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美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

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表格10-K

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(标记一)

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☒   根据1934年《证券交易法》第13或15(D)款提交的年度报告

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截至本财政年度：2023年12月31日

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☐   根据1934年《证券交易法》第13或15(D)款提交的过渡报告

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关于从到的过渡期

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委托文件编号：001-38302

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NRX制药公司

(注册人的确切姓名载于其章程)

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奥兰治街1201号, 600套房

威尔明顿, 德19801

(主要行政办公室地址)(邮政编码)

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(484) 254-6134

(注册人的电话号码，包括区号)

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根据该法第12(B)款登记的证券：

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根据该法第12(G)条登记的证券：无

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如果注册人是证券法规则405中定义的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。

是☐  不是 ☒

用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13节或第15(D)节提交报告。

是 ☐  不是 ☒

用复选标记表示注册人是否：(1)在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短期限内)提交了1934年《证券交易法》第13或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内一直遵守此类提交要求。是 ☒*否☐

在过去的12个月内（或在要求注册人提交此类文件的较短时间内），注册人是否以电子方式提交了根据S—T法规第405条（本章第232.405节）要求提交的每个交互式数据文件。 是 ☒*否☐

通过复选标记来确定注册人是大型加速申报人、加速申报人、非加速申报人、小型申报公司还是新兴成长型公司。参见《交易法》规则12b—2中的“大型加速申报人”、“加速申报人”、“小型申报公司”和“新兴增长公司”的定义。

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如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据交易所法案第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☐

如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用复选标记表示登记人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。他说：☐

用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何执行人员在相关恢复期间根据第240.10D-1(B)条收到的基于激励的补偿进行恢复分析。☐

用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。是☐*不是。☒

根据2023年6月30日在纳斯达克全球市场上公布的注册人普通股收盘价，注册人的非关联公司持有的普通股的总市值为美元，29.7百万美元。

截至2024年3月25日，注册人已 95,699,780已发行普通股股份.

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索引

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警示声明

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本文件和通过引用并入本文的信息包括《安全港》条款含义内的“前瞻性声明”。 美国私人证券诉讼 改革1995年法案， 可能包括但不限于 致，关于我们的财务前景、产品开发、业务前景、市场和行业趋势和状况的声明，以及 公司的战略、计划、目标和 目标。这些前瞻性陈述是基于当前的信念， 期望， 估计， 预测， 和 预测 的， AS 井 AS 假设 制造 通过, 和 先前相关报告 可用致，这个公司的管理层。话 例如"期望"， “期待，” “应该，” 相信，希望 "目标""项目" “目标。” “估计。” "潜力""预测" “五月，” "会"，"可能" “会不会，”"寻求"，"计划"，"意图" "应当，" 这些术语的变化或这些术语的否定和类似表述旨在识别这些前瞻性陈述。这些前瞻性声明 是， 被他们的 大自然，面临重大风险和不确定性，其中许多 涉及到超出了 公司的控制这些风险和不确定性 包括但不限于 致，我们的相对 有限的经营历史；我们扩大、留住和激励员工以及管理增长的能力；与一般行业条件和竞争有关的风险；一般经济因素，包括利率和货币汇率波动；美国和国际制药行业法规和医疗保健立法的影响；技术 预付款，竞争对手获得的新产品和专利； 新产品开发中固有的挑战，包括获得监管 批准；这个公司的准确预测未来市场状况的能力；制造困难或延迟； 法律，关于下列事项的规则或条例 任何方面 公司的商业运作或一般经济、市场和商业状况；国际经济体的金融不稳定性和主权风险；依赖于金融机构的有效性 公司的专利和其他保护 为创新 产品；以及诉讼风险， 包括 专利 诉讼， 和/或 监管部门 行为。 此外， 那里 能 BE 不是 担保 对于管道产品，产品将受到必要的监管， 批准或者他们会 证明 至 BE 商业上 成功。 如果 潜在的 假设 证明 不准确 或 风险 或 不确定性成为现实，实际结果 可能与前瞻性陈述中所述的内容有重大差异。本公司不承担任何义务，也不打算更新或以其他方式修改 任何前瞻性声明，无论是由于新信息，未来事件或其他原因，除非适用 法律。由于该等及其他风险、不确定性及假设、前瞻性事件， 环境 vbl.讨论，讨论 此处 力所能及 不 vbl.发生，发生 在……里面 这个 道路 那 这个 公司的 管理 期望， 如果 根本因此，你 不应该依赖于任何前瞻性陈述，以及全前瞻性陈述在本文中以警告性陈述为准。 上面。

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第一部分

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除文意另有所指外，本年度报告中提及的“NRX”、“公司”、“我们”、“我们”和“我们”以及类似名称均指NRX制药公司及其子公司。

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项目1.业务

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公司概况和历史

NRX是一家临床阶段的生物制药公司，它开发并将通过其全资运营子公司NeuroRx，Inc.(“NeuroRx”)和Hope Treateutics，Inc.(“Hope”)分销用于治疗包括自杀抑郁、慢性疼痛和创伤后应激障碍在内的中枢神经系统疾病的新疗法。NeuroRx是一家传统的研发(R&D)公司，而HOPE是一家专业制药公司(SpecPharma)，旨在向为自杀抑郁症和创伤后应激障碍患者提供服务的诊所分销氯胺酮和其他治疗方案。

2023财年是NRX非同寻常的增长和转型之年。*年内，公司重组了管理层，以克服资本形成、临床试验登记和公司增长方面的挑战，从而为2023年带来了明显的里程碑，并使公司有望在2024年实现增长。2023年和截至本申请之日取得的里程碑包括：

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该公司目前有两种先导化合物，一种是氯胺酮的专利产品NRX-100，另一种是D-环丝氨酸和卢拉西酮的专利固定剂量组合NRX-101。这两种产品都获得了美国食品和药物管理局(FDA)的快速通道认证，用于治疗自杀性双相情感障碍。此外，NRX-101还拥有突破性治疗指定和来自FDA的BiomMarker支持信。据该公司所知，NRX-101是在第二阶段试验中被证明可以减少自杀意念的唯一口服抗抑郁药。

由于与中枢神经系统N-甲基-D-天冬氨酸(CNS NMDA)拮抗剂特性无关的机制原因，NRX-101干扰某些细菌的细胞壁形成，使其成为一种有效的抗生素证明能杀死某些治疗耐药的尿路细菌。因此，NRX-101已被FDA授予合格的传染病产品称号和快速通道称号，用于治疗复杂的尿路感染和肾盂肾炎。我们的战略是将创新科学应用于已知分子，以寻求治疗包括致命性条件(NeuroRx)在内的高度未得到满足的需求的方法，并将氯胺酮和辅助疗法分发给治疗自杀抑郁患者(HOPE)的合格诊所和从业者。该公司已宣布计划将HOPE剥离给一家独立的公司，其中一半将由公司拥有，一半由个人股东拥有。

NeuroRx由医学博士乔纳森·贾维特和医学博士Daniel·贾维特于2015年创立，是一家私人资助的研发公司，目标是精神病学药物开发，并在2016年吸引了足够的资本进入2b/3阶段研究。在接下来的三年里，它制定和制造了NRX-101的临床用品，启动并完成了Stabil-B试验，并建立了FDA精神病学产品部门发布的第一个特别协议，用于在医院急诊科急性自杀双相抑郁患者使用NRX-100诱导后进行NRX-101的验证性试验。该试验于2019年11月启动，由于COVID大流行封锁，于2020年2月暂停。2020年3月，瑞士救济治疗公司要求NeuroRx公司承担静脉注射Aviptadil的临床药物开发工作，Aviptadil是一种人血管活性肠肽(VIP)的合成形式。

2020年12月，一家特殊目的收购公司(纳斯达克股票代码：BRPA)--巨石合伙收购公司就潜在的业务合并事宜与NeuroRx接洽。2021年5月24日，BrPA完成了与NeuroRx和Big Rock Merge Corp.的合并协议和计划(经修订，合并协议)，Big Rock Merge Corp.是BrPA的全资直属子公司，是特拉华州的一家公司。根据合并协议，于二零二一年五月二十四日(“截止日期”)，合并Sub与NeuroRx合并，并并入NeuroRx，而NeuroRx则于合并后继续存在(“合并”及，连同合并协议拟进行的其他交易，称为“业务合并”)。截止日期，BrPA更名为NRX制药公司(“NRX制药”或“公司”)。该公司的股票代码改为“恩智浦”。

该公司研制了Aviptadil(后来命名为Zyesami^®)用于人工给药，并获得美国食品和药物管理局的批准，在从项目开始到第一个10周内启动第一个治疗新冠肺炎呼吸衰竭的人体试验

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病人已接受治疗。公司赞助的Aviptadil与安慰剂对照的随机双盲临床试验显示，在使用新冠肺炎呼吸机的患者中，死亡率比安慰剂降低50%，同时炎症标志物(细胞因子)显著减少，胸部X光检查结果有所改善。这些结果导致Zyesami从5,000种候选药物中被选为唯一一种在美国国立卫生研究院全国计划的Active-3危重护理部门测试新冠肺炎新药的研究化合物。该公司还与以色列生物研究所(IIBR)建立了合作伙伴关系，以测试一种新的COVID疫苗(BriLife^®)，NRX承诺在高加索地区进行的临床试验中进行测试。不幸的是，IIBR没有成功地按照FDA、欧洲药品管理局(EMA)和其他严格监管机构要求的良好制造规范(GMP)标准制造BriLife，从而阻止了BriLife项目的临床启动。

COVID的封锁于2022年3月结束，公司董事会一致投票决定将NRX的重点重新放在CNS药物开发上，并招聘一位具有法律和商业技能的新首席执行官，这将补充公司创始人、董事长和首席科学家的科学实力。随后，在2022年6月，美国国立卫生研究院的试验宣布，它试图在使用新冠肺炎呼吸机的患者中复制阿维他地尔的生存益处的尝试是徒劳的，随后披露，它未能完全治疗随机服用阿维他地尔的患者中的30%。这项试验不能重新开始，因为它在大流行之后不能招募。2022年12月，该公司同意将Aviptadil的所有资产归还Reliptadil，以换取Reliptadil承诺使用商业上合理的努力开发Aviptadil，并向NRX支付超过3000万美元的特许权使用费和未来成功的里程碑(如果有的话)。

2022年7月，公司聘请美国国家科学委员会主席委任的美国国家科学委员会成员Stephen Willard，JD先生担任首席执行官和公司董事会成员，贾维特博士继续担任首席科学家的领导职务。2023年12月，公司重组后的董事会再次选举贾维特博士为董事长。与此同时，该公司宣布计划成立HOPE治疗公司，作为一家专业制药公司，以开发氯胺酮和其他治疗自杀抑郁症的临床市场。

最新发展动态

2024年2月推出

于二零二四年二月二十七日，吾等与EF Hutton LLC(“代表”)订立包销协议(“包销协议”)，有关承销5,000,000股普通股的公开发售(“二零二四年二月公开发售”)。普通股的公开发行价为每股0.3美元，承销商根据承销协议以每股普通股0.276美元的价格购买普通股。2024年2月28日，2024年2月公募截止(《截止日期》)。总收益总额2024年2月公众在扣除承保折扣和佣金以及估计该公司应支付的费用之前，此次发行约为150万美元。

根据本公司与代表之间于2024年2月22日订立的包销协议及聘书，本公司同意向代表发出有关2024年2月公众认股权证指购买最多若干普通股股份的认股权证，相当于普通股股份的5.0%，以及已售出的任何期权股份(定义见下文)，初始行使价为每股0.33美元，但须作出某些调整(“承销商认股权证”)。于2024年2月28日，本公司向代表发出承销商认股权证，认购最多250,000股普通股(“承销商认股权证股份”)。承销商的认股权证可在承销协议日期后六个月行使，并于承销协议日期的五年周年日终止。

根据包销协议，本公司亦授予代表一项为期45天的选择权，以按发售股份相同的条款购买最多750,000股普通股(“购股权”)(“超额配股权”)。2024年3月5日，承销商行使(“超额配售”)超额配售选择权，额外购买了750,000股普通股。在超额配售方面，我们额外发行了一份承销商认股权证，以购买最多37,500股普通股。超额配售工作于2024年3月6日结束。

2024年2月29日，我们与投资者签订了一项证券购买协议，规定发行和出售2,700,000股普通股和认股权证，以购买最多2,700,000股普通股(The

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“二月认股权证”)，每股普通股及附随认股权证价格为0.38美元，较2024年2月公开发售时的发行价溢价26.7%。普通股及二月认股权证是根据经修订的1933年证券法(“证券法”)第4(A)(2)条下的私募(“2024年2月私募”)发行的。2月份的认股权证的行使价为每股0.38美元，最初可在发行日后6个月开始行使，并将于发行日起5年内到期。该公司从2024年2月定向增发中获得的现金净收益总额约为100万美元。

NRX产品正在开发中

NRX-101

NRX-101是一种NMDA/5-HT组合_2A-针对抑郁症和自杀意念而设计的靶向药物，由D-环丝氨酸(DC)和卢拉西酮的专利口服固定剂量组合组成。虽然DCs作为一种抗感染药物已有70多年的历史，但其容易引起迷幻副作用，再加上维持药物稳定性的挑战，限制了其临床应用，到2000年，DCs在美国已很少使用。在NRX最近的专利发现之前，人们还不知道在这些疾病的治疗中达到临床效果所需的DC的临界剂量。

Daniel·贾维特的关键发现是，同时使用5-羟色胺靶向药物可以减轻DCs的迷幻副作用，这一关键发现为这种有希望的分子创造了新的生命，此前它的使用受到迷幻效应的限制。同样，DCs的制造也受到形成环丝氨酸环的二聚体和三聚体的不活跃倾向的限制，在过去的50年里，没有进行现代的制造计划。该公司现在已经实现了所需分析方法的现代化，实现了现代商业药物制造所需的杂质控制，并以在公司第二阶段计划中实现五年货架稳定的方式解决了稳定性挑战，并有望在商业规模上复制这种稳定性。

目前，有许多针对5-HT2A受体的非典型抗精神病药物被批准用于治疗双相情感障碍。然而，众所周知，所有这些都会增加一种名为静坐不能的副作用，这种副作用与自杀念头和行为密切相关，并且都在标签上贴上了关于自杀风险增加的黑框警告。相比之下，至少有两项临床试验(Nierenberg 2022)证明了这种药物的有效性⁶，陈2019⁷)为了减少自杀念头，氯胺酮的一项发现也得到了证实(abbar 2022⁸，Grunebaum 2017⁹)。由于它的作用与5-羟色胺靶向药物的抗抑郁作用具有协同作用，而且由于其对自杀意念的特殊作用，大脑中的NMDA受体越来越被视为治疗抑郁和自杀的关键靶点。据该公司所知，NRX-101是第一个用于治疗急性自杀意念和行为(“ASIB”)患者的严重双相抑郁的研究药物。

一种安全的口服药物治疗自杀性抑郁症代表着一个关键的未得到满足的医学需求，因为目前唯一被批准的这种疾病的治疗方法是电休克疗法(ECT)。虽然N-甲基-D-天冬氨酸拮抗剂药物的作用最早是由贾维特在1989年报道的，但由于直接作用的N-甲基-D-天冬氨酸靶向药物容易导致神经毒性、成瘾、迷幻效应和血压升高，这一点一直阻碍着NMDA靶向药物的发展。贾维特发现并申请了专利的发现是，当将5-羟色胺靶向药物添加到NMDA靶向药物中时，NMDA靶向药物的致幻副作用被阻止，同时，NMDA成分阻止了静坐不能，这是5-羟色胺靶向药物的已知副作用-与自杀念头和行为相关的副作用。

D-环丝氨酸，nrx-101的nmda靶向成分，是一种混合的nmda激动剂/拮抗剂，已被非临床研究证明没有潜在的神经毒性。¹⁰或者上瘾。²虽然作为单一治疗时，它可能有迷幻作用，但在四项不同的研究中，没有发现DCs的迷幻作用，在这些研究中，DCs与5-羟色胺靶向药物一起使用。此外，贾维特还发现了一种混合NMDA激动剂/拮抗剂的DCs，并为其申请了专利，必须给予临界剂量的DCs(每天400 mg-500 mg)才能发挥其NMDA拮抗剂的特性。这一发现解释了为什么在一些已发表的低剂量试验中，DC未能证明临床效果，在这些试验中，它作为NMDA受体的激动剂。¹¹

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尽管NRX-101的开发始于2015年，当时NeuroRx，Inc.是私人资助的，但由于研究地点关闭，COVID大流行在2020年3月中断了临床开发。由于全球供应链和其他国际挑战，该公司继续在中国生产其研究产品的努力受到阻碍。因此，当该公司在2022年2月筹集资金重新启动精神药物开发计划时，公司做出了一项战略决定，将所有生产转移到美国，并在进入第三阶段试验之前将NRX-101的化学制造控制(CMC)水平升级到商业标准。

制造是药物审批的关键组成部分，目前的估计表明，更多的第三阶段生物技术产品因制造问题而失败或延误，而不是安全性和有效性。此外，注册研究要求试验要么与商业级研究产品一起进行，要么迫使赞助商进行后续的衔接研究，以证明与商业级产品的生物等效性。2022年3月，该公司执行了招标程序，选择了Alcami，Inc.(“Alcami”)(北卡罗来纳州威尔明顿)作为其制造合作伙伴。技术转让在3个月内完成，第一阶段3/商业规模批次于2022年8月完成。2023年1月，该公司在一次C型会议上与FDA就其拟议的注册、制造和稳定计划达成一致。

2023年2月，该公司在一次B型会议上与FDA结盟，概述了NRX-101注册的临床和临床前要求。总体而言，FDA建议扩大NRX-101的安全数据库，以允许长期/间歇性使用NRX-101，并扩大(根据SPA或其他)适应症的可寻址人群，包括严重双相抑郁和最近急性自杀的患者，无论最初的稳定是如何实现的。这一更广泛的适应症将使该公司能够潜在地展示使用NRX-101对使用氯胺酮(NRX-100)或其他标准护理治疗方法稳定下来的患者的急性自杀保持稳定。FDA鼓励该公司要求为NRX-101召开一次突破性治疗规划会议。

2022年末，我们面临着在传统的临床试验地点模式中招募自杀患者的挑战。“我们了解到，”自杀状态“是足够短暂的，简单地让试验地点向现有的已知双相情感障碍患者数据库提供我们的治疗方法，既不足以吸引足够数量的患者参加临床试验，也过于容易吸引寻求二次获益的参与者。我们实施了一项基于人工智能(AI)的国家招聘战略，旨在识别和招募真诚寻求NRX-101提供的潜在好处的参与者。我们将这与由Science 37，Inc.开发的分布式临床试验模型配对，在该模型中，出差的护士能够访问预期的临床试验参与者，然后由他们自己的医生进行治疗，而不是依赖于我们识别哪些参与者住在离“砖头和砂浆”研究地点不远的地方。因此，为了实现对一种极其复杂和潜在致命疾病的临床试验可行性，我们在2023年发明并展示了一种新的临床试验招募和实施模式。

