用复选标记表明注册人是否是1933年《证券法》第405条（
本章的第230.405条）或1934年《证券交易法》第12b-2条（本章第240.12b-2条）所定义的新兴成长型公司。
概述
我们是一家医疗技术公司，致力于通过科学、
合作和创新技术来改变液体过载患者的生活。该公司专注于开发、制造和商业化用于超滤疗法的医疗设备，包括Aquadex FlexFlow® 和Aquadex SmartFlow® 系统（统称为
“Aquadex系统”）。Aquadex SmartFlow® 系统适用于体重 20 kg 或以上、液体
超负荷对包括利尿剂在内的医疗管理无反应的成人和儿科患者，可临时使用（最长八小时）或延长（需要住院的患者超过8小时）。
请注意，以下引文中的选定作者要么是公司的现任顾问，要么是以前获得报酬的顾问。
每位作者在向潜在出版物提交书面稿件时通常都必须披露任何实际或潜在的利益冲突。例如，肖恩·平尼博士是
公司当前逆向心力衰竭临床研究的首席研究员。此外，玛丽亚·罗莎·科斯坦佐博士于2019年9月加入公司董事会，尽管她引用的许多出版物是在她加入董事会之前发表的。
自加入公司董事会以来，科斯坦佐博士一直拒绝拥有公司的任何股权，尽管她接受了参与董事会和委员会的现金报酬。
流体过载
液体超负荷，也称为高血容量，是指血液、重要器官和
间质空间中液体过多的情况，通常指细胞外液体积的膨胀。尽管身体确实需要一定量的液体才能保持健康，但过多的液体会导致失衡并损害个人的健康。1
每位患者的液体过载的体征和症状并不总是相同的，可能会有所不同。但是，液体过载的可能体征和症状
包括肺水肿/胸腔积液、外周水肿、anasarca（皮肤肿胀）腹水、颈静脉扩张和呼吸困难。2体内积聚多余液体的疾病有
心力衰竭、肾衰竭、肾病综合征、肝硬化或烧伤/创伤。在某些外科手术（例如心脏手术）后，个人还可能暂时出现液体超负荷的情况。3液体
超负荷的诊断可以通过各种测试/检查来做出，例如体格检查（体重、是否有肺动脉炎和水肿）、血液化学、利尿肽、肝酶、血红蛋白和血细胞比容、血容量分析和/或
生物阻抗分析。4液体过载与死亡、感染、出血、心律失常和肺水肿等综合事件有显著关联5并且是心力衰竭患者
和心脏手术后患者再入院的主要原因。6
1 Murugan R 等人Nature Rev Nephrol. 2020；1-14。
2 Koratala A 等人心肾医学，2022；12（4）：141-154。
3 Vaara ST 等人暴击护理.2012; 16: 1-11.
4 Koratala A 等人心肾医学。2022; 12 (4): 141-154
5 Stein、A 等。重症监护，2012：16：R99。
6 Iribarne A 等人Ann Thorac Surg.2014; 98 (4): 1274-80。
在心力衰竭和继发性少尿状态的患者中经常会出现液体超负荷的情况，7尽管
在儿科患者中，液体过载与死亡率的显著增加有关。8 9 充血或液体超负荷是失代偿性
心力衰竭或 HF 的标志，是 90% 的患者住院的主要原因。10 11因此，50多年来，利尿剂一直是心力衰竭治疗的基石。12在过去的
20 年中，治疗方法发生了巨大变化。13
这些显著的改进包括新药和新技术，例如超滤，以帮助治疗液体过载。每年
美国有超过100万例心力衰竭住院病例，其中90％的住院是由于体液过载的症状所致。14这些患者平均住院8天，费用约为24,000美元，
，报销不包括全部费用。15
液体过载的治疗方法
利尿剂
传统上，液体超负荷的治疗是通过使用口服或循环利尿剂来实现的，可以同时使用
其他类别的药物，例如血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂、钠-葡萄糖共转运蛋白 2（SGLT-2）抑制剂、醛固酮受体拮抗剂（MRA）、β受体阻滞剂和肌力药物。长期利尿剂的使用
与各种慢性收缩压和舒张压 HF 患者的长期死亡率和住院率增加有关。16我们认为，利尿剂，尤其是高剂量的利尿剂，可能对患者有害。
此外，10-40% 的心力衰竭患者对利尿剂有难治性，17利尿剂耐药性与更高的院内心力衰竭恶化的风险有关，出院后的死亡率增加，再住院率增加3倍
。18此外，心力衰竭和心肾综合征患者对回路利尿剂的反应减弱，这使得这些药物在缓解充血方面的效果降低。19此外，长期使用
利尿剂会导致肾脏损伤。20一项研究发现，大约40％的心力衰竭患者的利尿反应不佳。21这种不良反应可能是由于不合规或
盐摄入量高、药物吸收不良、肾脏对药物反应不足以及利尿剂分泌减少所致。22尽管使用循环利尿剂进行治疗，但患者经常因反复出现的症状和
液体过载的体征而住院接受治疗。
7 Ronco C、Costanzo MR、Bellomo R 等人（2010）流体过载诊断
和管理。瑞士巴塞尔：Karger。
8 Sutherland SM 等。 Am J 肾脏病. 2010; 5(2): 316-25.
9 Gillespie RS 等人 Ped Nephro. 2004; 19(12): 1394-99.
10 Kazory A 和 Costanzo MR. Adv 慢性肾脏病. 2018; 25(5): 434-442.
11 Fonarow GC。心血管医学修订版，2003；4：s21-30。
12 Kamath SA Nephrol 的 Int J. 2011; 1-6.
13 埃里森 DH. 有氧运动.2001;96:132-143
14 Costanzo MR 等J Am Coll Cardiol。2017 年 5 月 16 日；69 (19): 2428-2445。
15 Gheorghiade M 等人 EurHeart J Suppl. 2005; 7:B13- 19.
16 艾哈迈德 A 等人。 欧洲之心 J.2006 年 6 月; 27 (12): 1431-9。
17 Testani JM、Hanberg JS、Cheng S 等 马戏团心力衰竭. 2016; 9(1): e002370.
18 Costanzo MR 等 我是 Coll Cardiol. 2017;69(19):2428-2445.
19 Kamath SA Nephrol 的 Int J. 2011: 1-6.
20 Felker MG 和 Mentz RJ。 我是 Coll Cardiol. 2012;59(24):2145-53.
21 Testani JM 马戏团心力衰竭. 2016 年 1 月；9 (1): e002370。
22 Hoorn EJ & Ellison DH。 我是 J肾脏病吗. 2017;69(1):136-142.
近一半的心力衰竭住院患者在接受传统的
利尿疗法后因残液过多而出院。23此外，一项研究发现，24％的此类患者在出院后的30天内重新入院，高达42-50％的患者分别在90天和6个月后再次入院。24 25 无论采用哪种利尿策略，在DOSE（利尿剂优化策略评估）试验中，42% 的急性失代偿心力衰竭受试者在60天时达到了死亡、再住院或急诊室就诊的复合终点
。26我们认为，慢性循环利尿疗法与医院资源利用率的提高有关。27因此，需要另一种帮助稳定或改善患者护理的
疗法。
超滤。
对于体积超负荷的患者，超滤或水分离是利尿剂的替代疗法，用于排出液体。
20多年来，超滤一直是治疗心力衰竭患者体液过载的一种有据可查的技术。28我们认为，超滤是一种安全有效的疗法，可通过去除多余的液体和盐来消除液体过载和充血，从而治疗液体过载和
充血。29通过超滤，医生可以指定和控制以安全、可预测和
有效速率提取的液体量。在心力衰竭和心脏手术后等亚组患者中使用超滤疗法已显示出治疗体液过载体征和症状的临床益处。除了
超滤的临床益处外，我们认为数据表明该疗法具有经济优势。一项医院成本分析表明，与90天内的利尿剂治疗相比，使用超滤可为每位患者节省3,975美元的总成本。30
Aquadex 系统
Aquadex 系统的设计和临床证明能够简单、安全、精确地清除利尿治疗失败的液体超负荷患者的多余液体（主要是多余的盐和
水）。
借助 Aquadex 系统，医生可以指定和控制以安全、可预测的
和有效速率提取的液体量。Aquadex 系统已被证明对电解质平衡、血压或心率没有临床显著影响。31 32与其他形式的超滤不同，通常需要肾脏科医生专门给药
，Aquadex System 可以由任何医生开处方，也可以由医疗保健提供者给药，他们都接受过体外疗法培训。该公司估计，自2016年将Aquadex系统重新引入美国市场以来，它已经治疗了所有三（3）个客户类别的近26,000名患者。
