美国 美国

证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格 20-F

☐ 根据1934年《证券交易法》第12(B)或(G)条所作的注册声明

或

☒ 根据1934年《证券交易法》第13或15(D)节提交的年度报告

对于 截止的财政年度12月31日, 2023

或

☐ 根据1934年《证券交易法》第13或15(D)节提交的过渡报告

或

☐根据1934年《证券交易法》第13或15(D)节规定的空壳公司报告

对于 ，从_的过渡期

001-41084

（委员会 文件编号）

NeuroSense Therapeutics Ltd.

(注册人在其章程中明确规定的名称)

不适用

(将注册人姓名翻译成英文)

以色列

(公司或组织的管辖权 )

NeuroSense Therapeutics Ltd.
11 HaMenofim Street, B号楼
赫兹利娅4672562以色列
+972-9-7996183

(主要执行办公室地址 )

NeuroSense Therapeutics Ltd.
或者艾森伯格，首席财务官
11 HaMenofim Street, B号楼
赫兹利娅4672562以色列
+972-9-7996183

(Name， 电话、电子邮件和/或传真号码以及公司联系人的地址）

根据该法第12(B)条登记或将登记的证券：

根据该法第12(G)条登记或将登记的证券。

无

(班级标题 )

根据该法第15(D)条负有报告义务的证券 。

无

(班级标题 )

指明截至年度报告所涉期间结束时发行人的每一类资本或普通股的流通股数量 ：15,379,042普通股，无面值

如果注册人是证券法规则405中定义的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示 。

是 不是 ☒

如果此报告是年度报告或过渡报告，请勾选标记以确定注册人是否不需要根据1934年《证券交易法》第 13或15(D)节提交报告。

是 不是 ☒

注 —勾选上述方框不会免除根据1934年《证券交易法》第13条或第15条（d）款提交报告的注册人在这些条款下的义务。

用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短期限内)提交了1934年《证券交易法》第13或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2) 在过去90天内是否符合此类提交要求。

是 ☒ 没有

在过去12个月（或在注册人 被要求提交和发布此类文件的较短时间内），请勾选 注册人是否以电子方式提交了根据法规S—T（本章第232.405节）第405条规定提交和发布的每个交互式数据文件。

是 ☒ 没有

用复选标记表示注册者是大型加速文件服务器、加速文件服务器、非加速文件服务器还是新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申请者”、“加速申请者”和“新兴成长型公司”的定义 。

如果 一家根据美国公认会计原则编制财务报表的新兴成长型公司，用复选标记表示注册人 是否已选择不使用延长的过渡期来遵守†根据《交易法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，并证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国法典》第15编第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告内部控制的有效性进行了评估 编制或发布其审计报告的注册会计师事务所。☐

如果证券是根据该法第12(B)条登记的，请用复选标记表示备案文件中包括的注册人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。☐

用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何高管在相关恢复期内根据§240.10D-1(B)收到的基于激励的薪酬进行恢复分析。☐

用复选标记表示注册人在编制本文件所包含的财务报表时使用了哪种会计基础：

如果 在回答上一个问题时勾选了"其他"，请用复选标记指明 注册人选择遵循哪个财务报表项目。n/a

项目 17 项目18

如果这是年度报告，请用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《交易所规则》第12b-2条所述)。

是 没有 ☒

目录表

NeuroSense参考文献

除非 另有说明或上下文另有要求，否则本年度报告中提及的术语“NeuroSense”、“NeuroSense Treeutics”、“Company”、“We”、“Us”和“Our”均指NeuroSense Treateutics 有限公司。在本年度报告中，对任何法律条款的任何提及均应包括对其进行的任何修订、修改、重新制定 或其延伸。表示单数的词应包括复数，反之亦然，表示阳性的词应包括阴性或中性。

财务信息的展示

术语“新谢克尔”指的是以色列国的合法货币新以色列谢克尔，术语“美元”或“美元”指的是美国的合法货币美元。除非源自我们的财务报表或另有说明，否则本年度报告中提供的新谢克尔金额的美元折算汇率为3.627新谢克尔至1美元， 基于以色列银行于2023年12月29日报告的代表性汇率。

商标， 服务标记和商号

本年报中出现的NeuroSense Treateutics徽标以及NeuroSense Treateutics的其他商标和服务标志均为本公司的财产。仅为方便起见，本年度报告中提及的某些商标、服务标志、徽标和商号不含^®和^™但此类引用并不以任何方式表明，我们不会根据适用法律在最大程度上主张我们对这些商标、服务标记和商品名称的权利。本年度报告包含其他公司的其他商标、服务标记和商号。据我们所知，本年度报告中出现的所有商标、服务标志和 商标均为其各自所有者的财产。我们不打算使用 或展示其他公司的商标、服务标记、版权或商号来暗示我们与任何其他公司建立关系，或由任何其他公司背书或赞助我们。

市场 和行业数据

本年度报告包含行业、市场和竞争地位数据，这些数据基于行业出版物和第三方进行的研究以及我们自己的内部估计和研究。这些行业出版物和第三方研究通常声明，它们包含的信息是从被认为可靠的来源获得的，尽管它们不保证此类信息的准确性 或完整性。虽然我们相信这些出版物和第三方研究都是可靠的，但我们尚未 独立核实从这些第三方来源获得的市场和行业数据。从这些来源获得的预测和其他前瞻性信息 与本年度报告中的其他前瞻性陈述受到相同的限制和不确定性。由于各种因素，这些预测和前瞻性信息会受到不确定性和风险的影响，包括“风险因素”中描述的那些因素。这些因素和其他因素可能会导致结果与我们的预测或估计或独立第三方的预测或估计中所表达的结果大不相同。虽然我们相信我们的内部研究是可靠的，我们市场和行业的定义 是适当的，但此类研究或这些定义都没有得到任何独立来源的核实。

有关前瞻性陈述的警示性说明

本 年度报告包含前瞻性陈述，涉及的内容包括：我们正在进行和计划中的产品开发和临床 试验；我们为候选产品提交监管申请和获得并保持监管批准的时间和能力；我们建立和保持战略合作的能力；我们的知识产权状况；我们的经营业绩、现金需求；财务状况、流动性、前景、增长和战略；我们经营的行业；以及可能影响该行业或我们的趋势。本年度报告中包含的许多前瞻性陈述都可以通过使用前瞻性词语来识别，例如“预期”、“相信”、“可能”、“估计”、“预期”、“打算”、“ ”、“可能”、“计划”、“潜在”、“应该”、“目标”、“将”以及其他类似的表达，即对未来事件和未来趋势的预测或指示，尽管并非所有前瞻性陈述都包含这些识别词语。

前瞻性 陈述基于我们管理层的信念和假设以及我们管理层目前掌握的信息。此类 陈述会受到重大风险和不确定因素的影响，由于各种因素，包括但不限于本年度报告中“风险因素”一节确定的那些因素，实际结果可能与前瞻性陈述中明示或暗示的结果大不相同。这些风险和不确定性包括与以下因素有关的因素：

以上列表并不是我们所有风险和不确定性的详尽列表。由于这些因素，我们不能 向您保证本年度报告中的前瞻性陈述将被证明是准确的。此外，如果我们的前瞻性陈述 被证明是不准确的，这种不准确可能是实质性的。鉴于这些前瞻性陈述中存在重大不确定性， 您不应将这些陈述视为我们或任何其他人对我们将在任何特定时间范围内实现我们的目标和计划的声明或保证。

此外，“我们相信”的陈述和类似的陈述反映了我们对相关主题的信念和意见。这些 陈述基于截至本年度报告日期我们掌握的信息，虽然我们认为这些信息构成了此类陈述的合理基础，但此类信息可能是有限或不完整的，我们的陈述不应被解读为表明我们已对所有相关信息进行了详尽的调查或审查。

本年度报告中包含的 前瞻性陈述和意见基于截至本年度报告发布之日我们掌握的信息，虽然我们认为这些信息构成此类陈述的合理基础，但此类信息可能是有限的或不完整的，我们的陈述不应被解读为表明我们已对所有潜在可用的相关信息进行了详尽的调查或审查。本年度报告中包含的前瞻性陈述仅说明截至本年度报告日期 ，除非法律另有要求，否则我们不承担任何义务根据新信息或未来发展进行更新，或公开发布对这些陈述的任何修订，以反映后来的事件或情况，或 以反映意外事件的发生。

您 应阅读本年度报告、我们在此引用的文件以及我们在此作为证据提交的文件，完全 并了解我们未来的实际结果可能与我们预期的大不相同。我们通过这些警告性声明来限定我们所有的前瞻性 声明。

项目 1.董事、高级管理层和顾问的身份

不适用 。

第 项2.优惠统计和预期时间表

不适用 。

第 项3.关键信息

A. 选定的财务数据

保留。

B.资本化和负债

不适用 。

C. 提供和使用收益的原因

不适用 。

D. 风险因素

投资我们的普通股和认股权证，或认股权证，涉及高度风险。在购买我们的证券之前，除本年度报告中列出的其他信息(包括从本年度报告F-1页开始的财务报表和相关附注)外，您还应仔细考虑以下描述的风险和不确定性 。如果实际发生以下任何风险，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到重大不利影响，因此，我们普通股和权证的市场价格可能会下跌，您可能会损失全部或部分投资。我们目前不知道或我们目前认为无关紧要的其他风险和不确定性也可能对我们的业务、财务状况和经营结果产生重大不利影响。

风险因素摘要

以下是可能使对我公司的投资具有投机性或风险性的某些重要因素的摘要。除本报告中的其他信息外，您还应仔细 考虑下面列出的完整风险因素披露，包括本报告标题为“运营和财务回顾与展望”的部分以及我们的财务报表和相关说明。

与我们有限的经营历史、财务状况和资本要求有关的风险

我们的 财务报表包括持续经营参考。我们将需要大量的额外资金来实现我们的目标，如果在需要时不能以可接受的条件或根本不能获得这笔资金，可能会迫使我们推迟、限制、减少或终止我们的产品开发、商业化努力或其他运营。

自我们成立以来，我们几乎所有的资源都致力于我们的主要候选产品PrimeC的临床前和临床开发。截至2023年12月31日，我们拥有现金，现金等价物为260万美元。

我们的 财务报表是在持续经营的基础上编制的，在这种基础上，一个实体被认为有能力在正常业务过程中变现其资产和偿还其负债，我们的财务状况令人怀疑我们是否会继续作为一个持续经营的企业。我们未来的运营取决于确定并成功完成股权或债务融资，以及在未来不确定的时间实现盈利运营。不能保证我们将成功完成股权或债务融资，或实现或保持盈利。财务报表不会实施与资产和负债的账面价值和分类有关的任何必要调整，如果我们无法 继续作为持续经营的企业的话。

我们 将需要额外资本来完成临床试验，并获得监管部门对我们候选产品的批准，并将其商业化。 此外，我们的运营计划可能会因许多未知因素而发生变化，我们可能需要比计划更早地寻求额外资金，通过公开或私募股权、可转换债务或债务融资、第三方融资、营销和分销安排，以及其他合作、战略联盟和许可安排，或这些方法的组合。 无论如何，我们都将需要额外资本来开展临床前和临床活动，并寻求监管部门的批准，并 将我们的候选流水线产品商业化。

任何额外的筹款努力都可能转移我们管理层对日常营销活动的注意力，这可能会对我们开发候选产品并将其商业化的能力产生不利影响。此外，我们不能保证未来的融资将以足够的金额或我们可以接受的条款(如果有的话)提供。此外，任何融资条款都可能对我们的持股或我们股东的权利产生负面影响，我们发行额外的证券(无论是股权或债务)或此类 发行的可能性可能会导致我们的普通股和认股权证的市场价格下跌。债务的产生可能导致 固定付款义务增加，我们可能需要同意某些限制性公约，例如对我们产生额外债务的能力的限制、对我们获取、销售或许可知识产权的能力的限制，以及可能对我们开展业务的能力产生不利影响的其他运营限制 。我们还可能被要求在比预期更早的阶段通过与协作合作伙伴的安排或其他方式寻求资金，并可能被要求放弃对我们的某些技术的权利、 知识产权或候选产品或以其他方式同意对我们不利的条款，其中任何一项都可能损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

如果我们不能及时获得足够的资金，我们可能会被要求或选择：

我们 也可能无法如愿扩大我们的业务或以其他方式利用我们的商机，这可能会损害我们的业务、财务状况和运营结果。

我们 的经营历史有限，自成立以来一直遭受重大亏损和负现金流，我们预计在可预见的未来，我们将继续遭受重大亏损和负现金流，这使得评估我们未来的生存能力变得困难。

我们 是一家临床阶段的药物开发公司，您可以根据有限的运营历史来评估我们的业务和前景。 自2017年2月开始运营以来，我们没有盈利，每个时期都出现了净亏损，包括截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度分别净亏损1128万美元和1234万美元。我们预计，在可预见的未来，我们将继续产生巨额费用和不断增加的运营亏损。我们最终实现经常性收入和盈利的能力取决于我们成功完成候选产品的开发、获得必要的监管批准并成功制造、营销和商业化我们的产品的能力。

我们 相信，在可预见的未来，我们将继续投入大量资源，用于我们当前候选产品的临床开发，或我们可能选择在未来追求的任何其他候选产品和适应症。这些支出将包括与研发、进行临床前研究和临床试验相关的成本，以及第三方药品制造和供应的付款，以及我们任何经监管机构批准销售的候选产品的销售和营销费用。由于任何临床试验的结果都高度不确定，我们无法合理估计成功完成临床阶段和临床前候选药物以及我们未来可能开发的任何其他候选药物的开发和商业化所需的实际数量。其他意想不到的成本也可能出现。

我们未来的资本需求取决于许多因素，包括：

此外，我们的经验有限，尚未证明有能力成功克服新的和快速发展的领域中的公司经常遇到的许多风险和不确定性，尤其是在生物制药行业。药物开发是一项投机性很强的工作，涉及很大程度的风险。到目前为止，我们还没有为我们的任何候选产品获得任何监管批准 ，也没有将我们的任何候选产品商业化或产生任何实质性收入。

筹集额外资本可能会稀释我们的股东，限制我们的运营，或者要求我们放弃对我们的技术或候选产品的权利 。

在此之前，如果我们能够产生可观的产品收入，我们预计将通过股权、可转换债务或债务融资，以及有选择地继续进行合作、战略联盟和许可安排来满足我们的现金需求。 我们目前没有任何承诺的外部资金来源。如果我们通过出售股权或可转换债务证券来筹集额外资本，您的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或 对您作为普通股东的权利产生不利影响的其他优惠。债务融资如果可行，可能涉及协议 ，其中包括限制或限制我们采取特定行动的能力的契约，例如招致额外债务、进行资本 支出或宣布和分配股息，并可能以我们的全部或部分资产作为担保。

如果 我们通过与第三方达成合作、战略联盟或许可安排来筹集资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入流、研究计划或候选产品的额外宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可证 。如果我们无法在需要时通过股权、可转换债券或债务融资筹集更多资金 ，我们可能需要推迟、限制、减少或终止我们的产品开发或未来的商业化努力，或者授予 开发和营销我们原本更愿意自己开发和营销的候选产品的权利。如果我们无法通过协作、战略联盟或许可安排筹集更多资金，我们可能需要终止产品开发或未来的商业化努力，或者完全停止运营。

与我们业务和战略相关的风险

我们 依赖于我们的主要候选产品PrimeC的成功，包括获得在美国销售PrimeC的监管批准 。

我们 已将几乎所有的精力和财力投入到我们的主要候选产品PrimeC的研发上。 我们未来的成功取决于我们开发、商业化、营销和销售PrimeC和其他候选产品的能力。然而， 我们的候选产品处于临床前和临床开发的不同阶段，每个产品都尚未获得美国食品和药物管理局、FDA或任何其他监管机构的营销批准。我们的候选产品的适销性受到成功完成当前和未来临床试验相关的重大风险的影响，包括：

许多此类临床、监管和商业风险都超出了我们的控制范围。因此，我们不能向您保证我们将能够通过临床开发推进我们的任何候选产品，或获得监管部门对我们的任何候选产品的批准或将其商业化 。如果我们未能实现这些目标或克服上述挑战，我们可能会遇到重大延误 或无法将我们的候选产品成功商业化。因此，我们可能无法通过销售我们的候选产品来产生足够的收入以使我们能够继续我们的业务。

我们 可能无法获得监管部门对我们的候选产品的批准。

药品的研究、开发、测试、制造、标签、包装、审批、促销、广告、储存、记录保存、营销、分销、审批后、监测和报告以及进出口均受到FDA和其他国家/地区外国监管机构的广泛监管。这些规定因国家而异。要获得批准 将我们的候选产品推向市场，我们必须提供临床数据，充分证明该产品对于 预期适应症的安全性和有效性。我们尚未获得监管部门的批准，可以在美国或其他任何国家/地区销售我们的任何候选产品。

我们的业务取决于获得这些监管部门的批准。目前FDA批准的治疗肌萎缩侧索硬化症的替代药物数量有限。FDA可以出于多种原因推迟、限制或拒绝批准我们的候选产品，包括：

即使 如果我们最终完成临床测试并获得对我们候选产品的任何监管备案的批准，FDA也可能批准 取决于昂贵且可能耗时的额外临床试验批准后的表现，或 受限风险评估和缓解策略。FDA还可能批准我们的候选产品，使其具有比我们最初要求的更有限的 适应症或更窄的患者人数，并且FDA可能不会批准我们认为对于我们的候选产品成功商业化来说是必要或可取的标签。如果我们在国外 寻求监管批准，我们可能会在适用司法管辖区的监管当局面临与上述类似的挑战。在获得或无法获得适用于我们任何候选产品的监管批准方面的任何延误 都会推迟或阻止我们候选产品的商业化 ，从而对我们的业务、运营结果和前景产生负面影响。

到目前为止，我们只为我们的候选产品生成了有限的临床数据。

临床前试验和早期临床试验的阳性结果不能确保以后的临床试验将会成功。许多制药公司在临床前测试和早期临床试验中取得了令人满意的结果后，在包括临床试验在内的临床试验中遭遇了重大挫折。这些挫折包括在后来的临床试验中对安全性和有效性的负面观察，包括以前未报告的不良反应。如果我们的临床试验最终没有表明我们的候选产品对于其预期应用是安全或有效的 ，FDA可能不会批准我们可能向市场提交的任何候选产品的保密协议，并且我们的业务 将无法从销售此类候选产品中获得收入。

我们 在进行临床试验方面经验有限，从未获得过任何候选产品的批准，可能无法 成功完成。

作为一家公司，我们在进行临床试验方面的经验有限，从未将候选产品通过监管部门的 批准。部分由于缺乏经验，我们的临床试验可能需要比我们预期更多的时间和更大的成本。 我们无法确定我们计划的临床试验是否会按时开始或结束，如果可以的话。大规模的临床试验将需要 大量额外的财务和管理资源。第三方临床研究人员不受我们的控制。 此类第三方的任何性能故障都可能延迟我们候选产品的临床开发，或者延迟或 阻止我们获得监管部门的批准或将我们当前或未来的候选产品商业化，剥夺我们潜在的 产品收入并导致额外损失。

我们 尚未申请监管部门批准将我们的任何其他候选产品推向市场，因此我们可能会延迟获得或未能获得此类监管部门批准并将我们的候选产品商业化。

我们的候选产品的开发、获得监管部门批准和商业化的过程漫长、复杂、成本高昂且不确定。 任何阶段都可能出现延误或失败。药品的研究、测试、制造、标签、营销、销售和分销受到FDA和外国监管机构的广泛和严格的监管(视情况而定)。这些规定是特定于机构的，并且 因司法管辖区而异。我们不允许在美国销售任何候选产品，直到我们获得FDA的批准 ，或者在我们获得这些国家/地区相应监管机构的必要批准之前，我们不能在美国销售任何候选产品。 要获得NDA的批准或其他同等的监管批准，我们必须向FDA或相关的外国监管机构 提供临床前和临床数据，充分证明该产品对于预期适应症的安全性和有效性。

在我们向FDA提交NDA 或向外国监管机构提交类似申请之前，我们必须为每个候选产品进行至少一次关键临床试验 。根据我们的临床试验结果和我们与FDA就潜在试验设计的讨论，我们启动了一项为期9个月的非啮齿动物毒性研究，并打算启动一项关键的临床试验，以进一步评估PrimeC。我们已经启动和/或 完成了另外三项研究，以进一步支持我们未来提交的监管文件。首先，2022年9月，我们宣布了我们的良好实验室操作规范(GLP)对大鼠的毒性研究的阳性结果，以确认高剂量PrimeC的安全性，符合FDA的预期。我们还在2022年9月宣布了我们的药代动力学(PK)研究的积极结果，该研究评估了PrimeC缓释或ER配方的 暴露水平，在该研究中，我们观察了该配方中PrimeC的安全性和改善的PK曲线，并与作为PrimeC成分一部分的两种上市产品的联合给药进行了比较。我们 还启动了使用PrimeC的ER配方的2b期试验，将评估几个生物标志物，我们预计这将增加我们对ALS病理途径变化的了解，并为我们潜在的关键临床试验提供最终的试验设计 。2023年12月，我们在2b期试验的主要结果中报告称，我们达到了主要的安全性和耐受性终点，并实现了次级临床疗效 终点。根据与FDA就试验设计、范式试验的结果以及我们打算在过渡期间进行的其他试验的结果达成一致，我们相信我们最早可以在2025年启动PrimeC治疗ALS的关键临床试验。

在开始在美国进行PrimeC的临床试验之前，我们提交了IND，FDA接受了该申请。我们不能向您保证， FDA不会决定在试验期间对某些参数进行实质性更改，包括可能需要与多个对照机构进行关键研究的其他参数，也不会要求我们在提交保密协议之前进行一项以上的关键试验。

尽管之前的临床试验取得了成功，但3期临床试验往往产生不令人满意的结果。此外，即使我们相信临床试验是成功的，FDA或外国监管机构也可能不满意临床试验的结果。FDA或适用的外国监管机构可能会暂停我们的一项或所有临床试验，或要求我们进行额外的临床、临床前、生产、验证或药物产品质量研究并提交数据，然后再考虑或重新考虑我们可能提交的任何NDA或类似的外国监管申请。 根据这些额外研究的范围，我们提交的任何申请的批准可能会显著延迟或可能导致 终止此类计划，或者可能需要我们花费超出可用资源的更多资源。

如果出现上述任何结果，我们可能无法获得相应候选产品的监管批准，并且我们的业务将无法从销售任何此类候选产品中获得收入。

我们 可能无法通过监管批准和商业化将我们的临床前候选产品推进到临床开发中。

我们的某些候选产品目前处于临床前开发阶段，因此目前面临与临床前开发相关的风险，包括与以下方面相关的风险：

如果 我们未能及时将我们的临床前候选产品推向临床试验，我们的业务可能会受到损害。 即使我们成功地将我们的临床前候选产品推向临床开发，它们的成功也将受制于 《风险因素》一文中描述的所有临床、监管和商业风险。因此，我们不能向您保证我们将能够开发我们的候选产品、获得监管部门的批准、将其商业化或产生可观的收入。

临床药物开发涉及漫长且昂贵的过程，结果不确定，早期研究和试验的结果可能无法预测未来的试验结果，我们的临床试验可能无法充分证明我们产品的安全性和有效性 候选产品。

临床测试费用昂贵，可能需要数年时间才能完成，而且其结果本身就不确定。我们的一项或多项临床试验在临床试验过程中的任何时候都可能失败。我们不知道未来的临床试验，如果有的话，是否会准时开始，是否需要重新设计，是否需要按时招募足够数量的患者，或者是否会如期完成。临床试验可能会因各种原因而延迟、暂停或终止，包括未能：

患者 登记是临床试验时机和成功与否的重要因素，并受许多因素的影响，包括患者群体的大小和 性质、患者与临床站点的距离、试验的资格标准、临床试验的设计、竞争性临床试验和临床医生以及患者或照顾者对正在研究的候选药物相对于其他可用疗法的潜在 优势的看法，包括可能针对我们正在调查的适应症开发或批准的任何新药或疗法。

如果临床试验由我们、进行此类试验的机构的IRBs或ECs、试验的数据安全监控委员会、FDA或适用的外国监管机构暂停或终止，我们 也可能会遇到延迟。 这些机构可能会因多种因素而暂停或终止我们的一项或多项临床试验，包括我们未能按照相关法规要求或临床方案进行临床试验，FDA或外国监管机构对临床试验操作或试验地点的检查导致临床暂停，不可预见的安全问题或 不良副作用，未能证明使用药物的益处，政府法规或行政措施的变化 或缺乏足够的资金来继续临床试验。

此外，新冠肺炎疫情死灰复燃造成的中断 可能会增加我们在启动、登记、进行或完成我们计划和正在进行的临床前研究和临床试验(视情况而定)时遇到此类困难或延迟的可能性。例如，2020年3月18日，美国食品药品监督管理局宣布打算暂时推迟对国内制造设施的例行监督检查，以 应对新冠肺炎疫情。如果全球健康问题继续阻碍FDA或其他监管机构进行定期检查、审查或其他监管活动，可能会严重影响FDA及时审查和处理我们提交的监管文件的能力。此外，在2023年，由于监管 审批延迟而导致试验登记速度放缓后，我们更改了对我们的 阶段2b试验的预期时间的估计，从2023年第二季度到2023年下半年，我们在2023年12月报告了这一估计。如果我们在启动、登记或完成我们候选产品的任何临床前研究或临床试验方面遇到任何其他 延迟，或者如果我们候选产品的任何临床前研究或临床试验被取消，我们候选产品的商业前景可能会受到重大不利影响 ，我们从任何这些候选产品获得产品收入的能力将被推迟或根本无法实现 。此外，完成临床试验的任何延迟都可能增加我们的成本，并减慢我们的候选产品开发和审批流程。

