ZNTL-20231231

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美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格10-K

(标记一)


☒			根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的年度报告

截至本财政年度止12月31日, 2023

或


☐			根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的关于从_的过渡期的过渡报告

委托文件编号：001-39263

Zentalis制药公司

(注册人的确切姓名载于其章程)

特拉华州

82-3607803

(述明或其他司法管辖权
公司或组织)

(税务局雇主
识别号码)

百老汇1359号, 801套房

纽约, 纽约

(主要执行办公室地址)

10018

(邮政编码)

注册人的电话号码，包括区号(212) 433-3791

根据该法第12(B)条登记的证券：


每个班级的标题	交易代码	注册的每个交易所的名称
普通股，每股面值0.001美元	ZNTL	纳斯达克全球市场

根据该法第12(G)条登记的证券：无

(班级名称)

如果注册人是证券法规则405中定义的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是☒ 不是☐

用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13节或第15(D)节提交报告。是☐ 不是☒

用复选标记表示注册人是否：(1)在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短期限内)，(1)已提交1934年《证券交易法》第13条或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内一直遵守此类提交要求。是 ☒*☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是 ☒*☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。


大型加速文件服务器	☒	加速文件管理器	☐
非加速文件管理器：	☐	小型报告公司	☐
		新兴成长型公司	☐

如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☒

如果证券是根据第12(B)条在该法案中，用复选标记表示登记人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的更正。☐

用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何高管在相关恢复期内收到的基于激励的薪酬进行恢复分析T至§240.10D-1(B)。☐

用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。是，是，☐是，不是，是。☒

截至2023年6月30日，也就是注册人最近完成的第二财季的最后一个营业日，注册人的非关联公司持有的有投票权和无投票权股票的总市值约为$1.5620亿美元，基于纳斯达克全球市场当天报道的28.21美元的收盘价。仅为本披露的目的，截至该日期注册人的高管、董事和某些股东持有的普通股股份已被排除在外，因为这些持有人可能被视为关联公司。

截至2024年2月22日，注册人的已发行普通股数量为70,960,165.

以引用方式并入的文件

注册人将在截至2023年12月31日的财政年度结束后120天内向美国证券交易委员会提交的与其2024年股东年会有关的最终委托书的部分通过引用并入本年度报告的第三部分Form 10-K中。


		页面
第一部分
第1项。	业务	1
第1A项。	风险因素	21
项目1B。	未解决的员工意见	65
项目1C.	网络安全	65
第二项。	属性	66
第三项。	法律诉讼	66
第四项。	煤矿安全信息披露	66

第II部
第五项。	注册人普通股市场、相关股东事项与发行人购买股权证券	67
第六项。	[已保留]	68
第7项。	管理层对财务状况和经营成果的探讨与分析	69
第7A项。	关于市场风险的定量和定性披露	80
第八项。	财务报表和补充数据	80
第九项。	会计和财务披露方面的变更和与会计师的分歧	81
第9A项。	控制和程序	81
项目9B。	其他信息	82
项目9C。	关于妨碍检查的外国司法管辖区的披露	83

第三部分
第10项。	董事、高管与公司治理	83
第11项。	高管薪酬	83
第12项。	某些实益所有人的担保所有权和管理层及相关股东的事项	83
第13项。	某些关系和相关交易，以及董事的独立性	83
第14项。	首席会计费及服务	83

第四部分
第15项。	展示、财务报表明细表	83
第16项。	表格10-K摘要	87

有关前瞻性陈述的警示说明

本年度报告中的10-K表格包含前瞻性陈述，其含义符合1933年《证券法》(经修订)第27A条或《证券法》(经修订)和《1934年证券交易法》(经修订)第21E条包含的前瞻性陈述安全港条款的含义。本年度报告10-K表格中除有关历史事实的陈述外，其他所有陈述均为前瞻性陈述。在某些情况下，您可以通过“可能”、“将会”、“应该”、“预期”、“计划”、“预期”、“可能”、“打算”、“目标”、“项目”、“考虑”、“相信”、“估计”、“预测”、“潜在”、“设计”、“目标”、“支持”、“推进”等术语来识别前瞻性陈述，“在轨道上”、“努力”或“继续”或这些术语的否定或其他类似表述，尽管并不是所有前瞻性表述都包含这些词语。本年度报告中有关Form 10-K的前瞻性陈述包括但不限于以下陈述：

•我们的竞争地位，包括与我们的竞争对手及其产品、候选产品和我们的行业有关的信息；

•我们对资本需求、额外资本需求、为未来现金需求融资、成本、费用、收入、资本资源、现金流、财务业绩、盈利能力、纳税义务、流动性、增长、合同义务、现金资源将为当前运营计划提供资金的时间段、对财务报告的内部控制以及披露控制和程序的预期、预测和估计；

•我们的临床试验能够证明我们的候选产品的安全性和有效性，以及其他积极的结果；

•全球宏观经济环境以及通货膨胀和利率上升；

•我们正在进行的和未来的临床前研究和临床试验的时间和重点，包括报告这些研究和试验的数据，以及这些研究和试验的时间和我们临床试验开始登记的时间；

•我们对临床试验将招募的患者数量的估计;

•我们候选产品的有益特性、安全性、有效性和治疗效果；

•Azenosertib(ZN-C3)成为一流和最佳的潜力；

•ZN-d5具有同类最佳效力、选择性和药代动力学或PK特性的潜力；

•我们和我们的合作伙伴关于我们候选产品的开发、制造、供应、批准和商业化及其时机的战略、计划和期望；

•我们研究的设计以及从我们的研究中预期的信息和数据的类型以及预期的好处；

•我们获得和保持任何营销授权的能力，以及我们完成与此相关的上市后要求的能力；

•我们的合作者、许可人和被许可人支付的时间和金额，以及我们的合作和许可协议下的预期安排和好处，包括里程碑和版税；

•我们的流水线，包括其潜力，以及我们的相关研究和开发活动；

•我们的计划与我们针对基因组高度不稳定的肿瘤的生物标记物浓缩策略有关，例如Cyclin E1阳性肿瘤、同源重组缺陷肿瘤和具有致癌基因突变的肿瘤；

•我们与我们的候选产品进一步开发相关的计划，包括计划时间表、潜在的注册途径以及我们可能寻求的其他适应症；

•我们有能力及时谈判、确保和保持适当的定价、保险和报销条款和流程，或者如果获得批准，与我们候选产品的第三方付款人谈判、确保和维持适当的定价、保险和报销条款和流程；

•我们开发任何诊断工具的计划，包括其成本；

•我们计划评估更多的战略机会，以最大限度地提高我们管道的价值；

•我们计划推进我们正在进行的蛋白质降解剂计划以及旨在抑制未披露靶点的新型小分子抑制剂的研究；

•我们计划开发与其他疗法相结合的候选产品；

•我们现有的合作，以及我们获得和谈判任何合作、许可或其他安排的能力，这些合作、许可或其他安排可能是开发、制造或商业化我们的候选产品所必需或需要的；

•我们研究、开发和商业化努力的时机和成功的可能性；

•预期里程碑的时间安排，包括我们首次为azenosertib申请新药或NDA的时间安排及其公告；

•市场机会的大小为我们的候选产品；

•我们对批准和使用我们的候选产品作为第一、第二或后续治疗线或与其他药物联合使用的期望；

•监管备案和批准的时间或可能性，包括我们为azenosertib提交的第一份NDA的目标时间；

•我们有能力获得并保持监管部门对我们的候选产品的批准；

•美国、欧盟或欧盟和其他司法管辖区的现有法规和法规发展；

•我们的知识产权状况，包括获得和维护专利，与我们的专利和其他专有和知识产权有关的行政、法规、法律和其他程序的时间、结果和影响，以及这些程序的时间和解决办法；

•我们的设施、租赁承诺和未来设施的可用性；

•会计准则和估计数、它们的影响及其预期完成时间；

•网络安全和信息安全；

•预计将继续依赖第三方，包括我们候选产品的开发、制造、供应和商业化；

•保险承保范围；

•主要合同的预计履约期；以及

•需要雇用更多的人员，以及我们吸引和留住人员的能力，以及我们提供有竞争力的薪酬和福利的能力。

本年度报告Form 10-K中的前瞻性陈述仅为预测，主要基于我们目前对未来事件和财务趋势的预期和预测，我们认为这些事件和财务趋势可能会影响我们的业务、财务状况和运营结果。这些前瞻性陈述仅在本Form 10-K年度报告的日期发表，受许多已知和未知的风险、不确定性、假设和其他重要因素的影响，包括下文“摘要风险因素”一节以及本Form 10-K年度报告题为“风险因素”和“管理层对财务状况和经营成果的讨论与分析”的章节以及本Form 10-K年度报告的其他部分。

由于前瞻性陈述固有地受到风险和不确定性的影响，其中一些风险和不确定性是无法预测或量化的，有些是我们无法控制的，因此它们可能被证明是不准确的，您不应该依赖这些前瞻性陈述作为对未来事件的预测。我们的前瞻性陈述中反映的事件和情况可能无法实现或发生，实际结果、财务状况、业绩或成就可能与前瞻性陈述中预测的大不相同。此外，我们在一个不断发展的环境中运营。新的风险因素和不确定因素可能不时出现，管理层不可能预测到所有的风险因素和不确定因素。除非适用法律要求，我们不打算公开更新或修改本文中包含的任何前瞻性陈述，无论是由于任何新信息、未来事件、情况变化或其他原因。

ZENTALIS®其相关标识是Zentalis的注册商标。本年度报告中以Form 10-K格式出现的所有其他商标、商号和服务标记均为其各自所有者的财产。本年度报告中以Form 10-K格式提供的所有网站地址仅供参考，并不打算作为活动链接或将任何网站信息纳入本文档。

行业和其他数据

这份Form 10-K年度报告包含行业、市场和竞争状况数据，这些数据来自我们自己的内部估计和研究，以及由第三方进行的行业和一般出版物以及研究调查和研究。行业出版物、研究报告和调查一般声称，它们是从据信可靠的来源获得的，尽管它们不保证此类信息的准确性或完整性。我们的内部数据和估计基于从贸易和商业组织以及我们所在市场的其他联系人那里获得的信息，以及我们管理层对行业状况的了解。虽然我们相信这些研究和出版物中的每一个都是可靠的，但我们还没有独立核实来自第三方来源的市场和行业数据。虽然我们相信我们公司内部的研究是可靠的，市场定义是适当的，但这样的研究或定义都没有得到独立消息来源的核实。

我们经营的行业由于各种因素而受到风险和不确定因素的影响，包括本10-K表格年度报告第一部分第1A项“风险因素”中所述的那些因素。这些因素和其他因素可能导致结果与独立各方和我们所作估计中的结果大相径庭。

汇总风险因素

我们的业务受到许多风险和不确定因素的影响，包括本10-K表格年度报告第I部分第1A项“风险因素”中所述的风险和不确定性。在投资我们的普通股时，您应该仔细考虑这些风险和不确定性。影响我们业务的主要风险和不确定因素包括：

•我们的经营历史有限，没有任何产品被批准用于商业销售，这可能会使您难以评估我们目前的业务，并预测我们未来的成功和生存能力。

•自成立以来，我们已经发生了重大的净亏损，我们预计在可预见的未来将继续出现重大的净亏损。

•我们将需要大量额外资本来为我们的运营提供资金。如果我们无法在需要时或在可接受的条件下筹集此类资金，我们可能会被迫推迟、减少和/或取消我们的一个或多个研究和药物开发计划或未来的商业化努力。

•我们在很大程度上依赖于我们的主要候选产品azenosertib(ZN-c3)和/或ZN-d5的成功，这两种药物目前正在进行临床试验。如果我们不能及时完成这些候选产品的开发、审批和商业化，我们的业务将受到损害。

•我们候选产品的临床试验可能不会显示出令美国食品和药物管理局(FDA)或其他类似的前美国监管机构满意的安全性和有效性，或产生积极的结果。

•如果我们不能成功地开发生物标记物的诊断工具，使患者能够选择，或者在这样做的过程中遇到重大延误，我们可能无法实现我们候选产品的全部商业潜力。

•我们正在开发我们的候选产品，将其与其他疗法结合使用，这将使我们面临额外的风险。

•FDA和其他类似的前美国监管机构的监管批准过程漫长、耗时，而且本质上是不可预测的。如果我们最终无法获得监管部门对我们的候选产品的批准，我们将无法产生产品收入，我们的业务将受到实质性损害。

•我们面临着激烈的竞争，如果我们的竞争对手比我们更快地开发和销售技术或产品，或者比我们开发的候选产品更有效、更安全或更便宜，我们的商业机会将受到负面影响。

•我们的成功取决于我们保护我们的知识产权和专有平台的能力。如果我们无法充分保护我们的知识产权和我们的专有平台，或无法获得和维护足以保护我们的候选产品的已颁发专利，则其他公司可能会更直接地与我们竞争，这将对我们的业务产生负面影响。

•我们现有的协作对我们的业务很重要，未来的许可证可能对我们也很重要，如果我们无法维持这些协作中的任何一个，或者如果这些安排不成功，我们的业务可能会受到不利影响。

•我们依赖，并预计将继续依赖第三方，包括独立的临床研究人员和CRO，来进行我们临床前研究和临床试验的某些方面。如果这些第三方不能成功地履行其合同职责、遵守适用的法规要求或在预期的最后期限前完成，我们可能无法获得监管部门对我们的候选产品的批准或将其商业化，我们的业务可能会受到严重损害。

•我们的商业成功在很大程度上取决于我们在不侵犯第三方专利和其他专有权利的情况下运营的能力。第三方声称我们侵犯了他们的专有权，可能会导致损害赔偿责任，或者阻碍或推迟我们的开发和商业化努力。

•在我们的行业中，人才的竞争尤为激烈。如果我们无法留住或聘用关键人员，那么我们可能无法维持或发展我们的业务。

•不利的美国、全球、政治或经济状况可能会对我们的业务、财务状况或经营结果产生不利影响。

•业务中断可能会对我们的运营产生不利影响。

第一部分

项目1.业务

概述

我们是一家临床阶段的生物制药公司，专注于发现和开发针对癌症基本生物学途径的小分子疗法。我们的主要候选产品azenosertib(ZN-c3)是一种潜在的一流和最佳的WEE1抑制剂，用于晚期实体肿瘤和血液系统恶性肿瘤。在多个正在进行的临床试验中，Azenosertib正在作为单一疗法和联合疗法进行评估。在临床试验中，azenosertib耐受性良好，作为一种单一药物在多种肿瘤类型中显示出抗肿瘤活性，并与几种化疗主干联合使用。作为我们的azenosertib临床开发计划的一部分，我们正在探索针对复制应激水平高的肿瘤的浓缩策略，例如Cyclin E1阳性肿瘤、同源重组缺陷肿瘤和具有癌基因驱动程序突变的肿瘤。我们还在开发一种bcl2抑制剂ZN-d5，与azenosertib联合使用，我们相信我们是唯一一家在临床开发中同时拥有WEE1和bcl2抑制剂的公司。我们目前独家授权或独家拥有azenosertib和ZN-D5的全球开发和商业化权利。

我们还继续利用我们在癌症生物学和药物化学领域的广泛药物发现经验和能力，即我们的集成发现引擎，来推进我们对未披露目标的蛋白质降解物的持续研究。我们相信，我们的候选产品有别于目前针对类似途径的计划，如果获得批准，将有可能显著影响癌症患者的临床结果。

战略

我们的目标是成为一家领先的专注于肿瘤学的生物制药公司。我们的战略包括以下关键组成部分：

•迅速推进我们潜在的一流和一流的WEE1抑制剂azenosertib的临床开发，作为一种单一疗法，朝着第一个监管批准的方向发展.到目前为止，我们的主要候选产品azenosertib在临床试验中已经证明了在多种肿瘤类型中具有良好的安全性和单药抗肿瘤活性，包括卵巢癌和子宫浆液性癌或USC。我们相信，在我们的DENALI（ZN-c3-005）试验中，azenosertib作为铂耐药卵巢癌（PROC）的单药治疗，以及我们的TETON（ZN-c3-004）试验中，azenosertib作为USC的单药治疗，可能会产生注册数据。我们将于2025年上半年公布DENALI的背线数据，并于2025年下半年公布TETON的背线数据。我们预计在2026年提交首个azenosertib单药治疗妇科恶性肿瘤的NDA。

•执行我们的azenosertib临床开发战略，建立azenosertib专营权. Azenosertib目前正在10多项正在进行和计划进行的临床试验中作为单药治疗和联合治疗（包括与化疗和分子靶向药物联合治疗）进行评估，涉及广泛的肿瘤类型。我们相信，我们的azenosertib临床开发策略将使azenosertib能够解决重大的未满足需求，根据2023年的估计，美国和欧盟5国（法国、德国、意大利、西班牙和英国）每年的妇科和非妇科恶性肿瘤潜在可治疗患者人群为166，000例。

•执行我们针对具有高水平复制应激的肿瘤的azenosertib的患者富集策略.临床前模型显示，具有高水平复制应激的肿瘤，如细胞周期蛋白E1阳性肿瘤、同源重组缺陷肿瘤和具有致癌驱动突变的肿瘤，对azenosertib的敏感性增加。我们的azenosertib患者富集策略包括（a）在DENALI试验中评估细胞周期蛋白E1扩增和细胞周期蛋白E1免疫组织化学或IHC，（b）在MAMMOTH试验中评估PARP标记物耐药PROC（一种具有高水平复制应激的肿瘤），以及（c）评估BRAFV 600 E突变的转移性结直肠癌或mCRC，一种具有高水平癌基因诱导复制应激的肿瘤类型，在我们与辉瑞公司合作的ZN-c3-016试验中，或者辉瑞制药我们相信，我们的azenosertib患者富集策略有可能使我们能够确定从azenosertib中获益最多的患者。

•推进我们潜在的同类最佳BCL-2抑制剂与azenosertib联合用药的临床开发.我们的BCL-2抑制剂ZN-d5被设计为具有同类最佳的效力、选择性和PK特性。我们

我们将ZN-d5的临床开发集中在我们的临床试验上，该试验研究ZN-d5与azenosertib联合治疗复发性或难治性或R/R急性髓性白血病或AML。

•利用我们在癌症生物学和药物化学领域的深厚专业知识和能力，推进我们的临床前项目.我们正在推进我们对蛋白质降解剂以及新型小分子抑制剂的研究，这些抑制剂旨在利用我们的集成发现引擎抑制未公开的目标。

•在我们现有的战略合作伙伴关系下进行合作，并评估其他战略机会，以最大限度地发挥我们的管道价值.我们与辉瑞、GSK plc或GSK和Dana-Farber癌症研究所或Dana Farber就azenosertib进行了开发合作，并于2024年1月将我们的ROR 1抗体-药物偶联物或ADC项目和ADC平台授权给Immunome，Inc.，或免疫组。我们将继续有选择地评估与资产和能力与我们互补的合作伙伴的候选产品和研究计划的额外战略合作。

我们的管道

下表总结了我们的候选产品线：

我们的发展计划

Azenosertib（WEE 1抑制剂）

Azenosertib是一种潜在的同类最佳和一流的口服小分子WEE 1抑制剂。WEE 1是一种DNA损伤反应激酶，其抑制作用会驱使癌细胞进入有丝分裂，而不能修复受损的DNA，导致细胞死亡，从而阻止肿瘤生长并可能导致肿瘤消退。目前，FDA还没有批准WEE 1抑制剂。我们设计的azenosertib比其他靶向WEE 1的研究性治疗更有优势，包括更好的选择性和PK特性。Azenosertib目前正在临床上作为单药治疗、与传统化疗和其他DNA损伤剂联合治疗以及与分子靶向药物联合治疗晚期实体瘤和血液恶性肿瘤。我们的目标是在2026年提交我们的第一个用于妇科恶性肿瘤的azenosertib NDA。

以下临床试验是azenosertib临床开发项目的一部分：

•Azenosertib治疗铂敏感性卵巢癌（PSOC）的临床试验。我们计划启动一项临床试验，评价azenosertib在PSOC患者中的一线维持治疗。我们预计将于2024年下半年披露有关该试验的更多细节，并于2025年启动该试验。

•单一疗法-Cyclin E1驱动的高度浆液性卵巢癌、输卵管或原发腹膜癌(HGSOC)的第二阶段临床试验(Denali-ZN-c3-005)。在第二阶段临床试验中，我们正在评估azenosertib作为单一疗法用于Cyclin E1阳性的铂耐药HGSOC的患者。我们的Cyclin E1阳性浓缩策略得到了临床前数据的支持，这些数据表明Cyclin E1蛋白的高表达使癌细胞对azenosertib的抗肿瘤作用敏感，以及初步的回顾性临床数据，即Cyclin E1蛋白水平可能与抑制WEE1的临床益处有关。此外，在2023年4月，我们在2023年美国癌症研究协会(AACR)年会上公布了临床前数据，表明azenosertib促进了Cyclin E1-High肿瘤细胞的癌细胞死亡体外培养并显著抑制Cyclin E1的生长-高，患者来源，体内肿瘤模型。我们预计将在2025年上半年公布这项试验的背线数据。

•单一疗法/联合疗法-1/2期临床试验：作为单一疗法和使用PARP抑制剂(PARPI)治疗铂耐药卵巢癌(PROC)(MAMMOTH-ZN-C3-006)。我们正在评估azenosertib是一种单一疗法，并与GSK的PARP抑制剂niraparib(ZEJULA)联合使用®)，作为与GSK临床合作的一部分，在对PARPI治疗失败的proc患者进行的1/2期临床试验中。这项临床研究得到了临床前数据的支持，这些数据表明，阿司诺替布和硝普利联合治疗卵巢癌可以产生协同杀伤细胞的作用。体内模特们。我们预计将在2024年下半年公布这项试验的背线数据。

•单一疗法-复发性或持续性子宫浆液性癌(USC)的第二阶段临床试验(Teton-ZN-c3-004)。 Azenosertib目前正作为一种单一疗法在南加州大学患者的2期临床试验中进行评估。截至2022年9月14日的数据截止日期，共有43名患者入选并服药。阿司诺司替布耐受性良好。最常见的治疗相关不良事件(TRAE)是恶心(60.5%所有级别/9.3%三级或以上)、疲劳(46.5%所有级别/9.3%三级或以上)、腹泻(37.2%所有级别/7.0%三级或以上)和呕吐(32.6%所有级别/7.0%三级或以上)。FDA于2021年11月批准了对晚期或转移性USC患者使用azenosertib的快速跟踪治疗，这些患者之前至少接受过一种以铂为基础的化疗方案，用于治疗晚期或转移性疾病。我们相信，在这一患者群体中的研究设计有可能支持在美国的登记。我们预计将在2025年下半年公布这项试验的背线数据。

•阿司诺司替联合化疗的1b期临床试验(ZN-C3-002)。Azenosertib目前正在与紫杉醇、卡铂、PLD和吉西他滨在四个独立的队列中进行联合评估，这是一项针对PROC患者的1b期临床试验。2023年5月25日，我们宣布了这项1b期临床试验的积极数据。在所有患者中，Azenosertib与多种化疗相结合的耐受性很好，表现出令人鼓舞的临床活性，具有值得注意的客观缓解率(ORR)和中位无进展生存期(MPFS)，但特别是在Cyclin E1阳性肿瘤患者中，这一亚组被认为预后较差，经化疗治疗后结果相对较差。共有115名患者参加了所有化疗联合组的研究。截至2023年4月10日，94人的回答可评估。在所有给药方案中，氮塞替联合紫杉醇的ORR最高，为50.0%(MPFS为7.4m；MDOR为5.6m)，其次是azenosertib加吉西他滨的ORR为38.5%(MPFS为8.3m，MDOR为6.2m)。AZenosertib联合卡铂的ORR为35.7%(MPFS为10.4M；MDOR为11.4M)，而AZenosertib联合PLD的ORR为19.4%(MPFS为6.3M；MDOR为8.3M)。在有IHC可用组织的患者中，87%为Cyclin E1+(H评分>50)。IHC数据显示，在可评估疗效的患者群体中，细胞周期蛋白E1+状态与较高的ORR和较长的MPFS相关(ORR为40.0%比8.3%；MPFS为9.86vs3.25个月；HR=0.37；P=0.0078)，显示了WEE1抑制与化疗的潜在协同作用。在所有间歇给药组中，最常见的≥3级TRAE(%)是血小板减少(27.5%)、中性粒细胞减少(25.5%)、贫血(15.7%)和疲劳(9.8%)。

每日连续给药或每周间歇性给药。在所有肿瘤类型中，74名患者接受持续给药计划，53名患者接受间歇给药计划。当在可比较的临床有意义的剂量水平下评估连续给药和间歇给药时，数据如下：与连续给药相比，间歇给药保持了安全性，并改善了氮诺司替布的耐受性。胃肠道症状、疲劳感和血液学3级和4级的TRAE与持续给药相似或有利。在间歇性队列中没有观察到由于TRAE而中断。由AUC测量的稳态暴露0-24，间歇给药400 mg，连续给药5天，停药2天，与每天300 mg连续给药相比，AUC增加了一倍以上，间歇给药达到了比连续给药更高的最大浓度水平。截至2023年6月2日，在接受间歇给药的卵巢和USC联合亚组患者中，确诊的ORR为36.8%(7/19)，而接受连续给药的患者的确认ORR为19.2%(5/26)。在接受间歇给药的可评估疗效的患者中，USC和卵巢癌的确认ORR分别为50%和30.8%。89%接受间歇给药计划的卵巢癌和南加州大学患者的目标病变比他们的基线扫描有所减少。在这一亚组中，接受间歇给药计划的患者的中位随访时间为4.4个月，截至2023年6月2日，63%(12/19)的患者仍在接受治疗。2023年11月6日，我们公布了这项试验的最新数据。2023年10月25日在同一组患者(卵巢癌和南加州大学患者)中，2023年6月2日可进行应答评估的数据显示，这些患者的ORR继续为36.8%(7/19)。与2023年6月2日的数据相比，这一亚组患者的中位数随访时间增加到9.2个月，强积金计划增加到6.5个月。截至2023年9月27日，通过增加可评估安全性的患者和更长时间的随访，azenosertib继续显示出良好的安全性和耐受性。我们预计在2024年下半年公布这项试验的最终结果。

•Azenosertib联合化疗治疗复发或难治性骨肉瘤的1期临床试验(ZN-C3-003)。我们在成人和儿童R/R骨肉瘤患者中完成了氮塞替布联合吉西他滨的第一阶段临床试验的剂量递增部分。我们已经在该患者群体中确定了建议的2期推荐剂量的氮烯舒替联合吉西他滨，并观察到了临床上有意义的活性。我们期望在一项由研究者发起的试验中，继续评估阿司诺替布联合吉西他滨治疗骨肉瘤的疗效。我们从FDA获得了治疗骨肉瘤的阿司诺替布的孤儿药物称号和罕见儿科疾病称号。我们预计将在2024年上半年公布这项试验的最终结果。

•Azenosertib联合恩可拉非尼和西妥昔单抗(beacon方案)治疗BRAF V600E突变转移性结直肠癌的1/2期临床试验(ZN-C3-016)。我们正在与辉瑞公司合作，在1/2期临床试验中评估azenosertib联合Enorafenib和西妥昔单抗(FDA批准的治疗标准，称为beacon方案)对BRAF V600E突变mCRC患者的疗效。在临床前研究中，WEE1抑制在突变驱动的癌症中显示出与许多靶向药物的协同作用，并且在细胞系衍生的异种移植模型中，在信标方案中添加azenosertib增强了抗肿瘤活性。我们在2023年第一季度开始登记参加这项临床试验，预计在2024年下半年公布这项试验的初步数据。

•阿司诺司替布联合化疗治疗胰腺癌的1/2期临床试验我们同意支持Dana Farber赞助的1/2期临床试验，评估阿司诺替布和化疗(吉西他滨)对胰腺癌患者的疗效。

•阿奇诺替布、化疗和培溴利珠单抗联合治疗三阴性乳腺癌的1/2期临床试验。我们已同意支持由Dana Farber赞助的1/2期临床试验，评估在TNBC患者中使用azenosertib、化疗(卡铂)和pembrolizumab。

锌-d5(bcl2抑制剂)

逐步增加两种药物的剂量，以确定联合用药的剂量，这将在第二阶段扩大队列中进行评估(S)。这项研究预计将招募大约100名患者。这项临床试验得到了临床前模型的支持，这些模型表明，ZN-d5与azenosertib的组合在包括R/R AML在内的几个适应症中产生了显著的活性增强，与将这两种候选产品中的任何一种作为单一药物显示的活性相比。临床前模型也表明，ZN-d5与氮杂塞替联合在小鼠中的耐受性良好。我们相信我们是唯一一家在临床开发中同时拥有WEE1和BCL-2抑制剂的公司。我们预计将在2024年下半年公布这项试验的初步数据。

集成发现引擎

我们目前还在利用我们的集成发现引擎推进对蛋白质降解剂和其他未披露目标的研究。我们的集成发现引擎使我们能够在不到三年的时间内将我们的每个临床阶段候选产品从最初的发现到研究性新药申请或IND提交，在五年的时间里总共有四个FDA批准的IND。我们首先根据一系列因素确定癌症的基本生物学途径，包括通过先前的临床结果和影响大量患者群体的能力来验证该途径，从而开始药物发现过程。然后，我们分析针对这些癌症途径的现有市场产品和正在开发的化合物，并评估它们的局限性、有效性、安全性、耐受性、PK、患者便利性以及与其他疗法结合使用的潜力。接下来，我们利用我们的药物化学专业知识和对基于结构的药物设计和靶向结构活性关系的广泛了解来设计具有我们相信可以解决已上市产品或正在开发的其他化合物的观察到的局限性和次优药物特征的性能的候选产品，包括效力、溶解性、给药途径和PK属性。

我们相信，克服这些限制也可能使我们能够开发这些候选产品，以便与其他疗法结合使用，包括如果获得批准，与我们内部开发的候选产品一起使用。最后，我们努力生成临床前数据，以支持这些候选药物在推动化合物进入临床开发之前，在我们预期的领先适应症中具有差异化的产品概况。

制造业

我们目前没有拥有或运营任何制造设施，目前也没有建立任何制造设施的计划。我们依赖，并预计在可预见的未来继续依赖第三方合同制造组织(CMO)来生产我们的候选产品，用于临床前和临床测试，以及如果我们的候选产品获得市场批准，则用于商业生产。我们要求我们的CMO生产活性药物物质和成品药物，符合现行的良好生产规范或cGMP以及所有其他适用的法律和法规。我们与我们的CMO保持协议，包括保密和知识产权条款，以保护我们与我们的候选产品相关的专有权利。

我们已经聘请CMOS制造、包装、标签和分销氮氮塞替布和ZN-D5，用于临床前和临床使用。我们以购买订单的方式从这些CMO获得临床试验供应，并没有制定长期供应安排。虽然我们目前还没有为这两种候选产品的供应链每个组成部分提供多余供应的合同安排，但我们目前通过库存管理减轻了azenosertib和ZN-D5的潜在供应风险。更广泛地说，对于我们的每一种候选产品，我们打算在寻求监管部门批准之前，确定和资格更多的制造商来提供原材料、活性药物和药品。

竞争

生物技术和制药行业的特点是技术进步迅速，竞争激烈，并强调知识产权。虽然我们相信我们的候选产品、开发能力、经验和科学知识为我们提供了竞争优势，但我们面临着来自许多不同来源的潜在竞争，包括主要和专业制药和生物技术公司、学术研究机构、政府机构以及公共和私人研究机构。我们成功开发和商业化的任何候选产品都将与当前的疗法和未来可能出现的新疗法竞争。

与我们相比，我们可能竞争的许多公司在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得监管批准和营销批准产品方面拥有更多的财务资源和专业知识。制药、生物技术和诊断行业的合并和收购可能导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手身上。规模较小或处于早期阶段的公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大型和

老牌公司。这些竞争对手还在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场地和临床试验的患者登记，以及在获取与我们的计划互补或必要的技术方面与我们竞争。

如果我们的竞争对手开发和商业化比我们可能开发的任何药物更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的药物，我们的商业机会可能会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA或其他监管机构对其候选产品的批准，这可能会导致竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。我们相信，如果我们的任何候选产品获得批准，影响其成功的关键竞争因素将包括功效、可组合性、安全性、便利性、成本、针对这些产品的促销活动水平以及知识产权保护。

偶氮塞替布

Aprea Treateutics，Inc.，或Aprea，已披露它正在对选择性WEE1抑制剂APR-1051(以前的ATRN-W1051)进行临床评估。APR-1051最初由Atrin制药公司开发，Atrin制药公司于2022年5月被Aprea收购。Aprea披露，它在2024年2月提交了APR-1051的IND，在FDA批准IND之前，它计划在2024年上半年启动APR-1051的1/2a期剂量递增试验，作为对具有明确基因和/或分子特征的患者的单一疗法。德生物制药公司披露，它正在对选择性WEE1抑制剂Debio 0123进行临床评估，该药物既是单一疗法，也是与卡铂或伦雷替布(Repare Treateutics Inc.开发的PKMYT1抑制剂RP-6306)联合治疗晚期实体肿瘤的药物。Impact Treeutics公司披露，它正在研究WEE1抑制剂IMP7068，目前正处于晚期实体肿瘤的第一阶段试验。首耀控股披露，它正在研究WEE1抑制剂SY-4835，这是一项针对晚期实体瘤患者的第一阶段试验。薛定谔公司透露，它正在评估多种选择性WEE1抑制剂，包括SGR-3515，作为治疗妇科癌症和其他实体肿瘤的潜在单一疗法或联合疗法。薛定谔透露，其WEE1项目目前处于临床前开发阶段，计划在2024年上半年提交SGR-3515的IND，并在2024年启动候选项目的第一阶段研究。Acrivon治疗公司透露，它正在开发和评估一种双WEE1/PKMYT1抑制剂，作为治疗实体肿瘤的单一疗法，目标是在2024年第一季度提交IND。药明康德透露，WEE1抑制剂SC0191目前处于临床前开发阶段，计划研究SC0191作为晚期实体瘤的单一疗法。几家公司/机构也在进行WEE1蛋白质降解剂的临床前开发，包括Dana Farber、Degron Treeutics、GluBio Treeutics、嘉泰天清制药集团、Neox Biotech和百时美施贵宝公司。这些实体都没有公开设定在各自的WEE1降解器项目中提交IND的时间表。

锌-d5

艾伯维公司，或称艾伯维，已经开发并获得了监管部门的批准®)，一种用于治疗血液系统恶性肿瘤的bcl2抑制剂。AbbVie还在临床上评估Navitoclax(ABT-263)，它不仅抑制bcl2，而且抑制bclxl和bclw，用于治疗骨髓纤维化，作为单一疗法或与其他化疗药物如JAK抑制剂ruxolitinib联合使用。Ascentage Pharma正在对选择性bcl2抑制剂Lisaftoclax(APG-2575)进行临床评估，该药既是单一疗法，也是与其他药物联合治疗多发性血液系统恶性肿瘤和实体瘤的药物。百济神州公司正在对Sonrotoclax(BGB-11417)进行临床评估，Sonrotoclax是一种选择性bcl2抑制剂，用于治疗血液系统恶性肿瘤，作为单一疗法或与其他药物联合使用。

知识产权

我们努力保护对我们的业务具有重要商业意义的专有技术、发明和改进，包括寻求、维护和捍卫专利权，无论是内部开发的还是从第三方获得许可的。我们还依靠与我们的专有技术和候选产品相关的技术诀窍和持续的创新来发展、加强和保持我们的专有地位。此外，我们计划依赖数据独占性、市场独占性和专利期延长或调整(如果可用)。我们的商业成功将在一定程度上取决于我们是否有能力为我们的技术、发明和改进获得并保持专利和其他专有保护；捍卫和执行我们的专有权利，包括我们未来可能拥有的任何专利；以及在不侵犯第三方有效和可强制执行的专利和其他专有权利的情况下运营。知识产权可能无法解决我们竞争优势面临的所有潜在威胁。

对于我们打算在正常业务过程中开发和商业化的候选产品和工艺，我们打算，或理解我们的许可人和被许可人打算在可能的情况下寻求专利保护，涵盖物质的组成、使用方法、剂量和配方。我们，我们的许可人或被许可人也可以申请专利

在制造和药物开发过程和技术方面的保护。获得和维护专利保护取决于遵守政府专利机构施加的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求。我们、我们的许可人或被许可人可能无法为我们在世界各地的物质组成、使用方法、剂量和配方、制造和药物开发过程和技术获得专利保护。已颁发的专利可以提供不同时期的保护，这取决于专利申请的提交日期、专利颁发日期和获得专利的国家的专利的法律期限。一般来说，为在美国提交的申请颁发的专利可以提供自最早的非临时或PCT申请日期起20年的排他性权利。此外，在某些情况下，针对FDA批准的产品或要求FDA批准的产品的已发布美国专利的期限可以延长，以重新获得因FDA监管审查期间而实际上丢失的部分期限，这称为“专利期限延长”。恢复期不得超过五年，包括恢复期在内的总专利期不得超过FDA批准后的14年。美国以外的专利的期限根据司法管辖区的法律而有所不同，但通常也是自最早的非临时或PCT申请日期起20年，外加根据国内法律可能获得的任何期限的延长。然而，专利提供的实际保护因产品而异，因国家而异，并取决于许多因素，包括专利的类型、其覆盖范围、与监管有关的延展的可用性、在特定国家的法律补救的可用性以及专利的有效性和可执行性。专利期限可能不足以在足够长的时间内保护我们在产品上的竞争地位。

