无法将我们可能开发的任何产品商业化。

我们目前为美国和某些其他司法管辖区提供的产品责任保险可能不足以覆盖我们可能产生的所有责任。随着我们扩大临床试验，或者如果我们开始ACR-368或我们未来的候选药物的商业化，我们可能需要增加我们的保险覆盖范围。保险范围越来越贵。我们可能无法以合理的费用或足够的金额维持保险范围，以应付可能出现的任何责任。一项成功的产品责任索赔或一系列针对我们的索赔可能会减少我们的现金，并对我们的业务和财务状况产生不利影响。

与员工事务和我们的运营相关的风险

我们未来的成功取决于我们留住关键高管的能力，以及吸引、留住和激励合格人才的能力。

我们高度依赖我们高管在管理、开发、临床、财务和业务发展方面的专业知识，特别是Peter Blume-Jensen，M.D.，Ph.D.，我们的联合创始人、总裁兼首席执行官，我们的AP3平台和OncoSignature患者选择方法的发明者，我们的董事会成员，Kristina Masson，Ph.D.，M.B.A.，我们的联合创始人，业务运营执行副总裁，我们的董事会成员，以及我们位于瑞典隆德的磷蛋白质子公司的总裁兼首席执行官。我们的每一位高管目前都可以随时终止与我们的雇佣关系。我们目前不为我们的任何高管或员工提供“关键人物”保险。

招募和留住合格的科学和临床人员，如果我们在产品管道的开发方面取得进展，扩大商业化、制造和销售和营销人员的规模，也将是我们成功的关键。失去我们的高管或其他关键人员，包括我们的任何科学创始人的服务，可能会阻碍我们实现发展和商业化目标，并严重损害我们成功实施业务战略的能力。此外，更换高管和关键员工可能很困难，而且可能需要很长一段时间，因为我们行业中拥有成功开发、获得监管批准和产品商业化所需的技能和经验的个人数量有限。从这个有限的人才库中招聘的竞争非常激烈，鉴于众多制药和生物技术公司之间对类似人员的竞争，我们可能无法以可接受的条件聘用、培训、留住或激励这些关键人员。我们还面临着从大学和研究机构招聘科学和临床人员的竞争。此外，我们依靠顾问和顾问，包括科学和临床顾问，帮助我们制定我们的发展和商业化战略。我们的顾问和顾问可能受雇于我们以外的雇主，并可能根据与其他实体签订的咨询或咨询合同作出承诺，这可能会限制我们获得他们的机会。如果我们不能继续吸引和留住高素质的人才，我们推行增长战略的能力将受到限制。

我们预计将扩大我们的临床开发、制造和监管能力，并可能实施销售、营销和分销能力，因此，我们可能在管理我们的增长方面遇到困难，这可能会扰乱我们的运营。

截至2023年12月31日，我们有58名全职员工和3名兼职员工。随着我们的发展，我们预计我们的员工数量和业务范围将出现显著增长，特别是在临床产品开发、监管事务以及如果我们的任何候选药物获得上市批准、销售、营销和分销方面。为了管理我们预期的未来增长，我们必须继续实施和改进我们的管理、运营和财务系统，扩大我们的设施，并继续招聘和培训更多合格的人员。由于我们的财务资源有限，以及我们的管理团队在管理一家具有如此预期增长的公司方面的经验有限，我们可能无法有效地管理我们业务的扩张，或招聘和培训更多合格的人员。我们选择专注于多个治疗领域可能会对我们充分发展手术所需的专门能力和专业知识的能力产生负面影响。我们业务的扩张可能会导致巨大的成本，并可能转移我们的管理和业务发展资源。任何无法管理增长的情况都可能推迟我们业务计划的执行或扰乱我们的运营。

我们的员工、独立承包商、顾问、合作者、首席调查员、CRO、供应商和供应商可能被不正确地归类，并可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求。

我们努力根据工资和工时法律，包括但不限于最低工资、加班和适用的用餐和休息时间，适当地将我们的员工归类为豁免或非豁免，并监督和评估此类分类。虽然没有针对我们的当前、未决或威胁的索赔或调查断言任何员工被错误地归类为豁免，但仍有可能某些工作角色被错误地归类为豁免。此外，我们努力对独立承包商进行适当的分类，并对此类分类进行监测和评估。虽然没有针对我们的当前、未决或威胁的索赔或调查声称任何独立承包商被错误归类，但某些承包商仍有可能被视为员工。

我们面临员工、独立承包商、顾问、合作者、主要调查人员、CRO、供应商和供应商可能从事欺诈行为或其他非法活动的风险。这些当事人的不当行为可能包括：

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故意、鲁莽和/或疏忽的行为或向我们披露违反FDCA、FDA或类似外国监管机构规定的未经授权的活动；

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违反美国和外国法律法规的医疗欺诈和滥用；

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违反与我们普通股交易有关的美国联邦证券法；以及

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未能准确报告财务信息或数据。

特别是，医疗保健行业的销售、营销和商业安排受到旨在防止欺诈、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律法规的约束。这些法律法规规范了广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划和其他业务安排。这些各方的不当行为还可能涉及不当使用个人身份信息，包括但不限于在临床试验过程中获得的信息，这可能导致监管制裁和对我们的声誉造成严重损害。虽然我们已经通过了商业行为和道德规范，但并不总是能够识别和阻止员工和其他第三方的不当行为，我们为发现和防止此类活动而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受政府调查或其他行动或诉讼，这些调查或诉讼是由于未能遵守此类法律或法规而引起的。如果对我们提起任何此类诉讼，而我们未能成功地为自己辩护或维护我们的权利，这些行动可能会对我们的业务产生重大影响，包括施加重大的民事、刑事和行政处罚，包括但不限于损害赔偿、罚款、交还、监禁、被排除在联邦医疗保险和医疗补助等政府医疗保健计划之外，如果我们受到公司诚信协议或类似协议的约束，以解决有关违反这些法律的指控，以及削减或重组我们的业务。

如果系统故障、网络攻击或我们或我们的CRO、制造商、承包商、顾问或合作者的网络安全存在缺陷，我们的业务和运营将受到影响。

尽管实施了安全措施，我们的内部计算机系统以及我们所依赖的第三方的计算机系统仍容易受到计算机病毒、恶意软件、未经授权的访问、自然灾害、恐怖主义、战争、全球冲突、电信和电气故障、系统故障、网络攻击或互联网上的网络入侵、电子邮件附件、网络钓鱼攻击、组织内部人员或能够访问组织内部系统的人员的破坏。随着来自世界各地的未遂攻击和入侵的数量、强度和复杂性增加，安全漏洞或破坏的风险普遍增加，特别是通过网络攻击或网络入侵，包括计算机黑客、外国政府和网络恐怖分子。我们和我们的第三方供应商经常检测、控制和响应数据安全事件。如果发生此类事件并导致我们的运营中断，可能会导致我们的数据(包括商业秘密或其他机密信息、知识产权、专有商业信息和个人数据)或代表我们处理或维护的数据丢失、销毁、更改、阻止访问、披露、传播或损坏或未经授权访问我们的数据，并导致我们的运营中断，这可能导致我们的候选药物开发计划受到实质性干扰。例如，已完成的、正在进行的或计划中的试验中的临床前研究或临床试验数据的丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或者不适当地披露个人、机密或专有信息，我们可能会招致责任，我们候选药物的进一步开发可能会被推迟。

在我们的正常业务过程中，我们收集或可能无意中接收和存储敏感数据，包括知识产权、临床试验数据、专有业务信息、个人数据和临床试验的个人身份信息。

对象和员工，在我们的数据中心和我们的网络上。这些信息的安全处理、维护和传输对我们的行动至关重要。尽管我们采取了安全措施，但我们不能确保我们的信息技术和基础设施将防止我们或其系统出现故障或入侵，或发生其他网络安全事件，导致我们的数据丢失、破坏、不可用、更改、传播或损坏或未经授权访问我们的数据，包括代表我们处理或维护的个人数据、资产和其他数据，这可能对我们的声誉、业务、运营或财务状况产生重大不利影响。尽管据我们所知，到目前为止，我们还没有经历过任何这样的重大安全漏洞，但任何此类漏洞都可能危及我们的网络，那里存储的信息可能被访问、公开披露、丢失或被窃取。任何此类信息的访问、披露或其他丢失可能导致法律索赔或诉讼、保护个人信息隐私的法律责任、重大监管处罚，而此类事件可能会扰乱我们的运营，损害我们的声誉，并导致人们对我们和我们进行临床试验的能力失去信心，这可能会对我们的声誉造成不利影响，并推迟我们候选药物的临床开发。

如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或者不适当地披露机密或专有信息或个人数据，我们可能会招致重大法律索赔和责任，并对我们的声誉造成损害，我们候选药物的进一步开发可能会被推迟。任何此类事件也可能迫使我们遵守联邦和州违反通知法律，以及外国的同等法律，迫使我们采取强制纠正行动，否则根据保护个人数据隐私和安全的法律、规则、法规和标准，我们将承担重大责任，这可能会导致重大的法律和财务风险以及声誉损害，可能会对我们的业务产生不利影响。

与数据泄露或其他安全事件相关的通知和后续行动可能会影响我们的声誉，并导致我们产生巨额成本，包括巨额法律费用和补救费用。我们预计在检测和预防安全事件的努力中会产生巨大的成本，而且在发生实际或感知的安全事件时，我们可能会面临更高的成本和花费大量资源的要求。然而，我们不能保证我们能够发现或防止任何此类事件，也不能保证我们能够有效或及时地补救任何此类事件。我们提高安全性和保护数据免受危害的努力还可能发现以前未发现的数据泄露或其他网络安全事件。如果任何数据泄露、中断或安全事件导致我们的数据(包括个人数据)或代表我们处理或维护的其他信息的任何丢失、破坏或更改、损坏、未经授权的访问或不适当或未经授权的披露或传播，我们可能面临诉讼和政府调查和调查，我们候选药物的进一步开发和商业化可能会被推迟，我们可能会因任何违反适用的州、联邦和外国隐私和安全法律、规则、法规和标准的行为而受到巨额罚款或处罚。

业务中断可能会严重损害我们未来的收入和财务状况，并增加我们的成本和支出。

我们的业务，以及我们的CRO、CMO和其他承包商和顾问的业务，可能会受到地震、电力短缺、电信故障、缺水、洪水、飓风、台风、火灾、极端天气条件、医疗流行病和其他自然或人为灾难或业务中断的影响，我们主要是自我保险。任何这些业务中断的发生都可能严重损害我们的运营和财务状况，并增加我们的成本和支出。我们依赖第三方制造商来生产我们的候选药物。如果这些供应商的运营受到人为或自然灾害或其他业务中断的影响，我们获得候选药物临床供应的能力可能会受到干扰。

我们受到各种隐私和数据安全法律、规则、法规、政策、行业标准和合同义务的约束，如果我们不遵守这些法律、规则、法规、政策和合同义务，可能会损害我们的业务。

我们保存着大量的敏感信息，包括与我们的临床试验进行相关并与我们的员工相关的机密业务和个人信息，我们受法律和法规的约束，这些信息的隐私和安全。在美国，有许多管理个人信息收集、使用、披露和保护的联邦和州隐私和数据安全法律法规，包括联邦和州健康信息隐私法、联邦和州安全违规通知法以及联邦和州消费者保护法。隐私和数据保护的立法和监管格局继续发展，人们越来越关注隐私和数据保护问题，这可能会影响我们的业务，预计会增加我们的合规成本和责任敞口。在美国，许多联邦和州法律法规可能适用于我们的业务或我们合作伙伴的业务，包括州数据泄露通知法、州健康信息隐私法以及联邦和州消费者保护法律和法规，包括管理与健康相关的个人信息和其他个人信息的收集、使用、披露和保护的联邦贸易委员会法案第5条。尤其是州隐私法正在演变，近年来通过了十几部新的州隐私法，以及更多针对健康隐私的法律。这些法律可能会进一步增加我们的合规义务，以及潜在的法律隐私风险。例如，华盛顿最近通过了《我的健康我的数据法案》，该法案的范围比HIPAA更广泛，并包括一项私人诉权。此外，我们可能会从第三方获取健康信息，包括研究机构

我们获取的临床试验数据受HIPAA的隐私和安全要求的约束，HIPAA经《经济和临床健康卫生信息技术法案》及其颁布的条例修订。根据事实和情况，如果我们以未经HIPAA授权或允许的方式获取、使用或披露个人身份的健康信息，我们可能会受到重大处罚。

我们可能会遇到从事信息屏蔽做法的供应商，这些做法可能会抑制我们代表患者或研究人员访问相关数据的能力，或者施加新的或额外的成本。2020年，美国卫生与公众服务部国家健康信息技术协调员办公室(ONC)以及医疗保险和医疗补助服务中心颁布了支持获取、交换和使用电子健康信息(EHI)的最终规则。具体地说，信息阻止规则是作为21世纪治疗法案的一部分实施的，主要旨在促进技术互操作性，并使医疗信息能够自由流动，用于医疗治疗、支付或运营目的。2023年6月27日，卫生与公众服务部监察长办公室(HHS-OIG)公布了对“行为人”实施信息拦截处罚的最终规则，并补充了ONC 2024年1月9日的最终规则，加强了某些信息阻止要求。HHS-OIG可能会对2023年9月1日之后发生的信息屏蔽实施处罚，ONC和HHS在2023年11月1日提出了一项规则，列出了对进行信息屏蔽的行为者的某些不利因素。目前尚不清楚信息屏蔽规则对我们业务的影响。

在欧盟，欧盟通用数据保护条例(EU GDPR)于2018年5月25日起在所有欧盟成员国生效。英国将欧盟GDPR实施为“英国GDPR”，与2018年英国数据保护法(UK GDPR，与欧盟GDPR一起，称为“GDPR”)并驾齐驱。GDPR管理个人数据的收集、使用、披露、传输和其他处理，其中可能包括临床试验数据。如果实体设立在欧洲经济区或英国(视情况而定)，GDPR具有直接效力，并具有治外法权效力，包括在欧洲经济区或联合王国以外设立的实体处理与向欧洲经济区和/或英国的个人提供商品或服务或监控他们的行为有关的个人数据。

GDPR对控制人规定了义务，除其他外，包括要求控制人证明并记录遵守GDPR的情况，并向数据对象提供关于处理其个人数据的更详细信息；要求合法处理个人数据，包括在同意是处理的合法基础的情况下获得有效同意的具体要求；在开发和设计任何新产品或服务时考虑数据保护的义务(包括例如限制处理的个人数据量)；遵守资料当事人的资料保障权利的义务，包括：(I)查阅、删除或更正个人资料的权利；(Ii)限制处理个人资料或撤回处理同意的权利；及(Iii)反对处理个人资料或要求向第三者提供个人资料副本的权利；以及向(I)资料监管当局报告违反个人资料的义务，不得过分拖延(在可行的情况下，亦须在发现有关违反个人资料的行为后72小时内作出报告)，除非有关违反个人资料的行为不大可能对资料当事人的权利和自由构成威胁；以及(Ii)受影响的资料当事人，而个人资料被泄露相当可能会对他们的权利和自由造成极大的风险。

此外，欧盟GDPR禁止将个人数据从欧洲经济区国际转移到欧盟委员会认为没有足够的数据保护法的司法管辖区，除非已经建立了数据转移机制或可以依赖欧盟GDPR下的克减。2020年7月，欧盟法院在其Schrems II判决中限制了组织如何合法地将个人数据从欧洲经济区转移到美国，方法是为了国际转移而使欧盟-美国隐私盾牌无效，并对标准合同条款的使用施加进一步限制，包括要求公司进行转移隐私影响评估(TIA)。除其他事项外，TIA还评估受援国有关获取个人数据的法律，并考虑是否需要实施补充措施，在欧盟SCC规定的保护措施之外提供隐私保护，以确保数据保护水平与欧洲经济区“基本等同”。

2022年10月7日，美国总裁·拜登提出了一项促进新的跨大西洋数据隐私框架(DPF)的行政命令，2023年7月10日，欧盟委员会通过了其最终实施决定，批准美国为向DPF自我认证的实体传输欧盟-美国转移个人数据的充分性(“充分性决定”)。依赖欧盟SCC向美国转移的实体也能够依赖充分性决定中的分析，以支持其TIA关于美国国家安全保障措施和补救措施的等价性。这可能会对我们的跨境数据流动产生影响，并且已经并可能在未来导致合规成本增加。

英国GDPR对将个人数据从英国转移到英国政府认为不够充分的司法管辖区，包括美国，也施加了类似的限制。英国政府已经公布了自己形式的欧盟SCCS，称为国际数据传输协议和新的欧盟SCCS的国际数据传输附录。英国信息专员办公室也发布了其版本的TIA和国际转移指南，尽管实体可以选择采用欧盟或英国风格的TIA。此外，2023年9月21日，英国科学、创新和技术大臣建立了英美数据桥梁(即英国充分性决定)，并通过了英国法规，以实施英美关系。

数据桥(“英国充足率规定”)。英国充分性法规现在已经在英国议会获得通过，从2023年10月12日起，个人数据可能会通过DPF的英国扩展从英国通过英美数据桥从英国转移到DPF下自我认证的组织。

GDPR对严重违规的罚款最高可达该组织全球年营业额的4%或2000万欧元(根据欧盟GDPR)或1750万GB(根据英国GDPR)。GDPR确定了在确定数据监管机构要施加的罚款水平时要考虑的几点(包括侵权的性质、严重性和持续时间)。数据对象还有权因组织违反GDPR而受到影响，获得财务或非财务损失(例如，损失)的赔偿。

遵守这些和任何其他适用的隐私和数据安全法律和法规是一个严格和耗时的过程，我们可能需要大幅修订现有程序和政策，或制定额外的程序和政策，以确保遵守隐私和数据保护规则和要求。这些变化可能会增加运营和合规成本或影响业务实践，从而对我们的业务产生不利影响。此外，修订后的政策和程序有可能得不到正确执行，或者企业内部的个人不能完全遵守新程序。如果我们不遵守任何此类法律或法规，我们可能面临重大诉讼、政府调查、罚款和处罚以及声誉损害，这可能会对我们的业务、运营、财务状况和前景产生不利影响。此外，法律并不一致，如果发生大范围的数据泄露，遵守法律的成本也很高。此外，各州正在不断通过新法律或修改现有法律，需要注意经常变化的监管要求。例如，CCPA于2020年1月1日生效，CPRA下的修正案于2023年1月1日生效。CCPA赋予加州居民更多的权利来访问和删除他们的个人信息，选择退出某些个人信息共享，并通过要求覆盖的公司向加州消费者提供新的披露(如该术语的广义定义)，并为这些消费者提供选择退出某些销售和共享个人信息的新方式，获得有关其个人信息如何被使用的详细信息。CCPA规定了对违规行为的民事处罚，以及对数据泄露的私人诉权，预计这将增加数据泄露诉讼。此外，CPRA对在加州做生意的公司施加了额外的数据保护义务，包括额外的消费者权利程序，对数据使用的限制，对高风险数据的新审计要求，以及选择退出某些敏感数据的使用。它还成立了加州隐私保护局来实施和执行这项法律，这可能会导致更多的隐私和信息安全执法。由于CPRA于今年早些时候生效，可能需要额外的合规投资和潜在的业务流程变化。尽管CCPA目前豁免了某些与健康相关的信息，包括临床试验数据，但CCPA和CPRA下的修正案可能会增加我们的合规成本和潜在的责任。

多个州效仿加州，制定了全面的隐私法，赋予数据隐私权。例如，弗吉尼亚州通过了弗吉尼亚州消费者数据保护法(VCDPA)，该法案于2023年1月1日生效，赋予消费者类似于CCPA的权利，以及其他权利，如选择退出用于剖析和定向广告目的的处理的权利。此外，《科罗拉多州隐私法案》和《康涅狄格州个人数据隐私和在线监测法案》已于2023年7月1日生效，《犹他州隐私权利法案》将于今年晚些时候生效，每项法案都施加了与CCPA和VCDPA类似的义务。虽然这些新法律通常包括对HIPAA覆盖的数据和临床试验数据的豁免，但它们影响了整体隐私格局。其他几个州也纷纷效仿，通过了类似的立法，将在未来几年生效。此外，其他州和联邦一级也提出了其他性质类似的隐私法，如果获得通过，这些法律可能会有潜在的相互冲突的要求，从而使合规面临挑战。

随着GDPR、CCPA和美国其他州隐私法以及其他与隐私和数据保护相关的法律、法规和其他义务施加了新的相对繁重的义务，以及这些义务和其他义务的解释和应用存在很大的不确定性，我们在满足他们的要求和对我们的政策和做法进行必要的改变方面可能会面临挑战，并可能为此产生重大成本和支出。我们目前正在根据适用的数据隐私和保护法律法规的要求制定和更新我们的政策和程序。我们目前没有任何正式的数据隐私政策和程序，也没有完成对我们是否遵守所有适用的数据隐私法律和法规的正式评估。此外，如果与我们合作的第三方(如供应商或服务提供商)违反适用的法律、规则或法规或我们的政策，此类违规行为还可能使我们或我们的临床试验和员工数据(包括个人数据)面临风险，进而可能对我们的业务产生不利影响。

有关知识产权的风险

我们的商业成功在很大程度上将取决于获得和维护对我们的专利技术和我们的候选药物、它们各自的成分、配方、联合疗法、用于制造它们的方法和治疗方法的专利、商标和商业秘密的保护，以及成功地保护这些专利、商标和商业秘密免受第三方的挑战或侵犯。我们阻止未经授权的第三方制造、使用、销售、提供销售或进口我们的技术和候选药物的能力取决于我们在涵盖这些活动的有效和可执行专利下拥有的权利的程度。如果我们无法确保和维持我们开发的任何产品或技术的专利保护，或者如果获得的专利保护范围不够广泛，我们的竞争对手可能会开发和商业化与我们相似或相同的产品和技术，我们将任何候选药物和我们可能开发的技术商业化的能力可能会受到不利影响。

专利申请过程既昂贵又耗时，我们可能无法以合理的成本或及时地提交和起诉所有必要或可取的专利申请。此外，我们可能不会在所有相关市场寻求或获得专利保护。也有可能的是，在获得专利保护为时已晚之前，我们将无法识别或申请我们研发成果的可专利方面。此外，在某些情况下，我们可能无权控制专利申请的准备、提交和起诉，或维护专利，包括我们从第三方获得许可或许可并依赖于我们的许可人或被许可人的候选药物和技术。

生物技术和制药领域的专利实力涉及复杂的法律和科学问题，可能不确定。我们拥有的或许可中的专利申请可能无法产生已颁发的专利，其声明涵盖我们在美国或其他国家/地区的候选药物、技术或其用途。我们的一些技术涉及识别和处理主题，这些主题被认为是可申请专利的，并且超出了雅典娜诊断公司诉梅奥协作服务公司，《联邦判例汇编》第3集第915卷第743页(联邦CIR.2019年)，证书。被拒绝，140 S.Ct.855(2020)案。

即使我们确实成功地颁发了涵盖我们的产品或技术的专利，第三方也可能会对其有效性、可执行性或范围提出质疑，这可能会导致此类专利被缩小、无效或无法执行。此外，即使它们没有受到挑战，我们的专利和专利申请也可能无法充分保护我们的知识产权，或阻止其他人绕过我们的权利要求或以其他方式逃避我们的权利要求。如果我们持有的针对候选药物的专利申请所提供的保护广度或强度不足或受到威胁，可能会阻止公司与我们合作开发我们的候选药物和我们的技术，并威胁到我们将其商业化的能力。

此外，专利的条款也是有限的。我们可能无法颁发其条款在我们的候选药物或我们的技术的商业寿命内提供足够保护的专利。例如，如果我们在临床试验中遇到延迟，我们可以在专利保护下销售我们的候选药物的时间段可以缩短。

我们的部分或全部专利可能有侵权行为难以发现或证明的权利主张。法院将证明侵权的法律责任推给了专利持有人。如果我们不能让法院相信我们已经履行了这一举证责任，那么我们的专利可能不会提供有用的保护，即使是有效的和可强制执行的对侵权者的保护。