精神病学试验的成败建立在高度自信的基础上，即心理测量评分是以可靠的方式实施的，从一个研究地点到另一个研究地点是一致的。一个完整的行业已经出现了第三方评级公司，它们试图代表赞助商实现这种一致性。遗憾的是，现场评级和中央评级之间的滞后时间与实现实时质量控制不一致。因此，我们发展了内部能力，使用内部总评分员团队，在24小时内审查研究站点评级。该行业标准传统上允许现场评价者和第三方评级公司之间存在10%的差异，作为“一致性”的标准，并允许研究网站和中央评价者之间的符合率达到90%。我们收紧了这一标准，只允许站点评分员和中央主评分员之间存在5%的差异，并证明可以保持94%的一致性，但有一个研究站点除外，它在研究早期(在任何数据解盲之前)被排除在研究之外，并在我们的独立数据安全和监控委员会的指导下替换，因为它未能保持评级质量。

我们将上述技术基础设施应用到我们的临床试验中，NRX-101用于治疗亚急性自杀意念和行为(SSIB)患者的严重双相抑郁，我们现在将这种适应症称为“自杀治疗阻力双相抑郁”。每年有70万至100万美国人患有难治性双相情感障碍，25000至5万人自杀。2023年3月，独立的数据安全监测委员会(Data Security Monitor Board)对登记的患者进行了审查，确定没有无效信号，这意味着他们观察到NRX-101相对于比较器具有潜在的数字优势。

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根据FDA在最近的B型会议上关于登记的急性自杀试验和一个潜在的更广泛的适应症的评论和指导，以及它从DSMB收到的关于正在进行的NRX-101治疗SSIB患者严重双相抑郁的2b/3期临床研究的指导，该公司正在评估其NRX-101注册计划的变化，并将寻求将最初预计参加ASIB研究的患者整合到目前招募的2b/3阶段试验中。这将可能使NRX-101登记为自杀治疗抵抗型双相抑郁，无论稳定的机制是什么，根据FDA的指导，只有在稳定后才在门诊环境中招募患者参加急性(SPA)研究，这项试验的设计已经有效地与目前招募的2b/3期试验相一致；这两组患者都被认为患有有自杀倾向的难治性双相抑郁。这一更广泛的适应症也可能在商业化方面提供显著的优势，同时消除了在自杀稳定中为氯胺酮单独进行NDA的必要性。我们预计这项综合试验将在2024年第二季度公布主要数据。

最后，该公司还将继续探索创伤后应激障碍和慢性疼痛的早期信号发现研究。

NRX-100

NRX-100是一种外消旋氯胺酮，FDA批准其为非专利麻醉剂。NRX-100已在一些抑郁症和自杀的临床研究中显示出疗效。¹²在该公司的Stabil-B研究中，在接受NRX-101或卢拉西酮治疗之前，NRX-100用于双相抑郁患者的初步稳定，这些患者也有急性自杀倾向。该公司已经向FDA提交了一份研究新药(IND)文件，目的是开发氯胺酮作为一种快速诱导剂，用于治疗具有急性自杀意念和行为的严重双相抑郁。FDA授予了这种用途的Fast Track称号。

尽管该公司最初没有计划开发氯胺酮作为快速治疗自杀抑郁症的单一疗法，但FDA在2023年1月指导NRX这样做。由于迫切需要，该公司选择许可来自几项控制良好的、由公共资金资助的临床试验的数据，这些试验尚未提交给FDA，并以严格的患者级别的电子表格准备这些数据，这是FDA审查临床试验数据所必需的。这些试验表明，氯胺酮明显优于安慰剂和活性比较剂(咪达唑仑)，并且氯胺酮并不低于护理电休克治疗的标准。该公司还与南卡罗来纳州西哥伦比亚市的Nephron制药公司签订了制造合同，以制造一种用于商业销售的氯胺酮专有配方。该公司预计将于2024年上半年通过其HOPE治疗部门提交氯胺酮新药申请，并实现2024年FDA对该申请的审查日期(PDUFA日期)。

Zyesami(Aviptadil)

2020年3月至2022年年中，该公司根据与救济治疗控股公司签署的合作协议，参与开发用于治疗新冠肺炎呼吸衰竭的醋酸阿维他地尔(®)。ZYESAMI最初在静脉给药给急性呼吸衰竭患者时表现出希望，在随机、前瞻性临床试验中给药时，死亡率在统计上显著降低2倍。在一项受控良好的多中心试验中，存活率得到了显著改善。¹³这一发现被美国FDA认为是“假设生成”，因为死亡率被宣布为临床试验的次要终点，而主要终点呼吸衰竭的恢复被认为接近(P=0.08)，但不够重要，不足以保证紧急使用授权。这项研究进一步记录了血氧水平的立即改善和炎性细胞因子的减少，这是生物活性的证据。

随后由美国国立卫生研究院(US National Institutes Of Health)实施的一个大型多中心项目于2020年5月因徒劳而被叫停。NIH发表的报告显示，在随机接受阿维他地尔治疗的参与者中，约有三分之一在NIH的研究地点没有得到充分的治疗。因为这项试验只考虑了意向治疗分析，这种未能治疗大量参与者的情况可能是导致发现无效的原因之一。2022年，我们暂停了开发用于所有适应症的药物产品Aviptadil醋酸酯的努力，这是与Aviptadil的原始开发商Reliptaditics达成的协议的一部分。

2022年12月20日，该公司将其在Aviptadil开发计划中使用的所有资产转让给救济公司。救济现在拥有专有的控制权，并有义务利用商业上合理的努力来开发

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并将Aviptadil产品商业化。如果成功，Reliptadil有义务向NeuroRx支付(I)里程碑付款，前提是Reliptadil产品成功获得商业批准(无论是针对新冠肺炎还是任何其他迹象)，以及(Ii)根据Aviptadil产品未来销售额的百分比(无论是新冠肺炎还是任何其他迹象)确定的特许权使用费，总额最高可达3,000万美元。此外，救济公司还同意利用商业上合理的努力，在美国继续实施Aviptadil现有的试用权计划至少两年。

其他潜在的精神科产品

我们的知识产权使我们能够寻求其他已知分子的组合，包括右美沙芬、d-美沙酮和其他命名的NMDA拮抗剂。大多数抑郁症患者有严重的抑郁障碍(MDD)。此外，创伤后应激障碍是一个高度未得到满足的需求领域，几乎没有药物治疗选择。创伤后应激障碍也可能与自杀和抑郁有关，尤其是严重的创伤后应激障碍。虽然双相情感障碍的抑郁发作是间歇性的，往往在两到三个月内消失，但抑郁是MDD的慢性特征，它也可以与创伤后应激障碍相关。NRX-102是一种潜在的新产品，我们希望将固定剂量的DC与米氮平配对，米氮平是目前批准的抗抑郁药。在2013年的第2阶段研究中，临床数据证明了与单用SSRI抗抑郁药相比，联合使用DCS治疗难治性MDD患者的潜在疗效。我们希望恢复NRX-102的探索性临床前开发。此外，我们已经确定了其他5-HT2A拮抗剂，它们可能与DCs适当配对。我们还得到了我们专利和出版物中披露的临床前数据的进一步指导，这些数据表明，DC可以抑制SSRI抗抑郁药诱导的静坐不能。

现有的临床数据表明，DCs是一种有用的初始治疗药物，用于靶向NMDA受体上的甘氨酸位置。然而，DCs具有混合的激动剂/拮抗剂作用，其拮抗剂特性仅在高剂量的DCs时才表现出来。我们已经确定了其他小分子NMDA拮抗剂，它们在较低剂量下有效，并可能与5-HT2A拮抗剂配对产生双靶向前药。因此，我们计划探索设计倡议，以开发候选前药，扩大NRX-101和NRX-102的双重靶向特性。

NRX-201/202将分别针对双相抑郁和MDD/PTSD，并预计将用一种比针对相同甘氨酸位点的DC更特异的分子来取代NRX-101/102的DCs成分。我们的专利组合包括许多此类双重目标组合的已发布和未决权利要求。

投资组合的背景

我们的投资组合基于Daniel·贾维特的基础科学发现，他是哥伦比亚大学精神病学教授，也是NRX的联合创始人。1987年，Daniel·贾维特发现阻断大脑的N-甲基-D-天冬氨酸受体(脑细胞表面的一种分子)在产生精神病中的作用。这一发现是在试图确定苯环利定(天使粉：一种曾经很受欢迎的滥用药物，经常添加到大麻中)导致高比例吸毒者急性精神病的分子机制的背景下做出的。Daniel·贾维特发现苯环利定通过阻断N-甲基-D-天冬氨酸受体发挥其精神致病作用，并在随后的职业生涯中致力于研究精神分裂症、抑郁症和相关疾病的大脑化学。Daniel·贾维特是分子精神病学发表最广泛的科学家之一。

在最初发现大约10年后，人们了解到，抑制NMDA是氯胺酮、右美沙芬和其他NMDA拮抗剂发挥抗抑郁作用的机制。贾维特随后进行了开创性的观察，即当NMDA拮抗剂，特别是D-环丝氨酸(“DC”)与传统的(5-羟色胺靶向)抗抑郁药或抗精神病药物联合使用时，这两种药物具有协同效应，其中抗抑郁活性增强，副作用减少。这种协同作用的机制已在多个非临床模型中得到证实。这一发现导致了我们现在拥有的广泛的专利组合，并导致了NRX-101的开发，这是第一种专门针对具有自杀倾向的双相抑郁的研究药物。

NRX由乔纳森·贾维特和Daniel·贾维特博士于2015年创立，旨在开发旨在治疗精神疾病的药物，其基础是最初发现的N-甲基-D-天冬氨酸受体上的苯环利定结合位点，以及N-甲基-D-天冬氨酸拮抗剂在精神分裂症和实验性精神病中的作用。贾维特随后发现，当NMDA拮抗剂与大脑5-HT2A受体抑制剂(例如，SSRI抗抑郁药和非典型药物)联合使用时，会产生协同效应

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抗精神病药物)。这种协同效应现在已经在实验室啮齿动物行为实验和多个第二阶段临床试验中得到证明，并导致在美国和多个外国司法管辖区授予物质组合物专利。贾维特随后观察到，当抑郁症患者接受NMDA拮抗剂DC与抗抑郁药联合治疗时，他们表现出更强的抗抑郁效果，但没有表现出之前报道的幻觉和其他NMDA效应。他进一步观察到，DCs似乎减少了所有已知的5-羟色胺靶向抗抑郁药常见的一些抗抑郁药副作用(静坐不能)。

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图1抑制NMDA受体的药物阻断由5-羟色胺靶向药物和5-羟色胺靶向药物引起的静坐不能，进而阻断NMDA抑制剂的迷幻作用的物质的协同组成。美国专利10583138的基础。消息来源：NeuroRx，Inc.

这些专利发现支持NRX-101，这是第一个获得快速通道指定和突破性治疗指定的研究用口服抗抑郁药，以及FDA针对ASIB患者严重双相抑郁的特别协议。NRX致力于该产品和其他产品的研究、开发和未来的商业化，用于治疗在双相抑郁和严重抑郁障碍(“MDD”)以及创伤后应激障碍(PTSD)和潜在的慢性疼痛中患有自杀意念的患者。抑制大脑NMDA受体而不受氯胺酮限制的药物引起了人们的极大兴趣，自从发现氯胺酮在减少抑郁和自杀意念方面具有强大的效果以来，人们一直在探索用于治疗上述疾病的药物。我们认为，NRX-101和我们将不同分子结合在一起的知识产权可能会产生使用NMDA抑制药物用于此目的的竞争优势，因为其他化合物可能会受到不利因素的限制，如神经毒性(长期使用)、幻觉、潜在的习惯性(即成瘾特性)、血压升高和/或缺乏口服生物利用度。

这种协同效应是下文所述专利组合背后的一项关键发现。科学发现表明，NMDA药物的一些副作用可以被5-HT2A药物阻断，反过来，NMDA成分可以阻止静坐不能，这是5-HT2A阻断药物的已知副作用，众所周知，它容易导致自杀。这种双重目标的方法是我们全球专利组合的主要基础，目前包括38项未决申请，以及多个司法管辖区的48项已授权专利，涵盖物质的组成和使用方法(见“NRX专利组合”)。此组合中的相关专利和专利申请由NeuroRx拥有，由GlyTech，LLC(“GlyTech”)独家授权给NeuroRx，GlyTech是一家特拉华州的有限责任公司，由Daniel·贾维特博士全资拥有(“GlyTech许可证”)，或由Sarah Herzog Memory Hospital Ezrat Nashim(“SHMH”)独家授权给NeuroRx，后者是根据以色列法律组织的非营利性组织(“SHMH许可证”)。

NeuroRx拥有一项美国合成物质专利，涵盖NRX-101。GlyTech许可下的专利涵盖物质的组成(包括NRX-101和流水线治疗候选药物)和使用方法(包括使用NRX-101治疗有自杀意念的躁郁症和治疗创伤后应激障碍的方法)，已在美国、欧洲(包括欧洲专利公约18个成员国的验证)、日本、澳大利亚和中国获得授权。

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GlyTech许可证下的其他专利申请涵盖NRX-101以外的流水线候选治疗药物的物质组成和使用方法，以及NRX-101在治疗其他中枢神经系统疾病中的使用方法。这些专利在美国、加拿大、以色列、欧洲、日本、澳大利亚和中国等地都在申请中。假设每个司法管辖区都及时支付了所有维护费，并且法院或专利局没有裁定专利无效或不可强制执行，那么GlyTech授予NeuroRx的专利将在2033年(对于NRX-101基础专利)和2038年(对于创伤后应激障碍治疗专利)在其获得授权的每个司法管辖区到期。有关更多信息，请参阅“NRX材料许可义务摘要-NRX-100/101-GlyTech开发和许可协议”。我们打算在法律允许的情况下寻求专利延期。

SHMH许可证下的专利涵盖了单独或与抗抑郁剂或抗精神病药剂(包括但不限于卢拉西酮)一起使用DCS治疗抑郁症的方法，这些专利已在美国和欧洲获得批准，在这些国家以及以色列和加拿大还有其他涉及类似主题的专利申请正在进行中。假设每个司法管辖区都及时支付了所有维护费，并且法院或专利局没有裁定专利无效或不可强制执行，那么SHMH授权给NeuroRx的专利将于2032年在授予这些专利的每个司法管辖区到期。有关更多信息，请参阅“NRX材料许可义务摘要-NRX-100/101-Sarah Herzog纪念医院许可协议”。

NRX-101用于治疗急性自杀意念和行为(ASIB)

有关指示的背景资料

双相情感障碍，以前被称为躁郁症，是一种公认的精神病学诊断。根据美国国立卫生研究院的数据，在过去的12个月里，估计有2.8%的美国成年人患有双相情感障碍，而美国成年人的终生患病率为4.4%。与患有MDD、思维障碍和人格障碍的患者相比，双相抑郁发作期间的患者患ASIB的风险特别高。终生自杀行为发生在25%到56%的双相抑郁患者中。2021年，美国约有48,000人死于自杀，其中很大一部分可能与躁郁症有关。药物滥用在这一人群中很高，药物过量造成的死亡通常不被算作自杀。此外，根据疾控中心的说法，新冠肺炎的流行增加了许多自杀的风险因素。双相抑郁患者企图自杀的可能性是普通人群的20-30倍。一些流行病学研究数据表明，在五年的过程中，大约五分之一的双相抑郁症患者可能试图自杀或有严重的自杀企图。双相情感障碍患者的自杀死亡率大约是普通人群的10到30倍。那些曾试图自杀的人经历过另一次自杀未遂或死于自杀的风险明显更高。因此，ASIB在双相抑郁中具有独特的致死性临床特征。

躁郁症患者ASIB的当前治疗选择

尽管ASIB具有致命的特点，但目前还没有批准的药物治疗双相抑郁患者的ASIB。因此，电休克疗法(ECT，俗称“休克疗法”或“电休克疗法”)，通常与住院精神护理相结合，仍然是FDA批准的治疗双相抑郁ASIB患者的唯一方法，尽管ECT的副作用已得到充分证明，包括记忆力丧失和精神错乱，而且成本很高。近年来，几种联合使用的D2/5-HT2a拮抗剂已被证明对治疗双相抑郁有效(奥氮平/氟西汀联合、奎硫平、卢拉西酮、卡里普秦、鲁马西酮)，治疗指南支持将其作为急性双相抑郁的一线标准治疗。虽然这些药物在减少抑郁症的整体症状方面是有效的，但它们并不特别减少自杀念头，可能会潜在地增加自杀的风险。卢拉西酮在两项双相抑郁登记研究中的应用^14,15由于担心自杀可能加剧，有自杀意念的个人被明确排除在外。同样，急性自杀患者通常被排除在其他实验性抗抑郁药物的临床试验之外。因此，双相抑郁的ASIB代表了一种主要的未得到满足的医疗需求，必须经常在高度监督的条件下自愿或非自愿住院治疗，在某些情况下还必须使用ECT。

尽管所有已批准的治疗抑郁症的药物主要通过单胺类机制发挥作用，但偶然发现氯胺酮可以对抑郁和自杀产生快速而深远的影响，这导致人们认识到谷氨酸系统和N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)在抑郁和自杀中也可能发挥重要作用。

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自杀。在我们的2b期/研究中，急性自杀和抑郁的双相患者接受了单一低剂量的静脉注射氯胺酮以确定临床反应。⁶对氯胺酮的自杀和抑郁症状有显著改善的患者(NRX-100每天两次口服NRX-101，持续时间长达六周)。

在ASIB使用NRX-101的基本原理

NRX-101是一种固定剂量的口服胶囊，由DCs和卢拉西酮组成，用于减轻双相抑郁患者的急性自杀症状。

DCs是一种广谱抗生素，被批准用于治疗结核病(瑟霉素或环丝氨酸)。DCS已用于数百万患者，并具有众所周知的安全性。它的抗抑郁作用最初被认为是在接受大剂量DCS抗结核治疗的合并肺结核和抑郁症患者中偶然观察到的，随后在前瞻性研究中得到证实。然而，当时没有进一步研究这些药物，因为在高剂量给药时，DC容易引起明显的精神分裂副作用。

