目录表

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美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格20-F

(标记一)

或

截至本财政年度止12月31日, 2023.

或

或

需要壳牌公司报告的事件日期__

委托文件编号：001-39997

Adagene Inc.

(注册人的确切姓名载于其章程)

不适用

(注册人姓名英文译本)

开曼群岛

(注册成立或组织的司法管辖权)

218号C14栋4楼

苏州工业园区星湖街道

苏州江苏省， 215123

中华人民共和国中国

(主要执行办公室地址)

罗彼得

首席执行官

+86-512-87773616

电子邮件：peter_luo@adagene.com

寄往上述公司的地址

(公司联系人姓名、电话、电子邮件和/或传真号码及地址)

根据该法第12(B)条登记或将登记的证券：

*不用于交易，但仅与美国存托股票在纳斯达克全球市场上市有关。

根据该法第12(G)条登记或将登记的证券：

无

(班级名称)

根据该法第15(D)条负有报告义务的证券：

无

(班级名称)

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说明截至年度报告所涉期间结束时发行人的每一类资本或普通股的流通股数量。

55,145,839于二零二三年十二月三十一日，每股面值0.0001美元的普通股。

如果注册人是证券法规则405中定义的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。

是☐       不是 ☒

如果本报告是年度报告或过渡报告，请用勾号表示注册人是否不需要根据1934年《证券交易法》第13或15(D)节提交报告。

是☐       不是 ☒

用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13条或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内是否符合此类提交要求。

是 ☒ 没有 ☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。

是 ☒ 没有 ☐

通过勾选标记来确定注册人是大型加速备案人、加速备案人、非加速备案人还是新兴成长型公司。参见《交易法》第12b—2条中对“大型加速申报人”、“加速申报人”和“新兴增长公司”的定义。检查一：

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如果一家新兴成长型公司按照美国公认会计原则编制其财务报表，请用复选标记表示注册人是否选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易法》第13（a）节规定的任何新的或修订的财务会计准则†。 ☐

通过复选标记检查注册人是否已提交报告并证明其管理层根据《萨班斯—奥克斯利法案》第404（b）条对财务报告内部控制有效性的评估（15 U.S.C. 7262（b））由编制或出具审计报告的注册会计师事务所执行。是的 ☐ 没有 ☒

如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用复选标记表示登记人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。☐

用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何执行人员在相关恢复期间根据第240.10D-1(B)条收到的基于激励的补偿进行恢复分析。☐

用复选标记表示注册人在编制本文件所包括的财务报表时使用了哪种会计基础：

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☒ 美国公认会计原则     

☐ 国际会计准则理事会发布的国际财务报告准则

☐ 其他

如果在回答前一个问题时勾选了“其他”，请用勾号表示登记人选择遵循哪个财务报表项目。

☐项目17 ☐项目18

如果这是一份年度报告，请用复选标记表示注册人是否为空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。

是☐ 没有 ☒

只适用于过去五年内参与破产程序的发行人

在根据法院确认的计划分配证券后，用复选标记表示注册人是否已提交1934年《证券交易法》第12、13或15(D)条要求提交的所有文件和报告。

是☐ 没有 ☐

†“新的或修订的财务会计准则”是指财务会计准则委员会在2012年4月5日之后发布的对其会计准则编纂的任何更新。

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引言

除文意另有说明外，并仅为本年度报告的目的：

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前瞻性信息

这份年度报告包含前瞻性陈述，反映了我们目前对未来事件的期望和看法。除历史事实以外的所有陈述均为前瞻性陈述。这些前瞻性陈述是根据修订后的《1934年证券交易法》或《交易法》第21E节中的“安全港”条款以及1995年的“私人证券诉讼改革法”作出的。这些声明涉及已知和未知的风险、不确定性和其他因素，包括但不限于天演药业证明其候选药物的安全性和有效性的能力；其候选药物的临床结果可能不支持进一步的开发或监管部门的批准；相关监管机构就天演药业候选药物的监管批准作出决定的内容和时间；天演药业的候选药物如果获得批准而获得商业成功的能力；天演药业获取和维护其技术和药物的知识产权保护的能力；天演药业对第三方进行药物开发、制造和其他服务的依赖；这些风险包括：天演药业有限的运营历史及获得额外运营资金和完成候选药物开发和商业化的能力；天演药业在现有战略合作伙伴或合作之外签订额外合作协议的能力；大范围卫生流行病的爆发对天演药业临床开发、商业和其他运营的影响；以及在天演药业提交给美国证券交易委员会的文件中“风险因素”部分更充分讨论的那些风险。这些已知和未知的风险、不确定性和其他因素可能会导致我们的实际结果、业绩或成就与前瞻性陈述中明示或暗示的结果、业绩或成就大不相同。在某些情况下，您可以通过“可能”、“将会”、“预期”、“预期”、“目标”、“估计”、“打算”、“计划”、“相信”、“可能”、“可能”、“继续”或其他类似的表述来识别这些前瞻性陈述。我们的这些前瞻性陈述主要基于我们目前对未来事件和财务趋势的预期和预测，我们认为这些事件和财务趋势可能会影响我们的财务状况、经营结果、业务战略和财务需求。这些前瞻性陈述包括但不限于关于以下方面的陈述：

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我们要提醒您不要过度依赖这些前瞻性声明，您应该结合本年度报告“第3项.关键信息-D.风险因素”中披露的风险因素以及我们提交给美国证券交易委员会或美国证券交易委员会的其他文件中概述的其他风险来阅读这些声明。这些风险并非包罗万象。我们在不断发展的环境中运营。新的风险不时出现，我们的管理层无法预测所有风险因素和不确定性，也无法评估所有因素对我们业务的影响，或任何因素或因素组合可能导致实际结果与任何前瞻性陈述中包含的结果大不相同的程度。我们通过这些警告性声明来限定我们所有的前瞻性声明。

你不应该依赖前瞻性陈述作为对未来事件的预测。除适用法律要求外，我们不承担更新或修改前瞻性陈述的任何义务。你应该完整地阅读这份年度报告和我们在这份年度报告中引用的文件，并理解我们未来的实际结果可能与我们预期的大不相同。

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4

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第I部分

项目1.董事、高级管理人员和顾问的身份

不适用。

第二项：报价统计和预期时间表

不适用。

项目3.关键信息

3.A. [已保留]

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3.b.资本化和负债

不适用。

3.C.提出和使用收益的理由

不适用。

3.风险因素

风险因素摘要

天演药业S股权证券的投资者投资的是一家开曼群岛控股公司的股权证券，而不是我们在中国或美国拥有大量业务的子公司的股权证券。天演药业为开曼群岛控股公司，其于中国的大部分业务透过其中国附属公司天演药业(苏州)有限公司进行。此外，天演药业有很大一部分业务是通过其美国子公司天演药业开展的。我们的企业集团不包括任何可变利益实体。这种结构给美国存托凭证和普通股投资者带来了独特的风险。在投资我们的美国存托凭证之前，您应该仔细考虑本年度报告中的所有信息。特别是，由于我们是一家在中国有大量业务的控股公司，您应该特别注意“4.A.--4.A.公司的历史和发展--近期的监管发展”，“3.D.风险因素--与在中国经营有关的风险”，包括但不限于“中国法律制度的不确定性，包括法律执行方面的不确定性，以及中国的政策、法律和法规的突然或意外变化可能对我们产生不利影响。”中国政府对在中国拥有实质性业务的公司(如我们)开展业务、接受外国投资或在美国或其他外国交易所上市的能力施加重大影响。例如，我们面临与离岸发行的监管审批、反垄断监管行动、对网络安全和数据隐私的监督以及PCAOB对我们的审计师缺乏检查相关的风险。此类风险可能导致我们的业务和/或我们的美国存托凭证的价值发生重大变化，或可能显著限制或完全阻碍我们向投资者提供或继续提供美国存托凭证和/或其他证券的能力，并导致该等证券的价值大幅缩水或一文不值。中国政府对我们的业务行为也有重大的监督和酌情决定权，因此可能在任何时候影响我们的运营，这可能会对我们的运营造成重大不利影响。中国政府最近公布了新的政策和声明，例如与离岸发行的监管审批和数据安全或反垄断问题有关的政策和声明，尽管没有特别针对我们的公司，但作为一个整体，我们不能排除它将发布关于我们经营的行业的法规或政策，这可能会对我们的业务、财务状况和运营业绩产生不利影响，对某些行业和其他中国发行人产生重大影响。此外，中国政府最近表示打算对海外证券发行和其他资本市场活动以及像我们这样的中国公司的外国投资施加更多的监督和控制。这些风险可能导致我们的业务和我们普通股或美国存托凭证的价值发生重大变化，或者可能显著限制或完全阻碍我们开展业务、接受外国投资、维持在纳斯达克或其他外汇上市、向投资者提供或继续提供证券以及导致此类证券的价值大幅缩水或变得一文不值。

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在投资普通股或美国存托凭证之前，您应仔细考虑本年报中的所有信息。以下是我们面临的主要风险和不确定因素的摘要，按相关标题编排。特别是，由于我们是一家在开曼群岛注册成立并在中国拥有大量业务的公司，您应特别注意标题为“项目3.主要信息-3.D.风险因素-与在中国经商有关的风险”和“项目3.关键信息-3.D.风险因素-与美国存托凭证相关的风险”的小节。

下面是我们面临的主要风险的摘要，按相关标题排列。

在中国经商的相关风险

与在中国开展业务相关的风险和不确定性包括但不限于以下几点：

与我们的财务前景和额外资本需求相关的风险

与我们的财务招股说明书和额外资本需求相关的风险和不确定因素包括但不限于：

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与我们候选产品的临床开发相关的风险

与我们候选产品的临床开发相关的风险和不确定性包括但不限于：

获得我们候选药物的监管批准的相关风险

与获得我们候选药物的监管批准相关的风险和不确定性包括但不限于以下几点：

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与我们的知识产权有关的风险

与我们的知识产权相关的风险和不确定因素包括但不限于：

与ADSS相关的风险

与美国存托证券有关的风险及不确定性包括但不限于以下各项：

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在中国经商的相关风险

与中国法律制度有关的不确定性，包括执法方面的不确定性，以及中国政策、法律及法规的突然或意外变动，均可能对我们造成不利影响。

我们在中国的业务受中国法律法规管辖。中华人民共和国法律制度是以成文法规为基础的民法制度。与普通法制度不同，大陆法系以前的法院判决可供参考，但其先例价值有限。此外，任何涉及(其中包括)外商在中国的投资和制造的新中国法律或中国法律法规的变更，可能对我们的业务以及我们在中国经营业务的能力产生重大不利影响。

有时，我们可能不得不诉诸行政和法院程序来维护我们的合法权利。中国的任何行政诉讼和法院诉讼都可能旷日持久，造成巨额成本和资源分流和管理注意力的转移。由于中国行政和法院当局在解释和实施法定条款和合同条款方面拥有重大的酌情决定权，因此可能更难评估行政和法院诉讼的结果以及我们在实践中享有的法律保障水平。这些不确定性可能会阻碍我们在中国执行合同的能力，并可能对我们的业务和运营结果产生实质性的不利影响。

此外，中国的法律体系在一定程度上是基于政府政策和内部规则，其中一些没有及时公布。因此，我们可能直到违反这些政策和规则后的某个时间才意识到我们违反了任何政策和规则。对我们的合同、财产和程序权利的这种不可预测性可能会对我们的业务产生不利影响，并阻碍我们继续运营和推进未来业务计划的能力。

中国政府对我们的业务进行重大监督，因此可能随时影响我们的营运，这可能对我们的营运造成重大不利影响。

中国政府对我们的业务进行重大监督，并可能随时干预或影响我们的营运，这可能对我们的营运造成重大不利影响。中国政府最近亦表示有意加强对海外及海外投资于中国发行人的上市监管，这可能会影响我们在国际资本市场筹集额外资金的能力。此外，中国政府最近公布了对教育及互联网行业等若干行业造成重大影响的新政策，我们不排除其未来将发布有关我们行业的法规或政策，对我们的业务、财务状况及经营业绩造成不利影响的可能性。任何此类行动都可能严重限制或完全阻碍我们向投资者提供或继续提供证券的能力，并导致该等证券的价值大幅下跌或一文不值。

然而，由于监管方面仍存在不确定性，我们不能向您保证我们将能够全面遵守新的法律法规，我们可能会被责令整改、暂停或终止任何被监管部门视为非法并受到实质性处罚的行为或服务，这些行为或服务可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景造成实质性损害。

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PCAOB历来无法检查我们的审计师为我们的财务报表所做的审计工作，而PCAOB过去无法对我们的审计师进行检查，使我们的投资者失去了此类检查的好处。

我们的核数师是独立注册的公共会计师事务所，其出具本年报其他部分所载审计报告，作为在美国上市的公司的核数师以及在PCAOB注册的事务所，须遵守美国法律，PCAOB根据该法律进行定期检查，以评估其是否符合适用的专业标准。审计师位于中国大陆，PCAOB历来无法在2022年之前进行彻底检查和调查。因此，我们和美国存托证券的投资者被剥夺了此类PCAOB检查的好处。由于PCAOB过去无法对中国大陆的审计师进行检查，因此评估我们独立注册会计师事务所的审计程序或质量控制程序的有效性，与接受PCAOB检查的中国大陆以外的审计师相比更为困难。2022年12月15日，PCAOB发布了一份报告，撤销了其2021年12月16日的决定，并将中国大陆和香港从其无法检查或调查完全注册的会计师事务所的司法管辖区名单中删除。然而，如果PCAOB在未来确定它不再有全面的权限来检查和调查中国大陆和香港的会计师事务所，而我们使用总部位于其中一个司法管辖区的会计师事务所对我们提交给美国证券交易委员会的财务报表出具审计报告，我们和我们的美国存托证券的投资者将再次失去PCAOB检查的好处，这可能导致美国存托证券的投资者和潜在投资者对我们的审计程序和报告的财务信息以及我们的财务报表的质量失去信心。

如果PCAOB无法全面检查或调查位于中国的审计师，我们的美国存托凭证可能会被禁止在未来在美国进行交易。美国存托凭证的退市或其被退市的威胁，可能会对您的投资价值产生实质性的不利影响。

根据HFCAA和2023年强制拨款法案，如果美国证券交易委员会确定我们提交的审计报告是由连续两年没有接受PCAOB检查的注册会计师事务所出具的，美国证券交易委员会将禁止我们的股票或美国存托凭证在美国国家证券交易所或场外交易市场交易。

2021年12月16日，PCAOB发布报告，通知美国证券交易委员会，PCAOB无法检查或调查总部设在内地中国和香港的完全注册的会计师事务所，我们的审计师受到这一确定的影响。2022年5月，在我们提交了截至2021年12月31日的财政年度Form 20-F年度报告后，美国证券交易委员会最终将我们列为HFCAA下委员会指定的发行商。2022年12月15日，PCAOB将内地中国和香港从无法检查或调查完全注册的会计师事务所的司法管辖区名单中删除。因此，在PCAOB发布任何新的决定之前，我们不会面临我们的证券受到HFCAA交易禁令的风险。

每年，PCAOB都会决定是否可以全面检查和调查中国大陆和香港等司法管辖区的审计事务所。如果PCAOB在未来确定其不再完全有权对中国大陆和香港的会计师事务所进行全面检查和调查，而我们使用总部位于其中一个司法管辖区的会计师事务所对我们提交给美国证券交易委员会的财务报表出具审计报告，在提交有关财政年度的20—F表格的年度报告后，我们将被确定为证监会识别的发行人。根据HFCAA，如果我们在未来连续两年被认定为证监会认定的发行人，我们的证券将被禁止在全国性证券交易所或美国场外交易市场交易。 如果我们的股票和美国存托证券被禁止在美国交易，我们无法确定我们是否能够在非美国交易所上市，也无法确定我们的股票市场是否会在美国境外发展。禁止在美国进行交易将大大削弱您在您希望出售或购买我们的ADS的能力，并且与退市相关的风险和不确定性将对我们的ADS的价格产生负面影响。此外，该禁令将严重影响我们按我们可接受的条款筹集资本的能力，或根本不会，这将对我们的业务、财务状况和前景产生重大不利影响。

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《加速控股外国公司会计法》的颁布将不受检查的年份从三年减少到两年，从而缩短了我们的美国存托证券被禁止在纳斯达克股票市场或场外交易或退市的时间。

2021年6月22日，美国参议院通过了一项法案，也被称为《加快外国公司问责法案》，以修订2002年《萨班斯-奥克斯利法案》(15 U.S.C.7214(I))第104(I)条，禁止任何注册人的证券在任何美国证券交易所上市或在场外交易，前提是注册人的财务报表的审计师在法律生效后没有连续两年接受PCAOB检查，而不是像HFCAA最初要求的那样连续三年。2022年2月4日，美国众议院通过了《2022年美国竞争法》，其中包括与参议院通过的法案完全相同的修正案。2022年12月29日，作为最近通过的2023财年综合支出立法的一部分，加速追究外国公司责任法案签署成为法律，该法案要求美国证券交易委员会禁止发行人的证券在美国市场交易，前提是美国证券交易委员会连续两年将发行人确定为委员会指定的发行人。

我们可能会受到限制，不能将我们的科学数据转移到国外。

2018年3月17日，中华人民共和国国务院办公厅颁布了《科学数据管理办法》，对科学数据进行了广义定义，并制定了科学数据管理的相关规则。根据《科学数据管理办法》，中国境内企业涉及国家秘密的任何科学数据，必须经政府批准，方可转移到境外或外方。此外，任何进行至少部分由中国政府资助的研究的研究人员，都必须提交相关科学数据，以供该研究人员所属实体管理，然后才能在任何外国学术期刊上发表该等数据。目前，由于“国家秘密”一词没有明确的定义，因此不能保证我们将科学数据(如我们在中国内部进行的临床前研究或临床试验的结果)发送到国外，或发送给我们在中国的外国合作伙伴，总是能获得相关批准。

此外，中国网信办于2019年6月发布了《个人信息跨境转移安全评估办法(征求意见稿)》，根据该办法，相关监管机构评估的可能危及国家安全、损害公共利益或未能有效保护个人信息安全的信息跨境转移将被禁止。2022年7月，CAC发布了《跨境数据传输安全评估办法》，不仅规范了个人信息跨境传输中触发强制安全评估的门槛，也规范了在一定情况下中国收集和生成的重要数据的跨境传输中触发强制性安全评估的门槛，后来在2024年3月生效的《促进和规范数据跨境流动的规定》中对此进行了修订。术语“重要数据”是指任何数据，如果发生篡改、损坏、泄露或非法获取或使用，可能会危及国家安全、经济运行、社会稳定、公共健康和安全等。鉴于政府机构在评估中将拥有完全的自由裁量权，尚不清楚我们的临床数据是否以及在多大程度上将被视为对国家或个人信息安全的危害。2024年3月，CAC发布了《关于促进和规范数据跨境流动的规定》，其中要求，如果公司未收到有关行业或地区当局关于其处理重要数据的通知，或某些类型的数据未被公开申报为重要数据，公司将免除仅基于重要数据因素提交安全评估声明的义务。由于该规定相对较新，其实际应用仍存在一定的不确定性。

如果我们未能遵守相关规定，例如获得患者授权使用、转移和检索他们的个人信息或数据，以及采取措施确保转移过程中个人信息或数据的安全，来自其他司法管辖区的跨境数据转移也可能受到限制。此外，个人资料的跨境转移因其性质而受不同司法管辖区的一般资料私隐规定所规限，因此，任何未能遵守资料私隐保护的行为，可能会导致我们的资料在不同司法管辖区之间转移受到限制。

如果我们不能及时获得必要的批准，或者根本不能，我们对候选产品的研究和开发可能会受到阻碍，这可能会对我们的业务、经营业绩、财务状况和前景产生实质性的不利影响。如果相关政府当局认为我们的科学数据传输违反了《科学数据措施》的要求，我们可能会受到这些政府当局的具体行政处罚。

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如果不遵守与隐私或数据安全相关的现有或未来法律法规，可能会导致政府采取执法行动，这可能包括民事或刑事罚款或处罚、私人诉讼、其他责任和/或负面宣传。遵守或不遵守此类法律可能会增加我们产品和服务的成本，限制其使用或采用，并以其他方式对我们的经营结果和业务产生负面影响。

全球收集、使用、保护、共享、转移和其他处理个人信息和重要数据的监管框架正在迅速演变，在可预见的未来可能仍然不确定。我们业务所在的几乎每个司法管辖区的监管机构都已实施并正在考虑多项有关数据保护的立法和监管建议。

中国的监管机构已经实施并正在考虑一系列有关数据保护的立法和监管建议。例如，2017年6月生效的中国《网络安全法》确立了中国首个国家级的“网络运营商”数据保护，其中可能包括中国境内所有连接互联网或其他信息网络或提供服务的组织。《网络安全法》要求网络运营商履行与网络安全保护有关的某些职能。此外，《网络安全法》对关键信息基础设施的网络运营商或CIIO提出了某些要求。例如，CIIOs在中国境内经营期间，一般应储存在中国境内收集和产生的个人信息和重要数据，并应履行网络安全法规定的若干安全义务，包括CIIOs在购买可能影响国家安全的网络产品或服务时应通过国家安全审查。此外，2021年6月10日由全国人民代表大会常务委员会颁布并于2021年9月1日生效的《中国数据安全法》概述了数据安全保护的主要制度框架。例如，《数据安全法》根据数据在经济社会发展中的重要性，以及当这些数据被篡改、销毁、泄露或者非法获取、使用时，对国家安全、公共利益或者个人或组织合法权益造成的危害程度，引入了数据分类和分级保护制度。“重要数据”的处理者须定期进行风险评估，并向相关监管机构提交评估报告。此外，《数据安全法》对可能影响国家安全的数据活动规定了国家安全审查程序。此外，中华人民共和国国务院于2021年7月30日颁布并于2021年9月1日生效的《关键信息基础设施安全保护条例》或《关键信息基础设施保护条例》规定了监管机构、社会和关键信息基础设施保护机构在保护关键信息基础设施或关键信息基础设施安全方面的义务和责任。根据《CII保护条例》，监管特定行业的监管机构应制定详细的指导方针，以认可各自行业的CII，CIIOs应通过履行某些规定的义务，承担保护CII安全的责任。例如，要求CIIO进行网络安全测试和风险评估，并将评估结果上报相关监管部门，并对发现的问题及时整改至少每年一次。

2021年7月6日，中共中央、国务院发布的《关于依法严厉打击非法证券活动的意见》要求，加快修订《关于加强证券境外发行上市监管机构保密和档案协调的规定》，完善数据安全相关法律法规，跨境数据流动和机密信息的管理。本集团已或预期将在网络安全法及数据安全法的范围内或除其外采纳多项法规、指引及其他措施，包括中国网络空间管理局或CAC及其他12个相关中国政府机关于二零二一年十二月公布的《网络安全审查办法》，其中规定（其中包括）：拥有一百万以上用户个人信息的"网络平台运营商"拟在境外上市，必须向网络安全审查办公室申请网络安全审查，中国有关政府部门确定某些网络产品、服务，或数据处理活动影响或可能影响国家安全。

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2024年3月，CAC发布了《促进和规范跨境数据流动的规定》，其中规定，除另有规定外，数据处理人员有下列情形之一的，应当申请跨境数据传输安全评估：(一)CIIO运营商出境转移个人信息或者重要数据；或者(二)CIIO运营商以外的数据处理者出境转移重要数据，或者自同年1月1日起，CIIO运营商以外的数据处理者出境转移100万人以上的个人信息(敏感个人信息除外)或1万人以上的敏感个人信息。

此外，CAC于2021年11月发布了《网络数据安全管理条例(征求意见稿)》或《数据安全条例草案》，其中重申，处理个人信息超过100万人的数据处理者如果打算在外国上市，必须完成网络安全审查，如果数据处理者进行影响或可能影响国家安全的数据处理活动，也应由该数据处理者申请网络安全审查。《数据安全条例》草案还要求，处理重要数据或证券在中国境外上市的数据处理者，应自行或通过第三方数据安全服务提供商进行年度数据安全评估，并将评估报告提交地方民航委机构。另请参阅“第四项.本公司资料-4.B.业务概览-法规-其他中华人民共和国政府法规-信息安全及数据保护条例”以作详细讨论。

截至本年度报告之日，现行法律、法规和监管制度下CIIO和重要数据的确切范围仍不清楚，当局可能在相关法律法规的解释和执行方面拥有广泛的自由裁量权。如果我们被视为CIIO，或者作为根据网络安全法、数据安全法和其他相关法律法规收集、使用和处理重要数据的运营商，我们可能需要履行或受到某些规定的义务，如果我们被发现违反了这些适用的法律法规，我们可能会受到行政处罚，包括罚款和暂停服务。我们也不能排除我们的某些客户可能被视为CIIO或处理重要数据的运营商，在这种情况下，如果我们的产品或服务或数据处理活动被视为与国家安全有关，我们需要在与这些客户签订协议之前提交网络安全审查，在此程序结束之前，客户将不被允许使用我们的产品或服务。如果审查当局认为我们的某些客户使用我们的服务涉及中断风险，容易受到外部攻击，或可能对国家安全的保护产生负面影响、损害或削弱，我们可能无法向该等客户提供我们的产品或服务，这可能对我们的运营结果和业务前景产生重大不利影响。

截至本年报日期，吾等未参与中国网信办发起的任何网络安全审查调查，未收到任何有关我司在纳斯达克上市地位的询问、通知、警告、处罚或监管部门对其上市地位的异议。然而，由于新法律法规的进一步颁布以及这些现有法律法规的修订、解释和实施仍存在不确定性，我们不能向您保证我们将能够全面遵守这些法规，我们可能会被责令纠正、暂停或终止任何被监管机构视为非法或不合规的行为或服务，并受到罚款和/或其他处罚。如果我们不能及时或根本解决这一问题，我们可能会被要求暂停或终止相关业务，或面临其他处罚，我们的业务、财务状况、经营业绩和前景可能会受到实质性损害。

此外，中国部分监管部门发布了《关于2021年严厉打击证券违法行为的意见》。这些意见要求加强对中国公司非法证券活动的监管和境外上市的监管，并提出采取有效措施。截至本年度报告之日，尚未就此类意见发布任何官方指导意见或相关实施细则，因此，现阶段对这些意见的解释和执行情况仍不明朗。我们不能向您保证，我们将不会被要求获得中国证监会以及可能的其他监管机构的预先批准，以在海外发行证券或维持我们的美国存托凭证在纳斯达克的上市状态。另见“--我们可能被要求获得中国证监会或其他中国政府机构的批准或完成与我们在海外发行证券有关的备案或其他要求，如果需要，我们无法预测我们是否能够获得此类批准或完成此类政府程序。

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此外，某些特定行业的法律法规会影响中国个人数据的收集和转移。例如，中国国务院颁布了《人类遗传资源管理条例》(于2019年7月生效)，凡涉及人类遗传资源的国际合作项目，须经国务院科学技术行政部门批准或备案，并额外批准任何出口或跨境转让人类遗传资源样本或人类遗传资源信息。此外，中国科技部于2023年7月发布了《人类遗传资源管理条例实施细则》，细化了HGR收集、保存、利用和对外提供所需进行伦理审查的相关要求。

这些法律的解释和适用可能与我们的做法不一致，可能导致人类遗传资源样本和人类遗传资源信息被没收，行政罚款或在最坏的情况下刑事处罚。此外，中国和其他地方对数据和个人信息保护法律的解释和应用往往不确定，而且不断变化。

我们从位于中国的附属公司收取的股息可能会按较高税率缴税，这可能会对我们可能支付给股东的股息（如有）金额造成重大不利影响。

根据《香港与中国避免双重征税安排》或《避免双重征税条约》，以及中华人民共和国国家税务总局于2009年2月20日发布的《关于执行税收协定中股息条款若干问题的通知》或《关于税收协定的通知》，如香港居民企业在紧接从中国公司获得股息前的十二个月期间内，一直拥有该公司25%以上的股权，则该股息的10%预扣税减为5%，惟有关中国税务机关酌情达成《避免双重征税条约》及其他适用中国法律项下的若干其他条件及规定。然而，根据税务协定通知，倘有关中国税务机关酌情厘定一间公司因主要由税务驱动的架构或安排而受惠于该等降低所得税税率，则中国税务机关可调整税务优惠待遇。根据国家税务总局于2018年2月3日发布并于2018年4月1日生效的《关于税务协定中受益所有人有关问题的通知》或第9号通知，在确定申请人为税务协定中与股息、利息或特许权使用费有关的税务处理时，将考虑几个因素，并根据具体案件的实际情况进行分析。倘香港附属公司被中国政府机关厘定为因主要由税务驱动的架构或安排而受惠于降低所得税税率，则中国附属公司向香港附属公司支付的股息将按较高税率缴税，这将对我们的财务及经营状况造成不利影响。

阁下于我们的美国存托证券及/或普通股的投资乃投资于开曼群岛控股公司的股本证券，而非我们在中国有实质业务营运的附属公司的股本证券。因此，您可能会遇到困难，以法律程序送达，执行外国判决或在中国对我们或我们的管理层提起诉讼。

Adagene Inc.为根据开曼群岛法律注册成立的控股公司，本身并无业务。其主要通过其在中国的子公司Adagene（Suzhou）Limited在中国开展大部分业务。此外，Adagene Inc.通过其美国子公司Adagene Incorporated在美国开展大部分业务。因此，美国存托证券或普通股的投资者并非购买我们在中国或美国有实质业务运营的附属公司的股本证券，而是购买开曼群岛控股公司的股本证券。此外，我们的部分高级行政人员及董事大部分时间居住在中国，部分高级行政人员及董事为中国公民。因此，我们的股东或投资者可能难以向我们或中国境内的人士送达法律程序。此外，中国与开曼群岛等许多国家和地区没有规定相互承认和执行法院判决的条约。因此，在中国承认及执行任何该等非中国司法管辖区法院就任何不受具约束力仲裁条文规限的事宜作出的判决可能会困难或不可能。

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在美国很常见的股东索赔，包括证券法集体诉讼和欺诈索赔，在中国通常很难在法律或实践中追究。例如，在中国，在获取股东调查或在中国境外提起诉讼所需的信息方面，存在着重大的法律和其他障碍。虽然中国地方当局可与其他国家或地区的证券监管机构建立监管合作机制，以实施跨境监管，但在缺乏相互及务实合作机制的情况下，与美国证券监管机构的监管合作效率并不高。根据于二零二零年三月生效的《中国证券法》第177条，境外证券监管机构不得在中国境内直接进行调查或取证活动。因此，未经中国证券监管机构和有关部门同意，任何组织和个人不得向境外提供与证券业务活动有关的文件和资料。另请参阅“第3项关键信息—风险因素—与ADS相关的风险—您在保护您的利益方面可能会遇到困难，并且您通过美国法院保护您的权利的能力可能会受到限制，因为我们是根据开曼群岛法律注册成立的。”

最近围绕中国在美国上市的公司的诉讼和负面宣传可能会导致我们受到更严格的监管审查，并对美国存托凭证的交易价格产生负面影响，并可能对我们的业务产生实质性的不利影响，包括我们的运营结果、财务状况、现金流和前景。

我们认为，围绕在美国上市的中国业务公司的诉讼和负面宣传对这些公司的股价产生了负面影响。多家股权研究机构在审查了中国公司的公司治理做法、关联方交易、销售做法和财务报表后，发布了关于这些公司的报告，这些报告导致美国国家交易所进行特别调查并暂停上市。对我们的任何类似审查，无论其缺乏价值，都可能导致管理资源和精力分流，为自己抵御谣言的潜在成本，美国存托股份交易价格的下降和波动，董事和高级管理人员保险费的增加，并可能对我们的业务产生不利影响，包括我们的运营结果、财务状况、现金流和前景。

美国和国际贸易政策的变化，特别是与中国有关的政策变化，可能会对我们的业务和经营业绩产生不利影响。

虽然跨境业务可能不是我们的重点领域，但如果我们未来计划在国际上拓展业务，政府在国际贸易方面的任何不利政策，如资本管制或关税，都可能影响对我们产品和服务的需求，影响我们的竞争地位，或者阻止我们在某些国家开展业务。如果实施任何新的关税、立法或法规，或者如果重新谈判现有的贸易协定，这些变化可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响。最近，国际经济关系紧张加剧，比如美国和中国之间的紧张关系。美国政府最近对从中国进口的某些产品征收并提议征收额外、新的或更高的关税，以惩罚中国的不公平贸易行为。中国的回应是对从美国进口的某些产品征收并提议征收额外、新的或更高的关税。经过数月的相互报复行动，2020年1月15日，美国与中国签订了《美利坚合众国与Republic of China人民经贸协定》，作为第一阶段贸易协议，于2020年2月14日生效。目前尚不清楚美国或其他国家政府将在国际贸易、与国际商业相关的税收政策或其他贸易事务方面采取哪些额外行动。美国和中国之间的政治紧张局势在新冠肺炎爆发期间以及在中华人民共和国全国人大就香港国家安全立法作出决定、美国财政部对香港特别行政区和中华人民共和国中央政府的某些官员实施制裁以及美国总裁于2020年8月发布行政命令禁止与某些中国公司及其各自的子公司进行交易后，使情况进一步复杂化。贸易和政治紧张局势的加剧可能会减少中国与其他国家之间的贸易、投资、技术交流和其他经济活动的水平，这将对全球经济状况、全球金融市场的稳定和国际贸易政策产生不利影响。

尽管当前国际贸易及政治紧张局势以及该等紧张局势的任何升级对中国生物制药公司的直接影响尚不确定，但对整体、经济、政治及社会状况的负面影响可能会对我们的业务、财务状况及经营业绩造成不利影响。

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吾等可能须就吾等海外发行证券取得中国证监会或其他中国政府机关的批准或完成备案或其他要求，倘有需要，吾等无法预测吾等能否取得有关批准或完成有关政府程序。

《并购规则》规定，通过收购中国境内公司而成立并由中国公司或个人控制的境外特殊目的公司，在该特殊目的公司的证券在境外证券交易所上市和买卖前，须获得中国证监会的批准。然而，《并购规则》的适用仍然不明确。倘本集团未来在海外发售任何证券或维持美国存托证券之上市地位须获中国证监会批准，则不确定本集团能否取得有关批准，而任何未能取得或延迟取得有关批准将使本集团受到中国证监会及其他中国政府机关的制裁。

此外，中共中央办公厅、国务院办公厅联合印发《关于依法严厉打击非法证券活动的意见》（《意见》），并于2021年7月6日向社会公布。《意见》强调，要加强对非法证券活动的管理和对中资公司境外上市的监管。《意见》提出，要采取有效措施，如推进相关监管制度建设，应对境外上市公司面临的风险和事件，应对网络安全和数据隐私保护需求。上述政策及将颁布的任何相关实施规则可能会使我们日后遵守额外的合规要求。由于《意见》仅提供一般性指导，目前《意见》的解释和实施在若干方面仍不明确。因此，我们不能向您保证，我们将及时或完全遵守《意见》或任何未来实施细则的所有新监管要求。

2021年12月24日，证监会发布《国务院关于境内公司境外发行上市管理规定(征求意见稿)》和《境内公司境外发行上市备案管理办法(征求意见稿)》，统称为境外上市条例草案，向社会公开征求意见，截止日期为2022年1月23日。继《境外上市条例》征求意见稿发布后，2023年2月17日，中国证监会发布《关于境内公司境外证券发行上市备案安排的通知》(以下简称《证监会备案通知》)，称证监会已公布《境内公司境外证券发行上市试行管理办法》(《试行办法》)及五份配套指引(《上市指引》)，合称试行办法和上市指引，自2023年3月31日起施行。

试行办法规定，有下列情形之一的，明确禁止境外上市或者发行证券(试行办法所称境外上市证券，本办法所称境外上市证券是指中国境内公司直接或者间接在境外发行上市的股权、存托凭证、可转换为股权的公司债券和其他股权证券)：(一)法律、行政法规和国家有关规定明令禁止的；(二)经国务院主管部门依法审查认定，可能危害国家安全的；(三)境内公司及其控股股东(S)或者实际控制人最近三年有贪污、受贿、贪污、挪用财产或者破坏社会主义市场经济秩序等相关犯罪行为；(四)境内公司涉嫌刑事犯罪或者重大违法违规行为正在接受调查，尚未得出结论；(五)境内公司控股股东(S)或者其他股东(S)所持股权存在由控股股东(S)和(或)实际控制人控制的重大权属纠纷。

根据试行办法，对境内公司在境外直接和间接发行和上市的证券采取备案监管制度。境内公司境外直接发行上市是指在境内注册成立的股份公司在境外发行上市，境内公司间接境外上市是指公司以境外注册主体名义，主要业务位于境内，以境内公司的股权、资产、收益或其他类似权利为基础的发行上市行为。

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试行办法规定，发行人满足下列两项条件的，境外上市将被认定为“间接上市”：(1)发行人最近一个会计年度经审计的合并财务报表中记载的任何一项营业收入、利润总额、总资产或净资产的50%或以上由中国境内公司核算(“条件一”)；(2)发行人的主要经营活动在中国境内进行，或其主要营业地位于中国境内。或者负责业务经营管理的高级管理人员多为中国公民或在中国境内居住(“条件二”)；台湾、香港和澳门的中国公民是否包括在上述规范中并未具体说明。中国境内公司境外发行上市是否是间接的，应当以实质重于形式进行认定；上市指引进一步规定，不符合条件一的发行人按照境外发行相关规定提出境外市场发行上市申请的，证券公司(S)和发行人的中方律师应当遵循“实质重于形式”的原则，对发行人是否应当按照《试行办法》完成备案进行认定和辩论。

发行人在(一)已发行上市证券的同一境外市场和(二)发行人已发行上市证券以外的境外市场的后续证券发行，应当在发行完成后三个工作日内向中国证监会备案。此外，试行办法规定，发行人在境外市场发行上市后，应当在下列情况发生并公开披露后三个工作日内向中国证监会提交报告：(一)控制权变更；(二)境外证券监管机构或有关主管部门对发行人的调查或处分；(三)上市地位变更或上市板块转移；(四)自愿或强制退市。

《中国证监会备案通知》指出，自2023年3月31日起，已在境外发行上市证券且属于《试行办法》备案范围的境内企业，视为“现有企业”（“现有上市企业”）。现有上市企业不需要立即完成备案；但现有上市企业后续涉及后续融资活动等需要备案事项的，应当按照《试行办法》的规定完成备案。

根据我们的中国法律顾问景天律师事务所的建议，如果发行人不符合条件I或条件II，试行办法下的备案要求将不适用。如果我们的相关指标同时满足条件一和条件二，我们需要按照试行办法的要求向中国证监会备案。但由于试行办法较新，立案过程所需时间存在一定不确定性。因此，我们不能保证备案过程是否会影响我们未来的融资活动。在吾等被视为须予中国证监会备案的中国境内公司的范围内，吾等可进一步被视为中国证监会备案通知所界定的现有上市企业，而根据试行办法，吾等未来在中国以外发行上市证券或上市或自愿退市，可能须遵守中国证监会的备案要求。鉴于该等试行措施及上市指引已于最近推出，而其执行仍存在重大不明朗因素，吾等不能向阁下保证，如有需要，吾等将能够及时完成申报及全面遵守相关新规则(如有的话)。

此外，2022年2月15日生效的《网络安全审查办法》要求，在外国上市之前，对持有100多万用户个人信息的在线平台运营商进行网络安全审查。2024年3月22日生效的《促进和规范数据跨境流动的规定》规定，数据管制员和/或关键信息基础设施运营商将接受安全评估。这些措施是否适用于我们的业务仍存在不确定性。另见“--不遵守与隐私或数据安全有关的现有或未来法律和法规可能导致政府执法行动，这可能包括民事或刑事罚款或处罚、私人诉讼、其他责任和/或不利宣传。遵守或不遵守这些法律可能会增加我们产品和服务的成本，限制它们的使用或采用，否则会对我们的经营结果和业务产生负面影响。“

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2023年2月24日，中国证监会等政府部门联合发布了《关于加强境内公司境外证券发行上市保密和档案管理的规定》(《保密规定》)，并于2023年3月31日起施行。根据保密规定，中国境内公司直接或间接进行境外发行和上市，直接或通过其境外上市实体向证券服务提供者提供或公开披露材料时，应严格遵守保密法律法规。含有国家秘密或者国家机关工作秘密的，中国境内公司应当事先报经批准机关批准，并报批准机关同级保密行政主管部门备案；泄露此类材料，危害国家安全或者公共利益的，中国境内公司应当遵守国家规定的程序。中国境内公司向证券服务提供者提供材料时，还应当提供具体敏感信息的书面说明，并留存备查。由于保密条款是最近颁布的，尚未生效，其解释和执行仍存在很大不确定性。

如果(I)我们错误地得出结论认为不需要某些监管备案、许可和批准，或者(Ii)适用的法律、法规或解释发生变化，以及(Iii)我们被要求在未来获得此类备案、许可或批准，我们可能无法及时获得它们，或者根本无法获得，即使获得了此类备案、许可或批准，我们也可能被拒绝或撤销。如果吾等未能遵守此等要求，吾等可能面临中国证监会或其他中国监管机构的不利行动或制裁，从而可能导致我们的业务被罚款和处罚、限制我们的业务、不得不在中国以外的证券交易所退市、暂停向外国投资者发行证券以及可能对吾等的业务和吾等投资者的利益产生重大不利影响并导致吾等普通股和美国存托凭证价格大幅贬值的其他行动。

如果出于中国所得税的目的，我们被归类为中国居民企业，这种分类可能会导致对我们和我们的非中国股东或美国存托股份持有人不利的税收后果。

根据中国企业所得税法及其实施细则，在中国境外成立并在中国境内设有“实际管理机构”的企业被视为“居民企业”，并须就其全球收入按25%的税率缴纳企业所得税。《实施细则》将"实际管理机构"定义为对企业的业务、生产、人员、账目和财产实行全面和实质性控制和全面管理的机构。2009年，国家税务总局发布了一份称为国家税务总局第82号通告，其中规定了确定在境外注册的中国控制企业的"实际管理机构"是否位于中国的特定标准。虽然本通知仅适用于由中国企业或中国企业集团控制的境外企业，而不适用于由中国个人或外国人控制的境外企业，但通知中所述的标准可能反映了国家税务总局关于如何应用“实际管理主体”检验确定所有境外企业纳税居民身份的总体立场。根据国家税务总局第82号通告，由中国企业或中国企业集团控制的境外注册企业将因其在中国拥有“实际管理机构”而被视为中国税务居民，并仅在符合以下所有条件的情况下，才须就其全球收入缴纳中国企业所得税：（i）日常营运管理的主要地点及彼等履行职责的地点位于中国；㈡与企业有关的决定，财务和人力资源事宜由中国境内的机构或人员制定或批准；（三）企业的主要资产、会计帐簿和记录、公司印章、董事会决议和股东决议位于或者保存在中国；及（iv）至少50%有投票权的董事会成员或高级行政人员惯常居住在中国。

我们相信，就中国税务而言，我们并非中国居民企业。参见“第10项附加信息—税务—重大中国所得税考虑事项”。然而，企业的税务居民身份须由中国税务机关厘定，而“实际管理机构”一词的诠释仍存在不确定性。倘中国税务机关厘定我们或我们的任何非中国附属公司就企业所得税而言为中国居民企业，则我们或该附属公司将按25%的税率缴纳中国税项。此外，我们可能需要对股息和非中国股东预扣税，（包括美国存托凭证持有人）可能会就出售或以其他方式处置美国存托凭证或普通股所实现的收益缴纳中国税，如果该等收入被视为来自中国境内，如下文"项目3.D.风险因素—与ADS相关的风险—您可能需要就我们的股息或转让我们的美国存托凭证实现的任何收益缴纳中国所得税。

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阁下可能须就吾等的股息或转让吾等美国存托凭证而取得的任何收益缴纳中国所得税。

根据中国企业所得税法或企业所得税法及其实施规则，来自中国的股息支付给中国以外的居民企业、在中国没有设立或营业地点的投资者，或在中国有设立或营业地点但有关收入与设立或营业地点并无有效联系的股息，一般适用于来自中国的股息，税率为10%。如该等投资者转让股份而变现的任何收益被视为源自中国内部的收入，则须缴交10%的中国所得税。根据中国个人所得税法及其实施规则，来自中国内部的股息支付给非中国居民的外国个人投资者，一般按20%的税率缴纳中国预扣税，而该等投资者转让股份从中国来源获得的收益一般须缴纳20%的中国所得税。任何此类中国纳税义务可通过适用的税收条约的规定予以减少。

虽然我们在中国有大量业务运营，但如果我们被视为中国居民企业，我们就股份或美国存托证券支付的股息或转让股份或美国存托证券变现的收益是否会被视为来自中国境内的收入，因此须缴纳中国所得税。如果通过转让我们的美国存托凭证实现的收益或向我们的非居民投资者支付的股息征收中国所得税，您在美国存托凭证的投资价值可能会受到不利影响。此外，倘我们的股东所在司法管辖区与中国订有税务条约或安排，则可能不符合资格或实际上无法获得该等税务条约或安排项下的利益。

中国的生物制药行业受到高度监管，这些法规可能会发生变化，可能会影响我们候选产品的批准和商业化。

我们的部分研发业务位于中国，我们相信这将为临床、商业和监管带来优势。中国的生物制药行业受政府全面监管，包括新产品候选的审批、注册、生产、包装、许可和营销。有关适用于我们目前和计划在中国的业务活动的监管要求的讨论，请参见“第4项公司信息—法规”。近年来，中国生物制药行业的监管框架发生了重大变化，我们预计其将继续发生重大变化。任何该等变更或修订均可能导致我们业务的合规成本增加，或导致延迟或阻碍我们候选产品在中国的成功开发或商业化，并减少我们认为在中国开发和生产药物可获得的当前利益。中国当局在执行生物制药行业的法律方面已变得越来越警惕，我们或我们的合作伙伴如未能遵守适用法律及法规或取得及维持所需的执照及许可证，可能导致我们在中国的业务活动暂停或终止被罚款、警告、行政或刑事处罚。我们相信我们的策略及方法与中国政府的监管政策一致，但我们无法确保我们的策略及方法将继续一致。

关于外商投资法的解释和实施，以及它可能如何影响我们目前的公司结构、公司治理和商业运营的可行性，存在很大的不确定性。

2019年3月15日，中华人民共和国全国人民代表大会批准了《外商投资法》，该法于2020年1月1日起生效，取代了目前规范外商投资的三部法律，即《中外合资经营企业法》、《中外合作经营企业法》和《外商投资企业法》。以及其实施细则和附属条例，成为外商投资中国的法律基础。同时 《外商投资法实施条例》和《外商投资信息报告办法》自2020年1月1日起施行，明确和阐述了外商投资法.

