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美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

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表格20-F

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佣金文件编号001-35773

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根据该法第12(B)条登记或将登记的证券。

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(1)由美国存托凭证证明。

(2)未在纳斯达克资本市场交易，但上文与美国存托股份上市有关。

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根据该法第12(G)条登记或将登记的证券：

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根据该法第15(D)条负有报告义务的证券：

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注明截至年度报告所述期间结束时发行人所属各类资本或普通股的流通股数量：12,746,797,800普通股

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如果注册人是证券法规则405中定义的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。

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是的，◻是这样的。不是   ☒

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如果本报告是年度报告或过渡报告，请用勾号表示注册人是否不需要根据1934年《证券交易法》第13或15(D)节提交报告。

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是的，◻是这样的。不是   ☒

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用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13条或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内是否符合此类提交要求。

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是*☒：不是◻。

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用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。

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是☒表示没有◻

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用复选标记表示注册者是大型加速文件服务器、加速文件服务器、非加速文件服务器还是新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

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如果一家新兴成长型公司按照美国公认会计原则编制其财务报表，用勾号表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守†根据交易所法案第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。◻

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†“新的或修订的财务会计准则”是指财务会计准则委员会在2012年4月5日之后发布的对其会计准则编纂的任何更新。

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用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☒

如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用复选标记表示登记人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。◻

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用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何执行人员在相关恢复期间根据第240.10D-1(B)条收到的基于激励的补偿进行恢复分析。◻

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用复选标记表示注册人在编制本文件所包括的财务报表时使用了哪种会计基础：

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美国公认会计准则◻

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国际财务报告准则《国际会计准则》发布

标准委员会☒和其他◻

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如果在回答前一个问题时勾选了“其他”，请用勾号表示登记人选择遵循哪个财务报表项目。

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项目17☐和项目18☐

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如果这是一份年度报告，请用复选标记表示注册人是否为空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。

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是☐*排名第一的☒

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除文意另有所指外，所有提及“红山”、“我们”、“我们”、“本公司”及类似名称的名称均指红山生物医药有限公司及其全资附属公司红山生物医药有限公司(“红山美国”)。“包括”一词是指“包括但不限于”，无论是否明确说明。“新以色列谢克尔”是指新以色列谢克尔，是以色列国的合法货币，包括“美元”、“美元”、“美元”或“美元”。指的是美元，美利坚合众国的法定货币。我们的职能货币和呈报货币是美元。除非另有说明，为方便读者，本文中的美元金额(最初的应收或应付美元金额除外)已按2024年4月4日的代表性汇率从原始新谢克尔金额转换而来(1美元=3.716新谢克尔)。除非另有说明，否则不应将列报的美元金额解释为应收或应付美元或可兑换成美元的金额。以美元以外货币进行的外币交易在本年度报告中使用交易发生之日的有效汇率换算成美元。

除非另有说明或上下文要求，否则术语“候选治疗药物”是指仍在开发中且未经FDA或其他相关监管机构批准的研究用药物产品，术语“商业产品”指我们不时将其商业化或推广的经食品和药物管理局(“FDA”)批准的产品。

自2023年3月23日起，我们将美国存托股份(ADS)与我们普通股的比例从以前的一(1)美国存托股份代表十(10)股普通股更改为一(1)美国存托股份代表四百(400)股普通股的新比率。这一比率的变化与美国存托股份反向拆分的效果相同。除另有说明外，本年报所载美国存托凭证及美国存托股份金额已作出追溯调整，以反映所有呈列期间的比率变动。

前瞻性陈述

本年度报告(以下简称“年度报告”)中题为“第3项.关键信息--风险因素”、“第4项.公司信息”、“第5项.经营和财务回顾及展望”以及其他部分的部分陈述可能包括前瞻性陈述。这些陈述涉及已知和未知的风险、不确定性和其他因素，可能导致我们的实际结果、表现或成就与前瞻性陈述明示或暗示的任何未来结果、表现或成就大不相同。在某些情况下，您可以通过术语来识别前瞻性陈述，包括“预期”、“相信”、“可能”、“估计”、“预期”、“打算”、“可能”、“计划”、“潜在”、“预测”、“项目”、“应该”、“将”、“将会”以及旨在识别前瞻性陈述的类似表达。前瞻性陈述反映了我们目前对未来事件的看法，是基于假设的，受到风险和不确定因素的影响，其中许多风险和不确定因素超出了公司的控制范围，无法预测或量化。此外，本年度报告中题为“项目4.关于公司的信息”的部分包含从独立行业和其他来源获得的信息，这些信息可能尚未得到独立验证。您不应过度依赖任何前瞻性陈述。除非美国联邦证券法或其他适用法律要求我们这样做，否则我们不打算更新或修改任何前瞻性声明。

可能导致我们的实际结果与这些前瞻性陈述中明示或暗示的结果大不相同的因素包括但不限于：

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我们在本年度报告中的警示性陈述中包含了重要因素，特别是在“关键信息-风险因素”中，我们认为这些因素可能会导致实际结果或事件与我们所作的前瞻性陈述大不相同。我们的前瞻性陈述并不反映我们未来可能进行的任何收购、合并、处置、合资企业或投资的潜在影响。任何前瞻性声明都不是对未来业绩的保证。

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您应完整阅读本年度报告，并了解我们未来的实际结果可能与我们预期的大不相同。本年度报告中的前瞻性陈述代表我们截至本年度报告日期的观点。我们预计随后发生的事件和事态发展将导致我们的观点发生变化。然而，虽然我们可能会选择在未来的某个时候更新这些前瞻性陈述，但我们目前无意这样做，除非适用法律要求这样做。因此，您不应依赖这些前瞻性陈述来代表我们截至本年度报告日期之后的任何日期的观点。

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风险因素摘要

以下是我们面临的一些主要风险的摘要。以下列表并非详尽无遗，投资者应阅读“项目3.关键信息-风险因素”中的“风险因素”部分。

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第一项：董事、高级管理人员和顾问的身份。

不适用。

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第二项：提供统计数据和预期时间表。

不适用。

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第3项：提供关键信息。

A.          [已保留]

B、C、B、C、C、B、B、C、B、C、C、B、C、C、B、B、C、C、B、C、B、C、C、C、

不适用。

C.*

不适用。

D.*风险因素

在您决定购买我们的证券之前，除了本年度报告中其他部分列出的其他信息，包括我们的财务报表和从F-1页开始的相关附注外，您应该仔细考虑我们下面描述的风险。在截至2023年12月31日的年度报告中，以下描述的风险和不确定性并不是我们面临的唯一风险。我们可能面临更多的风险和不确定性，这些风险和不确定性目前我们不知道，或者我们目前认为是无关紧要的。以下所述或通过引用并入本20-F表格中的任何风险，以及任何此类额外风险，都可能对我们的声誉、业务、财务状况或经营结果产生重大不利影响。在这种情况下，您可能会损失全部或部分原始投资。

与我们的业务相关的风险

我们的财务报表包括持续经营参考。*我们将需要筹集大量额外资本，以弥补我们的亏损和运营带来的负现金流，如果我们无法筹集足够的资本或以优惠的条款和/或无法取代莫万蒂克^®如果及时推出另一种商业产品或成功完成一项战略性商业交易，我们可能需要停止运营。管理层对我们作为一家持续经营的企业继续经营的能力有很大的怀疑。

我们的综合财务报表是以持续经营为基础编制的，考虑了正常业务过程中的资产变现和负债清偿。在截至2023年12月31日的年度内，我们在经营活动中使用的现金净额为3580万美元，现金余额为650万美元，其中包括托管账户中持有的80万美元限制性现金。由于我们没有足够的资源为自提交申请之日起的未来12个月的运营提供资金，管理层对我们作为一家持续经营的公司继续经营的能力产生了极大的怀疑。我们已确定，公司于2023年12月31日的可用现金，连同于2024年1月和2024年4月完成的发售所得款项，将不足以支付自本年度报告日期起超过一年的流动负债和资本支出要求。我们的运营成本包括支付与Movantik有关的剩余关闭前负债^®，我们的子公司RedHill U.S.根据我们与HCRM的协议保留了该协议，以免除我们在信贷协议下的所有债务义务，以换取我们在Movantik的权利转让^®向HCRM的一个附属机构提供援助。*截至2023年12月31日，与Movantik有关的估计结算前负债^®约为480万美元。见“项目5.业务和财务审查及展望--B.流动性和资本资源--定期贷款安排”。合并财务报表不包括任何与资产金额的可回收性和分类或负债分类有关的调整，如果我们无法继续经营下去的话可能需要这样做。

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我们将需要筹集大量额外资本，以弥补我们的亏损和运营带来的负现金流。我们还在积极寻求并与多方讨论战略业务交易，包括可能剥离我们的某些资产。如果我们无法筹集足够的资本或以有利的条件或成功完成一项战略性商业交易，我们可能需要停止运营。不能保证我们将能够以对我们有利的条款筹集大量额外资本，特别是考虑到目前资本市场的困难条件和非常低的市值，这使得筹集大量资本变得更加困难。此外，在我们出售Movantik的权利后^®2023年，我们失去了主要的收入来源，我们作为财务上可行的商业企业运营的能力要困难得多。见“-在我们出售了Movantik的权利之后^®，我们的收入、业务的规模和范围、市场份额和在某些市场的机会，或我们在某些市场和治疗类别的竞争能力都会下降。我们取代莫万蒂克的能力^®与另一种商业产品，无论是内部的还是外部的，可能不会发生，我们可能永远不会达到我们通过Movantik获得的收入水平^®，这可能会对我们作为持续经营企业的能力产生实质性的不利影响“如果我们的产品不能实现足够的商业销售，包括更换Movantik^®有了另一种及时的商业产品，或者在筹集足够的资本，或者成功地完成一项战略性商业交易时，我们将需要减少活动，减少或停止运营。

我们正在积极寻求并与多方讨论战略业务交易，包括可能剥离我们的某些资产。不能保证我们的讨论会导致任何战略性的商业交易。

我们正在积极寻求并与多方讨论战略业务交易，包括可能剥离我们的某些资产。任何此类战略业务交易的成功，包括可能剥离我们的某些资产，都受到各种不确定因素的影响，包括但不限于市场和其他条件、与潜在买家的谈判、监管批准以及其他我们无法控制的因素。不能保证我们的讨论会导致任何战略性的商业交易。如果我们不能以对我们有利的条件成功完成战略业务交易，或者根本不能，我们加强资产负债表和加强战略重点的能力可能会受到影响，并可能对我们作为持续经营企业继续运营的能力产生实质性的不利影响。

在我们出售了Movantik的权利之后^®，我们的收入、业务的规模和范围、市场份额和在某些市场的机会，或我们在某些市场和治疗类别的竞争能力都会下降。我们取代莫万蒂克的能力^®与另一种商业产品，无论是内部的还是外部的，可能不会发生，我们可能永远不会达到我们通过Movantik获得的收入水平^®, 这可能会对我们作为持续经营企业的能力产生实质性的不利影响。

在我们完成了对Movantik的权利出售之后^®，我们从Movantik产生的收入^®销售减少，我们的业务规模和范围、在某些市场的市场份额和机会，或我们在某些市场和治疗类别的竞争能力大幅下降。我们通过Movantik实现任何价值的能力^®在一次资产出售中，超出其价格的部分永久性地失去了。此外，在我们出售Movantik的权利后^®，我们失去了主要的收入来源，我们作为财务上可行的商业企业运营的能力要困难得多。我们可能不会成功地取代莫万提克^®使用另一种商业产品，我们可能永远不会达到我们通过Movantik获得的收入水平^®。我们的商业运营也失去了规模经济，而我们能够通过拥有Movantik而受益^®作为核心商业产品。因此，我们缩减了商业业务规模，并采取了其他措施，以更好地协调其支出和收入，这对我们销售商业产品的能力造成了不利影响。如果我们不能取代莫万提克^®如果及时推出另一种商业产品，这可能会对我们作为持续经营企业继续运营的能力产生实质性的不利影响。此外，如果我们无法取代莫万蒂克^®及时使用其他商业产品，或者无法达到我们通过Movantik实现的收入水平^®，我们可能需要进一步缩减我们的商业运营规模，这可能会导致我们产生包括遣散费在内的额外成本和支出，并使未来销售商业产品变得更加困难。见“项目6.董事、高级管理人员和雇员--B.薪酬--控制权保留计划和协议的变更；离职安排”。

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与HCRM及其某些关联公司就出售Movantik订立的信贷协议、《行政程序法》和托管协议项下的某些义务^®作为清偿信贷协议项下所有债务的交换，以Talicia的留置权为担保^®和Aemcolo^®-相关资产。作为这一担保权益的结果，在这种担保权益消灭之前，如果我们违反任何这些协议规定的义务或破产，塔里西亚^®和Aemcolo^®资产只能用于满足我们一般债权人的债权或我们股权证券持有人的债权，只要这些资产的价值超过我们的债务和其他债务。此外，如果我们在丧失抵押品赎回权的情况下失去这些资产，我们将失去出售Movantik后剩余的收入来源^®假设我们不能取代莫万提克^®另一种商业产品。这些担保权益的存在也可能对我们的财务灵活性产生不利影响。

与HCRM及其某些附属公司签订的与出售Movantik有关的《行政程序法》、信贷协议和托管协议下的某些义务^®作为解除信贷协议项下债务的交换，Talicia有留置权作担保^®和Aemcolo^®-相关资产。见“项目4.公司信息-B.业务概述--Movantik的销售^®致母婴健康中心“。这些债务包括清偿截至交易结束日与Movantik有关的几乎所有结算前负债，估计约为5100万美元。为履行这一义务，设立了一个代管账户(“代管账户”)，利用与莫万蒂克有关的应收账款共计约3200万美元，以及530万美元的限制性现金，以及所需的其他可用资源。截至2023年12月31日，托管账户中的金额为80万美元。这些债务还包括红山美国公司根据托管协议承担的义务，即将从与Movantik有关的应收账款中收到的所有现金存入^®在一定时期内将《行政程序法》结清时应计入代管账户，以支付与Movantik有关的某些预定的结账前债务^®.

因此，如果根据《行政程序法》、《信贷协议》或《托管协议》发生违约事件，HCRM可以取消其担保权益的抵押品赎回权，并清算部分或全部Talicia^®和Aemcolo^®在我们破产、资不抵债、清算或重组的情况下，我们将优先拥有这些资产的权利，而我们的普通债权人除外。在这种情况下，这些资产将首先用于全额偿还所有债务和由该等资产担保的其他债务，导致我们的大部分资产无法偿还我们的无担保债务的债权。只有在满足我们无担保债权人的债权之后，我们的股权持有人才能获得任何金额。如果我们失去这些资产，丧失抵押品赎回权，我们将失去出售Movantik后剩余的收入来源^®假设我们不能取代莫万提克^®另一种商业产品，在这种情况下，这些资产的损失可能对我们作为持续经营企业继续运营的能力产生重大不利影响。*这些资产的质押也可能限制我们筹集资金作其他用途的灵活性。

我们可能永远无法获得与出售Movantik有关的托管账户中持有的现金^®向HCRM的一个附属机构提供资金，这危及我们为日常业务提供资金的能力。

与出售我们在莫万提克的权利有关^®根据信贷协议，作为限制性现金持有的1,600万美元被存入托管账户，用于支付与Movantik有关的结算前债务^®红山美国公司根据《行政程序法》条款(定义如下)保留的所有现金，以及从与Movantik有关的应收账款中收到的所有现金^®截至《行政程序法》结束时的应计款项也应存入代管账户。见“项目4.公司信息-B.业务概述--Movantik的销售^®到HCRM-第三方托管协议。截至2023年12月31日，托管账户中的金额为80万美元。我们目前无法访问或以其他方式使用托管账户中的任何现金，直到根据托管协议的条款发放金额为止。此外，如果托管账户中的现金全部用于清偿与Movantik相关的结算前债务，我们可能永远无法使用托管账户中的现金^®。未来可能无法获得托管账户中的现金，这将危及我们为日常运营提供资金的能力，并可能要求我们停止运营。

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我们目前的营运资金不足以将我们目前的商业产品商业化，也不足以完成我们任何或所有候选治疗药物的研究和开发。我们将需要筹集大量额外资本，以实现我们的战略目标和执行我们的商业计划。如果我们不能筹集到足够的资本或以有利的条件获得资金，将严重削弱我们为我们当前的商业产品、候选治疗药物或我们未来可能商业化或推广的产品提供资金、吸引开发或商业合作伙伴或留住关键人员，以及为我们的治疗候选药物的运营和开发提供资金的能力。

截至2023年12月31日，我们拥有约650万美元的现金、现金等价物、短期投资和限制性现金，其中80万美元存放在托管账户中，截至2022年12月31日，我们拥有约3610万美元的现金、现金等价物和短期投资。在我们出售了Movantik的权利之后^®根据我们与HCRM签订的资产购买协议，受限现金存入托管账户，用于支付与Movantik有关的结算前负债。^®红山美国公司根据资产购买协议条款保留的所有现金，以及从与Movantik相关的应收账款中收到的所有现金^®资产购买协议结束时的应计款项也应存入代管账户。见“项目4.公司信息-B.业务概述--Movantik的销售^®我们主要通过公开和非公开发行我们的证券，通过战略投资和我们的信用协议HCRM为我们的运营提供资金。我们将需要筹集大量额外资本，以实现我们的战略目标，即将我们目前的商业产品和我们未来可能商业化或推广的其他产品商业化，并获得、获得许可和开发治疗候选药物。我们计划通过Talicia的商业化为我们未来的运营提供资金^®和Aemcolo^®此外，我们还需要通过股权或债务融资或非稀释性融资(包括政府拨款)筹集大量额外资本。我们还在积极寻求并与多方讨论战略业务交易，包括可能剥离我们的某些资产和/或我们的商业业务，我们预计这将为我们提供额外的资本，尽管不能保证我们将以对我们有利的条款完成此类交易，或者根本不能。我们还不确定我们商业化活动的财务影响，我们筹集的金额可能不足以完成我们所有候选治疗药物的研究和开发。

我们的生意还没有盈利。因为我们计划继续花费资金将Talicia商业化^®和Aemcolo^®，超过Talicia许可证^®为了满足我们和我们的候选治疗药物并获得更多产品和候选治疗药物并扩大我们在研发方面的努力，我们未来将需要通过股权或债务融资、非稀释融资或根据与第三方就特定候选治疗药物和获准在美国销售的商业产品达成的开发或商业化协议来筹集大量额外资本。然而，我们不能确定我们能否以商业合理的条款筹集资金，或者我们的实际现金需求不会高于预期。

我们未来可能很难筹集到所需的资金或获得开发或商业化合作伙伴，原因包括目前和未来的市场状况，我们公司的市值很低，这使得我们更难进行大规模融资，Talicia的商业化不成功^®或Aemcolo^®或我们未来可能商业化或推广的产品，以及与我们的公司、我们当前的商业产品、我们未来可能商业化或推广的产品以及我们的候选治疗药物相关的固有商业风险。此外，如果我们不能继续遵守纳斯达克的持续上市要求，我们的融资能力将受到不利影响。任何融资也可能涉及对我们股东的重大稀释。我们过去完成的融资对我们的股东造成了严重的稀释，我们可能会在未来完成更多的融资，对我们的股东产生类似的稀释效应。在我们能够从当前和未来的商业产品中产生有意义的收入的范围内，我们可能仍然需要筹集资本，因为我们当前和未来的商业产品的收入可能不足以支付我们的所有运营费用，也可能不足以支付我们的商业运营费用。此外，全球和当地的经济状况可能会使我们在未来筹集所需资本或获得开发或商业化合作伙伴变得更加困难，并可能影响我们的流动性。医疗保健行业在2023年面临着一个具有挑战性的市场，未来可能会继续给医疗保健公司筹集资金带来困难。如果我们不能获得足够的未来资金，我们将需要减少活动，减少或停止运作。

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我们可能不会成功地继续Talicia的商业化^®或Aemcolo^®.

我们可能不会成功地继续Talicia的商业化^®或Aemcolo^®由于各种原因，我们的产品可能不会或继续在商业上取得成功，包括但不限于：

医生、各种其他医疗保健提供者、患者、付款人或医疗界通常可能不愿意接受、使用或推荐Talicia^®或Aemcolo^®。如果我们自己或通过第三方无法制造、商业化或营销Talicia^®，或将Aemcolo商业化或营销^®，我们可能无法实现或继续实现市场接受度，也无法从Talicia获得有意义的收入^®和Aemcolo^®。此外，为了支持我们的开发产品组合，我们需要从Talicia的销售中获得收入^®符合我们的业务预期，这可能比目前预期的更困难。我们的声誉、业务、财务状况和经营结果可能会因未能达到这些期望而受到重大不利影响。见“-我们正在积极寻求并与多方讨论战略业务交易，包括可能剥离我们的某些资产和/或我们的商业运营。不能保证我们的讨论会导致任何战略性的商业交易。“

如果我们不能成功地继续Talicia的商业化^®，我们的业务和经营业绩将受到影响。

我们预计，我们未来的成功将在很大程度上取决于我们能否在美国成功地将Talicia商业化，或者找到一个商业化合作伙伴来做到这一点。此外，不能保证我们将能够建立自己的制造能力，包括通过第三方，以继续成功地将Talicia商业化^®。我们的成功取决于为我们的产品获得患者的补偿，不能保证我们的任何产品都能够获得商业或政府保险。美国医疗保健报销系统内部存在着降低处方药成本的巨大压力，这可能会对我们产生不利影响。为了支持我们不断增长的开发产品组合，我们需要从Talicia的销售中获得收入^®符合我们的业务预期，这可能比目前预期的更困难。我们的声誉、业务、财务状况和经营结果可能会因未能达到这些期望而受到重大不利影响。见“-

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我们正在积极寻求并与多方讨论战略业务交易，包括可能剥离我们的某些资产。不能保证我们的讨论会导致任何战略性的商业交易。“

我们的管理层对我们的财务报告内部控制的有效性进行了评估，得出的结论是，截至2023年12月31日，我们的财务报告内部控制无效。如果我们不能保持有效的财务报告内部控制制度，我们可能无法准确地报告我们的财务结果或防止舞弊。因此，股东可能会对我们的财务和其他公开报告失去信心，这将损害我们的业务和美国存托凭证的交易价格。

对财务报告的有效内部控制对于我们提供可靠的财务报告是必要的，并与适当的披露控制和程序一起设计以防止欺诈。我们的管理层必须评估我们内部控制和程序的有效性，并每年披露这些控制的变化，我们的独立注册会计师事务所根据第404条的任何适用要求证明我们对财务报告的内部控制的有效性。

任何未能实施所需的新的或改进的控制措施，或在执行过程中遇到的困难，都可能导致我们无法履行我们的报告义务。此外，我们根据第404条的任何适用要求进行的任何测试，或我们独立注册会计师事务所随后进行的任何测试，可能会揭示我们对财务报告的内部控制存在被视为重大弱点的缺陷，或可能需要对我们的财务报表进行前瞻性或追溯性更改，或发现需要进一步关注或改进的其他领域。较差的内部控制也可能导致投资者对我们报告的财务信息失去信心，这可能会对美国存托凭证的交易价格产生负面影响。

我们的管理层对我们的财务报告内部控制的有效性进行了评估，得出的结论是，截至2022年12月31日，我们的财务报告内部控制没有生效(正如我们之前在截至2022年12月31日的年度报告中披露的那样)，原因是当时的财务报告内部控制存在重大弱点，涉及缺乏足够的控制，影响了收入扣除准备的计算。我们缺乏足够的财务报告人员，他们具有与我们的财务报告要求相适应的知识、经验和培训水平。这一控制缺陷导致在进行计算时没有考虑到我们所能获得的所有数据和信息。截至该日，我们无法确认这一重大缺陷的完全补救，因此得出结论，由于我们对财务报告的内部控制存在重大缺陷，截至2022年12月31日和2023年12月31日，我们的披露控制和程序尚未生效，如本年度报告第15项“控制和程序”所述。根据交易法第12b-2条的定义，“重大缺陷”是指财务报告的内部控制存在缺陷或缺陷的组合，使得我们年度财务报表的重大错报有合理的可能性不会得到防止或及时发现。这些控制缺陷导致截至2022年3月31日的合并财务报表出现重大错报。因此，我们的管理层认定，这些控制缺陷构成了实质性的弱点。截至2023年12月31日，我们无法确认这一重大弱点的完全补救，我们的管理层确定这些控制缺陷构成了重大弱点。

实施补救措施需要在一段持续的财务报告期内对内部控制的设计和运作有效性进行验证和测试，然后才能确定重大弱点已得到补救。随着我们继续验证和测试我们对财务报告的内部控制，我们可能会确定对补救计划的额外措施或修改是必要的或适当的。如果我们采取的措施不能及时纠正重大缺陷，这些控制缺陷或其他因素仍有可能导致我们的财务报表出现重大错报。此外，如果我们在财务报告的内部控制中发现重大缺陷或其他重大弱点，我们无法及时补救，投资者和其他人可能会对我们财务报表的可靠性失去信心，我们股票的交易价格以及获得任何必要的股权或债务融资的能力可能会受到影响。在我们完成必要的控制措施并确保其适用性之前，将不会认为这些重大弱点已得到补救。

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我们已经并将继续在这些领域和其他领域做出改变。无论如何，确定我们现有的内部控制是否符合第404条的任何适用要求并充分有效的过程将需要投入大量的时间和资源，包括我们的首席财务官和我们的其他高级管理层成员。因此，这一过程可能会转移内部资源，并需要大量时间和精力才能完成。此外，我们无法预测这一进程的结果，以及我们是否需要采取补救行动，以便对财务报告实施有效控制。确定我们的内部控制是否足够以及所需的任何补救行动可能会导致我们产生意想不到的额外成本，包括聘请外部顾问。我们也可能无法及时完成我们的评估、测试和所需的任何补救措施，以符合第404条下的任何适用要求。无论是否遵守第404条下的任何适用要求，我们的内部控制的任何额外故障都可能对我们声明的运营结果产生重大不利影响，并损害我们的声誉。因此，在实施这些变化期间和之后，我们可能会遇到比预期更高的运营费用，以及更高的独立审计师费用。如果我们无法有效或高效地实施财务报告内部控制所需的任何变化，或被要求比预期更早地这样做，可能会对我们的运营、财务报告或运营结果产生不利影响，并可能导致我们的独立审计师对内部控制持负面意见。

此外，如果我们无法证明我们对财务报告的内部控制是有效的，并符合第404条下的任何适用要求，我们可能会受到美国证券交易委员会或证券交易所等监管机构的制裁或调查，我们可能会失去投资者对我们财务报告的准确性和完整性的信心，这可能会损害我们的业务、美国存托凭证的价格和我们进入资本市场的能力。

我们有运营亏损的历史。在未来几年，我们可能会继续蒙受重大损失。

从2009年成立公司到在美国建立商业业务，我们主要专注于晚期临床治疗候选药物的开发和收购，自我们在美国建立商业业务以来，我们一直主要专注于产品在美国的收购和商业化或推广。不能保证我们将来能够产生大量正现金流或盈利。

我们计划通过以下方式进一步为我们未来的运营提供资金：我们的候选治疗药物的商业化和非授权，授权内或收购的产品的商业化，以及通过股权或债务融资或通过包括政府拨款在内的非稀释融资筹集大量额外资本。我们还在积极寻求并与多方讨论战略业务交易，包括可能剥离我们的某些资产和/或我们的商业业务，我们预计这将为我们提供额外的资本，尽管不能保证我们将以对我们有利的条款完成此类交易，或者根本不能。我们目前的现金资源不足以完成我们任何或所有候选治疗药物的研究和开发，也不足以完全支持我们的商业运营，直到产生可持续的正现金流。我们预计，随着我们继续将资源集中在推进我们的候选治疗药物的开发以及推进我们的商业运营上，我们将遭受更多损失，这是基于一个可能导致运营活动产生负现金流的优先计划。

我们的大多数候选治疗药物都处于晚期临床开发阶段。我们所有的候选治疗药物都可能需要成功的额外临床和非临床试验，然后我们才能获得监管部门的批准，以便启动它们的商业销售(如果有的话)。自成立以来，我们发生了亏损，主要是由于研发、销售、营销和业务发展，以及支持我们运营的一般和行政费用。截至2023年12月31日的12个月，我们的净收益约为2390万美元，截至2022年12月31日的12个月净亏损7170万美元，截至2021年12月31日的12个月净亏损9770万美元。截至2023年12月31日，我们的累计赤字约为4.077亿美元。我们能否根据我们的计划产生足够的收入来维持我们的业务运营并实现盈利，主要取决于我们单独和/或与其他公司成功地将我们当前的商业产品和我们可能收购或未来可能获得商业化权利的产品进行商业化或推广的能力，开发我们的候选治疗药物，以及在不同地区获得所需的监管批准。对于我们目前的商业产品、我们的候选治疗药物或我们未来可能商业化或推广的产品，我们可能无法实现任何或所有这些目标。因此，我们可能永远不会获得足够的收入来维持我们的业务运营，或者实现盈利。

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我们的资本要求受到许多风险的影响。

我们的长期资本需求预计将取决于许多潜在因素，包括但不限于：

我们在获得监管批准或超过我们的候选治疗药物许可方面的经验有限，这使得评估我们的业务和前景变得困难。

塔里西亚^®是我们第一个也是唯一一个由FDA内部开发并批准上市的产品。我们在产品商业化和获得监管批准或超过我们的候选治疗药物许可方面经验有限。因此，对我们未来业绩的任何预测都可能是不准确的，我们可能无法全面评估我们将目前的商业产品或我们未来可能收购或开发的产品商业化、完成开发或获得监管部门对我们当前和未来候选治疗药物的批准或获得监管部门的批准、第三方付款人的报销、使我们当前的商业产品或我们未来可能商业化或推广的产品获得市场认可或具有竞争力的定价的能力。