23 Orso D 等人 Eur Rev Med 药理学. 2021 年 4 月; 25 (7): 2971-2980。
24 Costanzo MR 等 我是 Coll Cardiol. 2017;69(19):2428- 2445.
25 Thandra A 等人 Clin Invest. 2023; 365(2): 145-51.
26 Felker GM 等 N Engl J Med. 2011; 364:797-805.
27 Costanzo MR 等 我是 Coll Cardiol. 2007; 49(6):675-683.
28 Agostoni PG 等 我是 Coll Cardiol. 1993; 21(2):424-431.
29 Kazory A 等人。 心肾医学. 2023;13(1)1-8.
30 Costanza MR 等 珍惜健康. 2018; 21（补编 1）: S167。
31 安全试用：Jaski BE 等人。J Card Fail。2003；9 (3)：227-231。
32 快速试用：Bart BA 等 我是 Coll Cardiol. 2005; 46(11): 2043-2046.
Aquadex 系统的好处
Aquadex 系统为处理液体过载提供了一种安全的方法，并且：
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在一个中心对335名连续的
患者进行回顾性分析， 随访12个月的患者，与UF之前的12个月相比，UF之后的一年中因HF再住院的人数减少了1.74例；
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在Aquadex治疗30天时再住院人数为12.4％，而全国平均水平为30天，为24％；
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提早开始住院可缩短住院时间，从而平均节省3,975美元（14%）；33
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允许医生指定从每位患者身上排出的
液体量，从而完全控制排出液体的速度和总量；
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可预见地去除多余的等渗液体（提取水和钠，同时保留钾和镁；降低电解质
异常的风险）；36 37
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使用持续的血细胞比容监测和 svO2 传感器提供引导式治疗超滤。39
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超滤后，神经激素激活恢复到更生理的状态，利尿功效得以恢复；40
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采用一次性一次性自动装填血液过滤器电路，便于轻松设置；以及
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具有内置控制台，可指导医生完成设置和操作过程。
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Aquadex 系统的组件
Aquadex 系统包括：
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控制台、包含机电泵的资本设备、液晶显示屏和支架；
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一次性一次性血液回路套件，集成的管道、过滤器、传感器和连接器，用于装有
血液并将血液输送给患者；以及
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一种一次性导管，一种小型双腔加长导管，设计用于进入患者的外周静脉系统
，同时提取血液并将过滤后的血液返回给患者。
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33 Costanza MR 等Value Health. 2018；21（补编 1）：S167。
34 Boga M 等人 Perf. 2000; 15:143-150.
35 Kiziltepe U 等人 Ann Thorac Surg 2001;71:684-93.
36 Kazory A 等人。 心肾医学. 2023;13(1)1-8.
37 Agostoni PG 等。 我是 Coll Cardiol. 1993;21(2):424-31.
38 Kazory A 等人。 心肾医学. 2023;13(1)1-8.
39 Starr MC 等 小儿肾脏病学. 2024; 39(2):597-601.
40 Costanzo MR 等 我是 Coll Cardiol. 2005; 46(11): 2047-51.
我们的市场机会
Aquadex 系统适用于治疗液体超负荷且药物治疗（包括
利尿剂）失败的患者，或可以从可预测的机械方法去除多余液体（等渗液体）中受益的患者。我们目前将商业活动集中在体液过载普遍存在的三个主要临床领域：心脏衰竭、重症监护和儿科。
心力衰竭
心脏病是美国和
其他发达国家的主要死因。实际上，在发生心力衰竭的患者中，约有50％在诊断后的五年内死亡。无论心脏功能如何，在所有
表型中，心力衰竭的五年死亡率约为 75%。41大约有670万20岁以上的美国人患有心力衰竭，预计到2030年，患病率
将上升到850万美国人。42根据美国国家心肺血液研究所开展的2005年至2013年社区动脉粥样硬化风险研究
，估计每年新增96万例心力衰竭病例。43在美国和欧洲，每年因心力衰竭住院的人数均超过一百万，其中90％以上是由于体液过载的症状和体征造成的。44 此外，大约68％的患者出院时效果不佳。
心力衰竭是一种可能急性发作的综合征，也是一种进展性疾病，由心脏
向身体各器官输送血液的能力受损引起。心力衰竭和液体超负荷的患者通常会出现呼吸急促、疲劳、运动困难和腿部肿胀。随着时间的推移，心脏会变得虚弱或僵硬并肿大，
使心脏更难泵出身体正常运作所需的血液。心力衰竭的严重程度取决于一个人的心脏将血液泵送到全身的程度。45
根据一项针对14万多名急性失代偿性心力衰竭患者的全国性研究，38% 以上的出院患者
仍有症状，大约一半的患者出院时体重减轻不到五磅。46来自ADHERE登记处的临床证据表明，患者出院时间过早，同时仍显示出液体超负荷的证据。
由于在出院前没有完全妥善解决体液失衡问题，
患者经常被重新入院，一项研究显示，30天的再入院率为24％，6个月的再入院率为44％。47 48
心力衰竭通常需要住院治疗，这给美国带来了巨大的经济负担，估计每年给美国造成602亿美元的损失，其中住院费用占经济负担的62％。49随着人口老龄化，医疗支出预计将大幅增加。50因此，从患者护理和医疗保健经济学的角度来看，针对
治疗充血和液体超负荷的疗法至关重要。
为了清除多余的液体，患有心力衰竭的患者可以在两种情况下接受超滤治疗：（i）住院护理：提供给住在医院、延伸护理机构、疗养院或其他长期护理机构的患者；以及 (ii)门诊护理：提供给未住院但在医生办公室、诊所或医院门诊
部门接受治疗的患者。
41 Shah、K 等。 我是 Coll Cardiol. 2017 年 11 月，70 (20) 2476-2486。
42 Bozhurt B 等人 J 卡出现故障. J 卡出现故障. 2023; 29(10): 1412-42.
43 本杰明 EJ 等 马戏团. 2017;135:00-00. (e378).
44 Fonarow GC 等 心血管医学杂志. 2003; 4: s21-30.
45 Arrigo M 等人。 Nat Rev Dis Primers. 2020; 6(16):1-15.
46 Fonarow 等人 心血管医学杂志. 2003；4：补编 7:S21-30。
47 Costanzo MR 等 我是 Coll Cardiol. 2017 年 5 月 16 日；69 (19): 2428-2445。
48 萨克斯 D 等J Card 失败。2022:28 (10): 1545-59。
49 Voigt J 等人 Clin Cardiol. 2014;37(5): 312-321.
50 宾夕法尼亚州海登赖希等 马戏团心力衰竭. 2013;6(3):606-619.