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《外商投资法》规定了外商投资的基本监管框架，并建议对外商投资实行准入前国民待遇和负面清单制度，即(1)禁止外国实体和个人投资于不对外商投资开放的领域；(2)限制行业的外商投资必须满足法律规定的某些要求；(3)负面清单以外的商业领域的外商投资将与国内投资同等对待。外商投资法还规定了便利、保护和管理外商投资的必要机制，并建议建立外商投资信息报告制度，要求外国投资者或外商投资企业向商务部或其地方分支机构提交与其投资有关的初始报告、变更报告、注销登记报告和年度报告。

我们的业务可能会受到潜在义务的负面影响，即缴纳额外的社会保险和住房公积金。

根据中国劳动法律法规，如《社会保险法》、《住房公积金管理条例》和其他相关规定，我们必须为我们的员工向指定的政府机构支付各种法定的员工福利，包括养老金保险、医疗保险、工伤保险、失业保险、生育保险和住房公积金。相关政府机构可审查雇主是否已充分和及时支付必要的法定雇员福利，没有充分和及时支付的雇主可能受到补充缴款、滞纳金、强制执行罚款和/或其他处罚。若中国有关当局决定吾等须补缴社会保险及住房公积金，或吾等因未能全数为雇员缴交社会保险及住房公积金而须受罚款及法律制裁，吾等的业务、财务状况及经营业绩可能会受到不利影响。

吾等租赁物业的租赁协议并未按照中国法律的规定向相关中国政府当局登记，这可能使吾等面临潜在的罚款。

根据中国法律，商品房租赁的租赁协议须向当地建设（房地产）部门登记。尽管未能遵守上述规定本身并不导致租赁失效，惟倘租赁协议之订约方未能于接获中国有关政府机关之通知后于规定时限内纠正该等不遵守事项，则可能面临罚款。有关当局酌情决定，每份未登记租约的罚款介乎人民币1，000元至人民币10，000元。截至本年报日期，我们于中国租赁物业的租赁协议尚未向有关中国政府机关登记。截至本年报日期，我们并不知悉任何监管或政府行动、索偿或调查，或任何第三方对我们使用租赁协议尚未向政府机关登记的租赁物业提出质疑。然而，我们无法向阁下保证，政府当局不会因我们未能登记任何租赁协议而对我们施加罚款，这可能会对我们的财务状况造成负面影响。

任何未能遵守中国有关员工股票激励计划注册要求的法规，可能会导致中国计划参与者或我们受到罚款和其他法律或行政处罚。

2012年2月，外汇局发布了《关于境内个人参与境外上市公司股票激励计划有关问题的通知》，取代了2007年颁布的旧规定。根据本规则，中国公民和在中国连续居住不少于一年的非中国公民参加境外上市公司的任何股票激励计划，除少数例外情况外，必须通过境内合格代理(可能是该境外上市公司的中国子公司)向外汇局登记，并完成某些其他程序。此外，还必须聘请境外委托机构处理股票期权的行使或出售以及股份和权益的买卖事宜。吾等及吾等的行政人员及其他雇员如为中国公民或在中国连续居住不少于一年并已获授予期权，将受该等规定所规限。如果未能完成安全登记，他们可能会被罚款和法律制裁，他们行使股票期权或将其股票出售所得款项汇回中国的能力可能会受到额外的限制。我们还面临监管方面的不确定性，这可能会限制我们根据中国法律为董事、高管和员工实施激励计划的能力。

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我们面临非中国控股公司间接转让中国居民企业股权的不确定性。

根据国家税务总局2015年发布的《国家税务总局关于非居民企业间接转让财产所得税若干问题的公告》，凡非—居民企业间接转让中国居民企业的股权和其他财产，以逃避缴纳企业所得税的义务，（二）根据《企业所得税法》第四十七条的规定，该间接转让应当重新认定为中国居民企业股权和其他财产的直接转让。

2015年2月3日，国家税务总局发布《国家税务总局关于非居民企业间接财产转让征收企业所得税若干问题的公告》，简称国家税务总局公告7。沙特德士古公司第7号公报取代沙特德士古公司第698号通知中关于间接转让的规则。沙特德士古公司第7号公报采用了一种新的税收制度，该制度与沙特德士古公司第698号通知的前一个制度有很大不同。国家税务总局第7号公报将中华人民共和国税务管辖权不仅扩展到国家税务总局第698号通告规定的间接转让，而且还包括通过境外中间控股公司境外转让而涉及其他应税资产的交易。此外，在评估合理商业目的方面，《税务总局第7号公报》提供了比《税务总局第698号通知》更明确的标准，并为内部集团重组和通过公共证券市场买卖股权引入了安全港。国家税务总局第7号公报还对应纳税资产的外国转让人和受让人（或有义务支付转让费用的另一人）提出质疑。非居民企业通过处置境外控股公司股权间接转让应税资产的，属于间接转让，作为转让方或受让方的非居民企业或直接拥有应税资产的中国实体，可以向有关税务机关申报该间接转让。根据“实质重于形式”的原则，倘海外控股公司缺乏合理的商业目的，并为减少、避税或递延中国税项而成立，中国税务机关可忽略该海外控股公司的存在。因此，该间接转让所得收益可能须缴纳中国企业所得税，而受让人或有责任支付转让款项的其他人士须预扣适用税项，目前转让中国居民企业股权的税率为10%。如果受让人未扣缴税款，转让人未缴纳税款，转让人和受让人均可能受到中国税法的处罚。

2017年10月17日，国家税务总局发布了《国家税务总局关于非居民企业所得税来源地扣缴有关事项的公告》，或称《国家税务总局公告37号公告》，其中废止了2017年12月1日的国家税务总局第698号文。国家税务总局第37号公报进一步详细说明并澄清了国家税务总局第698号通知规定的非居民企业收入的预扣税方法。此外，SAT第7号公报规定的某些规则被SAT第37号公报取代。非居民企业未依照《中华人民共和国企业所得税法》第三十九条的规定申报应纳税款的，税务机关可以责令其限期缴纳，非居民企业应当在税务机关规定的期限内申报缴纳应纳税款；但非居民企业在税务机关责令限期内申报缴纳应纳税款前自愿申报缴纳的，视为该企业已及时缴纳税款。

我们面临涉及中国应税资产的某些过去和未来交易的报告和其他影响的不确定性，例如离岸重组、出售我们离岸子公司的股份和投资。根据SAT公告7和SAT公告37，如果我们公司是此类交易的转让方，则我们公司可能受到申报义务的约束或征税，如果我们公司是此类交易的受让方，则可能受到扣缴义务的约束。对于非中国居民企业的投资者转让我公司股份，我们的中国子公司可能被要求协助根据SAT Bullet7和SAT Bullet37的规定进行备案。因此，我们可能需要花费宝贵的资源来遵守SAT公告7和SAT公告37，或要求我们向其购买应税资产的相关转让人遵守这些通知，或确定我们的公司不应根据这些通知征税，这可能会对我们的财务状况和运营结果产生重大不利影响。

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如果我们的税务优惠被撤销、变得不可用或如果我们的税务责任的计算受到中国税务机关的质疑，我们可能被要求支付超过我们的税收拨备的税款、利息和罚款，我们的经营业绩可能会受到重大和不利的影响。

中国政府为我们在中国的子公司提供了各种税收优惠。这些激励措施包括降低企业所得税税率。例如，根据企业所得税法及其实施细则，法定企业所得税税率为25%。但已确定为技术先进型服务企业的企业，所得税可减至15%的优惠税率。适用于我们中国子公司的企业所得税税率的任何增加，或我们中国子公司目前享受的任何税收优惠的任何终止、追溯或未来减少，都可能对我们的业务、财务状况和经营业绩产生不利影响。此外，在我们的正常业务过程中，我们受到复杂的所得税和其他税收法规的约束，在确定所得税拨备时需要做出重大判断。虽然吾等相信吾等的税务拨备是合理的，但倘若中国税务机关成功挑战吾等的地位，而吾等须支付超过吾等税务拨备的税款、利息及罚款，吾等的财务状况及经营业绩将受到重大不利影响。

中国的某些法规可能会使我们更难通过收购实现增长。

其中，中国六个监管机构于2006年通过并于2009年修订的《外国投资者并购境内企业管理条例》（简称《并购规则》）确立了额外的程序和要求，使外国投资者的并购活动更加耗时和复杂。该规定要求（其中包括）在若干情况下，如发生由国务院于二零零八年颁布并于二零一八年修订的外国投资者取得中国境内企业控制权的任何控制权变更交易，须事先通知商务部或取得商务部批准。此外，中国全国人民代表大会常务委员会颁布的《反垄断法》于2022年6月修订并于2022年8月生效，规定被视为集中且涉及特定营业额门槛的交易必须经国务院反垄断执法机构批准方可完成。此外，于二零一一年九月生效的中国国家安全审查规则规定，外国投资者收购从事与军事相关或对国家安全至关重要的若干其他行业的中国公司，在完成任何有关收购前，须接受安全审查。我们可能会寻求与我们的业务和运营互补的潜在战略收购。遵守该等法规的要求以完成该等交易可能会耗费时间，而任何所需的审批程序（包括获得国务院反垄断执法机构的批准或批准）可能会延迟或抑制我们完成该等交易的能力，从而影响我们扩大业务或维持市场份额的能力。

中国有关中国居民离岸投资活动的法规可能会限制我们的中国子公司改变其注册资本或向我们分配利润的能力，或以其他方式使我们或我们的中国居民实益拥有人承担中国法律下的责任和处罚。

2014年7月，国家外汇管理局发布了《关于境内居民境外投融资和特殊目的机构往返投资外汇管理有关问题的通知》，简称外汇管理局第37号文。国家外汇局第37号通告要求中国居民（包括中国个人和中国法人实体，以及为外汇管理目的被视为中国居民的外国个人）就其直接或间接境外投资活动向国家外汇局或其当地分支机构登记。外汇管理局通函第37号适用于我们的中国居民股东，并可能适用于我们未来进行的任何境外收购。

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根据国家外汇管理局第37号文，中国居民直接或间接投资于境外特殊目的载体（SPV），将被要求在国家外汇管理局或其地方分支机构登记。此外，任何中国居民，如为特定目的公司的直接或间接股东，则须更新其在国家外汇管理局当地分支机构就该特定目的公司备案的登记，以反映任何重大变更，包括（其中包括）中国居民股东、特定目的公司名称或经营期限的任何重大变更，或特定目的公司注册资本的任何增加或减少、股份转让或互换，合并或分割。此外，该等特殊目的载体在中国的任何附属公司均须敦促中国居民股东更新其在中国外汇管理局当地分支机构的登记。如果该特殊目的公司的任何中国股东未能进行所需的登记或更新先前备案的登记，则该特殊目的公司在中国的附属公司可能被禁止向该特殊目的公司分配其利润或任何减资、股份转让或清算所得款项，并且该特殊目的公司也可能被禁止向其在中国的附属公司追加出资。2015年2月13日，国家外汇管理局发布了《关于进一步简化和完善直接投资外汇管理政策的通知》，简称国家外汇管理局第13号通知，自2015年6月1日起施行。根据国家外汇管理局第13号公告，对境内外商直接投资和境外直接投资，包括国家外汇管理局第37号文要求的，将向符合条件的银行提出外汇登记申请，而不是外汇管理局或其分支机构。符合条件的银行将在国家外汇管理局的监督下直接审核和受理登记。

根据外管局第37号通函，我们的一些现有股东是中国居民，他们各自拥有我们的普通股，包括但不限于由于行使购股权而持有的普通股。然而，吾等不能保证此等中国居民遵守吾等提出或取得任何适用登记或更改登记的要求，或遵守外管局第37号通函或其他相关规则下的所有要求。此外，我们可能不会被告知在本公司拥有直接或间接权益的所有中国居民的身份。若吾等的中国居民股东未能或不能遵守此等规例所载的登记程序，吾等可能会被处以罚款及法律制裁、限制吾等的跨境投资活动、限制吾等于中国的全资附属公司向吾等派发股息及任何减资、股份转让或清盘所得款项的能力，以及吾等亦可能被禁止向附属公司注入额外资本。此外，不遵守上述各种外汇登记要求，可能导致根据中国法律规避适用的外汇限制的责任。因此，我们的业务运营和我们向您分配利润的能力可能会受到实质性的不利影响。

此外，这些外汇条例的解释和实施一直在不断演变，目前尚不清楚这些条例以及任何未来有关离岸或跨境交易的条例将如何解释、修订和实施。例如，我们可能会对我们的外汇活动（如股息汇款及外币借贷）进行更严格的审核及批准程序，这可能会对我们的财务状况及经营业绩造成不利影响。此外，如果我们决定收购一家中国境内公司，我们无法向您保证我们或该公司的所有者（视情况而定）将能够获得必要的批准或完成外汇法规要求的必要备案和登记。这可能会限制我们实施收购策略的能力，并可能对我们的业务和前景造成不利影响。

如果我们的股东和实益拥有人为中国实体，未能遵守相关的中国海外投资法规，我们可能会受到重大不利影响。

2017年12月26日，发改委发布了《境外投资管理办法》，或发改委第11号令，自2018年3月1日起施行。根据发改委第11号令，非敏感境外投资项目须向发改委所在地分支机构备案。2014年9月6日，商务部发布《境外投资管理办法，自2014年10月6日起施行。根据这一规定，涉及非敏感国家和地区以及非敏感行业的中国企业的海外投资，须向当地商务部分支机构备案。根据国家外汇管理局关于印发《境内机构境外直接投资外汇管理规定》的通知2009年7月13日外汇局发布并于2009年8月1日起施行的《中华人民共和国企业境外直接投资管理办法》规定，中国企业对外直接投资必须向当地外汇局分支机构登记。

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吾等可能无法完全知悉吾等所有为中国实体的股东或实益拥有人的身份，且吾等不能保证吾等的所有为中国实体的股东及实益拥有人已经或将会遵守吾等的要求，以及时或完全完成上述规例或其他相关规则下的海外直接投资程序。如果他们未能完成《海外直接投资条例》要求的备案或登记，有关当局可责令他们暂停或停止实施此类投资，在规定的时间内施加警告和制裁并改正，或限制我们向中国子公司分配股息和收益的能力，这可能会对我们的业务、财务状况和经营业绩产生不利影响。

中国对境外控股公司对中国实体的贷款和直接投资的监管，以及政府对货币兑换的控制，可能会延迟或阻止我们使用首次公开募股所得资金向我们的中国子公司提供贷款或额外出资，这可能会对我们的流动资金以及我们为我们的业务融资和扩张的能力造成重大不利影响。

我们是一家境外控股公司，通过我们的中国子公司在中国开展业务。我们亦持有若干知识产权，并将与该等知识产权有关的若干研发活动外包予附属公司。我们未来可能向我们的中国附属公司提供贷款或担保，惟须经政府机关批准或登记及金额限制，或我们可能向我们在中国的外商独资附属公司作出额外注资。向我们在中国的外商独资附属公司（根据中国法律被视为外商投资企业）提供的任何贷款均须进行外汇贷款登记。此外，外商投资企业应当在经营范围内按照真实、自用的原则使用资金。外商投资企业的资金不得用于下列用途：（一）直接或者间接用于企业经营范围以外的支付或者法律、法规禁止的支付；（二）直接或者间接用于证券投资或者银行保本产品以外的投资，法律、法规另有规定的除外；（三）向非关联企业发放贷款，但营业执照另有明确许可的除外；（四）支付购买非自用房地产的相关费用（外商投资房地产企业除外）。

鉴于中国法规对境外控股公司对中国实体的贷款和直接投资施加的各种要求，我们不能向您保证，我们将能够完成必要的政府登记或及时获得必要的政府批准(如果有的话)，涉及我们未来向我们中国子公司的贷款或我们未来对我们中国子公司的出资。若吾等未能完成此等注册或未能取得此等批准，吾等使用首次公开招股所得款项及资本化或以其他方式资助吾等中国业务的能力可能会受到负面影响，这可能会对吾等的流动资金及我们为业务提供资金及扩展业务的能力造成重大不利影响。

我们可能依赖我们的中国子公司支付的股息和其他股权分配来为我们可能有的任何现金和融资需求提供资金，而对我们中国子公司向我们付款的能力的任何限制都可能对我们开展业务的能力产生重大和不利的影响。

我们为开曼群岛控股公司，目前主要依靠股权融资满足我们的现金需求，包括支付我们可能产生的服务现金代价所需的资金。未来，当我们盈利并从经营活动产生现金流量时，我们可能主要依赖来自中国及美国附属公司的股息及其他股权分派来满足我们的现金需求，包括就我们可能产生的任何债务向股东支付股息及其他现金分派所需的资金。倘我们的中国附属公司日后代表其本身产生债务，则规管债务的工具可能会限制其向我们派付股息或作出其他分派的能力。根据中国法律及法规，我们的中国附属公司（为外商独资企业）仅可从其各自根据中国会计准则及法规厘定的累计溢利中派付股息。此外，外商独资企业每年须提取其累计税后利润（如有）的最少10%作为一定的法定储备金，直至该等储备金总额达到其注册资本的50%为止。该等储备金不能作为股息分派予我们。外商独资企业可酌情将根据中国会计准则计算的税后利润的一部分分配至企业发展基金或员工福利及奖金基金。

我们的部分收入是由我们的中国子公司以人民币产生的，人民币不能自由兑换成其他货币。因此，对货币兑换的任何限制都可能限制我们的中国子公司使用其人民币收入向我们支付股息的能力。

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中国政府可能会继续加强资本管制，外管局可能会对同时属于经常账户和资本账户的跨境交易提出更多限制和实质性审查程序。对我们中国子公司向我们支付股息或其他类型付款的能力的任何限制，都可能对我们增长、进行对我们的业务有利的投资或收购、支付股息或以其他方式为我们的业务提供资金和开展业务的能力造成重大和不利的限制。

此外，《企业所得税法》及其实施细则规定，中国公司支付给非中国居民企业的股息将适用最高10%的预提税率，除非根据中国中央政府与非中国居民企业注册成立的其他国家或地区政府之间的条约或安排另有豁免或减免。

汇率的波动可能会对我们的运营结果和您的投资价值产生实质性的不利影响。

人民币兑美元及其他货币的价值可能会波动，并受（其中包括）中国政治及经济状况的变化以及中国外汇政策的影响。2005年7月21日，中国政府改变人民币与美元挂钩的政策，人民币兑美元在其后三年内升值超过20%。2008年7月至2010年6月，人民币升值停止，人民币与美元之间的汇率保持在一个狭窄的区间内。自2010年6月以来，人民币兑美元汇率一直波动，有时波动幅度很大，而且难以预测。自2016年10月1日起，人民币与美元、欧元、日元和英镑一起加入国际货币基金组织（IMF）的一篮子货币，构成特别提款权（SDR）。2016年第四季度，人民币在美元飙升和中国资本持续外流的背景下大幅贬值。随着外汇市场的发展、利率市场化和人民币国际化的推进，中国政府未来可能会宣布进一步修改汇率制度，我们不能保证人民币对美元未来不会大幅升值或贬值。很难预测市场力量或中国或美国政府的政策将如何影响未来人民币与美元的汇率。

人民币大幅升值可能会对您的投资造成重大不利影响。例如，倘我们需要将从股权融资获得的美元兑换为人民币，则人民币兑美元升值将对我们从兑换中获得的人民币金额造成不利影响。相反，倘吾等决定将人民币兑换为美元，以支付吾等普通股或美国存托证券的股息或其他业务用途，则美元兑人民币升值将对吾等可用美元金额产生负面影响。

中国可提供的对冲选择非常有限，以减少我们对汇率波动的敞口。到目前为止，我们没有进行任何套期保值交易，以努力降低我们面临的外汇兑换风险。虽然我们可能会决定在未来进行对冲交易，但这些对冲的可用性和有效性可能会受到限制，我们可能无法充分对冲我们的风险敞口，甚至根本无法对冲。此外，我们的货币汇兑损失可能会被中国的外汇管制规定放大，这些规定限制了我们将人民币兑换成外币的能力。

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政府对货币兑换的控制可能会限制我们有效利用现金余额的能力，并影响您的投资价值。

中国政府对人民币兑换外币实施管制，在某些情况下，还对从中国汇出货币实施管制。于截至2021年、2021年、2022年及2023年12月31日止年度，我们并未收到任何以人民币现金计算的收入。在我们目前的公司结构下，我们的开曼群岛控股公司主要依靠之前股权融资活动的收益来为我们可能有的任何现金和融资需求提供资金。根据中国现行外汇法规，经常项目的支付，包括利润分配、利息支付以及与贸易和服务相关的外汇交易，可以在遵守适用法律和法规以及某些程序要求的情况下，无需外汇局事先批准而以外币支付。具体地说，根据现有的外汇限制，在未经外管局事先批准的情况下，我们中国子公司的运营产生的现金可用于向我们公司支付股息。然而，将人民币兑换成外币并从中国汇出以支付资本支出，如偿还以外币计价的贷款，需要获得相关政府部门的批准或登记。因此，吾等需要获得外管局批准，以中国子公司营运所产生的现金以人民币以外的货币偿还彼等欠中国以外实体的债务，或以人民币以外的货币支付中国以外的其他资本开支。中国政府未来可能会酌情限制经常账户交易使用外币。如果外汇管制系统阻止我们获得足够的外币来满足我们的外币需求，我们可能无法向我们的股东支付外币股息，包括美国存托凭证的持有者。

与我们的财务前景和额外资本需求相关的风险

我们的经营历史有限，这可能会使我们很难评估目前的业务和预测我们未来的业绩。

我们是一家临床阶段生物技术公司，经营历史有限。自2011年成立以来，我们已将我们所有的努力和财政资源集中在发现和开发用于治疗癌症的抗体疗法上。我们并无获批准作商业销售的产品，因此我们并无从产品销售中产生任何收益。我们的任何候选产品均未获得监管部门的批准，且无法保证我们将来会获得批准。我们预计在未来几年及可预见的将来将继续产生重大开支及经营亏损。我们的过往亏损，加上预期未来亏损，已经并可能继续对我们的营运资金产生不利影响。

到目前为止，我们的业务重点是开发我们的候选产品，建立我们的知识产权组合，进行临床前试验和临床试验，以及筹集资金。这些业务为您评估我们成功营销和商业化我们的候选产品的能力提供了有限的基础。因此，如果我们有更长的运营历史，对我们未来成功或生存能力的预测可能不会那么准确。当我们寻求将重点转移到后期开发和商业活动时，我们将遇到早期公司在快速发展的领域经常遇到的风险和困难。如果我们不成功地解决这些风险和困难，我们可能不会成功地实现这样的过渡。

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我们历来都出现过净亏损，在不久的将来，我们可能还会继续出现净亏损。

自2011年成立以来，我们一直将我们的资源投入治疗领域的创新抗体开发。虽然我们从许可和协作交易中获得了收入，但到目前为止，我们还没有从商业产品销售中获得任何收入，而且我们自成立以来就出现了严重的运营亏损。截至2021年、2022年和2023年12月31日止年度，我们分别录得净亏损7,320万美元、8,000万美元和1,890万美元。我们几乎所有的运营亏损都是由与我们的研发项目相关的成本造成的。到目前为止，我们的运营资金主要来自我们以前股权融资活动的收益。我们的候选产品和计划处于临床前开发或早期临床开发阶段，我们的任何候选产品都没有获得市场批准。我们的候选产品将需要大量投资和大量营销努力，才能从产品销售中获得任何收入，如果有的话。我们预计，在我们的候选产品被批准商业化之前，我们在可预见的未来将继续出现净亏损。我们创造产品收入和实现盈利的能力取决于其他因素：

我们可能永远不会在这些活动中取得成功，即使我们成功了，也可能永远不会产生足够大的收入来实现盈利。由于与复杂创新抗体疗法的开发、交付和商业化相关的许多风险和不确定性，我们无法准确预测费用的时间或金额，或者我们何时或是否能够实现盈利。如果监管机构要求我们进行目前预期之外的研究，或者如果我们临床试验的启动和完成或任何候选产品的开发出现任何延迟，我们的费用可能会增加，盈利可能会进一步推迟。

如果我们无法实现盈利或无法持续盈利，我们可能无法继续按计划运营，并被迫减少运营。即使我们确实实现了盈利，我们也可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。如果我们不能盈利或保持盈利，将降低公司的价值，并可能削弱我们筹集资金、扩大业务或继续运营的能力。如果不能实现并保持盈利，可能会对美国存托凭证的市场价格以及我们筹集资金和继续运营的能力产生不利影响。我们公司的价值下降也可能导致您的全部或部分投资损失。

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我们可能需要获得大量额外资金，为我们的增长和运营提供资金，而这些资金可能无法以可接受的条件提供，如果根本没有的话。

生物制药候选产品的开发是资本密集型的。我们使用了大量资金来推进我们的发现计划，开发我们的技术和候选产品，并将需要大量资金来对我们的候选产品进行进一步的研究和开发、临床前测试和临床试验，为我们的候选产品寻求监管批准，以及制造和销售获准用于商业销售的产品(如果有的话)。如果我们的候选产品通过临床前研究和临床试验进入并取得进展，我们将需要大量额外资金来扩大我们的开发、监管和制造能力。我们还预计，作为一家上市公司，我们将产生巨大的运营成本。

我们将需要继续依靠额外的融资来实现我们的业务目标。我们可能无法以可接受的条款获得足够的额外融资，或者根本不能。任何额外的筹资努力都可能转移我们管理层对其日常活动的注意力，如果获得批准，这可能会对我们开发当前和未来候选产品并将其商业化的能力产生不利影响。如果我们无法在需要时或在有吸引力的条件下筹集资金，我们可能会被迫推迟、减少或完全停止我们的研发计划或未来的商业化努力。

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筹集额外资本可能会导致我们现有股东的股权被稀释，并限制我们的运营，或者要求我们放弃对我们的技术或候选产品的权利。

我们可以通过股权和债务融资以及合作的组合来寻求额外的资金。在我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本的情况下，我们股票和/或美国存托凭证现有持有人的实益所有权权益将被稀释，条款可能包括清算或其他对我们股份和/或美国存托凭证现有持有人的权利产生不利影响的优惠。

产生额外的债务或发行某些股权证券可能会导致固定支付义务的增加，也可能导致某些额外的限制性契约，例如产生额外的债务、进行资本支出或宣布股息。如果我们通过伙伴关系、协作、战略联盟或与第三方的许可安排筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、候选产品或未来收入流的宝贵权利，或者以对我们不利的条款授予许可。

我们有一些拥有董事会代表权的股东，他们的个人利益可能与您的不同。

于2014年，我们完成了A—1及A—2系列优先股的私募，募集资金总额约为850万美元。2016年，我们完成了B系列优先股的私募配售，筹集了约28，000，000美元的总收益。2018年，我们完成了C—1系列优先股的私募配售，募集所得款项总额约为50，000，000美元。于二零一九年，我们完成了C—2及C—3系列优先股的私募配售，合共筹集所得款项约为69，000，000美元。由于这些私募股权，我们很大一部分未偿股权目前由多个独立的机构投资者通过几个独立的基金和我们的创始人持有。

由于这些机构投资者的所有权水平，这些机构投资者将继续拥有重大的影响力，包括比您和我们的其他股东更有能力影响董事选举以及提交我们股东投票的事项的潜在结果，例如合并、出售我们的绝大部分资产和其他特殊公司事项。这些投资者和我们的创始人罗彼得也拥有我们其他股东所没有的某些权利，例如董事会代表权和登记权。

例如，我们目前有效的组织章程大纲和章程规定，JSR有限公司有权指定、任命、罢免、更换和重新任命一名董事，只要其持有至少5%的已发行股份（按完全稀释基准和转换基准计算），尽管JSR有限公司目前在我们的董事会中没有代表；只要Wuxi Pharmatech Healthcare Fund I L.P.，由我们唯一供应商的最终控制方控制，并持有至少百分之五的已发行股份（按完全摊薄基准计算），有权提名一名独立非执行董事，该名董事须经董事会委任及同意；只要Peter Luo持有或实益拥有任何股份或受雇于我们或我们的任何附属公司，他将担任我们的董事之一和董事会主席；此外，于二零二一年二月起至（i）（以较早者为准）止之期间内。罗彼得实益拥有低于百分之五的已发行股份的完全摊薄基础上，（ii）Peter Luo去世或法律认定其丧失行为能力，或（iii）Peter Luo终止担任本公司或本公司任何附属公司的执行官或主要科学顾问，（根据其相关雇佣或咨询安排确定，并受所有相关补救条款的规限），Peter Luo将有权指定、任命、罢免、替换和重新任命一名额外董事；只要General Atlantic Singapore AI Pte.股份有限公司及其关联公司持有至少百分之五的已发行股份，有权指定、委任、罢免、更换和重新委任一名董事。

这些投资者的利益可能与包括您在内的其他股东的利益相冲突，而这些投资者未来将其持有的优先股或普通股转让给具有不同业务目标的其他投资者，可能会对我们的业务、经营业绩、财务状况以及我们普通股或美国存托凭证的市值产生重大不利影响。

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与我们候选产品的临床开发相关的风险

我们可能无法识别或发现新的候选产品，并可能将有限的资源分配给特定的候选产品，而无法利用稍后可能被证明更有利可图或成功可能性更大的产品候选产品。

尽管我们将重点关注现有候选产品的持续临床前和临床开发、监管审批过程和商业化，但我们业务的成功在一定程度上取决于我们识别、许可、发现、开发或商业化其他候选产品的能力。确定新产品候选产品的研究计划需要大量的技术、财政和人力资源。我们的研究计划最初可能在确定潜在候选产品方面表现出希望，但由于多种原因未能产生用于临床开发的候选产品，包括：

由于我们的财务和管理资源有限，我们专注于针对特定目标的研究计划和产品候选。因此，我们可能会放弃或推迟寻找其他候选产品的机会，这些产品后来可能被证明具有更大的商业潜力或更大的成功可能性。另一方面，如果我们不优先分配我们的资源，进行覆盖广泛目标的研究计划，或者从事过于庞大的临床计划，我们可能会面临巨大的损失风险，因为很大一部分研究和临床计划失败。我们的资源分配决策可能会导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。

因此，不能保证我们能够通过内部研究计划开发合适的潜在产品候选产品，这可能会对我们未来的增长和前景产生实质性的不利影响。

我们使用和扩展我们的专有平台来建立候选产品管道的努力可能不会成功。

我们战略的一个关键因素是利用我们的技术平台来扩大我们候选抗体产品的管道，为此，我们将继续投资于我们的平台和开发能力。虽然我们迄今为止的研发工作已经产生了一系列候选产品，但这些候选产品可能并不安全和有效。此外，虽然我们期望我们的平台将允许我们开发多样化的新颖和差异化的候选产品，但我们可能无法成功做到这一点。即使我们成功地继续构建我们的产品线，我们确定的潜在候选产品可能不适合临床开发，包括由于被证明具有有害副作用、疗效或其他特征，表明它们不太可能成为获得上市批准或获得市场认可的产品。即使在获得批准后，如果我们无法成功开发或商业化产品，或商业化后发现严重不良事件，我们将无法产生任何产品收益，从而对业务产生不利影响。

我们的平台或其他专有技术中的任何故障或挫折都可能对我们的业务和财务状况产生负面影响。

我们的候选产品是使用并依赖于我们专有的抗体发现平台创建的，例如我们专有的DPL，其中包括我们的NEObody平台、SAFEbody平台和POWER body平台。这些专有技术平台也是我们与某些其他合作伙伴合作的基础。迄今为止，没有任何基于这些技术的产品在任何司法管辖区被批准商业销售。与我们的专利技术有关的任何失败或挫折，包括在人体临床试验中使用这些技术衍生的候选产品和/或对使用我们的专利技术的任何候选产品的试验实施临床暂停所造成的不良影响，都可能对我们的临床管道产生不利影响，以及我们维持和进入与我们的技术或其他方面的新企业合作的能力，这将对我们的业务和财务状况产生负面影响。

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我们的候选产品（我们打算寻求生物产品的批准）可能会比预期更快地面临竞争。

即使我们成功获得最终监管批准，使候选产品在竞争对手之前商业化，我们的候选产品也可能面临来自生物仿制药或其他生物产品的竞争。在美国，我们的候选产品受FDA监管为生物制品，我们打算根据生物制品许可申请（BLA）途径寻求这些候选产品的批准。2009年《生物制品价格竞争和创新法案》（BPCIA）为生物仿制药和可互换生物制品的批准创造了一个简化途径。简化的监管途径为FDA确立了审查和批准生物仿制药的法律权力，包括根据其与现有品牌产品的相似性将生物仿制药指定为“可互换”。根据BPCIA，FDA在原品牌产品根据BLA批准12年后才能批准生物仿制药产品的申请。该法律很复杂，FDA仍在解释和执行。因此，它的最终影响、实施和意义是不确定的。产品也可以进行修改并寻求批准为BLA。虽然目前尚不确定FDA何时完全采用旨在实施BPCIA的此类工艺，但任何此类工艺都可能对我们候选产品的未来商业前景产生重大不利影响。

存在这样一种风险：我们的任何候选产品在BLA下被批准为生物产品将不符合12年的排他性期限，或者这种排他性可能会由于国会的行动或其他原因而缩短，或者FDA不会考虑我们的候选产品作为竞争产品的参考产品，这可能会比预期更早地创造可互换或仿制竞争的机会。BPCIA的其他方面，其中一些可能影响BPCIA的排他性条款，也成为诉讼的主题。此外，生物仿制药一旦获得批准，将在多大程度上以类似于替代非生物产品的方式替代我们的任何一个参考产品尚不清楚，这将取决于许多尚未完全理解的市场和监管因素。

除美国外，各司法管辖区还为监管批准与早先批准的参考产品具有生物相似性的生物制品建立了简化的途径。例如，自2005年以来，欧盟已经建立了一条针对生物仿制药的监管途径。

生物仿制药竞争的可能性增加，增加了创新者失去市场独占权的风险。由于这种风险以及专利保护的不确定性，如果我们的临床候选产品获得上市批准，则无法仅根据相关专利的到期或现行的监管排他性形式来确定任何特定产品的市场排他性长度。也无法预测美国监管法的变化可能会降低生物产品监管的排他性。失去产品的市场独占权可能会对收入产生重大负面影响，我们可能无法从中产生足够或足够的收入，或无法达到或维持盈利能力。

我们在很大程度上依赖于我们候选产品的成功，特别是我们的主要候选产品ADG126，该产品正处于1b/2临床开发阶段，以及我们推进和确定其他候选产品的能力。我们候选产品的临床试验可能不会成功。如果我们不能成功地确定新的候选产品、完成临床开发、获得监管部门的批准并将我们的候选产品商业化，或者在这方面遇到重大延误，我们的业务将受到实质性损害。

我们的业务和产生与产品销售相关的收入的能力(如果有的话)将取决于我们用于治疗癌症患者的候选抗体产品的成功开发、监管批准和商业化，特别是仍处于临床阶段的ADG126、ADG116、ADG206和ADG106。除了我们全资拥有的候选产品(ADG126、ADG116、ADG206和ADG106)以及我们的非授权候选产品ADG104和ADG125外，我们目前的候选产品处于相对早期的开发阶段。我们已经投入了大量的精力和财力来开发我们现有的候选产品，我们所有的候选产品都需要大量的进一步开发和财务资源。我们的候选产品(包括ADG126、ADG116、ADG206和ADG106)的成功将取决于几个因素，包括：

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由于临床开发和监管审批过程的不确定性、耗时和昂贵，我们可能无法成功开发我们的任何候选产品，或者我们或我们的合作伙伴可能会出于各种原因选择停止开发候选产品。我们未能有效推进我们的发展计划，可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和未来增长前景产生实质性的不利影响，并导致我们的美国存托凭证的市场价格下降。

临床试验昂贵、耗时，难以设计和实施，可能无法证明我们的候选产品具有足够的安全性和有效性。我们当前和以前的临床前研究或临床试验的结果可能不能预测未来的结果，我们当前和计划中的临床试验的结果可能不符合FDA或类似的外国监管机构的要求，也可能不提供监管批准的基础。

在获得监管机构的上市批准之前，我们必须进行临床前研究和广泛的临床试验，以证明其在人体中的安全性和有效性。临床测试是昂贵的，设计和实施困难。临床测试可能需要多年时间才能完成，其最终结果是不确定的。一个或多个临床试验的失败可能发生在该过程的任何阶段。我们将需要通过严格控制的临床试验以大量证据证明我们的候选产品是安全的，纯净的，有效的用于不同的患者人群，然后我们才能寻求最终的监管批准其商业销售。我们的临床试验可能会产生阴性或不确定的结果，我们可能会决定，或监管机构可能会要求我们进行额外和广泛的临床前或临床试验。

我们不能保证以后的临床试验结果会重复以前的临床试验和临床前试验的结果。随着患者入组的继续和更多患者数据的可用，结果可能存在一个或多个临床结局发生重大变化的风险。在后期临床试验中，候选产品可能无法证明足够的安全性和有效性，以FDA，NMPA和类似的外国监管机构满意，尽管已经通过临床前研究或初步临床试验取得进展。在早期临床试验中显示出有希望结果的候选产品在后续临床试验或注册临床试验中仍可能遭受重大挫折。例如，生物制药行业的一些公司，包括资源和经验比我们更丰富的公司，在后期阶段的临床试验中遭遇了重大挫折，即使在早期临床试验中获得了可喜的结果。

临床试验未能达到其预定的主要终点可能导致我们放弃一个管道产品或适应症，并可能延迟任何其他管道产品的开发。我们临床试验的任何延迟或终止都会延迟提交监管机构批准和申请，并最终影响我们将任何管道产品商业化并产生收入的能力。

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此外，我们临床试验的首席研究员可能会或曾经担任我们的科学顾问或顾问，并获得与此类服务相关的报酬。在某些情况下，我们可能被要求向FDA或类似的外国监管机构报告其中一些关系。FDA或类似的外国监管机构可能会得出结论，我们与主要研究人员之间的财务关系造成了利益冲突或以其他方式影响了对试验的解释。因此，FDA或类似的外国监管机构可能会质疑在适用的临床试验地点产生的数据的完整性，临床试验本身的效用可能会受到威胁。这可能会导致FDA或类似的外国监管机构延迟批准或拒绝我们的上市申请，并可能最终导致我们的流水线产品被拒绝上市批准。

我们可能会在正在进行的临床试验中遇到延迟。

我们可能会在正在进行的临床试验中遇到延误，我们不知道计划中的临床试验是否会按时开始，是否需要重新设计，是否会按时招募患者，或者是否会如期完成。临床试验可因各种原因而延迟、暂停或终止，包括以下原因：

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此外，虽然我们计划为其他候选产品提交更多的研究新药申请，但我们可能无法在预期的时间表上提交此类IND。例如，我们可能会在支持IND的临床前研究中遇到制造延迟或其他延迟。此外，我们不能确定提交IND将导致FDA允许临床试验开始，或者一旦开始，不会出现暂停或终止临床试验的问题。此外，即使这些监管机构同意IND中规定的临床试验的设计和实施，我们也不能保证这些监管机构未来不会改变他们的要求。这些考虑也适用于我们可能提交的新的临床试验，作为现有IND的修正案。

如果我们被要求对我们的任何候选产品进行超出我们最初预期的额外临床试验或其他研究，如果我们无法成功完成我们的临床试验或其他研究，或者如果这些研究的结果不是阳性或只是轻微阳性，我们可能会推迟获得监管部门对该候选产品的批准，我们可能根本无法获得监管部门的批准，或者我们可能无法获得对不如预期广泛的适应症的批准。如果我们在测试或批准方面遇到延误，我们的药物开发成本也会增加，我们可能没有足够的资金来完成测试和批准过程。重大的临床试验延迟可能会让我们的竞争对手在我们之前将药物推向市场，并削弱我们的药物商业化能力，如果获得批准的话。如果发生这种情况，我们的业务将受到实质性损害。

临床试验必须根据FDA和其他适用监管机构的法律要求、法规和指导方针进行，并受这些政府机构和进行临床试验的医疗机构的道德委员会或IRBs的监督。如果临床试验被我们、进行此类试验的机构的IRBs或道德委员会、此类试验的数据审查委员会或数据安全监测委员会、FDA或其他监管机构暂停或终止，我们可能会遇到延迟。此类主管部门可能会因一系列因素而暂停或终止临床试验，这些因素包括未能按照监管要求或我们的临床规程进行临床试验或履行义务、FDA或其他监管机构对临床试验操作或试验地点的检查导致实施临床暂停、不可预见的安全问题或不良副作用、未能证明使用某种药物的益处、政府法规或行政措施的变化或缺乏足够的资金来继续临床试验。如果我们延迟完成或终止任何候选产品的临床试验，我们候选产品的商业前景将受到损害，我们从这些候选产品中获得产品收入的能力将被推迟。此外，完成临床试验的任何延误都将增加我们的成本，减缓我们的候选产品开发和审批过程，并危及我们开始产品销售和创造收入的能力。重大的临床试验延迟也可能使我们的竞争对手在我们之前将产品推向市场，或者缩短我们拥有将候选产品商业化的独家权利的任何期限，并削弱我们将候选产品商业化的能力，并可能损害我们的业务和运营结果。

此外，临床试验必须根据当前良好的制造规范或cGMP要求和其他法规提供我们的候选产品。此外，我们依赖合同研究组织或CRO和临床试验地点来确保我们的临床试验正确和及时地进行，尽管我们对他们承诺的活动有协议，但我们对他们的实际表现的影响有限。我们依赖我们的合作者、医疗机构和CRO按照良好的临床实践或GCP要求进行临床试验。如果我们的合作者或CRO未能为我们的临床试验招募参与者、未能根据GCP进行研究或在试验执行过程中延迟了很长时间，包括实现完全登记，我们可能会受到成本增加、计划延迟或两者兼而有之的影响，这可能会损害我们的业务。此外，在美国以外国家进行的临床试验可能会因运输成本增加、额外的监管要求和非美国CRO的参与而使我们面临进一步的延误和费用，并使我们面临与FDA未知的临床研究人员相关的风险，以及不同的诊断、筛查和医疗标准。

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如果我们在招募患者参加临床试验时遇到困难，我们的临床开发活动可能会被推迟或受到其他不利影响。

成功和及时地完成临床试验将需要我们招募足够数量的患者。我们的临床试验可能会因各种原因而推迟，包括登记时间比预期长、受试者退出或不良事件。这些类型的发展可能会导致我们推迟试验或停止进一步的开发。