由于美国和大多数其他国家的专利申请在提交后的一段时间内是保密的，我们不能确定我们是第一个提交与我们的候选药物或技术相关的专利申请的公司。此外，对于所有权利要求都有权在2013年3月16日之前获得优先权的美国申请，可以由第三方发起干预程序，或由美国专利商标局或USPTO提起诉讼，以确定谁最先发明了我们申请的专利权利要求所涵盖的任何主题。

我们不能确定我们是第一个发明未决专利申请或已颁发专利所涵盖的发明的公司(统称为我们的“专利申请”)，如果我们不是，我们可能会受到优先权纠纷或衍生挑战的影响。我们可能被要求放弃某些专利申请的部分或全部期限。可能有一些我们不知道的现有技术可能会影响专利权利要求的有效性或可执行性。也可能存在我们知道但我们不认为会影响索赔的有效性或可执行性的现有技术，但最终可能会被发现影响索赔的有效性或可执行性。我们不能保证，如果受到挑战，我们的专利将被法院或专利局宣布为有效或可强制执行，或者即使被发现有效和可强制执行，竞争对手的技术或产品也将被法院认定侵犯了我们的专利。我们可能会分析我们认为与我们的活动相关的竞争对手的专利或专利申请，并认为我们可以自由地针对我们的候选药物和技术进行操作，但我们的竞争对手可能会实现已发布的声明，包括我们认为无关的专利，这些声明阻碍了我们的努力或可能导致我们的候选药物、我们的技术或我们的活动侵犯了此类声明。存在这样一种可能性，即其他公司将在不侵犯我们的专利或其他知识产权的独立基础上开发与我们的产品具有相同效果的产品，或者将围绕或以其他方式避免我们已经发布的涵盖我们的产品和技术的专利的权利主张。

我们可能不会完美地拥有我们所依赖的所有专利、专利申请或其他知识产权。这种可能性包括我们无法识别所有发明人或识别不正确的发明人的风险，这可能会导致前员工或其他第三方对我们的专利、专利申请或其他知识产权的清点或所有权产生争议。还有一个风险是，我们无法建立从发明家到我们的不间断的所有权链条。库存或所有权方面的错误有时也会影响优先权主张。如果我们失去了要求某些专利申请优先权的能力，介入的艺术或其他事件可能会阻止我们颁发专利。

专利改革立法可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们已发布专利的执行或保护的不确定性和成本。根据2013年颁布的《莱希-史密斯美国发明法》(Leahy-Smith America Invents Act)，或称《美国发明法》(America Invents Act)，美国从“先发明”转变为“先申请”制度。在“先提交文件”制度下，假设其他可专利性要求得到满足，第一个提交专利申请的发明人通常将有权获得该发明的专利，而无论是否有另一位发明人较早地作出了该发明。美国发明法包括对美国专利法的其他一些重大变化，包括影响专利申请起诉方式的条款，重新定义现有技术，并建立一套新的专利局程序，在专利发布后对其进行审查。

未来对我们知识产权的保护程度是不确定的，因为法律手段只能提供有限的保护，可能无法充分保护我们的权利，或使我们能够获得或保持我们的竞争优势。例如：

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其他人可能能够制造或使用与我们的候选药物相似或等同的化合物或配方，或者开发与我们的相似或类似的技术，但这些技术不在我们拥有或控制的任何专利的权利要求范围内；

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我们目前候选药物中的有效成分最终将在仿制药产品中商业化，是否有可能在配方或使用方法方面无法获得专利保护；

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我们或我们的许可人或合作者(视情况而定)可能无法履行我们对美国政府的义务，涉及由美国政府拨款资助的任何专利和专利申请，从而导致专利权的丧失；

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我们或我们的许可人或合作者，视情况而定，可能不是第一个发明的人，或者第一个为我们的发明申请专利的人，或者可能被发现这些发明是从其他人那里获得的；

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其他人可能会独立开发类似或替代技术或复制我们的任何技术，而不会以我们可以检测和证明的方式侵犯我们的知识产权；

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我们未决的专利申请可能不会在我们或我们的竞争对手进行商业运营的司法管辖区产生专利，不会及时提供有用的商业保护，或者根本不会；

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我们的竞争对手可能会在美国和其他国家进行研究和开发活动，为某些研究和开发活动提供免受专利侵权指控的避风港，以及在我们没有专利权的国家进行研究和开发活动，然后利用从这些活动中获得的信息开发有竞争力的产品或技术，在我们的主要商业市场销售；

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我们的专利或我们许可人的专利(视具体情况而定)或我们或他们的部分专利可能会因事先的公开披露而失效；

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其他人可能会绕过我们拥有的或授权的专利；

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有可能存在未公布的申请或保密的专利申请，这些申请或专利申请可能会在以后对我们的产品或技术提出索赔；

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外国法律可能不会保护我们或我们的许可人(视情况而定)的专有权，达到我们从商业上获益所需的程度，或者根本不保护；

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我们拥有或授权的已授权专利或专利申请的权利主张，如果和当被发布时，可能不包括我们的候选药物或技术；

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我们拥有的或未授权的已颁发专利可能不会为我们提供任何竞争优势，可能会缩小范围，或因法律挑战而被认定为无效或不可执行；

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我们可能无法检测或证明侵犯了我们拥有或授权的专利；

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我们拥有或许可的专利或专利申请的发明人可能与竞争对手打交道，开发围绕我们的专利进行设计的产品或工艺，或对我们或他们被指定为发明人的专利或专利申请怀有敌意；

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我们拥有的或许可中的专利或专利申请可能遗漏了应被列为发明人的个人或包括不应被列为发明人的个人，这可能会导致这些专利或从这些专利申请中颁发的专利被认定为无效或不可强制执行；

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我们过去参与了科学合作，未来也将继续这样做。这些合作者可能会开发与我们相邻或相互竞争的产品或技术，而这些产品或技术不在我们的专利范围之内；

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不得开发可以获得专利保护的其他专有技术；

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为了保护某些商业秘密，我们可以选择不申请专利保护，第三方随后可能会获得涵盖这些知识产权的专利；

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我们开发的候选药物或技术有可能被第三方的专利或其他专有权所涵盖；

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他人的专利可能会对我们的业务产生不利影响；

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我们可能无法保护我们实现或维护业务目标所需的关键信息的机密性，包括商业秘密；

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在我们的业务受到重大损害之前，我们可能无法检测到违反对我们的保密义务的行为；或

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我们可能无法在我们用于标记我们的产品或技术的标记中建立品牌标识，或者第三方可能滥用它们或造成品牌混淆，我们的业务可能会受到负面影响。

一旦这些事件发生，它们可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

我们在一定程度上依赖商业秘密来保护我们的技术，如果我们不能获得或维护商业秘密保护，可能会损害我们的业务。

我们依靠商业秘密来保护我们的一些技术和专有信息，特别是在我们认为专利保护不合适或不能获得，或可能无法提供有效保护的情况下。然而，商业秘密很难保护。发现商业秘密泄露可能是困难的，甚至是不可能的。此外，就第三方非法获取和使用我们的商业秘密提起诉讼将是昂贵和耗时的，结果将是不可预测的。此外，如果我们的竞争对手独立开发类似的知识、方法和诀窍，我们的业务可能会受到损害。

专利条款可能不足以在足够长的时间内保护我们在候选药物上的竞争地位。

我们已经颁发了涵盖ACR-368的物质组成和盐形式的专利，分别持续到2030年和2037年，没有延期，还通过我们的OncoSigNatural专利申请寻求保护。我们希望在美国寻求延长专利期限，如果有的话，还会在我们起诉专利的其他国家寻求延长。在美国，1984年《药品价格竞争和专利期限恢复法》允许专利期限在专利正常到期后最多延长五年，但仅限于批准的适应症(或在延长期间批准的任何其他适应症)。然而，适用当局，包括美国的FDA和USPTO，以及其他国家/地区的任何同等监管机构，可能不同意我们对此类延期是否可用的评估，并可能拒绝批准我们的专利延期，或者可能批准比我们要求的更有限的延期。如果发生这种情况，我们的竞争对手可能能够通过参考我们的临床和临床前数据来利用我们在开发和临床试验方面的投资，并比其他情况下更早推出他们的药物。

其他国家的专利期延长也可能受到某些程序或行政要求的约束，包括遵守某些严格的时间表。如果不能满足这些要求，可能会导致这些国家失去延期。

获得和维护我们的专利保护有赖于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

美国专利商标局和各种非政府专利机构要求在专利申请过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他类似条款。此外，在我们拥有的专利和/或申请以及我们可能拥有的任何专利权的有效期内，必须向美国专利商标局和美国以外的各种政府专利机构支付定期维护费、续期费、年金费和各种其他关于专利和/或申请的政府费用

在未来拥有或许可。我们聘请了声誉良好的律师事务所和其他专业人士来帮助我们遵守这些要求和支付费用。可能导致专利或专利申请被放弃或失效的不遵守规定的事件包括但不限于：未能在规定的时限内对官方行动作出回应、未支付费用以及未能适当地使其合法化并提交正式文件。如果我们未能保持涵盖我们产品或技术的专利和专利申请，我们可能无法阻止竞争对手销售与我们的候选药物或技术相同或相似的产品或技术，这将对我们的业务产生实质性的不利影响。在许多情况下，疏忽可以通过支付滞纳金或根据适用规则的其他方式予以补救。然而，在某些情况下，不遵守规定可能导致专利或专利申请被放弃或失效，从而导致相关法域的专利权部分或全部丧失。在这种情况下，潜在的竞争对手可能会进入市场，这种情况可能会损害我们的业务。

我们可能会面临挑战我们未来专利和其他知识产权的发明人或所有权的索赔。

我们还可能受到前员工、合作者或其他第三方对我们的专利申请、我们未来的专利或其他知识产权拥有所有权利益的索赔。我们未来可能会受到所有权纠纷的影响，例如，由于参与开发我们的候选药物和平台发现的顾问或其他人的义务冲突。尽管我们的政策是要求可能参与知识产权概念或开发的我们的员工和承包商签署协议，将此类知识产权转让给我们，但我们可能无法与实际上构思或开发我们视为自己的知识产权的每一方执行此类协议，并且我们不能确定我们与此类各方的协议在面临潜在挑战时是否会得到维护，或者不会被违反，我们可能没有足够的补救措施。知识产权的转让可能不是自动执行的，或者转让协议可能被违反，可能需要提起诉讼，以抗辩这些和其他挑战库存或所有权的索赔。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权，如宝贵知识产权的独家所有权或使用权。这样的结果可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。即使我们成功地对此类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层和其他员工的注意力。

我们可能会卷入保护或强制执行我们的专利或其他知识产权的诉讼，这可能是昂贵、耗时和不成功的。

竞争对手可能会侵犯我们现在或未来发布的专利、商标、版权或其他知识产权。为了对抗侵权或未经授权的使用，我们可能会被要求提出侵权索赔，这可能是昂贵和耗时的，并分散了我们的管理人员和科学人员的时间和注意力。我们对被认定的侵权者提出的任何索赔都可能促使这些当事人对我们提出反索赔，包括指控我们侵犯了他们的专利、商标、版权或其他知识产权。此外，在专利侵权诉讼中，法院可能会裁定我们的专利全部或部分无效或不可强制执行，或者我们无权阻止另一方使用有争议的发明。还有一种风险是，即使这些专利的有效性得到支持，法院也会狭隘地解释该专利的权利要求，或者以我们的专利不包括该发明为理由，裁定我们无权阻止另一方制造、使用、销售、提出出售或进口有争议的发明。涉及我们专利的诉讼或程序中的不利结果可能会限制我们针对这些方或其他竞争对手主张我们的专利的能力，并可能限制或排除我们排除第三方制造、使用、销售、提供销售或进口类似或竞争产品的能力。同样，如果我们主张商标侵权索赔，法院可能会裁定我们主张的商标无效或不可强制执行，或者另一方对相关商标拥有更高的权利。在这种情况下，我们最终可能会被迫停止使用此类商标。

在任何侵权诉讼中，我们获得的任何金钱损害赔偿都可能没有商业价值。此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，我们的一些机密信息有可能在诉讼期间因披露而被泄露。此外，可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生重大不利影响。此外，不能保证我们将有足够的财政或其他资源来提起和追查这类侵权索赔，这些索赔通常会持续数年才能结案。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担这类诉讼或法律程序的费用，因为他们有更多的财政资源和更成熟和发展的知识产权组合。即使我们最终胜诉，这种诉讼的金钱代价以及我们管理层和科学人员注意力的转移可能会超过我们从诉讼中获得的任何好处。因此，尽管我们做出了努力，但我们可能无法阻止第三方侵犯、挪用或成功挑战我们的知识产权。专利诉讼或其他诉讼的发起和继续带来的不确定性可能会对我们在市场上的竞争能力产生负面影响。

第三方可能会提起法律诉讼，指控我们侵犯了他们的知识产权，其结果将是不确定的，并可能对我们的业务成功产生负面影响。

我们的商业成功在一定程度上取决于我们以及未来合作者(如果有的话)在不侵犯第三方专有权利和知识产权的情况下开发、使用、制造、营销和销售我们的候选药物和我们的专有技术的能力。生物技术和制药行业的特点是涉及专利和其他知识产权的诉讼广泛而复杂。我们未来可能会加入或受到与我们的候选药物和技术有关的知识产权的对抗程序或诉讼的威胁，包括干扰程序、派生程序、单方面复审、授权后审查和在美国专利商标局或同等的外国监管机构进行的当事各方审查。第三方可能会根据现有专利或未来可能授予的专利向我们提出侵权索赔，而不管其是非曲直。存在第三方可能选择与我们进行诉讼以强制执行或以其他方式向我们主张他们的专利权的风险。即使我们认为此类主张没有法律依据，但有管辖权的法院可能会裁定这些第三方专利是有效的、可强制执行的和被侵犯的，这可能会对我们将当前和未来的候选药物商业化的能力产生负面影响。为了在联邦法院成功挑战任何此类美国专利的有效性，我们需要克服有效性推定。由于这一负担很重，要求我们就任何此类美国专利主张的无效提出明确而令人信服的证据，因此不能保证有管辖权的法院会宣布任何此类美国专利的主张无效。外国法院将需要克服类似的负担，才能成功挑战第三方的专利侵权指控。如果我们被发现侵犯了第三方的有效和可执行的知识产权，我们可能被要求从该第三方获得许可证，以继续开发、制造和营销我们的候选药物(S)和技术。然而，我们可能无法以商业上合理的条款或根本无法获得任何所需的许可证。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手和其他第三方能够访问向我们许可的相同技术，这可能需要我们支付大量许可和版税。我们可能会被迫，包括法院命令，停止开发、制造和商业化侵权技术或候选药物。此外，如果我们被发现故意侵犯专利或其他知识产权，我们可能被判承担金钱损害赔偿责任，包括三倍损害赔偿和律师费。侵权行为的发现可能会阻止我们制造和商业化我们的候选药物，或者迫使我们停止部分或全部业务运营，这可能会对我们的业务造成实质性损害。声称我们盗用了第三方的机密信息或商业秘密，可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生类似的负面影响。

我们可能需要从第三方获得知识产权许可，而此类许可可能无法获得，也可能无法以商业合理的条款获得。

第三方可能拥有对我们的候选药物和技术的开发非常重要或必要的知识产权，包括专利权。我们可能有必要使用第三方的专利或专有技术来将我们的候选药物或我们的技术商业化，在这种情况下，我们将被要求从这些第三方获得许可。这样的许可证可能无法以商业上合理的条款获得，或者根本不能获得，我们可能会被迫接受不利的合同条款。如果我们不能以商业上合理的条款获得这样的许可证，我们的业务可能会受到损害。

我们依赖从第三方获得许可的知识产权，终止本许可可能会导致重大权利的损失，这将损害我们的业务。

我们依赖于专利、专有技术和专有技术，既有我们自己的，也有别人授权的。特别是，我们依赖于我们与礼来公司的许可协议。本许可证的任何终止都可能导致重大权利的丧失，并可能损害我们将候选药物商业化的能力。有关本协议的更详细说明，请参阅本年度报告中其他部分的综合财务报表附注12。

根据许可协议，我们与我们当前的许可方或未来的许可方之间也可能发生关于知识产权的纠纷，包括但不限于：

•

根据许可协议授予的权利范围和其他与解释有关的问题；

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我们的候选药物和技术是否以及在多大程度上侵犯了不受许可协议约束的许可方的知识产权；

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我们在合作开发关系下将专利和其他权利再许可给第三方的权利；

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我们在使用与我们的候选药物的开发和商业化有关的许可技术方面的尽职义务，以及哪些活动满足这些尽职义务；

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由我们的许可人、我们和我们的合作伙伴共同创造或使用知识产权而产生的发明和专有技术的所有权；以及

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我们对许可技术的付款义务。

如果围绕我们许可的知识产权的纠纷阻碍或损害我们以可接受的条款维持目前或未来许可安排的能力，我们可能无法成功开发受影响的候选药物和技术并将其商业化。

我们通常还面临与我们许可的知识产权保护有关的所有风险，正如我们对我们拥有的知识产权的保护一样，如下所述。如果我们、礼来公司或任何未来的许可方未能充分保护任何许可的知识产权，我们将产品商业化的能力可能会受到影响。

我们可能会受到指控，声称我们的员工、顾问或顾问错误地使用或披露了他们现任或前任雇主的所谓商业机密，或者声称拥有我们认为是我们自己的知识产权。

我们的许多员工、顾问或顾问现在或以前受雇于大学或其他生物技术或制药公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。尽管我们努力确保我们的员工、顾问和顾问在为我们工作时不使用他人的专有信息或专有技术，但我们可能会被指控这些个人或我们使用或披露了任何此类个人的现任或前任雇主的知识产权，包括商业秘密或其他专有信息。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员。即使我们成功地对这类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层的注意力。

此外，我们未来可能会受到我们的前雇员或顾问的索赔，这些索赔主张我们的专利或专利申请的所有权，这是他们代表我们所做工作的结果。尽管我们的政策是要求可能参与知识产权开发的我们的员工和承包商签署将此类知识产权转让给我们的协议，但我们可能无法与实际上构思或开发我们视为自己的知识产权的每一方执行此类协议，并且我们不能确定我们与此类各方的协议在面临潜在挑战时是否会得到维护或不会被违反，对于这些挑战，我们可能没有足够的补救措施。知识产权的转让可能不是自动执行的，或者转让协议可能被违反，我们可能被迫向第三方提出索赔，或为他们可能对我们提出的索赔辩护，以确定我们认为是我们的知识产权的所有权。

美国专利法或其他国家或司法管辖区专利法的变化可能会降低专利的整体价值，从而削弱我们保护未来候选药物的能力。

美国国会定期制定对专利制度产生重大影响的立法。近年来，美国最高法院对几起专利案件做出了裁决，要么缩小了某些情况下可用的专利保护范围，要么在某些情况下削弱了专利所有者的权利。人们普遍认为，美国最高法院和其他美国联邦法院的各种裁决减少了诊断技术开发商可获得的专利保护。除了关于我们未来获得专利的能力的不确定性增加之外，这种事件的结合也造成了关于一旦获得专利的价值的不确定性。根据美国国会、联邦法院和美国专利商标局的行动，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，可能会削弱我们获得新专利或强制执行我们拥有或已授权的专利或我们未来可能获得的专利的能力。同样，其他国家或司法管辖区专利法和法规的变化，执行它们的政府机构的变化，或相关政府当局执行专利法律或法规的方式的变化，可能会削弱我们获得新专利或执行我们拥有或已授权或未来可能获得的专利的能力。

我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权，这可能会对我们的业务产生负面影响。

在世界所有国家申请、起诉和捍卫候选药物和技术的专利将是昂贵得令人望而却步的，而且我们在美国以外的一些国家的知识产权可能没有美国那么广泛。在某些情况下，我们可能无法在美国以外的地方获得某些技术的专利保护。此外，一些外国的法律对知识产权的保护程度不如美国的联邦和州法律，即使在我们确实寻求专利保护的司法管辖区也是如此。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家或地区实施我们的发明，即使在我们确实寻求专利保护的司法管辖区，或者在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。

许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。某些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，不支持专利和其他知识产权保护的执行，这可能会使我们很难阻止侵犯我们的专利，或者在总体上阻止侵犯我们的专有权利的竞争产品的销售。强制执行我们专利权的法律程序

在外国司法管辖区的专利申请可能会导致巨额成本，并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移，可能会使我们的专利面临被无效或狭义解释的风险，可能会使我们的专利申请面临无法颁发的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。因此，我们在世界各地执行我们的知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。

依赖第三方要求我们共享我们的专有信息，这增加了此类信息被挪用或披露的可能性。

因为我们依赖第三方进行我们的候选药物和技术的开发、制造或商业化，或者如果我们与第三方合作开发或商业化我们未来的候选药物和技术，我们有时必须与他们共享专有信息。我们寻求通过在开始研究或披露专有信息之前与我们的顾问、员工、第三方承包商和顾问签订保密协议、材料转让协议、咨询协议或其他类似协议来部分保护我们的专有技术。这些协议通常限制第三方使用或披露我们的机密信息的权利。尽管在与第三方合作时采用了合同条款，但共享机密信息的需要增加了此类信息被我们的竞争对手知晓、被无意中纳入其他人的技术中、或被披露或违反这些协议使用的风险。鉴于我们的专有地位在一定程度上基于我们的专有技术，竞争对手发现我们的专有技术或其他未经授权的使用或披露可能会对我们的业务和运营结果产生不利影响。

此外，这些协议通常会限制我们的顾问、员工、第三方承包商和顾问发布可能与我们的专有技术相关的数据的能力。尽管我们努力保护我们的专有技术，但我们可能无法阻止这些协议各方未经授权披露或使用我们的技术专有技术。此外，我们不能保证我们已经与可能或曾经接触到我们的机密信息或专有技术和流程的每一方达成了此类协议。监控未经授权的使用和披露是困难的，我们也不知道我们为保护我们的专有技术而采取的步骤是否有效。如果作为这些协议当事人的任何合作者、科学顾问、员工、承包商和顾问违反或违反任何这些协议的条款，我们可能没有足够的补救措施来应对任何此类违反或违反。此外，如果我们的合作伙伴、合作者或其他人向我们许可或披露的机密信息被无意中泄露或遭到违反或违规，我们可能会对该机密信息的所有者承担责任。强制要求第三方非法获取和使用我们的专有信息，就像专利诉讼一样，既昂贵又耗时，结果不可预测。此外，美国以外的法院有时不太愿意保护专有信息。

我们拥有、许可或可能获得的商标可能会受到侵犯或成功挑战，从而对我们的业务造成损害。

我们依赖商标，并希望依靠未来的商标作为一种手段，将我们获准上市和技术的候选药物与我们竞争对手的产品区分开来。OncoSignature是注册商标。一旦我们选择商标并申请注册，我们的商标申请可能不会被批准。第三方可能会反对我们的商标申请或以其他方式挑战我们对商标的使用。如果我们的商标被成功挑战，我们可能会被迫重新塑造我们的产品品牌，这可能会导致品牌认知度的丧失，并可能需要我们投入资源来广告和营销新品牌。我们的竞争对手可能会侵犯我们的商标，而我们可能没有足够的资源来执行我们的商标。

此外，我们计划在美国与ACR-368或任何未来的候选药物一起使用的任何专利名称都必须得到FDA的批准，无论我们是否已将其注册或申请将其注册为商标。FDA通常会对拟议的产品名称进行审查，包括评估与其他产品名称混淆的可能性。如果FDA反对我们建议的任何专有产品名称，我们可能需要花费大量额外资源，以努力确定符合适用商标法、不侵犯第三方现有权利并为FDA接受的合适的专有产品名称。类似的外国监管机构可能有类似的要求，而且可能在不同的司法管辖区要求不同的专有或非专有名称。

如果我们不能保护我们专有信息的机密性，我们的业务和竞争地位将受到损害。

除了为我们的候选药物和技术寻求专利和商标保护外，我们还依靠未获专利的诀窍、技术和其他专有信息来维持我们的竞争地位。我们寻求保护我们的专有信息，部分是通过与有权访问这些信息的各方签订保密协议，例如我们的员工、公司合作者、外部科学合作者、合同制造商、顾问、顾问和其他第三方。我们还与我们的员工和顾问签订保密和发明或专利转让协议。尽管做出了这些努力，但任何一方都可能违反协议，泄露我们的专有信息。监测未经授权使用和披露

