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美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，邮编：20549

表格10-K

(标记一)

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在过渡时期， 到

委员会文件编号001-36714

JAGUAR HEALTH，INC.

(注册人的确切姓名载于其章程)

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松树街200号，400号套房

旧金山, 加利福尼亚94104

(主要执行办公室地址)

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注册人的电话号码，包括区号：

(415) 371-8300

根据ACT第12(B)条登记的证券：

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根据ACT第12(G)条登记的证券：无

如果注册人是证券法规则405中定义的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是◻ 不是 ⌧

用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13条或第15条(D)提交报告。是◻ 不是 ⌧

用复选标记表示注册人是否：(1)在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内一直遵守此类提交要求。是 ⌧*否◻

在过去12个月内（或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内），注册人是否以电子方式提交了根据S—T法规第405条要求提交的所有交互式数据文件。 是 ⌧*否◻

如本表格中未包含根据第S—K条第405项披露拖欠申报人的资料，且据登记人所知，本表格10—K或本表格10—K的任何修订本第III部分以引用方式纳入的最终委托书或资料声明中，则应以勾号予以确认。 ◻

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

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如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。◻

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☐

如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用复选标记表示登记人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。☐

用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何执行人员在相关恢复期间根据§240.10D-1(B)收到的基于激励的薪酬进行恢复分析. ☐

用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。是☐**编号：⌧

截至2023年6月30日，非关联公司持有的注册人普通股的总市值约为$9.9根据注册人的普通股在纳斯达克资本市场的收盘价计算，

截至2024年4月1日，注册人普通股的流通股数量为 276,216,260有表决权的普通股和9无投票权普通股，每股面值0.0001美元（可转换为9股有投票权普通股）

以引用方式并入的文件

注册人2023年度股东大会的委托书或委托书的部分将在截至2023年12月31日的财政年度结束后120天内提交，以引用的方式纳入本报告第三部分。除本表10—K中以引用方式特别纳入的信息外，委托书不视为作为本表的一部分提交。

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第I部分

前瞻性陈述

本10-K表格包含1934年修订的《证券交易法》第21E节或《交易法》所指的前瞻性陈述。除本10-K表格中包含的历史事实的陈述外，其他所有陈述，包括有关我们未来的经营结果和财务状况、业务战略、预期产品、产品批准、研发成本、收到临床试验、实地研究和其他研究数据的时间、成功的可能性、商业化计划和时机、未来经营的其他计划和目标、以及当前和预期产品的未来结果的陈述，均属前瞻性陈述。这些表述涉及已知和未知的风险、不确定性和其他重要因素，可能导致我们的实际结果、业绩或成就与前瞻性表述中明示或暗示的任何未来结果、业绩或成就大不相同。

在某些情况下，您可以通过“可能”、“将会”、“应该”、“预期”、“计划”、“目标”、“预期”、“可能”、“打算”、“目标”、“项目”、“考虑”、“相信”、“估计”、“预测”、“潜在”或“继续”或这些术语的否定或其他类似表述来识别前瞻性陈述。这份10-K表格中的前瞻性陈述只是预测。这些前瞻性陈述主要基于我们目前对未来事件和财务趋势的预期和预测，我们认为这些事件和财务趋势可能会影响我们的业务、财务状况和经营结果。这些前瞻性陈述仅说明截至本10-K表之日的情况，并受本10-K表中题为“风险因素”和“管理层对财务状况和经营成果的讨论与分析”以及本10-K表其他部分所述的一系列风险、不确定性和假设的影响。前瞻性陈述受到固有风险和不确定性的影响，其中一些风险和不确定性无法预测或量化，有些风险和不确定性超出了我们的控制范围。我们的前瞻性陈述中反映的事件和情况可能无法实现或发生，实际结果可能与前瞻性陈述中预测的结果大不相同。此外，我们在一个充满活力的行业和经济中运营。新的风险因素和不确定因素可能不时出现，管理层不可能预测到我们可能面临的所有风险因素和不确定因素。除非适用法律要求，我们不打算公开更新或修改本文中包含的任何前瞻性陈述，无论是由于任何新信息、未来事件、情况变化或其他原因。

Jaguar Health、我们的徽标、Napo PharmPharmticals、Napo Treateutics、Mytesi、Equilevia、Canalevia、Canalevia-CA1、Canalevia-CA2和Neonorm是我们在10-K表格中使用的商标。本10-K表格还包括属于其他组织财产的商标、商标名和服务标记。仅为方便起见，本表格10-K中提及的商标和商标名不带©、®或™符号，但这些引用并不表示我们不会根据适用法律最大程度地主张我们对这些商标和商标名的权利，或表示适用所有人不会主张其权利。

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第1项：中国商业银行

生意场

捷豹健康公司(“捷豹”)是一家商业阶段的制药公司，专注于开发可持续地从热带雨林地区的植物中提取的新型专利处方药，用于胃肠道(GI)不适的人和动物。捷豹家族公司Napo PharmPharmticals，Inc.(“Napo”)专注于开发和商业化用于基本支持性护理的人类处方药，并管理多个复杂疾病状态下被忽视的胃肠道症状。NAPO的CroFelemer候选药物是OnTarget研究的对象，这是一项关键的3期临床试验，旨在预防(预防)接受标准化疗或不接受标准化疗的靶向治疗的成年癌症患者的腹泻，这一适应症也被称为化疗引起的肠道过度活动(CIOB)的预防性治疗，包括慢性和/或发作性衰弱性腹泻(松弛和/或水样大便)、紧迫感、大便失禁以及腹痛和不适等症状。捷豹家族公司Napo Treateutics，S.p.A是一家意大利公司，捷豹于2021年在意大利米兰成立，专注于扩大欧洲的农夫治疗服务，特别是针对孤儿和/或罕见疾病的治疗。捷豹

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动物健康是美洲豹的商标名称。Magdalena Biosciences是一家由捷豹和细丝健康公司组成的合资企业，资金来自One Small Factory Capital LLC，该公司来自捷豹的酒精原治疗计划(ETI)，专注于开发从植物中提取的用于精神健康适应症的新型处方药。

捷豹于2013年6月6日在加利福尼亚州旧金山成立，当时是特拉华州的一家公司(“创始”)。在2015年5月18日公司首次公开募股结束之前，该公司一直是纳波的多数股权子公司。该公司的成立是为了开发和商业化一流的伴侣动物处方和非处方产品。

于二零一七年七月三十一日，捷豹根据日期为二零一七年三月三十一日的合并协议及计划，由捷豹、纳波、纳波收购公司(“合并附属公司”)及纳波代表完成与纳波的合并(“合并协议”)。根据合并协议的条款，于合并完成后，Merge Sub与Napo合并并并入Napo，Napo以全资附属公司的身份继续存在(“合并”或“Napo合并”)。合并后，捷豹立即从“捷豹动物健康公司”更名。致“美洲豹健康公司”NAPO现在是捷豹的全资子公司，专注于人类健康，包括正在开发的CroFelemer和Mytesi的商业化。

CroFelemer是一种新型的、一流的抗分泌性止泻药物，它对肠道中的电解质和液体平衡具有正常化作用，这种作用机制有可能有利于导致胃肠道不适的多种疾病，包括腹泻和腹部不适。CroFelemer正在开发多种可能的后续适应症，包括我们的癌症治疗相关腹泻(CTD)的领先阶段3计划，研究与靶向治疗相关的腹泻预防，包括使用或不使用标准化疗。克罗菲莱默缓释片也在评估以腹泻为主的肠易激综合征
(“IBS-D”)，正在接受慢性特发性/功能性腹泻的评估。用于口服液的克罗非勒粉正在开发中，用于支持患有SBS合并肠衰竭的成人患者和儿童微绒毛包裹体疾病(MVID)患者的孤儿或罕见疾病适应症。此外，第二代专有抗分泌性止泻药物(“NP-300”)正在开发中，用于缓解症状和治疗中重度腹泻，包括细菌、病毒和寄生虫感染，包括霍乱弧菌，导致霍乱的霍乱弧菌。这项计划是在美国食品和药物管理局(FDA)的潜在目标激励下实施的，目的是为了获得热带疾病优先审查券。

NAPO的上市药物Mytesi，CroFelemer 125 mg缓释片，是FDA批准的一种一流的口服植物药产品，用于抗逆转录病毒治疗的成人艾滋病毒/艾滋病患者的非感染性腹泻的症状缓解。到目前为止，这是FDA植物学指导下批准的唯一一种口服植物性处方药。该公司的Canalevia-CA，CroFelemer延迟释放片剂，是第一个也是唯一一个获得FDA有条件批准的口服植物处方药，用于治疗狗的化疗引起的腹泻(CID)。

2020年10月，NAPO启动了关键的On Target 3期临床试验。全球OnTarget临床试验是一项为期24周(两个12周阶段)的随机、安慰剂对照、双盲研究，目的是评估CroFelemer预防成人实体肿瘤患者腹泻的安全性和有效性，这些患者接受靶向治疗，并接受标准化疗或不接受标准化疗。这种预防措施可能会影响患者以批准的剂量继续接受癌症治疗方案的能力，以获得更好的癌症治疗结果，而所需的医疗干预和成本更低。

患者随机接受克罗非勒姆或匹配的安慰剂治疗，该治疗与靶向癌症治疗方案的启动同时开始。对腹泻预防效果的评估将通过在12周的第一阶段治疗期间活跃的鳄鱼或安慰剂手臂每周平均排出疏松和/或水样大便的数量来衡量。

在接受癌症治疗的患者中，有相当大比例的患者会出现腹泻，这可能会导致脱水、潜在的住院治疗以及不坚持治疗。新的“靶向癌症治疗”药物，如表皮生长因子受体(“EGFR”)抗体和酪氨酸激酶抑制剂(“TKI”)，无论加或不加周期化疗药物，都可能导致肠道内电解质和液体含量增加。

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肠腔，导致排出疏松/水样的大便(即腹泻)。据报道，腹泻是TKIs最常见的副作用之一，可能导致癌症治疗药物停用或减少治疗剂量，潜在地影响患者的预后。腹泻也是一些已批准的CDK4/6抑制剂的常见副作用。

根据2021年4月发表在《肿瘤学年鉴》杂志上的一篇论文，随着几种新的靶向治疗获得越来越多的批准，估计2020年有13.6%的癌症患者有资格接受标准化疗方案或不标准化疗方案的靶向治疗。根据国家癌症研究所的数据，2020年，新诊断的癌症病例为1806590例，其中近25万名新诊断患者有资格获得靶向治疗。

由于靶向治疗的慢性剂量和毒性，许多接受靶向治疗的癌症患者在治疗过程中需要药物假期或减少剂量，包括因腹泻而导致的治疗。通过改善大便的一致性和减少稀便/水便的频率，CroFelemer有望改善对任何靶向疗法的治疗剂量的依从性，潜在地带来更好的临床结果。我们从与抗癌药物制造商的讨论中了解到，靶向癌症疗法的采用和持续使用与患者对这些疗法的耐受性直接相关--突显了像CroFelemer这样的支持性护理药物在帮助控制癌症治疗相关腹泻这一患者群体中的重要性。

正如之前宣布的，据报道，与没有癌症相关性腹泻(CRD)的患者相比，患有癌症相关性腹泻(CRD)的患者停止化疗或靶向治疗的可能性高40%。CRD患者的指数性癌症治疗的持续性和转换时间也较低。控制CRD和继续癌症治疗的策略是迫切需要的。

此外，据报道，CRD患者使用的资源明显更多，包括门诊服务、急诊室就诊和住院治疗。CRD的有效预防为降低癌症护理的总体成本提供了一个尚未开发的市场机会。研究结果表明，在调整协变量后，患有CRD的患者的全原因总护理费用比没有CRD的患者高出近2.9倍。因此，CRD的预防有望显著降低癌症治疗成本。

正如之前宣布的，对CroFelemer和不可逆的PAN-HER2+TKI，neratinib的狗研究结果为CroFelemer在接受靶向癌症治疗药物如neratinib加或不加周期化疗的患者缓解水样腹泻症状方面提供了进一步的科学支持，而不使用抗运动药物洛哌丁胺。

狗的研究是在没有预防或同时使用洛哌丁胺的情况下进行的，结果表明，在28天的治疗期内，克罗非莱姆导致与每日口服奈拉替尼相关的腹泻发生率和严重程度降低了约30%。克罗非勒姆还显示出“反应”犬比例的显著改善，与对照组相比，克罗非勒姆治疗组有减少奈拉替尼剂量的趋势。

在名为HALT-D的第二阶段临床研究中，CroFelemer接受了评估，以了解CroFelemer在接受曲妥珠单抗、pertuzumab和化疗药物(如多西紫杉醇或紫杉醇加或不加卡铂)治疗HER2阳性乳腺癌患者时减少腹泻的有效性。这些疗法导致高达80%的乳腺癌患者腹泻，其中8%-12%的患者达到3级，这通常需要住院治疗。目前还没有针对与含有pertuzumab的方案相关的CID潜在机制的止泻药物获得批准。这项研究的结果发表在2022年10月，结果表明，与标准护理控制组患者相比，使用克罗非莱姆预防导致较高级别的腹泻大幅减少。

最近的研究表明，EGFR抑制剂导致肠腔内氯的分泌增加，CroFelemer通过其独特而新颖的机制使囊性纤维化跨膜电导调节器(CFTR)和钙激活的氯离子通道(CACC)的氯离子分泌作用正常化。

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被认为在机械上和生理上适合于减少接受该方案的乳腺癌患者的电解质和液体的损失。

正如2022年10月26日宣布的那样，HALT-D试验的结果发表在同行评议期刊《乳腺癌研究和治疗》上。

这项HALT-D研究评估了51名符合条件的乳腺癌患者，这些患者有资格接受至少三个周期的含有pertuzumab的化疗，这些患者被随机分配到第一周期和第二周期的CroFelemer或对照组，其中患者接受标准护理。突破性的止泻药物(“BAM”)是允许的，但不是预防性的。结果表明，两组患者的主要终点--至少连续两天的腹泻发生率在统计学上没有不同。然而，在许多关键的次要终点上，CroFelemer患者表现出比对照组患者明显更好的结果，包括根据Investigator和患者报告的结果，在第二周期中腹泻的发生率和严重性降低(参见Jaguar Health 2021年11月19日的新闻稿)。研究还表明，在第1个周期中，克罗费莱姆组CID的发生率显著减少(23%)，克罗菲莱姆组患者腹泻得到缓解的可能性是对照组患者的1.8倍。这些数据为NAPO的第三阶段OnTarget临床研究的主要终点提供了概念验证(POC)支持。

CroFelemer于2023年2月被FDA批准用于治疗MVID-一种极其罕见的先天性腹泻疾病(CDD)-并于2022年10月被欧洲药品管理局(EMA)授予用于MVID的ODD。克罗费勒默于2021年12月和2017年8月分别被EMA和FDA批准治疗短肠综合征(SBS)。2023年8月，FDA启动了NAPO的研究新药(IND)申请，申请一种用于治疗MVID的口服液配方的新克罗菲莱姆粉剂。2024年，捷豹捷豹希望在三大洲启动针对MVID、CDD、SBS等罕见疾病适应症的儿科MVID临床研究。根据特定欧盟国家的指导方针，此类临床研究公布的数据可能支持在2025年为这些衰弱疾病报销早期患者使用CroFelemer，同时该公司寻求EMA和FDA批准CroFelemer治疗SBS和MVID。参与在美国不存在的早期获取计划，提供了报销的机会，同时影响了这些长期未得到满足的需求的发病率和高昂的护理成本。

应赞助商的要求，美国的《孤儿药品法》赋予小分子药物或生物制品特殊地位，以治疗罕见的疾病或疾病。这种状态被称为奇数(有时也称为“孤儿状态”)。ODD使该药物的赞助商有资格获得各种开发激励措施，包括对合格的临床试验的税收抵免和申请费用的减免。此外，官方发展援助为第一个获得指定孤儿药物上市批准的赞助商提供了七年的市场排他期。

在欧盟，收到ODD支持一些特定的监管途径，获得ODD的赞助商可以受益于EMA对孤儿适应症临床试验的科学建议，并在药物获准商业化后获得为期十年的市场排他性。

CDDS是一组罕见的慢性肠道疾病，起病于婴儿早期，其特征是严重的终生腹泻和终生需要通过非肠道或通过喂养管摄入营养。CDD与作为常染色体隐性遗传性状遗传的特定遗传缺陷有关。在血缘婚姻(血缘关系)是文化一部分的地区，CDDS的发病率很高。CDDS与严重的继发性疾病直接相关，包括脱水、代谢性酸中毒和无法茁壮成长，这促使需要立即进行治疗，以防止死亡和限制终身残疾。

根据克罗恩和结肠炎基金会的数据，SBS在美国大约有10,000到20,000人受到影响，据估计，欧洲SBS患者的人口规模大致相同。根据Vision Research Reports的一份报告，尽管治疗选择有限，但全球SBS市场在2019年超过5.68亿美元，预计到2027年将达到46亿美元。

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MVID被认为是一种极其罕见的CDD，全球可能有数百名患者被诊断出来。2022年2月，NAPO宣布完成一项由研究人员发起的临床前肠道细胞(肠道细胞)体外研究，以评估克罗非勒姆对具有某些遗传缺陷的细胞的影响，这些缺陷会导致特定形式的MVID。MVID患者有肠道衰竭和发病率，由于营养吸收不良而导致无法茁壮成长，需要肠外营养。我们相信，克罗非勒姆的新作用机制可能有相当大的潜力来控制导致脱水的严重电解质和液体的分泌损失。除了肠外营养外，目前还没有治疗MVID的方法。因此，CroFelemer可以降低MVID的相关发病率和死亡率，并减少对肠外营养(“PN”)的需求。

该公司的大部分活动都集中在Mytesi的开发和/或商业化上，正在进行的用于预防接受靶向癌症治疗的成年患者腹泻的CroFelemer的临床开发，以及我们优先考虑的临床计划，围绕研究人员发起的用于SBS和MVID的CroFelemer的POC试验。

2023年1月，捷豹和丝素健康在One Small Planet的资助下，成立了总部位于美国的合资企业Magdalena Biosciences(简称Magdalena)。Magdalena的重点是开发从植物中提取的新型天然处方药，用于精神健康指征，最初包括成年人的注意力缺陷/多动障碍(ADHD)。合作的目标是扩大捷豹和细丝的植物药物开发能力，以开发治疗精神健康障碍的药用级别、标准化的候选药物，并与未来潜在的许可证持有人合作，开发这些新型植物药物并将其商业化。这家合资企业与捷豹的ETI计划和长丝从植物中开发新型天然处方药的企业使命相一致。Magdalena正在利用捷豹的专有药用植物库和长丝的专有药物开发技术。捷豹拥有2,300种高度特色的药用植物和3,500种植物提取物，全部来自捷豹和ETI科学战略团队成员进行的第一手民族植物学调查，是我们团队30多年来创造的一项关键资产，架起了传统治疗师和西方医学知识的桥梁。Magdalena拥有捷豹文库中植物和植物提取物的独家许可证，不包括用于特定适应症的CroFelemer或NP-300的任何来源，并且正在确定库中的候选植物，这些候选植物可能被证明有助于解决ADHD等症状。

该公司还发起了ETI计划，以支持从具有精神活性和迷幻作用的植物化合物中提取的新型天然药物的发现和开发，用于治疗情绪障碍、神经退行性疾病、成瘾和其他精神健康障碍。该倡议最初专注于具有治疗抑郁症潜力的植物，并利用Napo的专有库，该库约有2300种具有药用特性的植物。根据美国国家卫生研究院下属的国家心理健康障碍研究所提供的统计数据，美国18岁及以上的成年人中，每年约有9.5%的人会患有抑郁症(严重抑郁症、双相情感障碍或心境恶劣)。

