美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格10-K

(标记一)

截至本财政年度止12月31日, 2023

或

佣金文件编号001-33672

Palisade Bio公司

(注册人的确切姓名载于其章程)

注册人的电话号码，包括区号：(858) 704-4900

根据该法第12(B)条登记的证券：

根据该法第12(G)条登记的证券：无

如果注册人是证券法第405条规定的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是 ☐ 不是 ☒

用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13或15(D)条提交报告。是 ☐ 不是 ☒

用复选标记表示注册人是否：(1)在过去12个月内(或注册人需要提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13或15(D)条要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内一直遵守此类提交要求。是 ☒ 不是 ☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是 ☒ 不是 ☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☐

如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用复选标记表示登记人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。☐

用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何执行人员在相关恢复期间根据第240.10D-1(B)条收到的基于激励的补偿进行恢复分析。☐

用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。是 ☐ 不是 ☒

登记人的非关联公司持有的普通股的总市值，基于登记人的普通股在2023年6月30日的收盘价，这是纳斯达克资本市场在日期，大约是$11.6百万美元。什每位高管和董事以及可能被视为注册人关联公司的其他人持有的普通股ARE已被排除在本次计算之外。为此目的确定附属公司地位不一定是为其他目的而确定。

截至2024年3月21日，注册人已 12,771,015 s普通股，每股面值0.01美元，流通。

以引用方式并入的文件

没有。

目录表

有关以下事项的警示前瞻性陈述和风险因素摘要

这份Form 10-K年度报告包括“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”，其中包含修订后的1933年证券法第27A条和修订后的1934年证券交易法第21E条所指的“前瞻性陈述”。这些陈述与未来事件或我们未来的经营或财务表现有关，涉及已知和未知的风险、不确定因素和其他因素，可能会导致我们的实际结果、表现或成就与前瞻性陈述明示或暗示的任何未来结果、表现或成就大不相同。其中一些因素在本年度报告的表格10-K中题为“风险因素”的第1A节以及本报告的其他部分有更充分的讨论.

前瞻性陈述可能包括但不限于关于以下方面的陈述：

在某些情况下，您可以通过诸如“可能”、“将”、“打算”、“应该”、“可能”、“将”、“预期”、“计划”、“预期”、“相信”、“估计”、“项目”、“预测”、“潜在”以及旨在识别前瞻性陈述的类似表达来识别前瞻性陈述。不能保证前瞻性陈述中预期的任何事件都会发生，或者，如果发生了任何事件，它们将对我们的业务、运营结果和财务状况产生什么影响。你不应该依赖前瞻性陈述作为对未来事件的预测。这些前瞻性陈述中描述的事件的结果受第一部分第1A项风险因素和本年度报告其他部分所述的风险、不确定性、假设和其他因素的影响。此外，我们的运营环境竞争激烈，变化迅速。新的风险和不确定因素可能会不时出现，我们无法预测可能对本年度报告中的任何前瞻性陈述产生影响的所有风险和不确定因素。这些陈述反映了我们目前对未来事件的看法，是基于假设的，受风险和不确定因素的影响。因此，我们的实际结果可能与任何前瞻性陈述中表达的结果大不相同。鉴于这些不确定性，您不应过度依赖这些前瞻性陈述。

此外，这些前瞻性陈述仅代表我们截至包含适用陈述的文件日期的估计和假设。除法律另有规定外，我们不承担任何更新或修改任何

前瞻性陈述，以反映新信息或未来事件或发展。因此，您不应该认为我们随着时间的推移保持沉默意味着实际事件如此类前瞻性声明中所表达或暗示的那样存在。您应阅读本10-K表格年度报告，以及我们之前提交给美国证券交易委员会(“美国证券交易委员会”)的文件，并了解我们未来的实际结果可能与我们预期的大不相同。我们通过这些警告性声明对上述文件中的所有前瞻性声明进行限定。

风险因素摘要

我们面临许多风险和不确定性，正如本年度报告Form 10-K在“风险因素”标题下更全面地描述的那样。下面的摘要并不包含可能对您很重要的所有信息，您应该阅读此摘要以及“风险因素”中包含的对这些风险和不确定性的更详细讨论。

与我们的研究疗法的开发、商业化和监管批准相关的风险

与我们的业务相关的风险

与我们对第三方的依赖相关的风险

与我们的金融业务相关的风险

与我们的知识产权有关的风险

与我们的证券有关的其他风险

第一部分

如本年度报告中使用的Form 10-K所示，除非上下文指示或另有要求，本报告中的“Palisade”、“Palisade Bio”、“The Company”、“We”和“Our”或类似名称指的是Palisade Bio，Inc.、特拉华州的一家公司及其子公司。凡提及“普通股”或“普通股”，指的是我们的面值为0.01美元的普通股。凡提及“A系列优先股”，均指我们的A系列4.5%可转换优先股。任何有关“领先生物科学公司”的提法。或“LBS”是指我们在2021年4月27日完成与Seneca Biophma，Inc.(“Seneca”)的合并(“合并”)之前的业务。我们目前拥有或将来可能获得权利的任何技术都被我们称为“候选产品”或“候选产品”。此外，本文中提及的任何临床前研究也指非临床研究。

第1项。公事。

概述

2023年9月1日，我们就吉安特制药公司S(“吉安特”)当前和未来建议的产品达成了一项研究合作和许可协议(“吉安特许可协议”)。根据GIANT许可协议的条款，我们获得了开发、制造和商业化GIANT现在和将来的所有化合物，以及含有或交付任何许可化合物的任何配方或剂量的任何产品，用于全球任何和所有适应症的所有人类和非人类治疗用途，包括作为我们主要候选产品PALi-2108(“GIANT许可资产”)的技术基础的权利。根据吉安特许可协议的条款，临床前开发PALi-2108将由吉安特和我们共同承担，部分开发费用由吉安特目前的拨款支付。在研究新药申请(“IND”)或加拿大临床试验申请(“CTA”)首次获得批准后，我们将承担所有开发、制造、监管和商业化成本。

2023年8月9日，我们公布了来自美国第二阶段配置文件研究的背线数据，显示我们之前的主要候选产品LB1148没有达到其主要终点。试验中的随机患者还报告了228次不良事件(“不良反应”)，其中131例接受LB1148治疗，97例接受安慰剂治疗。此外，总共有三起与LB1148有关的严重不良事件(SAE)，而与安慰剂有关的一起。基于美国第二阶段Profile研究的有效性和安全性价值结果，我们终止了LB1148的开发。

签署Giant许可协议后，我们已将业务大幅重塑为一家临床前阶段的生物技术公司，专注于为患有自身免疫性、炎症性和纤维性疾病的患者开发和推进新型疗法。我们正在开发PALi-2108，用于治疗炎症性肠病(IBD)患者，包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)。

战略

我们的目标是使自己成为针对自身免疫、炎症和纤维化疾病市场的差异化候选产品开发方面的领导者，我们相信这将满足患有自身免疫和炎症疾病的患者的大量、公认的需求。

我们相信，我们战略的关键要素包括：

我们的投资组合

我们目前正在开发一种治疗IBD的PALi-2108，包括UC和CD，并正在研究PALi-1908。下表总结了我们研究和临床前计划的当前阶段：

PALi-2108

P我们的主要产品Ali-2108是一种前药PDE4抑制剂，在结肠组织中通过复杂的机制发挥作用，靶向关键酶磷酸二酯酶-4(PDE4)。该酶在cAMP水解酶中起关键作用，通过抑制PDE4，细胞内cAMP水平升高。这种升高导致炎性细胞因子的下调和细胞黏附分子的表达减少。通过调节这些过程，PALi-2108有效地阻止了结肠组织中炎症细胞的局部渗透和激活，为UC的治疗提供了一种有针对性的方法。有了半乳糖衍生的糖部分，PALi-2108保持最低限度的吸收，直到被结肠细菌酶β-葡萄糖醛酸酶激活。该前药在DSS诱导的UC小鼠模型和恶唑酮诱导的结肠炎小鼠中表现出结肠偏好，表现出其局部的生物激活和结肠特异性分布。

我们的目标接合研究似乎表明，在结肠中与cAMP特异性PDE4具有类似的结合。PALI-2108‘S的疗效呈剂量依赖关系，耐受性剂量研究显示无全身毒性，临床前模型研究结果前景看好，使其成为治疗中重度UC的新型靶向疗法。

我们已经生产了符合良好生产规范(GMP)的PALi-2108研究药物批次。我们已经完成了啮齿动物和启动了非啮齿动物非关键IND/CTA启用PALi-2108的临床前研究，目前正在启动关键的启用IND/CTA的临床前研究，我们预计将于2024年第三季度末完成。我们计划在2024年第三季度提交IND/CTA，并在2024年第四季度启动PALi-2108的临床试验。到2024年底，我们计划提交一份IND/CTA，并启动一项1a期临床研究，包括对正常健康志愿者的食物效应，评估安全性、耐受性和药代动力学，并评估PDE4相关生物标记物升高的UC患者的药效学效应。来自1a阶段SAD/MAD试验的背线数据预计将在2025年上半年晚些时候公布。随着1a期SAD/MAD试验的完成，我们计划在2025年下半年在UC患者中启动1b/2期POC试验。

巴利-1908

PALi-1908是一种口服的、选择性的PDE4抑制剂前药，它在CD患者的回肠末端被局部激活，并被设计为对PDE4具有高选择性。PALi-1908目前处于研究阶段，我们已经开展了电子生物信息学项目来展示PALi-1908的潜在好处，它在IBD中具有多效性(抗炎和抗纤维化)。我们计划在2025年上半年启动PALi-1908的临床前开发。此外，我们目前正在致力于电子生物信息学项目，以证明PALi-1908的潜在好处，它在IBD中具有多效性(抗炎和抗纤维化)。

PALi-2108的临床前开发和评估

我们目前的临床前评估，如下所述，似乎表明PALi-2108在已建立的UC小鼠模型中具有剂量依赖的临床疗效。我们相信，PALi-2108是一种很有前途的治疗药物，因为它可以局部、肠道限制地释放一种有效的PDE4抑制剂，这是一种具有良好特征的炎症途径的关键。

DSS诱导的急性结肠炎模型中受试化合物的临床前评估

我们评估的目标是测试PDE4抑制剂在DSS诱导的结肠炎小鼠模型中的疗效。研究表明，预期的结肠炎诱导的体重减轻和临床评分(DAI)从第4天开始增加，直到第7天处死。与DSS对照组(图1)相比，PALi-2108 21、4和0.75 mg/kg的每日2次和1.5 mg/kg的治疗显著降低了DAI的平均评分(图1)。体重下降也显著减缓了21和4 mg/kg BID治疗组(图2)。根据这项评估的结果，我们认为PAL2108在与结肠炎相关的负担方面具有剂量依赖性的减少，并值得进一步研究。

图1

与DSS未治疗组相比，PALi-2108在每天21、4、0.75 mg/kg和1.5 mg/kg的剂量下，随着时间的推移(报告为AUC超过7天)DAI平均评分降低。

图2

DSS小鼠模型体重随时间的变化。

评估PALi-2108在肠道和血浆中的分布。

在这项评估中，我们给小鼠注射3%恶唑酮(另一种急性结肠炎小鼠模型)以诱导结肠炎。给药后，我们以4.2 mg/kg的剂量给小鼠注射PALi-2108，连续3天，然后比较PALi-2108、PALi-0708(非活性中间体)和PALi-0008(前药PALi-2108的活性药物产物)的分布。这项研究表明，与PALi-0008相比，PALi-2108在结肠组织中具有优先的生物激活作用，而所有形式的血浆水平几乎都检测不到。根据对患病动物的评估，我们认为Pali-2108主要在Colin被激活，同时保持可接受的全身水平。

PDE4在小鼠结肠匀浆中的靶向结合

我们开发了一种经典的细胞热位移试验（CETSA），以评估给予阿普斯特、PALI—2108或溶剂的结肠组织匀浆中的靶向PDE 4结合，并检测热稳定性的变化。该靶点结合研究表明，阿普斯特和PALI—2108与结肠匀浆中PDE 4的结合相当。此外，然后在体内给予阿普斯特、PALI—2108或溶剂对照的动物的组织中验证靶点接合。对于这两项研究，观察到PDE 4的热稳定效应，证实了PALI—2108与PDE 4的靶点接合。

总之，PALI—2108的剂量依赖性疗效、耐受剂量研究中证明的缺乏全身毒性以及临床前模型中的有希望的结果使其成为中重度UC的新型靶向疗法。

IBD市场

IBD是一种以胃肠道炎症为特征的慢性疾病。它包括两种主要的疾病：UC和CD。UC主要影响结肠和直肠。炎症发生在结肠的最内层，导致溃疡。症状包括血性腹泻、腹痛、肠急和频繁排便。镉可影响胃肠道的任何部位，从口腔到肛门。它的特点是炎症蔓延到肠壁的多层。症状包括腹痛、腹泻、体重减轻、疲劳和并发症，如狭窄或瘘管。这两种情况都会在身体健康、情绪健康和症状出现的不可预测性方面显著影响患者的生活质量。

IBD影响全世界数百万人，在发达国家和发展中国家的流行率和发病率都在增加。在美国，估计目前约有240万人患有IBD，每年约有70，000名患者新诊断。UC在美国的患病率约为90万人，CD在美国的患病率约为80万人。根据美国克罗恩病和结肠炎基金会的研究，IBD治疗药物市场预计将经历稳定增长，这是由疾病患病率上升，诊断率上升和治疗范式演变的推动。

存在一系列的药物选择，包括抗炎药、免疫抑制剂和生物制品。治疗计划通常根据个别患者的疾病严重程度、部位和对治疗的反应而量身定做。在某些情况下，可能需要手术干预，如肠切除或造口成形术，以管理并发症或提高生活质量。

IBD中未满足的需求

尽管有各种治疗方法，但在IBD的管理方面仍有重大未满足的需求。这些挑战影响患者的预后和整体疾病管理。我们认为有必要改进IBD的关键治疗方法。

基于我们的临床前研究和开发，我们相信PALi-2108具有解决许多需要改进的领域的潜力。

我们的精准医学方法

我们正在开发一种基于生物标记物的患者选择方法，如果开发出来，将帮助临床医生识别哪些患者可能对局部作用的PDE4抑制剂(如PALi-2108)的治疗有反应。我们正在与专注于精确医学的生物信息学开发人员团队合作，识别生物标记物并开发最佳算法，以帮助选择患者，我们相信这可能会丰富应答者群体，并提高以前使用PDE4抑制剂证明的临床应答率。这涉及到使用来自大量患者群体的临床和多组学数据，这些数据将用于识别与疾病相关、与严重程度相关、与临床生物标记物相关的PDE4相关生物标记物，并通过结肠局部PDE4抑制剂治疗进行修改。此外，我们还整理了临床研究数据，包括纵向生物标记物和临床结果数据，以深入了解患者对PDE4治疗的反应潜力。最后，我们正在与潜在合作伙伴讨论访问更多大型炎症性肠病数据库，包括临床、患者报告和摩贝，这些数据库将用于支持和进一步验证该方法。此外，我们已经开始为这些与PDE4相关的生物标记物开发相应的生物标记物分析，这些生物标记物将用于临床研究，目的是开发FDA批准的测试，以选择PALi-2108的潜在响应者。

战略协议和协作

Giant许可协议

2023年9月1日，我们签订了Giant许可协议。根据GIANT许可协议的条款，我们获得了开发、制造和商业化GIANT现有和未来的所有化合物，以及含有或交付任何许可化合物的任何产品，以任何配方或剂量用于全球任何和所有适应症的所有人类和非人类治疗用途，包括作为PALI-2108基础的那些技术。根据吉安特许可协议的条款，临床前开发PALi-2108将由我们和吉安特的代表共同承担，我们将支付或报销联合开发费用的一部分。在IND或CTA首次批准后，我们将承担所有开发、制造、监管和商业化成本。此外，根据Giant许可协议的条款，我们将支付(I)某些里程碑付款(在我们选择的情况下是现金或股票)和(Ii)特许权使用费付款。

与Newsoara达成共同开发和分销协议

LBS与Newsoara订立经修订的共同开发及分销协议(“Newsoara共同开发协议”)，Newsoara是与Biolad Medical Technology Limited成立的合资企业。根据Newsoara共同开发协议(及其后的转让协议)，LBS根据若干专利授予或许可Newsoara独家权利，以开发、使用、销售、要约销售、进口或以其他方式商业化Newsoara的任何及所有适应症产品(“Newsoara许可产品”)，包括香港及澳门地区，但不包括台湾(“地区”)。Newsoara许可的产品仅包括称为LB1148的药物资产。这项权利包括向第三方授予再许可的权利，但须得到LBS的书面同意，前提是双方同意Newsoara将被允许将某个合作伙伴用于开发目的。根据Newsoara共同开发协议，Newsoara有义务最初使用LBS作为Newsoara在该领土上对Newsoara许可产品的所有要求的独家供应商。在Newsoara共同开发协议期限内，Newsoara可要求在领土内生产Newsoara许可产品，但须满足某些条件，使LBS合理满意。LBS有义务在没有不当拒绝或拖延的情况下批准Newsoara的制造权。如果我们根据Newsoara共同开发协议进行任何研发或制造活动，我们将Newsoara的费用报销记录为研发费用的减少。

考虑到根据Newsoara共同开发协议授予Newsoara的权利，Newsoara向LBS一次性支付了100万美元的预付费用。此外，Newsoara有义务(I)在实现某些监管和商业里程碑时支付总计高达675万美元的费用，(Ii)在实现监管里程碑时支付每个许可产品的低六位数范围内的费用，以及(Iii)在许可产品年净销售额的中位数至低两位数百分比范围内的分级许可使用费支付，视特定情况下的许可使用费百分比进行调整，包括控制权变更、某些专利权到期以及Newsoara第三方支付的特许权使用费。到目前为止，Newsoara已经履行了Newsoara共同开发协议下的所有付款义务。

Newsoara共同开发协议将于领土内涵盖Newsoara许可产品的任何许可专利的最后有效权利要求的最后有效权利要求的较晚日期到期。此外，Newsoara共同开发协议可以(I)由任何一方在书面通知后的一段特定时间内仍未得到补救的重大违约或与另一方破产相关的事件终止，(Ii)如果Newsoara挑战或试图干扰任何许可的专利权，由LBS终止，(Iii)由Newsoara在指定的事先书面通知后出于任何原因终止。

与加州大学校董会签订的许可协议

我们与加州大学董事会签订了三份经修订的许可协议，就某些专利、技术和专有技术的独家商业权利达成协议。在我们决定终止LB1148开发的同时，我们于2023年10月20日终止了与Regents的两项许可协议。截至2023年12月31日，与Regents剩余的唯一许可协议是2015年8月与LBS签订的，并于2019年12月和2022年9月修订的许可协议(“2015 UC许可”)。保留2015年UC许可证的唯一目的是维护Newsoara共同开发协议，根据该协议，我们可能会在许可证期限内收到未来的里程碑或特许权使用费付款。因此，根据2015年UC许可证，我们有义务将根据Newsoara共同开发协议从Newsoara收到的非特许权使用费许可收入的一定比例支付给董事，比例为从Newsoara收到的预付款和里程碑付款的三分之一的30%至35%。

2015年统一通信许可证将在2015年统一通信许可证许可的最长生命期专利权到期之日到期。如果：(I)我们的重大违规行为在60天内未得到纠正，(Ii)我们提出索赔，声称Regents许可的专利权无效或不可强制执行，或(Iii)我们申请破产，则Regents可能会终止2015年UC许可证。我们还有权在至少90天的书面通知后随时终止2015年的UC许可证。