我们的知识产权是困难的，我们不知道我们为保护我们的知识产权而采取的步骤是否有效。此外，我们可能无法就任何此类违规行为获得足够的补救措施。执行一方非法披露或挪用专有信息的主张是困难、昂贵和耗时的，结果是不可预测的。此外，美国国内外的一些法院不太愿意或不愿意保护商业秘密。

此外，我们的竞争对手可能会独立开发与我们专有信息相当的知识、方法和诀窍。竞争对手可能能够获取或反向工程有关我们的产品或技术的信息，这些信息将允许他们复制我们从我们的开发工作中获得的部分或全部竞争优势，这些竞争优势是我们在没有专利保护的技术上所做的努力。如果我们的任何专有信息是由竞争对手合法获取或独立开发的，我们将无权阻止他们或他们向其传递信息的人使用该技术或信息与我们竞争。如果我们的任何专有信息被披露给竞争对手或由竞争对手独立开发，我们的竞争地位将受到损害。

我们亦会透过维护我们的场所的物理安全以及我们的信息技术系统的物理及电子安全，来维护我们的数据及其他机密信息的完整性和机密性。虽然我们对这些个人、组织和系统有信心，但协议或安全措施可能会被违反，检测机密信息的泄露或盗用，并强制执行一方非法披露或盗用机密信息的索赔是困难的，昂贵的和耗时的，而且结果是不可预测的。此外，我们可能无法就任何违约行为获得足够的补救。此外，我们的机密信息可能会以其他方式被竞争对手所知或独立发现，在这种情况下，我们无权阻止他们或他们向其传达信息的人使用该技术或信息与我们竞争。

如果我们没有获得涵盖我们候选药物的专利的专利期延长，我们的业务可能会受到实质性损害，而且无论如何，我们的专利条款可能不足以有效保护我们的候选药物和业务。

专利有一个有限的期限。在包括美国在内的大多数国家，专利的有效期一般是在其第一个有效的非临时申请日之后20年。然而，根据FDA批准ACR-368上市的时间、期限和细节，我们的其他候选药物或任何未来的候选药物，我们可能获得或已经获得许可的一项或多项美国专利，可能有资格根据1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》(也称为Hatch-Waxman修正案)获得有限的专利期恢复。

哈奇-瓦克斯曼修正案允许专利恢复期限最长为五年，作为对产品开发和FDA监管审查过程中失去的专利期的补偿。哈奇-瓦克斯曼法案允许每个FDA批准的产品最多延长一项专利，作为对FDA监管审查过程中失去的专利期的补偿。专利期限的延长不得超过自产品批准之日起共计14年的时间，只有涉及该批准的药品、其使用方法或其制造方法的权利要求方可延长。在我们的候选药物获得监管部门批准后，某些外国国家也可能延长专利期限。但是，我们可能因为未能在适用的最后期限内提出申请、未能在相关专利到期前提出申请或未能满足适用的要求等原因而无法获得延期。此外，专利保护的适用期限或范围可能比我们要求的要短。如果我们无法获得专利期限的延长或恢复，或者任何此类延长的期限比我们要求的短，我们的竞争对手可能会在我们的专利到期后获得竞争产品的批准，我们的竞争地位、业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到损害，可能是实质性的。

如果在获得监管批准或其他额外延误方面出现延误，我们可以在专利保护下销售我们的候选药物的时间可能会进一步缩短。考虑到新药候选药物的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选药物的专利可能会在这些候选药物商业化之前或之后不久到期。一旦专利期到期，我们可能会面临来自类似或仿制药的竞争。特别是我们其中一种产品的仿制版本的推出，可能会导致对该产品的需求立即大幅减少，这可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

与我们普通股所有权和我们作为上市公司的地位有关的风险

我们普通股的活跃交易市场可能无法继续发展或维持。

在我们首次公开募股之前，我们的普通股没有公开市场。虽然我们的普通股在纳斯达克全球市场上市，但活跃的股票交易市场可能无法持续发展或持续下去。如果我们普通股的活跃市场不能继续发展或持续，您可能很难以有吸引力的价格出售我们普通股的股票，或者根本不出售。

此外，我们现有股东的所有权集中可能会导致在公开市场上活跃交易的股票减少，因为根据适用的证券法，这些股东可能会受到限制，不能出售此类股票，这可能会减少市场的流动性和我们普通股的可用公众流通股。

我们普通股的交易价格可能会波动，购买我们普通股的人可能会遭受重大损失。

我们的股票价格可能会波动。一般的股票市场，特别是生物制药公司的市场经历了极端的波动，这种波动往往与特定公司的经营业绩无关。由于这种波动，投资者可能无法以或高于购买普通股的价格出售普通股。我们普通股的市场价格可能受到许多因素的影响，包括但不限于：

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报告不利的临床前结果；

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我们ACR-368临床试验的开始、登记或结果，或我们可能进行的任何未来临床试验，或我们候选药物开发状态的变化；

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我们就ACR—368或我们可能开发的任何其他候选药物提交监管申报的任何延迟，以及与相关监管机构审查此类申报相关的任何不良发展或感知不良发展，包括但不限于FDA发出的“拒绝申报”函或要求提供更多信息；

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临床试验的不良结果、延迟或终止；

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不利的监管决定，包括未能获得我们候选药物的监管批准；

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与ACR—368或任何其他候选药物的使用有关的非预期严重安全性问题；

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我们或任何股票研究分析师可能涵盖我们股票的财务估计的变化；

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我们行业的状况或趋势；

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同类公司的市场估值变化；

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可比公司，特别是在生物制药行业经营的公司的股票市场价格和交易量波动；

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发表有关本公司或本行业的研究报告，或证券分析师提出正面或负面建议或撤回研究报道；

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我们或我们的竞争对手宣布重大收购、战略合作或资产剥离；

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我们与合作者的关系；

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宣布对我们的业务进行调查或监管审查，或对我们提起诉讼；

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投资者对我们公司和业务的总体看法；

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关键人员的招聘或离职；

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股票市场的整体表现；

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本公司普通股成交量；

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与专有权有关的争议或其他发展，包括专利、诉讼事项和我们为我们的技术获得专利保护的能力；

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重大诉讼，包括专利或股东诉讼或员工或独立承包商诉讼；

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改变医疗保健支付制度的结构；

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一般政治和经济条件；以及

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其他事件或因素，其中许多是我们无法控制的。

整个股票市场，特别是生物技术公司的市场，经历了极端的价格和成交量波动，这些波动往往与这些公司的经营业绩无关或不成比例，包括与俄罗斯入侵乌克兰、以色列与哈马斯的冲突、通货膨胀和利率上升有关，这些波动导致许多公司的股价下跌，尽管它们的基本商业模式或前景没有根本改变。广泛的市场和行业因素，包括可能恶化的经济状况，可能会对市场产生负面影响。

我们普通股的价格，与我们的实际经营业绩无关。实现上述任何风险或任何广泛的其他风险，包括本节描述的风险，都可能对我们普通股的市场价格产生重大和实质性的不利影响。

此外，过去，在制药和生物技术公司股票的市场价格出现波动后，这些公司的股东曾对这些公司提起集体诉讼。如果对我们提起这样的诉讼，可能会导致我们产生巨额成本，并将管理层的注意力和资源从我们的业务上转移出去。

我们总流通股的很大一部分被限制立即转售，但可能在不久的将来出售给市场。这可能导致我们普通股的市场价格大幅下跌，即使我们的业务表现良好。

在公开市场上出售我们的大量普通股随时都有可能发生。这些出售，或者市场上认为大量股票持有者打算出售股票的看法，可能会降低我们普通股的市场价格。截至2024年3月25日，我们有22,636,951股普通股流通股。这包括在我们的IPO中出售的7,550,000股，这些股票可能会在公开市场上转售。截至2024年3月25日，我们的关联公司持有约1030万股票，根据证券法，他们通常被限制出售。如果当前限售股票的持有者出售或被市场认为打算出售，我们的股票可能会被转售，我们股票的市场价格可能会下跌。

我们已根据证券法以表格S-8的形式提交了登记声明，登记了根据2019年股票激励计划或2019年计划发行的未偿还股票期权的股票，以及根据2022年股票期权和激励计划以及2022年员工购股计划或2022年员工购股计划保留供发行的普通股。2022年计划和2022年ESPP都规定每年自动增加根据计划为发行预留的股份，这可能会导致我们的股东进一步稀释。以S-8表格形式登记的股份一经发行即可在公开市场自由出售，但须受股权奖励的归属、适用计划或股权奖励条款下的其他限制以及规则第144条对关联公司的限制的限制。

如果股票研究分析师不发表关于我们、我们的业务或我们的市场的研究或报告，或发表不利的研究或报告，我们的股价和交易量可能会下降。

我们普通股的交易市场将受到股票研究分析师发布的关于我们和我们业务的研究和报告的影响。股票研究分析师可能会选择不提供我们普通股的研究范围，这种缺乏研究范围可能会对我们普通股的市场价格产生不利影响。如果我们确实有股票研究分析师的覆盖范围，我们将无法控制分析师或其报告中包含的内容和意见。如果一个或多个股票研究分析师下调我们的股票或发表其他不利评论或研究，我们的股票价格可能会下跌。如果一个或多个股票研究分析师停止对我们公司的报道或未能定期发布关于我们的报告，对我们股票的需求可能会减少，这反过来可能会导致我们的股票价格或交易量下降。

我们普通股的所有权集中在我们现有的高管、董事和主要股东中，可能会阻止新的投资者影响重大的公司决策。

我们的高管、董事和目前持有我们5%或以上普通股的实益所有者及其各自的关联公司实益拥有我们已发行普通股的大部分。因此，这些人一起行动，将能够显著影响所有需要股东批准的事项，包括选举和罢免董事、任何合并、合并、出售我们所有或几乎所有资产，或其他重大公司交易。

这些个人或实体中的一些人或实体可能与您的兴趣不同。例如，由于这些股东中的许多人以与我们普通股当前市场价格显著不同的价格购买了他们的股票，并且持有股票的时间更长，他们可能比其他投资者更有兴趣将我们的公司出售给收购者，或者他们可能希望我们采取背离其他股东利益的战略。

我们是一家“新兴成长型公司”和一家“较小的报告公司”，由于适用于新兴成长型公司和较小的报告公司的披露和治理要求降低，我们的普通股对投资者的吸引力可能会降低。

我们是《就业法》中定义的“新兴增长型公司”，我们打算利用适用于非新兴增长型公司的其他上市公司的报告要求豁免，包括：

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只允许提供两年的已审计财务报表，以及任何要求的未经审计的中期财务报表，并相应减少“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”的披露；

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在评估我们的财务报告内部控制时，豁免遵守2002年修订的《萨班斯-奥克斯利法案》第404节的审计师认证要求；

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在我们的定期报告、委托书和登记声明中减少了关于高管薪酬的披露义务；

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豁免就行政人员薪酬或黄金降落伞安排举行不具约束力的咨询投票的规定;以及

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豁免遵守上市公司会计监督委员会关于在审计师的财务报表报告中传达关键审计事项的要求。

我们无法预测投资者是否会因为我们依赖这些豁免而发现我们的普通股吸引力下降。如果一些投资者因此发现我们的普通股吸引力下降，我们的普通股可能会有一个不那么活跃的交易市场，我们的股价可能会更加波动。我们可能会利用这些报告豁免，直到我们不再是一家新兴的成长型公司。

我们将一直是一家新兴成长型公司，直到本财年IPO完成五周年后的最后一天，或者(如果更早)本财年的最后一天，我们的年度总收入至少为12.35亿美元，(Ii)我们被视为大型加速申报公司的日期，这意味着截至前一年6月30日，我们由非关联公司持有的普通股的市值超过7亿美元，或(Iii)我们在前三年期间发行了超过10亿美元的不可转换债券。

此外，我们选择利用延长的过渡期来遵守新的或修订的会计准则，并采用新兴成长型公司的某些减少的披露要求。由于会计准则选举的结果，我们将不会像其他非新兴成长型公司的公众公司一样，受到实施新会计准则或修订会计准则的相同时间的限制，这可能会使我们的财务状况与其他公众公司的财务状况进行比较变得更加困难。由于这些选举的结果，我们在本年度报告中提供的信息可能与投资者从他们持有股权的其他上市公司获得的信息不同。此外，一些投资者可能会因为这些选举而发现我们的普通股吸引力下降，这可能会导致我们普通股的交易市场不那么活跃，我们的股价波动更大。

即使在我们不再有资格成为一家新兴成长型公司后，在某些情况下，我们可能仍然有资格成为一家“较小的报告公司”，这将使我们能够利用许多相同的披露要求豁免，包括在我们的定期报告和委托书中减少关于高管薪酬的披露义务。

我们在使用我们的现金、现金等价物和投资时拥有广泛的自由裁量权，并可能以您不同意的方式和可能不会产生回报的方式投资或使用现金、现金等价物和投资。

我们对现金、现金等价物和投资的使用拥有广泛的自由裁量权。您可能不同意我们的决定，我们使用现金、现金等价物和投资可能不会产生任何回报。我们未能有效运用现金、现金等价物和投资，可能会损害我们追求增长战略的能力，而且我们可能无法从投资中获得显著回报(如果有的话)。股东将没有机会影响我们如何使用我们的现金、现金等价物和投资的决定。

我们修订和重述的公司注册证书规定，特拉华州衡平法院和美利坚合众国联邦地区法院将是我们与我们股东之间几乎所有纠纷的独家论坛，这可能限制我们的股东获得有利的司法论坛处理与我们或我们的董事、高级管理人员或员工的纠纷。

我们修订和重述的公司注册证书规定，特拉华州衡平法院是根据特拉华州成文法或普通法提起的下列类型诉讼或程序的独家法院：

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代表我们提起的任何派生诉讼或法律程序；

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主张违反受托责任的任何行为；

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根据特拉华州公司法、我们修订和重述的公司证书或我们修订和重述的章程对我们提出索赔的任何诉讼；

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寻求解释、适用、强制执行或确定我们重述的证书或我们修订和重述的章程的有效性的任何索赔或诉讼理由；

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特拉华州公司法赋予特拉华州衡平法院管辖权的任何索赔或诉因；以及

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任何主张受内政原则管辖的针对我们的索赔的行为。

这一规定不适用于为执行《交易法》规定的义务或责任而提起的诉讼。此外，修订后的1933年《证券法》第22条规定，联邦法院和州法院对所有此类《证券法》诉讼同时拥有管辖权。因此，州法院和联邦法院都有管辖权受理此类索赔。为了避免不得不在多个司法管辖区对索赔提起诉讼，以及不同法院做出不一致或相反裁决的威胁等考虑因素，我们修订和重述的公司注册证书进一步规定，美利坚合众国联邦地区法院将成为解决根据证券法提出的任何诉因的独家论坛。虽然特拉华州法院已经确定这种选择的法院条款在事实上是有效的，但股东仍然可以寻求在专属法院条款指定的地点以外的地点提出索赔。在这种情况下，我们预计将大力主张我们修订和重述的公司注册证书的独家论坛条款的有效性和可执行性。这可能需要与在其他法域解决这类诉讼相关的大量额外费用，而且不能保证这些规定将由这些其他法域的法院执行。

这些排他性的法院条款可能会导致投资者提出索赔的成本增加。此外，这些排他性论坛条款可能会限制股东在司法论坛上提出其认为有利于与我们或我们的董事、高管或其他员工发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻止针对我们和我们的董事、高管和其他员工的诉讼。如果法院发现我们修订和重述的公司注册证书中的任何一项独家法庭条款在诉讼中不适用或不可执行，我们可能会产生与在其他司法管辖区解决争端相关的进一步重大额外费用，所有这些都可能严重损害我们的业务。

我们公司章程文件和特拉华州法律中的条款可能会使收购我们变得更加困难，这可能对我们的股东有利，并可能阻止我们的股东试图更换或撤换我们目前的管理层。

我们的公司注册证书和我们的章程中的条款可能会阻止、推迟或阻止股东可能认为有利的公司合并、收购或其他控制权变更，包括您可能从您的股票中获得溢价的交易。这些条款还可能限制投资者未来可能愿意为我们普通股支付的价格，从而压低我们普通股的市场价格。此外，由于我们的董事会负责任命我们管理团队的成员，这些规定可能会阻碍或阻止我们的股东通过增加股东更换董事会成员的难度来更换或罢免我们目前的管理层的任何尝试。除其他外，这些条款包括：

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建立分类董事会，在年度股东大会上选举董事；

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允许我们的股东或董事会不时改变我们授权的董事人数；

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限制股东将董事从董事会中除名的方式；

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建立可在股东会议上采取行动的股东提案的要求；

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要求股东行动必须在正式召开的股东大会上进行，并允许我们的股东在有某些要求的情况下通过书面同意采取行动；

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限制谁可以召开股东大会；以及

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授权我们的董事会在未经股东批准的情况下发行优先股，这可能被用来制定一种“毒丸”，旨在稀释潜在敌意收购者的股权，有效地防止未经我们董事会批准的收购。

此外，由于我们是在特拉华州注册成立的，我们受特拉华州公司法第203条的规定管辖，该条款禁止持有我们已发行有表决权股票超过15%的人在交易日期后三年内与我们合并或合并，除非合并或合并以规定的方式获得批准。

我们可能会受到证券集体诉讼的影响。

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过去，证券集体诉讼往往是在一家公司的证券市场价格下跌后对其提起的。这一风险与我们尤其相关，因为生物制药公司近年来经历了大幅的股价波动。如果我们面临这样的诉讼，可能会导致巨额成本，并转移管理层的注意力和资源，这可能会损害我们的业务。

一般风险

我们受到美国和某些外国反腐败法律法规、进出口管制、制裁和禁运的约束。我们可能会因违规行为而面临责任和其他严重后果。

我们必须遵守反腐败法律和法规，包括《反海外腐败法》、《美国联邦法典》第18编第201节中包含的美国国内贿赂法规、美国旅行法以及我们未来可能开展活动的国家的其他州和国家的反贿赂法律。反腐败法被广泛解读，一般禁止公司及其员工、代理人、承包商和其他第三方合作者提供、承诺、给予或授权他人直接或通过第三方间接向公共或私营部门的任何人提供任何有价值的东西，以获得或保留业务。《反海外腐败法》还要求上市公司制作和保存准确和公平地反映公司交易的账簿和记录，并制定和维持适当的内部会计控制制度。

我们的业务受到严格监管，因此涉及与包括非美国政府官员在内的公职人员的重大互动。此外，在许多其他国家，开出药品的医疗保健提供者受雇于本国政府，因此，就《反海外腐败法》而言，将被视为外国官员。我们还预计将依赖第三方进行研究、临床前研究和临床试验，和/或获得必要的许可、许可证、专利注册和其他营销批准。即使我们没有明确授权或实际了解我们的员工、代理、CRO、承包商和其他合作者和合作伙伴的腐败或其他非法活动，我们也可能被追究责任。

我们还受到出口管制和进口法律法规的约束，包括《美国出口管理条例》、《美国海关条例》以及由美国财政部外国资产管制办公室实施的各种经济和贸易制裁条例。遵守有关我们产品出口的适用法规要求可能会延迟我们的产品在国际市场上的推出，或者在某些情况下，完全阻止我们的产品出口到一些国家。此外，美国出口管制法律和经济制裁禁止向美国制裁目标国家、政府和个人运送某些产品和服务。

我们不能确定我们的所有员工、代理商、供应商、制造商、承包商或合作者或我们附属公司的员工是否都会遵守所有适用的反腐败、进出口管制和制裁法律和法规，特别是考虑到这些法律的高度复杂性。违反这些法律和法规可能会导致对我们、我们的官员或我们的员工进行罚款、刑事制裁、关闭设施，包括我们的供应商和制造商的设施、要求获得出口许可证、停止在受制裁国家的业务活动、实施合规计划以及禁止我们开展业务。任何此类违规行为可能包括禁止我们在一个或多个国家或地区提供我们的产品，以及制造或继续开发我们的产品的困难，并可能严重损害我们的声誉、我们的品牌、我们的国际扩张努力、我们吸引和留住员工的能力，以及我们的业务、前景、经营业绩和财务状况。

如果我们不能设计和保持对财务报告的有效内部控制，投资者可能会对我们财务报告的准确性和完整性失去信心，我们普通股的市场价格可能会下跌。

确保我们对财务报告有足够的内部控制，以便及时编制准确的财务报表，需要定期重新评估，这是昂贵和耗时的。我们对财务报告的内部控制是一个旨在为财务报告的可靠性提供合理保证的程序，并根据公认的会计原则编制财务报表。在首次公开募股的过程中，我们开始记录、审查和改进我们对财务报告的内部控制，以符合第404条的要求，该条款要求管理层对我们的财务报告内部控制的有效性进行年度评估。在我们首次公开招股之前，我们没有被要求在指定的期限内测试我们的内部控制，因此，我们可能会在满足这些报告要求方面遇到困难。例如，在对我们截至2022年12月31日的年度财务报表进行审计时，我们和我们的独立注册会计师事务所发现了我们在财务报告内部控制方面的四个重大弱点。在截至2023年12月31日的一年中，这些重大弱点已经得到弥补，但我们未来在财务报告的内部控制方面可能会遇到进一步的困难。

我们对财务报告的内部控制不会阻止或发现所有错误和欺诈。一个控制系统，无论设计和操作得多么好，都只能提供合理的保证，而不是绝对的保证，保证控制系统的目标将会实现。由于所有控制系统的固有局限性，任何控制评估都不能绝对保证错误陈述

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由于错误或欺诈不会发生，或所有控制问题和欺诈实例都将被检测到。如果我们发现我们未来的财务报告内部控制存在重大弱点；如果我们无法及时遵守第404条的要求；或者如果我们无法断言我们对财务报告的内部控制是有效的，投资者可能会对我们财务报告的准确性和完整性失去信心，我们普通股的市场价格可能会下跌，我们还可能成为普通股上市交易所、美国证券交易委员会或其他监管机构调查的对象，这可能需要额外的财务和管理资源。

我们可能无法利用我们净营业亏损的很大一部分结转和其他税收属性。

截至2023年12月31日，我们结转的联邦净运营亏损约为3300万美元，州净运营亏损结转约为3530万美元。联邦净营业亏损结转可以无限期结转，而州净营业亏损结转将在2038年开始以不同的金额到期。到期结转的净营业亏损可能到期未使用，无法抵销未来的所得税负债。根据2017年减税和就业法案，或经冠状病毒援助、救济和经济安全法案或CARE法案修订的税法，在2017年12月31日之后的纳税年度和未来纳税年度(如果有的话)中产生的联邦净营业亏损将不会到期，并可能无限期结转，但在2020年12月31日之后开始的纳税年度中，此类联邦净营业亏损的扣除仅限于净营业亏损结转或公司调整后应纳税所得额的80%(受修订后的1986年国内税法第382节或该法典的约束)。各州对《税法》和《关爱法案》的反应各不相同。此外，出于国家所得税的目的，可能会有暂停或以其他方式限制使用净营业亏损或NOL的时期。

另外，根据《守则》第382条和州法律的相应条款，如果一家公司在三年的滚动期间经历了按价值计算的某些股东的股权发生超过50个百分点的“所有权变更”，该公司使用变更前的NOL结转和其他变更前的税收属性来抵消变更后的收入或税款的能力可能会受到限制。本公司首次公开招股的完成，连同自本公司成立以来所进行的私募及其他交易，可能已根据守则第382条触发上述所有权变更。我们还没有完成382条款的分析，因此，不能保证NOL结转没有受到限制。

此外，我们可能会经历所有权的变化，因为我们的股票所有权随后的变化，其中一些可能是我们无法控制的。如果所有权发生变化，我们使用NOL结转的能力受到实质性限制，可能会通过有效增加我们未来的纳税义务来损害我们未来的经营业绩。