捷豹的前身萨曼制药公司的科学战略小组(SST)成员过去曾进行过实地研究合作，他们也是ETI SST的成员，并产生了一种名为alstonine的化合物的可能应用。阿尔斯通是从尼日利亚传统治疗师使用的一种植物中提取出来的，它已经展示了一种潜在的新的作用机制，用于治疗精神分裂症等难以管理的疾病。

ETI SST由领先的和全球知名的民族植物学家、医生、药学家以及天然产品化学和神经药理学方面的专家组成。我们相信，ETI SST的丰富专业知识、经验和承诺--由最初SST的多名成员组成，为捷豹专有植物库的开发做出了贡献--将在我们共同的初始目标中发挥重要作用，即在我们的库中识别可能有潜力治疗情绪障碍和神经退行性疾病的植物，如阿尔茨海默氏症、帕金森氏病和肌萎缩侧索硬化症。情绪障碍和神经退行性疾病影响着全球数亿人，代表着典型的未得到满足的医疗需求。

在动物健康领域，我们正在继续开展有限的活动，为狗、小牛和小马驹开发和商业化一流的胃肠道产品。2021年12月，我们获得了FDA的有条件批准，可以销售我们的口服植物制剂Canalevia-CA1(克罗非利默延迟释放片)

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作为处方药和治疗犬CID的唯一可用兽药，Canalevia-CA1现已向包括Chewy在内的美国多家领先兽药分销商供应。Canalevia-CA1是一种口服片剂，可用于家庭治疗CID。FDA有条件地批准了申请号为141-552的Canalevia-CA1。有条件的批准允许产品商业化，而捷豹动物健康继续收集完全批准所需的有效性的实质性证据。我们已经从FDA获得了用于治疗犬CID的Canalevia-CA1的主要物种(“菊花”)称号中的次要用途。FDA已经为《菊花法案》涵盖的七种主要物种中的每一种设定了少量使用的门槛。目前，狗的数量门槛为8万只，这是一年中受某种疾病或状况影响，但仍可用作次要用途的狗的最大数量。

NAPO完成了必要的临床前和配方活动，以支持IND申请其第二代植物性口服处方药产品NP-300，用于临床开发，缓解和治疗由细菌、病毒和寄生虫感染(包括引起霍乱的霍乱弧菌)引起的中到重度腹泻的症状缓解和治疗，无论是否同时进行抗菌治疗。正如2022年9月宣布的那样，FDA已经激活了该公司针对NP-300的IND申请，FDA得出结论，NAPO可能会继续其拟议的NP-300第一阶段临床试验。在第一阶段试验完成后，当我们的开发团队拥有必要的资源和带宽来启动额外的所需试验时，该公司将准备启动我们霍乱相关腹泻临床开发计划的下一阶段。

霍乱会造成患者体内电解质和液体的毁灭性损失，如果不适当减少液体和电解质的损失，患者就会经历大量的住院和死亡。NP-300提供了治疗霍乱患者的机会，与口服补液盐(ORS)和世界卫生组织(WHO)关于使用适当抗生素以减轻病原体负担的建议指南相结合。目前正在进行适当的临床前毒性研究和配方开发活动，以支持开展NP-300的临床研究。

NAPO获得了美国国立卫生研究院国家过敏症和传染病研究所对临床前服务的部分资金支持，NAPO对他们对NP-300的S开发的支持表示感谢。

霍乱是一种由霍乱弧菌肠道感染引起的急性腹泻疾病。根据美国卫生与公众服务部疾病控制和预防中心的数据，估计全球每年有130万至400万人感染霍乱，2.1万至14.3万人死于霍乱。感染通常是轻微的或没有症状，但有时也会很严重。大约十分之一的感染者会有严重的疾病，特征是大量腹泻、水样腹泻、呕吐和腿部抽筋。在这些人中，体液迅速流失会导致脱水和休克。如果不进行治疗，死亡可能会在几个小时内发生。霍乱目前在美国以外的许多国家流行。世卫组织2024年1月11日发布的初步数据显示，截至2023年12月15日，世卫组织成员国2023年报告的霍乱病例数量超过了2022年。自从世卫组织将全球霍乱死灰复燃列为3级紧急情况以来已经过去了近一年，这是需要该组织三级全面应对的卫生紧急情况的最高内部级别。

我们预计，NP-300将大大降低成本，并将支持开发工作，以获得FDA颁发的热带疾病优先审查凭证，以表明对霍乱等急性感染所致腹泻的对症治疗。FDA授予优先审查代金券，以鼓励开发被忽视疾病和罕见儿科疾病的治疗方法。优先审查代金券是可以转让的，在其他公司过去的交易中，这些代金券的售价从6000万美元到3.5亿美元不等。此外，我们认为，NP-300可能提供一个长期的管道机会，作为治疗多种胃肠道疾病的第二代抗分泌剂--特别是在资源有限的国家。

NP-300计划与一张与未来可能出售可能的热带病优先审查凭证(“TDPRV”)有关的期票提供资金。

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NAPO积极确保其知识产权(“IP”)申请得到适当保护，以支持各种拟议适应症的CroFelemer开发。CroFelemer的IP组合包括HIV相关腹泻和CID的缓解和治疗，以及炎症性腹泻、IBS-D、CDD和SBS的计划适应症，在所有适应症下，NAPO将知识产权保护放在首位。NAPO目前拥有约148项专利，其中大部分要到2027-2031年才会到期，还有大约50项专利正在申请中。

虽然NAPO和捷豹仍然坚定不移地专注于Mytesi的商业成功，以及用于CTD和SBS伴肠功能衰竭和CDD的罕见疾病适应症的CroFelemer的潜在开发，但该公司相信，导致Mytesi成功开发的相同能力和多学科科学战略将支持与潜在合作伙伴的合作努力，例如最近成立的合资企业Magdalena Biosciences，以开发从植物中提取的新型一流处方药。

我们的管理团队在为人类和动物开发胃肠产品方面拥有丰富的经验。纳波成立于30多年前，通过利用在热带雨林地区工作的传统治疗师的知识来进行药物发现和开发。捷豹和纳波车队的10名成员已经在一起超过15年了。我们的首席可持续供应、民族植物学研究员兼知识产权官Steven King博士和我们的创始人兼首席执行官Lisa Conte已经合作了30多年。我们用Darlene Horton博士和Karen Brunke博士等团队成员的专业知识和经验支持了早期的创始团队，以支持纳波和捷豹家族的持续发展和商业化活动。我们组建了一批令人印象深刻的科学顾问委员会(“SAB”)成员，他们与捷豹科学顾问委员会主席Pravin Chaturvedi博士密切合作，他也是捷豹的首席科学官(“CSO”)。这些敬业的人员共同努力，成功地将从雨林中生长的树木中提取的克罗菲莱姆转化为Mytesi和Canalevia-CA1，这两种药物是天然的、可持续收获的、FDA批准的药物。

我们相信，捷豹将实现一系列协同、增值的好处-扩大潜在的重磅炸弹人类后续迹象的管道，以及第二代抗分泌剂-在此基础上建立全球合作伙伴关系。捷豹通过Napo拥有CroFelemer、Mytesi和Canalevia-CA1的全球未受限制的权利。此外，捷豹CroFelemer流水线中的几个药物产品机会得到了人体临床试验的第二阶段和POC证据的支持。

CROFELEMEM的管道发展机遇

CroFelemer目前正在接受靶向治疗的成年实体肿瘤患者中对CTD的预防进行评估，无论是否进行标准化疗。接受癌症治疗的患者中有相当大一部分会出现腹泻。新型靶向癌症治疗药物，如表皮生长因子受体和酪氨酸激酶抑制剂，可能会激活肠道氯的分泌途径，导致肠腔内氯的分泌增加，并导致大量水分丢失，从而导致分泌性腹泻。

根据2004年4月刊《胃肠病与内窥镜新闻》《CID(化疗所致腹泻)的治疗指南》中的数据，腹泻是化疗患者报告的最常见的不良事件。经批准的用于治疗化疗引起的恶心和呕吐(“CINV”)的第三方支持性护理产品包括Sustol、Aloxi、Akynzeo和Sancuso。根据iHealthcare Analyst，Inc.的一份市场研究报告，到2029年，全球CINV药物市场的价值估计将达到39亿美元。

最近批准的CDK 4/6抑制剂abemaciclib和PAN Her TKI neratinib最常见的副作用是腹泻，在已发表的研究中，发生率从86%到>95%，3级超过40%。这一患者群体中的腹泻有可能导致脱水、潜在感染和不坚持治疗。在这一人群中，一种新的止泻药物，如CroFelemer，可能有希望治疗分泌性腹泻-因此也支持长期的癌症治疗坚持。

捷豹和Napo的投资组合开发战略包括与关键意见领袖(KOL)会面，以确定潜在的高价值适应症，因为它们解决了显著或全球未得到满足的重要医疗需求，获得关于协议实用性和协议生成的意见，然后从战略上

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在全球范围内对指示开发重点、第二代产品流水线开发和合作目标进行排序。

Mytesi是FDA批准的唯一一种用于治疗接受抗逆转录病毒治疗的成人艾滋病毒/艾滋病患者的慢性非感染性腹泻的止泻药。这一批准是基于该药物的安全性和有效性，该药物在24周的治疗期内减少了患者每周和每天的水样大便的数量，并改善了大便的一致性，从未成型的大便到形成的大便。

与其他可用的腹泻药物不同，克罗菲莱默不会通过抑制肠道运动来发挥作用。它的吸收极少，并且没有任何临床上重要的食物或药物相互作用，从而使患者能够保持适当的治疗剂量，以抑制他们的病毒载量，并在艾滋病毒/艾滋病患者中保持足够的簇分化4“CD4”水平。CroFelemer也是唯一被批准长期使用的止泻药物。此外，与其他传统治疗方法不同，它不是阿片类药物，因此既避免了便秘的急性副作用，也避免了滥用的可能性。

Mytesi(CroFelemer)的仿制药竞争有很大的准入障碍。纳波拥有广泛的全球专利组合。目前，我们在全球范围内拥有约148项专利，在许多情况下，专利覆盖范围一直延伸到2031年。这些专利涉及多种适应症，包括艾滋病毒/艾滋病腹泻、肠易激综合征(“IBS”)、IBD、制造和胃液肠道保护等。我们还在全世界人类健康领域有大约50项未决专利申请正在被起诉。

Mytesi是FDA植物学指导下批准的第一种口服药物，为潜在的仿制药竞争提供了另一个进入障碍。FDA要求克罗非勒姆的制造商使用经过验证的专有生物测定来释放Mytesi的药物物质和药物产品。虽然大多数仿制药都是为了满足公共领域的化学释放规范，但这种检测的细节并不是公开的。对于在植物学指导下批准的药物，没有可以开发仿制药的途径。此外，Mytesi的全身吸收最小，因此通过匹配药代动力学血液水平来创建仿制药的经典方法是不可能的。仿制药的参与者将不得不进行昂贵且有风险的临床试验。

自与Napo合并以来，捷豹的商业和开发努力已演变为主要专注于Mytesi和人类管道适应症，该公司开始推出与Canalevia-CA1相关的倡议，该药物于2021年12月获得有条件批准，用于治疗犬的CID。与人类相同的作用机制通常会在狗身上引起CID，因此，在狗身上的工作作为与靶向癌症治疗相关的人类腹泻的临床前POC。CID是满足人类医疗需求的一种有趣的模式，正被用作动物健康的处方适应症。我们认为，治疗犬的CID有一个重要的未得到满足的医学需求。提供给狗的某些癌症治疗药物是人类药物，或者具有与人类癌症药物相同的作用机制，这些药物和作用机制通常也会对人类产生显著的腹泻发生率。

正如之前宣布的那样，捷豹已经获得了FDA对Canalevia-CA1犬的CID指征的MUMS指定地位。MUMS的指定是以人类药物开发的单数为蓝本，并提供可能的财政激励措施来鼓励MUMS药物开发，例如提供赠款来帮助开发MUMS药物的成本。

Canalevia也是该公司建议的运动性腹泻(EID)犬的候选药物。

克罗菲莱默是从巴豆(Croton Lechleri)我们通过过去30年来一直在开发的项目，可持续地收获和管理树木。这一进程涉及与当地和土著社区合作，种植树木，获得出口许可证，并建立一个强大和可靠的供应网络。

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我们的团队继续与我们在20世纪90年代开始合作的合作伙伴保持关系。此外，通过建立一个名为治愈森林保护协会的非营利性组织，我们的团队创建了一个长期的利益分享机制，承认土著居民的智力贡献。该计划旨在为我们在过去30年中培养的具有重要战略意义的宝贵关系的持续实力和有效性做出贡献。

产品线

除了FDA批准我们的Mytesi(CroFelemer)产品用于抗逆转录病毒治疗的成人艾滋病毒/艾滋病患者的非感染性腹泻的症状缓解外，我们还在开发一系列处方药候选产品，以通过NAPO解决胃肠道健康方面未得到满足的需求。Mytesi(CroFelemer)是一种新型的、一流的抗分泌性止泻药物，具有恢复肠道和肠腔内电解质和液体平衡的正常化作用，这一作用机制可能有利于多种疾病。临床试验表明，近80%的Mytesi使用者在四周内腹泻症状有所改善。在关键试验的第20周，超过一半的患者没有水样大便或减少了100%，83%的患者水样大便至少减少了50%。我们的Mytesi流水线目前包括多个后续适应症的处方药候选产品，其中几个得到了临床试验的第二阶段证据的支持。此外，NP-300正在开发中，用于缓解症状和治疗中到重度腹泻，包括细菌、病毒和寄生虫感染引起的伴随或不伴随的抗菌治疗，包括霍乱弧菌，引起霍乱的细菌。

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Napo处方药候选产品

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*临床试验取决于资金

Mytesi目标市场的估计规模

我们认为，对Mytesi的医疗需求是巨大的、令人信服的，而且尚未得到满足，医生们正在寻找一种具有不同于目前可用于解决腹泻的选择的作用机制的药物产品。越来越多的艾滋病毒患者在肠道中与病毒生活了10年以上，经常导致肠道疾病和慢性或慢性发作性腹泻。根据美国疾病控制和预防中心的数据，据估计，到2020年，超过70%的美国艾滋病毒携带者年龄在50岁及以上，并携带艾滋病毒超过10年(1)。

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下图说明了克罗非莱姆的作用机制，它可以使肠道的氯离子分泌和液体含量正常化，以改善大便的稠度。

业务战略

我们的目标是成为一家领先的制药公司，拥有一流的可持续衍生产品，满足全球重大的未得到满足的胃肠道医疗需求。为达致这个目标，我们计划：

通过利用我们重要的胃肠产品知识、经验和知识产权组合来扩展Mytesi

Mytesi(克罗非勒姆125 mg缓释片)是一种新型的、一流的抗分泌性止泻药，它对肠道内的电解质和液体平衡具有正常化作用，这种作用机制可能有利于多种胃肠道疾病。我们的Mytesi(CroFelemer)产品获得FDA批准，用于抗逆转录病毒治疗的成人艾滋病毒/艾滋病患者的非感染性腹泻的症状缓解。捷豹通过Napo和Napo Treateutics拥有Mytesi的全球未受约束的权利。Mytesi正在开发多种可能的后续适应症，包括与使用或不使用标准化疗的靶向治疗相关的腹泻预防。CroFelemer缓释片也在评估IBS-D和特发性/功能性腹泻。

正在开发用于口服液的克罗非勒粉，以支持患有SBS和/或CDD(如MVID)的婴儿和/或儿童的孤儿或罕见疾病适应症。

此外，一种NP-300正在开发中，用于缓解症状和治疗中到重度腹泻，包括细菌、病毒和寄生虫感染引起的细菌、病毒和寄生虫感染霍乱弧菌，引起霍乱的细菌。

我们的管理团队集体在处方药开发方面拥有丰富的经验。这种经验涵盖了产品开发的方方面面，包括发现、临床前和临床开发、GMP制造、监管事务和商业化。这个团队的主要成员成功地开发了Mytesi。

在Mytesi销售和营销工作中保持商业能力

NAPO的直销组织由Mytesi现场销售代表组成，这些销售代表战略性地部署在不同的地区，以覆盖最具潜力的美国地理区域。在随之而来的营销、促销活动、患者赋权计划(包括整合的社交数字活动)和下文所述的医学教育倡议的支持下，我们预计接受Mytesi治疗的患者数量将出现比例反应。

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利用我们与科学咨询委员会(SAB)成员的关系，在后续适应症中实现克罗菲勒姆的商业化和开发

该公司在艾滋病毒、CTD、胃肠紊乱、SBS和/或CDD治疗领域聘请了几名主题专家和KOL作为其SAB成员。

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建立合作伙伴关系，支持将适应症转移到关键的临床试验

该公司的目标是建立合作伙伴关系，以支持将管道药物在美国和/或其他地区商业化。

对Mytesi的后续适应症的开发进行战略排序，并寻求针对地理位置的许可机会

正如2022年4月1日宣布的那样，公司已经与Quadri PharmPharmticals Store LLC(“Quadri Pharma”)达成协议，授予Quadri Pharma公司在巴林、科威特、卡塔尔、沙特阿拉伯、阿拉伯联合酋长国(“阿联酋”)和阿曼独家推广、商业化和分销特定人类适应症Mytesi(克罗非勒默125毫克延迟释放片)的权利，此前监管部门批准在这些国家销售克罗非勒明的特定适应症，包括目前在美国批准的治疗HIV相关腹泻的适应症。他们还拥有CTD药物Mytesi的商业化权利，CroFelemer目前正处于关键的3期临床试验中。此外，该协议还授予Quadri Pharma公司在不久的将来以指定的患者计划在这些国家和地区经销CroFelemer的独家权利。

正如2018年9月24日宣布的那样，捷豹和奈特治疗公司(“奈特”)达成了一项分销、许可和供应协议，授予奈特在加拿大和以色列将Mytesi和相关产品商业化的独家权利。该许可协议的有效期为15年(自动续签)，并为奈特提供了在加拿大和以色列将当前和未来的捷豹人类健康产品(包括CroFelemer、NP-300和任何含有原花青素或具有抗分泌机制的产品)商业化的独家权利。奈特放弃了向拉丁美洲扩张的第一谈判权。根据许可协议，奈特负责在加拿大和以色列境内申请和获得必要的监管批准，以及特许产品的营销、销售和分销。奈特将为所有特许产品支付转让价格，一旦达到某些监管和销售里程碑，公司可能会从奈特获得总计约1800万美元的付款，在最初的15年协议期限内应支付的款项。自本协议签署以来，该公司没有任何许可收入。

尽管我们可能会与Mytesi建立更多的企业合作伙伴关系，但我们的意图是保留在美国的所有或共同商业化和促销权，这样我们就不会主要成为一个收取版税的组织，我们反对达成任何需要拆分指示的Mytesi合作关系。我们寻求在短期内建立有限的地理合作伙伴关系，同时也考虑在胃肠护理和癌症的长期领域与领先的全球实体(不包括美国独家商业权)建立全球合作伙伴关系的可能性。

降低与产品开发相关的风险

降低风险是我们产品开发计划的重点。Mytesi是FDA批准的用于接受抗逆转录病毒治疗的成人艾滋病毒/艾滋病患者的一流慢性非感染性腹泻适应症。FDA批准的这一新药申请(“NDA”)为我们提供了在寻求批准也是慢性或慢性发作适应症的额外后续适应症时利用这些相应安全数据的能力。为了进一步降低风险，我们实施了以下方法：首先，我们与KOL会面，包括在医学会议上。接下来，我们将与患者和KOL确认未满足的医疗需求，并讨论患者登记和试验实施的可行性。然后，我们制定与FDA讨论的协议，如果可能的话，寻求特殊协议评估。我们的目标是尽我们所能降低项目的风险，到