如果我们在进行或完成候选产品的任何临床试验方面遇到延误，我们候选产品的商业前景可能会受到损害，我们从这些候选产品中获得产品收入的能力也将被推迟。此外， 完成临床试验的任何延迟都将增加我们的成本，减慢我们的候选产品开发和审批流程 ，并危及我们开始产品销售和创造收入的能力。任何这些情况都可能严重损害我们的业务 和财务状况。此外，许多导致或导致临床试验延迟开始或完成的因素也可能最终导致我们的候选产品无法获得监管部门的批准。

新冠肺炎在世界各地的复兴可能会对我们的业务以及我们的供应商、CRO或其他与我们的业务相关的第三方的业务产生不利影响 。

新冠肺炎大流行的任何死灰复燃都可能扰乱我们的供应链和制造业， 我们或我们的员工、承包商、供应商或其他合作伙伴可能会无限期地被阻止或延迟开展业务活动，包括由于政府当局可能要求或强制关闭的情况。 新冠肺炎死灰复燃以及受影响国家政府采取的措施可能会扰乱我们的供应链和制造业， 导致医疗资源从进行临床前和临床试验事务中转移到关注大流行问题上， 限制旅行的方式会中断关键试验活动，如试验现场启动和监控，推迟向受影响地区的监管机构提交监管文件，或对我们获得监管批准的能力产生不利影响。这些中断还可能 影响我们业务的其他方面，包括但不限于：

任何新冠肺炎疫情以及在新冠肺炎疫情死灰复燃的情况下可能实施的缓解措施也可能对全球经济状况产生不利影响，这可能会对我们的业务、财务状况或运营业绩产生不利影响。 此外，新冠肺炎疫情的任何死灰复燃都可能导致金融市场大幅波动和不确定性。如果持续或恶化最近因新冠肺炎疫情而出现的市场混乱和波动水平，可能会 对我们获得资本的能力以及我们普通股和权证的市场价格产生不利影响。2020年3月，我们 针对新冠肺炎大流行采取了一系列保护措施。如果新冠肺炎疫情死灰复燃，我们可能需要实施保护措施，政府当局可能会自行实施限制，如果情况恶化， 任何一个都可能对我们的业务造成不利影响。

PrimeC 或我们的任何其他候选产品可能会产生我们在之前的临床前研究和临床试验中未检测到的不良副作用。这可能会阻止我们获得这些候选产品的市场批准或市场接受度， 或保持这种批准和接受，并可能大幅增加商业化成本，甚至迫使我们停止运营 。

与大多数医药产品一样，使用PrimeC或我们的其他候选产品可能会导致副作用或不良事件 ，其严重程度和频率可能会有所不同。与使用PrimeC相关的副作用或不良事件可能会在任何时候观察到，包括在临床试验中或产品商业化后， 任何此类副作用或不良事件都可能对我们获得监管部门批准或营销我们的候选产品的能力产生负面影响。我们不能向您保证，我们不会在未来观察到与药物相关的严重不良事件，也不能保证FDA不会将其确定为与药物有关的不良事件。与使用我们的候选产品相关的副作用，如毒性或其他安全问题 可能需要我们进行额外的研究或停止这些候选产品的开发或销售 或使我们面临产品责任诉讼，这将损害我们的业务。

此外，开始计划的PrimeC关键临床试验将涉及比之前研究的更大的患者基础，如果PrimeC的商业营销获得批准，将进一步扩大该药物的临床暴露给比参与临床试验的患者更广泛和更多样化的群体 ，这可能会发现这些产品造成的不良副作用，而这些副作用之前没有 观察或报告。

FDA和外国监管机构的法规要求，如果我们的产品 可能导致或促成了这些不良事件，我们必须报告有关这些不良事件的某些信息。我们有义务报告的时间将由我们知道不良事件以及事件的性质和严重程度的日期触发。我们可能无法在规定的时间范围内报告我们 了解到的不良事件。我们也可能没有意识到我们已经意识到可报告的不良事件，尤其是如果它没有作为不良事件报告给我们，或者如果它是意外的不良事件或在使用我们的产品时被及时删除。如果我们未能履行我们的报告义务，FDA或外国监管机构可以采取行动，包括 强制暂停或停止临床试验、从市场上撤回批准的药物、刑事起诉、施加民事罚款或没收我们的产品。

此外， 如果我们发现存在由我们的候选产品之一引起的不良医疗事件或副作用，可能会导致其他一些潜在的重大负面后果，包括：

这些事件中的任何一个都可能阻止我们获得对受影响的候选产品的批准或市场接受，并可能大幅 增加商业化成本，甚至迫使我们停止运营。我们不能向您保证，我们将及时或永远解决与可能损害我们的业务、前景和财务状况的任何产品相关的任何问题或不良事件，使FDA或任何监管机构满意。

即使 如果我们的候选产品获得市场批准，我们也可能继续面临未来的开发和监管困难。此外， 我们受政府法规的约束，在获得所需的监管审批以推销我们推荐的候选产品时可能会遇到延迟。

即使我们完成了临床测试并获得了对我们候选产品的任何监管备案的批准，FDA或适用的外国监管机构也可能会根据额外昂贵的临床试验批准后批准、风险缓解要求和监督要求来批准，以监控产品的安全性或有效性，这可能会通过减少收入或增加费用对我们产生负面影响，并导致批准的候选产品不具有商业可行性。缺乏长期安全数据 可能会进一步限制我们产品的批准使用(如果有的话)。

FDA或适用的外国监管机构还可能批准我们的候选产品，使其具有比我们最初要求的更有限的适应症或更窄的患者 ，或者可能不批准我们认为对于成功将我们的候选产品商业化 所必需或适宜的标签。此外，任何此类批准的产品将继续受到广泛的监管要求，包括与制造、标签、包装、不良事件报告、储存、广告、促销、分销和记录保存相关的要求。

如果 我们未能遵守FDA或其他适用外国监管机构的监管要求，或发现任何经批准的商业产品、制造商或制造流程存在以前未知的 问题，我们可能受到行政 或司法制裁或其他挫折，包括：

此外，我们运营的各个方面均受联邦、州或地方法律、规则和法规的约束，其中任何一项都可能不时发生变化 。任何监管发展所产生的成本可能既耗时又昂贵，可能会分散管理层的资源和注意力，因此可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响。

即使我们的候选产品获得监管部门的批准，他们也可能无法获得医生的广泛采用和使用，以及商业成功所必需的市场接受度。

即使我们的候选产品获得FDA或外国监管机构的批准，此类产品的商业成功也将在很大程度上取决于医生对其批准的适应症的广泛采用和使用。如果我们的候选产品获得批准，医生和患者采用我们产品的程度和比率将取决于多个因素，包括：

如果PrimeC或我们的任何其他候选产品获得批准使用，但未能获得商业成功所需的广泛医生采用率和市场接受度，我们的经营业绩和财务状况将受到不利影响。

我们的 候选产品如果获得批准，可能会面临与竞争技术的激烈竞争，而我们未能有效竞争可能会阻碍我们实现显著的市场渗透。

生物制药行业竞争激烈，并受到快速而重大的技术变革的影响。我们的潜在竞争对手 包括经验丰富的大型公司，这些公司与我们相比拥有显著的竞争优势，例如更多的财务、研究和开发、制造、人员和营销资源、更高的品牌认知度以及在获得FDA和外国监管机构的营销批准方面更多的经验和专业知识。这些公司可能会开发新药来治疗我们的目标适应症，或者寻求批准现有药物用于我们目标的适应症的治疗。

我们 知道，几家大型、专业制药和生物技术公司及学术机构正在开发肌萎缩侧索硬化症(ALS)的潜在疾病修饰疗法，包括Biogen、Amylyx PharmPharmticals、Novartis、MT-Pharma、Sanofi、AB Science、Prilenia Treeutics、BrainStorm Cell Treateutics、Clene、Corcept Treeutics、细胞动力学、Denali Treeutics、Seelos、Eledon、Quralis和Apellis制药等，处于临床试验的不同阶段。此外， 我们知道有几家大型专业制药公司，如礼来公司和罗氏公司(包括其全资子公司基因泰克公司)，正在开发潜在的阿尔茨海默病(美国存托股份)和帕金森氏病(PD)的疾病修饰疗法。我们不知道这些潜在竞争对手是否已经或计划开发用于我们正在寻求的其他适应症的相同疗法或 疗法，我们可能无法确定此类活动是否在 未来进行。

竞争 可能会进一步加剧，这是因为技术的商业适用性的进步和该行业投资资金的更多可获得性。我们的竞争对手可能会成功开发、收购或独家授权比我们的候选产品更有效或更便宜的产品。

我们 没有营销或分销产品的经验，也没有这样做的内部能力，因此，一旦我们的候选产品获得批准，将面临与商业化相关的某些风险 。

我们 尚未建立商业组织来营销、销售和分销我们的候选产品。因此，即使我们获得在美国或其他市场销售我们的候选产品的批准，为了成功地将我们的候选产品商业化 ，我们也需要建立营销、销售、分销、管理和其他非技术支持能力 或与第三方签订合同以获得这些能力。这涉及许多挑战，例如招聘和留住有才华的 人员、培训员工、设置适当的激励制度、管理额外的员工人数以及将新的业务部门整合到现有的公司基础设施中。开发我们自己的销售基础设施或与第三方签订合同将涉及大量费用，其中很大一部分将在任何营销或销售之前发生。此外，作为一家公司，我们在建立重要的销售基础设施方面没有经验，我们不能确定我们能否成功开发这一能力 或成功与第三方签订必要的服务合同。我们将不得不与其他制药和生物技术公司竞争，以招聘、聘用、培训和留住医疗事务、营销和销售方面的人员。如果我们不能建立有效的 销售和营销基础设施或与第三方签订合同来这样做，我们将无法成功地将我们的候选产品 商业化，这反过来将对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响。

我们 可能会与第三方合作开发我们的候选产品或将其商业化。如果我们的协作 不成功，我们可能无法利用这些候选产品的市场潜力。

我们 可以利用与第三方的各种类型的协作、分销和其他营销安排来开发我们的候选产品，并将我们批准的候选产品(如果有)商业化。我们目前没有参与任何此类安排。我们从这些安排中获得收入的能力 将取决于我们的合作者成功履行这些安排中分配给他们的 职能的能力和努力。

我们未来进行的任何合作都可能带来许多风险，包括：

协作 协议可能不会以最有效的方式导致候选产品的开发或商业化，或者根本不会。如果我们进行的任何 未来合作未导致产品成功开发和商业化，或者如果我们的一个 协作者终止了与我们的协议，我们可能不会根据该合作获得任何未来的研究资金、里程碑或版税付款。如果我们得不到根据这些协议预期的资金，我们候选产品的开发可能会被推迟，我们可能需要额外的资源来开发我们的候选产品。本Form 20-F年度报告中描述的与产品开发、监管审批和商业化有关的所有风险也适用于我们的合作者的活动。

此外， 根据其对我们的合同义务，如果我们的协作者参与业务合并，可能会弱化 或终止向其授权的任何候选产品的开发或商业化。如果我们的其中一个协作者终止了与我们的协议，我们可能会发现更难吸引新的协作者，我们在商业和金融界的认知可能会受到损害 。

如果我们将来获取或许可技术或候选产品，我们可能会产生各种成本，可能会遇到集成困难 ，可能会遇到其他风险，这些风险可能会损害我们的业务和运营结果。

在 未来，我们可能会收购或许可其他候选产品和技术。我们 在许可范围内购买或获取的任何候选产品或技术在商业销售之前可能需要额外的开发工作，包括广泛的临床前 或临床测试，或两者兼而有之，并获得FDA和适用的外国监管机构(如果有)的批准。所有候选产品都存在药品开发固有的失败风险，包括候选产品或基于授权内技术开发的产品可能无法证明足够安全和有效，无法获得监管机构的批准。 如果与我们授权内的候选产品或技术相关的知识产权不足，我们可能无法将受影响的产品 商业化，即使在其开发上花费了资源。此外，我们可能无法经济地生产 或成功地将我们基于已获得或获得许可的技术开发的任何候选产品商业化，并且此类产品可能无法获得广泛接受或在市场上不具竞争力。此外，集成任何新收购或获得许可的候选产品可能既昂贵又耗时。如果我们不能有效地管理我们业务战略的这些方面，我们的业务可能会受到严重损害。

我们 目前与第三方承包商签订了生产PrimeC用于临床 试验所需的某些原材料、化合物和组件的合同，如果获得批准，我们预计将继续这样做，以支持PrimeC的商业规模生产。与第三方供应商签订合同存在重大风险。此外，我们现有的供应商可能无法满足我们潜在的商业化努力可能导致的对某些原材料、化合物和组件的日益增长的需求。这增加了我们 没有足够数量的PrimeC或无法以可接受的成本获得此类数量的风险，这可能会推迟、阻止 或损害我们的开发或商业化努力。

我们目前依赖第三方合同制造商和供应商提供我们临床前研究和临床试验所需的所有原材料、活性成分和成品。由于我们用于生产候选产品的原材料的供应商数量有限 ，因此我们可能需要聘请替代供应商，以防止为临床试验生产我们的候选产品所需的材料的生产可能中断，如果获得批准，最终用于商业销售。我们对原材料的供应没有任何控制权。如果我们或我们的制造商无法以可接受的条款、足够的质量水平或足够的数量购买这些原材料(如果有的话)，我们的候选产品或任何未来候选产品的开发和商业化 将被推迟或出现供应短缺，这将损害我们实现候选产品的开发目标或从销售任何经批准的产品中获得收入的能力。

如果PrimeC或我们的任何其他候选产品获得FDA或外国监管机构的批准，我们 预计将继续依赖这些或其他分包商和供应商来支持我们的商业需求。我们计划继续依赖第三方提供生产我们的候选产品以及进行临床前研究和临床 试验所需的原材料、化合物和组件。

我们 继续依赖第三方合同制造商和供应商会带来许多风险，包括依赖第三方进行合规和质量保证、第三方可能违反制造或供应协议、 第三方可能在成本高昂或对我们不方便的时候终止或不续订协议。此外，第三方合同制造商和供应商可能无法遵守cGMP或质量体系法规，或美国以外的类似法规 要求。如果发生任何此类风险，我们可能无法以可接受的条款及时保留具有足够质量标准和生产能力的替代分包商或供应商，这可能会中断和延迟我们的临床试验或我们候选产品的制造和商业销售(如果获得批准)。

我们的 未能或我们的第三方合同制造商和供应商未能遵守适用的法规可能导致 对我们施加的制裁，包括罚款、禁令、民事处罚、延迟、暂停或撤回批准、吊销许可证、扣押或召回产品、运营限制和刑事起诉，任何这些都可能对PrimeC或我们可能开发的任何其他候选产品的供应造成重大和不利的 影响。PrimeC或我们可能开发的任何其他候选产品或产品的组件供应中的任何失败或拒绝供应或任何中断 都可能延误、阻止或损害我们的临床开发或商业化努力。

医药产品生产复杂，生产厂家经常遇到生产困难。如果我们或我们的任何第三方 制造商遇到任何困难，我们向 患者提供临床试验候选产品或候选产品的能力(如果获得批准)以及我们候选产品的开发或商业化可能会被推迟或停止。

制药产品的制造是复杂的，需要大量的专业知识和资本投资，包括开发先进的制造技术和工艺控制。我们和我们的合同制造商必须遵守cGMP要求。药品制造商在生产过程中经常遇到困难，尤其是在扩大和验证初始生产和污染控制方面。这些问题包括生产成本和产量方面的困难、质量控制(包括产品的稳定性)、质量保证测试、操作员错误、合格人员短缺，以及遵守严格执行的联邦、州和外国法规。此外，如果在我们的候选产品中或在制造我们候选产品的制造设施中发现微生物、病毒或其他污染，则此类制造设施可能需要关闭 较长时间以调查和补救污染。

我们 不能向您保证在未来 内不会发生与我们的任何候选产品的制造有关的任何稳定性或其他问题。此外，我们和我们的第三方制造商可能会由于资源限制或劳资纠纷或不稳定的政治环境而遇到制造困难。如果我们或我们的第三方制造商遇到任何这些困难，我们在临床试验中向患者提供任何候选产品的能力将受到威胁，一旦获得批准，我们向患者提供产品的能力将受到威胁。 临床试验供应的任何延迟或中断都可能推迟临床试验的启动或完成，增加与维持临床试验计划相关的成本，并根据延迟时间的不同，要求 我们以额外费用开始新的临床试验或完全终止临床试验。任何影响我们候选产品的临床或商业生产的不利发展都可能导致发货延迟、库存短缺、批次故障、产品 撤回或召回，或我们候选产品供应的其他中断。我们还可能不得不进行库存注销，并 因产品不符合规格、采取昂贵的补救措施或寻求更昂贵的制造替代方案而产生其他费用和支出。因此，在我们供应链的任何层面上遇到的故障或困难都可能对我们的业务产生重大不利影响，并延迟或阻碍我们任何候选产品的开发和商业化，并可能对我们的业务、前景、财务状况和运营结果产生重大不利影响。

如果 未能在国际司法管辖区获得营销批准，我们的候选产品将无法在海外销售。

为了在欧盟和其他司法管辖区营销和销售我们的产品，我们或我们的第三方合作伙伴必须获得 单独的营销批准，并遵守众多不同的法规要求。审批程序因国家/地区而异 ，可能涉及其他测试。获得批准所需的时间可能与获得FDA批准所需的时间有很大不同。 美国以外的监管批准流程通常包括与获得FDA批准相关的所有风险。此外，在美国以外的许多国家/地区，需要先批准产品报销，然后才能在该国家/地区批准销售。我们可能无法及时获得美国以外监管机构的批准 ，如果有的话。FDA的批准并不能确保获得其他国家或地区监管机构的批准，美国以外的监管机构的批准也不能确保其他国家或地区的监管机构或FDA的批准。我们可能无法申请营销批准，也可能无法获得在任何特定市场将我们的产品商业化所需的批准 候选产品。

我们 打算依靠第三方和顾问来协助我们进行PrimeC的单一关键临床试验和我们其他候选产品的临床试验和某些临床前试验。如果这些第三方或顾问未能成功履行其合同职责或未能在预期期限内完成，我们可能无法获得监管部门对PrimeC或我们的任何其他候选产品的批准或将其商业化 。

我们 没有能力独立进行许多临床前研究或临床试验。我们依赖医疗机构、临床研究人员、合同实验室和CRO等其他第三方对我们的候选产品进行临床试验。 第三方在我们的临床试验以及随后的数据收集和分析中发挥着重要作用。这些 第三方不是我们的员工，除了根据我们的协议向我们提供的补救措施外，我们无法控制 任何此类第三方将投入我们临床试验的资源数量或时间安排。如果我们的CRO或我们赖以管理和进行临床试验的任何其他第三方 未能成功履行其合同职责或义务，或未能在预期的最后期限内完成，如果他们需要更换，或者如果他们获得的临床数据的质量或准确性因未能遵守我们的临床方案、法规要求或其他原因而受到损害，或者如果他们以不合格的方式 执行，我们的临床试验可能会延长、推迟、暂停或终止，我们可能无法完成开发、获得监管批准、或者成功地将我们的候选产品商业化。

我们 和我们所依赖的第三方必须遵守良好临床实践或GCP法规，这些法规是由世界各地监管机构针对临床开发中的产品执行的法规和指南。监管机构通过定期检查临床试验赞助商、主要研究人员和临床试验场地来执行这些GCP规定。如果我们或我们的第三方未能遵守适用的GCP法规，在我们的临床试验中生成的临床数据可能会被认为是不可靠的，我们的营销申请可能会被推迟提交，或者监管机构可能会要求我们在批准我们的营销申请之前进行额外的 临床试验。我们不能向您保证，在检查后，监管机构将 确定我们的任何临床试验符合或符合适用的GCP法规。此外，我们的临床试验必须使用根据现行cGMP法规生产的材料进行，这些法规由监管机构执行。我们未能遵守这些规定 可能需要我们重复临床试验，这将推迟监管审批过程。此外，如果我们的CRO、临床调查人员或其他第三方违反联邦或州欺诈和滥用或虚假索赔法律 以及法规或医疗保健隐私和安全法律，我们的业务 可能会受到影响。

为使我们的临床试验能够有效和高效地进行，我们的CRO和其他第三方必须相互沟通和协调。此外，我们的CRO和其他第三方也可能与其他商业实体有关系，其中一些可能会与我们竞争。在某些情况下，我们的CRO和其他第三方只需提前30天通知即可终止与我们的协议。如果我们的CRO或进行临床试验的其他第三方未履行其合同职责或义务、工作中断、未在预期的最后期限前完成、终止与我们的协议或需要更换、 ，或者如果他们获得的临床数据的质量或准确性因未能遵守我们的临床试验规程或GCP而受到影响，或由于任何其他原因，我们可能需要进行额外的临床试验或与替代CRO、临床研究人员或其他第三方达成新的安排。我们可能无法以商业上合理的 条款与替代CRO达成安排，或者根本无法达成安排。更换或增加CRO、临床研究人员或其他第三方可能涉及大量成本，并需要大量的管理时间和精力。此外，当新的CRO开始工作时，有一个自然的过渡期。因此，可能会出现延迟， 这可能会影响我们满足所需临床开发时间表的能力。尽管我们谨慎地处理与CRO、临床研究人员和其他第三方的关系，但不能保证我们将来不会遇到此类挑战或延误，也不能保证这些延误或挑战不会对我们的业务、前景、财务状况或运营结果产生负面影响 。

如果 我们的候选产品被批准上市，而我们被发现以不正当的方式推广标签外用途，或者如果医生滥用我们的产品，我们可能会受到产品销售或营销的禁令、重大制裁和产品责任索赔 ，我们在行业和市场中的形象和声誉可能会受到损害。

FDA和其他监管机构严格监管有关药品的营销和促销声明。具体而言， 产品不得用于未经FDA或其他监管机构批准的用途或适应症进行促销，如该产品的批准标签中所反映的那样。例如，如果我们获得了PrimeC用于治疗ALS的营销批准，这是我们正在寻求的第一个适应症，我们不能以与批准的标签不一致的方式推广我们的产品使用。如果我们被发现 推广了此类标签外产品的使用，我们可能会收到警告信并承担重大责任，这将损害我们的业务 。联邦政府已对涉嫌不当促销的公司处以巨额行政、民事和刑事罚款，并禁止几家公司从事标签外促销。如果我们成为基于我们的营销和促销行为的此类调查或起诉的目标，我们可能面临类似的制裁，这将损害我们的业务。此外， 管理层的注意力可能会从我们的业务运营上转移，可能会产生巨额法律费用，并可能损害我们的声誉 。FDA还要求公司签订同意法令或永久禁令，根据这些法令或永久禁令，改变或限制特定的促销行为。如果FDA认为我们参与了产品的促销以用于非标签用途， 我们可能会被禁止销售或营销我们的产品，或者受到巨额罚款和处罚，实施这些制裁也可能影响我们在医生、患者和护理人员中的声誉，以及我们在行业中的地位。

医生 还可能滥用我们的产品或使用不适当的技术，可能会导致不良结果、副作用或伤害，这可能会导致 产品责任索赔。如果我们的产品被误用或使用不当的技术，我们可能会面临代价高昂的诉讼。 产品责任索赔可能会分散管理层对我们核心业务的注意力，辩护成本高昂，并导致针对我们的巨额损害赔偿 可能不在保险覆盖范围内。我们目前为我们的临床试验提供产品责任保险 ，我们认为保单限制对于处境相似的公司来说是惯例，足以为我们提供可预见的 风险保险。尽管我们维持此类保险，但任何针对我们提出的索赔都可能导致法院判决或解决 全部或部分不在我们保险范围内的金额，或者超出我们的保险范围。此外， 在FDA批准的情况下使用我们的产品可能无法有效治疗此类情况，这可能会损害我们在医生和患者中的市场声誉。

如果我们不能有效地管理我们的增长，我们的业务可能会中断。

截至2023年12月31日，我们拥有18名全职和兼职员工和几名兼职客户顾问，其中大多数人 在我们位于以色列赫兹利亚的总部工作，其余人在瑞士和美国工作。我们将需要继续扩展我们的开发、质量、销售、管理、运营、财务、营销和其他资源，以管理我们的运营和临床试验，继续我们的开发活动，并将我们的候选产品商业化(如果获得批准)。我们现有的管理、人员、系统和设施可能不足以支持未来的增长。我们需要有效地执行我们的扩展战略 ，这要求我们：

由于我们的财务资源和管理大型公司的经验有限，我们可能无法有效地管理 我们的业务扩展或招聘和培训更多合格人员。我们业务的实际扩张可能会导致大量成本，并可能转移我们的管理和业务发展资源。任何无法管理扩张的行为都可能推迟我们开发和战略目标的执行，或中断我们的运营；如果我们不能成功地将我们的候选产品商业化，无论是我们自己还是通过与一个或多个第三方合作，我们的收入都将受到影响，我们将 遭受重大额外损失。

