美国 美国

证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格 10-K

(标记 一)

☒ 根据1934年《证券交易法》第13或15(D)节提交的年度报告

对于 截止的财政年度2023年12月31日

☐ 根据1934年《证券交易法》第13或15(D)节提交的过渡报告

佣金 文件编号001-36019

TONIX PHARMACEUTICALS HOLDING CORP.

(注册人的确切名称与其章程中规定的名称相同)

根据该法第12(B)条登记的证券：

根据该法第12(G)条登记的证券：无

如果注册人是著名的经验丰富的发行人，则按《证券法》第405条的定义，用复选标记进行注册。是的， 不是 ☒

如果注册人不需要根据该法第13或15(D)条提交报告，请用复选标记表示。是的☐不是 ☒

用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短期限内)提交了1934年《证券交易法》第13条或第15(D)节要求提交的所有报告， 和(2)在过去90天内是否符合此类提交要求。是☒没有☐

在过去12个月内（或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内 ），注册人是否以电子方式提交了根据法规S—T（本章第229.405节）第405条要求提交的每个交互式数据文件（如有）。 是☒没有☐

通过复选标记确定注册人是大型加速申报人、加速申报人、非加速申报人、小型申报 公司还是新兴增长型公司。参见《交易法》第12b—2条中"大型加速申报人"、"加速申报人"、 "小型申报公司"和"新兴增长公司"的定义

如果 是一家新兴成长型公司，请用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期，以遵守根据《交易所法案》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，并证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国法典》第15编第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告内部控制的有效性进行了评估 编制或发布其审计报告的注册会计师事务所。☐

如果证券是根据该法第12(B)条登记的，请用复选标记表示备案文件中包括的 注册人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的更正。☐

用复选标记表示 这些错误更正中是否有任何重述需要根据§240.10D-1(B)对注册人的任何高管在相关恢复期间收到的基于激励的薪酬进行恢复分析。 ☐

用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。是的☐不是 ☒

根据纳斯达克全球市场所报普通股收盘销售价 ，非关联公司持有的投票权普通股截至2023年6月30日的总市值为 ， $16,996,283.为了进行此计算，所有高级管理人员和 董事均被视为关联公司。此类确定不应被视为承认此类董事、高级管理人员或 5%的受益所有人事实上是注册人的关联公司。

截至2024年4月1日， 84,490,862 注册人的普通股的流通。

通过引用并入的文档

没有。

目录表

第 部分I

项目 1—业务

本《Form 10-K年度报告》(包括管理层对财务状况和经营业绩的讨论和分析部分)包含有关我们的业务、财务状况、经营业绩和前景的前瞻性陈述。“预期”、“预期”、“打算”、“计划”、“相信”、“ ”、“寻求”、“估计”等词语以及此类词语的类似表达或变体旨在识别前瞻性陈述，但不被视为本10-K表格年度报告中所述的全面识别前瞻性陈述的手段。此外，有关未来事项的陈述均为前瞻性陈述。

尽管本年度报告Form 10-K中的前瞻性陈述反映了我们管理层的善意判断，但此类陈述 只能基于我们目前已知的事实和因素。因此，前瞻性陈述固有地受到风险和不确定因素的影响，实际结果和结果可能与前瞻性陈述中讨论的或预期的结果大不相同。可能导致或促成这种结果和结果差异的因素 包括但不限于在下文“风险因素”标题下具体讨论的因素，以及本年度报告中以表格10-K形式在其他地方讨论的因素。请读者不要过度依赖这些前瞻性声明，这些声明仅在本年度报告以Form 10-K的形式发布之日发表。我们向美国证券交易委员会(“美国证券交易委员会”)提交报告。您可以阅读和复制我们向美国证券交易委员会提交或将向其提交的任何材料，其中 可以在美国证券交易委员会的网站http://www.sec.gov，以及我们的公司网站www.tonixpharma.com上找到。

我们 没有义务修改或更新任何前瞻性陈述，以反映在本10-K表格年度报告日期之后可能发生的任何事件或情况。请读者仔细审阅和考虑本年度报告全文中的各种披露，这些披露试图就可能影响我们的业务、财务状况、运营结果和前景的风险和因素向感兴趣的各方提供建议。

前瞻性 陈述包括但不一定限于与以下方面有关的陈述：

业务 概述

我们是一家完全整合的生物制药公司，专注于开发治疗药物并将其商业化，以治疗和预防人类疾病并减轻痛苦。

我们近期的首要任务是向美国食品和药物管理局(FDA)提交一份治疗纤维肌痛(FM)的新药申请，申请Tonmya™*(也称为TnX-102SL，盐酸环苯扎平舌下片)。FM是一种慢性疼痛障碍，以慢性广泛性疼痛、非恢复性睡眠、疲劳和认知障碍为特征。Tonmya是一种非阿片类止痛药，专为长期睡前使用而设计，已完成两项阳性的3期研究。Tonix于2023年12月宣布了第二次 第三阶段研究的积极结果。Tonmya治疗导致疼痛减轻的主要终点(p=0.00005)和所有6个关键次级终点的显著统计学意义的改善。Tonmya的耐受性很好。Tonmya和安慰剂之间的系统性不良反应相似。没有严重不良反应的报道。FDA于2024年1月有条件地接受Tonmya 作为治疗纤维肌痛的TNX-102 SL的商标名称。我们计划在2024年上半年与FDA举行一次B类保密协议前会议，计划在2024年下半年提交保密协议供Tonmya批准，并预计FDA将在2025年下半年就保密协议做出决定。我们正在准备Tonmya的商业推出，条件是FDA的批准。

Tonmya是一种专为睡前给药而设计的环苯扎林(CBP)舌下专有片剂。2020年12月，我们报告了用于FM管理的Tonmya 5.6 mg的3期缓解研究的阳性结果。2021年7月，我们在第二个第三阶段研究(RADE)中得到了令人失望的结果。2023年12月，我们报告了第三阶段3弹性研究的积极结果，与安慰剂相比，该研究达到了预先指定的 终点，显著减少了纤维肌痛患者的日常疼痛。

为了准备推出Tonmya，我们已经建立了一支专业团队来营销和分销我们的产品。我们的商业组合包括两个FDA批准的治疗偏头痛的处方产品，这两个产品是2023年6月从Upsher-Smith实验室(“Upsher Smith”)获得的：扎维新(舒马曲坦注射剂)3毫克和托西姆拉(舒马曲坦鼻喷雾剂)10毫克。Zhold SymTouch和Tosymra均被用于治疗成人有或无先兆的急性偏头痛。Zhold SymTouch是在美国推广的唯一专业推广的品牌舒马曲坦自动注射器，其设计简单易用，耐受性良好，剂量低达3毫克。Tosymra是一种新型鼻腔用舒马曲坦产品，含有渗透促进剂，可快速有效地吸收舒马曲坦。基于与皮下注射的生物等效性，Tosymra获得批准。南加州大学。舒马曲普坦。我们的商业团队负责营销和分销我们的产品，并参与策划推出Tonmya。

除了Tonmya和我们的上市产品，我们还有一系列正在开发的产品，包括基于小分子 和生物制品的疗法和疫苗。我们的渠道来自内部发现、许可、收购以及与学术机构和非营利组织的合作。

我们的产品组合专注于中枢神经系统(“CNS”)，但也包括罕见疾病、免疫学和传染病候选产品。CNS产品组合包括治疗疼痛、神经学、精神病学和成瘾疾病的小分子和生物制剂。我们的免疫学产品组合 包括TNX-1500*，这是一种解决器官移植排斥反应和自身免疫性疾病的生物制剂。最后，我们的传染病组合 包括一种正在开发的预防天花和猴痘(以前称为猴痘)的疫苗，TNX-801*。TnX-801还用作疫苗的活病毒疫苗平台或重组痘疫苗(“RPV”)平台，以预防其他传染病，包括新冠肺炎的TnX-1800*和TnX-1850*。

除了纤维肌痛之外，TnX-102 SL*正在被开发为一种潜在的治疗长冠状血管疾病的药物，其症状与纤维肌痛重叠，我们称之为纤维肌痛型长冠状血管疾病。TNX-102 SL已完成第二阶段概念验证研究。慢性冠状病毒感染也被称为PASC，是一种急性后新冠肺炎的慢性后遗症。我们于2022年8月启动了第2期Pverse研究，并于2023年9月报告了TOPLINE结果。这项研究没有达到从基线开始平均疼痛改变的主要终点，但确实显示了改善疲劳的活性，疲劳是慢性COVID的一个显著症状。

TNX-102 SL还在与北卡罗来纳大学(UNC)创伤恢复研究所合作，根据医生发起的研究性新药申请(IND)开发，还用于治疗急性应激反应(ASR)和预防急性应激障碍(ASD)和创伤后应激障碍(PTSD)。北卡罗来纳大学的第二阶段绿洲研究得到了美国国防部(DoD)的支持。我们预计OASIS 研究将于2024年第二季度开始招生。北卡罗来纳大学领导的绿洲研究将建立在现有的极光倡议的基础上，该倡议是一项重大的国家研究倡议，旨在提高经历过创伤事件的个人的理解、预防和康复。

此外，TNX-102 SL还具有治疗创伤后应激障碍、阿尔茨海默病激越(AAD)和酒精使用障碍(AUD)的活性IND。用于AAD的TNX-102 SL已被FDA授予快速通道称号。我们目前没有积极研究TNX-102 SL在创伤后应激障碍、AAD或AUD中的作用。

另一个正在开发的中枢神经系统候选药物是TNX-1300*(双突变可卡因酯酶)，它正处于治疗可卡因中毒的第二阶段。TNX-1300已被FDA授予突破性治疗称号。TNX-1300于2019年从哥伦比亚大学获得许可，此前一项第二阶段研究表明，它可以快速有效地分解静脉注射的志愿者血液中的可卡因(静脉注射){br]可卡因。2022年8月，我们获得了美国国家药物滥用研究所(“NIDA”)的联邦拨款，这是美国国家卫生研究院(“NIH”)的一部分，用于推动用于治疗可卡因中毒的TNX-1300的开发。我们预计将于2024年第二季度开始在急诊室进行一项可能至关重要的TNX-1300第二阶段研究。

我们的罕见疾病组合包括治疗Prader-Willi综合征(“PWS”)的TNX-2900*(鼻内强化催产素)，这是一种以复杂症状为特征的遗传性疾病。TNX-2900的配方技术是从Trigemina，Inc.收购的，并于 2020年从斯坦福大学获得许可。增强配方包括镁，动物研究表明，镁可以增强催产素与催产素受体的结合。这项治疗技术获得了法国国家健康与医学研究所Inserm的许可。TNX-2900于2023年下半年被FDA授予孤儿药物称号，IND于2023年第四季度获得FDA批准，并于2024年3月21日获得罕见儿科疾病称号。PWS是一种罕见的遗传性疾病，在婴儿期发育不良，从童年起就出现食欲失控，并伴有肥胖症和糖尿病并发症。我们在Inserm赞助了一个研究项目，研究催产素对小鼠哺乳行为的影响，这些小鼠已经被改造成表达PWS基因之一。

通过研究人员发起的研究，我们正在开发一种不同的鼻内催产素产品，TNX-1900*(鼻用镁强化催产素)，用于治疗几种中枢神经系统疾病。TNX-1900正在通过研究人员发起的研究开发，用于治疗儿童自闭症中的暴饮暴食障碍(Bed)、青少年肥胖症、社交焦虑障碍(SAD)和骨骼健康。我们在2021年第四季度获得了FDA的IND批准，可以研究TNX-1900治疗慢性偏头痛，我们在2023年第一季度启动了预防慢性偏头痛的第二阶段预防研究。2023年12月报道的这项研究的TOPLINE结果 显示，通过在治疗阶段的最后28天中偏头痛平均天数从28天磨合基线的减少来衡量，TNX-1900没有达到主要终点。预防是一项小型的概念验证性研究，共有88名患者参加了三组试验(TnX-1900 30Iu qd，TnX-1900 30Iu，2次/d和安慰剂)，结果没有统计学意义。 在试验中，TnX-1900总体耐受性良好，没有出现严重或严重的不良反应。我们已经停止了TnX-1900在慢性偏头痛中的开发。

我们在免疫学流水线中的领先候选 是TNX-1500，一种FC修饰的人源化mAb，针对CD40配体(CD40L，也称为CD154)。TNX-1500被设计用于调节 与Fc受体的结合。TNX-1500正被开发用于预防器官移植排斥反应和治疗自身免疫性疾病。IND被清除，并于2023年第二季度启动了针对健康志愿者的TNX-1500的第一阶段研究，并于2024年第一季度完成了临床阶段。马萨诸塞州总医院正在研究TNX-1500与其他免疫抑制剂 联合应用于非人类灵长类动物的异体和异种器官移植，该医院是哈佛医学院的教学医院。在MGH的实验中，TNX-1500作为单一疗法或与其他免疫抑制剂联合用于心脏和肾脏同种异体器官移植的研究正在进行中。肾脏和心脏移植实验的结果 表明，TNX-1500似乎与使用抗CD40L单抗5c8的鼠/人嵌合IgG1版本(5c8H1) 的历史实验具有类似的疗效。这次合作的一些结果发表在同行评议期刊上，美国移植杂志 2023年。