美国的医院也可能因心力衰竭再入院而面临处罚。作为经修订的2012年《患者保护和
平价医疗法案》（“平价医疗法案”）的一部分，Medicare制定了减少再入院人数计划，该计划对因心力衰竭和其他常见疾病以及
手术而再入院率较高的30天医院进行处罚。该罚款可能高达所有医疗保险入院报销额的3％。有助于减少再入院人数的技术，例如Aquadex系统，可以帮助医院减轻这些处罚。51
该公司认为，美国心力衰竭市场的总额约为10亿美元52而且其收入中约有30％
来自心力衰竭患者的治疗。
重症监护
患者因各种重症监护程序和治疗而出现液体超负荷，包括心脏
手术、心源性休克、肝脏和其他器官移植、心室辅助装置（“VAD”）植入、体外膜氧合（“ECMO”）治疗、败血症、肝病和严重烧伤。根据美国国家健康中心
科学中心的数据，美国每年进行超过730万次心血管手术，包括估计34万例冠状动脉旁路移植（“CABG”）手术，53心脏手术与心肺搭桥导致一定程度的
液体超负荷有关。54静脉输液疗法是接受手术和重症监护病房的患者不可或缺的治疗方法。55心脏手术后的液体过载很容易发生
，因为手术会影响心脏的泵送动作，导致术后血液动力学不稳定。56这种情况通常会在几天内保持无症状，直到临床症状变得明显，那时治疗几乎
总是为时已晚且无效。57
心脏手术后的重大并发症与手术死亡风险增加、
住院时间延长、出院到家以外的地方的比例升高有关。58
再入院率是心脏外科的常见问题，而且居高不下。接受心脏
手术的患者中约有 20% 需要再入院，这一结果具有重大的健康经济影响。体积过载是30天内及以后首次再入院的三大最常见原因之一。59据估计，
13.5% 的心脏手术后患者在出院后30天内因液体过载而重新入院。最近发表的积极研究表明了超滤在高风险冠状动脉旁路移植
手术中的价值。60同样令人鼓舞的是，《增强术后康复
（“ERAS”）协会共识指南最近发布的一揽子订单中建议对利尿剂无反应的心脏外科患者进行超滤。61
该公司认为，它可以扩展Aquadex系统的用例，而无需在美国食品药品监督管理局（“FDA”）进行任何额外的临床试验或其他标签更改
以支持其在上述应用中的使用。
该公司认为，美国重症监护失败市场的总额约为9亿美元。622023 年，该公司
的收入中约有 40% 来自重症监护患者的治疗。
51 麦克尔文南 C 等人 马戏团. 2015; 131(20): 1796-1803.
52 参见2024年1月9日在
8-K/A表格中向美国证券交易委员会提交的公司投资者陈述附录。
53 https://idataresearch.com/new-study-shows-approximately-340000-cabg-procedures-per-year-in-the-united-states/。
54 克鲁格A等人 J 心血管开发杂志. 2023;10(6);263-78.
55 Bowdish ME 等人 Ann Thorac Surg. 2021;111(6):1770-1780.
56 徐杰，等 医学. 2015.94(33):e1360.
57 徐杰，等 医学. 2015;94(33):e1360.
58 Crawford TC 等 Ann Thorac Surg. 2017;103:32-40.
59 Iribane A 等人。 Ann Thorac Surg. 2014;98:1274-80.
60 Beckles DL 等人 J Card Surg.2022; 37: 2951-57.
61 Engelman D 等人。 Ann Thorac Surg. 2023;115:11-5A
62 参见2024年1月9日在
8-K/A表格中向美国证券交易委员会提交的公司投资者陈述附录。
儿科
成年患者面临的许多病症和手术也发生在儿科患者身上，例如心脏手术、器官
移植、心力衰竭和ECMO治疗。与成年患者类似，这些情况和手术可能导致液体过载。尽管发病率数据不容易获得，但据估计，大约有10,000至14,000名儿科心力衰竭患者。63液体过载会增加危重患者的儿科发病率和死亡风险。在一项儿科研究中，观察到液体超负荷每增加1％，死亡率就会增加3％，
和液体超负荷超过20％的儿童与液体超负荷低于20％的儿童相比，死亡率的优势比为8.5。64 65
该公司认为，美国儿科液体过载的总市场约为1.3亿美元。662023 年，
公司大约 30% 的收入来自儿科患者的治疗。
虽然 Aquadex 系统仅获得 FDA 批准，可用于治疗体重在 20 kg 或以上的儿科患者，但该公司知道
，美国许多儿童医院正在修改Aquadex系统的使用方式，其使用方式被该公司和美国食品和药物管理局视为不符合标签，以便向体重小于
20千克且出生时没有肾脏的新生儿和其他早产儿提供透析或肾功能不正常。鉴于标准透析机需要较大的体外血容量，需要在透析回路中充血，并使用大型导管，这些患者通常几乎没有其他治疗选择。相比之下，Aquadex体外血容量仅为35毫升。
正是由于这种未得到满足的医疗需求，该公司着手开发了一种专用的持续肾脏置换
疗法（“CRRT”）设备，该设备适用于体重在2.5至以上的患者。请参阅下方的-产品开发活动。
越来越多的临床证据
2021 年 12 月，我们启动了 REVERSE-HF 前瞻性、多中心、随机对照试验 (RCT)，以评估心力衰竭患者超滤
与静脉利尿剂的对比。该RCT目前正在全国16个临床场所进行，患者入组于2022年6月开始。截至2024年2月10日，该RCT共有91名患者入组。
作为Aquadex疗法和静脉循环利尿剂的比较，主要疗效终点是30天内首次发生HF事件的时间。该公司计划将目标共计20个站点，并希望在2025年中期之前全部入组，共招收372名患者。REVERSE-HF的协议允许在注册人数达到其目标注册人数的80％后进行临时数据分析，该公司希望在2025年下半年完成对主要终点的分析并公布
结果。
将对次要终点进行分析，以比较 Aquadex 和 IV Loop 利尿剂：
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30 天内心血管 (CV) 死亡率、HF 事件和生活质量的综合胜率分析：
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在 90 天内发生第一次 HF 事件或全因死亡的时间
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63 贾亚普拉萨德，N. 心灵景观. 2016; 17(3): 92-99.
64 Sutherland SM 等。 我是 J肾脏病吗. 2010; 55(2):315-25.
65 Gillespie RS 等人 Ped Nephro. 2004; 19(12):1394-99.
66 参见2024年1月9日在
8-K/A表格中向美国证券交易委员会提交的公司投资者陈述附录。
2022年12月，一项针对使用Aquadex FlexFlow® 系统治疗的335名患者的第三方现实世界回顾性研究，”在超滤管理急性失代偿性心力衰竭方面有十年的经验，”67将先前的随机对照临床
试验与超滤进行了比较，结果表明超滤在减少心力衰竭再住院、肾功能反应和体重/体积减轻方面具有优势。该研究发现，尽管本研究中的队列病情比其他临床试验中的队列的病情更严重，但超滤对肾脏
功能是安全的，而且在临床实践中，超滤可以是一种安全有效的缓解充血的策略，其益处大于需要血液透析和重大出血事件的肾功能障碍的潜在风险。68此外，另一份2022年同行评审的出版物主张在利尿剂耐药患者中尽早进行超滤的临床应用。69
Jain等人汇集了七项针对共771名患者的超滤随机对照试验的数据，得出的结论是，与医疗
疗法相比，体外超滤可提高液体和钠的排出效率，因此可以降低再入院率，并可能对与心力衰竭患者护理相关的经济负担产生有益影响。70与利尿剂相比，超滤可提供可预测、
可调且更有效的液体排出——不会对肾功能产生临床不利影响，这表明由于再入院人数减少，在90天内可降低14％的成本。71
AVOID-HF试验由百特国际有限公司（“百特”）于2016年发起。AVOID-HF 旨在前瞻性地解决急性失代偿性心力衰竭与静脉注射利尿剂治疗时患者预后的
问题。试验设计假设表明，需要随机分配 810 名患者才能获得足够的统计
功效。但是，Baxter终止了对224名患者的研究，这显然是出于与患者预后或设备安全无关的业务原因。尽管力量不足，但AVOID-HF的结果表明，在90天内发生心力衰竭的时间有明显的缩短
的趋势，与利尿剂相比，超滤组更受青睐。此外，预先指定的次要终点显示，心力衰竭再住院次数和住院天数显著减少，
心血管事件在30天时显著减少。在治疗期间和治疗后90天内，两组之间未观察到肌酐水平的显著差异。总体而言，AVOID-HF提供的证据表明，如果对AVOID-HF进行跟踪直到
完成，我们认为该试验很可能会达到改善急性失代偿心力衰竭患者预后的主要终点。72
一篇2019年同行评审论文报道了一系列使用超滤设备接受肾脏替代疗法
（“KRT”）的多中心回顾性病例。73根据体重和原发疾病状态（例如肾脏、心脏或其他疾病）对患者进行分组，并接受了三种治疗方式中的一种。该研究发现，在72名
体重低于10千克的患者中，有43人（占60％）存活到治疗结束或过渡到另一种肾脏支持方式。23人（占32％）存活出院。在体重在10-20千克之间的患者中，有13或100％存活到KRT
治疗结束。在体重超过20千克的患者中，33人（占97％）因停用KRT而存活，23人（占68％）存活到出院。74
产品开发活动
随着我们扩大在儿科市场的商业化工作，我们正在开发一种名为Vivian的CRRT设备，以满足体重2.5kg及以上、肾功能不全且需要肾脏替代疗法才能存活的儿科患者的
未满足的特定需求。大约 10,300 名儿童 AKI。其中，超过1800名是新生儿。
部分资金来自美国国家卫生研究院的170万美元拨款，该公司于2023年第四季度完成了其专用儿科系统的初步工程测试。该公司打算在2024年第三季度向美国食品药品管理局提交一份IDE，该产品预计将在2025年第四季度在美国商业化。