虽然我们相信我们的差异化候选产品满足了高度未得到满足的医疗需求，这将促进我们的患者登记，但临床试验可能会与与我们的候选产品处于相同治疗领域的其他临床试验竞争，这种竞争减少了我们可以使用的患者数量和类型，因为一些可能选择参加我们的试验的患者可能会转而选择参加由我们的竞争对手进行的试验。此外，将患者纳入癌症治疗的临床试验是具有挑战性的，因为癌症患者将首先接受适用的护理标准。许多对护理标准抗体治疗反应积极的患者(因此没有参加临床试验)被认为具有对我们的候选产品反应良好的肿瘤类型。对护理治疗标准反应不佳的患者将有资格进行未经批准的候选产品的临床试验。然而，这些先前的治疗方案可能会使我们的疗法在临床试验中效果不佳。此外，之前批准的治疗失败的患者通常会患上更晚期的癌症，长期预后更差。

由于合格的临床研究人员和临床试验地点的数量有限，我们预计将在一些竞争对手使用的相同临床试验地点进行我们的一些临床试验，这将减少可供我们在这些临床试验地点进行临床试验的患者数量。由于各种原因，我们在临床试验中招募患者时可能会遇到困难，包括：

这些因素可能会使我们很难招募足够的患者来及时和具有成本效益地完成我们的临床试验。延迟完成我们候选产品的任何临床试验将增加我们的成本，减慢我们候选产品的开发和审批过程，并延迟或可能危及我们开始产品销售和创造收入的能力。此外，导致或导致临床试验开始或完成延迟的一些因素，最终也可能导致我们的候选产品被拒绝监管部门的批准。

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我们不时宣布或公布的临床试验的中期、背线或初步数据可能会随着更多患者数据的获得而发生变化，并受到审计和验证程序的影响，这可能会导致最终数据发生重大变化。

我们可能会不时公开披露我们的临床前研究和临床试验的初步或主要研究或数据，这些数据基于对当时可用数据的初步分析，结果以及相关的发现和结论可能会在对特定研究或试验的相关数据进行更全面的审查后发生变化。我们还作出假设、估计、计算和结论，作为我们数据分析的一部分，我们可能没有收到或没有机会全面和仔细地评估所有数据。因此，我们报告的背线结果可能与相同研究的未来结果不同，或者一旦收到更多数据并进行充分评估，不同的结论或考虑因素可能会使这些结果合格。背线数据仍需接受审计和核实程序，这可能会导致最终数据与我们之前公布的初步数据大不相同。因此，在最终数据可用之前，应谨慎查看背线数据。

我们还可能不时披露临床前研究和临床试验的中期数据。我们可能完成的临床试验的中期数据存在一种或多种临床结局可能随着患者入组的继续和更多患者数据的可用而发生重大变化的风险。初步或中期数据与最终数据之间的不利差异可能会严重损害我们的业务前景。此外，我们或我们的竞争对手披露中期数据可能会导致我们普通股价格的波动。

此外，包括监管机构在内的其他人可能不接受或同意我们的假设、估计、计算、结论或分析，或者可能以不同的方式解释或权衡数据的重要性，这可能会影响特定计划的价值、特定候选产品或产品的批准或商业化，以及我们公司的总体情况。如果我们报告的中期、背线或初步数据与实际结果不同，或者如果包括监管机构在内的其他人不同意得出的结论，我们获得批准并将我们的候选产品商业化的能力可能会受到损害，这可能会损害我们的业务、经营业绩、前景或财务状况。

获得我们候选药物的监管批准的相关风险

FDA、NMPA和其他类似监管机构的监管审批过程漫长、耗时，而且本质上是不可预测的，如果我们最终无法为我们的候选产品获得监管批准，我们的业务将受到实质性损害。

在美国，生物制品的上市审批需要向FDA提交BLA，在我们获得FDA对该候选产品的BLA批准之前，我们不允许在美国销售任何候选产品。BLA必须由大量的临床和临床前数据以及有关药理学、化学、制造和控制的大量信息支持。在美国以外，许多类似的外国监管机构也采用了类似的审批程序。

我们之前没有向FDA提交过任何候选产品的BLA，也没有向NMPA或其他类似的外国机构提交过类似的监管批准文件，我们不能确定我们的任何候选产品将获得监管部门的批准。获得BLA的批准可能是一个漫长、昂贵和不确定的过程，作为一家公司，我们没有准备BLA提交或任何其他营销批准申请的经验。此外，FDA有权要求风险评估和缓解战略或REMS计划作为BLA的一部分或在获得批准后，这可能会对经批准的生物制剂的分发或使用施加进一步的要求或限制，例如限制某些医生或接受过专门培训的医疗中心开处方，限制对符合某些安全使用标准的患者的治疗，以及要求接受治疗的患者登记注册。

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目录表

FDA的批准并不保证，获得FDA、NMPA和其他类似监管机构的批准所需的时间是不可预测的，但通常需要在临床前试验和临床试验开始后的多年时间，并取决于许多因素，包括监管机构的重大自由裁量权。此外，由于流行病或其他突发公共卫生事件等外部问题，FDA、NMPA和其他类似监管机构可能会推迟对产品申请的审查。此外，批准政策、法规或获得批准所需的临床数据类型和数量可能在候选产品的临床开发过程中发生变化，并且可能因司法管辖区而异。我们尚未获得任何候选产品的监管批准，我们现有的候选产品或我们可能发现、获得许可或收购并在未来寻求开发的任何候选产品都不会获得监管批准。

我们的候选产品可能由于多种原因而无法获得FDA、NMPA或类似监管机构的监管批准，包括：

FDA和其他监管机构在审批过程中拥有相当大的自由裁量权，并决定何时或是否获得我们任何候选产品的监管批准。例如，不同司法管辖区的监管机构过去对我们的临床前和临床数据的解释和意见有不同的要求，未来也可能有不同的要求。因此，我们可能被要求进行额外的临床前研究，改变我们建议的临床试验设计或进行额外的临床试验，以满足我们希望进行临床试验以及开发和销售我们的产品的每个司法管辖区的监管当局(如果获得批准)。此外，即使我们相信从我们候选产品的临床试验中收集的数据是有希望的，这些数据可能也不足以支持FDA或任何其他监管机构的批准。

FDA、NMPA或类似的监管机构可能需要更多信息，包括额外的临床前或临床数据，以支持批准，这可能会推迟或阻止批准和我们的商业化计划，或者我们可能决定放弃开发计划。如果我们获得批准，监管机构可能会批准我们的任何候选产品，其适应症比我们要求的更少或更有限，可能会根据昂贵的上市后临床试验的表现而批准，可能会批准具有不适合该候选产品成功商业化的标签的候选产品，或者可能难以满足制造要求。此外，如果我们的候选产品产生了不良的副作用或安全问题，FDA可能会要求建立风险评估缓解策略或REMS，或者美国国家药品监督管理局或类似的监管机构可能会要求建立类似的策略，例如，可能会限制我们的药物的分销，并对我们施加繁重的执行要求。上述任何一种情况都可能对我们的候选产品的商业前景造成实质性损害。

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由于资金短缺或全球健康问题导致的FDA和其他政府机构的中断可能会阻碍他们招聘、保留或部署关键领导层和其他人员的能力，或者以其他方式阻止新产品或修改后的产品及时或根本无法开发、批准或商业化，这可能会对我们的业务产生负面影响。

FDA审查和批准新产品的能力可能会受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平、法律、法规和政策的变化、FDA雇用和保留关键人员以及接受用户费用支付的能力，以及其他可能影响FDA履行常规职能的能力的事件。因此，FDA的平均审查时间近年来一直在波动。此外，政府对其他资助研发活动的政府机构的资助受到政治过程的影响，这一过程本质上是不稳定和不可预测的。FDA和其他机构的中断也可能会减缓新生物制品或许可生物制品的修改由必要的政府机构审查和/或批准所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。例如，在过去的几年里，包括从2018年12月22日开始的35天内，美国政府已经多次关闭，某些监管机构，如FDA，不得不让FDA的关键员工休假，并停止关键活动。在过去的几年里，包括2024年，联邦政府曾数次面临政府关门的可能性。此外，如果其他全球健康问题阻碍FDA或其他监管机构进行定期检查、审查或其他监管活动，可能会严重影响FDA或其他监管机构及时审查和处理我们提交的监管文件的能力，这可能会对我们的业务产生重大不利影响。

即使我们的任何候选产品获得了FDA的批准，我们也可能永远不会在美国以外的地方获得批准或将此类产品商业化，这将限制我们实现其全部市场潜力的能力。

为了在美国以外的市场销售任何产品，我们必须建立并遵守其他国家关于安全性和有效性的众多和不同的监管要求。在一个国家进行的临床试验可能不会被其他国家的监管部门接受，一个国家的监管批准并不意味着将在任何其他国家获得监管批准。审批程序因国家而异，可能涉及额外的产品测试和验证以及额外的行政审查期限。在不同司法管辖区寻求监管批准可能会导致我们的重大延误、困难和成本，并可能需要额外的临床前研究或临床试验，这将是昂贵和耗时的。各国的监管要求可能有很大差异，可能会推迟或阻止我们的产品在这些国家推出。满足这些和其他监管要求是昂贵的、耗时的、不确定的，而且可能会出现意想不到的延误。此外，我们未能在任何国家获得监管批准，可能会推迟或对其他国家的监管批准过程产生负面影响。我们没有任何候选产品在任何司法管辖区获得批准销售，包括国际市场，我们也没有在国际市场获得监管批准的经验。如果我们不遵守国际市场的监管要求，或未能获得并保持所需的批准，我们实现产品全部市场潜力的能力将受到损害。

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目录表

我们正在进行临床试验，未来可能会在美国和/或中国以外的地方为我们的候选产品进行更多的临床试验，美国食品和药物管理局、国家药监局和类似的外国监管机构可能不接受此类试验的数据。

我们正在进行临床试验，未来可能会在美国以外的地方为我们的候选产品进行更多的临床试验，包括在澳大利亚、欧洲或其他外国司法管辖区。FDA接受在美国境外进行的临床试验的试验数据可能会受到某些条件的限制。如果在美国境外进行的临床试验的数据打算作为在美国上市批准的唯一依据，FDA通常不会仅根据外国数据批准申请，除非(I)该数据适用于美国人口和美国医疗实践；(Ii)试验是否由具有公认能力的临床调查人员进行，以及(Iii)数据可被视为有效，而不需要FDA进行现场检查，或者，如果FDA认为有必要进行这种检查，FDA能够通过现场检查或其他适当手段来验证数据。否则，对于在美国以外的地点进行且不受IND约束的旨在支持上市申请的研究(但不打算用作上市批准的唯一基础)，FDA要求临床试验必须根据良好临床实践或GCP要求进行，并且FDA必须能够通过现场检查验证来自临床试验的数据，如果认为有必要进行此类检查。此外，必须满足FDA的临床试验要求，包括足够大的患者群体、统计能力和特定的文件要求。许多外国监管机构，如国家食品药品监督管理局，都有类似的审批要求。此外，此类外国审判将受进行审判的外国司法管辖区适用的当地法律管辖。不能保证FDA、NMPA或任何类似的外国监管机构会接受在美国或适用司法管辖区以外进行的试验数据。如果FDA、NMPA或任何类似的外国监管机构不接受此类数据，将导致需要额外的试验，这将是昂贵和耗时的，并延误我们业务计划的各个方面，并可能导致我们的产品候选在适用司法管辖区无法获得商业化批准或许可。

我们的候选产品可能会导致不良的不良事件、副作用或其他可能延迟或阻止其监管批准、限制已批准标签的商业形象或在任何监管批准后导致重大负面后果的特性。

我们的候选产品引起的不良不良事件可能会导致我们或监管机构中断、推迟或停止临床试验，并可能导致更严格的标签，或者推迟或拒绝FDA、NMPA或其他类似监管机构的监管批准。我们的试验结果可能显示不良事件的严重程度或流行率很高，令人无法接受。在这种情况下，我们的试验可能被暂停或终止，FDA、NMPA或其他类似的监管机构可以命令我们停止进一步开发或拒绝批准我们的任何或所有目标适应症的候选产品。与药物相关的不良事件可能会影响患者的招募或受试者完成试验的能力，并可能导致潜在的产品责任索赔。此外，这些事件可能需要我们修改我们的试验，包括减少临床试验中的剂量。

例如，2019年9月，在我们向FDA报告了试验中唯一服用的患者死亡后，FDA暂停了我们在美国的ADG116(ADG116-1001)第一阶段试验。我们修订了研究方案，以降低药物肝毒性的风险，降低ADG116的起始量，并收紧纳入和排除标准。FDA于2019年12月5日取消了对该协议的临床搁置。与此同时，我们在澳大利亚启动了ADG116(ADG116-1003)的新的第一阶段临床试验，并完成了多个水平的剂量递增，没有发生严重的不良事件。2021年3月，我们向FDA提交了ADG116(ADG116-1003)的新方案，并提供了来自澳大利亚的安全性数据。在美国为ADG116-1003开设站点后，出于业务原因，我们终止了之前在美国的第一阶段试验(ADG116-1001)。在SITC 2022发表的一篇文章中，我们报告了大约50名重复剂量高达10 mg/kg的患者使用ADG116单药治疗的数据，大多数报告的TRAE为1/2级(56%)，其中1例DLT事件(4级高血糖)的剂量水平为10 mg/kg。此外，ADG116与抗PD-1疗法联合使用的研究也证明了一种可管理的安全性。

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我们不能保证我们的候选产品不会出现与治疗相关的严重不良事件，不能保证我们候选产品的试验在未来不会暂停，也不能保证招募参加我们候选产品试验的患者不会受到ADG116相关不良事件的不利影响，这些不良事件中的任何一个都可能对我们的业务和前景产生实质性的不利影响。此外，临床试验的本质是利用潜在患者群体的样本。由于患者数量和暴露时间有限，我们的候选产品罕见而严重的副作用可能只会在接触候选产品的患者数量显著增加时才会暴露出来。如果我们的任何候选产品获得上市批准，而我们或其他人后来发现此类产品造成的不良或不可接受的副作用，可能会导致许多潜在的重大负面后果，包括：

这些事件中的任何一种都可能阻止我们实现或保持市场对特定候选产品的接受程度，如果获得批准，可能会严重损害我们的业务、运营结果和前景。

此外，联合治疗涉及独特的不良事件，与单一疗法的不良事件相比，这些不良事件可能会加剧。这些类型的不良事件可能是由我们的候选产品引起的，也可能导致我们或监管机构中断、推迟或停止临床试验，并可能导致更严格的标签，或者推迟或拒绝FDA、NMPA或其他类似监管机构的监管批准。我们的试验结果可能显示不良事件的严重程度或流行率很高，令人无法接受。

我们可能会为我们的一些候选产品寻求孤儿药物认证，但我们可能不会成功。

包括美国在内的一些司法管辖区的监管机构可能会将患者人数相对较少的药物指定为孤儿药物。根据1983年的《孤儿药物法案》，如果一种药物是用于治疗一种罕见疾病或疾病的药物，FDA可以将该药物指定为孤儿药物。这种疾病通常被定义为在美国患者人数少于20万人的疾病，或者在美国患者人数超过20万人的疾病，但没有合理的期望在美国的销售中收回开发药物的成本。

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一般而言，如果具有孤儿药名称的药物随后获得FDA对该疾病的首次批准，则该药物有权享有一段上市独占期，这使得FDA无法在独占期内批准同一药物用于相同适应症的另一上市申请。在美国，适用期限为七年。如果FDA确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法确保足够数量的药物来满足罕见疾病或病症患者的需求，孤儿药的独家经营权可能会丧失。

即使我们获得了候选产品的孤儿药排他性，该排他性可能无法有效保护候选产品免受竞争，因为不同的药物可以获批用于相同的条件，相同的药物可以获批用于不同的条件，但标签外使用我们可能获得的任何孤儿适应症。即使在孤儿药获得批准后，FDA也可能随后批准不同的药物用于相同的条件，如果FDA得出结论认为后者在临床上更优越，因为它被证明是更安全，更有效或对患者护理作出了重大贡献。孤儿药指定既不会缩短药物的开发时间或监管审查时间，也不会在监管审查或批准过程中给予药物任何优势。

我们可能会尝试通过使用加速审批途径来获得FDA或类似的外国监管机构的批准。如果我们无法获得这样的批准，我们可能被要求进行超出我们预期的额外的临床前研究或临床试验，这可能会增加获得必要的市场批准的费用，并推迟收到必要的市场批准。即使我们获得了FDA的加速批准，如果我们的验证性试验没有证实临床益处，或者如果我们不遵守严格的上市后要求，FDA可能会寻求撤销加速批准。

我们未来可能会寻求加速批准我们的一个或多个候选产品。根据加速审批计划，FDA可以加速批准旨在治疗严重或危及生命的疾病的候选产品，该候选产品在确定候选产品对替代终点或中间临床终点具有合理预测临床益处的情况下，提供比现有疗法有意义的治疗益处。FDA认为临床益处是在特定疾病的背景下具有临床意义的积极治疗效果，例如不可逆转的发病率或死亡率。为了加速审批，替代终点是一个标记，例如实验室测量、放射图像、体征或其他被认为可以预测临床益处的指标，但本身并不是临床效益的衡量标准。中间临床终点是可以在对不可逆发病率或死亡率的影响之前进行测量的临床终点，其合理地可能预测对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的影响。加速批准途径可用于新药相对于现有疗法的优势可能不是直接的治疗优势，但从患者和公共卫生的角度来看是临床上重要的改善的情况。如果获得批准，加速批准通常取决于赞助商同意以勤奋的方式进行额外的批准后验证性研究，以验证和描述药物的临床益处。如果此类批准后研究未能证实该药物的临床益处，FDA可能会撤回对该药物的批准。

在为我们的任何候选产品寻求加速批准之前，我们打算召开一次会议并与FDA会面，否则将评估我们寻求并获得加速批准的能力。不能保证在我们对反馈和其他因素进行评估后，我们将决定寻求或提交BLA以加速批准或任何其他形式的加速开发、审查或批准。同样，不能保证在FDA随后的反馈之后，我们将允许或继续寻求或申请加速批准或任何其他形式的加速开发、审查或批准，即使我们最初决定这样做。此外，如果我们决定为我们的候选产品提交加速审批申请或获得快速监管指定(例如，突破性治疗指定)，则不能保证此类提交或申请将被接受，或任何加速开发、审查或批准将被及时批准，或根本不能保证。FDA或其他类似的外国监管机构也可以要求我们在考虑我们的申请或批准任何类型的申请之前进行进一步的研究。如果我们的候选产品未能获得加速批准或任何其他形式的加速开发、审查或批准，将导致该候选产品商业化的时间更长，可能会增加该候选产品的开发成本，并可能损害我们在市场上的竞争地位。

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即使我们的候选产品获得了监管机构的批准，我们也将受到持续的监管义务和持续的监管审查的约束，这可能会导致大量额外费用，如果我们没有遵守监管要求或我们的候选产品出现了意想不到的问题，我们可能会受到惩罚。

如果我们的候选产品获得批准，它们将遵守持续的法规要求，包括制造、标签、包装、储存、进口、出口、不良事件报告、广告、促销、抽样、记录保存、进行上市后研究以及提交安全性、有效性和其他上市后信息，包括美国联邦和州的要求以及类似监管机构的要求。

制造商和制造商的工厂必须遵守FDA、NMPA和类似监管机构的广泛要求，包括在美国，确保质量控制和生产程序符合现行cGMP法规。因此，我们和我们的合同制造商将接受持续的审查和检查，以评估其是否符合cGMP，是否遵守任何BLA、其他上市申请中的承诺，以及先前对检查结果的回复。因此，我们和其他与我们合作的人必须继续在所有监管合规领域（包括制造、生产和质量控制）投入时间、金钱和精力。

我们对我们的候选产品获得的任何监管批准可能会受到该药物可能上市的批准的指示用途或批准条件的限制，或者包含可能代价高昂的上市后测试的要求，包括第四阶段临床试验和监测候选产品的安全性和有效性的监测。FDA还可能要求将REMS计划作为批准我们的候选产品的条件，这可能需要对患者的长期随访、用药指南、医生沟通计划或确保安全使用的其他要素的要求，例如限制分配方法、患者登记和其他风险最小化工具。此外，如果FDA、NMPA或类似的监管机构批准了我们的候选产品，我们将必须遵守一些要求，例如，对于我们在批准后进行的任何临床试验，我们必须提交安全和其他上市后信息和报告、注册以及继续遵守cGMP和良好临床实践或cGCP。

如果没有遵守监管要求和标准，或者如果药物上市后出现问题，FDA和NMPA可能会强制实施同意法令或撤回批准。后来发现我们的候选产品存在以前未知的问题，包括意外严重性或频率的不良事件，或我们的第三方制造商或制造工艺，或未能遵守监管要求，可能会导致修订批准的标签以添加新的安全信息，实施上市后研究或临床试验以评估新的安全风险，或根据REMS计划实施分销限制或其他限制。除其他外，其他潜在后果包括：

FDA对投放市场的产品的营销、标签、广告和促销进行严格监管。只能根据批准的适应症和根据批准的标签的规定推广药物。FDA、NMPA等监管部门积极执行禁止推广标签外使用的法律法规，被发现不当推广标签外使用的公司可能会承担重大责任。FDA、NMPA和其他监管机构的政策可能会改变，可能会颁布额外的政府法规，以阻止、限制或推迟对我们候选产品的监管批准。我们无法预测美国或国外未来的立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们无法保持监管合规性，我们可能会失去我们可能获得的任何监管批准，我们可能无法实现或维持盈利。

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医药产品的研究、开发和商业化的所有实质性方面都受到严格监管。

我们打算开展制药行业活动的所有司法管辖区都对这些活动进行了非常深入和详细的监管。我们打算把重点放在美国和中国等主要市场。这些司法管辖区严格监管制药业，在这样做的过程中，它们采用了大致相同的监管策略，包括对产品开发和批准、制造、营销、销售和分销的监管。然而，监管制度存在差异，这给计划在这些地区运营的我们这样的公司带来了更复杂、成本更高的监管合规负担。

获得监管批准和遵守适当的法律法规的过程需要大量的时间和财政资源。在产品开发过程和审批过程中的任何时候，或在批准之后的任何时候，如果申请人没有遵守适用的要求，可能会受到行政或司法处罚。这些制裁可能包括：拒绝批准待决申请；撤回批准；吊销执照；临床持有；自愿或强制性产品召回；产品扣押；完全或部分暂停生产或分销；禁令；罚款；拒绝政府合同；提供归还；接受退还；或其他民事或刑事处罚。不遵守这些规定可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

未来的战略伙伴关系可能对我们很重要。在寻找新的战略合作伙伴方面，我们将面临激烈的竞争。

我们尚未具备任何生产、销售、营销或分销能力。对于我们的一些候选产品，我们可能在未来决定与制药和生物技术公司合作，开发和潜在的治疗产品。战略合作伙伴的竞争非常激烈。我们能否达成最终合作协议，除其他外，将取决于我们对战略伙伴的资源和专门知识的评估、拟议合作的条款和条件以及拟议战略伙伴对若干因素的评估。这些因素可能包括临床试验的设计或结果、FDA或类似的国外监管机构批准的可能性、申报产品候选的潜在市场、制造和交付此类候选产品给患者的成本和复杂性、竞争产品的潜力、我们技术所有权的不确定性、如果对这种拥有权提出质疑，而不考虑质疑的是非曲直，以及一般的行业和市场情况。战略合作伙伴还可能考虑可用于合作的类似适应症的替代产品候选或技术，以及此类合作是否比与我们就候选产品的合作更具吸引力。

战略伙伴关系的谈判和记录既复杂又耗时。此外，最近大型制药公司之间的业务合并数量很大，导致未来潜在战略合作伙伴的数量减少。即使我们成功地达成合作，该合作的条款和条件可能会限制我们与其他潜在的合作者达成未来的协议。

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如果我们不能及时、按可接受的条款或根本不能与合适的战略合作伙伴达成协议，我们可能不得不减少候选产品的开发，减少或推迟我们的一个或多个其他开发计划，推迟其潜在的商业化或缩小任何销售或营销活动的范围，或者增加我们的支出，并自费进行开发或商业化活动。如果我们选择自己资助和从事开发或商业化活动，我们可能需要获得更多的专业知识和额外的资本，而这些可能是我们无法接受的条件或根本无法获得的。如果我们未能建立战略合作伙伴关系，并且没有足够的资金或专业知识来开展必要的开发和商业化活动，我们可能无法进一步开发我们的候选产品或将其推向市场，也无法继续开发我们的技术平台，我们的业务可能会受到实质性的不利影响。任何协作的条款对我们来说都可能不是最优的，例如，如果候选产品的开发或审批被推迟、已批准候选产品的销售达不到预期或合作伙伴终止协作，我们可能无法维持任何新的协作。任何此类合作或其他战略交易可能要求我们产生非经常性费用或其他费用，并增加我们的短期和长期支出，并带来重大的整合或实施挑战，或扰乱我们的管理或业务。因此，虽然不能保证我们将进行或成功完成上述性质的任何交易，但我们确实完成的任何交易可能会受到前述或其他风险的影响，并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。相反，如果未能参与任何对我们有利的合作或其他战略交易，可能会推迟我们候选产品的开发和潜在的商业化，并对任何进入市场的候选产品的竞争力产生负面影响。

除了与罗氏和默克现有的临床试验合作、与赛诺菲和Exelixis的技术许可协议、与桂林三金和龙舟的外发许可协议，或与NIH、田边、Celgene、GSK、恒瑞等公司签订的发现协议之外，我们可能无法签订其他合作协议。倘我们无法维持现有及未来的策略伙伴关系或合作，或倘该等策略伙伴关系或合作未能成功，我们的业务可能会受到不利影响。

我们现有的战略伙伴关系、合作以及我们未来达成的任何战略伙伴关系都可能带来许多风险，包括：

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如果我们达成的任何合作伙伴或合作伙伴未能成功开发我们的候选产品，或者如果我们的合作伙伴或协作者之一终止了与我们的协议，我们候选产品的继续开发可能会被推迟，我们的业务可能会受到实质性的不利影响。

我们将需要扩大我们的组织，我们可能会在管理这种增长方面遇到困难，这可能会扰乱我们的运营。

截至2023年12月31日，我们拥有174名全职员工。随着我们的发展和商业化计划和战略的发展，我们希望扩大我们的管理、运营、财务和其他资源的员工基础。随着我们的候选产品进入临床前研究和临床试验并取得进展，我们将需要扩大我们的开发、监管和制造能力，或者与其他组织签订合同，为我们提供这些能力。在未来，我们希望与合作者或合作伙伴、供应商和其他组织建立更多的关系，并建立一个销售和营销团队，为商业化活动做准备。我们管理运营和未来增长的能力将要求我们继续改进我们的运营、财务和管理控制、报告系统和程序。我们可能无法有效或及时地改进我们的管理信息和控制系统，并可能发现现有系统和控制中的不足之处。我们不能成功地管理我们的增长和扩大我们的业务，可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

金融市场和经济状况的混乱可能会影响我们筹集资金的能力。

由于信贷市场恶化和相关的金融危机，以及各种其他因素，包括证券价格的剧烈波动、流动性和信贷供应的严重减少、某些投资的评级下调以及其他投资的估值下降，全球经济可能出现急剧下滑。在过去，各国政府采取了前所未有的行动，试图通过向金融市场提供流动性和稳定性来应对和纠正这些极端的市场和经济状况。如果这些行动不成功，不利的经济状况可能会对我们在必要时以可接受的条件或根本不需要的方式筹集资金的能力造成重大影响。

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此外，包括美国和中国在内的一些世界主要经济体的中央银行和金融当局所采取的扩张性货币和财政政策的长期影响存在很大的不确定性。人们对中东、欧洲和非洲的动荡和恐怖主义威胁以及涉及乌克兰、叙利亚和朝鲜的冲突感到担忧。中国与其他亚洲国家的关系也受到关注，这可能导致或加剧美国与中国之间在领土争端或贸易争端方面的潜在冲突。此外，英国。2016年6月23日，英国就其加入欧盟举行了全民公决，投票者批准退出欧盟，通常被称为“脱欧”；2020年1月31日正式离开欧盟。欧盟和英国已经签署了《英国脱欧后贸易与合作协议》，该协议旨在在欧盟和英国之间建立广泛的经济伙伴关系，该法案于2021年4月获得欧洲议会批准，并于2021年5月1日全面生效。尽管如此，英国退欧仍可能对欧洲和全球经济和市场状况造成不利影响，并可能导致全球金融和外汇市场的不稳定。目前尚不清楚这些挑战和不确定性是否会得到遏制或解决，以及它们对全球政治和经济状况的长期影响。

如果我们面临违反法律的指控并遭遇制裁，我们的声誉、收入和流动性可能会受到影响，我们的候选产品和批准的产品(如果有的话)可能会受到限制或退出市场。

政府对涉嫌违反法律或法规的任何调查都可能需要我们花费大量时间和资源来回应，并可能产生负面宣传。任何不遵守现行法规要求的行为都可能对我们的药品获得批准、商业化和创收的能力产生重大和不利的影响。如果实施监管制裁或撤销监管批准，我们公司的价值和我们的经营业绩将受到不利影响。此外，如果我们无法从产品销售中获得收入，我们实现盈利的潜力将会降低，为我们的运营提供资金所需的资本将会增加。

我们的声誉对我们的成功很重要。负面宣传可能会对我们的声誉和业务前景造成不利影响。

任何关于我们、我们的关联公司或任何共享“Adagene”名称的实体的负面宣传，即使不真实，也可能对我们的声誉和业务前景造成不利影响。我们无法保证有关我们或我们任何关联公司或任何共享“Adagene”名称的实体的负面宣传不会损害我们的品牌形象或对我们的业务、经营业绩和财务状况产生重大不利影响。

未来潜在的收购或战略合作可能会增加我们的资本要求，稀释我们的股东，导致我们产生债务或承担或有负债，并使我们面临其他风险。

我们可能会评估各种收购和战略合作，包括许可或收购互补产品、知识产权、技术或业务。任何潜在的收购或战略合作都可能带来许多风险，包括：

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此外，如果我们进行收购，我们可能会发行稀释性证券，承担或产生债务，产生巨额一次性费用，并收购可能导致重大未来摊销费用的无形资产。此外，我们可能无法找到合适的收购机会，这可能会削弱我们发展或获得可能对我们的业务发展至关重要的技术或产品的能力。

我们的业务运营以及与美国和其他地方的医疗保健专业人员、首席调查人员、顾问、客户和第三方付款人的当前或未来关系可能直接或间接受到适用的反回扣、欺诈和滥用、虚假索赔、医生支付透明度和其他医疗保健法律法规的约束。如果我们或我们的员工、独立承包商、顾问、商业合作伙伴或供应商违反这些法律，我们可能面临重大处罚。

我们的业务运营以及与调查人员、医疗保健专业人员、顾问、第三方付款人、患者组织和客户的当前或未来安排可能会使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗保健法律和法规。这些法律可能会约束我们开展业务的业务或财务安排和关系，包括我们如何研究、营销、销售和分销我们的候选产品(如果获得批准)。这些法律包括但不限于：

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美国和其他国家最近颁布的和未来的法律可能会影响我们可能获得的候选产品的价格，并增加我们获得候选产品的营销批准和商业化的难度和成本。

在美国和其他许多国家/地区，不断上涨的医疗保健成本一直是政府、患者和医疗保险部门的担忧，这导致了法律和法规的一些变化，并可能导致有关医疗保健和医疗保险系统的进一步立法和监管行动，这可能会影响我们销售任何我们获得营销批准的候选产品的能力。

例如，美国于2010年3月颁布了经《医疗保健和教育协调法》修订的《患者保护和负担得起的医疗法》，或统称为《医疗保健和教育协调法》，其明确目标是控制医疗保健费用、提高质量和扩大获得医疗保健的机会，其中包括改变医疗保健提供、增加有保险的个人数量、确保获得某些基本保健服务，并控制不断上涨的保健费用。自颁布以来，对ACA的某些方面存在许多司法、行政、行政和立法挑战，我们预计未来还会有更多挑战和修正案。例如，《反腐败法》的各个部分目前正面临第五巡回上诉法院和美国最高法院的法律和宪法挑战。此外，本届政府还发布了各种行政命令，取消了成本分摊补贴和各种条款，这些条款将对各州造成财政负担，或对个人、医疗保健提供者、医疗保险公司或药品或医疗器械制造商造成成本、费用、税收、罚款或监管负担，国会已经推出了几项旨在大幅修订或废除ACA的立法。目前还不清楚ACA是否会被推翻、废除、取代或进一步修改。

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此外，美国还提出并通过了其他联邦医疗改革措施。例如，由于2011年的预算控制法案，医疗服务提供者在2030年之前每个财政年度都要减少2%的医疗保险支付，但从2020年5月1日到2020年12月31日的临时暂停除外，除非国会采取额外行动。此外，2012年的《美国纳税人救济法》减少了对几家医疗服务提供者的医疗保险支付，并将政府从医疗服务提供者那里收回多付款项的诉讼时效期限从三年延长到五年。2015年的《医疗保险准入和CHIP再授权法案》还引入了一项质量支付计划，根据该计划，某些个人医疗保险提供者将受到基于新计划质量标准的某些奖励或处罚。医疗保险质量支付计划的支付调整始于2019年。目前，目前还不清楚质量支付计划的引入将如何影响医疗保险计划下的整体医生报销。医疗保险或其他政府计划的任何报销减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。

此外，鉴于处方药和生物制品的成本不断上升，美国政府加强了对药品定价做法的审查。

自2017年1月以来，国会一直在考虑立法，将药品的定价限制在政府谈判的价格或其他类似的价格，以降低政府，商业支付者和个人的成本。2020年7月，特朗普总统签署了四项行政命令，指示卫生与公众服务部和其他机构采取具体行动降低处方药价格。第一个命令指示联邦合格的医疗中心将胰岛素和肾上腺素的重大折扣从制药公司传递给低收入个人。第二个订单将允许处方药从加拿大进入美国，那里的价格被认为是更低的。第三项命令将取消联邦反回扣法令下的安全港保护，该法令目前涵盖制造商向医疗保险D部分计划和医疗补助管理的护理组织支付的回扣，无论是直接还是通过与这些计划或组织签订合同的药房福利管理人员，只要这些行动预计不会增加联邦支出，医疗保险受益人保费或患者的总自付案件。第四个命令将减少医疗保险B部分药物的支付，以与其他发达国家相同的比率支付，从而减少报销。所有这些行政命令都要求在实施之前制定规则，并可能被国会或下次选举搁置。

2022年8月16日，总裁·拜登签署了《降低通货膨胀法案》，其中包括一项旨在降低医疗保险下某些处方药成本的条款。这项法律允许联邦医疗保险计划就有限数量的药物的医疗保险付款进行谈判。从2026年开始，每年将有10种药物；2027-2029年，每一年将有15种药物；随后的每一年将有20种药物。此外，该法律规定，在2025年，符合联邦医疗保险条件的个人的自付药费上限为2,000美元。

医疗成本控制措施、增加的医疗保险成本、医疗保险覆盖人数的减少，以及未来侧重于通过降低成本或报销和获得药品来降低医疗成本的立法和法规，如果获得批准，可能会限制或推迟我们创造收入、实现盈利或将我们的流水线产品商业化的能力。

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我们面临着激烈的竞争和快速的技术变化，以及我们的竞争对手可能开发出与我们类似、更先进或更有效的疗法，这可能会对我们成功将候选产品商业化的能力和我们的财务状况产生不利影响。

生物技术和制药行业竞争激烈，并受到快速和重大技术变革的影响。我们目前意识到各种现有的治疗和开发候选药物可能会与我们全资拥有的临床候选药物竞争，因为他们使用类似的靶点，例如以CTLA-4和CD137为靶点的药物，以及以两者为靶点的双特异性药物。我们在美国、中国和国际上都有竞争对手，包括大型跨国制药公司、专业制药公司和生物技术公司。我们的许多竞争对手拥有更多的财务、技术和其他资源，例如更大的研发、营销和制造组织。生物技术和制药行业的更多合并和收购可能会导致更多的资源集中在我们的竞争对手身上。因此，这些公司获得监管批准的速度可能比我们更快，在销售和营销他们的产品方面也可能更有效。规模较小或处于早期阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型老牌公司的合作安排。由于技术的商业适用性的进步和投资这些行业的资本的增加，竞争可能会进一步加剧。我们的竞争对手可能会在独家基础上成功开发、收购或许可比我们可能开发的任何候选产品更有效或成本更低的产品，或者比我们更早实现专利保护、监管批准、产品商业化和市场渗透的产品。此外，我们的竞争对手开发的技术可能会使我们的潜在候选产品不经济或过时，我们可能无法成功地向竞争对手营销我们的候选产品。

我们在推出和营销候选产品方面没有经验。我们可能无法有效地建立和管理我们的销售网络，或从第三方合作者的销售网络中获益。

我们目前没有制造、销售、营销或商业产品分销的能力，也没有营销药物的经验。我们打算建立一个内部营销组织和销售队伍，这将需要大量的资本支出、管理资源和时间。我们将不得不与其他生物制药公司竞争，以招聘、聘用、培训和留住营销和销售人员。

鉴于营销通常需要广泛的培训和监督，如果我们无法或决定不为我们开发的任何或所有药物建立内部销售、营销和商业分销能力，我们可能会寻求关于我们候选产品的销售和营销的合作安排（如果获得批准）。然而，无法保证我们将能够建立或维持这种合作安排，或者，如果我们能够这样做，他们将拥有有效的销售力量。我们所获得的任何收入将取决于该等第三方的努力，但这些努力未必成功。我们可能对该等第三方的营销和销售努力几乎或根本没有控制权，而我们的产品销售收入可能低于我们自己将候选产品商业化的情况。我们在寻找第三方协助我们进行候选产品的销售和营销工作时也将面临竞争。

无法保证我们将能够开发内部销售、市场推广和商业分销能力，或与第三方合作者建立或维持关系，以成功地将任何候选产品商业化（如获得批准），因此，我们可能无法产生产品销售收入。

即使我们能够将任何经批准的候选产品商业化，我们的候选产品在某些细分市场的覆盖范围和报销范围也可能有限或不可用，而且我们可能会受到不利的定价法规的约束，这可能会损害我们的业务。

管理新治疗产品的监管批准、定价和报销的法规因国家而异。有些国家要求药物的销售价格在上市前得到批准。在许多国家，定价审查期在获得上市或许可证后开始。在一些非美国市场，处方药定价仍然受到政府的持续控制，即使在获得初步批准后。因此，我们可能会在特定国家获得监管部门的批准，但随后会受到价格法规的约束，从而延迟我们的药物商业上市，并对我们的收入产生负面影响。

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全球医疗行业的一个主要趋势是成本控制。政府当局和第三方付款人试图通过限制特定药物的覆盖范围和报销金额来控制成本。我们能否成功地将任何药物商业化，在一定程度上还将取决于这些药物和相关治疗的保险和报销范围将在多大程度上以适当的条件提供，或者根本不取决于政府卫生行政当局、私人健康保险公司和其他组织。

在美国，生物制药产品的保险和报销在第三方付款人中没有统一的政策。因此，从政府或其他第三方付款人那里获得药物的承保和报销批准是一个既耗时又昂贵的过程，可能需要我们向每个付款人提供支持科学、临床和成本效益的数据，以便在逐个付款人的基础上使用我们的药物，但不能保证获得保险和足够的报销。即使我们获得了特定药物的保险，由此产生的报销率可能不足以使我们实现或维持盈利，或者可能需要患者认为不可接受的高得令人无法接受的共同支付。越来越多的第三方付款人要求公司在标价的基础上向他们提供预定的折扣，并对医疗产品的定价提出挑战。此外，第三方付款人可能不会为使用我们的转基因药物后所需的长期后续评估提供保险或提供足够的补偿。患者不太可能使用我们的药物和任何经批准的候选产品，除非提供保险，并且报销足以支付药物成本的很大一部分。由于我们的一些候选产品比传统疗法的商品成本更高，可能需要长期的后续评估，并且可能会在医生的监督下进行管理，因此保险和报销率可能不足以使我们实现盈利的风险可能更大。

如果无法获得报销或仅限于有限的级别，我们可能无法成功地将我们成功开发的任何候选产品商业化。

在获得批准药物的报销方面可能会有很大的延误，而且覆盖范围可能比FDA或美国以外其他类似监管机构批准药物的目的更有限。此外，有资格获得补偿并不意味着任何药物在所有情况下都会得到支付，或者支付的费率将覆盖我们的成本，包括研究、开发、制造、销售和分销。如果适用，新药的临时付款也可能不足以支付我们的成本，并且可能不会成为永久性的。付款率可能会因药物的使用和临床环境的不同而有所不同，可能是基于已经报销的低成本药物所允许的付款，并可能被并入其他服务的现有付款中。药品净价可能会通过政府医疗保健计划或私人付款人要求的强制性折扣或回扣，以及未来任何限制从可能以低于美国价格销售的国家进口药品的法律的弱化来降低。我们无法迅速从政府资助和私人支付者那里为我们的药物和我们开发的任何新产品候选产品获得承保和有利可图的支付率，这可能会对我们的业务、我们的经营业绩和我们的整体财务状况产生实质性的不利影响。

在中国，中国的人力资源和社会保障部或省或地方人力资源和社会保障部门会同其他政府部门，定期审查中国的国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险国家药品目录、国家报销药品目录或国家医疗保险计划的省或地方医疗保险目录中的药品纳入或删除情况，以及药品的分类级别，这两者都会影响计划参与者购买这些药品的可报销金额。不能保证我们的药物和任何经批准的候选产品将包括在NRDL或省级报销名单中。NRDL中包括的产品通常是仿制药和基本药物。由于政府基本医疗保险的负担能力，与我们候选产品类似的创新药物在纳入NRDL方面历来受到更多限制，尽管这种情况近年来一直在改变。根据中国现行有效的法律法规，批准的药品价格由市场竞争决定。政府主要通过建立统一的采购机制、修订NRDL以及加强对医疗和定价做法的监管来调控价格。我们无法预测我们的业务可能在多大程度上受到未来潜在的立法或监管发展的影响。定价法规的变化可能会限制我们未来批准的药物的收费金额，这将对我们的收入、盈利能力和运营结果产生不利影响。

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我们打算寻求批准在美国、中国和其他司法管辖区销售我们的候选产品。在一些非美国国家，药品和生物制品的定价受到政府的控制，即使在获得监管部门批准后，这也可能需要相当长的时间。市场对我们药品的接受和销售将在很大程度上取决于是否有足够的保险和第三方付款人对药品的补偿，并可能受到现有和未来医疗改革措施的影响。

当我们在全球范围内开展合作时，我们可能会面临在国际市场开展业务和运营的特定风险。

我们是一家足迹遍布全球的生物技术公司。我们目前正在建设我们的临床和技术基础设施，以支持我们未来的全球业务，并准备为全球市场服务。如果我们未能获得适用的许可证或未能与这些市场的第三方达成战略协作安排，或者如果这些协作安排最终不成功，我们的创收增长潜力将受到不利影响。

此外，国际业务关系使我们面临额外的风险，这些风险可能会对我们实现或维持盈利业务的能力产生重大不利影响，包括：

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这些风险和其他风险可能会对我们从国际市场获得或维持收入的能力产生重大不利影响。

建立我们的商业化能力将需要大量的时间和金钱投入。我们不能保证我们将在任何拟议的司法管辖区或完全成功地建立我们的商业化能力，或者我们将在未来成功地将我们的任何候选产品商业化。

我们目前正处于建立和扩大我们的商业能力的早期阶段，以便使我们能够在未来销售我们自己的产品，如果获得批准的话。我们将需要在包括中国和美国在内的司法管辖区建立全面的商业化能力，这将需要大量的时间和金钱投入，并将转移大量的管理重点和资源。我们还面临着在营销和吸引人才方面与具有成熟商业化能力的跨国和本地制药和生物技术公司的竞争。

因此，不能保证我们建立商业化能力的努力在任何拟议的司法管辖区都会成功，或者根本不会成功。

即使ADG126、ADG116、ADG206、ADG106或我们的其他候选专有产品获得监管部门的批准，我们也可能会认定，将这些候选产品商业化并不是为我们的股东或美国存托凭证持有人创造价值的最有效方式。此外，如果我们选择将我们的任何候选产品商业化，我们的营销努力可能会因为不利的定价或报销限制、延迟、竞争或其他因素而失败。未能成功营销我们批准的一种或多种产品，或我们的商业化努力延迟，可能会降低此类产品的商业前景，并可能导致财务损失或我们的声誉受损，每一种情况都可能对我们的美国存托凭证的市场价格和我们的财务状况、运营结果和未来增长前景产生负面影响。