临床前观察

1989年，DCs与NMDA受体的相互作用首次被证实，NMDAR阻滞剂作为潜在的抗抑郁药物引起了一些兴趣。例如，在抑郁症的强迫游泳试验中，DCs和相关化合物ACPC在小鼠身上都被证明是活跃的。DCs效应的跨物种转换是基于血浆水平，因此当血浆水平>25μg/ml(~250μM)时，可以一致地观察到NMDAR拮抗剂效应。这一血浆水平在剂量>30毫克/公斤的啮齿类动物和剂量>10毫克/公斤的人类身上达到。在这些剂量下的功能靶点参与的证据来自1)啮齿动物行为研究，2)精神分裂症的DCs临床研究，以及3)DCs在抑郁症的临床研究。

1990年，Hood等人首次评估了DCs对NMDAR激活的影响，他们注意到，在与我们建议的活性剂量相似的剂量下，DCs抑制了NMDAR的激活。这些作用随后被Watson等人证实，1990年，Lanthorn等人广泛讨论了DCs的高剂量拮抗作用的问题。

在用DCS进行的大多数啮齿动物行为研究中，使用30 mg/kg的DC在恐惧增强的惊吓试验中产生了显著的剂量依赖性的抗焦虑效果，这与已知的NMDAR甘氨酸位点拮抗剂7-氯尿酸产生的效果相似。提交人陈述如下：“…本研究的结果表明，D-环丝氨酸在较高剂量下显示出抗焦虑活性，这一效果与拮抗剂活性一致，“并证明了DC在治疗焦虑和恐惧相关疾病方面的潜在有效性，包括广泛性焦虑症或PTSD。

早期临床结果

高剂量(>500毫克)的DCs随后被证明可以减少MDD患者的持续性抑郁症状，这些患者尽管接受了经批准的抗抑郁药物的治疗，但仍然抑郁。采用缓慢的DCS滴定，250 mg/dX3天，然后500 mg/d，持续18天(即，直到第3周结束)；然后750 mg/天，持续1周(即，直到第4周结束)，然后1000 mg/天(即，直到研究结束)。在这项研究中(图2)，与安慰剂对照组相比，13名有SSRI无反应性抑郁症状的受试者观察到了显著的有益效果。改善在两周内明显，并在整个六周的治疗期间持续。这些数据表明效果大小>0.9。在第4周末，即开始剂量>500毫克/天的1周内，观察到组之间的统计分离。这项研究的一个意想不到的发现是，联合使用DC和抗抑郁药的精神拟态效应微乎其微，这表明治疗的两个组成部分之间存在意想不到的协同作用。

卢拉西酮是一种非典型的抗精神病药物，被批准用于治疗成人和儿童患者(10-17岁)中与双相I型抑郁症相关的抑郁发作，作为单一疗法和成人锂或丙戊酸盐的辅助治疗。它还被批准用于治疗13-17岁的成年人和患者的精神分裂症。

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当与选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(“SSRI”)抗抑郁药联合治疗难治性抑郁症患者时，以及当与非典型抗精神病药物，特别是卢拉西酮联合使用时，DCs显示出与对照组的分离，并有能力在口服后6周内保持从自杀和抑郁中缓解(图2)。

图2在使用D-环丝氨酸(N=13)和安慰剂(N=13)进行6周辅助治疗期间，≥对21项汉密尔顿抑郁量表(HAMD)的改善50%。资料来源：Heresco-Levy et。美国，2013年¹⁶

临床前安全性

使用阻断NMDAR通道部位的药物的一个主要问题是，它们容易在长期或更高水平的暴露下在额脑区域(“Olney病变”)引起神经毒性。这种神经毒性的倾向已经在直接通道阻滞剂NMDAR中观察到，但没有在任何甘氨酸位点调节剂中观察到，如NRX-101。对神经毒性的担忧导致FDA发布了新的NMDAR靶向抗抑郁药开发指南，根据FDA同意的方案，要求进行神经毒性研究。在未来几年，NMDAR靶向使用抗抑郁药的这一因素可能会变得越来越重要，因为含有氯胺酮和右美沙芬的药物，这两个已知对人类具有神经毒性的分子已被提议重复给药治疗抑郁症。

2016年，我们听取了FDA的建议，根据FDA和NRX制药公司事先达成的协议，进行了一项啮齿动物神经毒性研究。NRX药物序贯疗法的药物组合(DCs、Lurasidone和氯胺酮)根据该方案进行测试，发现没有证据表明有神经毒性(图3)，证明氯胺酮、DCs和Lurasidone的安全系数分别是4倍、16倍和7.4倍。每一种拟议的药物在人类安全使用方面都有很长的历史，而且它们的不良事件特征也很好。

图3啮齿动物神经毒性研究显示由NMDAR通道阻滞剂MK-801(左)诱导的“Olney损伤”。最大非致命量为2000 mg/kg的NRX-101(中)或氯胺酮12.5 mg/kg后再注射NRX-101(右)未观察到明显的神经毒性。资料来源：Jordan等人，2022年的图2、3、4¹

直接阻断NMDAR靶向的抗抑郁药已经显示出很大的成瘾倾向和滥用倾向，这一倾向在甘氨酸位点调节剂中还没有看到。这种倾向可能与以下理论有关

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已有研究表明，这些药物也能与阿片受体结合。DCs还在使用静脉自我给药的药物滥用倾向分析中进行了调查。氯胺酮和S-氯胺酮在啮齿动物中都有显著的滥用责任和支持自我管理。与右美沙芬有关的大量滥用责任也是已知的。我们进行了一项啮齿动物虐待责任研究，研究了氯胺酮、S-氯胺酮和DC支持自我给药的相对能力(图4)。不出所料，氯胺酮(灰条)和S-氯胺酮(黄条)都显著取代了氯胺酮，与临床较高的滥用潜力一致。在这项检测中，DCs并没有显著替代氯胺酮，这与临床使用超过50年的临床滥用报告的缺乏一致。

图4不同治疗组的自身输液次数。S-氯胺酮在很大程度上替代了氯胺酮，而DC在任何剂量下都没有显示出替代氯胺酮的迹象。(n=12每组；平均值±扫描电子显微镜；n：不显著，*：P²

一项支持使用NRX-101的美国专利获得许可

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该公司已经与阿普卡里安技术公司签订了一项许可协议，授权使用美国专利8,653,120治疗慢性疼痛，该专利声称使用D-环丝氨酸治疗慢性疼痛，以换取在慢性疼痛领域达到发展里程碑时支付里程碑和特许权使用费的承诺。这项专利得到了大量非临床数据和早期临床数据的支持，这些数据表明NMDA拮抗剂药物，如NRX-101，有可能同时减轻慢性疼痛和神经性疼痛，同时有可能减少对阿片类药物的渴望。

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该公司已与西北大学范伯格医学院生理学、麻醉学、外科和神经科学研究所教授瓦尼亚·阿普卡里安博士签署协议，加入NRX制药科学顾问委员会(SAB)。

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截至2023年12月31日，公司已记录了价值20万美元的与专利许可有关的费用，并在合并经营报表和全面亏损报表中记录了研究和开发费用。

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如果该公司成功地为cUTI市场提供10%的服务，该公司相信来自NRX-101的潜在特许权使用费流有可能每年超过10亿美元。

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2期临床试验-序贯疗法(NRX-100和NRX-101)治疗双相抑郁症急性自杀意念和行为：第一项Stabil-B研究

进行了一项初步研究，以确认DCs和Lurasidone的选定剂量水平，并评估NRX药物序贯治疗方法。这项研究纳入了患有严重双相抑郁和急性自杀意念和行为的患者。严重抑郁症状被定义为在双相症状量表(BISS)得出的MADRS评分(BDM)上的分数为30或更高。使用哥伦比亚自杀严重程度评定量表(C-SSRS)将有或无计划、但需要住院的积极自杀意图定义为4分或5分。在第一阶段，所有受试者都接受了氯胺酮(0.5 mg/kg)或生理盐水的盲注治疗。对阶段1的反应被定义为BDM改善25%，C-SSRS 3或更低。第一阶段的应答者参加了为期6周的双盲试验

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NRX-101与单用卢拉西酮的对比研究这项研究的目的是证明NRX-101与单独使用卢拉西酮相比在维持改善和预防静脉注射成功的氯胺酮治疗后复发方面具有显著优势。

目标剂量分别为950毫克和66毫克。这两种化合物在最初的5天治疗中都被滴定到更高的水平。灵活的剂量允许减少副作用的剂量，或增加激动剂的剂量。主要终点包括NRX-101和卢拉西酮之间BDM评分的相对变化。次要终点包括自杀倾向，这反映在C-SSRS评分和临床医生评定的全球自杀印象评分(“CGI-SS”)和复发上。

第一阶段：22名受试者进入第一阶段。17人被分配到静脉注射氯胺酮(NRX-100)，5人被分配到生理盐水中。对第一阶段静脉注射氯胺酮的17名受试者的第二阶段数据进行了分析。这些受试者被随机分为NRX-101组(n=12)和卢拉西酮对照组(n=5)。在最后一次观察分析中，与单独使用氯胺酮/卢拉西酮序贯治疗相比，氯胺酮/NRX101序贯治疗显著减少了抑郁症状(P=0.032)。⁶在平行的MMRM分析中，两组间的统计学差异为P=0.09。此外，在NRX-101治疗期间没有复发(0/12，0%)，而单用卢拉西酮组有2例复发(2/5，40%)。P=0.0735的组间显着性水平不显著，但表明在给定类似反应模式的情况下，用较大的样本检测差异是可行的。

在次要终点的LOCF分析中，C-SSR(P=0.02)和CGI-SS(P=0.019)的组间差异也非常显著。这些发现表明，在最初的氯胺酮治疗后，自杀倾向复发的风险在组间有明显的临床差异。两种影响在MMRM分析中均无显著差异(P=0.11；P=0.15)。

图5： (图表)第一阶段输注氯胺酮与安慰剂的患者(n=22)以及第一阶段对氯胺酮有反应并在第二阶段随机接受NRX-101或Lurasidone的患者(n=17)的主要终点。表描述了在阶段2(n=17)中随机分组的主要和次要端点。；*，P⁶

在两组中都没有观察到与治疗相关的重大安全问题，研究中也没有报告死亡。在研究期间达到的血浆DCs水平在基于先前人类PK研究的预期范围内。

这是(据该公司所知)第一次临床试验，证明使用抗抑郁药物治疗可以同时减少抑郁和自杀。在公布结果后，FDA于2018年11月批准了突破性治疗指定。2018年4月，FDA批准了一项特别议定书协议(SPA)。基于这些结果，该公司于2019年根据FDA的主要候选产品NRX-101的特别协议启动了关键的2b/3期临床试验，但由于COVID大流行导致研究地点关闭，该试验于2020年2月暂停。试验的令人鼓舞的结果表明，在门诊治疗的亚急性自杀患者中，可能使用NRX-101而不事先给药氯胺酮。

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2b/3期临床试验：NRX-101与卢拉西酮治疗成人双相抑郁伴亚急性自杀意念或行为的随机双盲对照研究

在COVID暂停期间，我们推进了NRX-101的商业化制造，将制造从中国转移到美国。该公司于2022年完成了这一过渡，并在2023年使用预期的商业制造工艺产生了NRX-101的临床供应。2022年，我们启动了NRX-101在伴有SSIB的双相抑郁患者中的2期试验。然而，使用传统的基于研究现场的招聘方法的招聘不足以招募研究参与者，2023年初，该公司委托Zachary Javitt设计和实施基于互联网/人工智能的全国招聘战略。

2023年2月，我们在2023年1月11日举行的B型会议上收到了FDA的反馈。FDA指导该公司扩大了NRX-101的整体临床计划，将能够根据ICH要求长期/间歇使用NRX-101的安全数据包括在内。ICH要求短期1500例，6个月300-600例，12个月至少100例。这可能为美国约700万双相情感障碍患者中更广泛的群体长期使用NRX-101提供途径。

根据这一反馈，该公司与Alvogen和莲花公司合作，为一个显著扩大的患者市场计划了一个比最初设想的更大的第三阶段计划。已经在进行的2b/3阶段试验被重新配置为效果大小的靶向试验。这项研究使用了比Stabil-B更快的DCs滴定程序，这使得建议的治疗剂量水平可以更快地获得。除此之外，研究方法保持不变。这项研究的目的是复制Kantrowitz等人2015年的发现¹⁷研究(NMDA拮抗剂治疗双相抑郁；NCT01833897)和Stabil-B试验⁶在没有使用氯胺酮的情况下，服用6周的NRX-101口服疗程，症状迅速缓解。主要的假设是，NRX-101在建立和维持抑郁症和自杀倾向的缓解方面将优于单独使用Lurasidone，这反映在MADRS和C-SSRS量表评定的抑郁症和自杀倾向得分上的显著组间分离，以及在防止临床医生评级的复发方面。在2024年第一季度，该研究实现了74名成年受试者的目标登记，随机分为NRX-101和Lurasidone。这项试验的临床方案和统计分析计划可在临床试验网站上获得。NCT03396068(Https://storage.googleapis.com/ctgov2-large-docs/92/NCT03395392/Prot_SAP_000.pdf).

2023年1月10日收到FDA关于NRX-101计划的化学、制造和控制(CMC)方面的C类会议指导

针对要求就NRX-101计划的化学、制造和控制(CMC)方面提供C类指导的请求，FDA于2023年1月10日提供了书面答复。正如先前在2022年10月宣布的那样，提交了更新的NRX-101模块3，以将预期的商业制造商添加到IND。根据FDA的书面回应，NRX制药公司似乎已就其拟议的注册、制造和稳定性监测计划与FDA达成一致。因此，正在用NRX-101进行的所有临床试验和扩大准入计划现在都是用按商业标准生产的研究产品进行的。

数据安全监测委员会2b/3期临床试验NRX-101治疗严重双相抑郁和亚急性自杀意念或行为的回顾

2023年2月，公司报告了一个独立的数据安全监测委员会(DSMB)的建议，该委员会审查了公司用于治疗严重双相抑郁和亚急性自杀意念或行为的NRX-101第二阶段临床试验的前50名登记参与者的安全结果(www.Clinicaltrials.gov NCT NCT03395392)。基于对前50名入选患者的安全性分析，dsmb建议继续按计划登记参加试验，并未发现与药物相关的严重不良事件或其他令人担忧的安全问题。

2023年3月，该公司报告了DSMB的建议，该建议审查了公司NRX-101治疗严重双相抑郁和亚急性自杀意念或行为的第二阶段临床试验受试者的初步疗效结果。在试验的这个阶段，dsmb没有发现无效的信号，dsmb建议继续按计划登记参加试验。他说：根据研究的统计分析计划，

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未能确定无效性要求研究药物相对于对照治疗的数字优势必须由dsmb观察到。Dsmb将在试验中继续监测安全性和有效性。

精神病学临床试验中的数据完整性监测

精神病学临床试验通常包括心理测量仪器作为终点。评价员间可靠性(IRR)是同一患者同一仪器上两名或多名评分员之间的一致性，必须达到令人满意的高水平，否则信号检测和统计能力将会降低，有可能导致试验失败。¹⁸临床医生管理的评分表中较差的IRR有许多原因，包括缺乏对结构化和半结构化面试的坚持、评分者得分差异、面试持续时间不一致、面试质量差以及评分者偏见。^19,20NRX采取了一种独特的方法来确保内部收益率。我们的新型患者评级系统是一种先验定义的、特定于协议的、数据驱动的方法，可优化每个站点评级的心理测量培训、数据有效性和可靠性。在这个系统中，赞助商聘请了在培训、指导和分析临床医生评级的感兴趣的量表方面具有丰富经验的专家评分员。在此患者评级系统中，这些评价员计划经理(RPM)与临床运营团队密切合作，选择合适的临床试验地点，记录现场评价员资格和培训，并确认所有数据管理符合研究方案和GDP&GCP指南。最重要的是，RPM在24至48小时内审查现场评分员的心理测量评估，以确定不一致之处，并根据需要根据定义的裁决程序提供纠正反馈。

这一独特的方法在2b/3期临床试验“NRX101用于抗自杀治疗的双相抑郁”(ClinicalTrials.gov标识：NCT03395392)中非常成功。虽然有人建议蒙哥马利-奥斯伯格抑郁评定量表(MADRS)上一个标准差(6分)的利差是可以接受的，但我们选择了更严格的3分一致性。在236个评分样本(58名患者)中，使用这个3分界值，网站评分和盲目独立RPM评分之间的IRR为94.49%(223/236)。MADRS评分对的绝对平均差值为1.77分(95%可信区间：1.58~1.95)。(F=124.35，P

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NRX-101用于治疗抑郁症等创伤后应激障碍症状

创伤后应激障碍(PTSD)影响着1300万美国人，每年每100名美国成年人中就有5人患有创伤后应激障碍。²¹PTSD经常伴随抑郁症。 然而，创伤后应激障碍的标志是创伤性事件的反复记忆，通常被称为“闪回”，这可能导致回避行为，消极想法，过度觉醒和自杀意念。 虽然有几种针对PTSD的抗抑郁药，但没有一种针对P—P的抗抑郁药在消除患者的恐惧记忆方面有作用。最近，Sala和同事们在创伤后应激障碍的啮齿类动物模型中证明了恐惧记忆的消失。²²同样的啮齿动物模型也由NRX实施，以研究NRX-101对恐惧记忆消退的影响。

图6：DCs(深蓝色)和NRX-101(浅蓝色)在WKY啮齿动物模型中消除恐惧记忆的效果。

文件上的数据，NRX制药公司

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De Kleine和他的同事进行了一项小型临床试验，在该试验中，低剂量的DCs(50毫克/天)显示了心理治疗对创伤后应激障碍的反应增强(图7)。²³在一篇相关的社论中，克里斯特尔建议：“一些具有挑衅性的发现表明，当在D-环丝氨酸注射期间发生恐惧消退时，通常形式的神经可塑性得到增强，并招募了其他形式的神经可塑性，这可能会增强消退和防止恢复。²⁴2017年对7项治疗创伤后应激障碍的DCS临床试验、2项比较DCS与安慰剂作为正在进行的稳定药物治疗的附加治疗的试验以及5项比较DC与安慰剂在暴露治疗前给予的试验的荟萃分析的作者指出，“D-环丝氨酸可能在加强暴露治疗方面发挥作用。”²⁵

图7完整分组的每一次完成会话的自我报告创伤后应激障碍症状评分(创伤后应激症状量表-自我报告；PSS-SR)的估计模型平均值，错误条指示标准错误。DC、D-环丝氨酸。资料来源：De Kleine，et.艾尔2012年²³

贾维特在动物模型中证明，为了使DC最大限度地发挥其对恐惧记忆的影响，必须达到超过25微克/毫升的血浆剂量，这意味着口服剂量超过500毫克/天。正如在美国专利10881665B2中指出的，低剂量的DC没有显示出对恐惧记忆(冻结行为)的有益影响，而足以达到这个血浆阈值的DC剂量确实显著减少了冻结行为。