像我们这样的公司的专利地位通常是不确定的，涉及复杂的法律和事实问题。关于生物制药领域专利中允许的权利要求的范围，美国还没有出现一致的政策。相关专利法及其在美国以外的解释也不确定。美国和其他国家专利法或其解释的变化可能会削弱我们保护我们的技术或候选产品的能力，并可能影响此类知识产权的价值。特别是，我们阻止第三方制造、使用、销售、提供销售或进口侵犯我们知识产权的产品的能力，在一定程度上将取决于我们能否成功地获得和执行涵盖我们的技术、发明和改进的专利主张。我们不能保证将就我们任何未决的专利申请或我们未来可能提交的任何专利申请授予专利，我们也不能确保未来可能授予我们的任何专利在保护我们的产品、使用方法或这些产品的制造方面具有商业用途。此外，即使我们已颁发的专利也不能保证我们在产品商业化方面实践我们的技术的权利。制药和生物技术领域的专利和其他知识产权正在演变，涉及许多风险和不确定因素。例如，第三方可能拥有阻止我们将我们的候选产品商业化和实践我们的专有技术的阻止专利，我们已颁发的专利可能会受到挑战、无效、被视为不可执行或被规避，这可能会限制我们阻止竞争对手营销相关产品的能力，或者可能会限制我们候选产品的专利保护期。此外，根据任何已颁发的专利授予的权利的范围可能不会为我们提供针对具有类似技术的竞争对手的保护或竞争优势。此外，我们的竞争对手可以独立开发类似的技术，这些技术不在任何已颁发的专利所授予的权利范围之内。出于这些原因，我们可能会在我们的候选产品方面面临竞争。此外，由于潜在产品的开发、测试和监管审查所需的时间很长，在任何特定的候选产品可以商业化之前，针对该产品的任何专利都可能在商业化后很短的一段时间内失效或保持有效，从而减少了专利提供的商业优势。

许可内专利和专利申请

我们的全资子公司Zeno Management，Inc.，或ZMI，已经在美国和包括欧洲、日本和中国在内的全球许多其他主要司法管辖区独家许可或是针对我们的技术的已颁发专利和专利申请的所有者/受让人。针对azenosertib和ZN-D5的某些已颁发专利和专利申请已从Recurium IP Holdings，LLC或Recurium IP独家授权。有关我们与Recurium IP的许可协议的更多信息，请参见第二部分，第7项。本年度报告中的“管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析--许可证协议和战略合作”。

针对我们的WEE1抑制剂计划(包括azenosertib)的已颁发专利的预期到期日为2038至2044年，外加根据国家法律可获得的任何延长或调整期限。针对我们的BCL-2抑制剂计划(包括ZN-D5)的专利或可能从任何专利申请中颁发的专利的预期到期日为2039至2044年，外加根据国家法律可获得的任何延长或调整期限。然而，不能保证任何悬而未决的专利申请都会发布。此外，不能保证我们将受益于任何专利期限的延长或对任何已发布专利的期限的有利调整，或未来任何未决专利申请可能发布的专利。

适用当局，包括美国的FDA和美国专利商标局(USPTO)，可能不同意我们对是否应批准此类专利期限延长或调整的评估，如果批准，他们可能会批准比我们要求的更有限的延长或调整。

商标

我们的商标组合包括ZENTALIS商标和风格化的“Z”商标，这两个商标都在美国以及主要的外国市场注册，包括欧盟、英国、日本和中国。

此外，我们依靠专有技术、持续的技术创新和潜在的许可机会来发展和保持我们的竞争地位。我们寻求保护我们的专有信息，部分使用与我们的商业合作伙伴、合作者、员工和顾问之间的保密和发明转让协议。这些协议旨在保护我们的专有信息，在发明转让协议的情况下，授予我们通过与员工或第三方的关系开发的技术的所有权。这些协议可能会被违反，而我们可能没有足够的补救措施来应对任何此类违反。如果我们的商业合作伙伴、合作者、雇员和顾问在为我们工作时使用他人拥有的知识产权，则可能会就相关或由此产生的专有技术和发明的权利产生争议。

许可协议和战略协作

Recurium IP Holdings，LLC许可协议

2014年12月，我们的全资子公司Zeno PharmPharmticals，Inc.与Recurium IP签订了许可协议或Recurium协议，该协议随后进行了修订，根据该协议，Zeno PharmPharmticals，Inc.获得了Recurium IP拥有或控制的某些知识产权的全球独家许可，以开发和商业化用于治疗或预防疾病(提供止痛除外)的药品。在本年报于10-K其他地方披露若干公司重组后，我们的全资附属公司ZMI成为Rurium协议的Zentalis缔约方。ZMI根据《递归协议》独家许可的知识产权包括某些涵盖azenosertib和ZN-d5的知识产权。见第二部分，第7项。本年度报告中的“管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析--许可证协议和战略合作”以获取更多信息。

辉瑞开发协议

2022年4月，我们与辉瑞公司达成了一项开发协议，以合作推进azenosertib的临床开发。我们没有给予辉瑞任何经济上的所有权或对azenosertib或我们产品线其余部分的控制权。2022年10月，我们宣布了与辉瑞公司的首次临床开发合作，启动了一项针对BRAF V600E突变mCRC患者的1/2期剂量递增研究，该研究联合Enorafenib和西妥昔单抗(FDA批准的治疗标准，称为beacon方案)。

葛兰素史克临床试验合作与供应协议

2021年4月，我们与葛兰素史克签订了一项临床试验合作和供应协议，根据该协议，我们正在评估azenosertib和niraparib的组合，niraparib是GSK的聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂，用于治疗前列腺癌患者。见第二部分，第7项。《管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析--许可协议和战略合作》，以获取更多信息。

免疫组许可协议

2024年1月5日，我们与免疫公司签订了一项独家的全球许可协议，根据该协议，免疫公司获得了美国ZPC-21(现在称为IM-1021)、一种具有同类最佳潜力的临床前ROR1 ADC以及我们的专有ADC平台技术的许可。见第二部分，第7项。《管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析--许可协议和战略合作》，以获取更多信息。

政府管制与产品审批

美国联邦、州和地方各级以及其他国家的政府当局，除其他外，对我们正在开发的产品的研究、开发、测试、制造、质量控制、批准、标签、包装、储存、记录保存、促销、广告、分销、营销和进出口等方面进行广泛的监管。新药必须通过NDA或生物制品许可证申请(BLA)程序获得FDA的批准，然后才能在美国合法上市。

美国药物开发进程

在美国，FDA根据联邦食品、药物和化妆品法案(FDCA)及其实施条例对药品进行监管。获得监管批准和随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法规和条例的过程需要花费大量的时间和财政资源。

FDA在一种药物可以在美国上市之前所需的程序通常包括以下几个方面：

•根据FDA的良好实验室规范或GLP要求和其他适用法规完成临床前实验室测试、动物研究和配方研究；

•向FDA提交IND，该IND必须在人体临床试验开始之前生效；

•在每个临床试验开始之前，每个临床站点的独立机构审查委员会或伦理委员会的批准；

•根据良好临床实践或GCP的要求，进行充分和受控的人体临床试验，以确定拟用于其预期用途的药物的安全性和有效性；

•在所有关键试验完成后向FDA提交NDA/BLA；

•如果适用，令人满意地完成了FDA咨询委员会的审查；

•令人满意地完成FDA对生产药物的一个或多个制造设施的检查，以评估对cGMP要求的遵守情况，以确保设施、方法和控制足以保持药物的特性、强度、质量和纯度，并可能对选定的临床研究地点和赞助商进行检查，以评估对GCP的遵守情况；以及

•FDA审查和批准NDA/BLA，以允许在美国使用的特定适应症的产品的商业营销。

在美国开始候选产品的第一次临床试验之前，赞助商必须向FDA提交IND。IND是FDA授权对人类进行研究的新药产品的请求。IND包括动物和动物的结果体外培养评估产品的毒理学、PK、药理学和药效学特征的研究；化学、制造和控制信息；以及任何可用人类数据或文献来支持研究产品的使用。IND必须在人体临床试验开始前生效。IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA在30天内对拟议的临床试验提出安全担忧或问题。在这种情况下，IND可能会被临床搁置，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题或问题。因此，提交IND可能会导致FDA授权开始临床试验，也可能不会。

临床试验涉及根据GCP在合格研究人员的监督下向人类受试者服用研究产品，其中包括要求所有研究受试者就其参与任何临床研究提供知情同意。临床试验是在详细说明研究目标、用于监测安全性的参数和将要评估的有效性标准的方案下进行的。在产品开发期间进行的每个后续临床试验和后续的任何方案修改都必须单独提交给现有的IND。虽然IND是活跃的，但总结自上次进展报告以来进行的临床试验和非临床研究结果的进展报告，除其他信息外，必须至少每年向FDA提交一次，并且必须向FDA和调查人员提交书面IND安全报告，以发现严重和意外的可疑不良反应，来自其他研究的结果表明暴露于相同或类似药物的人类的重大风险，来自动物或动物的发现体外培养检测表明对人类有重大风险，以及任何临床上重要的可疑不良反应的发生率比方案或研究人员手册中列出的增加。

此外，建议进行临床试验的每个地点的独立IRB必须在该地点开始临床试验之前审查和批准任何临床试验的计划及其知情同意书，并必须监督研究直到完成。监管当局、IRB或赞助商可随时以各种理由暂停临床试验，包括发现受试者面临不可接受的健康风险，或试验不太可能达到其所述的目标。一些研究还包括由临床研究赞助商组织的一个独立的合格专家小组的监督，该小组被称为数据安全监测委员会，该委员会根据对研究的某些数据的访问，授权研究是否可以在指定的检查点进行，如果确定对受试者存在不可接受的安全风险或其他理由，如没有显示疗效，可能会停止临床试验。还有关于向公共注册机构报告正在进行的临床研究和临床研究结果的要求。

人体临床试验通常分三个连续阶段进行，这些阶段可能重叠或合并：

•第一阶段：最初将候选产品引入健康的人体受试者或患有目标疾病或条件的患者。这些研究旨在测试研究产品在人体内的安全性、剂量耐受性、吸收、新陈代谢和分布，以及与增加剂量相关的副作用，并在可能的情况下获得有效性的早期证据。在一些治疗严重或危及生命的疾病(如癌症)的产品中，特别是当产品可能因其固有毒性而无法合乎道德地给健康志愿者服用时，最初的人体试验通常在患者身上进行。

•第二阶段：将候选产品用于特定疾病或状况的有限患者群体，以评估初步疗效、最佳剂量和剂量计划，并确定可能的不良副作用和安全风险。在开始更大规模和更昂贵的3期临床试验之前，可以进行多个2期临床试验以获得信息。

•第三阶段：候选产品用于扩大的患者群体，以进一步评估剂量，提供临床疗效的统计显著证据，并进一步测试安全性，通常在多个地理上分散的临床试验地点进行。这些临床试验旨在确定研究产品的总体风险/收益比率，并为产品批准提供充分的基础。

批准后试验，有时被称为第4阶段研究，可能在最初的上市批准后进行。这些试验用于从预期治疗适应症的患者的治疗中获得额外的经验。在某些情况下，FDA可以强制执行上市后要求，包括第4阶段研究，作为批准NDA/BLA的条件。

在临床试验的同时，公司通常会完成额外的动物研究，还必须开发关于药物化学和物理特性的额外信息，并根据cGMP的要求最终确定商业批量生产产品的工艺。制造过程必须能够始终如一地生产高质量的候选产品批次，此外，制造商还必须开发测试最终药物的身份、强度、质量和纯度的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选产品在保质期内不会发生不可接受的变质。

在新药开发期间，赞助商有机会在某些时候与FDA会面。这些要点可以在提交IND之前、在第一阶段结束时、在第二阶段结束时以及在提交NDA/BLA之前。可以要求在其他时间举行会议。这些会议可以为赞助商提供机会分享有关迄今收集的数据的信息，为FDA提供建议，并为赞助商和FDA就下一阶段的开发达成一致。赞助商通常利用第二阶段试验结束时的会议讨论第二阶段临床结果，并提交他们认为将支持新药批准的关键第三阶段临床试验计划。或者，计划进行第二阶段注册研究的赞助商将利用第一阶段试验结束时的会议讨论第一阶段临床结果，并提交他们认为将支持新药批准的第二阶段注册研究计划。

美国审查和审批流程

假设根据所有适用的法规要求成功完成所有必需的测试，产品开发、临床前和其他非临床研究和临床试验的结果以及对制造过程的描述、对药物化学进行的分析测试、建议的标签和其他相关信息将作为NDA/BLA的一部分提交给FDA，请求批准该产品上市。提交一份

NDA/BLA需要支付大量的使用费；在某些有限的情况下，可以获得此类费用的豁免。此外，对于被指定为孤儿药物的产品，不评估NDA/BLA的使用费，除非该产品还包括非孤儿适应症。

在接受备案申请之前，食品和药物管理局在提交后的头60天内对所有国家发展机构/BLA进行初步审查，以确定其是否足够完整，以允许进行实质性审查，因为不完整可能导致拒绝提交。FDA可能会要求提供更多信息，而不是接受NDA/BLA的备案。在这种情况下，必须重新提交NDA/BLA以及附加信息。重新提交的申请在FDA接受备案之前也要进行审查。一旦提交申请，FDA将审查NDA/BLA，以确定产品对于其预期用途是否安全有效，以及其制造是否符合cGMP，以确保和保持产品的特性、强度、质量和纯度。根据目前生效的处方药使用费法案或PDUFA指南，FDA的目标是从标准NDA/BLA提交之日起10个月内，让一个新的分子实体审查并对提交的材料采取行动。这一审查通常需要12个月的时间，从NDA提交给FDA之日起算，因为FDA在提交申请后有大约两个月的时间做出“备案”决定。

如果FDA认为新药的益处/风险存在问题，他们可以将新药申请提交给咨询委员会。咨询委员会是由包括临床医生和其他科学专家在内的独立专家组成的小组，负责审查、评估申请并就是否应批准申请以及在何种条件下提供建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。

在批准NDA/BLA之前，FDA通常会检查生产产品的一个或多个设施。FDA将不会批准申请，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP，并足以确保产品在所要求的规格下一致生产。此外，在批准NDA/BLA之前，FDA通常会检查赞助商和一个或多个临床地点，以确保符合GCP。

在FDA对NDA/BLA进行评估后，它将发布批准信或完整的回复信。批准信授权该药物的商业营销，提供特定适应症的处方信息，并概述具有里程碑日期的上市后要求。一封完整的回复信表明申请的审查周期已经结束，目前的申请将不会获得批准。一封完整的回复信通常描述FDA确定的NDA/BLA中的具体缺陷，可能需要额外的临床数据，例如额外的临床试验或与临床试验、非临床研究或生产相关的其他重要且耗时的要求。如果发出了完整的回复信，赞助商必须重新提交NDA/BLA，或解决信中确定的所有不足之处，或者撤回申请。即使提交了这样的数据和信息，FDA也可能决定NDA/BLA不符合批准标准。

如果一种产品获得监管部门的批准，这种批准将被授予特定的适应症(S)，并可能对该产品可能上市的指定用途进行限制。例如，FDA还可能以改变拟议的标签或制定适当的控制和规范等为条件进行批准。FDA还可能批准具有风险评估和缓解策略(REMS)的NDA/BLA，以确保产品的好处大于其风险。REMS是一种安全策略，用于管理已知或潜在的与药物相关的严重风险，并通过管理药物的安全使用使患者能够继续获得此类药物，可能包括药物指南、医生沟通计划或确保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登记和其他风险最小化工具。一旦药物获得批准，如果没有保持上市前和上市后要求的合规性，或者如果产品进入市场后出现问题，FDA可能会撤回产品批准。FDA还可能要求上市后要求，包括一个或多个阶段4上市后研究和监督，以进一步评估和监测产品在商业化后的安全性和有效性，并可能根据这些上市后研究的结果限制产品的进一步销售。

此外，《儿科研究公平法》(简称PREA)要求赞助商对大多数药物、新的有效成分、新的适应症、新的剂型、新的给药方案或新的给药途径进行儿科临床试验。根据PREA，原始的NDA/BLA和补充剂必须包含儿科评估，除非赞助商已收到延期或豁免。所要求的评估必须评估该产品在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性，并支持该产品对每个安全有效的儿科亚群的剂量和给药。赞助商或FDA可以要求推迟部分或全部儿科亚群的儿科临床试验。延期可能有几个原因，包括发现该药物在儿科临床试验完成之前已准备好在成人身上批准使用，或者需要在完成之前收集额外的安全性或有效性数据

儿科临床试验开始。FDA必须向任何未能提交所需评估、保持延期最新情况或未能提交儿科配方批准请求的赞助商发送不符合规定的信函。

加快发展和审查计划

FDA为合格的候选产品提供了一系列快速开发和审查计划。

快速通道指定

FDA有一个快速通道指定计划，旨在加快或促进审查符合某些标准的新药产品的过程。具体地说，如果候选产品旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况，并显示出满足该疾病或状况未得到满足的医疗需求的潜力，则有资格获得快速通道指定。快速通道指定适用于候选产品和正在研究的特定适应症的组合。快速通道候选产品的赞助商有机会在产品开发期间与适用的FDA审查团队进行更频繁的互动。关于快速通道产品，FDA可以考虑在提交完整申请之前滚动审查NDA/BLA的部分，如果赞助商提供了提交NDA/BLA部分的时间表，FDA同意接受NDA/BLA的部分，并确定该时间表是可接受的，并且赞助商在提交NDA/BLA的第一部分时支付任何必要的使用费。

突破性治疗指定

打算治疗严重或危及生命的疾病或状况的候选产品也可能有资格获得突破性疗法指定，以加快其开发和审查。如果初步临床证据表明，候选产品单独或与一种或多种其他药物或生物制品联合使用，可能在一个或多个临床重要终点显示出对现有疗法的实质性改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果，则候选产品可以获得突破性的治疗指定。该指定包括快速通道计划的所有功能，以及早在第一阶段就开始的更密集的FDA互动和指导，以及加快候选产品开发和审查的组织承诺，包括FDA高级管理人员的参与。

任何提交FDA审批的候选产品，包括具有快速通道指定或突破性治疗指定的候选产品，也可能有资格参加FDA旨在加快开发和审查的其他类型的计划，如优先审查和加速批准。

优先审查

如果候选产品有可能在治疗、诊断或预防疾病方面比市场上的产品有显著改进，则NDA/BLA有资格接受优先审查。FDA将尝试将额外的资源用于评估指定为优先审查的新药申请，以努力促进审查。FDA努力在FDA接受提交日期的六个月内审查具有优先审查指定的申请，而根据其当前的PDUFA审查目标，审查新的分子实体NDA或原始BLAS的时间为十个月。

加速审批

此外，候选产品可能有资格获得加速审批。用于治疗严重或危及生命的疾病或状况的药物产品，在确定该产品对合理地可能预测临床益处的替代终点，或对可比不可逆转的发病率或死亡率更早地测量的临床终点，合理地很可能预测对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的影响，考虑到病情的严重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治疗的情况下，有资格获得加速批准。作为批准的一项条件，FDA通常要求获得加速批准的药物的赞助商进行充分和受控的验证性临床试验，以验证和描述对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的预期效果，并可能要求在批准加速批准之前进行此类验证性临床试验。如果赞助商未能及时进行所需的验证性研究，或者此类研究未能验证预期的临床益处，则获得加速批准的产品可能会受到快速退出程序的影响。此外，FDA目前要求将促销材料的预先批准作为加速批准的条件，这可能会对该产品的商业推出时间产生不利影响。

快速通道指定、突破性治疗指定、优先审查和加速批准不会改变批准的标准，但可能会加快开发或批准过程。即使一名候选产品有资格参加其中一项或多项计划，FDA也可以在以后决定该候选产品不再符合资格条件，或者决定FDA审查或批准的时间段不会缩短。

孤儿药物名称

根据美国《孤儿药品法》，FDA可以将用于治疗罕见疾病或疾病的药物或生物制品授予孤儿称号，这种疾病或疾病通常是一种在美国影响不到20万人或在美国影响超过20万人的疾病或疾病，而且没有合理的预期在美国开发和提供治疗这种疾病或疾病的产品的成本将从该产品在美国的销售中收回。申请人必须在提交NDA/BLA之前申请孤儿药物指定。在FDA批准孤儿产品指定后，FDA公开披露治疗剂的身份及其潜在的孤儿用途。孤儿药物的指定不会在监管审查和批准过程中传递任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。

孤儿药物指定使一方有权获得财政激励，如为临床试验费用提供有限赠款资金的机会、研究税收优惠和用户费用减免。如果一种被指定为孤儿的产品随后获得了FDA对其具有这种指定的疾病或状况的第一次批准，该产品有权获得孤儿药物排他性。这意味着FDA可能不会批准任何其他申请，包括完整的NDA/BLAS，在自批准之日起七年内销售FDA定义的相同疾病或状况的相同药物，除非在有限的情况下，例如显示出相对于具有孤儿排他性的产品的临床优势。然而，竞争对手可能会获得批准，要么是针对相同疾病或状况的不同产品，要么是针对不同疾病或状况的相同产品。如果竞争对手获得了同一种药物的批准，或者如果该药物被确定包含在竞争对手的产品中，用于相同的疾病或疾病，则孤儿独占也可能在七年内阻止一种产品的批准。如果一种被指定为孤儿产品的药物获得了上市批准，用于治疗一种比指定范围更广的疾病或疾病，它可能没有资格获得孤儿独家专利。此外，如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证足够数量的产品来满足这种罕见疾病或疾病患者的需求，则可能会失去在美国的独家营销权。

罕见儿科疾病优先审查代金券计划

2012年，国会授权FDA向某些罕见儿科疾病产品申请的赞助商授予优先审查代金券。该计划旨在鼓励新药和生物制品的开发，以预防和治疗某些罕见的儿科疾病。具体地说，根据这项计划，赞助商如果获得了一种药物或生物制剂的批准，可以获得一张代金券，该代金券可以兑换成对不同产品的后续营销申请的优先审查。获得优先审查凭证的罕见儿科疾病药物产品的发起人可以将该凭证转让给另一发起人，包括通过出售的方式。只要进行转让的赞助商尚未提交申请，则在使用该凭证之前，该凭证可以被进一步转让任何次数。如果获得优惠券的罕见儿科疾病药物在批准之日后一年内没有在美国上市，FDA还可以撤销任何优先审查优惠券。

在本计划中，“罕见儿科疾病”是指(A)严重或危及生命的疾病，其严重或危及生命的表现主要影响从出生到18岁的个人，包括通常被称为新生儿、婴儿、儿童和青少年的年龄段；以及(B)《孤儿药物法》所指的罕见疾病或状况。国会只批准了2024年9月30日之前的罕见儿科疾病优先审查券计划。因此，在该日期之后批准的营销申请的赞助商将不会收到代金券，除非国会在该日期之前重新授权罕见儿科疾病优先审查代金券计划。然而，即使该计划没有重新授权，如果候选药物在2024年10月1日之前获得罕见儿科疾病指定，如果指定药物的申请在2026年10月1日之前获得FDA批准，则该药物上市申请的发起人将有资格获得代金券。

审批后要求

根据FDA批准制造或分销的任何产品均受FDA普遍和持续的监管，其中包括与记录保存、不良事件报告、定期报告、产品抽样和分销以及产品广告和促销有关的要求。在批准后，对批准的产品的大多数更改，如增加新的适应症或其他标签声明，都要经过FDA的事先审查和批准。对于任何上市的产品，也有持续的年度计划费用。药品制造商和

他们的分包商被要求向FDA和某些州机构注册他们的机构，并接受FDA和某些州机构的定期突击检查，以确保cGMP的合规性，这对我们和我们的第三方制造商施加了某些程序和文件要求。对制造工艺的更改受到严格的监管，根据更改的重要性，可能需要FDA事先批准才能实施。FDA的规定还要求调查和纠正任何偏离cGMP的情况，并对我们和我们可能决定使用的任何第三方制造商提出报告要求。因此，制造商必须继续在生产和质量控制领域花费时间、金钱和精力，以保持遵守cGMP和其他方面的法规遵从性。

如果不符合监管要求和标准，或者产品上市后出现问题，FDA可能会撤销批准。随后发现的产品先前未知的问题，包括非预期严重程度或频率的AE，或制造过程，或不符合监管要求，可能导致对批准的标签进行修订以添加新的安全性信息;实施上市后研究或临床研究以评估新的安全性风险;或实施分销限制或REMS计划下的其他限制。除其他外，其他潜在后果包括：

•限制产品的销售或制造，完全从市场上撤回产品或召回产品；

•罚款、警告信或无标题信；

•临床坚持临床研究；

•FDA拒绝批准待批准的申请或已批准申请的补充申请，或暂停或撤销产品许可证批准；

•扣押、扣押产品，或者拒不允许产品进出口的；

•同意法令、公司诚信协议、取消联邦医疗保健计划的资格或将其排除在外；

•强制修改宣传材料和标签，并发布更正信息；

•发布安全警报、亲爱的医疗保健提供者信函、新闻稿和包含有关产品的警告或其他安全信息的其他通信；或

•禁制令或施加民事或刑事处罚。

FDA密切监管药品的营销、标签、广告和促销。一家公司只能根据FDA批准的标签的规定，提出与安全性和有效性、纯度和效力有关的声明。FDA和其他机构积极执行禁止推广非标签用途的法律法规。不遵守这些要求可能会导致负面宣传、警告信、改正广告以及潜在的民事和刑事处罚。医生可以根据他们独立的专业医学判断，为产品标签中没有描述的用途以及与我们测试和FDA批准的用途不同的合法可用产品开具处方。医生可能会认为，在不同的情况下，这种非标签使用是许多患者的最佳治疗方法。FDA不规范医生在选择治疗时的行为。然而，FDA确实限制了制造商在产品标签外使用问题上的沟通。联邦政府已对涉嫌不当推广标签外使用的公司处以巨额民事和刑事罚款，并禁止公司从事标签外促销。FDA和其他监管机构还要求公司签订同意法令或永久禁令，根据这些法令或永久禁令，改变或限制特定的促销行为。然而，公司可能会分享与FDA批准的产品标签一致的真实且不具误导性的信息。

营销排他性

根据FDCA授权的市场排他性条款可能会推迟某些营销申请的提交或批准。FDCA为申请人提供了五年的美国境内非专利营销排他期，以获得对新化学实体的保密协议的批准。如果FDA以前没有批准过任何其他含有相同活性部分的新药，药物是一种新的化学实体，活性部分是负责药物物质作用的分子或离子。在排他期内，FDA可能不会批准或甚至接受另一家公司根据第505(B)(2)条或505(B)(2)条提交的另一种药物基于相同活性部分提交的简化新药申请或ANDA或NDA供审查，无论该药物是用于与原始创新药物相同的适应症还是用于另一种适应症，如果申请人不拥有或没有合法权利参考批准所需的所有数据。然而，如果申请包含创新者NDA持有者向FDA列出的专利之一的专利无效或未侵权证明，则可以在四年后提交申请。

如果FDA认为申请人进行或赞助的新的临床研究(生物利用度研究除外)对于批准申请是必不可少的，例如现有药物的新适应症、剂量或强度，FDCA也可以为NDA提供三年的市场排他性，或现有NDA的补充。这一为期三年的排他性仅包括该药物在新的临床研究基础上获得批准的修改，并不禁止FDA批准ANDA或505(B)(2)NDA，用于含有原适应症或使用条件的活性成分的药物。五年和三年的排他性不会推迟提交或批准完整的保密协议。然而，提交完整的保密协议的申请人将被要求进行或获得参考任何临床前研究和充分和良好控制的临床试验所需的权利，以证明安全和有效。

儿科专营权是在美国可用的另一种类型的营销专营权。如果赞助商应FDA的书面要求在儿童身上进行临床试验，儿科排他性规定在另一段排他期的基础上再增加六个月的营销排他性。书面申请的发布不要求赞助商进行所述的临床试验。此外，如上所述，孤儿药物的独占性可以提供七年的市场独占期，但在某些情况下除外。

2010年3月签署成为法律的《2010年患者保护和平价医疗法案》，经2010年《医疗保健和教育和解法案》修订，或统称为《ACA》，其中包括一个副标题，称为《2009年生物制品价格竞争和创新法案》，简称BPCIA。BPCIA建立了一个监管方案，授权FDA批准生物仿制药和可互换的生物仿制药。根据BPCIA，制造商可以提交一份生物制品的许可证申请，该生物制品与先前批准的生物制品或“参比产品”“生物相似”或“可互换”。为了让FDA批准生物相似产品，它必须发现参考产品和建议的生物相似产品在安全性、纯度和效力方面没有临床上有意义的差异。为使FDA批准生物相似产品可与参考产品互换，该机构必须发现，该生物相似产品可预期产生与参考产品相同的临床结果，并且(对于多次给药的产品)生物制剂和参考生物制剂在先前给药后可以交换，而不会增加安全风险或相对于独家使用参考生物制剂而降低疗效的风险。

根据BPCIA，生物相似产品的申请在参考产品获得批准之日起四年后才能提交给FDA。FDA可能不会批准生物相似产品，直到参考产品首次获得许可之日起12年。这12年的专有期被称为参考产品专有期，禁止批准生物相似产品，但特别是不阻止根据完整的BLA批准竞争产品(即，包含赞助商自己的临床前数据和来自充分和良好控制的临床试验的数据，以证明该产品的安全性、纯度和有效性)。BPCIA还为被批准为可互换产品的生物仿制药设立了某些排他性期限。该法律还包括一个广泛的程序，让创新者生物和生物相似物制造商在批准生物相似物之前就专利侵权、有效性和可执行性提起诉讼。

外国政府监管

除了美国的法规外，我们还受到其他司法管辖区的各种法规的约束，其中包括临床试验、营销授权、上市后要求以及我们候选产品的任何商业销售和分销。

无论我们是否获得FDA对候选产品的批准，我们都必须在开始临床试验或在这些国家销售候选产品之前获得外国监管机构的必要批准。一个监管机构的批准并不能确保其他司法管辖区的监管机构也批准。审批过程因国家而异，可能涉及FDA要求之外的额外测试，并且可能比FDA批准的时间长或短。指导进行临床试验、产品许可、定价和报销的要求和程序因国家而异。如果不遵守适用的外国监管要求，除其他事项外，可能会被处以罚款或经营限制。

其他医保法

药品和医疗器械制造商受到联邦政府以及它们开展业务的州和外国司法管辖区当局的额外医疗法规和执法的约束。此类法律包括但不限于美国联邦反回扣、欺诈和滥用、虚假声明、消费者欺诈、价格报告和透明度法律和法规，以及美国以外司法管辖区的类似州和外国法律。违反任何此类法律或任何其他适用的政府法规可能会导致处罚，包括但不限于重大的行政、民事和刑事处罚、损害赔偿、罚款、额外的报告义务和监督

公司诚信协议或其他协议，以解决不遵守这些法律、缩减或重组业务、被排除在政府医疗保健计划之外和监禁的指控。

承保和报销

任何药品的销售在一定程度上取决于第三方付款人对此类产品的承保程度，如联邦、州和外国政府医疗保健计划、商业保险和托管医疗组织，以及第三方付款人对此类产品的报销水平。任何新批准的产品的覆盖范围和报销状态都存在重大不确定性。关于应提供的补偿范围和数额的决定是在逐个计划基础上作出的。一个第三方付款人决定承保某一特定产品，并不能确保其他付款人也会为该产品提供承保。因此，承保范围确定过程可能需要制造商为产品的使用单独向每个付款人提供科学和临床支持，这可能是一个耗时的过程，无法保证将始终如一地应用承保范围和充分的补偿或首先获得足够的补偿。对于在医生监督下管理的产品，获得保险和适当的补偿可能特别困难，因为此类药物往往与较高的价格相关。此外，产品本身或使用该产品的治疗或程序可能无法单独报销，这可能会影响医生的使用。此外，配套诊断测试需要单独承保和报销，并且不包括其配套药品或生物制品的承保和报销。适用于药品或生物制品的获得保险和报销的类似挑战也将适用于伴随诊断。

第三方付款人越来越多地减少对药品和服务的报销。美国政府和州立法机构继续实施成本控制计划，包括价格控制、对保险和报销的限制以及对仿制药替代的要求。第三方付款人除了质疑药品的安全性和有效性外，还越来越多地挑战所收取的价格，审查医疗必要性和审查药品的成本效益。采取价格控制和成本控制措施，以及在现有控制和措施的司法管辖区采取更具限制性的政策，可能会进一步限制任何产品的销售。减少任何产品的第三方报销或第三方付款人决定不承保产品可能会减少医生的使用和患者对该产品的需求。

在国际市场上，报销和医疗保健支付制度因国家而异，许多国家对特定产品和疗法设定了价格上限。例如，欧盟为其成员国提供了各种选择，以限制其国家健康保险制度为其提供补偿的医疗产品的范围，并控制供人使用的医疗产品的价格。成员国可以批准医药产品的具体价格，也可以对将医药产品投放市场的公司的盈利能力采取直接或间接控制制度。药品可能面临来自外国低价产品的竞争，这些产品对药品实施价格管制，还可能与进口的外国产品竞争。此外，不能保证一种产品在医学上是合理的，对于特定的适应症是必要的，不能保证第三方付款人认为具有成本效益的产品，不能保证即使有保险也能确定适当的报销水平，也不能保证第三方付款人的报销政策不会对制造商销售产品的能力产生不利影响。

医疗改革

在美国和某些外国司法管辖区，医疗保健系统已经并将继续进行多项立法和监管改革。2010年3月，ACA签署成为法律，极大地改变了美国政府和私营保险公司为医疗保健提供资金的方式。例如，ACA将品牌药品制造商应支付的医疗补助回扣的最低水平从15.1%提高到23.1%；扩大了制造商的医疗补助回扣责任，将医疗补助管理保健组织支付的药品包括在内；对向指定的联邦政府计划销售某些“品牌处方药”的制药商或进口商征收不可扣除的年费；实施了一种新的方法，对吸入、输注、滴注、植入或注射的药品计算制造商在医疗补助药品回扣计划下的回扣；扩大了医疗补助计划的资格标准；创建了一个新的以患者为中心的结果研究所，以监督、确定优先事项并进行临床疗效比较研究，并为此类研究提供资金；并在CMS建立了医疗保险和医疗补助创新中心，以测试创新的支付和服务交付模式，以降低医疗保险和医疗补助支出，可能包括处方药支出。

自颁布以来，ACA的某些方面一直受到司法、行政和国会的挑战。2021年6月17日，美国最高法院驳回了几个州对ACA提出的最新司法挑战，但没有具体裁决ACA的合宪性。因此，ACA将以目前的形式继续有效。

自ACA颁布以来，已经提出并通过了其他立法改革，包括对提供者的医疗保险付款的总体减少，这将在2032年之前一直有效，如果没有额外的国会行动。此外，2021年3月11日，《2021年美国救援计划法案》签署成为法律，从2024年1月1日起取消了法定的医疗补助药品回扣上限。此前，回扣上限为药品平均制造商价格的100%。

此外，最近政府加强了对制造商为其销售产品定价的方式的审查，这导致了几次国会调查，并提出和颁布了立法，旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，并改革政府计划对药品的报销方法。最重要的是，2022年8月16日，2022年通货膨胀削减法案（IRA）签署成为法律。该法规标志着自2010年通过ACA以来国会对制药行业采取的最重要行动。除其他事项外，爱尔兰共和军要求某些药物的制造商与医疗保险进行价格谈判（从2026年开始），可以谈判的价格受到上限的限制;根据医疗保险B部分和医疗保险D部分实施回扣，以惩罚超过通货膨胀的价格上涨（如适用，某些制造商于2023年首次到期）;并以新的折扣计划（从2025年开始）取代D部分覆盖范围差距折扣计划。《爱尔兰共和军法》允许卫生和公众服务部部长在最初几年通过指导而不是管制来执行其中许多规定。2023年8月29日，HHS公布了首批将进行价格谈判的十种药品名单。 HHS已经发布并将继续发布实施IRA的指南，尽管医疗保险药品价格谈判计划目前受到法律挑战。虽然爱尔兰共和军对制药业的影响还不能完全确定，但很可能是重大的。