商业广告

如果我们的任何候选产品被批准商业化，我们打算制定一项计划，通过内部基础设施和/或外部合作伙伴关系，在美国和其他关键市场将其商业化，以使我们能够实现我们计划的全部商业价值。鉴于我们的发展阶段，我们还没有建立商业组织或分销能力。

制造和供应

我们目前没有拥有或运营用于产品制造、测试、存储和分销的设施。我们依赖第三方提供我们在PALi-2108中使用的活性药物成分(“原料药”)的临床前和临床供应，并向Newsoara供应Newsoara许可产品。

随着我们开发我们的领先候选产品，我们的制造和供应链管理战略旨在确保在生产我们的候选产品时达到最高的质量、合规性和效率。

为了支持我们正在开发的候选产品的临床前和临床制造，我们聘请了一个由第三方合同开发和制造组织(CDMO)和合同制造组织(CMO)组成的网络。这些合作伙伴关系是基于对包括技术能力、法规遵从性、质量保证体系和生产能力在内的标准的严格审查而进行战略选择的。

我们选择CDMO和CMO的过程包括对潜在合作伙伴进行深入评估，以确保与我们的质量标准、生产需求和时间表要求保持一致。这些组织负责药物开发和制造的各个阶段，包括但不限于：

PALi-2108

我们目前与第三方签订了协议，为我们的原料药提供临床前和临床供应。这些协议通常是非特定的主服务协议，允许实体分别开始未来制造或毒理学服务的过程。随着我们开始临床开发活动，我们预计这些协议将进行修订，以规定我们的开发计划所需的具体交付成果和相关成本。

LB1148

根据我们的Newsoara共同开发协议，我们是Newsoara许可产品的独家供应商。我们目前已与ThermoFisher Science(“Thermo”)达成协议，根据Newsoara共同开发协议的要求，向我们提供Newsoara许可产品。与Thermo的协议是一项非特定的主服务协议，允许我们根据需要更改服务范围。

竞争

作为一家临床前生物技术公司，我们面临着来自制药和生物技术行业的各种公司的竞争。这场竞争既包括小公司，也包括拥有比我们自己更多的财务和技术资源以及更长的运营历史的大公司。我们还与学术、政府和私人研究机构的知识产权、技术和产品开发努力竞争。

我们的竞争对手可能拥有比我们多得多的财力；在市场上有更稳固的存在；在研发、制造、临床前和临床测试方面有更多的专业知识；在获得监管批准和报销方面有更多经验；在营销批准的产品方面比我们有更多的专业知识。这些竞争对手还在招聘和留住合格的科学、销售、营销和管理人员、建立临床试验场地和临床试验的患者登记，以及在获取与我们的计划互补或必要的技术方面与我们竞争。规模较小或处于初创阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是如果它们与大公司建立合作安排的话。

我们在生物制药行业内竞争激烈的环境中运营。我们专注于局部起作用的PDE4抑制剂前体药物，以及使用精确药物治疗IBD，这既带来了机遇，也带来了挑战。

虽然系统可获得的PDE4抑制剂已被证明具有显著的疗效，但也存在剂量限制毒性。此外，精确医学已经成功地应用于肿瘤学，它在IBD中的应用仍然是一个未得到满足的需求。我们的竞争对手包括老牌生物制药公司、新兴生物技术公司和仿制药制造商。

拥有广泛资源和成熟管道的大型制药公司在IBD领域展开竞争。他们现有的产品和研究努力对我们的竞争能力构成了重大挑战。这些竞争对手在开发和商业化IBD疗法方面有过往记录，这可能会影响我们的市场份额。

新兴的公共和私营生物技术公司也在努力开发治疗IBD的新疗法。然而，Palisade尚未发现其他PDE 4抑制剂正在开发治疗溃疡性结肠炎（UC）或结肠狭窄性克罗恩病。新兴的生物技术公司拥有与Palisade Bio相似的灵活性和专注度，使他们能够探索新的方法。Palisade Bio与这些新兴企业竞争资金、人才和市场关注度。

仿制药和生物仿制药制造商正在开发现有IBD药物的仿制药，生物仿制药对市场构成威胁。随着专利到期，竞争加剧。Palisade Bio必须区分其PDE 4抑制剂，

精准医疗方法从仿制药中脱颖而出。然而，我们不知道是否有PDE4抑制剂获批用于IBD将成为仿制药。

影响我们开发的任何产品（如果获得批准）成功的关键竞争因素很可能是它们的功效、安全性、便利性、价格以及政府和其他第三方支付方的补偿。如果我们的竞争对手开发和商业化的产品比我们可能开发的任何产品更有效、副作用更少或更不严重、更方便或更便宜，我们的任何候选产品的商业机会可能会减少或消除。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA或其他监管机构的批准，并且可能比我们更快地将产品商业化。

如果获批用于治疗中重度IBD患者，我们的产品组合将与TNF抗体竞争，包括Humira（AbbVie）、Remicade（Johnson & Johnson），以及Kidoni（Johnson & Johnson）；IL—12/23和IL—23抗体，包括Stelara（Johnson & Johnson）和Skyrizi（AbbVie）；α 4 β 7抗体Entyvio（Takeda）；JAK抑制剂包括Xeljanz（Pfizer）、Rinvoq（AbbVie）；和S1P1受体调节疗法，包括Zeposia（Bristol Myers Squibb）。

我们知道有几家公司正在开发治疗IBD患者的候选产品，包括Merck的MK—7240、Roivant的RVT—3101和Teva的TEV—48574 TL1A抗体和Spyre的SPY002；其他IL—23，包括Tremfya。（Johnson & Johnson）和mirikumab（Lilly）和Spyre's SPY003；另外的S1P1调节剂etramod（Pfizer）；和口服抗整合素剂，包括Morphic Therapeutics的MORF—057、Gilead的GS—1427、Ventyx的VTX002、Spyre的SPY001和Dice Therapeutics（Lilly）的发现计划。

这些技术，连同其他模式，如小分子和生物制剂，可能被用来开发治疗候选物，将与我们目前和潜在的未来候选物竞争。此外，我们希望我们开发的任何放氧化合物在其目标适应症中与已建立的治疗方法（如果有的话）竞争。

知识产权

专利

我们独家授权Giiant的全球专利组合，包括与已授权资产相关的待审专利申请，包括PALI—2108。在美国，我们拥有一项未决专利申请的专有权（申请号17927827）。在国际上，我们有七项专利申请正在申请中（申请号：(i)2021280418、（ii）3174137、（iii）20218005868815、（iv）21813913、（v）2022—573665、（vi）1020227045933和（vii）MX/a/2022/014416）。

待决专利均涉及（i）制备药物组合物的方法，（ii）药物组合物，和（iii）使用PALI—2108药物组合物和Giiant许可的其他资产的方法。

我们的成功将部分取决于我们能否在美国和其他国家获得和维持与我们的技术有关的专利和其他知识产权保护，包括PALI—2108和Giiant授权的其他资产。我们还部分依赖商业秘密、版权和商标法，以及与员工和第三方签订的保密、许可和其他协议，所有这些都只能提供有限的保护。我们寻求通过在美国和国外提交和起诉与我们的技术和候选产品相关的专利申请来保护我们的专利地位。

除了与PALI—2108相关的未决专利外，我们还保留了与LB1148相关的专利系列。其余专利家族涉及包含LB1148的四种组分的组合物及其在治疗休克和其它适应症中的治疗用途。该专利系列包括欧洲的一项专利，美国的三项授权专利，台湾的两项授权专利，澳大利亚、印度、日本、墨西哥、韩国（KR 2397379）和加拿大（CA 2942358）的授权专利，以及美国的一项待审申请，所有这些都是我们自己拥有的。此外，该系列还包括我们之前转让给Newsoara的中国授权专利，以支持我们的共同开发协议，如上文所述。已发行专利（或任何由待决申请而可能发行的专利）的预期到期日为2035年，不包括可能对专利期限的任何调整或延长。

生物技术和制药公司的专利地位通常高度不确定，涉及复杂的法律和事实问题，近年来一直是许多诉讼的主题。因此，发行，

我们所拥有的专利的范围，有效性，可转让性和商业价值是高度不确定的。我们和我们的许可人为保护我们的所有权而采取的措施可能不足以防止在美国境内和境外盗用我们的所有权信息或侵犯我们的知识产权。

此外，审查过程可能要求我们缩小我们的许可未决专利申请的权利要求，这可能会限制如果这些申请被发布可能获得的专利保护范围。我们未决的许可专利申请和未来的专利申请可能不会导致颁发专利，从而保护我们的候选产品全部或部分，或阻止其他候选竞争产品商业化。专利的范围也可以在专利颁发后重新解释。根据我们申请的专利可能授予的权利可能无法为我们提供我们所寻求的专有保护或竞争优势。即使专利申请是以专利的形式发布的，它们的发布形式也不能为我们提供任何有意义的保护、防止竞争对手与我们竞争或以其他方式为我们提供任何竞争优势。如果我们无法为我们的技术或PALi-2108或我们的其他候选产品获得并保持专利保护，或者如果获得的专利保护范围不够，我们的竞争对手可能会以非侵权的方式开发和商业化类似或优于我们的产品，我们成功将PALi-2108或我们的其他候选产品和未来技术商业化的能力可能会受到不利影响。我们也有可能无法确定在我们的开发和商业化活动过程中作出的发明的可专利方面，否则就太晚了，无法获得专利保护。

此外，专利起诉过程昂贵、耗时和复杂，我们可能无法以合理的成本或及时提交、起诉、维持、强制执行或许可所有必要或可取的专利申请。尽管我们与我们的员工、合作者和其他第三方等有权获得我们研发成果的机密或可专利方面的各方签订了保密和保密协议，但这些各方中的任何一方都可能违反协议并在提交专利申请之前披露此类成果，从而危及我们寻求专利保护的能力。我们也有可能无法及时确定我们的研究和开发努力中的可申请专利的方面，以获得专利保护。

我们的许可待决申请不能针对实践此类申请中所声称的发明的第三方强制执行，除非和直到此类申请发布了涵盖侵权第三方活动的权利要求的专利。由于专利的发布对于其发明性、范围、有效性或可执行性并不是决定性的，我们从第三方许可或未来拥有的已发布的专利可能会在美国和国外的法院或专利局受到挑战，包括通过反对程序、派生程序、授权后审查、各方之间的审查、干扰程序或诉讼。此类诉讼可能导致专利保护的丧失、此类专利的权利要求缩小或此类专利的无效或不可执行性，这可能会限制我们阻止他人使用类似或相同产品或将其商业化的能力，或限制我们技术的专利保护期限。防止未经授权使用我们的专利发明、商标和其他知识产权是昂贵、耗时、困难的，在某些情况下可能是不可能的。在某些情况下，可能很难或不可能发现第三方对我们知识产权的侵犯或挪用，即使是与已发布的专利主张有关的侵权行为也是如此，而要证明任何此类侵权行为可能更加困难。如果我们不能获得、维护和保护我们的知识产权，我们的竞争优势可能会受到损害，并可能对我们的业务、财务状况、经营业绩、股票价格和前景造成实质性的不利影响。

商业秘密和保密

在某些情况下，我们依靠商业秘密和其他机密信息来保护我们的非专利技术。然而，商业秘密可能很难保护。我们寻求通过与我们的员工、顾问、合作者、科学顾问、供应商、承包商和其他第三方签订保密和保密协议，来保护我们的商业秘密和专有技术和流程。此外，我们签订了雇佣协议，要求员工将他们在受雇于我们期间开发的任何发明、商业秘密或诀窍转让给我们。

此外，我们亦致力维护我们楼宇的实体安全，以及我们的资讯科技系统的实体和电子安全，以维护我们的资料和商业秘密的完整性和保密性。虽然我们对这些个人、组织和系统有信心，但协议或安全措施可能会被违反，我们的商业秘密和其他专有信息可能会被泄露。我们可能对任何违规行为没有足够的补救措施，并可能因此类违规行为而丢失我们的商业秘密和其他专有信息。此外，我们的商业秘密可能会被竞争对手知晓或独立发现。我们的顾问，

如果承包商或合作者在为我们工作时使用他人拥有的知识产权，则可能会就相关或由此产生的商业秘密、诀窍和发明的权利产生争议。

政府管制与产品审批

在美国，FDA根据联邦食品、药物和化妆品法案(FDCA)、省卫生服务局(PHSA)以及实施这些法律的法规和指导性文件来监管药品。除其他事项外，FDCA、PHSA及其相应的法规还管理与药品有关的测试、制造、安全、纯度、效力、标签、包装、储存、记录保存、分销、报告、广告和其他促销活动。在进行药物产品的人体临床测试之前，需要得到FDA的同意。在销售新药产品之前，新药申请(“NDA”)也必须获得FDA的批准。获得监管批准和随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法规和条例的过程需要继续花费大量的时间和财政资源。

美国小分子新药产品开发过程

任何新药产品都必须得到FDA的批准，才能在美国合法上市。在销售批准的药物产品以获得新的适应症或使用条件之前，还需要获得FDA的批准。FDA在新药候选产品可以在美国上市之前所需的程序通常包括以下几个方面：

候选产品的测试和审批流程需要大量的时间、精力和财力。满足FDA的上市前审批要求通常需要多年时间，实际所需时间可能会因产品或疾病的类型、复杂性和新颖性而有很大不同。在人体上测试任何候选产品之前，候选产品必须经过临床前测试。临床前试验，也称为非临床研究，包括对产品化学、毒性和配方的实验室评估，以及体内动物试验，以评估候选产品的潜在安全性和活性，并建立治疗使用的理论基础。临床前试验的进行必须符合联邦法规和要求，包括GLP。

在临床试验的同时，公司通常必须完成一些长期的临床前测试，如生殖不良事件和致癌性的动物测试，还必须开发关于药物化学和物理特性的更多信息，并根据cGMP要求最终确定商业批量生产药物的工艺。制造过程必须能够始终如一地生产高质量的候选产品批次，此外，制造商还必须开发测试最终药物产品的特性、强度、质量和纯度的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选产品在保质期内不会发生不可接受的变质。

临床试验申办者必须向FDA提交临床前试验的结果，连同生产信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献以及拟定的临床方案，作为IND的一部分。IND在FDA收到30个日历天后自动生效，除非FDA在此之前提出了与拟议临床试验相关的担忧或疑问，包括担心人类研究受试者将暴露于不合理的健康风险，并将临床试验暂停。在这种情况下，IND申办者和FDA必须在临床试验开始前解决任何悬而未决的问题。FDA还可以在临床试验前或临床试验期间的任何时候，由于安全问题或不符合要求，对候选产品实施部分或全部临床暂停。如果FDA强制暂停临床试验，则未经FDA授权，试验不得开始或重新开始，并且只能在FDA授权的条款下进行。因此，我们不能确定提交IND将导致FDA允许临床试验开始，或者一旦开始，会出现部分或完全暂停或终止此类研究的问题。

IND下的人体临床试验

临床试验涉及在合格研究者的监督下对健康志愿者或患者进行试验用药物给药，这些研究者通常为非试验申办者雇用或控制的医生。临床试验必须根据书面研究方案进行，其中详细说明了试验的目的、受试者的选择和排除、试验程序、用于监测安全性的参数、待评估的标准和统计分析计划。每个方案和方案的任何修订必须作为IND的一部分提交给FDA。

此外，临床试验必须按照联邦法规和GCP要求进行，其中包括要求所有研究对象以书面形式提供他们参与临床试验的知情同意书，以及由参与临床试验的每个研究地点的IRB或中央IRB进行审查和批准。IRB负责保障试验参与者的福利和权利，并考虑参与临床试验的个人的风险是否降至最低，以及与预期利益相比是否合理等项目。IRB还批准必须由每个临床试验受试者或其法律代表签署的知情同意书的形式和内容，审查和批准研究方案，并必须监督临床试验直到完成。

人体临床试验通常分三个连续阶段进行，这些阶段可能重叠或合并：

批准后的临床试验，有时被称为4期临床试验，可能是FDA要求的，也可能是在最初批准后自愿进行的。这些临床试验是用来从预期治疗适应症的患者的治疗中获得额外的经验，特别是为了长期安全的随访。

在临床开发的所有阶段，监管机构要求对所有临床活动、临床数据和临床试验调查人员进行广泛的监测和审计。详细说明临床试验结果的年度进展报告必须提交给FDA。

书面IND安全性报告必须及时提交给FDA和研究者：严重和非预期不良事件;其他研究、体内实验室试验或体外试验的任何结果表明对人类受试者有显著风险;或严重疑似不良反应发生率超过方案或研究者手册中列出的发生率的任何临床重要增加。申办者必须在申办者确定信息符合报告要求后15个日历日内提交IND安全性报告。申办者还必须在首次收到信息后的七个日历日内通知FDA任何非预期的致命或危及生命的疑似不良反应。申办者获得的与先前提交的IND安全性报告相关的其他信息必须作为随访IND安全性报告提交。该报告应在申办者收到信息后15个日历日内提交。

关于某些临床试验的信息，包括研究的描述，在某些情况下，研究结果，必须在特定的时间范围内提交给美国国立卫生研究院，以便在其www.example.com网站上公开传播。用于诊断、监测或治疗一种或多种严重或危及生命的疾病或病症的试验产品的制造商或分销商，如果没有其他类似或令人满意的治疗方案，还必须有一个公开的政策，以评估和回应扩大使用的请求，有时称为“同情使用”请求。

此外，一些临床试验由临床试验申办者组织的独立合格专家组监督，定期审查累积数据，并就试验的持续安全性向研究申办者提供建议。该小组被称为数据和安全性监测委员会或数据和安全性监测委员会，也可以审查中期数据，以评估临床试验的持续有效性和科学价值。该组在临床试验期间可获得非盲态数据的特殊访问权，如果确定受试者存在不可接受的安全风险或基于其他原因（如未证明有效性），可建议申办者停止临床试验。

如果FDA认为临床试验没有按照FDA的要求进行，或者对临床试验患者构成不可接受的风险，FDA可以在任何时候下令暂时或永久停止临床试验，或施加其他制裁。如果IRB未能遵守IRB的要求，或者如果试验对受试者造成了意想不到的严重伤害，IRB还可以要求暂时或永久停止现场的临床试验。FDA或IRB也可以对临床试验的进行施加条件。临床试验赞助商也可能因为受试者面临的风险、缺乏有利的结果或业务优先事项的变化而选择停止临床试验。

符合cGMP要求

药品生产商必须遵守适用的cGMP法规，包括质量控制和质量保证以及记录和文件的维护。制造商和参与此类产品生产和分销的其他人也必须在FDA和某些州机构注册其机构。国内和国外的生产企业必须在最初参与生产过程时注册并向FDA提供更多信息。工厂可能会接受政府部门的定期突击检查，以确保符合cGMP要求和其他法律。发现问题可能导致政府实体对产品、制造商或已批准NDA的持有者施加限制，并可能扩大到要求产品从市场上撤出。FDA不会批准NDA，除非其确定生产工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在要求的质量标准范围内一致生产。

在临床试验的同时，公司通常完成额外的临床前研究，并且还必须开发关于候选产品物理特性的额外信息，以及根据cGMP要求确定商业批量生产候选产品的工艺。为了帮助降低使用小分子产品引入外源因子或引起其他不良事件的风险，PHSA强调了对属性无法精确定义的产品进行生产控制的重要性。生产工艺必须能够始终如一地生产候选产品的质量批次，除其他要求外，申办方必须开发检测鉴别、规格、质量，