TnX-1500也正在与其他免疫抑制剂联合进行研究，用于MGH的非人类灵长类动物的异种器官移植。在其中一些研究中，将基因工程(“GE”)猪移植到狒狒体内，用冷灌流缺血最小化和一种新的基于共刺激的免疫抑制方案(包括TNX-1500)进行治疗。这些临床前研究的结果令人鼓舞，并证明了在临床适用方案的背景下，基因工程猪心的潜力。多GE猪由eGenesis和Revivicor提供。Revivicor是联合治疗公司的子公司。与MGH和eGenesis合作的一些结果发表在同行评议期刊上。自然界2023年3月。2024年3月，MGH宣布了第一例GE猪肾脏移植到活体 受者身上，这部分得到了TNX-1500临床前工作的支持。人类移植受者未使用TNX-1500治疗。

我们的免疫学流水线还包括 TNX-1700*，这是一种重组三叶因子家族2(RTFF2)融合蛋白，于2019年从哥伦比亚大学获得许可。 TNX-1700由TFF2与人血清白蛋白(HAS)融合而成，是一种正在开发的生物制剂，通过免疫肿瘤学机制与PD1阻滞剂相结合治疗胃癌和结直肠癌，目前处于临床前开发阶段。我们提供的数据显示，由融合蛋白与小鼠血清白蛋白组成的小鼠版本的TNX-1700能够在MC38结直肠癌小鼠模型中作为单一疗法激发抗肿瘤免疫，并且TNX-1700在MC38模型和CT26.wt小鼠结直肠癌模型中都增强了抗PD1治疗的效果。

我们的传染病产品组合包括基于我们的活病毒疫苗或RPV平台的疫苗。据信，活病毒疫苗通过在抗体反应之外还激发T细胞反应来预防传染病的不良临床结果。TNX-801是一种基于合成马痘的减毒活疫苗，目前正处于预防天花和地痘的前期开发阶段。自从Mpox在美国和非洲以外的其他国家传播以来，它在美国已经成为地方性疾病，主要发生在与男性发生性行为的男性人群中。在2020年第一季度报告的研究中，接种了TnX-801的非人灵长类动物对Mpox有保护作用。这些数据发表在同行评议期刊上疫苗在2023年。2023年10月，在欧洲世界疫苗大会上，我们报告了TNX-801疫苗在人类原代细胞系和免疫缺陷小鼠中的减毒效果比旧的牛痘天花疫苗高出10到1000倍。这项研究已发布在未经同行审查的 BioRxiv上。TnX-801还用作其他传染病的活病毒疫苗平台，后续产品 将通过在马痘载体中表达其他病毒抗原来设计。

TnX-1800是一种基于RPV平台的活病毒疫苗，它表达了来自祖先武汉株的SARS-CoV-2刺突蛋白，该病毒已在非人类灵长类动物中显示出令人鼓舞的结果。2023年第三季度，TnX-1800被美国国立卫生研究院下属的美国国家过敏症和传染病研究所(“NIAID”)选中，纳入他们的下一代计划， 该计划旨在为新冠肺炎推进一系列新的创新疫苗和治疗方法。美国批准使用的新冠肺炎疫苗为接种人群提供了显著的健康益处；但它们在保护的持久性和阻止转发传播的能力方面存在局限性。通过激发T细胞反应来预防其他病毒疾病的活病毒疫苗已经显示出持续数年至数十年的保护持久性，而且一些活病毒疫苗显著抑制了正向传播。关于TNX-1800疫苗接种，我们报告了2021年第一季度使用活SARS-CoV-2进行的动物挑战研究的阳性 疗效数据。这些数据发表在同行评议期刊上疫苗在2023年。在本研究中，接种了TnX-1800疫苗的SARS-CoV-2攻击动物在上呼吸道未检测到SARS-CoV-2，我们认为这可能与抑制这种呼吸道病原体的正向传播有关。

Tonix有三个临床前研究和开发计划，开发广谱抗病毒药物。美国国防部在2022年12月宣布了一项计划，将不再只使用一种细菌、一种药物，而是寻求广谱药物，因为可能很难预测战场上可能部署了哪些或多少病毒。TNX-3900*是广谱小分子口服抗病毒药物，可抑制冠状病毒和丝状病毒等病毒感染细胞所需的基本组织蛋白。TNX-4200*是临床前开发中的口服CD45拮抗剂。我们 认为，部分抑制CD45将提供最佳的抗病毒保护，同时需要较低的血浆药物浓度和较低的剂量，因此将具有更高的安全窗口。Tonix计划利用之前对磷酸酶抑制剂的研究，特别是针对CD45的化合物，来优化用于生物疗法干预的先导化合物。Tonix-4000*是针对病毒糖链的 工程生物制剂。这些抗病毒药物目前处于临床前开发阶段。

关于我们的开发计划， 我们拥有并运营位于马里兰州弗雷德里克的研发中心(RDC)，该中心由一栋建筑组成，总面积约为48,000平方英尺。RDC从事中枢神经系统、免疫学和传染病候选方面的研究。 RDC设施主要是生物安全2级(BSL-2)，有些组件被命名为BSL-3。我们还拥有并运营位于马萨诸塞州达特茅斯新贝德福德商业园的高级开发中心(“ADC”)。这个占地约45,000平方英尺的BSL-2设施旨在加快活病毒疫苗和生物制品的开发和临床规模制造，以支持 临床试验。我们已聘请国际房地产经纪公司世邦魏理仕为ADC寻找战略合作伙伴或买家。

*Tonix的产品开发候选药物是试验性新药或生物制品，尚未获得任何适应症的批准。

我们 由一个在药物开发方面拥有丰富行业经验的管理团队领导。我们为我们的管理团队配备了一个由科学、临床和监管顾问组成的网络，其中包括各自领域内公认的专家。

我们的 战略

我们的 战略是使用我们的集成开发引擎通过药物开发流程在多个治疗领域推进创新计划，最终目标是FDA批准和商业化。 我们战略的主要组成部分是：

疾病 和市场概述

我们的 候选产品针对的是目前可用的治疗方法没有得到很好治疗的疾病，或者没有获得批准的治疗方法，这 代表着巨大的潜在商业市场机会。关于疾病和相关商业市场的背景信息 我们的候选产品可能会在临床开发阶段或接近临床阶段解决，如下所述。

中枢神经系统

纤维肌痛 (FM)

FM 是一种慢性综合征，其特征是广泛的疼痛伴随着疲惫、非恢复性睡眠、认知功能障碍或 “脑雾”和情绪问题。FM的高发年龄在20-50岁之间，大多数确诊患者为女性。FM可能会对社会和职业功能产生重大负面影响，包括与家人和朋友的关系中断、社会孤立、日常生活和休闲活动减少、避免体育活动、以及失去职业或无法在职业或教育上取得进步。根据美国慢性疼痛协会的数据，美国估计有600万至1200万成年人患有FM。

根据我们委托Frost和Sullivan撰写的一份报告，尽管有经批准的药物可用，但大多数患者 由于疗效不足或耐受性差，或两者兼而有之而失败治疗。处方止痛药和安眠药经常在标签外开以缓解症状，尽管缺乏证据表明此类药物提供有意义或持久的治疗益处，而且其中许多药物具有重大的安全风险和依赖风险。例如，大约30%被诊断为FM的患者服用慢性阿片类药物，尽管缺乏证据表明其有效性以及成瘾和毒性的风险 ，包括过量服药。

纤维肌痛型长冠脉

慢性冠状病毒感染是一种情况，新冠肺炎感染的一些幸存者经历了不同程度的严重程度。这是一种慢性致残情况，预计将导致重大的全球健康和经济负担。我们专注于TNX-102 SL的开发，专门针对纤维肌痛型Long COVID，其症状包括剧烈疲劳、睡眠问题、多部位疼痛和认知问题(“大脑 雾”)。建议的适应症是为了治疗与PASC相关的多部位疼痛。

感染后，许多患者会经历一个或多个长期冠状病毒感染的症状：一些患者最初的症状变得持久； 其他患者表现出影响不止一个系统或器官的全新症状。根据2021年发表在美国医学会杂志，每10名从新冠肺炎康复的医护人员中，就有1人在8个月后仍在应对至少一种中到重度症状。研究表明，在康复的新冠肺炎患者中，约有19%的人患有慢性冠状病毒病。 目前还没有批准用于治疗慢性冠状病毒病的药物。

偏头痛 头痛

偏头痛 是一种主要的头痛疾病，其特征是反复发作的中度至重度头痛。通常情况下，发作影响头部的一侧，本质上是脉动的，持续几个小时到三天。相关症状可能包括恶心、呕吐和对光、声音或气味敏感。体力活动通常会加剧疼痛，尽管经常锻炼可能会起到预防作用。多达三分之一受影响的人有先兆，通常是一段短暂的视觉障碍，表明头痛很快就会发生。有时，先兆会出现，紧随其后的头痛很少或没有。全世界约有10亿人患有偏头痛(约占总人口的14%)。偏头痛是导致多年来残疾的第二大原因。

可卡因中毒

可卡因 是一种非法的娱乐药物，因其愉悦的效果和相关的快感而服用。从药理上讲，可卡因阻止神经递质多巴胺从中枢神经系统突触重新摄取，导致多巴胺在突触内积聚，并放大与其在创造积极感觉方面的作用有关的多巴胺信号。然而，随着可卡因的持续使用，出现了强烈的可卡因渴望，导致滥用和成瘾或依赖的可能性很高 以及可卡因中毒的风险。可卡因中毒是指对身体其他部位的有害影响，尤其是涉及心血管系统的部位。可卡因中毒的常见症状包括快速心律失常和血压升高，其中任何一种都可能危及生命。因此，已知或疑似可卡因中毒的人会立即被送往急诊科，最好是救护车，以防在转运过程中发生心脏骤停。在美国，每年约有505,000人次因滥用可卡因而去急诊室就诊，其中61,000人次需要戒毒服务。根据国家药物滥用研究所的数据，从2019年到2021年，与可卡因有关的死亡人数上升了近54%，导致总计超过24,486人死亡。

急性应激障碍(ASD)

自闭症是一种精神健康状况，可在经历创伤性事件的第一个月内发生。这些症状类似于创伤后应激障碍，可以影响平民和军人。根据国家创伤后应激障碍中心的数据，在美国，大约60%的男性和50%的女性在一生中至少经历过一次创伤。仅在美国，三分之一的急诊科就诊(每年4,000万至5,000万名患者)涉及创伤暴露后的评估，在2014年一项涉及美国退伍军人的研究中，87%的人报告在他们的服务期间至少接触了一次潜在的创伤事件。目前，在护理地点或附近没有药物可用于治疗遭受急性创伤事件的患者，并支持长期健康。

罕见疾病

Prader-Willi综合征(PWS)

PWS被认为是威胁生命的儿童肥胖的最常见的遗传原因，并以同样的频率影响男性和女性，所有种族和民族都是如此。PWS的特点是婴儿缺乏哺乳，在儿童和成人中，严重的吞噬功能亢进，压倒一切的生理性进食冲动，导致严重肥胖和其他与显著发病率和死亡率相关的并发症。PWS是一种孤儿疾病，大约每15,000名新生儿中就有一名发生。目前还没有批准的治疗与PWS相关的成人和较大儿童的肥胖和吞噬过度的方法。

免疫学

器官移植排斥反应

器官移植排斥反应发生在器官接受者的免疫系统攻击新器官时，就像它是感染或肿瘤一样。移植通常是大多数终末期器官衰竭患者的最后手段，影响肾脏、肝脏、心脏、肺、 和/或胰腺。器官捐赠者和接受者之间的遗传差异往往是排斥的根源。不匹配或不匹配的器官会触发免疫反应，导致排斥反应。克服这一困难对患者的生存至关重要，因为器官捐赠供应有限。

胃癌和结直肠癌

胃癌或胃癌是一种恶性癌细胞排列在胃的内腔的疾病。这种类型的癌症的发展通常受到年龄、饮食和其他胃病的影响。这种类型的癌症开始在粘膜中形成，即与胃内容物直接接触的管腔表面，并随着肿瘤的生长而扩散到胃的外层。

目前，根据国家癌症研究所的数据，胃癌的5年相对生存率为33.3%。根据2017-2019年的数据，大约0.8%的男性和女性将在他们的有生之年被诊断为胃癌。2019年，美国估计有123,920人患有胃癌。