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现在是我们开始投入大量资金进行临床试验的时候了，特别是监管途径。我们相信，这种方法将为我们正在开发的产品带来更好的长期结果。

我们将继续就上述适应症寻求美国以外的合作伙伴，同时专注于直接在美国的开发和商业准入。我们还专注于研究NP—300的各种胃肠道适应症。NP—300是一种专有的美洲虎制药产品，一种标准化的植物提取物不同于crofelemer，也可持续地来源于 巴豆(Croton Lechleri)树。

我们认为，NP-300的作用机制与CroFelemer相似，生产成本明显较低，可能会支持从FDA获得优先审查凭证的努力，用于缓解症状和治疗中重度腹泻，包括细菌、病毒和寄生虫感染，包括霍乱弧菌，引起霍乱的细菌。FDA向TDPRV的药物开发商提供优先审查代金券，以激励他们开发被忽视的疾病和罕见的儿科疾病的治疗方法。此外，我们认为，在全球范围内，NP-300代表着作为第二代抗分泌剂的长期流水线机会，用于治疗多种胃肠道疾病--特别是在资源有限的国家，在这些国家，商品成本是一个因素，部分原因是这些地区通常存在每年降低药品价格的要求。

该公司此前在孟加拉国的一项研究中公布了用于治疗霍乱患者腹泻的克罗菲莱姆的第二阶段数据。NAPO计划遵循类似的临床研究设计，以支持开发用于霍乱相关适应症的NP-300。我们的产品组合开发战略基于识别潜在高价值的适应症，因为它们满足了显著或全球未得到满足的重要医疗需求，然后对适应症开发优先事项、第二代产品流水线开发以及全球合作目标进行战略性排序。

我们的专有胃肠道疾病产品技术是人类和兽医适应症产品管道的核心。CroFelemer也是Canalevia-CA1的活性药物成分(“API”)，这是我们的处方药产品，由FDA有条件地批准，并推出用于犬的CID。

NAPO治疗公司为治疗SBS等孤儿指征提供了新的机会

捷豹正在战略上为其药物开发流水线寻求多个重要的目标：CTD、SBS和CDDS的CroFelemer。捷豹与纳波治疗公司的独家许可协议为欧洲提供了永久的、承担特许权使用费的许可，包括传统条款，如在欧洲销售的特许权使用费、供应协议以及使用纳波治疗公司为捷豹全球开发和批准活动生成的所有数据的权利。

竞争

几家规模大得多的制药公司在胃肠道领域与我们竞争。

成人HIV/AIDS患者的腹泻。我们不知道有任何其他FDA批准的药物用于缓解艾滋病毒/艾滋病患者的腹泻症状。HIV/AIDS腹泻患者也可以使用洛哌丁胺或洛莫替尔，但这些药物会影响运动，这可能会导致反跳性腹泻，不建议长期使用。患者可能使用的其他药物包括非处方药止泻药物，如Mylanta或Kaopectate。

癌症治疗相关的腹泻。我们不知道有任何FDA批准的药物专门用于预防接受标准化疗或不接受标准化疗的靶向治疗患者的癌症治疗相关腹泻。阿片类药物和非处方药通常用于治疗化疗引起的腹泻，但这些药物会影响运动能力。某些酪氨酸激酶抑制剂化疗药物有腹泻的严重副作用。例如，FDA的指南建议在开始使用奈拉替尼进行辅助治疗之前先预防腹泻。

CDD。我们不知道有任何FDA批准的药物专门用于CDD。

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SBS伴肠功能衰竭。在美国，武田制药的GATTEX^®(替杜鲁肽)适用于治疗1岁及以上的成人和1岁及以上的儿童患者，这些患者患有依赖肠外支持的SBS。Zorbtive^®是一种重组人生长激素，用于治疗接受专门营养支持的成年患者的SBS。据我们所知，美国或世界其他地区(ROW)还没有批准任何药物来减少肠外支持，从而减少SBS患者的高粪量和腹泻。

腹泻型肠易激综合征。2015年，两种药物被批准用于治疗腹泻，主要是肠易激综合征，Allergan plc的Viberzi和Xifaxan，这两种药物由Valeant制药国际销售。此外，Lotronex于2000年获得FDA批准，但被撤出市场，后来根据一项风险管理计划于2002年重新推出。除了Lotronex之外，Viberzi和Xifaxan的赞助商都利用广泛的媒体和平面宣传来将这些产品商业化。

感染性腹泻。我们不知道有任何FDA批准的药物专门作为抗分泌药来改善大便一致性。ORS，无论是否使用抗生素，是目前治疗感染性腹泻的标准。NP-300提供了第一种抗分泌性止泻药物，可能会减少腹泻的持续时间，包括其后遗症，如住院。

制造业

用于生产的植物材料是从巴豆中提取和提纯的天然植物乳胶(CPL)，巴豆是雨林中一种广泛分布的自然再生树木，作为可持续收获计划的一部分进行管理。这种树在几个南美国家都有发现，一直是长期可持续收获研究和开发工作的重点。NAPO的合作供应商获得CPL，并安排将CPL发货给NAPO的第三方合同制造商。

纳波的第三方合同制造商、总部设在印度的Glenmark生命科学有限公司(“Glenmark”)是一家以研究为导向的全球性综合制药公司，也是纳波在米特西的活性药物成分CroFelemer的制造商。Glenmark利用专有的制造工艺将CPL加工成CroFelemer。加工过程在FDA批准的Glenmark工厂进行。此外，NAPO正在建立第二个加工厂，将由Indena S.p.A.(“Indena”)运营，Indena S.p.A.是一家总部位于意大利米兰的合同制造商，致力于识别、开发和生产从植物中提取的高质量活性成分，用于制药、保健食品和个人护理行业。INDENA已完成必要的验证活动，以获得批准，成为克罗费勒姆药物物质的制造商。

正如2023年1月25日宣布的那样，在意大利药品管理局(AIFA)注册CroFelemer原料药来源的必要程序已经顺利完成。因此，INDENA生产的一批批CroFelemer原料药现在可以被捷豹用于进一步的开发工作。这是正在进行的将INDENA确立为另一家获得批准的农用弹力球制造商过程中的一个关键里程碑，因为我们正在努力支持随着FDA可能批准克罗菲尔姆用于新的适应症，包括批准CTD，预计将增加的弹力球制造需求。

药用植物专有图书馆

我们拥有一个拥有2300多种药用植物的专有图书馆。

知识产权

商标

我们计划以我们选择的一个或多个商标销售我们的所有产品，我们将拥有与这些商标相关的所有权利、所有权和利益，包括所有商誉。Mytesi是纳波拥有的注册商标。捷豹动物健康是捷豹拥有的商标。

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许可协议

专利组合

纳波

NAPO拥有一系列专利和专利申请，涵盖从Croton spp中分离出来的原花青素聚合物的配方和处理方法。或Calophyllum spp.，包括Mytesi(CroFelemer)。

NAPO拥有一系列专利，这些专利源于国际专利申请出版物WO2012/058664，涵盖治疗艾滋病毒相关性腹泻的方法，以及使用从巴豆中分离的原花青素聚合物治疗高效抗逆转录病毒疗法(HAART)相关性腹泻的方法。或Calophyllum spp.，包括CroFelemer。在美国，有两项已颁发的专利，分别是美国8962,680和美国9,585,868，这两项专利都将于2031年10月31日到期。在美国以外，治疗艾滋病毒相关性腹泻的方法已在澳大利亚、欧洲、香港、日本、肯尼亚、墨西哥、俄罗斯、乌克兰、南非和津巴布韦获得专利保护，截止日期为2031年10月31日，巴西、香港和中国正在等待申请。NAPO还拥有与治疗腹泻为主的肠易激综合征的方法、治疗便秘为主的肠易激综合征的方法以及治疗炎症性肠病、家族性腺瘤性息肉病和结肠癌的方法相关的专利家族，这些方法是使用从巴豆属植物中分离出来的原花青素聚合物。或Calophyllum spp.，包括CroFelemer。特别是，对于腹泻型肠易激综合征，NAPO拥有两项已颁发的美国专利，分别为8,846,113美元和9,980,938美元，将于2027年2月9日到期，并在澳大利亚、加拿大、欧洲、海湾国家、香港、日本、韩国、墨西哥、新西兰、新加坡、泰国和台湾获得专利，并在孟加拉国和委内瑞拉等待申请，所有专利预计都将于2027年4月30日到期；对于便秘为主的肠易激综合征，NAPO拥有三项已授权的美国专利，期限至少为2027年4月30日，在澳大利亚、加拿大、欧洲、香港、墨西哥、新西兰和新加坡的专利预计都将于2027年4月30日到期；对于炎症性肠病、家族性腺瘤性息肉病和/或结肠癌，NAPO拥有两项已授权的美国专利，分别为US 8,852,649和US 9,987,250，期限至少至2028年1月4日，以及在澳大利亚、香港、欧洲和加拿大的已授权专利，预计将于2027年4月30日到期。NAPO拥有一项治疗奈拉替尼与克罗菲莱姆联合治疗CID的美国专利，以及相关的延续申请，该申请也针对2018年3月9日提交的有效治疗CID，以及美国以外的多项未决的国家阶段申请，也针对使用克罗菲莱姆治疗CID，有效提交于2020年6月19日。此外，NAPO拥有两个专利家族，每个家族在美国、澳大利亚、加拿大、中国、欧洲、以色列、约旦、日本和海湾国家都有未决的申请，分别针对SBS和CDD的治疗，每个专利家族都于2018年5月31日提交。NAPO还申请了2021年11月23日提交的“治疗急性感染后胃肠道疾病的方法和组合物”的国际申请。

用于制备从巴豆中分离的原花青素聚合物的方法。或Calophyllum spp.，包括CroFelemer，Napo在印度、南非和欧亚大陆拥有已颁发的专利，期限至少到2029年8月26日。NAPO还在巴西、印度和俄罗斯拥有已颁发的专利，在委内瑞拉还有一项正在申请中的申请，该申请还包括从巴豆中分离出来的原花青素聚合物的制造方法。或Calophyllum spp.，包括croFelemer，期限至少到2032年1月17日。最后，NAPO拥有两项美国专利，涉及一种NP 500(去甲二氢愈创木酸(NDGA))的配方及其在治疗一种新陈代谢疾病方面的用途，该疾病的期限至2031年4月23日。

NAPO还有两项针对阿尔斯通衍生物及其盐类及其用于治疗精神病的国际申请，分别于2022年6月14日和2022年10月26日提交。

NAPO向NAPO治疗公司颁发许可证

2021年8月，NAPO与NAPO治疗公司签署了一项许可协议，以研究、开发、制造和商业化NAPO在欧盟(不包括俄罗斯)和欧洲特定非欧盟国家的特定适应症的植物性CROFELEMER和NP-300候选药物产品，这些权利和义务由由NAPO EU S.p.A.与Dragon Spac(合并后)合并而成的合并公司承担

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该公司使用Napo治疗公司的名称)。该许可协议授予Napo Treeutics治疗SBS-IF、HIV相关腹泻以及先天性疾病患者IF相关腹泻的症状缓解和治疗的权利。

政府监管

FDA和州和地方司法管辖区以及其他国家和地区的类似监管机构对参与处方药临床开发、制造、营销和分销的公司提出了大量和繁重的要求，如捷豹及其子公司正在商业化和/或开发的那些处方药。这些机构和其他联邦、州和地方实体对NAPO候选药品的研发、测试、制造、质量控制、安全、有效性、标签、储存、记录保存、批准、广告和促销、分销、批准后监测和报告、抽样和进出口等方面进行监管。为了遵守NAPO寻求营销并随后销售其处方药产品的每个司法管辖区的监管要求，NAPO建立了流程和资源，以监督其产品的开发、审批过程和推出，并定位这些产品以获得市场份额。

美国政府监管

人体处方药

在美国，FDA根据联邦食品、药物和化妆品法案(“FDCA”)及其实施条例批准和监管药品。

获得监管批准以及随后遵守适用的联邦、州、地方和外国法规的过程需要大量的时间和财力。在产品开发过程、批准过程或批准后的任何时候，如果申请人未能遵守适用的美国要求，可能会受到各种行政或司法制裁，例如FDA拒绝批准未决的新药申请(“NDA”)、撤回批准、实施临床搁置、发出警告信、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、拒绝政府合同、恢复原状、退货或民事或刑事处罚。

FDA在人类处方药在美国上市之前所需的程序通常包括以下几个方面：

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临床前研究

临床前研究包括对药物产品的化学、毒性和配方的实验室评估，以及评估潜在安全性和有效性的动物研究。IND赞助商必须将临床前试验的结果、生产信息、分析数据以及任何可用的临床数据或文献等提交给FDA作为IND的一部分。即使在IND提交之后，一些临床前试验也可能继续进行。IND在FDA收到后30天自动生效，除非在此之前FDA对一项或多项拟议的临床试验提出担忧或问题，并将临床试验搁置。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题。因此，提交IND可能不会导致FDA允许临床试验开始。

人类处方药的临床试验

临床试验涉及在符合GCP要求的合格研究人员的监督下，根据临床方案给人类受试者服用研究用新药，其中包括要求所有研究受试者以书面形式提供参与任何临床试验的知情同意书。临床试验是在详细说明试验的目标或终点、用于监测安全性的参数以及要评估的有效性标准的方案下进行的。根据IND，每个临床试验的方案和任何后续的方案修改都必须提交给FDA。此外，参与临床试验的每个机构的IRB必须在该机构开始临床试验之前审查和批准任何临床试验的计划。有关某些临床试验的信息必须在特定的时间框架内提交给美国国立卫生研究院(NIH)，以便在其www.Clinicaltrials.gov网站上公开传播。

人体临床试验通常分三个连续阶段进行，这三个阶段可能会重叠，也可能会合并：

详细说明临床试验结果的进展报告必须至少每年向FDA提交一次，如果发生严重的不良事件，则更频繁地提交。第一阶段、第二阶段和第三阶段临床试验可能不会在任何指定的时间内成功完成，或者根本不会成功完成。此外，FDA或赞助商可随时以各种理由暂停或终止临床试验，包括发现研究对象面临不可接受的健康风险。同样，如果一项临床试验不是按照该委员会的要求进行的，或者如果该药物对患者造成了意想不到的严重伤害，IRB可以暂停或终止对其所在机构的临床试验的批准。

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人类健康处方药特别议定书评估

特别规程评估(“SPA”)程序旨在通过允许FDA评估与某些临床试验的充分性相关的问题来促进FDA对药物的审查和批准，包括可构成NDA中药物产品疗效声明的主要依据的第三阶段临床试验。根据临床试验赞助商的具体要求，FDA将在收到请求后45天内对方案进行评估，并回应赞助商关于主要疗效终点、试验进行和数据分析等方面的问题。

FDA最终评估试验的方案设计和计划分析是否可以接受，以支持监管机构就所研究的适应症的有效性批准候选产品。FDA和赞助商之间关于SPA的所有协议和分歧必须在SPA信函或赞助商和FDA之间的会议记录中清楚地记录下来。

即使FDA同意在SPA流程下审查的协议中提出的设计、执行和分析，在下列情况下，FDA也可以撤销或更改其协议：

书面记录的SPA可以修改，除非在上述情况下，FDA和赞助商以书面形式同意修改方案，并且此类修改旨在改进研究，否则此类修改将被视为对FDA审查部门具有约束力。

人类处方药上市审批

假设成功完成所需的临床测试，临床前研究和临床试验的结果，以及与产品的化学、制造、控制和拟议的标签等相关的详细信息，将作为NDA的一部分提交给FDA，请求批准将该产品用于一个或多个适应症。在大多数情况下，提交保密协议需要缴纳高额的应用程序使用费。根据目前生效的处方药使用费法案(PDUFA)指南，FDA的目标是自标准NDA提交之日起10个月内让新的分子实体审查并对提交的NDA采取行动。这项审查通常需要12个月的时间，从NDA提交给FDA之日起算，因为FDA有大约两个月的时间来做出“备案”决定。

此外，根据经修订和重新授权的2003年《儿科研究公平法》，某些新药或新药补充剂必须包含足以评估药物在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性的数据；这将包括支持该产品对其安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药的信息。FDA可以主动或应申请人的要求，批准推迟提交部分或全部儿科数据，直到批准该产品用于成人或完全或部分免除儿科数据要求之后。

FDA还可能要求提交风险评估和缓解战略(“REMS”)，以确保药物的益处大于其风险。REMS计划可以包括药物指南、医生沟通计划、评估计划和/或确保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登记或其他风险最小化工具。

FDA还可能要求将其他信息作为NDA申请的一部分，如环境影响声明。FDA可以免除或推迟遵守其中的一些要求。

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FDA在接受备案之前，在提交后的前60天内对所有NDA进行初步审查，以确定它们是否足够完整，可以进行实质性审查。FDA可能会要求提供更多信息，而不是接受保密协议的申请。在这种情况下，申请必须连同附加信息一起重新提交。重新提交的申请在FDA接受备案之前也要进行审查。一旦提交的申请被接受，FDA就开始进行深入的实质性审查。FDA审查保密协议，以确定药物是否安全有效，以及制造、加工、包装或持有药物的设施是否符合旨在确保产品持续安全、质量和纯度的标准。

FDA可能会将新药的申请提交给咨询委员会。咨询委员会是由包括临床医生和其他科学专家在内的独立专家组成的小组，负责审查、评估和建议是否应该批准申请以及在什么条件下批准。咨询委员会的建议对FDA没有约束力，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。

在批准保密协议之前，FDA通常会检查生产产品的一个或多个设施。FDA将不会批准申请，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格下一致生产。此外，在批准NDA之前，FDA可能会检查一个或多个临床试验地点，以确保符合GCP要求。

在评估了NDA和所有相关信息后，包括咨询委员会的建议(如果有)以及关于制造设施和临床试验地点的检查报告，FDA可能会发布一份批准信，在某些情况下，可能会发布一份完整的回复信。一封完整的回复信必须包含阻止FDA批准申请的特定项目的声明，还将包含确保NDA最终批准所必须满足的条件，并可能需要额外的临床或临床前测试，FDA才能重新考虑申请。即使提交了这一补充信息，FDA最终也可能决定该申请不符合批准的监管标准。如果这些条件得到了FDA的满意，FDA通常会签发一封批准信。批准函授权该药物的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。

即使FDA批准了一种产品，它也可以限制批准的产品使用适应症，要求在产品标签中包括禁忌症、警告或预防措施，要求进行批准后的研究，即第四阶段临床试验，以在批准后进一步评估药物的安全性，要求测试和监督计划在产品商业化后对产品进行监控，或施加其他条件，包括分销和使用限制或REMS下的其他风险管理机制，这可能会对产品的潜在市场和盈利能力产生重大影响。FDA可以根据上市后研究或监测计划的结果，阻止或限制产品的进一步营销。在批准后，对批准的产品的某些类型的更改，如增加新的适应症、制造更改和额外的标签声明，将受到进一步的测试要求和FDA的审查和批准。

人类处方药的审批后要求

根据FDA批准生产或分销的药品须受到FDA普遍和持续的监管，其中包括与记录保存、定期报告、产品抽样和分销、广告和促销以及报告产品不良反应有关的要求。在批准后，对批准的产品的大多数更改，如增加新的适应症或其他标签声明，都要经过FDA的事先审查和批准。临床试验或数据必须支持新的辅助适应症。此外，对任何上市产品和制造此类产品的机构，也继续规定每年的使用费，以及为临床数据的补充应用支付新的申请费。