我们可能会继续寻求合作或许可安排、合资企业、战略联盟、伙伴关系或其他战略投资或安排，这可能无法产生预期的好处并对我们的运营产生不利影响。

我们可能会继续寻求合作、外部许可、合资企业、收购产品、资产或技术、战略联盟或合作伙伴关系的机会，我们认为这些机会将推动我们的发展。我们可能会考虑通过收购技术、资产或其他业务来寻求增长，这些业务可能使我们能够增强我们的技术和能力。提出、谈判和实施这些机会可能是一个漫长而复杂的过程。其他公司，包括那些拥有更多财务、营销、技术或其他业务资源的公司，可能会与我们竞争这些机会或安排。我们可能无法及时、以经济高效的方式、以可接受的条款或根本不能确定、确保或完成任何此类交易或安排。

此外，我们可能会不时参与第三方赞助的临床试验(“第三方试验”)。第三方试验使我们能够扩大我们的临床计划，将更多的癌症适应症包括在内。此类第三方试验要求我们为每个试验的登记要求提供我们的候选药物，提供足够的智力资本来支持主要研究人员，在某些情况下还需要分担患者登记活动的费用。参与的机构提供开展临床试验所需的其余活动。这些活动包括患者筛选和登记、治疗、监测以及整体临床试验管理和报告。然而，我们没有最终控制权或决定权来决定是否继续或停止与特定第三方试验有关的操作。第三方机构赞助商可能会因为我们无法控制的各种原因而决定不招收更多的患者或终止正在进行的试验等。我们不能向您保证，此类第三方试验一旦启动，将继续按照最初的预期运行或及时完成。

我们在这些业务开发活动方面的经验有限。许可安排、协作、合资企业或其他战略安排的管理和整合可能会扰乱我们当前的运营，降低我们的盈利能力，导致巨额支出，或者转移我们现有业务可用的管理资源。我们可能无法实现任何此类交易或安排的预期收益。

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此外，由于各种原因，合作伙伴、合作者或此类交易或安排的其他各方可能无法充分履行其义务或满足我们的期望或与我们进行令人满意的合作，并使我们面临潜在风险，包括：

任何此类交易或安排也可能需要第三方不同程度的行动、同意、批准、豁免、参与或参与，如监管者、政府当局、债权人、许可人或被许可人、相关个人、供应商、分销商、股东或其他利益攸关方或利害关系方。不能保证这些第三方会如我们所希望的那样合作，或者根本不能保证在这种情况下，我们可能无法进行相关的交易或安排。

我们依赖第三方来支持、进行和监控我们的临床前研究和临床试验。因此，我们可能无法直接控制我们临床试验的时间、过程、费用和质量，我们也不能保证这些第三方能够按照约定和预期适当地履行他们的义务。

我们一直依赖并计划继续依赖第三方，包括独立的临床研究人员和第三方CRO，来进行我们的临床前研究和临床试验，并为我们正在进行的临床前和临床项目监测和管理数据。我们依赖这些方来执行我们的临床前研究和临床试验，并仅控制他们活动的某些方面。然而，我们有责任确保我们的每一项研究和试验都是按照适用的议定书、法律、法规和科学标准进行的，我们对这些第三方的依赖不会免除我们的监管责任。我们和我们的第三方承包商和CRO必须遵守GCP要求，这些要求是FDA和类似的外国监管机构对我们临床开发中的所有候选产品执行的法规和指导方针。监管当局通过定期检查试验赞助商、主要调查人员和试验地点来执行这些GCP。如果我们或我们的任何CRO未能遵守适用的GCP，在我们的临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的，FDA或类似的外国监管机构可能会要求我们在批准我们的营销申请之前进行额外的临床试验。我们不能向您保证，在特定监管机构进行检查后，该监管机构将确定我们的任何临床试验是否符合GCP规定。此外，我们的临床试验必须使用根据cGMP法规生产的产品进行。如果我们不遵守这些规定，我们可能需要重复或暂停临床试验，这将推迟监管部门的批准过程。

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此外，这些研究人员和CRO不是我们的员工，除了合同外，我们无法控制他们投入我们的候选产品和临床试验的资源数量，包括时间。如果独立调查人员或CRO未能投入足够的资源来开发我们的候选产品，或者如果他们的表现不达标，可能会推迟或损害我们开发的任何候选产品的批准和商业化前景。此外，使用第三方服务提供商可能要求我们向这些方披露我们的专有信息，这可能会增加这些信息被挪用的风险。

如果发生未治愈的重大违约，我们的CRO有权终止与我们的协议。此外，如果我们能够合理地证明参与我们临床试验的受试者的安全需要终止协议，如果我们为了债权人的利益进行一般转让，或者如果我们被清算，我们的一些CRO有能力终止与我们的协议。

如果我们与这些第三方CRO的任何关系终止，我们可能无法与替代CRO达成安排，或以商业合理的条款这样做。如果CRO未能成功履行其合同职责或义务或未能在预期期限内完成，如果CRO需要更换CRO，或者如果CRO获得的临床数据的质量或准确性因未能遵守我们的临床方案、法规要求或其他原因而受到影响，我们的临床试验可能会被延长、推迟或终止，我们可能无法获得监管部门对我们的候选产品的批准或成功将其商业化。因此，我们的运营结果和我们候选产品的商业前景将受到损害，我们的成本可能会增加，我们创造收入的能力可能会被推迟。

更换或增加额外的CRO会带来额外的成本，并且需要管理时间和精力。此外，当新的CRO开始工作时，有一个自然的过渡期。因此，会出现延迟，这可能会对我们满足期望的临床开发时间表的能力产生实质性影响。此外，CRO可能缺乏能力来吸收更高的工作负载或承担额外的容量来支持我们的需求。尽管我们谨慎地管理与CRO的关系，但不能保证我们在未来不会遇到类似的挑战或延误，或者这些延误或挑战不会对我们的业务、财务状况和前景产生实质性的不利影响。

我们目前依赖第三方制造商来生产我们的候选产品。第三方制造商未能根据我们的规格和法规标准为我们生产可接受的候选产品，可能会延迟或损害我们启动或完成临床试验、获得和维持法规批准或将批准的产品商业化的能力(如果有的话)。

我们目前依赖第三方制造商，并预计在一段时间内将继续依赖第三方来生产我们的候选产品，用于临床前测试和临床试验，符合适用的法规和质量标准，如果获得批准，还可能用于我们一些候选产品的商业生产。到目前为止，我们已经从单一来源的第三方合同制造商那里获得了ADG126、ADG116、ADG206和ADG106的原料药。任何减少或停止从这些合同制造商供应药物物质都可能严重限制我们开发候选产品的能力，直到找到替代合同制造商并获得资格。如果我们无法安排和维护这些能够达到监管标准的第三方制造来源，或者不能以商业上合理的条件这样做，我们可能无法成功地生产足够的候选产品，或者我们可能会延误这样做。如果我们的候选产品因任何原因(无论是制造、供应或储存问题或其他原因)意外失去供应，我们可能会遇到任何未决或正在进行的临床试验的延迟、中断、暂停或终止，或被要求重新启动或重复。此类故障、重大延误或供应损失可能会对我们的业务造成重大损害。我们正在不断评估中国国内外的多家供应商，以确保我们有持续的产品供应用于全球试验。

对于第三方制造商事故的发生，我们可能几乎无法控制。如果我们的第三方制造商未能遵守良好的制造实践或GMP，或未能扩大制造流程，包括未能及时交付足够数量的候选产品，都将导致我们的任何候选产品延迟或无法寻求或获得监管部门的批准。此外，如果我们的候选产品或批准的产品的制造商发生任何变化，都将需要新的监管批准，这可能会推迟临床试验的完成或扰乱批准产品的商业供应。

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我们目前和预期的未来对其他候选产品生产的依赖可能会对我们未来的利润率和我们将任何及时和具有竞争力的营销批准的候选产品商业化的能力产生不利影响。

在某些情况下，制造我们的候选产品所需的技术技能或技术可能是原始制造商独有的或专有的，我们可能难以将此类技能或技术转移到另一第三方，并且可能不存在可行的替代方案。这些因素将增加我们对该制造商的依赖，或要求我们获得该制造商的许可证，以便让另一第三方生产我们的候选产品。如果我们因任何原因被要求更换制造商，我们将被要求核实新制造商的设施和程序是否符合质量标准以及所有适用的法规和指南。与新制造商验证相关的延迟可能会对我们及时或在预算内开发候选产品的能力产生负面影响。

如果我们目前的研究合作者或科学顾问和员工终止与我们的关系或与我们的竞争对手发展关系，我们发现抗体和进行研发的能力可能会受到不利影响。

监督我们候选产品的研究和开发的责任集中在一些关键的研究合作者和/或科学顾问身上。不能保证，如果这些关键研究合作者和/或科学顾问中的一个或多个终止与我们的关系或雇佣关系，可能是由于现有或新竞争对手的横向招聘，不会对我们造成不利影响。因此，这可能会对我们对候选抗体产品进行研究和开发的能力产生不利影响。

此外，我们继续开展和扩大业务的能力取决于我们吸引和留住大量和不断增加的人员的能力。能否满足我们的专业需求，包括能否找到合格的人员填补我们研发部门空缺的职位，或在研发工作中与我们合作，同时控制我们的成本，通常受许多外部因素的影响，包括生物制药行业是否有足够数量的合格人员可用，这些市场的失业率，当前的工资率，不断变化的人口结构，医疗和其他保险成本，以及新的或修订的就业和劳工法律法规的采用。如果我们无法找到、吸引或留住合格的人才，我们向客户提供的服务和产品的质量可能会下降，我们的财务业绩可能会受到不利影响。此外，如果与研究合作者保持关系的劳动力成本或相关成本因其他原因而增加，或者如果通过或实施新的或修订的劳动法、规章制度或法规或医疗保健法，进一步增加劳动力成本，我们的业务、财务状况和运营结果可能会受到实质性的不利影响。

我们可能无法吸引和留住关键的高级管理人员或研发人员。

我们未来的成功有赖于我们高级管理团队成员以及关键研发人员和顾问的持续服务。虽然我们通常要求我们的关键人员与我们签订竞业禁止和保密协议，但我们不能阻止他们在非竞争期限后加入我们的竞争对手。失去他们的服务可能会对我们实现业务目标的能力产生不利影响。如果我们的一名或多名高级管理人员或关键临床和科学人员不能或不愿继续担任目前的职位，或加入竞争对手或组建竞争对手公司，我们可能无法及时或根本无法更换他们，这将对我们的业务、财务状况和经营业绩产生重大和不利的影响。我们不为我们的任何高管或其他员工提供“关键人物”保险。

此外，我们业务的持续增长取决于我们是否有能力招聘更多具有分子生物学、化学、生物信息处理、计算生物学、软件、工程、销售、营销和技术支持专业知识的合格人员。我们与中国国内外的其他生命科技公司、大学和研究机构争夺合格的管理和科学人才。对这些人的竞争非常激烈，离职率可能很高。如果不能吸引和留住管理、科学和工程人员，可能会阻碍我们寻求合作或开发我们的候选产品或技术。

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我们面临与卫生流行病、恶劣天气条件和其他疫情有关的风险。

中国过去经历过重大自然灾害，包括地震、极端天气条件以及与流行病相关的健康恐慌，任何类似事件都可能对我们未来的业务产生实质性影响。如果未来发生影响我们业务所在地区的灾难或其他中断，我们的业务可能会因人员损失和财产损失而受到实质性和不利的影响。即使我们没有受到直接影响，这样的灾难或中断也可能影响我们客户的运营或财务状况，这可能会损害我们的运营结果。

此外，我们的业务可能因以下情况而受到重大不利影响：大范围卫生疫情的爆发，例如新冠肺炎、猪流感、禽流感、严重急性呼吸系统综合症、埃博拉和寨卡病毒的爆发；自然灾害的爆发，例如地震、雪灾、风暴潮、洪水、火灾、干旱和其他极端天气事件及其他气候变化的影响；或其他事件，如战争、恐怖主义行为、环境事故、电力短缺或通信中断。灾难的发生或疫情的长期爆发或其他不利的公共卫生事态发展可能会对我们的行业、我们的业务和运营造成实质性的干扰，并对我们的业务、财务状况和运营业绩产生重大不利影响。例如，这些事件可能导致我们用于运营的设施暂时关闭，严重扰乱我们的制造和供应链、我们的销售和营销、临床试验运营以及我们合作伙伴的销售和营销，以及推进我们的研发活动和追求我们任何候选药物的开发的能力。如果我们的任何员工或我们业务合作伙伴的任何员工被怀疑感染了传染病，我们的运营也可能中断，因为这可能需要我们或我们的业务合作伙伴隔离部分或所有这些员工或对用于我们运营的设施进行消毒。

我们的保险范围有限，任何超出我们保险范围的索赔都可能导致我们招致巨额费用和资源转移。

我们根据中国法律及法规的规定，以及根据我们对营运需要和行业惯例的评估而购买保险。我们亦为我们的临床试验提供责任保险，以及维持关键人员保险政策。根据中国的行业惯例，我们已选择不保购若干类型的保险，例如业务中断保险。我们的保险范围可能不足以涵盖任何产品责任、固定资产损坏或员工受伤的索赔。任何未投保的风险均可能导致重大成本及资源转移，从而可能对我们的经营业绩及财务状况造成不利影响。

我们已经采用了股票激励计划，并将在未来继续发放基于股票的奖励，这可能会增加与基于股票的薪酬相关的费用。行使授予的奖励将增加我们的已发行普通股的数量，这可能对我们的美国存托凭证的市场价格产生不利影响。

我们于2019年12月通过了第二次修订及重订的股权激励计划，并于2021年1月通过了2021年业绩激励计划，在本年报中分别称为2019年计划及2021年计划，以增强我们吸引和留住优秀人才的能力，并鼓励他们对我们的增长和业绩拥有所有权权益。我们已经终止了根据2019年计划授予额外奖励的权限，未来所有奖励都将根据2021年计划授予。因此，根据2019年计划和2021年计划可发行的有效最大股票数量分别为9970,732股和6936,060股。根据2021年计划授予的奖励，我们总共有2994,000股普通股被授权发行。截至2024年2月29日，根据2019年计划，作为我们已发行奖励的普通股总数为2,538,070股。截至2024年2月29日，我们已根据2021年计划授予6,229,557股奖励，不包括在相关授予日期后被没收、取消或行使的奖励。见项目6“董事、高级管理人员和员工--股份激励计划”。我们相信，授予基于股份的奖励对于我们吸引和留住关键人员和员工的能力具有重要意义，我们将在未来继续向员工授予基于股份的薪酬。因此，我们与股票薪酬相关的费用可能会增加，这可能会对我们的运营业绩产生不利影响。

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我们的员工、第三方供应商、顾问和商业合作伙伴可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求以及内幕交易。

我们面临着员工、第三方供应商、顾问和商业合作伙伴欺诈或其他不当行为的风险。这些当事人的不当行为可能包括故意不遵守国家药品监督管理局和对我们有管辖权的海外监管机构的规定，不遵守中国国内外的医疗欺诈和滥用法律法规，不准确地报告财务信息或数据，或向我们披露未经授权的活动。特别是，医疗保健行业的销售、营销和商业安排受到旨在防止欺诈、不当行为、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律法规的约束。这些法律法规可能会限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划和其他商业安排。此类不当行为还可能涉及不当使用在临床试验过程中获得的信息，这可能会导致监管部门的制裁，并对我们的声誉造成严重损害。我们目前有适用于所有员工的行为准则，但并不总是能够识别和阻止员工的不当行为，我们为发现和防止此类行为而采取的行为准则和其他预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受因未能遵守这些法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。如果对我们提起任何此类诉讼，而我们未能成功地为自己辩护或维护我们的权利，这些行动可能会导致施加重大的民事、刑事和行政处罚，包括但不限于损害赔偿、罚款、个人监禁、返还利润、合同损害、声誉损害、利润减少和未来收益，如果我们受到公司诚信协议或其他协议的约束，如果我们受到公司诚信协议或其他协议的约束，以解决有关违规行为的指控，以及削减或重组我们的业务，可能会对我们的业务产生重大影响，从而导致额外的报告或监督义务。无论我们是否成功地对此类行动或调查进行辩护，我们都可能产生包括法律费用在内的巨额成本，并转移管理层对任何此类索赔或调查为自己辩护的注意力。

我们可能会受到临床试验引起的责任诉讼。

我们目前为我们的临床试验投保责任保险。虽然我们承保此类保险，但任何针对我们的索赔都可能导致法院判决或和解的金额不在我们保险的全部或部分承保范围内，或者超出我们的保险范围。我们的保险单还包含各种例外，我们可能会受到特殊责任索赔的影响，而我们没有承保范围。我们将不得不支付任何由法院裁决或在和解协议中达成的超出我们承保范围限制或不在我们保险覆盖范围内的金额，而我们可能没有或能够获得足够的资本来支付这些金额。此外，如果我们不能成功地为自己辩护，我们可能会招致重大责任，并被要求暂停或推迟我们正在进行的临床试验。即使是成功的防御也需要大量的财政和管理资源。

无论是非曲直或最终结果如何，责任索赔都可能对我们的业务和前景造成重大负面影响，包括但不限于：

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我们受制于有关监管事项、公司治理和公开披露的法律法规的变化，这既增加了我们的成本，也增加了违规的风险。

我们受制于多个监管机构的规章制度，包括美国食品药品监督管理局、国家证券监管局、美国证券交易委员会(负责保护投资者和监管证券上市公司)、中国、美国、欧盟、开曼群岛的各种监管机构，以及适用法律下不断变化的新监管措施。我们遵守新的和不断变化的法律法规的努力已经并可能继续导致一般和行政费用的增加，以及管理时间和注意力从创收活动转移到合规活动。

此外，由于这些法律、法规和标准有不同的解释，随着新指南的出台，它们在实践中的应用可能会随着时间的推移而演变。这一变化可能会导致合规事项的持续不确定性，以及持续修订我们的披露和治理做法所需的额外成本。如果我们不处理和遵守这些规定以及随后的任何变化，我们可能会受到处罚，我们的业务可能会受到损害。

我们可能面临美国《反海外腐败法》和中国反腐败法规定的责任，任何认定我们违反了这些法律的行为都可能对我们的业务或我们的声誉产生实质性的不利影响。

我们受制于中国的反贿赂法律，该法一般禁止企业及其中间人为了获取或保留业务或获取任何其他不正当利益而向政府官员行贿。此外，虽然我们目前的主要业务是在中国，但我们受到《反海外腐败法》(FCPA)的约束。《反海外腐败法》一般禁止我们为了获得或保留业务而向非美国官员支付不正当的款项。我们还受其他司法管辖区的反贿赂法律的约束，特别是中国。随着我们业务的扩大，《反海外腐败法》和其他反贿赂法律对我们业务的适用性将会增加。我们监督反贿赂合规的程序和控制措施可能无法保护我们免受员工或代理人的鲁莽或犯罪行为的影响。如果我们由于自己的故意或无意行为或其他人的行为而未能遵守适用的反贿赂法律，我们的声誉可能会受到损害，我们可能会招致刑事或民事处罚、其他制裁和/或巨额费用，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响，包括我们的财务状况、运营结果、现金流和前景。

任何不遵守适用法规和行业标准或未获得各种许可证和许可的行为都可能损害我们的声誉、业务、运营结果和前景。

中国、美国和其他适用司法管辖区的许多政府机构或行业监管机构对生物制药研发活动实施了严格的规则、法规和行业标准，这些规则、法规和行业标准适用于我们。如果我们或我们的CRO未能遵守这些规定，可能会导致正在进行的研究终止、监管机构施加行政处罚或取消向监管机构提交数据的资格。这可能会损害我们的业务、声誉、未来工作前景和运营结果。例如，如果我们或我们的CRO不人道地对待研究动物或违反实验动物护理评估与认可协会制定的国际标准，它可能会撤销任何此类认证，我们动物研究数据的准确性可能会受到质疑。

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如果我们或我们的第三方研究合作者或其他承包商或顾问未能遵守环境、消防、排水或健康和安全法律法规，我们可能会受到罚款或处罚，或产生成本，这可能会对我们的业务成功产生重大不利影响。

我们和第三方，如我们的CRO，受到许多环境、消防、排水或健康和安全法律法规的约束，包括但不限于管理实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置以及固定污染源的排放的法律法规。遵守健康和安全法规的代价是巨大的。我们的业务活动涉及危险材料的受控使用。我们的研发活动涉及危险材料的受控储存、使用和处置，包括我们候选产品的成分和其他危险化合物。我们通常与第三方签订合同，处理这些材料和废物。我们无法消除这些材料的污染或伤害风险，这可能会导致我们的商业化努力、研发努力和商业运营中断。我们不能保证我们的合作伙伴以及我们可能与之签订合同的第三方制造商和供应商使用的安全程序符合法律法规规定的标准，或消除这些材料的意外污染或伤害风险。在这种情况下，我们可能要对由此产生的任何损害承担责任，这种责任可能超出我们的资源范围。此外，我们可能需要承担巨额费用，以遵守目前或未来的环境、健康和安全法律和法规，这些法律和法规复杂、经常变化，并有变得更加严格的趋势。我们目前不承保生物或危险废物保险。如果发生事故或环境排放，我们可能要对任何由此产生的损害和任何由此产生的损害索赔负责，这些损害可能超出我们的财务资源，并可能对我们的业务、财务状况、运营结果和未来增长前景以及我们的美国存托凭证的价值产生重大不利影响。

安全漏洞、数据丢失和其他中断可能会危及与我们的业务相关的敏感信息，或者阻止我们访问关键信息并使我们承担责任，这可能会对我们的业务和声誉造成不利影响。

在我们的正常业务过程中，我们收集和存储临床前试验数据和可能敏感的临床试验数据，包括研究和开发信息、健康相关信息、个人身份信息、知识产权以及由我们或其他方拥有或控制的专有业务信息。我们使用现场系统和基于云的应用系统的组合来管理和维护我们的应用程序和数据。我们利用外部安全和基础设施供应商来管理我们的部分数据中心。我们还与第三方交流敏感数据。我们面临许多与保护这些关键信息相关的风险，包括重大系统故障或安全漏洞、无法访问的风险、不适当的使用或披露、不适当的修改，以及我们无法充分监控、审计和修改我们对关键信息的控制的风险。这种风险延伸到我们用来管理这些敏感数据的第三方供应商和分包商，以及与我们共享敏感数据的第三方合作者。

尽管我们实施了安全措施以保护敏感数据不被未经授权访问、使用或披露，但我们的信息技术和基础设施可能容易受到黑客或病毒的攻击，或由于员工错误、渎职或其他恶意或无意中断而被破坏，这些中断可能导致未经授权访问、使用或披露、损坏或丢失敏感和/或专有数据，包括与健康相关的和其他个人信息，并可能使我们承担重大责任以及监管和执法行动，以及声誉损害。随着越来越多的公司和个人在线工作和远程工作，大范围健康疫情的爆发通常增加了犯罪分子可用的攻击面，因此，可能发生网络安全事件的风险正在增加，我们对此类事件的风险缓解投资正在增加。例如，钓鱼邮件和垃圾邮件的增多，以及希望利用新冠肺炎爆发为自己谋利的“黑客”进行的社交工程尝试。此外，虽然我们已经实施了安全措施来防止未经授权访问患者数据，但此类数据目前可以通过多种渠道访问，并且不能保证我们可以保护我们的数据不受攻击。未经授权的访问、丢失或传播也可能导致我们的产品开发和监管审批工作的延迟，并损害我们的声誉。

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例如，已完成或正在进行的临床试验中的临床试验数据丢失可能会导致任何监管审批或审批工作的延迟，并显著增加我们恢复或复制数据并随后将产品商业化的成本。如果我们或我们的第三方合作者、顾问、承包商、供应商或服务提供商遭受攻击或入侵，例如，导致未经授权访问、使用或披露与健康有关的或其他个人信息，我们可能必须通知消费者、合作伙伴、合作者、政府当局和媒体，并可能受到调查、民事处罚、行政和执法行动以及诉讼，其中任何一项都可能损害我们的业务和声誉。同样，我们依赖我们的第三方研究机构合作者和其他第三方进行临床试验，与他们的计算机系统相关的类似事件也可能对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们的保险单可能不足以补偿我们因此类中断、故障或安全漏洞而产生的潜在损失。此外，我们未来可能不会以经济上合理的条款获得这种保险，或者根本不能。此外，我们的保险可能不包括针对我们的所有索赔，为诉讼辩护，无论其是非曲直，都可能代价高昂，转移管理层的注意力，并损害我们的声誉。

我们受制于与隐私或数据安全相关的现有或未来外国法律和法规，这可能导致政府执法行动，包括民事或刑事罚款或处罚、私人诉讼、其他责任和/或负面宣传。遵守或不遵守此类法律可能会增加我们产品和服务的成本，限制其使用或采用，并以其他方式对我们的经营结果和业务产生负面影响。

在美国，我们和我们的合作伙伴可能受到管理数据隐私、保护和安全的州和联邦法律和法规的约束。包括安全违规通知法、健康信息隐私法和消费者保护法在内的众多法律法规规范着与健康有关的个人信息和其他个人信息的收集、使用、披露和保护。此外，我们可能会从第三方(包括我们从其获取临床试验数据的研究机构)获取健康信息，这些第三方受1996年《健康保险可携带性和责任法案》(经《健康信息技术促进经济和临床健康法案》修订)及其实施的条例(统称为《HIPAA》)的隐私和安全要求的约束。根据事实和情况，如果我们故意以未经HIPAA授权或允许的方式获取、使用或披露由HIPAA覆盖的实体维护的可单独识别的健康信息，我们可能会受到刑事处罚。

根据联邦贸易委员会或联邦贸易委员会的说法，即使HIPAA不适用，侵犯消费者隐私权或未能采取适当措施保护消费者个人信息安全，也可能构成违反《联邦贸易委员会法》第5（a）条的不公平行为或做法，或影响商业。联邦贸易委员会预计，根据其持有的消费者信息的敏感性和数量、业务的规模和复杂性以及可用工具的成本，公司的数据安全措施应是合理和适当的。个人可识别的健康信息被认为是敏感数据，需要加强保护。

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此外，某些州和非美国法律，如欧盟通用数据保护条例（GDPR），在某些情况下管理健康信息和其他个人信息的隐私和安全，其中许多法律在很大程度上彼此不同，可能产生不同的效果，从而使合规工作复杂化。不遵守这些法律（如适用）可能导致施加重大民事和/或刑事处罚以及私人诉讼。例如，加利福尼亚州颁布了《加州消费者隐私法》（California Consumer Privacy Act，简称CCPA），于2020年1月1日生效。除其他外，CCPA为所涵盖的公司创建了新的数据隐私义务，并为加州居民提供了新的隐私权，包括选择不披露其信息的权利。CCPA还为某些数据泄露创造了一种私人诉讼权，并对某些数据泄露行为给予法定赔偿，从而潜在地增加了与数据泄露相关的风险。在欧洲，GDPR于2018年5月生效，对欧盟和欧洲经济区（EEA）内的个人数据处理提出了严格的要求。此外，GDPR加强了对欧洲经济区临床试验中心向美国和其他司法管辖区转移个人数据的审查，欧盟委员会认为这些司法管辖区没有“充分”的数据保护法律，而欧洲最近的法律发展已经对欧洲经济区的某些个人数据转移造成了复杂性和合规性的不确定性。例如，2020年7月16日，欧盟法院（CJEU）宣布欧盟—美国隐私盾框架（Privacy Shield Framework）无效，根据该框架，个人数据可以从欧盟和欧洲经济区转移到根据隐私盾计划进行自我认证的美国实体。此外，标准合同条款是否也会被欧洲法院或立法机关废止，尚不确定。必须遵守GDPR的公司面临着更大的合规义务和风险，包括更强有力的数据保护要求监管执行，以及可能因违规行为而被处以高达2000万澳元或违规公司年全球收入的4%的罚款，以较大者为准。此外，英国脱欧后，公司将必须遵守GDPR和GDPR纳入英国国家法律，后者有能力单独罚款高达1750万英镑或全球营业额的4%（以较高者为准）。英国和英国之间的关系。欧盟在数据保护法的某些方面仍然不清楚，例如如何在每个司法管辖区之间合法传输数据，这使我们面临进一步的合规风险。

鉴于这些法律的多变性和不断演变的状态，我们面临着对新要求的确切解释的不确定性，我们可能无法成功实施监管机构或法院在其解释中所要求的所有措施。

我们预计，我们将继续面对不确定性，即我们是否充分履行全球数据保护、隐私及安全法律下不断演变的义务。我们未能遵守适用法律和法规的任何行为都可能导致声誉受损或政府实体、个人或其他人对我们提起诉讼或采取行动。这些诉讼或行动可能使我们受到重大民事或刑事处罚以及负面宣传，导致某些个人信息的转移或没收被延迟或停止，要求我们改变我们的业务惯例，增加我们的成本，并对我们的业务、前景、财务状况和经营业绩造成重大损害。此外，我们目前和未来与客户、供应商、制药合作伙伴和其他第三方的关系可能会受到针对我们的任何诉讼或行动，或根据适用法律（包括GDPR）对其施加的当前或未来数据保护义务的负面影响。此外，影响个人信息（包括健康信息）的数据泄露可能会导致重大的法律和财务风险以及声誉损失，这可能会对我们的业务产生不利影响。

业务中断可能会严重损害我们的未来收益，增加我们的成本及开支，并对我们的财务状况造成不利影响。

我们的业务和与我们有合作的第三方可能会受到地震、电力短缺、电信故障、水资源短缺、洪水、飓风、台风、火灾、极端天气条件、医疗流行病和其他自然或人为灾难或业务中断的影响，我们主要为这些情况提供自我保险。此外，我们部分依赖我们的CRO进行研发，他们可能会受到政府关门或撤回资金的影响。任何这些业务中断的发生都可能严重损害我们的运营和财务状况，并增加我们的成本和支出。

虽然我们维持着事件管理和灾难应对计划，但如果发生自然灾害或人为问题造成的重大中断，如电力中断、计算机病毒、数据安全漏洞或恐怖主义，我们可能无法继续运营，并可能遭受系统中断、声誉损害、开发活动延迟、服务长期中断、数据安全遭到破坏和关键数据丢失，任何这些都可能对我们的业务、运营结果和财务状况产生不利影响。

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倘我们未能实施及维持有效的内部监控系统，我们可能无法准确或及时地报告我们的经营业绩或防止欺诈行为，投资者的信心及我们的美国存托证券的市价可能受到重大不利影响。

美国证券交易委员会根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第404条的要求，通过了一些规则，要求大多数上市公司在年报中包括一份关于公司财务报告内部控制的管理报告，其中包含管理层对公司财务报告内部控制有效性的评估。此外，当一家公司符合美国证券交易委员会的标准时，独立注册会计师事务所必须报告该公司财务报告内部控制的有效性。

我们是一家美国上市公司，受2002年《萨班斯—奥克斯利法案》约束。我们的管理层对财务报告内部监控的有效性进行了评估，并得出结论认为，我们的财务报告内部监控于2023年12月31日有效。详情见"项目15。控制和程序—纠正以前报告的重大缺陷，在内部控制对财务报告的补救。

然而，我们不能向您保证，将来我们的管理层或（如适用）我们的独立注册会计师事务所将不会在《萨班斯—奥克斯利法案》第404条审计过程中发现重大弱点。此外，由于对财务报告的内部控制存在固有的局限性，包括可能存在串通或管理层不适当地推翻控制措施，因此可能无法及时防止或发现因错误或欺诈而造成的重大错报。倘吾等未能达致及维持有效之内部监控环境，吾等之财务报表可能出现重大错误陈述，且未能履行吾等之申报责任，可能导致投资者对吾等所呈报之财务资料失去信心。这可能反过来限制我们进入资本市场，损害我们的经营业绩，并导致美国存托证券的交易价格下跌。此外，对财务报告的内部控制不力，可能使我们面临欺诈或滥用公司资产的风险增加，并可能使我们从上市的证券交易所退市、监管调查以及民事或刑事制裁。此外，我们已经并预计将继续产生相当大的成本，并使用大量的管理时间和其他资源，以努力遵守《萨班斯—奥克斯利法案》第404条和其他要求，这可能会大大分散我们管理层对经营业务的注意力。

倘吾等未能达致及维持有效之内部监控环境，吾等之财务报表可能出现重大错误陈述，且未能履行吾等之申报责任，可能导致投资者对吾等所呈报之财务资料失去信心。这反过来又可能限制我们进入资本市场，损害我们的经营业绩，并导致我们的美国存托凭证交易价格下跌。此外，对财务报告的内部控制不力可能使我们面临欺诈或滥用公司资产的风险增加，并可能使我们面临从纳斯达克退市、监管调查和民事或刑事制裁。

与我们的知识产权有关的风险

保护我们的专有权利和技术是困难和昂贵的，我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权。

我们的商业成功将在一定程度上取决于我们获得、维护和捍卫与我们的候选产品有关的专利和其他知识产权保护(包括商标和商业秘密)的能力。我们不能确定是否会就我们目前待决的专利申请颁发或授予专利，或者已颁发或授予的专利不会在以后被发现是无效和/或不可执行的，不会被解释为不能充分保护我们的候选产品，或以其他方式为我们提供任何竞争优势。此外，根据我们的许可内安排许可的专利的专利申请可能不会被发放或授予，因此，我们可能无法获得关于此类专利的足够保护。

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生物技术和制药公司的专利地位通常是不确定的，因为它涉及复杂的法律和事实考虑。我们提交的专利申请可能不会作为有效的可执行专利授予或发布。此外，我们的一些专利和专利申请在未来可能会与第三方共同拥有。如果我们无法获得对此类专利或专利申请的任何此类第三方共同所有权益的独家许可，这些共同所有人可能能够将其权利许可或转让给其他第三方，包括我们的竞争对手，而我们的竞争对手可以销售与之竞争的产品和技术。此外，我们可能需要我们专利的任何此类共同所有人的合作，以便针对第三方强制执行此类专利，而此类合作可能不会提供给我们。上述任何一项都可能对我们的竞争地位、业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。因此，我们不知道未来我们对我们的候选产品和技术(如果有的话)的保护程度，如果不能对我们的候选产品获得足够的知识产权保护，可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

关于活性药物成分的物质组成专利通常被认为是药品知识产权保护的最强形式，因为这些专利提供的保护不考虑任何使用方法。使用方法专利保护特定方法的产品使用。此类专利并不妨碍竞争对手制造和销售与我们产品相同的产品，用于超出专利方法范围的适应症。此外，即使竞争对手不积极宣传他们的产品以满足我们的目标适应症，医生也可能会开出“标签外”的处方。虽然标签外处方可能侵犯或助长侵犯使用方法专利，但这种做法很常见，很难防止或起诉此类侵权行为。我们努力为我们所有的候选产品寻求物质组合专利保护。在适当的情况下，我们还寻求使用方法专利和保护我们候选产品的其他方面的专利，包括发现和制造过程。

即使我们的专利申请以专利的形式发布，它们的发布形式也不会为我们提供任何有意义的保护，阻止竞争对手与我们竞争，或以其他方式为我们提供任何竞争优势。我们的竞争对手可能能够通过以非侵权方式开发类似或替代技术或产品来绕过我们拥有或许可的专利。专利的颁发对于其范围、有效性或可执行性并不是决定性的，我们拥有的和许可中的专利可能会在中国和海外的法院或专利局受到挑战。例如，我们可能会卷入反对、干扰、派生、各方之间的审查或其他类似的挑战我们专利权的诉讼，而任何诉讼的结果都非常不确定。此类挑战可能会导致我们拥有或授权的专利的专利主张被缩小、无效或无法执行，这可能会限制我们阻止或阻止他人使用类似或相同的技术和产品或将其商业化的能力，或者限制我们技术和产品的专利保护期限。考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们的专利组合可能没有为我们提供足够的权利，以排除其他公司将与我们相似或相同的产品商业化，或以其他方式为我们提供竞争优势。

尽管我们可以采取措施增加我们获得专利和其他知识产权保护的可能性，但我们不能保证我们的知识产权的存在、有效性、可执行性或范围不会受到第三方的挑战，也不能保证我们可以在这些专利中获得足够的权利要求范围，以防止第三方与我们的候选产品竞争。例如，在侵权诉讼中，法院可能裁定我们拥有的专利权或其他知识产权无效或不可强制执行，或可能以我们的专利权或其他知识产权不涵盖所涉技术为由拒绝阻止另一方使用所涉技术。任何诉讼程序的不利结果可能会使我们的专利以及未来可能从我们未决的专利申请中颁发的任何专利面临被无效、无法强制执行或被狭隘解释的风险。此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，在这类诉讼期间，我们的一些机密信息可能会因披露而被泄露。

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此外，如果我们对第三方提起法律诉讼，以强制执行涵盖我们候选产品之一的专利，被告可以反诉我们的专利无效和/或不可强制执行。质疑有效性的理由可能是据称未能满足几项法定要求中的任何一项，例如，缺乏新颖性、明显或无法实施。不可执行性主张的理由可能是，与专利起诉有关的人在起诉期间向中国的国家知识产权局或适用的外国同行隐瞒了相关信息，或做出了误导性的声明。尽管我们相信我们的专利诉讼是按照所有适用的诚实和善意的义务进行的，但在专利诉讼期间做出无效和不可执行的法律断言后的结果是不可预测的。例如，关于有效性问题，我们不能确定没有无效的先前技术，而我们和专利审查员在起诉期间并不知道这一点。如果被告在无效和/或不可强制执行的法律主张上获胜，我们将失去对我们候选产品的至少部分甚至全部专利保护。即使被告的法律主张无效和/或不可执行，我们的专利主张也可能被解释为限制我们对被告和其他人执行此类主张的能力。

第三方也可以向中国或国外的行政机关提出类似的索赔，即使在诉讼范围之外也是如此。这类机制包括单方面复审、当事各方之间的复审、授予后复审、派生和同等程序，如异议程序。这样的法律程序可能会导致我们的专利被撤销或修改，使其不再涵盖和保护我们的候选产品。在法律上断言无效和不可执行之后，结果可能是不可预测的。例如，关于我们专利的有效性，我们不能确定没有我们和专利审查员在起诉期间不知道的无效的先前技术。如果被告在无效和/或不可执行性的法律主张上获胜，我们可能会失去对我们候选产品的部分或全部专利保护。任何专利保护的丧失都可能对我们的一个或多个候选产品和我们的业务产生实质性的不利影响。

除了专利提供的保护外，我们还寻求依靠商业秘密保护和保密协议来保护不可申请专利的专有技术、难以执行专利的方法以及我们药物发现和开发过程中涉及专利未涵盖的专有技术、信息或技术的任何其他要素。我们也可以依赖商业秘密保护作为对未来专利申请中可能包括的概念的临时保护。然而，商业秘密保护不会保护我们免受竞争对手独立于我们专有技术开发的创新的影响。如果竞争对手独立开发了一项我们作为商业秘密保护的技术，并在该技术上提交了专利申请，那么我们未来可能无法为该技术申请专利，可能需要竞争对手的许可才能使用我们自己的专有技术，如果许可不能以商业上可行的条款提供，那么我们可能无法推出我们的产品。尽管我们要求我们的员工将他们的发明转让给我们，并要求我们的员工、顾问、顾问和任何能够访问我们专有技术、信息或技术的第三方签订保密协议，但我们不能确定我们的商业秘密和其他机密专有信息不会被泄露，或者竞争对手不会以其他方式获得我们的商业秘密或独立开发实质上同等的信息和技术。此外，不同国家的法律对专有权的保护程度或方式也不同于中国法律。我们可能会在保护和捍卫我们的知识产权方面遇到重大问题，无论是在中国还是在国外。如果我们无法阻止未经授权向第三方披露我们的知识产权，我们将无法在我们的市场上建立或保持竞争优势，这种情况可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大不利影响。

此外，商业秘密很难保护，我们对我们的合作者和供应商使用的商业秘密的保护控制有限。尽管我们尽合理努力保护我们的商业秘密，但我们的员工、顾问、承包商、外部科学合作者和其他顾问可能会无意或故意向竞争对手披露我们的信息，或利用此类信息与我们竞争。此外，我们的竞争对手可以自主开发同等的知识、方法和诀窍。如果我们的机密或专有信息泄露给包括我们的竞争对手在内的第三方或被第三方获取，我们在市场上的竞争地位将受到不利影响，这将对我们的业务产生重大不利影响。

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在某些国家，许多公司在保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。某些国家的法律制度不支持专利、商业秘密和其他知识产权的执行或保护，特别是与制药和生物技术产品有关的专利、商业秘密和其他知识产权，这可能会使我们难以阻止侵犯我们的专利或以侵犯我们的专有权的方式营销竞争产品。在某些国家/地区强制执行我们的专利权的诉讼可能会导致巨额成本，并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移出去，可能会使我们的专利面临被无效或狭义解释的风险，可能会使我们的专利申请面临无法发布的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。我们和我们的承包商和合作伙伴在某些国家开展业务，这些国家因私人方面或国际行为者，包括与国家行为者有关联或受其控制的行为者的直接或间接入侵，而面临着窃取技术、数据和知识产权的高风险。因此，我们在世界各地保护或执行我们的知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。

专利法的改变可能会降低专利的整体价值，从而削弱我们保护候选产品的能力。

与其他生物技术和生物制药公司一样，我们的成功在很大程度上依赖于知识产权，特别是专利。在制药行业获得和执行专利涉及技术和法律两方面的复杂性，因此成本高昂、耗时且固有的不确定性。各国专利法或对专利法的解释的变化可能会增加专利申请的起诉以及已发布专利的执行或辩护的不确定性和成本。例如，美国的专利改革立法包括一些条款，影响专利申请的起诉方式，重新定义现有技术，并为竞争者通过授予后程序质疑专利有效性提供更有效和成本效益更高的途径。Leahy—Smith法案以及各专利管辖区专利法律法规的任何持续变化可能会使我们的发明更难获得专利保护，并增加围绕起诉我们或我们合作伙伴的专利申请以及执行或辩护我们或我们合作伙伴的已发布专利的不确定性和成本，所有这些都可能损害我们的业务、经营成果，财务状况和前景。

此外，由于法律的变化和法院对法律的解释，公司在生物制剂和药品的开发和商业化方面的专利地位特别不确定。例如，美国最高法院近年来对多起专利案件作出了裁决，要么缩小了某些情况下可获得的专利保护范围，要么削弱了某些情况下专利所有人的权利。例如，美国的其他法院已经提高了广泛声称抗体的门槛。这些事件的组合造成了专利一旦获得的有效性和可撤销性的不确定性。此外，中国、美国和其他国家的专利法定期修改建议，如果采纳这些建议，可能会影响我们执行专利技术的能力。视乎其他国家相关立法机构的未来行动，规管专利的法律及法规可能会以不可预测的方式改变，可能对我们现有的专利组合造成重大不利影响，并削弱我们取得新专利或执行现有专利及日后可能取得的专利的能力。

同样，中国的知识产权法律也在不断发展，努力改善中国的知识产权保护。例如，根据2021年6月最新修订的《中华人民共和国专利法》，为弥补新药上市审批所占用的时间，国务院专利行政部门应根据有关专利权人的请求，对在中国获得上市许可的新药发明专利进行专利权期限的补足。新药批准上市之日起，其构成期限不得超过5年，专利权的总有效期不得超过14年。

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我们可能无法成功地通过收购和许可交易获得或维持我们开发管道所需的权利。

由于我们的计划可能涉及其他候选产品，可能需要使用第三方持有的专有权，因此我们业务的增长可能在一定程度上取决于我们是否有能力获得和维护使用这些专有权的许可证或其他权利。我们可能无法从我们确定的第三方获取或许可任何成分、使用方法或其他知识产权。第三方知识产权的许可和收购是一个竞争领域，一些较成熟的公司也在采取我们可能认为有吸引力或必要的第三方知识产权许可或收购战略。这些老牌公司可能比我们更具竞争优势，因为它们的规模、现金资源以及更强的临床开发和商业化能力。此外，将我们视为竞争对手的公司可能不愿将权利转让或许可给我们。我们也可能无法以使我们的投资获得适当回报的条款许可或获取第三方知识产权，或者根本无法。如果我们不能成功地获得所需的第三方知识产权或保持我们现有的知识产权，我们可能不得不放弃相关计划或候选产品的开发，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生实质性的不利影响。

此外，我们有时可能会与学术机构合作，根据与这些机构达成的书面协议，加快我们的临床前研究或开发。这些机构可能会为我们提供一个选项，以协商该机构因合作而获得的任何技术权利的许可。无论此类选项如何，我们都可能无法在指定的时间范围内或在我们可接受的条款下谈判许可证。如果我们无法做到这一点，该机构可能会向其他人提供知识产权，可能会阻止我们继续执行我们的计划。如果我们不能成功地获得所需的第三方知识产权或维护我们现有的知识产权，我们可能不得不放弃开发此类项目，我们的业务和财务状况可能会受到影响。