最终产品的纯度和效力。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选产品在有效期内不会发生不可接受的变质。

对于可能在其他国家进行的临床试验，以期获得上市授权，有类似的cGMP要求和其他国家实施的监管规则。

美国FDA审查和批准程序

假设成功完成所需的临床和临床前试验，临床前试验和临床试验的结果连同与产品CMC相关的详细信息，包括阴性或模糊结果以及阳性结果，以及拟议标签等，均提交FDA，以获得NDA批准，以上市产品用于一种或多种适应症。

根据修订后的《处方药使用费法案》(PDUFA)，每份保密协议必须附有一笔可观的使用费。FDA每年调整PDUFA用户费用。PDUFA还对批准的治疗产品征收年度计划费。在某些情况下，可以免除或减免费用，包括免除小企业首次提出申请的申请费。此外，对于被指定为孤儿药物的候选产品，不对NDA评估使用费，除非该候选产品还包括非孤儿适应症。

此外，根据《儿科研究公平法》(“PREA”)，新活性成分、适应症、剂型、给药方案或给药途径的保密协议必须包含足以评估该产品在所有相关儿科人群中声称的适应症的安全性和潜力的数据，并支持该产品对每个儿科人群安全的剂量和给药。此外，申请用于治疗成人癌症的候选产品，针对FDA确定与儿科癌症的生长或进展密切相关的分子靶点，赞助商必须在申请时提交分子靶向儿科癌症研究的报告，该报告旨在使用适当的配方产生具有临床意义的儿科研究数据，以便为潜在的儿科标签提供信息。FDA可以主动或应申请人的要求，批准推迟提交部分或全部儿科数据，直到批准该产品用于成人，或完全或部分免除儿科数据要求。孤儿产品也不受PREA要求的影响。

FDA在提交后60天内对NDA进行审查，以确定在该机构接受其备案之前它是否基本上完成了。FDA可以拒绝提交其认为不完整或在提交时不能适当审查的任何NDA，并可能要求提供更多信息。在这种情况下，必须重新提交保密协议和补充信息。重新提交的申请在FDA接受备案之前也要进行审查。一旦提交的文件被接受备案，FDA就开始对NDA进行深入、实质性的审查。

FDA审查NDA，以确定拟议的候选产品对于其预期用途是否安全有效，是否具有可接受的纯度概况，以及候选产品是否按照cGMP生产，以确保和保存候选产品的身份、安全性、强度、质量、效力和纯度。FDA可以将新的治疗产品的申请或提出安全性或有效性难题的治疗产品的申请提交给咨询委员会，通常是一个包括临床医生和其他专家的小组，以审查、评估和建议是否应该批准申请以及在什么条件下批准。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。在产品审批过程中，FDA还将确定是否需要风险评估和缓解战略(“REMS”)来确保候选产品的安全使用。REMS使用专业标签以外的风险最小化策略，以确保产品的好处大于潜在的风险。为了确定是否需要REMS，FDA将考虑可能使用该产品的人群的大小、疾病的严重性、该产品的预期益处、预期的治疗持续时间、已知或潜在不良事件的严重性，以及该产品是否为新的分子实体。REMS可以包括药物指南、医生沟通计划和确保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登记和其他风险最小化工具。如果FDA得出结论认为需要REMS，NDA的赞助商必须提交建议的REMS；如果需要，FDA将不会批准没有REMS的NDA。

在批准保密协议之前，FDA将检查生产候选产品的设施。如果FDA确定制造工艺和设施不符合cGMP要求，或者不足以确保产品的一致性生产，则FDA将不批准该产品候选

符合所需规格的应聘者。此外，在批准NDA之前，FDA通常会检查一个或多个临床地点，以确保临床试验是按照IND试验要求和GCP要求进行的。

根据保密协议和附带信息，包括对制造设施的检查结果，FDA可签发批准信或完整的回复信。批准函授权该产品的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。一封完整的回复信通常会概述提交文件中的不足之处，并可能需要大量额外的测试或信息，以便FDA重新考虑申请。如果在重新提交NDA时，这些不足之处得到了FDA满意的解决，FDA将发出批准信。

如果候选产品获得了监管部门的批准，批准可能会明显限制在特定的疾病和剂量上，或者使用的适应症可能会受到限制。此外，FDA可能要求在产品标签中包括某些禁忌症、警告或预防措施。FDA可以对产品分销施加限制和条件，以REMS的形式开出处方或分发，或以其他方式限制任何批准的范围。FDA还可能要求进行上市后临床试验，有时被称为第四阶段临床试验，旨在进一步评估产品的安全性，并要求进行测试和监督计划，以监控已商业化的批准产品的安全性。

每五年，FDA同意在PDUFA下的NDA审查中确定具体的绩效目标。目前的目标之一是在FDA接受NDA备案后10个月内审查标准NDA，并在6个月内审查优先NDA，从而做出审查决定。FDA并不总是达到其PDUFA标准和优先NDA的目标日期，其审查目标可能会不时改变。如果FDA要求或NDA赞助商在PDUFA目标日期之前的最后三个月内提供关于提交材料中已经提供的信息的额外信息或澄清，则审查过程和PDUFA目标日期可延长三个月。

加快发展和审查计划

FDA有一个快速通道计划，旨在加快或促进审查符合特定标准的新药和生物制品的过程。具体地说，如果新药和生物制品旨在治疗严重或危及生命的疾病，并且临床前或临床数据表明有可能满足这种疾病未得到满足的医疗需求，则有资格获得快速通道指定。快速通道指定既适用于产品，也适用于正在研究的特定适应症。赞助商可以在获得NDA批准之前的任何时间要求FDA将该产品指定为快速通道状态，但最好不晚于NDA前的会议。

任何提交FDA上市的产品，包括根据快速通道计划，可能有资格参加FDA旨在加快开发和审查的其他类型的计划，如优先审查和加速审批。如果一种产品旨在治疗一种严重或危及生命的疾病，并且如果获得批准，与现有的治疗方法相比，它的安全性和有效性将显著提高，则该产品可能有资格接受优先审查。

快速通道产品也可能有资格进行滚动审查，在此情况下，FDA可以在提交完整的申请之前滚动考虑NDA的审查部分，如果赞助商提供了提交NDA部分的时间表，FDA同意接受NDA的部分并确定该时间表是可接受的，并且赞助商在提交NDA的第一部分时支付任何所需的使用费。

如果一种产品旨在治疗严重或危及生命的疾病，并通常提供比现有疗法更有意义的优势，则该产品也有资格获得加速批准。此外，它必须证明对合理地可能预测临床益处的替代终点的影响，或者对可以比不可逆发病率或死亡率(IMM)更早测量的临床终点的影响，后者合理地可能预测IMM或其他临床益处的影响。作为批准的一项条件，FDA可能要求获得加速批准的药物的赞助商进行充分和良好控制的上市后临床试验。如果FDA得出结论认为，只有在分销或使用受到限制的情况下，才能安全使用被证明有效的药物，它可能会要求进行其认为必要的上市后限制，以确保该产品的安全使用。

此外，如果一种药物单独或与一种或多种其他药物或生物制品联合用于治疗严重或危及生命的疾病，并且初步临床证据表明，该产品在一个或多个临床重要终点上可能比目前批准的疗法有实质性改善，则该药物可能有资格被指定为突破性疗法。突破性治疗指定的好处包括与快速通道指定相同的好处，以及FDA的密集指导，以确保有效的药物

发展计划。快速通道指定、优先审查、加速批准和突破性治疗指定不会改变批准的标准，但可能会加快开发或批准过程。

审批后要求

批准后，还需要对批准的产品继续收取年度计划用户费用，在某些情况下，孤儿产品除外。

FDA对药品的严格和广泛的监管在获得批准后继续进行，特别是在cGMP要求方面。制造商必须遵守cGMP法规中适用的要求，包括质量控制和质量保证以及记录和文件的维护。为了帮助降低引入外来制剂的增加风险，PHSA强调了对属性无法准确定义的产品进行制造控制的重要性。PHSA还授权FDA在公共卫生存在危险的情况下立即暂停许可证，在出现短缺和关键公共卫生需求的情况下准备或采购产品，并授权制定和执行法规，以防止传染病在美国和各州之间引入或传播。

其他适用于药品的审批后要求包括报告可能影响分发产品的身份、效力、纯度和总体安全性的cGMP偏差、记录保存要求、报告不良反应、报告最新的安全和疗效信息，以及遵守电子记录和签名要求。此外，FDA还进行与药理产品的安全性、纯度和效力监管标准相关的实验室研究。

此外，参与生产和分销批准药品的制造商和其他实体必须向FDA和某些州机构注册其机构，列出其产品，并接受FDA和这些州机构的定期公告和突击检查，以确保其遵守当前的cGMP和其他要求，这些要求对我们和第三方制造商施加了某些程序和文件要求。制造商必须继续在生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以保持符合当前的cGMP。如果一家公司未能遵守监管标准，如果它在初始营销后遇到问题，或者如果后来发现了以前没有意识到的问题，监管机构可以撤回产品批准或要求产品召回。此外，对制造工艺或设施的更改通常需要FDA事先批准或通知才能实施，而对已批准产品的其他类型更改，如增加新的适应症和额外的标签声明，也需接受FDA的进一步审查和批准。

此外，《药品质量和安全法》对药品制造商规定了与产品跟踪和追踪有关的义务。

FDA批准NDA后，需要提交不良事件报告和定期报告，包括年度报告和偏差报告。后来发现以前未知的产品问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，或制造过程，或未能遵守监管要求，可能会导致重大的监管行动。此类行动可能包括拒绝批准待决申请、吊销或吊销执照、实施部分或全部临床暂停或终止临床试验、警告信、无标题信件、修改宣传材料或贴标签、提供纠正信息、施加上市后要求，包括需要额外检测、根据REMS实施分销或其他限制、产品召回、产品扣押或拘留、拒绝允许进口或出口、完全或部分暂停生产或分销、FDA禁令、禁令、罚款、同意法令、公司诚信协议、暂停和取消政府合同的资格，以及拒绝现有政府合同下的订单。排除参加联邦和州医疗保健计划、恢复原状、退还或民事或刑事处罚，包括罚款和监禁，并导致不利宣传，以及其他不利后果。

赞助商还必须遵守FDA的广告和促销要求，例如禁止宣传与产品批准的标签不符的产品用于或在患者群体中使用(称为“非标签使用”)。FDA和其他机构积极执行禁止推广标签外用途的法律法规，被发现不当推广标签外用途的公司可能会承担重大责任。与促进非标签使用相关的违规行为可能会导致调查，指控其违反了联邦和州医疗保健欺诈和滥用及其他法律，以及州消费者保护法。然而，公司通常会分享与FDA批准的产品标签一致的真实和非误导性信息。发现以前未知的问题或未能遵守适用的法规

要求可能导致限制产品的销售或将该产品从市场上撤回，以及可能的民事或刑事制裁。

在产品开发过程、批准过程或批准后的任何时间未能遵守适用的美国要求，可能会使申请人或制造商面临行政或司法民事或刑事诉讼以及负面宣传。这些行动可能包括拒绝批准未决的申请或补充申请、撤回批准、临床搁置、IRB暂停或终止临床试验、警告或无题信件、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款或其他罚款、拒绝政府合同、强制要求的纠正广告或与医疗保健提供者的沟通、禁止、恢复原状、返还利润或其他民事或刑事处罚。

在其他国家，大致相同的要求和控制通常适用于提交销售授权申请，以及在批准后，适用于持有此类销售授权。

Hatch-Waxman修正案与仿制药竞争

橙色图书清单

一旦一种药物产品根据NDA获得批准，该产品就会被列入FDA的出版物“具有治疗等效性评估的经批准的药物产品”，通常被称为橙皮书。国家药品监督管理局批准的药品将在橙色手册中被指定为参考上市药物(RLD)。经批准的NDA的赞助商必须向FDA列出其专利要求涵盖该产品的有效成分、配方或经批准的药物使用方法。

专利期限延长

根据FDA批准我们的候选治疗药物使用的时间、期限和细节，我们的一些美国专利可能有资格根据FDCA的Hatch-Waxman修正案(“Hatch-Waxman”)获得有限的专利期延长。Hatch-Waxman允许专利恢复期最长为五年，作为对药物产品开发和FDA监管审查过程中失去的专利期的补偿。然而，专利期限恢复不能延长专利的剩余期限，从产品或治疗候选药物批准之日起总共不能超过14年。专利期恢复期一般为IND的生效日期和NDA的提交日期之间的时间的一半，加上NDA的提交日期和该申请获得批准之间的时间，但在申请人没有进行尽职调查期间，审查期限将被缩短。只有一项适用于经批准的产品或候选治疗药物的专利有资格延期，而且延期申请必须在专利到期之前提出。美国专利商标局与FDA协商，审查和批准任何专利期延长或恢复的申请。未来，我们打算为我们目前拥有或许可的一些专利申请恢复专利期，以增加其在当前到期日之后的专利寿命，这取决于提交相关保密协议所涉及的临床试验的预期时长和其他因素(S)。

仿制药ANDA审批流程

Hatch-Waxman还为被证明与FDA之前通过NDA程序批准的药物在药学和生物上等效的仿制药建立了一个简化的FDA批准程序。销售和分销这些药物的批准是通过向FDA提交一份简短的新药申请(“ANDA”)获得的。ANDA规定了具有与上市药物相同强度和剂型的相同活性成分并已被证明与上市药物具有生物等效性的药物产品的营销。ANDA是一份综合报告，其中除其他外，包含与活性药物成分、药物产品配方、规格和仿制药的稳定性有关的数据和信息，以及分析方法、制造过程验证数据和质量控制程序。ANDA被称为缩写，因为它们通常不包括证明安全性和有效性的临床前和临床数据。相反，仿制药申请者必须证明其产品与创新药物具有生物等效性。在某些情况下，涉及没有或有限的全身吸收的药物，ANDA必须包括临床终点(疗效)研究，以证明生物等效性。以这种方式批准的药物通常被称为上市药物的“仿制等价物”，通常可以由药剂师根据为原始上市药物开出的处方进行替代。

第505(B)(2)条保密协议审批流程

作为FDA批准对先前FDA批准的产品的配方或用途进行修改的另一种途径，申请人可以根据FDCA第505(B)(2)条提交NDA。第505(B)(2)条是作为《哈奇-瓦克斯曼修正案》的一部分制定的，使申请人能够部分地依赖FDA先前对类似产品的批准，和/或出版的文献，以支持其药物产品的安全性和/或有效性。第505(B)(2)条允许在以下情况下提交保密协议：批准所需的至少部分信息来自不是由申请人进行的或为其进行的研究，并且申请人没有获得参考的权利。如果第505(B)(2)条的申请人能够证明依赖FDA以前的安全和有效性发现在科学上是合适的，它可能会消除对新产品进行某些临床前研究或临床试验的需要。FDA还可能要求公司进行额外的研究或测量，包括临床试验，以支持从批准的参考药物的变化。然后，FDA可以为所有或部分已批准参比药物的标签适应症或第505(B)(2)条申请人寻求的任何新适应症批准新产品候选。

ANDA和505(B)(2)产品推向市场的成本可能比参考上市药物低得多，生产仿制药的公司通常能够以较低的价格提供这些产品。此外，当药房为RLD开处方时，RLD的仿制版本通常会自动取代RLD。因此，随着仿制药的推出，任何品牌产品或参考上市药物的销售额中，有相当大一部分通常会流失到仿制药。

ANDA和505(B)(2)NDA专利认证要求

任何申请ANDA寻求批准橙册中所列药物的仿制药等效版本或涉及橙册中所列药物的第505(B)(2)条NDA的申请人必须向FDA证明(1)作为申请标的的药物产品的专利信息尚未提交给FDA；(2)该专利已到期；(3)该专利到期的日期；(四)申请人认为该专利无效或者不因制造、使用或者销售其申请的药品而受到侵犯的。最后一项认证称为第四款认证。如果ANDA或505(B)(2)NDA连同第四段证明一起提交给FDA，申请人还必须向RLD的NDA持有人和被申请人质疑的上市专利所有人(S)提供“第四段通知”，提供详细的书面陈述，说明申请人关于相关专利(S)无效或不会受到侵犯的立场的依据。如果专利所有人在第四款通知后45天内对申请人提起专利侵权诉讼，FDA对ANDA或505(B)(2)NDA的批准将自动暂停30个月，如果ANDA或505(B)(2)NDA是在NDA批准后4年至5年之间提交的，则直到RLD NDA批准日期后7年半。如果法院裁定专利无效或不会受到侵犯，任何此类暂停都将被提前终止。在某些情况下，申请人可以选择提交关于所列使用方法专利的“第八节”声明，证明拟议的ANDA或505(B)(2)产品的标签不包含(或刻出)任何会侵犯RLD橙皮书中所列专利使用方法的语言。

ANDA或505(B)(2)的申请也将在橙皮书中列出的该参考药物的任何适用的非专利专有权到期之前不会获得批准，如下所述。

监管排他性

新的化学实体排他性

Hatch-Waxman修正案为第一个批准的药物提供了为期五年的非专利营销排他性，该药物包含一种新的化学实体(“NCE”)作为有效成分。NCE是一种活性成分，在任何其他NDA中都没有得到FDA的批准。如果固定联合药物产品的有效成分之一是NCE，则可以获得NCE排他性，但如果其所有有效成分之前都已获得批准，则不能。“活性部分”被定义为负责药物物质的生理或药理作用的分子或离子。在五年的专营期内，FDA不能接受任何寻求批准含有相同活性部分的产品的ANDA或505(B)(2)NDA的申请，但如果申请包括上市专利的第四段证明，FDA可以在四年后接受此类申请。对于在参照药获得批准后四至五年内接受备案的此类申请，由及时提起的专利侵权诉讼引发的30个月的审批期将延长必要的时间，直到参照药NDA获得批准后七年半。

新的临床试验(3年)排他性

一种药物，包括根据第505(B)(2)条批准的药物，如果一项或多项新的临床试验(生物利用度研究除外)对批准申请或补充申请至关重要，并且是由申请人进行/赞助的，则可获得特定适应症或批准条件的三年排他期，或更改上市产品，如先前批准产品的新配方。如果发生这种情况，FDA将被禁止批准任何ANDA或第505(B)(2)条的受保护修改申请，直到三年排他期结束。然而，与NCE排他性不同的是，FDA可以接受申请，并在三年排他性期间开始审查程序。

《孤儿药品法》规定的孤儿药物指定和孤儿排他性

FDA可以授予用于治疗罕见疾病或疾病的药物产品的孤儿称号，这种疾病或疾病通常在美国影响不到20万人，在美国影响超过20万人，但没有合理的预期，在美国开发和提供治疗这种疾病或疾病的产品的成本将从该产品的销售中收回。

在提交保密协议之前，必须申请指定孤儿药物。在FDA批准孤儿药物指定后，FDA公开披露治疗剂的身份及其潜在的孤儿用途。指定孤儿药物不会在监管审查和批准过程中传递任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。

如果一种被指定为孤儿的产品随后获得了FDA对其具有这种指定的疾病或情况的第一次批准，该产品有权获得孤儿药物排他性，这意味着FDA在自批准之日起七年内不得批准任何其他针对同一适应症销售同一药物的申请，除非在有限的情况下，例如通过更有效、更安全的方式显示出相对于具有孤儿排他性的产品的临床优势，或者在药品供应问题上对患者护理做出重大贡献。然而，竞争对手可能会获得同一适应症的不同产品或不同适应症的相同产品的批准，但这些产品可以在标签外用于孤立的适应症。如果竞争对手在我们之前获得了FDA定义的相同产品的批准，即我们正在寻求批准的相同适应症，或者如果某个候选产品被确定为包含在竞争对手的产品范围内，则孤立药物独占也可能在七年内阻止我们的产品获得批准。如果我们的一种产品被指定为孤儿药物，并且获得了上市批准，其适应症的范围比指定的更广，则该产品可能没有资格获得孤儿药物独家经营权。欧盟的孤儿药物地位有类似的要求和好处，但不是相同的。