FDA可能会施加一些批准后的要求，作为批准NDA的条件。例如，FDA可能要求进行上市后测试，包括第四阶段临床试验和监测，以进一步评估和监测产品在商业化后的安全性和有效性。

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此外，药品制造商和其他参与生产和分销经批准的药品的实体必须向FDA和州机构登记其机构，并接受FDA和这些州机构的定期突击检查，以确保遵守cGMP要求。对制造工艺的更改受到严格监管，通常需要FDA事先批准才能实施。FDA的规定还要求调查和纠正与cGMP要求的任何偏差，并对赞助商和赞助商可能使用的任何第三方制造商提出报告和文件要求。因此，制造商必须继续在生产和质量控制上花费时间、金钱和精力，以保持cGMP合规性。

一旦批准，如果没有保持对监管要求和标准的遵守，或者如果产品进入市场后出现问题，FDA可能会撤回批准。后来发现产品存在以前未知的问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，或生产工艺，或未能遵守法规要求，可能导致强制修订批准的标签以添加新的安全信息；实施上市后研究或临床试验以评估新的安全风险；或根据REMS计划实施分销或其他限制。其他潜在后果包括但不限于：

FDA对投放市场的产品的营销、标签、广告和促销进行严格监管。只能根据批准的适应症和根据批准的标签的规定推广药物。FDA和其他机构积极执行禁止推广标签外用途的法律法规，被发现不当推广标签外用途的公司可能会承担重大责任。此外，FDA还对批准产品的纯度和/或一致性进行监管。如果产品被认为掺假，可能会导致如上所述的严重后果以及民事和刑事处罚。

人类处方药的环境管理法规

NAPO和NAPO治疗公司打算利用EMA对SBS和CDD的SBS和CDD适应症的孤儿药物营销授权激励措施，以满足欧盟许可地区的需求。EMA已经制定了一项监管程序，以确保赞助商有资格获得药品的奖励，并以快速的方式向适当的患者群体提供奖励。EMA负责对集中营销授权申请(MAA)进行科学评估。一旦获得欧盟委员会的批准，集中式MAA在所有欧盟成员国、冰岛、挪威和列支敦士登都有效。

集中授权程序

在集中授权程序下，制药公司向EMA提交单一的营销授权申请。这允许营销授权持有人在单一营销授权的基础上营销药物，并向整个欧盟的患者和医疗保健专业人员提供该药物。

EMA的人用药品委员会(“CHMP”)或兽药委员会(“CVMP”)对申请进行科学评估，并就该药物应否上市提出建议。然而，根据欧盟法律，EMA无权实际允许

目录表

在不同的欧盟国家进行市场营销。欧盟委员会是所有中央授权产品的授权机构，它根据EMA的建议做出具有法律约束力的决定。本决定在收到环境管理协会的建议后67天内作出。

一旦获得欧盟委员会的批准，集中营销授权在所有欧盟成员国以及欧洲经济区(EEA)国家冰岛、列支敦士登和挪威都有效。委员会的决定发表在《社区人用药品登记簿》上。

对于某些类型的产品，如生物技术药物产品、孤儿药物产品以及含有用于治疗艾滋病、癌症、神经退行性疾病、糖尿病、自身免疫和病毒疾病的新活性物质的药物产品，必须实行集中程序。

有条件的营销授权

EMA支持开发解决未得到满足的医疗需求的药物。为了公众健康的利益，申请人可以在不像通常要求的那样全面的临床数据上获得有条件的上市授权，在这种情况下，立即获得药物的好处超过了仍然需要额外数据所固有的风险。

如果人用药物用于治疗、预防或诊断严重衰弱或危及生命的疾病，则符合条件。这包括孤儿药物。它的使用也用于公共卫生紧急情况(例如，大流行)。对于这些药物，也可能接受不太全面的药物和非临床数据。法律依据是(欧共体)第726/2004号条例第14-a条。关于授予有条件销售授权的规定在(EC)第507/2006号条例中作了进一步阐述。

准则和条件

EMA的CHMP如果发现满足以下所有标准，则可对药品授予有条件的营销授权：

有条件营销授权的有效期为一年，可每年续签。一旦授予有条件的营销授权，营销授权持有人必须在规定的时间内履行特定义务。这些义务可能包括完成正在进行的或新的研究，或者收集更多的数据，以确认药物的益处-风险平衡仍然是积极的。EMA在该药的欧洲公众评估报告中公布了上市授权的条件。

一旦上市授权持有人履行了规定的义务，并且完整的数据证实药品的益处继续大于其风险，上市授权就可以转换为标准的营销授权(不再受特定义务的约束)。最初，这项规定的有效期为五年。然后可以续签，有效期无限制。

对于任何药物，如果新数据显示该药物的好处不再大于其风险，EMA可以采取监管行动，例如暂停或撤销上市授权。如果公司不遵守强加的义务，EMA也可以采取监管行动。

目录表

尽管早些时候获得了批准，但它保证该药物符合严格的欧盟安全、疗效和质量标准，并且在获得批准后仍会产生全面的数据。它提供了一个基于具有法律约束力的义务、保障措施和控制的强大的授权后监管框架。

这些措施包括：

有条件销售许可申请者指南

EMA建议申请者在开发过程的早期通过科学建议或礼仪援助与EMA讨论他们的发展计划。还鼓励卫生技术评估机构及早参与，这可以通过环境管理协会的平行磋商程序来实现。申请人应在其提交销售许可申请意向的通知中注明请求有条件的销售许可。他们应该在提交申请前六到七个月提交这份文件。EMA还鼓励申请者与EMA进一步讨论他们的计划，作为提交前会议的一部分。对于被认为适合有条件销售授权的产品，EMA还鼓励申请者考虑申请加速评估。

申请人应在其营销授权申请中包括有条件营销授权的正式请求。CHMP将与申请一起评估这一请求。关于实施(EC)第726/2004号条例范围内的人用药品有条件上市授权的(EC)第507/2006号条例所需的科学应用和实际安排的指南。

在特殊情况下与授权的区别

在特殊情况下，在缺乏全面数据的情况下，EMA也可以批准营销授权。与有条件的营销授权不同，有条件的营销授权是在赞助商在商定的时间框架内提供此类数据的可能性下批准的，而EMA可以在特殊情况下批准，即使在授权之后也无法获得全面的数据。这种授权途径通常不会导致标准的营销授权。

EMA的孤儿药物开发激励措施

礼仪协助

EMA专门为孤儿药物提供一种形式的科学建议，称为方案援助。这使得赞助商能够得到关于证明药物的质量、益处和风险所需的研究类型的问题的答案，以及关于药物显著益处的信息。议定书援助以较低的费用提供指定的孤儿药物，并与取决于赞助商状况的费用减免比例挂钩。主办方可以请求协议协助的次数没有限制。

EMA鼓励赞助商考虑协调EMA提供方案援助的时间与FDA提供科学建议的请求。可以获得与FDA平行的科学建议。

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进入集中授权程序

所有指定的孤儿药物在欧盟都经过中央营销授权评估。这允许公司向EMA提出单一申请，导致欧盟委员会的单一意见和单一决定，在所有欧盟成员国都有效。赞助商还可以通过指定孤儿获得有条件的批准，这是在中央程序下进行的。

十年的市场排他性

一旦获得批准，授权的孤儿药物将受益于十年的保护，使其免受与具有类似适应症的类似药物的市场竞争。对于也符合在审查孤儿药物指定时批准的商定的儿科调查计划的药物，这一保护期延长两年。

为微型、小型和中型企业(“中小企业”)提供额外奖励

被归类为中小企业的公司在开发孤儿药物时受益于进一步的激励措施。这些措施包括来自EMA中小企业办公室的行政和程序援助，以及降低费用。

减费

申请指定孤儿药物的公司为监管活动支付的费用较低。这包括降低协议协助、营销授权申请、授权前检查、批准后申请更改营销授权的费用，以及降低年费。根据现有预算，每年都会修订减费办法。

EMA助学金

EMA不为孤儿药物的赞助商提供研究资助，但可以从欧盟委员会和其他来源获得资金：

成员国的激励措施

欧盟委员会关于支持研究、开发和获得孤儿药品的欧盟和成员国奖励措施清单，详细说明了欧盟成员国可为指定孤儿药物提供的奖励措施。

指定孤儿后的活动

被指定为孤儿使赞助商有资格获得许多孤儿奖励。赞助商需要遵守在授予指定后举行的各种活动。赞助商应提交所有岗位指定活动，包括年度报告。有关使用IRIS的信息和指南，请参阅IRIS主页。赞助商必须向EMA提交一份年度开发报告，总结药物开发的状况。

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被指定为孤儿的药物的赞助商还应记住在适当的时间申请儿科调查计划(PIP)、延期或豁免，如儿科法规所规定的。

赞助商还需要在营销授权时提交孤儿指定的维护申请，才有资格获得为期十年的市场排他性激励。

有效和完整的PIP可以使赞助商有资格在审查孤儿药物指定时授予的十年市场独家经营权的基础上延长两年的市场独家经营权。将孤儿指定从一个赞助商转移到另一个赞助商是可能的。转账是免费的。赞助商还可以要求删除孤儿称号。

EMA同情心使用计划

同情使用是一种治疗选择，允许使用未经授权的药物。在严格的条件下，开发中的产品可以提供给患有没有令人满意的授权疗法的疾病的患者群体，以及无法进入临床试验的患者。EMA通过CHMP提供建议，但这些建议并没有建立法律框架。同情使用方案由成员国协调和实施，成员国制定自己的规则和程序。

该工具由(EC)第726/2004号条例第83条设立，旨在：

只有当药物有望帮助患有危及生命、持续时间长或严重虚弱的疾病的患者，而这些疾病不能用目前授权的任何药物令人满意地治疗时，这些计划才会实施。该药物必须正在进行临床试验或已进入上市授权申请程序，虽然早期研究通常已经完成，但其安全性概况和剂量指南可能尚未完全建立。

如何征求意见以供同情之用

国家主管当局可以就如何管理、分发和使用某些同情用途的药品征求EMA的意见。CHMP还确定了哪些患者将受益，成员国在作出决定时应注意这些建议。

制造商和营销授权申请者不应联系EMA征求意见，但他们可能希望将国家一级正在进行的申请通知EMA。国家主管当局将通知EMA，如果他们正在向一组患者提供产品以供同情使用。

与个人基础治疗(命名患者计划)的比较

同情的使用不应该与以病人命名为基础的治疗相混淆，后者是指医生在获得授权之前直接从制造商那里获得药物。这是在医生直接负责的个人基础上进行的，不需要通知急诊医生。

一般来说，尚未授权的药物首先通过临床试验提供，在向患者提供同情使用计划之前，应该始终考虑将患者纳入试验。

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体恤使用建议

EMA的建议涵盖了一种药物在整个欧盟的同情使用计划中应该如何使用，以及可能从治疗中受益的患者类型。EMA不会在药物获得上市授权后更新其建议，因为有关该药物使用的所有相关信息都可在其欧洲公共评估报告(EPAR)中找到。然而，同情使用计划可能会在某些成员国继续进行，直到药物进入市场。

对儿科药物的奖励和激励

欧盟为儿童药物的开发提供了几项奖励和激励措施。欧盟各地授权的药品，其儿科调查计划的研究结果包括在产品信息中，有资格将其补充保护证书延长六个月。即使研究结果是否定的，情况也是如此。

对于孤儿药物，奖励措施是额外两年的市场排他性。

EMA免费为有关儿科药物开发的问题提供科学咨询和方案援助。已获授权但不受专利或补充保护证书保护的专门为儿童开发的药物有资格获得儿科使用市场授权(“PUMA”)。如果获得PUMA，该产品将受益于10年的市场保护作为激励。上述措施可以得到其他激励措施的补充，以支持儿科医疗产品的研究、开发和供应。

市场排他性：孤儿药

一旦在欧盟获得上市授权，孤儿药物将受益于十年的市场排他性。这项措施旨在通过保护治疗罕见疾病的药物免受具有类似适应症的类似药物的竞争，鼓励开发治疗罕见疾病的药物，这些药物在排他期内不能销售。市场排他性是欧盟委员会授予具有孤儿称号的特定临床适应症的孤儿奖励。

每一种被指定为孤儿的适应症都将为该特定适应症授予十年的市场排他性。一种药物具有针对不同情况的多个孤儿名称，将受益于与其不同的孤儿名称相关的单独的市场排他期。

为了从市场排他性中获益，一种药物必须在上市授权时保持其孤儿称号。

延长市场专营期

当具体研究的结果反映在针对儿科人群的产品特性摘要(“SmPC”)中，并根据完全符合的PIP完成时，孤儿指定疾病的市场专营期将再延长两年。

欧盟委员会根据儿科委员会的积极合规性检查和CHMP的意见批准延期，并将这一信息纳入社区孤儿医疗产品登记。

市场专营期的检讨

《孤儿条例》第8条第(2)款规定，在某些情况下，成员国可以要求将市场排他性从十年减至六年。

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市场专营权届满

当一种适应症的市场专有期结束时，该适应症的孤立指定期满，欧盟委员会将其从CHMP中删除。

一旦与批准的药物相关的所有孤儿指定过期或被赞助商撤回，该药物就不再被归类为孤儿药物，也不再受益于孤儿激励。

欧盟新的化学实体排他性

在欧盟，新的化学实体，有时被称为新的活性物质，在获得营销授权后，有资格获得八年的数据独占性，并有另外两年的市场独占性。如果授予这种数据排他性，欧盟的监管机构在八年内不能参考创新者的数据来评估仿制药申请，之后可以提交仿制药营销授权申请，创新者的数据可能会被引用，但两年内不能获得批准。如果在这十年的头八年中，营销授权持有人获得了对一个或多个新治疗适应症的授权，那么整个十年的期限将延长到最多11年，而在授权之前的科学评估中，这些适应症被认为与现有疗法相比可以带来显著的临床益处。

欧洲联盟孤儿指定和排他性

在欧盟，EMA的孤儿药物产品委员会授予ODD，以促进产品的开发，这些产品旨在诊断、预防或治疗影响欧盟共同体不超过10,000人中的5/10的危及生命或慢性衰弱的疾病，并且尚未授权对其进行令人满意的诊断、预防或治疗(否则该产品将对受影响的人产生重大好处)。此外，被指定用于诊断、预防或治疗危及生命、严重虚弱或严重和慢性疾病的产品，以及在没有激励措施的情况下，该药物在欧盟的销售不太可能足以证明开发该医药产品的必要投资是合理的。

在欧盟，ODD使一方有权获得财政激励，如降低费用或免除费用，并在药品获得批准后授予十年的市场排他性。如果不再满足奇怪的标准，包括证明产品足够有利可图而不足以证明维持市场排他性是合理的，这一期限可能缩短至六年。在提交上市批准申请之前，必须申请ODD。ODD在监管审批过程中没有传达任何优势，也没有缩短持续时间。

欧盟儿科计划

在欧洲药品管理局，未经授权的新医药产品的营销授权申请必须包括在儿科人群中进行的研究结果，这符合与欧洲药品管理局儿科委员会(“PDCO”)商定的儿科调查计划或PIP。PIP规定了生成数据以支持正在寻求上市授权的药物的儿科适应症的时间和建议的措施。PDCO可以批准推迟实施PIP的部分或全部措施的义务，直到有足够的数据证明该产品在成人中的有效性和安全性。此外，当不需要或不适合提供儿科临床试验数据时，PDCO可以免除提供这些数据的义务，因为该产品可能对儿童无效或不安全，该产品预期用于治疗的疾病或状况仅发生在成人人群中，或者当该产品对儿科患者的现有治疗没有显著的治疗益处时。一旦在欧盟所有成员国获得营销授权，并且研究结果包含在产品信息中，即使是否定的，该产品也有资格获得六个月的补充保护证书延期。对孤儿药品指定药品，10年市场专营期延长至12年。

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欧洲的临床试验法规

在欧盟，根据目前适用的临床试验指令2001/20/EC和关于GCP的指令2005/28/EC，已通过欧盟成员国的国家立法实施了欧盟临床试验批准制度。根据这一制度，申请人必须获得进行临床试验的欧盟成员国的国家主管部门的批准，如果要在多个成员国进行临床试验，则必须获得多个成员国的批准。此外，只有在每个研究地点的独立伦理委员会发表了赞成的意见后，申请人才能在特定的研究地点开始临床试验。临床试验申请必须附带有2001/20/EC号指令和2005/28/EC号指令以及欧盟个别成员国的相应国家法律规定的支持信息的研究药品档案，并在适用的指南文件中进一步详细说明。2014年4月，欧盟通过了新的临床试验条例(EU)第536/2014号，该条例将取代目前的临床试验指令2001/20/EC。预计新的临床试验法规(欧盟)第536/2014号可能于2021年底生效，某些类型的临床试验有三年的过渡期。它将彻底改革欧盟目前的临床试验审批制度。具体地说，这项将直接适用于所有欧盟成员国的新规定旨在简化和精简欧盟临床试验的审批。例如，新的临床试验规例规定，通过单一入口点简化申请程序，并严格规定临床试验申请的评估截止日期。

美国其他医疗保健法

除了FDA对药品和生物制品营销的限制外，美国其他联邦和州医疗监管法律还限制制药行业的商业行为，包括但不限于州和联邦反回扣、虚假声明、数据隐私和安全以及医生支付和药品定价透明度法律。

除其他事项外，美国联邦反回扣法规禁止任何个人或实体故意或故意直接或间接、公开或隐蔽地提供、支付、招揽、接受或提供任何报酬，以诱导或回报购买、租赁、订购、安排或推荐购买、租赁、或安排或推荐购买、租赁或订购根据Medicare、Medicaid或其他联邦医疗保健计划全部或部分可报销的任何商品、设施、物品或服务。“报酬”一词被广泛解释为包括任何有价值的东西。反回扣法规被解释为适用于药品制造商与处方者、购买者、处方管理人和受益人之间的安排。虽然有一些法定的例外情况和监管安全港保护一些常见的活动不被起诉，但例外情况和安全港的范围很窄。涉及可能被指控旨在诱导处方、购买或推荐的报酬的做法，如果不符合法定或监管例外或安全港的要求，可能会受到审查。未能满足特定适用的法定例外或监管安全港的所有要求，并不意味着根据美国联邦反回扣法规，这种行为本身是非法的。取而代之的是，将根据对其所有事实和情况的累积审查，逐案评估这一安排的合法性。几家法院将该法规的意图要求解释为，如果涉及薪酬的安排的任何一个目的是诱导转介联邦医疗保健覆盖的业务，则该法规已被违反。

此外，美国联邦《反回扣法规》下的意图标准被《患者保护和平价医疗法案》修订，该法案经2010年《医疗保健和教育和解法案》修订，或统称为《ACA》，以达到更严格的标准，使个人或实体不需要实际了解法规或违反法规的具体意图即可实施违规。此外，ACA编纂了判例法，根据联邦民事虚假索赔法案的目的，包括因违反美国联邦反回扣法规而产生的物品或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔。大多数州也有反回扣法，该法规定了类似的禁令，在某些情况下，可能适用于任何第三方付款人报销的物品或服务，包括商业保险公司。