该公司在2022年完成了第三阶段/商业规模的NRX-101制造，使NRX-101能够根据FDA的良好临床实践进行治疗创伤后应激障碍的临床试验。

治疗慢性疼痛的NRX-101

慢性疼痛通常被定义为持续3个月以上并超过正常组织愈合时间的疼痛。据信，18%至34%的美国人患有慢性疼痛。²⁶使用阿片类药物治疗慢性疼痛已经导致了一场全国性的危机，导致了广泛的成瘾和死亡。几乎没有出现阿片类药物的替代品，既能治疗慢性疼痛，又能潜在地减少慢性疼痛患者对阿片类药物的渴望。最近的流行病学研究表明，慢性背痛是美国导致残疾的首要原因，也是全球第七大致残原因。²⁷

各种非临床研究表明，NMDA拮抗剂药物可能在治疗动物疼痛模型中有用。静脉注射氯胺酮已被广泛用于标签外治疗慢性疼痛，剂量与抑郁症研究中使用的剂量相似。一项对代表94名参与者的7项研究的荟萃分析表明，疼痛评分持续改善，但一致发现与氯胺酮注射相关的恶心和拟精神症状。²⁸

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Schnitzer和他的同事在慢性下腰痛患者中进行了D-环丝氨酸治疗慢性疼痛的初步研究。²⁹这项研究随机选择了41名参与者进行安慰剂对照剂量递增研究，分别为100毫克、200毫克和400毫克(每剂持续两周)与安慰剂对照。主要的结果衡量标准是背部疼痛强度，评分范围为1-10。这项研究被认为没有达到其主要终点，即在6周内检测DCS和安慰剂之间的差异。然而，事后分析显示，基线和六周之间存在显著差异(P

图8：在CBP中，背部疼痛强度评级超过六周，剂量递增，安慰剂或DCS治疗。(A)所有受试者的平均背痛，以0-10数字评分表的主要结果衡量标准进行评估。(B)受试者内疼痛的变化，相对于基线，使用0-10数字分级标准。错误条是SEM。来源：Schnitzer 2016年。²⁹

虽然作者表达了从基线开始的时间上的后组临床效果，但观察到直到达到NRX专利组合中记录的临界阈值时，DCs才表现出NMDA拮抗剂效应，这与我们对DCs作用机制的理解是一致的。2024年，该公司可能会启动一项使用NRX-101治疗慢性疼痛的试点研究，每天的剂量超过500毫克/天。该公司在2022年完成了第三阶段/商业规模的NRX-101制造，使NRX-101能够根据FDA的良好临床实践进行治疗慢性疼痛的临床试验。

NRX-101治疗复杂性尿路感染和急性肾盂肾炎

D-环丝氨酸(DC)是一种广谱抗生素，目前已获FDA批准用于治疗肺部或肺外结核病以及尿路感染(UTI)。³⁰该药物抑制细菌细胞壁肽聚糖生物合成途径中的两种顺序酶，丙氨酸外消旋酶和D-丙氨酸-D-丙氨酸连接酶。³¹DCs还拮抗第三种细菌酶--D-氨基酸脱氢酶。³²根据所需浓度或微生物的不同，DCs具有杀菌或抑菌作用。由于DC大多是由肾脏原封不动地排泄出来的，药物在尿液中达到相当高的水平。事实上，在20世纪50年代和60年代，包括尿路感染在内的各种类型的感染都被用于治疗，许多报告显示了其临床疗效。^33-36然而，在20世纪70年代，使用DCs作为治疗尿路感染的抗生素失去了人们的青睐，因为它可能会引起中枢神经系统的副作用。

尿路多药耐药病原菌的发病率超过了新型抗菌药物的开发。从2010年到2022年，FDA只批准了17种新的全身抗生素和1种相关的生物药物，而且很少有抗生素在临床开发中。³⁷这迫使人们对更老的抗菌药物重新产生了兴趣。Lurasidone的加入应该允许以允许在具有剂量限制的副作用的情况下在尿路中杀菌的剂量给药。

NRX测试了DCs和NRX-101(DCs+卢拉西酮)对各种尿路病原菌的抑制作用，包括几种多重耐药菌株。DC对所有测试的细菌分离物(表1)显示出活性，最低抑菌浓度(MIC)低于尿液中可以达到的水平。不出所料，卢拉西酮单独没有抗菌活性，也不干扰DC的抗菌活性。基于这些结果，美国食品和药物管理局授予NRX-101合格的传染病产品和快速通道称号，用于治疗包括急性肾盂肾炎在内的复杂性尿路感染。

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表1.阳离子调节Mueller Hinton肉汤中的最小抑菌浓度

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A，庆大霉素；b，粘菌素；c，妥布霉素；d，环丙沙星

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NRX-100(氯胺酮)-在HOPE治疗公司的开发

盐酸氯胺酮是一种游离的、快速起效的全身麻醉剂，用于静脉或肌肉注射，被批准用于外科麻醉。氯胺酮在多个随机临床试验中表明，有可能迅速减少抑郁症状和自杀意念。然而，已证明静脉给药的临床效果在给药后3-7天减弱，而S对映体鼻腔给药的临床效果在给药后2天减弱。由于氯胺酮可能上瘾，根据《管制物质法》，它被列为附表三物质。

氯胺酮是一种直接的NMDA通道阻滞剂，它与苯环利定结合部位结合，而高剂量的DCs则通过与甘氨酸结合部位的相互作用而发挥NMDA拮抗作用。这种效果显然与其作为抗感染药物的特性无关。通过将DCs延长氯胺酮的抗抑郁作用的潜力与卢拉西酮的抗精神病特性相结合，NRX药物顺序疗法有可能在急性危机期间稳定双相抑郁患者，并满足严重的医疗需求。

与对照组相比，静脉注射盐酸氯胺酮0.5 mg/kg，持续40分钟，可以显著降低双相抑郁患者的自杀和抑郁发生率。许多报告已经证明，在有自杀意念和抑郁症的患者中，单次输注氯胺酮可使MADR减少约50%，自杀发生率降低高达75%。

该公司已承诺根据在政府主持下进行的现有临床试验，汇编一份用于自杀性抑郁症的氯胺酮新药申请，该公司及其监管律师认为，这些试验构成了药物批准所需的“充分受控研究”的安全性和有效性的证据。该公司已经与哥伦比亚大学和一个由8家法国政府所有的精神病院组成的财团签署了使用这些试验的基本数据的许可证。

在美国国立卫生研究院的资助下，哥伦比亚大学进行了一项氯胺酮治疗双相抑郁患者自杀意念的随机对照试验。与咪达唑仑相比，在注射氯胺酮后24小时内，在贝克氏自杀意念量表上，自杀意念有统计学意义和临床意义的改善。

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图9：临床上有明显自杀念头的双相抑郁受试者在亚麻药静脉注射氯胺酮或咪达唑仑对照输注期间自杀意念的严重程度。该图描述了使用Beck自杀意念量表(SSI)从基线到输液后24小时测量的严重程度的变化。误差条代表平均值(SEM)的±1个标准误差。来源：Grunebaum 2017⁹

Abbar及其同事在法国8家医院进行了一项随机、对照的多中心试验。⁸有急性自杀意念与双相抑郁、严重抑郁障碍和其他障碍相关的参与者被随机分配接受氯胺酮或安慰剂输注。总体而言，研究表明，注射氯胺酮的参与者中63%的人在第3天从自杀念头中得到缓解，而服用安慰剂的参与者中这一比例为31%(P<.01 however the finding was most pronounced for subset of participants with bipolar depression vs. p an odds ratio ketamine placebo.>

氯胺酮与安慰剂在住院自杀抑郁症患者中的多中心试验结果摘要。总的优势比为3.7(P⁸

一项随机前瞻性开放试验被用来确定氯胺酮与电休克(电休克)治疗双相抑郁症自杀意念的疗效。上述临床结果除了为开发氯胺酮作为治疗双相抑郁症自杀意念的诱导药物提供了依据外，还为使用NMDA拮抗剂治疗这种疾病提供了重要的临床支持。

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参考文献

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NRX材料许可义务摘要

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NRX-100/101

开发和许可协议(“GlyTech DLA”)

该公司是在与Daniel·贾维特创立的GlyTech公司达成开发协议的基础上成立的。最初的GlyTech开发协议于2015年8月6日签署，随后于2016年5月2日修订，

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2016年10月19日、2018年6月13日、2019年4月16日、2020年12月31日、2022年8月6日、2022年11月6日、2023年1月31日。

许可证

根据《GlyTech DLA》，GlyTech向NeuroRx授予不可撤销的、永久的、独家的(即使对于GlyTech)免版税许可，并有权使用许可技术(定义见下文)开发、制造和销售用于治疗人类双相情感障碍相关抑郁和自杀的药物产品，包括含有(A)DC(包括其代谢物及其结构变体)与抗抑郁剂或抗精神病剂(包括但不限于卢拉西酮)，或(B)DC(包括其代谢物及其结构变体)用于治疗所有类型的双相情感障碍的所有产品抑郁和/或焦虑障碍和/或其症状。支持NRX的Key Composal of Matter专利(美国专利号10,583,138)于2021年1月由GlyTech转让给我们，不再是GlyTech DLA授权的对象；和(2)如果在2024年3月31日或之前收到我们的书面通知，GlyTech同意将对制造或销售NRX-101不是必要的许可技术和排除技术(定义如下)的剩余部分转让和转让给NRX，无需额外考虑。(I)在紧接任何指定日期之前的连续二十(20)个交易日内，GlyTech所持NRX股权(“GlyTech Equity”)的总价值至少为5,000万美元，及(Ii)当时适用于GlyTech的GlyTech Equity所代表的所有证券的出售并无法律或合同限制(或可合理预见在接下来的二十个交易日内适用于GlyTech)。该公司正在与GlyTech合作，以延长这一选项。

GlyTech还同意在涉及NRX的合并、收购或其他交易完成的同时，将许可技术和排除技术转让给我们，无需额外对价，因为此类交易的结果是，GlyTech作为NRX的股东，在交易完成时获得了至少5000万美元的现金收益。

在GlyTech DLA的这一节中使用的术语“总流动资金价值”是指在适用于该日期的合格计量期间内每个交易日的每日流动资金价值的总和，而对于任何特定交易日的“每日流动资金价值”是指如果GlyTech在该交易日出售该数量的GlyTech Equity股票将获得的总收益，相当于该交易日出售的普通股或后续股票总数的5%。“许可技术”是指专利权利，以及如何披露、描述或主张与GlyTech或其关联公司控制的一种或多种抗抑郁药或一种或多种非典型抗精神病药物(如Lurasidone)联合使用DC相关的主题。“排除的技术”是指GlyTech拥有的任何其他专利权和专有技术，但不专门与含有DCS或Lurasidone的组合物有关。无论选择哪种方案，NRX都拥有按照目前的预期开展业务所需的知识产权。

NRX义务

GlyTech DLA规定了NRX在维护GlyTech许可证方面的某些义务，包括：

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GlyTech终止权

除非一方或双方根据其条款终止，否则GlyTech DLA的期限将无限期持续。在以下情况下，GlyTech有独立权利终止GlyTech DLA：(A)NRX严重违反GlyTech DLA，包括重大违反上述义务，并且未在通知后三十(30)天内纠正该违规行为(除非该违规行为不能在该三十(30)天期限内纠正，且NRX努力以商业合理的方式纠正该违反行为)；或(B)NRX破产或对其提起自愿或非自愿破产诉讼。

如果GlyTech终止GlyTech DLA，则GlyTech许可证将被吊销，NRX必须将其所有资产转让给GlyTech，包括但不限于NRX从许可技术开发的任何发明、专利权和专有技术，以及与许可技术和产品相关的所有数据和研究，无论采用何种格式。

NRX目前正在履行其在GlyTech DLA下的义务。

Sarah Herzog纪念医院许可协议

D-环丝氨酸的最初临床试验是由Uri Hersco-Levy博士和Daniel·贾维特博士在耶路撒冷的Sarah Herzog纪念医院(SHMH)进行的，并获得了SHMH拥有的一项专利，Heresco-Levy和贾维特共享发明。NeuroRx与SHMH签订了独家许可协议，日期为2019年4月16日(“SHMH许可协议”)。

许可证

SHMH许可协议向NeuroRx授予独家的、全球范围的、具有版税的许可，该许可授予NeuroRx美国专利号9,789,093，当时正在处理的某些专利申请以及随后在同一优先权家族中提交的专利申请，以及从这些专利颁发的专利，包括相应的外国专利和专利申请(统称为许可专利)，以开发、制造、提供销售和以其他方式商业化治疗与人类双相情感障碍相关的抑郁和自杀的药物产品，包括含有(A)DCs(包括其代谢物及其结构变体)与抗抑郁剂或抗精神病药物(包括但不限于卢拉西酮)组合的某些产品，或(B)DC(包括代谢物及其结构变体)((A)和(B)统称为“许可产品”)，用于治疗所有类型的躁郁症、抑郁症和/或焦虑症和/或其症状。我们有权根据商定的次级许可程序授予次级许可，但如果次级被许可人违反次级许可，我们将对SHMH负责。

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NRX义务

为了维护许可证，我们需要支付一定的费用，包括：

里程碑付款

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在某些情况下，通过应用某些子许可费，上述应支付的里程碑付款可能会减少25%。

版税

特许权使用费的数额等于：(A)包含许可产品的任何产品在至少一项许可专利仍然有效的情况下销售收入的1%，如果该产品不在销售发生的国家或地区的有效索赔(定义如下)所涵盖的范围内，或(B)在制造或销售该产品的国家或地区至少一项有效索赔涵盖的任何许可产品销售收入的2.5%。“有效权利要求”是指在许可专利中仍然有效的任何已发出的权利要求，而该权利要求并未最终被宣布无效或被裁定为不可强制执行。如果我们在SHMH许可协议期间开始对任何许可专利的有效性、可执行性或范围提出法律挑战，并且不在该诉讼中获胜，上述许可费费率可能会翻一番。

特许权使用费也适用于次级被许可人销售特许产品所产生的任何收入，但不得超过我们从次级被许可人收到的与此类销售相关的付款的8.5%。

年度维护费

在2021年4月16日支付了100,000美元的固定金额，此后在SHMH许可协议期限内该日期的周年日应支付150,000美元的固定金额。

特许专利的费用

我们需要向SHMH偿还在SHMH协议有效期内提交和起诉许可专利所产生的任何费用。我们还负责直接支付与许可专利维护相关的任何持续成本。

其他义务

SHMH许可协议对我们施加了某些其他义务，包括：

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如果我们不履行SHMH许可协议下的付款和其他义务，包括上述义务，我们在许可专利下的独家权利将面临风险。我们目前正在履行SHMH许可协议下的义务。

卫生及卫生局局长终止权

SHMH许可协议的有效期持续到最后一项许可专利到期或最后一项许可专利的无效或不可执行性的最终判决为止。

如果NRX(A)存在重大违约，且未在书面通知违约后六十(60)天内纠正该违约行为，或(B)破产，或已提起自愿或非自愿破产诉讼，且该诉讼未在六十(60)日内撤销，SHMH有权终止SHMH许可协议。如果我们提出的申请或主张质疑任何许可专利的有效性、可执行性或范围，SHMH也有权终止与此类诉讼中包括的许可专利有关的SHMH许可协议。

一旦SHMH许可协议终止，使用许可专利的许可将终止，其中包括的所有权利应恢复到SHMH。

截至本文日期，我们尚未收到SHMH的任何通知，指控NRX有任何实质性违反SHMH许可协议的行为。

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NRX专利组合

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制造协议

2022年，该公司与阿尔卡米公司签订了制造NRX-101的制造协议。这使得以前在中国完成的制造工艺技术转移到美国。2022年10月，该公司向美国食品和药物管理局提交了模块3 IND修正案，允许其在美国生产临床用品。

2022年12月，作为我们与救济治疗公司协议的一部分，我们将我们为ZYESAMI(Aviptadil)获得的所有制造权和技术诀窍转让给Reliptadil，包括我们与Nephron PharmPharmticals和Alcami作为合同制造商的合作，以及与多肽集团作为活性药物成分(API)供应商的合作。这项技术转让不会影响我们与Alcami和Nephron签订其他合同的能力。

2023年，该公司与Nephron PharmPharmticals，Inc.签订了一项开发和制造盐酸氯胺酮(NRX-100，HTX-100)的协议，该公司打算通过其HOPE治疗专营权分销该产品。制造最初将由氯胺酮的通用配方组成，采用一种新颖的抗转移呈现。根据协议的开发部分，该公司打算开发一种pH平衡的氯胺酮新配方，该配方将适合皮下使用，并可能适合于口服，具有可预测的全身吸收。

政府管制与产品审批

美国和其他国家的联邦、州和地方政府当局对与我们正在开发的药品相关的研究、开发、测试、制造、包装、储存、记录保存、标签、广告、促销、分销、营销、进出口、定价和政府合同等方面进行广泛监管。在美国和国外获得营销批准的过程，以及随后对适用法律和法规的遵守，需要花费大量的时间和财力。

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美国政府监管

在美国，FDA根据FFDCA及其实施条例对药品进行监管。获得市场批准以及随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法律法规的过程需要花费大量的时间和财力。在产品开发过程、批准过程或批准后的任何时候，如果申请人未能遵守适用的美国要求，可能会受到各种行政或司法制裁或其他行动，例如FDA推迟审查或拒绝批准未决的NDA、撤回批准、实施临床搁置或研究终止、发布警告信或无标题信、强制修改宣传材料或发布纠正信息、请求产品召回、同意法令、公司诚信协议、暂缓起诉协议、产品扣押或拘留、拒绝允许产品进口或出口。完全或部分暂停或限制或施加与生产或分销、禁令、罚款、禁止政府合同和拒绝现有合同下的未来命令、禁止参与联邦和州医疗保健计划、FDA禁止、归还、返还或民事或刑事处罚有关的其他要求，包括罚款和监禁。

FDA在新药可以在美国上市之前所需的程序通常包括以下几个方面：

此外，如果一种药物被认为是受控物质，在开始上市之前，DEA还必须考虑FDA的建议，确定受控物质时间表。

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临床前研究和IND提交

临床前研究包括对产品化学、药理、毒性和配方的实验室评估，以及评估潜在安全性和有效性的动物研究。IND赞助商必须将临床前试验的结果与制造信息、分析数据和任何可用的临床数据或文献等一起提交给FDA作为IND的一部分。即使在IND提交之后，一些临床前试验也可能继续进行。一旦提交了IND，赞助商必须等待30个日历天才能启动任何临床试验。在此期间，FDA有机会审查IND的安全性，以确保研究对象不会受到不合理的风险。FDA可能会对一项或多项拟议的临床试验提出担忧或问题，并将临床试验搁置。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题。因此，提交IND可能不会导致FDA允许临床试验开始。