如果对我们提起产品责任诉讼，我们可能会承担重大责任，并可能被要求限制我们开发的任何其他产品的商业化 。

由于我们候选产品的临床测试，我们 面临固有的产品责任风险，如果我们将任何产品商业化，我们将面临更大的 风险。例如，如果我们开发的任何产品在产品测试、制造、营销或销售过程中据称造成伤害或被发现 其他方面不适合，我们可能会被起诉。任何此类产品责任索赔可能包括对制造缺陷、设计缺陷、未能警告产品固有危险、疏忽、严格责任和违反保修的指控 。根据州消费者保护法，索赔也可以主张。如果我们不能成功地针对产品责任索赔为自己辩护，我们可能会招致重大责任或被要求限制我们产品的商业化。即使是成功的防御也需要大量的财务和管理资源。无论是非曲直或最终结果如何，责任索赔都可能导致：

我们 无法以可接受的成本和承保范围获得并维护足够的产品责任保险以防范潜在的产品责任索赔，这可能会阻止或阻碍我们可能开发的产品的商业化。我们目前承保的一般临床试验产品责任保险的金额，我们认为足以覆盖我们正在进行的临床计划的范围。 虽然我们维持这样的保险，但任何针对我们的索赔都可能导致法院判决或和解的金额 不在我们的保险范围内，或超出我们的保险范围。我们的保险 保单也有各种免赔额和免赔额，我们可能会受到我们没有承保范围的产品责任索赔的影响。 我们必须支付任何由法院裁决或在和解协议中协商的超出我们承保范围限制的金额或不在我们的保险覆盖范围内的金额，我们可能没有或无法获得足够的资本来支付这些金额。此外，在未来，我们可能无法以合理的成本或足够的金额维持保险范围，以保障我们免受损失。如果和 当我们获得销售PrimeC或任何其他候选产品的批准时，我们打算扩大我们的保险覆盖范围，以包括PrimeC或我们可能拥有的任何其他经批准的产品的商业化；但是，我们可能无法以商业合理的条款获得此责任保险 。

如果 我们不能吸引和留住高级管理人员和关键科学人员，我们可能无法成功开发我们的候选产品、进行临床试验并将我们开发的任何产品商业化。

我们的成功在一定程度上取决于我们继续吸引、留住和激励高素质的管理、临床和科学人员的能力。我们相信，我们未来的成功高度依赖于我们的高级管理层成员以及我们的资深科学家和管理团队的其他成员的贡献。这些人员中的任何一人失去服务都可能延迟或阻止我们产品线的成功开发、我们计划的临床试验的完成或我们候选产品的商业化 。尽管我们与我们的一些员工签订了雇佣协议，但这些协议并不阻止他们在提供协议中所述的适当通知后终止与我们的雇佣关系。

虽然我们在吸引和留住合格员工方面没有经历过独特的困难，但我们未来可能会遇到此类问题 。例如，制药领域对合格人才的竞争非常激烈，因为拥有我们行业所需技能和经验的个人数量有限。随着我们扩大临床开发和商业活动，我们将需要招聘更多的人员。我们可能无法以可接受的条件吸引和留住优质人才，甚至根本无法吸引和留住人才。此外，对于我们从竞争对手那里雇佣人员的程度，我们可能会受到指控，称他们被不当索要，或他们 泄露了专有或其他机密信息，或他们的前雇主拥有他们的研究成果。此外，我们在以色列定居，主要驻扎在以色列，这可能会使招聘必要的美国驻扎人员变得困难。

我们的内部计算机系统，或我们的CRO或其他承包商或顾问的系统，可能会出现故障或遭遇安全漏洞，这可能会 导致我们的药物开发计划中断。

尽管实施了安全措施，但我们的内部计算机系统以及我们的CRO和其他承包商和顾问的计算机系统很容易受到网络安全威胁的破坏 ，包括计算机病毒、有害代码和未经授权的访问、自然灾害、火灾、恐怖主义、战争以及电信和电气故障。如果发生中断事件并导致我们的运营中断， 可能会导致我们的药物开发计划发生实质性中断。例如，已完成、正在进行或计划中的临床试验中的临床试验数据丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏， 或不适当地披露机密或专有信息，我们可能会招致责任，我们的产品的进一步开发可能会延迟 候选产品。有关详细信息，请参阅“项目16.K--网络安全”。

根据适用的就业法律，我们可能无法执行不竞争的契约。

我们 通常签订竞业禁止协议，作为我们与员工雇佣协议的一部分。这些协议通常 禁止我们的员工在有限的时间内停止为我们工作的员工与我们直接竞争或为我们的竞争对手工作。 我们可能无法根据我们员工工作所在司法管辖区的法律执行这些协议，并且我们可能很难限制我们的竞争对手受益于我们的前员工或顾问在为我们工作期间培养的专业知识 。

例如，以色列劳工法院要求寻求强制执行前雇员竞业禁止承诺的雇主 证明，前雇员的竞争性活动将损害雇主有限数量的物质利益中的一个，而这些利益已被法院确认为强制执行竞业禁止承诺的正当理由，例如保护公司的商业秘密或其他知识产权。

我们的 员工、独立承包商、临床调查人员、CRO、顾问和供应商可能从事不当行为或其他不正当的 活动，包括不遵守监管标准和要求以及内幕交易。

我们 面临员工、独立承包商、临床调查人员、CRO、顾问和供应商可能从事欺诈行为或其他非法活动的风险。这些各方的不当行为可能包括故意、鲁莽和/或疏忽的行为， 违反以下规定的违反合同或向我们披露未经授权的活动：FDA法规，包括要求向FDA报告真实、完整和准确信息的法律；制造标准；联邦、州和外国医疗欺诈 和滥用法律；或要求准确报告财务信息或数据的法律。

具体地说，医疗保健行业的研究、销售、营销、教育和其他业务安排受旨在防止欺诈、不当行为、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律的约束。这些法律可能限制或禁止广泛的 定价、折扣、教育、营销和促销、销售佣金、客户激励计划和其他商业安排。 受这些法律约束的活动还涉及不正当使用在临床试验过程中获得的信息，这可能 导致监管制裁和严重损害我们的声誉。我们采用了商业行为和道德规范，但并非总是能够识别和阻止员工和其他第三方的不当行为，我们为发现和防止此类行为而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受政府调查或因未能遵守此类法律而引发的其他行动或诉讼。如果对我们提起任何此类诉讼， 即使我们成功地为自己辩护或维护我们的权利，这些诉讼也可能对我们的业务产生重大影响。 违反此类法律的行为将受到许多惩罚，包括但不限于施加民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、交还、个人监禁、额外的报告要求和监督，如果我们 受到公司诚信协议或类似协议的约束，以解决违反这些法律的指控，可能被排除在联邦医疗保险、医疗补助和其他联邦医疗保健计划之外，合同损害，声誉受损、利润和未来收益减少，以及我们业务的缩减，任何这些都可能对我们的业务运营能力和我们的运营结果产生不利影响。

美元和新西兰元之间的汇率波动可能会对我们的收益产生负面影响。

美元是我们的职能货币和报告货币。然而，我们很大一部分运营费用是以新谢克尔支付的，而新谢克尔是以色列国的合法货币。因此，我们面临着新谢克尔兑美元可能升值的风险，或者如果新谢克尔相对美元贬值，以色列的通货膨胀率可能会超过新谢克尔的贬值速度，或者这种贬值的时机可能会落后于以色列的通胀。在任何这种情况下，我们在以色列业务的美元成本都将增加，我们以美元计价的业务结果将受到不利影响。我们无法预测未来以色列的通货膨胀率或新谢克尔对美元的贬值速度(如果有的话)的任何趋势。例如，2021年美元兑新谢克尔贬值3.27%，2022年美元兑新谢克尔升值12.5%，2023年美元对新谢尔升值3.5%。如果我们在以色列行动的美元成本增加，我们以美元计算的行动结果将受到不利影响。

我们的业务、经营业绩和增长率可能会受到当前或未来不利的经济和市场状况以及金融机构方面的不利发展和相关流动性风险的不利影响。

我们的业务取决于全球经济体的经济健康状况。如果全球经济状况仍然不确定或继续动荡，或者如果它们恶化，包括由于军事冲突的影响，如俄罗斯和乌克兰之间的战争，目前以色列和哈马斯之间的战争，恐怖主义或其他地缘政治事件，我们的业务、经营业绩和财务状况可能会受到实质性的不利影响。经济疲软、通货膨胀和利率上升、有限的信贷供应、流动性短缺和资本支出受限在过去有时会导致，未来可能会导致挑战 和销售周期延迟、新技术采用放缓和价格竞争加剧，并可能对我们预测未来时期的能力产生负面影响，这可能导致无法满足对我们产品的需求并失去市场份额。

此外，通货膨胀的增加增加了我们的商品、劳动力、材料和服务的成本，以及我们业务增长和运营所需的其他成本，如果不能以合理的条款确保这些成本，可能会对我们的财务状况产生不利影响。此外，通胀上升 ，加上围绕新冠肺炎的不确定性、地缘政治发展和全球供应链中断， 已经并可能在未来导致全球经济不确定性和利率环境的不确定性，这可能会使 我们获得额外融资的难度、成本或稀释程度增加。未能充分应对这些风险可能会对我们的财务状况、运营结果或现金流产生重大不利影响。

不能保证未来信贷和金融市场的不稳定以及对经济状况的信心恶化不会发生。我们的总体业务战略可能会受到任何此类经济低迷、流动资金短缺、动荡的商业环境或持续的不可预测和不稳定的市场状况的不利影响。如果当前的股票和信贷市场恶化，或者如果金融机构经历了不利的发展，可能会导致短期流动性风险，还会使任何必要的债务或股权融资变得更加困难、成本更高、财务和运营契约方面更加繁重，并且更具稀释作用。如果不能以有利的条件及时获得任何必要的融资，可能会对我们的增长战略、财务业绩和股票价格产生重大不利影响，并可能要求我们改变运营计划。此外，我们的一个或多个服务提供商、金融机构、制造商、供应商和其他合作伙伴可能会受到上述风险的不利影响，这可能会直接影响我们按时和按预算实现运营目标的能力。

与我们知识产权相关的风险

如果我们在获取、保护或强制执行与我们的候选产品和技术相关的专利和其他知识产权方面的努力不充分 ，我们可能无法在我们的市场上有效竞争，否则我们可能会受到损害。

我们的商业成功在很大程度上取决于我们是否有能力获得、维护、执行和捍卫专利保护，并利用有关我们专有技术、我们的产品及其用途的商业秘密保护，以及在不侵犯、挪用或以其他方式侵犯他人知识产权的情况下运营我们的业务。我们依靠专利、商业秘密保护、保密协议、发明转让协议和其他合同安排的组合来保护与PrimeC的环丙沙星和塞来昔布的固定剂量组合以及我们的其他候选产品相关的知识产权。 如果我们无法为我们的技术和候选产品获得并保持足够的知识产权保护，或者如果 获得的知识产权保护范围不够广泛，我们的竞争对手和其他第三方可以开发 并将与我们相似或相同的技术和候选产品商业化，我们成功地将我们可能追求的技术和候选产品商业化的能力可能会受到影响。

尽管 我们与能够访问我们研发成果的机密或可专利方面的各方签订了保密协议，例如我们的员工、合作者、CRO、合同制造商、顾问、顾问和其他第三方，但这些 方中的任何一方都可能违反协议并在提交专利申请之前披露此类成果，从而危及我们 寻求专利保护的能力。此外，我们可能不知道可能与我们的 候选产品相关的所有第三方知识产权。科学文献中的发现发表往往落后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常在提交后18个月才公布，在某些情况下，甚至根本不公布。因此，我们不能确切地知道我们是第一个提出我们的专利或未决专利申请中所要求的发明的人，还是我们第一个为此类发明申请专利保护的人。

虽然我们为我们所有的候选产品寻求专利保护，但我们的专利覆盖范围有限，我们不能保证我们当前或未来的任何专利申请将产生已颁发的专利，或任何已颁发的专利将为我们提供任何竞争 优势。我们的专利组合包括美国专利10,980,780，涉及使用环丙沙星和塞来昔布治疗肌萎缩侧索硬化症的方法，该专利将于2038年到期。该专利还在欧洲专利局、日本、加拿大、澳大利亚和以色列颁发。此外，美国专利申请16/623,467涉及使用环丙沙星和塞来昔布的组合治疗神经退行性疾病的方法，目前正在审批中。这项专利申请预计将于2038年6月20日到期。

此外，我们还开发了含有环丙沙星和塞来昔布作为有效成分的药物组合物，并已向该组合物提交了美国申请18/047,289和国际PCT申请PCT/IL2022/051096。这些应用涉及制药 配方。美国申请和基于PCT申请进入国家阶段的申请预计将于2042年10月19日 到期。

对我们知识产权范围的限制 可能会限制我们阻止第三方围绕此类权利进行设计并与我们竞争的能力。例如，我们的一些专利申请和专利没有要求一种新的化合物。相反，PrimeC的活性药物成分是现有化合物，我们的一些未决专利申请针对的是这些现有化合物的新配方 。因此，其他方可能会与我们竞争，例如，通过独立开发或获得围绕我们的专利权利要求设计、但可能包含相同有效成分的竞争配方，或通过寻求使我们的 专利无效。第三方对我们机密专有信息的任何披露或挪用都可能使竞争对手 迅速复制或超越我们的技术成就，从而侵蚀我们在市场上的竞争地位。

我们拥有的专利申请可能无法在美国或外国司法管辖区授予专利，或者如果获得授权，可能 无法阻止潜在侵权者销售其产品，或者被法院视为无效和不可执行。我们获得并保持有效和可强制执行的专利的能力取决于各种因素，包括对我们的技术和现有技术的解释，以及它们之间的差异是否允许我们的技术获得专利。专利申请和由他们授予的专利是复杂的、 冗长且技术性很高的文件，通常在非常有限的时间内准备，并且可能不会没有错误， 使他们的解释不确定。专利中存在的错误可能会对专利、专利范围和专利的可执行性产生不利影响。即使我们的待定专利申请和未来专利申请在相关司法管辖区作为专利颁发，它们也不会以 的形式颁发，从而为我们的技术或产品候选对象提供任何有意义的保护，阻止竞争对手与我们竞争 或以其他方式为我们提供任何竞争优势。此外，我们的竞争对手可能能够通过以非侵权的方式开发类似或替代技术或候选产品来规避我们的专利。

此外， 我们授予的专利可能会受到挑战。我们可能会受到第三方或美国专利商标局或美国专利商标局(USPTO)对现有技术的预发行提交，或参与反对、派生、撤销、单方面复审、 各方间审查、授予后审查、派生或干扰程序，挑战我们的专利权或其他人的专利权，或在USPTO或适用的外国办事处进行的挑战发明优先权或其他可专利性特征的其他程序。 例如，欧洲专利局授予的专利可在其授权公布后九个月内被任何人反对。

在任何此类提交、诉讼或诉讼中做出不利裁决可能会导致排他性丧失、专利索赔范围缩小、 全部或部分无效或无法强制执行，或者限制我们的技术或候选产品的专利保护范围或期限，所有这些都可能限制我们阻止他人在不向我们付款的情况下使用或商业化类似或相同的候选产品或技术与我们竞争的能力。

我们 可能会受到侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方知识产权的索赔。

即使我们的专利确实成功颁发，第三方也可能拥有与PrimeC产品和我们的任何其他候选产品的各个方面相关的第三方专利的权利。为了应对此类挑战，这是开发和营销候选产品的风险和不确定性的一部分，我们可能需要评估第三方知识产权，并在适当的情况下为此类第三方知识产权申请许可证 或挑战此类第三方知识产权，这可能代价高昂，并且可能或可能不会成功，这也可能对PrimeC和我们的任何其他候选产品的商业潜力产生不利影响。

我们 可能只从我们已颁发的专利和专利申请中获得有限的保护，或者没有任何保护。

如果我们在临床试验中遇到延迟或监管部门批准我们的候选产品，我们可以 销售任何受专利保护的候选产品的时间段可能会缩短。由于美国和大多数其他国家/地区的专利申请在申请后的一段时间内是保密的，我们不能确定我们是第一个(I)提交与使用环丙沙星和塞来昔布治疗ALS有关的任何专利申请，或(Ii)构思和发明我们的专利或专利申请中要求的任何组合物或方法，包括与PrimeC和我们的其他产品 候选产品相关的专利或专利申请。

专利申请过程，也称为专利起诉，既昂贵又耗时，我们或任何未来的许可人和被许可人 可能无法以合理的成本或及时准备、提交和起诉所有必要或可取的专利申请。 我们或任何未来的许可人或被许可人也可能无法在获得专利保护之前识别在开发和商业化活动过程中产生的发明的可专利方面 。因此，不得以符合我们业务最佳利益的方式起诉和强制执行我们的这些和任何专利和申请。 我们的专利或专利申请的准备或提交过程中可能存在或将来可能出现的形式缺陷，例如在适当的优先权声明、库存等方面，尽管我们不知道任何此类缺陷，我们认为这些缺陷是材料进口的 。如果我们或任何未来的许可方或被许可方未能建立、维护或保护此类专利和其他知识产权，则此类权利可能会减少或取消。如果未来的任何许可人或被许可人在起诉、维护或执行任何专利权方面不完全合作或不同意我们的意见，则此类专利权可能会受到损害。如果我们的专利或专利申请的形式或准备过程中存在重大缺陷，则此类专利或申请可能无效且无法强制执行。 任何这些结果都可能削弱我们阻止第三方竞争的能力，这可能会对我们的业务产生不利影响。

制药领域专利的强度涉及复杂的法律和科学问题，可能是不确定的。这种不确定性 包括通过修改法定专利法的立法行动或可能以影响已颁发专利的范围或有效性的方式重新解释现有法律的法院行动对专利法的改变。我们拥有的或许可中的专利申请可能无法 在美国或其他国家/地区获得专利，其权利要求涵盖我们的候选产品。即使专利 确实从我们拥有或许可的专利申请中成功颁发，第三方也可能对此类专利的有效性、可执行性 或范围提出质疑，这可能会导致此类专利被缩小、无效或无法强制执行。例如，欧洲专利局授予的专利可在其 授权公布后九个月内被任何人挑战，也称为反对。此外，美国专利商标局的授权后审查始于第三方在授予专利或重新发布专利后9个月或之前提交请愿书 。第三方也可以通过当事人间审查、单方面复审、派生或干预程序在美国专利商标局挑战专利。对我们专利的任何成功挑战都可能剥夺我们将候选产品成功商业化所必需的独家权利。此外，即使它们没有受到挑战， 我们的专利也可能不足以保护我们的候选产品、为我们的候选产品提供排他性，或者阻止其他人 围绕我们的声明进行设计。如果我们持有或追求的专利对我们的候选产品提供的保护的广度或强度受到挑战 ，可能会阻止公司与我们合作开发产品，或威胁我们将我们的候选产品商业化的能力。

专利 的寿命有限。在美国，专利的自然失效时间通常是申请后20年。可能有多种延期 ；但是，专利的有效期及其提供的保护是有限的。如果我们的候选产品没有专利保护 ，我们可能会面临来自我们候选产品的仿制版本的竞争。此外，如果我们在包括临床试验在内的开发工作中遇到延迟，我们可以在专利保护下销售我们的候选产品的时间将缩短 。

如果我们无法保护我们的商业秘密的机密性，我们的业务和竞争地位将受到损害。

除了专利提供的保护外，我们还依靠商业秘密保护来保护专利专有技术、技术和我们选择不申请专利的 其他专有信息、难以获得或执行专利的工艺、我们候选产品的任何其他要素，以及涉及专利未涵盖的专有专有技术、信息或技术的产品开发流程(如制造 和配方技术)。

交易机密和技术诀窍可能很难保护。为了保护这些商业秘密和其他专有技术，我们要求我们的所有员工、顾问、顾问和能够访问我们专有技术、信息或技术的任何其他第三方在与我们的关系开始时执行保密协议，以保护这些商业秘密和其他专有技术。 我们不能 确定我们已经或将在任何情况下获得这些协议，也不能保证我们已经与可能或曾经访问我们的商业秘密或专有信息的每一方签订了此类协议。如果为保护我们的商业秘密而采取的措施被认为是不充分的，我们可能没有足够的追索权来对抗第三方挪用任何商业秘密。

尽管我们做出了努力，但任何一方都可能违反协议，泄露我们的专有信息，包括我们的商业秘密。在未经授权使用或泄露我们的商业秘密的情况下，可能不存在足够的补救措施。此外，在某些情况下，这些保密协议 可能与我们的员工、顾问或顾问以前与其有雇佣或咨询关系的第三方的权利冲突或受其约束。如果我们的员工、顾问或承包商在为我们工作时使用第三方拥有的任何知识产权，则可能会就任何相关或由此产生的专有技术和发明的权利产生争议。 任何挪用或未经授权披露我们的商业秘密都可能对我们的业务产生不利影响，影响我们在市场上建立或保持竞争优势的能力 ，或以其他方式损害我们的业务、经营业绩和财务状况。

此外，商业秘密保护并不阻止竞争对手独立开发基本相同的信息和技术 ，我们不能保证我们的竞争对手不会独立开发基本相同的信息和技术。作为其透明度倡议的一部分，FDA目前正在考虑是否定期公开更多信息，包括我们可能认为是商业秘密或其他专有信息的信息，目前尚不清楚FDA的披露政策未来可能会如何变化(如果有的话)。

美国专利法的变化 可能会降低专利的整体价值，从而削弱我们保护产品的能力。

正如其他制药公司的情况一样，我们的成功在很大程度上依赖于知识产权，特别是获得 和执行专利。在制药行业获得和实施专利既涉及技术上的复杂性，也涉及法律上的复杂性，因此，成本高昂、耗时长，而且本质上是不确定的。此外，2011年9月16日通过的《莱希-史密斯美国发明法》(Leahy-Smith-America Invents Act，简称AIA)导致了美国专利制度的重大变化。此外，美国最高法院最近几年的裁决要么缩小了某些情况下专利保护的范围，要么在某些情况下削弱了专利所有者的权利。除了对我们未来获得专利的能力的不确定性增加之外， 这些事件的组合也造成了关于一旦获得专利的价值的不确定性。

根据AIA对美国专利法进行的重大修改包括影响专利申请起诉方式的条款， 还可能影响专利诉讼。对于我们在2013年3月16日之前包含或随时包含无权享有优先权的权利要求的美国专利申请，专利法中存在更大程度的不确定性。美国专利商标局已经制定并将继续制定法规和程序，以管理AIA的管理，以及与AIA相关的专利法的许多实质性变化。AIA及其实施可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们已发布专利的执行或保护的不确定性和成本，所有这些都可能损害我们的业务和财务状况。目前尚不清楚友邦保险还会对我们的业务运营产生什么其他影响(如果有的话)。

AIA引入的一项重要变化是，自2013年3月16日起，美国转变为在同一发明的不同方提交两项或更多专利申请时，决定哪一方应获得专利的“先入先审”制度。因此，在该日期之后但在我们之前向美国专利商标局提交专利申请的第三方可以被授予涵盖我们的发明的专利，即使我们在第三方做出发明之前就已经做出了发明。这将要求我们 了解从发明到提交专利申请的时间，但情况可能会阻止我们迅速 提交关于我们的发明的专利申请。此外，我们获得和维护有效且可强制执行的专利的能力取决于 我们的技术与现有技术之间的差异是否允许我们的技术比现有技术获得专利。由于美国和大多数其他国家/地区的专利申请在提交后的一段时间内是保密的，我们不能确定 我们是第一个(I)提交与我们的候选产品相关的任何专利申请或(Ii)发明我们的专利或专利申请中所要求的任何发明的公司。

在AIA引入的其他一些变化中，包括限制专利权人提起专利侵权诉讼的范围，并为第三方提供在美国专利商标局挑战任何已发布专利的机会。这适用于我们所有的美国专利，甚至包括那些在2013年3月16日之前发布的专利。由于USPTO诉讼中的证据标准低于美国联邦法院宣布专利权利要求无效所需的证据标准，第三方可能会在USPTO程序中提供足够的证据 以使USPTO认定权利要求无效，即使如果在地区法院诉讼中首次提交相同的证据将不足以使权利要求无效 。因此，第三方可能试图使用美国专利商标局的程序来宣布我们的专利主张无效，如果在地区法院诉讼中首先被第三方作为被告提出质疑，我们的专利主张将不会被宣布无效。

根据美国国会、联邦法院和USPTO的决定，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式 发生变化，从而削弱我们获得新专利或强制执行我们现有的专利和未来可能获得的专利的能力。

获得 和维持我们的专利保护取决于是否符合政府专利机构规定的各种程序、文件、费用支付和其他要求 ，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

美国专利商标局和各种外国政府专利机构在专利起诉过程中要求遵守一些程序、文件、费用支付和其他类似规定。

定期 任何已颁发和/或未决专利申请的维护费和各种其他政府费用应在专利或专利申请的有效期内分几个阶段支付给美国专利商标局和外国专利代理机构。我们有系统提醒我们支付这些费用，我们聘请了一家外部公司，并依赖我们的外部律师来支付这些费用。虽然根据适用规则，有时可以通过支付滞纳金或通过其他方式修复意外失误 ，但在许多情况下，不遵守规定可能会导致专利或专利申请被放弃或失效，从而导致相关司法管辖区的专利权部分或全部丧失 。可能导致专利或专利申请被放弃或失效的不合规事件包括未能在规定的期限内对官方行动做出回应、未支付费用以及未能适当地 合法化和提交正式文件。如果我们不能保持针对我们候选产品的专利和专利申请， 我们的竞争对手可能会比正常情况下更早进入市场，这可能会损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