儿科排他性

儿科专营权是美国提供的另一种非专利营销专有权，如果获得批准，它规定在任何现有的监管专有权或上市专利的期限上附加额外的六个月的市场保护。根据《儿童最佳药品法》，如果赞助商进行儿科研究，并提交FDA书面要求的与儿童使用该产品或候选治疗药物的活性部分有关的新临床信息，则某些治疗候选药物可获得额外六个月的排他性。这些数据不需要支持儿科使用的标签更改；相反，如果儿科临床试验被认为已经公平地回应了FDA的书面请求，则授予额外的保护。尽管FDA可以对批准或未批准的适应症发出书面研究请求，但只有在确定与产品或候选治疗药物在儿科人群或部分儿科人群中的使用有关的信息可能会对该人群产生健康益处的情况下，FDA才可以这样做。书面申请的发出不要求主办方进行所述的审判。这不是专利期限的延长，但它有效地延长了FDA不能批准另一项申请的监管期限。

其他医疗保健法律法规

我们的业务活动，包括但不限于研究、销售、促销、分销、医学教育以及产品批准后的其他活动，将受到除FDA之外的许多美国联邦和州监管和执法机构的监管，可能包括司法部、卫生与公众服务部(HHS)及其各个部门，包括监察长办公室、医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)、卫生资源和服务管理局、退伍军人事务部、国防部以及州和地方政府。

医疗保健提供者和第三方付款人在推荐和使用获得上市批准的药品方面发挥着主要作用。与第三方付款人、现有或潜在客户和转介来源(包括医疗保健提供者)的安排受到广泛适用的欺诈和滥用法律法规的约束，这些法律法规可能会限制制造商进行临床研究、营销、销售和分销其获得上市批准的产品的业务或财务安排和关系。根据适用的联邦和州医疗保健法律和法规，此类限制包括：

此外，我们可能会受到联邦政府以及我们开展业务的州和外国司法管辖区的数据隐私和安全法规的约束。经2009年《临床健康信息技术法案》(HITECH)修订的HIPAA及其各自的实施条例对承保实体、业务伙伴及其承保分包商提出了某些要求，包括强制性合同条款，涉及某些被称为受保护健康信息的个人可识别健康信息的隐私、安全和传输。除其他事项外，HITECH通过其实施条例，使HIPAA的安全标准和某些隐私标准直接适用于商业伙伴，其定义为为HIPAA监管的职能或活动代表覆盖实体创建、接收、维护或传输受保护的健康信息的个人或组织。HITECH还加强了可能对覆盖实体、商业伙伴、分包商和个人施加的民事和刑事处罚，并赋予州总检察长新的权力，可以向联邦法院提起民事诉讼，要求损害赔偿或禁制令，以执行联邦HIPAA法律，并寻求与提起联邦民事诉讼相关的律师费和费用。此外，其他联邦和州法律可能会在某些情况下管理健康和其他信息的隐私和安全，其中许多法律在很大程度上彼此不同，HIPAA可能无法先发制人，从而使合规工作复杂化。

如果我们的任何产品在国外销售，我们可能会受到类似的外国法律法规的约束，其中可能包括，例如，适用的上市后要求，包括安全监控、反欺诈和滥用法律，以及实施公司合规计划和向医疗保健专业人员报告付款或价值转移。

在欧盟，数据隐私法通常被认为比适用于美国的法律更严格，并包括将个人数据从欧盟转移到美国的具体要求，以确保欧盟的数据隐私标准将适用于此类数据。

违反上述法律或任何其他政府法律和法规可能会导致重大处罚，包括行政、民事和刑事处罚、损害赔偿、罚款、削减或重组业务、被排除在联邦和州医疗保健计划之外、交还、合同损害、声誉损害、利润减少和未来收益减少、监禁，以及额外的报告要求和监督，如果一个人受到公司诚信协议或类似协议的约束，以解决对不遵守这些法律的指控。此外，对于品牌处方药的制造商来说，确保商业活动和商业安排符合适用的医疗法律和法规的努力可能代价高昂。

医疗改革

美国和一些外国司法管辖区正在考虑或已经颁布了一些立法和监管建议，以改变医疗保健系统，其方式可能会影响我们销售产品的盈利能力。在美国和其他地方的政策制定者和付款人中，有很大的兴趣推动医疗体系的改革，其既定目标是控制医疗成本、提高质量或扩大准入。在美国，制药业一直是这些努力的重点，并受到联邦和州立法倡议的重大影响，包括那些旨在限制药品的定价、覆盖范围和报销的立法倡议，特别是在政府资助的医疗保健计划下，以及政府加强对药品定价的控制。

例如，2010年3月，ACA签署成为法律，旨在扩大获得医疗保险的机会，减少或限制医疗支出的增长，加强针对欺诈和滥用的补救措施，增加医疗保健和医疗保险行业的透明度要求，对医疗行业征收税费，并实施额外的医疗政策改革。ACA中对我们的业务非常重要的条款包括：

ACA的某些方面受到了行政、司法和国会的挑战。例如，2021年6月17日，美国最高法院驳回了一项基于程序理由的挑战，该挑战辩称，ACA整体上是违宪的，因为“个人授权”被国会废除了。因此，ACA将以目前的形式继续有效。此外，在美国最高法院做出裁决之前，总裁·拜登于2021年1月28日发布了一项行政命令，启动了一个特殊的投保期，目的是通过ACA市场获得医疗保险。行政命令还指示某些政府机构审查和重新考虑限制获得医疗保健的现有政策和规则，包括重新审查医疗补助示范项目和豁免计划，包括工作要求，以及通过医疗补助或ACA获得医疗保险覆盖范围造成不必要障碍的政策。此外，在2022年8月，总裁·拜登签署了《2022年通胀削减法案》(简称《爱尔兰共和军》)，其中包括将对个人在ACA市场购买保险的强化补贴延长至2025年计划年。从2025年开始，爱尔兰共和军还通过新建立的制造商折扣计划，显著降低受益人的最大自付成本，从而消除了联邦医疗保险D部分计划下的“甜甜圈漏洞”。

自ACA以来，美国还提出并通过了其他立法修改。例如，通过2011年《预算控制法案》创建的程序，2013年4月生效的医疗保险提供者的医疗保险付款每财年自动减少2%，在2015年两党预算法案和基础设施投资和就业法案通过后，除非国会采取额外行动，否则该法案将一直有效到2031年。然而，新冠肺炎救济支持立法暂停了2020年5月1日至2022年3月31日期间2%的医疗保险自动减支。根据目前的立法，医疗保险支出的实际减幅将从2022年的1%到本自动减支的最后一个财年的4%不等。

鉴于处方药和生物制品成本的上涨，美国政府加强了对药品定价做法的审查，这也导致了行政命令、国会调查，并提出并颁布了联邦和州立法，旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划的产品报销方法。在联邦层面，总裁·特朗普利用几种手段提出或实施药品定价改革，包括通过联邦预算提案、行政命令和政策举措。例如，在2020年7月24日和2020年9月13日，特朗普政府宣布了几项与处方药定价有关的行政命令，试图实施政府的几项提议。FDA于2020年9月同时发布了最终规则和指导意见，实施了进口行政命令的一部分，为各州制定和提交来自加拿大的药品进口计划提供了途径。此外，2020年11月20日，HHS敲定了一项规定，取消了药品制造商对D部分下计划赞助商降价的安全港保护，无论是直接还是通过药房福利经理，

除非法律规定降价。该规则还为反映在销售点的降价创造了新的安全港，以及为药房福利经理和制造商之间的某些固定费用安排创造了新的安全港。该规定的实施被推迟到2032年。此外，总裁·拜登于2021年3月11日签署了《2021年美国救援计划法案》，从2024年1月1日起，取消了针对单一来源和创新多来源药物的法定医疗补助药品退税上限，目前该上限为药品平均制造商价格的100%。2021年7月，拜登政府发布了一项行政命令，名为“促进美国经济中的竞争”，其中有多项针对处方药的条款。作为对拜登行政命令的回应，2021年9月9日，HHS发布了一份应对高药价的综合计划，其中概述了药品定价改革的原则，并列出了国会可以采取的各种潜在立法政策，以及HHS可以采取的潜在行政行动来推进这些原则。此外，爱尔兰共和军指示卫生与公众服务部部长建立药品价格谈判计划(以下简称计划)，以降低联邦医疗保险B和D部分所涵盖的某些单一来源处方药和生物制品的价格，其依据是根据爱尔兰共和军制定的标准。根据该计划，卫生与公众服务部部长将公布一份“精选药物”清单，然后与制造商协商最高公平价格。从2026年开始，也就是该计划的第一年，数量将被限制在10种D部分药物和生物制品。到2029年，以及之后的几年里，D部分和B部分涵盖的药物和生物制品的数量将增加到20种。HHS与制造商之间的协议将继续有效，直到一种药物或生物制品不再被视为用于谈判目的的“选定药物”。不遵守该计划规定的谈判价格的制造商将被征收消费税，其基础是“选定药物”总销售额的高达95%的百分比，以及可能的民事罚款。此外，爱尔兰共和军根据联邦医疗保险B部分和D部分征收回扣，以惩罚超过通胀的价格上涨。此外，拜登政府于2022年10月14日发布了一项额外的行政命令，指示HHS在九十(90)天内提交一份报告，说明如何进一步利用联邦医疗保险和医疗补助创新中心来测试降低联邦医疗保险和医疗补助受益人的药品成本的新模式。

在州一级，美国各州越来越多地通过立法并实施旨在控制药品和治疗产品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制、营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。一些第三方付款人还需要预先批准新的或创新的设备或疗法的承保范围，然后才会向使用此类疗法的医疗保健提供者报销。

我们预计，这些举措以及未来可能采取的其他医疗改革措施，以及管理型医疗保健的趋势和管理型医疗保健组织越来越大的影响力，可能会导致更严格的覆盖标准和更低的报销，并对我们获得批准的任何产品的价格造成额外的下行压力。政府也有可能采取更多行动来应对新冠肺炎疫情。联邦医疗保险或其他政府资助计划的任何报销减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。实施当前和未来的成本控制措施或其他医疗改革可能会对我们的运营产生不利影响，并阻止我们能够创造收入、实现盈利或将我们的候选产品商业化。

数据隐私和安全

在我们的正常业务过程中，我们收集、处理和存储机密和敏感信息，包括个人信息、知识产权、商业秘密以及由我们或其他第三方拥有或控制的专有信息。我们以及我们所依赖的第三方使用复杂的信息技术、软件和服务来处理、存储、使用、生成、传输和披露信息以及由我们或其他第三方控制的其他敏感信息。

我们还可能受联邦、州和外国数据隐私和安全法律法规的约束。在美国，许多联邦和州法律法规，包括州数据泄露通知法、州健康信息隐私法以及联邦和州消费者保护法律法规（例如，《联邦贸易委员会法》第5条规定了健康相关和其他个人信息的收集、使用、披露和保护可能适用于我们的运营或我们依赖的合作伙伴、供应商或其他第三方的运营。与收集、使用、保留、保护、披露、共享、转移、安全和其他处理全球个人数据有关的立法和监管框架正在迅速演变。数据保护法律和法规的数量和范围正在不断变化，适用于不同的应用和解释，并且可能在不同的司法管辖区之间不一致，或与其他规则、法律或其他数据处理义务相冲突。努力确保我们当前和未来的业务安排，包括我们与CRO或其他供应商的关系

代表我们处理数据、遵守适用的数据隐私和数据安全法律法规的人将涉及大量费用。

例如，经HITECH修订的HIPAA及其实施条例对某些医疗保健提供者、健康计划和医疗保健信息交换所(称为承保实体)及其业务伙伴和承保分包商实施了有关隐私、安全和传输可单独识别的健康信息的要求，这些承保分包商提供的服务涉及为此类承保实体或代表此类承保实体创建、接收、维护或传输可单独识别的健康信息。因违反不安全的受保护健康信息、对隐私做法的投诉或HHS的审计而被发现违反HIPAA的实体，如果需要与HHS达成解决协议和纠正行动计划，以了结对HIPAA不遵守的指控，可能会受到巨额民事、刑事和行政罚款和/或额外的报告和监督义务。此外，故意以未经HIPAA授权或允许的方式获取、使用或披露由HIPAA覆盖的实体维护的可单独识别的健康信息的实体可能受到民事和刑事处罚。根据联邦贸易委员会的说法，即使在HIPAA不适用的情况下，侵犯消费者隐私权或未能采取适当措施保护消费者的个人信息安全，也可能构成违反联邦贸易委员会法案第5条的不公平行为或做法或影响商业。联邦贸易委员会预计，一家公司的数据安全措施将是合理和适当的，因为它持有的消费者信息的敏感性和数量，其业务的规模和复杂性，以及可用于提高安全性和减少漏洞的工具的成本。个人可识别的健康信息被认为是敏感数据，应该得到更强有力的保护。

同样，我们预计美国、欧盟和其他司法管辖区将继续制定与隐私和数据保护相关的新法律、法规和行业标准，例如2018年加州消费者隐私法（“CCPA”），该法案被认为是美国颁布的首个“类似GDPR”的隐私法规。虽然CCPA豁免了在临床试验环境中处理的某些数据，但CCPA在适用于我们业务和运营的范围内，可能会增加我们的合规成本和与我们维护的加州居民个人信息相关的潜在责任。CCPA除其他影响外，为加州消费者创造了个人隐私权（如法律所定义），对处理消费者或家庭的某些个人数据的实体增加了隐私和安全义务，要求涵盖的公司向消费者披露数据收集、使用和共享做法，要求涵盖的公司允许用户选择退出某些个人信息的销售或转让，并为消费者提供对某些数据泄露行为的私人诉讼权。CCPA于2020年1月1日生效，加州总检察长开始采取执法行动的权力从2020年7月1日开始。正如目前所写的，CCPA可能会影响我们的业务活动，并使我们的业务在与个人数据和受保护的健康信息相关的不断变化的监管环境中变得脆弱。此外，《加州隐私权法案》（“CPRA”）最近被加州居民投票成为法律。CPRA对CCPA进行了重大修订，并对在加州开展业务的受保护公司施加了额外的数据保护义务，包括额外的消费者权利程序和选择退出敏感数据的某些用途。它还创建了一个新的加州数据保护机构，专门负责执法，这可能会导致加州企业在数据保护和安全领域的监管审查。受CPRA规限的业务的实质性规定于2023年1月1日生效，并于2023年7月1日生效。类似的法律，《消费者数据保护法》最近在弗吉尼亚州通过，并于2023年1月1日生效。

我们也受到或将受到我们成立所在地、销售或营销我们产品或进行临床试验所在地的司法管辖区的隐私法的约束。例如，在欧盟，我们在收集、控制、处理和其他使用个人数据（即与已识别的或可识别的活着的个人相关的数据）方面，受法规（EU）2016/679、GDPR的约束。我们处理与欧洲经济区（“EEA”）临床试验参与者相关的个人数据，包括这些参与者的健康和医疗信息。GDPR直接适用于每个欧盟和欧洲经济区成员国，但它规定欧盟和欧洲经济区成员国可能会引入进一步的条件，包括可能限制我们收集、使用和共享个人数据（包括健康和医疗信息）的能力的限制，或可能导致我们的合规成本增加，最终对我们的业务产生不利影响。如上所述，GDPR规定了繁重的问责义务，要求数据控制器和处理器维护其数据处理记录，并实施政策，作为其授权的隐私治理框架的一部分。它还要求数据控制者保持透明，并向数据主体披露其个人信息的使用方式（以简明、易懂和易于访问的形式），对保留个人数据施加限制；首次定义以术语命名（即，密钥编码）数据；引入强制性的数据泄露通知要求；并为数据控制者设定更高的标准，以证明他们已获得

有效同意某些数据处理活动。我们还遵守欧洲经济区有关个人数据在欧洲经济区以外跨境传输的规定。如上所述，欧盟最近的法律发展已经在将个人数据从欧洲经济区转移到美国方面造成了复杂性和不确定性，例如，2020年7月16日，欧盟法院（“CJEU”）宣布欧盟—美国隐私盾框架无效，根据该协议，个人数据可以从欧洲经济区转移到根据隐私盾计划进行自我认证的美国实体。虽然欧洲联盟委员会支持标准合同条款（欧洲联盟委员会批准的标准合同形式，作为一个适当的个人数据转移机制，也是隐私盾的潜在替代方案）是足够的，但它明确指出，单靠这些条款未必在所有情况下都足够。现在必须逐案评估标准合同条款的使用情况，同时考虑到目的地国适用的法律制度，特别是适用的监视法和个人权利，可能需要采取额外措施和（或）合同条款，但这些额外措施的性质目前尚不确定。2021年6月4日，欧盟委员会根据GDPR通过了新的标准合同条款，适用于受GDPR约束的实体的数据传输，以将个人数据传输到EEA以外。新的标准合同条款规定了额外的义务，包括进行转让影响评估的义务，以及根据一方在转让中的作用，实施额外的安全措施和更新内部隐私做法的义务。如果我们选择依赖标准合同条款进行数据传输，我们可能需要花费大量时间和资源来更新我们的合同安排并遵守新的义务。此外，2020年9月8日，瑞士数据保护局（联邦数据保护和信息专员）得出结论，根据瑞士联邦数据保护法，瑞士—美国隐私盾没有为瑞士向美国的个人数据传输提供足够的保护。随着监管机构发布关于个人数据输出机制的进一步指导，包括无法使用标准合同条款的情况，和/或开始采取执法行动，我们可能会遭受额外成本、投诉和/或监管调查或罚款，和/或如果我们无法在我们运营的国家和地区之间传输个人数据，这可能影响我们提供服务的方式，地理位置或我们相关系统和运作的分隔，并可能对我们的财务业绩造成不利影响。

在我们成立或受GDPR约束的那些欧盟司法管辖区，我们受当地数据保护机构的监督。对违反GDPR的某些行为的罚款数额很大：最高可达2000万欧元，占全球年营业额的4%。此外，在英国于2020年1月31日退出欧盟后，根据英国和欧盟之间商定的过渡安排，我们将必须遵守GDPR和在英国实施的GDPR，每个制度都有能力处以最高2000万欧元/GB 1700万欧元或全球营业额的4%的罚款。在2020年12月31日以及英国和欧盟之间的退欧后过渡安排到期之后，尽管GDPR的数据保护义务很可能继续适用于以基本不变的形式和方式与英国相关的个人数据处理，但至少在此后的短期内，英国和欧盟在数据保护法某些方面的关系仍然不清楚。例如，目前尚不清楚联合王国是否将成为欧盟委员会所谓充分性决定的对象，因此也不清楚欧盟/欧洲经济区成员国与联合王国之间的数据传输将如何处理。与英国和欧盟在数据保护法方面的立场有关的任何变化都可能导致额外的合规成本，并可能增加我们的整体风险。除上述外，违反GDPR或其他适用的隐私和数据保护法律和法规可能导致监管调查、声誉损害、停止/改变我们使用数据的命令、执行通知、无法处理个人数据或在某些司法管辖区运营的能力，或潜在的民事索赔，包括集体诉讼类型的诉讼。