67 Watson R 等人 Am Heart J Plus：Cardiol Res & Pract 24. 2022; 1-6.
68 Watson R 等人 Am Heart J Plus：Cardiol Res & Pract 24. 2022; 1-6.
69 Kazory 等人 心肾医学. 2023;13:1-8.
70 Kazory A 等人。 有氧肾脏医学. 2023.12(1):1-8.
71 Costanzo MR 等 Val in Health。 2018: 21(1): s167.
72 Costanzo MR 等 JACC：心力衰竭. 2016;4(2):95-105.
73 Menon S 等人 clin J Am Soc Nephrol. 2019;14(10):1432-1440.
74 Menon S 等人 clin J Am Soc Nephrol. 2019;14(10):1432-1440.
企业发展活动
SeaStar 许可和分销协议
2022年12月27日，我们与SeaStar
医疗控股公司（“SeaStar”）签订了独家许可和分销协议（“分销协议”），根据该协议，在SeaStar收到美国食品和药物管理局的书面上市授权后，SeaStar指定该公司为其在美国各地销售和分销SeaStar的选择性细胞移植设备（“SCD-PED”）产品的独家分销商
此类产品根据提交的人道主义器械豁免 (HDE) 申请供儿科使用海星。SCD-PED 将为体重在 10 千克或以上、在医院重症监护室患有急性肾损伤 (AKI) 和败血症或需要持续肾脏替代治疗 (CKRT) 的败血症的儿童提供新的治疗选择
。
根据分销协议，SeaStar获得了预付款，并有权在实现某些里程碑后获得里程碑付款，并有权获得SCD-PED产品总销售额的特许权使用费。该分销协议的初始期限从2022年12月27日开始，并将在（a）
获得美国食品药品管理局授权销售此类SCD-PED产品用于儿科用途的SCD-PED产品以及（b）SCD-PED产品的首次商业销售后（以较早者为准）之日起的三（3）周年日结束。分销协议的期限可以自动延长
个额外期限为一 (1) 年，总共延长两 (2) 次。如果在收到书面通知后的九十 (90) 天内仍未纠正重大违规行为，则各方都有权终止分销协议。根据分销协议中规定的其他条款，SeaStar 拥有
终止分销协议的额外权利。
2023 年 10 月 31 日，我们宣布 SeaStar 收到了 FDA 的 SCD-PED 批准函。批准信
表明，SeaStar Medical的HDE申请基本符合批准令的要求，并概述了在HDE开始商业化之前必须完成的剩余管理步骤。对于 SCD-PED，
包括对产品标签的修订和对批准后研究计划的细微修改。
最近的事态发展
2023年12月7日，我们收到了纳斯达克股票
市场（“纳斯达克”）上市资格部门（“员工”）的来信（“通知”），通知我们，由于我们在纳斯达克上市的普通股的收盘价连续30个交易日低于1.00美元，我们没有遵守纳斯达克市场规则中关于继续在
纳斯达克资本市场上市的最低出价要求 5550 (a) (2)（“最低出价规则”）。
根据纳斯达克市场规则5810（c）（3）（A），公司从2023年12月7日或
到2024年6月4日有180个日历日的时间来恢复对最低出价要求的遵守。如果在2024年6月4日之前的任何时候，公司普通股的收盘价在至少连续10个交易日
天内收盘价收于或高于每股1.00美元（纳斯达克可能会延长交易天数），纳斯达克将提供书面通知，说明公司已遵守最低出价要求，此事将得到解决。
该通知还披露，如果公司在2024年6月4日之前没有恢复对最低出价规则的遵守，
公司可能有资格获得更多时间。为了有资格获得更多时间，公司必须满足公开持股市值的持续上市要求以及纳斯达克的所有其他初始上市标准，
，投标价格要求除外，并且需要提供书面通知，表明我们打算在第二个合规期内通过进行反向股票拆分来弥补缺陷。如果公司符合这些
要求，纳斯达克将通知公司，已获准再延长180个日历日。但是，如果员工认为公司无法弥补缺陷，或者如果公司在其他方面不符合资格，
Nasdaq 将发出通知，说明公司的证券将被退市。
公司打算从现在起至2024年6月4日
继续积极监控公司普通股的收盘价，并将考虑可用的选择来解决缺陷并重新遵守最低出价要求。如果公司没有在规定的合规期限内恢复合规，包括纳斯达克可能批准的任何延期
，纳斯达克将发出通知，说明公司的普通股将被退市。然后，该公司将有权就该裁决向纳斯达克听证小组提出上诉。无法保证
公司会在 180 天合规期内重新遵守最低出价要求，无法保证第二期 180 个日历日以恢复合规，也无法保持对纳斯达克其他上市要求的合规性。
我们的战略
我们的愿景是通过科学、协作和创新，改变液体超负荷患者的生活。我们
为医疗保健专业人员提供可靠、可预测且易于使用的机械泵和过滤系统，以清除液体超载患者体内的多余液体。我们相信，与其他替代疗法相比，我们的技术将改善临床益处并降低护理成本，从而在
液体管理市场中提供竞争优势。
我们的战略重点是通过推动收入增长来展示强大的商业模式。收入增长是员工、
股东和潜在投资者用来判断我们业绩的关键指标。我们的现场员工包括美国 9 个销售地区的销售代表和临床教育专家。我们还在欧洲、南美、中东和亚洲的多个国家签订了分销
协议。我们打算将重点放在心脏外科和其他重症监护领域液体超负荷患者的急性需求上，同时继续为住院和门诊环境中的心力衰竭
患者提供支持。随着 “FDA 510 (k)” 的许可，允许体重在20kg或以上的儿科患者中使用，我们已将商业化工作范围扩大到儿科患者的治疗。
重症监护: 此后，我们发起了
营销活动，重点介绍Aquadex系统在治疗心脏外科手术（例如CABG手术、瓣膜修复和置换手术、VAD植入和其他
心脏外科手术）后出现液体超负荷的患者方面的益处。然后，我们重新调整了销售队伍，进一步关注重症监护环境中液体超负荷患者的急性需求。我们相信，通过利用心力衰竭心脏病专家和心血管外科医生之间的协同效应、心脏外科医生的传统技术采用率以及
大型医院心脏外科和其他重症监护中心的产品购买周期，我们将继续在我们
业务中这个增长更快的领域增加收入。
儿科:
医生使用超滤来治疗儿科患者各种情况下的体液过载，包括心力衰竭、心脏手术、75ECMO 疗法76，实体器官移植，77以及
新生儿患者的肾脏替代疗法。2020年2月，该公司获得了美国食品药品管理局的510（k）许可，允许Aquadex系统包括体重在20千克或以上的儿科患者。通过此次批准，我们扩大了商业化工作，包括向治疗这些儿科人群的
医生和医院进行宣传，并且我们正在投资开发有关在儿科患者中使用超滤的新临床证据，包括Ultra-PEDS儿科登记处，这是一项多中心
单臂研究。我们还投资开发一种新的儿科专用设备，以进一步满足儿科群体的需求，并投资于支持使用该设备的临床研究。
住院患者心力衰竭: 心力衰竭
患有液体超负荷的患者可以在医院、长期护理机构或疗养院等住院环境中接受治疗。从历史上看，我们的商业努力主要集中在大型医院账户的
住院环境中使用Aquadex系统。我们打算继续支持我们在住院设施方面的销售工作，充分利用Aquadex系统相对于利尿疗法的临床优势和经济优势。我们正在投资
更多临床证据，支持对失代偿性心力衰竭患者使用超滤，包括一项多中心随机对照试验，即比较超滤和静脉利尿剂的REVERSE-HF研究。
心力衰竭门诊患者: 此外，我们
打算将Aquadex系统的使用范围扩大到门诊环境中的心力衰竭患者，例如输液诊所或医院门诊部（例如观察室）。2022年1月1日，美国医学会
批准了新的专用于治疗性超滤的第三类现行程序术语（CPT）代码0692T。医疗保健提供者在使用 Aquadex 向体重超过 20 千克的成人和儿科患者
提供超滤时，可以利用此代码。此外，新的CPT守则为在门诊环境中进行的治疗性超滤提供了额外的报销，由于医院的经济和患者生活质量方面的好处，将促进一部分
患者群体的疗法迁移到该设置。继续专注于推动为各种目标付款人提供积极的保险政策将是公司的持续战略。
75 艾略特 MJ. Ann Thorac Surg. 1993;56:1518-22.