对NRX-100/101的影响

我们已经提交了IND，FDA已经接受了NRX-100和NRX-101的IND分别为134025和129194。FDA已经通知我们，提交NRX-100的NDA不需要进一步的临床前研究。FDA建议我们，我们同意在提交NRX-101的NDA之前，需要进行一项遗传毒性研究和一项关于潜在胎儿影响的非临床母婴研究。此外，可能慢性或慢性/间歇性使用的药物确实需要进行临床前致癌研究。根据FDA的最新互动，我们可能会被要求这样做，即使我们最初的目标适应症是6周。然而，FDA表示，他们将审查我们的豁免请求，我们打算提交。

临床试验

临床试验涉及根据CGCP要求在合格研究人员的监督下向人类受试者实施IND，其中包括要求所有研究受试者就其参与任何临床试验提供书面知情同意，并由机构审查委员会(IRB)进行审查和批准。临床试验是根据详细说明试验目标、试验程序、用于监测安全性的参数和要评估的有效性标准以及统计分析计划等方案进行的。作为IND的一部分，必须向FDA提交每项临床试验的方案和任何后续的方案修正案。此外，参与临床试验的每个机构的中央或地方IRB必须在该机构开始临床试验之前审查和批准任何临床试验的计划，并且IRB必须在临床试验进行期间继续监督临床试验，包括任何变化。有关某些临床试验的信息，包括研究和研究结果的描述，必须在特定的时间框架内提交给NIH，以便在其临床试验网站上公开发布。

人体临床试验通常分三个连续阶段进行，这三个阶段可能重叠，也可能合并。在第一阶段，该药物首先被引入健康的人体受试者或患有目标疾病或状况的受试者，并对安全性、剂量耐受性、吸收、代谢、分布、排泄进行测试，如果可能的话，获得其有效性的早期迹象。在第二阶段，该药物通常通过对具有目标疾病或状况的有限受试者人群进行良好控制的研究来给予，以确定可能的不良反应和安全风险，初步评估该产品对特定目标疾病的疗效，并确定剂量耐受性和最佳剂量。在第三阶段，该药物在两个充分和控制良好的临床试验中用于扩大的受试者群体，通常在地理上分散的临床试验地点，以产生足够的数据来统计评估该产品的有效性和安全性供批准，建立该产品的总体风险-效益概况，并为该产品的标签提供足够的信息。此外，根据药物的预期使用情况(如急性、间歇性、慢性)，监管要求可能包括一个超出疗效研究受试者数量的安全数据库。

用于进行人体临床试验的研究药物的制造受cGMP要求的约束。进口到美国的研究药物和活性药物成分也受到FDA关于其标签和分销的监管。此外，研究用药物产品在美国以外的出口受到接受国的监管要求以及美国根据FFDCA的出口要求的约束。

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详细说明临床试验结果的进展报告和其他概要信息必须至少每年提交给FDA，如果发生某些意外的严重不良事件或发现其他重要的安全信息，则更频繁地提交。第一阶段、第二阶段和第三阶段临床试验可能不会在任何指定的时间内成功完成，或者根本不会成功完成。此外，FDA或赞助商可随时以各种理由暂停或终止临床试验，包括发现研究对象面临不可接受的健康风险，或试验未按照适用的法规要求或方案进行。同样，如果一项临床试验不是按照IRB的要求进行的，或者如果药物与受试者受到意外的严重伤害有关，IRB可以暂停或终止对其机构的临床试验的批准。此外，一些临床试验由临床试验赞助商组织的一个独立的合格专家小组监督，该小组称为数据安全监测委员会(DSMB)或数据监测委员会(DMC)。该小组定期审查积累的数据，并就试验受试者、潜在试验受试者的持续安全性以及临床试验的持续有效性和科学价值向研究发起人提供建议。我们还可以根据不断变化的业务目标和/或竞争环境暂停或终止临床试验。

对NRX-100/101的影响

在NRX-100/101的情况下，FDA已书面同意我们的意见，即研究产品符合505.b.2(通常称为药物再利用)途径的标准，因此可以引用关于NRX-101个别成分的广泛安全文献，而不是重复各种临床前和I期临床研究。

由于近年来赞助商收到了完整的回复信，原因是与FDA没有就提交NDA所需的研究路径达成一致，我们与FDA合作了一年，以谈判一项管理NRX-101开发并定义靶向适应症所需的2i期试验的特别议定书协议(SPA)。如果临床试验成功。该SPA于2018年4月发布给我们，定义了提交NRX-101治疗具有急性自杀意念或行为的双相抑郁症所需的单一临床试验。除了SPA中规定的要求外，FDA可能还需要额外的临床安全性数据，特别是如果FDA认为药物的使用可能是间歇性的或慢性/间歇性的。如前所述，我们最近收到了FDA的书面指导，该公司正在进行评估。

上市审批

假设成功完成所需的临床测试，临床前和临床研究的结果，以及与产品的化学、制造、控制和拟议的标签等相关的详细信息，将作为NDA的一部分提交给FDA，请求批准该产品用于一个或多个适应症的市场。在大多数情况下，提交保密协议需要缴纳高额的申请使用费。这些使用费必须在第一次提交申请时提交，即使申请是滚动提交的。申请人可以申请免除应用程序使用费。豁免申请使用费的一个依据是，如果申请人雇用的员工少于500人，包括附属公司的员工，申请人没有根据人类药物申请获得批准并引入或交付进入州际商业的药物产品，并且申请人包括其附属公司正在提交其第一个人类药物申请。根据目前生效的处方药使用费法案(“PDUFA”)指导方针，FDA已同意关于其审查申请的时间的某些绩效目标。FDA的目标是在接受备案后10个月内审查所有标准审查申请的90%，并在接受优先审查申请后6个月内审查所有标准审查申请。

此外，根据《儿科研究平等法》，新活性成分、适应症、剂型、给药方案或给药途径的NDA或补充NDA必须包含足够的数据，足以评估该药物在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性，并支持该产品对安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药。FDA可以主动或应申请人的要求，批准推迟提交部分或全部儿科数据，直到批准该产品用于成人，或完全或部分免除儿科数据要求。

FDA还可能要求在申请过程中或在药物批准后提交风险评估和缓解策略(“REMS”)计划，以确保药物的好处大于风险。REMS计划可能包括药物指南、医生沟通计划、评估计划和确保安全使用的要素，如限制分配方法、患者登记或其他风险跟踪和最小化工具。

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FDA在接受备案之前，在提交后的头60天内对所有NDA进行初步审查，以确定它们是否足够完整，可以进行实质性审查。FDA可能会要求提供更多信息，而不是接受保密协议的申请。在这种情况下，必须重新提交申请并提供其他信息。重新提交的申请在FDA接受备案之前也要进行审查。一旦提交的申请被接受，FDA就开始进行深入的实质性审查。FDA审查保密协议，以确定药物是否安全有效，以及制造、加工、包装或持有药物的设施是否符合旨在确保产品持续安全、质量和纯度的标准。

根据FFDCA，在批准一种没有活性成分(包括任何活性成分的酯或盐)的药物之前，FDA必须将该药物提交外部咨询委员会，或在行动信中提供FDA没有将该药物提交咨询委员会的原因摘要。由于某些其他问题，包括临床试验设计、安全性和有效性以及公共卫生问题，其他药物也可能需要外部咨询委员会审查。咨询委员会是由包括临床医生和其他科学专家在内的独立专家组成的小组，负责审查、评估申请并就是否应批准申请以及在何种条件下提供建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。

在批准保密协议之前，FDA将检查生产该产品的一个或多个设施。FDA不会批准申请，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保制造商及其所有分包商和合同制造商在要求的规格下一致生产产品。此外，在批准NDA之前，FDA将检查一个或多个临床试验地点，以确保符合GCP规定。

保密协议的测试和审批过程需要大量的时间、精力和财力，每一项都可能需要几年的时间才能完成。从临床前和临床试验中获得的数据并不总是决定性的，可能会受到不同解释的影响，这可能会推迟、限制或阻止上市批准。FDA可能不会及时批准NDA，或者根本不批准。

在评估了NDA和所有相关信息后，包括咨询委员会的建议(如果有)以及关于制造设施和临床试验地点的检查报告，FDA可能会出具批准信，在某些情况下，可能会出具完整的回复信。一封完整的回复信通常包含为了确保NDA的最终批准而必须满足的特定条件的声明，并可能需要额外的临床或临床前试验或其他信息，以便FDA重新考虑申请。FDA的审查目标是在收到后两个月或六个月内完成对90%重新提交的审查，具体取决于所包括的信息类型。即使提交了这一补充信息，FDA最终也可能决定该申请不符合批准的监管标准。如果这些条件得到了FDA的满意，FDA可能会签发批准信。批准函授权该药物的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。

即使FDA批准了一种产品，它也可以限制该产品的批准适应症，要求在产品标签中包括禁忌症、警告或预防措施，包括黑盒警告，要求进行批准后的研究，包括第四阶段临床试验，以进一步评估批准后的药物安全性，要求测试和监督计划，以在商业化后监控该产品，或施加其他条件，包括在REMS下的分销限制或其他风险管理机制，这可能对该产品的潜在市场和盈利产生重大影响。FDA可以根据上市后研究或监测计划的结果，阻止或限制产品的进一步营销。批准后，某些情况可能需要FDA通知、审查或批准，以及进一步的测试。这些可能包括对批准的产品的某些类型的更改，如增加新的适应症、制造更改、附加标签声明或新的安全信息。

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FDA特别快速审查和批准计划

FDA有各种计划，包括快速通道指定、加速批准、优先审查和突破疗法指定(定义如下)，旨在加快或简化用于治疗严重或危及生命的疾病或状况的药物的开发和FDA审查过程，并展示解决未满足的医疗需求或对现有治疗方法进行重大改进的潜力。这些计划的目的是比FDA标准审查程序更早地向患者提供重要的新药。

为了有资格获得快速通道认证，FDA必须根据赞助商的请求，确定产品旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况，并展示出满足未得到满足的医疗需求的潜力。FDA将确定，如果一种产品将提供一种不存在的疗法，或提供一种基于有效性、安全性或公共健康因素的潜在优于现有疗法的疗法，则该产品将满足未满足的医疗需求。如果获得快速通道指定，药物赞助商可能有资格参加更频繁的开发会议和与FDA的通信。此外，FDA可以在申请完成之前启动对NDA部分的审查。如果申请者提供并且FDA批准了剩余信息的时间表，则可以使用这种“滚动审查”。

在某些情况下，Fast Track产品可能有资格获得加速审批或优先审查。

FDA可以优先审查那些旨在治疗严重疾病并在治疗、诊断或预防严重疾病的安全性或有效性方面提供重大改进的药物。优先审查意味着FDA的目标是在6个月内审查申请，而不是根据当前PDUFA指南的标准审查10个月。这六个月和十个月的审查期是从“提交”日期开始计算的，而不是从收到日期开始计算的，后者通常从提交之日起增加大约两个月的时间进行审查和作出决定。符合快速通道指定资格的产品也可能被认为适合接受优先审查。

此外，为治疗严重或危及生命的疾病或病症而研究的安全性和有效性以及满足未得到满足的医疗需求的产品，可能有资格获得加速批准，并可能基于充分和受控的临床试验，确定药物产品对替代终点的影响合理地很可能预测临床益处，或者在临床终点可以比不可逆转的发病率或死亡率更早地测量，合理地预测对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的影响，同时考虑到病情的严重性、稀有性或流行度以及替代治疗的可用性或缺乏。作为批准的一项条件，FDA可以要求获得加速批准的药物的赞助商进行上市后研究，以验证和描述对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床终点的预期效果，该药物可能需要进行加速停药程序。

此外，根据2012年颁布的新的食品和药物管理局安全与创新法案的规定，赞助商可以请求将候选产品指定为“突破性疗法”。突破疗法被定义为一种旨在单独或与一种或多种其他药物联合治疗严重或危及生命的疾病或状况的药物，初步临床证据表明，该药物可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法显著的改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。被指定为突破性疗法的药物符合如上所述的快速通道指定功能、早在第一阶段试验就开始的高效药物开发计划的密集指导，以及FDA承诺让高级管理人员和经验丰富的审查人员参与主动合作的跨学科审查。

即使一种产品符合这些计划中的一个或多个，FDA也可以在以后决定该产品不再符合资格条件，或者决定FDA审查或批准的时间段不会缩短。

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对NRX-101的影响

在SPA发布后，2018年11月，FDA也向NRX-101颁发了突破性治疗称号。突破性治疗称号授予那些已证明对治疗严重疾病有效的初步证据的药物，而这些严重疾病的医疗需求尚未得到满足。

审批后要求

根据FDA的批准生产或分销的药品受到FDA的普遍和持续的监管，其中包括与记录保存、制造、定期报告、产品抽样和分销、广告和促销以及报告与产品和药品短缺有关的不良经历的要求。在批准后，对批准的产品的大多数更改，如增加新的适应症或其他标签声明，都必须事先得到FDA的审查和批准。对于任何上市产品和制造此类产品的机构，也有持续的年度使用费要求，以及针对临床数据补充应用的新申请费。

FDA可能会施加一些批准后的要求，作为批准NDA的条件。例如，FDA可能要求进行上市后测试，包括第四阶段临床试验和监测，以进一步评估和监测产品在商业化后的安全性和有效性。

此外，药品制造商和其他参与生产和分销经批准的药品的实体必须向FDA和国家机构登记其机构，并向FDA列出在其设施中生产的药品。这些设施还将接受FDA和这些州机构的定期公告和突击检查，以确保其遵守cGMP和其他法规要求。对生产过程的更改受到严格的监管，可能需要事先获得FDA的批准，或者在实施之前或之后通知FDA。FDA的规定还要求调查和纠正与cGMP的任何偏差，并对赞助商和赞助商可能决定使用的任何第三方制造商提出报告和文件要求。因此，制造商必须继续在生产和质量控制领域花费时间、金钱和精力，以保持cGMP合规性。

一旦批准，如果没有保持对监管要求和标准的遵守，或者产品上市后出现问题，FDA可能会撤回批准。

后来发现产品存在以前未知的问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，或生产工艺，或未能遵守法规要求，可能导致强制修订批准的标签以添加新的安全信息；实施上市后研究或临床试验以评估新的安全风险；或根据REMS计划实施分销或其他限制。除其他外，其他潜在后果包括：

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FDA对投放市场的产品的营销、标签、广告和促销进行严格监管。虽然执业医师可以为未经批准的适应症开具批准的药物，但制药公司不得在批准的处方信息中销售或推广其药品用于批准的适应症以外的用途。FDA和其他机构积极执行禁止推广标签外用途的法律和法规，被发现不当营销或推广标签外用途的公司可能面临重大责任，包括根据FFDCA和虚假索赔法案受到刑事和民事处罚、被排除在联邦医疗保健计划之外、被禁止参加政府合同和拒绝根据现有合同未来的订单，以及根据公司诚信协议或暂缓起诉协议的强制性合规计划。

此外，包括样品在内的处方药产品的分销受《处方药营销法》(“PDMA”)的约束，除其他事项外，该法还规定了联邦一级的药品和药品样品的分销，并为各州对药品分销商的注册和监管设定了最低标准。PDMA和州法律都对处方药产品样本的分发进行了限制，并要求确保分发中的责任。

此外，最近颁布的《药品质量和安全法》对药品制造商施加了与产品跟踪和追踪有关的新义务。在这项新立法的要求中，制造商将被要求向产品所有权转让的个人和实体提供有关药品的某些信息，在药品上贴上产品标识，并保留有关药品的某些记录。制造商向随后的产品所有者传递信息最终将被要求以电子方式完成。制造商还将被要求核实购买制造商产品的人是否获得了适当的许可。此外，根据这项新立法，制造商将承担药品调查、检疫、处置以及FDA和贸易伙伴的通知责任，涉及假冒、转移、被盗和故意掺假的产品，这些产品将导致严重的不良健康后果或死亡，以及作为欺诈交易对象的产品，或者以其他方式不适合分销，从而合理地可能导致严重的健康后果或死亡的产品。

药品监督管理局的管理条例

我们被要求评估我们的候选产品的滥用潜力。如果我们的任何候选产品被认为是受控物质，我们将需要遵守额外的法规要求。NRX-100(氯胺酮)是一种具有很高滥用潜力的受控物质。NRX-101的两种成分都是批准的药物(dcs和卢拉西酮)，都不是受控物质。我们已经完成了对分布式控制系统的滥用责任研究，没有发现滥用的可能性。

根据1970年《受控物质法》和DEA实施条例的定义，某些药品可能被管制为“受控物质”。DEA将受控物质作为附表I、II、III、IV或V物质进行管理。根据定义，附表一物质没有既定的医疗用途，不得在美国销售或销售。药品可列为附表II、III、IV或V，其中附表II物质被认为具有最高的滥用风险，而附表V物质被认为是此类物质中相对滥用风险最低的物质。FDA向DEA提供了关于一种药物是否应该被归类为受控物质以及适当的管制水平的建议。如果需要DEA调度，药物产品可能在调度过程完成之前不能上市，这可能会推迟产品的发布。

根据时间表的不同，药品可能受到DEA管理的注册、安全、记录保存、报告、储存、分销、进口、出口、库存、配额和其他要求的约束，这些要求直接适用于产品申请者、合同制造商以及受管制物质的分销商、处方者和分配者。DEA通过封闭的分销链管理受管制物质的处理。此控件

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扩大到用于制造和包装的设备和原材料，以防止损失和转入非法商业渠道。

任何制造、分销、分发、进口或出口任何受管制物质的设施都必须进行年度登记。登记是针对特定地点、活动和受控物质时间表进行的。例如，进口和制造需要单独登记，每一次登记都将明确授权哪些受控物质的附表。同样，对于不同的设施，也需要单独注册。

毒品和犯罪问题办公室通常在发放登记之前定期检查设施，以审查其安全措施。安全要求因受控物质附表而异，最严格的要求适用于附表一和附表二。必须保存所有受控物质的处理记录，并可能要求就某些受控物质的分配向DEA提交定期报告。还必须报告任何受控物质被盗或重大损失的情况。为了执行这些要求，DEA对处理受管制物质的注册场所进行定期检查。不遵守适用的要求，特别是损失或转移方面的要求，可能导致行政、民事或刑事强制执行。缉毒局可以寻求民事处罚，拒绝续签必要的登记，或提起行政诉讼撤销这些登记。在某些情况下，违反行为可能导致刑事诉讼或同意法令。各个州也独立地对受控物质进行监管。

联邦和州医疗保健相关、欺诈和滥用、数据隐私和安全法律法规

除了FDA对药品营销的限制外，联邦和州的欺诈和滥用以及其他法律法规和要求限制了生物制药行业的商业行为。这些法律包括反回扣和虚假声明法律法规，关于向医疗保健专业人员提供付款或其他价值项目的州和联邦透明度法律，以及适用于医疗行业(包括制药制造商)的数据隐私和安全法律法规和其他要求。还有适用于授予和履行联邦合同和赠款的法律、法规和要求。