此外，我们使用第三方服务提供商和分处理商来帮助我们经营业务并代表我们进行处理。如果我们、我们的服务提供商、合作伙伴或其他相关第三方经历过或在未来经历过任何安全事故，导致任何数据丢失、删除或破坏，未经授权访问、丢失、未经授权获取或披露敏感信息，或意外暴露或披露敏感信息，或与安全性、保密性、我们（或其）信息技术、软件、服务、通信或数据的完整性，可能会导致重大不利影响，包括但不限于监管调查或执法行动、诉讼或在某些司法管辖区无法处理数据。此外，适用的数据保护法律、隐私政策和数据保护义务可能要求我们通知相关利益相关者，包括受影响的个人、客户和监管机构。该等披露成本高昂，披露或未能遵守该等规定可能导致重大不利影响，包括但不限于监管调查或执法行动。

附加法规

除上述规定外，有关环境保护和有害物质的州和联邦法律，包括《职业安全与健康法》、《资源保护与回收法》和《有毒物质控制法》，都会影响我们的业务。这些法律和其他法律管理各种生物、化学和放射性物质的使用、处理和处置，这些物质用于作业，以及由作业产生的废物。如果我们的运营导致环境污染或使个人暴露在危险物质中，我们可能会承担损害赔偿和政府罚款的责任。其他国家也通过了同样的法律，规定了类似的义务。

美国《反海外腐败法》

美国《反海外腐败法》（“FCPA”）禁止美国公司和个人从事某些活动以获得或保留海外业务或影响以官方身份工作的人。直接或间接向任何外国政府官员、政府工作人员、国际公共组织的官员或雇员支付、提议支付或授权支付任何有价值的东西，或政党或政治候选人，目的是影响外国实体的任何行为或决定，企图获得或保留业务，或以其他方式影响在官方能力。FCPA的范围包括与外国国有或附属医院、大学或研究机构的医疗保健专业人员的互动。《反海外腐败法》还规定，证券在美国上市的公司有义务遵守会计规定，要求公司保持准确和公平地反映公司所有交易的账簿和记录，包括国际子公司，并为国际业务设计和维持适当的内部会计控制系统。违反《反海外腐败法》的活动，即使完全发生在美国境外，也可能导致刑事和民事罚款、监禁、剥夺、监督、暂停和取消政府合同，以及拒绝根据现有政府合同下达的命令。其他外国也通过了类似的法律，规定了类似或可以说更广泛的义务。

附属公司

我们两家全资子公司，苏州神经干细胞生物制药有限公司(“苏州”)，依法组建的人民Republic of China，和伦敦银行。苏州由Seneca设立，目的是赞助2013年至2016年在北京进行的NSI-566的非国内生产总值第二阶段临床试验，中国说。截至2023年12月31日，苏州的运营有限，唯一的目的是继续观察参与NSI-566临床试验的一小部分患者，并通过聘请顾问来管理NSI-566资产的清盘。苏州没有员工，也没有其他业务。我们目前正在对苏州子公司进行清盘。我们的另一家子公司是领先生物科学公司，这是我们的运营实体。

或有价值权

就在合并完成之前，Seneca发行了Seneca登记在册的股东持有的每股普通股，一项或有价值权利(“CVR”)。CVR持有人(“CVR持有人”)有权与其他CVR持有人按比例收取从紧接合并完成前Seneca所拥有、获许可或控制的知识产权(“遗留技术”)的出售或许可所得款项净额(如有)的80%，并受若干最低分派限制(“CVR付款金额”)的规限；但前提是CVR持有人只有在该等遗留技术的出售或许可发生于2022年10月27日或之前(“遗留货币化”)时才有权收取该CVR付款。根据CVR协议(“CVR协议”)的条款，CVR持有人只能在合并完成后48个月内收到CVR付款。CVR协议还规定，如果CVR持有人的分配金额低于30万美元，则不会向CVR持有人进行分配。

如下文所述，关于Legacy Technology，在CVR Legacy货币化期间，我们签订了：(I)与NSI-189相关的资产转让协议(“ATA”)，以及(Ii)与NSI-532.IGF-1相关的许可证。

NSI-189-独家许可和后续购买选项的行使

在合并之前，Seneca独家许可了我们NSI-189资产的某些专利和技术，包括包括合成中间体的次级许可(“189许可”)，以及2023年12月16日之前的购买选择权(“购买选择权”)。2021年10月22日，ALTO神经科学公司(“ALTO”)同意了189许可证下提前行使购买选择权的条款，并签订了资产转让协议(“ATA”)。Alto是一家总部位于美国的

该公司是一家公共的临床阶段生物制药公司，其使命是通过利用神经生物学开发个性化和高效的治疗方案来重新定义精神病学。

根据CVR协议之条款，由于CVR付款金额经扣除维持189牌照所需之成本及开支后少于300，000元，故毋须向CVR持有人作出分派。根据CVR协议的条款，出售NSI—189资产的所得款项净额（扣除任何适用的交易成本和开支）存入CVR托管，用于支付与我们其他遗留技术货币化相关的成本和开支。

此外，Alto将被要求支付给我们总计高达450万美元的NSI—189（或含有或衍生自NSI—189的产品）的某些开发和监管批准里程碑，即现在称为Alto—100。如果Alto在达到特定临床开发里程碑之前向第三方出售或授予了Alto—100的专利和其他权利的许可，则Alto将被要求向我们支付Alto从该许可或销售中获得的任何对价的低两位数百分比，前提是Alto将根据ATA向我们支付的最大总对价，包括预付款和所有潜在里程碑和与交易有关的付款，将不超过500万美元。

Alto已成功完成ALTO—100的2a期临床试验，目前正在登记2b期临床试验，预计2024年下半年将获得顶线数据。在ALTO—100的III期临床试验入组患者后，根据ATA，Alto将支付150万美元的里程碑付款。倘此情况于合并完成后48个月内发生，CVR持有人将有权获得CVR付款金额，而所得款项净额的余下20%存入CVR托管。倘于合并完成后48个月达成该里程碑，则所有所得款项净额将支付予我们。无法保证CVR持有人将从出售NSI—189资产中获得CVR付款金额。

NSI-532.IGF-1

于2022年10月27日，我们订立协议，向密歇根大学（“密歇根大学”）董事会授权NSI—532. IGF—1，以维持NSI—532. IGF—1细胞系、持续开发、维持专利保护及寻求获授权人。我们没有收到许可证的预付费。NSI—532.IGF—1是一种临床前细胞疗法，正在研究作为预防和治疗阿尔茨海默病的潜在疗法。密歇根大学将承担专利申请、起诉、维护和专利权执行的100%费用。我们将获得密歇根大学通过专利权中最后到期的专利权许可所获得的净收入的50%，除非提前终止，减去专利权诉讼中产生的所有合理和实际的自付费用。无法保证NSI—532.IGF—1将成功货币化，也无法保证CVR持有人将从出售NSI—532.IGF—1资产中获得CVR付款金额。

人力资本资源

概述

截至2023年12月31日，我们有9名全职员工，没有兼职员工。该等全职雇员中，四名雇员主要从事研发活动，五名雇员主要从事财务、企业策略及业务发展以及其他一般行政职能。我们聘请了多名临时雇员和顾问，以协助财务、运营、人力资源、法律、投资者关系和信息技术职能，以及在需要时协助我们的临床前和临床运营。我们与员工并无订立集体谈判协议，亦无任何停工情况。我们于2023年10月27日进行了裁员，主要包括裁员约25%，以使我们的资源更好地配合我们的建议业务计划。

我们认为我们与员工的关系良好。

薪酬、福利和专业发展

我们的薪酬计划，包括股权激励计划，旨在通过支持实现我们的主要业务目标，使员工的利益与增长和股东回报的驱动因素保持一致。我们的目标是吸引和留住那些人才，他们的才能、专业知识、领导力和贡献有望支持和促进增长，并推动长期股东价值。因此，我们提供我们认为在我们的行业内具有竞争力的员工工资，我们定期评估我们的薪酬和福利的有效性

针对行业基准的方案。我们将薪酬的年度变动与公司整体业绩以及每个人对所取得成果的贡献联系起来，力求使员工的利益与股东的利益保持一致。强调公司整体业绩的目的是使员工的财务利益与股东的利益保持一致。我们亦致力于提供全面的福利选择，并致力于提供福利，让员工及其家人过上更健康、更安全的生活。所有员工都有资格享受医疗、牙科和视力保险、带薪和无薪假期、团体人寿和个人意外保险，以及参加我们的401（k）计划和补充团体人寿和短期残疾保险的选择。

企业信息

注册人最初于2001年在特拉华州注册，名称为神经干细胞公司。2019年10月，神经干细胞公司更名为Seneca Biophma，Inc.。2021年4月，我们完成了合并，LBS成为Seneca的全资子公司。2021年4月，我们从Seneca Biophma，Inc.更名为Palisade Bio，Inc.。我们的主要执行办公室位于加利福尼亚州卡尔斯巴德A套房7750El Camino Real，邮编：92009，我们的电话号码是(858704900)，我们的网站地址是www.palisadeBio.com。

我们网站上的信息并未以引用方式并入本10-K表格年度报告或我们提交给美国证券交易委员会(“美国证券交易委员会”)的任何其他文件中。我们在我们的网站上或通过我们的网站提供我们根据1934年《证券交易法》(经修订)向美国证券交易委员会提交或提交的某些报告和对这些报告的修正。这些报告包括我们关于Form 10-K的年度报告、我们关于Form 10-Q的季度报告以及我们目前关于Form 8-K的报告，以及对根据交易法第13(A)或15(D)节提交或提交的报告的修正。在我们以电子方式将信息存档或提供给美国证券交易委员会后，我们在合理可行的范围内尽快在我们的网站上免费提供这些信息。

第1A项。国际扶轮SK因素。

投资我们的普通股涉及很高的风险。我们在下面描述了一些不确定性和风险，除了本年度报告中其他地方提出的不确定性和风险外，这些不确定性和风险可能会对我们的业务、经营业绩和财务状况产生不利影响。在评估我们、我们的业务和我们证券的价值时，应仔细考虑以下列举的不确定性和风险以及本年度报告中其他地方提出的不确定性和风险。2023年9月1日，我们宣布与吉亚特签订了吉安特许可协议，获得吉安特资产的全球独家许可。因此，我们改变了战略重点。

与我们的研究疗法的开发、商业化和监管批准相关的风险

我们的业务依赖于我们最近获得许可的治疗化合物的成功临床前和临床开发、监管批准和商业化，包括我们的主要资产PALi-2108。

2023年9月1日，我们宣布，我们已经签订了Giant许可协议，根据该协议，我们许可Giant当前和未来的所有技术，包括PALi-2108。PALi-2108是一种临床前资产，也是我们唯一正在积极开发的资产。我们的成功取决于PALi-2108的开发，它受到一些风险的影响，包括：

如果我们不能及时或根本实现这些因素中的一个或多个，其中许多是我们无法控制的，我们可能会遇到重大延误或无法获得监管部门的批准或无法将我们建议的候选产品商业化。这种拖延可能会导致成本增加，并无法完成任何必要的监管活动。即使获得了监管部门的批准，我们也可能永远无法成功地将我们的候选产品商业化。因此，我们不能保证，如果获得批准，我们将能够通过销售任何候选产品来产生足够的收入，以便为我们的业务提供内部资金。

药物开发存在巨大的固有风险，因此，我们可能无法成功开发PALi-2108。

我们的研究和开发工作集中在一种基于PDE4抑制剂的治疗方法上。我们对PALi-2108的开发还处于早期阶段。然而，这种技术在我们炎症性肠病的目标适应症中的商业可行性和接受性尚不清楚。科学研究和开发需要大量的资金，如果能够实现的话，也需要很长时间才能达到商业可行性。在研发过程中，我们可能会遇到一些我们可能无法克服的技术障碍。此外，我们开发计划中的某些基本前提尚未得到证实。由于这些和类似的不确定性，我们的候选产品可能无法实现商业化。如果我们不能成功地开发和商业化我们的候选产品，我们将无法创造收入，也无法建立可持续或有利可图的业务。

我们依赖与吉亚特的许可协议来允许我们使用与PALi-2108相关的专利和专利申请。终止这些权利或未能履行本协议下的义务可能会对我们的业务造成实质性损害，并阻止我们开发或商业化我们的主要候选产品PALi-2108。

我们与吉安特签署了一项许可协议，根据该协议，我们被授予了对我们的业务至关重要的专利和专利申请的权利。我们依靠这份许可协议能够使用对我们的业务至关重要的各种专有技术，包括涵盖PALi-2108的某些商业秘密和专利申请。我们使用这些知识产权和采用这些专利申请中所要求的发明以及商业秘密中所包含的发明的权利取决于我们许可协议条款的延续和遵守。如果我们未能履行与吉安特签订的许可协议下的任何义务，吉安特可能有权终止许可协议，在这种情况下，我们将无法继续开发PALi-2108。此外，根据许可协议，可能会出现与受该许可协议约束的知识产权有关的纠纷。如果围绕我们已经许可或未来许可的知识产权的纠纷可能会许可、阻止或损害我们以可接受的条款维护任何许可协议的能力，我们可能无法成功开发受影响的候选产品和技术并将其商业化。

临床前和临床药物开发非常昂贵、耗时且不确定。

候选产品的临床前和临床开发非常昂贵、耗时、难以设计和实施，而且结果本身就不确定。大多数开始临床试验的候选产品从未获得监管机构的批准，并且在那些获得批准的候选产品中，许多产品并不包括

发展的成本。此外，我们、我们将来可能与之合作的任何合作伙伴、FDA或其他监管机构（包括州和地方机构以及外国的对应机构）或我们试验中心的机构审查委员会（“IRB”），一旦开始，可以随时暂停、延迟、要求修改或终止我们的临床试验。

我们预计，我们的运营和开发PALI—2108将需要比我们目前更多的资金，我们无法保证何时或是否能够获得这些额外资金.

我们过去一直通过出售证券为我们的运营和前期开发工作提供资金。根据我们现有的现金资源以及我们目前或未来的经营计划，我们没有足够的资本为完成PALI—2108的开发提供资金。因此，我们可能需要获得额外的资金。如果我们将来不能取得资金，或以可接受的条件取得资金，我们可能要缩减我们的研究和发展工作，以及我们的业务。

不能保证我们的候选产品将获得监管部门的批准。

人类治疗产品在美国和外国司法管辖区的销售需要经过广泛和耗时的监管批准，其中包括：

我们目前正在开发的候选产品PALI—2108将需要大量的开发、临床前和临床测试以及大量资金的投资，以获得监管部门的批准，然后才能商业化。我们的研究和PALI—2108人体临床试验的结果可能不符合法规要求。如果获得批准，PALI—2108还可能需要完成上市后研究。无法保证PALI—2108将成功开发和批准。完成临床前和临床测试以及获得所需批准的过程预计需要数年时间，并需要使用大量资源。此外，无法保证PALI—2108将在临床试验中被证明是安全有效的，或获得适用的监管批准。如果我们未能获得监管部门的批准，其将无法销售PALI—2108，我们的业务可能会受到不利影响。

如果PALi-2108的临床前和临床研究没有成功的结果，那么我们可能不会继续开发PALi-2108。

我们必须通过广泛的临床前和临床试验证明PALI—2108在人体中安全有效。我们的研究和开发计划处于开发的早期阶段。我们可能会在测试过程中或测试过程中遇到许多不可预见的事件，这些事件可能会延迟或阻止任何产品的商业化，包括：

我们完成临床前研究和临床试验的时间可能比我们估计的要长，而且我们可能根本无法完成它们。

尽管出于规划目的，我们预计临床前研究和临床试验的开始、继续和完成；许多因素，包括与参与研究人员和/或临床医生以及研究或临床机构的日程安排冲突，以及在识别或招募符合试验资格标准的患者方面的困难，可能会导致重大延误。我们可能不会像目前设想的那样开始或完成涉及PALi-2108的临床前研究或临床试验，或者可能无法成功地进行它们。

即使我们的临床研究取得成功并获得监管部门的批准，批准的产品标签可能比我们预期的更有限，这可能会限制PALi-2108的商业前景。

当治疗性药物被批准上市时，它们会被FDA或其他监管机构贴上“产品标签”。在大多数国家，该标签列出了批准的营销适应症，并确定了给医生和患者开处方的潜在安全问题。虽然我们打算为PALi-2108寻求尽可能宽的产品标签，但我们可能会收到比我们或第三方(如股东和证券分析师)预期的更窄的标签。例如，任何批准的产品可能只被指定用于治疗难治性患者(即那些未能通过其他一线治疗的患者)。同样，可能只有特定的患者子集对PALI-2108安全有效。因此，即使在临床试验中取得成功，PALi-2108也只能被批准用于部分患者。此外，安全考虑可能会导致禁忌症，这可能会进一步限制批准的产品标签的范围。任何这些或其他安全性和有效性方面的考虑都可能限制PALi-2108的商业前景。

即使PALi-2108被批准商业化，未来的监管审查或检查可能会导致其暂停或撤回、关闭设施或处以巨额罚款。

如果获得销售PALi-2108的监管批准，监管机构将对PALi-2108以及制造设施进行持续审查和定期检查。如果发现产品或制造和实验室设施存在以前未知的问题，或者我们未能遵守适用的监管批准要求，监管机构可能会对PALi-2108或我们施加限制。该机构可能会要求将PALi-2108从市场上召回，关闭该设施或处以巨额罚款。

我们未来可能会在美国以外的地方进行PALi-2108的临床试验，FDA或适用的外国监管机构可能不会接受此类试验的数据。

我们未来可能会选择在美国境外进行临床试验。虽然FDA或适用的外国监管机构可能会接受在美国或适用司法管辖区以外进行的临床试验的数据，但FDA或适用的外国监管机构接受此类研究数据可能会受到某些条件或排除的限制。如果外国临床试验的数据打算用作美国上市批准的基础，FDA将不会仅根据外国数据批准申请，除非此类数据适用于美国人口和美国医疗实践；研究由公认能力的临床研究人员进行；并且数据被认为是有效的，无需FDA进行现场检查，或者如果FDA认为有必要进行这种检查，FDA能够通过现场检查或其他适当方式验证数据。许多外国监管机构也有类似的要求。此外，这类外国研究将受进行研究的外国司法管辖区适用的当地法律所规限。不能保证FDA或适用的外国监管机构会接受在美国或适用母国以外进行的试验数据。如果FDA或适用的外国监管机构不接受这些数据，很可能会导致需要额外的试验，这将是昂贵和耗时的，并推迟我们业务计划的各个方面。

我们预计依赖第三方CRO和其他第三方来进行和监督我们的临床前研究和临床试验。如果这些第三方不符合我们的要求或以其他方式按要求进行研究或试验，我们可能无法履行我们的合同义务，或无法获得监管部门对我们的候选产品的批准，或将其商业化。

我们可能依赖第三方CRO来进行和监督我们预期的临床前研究和临床试验以及产品开发的其他方面。我们还希望依靠各种医疗机构、临床研究人员和合同实验室按照我们的临床方案和所有适用的法规要求进行试验，包括FDA的法规和良好临床实践(GCP)要求，这些要求是旨在保护患者权利和健康并定义临床试验赞助商角色的国际标准。