76 Selewski DT 等人 Crit Care Med. 2012; 40(9): 2694-2699.
77 Riley AA BMC 肾脏病学. 2018; 19:268-80.
在美国以外，Aquadex 系统由独立的专业分销商出售，这些分销商反过来又向其地理区域的医院和诊所
销售。我们目前在奥地利、白俄罗斯、巴西、哥伦比亚、捷克共和国、德国、希腊、香港、印度、印度尼西亚、以色列、意大利、巴拿马、罗马尼亚、新加坡、斯洛伐克共和国、西班牙、
瑞士、泰国、阿拉伯联合酋长国和英国建立了分销关系。我们打算继续在美国以外的其他国家建立分销合作伙伴。我们的 24 小时血液循环套装
于 2022 年 1 月获得了 CE 标志认证，可用于 Aquadex SmartFlow® 系统。CE 标志（定义见下文）使我们能够在欧盟（EU）和所有其他认可该认证的国家推广 24 小时血液循环。这个新回路
将帮助我们扩大住院环境中需要治疗性超滤不超过24小时的患者获得超滤的机会。此外，该回路可以为医院在门诊/门诊环境中治疗患者
提供更经济的解决方案，在门诊/门诊环境中，治疗时间长达 8 小时。门诊环境中的这种使用为我们提供了灵活性，可以更好地满足欧洲市场的临床和医疗保健经济需求，同时
通过努力防止住院来改善生活。
除了通过销售Aquadex系统推动短期收入增长外，我们还打算开发产品增强功能，以提高
性能和客户满意度。我们的项目旨在改善Aquadex导管的静脉通路，并增强作为Aquadex控制台一部分的血细胞比容传感器的功能。随着我们扩大在儿科市场的商业化
工作，我们正在开发一款CRRT控制台，以满足肾脏功能不健全且需要肾脏替代疗法才能生存的儿科患者未满足的特定需求。
销售和营销
截至 2023 年 12 月 31 日，我们在销售和营销领域拥有 24 名全职员工。我们在美国有 9 个销售区域。我们的
美国现场销售队伍包括销售经理、客户经理和临床教育专家，他们为我们的客户提供培训、技术和其他支持服务。在2016年8月从百特手中收购了与Aquadex
系统（“Aquadex业务”）相关的业务后，我们的直销队伍最初专注于重新吸引前几年订购Aquadex血液套装的医院客户，对客户进行有关疗法的再教育，并评估每家
医院使用Aquadex系统的情况，以获得更多提高利用率的机会，主要是心力衰竭。2018 年，我们将商业化工作范围扩大到包括心脏后手术。2019 年 9 月，我们重新调整了
销售队伍，以进一步关注重症监护环境中液体超负荷患者的急性需求，同时仍为心力衰竭提供支持。在2020年2月获得Aquadex系统的510（k）份许可
后，我们将商业化工作范围扩大到包括儿科，将体重在20kg或以上的儿科患者包括在内。
在美国，我们的 Aquadex 系统的目标客户包括医疗保健系统和专门为慢性心力衰竭和/或重症监护患者提供
高级治疗的学术医院。随着美国食品药品管理局510（k）批准了适用于体重超过20千克的患者的Aquadex SmartFlow® 系统，我们也将目标对准儿科医院。我们的最大客户占我们 2023 年年收入的 13.9%。该客户的损失将对我们的收入产生重大的不利影响。
临床经验
几项大规模、多中心、随机、对照试验已经评估了使用Aquadex System
对急性失代偿性心力衰竭患者使用超滤与静脉注射利尿剂的标准护理治疗相比。这些试验是在早期研究之后进行的，这些研究主要侧重于使用Aquadex
系统进行超滤处理的安全性。
UNLOAD试验招收了200名患者，显示在随机分组48小时后，超滤组的平均体重和液体流失量更大。两组之间呼吸困难的症状没有差异。此外，通过90天的随访，超滤组因
心力衰竭而再次住院和计划外就诊的次数减少了，而根据血清肌酐水平评估的肾功能在两组之间没有显著差异。
CARRESS试验在96小时内随机对188名急性失代偿性心力衰竭患者进行了研究，发现与静脉注射利尿剂治疗的对照组相比，体重减轻和肌酐水平升高没有
的差异。肌酐升高被解释为超滤组肾功能可能恶化的迹象。
我们认为，试验结果受到不熟悉使用超滤疗法的中心的影响，超过三分之一的超滤组接受了利尿剂而不是超滤，超滤率是固定的
，而不是根据患者特征使用调整后的超滤率，而利尿剂量是根据尿量滴定的，利尿剂量是根据尿量滴定的，而且利尿剂量是根据尿量滴定的所采用的治疗方案并不代表护理标准。78
此外，自最初的研究结果公布以来，已经发布了对CARRESS研究队列的后续分析。一项方案分析表明，与静脉注射利尿剂相比，超滤具有更高的净液体损失和减轻体重，
并且长期疗效没有显著差异。79另一项关于尿液生物标志物的子研究分析表明，尽管有报道称肌酐水平进一步恶化，但肾小管损伤标志物增高的患者在60天时的减充和肾功能恢复
效果更好。80数据表明，减充的益处可能超过超滤期间血清肌酐的适度或短暂增加。因此，我们认为
肌酐的变化不应阻碍超滤的使用。
UNLOAD 和 CARRESS 之间的不同结果促使百特启动了 AVOID-HF 试验。AVOID-HF 的设计目的是
前瞻性地解决急性失代偿性心力衰竭与静脉注射利尿剂治疗时患者预后的问题。试验设计假设表明，需要随机分配 810 名患者才能获得足够的统计能力。但是，百特终止了对224名患者的研究，这显然是出于与患者预后或设备安全无关的业务原因。尽管力量不足，但AVOID-HF的结果表明，
在90天内发生心力衰竭的时间有明显的缩短趋势，与利尿剂相比，超滤组更受青睐。此外，预先指定的次要终点显示，心力衰竭再住院次数
和住院天数显著减少，心血管事件在30天时显著减少。在治疗期间和治疗后90天内，两组之间未观察到肌酐水平的显著差异。总的来说，AVOID-HF概述了UNLOAD和CARRESS的结果
，同时提供了证据，证明如果对AVOID-HF进行了跟踪，我们认为该试验很可能会达到改善急性失代偿心力衰竭患者预后的主要终点。
2020年11月，我们启动了Ultra-PEDS儿科注册表，这是一项在七个临床场所进行的多中心、单臂研究，
，并于2023年10月结束，共有97名患者入组，目前正在分析数据。
2021年5月，对八项随机对照试验的第三方系统评估， “对于容量超负荷的急性心力衰竭患者，超滤比利尿疗法好：一项荟萃分析，”81研究了801名因急性失代偿性心力衰竭住院的患者中