知识产权许可涉及复杂的法律、商业和科学问题。根据许可协议，我们与许可人之间可能会发生知识产权纠纷，包括：

如果未来我们许可的知识产权纠纷阻碍或削弱我们以可接受的条款维持许可安排的能力，我们可能无法成功开发受影响的候选产品并将其商业化，这将对我们的业务产生重大不利影响。

此外，我们未来与第三方达成的某些协议可能会限制或推迟我们完成某些交易的能力，可能会影响这些交易的价值，或者可能会限制我们从事某些活动的能力。例如，我们可能在未来签订不可转让或转让的许可协议，或需要许可方明确同意才能进行转让或转让的许可协议。

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我们可能会卷入保护或强制执行我们的专利或其他知识产权的诉讼，这可能是昂贵、耗时和不成功的，而且此类诉讼的任何不利结果可能会限制我们的研发活动和/或我们将候选产品商业化的能力。

竞争对手可能侵犯我们的专利权或盗用或以其他方式侵犯我们的知识产权。为了对抗侵权或未经授权的使用，我们可能会被要求提出侵权索赔，这可能是昂贵和耗时的，并分散了我们的管理和科学人员的时间和注意力。我们对侵权者提出的任何索赔都可能促使这些当事方对我们提出反诉，声称我们侵犯了他们的专利。此外，在专利侵权诉讼中，法院可能会裁定我们主张的专利全部或部分无效或不可执行，并且我们无权阻止他人使用有争议的发明。还有一种风险，即即使这些专利的有效性得到维持，法院也会狭隘地限制专利的主张，或裁定我们无权以我们的专利不涵盖被指控的侵权活动或产品为由，阻止他人使用有争议的发明。涉及我们专利的诉讼或程序中的不利结果可能会限制我们对这些当事方和其他竞争对手主张专利的能力，并可能会限制或排除我们排除第三方制造和销售类似或竞争产品的能力。任何此类事件都可能对我们的竞争业务地位、业务前景和财务状况造成不利影响。同样，如果我们提出商标侵权索赔，法院可能会裁定我们声称的商标无效或不可强制执行，或者我们声称商标侵权所针对的一方对所涉商标具有优先权。在这种情况下，我们最终可能被迫停止使用我们的商标。

在任何涉及我们知识产权的诉讼中，我们获得的金钱损害赔偿可能没有商业价值，甚至不足以支付我们提起此类诉讼的费用。此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，我们的一些机密信息有可能在诉讼期间因披露而被泄露。也可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果，这可能会对我们的美国存托凭证的价格产生实质性的不利影响。此外，不能保证我们将有足够的财政或其他资源来提起和追查这类侵权索赔，这些索赔通常会持续数年才能结案。即使我们最终胜诉，这种诉讼的金钱代价以及我们管理层和科学人员注意力的转移可能会超过我们从诉讼中获得的任何好处。

我们的商业成功在很大程度上取决于我们在不侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方知识产权的情况下运营的能力。

生命科学行业面临着快速的技术变革以及与专利和其他知识产权有关的重大诉讼。我们在中国和海外的潜在竞争对手可能拥有比我们大得多的资源，并可能在专利组合和竞争技术上进行大量投资，并可能申请或获得可能阻止、限制或以其他方式干扰我们制造、使用和销售我们产品的能力的专利。与我们的产品和技术相关的领域存在大量第三方专利，包括我们在内的行业参与者很难识别与我们的产品和技术相关的所有第三方专利权。此外，由于一些专利申请在一段时间内是保密的，我们不能确定第三方没有提交涵盖我们的产品和技术的专利申请，如果他们作为专利发布的话。

专利可能会被授予我们最终可能被发现侵犯的第三方。第三方可能拥有或获得有效且可强制执行的专利或专有权利，这可能会阻止我们使用我们的技术。我们未能从第三方获得或维护我们所需的任何技术的许可证，可能会对我们的业务、财务状况和运营结果造成实质性损害。此外，我们将面临诉讼的威胁。

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即使我们的技术、产品和服务获得了专利保护，第三方知识产权持有者也可能会积极向我们提起侵权或其他与知识产权相关的索赔。无论第三方就侵权、挪用或侵犯其知识产权向我们提出索赔的是非曲直，此类第三方可能寻求并获得禁令或其他公平救济，这可能会有效地阻止我们进行临床试验或开发、制造或销售我们的产品。此外，如果对我们提起专利侵权诉讼，我们可能会被迫暂时或永久停止或推迟我们的开发或监管审批程序或此类诉讼的其他活动。为这些索赔辩护，即使此类索赔得到有利于我们的解决方案，也可能导致我们招致巨额费用，并导致我们的员工资源大量分流，即使我们最终成功了。任何不利的裁决或对不利裁决的看法都可能对我们的现金状况和股票价格产生实质性的不利影响。此类诉讼或诉讼可能大幅增加我们的运营亏损，并减少可用于开发活动或任何未来销售、营销或分销活动的资源。我们可能没有足够的财政或其他资源来适当地进行此类诉讼或诉讼程序。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担这类诉讼或法律程序的费用，因为他们有更多的财政资源和更成熟和发展的知识产权组合。

此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，在这类诉讼期间，我们的一些机密信息可能会因披露而被泄露。也可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果，这可能会对我们的美国存托凭证的价格产生实质性的不利影响。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生实质性的不利影响。任何这些事件的发生都可能对我们的业务、经营结果、财务状况或现金流产生重大不利影响。

获得和维持专利保护有赖于遵守政府专利当局提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

NIPA和包括USPTO、JPO和EPO在内的各种外国政府专利机构要求在专利申请和起诉过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他规定。定期维护费、续期费、年金费以及与专利和/或申请有关的各种其他政府费用将在专利和/或申请的有效期内分阶段支付给国家知识产权局和中国以外的其他各种政府专利机构。我们聘请信誉良好的专业人士，并依赖这些第三方来帮助我们遵守这些要求，并就我们拥有的专利和专利申请支付这些费用。可能导致专利或专利申请被放弃或失效的不遵守规定的事件包括未能在规定的时限内对官方通信做出回应、未支付费用以及未能适当地使其合法化并提交正式文件。在许多情况下，疏忽可以通过支付滞纳金或根据适用规则的其他方式予以补救。然而，在某些情况下，不遵守规定可能会导致专利或专利申请的放弃或失效，从而导致相关司法管辖区的专利权丧失。在这种情况下，竞争对手可能会比其他情况下更早进入市场，这可能会对我们的竞争地位、业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响。

我们可能不会与我们的所有员工和第三方签订发明转让和保密协议，此类协议可能无法阻止所有权纠纷或未经授权泄露商业秘密和其他专有信息。

我们部分依赖非专利或不可专利的商业秘密、技术诀窍和持续的技术创新来发展和保持我们的竞争地位，我们寻求通过与需要访问这些信息的各方签订协议，包括保密协议和保密协议，例如我们的某些员工、顾问、学术机构、公司合作伙伴和其他第三方服务提供商，在一定程度上保护我们的竞争地位。然而，不能保证员工或第三方不会未经授权使用或披露我们的专有机密信息。这可能是有意的，也可能是无意的。竞争对手可能会获取并使用这些信息，而我们的竞争地位将受到损害，尽管我们可能会对进行此类未经授权披露的人采取任何法律行动。此外，如果我们的员工、顾问或承包商在为我们工作时使用他人拥有的知识产权，则可能会就相关或由此产生的专有技术和发明的权利产生争议。

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商业秘密很难保护。尽管我们尽合理努力保护我们的商业秘密，但我们的员工、顾问、承包商或业务合作伙伴可能会有意或无意地将我们的商业秘密信息泄露给竞争对手，或者我们的商业秘密可能被挪用。强制要求第三方非法获取并使用我们的任何商业秘密是昂贵和耗时的，结果是不可预测的。

我们有时会聘请个人或研究机构进行与我们业务相关的研究。这些个人或研究机构发布或以其他方式公开披露其研究过程中产生的数据和其他信息的能力受到某些合同限制。这些合同条款可能不足以或不足以保护我们的机密信息。如果我们没有在专利公布前申请专利保护，或者如果我们不能以其他方式对我们的专有技术和其他机密信息保密，那么我们获得专利保护或保护我们的商业秘密信息的能力可能会受到威胁，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响。

我们还寻求与我们的员工和顾问达成协议，使他们有义务将他们在工作期间为我们创造的任何发明转让给我们。但是，我们可能不会在所有情况下获得这些协议，并且此类协议下的知识产权转让可能不会自动执行。而且，与我们业务相关的技术可能会由不是此类协议缔约方的人独立开发。此外，如果作为这些协议当事人的员工和顾问违反或违反了这些协议的条款，我们可能没有足够的补救措施来弥补任何此类违反或违规行为，我们可能会因此类违规行为而丢失我们的商业秘密和发明。上述任何一项都可能对我们的业务、财务状况和经营结果产生重大不利影响。

我们可能会受到指控，称我们的员工错误地使用或披露了其前雇主据称的商业机密。

我们的一些员工和顾问曾受雇于大学或其他生物技术或制药公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。虽然我们努力确保我们的员工不会在工作中使用他人的专有信息或专门知识，但我们可能会受到声称我们或我们的员工使用或披露任何此类员工的前雇主的知识产权（包括商业秘密或其他专有信息）的指控。诉讼可能是必要的，以抗辩这些索赔。如果我们未能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损失外，我们可能会失去宝贵的知识产权或人员。即使我们成功地为此类索赔进行抗辩，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层和我们的特定人员的注意力。

我们可能会受到质疑我们专利和其他知识产权发明权的索赔。

我们可能会受到前雇员、合作者或其他第三方作为发明人或共同发明人对我们的专利、商业秘密或其他知识产权的利益的指控。例如，我们可能会因参与开发我们候选产品的员工、顾问或其他人的义务冲突而产生库存纠纷。此外，前员工可能会受雇于开发类似技术的竞争对手，并可能帮助竞争对手围绕我们的专利进行设计。虽然我们的政策是要求可能参与知识产权开发的我们的员工和承包商签署协议，将此类知识产权转让给我们，但我们可能无法与实际上开发我们视为自己的知识产权的每一方执行此类协议。我们和他们的转让协议可能不是自动执行的，或者可能被违反，可能需要提起诉讼，以对抗这些和其他挑战我们的专利、商业秘密或其他知识产权所有权的索赔。如果我们未能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权，例如对我们的产品候选产品非常重要的知识产权的独家所有权或使用权。即使我们成功地对此类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层和其他员工的注意力。上述任何一项都可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。

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知识产权不一定能保护我们免受对我们竞争优势的所有潜在威胁。

我们的知识产权所提供的未来保护程度是不确定的，因为知识产权具有局限性，可能无法充分保护我们的业务，或使我们能够保持竞争优势。以下示例是说明性的：

上述对我们竞争优势的任何威胁都可能对我们的业务产生实质性的不利影响。

专利条款可能不足以有效保护我们的候选产品。

在我们计划提交专利申请的大多数国家，已发出的专利的有效期一般为自适用国家的非临时专利申请声称优先的优先权申请的最早提交日期起计20年。虽然在不同的国家可能有各种延期，但专利的有效期及其提供的保护是有限的。即使我们的候选产品获得了专利，一旦我们的专利权到期，我们也可能会面临来自其他公司的竞争。因此，考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。不包括任何专利期限调整和专利期限延长，我们目前颁发的专利预计将于2033年至2039年到期。因此，我们的专利组合可能无法在足够长的时间内为我们提供足够的权利，以排除其他公司将与我们类似或相同的产品商业化。

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我们药品的专利期延长、数据和市场排他性的不确定性可能会增加仿制药竞争的风险。

在美国，《联邦食品、药品和化妆品法案》（由一般称为“哈奇—韦克斯曼修正案”）为恢复专利期提供了长达五年的机会，以反映在产品开发和FDA监管审查过程中某些部分损失的专利期。Hatch—Waxman修正案也有专利关联的程序，根据该程序，FDA将在后续申请人与专利持有人或被许可人之间的诉讼未决期间暂停某些后续申请的批准，一般为期30个月。最后，哈奇—韦克斯曼修正案规定了法定的排他性，可以防止提交或批准某些后续上市申请。例如，联邦法律规定，第一个申请人在美国获得新化学实体（定义）批准的五年专利期，以及在申请人必须进行新的临床研究以获得修改批准的情况下，对以前批准的活性成分的某些创新提供三年专利期。同样，《孤儿药法案》规定了用于治疗罕见疾病的某些药物的7年市场独占权，FDA将候选产品指定为孤儿药，并且该药物被批准用于指定的孤儿适应症。

这些条款旨在促进创新，可以在FDA批准创新产品上市后的一段时间内阻止竞争对手的产品进入市场。

然而，在中国，目前还没有有效的法律法规提供专利期限延长、专利联动或数据排他性(简称监管数据保护)。因此，一种成本更低的仿制药可以更快地上市。中国监管机构提出了将专利关联和数据独占性纳入中国监管制度的框架，以及建立专利期限延长试点计划的框架。要实施这一框架，将需要通过法规。到目前为止，国家药品监督管理局已经发布了几份这方面的实施条例草案，征求公众意见。2021年生效的《中华人民共和国专利法修正案》引入了最长5年的专利期限补偿，与美国联邦法律规定的专利期限延长相对应。《中华人民共和国专利法实施细则》和2024年1月起施行的《专利审查指南》对专利期限赔偿的实施作出了规定。由于这些条例是相对较新的，在实际执行方面存在不确定性。这些因素导致我们在中国针对仿制药竞争的保护弱于我们在美国的保护，直到有关延期、专利联动或数据独占的实施规定在中国正式生效。

我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权。

在世界上所有国家申请、起诉和捍卫我们产品的专利将是令人望而却步的昂贵。我们在外国司法管辖区保护和捍卫这类权利也可能会遇到困难。因此，我们可能无法阻止第三方在我们知识产权登记管辖范围以外的所有国家实施我们的发明。竞争对手可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发他们自己的产品。我们的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止他们竞争。

在某些司法管辖区，许多公司在保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。许多其他国家的法律制度不支持专利和其他知识产权保护的强制执行，这可能会使我们很难在这些国家阻止我们的专利侵权行为。

在外国司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼程序可能会导致巨额成本，并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移出去，可能会使我们的专利面临被无效或狭义解释的风险，可能会使我们的专利申请面临无法发布的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。因此，我们在世界各地执行我们的知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。

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我们可能无法保护和执行我们的商标。

我们目前持有已颁发的商标注册，并有商标申请待决，其中任何一项都可能成为政府或第三方反对的对象，这可能会阻止注册或维护该商标。如果我们未能成功地为我们的主要品牌获得商标保护，我们可能会被要求更改我们的品牌名称，这可能会对我们的业务造成实质性的不利影响。此外，随着我们产品的成熟，我们将越来越依赖我们的商标将我们与竞争对手区分开来，因此，如果我们无法阻止第三方采用、注册或使用侵犯、稀释或以其他方式侵犯我们的商标权的商标和商业外观，或从事构成不正当竞争、诽谤或其他侵犯我们权利的行为，我们的业务可能会受到重大不利影响。从长远来看，如果我们不能根据我们的商标和商号建立名称认可，那么我们可能无法有效地竞争，我们的业务可能会受到不利影响。我们可能会将我们的商标和商品名称授权给第三方，例如分销商。虽然这些许可协议可能会为如何使用我们的商标和商号提供指导方针，但被许可人违反这些协议或滥用我们的商标和商号可能会危及我们的权利或削弱与我们的商标和商号相关的商誉。我们执行或保护与商标、商业名称、商业秘密、域名、版权或其他知识产权相关的专有权利的努力可能是无效的，可能会导致大量成本和资源转移，并可能对我们的财务状况或运营结果产生不利影响。

与ADSS相关的风险

我们的业务和财务业绩，包括我们筹集资本或以优惠条件筹集资本的能力，以及我们的美国存托证券的市场价格，可能会受到与俄罗斯入侵乌克兰有关的地缘政治因素的不利影响，特别是美国和中国等国家选择如何应对这场战争。因此，我们的ADS的价值可能会大幅下降。

我们的业务和财务业绩，包括我们筹集资本或以优惠条件筹集资本的能力，以及我们的美国存托证券的市场价格，可能会受到俄罗斯入侵乌克兰所产生的地缘政治因素的不利影响。我们不在俄罗斯或乌克兰开展业务。然而，我们的全球业务使我们面临地缘政治风险，特别是在这里，美国和中国选择如何应对乌克兰和俄罗斯之间的战争。如果这场战争继续、加剧或扩大，或导致政治或经济持续不稳定、恐怖活动，或导致进一步的政府行动，如制裁或中美之间的经济或政治紧张加剧，我们的业务和财务业绩，包括我们筹集资本或以优惠条件筹集资本的能力和我们的美国存托证券的市场价格，可能受到不利影响，我们的美国存托凭证的价值可能大幅下降。

您可能会受到转让您的美国存托凭证的限制。

您的美国存托凭证可以在托管人的账簿上转让。但是，保管人在其认为与履行职责有关的情况下，可随时或不时关闭其转让账簿。此外，当我们的账簿或托管人的账簿关闭时，或者如果我们或托管人认为出于法律或任何政府或政府机构的任何要求，或根据托管协议的任何规定，或出于按照托管协议的条款的任何其他原因，在任何时候，托管人可以拒绝交付、转让或登记美国存托凭证的转让。

美国存托凭证的交易价格可能会波动，这可能会给投资者带来巨大损失。

自美国存托证券在纳斯达克上市以来，我们存托证券的交易价格介乎每股存托证券0. 90美元至29. 99美元不等。美国存托证券之交易价可能会波动，并可能因我们无法控制之因素而大幅波动。这可能是由于广泛的市场及行业因素，包括业务主要位于中国并已在美国上市的其他公司的表现及市场价格波动。除市场及行业因素外，美国存托证券的价格及成交量可能因我们自身业务的特定因素而极不稳定，包括以下因素：

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这些因素中的任何一个都可能导致美国存托凭证的交易量和价格发生重大和突然的变化。

在过去，上市公司的股东经常在证券市场价格出现不稳定时期后，对这些公司提起证券集体诉讼。如果我们卷入集体诉讼，可能会将我们管理层的大量注意力和其他资源从我们的业务和运营中转移出来，并要求我们产生巨额费用来为诉讼辩护，这可能会损害我们的运营结果。任何此类集体诉讼，无论胜诉与否，都可能损害我们的声誉，并限制我们未来筹集资金的能力。此外，如果针对我们的索赔成功，我们可能需要支付巨额损害赔偿金，这可能会对我们的财务状况和运营结果产生重大不利影响。

我们是证券法意义上的新兴成长型公司，可能会利用某些降低的报告要求。

我们是JOBS法案中定义的“新兴成长型公司”，我们可以利用适用于其他非新兴成长型公司的上市公司要求的某些豁免，包括最重要的是，只要我们仍然是一家新兴成长型公司，我们就不需要遵守2002年萨班斯-奥克斯利法案第404节的审计师认证要求。因此，如果我们选择不遵守此类审计师认证要求，我们的投资者可能无法获得他们认为重要的某些信息。

如果证券或行业分析师停止发布关于我们业务的研究或报告，或者如果他们对美国存托凭证的建议做出不利改变，美国存托凭证的市场价格和交易量可能会下降。

美国存托凭证的交易市场将受到行业或证券分析师发布的关于我们业务的研究或报告的影响。如果跟踪我们的一位或多位分析师下调了美国存托凭证的评级，美国存托凭证的市场价格可能会下跌。如果其中一位或多位分析师停止跟踪我们，或未能定期发布有关我们的报告，我们可能会失去在金融市场的可见度，这反过来可能导致美国存托凭证的市场价格或交易量下降。

大量美国存托凭证的出售或可供出售，或预期可供出售或可供出售，可能会对其市场价格产生不利影响。

在公开市场出售大量美国存托凭证，或认为这些出售可能会发生，可能会对美国存托凭证的市场价格产生不利影响，并可能严重削弱我们未来通过配股筹集资金的能力。在我们首次公开发售中出售的美国存托凭证可由我们的“联属公司”以外的人士自由买卖，不受证券法的限制或根据证券法进一步注册，而我们现有股东持有的股份未来亦可在公开市场出售，但须受证券法下规则第144条及规则第701条的限制及适用的锁定协议所规限。

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我们的组织章程大纲和章程细则包含反收购条款，可能会对我们普通股持有人的权利和美国存托凭证产生重大不利影响。

我们通过了经修订和重述的组织章程大纲和章程。我们新的公司章程和章程包含限制他人控制我们公司或使我们从事控制权变更交易的能力的条款。这些条款可能会阻止第三方寻求在要约收购或类似交易中获得对我们公司的控制权，从而剥夺我们的股东以高于当前市场价格的溢价出售其股票的机会。本公司董事会有权在本公司股东不采取进一步行动的情况下，发行一个或多个系列的优先股，并确定其名称、权力、优先权、特权、相对参与权、选择权或特殊权利，以及资格、限制或限制，包括股息权、转换权、投票权、赎回条款和清算优先权，任何或所有这些权利可能大于与本公司普通股相关的权利，包括以美国存托凭证为代表的普通股。优先股可能会迅速发行，其条款旨在推迟或阻止我们公司控制权的变更，或使管理层的撤职变得更加困难。如果我们的董事会决定发行优先股，美国存托凭证的价格可能会下跌，我们普通股和美国存托凭证持有人的投票权和其他权利可能会受到重大和不利的影响。

您必须依赖我们管理层对我们股权融资活动所得净收益的使用做出的判断，这种使用可能不会产生收入或提高我们的美国存托股份价格。

我们的管理层将有相当大的自由裁量权来运用我们收到的净收益。作为投资决策的一部分，你将没有机会评估收益是否得到了适当的使用。净收益可能被用于不会改善我们实现或保持盈利能力或提高我们美国存托股份价格的企业目的。我们的首次公开募股和其他股权融资活动的净收益可能会投资于不产生收入或失去价值的投资。

我们有权修改存款协议并更改美国存托股份持有人在该协议条款下的权利，或终止存款协议，而无需美国存托股份持有人的事先同意。

我们有权修改存款协议并更改美国存托股份持有人在该协议条款下的权利，而无需事先征得美国存托股份持有人的同意。吾等与保管人可同意以吾等认为必要或对吾等有利的任何方式修改存款协议。修正案可能反映美国存托股份计划的业务变化、影响美国存托凭证的法律发展或我们与托管银行业务关系条款的变化。如果修改条款对美国存托股份持有人不利，美国存托股份持有人只会收到修改的30天提前通知，根据存款协议，不需要事先征得美国存托股份持有人的同意。此外，我们可以随时决定以任何理由终止美国存托股份设施。例如，当我们决定将我们的股票在非美国证券交易所上市并决定不继续为美国存托股份机制提供担保时，或者当我们成为收购或私有化交易的标的时，可能会发生终止交易。如果美国存托股份融资即将终止，美国存托股份持有者将至少收到90天前的通知，但不需要征得他们的事先同意。在吾等决定修订存款协议对美国存托股份持有人不利或终止存款协议的情况下，美国存托股份持有人可选择出售其美国存托凭证或放弃其美国存托凭证而成为相关普通股的直接持有人，但将无权获得任何补偿。

ADS持有人可能无权就存款协议下产生的索赔进行陪审团审判，这可能导致任何此类诉讼中原告的不利结果。

管理代表我们普通股的美国存托凭证的存款协议规定，在法律允许的最大范围内，美国存托股份持有人放弃因我们的股份、美国存托凭证或存款协议而对我们或托管人提出的任何索赔，包括根据美国联邦证券法提出的任何索赔，并在法律允许的最大范围内放弃接受陪审团审判的权利。

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如果我们或保管人反对基于放弃的陪审团审判要求，法院将根据适用的州和联邦法律，根据案件的事实和情况确定放弃是否可强制执行。据我们所知，合同纠纷前陪审团对根据联邦证券法提出的索赔的审判豁免的可执行性尚未得到美国最高法院的最终裁决。然而，我们认为，合同纠纷前陪审团审判豁免条款一般可由纽约市的联邦或州法院执行，包括根据管辖存款协议的纽约州法律，该法院对存款协议下产生的事项拥有非排他性管辖权。在决定是否执行合同中的争议前陪审团审判豁免条款时，法院通常会考虑一方当事人是否在知情、明智和自愿的情况下放弃了接受陪审团审判的权利。我们认为，存款协议和美国存托凭证就是这种情况。建议您在签订押金协议之前咨询有关陪审团豁免条款的法律顾问。

如果阁下或美国存托凭证的任何其他持有人或实益拥有人就存款协议或美国存托凭证所产生的事项，包括根据联邦证券法提出的索偿，向吾等或受托保管人提出索赔，阁下或该等其他持有人或实益拥有人可能无权就该等索偿进行陪审团审判，这可能会限制和阻止针对吾等或受托保管人的诉讼。如果根据存款协议对吾等或托管银行提起诉讼，则只能由适用的初审法院的法官或法官审理，这将根据不同的民事程序进行，并可能导致与陪审团审判不同的结果，包括在任何此类诉讼中可能对原告(S)不利的结果。

然而，如果这一陪审团审判豁免条款不被适用法律允许，诉讼可以根据陪审团审判的存款协议的条款进行。

存款协议或美国存托凭证的任何条件、规定或规定均不构成美国存托凭证的任何持有人或实益拥有人或我们或托管机构放弃遵守美国联邦证券法及其颁布的规则和法规的任何实质性条款。

美国存托凭证持有人的投票权受到存款协议条款的限制，您可能无法行使您的权利来指导您的美国存托凭证所代表的相关普通股的投票。

美国存托凭证持有人不享有与我们的注册股东相同的权利。作为美国存托凭证持有人，阁下并无任何直接权利出席本公司股东大会或在该等大会上投票。您将只能根据存款协议的规定，通过向托管人发出投票指示，间接行使与您的美国存托凭证相关的普通股附带的投票权。如有任何事项须于股东大会上表决，则在接获阁下的投票指示后，托管银行将尽可能按照阁下的指示，投票表决阁下的美国存托凭证所代表的相关普通股。阁下将不能就相关普通股直接行使投票权，除非阁下于股东大会记录日期前注销及撤回该等股份，并成为该等股份的登记持有人。

当召开股东大会时，阁下可能不会收到足够的大会预先通知，以撤回阁下的美国存托凭证所代表的普通股，并成为该等股份的登记持有人，以便阁下出席股东大会，并就将于股东大会上审议及表决的任何特定事项或决议案直接投票。此外，根据吾等发售后的组织章程大纲及章程细则，为厘定哪些股东有权出席任何股东大会并于任何股东大会上投票，吾等董事可关闭吾等股东名册及/或预先厘定股东大会的记录日期，而关闭吾等股东名册或设定该记录日期可能会阻止阁下撤回阁下的美国存托凭证所代表的相关普通股，并在记录日期前成为该等股份的登记持有人，以致阁下将不能出席股东大会或直接投票。如有任何事项须于股东大会上付诸表决，保管人将于本行指示下通知阁下即将进行的表决，并会安排将本公司的表决材料送交阁下。我们无法向您保证，您将及时收到投票材料，以确保您能够指示托管机构对您的美国存托凭证所代表的相关普通股进行投票。

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目录表

此外，保管人及其代理人对未能执行投票指示或其执行您的投票指示的方式不承担任何责任。这意味着您可能无法行使您的权利来指示您的美国存托凭证所代表的相关普通股的投票方式，如果您的美国存托凭证所代表的相关普通股没有按照您的要求投票，您可能无法获得法律补救。此外，以美国存托股份持有者的身份，你将无法召开股东大会。

根据存管协议，倘阁下不投票，存管人可向我们授予全权委托书，以于股东大会上就美国存托证券相关普通股进行投票，前提是我们已及时向存管人提供会议通知及相关投票资料，且（i）我们已指示存管人，我们希望获得全权委托书，（ii）吾等已告知保管人，对于将于大会上表决的事项并无重大反对意见，及（iii）将于大会上表决的事项不会对股东造成重大不利影响。

这项全权委托书的作用是，除非在上述情况下，否则您不能阻止由美国存托凭证代表的相关普通股进行投票。这可能会增加美国存托股份持有者影响公司管理层的难度。普通股持有者不受这一全权委托的约束。

由于我们预计在可预见的未来不会支付股息，您必须依靠美国存托凭证的价格升值来获得您的投资回报。

我们目前打算保留大部分(如果不是全部)可用资金和未来的任何收益，为我们业务的发展和增长提供资金。因此，我们预计在可预见的未来不会派发任何现金股息。因此，您不应依赖对美国存托凭证的投资作为未来股息收入的来源。

根据开曼群岛法律的某些要求，我们的董事会完全有权决定是否分配股息。此外，在本公司组织章程细则的规限下，本公司股东可通过普通决议案宣布派息，但派息不得超过本公司董事建议的数额。根据开曼群岛法律，开曼群岛公司可从利润、留存收益或股票溢价账户中支付股息，但在任何情况下，如果这会导致公司无法偿还在正常业务过程中到期的债务，则不得支付股息。即使我们的董事会决定宣布和支付股息，未来股息的时间、金额和形式(如果有的话)将取决于我们未来的经营业绩和现金流、我们的资本需求和盈余、我们从子公司获得的分派金额(如果有)、我们的财务状况、合同限制和董事会认为相关的其他因素。因此，您在美国存托凭证的投资回报可能完全取决于美国存托凭证未来的任何价格升值。不能保证美国存托凭证会升值，甚至维持您购买美国存托凭证时的价格。你在美国存托凭证上的投资可能得不到回报，甚至可能失去你在美国存托凭证上的全部投资。

如果将普通股提供给您是非法或不切实际的，您可能不会从我们的普通股获得股息或其他分配，也可能不会获得任何价值。

托管人已同意在扣除其费用和支出后，向您支付其或托管人从普通股或其他美国存托凭证相关证券上收到的现金股息或其他分配。您将获得与您的美国存托凭证所代表的普通股数量成比例的这些分配。但是，如果保管人认定向任何美国存托凭证持有人提供分销是非法或不切实际的，则该保管人不承担责任。例如，如果美国存托凭证的持有者包含根据1933年《证券法》需要登记的证券，但没有根据适用的登记豁免进行适当登记或分配，则向美国存托凭证持有人进行分销将是非法的。保管人还可以确定，通过邮寄分发某些财产是不可行的。此外，某些分发的价值可能低于邮寄它们的成本。在这些情况下，保管人可以决定不分配这种财产。我们没有义务根据美国证券法登记通过此类分配收到的任何美国存托凭证、普通股、权利或其他证券。我们也没有义务采取任何其他行动，允许向美国存托凭证持有人分发美国存托凭证、普通股、权利或任何其他东西。这意味着，如果我们向您提供普通股是非法或不切实际的，您可能不会收到我们对普通股或普通股的任何价值的分发。这些限制可能会导致美国存托凭证的价值大幅下降。

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目录表

由于无法参与配股，您的持股可能会被稀释。

我们可以不时地向我们的股东分配权利，包括购买证券的权利。根据存款协议，托管机构不会将权利分配给美国存托凭证持有人，除非权利的分配和销售以及与这些权利有关的证券的分配和销售对所有美国存托凭证持有人豁免根据《证券法》进行登记，或者根据《证券法》的规定进行登记。保管人可以，但不是必须的，试图将这些未分配的权利出售给第三方，并且可以允许权利失效。我们可能无法根据证券法建立注册豁免，并且我们没有义务就这些权利或标的证券提交注册声明，或努力使注册声明生效。因此，美国存托凭证持有人可能无法参与我们的供股，因此他们的持股可能会被稀释。

作为一家上市公司，我们将招致更高的成本，特别是在我们不再具有“新兴成长型公司”的资格之后。

我们是一家上市公司，预计会产生大量的法律、会计和其他费用，这是我们作为一家私人公司没有发生的。2002年的萨班斯-奥克斯利法案，以及随后由美国证券交易委员会(简称美国证券交易委员会)和纳斯达克全球市场实施的规则，对上市公司的公司治理做法提出了各种要求。作为一家上一财年营收低于12.35亿美元的公司，根据《就业法案》，我们有资格成为一家“新兴成长型公司”。新兴成长型公司可以利用特定的减少报告和其他一般适用于上市公司的要求。这些条款包括在评估新兴成长型公司对财务报告的内部控制时，豁免2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第2404节或第2404节的审计师认证要求，并允许推迟采用新的或修订的会计准则，直到这些准则适用于私人公司。

我们预计这些规则和法规将增加我们的法律和财务合规成本，并使部分企业活动更加耗时和成本更高。在我们不再是一家“新兴增长型公司”后，我们预计将产生大量费用，并投入大量管理努力，以确保遵守2002年《萨班斯—奥克斯利法案》第404条以及SEC的其他规则和法规。例如，由于成为一家上市公司，我们将需要增加独立董事的人数，并采取有关内部控制和披露控制和程序的政策。我们亦预期，以上市公司的身份经营将使我们更难及更昂贵地购买董事及高级管理人员责任保险，我们可能须接受较低的保单限额及承保范围，或为获得相同或类似的承保范围而招致大幅增加的成本。此外，我们将承担与上市公司报告要求相关的额外费用。我们也可能更难找到合资格的人担任董事会或执行官。我们目前正在评估及监察有关该等规则及规例的发展，我们无法以任何程度的确定性预测或估计我们可能产生的额外成本的数目或该等成本的时间。

您在保护您的利益方面可能面临困难，您通过美国法院保护您的权利的能力可能有限，因为我们是根据开曼群岛法律注册成立的。

我们是一家根据开曼群岛法律成立的豁免公司，有限责任公司。本公司的公司事务受本公司的组织章程大纲及细则、开曼群岛公司法(经修订)及开曼群岛普通法管辖。根据开曼群岛法律，股东对我们的董事采取行动的权利、我们的小股东的行动以及我们的董事对我们的受托责任在很大程度上受开曼群岛普通法的管辖。开曼群岛的普通法部分源于开曼群岛相对有限的司法判例以及英格兰的普通法，英格兰法院的裁决对开曼群岛的法院具有说服力，但不具约束力。根据开曼群岛法律，我们股东的权利和董事的受托责任并不像美国某些司法管辖区的法规或司法先例那样明确确立。特别是，开曼群岛的证券法体系不如美国发达。与开曼群岛相比，美国的一些州，如特拉华州，拥有更完善的公司法机构和司法解释。此外，开曼群岛公司可能没有资格在美国联邦法院提起股东派生诉讼。

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开曼群岛豁免公司的股东，如我们，根据开曼群岛法律，没有查看公司记录或获取这些公司股东名单副本的一般权利。根据我们的公司章程，我们的董事有权决定我们的公司记录是否可以由我们的股东查阅，以及在什么条件下可以查阅，但没有义务向我们的股东提供这些记录。这可能会使您更难获得所需的信息，以确定股东动议所需的任何事实，或就委托书竞争向其他股东征集委托书。

由于上述原因，我们的公众股东在面对管理层、董事会成员或控股股东采取的行动时，可能会比作为在美国注册成立的公司的公众股东在保护自己的利益方面遇到更大的困难。

我们的股东获得的某些对我们不利的判决可能无法强制执行。

我们是一家开曼群岛豁免公司，我们几乎所有的资产都位于美国以外。我们目前的行动主要是在中国进行的。此外，我们的一些现任董事和官员是美国以外国家的国民和居民。这些人的几乎所有资产都位于美国以外。因此，如果您认为您的权利受到美国联邦证券法或其他方面的侵犯，您可能很难或不可能在美国对我们或这些个人提起诉讼。即使您成功提起此类诉讼，开曼群岛和中国的法律也可能使您无法执行针对我们的资产或我们董事和高级管理人员的资产的判决。

作为在开曼群岛注册成立的获豁免公司，我们获准在企业管治事宜上采用某些与纳斯达克上市标准大相径庭的母国惯例；与吾等全面遵守纳斯达克上市标准相比，这些惯例对股东所享有的保障可能较少。

作为开曼群岛豁免在纳斯达克全球市场上市的公司，我们受纳斯达克上市标准的约束。然而，纳斯达克的规则允许我们这样的外国私人发行人遵循本国的公司治理做法。开曼群岛(我们的祖国)的某些公司治理做法可能与纳斯达克上市标准有很大不同。在我们的公司治理方面，我们一直依赖并计划依赖母国的做法。例如，我们的提名委员会和薪酬委员会并不完全由独立董事组成。此外，我们不打算就某些影响证券发行的交易寻求股东批准。我们也不打算在财政年度结束后不晚于一年内召开年度股东大会。有关详情，请参阅“项目6.董事、高级管理人员及雇员--6.C.董事会实务”及“项目16G--公司管治”。因此，与适用于美国国内发行人的纳斯达克上市标准相比，我们的股东获得的保护可能会更少。

我们是根据《交易法》规定的规则所指的外国私人发行人，因此我们不受适用于美国国内上市公司的某些条款的约束。

由于我们根据《交易法》有资格成为外国私人发行人，因此我们不受美国证券规则和法规中适用于美国国内发行人的某些条款的限制，包括：

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我们将被要求在每个财政年度结束后四个月内提交一份20-F表格的年度报告。此外，我们已经并打算继续每半年发布一次我们的财务业绩摘要，作为新闻稿，根据纳斯达克全球市场的规则和规定发布。有关财务业绩和重大事件的新闻稿也将以Form 6-K的形式提供给美国证券交易委员会。然而，与美国国内发行人要求向美国证券交易委员会提交的信息相比，我们被要求向美国证券交易委员会备案或提供的信息将没有那么广泛和及时。因此，您可能无法获得与您投资美国国内发行人时相同的保护或信息。

我们在2023年很可能是一家被动的外国投资公司，或称PFIC，在2024年以及随后的纳税年度，我们很可能会成为一家PFIC，在这种情况下，美国投资者通常将受到美国联邦所得税不利后果的影响。

一般而言，一家非美国公司在下列任何课税年度都将成为个人私募股权投资公司：(I)其总收入的75%或以上由被动收入或收入审查组成，或(Ii)其平均资产价值的50%或以上(通常按季度确定)由产生或为产生被动收入或资产审查而持有的资产组成。就上述计算而言，直接或间接拥有另一家公司普通股价值至少25%的非美国公司被视为持有另一家公司资产的比例份额，并直接获得另一公司收入的比例份额。被动收入一般包括利息、股息、某些财产交易的收益、租金和特许权使用费(不包括在积极开展贸易或企业活动中获得的某些租金或特许权使用费)。就私人股本投资公司而言，现金通常是一种被动资产。根据财务会计准则，商誉和其他无形资产按可归因于产生主动收入的活动的程度进行活动。

在可预见的未来，我们资产负债表上显示的资产预计将主要由现金和现金等价物组成。因此，我们能否通过任何课税年度的资产测试，将在很大程度上取决于我们的商誉和其他无形资产的价值，以及我们在业务中使用现金的速度。我们在任何课税年度的商誉和其他无形资产的价值，大部分可参考该年度我们的平均市值来厘定。由于我们的市值近年来大幅下降，如果我们的商誉价值是参考我们季度市值的平均值来确定的，那么我们相信我们很可能是2023纳税年度的PFIC。由于我们市值的波动性，我们在2024年甚至可能在未来的纳税年度也将是PFIC的重大风险。此外，我们的商誉和其他无形资产在多大程度上应该被描述为非被动资产还不完全清楚。我们没有对我们的资产(包括商誉)进行任何估值。我们的美国存托凭证或普通股的美国持有者应就我们的资产的价值和特征咨询他们的税务顾问，以符合PFIC规则的目的，这些规则受到一些不确定性的影响。此外，我们不能保证在任何课税年度，特别是在我们的任何候选药物商业化之前，我们不会在收入测试中成为PFIC。

如果我们是美国投资者持有我们的美国存托凭证或普通股的任何课税年度的PFIC，美国纳税人通常将受到不利的美国联邦所得税后果的影响，包括处置收益和“超额分配”的税负增加，以及额外的报告要求。除非作出某些选择，否则，即使我们在较后的课税年度不再是私人投资公司，情况一般仍会如此。见“附加信息-税收-重要的美国联邦所得税后果-被动型外国投资公司规则”。

如果一个美国人按投票或价值被视为拥有我们10%或更多的股票，该人可能会受到不利的美国联邦所得税后果的影响。

如果一名美国人按价值或投票权被视为(直接、间接或建设性地)拥有我们10%或更多的股票(包括我们的美国存托凭证和普通股)，该人通常将被视为我们集团中每一家“受控外国公司”或氟氯化碳的“美国股东”。Cfc是一家非美国公司，其股票的50%以上(按投票权或价值计算)由“美国股东”(直接、间接或建设性地)拥有。我们还没有确定我们是否是一个氟氯化碳。然而，即使我们不是氟氯化碳，根据某些所有权归属规则，我们的非美国子公司将被视为由我们的美国子公司拥有，因此可能被视为CFCs。氟氯化碳的美国股东可能需要缴纳额外的美国联邦所得税和申报要求。我们不打算提供任何可能是美国股东遵守氟氯化碳规则所必需的信息。按投票权或价值计算可能被视为拥有我们10%股份的美国投资者，应咨询他们的税务顾问，了解这些规则在其特定情况下的潜在应用。

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项目4.关于公司的信息

4.公司的历史和发展

2011年2月，Adagene Inc.根据开曼群岛法律注册成立为我们的离岸控股公司。

于二零一一年十二月，我们成立Adagene（Hong Kong）Limited（或Adagene Hong Kong，一间根据香港法例注册成立的全资附属公司）作为我们的中介控股公司。2012年2月，Adagene香港在中国注册成立Adagene（Suzhou）Limited，或Adagene Suzhou，我们借此开始在中国的研发活动。

2017年9月，我们在美国特拉华州成立全资附属公司Adagene Incorporated，以在美国开展研发活动，以促进候选产品的发现和开发，并扩大我们的全球业务。

我们为控股公司，并无于中国直接进行任何实质性业务营运。除于美国、澳大利亚及新加坡的研发活动外，我们目前透过Adagene苏州专注于中国境内的业务营运。我们（Adagene Inc.），然而，持有若干知识产权，并将若干与该等知识产权有关的研究及开发活动外判予我们的附属公司。见"项目3关键信息—D。风险因素—与在中国营商有关的风险。

于二零二一年二月，我们完成首次公开发售，以美国存托证券的形式发售及出售合共10，571，375股普通股。于首次公开发售时，我们所有当时已发行及发行在外的优先股均按一对一的基准自动转换为普通股。2021年2月9日，美国存托证券开始在纳斯达克交易，代码为“ADAG”。

本公司总部位于江苏省苏州市苏州工业园区星湖街218号C14栋4楼，邮编215123，邮编：Republic of China。我们的圣地亚哥办公室地址是6042Cornerstone Court West Suite E，加利福尼亚州圣地亚哥，邮编92121。我们的注册办事处位于开曼群岛大开曼群岛西湾路802号芙蓉路31119号邮政信箱31119号维斯特拉(开曼)有限公司。我们的电话号码是+86-512-8777-3632。我们在美国的代理是Cogency Global Inc.，地址是纽约东42街122号，18楼，NY 10168。我们的公司网站是www.adagene.com。我们网站上包含的或可以通过我们网站访问的信息不会以引用的方式并入本年度报告，您不应将我们网站上的信息视为本年度报告的一部分。

美国证券交易委员会有一个互联网站：Www.sec.gov其中包含以电子方式向美国证券交易委员会提交的发行人的报告、信息声明和其他信息。

监管的最新发展

《追究外国公司责任法案》的含义

《追究外国公司责任法案》(以下简称《HFCAA》)于2020年12月18日颁布。我们的美国存托凭证将被禁止在纳斯达克或场外交易，因此，如果PCAOB确定它连续两年无法检查总部位于内地中国和香港的注册会计师事务所，我们的美国存托凭证将根据HFCAA被摘牌。《加快外国公司问责法》的颁布将不受检查的年份从三年减少到两年，从而缩短了我们的美国存托凭证被禁止在纳斯达克股票市场或场外交易市场交易或退市之前的时间段。关于与颁布《外国公司责任法案》相关的风险详情，请参阅《第3项.主要信息--3.D.风险因素--加快外国公司问责法》的颁布，该法案的颁布将不受检查的年限从三年减少到两年，从而缩短了我们的美国存托凭证被禁止在纳斯达克股票市场、场外交易市场或摘牌之前的时间段。