FDA批准和监管伴随诊断

如果安全有效地使用治疗药物取决于体外培养诊断，那么FDA通常会要求在FDA批准治疗产品的同时，批准或批准该诊断，即所谓的伴随诊断。2014年8月，FDA发布了最终指导意见，澄清了将适用于批准治疗产品和体外培养伴随诊断。根据该指南，如果FDA确定配套诊断设备对于安全有效地使用新的治疗产品或适应症是必不可少的，如果该配套诊断设备没有获得批准或批准该适应症，FDA通常不会批准该治疗产品或新的治疗产品适应症。配套诊断设备的批准或许可将确保该设备已经过充分评估，并在目标人群中具有足够的性能特征。的回顾体外培养因此，伴随着对我们癌症治疗方法的审查，可能需要协调FDA的药物评估和研究中心以及FDA的设备和放射健康中心体外诊断和放射健康办公室的审查。

在FDCA的领导下，体外培养诊断，包括伴随诊断，被作为医疗设备进行监管。在美国，医疗器械设计和开发、临床前和临床试验、上市前批准或批准、注册和上市、制造、标签、储存、广告和促销、销售和分销、出口和进口以及上市后监督等事项，均由美国食品药品监督管理局及其实施条例以及其他联邦和州法规和条例管理。

除非适用豁免，否则在美国商业分销的每一种医疗器械通常都需要FDA批准510(K)上市前通知，或批准上市前批准，或PMA申请。根据FDCA，医疗器械被分为三类--I类、II类或III类--取决于与每个医疗器械相关的风险程度，以及确保其安全和有效性所需的制造商和监管控制的程度。虽然大多数I类设备-通常对用户构成低风险的设备-不受510(K)上市前通知要求的限制，但大多数II类设备的制造商必须根据FDCA第510(K)节向FDA提交上市前通知，请求允许以商业方式分销该设备。FDA允许商业销售受510(K)上市前通知约束的设备通常被称为510(K)许可。被FDA认为构成最大风险的设备，或具有新的预期用途的设备，或使用与合法销售的设备实质上不等同的先进技术的设备，自动被归入III类，需要PMA批准，除非根据从头开始“这是一条进入市场的途径，为低到中等风险的新型医疗设备提供了一条途径，基本上不等同于谓词设备。

为了获得510(K)许可，制造商必须向FDA提交上市前通知，证明拟议的设备与市场上已有的预测设备“基本等同”。判定设备是指不受上市前批准的合法销售设备，即在1976年5月28日之前合法销售的设备(修订前设备)，不需要PMA的设备，已从III类重新分类为II类或I类的设备，或通过510(K)过程发现基本等同的设备。如果FDA同意该设备基本上相当于目前市场上的预测设备，它将批准510(K)批准该设备的商业营销。如果FDA确定该装置与先前批准的装置“实质上不等同”，则该装置自动被指定为III类装置。然后，设备赞助商必须满足更严格的PMA要求，或通过从头开始“过程。

PMA流程比510(K)上市前通知流程要求更高，可能需要几年或更长时间。它包括严格的上市前审查，在此期间，申请人必须准备并向FDA提供有关该设备的安全性和有效性的合理保证，以及有关该设备及其部件的信息，其中包括设备设计、制造和标签。PMA申请须缴交申请费。此外，某些设备的PMAS通常必须包括广泛的临床前和充分且受控良好的临床试验的结果，以确定该设备对于寻求FDA批准的每个适应症的安全性和有效性。特别是，对于诊断，PMA应用程序通常需要有关分析和临床验证研究的数据。作为PMA审查的一部分，FDA通常会检查制造商的设施是否符合质量体系法规(QSR)，该法规规定了详细的测试、控制、文档和其他质量保证要求。

PMA的批准不能得到保证，FDA最终可能会根据申请中的缺陷对PMA提交做出不可批准的决定，并要求额外的临床试验或其他数据，这些数据的生成可能既昂贵又耗时，而且可能会大大推迟批准。如果FDA对PMA申请的评估是有利的，FDA通常会发出可批准的信函，要求申请人同意特定条件，如标签的更改，或特定的附加信息，如提交最终标签，以确保PMA的最终批准。如果FDA对PMA或制造设施的评估不是很有利，FDA将拒绝批准PMA或出具不可批准的信函。一封不能批准的信将概述申请中的不足之处，并在可行的情况下，确定使PMA获得批准所需的条件。FDA还可能确定有必要进行额外的临床试验，在这种情况下，PMA的批准可能会推迟几个月或几年，同时进行试验，然后在PMA的修正案中提交数据。如果FDA得出结论认为已经满足了适用的标准，FDA将为批准的适应症颁发PMA，这可能比申请人最初寻求的适应症更有限。PMA可以包括FDA认为为确保该设备的安全性和有效性所必需的批准后条件，其中包括对标签、促销、销售和分销的限制。一旦获得批准，如果没有遵守批准后的要求、批准条件或其他监管标准，或者在初步营销后发现问题，FDA可能会撤回PMA批准。

在设备投放市场后，它仍然受到严格的监管要求。医疗器械的销售只能用于其许可或批准的用途和适应症。设备制造商还必须向FDA建立注册和设备清单。医疗器械制造商及其供应商的制造流程必须遵守QSR的适用部分，其中包括医疗器械的设计、测试、生产、工艺、控制、质量保证、标签、包装和运输的方法和文档。美国食品和药物管理局会定期对国内工厂的记录和制造流程进行不定期检查。FDA还可能检查向美国出口产品的外国设施。

数据隐私和安全法律

许多州、联邦和外国的法律、法规和标准规定了与健康相关的个人信息和其他个人信息的收集、使用、访问、保密和安全，并且现在或将来可能适用于我们的运营或我们合作伙伴的运营。在美国，许多联邦和州法律法规，包括数据泄露通知法、健康信息隐私和安全法以及消费者保护法律和法规，都规范着与健康相关的个人信息和其他个人信息的收集、使用、披露和保护。此外，某些外国法律管理个人数据的隐私和安全，包括与健康相关的数据。隐私和安全法律、法规和其他义务不断演变，可能会相互冲突，使合规工作复杂化，并可能导致调查、诉讼或行动，从而导致重大的民事和/或刑事处罚和数据处理限制

环境、社会和治理(ESG)

社交

Zentalis的目标是推动积极的社会影响，包括通过我们的治疗方法和我们对多样性、公平和包容性(DE&I)的关注来改善癌症患者的生活。下面是几项展示我们对社会影响的关注的倡议：

•安全问题。我们把患者和员工的安全和福祉放在首位。我们的员工每年都会接受关于一般安全、现场实验室安全程序、质量保证和标准操作程序的培训，以帮助确保我们管理风险和安全运营。我们继续评估我们的做法，以解决我们的员工的健康和福祉。

•下标(&I)。我们致力于成为一个机会均等的雇主，并在我们的整个业务中加强DE&I。我们为我们在整个公司和我们的管理团队中培养的性别多样性感到自豪。根据受聘时收集的数据，我们超过50%的员工自认为是女性，超过50%的副总裁及以上自认为是女性，超过50%的高管团队自认为是女性。根据最近收集的数据，在我们的六名董事会成员中，有三名自称是女性或来自不同的种族或民族。我们打算继续发展我们的DE&I实践，并提高我们员工的绩效。我们的商业行为和道德准则禁止歧视任何受保护的群体，我们的员工定期参加反骚扰培训。

•薪酬和福利。我们致力于建设一支优秀的团队，并努力提供具有竞争力的薪酬，包括工资、奖金和股权奖励，以及吸引和留住顶尖人才的福利，以支持我们的业务目标，帮助实现我们的战略目标，并为我们的股东创造价值。我们每年正式审查员工的表现，并根据某些目标的实现情况提供业绩增长、奖金支付和年度股权奖励。除了提供医疗、牙科、视力、401(K)与公司匹配、医疗保健和家属护理的灵活支出、人寿保险以及短期和长期残疾等福利外，我们还提供工作/生活平衡福利和员工发展机会。这些措施包括灵活的休假时间、自愿的人寿-疾病-意外保险、健康挑战和现场健康食品选择。我们还举办了各种全公司范围的活动，旨在支持同志情谊，鼓励团队合作。2021年，我们完成了根据Zentalis PharmPharmticals，Inc.2020员工股票购买计划为所有选择参与的全职员工提供的第一个招股期-我们为提供这一福利感到自豪，我们相信这有助于培养我们的企业文化，并鼓励我们朝着共同的业务成功而合作。

人力资本管理

截至2023年12月31日，Zentalis拥有168名全职员工，他们都在美国。我们相信我们的员工技能很高，36%的员工拥有医学博士或药学博士学位。在这些全职员工中，有124名员工从事研发活动。这些员工都没有工会代表，也没有任何集体谈判协议涵盖的范围。

Zentaris依靠熟练、创新和充满激情的员工来开展我们的研究、开发和业务活动。生物制药行业竞争非常激烈，招聘和留住员工对我们业务的持续成功至关重要。如上所述，为了吸引、维持和激励我们雄心勃勃的专业团队，我们的目标是提供有竞争力的薪酬和福利、协作的工作环境、持续的技能发展计划、有吸引力的职业发展机会和重视DE&I的文化。在Zentaris，我们努力让每个人的声音都被听到，让工作有意义，让员工跳出框框思考。

环境

Zentaris的目标是将我们业务对环境的影响降至最低，目标是成为“绿色化学家”，在实验室中谨慎地应用我们的科学，以有效地利用和节约宝贵的资源。我们鼓励所有员工通过回收和其他节能措施来减少浪费和排放。以下是我们关注环境影响的几项举措：

•我们以负责任的方式优先处理所有危险材料和废物；遵守关于储存、处理和处置危险、易燃、化学或生物废物的严格协议。

•我们的员工被要求及时报告任何已知或怀疑违反环境法律的行为，或者任何可能导致危险材料排放或排放的事件。

•我们在所有设施中都有回收常规可回收物品和实验室垃圾的协议。

此外，我们还受到许多环境、健康和安全法律和法规的约束，包括那些管理实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律和法规。

治理

Zentalis将促进公平、透明和高效的商业实践的治理系统和政策放在首位。以下是一些举措，展示了我们对良好治理的关注：

•我们的董事会和执行领导团队负责监督所有ESG问题。

•我们有员工培训、程序和政策，对员工进行数据隐私和网络安全方面的培训。培训定期进行，涵盖威胁和网络钓鱼风险。我们还制定了明确的信息安全事件应对计划，旨在帮助Zentaris检测和管理网络安全事件。见第I部分，项目1C。“网络安全”获取更多信息。

•我们通过了《商业行为和道德准则》，并定期就各种相关主题进行培训，包括内幕交易合规和反骚扰。

企业信息

我们最初成立于2014年12月，名为Zeno PharmPharmticals，Inc.，是特拉华州的一家公司。结合公司重组，特拉华州有限责任公司Zeno Pharma，LLC成立，并于2017年12月根据合并协议收购了Zeno PharmPharmticals，Inc.。这次合并的结果是，Zeno制药公司成为Zeno制药公司的全资子公司。2019年12月，Zeno Pharma，LLC更名为Zentalis PharmPharmticals，LLC。2020年4月，关于我们的首次公开募股，Zentalis PharmPharmticals，LLC根据法定转换被转换为特拉华州的一家公司，并将其名称更改为Zentalis PharmPharmticals，Inc.。

可用信息

我们的互联网地址是www.zentalis.com。在我们的投资者关系网站https://ir.zentalis.com/，上，我们向投资者免费提供各种信息，包括我们的Form 10-K年度报告、Form 10-Q季度报告、Form 8-K当前报告、我们年度股东大会的委托书以及对这些报告的任何修订，在我们以电子方式将这些材料提交或提供给美国证券交易委员会后，尽快在合理可行的范围内提供这些信息。我们网站上的信息不是本10-K表格年度报告或我们提交给美国证券交易委员会的任何其他报告的一部分。美国证券交易委员会还维护着一个网站，其中包含有关发行人的报告、委托书和其他信息，这些发行人和我们一样，以电子方式在美国证券交易委员会备案。该网站网址为https://www.sec.gov.

第1A项。风险因素

在决定是否投资我们的普通股之前，您应仔细考虑以下所述的风险和不确定性以及本Form 10-K年度报告中的其他信息，包括本年度报告Form 10-K中其他部分以及题为“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”部分中的综合财务报表和相关说明。如果发生上述任何风险，我们的业务、财务状况、运营结果或前景可能会受到重大不利影响，因此，我们普通股的市场价格可能会下跌，您可能会损失全部或部分投资。这份Form 10-K年度报告还包含涉及风险和不确定因素的前瞻性陈述。请参阅“关于前瞻性陈述的告诫”。我们目前不知道或我们目前认为无关紧要的其他风险和不确定性也可能损害我们的业务运营。由于某些重要因素，包括下文所述的因素，我们的实际结果可能与这些前瞻性陈述中预期的结果大不相同。

与我们的财务状况和额外资本需求相关的风险

我们的经营历史有限，没有任何产品被批准用于商业销售，这可能会使您难以评估我们目前的业务，并预测我们未来的成功和生存能力。

我们是一家临床阶段的生物制药公司，运营历史有限，您可以根据它来评估我们的业务和前景。我们没有任何获准商业销售的产品，也没有从产品销售中获得任何收入。到目前为止，我们已经投入了几乎所有的资源和努力来组织和配备我们的公司、业务规划、执行合作伙伴关系、筹集资金、发现、确定和开发潜在的候选产品、保护相关的知识产权以及对我们的候选产品进行临床前研究和临床试验，包括正在进行的azenosertib和ZN-D5的临床试验。我们尚未证明我们有能力获得市场批准、按商业规模生产产品或安排第三方代表我们这样做，或进行成功的产品商业化所需的销售和营销活动。因此，与我们拥有更长的运营历史相比，您可能更难准确预测我们未来的成功或生存能力。

此外，我们可能会遇到临床阶段生物制药公司在快速发展的领域经常遇到的不可预见的费用、困难、并发症、延误等已知和未知的因素和风险。我们还可能需要从一家专注于研发的公司转型为一家能够支持商业活动的公司。如果我们不能充分应对这些风险和困难，或成功实现这样的转型，我们的业务将受到影响。

自成立以来，我们已经发生了重大的净亏损，我们预计在可预见的未来将继续出现重大的净亏损。

自我们成立以来，我们在每个报告期都出现了净亏损，到目前为止，我们还没有从产品销售中产生任何收入，我们主要通过私人融资、首次公开募股(IPO)和普通股的后续公开发行来为我们的运营提供资金。截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，我们分别发生了2.923亿美元和2.371亿美元的净亏损。截至2023年12月31日，我们的累计赤字为8.886亿美元。我们的亏损主要是由于研究和开发我们的候选产品所产生的费用，以及我们在建设我们的业务基础设施时产生的管理和行政成本以及其他费用。我们预计，即使有的话，也需要几年时间才能拥有商业化的产品，并从产品销售中获得收入。即使我们成功地获得了一个或多个候选产品的营销批准并将其商业化，我们预计在发现、开发和营销其他潜在产品时，我们将继续产生大量的研发和其他费用。

我们预计，在可预见的未来，随着我们继续进行研究和开发工作，并寻求获得监管部门的批准并将我们的候选产品商业化，我们将继续招致巨额费用和不断增加的运营亏损。我们产生的净亏损可能会在每个季度之间波动很大，因此对我们的运营结果进行逐期比较可能不是我们未来业绩的良好指示。我们未来净亏损的规模将在一定程度上取决于我们未来支出的增长率和我们创造收入的能力。我们之前的亏损和预期的未来亏损已经并将继续对我们的营运资本以及我们实现和保持盈利的能力产生不利影响。

我们创造收入和实现盈利的能力在很大程度上取决于我们实现一系列目标的能力。

我们的业务完全依赖于我们候选产品的成功发现、开发和商业化。我们目前没有从任何产品的销售中获得任何收入。我们没有获准商业销售的产品，预计未来几年不会从产品销售中获得任何收入，如果有的话。我们创造收入和实现盈利的能力在很大程度上取决于我们或任何未来合作者实现一系列目标的能力，包括：

•成功和及时地完成我们的候选产品的临床前和临床开发，包括azenosertib和ZN-d5以及任何其他未来的候选产品，并满足相关成本，包括由于公共卫生紧急情况、美国和全球经济问题(如通货膨胀和利率上升)或持续的军事冲突等原因导致的临床前研究或临床试验延迟所导致的任何不可预见的成本；

•如果适用，与我们的候选产品或任何其他未来候选产品相关的生物标志物的诊断工具的可用性或成功开发；

•建立和维护与CRO和临床站点的关系，以便在美国和国际上开发我们的候选产品，包括azenosertib和ZN-d5，以及任何其他未来的候选产品；

•对于我们成功完成临床开发的任何候选产品，及时收到适用监管机构的上市批准；

•维护上市审批，包括向适用的监管机构作出任何必要的上市后审批承诺；

•为我们的候选产品开发高效和可扩展的制造流程，包括获得适当包装以供销售的成品；

•与第三方建立和维护在商业上可行的供应和制造关系，这些关系可以在数量和质量上提供足够的产品和服务，以支持临床开发，并满足市场对我们开发的候选产品的需求(如果获得批准)；

•在获得任何营销批准后成功进行商业启动，包括开发商业基础设施，无论是在内部还是与一个或多个合作者合作；

•在我们的候选产品获得上市批准后，继续保持可接受的安全状况；

•患者、医学界和第三方付款人对我们的产品候选产品的商业认可；

•确定、评估和开发新的候选产品；

•在美国和国际上获得、维护和扩大我们的知识产权，包括专利、商业秘密和专有技术，以及监管排他性；

•保护我们在知识产权组合中的权利；

•抵御第三方干扰或侵权索赔(如果有的话)；

•在开发、制造或商业化我们的候选产品所必需或需要的任何合作、许可或其他安排中协商有利条件；

•为我们开发的候选产品获得医院、政府和第三方付款人的适当定价、覆盖和报销；

•应对任何相互竞争的疗法以及技术和市场发展；以及

•吸引、聘用和留住人才，特别是在当前的劳动力市场。

我们可能永远不会成功实现我们的目标，即使我们成功了，也可能永远不会产生足够大或足够大的收入来实现盈利。如果我们确实实现了盈利，我们可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。如果我们不能实现并保持盈利，将降低公司的价值，并可能削弱我们维持或进一步研发工作、筹集额外必要资本、发展业务和继续运营的能力。

我们将需要大量额外资本来为我们的运营提供资金。如果我们无法在需要时或在可接受的条件下筹集此类资金，我们可能会被迫推迟、减少和/或取消我们的一个或多个研究和药物开发计划或未来的商业化努力。

开发药物产品，包括进行临床前研究和临床试验，是一个非常耗时、昂贵和不确定的过程，需要数年时间才能完成。自成立以来，我们的业务消耗了大量现金，我们预计与我们正在进行的活动相关的费用将会增加，特别是在我们启动和进行azenosertib、ZN-D5和我们任何其他候选产品的临床试验并寻求上市批准的情况下。即使我们开发的一个或多个候选产品被批准用于商业销售，我们预计也会产生与任何经批准的候选产品商业化相关的巨额成本。我们的开支可能会增加

如果FDA、欧洲药品管理局、欧洲药品管理局或其他监管机构要求我们在我们目前预期的基础上进行临床试验或临床前研究，这将超出我们的预期。我们还可能与某些诊断公司合作，为与我们的候选产品和任何未来候选产品相关的生物标记物开发、制造和供应诊断工具而产生成本。其他意想不到的成本也可能出现。此外，如果我们的任何候选产品获得市场批准，包括azenosertib和ZN-d5，我们预计将产生与药品销售、营销、制造和分销相关的巨额商业化费用。由于我们计划和预期的临床试验的设计和结果高度不确定，我们无法合理估计成功完成我们开发的任何候选产品的开发和商业化所需的实际数量。作为一家上市公司，我们也已经并预计将继续承担与运营相关的成本。因此，我们将需要获得大量额外资金，以维持我们的持续业务。

截至2023年12月31日，我们拥有现金及现金等价物和有价证券4.829亿美元。根据目前的业务计划，我们认为，截至2023年12月31日，我们现有的现金、现金等价物和有价证券将足以为我们2026年的运营费用和资本支出需求提供资金，但不足以为完成候选产品开发所需的所有活动提供资金。这一估计是基于可能被证明是错误的假设，我们可以比我们目前预期的更快地使用我们的可用资本资源。不断变化的环境，其中一些可能超出我们的控制，可能导致我们消耗资本的速度比我们目前预期的要快得多，我们可能需要比计划的更快地寻求额外的资金。

我们将大部分现金及现金等价物存放于主要美国及跨国金融机构的账户中，而我们于若干该等机构的存款超过保险限额。市场条件会影响这些机构的生存能力。如果我们持有现金和现金等价物的任何金融机构倒闭，不能保证我们能够及时或根本获得未保险的资金。任何无法获取或延迟获取该等资金的情况均可能对我们的业务及财务状况造成不利影响。

我们将被要求通过公开或私募股权发行、债务融资、合作和许可安排或其他来源获得更多资金，这可能会稀释我们的股东或限制我们的经营活动。我们没有任何承诺的外部资金来源。我们可能无法以可接受的条件获得足够的额外融资，或根本无法获得。突发公共卫生事件、美国和全球经济问题、全球供应链中断、国际政治不稳定、通胀和利率上升或其他因素导致的市场波动也可能对我们在需要时获得资金的能力产生不利影响。我们未能按需或按可接受的条款筹集资金，将对我们的财务状况及我们推行业务策略的能力产生负面影响，我们可能不得不延迟、缩小范围、暂停或取消一项或多项研究阶段计划、临床试验或未来的商业化努力。

与我们候选产品的发现、开发和商业化相关的风险

我们在很大程度上依赖于我们的主要候选产品azenosertib和/或ZN-d5的成功，这些产品目前正在临床试验中。如果我们不能及时完成这些候选产品的开发、获得批准并将其商业化，我们的业务将受到损害。

我们未来的成功取决于我们及时完成临床试验、获得上市批准并成功商业化我们的主要候选产品的能力。我们在候选产品的研发上投入了大量的精力和财力，这将需要额外的临床开发、额外的临床、临床前和制造活动、政府监管机构的营销批准、大量的投资和重大的营销工作，然后我们才能从产品销售中获得任何收入。在获得FDA和/或类似的美国前监管机构的上市批准之前，我们不得销售或推广任何其他候选产品，并且我们可能永远不会获得此类上市批准。

我们的主要候选产品的成功将取决于几个因素，包括以下几点：

•成功并及时完成我们正在进行和计划中的临床试验;

•维护和建立与CRO和临床研究中心的关系，以便在美国和国际上对我们的候选产品进行临床开发;

•临床试验中观察到的AE的频率和严重程度;

•有效性、安全性和耐受性特征符合FDA和/或任何类似的美国前监管机构的上市批准要求;

•及时收到相关监管机构的上市批准;

•向适用的监管机构作出任何必要的上市后批准承诺的程度；

•如果适用，与我们的候选产品或任何其他未来候选产品相关的生物标志物的诊断工具的可用性或成功开发；

•与第三方原料药和制剂供应商和生产商维持现有的供应安排或建立新的供应安排，以用于我们候选产品的临床开发;

•与第三方制造商维持现有的或建立新的规模化生产安排，以获得适用于我们候选产品（如果获得批准）商业销售的成品，包括我们正在与候选产品一起测试的药物供应;

•获得并维护我们在美国和国际上的知识产权，包括专利、商业秘密和专有技术，以及监管排他性;

•保护我们在知识产权组合中的权利；

•在任何市场批准后成功开展商业销售；

•在任何上市批准后的持续可接受的安全概况；

•患者、医学界和第三方付款人的商业承兑；以及

•我们与其他疗法竞争的能力。

我们无法完全控制其中许多因素，包括临床开发和监管提交过程的某些方面，对我们知识产权的潜在威胁，以及任何未来合作者的制造、营销、分销和销售努力。如果我们在这些因素中的一个或多个方面不能及时或根本不成功，我们可能会遇到重大延误或无法成功地将我们的候选产品商业化，这将对我们的业务造成严重损害。如果我们的候选产品得不到市场批准，我们可能无法继续运营。

我们已经并可能在未来与第三方合作，对我们可能开发的某些候选产品进行研究、开发和商业化。如果这些合作中的任何一项都不成功，我们可能无法利用这些候选产品的市场潜力。

我们已经并可能在未来为我们的一个或多个候选产品的研究、开发和商业化寻找第三方合作伙伴。例如，我们正在与辉瑞、葛兰素史克和Dana Farber合作开发azenosertib，我们将ZPC-21、我们的临床前ROR1 ADC和我们的ADC平台技术授权给免疫公司。在我们未来可能达成的任何合作安排中，我们可能的合作伙伴包括大中型制药公司和生物技术公司。如果我们与第三方达成任何合作安排，这些协议可能会限制我们对我们的合作者用于我们可能寻求与他们开发的任何候选产品的开发和商业化的资源的数量和时间的控制。我们不能预测我们已经加入或可能加入的任何合作的成功。我们从这些安排中创造收入的能力将取决于我们的合作者成功履行这些安排中分配给他们的职能的能力和努力。

涉及我们的研究计划、我们的候选产品以及我们可能开发的任何未来研究计划或候选产品的合作给我们带来了以下风险：

•协作者在确定他们将应用于这些协作的工作和资源方面有很大的自由裁量权。

•协作者不得对我们可能开发的任何候选产品进行开发和商业化，也可能基于临床试验结果、协作者的战略重点或市场考虑因素的变化(包括业务部门或开发功能的出售或处置)、可用的资金或外部因素(如转移资源或创造相互竞争的优先事项的收购或业务合并)而选择不继续或续订开发或商业化计划。如果发生这种情况，我们可能需要额外的资金来进一步开发或商业化适用的候选产品。

•合作者可能会推迟临床试验，为临床试验计划提供资金不足，停止临床试验或放弃候选产品，以不安全的方式在临床试验中使用我们的候选产品，重复或进行新的临床试验，或要求新的候选产品配方进行临床测试。

•如果合作者认为有竞争力的产品更有可能被成功开发，或者可以以比我们更具经济吸引力的条款进行商业化，则合作者可以独立开发或与第三方开发直接或间接与我们的产品或候选产品竞争的产品。

•在某些尽职义务的约束下，对一个或多个产品拥有营销和分销权利的合作者可能不会投入足够的资源来营销和分销此类产品或产品。

•合作者可能无法正确获取、维护、强制执行或保护我们的知识产权或专有权利，或者可能以可能危及我们的专有信息或使我们的专有信息失效或使我们面临潜在诉讼的方式使用专有信息。

•协作者可能拥有或共同拥有我们通过与他们合作而产生的产品的知识产权，在适用的情况下，我们不会拥有将协作知识产权商业化的独家权利。

•我们的合作者和我们之间可能会发生纠纷，导致我们的产品或候选产品的研究、开发或商业化的延迟或终止，或者导致代价高昂的诉讼或仲裁，从而分散管理层的注意力和资源。

•在我们的合作中发现的情况下，我们可能会失去某些权利，包括如果我们经历控制权的变更。

•合作可能会终止，如果终止，可能会导致需要额外的资金来进一步开发适用的候选产品或将其商业化。

•协作协议可能不会以最有效的方式或根本不会导致候选产品的开发或商业化。如果我们现在或未来的合作伙伴参与业务合并，在这种合作下继续追求和强调我们的产品开发或商业化计划可能会被推迟、减少或终止。

•合作者可能无法遵守适用的法律、法规和指南，包括良好的实践质量指南和法规，包括GLP、GCP和cGMP，或类似的前美国要求，或无法确保FDA或类似的前美国监管机构批准临床开发计划。

•我们可能要求我们的合作者提供某些监管、临床、制造、财务和其他信息，如果不及时或根本不提供这些信息，可能会影响我们实现业务目标和/或遵守适用法律、法规和指南的能力。

如果我们没有收到我们在这些协议下预期的资金或其他资源，我们的候选产品开发可能会延迟，我们可能需要额外的资源来开发我们的候选产品。此外，如果我们的合作者之一终止与我们的协议，我们可能会发现更难找到合适的替代合作者或吸引新的合作者，我们的发展计划可能会延迟，或我们在商业和金融界的看法可能会受到不利影响。本报告中描述的与产品开发、上市批准和商业化相关的所有风险均适用于我们合作者的活动。

我们未来可能会决定与制药和生物技术公司合作，开发我们可能开发的任何候选产品，并将其商业化。这些和其他类似的关系可能需要我们产生非经常性费用和其他费用，增加我们的短期和长期支出，发行稀释我们现有股东或扰乱我们的管理和业务的证券。此外，在寻找合适的合作者方面，我们可能面临激烈的竞争，谈判过程既耗时又复杂。我们达成最终协作协议的能力将取决于我们对协作者的资源和专业知识的评估、拟议协作的条款和条件以及提议的协作者对几个因素的评估。如果我们许可我们或我们的合作伙伴可能开发的任何候选产品的权利，如果我们无法将这些交易成功地与我们现有的运营和公司文化相结合，我们可能无法实现这些交易的好处。

我们的长期前景在一定程度上取决于发现、开发和商业化更多的候选产品，这些产品可能会在开发中失败或遭受延误，从而对其商业生存能力产生不利影响。

我们未来的经营业绩取决于我们成功地发现、开发、获得监管部门对候选产品的批准并将其商业化的能力，而不是我们目前在临床开发中拥有的产品。候选产品在临床前和临床开发的任何阶段都可能出人意料地失败。由于与安全性、有效性、临床执行、不断变化的医疗护理标准和其他不可预测的变量有关的风险，候选产品的历史失败率很高。

候选产品的临床前测试或早期临床试验的结果可能不能预测在候选产品的后期临床试验中将获得的结果。

我们可能开发的其他候选产品的成功将取决于许多因素，包括以下因素：

•产生足够的数据来支持临床试验的启动或继续；

•获得启动临床试验的监管许可；

•与必要的各方签订进行临床试验的合同；

•成功招募患者，并及时完成临床试验；

•及时生产足够数量的候选产品以供临床试验使用；以及

•正在进行临床试验。

即使我们成功地将任何其他候选产品推向临床开发，它们的成功也将受到本“风险因素”一节中其他地方描述的所有临床、监管和商业风险的影响。因此，我们不能向您保证，我们将能够发现、开发、获得监管部门的批准、将我们的其他候选产品商业化或产生可观的收入。

FDA和其他类似的前美国监管机构的监管批准过程漫长、耗时，而且本质上是不可预测的。如果我们最终无法获得监管部门对我们的候选产品的批准，我们将无法产生产品收入，我们的业务将受到实质性损害。

未经FDA批准，我们不得在美国商业化、营销、推广或销售任何候选产品。前美国监管机构也实施了类似的要求。获得FDA和其他类似的前美国监管机构的批准所需的时间是不可预测的，通常需要在临床试验开始后多年，并取决于许多因素，包括所涉及的候选产品的类型、复杂性和新颖性。此外，在候选产品的临床开发过程中，批准政策、法规或获得批准所需的临床数据的类型和数量可能会发生变化，并且可能因司法管辖区而异，这可能会导致批准的延迟或不批准申请的决定。监管机构在审批过程中拥有相当大的自由裁量权，可以拒绝接受任何申请，也可以决定我们的数据不足以获得批准，需要额外的临床前、临床或其他数据。即使我们最终完成了临床测试，并获得了对我们候选产品的任何监管申请的批准，FDA和其他类似的前美国监管机构可能会批准我们的候选产品，因为它们的适应症或患者人数可能比我们最初要求的更有限。我们尚未提交或获得任何候选产品的监管批准，我们现有的候选产品或我们未来可能寻求开发的任何产品候选都可能永远不会获得监管批准。

我们候选产品的申请可能会因为许多原因而无法获得监管部门的批准，包括以下原因：

•FDA或其他类似的前美国监管机构可能不同意我们临床试验的设计、实施或结果；

•FDA或其他类似的前美国监管机构可能会认定，我们的候选产品不安全有效，只有适度有效，或者有不良或意外的副作用、毒性或其他特征，使我们无法获得上市批准，或阻止或限制商业用途；

•临床试验中研究的人群可能没有足够的广泛性或代表性来确保我们寻求批准的全部人群的有效性和安全性；

•FDA或其他类似的前美国监管机构可能不同意我们对临床前研究或临床试验数据的解释；

•从我们候选产品的临床试验中收集的数据可能不足以支持提交NDA、BLA或其他提交，或者不足以获得美国或其他地方的监管批准；

•我们可能无法向FDA或其他类似的美国监管机构证明，候选产品的风险-收益比对于其建议的适应症是可以接受的；

•FDA或其他类似的美国以外监管机构可能无法批准我们与其签订临床和商业用品合同的第三方制造商的制造流程、测试程序和规格或设施；

•如果FDA或类似的前美国监管机构要求批准或批准特定候选产品的配套诊断，而FDA或类似的监管机构不提供此类批准或许可，则该候选产品可能不被批准上市；和/或

•FDA或其他类似的前美国监管机构的批准政策或法规可能会发生重大变化，导致我们的临床数据不足以获得批准。

此外，FDA和其他类似的前美国监管机构在临床试验方面的政策和做法可能会发生变化，可能会颁布额外的政府法规。例如，近年来，FDA发布了指导意见草案，并启动了旨在改革临床试验赞助商在肿瘤药物开发期间使用的剂量优化程序并使其现代化的计划。尽管这些努力尚未导致FDA法规或政策的任何正式变化，但FDA在剂量选择和优化方面的思维变化可能需要我们改变计划或正在进行的临床试验的设计，或者以其他方式进行超出我们目前预期的额外的临床前、临床或制造研究，这可能会增加我们的成本和/或推迟我们候选产品的开发。2022年4月，FDA还发布了一份关于临床试验多样性的指南草案。本指南草案的目的是就制定种族和族裔多样性计划的方法向开发医疗产品的赞助商提供建议，以招收来自美国代表性较低的种族和族裔人口的代表性人数的参与者。如果这一指导最终确定，FDA已经表示，它将评估种族和民族多样性计划，作为赞助商发展计划的重要组成部分。这可能需要我们改变决定登记我们计划的临床试验的方式，这可能会增加我们的成本和/或推迟我们候选产品的开发。

此外，欧盟与临床试验相关的监管格局最近发生了变化。欧盟临床试验条例，或称CTR，于2014年4月通过，废除了欧盟临床试验指令，于2022年1月31日生效。虽然欧盟临床试验指令要求在进行临床试验的每个成员国向主管国家卫生当局和独立的伦理委员会提交单独的临床试验申请(CTA)，但CTR引入了一个集中的程序，只要求提交一份多中心试验的申请。CTR允许赞助商向每个成员国的主管当局和道德委员会提交一份文件，导致每个成员国做出一项决定。CTA的评估程序也得到了统一，包括由所有有关成员国进行联合评估，并由每个成员国单独评估与其领土有关的具体要求，包括道德准则。每个成员国的决定通过集中的欧盟门户网站传达给赞助商。一旦CTA获得批准，临床研究开发就可以继续进行。CTR预计将有三年的过渡期。正在进行的临床试验和新的临床试验将在多大程度上受到CTR的控制，这一点各不相同。在2022年1月31日之前根据欧盟临床试验指令提交申请的临床试验，或(Ii)在2022年1月31日至2023年1月31日之间且赞助商选择适用欧盟临床试验指令的临床试验，在2025年1月31日之前仍受该指令的管辖。在这一日期之后，所有临床试验，包括正在进行的临床试验，都将受到CTR条款的约束。我们、我们的协作者和第三方服务提供商(如CRO)遵守CTR要求可能会影响我们的发展计划。

这一漫长的审批过程，以及临床试验结果的不可预测性，可能会导致我们无法获得监管部门的批准，无法将我们的任何候选产品推向市场，这将严重损害我们的业务、运营结果和前景。

此外，即使我们获得了我们的候选产品的批准，监管机构可能会批准我们的任何候选产品，其适应症比我们要求的更少或更有限，可能会以狭窄的适应症、警告和预防措施、REMS或类似的风险管理措施的形式施加重大限制。监管机构可能不会批准我们打算对我们可能开发的产品收取的价格，可能会根据昂贵的上市后临床试验的表现而批准，或者可能会批准候选产品的标签不包括该候选产品成功商业化所必需或需要的标签声明。上述任何一种情况都可能严重损害我们的业务。

我们候选产品的临床试验可能不会显示出令FDA或其他类似的前美国监管机构满意的安全性和有效性，也不会产生积极的结果。

在获得FDA或其他类似的前美国监管机构批准销售我们的候选产品之前，我们必须完成临床前开发和广泛的临床试验，以证明我们候选产品的安全性和有效性。临床测试费用昂贵，难以设计和实施，可能需要数年时间才能完成，其最终结果也不确定。一个或多个临床试验的失败可能发生在该过程的任何阶段。临床前研究和早期临床试验的结果可能不能预测后来的临床试验的成功，