除其他事项外，联邦反回扣法令禁止故意提供、支付、索取或接受报酬，以诱导或作为购买、租赁、订购、安排或推荐购买、租赁或订购任何可根据Medicare、Medicaid或其他联邦医疗保健计划全部或部分报销的物品或服务的回报。“报酬”一词被广泛解释为包括任何有价值的东西。反回扣法规被解释为一方面适用于药品制造商与处方者、购买者、处方管理人和受益人之间的安排。虽然有一些法定的例外情况和监管安全港保护一些常见的活动不被起诉，但例外情况和安全港的范围很窄。涉及可能被指控旨在诱导处方、购买或推荐的报酬的做法，如果不符合法定或监管例外或安全港的要求，可能会受到审查。几家法院将该法规的意图要求解释为，如果涉及薪酬的安排的任何一个目的是诱导转介联邦医疗保健覆盖的业务，则该法规已被违反。

《平价医疗法》还扩大了《反回扣条例》的适用范围，除其他外，修改了《联邦反回扣条例》的意图要求和《医疗欺诈刑事法规》的某些条款(下文讨论)，使个人或实体不再需要实际了解该法规或有违反该法规的具体意图即可实施违规行为。此外，《平价医疗法》规定，政府可以主张，违反《联邦反回扣条例》而产生的对物品或服务的付款索赔，就《民事虚假申报法》而言，构成虚假或欺诈性索赔。违反反回扣法规的处罚包括刑事罚款、监禁、民事处罚和损害赔偿、被排除在联邦医疗保健计划和公司诚信协议或暂缓起诉协议之外。定罪或民事判决也是取消政府合同的理由。

联邦民事虚假索赔法案禁止任何人故意向美国政府提交或导致提交虚假索赔，或故意制作、使用或导致制作或使用与向联邦政府虚假或欺诈性索赔有关的虚假记录或陈述，包括根据联邦拨款支付的虚假记录或陈述。一个

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索赔包括对提交给美国政府的金钱或财产的“任何请求或要求”。虚假申报法也适用于导致政府获得低于其应得金额的虚假提交，如回扣。根据《民事虚假申报法》，欺诈意图不是确定责任的必要条件。根据这些法律，几家制药和其他医疗保健公司被起诉，理由是据称向客户提供免费产品，并期望客户为产品向联邦计划收费。公司还被起诉，因为公司营销产品用于未经批准的或标签外的用途，导致提交虚假声明。此外，联邦医疗保健计划要求药品制造商报告药品定价信息，这些信息用于量化折扣和建立报销率。多家制药和其他医疗保健公司因报告据称虚假的定价信息而被起诉，这些信息导致制造商少报应得的回扣，或者在用于确定报销率时，导致向供应商支付过高的费用。违反民事虚假索赔法可能会导致民事处罚和损害赔偿，并被排除在联邦医疗保健计划和公司诚信协议或暂缓起诉协议之外。根据《刑事虚假索赔法》，美国政府可能会进一步起诉构成虚假索赔的行为。刑事虚假索赔法案禁止在明知此类索赔是虚假、虚构或欺诈性的情况下向美国政府提出或提交索赔，而且与民事虚假索赔法案不同，该法案要求提供提交虚假索赔的意图证据。违反刑事虚假申报法可能会导致刑事罚款和/或监禁，以及被排除在参加联邦医疗保健计划之外。定罪或民事判决和其他行为也是取消美国政府合同和赠款的理由。

HIPAA还制定了联邦刑法，其中禁止明知和故意执行或试图执行诈骗任何医疗福利计划(包括私人第三方付款人)的计划，明知和故意挪用或窃取医疗福利计划，故意阻碍对医疗保健违法行为的刑事调查，以及明知和故意伪造、隐瞒或掩盖重大事实，或作出任何与提供或支付医疗福利、项目或服务有关的重大虚假、虚构或欺诈性陈述。如上所述，《平价医疗法案》修订了HIPAA某些医疗欺诈条款的意图标准，使个人或实体不再需要实际了解法规或违反法规的具体意图即可实施违规。违反HIPAA的欺诈和滥用条款可能会导致罚款或监禁，以及被排除在联邦医疗保健计划之外，具体取决于相关行为。此外，许多州都有类似的欺诈和滥用法律或法规，适用于根据医疗补助和其他州计划报销的项目和服务，或者在几个州，无论付款人如何，都适用。

民事罚款法规对任何个人或实体施加处罚，除其他外，该个人或实体被确定已向或导致向联邦健康计划提出索赔，而该人知道或应该知道该索赔是针对未按索赔提供的项目或服务，或者是虚假或欺诈性的。

《退伍军人医疗法案》要求承保药品的制造商按照联邦供应时间表提供销售，这要求我们遵守适用的联邦采购法律和法规，并使我们受到合同补救以及行政、民事和刑事制裁。

此外，最近出现了一种趋势，即联邦和州政府加强了对支付给医生和其他医疗保健提供者的费用的监管。《平价医疗法案》制定了新的联邦要求，要求承保药品的适用制造商报告向医生和教学医院的付款和其他价值转移，以及医生和其他医疗保健提供者及其直系亲属持有的所有权和投资权益。某些州还要求实施商业合规计划，并遵守制药业的自愿合规指南和美国政府颁布的适用合规指南，或以其他方式限制向医疗保健提供者和其他潜在转介来源支付或提供其他有价值的物品；对营销行为施加限制；和/或要求药品制造商跟踪并向医生和其他医疗保健提供者报告与付款、礼物和其他有价值物品有关的信息。

我们还可能受到美国政府和我们开展业务所在州的数据隐私和安全法规的约束。经HITECH及其实施条例修订的HIPAA对个人可识别的健康信息的隐私、安全和传输提出了具体要求。违反HIPAA的处罚包括民事处罚、刑事处罚和监禁。除其他事项外，HITECH通过其实施条例，使HIPAA的隐私和安全标准直接适用于“商业伙伴”，其定义为创建、接收、维护

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或代表受保险实体传输受HIPAA监管的职能或活动的受保护健康信息。HITECH还增加了对覆盖实体、商业伙伴和可能的其他人施加的民事和刑事处罚，并赋予州总检察长新的权力，可以向联邦法院提起民事诉讼，要求损害赔偿或禁制令，以执行联邦HIPAA法律，并寻求与提起联邦民事诉讼相关的律师费和费用。

此外，其他联邦和州法律在某些情况下管理健康和其他信息的隐私和安全，其中许多法律在很大程度上彼此不同，可能没有相同的要求，从而使合规工作复杂化。

如果我们的任何产品在国外销售，我们可能会受到类似的外国法律法规的约束，其中可能包括，例如，适用的上市后要求，包括安全监控、反欺诈和滥用法律，以及实施公司合规计划和向医疗保健专业人员报告付款或价值转移。

承保和报销

我们候选产品的商业成功以及我们成功地将任何经批准的候选产品商业化的能力将在一定程度上取决于政府当局、私人健康保险公司和其他第三方付款人为我们的候选治疗产品提供保险和建立足够的补偿水平的程度。在美国、欧盟和我们的候选产品的其他潜在重要市场，政府当局和第三方支付者越来越多地对承保范围施加额外要求和限制，试图限制药品和其他医疗产品和服务的报销水平或监管价格，特别是新的和创新的产品和疗法，这往往会导致平均售价低于正常情况。例如，在美国，联邦和州政府以低于平均批发价的不同费率报销承保的处方药。联邦计划还通过对联邦机构和联邦资助的医院和诊所的购买实施强制性最高价格，以及对联邦医疗补助和Tricare支付的零售药房处方强制回扣来实施价格控制。这些限制和限制影响了医疗保健服务和产品的购买。根据政府计划，改革医疗保健或降低成本的立法提案可能会导致我们的候选产品获得更低的报销，或者将我们的候选产品排除在保险范围之外。此外，联邦医疗保险和医疗补助计划越来越多地被用作私人支付者和其他政府支付者如何制定保险和补偿政策的典范。

此外，美国对管理型医疗保健以及欧盟对国家和地区定价和报销控制的日益重视将给产品定价、报销和使用带来额外压力，这可能会对我们未来的产品销售和运营结果产生不利影响。这些压力可能来自管理型医疗集团的规则和实践、治疗类别内的竞争、仿制药的可用性、与联邦医疗保险、医疗补助和医疗改革、覆盖和补偿政策以及总体定价相关的司法裁决和政府法律法规。医疗保健支付者和提供者正在实施的成本控制措施以及未来实施的任何医疗改革都可能大幅减少我们销售任何经批准的候选产品的收入。我们不能保证我们将能够获得并维持第三方保险，或为我们的候选产品提供全部或部分足够的补偿。

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医疗改革对覆盖范围、报销和定价的影响

《医疗保险现代化法案》对医疗保险受益人的处方药的分配和定价提出了新的要求。根据D部分，联邦医疗保险受益人可以参加由私人实体提供的处方药计划，这些计划根据联邦法规提供门诊处方药和药房药物。D部分计划包括独立的处方药福利计划和处方药覆盖范围，作为Medicare Advantage计划的补充。与联邦医疗保险A部分和B部分不同，D部分的覆盖范围不是标准化的。一般来说，D部分处方药计划发起人在D部分药物的承保范围方面具有灵活性，每个药物计划可以制定自己的药物处方，确定它将涵盖哪些药物以及在哪个级别或级别。然而，D部分处方药处方必须包括每个治疗类别和涵盖的D部分药物类别的药物，但不一定包括每个类别或类别的所有药物，但某些例外情况除外。D部分处方药计划使用的任何处方都必须由药房和治疗委员会开发和审查。政府支付处方药的部分费用可能会增加对我们获得上市批准的任何产品的需求。然而，D部分处方药计划涵盖的我们未来产品的任何协商价格都可能被打折，从而降低我们向药店销售的净价。此外，虽然联邦医疗保险现代化法案只适用于联邦医疗保险受益人的药品福利，但私人支付者在设定自己的支付率时往往遵循联邦医疗保险覆盖政策和支付限制。联邦医疗保险D部分导致的任何付款减少都可能导致非政府支付者支付的类似减少。

2009年的《美国复苏和再投资法案》为美国政府提供资金，用于比较同一疾病不同治疗方法的有效性。卫生与公众服务部、医疗保健研究与质量局和国家卫生研究院将制定一项研究计划，并将向国会提交关于研究状况和相关支出的定期报告。虽然比较有效性研究的结果并不是要为公共或私人支付者规定承保政策，但尚不清楚，如果任何此类产品或其打算治疗的情况是研究的主题，研究将对任何产品的销售产生什么影响。也有可能的是，比较有效性研究表明竞争对手的产品具有好处，这可能会对我们候选产品的销售产生不利影响。如果第三方付款人认为我们的候选产品与其他可用的疗法相比不具成本效益，他们可能不会将我们的候选产品作为他们计划下的一项福利覆盖，或者，如果他们认为支付水平可能不足以让我们在有利可图的基础上销售我们的产品。

美国和一些外国司法管辖区正在考虑或已经颁布了一些额外的立法和监管提案，以改变医疗保健系统，以影响我们销售产品的盈利能力。在美国和其他地方的政策制定者和支付者中，有很大的兴趣推动医疗体系的改革，其既定目标是控制医疗成本、提高质量和扩大准入。在美国，制药业一直是这些努力的重点，并受到重大立法倡议的重大影响，包括最近的《平价医疗法案》(Affordable Care Act)，该法案于2010年3月成为法律，极大地改变了政府和私营保险公司为医疗保健融资的方式。在其他成本控制措施中，《平价医疗法案》(Affordable Care Act)对任何生产或进口指定品牌处方药和生物制剂的实体设立了不可扣除的年度费用；新的联邦医疗保险D部分覆盖缺口折扣计划；扩大了医疗补助福利，并推出了一个新公式，增加了制造商根据联邦医疗补助药品返点计划必须支付的回扣；以及扩大了340亿美元的药品折扣计划，要求向某些医院、社区中心和其他符合条件的提供者提供折扣。未来，可能会继续有其他与美国医疗体系改革有关的提案，其中一些提案可能会进一步限制我们能够收取的价格或我们的候选产品获得批准后可获得的报销金额。

《反海外腐败法》

《反海外腐败法》禁止任何美国个人或企业直接或间接向任何外国官员、政党或候选人支付、提供或授权支付或提供任何有价值的东西，目的是影响外国实体的任何行为或决定，以帮助该个人或企业获得或保留业务。《反海外腐败法》还要求证券在美国上市的公司遵守会计条款，这些条款要求我们保存准确和公平地反映公司(包括国际子公司)所有交易的账簿和记录，并为国际业务设计和维护足够的内部会计控制系统。

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违反《反海外腐败法》的活动，即使完全发生在美国以外，也可能导致刑事和民事罚款、监禁、交还、监督和取消政府合同的资格。

竞争产品的排他性和批准性

Hatch-Waxman专利排他性

在通过保密协议寻求药物批准时，申请者被要求向FDA列出每一项专利，并声称涵盖了申请人的产品或使用该产品的方法。一旦一种药物获得批准，该药物申请中列出的每一项专利都会在FDA批准的具有治疗等效性评估的药物产品中公布，通常被称为橙皮书。反过来，橙色手册中列出的药物可以被潜在竞争对手引用，以支持批准简化的新药申请(ANDA)或505(B)(2)NDA。一般而言，ANDA规定销售的药物产品具有与所列药物相同的浓度、剂型和给药途径的相同有效成分，并已通过体外或体内试验或其他方式证明与所列药物具有生物等效性。除了生物等效性测试的要求外，ANDA申请者不需要进行或提交临床前或临床测试结果，以证明其药物产品的安全性或有效性。以这种方式批准的药物通常被称为上市药物的“仿制等价物”，通常可以由药剂师根据为参考上市药物开出的处方进行替代。505(B)(2)国家药品监督管理局通常是就先前批准的药物产品的变更提交的，例如新的剂型或适应症。

ANDA或505(B)(2)NDA申请人被要求在产品申请中向FDA提供关于FDA橙皮书中所列批准产品的任何专利的证明，但申请人未寻求批准的涉及使用方法的专利除外。具体而言，申请人必须就每项专利证明：

通常，ANDA或505(B)(2)NDA在所有列出的专利都已过期之前不能获得批准，除非ANDA或505(B)(2)NDA申请人对一项列出的专利提出质疑，或者该列出的专利是一种未在寻求批准的专利使用方法。建议的产品不会侵犯已获批准的产品的上市专利或此类专利无效或不可强制执行的证明称为第四款证明。我们可能会为我们的候选产品申请第四段认证。如果申请人未对所列专利提出质疑，或未表明其不寻求批准专利使用方法，则ANDA或505(B)(2)NDA申请将在所有要求参考产品的所列专利到期之前不会获得批准。

如果ANDA或505(B)(2)NDA申请人已向FDA提供了第四段认证，则在FDA接受申请备案后，申请人还必须向NDA和专利持有人发送第四段认证的通知。然后，NDA和专利持有人可以针对第四款认证的通知提起专利侵权诉讼。在收到第四款认证通知后45天内提起专利侵权诉讼，将自动阻止FDA批准ANDA或505(B)(2)NDA，直到较早的30个月、专利到期、诉讼和解、侵权案件中有利于ANDA申请人的裁决或法院确定的其他期限。

Hatch-Waxman非专利排他性

FFDCA中的市场和数据排他性条款也可能推迟提交或批准某些竞争产品的申请。FFDCA为第一个获得新化学实体保密协议批准的申请者提供了五年的美国境内非专利数据排他性。

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如果FDA以前没有批准过任何其他含有相同活性部分的新药，药物是一种新的化学实体，活性部分是负责药物物质治疗活性的分子或离子。在专营期内，FDA可能不接受另一家公司提交的ANDA或505(B)(2)NDA进行审查，该公司提交的ANDA或505(B)(2)NDA包含先前批准的活性部分。但是，如果ANDA或505(B)(2)NDA包含专利无效或不侵权的证明，则可以在四年后提交。

FFDCA还为NDA、505(B)(2)NDA、现有NDA或505(B)(2)NDA或505(B)(2)NDA提供三年的市场排他性，前提是FDA认为申请人进行或赞助的新的临床研究(生物利用度研究)对于批准申请或补充是必不可少的。对以前批准的药物产品的改变，如现有药物的新适应症、剂量、强度或剂型，可能会获得三年的独家经营权。这项为期三年的专营权仅涵盖与新的临床研究相关的使用条件，作为一般事项，并不禁止FDA批准ANDA或505(B)(2)NDA用于原始、未经修改的药物的仿制药版本。五年和三年的排他性不会推迟提交或批准全面的保密协议；然而，提交全面保密协议的申请人将被要求进行或获得参考所有临床前研究和充分和良好控制的临床试验的权利，以证明安全性和有效性。

儿科排他性

儿科专营权是美国另一种类型的非专利营销专有权，如果被授予，则规定在任何现有的监管专有权的期限上附加额外的六个月的市场保护，包括上述非专利专有期。如果NDA赞助商提交的儿科数据公平地回应了FDA对此类数据的书面请求，则可以授予这六个月的排他性。这些数据不需要证明该产品在研究的儿科人群中有效；相反，如果临床试验被认为公平地回应了FDA的要求，就会获得额外的保护。如果所要求的儿科研究报告在法定时限内提交给FDA并得到FDA的接受，则涵盖该药物的无论是法定或监管的独家或橙皮书列出的专利保护期限都将延长六个月。这不是专利期限的延长，但它有效地延长了FDA因监管排他性或列出的专利而不能批准ANDA或505(B)(2)申请的监管期限。

孤儿药物的指定和排他性

《孤儿药品法》为开发用于治疗罕见疾病或疾病的药物提供了激励措施，这些疾病或疾病通常是指在美国每年影响不到20万人的疾病或疾病，或在美国影响超过20万人的疾病或疾病，而且没有合理的预期在美国开发和提供药物的成本将从美国的销售中收回。

此外，如果FDA已经批准了一种用于相同适应症的药物，并且FDA认为该药物与已经批准的药物相同，则赞助商必须提出一个可信的假设，说明临床优势才能获得孤儿药物指定。必须证明这一假设才能获得孤儿药物排他性。孤儿药物指定使一方有权获得财政激励，如为临床研究费用提供赠款资金的机会、税收优惠和用户费用减免。此外，如果一种产品获得了FDA对其具有孤儿药物指定的适应症的批准，该产品通常有权获得孤儿药物排他性，这意味着FDA在七年内不得批准任何其他针对同一适应症销售同一药物的申请，除非在有限情况下，例如显示出相对于具有孤儿药物排他性的产品的临床优势。