联邦虚假索赔和民事罚款法律，包括民事虚假索赔法案，禁止任何人或实体在知情的情况下提供或导致提交虚假、虚构或

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向联邦政府支付或获得联邦政府批准的欺诈性索赔，故意制作、使用或导致制作或使用虚假记录或陈述，对向联邦政府提出虚假或欺诈性索赔具有重要意义，或故意做出虚假陈述以避免、减少或隐瞒向美国联邦政府付款的义务。索赔包括对提交给美国政府的金钱或财产的“任何请求或要求”。根据《民事虚假申报法》提起的诉讼可以由总检察长提起，也可以由个人以政府的名义提起诉讼。违反《民事虚假索赔法》可能会导致非常严重的罚款和三倍的损害赔偿。根据这些法律，几家制药和其他医疗保健公司已被起诉，罪名之一是涉嫌向客户免费提供产品，预期客户将为产品向联邦计划收费。其他公司也被起诉，因为这些公司营销未经批准或标签外用途的产品，导致提交虚假声明。公司还因涉嫌违反《反回扣法规和虚假申报法》而被起诉，这是公司与医疗从业者之间不允许的安排或公司向医疗从业者提供薪酬的结果。此外，民事罚款法规对任何被确定向或导致向联邦健康计划提出索赔的人施加处罚，该人知道或应该知道是为了没有按照索赔提供的项目或服务或者是虚假或欺诈性的项目或服务。许多州也有类似的欺诈和滥用法律或法规，适用于根据医疗补助和其他州计划报销的项目和服务，或者在几个州，无论付款人如何，都适用。

违反欺诈和滥用法律，包括联邦和州的反回扣和虚假索赔法律，可能会受到刑事和民事制裁，包括罚款和民事罚款，可能被排除在联邦医疗计划(包括联邦医疗保险和医疗补助)之外，返还和公司诚信协议，这些协议对公司施加了严格的运营和监督要求。这类公司的行政人员和雇员也可受到类似的制裁和处罚，以及监禁。鉴于实际和潜在的和解金额巨大，预计政府当局将继续投入大量资源，调查医疗保健提供者和制造商遵守适用的欺诈和滥用法律的情况。

联邦1996年《健康保险可携性和责任法案》(HIPAA)制定了额外的联邦刑事法规，其中禁止明知和故意执行或试图执行诈骗任何医疗福利计划(包括私人第三方付款人)的计划，明知和故意挪用或窃取医疗福利计划，故意阻碍对医疗违规行为的刑事调查，以及明知和故意伪造、隐瞒或掩盖重大事实，或作出任何与提供或支付医疗福利、项目或服务有关的重大虚假、虚构或欺诈性陈述。与美国联邦反回扣法规类似，ACA扩大了根据HIPAA创建的某些刑事医疗欺诈法规的覆盖范围，修改了意图要求，使个人或实体不需要实际了解法规或违反法规的具体意图即可实施违规。

此外，最近出现了一种趋势，即联邦和州政府加强了对支付给医生和某些其他医疗保健提供者的费用的监管。除其他事项外，ACA通过《医生支付阳光法案》对承保制造商实施了新的年度报告要求，这些制造商向医生和教学医院提供的某些付款和“价值转移”，以及医生及其直系亲属持有的所有权和投资权益。未能及时、准确和完整地提交所有付款、价值转移以及所有权或投资利益所需的信息，可能会导致每年高达15万美元的民事罚款，以及因“明知失败”而每年高达100万美元的民事罚款。承保制造商必须在随后每个日历年的第90天之前提交报告。此外，某些州要求实施合规计划，遵守制药业自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南，对向医生和其他医疗保健专业人员和实体提供的礼物、补偿和其他报酬或价值项目的营销做法和/或跟踪和报告施加限制。

NAPO还可能受到联邦政府和NAPO开展业务所在州的数据隐私和安全监管。经《卫生信息技术促进经济和临床保健法》修正的《HIPAA》及其各自的实施条例，包括《HIPAA》的最终版本

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2013年1月25日发布的综合规则对覆盖实体及其业务伙伴持有的可单独识别的健康信息的隐私、安全和传输提出了具体要求。除其他事项外，HITECH使HIPAA的安全标准直接适用于“商业伙伴”，即为覆盖实体创建、接收、维护或传输与为覆盖实体或代表覆盖实体提供服务相关的受保护健康信息的独立承包商或代理。HITECH还增加了对覆盖实体、商业伙伴和可能的其他人施加的民事和刑事处罚，并赋予州总检察长新的权力，可以向联邦法院提起民事诉讼，要求损害赔偿或禁制令，以执行联邦HIPAA法律，并寻求与提起联邦民事诉讼相关的律师费和费用。此外，州法律在某些情况下管理健康信息的隐私和安全，其中许多法律在很大程度上彼此不同，可能没有相同的要求，从而使合规工作复杂化。

动物保健处方药

根据FDCA，“药物”一词是指美国官方药典、美国官方顺势疗法药典或官方国家处方中承认的物品；用于诊断、治愈、缓解、治疗或预防人类或其他动物疾病的物品；以及食品以外旨在影响人类或其他动物身体结构或任何功能的物品。它还包括打算用作药物成分的物品。

一旦一种产品被确定为动物用药物，下一步就是确定它是否是一种新的动物药物。FDCA将新的动物药物(部分)定义为用于人以外动物的任何药物，其成分在经过科学培训和经验的专家中通常不被认为在其标签中规定的、推荐的或建议的条件下使用是安全有效的。根据最高法院对普遍承认的必要基础的解释，在所有实际目的中，没有动物药物，这些药物也不是新的动物药物。

根据FDCA，一种新的动物药物不能合法地引入州际商业，除非它是以下任一项的主题：

美国获得动物保健药合法营销地位的三条监管途径

批准

一种被批准的动物药物已经通过了NADA过程或ANADA过程来获得一种被批准的仿制动物药物。如果申请中的信息符合审批要求，FDA将批准该动物药物。FDA的批准意味着该药物按照标签使用是安全有效的。FDA的批准还确保药物的强度、质量和纯度在每一批都是一致的，药物的标签是真实、完整的，没有误导性。

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有条件批准

有条件的批准只适用于在特殊情况下用于次要物种或主要物种的某些动物药物。一种有条件批准的动物药物已经通过了FDA的批准程序，但该药物尚未达到完全批准的有效性标准。FDA的有条件批准意味着，当根据标签使用时，该药物是安全的，并具有“合理的疗效预期”。FDA的有条件批准也意味着该药物是正确生产的。

附条件批准有效期为一年。制药公司可以要求FDA每年更新有条件批准，最多延长四年，总共五年。在5年期间，制药公司可以合法销售兽药，同时收集剩余的有效性数据。在收集了剩余的有效性数据后，该公司向FDA提交申请以获得完全批准。该机构审查申请，并在适当时完全批准药物。

标引

被编入索引的动物药物是FDA合法销售的小物种未经批准的新动物药物索引中的一种药物，简称为“该索引”。顾名思义，列入该指数的药物是未经批准的，但具有合法的上市地位。它可以合法地出售，用于某些少数物种的特定用途。允许对下列药物进行索引：

为药品编制索引与药品审批流程有很大不同。索引在很大程度上依赖于FDA以外的一个合格专家小组。专家们审查了该药物在特定次要物种中的安全性以及该药物在预期用途上的有效性。专家小组中的所有专家都必须同意，如果按照标签使用，该药物的好处大于对接受治疗的动物的风险。如果FDA同意专家小组的意见，该机构会将该药物添加到指数中。

《动物保健品经营条例》

动物保健品的开发、批准和销售受每个国家的法律法规管辖，我们打算在必要时寻求批准在这些国家销售我们的处方药和非药物产品。为了遵守这些法规要求，我们建立了流程和资源，对我们产品的开发、审批过程和发布进行监督，并对这些产品进行定位，以便在每个市场获得市场份额。

某些美国联邦监管机构负责监督和监管美国境内的动物保健品。根据产品及其预期用途，这些机构可能包括FDA、美国农业部和环境保护局。用于动物的处方药的审批由FDA的CVM进行监管。此外，药品监督管理局还对被归类为受控物质的动物疗法进行监管。此外，在非药品的情况下，联邦贸易委员会可以管理所提出的营销和广告主张。

贴标签

FDA在管理动物药品的标签、广告和促销方面发挥着重要作用。欧盟和其他地区的监管机构也是如此。此外，在许多国家，动物保健品的广告和促销都受到法规的控制。这些规则通常将广告和促销限制在那些已由适用机构审查和批准的声明和用途上。我们将进行

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审查广告和促销材料，以符合我们销售候选产品的市场的当地和地区要求。

承保和报销

对于NAPO获得监管批准的任何药品的覆盖范围和报销状态，存在重大不确定性。在美国和其他国家的市场，因病情接受处方治疗的患者和提供处方服务的提供者通常依赖第三方付款人来报销全部或部分相关的医疗费用。患者不太可能使用NAPO的产品，除非提供保险，并且补偿足以支付NAPO产品的很大一部分成本。因此，NAPO获得监管部门批准用于商业销售的任何产品的销售，在一定程度上将取决于第三方支付者是否提供保险和足够的补偿。第三方付款人包括政府当局、管理医疗计划、私人健康保险公司和其他组织。在美国，确定第三方付款人是否将为药品或生物制品提供保险的过程通常与设定此类产品的价格或确定一旦保险获批后付款人将为产品支付的偿还率的过程是分开的。第三方付款人可以将承保范围限制在批准清单上的特定产品，也称为配方表，其中可能不包括FDA批准的特定适应症的所有产品。第三方付款人决定不承保Napo的候选产品，一旦获得批准，可能会减少医生对Napo产品的使用，并对Napo的销售、运营结果和财务状况产生实质性的不利影响。此外，第三方付款人决定为药品或生物制品提供保险并不意味着将批准适当的偿还率。可能无法获得足够的第三方补偿，以使NAPO能够维持足够的价格水平，以实现NAPO在产品开发方面的适当投资回报。此外，产品的承保范围和报销范围因付款人而异。一个第三方付款人决定承保某一特定的医疗产品或服务，并不能确保其他付款人也将为该医疗产品或服务提供保险，或将以适当的报销率提供保险。因此，覆盖范围的确定过程将需要NAPO分别为每个支付者提供使用NAPO产品的科学和临床支持，这将是一个耗时的过程。

在欧洲经济区，各国政府通过其定价和报销规则以及对国家医疗体系的控制来影响产品价格，这些体系为消费者承担了这些产品的大部分成本。一些司法管辖区实行正面清单和负面清单制度，在这种制度下，产品只有在政府同意报销价格后才能销售。为了获得报销或定价批准，其中一些国家可能要求完成临床试验，将特定候选产品的成本效益与目前可用的疗法进行比较。其他成员国允许公司固定自己的药品价格，但监控公司的利润。医疗保健成本特别是处方药的下行压力变得非常大。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。此外，在一些国家，来自低价市场的跨境进口对一国国内的定价施加了商业压力。

控制医疗成本已成为联邦、州和外国政府的优先事项，药品或生物制品的价格一直是这一努力的重点。第三方付款人除了质疑安全性和有效性外，还越来越多地挑战医疗产品和服务的价格，审查医疗必要性，审查药品或生物制品、医疗器械和医疗服务的成本效益。如果这些第三方付款人不认为Napo的产品与其他可用的疗法相比具有成本效益，他们可能不会在FDA批准后覆盖Napo的产品，或者如果他们这样做了，付款水平可能不足以让Napo销售其产品盈利。

医疗改革

美国医疗行业和其他地区的一个主要趋势是控制成本。政府当局和其他第三方付款人试图通过限制特定医疗产品的覆盖范围和报销金额来控制成本。例如，2010年3月颁布了ACA，其中除其他外，增加了医疗补助药品退税计划下大多数制造商所欠的最低医疗补助退税；引入了一种计算医疗补助药品退税计划下制造商所欠退税的新方法

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针对吸入、输液、滴注、植入或注射的药物；将医疗补助药品回扣计划扩大到对参加医疗补助管理保健计划的个人的处方的使用；对某些联邦医疗保险D部分受益人强制提供折扣，作为制造商在联邦医疗保险D部分覆盖的门诊药物的条件；根据制药公司在联邦医疗保健计划中的销售份额要求制药商支付新的年费；创建了一个新的以患者为中心的结果研究所，以监督、确定优先事项并进行临床疗效比较研究，以及为此类研究提供资金；创建独立支付咨询委员会，一旦任命，将有权建议对联邦医疗保险计划进行某些改变，这些改变可能导致处方药的支付减少；并在合作医疗中心建立医疗保险创新中心，以测试创新的支付和服务交付模式，以降低联邦医疗保险和医疗补助支出。自颁布以来，美国联邦政府推迟或暂停了ACA某些条款的实施。

NAPO预计，ACA和未来可能采取的其他医疗改革措施可能会导致更严格的覆盖标准、更低的报销，并对NAPO获得的任何批准产品的价格构成额外的下行压力。任何减少联邦医疗保险或其他政府资助计划的报销都可能导致私人支付者支付的类似减少。此外，最近，政府加强了对制造商为其销售产品定价的方式的审查。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止纳波能够产生收入、实现盈利或将纳波的药物商业化。

此外，2011年8月2日，2011年预算控制法案制定了国会削减开支的措施。一个赤字削减联合特别委员会的任务是建议在2013年至2021年期间至少削减1.2万亿美元的赤字，但该委员会无法达到所需的目标，从而触发了立法自动削减到几个政府项目。这包括2013年4月1日生效的每财年向提供者支付的联邦医疗保险总额减少2%，由于随后对该法规的立法修订，除非国会采取进一步行动，否则这一削减将持续到2025年。2013年1月2日，2012年美国纳税人救济法签署成为法律，其中包括进一步减少向几种类型的提供者支付的医疗保险，包括医院、成像中心和癌症治疗中心，并将政府追回向提供者多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。最近，政府对制造商为其销售的产品定价的方式进行了更严格的审查，导致最近国会进行了几次调查，并提出了一些法案，这些法案旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府对药品的报销方法。

纳波预计，未来将采取更多的州和联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗产品和服务支付的金额，这可能导致一旦获得批准，对纳波产品的需求减少或额外的定价压力。

其他监管考虑因素

我们相信，与人类食品安全、食品添加剂或食品中药物残留相关的监管规则将不适用于我们目前正在开发的产品，因为我们的动物处方药候选产品不适用于生产动物，但在欧洲和加拿大符合食用动物资格的马除外；我们的非处方药产品不受FDA授权管理的联邦食品、药物和化妆品法案第201(G)节的监管。

我们不认为我们的动物非处方药产品目前在美国受到监管。CVM只监管那些符合FDA动物药物、食品或饲料添加剂定义的动物补充剂。联邦食品、药品和化妆品法案将食品定义为“用于人类或其他动物的食品或饮料的物品，以及用作任何此类物品的成分的物品”。动物性食品不受上市前的批准，其设计目的是为接受它们的动物提供营养目的。饲料添加剂被定义为添加到动物饲料或水中的物品，如指导文件所示。我们的非处方药产品没有添加到食物中，也不是食物中的成分，也没有添加到任何动物的饮用水中。的确有

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我们无意直接或间接地将我们的非处方药产品作为动物性食品的组成部分。我们不认为我们的非处方药产品符合动物药物、食品或食品添加剂的定义，因此目前不受FDA的监管。

除上述规定外，我们可能还受州、联邦和外国医疗保健和/或兽医法律的约束，包括但不限于反回扣法律，因为我们可能会不时与兽医达成咨询和其他财务安排，兽医可能会开出或推荐我们的产品。如果我们与兽医的财务关系被发现违反了适用于我们的法律，我们可能会受到惩罚。

法律诉讼

有时，我们可能会卷入与正常业务过程中的索赔有关的诉讼。除“第3项法律程序”所述外，目前并无任何针对本公司的索赔或诉讼待决，最终处置可能会对本公司的经营业绩、财务状况或现金流产生重大不利影响。

企业信息

我们于2013年6月6日在特拉华州注册成立。我们的主要执行办公室位于加利福尼亚州旧金山松树街200号，Suite400，CA 94104，销售人类健康处方药，电话号码是(415)3718300。我们在松树街200号，Suite600，San Francisco，CA 94104，为捷豹动物健康增设了一个办公室。我们公司的网站是https://jaguar.health.本年度报告不包含本公司网站上包含的信息或可通过本网站获取的信息。我们有表决权的普通股在纳斯达克资本市场上市，交易代码为“JAGX”。于二零一七年七月三十一日，吾等根据本公司、NAPO、NAPO收购公司及NAPO代表之间于二零一七年三月三十一日订立的合并协议及计划完成对NAPO的收购(“合并”)。

员工

截至2023年12月31日，我们有49名员工。12名员工拥有医学博士、医学博士和/或博士学位。我们有23名员工从事研发活动，13名员工从事销售和市场营销工作。我们在意大利的纳波治疗公司有四名员工。我们的员工没有工会代表，也没有集体谈判协议的覆盖范围。

财产说明

我们的公司总部位于加利福尼亚州旧金山，目前我们从M&E，LLC租赁了10526平方英尺的办公空间。

项目1A.不包括风险因素。

公司的业务、财务状况和经营结果可能会受到许多因素的影响，无论是目前已知的还是未知的，包括但不限于以下描述的因素。任何或更多此类因素都可能直接或间接导致公司的实际经营业绩和财务状况与过去或预期的未来经营业绩和财务状况大不相同。这些因素中的任何一个，无论是全部还是部分，都可能对公司的业务、财务状况、经营结果和股票价格产生实质性的不利影响。以下信息应结合本年度报告第II部分第7项“管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析”以及第II部分第8项“财务报表和补充数据”中的合并财务报表和相关附注阅读。

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风险因素摘要

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以下是可能对我们的业务、运营和财务业绩产生不利影响的主要风险的摘要。

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与我们的业务相关的风险

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与我们的知识产权有关的风险

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与我们普通股相关的风险

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与我们的业务相关的风险

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我们的经营历史有限，预计会随着我们的增长而进一步亏损，可能无法实现或维持盈利。

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自2017年完成与Napo PharmPharmticals Inc.的合并以来，我们的业务主要专注于我们的主要处方药产品Mytesi的研究、开发和正在进行的商业化，FDA批准该产品用于抗逆转录病毒治疗的成人艾滋病毒/艾滋病患者的非感染性腹泻的症状缓解。因此，我们只有有限的有意义的历史业务来评估我们的业务和前景，还没有显示出有能力将Mytesi以外的任何人类健康产品广泛商业化，用于治疗艾滋病毒相关腹泻或动物健康产品，为我们的任何动物处方药候选产品获得任何必要的营销批准，或成功克服新兴领域的公司经常遇到的风险和不确定性，例如动物健康行业或一般的胃肠健康行业。到目前为止，我们的收入不足以抵消我们的支出，我们预计将继续产生重大的研发和其他支出。截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，我们的净综合亏损分别为4190万美元和4910万美元。截至2023年12月31日，我们的股东权益总额为490万美元。我们预计在可预见的未来将继续蒙受亏损，随着我们扩大产品开发活动，为我们的人类和兽药候选产品寻求必要的批准，为我们的非处方药产品进行特定物种的配方研究，以及增加商业化活动，亏损将从历史水平大幅增加。即使我们成功地开发了我们的一个或多个产品或候选产品并将其广泛商业化，我们预计在可预见的未来仍将继续亏损，而且我们可能永远不会盈利。如果我们无法实现或保持盈利，那么我们可能无法继续在计划水平上运营，并被迫减少或停止运营。

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正如我们在合并财务报表附注1中更全面地讨论的那样，我们认为，由于我们目前没有足够的现金资源为我们的运营提供资金，到2025年3月，或者从提交10-K表格之日起一年，我们是否有能力继续经营下去，我们认为存在很大的疑问。我们的财务报表不包括可能因这种不确定性的结果而产生的任何调整。如果我们不能继续作为一个有生存能力的实体，我们的股东可能会失去他们的投资。

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随着我们继续为现有的候选处方药或其他候选产品进行商业化努力，并进行必要的临床试验以获得任何必要的监管批准，我们预计将产生大量额外成本，这将增加我们的损失。

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NAPO于2016年9月开始销售用于艾滋病毒/艾滋病成人抗逆转录病毒治疗的Mytesi。捷豹于2021年12月推出Canalevia-CA1，用于治疗狗的化疗引起的腹泻(CID)。我们将需要继续投资发展我们的内部和第三方销售和分销网络，并在适用的情况下向胃肠健康行业的主要意见领袖，包括医生和兽医进行外联努力。