包括潜在的生物标记物，即使在临床前得到验证，也可能无法在临床试验中得到功能验证。此外，临床前和临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响，许多公司认为他们的候选产品在临床前研究和临床试验中表现令人满意，但仍未能获得其药物的上市批准。我们不能保证FDA或类似的前美国监管机构会像我们一样解释试验结果，在我们能够提交寻求批准我们的候选产品的申请之前，可能需要进行更多的试验，这可能需要我们花费可能无法获得的大量资源，和/或导致我们计划的时间表延迟。大多数开始临床试验的候选产品从未获得监管机构的商业化批准。

此外，我们可能部分依赖CRO、我们的合作者和其他第三方生成的临床前、临床和质量数据，以便为我们的候选产品提交法规。虽然我们已经或将会达成协议来管理我们与这些第三方的关系，但我们对他们的实际表现影响有限。如果这些第三方不向我们提供数据，或在适用的情况下，根据我们与他们的协议及时提交监管报告，我们的开发计划可能会显著延迟，我们可能需要独立进行额外的研究或收集额外的数据。无论是哪种情况，我们的开发成本都会增加。

我们不知道我们未来的临床试验是否会按时开始或按时招募患者，也不知道我们正在进行的和/或未来的临床试验是否会如期完成，或者根本不知道。临床试验可能会因各种原因而延迟，包括与以下方面有关的延迟：

•FDA或类似的前美国监管机构对我们临床研究的设计或实施持不同意见；

•获得开始试验的监管授权或与监管机构就试验设计达成共识;

•与CRO和临床试验地点达成协议的任何失败或延误，其条款可以进行广泛的谈判，并可能在不同的CRO和试验地点之间存在显著差异；

•获得一个或多个IRBs或道德委员会的批准；

•IRBs或伦理委员会拒绝批准、暂停或终止在调查地点的试验、禁止招募更多的受试者或撤回对试验的批准；

•修改临床试验方案；

•临床站点偏离试验方案或退出试验的；

•生产足够数量的候选产品或获得足够数量的用于临床试验的联合疗法；

•受试者未能以我们预期的速度登记或留在我们的试验中，或未能返回接受治疗后的后续治疗；

•受试者为我们正在开发的候选产品的适应症选择替代疗法，或参与竞争性临床试验；

•缺乏足够的资金来继续临床试验；

•经历严重或意外药物相关不良反应的受试者；

•在其他公司进行的同类药物试验中发生严重不良反应的；

•选择需要较长时间的临床观察或结果数据分析的临床终点；

•生产我们的候选产品或其任何组件的工厂被FDA或类似的前美国监管机构要求暂时或永久关闭，原因是违反了cGMP法规或类似的前美国要求或其他适用要求，或在制造过程中对候选产品的感染或交叉污染；

•可能需要或希望对我们的制造工艺进行的任何更改；

•第三方临床研究人员失去进行临床试验所需的执照或许可，未按预期时间表或符合临床试验规程、GCP或其他法规要求进行临床试验；

•第三方承包商未及时或准确地进行数据收集或分析;

•第三方承包商因违反法规要求而被FDA或其他政府或监管机构禁止或暂停或以其他方式处罚，在这种情况下，我们可能需要寻找替代承包商，并且我们可能无法使用此类承包商提供的部分或全部数据来支持我们的营销应用；和/或

•如果我们正在与第三方合作进行临床试验，我们的合作者可能不会为我们的临床试验投入足够的资源或确定优先顺序。

如果临床试验被我们、进行此类试验的机构的IRBs、此类试验的数据安全监测委员会或FDA或类似的前美国监管机构暂停或终止，我们也可能遇到延迟。此类暂停或终止可能是由多种因素引起的，包括未能按照监管要求或我们的临床规程进行临床试验、FDA或类似的前美国监管机构对临床试验操作或试验地点进行的检查导致实施临床暂停、不可预见的安全问题或不良副作用、未能证明使用某种药物的益处、政府法规或行政措施的变化或缺乏足够的资金来继续临床试验。此外，监管要求和政策可能会发生变化，我们可能需要修改临床试验方案以适应这些变化。修正案可能要求我们将我们的临床试验方案重新提交给IRBs或伦理委员会进行重新审查，这可能会影响临床试验的成本、时间或成功完成。

此外，在美国以外的国家进行临床试验，就像我们可能为我们的候选产品所做的那样，带来了额外的风险，可能会推迟我们的临床试验的完成。这些风险包括在前美国国家登记的患者由于医疗服务或文化习俗的差异而未能遵守临床方案，管理与前美国监管计划相关的额外行政负担，以及与这些前美国国家相关的政治和经济风险。

此外，我们临床试验的首席研究员可能会不时担任我们的科学顾问或顾问，并获得与此类服务相关的报酬。在某些情况下，我们可能需要向FDA或类似的前美国监管机构报告其中一些关系。FDA或类似的前美国监管机构可能会得出结论，我们与主要研究人员之间的财务关系造成了利益冲突或以其他方式影响了对该研究的解释。因此，FDA或类似的前美国监管机构可能会质疑在适用的临床试验地点产生的数据的完整性，临床试验本身的效用可能会受到威胁。这可能会导致FDA或类似的前美国监管机构延迟批准或拒绝我们的营销申请，并可能最终导致我们的一个或多个候选产品被拒绝上市批准。

如果我们延迟完成或终止任何候选产品的临床试验，我们候选产品的商业前景将受到损害，我们从这些候选产品中获得产品收入的能力将被推迟。此外，完成临床试验的任何延误都将增加我们的成本，减缓我们的候选产品开发和审批过程，并危及我们开始产品销售和创造收入的能力。

此外，导致或导致临床试验终止或暂停，或临床试验开始或完成延迟的许多因素，也可能最终导致候选产品的监管批准被拒绝。因此，我们的临床试验出现的任何延误都可能缩短我们可能拥有将候选产品商业化的独家权利的任何期限，而我们的竞争对手可能会在我们之前将产品推向市场，我们候选产品的商业可行性可能会显著降低。任何这些情况都可能对我们的业务、财务状况和前景造成重大损害。

如果我们不能成功地开发生物标记物的诊断工具，使患者能够选择，或者在这样做的过程中遇到重大延误，我们可能无法实现我们候选产品的全部商业潜力。

我们战略的一个组成部分可能包括使用诊断工具来指导患者选择我们的候选产品。在某些情况下，诊断工具可以在市场上买到，例如，在肿瘤侧写仪表板上。如果尚未上市，我们可能需要寻求与诊断公司的合作，为与我们的候选产品相关的生物标记物开发诊断。我们在建立或维持这种发展关系方面可能会遇到困难，在建立这些合作关系时，我们将面临来自其他公司的竞争。

还有一些与生物标志物识别和验证相关的风险。我们与任何诊断合作伙伴合作，可能无法为我们的一个或多个项目识别预测性生物标志物。我们可能无法验证潜在的生物标记物(例如，某些基因组突变)或它们在临床前相关的功能相关性体外培养或体内模特们。来自数据库的数据分析和信息可能不能准确地反映潜在的患者群体，或者可能基于不正确的数据

方法论。潜在的生物标志物，即使在临床前得到验证，也可能在功能上无效或在人类临床试验中得到验证。

如果我们与这些各方合作，无法成功地为我们的候选产品开发诊断工具，或者在开发过程中遇到延误，我们候选产品的开发可能会受到不利影响。某些诊断工具的开发，如伴随诊断，需要大量的营运资本投资，而且可能不会产生任何未来的收入。这可能需要我们筹集更多资金，这可能会稀释我们现有的投资者，或者影响我们未来继续运营的能力。

还有与商业诊断相关的风险，包括我们可能无法获得此类诊断的可靠供应，并且在未获得监管部门批准的情况下，此类诊断可能无法得到报销。

我们不时宣布或公布的临床试验的临时、初始、“背线”和初步数据可能会随着更多患者数据的获得而发生变化，并受到审计和验证程序的限制，这可能会导致最终数据发生重大变化。

我们可能会不时公开披露我们的临床前研究和临床试验的初始、初步或主要数据，这些数据基于对当时可用数据的初步分析，结果以及相关的发现和结论可能会在对与特定研究或试验相关的数据进行更全面的审查后发生变化。我们还作出假设、估计、计算和结论，作为我们数据分析的一部分，我们可能没有收到或没有机会全面和仔细地评估所有数据。因此，一旦收到并充分评估了额外的数据，我们报告的初始、背线或初步结果可能与相同研究的未来结果不同，或者不同的结论或考虑因素可能会使这些结果合格。其中某些数据仍需接受审计和核查程序，这可能会导致最终数据与我们以前公布的初步数据有很大不同。因此，在获得最终数据之前，应谨慎地查看初始数据、背线数据和初步数据。

我们还可能不时地披露我们的临床前研究和临床试验的中期数据。我们可能完成的临床试验的中期数据可能会受到这样的风险，即随着患者登记的继续和更多患者数据的获得，或者随着我们临床试验的患者继续进行其他治疗他们的疾病，一个或多个临床结果可能会发生实质性变化。中期数据和最终数据之间的不利差异可能会严重损害我们的业务前景。此外，我们或我们的竞争对手披露中期数据可能会导致我们普通股的价格波动。

此外，包括监管机构在内的其他人可能不接受或同意我们的假设、估计、计算、结论或分析，或者可能以不同的方式解释或权衡数据的重要性，这可能会影响特定计划的价值、特定候选产品或产品的批准或商业化，以及我们公司的总体情况。此外，我们选择公开披露的有关特定研究或临床试验的信息通常是基于广泛的信息，您或其他人可能不同意我们确定的重要信息或其他适当信息包括在我们的披露中。

如果我们报告的初始、中期、背线或初步数据与实际结果不同，或者如果包括监管机构在内的其他人不同意得出的结论，我们获得批准并将我们的候选产品商业化的能力可能会受到损害，这可能会损害我们的业务、运营结果、前景或财务状况。

即使获得批准，我们的候选产品也可能无法在医生、患者、医疗保健付款人和医学界其他商业成功所必需的人中获得足够的市场接受度。

即使我们的候选产品获得监管部门的批准，它们也可能无法在医生、患者、医疗保健付款人和医学界其他人中获得足够的市场接受度。我们批准的任何候选产品的市场接受度将取决于许多因素，包括：

•在临床试验中证明的与替代疗法相比的有效性和安全性；

•候选产品和竞争产品的上市时机；

•产品候选获得批准的临床适应症；

•如果适用，与我们的候选产品或任何其他未来候选产品相关的生物标记物的诊断工具的可用性；

•对我们的候选产品的使用进行限制，例如在标签、REMS或类似的风险管理措施(如果有)中使用盒装警告或禁忌症，替代疗法和竞争产品可能不需要这些措施；

•候选产品相对于替代疗法的潜在和可感知的优势；

•与替代治疗相关的治疗费用；

•包括政府当局在内的第三方付款人提供保险和适当的补偿，以及定价；

•已批准的候选产品是否可用作联合疗法；

•相对方便和容易管理；

•目标患者群体尝试新疗法的意愿以及医生开出这些疗法的意愿；

•销售和营销努力的有效性；

•与我们的产品或候选产品或类似的经批准的产品或第三方正在开发的候选产品有关的不良宣传；以及

•对相同适应症的其他新疗法的批准。

如果我们的任何候选产品获得批准，但没有获得医生、医院、医疗保健付款人和患者的足够程度的接受，我们可能无法从该候选产品产生或获得足够的收入，我们的财务业绩可能会受到负面影响。

如果我们在临床试验中患者的登记和/或维护方面遇到延迟或困难，我们的临床开发活动可能会延迟或受到其他不利影响。

患者登记是临床试验时间安排的一个重要因素，临床试验的时间安排在一定程度上取决于我们招募患者参与试验的速度，以及所需的随访期的完成情况。如果我们不能根据FDA或类似的前美国监管机构的要求，找到并招募足够数量的合格患者参加这些试验，我们可能无法启动或继续我们的候选产品的临床试验。此外，未来候选产品的某些临床试验可能集中在患者人数相对较少的适应症上，这可能会进一步限制符合条件的患者的登记，或者可能导致登记速度比我们预期的要慢。我们的临床试验的资格标准一旦确立，可能会进一步限制可用的试验参与者。

如果我们的竞争对手正在为与我们的候选产品相同的适应症正在开发的候选产品进行临床试验，而原本有资格参加我们的临床试验的患者转而注册我们竞争对手的候选产品的临床试验，则患者登记也可能受到影响。我们的任何临床试验的患者登记都可能受到其他因素的影响，包括：

•患者群体的规模和性质；

•正在调查的疾病的严重程度；

•被调查疾病的批准药物的可获得性和疗效；

•方案中所定义的有关试验的患者资格标准；

•接受研究的产品候选产品的感知风险和收益；

•临床医生和患者对正在研究的候选产品相对于其他可用疗法的潜在优势的看法，包括可能被批准用于我们正在调查的适应症的任何新产品；

•努力促进及时登记参加临床试验；

•医生的病人转介做法；

•在治疗期间和治疗后充分监测患者的能力；

•为潜在患者提供临床试验地点的近似性和可用性；

•按临床试验地点继续招募潜在患者；以及

•参加临床试验的患者在完成试验前退出试验的风险，或者因为他们可能是晚期癌症患者，无法在临床试验的完整期限内存活下来。

我们无法招募足够数量的患者参加我们的临床试验，这将导致重大延误，或者可能需要我们完全放弃一项或多项临床试验。在我们的临床试验中延迟登记可能会导致我们候选产品的开发成本增加，并危及我们获得销售候选产品的市场批准的能力。此外，即使我们能够为我们的临床试验招募足够数量的患者，我们也可能难以维持这些患者在我们的临床试验中的登记。

我们正在开发我们的候选产品，将其与其他疗法结合使用，这将使我们面临额外的风险。

我们正在开发azenosertib和ZN-d5与一种或多种其他已批准或未批准的疗法相结合来治疗癌症或其他疾病，未来可能会与其他已批准或未批准的疗法相结合开发更多的候选产品。如果我们遇到任何已批准或未批准的疗法的意外供应损失，我们可能会遇到任何未决或正在进行的临床试验的延迟、中断、暂停或终止，或者被要求重新启动或重复。即使我们开发的任何候选产品获得上市批准或商业化，以便与其他现有疗法结合使用，我们仍将面临以下风险：FDA或美国以外类似的前美国监管机构可能会撤销与我们产品结合使用的疗法的批准，或者这些现有疗法中的任何一种可能会出现安全性、有效性、制造或供应问题。如果我们与候选产品结合使用的疗法被取代为我们为任何候选产品选择的适应症的护理标准，FDA或类似的前美国监管机构可能会要求我们进行额外的临床试验。任何这些风险的发生都可能导致我们自己的产品，如果获得批准，将被从市场上撤下，或者在商业上不太成功。

我们还可以选择结合FDA或类似的前美国监管机构尚未批准上市的一种或多种癌症疗法来评估我们的候选产品。如果未经批准的癌症疗法最终不能单独或与我们的候选产品组合获得营销批准，我们将无法营销和销售我们开发的任何与未经批准的癌症治疗相结合的候选产品。此外，未经批准的癌症疗法面临与我们目前正在开发和临床试验的候选产品相同的风险，包括可能出现严重的不良反应、临床试验延迟以及缺乏监管批准。

如果FDA或类似的前美国监管机构不批准这些其他药物或撤销他们对我们选择结合我们开发的候选产品进行评估的药物的安全性、有效性、质量、制造或供应问题，我们可能无法获得此类联合疗法的批准或销售。

如果我们或我们的战略合作伙伴开发的任何候选产品的市场机会比我们认为的要小，我们的收入可能会受到不利影响，我们的业务可能会受到影响。

我们对可能从我们的候选产品治疗中受益的潜在患者群体的预测是基于我们的估计。这些估计来自各种来源，包括科学文献、诊所调查、患者基金会和市场研究，可能被证明是不正确的。此外，新的研究可能会改变这些癌症的估计发病率或流行率。此外，我们候选产品的潜在可寻址患者群体最终可能无法接受我们的候选产品的治疗。我们的市场机会也可能受到未来进入市场的竞争对手治疗的限制。如果我们的任何估计被证明是不准确的，我们或我们的战略合作伙伴开发的任何候选产品的市场机会可能会显著减少，并对我们的业务产生不利的实质性影响。

我们面临着激烈的竞争，如果我们的竞争对手比我们更快地开发和销售技术或产品，或者比我们开发的候选产品更有效、更安全或更便宜，我们的商业机会将受到负面影响。

生物技术和制药行业的特点是技术迅速进步，竞争激烈，非常重视专利和新产品以及候选产品。我们的竞争对手已经开发、正在开发或可能开发与我们的候选产品竞争的产品、候选产品和工艺。我们成功开发和商业化的任何候选产品都将与现有疗法和未来可能出现的新疗法竞争。我们相信，有相当数量的产品目前正在开发中，并可能在未来投入商业使用，用于治疗我们可能尝试开发候选产品的条件。此外，我们的产品可能需要与医生用于治疗我们寻求批准的适应症的标签外药物竞争。这可能会使我们很难用我们的产品取代现有的疗法。

特别是，在我们正在追求的肿瘤学领域存在着激烈的竞争。我们在美国和国际上都有竞争对手，包括大型跨国制药公司、老牌生物技术公司、专业制药公司、新兴和初创公司、大学和其他研究机构。我们还与这些组织竞争招聘管理人员、科学家和临床开发人员，这可能会对我们的专业水平和执行业务计划的能力产生负面影响。我们还面临着在建立临床试验地点、为临床试验招募受试者以及在确定和许可新产品候选方面的竞争。

我们已经选择了最初解决经过充分验证的生化目标，因此对于我们的每一种候选产品，我们预计都将面临来自现有产品和正在开发的产品的竞争。有大量的公司开发或营销癌症的治疗方法，包括许多主要的制药和生物技术公司。与我们相比，许多现有和潜在的竞争对手拥有更多的财务、制造、营销、药物开发、技术和人力资源以及商业专业知识。尤其是大型制药和生物技术公司，在临床测试、获得监管批准、招募患者和制造生物技术产品方面拥有丰富的经验。这些公司的研究和营销能力也比我们强得多，可能也有已经获得批准或处于开发后期阶段的产品，以及在我们的目标市场与领先公司和研究机构的合作安排。老牌制药和生物技术公司也可能大举投资，以加快新化合物的发现和开发，或者授权使用可能使我们开发的候选产品过时的新化合物。规模较小或处于早期阶段的公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排，以及在获得对我们的计划补充或必要的技术方面。由于所有这些因素，我们的竞争对手可能会在我们之前成功地获得FDA或其他类似的前美国监管机构的批准，或者在我们之前发现、开发和商业化我们领域的产品。

如果我们的竞争对手开发和商业化比我们可能开发的任何产品更安全、更有效、影响更少或更不严重、更方便、更广泛的标签、更有效的营销、得到报销或更便宜的产品，我们的商业机会可能会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA或其他类似的美国以外监管机构对其产品的营销批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。即使我们开发的候选产品获得了市场批准，如果到那时已经批准了任何竞争产品，它们的定价可能会比竞争对手的产品高出很多，导致竞争力下降。我们的竞争对手开发的技术进步或产品可能会使我们的技术或候选产品过时、缺乏竞争力或不经济。如果我们无法有效竞争，我们从销售我们可能开发的产品中获得收入的机会可能会受到不利影响，如果获得批准的话。

我们可能会花费有限的资源来追求特定的候选产品或适应症，而无法利用可能更有利可图或成功可能性更大的候选产品或适应症。

由于我们的财务和管理资源有限，我们专注于我们确定的特定适应症的研究计划、治疗平台和候选产品。因此，我们可能会放弃或推迟寻求其他治疗平台或候选产品的机会，或寻求后来被证明具有更大商业潜力或更大成功可能性的其他适应症。我们的资源分配决策可能会导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。我们在当前和未来的研发计划、治疗平台和特定适应症候选产品上的支出可能不会产生任何商业上可行的产品。如果我们没有准确评估特定候选产品的商业潜力或目标市场，在保留独家开发和商业化权利对我们更有利的情况下，我们可能会通过合作、许可或其他特许权使用费安排放弃对该候选产品有价值的权利。

更改候选产品的制造或配方的方法可能会导致额外的成本或延误。

随着候选产品从临床前和临床试验进展到上市批准和商业化，开发计划的各个方面，如制造方法和配方，在此过程中经常会发生变化，以努力优化产量和生产批量，最大限度地降低成本，并实现一致的质量和结果。这样的变化有可能无法实现这些预期目标。这些变化中的任何一个都可能导致我们的候选产品表现不同，并影响计划中的临床试验或使用改变后的材料进行的其他未来临床试验的结果。这可能会推迟临床试验的完成，需要进行过渡临床试验或重复一项或多项临床试验，增加临床试验成本，推迟我们候选产品的批准，并危及我们将候选产品商业化(如果获得批准)和创造收入的能力。

我们的业务存在产品责任的重大风险，如果我们不能获得足够的保险范围，这种不能承保可能会对我们的业务和财务状况产生不利影响。

我们的业务使我们在开发、测试、制造和营销治疗性药物方面面临重大的产品责任风险。产品责任索赔可能会延迟或阻止我们完成开发计划。如果我们成功销售产品，此类声明可能导致FDA或其他监管机构对我们产品的安全性和有效性、我们的制造工艺和设施或我们的营销计划进行调查。FDA或其他监管机构的调查可能会导致召回我们的产品或采取更严厉的执法行动，

对批准适应症的限制，或暂停或撤销批准。无论其优点或最终结果如何，责任索赔也可能导致对我们产品的需求减少，损害我们的声誉，为相关诉讼辩护的成本，转移管理层的时间和我们的资源，以及对试验参与者或患者的大量金钱奖励。我们目前有产品责任保险，我们认为这是适合我们的发展阶段，并可能需要获得更高的水平之前，营销我们的任何候选产品，如果批准。我们已购买或可能购买的任何保险可能无法为潜在责任提供足够的保障。此外，临床试验和产品责任保险正变得越来越昂贵。因此，我们可能无法以合理的成本获得足够的保险，以保护我们免受产品责任索赔造成的损失，这可能对我们的业务和财务状况产生不利影响。获得适用于药品或生物制品的承保和报销的类似挑战可能适用于我们或我们的合作者可能开发的诊断工具，例如伴随诊断。

我们开发的任何候选产品可能会受到不利的第三方承保和报销做法以及定价法规的约束。

第三方支付者，包括政府卫生行政当局、私人医疗保险公司、管理式护理组织和其他第三方支付者，提供覆盖面和覆盖范围以及充分报销，对于大多数患者能够负担昂贵的治疗至关重要。我们获得营销批准的任何候选产品的销售将在很大程度上取决于我们候选产品的成本在美国和国际上将由第三方付款人支付和报销的程度。如果无法获得报销，或者报销额度有限，我们可能无法成功地将我们的候选产品商业化。即使提供保险，批准的报销金额可能不足以让我们建立或维持足以实现适当投资回报的定价。覆盖范围和报销可能会影响我们获得营销批准的任何候选产品的需求或价格。如果没有承保和报销，或者报销仅限于有限的水平，我们可能无法成功地将我们获得营销批准的任何候选产品商业化。

新批准产品的第三方付款人覆盖范围和报销存在重大不确定性。例如，在美国，关于新产品报销的主要决定通常由医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）做出，CMS是HHS的一个机构。CMS决定一种新产品是否以及在多大程度上将在医疗保险下得到承保和报销，私人第三方支付者往往在很大程度上遵循CMS关于承保和报销的决定。然而，一个第三方支付者为候选产品提供保险的决定并不保证其他支付者也将为候选产品提供保险。因此，覆盖范围确定过程通常是耗时且昂贵的。这一过程将要求我们分别向每个第三方付款人提供使用我们产品的科学和临床支持，但不能保证在第一时间一致地应用或获得覆盖范围和足够的报销。

越来越多的第三方付款人要求制药公司在标价的基础上向他们提供预定的折扣，并对医疗产品的定价提出挑战。此外，这些支付者越来越多地挑战价格，检查医疗必要性，审查候选医疗产品的成本效益。在获得新批准的药物的保险和补偿方面，可能会出现特别重大的延误。第三方付款人可以将覆盖范围限制在批准的清单上的特定候选产品，即所谓的处方表，其中可能不包括FDA批准的特定适应症的所有药物。我们可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明我们产品的医疗必要性和成本效益。尽管如此，我们的候选产品可能不被认为是医学上必要的或具有成本效益的。我们不能确保我们商业化的任何产品都可以获得保险和报销，如果可以报销，报销水平是多少。

2022年8月，IRA被签署成为法律。除其他事项外，爱尔兰共和军要求某些药物的制造商与医疗保险进行价格谈判（从2026年开始），可以谈判的价格受到上限的限制;根据医疗保险B部分和医疗保险D部分实施回扣，以惩罚超过通货膨胀的价格上涨（如适用，某些制造商于2023年首次到期）;并以新的折扣计划（从2025年开始）取代D部分覆盖范围差距折扣计划。有关州一级IRA和定价法规的更多信息，请参阅“与监管批准和其他法律合规事项相关的风险 - 我们可能会面临现行法规和未来立法变化带来的困难。”下面

在美国以外，国际业务通常受到广泛的政府价格控制和其他市场法规的约束，我们认为欧洲、加拿大和其他国家对成本控制措施的日益重视已经并将继续对治疗药物（如我们的候选产品）的定价和使用施加压力。在许多国家，特别是欧盟成员国，医疗产品价格受到国家卫生系统不同价格控制机制的制约。在这些国家，与政府当局的定价谈判可能需要相当长的时间，

产品获得营销授权后的时间。为了在一些国家获得报销或定价批准，我们可能需要进行一项临床试验，将我们候选产品的成本效益与其他可用的疗法进行比较。一般来说，这种制度下的产品价格比美国低得多。其他国家允许公司为产品定价，但监控公司利润。美国以外的额外价格管制或定价法规的其他变化可能会限制我们能够向我们的候选产品收取的费用。因此，在美国以外的市场，与美国相比，我们产品的报销可能会减少，可能不足以产生商业上合理的收入和利润。

如果我们无法从第三方付款人那里为任何未来的候选产品建立或维持承保范围和足够的报销，则这些产品的采用和销售收入将受到不利影响，如果获得批准，这反过来可能会对营销或销售这些候选产品的能力产生不利影响。承保政策和第三方付款人报销率可能随时发生变化。即使我们获得监管部门批准的一个或多个产品获得了有利的承保和报销状态，未来也可能实施不太有利的承保政策和报销费率。

此外，我们或我们的合作者可能会开发诊断测试，包括配套的诊断测试，以供我们的候选产品使用。配套诊断试验要求在其配套药品或生物制品的承保和报销之外，单独承保和报销。适用于医药产品的获得保险和报销的类似挑战也将适用于伴随诊断。如果无法获得保险和足够的报销，或仅限于有限的级别，我们可能无法成功地将我们开发的任何候选产品商业化。

与监管审批和其他法律合规事项相关的风险

我们可能无法获得美国或前美国监管机构的批准，因此可能无法将我们的候选产品商业化。

我们的候选产品受到广泛的政府法规的约束，这些法规涉及药品的研究、测试、开发、制造、安全性、有效性、批准、记录保存、报告、标签、储存、包装、广告和促销、定价、营销和分销等。在新药上市之前，必须在美国和许多前美国司法管辖区成功完成严格的临床前测试和临床试验以及广泛的监管批准程序。满足这些和其他监管要求是昂贵的、耗时的、不确定的，而且可能会出现意想不到的延误。我们不能保证我们可能开发的任何候选产品都会通过所需的临床测试，并获得我们开始销售这些产品所需的监管批准。

我们没有进行、管理或完成大规模或关键的临床试验，也没有管理FDA或任何其他监管机构的监管批准过程。获得FDA和其他监管机构批准所需的时间是不可预测的，需要成功完成广泛的临床试验，这通常需要数年时间，具体取决于候选产品的类型、复杂性和新颖性。FDA及其前美国同行在评估临床试验数据时使用的标准可能会而且经常在药物开发过程中发生变化，这使得很难确定地预测这些标准将如何应用。此外，FDA及其前美国同行可能要求批准或批准特定候选产品的配套诊断，如果监管机构不批准或批准配套诊断，则不得批准该候选产品上市。在药物开发、临床试验和FDA或前美国监管机构监管审查期间，由于新的政府法规，包括未来的立法或行政行动，或者FDA或前美国监管机构政策的变化，我们还可能遇到意想不到的延误或成本增加。

在寻求或获得所需批准方面的任何延误或失败，都将对我们从我们正在开发和寻求批准的特定候选产品创造收入的能力产生重大和不利的影响。此外，任何上市药物的监管批准都可能受到我们可能销售该药物的批准用途或适应症的重大限制，或标签或其他限制。此外，FDA有权要求REMS作为批准NDA或BLA的一部分，或在批准后，这可能会对批准的药物的分销或使用施加进一步的要求或限制。类似的要求可能存在于前美国司法管辖区。这些要求或限制可能包括将处方限制在某些经过专门培训的医生或医疗中心，将治疗限制在符合某些安全使用标准的患者，以及要求接受治疗的患者登记注册。这些限制和限制可能会极大地限制药物的市场规模，并影响第三方付款人的报销。

我们还受到许多前美国监管要求的约束，其中包括临床试验的进行、制造和营销授权、定价和第三方报销。除美国外的监管审批流程因国家/地区而异，通常包括与上述FDA审批相关的所有风险以及

可归因于满足除美国以外司法管辖区的当地法规的风险。此外，在美国以外的司法管辖区获得批准所需的时间可能与获得FDA批准所需的时间不同。

我们当前或未来的候选产品单独使用或与其他批准的产品或正在研究的新药联合使用时，可能会导致严重的不良反应、毒性或其他不良副作用，从而可能导致安全状况，可能会阻碍监管部门的批准，阻止市场接受，限制其商业潜力或导致重大负面后果。

就像药品的一般情况一样，很可能会有与我们候选产品的使用相关的副作用和不良反应。我们的临床试验结果可能会显示副作用或意想不到的特征的严重程度和流行程度。我们的候选产品引起的不良副作用可能会导致我们或监管机构中断、推迟或停止临床试验，并可能导致更严格的标签，或者推迟或拒绝FDA或类似的前美国监管机构的监管批准。与药物相关的副作用可能会影响患者招募或纳入患者完成试验的能力，或导致潜在的产品责任索赔。任何这些情况都可能对我们的业务、财务状况和前景造成重大损害。

如果我们的候选产品单独使用或与其他批准的产品或试验性新药联合使用时，在临床前研究或临床试验中具有意想不到的特征，则我们可能需要中断、推迟或放弃它们的开发，或者将开发限制在更狭窄的用途或子群中，在这些亚群中，从风险效益的角度来看，不良副作用或其他特征不那么普遍、不那么严重或更容易接受。与治疗相关的副作用也可能影响患者招募或受试者完成试验的能力，或导致潜在的产品责任索赔。这些情况中的任何一种都可能阻止我们实现或保持市场对受影响候选产品的接受程度，并可能严重损害我们的业务、财务状况和前景。

我们正在进行和计划中的临床试验中的患者未来可能会遭受重大的不良反应或其他在我们的临床前研究或以前的临床试验中没有观察到的副作用。我们的一些候选产品可能用于慢性治疗或用于儿科人群，监管机构可能会特别审查这些人群的安全性问题。此外，如果我们的候选产品与其他疗法结合使用，我们的候选产品可能会加剧与该疗法相关的不良反应。接受我们候选产品治疗的患者还可能正在接受手术、放射和化疗，这可能会导致与我们的候选产品无关的副作用或不良反应，但仍可能影响我们临床试验的成功。将危重患者纳入我们的临床试验可能会导致死亡或其他不良医疗事件，原因是这些患者可能正在使用其他治疗方法或药物，或者由于这些患者的病情严重。

如果在我们当前或未来的任何临床试验中观察到显著的不良反应或其他副作用，我们可能难以招募患者参加临床试验，患者可能会退出我们的试验，或者我们可能被要求完全放弃该候选产品的试验或我们的开发努力。我们、FDA或其他类似的监管机构或IRB可以出于各种原因随时暂停候选产品的临床试验，包括认为此类试验的受试者暴露在不可接受的健康风险或不良副作用中。生物技术行业开发的一些潜在疗法最初在早期试验中显示出治疗前景，但后来被发现会产生副作用，阻碍它们的进一步发展。即使副作用不会阻止候选产品获得或保持上市批准，但由于其与其他疗法相比的耐受性，不良副作用可能会抑制市场接受。任何这些事态的发展都可能对我们的业务、财务状况和前景造成实质性的损害。

此外，如果我们的任何候选产品获得上市批准，在获得批准后，与临床测试期间未见的此类候选产品相关的毒性也可能会发展，并导致要求进行额外的临床安全试验，在药品标签上添加额外的禁忌症、警告和预防措施，对产品的使用进行重大限制或将产品从市场上召回。我们无法预测我们的候选产品是否会对人体造成毒性，从而排除或导致基于临床前研究或早期临床试验的监管批准被撤销。

FDA和其他类似的前美国监管机构可能不接受在其管辖范围外进行的试验数据。

我们未来可能会选择进行国际临床试验。FDA或其他类似的前美国监管机构接受在其各自管辖范围外进行的临床试验的研究数据可能会受到某些条件的限制。FDA或类似的前美国监管机构接受在美国或其他司法管辖区以外进行的临床试验的研究数据可能会受到某些条件的限制，也可能根本不会被接受。如果来自前美国临床试验的数据打算作为在美国上市批准的唯一依据，

FDA通常不会仅根据美国境外数据批准申请，除非i）数据适用于美国人群和美国医疗实践; ii）试验由具有公认能力的临床研究者按照现行GCP要求进行; iii）FDA能够通过现场检查或其他适当方式验证数据。此外，必须满足FDA的临床试验要求，包括研究的患者人群的充分性和统计功效。此外，即使美国以外的研究数据不作为批准的唯一依据，FDA也不会接受这些数据作为上市批准申请的支持，除非研究按照GCP要求进行了良好的设计和实施，并且FDA能够通过现场检查（如有必要）验证研究数据。许多前美国监管机构也有类似的批准要求。此外，此类在美国境外进行的试验将受进行试验的美国境外司法管辖区的适用当地法律的约束。不能保证FDA或任何类似的美国前监管机构将接受在其适用管辖范围外进行的试验的数据。如果FDA或任何类似的美国前监管机构不接受此类数据，则将导致需要进行额外的试验，这将是昂贵和耗时的，并会延迟我们商业计划的各个方面，并可能导致我们的候选产品无法在适用的司法管辖区获得商业化批准。

在一个司法管辖区获得并保持对我们候选产品的监管批准，并不意味着我们将成功地在其他司法管辖区获得我们候选产品的监管批准。

在一个司法管辖区获得并维持我们候选产品的监管批准并不保证我们能够在任何其他司法管辖区获得或维持监管批准。例如，即使FDA批准了候选产品的上市批准，美国以外司法管辖区的类似监管机构也必须批准候选产品在这些国家的生产，营销和推广以及报销。但是，在一个管辖区未能或延迟获得监管批准可能会对其他管辖区的监管批准流程产生负面影响。批准程序因司法管辖区而异，可能涉及与美国不同的要求和行政审查期，包括额外的临床前研究或临床试验，因为在一个司法管辖区进行的临床试验可能不被其他司法管辖区的监管机构接受。在美国以外的许多司法管辖区，候选产品必须先获得报销批准，然后才能在该司法管辖区批准销售。在某些情况下，我们打算对我们的产品收取的价格也需要获得批准。

获得美国以外的监管机构批准以及建立和保持对美国以外的监管要求的合规性可能会给我们带来重大延误、困难和成本，并可能延迟或阻止我们的产品在某些国家/地区的推出。如果我们或任何未来的合作者未能遵守国际市场的监管要求或未能获得适用的营销批准，我们的目标市场将减少，我们实现候选产品全部市场潜力的能力将受到损害。

即使我们的候选产品获得了监管部门的批准，它们也将受到重大的上市后监管要求和监督。

我们可能收到的候选产品的任何监管批准将要求向监管机构提交报告和监督，以监测候选产品的安全性和有效性，可能包含与特定年龄组的使用限制、警告、预防措施或禁忌症相关的重大限制，并可能包括繁重的批准后研究或风险管理要求。例如，FDA可能需要REMS才能批准我们的候选产品，这可能需要药物指南、医生培训和沟通计划或其他元素的要求，以确保安全使用，例如限制分销方法、患者登记和其他风险最小化工具。此外，如果FDA或前美国监管机构批准我们的候选产品，我们候选产品的制造工艺、标签、包装、分销、AE报告、储存、广告、促销、进口、出口和记录保存将受到广泛和持续的监管要求的约束。这些要求包括提交安全性和其他上市后信息和报告、注册以及持续遵守cGMP或类似的美国境外要求和GCP，以便我们在批准后进行任何临床试验。此外，CMO及其设施须接受FDA和其他监管机构的持续审查和定期突击检查，以确保符合cGMP法规或类似的美国以外的要求和标准。如果我们或监管机构发现产品存在以前未知的问题，例如严重程度或频率出乎意料的AE，或产品生产设施存在问题，监管机构可能会对该产品、生产设施或我们施加限制，包括要求召回或从市场撤回产品或暂停生产。此外，未能遵守FDA和其他类似的美国以外的监管要求可能会使我们公司受到行政或司法制裁，包括：