如果我们不能维护和培训有效的商业基础设施，包括销售和营销基础设施，或保持合规和足够的商业能力，我们将无法成功地商业化和发展我们目前的商业产品以及我们未来可能商业化或推广的任何产品。

我们和我们的员工以及我们的承包商必须遵守与营销和广告相关的适用法规要求和限制。如果我们不能保持合规和足够的销售和营销能力，包括就适用的法规要求和限制对我们的新销售人员(包括销售承包商)进行培训，我们可能无法增加产品收入，可能会产生更多费用，并可能受到监管调查和执法行动的影响。

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我们的商业努力，包括我们的销售和营销努力，必须遵守各种法律和法规。根据FDA适用的营销法规，处方药促销必须与标签一致而不是违反标签，在风险和利益之间保持“公平平衡”，真实且不虚假或误导，(在需要时)充分证实，并包括充分的使用说明。此外，如果我们从事任何对适用机构或消费者具有误导性或欺骗性的行为，我们的营销活动可能会受到联邦贸易委员会、州总检察长的强制执行，并承担消费者集体诉讼责任。我们的销售和营销行为还必须遵守联邦和州的反回扣法规，违反这些法规可能会导致刑事责任和其他处罚。

除了适用于批准的药物产品的要求外，我们还可能因任何研究用新药的推广而受到执法行动的影响。发起人或研究人员或代表发起人或研究人员行事的任何人不得在宣传上下文中表示正在研究的新药对于正在研究的目的是安全或有效的，或以其他方式宣传候选治疗药物。

如果FDA调查我们的营销和促销材料或其他通信，发现我们当前或未来的任何商业产品的营销或促销违反了适用的法规限制，我们可能会受到FDA的执法行动。因涉嫌违反适用的药品推广要求或禁令而对我们提起的任何执法行动(或相关诉讼)都可能对我们的声誉、业务、财务状况或经营结果以及我们未来可能商业化或推广的任何经批准的药品的声誉产生不利影响。此外，我们还可能依赖于第三方遵守这些规定。

此外，涵盖制药行业商业化活动的法律法规正在不断变化，我们需要不断更新和调整我们的政策以及销售、营销和商业化活动，以满足法律和法规的要求。我们随时遵守法律和法规要求的能力并不能保证我们在未来仍能继续遵守。

除了遵守有关制药行业商业化活动的适用法律和法规外，我们还必须遵守有关我们在商业化材料中使用第三方知识产权的各种合同条款。

为了保持并有可能提高我们在美国和美国以外的商业化能力，我们可能需要保持并有可能扩大我们的开发、监管、制造、销售和营销能力，并保持或可能增加我们的人员以适应销售。在管理这种增长和整合新员工方面，我们可能会遇到困难。

为了保持并有可能提高我们在美国和美国以外的商业化能力，我们可能需要扩大我们的开发、监管、制造、销售和营销能力，并保持或可能增加我们的人员以适应销售。我们可能无法获得或留住数量或专业知识足以在美国或美国以外成功合法地营销和销售我们的产品的人员、组织或供应商。如果我们无法保持或扩大我们的销售和营销能力，无法有效地培训我们的销售队伍或承包商，或提供任何其他必要的能力来将产品商业化，我们可能需要与第三方签订合同来营销和销售我们的产品，这可能会对我们的财务状况和运营结果产生不利影响。

我们还可能难以将销售人员和其他商业人员或承包商整合到我们现有的美国业务中，我们可能会雇用或聘用这些人员或承包商来支持Talicia的商业化^®和Aemcolo^®。销售人员或承包商的生产力可能会下降，因为我们雇用了新的、经验较少的销售人员或承包商，他们还不熟悉我们的商业产品。此外，在适用的范围内，随着销售队伍和活动的扩大，我们可能面临更大的监管和合规风险。

未来的增长可能会给管理层成员带来巨大的额外责任，包括需要确定、招聘、维持、激励和整合更多的员工或承包商。我们的美国子公司RedHill U.S.历来经历并将继续经历高流失率。见“-如果我们无法做到这一点，我们的业务可能会受到影响

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吸引和留住关键人员和额外的高素质人员。“下面。此外，管理层可能不得不将不成比例的注意力从日常活动中转移出来，并将大量时间投入到管理这些增长活动上。

尽管Aemcolo^®在我们获得权利之前得到了FDA的批准，这种批准取决于在特定儿科人群中完成另外两项上市后研究。

儿科研究公平法(PREA)修订了联邦食品、药物和化妆品法(FDCA)，授权FDA要求NDA提交的每份NDA必须包含对所有相关儿科亚群中声称的适应症的产品安全性和有效性的评估，以支持对产品安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药。在某些情况下，FDA可能会批准推迟部分或全部儿科数据的提交，直到该产品被批准用于成人(除了全部和部分豁免之外)。

Aemcolo^®于2018年11月16日获得FDA批准，用于治疗成人非侵袭性大肠杆菌菌株引起的旅行者腹泻，条件是完成PREA要求的强制性上市后研究的延期儿科研究。收购Aemcolo的所有权^®，我们承担完成任何上市后要求或承诺的责任，这些要求或承诺可能需要保留批准。因此，我们必须进行两项随机、安慰剂对照研究，以评估Aemcolo的安全性、耐受性和有效性。^®分别用于治疗(I)6至11岁儿童和(Ii)12至17岁儿童的旅行者腹泻。

为Aemcolo进行所需的儿科上市后研究^®，我们必须遵守PREA中或根据PREA提出的各种法规要求(以及更广泛地说，临床试验要遵守的FDA其他法规)。例如，儿科研究赞助商必须定期向FDA提交每项研究的状态报告和其他相关信息，如(除其他外)是否遇到任何困难，以及关于临床安全性的年度报告。这些赞助商还被要求向FDA提交与每项儿科上市后研究相关的完成时间表，以及一套里程碑式的日期(通常包括最终方案提交、临床研究完成和最终报告提交的日期)，FDA将根据这些日期来衡量研究的进展和对适用要求的遵守情况。在提交给FDA并得到FDA批准后，儿科研究赞助商在进行每项研究时必须遵守商定的时间表和里程碑。任何未能在特定儿科研究的适用时间表或里程碑日期所确定的最后期限内完成的行为构成了对FDCA(根据PREA)的违反。

最初为设想的上市后Aemcolo设定的时间表和里程碑^®在相关部分，我们要求我们在2022年6月之前完成对6至11岁儿童的研究，并在2022年12月之前完成对12至17岁儿童的研究，并分别在2022年12月和2023年12月之前提交最终研究报告。由于新冠肺炎和旅行限制的影响，我们向FDA提交了一份提案，并获得批准将每项研究的研究完成期限延长至2025年1月，并将相应的最终报告提交期限延长至2025年12月。在Aemcolo完成后^®如果研究完成，我们将提交包含每项研究的安全性和有效性结果的所需报告，作为对Aemcolo批准的NDA的补充^®，以及建议的标签更改(纳入了针对被研究儿科人群的相关剂量和给药信息)，我们认为这些更改是基于来自此类研究的数据而得到的。我们不能确定Aemcolo的儿科上市后研究的安全性和有效性结果^®将是有利的，这样的研究结果可能最终导致FDA要求Aemcolo的某些儿科专用标签^®这可能会对其声誉、竞争优势和/或盈利能力产生负面影响。

如果我们未能完成Aemcolo所需的儿科上市后研究^®根据PREA，我们可能会受到FDA在大多数其他情况下授权的传统执法行动的约束，例如警告信、扣押、禁令以及撤回或暂停Aemcolo的上市批准^®，其中任何一项都可能对我们的声誉、业务、财务状况或经营结果产生重大不利影响。此外，FDA还被要求向任何未能满足特定PREA要求的赞助商发出PREA不合规信函，并在指定的FDA网页上公开发布每一封此类不合规信函。我们在收购Aemcolo后承担的上市后儿科义务^®可能会使我们受到上述任何行动的影响，以及更实质性的

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这超出了FDA传统执法权限的范围。特别是，不遵守PREA的上市后儿科要求可能导致民事罚款，每次违规行为高达250，000美元，在单一程序中裁定的所有违规行为高达1000万美元。此外，未能履行我们同意承担的任何上市后承诺也可能导致我们违反与Cosmo Pharmaceuticals N.V.（“Cosmo”）的许可协议，并导致我们失去在该协议下的权利。

我们已经建立或可能建立的任何合作安排可能不会成功，或者我们可能无法从这些合作中实现预期的好处，包括我们目前的商业产品的商业化。我们不控制与我们有或可能有合作安排的第三方，我们依赖这些第三方来实现对我们可能重要的结果。此外，目前或未来的任何合作安排都可能使我们当前的商业产品或我们未来可能商业化或推广的产品的商业化，或我们候选治疗药物的开发超出我们的控制范围，并可能要求我们放弃重要权利，或者可能以其他对我们不利的条款。

我们的每一项合作安排都要求我们在几个关键职能方面依赖外部顾问、顾问和专家的帮助，包括临床开发、制造、监管、市场研究、知识产权和商业化。我们不控制这些第三方，但我们依赖这样的第三方来取得成果，这可能对我们意义重大。关于Aemcolo^®，我们依赖于Cosmo，负责制造、供应和其他运营责任的一方。关于塔里西亚^®，我们依赖Recipharm SträangnäS AB(“Recipharm”)和其他合同方生产Talicia^®我们依赖盖兰医疗贸易有限责任公司(“盖兰医疗”)获得必要的批准并将Talicia商业化^®在阿联酋。

依靠合作安排将我们目前的商业产品和我们未来可能商业化或推广的其他产品商业化，并开发我们的治疗候选产品，使我们面临许多风险，包括但不限于以下：

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此外，我们在商业活动中对合作伙伴的依赖使我们面临一些额外的风险，包括但不限于以下风险：

如果这些或其他情况中的任何一种成为现实，它们可能会对我们的声誉、业务、财务状况或运营结果产生不利影响。

如果我们收购拥有产品权利或以其他方式获得商业化和相关权利的产品、技术、公司或企业，此类交易可能会导致额外的成本、整合或运营困难、稀释和其他不利后果。这些收购的产品、技术或拥有产品权利的企业可能不会取得商业成功，也不会进一步建立我们的营销和商业化能力。

我们战略的一部分是识别和获得已被批准或批准在美国或其他地方销售的产品的权利，特别是那些专注于胃肠道疾病和传染病治疗的产品，或那些与我们现有商业活动重叠或互补的治疗活动。管理层已经进行了评估，并

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预计将继续评估，一系列潜在的战略收购。管理层可能不时就管理层认为对我们业务重要的若干产品的潜在收购或授权进行讨论。其中任何一项交易都可能对我们的声誉、业务财务状况或经营业绩产生重大影响。就这些收购或许可交易而言，我们可能会：

此外，整合收购的产品、技术、公司或业务的过程可能会造成运营困难和支出，并给我们的运营带来许多额外风险，包括：

如果上述任何(或更多)事件发生，或者如果我们在一项或多项收购后无法有效管理或应对此类事件，则可能对我们的声誉、业务、运营结果或财务状况产生重大不利影响。

此外，不能保证我们将准确或一致地识别经批准或获准上市的将取得商业成功的产品，我们将能够成功收购或商业化此类产品，或此类收购将进一步建立我们的营销和商业化能力。

维护并可能扩大我们在美国的商业基础设施是一项重大的任务，需要大量的财务和管理资源，我们可能会遇到挫折，也可能不会成功。

维持和可能扩大必要的商业能力是竞争和耗时的，Talicia的商业化^®和Aemcolo^®需要大量的运营、财务和管理资源。即使有了这些投资，我们也可能无法有效地将我们目前的商业产品商业化，

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或者，为了最大限度地提高销售额，我们可能会产生比预期更多的支出。我们不能保证我们能够保持或扩大我们的销售、营销、分销和市场准入能力，并以可接受的条款与付款人和第三方提供商签订和维护任何商业化所需的协议(如果有的话)。如果我们无法单独或通过与他人签订协议来维持或扩展此类能力，或无法有效或及时地做到这一点，我们将无法最大限度地将我们当前的商业产品或我们未来可能商业化或推广的产品商业化，这将对我们的声誉、业务、财务状况或运营结果产生不利影响。

即使我们当前和未来的商业产品商业化成功，我们也可能无法如预期的那样推进我们的商业战略，或无法实现预期的效益和成功。我们目前的商业产品商业化可能会产生比预期更高的成本，我们可能会遇到对这些产品产生不利影响的一般经济或商业状况。

此外，如果我们当前和未来的商业产品商业化产生的成本高于预期，我们可能需要减少或终止我们的商业活动，这可能对我们的声誉、业务、财务状况或运营结果产生重大不利影响。

我们在将我们开发并获得监管部门批准的产品(如Talicia)独立商业化方面的历史有限^®，以及在美国将产品商业化的历史有限。由于我们的经验有限，我们可能难以将当前的商业产品商业化，包括Talicia^®和Aemcolo^®，或推广或商业化我们可能获得FDA批准的任何产品，或者我们可能在未来获得商业化或促销权的任何产品。

与业内竞争对手相比，我们在美国营销和销售产品的经验相对有限。特别是，我们在将我们开发并获得监管批准的产品(如Talicia)商业化方面的经验有限^®，这可能会大幅增加我们的营销和销售费用，或导致我们在这些努力中效率低下。塔里西亚^®是我们开发的第一个商业化产品，并获得了监管部门的批准。

我们之前在美国推广和商业化其他几种不再商业化或推广的商业产品的经验是有限的和短暂的。

不能保证我们将成功地将我们目前的商业产品或我们未来可能商业化或推广的任何产品商业化。

此外，许多上市和私营公司，包括知名制药公司和规模较小的利基公司，目前正在销售、营销和分销与我们目前的商业产品和我们未来可能寻求商业化的治疗候选药物直接竞争的药物产品。其中许多公司的财务能力、市场营销、销售经验和资源都比我们强得多。因此，我们的竞争对手在产品商业化方面可能比我们更成功，而我们可能无法产生足够的收入来实现或维持盈利。

我们未能准确预测对我们商业产品的需求，或未能迅速调整以适应预测变化，可能会对我们的业务和财务业绩产生不利影响。

市场的不确定性使我们很难准确预测未来的商业产品需求。我们将根据我们对商业产品销售的预测，在购买之前为我们的商业产品的制造设定目标水平。

如果我们的预测超过需求，我们可能会遇到原料药或我们的商业产品的库存过剩，这可能会增加我们的库存成本，并导致过时的库存。或者，如果需求超出我们的预期，这可能会导致商业产品或我们产品中使用的原料药短缺，这可能导致对我们商业产品的需求无法满足，并导致市场份额和潜在收入的重大损失。如果不能准确预测对我们商业产品的需求水平，可能会对我们的收入和净利润产生不利影响。

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此外，我们的一些供应商可能需要对我们的要求进行广泛的提前通知，以便按我们希望的数量生产原料药或商业产品。较长的交付期可能需要我们在商业产品提供销售的时间之前下订单，而我们更改此类订单的灵活性受到限制，不仅使我们难以准确预测对商业产品的需求，还使我们面临与消费者需求和趋势变化相关的风险，并对我们的经营业绩产生不利影响。

如果第三方不生产，我们的候选治疗药物在获得批准后(如果有)，或我们可能在未来以可接受的成本、在所需的时间范围内以可接受的成本大量商业化或推广的产品，可能会对我们当前的商业产品的商业化或我们未来可能商业化或推广的产品的商业化产生不利影响，或者我们候选治疗药物的临床开发。

我们目前没有拥有或运营制造设施。我们依赖，并预计将继续依赖第三方生产我们当前商业产品的商业数量和我们未来可能商业化或推广的产品，以及我们候选治疗药物的临床数量。我们依赖Recipharm和其他缔约方提供足够数量的Talicia^®在规定的时间范围内。我们依赖Cosmo提供足够数量的Aemcolo^®在规定的时间范围内。我们依赖各种第三方来满足我们的供应要求，不能保证他们能够成功或及时地做到这一点。我们对第三方的依赖包括我们对他们与合规相关的质量保证的依赖。我们目前和预期未来依赖他人生产我们的候选治疗药物和我们可能商业化或推广的任何产品，可能会对我们未来的运营和我们将我们当前的商业产品和我们可能适时进行商业化或竞争推广的任何产品以及开发治疗候选药物的能力产生不利影响。

我们可能无法在可接受的条件下维持现有或未来的第三方制造安排，如果有的话。如果由于某些原因，我们的制造商或我们的开发或商业化合作伙伴的制造商未能按照协议或预期执行，或因任何原因终止或未能续签协议，我们或我们的合作伙伴可能会被要求更换他们，在这种情况下，我们可能会在识别、接洽、根据适用法规要求获得资格、培训任何此类替换人员以及以可接受的条款与此类替换人员签订协议方面产生额外成本和延迟。此外，我们在一段合理的时间内达成这种替代安排的能力(如果有的话)可能会受到当时我们现有制造协议条款的合同限制。获得必要的FDA或其他监管批准或根据适用的监管要求更改制造地点、方法或流程所需的其他资格可能会导致供应严重中断。在Talicia制造商的情况下^®特别是，在确定、聘用、鉴定和培训其替代者方面的拖延可能会延长，导致供应严重中断。任何此类额外成本和延迟可能会对我们的候选治疗药物或我们可能商业化或推广的任何产品获得监管批准和批准的能力产生不利影响，或者使此类商业化或营销在经济上变得不可行。

我们依赖第三方及时制造和供应高质量的原料药及其原料，数量和质量都符合我们的要求。

我们目前没有自己生产任何原料药。相反，我们依赖第三方供应商开发、制造和供应我们的原料药，这些原料药用于配制我们当前的商业产品和我们未来可能商业化或推广的产品和我们的候选治疗药物。如果这些供应商不能或不愿意以可接受的条款或根本不满足我们当前或未来的需求，我们可能会遇到向市场供应产品的延迟或商业供应短缺，这将对我们目前或可能商业化或未来推广的产品的销售产生不利影响，或者我们的候选治疗药物在获得监管批准或批准方面可能会延误。

虽然市场上可能有几个原料药的替代供应商，但对于我们的大多数产品，我们尚未完成对其原料药质量或供应的广泛调查。更换原料药供应商或寻找和鉴定新的原料药供应商的成本可能很高，而且需要大量时间。许多原料药需要相当长的生产周期。从一个生产批次到下一个生产批次，在保持相似的质量或技术标准方面也可能存在挑战。

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如果我们找不到稳定、负担得起、高质量或可靠的原料药供应，我们可能无法生产足够的我们当前的商业产品或我们未来可能商业化或推广的产品，或者我们的候选治疗药物，这可能会对我们的声誉、业务、财务状况或运营结果产生实质性的不利影响。

此外，虽然到目前为止，我们的供应链没有出现重大中断，包括原料药或其原料的制造，但生产所需的原材料、中间体和其他材料的可用性或成本可能会出现不利的变化，这可能会导致我们的供应链中断。

我们预计我们目前的商业产品将继续依赖第三方制造商，如果我们成功地获得FDA和其他监管机构对我们的任何候选治疗药物的上市批准，我们预计将依赖第三方制造商。

我们依赖，我们预计将继续依赖第三方制造商来生产我们目前商业产品的商业批量。此外，我们预计将依靠第三方制造商生产我们未来可能商业化或推广的产品。迄今为止，除了Talicia之外^®，FDA已批准在美国上市，我们的候选治疗药物已经由第三方制造商用于临床前测试和临床试验以及其他监管目的的相对较小的批量生产。如果FDA或其他监管机构批准我们目前或未来的任何候选治疗药物进行商业销售，我们预计至少在开始阶段，我们将依赖第三方制造商生产我们批准的候选治疗药物的商业批量。这些制造商可能无法以及时或经济的方式，成功地增加或维持我们当前的商业产品或我们未来可能商业化或推广的任何产品或我们的任何候选治疗药物的制造能力。大幅扩大生产规模可能需要额外的验证研究，FDA必须审查和批准这些研究。外国监管机构还可能要求批准额外的验证研究，以扩大我们任何治疗候选产品或当前或未来商业产品的制造过程。如果第三方制造商无法成功地增加或维持候选治疗药物、当前商业产品或我们未来可能商业化或推广的产品的制造能力，或者如果我们无法获得替代第三方制造商或无法建立我们自己的制造能力，任何批准的产品的商业发布可能会推迟，或者可能出现供应短缺。我们任何第三方制造商的供应中断都可能对我们的声誉、业务、财务状况或运营结果产生重大不利影响。

依赖第三方制造商会带来风险，包括但不限于：

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如果我们无法为我们的候选治疗药物或我们可能商业化或推广的产品建立合作关系，或者无法筹集大量额外资金，我们可能需要改变或放弃我们的开发和商业化计划。

我们的药物开发计划以及我们批准的产品或我们的候选治疗产品的潜在商业化，以及我们未来可能商业化或推广的产品，都需要额外的现金来支付费用。因此，我们的战略包括选择性地与多家制药和生物技术公司合作或合作，以帮助我们进一步开发或潜在地商业化我们批准的产品和候选治疗药物(如果获得批准)，在部分或所有司法管辖区或通过我们自己的商业化能力，如我们与盖兰医疗的合作伙伴关系，推广或商业化产品。对于潜在的新的第三方合作伙伴，用于开发或商业化我们批准的产品和候选治疗药物(如果获得批准)，以及我们未来可能商业化或推广的产品的开发或商业化，我们可能无法成功地以可接受的条款与第三方达成合作，或者根本不成功。此外，如果我们未能谈判并保持适当的开发、商业化或促销协议或以其他方式筹集大量额外资本以确保我们自己的商业化能力，我们可能不得不限制我们活动的规模或范围，或者我们可能不得不推迟或终止我们的一个或多个开发或商业化计划。任何未能就我们可能商业化或推广的任何候选治疗药物或产品的开发、营销和商业化订立开发或商业化协议(或就Gaelen Medical而言，未能维持)，或未能开发、营销及商业化该等我们可能单独商业化或推广的商业产品或治疗候选药物或产品，可能会对我们的声誉、业务、财务状况或经营结果造成不利影响。

我们可能依赖于我们识别、完善和整合许可证内或获得其他候选治疗药物的能力，以实现商业成功，包括获得批准或批准在美国或其他地方上市的产品。

塔里西亚^®、Aemcolo^®我们的五个临床阶段的候选治疗药物都是由我们从第三方获得或获得许可的，我们未来可能会寻求获得许可证内或收购更多的治疗候选药物或产品，并寻求将它们整合到我们的运营中。我们在内部和与外部顾问一起评估我们许可或获得的每个治疗候选药物。然而，我们不能保证我们是否有能力准确或一致地识别已被批准或获准在美国或其他地方上市的治疗候选药物或产品，这些产品可能会取得商业成功。此外，即使我们确定了其他已被批准或获准在美国或其他地方上市的可能取得商业成功的治疗候选药物或产品，也不能保证我们有能力以有利的条款或根本不能保证获得此类治疗候选药物或产品的许可或收购。治疗候选药物和产品的许可和收购涉及可能对我们未来的运营结果产生不利影响的风险。

我们与其他实体竞争一些许可内或收购机会。

作为我们整体战略的一部分，我们寻求获得许可或收购已在美国获得批准或许可上市的候选治疗药物和产品的机会。我们可能会与其他公司竞争许可内和收购机会，包括老牌和资本雄厚的公司。因此，我们可能无法获得或获得其他已被批准或获准在美国上市的候选治疗药物或产品，或以优惠条款销售。我们未能进一步授权或获得未来已批准或获准在美国上市的治疗候选药物或产品，可能会严重阻碍我们的增长能力，并可能严重损害我们的声誉、业务、财务状况或运营结果。

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如果我们或我们的许可方或合作伙伴不能履行我们的收购、许可或其他开发或商业化协议下的义务或重新协商此类协议下的义务，或者如果发生其他我们无法控制的事件，例如许可方或合作伙伴的破产，我们可能会失去对我们的治疗候选药物或产品的权利，我们可能会商业化或推广我们的治疗候选药物或产品，我们可能会商业化或推广我们的治疗候选药物或产品，或者产生额外的成本，这可能会对我们的声誉、业务、财务状况或运营结果产生重大不利影响。

我们获得了塔里西亚的权利^® 以及我们的另外两个候选治疗药物，RHB-104和RHB-106，根据资产购买协议从第三方获得。此外，我们还将我们的权利授予了其他三个候选治疗药物，RHB-102(Bekinda^®)、opaganib和RHB-107(Upamostat)，根据许可协议，我们获得了与这些候选治疗方案相关的某些专利权和技术诀窍的独家永久许可。我们还获得了将Aemcolo商业化的美国独家权利^®根据许可协议。这些协议要求我们支付款项并履行各种履行义务，以维护我们对这些上市产品和候选治疗药物的权利和许可证。如果我们或我们的合作者不履行这些或未来协议规定的我们或他们各自的义务，或者如果发生了我们无法控制的其他事件，例如许可方破产，我们可能会失去将我们当前和未来的商业产品或我们的候选疗法商业化的权利，在开发我们的候选疗法方面遇到延误或产生额外的成本。

此外，我们还负责提交和起诉某些专利申请的费用，以及维护某些授权给我们的专利的费用。如果我们不及时履行这些协议下的义务，或者如果发生其他我们无法控制的事件，如许可方破产，影响我们起诉某些专利申请和保持某些已授权专利的能力，我们可能会失去对我们当前和未来的商业产品或我们的候选治疗药物的权利，这可能会对我们的声誉、业务、财务状况或运营结果产生重大不利影响。我们管理着一个庞大的专利组合，并可能出于各种原因决定停止在某些地区保留某些专利，包括成本，例如目前认为候选治疗药物的商业市场不会很大，或者近期专利到期可能会降低候选治疗药物的价值。如果我们停止维护这些专利，我们可能无法强制执行我们的候选治疗药物的权利，或保护我们的候选治疗药物免受这些领域的竞争。

我们与我们从其获得资产或商业化权利的第三方、与我们有许可协议或与我们有商业化协议的第三方之间可能会发生纠纷。与此类第三方的任何冲突、纠纷或分歧都可能导致我们的业务关系中断，要求我们支付损害赔偿金和产生费用，对我们的运营结果产生不利影响，并可能导致对我们的业务重要的权利的丧失或代价高昂的诉讼。

我们现有的协议规定，我们预计未来的收购、商业化或许可协议将要求我们承担各种尽职调查、里程碑付款、特许权使用费或其他义务。此类协议要求或将来可能要求我们为我们授权的商业产品预付和支付版税或性能里程碑付款，并为我们授权之外的产品提供和交付技术诀窍。我们方面的任何不履行义务都可能导致我们失去许可证或商业化协议下的权利，从而可能对我们的业务产生不利影响。如果我们与第三方合作伙伴之间就我们在收购、商业化或许可协议下的权利或义务存在任何冲突、争议、分歧或不履行问题，包括由于我们未能履行任何此类协议下的付款义务或执行某些活动或遵守任何合同义务而引起的任何此类冲突、纠纷或分歧，我们可能需要支付损害赔偿并产生费用，这可能会导致我们的商业产品、我们未来可能推广或商业化的产品或我们的候选治疗药物的研究、开发、合作和商业化的延迟。此类争端的解决可能需要或导致诉讼或仲裁，而诉讼或仲裁可能既耗时又昂贵。此类第三方合作伙伴可能有权因争议而终止受影响的许可或商业化协议。如果我们现有的协议被终止，将对我们的声誉、业务、财务状况或运营结果产生重大不利影响。

如果我们无法吸引和留住关键人员和更多的高素质人员，我们的业务可能会受到影响。

失去高级管理人员或其他关键人员的服务可能会推迟或以其他方式对我们计划的临床试验的成功完成或我们当前商业产品的商业化产生不利影响

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和治疗候选药物，如果获得批准，以及我们未来可能商业化或推广的任何产品，或以其他方式影响我们有效管理公司和执行我们的商业计划的能力。这些关键人员是我们的首席执行官Dror Ben-Asher，Reza Fathi博士，我们的研究和开发部门的高级副总裁，我们的首席运营官Gilead Raday，我们的首席企业和业务发展官Adi Frish，我们的首席业务官Guy Goldberg，我们的首席财务官Razi Ingber，我们的首席财务官Rick D.Sruggs，我们的总裁，RedHill Biophma Inc.兼首席商务官，我们的首席科学官Mark Levitt博士和我们的销售和营销高级副总裁Rob Jackson。我们不承保关键人物人寿保险。虽然我们已经与我们的高级管理团队的所有成员签订了雇佣或咨询协议，但我们的高级管理团队的成员可能会随时辞职。制药行业对高级管理人员和其他关键人员的需求很高。不能保证我们将能够继续留住和吸引这些人员。

我们的增长和成功还取决于我们吸引和留住更多高素质的科学、技术、业务开发、营销、销售、管理和财务人员的能力。我们面临着对合格人才的激烈竞争，未来雇员与其前雇主之间存在的竞业禁止协议可能会阻止我们雇用这些人，或使我们承担其前雇主的责任。我们的美国子公司雷德希尔美国公司以前经历过，现在也将继续经历高流失率。由于总体宏观经济或其他因素，我们员工基础中持续的劳动力短缺或流动率增加，可能会导致成本增加，例如增加加班以满足需求，提高工资率以吸引和留住员工，并可能对我们有效运营制造和分销设施以及整体业务的能力产生负面影响。如果我们无法雇佣和留住能够在高水平上表现的员工，或者如果我们可能采取的应对劳动力减少的缓解措施，如加班和第三方外包，产生了意想不到的负面影响，我们的业务可能会受到不利影响。整体劳动力短缺、缺乏熟练劳动力、营业额增加或劳动力通胀可能会对我们的运营、运营结果、流动性或现金流产生实质性的不利影响。