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2021年12月16日，PCAOB发布了HFCAA认定报告，根据该报告，我们的审计师被认定PCAOB无法进行全面检查或调查(《2021年认定》)。2022年3月，美国证券交易委员会发布了首份“根据《中国证券业协会》确定的发行人最终名单”，表明如果这些公司连续两年在该名单上，它们现在将正式受到退市条款的约束。我们在2022年5月26日被确认身份。参见https：//www.sec.gov/hfcaa。我们的审计师是出具本年度报告其他部分所包含的审计报告的独立注册会计师事务所，作为在美国上市公司的审计师和在PCAOB注册的事务所，我们的审计师受美国法律的约束，根据这些法律，PCAOB将进行定期检查，以评估其是否符合适用的专业标准。由于我们的审计师位于中国，在该司法管辖区，PCAOB在未经中国当局批准的情况下无法进行检查，因此PCAOB没有对我们的审计师进行检查。实施HFCAA提交和披露要求的最终规则于2021年12月2日由美国证券交易委员会通过，并于2022年1月10日起生效。

2022年8月26日，PCAOB与中国证监会和财政部Republic of China签署了《议定书声明》，朝着开放PCAOB对总部位于内地中国和香港的注册会计师事务所进行检查和调查迈出了第一步。2022年12月15日，PCAOB宣布，它能够在2022年全面检查和调查在PCAOB注册的会计师事务所的发行人审计活动，总部设在中国内地和香港的中国，并相应地腾出了2021年的任期。因此，在我们提交截至2023年12月31日的财年的Form 20-F年度报告后，我们预计不会被确定为HFCAA下该财年的委员会确定的发行人。然而，PCAOB是否会继续对总部设在内地和香港的PCAOB注册会计师事务所中国进行完全令其满意的检查和调查，这存在不确定性，并取决于我们和我们的审计师控制的许多因素，包括中国当局的立场。预计未来PCAOB将继续要求对总部设在内地、中国和香港的会计师事务所进行全面的检查和调查。根据HFCAA的要求，PCAOB必须每年对其全面检查和调查总部设在内地、中国和香港的会计师事务所的能力进行认定。成为“证监会指定发行人”的可能性和退市风险可能继续对我们证券的交易价格产生不利影响。如果未来PCAOB确定它不再完全有权检查和调查总部设在中国大陆和香港的中国会计师事务所，而我们继续使用该会计师事务所进行审计工作，我们将在相关财政年度的年报提交后被确定为HFCAA下的“委员会指定发行人”，如果我们连续两年被确定为委员会指定的发行人，我们的证券将被禁止在美国市场交易。有关与颁布HFCAA相关的风险的详细信息，请参阅“第3项.主要信息--3.D.风险因素--与在中国做生意有关的风险--如果PCAOB无法全面检查或调查位于中国的审计师，我们的美国存托凭证未来可能被禁止根据HFCAA在美国进行交易。美国存托凭证被摘牌，或面临被摘牌的威胁，可能会对你的投资价值产生重大和不利的影响。

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网络安全审查措施

2021年12月28日，中国网络空间管理局（CAC）和12个其他相关中国政府部门发布了经修订的《网络安全审查办法》，该《网络安全审查办法》于2022年2月15日生效，取代和取代了此前于2020年4月13日颁布的现行《网络安全审查办法》。《网络安全审查办法》规定，"关键信息基础设施运营商"购买网络产品和服务，"网络平台运营商"从事影响或者可能影响国家安全的数据处理活动，应当接受网络安全审查。此外，拥有一百万以上用户个人信息的“网络平台运营商”如拟在境外上市，必须向网络安全审查办公室申请网络安全审查。此外，有关中国政府机关如确定若干网络产品、服务或数据处理活动影响或可能影响国家安全，则可启动网络安全审查。

2021年11月14日，中国民航总局发布了《网络数据安全管理条例(征求意见稿)》或《数据安全条例草案》，征求公众意见。《数据安全条例》草案规定，(I)处理超过100万人的个人信息的数据处理者，如果打算在外国上市，必须完成网络安全审查；(Ii)进行其他影响或可能影响国家安全的数据处理活动的数据处理者，也应完成网络安全审查。数据安全条例草案对“数据处理活动”作出了宽泛的定义，包括收集、存储、使用、处理、传输、提供、发布、删除和其他活动，涵盖了数据处理的整个生命周期。数据安全条例草案还对“数据处理者”作了宽泛的定义，即可自主决定数据处理活动的目的和方法的个人和实体。此外，《数据安全条例》草案要求，处理重要数据或其证券在中国境外上市的数据处理商，应自行或通过第三方数据安全服务提供商进行年度数据安全评估，并将评估报告提交给CAC当地机构。具体讨论见《公司信息-4.B.业务概述-规章-其他中华人民共和国政府规章-信息安全和数据保护条例》。根据我们的中国法律顾问景天律师事务所的建议，数据安全条例草案只在2021年12月13日之前提交公众意见或意见的截止日期发布，其条款和预期通过或生效日期可能会发生变化，因此其解释和实施仍存在很大不确定性。在现阶段，我们无法预测数据安全条例草案的影响，我们将密切监测和评估规则制定过程中的任何发展。

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根据吾等中国法律顾问景天律师事务所的意见，鉴于吾等的业务性质，由于吾等并不拥有或处理超过一百万名用户/个人的个人信息，且吾等不相信吾等为“关键信息基础设施营运商”、“网络平台营运商”或数据处理器，而其购买网络产品及服务或数据处理活动会影响或可能影响国家安全，故吾等的美国存托凭证于纳斯达克上市及未来可能发售的美国存托凭证将不受“网络安全审查措施”下的网络安全审查程序的约束，尽管吾等不能保证中国有关监管当局会同意吾等的解释。目前，《网络安全审查办法》和《数据安全条例草案》并未对我们的业务和运营产生重大影响，但由于预期我们将加强网络安全法律法规的实施和业务的持续扩张，如果我们被视为中国网络安全法律法规下的关键信息基础设施运营商、网络平台运营商或数据处理运营商，我们将面临潜在风险。在此情况下，我们必须履行中国网络安全法律和法规所要求的某些义务，包括(其中包括)存储在中国境内收集和生产的个人信息和其他重要数据，作为我们在中国未来业务的一部分推进我们的药物发现管道，以及我们在购买网络产品和服务或进行其他数据处理活动时可能受到漫长的网络安全审查、年度数据安全评估和其他强化的监管要求。我们可能在应对这种加强的监管要求方面面临挑战，并被要求对我们在数据隐私和网络安全问题上的内部政策和做法做出必要的改变。根据我们的中国法律顾问景天律师事务所的建议，截至本年度报告日期，CAC尚未发布网络安全审查措施的详细规则或实施情况，数据安全条例草案仅发布征求公众意见，中国政府当局在解释和执行这些法律和法规方面拥有广泛的自由裁量权。未来的监管改革是否会对我们这样的公司施加额外的限制，目前还不确定。在现阶段，我们无法预测网络安全审查措施和/或数据安全条例草案(如果有的话)的影响，我们将密切关注和评估规则制定过程中的任何发展。如果未来制定的法律和法规，包括颁布版本的数据安全法规，要求我们这样的公司在能够完成此次发行之前完成网络安全审查和其他具体行动的批准，我们将面临这样的许可和/或其他具体行动是否能够及时获得或完成，或者根本不确定。如果我们不能及时或根本不遵守网络安全和数据隐私要求，我们可能会受到政府的执法行动和调查、罚款、处罚或暂停我们不合规的业务，以及其他制裁，这可能会对我们的业务和运营结果产生实质性的不利影响。未能完成所需的网络安全审查可能会导致行政处罚，包括罚款、关闭我们的业务、吊销必要的许可证，以及声誉损害或针对我们的法律诉讼或行动，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大不利影响。截至本年度报告之日，我们尚未参与CAC在此基础上进行的任何网络安全审查调查，我们也没有收到任何有关这方面的询问、通知、警告或处罚，我们也没有因违反网络安全或数据隐私法律法规而受到任何重大罚款或其他实质性处罚。我们的中国法律顾问预计，截至本年度报告之日，我们不需要就我们之前向外国投资者发行证券或维持我们在纳斯达克的上市状态向CAC提交网络安全审查申请。我们一直在努力遵守中国相关的网络安全和数据保护法律法规，并将努力遵守中国任何相关监管机构发布的任何最新的适用法律、法规或指导方针。见“第3项关键信息-3.D.风险因素-与在中国经商有关的风险-未能遵守与隐私或数据安全有关的现有或未来法律法规可能导致政府执法行动，这可能包括民事或刑事罚款或处罚、监管机构的调查或制裁、私人诉讼、其他责任和/或负面宣传。”

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材料许可证和审批

我们的中国子公司已经获得了我们在中国运营所需的所有重要许可证和批准。有关我们的材料许可证和审批的详细信息，请参阅“项目4.公司信息-4.B.业务概述-材料许可证和审批”。有关我们在中国的业务所需的许可证和批准的风险，请参阅“项目3.关键信息-3.D.风险因素-与在中国开展业务有关的风险”、“与我们的候选产品临床开发有关的风险”和“与获得我们的候选药物的监管批准有关的风险”。

此外，就我们向外国投资者发行证券的历史而言，根据现行有效的中国法律、法规及监管规则，截至本年报日期，我们现时无须取得中国证监会的许可（“中国证监会”），我们尚未收到任何中国当局的正式通知，表明我们应申请或以其他方式接受网络安全审查，安全评估。此外，我们没有被任何中国当局要求获得此类许可，也没有收到任何拒绝。然而，中国政府最近表示有意对海外及╱或外国投资于中国发行人进行的发售施加更多监督及控制。例如，中国证监会于2023年2月17日发布了《试行办法》及《上市指引》，旨在规范中国境内公司的境外证券发行。鉴于《试行办法》及《上市指引》于近期推出，有关海外证券发售及其他资本市场活动的监管规定的制定、诠释及实施仍存在重大不明朗因素。

如果(I)我们错误地认为某些监管机构不需要备案、许可和批准，或者(Ii)适用的法律、法规或解释发生变化，以及(Iii)我们被要求在未来获得该等备案、许可或批准，但未能收到或维护该等备案、许可或批准，我们可能面临中国证监会、中国网信办(“网信办”)或其他中国监管机构的制裁。此外，中国的规章制度变化很快，提前通知很少。这些监管机构可能会对我们在中国的业务处以罚款和处罚，限制我们在中国的业务，限制我们在中国以外的证券交易所分红，限制我们在中国以外的证券交易所上市或向外国投资者出售我们的证券，或采取其他可能对我们的业务、财务状况、运营和前景以及我们证券的交易价格产生重大不利影响的行动。另见“第3项关键信息-3.D.风险因素-与在中国经商有关的风险-我们可能被要求获得中国证监会或其他中国政府机构的批准或完成与我们在海外发行证券有关的其他要求，如果需要，我们无法预测我们是否能够获得此类批准或完成此类政府程序。”

转移资金和其他资产

根据中国相关法律法规，吾等获准通过贷款、出资或支付所提供服务的对价向天演药业(苏州)汇款。2021年、2022年和2023年，天演药业分别向天演药业苏州支付了3,000万美元、2,450万美元和2,050万美元现金，作为提供与天演药业拥有的知识产权相关的研发活动相关服务的代价。在截至2021年、2021年、2022年和2023年12月31日的年度内，天演药业没有向天演药业苏州提供任何公司间贷款。此外，根据我们的中国法律顾问景天律师事务所的建议，天演药业苏州公司能够对其最终母公司天演药业有限公司提供与天演药业拥有的知识产权相关的研究和开发活动的服务进行加价并收取费用，天演药业公司能够向天演药业苏州公司支付现金以支付此类服务的对价。未来，从海外融资活动中筹集的现金收益，包括此次发行，可能会由开曼控股公司天演药业通过以下方式转移：(I)通过我们的香港子公司天演药业(香港)有限公司转移到我们的中国子公司苏州天演药业；(Ii)转移到我们的美国子公司天演药业有限公司，方式为出资、股东贷款或为所提供的服务支付代价(视情况而定)。

除上述披露的资金转移外，于2021年、2022年及2023年，我们并无在天演药业苏州与天演药业其他子公司之间转移任何类型的资产。

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外汇限制以及实体之间、跨境和向美国投资者转移现金的能力

如果我们能盈利，Adagene Inc.本公司向股东及ADS投资者支付股息（如有）以及偿还其可能产生的任何债务的能力将取决于本公司中国及美国附属公司支付的股息。根据中国法律及法规，我们的中国附属公司就派付股息或以其他方式将其任何资产净值转移至境外予Adagene Inc.（“Adagene Inc.”）方面须遵守若干限制。尤其是，根据现行有效的中国法律及法规，股息仅可从可分派溢利中派付。可分派溢利乃根据中国公认会计原则厘定之纯利减任何累计亏损收回及须拨作法定及其他储备之拨备。我们的中国附属公司应将其各自法定财务报表所呈报的纯利（经抵销任何过往年度亏损后）的10%拨入法定盈余储备，直至该等储备达到其各自注册资本的50%为止。此外，企业所得税法及其实施细则规定，中国公司应付非中国居民企业的股息将适用最高10%的预扣税税率，除非根据中国中央政府与非中国居民企业注册成立的其他国家或地区的政府订立的条约或安排另行豁免或减免。见“第3.D项风险因素—与在中国经营业务有关的风险—我们可能依赖中国附属公司支付的股息及其他股权分派，以满足我们可能拥有的任何现金及融资需求，而中国附属公司向我们付款的能力的任何限制可能对我们开展业务的能力造成重大不利影响。”此外，倘我们的任何附属公司日后代表其本身产生债务，则规管该等债务的工具亦可能限制其最终向Adagene Inc.支付股息的能力。因此，我们的中国附属公司可能没有足够或任何可分派溢利于不久将来向我们派付股息。

此外，如果满足某些程序要求，经常账户项目，包括利润分配和与贸易和服务有关的外汇交易，可以用外币支付，而无需事先获得国家外汇管理局(“外管局”)或其当地分支机构的批准。但是，人民币兑换成外币并汇出中国用于支付偿还外币贷款等资本支出的，须经政府主管部门或其授权银行批准或登记。中华人民共和国政府可以不时采取措施，限制经常账户或资本账户交易使用外币。如果外汇管制系统阻止我们获得足够的外币来满足我们的外币需求，我们可能无法以外币向我们的离岸中介控股公司或最终母公司支付股息，从而无法向我们的ADS的股东或投资者支付股息。此外，我们不能向您保证，未来不会颁布新的法规或政策，这可能会进一步限制人民币汇入或汇出中国。鉴于现有的限制或将不时作出的任何修订，吾等不能向阁下保证，吾等现时或未来的中国附属公司将能够履行其各自以外币计值的支付责任，包括将股息汇往中国境外。具体讨论见《公司情况-中华人民共和国条例-外汇与股利分配条例》。

有关在美国存托凭证投资的中国和美国联邦所得税对价，请参阅“第10项.附加信息-10.E.税收”。

4.b.业务概览

概述

我们是一家平台驱动的临床阶段生物技术公司，正在改变基于抗体的癌症免疫疗法的发现和发展。我们利用计算生物学来设计和开发新的抗体，以满足未得到满足的患者的需求。在我们专有的动态精确库平台的支持下，我们正在开发高度差异化的新型免疫疗法流水线，该平台为我们的NEOBody™、SAFEBody®和POWERBody™技术提供动力。我们的主要候选者是一种抗CTLA-4 SAFE抗体ADG126(Muzastotug)，它目前处于1b/2期开发，最初专注于转移性微卫星稳定(MSS)结直肠癌(CRC)。我们还拥有强大的早期候选产品线，将我们的NEOBody和SAFEBody技术应用于与毒性挑战相关的靶点，包括具有强大疗效特征的模式，如Fc授权抗体(例如，IgG1同型及其增强版本)和双/多特异性T细胞激活剂。此外，我们还与享有盛誉的全球合作伙伴建立了战略合作关系，这些合作伙伴在科学前沿的多种方法中利用了我们的SAFEBody技术。

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我们的目标是通过对传统抗体技术难以处理的候选抗体产品的精确设计、构建和选择，推动抗体发现和工程的边界。我们开创了一种动态抗体技术界面，以利用抗体的构象多样性，扩大特定药物靶标的表位采样，以开发差异化的治疗性抗体。此外，我们拥有专有的精确掩蔽技术和专门的抗体工程能力，使我们能够设计出具有独特功能的疗法。

我们的DPL为三种抗体技术平台提供动力，它们可以单独使用或一起使用，以创造基于抗体的新型差异化治疗候选方案：

这些专利技术平台允许我们设计和选择物种交叉反应抗体，旨在动态适应独特的和进化上保守的表位。我们认为，使用这些物种的交叉反应抗体进行全面的体内临床前评估是在将定制的抗体候选进行漫长而昂贵的临床试验之前评估其有效性和安全性的关键。我们的NEOBody、SAFEBody和POWERBody技术平台都旨在促进良好的可药性、可管理的CMC属性和降低免疫原性。

我们强大的变革性管道

通过利用我们专有的DPL和三个平台技术，我们在不同的开发阶段开发了强大的创新候选产品管道，包括我们的主要候选产品ADG126 SAFEBody，该产品目前处于1b/2阶段临床开发。

ADG126是一种完全人源性的抗CTLA-4 SAFE抗体，它将SAFE抗体精确掩蔽技术应用于其双亲非掩蔽版本ADG116，通过掩蔽抗体结合部位进一步增强安全性和有效性，然后在TME中有条件地激活抗体结合部位，以限制靶向和非肿瘤毒性。ADG126针对CTLA-4的独特表位，旨在提供增强的治疗窗口，通过持续的靶点参与实现更高、更频繁和更重复的抗CTLA-4治疗，从而释放CTLA-4的全部潜力，使其成为经证实的ADCC介导的TME Treg耗竭的靶点。ADG126已在临床上显示出潜在的同类最佳特性，这与ADG126广泛的物种交叉反应一致，并使其能够用于对小鼠、大鼠和猴子的广泛临床前评估，包括GLP毒理学数据。ADG126目前正处于1b/2阶段的评估，重点是在晚期/转移性MSS CRC患者中联合使用Pembrolizumab进行2阶段剂量扩展。

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应用我们的SAFEBody精密掩蔽技术的早期候选产品包括ADG206，一种经掩蔽、FC增强的抗CD137激动型POWER Body。ADG206采用了SAFEBody精密屏蔽技术，旨在实现更高的安全性和有效性。ADG206显示了FcgRIIb在体外的激活和体内抗肿瘤活性的增强交联性，而SAFE抗体掩蔽技术通过优先激活TME来限制靶向的肿瘤外毒性。临床前数据表明，ADG206耐受性良好，具有正常的药代动力学特性，在循环中的激活程度最低。在多种肿瘤模型中，它作为单一制剂也具有很强的抗肿瘤活性，其活化形式的抗CD137激动剂活性是基准抗体(乌瑞卢单抗类似物)的4倍。ADG206目前处于第一阶段评估阶段。

此外，我们有两个IND准备就绪的临床前计划(ADG153，一种掩蔽的，抗CD47的IgG1抗CD47 SAFE抗体，和ADG138，一种新型的HER2xCD3 POWBody双特异性TCE，在双臂上被掩蔽)，以及另一项临床前计划(ADG152，一种在CD3臂上有掩蔽的CD20xCD3 POWBody)。我们正在开发通过我们的抗体平台技术套件实现的抗CD28双特异性多体TCES。我们之前已经发表了临床前数据，显示了这些差异化计划的科学基础。见“-IND-Ready候选者和临床前渠道”。

我们还有两个临床阶段的NEOBody候选产品，ADG116和ADG106，我们之前对这两个产品进行了临床研究，证明了利用我们的NEOBody平台瞄准一个独特的表位具有潜在的临床好处。这两名候选人目前都处于1b/2阶段的评估阶段。

此外，我们已将目前处于第二阶段临床开发的抗PD-L1单抗ADG104的大中国权利授予三金，并将处于第一阶段开发的新型抗脑脊液-1R单抗ADG125的大中国权利授予龙舟生物制药。我们有权在世界其他地区申请源自我们与ADG104和ADG125相关的核心和关键技术的专利，在那里我们保留了大部分经济利益。

我们的全球伙伴关系和协作

我们与全球生物制药公司和学术机构有着成功的合作和伙伴关系记录。到目前为止，我们已经建立了多个合作伙伴关系，我们将继续寻求合作机会，利用我们的专有技术平台开发新型抗体，以满足未满足的医疗需求。

我们与生物技术和制药公司合作，利用我们的技术平台的力量，创造一个潜在的未来收入来源网络，补充我们全资拥有的管道的未来长期价值。这些合作包括技术许可协议和候选产品的外发许可，这两项协议使我们能够通过支付净销售额的专利费，在未来继续参与产品销售。在未来，我们还可能进入战略合作，其中可能涉及共同开发我们的临床前和/或临床资产，以加快临床之路并推动全球商业化。

我们与赛诺菲和Exelixis的技术许可协议专注于使用我们的SAFEbody技术开发针对肿瘤靶点的基于抗体的疗法。我们还将两个抗体候选者的大中国权利授权给三金及其附属公司。为了进一步推进我们的渠道，我们还签订了各种临床合作协议，其中包括与罗氏公司达成协议，该公司正在赞助和进行ADG126、atezolizumab和贝伐珠单抗在一线肝细胞癌(HCC)中的三联用试验；与默克公司的临床合作和供应协议，后者将为我们的某些联合临床试验提供Pembrolizumab；以及与新加坡的研究机构达成协议，在联合环境下对我们的ADG106候选临床药物进行由研究者启动的试验。见“-临床协作协议”.

我们的合作通过产生现金流和收入来推动我们的增长，部分抵消了我们内部研发项目的支出，扩大了我们关于抗体技术的知识基础，涵盖我们合作伙伴提供的多个靶标和抗体，并为我们提供未来的联合开发机会。

我们的临床渠道

通过利用我们专有的DPL和三个平台技术，我们在临床评估的不同阶段开发了强大的创新候选产品管道，同时我们专注于我们的领先候选产品ADG126。这一全资拥有的差异化临床流程包括两个抗CTLA-4临床候选药物，ADG126 SAFE抗体(带掩蔽)及其激活形式ADG116 NEOBody，以及两个抗CD137候选药物ADG206 POWERBody(FC增强掩蔽)和ADG106 NEOBody。我们还有两个IND准备好的临床前候选人和其他临床前/发现候选人。

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抗细胞毒T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)治疗的探讨

免疫检查点抑制剂的开发在过去的十年中彻底改变了癌症免疫治疗。事实上，最近的试验表明，免疫疗法可以诱导持久和广泛的肿瘤消退，可能将以前致命的疾病转化为某些患者的慢性，可控制的疾病。

抗CTLA-4治疗是第一批通过直接激活T细胞而显示出明确临床疗效的免疫检查点抑制剂治疗方法之一。Ipilimumab(伊沃伊®)是美国食品和药物管理局于2011年批准的第一种免疫检查点抑制剂，用于治疗晚期黑色素瘤。紧随其后的是FDA于2022年批准雷米单抗(Imjuo®)与抗PD-L1联合治疗十多年后无法切除的肝细胞癌和转移性非小细胞肺癌，而十多种抗PD-1/PD-L1疗法及其组合在全球范围内获得批准，具有类似的安全性和有效性，突显了释放抗CTLA-4疗法的全部治疗潜力所面临的独特挑战。事实上，已批准或正在临床开发的抗CTLA-4疗法显示出强烈的剂量依赖性毒性和有效性，无论是单独使用还是与抗PD-1/L1联合使用，都限制了它们在临床实践中的接受度。

下表显示了ipilimumab单一疗法治疗黑色素瘤的剂量依赖性毒性，限制了其剂量，从而限制了其疗效：

*参考文献：Ascierto PA等人J免疫其他癌症2020；8：e000391。DOI：10.1136/JITC-2019-000391

下面的图表显示，ipilimumab在与抗PD-1结合的情况下具有很强的剂量依赖性毒性和有效性，如二线肝癌所示：

Ipilimumab：肝细胞癌的联合数据亮点

抗CTLA-4治疗的剂量依赖性挑战

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对于肝癌，批准的剂量水平是Nivo 1 mg/kg+ipi 3 mg/kg；Nivo+ipi 4剂；患者群体以前使用索拉非尼(2L)治疗；剂量方案Q3W为4剂。

此外，ipilimumab通过其结合臂阻断CTLA-4或耗尽瘤内表达CTLA-4的调节性T细胞(Treg)的功能需要极高的浓度，尽管在瘤内给药时能够达到如此高的浓度，但通过全身给药仍然受到其毒性的限制。因此，迫切需要开发新一代抗CTLA-4疗法，通过增强CTLA-4阻断和/或Treg耗竭来改善安全性和抗肿瘤疗效，以改进现有的抗CTLA-4疗法，并打开治疗MSS-CRC等冷肿瘤的新大门。此外，解决抗CTLA-4治疗的剂量依赖性毒性可能会使更多的一线联合治疗成为可能，充分释放抗CTLA-4作为癌症治疗基石的潜力。

天演药业对抗CTLA-4治疗的创新观点集中在CTLA-4的基础生物学及其在TME内Tregs的结构性表达上。以下研究显示，CTLA-4在不同肿瘤类型的小鼠和人类肿瘤的Tregs内高度表达，与肿瘤中CD4+T效应器和CD8+T细胞的CTLA-4表达相比，肿瘤Tregs上CTLA-4的表达高达五倍。因此，我们认为，当CTLA-4介导的Treg耗竭与抗PD-1治疗相结合时，必须在TME内发生，以刺激联合途径的协同作用。

CTLA-4在小鼠和人的肿瘤树中组成性高表达

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天演药业对抗CTLA-4治疗的看法：

CTLA-4介导的Treg耗竭与通过PD-1介导的TREF的协同作用

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*推荐人：Leach，Dr，Krammel，MF，Allison，JP。等人的研究。阻断CTLA-4增强抗肿瘤免疫作用。科学。1996年；271：1734-6；Marabelle，A.等人。在单个部位耗尽肿瘤特异性Tregs可根除播散性肿瘤。J·克林顿投资公司。2013；123：2447-2463；Selby，M.J.等人。IgG2a亚型抗CTLA-4抗体通过减少瘤内调节性T细胞增强抗肿瘤活性癌症免疫。2013；RES.1：32-42；Simpson，T.R.等人。依赖于FC的肿瘤浸润性调节性T细胞的缺失共同定义了抗CTLA-4治疗对黑色素瘤的疗效。J.Exp.Med。2013；210：1695-710；Bulliard，Y.等人。激活Fc受体有助于免疫调节性受体靶向抗体的抗肿瘤活性。J.Exp.Med。2013；210：1685-93；Sharma，A.等人。抗CTLA-4免疫治疗不会耗尽人类癌症中的FOXP3调节性T细胞(Treg)。临床癌和癌症。2019：25(4)：1233-1238；Sanmame，F和Chen，L。前沿视角癌症免疫治疗的范式转变：从增强到正常化。牢房。2019年；176(3)：677；Marangoni F，Zhakyp A，Corsini M等人。CTLA-4依赖的反馈环中断时肿瘤相关Treg细胞的扩增[J]。牢房。2021；184(15)：3998-4015。

现有治疗方法的长期毒性挑战和这一基础性论文就是为什么我们设计了抗CTLA-4候选药物来增强治疗指数，从而能够在TME内进行更高、更频繁和重复剂量的抗CTLA-4治疗。在利用我们的技术平台的同时，我们正在将抗CTLA-4治疗提升到一个新的水平，通过靶向独特的表位(NEObody)结合SAFEbody精确掩蔽技术，到达具有最佳治疗指数的肿瘤组织，释放抗CTLA-4治疗的治疗潜力。

ADG126 SAFE抗体：一种潜在的最佳抗CTLA-4疗法

我们最先进的SAFEbody计划ADG126是一种掩蔽的全人抗CTLA—4 mAb，旨在解决与现有CTLA—4治疗相关的安全性问题，同时在TME中局部激活时保持效力。目前正在美国进行多项试验的Ib/II期临床评价，中国和亚太地区，包括单药治疗和联合抗PD—1治疗。

ADG126旨在解决已批准的CTLA—4免疫肿瘤疗法的毒性问题，并实现增强抗肿瘤疗效，以扩大CTLA—4作为癌症治疗靶点的潜力。它将我们专有的SAFEbody技术应用于亲本抗体ADG116，使ADG126主要在肿瘤组织而非健康组织中被激活，从而最大限度地降低靶向、非肿瘤毒性的风险。

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2022年9月，我们在欧洲肿瘤医学学会（ESMO）年会上以海报展示了我们单药治疗评估的首个临床结果。数据显示ADG126具有同类最佳的安全性特征，重复给药并在具有活化ADG126稳定蓄积的感冒肿瘤中观察到抗肿瘤活性。于二零二二年，我们亦继续推进ADG126联合抗PD—1治疗的全球剂量递增试验。2023年1月，我们宣布了这些试验的中期结果，显示ADG126高达10 mg/kg，重复周期与我们正在进行的Ib/II期研究的剂量递增部分抗PD—1联合使用的安全性特征和证实的临床应答。

ADG126与toripalimab或pembrolizumab联合使用的详细剂量递增结果后来在2023年4月的美国癌症研究协会(AACR)年会上公布，以及我们正在进行的单一疗法评估的最新结果。随后，在2024年1月的ASCO胃肠(GI)研讨会上，我们介绍了ADG126/pembrolizumab在MSS CRC中联合剂量增加和剂量扩展队列的详细结果，总结如下.看见“-综合临床研究和结果摘要。”

总体而言，我们的临床数据支持ADG126的一流安全性和差异化疗效，特别是与抗PD-1联合使用，克服了抗CTLA-4治疗的安全挑战，通过其T细胞启动和TME中强烈的Treg耗尽成为癌症治疗的基石。

单一疗法临床研究及结果综述

2021年3月，我们启动了一项ADG126（ADG126—1001）单药治疗的I期临床试验，以评估晚期转移性肿瘤患者的安全性并确定RP 2D，采用传统的"3 + 3"剂量递增设计。该试验的次要目的是根据单药治疗和联合治疗方案的抗肿瘤活性评估初步疗效。

2021年10月，继NMPA批准在中国开展ADG126 I期临床试验（ADG126—1002）后，我们启动了第二项ADG126单药治疗试验，旨在进一步支持我们的全球临床开发计划，并为ADG126在中国的联合研究铺平道路。

在2022年期间，我们在两个试验中完成了ADG126的单一治疗剂量升级至20 mg/kg，并在ADG126-1001试验中启动了10 mg/kg的单一治疗剂量扩展队列。患者接受了连续给药，与我们未掩蔽的抗CTLA-4抗体ADG116相比，我们观察到了良好的药代动力学活性。ADG126已在临床上显示出差异化的、同类最佳的安全性，与ADG126广泛的物种交叉反应(包括GLP毒理学数据)实现的临床前评估一致。

2022年9月和2023年4月，我们分别在ESMO和AACR年会上公布了我们的ADG126单一疗法评估的临床结果。在AACR上的报告包括了更多的患者(N=30)，并进一步加强了剂量水平高达20毫克/公斤的严重预治疗患者(大多数接受≥3个先前治疗)每三周重复给药一次的令人信服的、同类最佳的安全性概况。没有3级或更高级别的TRAE报告。

单一疗法数据还显示，在27名可评估的患者中，不同剂量水平的疾病控制率为37%。5例患者观察到长期稳定的疾病(SD)，包括1例卵巢癌患者以1 mg/kg的剂量治疗，肿瘤缩小(靶病灶总数减少22%)，22个周期后观察到SD。在此之前，该患者接受了手术和五种先前的系统治疗。此外，在接受20 mg/kg ADG126治疗14个周期的非小细胞肺癌(NSCLC)患者中，观察到肿瘤缩小(靶病变总数减少12%)。此前，这名患者接受了培溴利珠单抗和多西紫杉醇的治疗。

2024年，我们在中国启动了少数晚期/转移性癌症患者30 mg/kg ADG126单药治疗Q3W的剂量，以确定ADG126单药治疗的潜在最大耐受剂量。这项评估将帮助我们进一步了解ADG126的剂量和安全性，支持我们以更高的安全性和有效性转变CTLA-4疗法的目标。

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此外，我们对ADG126的单一治疗评估增加了我们对其MOA和临床掩蔽技术的了解。例如，在ESMO 2022，我们报告了ADG126的血浆药代动力学(PK)接近线性，激活的ADG126在不同剂量水平的重复给药过程中稳定累积。这一分析表明，激活的ADG126在肿瘤微环境中的暴露时间延长，切割的ADG126在重复给药过程中平均积累≥3倍，这与总ADG126的半衰期更长，并且与其亲本抗体相比在TME中优先积累有关。

对一名肝细胞癌患者的临床样本的分析表明，由于Tregs的减少和T效应细胞的改善，在接受阿替唑单抗和贝伐单抗治疗后，再接受lenvatinib治疗后，由于Tregs减少和T效应细胞的改善，TJeff/Treg比率比服药前提高了约9倍。这些数据支持ADG126的作用机制，如以下在AACR 2023上提交的数据所示：

ADG126单药治疗肿瘤活检：病例研究显示Atezolumab+贝伐珠单抗治疗进展的HCC患者TME中Teff/Treg增加伴Treg耗竭 *

* 在治疗前后收集配对肿瘤活检的数据。多重免疫荧光分析由Joe Yeong博士在IMCB，A * STAR的实验室进行。使用HALO分析图像。T细胞被定义为Foxp3 + CD8细胞。Teff细胞被定义为CD 8 + T细胞。

联合临床研究及结果综述

基于ADG126作为单一疗法的不同安全性，我们启动了ADG126与两种不同的抗PD-1疗法的1b/2期联合试验。2022年3月，我们启动了一项新的1b/2期试验，在美国和亚太地区的多个地点对ADG126与培溴利珠单抗(ADG126-P001/Keynote-C98)的联合应用进行评估。同时，作为正在进行的ADG126-1001试验的一部分，启动了一项联合剂量递增，以评估与Toripalimab的ADG126。

2023年4月，我们在AACR公布了ADG126与抗PD-1治疗相结合的这些研究中剂量递增部分的中期数据。这一结果强化了ADG126在剂量从6 mg/kg到10 mg/kg时的最佳安全性，重复循环没有观察到剂量限制毒性。

在AACR 2023上，ADG126的早期疗效也被报道在这些经过大量预治疗的患者组中，在联合剂量升级期间观察到临床反应和肿瘤缩小。在两个海报演示中提供的数据包括接受ADG126加抗PD-1治疗的患者中的三个确认的部分反应和多个延长的SD伴肿瘤缩小的病例。两名接受ADG126联合托里帕利单抗治疗的肛门和阴茎鳞状细胞癌患者报告了部分反应；这两名患者的靶点皮损总数分别减少了36%和72%。据报道，转移性子宫内膜癌(MSI-H)患者在接受ADG126联合培溴利珠单抗治疗后，目标病灶减少了37%，出现了第三个部分反应。在AACR之后，在我们的2022年20-F年度报告中，我们报告了一名有免疫治疗经验的宫颈癌患者的第四个部分反应，该患者接受了两个疗程的治疗，并在接受9个周期的培溴利珠单抗治疗后进展。患者没有经历3级或更高的TRAE，最初肿瘤缩小30%，随后持续和加深的肿瘤反应。4例患者均按10 mg/kg剂量每3周给药一次，q3w。

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特别值得注意的是，我们在AACR上的报告还包括在接受ADG126加toripalimab治疗的MSS CRC肝转移患者中观察到的两例显著的肿瘤缩小(20%缩小和更高的靶病变)。这与ADG116 NEOBody联合抗PD-1治疗显示CEA水平降低的MSS CRC的抗肿瘤活性是一致的，并支持了我们的战略，即将ADG126与Pembrolizumab联合用于无活动性肝转移的MSS CRC患者的剂量扩展队列。

在2023年期间，我们在MSS CRC的1b/2阶段剂量扩展队列中推进了ADG126和pembrolizumab。我们招募了三种不同的剂量方案：ADG126每六周6 mg/kg(Q6W)，ADG126 10 mg/kg Q6W和ADG126 10 mg/kg每三周(Q3W)，以评估我们的论文，更高，更频繁和重复剂量的抗CTLA-4治疗可以提高疗效。ADG126联合培溴利珠单抗(200 mg/Q3W)正在进行的试验中剂量递增和剂量扩展队列的详细结果后来在2024年ASCO GI研讨会上公布，数据截止日期为2023年11月30日。

ASCO GI 2024数据总结了经过大量预治疗的晚期/转移性患者(N=46)的结果，显示出联合使用观察到的有限的剂量依赖毒性。发生3级TRAE 5例(10.8%)，无4级或5级TRAE，中断率为6.5%(3/46)。下表总结了所评估的三种联合给药方案的毒副作用，进一步加强了ADG126与培溴利珠单抗联合使用的潜在最佳安全性。

联合安全性：ADG126与培溴利珠单抗联合应用与单用培溴利珠单抗相当(N=46)

我们还观察了10 mg/kg Q3W方案的疗效，在该剂量方案下引发了扩大队列。具体地说，在接受ADG126 10 mg/kg Q3W联合方案治疗的三名患者中，报告了两名确诊的PR。其中一名患者患有子宫内膜癌，另一名患者患有PD-1难治性宫颈癌，这是2023年4月首次报道的病例，并进行了额外的随访。这两种确诊的PR在超过55周(超过14个周期)的治疗后持续存在，截至ASCO GI数据截断。

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我们相信，我们的蒙面式抗CTLA-4 SAFE抗体ADG126的强大安全性使其能够与抗PD-1联合使用，以推动对MSS CRC等冷性肿瘤患者以及PD-L1低表达或PD-1耐药温性肿瘤患者的疗效。例如，值得注意的宫颈癌病例是第一个在PD-1难治性患者中观察到的临床反应，反映了在PD-1经历过或PD-L1表达低的患者中使用ADG126治疗的潜力。我们后来在2023年由SITC主办的网络研讨会上报告了这一病例的细节，该研讨会显示，患者没有经历3级或更高的TRAE，并且使用ADG126(10 mg/kg Q3W)和Pembrolizumab(200 Mg Q3W)治疗后，目标皮损持续减少。此外，模型支持的PK数据与反应相关，并强化了ADG126机制，以及在MSS CRC的扩展队列中选择10 mg/kg剂量。这些发现在SITC 2023上的海报中公布，如下所示：

我们在ASCO GI2024上的海报也报告了在没有活动性肝转移的MSS CRC患者中随后剂量扩展的结果，这些患者在基线时看不到。我们报告了22名可评估疗效的患者的数据，这些患者接受10 mg/kg Q6W(n=10)或10 mg/kg Q3W(n=12)。我们还根据腹膜转移对研究结果进行了分层，腹膜转移是疾病快速发展的一个指标。在有效剂量为10 mg/kg的Q3W时，我们观察到12名可评估患者中的两名确诊PR，总有效率为17%，或其中9名无腹膜或肝脏转移的患者的有效率为22%。在这9名患者中，另有7名患者经历了SD，总体疾病控制率为100%(2名PR和7名SD)。这些结果显示在下面的游泳者和蜘蛛图中。

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无肝蛋氨酸代谢综合征患者剂量扩大的临床疗效

尤其令人感兴趣的是一名患者的PR，该患者最初表现为无活动性肝转移，但后来在新的肝脏病变中出现肿瘤缩小，这表明一旦在TME中切割的ADG126处于稳定状态，通过重复治疗周期实现ADG126和pembrolizumab的联合效力。病人的反应如下所示。

ADG126 10MPK Q3W+Pbro 3L MSS结直肠癌患者：确诊PR和肝脏病变减少的病例研究

我们还对没有肝脏和腹膜转移的MSS CRC患者的无进展生存(PFS)进行了初步分析；ADG126 10 mg/kg两种剂量频率合并使用的中位无进展生存(PFS)为7个月。[每三周(n=9)和每六周(n=6)]。随着更多的受试者在10 mg/kg Q3W剂量水平上变得可评估，ADG126与培溴利珠单抗联合使用的持久临床活性仍在评估中。

在ASCO GI之后，我们宣布了ADG126和Pembrolizumab的联合试验的进一步扩大和进展，预计将使MSS CRC正在进行的第二阶段剂量扩大到50多名患者。这包括我们宣布，在正在进行的第二阶段剂量扩展队列中，我们在Simon的两阶段设计的第二阶段中完成了另外12名患者的招募，评估ADG126 10 mg/kg Q3W与Pembrolizumab在MSS CRC中的联合应用。第二部分的结果将补充最近在2024年ASCO GI研讨会上公布的MSS CRC剂量扩展的第一部分的数据。

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鉴于ADG126在较高剂量下具有强大的安全性，我们还启动了20 mg/kg负荷剂量与培溴利珠单抗联合使用的评估，旨在通过快速达到切割的ADG126的稳定状态并潜在地控制初始疾病进展来释放疗效，因此，在TME中使用CTLA-4靶点可以改善晚期/转移性癌症患者的ORR、PFS和总生存期(OS)。在正在进行的安全性评估之后，我们计划研究ADG126 10 mg/kg Q3W维持方案与培溴利珠单抗联合使用的负荷剂量的疗效。我们计划在美国和亚太地区的MSS CRC患者中使用这种方案来扩大剂量，这是我们战略的一部分，目的是鉴于ADG126优越的治疗指数，探索增强疗效的方法。

最后，我们宣布获得中国药物评价中心的批准，开始对ADG126与培哚珠单抗联合在中国进行临床评估。这将使我们能够在选定的剂量方案下扩大MSS CRC的剂量扩展队列，并可能在其他类型的肿瘤中使用。

临床发展现状

我们的ADG126的临床开发专注于与抗PD-1治疗的联合评估，包括正在进行的ADG126与培溴利珠单抗联合用于晚期/转移性MSS结直肠癌患者的1b/2期试验，评估10 mg/kg Q3W的剂量和评估20 mg/kg的负荷剂量。

ADG126背景：作用机制和临床前特征

ADG126是一株全人抗CTLA-4单抗。ADG126的掩蔽部分可以阻断ADG126与其靶CTLA-4蛋白之间的相互作用。一旦ADG126被吸引并进入肿瘤组织，并在TME中的Treg细胞上结构性地过表达CTLA-4，TME中过表达的蛋白酶就会切割掉遮盖部分，然后抗体被激活，与CTLA-4结合并抑制其功能。ADG126是在TME中局部激活的，而不是全身激活的，以刺激抗肿瘤免疫反应。

在临床前研究中，我们观察到ADG126具有增强的治疗窗口和改善的安全性特征。此外，在ADG126的PD研究中，观察到虽然CTLA—4结合亲和力在完整ADG126抗体中被掩蔽，但一旦掩蔽肽从ADG126上被切除，其对CTLA—4的高结合亲和力就恢复。在临床前研究中，ADG126在非人灵长类动物模型中耐受高达200 mg/kg的剂量。我们认为ADG126令人鼓舞的临床前耐受性表明其与其他免疫疗法（如抗PD—1/PD—L1抗体或抗CD137抗体）联合使用的潜力。

我们认为，激活的ADG126通过阻断CTLA-4的抑制作用而增强T细胞免疫反应。ADG126/ADG116针对CTLA-4，CTLA-4是一种独特的、保守的表位，具有物种交叉反应的翻译保真度。

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此外，在临床前动物研究中观察到ADG126主要通过其强ADCC介导效应子功能以消除高度上调的CTLA—4表达细胞，特别是TME中的调节性T细胞。ADG126的这些作用可能导致肿瘤浸润性T效应细胞的活化和增殖增强，以及T调节细胞功能降低，这可能有助于T细胞反应性的普遍增加，包括增强的抗肿瘤免疫应答。下图显示了激活ADG126的MOA。

临床前药理学我们在PD研究中观察到，ADG126在其完整的SAFE体形式下与CTLA—4弱结合。然而，一旦蛋白酶切下掩蔽肽，ADG126被激活并以高亲和力与人、食蟹猴和小鼠CTLA—4结合，如下图所示。观察到活化的ADG126导致CD 80/CD 86配体从CTLA—4隔离中释放，并刺激CD 28信号传导以增强T细胞活性。它还靶向调节性T细胞，通过ADCC在TME内耗尽，以介导抗肿瘤T细胞免疫。

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我们评估了体内ADG126在小鼠同基因肿瘤模型中的抗肿瘤作用如下图所示，在这些研究中，观察到ADG126作为单一疗法在不同的小鼠肿瘤模型中抑制肿瘤生长。

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如下图所示，在Lewis肺癌模型中，ADG126与抗PD—1抗体协同作用引发比ADG126或单独抗PD—1抗体更强的抗肿瘤应答。

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观察到ADG126治疗可以特异性地耗尽肿瘤中的调节性T细胞，但不能消除周围组织中的调节性T细胞。下图显示了在CT26肿瘤模型中，ADG126降低了浸润性淋巴细胞中CTLA-4的表达(见下图左侧)和调节性T细胞耗竭(见下图右图)。