•延迟或拒绝产品审批；

•对我们进行临床试验的能力的限制，包括正在进行或计划中的试验的全部或部分临床搁置；

•对产品、制造商或制造工艺的限制；

•警告信或无标题信件；

•民事和刑事处罚；

•禁制令；

•暂停或撤回监管审批；

•扣押、扣留或禁止进口产品；

•自愿或强制性的产品召回和宣传要求；

•全部或部分停产；

•对运营施加限制，包括代价高昂的新制造要求。

发生上述任何事件或处罚可能会抑制我们将候选产品商业化并创造收入的能力，可能需要我们花费大量时间和资源来应对，并可能产生负面宣传。

FDA和其他监管机构的政策可能会改变，可能会颁布额外的政府法规，以阻止、限制或推迟对我们候选产品的监管批准。我们也无法预测美国或国外未来的立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。

FDA和其他监管机构积极执行禁止推广非标签使用的法律法规。

如果我们的任何候选产品获得批准，并且我们被发现不正当地推广这些产品的标签外用途，我们可能会承担重大责任。FDA和其他监管机构严格监管可能对处方产品(如我们的候选产品)提出的促销主张，如果获得批准的话。特别是，产品不得用于未经FDA或其他监管机构批准的用途，如产品经批准的标签所反映的那样。如果我们获得了候选产品的营销批准，医生可能会以与批准的标签不一致的方式给他们的患者开处方。如果我们被发现推广了这种标签外的使用，我们可能会承担重大责任。美国联邦政府已对涉嫌不当推广标签外使用的公司处以巨额民事和刑事罚款，并禁止几家公司从事标签外促销。FDA还要求公司签订同意法令或永久禁令，根据这些法令或永久禁令，改变或限制特定的促销行为。如果我们不能成功地管理我们的候选产品的推广，如果获得批准，我们可能会承担重大责任，这将对我们的业务和财务状况产生实质性的不利影响。

由于资金短缺或全球健康担忧导致的FDA、美国证券交易委员会和其他政府机构的中断可能会阻止这些机构履行我们业务运营可能依赖的正常业务职能，这可能会对我们的业务产生负面影响。

FDA和其他监管机构审查和批准新产品的能力可能受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平、雇用和留住关键人员以及接受用户费用支付的能力、法定、监管和政策变化，以及其他可能影响FDA和前美国监管机构履行常规职能的能力的事件。因此，FDA和前美国监管机构的平均审查时间近年来一直在波动。此外，政府为美国证券交易委员会和我们的业务可能依赖的其他政府机构提供的资金，包括那些为研发活动提供资金的机构，都受到政治进程的影响，而政治进程本身就是不稳定和不可预测的。

FDA和其他机构(如EMA)在迁至阿姆斯特丹后发生的中断以及随之而来的人员变动，也可能会减缓必要的政府机构审查和/或批准新药所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。例如，近年来，包括2018年和2019年，美国政府多次关门，美国食品和药物管理局和美国证券交易委员会等某些监管机构不得不让关键员工休假，停止关键活动。此外，在我们作为一家上市公司的运营中，未来政府关闭或延误可能会影响我们进入公开市场并获得必要资本的能力，以便适当地将我们的业务资本化并继续运营。

另外，作为对新冠肺炎的回应，FDA推迟了对国内和美国以外制造设施的多个地点的大部分检查。尽管FDA已经恢复了标准的检查操作，但病毒的任何卷土重来或出现新的变种都可能导致进一步的检查或行政延误。

如果我们无法从FDA或类似的前美国监管机构获得加速批准或任何其他形式的加速开发或审查，我们可能需要进行超出我们预期的额外临床试验，这可能会增加获得必要的上市批准的费用，并推迟收到必要的上市批准。即使我们获得了FDA的加速批准，如果我们的验证性试验没有证实临床益处，或者如果我们不遵守严格的上市后要求，FDA可能会寻求撤销加速批准。

我们未来可能会为我们的一个或多个候选产品寻求加速批准或另一种形式的加速开发或审查。根据加速审批计划，FDA可以加速批准旨在治疗严重或危及生命的疾病的候选产品，该候选产品在确定候选产品对替代终点或中间临床终点具有合理预测临床益处的情况下，提供比现有疗法有意义的治疗益处。FDA认为临床益处是在特定疾病的背景下具有临床意义的积极治疗效果，例如不可逆转的发病率或死亡率。为了加速审批，替代终点是一个标记，例如实验室测量、放射图像、体征或其他被认为可以预测临床益处的指标，但本身并不是临床效益的衡量标准。中间临床终点是可以在对不可逆发病率或死亡率的影响之前进行测量的临床终点，其合理地可能预测对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的影响。加速批准途径可用于新药相对于现有疗法的优势可能不是直接的治疗优势，但从患者和公共卫生的角度来看是临床上重要的改善的情况。如果获得批准，加速批准通常取决于赞助商同意以勤奋的方式进行额外的验证性研究，以核实和描述该药物的临床益处。如果这种验证性研究不能确认该药物的临床益处，FDA可能会迅速撤回对该药物的批准。此外，2022年12月，总裁签署了2022年食品和药物综合改革法案，其中包括赋予FDA新的法定权力，以减轻继续营销先前获得加速批准的无效药物对患者的潜在风险，并对验证性试验进行额外监督。根据这些规定，FDA可以要求寻求加速批准的产品的赞助商在批准之前进行验证性试验。

在欧盟，根据集中程序，EMA的人用药品委员会可以对营销授权申请进行加速评估。要求加速评估程序的申请者必须证明候选产品具有重大的公共卫生利益，特别是从治疗创新的角度来看。

在为我们的任何候选产品寻求加速批准或其他形式的加速开发或审查之前，我们打算征求FDA或前美国监管机构的反馈，并以其他方式评估我们寻求和获得加速批准或其他形式的加速开发或审查的能力。不能保证在我们对反馈和其他因素进行评估后，我们将决定寻求或提交保密协议以获得加速批准或其他形式的加速开发、审查或批准。此外，如果我们决定为我们的候选产品提交加速审批申请或其他形式的加速开发、审查或批准，则不能保证此类提交或申请将被接受，或任何此类加速开发、审查或批准将被及时批准，或根本不能保证。FDA或其他类似的前美国监管机构也可以要求我们在考虑我们的申请或批准任何类型的申请之前进行进一步的研究。如果我们的候选产品未能获得加速批准或任何其他形式的加速开发、审查或批准，将导致该候选产品商业化的时间更长，可能会增加该候选产品的开发成本，并可能损害我们在市场上的竞争地位。

我们可能会面临当前法规和未来立法的变化带来的困难。

现有的监管政策可能会改变，可能会颁布额外的政府法规，阻止、限制或推迟对我们候选产品的监管批准，并影响我们销售获得批准的产品的盈利能力。我们无法预测美国或国外未来的立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们无法保持监管合规性，我们可能会失去我们可能获得的任何营销批准，我们可能无法实现或维持盈利。

例如，2010年3月，ACA获得通过，它极大地改变了政府和私营保险公司为医疗保健融资的方式，并对美国制药业产生了重大影响。自颁布以来，ACA的某些方面一直受到司法、行政和国会的挑战。 2021年6月17日，美国最高法院驳回了对ACA的最新司法挑战，但没有具体裁决ACA的合宪性。因此，ACA将以目前的形式继续有效。目前尚不清楚其他医疗改革措施将如何影响我们的业务。

此外，自ACA颁布以来，美国还提出并通过了其他立法修改。这些变化包括2021年的美国救援计划法案，该法案从2024年1月1日起取消了法定的医疗补助药品退税上限。此前，退税上限为药品制造商平均价格的100%。

此外，最近政府对药品制造商为其上市产品设定价格的方式进行了更严格的审查，导致美国国会进行了几次调查，并提出并颁布了联邦和州立法，旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府对药品的计划报销方法。最近一次是在2022年8月16日，爱尔兰共和军签署成为法律。这项法规标志着自2010年ACA通过以来，国会对制药业采取的最重大行动。除其他事项外，爱尔兰共和军要求某些药品的制造商与联邦医疗保险进行价格谈判(从2026年开始)，价格可以谈判，但有上限；根据联邦医疗保险B部分和联邦医疗保险D部分实施回扣，以惩罚超过通胀的价格上涨(某些制造商在2023年首次到期，如果适用)；并用新的折扣计划取代D部分覆盖缺口折扣计划(从2025年开始)。爱尔兰共和军允许卫生与公众服务部部长在最初几年通过指导而不是监管来实施其中许多规定。2023年8月29日，卫生和公众服务部公布了将接受价格谈判的前十种药品清单。HHS已经发布并将继续发布实施IRA的指导意见，尽管Medicare药品价格谈判计划目前受到法律挑战。虽然爱尔兰共和军对制药业的影响还不能完全确定，但它可能是重大的。

在州一级，立法机构越来越多地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制、营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。

我们预计，未来可能采取的其他医疗改革措施可能会导致更严格的覆盖标准，并对我们收到的任何批准的产品的价格造成额外的下行压力。联邦医疗保险或其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们创造收入、实现盈利或将我们的候选产品商业化。

已经提出了立法和监管建议，以扩大批准后的要求，并限制生物技术产品的销售和促销活动。我们不能确定是否会颁布更多的立法变化，或者FDA或前美国法规、指南或解释是否会改变，或者这些变化可能会对我们的候选产品的上市审批产生什么影响(如果有的话)。此外，国会对FDA审批过程的更严格审查可能会显著推迟或阻止上市审批，并使我们受到更严格的产品标签和上市后测试和其他要求的约束。

我们与医疗保健专业人员、临床研究人员、CRO和第三方付款人的关系与我们当前和未来的业务活动相关，可能会受到欺诈和滥用法律以及其他医疗保健法律法规的约束。

医疗保健提供者和第三方付款人将在推荐和处方我们获得市场批准的任何候选产品方面发挥主要作用。我们目前和未来与医疗保健专业人员、临床研究人员、CRO、第三方付款人和客户的安排可能会使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗法律和法规，这些法律和法规可能会限制我们营销、销售和分销我们获得营销批准的产品的业务或财务安排和关系。适用的联邦、州和前美国医疗保健法律和法规的限制包括：

•除其他事项外，联邦反回扣法规禁止个人和实体故意或故意索要、提供、接受或提供直接或间接的现金或实物报酬，以诱导或奖励个人推荐或购买、订购或推荐任何商品或服务，而这些商品或服务可根据联邦医疗保险和医疗补助等联邦医疗保健计划支付。个人或实体不需要实际了解联邦《反回扣条例》或违反该条例的具体意图即可实施违法行为；

•联邦虚假申报法，包括《民事虚假申报法》，可由普通公民通过民事举报人或诉讼强制执行，禁止个人或实体在知情的情况下向联邦政府提出或导致向联邦政府提出虚假或欺诈性的付款索赔，或通过虚假陈述来避免、减少或隐瞒向联邦政府付款的义务。此外，政府可以主张，包括因以下原因而产生的物品或服务的索赔

就民事虚假索赔法案而言，违反美国联邦反回扣法规构成虚假或欺诈性索赔；

•1996年的联邦健康保险可携性和责任法案，或HIPAA，除其他外，禁止执行或试图执行骗取任何医疗福利计划的计划，或作出与医疗保健事项有关的虚假陈述。与联邦反回扣法规类似，个人或实体不需要实际了解该法规或违反该法规的具体意图即可实施违规；

•联邦开放式支付法案(以前称为医生支付阳光法案)要求可根据联邦医疗保险、医疗补助或儿童健康保险计划付款的承保药品、器械、生物制品和医疗用品的适用制造商每年向CMS报告此类法律定义的向医生、某些非医生从业者(包括医生助理和护士从业人员)和教学医院支付和转移价值的信息，以及有关医生及其直系亲属持有的所有权和投资权益的信息。所报告的信息可在可搜索的网站上公开获得，并要求每年披露；以及

•类似的州和不包括美国的法律法规，如州反回扣和虚假索赔法律，可能适用于涉及由非政府第三方付款人(包括私人保险公司)报销的医疗项目或服务的销售或营销安排和索赔。

一些州法律要求生物技术公司遵守生物技术行业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南，并可能要求制药商报告与向医生和其他医疗保健提供者支付和其他价值转移或营销支出有关的信息。一些州的法律要求生物技术公司报告某些药物产品的定价信息。

实际或预期未能遵守适用的数据保护、隐私和安全法律、法规、标准和其他要求，可能会对我们的业务、运营结果和财务状况产生不利影响。

全球数据保护格局正在迅速演变，我们正在或可能受到许多州、联邦和前美国法律、要求和法规的约束，这些法律、要求和法规管理着个人信息的收集、使用、披露、保留和安全，例如我们可能收集的与临床试验相关的信息。在可预见的未来，实施标准和执法实践可能仍然不确定，我们还不能确定未来的法律、法规、标准或对其要求的看法可能对我们的业务产生的影响。这种变化可能会给我们的业务带来不确定性，影响我们在某些司法管辖区开展业务或收集、存储、转移、使用和共享个人信息的能力，需要在我们的合同中接受更繁重的义务，导致我们承担责任或向我们施加额外成本。遵守这些法律、法规和标准的成本很高，而且未来可能会增加。我们未能或被认为未能遵守联邦、州或前美国法律或法规、我们的内部政策和程序或管理我们处理个人信息的合同，可能会导致负面宣传、政府调查和执法行动、第三方索赔和我们的声誉受损，其中任何一项都可能对我们的业务、运营结果和财务状况产生实质性的不利影响。

在美国，HIPAA除其他事项外，还规定了与个人可识别健康信息的隐私、安全、传输和违规报告有关的某些标准。我们不认为我们目前作为HIPAA下的承保实体或商业伙伴行事，因此不会直接受到HIPAA的要求或处罚，但我们可能会从受HIPAA隐私和安全要求约束的第三方(包括我们从其获得临床试验数据的研究机构)那里获取健康信息。根据事实和情况，如果我们违反HIPAA，我们可能会受到重大处罚。例如，经《加州隐私权法案》(California Privacy Rights Act)修订的《加州消费者隐私法》(California Consumer Privacy Act)，或统称为CCPA，要求处理加州居民个人信息的涵盖企业除其他事项外：向加州居民提供有关其个人信息的收集、使用和披露的某些披露；接收和回应加州居民访问、删除和更正其个人信息或选择不披露其个人信息的请求，并与代表企业处理加州居民个人信息的服务提供商订立具体合同条款。其他州也通过了类似的法律，并将继续在州和联邦层面提出建议，这反映了美国倾向于更严格的隐私立法的趋势。这类法律的颁布可能会有相互冲突的要求，从而使合规具有挑战性。如果我们受到HIPAA、CCPA或其他国内隐私和数据保护法律的约束或影响，因未能遵守这些法律的要求而承担的任何责任可能会对我们的财务状况产生不利影响。

我们在海外的业务也可能受到数据保护部门更严格的审查或关注。例如，欧盟一般数据保护条例(GDPR)于2018年5月生效，对处理欧洲经济区(EEA)内或我们在EEA活动中的个人数据提出了严格的要求。此外，我们处理的一些关于临床试验参与者的个人数据是特殊类别的

或GDPR下的敏感个人数据，并受到额外的合规义务和当地法律的克减。必须遵守GDPR的公司面临更多的合规义务和风险，包括更强有力的数据保护要求的监管执法，行政处罚，以及不符合规定的公司可能面临的高达2000万欧元或不合规公司全球年收入4%的罚款，以金额较大者为准。除罚款外，违反GDPR还可能导致监管调查、声誉损害、下令停止/更改我们的数据处理活动、执行通知、评估通知(用于强制审计)和/或民事索赔(包括集体诉讼)。在其他要求中，GDPR监管将受GDPR约束的个人数据转移到未被发现对此类个人数据提供足够保护的第三国，包括美国，欧洲经济区和美国之间现有转移机制的有效性和持久性仍不确定。在……上面 2023年7月10日，欧盟委员会通过了关于新的欧盟-美国数据隐私框架(DPF)的充分性决定，使DPF成为根据DPF自我认证的美国实体的GDPR转移机制。我们目前依赖欧盟标准合同条款、欧盟标准合同条款的英国附录和英国国际数据转移协议(视情况而定)将个人数据转移到欧洲经济区以外的地区和英国，包括转移到美国，涉及集团内转移和第三方转移。在某些情况下，我们也可能依赖个人同意来转移个人数据。我们预计，有关国际个人数据转移的现有法律复杂性和不确定性将继续存在。特别是，我们预计DPF充分性决定将受到挑战，向美国和更广泛的其他司法管辖区的国际转移将继续受到监管机构的加强审查。因此，我们可能不得不做出某些业务上的改变，我们将不得不在规定的时限内为现有的数据传输执行经修订的标准合同条款和其他相关文件。

此外，从2021年1月1日起，我们必须同时遵守GDPR和英国GDPR，后者与修订后的英国2018年数据保护法一起，在英国国家法律中保留了GDPR。英国的GDPR反映了GDPR下的罚款，即最高可达1750万英镑的罚款或全球营业额的4%。2023年10月12日，英国对DPF的延期生效(经英国政府批准)，作为一种数据传输机制，从英国向根据DPF自我认证的美国实体传输数据。随着我们继续扩展到其他国家和司法管辖区，我们可能会受到额外的法律和法规的约束，这些法律和法规可能会影响我们开展业务的方式。

我们的员工、独立承包商、顾问、商业合作者、首席调查员、CRO、CMO、供应商和供应商可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求。

我们面临员工、独立承包商、顾问、商业合作者、首席调查员、CRO、CMO、供应商和供应商可能从事不当行为或其他不当活动的风险。这些各方的不当行为可能包括未能遵守FDA和其他前美国当局的法规、向FDA或前美国监管机构提供准确的信息、遵守联邦、州和前美国的医疗欺诈和滥用法律法规、未能准确地报告财务信息或数据或向我们披露未经授权的活动。特别是，卫生保健行业的销售、营销和商业安排受到旨在防止欺诈、不当行为、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律和法规的约束。这些法律法规可能会限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划和其他商业安排。这些方面的不当行为还可能涉及不当使用在临床试验过程中获得的信息，这可能导致监管制裁和对我们的声誉造成严重损害。我们并不总是能够识别和阻止这些各方的不当行为，我们为发现和防止此类活动而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受因未能遵守这些法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。如果对我们提起任何此类诉讼，而我们未能成功地为自己辩护或维护我们的权利，这些诉讼可能会对我们的业务产生重大影响，包括施加重大处罚，包括民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、返还、个人监禁、被排除在政府资助的医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)的参与之外、诚信监督和报告义务、合同损害、声誉损害、利润减少和未来收益以及我们业务的削减或重组。

如果我们不遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能会受到罚款或处罚，或者产生可能对我们的业务产生实质性不利影响的成本。

我们受到许多环境、健康和安全法律和法规的约束，包括那些管理实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律和法规。我们的行动涉及使用危险和易燃材料，包括化学品和生物材料。我们的业务还会产生危险废物产品。我们通常与第三方签订合同，处理这些材料和废物。我们不能消除这些材料造成污染或伤害的风险。如果我们使用危险材料造成污染或伤害，我们可能要对由此造成的任何损害负责，任何责任都可能超出我们的资源范围。我们还可能产生与民事或刑事罚款和处罚相关的巨额费用。

虽然我们维持工人补偿保险，以支付因使用危险材料导致员工受伤而可能产生的成本和费用，但该保险可能不足以支付潜在的责任。我们不为因储存或处置危险和易燃材料(包括化学品和生物材料)而对我们提出的环境责任或有毒侵权索赔提供保险。

此外，为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律法规，我们可能会产生巨额成本。这些现行或未来的法律法规可能会损害我们的研究、开发或商业化努力。不遵守这些法律法规也可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁。

由于动物试验可能受到限制，我们的研究和开发活动可能会受到影响或推迟。

某些法律法规要求我们在启动涉及人类的临床试验之前，先在动物身上测试我们的候选产品。动物试验活动一直是争议和负面宣传的主题。动物权利组织和其他组织和个人试图通过推动这些领域的立法和监管，并通过抗议和其他手段扰乱这些活动，试图阻止动物实验活动。如果这些组织的活动取得成功，我们的研究和开发活动可能会中断、推迟或变得更加昂贵。

我们的业务活动可能受到美国《反海外腐败法》或《反海外腐败法》以及我们所在国家类似的反贿赂和反腐败法律的约束，以及美国和某些前美国的出口管制、贸易制裁和进口法律法规的约束。遵守这些法律要求可能会限制我们在美国以外市场竞争的能力，如果我们违反了这些要求，我们将承担责任。

如果我们进一步扩大在美国以外的业务，我们必须投入额外的资源，以遵守我们计划运营的每个司法管辖区的众多法律和法规。我们的业务活动可能受FCPA以及我们经营所在的其他国家/地区的类似反贿赂或反腐败法律、法规或规则的约束。FCPA一般禁止公司及其员工和第三方中介机构直接或间接向非美国政府官员提供、承诺、给予或授权提供任何有价值的东西，以影响官方行动或以其他方式获得或保留业务。《反海外腐败法》还要求上市公司制作和保存准确、公正地反映公司交易的账簿和记录，并设计和维护适当的内部会计控制系统。我们的业务受到严格监管，因此涉及与公职人员的重大互动，包括非美国政府官员。此外，在许多其他国家，由政府拥有和经营的医院，以及医生和其他医院雇员将被视为FCPA下的前美国官员。最近，SEC和美国司法部增加了针对生物技术和制药公司的FCPA执法活动。我们无法确定我们的所有员工、代理人或承包商或我们的关联公司的员工、代理人或承包商是否会遵守所有适用的法律和法规，尤其是考虑到这些法律的高度复杂性。违反这些法律和法规可能会导致罚款、对我们、我们的管理人员或员工的刑事制裁、没收以及其他制裁和补救措施，以及禁止我们开展业务。任何此类违规行为可能包括禁止我们在一个或多个国家提供产品的能力，并可能严重损害我们的声誉，我们的品牌，我们的国际活动，我们吸引和留住员工的能力以及我们的业务，前景，经营业绩和财务状况。

此外，我们的产品和活动可能受到美国和美国以外国家的出口管制、贸易制裁和进口法律法规的约束。政府对我们产品进出口的监管，或我们未能获得任何所需的产品进出口授权（如适用），可能会损害我们的国际销售并对我们的收入产生不利影响。遵守有关我们产品出口的适用法规要求可能会延迟我们产品在国际市场的推出，或者在某些情况下，完全阻止我们产品出口到某些国家。此外，美国的出口管制法律和经济制裁禁止向美国制裁的目标国家、政府和个人运送某些产品和服务。如果我们未能遵守进出口法规和此类经济制裁，可能会受到处罚，包括罚款和/或拒绝某些出口特权。此外，任何新的出口或进口限制、新的立法或现有法规的执行或范围的改变，或此类法规所针对的国家、人员或产品的改变，都可能导致我们产品的使用减少，或我们向现有或潜在的国际业务客户出口产品的能力下降。我们产品使用的任何减少或对我们出口或销售我们产品的能力的限制都可能对我们的业务产生不利影响。

与员工事务相关的风险、管理我们的增长以及与我们的业务相关的其他风险

我们的成功在很大程度上取决于我们吸引和留住高技能高管和员工的能力。

为了取得成功，我们必须招聘、留住、管理和激励合格的临床、科学、技术和管理人员，我们面临着对有经验人员的激烈竞争。我们高度依赖我们的主要管理人员和科学及医务人员。如果我们不能成功地吸引和留住合格的人才，特别是在管理层，这可能会对我们执行业务计划的能力产生不利影响，并损害我们的经营业绩。特别是，如果我们不能及时招聘合适的替代人员，我们失去一名或多名执行干事可能对我们不利。生物技术领域的人才竞争激烈，因此，我们可能无法继续吸引和留住业务未来成功所需的人才。未来，我们可能难以吸引有经验的人员加入公司，并可能需要花费大量财务资源来招聘和留住员工。

与我们竞争合格人才的许多其他生物技术公司拥有更多的财务和其他资源，不同的风险状况，以及比我们更长的行业历史。它们还可能为职业发展提供更多样化的机会和更好的前景。这些特点中的一些可能比我们所提供的更吸引高素质的应聘者。如果我们不能继续吸引和留住高素质的人才，我们发现、开发和商业化我们候选产品的速度和成功将受到限制，成功发展我们业务的潜力将受到损害。

如果我们无法建立有效的销售或营销能力，或无法与第三方达成协议来销售或营销我们的候选产品，则我们可能无法成功销售或营销获得监管部门批准的候选产品。

我们从未将候选产品商业化。为了将任何我们保留商业化权利的候选产品商业化，我们必须建立营销、销售、分销、市场准入、管理和其他非技术能力，或与第三方达成安排，在我们可能获准销售或营销我们候选产品的每个地区执行这些服务。我们可能不会成功地完成这些必要的任务。此外，对于我们不保留商业化权利的候选产品，我们将依靠合作者的帮助，成功地将任何获得批准的候选产品商业化。

建立具有技术专长和支持分销能力的内部销售、营销和市场准入团队来将我们的候选产品商业化将是昂贵和耗时的，需要我们的高管投入大量精力进行管理。可能影响我们将候选产品商业化的因素包括招聘和保留足够数量的有效销售和营销人员、接触或说服足够数量的医生为我们的候选产品开处方，以及与创建独立的销售和营销组织相关的其他不可预见的成本。我们内部销售、市场营销、市场准入和分销能力发展的任何失败或延迟都可能对我们获得市场批准的任何候选产品的商业化产生不利影响，特别是如果我们也没有与第三方就代表我们提供此类服务的安排。或者，如果我们选择在全球或逐个地区的基础上与拥有直接销售队伍和已建立的分销系统的第三方合作，以增强我们自己的销售队伍和分销系统，或代替我们自己的销售队伍和分销系统，我们将被要求与该等第三方就拟议的合作进行谈判并达成安排。如果我们不能在需要时以可接受的条款或根本不能达成此类安排，我们可能无法成功地将我们的任何获得监管部门批准的候选产品商业化，或者任何此类商业化可能会遇到延迟或限制。如果我们不能成功地将我们批准的候选产品商业化，无论是我们自己还是通过与一个或多个第三方合作，我们未来的产品收入都将受到影响，我们可能会遭受重大的额外损失。

为了成功实施我们的计划和战略，我们需要扩大我们组织的规模，我们在管理这种增长方面可能会遇到困难。

为了成功实施我们的开发和商业化计划和战略，随着我们继续作为一家上市公司运营，我们预计需要更多的管理、运营、销售、营销、财务、法律、合规和其他人员。未来的增长将使管理层成员承担更多的重大责任，包括：

•识别、招聘、整合、维持和激励更多的员工；

•有效管理我们的内部开发工作，包括临床、FDA和其他类似的美国以外监管机构对我们候选产品的审查流程，同时遵守我们可能对承包商和其他第三方承担的任何合同义务；以及

•改进我们的业务、财务和管理控制、报告系统和程序。

我们未来的财务业绩以及我们成功开发候选产品并将其商业化(如果获得批准)的能力在一定程度上将取决于我们有效管理未来任何增长的能力，我们的管理层可能还必须将不成比例的注意力从日常活动中转移出来，以便将大量时间用于管理这些增长活动。

目前，在可预见的未来，我们将在很大程度上依赖某些独立组织、顾问和顾问来提供某些服务，包括临床开发和制造的关键方面。我们不能向您保证，在需要时，独立组织、顾问和顾问的服务将继续及时提供给我们，或者我们可以找到合格的替代者。此外，如果我们不能有效地管理我们的外包活动，或者如果第三方服务提供商提供的服务的质量或准确性因任何原因而受到影响，我们的临床试验可能会被延长、推迟或终止，我们可能无法获得我们候选产品的市场批准或以其他方式促进我们的业务。我们不能向您保证，我们将能够管理我们现有的第三方服务提供商，或以经济合理的条款找到其他称职的外部承包商和顾问，或者根本不能。

如果我们不能通过雇佣新员工和/或聘用更多第三方服务提供商来有效地扩大我们的组织，我们可能无法成功地执行进一步开发和商业化我们的候选产品所需的任务，因此可能无法实现我们的研究、开发和商业化目标。

如果发生信息技术系统故障、网络攻击或网络安全缺陷，我们的业务和运营可能会受到影响。

我们收集和维护开展业务所需的数字形式的信息，我们越来越依赖信息技术系统和基础设施来运营我们的业务，包括我们的移动和基于网络的应用程序。在我们的正常业务过程中，我们收集、存储和传输大量机密信息，包括客户、我们的员工和承包商的知识产权、专有业务信息、临床试验数据和个人信息，或统称为机密信息。

尽管实施了安全措施，我们的信息系统以及我们当前和未来任何合同研究组织的信息系统，或CRO、CMO和其他承包商、顾问、合作者和第三方服务提供商的信息系统，都容易受到计算机病毒和恶意软件(例如，勒索软件)、恶意代码、错误配置、“漏洞”或其他漏洞、自然灾害、恐怖主义、战争、电信和电气故障、黑客攻击、网络攻击、网络钓鱼攻击和其他社会工程计划、员工盗窃或滥用、人为错误、欺诈、拒绝或服务降级攻击的攻击、破坏和中断。复杂的民族国家和民族国家支持的行为者，或本组织内部人员或有权访问本组织内部系统的人员未经授权访问或使用。对信息技术系统的攻击在频率、持续性、复杂性和强度方面也在增加，而且是由动机和专长各异的复杂、有组织的团体和个人实施的。由于持续的混合工作环境，我们还可能面临更多的网络安全风险，因为我们对互联网技术的依赖以及我们远程工作的员工数量，这可能为网络罪犯利用漏洞创造更多机会。此外，由于用于未经授权访问或破坏系统的技术经常变化，而且通常直到针对目标启动时才被识别，因此我们可能无法预测这些技术或实施足够的预防措施。我们还可能遇到安全漏洞，这些漏洞可能在很长一段时间内都不会被发现。即使被发现，我们也可能无法充分调查或补救事件或违规行为，因为攻击者越来越多地使用旨在规避控制、避免检测以及移除或混淆法医证据的工具和技术。不能保证我们和我们目前以及未来的任何CRO、CMO和其他承包商、顾问、合作者和第三方服务提供商的网络安全风险管理计划和流程，包括政策、控制或程序，将完全实施、遵守或有效地保护我们的系统、网络和机密信息。

我们和我们的某些服务提供商不时受到网络攻击和安全事件的影响。如果发生此类事件并导致我们的运营中断，或导致未经授权获取或访问我们的保密信息，可能会导致我们的药物发现和开发计划受到实质性破坏。一些联邦、州和前美国政府的要求包括公司有义务通知个人涉及特定个人身份信息的安全漏洞，这些漏洞可能是我们或我们的供应商、承包商或与我们建立战略关系的组织经历的漏洞造成的。与安全漏洞相关的通知和后续行动可能会影响我们的声誉，导致我们产生巨额成本，包括法律费用和补救费用。例如，已完成或未来临床试验的临床试验数据丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制丢失数据的成本。我们还依赖第三方来

制造我们的候选产品，以及与他们的计算机系统相关的类似事件也可能对我们的业务产生重大不利影响。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据丢失或损坏，或机密信息的不当披露，我们可能会面临诉讼和政府调查，我们候选产品的进一步开发和商业化可能会被推迟，我们可能会因违反某些州、联邦和/或国际隐私和安全法律而受到巨额罚款或处罚。

我们的保险单可能不足以补偿我们因任何此类中断、故障或安全漏洞而产生的潜在损失。此外，我们未来可能不会以经济上合理的条款获得这种保险，或者根本不能。此外，我们的保险可能不包括针对我们提出的所有索赔，并且在任何情况下都可能有很高的免赔额，而为诉讼辩护，无论其是非曲直，都可能代价高昂，并分散管理层的注意力。

欧盟的定价、药品营销和报销法规可能会对我们在欧洲成员国的产品营销和承保能力产生重大影响。

我们打算寻求批准在美国和选定的前美国司法管辖区销售我们的候选产品。如果我们的候选产品在一个或多个非美国司法管辖区获得批准，我们将受到这些司法管辖区的规章制度的约束。在一些前美国国家，特别是欧盟国家，药品的定价受到政府控制和其他市场监管，这可能会对我们候选产品的定价和使用造成压力。在这些国家，在获得候选产品的市场批准后，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间。此外，市场对我们候选产品的接受和销售将在很大程度上取决于我们候选产品是否有足够的承保范围和第三方付款人的报销，并可能受到现有和未来医疗改革措施的影响。

就像美国联邦反回扣法令禁止的那样，向医生提供福利或优势以诱导或鼓励处方、推荐、背书、购买、供应、订购或使用医疗产品的行为在欧盟也是被禁止的。向医生提供福利或优势受欧盟成员国国家法律的管辖，例如英国《2010年反贿赂法》。违反这些法律可能会导致巨额罚款和监禁。

在某些欧盟成员国，支付给医生的费用必须公开披露。此外，与医生达成的协议通常必须事先通知和/或获得医生的雇主、其主管专业组织和/或欧盟成员国监管机构的批准。这些要求在适用于欧盟成员国的国家法律、行业守则或专业行为守则中作出规定。不遵守这些要求可能会导致声誉风险、公开谴责、行政处罚、罚款或监禁。

各国对药品定价和报销的要求差别很大。例如，欧盟为其成员国提供了各种选择，以限制其国家健康保险制度为其提供补偿的医疗产品的范围，并控制供人使用的医疗产品的价格。欧盟各成员国采用的参考定价和平行分配，或在低价和高价成员国之间进行套利，可以进一步降低价格。成员国可以批准医药产品的具体价格，也可以对将医药产品投放市场的公司的盈利能力采取直接或间接控制制度。在某些国家，我们可能需要进行临床研究或其他研究，将我们任何候选产品的成本效益与其他可用的疗法进行比较，以便获得或维持报销或定价批准。不能保证任何对生物制药产品实行价格控制或报销限制的国家将允许对我们的任何产品进行有利的报销和定价安排。从历史上看，在欧盟推出的产品并不遵循美国的价格结构，通常价格往往会低得多。第三方付款人或主管当局公布折扣可能会对公布国和其他国家的价格或补偿水平造成进一步的压力。如果定价设置在不令人满意的水平，或者如果我们的产品无法报销或范围或金额有限，我们的销售收入以及我们任何候选产品在这些国家/地区的潜在盈利能力都将受到负面影响。

不利的美国、全球、政治或经济状况可能会对我们的业务、财务状况或经营结果产生不利影响。

我们的经营业绩可能会受到美国和全球经济以及美国和全球金融市场总体状况的不利影响。例如，最近的全球经济低迷导致通货膨胀和利率上升，并导致资本和信贷市场的极端波动和混乱。恶化或持续的经济低迷或衰退可能会给我们的业务带来各种风险，包括我们在需要时以可接受的条件筹集额外资本的能力(如果有的话)。不能保证信贷和金融市场的进一步恶化以及

对经济状况的信心不会出现。经济疲软或下滑也可能给我们的供应商带来压力，可能导致供应中断，并导致我们供应的产品价格上涨或导致我们的客户推迟支付我们的服务。此外，目前的军事冲突可能扰乱或以其他方式对我们的行动以及我们所依赖的第三方的行动产生不利影响。相关制裁、出口管制或其他行动已经并可能在未来由包括美国、欧盟或俄罗斯在内的国家发起(例如，潜在的网络攻击、能源流动中断等)，这可能会对我们的业务和/或我们的供应链、我们的CRO、CMO和与我们有业务往来的其他第三方产生不利影响。上述任何一项都可能损害我们的业务，我们无法预见当前的经济气候和金融市场状况可能对我们的业务产生不利影响的所有方式。

业务中断可能会对我们的运营产生不利影响。

我们的业务很容易受到火灾、恶劣天气条件、停电、电信故障、恐怖活动、公共卫生危机和大流行疾病以及其他自然和人为灾难或事件的干扰。我们的工厂位于经常经历恶劣天气的地区。我们没有对重大龙卷风、洪水、火灾、地震、断电、恐怖活动、公共卫生危机、大流行疾病或其他灾难对我们的业务和财务业绩的潜在后果进行系统分析，也没有为这些灾难制定恢复计划。此外，我们没有提供足够的保险来补偿可能发生的业务中断造成的实际损失，我们造成的任何损失或损害都可能损害我们的业务。任何这些业务中断的发生都可能严重损害我们的运营和财务状况，并增加我们的成本和支出。

我们利用我们的净营业亏损结转和某些其他税务属性的能力可能是有限的。

截至2023年12月31日，我们的美国联邦和州净运营亏损(NOL)分别约为3.961亿美元和1.93亿美元。我们的联邦NOL中有3.752亿美元是在2017年12月31日之后的应纳税年度产生的，其中一些可以无限期结转，但只能用于在未来时期抵消高达80%的应税收入。这一限制可能要求我们在未来几年缴纳美国联邦所得税，尽管我们在前几年产生了美国联邦NOL。我们在2018年1月1日之前的纳税年度中生成的美国联邦NOL不受此限制，但根据适用的美国联邦税法，只能结转20个纳税年度，如果不使用，将于2033年开始失效。我们州的NOL将于2033年开始到期。