我们 可能无法在全球范围内保护我们的知识产权。

在全球所有国家/地区起诉和保护我们候选产品的专利将非常昂贵，而且我们在美国、欧洲和以色列以外的一些国家/地区的知识产权也将非常昂贵。在某些国家，特别是发展中国家，对可专利性的要求可能有所不同。例如，与其他国家不同，中国对专利性的要求 更高，并特别要求对所声称的药物的医疗用途进行详细说明。此外，一些国家的法律对知识产权的保护程度不如美国法律。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家/地区实施我们的发明。竞争对手可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，此外，还可以向我们拥有专利保护的地区出口侵权产品 ，但对侵权活动的执法力度不够。这些产品可能与我们的产品竞争，而我们的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止它们竞争。

许多公司在保护和捍卫外国司法管辖区的知识产权方面遇到了严重的问题。某些国家的法律制度，尤其是某些发展中国家的法律制度，不支持强制执行专利和其他知识产权保护，特别是与药品有关的保护，这可能使我们很难阻止侵犯我们的专利或以侵犯我们的专有权的方式销售竞争产品。

在外国司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼程序 可能会导致巨额成本，并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移 ，可能会使我们的专利面临被无效或狭隘解释的风险，我们的专利申请可能面临无法颁发的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，并且 所判的损害赔偿或其他补救措施(如果有)可能没有商业意义。

此外，一些国家/地区有强制许可法，根据这些法律，专利所有者可能会被强制向第三方授予许可。 在这些国家/地区，如果我们的专利被侵犯或如果我们被迫将我们的专利许可授予第三方，我们可能会获得有限的补救措施 ，这可能会大幅降低这些专利的价值。这可能会限制我们潜在的收入机会。因此，我们在世界各地执行知识产权的努力可能不足以从我们拥有或许可的知识产权中获得显著的商业优势 。最后，我们保护和执行知识产权的能力可能会受到外国知识产权法意外变化的不利影响。

如果我们无法保护我们的商标不受侵犯，我们的业务前景可能会受到影响。

我们 计划在美国和以色列注册识别PrimeC的商标。尽管我们采取措施监控可能侵犯或误用我们的商标的情况，但第三方可能会侵犯、稀释或以其他方式侵犯我们的商标权。任何未经授权使用我们的商标都可能损害我们的声誉或商业利益。此外，我们对第三方网络侵权者或违规者的执法可能过于昂贵和耗时，结果可能是补救措施不足。从长远来看，如果我们不能 成功注册我们的商标和商号，并根据我们的商标和商号建立名称认可，那么我们可能无法有效竞争，我们的业务可能会受到不利影响。我们强制执行或保护与商标、商业秘密、域名、版权或其他知识产权相关的专有权利的努力可能无效，并可能导致大量成本和资源转移，并可能对我们的财务状况或运营结果产生不利影响。

我们 可能会卷入保护或强制执行我们的专利或其他知识产权的诉讼，这可能既昂贵又耗时， 推迟或阻止我们的产品和候选产品的开发和商业化，或者将我们的专利和其他所有权 置于危险之中。

第三方 可能会侵犯或盗用我们的知识产权，包括我们现有的专利，这些专利可能会在 未来向我们颁发。因此，我们可能会被要求提出侵权索赔，以阻止第三方的侵权或未经授权的使用。此外，我们可能无法防止我们的知识产权被盗用，特别是在法律可能无法像美国那样充分保护这些权利的国家/地区。

仿制药 药品制造商可以开发、寻求批准并推出我们产品的仿制药版本。如果我们对 这样的仿制药制造商提起侵权诉讼，该公司可能会质疑我们专利的范围、有效性或可执行性，要求我们 参与复杂、漫长且代价高昂的诉讼或其他诉讼。

例如，如果我们对第三方提起法律诉讼以强制执行涵盖我们候选产品的专利，被告可以 反诉覆盖我们候选产品的专利无效和/或不可强制执行。在美国的专利诉讼中，被告声称专利无效和/或不可强制执行的反诉司空见惯，第三方可以以多种理由断言专利无效或不可强制执行。

此外，在美国境内和境外，还有大量的诉讼和行政诉讼，包括各方之间的审查、授权后审查、干扰或派生程序，以及在美国专利商标局或其他外国司法管辖区进行的单方面复审程序或其他类似程序，涉及制药行业的专利和其他知识产权 。这些诉讼程序给未来对我们的专利提出挑战的可能性带来了不确定性，包括竞争对手的挑战，他们认为我们的专利阻碍了他们的产品进入市场，以及这些挑战的结果。

此类 诉讼和行政诉讼可能导致我们的专利被撤销或修改，使其不涵盖我们的候选产品。它们还可能使我们的待定专利申请面临无法发布的风险，或者发布的范围有限且可能 不足以涵盖我们的候选产品。法律断言无效和不可强制执行后的结果是不可预测的。 例如，关于有效性问题，我们不能确定没有无效的先前技术，而我们和专利审查员在起诉期间并不知道。此外，我们知道但我们 不相信会影响索赔的有效性或可执行性的现有技术，也可能最终会被法院或行政管理 小组认定为影响索赔的有效性或可执行性。如果被告以无效和/或不可强制执行的法律主张胜诉， 我们将失去对我们的候选产品的至少部分甚至全部专利保护。这种专利保护的丧失可能会对我们的业务产生负面影响。

通过诉讼强制执行我们的知识产权将是非常昂贵的，特别是对于像我们这样规模、耗时、 和本质上不确定的公司。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担诉讼费用，因为我们拥有更多的财政资源。专利诉讼和其他诉讼也可能转移技术和管理人员的正常职责。

专利诉讼或其他诉讼的发起和继续产生的不确定性 可能会削弱我们在市场上的竞争能力。 上述任何情况的发生都可能损害我们的业务、财务状况或运营结果。

此外， 由于与知识产权诉讼或行政诉讼相关的大量发现需要， 我们的一些机密信息可能会因披露而泄露。此外，在诉讼或行政诉讼过程中，可能会公布听证、动议或其他临时程序的结果，或 事态发展或公开查阅相关文件。如果投资者认为这些结果是负面的，我们普通股和认股权证的市场价格可能会受到严重损害。

我们 可能会受到员工对转让的职务发明权的报酬或使用费的索赔，这可能会导致 诉讼，并对我们的业务造成不利影响。

我们知识产权的很大一部分是我们的员工在为我们工作的过程中开发的。根据以色列《专利法》(5727-1967)或《专利法》，雇员在受雇于一家公司期间构思的发明被视为“职务发明”，属于雇主，除非雇员与雇主之间另有规定。《专利法》还规定，如果雇主和雇员之间没有达成协议，确定雇员是否有权获得职务发明的报酬以及以何种条款获得报酬，这将由以色列补偿和使用费委员会或根据专利法组成的委员会作出决定。判例法澄清，雇员可以放弃获得“职务发明”对价的权利，在某些情况下，这种放弃不一定是明确的。委员会将使用以色列一般合同法的解释规则，逐案审查双方之间的一般合同框架。此外，委员会尚未确定计算这一报酬的具体公式，而是使用专利法中规定的标准。尽管我们通常 与我们的员工签订协议，根据协议，这些个人将在 期间创造的任何发明的所有权利转让给我们，并因他们受雇于我们而向我们转让，但我们可能会面临要求为所分配的发明支付报酬的索赔。此类索赔的后果是，我们可能被要求向我们的现任和/或前任员工支付额外的薪酬或版税， 或者被迫提起此类金钱索赔(这不会影响我们的所有权)，这可能会对我们的业务产生负面影响。

第三方声称侵犯知识产权可能会对我们的业务产生不利影响。

我们的商业成功在一定程度上取决于我们避免侵犯第三方的专利和专有权利，例如，竞争对手的知识产权。我们的研究、开发和商业化活动可能会受到侵犯或以其他方式侵犯第三方拥有或控制的专利的索赔 。在我们正在开发候选产品的领域中，存在着由第三方拥有的大量美国和外国颁发的专利和未决的 专利申请。随着生物技术和制药行业的扩张和更多专利的颁发，我们与候选产品相关的活动可能会引发侵犯他人专利权的索赔的风险增加。我们不能向您保证我们的候选产品 不会侵犯现有或未来的专利。我们可能不知道已经发布了第三方可能声称我们的候选产品侵犯了 的专利。我们知道但我们不认为与我们的候选产品相关的专利也有可能被我们的候选产品侵权。然而，我们不知道是否有任何 颁发的专利会阻止我们营销我们的候选产品，如果获得批准的话。也可能有已提交但未发布的专利申请，当作为专利发布时，可能会对我们不利。此外，只专注于通过强制执行专利权来提取专利费和和解的专利控股公司 可能会针对我们。随着生物技术和制药行业的扩张和更多专利的颁发，我们可能会受到侵犯第三方知识产权的索赔的风险增加。

因侵犯或挪用我们的知识产权而向我们提出索赔的第三方可以寻求并获得禁令或其他公平救济，这可能会有效地阻止我们进一步开发和商业化我们的候选产品。此外， 如果对我们提起专利侵权诉讼，我们可能会被迫停止或推迟作为诉讼标的的产品或候选产品的研究、开发、制造或销售。为这些索赔辩护，无论其是非曲直，都将导致我们产生大量费用，并将大量转移我们业务的管理时间和员工资源。 如果第三方对我们提出的侵权索赔成功，我们可能必须(I)支付重大损害赔偿，包括 如果我们被发现故意侵犯第三方的专利，则支付三倍的损害赔偿金和律师费；(Ii)从第三方获得一个或多个许可证；(Iii)向第三方支付版税；和/或(Iv)重新设计任何侵权产品。重新设计 任何侵权产品都可能是不可能的，或者需要大量的时间和金钱支出。此外，我们无法预测是否会提供任何所需的许可证，或者是否会以商业合理的条款提供许可证。如果我们无法 获得许可证，我们可能无法进一步开发和商业化我们的候选产品，这可能会严重损害我们的业务。 即使我们能够获得许可证，许可证也可能要求我们支付许可费和/或版税，并且授予我们的权利可能是非独占的，这可能会导致我们的竞争对手获得相同的知识产权。最终，如果由于 实际或威胁的专利侵权索赔，我们无法以可接受的条款获得许可，我们可能会被阻止将产品商业化，或被迫停止某些方面的业务运营。此外，即使在没有诉讼的情况下，我们也可能需要或可能选择从第三方获得许可证，以推进我们的研究或允许我们的候选产品 商业化。我们可能无法以合理的成本或合理的条款获得这些许可证中的任何一项，如果有的话。在这种情况下， 我们将无法进一步开发和商业化我们的候选产品，这可能会严重损害我们的业务。

在诉讼中为自己辩护是非常昂贵的，特别是对于我们这样规模和耗时的公司。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担诉讼或行政诉讼的费用，因为我们拥有更多的财政资源。 专利诉讼和其他诉讼程序也可能会占用大量的管理时间。发起和继续专利诉讼或其他诉讼所产生的不确定性可能会削弱我们在市场上的竞争能力。上述任何情况的发生都可能损害我们的业务、财务状况或经营结果。

我们 可能会受到以下指控：我们的员工、顾问或独立承包商错误地使用或披露机密信息 或第三方或竞争对手的所谓商业机密，或违反与我们的 竞争对手的竞业禁止协议或竞标协议。

我们 雇用以前受雇于其他生物技术或制药公司的个人。我们可能会受到索赔，即我们或我们的员工、顾问或独立承包商无意或以其他方式不当使用或泄露了这些第三方或我们员工的前雇主的机密信息或商业机密。此外，我们未来可能会受到所有权纠纷的影响，例如，由于参与开发我们的候选产品的顾问或其他人的义务冲突。我们还可能受到前员工、顾问、独立承包商、合作者或其他 第三方对我们的专利或其他知识产权拥有所有权权益的索赔。可能有必要提起诉讼，以对抗挑战我们对机密和专有信息的权利和使用的这些和其他索赔。如果我们未能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去我们的权利。这样的结果可能会对我们的业务产生负面影响。 即使我们成功地对这些索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散我们 管理层和员工的注意力。任何诉讼或其威胁都可能对我们雇用员工的能力产生不利影响。失去关键人员或他们的工作产品可能会阻碍或阻止我们将候选产品商业化的能力，这可能会对我们的业务、运营结果和财务状况产生不利影响。我们可能没有足够的财务或其他资源来充分 进行此类诉讼或诉讼。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担此类诉讼或诉讼的费用，因为他们的财力要大得多。诉讼程序的启动和继续 带来的不确定性可能会对我们在市场上的竞争能力产生不利影响。

与政府监管相关的风险

如果FDA未得出结论认为PrimeC或我们的其他候选产品满足联邦 食品药品和化妆品法案第505(B)(2)节或第505(B)(2)节的要求，或者如果对这些候选产品的要求与我们预期的不同，则这些候选产品的审批过程可能比预期的要长得多，成本也高得多，带来的并发症和风险也比预期的大得多，而且在任何一种情况下都可能不会成功。

我们 打算根据FDA的第505(B)(2)条监管途径开始PrimeC的关键临床试验。1984年的药品价格竞争和专利条款恢复法案，也被称为哈奇-瓦克斯曼法案，在联邦食品、药物和化妆品法案中增加了第505(B)(2)节。第505(B)(2)条允许在以下情况下提交保密协议：批准所需的至少部分信息来自并非由申请人或为申请人进行的研究，并且申请人没有获得参考权利，这可能会通过潜在地减少我们为获得FDA批准而需要生成的临床前和临床数据量， 加快PrimeC和我们其他候选产品的开发计划。虽然PrimeC是FDA批准的两种新药环丙沙星和塞来昔布的配方，这两种药物不会被视为新的化学实体或NCE，但根据第 505(B)(2)节或类似监管途径提交NDA并不排除FDA确定此类提交的候选产品是NCE，因此没有资格根据该监管途径进行审查。

尽管我们已收到FDA的初步同意，同意我们的开发继续遵循505(B)(2)途径，但FDA可能会撤销该决定，不允许我们按照预期遵循第505(B)(2)条或类似的监管途径。在这种情况下，我们可能需要 进行额外的临床前试验和临床试验，提供额外的数据和信息，并满足监管部门批准的额外标准 。如果发生这种情况，为这些候选产品获得FDA批准所需的时间和财政资源以及与这些候选产品相关的并发症和风险可能会显著增加。此外，如果不能遵循第505(B)(2)条或类似的监管途径，可能会导致新的竞争产品比我们的候选产品更快地投放市场，这可能会损害我们的竞争地位和前景。即使我们被允许遵循第505(B)(2)条或类似的监管途径，我们的候选产品也可能无法获得商业化所需的批准。

此外，尽管FDA在过去几年中根据第505(B)(2)条批准了一些产品，但某些竞争对手和其他人反对FDA对第505(B)(2)条的解释。如果FDA对第505(B)(2)(2)条的解释被成功挑战，FDA可能会被要求改变其505(B)(2)条的政策和做法，这可能会推迟甚至阻止FDA批准我们根据第505(B)(2)条提交的任何保密协议。此外，制药行业竞争激烈， 和第505(B)(2)条NDA受到特殊要求的约束，旨在保护在第505(B)(2)条中引用的先前批准的 药物的发起人的专利权。这些要求可能会导致专利诉讼，并根据任何诉讼的结果，强制推迟我们潜在的未来新开发产品上市长达30个月的时间。获得批准的产品的制造商向FDA提交公民请愿书，要求推迟待批准的竞争产品的上市批准，或对其施加额外的批准要求，这并不少见。如果成功，此类请愿可能会大大推迟、甚至阻止新产品的审批。然而，即使FDA最终拒绝了这样的请愿书，FDA在考虑和回应请愿书时也可能会实质上推迟批准。此外，即使我们能够对我们的候选产品使用第505(B)(2)条监管 途径，也不能保证这最终会导致更快的产品开发或更早的审批。

此外， 即使这些候选产品根据第505(B)(2)条途径获得批准(视具体情况而定)，批准也可能受到产品上市用途的限制或其他批准条件的限制，或者可能包含用于监控产品安全性或有效性的昂贵的上市后测试和监督的要求。

我们 预计当前和未来影响医疗保健行业的立法(包括医疗改革)将全面影响我们的业务 并增加对报销、返点和其他付款的限制，这可能会对我们产品的第三方覆盖范围、我们的运营和/或医疗保健提供者将在多大程度上或在何种情况下开出或管理我们的产品(如果获得批准)产生不利影响。

美国和一些外国司法管辖区正在考虑或已经颁布了多项立法和监管建议，以改变 医疗保健系统，其方式可能会影响我们销售产品的盈利能力。在美国和其他地方的政策制定者和付款人中，有很大的兴趣推动医疗保健系统的变革，以控制医疗保健成本、提高质量或扩大准入为既定目标。在美国，制药业一直是这些努力的重点，并受到重大立法举措的重大影响。

例如，2010年3月，总裁·奥巴马签署了《患者保护和平价医疗法案》和《2010年医疗保健和教育负担能力协调法案》，或将其统称为ACA，这项法律旨在扩大医疗保险的可及性，提高医疗质量，减少或限制医疗支出的增长。

与制药业相关的ACA条款包括：

ACA的某些方面受到了司法和国会的挑战。因此，在执行《反腐败公约》的某些方面以及采取行动废除或取代这些条款方面出现了延误。2017年1月，总裁·特朗普签署了一项行政命令，指示 根据《ACA》拥有权力和责任的联邦机构放弃、推迟、批准豁免或推迟实施《ACA》中任何会给州、个人、医疗保健提供者、医疗保险公司或药品或医疗器械制造商造成财政或监管负担的条款。此外，2017年1月，国会通过了一项2017财年预算决议，或预算决议，授权实施废除ACA部分内容的立法。预算决议通过后，2017年3月，美国众议院提出了名为《美国医疗保健法案》的立法，如果通过，将修改或废除《美国医改法案》的大部分内容。

此外，自《ACA》颁布以来，还提出并通过了其他立法修改。例如，2011年8月，总裁 奥巴马签署了《2011年预算控制法案》，其中包括创建了赤字削减联合特别委员会 ，向国会建议削减开支的提案。联合特别委员会没有实现2013年至2021年超过1.2万亿美元的赤字削减目标 ，从而触发了立法自动削减到 几个政府项目。这包括从2013财年开始对医疗保健提供者支付的医疗保险支出进行总计高达2.0%的削减，从2013年开始，在2015年两党预算法案通过后，除非采取额外的 国会行动，否则将一直有效到2025年。2013年1月，总裁·奥巴马签署了2012年美国纳税人救济法，其中包括减少对几类医疗保健提供者的医疗保险支付，并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效从三年延长至五年。2022年8月16日，总裁·拜登签署了旨在降低医疗保险下某些处方药成本的通胀降低法案 ，使之成为法律。法律允许联邦医疗保险计划 协商有限数量的药品的联邦医疗保险付款。从2026年开始，将有10种药物；2027-2029年，每一年将有15种药物 ；之后的每一年将有20种药物。此外，该法律将2025年符合联邦医疗保险资格的个人的自付药费上限定为2,000美元。此外，美国国会最近进行了几次调查，并提出了 法案，这些法案旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，降低联邦医疗保险下的药品成本，以及改革政府计划药品的报销方法。此外， 美国众议院最近成立了一个负担得起的药品定价特别工作组，以推动旨在控制药品成本和调查药品定价的立法，美国参议院已要求某些制药公司 提供与调查药品定价做法有关的信息。如果采用旨在控制医疗成本的医疗政策或改革，或者如果我们在产品定价或药品定价方面遇到负面宣传，我们对任何批准的产品收取的价格可能会受到限制，我们的商业机会可能会受到限制，和/或 我们产品的销售收入可能会受到负面影响。

如果我们获得监管机构的批准并将PrimeC或我们的任何其他候选产品商业化，这些法律可能会导致医疗保健资金的额外 减少，这可能会对我们的客户以及我们的财务运营产生不利影响。已经提出了立法和监管建议，以扩大审批后的要求，并限制药品 产品的销售和促销活动。我们不能确定是否会颁布更多的法律变更，或FDA的法规、指导或解释 是否会更改，或者此类更改可能会对PrimeC或我们的其他候选产品的上市审批产生什么影响。

虽然 我们无法预测根据医疗保健和其他立法改革实施现有立法或颁布额外立法对我们业务的全面影响 ，但我们相信，将减少我们产品的报销或限制我们产品的覆盖范围的立法或法规可能会对医疗保健提供者在多大程度上或在何种情况下开出 或管理我们的产品产生不利影响。这可能会降低我们创造收入、筹集资金、获得许可证和营销我们产品的能力，从而对我们的业务产生不利影响。此外，我们认为，美国对管理式医疗的日益重视已经并将继续给药品的价格和使用带来压力，这可能会对产品销售产生不利影响。

孤儿 药品指定可能不能确保我们在特定市场享有市场独家经营权，如果我们不能为我们的候选产品获得或保持孤儿 药品独家经营权，我们可能会受到更早的竞争，我们的潜在收入将减少。

孤儿 药物指定使一方有权获得财务激励，例如为临床试验成本提供赠款资金的机会、税收 优势、用户费用豁免和特定时间段的市场排他性。

FDA和EMA都已授予PrimeC治疗ALS的孤儿药物称号。即使我们获得了其他候选产品的孤儿药物称号 ，由于与开发生物制药产品相关的不确定性，我们可能不是第一个获得监管部门对任何特定孤儿适应症的批准。此外，即使我们获得了候选产品的孤儿药物指定 ，这种排他性也可能无法有效地保护该产品免受竞争，因为具有不同活性部分的不同药物可以被批准用于相同的条件。此外，如果竞争对手获得了药物产品的批准和市场独家经营权，其有效部分与我们为相同适应症寻求的候选产品中的有效部分相同，则在市场独占期内，我们的候选产品 将被阻止批准，除非我们能够证明我们的候选产品在临床上优于批准的产品。此外，如果竞争对手获得了有效部分与我们正在寻求的不同孤立适应症候选产品相同的药物产品的批准和市场独家经营权，这可能会对我们候选产品的市场机会造成负面影响 。FDA的法规和政策中有关《孤儿药品法》的排他性条款的某些方面一直存在法律挑战，未来的挑战可能会导致变化，以难以预测的方式影响为我们的 候选产品提供的保护。

即使我们获得监管部门对我们候选产品的批准，我们也将受到持续监管义务和持续监管 审查的约束，这可能会导致大量额外费用、限制或撤回监管批准，如果我们 未能遵守适用的监管要求，我们将受到处罚。

如果 且已获得监管批准，我们的候选产品或任何经批准的产品将接受FDA和/或非美国监管机构的持续监管 审查。此外，任何候选产品，如果获得批准，都将受到广泛的 和持续的法规要求的约束，包括标签和其他限制以及市场退出，如果我们未能遵守法规要求或产品遇到意想不到的问题，我们可能会受到处罚 。

我们为候选产品获得的任何监管批准也可能受到 产品上市的批准适应症的限制或批准条件的限制，或者包含可能代价高昂的上市后临床试验要求，包括第四阶段临床试验，以及监控产品安全性和有效性的监测。 此外，如果适用的监管机构批准我们的候选产品，产品的制造过程、标签、包装、 分销、不良事件报告、储存、广告、促销和记录将受到广泛和持续的监管要求的约束。这些要求包括提交安全性和其他 上市后信息和报告，注册，以及我们在批准后进行的任何临床试验 继续遵守cGMP和GCP。

之后 发现我们的候选产品存在以前未知的问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件， 或我们的第三方制造商的流程问题，或未能遵守监管要求，可能会导致以下情况 ：

我们正在进行的监管要求也可能会不时发生变化，可能会损害我们的商业化努力或使其成本更高。 我们无法预测美国或其他国家/地区未来的立法或行政 行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或新要求或政策的采用，或者如果我们无法保持法规遵从性，我们可能会失去我们可能获得的任何营销批准 ，我们可能无法实现或保持盈利，这将对我们的业务产生不利影响。

我们与医疗保健专业人员、独立承包商、临床调查人员、CRO、顾问和供应商之间与我们当前和未来业务活动的关系 可能受联邦和州医疗欺诈和滥用法律、虚假索赔法律、透明度法律、政府价格报告以及健康信息隐私和安全法律的约束。如果我们不能遵守或没有完全遵守这些法律，我们可能会面临处罚。

我们 目前可能或可能会受到各种美国联邦和州医疗法律的约束，包括那些旨在防止医疗欺诈和滥用的法律。

联邦反回扣法规禁止个人或实体在知情的情况下故意索要、提供、收受或支付任何报酬(包括任何回扣、贿赂或回扣)，直接或间接、公开或隐蔽地以现金或实物形式 诱使或奖励个人转介或购买、租赁、订购或推荐任何商品、设施、物品或服务， 可全部或部分支付。根据联邦医疗保险和 联邦医疗保险计划，医疗补助薪酬的广义定义包括任何有价值的东西，包括但不限于现金、不正当折扣、 以及免费或降价的项目和服务。

联邦 虚假索赔法律(包括联邦虚假索赔法案或FCA)和民事罚款法律对个人或实体进行处罚，原因包括故意向联邦政府提交或导致向联邦政府提交虚假或欺诈性的付款或批准索赔，或制作虚假记录或报表以避免、减少或隐瞒向联邦政府付款的义务 。除其他事项外，FCA已被用于起诉提交付款索赔的个人和实体 ，这些索赔是不准确或欺诈性的，不是为索赔提供的服务，或者是为非医疗必要的服务。FCA包括一项举报人条款，允许个人代表联邦政府提起诉讼，并分享成功索赔的追回部分 。