此外，只要我们继续推广我们现有的商业产品，如果我们推广我们可能开发的更多商业产品，我们需要保持并可能需要扩大我们的营销和销售能力，并留住关键人员和有才华的商业员工，包括销售代表。虽然我们试图提供有竞争力的薪酬方案来吸引和留住关键人员，但我们的许多竞争对手可能比我们拥有更多的资源和更多的经验。这使得我们更难成功地留住和吸引对我们的增长乃至商业运营的生存能力至关重要的关键和其他人员，特别是考虑到我们面临的众多挑战，包括管理层对我们作为一家持续经营企业的持续经营能力的严重怀疑。我们的许多销售代表，包括一些必须成功的销售代表，随着时间的推移已经离开了我们的公司，去寻找更有利可图的就业机会。我们认为，这一趋势未来可能会继续下去，并可能对我们的商业运营能力构成重大挑战。如果我们不能以可接受的条件吸引和留住足够合格的合适员工，我们可能无法开发和商业化我们的商业化产品和具有竞争力的候选治疗药物。此外，任何未能有效整合新员工的情况都可能严重阻碍我们公司的成功发展。

我们面临着与国际业务相关的几个风险。

我们在多个国际司法管辖区经营业务。此类业务可能受到以下因素的重大影响：汇率变化、资本和外汇管制、征收和其他限制性政府行为、知识产权法律保护和补救措施的变化、数据隐私法、贸易法规和程序的变化，以及影响我们可能商业化或推广的当前商业产品和产品或我们的治疗候选产品的批准、生产、定价和营销、报销和获取的行动，以及政治动荡、不稳定的政府和法律体系以及政府间纠纷。例如，尽管我们与Gaelan Medical签订了Talicia的独家许可协议^®在阿联酋和独家许可协议的鸦片在韩国(见“项3.关键信息-D.风险因素-”我们面临着与我们的诉讼Kukbo相关的风险。无论我们在针对Kukbo的诉讼中胜诉，我们可能无法收到根据我们的某些许可协议应支付给我们的款项。我们可能无法在韩国获得监管机构的批准，可能会遭遇协议终止，或者可能无法销售产品或销售足够数量的产品来产生有意义的收入。此外，我们还受制于我们无法控制的全球性事件，包括战争、公共卫生危机，如大流行病和流行病(如上所述)、贸易争端和其他国际事件。在阿联酋，为了

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例如，阿联酋、美国和以色列之间亚伯拉罕协议的稳定受到威胁，可能会扰乱我们供应塔里西亚的能力^®。这些变化中的任何一项都可能对我们的声誉、业务、财务状况或经营结果产生重大不利影响。此外，目前乌克兰的武装冲突以及随后一些国家对俄罗斯和乌克兰某些领土实施的经济制裁可能会对我们的商业产品供应链、我们的研发活动和我们的商业发展活动产生负面影响。

我们面临着与我们对久保提起的诉讼相关的风险。即使我们在针对Kukbo的诉讼中获胜，如果Kukbo不及时支付判决，我们可能需要在韩国执行判决。

于2022年9月2日，吾等向纽约州最高法院商业区纽约州最高法院起诉Kukbo Co.Ltd.(“Kukbo”)，原因是Kukbo未能根据认购协议向我们交付500万美元，以换取我们将向Kukbo发行的美国存托凭证，并向我们交付了根据独家许可协议到期的进一步付款150万美元。Kukbo随后提起反诉，指控其违反合同、失实陈述以及违反诚实信用和公平交易的义务。由于诉讼的不确定性，我们不能保证我们会获胜，也不能保证如果结果有利，我们将能够获得部分或全部赔偿。如果我们不能在针对Kukbo的诉讼中获胜并收到根据认购协议和独家许可协议应向我们支付的款项，我们可能无法收到欠我们的650万美元中的任何一笔，或者如果Kukbo在他们的反索赔中获得对我们不利的判决，我们可能不得不支付相关损害赔偿和相关费用以及法律费用。针对Kukbo的诉讼可能还会分散管理层在准备诉讼和为我们的索赔辩护方面的注意力和资源，导致我们的业务中断，并要求我们支付法律费用、损害赔偿或相关费用，所有这些都可能对我们开展业务的能力产生不利影响。

与监管事项有关的风险

如果我们或我们的未来开发或商业化合作伙伴无法获得或维持FDA或其他外国监管机构对我们的商业产品或候选治疗药物的批准和批准，我们或我们的商业化合作伙伴将无法将我们当前的商业产品、我们未来可能商业化或推广的产品或我们的候选治疗药物(如果有)商业化。

我们目前的商业产品必须保持，未来我们可能商业化或推广的产品可能需要获得FDA等国外监管部门的批准和批准。

Aemcolo^®于2018年被FDA批准用于治疗成人非侵入性大肠杆菌引起的旅行者腹泻，Talicia^®2019年11月被批准在美国上市治疗成人幽门螺杆菌感染。根据我们与Gaelan Medical的许可协议，Gaelan Medical获得了Talicia在阿联酋的营销批准，Gaelan Medical随后下了Talicia的第一个商业订单，该订单于2023年12月从合同制造组织(CMO)发出。然而，未来的监管发展可能会导致失去将Talicia商业化的权利^®或Aemcolo^®或任何我们将来可能商业化或推广的产品。

我们目前有五个候选治疗药物正在开发中，其中大多数处于临床阶段开发，目标是最终寻求FDA或其他外国监管机构的批准。我们的商业产品和候选治疗药物必须遵守与批准前和批准后处方药的开发、临床试验、制造、营销、推广和商业化相关的广泛的政府法律、法规和指南。我们可能无法及时或根本无法提交或获得我们任何候选治疗药物的上市批准。

在取得或维持所需的监管许可及批准方面的任何重大延误，或未能取得或维持所需的监管许可及批准，均会增加我们的成本，并可能对我们继续创造有意义收入的能力造成重大不利影响，并可能对我们的声誉、业务、财务状况、经营业绩或从其他市场取得或维持收入的能力造成不利影响。我们现在和将来也将受到FDA和其他外国监管机构的众多监管要求的约束，这些监管机构管理临床试验的进行、制造和营销授权、定价和第三方报销。此外，一个监管机构的批准或批准并不能确保不同法域的其他监管机构的批准或批准。每个司法管辖区可能有不同的审批流程和要求，并可能强制实施额外的测试、开发和制造

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目录表

对我们目前的商业产品和我们未来可能商业化或推广的产品的要求，以及对我们的候选治疗药物的要求。

此外，FDA或其他外国监管机构可能会要求，或者公司可能会在产品获准上市后进行额外的临床试验。这种上市后研究可能由FDA或其他外国监管机构强制要求，作为初步或继续批准上市的条件。FDA或其他外国监管机构已表示有法定权力要求新药持有者进行上市后试验，以具体解决监管机构确定的安全和其他问题。

在向FDA提交并批准反映适用变化的新的NDA或NDA附录之前，不得对与批准的药物相关的某些更改进行更改，包括更改产品的NDA中规定的产品标签、制造工艺、适应症和其他特定规格。新适应症的NDA补充剂通常需要与原始申请中类似的临床数据，包括相关的儿科数据，FDA在审查NDA补充剂时通常使用与审查NDA相同的程序和标准。

即使候选药物获得了监管机构的上市批准，这种批准也将仅限于特定的疾病状态(S)，并可能包含以警告、预防或禁忌症的形式，或以繁琐的风险管理计划、销售限制等形式的使用限制。此外，即使在获得监管部门批准后，后来发现以前未知的信息，如安全风险、产品问题或此类信息，其程度或严重程度以前也不知道，可能会限制产品作为最初批准的产品在市场上销售的能力，甚至完全撤销产品的NDA批准，实际上将其从市场上移除。

此外，FDA或其他外国监管机构可能会改变他们的批准或批准政策，或采用新的法律、法规或指导方针，从而严重延迟或损害我们目前的商业产品和我们可能在未来商业化或推广的产品的商业化能力，或我们为任何当前或未来的候选治疗药物获得必要的监管许可或批准的能力。

我们目前的商业产品或我们未来可能商业化或推广的产品可能会被召回或退出市场，这可能会对我们的声誉、业务、财务状况或运营结果产生不利影响。

FDA和类似的外国政府当局有权要求在设计或制造中存在重大缺陷或缺陷的情况下召回受监管的产品。在FDA的情况下，要求召回的权力必须基于FDA发现该产品有合理的可能性会导致严重伤害或死亡。此外，外国政府机构有权要求在设计或制造方面存在重大缺陷或缺陷的情况下召回我们的产品。

如果在产品中发现任何重大缺陷，产品制造商或所有者可酌情主动召回该产品。如果适用，由我们或我们的合作伙伴之一进行的政府强制或自愿召回可能是由于制造错误、设计或标签缺陷或其他缺陷和问题造成的。召回我们的任何产品都将转移管理和财务资源，并将对我们的声誉、业务、财务状况或运营结果产生不利影响。FDA要求某些类别的召回在召回开始后10个工作日内向FDA报告。公司被要求保留某些召回记录，即使这些召回不需要向FDA报告。我们可能会在未来启动涉及我们产品的自愿召回，我们认为这些召回不需要通知FDA。如果FDA不同意我们的决定，他们可以要求我们将这些行为报告为召回。未来的召回声明可能会损害我们在客户中的声誉，并对我们的销售产生负面影响。此外，FDA可能会对召回时没有报告召回情况采取执法行动。

其他司法管辖区的监管机构可能有类似的程序，可能会使我们可能商业化或推广的任何产品受到限制或撤回请求。此外，FDA或其他外国监管机构可能认定，我们开发、收购或获得商业化权利的上市产品(例如我们目前的商业产品)的化学、制造和控制(CMC)因产品的制造标准而不能令人满意。如果采取其中任何一项或任何监管行动，我们目前的商业

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目录表

我们未来商业化或推广的任何产品或任何产品都可以随时从市场上撤出。此外，我们可能会因为我们商业化或推广的任何产品的进一步商业化而受到延误。

我们和我们的第三方制造商或我们合作伙伴的制造商现在和将来都要遵守FDA和其他外国监管机构的法规，例如适用的当前良好制造实践和其他基于质量的法规。

我们和我们的第三方制造商或我们合作伙伴的制造商将被要求遵守FDA和其他外国监管机构制定的现行良好生产实践(“cGMP”)的法律、法规和指导方针。这些法律、法规和指南涵盖了与我们当前的商业产品和我们可能商业化或推广的任何产品相关的制造、测试、质量控制和记录保存的方方面面，以及我们的候选治疗药物，其cGMP的严格程度取决于我们每个候选治疗药物的药物开发过程所处的阶段。我们和我们的第三方制造商以及我们合作伙伴的制造商可能无法遵守适用的法律、法规和指南。我们和我们的第三方制造商以及我们合作伙伴的制造商正在并将接受FDA、州监管机构和美国境外类似外国监管机构的突击检查。我们的第三方制造商或我们合作伙伴的制造商未能遵守适用的法律、法规和指南可能会导致对我们实施制裁，包括罚款、禁令、民事处罚、监管机构未能批准我们的候选治疗药物上市、延迟、暂停或撤回批准、吊销许可证、扣押或召回我们当前和未来的商业产品和候选治疗药物、运营限制和刑事起诉。其中任何一项都可能对我们目前和未来的商业产品和候选治疗药物的监管批准和供应产生重大和不利影响，并对我们的声誉、业务、财务状况或运营结果产生重大不利影响。

此外，制造工艺或程序的改变，包括产品生产地点的改变或第三方制造商的改变，将需要FDA或其他监管机构根据FDA的法规或类似的外国要求对制造过程和程序进行事先审查或批准。这种审查可能既昂贵又耗时，可能会推迟或阻止产品的发布或商业化生产。新设施还将接受审批前的检查。此外，我们必须证明，在新工厂制造的产品与在旧工厂通过物理和化学方法制造的产品相同，这些方法既昂贵又耗时。FDA也可能要求临床测试作为证明等效性的一种方式，这将导致额外的成本和延迟，还可能导致产品的批准或商业化延迟或使其不可行。

我们目前的商业产品，以及我们未来可能商业化或推广的任何产品，即使获得了所有监管许可和批准，也将受到持续的监管审查。如果我们不遵守持续的美国和适用的外国法律、法规和指导方针，我们可能会失去这些许可和批准，我们的声誉、业务、财务状况或运营结果可能会受到实质性和不利的影响。

我们或我们的商业化合作伙伴(视情况而定)对于我们当前的商业产品和我们未来可能商业化或推广的任何已批准或批准的产品，包括药物警戒，以及我们的候选治疗药物，现在和将来都必须遵守持续的报告义务，即使它们获得了监管部门的批准或批准。此外，我们目前商业产品的制造，以及我们目前或未来可能商业化或推广的任何其他产品，以及我们的候选治疗药物，都将接受持续的监管审查和批准，包括FDA和其他外国监管机构的检查。任何正在进行的审查的结果可能会导致我们当前的商业产品之一或我们未来可能商业化或推广的产品退出市场，中断生产运营，或对该商业产品或候选治疗药物施加标签或营销限制，或其他可能的重大执法行动。由于更多的患者在上市许可或批准后接触到药物，在我们当前的商业产品或我们未来可能商业化或推广的任何产品的商业营销过程中，可能会发生临床试验中没有观察到的严重不良反应，包括候选治疗药物。

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目录表

如果产品获得监管部门的批准，批准仅限于批准的营销申请中确定的特定使用适应症，以及在产品批准时或之后确定的可能限制产品商业价值的任何附加要求、限制和限制。作为批准的条件或在批准之后(如果FDA知道新的安全信息)，FDA可能会要求我们实施风险评估和缓解策略(REMS)，其中可能包括分销或使用限制，以管理与产品相关的已知或潜在的严重风险。REMS可以包括药物指南、医疗保健专业人员的沟通计划和确保安全使用的要素(ETASU)。ETASU可以包括但不限于，针对处方或配药的特殊培训或认证、仅在特定情况下的配药、特殊监测以及患者登记簿的使用。对REMS的要求可能会对特定药物的潜在市场和盈利能力产生重大影响。一旦通过，可再生能源管理系统将接受定期评估和修改。此外，FDA可能要求批准后的“4期”临床试验产生更多关于安全性或有效性的信息。这种上市后研究的结果可能是负面的，可能会导致FDA进一步限制营销努力或产品的批准用途，甚至撤回批准。

如果我们或我们目前或未来的商业化合作伙伴(视情况而定)被要求对我们当前的商业产品、或我们可能商业化或推广的任何其他产品或我们的候选治疗药物进行额外的临床试验或其他测试，我们可能面临巨额额外费用，如果FDA要求，我们可能会推迟获得营销许可或批准，或者我们可能商业化、推广或治疗候选药物的此类产品可能永远无法获得营销许可或批准。

第三方制造商以及我们和我们的开发或商业化合作伙伴用来生产我们当前的任何商业产品、我们可能商业化或推广的任何其他产品以及治疗候选产品的制造设施将接受FDA的定期审查和检查，并可能受到其他监管机构的类似审查。后来发现我们当前的任何商业产品和我们可能商业化或推广的产品、或任何候选治疗药物、制造商或制造工艺存在以前未知的问题，或未能遵守规则和法规要求，可能会导致采取行动，包括但不限于以下行动：

如果我们或我们当前或未来的商业化合作伙伴、供应商、第三方承包商或临床研究人员缓慢适应或无法适应现有法规要求的变化或采用新的法规要求或政策，我们和我们的开发或商业化合作伙伴可能会失去对任何司法管辖区已获准上市的任何产品的营销许可或批准，导致此类产品收入减少或损失，还可能导致其他民事或刑事制裁，包括罚款和处罚，并且如果我们的任何候选治疗药物获准上市，我们可能会失去营销许可或批准。

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由于CMC、临床、疗效、安全性或监管或其他问题，我们可能会在收到FDA对我们候选治疗方案的批准(如果有的话)方面遇到延误。

我们可能会在收到FDA对我们候选治疗药物的批准(如果有的话)方面遇到重大延误。例如，FDA可能会确定我们的候选治疗药物的CMC因产品的制造标准或需要额外的CMC工作、信息或质量保证而不令人满意。FDA还可能认为与候选治疗药物进行的临床研究和提供的额外信息不充分或不充分，或要求我们提供额外信息，这可能需要我们进行额外研究或以其他方式显著推迟FDA对潜在治疗候选药物的潜在NDA的批准(如果有的话)。此外，我们不能保证潜在的未来制造商或其他与制造相关的供应商将能够按要求履行职责，不会终止与我们的协议，或不会令人满意的业绩。在确定、接洽、资格认证和培训替代制造商方面的潜在延误可能会延长，从而导致重大延误。此外，FDA还可能改变其批准或批准政策，或采用新的法律、法规或指南，从而严重拖延或削弱我们获得潜在NDA批准的能力，如果有的话。

如果出现任何这些或其他问题，我们可能会面临大量额外费用，或者在获得FDA批准我们未来可能为我们的候选治疗药物(包括用于克罗恩病的RHB-104)申请的NDA方面遇到延误，或者可能永远不会获得FDA对此类NDA的批准。

临床试验和相关的非临床研究可能涉及一个漫长而昂贵的过程，结果不确定，早期研究和试验的结果可能不能预测未来的试验结果。我们或我们的开发或商业化合作伙伴可能无法为我们的候选药物获得监管批准，或将我们可能商业化或推广的产品商业化，而不是根据适用的监管标准完成此类试验，即使是已经批准或批准上市的产品。

我们在进行和管理临床试验方面的资源和经验有限，这些试验需要获得或维持监管部门的批准，并开始或继续商业销售。临床试验和相关的非临床研究费用昂贵、复杂，可能需要多年时间，而且结果不确定。我们无法独立或通过第三方预测我们是否会在任何已完成、正在进行或计划中的临床试验中遇到导致延迟的问题，包括临床试验暂停、数据分析延迟或最终报告的发布。我们候选治疗药物的临床试验可能需要比估计长得多的时间才能完成。失败可能发生在测试的任何阶段，我们可能会在临床试验过程中或由于临床试验过程而经历许多不可预见的事件，这些事件可能会严重推迟或阻止当前或未来候选治疗药物的监管批准，并推迟或阻止它们的商业化。

关于我们的候选治疗药物和我们未来可能寻求开发的其他候选治疗药物的临床试验，无论是我们自己还是通过许可或合作协议，我们面临各种风险和不确定性，包括但不限于：

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制药和生物技术行业的一些公司，包括那些拥有比我们更多的资源和经验的公司，在高级临床试验中遭遇了重大挫折，即使在早期的临床试验中看到了有希望的结果。因此，尽管我们的候选治疗药物的早期临床试验或相关非临床研究报告了结果，但我们不知道我们是否能够完成我们进行的临床试验或相关非临床研究，或者此类临床试验是否将证明足够的安全性和有效性，足以要求并获得监管部门的批准来销售我们的候选治疗药物。如果我们当前或未来候选治疗药物的任何临床试验或相关非临床研究没有产生有利的结果，或者被发现违反了FDA或其他监管机构管理此类研究的标准，我们请求和获得监管机构批准治疗候选药物的能力可能会受到不利影响，这可能会对我们的声誉、业务、财务状况或运营结果产生重大不利影响。

如果MAP的诊断测试不可用，我们开发或获得RHB-104批准的能力可能会受到不利影响。

为了推进这一开发计划，需要对克罗恩病患者进行MAP细菌检测的配套诊断。我们不知道是否以及何时可以提供MAP的这种诊断测试，我们依赖于第三方在这一领域的资源和专业知识。如果MAP的这种诊断测试将不可用，我们开发或获得监管机构批准上市RHB-104的能力可能会受到不利影响。

我们依赖第三方进行我们的临床试验和相关的非临床研究，这些第三方的表现可能不令人满意，包括但不限于未能在既定的最后期限前完成，以及未能遵守完成此类临床试验的适用法律和法规。

我们目前没有能力为我们的候选治疗药物独立进行临床试验和相关的非临床研究，我们依赖第三方，如合同研究机构、医疗机构、合同实验室、开发和商业化合作伙伴、临床研究人员和独立研究监测人员来履行这些职能。我们对这些第三方研发活动的依赖减少了我们对这些活动的控制。此外，这些第三方也可能与其他实体有关系，其中一些可能是我们的竞争对手。尽管在正常业务过程中，我们已与此类第三方签订了协议，但我们仍有责任确认我们的每项临床试验和相关非临床研究都是按照其总体研究计划和方案以及所有适用的法律和法规进行的。例如，FDA要求我们遵守进行、记录和报告临床试验结果的法规和标准，通常称为良好临床实践(GCP)，以确保数据和报告的结果是可信和准确的，并确保试验参与者得到充分保护，其他司法管辖区的监管当局可能也有类似的责任和要求。我们对第三方的依赖并不能免除我们的这些责任和要求。如果这些第三方未能成功履行其合同职责或未能在预期的最后期限内完成，我们可能会被要求更换他们或独立履行此类职能。尽管我们认为有一些

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如果我们可以聘请其他第三方承包商继续这些活动，可能会导致受影响的试验延迟和额外成本。因此，如果我们的候选治疗药物获得监管批准，我们可能会严重拖延，并可能严重拖延我们的靶向适应症的商业化努力。

此外，我们将我们的候选药物推向市场的能力取决于我们为获得营销授权而向监管机构提交的数据的质量和完整性。虽然我们试图审计和控制第三方数据的质量，但我们不能保证此类数据的真实性或准确性，也不能确定此类数据不是以欺诈方式生成的。此外，FDA可能会认为临床研究不充分，因为在研究的设计、实施、报告和分析中没有采取措施将偏见降至最低。例如，临床研究中一个潜在的偏倚来源是与研究结果有经济利害关系的临床调查员。因此，我们(或IND或生物制品许可证申请的申请人，视情况而定)必须为所有适用的临床调查员提交：(I)一份完整的FDA 3454表格，证明没有法规中所述的财务利益和安排，并由首席财务官或另一负责公司官员签名；或(Ii)对于没有为其提交FDA 3454表格的任何调查员，FDA 3455表格完整和准确地披露以下内容：

FDA可以拒绝接受不包含所需证明和披露的保密协议的申请，或者由申请人证明申请人已尽了应有的努力获取信息，但未能做到这一点并说明原因。此外，FDA以潜在的偏见为由拒绝NDA可能会对我们的声誉、业务、财务状况或运营结果以及我们其他商业产品或候选治疗药物的可信度产生重大不利影响。

我们依赖合同研究机构来管理我们研究产生的临床数据，这样的合同研究机构可能不会表现得令人满意。

我们依靠合同研究机构为我们的研究提供监测和管理数据。我们对这些合同研究机构进行数据管理的依赖减少了我们对临床数据管理的控制。虽然我们对他们的活动有协议，但我们对他们的实际表现影响有限。如果这些合同研究机构未能成功履行其合同职责或义务或未能在预期期限内完成，或者如果他们获得的临床数据的质量或准确性因未能遵守我们的临床方案或其他原因而受到影响，我们可能会被要求更换这些数据，或者我们的临床研究可能会被延长、延迟或终止。此外，我们合同研究机构的这种失败将对我们临床研究的临床数据的准确性和可用性构成风险。更换合同研究机构可能会导致我们的临床研究和此类研究数据的生成延迟。此外，我们还面临合同研究机构可能未经授权披露或挪用我们的知识产权的风险，这可能会降低我们对商业秘密的保护，并允许我们的潜在竞争对手访问和利用我们的专有技术。

我们可能无法获得或维持FDA为我们的适用产品或候选治疗药物授予的孤儿药物和QIDP指定的好处。

在美国，根据《孤儿药品法》，FDA可以将用于治疗罕见疾病或疾病的药物或生物药物指定为孤儿药物，这种疾病或疾病的定义是发生在美国患者人数少于20万人，或发生在美国患者人数超过20万人，而开发成本没有合理预期的情况下

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2011年，FDA批准RHB-104孤儿药物用于治疗儿童克罗恩病；2017年，FDA授予RHB-107(upamostat，前身为Mesupron)治疗胰腺癌的孤儿药物名称；2020年，FDA授予RHB-204治疗非结核分支杆菌(NTM)感染的孤儿药物名称。

在美国，孤儿药物的指定使一方有权获得经济激励，例如为临床试验费用、税收优惠和用户费用减免提供赠款资金的机会。此外，如果一种具有孤儿药物称号的产品随后获得了FDA对其具有这种称号的疾病的第一次批准，该产品有权获得孤儿药物排他性，这意味着FDA在七年内不得批准任何其他申请，包括NDA，以相同的适应症销售相同的药物或生物制剂，除非在有限的情况下，例如显示出相对于具有孤儿药物排他性的产品的临床优势，或者原始制造商无法保证足够的产品数量。

如果我们寻求批准一个比孤儿指定的适应症更广泛的适应症，则指定孤儿药物的独家营销权可能受到限制，或者如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，或者如果我们无法保证足够数量的产品来满足孤儿指定疾病或条件的患者的需求，则可能会失去独家营销权。此外，即使我们获得了一种产品的孤立药物排他性，这种排他性也可能无法有效地保护该产品免受竞争，因为具有不同活性部分的不同药物可能会获得并被批准用于相同的条件，并且只有第一个获得批准的申请者才会获得市场排他性的好处。即使在孤儿指定的产品获得批准后，如果FDA得出结论认为，如果后来的药物被证明更安全、更有效或对患者护理有重大贡献，则随后可以批准具有相同活性部分的较新药物用于相同的疾病。指定孤儿药物既不会缩短药物的开发时间或监管审查时间，也不会在监管审查或批准过程中给药物带来任何优势。

此外，2017年，我们宣布RHB-204已被FDA批准为治疗肺部NTM感染的QIDP。与孤儿药物一样，合格境内流离失所者可以利用市场排他性，在合格境内流离失所者的情况下是五年(加上孤儿药物名称，总共是十二年)。然而，五年的专有性延长不适用于根据FDCA第505(B)条提出的任何QIDP延期有效或已经到期的申请的补充；就FDA批准的产品提交的导致新的适应症、给药路线、给药时间表、剂型、给药系统、给药装置或强度的更改的后续申请；或基于其批准的用途不符合第505(G)条QIDP定义的产品。

对我们当前的商业产品或我们未来可能商业化或推广的任何产品的修改，或对我们的候选治疗药物的修改，可能需要新的监管许可或批准，或可能要求我们或我们的开发或商业化合作伙伴召回或停止营销我们批准的任何产品，或推迟对我们候选治疗药物的进一步人体研究，直到获得批准或批准。

在批准或批准上市后，对我们当前的商业产品和我们可能商业化或推广的任何产品，或对我们的候选治疗药物进行修改，可能需要新的监管批准或批准，特别是如果我们寻求或被要求将我们的业务扩展到美国以外的司法管辖区，并且如果由于某个上市产品的问题而有必要，可能会导致召回或暂停销售之前批准和上市的产品，直到获得修改产品的批准或批准。FDA和其他监管机构要求药品和设备制造商最初确定修改是否需要新的批准、补充或批准，并将其记录在案。制造商可根据适用的法律、法规和指南确定，无需FDA或其他监管机构的事先批准即可实施修改。然而，FDA或其他监管机构可以审查制造商的决定，并可能不同意。FDA或其他监管机构也可以主动确定需要新的批准或批准。如果FDA或其他监管机构要求对我们或我们的合作伙伴(包括开发或商业化合作伙伴)之前获得上市批准的任何药品进行新的许可或批准，我们或我们的合作伙伴(包括开发或商业化合作伙伴)可能被要求召回并停止营销此类上市产品，这可能要求我们或我们的合作伙伴：

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包括开发或商业化合作伙伴，重新设计市场上销售的产品，并可能对我们的声誉、业务、财务状况或经营结果造成重大不利影响。

与我们的行业相关的风险

Opaganib和RHB-107的开发得到了政府资助的项目的支持，因此可能受到联邦法规的约束，如“游行”权利和某些报告要求，遵守这些法规可能会限制我们的专有权和我们与制造商签订合同的能力。此外，政府没有义务继续支持我们的产品开发，并可以随时停止这种支持，这对我们的产品开发过程是不可替代的。

我们从Apogee Biotech Corporation获得的opaganib知识产权是通过使用美国联邦和州政府资金产生的，因此受某些联邦法规的约束。因此，根据1980年的《贝赫-多尔法案》或《贝赫-多尔法案》，美国政府可能对鸦片中体现的知识产权拥有某些权利。美国政府的这些权利包括将发明用于任何政府目的的非排他性、不可转让、不可撤销的全球许可。此外，在某些有限的情况下，美国政府有权要求许可人将上述任何发明的独家、部分独家或非独家许可授予第三方，如果它确定(I)没有采取足够的步骤将发明商业化，(Ii)政府行动是必要的，以满足公共卫生或安全需求，或(Iii)政府行动是必要的，以满足联邦法规对公共使用的要求(也统称为“游行权利”)。如果许可人没有向政府披露发明或没有在规定的期限内提交知识产权登记申请，美国政府也有权获得这些发明的所有权。政府的这些权利可能会影响我们，即使美国政府之前没有就这些知识产权与我们联系。政府行使这种权利可能会损害我们的竞争地位、业务、财务状况、经营结果和前景。在政府资助的项目下产生的知识产权也受到某些报告要求的约束，遵守这一要求可能需要我们花费大量资源。

此外，美国政府要求任何包含任何这些发明的产品或通过使用任何这些发明而生产的产品基本上在美国制造。如果知识产权所有者能够证明已经做出合理但不成功的努力，以类似条款向潜在被许可人授予许可，而这些许可很可能在美国大量制造，或者在这种情况下国内制造在商业上不可行，则可以免除制造优先权要求。这种倾向于将此类知识产权涵盖的产品大量在美国制造，这可能会限制我们与非美国产品制造商甚至是在海外制造能力的美国产品制造商签订合同的能力。

奥帕加尼布和RHB—107的开发依赖于美国国立卫生研究院、美国国防部和其他政府机构的支持。这些政府机构可以随时撤回、减少或终止对我们产品的支持，这将大大削弱我们进一步开发产品的能力。此外，政府并无义务继续支持我们产品的开发，并可随时停止该等支持，而该等支持对我们产品的开发过程不可替代。