税法的新的或未来的变化可能会对我们公司产生实质性的不利影响。

我们受制于或在其下运作的税收制度，包括所得税和非所得税，都是不稳定的，可能会发生重大变化。税收法律、法规或裁决的变化，或对现有法律和法规的解释的变化，可能会对我们的公司造成实质性的不利影响。例如，《税法》与《CARE法》一起对美国税法进行了广泛而复杂的修改，包括对美国联邦税率的修改，对利息扣减的额外限制，对未来NOL结转使用的积极和消极变化，允许某些资本支出的支出，并实施了从“全球”税制向地区税制的迁移。最近，2022年的《通胀削减法案》对联邦所得税法进行了进一步的修改。此外，欧洲许多国家以及其他一些国家和组织(包括经济合作与发展组织和欧盟委员会)最近提议、建议、颁布或以其他方式受到现有税法或新税法的修改，这些修改可能会显著增加我们在业务所在国家的纳税义务，或要求我们改变经营业务的方式。这些建议、建议和法规包括对现行所得税框架的更改，这些框架可能适用于我们的业务。

不利的全球政治或经济状况可能会对我们的业务、财务状况或经营结果产生不利影响。

我们的经营业绩可能会受到全球经济和全球金融市场总体状况的不利影响。过去几年，全球信贷和金融市场经历了严重的波动和混乱，包括美国银行业最近发生的事件。严重或长期的经济低迷，如全球金融危机，可能会给我们的业务带来各种风险，包括我们在需要时以可接受的条件筹集额外资本的能力(如果有的话)。不能保证信贷和金融市场的进一步恶化以及对经济状况的信心不会发生。我们的总体业务策略可能会受到任何此类经济低迷、动荡的商业环境、更高的通胀、银行倒闭或持续不可预测和不稳定的市场状况的不利影响。经济疲软或下滑也可能给我们的供应商带来压力，可能导致供应中断，或导致我们的客户推迟支付我们的服务。此外，目前俄罗斯和乌克兰之间的军事冲突和/或中东冲突可能扰乱或以其他方式对我们的行动以及我们所依赖的第三方的行动产生不利影响。相关的制裁、出口管制或其他行动已经或可能在

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未来可能由包括美国、欧盟或俄罗斯在内的国家/地区发起(例如，潜在的网络攻击、能源流动中断等)，这可能会对我们的业务和/或我们的供应链、我们的CRO、CMO和与我们有业务往来的其他第三方产生不利影响。上述任何一项都可能损害我们的业务，我们无法预见当前的经济气候和金融市场状况可能对我们的业务产生不利影响的所有方式。

由于作为一家上市公司，我们已经产生并将继续产生增加的成本和对管理层的要求。

作为一家在美国上市的上市公司，我们已经并将继续产生大量额外的法律、会计和其他费用，这些费用是我们作为私人公司没有发生的，包括董事和高级管理人员责任保险的费用。这些额外的成本可能会对我们的财务业绩产生负面影响。此外，与公司治理和公开披露相关的法律、法规和标准的变化，包括美国证券交易委员会和纳斯达克实施的法规，可能会增加法律和财务合规成本，并使一些活动更加耗时。这些法律、条例和标准有不同的解释，因此，随着监管机构和理事机构提供新的指导，它们在实践中的适用可能会随着时间的推移而演变。我们打算投入资源来遵守不断变化的法律、法规和标准，这一投资可能会导致一般和行政费用的增加，并将管理层的时间和注意力从创收活动转移到合规活动上。尽管我们努力遵守新的法律、法规和标准，但如果我们不遵守，监管机构可能会对我们提起法律诉讼，我们的业务可能会受到损害。

不遵守这些规则也可能使我们更难获得某些类型的保险，包括董事和高级管理人员责任保险，我们可能被迫接受降低的保单限额和承保范围，或承担更高的成本以获得相同或类似的承保范围。该等事件的影响亦可能令我们更难吸引及挽留合资格人士加入董事会、董事会辖下委员会或高级管理层。

我们的披露控制和程序可能无法阻止或检测所有错误或欺诈行为。

我们必须遵守《交易法》的某些报告要求。我们的披露控制和程序旨在合理地确保我们根据交易所法案提交或提交的报告中要求我们披露的信息得到积累，并在美国证券交易委员会规则和表格中指定的时间段内传达给管理层、记录、处理、汇总和报告。我们相信，任何披露控制和程序或内部控制和程序，无论构思和运作如何完善，都只能提供合理的、而不是绝对的保证，确保控制系统的目标得以实现。

这些固有的局限性包括这样的现实，即决策过程中的判断可能是错误的，故障可能因为简单的错误或错误而发生。此外，某些人的个人行为、两个或两个以上人的串通或未经授权超越控制，都可以规避控制。因此，由于我们的控制系统的固有限制，由于错误或欺诈而导致的错误陈述或披露不足的情况可能会发生，而不会被发现。

项目1B。取消解析D工作人员评论。

没有。

项目1C。网络安全。

网络安全风险管理与策略

我们认识到评估、识别和管理与网络安全威胁相关的重大风险的重要性，因为这一术语在S-K条例第106(A)项中定义。这些风险除其他外包括：运营风险；知识产权盗窃；欺诈；敲诈勒索；对雇员的伤害；违反隐私法或安全法以及其他诉讼和法律风险；以及声誉风险。我们实施了几项网络安全技术、控制和流程，以帮助我们评估、识别和管理此类风险。

我们使用第三方服务提供商，包括独立的临床研究人员、签约实验室和签约研究组织，都面临着网络安全威胁风险。网络安全方面的考虑会影响对这些第三方服务提供商的选择和监督。

我们聘请某些外部方，包括网络安全和隐私公司和顾问，提供IT支持和网络安全监督，并增强我们的风险降低能力，包括聘请第三方审查我们的网络安全计划，以帮助确定需要继续关注和改进的领域。我们还使用旨在监控、识别和解决网络安全风险的自动化工具。

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截至本报告日期，我们尚未确定对我们、我们的业务战略、运营结果或财务状况产生重大影响的网络安全威胁，包括之前任何网络安全事件造成的威胁。我们正在制定一项正式的事件应对计划。有关网络安全威胁风险的更多信息，请参阅本年度报告表格10-K中的第1A项“风险因素”。

网络安全治理

我们的信息技术主管直接向首席运营官报告，负责预防、缓解和补救网络安全威胁和事件。目前担任这一职务的个人在信息技术和网络安全方面拥有20年的经验。我们的披露委员会评估任何威胁和/或事件的重要性，以确定是否需要披露任何信息。我们的外部美国证券交易委员会律师也被告知可能发生的某些威胁和/或事件，并可就任何披露义务向管理层提供建议。

我们的董事会将我们的网络安全风险管理作为其一般监督职能的一部分。审核委员会负责监督我们的网络安全风险管理程序，包括监督及减轻网络安全威胁的风险。审核委员会定期听取我们的信息技术主管有关我们网络安全威胁风险管理及策略流程的概览，涵盖数据安全状况、第三方评估结果、达致预先确定风险缓解相关目标的进展、重大网络安全威胁风险或事件及发展等主题，以及管理层为应对该等风险而采取的步骤。

项目2.新闻歌剧。

我们的主要办公室位于马萨诸塞州沃特敦，根据2028年到期的租约，我们在那里租赁了13,711平方英尺的办公和实验室空间。根据2026年12月到期的租约，我们还在瑞典隆德占用了529平方米的办公空间，除非我们在终止日期前九个月提供书面终止通知，否则将自动续签三年。我们相信现有的设施足以应付目前和短期的需要，如有需要，亦会提供适当的额外地方。

项目3.法律法律程序。

有时，我们可能会卷入在正常业务过程中出现的法律诉讼。我们目前没有受到任何实质性法律程序的影响。

项目4.地雷安全安全披露。

不适用。

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部分第二部分：

项目5.注册人普通股市场，相关股票持股人重要和发行人购买股票证券。

市场信息

我们的普通股于2022年11月15日在纳斯达克全球市场开始交易，代码为ACRV。在此之前，我们的普通股没有公开市场。

纪录持有人

截至2024年3月25日，共有7名普通股持有者。这一数字来自我们的股东记录，不包括我们普通股的实益所有者，他们的股票在各种交易商、结算机构、银行、经纪商和其他受托机构以“街头”名义持有。

股利政策

我们从未宣布或支付过，在可预见的未来也不会宣布或支付我们股本的任何现金股息。我们目前打算保留所有可用资金和任何未来收益，以支持我们的运营，并为我们业务的增长和发展提供资金。未来任何与我们的股息政策有关的决定将由我们的董事会酌情决定，并将取决于我们的运营结果、财务状况、资本要求、合同限制、业务前景和董事会认为相关的其他因素。

根据股权补偿计划获授权发行的证券

关于我们的股权薪酬计划的信息在此并入，以10-K表格形式的本年度报告第三部分第12项为参考。

近期出售的未注册股权证券

私募

2022年11月，我们完成了与IPO同时完成的私募，我们以每股12.50美元的价格向现有投资者Chione Limited发行并出售了400,000股普通股。扣除配售代理费后，我们总共获得了470万美元的净收益。吾等相信上述证券的发售、销售及发行均获豁免遵守证券法的登记要求，因为根据经修订的1933年证券法第4(A)(2)节(或根据该等条例颁布的条例D或S条例)，上述证券的交易并不涉及公开发售。

根据我们的股权计划进行发行

我们认为，在我们于2022年11月完成首次公开募股之前，根据我们的股权补偿计划发行的股权授予和行使股票期权，根据证券法第701条的规定，可以豁免登记为补偿福利计划和与补偿相关的合同下的证券要约和销售。在任何豁免注册的交易中，每一证券接受者都收到或通过雇佣、业务或其他关系充分接触到关于我们的信息。

我们公开发售普通股和同时进行私募所得款项的使用

本次首次公开发行股票的发售是根据S-1表格登记声明(文件编号333-267911)根据证券法进行登记的，该声明于2022年11月9日被美国证券交易委员会宣布生效。截至2023年12月31日，我们已经使用了IPO净收益中的4220万美元。我们将此次发行的净收益投资于货币市场基金、短期投资和长期投资。按照我们于2022年11月16日根据证券法第424(B)(4)条向美国证券交易委员会提交的最终招股说明书中所述，首次公开募股所得资金的计划用途没有实质性变化。

107

发行人购买股票证券

没有。

第六项。已保留

不适用。

108

项目7.管理层对以下问题的讨论和分析财务状况及经营业绩。

您应该阅读以下对我们的财务状况和经营结果的讨论和分析，以及我们的合并财务报表和相关的附注，以及本年度报告中其他地方以Form 10-K形式包含的其他财务信息。本讨论和分析中包含的或本年度报告中其他部分阐述的信息，包括与我们业务和相关融资的计划和战略有关的信息，包括涉及风险和不确定因素的前瞻性陈述。由于许多因素，包括本年度报告10-K表格中“关于前瞻性陈述的特别说明”和“风险因素”部分所述的那些因素，我们的实际结果可能与以下讨论和分析中包含的前瞻性陈述所描述或暗示的结果大不相同。。除文意另有所指外，本年度报告中“Acrivon”一词所指的“公司”、“我们”、“我们”和“我们”指的是Acrivon治疗公司及其子公司。

概述

我们是一家临床阶段的生物制药公司，开发精确的肿瘤学药物，通过利用我们基于蛋白质组学的专有患者响应者识别平台，将其与其肿瘤预计对每种特定药物敏感的患者进行匹配。最近批准的精确肿瘤学治疗，如激酶抑制剂，已经改变了癌症治疗的格局，虽然这些药物的治疗益处为患者提供了显著的好处，但不幸的是，这些精确肿瘤学治疗只解决了不到10%的癌症患者，这些患者含有某些容易识别的基因突变。我们的方法旨在克服基于基因组学的患者选择方法的局限性。我们通过使用我们专有的精准医学平台AP3来开发我们的肿瘤学候选药物流水线。我们的AP3平台支持创建特定于药物的专有OncoSignature伴随诊断，用于识别最可能从我们的候选药物中受益的患者，我们将这些患者称为患者响应者。我们目前正在推进我们的主要候选药物ACR-368，这是一种选择性小分子抑制剂，靶向CHK1和CHK2，分别具有个位数的NM和个位数的NM效力，在一项潜在的登记第二阶段试验中，涉及多种实体肿瘤类型。在这项基于OncoSignature预测ACR-368敏感性的多中心试验中，我们将继续招募患者和给药剂量，这些患者包括局部晚期或转移性、复发性铂耐药卵巢癌以及子宫内膜腺癌或尿路上皮癌，这两种肿瘤类型通过OncoSignature筛查预计对ACR-368敏感，以前未在过去的临床试验中进行评估。

2023年11月，我们宣布了正在进行的第二阶段试验的初步临床观察。与以前在推荐第二阶段剂量(RP2D)下进行的多项单臂试验中观察到的总体良好耐受性相一致，与药物相关的不良事件主要是可逆的、可控的血液毒性，包括中性粒细胞减少和血小板减少。到目前为止，在通过成像进行评估的有限数量的患者中，在使用单一药物ACR-368进行RP2D治疗的所有三种肿瘤类型的OncoSignature阳性患者中，观察到了临床活动的初步证据。与AP3预测的肿瘤信号阴性患者对ACR-368和低剂量吉西他滨(LDG)联合使用的肿瘤敏感性一致，在剂量递增阶段使用ACR-368和LDG治疗的患者也观察到了所有三种肿瘤类型临床活动的早期影像证据。

我们的ACR-368肿瘤信号测试尚未获得监管部门的批准，它已经在临床前研究中得到了广泛的评估，包括在两项独立的、盲目的、前瞻性设计的研究中，这些研究收集了过去由礼来公司和NCI进行的第二阶段临床试验中使用ACR-368治疗的卵巢癌患者的预治疗肿瘤活检组织，这些研究提供了通过我们的方法有力地丰富应答者的证据。2023年5月8日，ACR-368获得了美国食品和药物管理局的两项快速通道称号，用于研究ACR-368单一疗法治疗肿瘤信号阳性的铂耐药卵巢癌和子宫内膜癌。2023年11月16日，ACR-368肿瘤信号测试获得突破性设备称号，用于识别可能从ACR-368治疗中受益的卵巢癌患者。除了ACR-368，Acrivon还利用其专有的AP3精密医学平台来开发其内部发现的临床前阶段流水线计划，其中包括其开发候选药物ACR-2316，这是一种潜在的一流选择性双WEE1/PKMYT1抑制剂，以及针对DDR途径中这两个关键节点的其他计划。

自2018年成立以来，我们将我们的所有资源投入到开展发现和研究活动、组织和为公司配备人员、业务规划、获取和内部发现候选药物、建立和保护我们的知识产权组合、开发和进展ACR-368和ACR-368肿瘤标志物、准备和进行临床前研究和临床试验、与第三方建立制造ACR-368、ACR-368肿瘤标志物和成分材料的安排、推进我们的内部共晶体驱动、支持AP3的临床前计划、开展ACR-2316的临床前研究、启动ACR-2316的IND使能研究以及筹集资金。我们没有任何候选药物被批准销售，也没有从药物销售中获得任何收入。

2022年11月，我们完成了首次公开募股(IPO)，根据IPO，我们发行和出售了7,550,000股普通股，获得了净收益。此外，我们完成了同时私募，或同时私募，

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据此，我们发行和出售了400,000股我们的普通股。关于此次IPO，承销商在2022年12月部分行使了购买1,035,540股额外股份的选择权。根据承销商购买额外股份的选择权的行使而进行的出售于2022年12月16日完成，据此我们发行了1,035,540股额外的普通股。在扣除承销折扣和佣金以及配售代理费后，我们从IPO中获得的净收益总额为1.045亿美元，其中包括承销商部分行使其购买额外股份的选择权，但在扣除我们应支付的发售费用360万美元之前。

自成立以来，我们主要通过股权和可转换债券融资为我们的运营提供资金，并已从发行可转换票据和出售我们的A-1系列可转换优先股(或A-1优先股)和B系列可转换优先股(或B系列优先股)获得总计1.198亿美元的净收益，我们统称为我们的优先股，所有这些都在IPO完成时全部转换为普通股，最近，我们从IPO获得的总净收益，包括承销商部分行使购买额外股票的选择权，以及同时私募1.045亿美元。在扣除承销折扣和佣金及配售代理费后，但在扣除本公司应付的发售费用之前。

自成立以来，我们就出现了运营亏损。截至2023年12月31日和2022年12月31日止年度的净亏损分别为6,040万美元和3,120万美元。截至2023年12月31日，我们的累计赤字为1.164亿美元。这些亏损主要是由于与研究和开发活动相关的成本以及与我们业务相关的一般和行政成本造成的。我们预计，在可预见的未来，我们将继续产生大量且不断增加的费用和运营亏损，特别是如果我们：

•

继续开展ACR-368的临床前研究和临床试验；

•

启动和开展ACR-368的其他临床前研究和临床试验；

•

继续发现和开发更多的候选药物，包括ACR-2316和针对药物量身定做的OncoSignature测试；

•

收购或许可其他候选药物和技术；

•

维护、扩大和保护我们的知识产权组合；

•

聘请更多的临床和科学人员；

•

进一步开发和改进ACR-368、ACR-368肿瘤签名、ACR-2316或任何未来候选药物的制造工艺；

•

为任何成功完成临床试验的候选药物寻求监管批准并进行商业化；以及

•

增加运营、财务和管理信息系统和人员，包括支持我们的药物开发和计划的未来商业化努力的人员，以及支持我们作为公共报告公司的义务。

我们正在招致并预计将继续招致与上市公司运营相关的额外成本，包括重大的法律、会计、保险、投资者关系和其他我们作为私人公司没有招致的费用。此外，在我们成功完成临床开发并获得监管部门对候选药物的批准之前，我们不会从药物销售中获得收入。此外，如果我们获得了对候选药物的监管批准，而没有加入第三方商业化合作伙伴关系，我们预计将产生与发展我们的商业化能力以支持药品销售、营销、制造和分销活动相关的巨额费用。我们的净亏损可能会在季度间和年度间大幅波动，这取决于我们计划的临床研究的时间以及我们在其他研究和开发活动上的支出。

因此，我们将需要大量额外资金来支持我们的持续运营和实施我们的增长战略。在我们能够从药品销售中获得可观收入之前，我们预计将通过出售股权、债务融资或其他资本来源，包括与其他公司的潜在合作或其他战略交易，为我们的运营提供资金。如果我们无法根据需要筹集资金，这可能会对我们的财务状况和实施我们的商业战略的能力产生负面影响，包括要求我们推迟、减少或取消药物开发或未来的商业化努力。我们未来资金需求的数额和时间将取决于许多因素，包括ACR-368、ACR-368肿瘤签名的成功推进，或任何未来的候选药物。我们筹集更多资金的能力也可能受到潜在的全球经济状况恶化的不利影响，以及美国和世界各地信贷和金融市场的中断和波动，例如中东冲突和乌克兰战争造成的破坏和波动。不能保证将实现目前的业务计划，也不能保证将在我们可以接受的条件下提供额外资金，或者根本不能保证。

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截至2023年12月31日，我们拥有1.275亿美元的现金、现金等价物和投资。我们相信，截至2023年12月31日，我们现有的现金、现金等价物和投资将使我们能够为2025年第四季度的运营费用和资本支出需求提供资金。我们基于可能被证明是错误的假设做出了这一估计，我们可能会比预期更早耗尽可用的资本资源。见标题为“-流动性和资本资源”的小节。

配套诊断协议

2022年6月，我们与Akoya Biosciences，Inc.或Akoya达成了一项配套诊断协议，根据该协议，我们同意共同开发、验证我们的专有ACR-368 OncoSignature检测并将其商业化，该配套诊断将用于识别最有可能对ACR-368有反应的癌症患者。

根据协议，我们向Akoya支付了60万美元的一次性、不可退还、不可贷记的预付款。我们有义务在实现具体的发展里程碑时向Akoya支付总计1730万美元。截至2024年3月28日，根据该协议已经实现了发展里程碑，我们向Akoya支付了830万美元。除某些指定的传递成本外，每一方都要为自己与开发配套诊断程序相关的成本负责。Akoya将根据双方达成的供应协议，采购和制造执行ACR-368 OncoSignature测试所需的物资，以支持我们的临床开发和商业需求。我们可以在方便的时候终止协议，但需支付100万美元的终止费。

有关本协议的更详细说明，请参阅标题为“业务许可和协作”和“合同义务”的章节。

经营成果的构成部分

收入

到目前为止，我们还没有产生任何收入，我们预计在可预见的未来不会从药品销售中产生任何收入。我们未来可能会从根据合作协议收到的付款中获得收入，其中可能包括(但不限于)预付费用、许可费、基于里程碑的付款和研发努力的报销。

运营费用

研究与开发

我们的大部分费用是研究和开发费用，主要包括与我们的研究和开发活动相关的成本，包括我们的药物发现工作以及ACR-368和ACR-368 OncoSignature的开发。我们按发生的方式支出研究和开发成本，包括：

•

进行内部研究和开发以生成ACR-368的临床前验证数据(包括ACR-368 OncoSignature)和我们的内部临床前药物发现计划(包括ACR-2316)的直接成本；

•

获得和维护知识产权许可的成本，例如与礼来公司的许可和相关的未来付款，如果实现某些里程碑的话；

•

根据与CRO的协议产生的外部研究和开发费用，以及进行我们临床试验和其他科学开发服务的调查地点和顾问；

•

与我们临床试验所用材料制造相关的成本，包括支付给CMO的费用；

•

生产规模扩大费用和临床试验材料的获取和生产成本；

•

与研究和开发有关的费用，包括工资、奖金、福利、基于股票的薪酬以及参与研究和开发工作的员工的其他相关费用；

•

外部顾问的费用，包括他们的费用、股票薪酬和相关的差旅费用；

•

获取用于研究和开发的技术，如知识产权的费用；

•

根据许可、收购和其他第三方协议产生的前期费用和维护费；

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•

与监管活动有关的成本，包括向监管机构支付的申请费和遵守监管要求；以及

•

设施、折旧和其他费用，包括租金、设施维护、设备和软件的直接和分配费用。

研究和开发成本在发生时计入费用。我们在交付相关商品或提供服务时确认外部开发成本。在确定任何报告期结束时的应计费用结余时，会作出重大判断和估计。

我们将在确定候选药物之前发生的研究成本描述为发现成本。一旦确定了候选药物，所产生的研究成本就被分配为候选药物成本。

我们的外部研发费用主要包括支付给与我们的流程开发、制造和临床开发活动相关的外部顾问、CRO、CMO和研究实验室的费用。我们的直接外部研发费用还包括根据许可和知识产权购买协议产生的费用。一旦我们确定了候选药物，我们就会逐个计划地跟踪这些外部研发成本。

我们的间接研究和开发成本主要是与人员相关的成本、设施成本，这些成本被我们可分配的分租租金收入的一部分和其他成本所抵消。员工和基础设施不直接与任何一个计划捆绑在一起，而是部署在我们的计划中。因此，我们不在特定计划的基础上跟踪这些成本。

我们的ACR-368和ACR-368肿瘤信号测试或任何其他未来候选药物的成功开发，包括ACR-2316，都是高度不确定的。我们计划在可预见的未来大幅增加我们的研发费用，因为我们继续开发ACR-368和制造工艺，并为我们的临床计划开展发现和研究活动，并通过启用IND的研究继续ACR-2316的临床前开发。

由于临床前和临床开发本身的不可预测性，我们不能确定我们候选药物的当前或未来临床试验的启动时间、持续时间或完成成本。临床开发时间表、成功的概率和开发成本可能与预期大不相同。我们预计，我们将根据正在进行的和未来的临床试验结果、监管发展以及我们对每一种候选药物的商业潜力的持续评估，决定寻求哪些候选药物以及持续向每个候选药物提供多少资金。我们未来将需要筹集大量额外资本。随着我们正在进行的临床试验，我们的临床开发成本预计将大幅增加。我们预计，我们的费用将大幅增加，特别是由于与开发候选药物相关的许多风险和不确定性，包括以下不确定性：