结直肠癌包括结肠和直肠的癌症，这是身体吸收水分和消除食物垃圾的关键器官。大多数结直肠癌始于结肠或直肠内层的生长或息肉。某些类型的息肉会随着时间的推移(通常是多年)转变为癌症，但并不是所有的息肉都会变成癌症。腺瘤性息肉是指随着时间的推移而恶化的息肉。与胃癌相似，恶性肿瘤始于粘膜层并向外扩散。

根据国家癌症研究所的数据，5年相对存活率为65.1%。根据2017-2019年的数据，大约4.1%的男性和女性 将在其一生中被诊断为结直肠癌。2019年，美国估计有1,369,005人患有结直肠癌。

传染病

天花 和Mpox

天花是由天花病毒或VARV引起的一种急性传染病，天花病毒是正痘病毒家族的成员。在一场全球免疫运动之后，天花于1980年被宣布根除。天花在与受感染的有症状的人密切接触期间通过受感染的飞沫在人与人之间传播。Mpox是由猴痘病毒或MPXV引起的一种急性传染病，它也是正痘病毒家族的成员。Mpox的症状与天花相似，但没有天花那么严重。在中非和西非，MPOX正在成为一种重要的人畜共患传染病。直到2022年，在非洲期间被感染的患者在非洲以外只报告了少数几例mpox病例。从2022年5月开始，MPox Clade 2病例在美国和其他国家迅速传播。根据美国疾病控制和预防中心的数据，美国已经报告了超过3万例病例。刚果民主共和国爆发的甲型口疮引起了美国两党生物防御委员会的关注。

天花是由世界卫生组织的一个项目根除的，该项目为出现天花的任何地方的个人接种活的复制牛痘疫苗。20世纪70年代，美国停止为平民接种预防天花的疫苗；然而，天花仍然是对国家安全的物质威胁 ，包括全球应急部队成员在内的一部分军事人员继续接种疫苗。天花和mpox疫苗由美国政府储存在国家战略储备中，用于在恶意重新引入VARV的情况下进行潜在的广泛免疫。美国国家科学院最近发布了一份共识报告，提出了对正在开发的新mpox疫苗状况的担忧。

新冠肺炎

SARS-CoV-2是一种传染性病毒，导致新冠肺炎疾病，该疾病于2019年成为全球大流行，已导致300多万人死亡。虽然在世界疫苗接种率高的地区，感染率和死亡率已经放缓，但由于SARS-CoV-2正在变异为新的变种，与病原体的斗争正在进行和演变。新冠肺炎的特征是发烧、喉咙痛、急性呼吸急促、咳嗽和血液中氧气含量降低。至少有三个主要的变种在连续的浪潮中席卷了世界，并在这些浪潮中使医疗系统不堪重负。随着病毒新变种的出现，治疗研究正在应对跟上这种快速变异病毒的挑战。早期疫苗在限制接种人员的疾病严重程度方面是有效的。引发强烈T细胞反应的疫苗被认为具有提供长期或持久保护的潜力。

Tonix的 营销偏头痛产品

成人的SymTouch和Tosymra-急性偏头痛

2023年6月，我们从Upsher-Smith 获得了两个FDA批准的上市产品：扎维新(舒马曲坦注射剂)3毫克和托西姆拉(舒马曲坦鼻喷剂)10毫克。Zhold SymTouch和Tosymra均被用于治疗成人有或无先兆的急性偏头痛。在截至2023年12月31日的12个月里，这些产品总共创造了约2850万美元的零售总额。

扎怀德SymTouch是美国唯一积极推广的舒马曲坦自动注射器品牌。它具有独特的低剂量，并在短短10分钟内显示出偏头痛的发作 疼痛缓解(17%的患者与安慰剂的5%)。在一项单次发作的双盲研究中(N=230)，在2小时的单次发作、双盲研究中，扎维思SymTouch还显示出46%的患者(安慰剂为27%)的偏头痛疼痛缓解。ZEmben SymTouch目前拥有专利 保护至2036年。托西姆拉采用®渗透促进剂技术，在药代动力学上相当于4毫克皮下注射舒马曲普坦。托西姆拉只需一次喷雾，就能在短短10分钟内缓解偏头痛疼痛(13%，而安慰剂为5%)。托西姆拉®目前拥有2031年专利保护。

领导 候选产品

我们 相信，我们的候选产品提供了创新的治疗方法，与现有疗法相比可能会提供显著的优势。我们拥有下面列出的所有候选产品的全球商业化权利。下表 总结了我们在诊所内或接近诊所的后期候选产品：

*调查员 发起研究

TNX-102 SL

概述

TNX-102 SL是一种CBP的专有舌下片剂配方，可有效地将CBP通过口腔黏膜进入体循环。我们有针对TNX-102 SL的活性IND，用于治疗纤维肌痛、创伤后应激障碍、纤维肌痛型慢性阻塞性肺疾病、AAD和AUD。北卡罗来纳大学有一个由研究人员发起的针对ASD的IND，其中引用了我们的 IND。我们在所有地区拥有TNX-102 SL的所有权利，我们不对第三方承担任何未来开发或商业化的义务。 TNX-102 SL中使用的辅料被批准用于医药用途。一些辅料是专门选择的，以促进局部口腔环境，促进CBP的粘膜吸收。

目前的TNX-102SL舌下片每片含有2.8毫克CBP。睡前服用TNX-102 SL 5.6 mg(两片2.8 mg)已经完成了两项治疗纤维肌痛的阳性3期研究。我们选择这种剂量的目的是 提供可接受的一线治疗和长期使用的有效性、安全性和耐受性之间的平衡。

TnX-102 SL的有效成分是CBP，这是一种多功能药物，可以阻断5-羟色胺-2A、α-1肾上腺素能、毒鼠碱M1和组胺能H1受体。

CBP 是美国批准用于治疗肌肉痉挛的两种产品的有效成分：Flexexil®(5毫克和10毫克口服立即释放片)和AMRIX^®(15 mg和30 mg口服缓释胶囊)。自2013年5月起，Flexevil品牌的CBP IR平板电脑已停产。市场上有许多非专利版本的CBP IR片剂。含有CBP的产品仅被批准短期使用(两到三周)，作为休息和物理治疗的补充，以缓解与急性疼痛肌肉骨骼疾病相关的肌肉痉挛。CBP IR片建议每天服用三次，经过几天的治疗后，CBP的血药浓度相对稳定。CBP缓释胶囊每天服用一次，模拟并平坦化CBP IR片剂每天三次的药代动力学曲线。

我们设计了TNX-102 SL，每天睡前服用一次，并打算长期使用。我们相信，所选剂量的TNX-102 SL及其独特的药代动力学曲线将使其能够在有效性、安全性和耐受性之间实现理想的平衡。我们的第一阶段药代动力学比较试验表明，在剂量调整的基础上，与口服IR CBP片剂相比，TNX-102 SL在舌下给药后的第一个小时内导致更快的全身吸收和显著更高的血浆CBP水平。研究还表明，舌下给药途径在很大程度上绕过了吞咽药物所经历的“第一关”肝脏代谢，导致CBP与其主要活性代谢物去甲环苯扎林的血浆比例较高。在临床研究中，TNX-102 SL 2.8 mg和TNX-102 SL 5.6 mg一般耐受性良好，这些研究中没有报告与药物有关的严重和意想不到的不良反应。一些受试者在服用TNX-102SL后出现一过性舌头麻木。

我们成功地完成了将TNX-102 SL与AMRIX进行比较的关键暴露过渡研究。该研究的结果支持根据联邦食品、药物和化妆品法案(FDCA)第505(B)(2)节批准以AMRIX为参考上市药物(RLD)的TNX-102 SL 。一般来说，505(B)(2)NDA的开发时间比根据505(B)(1)节开发的NDA更短、更便宜，后者是针对从未在美国获得批准的新的 化学实体或NCE。我们相信TNX-102 SL有潜力为纤维肌痛、纤维肌痛型慢性COVID和PTSD患者以及可能的其他中枢神经系统(CNS)患者提供临床 益处，表明当前市场上的产品服务不足或没有获得批准的治疗。

我们还成功地在日裔和华裔志愿者中完成了一项过渡药代动力学研究，该研究显示了与我们在高加索志愿者中的历史数据相似的特征。我们相信，这将满足日本和中国批准的标准之一，并将允许我们参考 美国疗效数据，以支持这些国家的营销应用。

Tonmya (TNX-102 SL)-调频节目

我们 正在开发Tonmya作为一种有效的IND应用程序下的FM睡前治疗。根据FDCA的第505(B)(2)条，Tonmya对FM的潜在批准预计 。

临床 发展计划

已完成 积极的第三阶段弹性研究(F307)

首例患者于2022年4月在Pivotal阶段3弹性研究中登记。Resilient研究是一项双盲、随机、安慰剂对照的适应性设计试验，旨在评估Tonmya在FM中的疗效和安全性。这项双臂试验在美国招募了457名参与者。头两周的治疗包括磨合期，参与者开始服用Tonmya 2.8 mg(1片)或安慰剂。此后，所有参与者在剩下的12周内增加Tonmya 5.6 mg(2 x 2.8 mg片剂)或两片安慰剂的剂量。Resilient 研究在预先指定的主要疗效终点上实现了统计学意义：与基线相比，Tonmya 5.6 mg(LS平均值)的每日日记疼痛严重程度数值评级量表(NRS)得分与基线相比发生了变化[硒]: -1.8 [0.12]单位)与安慰剂(-1.2[0.12]单位)，用混合模型重复测量多重补偿(LS均值)进行分析[硒]差值：-0.7[0.16]单位，p=0.00005)。 此外，所有预先指定的主要终点的敏感性分析在统计学上具有统计学意义(p≤0.001)。在为期14周的研究中，我们观察到疼痛在所有周内都有所减少，名义上为p

已完成 第三阶段拉力赛研究(F306)

拉力研究是一项双盲、随机、安慰剂对照的适应性设计试验，旨在评估Tonmya在FM中的疗效和安全性。该试验设计为在美国约40个地点招募约670名患者。在治疗的头两周，有一段磨合期，患者开始服用Tonmya 2.8 mg(1片)或安慰剂。在头两周后，所有患者的剂量都增加到Tonmya(2x2.8 mg片剂)5.6 mg或两片安慰剂，为期12周。主要终点是每日疼痛严重程度评分从基线到第14周的变化(使用每日数字评定量表评分的每周平均值)，采用混合模型重复测量 并进行多次归因分析。2021年7月，我们报告了预先计划的中期分析结果，来自第三阶段研究RADI(F306)。根据独立数据监测委员会的建议，拉力赛试验不太可能显示主要终点在统计上有显著改善 ，我们停止了新参与者的登记，但允许那些已经登记的参与者完成研究。我们报告了2022年3月完成的研究的背线数据。正如中期分析结果所预期的那样，在减少日常疼痛的主要终点上，Tonmya没有达到与安慰剂相比的统计学意义，而且相对于之前的积极的3期研究(缓解)，在 药物组和安慰剂组中，研究参与者因不良事件而中断的情况意外增加。

已完成 积极的第三阶段缓解研究(F304)

在2020年第四季度，我们宣布了对503名FM患者进行的为期12周的随机、双盲、安慰剂对照的Tonmya第三阶段研究的结果，我们称之为缓解研究。这项研究的主要目的是评估使用Tonmya治疗FM的潜在临床益处，剂量为5.6 mg，每天睡前舌下给药一次，持续12周。缓解试验的主要终点是从基线到第14周的每日日记疼痛严重程度评分的变化(使用每日数字评定量表评分的每周平均值)，采用混合模型重复测量和多重归因进行分析。缓解研究在主要疗效终点方面取得了统计学意义：Tonmya 5.6 mg(LS平均值)的每日每日疼痛严重程度数值评定量表(NRS)评分与基线相比的变化[硒]: -1.9 [0.12]单位)与安慰剂(-1.5[0.12]单位)，用混合模型重复测量多重补偿(LS均值)进行分析[硒]差值：-0.4[0.16]单位，p=0.010)。

当通过另一种标准的统计 方法分析日记疼痛时，疼痛的统计显著改善得到了进一步证实，30%的应答者分析，46.8%的活动组和34.9%的安慰剂组疼痛减少了30%或更多(Logistic回归；优势比[95%CI]: 1.67 [1.16, 2.40]P=0.006)。与已提出的Tonmya通过改善睡眠质量来治疗纤维肌痛的机制一致，Tonmya通过几个指标显示出名义上的睡眠改善。对于每天的日记睡眠质量评级，TNX-102 SL(-2.0[0.12]单位)与安慰剂(-1.5[0.12]单位)在名义上显著 (LS平均差：-0.6[0.17]单位；p