此外，根据修订后的1986年《国税法》第382和383条或该法典，如果一家公司经历了“所有权变更”(一般定义为一个或多个“5%股东”在三年滚动期间所有权的累计变更超过50个百分点)，该公司利用所有权变更前的联邦NOL和某些其他变更前的税收属性，包括税收抵免，抵消其变更后的应税收入和所得税负债的能力可能是有限的。类似的规则可能适用于州税法。我们过去可能经历过这样的所有权变化，未来我们可能会因为股票所有权的变化而经历所有权变化，其中一些变化是我们无法控制的。我们已经完成了截至2023年6月30日的代码第382节关于NOL结转限制和其他税收属性的分析。根据第382条规则，我们在2015年、2019年和2022年经历了所有权变更。此外，我们的几家子公司在2020年经历了基于第382条规则的所有权变更，这段时间是在我们为合并集团之前的时间段，用于税务目的。我们的属性受到年度限制，有些属性可能会在到期之前过期而未使用。未来可能会发生更多所有权变更的风险。如果未来所有权发生变化，我们的NOL结转和其他税收属性可能会受到限制或限制。此外，我们在税务合并之前的NOL也受单独的返还损失年度或SRLY规则的约束。SRLY规则可以限制一个成员在加入合并集团之前用另一个成员产生的亏损来抵消应税收入。因此，即使我们在未来实现盈利，我们也可能无法利用我们的NOL和某些其他税收属性的实质性部分，这可能会对我们的现金流和运营结果产生实质性的不利影响。

与在国际上营销我们的候选产品相关的各种风险可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们计划寻求美国以外的监管机构批准我们的候选产品，因此，我们预计，如果我们获得必要的批准，我们将面临与在美国以外国家/地区运营相关的额外风险，包括：

•前美国国家不同的监管要求和报销制度；

•关税、贸易壁垒、价格和外汇管制等监管要求的意外变化；

•经济疲软，包括通货膨胀，或特别是除美国以外的经济体和市场的政治不稳定；

•在国外居住或旅行的员工遵守税收、就业、移民和劳动法；

•除美国外的税收，包括预扣工资税；

•除美国以外的货币波动，这可能导致运营费用增加和收入减少，以及在另一个国家开展业务的其他义务；

•人员配备和管理前美国业务的困难；

•在劳工骚乱比美国更普遍的国家，劳动力的不确定性；

•根据《反海外腐败法》或类似的美国以外法规可能承担的责任；

•挑战执行我们的合同和知识产权，特别是在那些不像美国那样尊重和保护知识产权的前美国国家；

•因任何影响国外原材料供应或制造能力的事件而造成的生产短缺；以及

•地缘政治行动造成的商业中断，包括战争和恐怖主义。

与我们的国际业务相关的这些风险和其他风险可能会对我们实现或维持盈利业务的能力产生重大不利影响。

如果我们从事未来的收购或战略合作，这可能会增加我们的资本要求，稀释我们的股东，导致我们产生债务或承担或有负债，并使我们面临其他风险。

我们可能会不时评估各种收购机会和战略合作伙伴关系，包括许可或收购互补产品、知识产权、技术或业务。任何潜在的收购或战略伙伴关系都可能带来许多风险，包括：

•业务费用和现金需求增加；

•承担额外的债务或或有负债；

•发行我们的股权证券；

•吸收被收购公司的业务、知识产权和产品，包括与整合新人员有关的困难；

•将管理层的注意力从我们现有的计划和计划上转移到寻求这样的战略合并或收购上；

•关键员工的保留、关键人员的流失以及我们维持关键业务关系的能力的不确定性；

•与此类交易的另一方有关的风险和不确定性，包括该方及其现有产品或候选产品的前景和销售批准；以及

•我们无法从收购的技术和/或产品中获得足够的收入，以实现我们进行收购的目标，甚至无法抵消相关的收购和维护成本。

此外，如果我们在未来进行收购或寻求合作，我们可能会发行稀释证券，承担或产生债务，产生巨额一次性费用，并收购可能导致重大未来摊销费用的无形资产。此外，我们可能无法找到合适的收购机会，这可能会削弱我们发展或获得可能对我们的业务发展至关重要的技术或产品的能力。

作为一家上市公司的要求可能会使我们的资源紧张，导致更多的诉讼，并分散管理层的注意力。

作为一家上市公司，我们正在并将继续遵守交易所法案、萨班斯-奥克斯利法案、多德-弗兰克华尔街改革和消费者保护法案、纳斯达克的上市要求以及其他适用的证券规则和法规的报告要求。遵守这些规则和法规的情况有所增加，这将增加我们的法律和财务合规成本，使一些活动变得更加困难、耗时或成本高昂，并增加对我们系统和资源的需求。除其他事项外，《交易法》还要求我们提交关于我们的业务和经营业绩的年度、季度和当前报告。《萨班斯-奥克斯利法案》(Sarbanes-Oxley Act)要求我们保持有效的披露控制和程序以及对财务报告的内部控制。我们被要求每季度披露财务报告的内部控制方面的变化。为了维持并在必要时改进我们对财务报告的披露控制和程序以及内部控制以达到这一标准，可能需要大量的资源和管理监督。因此，管理层的注意力可能会被转移到其他业务上，这可能会对我们的业务和经营业绩产生不利影响。我们可能还需要雇佣额外的员工或聘请外部顾问来遵守这些要求，这将增加我们的成本和支出。

此外，与公司治理和公开披露相关的不断变化的法律、法规和标准，包括围绕网络安全风险和治理的新披露要求，正在给上市公司带来不确定性，增加法律和财务合规成本，并使一些活动更加耗时。这些法律、条例和标准在许多情况下由于缺乏特殊性而受到不同的解释，因此，随着监管机构和理事机构提供新的指导意见，它们在实践中的适用可能会随着时间的推移而演变。这可能导致关于遵守事项的持续不确定性，以及不断修订披露和治理做法所需的更高成本。我们已经并打算继续投资于资源，以遵守不断变化的法律、法规和标准，这种投资可能会导致一般和行政费用的增加，并将管理层的时间和注意力从创收活动转移到合规活动上。如果我们遵守新法律、法规和标准的努力由于与其应用和实践相关的含糊不清而与监管机构的预期活动不同，监管机构可能会对我们提起法律诉讼，我们的业务可能会受到不利影响。

这些新的规章制度可能会使我们获得董事和高级人员责任保险的成本更高，并且在未来，我们可能被要求接受降低的承保范围或产生更高的承保成本。这些因素也可能使我们更难吸引和留住合格的董事会成员，特别是在我们的审计委员会和薪酬委员会任职，以及合格的高管。通过在要求我们作为上市公司提交的文件中披露信息，我们的业务和财务状况将继续变得更加明显，我们相信这可能会导致威胁或实际的诉讼，包括竞争对手和其他第三方的诉讼。如果这些索赔成功，我们的业务可能会受到严重损害。即使索赔不会导致诉讼或解决对我们有利的问题，解决这些索赔所需的时间和资源也可能转移我们管理层的资源，并严重损害我们的业务。

我们主要候选产品的一部分生产是在包括中国在内的前美国国家/地区通过第三方制造商进行的。这些制造商运营的重大中断、贸易战或包括中国在内的这些前美国国家的政治动荡，可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。

我们目前将制造业务外包给第三方，我们的主要候选产品的临床数量是由包括中国在内的某些美国以外的第三方生产的，我们预计此类候选产品将继续使用这些第三方制造商。我们在这些不属于美国的国家/地区(包括中国)的任何生产中断或制造商无法生产足够数量的产品来满足我们的需求，无论是由于自然灾害还是其他原因，都可能会削弱我们日常运营业务和继续开发我们的候选产品的能力。此外，由于这些制造商位于美国以外，如果美国或前美国政府的政策改变、政治动荡或包括中国在内的这些前美国国家的经济状况不稳定，我们将面临产品供应中断和成本增加的可能性。例如，贸易战可能导致对我们使用的中国制造的化学中间体征收关税。这些事项中的任何一项都可能对我们的业务和经营结果产生实质性的不利影响。此外，这些制造商中的任何一家的生产中断或未能遵守监管要求可能会显著推迟潜在产品的临床开发，并降低第三方或临床研究人员对拟议试验的兴趣和支持。这些中断或故障还可能阻碍我们候选产品的商业化，并损害我们的竞争地位。此外，我们可能会受到不属于美国的国家当地货币价值波动的影响。未来本币的升值可能会增加我们的成本。此外，我们的劳动力成本可能会继续上升，因为工资水平上升，原因是对熟练劳动力的需求增加，而前美国国家的熟练劳动力供应减少，包括中国。

与我们的知识产权有关的风险

我们的成功取决于我们保护我们的知识产权和专有平台的能力。

我们的商业成功在一定程度上取决于我们为我们的候选产品、专有技术及其用途获得和维护专利保护和商业秘密保护的能力，我们和我们的许可人或被许可人在不侵犯他人专有权的情况下运营的能力，以及我们和我们的许可人或被许可人成功捍卫我们的专利的能力，包括我们获得内部许可或外部许可的专利，以抵御第三方挑战。如果我们或我们的许可人或被许可人无法保护我们的知识产权，或者如果我们的知识产权不足以满足我们的技术或我们的候选产品，我们的竞争地位可能会受到损害。我们和我们的许可人或被许可人通常通过在美国和美国以外提交与我们的候选产品、专有技术及其用途有关的专利申请来保护我们的专有地位，这些专利申请对我们的业务非常重要。我们的专利申请不能针对实践此类申请中所声称的技术的第三方强制执行，除非或直到此类申请获得专利，并且仅限于所发布的权利要求涵盖该技术的范围。不能保证我们的

专利申请将导致专利被发布，或已发布的专利将针对具有类似技术的竞争对手提供足够的保护，也不能保证一旦发布，专利将被侵犯或不会被第三方设计。即使已颁发的专利后来也可能被认定为无效或不可强制执行，或者可能在第三方向各专利局或法院提起的诉讼中被修改或撤销。未来对我们和我们的许可人或被许可人的所有权的保护程度是不确定的。可能只提供有限的保护，可能无法充分保护我们或我们的许可人或被许可人的权利，或允许我们或我们的许可人或被许可人获得或保持任何竞争优势。我们和我们的许可人或被许可人在适当保护与我们候选产品相关的知识产权的能力方面的这些不确定性和/或限制可能会对我们的财务状况和运营结果产生重大不利影响。

尽管我们在美国和前美国国家/地区许可已颁发的专利，但我们不能确定在我们的其他美国待决专利申请、相应的国际专利申请和某些前美国国家/地区的专利申请中的权利要求将被美国专利商标局、美国法院或前美国国家的专利局和法院视为可申请专利，也不能确定我们已颁发的专利中的权利要求在受到挑战时不会被认定为无效或不可执行。

专利申请过程受到许多风险和不确定性的影响，不能保证我们或我们的许可人或被许可人或我们任何潜在的未来合作伙伴将通过获得和保护专利来成功地保护我们的候选产品。这些风险和不确定性包括：

•美国专利商标局和各种外国政府专利机构要求在专利过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他规定，不遵守这些规定可能导致专利或专利申请被放弃或失效，并在相关司法管辖区部分或全部丧失专利权；

•专利申请不得导致专利被授予；

•专利可能被质疑、宣布无效、修改、撤销、规避、被发现不可执行或以其他方式可能不提供任何竞争优势；

•我们的竞争对手，其中许多人拥有比我们或我们的许可人或被许可人多得多的资源，其中许多人在竞争技术上进行了重大投资，他们可能寻求、可能已经提交了专利申请，或者可能已经获得了限制、干扰或阻止我们制造、使用和销售我们的候选产品的能力的专利；

•美国和前美国政府和国际政府机构可能面临巨大压力，要求其限制事实证明成功的疾病治疗方法在美国境内和境外的专利保护范围，这是有关全球卫生问题的公共政策问题；以及

•与美国法院支持的专利法相比，美国以外的国家的专利法可能对专利权人不那么有利，这使得前美国竞争对手有更好的机会创造、开发和营销竞争产品。

专利诉讼过程也是昂贵和耗时的，我们或我们的许可人或被许可人可能无法以合理的成本或及时或在保护可能具有商业优势的所有司法管辖区提交和起诉所有必要或可取的专利申请。我们或我们的许可人或被许可人也有可能在获得专利保护为时已晚之前，无法确定我们的研究和开发成果的可专利方面。此外，在某些情况下，我们可能无权控制专利申请的准备、提交和起诉，或维护针对我们超出许可或许可内的技术的专利，包括我们向被许可方和我们从许可方和第三方获得许可的技术。我们也可能需要我们的许可人或被许可人的合作来执行许可的专利权，而这种合作可能不会被提供。因此，不得以符合我们业务最佳利益的方式起诉和强制执行这些专利和申请。我们不能确定我们的许可人或被许可人的专利起诉和维护活动已经或将会遵守适用的法律和法规，这可能会影响该等专利或该等申请可能颁发的任何专利的有效性和可执行性。如果他们不这样做，这可能会导致我们失去对我们许可内或许可外的任何适用知识产权的权利，因此我们和我们的被许可人开发和商业化产品或候选产品的能力可能会受到不利影响，我们和我们的被许可人可能无法阻止竞争对手制造、使用和销售竞争产品。

此外，尽管我们与我们的员工、外部科学合作者、CRO、CMO、顾问、顾问、许可人、被许可人和其他第三方等能够访问我们研发成果的可专利方面的各方签订了保密和保密协议，但这些各方中的任何一方都可能违反此类协议，并在提交专利申请之前披露此类成果，从而危及我们寻求专利保护的能力。

如果我们未能履行我们向许可方和第三方许可知识产权的协议中的义务，或者我们与许可方的业务关系受到干扰，我们可能会失去对我们的业务非常重要的许可权。

我们是许可协议的一方，根据这些协议，我们被授予对我们的业务至关重要的知识产权权利，我们可能会在未来签订其他许可协议。例如，我们的全资子公司ZMI与Recurium IP签订了一项许可协议，根据该协议，我们拥有某些知识产权的独家许可，包括涵盖azenosertib和ZN-d5的某些知识产权。

本许可协议和我们现有的其他许可协议对我们施加了压力，我们预计未来任何我们许可知识产权的许可协议都将对我们施加各种开发、监管和/或商业尽职调查义务、支付里程碑和/或版税和其他义务。如果我们未能履行我们在这些协议下的义务，或者我们受到破产相关程序的影响，许可人可能有权终止许可证，在这种情况下，我们将无法销售许可证涵盖的产品。

我们可能需要从第三方获得许可以推进我们的研究或允许我们的候选产品商业化，并且我们不能保证在没有此类许可的情况下不存在可能对我们的候选产品强制执行的第三方专利。我们可能无法以商业上合理的条款获得这些许可证中的任何一项，如果有的话。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够访问向我们许可的相同技术。在这种情况下，我们可能需要花费大量时间和资源来开发或许可替代技术。如果我们无法做到这一点，我们可能无法开发或商业化受影响的候选产品，这可能会对我们的业务造成实质性损害，拥有此类知识产权的第三方可以寻求禁止我们销售的禁令，或就我们的销售而言，我们一方有义务支付版税和/或其他形式的赔偿。知识产权许可对我们的业务至关重要，涉及复杂的法律、商业和科学问题。根据许可协议，我们与许可人之间可能会发生知识产权纠纷，包括：

•根据许可协议授予的权利范围和其他与解释有关的问题；

•我们的技术和工艺是否以及在多大程度上侵犯了不受许可协议约束的许可方的知识产权；

•我们将专利和其他权利再许可给第三方的权利；

•我们在使用与我们的候选产品的开发和商业化有关的许可技术方面的尽职义务，以及哪些活动满足这些尽职义务；

•我们转让或转让许可证的权利；以及

•由我们的许可人及其附属公司和分被许可人以及我们和我们的合作伙伴和分被许可人共同创造或使用知识产权而产生的发明和专有技术的所有权。

如果围绕我们许可的知识产权的纠纷阻碍或损害我们以可接受的条款维持目前的许可安排的能力，我们可能无法成功开发受影响的候选产品并将其商业化，这将对我们的业务产生重大不利影响。

此外，我们的某些协议可能会限制或推迟我们完成某些交易的能力，可能会影响这些交易的价值，或者可能会限制我们从事某些活动的能力。例如，如果我们选择再许可或向任何第三方转让根据Recurium协议独家许可的某些专利权，我们可能需要向Recurium支付与此类交易相关的特定百分比的特定再许可收入。

如果我们的许可人或被许可人获得的任何专利保护的范围不够广泛，或者如果我们的许可人或被许可人失去了我们许可的任何专利保护，我们阻止竞争对手将类似或相同的候选产品商业化的能力将受到不利影响。

生物制药公司的专利地位通常高度不确定，涉及复杂的法律和事实问题，近年来一直是许多诉讼的主题。因此，我国专利权的存在、颁发、范围、有效性、可执行性和商业价值都具有高度的不确定性。我们未决和未来的专利申请可能不会导致颁发保护我们的候选产品或有效阻止其他竞争产品候选产品商业化的专利。

此外，专利申请中权利要求的范围可以在专利问题中的任何权利要求之前大幅缩小，权利要求范围在专利问题发布后可以重新解释。即使我们目前或将来许可的专利申请以专利的形式发布，它们也不会以将为我们提供任何有意义的保护、阻止竞争对手或其他第三方与我们竞争或以其他方式为我们提供任何竞争优势的形式发布。我们许可的任何专利都可能受到挑战或

被第三方规避，或可能因第三方的质疑而缩小范围或无效。因此，我们不知道我们的候选产品是可保护的，还是仍然受到有效和可执行专利的保护。我们的竞争对手或其他第三方可能通过以非侵权方式开发类似或替代技术或产品来规避我们的专利，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

专利的颁发对于其发明性、范围、有效性或可执行性并不是决定性的，我们的授权内专利可能不包括我们的候选产品，或者可能会在美国和国外的法院或专利局受到挑战。我们可能受到第三方向USPTO提交先前技术的发行前提交，或参与USPTO或前美国专利局挑战我们专利权的反对、派生、撤销、重新审查、授权后审查或PGR、各方间审查或IPR或其他类似程序。在法律上断言无效和不可执行之后的结果是不可预测的。关于我们专利的有效性，例如，我们不能确定没有无效的先前技术，而我们或我们的许可人或被许可人和专利审查员在起诉期间并不知道。不能保证已找到与我们的专利和专利申请或我们的许可人或被许可人的专利和专利申请有关的所有潜在相关的先前技术。也不能保证没有我们或许可人或被许可人知道但我们不相信会影响我们的专利和专利申请或我们的许可人或被许可人的专利或专利申请中的索赔的有效性或可执行性的先前技术，尽管如此，最终可能会被发现影响索赔的有效性或可执行性。任何此类提交、诉讼或诉讼中的不利裁决可能会缩小我们专利权的范围，或使我们的专利权无效或使其无法执行，允许第三方将我们的候选产品商业化并直接与我们竞争，而无需向我们付款。此类许可内专利权的丧失、排他性的丧失或专利主张的缩小、无效或不可执行，可能会限制我们阻止他人使用类似或相同的技术和产品或将其商业化的能力，或限制我们候选产品的专利保护期限。即使最终结果对我们有利，这样的程序也可能导致大量成本，并需要我们的科学家和管理层花费大量时间。此外，如果我们的专利和专利申请提供的保护的广度或强度受到威胁，无论结果如何，它都可能阻止公司与我们合作，授权、开发或商业化当前或未来的候选产品。

我们某些候选产品的专利保护和专利起诉可能取决于我们的许可方或被许可方以及第三方。

我们或我们的许可人或被许可人可能无法识别在开发和商业化活动过程中作出的发明的可专利方面，否则就太晚了，无法获得专利保护。因此，我们可能会错过加强我们专利地位的预期潜在机会。我们的专利或专利申请的准备或提交过程中可能存在或在未来可能出现缺陷，例如，关于适当的优先权权利要求、清单、书面描述、权利要求范围或专利期限调整、专利期限延长或任何外国等价物的请求。如果我们或我们的许可人或被许可人，无论是现在的还是将来的，未能建立、维护或保护此类专利和其他知识产权，此类权利可能会减少或取消。如果我们的许可人或被许可人在起诉、维护或强制执行任何专利权方面不完全合作或不同意我们的意见，此类专利权可能会受到损害。如果我们许可的专利或专利申请在形式、准备、起诉或执行方面存在重大缺陷，则此类专利可能无效和/或不可强制执行，并且此类申请可能永远不会产生有效的、可强制执行的专利。这些结果中的任何一个都可能削弱我们阻止第三方竞争的能力，第三方竞争可能会对我们的业务产生不利影响。

作为被许可人或许可人，我们可能依赖第三方提交和起诉专利申请，维护专利，并根据我们的一些许可协议保护许可的知识产权。对于我们的某些专利或专利申请和其他知识产权，我们可能无法对这些活动进行主要控制。我们不能确定第三方的此类活动已经或将会遵守适用的法律和法规，或将导致有效和可强制执行的专利或其他知识产权。根据与我们的一些许可人或被许可人签订的许可协议的条款，许可人或被许可人可能有权控制我们许可专利的强制执行或对声称这些专利无效的任何索赔的抗辩，即使我们被允许进行此类强制执行或抗辩，我们也将需要我们的许可人或被许可人的合作。我们不能确定我们的许可人或被许可人是否会分配足够的资源，或优先考虑他们或我们对此类专利的执行或对此类主张的辩护，以保护我们在许可专利中的利益。即使我们不是这些法律行动的一方，不利的结果也可能损害我们的业务，因为它可能会阻止我们继续许可我们可能需要的知识产权，以运营我们的业务。如果我们的任何许可人或被许可人或我们未来的任何许可人或被许可人或未来的合作者未能适当地起诉和维护涵盖我们任何候选产品的专利保护，我们开发和商业化这些候选产品的能力可能会受到不利影响，我们可能无法阻止竞争对手制造、使用和销售竞争产品。

此外，即使我们有权控制我们从第三方获得或许可的专利和专利申请的专利起诉，我们仍可能受到我们的许可人或被许可人及其律师在我们控制专利起诉之前的行动或不作为的不利影响或损害。

我们从各种第三方(包括我们的许可方)获取或许可的技术可能会受到保留权利的约束。根据与我们的协议，我们的许可人通常保留某些权利，包括将基础技术用于我们许可的领域以外的领域或用于非商业性学术和研究用途、发表与技术相关的研究的一般科学发现，以及按惯例披露与技术相关的科学和学术信息。很难监控我们的许可方是否将他们对技术的使用限制在这些用途上，如果滥用，我们可能会产生大量费用来强制执行我们对许可技术的权利。

如果我们利用已获得或许可的技术的能力受到限制，或者如果我们失去了关键许可技术的权利，我们可能无法成功地开发、超过许可、营销和销售我们的产品，这可能会阻止或推迟新产品的推出。我们的业务战略有赖于成功地将授权和收购的技术开发成商业产品。因此，对我们利用这些技术的能力的任何限制都可能损害我们开发、获得许可或营销和销售我们的候选产品的能力。

如果确定我们的知识产权是通过政府资助的项目被发现的，我们的一些知识产权可能会受到联邦法规的约束，如“游行”权利、某些报告要求以及对美国公司的偏好。遵守这些规定可能会限制我们的专有权，并限制我们与非美国制造商签订合同的能力。

我们已经获得或获得许可或未来可能获得或许可的一些知识产权可能是通过使用美国政府资金产生的，因此可能受到某些联邦法规的约束。美国政府的这些权利包括将发明用于任何政府目的的非排他性、不可转让、不可撤销的全球许可。此外，在某些有限的情况下，美国政府有权要求我们向第三方授予上述任何发明的独家、部分独家或非独家许可，如果它确定：(I)没有采取足够的步骤将发明商业化；(Ii)为了满足公共卫生或安全需求，政府行动是必要的；或(Iii)政府行动是必要的，以满足联邦法规对公共使用的要求(也称为“游行权利”)。如果授予人没有向政府披露发明，或者没有在规定的期限内提交知识产权登记申请，美国政府也有权获得这些发明的所有权。在政府资助的计划下产生的知识产权也受到某些报告要求的约束，遵守这一要求可能需要我们花费大量资源。此外，美国政府要求任何包含任何这些发明的产品或通过使用任何这些发明而生产的产品都必须基本上在美国制造。如果知识产权的所有者或受让人能够证明已经做出了合理但不成功的努力，以类似的条款向潜在的被许可人授予许可，而这些许可可能会在美国进行大量生产，或者在这种情况下，国内制造在商业上不可行，那么提供资金的联邦机构可能会放弃对美国工业的这种偏好。这种对美国工业的偏爱可能会限制我们与非美国产品制造商签订与此类知识产权相关的产品合同的能力。如果我们未来的任何知识产权也是通过使用美国政府资金产生的，那么《贝赫-多尔法案》的条款也可能同样适用。

知识产权不一定能解决对我们竞争优势的所有潜在威胁。

我们的知识产权所提供的未来保护程度是不确定的，因为知识产权具有局限性，可能无法充分保护我们的业务或使我们能够保持竞争优势。例如：

•其他人可能能够开发出与我们的候选产品相似的产品，但这些产品不在我们拥有或许可的专利权利要求的范围内；

•我们或我们的许可人可能不是第一个做出我们拥有或许可的已颁发专利或专利申请所涵盖的发明的人；

•我们或我们的许可人或被许可人可能不是第一个提交涉及我们某些发明的专利申请的人；

•其他人可以独立开发类似或替代技术或复制我们的任何技术，而不侵犯我们的知识产权；

•我们的许可人或被许可人的未决专利申请可能不会导致已颁发的专利；

•由于竞争对手的法律挑战，我们拥有或许可的已颁发专利可能被认定为无效或不可强制执行；

•我们的竞争对手可能会在我们没有专利权的国家进行研究和开发活动，然后利用从这些活动中学到的信息来开发有竞争力的产品，在我们的主要商业市场销售；

•我们可能不会开发其他可申请专利的专有技术；以及

•他人的专利可能会对我们的业务产生不利影响。

•如果发生任何此类事件，都可能严重损害我们的业务、运营结果和前景。

我们的商业成功在很大程度上取决于我们在不侵犯第三方专利和其他专有权利的情况下运营的能力。第三方声称我们侵犯了他们的专有权，可能会导致损害赔偿责任，或者阻碍或推迟我们的开发和商业化努力。

我们的商业成功在一定程度上取决于避免侵犯第三方的专利和专有权利。然而，我们的研究、开发和商业化活动可能会受到侵犯或以其他方式侵犯第三方拥有或控制的专利或其他知识产权的指控。其他实体可能拥有或获得专利或专有权利，限制、干扰或阻止我们制造、使用、销售、提供销售或进口我们的候选产品和未来可能获得批准的产品，或损害我们的竞争地位。在美国国内外，有大量涉及生物制药行业专利和其他知识产权的诉讼和行政诉讼，包括专利无效和侵权诉讼、异议、复审、知识产权诉讼和向美国专利商标局、前美国专利局和/或法院提起的PGR诉讼。在我们正在开发候选产品的领域中，存在着大量第三方美国和前美国颁发的专利和未决的专利申请。可能存在与使用或制造我们的候选产品相关的第三方专利或对材料、配方、制造方法或治疗方法的权利要求的专利申请。

随着生物制药行业的扩张和更多专利的颁发，我们的候选产品可能会受到侵犯第三方专利权的索赔的风险增加。由于专利申请在一段时间内是保密的，在相关申请公布之前，我们可能不知道我们的任何候选产品的商业化可能会侵犯第三方专利，我们也不能确定我们是第一个提交与产品候选或技术相关的专利申请的公司。此外，由于专利申请可能需要多年的时间才能发布，因此可能存在当前正在处理的专利申请，这些申请可能会导致我们的候选产品可能会侵犯已颁发的专利。此外，识别可能与我们的技术相关的第三方专利权是困难的，因为专利搜索由于专利之间的术语差异、数据库不完整以及难以评估专利权利要求的含义而不完善。此外，第三方可能会在未来获得专利，并声称使用我们的技术侵犯了这些专利。第三方声称的任何专利侵权索赔都将非常耗时，并可能：

•导致费用高昂的诉讼，可能造成负面宣传；

•转移我们技术人员和管理人员的时间和注意力；

•造成开发延迟；

•阻止我们将我们的任何候选产品商业化，直到所声称的专利到期或在法庭上被最终裁定为无效或不可执行或未被侵犯；

•要求我们开发非侵权技术，这在成本效益的基础上可能是不可能的；

•使我们对第三方承担重大责任；或

•要求我们签订专利费或许可协议，这些协议可能无法以商业上合理的条款获得，或者根本不存在，或者可能是非排他性的，这可能会导致我们的竞争对手获得相同的技术。

尽管截至本定期报告之日，没有第三方声称我们侵犯了专利，但其他人可能持有专有权利，可能会阻止我们的候选产品上市。任何针对我们的专利相关法律诉讼要求损害赔偿，并试图禁止与我们的候选产品或工艺有关的活动，都可能使我们承担潜在的损害赔偿责任，包括如果我们被确定故意侵权，则赔偿三倍，并要求我们获得制造或开发我们的候选产品的许可证。对这些索赔的辩护，无论其是非曲直，都将涉及巨额诉讼费用，并将大量分流我们业务中的管理层和员工资源。我们无法预测我们是否会在任何此类诉讼中获胜，也无法预测这些专利所需的任何许可是否会以商业上可接受的条款提供，如果有的话。此外，即使我们或我们未来的战略合作伙伴能够获得许可，这些权利也可能是非排他性的，这可能会导致我们的竞争对手获得相同的知识产权。此外，如果有必要，我们不能确定是否可以重新设计我们的候选产品或流程，以避免侵权。因此，在司法或行政诉讼中做出不利裁决，或未能获得必要的许可证，可能会阻止我们开发和商业化我们的候选产品，这可能会损害我们的业务、财务状况和经营业绩。

对我们提出索赔的当事人可能比我们更有效地维持复杂专利诉讼的费用，因为他们拥有更多的资源。此外，由于与知识产权诉讼或行政诉讼有关的大量披露要求，我们的一些机密信息可能会因披露而被泄露。此外，任何诉讼的发起和继续产生的任何不确定性都可能对我们筹集额外资金的能力产生重大不利影响，或对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生重大不利影响。

我们可能会卷入保护或强制执行我们的专利或我们许可人的专利的诉讼，这可能是昂贵、耗时和不成功的。此外，如果在法庭上提出质疑，我们颁发的专利可能被认定为无效或不可执行。

竞争对手可能会侵犯我们的知识产权或我们许可方的知识产权。为了防止侵权或未经授权的使用，我们和/或我们的许可人或被许可人可能被要求提出侵权索赔，这可能是昂贵和耗时的。此外，我们的许可人或被许可人可能需要提出侵权索赔，但他们可能选择不提起此类索赔。此外，在专利侵权诉讼中，法院可以裁定我们拥有或许可的专利无效、不可强制执行和/或未被侵犯。如果我们或我们的任何许可人或被许可人或未来的潜在合作者对第三方提起法律诉讼，以强制执行针对我们的候选产品之一的专利，被告可以断言我们的专利全部或部分无效、未被侵犯和/或不可强制执行。在专利诉讼中，被告指控所主张的专利无效和/或不可强制执行是司空见惯的。质疑有效性的理由包括据称未能满足几项法定要求中的任何一项，包括专利不合格的主题、缺乏实用性、缺乏新颖性、明显或缺乏书面描述，或不能实施。不可执行性主张的理由可能包括与专利起诉有关的人故意向美国专利商标局或前美国专利局隐瞒重要信息或在起诉期间发表误导性声明。

如果被告在无效和/或不可强制执行的法律主张上获胜，我们将失去对该候选产品的至少部分甚至全部专利保护。此外，如果我们的专利和专利申请或我们的许可方提供的保护的广度或强度受到威胁，可能会阻止公司与我们合作，授权、开发或商业化当前或未来的候选产品。这种专利保护的丧失将对我们的业务产生实质性的不利影响。

即使解决方案对我们有利，但与我们的知识产权有关的诉讼或其他法律程序可能会导致我们产生巨额费用，并可能分散我们的技术和管理人员的正常责任。此类诉讼或诉讼可能大幅增加我们的运营亏损，并减少可用于开发活动或任何未来销售、营销或分销活动的资源。我们可能没有足够的财政或其他资源来适当地进行此类诉讼或诉讼程序。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担这类诉讼或诉讼的费用，因为他们有更多的财政资源。专利诉讼或其他诉讼的发起和继续带来的不确定性可能会损害我们在市场上的竞争能力。

此外，由于知识产权诉讼或与我们的知识产权相关的其他法律程序需要大量的披露，我们的一些机密信息有可能在此类诉讼或其他程序中因披露而被泄露。

知识产权诉讼可能会导致不利的宣传，损害我们的声誉，并导致我们普通股的市场价格下跌。

在任何知识产权诉讼过程中，可能会有提起诉讼的公告以及听证结果、动议裁决和诉讼中的其他临时程序。如果证券分析师或投资者认为这些声明是负面的，我们现有产品、计划或知识产权的感知价值可能会降低。因此，我们普通股的市场价格可能会下降。这样的声明还可能损害我们的声誉或我们未来产品的市场，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

派生或干扰程序可能是确定发明优先权所必需的，不利的结果可能要求我们停止使用相关技术或试图从胜利方获得权利许可。

由第三方引起的、由我们或我们的许可人或被许可人提起的、或由USPTO宣布的、或在前美国专利局的类似程序可能是必要的，以确定关于我们或我们的许可人或被许可人的专利或专利申请的发明的优先权。不利的结果可能会

要求我们停止使用相关技术或试图从胜利方那里获得授权。如果胜利方不以商业上合理的条件向我们提供许可证，我们的业务可能会受到损害。我们或我们的许可人或被许可人对此类诉讼的辩护可能会失败，即使成功，也可能导致巨额成本，并分散我们的管理层和其他员工的注意力。此外，与此类程序相关的不确定性可能会对我们筹集资金以继续我们的临床试验、继续我们的研究计划、从第三方获得必要的技术许可或建立开发或制造合作伙伴关系的能力产生实质性的不利影响，这些资金将帮助我们将候选产品推向市场。

专利改革立法可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们已颁发专利的执行或辩护的不确定性和成本。

2011年9月，《莱希-史密斯美国发明法》或《莱希-史密斯法案》签署成为法律。《莱希-史密斯法案》对美国专利法进行了多项重大修改。这些条款包括影响专利申请起诉方式的条款，也影响专利诉讼。特别是，根据《莱希-史密斯法案》，美国于2013年3月过渡到“第一个提交专利申请的发明人”制度，在该制度下，假设满足其他可专利性要求，第一个提交专利申请的发明人将有权获得专利，无论所要求的发明是否是第三方首先发明的。因此，在2013年3月之后但在我们之前向美国专利商标局提交专利申请的第三方可以被授予涵盖我们的发明的专利，即使我们在该第三方做出发明之前就已经做出了该发明。这将要求我们认识到从发明到专利申请的提交时间。此外，我们获得和维护有效和可强制执行的专利的能力取决于我们的技术与现有技术之间的差异是否允许我们的技术比现有技术获得专利。由于美国和大多数其他国家的专利申请在提交后或发布之前的一段时间内是保密的，我们不能确定我们是第一个(1)提交与我们的候选产品相关的任何专利申请或(2)发明我们的专利或专利申请中要求的任何发明的公司。

莱希-史密斯法案还包括一些重大变化，这些变化影响了专利申请的起诉方式，也影响了专利诉讼。这些措施包括在专利诉讼期间允许第三方向美国专利商标局提交先前技术，以及由美国专利商标局管理的授权后诉讼程序(包括PGR、IPR和派生程序)攻击专利有效性的额外程序。任何此类提交或程序中的不利裁决可能会缩小我们专利权的范围或可执行性，或使其无效，从而可能对我们的竞争地位产生不利影响。

由于USPTO程序中的证据标准低于美国联邦法院宣布专利权利要求无效所需的证据标准，第三方可能会在USPTO程序中提供足以使USPTO裁定权利要求无效的证据，即使同样的证据如果首先在地区法院诉讼中提交将不足以使权利要求无效。因此，第三方可能试图使用美国专利商标局的程序来宣布我们的专利主张无效，而如果第三方在地区法院诉讼中首先作为被告提出质疑，我们的专利主张就不会无效。因此，《莱希-史密斯法案》及其实施可能会增加围绕起诉我们或我们的许可人的专利申请以及执行或保护我们已发布的专利的不确定性和成本，所有这些都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