除了根据Medicaid和其他州计划报销的项目和服务外，许多州 都有类似的欺诈和滥用法规，其范围可能更广，可能适用于无论付款人如何。州和联邦当局积极打击医疗 技术公司，原因包括涉嫌违反这些反欺诈法规，基于与医生的不当研究或咨询 合同，依赖于批量定价的某些营销安排，标签外和营销计划，以及 其他不当促销做法。

1996年《联邦健康保险可携性和责任法案》，或HIPAA，除其他事项外，对故意 并故意执行或试图执行诈骗任何医疗福利计划的计划，或明知而故意伪造、 隐瞒或掩盖重大事实或作出任何与医疗福利、项目或服务的交付或付款相关的重大虚假陈述，施加刑事责任。

此外，经《健康信息技术促进经济和临床健康法案》或《HITECH法案》及其实施条例修订的HIPAA， 还在未经适当书面授权的情况下，对某些类型的个人和实体施加了某些义务，包括强制性合同条款，以保护个人可识别健康信息的隐私、安全和传输。

我们的业务还将遵守ACA下的联邦透明度要求，该要求要求某些药品、设备、生物制品和医疗用品的制造商每年向联邦医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)(美国卫生与公众服务部(HHS)内的一个机构)报告与向医生和教学医院以及医生及其直系亲属持有的某些所有权和投资权益支付的药品、设备、生物制品和医疗用品的制造商有关的信息。我们还可能受到州法律和/或州法律的约束，州法律要求药品制造商报告与向医生和其他医疗保健提供者或营销支出的付款和其他价值转移有关的信息，和/或州法律要求制药公司遵守 制药行业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南。

如果 我们的任何业务活动，包括但不限于我们与医疗保健提供者的关系，违反上述任何法律，我们可能会受到行政、民事和/或刑事处罚、损害赔偿、罚款、交还、个人监禁、 可能被排除在联邦医疗保险、医疗补助和其他联邦医疗保健计划之外、合同损害、声誉损害、利润减少和未来收益减少，以及我们业务的削减或重组。

此外， 美国《反海外腐败法》和类似的全球反贿赂法律一般禁止公司及其中间人为获得或保留业务的目的向非美国官员支付不当款项。我们不能向您保证，我们的 内部控制政策和程序将保护我们免受员工、未来的经销商、合作伙伴、合作者或代理商的鲁莽或疏忽行为的影响。违反这些法律或对此类违规行为的指控可能会导致罚款、处罚或起诉 ，并对我们的业务、运营结果和声誉产生负面影响。

如果这些产品的承保范围和报销受到政府当局和/或第三方付款人政策的限制，我们可能很难盈利地销售我们的候选产品。

除了可能影响PrimeC和我们其他产品的报销、市场接受度和销售的任何医疗改革措施 候选人如果获得批准，将取决于政府当局和第三方医疗付款人的承保范围和报销政策。 政府当局和第三方医疗付款人(如私人健康保险公司和健康维护组织)决定他们将承保哪些 药物并建立报销水平。

美国医疗保健行业和其他地方的一个主要趋势是成本控制。第三方付款人决定他们将为哪些药品支付费用 ，并建立报销和自付级别。政府和其他第三方医疗付款人正越来越多地挑战医疗保健产品的价格，审查药品的成本效益以及安全性和有效性，并限制或试图限制处方药的覆盖范围和报销水平。如果获得批准，我们不能确定是否可为PrimeC或我们的其他候选产品提供保险 ，如果保险可用，也不能确定报销级别。

与新批准产品的保险覆盖范围和报销相关的重大不确定性。在美国，有关新药报销的主要决定通常由美国卫生与公众服务部下属的CMS做出，因为CMS决定新药是否在Medicare下承保和报销，以及在多大程度上报销。私人支付者通常遵循CMS。 很难预测CMS以及其他支付者将在报销方面做出什么决定。

报销 可能会影响我们获得市场批准的任何产品的需求和/或价格。假设我们通过第三方支付方获得了给定产品的承保范围，则由此产生的报销付款率可能不够高，或者可能需要 患者发现无法接受的共付率。为治疗其病情而服用处方药的患者及其处方医生 通常依赖第三方支付方来报销与其处方药相关的全部或部分费用。 患者不太可能使用我们的产品，除非提供保险并且报销足以支付我们产品的全部或很大一部分成本 。因此，覆盖面和足够的报销对新产品的接受度至关重要。保险决定 可能取决于临床和经济标准，当更成熟或成本更低的治疗替代方案已经或随后可用时，这些标准不支持新药产品 。在获得新批准的药物的承保和报销方面可能会有重大延误，并且承保范围可能比FDA或类似的外国监管机构批准该药物的目的更有限。此外，有资格获得保险和报销并不意味着在所有情况下都会为药物支付费用，或者支付的费率 包括我们的成本，包括研发、制造、销售和分销。

第三方付款人的报销 可能取决于许多因素，包括第三方付款人对使用产品是否符合以下条件的确定：

从政府或其他第三方支付方获取产品的承保范围和报销批准是一个既耗时又昂贵的流程，可能需要我们为使用我们的产品向 支付方提供支持的科学、临床和成本效益数据。此外，在美国的第三方支付人中，对于药品的承保和报销没有统一的政策要求。因此，药品的承保范围和报销范围因付款人而异。因此， 承保范围确定流程可能要求我们分别为每个付款人提供使用我们的产品的科学和临床支持 ，但不能保证承保范围和足够的报销将得到始终如一的应用或首先获得。 我们可能无法提供足够的数据来获得有关承保范围和/或足够的报销水平的认可。我们 不能确保PrimeC或我们的任何其他候选产品获得批准后是否可以获得保险或足够的报销。 此外，我们也不能确保报销金额不会减少对我们未来产品的需求或降低其价格。如果无法获得报销 或仅限量报销，我们可能无法将PrimeC或我们的其他候选产品商业化 ，或者根本无法实现盈利，即使获得批准。

美国或国外的立法或监管医疗保健改革可能会使我们现在或将来获得监管许可或PrimeC或任何其他候选产品的批准，以及在获得批准或批准后生产、营销和分销我们的产品 ，变得更加困难和昂贵。

国会或外国司法管辖区的政府不时会起草和提交立法，这可能会显著改变监管许可或受监管产品的批准、制造和营销或其报销的法定条款 。此外，FDA或适用的外国监管机构经常以可能对我们的业务和产品产生重大影响的方式修订或重新解释FDA或外国监管机构的法规和指南。现在或将来，任何新法规或修订或对现有法规的重新解释都可能增加PrimeC或任何其他候选产品的成本或延长审核时间 。我们无法确定法规、法规、法律解释或政策的变化， 何时以及如果颁布、颁布或采用，可能会对我们未来的业务产生什么影响。除其他事项外，此类变化可能需要：

其中每一项都可能需要大量的时间和成本，并可能损害我们的业务和财务业绩。此外，延迟收到或未能收到监管部门对未来任何产品的批准或审批将损害我们的业务、财务状况、 和运营结果。

与投资我们的普通股和认股权证有关的风险

如果我们未能 遵守纳斯达克的持续上市要求，我们的股票可能会从纳斯达克资本市场退市。

要使 继续在纳斯达克上市，我们需要满足多个条件，包括连续30个工作日每股最低收盘价为1.00美元(《最低收购价格规则》)，股东权益不少于250万美元。 2023年12月21日，吾等接获纳斯达克上市资格审核人员(下称“职员”)的通知，指出吾等未能遵守纳斯达克上市规则第5550(B)(1)条(“最低股本规则”)所述，在最近完成的财政年度或最近完成的三个财政年度中的两个财政年度内，维持至少2,500,000美元的股东权益或35,000,000美元的上市证券市值，或保持500,000美元的持续经营净收益。2024年2月5日，我们向员工提交了恢复合规的计划。在 提交了恢复合规的计划后，纳斯达克批准了我们恢复合规的延期。根据延期条款，我们必须在2024年4月30日或之前完成2000万美元的筹款，如果届时我们无法证明符合要求， 我们将被要求在该日期之前通知工作人员请求进一步延期。在任何情况下，如果我们未能在向美国证券交易委员会提交截至2024年6月30日的定期报告时 证明合规，我们可能会被摘牌。此前在2023年9月5日，我们收到员工通知，我们没有达到继续上市的最低出价要求，但在2024年2月，我们重新遵守了最低出价规则。

我们不能保证我们将能够重新遵守最低股本规则或遵守 我们为保持在此类交易所上市而必须满足的其他标准，例如最低投标价格规则，也不能保证 即使我们重新遵守最低股本规则，我们也将保持足够的股东权益，否则普通股的价格 未来将不会再次违反纳斯达克的最低投标价格规则。我们未能满足这些 要求可能会导致我们的证券从纳斯达克退市。

如果普通股从纳斯达克退市，我们可能会寻求将其在其他市场或交易所上市，或者普通股可能会在粉单上交易 。如果退市，我们的股东交易或获得普通股市值报价的能力将受到严重限制，因为成交量较低和交易延迟。这些因素可能导致我们的证券在竞价和要价中降低价格和扩大价差。此外，由于失去与纳斯达克相关的市场效率以及失去州证券法的联邦优先购买权，普通股的交易量大幅减少，普通股的市场流动性下降，这可能会对我们以可接受的条款获得融资的能力产生重大不利影响 如果有的话，并可能导致投资者、供应商、客户和员工潜在的信心丧失，以及 业务发展机会减少。此外，普通股的市场价格可能会进一步下跌，股东 可能会损失部分或全部投资。不能保证普通股未来如果从纳斯达克退市， 会在另一个国家或国际证券交易所或国家报价服务机构、场外交易市场或粉单上市。

我们普通股和认股权证的市场价格可能会波动，您可能会损失全部或部分投资。

股票市场总体上一直是，我们的普通股和认股权证的市场价格可能会受到波动的影响 无论是由于我们的经营业绩和财务状况，还是与我们的经营业绩和财务状况无关。我们的普通股和认股权证在纳斯达克资本市场的市场价格可能会因多种因素而波动，其中一些因素是我们无法控制的，包括但不限于 ：

这些 因素和任何相应的价格波动可能会对我们的普通股和认股权证的市场价格产生负面影响，并导致我们的投资者遭受重大损失。在过去，在市场动荡之后，上市公司股东 经常提起证券集体诉讼。如果我们卷入证券诉讼，可能会给我们带来巨额成本，并将我们管理层的资源和注意力从我们的业务上转移出去。

如果 股票研究分析师不发表有关我们业务的研究或报告，或者如果他们发表不利评论或下调我们的普通股和认股权证的评级，我们的普通股和认股权证的价格可能会下降。

我们普通股和权证的交易市场将在一定程度上依赖于股票研究分析师发布的关于我们和我们业务的研究和报告 。我们无法控制这些分析师，他们也没有承诺撰写有关我们的研究报告 。如果没有发布有关我们或我们业务的研究报告，或者如果一个或多个股票研究分析师下调了我们的普通股和认股权证评级，或者如果这些分析师发布其他不利评论 或停止发布关于我们或我们业务的报告，我们普通股和认股权证的价格可能会下降。

未来出售我们的普通股可能会降低我们普通股和认股权证的市场价格。

如果我们的现有股东，特别是我们的董事、他们的附属公司或我们的高管在公开市场上出售大量我们的普通股和认股权证，我们的普通股和认股权证的市场价格可能会大幅下降。 公开市场上认为我们的股东可能会出售我们的普通股和认股权证，这也可能压低我们普通股和认股权证的市场价格 ，并可能削弱我们未来获得资金的能力，特别是通过发行股权证券。

当我们出售额外的普通股或类似的证券以筹集资金时，我们普通股和认股权证的市场价格可能会大幅下跌。我们普通股和认股权证价格的下跌可能会阻碍我们通过发行额外普通股、认股权证或其他股本证券来筹集资金的能力，并可能导致您在我们普通股中的部分或全部投资损失。

我们的高级管理人员、董事和与某些董事有关联的实体拥有大量股份，这可能会限制您 影响公司事务的能力。

截至2024年4月1日，我们的高级管理人员、董事和与我们某些董事有关联的实体直接或间接实益拥有或控制我们约27.28%的已发行普通股。因此，这些人将能够显著影响(尽管不是独立决定)需要提交给我们股东批准的事项的结果，包括与我们董事会选举有关的决定，以及我们公司任何拟议的合并或合并的结果。这些利益可能与我们其他股东的利益不一致 。此外，这些人士对我们的重大利益可能会阻止第三方寻求获得对我们的控制权，这可能会对我们的普通股和认股权证的市场价格产生不利影响。

我们 从未为我们的股本支付过现金股息，我们预计在可预见的未来也不会支付任何现金股息。

我们 从未宣布或支付股本现金股息，也不预期在可预见的未来支付任何现金股息。我们目前打算保留所有可用资金和任何未来收益，为我们业务的发展和增长提供资金。 因此，我们普通股和认股权证的资本增值(如果有的话)将成为投资者在可预见的未来获得收益的唯一来源。此外，以色列法律限制我们申报和支付股息的能力，并可能对我们的股息 征收以色列预扣税。

我们 在美国作为上市公司运营导致成本显著增加，我们的管理层需要 投入大量时间来实施新的合规计划。

作为一家普通股和认股权证在美国上市的上市公司，我们受到广泛的监管制度的约束， 除其他事项外，要求我们维护各种内部控制和设施，并编制和提交定期和当前报告 和报表，包括根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第404条对财务报告进行内部控制的有效性报告。遵守这些要求既昂贵又耗时。我们可能需要保留额外的员工 以补充我们现有的财务人员，而我们可能无法及时做到这一点，或者根本无法做到这一点。如果我们无法 及时证明我们履行了上市公司的义务，或者无法及时或准确地出具财务报表，我们可能会受到美国证券交易委员会、 或美国证券交易委员会或纳斯达克资本市场等监管机构的制裁或调查，投资者可能会对我们的经营业绩失去信心，我们的普通股和权证价格可能会下跌。

我们的 独立注册会计师事务所尚未被聘用对我们财务报告的内部控制进行审计， 只要我们仍是一家新兴增长型公司（如2012年《快速启动我们的商业创业法案》或 JOBS法案中定义的术语），我们就不需要独立注册会计师事务所进行此类审计。因此， 在任何此类期间，没有表达或将表达任何此类意见。一旦我们不再符合新兴增长型公司的资格， 我们的独立注册会计师事务所将被要求证明我们管理层对我们财务报告内部控制的有效性 的年度评估，这将导致额外的成本和开支。

认股权证可能没有任何价值。

认股权证自首次发行之日起可行使五年，初始行使价相当于6.00美元。不能保证我们普通股的市场价格将等于或超过认股权证的行使价。如果在认股权证可行使期间，我们的普通股价格没有超过认股权证的行使价，则 认股权证可能没有任何价值。

在持有人行使普通股的认股权证之前，认股权证不赋予持有人作为我们普通股持有人的任何权利。

在 您在行使认股权证时获得普通股之前，您的认股权证不会为您提供作为普通股持有人的任何权利。 在您行使认股权证后，您将只有权就记录日期在行使日期之后的事项行使普通股持有人的权利。

我们 预计在本纳税年度和未来纳税年度，出于美国联邦所得税的目的，我们将被归类为“被动型外国投资公司”，这可能会对美国投资者造成不利的美国联邦所得税后果。

我们 预计在截至2023年12月31日的纳税年度被归类为被动外国投资公司或PFIC，我们 预计在本纳税年度和未来纳税年度将被视为被动外国投资公司。我们的PFIC状态的确定是基于下面描述的事实测试。因此，我们不能就我们当前 或未来纳税年度的PFIC地位提供任何保证，也不能保证美国国税局或美国国税局同意我们关于我们的PFIC 地位的结论。一般来说，如果在任何纳税年度，我们的总收入中至少有75%是“被动收入”，或者在纳税年度内，至少有50%的资产总额(基于每个季度末确定的资产的公平市场价值的平均值)是产生或为产生被动收入而持有的资产，我们将被描述为美国联邦所得税目的的PFIC。为此目的，被动收入一般包括股息、利息、租金、特许权使用费、商品和证券交易收益以及产生被动收入的资产收益。被动收入 还包括因资金临时投资而获得的金额，包括在公开募股中筹集的资金。然而，就PFIC测试而言，从与积极开展贸易或业务有关的无关各方获得的租金和特许权使用费不被视为被动收入。如果我们是任何课税年度的PFIC，而美国持有人(如“税务-某些美国联邦所得税考虑事项”所定义)持有我们的普通股或认股权证，则某些不利的美国联邦所得税后果可能适用于该美国持有人。如果美国 持有者进行“按市值计价”的选举或将我们视为“合格选举基金”(QEF)的选举，这种PFIC地位的不利后果可能会得到缓解。这些 选举将导致对我们普通股的另一种待遇(例如按市值计价)。虽然我们打算应要求向美国持有人提供进行有效的QEF选举所需的信息，但我们不能保证我们将 及时了解我们作为PFIC的地位，或我们提供的信息将足以让美国持有人进行QEF 选举。

我们在任何课税年度是否为PFIC将取决于我们的收入构成以及我们资产的组成和价值(这可能在很大程度上参考我们普通股的市值来确定，可能会波动)，因此无法保证我们在本课税年度或未来纳税年度的PFIC地位。强烈敦促每个美国持有者就可能适用PFIC规则和任何可用的选举咨询其税务顾问，以减轻此类税收后果。有关 更多信息，请参阅“税收-某些重要的美国联邦所得税考虑事项-被动外国投资公司考虑事项”。

如果美国人被视为拥有我们至少10%的普通股，该持有者可能会受到不利的美国联邦收入 税收后果的影响。

如果 一名美国人被视为(直接、间接或建设性地)拥有我们 普通股至少10%的价值或投票权，则对于我们集团中的每一家受控外国公司(如有)，该人可能被视为“美国股东”。由于我们的集团包括一家美国子公司，我们的某些非美国子公司将被视为 氟氯化碳(无论我们是否被视为氟氯化碳)。CFCs的美国股东可能被要求每年报告 ，并在其美国应纳税所得额中按比例计入“F分部收入”、“全球无形低税收入” 以及CFCs对美国房地产的投资，无论我们是否进行任何分配。就氟氯化碳而言，作为美国股东的个人一般不会被允许对属于美国公司的美国股东 进行某些税收减免或外国税收抵免。不遵守这些报告义务可能会使美国股东 面临巨额罚款，并可能阻止针对该股东应提交报告的年度的美国联邦收入纳税申报单的诉讼时效。我们不能提供任何保证，保证我们将协助投资者确定我们是否被视为氟氯化碳，或任何投资者是否被视为任何此类氟氯化碳的美国股东，或向任何美国股东提供遵守上述报告和纳税义务可能需要的信息。美国国税局就投资者可能依赖公开可获得的信息来遵守其关于外国控制的氟氯化碳的报告和纳税义务的情况提供了有限的指导。每个美国持有人应就这些规则可能适用于我们普通股或认股权证的投资咨询其 顾问。

作为外国私人发行人，我们被允许并打算遵循某些母国公司治理实践，而不是其他适用的纳斯达克要求，并且不受某些美国证券法的约束，包括但不限于美国代理 规则和某些交易法报告的提交。

作为外国私人发行人，我们被允许并打算遵循某些母国公司治理做法，而不是纳斯达克股票市场对美国境内发行人的其他要求。遵循我们本国的治理实践，而不是适用于在纳斯达克资本市场上市的美国公司的要求， 为您提供的保护可能少于适用于美国国内发行人的纳斯达克规则给予投资者的保护。有关其他信息，请参阅“项目16G--公司治理”。

作为外国私人发行人，我们不受《交易法》有关委托书的提供和内容 的规章制度约束，包括高管薪酬方面的披露。然而，根据以色列公司法，5759-1999或以色列公司法颁布的规定，我们必须披露我们五位薪酬最高的公职人员的个人年度薪酬。此类披露将不会像美国国内发行人所要求的那样广泛。我们的高级管理人员、董事和主要股东也将获得豁免，不受《交易法》第16节中包含的报告和短期利润回收条款的约束。此外，根据交易法，我们必须像其证券根据交易法登记且根据交易法豁免向美国证券交易委员会提交季度报告的美国国内公司一样，频繁或及时地向美国证券交易委员会提交报告 和财务报表。此外，我们不需要遵守限制选择性披露重大信息的FD法规 ，尽管我们自愿采用了与FD法规基本相似的公司 披露政策。这些豁免和宽大将减少信息的频率和范围 以及您本来有资格获得的与美国和国内发行人相关的保护。

如果我们的大部分股份由美国居民拥有，并且我们的大部分董事 或执行官是美国公民或居民，或者我们未能满足避免失去外国私人 发行人地位所需的其他要求，我们 将失去外国私人发行人地位。根据美国证券法，作为美国国内发行人，我们的监管和合规成本可能会显著增加。 如果我们不是外国私人发行人，我们将被要求使用美国国内发行人表格向SEC提交定期报告和注册声明 ，这些表格比外国私人发行人可用的表格更加详细和广泛。我们还可能被要求 修改我们的某些政策，以符合与美国国内发行人相关的公认治理惯例。此类转换 和修改将涉及额外费用。此外，我们将失去依赖美国证券交易所某些公司治理要求豁免的能力，这些豁免适用于外国私人发行人。

我们 是一家新兴成长型公司，降低适用于新兴成长型公司的披露要求可能会降低我们的普通股 对投资者的吸引力。

我们 是《就业法案》中定义的新兴成长型公司，我们可以利用适用于其他非新兴成长型公司的上市公司的各种要求的某些豁免。

只要我们仍然是一家新兴成长型公司，我们就被允许并打算依赖适用于其他非“新兴成长型公司”的上市公司的某些披露要求的豁免。这些豁免包括：

我们 将一直是一家新兴的成长型公司，直到：(I)我们财政年度的最后一天，在此期间我们的年度总收入至少为1.235美元；(Ii)我们的财政年度的最后一天，在我们的首次公开募股结束五周年之后；(Iii)在之前的三年期间，我们发行了超过10亿美元的不可转换债务 ；或(Iv)根据交易所 法案，我们被视为“大型加速申请者”的日期。我们已选择不向新兴成长型公司提供延长的过渡期，以符合新采用的上市公司会计要求。

当 我们不再被视为新兴成长型公司时，我们将无权享受上文讨论的就业法案中提供的豁免 。我们无法预测投资者是否会因为我们依赖《就业法案》下的豁免而降低我们的普通股或认股权证的吸引力 。如果一些投资者因此发现我们的普通股或认股权证的吸引力下降，我们的普通股或认股权证的交易市场可能不那么活跃，我们的股价可能会更加波动。

环境、社会和公司治理或ESG问题，包括与气候变化和可持续发展相关的问题，可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响，并损害我们的声誉。

某些投资者、客户、消费者、员工和其他利益相关者越来越关注ESG问题。此外，与上市公司ESG实践相关的公众利益和立法压力继续增长。如果我们的ESG实践未能 满足监管要求或投资者、客户、消费者、员工或其他股东对负责任的企业公民在环境管理、对当地社区的支持、董事会和员工多样性、人力资本管理、员工健康和安全实践、产品质量、供应链管理、公司治理和透明度等方面不断变化的期望和标准 ，我们的声誉、品牌和员工保留率可能会受到负面影响，我们的客户和供应商可能不愿继续与我们开展业务。

客户、消费者、投资者和其他股东越来越关注环境问题，包括气候变化、能源和水的使用、塑料垃圾和其他可持续发展问题。对气候变化的担忧可能导致新的或增加的法律和法规要求，以减少或减轻对环境的影响。客户和消费者偏好的变化或法规要求的增加 可能会导致对塑料和包装材料的需求或要求增加，包括一次性和不可回收塑料产品和包装、我们产品的其他组件及其对可持续性的环境影响，或者客户和消费者对我们某些产品中存在的物质的影响的担忧或看法(无论是准确的还是不准确的)增加。 遵守这些要求或要求可能导致我们产生额外的制造、运营或产品开发成本。

如果 我们不适应或不遵守新规定，包括美国证券交易委员会最近采用的要求公司在定期报告中提供与气候有关的扩大披露的新规定，这可能要求我们产生显著的额外成本来遵守 并对我们的管理层和董事会施加更多监督义务，或者未能满足投资者、行业或利益相关者对ESG问题不断变化的期望和担忧 投资者可能会重新考虑他们对我们公司的资本投资，我们可能会受到处罚，客户和消费者可能会选择停止购买我们的产品，如果批准商业化，这可能会对我们的声誉、业务或财务状况产生重大不利影响。

与我们在以色列的业务有关的风险

我们在以色列开展了一些业务。以色列的局势，包括最近哈马斯和其他恐怖组织从加沙地带发动的袭击，以及以色列对他们的战争，可能会影响我们的行动。

我们的公司总部位于以色列赫兹利亚。由于我们是根据以色列国的法律注册成立的，而且我们的大部分官员和16名员工中的14名是以色列居民，我们的业务和运营直接受到以色列经济、政治、地缘政治和军事条件的影响 。自1948年以色列国成立以来，以色列与其邻国和活跃在该地区的恐怖组织之间发生了多次武装冲突。这些冲突涉及针对以色列各地平民目标的导弹袭击、敌意渗透和恐怖主义，对以色列的商业条件产生了负面影响。

2023年10月，哈马斯恐怖分子从加沙地带渗透到以色列南部边界，对平民和军事目标发动了一系列袭击。哈马斯还对以色列与加沙地带边界沿线以及以色列国境内其他地区的以色列人口和工业中心发动了大规模火箭弹袭击。这些袭击导致数千人伤亡，哈马斯还绑架了许多以色列平民和士兵。袭击发生后，以色列安全内阁向哈马斯宣战，在这些恐怖组织继续发动火箭弹和恐怖袭击的同时，开始了针对这些恐怖组织的军事行动。与此同时，以色列和真主党恐怖组织在以色列北部与黎巴嫩接壤的边界上的边界冲突加剧，可能升级为更大的地区冲突。