外国监管

为了在美国境外营销任何产品，我们需要遵守其他国家和地区关于安全性和有效性的众多不同的监管要求，以及对我们产品的临床试验、营销授权、商业销售和分销等方面的监管要求。例如，在欧盟，我们必须在我们打算进行临床试验的每个成员国获得临床试验申请的授权。无论我们的产品是否获得FDA的批准，我们都需要获得外国可比监管机构的必要批准，然后才能在这些国家开始临床试验或销售该产品。这个

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审批流程因国家/地区而异，可能涉及额外的产品测试和额外的行政审查期限。在其他国家获得批准所需的时间可能与获得FDA批准所需的时间不同，甚至可能更长。一个国家的监管批准不能确保另一个国家的监管批准，但在一个国家未能获得监管批准或拖延可能会对其他国家的监管过程产生负面影响。

欧盟药品审批程序

为了获得一种药物在欧盟的上市授权，我们可以根据所谓的集中式或国家授权程序提交MAA。

集中程序

集中化程序规定，根据EMA的有利意见，授予单一的营销授权，该意见在所有欧盟成员国以及冰岛、列支敦士登和挪威都有效。对于通过特定生物技术过程生产的药物、被指定为孤儿药物产品的产品以及含有用于治疗特定疾病的新活性物质的产品，如艾滋病毒/艾滋病、癌症、糖尿病、神经退行性疾病或自身免疫性疾病以及其他免疫功能障碍，集中程序是强制性的。对于代表重大治疗、科学或技术创新的产品，或者其授权将有利于公众健康的产品，集中程序是可选的。根据中央程序，环保局对MAA进行评估的最长时限为210天，不包括计时器，届时申请人将提供额外的书面或口头信息，以答复人用药品委员会(“CHMP”)提出的问题。CHMP可在特殊情况下批准加速评估，特别是从治疗创新的角度来看，当预计一种医药产品具有重大公共卫生利益时。根据加速评估程序对重大影响评估进行评估的时限为150天，不包括停止时钟。

国家授权程序

还有另外两种可能的途径来授权几个欧盟国家的医药产品，这些途径可用于不属于集中程序范围的研究用医药产品：

在欧洲联盟，经授权上市的新产品(即参考产品)有资格获得八年的数据独占权和额外两年的市场独占权。数据专有期防止仿制药申请人在八年内申请欧盟仿制药上市授权时依赖参考产品档案中包含的临床前和临床试验数据，而不是参考产品最初在欧盟获得授权所依据的数据。市场专有期禁止成功的仿制药申请者在欧洲联盟将其产品商业化，直到参考产品在欧洲联盟获得最初授权的十年后。如果在十年的头八年中，营销授权持有人获得了对一个或多个新治疗适应症的授权，在授权之前的科学评估期间，认为这些适应症与现有疗法相比能够带来显著的临床益处，则十年的市场专营期最多可以延长到十一年。

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第1A项。风险因素

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我们是一家处于早期阶段的公司，有亏损的历史，我们的业务面临着重大的风险和不确定因素，下面概述并在下一节更全面地描述这些风险和不确定因素。如果这些风险中的一个或多个发生，我们的业务、前景、财务状况和经营结果可能会受到实质性的不利影响发生.此外，我们目前没有预料到或我们目前认为无关紧要的其他事件也可能影响我们的业务、前景、财务状况和经营结果。因此，在评估我们的业务时，除了本年度报告和我们提交给美国证券交易委员会的其他公开文件中包含或引用的其他信息外，我们鼓励您考虑以下对风险因素的整体讨论。 以下风险因素摘要以本项目1A所列风险因素的全面说明为准。

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风险因素摘要

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• 全球经济、政治和社会状况、武装冲突以及我们所服务的市场的不确定性可能会对我们的业务产生不利影响。

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• 在可预见的未来，我们不打算为我们的普通股支付现金股息。

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与初创公司相关的风险

我们是一家早期的公司，有亏损的历史。我们过去从未盈利，未来可能无法实现或维持盈利。

自成立以来，我们每年均经历净亏损，包括截至2023年12月31日和2022年12月31日止年度的净亏损3020万美元和3980万美元。我们相信，由于我们将继续在业务上投入大量资金，特别是在我们的研发工作、临床试验计划以及未来的销售和营销工作方面，我们将在短期内继续产生经营亏损和负现金流。

这些 投资 可能 不 结果 在……里面 收入 或 生长 在……里面 我们的 公事。 在……里面 此外， AS a 新— 公共的公司，我们承担了大量额外的法律，会计和其他费用，我们没有承担作为私人 公司。这些增加的支出 可能制作更难 为我们要实现和维护未来 盈利能力。直到我们 有候选产品 已批准由.美国食品和药物管理局这可能 拿走几个几年来，收入 生长 将要 不 BE 有可能， 和 我们 是 不太可能 至 实现 或 维护 盈利 此外， 那里 我们不能保证我们正在开发的产品将 批准用于 年销售额美国或其他地方

我们预期未来大部分收入将来自销售及分销候选产品，但在其中一个候选产品获批准出售前，我们难以预测未来经营业绩。即使我们成功地开发了一个或多个候选产品并将其商业化，我们预计将产生巨大的净亏损和负现金流 为 这个 可预见的 未来 到期 在……里面 零件 至 增加 研究 和 发展 费用， 包括 临床 审判， 以及增加租赁设施和增加人员的费用。因此，我们将需要产生显著的 收入以实现并保持 盈利能力。我们可能不是有能力的生成这些 收入或实现盈利， 未来。即使我们确实实现了 盈利能力、 我们可能无法维持或增加盈利能力。

我们可能在未来遭受重大损失 为有很多原因，我们 可能遭遇 意外费用、困难、复杂情况和延误以及其他未知数 事件 因此，我们的损失 可能比预期的要大，我们 可能蒙受重大损失 为这个可预见的未来我们 可能没有实现盈利 什么时候 预期的， 或 在… 全, 和 甚至 如果 我们 做, 我们 可能 不 BE 有能力的 至 维护 或 增加 盈利能力。此外，如果我们的未来 生长运营业绩未能达到投资者或分析师的预期，或者如果我们 有未来负现金流或我们在获取客户或扩大业务方面的投资所造成的损失，这可能会 有对我们的业务造成重大不利影响， 条件以及手术的结果。

我们的经营业绩和财务状况可能会在不同时期波动。

是否以及何时 任何我们预计， 结果 和 金融 条件 将要 波动 从… 季度到季度 和 按年计算 到期 至 一个数字 的 因素， 许多 的 哪一个 将要 不 BE 在 我们的 控制力。 两者都有 我们的 业务 和 这个 医药行业 是 正在改变 和 进化 迅速地， 和 我们的 运营中 结果 在……里面 任何 vt.给出 年 可能 不 BE 用于 预测 我们的 未来 运营中 结果。 如果 我们的 运营中 结果 做 不 见面 这个 导向 那 我们 提供给 这个 市场 或 这个 期望值 的 证券 分析师 或 投资者们， 这个 市场 价格 的 我们的 普通股 将要 似然 拒绝。 波动 在……里面 我们的 未来 运营中 结果 和 金融 条件 可能 BE 到期 至 很多因素， 包括：

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我们有一个有限的经营历史，作为投资决策的基础。

我们有限的运营历史 可能阻碍你的能力， 评估由于缺乏历史财务数据， 未经证实 可能产生 利润。你 应该评估考虑到与早期业务相关的风险、不确定性、费用和困难，财务和运营成功的可能性，其中许多 可能我们无法控制 包括：

我们的业务仅限于组织和配备我们的公司，收购、开发和保护我们的专有技术和知识产权，以及对我们的主要候选产品进行临床前研究和早期临床试验。这些操作为您评估我们将候选产品商业化的能力提供了有限的基础。此外，本登记表所载的备考简明合并财务资料未必能很好地预测我们的未来经营业绩及财务状况。

我们需要筹集额外的资金来经营我们的业务。倘我们未能取得营运所需的资金，我们将无法继续或完成产品开发，亦可能无法持续经营。

我们是一家专注于产品开发的公司， 有不产生 任何产品收入至约会。如果我们收到 批核从林业局等监管部门 为我们的候选产品，我们不能出售我们的药物， 有产品收入。 我们截至2023年12月31日，该公司拥有现金及现金等价物约460万美元。 然而，我们将需要继续不时地寻求资金，以继续我们候选产品的开发和潜在的商业化，包括任何扩展我们的临床计划，以促进使用NRX-101作为慢性或慢性间歇性治疗的更大安全数据库，正如FDA在最近的B型会议上建议的那样，并收购和开发其他候选产品。因此，我们认为，我们将需要筹集大量额外资本，以支持我们的持续运营以及2024年我们候选产品的开发和潜在商业化。我们可以通过未来的股票发行、发行债务工具和发放资金来筹集资金。我们的实际资本要求将取决于许多因素。例如，我们的业务或运营可能会以比预期更快的方式消耗可用资金，可能需要大量额外资金来维持运营、为扩张提供资金、开发新的或增强的产品、收购互补的产品、业务或技术或以其他方式应对竞争压力和机会，例如监管环境的变化或首选抑郁症治疗的变化。如果我们经历了意料之外的事情

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对于现金需求，我们可能需要寻求额外的融资来源，而这些融资来源可能不会以优惠的条件提供，如果根本没有的话。

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我们可能无法在需要的时候或在优惠的条件下获得资金。如果我们不能筹集足够的资金来满足我们的资本要求，我们将不得不推迟、缩减或取消我们的研发活动、临床研究或未来的运营，我们可能无法完成计划中的非临床研究和临床试验，也无法获得FDA和其他监管机构对我们候选产品的批准。此外，我们可能被迫停止产品开发，减少或放弃销售和营销努力以及有吸引力的商业机会，减少管理费用，或者无法继续经营下去。我们还可能被要求通过与合作者的安排获得资金，这一安排可能要求我们放弃某些我们原本不会考虑放弃的技术或产品的权利，包括未来产品候选或某些主要地理市场的权利。我们可能不得不进一步将我们的技术授权给其他人。这可能导致我们分享收入，否则我们可能会为自己保留收入。这些行为中的任何一项都可能损害我们的业务、财务状况和运营结果。

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我们可能需要的资本额取决于许多因素，包括我们产品开发计划的进度、时间和范围；我们的非临床研究和临床试验的进度、时间和范围；获得监管批准所需的时间和成本；进一步开发制造工艺和安排合同制造所需的时间和成本；我们建立和保持合作、许可和其他商业关系的能力；以及我们的合作伙伴对我们产品的开发和商业化所做的时间和资源承诺。

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我们可能无法进入资本市场，即使我们可以筹集额外的资金，我们可能需要在稀释的条款下这样做。

对于像我们这样不盈利的公司来说，资本市场在最近的过去一直是不可预测的。此外，在目前的市场条件下，企业普遍很难筹集到资金。像我们这样的公司能够筹集到多少资金，往往取决于我们无法控制的变量。因此，我们不能向您保证，我们将能够以对我们有吸引力的条款获得融资，或者根本不能。如果我们能够完善一项融资安排，筹集的资金可能不足以满足我们未来的需要。如果不能以可接受的条款获得足够的资金，或根本不能获得足够的资金，我们的业务、运营结果、财务状况和我们的持续生存能力将受到重大不利影响。

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我们 将要 有 广泛 酌处权 在……里面 使用 这个 收益 的 股票 售出 至 投资者们， 和 我们 可能 不 花费 这个 有效收益 举止。

我们在使用出售给投资者的股票收益方面不受限制。我们可能会将这些收益用于营运资金和一般企业用途，以支持我们的增长，支付我们已发行证券的股息，或用于收购或其他战略投资。我们没有将这类资金分配给任何特定用途，我们的管理层将有权根据其决定分配收益。我们可能不会有效地运用收益。

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与我们的商业和工业有关的风险

NRX-101仍处于临床测试的2/3阶段。

NRX-101正处于临床测试的2b/3阶段，FDA于2018年4月20日发布了突破性治疗指定、生物标志物信函和特别协议。特别议定书协议是FDA表示，拟议的临床试验如果成功，将足以支持药物批准申请的机制。FDA的批准要求候选药物完成2i期研究计划，该计划在大样本患者上测试候选药物的安全性和有效性。我们正在进行一项新的注册研究，NRX-101用于ASIB患者在使用NRX-100(氯胺酮)初步稳定后出现严重的双相抑郁。我们使用的是新制造的材料，这些材料是使用预期的商业流程制造的。此外，我们还启动了一项亚急性自杀意念和行为的双相抑郁的2期临床研究。这一人群比患有ASIB的双相抑郁人群要大得多，不需要使用NRX-100进行初步稳定。2023年1月3日，该公司宣布，它的第一个临床试验场地已经签约进行NRX-101的第二/第三阶段临床试验，用于治疗患有急性自杀意念和行为的患者的严重双相抑郁，这种潜在的致命疾病目前每年夺走数千美国人的生命。由于NRX-101是一种突破性疗法，我们预计能够在一次成功的2i期试验的基础上提交新药申请(“NDA”)。虽然我们不能肯定地预测我们是否或何时可能提交保密协议进行监管批核NRX—101， 我们的目标是在滚动的基础上向FDA提交一份NDA，以便NRX—101在2024年在美国获得监管批准和商业化。

我们的 产品 候选人 是 新配方 和 我们 有 不 还没有 按比例调整 制造业 至 水准仪 那 将要 需要持续 销售。

NRX-101是在cGMP下研制的，长期稳定(即，五年)已经是 达到为我们的NRX-101固体剂量配方。尽管该公司完成了C类会议，FDA在会上同意了该公司的药品制造化学制造控制和稳定计划，NRX-101的生产已转移到商业规模的cGMP生产 工厂在南卡罗来纳州，我们还没有尝试大规模生产。

任何当前或未来的纠纷、索赔、仲裁和诉讼的结果都可能对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。

在未来，我们可能会卷入一个或多个诉讼、索赔或其他程序。这些诉讼可能涉及合同纠纷、雇佣诉讼、员工福利、税收、环境、健康和安全、欺诈和滥用、人身伤害和产品责任等问题。

我们正在与该公司的一名前雇员就他们被解雇一事提起诉讼。虽然本公司将积极为此事中声称的索赔进行辩护，但诉讼仍在进行中，我们可能会受到其他诉讼、索赔或诉讼的影响。有关这类程序的完整说明，见“项目3.法律程序”。

如果 我们 失败 至 获取 或 维护 林业局 和 其他 监管部门 间隙 为 我们的 产品， 或 如果 这样的 间隙 被推迟了，我们 将要 BE 无法 至 商业上 分配 和 市场 我们的 产品。

我们的产品受到世界各地国家监管机构的严格监管， 林业局在美国. 寻求监管许可的过程， 批核销售药品是昂贵和耗时的，尽管， 努力以及所发生的费用、清关或 批核从来没有得到保证。如果我们未能及时获得许可， 批核我们的产品来自 美国食品和药物管理局我们可能永远不 有能力的产生可观 收入在美国和可能BE 被迫 至 焦点 在……上面 国际 市场 哪里 我们目前没有存在或建立的伙伴关系， 将要 限制 这个 收入潜能 产品。

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在美国, 这个林业局允许新药品的商业分销，只有在产品， 有 收到 批核 的 一个 NDA 已归档 使用 这个 美国食品和药物管理局 寻觅 权限 至 市场 这个 产品 在州际贸易中， U.S. 这个NDA过程 代价高昂， 漫长而不确定。 任何NDA应用程序 已归档 通过 我们 将要 有 至 BE 支撑点 通过 广延 数据， 包括， 但 不 有限 致， 技术、非临床、临床试验、制造和标签数据，以向FDA的满足安全需求 和 药效 的 这个 产品 为 它的 意欲 使用。

从FDA和其他国家的监管机构获得许可或批准可能会给我们带来意想不到的巨额成本，并消耗管理层的时间和其他资源。FDA和其他机构可以要求我们补充提交的材料，收集非临床数据，进行额外的临床试验或采取其他耗时的行动，或者他们可能干脆拒绝我们的申请。此外，即使我们在其他国家获得了NDA批准或上市前批准，如果上市后数据显示存在安全问题或缺乏有效性，批准也可能被撤销或施加其他限制。我们无法肯定地预测FDA将如何或何时采取行动。如果我们无法获得必要的监管批准，我们的财务状况和现金流可能会受到不利影响，我们在国内和国际上增长的能力可能会受到限制。此外，即使获得批准或批准，我们的产品也可能不会被批准用于成功商业化或盈利最必要或最可取的特定适应症。

吾等根据股份购买协议(定义见下文)及吾等于2022年11月4日向Streeterville发出并于2023年3月、2023年7月及2024年2月修订的票据，完成未来融资的能力须受若干合约义务及限制所规限。

根据吾等与施特特维尔于二零二二年十一月十四日就发行票据至斯特里特维尔而订立的证券购买协议(“股份购买协议”)，吾等于票据有效期内发行证券的能力受若干限制所规限。具体而言，除其他事项外，我们已同意在发行任何债务证券或某些股权证券之前，在此类股权证券的定价与我们普通股的公开交易价格挂钩的情况下，征得斯特里特维尔的同意，并避免签订任何锁定、限制或以其他方式禁止我们与斯特里特维尔或其任何关联公司进行可变利率交易的协议或契约，或向斯特里特维尔或其任何关联公司发行普通股或其他股权或债务证券。如果我们未能在发行任何债务证券或某些股权证券(包括与本次普通股发售相关的证券)之前获得施特特维尔的同意，则此类发行可能违反股份购买协议，而施特特维尔可能有义务赔偿因我们违反或涉嫌违反股份购买协议而产生的损失或损害，这可能会影响我们的业务运营和财务状况。

此外，我们还必须向Streeterville提供在票据有效期内购买未来股票和债务证券发行最多10%的权利(“参与权”)，但须受某些例外和限制的限制。如果我们无法在发行任何债务证券或某些股权证券之前获得斯特特维尔的同意，我们可能有义务向斯特特维尔支付相当于斯特特维尔根据参与权有权投资的金额的20%的违约金。

此外，我们已同意应贷款人的要求按月支付某些赎回款项。我们未能在到期时支付此类赎回，根据我们与贷款人的协议，可能会导致违约。如本行未能履行本票项下的责任，贷款人可将本票视为即时到期及应付，并可选择大幅提高本票的利率。我们可能没有所需的资金来支付所需的票据赎回，而此类赎回或与此相关的罚款可能会对我们的现金流、经营业绩以及偿还到期的其他债务的能力产生不利影响。

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我们的收入来源将取决于第三方报销。

一旦我们的候选产品通过或已批准监管部门表示，我们的产品在国内和国际市场上的商业成功将在很大程度上取决于第三方是否覆盖率而报销是可用为使用我们的产品。然而，这个 可用性 的 保险 覆盖率 和 报销 为 新开 已批准 药物 是 不确定， 和 因此，第三方覆盖可能 即使我们的产品， 已批准国家监管机构认为安全有效。许多患者使用现有的 已批准治疗通常可以报销 全或部分产品成本由政府和民间保险支付 计划。是这样的支付者 正越来越多地试图通过限制两者， 覆盖率以及新药的报销水平，因此， 可能没有支付或提供足够的付款 为这些产品。提交申请 为报销 批核一般不发生在提交之前， NDA为该产品和 可能而不得批 为在几个月后， 保密协议批准。 为了获得偿还安排 为这些产品，我们或我们的商业化合作伙伴 可能有至 同意 至 a 网络 销售额 价格 较低 比 这个 网络 销售额 价格 我们 力所能及 装药 在……里面 其他 销售额 渠道政府和第三方的持续努力 支付者 控制或降低医疗成本， 可能限制我们 收入。最初依赖于我们产品的商业成功 可能制作我们的收入特别容易受到 任何成本控制或降低 努力。

我们可能与我们的合作伙伴发生冲突，从而延迟或阻止我们候选产品的开发或商业化。

我们不是 意识 的任何建材商业 冲突 那 可能 延迟 或 防患于未然 发展 或 商业化 然而， 商业冲突，如合同义务的解释，付款 为服务、发展义务或知识产权所有权， 任何共同开发 活动。如果任何冲突产生， 任何我们的合作伙伴，这样的合作伙伴 可能以不利于我们最好的方式行事 兴趣。任何这种分歧可能导致以下一个或多个，其中每一个都可能 延迟或阻止我们候选产品的开发或商业化，进而阻止我们产生收入： 不愿意 在……上面 这个 零件 的 a 合作伙伴 至 支付 我们 a 分享 在……里面 利润 那 我们 相信 是 到期 至 我们 合作；由于我们的合作活动而产生的知识产权所有权的不确定性，这可能会阻止我们进行更多的合作； 这个 零件 的 a 合作伙伴 至 保持 我们 知情的 关于 这个 进展 的 它的 发展 和 商业化活动或允许公开披露这些活动的结果；任何一方发起诉讼或替代性争议解决方案以解决争议；或任何一方试图 终止协议。

我们的产品将在该等产品的市场上面临重大竞争，如果他们不能成功竞争，我们的业务将受到影响。

我们的候选产品面临并将继续面临来自大型制药公司、专业制药和生物技术公司以及学术和研究机构的激烈竞争。 我们在一个具有以下特点的行业中竞争：（一）技术迅速变化，（二）不断演变的行业标准，（三）新兴竞争和（四）新产品引进。我们的竞争对手 有现有的产品和技术将与我们的产品和技术竞争， 可能开发和 商业化 其他内容 产品 和 技术 那 将要 竞争 使用 我们的 产品 和 技术.