我们目前的商业产品、我们未来可能商业化或推广的任何产品以及我们的候选治疗药物的市场都在迅速变化和竞争，新的药物输送机制、药物输送技术、新药、仿制药、治疗和其他人可能开发的产品可能会削弱我们维持和发展业务并保持竞争力的能力。

制药和生物技术行业竞争激烈，我们面临着来自许多制药、生物制药和生物技术公司的激烈竞争，这些公司正在研究、开发和营销产品，以满足我们目前正在开发治疗候选药物或可能在未来开发治疗候选药物的适应症，或者我们可能对其进行商业化或推广产品。还有许多其他公司目前正在营销、正在开发或可能在未来开发解决我们当前商业产品治疗的所有适应症或疾病的产品、我们未来可能商业化或推广的产品以及我们的候选治疗药物。

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其他公司已经开发或正在开发或将开发的新药物传递机制、药物传递技术、新药物和新疗法可能会使我们当前的商业产品、我们未来可能商业化或推广的产品以及我们的候选治疗方案失去竞争力或过时，或者我们可能无法跟上技术发展或其他市场因素的步伐。与我们目前的商业产品、我们未来可能商业化或推广的产品以及我们的候选治疗方案相比，其中一些技术可能具有完全不同的方法或方法来实现类似的治疗效果。此外，我们当前的商业产品和我们未来可能商业化或推广的产品可能会与第三方产品争夺市场份额，以及与我们当前商业产品或未来可能商业化或推广的产品具有相同适应症的仿制药或产品，这可能会通过减少我们的市场份额或要求我们降低我们营销产品的价格而对我们的收入产生不利影响。

塔里西亚^®主要与已经批准并广泛用于治疗H.幽门

Aemcolo^®主要与几种在美国销售的治疗旅行者腹泻的竞争药物竞争，包括西法沙^®(由Salix制药公司销售)。Aemcolo^®也与氟喹诺酮类和阿奇霉素等非专利抗生素竞争。Aemcolo^®还与处方药和非处方药(如洛哌丁胺和次水杨酸铋)以及可能缓解症状的益生菌和医疗食品竞争。我们还可能接触到具有潜在竞争力的产品，这些产品可能正在开发中，以治疗或预防旅行者的腹泻，包括新的抗生素、止泻药和疫苗。

来自制药和生物技术公司、大学、政府实体和其他公司的技术竞争和商业能力非常激烈，预计还会增加。其中许多实体比我们拥有更多的研发能力、人力资源和预算，以及更多的营销、制造、财务和管理资源。这些实体对我们来说代表着巨大的竞争。大公司对相互竞争的制药或生物技术公司的收购或投资可能会增加这些竞争对手的财务、营销、制造和其他资源。

作为我们的替代品的疗法可能会被广泛接受，这可能会限制市场对我们的配方、当前的商业产品或我们未来可能商业化或推广的产品的接受，即使是商业化和治疗候选药物。我们的许多目标疾病和疾病也可以通过其他药物或药物输送技术进行治疗。除了其他可能的优势外，这些治疗方法可能会被医学界广泛接受，并具有更长的使用历史。这些竞争性药物的既定使用可能会限制我们目前的商业产品和我们未来可能商业化或推广的产品被广泛接受的可能性，并可能限制我们的商业产品和候选治疗药物在商业化后获得广泛接受的可能性。

塔里西亚^®或我们可能获得监管批准或获得商业化权利的任何产品可能不会成为或继续成为商业上可行的产品。

除了塔里西亚^®，我们的候选治疗药物尚未获得上市许可或批准，我们的候选治疗药物目前也没有在任何司法管辖区进行营销或商业化。即使我们的任何候选疗法或我们可能商业化或推广的任何产品都获得了监管部门的批准或批准，例如Talicia^®，或者不需要监管部门的批准或批准，它可能不会成为商业上可行的产品。例如，即使我们或我们的开发或商业化合作伙伴获得了将候选治疗药物推向市场的监管许可或批准，或者获得了将任何产品商业化或推广的监管许可或批准，批准或批准也可能会受到所示用途的限制，或者受到标签或营销限制的限制，这可能会对它们的适销性和盈利能力产生实质性的不利影响。此外，一种新的候选治疗药物可能在开发的早期阶段或临床试验后看起来很有希望，但永远不会上市，或者它可能会进入市场，但不会带来足够的产品销售(如果有的话)。治疗候选药物或我们可能商业化或推广的任何产品，可能会因为各种原因而不会在商业上取得成功，包括但不限于：

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医生、各种其他医疗保健提供者、患者、付款人或医疗界通常可能不愿意接受、使用或推荐Talicia^®以及我们可能商业化或推广的任何产品。如果我们自己或通过第三方无法制造、商业化或营销Talicia^®、我们建议的配方、治疗候选药物或任何我们可能在计划时商业化或推广的产品，或将其商业化开发，我们可能无法获得任何市场认可或产生有意义的收入。

可能会出现意想不到的产品安全或功效问题，并导致我们可能商业化或推广的任何产品无法获得或失去市场认可度。

对于我们可能商业化或推广的任何产品，无论是否有科学依据，都可能出现意想不到的安全或功效问题，可能导致产品召回、撤回或销售额下降，以及产品责任、消费者欺诈或其他索赔。我们商业化或将来可能商业化或推广的任何产品的市场认知和声誉，以及它们的安全性和有效性对我们的业务和对任何此类产品的持续接受都是重要的。对我们当前或未来的任何商业产品的任何负面宣传，如任何产品的定价、安全问题的发现、不良事件，甚至是关于此类事件的公开谣言，都可能对我们的声誉、业务、财务状况或运营结果产生重大不利影响。此外，如果发现与我们当前的任何商业产品或我们未来可能商业化或推广的产品类似的产品存在一个或多个重大问题，涉及(或被认为涉及)整个类别的产品，或者撤回或召回此类类似产品，可能会对我们可能商业化或推广的任何产品的当前或未来商业化产生不利影响。关于我们当前的任何商业产品或我们未来可能商业化或推广的产品的新数据，或与我们当前的任何商业产品类似的产品或我们未来可能商业化或推广的产品，可能会对我们的声誉造成损害，并可能由于实际或预期的副作用或安全性或有效性方面的不确定性而对此类产品的需求产生负面影响，在某些情况下，可能会导致产品撤回。上述任何一项都可能对我们的声誉、业务、财务状况或经营结果产生重大不利影响。

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如果医疗改革措施大幅改变美国的医疗市场或医疗保险，我们可能会受到不利影响。

2010年3月23日，总裁·奥巴马签署了《患者保护和平价医疗法案》(P.L.111-148)(简称《医改法案》)，并于2010年3月30日签署了《医疗保健与教育和解法案》(P.L.111-152)，统称为《医疗改革法》。医疗改革法包括一些新的规则，涉及医疗保险、提供医疗保健、向医疗保险和医疗补助患者提供医疗服务的报销条件，以及其他医疗政策改革。通过立法过程，美国目前的医疗保健支付制度已经并将继续发生重大变化，包括将医疗福利扩大到某些没有保险覆盖的美国人，并控制或降低医疗成本(例如，通过减少或调整医疗服务和药品的报销金额，以及对制药和医疗器械公司征收额外的税收、费用和回扣义务)。这项立法是美国有史以来在医疗保健行业经历的最全面和最重大的改革之一，并极大地改变了政府和私营保险公司为医疗保健融资的方式。这项立法影响了医疗保险的范围以及对消费者和保险公司的激励等。此外，医疗改革法的条款旨在鼓励提供者在其临床操作中找到成本节约。药品占提供护理费用的很大一部分。这种环境导致了消费者和供应商购买习惯的变化，并导致围绕药品的定价谈判、产品选择和使用审查受到特别关注。这种关注可能会导致我们目前的商业产品、我们未来可能商业化或推广的产品，以及我们的候选治疗药物，被更少地选择或大幅降低价格。在现阶段，很难估计医疗改革法对我们的直接或间接影响的全面程度。

这些结构性变化可能需要对现有的私人付款人和政府项目(如联邦医疗保险、医疗补助和州儿童健康保险计划)系统进行进一步修改，创建政府支持的医疗保险来源，或两者的某种组合，以及其他变化。重组美国的医疗保健覆盖范围可能会影响处方药和药品的报销，包括我们目前的商业产品、我们和我们的开发或商业化合作伙伴目前正在开发的产品，或者我们未来可能商业化或推广的产品。如果我们目前商业化或推广的产品、我们可能商业化或推广的任何产品、或批准的候选治疗药物的报销金额在未来大幅减少或受到其他不利影响，或与这些产品相关的返点义务大幅增加，可能会对我们的声誉、业务、财务状况或运营结果产生重大不利影响。

将医疗福利扩大到目前没有覆盖范围的人可能会给美国联邦政府带来巨额成本，这可能会迫使美国的医疗体系进行重大的额外改革。扩大医疗覆盖范围的大部分资金可能会通过节省成本来寻求。虽然其中一些节省可能来自实现提供护理的更高效率、改善预防护理的有效性和提高护理的整体质量，但节省的大部分费用可能来自降低护理费用和加强执法活动。通过降低医疗服务或产品(包括我们目前的商业产品、我们的开发或商业化合作伙伴或我们可能商业化或推广的任何产品，或我们目前正在开发的治疗候选产品)的报销水平，或通过限制医疗服务或产品的覆盖范围(从而限制其使用)，可以进一步降低护理成本。在任何一种情况下，减少对我们目前的商业产品、我们可能商业化或推广的任何产品、任何治疗候选产品或我们未来获得营销批准的产品的使用或报销，都可能对我们的声誉、业务、财务状况或运营结果产生实质性的不利影响。

几个州和私人实体最初对《医疗改革法》提出了法律挑战，特别是ACA，它们继续对立法的各个方面提起诉讼。2012年7月26日，美国最高法院普遍支持有争议的ACA条款，认为这是符合宪法的。然而，美国最高法院认为，这项立法不恰当地要求各州扩大医疗补助计划，以覆盖更多的个人。因此，各州可以选择是否扩大各自州医疗补助计划覆盖的个人数量。一些州没有扩大他们的医疗补助计划，而是选择制定其他节省成本和覆盖范围的措施，为目前没有保险的个人提供护理。到目前为止，这些努力中的许多包括医疗补助管理的机构

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关爱计划。这些成本节约和覆盖措施的实施方式可能会对我们的声誉、业务、财务状况或运营结果产生重大不利影响。

此外，医疗保健监管环境近年来发生了重大变化，而且仍在不断变化。修改、限制、取代或废除《反腐败法》的立法倡议和司法挑战仍在继续。我们无法预测未来对ACA或医疗改革法的其他方面的立法和法律挑战或现行法律法规的其他变化对我们业务的影响。美国医疗改革立法在未来几年的财务影响将取决于许多因素，包括实施法规和指导意见所反映的政策，以及受该立法影响的治疗药物销量的变化。美国国会不时地起草、提出和通过立法，这些立法可能会显著改变管理药品覆盖范围、报销和营销的法定条款。此外，第三方付款人覆盖范围和报销政策经常被修改或解释为可能会对我们的业务和产品产生重大影响的方式。

在他任职期间，前总裁·特朗普支持废除全部或部分ACA。总裁·特朗普还发布了一项行政命令，其中他表示，他的政府的政策是寻求迅速废除ACA，他在其中指示行政部门和联邦机构在法律允许的最大程度上放弃、推迟、豁免或推迟实施ACA的条款。国会已经颁布立法，废除ACA的某些部分，包括但不限于2017年12月通过的减税和就业法案，其中包括一项条款，取消了ACA个人授权下的惩罚，自2019年1月1日起生效，以及2018年2月通过的2018年两党预算法案，其中废除了独立支付咨询委员会(由ACA设立，旨在降低医疗保险支出的增长率)。

此外，2018年12月，德克萨斯州的一家地区法院裁定，个人强制令违宪，因此，ACA的其余部分无效。在上诉中，第五巡回上诉法院确认了对个人授权的保留，但将案件发回下级法院，以重新评估这种保留是否以及如何影响ACA其他部分的有效性。第五巡回法院关于个人授权的决定被上诉到美国最高法院。2021年6月17日，最高法院裁定，原告(包括德克萨斯州以及其他许多州和某些个人)无权质疑ACA个人授权的合宪性，因此，撤销了第五巡回法院的决定，并指示地区法院驳回此案。因此，在可预见的未来，ACA将以目前的形式保持有效；然而，我们无法预测未来可能出现的额外挑战、结果或任何此类行动可能对我们的业务产生的影响。

拜登政府还在2021年推出了各种措施，特别是医疗保健和药品定价。例如，2021年1月28日，总裁·拜登发布了一项行政命令，启动了一个特殊的投保期，目的是通过ACA市场获得医疗保险，从2021年2月15日开始，一直开放到2021年8月15日。行政命令还指示某些政府机构审查和重新考虑限制获得医疗保健的现有政策和规则，包括重新审查医疗补助示范项目和豁免计划，这些项目包括工作要求和政策，这些政策对通过医疗补助或ACA获得医疗保险覆盖造成不必要的障碍。在立法方面，2021年3月11日签署的《2021年美国救援计划法案》成为法律，从2024年1月1日起，该法案相关部分取消了针对单一来源药物和创新多来源药物的法定医疗补助药品退税上限，目前为药品制造商平均价格的100%。2021年7月，拜登政府发布了一项名为《促进美国经济中的竞争》的行政命令，其中有多项针对处方药的条款。作为回应，2021年9月9日，HHS发布了一份《应对高药价的综合计划》，其中概述了药品定价改革的原则，并列出了国会可以推行的各种潜在立法政策，以及HHS可以采取的潜在行政行动，以推进这些原则。2022年8月16日，2022年《降低通货膨胀法案》(简称《爱尔兰共和军》)签署成为法律。除其他事项外，爱尔兰共和军要求某些药品的制造商与联邦医疗保险进行价格谈判(从2026年开始)，根据联邦医疗保险B部分和联邦医疗保险D部分征收回扣，以惩罚超过通胀的价格上涨(首次于2023年到期)，并用新的折扣计划取代D部分的覆盖缺口折扣计划(从2025年开始)。爱尔兰共和军还授权卫生和公众服务部在最初几年通过指导而不是监管来实施其中许多规定。我们还不能评估爱尔兰共和军将对制药业产生的影响，但它可能会很大。

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对于美国联邦和/或州一级可能实施或改变的医疗保健计划和法规，或者任何未来立法或法规的影响，都存在不确定性。此外，我们无法预测拜登政府将根据医改法采取什么行动。然而，这样的举措可能会对我们未来在美国获得批准和/或成功将产品商业化的能力产生不利影响。例如，任何减少或阻碍我们目前或打算在美国商业化的产品类型的报销能力或减少医疗程序量的变化都可能对我们的运营和/或未来的业务计划产生不利影响。

第三方付款人可能不会就我们可能商业化或推广的任何产品(包括我们当前的商业产品)向客户充分报销，并可能施加覆盖限制或限制，例如影响其使用的事先授权和步骤编辑。

我们的收入和利润在很大程度上取决于是否有足够的补偿来使用我们目前的商业产品，以及我们可能从政府或其他第三方付款人那里商业化或推广的任何产品，无论是在美国还是在国外市场。第三方付款人的报销可能取决于一系列因素，包括但不限于，第三方付款人对使用经批准或批准的治疗候选药物或产品的确定：

为我们可能商业化或推广的产品(包括我们当前的商业产品)从任何政府、商业或其他第三方付款人那里获得报销批准是一个既耗时又昂贵的过程，这可能需要我们或我们的开发或商业化合作伙伴为我们目前或可能商业化或向每位付款人推广的我们的产品的使用提供支持的科学、临床和成本效益数据。即使付款人确定我们目前或可能商业化或推广的产品根据其标准有资格获得报销，付款人也可以施加承保限制，阻止对FDA或其他外国监管机构批准的某些用途进行付款，或者可能施加限制，例如事先授权要求，或者干脆拒绝承保。报销率可能会根据我们商业化或未来可能商业化或推广的产品的使用以及使用该产品的临床环境而有所不同，可能基于已经得到报销的低成本产品的付款，可能被合并到现有的产品或服务付款中，并可能反映出预算限制或用于计算这些费率的联邦医疗保险、医疗补助或其他数据中的缺陷。特别是，我们产品的报销可能无法从Medicare或Medicaid获得，来自其他第三方付款人的报销可能会受到限制、减少或撤销。总体而言，我们为商业产品获得报销保险的能力历来有限。我们商业产品的成功商业化需要一个有利的报销环境。如果我们的产品没有得到足够的报销范围，或者如果报销范围减少或受到其他不利影响，那么它们各自的商业前景可能会受到严重限制。虽然某些付款人目前可能为我们的商业产品提供某种形式的保险，但付款人可以随时暂停或停止报销，可能要求或增加患者的共同付款，可能对承保范围施加限制或限制，或者可能降低我们产品的报销费率。如果我们未能为我们的商业产品建立广泛的采用和报销，或者如果我们无法维持从付款人那里获得的任何现有报销，我们的创收能力可能会受到损害，这可能会对我们的声誉、业务、财务状况或运营结果产生实质性的不利影响。除了我们现有的商业产品之外，我们未来可能商业化或推广的任何新产品都可能需要我们花费大量的时间和资源来获得并保留报销，而这些努力中的任何一项都可能不会成功。

在美国，联邦和州政府一直在提议限制医疗产品和服务的支出，我们预计这将继续存在，这可能会影响我们目前或可能在美国商业化或推广的任何产品的付款。此外，私人付款人和政府机构越来越重视比较有效性研究。如果发现其他药物或疗法比我们的产品更有效，付款人可以选择承保此类疗法来替代我们的产品，或以较低的费率报销我们的产品。

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减少我们当前或未来商业产品报销的立法可能会对医疗保健提供者在多大程度上或在什么情况下开出或管理这些产品产生不利影响。这可能会降低我们继续创造有意义的收入、筹集资本、获得更多合作伙伴和市场份额的能力，从而对我们的声誉、业务、财务状况或运营结果产生实质性的不利影响。在现阶段，我们无法估计任何此类联邦和州提案的直接或间接影响程度。

此外，医疗保险和医疗补助服务中心经常更改产品描述符、覆盖政策、产品和服务代码、支付方法和报销金额。第三方付款人在设定自己的报销费率时通常遵循联邦医疗保险覆盖政策和支付限制，联邦医疗保险和医疗补助服务中心以及其他第三方付款人可能有足够的市场力量要求大幅降价。降价或其他重大承保政策或付款限制可能会对我们的声誉、业务、财务状况或运营结果产生重大不利影响。

我们受制于美国联邦和州政府医疗保健与我们的业务有关的法律法规，以及我们未能遵守的这样的法律可能会对我们的声誉，业务、财务状况或经营结果。

我们受到美国联邦政府和我们开展或将开展业务的州的额外医疗法规和执法的约束。医疗保健提供者、医生和第三方付款人在推荐和处方我们当前的商业产品或我们未来可能商业化或推广的任何产品时扮演着主要角色。我们与第三方付款人、客户、员工或其他人的协议可能会使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗法律和法规，这些法律和法规可能会限制我们营销、销售和分销我们产品的业务或财务安排和关系。可能影响我们运作能力的法律包括但不限于以下几点：

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合规努力可能涉及巨额成本，如果我们的运营或与第三方的业务安排被发现违反了任何此类要求，我们可能会受到惩罚，包括民事或刑事处罚、金钱损害、我们业务的缩减或重组，或者被排除在参与政府合同、医疗保险报销或其他政府计划(包括Medicare和Medicaid)之外，任何这些都可能对我们的财务业绩产生不利影响。尽管有效的合规计划可以帮助降低因违反这些法律而受到调查和起诉的风险，但这些风险不能完全消除。任何违反这些法律的行为，或者任何针对我们违反这些法律的行为，即使我们成功地进行了防御，都可能对我们的声誉、业务、财务状况或运营结果造成实质性的不利影响。

《医疗改革法》还要求某些医疗器械和药品制造商等每年公开披露向医生(和某些其他医疗保健提供者)和教学医院支付的某些款项和其他价值转移，以及医生或其直系亲属持有的所有权或投资权益。未提交所需信息可能导致对所有未报告的付款、价值转移或所有权或投资利益处以民事罚款。此外，最近出现了一种趋势，即联邦和州政府加强了对支付给医生的营销、医疗主管和其他目的的报酬的监管。一些州规定公司有法律义务遵守自愿行业行为守则(例如，《PhRMA守则》和《AdvaMed道德守则》)，这些守则适用于制药和医疗器械公司与医疗保健提供者的互动；一些州强制实施公司合规计划，以及跟踪和报告向医生提供的礼物、补偿和其他报酬，一些州限制或禁止此类礼物。

最近，政府对药品制造商为其上市产品定价的方式进行了更严格的审查，这导致了联邦和州立法的颁布(或提议)，这些立法旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划对药品的报销方法。例如，几个州通过或提出了旨在控制药品和生物制品定价的法案，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入和营销成本披露的限制以及透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。

这些法律的范围和执行是不确定的，在当前的医疗改革环境中可能会发生变化，特别是在缺乏适用的先例和指导的情况下。我们无法预测新法规或现有法规的任何变化将对我们的声誉、业务、财务状况或运营结果产生什么影响。联邦或州监管机构可能会根据这些法律对我们当前或未来的活动提出质疑。任何此类挑战都可能对我们的声誉、业务、财务状况或运营结果产生实质性的不利影响。对我们的任何州或联邦监管审查，无论结果如何，都将是昂贵和耗时的，并可能对我们的业务或运营结果产生负面和不利影响。

我们的营销、促销和商业行为，包括定价方面，以及销售人员与购买者、处方医生和患者互动的方式，都受到广泛的监管，包括但不限于州和联邦反回扣法律，任何重大违反都可能导致对我们的重大制裁。

制药公司的营销、促销和商业行为，包括定价方面，以及公司内部或第三方销售人员与采购者、处方者和患者互动的方式，都受到广泛的监管，执行这些监管可能会导致对我们的一些产品实施民事或刑事处罚、禁令或对营销行为的限制，或对我们的一些产品进行定价限制或强制降价。许多公司一直是与这些做法有关的索赔的对象

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由州或联邦当局断言。这些索赔导致了罚款和其他后果，例如与美国政府签订了公司诚信协议。公司不得推广用于“非标签”用途的药物，即未在产品标签中描述的用途，以及与FDA或其他适用监管机构批准的用途不同的用途。如果一家公司被发现以不正当方式推销药品以供标签外使用，可能会面临重大责任，包括民事和行政补救措施以及刑事制裁。此外，针对我们或我们目前或未来的任何商业化合作伙伴的执法行动可能会导致管理层的注意力从我们的业务运营中转移，并损害我们的声誉。

我们可能面临重大的药品责任索赔，这可能是耗时和昂贵的辩护，分散管理层的注意力，并对我们获得和维持保险范围的能力产生不利影响。

我们进行的临床试验以及我们的候选治疗药物和我们可能商业化或推广的任何产品的测试、制造、营销和商业销售以及使用或滥用涉及并将涉及到可能针对我们或我们的开发或商业合作伙伴提出重大责任索赔的固有风险。产品责任索赔，或与我们的候选治疗药物和我们可能商业化或推广的任何产品有关的其他索赔，无论其是非曲直或结果如何，都可能要求我们在诉讼中花费大量时间和金钱，或支付巨额和解金额或判决。产品责任索赔还可能严重损害我们的声誉和我们股票的市场价格，并减少对我们目前的任何商业产品、我们商业化或推广的产品或我们的商业合作伙伴商业化或推广的产品的需求，并推迟市场对我们的候选治疗药物或我们可能商业化或推广的产品的接受。此外，无论是非曲直或最终结果如何，产品责任索赔都可能导致：

我们和我们的研发或商业化合作伙伴目前有产品责任政策，包括我们的临床试验和商业运营。然而，我们的保险可能不足以支付索赔或诉讼费用，特别是在不当死亡索赔的情况下。任何成功的产品责任或其他索赔可能会阻止我们在未来以商业上适宜的或合理的条款获得足够的责任保险。无法以可接受的成本获得足够的保险，或以其他方式针对潜在的产品责任索赔提供保护，可能会阻止或阻碍我们当前的商业产品或我们未来可能商业化或推广的产品的商业化，或我们候选治疗药物的开发。

我们的临床试验可能显示意外的严重不良事件或其他不良事件或不良副作用，可能损害我们的声誉、业务、财务状况或经营结果。在我们的扩展接入计划(EAP)之一期间发现的严重不良事件可能会带来额外的风险，可能会对我们开发适用的EAP所涉及的候选治疗药物产生不利影响。

与一般药物一样，某些副作用和不良事件可能会作为与使用我们的候选治疗药物相关的安全风险而出现。同样，与我们的临床试验相关的严重不良事件已经发生，并可能在未来发生。我们的临床试验结果可能会显示副作用或意想不到的特征的严重程度和流行程度。我们的候选治疗药物引起的不良副作用可能会导致我们或监管机构中断、推迟或停止临床试验，并可能导致更严格的标签，或者推迟或拒绝FDA或类似的外国监管机构的监管批准。与药物相关的副作用可能会影响患者的招募或纳入患者完成试验的能力或导致潜在的

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产品责任索赔。这些事件中的任何一种都可能对我们的声誉、业务、财务状况或经营结果产生重大不利影响。

获得尚未通过扩大准入计划获得监管营销批准的研究新药的患者，可能患有危及生命的疾病和预后不良，可能已经用尽了所有其他可用的治疗方法。在这一患者群体中发生严重不良事件的风险很高，这可能会对我们根据EAP提供的候选治疗方案的前景产生负面影响。

根据EAP提供的与使用我们的候选治疗药物相关的严重不良事件或其他不良副作用可能会导致重大延迟或无法成功开发此类候选治疗药物或将其商业化，这可能会对我们的业务造成实质性损害。特别是，任何此类严重的不良事件或其他不良副作用都可能导致我们或监管机构中断、推迟或暂停非临床研究和临床试验，或者可能使我们更难招募患者参加临床试验。如果在根据EAP获准扩大使用我们的研究新药的患者中，观察到尚未获得监管市场批准的我们的研究新药的严重不良事件或其他不良副作用，或我们的研究新药的意外特征，则该候选治疗药物的进一步临床开发可能会延迟，或者我们可能根本无法继续开发此类候选治疗药物，并且这些事件的发生可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。我们的候选治疗药物引起的不良副作用还可能导致FDA或其他监管机构推迟或拒绝监管批准，或者导致标签比我们预期的更严格，并可能导致我们产生额外的成本。

全球经济状况可能会使我们更难将我们目前的商业产品以及我们未来可能商业化或推广的任何产品商业化，并开发我们的候选治疗药物。

制药行业与其他行业和企业一样，继续面临具有挑战性的经济环境的影响。经历具有挑战性的经济环境的影响的患者，包括自付增加，可能会改用仿制药、推迟治疗、跳过剂量或使用其他效果较差的治疗方法来降低成本。在美国，具有挑战性的经济状况包括付款人要求大幅回扣，以及处方限制品牌药物的使用。此外，在欧洲和一些新兴市场，政府强制某些药品降价，在某些国家也有政府强加的准入限制。所有上述情况可能会使我们更难将我们目前的商业产品、任何我们可能商业化或推广的产品以及我们的候选治疗药物(如果有的话)商业化。

我们的业务涉及与处理受管制物质相关的风险，这可能严重影响我们将当前的商业产品和我们未来可能商业化或推广的任何产品商业化的能力，以及对我们的候选治疗药物进行研究和开发的能力。

对于我们或我们的开发或商业化合作伙伴的研发活动，以及商业产品、材料和候选治疗药物的制造，以及我们未来可能商业化或推广的任何产品，我们和我们的开发或商业化合作伙伴必须遵守联邦、州和当地的法律、规则、法规和政策，这些法律、法规和政策涉及某些材料、生物标本和废物的使用、生成、制造、储存、空气排放、污水排放、处理和处置。我们和我们的研发或商业化合作伙伴可能会被要求在未来支付巨额成本来遵守环境、健康和安全法规。我们的研发，以及我们的商业和临床制造以及商业化合作伙伴的活动，无论是现在还是将来，都可能涉及对危险材料的受控使用，包括但不限于某些危险化学品。我们不能完全消除这些材料造成意外污染或伤害的风险。如果发生这种情况，我们可能会对可能导致的任何损害承担责任，任何此类责任都可能超出我们的资源范围。

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安全漏洞、数据丢失和其他中断可能会危及敏感信息并使我们承担责任，这将导致我们的业务和声誉受损。

在我们的正常业务过程中，我们可能会收集和存储敏感数据，包括知识产权、合规相关数据、研究数据、我们的专有业务信息、供应商和业务合作伙伴的专有业务信息、有关我们产品的技术信息、临床试验计划以及患者、临床试验参与者和员工的个人身份信息。我们还外包了我们信息技术结构的要素，因此，我们正在管理与可能或可能访问我们机密信息的第三方的独立供应商关系。同样，我们的业务合作伙伴和其他第三方提供商拥有我们的某些敏感数据和机密信息。这些信息的安全维护对我们的运营和业务战略至关重要。尽管实施了安全措施，但我们的内部计算机系统以及我们所依赖的第三方的计算机系统很容易受到计算机病毒、恶意软件、勒索软件、网络欺诈、自然灾害、恐怖主义、战争、电信和电气故障、互联网上的网络攻击或网络入侵、电子邮件附件、组织内部人员或能够访问组织内部系统的人员的破坏。随着来自世界各地的未遂攻击和入侵的数量、强度和复杂性增加，安全漏洞或破坏的风险普遍增加，特别是通过网络攻击或网络入侵，包括计算机黑客、外国政府和网络恐怖分子。