•

我们正在进行的研究活动和临床试验以及其他研究和开发活动的范围、进展率和费用；

•

确认在过去的临床试验中建立的适当的安全性概况；

•

成功登记并完成临床试验；

•

在我们的临床试验中，我们的候选药物是否通过识别患者应答者而显示出有效性和增加的客观应答率；

•

收到相关监管部门的上市批准；

•

建立商业制造能力或与第三方制造商进行安排；

•

为我们的候选药物获得并维护专利和商业秘密保护以及监管排他性；

•

我们建立额外合作或许可协议的程度；

•

单独或与其他人合作，在获得批准后将候选药物商业化；以及

•

在任何监管批准后，产品的持续可接受的安全状况。

在临床开发中，这些变量中任何一个变量的结果的任何变化都可能意味着与这些候选药物的开发相关的成本和时间的重大变化。我们可能永远不会成功地让我们的任何候选药物获得监管部门的批准。我们的临床试验可能会得到意想不到的结果。我们可能会选择停止、推迟或修改一些候选药物的临床试验，或者专注于其他药物。例如，如果美国食品和药物管理局、欧洲药品管理局或其他监管机构推迟我们计划的临床开始

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或要求我们进行超出我们目前预期的临床试验或其他测试，或者如果我们在任何计划的临床试验中遇到重大延迟登记，我们可能需要花费大量额外的财政资源和时间来完成该候选药物的临床开发。

一般和行政

一般费用和行政费用主要包括与员工有关的费用，包括薪金、奖金、福利和行政、财务、会计、人力资源和其他行政职能人员的股票薪酬费用。其他重大的一般和行政费用包括与专利、知识产权和公司事务有关的法律费用，会计、审计、咨询和其他专业服务的费用，以及租金、保险和其他运营成本的费用。分租租金收入的分配部分被记录为一般和行政费用的抵销。

我们预计，随着我们增加员工以支持我们持续的研究活动和候选药物的开发，我们的一般和行政费用在未来将继续增加。我们还预计，我们将继续产生更多的会计、审计、法律、监管、合规以及董事和高管保险成本，以及与上市公司运营相关的投资者和公关费用。

其他收入，净额

其他收入，净额主要包括利息收入，这些收入来自现金等价物和投资、可供出售债务证券溢价的摊销和到期折扣的增加，但被投资管理费、外币交易的未实现损益和国家税收所抵消。

所得税

自我们成立以来，我们没有就我们产生的净亏损或每年及中期赚取的研发税收抵免录得任何所得税优惠，因为我们相信，根据现有证据的权重，我们的所有净经营亏损结转和税收抵免结转很有可能无法实现。

截至2023年12月31日，我们分别有3300万美元和3530万美元的联邦和州净经营亏损结转。联邦净经营亏损不受到期的限制，州净经营亏损将于2038年到期。这些亏损结转可用于减少未来联邦应纳税收入（如有）。

经营成果

截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度之比较

下表汇总了我们的行动结果(以千计)：


	截至十二月三十一日止的年度：
	2023			2022			变化
运营费用：
研发	$	46,024		$	23,949		$	22,075
一般和行政		21,079			8,708			12,371
总运营费用		67,103			32,657			34,446
运营亏损		(67,103	)		(32,657	)		(34,446	)
其他收入，净额		6,715			1,490			5,225
净亏损	$	(60,388	)	$	(31,167	)	$	(29,221	)

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研究和开发费用

下表汇总了我们的研发费用(单位：千)：


	截至十二月三十一日止的年度：
	2023		2022		变化
按计划直接支付研发费用：
ACR-368	$	21,764	$	9,733	$	12,031
未分配的研究和开发费用：
相关人员(包括股票薪酬)		13,987		7,398		6,589
其他药物发现计划，包括ACR-2316		6,982		5,468		1,514
设施、用品和其他		3,291		1,350		1,941
研发费用总额	$	46,024	$	23,949	$	22,075

截至2023年12月31日的一年，研究和开发费用为4600万美元，而截至2022年12月31日的一年为2390万美元。增加2210万美元的主要原因是：

•

与ACR-368临床试验和相关活动的持续进展有关的费用增加1200万美元，包括与Akoya里程碑有关的370万美元；

•

与人员相关的成本增加660万美元，包括170万美元的基于股票的薪酬支出，主要是由于支持研究活动和临床阶段ACR-368计划进展的员工人数增加；

•

与临床前药物发现活动进展有关的费用增加150万美元，包括内部发现的新开发候选ACR-2316；以及

•

设施、用品和其他费用增加190万美元，主要原因是员工人数增加和相关研究活动，以及停止转租租金收入，这已被记录为抵销研究和开发费用。

一般和行政费用

下表汇总了所列每个期间的一般和行政费用(以千为单位)：


	截至十二月三十一日止的年度：
	2023		2022		变化
相关人员(包括股票薪酬)	$	14,619	$	5,068	$	9,551
律师费和律师费		4,800		2,747		2,053
设施、用品和其他		1,660		893		767
一般和行政费用总额	$	21,079	$	8,708	$	12,371

截至2023年12月31日的一年，一般和行政费用为2,110万美元，而截至2022年12月31日的一年为870万美元。增加1,240万美元主要是因为：

•

工资总额和与员工有关的费用增加960万美元，包括770万美元的股票薪酬支出；

•

法律、会计和专业费用增加210万美元，原因是上市公司的运营成本增加；以及

•

设施、用品和其他费用增加80万美元，主要是由于员工人数的增加。

其他收入，净额

截至2023年12月31日的一年，其他收入净额为670万美元，而截至2022年12月31日的一年，其他收入净额为150万美元。520万美元的变化主要是由于我们的投资利息收入和增值增加。

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流动性与资本资源

流动资金来源

自我们成立以来，我们没有确认任何收入，并在每个时期和累计基础上发生了重大亏损。我们还没有将任何候选药物商业化，我们预计在几年内不会从任何候选药物的销售或其他来源获得收入，如果有的话。截至2023年12月31日，我们拥有1.275亿美元的现金、现金等价物和投资，我们的累计赤字为1.164亿美元。我们的运营资金主要来自发行可转换票据和出售我们的优先股的1.198亿美元的净收益，所有这些在首次公开募股完成时全部转换为普通股，以及首次公开募股和同时私募的1.045亿美元的净收益。2023年12月1日，我们向美国证券交易委员会提交了注册声明，同时与作为自动取款机计划销售代理的TD Cowen签订了销售协议。我们相信，我们现有的现金、现金等价物和投资将使我们能够为2025年第四季度的运营费用和资本支出需求提供资金。

其他流动性问题

我们与SVB有银行业务关系。2023年3月10日，SVB被加州金融保护和创新部关闭，该部任命FDIC为接管人。2023年3月12日，财政部宣布，FDIC将以充分保护所有储户的方式完成对SVB的决议。从2023年3月13日开始，我们可以使用我们所有的资金。因此，我们没有招致任何损失，我们也不预计未来会有任何与该等现金结余有关的损失。截至2024年3月28日，我们保持了对所持股份的完全访问，并使我们的银行关系多样化。

现金流

下表汇总了所列每个期间的现金流(以千为单位)：


	截至十二月三十一日止的年度：
	2023			2022
用于经营活动的现金净额	$	(42,641	)	$	(30,117	)
投资活动提供(用于)的现金净额		50,717			(141,676	)
融资活动提供的现金净额(用于)		(1,554	)		101,709
现金、现金等价物和限制性现金净增(减)	$	6,522		$	(70,084	)

经营活动中使用的现金净额

截至2023年12月31日的年度，用于经营活动的现金净额为4260万美元，而截至2022年12月31日的年度，用于经营活动的现金净额为3010万美元。用于经营活动的现金净额增加了1250万美元，主要是因为净亏损增加了2920万美元，但非现金股票薪酬支出增加了940万美元，部分抵消了这一增加。

由投资活动提供(用于)的现金净额

截至2023年12月31日止年度，投资活动提供的现金净额为5,070万美元，其中包括1.085亿美元的短期投资到期收益，被我们购买的5,650万美元的短期和长期投资以及130万美元的物业和设备所抵消。

截至2022年12月31日止年度，用于投资活动的现金净额为1.417亿美元，这是由于我们购买了1.502亿美元的短期和长期投资，以及购买了220万美元的物业和设备，抵消了1070万美元的短期投资到期收益。

融资活动提供的现金净额(用于)

在截至2023年12月31日的一年中，用于融资活动的现金净额为150万美元，这是由于支付了130万美元的与归属受限股票单位有关的预扣税款和100万美元的发售成本，被行使股票期权的80万美元的收益所抵消。

截至2022年12月31日止年度，融资活动提供的现金净额为1.017亿美元，包括承销商部分行使其购买额外股份的选择权，以及与同时私募有关的470万美元净收益，但与IPO成本的支付280万美元部分抵销了与IPO相关的净收益9980万美元。

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资金需求

截至2023年12月31日，我们的现金、现金等价物和投资为1.275亿美元。我们相信，我们现有的现金、现金等价物和投资将使我们能够为2025年第四季度的运营费用和资本支出需求提供资金。我们的估计是基于可能被证明是错误的假设，我们可能会比预期更早地花费我们的资本资源。

我们预计，在可预见的未来，当我们推进我们的候选药物的临床开发、寻求监管部门的批准并寻求任何已批准的候选药物的商业化时，我们将产生巨额费用和运营亏损。我们预计，由于我们计划的研究和临床活动，我们的研发以及一般和管理成本将会增加。此外，我们预计继续产生与上市公司运营相关的额外成本。如果我们的任何候选药物获得监管部门的批准，我们预计将产生与药品制造、销售、营销和分销相关的巨额商业化费用，这取决于我们选择在哪里进行商业化。我们还可能需要额外的资金来寻求许可证内或收购其他候选药物。

由于与候选药物的研究、开发和商业化相关的许多风险和不确定性，我们无法准确预测我们的运营支出金额。我们未来的资本需求将取决于许多因素，包括但不限于：

•

临床前和临床开发活动的范围、时间、进度、结果和成本；

•

对候选药物进行监管审查的成本、时间和结果；

•

对于我们获得上市批准的任何药物，未来活动的成本，包括药品销售、医疗事务、营销、制造和分销；

•

与第三方制造商就获得上市许可的产品的商业供应(如有)建立和维持安排的成本；

•

如果任何候选药物获得上市批准，从我们产品的商业销售中获得的收入；

•

未来收购或发现候选药物所需的现金；

•

吸引、聘用和留住技术人员以支持我们的运营和持续增长的成本和时机；

•

实施业务、财务和管理系统的费用；

•

准备、提交和起诉专利申请、维护和执行我们的知识产权以及为与知识产权有关的索赔辩护的成本；

•

我们有能力以有利的条件与第三方建立和保持合作、战略伙伴关系或营销、分销、许可或其他战略安排；以及

•

当前或未来候选药物的销售时间、收据和金额，或与之相关的里程碑付款或专利使用费(如果有)。

与ACR-368、ACR-368 OncoSignature、ACR-2316或我们未来可能开发的任何药物或开发候选药物相关的任何这些或其他变量的结果发生变化，都可能显著改变与我们的开发计划相关的成本和时间。此外，我们的运营计划未来可能会发生变化，我们可能需要额外的资金来满足运营需求和与此类运营计划相关的资本要求。

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在此之前，如果有的话，因为我们可以产生大量的药品收入来支持我们的支出，我们预计将通过股票发行、债务融资、合作和其他类似安排的组合来满足我们的现金需求。在我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本的情况下，我们股东的所有权权益将被或可能被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他对我们普通股股东权利产生不利影响的优惠。债务融资和股权融资可能涉及的协议包括限制或限制我们采取具体行动的能力的契约，例如招致额外债务、进行资本支出或宣布股息。如果我们通过与第三方的合作或其他类似安排筹集资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入来源、研究项目、候选药物的宝贵权利，或者以可能对我们不利和/或可能降低我们普通股价值的条款授予许可证。如果我们无法在需要时通过股权或债务融资筹集额外资金，我们可能被要求推迟、限制、减少或终止我们的药物开发或未来的商业化努力，或授予开发和营销我们的候选药物的权利，即使我们本来更愿意自己开发和销售此类候选药物。

合同义务

租契

我们在马萨诸塞州沃特敦租用实验室和办公空间。这份租约被归类为经营租约，将于2028年4月到期，并可选择按当时的市场租金再延长五年。此外，我们还在瑞典隆德租用了实验室和办公空间。本租赁被归类为经营性租赁。租期于2020年10月开始，2023年9月到期，并可选择将租期再延长三年。2023年9月，公司修改了租赁协议的期限。这一修改将租赁期限延长了一个季度，从而将对ROU资产和相应的租赁负债的影响降至最低。此外，该公司于2023年8月签订了位于瑞典隆德的办公和实验室空间的运营租赁协议。本租约于2023年12月15日开始，初始期限为三年，并可选择将期限再延长三年。截至2023年12月31日，这些租约下的未来最低承诺为550万美元。在550万美元中，120万美元将在12个月或更短的时间内到期。有关我们租赁义务的更多信息，请参阅本年度报告末尾的Form 10-K综合财务报表中的附注7。

许可协议

我们可能会产生根据与礼来公司的许可协议我们必须支付的或有使用费和里程碑付款，根据该协议，我们已获得某些知识产权的许可。我们被要求向礼来公司支付总计1.68亿美元的开发和商业里程碑付款，其中500万美元在保密协议之前到期。由于根据我们与礼来公司的许可协议，需要付款的事件的实现和时间存在不确定性，目前我们需要支付的金额不是固定的或可确定的。我们还有义务为年度净销售额支付从较低的个位数到最高10%的分级百分比特许权使用费，但须遵守某些特定的降幅。有关其他信息，请参阅标题为“业务许可和协作”的部分。

配套诊断协议

根据我们与Akoya的配套诊断协议，我们可能会产生或有里程碑付款，根据该协议，我们同意共同开发、验证我们的专有ACR-368 OncoSignature测试并将其商业化。我们有义务在实现具体的发展里程碑时向Akoya支付总计1730万美元。由于根据我们与Akoya的配套诊断协议，需要支付费用的事件的实现和时间存在不确定性，我们将支付的金额以及何时支付目前无法确定。截至2024年3月28日，根据我们的配套诊断协议，开发里程碑已经实现，我们向Akoya支付了830万美元。有关其他信息，请参阅标题为“业务许可和协作”的部分。

购买和其他债务

我们在正常业务过程中与CRO和其他第三方供应商签订临床试验、测试和制造服务合同。这些合同不包含最低购买承诺，我们可以在书面通知后取消。取消时应支付的款项包括所提供服务的付款或发生的费用，包括我们提供的服务的不可取消义务，最长为取消之日起一年。

117

关键会计政策与重大判断和估计

我们的合并财务报表是根据美国公认的会计原则或美国公认会计原则编制的。在编制我们的综合财务报表和相关披露时，我们需要作出估计、假设和判断，这些估计、假设和判断会影响我们综合财务报表中报告的资产、负债、成本和费用的金额，以及或有资产和负债的披露。我们基于历史经验、已知趋势和事件以及我们认为在当时情况下合理的各种其他因素进行估计，这些因素的结果构成了对资产和负债账面价值的判断的基础，而这些资产和负债的账面价值并不是从其他来源很容易看出的。我们在持续的基础上评估我们的估计和假设。在不同的假设或条件下，我们的实际结果可能与这些估计不同。

虽然我们的主要会计政策在本年度报告10-K表格中其他地方的综合财务报表附注2中有更详细的描述，但我们认为以下会计政策对我们编制综合财务报表所使用的判断和估计最关键。

研究和开发费用

作为编制合并财务报表过程的一部分，我们需要估计截至每个资产负债表日期的应计研究和开发费用。这一过程包括审查未结合同和采购订单，与我们的人员和供应商沟通，以确定代表我们执行的服务，并在我们尚未收到发票或以其他方式通知实际成本时，估计所执行的服务级别和服务产生的相关成本。我们的大多数服务提供商每月都会为我们提供的服务或在达到合同里程碑时向我们开出欠款发票。我们根据我们当时所知的事实和情况，对截至每个资产负债表日期的应计费用进行估计。我们定期与服务提供商确认我们估计的准确性，并在必要时进行调整。

我们根据与代表我们进行研究和开发的供应商的报价和合同，对收到的服务和花费的努力的估计，来计算与研究和开发活动相关的费用。这些协议的财务条款有待谈判，不同的合同各不相同，可能导致付款不均衡。在某些情况下，向我们的供应商支付的款项可能会超过所提供的服务水平，并导致研发费用的预付款。在应计服务费时，我们估计将提供服务的时间段和每段时间的努力程度。如果服务执行的实际时间或努力程度与我们的估计不同，我们会相应地调整应计或预付余额。将用于未来研究和开发活动的货物和服务的预付款不能退还，在活动进行时或收到货物时而不是付款时计入费用。

尽管我们预计我们的估计不会与发生的金额有实质性差异，但如果我们对所提供服务的状态和时间的估计与所提供服务的实际状态和时间不同，这可能会导致我们在任何特定时期报告的金额太高或太低。到目前为止，我们对这类费用的估计与所发生的金额之间没有实质性的差异。

基于股票的薪酬费用

我们以授予日股票奖励的公允价值为基础计量股票薪酬，并在奖励的必要服务期(通常是相应奖励的归属期间)内按直线原则确认股票薪酬支出。没收是按发生的情况计算的。对于非雇员奖励，薪酬支出在提供服务时确认，通常在授权期内按比例计算。在最初，在任何股票期权授予之前，我们采用了会计准则更新或ASU，编号2018-07的指导，薪酬--股票薪酬(话题718)：对非员工股份支付会计的改进，ASU 2018-07，并使用授予日期公允价值核算对非雇员的奖励，而无需随后定期重新计量。

基于股票的补偿费用在我们的综合经营报表和综合损失报表中根据提供相关服务的职能或受赠人的工资成本分类或受赠人的服务付款分类的相同方式进行分类。

每个股票期权授予的公允价值是在授予之日使用Black-Scholes期权定价模型估计的，该模型要求根据某些主观假设进行输入，包括预期的股价波动、期权的预期期限、接近期权预期期限的一段时间的无风险利率，以及我们的预期股息收益率。由于我们公开市场的股票价格的历史数据有限，我们根据对一组发行条款基本相似的期权的指导公司的报告数据的分析，确定了授予奖励的波动性。预期波动率是使用这组指导公司的历史波动率衡量指标的加权平均值确定的。我们预计将估计

118

预期波动率基于指导公司的集团，直到我们有足够的历史数据关于我们自己交易的股票价格的波动性。我们授予员工和非员工的股票期权的预期期限是利用“简化”方法确定的，这些股票期权属于“普通”期权。无风险利率是通过参考授予奖励时生效的美国国债收益率曲线确定的，时间段大致等于奖励的预期期限。我们还没有支付，也不打算支付普通股的股息；因此，预期股息收益率被假设为零。

在我们的首次公开募股之前，我们的普通股没有公开市场，因此，我们的普通股的估计公允价值是由我们的董事会确定的，截至每次购股权授予之日，管理层的投入，考虑到第三方对我们普通股的估值以及我们董事会的评估，评估其认为相关的其他客观和主观因素，这些因素可能从最近的第三方估值之日至授出日期已经改变。

在我们的首次公开募股后，就授出的股票期权和我们可能授予的其他奖励的会计处理而言，我们普通股的公允价值是根据我们普通股的市场报价确定的。

近期会计公告

最近发布的可能影响我们财务状况、经营业绩和现金流的会计声明的描述，在本年度报告末尾的综合财务报表的附注2中披露。

新兴成长型公司和较小的报告公司地位

JOBS法案规定，除其他事项外，“新兴成长型公司”可以利用延长的过渡期来遵守新的或修订的会计准则。这一规定允许新兴成长型公司推迟采用某些会计准则，直到这些准则适用于私营公司。作为一家新兴成长型公司，我们已选择不“选择退出”JOBS法案为实施新的或修订的会计准则提供的延长过渡期，因此，我们将在私人公司需要采用此类准则的相关日期逐一遵守新的或修订的会计准则，直到我们(I)不可撤销地选择“选择退出”延长的过渡期或(Ii)不再符合新兴成长型公司的资格。因此，我们的合并财务报表可能无法与截至上市公司生效日期遵守新的或修订的会计声明的公司进行比较。只要允许私营公司提早采用任何新的或修订的会计准则，我们都可以选择提早采用。我们打算依赖于JOBS法案提供的某些其他豁免和减少的报告要求。作为一家新兴成长型公司，我们不需要(I)根据第404(B)条就我们的财务报告内部控制制度提供审计师认证报告，以及(Ii)遵守上市公司会计监督委员会可能通过的关于提供有关审计和财务报表(审计师讨论和分析)的补充信息的审计师报告附录的任何要求。

我们将继续是一家新兴增长型公司，直到（1）我们财年的最后一天（a）IPO结束五周年后，（b）我们的年总收入至少为12.35亿美元，或（c）根据SEC的规定，我们被视为“大型加速申报人”，这意味着，截至我们第二季度最后一天，非关联公司持有的普通股市值超过7亿美元，以及（2）我们在前三年期间发行了超过10亿美元的不可转换债券的日期。

我们也是一家“较小的报告公司”，这意味着我们非关联公司持有的股票市值不到7亿美元，在最近结束的财年中，我们的年收入不到1亿美元。如果(I)非关联公司持有的我们股票的市值低于2.5亿美元，或(Ii)在最近结束的财政年度内，我们的年收入低于1亿美元，并且非关联公司持有的我们股票的市值低于7亿美元，我们可能会继续成为一家规模较小的报告公司。

如果我们是一家较小的报告公司，当我们不再是一家新兴的成长型公司时，我们可能会继续依赖较小的报告公司可以获得的某些披露要求的豁免。具体地说，作为一家较小的报告公司，我们可能会选择在我们的Form 10-K年度报告中只公布最近两个财政年度的经审计财务报表，与新兴成长型公司类似，较小的报告公司减少了有关高管薪酬的披露义务。

119

第7A项。定量和合格关于市场风险的披露。

根据美国证券交易委员会的规章制度，由于我们被认为是一家“规模较小的报告公司”，我们没有被要求在本报告中提供这一项所要求的信息。

项目8.财务状况TS和补充数据。

我们的综合财务报表，连同我们独立注册会计师事务所的报告，从截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度报告Form 10-K的F-1页开始。

项目9.会计制度的变化和分歧会计与财务信息披露专业。

没有。

第9A项。控制和程序。

信息披露控制和程序的评估

我们的管理层在首席执行官和首席财务官的参与下，评估了截至2023年12月31日我们的披露控制和程序(如修订后的1934年交易所法案第13a-15(E)和15d-15(E)条所定义)的有效性。基于这一评估，管理层，包括我们的首席执行官和首席财务官得出结论，截至2023年12月31日，我们的披露控制程序在合理的保证水平下是有效的。

公司的披露控制和程序旨在提供合理的保证，确保我们根据交易所法案提交或提交的报告中要求披露的信息(I)在美国证券交易委员会规则和表格中指定的时间段内被记录、处理、汇总和报告；以及(Ii)积累并传达给管理层，包括我们的首席执行官和首席财务官，以便及时讨论所需披露的信息。我们认为，无论控制系统的设计和运作如何良好，都不能绝对保证控制系统的目标得以实现，而任何控制措施的评估都不能绝对保证公司内部的所有控制问题和舞弊事件(如果有)都已被发现。

管理层关于财务报告内部控制的报告

我们的管理层负责建立和维护对我们的财务报告的充分的内部控制，这一术语在《交易法》规则13a-15(F)和15d-15(F)中定义。由于其固有的局限性，财务报告的内部控制可能无法防止或发现错误陈述。此外，对未来期间的有效性进行任何评估的预测都有这样的风险，即由于条件的变化，控制措施可能变得不充分，或者这种控制措施所包括的政策和程序的遵守程度可能会恶化。我们的管理层根据特雷德韦委员会赞助组织委员会发布的《内部控制-综合框架(2013)》中规定的标准，对我们财务报告的内部控制的有效性进行了评估。基于这一评估，我们的管理层得出结论，截至2023年12月31日，我们对财务报告的内部控制是有效的。

对以前发现的重大弱点的补救

“重大缺陷”是指财务报告的内部控制存在缺陷或缺陷的组合，使得我们的年度或中期财务报表的重大错报有合理的可能性无法及时防止或发现。在我们于2022年11月完成首次公开招股之前，我们一直是一家私人公司，因此没有设计或维护与美国证券交易委员会注册商的财务报告要求相适应的财务报告内部控制。我们之前在Form 10-K的2022年度报告中披露了以下重大缺陷，其中一个已在截至2023年6月30日的Form 10-Q季度中披露，其中一个已部分补救：