美国专利法或其他国家法律的变化可能会降低专利的整体价值，从而削弱我们保护我们候选产品的能力。

与其他生物制药公司一样，我们的成功在很大程度上依赖于知识产权，特别是专利。在生物制药行业获得和实施专利涉及高度的技术和法律复杂性。因此，获得和执行生物制药专利既昂贵又耗时，而且具有内在的不确定性。美国和其他国家的专利法或专利法解释的变化可能会降低我们的知识产权的价值，并可能增加围绕专利申请的起诉和专利申请的执行或保护的不确定性和成本。我们无法预测在我们的专利或第三方专利中可能允许或执行的权利要求的广度。此外，国会或其他前美国立法机构可能会通过对我们不利的专利改革立法。

例如，美国最高法院近年来对几起专利案件做出了裁决，要么缩小了某些情况下可用的专利保护范围，要么在某些情况下削弱了专利所有者的权利。除了关于我们或我们的许可人或被许可人未来获得专利的能力的不确定性增加之外，这种事件的组合还造成了关于一旦获得专利的价值的不确定性。根据美国国会、美国联邦法院、USPTO或美国以外司法管辖区类似机构的决定，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，从而削弱我们或我们的许可人或被许可人获得新专利或强制执行我们现有专利和我们未来可能获得的专利的能力。

我们或我们的许可人或被许可人可能会受到质疑我们的专利和其他知识产权的发明权或所有权的索赔。

我们或我们的许可人或被许可人可能会受到前雇员或其他第三方对我们的专利或其他知识产权拥有所有权权益的索赔。诉讼可能是必要的，以对抗这些和其他挑战库存或所有权的索赔。如果我们或我们的许可人或被许可人未能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权。这样的结果可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。即使我们或我们的许可人或被许可人成功地对此类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本并分散管理层和其他员工的注意力。

专利条款可能不足以在足够长的时间内保护我们在候选产品上的竞争地位。

专利的寿命是有限的。在美国，如果及时支付所有维护费，专利的自然失效时间通常是自其在美国最早的非临时申请日期起20年。可能有各种延期，但专利的期限及其提供的保护是有限的。即使获得了针对我们候选产品的专利，一旦专利期届满，我们也可能面临来自竞争产品的竞争。考虑到候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，针对我们候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们的专利组合可能没有为我们提供足够的权利，以排除其他公司将与我们相似或相同的产品商业化。

如果我们或我们的许可人或被许可人没有为我们的候选产品获得专利期限延长，我们的业务可能会受到实质性损害。

根据FDA批准我们的候选产品上市的时间、期限和细节，我们的一项或多项美国专利可能有资格根据1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》或《哈奇-瓦克斯曼修正案》获得有限的专利期恢复。哈奇-瓦克斯曼修正案允许专利恢复期限最长为五年，作为对产品开发和FDA监管审查过程中失去的专利期的补偿。每个FDA批准的产品最多可以延长一项专利，作为对FDA监管审查过程中失去的专利期的补偿。专利期限的延长不能将专利的剩余期限延长到自产品批准之日起总共14年，只有那些涉及该批准的药物产品、将其用于FDA批准的适应症的方法或制造该产品的方法的权利要求才可以延长。在监管机构批准我们的候选产品后，某些前美国国家/地区也可能会提供延长专利期或其等价物的服务。但是，我们或我们的许可人或被许可人可能因为未能在适用的最后期限内提出申请、未能在相关专利到期前提出申请或未能满足适用的要求而无法获得延期。此外，专利保护的适用期限或范围可能比我们要求的要短。如果我们或我们的许可人或被许可人无法获得专利期限的延长或恢复，或者任何此类延长的期限比我们要求的短，我们的竞争对手可能会在我们的专利到期后获得竞争产品的批准，我们的收入可能会大幅减少。此外，如果发生这种情况，我们的竞争对手可能会利用我们在开发和试验方面的投资，参考我们的临床和临床前数据，比其他情况下更早推出他们的产品。

我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权。

虽然我们已经在美国和某些其他国家颁发了专利和正在处理的专利申请，但在世界所有国家提交、起诉和保护专利将是令人望而却步的昂贵，而且我们在美国以外的一些国家的知识产权可能没有美国的知识产权广泛。此外，一些前美国国家的法律对知识产权的保护程度不如美国的联邦和州法律。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家/地区实施我们的发明，或在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。竞争对手可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，此外，还可以将其他侵权产品出口到我们或我们的许可人或被许可人拥有专利保护但执法力度不如美国的地区。这些产品可能与我们的候选产品竞争，而我们或我们的许可人或被许可人的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止他们竞争。

许多公司在保护和捍卫前美国司法管辖区的知识产权方面遇到了严重的问题。许多前美国国家的法律制度不支持专利和其他知识产权保护的强制执行，这可能会使我们很难阻止侵犯我们或我们的许可人或被许可人的专利或营销竞争产品侵犯我们的专有权。为执行我们的或我们的

许可人或被许可人在美国以外司法管辖区的专利权可能会导致大量成本，并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移，可能会使我们或我们许可人或被许可人的专利面临被无效或狭义解释的风险，我们或我们的许可人或被许可人的专利申请可能无法发布，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们或我们的许可人或被许可人可能不会在我们或我们的许可人或被许可人发起的任何诉讼中获胜，而且所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有)可能没有商业意义。因此，我们或我们的许可人或被许可人在世界各地强制执行我们的知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。

许多国家都有强制许可法，根据这些法律，专利权人可能会被强制向第三方授予许可。此外，许多国家限制专利对政府机构或政府承包商的可执行性。在这些国家，专利权人的补救措施可能是有限的，这可能会大大降低这种专利的价值。如果我们或我们的许可人或被许可人被迫向第三方授予与我们业务相关的任何专利的许可，我们的竞争地位可能会受到损害，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到不利影响。

获得和维护我们的专利保护有赖于遵守法规和政府专利机构提出的各种程序、文件、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

定期维护费、续期费、年金费以及与专利和/或申请有关的各种其他政府费用将在我们的专利和/或申请的有效期内的不同时间点支付给美国专利商标局和各种前美国专利局。我们有系统提醒我们支付这些费用，我们依赖第三方在到期时支付这些费用。此外，美国专利商标局和各种前美国专利局要求在专利申请过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他类似条款。我们聘请了声誉良好的律师事务所和其他专业人士来帮助我们遵守，在许多情况下，疏忽可以通过支付滞纳金或根据适用于特定司法管辖区的规则通过其他方式得到纠正。然而，在某些情况下，不遵守规定可能会导致专利或专利申请的放弃或失效，从而导致相关管辖区的专利权部分或全部丧失。如果发生这样的事件，可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

如果我们不能保护我们的商业秘密，我们的商业和竞争地位就会受到损害。

此外，我们依靠保护我们的商业秘密，包括非专利技术诀窍、技术和其他专有信息来维持我们的竞争地位。尽管我们已采取措施保护我们的商业秘密和非专利专有技术，包括与第三方签订保密协议，以及与员工、顾问、许可人、被许可人和顾问签订保密信息和发明协议，但我们不能保证所有此类协议都已正式执行，其中任何一方可能违反协议并泄露我们的专有信息，包括我们的商业秘密，我们可能无法就此类违规行为获得足够的补救措施。强制执行一方非法披露或挪用商业秘密的主张是困难、昂贵和耗时的，结果是不可预测的。此外，美国国内外的一些法院不太愿意或不愿意保护商业秘密。

此外，第三方仍然可以获得这些信息，或者可能独立地获得这些信息或类似信息，我们无权阻止他们使用这些技术或信息与我们竞争。如果发生任何此类事件，或者如果我们的商业秘密失去保护，这些信息的价值可能会大大降低，我们的竞争地位将受到损害。如果我们或我们的许可方或被许可方在公开披露之前未申请专利保护，或者如果我们无法以其他方式对我们的专有技术和其他机密信息进行保密，则我们获得专利保护或保护我们的商业秘密信息的能力可能会受到损害。

我们可能会受到这样的指控：我们错误地从竞争对手那里雇佣了一名员工，或者我们或我们的员工错误地使用或披露了他们前雇主的机密信息或商业秘密。

在生物制药行业，除了我们的员工之外，我们还聘请顾问帮助我们开发候选产品，这在生物制药行业是很常见的。这些顾问中的许多人，以及我们的许多员工，以前曾受雇于其他生物制药公司，或以前可能曾向其他生物制药公司提供或目前可能正在向其他生物制药公司提供咨询服务，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。我们可能会受到以下指控的影响：我们、我们的员工或顾问无意中或以其他方式使用或泄露了其前雇主或其前客户或现任客户的商业秘密或其他专有信息。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员，这可能

对我们的业务造成不利影响。即使我们成功地对这些索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散我们管理团队和其他员工的注意力。

与我们对第三方的依赖相关的风险

我们依赖，并预计将继续依赖第三方，包括独立的临床研究人员和CRO，来进行我们临床前研究和临床试验的某些方面。如果这些第三方不能成功地履行其合同职责、遵守适用的法规要求或在预期的最后期限前完成，我们可能无法获得监管部门对我们的候选产品的批准或将其商业化，我们的业务可能会受到严重损害。

我们一直依赖并计划继续依赖第三方，包括独立的临床研究人员和第三方CRO，进行我们临床前研究和临床试验的某些方面，并为我们正在进行的临床前和临床计划监测和管理数据。我们依赖这些方来执行我们的临床前研究和临床试验，并仅控制他们活动的某些方面。然而，我们有责任确保我们的每一项研究和试验都是按照适用的议定书、法律、法规和科学标准进行的，我们对这些第三方的依赖不会免除我们的监管责任。我们和我们的第三方承包商，包括CRO，都必须遵守GCP要求，这些要求是FDA和类似的美国以外监管机构对我们临床开发中的所有候选产品执行的法规和指导方针。监管当局通过定期检查试验赞助商、主要调查人员和试验地点来执行这些GCP。如果我们或这些第三方或我们的CRO未能遵守适用的GCP，在我们的临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的，FDA或类似的前美国监管机构可能会要求我们在批准我们的营销申请之前进行额外的临床试验。我们不能向您保证，在特定监管机构进行检查后，该监管机构将确定我们的任何临床试验是否符合GCP规定。此外，我们的临床试验必须使用根据cGMP法规和类似的前美国要求生产的产品进行。我们不遵守这些规定可能需要我们重复临床试验，这将推迟监管部门的批准过程。此外，如果这些第三方中的任何一方违反了联邦、州或前美国的欺诈和滥用或虚假索赔法律法规或医疗保健隐私和安全法，我们的业务可能会受到不利影响。

此外，这些研究人员、CRO和其他第三方不是我们的员工，除合同外，我们将无法控制他们投入我们的候选产品和临床试验的资源数量，包括时间。这些第三方也可能与其他商业实体有关系，包括我们的竞争对手，他们可能还在为这些实体进行临床试验或其他产品开发活动，这可能会影响他们代表我们的表现。如果独立研究人员或CRO未能投入足够的资源开发我们的候选产品，或者CRO未能成功履行其合同职责或义务或在预期的截止日期前完成，如果他们需要更换，或者如果他们获得的临床数据的质量或准确性因未能遵守我们的临床方案、法规要求或其他原因而受到影响，我们的临床试验可能会延长、延迟或终止，我们可能无法获得监管机构对我们的候选产品的批准或成功将其商业化。因此，我们的运营结果和候选产品的商业前景将受到损害，我们的成本可能会增加，我们创造收入的能力可能会被推迟或完全被排除在外。

如果发生未治愈的重大违约，我们的CRO有权终止与我们的协议。此外，如果我们能够合理地证明参与我们临床试验的受试者的安全需要终止协议，如果我们为了债权人的利益进行一般转让，或者如果我们被清算，我们的一些CRO有能力终止与我们的协议。

如果我们与这些第三方CRO的任何关系终止，我们可能无法与替代CRO达成安排，或以商业合理的条款这样做。更换或增加额外的CRO会带来额外的成本，并且需要管理时间和精力。此外，当新的CRO开始工作时，有一个自然的过渡期。因此，会出现延迟，这可能会对我们满足期望的临床开发时间表的能力产生实质性影响。此外，CRO可能缺乏能力来吸收更高的工作负载或承担额外的容量来支持我们的需求。尽管我们谨慎地管理与CRO的关系，但不能保证我们在未来不会遇到类似的挑战或延误，或者这些延误或挑战不会对我们的业务、财务状况和前景产生实质性的不利影响。

我们与第三方签订合同，为临床前研究和正在进行的临床试验制造我们的候选产品，并预计将继续这样做，以进行更多的临床试验，并最终实现商业化。这种对第三方的依赖增加了我们无法以可接受的成本获得足够数量的候选产品或药物或此类数量的风险，这可能会推迟、阻止或损害我们的开发或商业化努力。

我们目前没有基础设施或内部能力来生产我们的候选产品供开发和商业化使用。在我们组织成员的指导下，我们依赖，并将继续依赖第三方制造商生产我们用于临床前研究和临床试验的候选产品。我们没有长期的供应协议，我们是在采购订单的基础上购买所需的供应。此外，我们候选产品的原材料在某些情况下来自单一来源的供应商。我们目前通过库存管理缓解了azenosertib和ZN-d5的潜在供应风险。如果我们的任何候选产品或任何未来候选产品因任何原因(无论是制造、供应或储存问题或其他原因)意外失去供应，我们可能会遇到任何未决或正在进行的临床试验的延迟、中断、暂停或终止，或被要求重新启动或重复。

我们希望继续依赖第三方制造商为我们获得市场批准的任何候选产品提供商业供应。我们可能无法与第三方制造商维持或建立所需的协议，或无法以可接受的条款这样做。即使我们能够与第三方制造商达成协议，依赖第三方制造商也会带来额外的风险，包括：

•第三方制造商未能按照我们的时间表制造我们的候选产品，或者根本没有，包括如果我们的第三方制造商比我们的候选产品更优先于其他产品的供应，或者没有按照我们与他们之间的协议条款令人满意地履行；

•供应商减少或终止生产或交货，或提高价格或重新谈判条款；

•我们的第三方制造商在对我们来说代价高昂或不方便的时候终止或不续签协议或协议；

•第三方制造商违反我们与他们的协议；

•第三方制造商未能遵守适用的监管要求；

•第三方制造商没有按照我们的规格制造我们的候选产品；

•在临床用品上贴错标签，可能导致供应的剂量错误或活性药物或安慰剂得不到正确识别；

•临床用品不能按时送到临床现场，导致临床试验中断，或者药品供应没有及时分发给商业供应商，造成销售损失的；以及

•盗用我们的专有信息，包括我们的商业秘密和专有技术。

我们无法完全控制我们的第三方合同制造合作伙伴的生产过程的所有方面，并依赖这些合作伙伴遵守cGMP法规或类似的前美国要求，以生产活性药物物质和成品。第三方制造商可能无法遵守cGMP法规或美国以外的类似法规要求。如果我们的第三方合同制造商不能成功地生产符合我们的规格和FDA或其他机构严格监管要求的材料，他们将无法确保和/或保持市场对使用其制造设施生产我们的候选产品的批准。此外，我们无法控制我们的合同制造商保持足够的质量控制、质量保证和合格人员的能力。如果FDA或类似的前美国监管机构不批准这些设施用于生产我们的候选产品，或者如果它在未来撤回任何此类批准，我们可能需要寻找替代制造设施，这将严重影响我们开发、获得营销批准或营销我们的候选产品的能力(如果获得批准)。我们或我们的第三方制造商未能遵守适用的法规可能会导致对我们实施制裁，包括罚款、禁令、民事处罚、延迟、暂停或撤回批准、吊销许可证、扣押或召回候选产品或药物、运营限制和刑事起诉，其中任何一项都可能对我们的候选产品或药物的供应造成重大不利影响，并损害我们的业务和运营结果。我们目前和预期未来对他人生产我们的候选产品或药物的依赖可能会对我们未来的利润率和我们将任何及时和具有竞争力的上市批准的候选产品商业化的能力产生不利影响。

药品生产复杂，我们的第三方制造商在生产中可能会遇到困难。如果我们的任何第三方制造商遇到这样的困难，我们为临床试验提供足够的候选产品或为患者提供产品的能力，如果获得批准，可能会被推迟或阻止。

制造药物，特别是大量制造药物是复杂的，可能需要使用创新技术。每批经批准的药品都必须经过身份、强度、质量、纯度和效力的彻底测试。制造药物需要专门为此目的而设计和验证的设施，并需要复杂的质量保证和质量控制程序。制造过程中任何地方的微小偏差，包括灌装、贴标签、包装、储存和运输以及质量控制和测试，都可能导致批次故障、库存回收或

坏了。在临床试验中使用的任何生产批次的库存回收或与我们的候选产品相关的类似操作都可能推迟试验，或损害试验数据的完整性及其在未来监管申报文件中的潜在用途。当生产过程发生变化时，我们可能被要求提供临床前和临床数据，显示产品在这种变化前后的可比性、强度、质量、纯度或效力。如果在我们制造商的设施中发现微生物、病毒或其他污染，这些设施可能需要关闭很长一段时间以调查和补救污染，这可能会推迟临床试验并对我们的业务造成不利影响。使用生物衍生成分还可能导致危害指控，包括感染或过敏反应，或由于可能的污染而关闭产品设施。如果我们的制造商由于这些挑战或其他原因而无法生产足够数量的临床试验或商业化产品，我们的开发和商业化努力将受到损害，这将对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生不利影响。

如果我们决定在未来建立合作，但不能在商业合理的条件下建立这些合作，我们可能不得不改变我们的开发和商业化计划。

我们的药物开发计划和我们候选产品的潜在商业化将需要大量额外的现金来支付费用。我们可能会继续寻求有选择地形成合作，以扩大我们的能力，潜在地加速研发活动，并为第三方的商业化活动提供支持。这些关系中的任何一种都可能要求我们产生非经常性费用和其他费用，增加我们的短期和长期支出，发行稀释我们现有股东的证券，或扰乱我们的管理和业务。

在寻找合适的合作者方面，我们将面临激烈的竞争，谈判过程既耗时又复杂。我们是否就合作达成最终协议，除其他外，将取决于我们对合作伙伴的资源和专长的评估、拟议合作的条款和条件以及拟议合作伙伴对若干因素的评价。这些因素可能包括临床试验的设计或结果，FDA或类似的前美国监管机构批准的可能性，候选研究产品的潜在市场，制造和向患者提供此类候选产品的成本和复杂性，竞争药物的潜力，有关我们对知识产权的所有权以及行业和市场状况的不确定性的存在。潜在的合作伙伴还可以考虑替代候选产品或技术，以获得类似的可供协作的适应症，以及这种协作是否会比我们与我们的候选产品的协作更具吸引力。此外，我们为未来的候选产品建立协作或其他替代安排的努力可能不会成功，因为它们可能被认为处于协作努力的开发阶段太早，第三方可能不认为它们具有证明安全性和有效性的必要潜力。

此外，最近大型制药公司之间的业务合并数量很大，导致未来潜在合作伙伴的数量减少。即使我们成功地达成合作，该合作的条款和条件可能会限制我们与潜在的合作者就某些条款达成未来的协议。

如果我们寻求进行合作，我们可能无法及时、以可接受的条件谈判合作，甚至根本无法谈判。如果我们无法做到这一点，我们可能不得不减少候选产品的开发，减少或推迟其开发计划或我们的一个或多个其他开发计划，推迟其潜在的商业化或缩小任何销售或营销活动的范围，或者增加我们的支出，并自费进行开发或商业化活动。如果我们选择增加我们的支出，为我们自己的开发或商业化活动提供资金，我们可能需要获得额外的资本，这些资本可能无法以可接受的条件提供给我们，或者根本无法获得。如果我们没有足够的资金，我们可能无法进一步开发我们的候选产品，或者将它们推向市场并产生产品收入。

与我们普通股所有权相关的风险

我们的股票价格可能会波动，你可能会损失你的全部或部分投资。

我们普通股的交易价格可能会因各种因素而高度波动，并受到广泛波动的影响，其中一些因素我们无法控制。股票市场，特别是制药和生物技术公司，经历了极端的价格和成交量波动，这些波动往往与这些公司的经营业绩无关或不成比例。

无论我们的实际经营业绩如何，广泛的市场和行业因素都可能对我们普通股的市场价格产生负面影响。除了本“风险因素”一节中讨论的因素外，这些因素还包括：

•我们的候选产品或竞争对手的临床前研究和临床试验的时间和结果；

•竞争产品的成功或潜在竞争对手对其产品开发努力的宣布；

•对我们的产品或我们竞争对手的产品采取的监管行动；

•相对于竞争对手，我们增长率的实际或预期变化；

•美国和其他国家的法规或法律发展；

•与专利申请、已颁发的专利或者其他专有权利有关的发展或者纠纷；

•关键人员的招聘或离职；

•我们或我们的竞争对手宣布重大收购、战略合作、合资企业、合作或资本承诺；

•关于财务结果、发展时间表或证券分析师建议的估计的实际或预期变化；

•投资者认为公司估值的波动与我们不相上下；

•制药和生物技术部门的市场状况；

•改变医疗保健支付制度的结构；

•我们普通股的投机交易和卖空，以及“空头挤压”等交易现象；

•股价和成交量波动可归因于我们股票的成交量水平不一致；

•宣布或预期将作出额外的融资努力；

•我们、我们的内部人或其他股东出售我们的普通股；

•市场对峙或锁定协议到期；以及

•一般的经济、行业和市场状况。

此外，由于美国和全球经济状况的影响，其他生物制药公司普通股的交易价格也出现了高度波动。这些事件可能在多大程度上影响我们的业务、临床前研究和临床试验，将取决于未来的发展，这些发展具有高度的不确定性，无法有把握地预测。

实现上述任何风险或任何广泛的其他风险，包括本“风险因素”部分中描述的风险，都可能对我们普通股的市场价格产生重大和不利的影响。

我们的季度经营业绩可能大幅波动，或者可能低于投资者或证券分析师的预期，每一种情况都可能导致我们的股价波动或下跌。

我们预计我们的经营业绩将受到季度波动的影响。我们的净亏损和其他经营业绩将受到多种因素的影响，包括：

•与我们的候选产品或未来开发计划的持续开发相关的费用水平的变化；

•临床试验的结果，或由我们或潜在的未来合作伙伴增加或终止临床试验或资助；

•我们执行任何合作、许可或类似安排，以及我们可能根据潜在的未来安排支付或收到付款的时间，或终止或修改任何此类潜在的未来安排；

•我司可能涉及的知识产权侵权、侵占、侵权诉讼或异议、干扰、撤销诉讼；

•关键人员的增减；

•我们或我们的竞争对手的战略决策，如收购、剥离、剥离、合资企业、战略投资或业务战略的变化；

•如果我们的任何一个候选产品获得了监管部门的批准，该批准的条款和市场对该候选产品的接受和需求；

•影响我们的候选产品或我们的竞争对手的监管发展；以及

•总的市场和经济条件的变化。

如果我们的季度经营业绩低于投资者或证券分析师的预期，我们普通股的价格可能会大幅下降。此外，我们经营业绩的任何季度波动都可能反过来导致价格

我们的股票将大幅波动。我们认为，对我们的财务业绩进行季度比较并不一定有意义，也不应依赖于作为我们未来业绩的指标。

我们的主要股东和管理层拥有我们相当大比例的股票，并能够对股东批准的事项施加重大影响。

截至2023年12月31日，我们的高管和董事，加上持有我们普通股5%以上的股东，以及他们各自的关联公司，拥有我们已发行普通股的相当大比例。因此，如果这些股东选择共同行动，他们将能够显著影响提交给我们股东批准的所有事项，以及与我们的管理和事务相关的事项。例如，这些股东可能能够控制董事选举、修改我们的组织文件或批准任何合并、出售资产或其他重大公司交易。这可能会阻止或阻止对我们普通股的主动收购建议或要约，因为您可能认为作为我们的股东之一，这符合您的最佳利益。这类股东的利益可能并不总是与您的利益或其他股东的利益一致，他们的行为可能会促进他们的最佳利益，而不一定是其他股东的利益，包括为他们的普通股寻求溢价，并可能影响我们普通股的现行市场价格。

在公开市场上出售我们的大量普通股可能会导致我们的股价下跌。

在公开市场上出售我们普通股的大量股票，或者市场上认为持有大量普通股的人打算出售股票，可能会降低我们普通股的市场价格。我们普通股的流通股可以在证券法第144和701条允许的范围内，或者已经根据证券法登记并由我们的非关联公司持有的范围内，随时在公开市场上自由出售。我们还登记根据我们的股权补偿计划可能发行的所有普通股，或在行使未偿还期权时可以发行的所有普通股。这些股票在发行时可以在公开市场上自由出售，一旦授予，受适用于关联公司的数量限制。如果这些额外的股票中的任何一股在公开市场上出售，或者如果人们认为它们将被出售，我们普通股的市场价格可能会下降。

筹集额外资本可能会稀释我们现有的股东，限制我们的运营，或者要求我们以对我们不利的条款放弃对我们候选产品的权利。

我们可能会通过各种方式寻求额外资本，包括通过公共或私人股本、债务融资或其他来源，包括预付款和战略合作的里程碑付款。例如，在2020年8月、2021年7月、2022年5月和2023年6月，我们完成了普通股的承销公开发行，2022年4月，我们完成了普通股的直接发行。在我们通过出售股权或可转换债务或股权证券筹集额外资本的情况下，您的所有权权益将被稀释，条款可能包括清算或其他对您作为股东的权利产生不利影响的优惠。这种融资可能导致对股东的稀释、强制实施债务契约、增加固定付款义务或其他可能影响我们业务的限制。如果我们根据与第三方的战略合作通过预付款或里程碑付款来筹集额外资金，我们可能不得不放弃对我们的候选产品的宝贵权利，或者以对我们不利的条款授予许可证。此外，由于有利的市场条件或战略考虑，我们可能会寻求额外的资本，即使我们认为我们有足够的资金用于当前或未来的运营计划。

如果证券或行业分析师不发表关于我们、我们的业务或我们的市场的研究或报告，或者如果他们发表关于我们、我们的业务或我们的市场的不利或误导性的研究或报告，我们的股价和交易量可能会下降。

我们普通股的交易市场将受到证券或行业分析师发布的关于我们、我们的业务或我们的市场的研究和报告的影响。如果报道我们的任何分析师发布了关于我们、我们的商业模式、我们的知识产权、我们的股票表现或我们的市场的不利或误导性研究或报告，或者如果我们的经营业绩未能达到分析师的预期，我们的股价可能会下跌。如果其中一位或多位分析师停止对我们的报道，或未能定期发布有关我们的报告，我们可能会失去在金融市场的可见度，这反过来可能导致我们的股价或交易量下降。

公司注册证书、公司章程和特拉华州法律中的条款可能会阻碍、推迟或阻止公司控制权的变更或管理层的变更，从而压低我们普通股的市场价格。

我们的公司注册证书和章程中包含的条款可能会压低我们普通股的市场价格，因为这些条款可能会阻止、推迟或阻止公司控制权的变更或公司股东可能认为有利的管理层变更。除其他外，这些规定包括：

•建立一个分类的董事会，以便不是所有董事会成员都是一次选举产生的;

•董事会成员中应当有公司职工代表，公司章程另有规定的除外。

•规定董事只有在“有理由”的情况下才能被免职，而且必须得到三分之二股东的批准；

•授权发行“空白支票”优先股，董事会可以使用该优先股实施股东权利计划（也称为“毒丸”）;

•取消我们的股东召开股东特别会议的能力；

•禁止股东通过书面同意采取行动，这要求所有股东的行动都必须在我们的股东会议上进行；

•禁止累积投票；

•授权本公司董事会修改公司章程；

•为提名我们的董事会成员或提出可由股东在年度股东大会上采取行动的事项规定事先通知的要求；以及

•需要股东的绝对多数票才能修改上述一些条款。

此外，特拉华州一般公司法第203条禁止特拉华州上市公司在交易日期后三年内与有利害关系的股东进行商业合并，除非该商业合并是以规定的方式批准的，除非该商业合并以规定的方式获得批准。

我们的公司注册证书、章程或特拉华州法律中任何具有延迟或阻止控制权变更的条款都可能限制我们的股东从他们持有的我们股本中的股份获得溢价的机会，还可能影响一些投资者愿意为我们的普通股支付的价格。

我们的公司注册证书规定，特拉华州衡平法院是我们与股东之间几乎所有纠纷的独家法庭，这可能会限制我们的股东在与我们或我们的董事、高级管理人员或员工的纠纷中获得有利的司法论坛的能力。

我们的公司注册证书规定，特拉华州衡平法院是以下事项的独家论坛：

•代表我们提起的任何派生诉讼或法律程序；

•主张违反受托责任的任何诉讼；

•根据DGCL、我们的公司注册证书或我们的附例提出针对我们的索赔的任何诉讼；以及

•任何主张受内政原则管辖的针对我们的索赔的行为。

这一排他性论坛条款可能会限制股东在司法论坛上提出其认为有利于与我们或我们的董事、高级管理人员或其他员工发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻止针对我们和我们的董事、高级管理人员和其他员工的诉讼。任何个人或实体购买或以其他方式获得我们任何证券的任何权益，应被视为已知悉并同意本条款。如果法院发现我们公司注册证书中的这一专属法庭条款在诉讼中不适用或不可执行，我们可能会产生与在其他司法管辖区解决纠纷相关的额外费用，这可能会严重损害我们的业务。根据《证券法》或《交易法》提出索赔的股东，在符合适用法律的前提下，公司注册证书中的任何条款都不会阻止他们向州法院或联邦法院提出此类索赔。

我们目前不打算为我们的普通股支付股息，因此，您实现投资回报的能力将取决于我们普通股的价值增值。

我们从未宣布或支付过股权证券的任何现金股息。我们目前预计，我们将为业务的发展、运营和扩张保留未来的收益，在可预见的未来不会宣布或支付任何现金股息。因此，对股东的任何回报都将限于我们普通股价值的任何增值，这一点并不确定。

如果我们不能保持有效的财务报告内部控制制度，我们可能无法准确地报告我们的财务结果或防止舞弊。因此，股东可能会对我们的财务和其他公开报告失去信心，这将损害我们的业务和我们普通股的交易价格。

对财务报告的有效内部控制对于我们提供可靠的财务报告是必要的，并与适当的披露控制和程序一起旨在防止欺诈。任何未能实施所需的新的或改进的控制措施，或在执行过程中遇到的困难，都可能导致我们无法履行我们的报告义务。此外，我们根据第404条进行的任何测试，或我们的独立注册会计师事务所随后进行的任何测试，可能会揭示我们在财务报告内部控制方面的缺陷，这些缺陷被认为是重大弱点，或可能需要对我们的财务报表进行前瞻性或追溯性更改，或发现需要进一步关注或改进的其他领域。较差的内部控制也可能导致投资者对我们报告的财务信息失去信心，这可能会对我们股票的交易价格产生负面影响。

我们被要求每季度披露内部控制和程序的变化，我们的管理层被要求每年评估这些控制的有效性。根据第404条，我们的独立注册会计师事务所必须证明我们对财务报告的内部控制的有效性。对我们财务报告内部控制有效性的独立评估可能会发现我们管理层的评估可能无法发现的问题。我们对财务报告的内部控制存在未被发现的重大缺陷，可能会导致我们的财务报表重述，并要求我们产生补救费用。

我们可能会受到证券诉讼的影响，这是昂贵的，可能会转移管理层的注意力。

我们普通股的市场价格可能会波动，在过去，经历过股票市场价格波动的公司会受到证券集体诉讼的影响。我们未来可能会成为这类诉讼的目标。针对我们的证券诉讼可能导致巨额成本，并将我们管理层的注意力从其他业务上转移，这可能会严重损害我们的业务。

项目1B。未解决的员工评论。

没有。

项目1C。网络安全

我们的网络安全计划由数字和信息技术部高级副总裁高级副总裁负责管理，他的团队负责领导我们企业范围的网络安全政策、战略、标准和架构。

我们的网络安全计划符合行业标准，并为我们行业的同类公司提供合理的安全保障。我们还积极与业界参与者接触，作为我们评估和提高我们的信息安全政策和程序的有效性的持续努力的一部分。我们可能会不时聘请顾问来帮助我们评估和改进我们的网络安全计划。

审计委员会将网络安全风险视为其风险监督职能的一部分，并已委托审计委员会监督网络安全和其他信息技术风险。审计委员会监督管理层网络安全计划的实施，并定期收到有关该计划的报告。这些报告包括我们信息安全计划的最新情况以及加强我们信息安全系统的项目状况。委员会还收到有关网络安全风险的报告。

我们的管理团队，包括数字和IT高级副总裁和首席法务官，负责评估和管理我们来自网络安全威胁的风险。我们管理团队的某些成员，包括数字和IT高级副总裁和首席法务官，是我们网络事件响应团队的成员，负责执行其中规定的流程，包括与我们的第三方服务提供商相关的流程。网络安全事件将酌情上报给我们的董事会。我们的管理团队的经验包括作为信息技术部门负责人开发和监督信息技术安全计划，以及获得全国公司董事协会的网络风险监督计划认证。

我们尚未识别出已知网络安全威胁的风险，包括任何先前的网络安全事件，这些威胁已对我们的运营、业务战略、经营业绩或财务状况产生重大影响或合理可能产生重大影响。

项目2.财产

我们的主要行政办公室位于百老汇1359，Suit801，New York，10018，根据2027年8月到期的租约，我们在那里租赁了约4,115平方英尺的办公空间。根据一份将于2032年9月到期的租约，我们还在加利福尼亚州圣地亚哥分别拥有约56,700平方英尺和17,900平方英尺的办公和实验室空间。我们相信，我们的设施足以满足我们目前的需求，并会在需要时提供适当的额外空间。

项目3.法律诉讼

我们不会受到任何实质性法律程序的约束。

第4项矿山安全信息披露

不适用。

第II部

第5项注册人普通股市场、相关股东事项和发行人购买股权证券。

市场信息

2020年4月3日，我们的普通股开始在纳斯达克全球市场交易，交易代码为ZNTL。在此之前，我们的普通股没有公开市场。

股票表现图表

下表显示了(I)我们的普通股、(Ii)纳斯达克综合指数和(Iii)纳斯达克生物技术指数从2020年4月3日(我们上市之日)到2023年12月31日的总回报。图表和表格假设在2020年4月3日，我们分别投资了100美元在我们的普通股，纳斯达克综合指数和纳斯达克生物技术指数，并且所有股息都进行了再投资。图表假设我们在2020年4月3日的收盘价为每股23.20美元，作为我们普通股的初始价值，而不是每股18.00美元的首次公开募股价格。图表中反映的比较代表过去的表现，并不是为了预测我们股票的未来表现，也可能不代表我们未来的表现。

持有者

截至2024年2月22日，我们的普通股约有12名登记持有者。我们普通股的实际持有者人数超过了这一记录持有者的数量，包括作为实益所有者的股东，但其股票由经纪商以街头名义持有或由其他被提名者持有。这一数量的登记持有人也不包括其股份可能由其他实体以信托形式持有的股东。

股利政策

我们从未宣布或支付过我们股本的任何现金股息。我们打算保留未来的收益(如果有的话)，为我们业务的运营和扩张提供资金，在可预见的未来不会支付任何现金股息。未来任何与我们的股息政策相关的决定将由我们的董事会在考虑我们的财务状况、经营结果、资本要求、业务前景和董事会认为相关的其他因素后酌情作出，并受任何未来融资工具所包含的限制的限制。

最近出售的未注册证券

在截至2023年12月31日的年度内，本公司并无出售任何未根据证券法注册的股本证券。

根据股权补偿计划获授权发行的证券

关于我们的股权补偿计划的信息通过引用第12项并入本文。本年度报告表格10-K的“某些实益拥有人的担保所有权以及管理层和相关股东事项”。

第六项。

[已保留]

第七项：管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析。

您应阅读以下对财务状况和经营业绩的讨论和分析，以及我们的合并财务报表和本年度报告中其他部分包含的相关附注和其他财务信息。本讨论和分析中包含的或本Form 10-K年度报告中其他部分阐述的一些信息包含前瞻性陈述，这些陈述基于涉及重大风险和不确定性的当前计划、预期和信念。由于许多重要因素的影响，包括“风险因素”和本10-K年度报告中其他部分阐述的因素，我们的实际结果可能与这些前瞻性陈述中预期的结果大不相同。eNTS。为便于介绍，下文中对其中一些数字进行了四舍五入。

关于我们截至2023年12月31日、2023年和2022年12月31日的年度的财务状况和运营结果的讨论，包括2023年和2022年的同比比较，如下所示。关于我们2021年12月31日终了年度的财务状况和经营成果的讨论，包括2022年和2021年的同比比较，请参阅第二部分，项目7。在我们于2023年3月1日提交的截至2022年12月31日的10-K年度报告中，《管理层对财务状况和经营结果的讨论与分析》。