我们、我们的合作伙伴、供应商和其他第三方提供商可能会受到针对我们的信息安全系统及其信息安全系统的攻击，这些攻击的复杂程度越来越高，是由动机和专业知识广泛的团体和个人发起的，包括犯罪集团。任何此类入侵都可能危及我们和他们的网络，存储在那里的信息可能被访问、公开披露、丢失或被窃取。任何此类访问、机密或专有信息的不当披露或其他信息丢失，包括我们的数据被第三方提供商泄露，都可能导致法律索赔或诉讼、法律保护个人信息隐私的责任或财务损失、扰乱我们的运营或我们的产品开发计划并损害我们的声誉，其中任何一项都可能对我们的业务产生不利影响。例如，已完成或正在进行或计划中的临床试验中的临床试验数据丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。

我们高度依赖信息技术网络和系统，包括互联网，以安全地处理、传输和存储这一关键信息。这一基础设施的安全漏洞，包括物理或电子入侵、计算机病毒、黑客攻击和类似漏洞，可能造成系统中断、关闭或未经授权披露或修改机密信息。这些关键信息的安全处理、存储、维护和传输对我们的运营和业务战略至关重要，我们投入了大量资源来保护这些信息。尽管我们采取措施保护敏感信息不受未经授权的访问或披露，但我们的信息技术和基础设施可能容易受到黑客或病毒的攻击，或因员工错误、渎职或其他中断而被攻破。

导致披露或修改或阻止访问消费者信息(包括个人身份信息或受保护的健康信息)的安全漏洞或侵犯隐私行为可能会损害我们的声誉，迫使我们遵守不同的州违规通知法律，要求我们验证数据库内容的正确性，否则我们将根据保护个人数据的法律承担责任，导致成本增加或收入损失。如果我们不能防止此类安全漏洞或侵犯隐私或实施令人满意的补救措施，我们的运营可能会中断，我们可能会因为丢失或被盗用信息(包括敏感的消费者数据)而遭受声誉损失、财务损失和其他监管处罚。此外，这些入侵和其他不适当的访问可能很难检测到，在识别它们方面的任何延误都可能导致上述类型的危害增加。

任何此类入侵或中断都可能危及我们的网络，存储在那里的信息可能无法访问或可能被未经授权的各方访问，公开披露、丢失或被盗。任何此类对信息访问、不正当访问、披露或其他信息丢失的干扰都可能导致法律索赔或诉讼，以及根据保护个人信息隐私的法律，如HIPAA和一般数据保护条例(GDPR)，与我们要求维护Movantik全球安全数据库相关的责任^®和监管处罚。未经授权的访问、丢失或传播也可能扰乱我们的运营，包括我们执行测试、提供测试结果、账单

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我们将通过我们的网站为我们的医疗机构或患者提供服务，处理索赔和上诉，提供客户帮助，开展研究和开发活动，收集、处理和准备公司的财务信息，通过我们的网站提供有关我们当前和未来的解决方案以及其他患者和临床医生教育和外展工作的信息，并管理我们业务的行政方面并损害我们的声誉，任何这些都可能对我们的声誉、业务、财务状况或运营结果产生不利影响。任何此类信息泄露也可能导致我们的商业秘密和其他专有信息的泄露，这可能会对我们的竞争地位产生不利影响。

此外，在美国和其他地方，消费者、健康相关、隐私和数据保护法律的解释和应用往往是不确定的、相互矛盾的，并且不断变化。这些法律的解释和适用有可能与我们的做法不符。如果是这样的话，这可能会导致政府施加罚款或命令，要求我们改变做法，这可能会对我们的声誉、业务、财务状况或运营结果产生不利影响。遵守这些不同的法律可能会导致我们产生巨额成本，或者要求我们以不利于我们业务的方式改变我们的业务做法和合规程序。

与我们的新冠肺炎候选药物相关的风险以及新冠肺炎对我们业务的影响

政府的参与可能会限制我们的新冠肺炎候选疗法的商业成功。

新冠肺炎此前曾被公共卫生当局列为流行病，一个或多个政府实体可能采取直接或间接行动，剥夺我们的一些权利或机会。如果我们开发一种针对新冠肺炎的抗病毒疗法，这种疗法对我们的经济价值可能是有限的。

另外，包括美国和或其他政府在内的各种政府实体已经并可能继续提供激励措施，如我们收到的激励措施、赠款和合同，以鼓励商业组织和药物开发公司对新冠肺炎的预防和治疗药物进行额外投资，这可能会增加竞争对手的数量和/或为竞争对手提供优势。因此，不能保证我们将能够成功地为我们的新冠肺炎候选者建立具有竞争力的市场份额。

如果我们成功开发出新冠肺炎疗法，我们可能需要投入大量资源进行制造放大和大规模部署，包括供美国或其他国家政府使用。如果我们的新冠肺炎候选药物之一获准上市或用于紧急情况，我们可能还需要投入大量资源，进一步扩大我们在美国和美国以外的销售和营销活动，并增加或维持人员以适应美国和美国以外的销售。

如果将奥帕加尼和/或rHB-107作为新冠肺炎候选治疗药物的临床研究被认为是成功的，我们可能需要通过各种美国和外国政府或其他机构机制，如扩大准入计划或紧急使用授权计划，努力实现潜在治疗药物的大规模生产和更大规模的部署。在这种情况下，我们可能需要在这个项目上投入大量资源，这将需要从我们的其他项目中转移资源。此外，由于任何新冠肺炎疗法获得许可的途径尚不清楚，如果该疗法的使用获得美国或其他政府的批准，那么在我们全面验证我们疗法的整体长期安全性和有效性之前，我们可能会有一种广泛使用的疗法在美国或任何其他国家/地区流通。在这些情况下，意外的安全问题可能会导致我们和我们的候选治疗方案未来的重大声誉损害，以及其他问题，包括我们其他计划的延迟，需要重新设计我们的临床试验，以及需要大量额外的财政资源。

此外，如果我们的新冠肺炎候选药物之一获准上市，我们还可能需要进一步扩大我们在美国和美国以外的销售和营销活动，并增加或保持人员以适应销售。在这种情况下，我们可能需要为该计划投入大量额外资源，这将需要从我们的其他计划中转移额外资源。

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自2020年初以来，我们已经与包括美国合作伙伴在内的领先制造商达成了多次合作，以扩大新冠肺炎的奥帕加尼的生产能力，为潜在的紧急用途应用做准备，并逐步满足潜在的紧急用途授权和/或全面营销批准之后可能出现的后续大规模需求和分销(如果有的话)。我们不能保证我们正在进行的与候选药物或其制造相关的努力会成功，包括扩大生产规模，也不能保证我们能够供应新冠肺炎的潜在高需求，这些需求可能会在潜在的紧急使用授权和/或全面上市批准之后出现。美国政府行使游行权利也可能对我们供应足够数量的鸦片的能力产生不利影响。见“-Opaganib和RHB 107的开发得到了政府资助的项目的支持，因此可能受到联邦法规的约束，如”游行“权利和某些报告要求，遵守这些法规可能会限制我们的专有权和我们与制造商签订合同的能力。此外，政府没有义务继续支持我们的产品开发，并可以随时停止这种支持，这对我们产品的开发过程可能是不可替代的。下面。

新冠肺炎疫情及其影响可能会对我们的业务、收入、运营业绩和财务状况产生不利影响。

2023年5月，世界卫生组织认定新冠肺炎不再符合突发公共卫生事件的定义，与新冠肺炎相关的突发公共卫生事件宣布随后于2023年5月11日到期。预计新冠肺炎及其影响在未来一段时间内仍将是一个严重的地方性威胁，并可能继续造成严重的经济不确定性和信贷和资本市场的波动、供应链问题、全球供应、材料和产品短缺，并加剧全球通胀。疫情、流行性疾病或传染性疾病的爆发，或者新冠肺炎的死灰复燃，都可能对我们的业务、收入、财务状况和运营业绩产生不利影响。世界各地许多政府当局为限制SARS-CoV-2传播而采取的各种预防措施已经并可能在未来某个时候对全球市场及其经济和对药品的需求产生不利影响，包括对雇员的供应和定价、资源、材料、制造和交付工作以及全球经济的其他方面。冠状病毒的传播在美国和国际市场造成了巨大的波动和不确定性，并增加了我们业务的风险。

具体地说，有一些风险影响了我们与大流行有关的业务，如果冠状病毒卷土重来，未来可能会出现以下风险：

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此外，我们可能无法达到为我们必须为Aemcolo进行的预期上市后研究而设定的时间表和里程碑^®在这种情况下，我们可能会受到FDA的执法行动和民事罚款等，除非FDA同意延长时间表和里程碑。

我们的临床试验也可能因减少或转移用于临床试验的医疗资源而受到不利影响，包括转移作为我们临床试验地点的医院和支持我们进行临床试验的医院工作人员。我们临床试验的任何延迟或中断都可能对我们的候选治疗药物的开发工作产生不利影响，如果不履行任何上市后承诺，我们可能会受到FDA的执法行动或导致我们违反某些许可协议，并导致我们失去在这些许可协议下的权利。

此外，由于我们的公司总部在以色列，而我们的商业办事处在美国，由于我们公司内部的地理位置分离，作为一家公司，我们控制在美国发生的活动的能力存在额外的风险。

对新冠肺炎疫情影响的完整程度及其对我们结果的影响的评估将取决于未来的事态发展，这些事态发展具有高度的不确定性和不可预测性，包括可能出现的关于新冠肺炎严重程度的新信息，以及遏制新冠肺炎或治疗其影响的行动等。新冠肺炎疫情的影响可能会实质性地扰乱我们的业务和运营，并对全球市场和全球经济产生不利影响，包括对员工的可用性和成本、资源、材料、制造和交付工作以及经济的其他方面。新冠肺炎的复兴尤其可能对我们的商业产品的销售产生实质性影响，使我们更难履行我们的财务义务。

供应链和运输中断可能会导致发货延误，运输成本大幅增加，并可能增加产品成本，导致销售损失和声誉损害，这可能会对我们的业务、经营业绩和财务状况产生实质性的不利影响。

我们的第三方制造商和供应商过去曾经历过供应链中断和航运中断，包括由于新冠肺炎疫情导致的来源港集装箱货物装卸或目的港卸货中断或延误、港口码头设施拥堵、劳动力供应和航运集装箱短缺、集装箱船装卸设备和人员不足等。此外，最近由于胡塞武装袭击海上船只，红海和周围水道的航运中断

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该运动控制着也门的部分地区。这些中断可能会影响我们从制造商和供应商那里接收原料药和其他材料和产品的能力，以经济高效和及时的方式将我们的产品分销给我们的客户，并满足客户的需求，所有这些都可能对我们的财务状况和运营业绩产生不利影响。不能保证进一步影响供应链的不可预见的事件不会在未来对我们产生实质性的不利影响。此外，供应链中断对我们的第三方制造商和供应商的影响不在我们的控制范围内。目前还无法预测这些供应链中断需要多长时间才能停止或缓解。长时间的供应链中断可能会影响我们或我们的制造商和供应商，可能会中断产品制造，增加原材料和产品交货期，增加原材料和产品成本，影响我们满足客户需求的能力，并导致销售损失和声誉损害，所有这些都可能对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大不利影响。

有关知识产权的风险

我们可能无法充分保护或执行我们的知识产权权利，导致我们失去宝贵的权利。专利权的丧失可能会导致我们失去市场份额和预期利润。

我们的成功在一定程度上取决于我们的能力，以及我们的商业化或开发合作伙伴为我们的候选治疗药物和我们可能商业化或推广的任何产品获得专利保护的能力，对我们的商业秘密和专有技术保密，在不侵犯或侵犯他人专有权的情况下运营，并防止其他人侵犯或侵犯我们的专有权。

我们试图通过提交与我们的候选疗法、发明和改进相关的美国、欧洲和其他专利申请来保护我们的专利地位，这些专利申请可能对我们的商业产品和候选疗法的持续开发至关重要，我们计划在未来可能的情况下，对我们可能获得、商业化或推广的产品采取同样的做法。

由于制药公司的专利地位涉及复杂的法律和事实问题，我们无法确切地预测专利的范围、有效性或可执行性。我们已颁发的专利和我们的商业化或开发合作伙伴的已颁发专利可能不会为我们提供任何竞争优势，可能会因第三方的法律挑战而被认定为无效或不可执行，或者可能会被规避。我们从商业化或开发合作伙伴处获得许可的专利权或我们开发、收购或获得商业化权利的已被批准上市的产品的专利权的所有权可能会受到挑战，因此，尽管我们收到商业化或开发合作伙伴的陈述，我们在许可中的权利和我们获得的产品的权利可能并不是独家的，或者我们可能实际上并不拥有专利下的权利。我们的竞争对手也可能独立开发与我们类似的药物输送技术或产品，或围绕或以其他方式绕过向我们发放或许可的专利。因此，我们拥有的任何专利或从他人那里获得的许可可能不会提供任何针对竞争对手的保护。我们未决的专利申请、我们未来可能提交的专利申请或我们可能从第三方获得许可的专利申请可能不会导致专利颁发。如果这些专利被颁发，它们可能不会为我们提供专有保护或竞争优势。我们的所有权未来提供的保护程度是不确定的，因为法律手段只能提供有限的保护，可能无法充分保护我们的权利或允许我们获得或保持我们的竞争优势。

在美国、欧洲和其他司法管辖区，专利申请通常要在申请18个月后才会公布。此外，许多公司和大学直到提交专利申请后才公布他们的发现。这使得我们很难确定我们是第一个申请保护发明的人，还是第一个发明发明的人。因此，我们可能无法获得或维持对某些发明的保护。因此，我们的专利和专利申请在美国、欧洲和其他司法管辖区的可执行性和范围是不确定和不可预测的。我们拥有的任何专利可能不能针对竞争对手提供足够的保护，并且可能没有足够的范围来实现我们的业务目标。此外，其他公司的专利申请可能会阻碍我们将当前或未来的商业产品商业化。

专利权是地域性的；因此，我们拥有的专利保护只会延伸到那些我们已经颁发专利的国家。即便如此，某些国家的法律并没有像美国和欧盟的法律那样保护我们的知识产权。竞争对手可能会成功挑战我们的专利，生产类似的产品

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不侵犯我们专利的药品或产品，或在我们没有申请专利保护或不尊重我们专利的国家生产药品。此外，不可能知道在已公布的申请中将允许的权利要求的范围，也不可能知道已授予专利的权利要求(如果有的话)将被视为可在法院强制执行。

在某些情况下，可能有必要提起诉讼以加强我们的专利权。如果我们选择将侵权第三方告上法庭，第三方可能会质疑我们专利权的有效性或可执行性，或者可能会声称他们的活动没有侵犯我们的专利。诉讼费用高昂且不可预测，我们可能没有适当的资源来提起此类诉讼或保护我们的专利权。此外，法院可能会发现我们的专利无效或不可强制执行，或者第三方没有侵犯我们在这些专利上的权利。任何此类诉讼的不利结果都可能严重损害我们的专利权，以及我们阻止对我们产品的仿制药和其他竞争的能力。这样的结果还可能对我们的经济状况和我们要求第三方进入我们的许可或为使用我们的技术支付合理的版税的能力产生实质性影响。

其他国家或司法管辖区专利法律和法规的变化，或执行它们的政府机构的变化，或相关政府当局执行专利法律或法规的方式的变化，可能会削弱我们获得新专利或执行我们已授权或未来可能获得的专利的能力。例如，在欧洲，从2023年6月1日开始，欧洲的申请和专利可能受到统一专利法院(UPC)的管辖，适用于单一的泛欧洲侵权诉讼或撤销程序。目前，在某些情况下，一旦授予专利，欧洲的申请将可以选择成为受UPC管辖的单一专利。这是欧洲专利实践的一个重大变化。由于UPC是一种新的法院制度，没有法院的先例，增加了不确定性。UPC可能会为我们的竞争对手提供一个新的论坛，如果我们在允许的情况下不选择我们的专利退出UPC，UPC可能会寻求集中撤销我们的欧洲专利，并允许竞争对手使用自己的UPC指定的欧洲专利获得泛欧洲禁令。由于单一法院系统可以使欧洲专利无效，我们可以在适用的情况下选择退出UPC，因此，每个欧洲专利都需要在每个单独的国家受到挑战，每个国家都需要提起每一起侵权诉讼。我们无法预测任何法院、美国国会或USPTO未来的裁决可能会如何影响我们的专利价值。其他司法管辖区专利法的任何类似不利变化也可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。

在我们的专利开发和注册完成后，第三方仍然可以制造或销售侵犯我们专利保护权利的产品。此类产品的制造或销售侵犯了我们受专利保护的权利，可能会对我们造成损害，并导致我们当前的商业产品、我们可能商业化或推广的任何产品或我们的任何候选治疗产品的价格下降，从而减少我们的潜在利润。

此外，由于我们的候选治疗药物或我们可能商业化或推广的任何产品需要大量时间来开发、测试和获得监管部门的批准，保护我们候选治疗药物或我们可能商业化或推广的任何产品的任何专利都可能在商业化期间提前到期。这可能会减少或消除这些专利可能给我们带来的任何市场优势。专利到期后，随着仿制药进入市场，我们可能面临更激烈的竞争，市场份额和利润随后会下降。

此外，在某些情况下，我们可能会依赖我们的许可人代表我们进行专利和商标诉讼、专利和商标维护或专利和商标辩护。因此，我们确保这些专利和商标得到适当起诉、维护或保护的能力可能会受到限制，这可能会对我们在商业产品商业化、我们候选治疗药物的开发以及我们治疗产品营销的潜在批准方面的权利产生不利影响。如果我们的许可方或商业化或开发合作伙伴未能正确地进行专利和商标诉讼、专利和商标维护、专利和商标执法或专利辩护，可能会严重损害我们获得适用于我们的商业产品或候选治疗药物的专利保护的能力，或鉴于第三方专利权而确保产品商业化的自由，从而大幅减少我们的潜在利润。

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如果我们无法保护我们的商业秘密或专有技术的机密性，这些专有信息可能会被其他人用来与我们竞争。

除了申请专利外，我们通常试图通过与有权访问我们的商业秘密、技术诀窍和技术的各方签订保密或保密协议来保护我们的商业秘密、技术诀窍和技术，例如我们的开发或商业化合作伙伴、员工、承包商和顾问。我们还签订协议，声称要求在我们雇用或聘用我们的员工、顾问、研究合作者、承包商和顾问时，向我们披露和转让他们的想法、开发、发现和发明的权利。然而，这些协议可能难以执行且成本高昂，或者可能无法提供适当的补救措施。其中任何一方都可能违反保密协议，故意或无意地泄露我们的机密信息，或者我们的竞争对手可能通过其他方式了解到这些信息。向竞争对手披露或由竞争对手自主开发不受专利保护的任何商业秘密、技术诀窍或其他技术，可能会对我们相对于任何此类竞争对手拥有的任何竞争优势产生重大不利影响。

如果我们的任何员工、顾问、研究合作者、承包商或顾问在与我们的任何项目相关的情况下独立开发或使用独立开发的知识产权，则可能会出现此类信息的所有权纠纷。如果对任何所有权产生争议，执行我们的权利可能代价高昂且不可预测，法院可能会裁定该权利属于第三方。

知识产权侵权的法律程序或第三方索赔以及其他挑战可能需要我们花费大量时间和金钱，并可能阻止我们开发任何商业产品和我们的候选治疗药物或将其商业化。

开发、制造、使用、出售、销售或进口我们的任何商业产品或任何候选治疗药物可能侵犯第三方专利或其他知识产权的权利。确定第三方专有权的范围和有效性可能需要专利性、无效性、操作自由或其他意见。我们不知道世界各地未公布的专利申请中所包含的权利要求的性质，也不可能知道专利持有人可能选择哪些国家根据《专利合作条约》或其他机制延长其申请。我们还可能受到基于员工和顾问就其他雇主了解到的知识产权的使用或披露而采取的行动的索赔。任何知识产权诉讼或其他侵权程序给我们带来的成本，即使解决对我们有利的问题，也可能是巨大的。我们的一些竞争对手也许能够更有效地承担这类诉讼或诉讼的费用，因为他们的财政资源要大得多。知识产权诉讼或其他诉讼的发起和继续或辩护所产生的不确定性可能会对我们在市场上的竞争能力产生重大不利影响。知识产权诉讼和其他诉讼程序也可能占用大量的管理时间。因此，我们无法保证在发生侵权诉讼时，我们将能够制造、使用、出售、销售或进口我们的任何商业产品或我们的候选治疗药物。

如果发生专利侵权索赔，或为了避免潜在索赔，我们可能会选择或被要求向第三方寻求许可，并很可能被要求支付许可费或版税，或两者兼而有之。这些许可证可能不以可接受的条款提供，或者根本不提供。即使我们能够获得许可证，这些权利也可能是非排他性的，这可能会限制我们的竞争优势。最终，如果由于实际或威胁的专利侵权或其他索赔，我们无法以可接受的条款获得许可，我们可能会被阻止将候选治疗药物和我们可能商业化或推广的任何产品商业化，或者被迫停止我们业务运营的某些方面。这种无法获得许可证或使用专有权排除其他公司的能力可能会对我们的声誉、业务、财务状况或运营结果产生实质性的不利影响。

2021年2月22日，Aether治疗公司(“Aether”)向美国特拉华州地区法院提起诉讼，指控该公司对Movantik的营销^®产品侵犯了Aether持有的某些专利请参阅“Item 8.财务信息A.合并报表和其他财务信息-有关Aether诉讼的法律诉讼”。Aether诉讼已全面解决，并于2023年4月6日对此事作出了驳回的规定和命令。

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我们维护的许可协议，包括我们与Cosmo的许可协议，可能会被修改或终止。如果我们或我们许可协议的其他各方修改或终止许可协议，我们的产品或候选产品的开发、测试、制造、生产和销售可能会延迟或终止，我们的业务可能会受到不利影响。

我们是商业化或许可协议的当事人，这些协议可以终止，但要遵守此类协议中规定的条件。例如，2019年10月17日，我们与Cosmo达成了一项战略合作，其中包括与Cosmo的一家全资子公司签订了一份许可协议(“Cosmo许可协议”)，根据该协议，我们获得了将Aemcolo商业化的独家权利^®在美国，Cosmo许可协议规定，从2022年10月开始，双方有权在符合某些条件的情况下单方面终止Cosmo许可协议。2021年12月，双方签署了COSMO许可协议修正案，规定任何一方均可随时提前通知终止COSMO许可协议。在Cosmo许可协议终止后，我们将不能再将Aemcolo商业化^®并且可能永远不会收回我们在Cosmo许可协议期限内产生的成本。

我们可能会受到其他与专利相关的诉讼或诉讼的影响，这些诉讼的辩护成本可能很高，结果也不确定。

除了针对我们的侵权索赔外，我们还可能成为其他专利诉讼或监管机构诉讼的当事人，包括向美国专利商标局提起的授权后审查、各方间审查、干扰或重新审查程序，或在其他外国专利局就我们的候选治疗药物或我们可能商业化或推广的任何产品的知识产权提起的反对诉讼，以及与开发或商业化合作伙伴或与我们有合同或其他业务关系的其他人发生的其他知识产权纠纷。质疑专利主张有效性的发布后程序并不少见，我们或我们的开发或商业化合作伙伴将被要求理所当然地为这些程序辩护。这样的程序可能代价高昂，而且存在我们可能无法获胜的风险，这可能会严重损害我们的业务。

与ADSS相关的风险

我们未能遵守纳斯达克持续的上市要求，可能会导致美国存托凭证被摘牌。

这些美国存托凭证目前在纳斯达克挂牌交易。我们必须满足纳斯达克的持续上市要求，其中包括每个美国存托股份的最低出价要求为1.00美元，否则将有被摘牌的风险，这将对我们的业务产生实质性的不利影响。

于2024年3月11日，吾等收到纳斯达克的函件，指出于2024年3月11日之前的连续三十个营业日，根据纳斯达克上市规则第5450(A)(1)条，该等美国存托凭证的买入价已连续三十个营业日低于在纳斯达克继续上市所需的每纳斯达克最低买入价1.00美元。根据纳斯达克上市规则第5810(C)(3)(A)条，我们已获得180个历日的初步期限，或至2024年9月9日，以恢复合规。信中指出，如果在2024年9月9日之前的任何时间，美国存托凭证的投标价格在至少连续十个工作日内以每美国存托股份1.00美元或更高的价格收盘，纳斯达克工作人员将提供书面通知，告知我们已达到规则第5450(A)(1)条的规定。倘若吾等未能于2024年9月9日前恢复遵守最低收市价要求，吾等可能有资格获得额外180个历日期间以恢复遵守规定，前提是吾等须符合公开持有股份市值(“MVPHS”)的持续上市要求及所有其他初始上市标准(买入价要求除外)，并需要在第二个合规期内提供书面通知，表明其有意补救不足之处。

在最近的过去，我们没有达到最低投标价格要求，直到2023年4月，在完成了美国存托凭证与我们的非交易普通股的比率变化后，我们才重新遵守了这一要求，从以前的一股美国存托股份代表十股普通股，到一股美国存托股份代表400股普通股的新比率。此外，在最近的过去，我们不符合MVPHS的要求，直到2023年11月将美国存托凭证从纳斯达克全球市场转移到纳斯达克才重新符合这一要求。不能保证

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鉴于美国存托凭证的价格未来不会再次违反纳斯达克的最低投标价格要求或MVPHS要求。我们未能满足这些要求可能会导致我们的证券从纳斯达克退市。

退市可能会大幅减少美国存托凭证的交易，由于纳斯达克相关市场效率的丧失以及联邦对州证券法的丧失而对美国存托凭证的市场流动性产生不利影响，对我们以可接受的条款获得融资的能力产生不利影响，并可能导致投资者、供应商、客户和员工，业务发展机会更少。此外，美国存托证券的市价可能会进一步下跌，股东可能会损失部分或全部投资。

如果我们被描述为被动的外国投资公司，美国ADS的持有者可能会遭受不利的税收后果。

根据我们目前的总收入和资产构成以及合理的假设和预测，不能保证我们不会被视为被动的外国投资公司(“PFIC”)，以满足2024年美国联邦所得税的目的。如果我们被定性为PFIC，ADS的美国持有人可能会遭受不利的税收后果，例如(I)出售ADS所实现的收益被视为普通收入而不是资本利得，没有资格享受适用于美国持有人个人就ADS收到的股息的优惠费率，以及(Ii)利息费用适用于我们的某些分发和某些ADS的销售。

美国存托凭证的市场一直有限。我们无法向投资者保证纳斯达克上美国存托凭证的活跃市场将持续或持续，这可能会限制我们投资者出售美国存托凭证的能力。

过去，美国存托凭证的交易量有限，不能保证美国存托凭证活跃的交易市场将继续或将持续下去。美国存托凭证的有限或最小交易量在过去和未来可能导致市场价格大幅波动，投资者可能根本无法变现其投资或以反映业务价值的价格变现。

虽然美国存托凭证于2012年12月在纳斯达克开始交易，于2018年7月在纳斯达克全球市场开始交易，并于2023年12月再次在纳斯达克交易，但我们不能向您保证我们将继续遵守美国存托凭证继续上市的所有要求。此外，不能保证美国存托凭证的交易将持续或可取。

作为外国私人发行人，我们被允许遵循某些母国的公司治理做法，而不是适用的美国证券交易委员会和纳斯达克股票市场要求，这可能导致比适用于国内发行人的规则给予投资者的保护要少。

作为一家外国私人发行人，我们被允许遵循某些母国的公司治理做法，而不是国内发行人根据《纳斯达克》上市规则的要求。例如，在董事提名程序和股东大会法定人数等方面，我们遵循以色列的母国做法。此外，我们遵守本国法律，而不是纳斯达克上市规则，后者要求吾等在发生某些摊薄事件时须征得股东批准，例如设立或修订某些基于股权的补偿计划、将导致控制权变更的发行、除公开发售以外的涉及发行吾等20%或以上权益的某些交易，以及某些收购另一公司的股票或资产。遵循我们的母国治理做法，而不是适用于在纳斯达克上市的美国国内发行人的要求，提供的保护可能会少于适用于国内发行人的《纳斯达克上市规则》给予投资者的保护。

此外，作为一家外国私人发行人，我们豁免遵守交易所法案下有关委托书的提供和内容的规则和规定，我们的高级管理人员、董事和主要股东也不受交易所法案第(16)节所载的报告和短期周转利润追回条款的限制。此外，根据交易法，我们不需要像根据交易法注册证券的国内公司那样频繁或及时地向美国证券交易委员会提交年度、季度和当前报告和财务报表。

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我们目前预计不会派发现金股息，因此，投资者必须依赖美国存托凭证的升值来获得投资回报。

我们目前预计，我们将保留未来的收益，用于我们业务的发展、运营和扩张，在可预见的未来，我们预计不会宣布或支付任何现金股息。此外，我们定期贷款安排的条款禁止我们支付股息。因此，投资美国存托凭证的成功将取决于其未来的价值是否升值。不能保证美国存托凭证会升值，甚至维持我们投资者购买其证券的价格。

美国存托凭证的投资者可能不会获得与我们向我们的普通股持有人提供的相同的分派或股息，每股面值0.01新谢克尔(“普通股”)，在某些有限的情况下，如果向美国存托凭证的投资者提供普通股是非法或不切实际的，则美国存托凭证的投资者可能不会收到我们普通股的股息或其他分派，也可能不会获得任何价值。