在缓解研究中，Tonmya 与第二阶段BESTFIT和第三阶段确认研究中的耐受性类似，这两项研究都以每天2.8 mg的较低剂量研究Tonmya。在缓解研究中，每天5.6毫克的剂量没有观察到新的安全信号。在被随机分配到Tonmya组和安慰剂组的参与者中，分别有82.3%和83.5%的人完成了14周的服药期。正如预期的那样，根据先前的研究，给药的部位反应是最常见的不良事件，而且在Tonmya治疗组中更高，包括口腔感觉减退(17.3%比0.8%)，口腔疼痛/不适(11.7%比2.0%)，产品味道异常(6.5%比0.4%)，和口腔感觉异常(5.6%vs.0.4%)。 感觉减退或口腔感觉异常和产品味道异常是局部给药部位的影响，几乎总是与剂量给药暂时相关，并瞬时表达(

已完成 第三阶段确认研究(F301)

在2016年第三季度，我们宣布了一项为期12周的随机、双盲、安慰剂对照的第三阶段研究结果，该研究对519名FM患者进行了为期12周的Tonmya 2.8 mg试验，我们将其称为确认研究。这项研究的主要目的是评估使用Tonmya治疗FM的潜在临床益处，剂量为2.8 mg，每天睡前舌下给药一次，持续12周。ACHERIM试验的主要终点是30%的疼痛响应者分析，其中响应者被定义为在第12周疼痛强度与基线相比至少降低30%的受试者。在主要终点，确认没有达到统计学意义(p=0.095)。然而，当疼痛被作为一个连续变量进行分析时，无论是采用重复测量的混合模型(“MMRM”0(p

在确认试验中，Tonmya 耐受性良好。在随机分为活动组和对照组的患者中，分别有78%和86%的患者完成了12周的服药期。最常见的不良事件是局部的，服用Tonmya的受试者中有40%出现一过性口腔感觉减退，而服用安慰剂的受试者中只有1%。这些局部不良事件似乎既没有影响研究参与者的保留率，也没有影响他们服用Tonmya的依从性。Tonmya和安慰剂的全身不良事件相似。 没有严重不良事件的报告。

其他 保密协议要求

初始NDA提交需要一份商定的儿科研究计划(“商定的IPSP”)。商定的IPSP于2015年9月被FDA接受。我们在2021年第三季度提交了修订的IPSP，并在2021年第四季度收到了FDA的意见。我们 在2024年第一季度提交了第二次修订的IPSP，并计划在提交保密协议时达成一致的PSP。可接受的儿科研究计划将在NDA批准时确定。

根据我们与FDA的讨论和FDA的官方会议纪要，我们将不需要进行特殊人群，如老年病和肾/肝受损患者、药物相互作用或心血管安全性研究来支持Tonmya NDA 备案，因为使用Amrix作为参考上市药物(RLD)的关键全身暴露桥接研究已经成功完成 。由于CBP的安全剂量远高于我们建议的FM剂量，以及PTSD对Tonmya 5.6 mg的长期安全性数据(长达15个月)，FDA尚未要求该 产品的风险管理计划或用药指南。

其他 保密协议要求

阶段1生物等效性、衔接PK、食物效应和剂量比例研究

我们 已经完成了所需的第一阶段生物等效性、多剂量桥接药代动力学、食物效应和剂量比例研究 。

盐酸环苯扎平非临床研究进展

2016年10月，我们完成了活性成分CBP在大鼠身上为期6个月的重复剂量毒理学研究，以及在犬身上进行的为期9个月的重复剂量毒理学研究，这是NDA备案所需的。FDA要求进行这些慢性毒性研究，以增加AMRIX处方信息或标签中的非临床信息，这是支持TNX-102 SL标签长期使用所必需的。由于在临床研究中缺乏TNX-102 SL潜在滥用的证据，FDA同意，评估CBP滥用潜力的非临床研究不需要支持TNX-102 SL NDA申请。

我们 计划在日本开发用于治疗FM的TNX-102 SL。环苯扎平是TNX-102 SL的活性成分，在日本尚未获得批准，被认为是一种新的化学实体NCE。2022年2月，我们与负责确保日本药品和医疗器械的安全性、有效性和质量的独立行政机构药品和医疗器械厅(PMDA)举行了第二阶段磋商结束 ，以讨论日本的发展计划。就在日本少数民族健康志愿者中进行第一阶段桥接研究(TNX-CY-F108/F108)的设计达成协议 ，以实现日本对TNX-102 SL的临床研究。PMDA还提供了关于整体非临床套餐的指导，以支持日本针对治疗FM的TNX-102 SL的NDA申请。

F108第1阶段研究于2022年3月启动，临床阶段于2022年5月完成。由于确认了日本人和中国人在PK图谱上的相似性，因此将这两个民族的PK数据合并为亚洲人的数据(n=20)，并与来自研究TNX-CY-F110的高加索人研究数据(n=16)进行了回顾性比较。环苯并他林Cmax、AUC的亚洲/高加索几何平均值_0-T和AUC_0-∞在5.6 mg和2.8 mg剂量后均在0.9和1.11之间。亚裔/白人Cmax、AUC几何平均值比值的90% CI_0-T和AUC_0-∞在5.6 mg剂量和2.8 mg剂量后， 均在0.8—1.25的正式等效性窄限内。这些 结果支持亚洲（合并日本和中国）和白人样本之间环苯扎林PK的相似性。

我们 启动了非临床安全性、药理学和胚胎—胎仔发育毒理学研究，作为商定的IND启用 非临床数据包的一部分，以支持Tonmya在日本的临床研究。

TNX 102 SL-纤维肌痛型Long COVID方案 

我们正在开发TNX-102 SL作为睡前治疗纤维肌痛型慢性COVID的药物。预计TNX-102 SL用于Long COVID的潜在批准将根据FDCA第505(B)(2)条。

已完成第二阶段流行研究(TNX-CY-PA201)

我们在2022年8月启动了TNX-102 SL作为治疗纤维肌痛型Long COVID的2期研究。这项研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的研究，旨在评估TNX-102 SL治疗纤维肌痛型长期COVID的有效性和安全性。在这项研究中，63名受试者在美国大约30个地点以1：1随机方式登记，每天睡前接受TNX-102 SL或安慰剂治疗，持续14周。受试者 在前两周开始服用一片TNX-102 SL 2.8 mg或一片安慰剂，然后在剩下的12周增加到TNX-102 SL 5.6 mg(2 x 2.8 mg片剂)或两片安慰剂。考虑到缺乏长时间的COVID治疗和当前概念验证研究的规模，效应大小(“ES”)≥0.2是宣布主要终点为阳性的预先指定的阈值。这项研究有受益的趋势，但在主要疗效终点 较日记数字评定量表(NRS)中基线的变化 在第14周终点时TNX-102 SL与安慰剂ES=0.08的每日自我报告最严重COVID疼痛强度的周平均得分上没有统计学意义)

从基线到第14周的每日睡眠质量日记的终点，睡眠障碍，睡眠疲劳，睡眠障碍认知功能，失眠严重程度指数和希罕残疾量表(MMRM，ES≥0.2)显示出数字上的改善：睡眠日记(MMRM，ES=0.23)，睡眠障碍(MMRM，ES=0.32)，Promis疲劳(MMRM，ES=0.5)，Promis认知功能- 能力，(MMRM，ES=0.21)，ISI(ANCOVA，ES=0.24)和Sheehan残疾量表(ANCOVA，ES=0.26)。此外，与安慰剂相比，服用TNX-102 SL的PGIC应答者的活动率(非常大的改善或极大的改善)被观察到：6周(31.3%比9.7%，差异=21.6%)，10周(28.1%比12.9%，差异=15.2%)，14周(34.4%比16.1%，差异=18.2%)。TNX-102 SL总体耐受性良好，不良事件(“AE”)情况与先前对TNX-102 SL的研究相当。在药物组和安慰剂组中，与AE相关的停药情况类似。没有观察到新的安全信号。

我们打算要求与FDA召开一次阶段结束 2会议，讨论可能的第三阶段计划，该计划基于使用Promis疲劳量表提出的主要结果衡量标准。 疲劳是慢性COVID的症状，主要与慢性疲劳综合征/肌痛性脑脊髓炎和纤维肌痛重叠。 在NIH资助的Recover研究分析中，疲劳是最主要的症状，在四个组中每一个组中都很常见。

TNX-102 SL-急性应激障碍计划

TNX-102 SL正在与北卡罗来纳大学合作开发，作为ASR的睡前治疗药物，由研究人员发起。

第二阶段绿洲研究

这项由研究人员发起的研究将由北卡罗来纳大学创伤恢复研究所进行。北卡罗来纳大学从美国国防部获得了300万美元的拨款，用于调查Tonix的TNX-102 SL降低急性创伤不良影响的频率和严重程度的潜力 。拟议的优化急性应激反应干预与TNX-102 SL(OASIS)试验 将检验TNX-102 SL在减少机动车碰撞后到急诊科的患者中出现的创伤后不良神经精神后遗症的安全性和有效性。该试验将招募大约180名在美国各地的研究地点经历过创伤的人，参与者将在急诊科随机接受为期两周的TNX-102 SL或安慰剂疗程 。

绿洲试验将建立在知识和基础设施的基础上，这些基础设施是通过北卡罗来纳大学牵头、耗资4000万美元的Aurora计划开发的。Aurora研究是一项重要的国家研究计划，旨在提高对经历过创伤事件的个人的理解、预防和康复。极光得到了来自美国国立卫生研究院、领先的脑健康非营利组织One Mind、私人基金会的资金，以及与Mindstrong健康和谷歌母公司Alphabet的医疗保健部门Verly Life Sciences等领先科技公司的合作伙伴关系的支持。

拟议的研究人员赞助的OASIS试验预计将在2024年第二季度启动患者招募工作。FDA在2024年第一季度批准了IND。

TNX-102 SL的长期安全暴露研究

2019年10月，我们完成了对PTSD参与者的长期安全暴露研究，以评估TNX-102 SL 5.6 mg的耐受性，以支持用于PTSD治疗的NDA。这些数据为我们提供了超过50人每天服用至少12个月的TNX-102 SL 5.6 mg，以及超过100人每天服用至少6个月的TNX-102 SL 5.6 mg的暴露数据。这些数据是在创伤后应激障碍计划的OLE 研究中收集的。根据FDA的指导，创伤后应激障碍的长期安全暴露研究也有望 支持对纤维肌痛的NDA治疗。

制造业 

第三阶段的Tonmya药物产品和NDA的相关注册批次是在商业cGMP设施生产的。我们目前在建议的包装配置中有36个月的稳定性数据可供商业化使用。FDA已经审查了拟议的CMC数据包，以支持作为IND过程的一部分的TNX-102 SL的NDA批准和商业制造计划。Tonix已经准备好为预测的纤维肌痛市场生产TNX-102 SL商用产品。

TNX-1300-可卡因中毒

TnX-1300(T172R/G173Q双突变体可卡因酯酶200 mg，静脉注射。TnX-1300是一种重组蛋白质酶，通过rDNA技术在不产生疾病的大肠杆菌菌株中产生。 在使用可卡因作为唯一碳和氮来源的细菌(红球菌)和生长在古柯植物周围土壤中的细菌中发现了可卡因酯酶(Coce)。编码Coce的基因被鉴定，并对其蛋白质进行了广泛的鉴定。Coce催化可卡因分解为代谢产物淫羊藿甲酯和苯甲酸。野生型Coce在体温下不稳定，因此在Coce基因中引入了靶向突变，从而产生了T172R/G173Q双突变Coce，该突变在体温下保持大约6小时的活性。

可卡因中毒是一种以急性激动、体温过高、心动过速、心律失常和高血压为特征的状态，目前尚无特效的药物治疗方法，其潜在的生命后遗症包括心肌梗塞、脑血管意外、横纹肌溶解、呼吸衰竭和癫痫发作。目前，对于过量服用可卡因对心血管和中枢神经系统的不利影响，患者只能通过支持性护理进行管理。通过针对可卡因中毒的原因，而不是像其他紧急使用的药物那样的症状，我们相信TNX-1300可能会为目前的可卡因过量治疗标准提供显著的优势。TNX-1300由哥伦比亚大学、肯塔基大学和密歇根大学共同开发，并于2019年由TONIX从哥伦比亚大学获得许可。

在一项2期随机、双盲、安慰剂对照的临床研究中，TNX-1300为100毫克或200毫克I.v。剂量耐受性良好，并在可卡因50毫克后中断了可卡因的作用I.v。挑战。

2022年8月，我们宣布从NIDA(NIH的第 部分)获得合作协议拨款，以支持TNX-1300的开发。之前已经完成了在受控实验室环境中对自愿吸食可卡因的人进行的2a期阳性研究。TNX-1300已被FDA授予突破性治疗称号。

作为一种生物和新的分子实体，TNX-1300在获得FDA批准后，有资格获得12年的美国市场独家经营权， 在2029年前获得预期的专利保护。自获得许可以来，Tonix对现有库存进行了重新认证，开发了一种冷冻干燥药物产品，以促进提高稳定性和适用于ER治疗的处理条件，将 工艺和分析方法更新为当前标准，并正在生产2/3期药物产品临床供应。