•

我们没有设计和维护一个与上市公司的财务报告要求相称的有效控制环境。具体地说，我们缺乏足够的资源来补充(I)适当水平的会计知识、经验和培训，以作为上市公司及时和准确地适当分析、记录和披露会计事项，以及(Ii)适当水平的知识和经验来建立有效的流程和控制。此外，缺乏足够数量的专业人员导致无法始终如一地设计和维持正式的会计政策、程序和控制，也无法建立适当的权力和责任来追求我们的财务报告目标，这主要体现在我们的财务和会计职能职责分工不足等方面。

120

•

我们没有针对重大错报的风险设计并保持有效的控制。具体地说，现有控制措施的变化或新控制措施的实施不足以及时应对由于业务复杂性的变化而导致的财务报告重大错报风险的变化。

这些重大弱点导致了以下其他重大弱点：

•

我们没有设计和保持对账户对账和日记帐分录的准备和审查的有效控制，这是实现完整、准确和及时的财务会计、报告和披露所必需的。

•

我们没有设计和保持对与编制其财务报表有关的信息系统的信息技术一般控制的有效控制。具体地说，我们没有设计和维护：(I)程序变更管理控制，以确保适当地识别、测试、授权和实施程序和数据更改；(Ii)用户访问控制，以确保适当的职责分工，并充分限制适当人员的用户和特权访问；(Iii)计算机操作控制，以确保对数据的处理和传输以及数据备份和恢复进行监控；以及(Iv)程序开发控制，以确保新软件开发得到适当的测试、授权和实施。

在董事会审核委员会的监督下，我们于截至2023年12月31日止年度继续投入大量资源及努力改善我们的监控环境，并采取措施，透过实施及维持财务报告内部监控的变动，纠正上文所识别的重大弱点。

本年度内已完成的补救行动

在截至2023年12月31日的一年中，采取了以下补救措施：

•

雇用财务和会计人员，包括首席财务官；

•

聘请第三方专业人员协助进行技术会计评估、财务报告协助以及识别、评估和应对重大错报风险的及时性；

•

制定更健全的会计政策和程序，例如对编制和审查账户对账和日记帐分录实施和记录控制；

•

进行差距分析，以确定哪里需要新的流程控制，并加强现有控制，以准确地建立财务会计、报告和披露程序，以便及时记录例行对账和日记帐分录；

•

进一步正规化资产负债表账户对账和日记帐分录控制的设计和业务效力；

•

设计并实施了对我们的金融系统的升级，以支持关键流程和控制；

•

继续执行与编制财务报表有关的信息系统的信息技术一般控制；以及

•

继续执行以前设计和实施的控制措施，以维持与上市公司财务报告要求相称的有效控制环境，并应对重大错报风险。

我们完成了新的和增强的内部控制的设计、测试和评估，并确定截至2023年12月31日，控制已经设计并有效运行了足够长的时间，让我们的管理层得出结论，在我们首次公开募股之前发现的重大弱点已经得到补救。

此外，虽然我们仍然是一家新兴的成长型公司，但我们将不需要包括由我们的独立注册会计师事务所发布的关于财务报告的内部控制的认证报告。

注册会计师事务所认证报告

由于就业法案对“新兴成长型公司”的豁免，本年度报告不包括我们注册会计师事务所的认证报告。

财务报告内部控制的变化

除上文“补救先前确定的重大弱点”中所述的适用补救措施外，管理层认定，截至2023年12月31日，我们对财务报告的内部控制没有变化(如定义

121

规则第13a-15(F)及15d-15(F)条)，该等事项对本公司财务报告的内部控制有重大影响或合理地可能有重大影响。

项目9B。其他信息。

没有。

项目9C.披露阻碍检查的外国司法管辖区。

没有。

122

部分(三)

项目10.董事、高管职务ICERS与公司治理。

本项目所要求的信息在此以参考公司根据第14A条规定的最终委托书的方式并入，该委托书将在公司截至2023年12月31日的财政年度结束后120天内提交给证券交易委员会。

项目11.行政人员E补偿。

项目12.某些受益者的担保所有权员工和管理层及相关股东事宜。

项目13.某些关系和相关交易，以及董事独立。

第14项.主要帐户NTING费用和服务。

123

部分IV

项目15.展品、资金ALI对帐表。

(1)

关于本报告所列财务报表一览表，请参阅本年度报告F-1页表格10-K中的综合财务报表索引，作为参考并入本项目。

(2)

财务报表附表已被省略，因为它们要么不是必需的，要么不适用，或者这些信息已列入合并财务报表或其附注。

(3)

展品：

124


展品数		描述
3.1		第二次修订和重新发布的公司注册证书(参考公司于2022年11月17日提交给美国证券交易委员会的8-K表格(文件编号001-41551)附件3.1).
3.2		修订及重新编订附例(参考本公司于2022年11月17日向美国证券交易委员会提交的8-K表格(文件编号001-41551)附件3.2).
4.1*		注册人证券的描述。
4.2		由注册人及其部分股东于2021年11月9日在注册人及其部分股东之间修订和重新签署的《投资者权利协议》(通过参考2022年10月17日提交给美国证券交易委员会的公司登记说明书S-1表格(文件编号333-267911)附件4.1并入).
10.1+		2019年股票激励计划及股票期权协议和行使通知(参考2022年10月17日向美国证券交易委员会备案的公司注册说明书S-1表格(文件第333-267911号)附件10.1并入)
10.2+		2022年股权激励计划及股票期权授予通知、股票期权协议、行权通知、限制性股票单位授予通知、限制性股票单位奖励协议(通过引用公司于2022年11月3日提交给美国证券交易委员会的公司登记说明书S-1/A(文件编号333-267911)附件10.2并入).
10.3+		2022年员工购股计划(参照2022年11月3日向美国证券交易委员会备案的公司登记说明书S-1/A表格(档号333-267911)附件10.3并入).
10.4+		阿里冯治疗公司2023年诱导计划(通过引用公司于2023年8月11日提交给美国证券交易委员会的S-8表格注册说明书(文件编号333-273908)的附件4.3并入)。
10.5+		与高管及董事的赔偿协议表(于2022年10月17日向美国证券交易委员会备案的公司注册说明书S-1表格(档号333-267911)附件10.4).
10.6+		董事非员工薪酬政策(参考公司于2022年10月17日向美国证券交易委员会备案的公司登记说明书附件10.11(文件333-267911)).
10.7+		注册人和Eric Devroe之间于2020年10月5日签署的《聘书协议》和2022年8月5日由注册人和Eric Devroe之间签署的《聘书协议修正案》(通过引用公司于2022年10月17日提交给美国证券交易委员会的公司注册说明书S-1表格(文件编号333-267911)附件10.10而并入).
10.8		注册人和礼来公司之间的许可协议，日期为2021年1月27日(通过参考公司于2022年10月17日提交给美国证券交易委员会的S-1表格注册声明(文件编号333-267911)的附件10.5而并入)。
10.9		由注册人和Akoya Biosciences，Inc.于2022年6月17日签署的OncoSignature Companion诊断协议(通过引用2022年10月17日提交给美国证券交易委员会的公司注册说明书S-1表(文件编号333-267911)的附件10.6而并入)。
10.10		注册人和Peter Blume-Jensen之间的专利许可协议，日期为2018年4月12日(通过参考2022年10月17日提交给美国证券交易委员会的公司注册说明书S-1表(文件编号333-267911)的附件10.7而并入)。
10.11+		注册人与Peter Blume-Jensen之间于2020年10月5日签订的《高管聘用协议》(通过参考本公司于2022年10月17日提交给美国证券交易委员会的《S-1表格注册说明书》(文件编号333-267911)附件10.8而并入)。
10.12+		注册人与Rasmus Holm-Jorgensen之间于2022年3月30日签署的《聘用协议》和于2022年8月5日签署的《修订聘书协议》(合并内容参考公司于2023年3月28日提交给美国美国证券交易委员会的Form 10-K年度报告(文件编号001-41551)附件10.12)。
10.13*+		登记人和克里斯蒂娜·马森于2023年5月30日修订和重新签署的高管雇用协议。
10.14		注册人和Akoya Biosciences，Inc.于2022年12月21日签署的《肿瘤学伴随诊断协议第一修正案》(合并内容参考公司于2023年3月28日提交给美国证券交易委员会的Form 10-K年度报告(文件编号001-41551)的附件10.14)。
10.15*		Acrivon治疗公司和Akoya生物科学公司之间的OncoSignature Companion诊断协议第二修正案，日期为2023年6月19日。
10.16*		注册人和Akoya Biosciences，Inc.于2023年12月4日签署的OncoSignature Companion诊断协议第三修正案。
21.1*		附属公司名单
23.1*		独立注册会计师事务所普华永道律师事务所同意
24.1		授权书(包括在签名页上)

125


31.1*		根据根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第302节通过的1934年《证券交易法》第13a-14(A)和15d-14(A)条颁发的首席执行干事证书。
31.2*		根据依照2002年萨班斯-奥克斯利法案第302节通过的1934年《证券交易法》第13a-14(A)和15d-14(A)条认证首席财务干事。
32.1**		根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第906条通过的《美国法典》第18编第1350条规定的首席执行官证书。
32.2**		根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第906节通过的《美国法典》第18编第1350条对首席财务官的认证。
97.1*		激励性薪酬追回政策。
101.INS		内联XBRL实例文档-实例文档不显示在交互数据文件中，因为XBRL标记嵌入在内联XBRL文档中。
101.SCH		嵌入Linkbase文档的内联XBRL分类扩展架构
104		封面交互数据文件(嵌入内联XBRL文档中)

*现送交存档。

+表示管理合同或补偿计划或安排。

根据法规S—K第601（b）（10）（iv）项或第601（a）（5）项（如适用），本附件中包含的某些机密信息已被省略。

* * 本协议附件32.1和32.2中提供的证明应视为随本年度报告10—K表格，且不视为为《交易法》第18条之目的而"提交"，或以其他方式受该条责任的约束，也不应视为通过引用纳入根据《证券法》或《交易法》提交的任何提交文件中。而不论该等文件所载的任何一般法团语言。

项目16.表格10-K摘要

没有。

126

登录解决方案

根据经修订的1934年《证券交易法》第13或15(D)节的要求，注册人已正式安排由正式授权的下列签署人代表其签署本报告.


	Acrivon Therapeutics，Inc.

日期：2024年3月28日	发信人：	/s/Peter Blume—Jensen
		彼得·布鲁姆—詹森医学博士博士
		首席执行官兼总裁

日期：2024年3月28日	发信人：	/S/拉斯穆斯·霍尔姆-约根森
		拉斯莫斯·霍尔姆-约根森
		首席财务官

授权委托书

请注意，以下签名的每个人在此组成并任命Peter Blume-Jensen和Rasmus Holm-Jorgensen，以及他们中的每一个人为他或她的真正合法的代理人、代理人和事实代理人，具有充分的替代和再代理的权力，以任何和所有身份以他或她的名义、地点和替代身份签署对本10-K表格的任何和所有修订，并将该表格连同所有证物和与此相关的其他文件提交给证券交易委员会，授予上述事实代理人和代理人，完全有权作出及执行与此有关而必需及必需作出的每项作为及事情，尽其可能或可亲自作出的所有意图及目的而作出，并在此批准及确认上述事实受权人及代理人，或其代替者或代替者，可凭藉本条例合法地作出或安排作出的所有事情。

根据1933年《证券法》的要求，本注册声明已由下列人员以指定的身份和日期签署。


签名	标题	日期

/s/Peter Blume—Jensen	首席执行官总裁和董事会主席	2024年3月28日
彼得·布鲁姆—詹森医学博士博士	(首席行政主任)

/S/拉斯穆斯·霍尔姆-约根森	首席财务官	2024年3月28日
拉斯莫斯·霍尔姆-约根森	(首席财务会计官)

/S/德里克·迪罗科	董事	2024年3月28日
德里克·迪罗科博士

/s/Kristina Masson	执行副总裁，业务运营，董事	2024年3月28日
克里斯蒂娜·梅森博士M.B.A.

/s/Sharon Shacham	董事	2024年3月28日
莎伦·沙查姆博士M.B.A.

/s/Michael Tomsicek	董事	2024年3月28日
Michael Tomsicek，工商管理硕士

/S/查尔斯·鲍姆	董事	2024年3月28日
查尔斯·鲍姆医学博士博士

/s	董事	2024年3月28日
Ijelia Magovcevic—Liebisch博士，J.D.

127


/s/Santhosh Palani	董事	2024年3月28日
Santhosh Palani博士C. F.A.

128

合并财务报表索引

截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度之综合财务报表：


独立注册会计师事务所报告—PCAOB ID No. 238	F-2
合并资产负债表	F-3
合并经营报表和全面亏损	F-4
可转换优先股和股东权益合并报表(亏损)	F-5
合并现金流量表	F-6
合并财务报表附注	F-7

F-1

独立注册会计师事务所报告

至 Acrivon Therapeutics公司董事会和股东

对财务报表的几点看法

我们已经审计了随附的合并文件 Acrivon Therapeutics，Inc.于2023年及2022年12月31日，及相关合并经营和全面亏损表、可转换优先股和股东权益（亏损）表和现金流量表截至该日止年度，包括相关附注（统称“综合附注”）。财务报表“)。我们认为，合并后的财务报表在所有重要方面都公平地反映了公司的财务状况截至于二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度之经营业绩及现金流量均符合美利坚合众国公认会计原则。

意见基础

这些整合财务报表是公司管理层的责任。我们的责任是就公司的综合财务报表发表意见，财务报表基于我们的审计。我们是一家在上市公司会计监督委员会（美国）（PCAOB）注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会（SEC）和PCAOB的适用规则和法规，我们必须对公司保持独立性。

我们对这些合并的根据PCAOB的标准编制财务报表。这些标准要求我们计划和执行审计，以获得关于合并的财务报表不存在因错误或欺诈而造成的重大错报。贵公司毋须进行（亦无委聘吾等进行）对其财务报告内部监控之审核。作为我们审计的一部分，我们需要了解财务报告内部控制，但不是为了对公司财务报告内部控制的有效性发表意见。因此，我们不表达这种意见。

我们的审计包括执行程序，以评估合并后重大错报的风险财务报表，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这类程序包括在测试的基础上审查关于综合财务报表中的金额和披露的证据财务报表。我们的审计还包括评估管理层使用的会计原则和作出的重大估计，以及评估合并报告的整体列报情况。财务报表。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。

/s/普华永道会计师事务所

波士顿，马萨诸塞州

2024年3月28日

自2022年以来，我们一直担任公司的审计师。

F-2

ACRIVON THERAPEUTICS，INC.

合并B配额单

(以千为单位，不包括每股和每股数据)


	十二月三十一日，
	2023			2022
资产
流动资产：
现金和现金等价物	$	36,015		$	29,519
短期投资		91,443			98,232
预付费用和其他流动资产		2,234			4,344
流动资产总额		129,692			132,095
财产和设备，净额		3,479			2,092
经营性租赁使用权资产		4,429			4,770
长期投资		—			41,881
受限现金		414			388
递延发售成本		251			—
总资产	$	138,265		$	181,226
负债和股东权益
流动负债：
应付帐款	$	5,048		$	904
应计费用和其他流动负债		7,378			4,886
经营租赁负债，流动		877			726
流动负债总额		13,303			6,516
长期经营租赁负债		3,767			4,235
总负债		17,070			10,751
承付款和或有事项(附注12)
股东权益：
优先股，$0.001票面价值；10,000,000授权的股份截至分别为2023年和2022年12月31日； 0已发行和已发行的股份截至2023年和2022年12月31日。		—			—
普通股，面值$0.001; 500,000,000截至12月31日授权的股份， 2023年和2022年； 22,522,644和21,920,402已发行和发行的股份截至2023年12月31日及2022年12月31日尚未偿还。		23			22
额外实收资本		237,675			226,580
累计其他综合损失		(83	)		(95	)
累计赤字		(116,420	)		(56,032	)
股东权益总额		121,195			170,475
总负债和股东权益	$	138,265		$	181,226

附注是这些合并财务报表的组成部分。

F-3

ACRIVON THERAPEUTICS，INC.

业务处合并报表损失和综合损失

(以千为单位，不包括每股和每股数据)


	截至十二月三十一日止的年度：
	2023			2022
运营费用：
研发	$	46,024		$	23,949
一般和行政		21,079			8,708
总运营费用		67,103			32,657
运营亏损		(67,103	)		(32,657	)
其他收入，净额		6,715			1,490
净亏损	$	(60,388	)	$	(31,167	)
每股净亏损--基本亏损和摊薄亏损	$	(2.74	)	$	(7.56	)
加权平均已发行普通股-基本和稀释后普通股		22,078,190			4,121,912
综合损失：
净亏损		(60,388	)		(31,167	)
其他全面收益(亏损)：
可供出售投资的未实现收益(亏损)，税后净额		12			(95	)
综合损失	$	(60,376	)	$	(31,262	)

附注是这些合并财务报表的组成部分。

F-4

ACRIVON THERAPEUTICS，INC.

合并状态现金流项目

(单位：千)


	截至十二月三十一日止的年度：
	2023			2022
经营活动的现金流：
净亏损	$	(60,388	)	$	(31,167	)
对净亏损与经营活动中使用的现金净额进行的调整：
折旧		536			364
基于股票的薪酬费用		11,618			2,185
非现金租赁费用		778			731
净摊销保费和增加投资折扣		(3,323	)		(698	)
经营性资产和负债变动情况：
预付费用和其他流动资产		2,110			(3,539	)
应付帐款		3,609			(245	)
应计费用和其他负债		3,173			2,919
经营租赁负债		(754	)		(667	)
用于经营活动的现金净额		(42,641	)		(30,117	)
投资活动产生的现金流：
购买短期和长期投资		(56,528	)		(150,178	)
短期投资到期收益		108,533			10,668
购置财产和设备		(1,288	)		(2,166	)
投资活动提供(用于)的现金净额		50,717			(141,676	)
融资活动的现金流：
首次公开发行普通股所得，扣除佣金，承销折扣		—			99,808
同时私募发行普通股所得款项，配售代理费净额		—			4,650
行使股票期权所得收益		775			24
支付要约费用		(1,032	)		(2,773	)
支付与归属受限制股票单位有关的预扣税款		(1,297	)		—
融资活动提供的现金净额(用于)		(1,554	)		101,709
现金、现金等价物和限制性现金净增加(减少)		6,522			(70,084	)
期初现金、现金等价物和限制性现金		29,907			99,991
期末现金、现金等价物和限制性现金	$	36,429		$	29,907
补充披露非现金投资和融资活动：
将可转换优先股转换为普通股	$	—		$	122,518
应付账款中所列财产和设备的购置	$	635		$	—
补充现金流信息：
以经营性租赁负债换取的使用权资产	$	437		$	—
应付账款及应计费用及其他流动费用中的递延发售费用减少负债。	$	85		$	866
现金、现金等价物和受限现金的对账：
现金和现金等价物	$	36,015		$	29,519
受限现金		414			388
现金总额、现金等价物和受限现金	$	36,429		$	29,907

附注是这些合并财务报表的组成部分。

F-6

ACRIVON THERAPEUTICS，INC.

对综合报告的说明财务报表

1.业务性质

Acrivon Treateutics，Inc.(“本公司”)是一家临床阶段的生物制药公司，该公司利用其基于蛋白质组学的患者响应者识别平台，开发肿瘤药物与其肿瘤被预测对每种特定药物敏感的患者相匹配的药物。该公司正在筹备的计划包括第二阶段领先计划ACR-368，称为prexasertib，这是一项精密肿瘤学资产，以及ACR-2316，一种选择性的双WEE1/PKMYT1抑制剂，以及针对DNA损伤反应(DDR)途径中这两个关键节点的其他计划。

该公司于2018年3月根据特拉华州法律注册成立，其主要办事处位于马萨诸塞州沃特敦。同样在2018年3月，本公司成立了Acrivon AB，这是本公司的全资子公司，成立于瑞典隆德。2021年12月，本公司在马萨诸塞州成立了全资子公司Acrivon Securities Corporation。

流动性

作为一个新兴的成长型实体，公司自成立以来一直将其几乎所有的资源投入到公司的组织和人员配备、业务规划、筹集资本、建立其知识产权组合、收购或发现候选药物、公司主要候选药物ACR-368、公司内部发现的开发候选药物ACR-2316以及其他化合物的研究和开发活动，与第三方就其候选药物和成分材料的生产建立安排，并为这些业务提供一般和行政支持。因此，该公司自成立以来已经发生了重大的运营亏损和运营的负现金流，并预计此类亏损和负现金流将在可预见的未来继续下去。

该公司自成立以来发生经常性亏损，包括净亏损#美元。60.4百万美元和美元31.2截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度分别为100万美元。截至2023年12月31日和2022年12月31日，该公司的累计亏损为$116.4百万美元和美元56.0分别为100万美元。到目前为止，该公司还没有产生任何收入，预计在可预见的未来，随着它继续扩大其研究和开发努力，将继续产生运营亏损。

自成立以来，本公司的营运资金主要来自出售其可转换优先股股份及发行可转换票据所得款项，以及最近透过首次公开发售(“IPO”)及同时私募所得款项。在2022年11月17日公司首次公开募股结束后，只有普通股仍在发行和流通。

该公司预计其现有现金、现金等价物和投资为#美元。127.5截至2023年12月31日的100万美元将足以支付自这些合并财务报表发布之日起至少12个月的运营费用和资本支出需求。

该公司将需要额外的资金来支持其计划的经营活动。然而，考虑到目前的利率环境，不能保证目前的运营计划将得到实现，也不能保证按公司可以接受的条件获得额外资金。如果该公司无法获得足够的资金，它可能被要求推迟其开发努力，限制活动，并降低研发成本，这可能会对其业务前景产生不利影响。

自动柜员机计划

公司于2023年12月1日向美国证券交易委员会(以下简称“美国证券交易委员会”)提交了S-3表格(以下简称“注册书”)的登记声明，并于2023年12月15日宣布生效，该委员会对本次发行、发行及出售的最高总发行价进行了登记。300.0百万股普通股、优先股、债务证券、认股权证和/或其任何组合单位。我们同时与作为销售代理的Cowen and Company，LLC签订了一项销售协议，以规定公司发行和销售最高可达$100.0根据注册声明及随注册声明(“自动柜员机计划”)提交的相关招股说明书，不时在“市场”发行的普通股达百万股。截至2023年12月31日，尚未根据ATM计划进行任何销售。

首次公开发行、股票反向拆分与同时定向增发

2022年11月17日，公司完成首次公开募股，并据此发行和出售7,550,000其普通股的公开发行价为$12.50每股总收益为$94.4百万美元。关于首次公开招股，本公司授予承销商30天的认购权1,132,500其他内容普通股。2022年12月14日，承销商

F-7

部分行使购买选择权1,035,540额外的股份。根据行使承销商购买额外股份的选择权而进行的出售于2022年12月16日完成，公司据此发行1,035,540普通股股份，总收益为$12.9百万美元。本公司从首次公开招股所得款项净额总额，包括承销商行使认购额外股份的选择权在内，总额为$99.8百万美元，扣除承保折扣和佣金#美元7.5百万美元，但在扣除公司应支付的发售费用之前的 $3.6百万美元。

关于首次公开招股，本公司完成了一项1-for-2.466公司普通股的反向股票拆分，并调整了公司优先股可转换为普通股的比率、2019年股票激励计划(“2019年计划”)下可供发行的股份数量以及根据2019年计划授予的期权数量和行使价格1-for-2.466反向股票拆分。因此，随附的综合财务报表及其附注中列报的所有普通股、股票期权和每股信息已作适当调整，以追溯反映所有列报期间的反向股票拆分。由于反向股票拆分，公司普通股的每股面值和法定股数没有进行调整。

首次公开招股结束时，公司当时所有已发行的可转换优先股转换为11,140,262按当时有效的适用换股比例发行的普通股。IPO结束后，没有流通股可转换优先股。

公司还完成了与首次公开募股同时完成的私募，在IPO中，公司进行了发行和出售400,000其普通股的价格为美元。12.50每股配售予本公司现有投资者Chione Limited(“同时私募”)。公司收到的净收益总额为#美元。4.7在扣除配售代理费后，从并行私募配售中获得100万美元。