概述

我们的管道

下表总结了我们的候选产品线：

我们的发展计划

Azenosertib（WEE 1抑制剂）

以下临床试验是azenosertib临床开发项目的一部分：

•单一疗法-Cyclin E1驱动的高度浆液性卵巢癌、输卵管或原发腹膜癌(HGSOC)的第二阶段临床试验(Denali-ZN-c3-005)。在第二阶段临床试验中，我们正在评估azenosertib作为单一疗法用于Cyclin E1阳性的铂耐药HGSOC的患者。我们的Cyclin E1阳性浓缩策略得到了临床前数据的支持，这些数据表明Cyclin E1蛋白的高表达使癌细胞对azenosertib的抗肿瘤作用敏感，以及初步的回顾性临床数据，即Cyclin E1蛋白水平可能与抑制WEE1的临床益处有关。此外，在2023年4月，我们在2023年AACR年会上公布了临床前数据，表明azenosertib推动了Cyclin E1-High肿瘤细胞的癌细胞死亡体外培养并显著抑制Cyclin E1的生长-高，患者来源，体内肿瘤模型。我们预计将在2025年上半年公布这项试验的背线数据。

得到临床前数据的支持，该数据显示，氮烯舒替布和硝普利联合治疗卵巢癌可产生协同细胞杀伤作用。体内模特们。我们预计将在2024年下半年公布这项试验的背线数据。

•单一疗法-复发性或持续性子宫浆液性癌(USC)的第二阶段临床试验(Teton-ZN-c3-004)。 Azenosertib目前正作为一种单一疗法在南加州大学患者的2期临床试验中进行评估。截至2022年9月14日的数据截止日期，共有43名患者入选并服药。阿司诺司替布耐受性良好。最常见的TRAE有恶心(60.5%)、乏力(46.5%)、腹泻(37.2%)、呕吐(32.6%)和呕吐(32.6%)。FDA于2021年11月批准了对晚期或转移性USC患者使用azenosertib的快速跟踪治疗，这些患者之前至少接受过一种以铂为基础的化疗方案，用于治疗晚期或转移性疾病。我们相信，在这一患者群体中的研究设计有可能支持在美国的登记。我们预计将在2025年下半年公布这项试验的背线数据。

•阿司诺司替联合化疗的1b期临床试验(ZN-C3-002)。Azenosertib目前正在与紫杉醇、卡铂、PLD和吉西他滨在四个独立的队列中进行联合评估，这是一项针对PROC患者的1b期临床试验。2023年5月25日，我们宣布了这项1b期临床试验的积极数据。Azenosertib与多种化疗相结合的耐受性良好，并显示出令人鼓舞的临床活性，值得注意的ORR和MPFS在所有患者中都是如此，但特别是在Cyclin E1阳性肿瘤患者中，这一亚组被认为预后较差，在化疗后表现出相对较差的结果。共有115名患者参加了所有化疗联合组的研究。截至2023年4月10日，94人的回答可评估。在所有给药方案中，氮塞替联合紫杉醇的ORR最高，为50.0%(MPFS为7.4m；MDOR为5.6m)，其次是azenosertib加吉西他滨的ORR为38.5%(MPFS为8.3m，MDOR为6.2m)。AZenosertib联合卡铂的ORR为35.7%(MPFS为10.4M；MDOR为11.4M)，而AZenosertib联合PLD的ORR为19.4%(MPFS为6.3M；MDOR为8.3M)。在有IHC可用组织的患者中，87%为Cyclin E1+(H评分>50)。IHC数据显示，在可评估疗效的患者群体中，细胞周期蛋白E1+状态与较高的ORR和较长的MPFS相关(ORR为40.0%比8.3%；MPFS为9.86vs3.25个月；HR=0.37；P=0.0078)，显示了WEE1抑制与化疗的潜在协同作用。在所有间歇给药组中，最常见的≥3级TRAE(%)是血小板减少(27.5%)、中性粒细胞减少(25.5%)、贫血(15.7%)和疲劳(9.8%)。

•单一疗法-实体肿瘤1b期剂量发现临床试验(ZN-C3-001)。我们目前正在评估氮烯舒替作为一种单一疗法在1b期剂量发现临床试验中用于实体肿瘤的治疗。2023年6月6日，我们宣布了这项临床试验的积极数据。截至2023年4月24日，共有127名接受严重预治疗的晚期实体肿瘤患者入选，接受单药治疗，剂量为≥300毫克，每日连续给药或每周间歇给药。在所有肿瘤类型中，74名患者接受持续给药计划，53名患者接受间歇给药计划。当在可比较的临床有意义的剂量水平下评估连续给药和间歇给药时，数据如下：与连续给药相比，间歇给药保持了安全性，并改善了氮诺司替布的耐受性。胃肠道症状、疲劳感和血液学3级和4级的TRAE与持续给药相似或有利。在间歇性队列中没有观察到由于TRAE而中断。由AUC测量的稳态暴露0-24，间歇给药400 mg，连续给药5天，停药2天，与每天300 mg连续给药相比，AUC增加了一倍以上，间歇给药达到了比连续给药更高的最大浓度水平。截至2023年6月2日，在接受间歇给药的卵巢和USC联合亚组患者中，确诊的ORR为36.8%(7/19)，而接受连续给药的患者的确认ORR为19.2%(5/26)。在接受间歇给药的可评估疗效的患者中，USC和卵巢癌的确认ORR分别为50%和30.8%。89%接受间歇给药计划的卵巢癌和南加州大学患者的目标病变比他们的基线扫描有所减少。在这一亚组中，接受间歇给药计划的患者的中位随访时间为4.4个月，截至2023年6月2日，63%(12/19)的患者仍在接受治疗。2023年11月6日，我们公布了这项试验的最新数据。2023年10月25日在同一组患者(卵巢癌和南加州大学患者)中，2023年6月2日可进行应答评估的数据显示，这些患者的ORR继续为36.8%(7/19)。与2023年6月2日的数据相比，这一亚组患者的中位数随访时间增加到9.2个月，强积金计划增加到6.5个月。截至2023年9月27日，azenosertib继续表现出良好的安全性和

耐受性简档，增加了可评估安全性的患者和更长的随访时间。我们预计在2024年下半年公布这项试验的最终结果。

锌-d5(bcl2抑制剂)

锌-d5是一种潜在的类中最好的、选择性的、口服的bcl2小分子抑制剂。BCL-2是一种蛋白质，在细胞死亡的调节中起着关键作用，也就是众所周知的细胞凋亡。Bcl2的过度表达在多种癌症类型中经常被检测到，它可以阻止癌细胞的凋亡。利用我们的药物化学专业知识，我们设计的ZN-D5具有一流的效力、选择性和PK特性。在对R/R AML(ZN-d5-004C)患者进行的1/2期剂量递增临床试验中，正在对锌-d5与氮烯舒替联合进行评估。这项试验的第一阶段将逐步增加这两种药物的剂量，以确定组合的剂量，这将在第二阶段扩大队列中进行评估(S)。这项研究预计将招募大约100名患者。这项临床试验得到了临床前模型的支持，这些模型表明，ZN-d5与azenosertib的组合在包括R/R AML在内的几个适应症中产生了显著的活性增强，与将这两种候选产品中的任何一种作为单一药物显示的活性相比。临床前模型也表明，ZN-d5与氮杂塞替联合在小鼠中的耐受性良好。我们相信我们是唯一一家在临床开发中同时拥有WEE1和BCL-2抑制剂的公司。我们预计将在2024年下半年公布这项试验的初步数据。

流动性概述

自成立以来，我们的业务仅限于组织和配备我们的公司、业务规划、筹集资金、建立我们的知识产权组合以及对我们的产品线进行研究和开发。我们没有任何产品被批准用于商业销售，也没有从产品销售中获得任何收入。我们不会从产品销售中获得收入，除非我们成功完成临床开发，获得监管部门对我们一个或多个候选产品的批准，并将其商业化。我们将需要筹集大量额外资本，以支持我们的持续运营和实施我们的增长战略。

自成立以来，我们发生了重大的运营亏损。截至2023年12月31日的一年中，我们的净亏损为2.923亿美元。截至2023年12月31日，我们的累计赤字为8.886亿美元。我们预计在可预见的未来将继续产生巨额费用和运营亏损。截至2023年12月31日，我们拥有4.829亿美元的现金、现金等价物和有价证券。我们相信，我们现有的现金、现金等价物和有价证券

2023年12月31日将足以满足我们到2026年的运营费用和资本支出要求。我们基于的这些估计可能被证明是不准确的，我们可以比预期更快地利用我们可用的资本资源。

许可协议和战略协作

Recurium IP Holdings，LLC许可协议

2014年12月，我们的全资子公司Zeno PharmPharmticals，Inc.与Recurium IP签订了Recurium协议，该协议随后进行了修订，根据该协议，Zeno PharmPharmticals，Inc.获得了Recurium IP拥有或控制的某些知识产权的全球独家许可，以开发和商业化用于治疗或预防疾病(提供止痛除外)的药品。在本年报10-K表格其他部分披露若干公司重组后，我们的全资附属公司ZMI成为Rurium协议的Zentalis缔约方。ZMI根据《递归协议》独家许可的知识产权包括某些涵盖azenosertib和ZN-d5的知识产权。ZMI有权根据递归协议再许可其权利，但须受某些条件的限制。ZMI被要求使用商业上合理的努力来开发和商业化至少一种产品，该产品包含或含有调节十种特定生物靶标之一的化合物，并执行某些开发活动。

根据Recurium协议的条款，ZMI有义务支付开发和监管里程碑付款，支付净销售额的特许权使用费，并就含有或含有调节十种特定生物靶标之一的化合物(包括azenosertib和ZN-d5)的产品进行某些再许可付款。ZMI有义务为每个此类许可产品支付高达4450万美元的开发和监管里程碑付款。此外，ZMI有义务为某些用于动物的特许产品支付高达15万美元的里程碑式付款。ZMI还有义务为此类授权产品的销售支付中高个位数百分比的版税。此外，如果ZMI选择将其在Recurium协议下独家许可的某些专利项下的权利再许可或转让给任何第三方，则ZMI必须向Recurium IP支付与此类交易相关的某些再许可收入的20%。

Recurium协议将于2032年12月21日晚些时候到期，并在每个国家/地区的基础上，在该国所有许可产品的最后一个到期许可使用费期限届满之日到期，除非任何一方提前因原因或破产事件终止。

辉瑞开发协议

葛兰素史克临床试验合作与供应协议

2021年4月，我们与葛兰素史克签订了一项临床试验合作和供应协议，根据该协议，我们正在评估azenosertib和niraparib的组合，niraparib是GSK的聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂，用于治疗前列腺癌患者。根据这项协议，我们负责相关研究的进行和费用，并在由我们的代表和GSK代表组成的联合开发委员会的监督下每季度举行一次会议。葛兰素史克正在为合作提供niraparib，我们不承担任何费用。我们被要求在研究完成后向GSK提供临床数据和其他报告。

这项协议不授予参与未来临床试验的任何第一谈判权，任何一方都没有授予另一方在任何其他临床研究中评估各自化合物的额外权利或能力，无论是作为单一疗法还是与任何其他产品或化合物在任何治疗领域的组合。

与葛兰素史克的协议将在双方完成协议项下的所有义务或由任何一方终止时失效。我们和葛兰素史克各自有权因对方的实质性违约而终止协议。此外，如果任何一方出于安全考虑，或者如果任何一方出于医疗、科学、法律或其他原因而决定停止开发自己的化合物，或者如果监管当局采取任何行动阻止该方为研究提供其化合物，或者在另一方受到特定约束的情况下，协议可由任何一方终止。

破产、资不抵债或类似情况。如果葛兰素史克以书面形式通知我们，它合理且善意地认为niraparib正被以不安全的方式使用，并且我们未能纳入解决该问题的更改，并且该问题在提交给适当的各方后无法得到解决，GSK也有权终止本协议。

免疫组许可协议

2024年1月5日，我们与免疫公司签订了一项独家的全球许可协议，根据该协议，免疫公司获得了美国ZPC-21(现在称为IM-1021)、具有同类最佳潜力的临床前ROR1 ADC以及我们专有的ADC平台技术的许可。根据交易条款，我们收到了3500万美元的现金和免疫公司普通股的预付款。除了中高个位数的版税外，我们有资格为ZPC-21和其他使用许可平台技术的产品获得高达2.75亿美元的里程碑付款。

我们运营结果的组成部分

收入

迄今为止，我们尚未产生任何收入，我们预计在可预见的未来不会从产品销售中产生任何收入。我们已经产生并可能在未来产生来自合作协议下收到的付款的收入，其中包括预付费、许可费、基于里程碑的付款以及研发工作的报销。

研究和开发费用

研究和开发费用主要包括我们的研究活动产生的成本，包括我们的发现努力和我们的候选产品开发，包括：

•从事研究和开发职能的人员的薪金、福利和其他相关费用，包括基于股票的薪酬费用；

•根据与第三方的协议产生的费用，包括代表我们进行研究、临床前活动和临床试验的CRO和其他第三方，以及生产用于我们临床前研究和临床试验的药物材料的CMO；

•外部咨询人的费用，包括他们的费用、股票薪酬和相关旅费；

•实验室供应以及获取、开发和制造临床前研究和临床试验材料的成本；

•为用于研究和开发活动的知识产权支付许可费；以及

•分摊的设施租金和维修费以及其他业务费用。

我们按所发生的费用来支付研究和开发费用。在某些合作安排下报销的研究和开发费用被记为研究和开发费用的减少额，并在发生相关费用的期间确认。

我们按候选产品或开发计划跟踪外部开发成本，但不会将人员成本、根据我们的许可安排支付的一般许可证付款或其他内部成本分配给特定开发计划或候选产品。这些费用包括在下表中未分配的研究和开发费用中。

下表按候选产品或开发计划汇总了我们的研发费用：


	截至十二月三十一日止的年度：
	2023		2022
	(单位：千)
偶氮塞替布	$	67,019	$	48,841
锌-d5	16,888		19,385


未分配的研究和开发费用	105,683		104,508
研发费用总额	$	189,590	$	172,734

研发活动是我们商业模式的核心。处于临床开发后期阶段的候选产品通常比处于临床开发早期阶段的候选产品具有更高的开发成本，这主要是由于

后期临床试验规模和持续时间的增加。我们预计，在可预见的未来，我们的研发费用将继续大幅增加，并将占我们总支出的更大比例，因为我们完成了正在进行的临床试验，启动了新的临床试验，继续发现和开发更多的候选产品，并为成功完成临床开发的任何候选产品准备了监管文件。

我们的候选产品能否成功开发具有很大的不确定性。目前，我们不能确定我们的候选产品或我们可能开发的任何其他候选产品的现有和未来临床试验的持续时间和成本，或者我们是否、何时或在多大程度上将从我们获得市场批准的任何候选产品的商业化和销售中产生收入。我们可能永远不会成功地获得任何候选产品的上市批准。我们的候选产品和未来可能开发的任何其他候选产品的临床试验和开发的持续时间、成本和时间将取决于各种因素，包括：

•每名患者的试验成本；

•参加每项试验的患者人数；

•批准所需的试验次数；

•包括在试验中的地点数目；

•在哪些国家进行试验；

•登记符合条件的患者所需的时间长度；

•患者的辍学率或中途停用率；

•临床试验的任何延误，包括全球宏观经济环境造成的延误；

•监管机构要求的潜在额外安全监测；

•患者参与试验和随访的持续时间；

•候选产品的开发阶段；

•候选产品的有效性和安全性。

•临床试验设计和患者参保率的不确定性；

•我们候选产品的实际成功概率，包括安全性和有效性、早期临床数据、竞争、制造能力和商业可行性；

•重大的和不断变化的政府监管和监管指导；

•任何上市批准的时间和收据；

•提起、起诉、抗辩和执行任何专利权利要求和其他知识产权的费用；以及

•我们吸引和留住技术人才的能力。

对于候选产品的开发，这些变量中的任何一个的结果的变化可能意味着与该候选产品的开发相关的成本和时间的重大变化。例如，如果FDA或其他监管机构要求我们进行超出我们预期的完成候选产品临床开发所需的临床试验，或者如果由于患者登记或其他原因导致我们的临床试验出现重大延误，我们将被要求花费大量额外的财政资源和时间来完成临床开发。

一般和行政费用

一般和行政费用主要包括行政、财务、业务发展和行政职能人员的工资和其他相关费用，包括基于股票的薪酬。一般和行政费用还包括与知识产权和公司事务有关的法律费用；会计、审计、税务和咨询服务的专业费用；保险费；差旅费用；与设施有关的费用，其中包括直接折旧费用、设施租金和维护分配费用以及其他业务费用。

我们预计，随着我们增加员工人数，以支持与我们的临床阶段计划相关的研究和开发活动，以及我们可能开发的任何其他候选产品，未来我们的一般和管理费用将会增加。我们还预计与上市公司相关的费用将会增加，特别是现在我们不再是一家新兴的成长型公司，包括与遵守纳斯达克和美国证券交易委员会要求相关的会计、审计、法律、监管和税务相关服务的成本；董事和高管保险成本；以及投资者和公关成本。

利息收入

利息收入包括现金、现金等价物及可供出售有价证券所赚取的利息。

所得税

自成立以来，我们和我们的公司子公司在某些司法管辖区产生了累积的联邦，州和外国净经营亏损，由于在各自的结转期内利用这些税收属性的不确定性，我们没有记录任何净税收优惠。

经营成果

截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度比较

下表概述我们截至2023年及2022年12月31日止年度的经营业绩，连同该等项目的变动（以美元计）：


	截至十二月三十一日止的年度：
	2023		2022		增加 (减少)
	(单位：千)
运营费用
研发	$	189,590	$	172,734	$	16,856
Zentera过程中研发	45,568		—		45,568
一般和行政	64,351		54,553		9,798
总运营费用	299,509		227,287		72,222
运营亏损	(299,509)		(227,287)		(72,222)
投资和其他收入，净额	22,617		5,987		16,630

所得税前净亏损	(276,892)		(221,300)		(55,592)
所得税优惠	(601)		(469)		(132)
权益损失法投资	16,014		16,282		(268)
净亏损	(292,305)		(237,113)		(55,192)
非控股权益应占净亏损	(114)		(307)		193
可归因于Zentalis的净亏损	$	(292,191)	$	(236,806)	$	(55,385)

收入

在截至2023年12月31日和2022年12月31日的几年里，我们没有产生任何收入。

研究和开发费用

截至2023年12月31日的一年，研发费用为1.896亿美元，而截至2022年12月31日的一年为1.727亿美元。1,690万美元的增长主要是由于与2023年6月终止的与Zentera的成本分摊关系相关的支出增加了750万美元，与人员支出相关的支出增加了740万美元，其中，非现金股票薪酬支出增加了580万美元，设施和管理费用增加了280万美元，咨询费用增加了280万美元。这些增加被协作费用、用品和其他费用分别减少280万美元和90万美元部分抵消。

Zentera正在进行的研发费用

截至2023年12月31日的一年，Zentera正在进行的研究和开发费用为4560万美元，而截至2022年12月31日的一年为零。这一增长是由于在截至2023年12月31日的年度内，我们终止与Zentera的合作而向Zentera转移了4560万美元的现金和非现金对价，用于正在进行的研究和开发。

一般和行政费用

截至2023年12月31日的年度的一般和行政费用为6440万美元，而截至2022年12月31日的年度为5460万美元。增加980万美元的主要原因是490万美元的非现金经营租赁减值费用，510万美元与人事费用有关的增加，其中370万美元与非现金股票薪酬支出有关，140万美元与外部服务有关。设施和间接费用及其他费用减少160万美元，部分抵消了这一减少额。

投资和其他收入，净额

截至2023年12月31日的一年，投资和其他收入为2260万美元，而截至2022年12月31日的一年为600万美元。1,660万美元的增长主要是由于我们投资的有价证券回报率较高。

流动性与资本资源

自成立以来，我们的业务仅限于组织和配备我们的公司、业务规划、筹集资金、建立我们的知识产权组合以及对我们的产品线进行研究和开发。我们没有任何获准商业销售的产品，也没有从产品销售中产生任何收入，我们发生了重大的运营亏损。我们预计，在可预见的未来，随着我们研究计划和候选产品的临床前和临床开发，我们将招致巨额费用和运营亏损。我们预计，由于为我们当前和未来的研究计划和候选产品进行更多的临床前研究和临床试验，与CMOS签订合同支持临床前研究和临床试验，扩大我们的知识产权组合，以及为我们的运营提供一般和管理支持，我们的研发以及一般和管理成本将会增加。

因此，我们将需要筹集大量额外资本，以支持我们的持续运营和实施我们的增长战略。在我们能够从产品销售中获得可观收入之前，我们计划通过出售股权、债务融资或其他资本来源(可能包括与其他公司的合作或其他战略交易)来为我们的运营提供资金。不能保证我们将在需要时成功地获得足够的资金，以我们可以接受的条件或根本不能为我们的业务提供资金，特别是在全球宏观经济环境以及通胀和利率上升的情况下。如果我们无法在需要时获得足够的额外资金，我们可能不得不大幅推迟、缩减或停止一个或多个候选产品的开发和商业化，或者推迟我们对潜在许可证内或收购的追求。

由于与开发和商业化治疗药物相关的许多风险和不确定性，我们无法预测增加费用的时间或金额，也无法预测我们何时或是否能够实现或保持盈利。即使我们能够从产品销售中获得收入，我们也可能无法盈利。如果我们无法实现盈利或无法持续盈利，那么我们可能无法继续按计划运营，并被迫减少或终止我们的运营。

我们目前没有任何批准的产品，也从未从产品销售中获得任何收入。到目前为止，我们主要通过出售股权证券来为我们的运营提供资金。从成立到2023年12月31日，我们通过出售普通股和可转换优先股的股票总共筹集了12亿美元的毛收入。截至2023年12月31日，我们拥有2800万美元的现金和现金等价物，4.549亿美元的有价证券，以及8.886亿美元的累计赤字。我们在主要金融机构的账户中保留了大部分现金和现金等价物，我们在这些机构的存款超过了保险限额。市场状况可能会影响这些机构的生存能力。如果我们维持现金和现金等价物的任何金融机构倒闭，不能保证我们能够及时或根本不能获得未投保的资金。任何无法获得或延迟获得这些资金的情况都可能对我们的业务和财务状况造成不利影响。截至2023年12月31日，我们没有负债。

自动柜员机计划

2021年5月，我们与Leerink Partners LLC签订了一份销售协议或销售协议，根据该协议，我们可以根据我们于2021年5月4日提交给美国证券交易委员会的S-3表格(文件编号333-255769)的登记声明，不时在“在市场”发行和销售总价值不超过2亿美元的普通股或自动取款机。根据销售协议，普通股的销售(如果有的话)可以在证券法第415(A)条定义的“按市场发售”的销售中进行，包括通过纳斯达克全球市场或任何其他现有的普通股交易市场直接进行的销售。于截至2023年12月31日止年度内，吾等并无根据销售协议出售任何普通股。截至2023年12月31日，根据销售协议，我们仍有1.403亿美元的普通股可供出售。

现金流

下表汇总了本报告所述期间的现金来源和用途：


	截至十二月三十一日止的年度：
	2023		2022
	(单位：千)
用于经营活动的现金净额	$	(207,822)	$	(163,751)
用于投资活动的现金净额	(44,458)		(114,180)
融资活动提供的现金净额	237,303		261,043
现金、现金等价物和限制性现金净(减)增	$	(14,977)	$	(16,888)

经营活动

我们从一开始就蒙受了损失。截至2023年12月31日止年度，经营活动中使用的现金净额为2.078亿美元，主要包括我们因主要产品候选人的研究活动相关费用而产生的净亏损2.923亿美元，以及发生的一般和行政费用，以及590万美元的运营资产和负债变化，但被7860万美元的非现金调整部分抵消。

截至2022年12月31日止年度，经营活动中使用的现金净额为1.638亿美元，主要包括我们为主要产品候选人发生的与研究活动相关的费用以及一般和行政费用而产生的净亏损2.371亿美元，但被1330万美元的运营资产和负债变化以及6010万美元的非现金调整部分抵消。

投资活动

在截至2023年12月31日的一年中，用于投资活动的现金净额为4,450万美元，原因是投资了5.492亿美元的超额现金以及购买了60万美元的房地产和设备，但部分被5.053亿美元的有价证券到期收益所抵消。

截至2022年12月31日的年度，用于投资活动的现金净额为1.142亿美元，可归因于投资5.332亿美元的超额现金以及购买250万美元的房地产和设备，但被4.215亿美元的有价证券收益部分抵消。

融资活动

截至2023年12月31日的一年中，融资活动提供的现金净额为2.373亿美元，主要用于2023年6月的后续发行，提供了2.357亿美元的现金净额。另有160万美元来自根据股权激励计划发行普通股。

在截至2022年12月31日的年度内，融资活动提供的现金净额为2.61亿美元，主要涉及2022年5月的后续发行，提供了1.888亿美元的现金净额，2022年4月向辉瑞公司的直接发行，提供了2050万美元的现金净额，以及根据销售协议出售的股票，提供了4860万美元的净收益。在从辉瑞公司获得的2500万美元的总收益中，有420万美元的收益超出了投资当日我们普通股的公允价值。另有310万美元来自根据股权激励计划发行普通股。

资金需求

我们的运营费用预计将在未来大幅增加，与我们正在进行的活动有关。

具体地说，我们的支出将随着以下方面的增加而增加：

•推进肿瘤适应症治疗用药氮塞替布和ZN-d5的临床开发；

•继续其他当前和未来研究计划和候选产品的临床前和临床开发，以及(如果适用)与我们的候选产品和未来候选产品相关的生物标记物的诊断工具；

•授权或获得其他产品、候选产品或技术的权利；

•维护、扩大和保护我们的知识产权组合；

•雇用更多人员，包括研究、制造、监管和临床开发方面的人员以及管理人员；

•为成功完成临床开发的任何候选产品寻求监管批准，并在必要时寻求与此类候选产品相关的生物标志物的诊断工具；以及

•扩大我们的运营、财务和管理系统，增加人员，包括支持我们作为上市公司运营的人员。

截至2023年12月31日，我们的流动和长期租赁负债分别为260万美元和4320万美元。我们相信，截至2023年12月31日，我们现有的现金、现金等价物和有价证券将足以支付我们到2026年的运营费用和资本支出要求。我们基于的这些估计可能被证明是不准确的，我们可以比预期更快地利用我们可用的资本资源。

由于与药品的研究、开发和商业化相关的许多风险和不确定性，很难确定地估计我们所需的营运资金数额。我们未来的拨款需求将视乎多项因素而定，包括：

•我们针对氮胞苷和ZN-D5的临床试验的进展、成本和结果；

•在我们未来启动的其他研究计划中的额外研究和临床前研究的进度、成本和结果，以及如果需要，与我们的产品候选和未来产品候选相关的生物标记物的诊断工具；

•与我们的候选产品和其他项目相关的工艺开发和制造扩大活动的成本和时机，因为我们在临床前和临床开发过程中推进了这些项目；

•我们建立和维持战略合作、许可或其他协议以及此类协议的财务条款的能力；

•我们在多大程度上对其他产品、候选产品或技术进行许可或获得权利；

•准备、提交和起诉专利申请、维护和保护我们的知识产权以及就任何与知识产权有关的索赔进行抗辩的成本和时间；以及

•我们吸引和留住技术人才的能力。

此外，我们的经营业绩可能会在未来发生变化，我们可能需要额外的资金来满足与此类运营计划相关的运营需求和资本要求。

在我们能够从产品销售中获得可观的收入之前，我们计划通过出售股权、债务融资或其他资本来源(可能包括与其他公司的合作或其他战略交易)来为我们的运营提供资金。

我们目前没有信贷安排，也没有承诺的资金来源。在我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本的情况下，您的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他优惠，对您作为普通股股东的权利产生不利影响。债务融资和优先股融资可能涉及的协议包括限制或限制我们采取具体行动的能力的契约，例如招致额外债务、进行资本支出或宣布股息。如果我们通过其他第三方资金、合作协议、战略联盟、许可安排或营销和分销安排筹集额外资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入来源、研究计划或候选产品的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可证。如果我们无法在需要时通过股权或债务融资筹集更多资金，我们可能会被要求推迟、限制、减少或终止我们的产品开发或未来的商业化努力，或者授予我们开发和营销我们本来更愿意开发和营销的产品或候选产品的权利。

关键会计估计

我们管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析是以我们的财务报表为基础的，这些报表是根据美国公认的会计原则编制的。在编制我们的财务报表和相关披露时，我们需要作出估计和假设，以影响我们财务报表中报告的资产和负债、成本和费用以及或有资产和负债的披露。我们的估计是基于历史经验、已知趋势和事件以及我们认为在这种情况下合理的各种其他因素，这些因素的结果构成了对携带的判断的基础。

从其他来源看不出来的资产和负债的价值。我们在持续的基础上评估我们的估计和假设。在不同的假设或条件下，我们的实际结果可能与这些估计不同。

虽然我们的主要会计政策在本年度报告10-K表格中其他地方的经审核综合财务报表附注中有更详细的描述，但我们认为以下会计政策对我们编制财务报表时使用的判断和估计最关键。

研究和开发费用--临床试验应计项目

方法论

判断和不确定性

如果实际结果与假设不同，则影响

我们所有的临床试验都是在CRO和其他供应商的支持下进行的。我们根据每项试验完成的估计工作量计算CRO和其他供应商进行的临床试验活动的成本。

对于临床试验费用，在估算应计费用时使用的重要因素包括登记的患者数量、为每个患者进行的活动、活跃的临床站点的数量以及患者将参加试验的持续时间。我们通过内部审查、与CRO的通信和合同条款的审查，尽可能地监测患者的登记水平和相关活动。

我们的估计是基于当时可获得的最佳信息。然而，我们可能会获得更多信息，这可能会让我们在未来做出更准确的估计。如果我们不确定我们已经开始产生的成本，或者如果我们低估或高估了所提供的服务的水平或这些服务的成本，我们的实际支出可能与我们的估计不同。在截至2023年12月31日或2022年12月31日的年度内，没有出现这样的重大变化。

基于股份的支付

方法论

判断和不确定性

如果实际结果与假设不同，则影响

我们维持股权激励计划，其中规定了基于股票的奖励，包括股票期权、限制性股票单位或RSU、限制性股票和业绩奖励。我们还维护员工股票购买计划。我们使用布莱克-斯科尔斯模型来确定股票期权奖励和业绩奖励在授予之日的公允价值。我们使用授予日我们普通股的收盘市值来确定授予日的限制性股票奖励的公允价值。

期权定价模型和普遍接受的估值技术要求管理层做出假设，并应用判断来确定我们奖励的公允价值。这些假设和判断包括估计我们股票价格的未来波动性、预期股息收益率和未来员工的股票期权行使行为。这些假设的变化可能会对公允价值估计产生重大影响。

我们目前认为，我们用来确定基于股票的薪酬支出的估计或假设没有合理的可能性发生重大变化。然而，如果实际结果与我们的估计或假设不一致，我们可能会面临基于股份的薪酬支出的变化，这可能是重大的。

如果实际结果与使用的假设不一致，我们财务报表中报告的基于股份的薪酬支出可能不代表基于股份的薪酬的实际经济成本。在截至2023年12月31日的一年中，我们的基于股票的薪酬支出变化10%，将影响2023年的税前收益约550万美元。

近期会计公告

有关2023年采用或尚未要求实施并可能适用于我们未来业务的某些会计准则的进一步信息，请参阅本年度报告(Form 10-K)中其他部分包含的经审计综合财务报表的附注2。

第7A项。关于市场风险的定量和定性披露。

我们在正常的业务过程中面临着市场风险。这些风险主要包括利率敏感性和通胀。截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日，我们分别持有2800万美元和4310万美元的现金和现金等价物。我们通常将现金存放在计息货币市场账户中。我们对市场风险的主要敞口是利率敏感性，利率敏感性受到美国利率总体水平变化的影响。由于我们现金等价物的短期到期日和我们投资的低风险状况，利率立即变化100个基点不会对我们的现金等价物的公平市场价值产生实质性影响。

项目8.财务报表和补充数据

根据本项目8规定须提交的财务报表附于本报告之后。这些财务报表的索引载于本年度报告表格10-K第四部分第15项。

第九项会计和财务披露方面的变更和分歧。

没有。

第9A项。控制和程序。

对控制和程序有效性的固有限制

在设计和评估我们的披露控制和程序时，管理层认识到，任何控制和程序，无论设计和操作多么良好，都只能为实现预期的控制目标提供合理的保证。此外，披露控制和程序的设计必须反映这样一个事实，即存在资源限制，要求管理层在评估可能的控制和程序相对于其成本的益处时作出判断。

信息披露控制和程序的评估

我们的管理层在首席执行官和首席财务官的参与下，在本年度报告10-K表格所涵盖的期间结束时评估了我们的披露控制和程序的有效性(如《交易法》规则13a-15(E)和15d-15(E)所定义)。基于这一评估，我们的首席执行官和首席财务官得出结论，截至2023年12月31日，我们的披露控制和程序在合理的保证水平下是有效的。

管理层财务报告内部控制年度报告

我们的管理层负责建立和维护对财务报告的充分内部控制，这一术语在《交易法》规则13a-15(F)和15d-15(F)中有定义。在我们管理层(包括首席执行官和首席财务官)的监督和参与下，我们根据特雷德韦委员会赞助组织委员会发布的《内部控制-综合框架(2013)框架》对我们的财务报告内部控制的有效性进行了评估。根据这一框架下的评估，我们的首席执行官和首席财务官得出结论，我们对财务报告的内部控制于2023年12月31日生效。

我们截至2023年12月31日的财务报告内部控制的有效性也已由我们的独立注册会计师事务所安永会计师事务所审计，其报告如下所述。

财务报告内部控制的变化

在管理层根据交易法第13a-15(D)或15d-15(D)规则进行的评估中发现，在截至2023年12月31日的季度内，我们对财务报告的内部控制(定义见交易法第13a-15(F)和15d-15(F)条)没有发生重大影响或合理地很可能对财务报告的内部控制产生重大影响的变化。

独立注册会计师事务所报告

致Zentalis制药公司的股东和董事会。

财务报告内部控制之我见

我们审计了Zentalis Pharmaceuticals，Inc.截至2023年12月31日，根据特雷德韦委员会赞助组织委员会发布的内部控制综合框架（2013年框架）（COSO标准）制定的标准，对财务报告进行内部控制。我们认为，Zentalis Pharmaceuticals，Inc. (the截至2023年12月31日，本公司（“本公司”）根据COSO准则在所有重大方面对财务报告保持有效的内部控制。

我们还根据美国上市公司会计监督委员会（PCAOB）的标准，审计了公司截至2023年12月31日和2022年12月31日的合并资产负债表，我们对贵公司截至2023年12月31日止三个年度各期的合并经营报表、综合亏损、股东权益变动和现金流量以及相关附注和我们日期为2024年2月27日的报告发表了无保留意见。

意见基础

本公司管理层负责维持有效的财务报告内部控制，并负责评估随附的《管理层财务报告内部控制年度报告》中财务报告内部控制的有效性。我们的责任是根据我们的审计，对公司财务报告的内部控制发表意见。我们是一家在PCAOB注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会和PCAOB的适用规则和法规，我们必须与公司保持独立。

我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些标准要求我们计划和执行审计，以获得合理的保证，以确定财务报告的有效内部控制是否在所有重要方面都得到了维护。

我们的审计包括了解财务报告的内部控制，评估存在重大弱点的风险，根据评估的风险测试和评估内部控制的设计和运作有效性，以及执行我们认为在情况下必要的其他程序。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。

财务报告内部控制的定义及局限性

公司对财务报告的内部控制是一个程序，旨在根据公认的会计原则，为财务报告的可靠性和为外部目的编制财务报表提供合理保证。公司对财务报告的内部控制包括下列政策和程序：(1)关于保存合理详细、准确和公平地反映公司资产的交易和处置的记录；(2)提供合理的保证，即交易被记录为必要的，以便按照公认的会计原则编制财务报表，公司的收入和支出仅根据公司管理层和董事的授权进行；(三)提供合理保证，防止或及时发现可能对财务报表产生重大影响的未经授权收购、使用或处置公司资产。

由于其固有的局限性，财务报告的内部控制可能无法防止或发现错误陈述。此外，对未来期间进行任何有效性评估的预测都有可能因条件的变化而出现控制不足的风险，或者政策或程序的遵守程度可能会恶化。

/S/安永律师事务所

加利福尼亚州圣地亚哥

2月27日， 2024

项目9B。其他信息。

董事和军官贸易安排

在……上面2023年11月16日, 扬·斯克瓦尔卡, a 公司董事会成员, 通过规则10 b5 -1交易安排，旨在满足规则10 b5 -1（c）的肯定性辩护，以销售高达 11,368截至2024年12月31日的公司普通股。

在……上面2023年12月5日, 戴安娜·豪斯曼，然后是一个公司董事会成员自2024年1月19日起，本公司首席医疗官，通过规则10 b5 -1交易安排，旨在满足规则10 b5 -1（c）的肯定性辩护，以销售高达 13,244截至2025年5月31日的公司普通股。

项目9C。披露妨碍检查的外国司法管辖区。

不适用。

第三部分

项目10.董事、行政人员和公司治理