我们 预计将在2024年第二季度启动TNX-1300的第二阶段临床试验。第二阶段试验是一项单盲、开放标签、安慰剂对照的随机研究，比较了单次200毫克剂量的TNX-1300与单独标准治疗的安全性，这些患者约有60名出现可卡因中毒的急诊科患者。

TNX-2900-Prader-Willi综合征(PWS)

TNX-2900是基于我们的专利鼻腔增强催产素配方 或TNX-1900，但正在为PWS开发。Tonix使用基于催产素的疗法从法国国家健康和医学研究所(INSERM)获得了治疗PWS和非器质性疾病失败的许可技术。许可协议由Inserm的私人子公司Inserm Transfer代表Inserm(法国国家健康和医学研究所)、Aix-Marseille Universityé和图卢兹医院大学中心谈判并签署。PWS被认为是威胁生命的儿童肥胖症的最常见遗传原因，对男性和女性以及所有种族和民族的影响频率相同。目前还没有被批准的治疗方法，无论是婴儿的哺乳缺陷，还是与PWS相关的年龄较大儿童的肥胖和吞噬功能亢进。由于PWS是一种孤儿疾病，大约每15,000名新生儿中就有一例发生，因此PWS的TNX-2900已被FDA授予孤儿药物称号和罕见儿科疾病称号。Tonix于2022年11月完成了与FDA的IND前会议，以讨论最有效和适当的研究计划，以建立支持TNX-2900批准的安全性和有效性证据 ，Tonix已获得IND批准。

2022年，Tonix与Inserm 达成研究合作，涉及体外培养和体内动物研究旨在验证和表征催产素在哺乳和婴儿期进食行为成熟中的作用，以支持鼻腔治疗性 恢复正常营养哺乳的方法。这些研究将包括经过改造的小鼠，这些小鼠精确地概括了人类PWS潜在的遗传问题。

将研究正常喂养所需的哺乳活动所涉及的机制以及催产素系统在这一过程中的作用。 这项工作的结果有望在需要支持以实现有效哺乳行为的婴儿的临床护理中有用。鼻腔内注射催产素此前已被证明可以改善新生动物的哺乳能力，并在成年动物模型中抑制进食行为。

TNX-1500-器官移植排斥/自身免疫条件

TNX-1500是一种针对CD40配体或CD40L(也称为CD154)的人源化mAb，设计用于调节与Fc受体的结合，正在开发 用于预防和治疗器官移植排斥反应以及治疗自身免疫疾病。TnX-1500整合了hu5c8的抗原结合片段(FAB)区域，该区域已被广泛研究，包括在与CD40配体的复合体中。TnX-1500在健康志愿者中的第一阶段研究于2023年第二季度启动，并已完成临床阶段。TOPLINE 预计将在2024年第三季度公布结果。

在MGH的临床前实验中，TNX-1500正作为单一疗法或与免疫抑制药物联合用于心脏和肾脏移植的非人类灵长类动物研究。数据表明，TNX-1500具有预防器官排斥反应的活性 ，并且在非人类灵长类动物中耐受性良好。在无临床血栓形成的心脏和肾移植模型的非人灵长类动物模型中，用TNX-1500单一疗法阻断CD40L持续且安全地防止病理性同种免疫。此外，临床前研究支持TnX-1500‘S预防猪移植器官排斥反应的活性。

CD40配体是一种表达在活化的T淋巴细胞表面的蛋白，它介导T细胞的辅助功能。CD40-配体又称为CD154、T细胞-B细胞活化分子(T-BAM)、TRAP和gp39。CD154是肿瘤坏死因子超家族的成员。世界上还没有针对CD154的mAb被批准用于商业用途。其他肿瘤坏死因子超级家族成员已成功地被拮抗剂单抗靶向。批准的抗肿瘤坏死因子单抗包括：英夫利昔单抗(Remicade®)、阿达利单抗(Humira®)、抗肿瘤坏死因子单抗聚乙二醇单抗(Cimzia®)和高利单抗(Simponi®)，用于治疗某些自身免疫疾病。此外，依那西普(Enbrel®)是一种肿瘤坏死因子α拮抗剂受体融合蛋白。已被批准的抗RANKL(CD254)的单抗是Denosumab(Prolia®或Xgeva®)，用于治疗骨质疏松症、治疗引起的骨丢失、骨转移和骨巨细胞瘤。

2021年1月，世界知识产权组织公布了根据《专利合作条约》提交的专利申请，涵盖针对CD40配体的人源化单抗TNX-1500，也称为CD154。该专利申请的标题为《抗CD154抗体及其用途》，发表于国际出版物编号：WO 2021/001458 A1.该申请于2021年12月进入国家阶段。专利申请包括与专有的抗人CD40配体单抗有关的权利要求，这些单抗被设计为具有修改的效应器功能，包括TnX-1500，它降低了FC与FcγRII结合的可能性。专利申请还要求将TNX-1500用于预防和治疗器官移植排斥反应和自身免疫性疾病等疾病。如果权利要求获得批准，从本申请的国家阶段颁发的专利 可能会在2040年前为TNX-1500物质成分提供美国专利覆盖范围，但不包括可能的专利期延长或专利期调整。我们还在2022年1月提交了PCT专利申请PCT/US2022/011404，标题为 “用修饰的抗CD154抗体诱导免疫耐受的方法”。它声称使用具有改进的效应器功能的抗CD154抗体在移植受者中诱导免疫耐受的方法。Tonix于2022年10月完成了与FDA的IND前会议，讨论最有效和适当的研究计划，以确定安全性和有效性 支持TNX-1500获得许可的证据。IND被批准，在健康志愿者中进行的TNX-1500的第一阶段研究于2023年第二季度启动，并于2024年第一季度完成临床阶段。

Remicade® 和Simponi®是杨森的商标；Humira®是艾伯维公司的商标。Cimzia®是联合银行的商标。 Enbrel®、Prolia®和XGeva®是安进的商标。

TnX-801-潜在的天花和Mpox疫苗

TNX-801是一种新型的潜在的预防天花和地痘的疫苗，基于细胞培养中生长的马痘病毒的合成版本。尽管TnX-801具有基于牛痘的疫苗的结构特征，但它具有独特的特性，我们认为这些特性表明，与现有的活复制牛痘病毒疫苗相比，TnX-801具有潜在的安全性优势。现有的活复制牛痘病毒疫苗已在一些人中产生了不良副作用，如心肌心包炎。应急生物解决方案公司的ACAM2000FDA是目前唯一获得美国食品和药物管理局批准的预防天花的复制型牛痘病毒疫苗。我们认为，与非复制型疫苗相比，复制型病毒疫苗具有潜在的疗效优势，这与刺激细胞免疫有关。巴伐利亚北欧公司的jynneos®是目前美国食品和药物管理局批准的唯一一种非复制型病毒疫苗，用于预防天花和mpox。Jynneos®需要两次注射，一次注射后的有效率约为35%。在美国最近的一次地痘暴发期间，两次接种之间的脱落率为24%。我们相信，相对于复制型牛痘疫苗，TNX-801具有提高耐受性的潜力，相对于非复制型牛痘疫苗，具有提高效力的潜力。我们还认为，TNX-801只需要一剂。

天花是由世界卫生组织的一个项目根除的，该项目为出现天花的任何地方的个人接种活的复制牛痘疫苗。在20世纪70年代，美国停止了为平民接种预防天花的疫苗；然而，天花仍然是对国家安全的物质威胁，包括全球反应部队成员在内的一定比例的军事人员继续接种疫苗。 两党生物防御委员会(2024年)指出，“天花和其他正反病毒对美国和世界构成重大威胁，因为它们有可能武器化、意外释放，以及在70年代停止常规接种天花疫苗的人群的脆弱性”(两党生物防御委员会。)

我们 正在开发TNX-801，作为一种潜在的天花和地痘预防疫苗，用于美国国家战略储备，并在导致天花的天花病毒恶意重新引入的情况下进行潜在的广泛免疫。

在非洲及其他地区，MPOX仍然是一个日益严重的流行病威胁。从2022年5月开始，在非洲境外报告了在非洲期间未感染的患者中出现的mpox病例。根据美国疾病控制和预防中心的数据，截至2024年2月，已报告超过93,000例病例，其中美国报告的病例为32,000例。

在2020年1月的美国微生物学会生物治疗会议上，我们报告了与Southern Research合作对TNX-801进行的实验结果，结果表明，接种了TNX-801疫苗的猕猴可以抵御猴痘的攻击。接种了TNX-801疫苗的猕猴在猴痘攻击后没有明显的临床症状。此外，在接种两种不同剂量的TNX-801的8只动物中，有8只在猴痘攻击后没有出现皮损。这些 结果发表在同行评审期刊上病毒在2023年。2023年10月，在欧洲世界疫苗大会上，我们 报告说，在人类原代细胞系和免疫低下的小鼠中，TNX-801疫苗被证明比旧的牛痘天花疫苗的减毒效果要强10-1000倍，这项工作已经发表在BioRxiv上，没有得到同行审查。

我们拥有TNX-801天花疫苗和重组痘病毒(RPV)平台技术的美国专利。这项专利预计将在2037年前为Tonix提供美国市场独家经营权，但不包括任何可能的专利期延长或专利期调整。 此外，根据患者保护和平价医疗法案(PPACA)，我们预计TNX-801将有资格获得12年的非基于专利的独家经营权。

在2023年8月，我们收到了FDA对IND会前会议的书面答复。Tonix相信FDA的反馈提供了一条就1/2期研究设计和整体临床开发计划达成一致的途径。在IND提交和批准后，1/2期临床试验将评估TNX-801的安全性、耐受性和免疫原性。我们正在积极开发一种符合cGMP质量的疫苗，以支持临床研究。

TnX-1800-潜在新冠肺炎疫苗

TNX-1800是一种基于我们的RPV平台的减毒活病毒疫苗，它表达了来自祖先武汉株的SARS-CoV-2刺突蛋白。TNX-1800正在进一步开发 以在出现新变种时快速应对。疫苗平台本身可以携带有效的基因。该疫苗通过激发持久的T细胞、体液和粘膜免疫反应来保护人们免受新冠肺炎的侵袭。它只需一剂即可投放，并通过使用微针贴片将其配置为简化投放，以提高可获得性和可接受性。2023年11月，托尼克斯宣布，作为下一代新冠肺炎疫苗计划的一部分，美国国立卫生研究院下属的美国国家免疫学研究院将使用TnX-1800进行一期临床试验。 该计划的资金来源是将选定的下一代候选疫苗带入第一阶段和第二阶段试验。

在美国获准使用的新冠肺炎疫苗为接种人群提供了显著的健康益处；然而，它们在提供的保护持久性和阻止感染传播(向前传播)方面显示出 局限性。通过激发T细胞反应来预防其他病毒疾病的活病毒疫苗已经显示出持续数年至数十年的持久保护，一些活病毒疫苗显著抑制了正向传播(例如天花)。TNX-1800疫苗开发计划与白宫科学和技术政策办公室从2021年9月起提出的大流行防范计划(AP3)、国家生物防御科学委员会从2023年8月开始的报告以及BARDA战略计划2022-2026年提出的优先疫苗属性完全一致。Tonix相信其RPV平台可以 解决涉及公共卫生利益的各种疾病目标。

一项非人类灵长类研究数据显示了TnX-1800疫苗的保护作用，其结果发表在同行评议期刊上。疫苗并表明，TNX-1800可以完全预防SARS-CoV-2感染，而且有证据表明它对感染的传播有影响。这些数据也证实了Take是保护上下呼吸道免受SARS-CoV-2攻击的生物标志物，也是对Tnx-1800‘S货物新冠肺炎抗原的免疫学应答的生物标志物，该抗原是CoV-2的刺突蛋白。Tonix 还开始进行研究，以显示RPV平台本身的衰减，以便通过使用小鼠模型系统来评估活疫苗平台在免疫受损宿主中的潜在用途。这些数据(详述如下)表明，用于TNX-1800的RPV 疫苗平台在人类原代细胞株和免疫低下的小鼠(Trefry，Sv等人)中的减毒效果是基于VACV的旧天花疫苗的10到1,000倍。重组嵌合马痘病毒(TNX-801)在人原代细胞系和免疫低下小鼠中相对于痘苗病毒株有相对减毒作用。

我们在2021年收到了FDA关于我们的调查计划的书面答复，以确定支持TNX-1800许可的安全性和有效性证据 。我们相信，FDA的反馈为利用其基础RPV平台 开发新冠肺炎疫苗提供了一条明确的途径。

我们 宣布颁发了TNX-801天花和微痘疫苗以及RPV平台技术的美国专利。 这项专利预计将在2037年前为Tonix提供美国市场独家经营权，但不包括任何可能的专利期限延长或专利期限调整，根据PPACA，还预计将有12年的非基于专利的独家经营权。