超滤疗法与利尿剂相比的有效性。荟萃分析表明，超滤可增加体液排出量和减轻体重，减少充血性患者的再住院和心力衰竭恶化的风险
，这表明对于容量超负荷的心力衰竭患者，超滤是一种安全有效的治疗选择。
2021 年 12 月，我们启动了 REVERSE-HF 前瞻性多中心随机对照试验，以评估
心力衰竭患者的超滤与静脉利尿剂的对比。该RCT目前正在全国九个临床场所进行，患者入组于2022年6月开始。
78 Urban S 等人 Adv Clin Exp Med. 2021;30(7):737-746.
79 Grodin JL 等人 心力衰竭的 Eur J. 2018;20(7):1148-1156.
80 Rao VS 等人 马戏团心力衰竭. 2019;12 (6):e005552.
81 Urban S 等人 Adv Clin Exp Med. 2021;30(7):737-746.
2022年2月，第三方进行了回顾性审查并得出结论， “使用超滤作为高风险冠状动脉旁路移植术的液体管理策略，”82在胸外科学会（“STS”）分数相对较高的患者群体中，超滤是
管理体液平衡的一种安全有效的方式，但该患者群体需要进行前瞻性的多中心研究。
在 2022 年 9 月的美国心力衰竭协会年度科学会议上发表了对 ABOID-HF 数据的再分析
，“重温水分离与静脉注射利尿剂和心力衰竭住院（AVOID-HF）试验：支持水分离术
减少心力衰竭事件的更多证据，”83使用新型 Finkelstein-Schoenfeld 分层胜率 (WR) 方法来探索心血管死亡率和心力衰竭事件。将可调的
超滤 (AUF) 与可调回路利尿剂 (ALD) 进行了比较，其主要复合终点是心血管死亡率在 90 天内、HF 事件在 30 天内发生、首次心力衰竭发生的时间在 90 天内，HF 事件
定义为 HF 再住院、使用 IV 回路利尿剂或血管活性药物的非定期门诊或急诊科治疗，或非定期门诊超声波治疗过滤。WR 分析得出的结果有利于超滤，
表明 AUF 在降低心力衰竭住院患者的心血管死亡率和随后 HF 事件方面比 ALD 更安全、更有效。在2024年3月3日至5日于波士顿举行的技术和HF疗法会议上，再分析结果以晚期制动临床试验讲台
演讲的形式公布。结果表明，在减少30天内HF事件和HF住院人数方面，具有统计学意义。
2022年12月，一项第三方、单一中心、现实世界的回顾性研究，对连续接受Aquadex
FlexFlow® 系统治疗的335名患者进行了回顾性研究， “使用超滤管理急性失代偿性心力衰竭的十年现实经验，”84将
之前的随机对照临床试验与超滤进行了比较，结果表明，超滤在减少心力衰竭再住院人数（Aquadex之前每年住院2.14例，而Aquadex之后一年每年住院0.4例
）、肾功能反应和体重/体积减轻方面具有优势。该研究发现，尽管本研究中的队列比其他
临床试验中的队列病情更严重，但超滤对肾功能是安全的（不变），而且超滤在临床实践中可以是一种安全有效的缓解充血的策略，其益处大于需要血液透析的肾功能障碍和重大出血事件的潜在风险。
2023 年 1 月，我们开始为该公司目前正在开发的专用儿科设备设计 IDE 临床研究。
该设计于2023年5月接受了美国食品药品管理局的审查，该研究预计将于2024年开始入组。
2023年9月，一项针对儿科患者的第三方单一中心案例研究审查显示，Aquadex System 成功治疗了小患者，没有血液动力学不稳定或其他并发症，这表明治疗是治疗液体过载的有效选择。Aquadex 系统中内置的
持续血细胞比容监测功能指导患者治疗，为危重儿科患者提供安全有效的液体排出支持。85
2023 年 11 月，西奈山医院进行了回顾性停火系列和文献综述，”终末期肝病住院患者使用水分离术：病例系列和文献综述，”86 从 2020 年 1 月到 2023 年 7 月，在重症监护室 (ICU) 失代偿性肝硬化患者中使用
的超滤可以降低肾脏
损伤和利尿剂诱发的电解质失调的风险，并降低患者出现连续器官衰竭的风险失代偿性肝硬化。
研究和开发
研发成本包括与 Aquadex 系统和
潜在相关产品的开发、设计和测试改进相关的活动。Aquadex 系统软件可能需要定期修改，以增加功能和提高性能。我们将在主动和被动机制的基础上根据需要进行此类设计更改。研究和
开发成本还包括与我们的临床研究相关的费用。
82 Beckles D. 等人 J of Card Surg。失败. 2022; 37(10): 2951-2957.
83 Pinney S 等人美国心力衰竭协会会议的海报；
2022年10月；华盛顿特区。
84 Hass DC 等人 Amer Heart J Plus 有氧运动与练习 2022; 24:1-6 (100230).
85 Starr MC 等小儿肾脏病学，2023年9月。
86 Crismale、J. 等人。 临床移植, 2024; 38:e15221.
2021 年，我们启动了一个产品开发项目，旨在增强作为
Aquadex 控制台一部分的血细胞比容传感器的功能。2021年，我们还启动了产品开发项目，开发儿童连续肾脏替代治疗设备。我们在2022年成功完成了功能系统原型，并在2023年成功完成了初步工程测试。
我们还在评估医生在Aquadex治疗期间使用的诊断工具，以更精确地确定要去除的多余液体量、超滤速率以及在接近干重时何时停止治疗。
制造商和供应商
我们在明尼苏达州伊甸草原占地23,000平方英尺的工厂生产Aquadex系统。自2019年开发以来，我们一直在生产Aquadex
SmartFlow® 游戏机和血液回路。我们从第三方制造商和供应商处购买 Aquadex 系统的零件和组件。我们认为，我们目前的制造工厂适合且足够
满足预期的制造需求，如有必要，将提供适当的额外空间或替代空间以适应我们业务的扩展。
知识产权
我们已经提交了专利申请，以建立知识产权组合，通过该组合来保护我们的系统和技术。
在我们收购Aquadex业务的过程中，我们与百特签订了专利许可协议，涉及与Aquadex系统相关的专利，用于在
“使用领域” 制造、制造、使用、销售、要约销售和进口Aquadex系统。
如果我们停止Aquadex
业务的运营，或者我们申请、已向我们提起诉讼或以其他方式进行任何破产、重组、破产、暂停或其他类似程序，则根据专利许可协议授予我们的权利将自动归还给百特。我们估计，百特许可的最后一项即将到期的专利有效期至2025年中期。
除了许可专利外，Nuwellis还拥有公司拥有的专利，包括过去两年内颁发的3项专利。过去两年中颁发的第一项专利
与 Aquadex 系统的多种功能有关。过去两年中颁发的第二项专利与对新生儿和儿科患者的支持有关。过去两年中颁发的第三项专利与
可穿戴设备有关，该设备可增加静脉直径和用于外周超滤的静脉流量。
此外，向美国的Nuwellis分配了2项已颁发的专利，这些专利涉及C-Pulse® 心脏辅助系统（“C-Pulse System”），用于
治疗III类和非活动性IV类心力衰竭，其中最后一项即将到期的美国专利有效期至2026年。鉴于战略重点已从C-Pulse系统转向Aquadex系统，我们选择将已颁发的C-Pulse系统相关专利的
维护仅限于那些具有高价值的创新。此外，我们选择强调重要的司法管辖区，而不是在多个国家维持保护。
此外，Nuwellis拥有一项专利，该专利涉及一种利用主动脉变形的心脏辅助设备。此外，Nuwellis拥有3项与心脏辅助设备或血管包装相关的专利。
此外，我们在欧洲和美国还有13项待处理的专利申请。十三份申请涵盖九个不同的领域。第一个
应用程序涉及患者手臂的支撑设备。第二个应用程序包括多种特性和功能，可帮助患者保持体液平衡并增强医疗保健提供者的可用性。第三种应用涉及儿科患者超滤的
特性和功能。第四种应用涉及一种可穿戴设备，用于增加静脉直径和静脉流量，用于外周超滤。第五项应用涉及血浆和血液
体积测量，以指导超滤治疗。第六项应用涉及双腔超滤导管，用于增强外围设备接入。第七项应用涉及基于一个或多个
诊断参数的超滤治疗指导。第八项应用涉及一种确保在超滤和其他持续肾脏替代治疗（“CKRT”）模式期间维持外周静脉流量的系统。第九种应用通过控制超滤系统增强患者
的液体平衡。
我们还提交了一系列与正在开发的儿科专用设备相关的专利申请。这导致了2项已颁发的美国
州专利、6项待处理的美国专利申请和一项根据《专利合作条约》提交的国际专利申请待决。
我们的待处理和未来的专利申请不得作为专利签发，或者如果已签发，则不得以能为我们带来任何财务回报的形式签发。
即使已颁发，现有或未来的专利也可能受到质疑、缩小、无效或规避，这可能会限制我们从中获得商业利益的能力。
目前，我们不是与专利或知识产权或任何其他主题
事项相关的任何法律诉讼的当事方。