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我们正在积极寻找更多的产品进行开发和商业化，并将在可预见的未来继续投入大量资源开发Mytesi、NP-300和Canalevia-CA1。这些支出将包括与以下方面相关的费用：

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我们还可能在开发和商业化我们的产品时产生意想不到的成本。由于我们的开发活动和商业化努力的结果本质上是不确定的，成功完成我们当前或未来产品和候选产品的开发和商业化所需的实际金额可能比我们预期的要大。

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由于我们预计在可预见的未来将产生巨大的成本，如果我们不能成功地将我们当前或未来的任何产品或候选产品广泛商业化，或筹集额外资金来继续我们的研发工作，我们可能永远不会意识到我们的开发努力的好处，我们的业务可能会受到损害。

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如果我们对新适应症和新产品进行临床试验，我们将需要在未来筹集大量额外资本，而我们可能无法在需要时以可接受的条件筹集此类资金，这将迫使我们限制新适应症和新产品开发。

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随着我们继续为我们的运营和营销活动以及研发计划提供资金，并完成我们正在开发的所有现有产品或我们可能确定的任何额外产品的开发，我们预计将继续亏损和负现金流。我们将需要通过公共或私人股本或债务融资或其他来源，如战略合作，寻求更多资金。任何此类融资或合作都可能导致对我们股东的稀释，强制实施债务契约和偿还义务，或可能损害我们的业务或普通股价值的其他限制。我们也可能根据有利的市场条件或战略考虑，如潜在的收购或潜在的许可证安排，不时寻求筹集额外资本。

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我们未来的资本需求取决于许多因素，包括但不限于：

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美国国内外的总体经济状况，包括通胀加剧、资本市场波动、利率和汇率波动、经济放缓或衰退以及新冠肺炎疫情(包括新的和现有的新冠肺炎变体的演变)，以及包括国内或政治动荡(如乌克兰和俄罗斯之间持续的战争)在内的地缘政治事件，已导致全球金融市场严重混乱。如果这种干扰持续并加深，我们可能会遇到无法获得额外资本的情况，这可能会在未来对我们进行某些企业发展交易的能力或我们进行其他重要的机会主义投资的能力造成负面影响。此外，市场波动、高通胀和利率波动可能会增加我们的融资成本，或限制我们获得未来潜在的流动性来源。当我们需要额外资金时，以我们可以接受的条款可能无法获得额外资金，或者我们可能没有足够的授权股份来筹集额外资本。如果我们不能及时获得足够的资金，我们可能被要求推迟、限制、减少或终止我们的一个或多个产品开发计划或未来的商业化努力。

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我们在很大程度上依赖于Mytesi和Canalevia-CA1的成功，Mytesi是我们目前的主要处方药产品，Canalevia-CA1是我们有条件批准的治疗犬CID的处方药产品。我们不能确定计划中的Mytesi和Canalevia-CA1后续适应症是否会获得必要的批准，或者我们或我们的任何合作伙伴是否会成功地将这些候选产品商业化。

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除了Mytesi和Canalevia-CA1(我们有条件批准)外，我们目前没有监管部门对我们的任何候选处方药产品进行批准。我们目前的努力主要集中在Mytesi和Canalevia-CA1正在进行的商业化以及与Mytesi和Canalevia-CA1相关的开发努力。关于Mytesi，我们专注于在美国营销该产品，以及与Mytesi在CTD中的后续适应症相关的开发工作，CTD是接受癌症治疗的初级或辅助化疗患者的重要支持性护理适应症。Mytesi还在开发其他可能的后续适应症，包括SBS伴肠功能衰竭和CDD的罕见疾病适应症，IBS-D和特发性/功能性腹泻，以及儿童MVID患者。关于Canalevia-CA1，我们专注于该产品在美国正在进行的CID犬商业化。此外，第二代专有抗分泌剂正在开发中，用于缓解症状和治疗中重度腹泻，包括细菌、病毒和寄生虫感染引起的伴随或不伴随的抗微生物治疗，包括霍乱弧菌，引起霍乱的细菌。CroFelemer已被FDA和EMA授予治疗SBS和MVID的孤儿药物称号，MVID是一种CDD疾病。因此，我们的近期前景，包括我们创造物质产品收入的能力，在需要时获得任何新的融资为我们的业务和运营提供资金，或达成潜在的战略交易的能力，将在很大程度上取决于Mytesi和Canalevia-CA1的成功。

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此前，第三方已投入大量时间和资金在米特西和卡纳列维亚开发有效药物成分(“原料药”)croFelemer，以及开发Equilevia和Neonorm使用的植物提取物。在Equilevia和Neonorm中使用的CroFelemer和植物提取物最初都是由萨满制药公司(“萨满”)由我们管理团队的某些成员开发的，其中包括我们的首席执行官兼总裁，以及我们的可持续供应、民族植物学研究和知识产权执行副总裁总裁博士和秘书Steven R.King博士。萨满在2001年根据美国破产法第11章自愿申请破产之前，花费了大量的开发资源。2001年，根据法院批准的资产出售，Napo从萨曼手中购得了在Equilevia和Neonorm使用的CroFelemer和植物提取物的权利，以及其他知识产权。孔特于2001年创立了Napo，在合并之前是Napo的临时首席执行官和董事会成员。在Napo时，我们管理团队的某些成员，包括孔蒂女士和金博士，继续发展CroFelemer。在捷豹和捷豹合并后

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2017年7月，纳波成为捷豹的全资子公司。如果我们在Mytesi的开发和商业化方面得不到成功，我们的业务和我们的前景将受到损害。

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Mytesi和Canalevia-CA1的成功开发和商业化将取决于若干因素，其中包括：

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其中许多因素都不是我们所能控制的。因此，我们可能无法成功地开发或商业化Mytesi、Neonorm、Equilevia、Canalevia或我们任何其他潜在的产品。如果我们在将Mytesi商业化方面失败或严重拖延，我们的业务和前景将受到损害，您在我们普通股上的投资可能会损失全部或部分价值。

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如果我们不能成功地识别、许可、开发和商业化更多的候选产品和产品，我们扩大业务和实现战略目标的能力可能会受到损害。

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虽然我们的大量工作都集中在Mytesi和Canalevia-CA1的商业表现上，但我们战略的一个关键要素是确定、开发和商业化一系列产品，以服务于胃肠道健康市场。我们的大多数潜在产品都是基于我们对药用植物的知识。我们目前的重点主要是那些活性药物成分或植物提取物已成功商业化或在人体或动物试验中证明安全有效的候选产品。在某些情况下，由于察觉到监管和商业风险，我们可能无法进一步开发这些潜在的产品。即使我们成功地发现了潜在的产品，我们也可能因为许多原因而无法生产出可供开发和商业化的产品，包括以下原因：

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虽然我们正在针对我们目前潜在的产品开发特定的配方，包括香精、给药方法、新专利和其他战略，但我们可能无法阻止竞争对手开发基本上类似的产品，并提前将这些产品推向市场。如果这些竞争产品在我们的潜在产品之前获得监管部门的批准和商业化，我们的竞争地位可能会受到损害。如果我们不能成功地开发和商业化其他潜在的产品，我们的业务和未来的前景可能会受到损害，我们将更容易受到我们在开发和商业化当前潜在产品时遇到的任何问题的影响。

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Mytesi面临着来自其他制药公司的激烈竞争，无论是其目前批准的适应症还是计划中的后续适应症，如果我们不能有效竞争，我们的经营业绩将受到影响。

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人类胃肠健康产品的开发和商业化竞争激烈，我们的成功取决于我们能否有效地与市场上的其他产品竞争。在Mytesi目前被批准的适应症正在进行的商业化过程中，以及在Mytesi未来的任何计划中的后续适应症的商业化期间，如果这些后续适应症获得监管部门的批准，我们预计将与在胃肠道领域运营的主要制药和生物技术公司展开竞争，例如武田制药公司、Allergan公司、Ironwood制药公司、Synergy制药公司、Sebela制药公司和Salix制药公司。

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我们在人类胃肠道领域的许多竞争对手和潜在竞争对手比我们拥有更多的财力、技术和人力资源，以及更强的降低制造成本、销售和营销成本的能力。许多公司还在全球范围内开发、制造、监管和商业化人类胃肠健康产品方面拥有更多经验。

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出于这些原因，我们不能确定我们和Mytesi能够有效竞争。

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根据适用的法规要求，我们可能无法获得或及时获得对我们现有或未来的人类或动物处方药候选产品的监管批准，这将损害我们的经营业绩。

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人类和动物保健品的研究、测试、制造、标签、批准、销售、营销和分销都受到广泛的监管。我们通常不被允许在美国销售我们的处方药候选产品，直到我们通过提交NDA或NADA(视情况而定)获得FDA对该产品的批准。为了获得上市处方药的批准，我们必须向FDA提供关键试验的安全性和有效性数据，这些数据充分证明我们的处方药候选产品对于预期的适应症是安全有效的。同样，要获得批准销售针对特定物种的动物处方药，我们必须向FDA提供关键试验的安全性和有效性数据，充分证明我们的处方药候选产品对预期适应症的目标物种(例如狗、猫或马)是安全有效的。此外，我们必须提供制造数据，证明我们可以根据cGMP生产我们的候选产品。对于FDA，我们还必须提供毒理学研究的数据，也称为目标动物安全研究，在某些情况下，还必须提供环境影响数据。除了我们的

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对于内部活动，我们将部分依赖合同研究机构(“CRO”)和其他第三方来进行我们的毒理学研究、生物统计分析和某些其他产品开发活动。我们或第三方进行的毒理学研究、其他初步开发活动和/或之前对人类或动物进行的任何研究的结果可能不能预测关键试验或其他未来研究的未来结果，并且在我们或我们的CRO进行关键试验和其他开发活动期间的任何时间都可能发生失败。我们的关键试验可能无法显示我们的处方药候选产品的预期安全性或有效性，尽管最初的数据或其他人进行的先前人类或动物研究的结果令人振奋。在先前的动物研究或人类治疗中，候选处方药产品的成功并不能确保在后续研究中取得成功。由于试验设计的统计限制或其他统计异常，人体临床试验和动物关键试验有时无法显示出益处，即使是对有效的药物也是如此。因此，即使我们的研究和其他开发活动按计划完成，结果也可能不足以获得产品候选所需的监管批准。

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监管机构可以出于多种原因推迟、限制或拒绝批准我们的任何处方药候选产品，包括：

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此外，即使我们获得了所需的批准，这种批准可能比我们最初要求的更有限的适应症，并且监管机构可能不会批准我们认为对于成功的商业化来说是必要或可取的标签。

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对于我们的人类或动物产品候选产品的预期适应症，在获得任何必要的监管批准方面的任何延误或失败都将推迟或阻止此类候选产品的商业化，并将损害我们的业务和经营业绩。

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我们早期对Mytesi的研究结果可能不能分别预测未来任何临床试验和特定物种配方研究的结果，我们开发Mytesi品系或将其商业化的努力可能不会成功。

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我们的人类和动物产品生产线包括我们的主要处方药Mytesi的许多潜在适应症。我们的研究和其他开发活动的结果，以及我们或第三方在人类或动物身上进行的任何先前研究的结果，可能不能分别预测这些临床研究和配方研究的未来结果。在进行这些试验和其他开发活动的过程中，随时可能发生失败。即使我们的配方/临床研究和其他开发活动按计划完成，结果也可能不足以为Mytesi进行特定的生产线延伸。此外，即使我们从我们的临床试验或特定物种的配方研究中获得了有希望的结果，如果适用，我们可能也不会成功地将任何产品线延伸商业化。由于延长线是为特定市场开发的，我们可能无法利用我们在新市场推出Mytesi的商业经验。如果我们不能成功地开发并成功地将这些线路延伸产品商业化，我们可能无法增长我们的收入，我们的业务可能会受到损害。

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处方药产品的开发本身就是昂贵、耗时和不确定的，我们目前或未来的关键试验的任何延迟或中断都将损害我们的业务和前景。

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开发用于人和动物胃肠道健康的处方药产品本身仍然是一个漫长、昂贵和不确定的过程，我们的开发活动可能不会成功。我们不知道我们目前或计划中的任何候选产品的关键试验是否会按时开始或结束，它们可能会因各种原因而被推迟或终止，包括如果我们无法：

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此外，我们可能不会成功地为Mytesi和Canalevia-CA1开发新的适应症，并且Neonorm可能在美国以外的司法管辖区受到与处方药产品相同的监管制度。在完成我们的开发工作方面的任何延误都会增加我们的成本，推迟我们的开发工作和审批过程，并危及我们开始产品销售和创造收入的能力。任何这些情况都可能损害我们的业务、财务状况和前景。此外，可能导致我们开发工作的开始或完成延迟的因素也可能最终导致我们的候选产品被拒绝获得监管部门的批准，如上所述，这将损害我们的业务和前景。

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我们将部分依赖第三方来开展我们的开发活动。如果这些第三方不能成功地履行其合同职责，我们可能无法及时或根本无法获得监管批准或将我们当前或未来的人类或动物产品候选产品商业化。

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我们将部分依赖生物统计学家进行毒理学研究和其他开发活动。我们打算依靠CRO来进行我们计划的一项或多项关键试验。这些CRO不是我们的员工，除了合同职责和义务外，我们对他们投入我们项目的资源数量或时间安排的控制能力有限，也无法代表我们管理与他们活动相关的风险。我们有责任确保我们的每项研究都是按照提交给监管机构的开发计划和试验方案进行的。我们CRO的任何偏离都可能对我们获得监管批准的能力产生不利影响，使我们受到处罚，或损害我们在监管机构中的信誉。FDA和外国监管机构还要求我们和我们的CRO遵守进行、监测、记录和报告我们的研究结果的法规和标准，即GCP或GLP，以确保数据和结果具有科学有效性和准确性。

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与CRO达成的协议一般允许CRO在某些情况下终止，而不提前通知或不提前通知。这些协议一般将要求我们的CRO合理地与我们合作，并支付我们的费用，以便有秩序地减少CRO根据协议提供的服务。如果进行我们研究的CRO没有履行其合同职责或义务，如果他们的工作停工，没有在预期的最后期限内完成，或者如果他们获得的数据的质量或准确性受到影响，我们可能需要与其他CRO达成新的安排，这可能是困难和昂贵的。在这种情况下，我们的研究也可能需要延长、推迟或终止，或者可能需要重复。如果发生上述任何一种情况，我们候选产品的监管审批和商业化可能会被推迟，并且我们可能需要花费大量的额外资源。

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即使我们获得监管部门对CroFelemer、Canalevia或我们其他候选产品的计划后续适应症的批准，它们也可能永远不会获得市场接受。此外，即使我们在Mytesi和Canalevia正在进行的商业化方面取得成功，我们也可能不会取得商业成功。

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如果我们为CroFelemer或我们的其他候选产品的计划后续适应症获得必要的监管批准，此类产品仍可能无法获得市场接受，也可能无法在商业上成功。市场对Mytesi、Canalevia和我们的任何其他产品的接受程度取决于许多因素，包括：

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Mytesi或Canalevia未能获得市场认可或商业成功，都将损害我们的财务状况和运营结果。

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人类和动物胃肠道保健产品在获得批准后会受到意想不到的安全性或有效性问题的影响，这可能会损害我们的业务和声誉。

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我们商业化努力的成功将取决于人们对人类和动物胃肠道保健品，特别是我们产品的安全性和有效性的感知。随后，批准的处方药产品(如Mytesi)或非处方药产品(如Neonorm)可能会出现意想不到的安全性或有效性问题，这可能会导致产品召回、撤回或暂停销售，以及产品责任和其他索赔。我们产品的任何安全或功效问题、召回、撤回或暂停销售都可能损害我们的声誉和业务，无论此类担忧或行动是否合理。

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未来的联邦和州立法可能会导致产品责任索赔的风险增加，这可能会导致重大损失。

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根据目前的联邦和州法律，伴侣和生产型动物通常被认为是其所有者的个人财产，因此，所有者对涉及其伴侣和生产型动物的产品责任索赔的追偿可能限于动物的重置价值。然而，同伴动物的主人和他们的倡导者会不时地提起诉讼，根据适用于人类人身伤害的理论，要求对同伴动物的伤害进行非经济损害赔偿，如疼痛和痛苦以及精神痛苦。如果通过新的立法，允许对这种非经济损害进行赔偿，或者如果开创了允许这种赔偿的先例，我们可能会面临更多的产品责任索赔，这可能会导致大量

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如果成功，会给我们带来损失。此外，一些马的价值可以达到数百万美元甚至更多，马的产品责任可能非常高。虽然我们目前有产品责任保险，但这种保险可能不足以涵盖未来对我们提出的任何产品责任索赔。

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如果我们不能留住现有的高级管理层成员，或者不能确定、吸引、整合和留住更多的关键人员，我们的业务将受到损害。

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我们的成功有赖于我们持续吸引、留住和激励高素质的管理和科学人员的能力。我们高度依赖我们的高级管理层，特别是我们的总裁和首席执行官丽莎·A·孔戴。我们任何关键人员的服务损失都将导致我们开发当前或未来产品线以及将我们的产品和候选产品商业化的能力受到破坏。虽然我们已经与这些高级管理层的关键成员发出了聘书，但此类协议并不禁止他们随时辞职。为了帮助吸引、留住和激励合格的管理人员和其他人员，我们使用基于股票的奖励，如员工股票期权和限制性股票单位。然而，由于我们的股票价格波动较大，通过授予股票或股票期权来招聘和留住员工，特别是高级管理层，可能会更加困难和昂贵。如果我们的股票薪酬不再被视为有价值的好处，我们吸引、留住和激励合格管理层和其他人员的能力可能会减弱，这可能会损害我们的运营结果，并对我们目前和计划中的研究的时间或结果以及我们产品的商业化前景产生不利影响。

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此外，人类胃肠健康领域对合格人才的竞争非常激烈，因为在该领域接受过培训或有经验的个人数量有限。随着我们扩大产品开发和商业化活动，我们将需要招聘更多的人员。即使我们成功地聘用了合格的个人，因为我们是一个不断成长的组织，我们在整合和留住个人方面也没有记录。如果我们不能成功地以可接受的条件寻找、吸引、整合或留住合格的人才，或者根本不能，我们的业务将受到损害。

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我们依赖两家供应商提供用于生产Mytesi和Canalevia活性药物成分的原材料。终止这两份合同中的任何一份都将导致产品开发中断，并损害我们的业务。

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用于制造Mytesi和Canalevia-CA1的原材料是CPL，来自巴豆(Croton Lechleri)乔木，产于南美洲国家，主要是秘鲁。我们的合同供应商收获CPL的能力取决于他们与当地政府当局签订的各自协议的条款。虽然CPL可以从多个供应商获得，但我们只与两个供应商签订了获得CPL并安排发货到我们的合同制造商的合同。因此，如果我们的合同供应商不遵守或不能遵守我们各自协议的条款，并且我们不能以我们认为在商业上合理的条款与替代供应商谈判新的协议，这可能会损害我们的业务和前景。我们获得CPL的国家可以改变其关于天然产品出口的法律和法规，或征收或增加此类产品出口商的应缴税款或关税。可以对天然产品的收获施加限制，或者可以对重新种植和再生原材料实施额外要求。这样的事件可能会对我们生产Mytesi、Canalevia-CA1和预期生产线扩展的成本和能力产生重大影响。

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我们依赖第三方合同制造商供应Mytesi和Canalevia-CA1的活性药物成分，以及供应用于商业化的成品。