科学成果

在2023年10月的世界疫苗大会上，Tonix公布了来自动物挑战的非人类灵长类动物TNX-1800(来自武汉株的尖刺)的阳性数据，使用活的SARS-CoV-2进行了研究。在本研究中，接种了TNX-1800疫苗的SARS-CoV-2挑战动物在上呼吸道检测不到SARS-CoV-2，我们认为这与抑制这种呼吸道病原体的正向传播有关。此外，作为一个预期的额外结果，所有16只接种了剂量的TNX-1800或对照的TNX-801的动物都表现出“Take”或皮肤反应，表明马痘载体引起了强烈的T细胞免疫反应。这些结果支持了这样的预期：在1×10的低剂量下，TNX-1800⁶对于人类的单剂疫苗来说，PFU是一个合适的剂量。这些数据发表在同行评议期刊上疫苗在2023年。

已经进行了更多的研究，以显示RPV平台(TNX-801)单独的减毒作用，以评估这种活疫苗在免疫受损宿主中的潜在使用。这些数据表明，与TNX-1800一起使用的RPV平台在人类原代细胞株和免疫功能低下的小鼠中的减毒效果是基于VACV的旧天花疫苗的10到1,000倍。

TNX-1900-青少年肥胖、暴饮暴食障碍和社交焦虑

TNX-1900(鼻内增强催产素)是一种催产素的专利配方，主要在研究人员发起的INDS下开发，用于治疗青少年肥胖症、暴饮暴食障碍、儿童自闭症和社交焦虑障碍的骨骼健康。TNX-1900于2020年从Trigemina，Inc.获得，并从斯坦福大学获得许可。TNX-1900是一种药物-设备组合产品，基于将催产素输送到鼻子中的鼻内致动器设备。

催产素是一种自然产生的人类荷尔蒙，在大脑中充当神经递质。催产素没有公认的成瘾潜力。已经观察到，体内催产素水平较低会导致偏头痛频率增加，而增加催产素水平可以缓解偏头痛。某些其他慢性疼痛情况也与催产素水平下降有关。

在动物模型中，在催产素配方中添加镁可以增强催产素受体的结合，以及对三叉神经神经元和颅面疼痛的影响。在成人和儿童的多项临床试验中，鼻腔内注射催产素的耐受性良好。

我们在2023年第一季度启动了用于预防慢性偏头痛患者偏头痛的TNX-1900第二阶段研究。2023年12月报道的这项研究的TOPLINE结果显示，TNX-1900没有达到减少偏头痛天数的主要终点。我们停止了这项计划。TnX-1900一般耐受性良好，没有出现紧急严重或严重的不良事件。

MGH正在进行三项由研究者领导的第二阶段研究：治疗青少年肥胖症的POWER研究，治疗BED的STROBE研究，以及治疗儿童自闭症骨骼健康的BOX研究。除了MGH的研究外，Tonix还在华盛顿大学开展了一项由研究人员发起的关于TNX-1900治疗SAD的研究。

Tonix 设施概述

将 与我们的新冠肺炎和其他传染病发展计划联系起来，我们寻求在重建美国国内研发和制造能力的运动中成为领导者。由于这一趋势是在一段很长的时期内发生的，当时国内的研究、开发和制造被其他公司转移到美国以外，或被其他公司转移到海外，以节省劳动力和其他 成本，因此，扭转这一趋势的趋势被描述为“本地化”或“重新驯化”。新冠肺炎大流行表明，在卫生紧急情况下，国家边界可能会关闭。因此，国内能力对美国的健康安全至关重要，美国的健康安全也被描述为预防大流行和生物防御。正如美国科学和技术政策办公室发布的《美国大流行防备计划》(AP3)中阐述的那样，这一100天的疫苗目标 是应对未来大流行的关键组成部分。我们的目标是建立必要的基础设施，以支持AP3中确立的大流行预防目标，特别是关于我们的RPV疫苗平台，并可能 到其他疫苗和治疗平台。

研发中心(RDC)

我们 拥有马里兰州弗雷德里克约48,000平方英尺的RDC设施。疾病控制与预防中心的设施已投入运营，并专注于我们 针对新冠肺炎、其变种和其他传染病的疫苗和抗病毒药物的开发。RDC还进行中枢神经系统和免疫药物的研究。RDC设施是具有BSL-3组件的生物安全2级(BSL-2)。

高级开发中心(ADC)

位于马萨诸塞州达特茅斯新贝德福德商业园的 ADC已投入运营，旨在加速活病毒疫苗和生物制剂的开发 和临床规模生产，以支持I期和II期临床试验。ADC包括 一次性生物反应器和纯化套件，配备用于 和生物制品临床试验疫苗生产质量管理规范（GMP）的设备，包括生产玻璃瓶无菌疫苗的能力。

ADC是一个约45，000平方英尺的BSL—2设施，可雇用多达70名研究人员，科学家，制造和技术支持人员。我们已聘请 世邦魏理仕（一家国际房地产经纪公司）为ADC寻找战略合作伙伴或买家。

营销， 销售和分销

Zhold和Tosymra在美国的营销活动将由我们的全资子公司Tonix Medicines，Inc.进行。我们的销售和营销工作主要针对私人执业和公共治疗系统的医生。我们采用标准的药品营销实践 来推广我们的产品，包括针对医生、护士、社会工作者、咨询师和参与治疗成人急性偏头痛的其他利益相关者的广告、专业研讨会、销售活动和教育宣传。我们已与第三方供应商 签订了合同，以处理物流、提供客户服务以及管理产品的其他相关方面。这些服务 包括管理特定于产品的网站、进行保险研究、处理订单以及处理送货和履行服务。 Zbedge Symouch和Tosymra主要销售给药品批发商、药店和专业分销商。

我们 打算在我们的偏头痛药物营销努力中实施患者准入计划并扩大分销渠道。

竞争

我们的行业面临激烈的竞争，在国内和国际上都经历了快速、实质性的技术进步。 我们的潜在竞争对手包括主要的制药和生物技术公司、专业制药和仿制药制造商、 学术机构、政府机构和研究机构。我们认为疗效、安全性、耐受性、可靠性、定价和报销水平是影响我们候选产品的开发和商业成功的关键竞争因素 。许多潜在竞争对手，包括下面列出的一些组织，拥有相当大的财务、技术和人力资源，以及在发现和开发候选产品、获得FDA和其他监管批准以及将这些产品商业化方面的丰富经验，远远超出了我们自己的能力。因此，与我们相比，我们的竞争对手 在确保FDA批准药品并获得广泛市场接受方面可能取得更大的成功。我们的竞争对手提供的药物可能被证明比我们推向市场的任何产品更有效或更好的营销和销售， 可能会使我们的候选产品过时或缺乏竞争力，然后我们才能收回其开发和商业化所产生的费用 。我们预计会遇到更激烈的竞争，因为市场会看到新药的推出和先进技术的出现。此外，针对我们关注的疾病的新治疗方法的发展可能会潜在地削弱我们药物的竞争力或相关性。下面，我们概述了Tonix具有处于或接近临床开发阶段的候选产品的适应症的竞争格局。

偏头痛

舒马曲坦和托西姆拉是治疗急性偏头痛的首选药物，与舒马曲坦的仿制药竞争。舒马曲坦是舒马曲坦的自动注射剂配方，与仿制药皮下产品竞争。Tosymra是舒马曲坦的鼻腔制剂，与普通鼻腔产品竞争。扎维德和托西姆拉还与新的分子实体竞争，包括口服偏头痛疗法，如辉瑞公司的NURTEC®(Rimegepant)和Ubrelvy®(Ubrogepant)和AbbVie Inc.的Qulipta®(阿托帕特)，以及鼻腔偏头痛疗法，如辉瑞公司的Zavzpret™(伐西帕特)。

纤维肌痛

Tonix正在开发用于治疗纤维肌痛的TNX-102 SL。获准用于治疗纤维肌痛的产品包括辉瑞公司开发的Lyrica®(普瑞巴林)、礼来公司开发的Cymbalta®(度洛西汀)和AbbVie销售的Savella®(米纳西兰)。普瑞巴林和度洛西汀是仿制药，而Savella仍然享有独家经营权。Tonix知道还有其他几家公司正在开发治疗纤维肌痛的药物。Axome Treeutics预计将在2024年上半年提交用于治疗纤维肌痛的AXS-14(埃斯波西汀)的NDA。UCB S.A.正在开发一种针对新生儿FcRN受体(FcRN)阻滞剂的单抗®(罗扎诺利昔单抗)，用于治疗患有严重纤维肌痛综合征的成年人。Scilex制药公司进行了一项1期开放标签的随机、单剂量、3期、3疗程交叉研究，以评估SP-104在禁食和喂食条件下的药代动力学，并与新西兰健康成人受试者的盐酸纳曲酮片剂USP进行比较。Virios治疗公司正在研究用于治疗纤维肌痛的IMC-1。2023年9月，Tryp Treateutics，Inc.启动了一项IIa期开放标签试点研究，以评估在成年纤维肌痛患者中联合使用裸盖菇素(Trp-8802)和心理治疗的安全性和有效性。2024年第一季度，Silo Pharma宣布了SP-26的临床前数据，以及其最初针对纤维肌痛的新的时间释放、剂量控制的****配方。

长COVID(SARS-CoV-2感染的急性后遗症，简称PASC)

目前还没有批准的产品用于治疗慢性COVID/PASC。Tonix知道有几家公司正在开发治疗Long COVID的药物，包括但不限于Direct Biologics LLC(DB-001处于第三阶段)、American CryoStem Corporation、Ampio PharmPharmticals，Inc.(Ampe)、Pieris PharmPharmticals，Inc.、Resolve Treateutics、LLC、GeNeuro、Organicell Regenerative Medicine、 Inc.、柏林Cures Holding AG(目前在欧洲注册的第二阶段)和Statera BioPharma，Inc.。

PaxMedica公司正在开发用于治疗长新冠肺炎的PAX-101。Virios Treateutics，Inc.宣布，它的目标是在2024年下半年启动IMC-2(万乃洛韦和塞来昔布的组合)的第二阶段计划，以治疗疲劳、立位不耐受和与长期COVID相关的其他症状。

急性应激反应/急性应激障碍(ASR/ASD)

没有批准的药物 用于治疗ASR或预防ASD或PTSD。

可卡因中毒

目前还没有批准的解毒剂 来治疗可卡因中毒。患者通常会得到支持性护理。我们不知道有任何治疗可卡因中毒的药物正在开发中。我们知道一些公司正在瞄准可卡因使用障碍，并监测他们的进展。

抗CD40配体单抗

我们知道有几家公司 正在开发针对CD40L分子并阻止其与CD40相互作用的生物制剂，包括赛诺菲、UCB、Eledon PharmPharmticals和Amgen(收购了Horizon Treateutics plc)。2024年2月，赛诺菲发表了Frexalimab在#年复发性多发性硬化症患者中的第二阶段临床试验《新英格兰医学杂志》。涉及患有多发性硬化症的参与者的II期试验，用frexalimab抑制CD40L，与安慰剂相比，在第12周时，通常有利于更大程度地减少新的增强Gd的T1加权病变的数量。2023年8月，H.Lundbeck A/S(与AprilBio合作) 完成了他们的I期、2部分、单剂量递增、随机、双盲、安慰剂对照研究，以评价Lu AG22515(APB-A1)在健康成人受试者的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。有多家公司正在开发拮抗性抗CD40单抗，包括诺华公司、勃林格英格尔海姆公司、Kiniska制药公司、波士顿免疫疗法公司和NapaJen Pharma Inc.。

Prader-Willi综合征(PWS)

针对生长激素受体的生长曲平在美国获得批准，由辉瑞公司和诺和诺德公司销售。诺华制药在欧洲营销全能®。目前还没有批准用于治疗PWS吞噬过多或暴饮暴食的产品。患者通常接受最好地处理个人症状的护理 。Acadia制药公司目前正在进行为期8周的3期随机、双盲、安慰剂对照临床研究，以评估ACP-101在PWS中的有效性、安全性和耐受性，并进行长期随访。Soleno正在开发氯化二氮嗪控释药物(DCCR)，该药物在PWS的随机停药研究中取得了积极的结果，Soleno预计将在此基础上提交NDA。Tonix知道有几家公司 专注于开发治疗PWS的药物，包括但不限于AAdvark Treeutics、ConSynance Treeutics、Lipidio Pharma、Helsinn、Inversago Pharma、Saniona、9 M Biophma、Neuren PharmPharmticals、NeuracleScience、Harmony Biosciences和Notitia BioTechnologies。