竞争
来自医疗器械公司和医疗保健公司的医疗器械部门、制药公司以及基因-
和基于细胞的疗法的竞争非常激烈，预计还会加剧。绝大多数液体过载患者接受药物治疗（利尿剂）作为标准护理。在美国，除了利尿剂外，Aquadex系统在心脏衰竭或重症监护方面没有直接竞争对手。其他系统，例如百特的Prismaflex，一种基于过滤器的设备，获准对体重在20kg或以上的急性肾功能衰竭和/或液体过载的患者进行持续肾脏替代治疗，是间接竞争对手，因为它们只能用于进行超滤，但存在明显的局限性。在儿科领域，美敦力分销的Carpediem系统适用于急性肾脏
损伤或需要血液透析或血液渗透治疗的液体超负荷患者，百特的HF20套装根据紧急使用授权获得授权，可在COVID-19 疫情期间在急性护理环境
中提供CRRT来治疗重量较轻（8-20kg）的患者。此外，美敦力公司和达维塔最近成立了一家名为Mozarc Medical的合资企业，旨在为我们的每个客户类别提供各种肾脏应用。
我们的有效竞争能力取决于我们能否证明超滤与
利尿剂相比的优势，后者是一种目前的治疗标准。此外，我们需要将Aquadex系统与其他也可以用于进行超滤的设备的间接竞争区分开来。
第三方赔偿
在美国，我们的产品主要由医院或其他医疗保健提供商等客户购买。客户
向各种第三方付款人收取向患者提供的承保服务的账单。这些付款人包括联邦医疗保健计划（例如Medicare和Medicaid）、州医疗保健计划、私人健康保险公司和管理式医疗
组织，然后根据既定的付款方式向我们的客户进行报销，这些支付方式考虑了与这些设备和所执行的相关程序相关的部分或全部费用。
尽管负责管理医疗保险计划的机构医疗保险和医疗补助服务中心尚未根据其研究设备豁免研究计划发布针对使用Aquadex系统的超滤的全国优惠承保决定，但许多私人保险公司已批准对使用特定适应症和服务点的
Aquadex系统中包含的产品进行补偿。此外，患者和医疗服务提供者可以根据具体情况寻求保险。2022年1月1日，新的专用 III 类当前程序术语 (CPT)
代码 0692T 对治疗性超滤生效。医疗保健提供者在使用 Aquadex 向体重超过 20 千克的成人和儿童患者提供超滤时，可以使用此代码。新的CPT代码为在门诊环境中进行的治疗性超滤提供了额外的
报销。
立法提案可以极大地改变政府和私人保险公司为医疗保健提供资金的方式，并可能
对我们系统的支付率产生负面影响。此外，联邦和州两级不时有许多立法、监管和其他提案可能会影响我们系统的支付率。尚不确定
未来是否会提出或最终确定任何变更，以及此类立法或法规将对我们的业务产生什么影响（如果有）。但是，在美国和国际市场，我们预计
政府和第三方付款人将继续试图通过质疑医疗产品和服务的收费或拒绝承保来控制或降低医疗保健成本。
政府法规
美国和外国政府当局的监管是我们当前系统和任何未来产品的制造和
营销以及我们正在进行的研发活动的重要因素。特别是，医疗器械必须接受严格的临床前测试，条件是必须获得美国食品药品管理局和国外
类似机构的510（k）许可。任何拟议的产品在商业化之前都需要监管机构的许可/批准。
美国
《联邦食品、药品和化妆品法》（“FDC 法案”）和 FDA 的实施条例管理医疗器械设计和
开发、临床前和临床测试、上市前许可或批准、注册和上市、制造、标签、存储、广告和促销、销售和分销、进出口以及上市后监督。
医疗器械及其制造商也要接受美国食品和药物管理局的检查。《FDC法》在其他联邦和州法律的补充下，还对违反其条款的行为规定了民事和刑事处罚。我们制造和销售受 FDA、类似国家机构和其他国家的监管机构监管的
医疗器械。
除非豁免适用，否则我们打算在美国商业分销的每种医疗器械都需要510（k）许可。
510 (k) 通关。要获得医疗器械的510 (k)
许可，申请人必须向食品和药物管理局提交上市前通知，证明该设备 “基本等效” 与在美国合法销售的谓词设备。如果就谓词设备而言，如果该设备具有相同的预期用途并具有（i）相同的技术特性或（ii）不同的技术特征，并且提交的信息表明该设备
与合法销售的设备一样安全有效，并且不会提出不同的安全性或有效性问题，则该设备实质上是
等效的。有时（但并非总是如此）要显示出实质性的等效性需要临床数据。自美国食品和药物管理局接受510（k）申请之日起，510（k）许可程序不得超过90天。在设备获得510（k）特定使用说明许可后，对该设备进行任何可能 “严重影响其安全性或有效性” 的修改，例如
，例如设计、材料、制造方法的重大变化或导致产品性能 “重大变化”，都可能需要新的 510 (k) 许可。关于是否需要新的510（k）的决定最初留给
制造商；但是，美国食品和药物管理局可以随时审查该决定，以评估改性产品的监管状况，并可能要求制造商在获得510（k）许可之前停止销售改装后的设备。
Aquadex FlexFlow 系统于 2002 年 6 月 3 日获得 FDA 510 (k) 的商业用途许可。2020年2月4日，我们获得了
510（k）的Aquadex SmartFlow® 系统许可，该系统适用于体重在20千克或以上、液体过载对医疗管理无反应的成人和儿童患者。Aquadex SmartFlow 包含诊断工具，供医生在 Aquadex 治疗期间使用
来更精确地确定要去除的多余液体量、超滤速率以及在接近干重时何时停止治疗。
临床试验。 要获得 FDA 许可
销售某些设备，可能需要进行临床试验以支持 510 (k) 的申请。上市前临床试验通常要求在开始试验之前向美国食品和药物管理局提交IDE申请。美国食品和药物管理局对IDE
的批准允许继续进行临床试验，但不要求美国食品和药物管理局接受足以证明该产品的安全性和有效性的试验结果，即使该试验符合其预期的成功标准。
所有临床试验都必须按照统称为 “良好临床
规范” 的法规和要求进行。良好临床实践包括但不限于美国食品和药物管理局的IDE法规，该法规描述了使用医疗器械进行临床试验。它们还禁止推广、测试、营销或商业化
研究设备，也禁止任何关于此类设备对于被调查目的安全或有效的陈述。良好临床实践还包括美国食品和药物管理局关于机构审查委员会批准和保护
人体受试者的规定（例如知情同意），以及临床研究人员披露经济利益的规定。所需的记录和报告须接受食品和药物管理局的检查。
临床试验的结果可能不利，或者即使达到了预期的安全性和有效性成功标准，
也可能被认为不足以让食品和药物管理局批准产品。出于多种原因，任何临床试验的开始或完成都可能延迟或中止，或者不足以支持510（k）申请的批准。
持续监管。 在设备获得
许可使用并投入商业分销后，许多监管要求继续适用。其中包括：
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质量体系法规（“QSR”），要求制造商，包括第三方制造商，遵守美国食品和药物管理局的设计控制
法规；
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标签法规，禁止为未经批准或 “标签外” 用途促销商品，并对贴标
和促销活动施加其他限制；
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医疗器械报告法规，要求制造商向食品和药物管理局报告设备是否可能造成或促成死亡
或严重伤害或故障，如果再次发生故障，则可能导致或促成死亡或重伤；
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更正和移除报告法规，要求制造商向食品和药物管理局报告现场更正；以及
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产品召回或移除，前提是为了减少设备造成的健康风险或补救由
设备引起的、可能对健康构成威胁的违反 FDC 法案的行为。
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此外，美国食品和药物管理局可能要求公司进行上市后研究，或命令其建立和维护一个系统，通过分销链向患者层面跟踪其产品。
不遵守适用的监管要求，包括适用于进行临床试验的监管要求，可能会导致 FDA
采取执法行动，这可能会导致以下任何制裁：
我们和我们的合同制造商还必须按照 QSR 中规定的现行良好制造
规范要求制造我们的产品。QSR 要求为上市设备的设计、制造、包装、贴标、存储、安装和维修建立质量体系，并包括与质量
管理和组织、设备设计、建筑、设备、组件的购买和处理、生产和过程控制、包装和标签控制、设备评估、分发、安装、投诉处理、服务
和记录保存等方面的广泛要求。美国食品和药物管理局通过定期的宣布和突击检查来执行QSR，其中可能包括分包商的制造设施。如果 FDA 认为我们或我们的任何合同制造商或受监管的