此外，自这些事件开始以来，以色列北部与黎巴嫩接壤的边界(与真主党恐怖组织接壤)和南部边界(与也门胡塞运动接壤)沿线持续发生敌对行动。与黎巴嫩真主党的敌对行动有可能升级，其他恐怖组织，包括约旦河西岸的巴勒斯坦军事组织以及伊朗等其他敌对国家也将加入敌对行动。此外，伊朗威胁要攻击以色列，人们普遍认为伊朗正在发展核武器。伊朗也被认为在该地区的极端组织中具有强大的影响力，如加沙的哈马斯、黎巴嫩的真主党、也门的胡塞运动以及叙利亚和伊拉克的各种反叛民兵组织。这些局势可能在未来升级为更暴力的事件，可能会影响以色列和我们。此外，也门反叛组织胡塞武装 在红海的全球航运航线上发动了一系列袭击，导致供应链中断。这些地缘政治事态发展可能会对我们在以色列和全球继续执行各种行政、研究、运营和商业职能以及 活动的能力造成不利影响。此外，由于战争，国际评级机构穆迪已将以色列的信用评级从A1下调至A2，并将以色列的前景从稳定下调至负面，表示它认为未来可能会进一步下调评级。下调以色列的信用评级可能会对我们筹集资金的能力和获得贷款的能力产生实质性影响，如果需要的话，在每种情况下都是以合理的条件。

任何敌对行动、武装冲突、涉及以色列的恐怖主义活动或以色列与其贸易伙伴之间的贸易中断或削减，或该地区的任何政治不稳定，都可能直接或间接地对业务条件和我们的运营结果产生不利影响，并可能使我们更难筹集资金，并可能对我们普通股的市场价格产生不利影响。紧张局势或暴力的升级可能会导致以色列的经济或财政状况大幅下滑，这可能会对我们在以色列的业务和我们的业务产生实质性的不利影响。与我们有业务往来的各方有时在动乱或紧张局势加剧期间拒绝前往以色列，迫使我们在必要时做出替代安排 以便与我们的业务伙伴面对面。此外，以色列的政治和安全局势可能会导致与我们签订了涉及在以色列履行的协议的各方 声称，根据此类协议中的不可抗力条款，他们没有义务履行这些协议下的承诺。

以色列国防军，或以色列国家军队，是应征入伍的兵役，但有某些例外情况。自2023年10月7日以来，以色列国防军已经召集了数十万预备役部队服役。我们目前的16名员工中有14名 居住在以色列。我们的五名高管中有三名和其他11名员工中的四名居住在以色列，我们认为他们正在履行关键职能。我们在以色列的两名不履行关键职能的非管理层员工已被征召 ，可能还会召唤更多员工，在当前或未来与哈马斯的战争或其他武装冲突中服役，这样的人 可能会缺席较长时间。因此，我们在以色列的业务可能会因此类缺席而中断，这可能会对我们的业务、前景、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。

自2023年10月7日战争爆发以来，我们的运营没有受到这种情况的不利影响，我们的临床研究也没有 中断。因此，我们的临床和业务开发活动仍在轨道上进行。然而，以色列目前针对哈马斯的战争的强度和持续时间在现阶段很难预测，这场战争对我们的商业和业务以及对以色列总体经济的经济影响也是如此。如果战争持续很长一段时间或扩大到其他战线，如黎巴嫩、叙利亚和约旦河西岸，我们的行动可能会受到不利影响。

我们所有的临床和临床前药物研究和开发目前都在以色列境外进行，除了 我们为期12个月的开放式标签扩展(OLE)范式试验研究(部分在特拉维夫进行)，以及我们计划在以色列海法与PrimeC公司针对AD进行的计划中的第二阶段试验。OLE没有受到战争的影响，尽管 如果战争导致患者无法访问研究中心或研究协调员无法进行家访和监测患者，研究的质量可能会受到不利影响。此外，如果以色列北部的敌对行动显著升级，计划中的AD审判可能会推迟。我们不认为计划中的AD审判会受到战争的实质性影响，也不认为战争导致的任何此类延迟会对我们产生实质性影响。 我们还可能选择在以色列设立一个地点，用于PrimeC的第三阶段ALS试验，但这将是在欧洲和美国的许多其他地点之外的，因此，我们预计这次审判的时间表或质量不会受到战争的不利影响 。我们的制造是在印度进行的。我们目前预计与我们正在进行的临床试验相关的供应链不会受到任何干扰，并相信我们可以从其他供应来源获得进行临床试验所需的成品药物 。此外，我们相信我们有足够的成品库存，至少在接下来的几个月里可以继续我们正在进行的临床试验。

我们的 商业保险不承保因中东安全局势相关事件而可能发生的损失。尽管以色列政府目前承诺承保恐怖袭击或战争行为造成的直接损害的恢复价值，但不能保证这一政府保险将保持下去，或者如果维持下去， 是否足以赔偿我们所遭受的损害。我们造成的任何损失或损害都可能对我们的业务、财务状况和经营结果产生实质性的不利影响。

最后，以色列国内的政治状况可能会影响我们的行动。以色列在2019年至2022年期间举行了五次大选，在2023年10月之前，以色列政府对以色列的司法制度进行了广泛的改革，引发了广泛的政治辩论和动乱。到目前为止，这些举措基本上被搁置了。以色列实际或被认为的政治不稳定或政治环境的任何负面变化，可能个别或总体上对以色列经济产生不利影响，进而影响我们的业务、财务状况、经营结果和增长前景。

以色列法律的条款以及我们修改和重述的公司章程可能会推迟、阻止或以其他方式阻碍与我们的合并或对我们的收购，即使此类交易的条款对我们和我们的股东有利。

以色列 公司法规范合并，要求收购超过指定门槛的股票时提出收购要约，涉及董事、高管或大股东的交易需要特别批准，并规范可能与此类交易相关的其他事项 。例如，只有在不接受要约收购的股东持有的已发行股本低于5%的情况下，才能完成对公司所有已发行和流通股的要约收购。要约收购的完成还需要获得在要约收购中没有个人利益的大多数受要约人的批准，除非股东不接受要约收购 持有的公司流通股少于2%。此外，股东，包括那些表示接受要约收购的股东，可在要约收购完成后六个月内的任何时间向以色列法院申请更改收购对价，除非收购人在要约收购中规定，接受要约的股东不得寻求这种评估权。

此外， 以色列的税务考虑可能会使潜在的交易对我们或我们的股东来说不具吸引力，因为我们的居住国与以色列没有签订税收条约，免除这些股东的以色列税。例如，以色列税法不像美国税法那样承认免税股票交易所。关于合并，以色列税法允许在某些情况下延期缴税 ，但延期取决于若干条件的满足，在某些情况下，包括自交易之日起两年的持有期 ，在此期间，参与公司股票的出售和处置受到某些限制。此外，对于某些换股交易，递延纳税的时间是有限的，当这一期限届满时，即使没有发生股份处置，也要缴纳税款。这些条款可能会延迟、阻止或阻碍对我们的收购或我们与另一家公司的合并，即使此类收购或合并对我们或我们的股东有利。

可能很难执行美国法院针对我们或我们在以色列或美国的高级职员和董事的判决，难以在以色列主张美国证券法索赔，也难以向我们的高级职员和董事以及这些专家送达诉讼程序。

我们是在以色列注册成立的。我们的许多董事和所有高管都居住在美国以外的地方，我们的大部分资产和这些人员的大部分资产都位于美国以外。因此，获得的针对我们或其中任何人的判决，包括基于美国联邦证券法民事责任条款的判决，可能无法在美国收取，也不能由以色列法院强制执行。您可能也很难在美国向这些人送达 诉讼程序，或在以色列提起的原始诉讼中主张美国证券法索赔。以色列法院可能会拒绝审理基于涉嫌违反美国证券法的索赔，理由是以色列不是提起此类索赔的最合适的 法院。此外，即使以色列法院同意审理索赔，它也可能裁定该索赔适用以色列法律，而不是美国法律。如果认定美国法律适用，则必须由专家证人将适用美国法律的内容 作为事实进行证明，这可能是一个既耗时又昂贵的过程。某些程序事项也将受以色列法律管辖。

以色列几乎没有解决上述问题的具有约束力的判例法。由于在以色列执行对我们不利的判决存在困难，您可能无法获得美国或外国法院裁定的任何损害赔偿。

您作为股东的权利和责任将受以色列法律管辖，以色列法律在某些实质性方面不同于美国公司股东的权利和责任。

我们普通股持有人的权利和责任受我们修订和重述的公司章程以及以色列法律的管辖。这些权利和责任在某些重要方面不同于美国公司股东的权利和责任 。特别是，以色列公司的股东在行使其对公司和其他股东的权利和履行其义务时，有义务本着善意和惯常的方式行事，并避免滥用其在公司中的权力，包括除其他事项外，在股东大会上就修订公司章程、增加公司法定股本、合并和收购以及需要股东批准的关联方交易等事项进行表决，以及不歧视其他股东的一般义务。此外，股东 如果知道自己有权决定股东大会上的投票结果，或者有权任命或阻止董事或公司高管的任命，则有对公司公平的义务。

可用于帮助我们理解这些义务的性质或这些条款的影响的判例法有限。这些 条款可能被解读为对我们普通股的持有者施加额外的义务和责任，而这些义务和责任通常不会强加给美国公司的股东。

我们修订和重述的组织章程细则规定，除非我们另行同意，否则位于以色列特拉维夫的地区法院(经济部)应是我们与我们股东之间根据《公司法》和《以色列证券法》发生的几乎所有纠纷的唯一和独家论坛，这可能限制我们的股东对我们提出索赔和诉讼的能力，以及 在与我们、我们的董事、高级管理人员和其他员工发生纠纷时获得有利的司法论坛。

位于以色列特拉维夫的 地区法院(经济部)应是以下案件的独家审理场所：(I)代表吾等提起的任何派生诉讼或法律程序，(Ii)任何声称我们的任何董事、高管或其他员工对吾等或我们的股东负有的受托责任违约的诉讼，或(Iii)根据公司法或以色列证券法的任何规定提出索赔的任何诉讼。本专属法院条款旨在适用于根据以色列法律提出的索赔，不适用于根据《证券法》或《交易法》提出的索赔，也不适用于美国联邦法院具有专属管辖权的任何其他索赔。我们修改和重述的组织章程中的此类独家论坛条款不会解除我们遵守联邦证券法及其下的规则和法规的责任，我们的股东也不会被视为放弃了我们对这些法律、规则和法规的遵守。此排他性法院条款可能会限制股东就其与我们或我们的董事、高级管理人员或其他员工之间的纠纷在司法法院提出索赔的能力，这可能会阻止 针对我们、我们的董事、高级管理人员和其他员工提起诉讼。

第 项4.公司信息

a. 公司历史与发展

我们的法律和商业名称为NeuroSense Treateutics Ltd。我们公司于2017年2月13日注册成立，根据以色列国法律注册为私人股份有限公司。我们的主要执行办事处位于以色列赫兹利亚市哈米诺菲姆11号。我们的电话号码是+972-9-7996183。

我们的网站地址是：https://www.neurosense-tx.com.我们使用我们的网站作为发布公司信息的渠道。我们在网站上发布的信息 可能会被视为重要信息。因此，投资者除了关注我们的新闻稿、美国证券交易委员会备案文件以及公开电话会议和网络广播外，还应该关注我们的网站。但是，我们网站上包含的信息或可从该网站访问的信息不构成本年度报告的一部分，也不包含在此作为参考。我们在本年度报告中包含了我们的网站地址，仅供参考。我们在美国的流程服务代理是Cogency Global Inc.，位于纽约东42街122号18楼，New York 10168。

2021年12月，我们在纳斯达克资本市场完成首次公开募股，扣除承销折扣和佣金以及发行费用后，我们获得了约990万美元的净收益。

我们的普通股和权证在纳斯达克资本市场上交易，代码分别为“NRSN”和“NRSNW”。

截至2023年12月31日和2022年12月31日，我们的资本支出分别约为2.9万美元和7万美元。我们的 当前资本支出包括购买设备。

B. 业务概述

我们 是一家临床阶段的生物技术公司，专注于发现和开发治疗神经退行性疾病患者的方法，包括ALS AD和PD。我们认为，这些疾病代表了我们这个时代一些最重要的未得到满足的医疗需求， 有效的治疗选择有限。这些疾病给患者和社会带来了沉重的负担。例如， 仅肌萎缩侧索硬化症的年平均成本就为每位患者18万美元，其对美国医疗体系的年负担估计超过10亿美元。由于神经退行性疾病的复杂性，我们的战略是利用综合治疗方法 针对多种疾病相关途径。

我们的主要候选治疗药物PrimeC是一种新型缓释口服制剂，由FDA批准的两种药物环丙沙星和塞来昔布的固定剂量组合而成。PrimeC旨在通过调节microRNA合成、铁积累和神经炎症来治疗ALS，所有这些都是ALS病理的标志。美国食品和药物管理局，或FDA和欧洲药品管理局，或EMA 已授予PrimeC治疗ALS的孤儿药物称号。此外，EMA已授予PrimeC中小型企业或SME地位，这在药品监管批准之前和之后提供了显著的潜在好处。我们相信，PrimeC的多功能作用机制有可能显著延长ALS患者的寿命并提高其生活质量，从而减轻这种令人衰弱的疾病给患者和医疗系统带来的负担。

PrimeC目前正在接受范式(“NST003”)的评估，这是一项2b期随机、多中心、多国、前瞻性、双盲、安慰剂对照的 研究，以评估PrimeC在68名ALS患者中的安全性、耐受性和有效性。在2022年5月开始的为期6个月的试验 阶段，参与者分别按2：1的比例服用PrimeC或安慰剂。研究参与者被允许继续对批准的产品进行标准护理治疗。这项研究的主要终点是对肌萎缩侧索硬化症生物标记物的评估以及安全性和耐受性评估。次要和探索性终点是对临床疗效(ALS功能评定量表修订版，或ALSFRS-R，以及缓慢的肺活量)、生存和生活质量改善的评估。所有完成6个月双盲安慰剂控制给药期的受试者都有机会被转移到PrimeC Active ARM进行12个月的开放标签延期。这项研究于2023年5月完成登记，招募了69名参与者，其中68人患有肌萎缩侧索硬化症，1名参与者被误诊为肌萎缩侧索硬化症并被排除在评估之外。四个肌萎缩侧索硬化症临床中心在以色列、意大利和加拿大三个地区参与了这项研究。2023年12月，我们报告称，在我们的六个月双盲范型阶段的顶线结果中，我们达到了主要安全性和耐受性 终点，并获得了次级临床疗效终点。 我们还预计在2024年第二季度或第三季度报告另一种评估ALS标志的主要生物标志物终点，TDP-43和前列腺素2。

根据FDA建议提供更多非临床数据来支持长期使用环丙沙星(因为PrimeC用于治疗ALS的长期给药)，我们启动了一项长期毒理学研究。这项研究的结果预计将于2024年第三季度在美国启动预期的第三阶段研究。我们计划在2024年第二季度或第三季度与FDA和EMA举行第二阶段会议结束，并在年底开始PrimeC在ALS治疗中的关键临床试验。此外，在2023年11月，我们成功地与FDA举行了一次D类会议，讨论预期的第三阶段关键研究的CMC开发计划和随后的上市批准。FDA批准了我们提出的CMC开发计划。

PrimeC之前在以色列特拉维夫Sourasky医疗中心进行的2a期临床试验(NST002)中进行了评估，对象是15名ALS患者。NST002试验的主要终点是安全性和耐受性。在这项试验中，观察到的安全性与已知的环丙沙星和塞来昔布的安全性一致。副作用轻微且短暂。试验期间没有检测到新的或意想不到的安全信号。

此外，与虚拟对照组相比，我们观察到了积极的临床信号，血清生物标记物分析显示治疗后发生了显著变化，表明与未经治疗的匹配ALS患者相比，该药物具有生物活性。完成NST002试验的所有12名患者选择继续参加PrimeC的扩展研究，该研究是作为Investigator发起的研究进行的。到目前为止，该公司仍在为这项研究中的一些参与者提供药品供应支持，这项研究距离NST002启动已有40多个月。

作为我们药物开发计划的一部分，我们在2022年完成了另外三项研究，以进一步支持我们未来的监管提交。 在2022年4月至2022年4月，我们启动了PrimeC的药代动力学或PK研究(“NCT05232461”)。在PK开放标签、随机、 单剂量、三个治疗、三个周期的交叉研究中，评估了食品对PrimeC生物利用度的影响，并将其与FDA 批准的IND方案下联合给药的环丙沙星片剂和塞来昔布胶囊在美国成人受试者中的生物利用度进行了比较。

2022年8月，我们完成了多剂量PK研究(NCT05436678)的所有受试者的登记和剂量。2022年9月28日，我们发布了NCT05436678研究结果。根据结果，我们认为PrimeC的PK曲线支持该配方的 缓释特性，因为活性成分的浓度已经同步，旨在潜在地最大化两种化合物之间的 协同效应。2022年6月，我们报告成功完成了为期90天的GLP毒理学研究的“生命”阶段。在这项研究中，PrimeC的成分塞来昔布和环丙沙星按最大临床剂量的4倍剂量给啮齿动物服用。所有动物看起来都是正常的，没有观察到明显的发现。该公司打算将这些研究的数据提交给FDA，作为PrimeC药物开发计划的一部分。

我们 相信我们拥有强大的专利权，包括使用方法、组合和配方方面的专利。我们获得了与使用PrimeC的成分环丙沙星和塞来昔布治疗ALS的方法有关的美国专利 10,980,780，该专利将于2038年到期。 该专利也在欧洲专利局、加拿大、澳大利亚、以色列和日本颁发。我们还预计，如果获得批准，我们还将利用PrimeC的孤儿药物独家经营权，在美国为7年，在欧盟为10年。 此外，美国专利申请16/623,467涉及使用环丙沙星和塞来昔布的组合治疗神经退行性疾病的方法，目前正在审批中。这项专利申请预计将于2038年6月20日到期。

我们的组织是围绕着一支在制药行业拥有丰富经验的管理团队而建立的，尤其专注于ALS 研究和临床试验。我们相信，我们的领导团队处于有利地位，能够带领我们完成临床开发、监管批准和我们候选产品的商业化。此外，我们与患者倡导团体和协会保持坚定和广泛的沟通和合作，强调患者视角在推进治疗策略中的重要性。

除了PrimeC之外，我们还扩展了我们的渠道，并进行了AD和PD的研发工作，采用了类似的 组合产品战略。下面的图表代表了我们目前的产品开发流程：

肌萎缩侧索硬化概述

肌萎缩侧索硬化症(ALS)通常也被称为Lou Gehrig病，是一种进展迅速的神经系统疾病，发病年龄通常在40至70岁之间，大多数患者在确诊后2至5年内死亡。肌萎缩侧索硬化症会导致负责控制肌肉的运动神经元的死亡，导致四肢无力和瘫痪，并影响说话、咀嚼、吞咽和呼吸，导致进行性残疾，最终死亡，通常是呼吸衰竭和吸入性肺炎。此外，高达50%的ALS患者会出现与额颞叶痴呆相关的认知障碍。 运动神经元受损的根本原因尚不清楚，但可以观察到许多病理，包括miRNA调节失调、铁蓄积、神经炎症、谷氨酸兴奋性毒性、蛋白质错误折叠和氧化应激。

大约10%的ALS病例是遗传性的，通常被称为家族性ALS，并与致病突变有关，而其余90%的病例存在零星发病。在过去的十年里，对患者基因组的测序帮助确定了与ALS最相关的基因突变，包括TDP-43、SOD1、FUS和C9ORF72。

尽管被归类为罕见疾病，肌萎缩侧索硬化症被认为是全球较常见的神经肌肉疾病之一。疾病控制和预防中心估计，美国约有20,000例肌萎缩侧索硬化症病例，每年约有5,000例新确诊病例。欧洲最大的五个市场(德国、法国、意大利、西班牙和英国)的病例总数估计略高，而更广泛的欧洲地区估计约为30,000例。 总体而言，我们计划的目标市场目前估计超过80,000名患者，到2040年，美国和欧洲的患者数量将增长24%。

肌萎缩侧索硬化症 还给医疗系统带来了巨大的负担，估计每年的患者成本为18万美元，美国医疗系统的年负担估计超过10亿美元。

目前的肌萎缩侧索硬化症治疗方案和正在研发的药物

目前治疗肌萎缩侧索硬化症的可用疗法数量有限，这些疗法的效果不大，平均只将患者的预期寿命延长了几个月。

直到最近，唯一被批准用于减缓ALS疾病进展的药物是利鲁替克(Riluzole)。这是25年前FDA批准的第一种治疗肌萎缩侧索硬化症的药物。2017年5月，FDA批准了Radicava(依达拉奉)，通过 个慢性周期进行10天的静脉输液，然后是两周的无治疗期。近年来，FDA还批准了两种利鲁唑的新配方，以满足因吞咽并发症而遭受 痛苦的患者改善给药途径的需求。2018年9月，FDA批准了Tiglutik，这是通过注射器给药的利鲁唑口服混悬剂， ，2019年11月，FDA批准了Exservan，一种新的可溶于舌头的利鲁唑口服制剂。在欧洲，依达拉奉未获批准，因此治疗肌萎缩侧索硬化症的唯一获批药物是利鲁唑。

2022年7月获得加拿大卫生部批准后，FDA于2022年10月批准了Amylyx PharmPharmticals的联合药物疗法Relyvrio(AMX0035)。Relyvrio是一种口服联合药物，由两种通用化合物组成，针对内质网(ER)和线粒体功能障碍。监管部门的批准是基于Amylyx的2b期半人马试验的数据。Amylyx的治疗方法的市场价格为每年15.8万美元。2024年3月，Amylyx宣布了菲尼克斯的TOPLINE结果，这是一项针对ALS患者的AMX0035的全球性、为期48周的随机安慰剂对照3期临床试验。菲尼克斯没有达到其主要终点，次要终点也没有统计意义。2024年4月4日，Amylyx宣布已启动程序，根据第三阶段凤凰试验的TOPLINE结果，自愿终止RELYVRIO®/ALBRIOZA™的营销授权，并将该产品从美国和加拿大的市场上移除。

2023年4月，FDA批准Qalsody(Tofersen)治疗与超氧化物歧化酶1(SOD1) 基因突变(SOD1-ALS)相关的ALS患者。Qalsody是一种针对SOD1mRNA的反义寡核苷酸，目的是减少SOD1蛋白的合成。批准是基于临床结果与血浆神经丝轻链(NFL)减少之间的相关性，NFL是轴突(神经)损伤和神经变性的血液生物标志物 。

由于目前批准的两种药物利鲁唑和依达拉奉已被证明对延长患者寿命或改善他们的生活质量和独立性的影响微乎其微，而Qalsody针对的是SOD1突变患者，占ALS患者总数的约2%，我们认为仍有必要为ALS患者提供新的治疗方法，以改善病程并进一步延长生存期。

据我们所知，其他针对ALS的治疗方法正在开发中，包括：

我们的 解决方案-适用于ALS的PrimeC

我们的主要候选产品PrimeC旨在通过调节miRNA合成、影响铁积累和减少神经炎症来治疗ALS。 所有这些都是ALS病理的特征。

MiRNA是一种小的非编码RNA，在调节基因表达方面发挥着关键作用。研究表明，肌萎缩侧索硬化症患者尸检组织中的运动神经元存在miRNA的失调，miRNA的减少足以导致脊髓运动神经元的退化。体内因此，在多种形式的肌萎缩侧索硬化症中，由于在miRNA的产生中起关键作用的Disher酶的低效活性而导致的miRNA水平调节失调是常见的。在多种ALS模型和基于患者的小胶质细胞、运动神经元和骨骼肌中发现了调控多个靶点的miRNAs，如神经炎症、突触形成、神经元活动和分化。

铁的蓄积已被证明存在于包括ALS在内的许多神经退行性疾病中。因此，铁螯合疗法已被证明在神经退行性变的临床前模型中具有积极效果。

最后，慢性神经炎越来越被认为是促进ALS疾病进展并放大运动神经元死亡诱导过程的主要因素。神经炎的特征是广泛的星形胶质细胞增生、小胶质细胞活化和周围免疫细胞在神经变性部位的渗透。

PrimeC 是FDA批准的两种仿制药环丙沙星和塞来昔布以特定比例组合的固定剂量组合的新配方，旨在同时靶向多个与ALS相关的信号通路。

环丙沙星是一种氟喹诺酮类抗生素，常用于治疗细菌感染，多年来已在大量和多样化的患者群体中安全使用。环丙沙星被批准用于革兰氏阴性细菌感染，如下呼吸道感染、慢性鼻窦炎、生殖道感染以及皮肤和软组织感染。此外，环丙沙星还被批准用于治疗慢性耳部感染、尿路感染、胃肠道和腹内感染、恶性外耳炎、骨骼和关节感染、预防脑膜炎奈瑟菌引起的侵袭性感染、吸入性炭疽和铜绿假单胞菌引起的囊性纤维化引起的支气管-肺部感染。如果认为有必要，环丙沙星也可用于治疗儿童和青少年的严重感染。