Carmot Treateutics Inc.宣布，他们计划在2025年发布用于治疗PWS的CT-PYY的第一阶段单一上升剂量(SAD)/MAD数据。Harmonity Biosciences Holdings，Inc.刚刚因其治疗PWS的资产Wakix(盐酸脑妥英酯) 获得孤儿药物称号。Harmonity Biosciences宣布了其对PWS患者进行的第二阶段概念验证研究的初步TOPLINE结果，该研究显示2022年11月与白天过度嗜睡有关的主要结果有改善的迹象。Neuren制药有限公司于2023年8月启动了他们的第二阶段研究。

胃和结直肠癌

KEYTRUDA® 的有效性引发了肿瘤学和免疫治疗领域的活动激增，推动了一系列专注于提高癌症治疗结果和延长患者生存的研究努力。花岗岩治疗结直肠癌 Gritstone Bio，Inc.处于第三阶段。去年，Amgen Inc.宣布了全球第三阶段CodeBreaK 300研究的TOPLINE结果，该研究评估了LUMAKRAS联合Vectibix与当前治疗化疗难治的转移性KRAS G12C突变结直肠癌的护理标准。2023年，Bexion制药公司再次宣布，第一名成年患者已接受Ib/II期安慰剂对照的双盲研究，研究BXQ-350与mFOLFOX7和Bevacizumab联合治疗新诊断的转移性结直肠癌的疗效和安全性。其他几家开发用于治疗胃肠癌和结直肠癌的生物制剂的公司 包括Medir AB(Birinapant)、PDS Biotech Corporation、GSK plc(Jemperli)与AnaptysBio，Inc.合作。

新冠肺炎疫苗

获得FDA监管部门完全批准的新冠肺炎疫苗包括由辉瑞生物科技公司销售的Comirnaty® (BNT162b2)，由Moderna公司销售的Spikevax®(mR-1273)，以及由诺华公司销售的Covovax®(NVX-CoV2373)。其他疫苗已在国际市场获得紧急使用授权(“EUA”)。其他研发新冠肺炎疫苗的公司包括Ocugen Inc.、Invivyd Inc.和Vaxxity，Inc.。Ocugen的OCU500被NIH/NIAID Project NextGen 选中进行临床试验。

天花和Mpox疫苗和抗病毒药物

被批准用于预防天花的疫苗包括由Emerent BioSolutions公司销售的ACAM2000®和由巴伐利亚北欧公司销售的JYNNEOS®。JYNNEOS®也被批准用于预防MPOX。批准的天花抗病毒药物包括由SIGA销售的TPOXX®和由Chimerix销售的TEMBEXA®。这些抗病毒药物不是FDA批准用于治疗地痘的药物。东尼克斯知道还有其他公司正在开发治疗天花和地痘的药物，包括Moderna、EpiVax，Inc.、Emergex疫苗控股有限公司、Biofactura、蓝水疫苗、夜鹰生物科学公司、歌礼制药公司和现代生物科学有限公司。

知识产权

我们 相信，我们拥有与Tonmya/TNX-102 SL、Zhold、Tosymra、TNX-1300、TNX-1500、TNX-2900、TNX-1900、TNX-801、TNX-1800和TNX-1700以及我们的其他候选产品相关的广泛的专利组合和丰富的技术诀窍。我们的专利组合(将在下文中更详细地介绍)包括针对与我们的候选产品相关的各种成分和使用方法的权利要求。 截至2024年3月8日，我们的专利要么是记录的所有者，要么拥有合同权利，包括42项已授权的美国专利和337项已授权的非美国专利。我们正在积极申请另外23项美国非临时专利申请、4项国际专利申请和237项非美国/非国际专利申请。

我们 努力保护我们认为对我们的业务非常重要的专有技术，包括我们的专有技术 平台、我们的候选产品和我们的流程。我们在美国和国际上为我们的产品、它们的使用方法和制造过程以及我们有权获得的任何其他技术寻求专利保护，在可用的地方和适当的时间 。我们还依赖于可能对我们的业务发展至关重要的商业秘密。

我们的成功将取决于1)获得和维护与我们业务相关的重要商业技术、发明和专有技术的专利和其他专有权利的能力，2)我们专利的有效性和可执行性，3)我们商业秘密的持续保密性 ，以及4)我们在不侵犯第三方有效和可强制执行的专利和专有权利的情况下运营的能力 。我们还依靠持续的技术创新和许可内机会来发展和保持我们的专有地位。

我们 不能确定是否会就我们的任何未决专利申请或未来可能拥有或许可的任何专利申请授予专利，也不能确定我们现有的任何专利或我们 未来可能拥有或许可的任何专利将对保护我们的技术有用。有关此风险以及与我们的知识产权相关的更全面的风险，请参阅“风险因素-与我们的知识产权相关的风险”。

单个专利的期限取决于获得专利的国家/地区的法律期限。在我们提交申请的大多数国家/地区 ，专利期为自提交第一份非临时优先权申请之日起20年。在美国，专利期限调整可以延长专利期，以补偿专利局在授予一项专利时的行政拖延，如果一项专利因另一项专利而被最终放弃，则可以缩短专利期。

涵盖FDA批准的药物或该药物的制造或使用方法的美国专利的 期限也有资格获得 专利期限延长，这允许专利期限恢复，作为FDA监管审查过程中丢失的专利期限的补偿。《药品价格竞争和专利期限恢复法》，也称为《哈奇-瓦克斯曼法案》，是一部鼓励新药研究的联邦法律 ，它通过允许在批准的产品或其制造或使用方法的专利的法定20年期限之后延长 最多五年来鼓励新药研究。专利期限延长的长度与药物接受监管审查的时间 有关。一项专利期限的延长不能超过自产品批准之日起共14年的专利剩余期限，并且只能延长一项适用于经批准药物的专利。欧洲和其他一些外国司法管辖区也有类似的条款，以延长涵盖经批准的 药物的专利的有效期。

在可能的情况下，根据临床试验的时间长短和提交保密协议所涉及的其他因素，我们预计将为涵盖我们的候选产品及其使用方法的专利申请 延长专利期。

截至2024年3月8日，我们的专有技术平台和最先进的候选产品的 专利组合摘要 如下。

TNX-102 SL-中枢神经系统状况

我们的TNX-102 SL专利组合包括针对CBP物质的组合物、含有CBP的制剂和治疗中枢神经系统疾病的方法的专利和专利申请，例如用于治疗创伤后应激障碍、急性应激障碍、纤维肌痛中的疼痛、疲劳和睡眠障碍、酒精滥用、睡眠障碍、****、纤维肌痛中的抑郁、疲劳(例如CAP)、SARS-CoV-2感染的急性后遗症以及神经退行性疾病 条件下的激越的专利申请。

开发伙伴发现了某些共晶成分，称为“共晶技术”。与共晶技术相关的CBP组合物(例如，TNX-102 SL)的专利组合包括涉及含有CBP的共晶组合物的专利和专利申请、共晶CBP配方、利用共晶CBP组合物和配方治疗PTSD和其他CNS情况的方法、以及制造共晶CBP组合物的方法。共晶科技的专利组合包括美国专利，例如美国专利号9,636,408、美国专利号9,956,188、美国专利号10,117,936、美国专利号10,357,465、美国专利号10,864,175、美国专利号11,026,898和美国专利号11,839,594。这些美国专利和对应的非美国专利，以及该投资组合未来颁发的任何美国和非美国专利将 在2034年或2035年到期，不包括任何专利期调整或延长。

Tonix及其开发合作伙伴发现了TNX-102 SL或PK技术的独特药代动力学曲线。与PK技术相关的TNX-102 SL的专利组合包括针对CBP物质的组合物、含有CBP的制剂、治疗创伤后应激障碍的方法、神经退行性疾病中的激动以及使用这些组合物和制剂的其他中枢神经系统疾病的专利申请。PK技术专利组合包括美国专利申请号13/918,692。 如果美国和非美国专利从这些申请中获得优先权，这些专利将于2033年到期，不包括任何专利期限调整或延长。

2017年5月2日，美国专利号9,636,408，题为“盐酸环苯扎平和盐酸阿米替林的共晶制剂”。该专利权利要求列举了包含该共晶的药物组合物。专利权利要求 还列举了制造共晶的方法。

2017年9月13日，欧洲专利2,501,234，题为“使用环苯扎林治疗与创伤后应激障碍相关的症状的方法和组合物”。这项专利列举了CBP在治疗创伤后应激障碍中的应用。2024年1月11日， 欧洲专利局技术上诉委员会推翻了欧洲专利局反对部2019年10月做出的以未修改的形式维持该专利的决定，裁定该专利无效。不得对该决定提出上诉。

2017年12月15日，日本专利6259452号，题为“经粘膜吸收的组合物和方法”。 这些权利要求涉及TnX-102SL的药代动力学特征。

2022年8月3日，欧洲专利2861223号，题为“用于经粘膜吸收的组合物和方法”颁发。 这些权利要求涉及TnX-102SL的药代动力学特征。

2018年3月20日，美国专利9,918,948，题为“使用环苯扎林治疗与创伤后应激障碍相关的症状的方法和组合物”，发布。这些权利要求书列举了一种使用TNX-102 SL的活性成分环苯扎林治疗创伤后应激障碍的方法，并向TNX-102 SL提供了2030年前的美国市场独家经营权，不包括任何专利期延长。

2018年3月23日，题为《盐酸环苯扎平和盐酸阿米替林共熔制剂》的日本专利6310542号颁发。权利要求书列举了包括共晶物的药物组合物和制造这些共晶物制剂的方法。

2018年5月1日，美国专利号为9,956,188，题为“盐酸环苯扎平和盐酸阿米替林的共晶制剂”。权利要求书叙述了一种环苯扎林盐酸盐和甘露醇的共晶物以及制造这些共晶物的方法。

2018年11月6日，美国专利号10,117,936，题为“盐酸环苯扎平和盐酸阿米替林的共晶制剂”。权利要求书列举了盐酸环苯扎林和甘露醇共熔物的药物组合物及其制备方法。

2019年4月16日，中国专利号：ZL 201480024011.1，题为“盐酸环苯扎平和盐酸阿米替林共熔制剂”，印发。权利要求书叙述了包括环苯扎林盐酸盐和甘露醇共熔物的药物组合物及其制备方法。

2019年7月23日，美国专利第10,357,465号，题为“盐酸环苯扎平共晶制剂”。 权利要求书叙述了一种盐酸环苯扎平和甘露醇的共晶及其制备方法。

2019年12月11日，欧洲专利2968992发布，题为“环苯扎平盐酸盐共熔制剂”。 本专利叙述了含有甘露醇和环苯扎平盐酸盐共熔物的药物组合物及其制造方法。为了回应Hexal AG于2020年9月提出的反对意见，欧洲专利局反对部在2022年1月的口头诉讼中以未经修改的形式支持了该专利。Hexal AG没有对这一决定提出上诉。

2019年12月25日，欧洲专利2,683,245《使用环苯并雅平治疗抑郁症的方法和组合物》 颁发。这些声明列举了CBP在治疗FM患者抑郁症方面的应用。该专利向TNX-102 SL提供欧洲市场独家经营权，直至2032年3月，并可根据欧洲市场授权TNX-102 SL用于治疗FM患者的抑郁症的时间延长。2020年9月，Hexal AG对这项专利提出了反对。在2022年2月的口头诉讼中，欧洲专利局的反对部以未经修改的形式支持了这些专利主张。Hexal AG 没有对这一决定提出上诉。

2020年12月15日，美国专利第10,864,175号，题为“盐酸环苯扎平和盐酸阿米替林的共晶制剂”。权利要求书叙述了一种由环苯扎林盐酸盐和β-甘露醇组成的共晶物。

2023年12月12日，美国专利号11,839,594，题为“盐酸环苯扎平和盐酸阿米替林的共晶制剂”。权利要求书叙述了一种包括混合或研磨的包括盐酸环苯扎林和β-甘露醇的共晶的制造方法。

2024年2月14日，欧洲专利号3,650,081，题为“盐酸环苯扎平和盐酸阿米替林的共晶制剂”。权利要求书叙述了甘露醇和环苯扎林盐酸盐的共晶以及制造共晶的方法。

2021年4月8日，美国非临时专利申请号17/226,058和国际专利申请号PCT/US2021/026492， 题为“环苯扎平治疗****”。PCT申请现已在澳大利亚、加拿大、中国、欧洲专利局、日本和香港被国有化。2022年10月5日，提交了编号为PCT/US2022/045791的国际专利申请，题为“环苯扎平治疗****”。这些申请的权利要求涉及使用药物组合物和组合物的方法，所述药物组合物和组合物用于用环苯并阿普林或药物上可接受的环苯并阿普林盐治疗****。

2016年10月25日和2020年7月28日，分别发布了美国专利号9,474,728和美国专利号10,722,478，题为《使用极小剂量环苯扎平治疗与睡眠障碍相关的疲劳的方法和组合物 》。权利要求涉及一种用于监测环苯扎平治疗睡眠障碍的有效性的方法，以及通过用包含环苯扎平的药物组合物治疗受试者来降低CAP率A2或A3的方法。