美国存托凭证的托管人已同意向美国存托凭证的投资者支付其或托管人从美国存托凭证相关的普通股或其他存款证券获得的现金股息或其他分派，扣除其费用和支出后。美国存托凭证的投资者将获得与美国存托凭证所代表的普通股数量成比例的这些分配。但是，如果保管人认定向任何美国存托凭证持有人提供分销是非法或不切实际的，则该保管人不承担责任。例如，如果美国存托凭证的持有者包含根据修订后的1933年《证券法》需要登记的证券，但该证券没有根据适用的登记豁免进行适当登记或分发，则向美国存托凭证持有人进行分销是违法的。在这种情况下，保管人可以决定不分配这类财产，并将其作为“已交存证券”持有，或可寻求进行替代股息或分配，包括出售保管人认为公平和可行的替代股息所得的现金净额。我们没有义务根据美国证券法登记通过此类分配收到的任何美国存托凭证、普通股、权利或其他证券。我们也没有义务采取任何其他行动，允许向美国存托凭证持有人分发美国存托凭证、普通股、权利或任何其他东西。此外，保管人可从此类股息或分配中扣除手续费，并可在保管人认为有必要扣留的范围内，扣缴税款或其他政府收费。这意味着美国存托凭证的投资者可能不会获得与我们向我们的普通股持有人发放的相同的分派或股息，在某些有限的情况下，如果我们向美国存托凭证的投资者提供该等分派或股息是非法或不切实际的，则美国存托凭证的投资者可能不会因该等分派或股息而获得任何价值。这些限制可能会导致美国存托凭证的价值大幅下降。

美国存托凭证持有人必须通过托管机构行使其权利。

美国存托凭证持有人并不拥有与吾等普通股持有人相同的权利，并只能根据美国存托凭证存款协议的规定，行使与相关普通股有关的投票权。根据以色列法律，召开股东大会所需的最短通知期不少于35或21个日历日，具体取决于股东大会议程上的建议。当召开股东大会时，美国存托凭证持有人可能没有收到足够的股东大会预先通知，以允许他们注销美国存托凭证并撤回其普通股，以允许他们就任何特定事项投票。此外，托管机构及其代理人可能无法及时向美国存托凭证持有人发送表决指示或执行其表决指示。我们将尽一切合理努力促使托管机构及时扩大对美国存托凭证持有人的投票权，但我们不能保证持有人会及时收到投票材料，以确保他们能够指示托管机构对其美国存托凭证进行投票。此外，保管人及其代理人对未能执行任何表决指示、任何表决方式或任何此类表决的效果不负责任。因此，美国存托凭证持有人可能无法行使他们的投票权，如果他们的美国存托凭证没有按照他们的要求进行投票，他们可能没有追索权。此外，以美国存托股份持有者的身份，他们无法召开股东大会。

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如果美国存托凭证持有人不发出投票指示，除非在有限情况下，美国存托凭证托管人给予我们一项酌情的委托书，让我们投票表决与美国存托凭证相关的普通股。

根据美国存托凭证的存托协议，如果美国存托凭证持有人未发出投票指示，托管机构将酌情授权我们在股东大会上投票表决美国存托凭证相关的普通股，除非：

这项全权委托书的作用是，在没有上述情况的情况下，美国存托凭证持有人不能阻止我们的普通股由吾等酌情表决。我们普通股的持有者不受这项全权委托的约束。

与我们在以色列的业务相关的风险

我们在以色列开展了一些行动。以色列的局势，包括哈马斯和其他恐怖组织最近从加沙地带发动的袭击，以及以色列对他们的战争，可能会影响我们的行动。

由于我们是根据以色列国的法律成立的，而且我们的一些行动是在以色列进行的，我们的业务和行动直接受到以色列经济、政治、地缘政治和军事条件的影响。自1948年以色列国成立以来，以色列与其邻国和活跃在该地区的恐怖组织之间发生了多次武装冲突。这些冲突涉及针对以色列各地平民目标的导弹袭击、敌对渗透和恐怖主义，这些都对以色列的商业条件产生了负面影响。此外，以色列还面临着来自更远邻国的许多威胁，特别是伊朗。与我们有业务往来的各方有时拒绝在动乱或紧张局势加剧期间前往以色列，迫使我们在必要时作出替代安排。此外，以色列的政治和安全局势可能导致与我们签订了涉及在以色列履行义务的协议的当事方声称，根据这些协议中的不可抗力条款，他们没有义务履行其根据这些协议所作的承诺。涉及以色列的任何敌对行动或以色列国内或以色列与其贸易伙伴之间的贸易中断或减少，都可能对我们的行动或行动结果产生不利影响，并可能使我们更难筹集资金。

2023年10月，哈马斯恐怖分子从加沙地带渗透到以色列南部边境，对平民和军事目标发动了一系列袭击。哈马斯还对以色列与加沙地带边界沿线以及以色列国境内其他地区的以色列人口和工业中心发动了大规模火箭弹袭击。这些袭击造成大量平民和士兵伤亡和绑架。袭击发生后，以色列安全内阁向哈马斯宣战，在这些恐怖组织继续发动火箭弹和恐怖袭击的同时，开始了针对这些恐怖组织的军事行动。此外，以色列和黎巴嫩真主党之间的冲突，以及控制也门部分地区的胡塞运动扩大对红海和周围水道上船只的袭击，未来可能会升级为更大的地区冲突。

尽管我们目前预计持续的冲突不会影响我们的客户、制造、研发、供应链、商业化活动和当前的临床研究，这些都位于以色列和/或发生在以色列以外，但不能保证进一步的不可预见的事件不会对我们或我们未来的运营产生实质性的不利影响。

以色列国防军(“以色列国防军”)是以色列的国家军队，是一种应征兵役，但有某些例外情况。在2023年10月7日的袭击之后，以色列国防军召集了超过35万名预备役部队服役。一名管理层成员目前在以色列国防军服兵役，并已被征召服役。未来可能会有进一步的军事预备役征召，这可能会由于熟练劳动力短缺和机构知识的丧失而影响我们的业务，我们可能会采取必要的缓解措施来应对劳动力的减少

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例如，加班和第三方外包等可用性可能会产生意想不到的负面影响，并对我们的运营结果、流动性或现金流产生不利影响。

此外，我们管理团队的5名成员和10名非管理员工居住在以色列。我们管理团队的四名成员和10名非管理人员目前在以色列。*原地避难所和在家工作措施，政府对行动和旅行的限制，以及为解决持续冲突而采取的其他预防措施，可能会暂时扰乱我们的管理层和员工有效执行日常任务的能力。

目前无法预测持续冲突的持续时间或严重程度，或其对我们的业务、运营和财务状况的影响。目前的冲突正在迅速演变和发展，可能会扰乱我们的业务和运营，中断我们的来源和供应，并阻碍我们筹集更多资金或出售证券的能力，等等。

我们的商业保险不包括因与中东安全局势有关的事件而可能发生的损失。以色列政府目前承诺承担恐怖袭击或战争行为造成的直接损害的恢复价值。然而，不能保证这一政府保险将保持下去，或者如果维持下去，是否足以赔偿我们所造成的损害。我们造成的任何损失或损害都可能对我们的业务产生实质性的不利影响。

一些国家，主要是中东国家，限制与以色列和以色列公司做生意，更多的国家可能会对与以色列和以色列公司做生意施加限制。此外，根据以色列政府的政策，活动人士加大了促使企业和消费者抵制以色列商品的努力。这种商业限制和抵制，特别是如果它们变得更加普遍，可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

此外，在哈马斯发动袭击之前，以色列政府正在寻求对以色列的司法制度进行广泛的改革。这在以色列国内引发了不同层面的抗议活动，投资银行和其他投资者表示担心，拟议中的改革可能会对以色列的商业环境产生负面影响。这可能会减缓国际投资的流动，并对我们的业务、财务状况和前景产生负面影响。

由于我们的一定部分费用是以美元以外的货币发生的，我们的运营结果可能会受到货币波动和通货膨胀的影响。

我们的报告和功能货币是美元。我们与开发或商业化合作伙伴协议的大部分收入和特许权使用费都是以美元计价的，我们预计未来授权和联合促销协议的收入将主要以美元或欧元计价。我们以美元支付很大一部分费用；然而，我们的部分费用，包括我们在以色列的员工的工资和向以色列和其他地区的部分服务提供商支付的费用，是以新谢克尔和其他货币支付的。此外，我们的部分金融资产以新谢克尔和其他货币持有。因此，我们面临着汇率波动的风险。例如，如果NIS对美元走强，我们报告的美元支出可能会更高。此外，如果NIS对美元走弱，我们在NIS持有的金融资产的美元价值将会下降。

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红山Biophma有限公司奖励计划、以色列法律、我们的公司章程和我们的控制权变更保留计划的条款可能会延迟、阻止或以其他方式阻碍与我们公司的合并或收购或收购我们很大一部分股份，这可能会阻止控制权的变更，即使此类交易的条款对我们和我们的股东有利。

我们修订和重申的奖励计划(2010)(“奖励计划”)规定，我们授予的所有期权将在我们被“敌意收购”时完全加速。在我们的奖励计划中，“敌意收购”被定义为任何个人、实体或集团在TASE首次公开发行我们的普通股之日不是“利害关系方”的任何个人、实体或集团，将成为1968年以色列证券法定义的“控股股东”，或以色列证券法-1968定义的“持有人”，持有我们25%或更多的投票权或涉及我们的任何合并或合并，在每一种情况下，我们的董事会都没有支持交易的决议。此外，如果发生“重大事件”，承授人与吾等或关联公司的雇佣关系被吾等或关联公司终止，但“因由”除外，且除非适用协议另有规定，承授人持有或为其利益而持有的所有未偿还期权将被加速，并立即授予并可行使。“重大事件”在我们的奖励计划中被定义为与董事会批准的另一家公司的合并或合并，其中我们是持续或存活的公司，或者持续或存活的公司采取选择权或将其替换为幸存的公司的适当选择权。

1999年的以色列《公司法》(《以色列公司法》)规范合并，要求收购超过规定门槛的股份或投票权的要约，要求涉及董事、高级管理人员或大股东的交易必须获得特别批准，并规范可能与这类交易有关的其他事项。例如，除非每家合并公司向以色列公司注册处提交合并建议之日起至少50天，以及两家合并公司的股东批准合并之日起至少30天，否则不得完成合并。此外，目标公司的每一类证券的多数必须批准合并。此外，以色列《公司法》规定，对上市公司证券的某些购买须遵守要约收购规则。作为一般规则，以色列《公司法》禁止收购上市公司的股份或投票权，如果没有其他人在没有进行特别收购要约的情况下分别持有公司25%或25%以上的投票权或45%以上的投票权，则会导致购买者持有该公司25%或以上的股份或投票权。以色列《公司法》还规定，禁止购买公共公司或公共公司某类股份的股份或投票权，除非购买者对该公司的所有股份或某类股份进行全面收购要约，否则购买者将持有该公司90%或以上的股份、股份或投票权。如果(I)不接受要约的股东持有的公司已发行及已发行股本或适用类别的股本少于5%，且超过半数在要约中没有个人权益的股东接受要约，或(Ii)不接受要约的股东持有的公司已发行及已发行股本或适用类别的已发行及已发行股本的比例少于2%，则买方将获准购买公司的所有股份或类别股份(包括未对要约作出回应的股东所持有的股份)。股东，包括那些表示接受要约收购的股东(除非要约文件中另有详细说明)，可以在要约收购完成后六个月内的任何时间向法院申请改变收购的对价。在接受全面要约收购要约的受要约人的要求下，法院可以裁定根据要约收购的股份的对价低于其公允价值，并迫使要约人向受要约人支付股份的公允价值。这种向法院提出的申请可以作为集体诉讼提交。

此外，以色列《公司法》对持有公司90%以上股份或股份类别的股东规定了某些限制。

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根据我们的公司章程，我们的董事会人数可以不少于5人，不超过11人，包括法律规定必须任命的任何外部董事。不是外部董事的董事被分成三类，数量尽可能相等。于每届股东周年大会上，一类董事的任期届满，而该类别的董事可获再度提名以连任三年，任期于选举后第三年举行的股东周年大会上届满(但根据本公司与Cosmo的认购协议提名参选的任何董事除外，该等董事的任期可能会较早届满，视乎Cosmo投资者对Cosmo股份的实益拥有权而定)。这一过程将无限期地持续下去。我们公司章程的这些规定使第三方更难实施我们管理层和董事会反对的控制权变更或收购企图。

此外，我们还通过了控制权变更保留计划，并签订了雇佣协议，规定在控制权变更的情况下(根据计划和雇佣协议的定义)，在满足各种条件的情况下向公司管理人员和员工提供补偿。见“项目6B--薪酬--控制保留计划的变更”。

此外，在某些情况下，以色列的税务考虑可能会使潜在的交易对我们或我们的一些股东不具吸引力。例如，以色列税法并不像美国税法那样承认免税的股票交易所。关于合并，以色列税法允许在某些情况下延期缴税，但延期取决于许多条件的满足，包括自交易之日起两年的持有期，在此期间限制出售和处置参与公司的股份。此外，对于某些换股交易，递延纳税的时间是有限的，当该期限届满时，即使没有发生实际的股份处置，也需要缴纳税款。

这些和其他类似条款可能会延迟、阻止或阻碍收购我们或我们与另一家公司的合并，或收购我们相当一部分股份，即使这样的收购或合并对我们或我们的股东有利。

可能很难执行针对我们以及我们在以色列或美国的董事和高级管理人员的美国判决，或者向我们的董事和高级管理人员送达程序。

我们在以色列注册成立。我们的大多数董事和高管居住在美国境外，我们董事和高管的大部分资产可能位于美国境外。因此，在美国获得的针对我们或我们的大多数高管和董事的判决，包括基于美国联邦证券法民事责任条款的判决，可能不会在美国收取，也可能不会由美国或以色列法院执行。也可能很难在美国向这些人送达诉讼程序，或者在以色列提起的最初诉讼中主张美国证券法的索赔。

我们股东的义务和责任受以色列法律管辖，这在某些方面可能不同于美国公司股东的义务和责任。以色列法律可以将义务和责任强加给以色列公司的股东，而不是强加给美国公司的股东。

我们是根据以色列法律成立的。股东的义务和责任由我们的公司章程和以色列法律规定。这些义务和责任在某些方面与典型的美国公司的股东的义务和责任不同。具体而言，以色列公司的股东有义务对公司和其他股东真诚行事，并避免滥用其在公司的权力，其中包括在股东大会上就修改公司章程、增加公司法定股本、合并和收购以及需要股东批准的利害关系方交易等事项进行投票。此外，股东知道自己有权决定股东投票结果，或者有权任命或阻止任命董事或公司高管，有对公司公平的义务。可用于帮助我们理解这些规范股东行为的条款的含义的判例法有限。这些条款可能被解读为对我们的股东施加额外的义务和责任，而这些义务和责任通常不会强加给美国公司的股东。

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董事和高级管理人员的赔偿要求可能会减少我们的可用资金，以满足成功的股东对我们的索赔，并可能减少我们的可用资金。

以色列《公司法》和我们的《公司章程》允许我们赔偿我们的董事和高级管理人员以董事和高级管理人员身份所做的行为。以色列《公司法》规定，公司不得免除或赔偿董事或其高级职员的责任，也不得订立保险合同，为因下列原因产生的任何金钱责任提供保险：(A)董事或其高级职员违反忠实义务，但保险和赔偿除外，条件是董事或高级职员本着善意行事，并有合理理由相信该行为不会损害公司；(B)如果违约是故意或鲁莽的，则董事或高级职员违反注意义务，除非违约完全是由于疏忽所致；(C)任何意图获取非法个人利益的作为或不作为；或。(D)对该人员或董事施加的任何罚款、民事罚款、罚款或没收。我们的公司章程规定，我们可以在法律允许的最大范围内对董事或官员进行豁免或赔偿。

我们已经向我们的董事和高级管理人员发出了赔偿函，据此，我们同意根据适用的法律，预先赔偿他们因以董事或高级管理人员的身份履行行为而产生的任何责任或费用。根据我们最新的年度财务报表，预付赔偿金的金额限制在当时股东权益的25%或1000万美元之间。

我们的赔偿义务通过将此类损失和费用的负担转嫁给我们，限制了董事和高级管理人员因违反董事职责而造成的金钱损害的个人责任。虽然我们已购买董事及高级职员责任保险，但我们的赔偿责任所涵盖的某些责任或开支可能不在该保险的承保范围之内，或可能超过承保限额。因此，我们可能需要使用我们的大量资金来履行我们的赔偿义务，这可能会严重损害我们的业务或财务状况，并限制那些可能选择向我们提出索赔的人可用的资金。这些规定和由此产生的成本也可能会阻止我们对董事和高级管理人员违反职责提起诉讼，并可能同样阻止我们的股东对董事和高级管理人员提起衍生品诉讼，即使此类诉讼如果成功，可能会使我们的证券持有人受益。

我们修订和重新修订的公司章程指定位于以色列境内的法院或美国联邦地区法院作为我们股东可能发起的某些诉讼的独家论坛，这可能限制我们的股东为与我们发生纠纷而提出有利或方便的司法论坛的能力。

我们修订和重新修订的组织章程规定，除非我们以书面形式同意选择替代法院，否则特拉维夫地区法院(以色列经济部)(或者，如果特拉维夫地区法院没有管辖权，并且没有其他以色列法院具有管辖权，则纽约地区联邦地区法院)应是以下唯一和唯一的论坛：(1)代表我们提起的任何派生诉讼或诉讼，(2)任何声称我们的任何董事、高级管理人员或其他员工违反对我们或我们股东的受托责任的诉讼，以及(3)根据《公司法》或第5728-1968号《以色列证券法》的任何规定提出索赔的任何诉讼，但在所有案件中，法院对被指名为被告的不可或缺的当事人具有属人管辖权。此外，美国纽约地区的联邦地区法院应是根据1933年《证券法》提出诉因的任何申诉的独家论坛。任何个人或实体购买或以其他方式获得本公司股本股份的任何权益，应被视为已知悉并同意这些规定。

该法院选择条款可能会限制股东就其认为有利于或方便与我们或我们的董事、高级管理人员或其他员工发生纠纷而在司法法院提出索赔的能力，这可能会阻碍与此类索赔相关的诉讼。或者，包括以色列法院在内的法院可能会发现我们的章程中的这些条款不适用于一种或多种特定类型的诉讼或诉讼程序，这可能需要我们在其他司法管辖区产生与解决此类问题相关的额外费用，这可能会对我们的业务和财务状况产生不利影响。

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一般风险

我们必须遵守美国《反海外腐败法》。

美国《反海外腐败法》(以下简称《反海外腐败法》)适用于像我们这样拥有根据《交易法》注册的证券类别的公司。我们的各种业务可能受到《反海外腐败法》的约束，该法案一般禁止公司及其中间人为了获得或保留业务而向官员行贿或向官员支付其他不当款项。在不同的司法管辖区，我们的业务要求我们和代表我们行事的第三方定期与政府官员互动，包括医务人员，根据这些法律，他们可能被视为政府官员，因为他们是国有或受控机构的雇员。我们的政策要求遵守这些反贿赂法律；然而，我们在世界许多地区开展业务，这些地区在某种程度上经历了政府或私人腐败。因此，强大的反腐败计划的存在和实施不能消除我们的员工或代理人已经或将会犯下未经授权的鲁莽或犯罪行为的所有风险。如果我们的员工或其他代理商被发现从事这种行为，我们可能会受到严厉的惩罚。违反《反海外腐败法》或对此类违规行为的指控可能会扰乱我们的业务，并对我们的声誉、业务、财务状况或运营结果造成实质性的不利影响。

未来发行或出售美国存托凭证可能会降低美国存托凭证的市场价格，并导致对我们股东的稀释。

截至2024年4月4日，根据我们的奖励计划，我们拥有购买总计32,988,400股普通股(相当于美国存托凭证的82,471股)和141,814个已发行限制股单位(“RSU”)的未偿还期权，每个单位对应一个美国存托凭证，相当于我们400股普通股。此外，截至2024年4月4日，根据我们的奖励计划，有2,954,394,628股普通股(相当于7,385,987股美国存托凭证)预留供发行(包括受该计划下的已发行期权和RSU限制的普通股)。

截至2024年4月4日，我们还拥有未偿还认股权证，可购买总计14,016,578份美国存托凭证。所有认股权证均可在2029年4月3日之前的任何时间行使，但须受某些限制和例外情况的限制。权证的加权平均行权价为每股美国存托股份1.18美元，高于美国存托凭证的当前市场价，后者是根据美国存托股份于2024年4月4日在纳斯达克的收盘价计算的每股0.5419美元。我们认股权证持有人行使其认股权证的可能性，以及我们因行使认股权证而获得的任何现金收益的金额，取决于美国存托凭证的市场价格。然而，不能保证我们的未偿还认股权证将在其各自到期之前以现金形式存在，因此，它们可能到期时一文不值。

未来大量发行或出售美国存托凭证或可行使、可转换或可交换为美国存托凭证的证券，或认为该等出售可能于未来发生，包括出售可于归属美国存托凭证时发行的美国存托凭证及行使期权、认股权证或其他以股权为基础的证券，可能会导致美国存托凭证的市价下跌。在行使我们的已发行期权或认股权证的范围内，将发行额外的美国存托凭证股份，这将导致美国存托凭证持有人的股权被稀释，并增加有资格在公开市场转售的美国存托凭证的股份数量。在公开市场出售大量该等股份或可行使该等尚未行使的期权及认股权证，可能会导致美国存托凭证的市价下跌。

美国存托凭证的市场价格可能会出现波动，这可能会给我们的投资者带来重大损失。金融市场的波动可能对美国存托凭证的市场价格产生重大不利影响。这可能会影响我们的投资者出售其美国存托凭证的能力，对美国存托凭证的投资价值可能会下降。

整体股票市场，特别是纳斯达克美国存托凭证的市场价格都会受到波动的影响，我们证券价格的变化可能与我们的经营业绩无关。纳斯达克上的美国存托凭证的市场价格过去曾出现过波动，我们预计它们将继续这样做。美国存托凭证的市价现时及将来会受多项因素影响，包括但不限于：

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这些因素及任何相应的价格波动可能会对美国存托凭证的市场价格产生重大不利影响，并导致我们的投资者蒙受重大损失。

此外，生物技术和制药公司证券的市场价格历来波动很大。由于与任何一家公司的经营业绩无关的原因，这些证券的市场不时经历重大的价格和成交量波动。过去，新冠肺炎大流行导致金融市场大幅波动和不确定性。最近出现的市场混乱和波动水平的重新抬头，可能会对我们获得资本的能力、我们的业务、运营业绩和财务状况以及美国存托凭证的市场价格产生不利影响。在过去，在市场波动之后，股东经常提起证券集体诉讼和衍生品诉讼。如果我们卷入证券或其他诉讼，可能会产生巨额成本，并将资源和管理注意力从我们的业务上转移出去，即使我们成功了。

我们的业务受到网络安全风险的影响。

我们的业务越来越依赖信息技术和服务。与网络安全风险和网络事件或攻击有关的对信息技术系统的威胁继续增加，其中包括风暴和自然灾害、恐怖袭击、公用事业停机、盗窃、病毒、网络钓鱼、恶意软件、设计缺陷、人为错误以及在维护、维修、更换或升级现有系统时遇到的复杂情况。与这些威胁相关的风险包括：

尽管我们利用各种程序和控制措施来减少对此类风险的暴露，但网络安全攻击和其他网络事件正在演变和不可预测。此外，我们无法控制进行我们的临床试验的第三方、我们的供应商以及我们的系统可能连接和通信的其他信息技术系统。因此，网络事件的发生可能会在一段时间内不被注意到。

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我们不能确保我们有足够的手段来弥补我们可能因网络攻击而遭受的任何特定损失。任何网络事件都可能对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大不利影响。

由于美国存托凭证在纳斯达克上市，我们产生了巨大的成本，我们可能需要投入大量时间和资源来满足新的和当前的合规倡议和报告要求。

作为美国的一家上市公司，由于我们的证券在纳斯达克上市，我们产生了巨额的会计、法律和其他费用。这包括与美国证券交易委员会的申报要求和纳斯达克上市规则的要求相关的成本，以及第404条和2002年萨班斯-奥克斯利法案(“萨班斯-奥克斯利法案”)其他条款下的任何适用要求。这些规章制度增加了我们的法律和财务合规成本，引入了投资者关系、差旅成本、证券交易所上市费和股东报告等新成本，并使一些活动更加耗时和昂贵。未来影响美国和以色列上市公司的法律法规的任何变化，包括第404条和萨班斯-奥克斯利法案其他条款下的任何适用要求、美国证券交易委员会采用的规则和法规以及纳斯达克上市规则的适用以色列报告要求，都可能导致我们在应对此类变化时增加成本。这些法律、规则和条例可能会使我们更难获得某些类型的保险，包括董事和高级人员责任保险，并且我们可能会被迫接受降低的保单限额和承保范围，或者为了获得相同或类似的承保范围而产生更高的成本。这些要求的影响也可能使我们更难吸引和留住合格的人在我们的董事会、我们的董事会委员会或担任高管，并可能要求我们为这些职位支付更高的薪酬。

​

第四项：该公司的最新信息。

A、B、C、B、C、C、

我们的法律和商业名称是RedHill Biophma有限公司。我们的公司成立于2009年8月3日，根据以色列国的法律注册为私人股份有限公司。我们的主要执行办公室位于以色列特拉维夫Ha‘Arba’a Street 21号，电话号码是972-3-541-3131。

2011年2月，我们完成了在以色列的首次公开募股，据此，我们发行了14,302,300股普通股和7,151,150股可交易第一系列认股权证，以购买7,151,150股普通股，总收益约为1,400万美元。2012年12月27日，完成美国存托凭证在纳斯达克的上市；2018年7月20日，美国存托凭证在纳斯达克全球上市。2020年2月13日，我们的普通股在特拉维夫证券交易所自愿退市。2023年11月15日，美国存托凭证从纳斯达克全球市场转移到纳斯达克。这些美国存托凭证目前在纳斯达克上以“RDHL”的代码进行交易。

美国证券交易委员会(“美国证券交易委员会”)维护一个互联网网站，其中包含报告、委托书、信息声明和其他有关以电子方式向美国证券交易委员会提交文件的发行人的信息，网址为http://www.sec.gov.