管理人员和监督员，以及管理药品和生物制品的处理、储存、安全和记录保存的州法规。预计这些CRO和其他第三方将在进行这些试验以及随后从临床试验中收集和分析数据方面发挥重要作用。我们预计将在很大程度上依赖这些方面来执行我们的临床试验和临床前研究，并将只控制他们活动的某些方面。我们和我们的CRO和其他第三方承包商将被要求遵守GCP和良好实验室操作规范(GLP)要求，这些要求是由FDA和类似的外国监管机构执行的法规和指导方针。监管机构通过定期检查试验赞助商、主要调查员和试验地点来执行这些GCP和GLP要求。如果我们或这些第三方中的任何一方未能遵守适用的GCP和GLP要求，或在审核或检查中发现不符合要求，在我们的临床试验中产生的任何临床数据都可能被认为是不可靠的，FDA或其他监管机构可能会要求我们在批准我们或我们合作伙伴的营销申请之前进行额外的临床试验。我们不能保证在特定监管机构进行检查后，该监管机构将确定我们的任何临床或临床前试验是否符合适用的GCP和GLP要求。此外，我们的临床试验通常必须使用cGMP法规下生产的化合物进行。我们不遵守这些法规和政策可能需要它重复临床试验，这将是昂贵的，并延误监管批准过程。如果我们的任何CRO终止与我们的合作，我们不能保证我们能够与其他CRO达成安排，或以商业合理的条款这样做。

如果获得批准，PALi-2108的成功商业化将在一定程度上取决于政府当局和医疗保险公司建立足够的补偿水平和定价政策的程度。

任何获得批准的候选药物的销售将在一定程度上取决于第三方支付者的承保范围和报销情况，例如政府保险计划，包括联邦医疗保险和医疗补助计划、私人健康保险公司、健康维护组织和其他与医疗保健相关的组织，这些组织越来越多地挑战医疗产品和服务的价格。因此，覆盖范围和补偿可能是不确定的。如果第三方付款人不提供保险，医疗界对任何药物的采用可能会受到限制。此外，新近批准的药品的报销状况存在很大不确定性。成本控制举措可能会降低任何药物的覆盖范围和支付水平，进而降低我们能够收取的价格和/或我们的销售量。我们无法预测私人或政府付款人将应用的保险范围或补偿方法的所有变化。任何否认私人或政府付款人覆盖范围或补偿不足的行为都可能损害我们的业务或未来的收入(如果有的话)。如果我们就我们的任何候选产品与第三方合作，我们可能会依赖该合作伙伴从政府和私人付款人那里获得药物的报销(如果获得批准)，而该合作伙伴未能建立足够的报销可能会对我们的收入和盈利能力产生负面影响。

此外，美国联邦和州政府以及外国政府继续提出和通过影响保险和报销费率的新立法、法规和政策，旨在控制或降低医疗保健成本。可能会有进一步的联邦和州提案以及医疗改革，这可能会限制我们开发的候选产品的价格，并可能进一步限制我们的商业机会。如果我们的产品获得批准并商业化，未来的变化可能会导致我们候选产品的潜在承保范围和报销水平减少，我们无法预测未来任何变化的范围或这些变化对我们运营的影响。

如果有待批准的PALI-2108的未来报销大幅低于预期，或者与其相关的返点义务大幅高于预期，我们未来的净收入和盈利能力(如果有的话)可能会大幅减少。

我们面临潜在的产品责任风险，如果对我们提出成功的索赔，可能会导致候选产品的重大责任，并可能不得不限制我们的商业化。

在临床试验中使用我们的候选产品以及销售我们获得市场批准的任何产品都会使我们面临产品责任索赔的风险。临床试验参与者、消费者、医疗保健提供者、制药公司或其他销售我们产品的人可能会对我们提出产品责任索赔。如果我们不能成功地针对这些索赔为自己辩护，可能会招致巨额债务。无论此类索赔的是非曲直或最终结果如何，产品责任索赔可能导致：

我们的保险范围可能不足以补偿它可能遭受的所有费用或损失。此外，保险范围正变得越来越昂贵，将来我们可能无法以合理的成本或足够的金额维持保险范围，以保障其免受损失。

即使候选产品获得了监管部门的批准，它也可能无法实现医生和患者广泛采用和使用商业成功所必需的程度。

我们候选产品的商业成功，如果获得批准，将在很大程度上取决于医生和患者对该药物的广泛采用和使用。如果获得批准，医生和患者采用一种产品的程度和比率将取决于许多因素，包括但不限于：

如果我们的任何候选产品被批准使用，但未能实现商业成功所需的医生和患者的广泛采用，我们的经营业绩和财务状况将受到不利影响，这可能会推迟、阻止或限制我们创造收入和继续业务的能力。

我们已经与吉亚特签订了一项关于临床前开发的合作研究协议，这将需要吉安特及其人员的努力，而这不是我们所能控制的。

与Giant的许可协议规定了与临床前研究和开发相关的PALi-2108的某些联合研究和开发。我们的业务战略依赖于这样的合作，以缩短提交和IND所需的时间，并加快与许可技术相关的商业秘密和其他专有技术的知识转让。总体而言，开发PALi-2108的成功将取决于我们管理这种关系的能力，在一定程度上取决于Giant的努力，而这是我们无法控制的。

与我们的业务相关的风险

我们的经营历史有限，从未从产品销售中获得任何收入。

我们是一家生物制药公司，经营历史有限，这可能会使我们很难评估我们业务迄今的成功程度，也很难评估我们未来的生存能力。我们最初成立于2001年，到目前为止，我们的业务仅限于与我们的候选产品相关的业务规划、筹集资金和其他研究和开发活动。我们还没有证明有能力成功完成任何临床试验，也从未完成过任何候选产品的开发，也从未从产品销售或其他方面获得任何收入。因此，我们没有有意义的业务来评估我们的业务，如果我们有更长的运营历史或成功开发和商业化生物制药产品的历史，对我们未来成功或生存能力的预测可能不会那么准确。

我们的商业模式假设收入来自营销或授权我们开发的产品等活动。PALi-2108处于开发的早期阶段，由于我们与PALi-2108的开发历史很短，因此您可以评估我们的业务和前景的有关我们的信息有限。

我们没有批准的药物，因此还没有开始销售任何产品，也没有从任何产品的商业化中获得收入。我们最近批准了PALi-2108，因此，我们只有有限的历史来评估我们开发PALi-2108的能力，因为它仍处于开发的早期阶段。因此，我们的经验有限，尚未证明我们有能力成功克服公司在新的和快速发展的领域中经常遇到的许多风险和不确定因素，特别是在生物制药领域。

例如，要执行我们的业务计划，我们需要：

如果我们不能成功实现这些目标，我们可能无法开发我们提出的产品、筹集资金、扩大业务或继续运营。

我们已收到纳斯达克股票市场的退市通知，基于我们的出价连续三十(30)个交易日低于1.00美元。如果我们不能重新遵守纳斯达克资本市场适用的持续上市要求或标准，纳斯达克可以将我们的普通股退市。

如果我们从纳斯达克资本市场退市，或者如果我们无法将上市交易转移到另一个股票市场，我们公开或私下出售股权证券的能力以及我们普通股的流动性可能会受到不利影响。为了维持这次上市，我们必须满足最低财务和其他持续上市的要求和标准，包括要求我们普通股的最低出价维持在每股1.00美元(“最低出价要求”)。于2023年10月19日，吾等接获纳斯达克证券市场有限责任公司(“纳斯达克”)发出之通告(“通告”)，通知吾等于通告日期前连续三十个交易日，本公司普通股之买入价已连续三十个交易日收于低于根据纳斯达克上市规则第5550(A)(2)条规定于纳斯达克资本市场继续上市所需之每股最低买入价1.00美元。根据纳斯达克上市规则第5810(C)(3)(A)条，我们必须在2024年4月16日之前重新遵守最低出价要求。如果在此期间的任何时间

如果我们的普通股的收盘买入价至少为1.00美元，至少连续10个营业日，我们将重新遵守最低买入价要求，我们的普通股将继续有资格在纳斯达克资本市场上市，而不遵守任何其他继续上市的要求。如果我们未能在2024年4月16日之前恢复合规，我们可能有资格获得额外的180个日历天宽限期，前提是我们符合上市公司的市值的持续上市要求和纳斯达克资本市场的所有其他首次上市标准，但出价除外。我们会向纳斯达克发出书面通知，说明我们打算在第二个合规期内通过实施反向股票分割（如有必要）来弥补缺陷。

如果我们在分配的合规期内（包括纳斯达克可能授予的任何延期）未能恢复合规，纳斯达克将通知我们的普通股将被摘牌。然后，我们将有权向纳斯达克上市资格委员会提出上诉，并要求举行听证会。我们不能确定我们的股价将符合我们的股份在纳斯达克资本市场继续上市的要求，或它将符合其他继续上市的要求。

尽管如此，我们不能向阁下保证，我们的证券将来将符合继续在纳斯达克上市的上市要求。如果我们的普通股被纳斯达克摘牌，它可能会导致一系列负面影响，包括对我们的普通股价格的不利影响，我们的普通股的波动性增加，我们的普通股的流动性降低，我们的普通股的市场报价有限，失去联邦对州证券法的优先购买权，以及获得融资的更大困难。此外，我们的普通股退市可能会阻止经纪交易商在我们的普通股中做市或以其他方式寻求或产生兴趣，可能导致某些卖方分析师失去当前或未来的覆盖范围，并可能阻止某些机构和个人投资我们的证券。除牌亦可能导致我们的合作者、供应商及员工失去信心，这可能会损害我们的业务及未来前景。

如果我们的普通股被纳斯达克摘牌，我们的普通股可能有资格在场外交易公告牌、OTCQB或其他场外交易市场交易。任何此类替代方案都可能导致我们更难通过公开或私下出售股本证券筹集额外资金，以及投资者更难出售我们的普通股或获得准确的市场价值报价。此外，无法保证我们的普通股将有资格在任何此类替代交易所或市场交易。此外，如果我们的普通股被摘牌，它可能属于《交易法》下的"便士股"的定义，该法对向非正式客户和认可投资者出售证券的经纪商施加了额外的销售惯例要求。例如，我们和/或经纪交易商必须就购买此类证券作出特别的适合性决定，并且必须在购买之前获得购买者对交易的书面同意。此外，除非豁免，否则在涉及便士股的交易之前，便士股规则要求交付SEC规定的有关便士股市场的披露时间表。经纪—交易商还必须披露应付经纪—交易商的佣金、证券的当前报价，如果经纪—交易商是证券的唯一做市商，则披露他们是唯一做市商的事实及其对市场的推定控制。最后，必须向此类细价股持有人发送每月报表，披露有限市场的近期价格信息。这些要求可能会减少我们普通股在二级市场的交易活动，并可能影响经纪交易商出售我们证券的能力或意愿，这可能会限制股东在公开市场出售其证券的能力。

我们已收到纳斯达克股票市场的通知，由于最近董事辞职，我们的审计委员会没有三(3)名独立成员。如果我们不能及时任命一家符合董事证券市场要求的独立审计委员会，纳斯达克可能会将我们的普通股退市。

如果我们从纳斯达克资本市场摘牌，或者如果我们无法将我们的上市转移到另一个股票市场，我们公开或私下出售股票证券的能力和我们普通股的流动性可能会受到不利影响。为维持上市，我们必须符合若干持续上市标准，包括但不限于审核委员会的组成。于2024年3月22日，我们收到纳斯达克的通知，称根据董事会（“董事会”）若干成员最近辞职，我们变得不符合纳斯达克上市规则5605（c）（2）（A）的要求，该规则要求我们拥有至少由三（3）名独立董事组成的审计委员会。我们目前只有两（2）名独立董事在审核委员会任职。

该通知指出，根据纳斯达克上市规则5605（c）（4），纳斯达克将为我们提供一个补救期，以恢复合规（i）直到公司下一次年度股东大会或2025年3月4日的较早日期，

或（ii）倘下一届股东周年大会于二零二四年九月三日前举行，则吾等必须不迟于二零二四年九月三日前证明合规。

如果我们没有在分配的合规期内重新获得合规，包括纳斯达克可能批准的任何延期，纳斯达克将发出通知，我们的普通股将被退市。然后，我们将有权就这一决定向纳斯达克上市资格委员会提出上诉，并要求举行听证会。我们不能确定我们将能够任命一位具有适当经验和专业知识的新董事来担任我们的审计委员会成员，以遵守我们的股票未来继续在纳斯达克资本市场上市的要求，或者我们将能够遵守其他继续上市的要求。

我们的成功有赖于吸引和留住具有相关专业知识的高级管理层和科学家。

我们未来的成功在很大程度上取决于我们关键员工的持续服务，包括我们的高级科学、技术和管理人员。我们没有为我们的任何高管维护关键人物人寿保险，我们也没有与许多高级员工维护雇佣协议。制药行业对合格员工的竞争非常激烈，我们执行战略的能力将在一定程度上取决于我们是否有能力继续吸引和留住合格的科学家和管理层。如果我们无法找到、聘用和留住合格的人员，就很难及时实施我们的商业计划，甚至根本不能。

我们可以选择在开发期间或批准后的任何时间停止开发或商业化我们的任何候选产品，或者选择不将经批准的适应症的候选产品商业化，这可能会对我们和我们的运营产生不利影响。

在任何时候，我们都可以出于各种原因决定停止开发或暂停开发我们当时存在的任何候选产品，这些原因包括新技术的出现使我们的候选产品过时、来自竞争对手产品的竞争、或更改或不符合适用的法规要求。如果我们暂时暂停或终止我们已投入大量资源的计划，我们将不会收到任何投资回报，我们也将错过将这些资源分配到潜在更具生产力的用途的预期机会，这可能会对我们和我们的业务产生不利影响。

我们无法成功地授权、获取、开发和营销其他候选产品或已获批准的产品，这可能会削弱我们发展业务的能力。

PALi-2108是我们目前正在积极开发的唯一候选产品。我们可以授权、收购、开发和营销其他产品和候选产品。由于我们的内部研发能力有限，它可能依赖制药公司、学术或政府科学家和其他研究人员向其销售或授权产品或技术。这一战略的成功在一定程度上取决于我们识别和挑选有前景的候选药品和产品的能力，与其现有所有者谈判许可或收购协议，并为这些安排提供资金。

确定、谈判和实施候选产品或批准产品的许可证或收购的过程既漫长又复杂。其他公司，包括一些拥有更多财务、营销、销售和其他资源的公司，可能会与我们竞争候选产品和批准产品的许可或收购。此外，我们可能会将资源投入到从未完成的潜在收购或许可机会上，或者我们可能无法实现此类努力的预期好处。我们可能无法以它认为可接受或根本不能接受的条款获得其他候选产品的权利。

此外，我们获得或许可的任何候选产品在商业销售之前可能需要额外的开发工作，包括临床前或临床测试，并获得FDA和适用的外国监管机构的批准。所有候选产品都容易出现典型的药品开发失败风险，包括候选产品可能不会被证明足够安全和有效，无法获得监管机构的批准。此外，我们不能保证其收购的任何经批准的产品将以有利可图的方式制造或销售，或获得市场认可。

我们可能会寻求利用加快开发或批准其未来可能追求的候选产品的机制，例如快速通道或突破性指定，但此类机制实际上可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程。

我们可能寻求利用快速通道指定、突破性指定或未来可能追求的产品候选的优先审查。例如，如果一种药物是用于治疗严重的或

如果存在危及生命的情况，并且该药物显示出解决这种情况未得到满足的医疗需求的潜力，则药物赞助商可以申请FDA快速通道认证。然而，FDA对这些机制拥有广泛的自由裁量权，即使我们认为某个特定的候选产品有资格加入任何此类机制，它也不能保证FDA会决定批准。即使我们认为候选产品符合被指定为突破性疗法的标准，FDA也可能不同意，而是决定不做出这样的指定。即使它确实获得了快速通道或优先审查指定或追求加速审批途径，我们可能也不会体验到比传统FDA程序更快的开发过程、审查或批准。如果FDA认为我们的临床开发计划的数据不再支持某一特定的指定，它可能会撤回该指定。

与我们依赖第三方相关的风险

我们希望依靠与第三方的合作来成功开发我们的候选产品并将其商业化。

我们希望依靠第三方的努力来成功开发我们的候选产品并将其商业化。我们候选产品的临床和商业成功可能取决于与第三方合作伙伴保持成功的关系，这些合作伙伴面临许多重大风险，包括：

我们不能保证我们将能够建立或维护第三方关系，以便成功开发我们的候选产品并将其商业化。

我们预计完全依赖第三方承包商为我们的候选产品供应、制造和分销临床药物供应。

我们目前没有，也不打算获得供应、储存、制造或分销临床前、临床或商业数量的药物物质或产品的基础设施或能力。此外，我们还没有签订向我们提供此类药物物质或产品的长期商业供应协议。因此，如果我们的候选产品获得批准，我们开发和商业化我们候选产品的能力取决于我们能否成功地从第三方获得我们候选产品中使用的原料药和其他物质和材料，并根据法规要求由第三方制造成品，以及有足够数量的产品用于临床前和临床前测试和商业化。如果我们不能发展和维护与这些第三方的供应和其他技术关系，我们可能无法继续开发或商业化我们的产品和候选产品，这可能会对我们和我们的业务造成不利影响。

我们依赖我们的合同供应商和制造商日常遵守适用的法律，并依赖cGMP来生产我们建议的产品和原料药。如果任何产品或候选产品或组件的安全或质量因未能遵守适用法律或其他原因而受到损害，我们可能无法将受影响的产品或候选产品成功商业化或获得监管部门的批准，并且我们可能要对由此造成的伤害承担责任。

我们预计将继续依赖第三方合同供应商和制造商。我们的供应和制造协议并不保证合同供应商或制造商将提供足够的服务来满足我们的需求。此外，我们的第三方制造商或供应商的设施或设备的任何损坏或破坏，甚至是由于不可抗力，都可能严重损害我们及时生产我们的产品和候选产品的能力。我们对合同制造商和供应商的依赖进一步暴露了这样一种可能性，即他们

或有权访问其设施的第三方可能会盗用我们的商业秘密或其他专有信息。此外，我们的某些供应商的制造设施可能位于美国以外。这可能会导致在将我们的产品或候选产品或其组件进口到美国或其他国家时出现困难。

与我们的金融业务相关的风险

我们对我们作为一家持续经营的企业继续经营的能力表示了极大的怀疑。

管理层认为，在本报告发表后，我们作为一家持续经营的公司能否继续经营一年，这一点存在很大的疑问。这一决定是基于综合考虑的条件和事件作出的，这些情况和事件使人对我们在财务报表发布后一年内继续经营的能力产生了极大的怀疑，包括：(I)由于我们控制之内或之外的因素导致我们的预期运营水平发生重大变化，导致我们的可用现金不足以为我们未来12个月的预期运营水平提供资金的可能性；以及(Ii)我们努力获得许可或获得新产品候选产品的成本和时间的不确定性。我们未来的合并财务报表可能包括关于我们作为持续经营企业继续经营的能力的类似限制。我们编制年终和中期合并财务报表时假设它将继续作为一个持续经营的企业，不包括可能因这种不确定性的结果而产生的任何调整。

如果我们寻求额外的资金来资助我们未来的业务活动，而我们作为一家持续经营的企业的能力仍然存在很大的疑问，投资者或其他融资来源可能不愿以商业合理的条款或根本不愿意向我们提供额外的资金。