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我们正在与Indena谈判，将从供应商那里收到的CPL提纯到用于生产Canalevia-CA1和Mytesi的原料药中，以及Neonorm的植物提取物中。Indena从未大规模生产过这两种成分。Glenmark目前是CroFelemer的制造商，CroFelemer是Canalevia-CA1和Mytesi的活性原料药。正如2015年10月宣布的那样，我们已经与药物开发和递送解决方案提供商Patheon达成协议，根据该协议，Patheon为我们提供肠溶片，供我们在人类和动物身上使用。我们还可能与其他第三方签订合同，提供成品的配方和供应，我们将在计划中的研究和商业化努力中使用这些产品。

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我们依赖我们的合同制造商在Mytesi和Canalevia-CA1供应原料药。我们目前在Mytesi和Canalevia使用的原料药数量足够支持我们预计的销售努力。我们正在与我们的合同制造商合作，提高原料药的原料药制造能力，以支持2024年及以后的销售预测。如果我们的合同制造商不能及时生产足够数量的原料药，我们可能会因为失去销售机会而蒙受损失。我们目前有足够数量的植物提取物用于Neonorm和Equilevia，以支持Neonorm和Equilevia计划的商业化努力。如果我们不能成功地与第三方就我们认为在商业上合理的Mytesi和Canalevia-CA1的制造和配方达成协议，或者如果我们的合同制造商和配方商不能根据他们的协议生产足够数量或质量的Mytesi和Canalevia-CA1原料药或成品，这可能会推迟我们的计划，并损害我们的业务前景。例如，由于2020年爆发的SARS-CoV-2病毒，导致新冠肺炎的病毒，它起源于武汉，中国，然后传播到全球，我们的供应商和合同制造商可能会因为工人旷工、隔离或其他与旅行或健康相关的限制而中断，或者导致与确保其人员的安全和健康相关的成本增加。如果我们的供应商或合同制造商受到如此大的影响，我们的供应链可能会中断，我们的产品发货可能会延迟，我们的成本可能会增加，我们的业务可能会受到不利影响。

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我们的第三方承包商使用的设施受到检查，包括FDA和其他监管机构的检查(如果适用)。我们还依赖我们的第三方承包商来遵守cGMP。如果我们的第三方承包商不遵守这些严格的监管要求，他们和我们将无法确保或维持对其设施的监管批准，这将对我们的运营产生不利影响。此外，在某些情况下，我们还依赖我们的第三方承包商生产符合我们规格的产品，保持质量控制和质量保证做法，并且不雇用不合格的人员。如果FDA或类似的外国监管机构在需要时不批准我们的第三方承包商的设施，或者如果它在未来撤回任何此类批准，我们可能需要寻找替代的制造或配方设施，这可能会导致我们的产品开发或商业化能力的延迟(如果有的话)。我们和我们的第三方承包商也可能因违反适用的监管要求而受到FDA和其他监管机构的处罚和制裁。EMA采用了与FDA不同的监管标准，因此我们可能需要对相同的候选产品或任何批准的产品使用多个制造工艺和设施。如果我们的第三方承包商不遵守我们协议的谈判条款，或者如果他们的设施或设备受到损害或破坏，我们也面临风险。

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如果我们不能自己或通过第三方建立销售能力，我们可能无法营销和销售我们当前或未来的人类产品和候选产品(如果获得批准)，并产生产品或其他收入。

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我们目前的销售、营销或分销能力有限，在Napo推出Mytesi用于缓解成年艾滋病毒/艾滋病患者抗逆转录病毒治疗中的非感染性腹泻，以及我们推出Neonorm用于早期断奶的牛犊和Canalevia用于狗的CID之前，我们没有销售、营销和分销人类或动物保健品的经验。建立和管理销售组织涉及重大风险，包括我们可能无法吸引、聘用、保留和激励合格的人员、产生足够的销售线索、为销售和营销人员提供充分的培训，以及有效监督分散在不同地理位置的销售和营销团队。在发展我们的内部销售、营销和分销能力以及与分销商或其他合作伙伴达成适当安排方面的任何失败或延误，都将对Mytesi和Canalevia-CA1的商业化产生不利影响。如果我们不能成功地将Mytesi和/或Canalevia-CA1用于它们各自目前批准的或有条件批准的适应症或任何潜在的后续适应症，无论是我们自己还是通过一个或多个分销商，或者在产生预付许可或其他费用方面，包括通过先前宣布的Napo PharmPharmticals，Inc.和Napo Treateutics S.p.A.之间的许可安排，我们可能永远不会产生重大收入，并可能继续产生重大损失，这将损害我们的财务状况和经营结果。

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我们将需要扩大我们组织的规模，但可能无法成功管理这种增长。

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截至2023年12月31日，我们有49名员工。我们有能力有效地管理我们的增长，这将要求我们雇佣、培训、留住、管理和激励更多的员工，并实施和改进我们的运营、财务和管理系统。这些要求还可能需要雇用更多的高级管理人员，或由我们的高级管理人员发展更多的专门知识。如果我们不能扩大和加强我们的运营、财务和管理系统，与我们未来的潜在增长相结合，可能会损害我们的业务和运营业绩。

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Canalevia-CA1和我们的候选动物保健处方药产品，如果获得批准，只能在美国销售目标动物和它们被批准用于的适应症，如果我们想扩大被批准的动物或适应症，它将需要获得额外的批准，这可能不会获得批准。

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我们可能会推销或宣传监管机构批准的Canalevia-CA1和我们的动物保健处方药候选产品，仅限于它们被批准用于治疗特定适应症的特定物种，这可能限制兽医和动物所有者使用这些产品。我们打算在未来为新的动物治疗适应症开发、推广和商业化经批准的产品，但我们不能确定是否或需要额外的时间和费用才能做到这一点。如果我们没有获得新适应症的上市批准，我们扩大动物保健业务的能力可能会受到损害。

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根据1994年《动物药物使用澄清法案》，兽医被允许在某些条件下为动物开出完全经批准的动物药物和经批准的人类药物的标签外用途。虽然兽医未来可能会开出处方并使用人类批准的产品，或将我们的产品用于标签外用途，但我们可能不会推广我们的动物保健产品用于标签外用途。我们注意到，额外标签用途是指产品未获得批准的用途。如果FDA认定我们的任何营销活动构成了推广标签外使用，我们可能会受到监管执法，包括没收任何错误品牌或错误标签的药物，以及民事或刑事处罚，任何这些都可能对我们的声誉产生不利影响，并使我们面临潜在的责任。我们将继续投入资源，确保我们的动物保健品和候选产品的促销声明符合FDA适用的法律和法规，包括我们在网站上发布或链接的材料。例如，在2012年，我们的首席执行官在国家药品监督管理局收到了FDA的一封“无题信件”，内容是关于预先批准的促销声明，这构成了克罗非勒明的错误品牌，当时克罗非勒姆是一种研究药物。这些声明包含在NAPO网站上的存档新闻稿中。NAPO被要求花费时间和资源修改其网站，以删除链接，以解决FDA信中提出的关切。

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经监管机构批准的Mytesi、Canalevia和我们的人类或动物处方药候选产品的误用或标签外使用可能会损害我们的声誉或导致经济或其他损害。

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如果我们的人类或动物处方药候选产品获得监管机构的批准，如果医生、兽医、患者、动物所有者或其他适当的人试图在标签外使用此类产品，包括将我们的产品用于适应症或用于未经批准的物种，则可能会增加产品责任的风险。此外，将已批准的人或动物药物(如Mytesi和Canalevia)用于此类产品已获批准的适应症以外的其他适应症可能无效，这可能会损害我们的声誉并导致诉讼风险增加。如果我们被政府或监管机构认定参与推广任何经批准的人或动物产品用于标签外用途，该机构可以要求我们修改我们的培训或宣传材料和做法，我们可能会受到巨额罚款和处罚，实施这些制裁也可能影响我们在胃肠道健康行业的声誉和地位。这些事件中的任何一件都可能损害我们的声誉和经营业绩。

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我们可能无法获得或及时获得对Canalevia-CA1的有条件批准，或最终无法获得对Canalevia-CA1的全面监管批准，这将损害我们的运营业绩。

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2021年12月21日，FDA有条件地批准了Canalevia-CA1(克罗菲莱默缓释片)用于治疗犬的CID，申请号为141-552。FDA的有条件批准允许该公司

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合法出售Canalevia-CA1，然后证明其符合完全批准的“实质性证据”有效性标准。本公司可要求每年将有条件批准续期最多四年，总共有五年的有条件批准。要获得FDA的续签，该公司必须在证明“有效的实质性证据”方面取得积极进展，以获得完全批准。

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如果FDA批准了所有四次年度续签，该公司有长达四年半的时间来开发和提交必要的数据，以完成有效性要求。如果公司没有在四年半的最后期限前提交所有必要的信息来支持对Canalevia-CA1的全面批准，有条件的批准立即终止。然后，该公司将被要求停止销售该药物，因为它将被视为未经批准。

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如果公司在四年半的最后期限之前提交了必要的信息，有条件的批准期限将再延长六个月，总共五年，同时FDA审查申请以获得全面批准。有条件批准自初始有条件批准之日起五年后自动终止。如果FDA在五年终止日期之前没有完全批准该药物，该公司将不得不停止销售该药物，因为它将被视为未经批准。

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我们可能不会保持与指定妈妈相关的好处，包括市场排他性。

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虽然我们已经收到了用于治疗犬CID的CANALEVIA-CA1的MUMS指定，但我们可能不会保持与MUMS指定相关的益处。MUMS指定是一种类似于人类药物的“孤儿药物”状态。当我们被授予CANALEVIA-CA1的MUMS指定用于指示狗的CID时，我们有资格获得奖励，以支持指定用途的批准或有条件的批准。在我们获得产品的批准或有条件的批准之前，这种指定不允许我们将产品商业化。

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由于Canalevia-CA1已获得已确定的特定预期用途的MUMS指定，因此我们有资格在批准(或有条件批准)Canalevia-CA1用于该预期用途后获得七年的独家营销权，并有资格获得赠款以支付我们的临床工作成本。每个被批准的指定必须是唯一的，即只能为特定用途的特定剂型的特定原料药授予一种指定。预期用途既包括目标物种，也包括要治疗的疾病或状况。

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在某种程度上，我们可能会失去妈妈的称号。失去指定的依据可能包括但不限于，我们在推进无条件批准的过程中未能进行尽职调查。此外，可能会因为各种原因而撤回对母亲的指定，例如FDA确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证足够数量的处方药产品来满足患有这种罕见疾病或疾病的动物的需要。如果失去这一指定，可能会对产品和我们产生负面影响，包括但不限于，与母亲指定相关的市场排他性，或由于母亲指定而获得赠款的资格。

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我们人类和动物产品的市场，以及整个胃肠道健康市场，都是不确定的，可能比我们预期的要小，这可能会导致收入下降，并损害我们的经营业绩。

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很难估计我们任何人或动物产品的商业潜力，因为胃肠道健康市场在继续发展，很难预测我们产品的市场潜力。市场将取决于重要因素，如与其他现有治疗方法相比的安全性和有效性、不断变化的护理标准、医生的喜好(如适用)、患者(如适用)为此类产品付费的意愿以及在产品开发过程中或商业引入后可能出现的有竞争力的替代品的可用性。如果我们的人或动物产品的市场潜力由于这些因素中的一个或多个而低于我们的预期，可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生负面影响。此外，患者为我们的产品买单的意愿可能低于我们的预期，并可能受到整体经济状况的负面影响。

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Mytesi目前批准的适应症的保险覆盖范围可能会减少或终止，或者Mytesi可能无法获得任何批准的后续适应症的保险覆盖，这可能会导致收入下降并损害我们的经营业绩。

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对于其目前批准的适应症，Mytesi目前几乎所有的商业和医疗保险计划都得到了报销。Mytesi目前在所有50个州都有医疗补助覆盖。然而，任何这些计划或计划对Mytesi的覆盖性质或范围可能会改变或终止，或者Mytesi可能不会获得任何批准的后续适应症的保险覆盖。任何一种结果都可能导致收入大幅下降，并严重损害我们的运营业绩。

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我们可能会从事未来的收购，增加我们的资本金要求，稀释我们的股东，导致我们产生债务或承担或有负债，并使我们面临其他风险。

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我们可能会评估各种战略交易，包括许可或收购互补的产品、技术或业务。任何潜在的收购可能会带来许多风险，包括运营费用和现金需求的增加、业务和产品的同化、关键员工的留住、管理层注意力的转移，以及我们维持被收购实体关键业务关系的能力的不确定性。此外，如果我们进行收购，我们可能会发行稀释证券，承担或产生债务，产生巨额一次性费用，并收购可能导致重大未来摊销费用的无形资产。此外，我们可能无法找到合适的收购机会，这可能会削弱我们发展或获得可能对我们的业务发展至关重要的技术或产品的能力。

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我们计划在未来将我们的产品商业化的某些国家是发展中国家，其中一些国家的政治和经济气候可能不稳定。

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我们可能会在发展中国家和新兴国家的司法管辖区将我们的产品商业化。这可能使我们受到政治或经济动荡的影响，我们可能会受到不可预见的行政或财政负担。目前，我们没有为在这些国家运营的政治和经济风险投保。在我们现在或未来开展业务或计划销售产品的任何发展中国家，政治或经济环境的任何重大变化都可能对我们的业务、财务状况、贸易表现和前景产生重大影响。

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外币汇率的波动可能会导致货币交易损失。

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随着我们扩大业务，我们预计会面临与外币汇率相关的风险。我们预计，我们可能会在美国以外的司法管辖区将Mytesi和Canalevia-CA1及其生产线延伸商业化。因此，我们未来可能还会受到汇率波动的进一步影响，以至于销售以美元以外的货币计价。我们目前没有采用任何对冲或其他策略来将这种风险降至最低，尽管我们未来可能会寻求这样做。

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管理全球贸易合规的法律法规可能会对我们的业务产生不利影响。

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美国财政部外国资产管制办公室(OFAC)和美国商务部的工业和安全局(BIS)管理着某些法律和法规，限制美国个人，在某些情况下，限制非美国人在某些受美国经济制裁的国家、政府、实体和个人进行活动、业务往来或投资。此外，从事对外国政府的销售活动会带来额外的合规风险，包括反贿赂法规特有的风险，包括修订后的美国1977年《反海外腐败法》、《反海外腐败法》、2010年英国《反贿赂法》以及其他禁止在我们开展业务的司法管辖区贿赂和腐败的类似法律要求。《反海外腐败法》禁止美国公司及其代表为了获取或保留海外业务而向任何外国政府官员、政府工作人员、政党或政治候选人提供、承诺、授权或支付款项。FCPA的范围包括与许多国家的某些医疗保健专业人员的互动。其他国家也颁布了类似的反腐败法律和/或法规。

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我们的国际业务使我们受制于这些复杂的法律法规，限制了我们与某些国家、政府、实体和个人的商业往来，并且不断变化。进一步的限制可能会以对我们的运营产生重大影响的方式颁布、修订、强制执行或解释。

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违反这些规定的行为可受到民事处罚，包括罚款、剥夺出口特权、禁令、扣押资产、禁止签订政府合同、吊销或限制许可证以及刑事罚款和监禁。我们制定了旨在帮助我们遵守此类法律和法规的政策和程序。然而，我们不能保证我们的政策和程序将阻止我们在我们可能从事的每一笔交易中违反这些规定，或者我们可能收购的任何业务都遵守了这些规定，而且这种违反可能会对我们的声誉、业务、财务状况、运营结果和现金流产生不利影响。

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还有其他专注于胃肠道的人类制药公司，我们在运营或计划运营的市场上面临竞争。

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我们在人类药物领域的商业成功仍然取决于保持或建立目前批准的Mytesi特殊适应症以及计划中的Mytesi后续适应症在市场上的竞争地位。特别是在IBS-D市场，几家竞争对手已经批准了我们计划中的IBS-D适应症的商业可用产品。我们竞争对手的产品的供应可能会限制我们对我们开发的任何候选药物的需求和价格。无法与现有或随后推出的候选药物竞争将对我们的业务、财务状况和前景产生实质性的不利影响。

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我们对斯特特维尔的债务是由纳波所有NP-300资产的担保权益担保的，所以如果我们拖欠这些债务，斯特特维尔可以取消我们的资产的抵押品赎回权。

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我们在向斯特里特维尔资本有限责任公司(“斯特里特维尔”)发行的有担保本票项下的债务，是以纳波持有的所有现有和未来的NP-300技术(包括知识产权)的优先担保权益为担保的，这是根据纳波和斯特里特维尔于2021年1月19日签订的担保协议所规定的。因此，如果我们拖欠这些协议下的义务，斯特特维尔可能会取消其担保权益的抵押品赎回权，并清算部分或全部这些资产，这将损害我们开发和商业化NP-300的计划、财务状况和运营结果，并可能要求我们减少或停止与NP-300有关的业务。

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我们的特许权使用费利益要求我们支付最低特许权使用费，即使我们销售的产品数量不足以支付此类费用，这可能会使我们的现金资源紧张。

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自2020年3月以来，我们已将版税权益出售给某些贷款人，使这些贷款人有权在未来销售我们的产品时获得版税。这些特许权使用费利益要求我们从2021年开始支付最低特许权使用费，即使我们销售的产品数量不足以支付此类费用，这可能会使我们的现金资源紧张。2024年的最低特许权使用费总额约为1460万美元，2025年为1950万美元，2026年为530万美元。

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我们的信息技术系统出现故障，包括网络攻击或其他数据安全事件，可能会严重扰乱我们的运营。

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我们的运作在一定程度上取决于我们的信息技术系统的持续表现。我们的信息技术系统可能容易受到物理或电子入侵、计算机病毒、网络钓鱼攻击和其他类型的破坏。我们已经并将继续经历不同程度的网络攻击。我们的安全措施也可能因员工错误、渎职、系统错误或其他漏洞而被破坏。这种违规或未经授权的访问或外部各方试图欺诈性地诱使员工或用户披露敏感信息以访问我们的数据可能会导致重大的法律和财务风险，并对我们的声誉造成损害，这可能会对我们的业务产生不利影响。因为

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用于获取未经授权的访问或破坏系统的技术经常变化，变得更加复杂，而且通常直到对目标发动攻击时才被识别，我们可能无法预测这些技术或实施足够的预防措施。此外，网络攻击还可能危及商业机密和其他敏感信息，并导致这些信息被泄露给他人并降低其价值，这可能会对我们的业务产生负面影响。尽管我们拥有信息技术安全系统，但成功的网络安全攻击或其他数据安全事件可能会导致机密或个人信息被挪用和/或丢失，造成系统中断，部署攻击我们系统的恶意软件，或导致经济损失。网络安全攻击可能在一段时间内不会被注意到。发生网络安全攻击或事件可能会导致业务中断，原因是我们的信息技术系统中断或负面宣传导致我们的股东和其他利益相关者声誉受损，和/或增加了预防、应对或缓解网络安全事件的成本。此外，未经授权传播敏感个人信息或专有或机密信息可能会使我们或其他第三方面临监管罚款或处罚、诉讼和潜在责任，或以其他方式损害我们的业务。

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全球宏观经济状况可能会对我们产生负面影响，并可能放大影响我们业务的某些风险。

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我们的业务对美国国内外的一般经济状况非常敏感，包括全球经济增长放缓、信贷市场危机、高失业率、资本支出水平下降、政府赤字削减、通胀和利率环境的变化、自动减支和其他紧缩措施以及其他影响全球经济的挑战，这些挑战对我们和我们的分销商、客户和供应商造成了不利影响。目前还不确定这些影响将持续多久，也不确定经济和金融趋势是会恶化还是会改善。经济状况的变化、供应链的限制以及政府和中央银行采取的措施可能会导致比之前经历或预期的更高的通胀，这反过来可能导致成本增加。在通货膨胀的环境下，我们可能无法将产品的价格提高到足以跟上通货膨胀率的水平。这种不确定的经济时期可能会对我们的收入、经营业绩、财务状况产生实质性的不利影响，如果情况恶化，还可能对我们以合理利率筹集资金的能力产生重大不利影响。如果全球经济或我们服务的任何市场的增长放缓持续很长一段时间，如果全球经济或此类市场大幅恶化，或者如果全球经济的改善对我们服务的市场没有好处，我们的业务和财务报表可能会受到不利影响。