由于几个竞争对手的公司和机构拥有比我们更多的财政资源，他们可能能够：（i）提供更广泛的服务和产品线，（ii）在研究和开发方面作出更大的投资，以及（iii）进行更大的研发计划。我们的竞争对手也比我们拥有更强的开发能力，在进行产品的非临床和临床测试方面拥有更丰富的经验， 批准， 以及制造和销售药品 产品。他们也有更大的知名度和更好的接触客户， 我们。我们在精神病学领域的主要竞争对手包括强生、辉瑞、伊莱等公司， 莉莉， 圣人治疗， 阿克塞姆， 和 雷尔马达， 其中 其他。

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我们 是 面临 使用 激烈 竞争 和 快速 技术 变化, 哪一个 可能 制作 它 更多 困难 为 我们要实现显著的市场渗透。如果 我们不能与其他药物成功竞争市场份额 公司， 我们 可能 不 实现 足够 产品 收入 和 我们的 业务 将要 受苦受难。

市场为我们的候选产品具有激烈的竞争和快速的技术， 预付款。 如果我们的候选产品接受监管 批核在……里面任何在司法管辖范围内，它们将与其他公司开发、生产和销售的许多现有和未来的药物和疗法竞争。如果我们竞争对手的现有产品或新产品比我们未来的产品更有效或被认为更好，那么商业机会 为我们的候选产品将被减少或淘汰。现有 或 未来 竞合 产品 可能 提供 更大 治病 方便性 或 临床 或 其他 优势为比我们的产品更具体的适应症，或 可能提供可比性能 在…更低的成本。 我们面对来自完全整合的制药公司和与大型制药公司、学术机构、政府机构和其他公共和私营研究组织合作的小型公司的竞争。如果我们成功打入相关市场， 为与我们的候选产品，其他公司的待遇 可能被市场吸引。我们的许多竞争对手 有产品 已经 已批准 或 在……里面 发展。 在……里面 此外， 许多 的 这些 参赛者， 要么 单独 或 与他们的合作伙伴一起，比我们更大， 有更大的财政，技术，研究，营销， 销售量，分销和其他资源比我们 做。我们的竞争对手 可能开发或销售比 任何我们正在开发或营销的产品。我们的竞争对手 可能获得监管 批准， 在我们之前， 做。这些事态发展， 有对我们的财务状况造成了巨大的负面影响。即使 我们 是 有能力的 至 竞争 成功地， 我们 可能 不 BE 有能力的至 做 所以 在……里面 a 有利可图 举止。

未来的产品可能永远无法获得市场认可。

我们可能开发的未来产品可能永远无法获得医生、患者和医学界的市场认可。市场对我们任何产品的接受程度将取决于多个因素，包括我们产品的实际和感知有效性和可靠性；与使用我们产品有关的任何长期临床试验的结果；替代技术的可用性、相对成本和感知的优缺点；使用我们产品的治疗在多大程度上获得公共和私人保险公司的批准；我们的营销和分销基础设施的实力；以及医生和医院对我们产品的教育水平和意识。我们的任何产品未能显著渗透当前或新市场将对我们的业务、财务状况和经营业绩产生负面影响。

至BE 商业上 成功， 内科医生 必须 BE 说服 那 使用 我们的 产品 是 有效 替代现有疗法， 治疗。

我们我们相信医生和其他医生不会广泛采用我们的产品，除非他们根据经验、临床数据和已发表的同行评审期刊文章确定使用我们的产品提供了其他疗法和治疗的有效替代品。患者研究或临床经验 可能表明使用我们的产品治疗不能为患者提供足够的益处和/或质量改善， 生活。我们我认为，建议和支持 为使用我们的医疗协会和/或有影响力的医生的产品将是必不可少的， 为广泛的市场接受。我们的产品还在开发中 舞台 和 它 是 过早 至 尝试 至 利得 支持 从… 内科医生 在… 这 时间到了。 我们 能 我们不能保证会得到这种支持。如果我们的产品没有得到这些医生和长期数据的支持，医生 可能不使用或继续使用使用,和医院可能不购买或继续购买，我们的 产品。

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我们可能会招致重大责任，并可能被要求限制我们产品的商业化，以回应产品责任诉讼。

医疗产品的检测和营销存在固有的产品责任风险。如果因使用我们的候选产品而发生严重不良反应，我们可能会承担责任。如果我们不能成功地在产品责任索赔中为自己辩护，我们可能会招致重大责任或被要求限制我们候选产品的商业化。我们无法以可接受的成本获得足够的产品责任保险，以防范潜在的产品责任索赔，这可能会阻止或阻碍我们单独或与公司合作伙伴开发的药品的商业化。我们目前承保临床试验责任保险，但目前不承保产品责任保险。

虽然我们计划在即将商业化的情况下获得产品责任保险，我们,或任何企业合作者，可能不是有能力的获得保险在…合理的成本，如果完全没有。即使我们与之达成协议任何未来的企业合作者使我们有权获得损失的赔偿，例如可能不是可用或在以下情况下足够任何索赔就出现了。

对于我们的产品，我们可能无法在其他司法管辖区获得《哈奇-瓦克斯曼法案》的营销排他性或同等的监管数据排他性保护。

如果我们的产品没有获得或未能保持专利保护，我们打算在一定程度上依靠Hatch-Waxman独家经营权将我们的产品在美国商业化。Hatch-Waxman法案为第一个根据联邦食品、药物和化妆品法(FFDCA)的特定条款获得NDA批准的申请者提供市场独家经营权，该产品使用FDA以前未批准的活性成分(即，五年)或新的剂型、路线或适应症(即，三年)。这种市场排他性不会阻止FDA批准竞争对手的NDA，如果竞争对手的NDA是基于它所进行的研究，而不是我们的研究。然而，不能保证我们将获得Hatch-Waxman对我们产品的独家经营权，或者如果获得这种独家经营权，将保护我们免受直接竞争。

同样，在欧盟，授权上市的新产品(即，参考产品)有资格获得八年的数据独占和额外两年的市场独家销售授权，如果获得，将防止仿制药申请者依赖我们的临床前和临床试验数据。然而，不能保证欧洲当局会为我们的产品授予数据独占权。即使我们的产品被授予欧洲数据独占权，这也可能无法保护我们免受直接竞争。拥有我们产品的仿制版本的竞争对手可以在我们产品的数据独占期内，通过提交营销授权申请(“MAA“)具有不完整的非临床和临床数据包。

在未来，我们可能会承诺 国际 运营， 哪一个 会不会 主题 我们 至 风险 固有的 使用 运营 美国以外的国家

虽然我们目前没有任何海外制造或分销业务，但我们可能会寻求在我们认为可能产生重大机会的外国市场获得市场许可。然而，即使在商业化伙伴的合作下，在外国进行药物开发也存在固有的风险，包括但不限于：人员配置、资金和管理外国业务的困难；监管要求的意外变化；出口限制；关税和其他贸易壁垒；保护、获得知识产权、强制执行和提起知识产权诉讼的困难；货币汇率的波动；以及潜在的不利税收后果。

我们需要获得适当的监管、定价和报销部门的批准，才能在国际上营销我们提议的任何产品，而我们可能无法获得外国监管部门的批准。寻求外国监管机构的批准将既耗时又昂贵。不同国家和外国监管机构的规定可能有所不同可能需要不同的或额外的临床 比我们为了获得 fda批准 为我们的候选产品。此外，这些国家的不良临床试验结果，如因副作用导致的死亡或受伤，不仅可能危及监管， 批准， 但 如果 批核 是 就算如此， 可能 也 铅 至 市场营销 限制。 我们的 产品 候选人还可以 面对外国监管要求， 物质.

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如果 我们 是 至 体验 任何 的 这个 困难 挂牌 上图， 或 任何 其他 困难， 任何 国际发展 活动 和 我们的 总括 金融 条件 可能 受罪 和 原因 我们 至 减缩 或 停止我们的国际开发和注册 努力。

我们候选产品的国际商业化需要成功的合作。

我们我们计划通过与外国合作伙伴的合作关系，将我们的部分产品推向国际市场。 我们有有限的外国 监管，临床和商业资源。未来的合作伙伴对我们的国际成功至关重要。 然而，我们可能不是有能力的与适当伙伴签订合作协议 为在可接受的条件下，重要的国外市场，或 完全没有。未来与外国伙伴的合作 可能没有效果或利润 为 我们。

我们的业务活动可能因流行病和其他突发公共卫生事件而面临中断。

我们监测流行病和其他突发公共卫生事件，并就其对我们的业务、运营、财务状况和结果的潜在影响做出了某些假设，以用于我们的运营规划和财务预测，包括关于大流行的持续时间和严重程度以及大流行对全球宏观经济影响的假设。然而，尽管我们进行了仔细的跟踪和规划，但我们无法准确预测流行病和其他公共卫生突发事件对我们的业务、运营和财务状况和业绩的影响程度。如果出现新的大流行和公共卫生紧急情况，我们产品的研发将被推迟，我们可能无法充分履行合同，这可能会导致成本增加和收入减少。这些增加的费用可能不能完全收回，也不能由保险充分覆盖。任何疫情对全球经济和我们的长期影响将很难评估或预测，可能包括我们产品的市场价格下降、员工健康和安全风险、我们产品和服务的部署风险以及受影响的地理位置的销售额下降。在我们的任何目标市场，为应对突发公共卫生事件而实施的任何长期限制措施，都可能对我们的业务运营和运营结果产生重大和不利的影响。以前对新冠肺炎疫情可能造成的业务中断的担忧与公司的业务运营不再相关。

全球 经济上， 政治 和 社交 条件、武装冲突 和 不确定因素 在……里面 这个 市场 那 我们 发球 可能 对我们的 公事。

我们的业绩取决于我们潜在客户的财务健康和实力，而潜在客户的财务状况又取决于我们和我们的客户所在市场的经济状况。

近期全球经济下滑、金融服务部门和信贷市场的困难、持续的地缘政治不确定性以及其他宏观经济因素都影响了潜在客户的消费行为。欧洲，美国，印度、中国和其他国家可能导致最终用户进一步推迟或减少技术采购。

我们亦面临财务困难或我们依赖的供应商、分销商或其他第三方所面临的其他不确定性风险。如果第三方无法向我们提供所需的材料或组件，或以其他方式协助我们经营业务，我们的业务可能会受到损害。

为例如，与我们接触的国家之间可能发生贸易争端和关税， 可能影响成本 未加工的材料，我们产品中使用的成品或组件以及我们在各种市场销售产品的能力 市场的此外，俄罗斯与乌克兰之间持续冲突的后果，包括相关制裁和对策，以及全球通胀上升的影响，难以预测，并可能对我们的业务和运营造成不利影响。 其他变动 美国社会、政治、管理和经济条件 或 在……里面 法律 和 政策 治理 国外 贸易， 制造业， 发展 和 投资 可能也对我们的业务产生不利影响。

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由于新的国际冲突或任何其他地缘政治紧张局势对全球经济和资本市场造成的负面影响，我们的业务、财务状况和运营结果可能会受到实质性的不利影响。

由于地缘政治紧张局势和军事冲突，包括大宗商品价格、信贷和资本市场的大幅波动，以及供应链中断，美国和全球市场普遍经历了波动和破坏。

此外，国际制裁和其他惩罚可能扰乱支付系统和进出口，并导致资本市场不稳定和缺乏流动性，有可能使我们更难获得额外资金。任何此类中断也可能放大 本年度报告中描述的其他风险的影响。

我们可能无法成功聘用和留住关键员工和承包商。

我们未来的运营和成功在很大程度上取决于我们高级管理团队主要成员的持续服务，我们高度依赖他们来管理我们的业务，包括我们的首席执行官。如果他终止与我们的关系，这样的离开可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们未来的成功还取决于我们识别、吸引、聘用或聘用、留住和激励其他合格的管理、技术、临床和监管人员的能力。我们将需要招聘更多具有非临床药理学和毒理学、药物开发、临床研究、监管事务、制造、销售和营销专业知识的合格人员。我们与众多生物制药公司、大学和其他研究机构竞争合格的个人。对这样的人的竞争，特别是在美国，是 强烈的， 和 我们 可能 不 BE 有能力的 至 雇工 足够 人员支持我们 努力 不能保证这些专业人士会 可用在市场上，或者我们将 有能力的保留现有专业人员或满足或继续满足他们的补偿要求。此外，与此种赔偿有关的费用基数， 可能包括股权补偿， 可能 增加 值得注意是， 哪一个 可能 有 a 材料 逆序 效应 在……上面 我们。 失败 至 建立及维持一个有效的管理团队及员工队伍，可能会对我们的经营、发展及管理业务的能力造成不利影响。

我们的 员工 可能 参与 在……里面 不当行为 或 其他 不适当 活动, 包括 不合规 使用 监管标准和 要求。

我们面临着员工欺诈或其他不当行为的风险。员工的不当行为可能包括故意不履行以下职责：

特别是，销售量，医疗保健行业的营销和业务安排受到广泛的影响， 法律 和 条例 意欲 至 防患于未然 诈骗， 回扣， 自我交易 和 其他 辱骂 实践这些 法律和法规可能限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销， 销售额 佣金， 客户 激励措施 节目 和 其他 业务 安排好了。 员工行为不端 可能 也 涉及到 这个 不适当 使用 的 信息 已获得 在……里面 这个 课程 的 临床 审判， 这可能会 结果 在……里面 监管部门 制裁 和 严重的 危害 至 我们的 声誉。 我们 有 通过 a 业务 行为守则和反腐败 政策， 但它不是 总是 可以识别和阻止员工的不当行为， 和 这个 预防措施 我们 拿走 至 检测 和 防患于未然 这 活动 可能 不 BE 有效 在……里面 控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受政府调查或其他行动 或 诉讼 词干处理 从… a 失稳 至 BE 在……里面 遵守 使用 这样的 法律 或 规章制度。 如果 任何 这种行动 是 提起 vbl.反对，反对 我们, 和 我们 是 不 成功 在……里面 防守 我们自己 或 断言 我们的 权利， 那些行为 可能 有 a 显着性 影响 在……上面 我们的 业务 和 结果 的 运营， 包括 这个 处以巨额罚款或其他 制裁。

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我们与潜在客户和付款人的关系将受到适用的反回扣，欺诈和滥用， 透明度， 和 其他 医疗保健 法律 和 法规， 哪一个 可能 暴露 使用 至 罪犯 制裁， 民事处罚， 合同 损害赔偿， 声誉 伤害，和行政性 负担.

医疗保健提供商，医生和 支付者 在建议和处方方面发挥主要作用 任何候选产品为这是我们可能获得上市 批准。我们的安排 支付者 和客户 可能使我们面临广泛适用的欺诈行为， 虐待 和其他医疗保健 法律和法规 可能限制我们营销、销售和分销的业务或财务安排和关系 任何候选产品为这是我们可能获得上市 批准。根据适用的联邦、州和外国医疗保健的限制 法律和法规可能影响我们的能力， 操作， 包括：

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管理 我们的 生长 AS 我们 扩展 运营 可能 应变 我们的 资源 和 我们 可能 不 成功 管理我们 成长。

我们 期望 至 需要 至 增长 迅速 在……里面 订单 至 支持 此外， 更大， 和 潜在 国际， 枢纽 临床 审判 的 我们的 药物 候选人， 哪一个 将要 地点 a 显着性 应变 在……上面 我们的 财务， 管理和 可运营 资源 在……里面 订单 至 实现 和 管理 生长 有效地， 我们 必须 继续 至 改进和 扩展 我们的 可运营 和 金融 管理 能力。 此外， 我们 将要 需要 至 增加 人员配置和 至 火车， 激励 和 管理 我们的 员工。 全 的 这些 活动 将要 增加 我们的 费用 和可能要求我们比预期更快地筹集额外资金。如果我们 增长重要的是， 生长会对我们的管理，以及行政，运作和财政资源造成重大压力。 至为了应付这一增长，我们必须扩大设施，加强运作，财务和管理系统，内部监控和基础设施，以及聘用和培训更多合资格的人才。我们未来的成功 是 沉重地 依赖于 在 生长 和 验收 的 我们的 未来 产品。 如果 我们 是 无法 至 比例尺 我们的业务适当地或以其他方式适应预期， 生长以及新产品的引进，我们的业务和财务状况将得到改善。 受到了伤害。