我们有净亏损的历史，我们预计将继续出现净亏损，可能永远不会实现盈利。

自成立以来，我们发生了净亏损，包括截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度净亏损分别为1230万美元和1430万美元。我们预计，在可预见的未来，我们的运营亏损将继续下去，因为它将继续我们的药物开发和发现努力。为了实现盈利，我们必须直接或通过许可和/或合作关系达到某些里程碑，成功开发一种或多种候选药物并获得监管部门的批准，并有效地制造、营销和销售我们成功开发的任何药物。即使我们能够成功地将获得监管部门批准的候选产品商业化，它也可能无法实现使其实现或保持盈利的收入水平。因此，我们可能永远不会产生大量收入，即使它确实产生了大量收入，它也可能永远不会实现盈利。

如果不能纠正财务报告内部控制的重大缺陷，可能会导致我们的合并财务报表出现重大错报。

我们的管理层发现了我们对财务报告的内部控制存在重大缺陷。造成这一重大缺陷的原因是在财务结账和报告过程中缺乏控制，包括缺乏职责分工以及关于创建和过帐日记帐分录和账户调节的正式流程和程序的文件和设计。

如果我们的剩余重大弱点没有得到纠正，或者如果我们发现我们的内部控制中存在更多的重大弱点，我们未能建立和维护有效的披露控制程序和财务报告内部控制，可能会导致我们的合并财务报表中出现重大错报，并无法履行我们的报告和财务义务。

不断变化的环境和市场条件，其中一些可能超出我们的控制，可能会削弱我们获得现有现金和现金等价物和投资以及及时向主要供应商和其他人付款的能力。

不断变化的环境和市场条件，其中一些可能超出我们的控制，可能会削弱我们获得现有现金和现金等价物和投资以及及时向主要供应商和其他人付款的能力。例如，2023年3月10日，硅谷银行(SVB)被联邦存款保险公司(FDIC)接管，导致SVB的客户暂时无法使用SVB持有的所有资金。虽然我们在SVB没有任何资金，但如果与我们有银行关系的其他银行和金融机构因影响银行系统和金融市场的金融状况而在未来进入破产管理或破产，我们可能无法使用，也可能会失去我们现有的部分或全部现金和现金等价物，只要这些资金没有得到FDIC的保险或其他保护。此外，在

在这种情况下，我们可能无法及时向关键供应商和其他人付款。我们定期维护未投保或超过FDIC保险限额的现金余额。我们获取现金和现金等价物的能力(或部分或全部此类资金的损失)或及时向主要供应商和其他供应商付款的任何延误都可能对我们的运营产生实质性的不利影响，并导致它需要比计划更早地寻求额外资金。

与我们的知识产权有关的风险

我们可能无法获得、维护或执行覆盖我们候选产品的全球专利权或其他知识产权，以及具有足够广度以防止第三方与我们竞争的技术。

我们在当前和未来候选产品方面的成功在一定程度上将取决于我们是否有能力在美国和其他国家获得并保持专利保护，保护我们的商业秘密，并防止第三方侵犯我们的专有权。我们保护我们的候选产品不被第三方未经授权或侵权使用的能力在很大程度上取决于我们在世界各地获得和维护有效和可执行的专利的能力。

专利申请程序，也称为专利起诉，既昂贵又耗时，我们和我们目前或未来的许可人和被许可人可能无法在所有需要的国家以合理的成本或及时准备、提交和起诉所有必要或可取的专利申请。我们或我们目前的许可人，或任何未来的许可人或被许可人，也有可能在获得专利保护之前，无法识别在开发和商业化活动过程中作出的发明的可申请专利的方面。因此，不得以符合我们业务最佳利益的方式起诉和强制执行这些以及我们的任何专利和申请。此外，我们的竞争对手可以独立开发同等的知识、方法和诀窍，或发现不构成侵权的专利变通办法。这些结果中的任何一项都可能削弱我们强制执行我们可能拥有的任何已发布或未决专利的排他性的能力，这可能会对我们的业务、财务状况和经营业绩产生不利影响。

我们获得、维护和执行专利的能力是不确定的，涉及复杂的法律和事实问题，特别是在不同国家之间。因此，任何现有专利或我们可能获得或许可的任何专利下的权利可能不涵盖我们的候选产品，或者可能不能为我们的候选产品提供足够的保护，使我们能够在竞争产品或工艺(包括品牌、仿制药和非处方药公司的竞争产品或工艺)面前提供可持续的商业优势。此外，我们不能保证我们拥有或授权给我们的任何待决或未来的专利或其他类似申请将授予任何专利或其他知识产权。即使专利或其他知识产权已经发布或将发布，我们也不能保证这些专利和其他权利的权利主张通过或将由法院通过禁令或其他方式保持有效或可强制执行，或将为我们提供任何针对竞争产品的重大保护，或在我们可能瞄准的每个具有商业意义的国家/地区对我们具有商业价值。

我们是否有能力获得并保持有效和可强制执行的专利，取决于我们的技术与现有技术之间的差异是否允许我们的技术比现有技术获得专利。我们没有尚未颁发的专利，涵盖了我们技术的所有最新发展，也不确定我们将成功获得的专利保护(如果有的话)。即使专利确实成功发布，第三方也可能绕过或质疑此类已发布专利或我们拥有或许可的任何其他已发布专利的有效性、可执行性或范围，这可能会导致此类专利被缩小、无效或不可执行。如果我们持有或追求的专利对我们的候选产品提供的保护的广度或强度受到挑战，可能会阻止公司与我们合作开发或威胁我们将候选产品商业化或融资的能力。

一些外国司法管辖区的法律不像美国那样规定知识产权的范围或期限，许多公司在获得、维护、保护、捍卫、特别是在外国司法管辖区执行此类权利时遇到了巨大的困难。如果我们在保护知识产权方面遇到这样的困难，或因其他原因而无法在外国司法管辖区有效保护我们的知识产权，我们的商业前景可能会受到严重损害，特别是在国际上。

专有的商业秘密和非专利的专有技术对我们的业务也非常重要。尽管我们已采取措施保护我们的商业秘密和非专利专有技术，与第三方签订保密协议，并与高级管理人员、董事、员工以及某些顾问和顾问签订知识产权保护协议，但我们不能保证有约束力的协议不会被法院违反或强制执行，我们不能保证对任何违规行为有足够的补救措施，包括禁令和其他公平救济，或者我们的商业秘密不会被法院违反或强制执行。

未获专利的专有技术不会被我们或我们的代理和代表以其他方式知晓、无意中披露，或被我们的竞争对手独立发现。如果我们的商业秘密被独立发现，我们将无法阻止其使用，如果我们或我们的代理或代表无意中泄露了商业秘密和/或非专利专有技术，我们可能无法检索这些商业秘密和/或非专利专有技术并保持其以前持有的排他性。

我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权。

对我们的候选产品进行专利申请、起诉和辩护并不能保证排他性。在某些国家，特别是发展中国家，对可专利性的要求有所不同。此外，一些国家的法律对知识产权的保护程度不如美国法律，特别是在授予使用和其他种类的专利以及允许什么样的执行权方面，特别是在民事侵权诉讼中的禁令救济方面。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家实施我们的发明，甚至无法阻止第三方推出我们产品的相同版本，尽管我们在该国拥有有效的专利。竞争对手可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术，或生产仿制产品，此外，还可以将其他侵权产品出口到我们拥有专利保护但侵权活动执法不足或我们没有专利的地区。这些产品可能会与我们的产品竞争，我们的专利或其他知识产权可能不会阻止他们竞争。

获得和维护我们的专利保护有赖于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

任何已颁发专利的定期维护费和年金费应在专利有效期内分几个阶段支付给美国专利和贸易局(USPTO)和外国专利代理机构。美国专利商标局和各种外国政府专利机构要求遵守一系列程序，包括专利申请过程中的某些文件、费用支付和其他类似条款。虽然在许多情况下，无意中的过失可以通过支付滞纳金或根据适用规则通过其他方式加以补救，但在某些情况下，不遵守规则可能会导致专利或专利申请被放弃或失效，仅仅因为不知道和/或不及时支付起诉费，就可能导致相关司法管辖区的专利权部分或全部丧失。可能导致专利或专利申请被放弃或失效的不合规事件包括未能在规定的期限内对官方行动做出回应，未在规定的期限内支付费用，以及未能以国家要求的格式和风格适当地合法化和提交正式文件。如果我们或我们的许可方因任何原因未能保留涵盖我们候选产品的专利和专利申请，我们的竞争对手可能能够进入市场，这将对我们的业务产生不利影响。

如果我们未能履行知识产权许可协议下的义务，我们可能会失去对我们的业务至关重要的许可权。

我们已经就我们的主要候选产品PALi-2108签订了许可内协议。本许可协议对我们施加了各种尽职调查、里程碑、特许权使用费、保险和其他义务。如果我们不履行这些义务，许可方可以终止许可。失去这些权利将对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响。

我们可能会受到专利侵权索赔的影响，这可能会导致巨额成本和责任，并阻止我们将潜在产品商业化。

由于我们所参与的领域的知识产权格局正在迅速发展，而且是跨学科的，因此很难对我们在不侵犯第三方权利的情况下运营的自由进行最终评估。如果对我们提出任何专利侵权索赔，无论成功与否，我们可能会产生巨额费用，并将我们管理层和关键人员的注意力从其他业务上转移出去。这可能会对我们的运营结果和前景产生负面影响。我们不能确定我们拥有或授权的专利不会受到其他人的挑战，甚至可能成功。

此外，如果我们的候选产品被发现侵犯了第三方的知识产权，这些第三方可能会向我们的客户、被许可人和其他与我们有业务关系的人提出侵权索赔，我们可能会被要求赔偿这些当事人因此类索赔而遭受的任何损害。索赔可能要求我们代表客户、被许可方和

其他当事人，无论这些索赔的是非曲直。如果这些索赔中的任何一项成功，我们可能会被迫代表这些当事人支付损害赔偿金，或者可能被要求获得他们使用的产品的许可证。如果我们不能以商业上合理的条款获得所有必要的许可证，我们可能无法继续销售此类产品。

我们可能会受到指控，称我们的高级职员、董事、雇员、顾问或独立承包商错误地使用或向我们披露了他们的前雇主或他们的以前或现在的客户的所谓商业秘密。

就像在生物技术和制药行业中常见的那样，我们的某些员工以前受雇于其他生物技术或制药公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。此外，我们聘请顾问服务来协助我们开发我们的候选产品，他们中的许多人以前受雇于或可能曾经或正在为其他生物技术或制药公司提供咨询服务，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。我们可能会受到以下指控的影响：我们的员工或顾问无意中或以其他方式错误地使用或泄露了其前雇主或其前客户或现任客户的商业秘密或其他专有信息。虽然到目前为止，我们并不知道有任何这类索偿个案，但如果出现这类索偿个案，可能需要进行诉讼以抗辩任何这类索偿个案。即使我们成功地对抗了任何此类索赔，任何此类诉讼都可能旷日持久、代价高昂，分散我们管理团队的注意力，不被投资者和其他第三方看好，并可能导致不利的结果。

与我们的证券有关的其他风险

我们未来将需要筹集额外的资金来为我们的运营提供资金，这些资金可能不会以优惠的条款提供给我们，也可能根本不会。

我们将需要大量额外资本为我们的运营提供资金，并进行昂贵且耗时的研究和开发、临床前研究和必要的临床工作，以寻求监管机构对候选产品的批准。我们未来的资本需求将取决于一系列因素，包括：候选产品的数量和时间；临床前测试和临床试验的进展和结果；生产足够的药物供应以完成临床前和临床试验的能力；准备、提交、获取、起诉、维护和执行专利和其他知识产权索赔所涉及的成本；以及获得监管批准和有利的补偿或处方接受所涉及的时间和成本。筹集额外资本可能代价高昂或难以获得，并可能严重稀释股东的所有权利益，或抑制我们实现业务目标的能力。如果我们通过公开或私人股本出售我们的证券筹集额外资金，这些证券的条款可能包括清算或其他优惠，对我们普通股股东的权利产生不利影响。此外，如果我们通过出售普通股或可转换或可交换为普通股的证券来筹集额外资本，我们的股东的持股比例将会下降。此外，任何债务融资都可能使我们承担固定支付义务和契约，限制或限制我们采取具体行动的能力，如招致额外债务、进行资本支出或宣布股息。如果我们通过营销和分销安排或与第三方的其他合作、战略联盟或许可安排来筹集更多资本，我们可能不得不放弃某些有价值的知识产权或其他权利给我们的候选产品、技术、未来收入流或研究计划，或者以可能对我们不利的条款授予许可。即使我们获得了额外的资金，也不能保证我们或我们的股东可以接受的条件下获得这些资金。

我们的普通股价格可能会非常不稳定。

自2021年4月27日完成与Seneca Biophma，Inc.的合并以来，我们的股价一直处于大幅波动之中。从历史上看，生物技术和其他生命科学公司证券的市场价格波动特别大，可能会受到每日价格大幅波动的影响。可能导致我们股票市场价格波动的一些因素包括但不限于：

此外，生物技术行业的股票市场总体上经历了很大的波动，这种波动往往与个别公司或某个行业的经营业绩无关。这些广泛的市场波动也可能对我们股票的交易价格产生不利影响。过去，在一家公司的证券市场价格出现波动后，股东通常会对这些公司提起集体证券诉讼。如果提起此类诉讼，可能会导致巨额成本，并转移管理层的注意力和资源，这可能会严重损害我们的盈利能力和声誉。

我们利用了适用于规模较小的报告公司的减少的披露和治理要求，这可能导致我们的普通股对投资者的吸引力降低。

截至2023年6月30日，也就是我们最近完成的第二财季的最后一个工作日，我们的公开流通股不到2.5亿美元，因此，根据美国证券交易委员会规则，我们有资格成为一家规模较小的报告公司。作为一家规模较小的报告公司，我们可以利用降低的披露要求，例如在我们提交给美国证券交易委员会的文件中简化高管薪酬披露和降低财务报表披露要求。在我们提交给美国证券交易委员会的文件中，这种减少的披露可能会让投资者更难分析我们的运营结果和财务前景。我们无法预测，如果我们依赖这些豁免，投资者是否会发现我们的普通股吸引力下降。如果一些投资者因此发现我们的普通股吸引力下降，我们的普通股可能会有一个不那么活跃的交易市场，我们的股价可能会更加波动。我们可能会利用适用于较小报告公司的报告豁免，直到我们不再是一家较小的报告公司，一旦我们的公众流通股超过2.5亿美元，这一地位将终止。在这种情况下，如果我们的年收入低于1亿美元，而且我们的上市流通股不到7亿美元，我们仍然可以成为一家规模较小的报告公司。

我们预计在可预见的未来不会支付任何股息。

目前的预期是，我们将保留未来的收益，为业务的发展和增长提供资金。因此，在可预见的未来，我们股票的资本增值(如果有的话)将是您唯一的收益来源。

如果股票研究分析师不发表关于我们、我们的业务或我们的市场的研究或报告，或发表不利的研究或报告，我们的股价和交易量可能会下降。

我们普通股的交易市场正在并将受到股票研究分析师发布的关于我们和我们业务的研究和报告的影响。股票研究分析师可能选择不提供我们普通股的研究报道，这种缺乏研究报道可能会对我们普通股的市场价格产生不利影响。如果它确实有股票研究分析师的报道，我们将无法控制分析师或他们报告中包含的内容和意见。如果一个或多个股票研究分析师下调我们的股票评级或发布其他不利的评论或研究，我们普通股的价格可能会下跌。如果一个或多个股票研究分析师停止对我们的报道或未能定期发布关于我们的报告，对我们普通股的需求可能会减少，这反过来可能导致我们的股价或交易量下降。

未来大量出售我们的普通股，或可能发生这样的出售，可能会对我们普通股的市场价格产生不利影响。

未来在公开市场出售我们普通股的股票，包括行使我们的已发行股票期权或认股权证时发行的股票，或者市场认为这些出售可能发生的情况，可能会降低我们普通股的市场价格，或使其难以筹集额外资本。

我们的业务可能会因维权股东的行动而受到负面影响，这种激进主义可能会影响我们证券的交易价值。

股东可能不时参与委托书征集或提前提出股东建议，或以其他方式试图对我们的董事会和管理层施加变化和影响力。与我们的战略方向竞争或冲突或寻求改变我们董事会组成的激进活动可能会对我们的经营业绩和财务状况产生不利影响。委托书竞争将需要我们产生大量的法律和咨询费用、委托书征集费用以及行政和相关成本，并需要我们的董事会和管理层投入大量时间和精力，从而转移他们对我们业务战略追求的注意力。任何有关我们未来方向和控制权、我们执行战略的能力的不确定性，或我们董事会或高级管理团队的组成因代理权竞争而产生的变化，都可能导致我们对业务方向的变化或不稳定的看法，这可能导致失去潜在的商业机会，使我们更难实施我们的战略举措，或限制我们吸引和留住合格人员和业务合作伙伴的能力，任何这些都可能对我们的业务和经营业绩产生不利影响。如果最终有特定议程的个人被选入我们的董事会，可能会对我们有效实施业务战略和为股东创造额外价值的能力产生不利影响。吾等可能选择因委托书争辩或因委托书争辩产生的事宜而提起诉讼，这将进一步分散本公司董事会及管理层的注意力，并要求吾等招致重大额外成本。此外，基于暂时性或投机性的市场看法或其他不一定反映我们业务的潜在基本面和前景的因素，上述行动可能会导致我们的股票价格大幅波动。

证券集体诉讼可能会转移我们管理层的注意力，损害我们的业务，并可能使我们承担重大责任。

股票市场不时经历重大的价格和成交量波动，影响了生命科学和生物技术公司股权证券的市场价格。这些广泛的市场波动可能会导致我们普通股的市场价格下降。过去，证券集体诉讼往往是在一家公司的证券市场价格下跌后对其提起的。这一风险与我们尤其相关，因为生物技术和生物制药公司近年来经历了大幅的股价波动。即使我们成功地为未来可能提出的索赔辩护，此类诉讼也可能导致巨额成本，可能会分散我们管理层的注意力，并可能导致不利的结果，可能对我们的财务状况和前景产生不利影响。

我们章程文件和特拉华州法律中的反收购条款可能会使收购我们变得更加困难，并可能阻止我们的股东试图更换或罢免我们的管理层。

我们公司注册证书和章程中的条款可能会推迟或阻止收购或管理层的变更。此外，由于我们是在特拉华州注册成立的，我们受DGCL第203条的规定管辖，该条款禁止持有我们已发行有表决权股票超过15%的股东与我们合并或合并。尽管我们相信这些规定将通过要求潜在收购者与我们的董事会进行谈判，从而提供机会接受更高的出价，但即使一些股东可能认为要约是有益的，这些规定仍将适用。此外，这些规定可能会使股东更难更换负责任命管理层成员的董事会成员，从而挫败或阻止我们的股东更换或撤换现有管理层的任何企图。

如果我们不能保持适当和有效的内部控制，我们及时编制准确财务报表的能力可能会受到损害。

我们须遵守《交易所法案》、《萨班斯-奥克斯利法案》和纳斯达克的规则和规定的报告要求。《萨班斯-奥克斯利法案》(Sarbanes-Oxley Act)要求我们保持有效的披露控制和程序以及对财务报告的内部控制。根据《萨班斯-奥克斯利法案》第404条的要求，我们必须对我们的财务报告内部控制进行系统和流程评估和测试，以使管理层能够在当年提交的Form 10-K年报中报告我们对财务报告的内部控制的有效性。这要求我们承担大量的专业费用和内部成本，以扩大我们的会计和财务职能，并花费大量的管理努力。我们在及时满足这些报告要求方面可能会遇到困难。