研究表明，环丙沙星除了其抗菌机制外，还能通过诱导DICER活性上调miRNAs的表达，是一种中等铁络合剂。

塞来昔布是一种处方药，非类固醇抗炎药，或非类固醇抗炎药，用于通过抑制环氧合酶-2或环氧合酶-2，减少炎症过程，从而影响谷氨酸兴奋毒性和氧化应激等来治疗疼痛。塞来昔布被批准用于治疗骨关节炎、类风湿性关节炎、两岁及以上患者的青少年类风湿性关节炎和强直性脊柱炎的体征和症状。此外，塞来昔布被批准用于成人急性疼痛的治疗和原发性痛经的治疗。在ALS斑马鱼的临床前模型(SOD1和TDP-43)中，低剂量的塞来昔布被证明在疼痛控制方面有效，并与环丙沙星 在临床前模型中发挥协同作用。

通过 分析健康受试者和ALS患者的血液样本，我们使用一种涉及神经元源性外泌体的新方法观察了PrimeC作用机制的相关性 。最近在患有PrimeC的ALS患者中进行的NST—003 IIb期研究 的竞争性中期分析中，成功达到了安全性和耐受性的主要终点。此外，测量的临床参数 和生活质量问卷显示，与安慰剂相比，使用PrimeC治疗的ALS患者具有临床显著益处。此外，我们在ALS患者中进行的NST 002试验达到了安全性和耐受性的主要终点，该试验于2021年2月完成 。通过使用相同的exosomal方法分析本研究的血样，我们观察到 ALS相关生物标志物的显著变化，表明PrimeC具有生物活性。

我们的 候选产品

PrimeC

我们的主要候选产品PrimeC是一种新型ER口服配方，由FDA批准的两种仿制药环丙沙星和塞来昔布以特定比例组合而成。PrimeC旨在通过调节miRNA的合成、影响铁的积累和减少神经炎症来治疗ALS。

PrimeC 目前正在进行范式评估，这是一项2b期随机、多中心、多国、前瞻性、双盲、安慰剂对照的研究 ，具有开放标签扩展，以评估69名ALS患者分别接受PrimeC或安慰剂(我们称为NST003)的2：1比率的PrimeC的安全性、耐受性和疗效。允许研究参与者继续对批准的产品进行标准护理(SOC)治疗。这项研究的主要终点是对肌萎缩侧索硬化症生物标记物以及安全性和耐受性的评估。次要和探索性终点是对临床疗效(ALSFRS-R，SVC)、存活率和生活质量改善的评估。所有完成6个月双盲安慰剂控制给药期的受试者都被切换到PrimeC 主动ARM进行12个月的开放标签延长。这项研究于2022年5月开始在以色列招募患者，并于2023年3月在意大利和加拿大开始招募患者。

在2023年5月，我们完成了范式试验的登记。2023年11月，我们成功地与FDA就治疗ALS的PrimeC进行了D型会议，在会议上，我们在预期的第三阶段关键研究 和可能的后续上市批准之前讨论了PrimeC的CMC开发计划。FDA同意我们提出的CMC开发计划。

2023年12月，我们报告在2b期试验的主要结果中，我们达到了初级安全性和耐受性终点，并实现了二级临床疗效终点 。我们预计第二阶段会议将于2024年第二季度与FDA结束 。根据与FDA就试验设计、范例试验的结果以及我们正在进行的其他支持性研究的结果达成的协议，我们相信我们能够在2024年第四季度启动PrimeC治疗ALS的关键临床试验。

临床 结果

NST003 2b期临床试验在ALS中的应用

2023年12月，我们宣布了我们的PrimeC治疗ALS的2b期范例(NST003)试验的TOPLINE临床疗效结果，报告称我们达到了主要的安全性和耐受性终点，并实现了次级临床疗效终点。

范式是一项随机、多中心、多国、前瞻性、双盲、安慰剂对照研究，旨在评估PrimeC在68名ALS患者中的安全性、耐受性、 和疗效。参与者分别按2：1的比例接受PrimeC或安慰剂治疗。 在完成为期6个月的双盲部分后，参与者可以选择参加为期12个月的OLE，在此期间他们都接受PrimeC的治疗。研究参与者被允许继续对批准的产品进行标准护理治疗。

这项研究的主要终点是对肌萎缩侧索硬化症生物标志物以及安全性和耐受性的评估。次要和探索性终点是对临床疗效(ALSFRS-R和慢肺活量)、存活率和生活质量改善的评估。所有完成六个月双盲安慰剂控制给药期的受试者都被转移到PrimeC主动ARM，以获得12个月的开放标签延期。这项研究于2023年5月完成登记，招募了68名生活在以色列、意大利和加拿大的ALS患者。

范例研究的一个主要终点与评估PrimeC在ALS中的安全性和耐受性有关。值得注意的 研究结果表明，PrimeC治疗下的不良事件发生率与安慰剂组相似，因此 强调了PrimeC的良好安全性。此外，对包括QTC间期、肝酶和肾功能在内的心电图参数和实验室指标的评估显示，未发现可归因于PrimeC的显著异常。

阅兵学习活动总结

范式试验的主要结果显示，与安慰剂相比，ALS患者的疾病进展在统计上显著放缓。这项研究表明，FDA批准的ALSFRS-R与安慰剂相比有37.4%(p=0.03)的差异，在每种方案的人群中，对PrimeC慢肺活量(p=0.39)的支持程度有17%的差异，并且有很强的安全性。在6个月的治疗过程中，接受PrimeC治疗的患者经历了疾病进展的放缓，包括保留了日常功能。根据69名参与者中68名参与者的数据，由于一名被误诊的参与者，临床疗效 结果显示，在ALSFRS-R中，在ALSFRS-R中支持PrimeC的比例为29%(p=0.12)，在意向治疗(ITT)人群中，由于一名被误诊的参与者，在慢肺活量方面，支持PrimeC的比例为13%(p=0.5)。这些 数据包括随机进入PrimeC组的45名患者和随机进入安慰剂组的23名患者，这些患者来自6个月的双盲组。 PrimeC的安全性和耐受性与安慰剂相当。几乎所有完成6个月 双盲部分试验的参与者(96%)都选择通过12个月的开放标签延期接受PrimeC治疗。

在客观的临床评估的同时，PrimeC对患者生活质量的不同维度产生了有利的影响。 涵盖心理健康领域的综合评估，如PROMIS-10问卷的心理健康分量表， 显示出改善   由于积极治疗(PrimeC)。 此外，有关生存结果的分析强调了PrimeC干预在减缓疾病进展方面的意义。 在不同的分析框架中，包括ALS无并发症生存、Mitos和King的高级分期系统得出的风险比率，PrimeC始终显示出比安慰剂更多的数字优势，表明在延长生存期和推迟疾病进展里程碑方面取得了切实的进展。MITOS和King的ALS晚期无阶段生存是ALS的两个预后分期系统，评估进展和无并发症生存。ALS无并发症生存定义为因任何原因或呼吸功能不全(定义为气管切开术或连续至少10天每天至少22小时使用无创呼吸机)或因ALS住院而死亡的时间。

这些数据突出了一种治疗肌萎缩侧索硬化症的新方法，对其他神经退行性疾病具有潜在的影响。PrimeC是环丙沙星和塞来昔布的独特固定剂量组合，可以利用互补和协同机制来保护ALS的运动神经元健康。

此外，在范型2b期研究中进行的为期6个月的双盲安慰剂对照治疗后进行的初步分析中，与安慰剂相比，接受PrimeC治疗的患者显示出神经丝轻链(NFL)水平下降的趋势，这种趋势在疾病的早期阶段更加明显。这项分析是由肌萎缩侧索硬化症生物统计学家进行的。我们现在正在准备对服药12个月后的NFL水平进行后续 分析。

我们预计将在2024年第二季度或第三季度报告另一项评估ALS特征的主要生物标记物终点TDP-43和前列腺素2，以评估PrimeC的生物活性。这是在参与者的血浆分析完成后，为期6个月和12个月的服药期间。

NST002 2a期肌萎缩侧索硬化症临床试验

2021年2月，我们完成了PrimeC治疗ALS的2a期NST002期试验。NST002是一项开放式研究，旨在评估中间速释制剂PrimeC(PrimeC-IR)以及常规疾病进展措施的安全性和耐受性。15名家族性或散发性ALS患者接受固定剂量的PrimeC-IR治疗，每天三次，持续12个月。然后，每1.5个月通过电话对患者进行评估，每三个月进行一次临床现场访问。

试验的主要终点是PrimeC-IR的安全性和耐受性，这是通过出现一种或多种治疗紧急不良事件的患者数量、过早停止治疗的患者数量、因不良事件而提前停止治疗的患者数量以及实验室指标显著异常的患者数量来衡量的。达到了主要终点，PrimeC-IR显示出与已知的环丙沙星和塞来昔布安全曲线一致的安全性曲线，且性质温和和短暂。在试验过程中没有检测到新的或意想不到的安全信号。

具体地说，在安全人群中的15名患者中，10名患者(67%)至少经历了一次治疗紧急不良事件或TEAE。虽然大多数TEAE被研究人员评估为与研究药物无关，但有4名患者(27%)经历了经研究人员评估为与研究药物相关的TEAE。在被评估为与研究药物有关的TEAE中，11例为胃肠道疾病 (报告4次腹胀、3次恶心、2次消化不良、1次腹痛和便秘)，以及 头晕和失眠各1次。与研究药物相关的TEAE没有一例是严重的。

排在前五位的是胃肠道疾病(38.4%)、感染(15.4%)、损伤(12.8%)、全身疾病、精神疾病和神经系统疾病(各占7.7%)，以及调查、肌肉骨骼、皮肤和外科手术(各占2.6%)。

大多数(67%)的TEAE强度为轻度或中度。6名患者(40%)至少经历了一次严重的TEAE。任何患者的实验室安全参数、生命体征或心电图都没有观察到有临床意义的紧急治疗变化。两名男性患者在试验期间在家中死亡，调查人员认为这些事件与研究药物无关。

所有完成NST002试验的12名患者选择继续使用PrimeC-IR进行扩展研究。扩展研究的主要终点是安全性，当我们介绍环丙沙星和塞来昔布联合使用的长期安全性时，我们可以在与FDA的沟通中使用这些额外的数据。

研究人员还使用两个公认的ALS临床终点：ALSFRS-R和用力肺活量(FVC)来衡量PrimeC-IR的潜在疗效。ALSFRS-R量表是一个经过验证的评级量表，用于监测ALS患者的残疾进展。患者的评分范围为0-48分(48分为完全功能，0分为无功能)。ALSFRS-R评分 与疾病影响概况衡量的生活质量显著相关，疾病影响概况是一种基于行为的健康状况综合衡量 ，表明功能质量是ALS患者生活质量的强大决定因素。历史数据表明，ALFRS-R中ALS患者平均每月恶化1分。FVC是肺功能的标准量度 ，用于测量深吸气后能用力快速呼出的气量。

为了更好地理解ALSFRS-R模型和FVC数据，我们将开放标签测试结果与两个预测模型和虚拟患者 ARM进行了比较。第一个是由Origent Data Sciences开发的虚拟安慰剂，它预测了单个患者的病情恶化和12个月的存活。这一比较表明了安全性的另一个方面，因为它表明接受PrimeC-IR治疗的患者 超出了他们的预期存活率，并且没有比预期的恶化更多。ENCALS生存预测模型的使用加强了这一点，该模型还表明，接受治疗的患者超出了他们的预期生存时间。

此外，通过将试验中的患者与 PRO-ACT数据库中的类似患者进行匹配，将接受PrimeC-IR治疗的患者与历史上的安慰剂进行比较。PRO-ACT数据库是合并的ALS临床试验数据的最大公开可用存储库之一。患者使用倾向得分匹配法进行匹配，这是一种统计方法，通过将试验中的每个患者 与PRO-ACT数据库中的一个患者进行匹配，寻求近似随机实验。

在12个月时，接受PrimeC治疗的患者的ALSFRS-R总分平均每月仅下降-0.84分，而接受ACT治疗的患者的ALSFRS-R总分每月恶化-1.02分，相差18%。此外，当将ALSFRS-R分为四个类别(球部、精细运动、粗大运动和呼吸功能)的子域时，与PrimeC队列相比，接受ACT治疗的患者在大运动功能和呼吸功能方面表现出更高的恶化。

用FVC进一步评估患者的呼吸功能。PRO-ACT组患者的FVC恶化了预测值的2.99%，PrimeC患者 恶化了预测值的2.09%，或相差30%，与ALSFRS-R呼吸功能 部分的结果一致。

尽管 p值未显示出统计意义(即p值)

行动评估的机制--健康血液样本分析与ALS血液样本分析

神经元来源的外切体(NDE)已被证明可以越过血脑屏障进入血液循环，使它们能够使用微创程序从患者的血液中分离出来。NDE携带的神经元分子特征与它们起源的细胞的内容相呼应，提供了潜在的有价值的疾病发病机制信息。因此，我们相信神经元衍生的外切体可以作为包括肌萎缩侧索硬化症在内的神经退行性疾病潜在生物标志物的来源。

在我们的NST002试验的同时，我们通过检测几种疾病生物标记物和关键药物靶标生物标记物的表达或激活的变化，探索了PrimeC在ALS中作用机制的相关性。这些测量是在波士顿麻省总医院(MGH)的合作下，从被诊断为ALS的患者的血清中提取的神经元细胞外小泡中进行的，然后与相应的健康志愿者进行比较。

我们以同样的方式检查并进一步验证了已知的在ALS中受影响的关键酶。众所周知，ALS患者的TDP-43水平会增加，导致毒性蓄积。此外，越来越多的证据表明，在许多ALS模型中，自噬的标志物 LC3的表达减少，表明基础水平和自噬总体能力降低。最后，组织蛋白酶D(CatD)是一种规则表达的溶酶体蛋白水解酶，参与蛋白降解、细胞侵袭和 凋亡。越来越多的证据表明，内溶体缺陷和自噬缺陷是各种神经退行性疾病(如ALS)的关键致病过程。在检测这三个生物标志物时，我们观察到ALS患者与健康受试者之间存在显著差异(Tdp-43，p值=0.002，Lc3p值。

此外，由于PrimeC的目标是针对miRNA失调、铁积累和神经炎症，我们探索的目标参与标记物是EIF2C2(Ago2)，EIF2C2(Ago2)，它是调节miRNA所必需的，并在ALS中受到影响，以及 铁转运蛋白-1，作为铁积累的标志，以及PGJ2，它是炎症的内源性产物，可导致神经元死亡和蛋白质聚集成聚集体。以往的研究表明，PGJ2在散发性ALS患者的脊髓中积聚。在这项评估中，我们观察到ALS患者和健康受试者在这三个关键的PrimeC指标上存在明显差异(EIF2C2p值=0.007，PGJ2p值=0.007，铁蛋白p值=0.005)。

我们 相信这些生物标志物评估结果支持PrimeC治疗ALS的作用机制的潜在相关性。

NST002生物标记物分析-评估PrimeC对关键生物标记物的影响

为了评估观察到的肌萎缩侧索硬化症相关标记物随时间的自然进程，对纵向配对样本进行了为期12个月的测试。 本研究旨在获得间接安慰剂对照。结果显示，大多数被测试的标记物随着时间的推移没有显著变化。有趣的是，检测到自噬的标志物LC3显著降低，这表明自噬过程被下调。

基于健康和ALS患者样本以及由非PrimeC样本产生的间接安慰剂组的比较中验证的参数，我们检查了PrimeC对这些生物标志物的影响。为此，我们使用我们之前建立的NDE范式来检查从NST002临床试验参与者获得的纵向血液样本中提取的NDE中生物标记物的水平 。这些样本是在整个研究过程中的三个时间点收集的，即在PrimeC治疗开始之前，在他们3-6个月的中期访问期间，以及在研究访问的12个月结束时。

统计 观察到PrimeC治疗后TDP-43水平发生了显著变化。TDP-43是一种与ALS病理高度相关的蛋白质，最近发表的一篇文章显示，ALS患者纵向血清样本中神经元来源的外体TDP-43蛋白增加。在整个研究过程中，观察到PrimeC治疗患者的Tdp-43蛋白有统计学上的显著下降(p值=0.002)，表明该治疗的生物学迹象呈阳性。对其他与ALS相关的病理标志物的分析也显示出显著的积极变化，包括自噬途径中的中心蛋白Lc3。在接受PrimeC治疗的患者中，观察到Lc3水平升高并稳定(p值=0.054)，表明这种治疗对自噬有积极影响。 我们检测的另一种肌萎缩侧索硬化症生物标志物是CatD，它在出现下降之前保持稳定状态(p值=0.015)，表明 对溶酶体活动有潜在的好处。最后，我们评估了代表神经炎症的COX-2下游的PGJ2的变化。在PrimeC治疗期间，观察到PGJ2的水平显著下降(p值

我们 认为这些结果表明PrimeC具有积极的生物活性，以一种减轻疾病相关疾病病理的方式 并表明靶点参与。

临床结果-NST001在肌萎缩侧索硬化症的1期试验

我们 已经完成了PrimeC治疗ALS的第一阶段NST001试验。NST001是一项开放标签、免IND的临床研究，旨在评估PrimeC中间体速释制剂的安全性和耐受性，剂量与NST002略有不同。这项研究是在亚利桑那州凤凰城的巴罗神经研究所(BNI)进行的。6名家族性或散发性ALS患者接受固定剂量的PrimeC-IR治疗，每天两次，持续12个月。每三个月通过电话对患者进行评估。

试验的主要终点是PrimeC-IR的安全性和耐受性，测量方法与NST002相同：出现一种或多种治疗紧急不良事件的患者数量、过早停止治疗的患者数量、因不良事件而提前停止治疗的患者数量以及化验值显著异常的患者数量。

NST001和NST002同时开始，因为这两项研究都是为了评估两种不同剂量和方案的PrimeC-IR的安全性和耐受性而设计的，因此被认为是相互独立的。由于包含PrimeC的两种仿制药的性质已为人熟知，因此预计不会出现安全问题 ，因此我们确定无需等待NST001完成后即可开始NST002。此外，虽然NST001是一项IND豁免的临床试验，但根据以色列的规定，NST002是在以色列进行的，不需要FDA的投入。尽管如此，在2021年1月，我们与FDA参加了IND前的一次会议，讨论我们过去和未来的发展计划。

临床前 结果

在两种ALS斑马鱼模型SOD1和TDP-43的临床前研究中，观察到PrimeC可以改善运动和细胞缺陷， 表明有潜在的神经保护作用。在SOD1研究中，观察到PrimeC处理使突变幼虫的运动能力提高了84%，并诱导运动神经元形态和神经肌肉连接结构(NMJ)的恢复，并保留了小胶质细胞的分支形态。

MSOD1幼虫表现出运动神经元形态和NMJ结构的显著恢复，提示PrimeC具有潜在的神经保护作用。如下面标题为“神经肌肉连接结构”的图表所示，在用PrimeC治疗后，我们观察到更多的完整的有组织的突触(黄色)，孤立的突触前(红色)和突触后的点状突触(绿色)的比例减少，类似于WT斑马鱼。对TDP-43突变斑马鱼进行的第二项研究证实了这些结果，并显示它们的游泳能力显著改善，距离增加了110%，最大游泳速度增加了43.8%。

利用体内和体外模型阐明PrimeC联合治疗ALS的协同作用

PrimeC由独特剂量的环丙沙星和塞来昔布组成的新配方旨在通过解决ALS的病理生理关键因素来协同抑制ALS的进展 。如下所述，将PrimeC的有效性与由其组成的每种活性物质、塞来昔布和环丙沙星进行了比较，并评估了PrimeC改善药物药代动力学的能力和作用模式。

在啮齿动物体内的药代动力学研究表明，塞来昔布与环丙沙星合用具有协同作用，因为塞来昔布增加了环丙沙星在鼠脑组织和血清中的浓度。这些发现通过在诱导多能干细胞(IPSC)模型中评估PrimeC组合的有效性而得到证实。结果表明，PrimeC联合处理的神经元存活率比单独使用化合物处理的神经元存活率高。PrimeC的疗效也在突触神经体(SN)模型中得到证实，显示出对PrimeC相关机制的有利影响。

总而言之，来自PK研究的数据表明，PrimeC的联合疗法可能是治疗ALS的有益方法。

我们用塞来昔布和环丙沙星联合进行的毒理学研究包括90天口服重复剂量组合对大鼠的毒性和毒代动力学研究，21天口服剂量范围查找(DRF)重复剂量组合毒性和毒代动力学研究，环丙沙星在Beagle犬体内56天的非GLP DRF重复剂量毒性和毒代动力学研究，以及270天GLP重复剂量环丙沙星在Beagle犬体内的毒性和毒代动力学研究RY 期间

此外，共有57名肌萎缩侧索硬化症患者(2a期15名，2b期45名)接受PrimeC治疗的2a期和2b期临床研究结果表明，PrimeC是安全和耐受性良好的，安全性与塞来昔布和环丙沙星的已知安全性一致。未检测到 新的或意外的安全信号。PrimeC没有导致任何与药物相关的致命SAE。见“--我们的产品 候选产品-临床结果“。在我们进行的PK研究中，32名健康志愿者也证明了这种安全性。请参阅“第3.D.项风险因素-与我们的业务和战略相关的风险-我们尚未申请监管部门的批准来推销我们的任何其他候选产品，我们可能会在获得或未能获得此类监管部门的批准以及将我们的候选产品商业化方面受到延误。”

与生物遗传公司合作 协议

2023年5月，我们与Biogen签订了合作评价协议 ，根据协议，Biogen同意评价PrimeC对PARADIGM参与者血浆中神经丝水平的影响。Biogen 同意资助神经丝生物标志物研究并进行分析。Biogen还获得了最终 许可协议的优先购买权，共同开发和/或商业化PrimeC治疗ALS。2024年3月，Biogen和NeuroSense同意不再继续执行合作评价协议。

其他 研究

2023年5月，我们宣布了一项新型生物标志物研究的积极初步结果，该研究旨在评估PrimeC治疗PD的潜力。

2023年10月，我们宣布了一项非赞助商 体外培养PrimeC在ALS中的研究，其证明PrimeC在创新的诱导多能干细胞模型中对ALS存活具有积极作用。

广告计划

在2023年第四季度，我们启动了一项随机、前瞻性、双盲、单中心、安慰剂对照的第二阶段研究，以评估PrimeC(CogniC的中间制剂)在轻中度阿尔茨海默病(AD)患者中的安全性、耐受性、靶向性和有效性。这项研究在以色列的Rambam医学中心进行，目标是招募20名患者(每个研究组10名参与者 )。这项研究结合了一组全面的生物标志物，利用脑脊液(CSF)和血液来评估PrimeC的生物活性和靶向参与。此外，从每个参与者身上收集的血液样本将被用来产生诱导的多能干细胞(IPSCs)，从而在细胞水平上研究疾病机制和药物反应。这种方法 能够更深入地了解个体差异，并可能有助于预测患者对PrimeC的反应。

目前的研究建立在对阿尔茨海默病患者血浆样本进行的概念验证生物标记物驱动的横断面研究的基础上。 本研究旨在评估PrimeC提出的行动模式与解决AD病理的相关性。为此，利用从31名AD患者和19名神经健康对照的血浆中提取的神经源性外切体(NDE)进行了一项发现的生物标记物研究。为了加强研究结果，这项研究在两个队列中进行，以确保结果的稳健性。正如预期的那样，从发现生物标记物研究中获得的结果显示，与AD有关的已知蛋白质水平更高，即Aβ42(p

鉴于这两种神经退行性疾病的共同病理生理以及初步的生物标志物数据，我们认为有合理的基础假设环丙沙星和塞来昔布联合治疗AD患者。

临床前 渠道

我们的临床前产品线 包括另一种用于治疗帕金森病的候选产品StabiliC。我们目前正在进行与帕金森病相关的临床前研究。我们可能会选择在启动高级临床 研究之前就我们的研究结果咨询FDA，如果相关且一旦相关，以便就每个适应症的研究设计和临床计划获得他们的建议和同意。

许多病理途径涉及神经炎症、蛋白质聚集、有丝分裂、兴奋性毒性、氧化应激、铁蓄积、以及神经退行性疾病之间miRNAs的失调，导致了一种假设，即针对一种神经退行性疾病的有效药物可以为其他疾病奠定基础--修饰药物。因此，我们旨在评价塞来昔布和环丙沙星对斑马鱼药理神经毒素1-methyl-4-phenyl-1，2，3，6-tetrahydropyridine-induced，或“mTP”诱导的帕金森病模型的神经保护作用。本研究的目的是确定塞来昔布和环丙沙星是否能够预防和/或挽救MPTP诱导的行为改变。通过“敲击”测试来评估活动能力。

结果 表明症状性MPTP模型与StabiliC无关，提示可能需要具有潜在PD病理的不同模型 。因此，我们计划进一步探索StabiliC的作用模式，并通过利用患者体外衍生细胞方法和体内啮齿性腺相关病毒α突触核蛋白(AAV-SYN)模型来评估其影响或改变关键PD相关标志的能力。StabiliC计划是环丙沙星和塞来昔布的组合，和/或正在进行的临床前开发中有待确定的另一种分子。这些检测将侧重于StabiliC降低AAV-SYN聚集和改善形态和功能标记的能力。

制造业

我们 不拥有或运营生产我们的候选产品的制造设施，也没有计划在可预见的未来发展自己的制造 业务。我们目前依赖第三方合同制造商提供我们所需的所有原材料、活性成分和成品，以进行临床前研究和临床试验。我们已经开始与我们的主要第三方供应商谈判商业供应协议 ，并预计这些协议将在关键试验完成 之前执行。我们还打算与其他第三方制造商就这些产品的商业生产 谈判备用和供应协议。