注：“特雷格”指调节性T细胞

临床前毒理学：我们进行了临床前毒理学研究，旨在评估ADG126的毒性特征。我们选择食蟹猴和小鼠作为毒理学物种进行动物毒性评价。未发现可归因于ADG126的异常发现。我们利用非肥胖性糖尿病小鼠模型来确定AD126治疗的存活率。ADG126以50 mg/kg剂量处理6次后，小鼠全部存活。

在为期四周的GLP重复给药毒理学研究中，ADG126以5、30或200 mg/kg/剂量每周静脉注射给食蟹猴5次，共5次，然后28天恢复期，耐受性良好。在200 mg/kg剂量下，无论男女，肾、肝、胰腺、附睾部、皮肤均可见轻度至中度混合性血管周围浸润物，女性卵巢及与肠系膜淋巴结和甲状腺相关的结缔组织中可见轻度至中度混合性血管周围浸润物。NOAEL被认为是30毫克/公斤/剂量，非严重毒性的最高剂量被认为是200毫克/公斤/剂量。

ADG116新体：抗CTLA-4治疗的独特切入点

ADG116是一种利用我们的NEOBody技术产生的全人抗CTLA-4抗体，旨在针对CTLA-4的一个独特表位，以增强疗效并解决与现有CTLA-4疗法相关的毒性和疗效问题。我们已经在美国、中国和亚太地区(APAC)进行了ADG116的1b/2期临床试验，作为单一疗法和与其他疗法联合使用，以证明ADG116的差异化安全性和有效性，并支持我们对以ADG116为亲本抗体的抗CTLA-4ADG126 SAFE抗体的评估。

虽然ADG116和ipilimumab与人CTLA-4的结合具有相似的亲和力，但ADG116具有更软的CTLA-4配体阻断和更强的ADCC，以耗尽调节性T细胞。在一项面对面的体内疗效研究中，观察到ADG116的抗肿瘤活性是ipilimumab的五倍。此外，还观察到ADG116在TME中诱导抗肿瘤反应的同时，免疫抑制调节性T细胞减少，细胞毒性T细胞(CD8+T细胞)活性增强。

此前，我们在美国、澳大利亚、新加坡和韩国进行了一项全球临床试验(ADG116-1003)，评估ADG116单一疗法的剂量高达15毫克/公斤，并在全球临床试验(ADG116-1003)中结合抗PD-1进行剂量递增。该试验旨在评估安全性并确定晚期转移性肿瘤患者的推荐2期剂量或RP2D。这项试验的第二个目标是根据单一疗法和联合疗法的抗肿瘤活性来评估初步疗效，包括与抗PD-1疗法Toripalimab的联合治疗。2021年11月，我们启动了ADG116与培溴利珠单抗(ADG116-P001/Keynote-C97)的单独临床试验。这两项1b/2期研究的数据都于2022年11月在癌症免疫治疗学会年会(SITC 2022)上公布。

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临床研究及结果综述

我们在SITC 2022上的两张海报展示中报告了ADG116在晚期/转移性实体肿瘤患者中1b/2期单一治疗和联合临床研究的综合安全性和中期疗效数据。

ADG116单一疗法在剂量达到15毫克/公斤(N=59)时显示出良好的安全性。和在剂量为10或15 mg/kg的患者中，总有效率(ORR)为13%(3/23可评估)，包括多种肿瘤类型的确认和持久的部分反应。结果表明，在重复给药的情况下，ADG116在不同剂量水平下耐受性良好。在2023年的SITC 2022和随后的公司更新中，也报告了这些经过大量预治疗的难治性肿瘤患者的单一治疗组的疗效数据，在剂量为10 mg/kg或更高的多种肿瘤类型的患者中观察到了临床反应。这些反应通过重复给药加强了ADG116的安全性和有效性，包括：在包括抗PD-L1抑制剂在内的前两个系列治疗后进展的肾癌患者中观察到的部分反应；在卡波西肉瘤患者中两个周期治疗后观察到的部分反应；以及在MSI-H子宫内膜癌患者中观察到的第三个部分反应。

在单一疗法评估的同时，我们在ADG116-1003(Toripalimab)和ADG116-P001(Pembrolizumab)试验中对ADG116与两种抗PD-1疗法进行了剂量递增队列。这些试验的数据最初在SITC 2022上公布，展示了对经过大量预治疗的难治性肿瘤患者的可控安全性和早期疗效：

临床发展现状

到目前为止的临床数据已经证明，ADG116在临床上是活跃的，并准备在资源允许的情况下进入进一步的临床开发。

作用机制及临床前研究概况

我们之前已经进行了广泛的临床前分析和建模，以确定ADG116的安全性和有效性潜力，ADG116也是我们的蒙面抗CTLA-4 SAFE候选抗体ADG126的亲本抗体。我们一直在两个项目中使用不同物种的表位进行无缝翻译研究，观察到临床前和临床结果之间的良好相关性，无论是作为单一药物还是与抗PD-1联合使用。综上所述，这些临床前研究(总结如下)已经证明，ADG116的有效性至少是商业上可用的抗CTLA-4疗法ipilimumab的五倍，并且在各种肿瘤特定模型中具有卓越的活性，而根据GLP猴子数据，其安全性至少高出三倍。

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ADG116旨在靶向CTLA—4的独特保守表位。在临床前研究中，观察到ADG116具有部分CTLA—4配体阻断作用，且ADCC比伊匹木单抗更强，即使具有相同的Fc同种型。在临床前动物研究中已观察到ADG116介导效应子功能，以通过强ADCC效应消除CTLA—4高表达细胞，特别是TME中的调节性T细胞。ADG116的这些作用可能导致肿瘤浸润性T效应细胞的活化和增殖增强，T调节细胞功能降低，这可能有助于T细胞反应性的普遍增加，包括增强的抗肿瘤免疫应答。

我们广泛评估了ADG116在这两个方面的性能体外培养和体内临床前研究。我们的体内在小鼠身上进行了疗效研究，并在食蟹猴和大鼠身上进行了安全性评估。观察到ADG116显示出健壮的体内在多个同基因小鼠肿瘤模型中的抗肿瘤活性。将伊匹单抗作为基准，并在我们的一系列临床前研究中与ADG116进行了比较。在这些临床前研究中，我们观察到ADG116在增强T细胞活化方面比伊匹单抗具有潜在优势。虽然ADG116具有部分CTLA—4配体阻断作用，但观察到其在肿瘤中通过ADCC消除CTLA—4阳性调节性T细胞方面具有优异的能力，导致增强的抗肿瘤应答。在GLP合规性4周重复给药毒理学研究中，剂量高达30 mg/kg的ADG116在大鼠和食蟹猴中耐受性良好

在一系列临床前研究中，我们比较了ADG116和ipilimumab的疗效。我们认为，这些研究表明，与ipilimumab相比，ADG116具有独特的MOA，并且在诱导抗肿瘤反应方面具有潜在的优势。这些临床前试验结果支持ADG116作为单一疗法以及与其他疗法结合用于多种肿瘤类型的进一步临床评估。

在下图左侧所示的CTLA—4阻断生物测定中，观察到ADG116对CTLA—4抑制CD 80和CD 86诱导的IL—2产生的能力的阻断比伊匹单抗弱。这一结果支持我们的信念，即ADG116可以作为CTLA—4检查点抑制剂发挥作用，其活性比伊匹单抗弱，这可能导致对正常组织的系统性自身免疫副作用更少。另一方面，观察到ADG116在实验组中表现出明显强于伊匹木单抗的ADCC活性。 体外培养化验结果如右下图所示。由于CTLA-4在调节性T细胞上表达，我们认为ADG116在通过ADCC途径消耗调节性T细胞方面比ipilimumab具有潜在的优势。我们随后对此进行了调查体内在同基因小鼠肿瘤模型中。

比较ADG116 体内为了研究ipilimumab的抗肿瘤活性，我们利用MC38小鼠皮下同源结肠癌模型，建立了hCTLA-4、Kin-in或KI、C57BL/6小鼠模型。我们选择了hCTLA-4Ki小鼠，因为ipilimumab与小鼠CTLA-4没有交叉反应。在本研究中，ADG116显示出比ipilimumab更强的抗肿瘤活性(ADG116在0.2 mg/kg时诱导的抗肿瘤作用相当于1 mg/kg ipilimumab)。

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临床前毒理学：我们在食蟹猴和大鼠身上进行了临床前毒理学研究，以评估ADG116的毒性。单次给药毒理学研究未发现异常。我们观察到ADG116在高达200 mg/kg的剂量下对食蟹猴和大鼠都有很好的耐受性。在一项符合GLP标准的四周重复给药毒理学研究中，ADG116的耐受量最高可达30毫克/公斤/剂量(每周5剂)。在本研究中，以ADG116相关血液学参数变化、血清化学变化、单核细胞为主的淋巴细胞和较少的巨噬细胞渗入多个器官的实质为主要测试物品的相关效果进行评估。这些变化在≤30 mg/kg/剂量时是可逆的，与其在调节和维持外周免疫耐受中的生物学作用一致。大鼠和食蟹猴的NOAEL均为30 mg/kg/剂量。

我们对CD137的态度

CD137刺激免疫系统攻击癌细胞，是T细胞和自然杀伤细胞(NK细胞)增殖的关键驱动力。CD137是肿瘤坏死因子受体超家族的成员。抗体与该受体结合可诱导激活的增强型细胞毒性T淋巴细胞(CD8+T细胞)和自然杀伤细胞(NK细胞)的协同刺激信号，导致细胞增殖，并增加促炎细胞因子的分泌和细胞溶解功能。CD137共刺激是一种临床验证的T细胞激活途径，FDA批准了一种以CD137为靶点的CAR-T疗法，从而突出了其抗肿瘤作用。由于大多数肿瘤是由细胞毒性T细胞以抗原特异性的方式杀死的，我们相信介导CD8+T细胞激活的药物可以赋予强大的细胞杀伤活性。因此，我们认为CD137激动剂是有潜力增强和介导持久抗肿瘤免疫的候选药物。然而，先前开发安全有效的抗CD137疗法的尝试一直受到毒性挑战的负担。

为了克服这些挑战，我们创造了两个抗CD137抗体候选，旨在平衡抗CD137疗法的安全性和有效性：

下图显示了ADG206和ADG106是如何针对CD137的独特表位而设计的，并克服了抗CD137治疗的挑战。

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ADG 106/206靶向CAR—T验证的CD137/4—1BB通路的独特表位

ADG206多抗体：我们的Fc增强的IgG1 SAFE抗体是下一代抗CD137疗法

ADG206旨在解决抗CD137治疗的安全性和有效性挑战，利用另一家公司开发的urelumab(另一家公司的抗CD137靶向抗体)的开发经验，该抗体在临床上显示了单剂临床疗效和剂量依赖的肝脏毒性，以及我们的未遮盖抗CD137的临床开发，ADG106是激活形式。

2022年8月，在IND启用研究完成后，我们在澳大利亚提交了人类研究伦理委员会的监管文件，将这种抗CD137POWERBody™ADG206推进到晚期转移性实体肿瘤患者的第一阶段临床试验。随后，我们启动了一项第1阶段试验，评估ADG206 POWER Body在晚期/转移性肿瘤患者中的安全性、有效性和耐受性。这种下一代抗CD137候选抗体是第一个进入临床的POWER Body候选抗体，将SAFE抗体精确掩蔽、Fc工程和针对独特表位的功能结合在一起，以解决抗CD137疗法的安全性和有效性挑战。

我们之前报告的临床前数据显示，这种FC增强的抗CD137激动型POWER抗体如何结合SAFE抗体®精确掩蔽技术进行条件激活，并旨在实现更高的安全性和有效性。我们报告了来自临床前研究的数据，表明FcgR介导的IgG1形式的ADG206的交联增强了T细胞的反应和抗肿瘤活性，而SAFE抗体掩蔽技术确保了其在TME中的激活，以限制靶向和肿瘤外的毒性。

临床前数据表明，ADG206耐受性良好，具有正常的药代动力学特性，在循环中的激活程度最低。它作为单一制剂在多种肿瘤模型中也具有强大的抗肿瘤活性，其激活形式的抗CD137激动剂活性是基准抗体(乌雷鲁单抗的类似物)的4倍，后者是正在开发的用于T细胞共激活的最有效的抗CD137激动剂之一，已显示出作为单一制剂的临床活性，但也显示出剂量依赖性的肝脏毒性。ADG206作为单一药物以及与其他检查点抑制剂，包括抗PD-1或抗CTLA-4治疗联合使用，显示出更强的抗肿瘤活性。我们认为，ADG206的安全性和有效性特征有力地支持了其作为联合用药的潜力。

临床发展现状：

ADG206目前处于第一阶段开发，正在进行单一治疗剂量的升级。截至本年度报告，我们已经招募了10名患者，剂量继续增加，以3毫克/公斤的Q3W进行队列。目前还没有达成MTD。

ADG106 NEObody：新型激动剂抗CD137

ADG106是一种完全人配体阻断、激动性抗CD137 IgG 4 mAb，使用我们的NEObody技术生成，靶向CD137的独特保守表位。

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我们之前分别在美国和中国完成了两项I期临床试验，ADG106—1001和ADG106—1002，在总计98例晚期或转移性实体瘤和/或NHL患者中评估ADG106作为单药治疗。我们的结果表明，ADG106具有良好的耐受性安全性特征和单药疗效特征的证据。在临床前研究中，我们还观察到ADG106具有令人鼓舞的抗肿瘤活性，作为单药治疗耐受良好，并且与现有的标准治疗或SOC和其他免疫肿瘤疗法联合使用具有相加或协同作用。

作为单一疗法，ADG106在3 mg/kg和5 mg/kg的剂量以及300 mg和400 mg的固定剂量下耐受性良好。我们还观察到一些患者的肿瘤缩小，包括一名鼻咽癌(NPC)患者，他之前的多种治疗都失败了，但对ADG106治疗有部分反应，肿瘤缩小了40%。此外，两名非霍奇金淋巴瘤患者的肿瘤体积缩小了30%以上。总体而言，我们观察到抗CD137单一疗法的显著疾病控制率为56%(81名患者中有45名)，安全性强，包括多名患者的肿瘤体积缩小。

重要的是，在两个试验的所有剂量队列中，我们观察到3名≥肝酶3级升高的患者，其中2名≥3级AST升高的患者在ADG106-1001(以10 mg/kg和300 mg固定剂量水平治疗)，包括1名基础肝酶异常的患者，以及1名在ADG106-1002的肝酶基线异常的患者显示3级AST和ALT肝酶升高(以5 mg/kg治疗)。这些肝酶的升高并不是剂量依赖性的。

此前，我们评估了ADG106联合抗PD-1治疗晚期实体瘤和复发或难治性非霍奇金淋巴瘤患者的临床安全性和有效性。中国1b/2期试验(ADG106-1008)的结果显示，在入选的20例患者中，有1例鼻咽癌患者观察到部分缓解。2022年8月，我们宣布了结束ADG106-1008试验的计划，考虑到我们的抗CTLA-4计划的优先顺序和我们的下一代抗CD137疗法ADG206的潜力。

临床发展现状：

ADG106正在新加坡的两项由研究人员发起的试验中在组合环境中进行评估。详情请参阅“—临床协作协议。“

IND—Ready候选人和临床前管道

除了我们的临床阶段候选产品外，我们还有几个不同的IND准备就绪和临床前候选产品，通过利用我们的精确掩蔽技术，它们有可能成为第一和/或最佳的程序。这些项目正处于药物发现和临床前评估的不同阶段，利用我们的三个DPL平台技术NEOBody、SAFEBody和POWERBody。

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我们临床前资产的例子包括：

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我们的平台

概述

我们专有的DPL平台建立在我们对精确和动态的抗体-抗原相互作用的洞察力之上。因此，我们的DPL平台旨在发现具有更好可开发性的抗体。通过解决传统抗体设计和工程中的挑战，我们相信我们的DPL平台将使我们能够提高抗体疗法的有效性和安全性。我们的DPL平台是由计算生物学和三项创新技术支持的：NEOBody、SAFEbody和POWERBody。

生命就是运动: 利用抗体的动力

蛋白质的运动及其动态相互作用引发了下跌复杂的生物学和药理效应。我们的核心技术建立在我们对蛋白质折叠和分子运动在产生动态构象多样性中所起作用的基本理解上，其中一个氨基酸序列可以采用多种结构和功能。我们的方法认识到，蛋白质的天然状态并不是由单一的静态结构准确地表示，而是由处于动态平衡的多种结构来表示，从而产生了高度的功能多样性，而不是传统的静态抗体药物发现范式的“一个序列，一个结构和一个功能”。

我们开发了我们专有的DPL平台来探索蛋白质序列的动态构象多样性，特别是抗体序列的灵活结合部位，作为抗体药物发现的新范式。我们的DPL平台结合计算生物学、算法和来自公众和我们自己的专有数据库的日益增长的抗体序列、结构、结合表位和亲和力的大数据，设计、构建和筛选具有明确序列、支架和生物物理属性的高质量专有抗体库，用于抗体药物的发现。在计算物理和这些方法的结合下，我们的DPL平台对有限数量的抗体氨基酸序列的构象多样性产生的潜在无限数量的动态结合界面结构进行了采样，使我们能够指数级地扩展候选抗体结合位点的范围，远远超出传统的天然或合成抗体库。通过利用构象多样性，我们已经设计并精确构建了大约一万亿(10¹²)我们DPL中的抗体序列。这些抗体具有广泛的表位(抗体识别的抗原部分)覆盖范围和强大的化学、制造和控制或CMC属性。

我们相信，我们的抗体发现和工程DPL平台显著提高了抗体药物发现的研发效率，正如我们的临床和临床前流水线所表明的那样。例如，针对CTLA-4或CD137抗原的DPL筛选已经产生了大量高亲和力的初级命中。丰富的发现与多样化的结合表位显示了我们的DPL平台的力量，不仅在靶向给定抗原的不同表位的新型抗体方面，而且在靶向从人、猴子到小鼠的广泛物种交叉反应的给定抗原的不同物种的保守表位方面，使我们能够在广泛的免疫活性或同基因动物模型中研究它们的有效性和安全性，在体内研究它们的药效学和预测生物标志物，在人类临床试验中测试它们之前，了解它们的深层靶标生物学和新颖的MOA，以寻找与它们的MOA一致的临床信号。我们的DPL平台使我们能够接触构象动态靶标的动态表位，这可能是使用传统抗体发现方法所具有的挑战性。我们相信，我们的DPL筛查的高亲和力和交叉反应的初步命中节省了从发现到早期临床概念验证的时间和成本。初级HITS的广泛的物种交叉反应也简化了铅的识别，并潜在地使从临床前研究到临床研究的高保真转换成为可能。此外，我们相信，我们的DPL在发现开始时扩大了多样性，最大限度地增加了在第一次发现合适线索的机会。

从临床前建模到知情的临床开发的翻译保真度是开发癌症免疫疗法的最大挑战之一。大多数传统开发的抗体由于其有限的物种交叉反应而不会在其人和鼠之间发生交叉反应，因此在临床前和临床环境中很难可靠地评估相同的抗体。一些最具争议的问题与我们临床阶段候选产品的靶标的临床前和临床研究有关，免疫疗法可以追溯到用于临床前研究和临床研究的抗体之间的差异。例如，我们认为我们的临床阶段抗CTLA-4和抗CD137候选抗体与不同的表位结合，在各自的临床安全性和有效性结果中表现出极大的差异，强调了在进入临床试验之前寻找合适的物种交叉反应抗体的重要性，就像我们用于全面临床前评估的抗体一样。

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我们的DPL是一个大型物理噬菌体文库(~10¹²)，包含我们的合成设计者抗体，具有灵活的抗体结合界面。结合界面的灵活性和抗原结合界面中氨基酸序列的变化指数地增加了我们DPL文库的构象多样性，远远超过了传统的天然或合成抗体库。我们对靶抗原的DPL筛选已经产生了大量高亲和力的一次命中。例如，抗CTLA-4抗体ADG116是从74个高亲和力的初级抗体中鉴定出来的，根据它们的物种交叉反应具有广泛的表位多样性：19个克隆是人、猴子、狗和小鼠的交叉反应；12个克隆是人和猴子的交叉反应，但弱小鼠交叉反应；32个克隆是人和猴子的交叉反应；11个克隆只识别人的CTLA-4。丰富的发现与不同程度的物种交叉反应的不同结合表位的命中表明，我们的DPL不仅在靶向给定抗原的不同表位方面创造了新的NEO抗体，而且在靶向给定抗原的不同物种的保守表位方面也使翻译研究能够从具有免疫活性的动物肿瘤模型到人类患者，因为它们具有广泛的物种交叉反应性。

我们相信，我们的DPL筛查的高亲和力和物种交叉反应的初级击中节省了从初级击中到直接PCC的时间和成本。初级HITS的广泛物种交叉反应性还通过简单的同基因肿瘤模型简化了铅的鉴定，以进行安全性和有效性测试。我们的DPL强大的CMC属性还旨在消除在启动CMC过程进行IND启用和配方研究之前优化抗体序列的要求。此外，我们相信我们大约一万亿(10)的DPL¹²)抗体序列在发现的一开始就扩大了多样性，最大限度地增加了在第一次传递中找到合适的线索的机会。总之，我们相信，我们专有的抗体发现和工程DPL平台显著提高了抗体药物发现的研发效率。它使我们能够产生高度分化的PCC分子，我们相信这些分子可以针对不同物种的保守表位，用于新的MOA，并通过其广泛的物种交叉反应促进从动物到人类的无缝翻译研究。

临床合作计划

为了进一步推进我们的管道，我们与制药公司和学术或研究组织开展了各种临床合作。我们完成了多项此类协议，以支持我们全资拥有的管道候选人的临床评估。这些措施包括：

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与生物制药公司的技术合作

我们与生物技术和制药公司合作，利用我们的技术平台的力量，创造一个潜在的未来收入来源网络，补充我们全资拥有的管道的未来长期价值。这些合作包括技术许可协议和候选产品的外发许可，这使我们能够通过支付净销售额的专利费，在未来继续参与产品销售。未来，我们还可能就临床前和临床资产进行战略合作，以加速临床之路并推动全球商业化。

此前，我们已经与赛诺菲和Exelixis签订了技术许可协议，利用我们的SAFEbody技术开发针对肿瘤靶点的基于抗体的疗法。我们还向龙舟制药及其关联公司授予了两个抗体候选者的大中国权利。此外，在与NIH、三菱Tanabe、Celgene(现为BMS)和葛兰素史克的发现工作中，我们利用了我们的DPL技术平台以及抗体发现和工程能力。

我们的技术合作通过产生现金流和收入来实现增长，部分抵消了我们内部研发项目的支出，扩大了我们在多个靶点和我们合作伙伴提供的抗体技术方面的知识基础，并为我们提供未来的联合开发机会。

以下是我们与业务伙伴合作的重点：

赛诺菲合作和技术许可协议

2022年3月，我们与赛诺菲(“赛诺菲”)的全资子公司Genzyme Corporation签订了一项合作和许可协议(“赛诺菲协议”)，根据该协议，我们同意为赛诺菲利用我们的SAFEbody技术开发和商业化生产掩蔽的单抗和双特异性抗体。根据协议条款，天演药业将负责早期研究活动，利用天演药业的SAFEBody技术开发赛诺菲候选抗体的掩蔽版。赛诺菲将独自负责后期研究以及所有临床、产品开发和商业化活动。

根据赛诺菲协议，我们授予赛诺菲一项全球独家、可转许可，以研究、开发、使用、制造、制造、销售、提供销售、进口和商业化含有我们拟生成的掩蔽抗体的产品。

我们受某些排他性条款的约束，限制了我们直接或间接地与一个或多个第三方合作开展、从事非临床研究的权利。（包括临床前研究）或临床开发、商业化或生产供临床或商业用途，并将针对选定靶点的任何其他抗体商业化，为期五年，但有例外。

我们被要求使用商业上合理的努力，根据每个目标的计划，以我们的成本来产生掩蔽抗体。赛诺菲被要求使用商业上合理的努力来进一步开发抗体，获得监管部门的批准，并自费将抗体商业化。

根据赛诺菲协议，我们在2022年收到了一笔1750万美元的预付款，用于赛诺菲在合作中推进两个初步的赛诺菲候选抗体，随后我们还可以选择启动另外两个候选抗体。为了行使选择权，赛诺菲有义务支付额外的费用。2023年，根据协议，我们没有收到赛诺菲的任何额外费用。

此外，我们将有资格获得总计25亿美元的潜在开发、监管和商业里程碑付款，以促进候选人的进步，或每个计划6.25亿美元。合作中的所有四个潜在候选人都将由赛诺菲独家开发和商业化。此外，我们有权从赛诺菲协议下开发的产品的全球净销售额中获得低至中个位数的分级特许权使用费，但须有一定的减免。特许权使用费(如有)将按国家和产品支付，直至(I)此类产品在该国首次商业销售十周年，(Ii)涵盖此类产品在该国销售的物质组成或使用方法的某些特定专利最后到期之日，或(Iii)此类产品在该国的监管排他性到期。

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赛诺菲协议将在所有特许权使用费义务终止时到期。赛诺菲将拥有与赛诺菲协议相关的化合物相关的发明，我们将拥有与我们的平台相关的发明。赛诺菲可以在规定的通知期内无故终止全部或逐个目标或逐个国家终止赛诺菲协议，并可在规定的通知期内逐个目标出于安全原因终止协议。任何一方都有权在另一方重大违约或资不抵债的情况下，以任何理由终止赛诺菲协议。一旦赛诺菲协议因任何原因终止，授予赛诺菲的许可证将终止。

Exelixis协作和技术许可协议

2021年2月，我们与Exelixis，Inc.签订了一项合作和许可协议(“Exelixis协议”)，根据该协议，我们同意使用我们的SAFEBody技术产生针对Exelixis选择的两个靶点的掩蔽抗体。根据Exelixis协议，我们授予Exelixis独家的、全球范围的、可再许可的许可证，以研究、开发、制造、制造、销售、提供销售、进口和商业化含有我们将针对这两个目标产生的掩膜抗体的产品。

2021年12月，我们在合作成功提名SAFEBody候选人方面实现了一个关键里程碑，这引发了天演药业在2022年1月收到300万美元的里程碑付款。截至本年度报告日期，我们已收到1,810万美元的总付款，其中包括2021年收到的1100万美元的预付款、2022年收到的300万美元的里程碑费用和2022年收到的扩大SAFEBody发现合作的110万美元的预付款，以及2023年根据Exelixis协议收到的另一笔300万美元的里程碑费用。

我们受到某些排他性条款的限制，这些条款限制了我们在Exelixis协议期间研究、开发、制造和商业化针对选定目标的任何其他抗体的权利，但序列同一性相差特定数量的抗体除外。Exelixis受某些排他性条款的约束，限制其在Exelixis协议期间研究、开发、制造和商业化针对选定目标的任何其他掩蔽抗体的权利，但序列同一性相差特定数量或使用不同掩蔽技术的抗体除外。

我们被要求使用商业上合理的努力，根据每个目标的计划，以我们的成本来产生掩蔽抗体。Exelixis被要求使用商业上合理的努力来进一步开发、获得监管部门的批准并将每个目标的产品商业化。

除了2021年收到的1,100万美元的预付款外，我们总共有资格获得高达55,000,000美元的发展里程碑付款，其中我们在2022年和2023年分别获得了300万美元和300万美元，200,000,000美元的监管里程碑付款，以及Exelixis协议下两个目标的最高5.25,000,000美元的销售里程碑付款。此外，我们有权就根据Exelixis协议开发的产品获得基于净销售额的个位数中位数百分比的版税，但有一定的减免。特许权使用费(如有)将按国家和产品支付，直至(I)此类产品在该国首次商业销售十周年，(Ii)涵盖此类产品在该国销售的物质组成或使用方法的某些特定专利的最后一期到期，或(Iii)此类产品在该国的监管或数据排他性到期。

Exelixis协议将在所有版税义务终止时到期。Exelixis将拥有与Exelixis协议相关的化合物相关的发明，我们将拥有与我们的平台相关的发明。Exelixis可在指定的通知期内无故终止全部或逐个目标的Exelixis协议，并可在收到通知后立即逐个目标出于安全原因终止。任何一方均有权因对方未治愈的重大违约或资不抵债而终止Exelixis协议，前提是在我们的重大违约未治愈时，Exelixis可选择改为继续Exelixis协议，并且在此时间之后向我们支付的任何后续里程碑或特许权使用费金额将按指定的百分比减少。一旦Exelixis协议因任何原因终止，授予Exelixis的许可证将终止。

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三金合作/外包许可协议

2018年合作协议

于二零一八年十二月，我们与桂林三金药业有限公司（“三金大中华协议”）订立（i）涵盖大中华区的合作协议（“三金大中华协议”），Ltd.（“Sanjin”）及其若干附属公司（统称“Sanjin订约方”）及（ii）与Sanjin订立合作协议（“Sanjin ROW协议”，连同Sanjin大中华区协议、“二零一八年Sanjin协议”），涵盖大中华区以外地区。根据三金大中华区协议，我们将与结合PD—L1靶点的单克隆抗体分子直接相关的中国知识产权（“PD—L1项目”）转让予三金Parties，包括专利权、专利申请权及基于分子核心序列的技术。Sanjin Parties将拥有在行使Sanjin Parties在协议项下的权利时开发的所有中国知识产权，包括但不限于改进（包括组合产品）、临床试验、监管备案以及相关商业化权利。我们亦授予Sanjin Parties免版税许可，以使用我们与PD—L1项目有关的其他现有知识产权及其改进，以行使其权利及履行其于协议项下的义务。三金方将享有PD—L1项目在大中华区产生的所有经济利益，包括但不限于专利转让费、许可费、销售收入和销售佣金等。三金方将在PD—L1分子专利有效期内向我们支付：使用该专利抗体的产品进入市场后净销售额的单位数百分比，以及（ii）低至中低的两倍，将许可证转让给任何第三方所产生的利润的数字百分比，取决于转让时间相对于产品的开发阶段。我们还收到了一个低七位数美元的预付费在协议生效后从Sanjin Parties。

根据Sanjin Row协议，吾等授予Sanjin免版税许可，以使用与（i）吾等于订立协议前控制或独立于协议收购之协议项下之合作有关之所有知识产权；及（ii）为行使其权利及履行其于协议项下之义务而作出之改进有关之知识产权。本协议项下任何一方独立产生的任何知识产权将由产生该等知识产权的一方单独拥有，而我们与三进关联公司就该等合作所产生的任何知识产权将由双方共同拥有。我们有权在世界其他地方申请来自我们与PD—L1分子相关的核心和关键技术的专利，我们保留来自Sanjin Row协议的大部分经济利益，包括但不限于任何专利转让费、许可费以及根据该转让实现的收益。倘吾等拟将吾等于大中华区以外任何国家之经济权益份额转让予第三方，吾等必须通知三金，而倘三金向吾等支付相等于吾等预期自该第三方收取之代价之低双位数百分比之按金，则三金将获得优先购买权。如果三金放弃优先购买权，我们可以继续进行转让，前提是与第三方的最终交易价格不低于我们向三金发出的通知中包含的发售价格。

根据二零一八年三进协议，我们同意不会（i）独立开发任何结合PD—L1靶标的单特异性抗体或（ii）于协议生效日期起计三年期间内向任何第三方授予与该等抗体相关的任何权利。排他性义务并不妨碍我们（i）开发或授予第三方知识产权的任何许可，包括双特异性抗体，ADC，诊断抗体，抗PD—L1靶标的纳米颗粒和前体，以及（ii）继续提供在三进大中华协议签署前开始的抗体筛查服务，且任何一方均拥有进行联合治疗的独立权利在大中华以外的研究。倘另一方履行协议项下各自义务的能力因未能维持营运或核心项目管理发生变化等或然事件而受到负面影响，且另一方未能采取有效补救措施，则非违约方可终止二零一八年三金协议。每项协议在另一项协议终止时自动终止。于解除或终止时，三金方将向我们返还我们转让予三金方的所有知识产权以及我们根据2018年三金协议提供的文件和数据。二零一八年三金协议受中国法律管辖。

于二零二一年，三金将该抗PDL—1单克隆抗体（ADG104）推进至第二阶段开发，根据三金表示，该项目在NPC中的ORR超过30%。该候选人的临床开发正在进行中。

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目录表

2019年合作协议

于二零一九年五月，我们与龙船生物制药（上海）有限公司订立（i）一份涵盖大中华区的合作协议（“龙船大中华区协议”）及（ii）一份涵盖大中华区以外地区的合作协议（“龙船行协议”，连同龙船大中华区协议，统称“二零一九年龙船协议”）。（“龙船”），为三金的子公司。根据龙舟大中华协议，我们将向龙舟转让与特定靶点结合的特定单克隆抗体分子（“特定分子”）直接相关的中国知识产权（“特定项目”），包括专利权、专利申请权及基于分子核心序列的技术。龙舟将拥有龙舟在本协议项下行使权利所开发的所有中国知识产权，包括但不限于改进（包括组合产品）、临床试验、监管备案以及相关商业化权利。我们亦授予Dragon Boat免版税许可，以使用与指定项目有关的其他现有知识产权及其改进，以行使其权利及履行其于协议项下的义务。龙舟将享有大中华区指定项目所产生的所有经济利益，包括但不限于专利转让费、许可费、销售收入及销售佣金等，并将向吾等支付（i）人民币6，000元，000（相当于约90万美元）里程碑付款及（ii）单一—在特定分子专利有效期内使用授权抗体的产品上市后净销售额的数位百分比。龙舟还支付了我们六位数美元的预付费后，协议签署。

根据龙船行协议，我们授予龙船免版税许可，以使用与（i）在订立协议前我们控制或独立于协议收购的协议项下合作有关的所有知识产权；及（ii）为行使其权利及履行其在协议项下的义务而作出的改进。本协议项下任何一方独立产生的任何知识产权将由产生该等知识产权的一方单独拥有，而我们与龙舟就该合作所产生的任何知识产权将由双方共同拥有。我们有权在世界其他地方申请来自我们与特定分子相关的核心及关键技术的专利，我们保留来自龙舟协议的大部分经济利益，包括但不限于任何专利转让费、授权费及根据该转让实现的收益。倘吾等拟将吾等于大中华区以外任何国家之经济权益份额转让予第三方，吾等必须通知龙舟，而倘龙舟向吾等支付相等于吾等预期自该第三方收取之代价之低双位数百分比之按金，则龙舟将获得优先购买权。如龙舟放弃优先购买权，我们可以继续进行转让，前提是与第三方的最终交易价格不低于我们向龙舟发出的通知中包含的要约价格。

根据二零一九年龙舟协议，我们同意于协议生效日期起计三年期间内不会（i）独立开发任何可结合特定靶标的单特异性抗体或（ii）向任何第三方授予与该等抗体相关的任何权利。排他性义务并不妨碍我们（i）开发或授予第三方知识产权的任何许可，包括双特异性抗体，ADC，诊断抗体，针对特定靶标的纳米颗粒和前体，以及（ii）继续提供在龙舟大中华协议签署前开始的抗体筛查服务，且任何一方均拥有进行合并的独立权利大中华区以外的治疗研究。倘另一方履行协议项下义务的能力因未能维持营运或核心项目管理发生变化等意外情况而受到负面影响，且另一方未能采取有效补救措施，则非违约方可终止二零一九年龙舟协议。每项协议在另一项协议终止时自动终止。于撤销或终止时，龙舟将返还我们转让给龙舟的所有知识产权以及我们根据2019龙舟协议提供的文件和数据。二零一九年龙舟协议受中国法律管辖。

于二零二一年，龙舟将该候选抗CSF—1R单克隆抗体（ADG125/BC006）推进至I期开发。该候选人的临床开发正在进行中。

截至本年度报告日期及自各自协议之日起，吾等已分别收到2018年三晋协议及2019年龙舟协议项下合共约150万美元及120万美元的付款。

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目录表

其他发现事项

除了我们的SAFEbody技术许可合作和对外许可合作外，我们不时进一步加强我们的发现工作，以利用我们的DPL平台和抗体工程能力与其他生物技术和制药公司。这些活动进一步验证了我们的技术，并建立了基础，以扩大我们与未来可能与之合作的各种组织和全球生物制药公司的关系。

此类事先协定的例子包括：

知识产权

保护我们的知识产权是我们业务长期成功的基础。具体地说，我们的成功取决于我们是否有能力获得和维护对我们的技术和与我们的业务相关的专有知识的保护，保护和执行我们的知识产权，以及在不侵犯、挪用或以其他方式侵犯他人有效和可执行的知识产权的情况下运营我们的业务。我们的专利战略专注于为我们的核心技术和产品寻求覆盖范围，如DPL平台、ADG126、ADG116、ADG206和ADG106。我们还依赖于对与我们的专有技术、平台和候选产品相关的机密信息和专有技术的商业秘密保护，以及持续的创新来发展、加强和保持我们在我们的技术、平台和候选产品中的专有地位。我们预计将依靠数据独占性、市场独占性、专利期限调整和专利期限延长(如果可用)。

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目录表

截至2024年2月29日，我们在中国拥有3项已申请专利和15项正在申请的专利；在欧洲拥有2项已申请专利和13项正在申请的专利；在美国拥有7项已申请专利、17项正在申请的专利和2项正在申请的临时申请；在其他司法管辖区拥有9项正在申请的国际PCT专利、13项已获专利和106项正在申请的专利。我们的专利和专利申请涵盖了我们的关键技术和候选产品，包括DPL平台、我们的临床候选产品ADG126、ADG116、ADG206、ADG106，以及我们的临床前候选产品，包括ADG153、ADG138和ADG152。不包括任何专利期限调整和专利期限延长，我们目前颁发的专利预计将于2033年至2039年到期。如果我们的待决专利申请中有任何专利颁发，不包括任何专利期限调整和专利期限延长，这些专利预计将从2033年到2043年到期。下表汇总了美国、中国、欧洲和美国正在根据《专利合作条约》或PCT申请专利的材料，包括我们的候选产品，包括ADG126、ADG116、ADG206、ADG106、ADG104和ADG125。

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下表概述了在美国、欧洲和中国颁发的专利材料，涵盖我们的专利技术和候选产品。

随着我们开发新的平台技术和候选产品，我们不断评估和完善我们的知识产权战略。为此，如果我们的知识产权战略需要提交与我们开发的新技术有关的专利申请，或者我们寻求适应竞争或抓住商机，我们准备提交更多的专利申请。除了在美国和中国提交和起诉专利申请外，我们还可能选择在我们认为此类外国申请可能有益的其他国家和地区提交对应的专利申请。

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目录表

与其他生物技术和生物制药公司一样，我们维持和巩固平台技术和候选产品的专有权和知识产权地位的能力将取决于我们能否成功获得有效的专利申请，并在获得专利申请的情况下执行这些申请。然而，我们拥有的未决专利申请，以及我们将来可能提交的任何专利申请或从第三方获得的许可可能不会导致专利的颁发。此外，个别已颁发专利的期限取决于获得专利的国家的法律期限。在我们已经提交或打算在未来提交的大多数国家，包括美国，专利有效期为自非临时专利申请的最早提交日起20年。我们打算在任何司法管辖区为我们已发布的专利寻求专利期限延长；然而，我们不能保证适用当局会同意我们对是否应授予此类延长以及即使授予此类延长的期限的评估。因此，专利的有效期及其所提供的保护是有限的，一旦我们已颁发专利的专利有效期届满，我们可能面临竞争，包括来自其他竞争技术的竞争。因此，我们的专利组合可能无法为我们提供足够的权利，以排除其他人将与我们相似或相同的产品商业化。

我们寻求通过专利、商标、版权、商业秘密和包括许可协议在内的合同权利的组合来确保对我们技术开发的投资得到保护。除了上述专利组合，截至2024年2月29日，我们的中国子公司拥有76个与我们业务各方面相关的注册商标，以及两个在中国的注册域名。为了保护我们的权利，我们寻求与我们的员工、承包商和其他可能访问或需要访问我们机密信息的第三方签订保密协议、保密协议以及员工披露和发明转让协议。我们还采用了内部政策、加密和数据安全措施来保护我们的专有权。然而，不能保证我们的努力一定会成功。如果我们的员工、承包商或其他第三方违反这些协议，或以其他方式侵犯、挪用或以其他方式侵犯我们的知识产权，我们可能会寻求向这些各方强制执行我们的权利。此外，第三方可能会不时对我们提起诉讼，指控我们侵犯、挪用或以其他方式侵犯他们的专有权，或声明他们没有侵犯我们的知识产权。任何此类诉讼的不利结果可能会禁止我们的技术平台和候选产品商业化，导致重大损害，并对我们的业务产生实质性的不利影响。即使我们在任何此类诉讼中胜诉，我们也可能被要求承担巨额费用，并投入大量人员时间来为此类诉讼辩护。有关这些风险和与知识产权有关的其他风险的更多信息，请参阅“第3项关键信息--3.D.风险因素--与我们的知识产权有关的风险”。

制造和供应

天演药业目前将临床试验材料的GMP制造、QC测试和QA发布外包给药明生物。我们已经与药明生物签订了框架协议，根据该协议，它将逐个项目地为我们提供服务。天演药业还在与其他符合条件的制造商合作，优化临床用品生产的制造外包。天演药业已经组建了一支经验丰富的内部团队来监督临床制造，以遵守cGMP指南和机构要求的其他适用法规。目前，药明生物作为我们的主要CDMO负责从多个供应商获得我们认为有足够能力满足我们需求的原材料。我们预计将继续与药明生物保持合作关系，同时天演药业正在持续评估多家全球供应商，以确保为正在进行和计划中的临床试验持续供应天演药业流水线产品。

竞争

生物技术和制药行业竞争激烈，其特点是技术不断进步、竞争激烈和重视知识产权。虽然我们相信我们管理层的研究、开发和商业化经验为我们提供了竞争优势，但我们面临着来自许多不同来源的潜在竞争，包括全球生物制药公司、主要跨国制药公司、已建立的生物技术公司、专业制药公司、大学、学术机构、政府机构和其他从事研究的公共和私人研究组织，寻求专利保护，建立癌症免疫疗法的研究、开发、生产和商业化合作安排。我们成功开发和商业化的任何候选产品都将与未来可能上市的新免疫疗法和其他药物产品竞争。如果我们的竞争对手开发和商业化的产品比我们可能开发的任何产品更安全、更有效、副作用更少或更不严重或更方便，我们的商业机会可能会减少或消除。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA或其他监管机构的批准。

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目录表

我们在制药、生物技术和其他开发癌症治疗方法的相关市场领域展开竞争。还有许多其他公司已经商业化和/或正在开发癌症的免疫肿瘤治疗方法，包括大型制药和生物技术公司。我们的许多竞争对手比我们拥有更多的财力、技术和人力资源，生物制药行业的合并和收购可能会导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手身上。规模较小或处于初创阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。如果我们的竞争对手开发或销售比我们当前或未来的候选产品更有效、更安全或成本更低的产品或其他新疗法，或者比我们获得我们候选产品的批准更快地获得监管部门的批准，我们的商业机会可能会减少或消失。

我们的临床阶段产品包括ADG126和ADG116，这是通过我们的SAFEBody和NEOBody技术(针对ADG126)和仅针对NEOBody技术(针对ADG116)相结合而产生的研究用全人抗CTLA-4单抗。这两个候选者的主要竞争预计将在抗CTLA-4单抗市场内进行。截至2024年2月29日，BMS的伊尔沃伊(Ipilimumab)和阿斯利康(AstraZeneca)的Imjuo(Temlimumab)是FDA批准用于各种癌症适应症的两种上市的抗CTLA-4疗法。Iplilimumab在七个适应症中被批准为单一疗法和联合疗法，而temlimumab被批准为两个适应症的联合疗法。

除了已上市的抗CTLA-4疗法外，全球还有多种“下一代”抗CTLA-4抗体正在临床开发中。这些方案的例子包括：Agenus(Zalifrelimab/AGEN1181)、百时美施贵宝公司(BMS-986288)、默克公司(Quavonlimab/MA-1308)、Onco-C4公司(ONC-392)和Xilio(XTX101)。伊尔沃伊也于2021年在中国获得批准，其他CTLA-4抗体正在临床开发中。中国正在开发的这些抗CTLA-4疗法包括港湾生物医药公司的HBM4003和中石制药(苏州)有限公司的CD1002。