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此外，由于未来任何全球经济低迷，我们的第三方付款人可能会推迟或无法履行其偿还义务。我们主要产品的销售在一定程度上取决于第三方支付者的可获得性和报销程度，包括联邦医疗保险和医疗补助等政府计划以及私人支付者的医疗保健和保险计划。政府和/或私人付款人医疗保健计划的可获得性或报销范围的减少可能会对我们的产品销售、我们的业务和我们的运营结果产生实质性的不利影响。

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目前的经济状况可能会对我们的分销商、客户、供应商和服务提供商获得支付我们产品所需的流动性或购买必要的库存或原材料以及履行与我们协议下的义务的能力产生不利影响，这可能会扰乱我们的运营，并可能对我们的业务和现金流产生负面影响。尽管我们努力监控这些第三方的财务状况及其流动性，但我们的能力有限，其中一些人可能无法及时支付账单，甚至可能破产，这可能会对我们的业务和运营业绩产生负面影响。就我们与在当前经济状况最严峻的国家开展大量业务的第三方的互动而言，这些风险可能会上升，特别是当这些第三方本身因直接与财政困难的政府支付者进行业务互动而面临主权风险时。

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与此同时，金融市场、消费者和商业环境、竞争格局以及全球政治和安全格局的重大变化和波动，使我们越来越难以预测未来的收入和收益。因此，我们已经或可能给出的任何收入或收益指引或展望都可能被事件超越，或者可能被证明是不准确的。尽管我们努力在给出这样的指引时，根据当时的情况对未来的收入和收益做出合理的估计，但这种指引或展望最终被证明是不正确的，或者已经被证明是不正确的，这是一个很大的风险。

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不利的全球经济状况可能会对我们的业务、财务状况或经营结果产生不利影响。

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我们的业务、财务状况、经营结果或前景可能会受到全球经济和全球金融市场总体状况的不利影响。严重或长期的经济低迷，包括新冠肺炎疫情、乌克兰持续的战争、利率波动、不断上升的通胀、经济衰退或其他全球金融或地缘政治危机，可能会给我们的业务带来各种风险，包括对我们的候选产品的需求减弱(如果获得批准)，或者我们在需要时以可接受的条件筹集额外资本的能力(如果有的话)。经济疲软或下滑也可能给我们的供应商和代工组织(“CMO”)带来压力，可能导致供应或制造中断。上述任何一种情况都可能损害我们的业务，我们无法预见这些情况可能对我们的业务产生不利影响的所有方式。

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我们最近几个时期的收入基本上都来自两个客户。

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我们几乎所有的收入都来自两个客户。除就地庇护令外，我们的客户并不知悉他们是否因新冠肺炎而遇到其他可能对我们的财务状况、流动资金或经营业绩产生重大影响的问题。我们将继续与客户进行对话。

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公司吸引和留住合格董事会成员的能力可能会受到新的州法律的影响，包括最近颁布的性别配额。

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2018年9月，加利福尼亚州颁布了SB 826，要求总部位于加州的上市公司在董事会中保持最低女性代表性，具体如下：到2019年12月31日，上市公司董事会中必须至少有一名女性董事；到2021年12月31日，五名成员的上市公司董事会必须至少有两名女性董事，六名及以上成员的上市公司董事会将被要求至少有三名女性董事。

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此外，2020年9月30日，加利福尼亚州颁布了AB 979，要求在2021年12月31日之前，每家在加州设有主要执行办公室的上市公司必须至少有一个董事来自代表性不足的社区，这些社区基于种族和性取向。到2022年12月31日，如果这些公司有四名以上但不到九名董事，每家公司必须至少有两名来自代表性不足社区的董事，如果公司有九名或更多董事，则必须至少有三名来自代表性不足社区的董事。

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这些措施中的每一项都在法庭上受到了挑战，尽管加州高等法院的法官分别于2022年4月和2022年5月裁定AB 979和SB 826违反了加州宪法，但加州国务卿已对此类裁决提出上诉，这些或类似法律的最终可执行性仍不确定。

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此外，本公司受纳斯达克有关董事会多元化和披露的上市规则约束，该规则要求所有在纳斯达克美国交易所上市的公司公开披露一致、透明的董事会多元化统计数据。此外，新规还要求大多数纳斯达克上市公司至少有两名不同的董事，或者解释为什么没有，其中一名自认为是女性，一名自认为是未被充分代表的少数族裔或LGBTQ+。

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未能及时达到指定的最低性别和多样性水平将使这些公司面临经济处罚和声誉损害。虽然我们目前遵守了这些规定，但我们不能保证我们能够招募、吸引和/或保留合格的董事会成员，并因加州法律或纳斯达克规则而达到性别和多样性配额，这可能会使我们面临处罚和/或声誉损害。

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围绕企业责任实践不断变化的预期，特别是与ESG事项相关的预期，可能会使我们面临声誉和其他风险。

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投资者、股东、客户、供应商和其他第三方越来越关注ESG和企业社会责任的努力和报告。不适应或不遵守投资者或利益相关者不断变化的期望和标准的公司，或者被认为没有做出适当反应的公司，可能会遭受声誉损害，并导致公司的业务、财务状况和/或股票价格受到实质性和不利的影响。此外，对ESG问题的日益关注可能会导致新的法规和/或第三方要求，这可能会对我们的业务或某些股东减持或取消他们持有的我们的股票产生不利影响。此外，对我们在这些领域没有采取足够行动的指控或看法可能会对我们的声誉造成负面影响。

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越来越多地使用人工智能系统来自动化流程、分析数据和支持决策，这带来了固有的风险。

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人工智能支持的系统中的缺陷、偏差或故障可能会导致运营中断、数据丢失或错误决策，这可能会影响业务运营、财务状况和声誉。可能会出现伦理和法律挑战，包括人工智能结果中的偏见或歧视、不遵守数据保护法规以及缺乏透明度。此外，人工智能系统的部署可能会使公司面临更大的网络安全威胁，例如数据泄露和未经授权的访问导致财务损失、法律责任和声誉损害。如果不能及时采用人工智能或其他机器学习技术，该公司还将面临竞争风险。

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有关知识产权的风险

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我们不能肯定我们的专利战略在防止竞争方面是有效的。

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我们的商业成功在很大程度上取决于获得和保持对我们的人类或动物产品(包括处方和非处方产品)、我们当前的人类或动物产品候选产品和任何未来的人类或动物产品候选产品，以及它们各自的成分、配方、用于制造它们的方法和治疗方法的专利、商标和商业秘密的保护，以及成功地保护我们的专利和其他知识产权免受第三方挑战。我们阻止未经授权的第三方制造、使用、销售、提供销售或进口我们的产品或我们的候选产品的能力取决于我们根据涵盖这些活动的有效和可强制执行的专利、商业秘密和其他类似知识产权所拥有的权利的程度。专利诉讼过程既昂贵又耗时，我们可能无法以合理的成本或及时地准备、提交和起诉所有必要或可取的专利申请。我们也有可能不能及时确定在开发和商业化活动中作出的发明的可申请专利的方面，从而获得专利保护。

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我们拥有一系列美国和外国颁发的专利，以及与我们的产品和候选产品相关的未决申请。我们已经颁发了三项美国专利，这三项专利列在FDA的Mytesi橙皮书中。我们计划依靠这些已颁发的某些专利来保护卡纳列维亚。药品和动物健康领域的专利实力涉及复杂的法律和科学问题，可能不确定。我们不能确定未决的申请将作为专利发放。对于那些已经颁发的专利，即使成功颁发了其他专利，第三方也可能对其有效性、可执行性或范围提出质疑，这可能会导致此类专利被缩小、无效或无法强制执行。此外，即使它们没有受到挑战，我们的专利也可能无法充分保护我们的知识产权或阻止其他人绕过他们的权利要求进行设计。如果我们拥有的专利得不到维护，它们的范围就会大大缩小，或者如果我们无法从正在申请的专利中获得已颁发的专利，我们的业务和前景就会受到损害。

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2011年颁布的《莱希-史密斯美国发明法》(Leahy-Smith America Invents Act)是一项专利改革立法，它可能会增加围绕任何专利申请的起诉以及任何已颁发专利的执行或辩护的不确定性和成本。《莱希-史密斯法案》对美国专利法进行了重大修改。这些条款包括影响专利申请起诉方式的条款，重新定义现有技术，可能影响专利诉讼的条款，以及

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将美国专利制度从“先发明”制度改为“先申请”制度。在“先申请”制度下，假设其他可专利性要求得到满足，第一个提交专利申请的发明人通常有权获得一项发明的专利，而不管是否有另一位发明人较早地提出了该发明。美国专利商标局制定了管理Leahy-Smith法案管理的法规和程序，与Leahy-Smith法案相关的许多专利法实质性修改，特别是第一次提交申请的条款，于2013年3月16日生效。专利法的其他一些变化包括限制专利权人提起专利侵权诉讼的范围，并为第三方提供在美国专利商标局挑战任何已发布专利的机会。Leahy-Smith法案及其实施可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们专利和任何其他已颁发专利的执行或保护的不确定性和成本，所有这些都可能损害我们的业务和财务状况。

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获得和维护我们的专利保护有赖于遵守政府专利机构提出的各种程序要求、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

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任何已颁发专利的定期维持费和年金费用，以及在某些司法管辖区待决的申请，应在专利有效期内分几个阶段向美国专利商标局和外国专利代理机构支付。美国专利商标局和各种外国政府专利机构要求在专利申请过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他类似条款。虽然在许多情况下，根据适用的规则，可以通过支付滞纳金或以其他方式补救疏忽，但在某些情况下，不遵守规定可能会导致专利或专利申请的放弃或失效，从而导致相关法域的专利权部分或全部丧失。可能导致专利或专利申请被放弃或失效的不遵守规定的事件包括未能在规定的期限内对官方行动做出回应、未支付费用以及未能适当地使其合法化并提交正式文件。如果我们不能保持包括我们的处方药产品、处方药产品候选和非处方药产品的专利和专利申请，我们的竞争对手可能能够进入市场，这将损害我们的业务。

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第三方可能会提起法律诉讼，声称我们侵犯了他们的知识产权，这将是昂贵和耗时的，如果成功地对我们提出指控，将推迟或阻止我们当前或未来产品和候选产品的开发和商业化。

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我们的研究、开发和商业化活动可能侵犯、以其他方式违反、或被声称侵犯或以其他方式违反由其他方拥有或控制的专利。可能存在我们不知道的已经颁发的专利，这些专利可能会被我们当前或未来的处方药候选产品或非处方药产品侵犯。此外，也有可能存在我们知道但我们不认为与我们当前或未来的处方药候选产品或非处方药产品相关的专利，但这些专利可能会阻止我们销售这些产品的自由。由于专利申请可能需要多年的时间才能发布，并且在提交后可能会保密18个月或更长时间，因此可能会有我们不知道的正在等待的申请，这些申请可能会导致已颁发的专利被我们当前或未来的处方药候选产品或非处方药产品侵犯。我们不能确定我们的产品、当前或未来的处方药候选产品或非处方药产品不会侵犯这些或其他现有或未来的第三方专利。此外，第三方可能会在未来获得专利，并声称使用我们的技术侵犯了这些专利。

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如果我们成为未来针对我们或我们的合作者的第三方索赔的对象，我们可能会产生巨额费用，如果任何此类索赔成功，如果我们或我们的合作者被发现故意侵犯第三方的专利，我们可能需要支付三倍的损害赔偿金和律师费。如果对我们或我们的合作者提起专利侵权诉讼，我们或他们可能会被迫停止或推迟作为诉讼标的的人类或动物处方药或非处方药的研究、开发、制造或销售。即使我们成功地为此类索赔辩护，提起诉讼并转移管理层对我们业务和运营的注意力，侵权和其他知识产权索赔也可能是昂贵和耗时的。由于或为了避免潜在的专利侵权索赔，我们或我们的合作者可能被迫向第三方寻求许可，而我们将被要求支付许可费用。

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费用、版税或两者兼而有之。此外，这些许可证可能不是以可接受的条款提供的，或者根本不是。即使我们或我们的合作者能够获得这样的许可，这些权利也可能是非排他性的，这可能允许我们的竞争对手访问相同的知识产权。这些事件中的任何一个都可能损害我们的业务和前景。

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我们的专利地位取决于我们的药物批准和专利的植物学指导，这些专利是配方或使用方法专利，不会阻止竞争对手将相同的人类或动物药物用于其他用途。

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处方药产品中原料药的物质组成专利通常被认为是最强有力的知识产权保护形式，因为这种专利提供的保护与所用原料药的任何特定使用、制造或配方无关。CroFelemer、Mytesi和Canalevia-CA1的原料药的物质组成专利已经到期，与我们的产品和候选产品相关的已颁发专利和申请涵盖了CroFelemer和Neonorm和Equilevia的植物提取物的使用方法。

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使用方法专利保护特定方法产品的使用，配方专利涵盖原料药或植物提取物的配方。这些类型的专利并不阻止竞争对手为专利方法范围以外的指示开发或销售相同的产品，或开发专利配方范围以外的不同配方。此外，在使用方法专利方面，即使竞争对手没有针对我们可能获得专利的有针对性的适应症或用途积极推广他们的产品，医生可能会建议患者在标签外使用我们的产品，兽医可能会建议动物主人在标签外使用这些产品，或者动物主人可以自己使用。尽管标签外使用可能会侵犯或助长侵犯使用方法专利的行为，但这种做法很常见，这种侵权行为很难预防或起诉。

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我们可能会卷入保护或强制执行我们的专利的诉讼，这可能是昂贵、耗时和不成功的，第三方可能会质疑我们专利的有效性或可执行性，而他们可能会成功。

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我们打算依靠法规专有期、专利、商业秘密保护和保密协议的组合来保护与Mytesi、我们当前的处方药候选产品、非处方药产品和我们的开发计划相关的知识产权。

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如果我们可能拥有、许可或追求的任何专利、专利申请或未来专利对我们当前或未来的候选产品或产品提供的保护的广度或强度受到威胁，可能会威胁到我们将当前或未来的任何人类或动物产品或产品商业化的能力。此外，如果我们在开发工作中遇到延迟，我们可以销售我们当前或未来的任何候选产品或我们获得任何专利保护的产品的时间段将会缩短。

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考虑到新候选产品或产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能在这些候选产品或产品商业化之前或之后不久到期。美国专利商标局（“USPTO”）根据35 U.S.C156发布了专利期限延长证书，将US 7，341，744的期限延长了1，075天。关于专利期限延长的请求，适用机构，包括USPTO和FDA，以及其他国家的任何同等监管机构，可能不同意我们对此类延长是否可用的评估，并可能拒绝授予专利的延长，或可能授予比请求更有限的延长。如果出现这种情况，我们的竞争对手可能会利用我们在开发和试验方面的投资，参考我们的临床和临床前数据，并提前推出他们的产品。

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即使法律提供保护，或者我们能够获得专利，也可能需要昂贵和耗时的诉讼来强制执行和确定我们的专有权的范围，而且这种诉讼的结果将是不确定的。此外，我们可能采取的任何针对竞争对手的知识产权执法行动都可能促使他们对我们提出反诉，而我们的一些竞争对手的知识产权组合比我们的要大得多。为了打击侵犯或未经授权使用任何专利，我们可能

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如果我们无法获得，我们可能会被要求提起侵权索赔，这可能是昂贵和耗时的诉讼。此外，如果我们或我们未来的合作伙伴之一对第三方提起法律诉讼，以强制执行涵盖我们的产品之一、当前产品候选产品或我们未来产品之一的专利，被告可以反诉该专利无效或不可执行。在美国的专利诉讼中，被告声称专利无效或不可执行的反诉司空见惯，在某些外国司法管辖区对专利有效性的质疑也很常见。质疑有效性的理由可能是据称未能满足几项法定要求中的任何一项，包括缺乏新颖性、明显、无法实施或缺乏法定主题。不可执行性主张的理由可能是，与专利起诉有关的人向美国专利商标局隐瞒了相关重要信息，或在起诉期间发表了具有重大误导性的声明。根据《哈奇-瓦克斯曼法案》，在FDA橙皮书中列出的Mytesi专利到期之前，寻求销售仿制药Mytesi的竞争对手可以根据《美国法典》第21篇第3559(J)(2)(A)(Iv)条提交ANDA申请，证明这些专利中的每一项(ANDA申请者声明仅在到期后才会销售的专利除外)要么无效、不可强制执行，要么不受侵犯。我们可能会在Hatch-Waxman针对提交ANDA的一方的诉讼中主张专利，以使竞争对手的产品在专利到期之前不进入市场，但我们存在着不会成功的风险。提起ANDA诉讼的一方也可以在诉讼中反诉我们的专利无效或不可强制执行，法院可能会裁定我们的一个或多个专利主张无效或不可强制执行。如果发生这种情况，竞争对手的仿制药可能会在我们在橙皮书中列出的专利到期之前上市，这将损害我们的业务。

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第三方也可以在拨款后的程序中向美国专利商标局提出类似的有效性索赔，例如单方面复试，各方间审查，或拨款后审查，或反对或类似的诉讼程序在美国境外，与诉讼并行，甚至在诉讼范围之外。在法律上断言无效和不可执行之后的结果是不可预测的。如果被告在无效或不可强制执行的法律主张上获胜，我们将失去未来对我们一个或多个产品或我们当前或未来候选产品的任何未来专利保护的至少部分，甚至全部。这种专利保护的丧失可能会损害我们的业务。我们不能确定没有无效的先前技术，我们和专利审查员在起诉或其他无效裁决的基础上并不知道这些技术。诉讼程序可能会失败，即使成功，也可能导致巨额成本，并分散我们的管理层和其他员工的注意力。此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，在这类诉讼期间，我们的一些机密信息可能会因披露而被泄露。此外，听证、动议或其他临时程序或事态发展的结果可予以公布。如果证券分析师或投资者认为这些结果不成功，可能会对我们普通股的价格产生不利影响。最后，我们可能无法防止我们的商业秘密或机密信息被盗用，特别是在那些法律可能无法像美国那样充分保护这些权利的国家。

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如果我们无法阻止将我们的商业秘密或其他机密信息泄露给第三方，我们的竞争地位可能会受到损害。

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我们还依靠商业秘密保护和保密协议来保护不可申请专利或我们没有为其提交专利申请的专有技术、难以强制执行专利的过程以及我们产品开发过程中涉及专利未涵盖的专有技术、信息或技术的其他要素。尽管我们要求我们的所有员工将他们的发明转让给我们，并努力与我们的所有员工、顾问、顾问和任何能够访问我们专有技术、信息或技术的第三方签署保密协议，但我们不能确定我们已经与可能帮助开发我们的知识产权或访问我们的专有信息的所有各方执行了此类协议，或者我们的协议不会被违反。我们不能保证我们的商业秘密和其他机密、专有信息不会被泄露，也不能保证竞争对手不会以其他方式获取我们的商业秘密或独立开发实质上相同的信息和技术。如果我们无法阻止向第三方披露我们的知识产权，我们可能无法在我们的市场上保持竞争优势，这将损害我们的业务。

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第三方对我们的机密、专有信息的任何披露或挪用都可能使竞争对手迅速复制或超过我们的技术成就。

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