我们的网站地址是http://www.redhillbio.com.我们网站上包含的或可以通过我们网站访问的信息不构成本年度报告的一部分。

截至2023年12月31日、2022年和2021年12月31日的年度，我们的资本支出分别约为9,500美元、25,000美元和115,000美元。我们目前的资本支出包括基本设备和租赁改善。

B.*商业概览

我们是一家专业的生物制药公司，主要专注于胃肠道和传染病。我们的首要目标是成为一家领先的专业生物制药公司。

我们目前主要专注于推进我们的临床阶段候选治疗方案的开发流程。我们还在美国商业化GI相关产品Talicia^®(奥美拉唑、阿莫西林和利福布汀)和Aemcolo^®(利福霉素)，并继续探索我们对此类产品和活动的战略计划。

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在候选治疗药物中，我们正在探索鸦片正被用作治疗各种疾病的潜在药物，包括胃肠道急性呼吸综合征、新冠肺炎和其他作为大流行预防措施一部分的病毒，如埃博拉病毒。炎症性疾病和实体瘤是鸦片类药物的额外焦点区域。此外，我们正在研究rHB-107(Upamostat)作为新冠肺炎和其他病毒的潜在治疗方法，作为大流行准备的一部分，包括埃博拉病毒。

我们目前的治疗方案包括五种候选药物，其中大部分正在临床开发中。我们通过识别、验证和许可或获得与我们的产品和公司战略一致、具有良好的治疗和商业成功可能性的产品来产生我们的候选治疗产品。我们有一种产品是我们主要在内部开发的，已经被批准上市，到目前为止，我们的其他候选治疗药物还没有产生收入。我们的商业产品Talicia的授权已经超过了它^®对于美国以外的特定地区，我们计划在获得批准后，通过在全球和地区基础上与制药公司达成许可和其他商业化安排，或通过专门的商业运营或与其他商业阶段公司建立潜在合作伙伴关系，将我们的候选治疗药物商业化。我们还在个案基础上评估共同开发、共同推广、许可、收购和类似安排。

我们的战略

我们的目标是成为一家在治疗胃肠道疾病和传染病的药物商业化和开发方面领先的专业制药公司。

我们战略的关键要素是：

制药和生物技术行业竞争激烈。我们的候选治疗药物如果商业化，我们批准的药物将与现有药物和疗法竞争。此外，还有许多制药公司、生物技术公司、医疗器械公司、公立和私立大学、政府机构和研究机构

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积极参与针对与我们的候选治疗药物相同市场的产品的研究和开发。这些组织中的许多组织比我们拥有更多的财务、技术、制造和营销资源。在某些情况下，我们的竞争对手也可以使用不侵犯我们专利的替代技术来配制我们候选治疗药物中的活性材料。因此，他们可能会将能够与我们的候选人竞争的产品或我们未来可能开发的其他产品推向市场。

我们在美国批准的商业产品。

我们已将美国商业运营总部设在北卡罗来纳州罗利市。我们的美国业务推广Talicia^®治疗成人幽门螺杆菌感染和Aemcolo^®用于治疗成人旅行者腹泻。我们正在积极评估各种战略途径，包括剥离我们的某些资产。在持续运营的情况下，如果FDA批准，我们的美国业务可能会成为可能在美国推出我们的专利、临床晚期候选治疗产品的平台，并可能在美国推出许可中或收购的商业阶段产品。

截至2023年12月31日，我们在美国的商业运营由38名员工组成。在截至2023年12月31日和2022年12月31日的财政年度，商业产品的净收入分别约为650万美元和5980万美元。我们继续寻求收购其他商业产品，包括但不限于通过许可或促销交易、资产购买、与拥有商业GI和其他相关资产权利的公司的合资企业、收购或合并或其他业务合并，并在适当的情况下继续努力将美国管理型医疗服务的渠道和覆盖范围扩大到我们的商业产品。我们计划在美国和其他司法管辖区寻求此类机会；但我们打算将重点放在美国的商业活动上。我们目前在美国推广和商业化三种GI产品。

塔里西亚^® (奥美拉唑镁、阿莫西林和利福平)延迟释放胶囊10 mg/250 mg/12.5 mg

塔里西亚^®我们的专利新药是否已获准在美国上市，用于治疗幽门螺杆菌成人感染。塔里西亚^®它是由三种批准的药物组合而成的——奥美拉唑，这是一种质子泵抑制剂（防止消化食物在胃中所必需的氢离子的分泌），加上阿莫西林和利法必拓，它们都是抗生素。talicia^®是口服给病人的。塔里西亚^® 是我们开发的第一个获准在美国上市的产品。我们推出了Talicia^®将于2020年3月在美国与我们敬业的销售团队合作。

慢性感染幽门螺杆菌刺激胃和小肠的粘膜衬里。最早发现的幽门螺杆菌细菌及其与消化性溃疡疾病的关联获得了2005年的诺贝尔奖。幽门螺杆菌感染与多种结果相关，包括消化不良（非溃疡或功能性）、消化性溃疡疾病（十二指肠溃疡和胃溃疡）、原发性胃B细胞淋巴瘤、维生素B12缺乏、缺铁、贫血和胃癌。

胃癌是全球最常见的癌症之一，也是癌症相关死亡的最常见原因之一，根据世界卫生组织（“世卫组织”）全球2022年的估计，2022年约有660，000人死亡。根据Polk DB等人2010年发表在《自然评论癌症》上的一份报告， 幽门螺杆菌—诱导性胃炎是胃癌最强的单一危险因素，根除胃癌， 幽门螺杆菌显著降低无癌前病变的感染者罹患癌症的风险。

塔里西亚^®的目标是比现有的更广泛的适应症幽门螺杆菌治疗，作为一种治疗幽门螺杆菌感染，与溃疡状态无关。

我们获得了塔里西亚的权利^®根据与Giaconda Limited的协议。见“项目4.公司信息”-B.业务概述-收购、商业化和许可协议-收购Talicia^®、RHB-104和RHB-106。

2021年12月5日，我们与盖兰医疗公司签订了Talicia的独家许可协议^®在阿联酋。见"项目4。公司信息—B业务概述—收购、商业化和许可协议与Gaelan Medical的许可协议"。2023年8月1日，我们宣布Gaelan Medical已获得市场营销

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在阿联酋，Gaelan Medical随后为Talicia下了首份商业订单，该订单于2023年12月从CMO发出。

2022年11月，我们宣布了Talicia的3期临床试验的后期分析^®支持Talicia的有效性和安全性^®作为经验性的一线治疗幽门螺杆菌患者感染与肥胖、体重指数(BMI)或糖尿病状态无关。

监管地位

2019年11月1日，塔里西亚^®获得了FDA的批准，并有资格获得总计八年的美国市场独家经营权。

2014年11月，Talicia^®被FDA授予QIDP称号QIDP指定是根据FDA的《立即生成抗生素激励法》（GAIN）授予的，该法案旨在鼓励开发新的抗生素药物，用于治疗可能对公共健康构成严重威胁的严重或危及生命的感染。

2023年9月，我们宣布FDA已经批准了我们对Talicia的补充新药申请(sNDA^®，允许改变为更灵活的给药方案，使患者能够每天服用Talicia三次，与食物至少相隔4小时。这使患者能够遵循方便的“早餐、午餐和晚餐”给药程序，这可能有助于提高患者的依从性，并优化成功的可能性幽门螺杆菌根除。他说：

2023年11月，我们宣布FDA已正式授予Talicia^®根据Gain Act的规定，通过QIDP指定获得五年的额外市场独家经营权。这笔赠款是在为批准Talicia而授予的三年独家经营权之外的^®根据第505(B)(2)条。塔里西亚^®在2034年之前受到其广泛的知识产权套件的保护。

2024年1月，我们宣布美国专利商标局(USPTO)发布了一项新的专利，涵盖Talicia^®作为一种根除的方法幽门螺杆菌不考虑体重指数。新专利预计将为Talicia提供保护^®直到2042年5月。

2024年3月，我们宣布Talicia获得了一项新的美国专利，该专利涉及将其用作综合治疗幽门螺杆菌感染，将其专利保护延长至2034年2月。

市场与竞争

2017年美国胃肠病学会临床治疗指南幽门螺杆菌感染通常建议不要用目前依赖于抗生素克拉霉素的标准护理疗法来治疗大多数美国人口。美国胃肠病学会建议，在患者以前用含有克拉霉素的方案治疗失败、有大环内酯类药物暴露的情况下、在克拉霉素耐药未知的地区或克拉霉素耐药15%或以上的地区，不要使用以克拉霉素为基础的三联疗法。据估计，克拉霉素在美国的耐药性超过20%(Park JY，Dig Dis Sci)。2016)。根据Malfertheiner P.等人的研究，目前这种基于克拉霉素和甲硝唑的标准治疗方法在大约25%-40%的患者中失败，原因是产生了抗生素耐药性。(Gut 2012)，O‘Connor A.等人。和Venerito M.等人。(消化2013年)。根据Shiota等人2015年的一份出版物，估计幽门螺杆菌克拉霉素耐药性，克拉霉素是一种标准治疗抗生素，用于治疗 幽门螺杆菌在2009年至2013年之间翻了一番。根据格雷厄姆等人2021年发表的一篇文章，尽管克拉霉素仍被广泛用于治疗， 幽门螺杆菌到2000年，耐药性增加导致克拉霉素三联疗法普遍无效。最近的一项III期研究表明，PPI/阿莫西林/克拉霉素联合方案治疗克拉霉素耐药患者仅产生32%的疗效。

塔里西亚^®旨在解决生物多样性的高阻力问题幽门螺杆菌将细菌与目前标准护理疗法中常用的抗生素进行比较。Talicia的批准在一定程度上得到了美国两项治疗糖尿病的阳性3期研究的结果的支持。幽门螺杆菌-阳性的成人患者抱怨上腹部疼痛和/或不适。Talicia的验证性3期研究^®展示了84%的数据消除幽门螺杆菌感染Talicia病毒^®相比之下，

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活性对照组（p ®组vs.活性对照组64.7%。

幽门螺杆菌根据Kakelar HM等人2018年发表在《科学》杂志上的一份报告，细菌感染影响了全球50%以上的成年人。胃癌根据Hooi Jky等人的一份报告，大约有35%的美国人口。2017年出版于胃肠病学。在美国，我们估计每年大约有200万名患者接受治疗H.幽门 根除，基于2021年红山资助的市场评估，由 IQVIA。

塔里西亚^®在美国面临来自某些品牌处方疗法的竞争，这些处方疗法被指定用于治疗幽门螺杆菌感染，包括幽门螺杆菌^®（Allergan plc销售）和Voquezna^®（Phathom Pharmaceuticals销售）以及Pylera的仿制药^®（Endo International销售）和某些疗法的单个组分，包括但不限于Pylera和PrevPac。此外，Talicia的各个组成部分，^®虽然利法布立没有同等剂量，但有些医生可能会开单独的Talicia成分，^®剂量与批准的药物和方案不等同。我们也可能接触到潜在的有竞争力的产品，这些产品可能正在开发中以治疗幽门螺杆菌感染。

我们相信塔里西亚^®比其他上市药物提供了显著的益处，部分原因是在我们的III期项目中证明的疗效、耐受性和耐药性特征，该项目显示对利法布立无细菌耐药性，对克拉霉素和甲硝唑具有高耐药性。

Aemcolo^®

Aemcolo^®含有194毫克的利福霉素，是一种口服的、吸收最小的抗生素，被FDA于2018年批准用于治疗由非侵袭性菌株引起的旅行者腹泻。大肠杆菌成人(“旅行者腹泻”)。2019年10月，我们与Cosmo的全资子公司签订了经修订的许可协议，根据该协议，我们获得了将Aemcolo商业化的独家权利^®在美国(《Cosmo许可协议》)。2019年12月，我们启动了Aemcolo的商业化^®在美国，请参阅“项目4.公司信息-B.业务概述-收购、商业化和许可协议-Aemcolo的独家许可协议^®”.

监管地位

Aemcolo^®2018年11月16日获得FDA批准，用于治疗成人非侵入性大肠杆菌菌株引起的旅行者腹泻。科斯莫把埃姆科洛号^® NDA和IND to RedHill U.S.，于2019年11月27日接受。这一承诺还包括承诺完成任何与保密协议有关的上市后要求或承诺。有两项儿科研究需要完成，以满足PREA的要求，并具有所需的里程碑日期：

市场与竞争

Aemcolo^®是一种使用MMX工程的利福霉素SV的新制药产品^®技术MMX的应用^®利福霉素SV的技术允许抗生素直接进入结肠，旨在避免对生活在胃肠道上部的有益细菌菌群产生有害影响。Aemcolo的特定溶出度曲线^®片剂增加了抗生素的结肠处置，从而达到最佳的肠道浓度，从而减少了其在下肠道的全身吸收。

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2017年10月，FDA授予Aemcolo QIDP和Fast Track称号^®。具有QIDP名称，用于治疗严重或危及生命的感染的抗菌或抗真菌药物，以及新的化学实体(NCE)名称Aemcolo^®享有2028年前的市场独家经营权。

由于COVID—19疫情导致旅行量大幅减少，旅客腹泻市场于二零二零年及二零二一年受到重大影响，我们并未从出售Aemcolo中产生有意义的收入，^®此后我们不希望埃姆科洛^®我们无法保证我们将创造有意义的收入，因为当美国国际旅行恢复到疫情前的水平时，我们将无法保证我们将创造有意义的收入。

2021年12月，我们和COSMO修改了COSMO许可协议，任何一方都可以在事先通知的情况下随时终止COSMO许可协议。

我们已经实施了计划，包括重新启动Aemcolo的积极实地推广^®，以支持和发展Aemcolo^®在COVID—19之前产生了旅行限制

根据疾病控制和预防中心(CDC)的数据，旅行者腹泻是最常见的旅行相关疾病。疾控中心黄皮书指出，根据目的地和旅行季节的不同，旅行者腹泻的发病率高达70%。旅行者的腹泻通常会导致短期发病率，对旅行计划产生不利影响。未经治疗的腹泻也可能导致被低估的慢性并发症风险，包括功能性肠道疾病。

在美国有几种相互竞争的治疗旅行者腹泻的药物。其中一个主要竞争对手是西发山^®利福昔明(由Salix制药公司销售)是一种处方药，被批准用于治疗成人和儿童患者由非侵入性大肠杆菌引起的旅行者腹泻，治疗IBS-D，并降低成人明显肝性脑病复发的风险。Aemcolo^®也与氟喹诺酮类和阿奇霉素等非专利抗生素竞争。Aemcolo^®还与氟喹诺酮类和阿奇霉素等仿制抗生素、处方药和OTC抗腹泻药物如洛哌丁胺和次水杨酸铋、益生菌和医疗食品竞争，这些药物可以缓解症状。我们还可能接触到潜在的竞争产品，这些产品可能正在开发中，以治疗或预防旅行者腹泻，包括新的抗生素，抗腹泻药物和疫苗。

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我们的治疗候选人

摘要

我们的五个候选治疗药物正在进行的开发计划中，大多数处于临床开发阶段，包括“opaganib”、“rHB-107”(Upamostat)、“rHB-104”、“rHB-102(Bekinda)”^®)“、”RHB-204“以及相关的研究和发展计划，其中最先进的描述如下。

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奥帕加尼

Opaganib是一种新的化学实体，是一种专利的、一流的口服鞘氨醇激酶-2(SK2)选择性抑制剂，具有观察到的抗癌、抗炎和抗病毒活性，针对多种肿瘤学、病毒、炎症和胃肠道适应症。最初被指定为ABC294640的化合物在推荐的Inn：List 79,2018中获得了一个国际非专利名称opaganib。

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Opaganib抑制SK2，这是一种催化脂质信号分子鞘氨醇1-磷酸(S1P)形成的脂激酶。S1P促进肿瘤生长、增殖和病理炎症，包括肿瘤坏死因子α信号和其他炎性细胞因子的产生。具体地说，通过抑制SK2酶，opaganib阻止S1P的合成，S1P调节细胞增殖、迁移、免疫细胞运输和血管生成等基本生物学过程，还参与免疫调节和抑制T细胞的先天免疫反应。

基于对该分子进行的临床前研究，Opaganib提出的抗病毒机制可以抑制正链单链核糖核酸(“RNA”)病毒的复制，冠状病毒，特别是SARS-CoV-2是其中的一员。通过与SK2结合，opaganib抑制SK2被招募到病毒复制-转录复合体中，从而阻止病毒在细胞内的复制过程。由于SK2是一种人类宿主因子，奥帕加尼的拟议作用预计将保持对已知和新出现的令人担忧的SARS-CoV-2变种的效果，而不考虑病毒尖峰蛋白的突变。此外，临床前的体内研究表明，阿帕加尼有可能减少肾脏纤维化，降低流感病毒感染的病死率，并通过降低支气管肺泡灌洗液中IL-6和TNF-α的水平来改善细菌诱导的肺炎肺损伤。

2015年3月30日，我们与Apogee Biotech Corporation(“Apogee”)签订了全球独家许可协议，根据协议，Apogee授予我们ABC294640的全球独家开发和商业化权利(我们随后将其更名为opaganib，如上所述，在2018年获得了一个国际非专有名称opaganib)和所有适应症的额外知识产权。见“项目4.公司信息-B.业务概述-收购、商业化和许可协议-鸦片许可协议”。

2022年3月，我们与久保签订了在韩国治疗新冠肺炎的奥帕加尼独家许可协议。见“-项目4.公司信息-B.业务概述-收购、商业化和许可协议-与Kukbo的许可协议”。

Opaganib的开发得到了授予Apogee的美国联邦和州政府机构的赠款和合同的支持，这些机构包括NCI、BARDA、美国国防部和FDA的孤儿产品开发办公室。

市场与竞争

奥帕加尼目前正在被开发用于几个潜在的适应症，包括用于治疗严重的新冠肺炎肺炎、胆管癌(胆管癌)、前列腺癌和核辐射防护。

新冠肺炎是由冠状病毒SARS-CoV-2引起的疾病。临床谱还没有很好的定义，范围从无症状感染到肺炎和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)并可能导致死亡的多器官衰竭。65岁以上的患者和那些有严重并发症的患者，如糖尿病、心脏病或肺部疾病，更容易发展为严重疾病，与其他健康的年轻患者相比，他们的死亡率相对更高。根据世卫组织的数据，截至2024年3月3日，全球累计确诊新冠肺炎病例超过7.74亿例，其中累计报告死亡700多万例。美国食品和药物管理局已经批准了几种治疗新冠肺炎的方法，其中一些处于紧急使用授权之下。这些疗法包括但不限于抗病毒药物、免疫调节剂和单抗。FDA已批准或授权某些抗病毒药物，以降低包括Veklury在内的轻中度新冠肺炎患者的住院或死亡风险^®(Redesivir)被批准用于某些成人和儿童，Paxlovid™(尼马瑞韦与利托那韦联合包装)被批准用于某些成年人，并根据欧盟法规授权用于青少年，而Lagevrio™(Molnupiravir)根据欧盟法规授权用于某些成年人。。截至提交本报告时，据我们所知，FDA迄今尚未批准任何口服抗病毒疗法用于治疗患有严重疾病的住院患者。到目前为止，美国食品和药物管理局和其他监管机构也已经批准了几种针对SARS-CoV-2的疫苗，目前正在为新冠肺炎开发多种额外的疫苗和药物疗法。

胆管癌(胆道癌)是一种高度致命的恶性肿瘤。根据美国癌症协会的报告，美国每年约有8000人被诊断为肝内和肝外胆管癌症，研究报告胆管癌发病率增加，这主要归因于这种疾病诊断的进步(Gores GJ，肝脏病学，2003)。手术完全切除是目前已知的唯一根治方法。

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对于胆管癌；然而，只有少数患者在诊断时被归类为可切除的肿瘤。其他治疗方法包括放射治疗和化疗，但这些治疗对胆管细胞癌患者的疗效也是有限的，对于初次化疗失败的复发患者的预后非常差，总体中位生存期约为一年(Valle J等人)。《新英国医学杂志》2010年版)。近年来，FDA已经批准了几种专门针对胆管癌的靶向药物治疗。2020年4月，FDA批准了Pemazyre^®(Pemigatinib，Incell Corporation)是第一种被批准用于治疗胆管癌的药物，适用于患有晚期胆道癌的成年人，这些人的癌症在至少一次化疗后出现增长，并且其肿瘤具有FGFR2基因突变。FGFR2基因融合在肝内胆管细胞癌患者中被发现，报道的发生率为14%到23%(Prete MG，Explor Target Antioma Ther，2021)。2021年8月，FDA批准了Tibsovo^®(ivosidenib，Servier PharmPharmticals LLC)，用于FDA批准的试验检测到的异柠檬酸脱氢酶-1(IDH1)突变的成年患者，这些患者患有先前治疗的、局部晚期或转移性胆管癌。IDH1突变也在肝内胆管细胞癌患者中发现，据报道发生率为7%至20%(Prete，2021)。2022年9月，FDA批准了第一种免疫疗法Imfinzi^®(杜伐单抗、阿斯利康)联合吉西他滨、顺铂治疗转移性或局部晚期胆管癌。我们认为，对于大多数胆管癌患者来说，对新疗法的医疗需求仍然很高，尚未得到满足。目前有几种药物处于胆管癌的晚期临床开发阶段。根据美国癌症协会的数据，肝内和肝外胆管细胞癌患者的5年相对存活率在2%到24%之间，这取决于肿瘤的类型和诊断时的阶段。

前列腺癌是美国男性第二常见的癌症，也是导致癌症死亡的第二大原因。美国癌症协会估计，2024年将有大约299,010例前列腺癌新病例被诊断出来。前列腺癌更有可能发生在老年男性、非裔美国男性和非洲血统的加勒比海男性身上。治疗方案取决于每个病例，包括手术、放射治疗、冷冻治疗、化疗、激素治疗和免疫治疗。有几种已批准用于治疗前列腺癌的药物，以及几种正在开发中的药物正在等待美国的批准。

急性辐射综合征(ARS)是由大剂量穿透性辐射在短时间内照射身体而引起的一种急性疾病。ARS的临床表现分为几个亚型，包括但不限于造血(H-ARS)和胃肠(GI-ARS)亚型。

急性呼吸窘迫综合征是罕见的，然而，由于放射性或核事件造成的辐射暴露有可能影响到大量的人。美国政府已经认识到有必要开发和扩大适当的医疗对策(MCM)来应对辐射损伤，包括ARS的辐射损伤。

FDA批准的可用于治疗H-ARS的MCM包括Neupogen^®(菲格拉蒂姆，安进，食品和药物管理局，2015年批准)，Neulasta^®(PEGFILGRATIM，安进，FDA于2015年批准)，以及Leukine^®(萨格拉莫蒂姆，Partner Treateutics Inc.，最初是赛诺菲，FDA于2018年批准)，这是刺激中性粒细胞恢复的白细胞生长因子，以及Nplate^®(罗米普替姆，安进，美国食品和药物管理局于2021年批准)，这是一种促血小板生成素受体激动剂，可以刺激人体产生血小板。FDA还批准了Udenyca的新适应症^®(pegfilgratim-cbqv，Coherus BioSciences，Inc.，FDA，2022年批准)，Stimufend(pegfilgratim-fpgk，Fresenius Kabi，FDA，2023年批准)和Zitenzo(pegfilgratim-bmez，Sandoz Inc.，2024年批准)，它们是Neulasta的生物仿制药^®，以提高急性暴露在骨髓抑制剂量辐射(H-ARS)下的患者的存活率。此外，H-ARS的其他候选者正在开发中，也可能有其他ARS亚综合征的候选者正在开发中。据我们所知，到目前为止，还没有任何药物被FDA批准用于GI-ARS亚综合征。

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临床发展

新冠肺炎

临床前数据表明，阿帕加尼具有抗炎和抗病毒活性，有可能减少炎症性肺部疾病，如肺炎，并减轻肺纤维化损害。2020年9月，我们宣布奥帕加尼显示出对引起新冠肺炎的SARS-CoV-2病毒的有效抑制，实现了对病毒复制的完全阻断体外培养人肺、支气管组织模型。此外，临床前体内研究表明，阿帕加尼可降低流感病毒感染的病死率，并通过降低支气管肺泡灌洗液中IL-6和TNF-α的水平来减轻铜绿假单胞菌所致的肺损伤。

临床前研究的初步结果表明，在急性呼吸窘迫综合征(ARDS)动物模型中，服用250毫克/公斤的阿帕加尼可以减少血栓形成(凝血)。这项临床前研究旨在评估奥帕加尼在减少脂多糖诱导的肺部炎症模型中原位不良血栓栓子事件发生率方面的有效性。我们研究的初步结果显示，在ARDS的临床前模型中，奥帕加尼250 mg/kg可以减少血栓长度、重量和血栓总积分。我们相信，这些初步结果增加了已知的奥帕加尼的抗病毒和抗炎活性，并为在与新冠肺炎病相关的病理生理过程中发挥独特的三重作用提供了可能性。

2020年9月，Apogee获得了宾夕法尼亚州新冠肺炎疫苗、治疗和治疗计划的拨款，该计划支持前景看好的新冠肺炎新疗法的快速发展。

ABC-201：全球第2/3阶段研究

2020年7月，我们启动了一项全球2/3期临床试验，评估阿帕加尼对重症新冠肺炎肺炎住院患者的疗效。这项全球性的多中心、随机、双盲、平行对照、安慰剂对照试验共招募了475名需要住院和补充氧气治疗的患者。这项研究在10个国家获得批准。

2021年9月，我们报道了在住院的重症新冠肺炎肺炎患者中进行的奥帕加尼(ABC294640)全球第2/3期研究的初步顶级数据显示，该研究没有达到其主要终点。对研究效果终点的分析确实显示出在包括主要终点在内的多个终点中，与安慰剂相比，阿帕加尼布组有倾向于服用阿片安慰剂，尽管没有达到统计学意义。

2021年10月，我们报告了对这项研究进行进一步分析的新数据，结果显示，与安慰剂对照组相比，口服阿帕加尼治疗组的死亡率在统计上显著降低了62%，室内空气恢复正常的时间和出院时间的中位数也有了统计上的显著改善，共有251名住院的中度严重新冠肺炎患者，占研究参与者的54%。

这些结果来自于对251名研究参与者的数据进行的事后分析，这些参与者在基线时需要吸入氧气(FiO2)的比例高达60%。FiO2≤60%的患者仍被认为受到严重影响，通常需要通过鼻管或面罩进行氧气补充。

对来自opaganib 2/3期研究的高达60%的患者亚组的FiO2进行分析，研究中FiO2水平的中位数，这些患者在标准治疗(包括地塞米松和/或瑞德韦尔)的基础上，再接受Opaganib或安慰剂治疗，结果显示，在这一亚组住院的中重度患者中，跨终点的益处一致。鉴于这一子集的后自组织特征，重要的统计推断不能被正式归类(给出名义值)。我们还进行了敏感度分析，以说明缺失的数据可解释性：

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还对敏感性分析组的基线风险因素及其对死亡率结果的潜在影响进行了详细分析，结果表明，无论分组/风险因素如何，效益都得到了有力的维持，证实了所观察到的积极结果是由于鸦片类药物。

2022年1月，我们报告了对筛查时聚合酶链式反应阳性的所有2/3期研究患者进行预先指定分析的新数据，表明奥帕加尼将病毒RNA清除的中位时间缩短了至少4天。用奥帕加尼治疗导致病毒核糖核酸清除的中位数为10天，而在安慰剂治疗14天结束时，安慰剂组的病毒核糖核酸清除中位数仍未达到(风险比1.34；标称p值=0.043，N=437/463)。就我们所知，奥帕加尼是第一个口服新药候选药物，显示出改善了严重新冠肺炎肺炎患者的病毒核糖核酸清除。这一数据为阿帕加尼潜在的抗病毒活性提供了临床证据。

2022年2月，我们报告了来自阶段2/3研究的两个预先指定的分析的其他结果。第一项分析显示，在接受雷米西韦和皮质类固醇治疗的患者服用阿帕加尼时，显著降低了死亡率，这是住院患者可用的最佳护理标准(SOC)。这项研究对所有在基线水平接受雷米西韦和皮质类固醇治疗的患者进行的分析表明，接受阿帕加尼治疗的患者的死亡率显著提高了70.2%，到第42天，阿帕加尼ARM+SOC的死亡率为6.98%(n=3/43)，而安慰剂+SOC的死亡率为23.4%(n=11/47)(p值=0.034)。

第二项分析进一步表明，阿帕加尼在恢复时间上有显著的益处，定义为在第14天时在WHO Ordinal量表上达到1分或更低。预先指定的分析显示，阿帕加尼在康复时间内产生了显著的34%的益处，37.4%的接受阿帕加尼治疗的患者(n=86/230)达到了这一效果，而安慰剂+SOC组的患者(n=65/2333)达到了27.9%(p值=0.013，危险比1.49)。

II/III期临床试验的安全性数据显示，奥加尼具有良好的耐受性，研究组之间的不良事件平衡。

已从欧盟EMA、美国FDA、英国MHRA和其他机构收到了关于潜在批准途径的指南，包括对未来紧急使用批准进行确证性研究的要求。

我们将继续与美国和其他政府机构和非政府组织进行讨论和合作，以支持在公共卫生利益领域（包括大流行病预防和医疗对策）的持续发展。目前正在进行临床前评估。目前还在与对各领土的奥帕加尼布权利感兴趣的潜在伙伴进行讨论。

ABC-110：美国第二阶段研究

2020年12月，我们宣布我们的随机、双盲、安慰剂对照的美国第二阶段试验阿帕加尼在新冠肺炎肺炎住院患者中显示出积极的安全性和有效性数据。这项试验没有统计学意义，招募了40名需要住院和补充氧气的患者。

该研究的数据于2022年5月发表在Open Forum Infectious Diseases上。

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临床前研究

2021年9月，我们公布了一项临床前研究的结果，证明了阿帕加尼在单侧输尿管梗阻诱导的肾间质纤维化模型中显著降低肾纤维化的效果。报告显示，超过20%的新冠肺炎住院患者发生急性肾功能衰竭。该计划的目的是体内有效性研究是为了验证阿帕加尼在单侧输尿管梗阻(UUO)模型中对肾脏炎症和纤维化的影响-这是一种具有良好特征的肾脏纤维化模型。研究结果表明，阿帕加尼显著减少了肾脏纤维化。

奥帕加尼对引起新冠肺炎的SARS-CoV-2显示了强大的抗病毒活性，完全抑制了病毒在小鼠体内的复制体外培养人肺、支气管组织模型。2021年6月，我们宣布，一项临床前研究的初步结果显示，非细胞毒性剂量的阿帕加尼对新冠肺炎的贝塔和伽玛变体具有有效的抑制作用。我们在2021年8月进一步宣布，在人支气管上皮细胞的3D组织模型中，奥帕加尼显示出对Delta变体复制的强烈抑制，同时保持了相关浓度的细胞活力。基于opaganib独特的宿主靶向机制和本研究的初步结果，我们认为opaganib很可能也会保持其对新兴新冠肺炎变异体的活性。

2022年4月，我们公布了研究结果，其中奥帕加尼被观察到具有强大的在体外培养中对癌症的疗效奥密克戎SARS-CoV-2变异株，同时保持宿主细胞活性，以及在2022年10月，我们公布的研究结果显示，初步证据表明体外培养鸦片和rHB-107对奥密克戎BA.5亚型新冠肺炎的疗效。

2022年9月，我们宣布了新的体外培养数据显示，在单侧输尿管梗阻诱导的肾间质纤维化模型中，阿帕加尼有显著降低肾纤维化的潜力。

在NIAID赞助的一项体外研究中，奥帕加尼在人类呼吸道上皮细胞系中展示了抗甲型H1N1流感的活性。在成功完成上述测试后，犹他州立大学启动了进一步的奥帕加尼治疗C57BL/6小鼠甲型流感病毒感染(H1N1pdm)的体内研究，以确定奥帕加尼的疗效。这项实验在技术上是有缺陷的，因为阳性对照也只有最低限度的效果。目前正在讨论在2023年第一季度使用更标准的Balb-C小鼠和更高剂量的奥司他韦重复实验。

2023年10月，我们宣布，在美国陆军传染病医学研究所(USAMRIID)进行的体内埃博拉病毒研究中，奥帕加尼以每天两次150毫克/公斤(BID)的剂量在统计学上显著延长了生存时间，使其成为第一个在埃博拉病毒疾病中显示活性的宿主导向分子。美国陆军的这项研究测试了三种剂量的鸦片(50、100和150毫克/公斤，BID)，针对不活动的车辆控制臂。体内研究结果显示，奥帕加尼150 mg/kg组的平均存活时间为11.2d(2.6d)，显著高于非活动载体对照组的5.5d(p=0.0279)。与赋形剂对照组相比，150 mg/kg剂量组小鼠存活率提高了30%。2023年12月，我们进一步宣布，奥帕加尼与Veklury联合使用时，显示出强大的协同效应^®在美国陆军资助并进行的一项新的埃博拉病毒体外研究中，Remdesivir，Gilead Sciences，Inc.，显著改善了病毒抑制，同时保持了细胞活力。

ABC-108：晚期不能切除的胆管癌

在梅奥诊所设在亚利桑那州和明尼苏达州的主要校区、MD安德森癌症中心、亨茨曼癌症研究所、犹他健康大学和埃默里大学，使用opaganib治疗晚期、无法切除的肝内、肝门周围和肝外胆管癌患者的2a期临床研究正在进行中。2018年9月，我们宣布研究达到了两阶段研究设计第一阶段的预定疗效目标，因此，研究继续进行到第二阶段。阿帕加尼治疗是这项研究的第一部分，旨在招募39名可评估的患者，于2020年1月完成登记。主要目的是确定胆管癌细胞对阿帕加尼治疗至少4个月的客观应答(OR)，即完全应答(CR)和部分应答(PR)加上病情稳定(SD)的有效率(RR)。这一队列的初步数据表明，39人中有6人(58人中)