2.主要会计政策摘要

列报和合并的基础

所附合并财务报表是按照美国公认会计原则(“美国公认会计原则”)编制的，其中包括Acrivon Treateutics，Inc.及其全资子公司的业务。所有公司间账户、交易和余额都已在合并中注销。

预算的使用

根据美国公认会计原则编制公司的综合财务报表时，管理层需要作出估计和假设，以影响财务报表日期的资产和负债的报告金额、或有资产和负债的披露以及报告期内报告的费用金额。这些合并财务报表中反映的重大估计和假设包括但不限于研发费用的应计和股票奖励的估值。本公司根据过往经验、已知趋势及其他特定市场数据，或其认为在当时情况下属合理的其他相关因素作出估计。在持续的基础上，当环境、事实和经验发生变化时，管理层评估其估计数。估计数和假设的变化反映在已知期间的报告结果中。实际结果可能与这些估计不同。

细分市场信息

运营部门被定义为企业的组成部分，其独立和离散的信息可供首席运营决策者在决定如何分配资源和评估业绩时进行评估。该公司拥有一运营部门。该公司的重点是研究和开发精确的肿瘤疗法。公司首席运营决策者兼首席执行官负责综合管理公司的运营，以分配资源为目的。正如本公司所拥有的一可报告分部，所有必需的分部财务信息均在合并财务报表中列报。截至2023年12月31日，美元5.7百万美元和美元2.2该公司的长期资产中有100万分别位于美国和瑞典。

现金和现金等价物

本公司将收购时原始到期日为90天或以下的所有高流动性投资视为现金等价物。现金和现金等价物包括标准支票账户和货币市场基金持有的金额。该公司定期在经认可的金融机构中保持超过联邦保险限额的存款。

F-8

受限现金

任何类型限制的现金账户都被归类为受限现金。该公司限制在一家银行的现金存款，作为向该公司租赁设施的房东开具的信用证的抵押品，作为保证金。本公司根据限制的解除日期，将这笔金额归类为随附的合并资产负债表中非流动资产内的受限现金。

递延发售成本

该公司将与正在进行的股权融资直接相关的某些法律、专业会计和其他第三方费用作为递延发售成本，直至此类融资完成。在完成股权融资后，这些成本作为减少因发行而产生的额外实收资本而减少的股东权益中的发售所得入账。如果本公司选择不发起此类融资，递延发售成本将立即作为运营费用支出。

当公司完成自动柜员机计划下的发售时，与自动柜员机计划相关的递延发售成本将按比例重新归类为额外的实收资本。如果计划的发售被放弃，任何剩余的递延发售成本将计入综合经营报表和全面亏损。截至2023年12月31日，美元0.3此类延期发行成本中有100万美元已资本化。

信用风险集中与重要供应商

可能使公司面临集中信用风险的金融工具主要包括现金、现金等价物和投资。该公司的现金、现金等价物或投资没有发生任何信用损失。该公司在主要金融机构维持其现金、现金等价物和投资，有时超过保险限额。本公司并未在该等账户出现任何亏损，管理层相信该等资金不会面临任何重大信贷或集中风险。然而，如果这些或其他金融机构倒闭，该公司可能面临风险，包括流动性和获得资本的限制。

该公司依赖第三方合同研究机构(“CRO”)和合同制造机构为其候选药物的研究活动提供某些知识产权和服务。特别是，该公司依赖并预计将继续依靠这些组织中的一小部分向其提供与这些计划相关的关键原材料的需求。这些候选药物可能会受到关键原材料供应严重中断的不利影响。此外，在公司的临床试验中，该公司依靠一名同伴诊断合作者来执行ACR-368 OncoSignature测试(见注12)。

综合损失

综合损失是指企业在一段时期内因非所有者来源的交易而发生的权益变动。综合亏损包括净亏损和不包括在净亏损之外的股东权益的某些变动。在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度内，公司的可供出售证券出现净变化，符合其他全面亏损的标准，因此，公司的全面亏损包括可供出售证券的未实现收益(亏损)。

投资

该公司将所有原始到期日超过三个月但购买后不到一年的投资归类为可供出售。可供出售证券按期末市价按公允价值入账，未实现损益在其他全面亏损中列报。这类债务证券的摊销成本根据溢价的摊销和到期时的折扣增加而进行调整。这种摊销计入利息收入，计入其他收入，净额计入综合经营报表和全面亏损。可供出售证券的已实现损益和因信贷相关因素造成的价值下降计入其他收入、综合业务表和全面亏损净额。出售证券的成本是根据具体的识别方法确定的。归类为可供出售证券的利息计入利息收入，计入其他收入，净额计入综合经营报表和全面亏损。2023年和2022年12月31日终了年度，其他收入净额为#美元6.7百万美元和美元1.5百万美元分别包括利息收入#美元。7.0百万美元和美元1.5600万美元，分别由最低限度杂项项目抵消。

在…在每个资产负债表日，该公司评估处于未实现亏损状态的可供出售债务证券，以确定未实现亏损或任何潜在的信贷损失是否应在其他收入净额中确认。本公司在收回其摊销成本基准前评估其是否打算出售证券，或是否更有可能被要求出售证券。这个

F-9

公司还评估公允价值的下降是否由信用损失或其他因素造成。在作出这项评估时，本公司会考虑减值的严重程度、利率的任何变动、相关信贷评级的变动及预期复苏等因素。未实现损失中与信贷有关的部分以及随后的任何改进都记入其他收入净额。在列报的任何期间内均未确认任何减值或信贷损失。

公允价值计量

会计准则编纂(“ASC”)主题820，公允价值计量(“ASC 820”)，为按公允价值计量的工具建立公允价值层次，区分基于市场数据的假设(可观察到的投入)和公司自己的假设(不可观察到的投入)。可观察到的投入是市场参与者根据从本公司以外的来源获得的市场数据为资产或负债定价时使用的投入。不可观察到的投入是反映公司对市场参与者将用于为资产或负债定价的投入的假设，并基于当时可获得的最佳信息而制定。

ASC 820将公允价值识别为交易所价格或退出价格，代表在市场参与者之间有序交易中出售资产所收到的金额或转让负债所支付的金额。作为在公允价值计量中考虑市场参与者假设的基础，ASC 820建立了三层公允价值层级，区分了以下各项：

1级-相同资产或负债在活跃市场的报价。

2级-可观察到的投入(第一级报价除外)，例如类似资产或负债活跃市场的报价，相同或类似资产或负债不活跃市场的报价，或可观察到或可观察到的市场数据证实的其他投入。

3级-很少或没有市场活动支持的、对确定资产或负债的公允价值具有重要意义的不可观察的投入，包括定价模型、贴现现金流方法和类似技术。

在某种程度上，估值是基于在市场上较难观察到或无法观察到的模型或投入，公允价值的确定需要更多的判断。因此，本公司在厘定公允价值时所作出的判断，对分类为第3级的工具的判断程度最高。公允价值层次内的金融工具水平是以对公允价值计量有重大意义的任何投入中的最低水平为基础。

财产和设备，净额

财产和设备按成本减去累计折旧列报。尚未投入使用的资本资产的成本作为在建工程资本化，并在投入使用后计入折旧。主要增建和改建的费用是资本化的。没有改善或延长相应资产寿命的维护和维修在发生时计入费用。折旧是用直线法计算资产的估计使用年限，从五年到七年不等。租赁改进按租赁期限或相关资产的估计使用年限中较短的一项摊销。截至2023年12月31日，公司的租赁改进是微不足道的。该公司拥有不是截至2022年12月31日的租赁改进。当项目被出售或报废时，成本和相关累计折旧被冲销，由此产生的损益(如有)计入或计入综合经营报表和全面亏损。待处置的财产和设备按公允价值减去出售成本列账。公司财产和设备的预计使用年限如下：


		预计使用寿命(年)
实验室设备和计算机设备		5五年
家具和固定装置		5-7五年
租赁权改进		资产使用年限或租赁期较短

长期资产减值准备

本公司仅在长期资产的账面金额根据其未贴现的未来现金流量无法收回的情况下，才在综合经营报表中确认减值亏损和全面亏损，在这种情况下，减值亏损计量为资产的账面金额与公允价值之间的差额。

这个每当事件或环境变化显示资产或资产组别的账面值可能无法完全收回时，公司便会测试拟持有及使用的长期资产，包括物业及设备及经营租赁使用权(“ROU”)资产的减值情况。可回收性的确定是基于对资产使用及其最终处置所产生的未贴现未来现金流量的估计。如果这种现金流预计不足以收回持有量

F-10

金额在资产中，资产减记为其公允价值。该公司拥有不是T确认截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度内的任何减值损失。

研究和开发费用

研发成本包括(I)与员工有关的开支，包括薪金、福利和股票薪酬开支；(Ii)根据与第三方的安排而产生的外部研发开支，例如CRO协议和顾问；(Iii)与临床前活动有关的成本；及(Iv)实验室用品、实验室开支及租金、折旧和基础设施的分配。与研究和开发活动相关的成本在发生时计入费用。

该公司与商业公司、研究人员、大学和其他外部各方签订各种咨询、研究和其他协议，以提供商品和服务。这种安排一般可在合理通知和支付所产生的费用后取消。

成本是根据使用公司临床站点和供应商提供的信息和数据对完成每个合同下的特定任务的进度进行评估而产生的。这些成本包括与特定项目相关的直接和间接成本，以及支付给代表公司进行某些研究的各种实体的费用。根据向服务提供商付款的时间，公司确认与这些成本相关的预付费用或应计费用。这些应计或预付费用是根据管理层对根据服务协议完成的工作、取得的里程碑和类似合同的经验所作的估计。许可协议下的里程碑付款在里程碑被确定为可能实现且相关金额可合理评估的期间应计，并确认相应的费用。本公司监控所有这些因素，并相应地调整估计。自成立以来，本公司的应计成本与实际发生的成本之间没有任何重大差异。

资产收购和收购的正在进行的研发费用

本公司将不符合企业定义的资产或一组资产的收购，视为基于收购该资产或一组资产的成本进行的资产收购，其中包括某些交易成本。在资产收购中，收购成本根据收购日的相对公允价值分配给收购的可识别资产和承担的负债。资产收购中不记录任何商誉。在资产收购中获得的用于未来有替代用途的研究和开发活动的资产被资本化为正在进行的研究和开发(“IPR&D”)。截至收购日没有其他未来用途的被收购知识产权研发在收购日确认为研究和开发费用。如果公司根据收购知识产权研发资产的协议条款有义务支付或有里程碑付款，公司将在未来确认额外的研究和开发费用。

资产收购中的或有对价在支付变得可能并可合理估计时进行计量和确认。或有对价应计金额的后续变化在每个报告期结束时计量和确认，并在结算时作为对收购资产或资产组的成本基础的调整，或如与知识产权研究与开发有关，且未来没有其他用途，则计入费用。《公司》做到了不是不确认截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度的任何知识产权研发费用。

专利费用

与提交和起诉专利申请有关的所有与专利有关的成本，如直接申请费、法律和咨询费等，由于支出收回的不确定性而计入已发生的费用。专利相关成本在公司的综合经营报表和全面亏损中被归类为一般费用和行政费用。

外币交易

该公司全资拥有的外国子公司Acrivon AB的本位币是美元。所有外币交易损益在综合经营报表中确认，全面亏损通过其他收入、净额确认。公司确认净外币交易收益为#美元。0.1在截至2023年12月31日的年度内，未实现和已实现外币损益为100万美元，主要与Acrivon AB以美元以外货币进行交易而产生的未实现和已实现外币损益有关。《公司》做到了不是I don‘在截至2022年12月31日的年度内，不确认任何重大外币交易损益。

F-11

租契

自2021年1月1日起，本公司根据会计准则更新(ASU)2016-02号对租赁进行会计处理。租契，后经修订(统称为“ASC 842”)。根据ASC 842，本公司于开始时决定安排是否为租约或包含租约。如果合同转让了在一段时间内控制已确定资产的使用权以换取对价，则该合同是租赁或包含租赁。本公司于租赁开始日将相关资产的控制权从出租人转移至承租人时，将租赁分类为经营性或融资性租赁，并将初始租赁期超过12个月的所有租赁的ROU资产和租赁负债记录在综合资产负债表上。本公司已选择不确认租期为12个月或以下的租约，但付款在租赁期内以直线方式确认为费用。

本公司订立既包含租赁内容又包含非租赁内容的合同。非租赁部分可能包括维护、水电费和其他运营成本。对于房地产租赁，本公司在其租赁安排中将租赁和相关的非租赁组成部分合并为单一租赁组成部分。变动成本，如水电费或维护费，不计入使用权资产和租赁负债的计量，而是在决定支付变动对价金额的事件发生时计入费用。

融资及营运租赁资产及负债于租赁开始日按租期内租赁付款的现值(如可随时厘定)按租赁中隐含的贴现率确认。如隐含利率不能轻易厘定，本公司将利用其递增借款利率，该利率反映本公司可在类似期限内以抵押方式借入相当于类似经济环境下租赁付款的金额的固定利率。ROU资产会根据初始直接成本、预付租金或收到的奖励进一步进行调整。经营租赁付款采用直线法作为租赁期间的经营费用计提。本公司的租赁条款可包括在合理确定本公司将行使该选择权时延长或终止租约的选择权。融资租赁资产按相关资产的使用年限或租赁期限中较短的部分，采用直线法摊销折旧费用。融资租赁付款分为(I)采用实际利息法记为利息支出的部分和(Ii)减少与租赁相关的融资负债的部分。

此外，公司还审查与供应商、供应商和外部各方的其他合同，以确定这些合同是否包含嵌入租赁，并根据ASC 842记录此类嵌入租赁。

基于股票的薪酬

本公司根据授予日期，将授予员工和非员工的所有股票薪酬作为股票薪酬支出按公允价值入账，并确认在必要的服务期内的薪酬支出，该服务期通常是相应奖励的归属期间。该公司的股票支付包括股票期权和普通股赠与。员工奖励的计算日期为授予日期，基于股票的薪酬成本按直线原则确认为员工必需的服务期(即归属期间)的费用。本公司采用ASU 2018-07号文件，薪酬-股票薪酬(主题718)：非员工股份薪酬会计的改进(“ASU编号2018-07”)在2019年股票上市之初激励计划，在任何股票期权授予之前。非员工奖励的衡量日期是授予的日期，以及基于股票的薪酬成本对非雇员的费用按直线方式在授权期内确认为费用。本公司对发生的没收行为进行核算。股票补偿支出在随附的综合经营报表和综合亏损报表中进行分类，其分类方式与获奖者的工资成本分类或获奖者服务付款分类的方式相同。

每个股票期权授予的公允价值是在授予之日使用Black-Scholes期权定价模型估计的，该模型需要基于某些主观假设的投入。于首次公开招股前，本公司董事会(“董事会”)在厘定本公司普通股的公允价值时，已考虑其最新可得的第三方普通股估值，以及自最近一次同期估值至授出日为止可能已发生变化的其他因素。该公司历史上一直是一家私人公司，缺乏特定于公司的历史和隐含波动率信息。首次公开募股后，公司普通股的公允价值根据普通股的市场报价确定。该公司根据一组具有代表性的上市公司的历史波动率来估计其预期的股票波动率，并预计将继续这样做，直到它拥有关于其自身交易股票价格波动性的足够历史数据。本公司股票期权的预期期限是利用“简化”方法确定的，用于奖励符合“普通”期权资格的股票。无风险利率是通过参考授予奖励时生效的美国国债收益率曲线确定的，时间段大致等于奖励的预期期限。预期股息收益率是基于公司从未对普通股支付过现金股息，并且在可预见的未来不会支付任何现金股息的事实。

F-12

每股净亏损

每股基本净亏损的计算方法是用净亏损除以当期已发行普通股的加权平均数。每股摊薄净亏损以期内已发行普通股的加权平均数计算，如摊薄，则以普通股潜在股数的加权平均数计算。应占普通股股东的每股净亏损采用两级法计算，这是一种收益分配公式，用于确定公司普通股和参与证券的持有人的每股净亏损。公司的可转换优先股包含公司支付的任何股息的参与权，并被视为参与性证券。普通股股东及参与优先股应占净亏损(如有)按折算后基准分配予每股股份，犹如期内所有收益均已分配一样。参与证券并不包括分担本公司亏损的合约责任，亦不计入入账净亏损期间的每股净亏损计算。

每股摊薄净亏损采用(A)两类法或(B)IF折算法中稀释程度较高的一种方法计算。公司首先根据股息权将收益分配给优先股股东，然后根据所有权利益将收益分配给普通股和优先股股东。在计算每股摊薄净亏损时计入的普通股加权平均数将适用于所有可能稀释的普通股等价股，包括已发行的股票期权和优先股。

如果普通股等值股票具有反摊薄作用，则不包括在计算稀释后每股净亏损中。在公司报告普通股股东应占净亏损期间，普通股股东应占稀释每股净亏损与普通股股东应占基本每股净亏损相同，因为如果稀释性普通股的效果是反稀释的，则不假设已发行稀释性普通股。该公司报告了截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度普通股股东应占净亏损。

所得税

本公司采用资产负债法核算所得税，该方法要求为合并财务报表或本公司纳税申报单中确认的事件的预期未来税务后果确认递延税项资产和负债。根据此方法，递延税项资产及负债乃根据综合财务报表与资产及负债的税基之间的差额而厘定，按预期差额将拨回的年度的现行税率厘定。递延税项资产和负债的变动计入所得税准备。本公司评估其递延税项资产从未来应课税收入中收回的可能性，并在其根据现有证据的权重认为全部或部分递延税项资产更有可能无法变现的情况下，建立估值拨备。

本公司对综合财务报表中确认的不确定税务状况进行会计处理，规定了财务报表确认和计量纳税申报单中所采取或预期所采取的税务状况的“更可能”门槛。确实有不是截至2023年12月31日和2022年12月31日，公司合并资产负债表中包含的未确认税收优惠。本公司的政策是在所得税支出中确认与所得税事项相关的利息和罚款。本公司自成立以来一直没有在其综合经营报表和全面亏损中确认利息或罚款。

最近采用的会计公告

ASU 2016-13，金融工具-信贷损失

2016年6月，FASB发布了ASU 2016-13，金融工具-信用损失（专题326）：金融工具信用损失的计量 (“亚利桑那州2016-2013“)，并发布了对初始指南的后续修正：ASU 2018-19、ASU 2019-04、ASU 2019-05、ASU 2020-02和ASU 2020-03(统称为”主题326“)。主题326显著改变了大多数金融资产和某些其他工具的减值模式。专题326要求立即确认预计在许多金融资产的剩余使用年限内发生的估计信贷损失，这通常会导致提前确认贷款和其他金融工具的信贷损失准备。计量基于相关信息，包括影响报告金额可收集性的历史经验、当前状况和合理和可支持的预测，并要求与信用风险相关的披露要求。“公司”(The Company)通过本会计准则自2023年1月1日同不是对其综合财务报表和相关披露的重大影响。

最近发布的尚未采用的会计公告

ASU 2023-06，信息披露的改进

2023年10月，FASB发布了ASU 2023-06，信息披露改进：响应美国证券交易委员会信息披露更新和简化倡议的编纂修正案。修正案澄清或改善了以下方面的披露和呈报要求

F-13

各种披露领域，包括现金流量表、每股收益表、债务表、权益表和衍生品表。修正案将使财务会计准则委员会的要求与美国证券交易委员会的规定保持一致。本ASU中的修改将自美国证券交易委员会从S-X或S-K法规中删除相关披露之日起生效，如果美国证券交易委员会未在2027年6月30日之前取消适用的披露要求，则该修订将无效。禁止提前领养。由于本公司目前受制于这些美国证券交易委员会要求，预计ASU2023-06不会对本公司产生重大影响。

ASU 2023-07，细分报告(主题280)

2023年11月，FASB发布了ASU 2023-07，分部报告(主题280)：改进可报告分部披露，要求公共实体在中期和年度基础上披露有关其可报告分部重大开支的资料。ASU 2023—07项下的所有披露要求也适用于具有单一可报告分部的公共实体。ASU于2024年12月15日之后开始的年度期间及2025年12月15日之后开始的财政年度内的中期期间生效。允许提前收养。本公司现正评估此更新对其综合财务报表及相关披露之影响。

ASU 2023-09，所得税(主题740)

2023年12月，FASB发布了ASU 2023-09，所得税(专题740)：所得税披露的改进它要求披露已支付的分类所得税，规定了有效税率调节组成部分的标准类别，并修改了其他与所得税有关的披露。ASU在2024年12月15日之后的年度期间有效，并允许在预期的基础上采用，并具有追溯选项。该公司目前正在评估这一更新对其合并财务报表和相关披露的影响。

3.投资

下表概述了本公司的美国国债和美国政府赞助企业证券的摊销成本和估计公允价值，这些证券被认为是可供出售投资，并包括在截至2023年12月31日的短期投资和截至2022年12月31日的短期和长期投资中（单位：千）：


	2023年12月31日
	摊销成本		未实现总额收益		未实现总额损失			公允价值
短期投资：
美国国债	$	41,470	$	22	$	(19	)	$	41,473
美国政府支持的企业证券		50,056		—		(86	)		49,970
	$	91,526	$	22	$	(105	)	$	91,443


	2022年12月31日
	摊销成本		未实现收益总额		未实现亏损总额			公允价值
短期投资：
美国国债	$	32,174	$	3	$	(34	)	$	32,143
美国政府支持的企业证券		66,106		68		(85	)		66,089
长期投资：
美国国债		7,242		—		(4	)		7,238
美国政府支持的企业证券		34,686		—		(43	)		34,643
	$	140,208	$	71	$	(166	)	$	140,113

原始到期日少于90天的某些短期债务证券计入综合资产负债表上的现金和现金等价物，不包括在上表中。截至2023年12月31日和2022年12月31日，所有短期投资的合同到期日均在一年。截至2022年12月31日，所有长期投资的合同到期日在一至两年.