我们成功开发的任何产品的开发和商业批量都需要在符合FDA和我们正在寻求批准的其他司法管辖区监管机构的要求的设施和工艺中进行生产。我们 目前使用内部资源来管理我们的制造承包商。我们当前临床前和临床试验的药物产品的相关制造商已告知我们，它们同时符合当前良好的实验室规范(CGLP)和当前的良好生产规范(CGMP)。

我们的 候选产品如果获得批准，预计将按照监管要求 或以可接受的成本进行足够的商业批量生产。我们和我们的合同制造商现在和将来都将受到与任何药品生产有关的广泛的政府监管。我们和我们的合同制造商必须确保所有工艺、方法和设备持续符合FDA和外国监管机构要求的药品cGMP和cGLP，并对供应商、合同实验室和供应商进行广泛的审计。

竞争

我们 在一个技术快速进步、竞争激烈和知识产权格局复杂的行业中竞争。 我们面临着来自许多不同来源的激烈竞争，包括大型制药、专业制药和生物技术公司 。最近，我们还看到，学术研究机构和政府机构能够并将继续在公共和私人研究机构的支持下，在这一快速发展的环境中竞争。以下是围绕我们的每个疾病目标和神经退行性疾病领域正在开发的其他技术的竞争 的描述：

我们的许多竞争对手，无论是单独还是通过合作，在研究和开发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得监管批准和营销批准的产品 方面都比我们拥有更多的财务资源和专业知识。规模较小或处于早期阶段的公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。这些竞争对手还在招聘和保留合格的科学和管理人员、建立临床试验场地和临床试验患者登记方面与我们竞争或将与我们竞争，以及在获得与我们的计划互补或必要的技术方面。因此，我们的竞争对手可能会比我们更成功地发现、开发、许可、 商业化和营销产品。

知识产权

我们的商业成功在一定程度上取决于获得和维护专利、商业秘密和其他知识产权，以及对我们的技术、当前候选产品、未来候选产品和用于开发和制造这些产品的方法的专有 保护。 我们不能确定是否会就我们当前正在审批的任何专利申请或我们未来可能提交的任何专利申请授予专利，也不能确保我们现有的专利或未来可能授予我们的任何专利足以保护我们的技术，或者不会受到挑战、无效或规避。我们的成功还取决于我们在不侵犯、挪用或以其他方式侵犯任何专利和其他知识产权或第三方专有权利的情况下运营业务的能力。

专利

我们的 专利组合包括美国专利10,980,780，涉及使用环丙沙星和塞来昔布治疗肌萎缩侧索硬化症的方法，以及将于2038年到期的 。该专利还在欧洲专利局、日本、加拿大、澳大利亚和以色列颁发。此外，美国专利申请16/623,467涉及使用环丙沙星和塞来昔布的组合治疗神经退行性疾病的方法，目前正在审批中。基于该申请的专利预计将于2038年6月20日到期。

此外，我们还开发了含有环丙沙星和塞来昔布作为有效成分的药物组合物，并已向该组合物提交了美国申请18/047,289和国际PCT申请PCT/IL2022/051096。这些应用涉及制药 配方。美国申请和基于PCT申请进入国家阶段的申请预计将于2042年10月到期。

政府 法规

产品在美国的审批流程

药品评审和审批

在美国，药品受到FDA的广泛监管。《联邦食品、药品和化妆品法》或FDCA以及其他联邦和州法规和实施条例对药品的研究、开发、测试、制造、储存、记录保存、批准、标签、促销和营销、分销、批准后监测和报告、抽样和进出口等进行管理。在产品开发过程、审批过程或批准后的任何时间未能遵守适用的美国要求，可能会使申请者受到FDA、美国司法部或美国司法部或其他政府实体提出的各种行政或司法制裁和执法行动。可能的 制裁可能包括FDA拒绝批准未决申请、撤回批准、实施临床暂缓、 发出警告信或无标题信、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、 禁令、罚款、拒绝政府合同、恢复原状、退还和民事或刑事处罚。

FDA 在任何未经批准的新药或剂型(包括以前批准的药物的新用途)可以在美国上市之前，必须先获得新药申请的批准。《药品监督管理局》第505条规定了三种类型的新药申请：(1)载有关于安全性和有效性调查的完整报告的申请(第505(B)(1)条)；(2)载有关于安全性和有效性调查的完整报告的申请(第505(B)(2)条)，但批准所需的至少部分信息来自并非由申请人或为申请人进行的研究或 调查，申请人没有从进行调查的人或为其进行调查的人那里获得参考或使用的权利(第505(B)(2)条)；以及(3)包含信息 以显示建议产品在活性成分、剂型、浓度、给药途径、标签、质量、性能特征和预期用途等方面与先前批准的产品相同的申请(第505(J)条)。第505(B)(1)条和第505(B)(2)条新药申请称为非药物开发药，第505(J)条申请称为非药物开发药。我们认为， PrimeC的申请将是505(B)(2)保密协议。

一般而言，在美国，FDA在销售和分销新药之前所要求的程序通常涉及以下内容，而非仿制药受第(Br)505(J)节的约束：

临床前研究

临床前研究包括实验室评估或产品化学、配方和毒性，以及动物研究，以评估候选产品的潜在安全性和有效性。临床前安全性试验必须按照FDA的规定进行。临床前研究的结果与生产信息和分析数据一起作为IND的一部分提交给FDA，IND必须在临床试验开始之前生效。在IND申请提交后，长期的临床前研究，如生殖毒性和致癌性的动物测试，可能会继续进行。

临床试验

临床试验涉及根据GCP要求在合格研究人员的监督下给人类受试者服用研究产品，其中包括要求所有研究受试者在参与任何临床试验之前以书面形式提供知情同意。临床试验是在书面试验方案下进行的，其中详细说明了试验的目标、用于监测安全性的参数以及要评估的有效性标准。作为IND的一部分，必须向FDA提交每项临床试验的方案和任何后续的方案修正案。

IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA在30天期限内对拟议的临床试验提出担忧或问题，并将试验搁置。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题。此外，有关某些临床试验的信息必须在特定时间内提交给美国国立卫生研究院(NIH)，以便在NIH维护的网站上公开传播。Www.Clinicaltrials.gov。

代表参与临床试验的每个机构的IRB必须在临床试验在该机构开始之前审查和批准任何临床试验的计划，并且IRB必须至少每年进行持续审查。除其他事项外，IRB必须审查和批准提供给试验对象的试验方案信息。IRB必须符合FDA的规定。 有关某些临床试验的信息必须在特定的时间范围内提交给NIH，以便在NIH维护的网站上公开发布。Www.Clinicaltrials.gov。FDA、IRB或赞助商可随时以各种理由暂停或中止临床试验，包括发现受试者面临不可接受的健康风险。临床测试还必须满足广泛的GCP要求，包括知情同意的要求。

临床 试验通常分三个连续阶段进行，这三个阶段可能重叠或合并：

向FDA提交保密协议

临床前研究和临床试验的结果以及其他详细信息，包括有关产品的制造、控制和成分的信息，作为保密协议的一部分提交给FDA，以请求批准将候选产品 推向市场。根据修订后的《处方药使用费法案》，申请人必须向FDA支付审查保密协议的费用。这些使用费，以及商业制造机构和经批准的产品所需的年费，可能会非常可观。仅保密协议审查费一项就可以超过200万美元，这取决于可能提供的某些有限的延期、豁免和减免 。FDA审查NDA的目的之一是确定一种药物对于其预期用途是否安全有效。

FDA自收到NDA之日起有60天的时间，根据该机构关于申请是否足够完整、允许进行实质性审查的门槛确定，决定是否接受申请备案。FDA可能会要求提供更多信息，而不是接受NDA申请。在这种情况下，保密协议必须与附加信息一起重新提交，并需支付 附加使用费。重新提交的申请在FDA接受备案之前也要进行审查。如果发现完成， FDA将接受NDA备案。一旦提交的文件被接受备案，FDA就开始进行深入的实质性审查。

根据《处方药使用费法案》，FDA已同意通过两级分类系统、标准审查和优先审查对非处方药进行审查时的某些绩效目标。优先审查被指定为在治疗方面取得重大进展的药物，或在没有适当治疗方法的情况下提供治疗的药物。FDA努力在收到申请后约10至12个月内审查接受标准审查的申请，而FDA的目标是在收到申请后约6至8个月内审查优先审查申请，具体取决于药物是否为新的分子实体。然而，FDA可能不会在这些既定的目标范围内批准药物，其审查目标可能会不时发生变化。

在批准保密协议之前，FDA将检查生产产品的一个或多个工厂或与产品开发和分销流程密切相关的工厂，除非符合cGMP要求，否则不会批准产品。此外，FDA通常会检查一个或多个临床地点，以确保符合GCP要求。FDA还可以将新药或药物产品的申请提交给咨询委员会，以审查、评估和建议是否应批准申请以及在何种条件下批准。FDA 不受咨询委员会建议的约束。

在FDA对保密协议和生产设施进行评估后，它会发出一封批准信或一封完整的回复信，以表明申请的审查周期已结束，该申请尚未准备好审批。批准函授权该药物的商业销售，并提供特定适应症的具体处方信息。一封完整的回复信表明申请的审查周期已经结束，目前形式的保密协议将不会获得批准。如果发出了完整的回复信函，赞助商必须重新提交保密协议并解决信中确定的所有不足之处，或者撤回申请。 即使提交了此类数据和信息，FDA仍可判定保密协议不符合批准标准。

一封完整的回复信通常会概述NDA提交中的不足之处，并可能需要大量额外的测试和/或临床数据和/或与临床试验、非临床研究或生产相关的其他要求，以便FDA重新考虑申请。例如，作为NDA批准的条件之一，FDA可能要求REMS确保药物的益处大于潜在风险。例如，作为NDA批准的条件之一，FDA可能要求REMS确保药物的益处大于潜在风险。如果FDA在审查申请期间确定有必要进行REMS，则药品赞助商必须在批准时同意REMS计划。REMS可能需要包括各种要素，如药物指南或患者套餐 插页、教育医疗保健提供者药品风险的沟通计划、对谁可以开药或配药的限制，或确保安全使用的其他要素，如针对处方或配药的专门培训或认证、在某些情况下仅配药、特殊监测和使用患者登记簿。此外，可再生能源管理系统必须包括定期评估战略的时间表。对REMS的要求可能会对一种药物的潜在市场和盈利能力产生重大影响。

即使提交了附加信息，批准的适应症也可能比要求的更少或更多，产品可能上市的指示用途，可能要求在产品标签中包含警告声明，可能要求在批准后进行额外的 研究或试验，作为批准的条件，可能会对产品分销施加限制和条件。 如果或当FDA在重新提交NDA时满意地解决了缺陷，FDA将签发 批准信。

审批后要求

任何我们可能获得FDA批准的药物产品都将受到FDA的持续监管。这些要求包括：记录保存要求、产品不良体验报告、每年或更频繁地为特定事件向FDA提供最新的安全性和有效性信息、产品抽样和分销要求、遵守某些电子记录和签名要求，以及遵守FDA的宣传和广告要求。这些宣传和广告要求包括直接面向消费者的广告标准、禁止宣传用于药物批准标签中未描述的用途的药物或患者群体，称为“标签外使用”，以及其他 推广活动，如被认为是虚假或误导性的活动。不遵守FDA的要求可能会产生负面的 后果，包括立即停止不符合要求的材料、不良宣传、FDA的强制执行函、强制要求的纠正广告或与医生的沟通，以及民事或刑事处罚。这种执法还可能导致其他政府和监管机构的审查和执法。

我们任何候选产品的制造都将被要求遵守FDA cGMP法规中包含的适用的FDA制造要求。FDA的cGMP规定除其他事项外，还要求质量控制和质量保证，以及相应的全面记录和文件的维护。参与批准药品生产和分销的药品制造商和其他实体还必须向FDA登记其机构并列出其生产的任何产品，并遵守某些州的相关要求。对制造流程的更改受到严格监管，在实施之前通常需要事先获得FDA批准。FDA法规还要求调查和纠正与cGMP要求的任何偏差，并对赞助商和赞助商可能决定使用的任何第三方制造商提出报告和文件要求。这些实体还将接受FDA和某些州机构的定期突击检查，以确保其遵守cGMP和其他法律。因此，制造商必须继续在生产和质量控制方面投入时间、金钱和精力，以保持cGMP合规性。

在批准后发现产品问题可能会对产品、制造商或获得批准的保密协议的持有者造成严重而广泛的限制，并可能导致市场中断。这些限制可能包括召回、暂停产品直至向FDA保证质量标准可以达到为止，以及FDA根据“同意法令”对生产进行持续监督，这通常包括在多年内施加成本和持续检查，以及可能将产品从市场上撤回 。此外，对生产流程的更改通常需要事先获得FDA的批准才能实施。 对已批准产品的其他类型更改，如增加新的适应症和附加的标签声明，也需要接受FDA的进一步审查和批准。对于任何上市产品和生产此类产品的机构，还有持续的年度使用费要求，以及针对临床数据补充应用的新申请费。

FDA还可能要求进行上市后测试或第四阶段测试，以及风险最小化行动计划和监督，以监控批准产品的影响或对批准施加的条件，否则可能会限制我们候选产品的分销或使用 。

批准后，如果未保持符合法规要求和标准，或产品上市后出现问题，FDA可能会撤回批准。后来发现产品存在以前未知的问题，包括意外的严重程度或频率的不良事件，或生产工艺，或未能遵守法规要求，可能导致 强制修订批准的标签以添加新的安全信息；实施上市后研究或临床试验 以评估新的安全风险；或根据REMS计划实施分销或其他限制。其他可能的后果包括，

《哈奇-瓦克斯曼修正案》

505(B)(2) 个NDA

第(Br)505(B)(2)条是作为《哈奇-瓦克斯曼修正案》的一部分制定的，它允许在至少需要批准的信息 来自不是由申请人或为申请人进行的研究或试验且申请人没有获得 参考权利的情况下提交保密协议。作为FDA批准对先前经FDA批准的产品的配方或用途进行修改的替代途径，申请人可以根据FDCA第505(B)(2)条提交保密协议。如果505(B)(2)申请者能够确定依赖FDA以前的安全和有效性发现在科学上是适当的，它可能会消除对新产品进行 某些临床前研究或临床试验的需要。FDA还可能要求公司进行额外的研究或测量，包括临床试验，以支持从批准的品牌参考药物进行更改。然后，FDA可以为品牌参考药物已获批准的所有或部分标签适应症以及505(B)(2)申请人寻求的任何新适应症批准 新产品候选。

橙色 图书清单

在 通过保密协议(包括505(B)(2)保密协议)寻求药物批准时，申请人被要求向FDA列出其权利要求涵盖申请人产品的某些专利。在NDA批准后，药物申请中列出的每一项专利都将 在FDA出版的具有治疗等效性评估的已批准药物产品出版物中公布，通常被称为“橙色手册”。任何申请人如提交涉及橙皮书所列药物的第505(B)(2)条保密协议，必须向FDA证明： (1)未向FDA提交申请标的药物产品的专利信息；(2)该专利已过期；(3)该专利失效日期；或(4)该专利无效或不会因制造、使用、 或销售该申请所针对的药物产品而受到侵犯。最后一项认证称为第四款认证。 申请人还可以选择提交一份“第八节”声明，证明其建议的标签不包含(或 刻出)与专利使用方法有关的任何语言，而不是证明列出的使用方法专利。

如果申请人没有通过第四款认证挑战一个或多个列出的专利，FDA将不会批准第 505(B)(2)款保密协议，直到所有要求参考产品的列出专利都已过期。此外，FDA还将不会批准第(Br)505(B)(2)条的保密协议，直到任何非专利专有权到期，如下所述。

如果第505(B)(2)款保密协议申请人已向FDA提供了第IV款认证，则申请人还必须在第505(B)(2)款保密协议被FDA接受备案后20天内，将第IV款认证通知发送给先前批准的产品的参考保密协议的所有者和相关专利持有人。然后，NDA和专利持有者可以对第505(B)(2)条的申请人提起专利侵权诉讼。根据FDCA，在收到有关第四款认证的通知后45天内提起专利侵权诉讼将自动阻止FDA批准第505(B)(2)条 保密协议，直到专利持有人收到通知、专利到期、诉讼和解之日起30个月内，或法院认为专利不可执行、无效或未被侵权为止。即使在45天期限内没有提起专利侵权索赔，也可以根据传统专利法提起专利侵权索赔，但不会援引30个月的缓期。

此外， 如果包含第四款认证的第505(B)(2)款申请是在之前批准的药物五年NCE专营期的第四年之后提交的，且专利持有人在收到第四款认证通知后45天 内提起诉讼，则30个月的期限将自动延长，以阻止第505(B)(2)条申请获得批准，直到先前批准的具有五年NCE专营权的参考产品获得批准后七年半。法院还有权缩短或延长30个月或七年半的期限，如果任何一方被发现在加快诉讼方面没有合理合作的话。

尽管 FDA根据第505(B)(2)条批准了许多产品，但在过去几年中，一些制药公司和其他公司 反对FDA对第505(B)(2)条的解释。如果FDA改变其对第505(B)(2)条的解释，或者如果FDA的解释在法庭上被成功挑战，这可能会推迟甚至阻止FDA批准我们提交的任何第505(B)(2)条NDA。

非专利 排他性

除了专利排他性之外，所列药物的保密协议持有人还可能享有一段非专利排他期，在此期间FDA不能批准依赖于所列药物的505(B)(2)申请。例如，制药商可以在NDA批准新的化学实体或NCE后获得 五年的非专利专有权，该新化学实体或NCE是一种含有FDA在任何其他NDA中未批准的活性部分的药物 。“活性部分”被定义为负责药物物质的生理或药理作用的分子或离子。在五年专营期内，FDA不能接受任何寻求批准该药物仿制药版本的ANDA或同一活性部分的任何505(B)(2)NDA，且取决于FDA对该药物的调查结果，但如果后续 申请人进行了第四段认证，则FDA可以接受四年后的申请。

另一种形式的非专利排他性是临床研究排他性。如果一项或多项新的临床试验(生物利用度或生物等效性研究除外)对批准申请至关重要 ，则药物，包括根据第505(B)(2)条批准的药物，可获得特定批准条件的三年排他期，或更改上市产品，如先前批准产品的新配方 。如果发生这种情况，FDA将被禁止 批准任何ANDA或505(B)(2)受保护修改的申请，直到三年排他期结束。然而，与NCE排他性不同，FDA可以接受申请，并在排他性期间开始审查程序。

专利期限的恢复和延长

根据我们候选产品的时间、持续时间和具体情况，我们的一些声称拥有新药产品的美国专利可能有资格 根据《哈奇-瓦克斯曼修正案》获得有限的专利期延长，该修正案允许在产品开发和FDA监管审查过程中失去的专利期恢复最多五年 。但是，专利期限恢复不能用于将专利的剩余期限从产品批准之日起总共延长14年。授予的专利期恢复期限通常是IND生效日期和NDA提交日期之间的时间的一半，加上NDA提交日期和该NDA批准日期之间的时间。只有一项适用于批准的药品的专利有资格 延期，延期申请必须在专利到期前提交。一项涵盖多个寻求批准的药物的专利只能在其中一个批准的情况下延期。美国专利商标局在与FDA协商后审查和批准PTE申请。

审查和批准美国以外的药品

除了美国的法规外，如果我们瞄准非美国市场，我们还将受到管理 我们候选产品的制造、临床试验、商业销售和分销的各种外国法规的约束。无论我们是否获得FDA对候选产品的批准，我们都必须获得外国可比监管机构的批准，然后才能在这些国家开始 临床试验或营销。审批流程因国家/地区而异，所需时间可能比FDA审批所需的时间长或短。管理临床试验、产品许可、定价和报销的要求因国家而异 。

欧洲

根据欧盟监管制度，营销授权可通过集中式、国家式、分散式或 互认程序提交。集中化程序规定由欧盟委员会授予对所有欧盟成员国有效的单一营销授权。国家程序仅适用于计划在 单个欧盟成员国授权的产品。分散的程序包括选择一个“参考成员国”或RMS，并同时将 提交给多个成员国。RSM将以相互认可和分散的程序领导对申请的审查。RMS国家主管当局进行详细审查，并准备评估报告草案、评估报告草案、产品特性概要草案和标签和包装传单草案，并将这些文件发送给相关成员国和申请人，相关成员国提供意见。互认程序规定相互承认国家核准决定。根据本程序，营销授权持有人应要求RMS准备一份产品评估报告，或在必要时更新任何现有评估报告。在相互承认或下放程序中，有关成员国应在收到有关文件(S)之日起90天内核准有关文件，并应相应通知参考成员国。参考成员国应记录各方的协议，结束程序并通知申请人。根据相互承认或分权程序提交申请的每个成员国应在确认协议后30天内根据批准的文件(S)通过一项决定。

以色列

有关临床试验的规定

在以色列进行临床研究须由研究赞助者获得伦理委员会(相当于机构审查委员会)和赞助者打算进行研究的机构总经理的具体授权，这符合根据以色列公共卫生条例 (人体临床试验)和其他适用法律(包括以色列卫生部或卫生部发布的适用指南)实施的《人体受试者临床试验指南》的要求。除某些情况外，这些规定还需要卫生部的授权， 在基因试验、特殊生育试验和某些其他试验的情况下，还需要监督机构伦理委员会的额外授权。

关于新药审批的规定

药品和生物制品的注册受《药剂师条例》颁布的《药剂师条例》监管。 [新版]、5741-1981或《药剂师条例》，以及卫生部发布的指南。根据《药剂师条例》，任何人不得制造、销售、进口或订购使用任何药物，该药物被定义为符合下列其中一项的任何形式的物质或物质的组合，但不包括从某人身上采集的血液或血液成分，该血液或血液成分旨在满足其生理功能，且未经过重要的加工过程：(I)具有或被证明具有治愈、或 预防特征或被指定用于治疗疾病；(Ii)通过药理作用、免疫作用或新陈代谢作用，导致或意图导致人体内的生殖、替换、矫正或生理作用的改变；。(Iii)为医学诊断而给予或可给予的；。 在药品注册处注册药品的申请应在卫生部会议期间亲自提交。 对于进口药品，申请还应包括CPP(药品产品证书)批准，以及药品认可国家(如条例中定义)的主管部门在其中提及的地点符合GMP的批准。

首次药品注册批准的有效期不得超过五年。药品批准的续签可以连续批准，每次不超过十年。在以色列上市的第一批药品 必须获得卫生部的批准，作为其营销的先决条件。卫生部只有在确认该药品批次符合注册证书、注册文件中提到的要求以及面向医生和消费者的包装、标签和宣传单获得批准后，方可批准该批次。此外，下列药品在每批上市前需要 获得卫生部批准：(I)从人血或血浆中提取的药品，其制备方法涉及工业流程，不包括全血或血细胞；(Ii)人类疫苗；(Iii)根据相关药品(定义见条例)的进口和上市批准进口的注册药品；以及(Iv)卫生部认为应进行审查以确保公共安全的其他药品。

美国其他医疗法律法规和立法改革

美国医疗保健法律法规

医疗保健 提供者、医生和第三方医疗付款人将在推荐和处方我们获得营销批准的任何候选产品 中发挥主要作用。我们的运营，包括与医疗保健提供者、医生、第三方医疗付款人和客户的任何安排，都可能使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗保健法律，这些法律可能会影响我们营销、销售和分销我们产品的业务或财务安排和关系。除FDA外，我们目前和未来的业务还受各种联邦、州和地方当局的监管，包括但不限于医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)、卫生与公众服务部(HHS)(包括监察长办公室、民权办公室和卫生资源和服务管理局)、司法部和司法部内的个别美国检察官办公室，以及州和地方政府。可能影响我们运营能力的医疗法律包括但不限于 ：

如果 我们的运营被发现违反了这些法律中的任何一项或任何其他当前或未来可能适用于我们的医疗保健法律， 我们可能面临重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、交还、监禁、被排除在政府资助的医疗保健计划之外，例如Medicare和Medicaid、合同损害、名誉损害、利润减少 和未来收益、额外的报告义务和监督(如果我们受到公司诚信协议或其他 协议的约束，以解决有关违反这些法律的指控，以及我们业务的缩减和重组)，任何 都可能严重扰乱我们的运营。尽管有效的合规计划可以降低因违反这些法律而受到调查和起诉的风险，但这些风险无法完全消除。因涉嫌或涉嫌违规而对我们采取的任何行动都可能导致我们产生巨额法律费用，并可能转移我们管理层对业务运营的注意力，即使我们的辩护成功。此外，如果我们预计与 有业务往来的任何医生或其他医疗保健提供者或实体被发现不符合适用法律，他们可能会受到重大的刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健计划之外。

立法改革

我们 在高度监管的行业中运营，与医疗保健可用性、医疗保健产品和服务的交付和支付方式相关的新法律、法规和司法裁决，或对现有法律、法规和决定的新解释，可能会 对我们的业务、财务状况和前景产生负面影响。人们对推动医疗改革非常感兴趣，美国境内的联邦和州立法机构以及其他国家的政府可能会继续考虑修改现有的医疗立法 。

例如，美国和州政府继续提出并通过旨在降低医疗成本的立法。 2010年，美国国会颁布了ACA，其中包括对政府医疗计划下药品的覆盖范围和报销进行更改 例如：