供应商未遵守这些要求，它可以关闭我们的制造业务，要求召回我们的产品，拒绝批准或批准新的营销申请，提起法律诉讼以扣押或没收
产品，禁止未来的违规行为，或评估对我们或我们的官员或其他员工的民事和刑事处罚。美国食品和药物管理局的任何此类行动都将对我们的业务产生重大不利影响。
欧盟
为了在欧盟或欧盟的成员国进口和销售我们的产品，医疗器械目前必须符合
欧盟医疗器械指令（理事会第 93/42/EEC 号指令）的基本要求。遵守这些要求是能够在我们的产品上贴上 Conformité Europeene 或 CE 标志（“CE 标志”）的先决条件，
没有该标志，就无法在欧盟销售或销售。为了证明符合基本要求，我们必须接受符合性评估程序，该程序因医疗器械的类型及其分类而异。
除低风险医疗器械（I 类非无菌、非测量器械）外，制造商可以根据对其产品是否符合
欧盟医疗器械指令基本要求的自我评估发布欧共体符合性声明，合格评估程序需要 “通知机构”（经欧盟成员国认可进行合格评估的组织）的干预。根据相关的
合规性评估程序，公告机构通常会审核和审查我们设备的制造、设计和最终检验的技术文件和质量体系。在成功完成针对医疗器械及其制造商及其是否符合基本要求的合规性评估程序后，公告机构颁发合格证书
。该证书使制造商在准备并签署了相关的欧共体符合性声明后，有权在其医疗器械上贴上 CE
标志。
欧盟医疗器械法规 2017/745（“MDR”）于 2017 年 4 月通过。MDR 取代了现有的医疗器械指令
(MDD) 93/42/EEC还有 AIMDD 90/385/EEC）。新的 MDR 于 2021 年 5 月 26 日生效，
在此日期之后，新的 CE 标志产品必须符合新的 MDR 或 AIMDD 90/385/EEC。自2021年5月26日起，在市场上销售带有MDD 93/42/EEC或AIMDD 90/385/EEC下CE标志的设备的公司必须符合
新MDR的过渡条款。2021年5月26日之前根据MDD 93/42/EEC或AIMDD 90/385/EEC合法投放市场的设备可以在2024年5月27日之前继续在市场上市，前提是CE标志是在该日期之前发布的，制造商
继续遵守其中一项指令，并且对适用医疗器械的设计和预期用途没有重大变化。最近，欧盟议会发布了一项修正案并批准了新的欧盟
MDR 合规时间表。新的时间表现在是2028年12月31日。2028年12月31日之后进入欧盟的所有医疗器械都需要在MDR下获得新的CE标志，即使它们以前是根据MDD/AIMDD上市的。
修正案还取消了设备无法再上市的日期（“售出” 截止日期）。因此，传统设备可以在2025年5月26日之后继续在市场上上市并投入使用。此删除无条件地适用
：不符合 MDD 法规的设备也是受益者。制造商必须更新其技术文档和流程，以满足新的 MDR 法规。Nuwellis 于 2020 年 1 月 13 日获得了 Aquadex SmartFlow® 的 CE 标志。Nuwellis 于 2021 年 9 月 3 日收到了包括 24 小时血液循环在内的续订证书。我们的Aquadex SmartFlow® 系统CE证书符合MDD/93/42 EEC，有效期至2024年5月26日，这使我们能够向欧盟出售Aquadex SmartFlow® 系统并满足未来的分销需求。我们计划在2024年5月26日之前提交正式申请并与我们的公告机构GMED签署合同，将Aquadex
SmartFlow认证延至新的MDR，并将我们的欧共体证书延长至2024年5月26日以后。
这些与国际业务相关的任何一个或多个因素都可能增加我们的成本、减少我们的收入或干扰
我们的运营，这可能会对我们的业务、财务状况和经营业绩产生重大不利影响。
员工
截至 2023 年 12 月 31 日，我们有 59 名员工，全部为全职员工。我们的所有员工都不受集体谈判
协议的保护。我们认为与员工的关系良好。
法律诉讼
我们目前没有受到任何法律诉讼。
公司历史
在 2016 年 7 月之前，我们专注于开发用于治疗 III 类和非活动性 IV 类心力衰竭的 C-Pulse 系统。2016年8月，我们从百特的子公司手中收购了Aquadex业务。2016年9月，我们宣布调整战略重点，其中包括停止对C-Pulse System相关技术的所有临床评估，
将资源完全集中在我们最近收购的Aquadex业务上。2021 年 4 月 27 日，我们宣布将名称从 CHF Solutions, Inc. 更名为 Nuwellis, Inc.，以反映我们的客户群从治疗充血性心力衰竭导致的液体
失衡向也包括重症监护和儿科应用的扩大。
企业信息
Nuwellis, Inc. 于 2002 年 8 月 22 日在特拉华州注册成立。我们于1999年11月通过Sunshine
Heart Company Pty Limited开始经营业务，该公司于2020年作为Nuwelis, Inc.的全资澳大利亚子公司解散。我们的普通股于2012年2月16日在纳斯达克开始交易。
我们的主要行政办公室位于明尼苏达州伊甸草原谷景路12988号55344号，我们的电话号码是
(952) 345-4200。我们的网站地址是 www.nuwellis.com。在我们以电子方式向美国证券交易委员会提交此类材料或向美国证券交易委员会提供此类材料后，我们的10-K表年度报告、10-Q表季度报告和8-K表最新报告以及对根据
交易法第13（a）和15（d）条提交或提供的报告的修订将在合理可行的情况下尽快在我们的网站上免费提供。这些报告也可以在美国证券交易委员会的网站上找到， www.sec.gov。 此处提及的任何网站上的信息或可通过其访问的信息未以引用方式纳入本10-K表年度报告
，因此不应将其视为本年度报告的一部分。
根据联邦证券法，我们是 “小型申报公司”。只要我们继续是一家规模较小的申报公司，我们
就可以利用适用于其他上市公司的各种报告要求的豁免，包括减少定期报告和委托书中有关高管薪酬的披露义务。如果（i）非关联公司持有的股票的市值低于2.5亿美元，或（ii）我们在最近结束的财年中的年收入低于1亿美元，并且非关联公司持有的股票的
市值低于7亿美元，则
我们可能
继续是一家规模较小的申报公司。只要我们仍然是一家规模较小的申报公司和非加速申报人，根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》（“萨班斯-奥克斯利法案”）第404（b）条，我们在评估我们对独立审计师对
财务报告的内部控制时就不受认证要求的约束，但必须对内部控制对
财务报告的有效性进行自己的内部评估。
除上述情况外，未对10-K表格进行任何其他更改，并且本报告未以其他方式修改、更新或更改10-K表格中的财务报表或
其他披露。本报告截至10-K表格的提交日期，不（i）反映在提交10-K表格之日之后发生的事件、结果或事态发展或已知的事实，或（ii）修改
或更新受后续事件、结果、发展或事实影响的披露。除其他外，未对10-K表格中的前瞻性陈述进行修改，以反映在10-K表格发布之日之后发生的事件、结果或进展或
个事实，此类陈述应与我们在10-K表格之后向美国证券交易委员会提交的文件一起阅读。本报告应与公司在2024年3月11日之后向美国证券交易委员会提交的其他文件
一起阅读。
签名
根据1934年《证券交易法》的要求，注册人已正式安排下述经正式授权的
代表其签署本报告。
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日期：2024 年 3 月 26 日
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NUWELLIS, INC.
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来自：
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/s/ 小内斯特·哈拉米洛
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姓名：
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小内斯特·哈拉米洛
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标题：
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总裁兼首席执行官
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