抗CTLA—4 mAb的主要局限性包括毒性。根据我们的内部市场分析，nivolumab和ipilimumab联合治疗在临床研究中显示出相对较高的毒性，即使在较低剂量下，这是从已发表的临床数据观察到的。我们认为适应症的持续扩大，以及创新新型抗CTLA—4抗体的推出，具有更高的安全性和更好的疗效，可能会显著增加CTLA—4抗体的市场。

我们还在开发抗CD137靶向抗体ADG206和ADG106。截至本年度报告之日，据我们所知，尚无CD137激动剂上市。我们认为，这些候选药物的主要竞争对手是其他临床阶段的CD137激动剂候选产品。我们预计，该候选药物的主要竞争对手将是其他临床阶段的CD137激动剂候选产品。截至本年度报告之日，尚无CD137激动剂上市药物。临床试验中的两个主要分子是辉瑞公司的乌托咪单抗(PF-05082566)和百时美施贵宝公司的乌瑞卢单抗(BMS-663513)。其他处于早期开发阶段的抗CD137单抗候选包括Eucure公司的YH004、Eutilex公司的EU101、鳄鱼生物科学公司的ATOR-1017、Lyvgen公司的LVGN6051、Compass Treateutics公司的CTX-471和Agenus公司的AGEN2373。

保险

我们为雇员提供社会保障保险，包括养老保险、失业保险、工伤保险及医疗保险。我们维护财产保险、一般责任保险、产品/完成业务保险、汽车和国际汽车责任保险、工人赔偿保险、关键人员保险、国际工人赔偿保险、意外和健康保险以及董事和高级管理人员责任保险。我们认为，我们的保险范围足够，并符合我们在行业内业务营运的市场惯例。

法律程序

我们可能会不时卷入法律程序，或在我们的正常业务过程中受到索赔。截至本年度报告日期，吾等目前并未参与任何法律程序，而该等法律程序如个别或合并作出对吾等不利的裁决，将会对吾等的业务、经营业绩、财务状况或现金流量产生重大不利影响。无论结果如何，由于辩护和和解成本、管理资源分流等因素，诉讼可能会对我们产生不利影响。

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目录表

材料许可证和批准

下表载列我们中国附属公司在中国开展业务所需取得的重大许可证及批准（可予进一步续期）清单。

* 注：我们已将ADG104的大中华区权利授予我们的合作伙伴Sanjin。

监管

美国法规

FDA和联邦、州和地方各级以及国外的其他监管机构对我们正在开发的生物制品的研究、开发、测试、制造、质量控制、进出口、安全、有效性、标签、包装、储存、分销、记录保存、批准、广告、促销、营销、批准后监控和批准后报告等方面进行了广泛的监管。我们与第三方承包商一起，将被要求满足我们希望进行研究或寻求批准或许可我们候选产品的国家/地区监管机构的各种临床前、临床和商业批准要求。

在美国，FDA根据《联邦食品、药品和化妆品法》、《公共卫生服务法》以及实施条例和其他法律（包括生物制品方面的公共卫生服务法）对生物制品进行监管。我们的候选产品作为生物制品受FDA监管。生物制品在美国上市前需要提交BLA和许可证，这构成FDA的批准。我们的候选产品都没有获得FDA批准在美国上市，目前我们没有待批准的BLA。在产品开发、临床试验、批准过程或批准后的任何时候，未能遵守适用的FDA或其他要求，可能会导致行政或司法制裁。这些制裁措施可能包括FDA拒绝批准待决申请、暂停或撤销已批准的申请、警告信、产品召回、产品扣押、全部或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、民事处罚或刑事起诉。

FDA在生物产品候选产品可以在美国上市之前所需的程序通常包括以下几个方面：

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目录表

临床前和临床发展

在开始美国候选产品的首次临床试验之前，我们必须向FDA提交IND申请。IND申请是向FDA请求授权，将研究性新药用于人类。IND申请的中心重点是一般研究计划和临床试验方案。IND申请还包括评估产品毒理学、药代动力学、药理学和药效学特征的动物和体外研究结果；化学、生产和控制信息；以及支持使用试验产品的任何可用人体数据或文献。IND必须在人类临床试验开始之前生效。IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA在30天内提出了关于拟议临床试验的安全性问题或疑问。如果IND申办方无法在30天的时间框架内满意地解决FDA的问题，则IND可能会被暂停临床。IND申办者和FDA必须在IND获得FDA批准和临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题或问题。因此，提交IND可能会或可能不会导致FDA授权开始临床试验。

临床试验涉及根据GCP在合格研究人员的监督下向人类受试者服用研究产品，其中包括要求所有研究受试者就其参与任何临床试验提供知情同意。临床试验是在详细说明研究目标、用于监测安全性的参数和将要评估的有效性标准的方案下进行的。通常，在产品开发过程中进行的每个后续临床试验和任何后续的方案修改都必须向现有的IND单独提交一份文件。此外，建议进行临床试验的每个地点的独立IRB必须在该地点开始临床试验之前审查和批准任何临床试验的计划及其知情同意书，并必须监督研究直到完成。监管当局、IRB或赞助商可随时以各种理由暂停临床试验，包括发现受试者面临不可接受的健康风险，或试验不太可能达到其所述的目标。一些研究还包括由临床试验赞助商组织的一个独立的合格专家小组的监督，该小组被称为数据安全监测委员会，该委员会根据对研究中某些数据的访问，就研究是否应该在指定的检查点进行提供建议。如果dsmb确定受试者存在不可接受的安全风险，或基于其他原因，如没有疗效证明，则可能建议停止临床试验。还有关于向公共注册机构报告正在进行的临床试验和临床试验结果的要求。

为了获得BLA批准，人体临床试验通常分三个可能重叠的连续阶段进行。

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在某些情况下，FDA可能会要求，或者公司可能会自愿在产品获得批准后进行额外的临床试验，以获得有关该产品的更多信息。这些所谓的第四阶段研究可能是批准《法案》的一个条件。在临床试验的同时，公司可以完成额外的动物研究，开发关于候选产品生物学特性的额外信息，并必须根据cGMP要求最终确定商业批量生产产品的过程。制造过程必须能够持续地生产高质量的候选产品批次，尤其是必须开发方法来测试最终产品的特性、强度、质量和纯度，或者对于生物制品，必须开发安全、纯度和效力的测试方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选产品在保质期内不会发生不可接受的变质。

BLA提交和审查

假设按照所有适用的法规要求成功完成所有所需的测试，产品开发、临床前研究和临床试验的结果将作为BLA的一部分提交给FDA，要求批准产品用于一种或多种适应症的上市。BLA必须包括从相关临床前和临床试验获得的所有相关数据，包括阴性或不明确的结果以及阳性结果，以及与产品化学、生产、控制和拟议标签等相关的详细信息。提交BLA需要向FDA支付大量的应用程序用户费用，除非适用豁免或豁免。

一旦提交了原始BLA，FDA有60天的时间来决定是否可以提交申请。如果FDA确定申请表面上存在缺陷，无法进行全面审查，FDA可能不接受审查申请，并可能向申办者发出拒绝备案函。如果FDA确定申请是可提交的，FDA的目标是在接受申请后十个月内审查标准申请，或者，如果申请符合优先审查资格，则在FDA接受申请后六个月内审查标准申请。在标准审评和优先审评中，FDA要求提供更多信息或澄清，审评过程通常大大延长。FDA审查BLA，以确定产品是否安全，纯净和有效，以及生产，加工，包装或保存的设施符合旨在确保产品持续安全，纯度和效力的标准。FDA可能会召集一个咨询委员会，就申请审查问题提供临床见解。在批准BLA之前，FDA通常会检查生产该产品的设施。FDA不会批准申请，除非其确定生产工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在要求的质量标准范围内一致生产。此外，在批准BLA之前，FDA通常会检查一个或多个临床研究中心，以确保符合GCP。如果FDA确定申请、生产工艺或生产设施不可接受，它会在提交文件中概述缺陷，并经常要求提供额外的测试或信息。尽管提交了任何要求的额外信息，FDA最终可能会决定申请不符合批准的监管标准。

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在FDA评估了BLA并对将生产商业产品和/或其药物的制造设施进行检查后，FDA可以出具批准信或完整的回复信。批准函授权该产品的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。一封完整的回复信将描述FDA在BLA中发现的所有缺陷，但如果FDA确定支持申请的数据不足以支持批准，FDA可能会出具完整的回复信，而不首先进行所需的检查、测试提交的产品批次和/或审查拟议的标签。在发布完整的回复信时，FDA可能会建议申请人可能采取的行动，以使BLA处于批准的条件下，包括要求提供更多信息或澄清。如果不符合适用的监管标准，FDA可以推迟或拒绝批准BLA，要求额外的测试或信息和/或要求上市后测试和监督以监测产品的安全性或有效性。

如果产品获得监管批准，则此类批准将针对特定适应症授予，并且可能会对此类产品上市的适应症用途进行限制。例如，FDA可能会通过风险评估和缓解策略（REMS）批准BLA，以确保产品的益处超过其风险。REMS是一种安全性策略，用于管理与产品相关的已知或潜在严重风险，并通过管理药物的安全使用使患者能够继续获得此类药物，可能包括用药指南、医生沟通计划或确保安全使用的要素，如限制分发方法、患者登记和其他风险最小化工具。FDA还可能以修改拟议的标签或制定适当的控制和规范等为批准条件。一旦获得批准，如果不符合上市前和上市后的要求，或者产品上市后出现问题，FDA可能会撤回产品批准。FDA可能会要求进行一项或多项4期上市后研究和监督，以进一步评估和监测产品上市后的安全性和有效性，并可能根据这些上市后研究的结果限制产品的进一步上市。

加快发展和审查计划

FDA为合格的候选产品提供了一系列快速开发和审查计划。快速通道计划旨在加快或促进审查符合特定标准的新产品的过程。具体地说，如果新产品旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况，并显示出满足该疾病或状况未得到满足的医疗需求的潜力，则有资格获得快速通道指定。快速通道指定适用于产品和正在研究的特定适应症的组合。快速通道产品的赞助商在产品开发期间有机会与审查团队频繁互动，一旦提交了BLA，该产品可能有资格接受优先审查。快速通道产品也可能符合滚动审查的条件，在这种情况下，FDA可以在提交完整申请之前滚动考虑BLA的审查部分，如果赞助商提供了提交BLA部分的时间表，FDA同意接受BLA的部分并确定该时间表是可接受的，并且赞助商在提交BLA的第一部分时支付任何所需的使用费。

旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况的产品也可能有资格获得突破性治疗指定，以加快其开发和审查。如果初步临床证据表明，一种产品可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法有实质性改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果，则该产品可以获得突破性的治疗指定。该指定包括快速通道计划的所有功能，以及早在第一阶段就开始的更密集的FDA互动和指导，以及加快产品开发和审查的组织承诺，包括高级管理人员的参与。

任何提交给FDA审批的生物产品的营销申请，包括具有快速通道指定和/或突破性治疗指定的产品，都可能符合FDA旨在加快FDA审查和批准过程的其他类型的计划的资格，例如优先审查和加速批准。与市场上销售的产品相比，如果产品有可能在治疗、诊断或预防严重疾病或状况方面有显著改进，则有资格获得优先审查。对于含有新分子实体的产品，优先审查指定意味着FDA的目标是在60天申请日后6个月内对上市申请采取行动(而标准审查为10个月)。

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此外，在治疗严重或危及生命的疾病或状况方面的安全性和有效性而研究的产品，如果确定该产品对合理地可能预测临床益处的替代终点有效，或者对可以比不可逆转的发病率或死亡率更早地测量的临床终点有效，并且考虑到病情的严重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治疗，合理地预测对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的影响，则可获得加速批准。作为加速批准的条件，FDA通常会要求赞助商进行充分和良好控制的上市后临床试验，以验证和描述对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的预期影响。此外，FDA目前要求作为加速批准的条件预先批准宣传材料，这可能会对产品商业推出的时间产生不利影响。

2017年，FDA建立了一个新的再生医学高级疗法（RMAT）指定，作为其实施21世纪治愈法案的一部分，该法案于2016年12月签署成为法律。RMAT指定计划旨在满足21世纪治愈法案的要求，即FDA促进任何符合以下标准的药物的有效开发计划，并加快审查：（1）其符合RMAT的资格，其定义为细胞疗法、治疗性组织工程产品、人类细胞和组织产品，或使用这些疗法或产品的任何组合产品，（2）预期用于治疗、改善、逆转或治愈严重或危及生命的疾病或病症；（3）初步临床证据表明该药物有可能解决此类疾病或病症未得到满足的医疗需求。与快速通道和突破性治疗指定一样，RMAT指定提供了潜在的好处，包括与FDA更频繁的会议，讨论候选产品的开发计划以及滚动审查和优先审查的资格。根据合理可能预测长期临床获益的替代终点或中间终点，或依赖于从大量研究中心获得的数据（包括通过扩展至其他研究中心），获得RMAT认证的产品也有资格获得加速批准。一旦获得批准，在适当的情况下，FDA可以通过提交临床证据、临床试验、患者登记或其他真实世界证据来源（如电子健康记录）来满足批准后的要求；通过收集更大的确证性数据集；或通过批准前对所有接受该疗法治疗的患者进行批准后监测。

快速通道指定、突破性治疗指定、优先审查、加速批准和RMAT指定不会改变批准的标准，但可能会加快开发或批准过程。

孤儿药物名称

根据《孤儿药品法》，FDA可以将用于治疗罕见疾病或疾病的药物或生物药物指定为孤儿，这种疾病或疾病在美国影响不到20万人，或者如果在美国影响超过20万人，则没有合理的预期可以从该药物或生物药物在美国的销售中收回开发和提供治疗此类疾病或疾病的药物或生物药物的成本。在提交BLA之前，必须申请指定孤儿药物。在FDA批准孤儿药物指定后，FDA公开披露治疗剂的仿制药身份及其潜在的孤儿用途。孤儿药物的指定不会在监管审查或批准过程中传递任何优势，也不会缩短监管审查或批准过程的持续时间。

如果一种具有孤儿药物指定的产品随后获得了FDA对其具有这种指定的疾病的第一次批准，该产品有权获得孤儿药物独家批准(或排他性)，这意味着FDA可能不会批准任何其他申请，包括完整的BLA，在七年内销售相同的生物适应症，除非在有限的情况下，例如显示出相对于具有孤儿药物排他性的产品的临床优势。孤儿药物的排他性并不阻止FDA批准不同的药物或生物药物用于相同的疾病或条件，或相同的药物或生物药物用于不同的疾病或条件。指定孤儿药物的其他好处包括某些研究的税收抵免和免除BLA申请费。

指定的孤儿药物如果被批准用于比其获得孤儿指定的适应症更广泛的用途，则不得获得孤儿药物排他性。此外，如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证足够数量的产品来满足这种罕见疾病或疾病患者的需求，则可能会失去在美国的独家营销权。

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审批后要求

我们根据FDA批准制造或分销的任何产品都受到FDA普遍和持续的监管，其中包括与记录保存、不良事件报告、定期报告、产品抽样和分销以及产品广告和促销相关的要求。在批准后，对批准的产品的大多数更改，如增加新的适应症或其他标签声明，都要经过FDA的事先审查和批准。还有持续的用户费用要求，根据这一要求，FDA评估批准的BLA中确定的每种产品的年度计划费用。生物生产商及其分包商必须向FDA和某些州机构注册他们的机构，并接受FDA和某些州机构的定期突击检查，以了解cGMP的合规性，这对我们和我们的第三方制造商施加了某些程序和文件要求。对制造工艺的更改受到严格的监管，根据更改的重要性，可能需要FDA事先批准才能实施。FDA的规定还要求调查和纠正任何偏离cGMP的情况，并对我们和我们可能决定使用的任何第三方制造商提出报告要求。因此，制造商必须继续在生产和质量控制领域花费时间、金钱和精力，以保持遵守cGMP和其他方面的法规遵从性。

如果没有遵守监管要求和标准，或者如果产品上市后出现问题，FDA可能会撤回批准。后来发现产品存在以前未知的问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，或生产工艺，或未能遵守监管要求，可能会导致修订批准的标签以添加新的安全信息；实施上市后研究或临床试验以评估新的安全风险；或根据REMS计划实施分销限制或其他限制。除其他外，其他潜在后果包括：

FDA严格监管生物制品的营销、标签、广告和促销。一家公司只能根据FDA批准的标签的规定，提出与安全性和有效性、纯度和效力有关的声明。FDA和其他机构积极执行禁止推广非标签用途的法律法规。不遵守这些要求可能会导致负面宣传、警告信、改正广告以及潜在的民事和刑事处罚。医生可能会为合法获得的产品开具处方，用于产品标签中未描述的用途，以及与我们测试和FDA批准的用途不同的用途。这种标签外的使用在医学专科中很常见。医生可能会认为，在不同的情况下，这种非标签使用是许多患者的最佳治疗方法。FDA不规范医生在选择治疗时的行为。然而，FDA确实限制了制造商在产品标签外使用问题上的沟通。

生物仿制药与参考产品排他性

患者保护和平价医疗法案，或统称为ACA，于2010年签署成为法律，包括一个副标题，称为2009年生物制品价格竞争和创新法案，或BPCIA，它为与FDA批准的参考生物制品生物相似或可互换的生物制品创建了一个简短的批准途径。

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生物相似性是指生物制品和参比制品在安全性、纯度和效力方面没有临床上有意义的差异，这可以通过分析研究、动物研究和临床试验或研究来证明。互换性要求产品必须与参考产品生物相似，并且该产品必须证明其在任何给定患者中都能产生与参考产品相同的临床结果，对于多次给药的产品，在先前给药后可以交替或交换生物和参考生物，而不会增加安全风险或相对于独家使用参考生物而降低疗效的风险。与生物制品更大且往往更复杂的结构相关的复杂性，以及制造此类产品的工艺，对FDA仍在制定的简化审批途径的实施构成了重大障碍。

根据BPCIA，生物仿制药产品的申请必须在参考产品首次获得FDA许可之日起四年后才能提交给FDA。此外，FDA不得批准生物仿制药产品，直到参比产品首次获得许可之日起12年。在这12年的排他性期间，如果FDA批准了包含申请人自己的临床前数据和来自充分和良好控制的临床试验的数据的完整BLA，以证明竞争产品的安全性、纯度和效力，另一家公司仍可能销售竞争产品的竞争版本。BPCIA还为被批准为可互换产品的生物仿制药设立了一定的排他性期。在这一节骨眼上，FDA表示，根据州药房法律，被视为“可互换”的产品可以很容易地被药房替代。

BPCIA是复杂的，并继续由FDA解释和实施。此外，政府的建议还试图缩短12年的参考产品专营期。BPCIA的其他方面，其中一些可能会影响BPCIA的排他性条款，也是最近诉讼的主题。因此，BPCIA的最终实施和影响受到重大不确定性的影响。

其他医疗保健法律和合规性要求

制药公司受到联邦政府以及它们开展业务的州和外国司法管辖区当局的额外医疗监管和执法。这些法律包括但不限于：

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如果他们的运营被发现违反了任何此类法律或任何其他适用的政府法规，他们可能会受到重大处罚，包括但不限于民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、被排除在政府资助的医疗保健计划之外，如Medicare和Medicaid或其他国家或司法管辖区的类似计划，诚信监督和报告义务，以解决有关违规、交还、监禁、合同损害、声誉损害、利润减少以及我们业务的削减或重组的指控。

承保和报销

对于我们获得监管批准的任何药品或生物制品的覆盖范围和报销状态，存在重大不确定性。任何产品的销售在一定程度上取决于第三方付款人对该产品的承保程度，如联邦、州和外国政府医疗保健计划、商业保险和托管医疗组织，以及第三方付款人对该产品的报销水平。关于应提供的补偿范围和数额的决定是在逐个计划基础上作出的。由于美国第三方付款人没有统一的药品承保和报销政策，不同支付方的药品承保和报销政策可能会有很大差异。在获得保险和报销方面可能会出现重大延误，因为确定保险和报销的过程往往既耗时又昂贵，这将要求我们为每个付款人分别提供使用我们的产品的科学和临床支持，而不能保证将获得保险或足够的报销。目前很难预测政府当局和第三方付款人将就我们药品的覆盖范围和报销做出什么决定。对于在医生监督下管理的产品，获得保险和适当的补偿可能特别困难，因为此类药物往往与较高的价格相关。此外，产品本身或使用该产品的治疗或程序可能无法单独报销，这可能会影响医生的使用。

此外，美国政府、州立法机构和外国政府继续实施成本控制计划，包括价格控制、对覆盖范围和补偿的限制以及对仿制药替代的要求。第三方付款人除了质疑安全性和有效性外，还越来越多地挑战医疗产品和服务的价格，审查医疗必要性，审查药品或生物制品、医疗器械和医疗服务的成本效益。采取价格控制和成本控制措施，以及在现有控制和措施的司法管辖区采取更具限制性的政策，可能会进一步限制任何产品的销售。减少任何产品的第三方报销或第三方支付者决定不承保产品可能会减少医生的使用和患者对该产品的需求。

医疗改革

美国和一些外国司法管辖区正在考虑或已经颁布了一系列改革建议，以改变医疗体系。以控制医疗成本、提高质量或扩大准入为既定目标，推动医疗保健系统的变革具有重大意义。在美国，制药业一直是这些努力的重点，并受到联邦和州立法倡议的重大影响，包括那些旨在限制药品和生物制药产品的定价、覆盖范围和报销的立法举措，特别是在政府资助的医疗保健计划下，以及政府加强对药品定价的控制。

2010年3月，ACA签署成为法律，这极大地改变了美国政府和私人保险公司为医疗保健提供资金的方式，并对制药行业产生了重大影响。ACA包含了许多对制药和生物技术行业特别重要的条款，包括但不限于管理联邦医疗保健计划的注册的条款，一种新的方法，根据该方法计算制造商根据医疗补助药物回扣计划欠下的回扣，用于吸入、输注、注入、植入或注射的药物，每年的费用是根据制药公司在联邦医疗保健项目中的销售份额计算的。

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自其颁布以来，司法，国会和行政部门对ACA的某些方面提出了挑战，我们预计未来还会有更多的挑战和修正案。例如，2020年联邦支出计划永久取消了ACA规定的高成本雇主赞助的医疗保险和医疗器械税的“凯迪拉克”税，并从2021年1月1日起取消了医疗保险税。此外，颁布了《税法》，除其他外，该法取消了对不遵守ACA个人授权进行健康保险的处罚。2018年12月14日，德克萨斯州北部地区的一名美国地方法院法官裁定，个人授权是ACA的关键和不可分割的特征，因此，由于它作为税法的一部分被废除，ACA的其余条款也无效。此外，2019年12月18日，美国第五巡回上诉法院维持地区法院的裁决，即个人授权违宪，并将案件发回地区法院，以确定ACA的其余条款是否也无效。2020年3月2日，美国最高法院批准了对此案进行复审的令状申请，但目前尚不清楚最高法院何时或如何裁决。目前还不清楚挑战、废除或取代ACA的其他努力将如何影响ACA。

自ACA颁布以来，已经提出并通过了其他立法改革，包括每个财政年度对医疗保险提供者的医疗保险支付总额减少2%，以及对几种类型的医疗保险提供者的支付减少，这将一直有效到2030年，除了从2020年5月1日到2020年12月31日的临时暂停，除非国会采取额外行动。此外，最近政府对制造商为其销售产品定价的方式加强了审查，这导致了几次国会调查，并提出并颁布了联邦和州立法，旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，改革药品政府项目报销办法。

此外，自ACA颁布以来，美国还提出并通过了其他立法修改。这些变化包括从2013年4月1日起，每个财年向提供者支付的医疗保险总金额削减高达2%，由于随后的立法修正案，这一削减将一直有效到2031年，但根据各种新冠肺炎救济立法从2020年5月1日到2032年暂停支付除外，除非国会采取额外行动。2012年的《美国纳税人救济法》减少了对几家医疗服务提供者的医疗保险支付，并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。此外，政府对制造商为其销售的产品设定价格的方式进行了更严格的审查，导致最近国会进行了几次调查，并提出并通过了一些法案，这些法案旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划的产品报销方法。根据2021年美国救援计划法案，取消了制造商向州医疗补助计划支付的医疗补助药品退税计划退税的法定上限。取消这一上限可能会要求制药商支付比销售产品更多的回扣，这可能会对我们的业务产生实质性影响。2022年8月，国会通过了《2022年通胀削减法案》(IRA)，其中包括对制药业和联邦医疗保险受益人具有重大影响的处方药条款，包括允许联邦政府就某些高价单一来源联邦医疗保险药物的最高公平价格进行谈判，对不遵守药品价格谈判要求的制造商施加惩罚和消费税，要求所有联邦医疗保险B部分和D部分药物获得通胀回扣，如果其药品价格增长快于通胀，则要求获得有限的例外，以及重新设计联邦医疗保险D部分以降低受益人的自付处方药成本等变化。包括某些制药公司和美国制药研究和制造商在内的多个行业利益相关者已对联邦政府提起诉讼，声称爱尔兰共和军的价格谈判条款违宪。这些司法挑战、立法、行政和行政行动以及政府未来实施的任何医疗措施和机构规则对我们和整个制药业的影响尚不清楚。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们创造收入、实现盈利或将我们的候选产品商业化(如果获得批准)。

在州一级，立法机构越来越多地通过立法并实施旨在控制药品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入和营销成本披露的限制以及透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。我们预计，这些措施以及未来可能采取的其他医疗改革措施，可能会导致更严格的覆盖标准和更低的报销，并给我们收到的任何批准产品的价格带来额外的下行压力。

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《中华人民共和国条例》

我们须遵守多项影响我们业务多个方面的中国法律、规则及法规。本节概述可能对我们的业务及营运造成重大影响的主要相关法律、法规、规则及政策。

公司设立和外商投资管理条例

中国法人实体的设立、经营和管理受《中华人民共和国公司法》或《中华人民共和国公司法》管辖，该法于1993年12月由全国人民代表大会常务委员会或全国人民代表大会常务委员会颁布，并于1999年12月、2004年8月、2005年10月、2013年12月和2013年10月进一步修订。 2018年，分别。 最近，它于2023年12月进行了修订，并将于2024年7月1日生效。根据中国公司法，公司一般分为两类：有限责任公司及股份有限公司。中国公司法亦适用于外商投资有限责任公司。根据《中华人民共和国公司法》，外商投资法律另有规定的，从其规定。

外国投资者在中国境内的投资活动受国家发展和改革委员会、商务部和国家发展和改革委员会于2022年10月颁布并于2023年1月起施行的《外商投资鼓励产业目录(2022年版)》，以及由商务部和国家发改委于2021年12月公布并于2022年1月起施行的《外商投资准入特别管理措施(负面清单)》或《负面清单》管理。负面清单统一列出了外资准入的持股比例和管理要求、禁止吸收外资的行业等限制性措施。负面清单涵盖12个行业，凡不属于负面清单的领域，按照内外资一视同仁的原则进行管理。

《中华人民共和国外商投资法》或《外商投资法》于2019年3月由全国人民代表大会颁布，并于2020年1月起施行。外商投资法实施后，《中华人民共和国外商独资企业法》、《中华人民共和国中外合资经营企业法》和《中华人民共和国中外合作经营企业法》同时废止。外国自然人、企业或者其他组织(统称外国投资者)在中国境内直接或者间接投资活动，应当遵守和适用外商投资法。这些活动包括：(一)外商投资企业的外国投资者单独或者与其他投资者共同设立中国；(二)外国投资者收购中国境内企业的股权、股权、财产股或者其他类似权益；(三)外国投资者单独或者与其他投资者共同投资中国的新项目；(四)法律、行政法规、国务院规定的其他投资方式。

2019年12月，国务院颁布了《中华人民共和国外商投资法实施条例》，自2020年1月起施行。自《中华人民共和国外商投资法实施条例》施行之日起，《中华人民共和国中外合资经营企业法实施条例》、《中外合资经营企业期限暂行规定》、《中华人民共和国外商投资企业法实施条例》和《中华人民共和国中外合作经营企业法实施条例》同时废止。

2019年12月，商务部和国家市场监管总局颁布了《外商投资信息报告办法》，并于2020年1月起施行。《外商投资信息申报办法》施行后，《外商投资企业设立和变更备案管理暂行办法》同时废止。自2020年1月1日起，外商直接或间接在中国开展投资活动的，境外投资者或外商投资企业应当按照《外商投资信息申报办法》向有关商务主管部门报送投资信息。

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药品开发、审批和注册管理条例

药品监管制度

《中华人民共和国药品管理法》或《药品管理法》由全国人民代表大会常务委员会于1984年9月颁布。药品管理法最近的两次修改分别是2015年4月和2019年8月颁布的修正案。《药品管理法实施条例》于2002年8月由国务院公布，最后一次修改是在2019年3月。《药品管理法》和《药品管理法实施条例》共同确立了中国药品管理的法律框架，包括新药的研发和制造。药品管理法适用于从事药品的开发、生产、经营、应用和监督管理的单位和个人。它为医疗机构的药品制造商、药品贸易公司和药品制剂以及药品的开发、研究、制造、分销、包装、定价和广告的管理提供了一个框架，并规定了一个框架。同时，《药品管理法实施条例》对药品管理法实施细则作出了规定。

2017年，药品监管体制进入新的重大改革时期。国务院办公厅、中共中国办公厅联合印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》或《创新意见》。加快的项目、备案制度、优先审查机制、创新意见下接受外国临床数据以及最近的其他改革，鼓励药品制造商首先在中国寻求上市批准，用于开发高度优先的治疗领域的药物，如肿瘤学或罕见疾病。

为了实施创新意见提出的监管改革，全国人大常委会、国家医药品监督管理局或新成立的政府机构以及其他机构目前负责修订管理药品和行业的法律、法规和规章。

2019年8月，全国人大常委会颁布了新的《药品管理法》，即《2019年修正案》，并于2019年12月1日起施行。2019年修正案包含了中国政府自2015年以来实施的许多重大改革举措，包括但不限于上市授权持有人制度、药品有条件审批、药品可追溯性制度，以及根据GMP和GSP取消相关认证。

监管部门

中国的药品由国家药品监督管理局在全国范围内进行监测和监督。地方省级医疗产品监督管理部门负责本行政区域内的药品监督管理工作。全国人民大会党是在萨米尔政府的领导下新成立的。国家食品药品监督管理局的前身国家药品监督管理局被国家食品药品监督管理局取代，国家食品药品监督管理局后来改组为中国食品药品监督管理局，这是国务院实施的机构改革的一部分。

国家卫生与公众服务部的主要职责包括：

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2013年，卫生部和国家人口和计划生育委员会被并入中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会。2018年3月，第十三届全国人民代表大会第一次会议批准了国务院机构改革建议，根据该建议，卫计委和其他一些政府机构合并为国家卫生委员会，简称NHC。NHC的职责包括协调国家药品政策、国家基本药物制度和国家基本药物目录的制定，起草国家基本药物采购、分配和使用的管理规则。

根据CFDA于2017年3月发布并于2017年5月生效的《国家食品药品监督管理总局关于调整部分药品行政审批项目审批程序的决定》，新药研究申请或IND批准应由CFDA代表药品审评中心或CDE签发。

药品临床试验和注册管理规定

药品注册管理办法

2007年7月，国家药品监督管理局发布了《药品注册管理办法》修订本，并于2007年10月生效。《注册办法》主要内容包括：（一）药品注册申请的定义和药品管理部门的监管职责；（二）药品注册的一般要求，包括新药、仿制药、进口药和补充申请，以及再注册申请；（三）临床试验；（四）新药、仿制药和进口药的申请、审批；（五）药品补充申请和再注册；（六）检查；（七）注册标准和规范；（八）期限；（九）复审；（十）责任和其他附则。

根据《注册办法》，药品注册申请分为三种不同类型，即国内新药申请、国内仿制药申请和进口药申请。根据药物的作用机理，即药物是化学药物、生物制品、中药还是天然药物，分为三类。新药申请（NDA）是指尚未在中国上市销售的药品的注册申请。此外，变更已上市药品剂型、变更给药途径、增加新适应症的药品，应当按照新药申报程序申报注册。根据《注册办法》，第一类药品是指从未在任何国家上市的新药，该药品有资格获得国家药品监督管理局的特别审评或快速通道批准。

2020年1月，国家药品监督管理局发布了修订后的《药品注册管理办法》，并于2020年7月生效。修订后的《注册办法》对《药品管理法》确立的关键监管理念提供了详细的程序性和实质性要求，确认了过去几年已采取的多项改革行动，包括但不限于：（一）全面实施MAH制度，默示批准临床试验开始；（二）实施药品、辅料、包装材料的联动审评；及（iii）引入四项药物快速注册程序，即开创性治疗药物程序、附条件批准程序、优先审批程序，专项审批程序。药品分类实施细则及相应申报资料要求由国家药品监督管理局公布。

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2016年3月，国家食品药品监督管理总局发布了《化学药品注册类别改革方案》，对《注册办法》下药品申请的重新分类进行了概述。根据《化学药品注册类别改革方案》，第一类药品是指尚未在全球任何地方上市的创新新药。没有在世界任何地方上市的改良新药属于第2类药物。与原研药质量和疗效相当，已在国外上市但尚未在中国上市的仿制药，可归为第三类药物。与原研药质量和疗效相当且已在中国上市的仿制药属于第四类药物。第五类药物是指已经在国外上市，但在中国尚未获得批准的药物。第1类药品和第5类药品可分别通过《注册办法》规定的《国内新药申请程序》和《进口药品申请程序》进行注册。

国家食品药品监督管理局于2009年1月发布了《新药注册专项审批管理规定》，根据该规定，国家食品药品监督管理局对新药注册申请进行专项审批：（一）从植物、动物、矿物等中提取的药物有效成分，以及化学原料药及其制剂、生物制品在国内外尚未批准上市的；（3）新药对艾滋病、恶性肿瘤、孤儿病等疾病具有明显的临床治疗优势，（四）新药治疗目前尚无有效治疗方法的疾病。

《新药注册专项审批》规定，待选产品属于第（一）项或第（二）项的，申请人可以在临床试验申请阶段申请专项审批。本规定规定，属于第（三）项或第（四）项的候选产品，须经备案生产后方可申请专项审批。

加快临床试验和注册审批

《创新意见》确立了药品、医疗器械和设备审评审批制度改革的框架。《创新意见》提高了药品注册审批标准，加快了创新药和药物临床试验的审评审批进程。

2015年11月，国家食品药品监督管理总局发布了《关于药品注册审评审批若干政策的通知》，进一步明确了简化和加快临床试验审批流程的措施和政策，包括：

国家药品监督管理局于2018年7月发布了《关于调整药品临床试验审评审批程序的通知》，根据该通知，在IND申请受理并缴纳费用后60天内，申请人未收到药品审评中心否定或质疑意见的情况下，可以按照提交的临床试验方案开展该药物的临床试验。该批准程序已进一步纳入二零一九年修订。

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试行豁免和接受外国数据

国家药品监督管理局于2018年7月发布了《接受境外药物临床试验数据技术指导原则》，作为创新意见的实施细则之一，规定在中国境内药品注册申请可以提交境外临床数据。此类申请可以是豁免中国临床试验、桥接试验和直接NDAs的形式。根据《接受境外药物临床试验数据技术指导原则》，申办者可以使用境外临床试验数据支持中国药品注册，但申办者必须保证其真实性、完整性，国外临床试验数据的准确性和可追溯性，且这些数据必须符合国际协调会《药物临床试验质量管理规范》的相关要求人用药品注册技术要求，或ICH。申办者在使用国外临床试验数据在中国申请药品注册时，还必须遵守《注册办法》的其他相关条款。

国家药品监督管理局（NMPA）现在正式批准，其前身机构过去曾根据具体情况，允许在中国境外获批的药物在中国有条件的基础上获得批准，而无需在中国进行批准前临床试验。具体而言，国家药品监督管理局和国家卫生局于2018年10月发布了《临床急需境外新药审评审批程序》，允许在过去10年内在美国、欧盟或日本获得批准的预防或治疗孤儿病，或预防或治疗在中国没有有效治疗方法的严重危及生命的疾病的药物，或者国外批准的药物具有明显的临床优势。申请人将被要求制定风险缓解计划，并可能被要求在药物上市后在中国完成试验。药品审评中心制定了一份符合上述标准的合格药品清单。

临床试验流程和良好的临床实践

根据《注册办法》，临床试验分为I、II、III和IV期。I期是指在人体中进行的初始临床药理学和安全性评价研究。II期是指对候选产品在特定适应症患者中的治疗有效性和安全性进行初步评价，为III期临床试验的设计提供证据和支持，确定给药方案。III期是指为确认对目标适应症患者的治疗有效性和安全性，评价药物的总体获益风险关系，最终为药品注册申请审查提供充分证据而开展的临床试验。IV期是指新药上市后研究，评估药物广泛使用时的治疗效果和不良反应，评价药物在一般人群或特定人群中使用时的总体获益—风险关系，并调整给药剂量。

为提高临床试验质量，国家食品药品监督管理局于2003年8月颁布了《药物临床试验质量管理规范》或《GCP规则》，由国家药品监督管理局和国家卫生委员会于2020年4月颁布并于2020年7月生效的《药物临床试验质量管理规范》取代。根据国家药品质量管理局的规定，临床试验是指对人体受试者（患者或健康志愿者）进行的药物系统研究，以证明或揭示所研究药物的功能、不良反应和/或吸收、分布、代谢和排泄。临床试验的目的是确定药物的疗效和安全性。修订后的GCP规则对中国临床试验的设计和实施提供了全面和实质性的要求。特别是，修订的GCP规则加强了对研究受试者的保护，并加强了对临床试验中采集的生物样本的控制。

修订后的GCP规则还规定了参与临床试验的研究者和中心的资格和要求，必须：（一）具有临床试验中心的专业资格证书、专业知识、培训经历和临床试验能力，并能按要求提供最新的简历和相关资格文件；（二）熟悉申请人提供的试验方案、研究者手册和试验药物的相关信息；（三）熟悉并遵守修订的GCP规则和临床试验相关法律法规；（四）保存研究者签署的工作分配授权书副本；（五）接受申请人组织的监督检查和药品监督管理部门的检查；及（vi）如果研究者和临床试验中心授权其他个人或机构承担与以下相关的某些责任和职能，临床试验时，应确保该个人或机构具备资格，并建立完整的程序，确保职责和职能得到充分履行，并产生可靠的数据。

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与CDE的沟通

根据《关于调整药物临床试验审评审批程序的通知》，新药临床试验申请已获批准的，在I、II期临床试验结束后、III期临床试验前，申请人应向CDE提交沟通会议申请，讨论包括III期临床试验方案设计在内的关键技术问题。在IND申请被接受和支付费用后60天内，申请人如果没有收到CDE的负面或质疑意见，可以按照提交的临床试验方案进行该药物的临床试验。

国家药品监督管理局于2020年12月发布了《药品研发和技术评价沟通管理办法》，根据该办法，在中药、化学药品和生物制品的研发期间和注册申请中，申请人可提议就现有药物研究指南未涵盖的关键技术和其他问题与CDE进行沟通会议，药品研发和注册技术评价过程中的开发和评价。交流会可分为三类。第一类会议是为了解决药物临床试验中的关键安全问题和突破性治疗药物研发中的关键技术问题而召开的。II类会议是在药物关键研发阶段召开的，主要包括IND申请前、II期试验结束后和III期试验开始前、新药上市申请前、风险评价和控制会议。第三类会议是指不属于第一类或第二类的会议。

药物临床试验注册

根据《注册办法》，申请人在IND申请获得批准后，在开展临床试验前，应向国家药品监督管理局提交注册表，内容包括临床试验方案、牵头机构主要研究人员姓名、参与机构和研究人员姓名、伦理委员会的批准函，知情同意书样本，并将副本送试验机构所在地省级行政主管部门。国家食品药品监督管理总局于2013年9月发布了《关于药物临床试验信息平台的公告》，根据该公告，凡经国家食品药品监督管理总局批准并在中国开展的临床试验，均应通过药物临床试验信息平台完成临床试验注册并公布试验信息。申请人应在获得临床试验批文批准后一个月内完成试验预注册，以获得试验唯一注册号，并在首例受试者入组试验前完成部分随访信息的注册。在IND申请批准后一年内未完成注册的，申请人应提交说明，三年内未完成首次申报的，IND申请批准自动失效。

新药申请

根据《注册办法》，药品注册申请包括国内新药申请、国内仿制药申请和进口药申请。药物分为化学药物、生物制品和中药或天然药物。第一、二、三期临床试验完成后，申请人可向国家药品监督管理局申请批准。国家药品监督管理局随后根据药监局提供的综合评估意见，决定是否批准该申请。

MAH系统的试验计划

《创新意见》为MAH制度提供了试点方案。

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经全国人大常委会授权，国务院办公厅于2016年5月印发了《药品上市许可持有人机制试点方案》，对中国10个省份的上市许可持有人制度试点方案提供了详细的方案。在MAH制度下，试点地区的国内药品研发机构和个人无需成为药品生产企业，即可成为药品注册持有人。上市许可持有人可以聘请合同生产商进行生产，但合同生产商必须获得许可，且位于试点区域内。符合MAH制度条件的药品为：（1）新药（包括但不限于化学药品第一类至第四类药物，化学药品第五类靶向制剂、缓释制剂、控释制剂，《注册办法》批准为第一类、第七类药物的生物制品和生物仿制药）实施后批准的；（二）《化学药品注册类别改革方案》批准为第三类、第四类的仿制药；（三）已批准与原研药通过等效性评价的仿制药；（四）原试点地区药品生产企业持有许可证的已批准药品，但因企业合并或者其他原因迁出试点地区的。

2017年8月，国家食品药品监督管理总局发布《关于推进药品上市许可持有人制度试点有关事项的通知》。明确了上市许可持有人的法律责任，负责管理药品生产销售全链条和全生命周期，对临床前药物研究、临床试验、生产、上市、经销、药品不良反应监测等负有法律责任。根据《关于推进药品上市许可持有人制度试点有关事项的通知》，持有人应在每年年底后20个工作日内向国家食品药品监督管理局提交药品生产、上市、处方、技术、药物警戒、质量控制措施等情况报告。

根据《药品上市许可持有人机制试点方案》，试点方案原定为期三年，计划于2018年11月到期。2018年10月，全国人大常委会发布了《关于授权国务院在部分地方开展药品上市许可持有人机制试点的延长期的决定》，将上市许可持有人制度的期限延长至2019年11月4日。

根据2019年12月1日生效的2019年修正案，药品上市许可证持有人制度将在全国范围内适用，药品上市许可证持有人的法定代表人和主要负责人应对药品质量负全部责任。

国际多中心临床试验

由CFDA于2015年1月颁布并于2015年3月生效的《国际多中心临床试验指南》（International Multi—Center Clinical Trial）或《多中心临床试验指南》（Multi—Center Clinical Trials）为中国实施多区域临床试验（MRCT）提供了指导。根据《多中心临床试验指南》，国际多中心临床试验申请人可以使用相同的临床试验方案在不同的中心同时进行临床试验。申请人拟在中华人民共和国实施国际多中心临床试验的，应遵守《药品管理法》、《药品管理法实施条例》、《注册办法》等相关法律法规，执行《GCP规则》，参考国际通用原则，如ICH—GCP，并遵守国际多中心临床试验所涉及国家的法律法规。申请人拟使用国际多中心临床试验数据在中国批准药品注册的，应涉及包括中国在内的至少两个国家，并符合《多中心临床试验指导原则》、《注册办法》等相关法律法规的临床试验要求。

2020年4月，国家药品监督管理局和国家卫生委员会颁布了《经修订的GCP规则》，并于2020年7月生效。修订后的GCP规则总结了启动MRCT的要求，即在启动MRCT之前：（i）申请人应确保所有参与临床试验的中心遵守试验方案；（ii）申请人应向每个中心提供相同的试验方案，各中心对临床试验和实验室数据应遵循相同的统一评价标准和相同的病例报告表指导原则；（iii）各中心应使用相同的病例报告表记录试验过程中获得的每名人类受试者的数据；（iv）在开始临床试验前，应提供书面文件，明确各中心研究者的职责；（v）申请人应确保各中心研究者之间的沟通。

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目录表

来自国际多中心临床试验的数据可用于美国国家药品监督管理局的新药应用。申请人在使用国际多中心临床试验数据支持中国新药申请时，应按照《国际协调会议-通用技术文件》的内容和格式要求，提交完整的全球临床试验报告、统计分析报告和数据库，以及相关支持数据；同时还应同时进行分组研究成果总结和比较分析。利用我们合作伙伴进行的国际多中心临床试验得出的临床试验数据，我们可以避免不必要的重复临床试验，从而进一步加快中国的NDA进程。

2017年10月，国家食品药品监督管理总局发布了《关于调整进口药品注册管理事项的决定》，其中包括以下要点：