截至2023年12月31日，公司持有的未实现亏损不足12个月的可供出售证券的公允价值合计为$59.9百万美元。公司投资的未实现亏损#美元0.1百万美元和美元0.2截至2023年12月31日和2022年12月31日的100万美元分别是由于利率上升导致这些证券的市值下降造成的。有几个不是连续未实现亏损超过12个月的可供出售证券。由于公允价值的下降是由于利率的变化而不是信贷质量的变化，而且由于公司不打算出售投资，而且公司不太可能被要求在收回其摊销成本基础(可能是到期的)之前出售投资，因此有不是截至2023年12月31日的信用损失准备金。

F-14

4.公允价值计量

下表列示了本公司按经常性基准按公允价值计量的金融资产的信息（单位：千）：


			于2023年12月31日的公平值计量使用：
资产：	总计		1级		2级		3级
现金等价物：
货币市场基金	$	31,191	$	31,191	$	—	$	—
短期投资：
美国国债		41,473		41,473		—		—
美国政府支持的企业证券		49,970		—		49,970		—
总资产	$	122,634	$	72,664	$	49,970	$	—


			2022年12月31日的公允价值计量使用：
资产：	总计		1级		2级		3级
现金等价物：
货币市场基金	$	24,082	$	24,082	$	—	$	—
短期投资：
美国国债		32,143		32,143		—		—
美国政府支持的企业证券		66,089		—		66,089		—
长期投资：
美国国债		7,238		7,238		—		—
美国政府支持的企业证券		34,643		—		34,643		—
总资产	$	164,195	$	63,463	$	100,732	$	—

本公司将其货币市场基金及美国国库证券分类为公允价值架构下的第一级资产，原因是该等资产已使用活跃市场的市场报价估值，并无作出任何估值调整。本公司将其美国政府赞助企业证券分类为公允价值层级下的第2级资产，因为该等资产已使用截至结算日通过第三方定价服务获得的信息进行估值，使用可观察的市场输入数据，其中可能包括交易信息、经纪商或交易商报价、出价、要约或该等数据来源的组合。

截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度，不是层次之间的转移。由于受限制现金、预付费用及其他流动资产、应付账款及应计费用的短期性质，本公司使用其受限制现金、预付费用及其他流动资产、应付账款及应计费用的账面值与其公平值相若。

5.财产和设备，净额

财产和设备，净值如下(以千计)：


	十二月三十一日，
	2023			2022
实验室和计算机设备	$	2,955		$	2,340
家具和固定装置		172			172
在建工程		1,308			—
总资产和设备		4,435			2,512
减去：累计折旧		(956	)		(420	)
财产和设备，净额	$	3,479		$	2,092

截至2023年及2022年12月31日止年度，与物业及设备有关的折旧开支为美元。0.5百万美元和美元0.4分别为100万美元。

F-15

6.应计费用和其他流动负债

应计费用和其他流动负债包括以下各项(以千计)：


	十二月三十一日，
	2023		2022
应计薪酬和福利	$	3,860	$	2,662
应计研究与开发费用		2,661		790
应计法律、会计和其他专业费用		667		648
应计其他		190		44
应计发售成本		—		673
递延分租收入		—		69
应计费用和其他流动负债总额	$	7,378	$	4,886

7.租契

于二零二零年九月，本公司就位于瑞典隆德的办公室及实验室订立经营租赁协议，以瑞典克朗计值。租赁期开始于 2020年10月并在以下日期过期2023年9月，并带有扩展选项附加服务的术语三年. 2023年9月，本公司修改租赁协议。该修订将租期延长一个季度，对使用权资产及相应租赁负债造成最低影响。

于二零二零年十二月，本公司就位于马萨诸塞州Watertown 480 Arsenal Way的实验室及办公室订立租赁协议（“Arsenal Way租约”）。租赁期开始于 2021年4月. 租赁自租金开始日期（即租赁开始日期后一个月）起，初步租期约为：七年了，可以选择，延伸附加服务的术语五年以当时的市场租金就租赁协议的执行而言，本公司交付了一份金额为美元的信用证。0.31000万元，计入随附综合资产负债表的受限制现金。房东总共捐了100万美元0.7100万美元用于租户改善房屋的费用。根据租约条款，基本租金为美元。1.0百万美元，受3年租金上涨%，外加运营费用和税收的分配。

于2021年5月，本公司订立转租协议6,330可出租平方英尺的兵工厂路通过以下途径出租给分租户2023年3月。转租收入在转租协议期限内按直线基准确认。分租租金收入，包括公共区域维修费，为#美元0.2百万美元和美元0.8在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度中，这笔款项分别作为一般和行政费用以及研发费用的减少额进行了分配和记录。本公司并未因转租事项而解除其在阿森纳道租赁下的主要责任。

2023年8月，该公司就瑞典隆德的办公室和实验室签订了一项以瑞典克朗计价的运营租赁协议。租期从#年开始2023年12月。该租约的初始期限为三年，并带有扩展选项附加服务的术语三年。租金每季度支付一次。

本公司在租赁期内按直线法确认每月营运租赁费用为研发或一般及行政费用，并在综合经营报表及全面亏损中确认。可变租赁费用主要涉及办公租赁公共区域维护、保险和财产税，在发生时计入，不计入租赁负债和使用权资产的计算。

F-16

下表汇总了该公司综合资产负债表中的营业租赁列报情况(单位：千)：


租契	资产负债表分类	2023年12月31日		2022年12月31日
资产：
经营性租赁资产	经营性租赁使用权资产	$	4,429	$	4,770
租赁资产总额		$	4,429	$	4,770
负债：
当前：
经营租赁负债	经营租赁负债，流动	$	877	$	726
非当前：
经营租赁负债	长期经营租赁负债		3,767		4,235
租赁总负债		$	4,644	$	4,961

根据ASC 842项下的租赁成本组成部分包括在公司综合经营报表中的研究和开发费用以及一般和行政费用以及全面亏损如下（单位：千）：


	截至12月31日止年度，
租赁费	2023			2022
经营租赁成本	$	1,140		$	1,143
可变租赁成本		492			519
转租收入		(134	)		(537	)
总租赁成本	$	1,498		$	1,125

截至2023年及2022年12月31日，经营租赁的加权平均剩余租期为 4.2年和5.3年，加权平均贴现率为8.30%和7.86%，分别。计入租赁负债计量的金额支付的现金为美元1.1在截至2023年12月31日和2022年12月31日的每一年中，

截至2023年12月31日，根据本公司不可撤销经营租赁的未来最低年度租赁承诺如下（千）：


Year ended December 31,	金额
2024	$	1,221
2025		1,315
2026		1,349
2027		1,200
2028		404
租赁付款总额		5,489
减去：利息		(845	)
经营租赁负债现值	$	4,644

8.股东权益

在首次公开募股之前，本公司普通股持有人的投票权、股息和清算权受优先股持有人的权利、权力和优先权的约束，并受上述规定以及本公司根据证券法于2022年11月16日提交给SEC的最终招股说明书中所述。

于2022年10月，董事会批准经修订及重列的公司注册证书，该证书于首次公开发售结束时提交，授权公司发行最多 10,000,000优先股，面值为$0.001。确实有不是截至2023年12月31日已发行或已发行的优先股。

自2023年12月31日和2022年12月31日起，公司修订和重新发布的公司注册证书授权公司颁发500,000,000面值为$的普通股0.001.

普通股持有人有权在所有股东会议(以及代替会议的书面行动)上就每股普通股享有一票投票权，并且不存在任何累积投票权。普通股法定股数可由公司股本持有人表决通过增加或减少；但

F-17

普通股的发行可能取决于一个或多个优先股系列的持有者的投票，这些优先股可能是修订和重新发布的公司注册证书的条款所要求的。

截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日，公司已预留以下普通股用于可能行使股票期权、归属限制性股票单位，以及根据2022年股票期权激励计划(以下简称2022年计划)、2022年员工购股计划(简称2022年员工购股计划)和2023年激励计划(简称激励计划)可供发行的剩余股份：


	十二月三十一日，
	2023		2022
购买普通股的期权		3,117,042		3,300,935
未归属的限制性股票单位		1,759,918		1,787,152
为未来发行保留的剩余股份		2,107,745		733,636
总计		6,984,705		5,821,723

9.股票薪酬

2022年股权激励计划

2022年10月，董事会通过并于2022年11月其股东批准了2022年计划，该计划取代了2019年计划，并在紧接与本公司首次公开募股相关的承销协议签署之前生效，并视情况而定。截至2022年计划生效日期，2019年计划没有进一步发行股票。2022年计划允许公司对其高管、员工、董事和顾问进行基于股权和现金的激励奖励。2022年计划规定授予激励性股票期权、非限制性股票期权、股票增值权、限制性股票奖励、限制性股票单位(RSU)和其他基于股票的奖励。根据2022年计划，最初预留供发行的股份数量为5,606,723，其总和为：(I)2,555,271新股，加上(Ii)在2022年计划生效时根据2019年计划仍可发行的股票数量和(Iii)2,148,679根据2019年计划授予的奖励，在2022年计划生效日期后到期或以其他方式终止而未全部行使或被没收或回购的普通股。此外，根据2022年计划保留和可供发行的股票数量应自2023年1月1日起自动增加，此后每年1月1日自动增加五在紧接12月31日之前的12月31日发行和发行的所有类别普通股总数的百分比，或由补偿委员会确定的较少数量的普通股。

2022年计划和2019年计划下的任何奖励所涉及的普通股，如被没收、取消、在行使或结算奖励时被扣留以满足行使价或预扣税款、由公司在归属前重新收购、在未发行股票的情况下获得、到期或以其他方式终止(行使除外)，将重新计入根据2022年计划可供发行的普通股股份。

截至2023年12月31日，有1,369,341根据2022年计划为未来发行保留的股份。

2022年员工购股计划

2022年10月，董事会通过并于2022年11月其股东批准了2022年ESPP，该计划在紧接与本公司首次公开募股相关的承销协议签署之前生效，并视签署情况而定。总计215,000根据这一计划，普通股最初是为发行而保留的。根据2022年ESPP可发行的普通股数量应自2023年1月1日起累计增加，此后每年1月1日至2032年1月1日，按一前一年12月31日普通股已发行股数的百分比或薪酬委员会确定的较少股数。

不是公司普通股已发行，并不是基于股票的薪酬支出已被确认与2022年ESPP相关。截至2023年12月31日，有434,204根据2022年ESPP为未来发行保留的股份。

2023年激励计划

于2023年6月，董事会通过奖励计划，以利便向加入本公司的新员工授予股权奖励作为奖励材料。激励计划由董事会的薪酬委员会管理。董事会最初保留450,000常见根据诱因计划发行的公司股份。入职计划下唯一有资格获得奖励的人士为新入职人士，并符合纳斯达克上市计划入职津贴的标准

F-18

规则5635(C)(4)或5635(C)(3)，视何者适用而定。激励计划的条款与2022年计划的条款相同，只是在激励计划下不授予激励性股票期权。

截至2023年12月31日，有304,200根据激励计划为未来发行预留的股份。

股票期权

本公司已授出附有服务归属条件的购股权。股票期权通常归属于四年并且最长期限为十年.本公司一般按董事会认为等于授出时普通股公平值之行使价向雇员及非雇员授出购股权。

本公司于柏力克—舒尔斯期权定价模式中厘定授出购股权授出日期公平值所采用之假设如下：


	十二月三十一日，
	2023	2022
无风险利率区间	3.40% - 4.84%	2.69% - 4.15%
股息率	0.00%	0.00%
期权的预期寿命(年)	5.8 - 6.1	5.8 - 6.1
波动率范围	81.63% - 83.55%	71.06% - 82.54%
普通股公允价值范围	$3.89 - $20.50	$3.63 - $12.50

下表汇总了公司的股票期权活动：


	数的股份			加权平均行权价格		加权平均剩余合同条款 (单位：年)		聚合本征价值 (单位：千)
截至2022年12月31日的未偿还债务		3,300,935		$	6.29		9.26	$	18,346
授与		297,556			10.43
已锻炼		(292,444	)		2.65
被没收或取消		(189,005	)		6.12
截至2023年12月31日的未偿还债务		3,117,042		$	7.04		8.34	$	3,409
已归属且预计将于2023年12月31日归属		3,117,042		$	7.04		8.34	$	3,409
自2023年12月31日起已授予并可行使		1,313,352		$	5.08		7.86	$	2,342

上表包括123,825截至2023年12月31日，根据诱导计划授予的尚未行使的期权。

购股权的内在价值总额按购股权行使价低于报告期末普通股公平值的购股权行使价与本公司普通股公平值之间的差额计算。截至2023年及2022年12月31日止年度行使的购股权的总内在价值为美元。2.1百万美元和美元0.1分别为100万美元。

截至2023年及2022年12月31日止年度，本公司授出的购股权的加权平均授出日期公允价值为美元。7.59及$5.52每个选项，分别。截至2023年12月31日，有$10.5与股票期权授予有关的未确认的股票补偿费用。本公司预计将在加权平均期间内确认这笔金额， 2.5好几年了。

截至2023年及2022年12月31日止年度归属购股权的总公允价值为美元。4.2百万美元和美元0.5分别为100万美元。

F-19

RSU

本公司已授出受限制股份单位，附带服务归属条件。持有人不得出售或转让限制普通股的未归属股份。它们是合法签发的，尚未生效。该等限制根据每项奖励的时间归属而失效。

截至二零二三年十二月三十一日止年度，受限制股份单位活动概要如下：


	限售股单位			加权平均授予日期公允价值
未归属于2022年12月31日		1,787,152		$	12.49
授与		563,060		$	11.20
既得		(566,260	)	$	12.52
被没收		(24,034	)	$	10.86
未归属于2023年12月31日		1,759,918		$	12.09

上表包括21,975截至2023年12月31日，根据激励计划授予的未归属受限制单位。

RSU通常被授予四年.如果受限制单位归属，公司将发行一每个已归属的RSU的普通股份额，但须满足员工的预扣税义务。于受限制股份单位归属及结算时，本公司可预扣公平市值相等于到期最低法定预扣税金额的部分股份。被扣留的股份作为普通股的回购入账。

截至2023年及2022年12月31日止年度，本公司授出的受限制股份单位的加权平均授出日期公允价值为美元。11.20及$12.49每个RSU，分别。截至2023年12月31日，有$19.6与受限制单位相关的未确认股票补偿费用百万美元。本公司预计将在加权平均期间内确认这笔金额， 2.3好几年了。

于截至2023年12月31日止年度内归属的总公平价值为$7.1百万美元。不是受限制股份单位于二零二二年归属。

基于股票的薪酬费用

计入本公司综合经营报表及全面亏损的以股票为基础的补偿费用如下（千）：


	截至十二月三十一日止的年度：
	2023		2022
一般和行政	$	9,089	$	1,396
研发		2,529		789
基于股票的薪酬总支出	$	11,618	$	2,185

10.所得税

实际所得税税率与将联邦法定税率应用于公司所得税前亏损所计算的金额不同，如下：


	十二月三十一日，
	2023			2022
按法定税率征税		21.0	%		21.0	%
州税		6.0	%		7.0	%
基于股票的薪酬		(1.3	%)		(0.5	%)
高管薪酬		(1.7	%)		(0.7	%)
联邦研究和开发信贷		4.4	%		1.3	%
更改估值免税额		(28.5	%)		(28.1	%)
总计		(0.1	%)		—	%

F-20

本公司于2023年及2022年12月31日的递延税项资产总额如下（千）：


	十二月三十一日，
	2023			2022
递延税项资产
净营业亏损结转	$	9,395		$	6,137
研发信贷结转		3,985			1,015
第174节研发摊销		13,819			5,093
经营租赁负债		1,134			1,309
应计费用和其他流动负债		919			528
资本化许可证		3,482			2,039
其他		554			226
		33,288			16,347
估值免税额		(31,761	)		(14,562	)
递延税项资产		1,527			1,785
递延税项负债
财产和设备		(457	)		(531	)
经营性租赁使用权资产		(1,070	)		(1,254	)
递延税项负债		(1,527	)		(1,785	)
递延税项净资产	$	—		$	—

公司自成立以来一直没有因营业亏损而产生的所得税支出。ASC 740，所得税如果根据证据的分量，部分或全部递延税项资产很可能不会变现，则需要计入估值准备金，以减少所报告的递延税项资产。本公司已对影响其递延税项资产变现的正面和负面证据进行评估。基于此，本公司已就递延税项净资产的全额计提估值拨备，因为递延税项资产变现的可能性不大。2023年期间，估值津贴增加了#美元。17.2百万美元，主要是由于本公司在此期间报告的账面亏损增加以及产生了额外的研究和开发信贷。

截至2023年12月31日，该公司拥有33.0百万美元和美元35.3联邦和州运营亏损的百万美元分别结转(“NOL”)。联邦NOL不会到期，州NOL将于#年到期2038。这些亏损结转可用于减少未来的联邦应税收入(如果有的话)。截至2023年12月31日，该公司还拥有联邦和州研发税收抵免结转约$3.1百万美元和美元1.2分别为100万美元，以抵消未来的所得税，所得税将于2033年12月开始到期。该等亏损结转须由有关税务机关审核及可能作出调整。根据公司最终母公司所有权的变化，可在任何未来期间使用的结转亏损金额可能受到限制。

2017年《减税和就业法案》(TCJA)包括了多项税收条款，其中包括几项推迟生效的变化，这些变化将在截至2021年12月31日的纳税年度生效。条款中包括TCJA对第174条的修正案，该条款现在要求美国和非美国的研究和实验(R&E)支出必须在一段时间内资本化和摊销五或15年分别适用于2021年12月31日之后开始的纳税年度。在TCJA修正案之前，第174条允许纳税人立即扣除支付或发生的年度的R&E支出。从2022年开始，公司已对会计方法进行了这一必要的改变。

2015年12月18日，2015年《保护美国人免受增税影响法案》(简称《路径法案》)签署成为法律。PATH法案制定了几项研发抵免条款，包括允许符合条件的小企业利用研究抵免工资税(即FICA税)的雇主部分，但不超过#美元。500,000每年。由于总收入超过#美元，该公司不符合2023年的小企业资格5.0百万美元。

本公司遵循ASC 740-10的规定，所得税中的不确定性会计它规定了如何在财务报表中确认、计量和记录不确定税收状况的税收利益；要求对不确定税务事项进行某些披露；规定不确定税收状况的准备金应如何在综合资产负债表上分类；以及提供过渡期和中期指导，以及其他规定。截至2023年12月31日和2022年12月31日，公司已不是与任何未确认的税收优惠相关的已记录的税收准备金。该公司的政策是在其综合经营报表和全面亏损中，将任何不确定税收状况的应计利息和罚金确认为所得税费用的组成部分(如果有的话)。截至2023年12月31日和2022年12月31日，公司拥有不是为不确定的税收状况预留的准备金。截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，不是估计利息或罚金被确认为不确定的税收头寸。

F-21

本公司并未对其研发信贷结转进行研究。这项研究可能会导致对研究和开发信贷结转的调整；然而，在研究完成并知道任何调整之前，没有任何金额作为不确定的税收状况列报。已就本公司的研究及发展信贷拨备全数估值免税额，如需作出调整，该项调整将由估值免税额的调整抵销。因此，如果需要调整，不会对合并资产负债表或合并业务表和全面亏损产生影响。

该公司截至2020年12月31日和2023年12月31日的联邦和马萨诸塞州所得税申报单仍然开放，并将接受美国国税局和州税务当局的审查。此外，公司的税收结转属性，如营业净亏损或早期抵免也受到审查。

11.每股净亏损

普通股股东应占每股基本净亏损和摊薄净亏损计算如下(以千计，不包括每股和每股金额)：


	十二月三十一日，
	2023			2022
分子：
普通股股东应占净亏损--基本亏损和摊薄亏损	$	(60,388	)	$	(31,167	)
分母：
加权平均已发行普通股-基本和稀释后普通股		22,078,190			4,121,912
每股净亏损--基本亏损和摊薄亏损	$	(2.74	)	$	(7.56	)

该公司的潜在摊薄证券，包括股票期权和RSU，已被排除在每股摊薄净亏损的计算之外，因为这将减少每股净亏损。因此，用于计算普通股股东应占基本净亏损和稀释后每股净亏损的加权平均已发行普通股数量是相同的。在计算截至2023年12月31日和2022年12月31日的普通股股东应占每股摊薄净亏损时，公司不包括下列股份，因为如果计入这些股份，将会产生反摊薄的效果：


	十二月三十一日，
	2023		2022
购买普通股的期权		3,117,042		3,300,935
未归属的限制性股票单位		1,759,918		1,787,152

12.承付款和或有事项

租契

本公司在其经营租约下的承诺载于附注7。

许可协议

于2021年1月，本公司与礼来公司(“礼来公司”)(统称为“礼来协议”)订立许可协议及股票发行协议，据此，本公司已获授予礼来公司拥有或控制的若干专利的独家、收取使用费的可再许可许可，以商业开发、制造、使用、分销及销售含有复方prexasertib的治疗产品。礼来公司的许可证包括三个系列的专利申请，都与ACR-368有关。此外，根据礼来公司的协议，该公司获得了ACR-368药物物质和药物产品，将用于未来的研究。

作为许可证的初始对价，该公司一次性支付了#美元，不可贷记，不可退还5.0百万美元。作为许可证的额外对价，该公司被要求向礼来公司支付总计高达$168.0100万美元，其中5.0100万美元应在新药申请之前到期。

该公司还有义务为年度净销售额支付从个位数到最高10%, 以某些特定的减幅为条件。特许权使用费由公司按许可产品和国家/地区支付，直至在该国涉及许可产品的最后一项有效索赔到期、该许可产品在该国的所有适用的监管排他性到期以及首次商业销售十周年之时为止

F-22

的该授权产品在该国家/地区销售，前提是该公司在该国家/地区为特定授权产品支付版税的义务将在非专利产品在该国家/地区达到特定销售门槛时较早到期。

截至2023年12月31日，不是与礼来公司协议相关的里程碑付款或特许权使用费已经发生。

配套诊断协议

2022年6月，该公司与Akoya Biosciences，Inc.(“Akoya”)签订了一项配套诊断协议(“Akoya协议”)，根据该协议，公司聘请Akoya共同开发、验证该公司专有的ACR-368肿瘤信号测试，并将其商业化。这种配套诊断测试将用于识别最有可能对ACR-368有反应的癌症患者。根据后来修订的Akoya协议的条款，公司向Akoya一次性支付了一笔不可退还、不可贷记的预付款#美元。0.6百万美元。该公司有义务向Akoya支付总计#美元17.3在实现特定发展里程碑的基础上，达到100万美元。截至2023年12月31日，该公司已累计支付$7.0一百万给Akoya。截至2023年12月31日及2022年12月31日止年度，本公司录得研发费用为6.0百万美元和美元2.3百万，分别。$1.3100万美元是欠Akoya的，截至2023年12月31日计入应付账款。

赔偿协议

在正常业务过程中，公司可以就某些事项向供应商、出租人、业务合作伙伴和其他各方提供不同范围和条款的赔偿，包括但不限于因违反此类协议或第三方提出的知识产权侵权索赔而产生的损失。此外，本公司已与其每位董事及行政人员订立弥偿协议，要求本公司(其中包括)就彼等作为董事或行政人员的身份或服务而可能产生的若干责任作出弥偿。根据这些赔偿协议，公司未来可能需要支付的最大潜在金额在许多情况下是无限制的。到目前为止，本公司尚未因该等赔偿而产生任何重大成本。该公司目前不知道有任何赔偿要求，也没有在截至2023年12月31日和2022年12月31日的综合财务报表中应计任何与该等债务有关的负债。

法律诉讼

在正常业务过程中，公司不时会受到诉讼和监管审查，以及收集信息的要求、查询和调查。我们目前并不参与任何重大法律程序，亦不知道有任何我们认为可能会对我们的业务、经营业绩或财务状况产生不利影响的未决或威胁针对我们的法律程序。

其他合同

该公司在正常业务过程中与各种第三方就临床前研究、临床试验、测试、制造和其他服务签订合同。这些合同一般规定一经通知即可终止，可在不支付巨额罚款或付款的情况下取消，并且不包含任何最低购买承诺。

13.员工福利计划

自2019年1月1日起，公司为其员工通过了401(K)计划，该计划旨在符合美国国税法第401(K)节的资格。符合条件的员工可以在法定和401(K)计划限额内为401(K)计划缴费。自401(K)计划开始至截至2023年12月31日止年度，本公司并无向401(K)计划作出任何贡献。

F-23


	敞篷车优先股						普通股
	股票			金额			股票		金额		其他内容已缴费资本			累计其他综合损失			累计赤字			总计股东的权益(赤字)
2021年12月31日的余额		27,471,911		$	122,518			1,769,561	$	2	$	1,054		$	—		$	(24,865	)	$	(23,809	)

发行普通股首次公开募股，扣除佣金，承销折扣和发行成本		—			—			8,585,540		9		96,160			—			—			96,169
同时发行普通股私募，扣除配售代理费		—			—			400,000		—		4,650			—			—			4,650
普通股期权的行使		—			—			25,039		—		24			—			—			24
可转换优先股转换为 **普通股		(27,471,911	)		(122,518	)		11,140,262		11		122,507			—			—			122,518
基于股票的薪酬费用		—			—			—		—		2,185			—			—			2,185
可供销售未实现亏损投资，扣除税后净额		—			—			—		—		—			(95	)		—			(95	)
净亏损		—			—			—		—		—			—			(31,167	)		(31,167	)

2022年12月31日的余额		—		$	—			21,920,402	$	22	$	226,580		$	(95	)	$	(56,032	)	$	170,475

普通股期权的行使		—			—			292,444		—		775			—			—			775
发行普通股时，限制性股票单位，扣除扣留股份税务		—			—			309,798		1		(1,298	)		—			—			(1,297	)
基于股票的薪酬费用		—			—			—		—		11,618			—			—			11,618
可供销售的未实现收益投资，扣除税后净额		—			—			—		—		—			12			—			12
净亏损		—			—			—		—		—			—			(60,388	)		(60,388	)

2023年12月31日的余额		—		$	—			22,522,644	$	23	$	237,675		$	(83	)	$	(116,420	)	$	121,195