2018年12月11日，国际专利申请号：PCT/IB2018/001509，题为“环苯扎平治疗痴呆症和神经退行性疾病中的激动症、精神病和认知衰退”。PCT应用程序现已在16个国家/地区国有化 。权利要求涉及使用药物组合物和与环苯扎平或药物上可接受的环苯扎平盐类的组合来治疗或预防躁动、认知衰退、精神病及其相关症状的方法。

2023年11月28日，美国专利号11,826,321，题为“环苯扎平治疗痴呆症和神经退行性疾病中的激动症、精神病和认知衰退”。权利要求涉及一种治疗或预防一种或多种激越相关症状的方法，该方法包括使用环苯并他林盐酸盐和甘露醇共熔物。

2019年8月20日，国际专利申请号：提交了PCT/IB2019/000940，题为“急性应激障碍和创伤后应激障碍的治疗方法”。PCT的申请现在在18个国家被国有化。这些权利要求涉及在经历过创伤事件的受试者中使用药物组合物治疗急性应激障碍或创伤后应激障碍的方法，药物组合物含有环苯扎平、阿米替林或药学上可接受的环苯扎林或阿米替林的盐类。

2021年11月19日，国际专利申请号：提交的PCT/US2021/060011号文件标题为“环苯扎平治疗酒精使用障碍”。PCT的申请现在在13个国家被国有化。权利要求涉及使用含有环苯扎平的药物组合物或药学上可接受的环苯扎平盐来治疗酒精使用障碍和相关症状的方法。

2021年12月7日，国际专利申请号：PCT/US2021/062244，标题为“环苯扎平治疗纤维肌痛”， 。PCT目前在15个国家被国有化。这些权利要求涉及通过以碱化剂为剂量单位经粘膜给药盐酸环苯扎林和甘露醇共熔物来治疗纤维肌痛及其相关的疼痛、睡眠障碍和/或疲劳症状的方法。

2023年6月21日，美国非临时专利申请号18/212,500和国际专利申请号PCT/US2023/025895， 题为“环苯扎平治疗非典型肺炎-冠状病毒2型感染的急性后遗症”。权利要求涉及治疗PASC或一个或多个相关症状的方法，包括给予环苯扎平或药学上可接受的环苯扎平盐类。

基于催产素的肥胖、进食障碍、疼痛、胰岛素抵抗和糖尿病的治疗

我们 收购了Trigemina，Inc.的偏头痛和疼痛治疗技术，并从利兰·斯坦福初级大学董事会获得了相关技术的许可权。鼻腔催产素的增强型制剂TNX-1900 已在包括偏头痛在内的几项非临床疼痛研究中显示出活性。

作为收购的一部分，我们收购了国际专利申请号。PCT/US2016/012512,2016年1月7日提交，题为 “含镁催产素制剂和使用方法”(13个国家国有化)。我们还获得了美国专利号9,629,894和11,389,473，题为“含镁催产素制剂和使用方法”，这两项专利将于2036年1月到期，不包括任何专利期延长。2023年10月4日，欧洲专利3242676号，题为“含镁催产素制剂和使用方法”颁发。

我们 还拥有第PCT/US2019/020419，于2017年4月12日提交，题为“标记的催产素和制造和使用方法”(在美国、欧洲专利局和日本国有化)。

我们 已获得日内瓦大学使用催产素治疗胰岛素抵抗和相关症状(包括肥胖)的独家许可。该许可证将我们的鼻腔增强催产素开发计划TNX-1900 扩展到心脏代谢综合征。根据许可，我们有权获得欧洲专利号。EP2571511B1，题为《催产素类分子的新用途及相关方法》。我们还拥有美国专利号9,101,569的权利，该专利号为“治疗胰岛素抵抗的方法”。美国和非美国专利将于2031年5月到期，不包括任何专利期限调整或延期。

以TnX-2900为基础的催产素治疗Prader-Willi综合征(PWS)

我们 从法国国家健康与医学研究所(INSERM)获得了使用基于催产素的疗法治疗PWS和非器质性衰竭 以蓬勃发展的疾病的许可技术。联合独家许可涉及鼻腔增强催产素TNX-2900，用于治疗Prader-Willi综合征和其他喂养障碍。根据许可证，我们有权获得欧洲专利号EP2575853B1，题为“治疗早发性喂养障碍的方法和药物组合物”；美国专利第8,853,158号，题为“使用催产素受体激动剂治疗新生儿发育期间起病的喂养障碍的方法”；以及美国专利第9,125,862号，标题为“使用催产素受体激动剂治疗Prader-Willi样综合征或非有机衰竭喂养障碍的方法 (NOFITT)。美国和非美国的专利将于2031年5月到期， 不包括任何专利期延长。

TNX-1300-可卡因中毒治疗

我们 已从纽约市哥伦比亚大学董事会、密歇根大学董事会和肯塔基大学研究基金会获得许可，以开发用于治疗可卡因中毒的潜在产品TNX-1300。 许可专利针对突变的可卡因酯酶多肽和将这些多肽用作抗可卡因疗法的方法。这些专利包括美国专利号8,318,156和9,200,265，题为“抗可卡因组合物和治疗” ，以及美国以外的各种对应专利(例如，欧洲专利2046368)。这些专利为TNX-1300提供了2029年2月之前在美国市场的独家经营权和2027年7月10日之前在美国以外的市场上的独家经营权，但受任何专利期限延长的限制。

TNX-1500-抗CD40L治疗药物

我们正在开发一种针对CD40L的人源化单抗TNX-1500，用于预防和治疗器官移植排斥反应。在这方面，我们提交了第PCT/EP2020/068589，题为“抗CD154抗体及其用途” ，2020年7月1日(15个国家国有化)。我们还提交了国际专利申请号：PCT/US2020/028002,2020年4月13日，题为《CD40-CD154结合的抑制物》(美国、加拿大、中国、欧洲专利局和日本国有化)。我们还提交了国际专利申请号：PCT/US2022/011404，题为“用修饰的抗CD154抗体诱导免疫耐受的方法”(14个国家国有化)。

TnX-801-预防天花和地痘的马痘活疫苗

我们 拥有开发潜在的生物防御技术TNX-801的权利，这是一种活的马痘，正在被开发为一种新的天花和预防天花的疫苗，我们已经提交了针对合成嵌合型天花病毒的专利申请，以及使用这些天花病毒来保护个人免受天花感染的方法。这些申请包括美国非临时专利申请号15/802,189和国际专利申请号。PCT/US2017/059782(15个国家国有化，4个非PCT国家备案)。 我们还拥有开发其他天花候选疫苗的权利。对于这些候选疫苗，我们拥有 国际专利申请号。PCT/US2019/030486及其相关的非公约和国家阶段申请 (17个国家国有化，2个非PCT国家提交)。天花疫苗技术涉及专有形式的马痘活疫苗和牛痘疫苗，它们可能比ACAM2000更安全，ACAM2000是目前唯一可用于预防天花疾病的复制能力强的活牛痘疫苗。我们相信，经过进一步的开发，这项技术可能会引起美国和其他国家的生物防御机构的兴趣。

2022年5月31日，颁发了美国专利号11,345,896。权利要求叙述了合成嵌合正痘病毒(ScOPV)、合成嵌合马痘病毒(ScHPXV)、产生scOPV和scHPXV的方法以及包括scOPV或scHPXV的组合物。

预防新冠肺炎流行的TnX-1800型和TnX-1850型马痘活疫苗

我们 正在开发TnX-1800和TnX-1850，这是一种针对不同SARS-CoV-2毒株的新冠肺炎预防疫苗。2021年2月26日，我们提交了国际专利申请号：PCT/US2021/020119，标题为“针对SARS-CoV-2的重组痘病毒疫苗”。同一天，我们还在阿根廷和台湾提交了申请，我们 提交了美国申请号17/187,678。PCT的申请在19个国家没有被国有化。这些应用是针对含有SARS-CoV-2病毒蛋白的合成痘病毒、SARS-CoV-2病毒蛋白的痘病毒传递载体，以及使用这些修饰的痘病毒来保护个人免受新冠肺炎感染的方法。

2023年3月1日，我们提交了第PCT/US2023/063503，标题为“针对SARS-CoV-2病毒奥密克戎株及其变种的重组痘病毒疫苗”。本申请针对包含奥密克戎株的SARS-CoV-2病毒蛋白的合成痘病毒、奥密克戎株的SARS-CoV-2病毒蛋白的痘病毒递送载体，以及使用这些改良的痘病毒来保护个人免受奥密克戎株的SARS-CoV-2病毒的影响的方法。

TNX-1700重组三叶家族因子2(RTFF2)治疗胃癌和胰腺癌

我们 从纽约市哥伦比亚大学的受托人那里获得了许可，可以开发一种潜在的产品TNX-1700，用于治疗胃癌和胰腺癌。许可专利针对rTFF2组合物和治疗方法。 许可专利美国专利号10,124,037和美国专利号11,167,010。获得许可的专利为TNX-1700提供了美国市场的独家经营权，直至2033年4月，但需延长专利期。2020年8月27日，我们提交了国际专利申请号：PCT/IB2020/000699，题为“修改的TFF2多肽”。PCT应用程序现已在12个国家/地区国有化。

三重再摄取抑制剂TNX-1600治疗创伤后应激障碍

我们 已从韦恩州立大学获得许可，可以开发用于治疗创伤后应激障碍的潜在产品TNX-1600。获得许可的专利 针对的是基于吡喃的衍生物和类似物。

它们 包括美国专利号7,915,433、8,017,791、8,519,159、8,841,464和8,937,189，题为“三取代2-benzhydryl 5-benzlamino-tetrahydro-pyran-4-OL和6-benzhydryl-4-benzylamino-tetrahydro-pyran-3-OL类似物，以及新颖的3，6二取代吡喃衍生物”和美国专利9,458,124，题为“取代吡喃衍生物”。这些专利分别在2024年4月至2034年2月期间向 TNX-1600提供美国市场独家经营权，但可延长专利期。

TNX-3900-抗病毒药物

我们 已获得Healion Bio，Inc.的知识产权，以开发抗病毒药物。这些权利包括国际专利申请号：PCT/US2021/032461(在6个国家国有化)和美国专利申请号18/055,596，这两个专利申请的标题都是 “用于提高药物效力的组合物和方法”。

扎维克和托西姆拉-苏马曲普坦

我们已经从Upsher-Smith实验室，LLC获得了Zhold SymTouch和Tosymra的知识产权及其在治疗偏头痛方面的用途。这些权利包括美国专利号9,211,282、美国专利号9,610,280、美国专利号9,974,770、美国专利号10,603,305、美国专利号 11,337,962、美国专利号10,537,554和美国专利号11,364,224。这些权利还包括编号为PCT/US2016/015961的国际专利申请，题为“含有治疗偏头痛的舒马曲坦的药物组合物”(在7个国家国有化，不包括巴西和中国的权利)和第号国际专利申请。PCT/IB2010/001708，题为“含有Triptan化合物的制剂”(11个国家国有化，不包括巴西、俄罗斯、印度和中国的权利)。

交易 秘密

除了专利之外，我们还依靠商业秘密和技术诀窍来发展和保持我们的竞争地位。例如，我们专有技术平台的重要方面是基于非专利商业秘密和技术诀窍。商业秘密和技术诀窍可能很难保护。我们寻求通过与员工、顾问、科学顾问、承包商和商业合作伙伴签订保密协议和发明转让协议来保护我们的专有技术和流程。 这些协议旨在保护我们的专有信息，在发明转让协议的情况下， 授予我们对通过与第三方的关系开发的技术的所有权。我们还试图通过维护我们场所的物理安全以及我们信息技术系统的物理和电子安全来保护我们数据和商业秘密的完整性和机密性。虽然我们对这些个人、组织和系统有信心，但协议或安全措施可能会被违反，我们可能没有足够的补救措施来应对任何违规行为。此外，我们的行业机密可能会被竞争对手知道或独立发现。如果我们的承包商在为我们工作时使用他人拥有的知识产权，则可能会产生有关相关或由此产生的发明和专有技术的权利纠纷。

已颁发 项专利

我们目前拥有或许可的专利包括：

抗可卡因治疗

舌下 CBP/阿米替林

CBP —抑郁

CBP —创伤后应激障碍

CBP 疲劳

CBP —神经退行性疾病中的躁动

CBP/阿米替林 优替林制剂

CBP的类似

催产素治疗

Nociceptin/孤啡肽 FQ疗法

噻奈普汀 —神经认知功能障碍

三联 再摄取抑制剂疗法

TFF2治疗学

合成 嵌合痘病毒

Triptan 复方制剂

雷公藤坦 化合物—偏头痛

未决 专利申请

我们的 当前未决专利申请如下：

CD40和抗CD154治疗剂