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全部入选)可评估疗效的患者在至少4个月内达到病情稳定或更好的主要终点，具有良好的安全性和耐受性，接受大量预处理的晚期胆管癌患者。

2019年10月，向FDA提交了奥帕加尼与抗自噬药羟基氯喹(HCQ)共治疗的扩展队列。这个队列的主要终点是确定持久疾病控制率(DDCR)，定义为使用鸦片和HCQ治疗至少四个月的疾病控制率(DCR)。这项研究的第二部分，即共同治疗队列的招募，于2020年7月开始。队列包括两个阶段：第一阶段，加速剂量递增磨合，招募最多15名可评估安全性和耐受性的患者；第二阶段，20名患者的治疗，在第一阶段确定的剂量中可评估，以确定安全性和耐受性。2022年5月，雷德希尔结束了对第二剂量等级的登记，500毫克的奥帕加尼和200毫克的HCQ投标。该研究提前结束的主要原因是自新冠肺炎大流行开始以来，入学人数大幅放缓。最后一名入选的患者在10个周期内病情稳定，对治疗的耐受性很好。因此，雷德希尔与亚利桑那州梅奥的治疗医生合作，安排在单一患者IND下继续对患者进行治疗。

共有65名患者参加了这项研究，其中7名患者处于第二部分的第一阶段安全磨合。在第二部分的7名患者(4名可评估疗效)中，有一名受试者表现出持续稳定的疾病10个月，并已过渡到单一患者IND。雷德希尔预计将在2023年上半年收到数据分析和企业社会责任。

第一部分的主要目的是确定胆管癌细胞对阿帕加尼治疗至少4个月的客观反应(OR)，即完全和部分反应(CR，PR)加上稳定疾病(SD)的应答率(RR)。第2部分的主要目的是确定持久疾病控制率(DDCR)，定义为使用阿帕加尼和HCQ治疗至少四个月的疾病控制率(DCR)。

2017年4月，FDA批准鸦片孤儿药物指定用于治疗胆管癌细胞。孤儿药物的指定使我们能够受益于各种开发激励措施，以开发用于这一适应症的阿片类药物，包括对合格的临床测试的税收抵免，在提交潜在的NDA时免除处方药使用费(PDUFA)，如果获得批准，治疗胆管癌的七年市场专营期(除某些例外情况外)。

EAP治疗晚期不能切除的胆管癌

EAP是为那些没有资格参加或因其他原因无法访问正在进行的ABC-108晚期不可切除胆管癌临床试验的合格参与者而设立的。这项计划的目的是在获得当地监管机构的批准之前，提供用于治疗胆管癌的奥帕加尼。如上所述，随着研究ABC-108的终止，研究ABC-108中的一个受试者已转变为单一患者IND。我们无法预测这一计划将持续多久，我们可能会出于各种原因决定不继续使用EAP，包括但不限于资源和Opaganib的可用性。

ABC-101：晚期实体肿瘤

一项第一阶段的研究，即对阿帕加尼在晚期实体肿瘤中的首次临床评估于2015年夏天完成。最终结果表明，这项在南卡罗来纳医科大学(MUSC)进行的研究成功地达到了主要和次要终点，证明了该化合物具有良好的耐受性，可以安全地给癌症患者服用预测具有治疗活性的剂量。

在这项研究中，21名晚期实体肿瘤患者接受了阿帕加尼的治疗，其中大多数是胃肠道癌症患者，包括胰腺癌、结直肠癌和胆管癌。

这项研究首次对血浆S1P水平进行了纵向分析，将其作为鞘磷脂靶向药物活性的潜在药效学生物标志物。服用奥帕加尼后，S1P水平迅速显著下降，有几名患者病情稳定时间延长。

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这项研究得到了美国国家癌症研究所(NCI)授予MUSC Holling癌症中心(NCI指定的癌症中心)和FDA孤儿产品开发办公室(OOPD)授予Apogee的赠款的支持。

ABC-107：前列腺癌

这项由研究人员赞助的研究于2020年3月在南加州大学霍林斯癌症中心和埃默里大学启动了这项研究：在服用恩扎鲁胺或阿比拉特龙的前列腺癌进展患者中添加奥帕加尼和雄激素拮抗剂的第二阶段研究。这项研究由迈克尔·B·礼来博士领导。这项研究得到了授予南加州大学国家癌症研究所拨款的支持。

这是一项阿帕加尼在雄激素信号阻滞剂阿比特龙或苯扎鲁胺治疗期间进展的转移性去势抵抗前列腺癌患者的2期疗效研究。这项研究将包括一项初步的安全“磨合”队列，患者将在继续使用先前的阿比特龙或苯扎鲁胺的同时接受奥帕加尼治疗，以证明在这一新患者群体中的耐受性，并证明奥帕加尼对血液前列腺特异性抗原(PSA)水平的影响。如果这些患者没有不良反应，将增加两个队列，最多27名患者，每个患者在阿比特龙或苯扎鲁胺治疗期间病情恶化。这些患者将继续使用以前的雄激素阻滞剂(阿比特龙或苯扎鲁胺，以及促性腺激素释放激素GnRH受体激动剂/拮抗剂)。这项研究的主要目标是使用基于前列腺癌工作组3(PCWG3)标准的PSA、骨扫描和RECIST测量的综合指标来衡量在奥帕加尼联合阿比特龙或苯扎鲁胺治疗期间疾病控制的患者比例。

第一名患者于2020年3月入选，最后一名患者于2022年12月入选，完成66名患者的入选：1a组(阿比特龙+奥帕加尼250 mg，2次/d)3例，1b组(苯扎鲁胺+奥帕加尼250 mg，2次/d)3例，2组(阿比特龙+奥帕加尼500 mg，2次/d)26例，3组(苯扎鲁胺+奥帕加尼500 mg，2次/d)34例。所有的病人现在都不在学习中。疾病控制是这项研究的主要终点，被定义为在至少16周内没有进展，主要在500毫克阿帕加尼BID队列中进行评估，队列2和3。总共有11名患者实现了疾病控制：3名在联合引入队列中；4名(15%；95%可信区间4-35%)在队列2(阿比特龙)；4(12%；95%可信区间3-27%)在队列3(苯扎鲁胺)。治疗总体上耐受性良好；毒性类似于先前对阿帕加尼的研究，主要是神经精神方面的毒性。一种新的毒性，视网膜下积液，表现为视力障碍，在接受阿帕卡尼和阿比特龙治疗的一名患者中被注意到。但在患者停止服用阿帕加尼后的几天内，这个问题就解决了。虽然以前没有认识到这种毒性，但这种毒性在过去可能被误解为视觉幻觉。其他研究人员发起的奥帕加尼治疗前列腺癌的临床研究正在与制药合作伙伴可能的合作下进行。

ABC-104：肿瘤学支持、放射防护剂：头颈癌治疗中放射相关性粘膜炎的预防

一项评估阿帕加尼在接受治疗性放射治疗的头颈部癌症患者中作为放射防护剂的1b期研究目前被搁置。

核辐射防护发展计划

2022年11月，我们宣布加快Opaganib的核辐射防护发展计划，新公布的数据来自8个美国政府资助的项目体内研究和其他实验表明，鸦片与以下因素有关：

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此外，在2022年11月，我们宣布了更多积极的体内一项新的临床前研究评估了奥帕加尼对放射性血液学和肾脏毒性的影响，结果表明，奥帕加尼对全身照射(TBI)后的关键血液学和肾功能参数具有保护作用。

开发鸦片作为国土安全核医疗对策目前预计将遵循动物规则，根据该规则，可能不需要进行人类功效研究，如果获得批准，可能有资格获得医疗对策优先审查凭证。

2023年2月，我们宣布，国家卫生研究院下属的国家过敏和传染病研究所的辐射和核对策计划(RNCP)已选择奥帕加尼作为核医学对策产品开发流水线，作为ARS的潜在治疗方法。作为这一合作的一部分，由RNCP指导和支持的承包商将进行与我们合作设计的研究，以在已建立的ARS模型中测试阿帕加尼。

2023年7月，我们宣布Apogee又获得了170万美元的美国政府资助，这笔资金将支持进一步将Opaganib开发为GI-ARS的MCM的研究。这笔赠款是对价值数百万美元的美国政府授予Opaganib的价值数百万美元的RNCP产品管道开发合同的补充和补充，Opaganib被RNCP选中用于ARS开发。

2024年2月，我们宣布《国际分子科学杂志》发表的数据表明，奥帕加尼对辐射诱导的肺部炎症和纤维化具有保护作用。体内电离辐射致小鼠肺损伤模型的建立。

2024年3月，我们宣布，奥帕加尼已被美国政府的化学医学对策计划和化学对策研究计划选为一种潜在的医疗对策，用于预防吸入硫芥末。这一选择是与领先的非营利组织Battelle合作进行的，此前opaganib已被RNCP接受用于ARS开发，这提供了看到辐射和硫芥末伤害的广泛活动的潜力。

埃博拉病毒

2023年10月，我们在美国陆军传染病医学研究所(USAMRIID)宣布，在美国陆军传染病医学研究所(USAMRIID)，每天两次服用150毫克/公斤(BID)的奥帕加尼在统计上显著延长了生存时间体内埃博拉病毒研究，使其成为第一个显示埃博拉病毒疾病活性的宿主导向分子。美国陆军的这项研究测试了三种剂量的鸦片(50、100和150毫克/公斤，BID)，针对不活动的车辆控制臂。体内研究结果显示，奥帕加尼150 mg/kg组的平均存活时间为11.2d(2.6d)，显著高于非活动载体对照组的5.5d(p=0.0279)。与赋形剂对照组相比，150 mg/kg剂量组小鼠存活率为30%。

2023年12月，我们宣布，奥帕加尼和rhb-107(Upamostat)单独与瑞美昔韦(以Veklury品牌销售的领先新冠肺炎疗法)联合使用时显示出强大的协同效应^®由Gilead Sciences，Inc.)，在美国军队资助和进行的一种新的埃博拉病毒中，显著改善了病毒抑制，同时保持了细胞活力体外培养学习。

ABC-105：中至重度溃疡性结肠炎(UC)

一项旨在通过治疗结束时缓解患者的比例来评估阿帕加尼对中、重度UC患者的疗效的第二阶段研究目前被搁置。

ABC-109：健康受试者的食物效应研究

2018年1月，美国完成了一项第一阶段的随机、开放标签、单剂量、3个疗程、3个周期、6个序列的交叉研究，主要旨在评估标准化膳食对健康受试者奥帕加尼吸收和生物利用度的影响。这项研究还评估了服用阿帕加尼溶液的效果。

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经鼻胃管给药对阿帕加尼吸收和生物利用度的影响。23名符合条件的健康成年男性和女性受试者被随机分成三组，分别在空腹状态下口服奥帕加尼，或在管饲后以NG管作为溶液口服。17名受试者接受了所有三种治疗。尽管与禁食状态相比，在喂食状态下口服给药时，三种治疗方法的最大浓度都较低，但管饲后鼻胃给药会产生中间结果。当受试者在喂食状态下给药时，胃肠道副作用比禁食时要少，但药效学效应，如目标酶的产物1-磷酸鞘氨醇在喂食后的下降，并不低于禁食给药。因此，结果表明，奥帕加尼可在进食后服用，耐受性改善，药效学作用不受影响。

下表汇总了阿帕加尼的临床试验历史和现状：

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我们无法确切预测我们的开发成本，而这些成本可能会有所变化。见"项目3。关键信息—D。风险因素—与我们的财务状况和资本要求有关的风险。

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RHB-107(upamostat；前身为Mesupron)

如“项目4.公司信息-B.业务概述-收购、商业化和许可协议-RHB-107的许可协议”一节所述(upamostat；前身为Mesupron)2014年6月30日，我们与Wilex AG(后来更名为Heidelberg Pharma AG)签署了RHB-107(Inn：upamostat；前身为Mesupron)的独家许可协议，适用于所有适应症和所有用途。根据这项协议，我们负责RHB-107在全球(不包括中国、台湾、澳门和香港)的所有开发、监管和商业化。

RHB—107是一种专有的、一流的、口服给药的几种丝氨酸蛋白酶的强效抑制剂，具有独特的效力和特异性。除了作为一种潜在的癌症治疗方法的最初开发外，我们完成的工作证明了其在炎症性消化系统疾病、炎症性肺病和传染病中的潜在用途。此外，RHB—107显示出作为一种潜在的宿主导向抗病毒药物的前景，并在包括COVID—19和潜在埃博拉在内的大流行病预防中应用。

市场与竞争

RHB—107目前正在开发用于治疗非住院症状性COVID—19，此前已在几种肿瘤适应症中进行非临床和临床研究，包括转移性乳腺癌和晚期非转移性胰腺癌。

非临床和临床开发

我们进行的非临床研究数据表明，RHB-107的活性代谢物WX-UK1是几种人丝氨酸蛋白酶(如胰酶-3、胰酶-2、胰蛋白酶-1、丝氨酸酶-1和胰蛋白酶-6)的特异性和强效抑制剂，其中一些已被证明在炎症性消化系统疾病和肺部疾病中发挥作用。更多的非临床研究表明，WX-UK1抑制了II型跨膜丝氨酸蛋白酶(TTSP)的几个成员，其中一些是传染病传播的重要因素。

RHB-107‘S的安全性方案已在大约300名参与者中得到验证，其中包括肿瘤学适应症和新冠肺炎的第二阶段研究。他说：

肿瘤学

在癌症患者中使用RHB-107已经完成了几项第一阶段研究和两项第二阶段概念验证研究。针对局部晚期非转移性胰腺癌的第一期2期试验和针对转移性乳腺癌的第二期试验确立了候选治疗药物的安全性和耐受性。在两种适应症中使用RHB-107的第二阶段试验都没有显示出在无进展存活率或总体存活率方面的显著改善。

先前的研究中没有使用任何分子标记来针对特定的患者群体。使用自最初的临床试验以来开发的技术，我们目前正在计划几项临床前研究，包括生物标记物分析和作用机制研究。我们预计这些研究的结果可以帮助我们确定在后续临床试验中要研究的患者群体。

2017年10月，FDA批准RHB-107孤儿药物指定用于治疗胰腺癌。孤儿药物的指定使我们能够受益于为这一适应症开发RHB-107的各种开发激励措施，包括对合格的临床测试的税收抵免，在提交潜在的营销申请时免除PDUFA，如果获得批准，治疗胰腺癌的七年市场专营期(受某些例外情况限制)。

新冠肺炎

重组人B-107在人支气管上皮细胞的3D组织模型(EpiAirway™)中进行了研究，该模型在形态和功能上与人类呼吸道相似，与发现SARS-CoV-2的模型相似。这项研究是

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目录表

旨在评估体外培养RHB-107在抑制SARS-CoV-2感染方面的疗效，并包括卡莫司坦的阳性对照。研究结果显示，对SARS-CoV-2病毒复制有很强的抑制作用。

在……里面2022年10月，我们公布的研究结果显示，初步证据表明体外培养鸦片和rHB-107对奥密克戎BA.5亚型新冠肺炎的疗效。

RHB-107-01：全球第2/3期研究

一项由两部分、2/3期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组进行的RHB-107研究将其最后一名患者随机纳入2021年11月12日的研究A部分。这项研究旨在评估有症状的新冠肺炎患者在病程早期的治疗方法，每天一次的口服治疗，可以在非住院患者中开出并使用。这项研究的第二阶段旨在评估剂量选择的安全性，并提供用于B部分疗效评估的参数的初步评估。在A部分，共有61名患者参加，并按1：1：1的基础随机接受两种剂量水平的rHB-107或安慰剂对照，主要在美国(60/61名患者)以及南非进行。

RHB-107每天给药一次，连续14天，患者从第一次服药开始接受8周的随访。与安慰剂相比，主要终点是从症状性疾病持续恢复的时间，以及rHB-107的安全性和耐受性。几个次级和探索性终点也在评估中。2021年2月，我们宣布研究中的第一名患者已经服用了剂量。

2022年3月，我们公布了第2/3阶段研究A部分的第2阶段研究结果。尽管没有进行疗效评估，这项研究显示了非常有希望的疗效结果，由于新冠肺炎，RHB-107型患者的住院率降低了100%，服用RHB-107型药物的患者没有人因服用新冠肺炎而住院(0/41)，而服用安慰剂的受试者需要住院的患者比例为15%(3/20)(名义p值=0.0317)。此外，研究显示，报告的新的严重新冠肺炎症状减少了87.8%，只有一名服用rHB-107的患者(2.4%，1/41)出现了新的严重症状(名义p值=0.036)，而服用安慰剂的患者中有20%(4/20)出现了与新的新冠肺炎相关的严重症状。

这项研究达到了它的主要结果衡量标准，展示了RHB-107良好的安全性和耐受性。研究人员在基线疾病严重性、风险因素和疫苗接种状况方面进行了很好的平衡。患者还接受了特定病毒株的检测，最常见的变异是Delta，在进行下一代测序(NGS)的患者中发现了62.5%。

2023年7月，我们宣布RHB-107已被接受纳入美国国防部支持的加强脓毒症预后的严酷环境联盟(ACESO)PROTECT多国平台试验，用于早期新冠肺炎门诊治疗。这项有300名患者参加的第二阶段研究已经获得了FDA的批准。第二阶段的研究已圆满完成。第三阶段的继续研究随后被终止，取而代之的是在新冠肺炎门诊发起的另一项验证性研究，即主要由美国国防部资助的ACESO PROTECT研究。

ACESO PROTECT研究是一项适应性、随机性、双盲、多部位2期平台试验，由ACESO和合作伙伴组织的研究人员进行，由亨利·M·杰克逊军事医学促进基金会(HJF)管理。这项研究将比较研究产品(IPS)与对照，在标准风险的非住院成人SARS-CoV-2感染参与者中，基线至少有两种中-重度症状。RHB-107是这项研究的早期治疗中正在评估的最初药物。在早期治疗指征中的首要疗效评估将是新冠肺炎症状持续缓解或缓解的时间。参与者将接受长达12周的跟踪调查。

2023年12月，我们宣布获得了除之前宣布的美国政府资助之外的非稀释性外部资助，这笔资金现在覆盖了用于早期新冠肺炎门诊治疗的ACESO Prote适应性平台试验的整个RHB-107(Upamostat)分支。

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目录表

随着上述ACESO保护研究的启动，原计划的研究RHB-107-01的B部分被取消。

埃博拉病毒病的治疗

2022年，与美国陆军传染病医学研究所(USAMRIID)治疗发现分会合作，评估奥帕加尼和RHB-107在高通量抗病毒筛查中的应用。我们完成了针对不同埃博拉病毒株的体外研究，包括SUDV、苏丹埃博拉病毒(BoniFaces)、埃博拉病毒病、EBOV(Makona)，以及其他病毒性传染病，包括马尔堡病毒病、MARV(Ci67)和裂谷热RVFZ(ZH-501)。来自高含量成像分析的初步数据，为RedHill候选者对抗这些病毒疾病的活动提供了进一步的支持。

2023年12月，我们宣布，奥帕加尼和rHB-107)与瑞美昔韦(一种领先的新冠肺炎疗法，以Veklury品牌销售)单独联合使用时显示出强大的协同效应^®由Gilead Sciences，Inc.)，在美国军队资助并进行的一项新的埃博拉病毒体外研究中，显著改善了病毒抑制，同时保持了细胞活力。

RHB-104

克罗恩病

RHB-104是一种旨在治疗克罗恩病的研究新药，克罗恩病是一种严重的胃肠道系统炎症性疾病，可能会导致严重的腹痛和血性腹泻、营养不良，以及可能危及生命的并发症。

RHB-104是克拉霉素、氯法齐明和利福平的专利组合，这三种非专利抗生素成分在单一胶囊中。该化合物是为治疗克罗恩病的MAP感染而开发的。

到目前为止，克罗恩病一直被认为是一种自身免疫性疾病，但确切的病理机制尚不清楚。罗伯特·J·格林斯坦博士在柳叶刀传染病2003年，克隆氏病是由MAP引起的，MAP是导致畜牧业生产、家畜和野生动物重大疾病的同一种细菌。这一假设得到了自1998年国家过敏和传染病研究所会议以来发表在同行评议期刊上的越来越多的科学和临床研究的支持，该会议的重点是克罗恩病的MAP。NOD2/CARD15等特定遗传位点与克罗恩病的发病机制有关，NOD2突变可能导致克罗恩病患者对MAP的识别缺陷和代偿性免疫激活增加。诊断技术的进步导致了MAP的认同度越来越高，有研究，如纳赛尔·S等人的研究。《柳叶刀》，2004，Bull TJ等人的研究。J Clin Microbiol，2003和Shafran I等人的研究。Dig Dis Sci，2002，证明了MAP在克罗恩病患者中的高患病率。然而，目前还没有FDA批准的MAP商业诊断测试。

2011年，我们获得了FDA的RHB-104“孤儿药物”状态，用于治疗儿科人群中的克罗恩病。见“项目4.关于公司的信息-B.业务概述-政府法规和资金--孤儿药物指定”。

RHB-104的配方和我们临床试验的一体机胶囊的制造已经完成。多批次的RHB-104硬壳胶囊包装在250毫升的瓶子中，带有盖子和感应密封儿童防弹封口，已在国际协调会议(ICH)指定的条件下进行了长期和加速稳定性研究。

我们根据与澳大利亚公司Giaconda Limited的资产购买协议获得了RHB-104的权利。见“项目4.公司信息-B.业务概述-收购、商业化和许可协议-收购Talicia^®、RHB-104和RHB-106。

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我们仍然需要配套的诊断方法来检测克罗恩病患者的MAP细菌。开发MAP细菌DNA的努力在一定程度上是基于可靠地检测到人类生物标本中MAP细菌DNA的存在。我们不知道这样的诊断测试是否或何时会出现。

市场与竞争

根据制药行业市场情报提供商GlobalData的数据，2023年，在16个主要制药市场(美国、法国、德国、意大利、西班牙、英国、日本、澳大利亚、巴西、加拿大、中国、印度、墨西哥、俄罗斯、南非和韩国)，大约有400万例确诊的克罗恩病流行病例。预计到2030年，这一确诊流行病例数量将增加到430万例。

对克罗恩病患者的治疗干预是基于疾病的部位、严重程度和相关并发症。克罗恩病的治疗方法是根据患者的症状反应和对处方治疗的耐受性而个体化的。由于现有的治疗方法不能治愈，目前的治疗方法是循序渐进的，包括治疗急性疾病或诱导临床缓解，然后维持反应或缓解，以改善患者的生活质量。

目前，市场上现有的治疗克罗恩病的药物提供了症状缓解，其效果主要是暂时的或部分的，并伴随着许多不良反应。治疗克罗恩病最常用的处方药包括5-氨基水杨酸酯(5-氨基水杨酸酯，如美沙拉明)、皮质类固醇(如泼尼松)、抗生素、免疫调节剂(如硫唑嘌呤和甲氨蝶呤)和生物制剂，包括肿瘤坏死因子-α抑制剂(如雷米卡德)。^®、Humira^®、和Cimzia^®)、整合素抑制剂(如Tysabri^®和Entyvio^®)和IL-12和IL-23拮抗剂(如Stelara^®）.此外，几家公司已经开发或正在开发生物类似药，以便在专利到期后与已批准的生物制剂竞争。2023年5月，FDA批准Rinvoq^®（upadacitinib），一种Janus激酶（JAK）抑制剂，适用于治疗对一种或多种TNF阻断剂反应不足或不耐受的成人中的中重度活动性克罗恩病。Rinvoq^®标签包括FDA黑盒警告，防止严重感染，死亡，恶性肿瘤，主要不良心血管事件和血栓形成。

目前还有其他公司正在对克罗恩病的候选药物进行临床试验。我们还可能接触到具有潜在竞争力的产品，这些产品可能正在开发中，用于治疗克罗恩病，包括新的生物疗法和其他新疗法。

与目前市场上治疗克罗恩病的药物不同，RHB-104是免疫抑制剂，旨在解决疾病地图细菌感染的可疑原因。据我们所知，目前还没有针对克罗恩病患者MAP细菌引起的感染的药物被批准上市。

临床发展

RHB-104的第三阶段临床试验在澳大利亚进行，由瑞典公司Pharmacia(与辉瑞公司合并)赞助，主要终点是评估在最初诱导缓解后出现克罗恩病复发症状的患者的比率，强的松龙以每天40毫克开始治疗16周，并在16周内停药。随后在52周、104周和156周对受试者进行评估。主要的次要目标是在16周达到临床缓解的患者的百分比。试验结果由Warwick Selby教授发表等人的研究。在2007年发表在医学杂志上胃肠病学。尽管这项研究没有达到显示长期治疗复发率差异的主要目标，但在第16周时，治疗组之间的缓解率在统计学上存在显著差异。麦吉尔大学的Marcel Behr教授和James Hanley教授在《纽约时报》上发表了一篇对这项研究的重新分析。柳叶刀传染病2008年6月，根据意向治疗(ITT)原则，研究人员发现，在两年的服药期间，积极治疗比安慰剂有显著的统计优势，一旦停止积极治疗，这一优势就消失了。

2011年6月，我们与加拿大服务供应商签订协议，后者与PharmaNet Canada Inc.签订背靠背协议。为北部地区的RHB—104成人研究提供临床试验服务

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美国和欧洲。PharmaNet随后被inVentiv Health收购，成为Syneos Health（“Syneos”），我们的协议转移给Syneos。

2012年10月，我们与我们的加拿大服务提供商签订了一项协议，加拿大服务提供商又与一家加拿大制造商签订了背靠背协议，以完成我们临床试验所需的RHB-104的制造和供应。此外，我们还直接与加拿大制造商签订了额外的制造协议。

2018年7月，我们宣布了使用RHB-104治疗克罗恩病的第一阶段3研究(“MAP US研究”)的正面结果，这是一项随机、双盲、安慰剂对照的第一阶段3研究，使用RHB-104治疗克罗恩病。第三阶段的研究招募了美国、加拿大、欧洲、澳大利亚、新西兰和以色列的331名中度到重度克隆氏病患者(定义为克隆氏病活动性指数(CDAI)在220到450之间)。受试者以1：1的比例随机接受重组人血红蛋白-104或安慰剂作为基线标准治疗药物的附加治疗，包括5-AsA、皮质类固醇、免疫调节剂或抗肿瘤坏死因子药物。

我们的MAP US研究成功地满足了其主要终点以及关键的次要终点。在意向治疗(ITT)人群中的主要结果显示，在第26周实现缓解方面，RHB-104优于安慰剂，CDAI值小于150，这是研究的主要终点。与26周时服用安慰剂的患者相比，服用重组人血红蛋白-104的患者达到主要终点的比例明显更高(37%比23%，p=0.007)。此外，虽然次级终点在诱导缓解试验中没有显著意义，但关键的次级终点仍然获得了统计上和临床上有意义的结果，表明使用RHB-104治疗的克罗恩病患者一致受益。RHB-104被发现总体上是安全的，耐受性良好。

2018年10月，我们报告了来自MAP美国研究的其他积极数据，包括在2018年联合欧洲胃肠病周上公布的使用和不使用抗肿瘤坏死因子药物治疗的亚组分析。

2019年10月，我们在美国胃肠病学会的MAP美国研究中宣布了整整52周的盲目治疗结果，这与之前报道的该研究的中期积极结果一致。这项研究继续达到临床缓解的主要终点，即在第26周CDAI值低于150时(36.7%对22.4%，p=0.0048)，在第16周和52周维持缓解的关键次要终点(25.9%对12.1%，p=0.0016)，以及值得注意的是，所有就诊的第16至52周的持久临床缓解(18.7%对8.5%，p=0.0077)(在所有情况下，数据显示为rHB-104vs安慰剂)。

RHB-104被发现总体上是安全的，耐受性良好，在RHB-104和安慰剂之间的不良事件的类型和频率总体上是平衡的。与安慰剂相比，RHB-104与艰难梭菌感染的发生率较低有关。在对这项研究的完整安全信息的分析中，与美国食品和药物管理局共享的MAP US研究的顶级心电图监测报告显示，有证据表明，在治疗52周时，QTcF(根据弗雷德里卡公式校正的QT间期)间期逐渐延长，平均最大值为30.6ms(经安慰剂校正的∆∆ΔQTcF)。氯法齐明和克拉霉素(RHB-104的另一个活性成分)已知与QT延长有关。

2019年10月，我们还宣布了一项开放标签扩展第三阶段研究(“MAP US2研究”)的支持性顶线结果，该研究旨在评估在MAP US研究的第三阶段盲法治疗26周后，rHB-104在仍患有活动期克罗恩病(CDAI≥150)的受试者中的安全性和有效性。在开放标签MAP US2研究中，这些受试者有机会接受RHB-104为期52周的治疗。共有54名受试者参加了美国、加拿大、欧洲、以色列和新西兰的开放标签扩展研究，30名受试者完成了52周的RHB-104治疗。MAP US2研究的主要终点是第16周的疾病缓解，定义为CDAI小于150。MAP US2研究的主要结果显示，在第16周，RHB-104的临床缓解率为28%，在第52周，缓解率为22%。在先前在MAP US研究中被随机分配到安慰剂组(作为标准治疗的附加疗法)并在MAP US2研究中首次使用RHB-104治疗的MAP US2受试者中，32%的人在第16周获得缓解。

我们在2019年9月进一步宣布，在收到FDA关于RHB—104治疗克罗恩病潜在批准途径的额外指导后，我们加强了与克罗恩病患者MAP细菌检测领域领先实验室的合作。我们不知道诊断是否和何时

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MAP的测试将成为可能。在进一步的临床研究开始之前，将获得关于RHB—104批准的潜在途径的其他FDA指南。

我们已经对目前的RHB-104配方进行了几项支持性研究，包括作为美国MAP第三阶段研究的一部分进行的人群药代动力学研究。

我们认为，如果提交，将需要更多的临床研究来支持RHB-104的NDA。

下表总结了RHB-104研究及其早期单项活性药物的临床试验历史和现状：