我们的管理层发现了我们在财务报告内部控制方面的重大弱点。如果我们不纠正这一重大弱点，或者如果我们在内部控制中发现进一步的重大弱点，我们未能建立

维持有效的内部财务和会计控制和程序可能会导致我们的合并财务报表出现重大错报，并无法履行我们的报告和财务义务。

如果我们不能遵守萨班斯-奥克斯利法案第404条的要求，或者如果我们不能保持适当和有效的内部控制，我们可能无法编制及时和准确的合并财务报表。如果发生这种情况，我们普通股的市场价格可能会下跌，我们可能会受到纳斯达克、美国证券交易委员会或其他监管机构的制裁或调查。

我们的董事会拥有广泛的自由裁量权，可以发行额外的证券，这可能会稀释现有股东每股普通股的有形账面净值。

根据我们的公司注册证书，我们有权发行最多2.8亿股普通股和700万股“空白支票”优先股。我们的空白支票优先股的股份为我们的董事会提供了广泛的权力来决定投票、股息、转换和其他权利。截至2023年12月31日，我们拥有流通股、普通股或可转换为普通股的证券，总计9270,894股。因此，我们被授权根据经修订的公司注册证书额外发行最多270,729,106股普通股或普通股等价物。此外，根据(I)1,000,000股A系列4.5%可换股优先股(其中200,000股已发行)及(Ii)1,460股B系列可换股优先股(无已发行股份)的首次发行，吾等获授权增发最多6,800,000股优先股。我们预计未来可能需要大量额外资本才能继续我们计划中的业务。在一定程度上，我们通过发行股权证券筹集额外资本，我们现有的股东可能会经历大量稀释。我们可以在一次或多次交易中以我们不时确定的价格和方式出售普通股、可转换证券或其他股权证券。如果我们在不止一笔交易中出售普通股、可转换证券或其他股权证券，投资者可能会因随后的出售而被严重稀释。这些出售还可能导致对我们现有股东的实质性稀释，新投资者可能获得高于现有股东的权利。根据我们的股权激励计划和员工股票购买计划，管理层被授权分别向员工、董事和顾问授予股票期权、限制性股票单位和其他基于股权的奖励，并向员工出售普通股。由于行使已发行期权、已发行股票奖励的归属或结算，或根据员工购股计划购买股票而导致的任何流通股数量的增加，都将导致股东经历额外的稀释，这可能导致我们的股价下跌。

一般风险因素

我们的业务可能会受到健康流行病或流行病（例如COVID—19疫情）的影响，这可能会对我们的营运以及我们当前或未来的首席营销官、首席营销官及我们依赖的其他第三方造成重大干扰。

卫生流行病或流行病，如新冠肺炎大流行，过去和未来可能再次导致隔离、在家工作订单、远程工作政策或其他类似事件，这些事件可能会扰乱业务，推迟我们的研发计划和时间表，对生产力产生负面影响，并增加与网络安全相关的风险，未来风险的大小在一定程度上将取决于限制的持续时间和严重程度以及其他限制。更具体地说，这类事件可能会对第三方制造设施的人员或材料的可用性或成本产生负面影响，这可能会扰乱我们的供应链。此外，我们的试验可能会受到负面影响。由于医院资源的优先顺序，临床站点启动和患者登记可能会延迟。如果隔离阻碍患者的行动或中断医疗服务，一些患者可能无法或不愿意遵守试验方案。我们招募和留住患者、首席调查人员和现场工作人员(作为医疗保健提供者，他们可能有更高的曝光率)的能力可能会受到阻碍，这将对我们的试运行产生不利影响。我们的旅行能力受到干扰或限制，以监测我们的试验数据或进行试验，或参加我们试验的患者或试验点工作人员的旅行能力受到干扰或限制，以及我们的试验合作伙伴和CMO设施的临时关闭，都将对我们的试验活动产生负面影响。此外，我们依赖独立的临床研究人员、CRO和其他第三方服务提供商来帮助我们管理、监控和以其他方式执行某些临床前研究和临床试验，包括从我们的试验中收集数据，以及健康流行病或流行病的影响，例如新冠肺炎大流行可能会影响他们将足够的时间和资源投入我们的项目或前往现场为我们开展工作的能力。同样，我们的审判可能会被推迟和/或中断。因此，数据读出的预期时间表，包括数据收集和分析以及其他相关活动的不完整，以及某些监管申报可能会受到负面影响，这将对我们获得监管部门批准并将我们的候选产品商业化的能力产生不利影响，增加我们的运营费用，并对我们的业务、财务状况和业绩产生不利影响

运营和前景。此外，对FDA或类似外国监管机构运作的影响可能会对我们计划的试验和审批过程产生负面影响。最后，经济状况和商业活动可能会受到负面影响，可能不会像预期的那样迅速恢复。

不稳定的经济和市场状况可能会对我们的业务、财务状况和股票价格产生严重的不利影响。

全球经济和商业活动继续面临广泛的不确定性，全球信贷和金融市场在过去几年中经历了极端的波动和破坏，包括流动性和信贷供应严重减少、通货膨胀和货币供应转变、利率上升、银行倒闭、劳动力短缺、消费者信心下降、经济增长下降、失业率上升、衰退风险以及经济和地缘政治稳定的不确定性(例如，与持续的俄罗斯-乌克兰和以色列-哈马斯冲突有关)。我们持有现金和现金等价物的金融机构面临倒闭的风险。例如，最近围绕某些银行的事件，包括硅谷银行、第一共和银行和签名银行，在政府实体采取行动之前，对其客户超过联邦存款保险公司限额的现金存款造成了暂时的不确定性。虽然我们预计与任何此类银行的任何发展都不会对我们的现金和现金等价物余额、预期运营结果或可预见的未来的财务业绩产生实质性影响，但如果我们持有存款的金融机构进一步倒闭，我们可能会面临额外的风险。我们的现金和现金等价物的任何此类损失或限制都将对我们的业务产生不利影响。

这些条件对我们的运营和财务业绩的影响程度，包括我们在预期时间框架内执行我们的业务战略和计划的能力，以及我们所依赖的第三方的能力，将取决于不确定和无法预测的未来发展。不能保证经济或市场状况不会进一步恶化，也不能保证这些挑战会持续多久。如果当前的股票和信贷市场进一步恶化，或者没有改善，可能会使任何必要的债务或股权融资变得更加困难，成本更高，稀释程度更高。此外，我们的股价可能会下跌，部分原因是股票市场的波动和整体经济低迷。

如果我们的信息系统或数据或我们依赖的第三方的信息系统或数据受到或被破坏，我们可能会经历这种损害所产生的不利后果，包括但不限于监管调查或行动；诉讼；罚款和处罚；我们的业务运营中断；声誉损害；收入或利润损失；客户或销售额的损失；以及其他不利后果。

在我们的正常业务过程中，它可能会处理如上所述的专有、机密和敏感数据，包括个人数据(如与健康相关的患者数据)、知识产权和商业机密(统称为敏感信息)。我们可能依赖第三方服务提供商和技术来操作关键业务系统，以在各种环境中处理敏感信息，包括但不限于基于云的基础设施、员工电子邮件、CRO和其他功能的第三方提供商。我们监控这些第三方的信息安全做法的能力有限，这些第三方可能没有足够的信息安全措施。我们可能与第三方共享或从第三方接收敏感信息。

安全漏洞或破坏的风险，特别是通过网络攻击、网络入侵、基于互联网的恶意活动以及线上和线下欺诈，普遍存在，而且随着来自世界各地的未遂攻击和入侵的数量、强度和复杂性增加，风险普遍增加。这些威胁正变得越来越难以发现并来自各种来源，包括传统的计算机黑客、威胁行为者、人员(例如通过盗窃或滥用)、复杂的民族国家和民族国家支持的行为者。一些行为者现在从事并预计将继续从事网络攻击，包括但不限于出于地缘政治原因并结合军事冲突和防御活动的民族国家行为者。在战争和其他重大冲突期间，我们和我们所依赖的第三方可能容易受到这些攻击的高风险，包括可能严重扰乱我们的系统和运营、供应链以及生产、销售和分销我们产品的能力的网络攻击。

我们和我们所依赖的第三方可能会受到各种不断变化的威胁，包括但不限于社会工程攻击(包括通过网络钓鱼攻击)、恶意代码(如病毒和蠕虫)、恶意软件(包括高级的持续性威胁入侵)、拒绝服务攻击(如填充凭据)、人员不当行为或错误、勒索软件攻击、供应链攻击、软件漏洞、服务器故障、软件或硬件故障、数据或其他信息技术资产的丢失、广告软件、自然灾害、恐怖主义、战争以及电信和电气故障。勒索软件攻击，包括有组织的

犯罪威胁行为体、民族国家和民族国家支持的行为体正变得越来越普遍，可能导致我们的业务严重中断、数据和收入损失、声誉损害和资金转移。勒索付款可能会减轻勒索软件攻击的负面影响，但我们可能不愿意或无法支付此类付款，例如，由于适用的法律或法规禁止此类付款。同样，供应链攻击的频率和严重程度都有所增加。

此外，我们的远程员工对我们的信息技术系统和数据构成了更大的风险，因为我们的大多数员工在家工作，使用外部的网络连接。

任何先前确定的或类似的威胁都可能导致安全漏洞或中断。虽然我们到目前为止还没有遇到任何此类安全漏洞或其他中断，但如果发生此类事件，可能会导致未经授权、非法或意外地获取、修改、销毁、丢失、更改、加密、披露或访问我们的敏感信息，并导致我们的运营中断，包括我们的开发计划和业务运营的重大中断。

我们可能会花费大量资源或修改我们的业务活动(包括我们的临床试验活动)，以试图防止安全漏洞和中断。某些数据隐私和安全义务可能要求我们实施和维护特定的安全措施、行业标准或合理的安全措施，以保护我们的信息技术系统和敏感信息。虽然我们已经实施了旨在防范安全事件的安全措施，但不能保证这些措施将是有效的。我们未来可能无法检测到我们的信息技术系统中的漏洞，因为这种威胁和技术经常变化，性质往往很复杂，可能要到安全漏洞或破坏发生后才能被检测到。尽管我们努力识别和补救我们的信息技术系统中的漏洞，但我们的努力可能不会成功。此外，我们可能会在制定和部署旨在解决任何此类已确定的漏洞的补救措施方面遇到延误。

适用的数据隐私和安全义务可能要求我们在某些安全漏洞和中断时通知相关利益相关者。此类披露代价高昂，披露或不遵守此类要求可能会导致不良后果。如果我们(或其依赖的第三方)遭遇安全漏洞或其他破坏，或被认为经历了此类事件，我们可能会遇到不利后果，包括：政府执法行动(例如，调查、罚款、处罚、审计和检查)；额外的报告要求和/或监督；对处理敏感信息(包括个人数据)的限制；诉讼(包括集体索赔)；赔偿义务；负面宣传；声誉损害；货币资金转移；我们业务中断(包括数据可用性)；财务损失；以及其他类似损害。特别是，由于我们赞助临床试验，任何危及患者数据和身份的漏洞或中断都可能产生严重的声誉损害，这可能会影响对我们的信任以及我们为未来临床试验招募人员的能力。此外，已完成或未来的临床试验中临床试验数据的丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。

我们的合同可能不包含责任限制，即使有，也不能保证我们的合同中的责任限制足以保护我们免受与我们的数据隐私和安全义务相关的责任、损害或索赔。此外，我们不能确定我们的保险覆盖范围是否足够或足以保护我们免受或减轻因我们的隐私和安全做法而产生的责任，此类保险将继续以商业合理的条款或根本不存在，或此类保险将支付未来的索赔。

如果发生系统故障、网络攻击或网络安全缺陷，我们的业务和运营将受到影响。

尽管采取了安全措施，但我们的内部计算机系统，以及我们目前和未来的CRO以及其他承包商和顾问的计算机系统，很容易受到计算机病毒、未经授权的访问、自然灾害、恐怖主义、战争以及电信和电气故障的破坏。虽然到目前为止，我们还没有遭遇任何重大事件，但随着来自世界各地的未遂攻击和入侵的数量、强度和复杂性的增加，安全漏洞或破坏的风险普遍增加，特别是通过网络攻击或网络入侵，包括计算机黑客、外国政府和网络恐怖分子。虽然到目前为止，我们还没有经历过任何此类重大系统故障、事故或安全漏洞，但如果发生此类事件并导致我们的运营中断，可能会导致我们的开发计划和业务运营发生重大中断。此外，由于我们赞助临床试验，任何泄露患者数据的漏洞

而导致侵犯隐私的身份可能会产生重大的声誉损害和法律责任，以及恢复和修复的成本，包括影响对我们招募未来临床试验的信任。例如，已完成或未来临床试验的临床试验数据丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或不适当地披露机密或专有信息，我们可能会招致责任，我们的产品和候选产品的进一步开发和商业化可能会被推迟。

项目1B。未解决的员工评论。

无

项目1C。网络安全.

在我们的正常业务过程中，我们可能会处理专有、机密和敏感数据，包括个人数据(如与健康相关的患者数据)、知识产权和商业机密(统称为“敏感信息”)。我们依赖第三方服务提供商和技术来运行关键业务系统，以在各种环境中处理敏感信息，包括但不限于基于云的基础设施、员工电子邮件、CRO和其他功能的第三方提供商。安全地维护这些敏感信息和我们的信息技术系统对我们的业务非常重要。为此，我们有旨在评估、识别和管理信息技术系统上或通过信息技术系统发生的潜在未经授权事件的风险，这些事件可能会对这些系统和其中驻留的数据的机密性、完整性和可用性造成不利影响。这些流程由我们的第三方信息技术顾问管理和监控，包括旨在防止或减少数据丢失、失窃、误用或其他影响数据的安全事件或漏洞并维护稳定的信息技术环境的机制、控制、技术、系统和其他流程。

我们正计划建立适当的保密框架和文件管理系统，以保护敏感信息，以及我们的第三方服务提供商提供的保障。这种保密框架可能包括使用第三方信息技术专家来管理和监督我们的敏感信息，并直接与我们的管理层合作，监督网络安全风险及其适当的应对措施。此外，我们计划在适当时咨询外部顾问和专家，以协助评估和识别网络安全风险，包括预测未来的威胁和趋势，以及它们对我们风险环境的影响。

在上一个财政年度，我们尚未识别出已知网络安全威胁（包括任何先前网络安全事件）对我们造成重大影响的风险，但我们面临某些持续的网络安全风险威胁，如果这些威胁得以实现，将合理地对我们造成重大影响。关于我们面临的网络安全风险的其他信息，在第一部分第1A项"风险因素"标题下讨论。如果我们或我们所依赖的第三方的信息系统或数据受到或曾经受到损害，我们可能会因此类损害而遭受不利后果，包括但不限于监管调查或行动；诉讼；罚款和处罚；我们的业务运营中断；声誉损害；收入或利润损失；客户或销售损失；以及其他不利后果“和”我们的业务和运营将在系统故障、网络攻击或网络安全缺陷的情况下受到影响。”

我们的董事会，作为一个整体和委员会层面，监督我们面临的最重大风险，以及我们识别、优先排序、评估、管理和减轻这些风险的流程。 审核委员会由独立董事组成，由董事会指定监察网络安全风险。审核委员会于有需要时收到有关网络安全及资讯科技事宜及相关风险的最新资料。

项目2.专业人员佩尔特斯。

我们根据不可撤销的设施经营租约为公司总部租赁办公空间，面积为2，747平方英尺，位于加利福尼亚州卡尔斯巴德。初步合约期为39个月，自二零二二年六月一日起至二零二五年八月三十一日止。我们可选择于初始租期完成后按现行市价租金再续租36个月。我们预计租约期满后不再续租。

有关我们租赁协议的更多信息，请参阅本年度报告Form 10-K中的合并财务报表附注9。

项目3.法律法律程序。

我们目前不是任何实质性法律程序的一方。我们可能会不时地受到各种法律程序和索赔的影响，这些诉讼和索赔是在我们正常的业务活动过程中出现的。虽然诉讼及索偿的结果不能肯定地预测，但我们并不相信本行是任何索偿或诉讼的一方，而该等索偿或诉讼的结果若被裁定为对吾等不利，将合理地预期个别或整体将对吾等的业务产生重大不利影响。无论结果如何，由于辩护和和解成本、管理资源转移等因素，诉讼可能会对我们产生不利影响。

项目4.地雷安全安全披露。

不适用。

部分第二部分：

项目5.注册人共有股份的市场股权、相关股东事项和发行人购买股权证券。

市场信息

我们的普通股在纳斯达克资本市场上交易，代码为“PALI”。2024年3月21日，我们的普通股在纳斯达克资本市场上的最后一次销售价格为每股0.39美元。

持有者

截至2024年3月21日，有158名登记在册的普通股持有人，其中不包括以街头名义持有股票的股东，也不包括其股份可能由其他实体信托持有的股东。

股利政策

我们从未宣布或支付过普通股的现金股息。我们目前打算保留所有可用资金和任何未来收益，用于我们的业务运营，并预计在可预见的未来不会为我们的普通股支付任何股息。未来宣布派息的任何决定将由我们的董事会酌情决定，并将取决于我们的财务状况、经营业绩、资本要求、合同限制、一般业务条件以及我们的董事会可能认为相关的其他因素。

近期出售的未注册股权证券

2023年11月21日，我们有条件地授予我们的首席执行官J.D.芬利，直到2021年股权激励计划下有足够的可用股票为止：(I)购买45,000股普通股的期权，期限为十(10)年，行使价为每股0.59美元，在授予日价值22,114美元；(Ii)38,000股限制性股票单位，价值22,420美元。授予芬利的每一份期权和限制性股票单位，在三年内按季度分12次等额分期付款。

2023年11月21日，我们在有条件的基础上授予我们的首席医疗官Mitchell Jones，M.D.，Ph.D.，直到2021年股权激励计划下有足够的可用股票为止：(I)购买33,160股普通股的期权，期限为10年，行使价为每股0.59美元，在授予日价值16,296美元；(Ii)28,000个限制性股票单位，价值16,520美元。授予琼斯博士的每一份期权和限制性股票单位在三年内按季度分12次等额分期付款。

根据证券法第4(A)(2)节或根据证券法颁布的D规则506，本文所述证券的要约、销售和发行被视为不涉及公开发行的发行人的交易，因此被视为豁免根据证券法注册。在每项交易中，证券的接受者仅为投资而购买证券，而不是为了与其任何分销相关的目的或为出售而购买，并在这些交易中发行的证券上贴上了适当的图示。这些交易中的每一位证券接受者都是证券法下法规D规则501所指的认可投资者，并通过雇佣、业务或其他关系充分接触到有关公司的信息。

发行人及关联购买人购买股权证券

没有。

项目6.Re上菜了。

项目7.管理层对FIN的讨论和分析财务状况及经营业绩。

您应该阅读以下对财务状况和经营结果的讨论和分析，以及我们的合并财务报表和本年度报告中其他地方的相关附注(Form 10-K)。本讨论以及本年度报告Form 10-K的其他部分包含涉及风险和不确定性的前瞻性陈述，例如对我们的计划、目标、预期和意图的陈述。我们的实际结果、业绩或成就可能与这些前瞻性陈述中讨论的任何未来结果、业绩或成就大不相同。可能导致或促成这种差异的因素包括但不限于“风险因素”一节中讨论的那些因素。

如本年度报告中使用的Form 10-K所示，除非上下文指示或另有要求，本报告中的“Palisade”、“Palisade Bio”、“The Company”、“We”和“Our”或类似名称指的是Palisade Bio，Inc.、特拉华州的一家公司及其子公司。凡提及“普通股”或“普通股”，指的是我们的面值为0.01美元的普通股。凡提及“A系列优先股”，均指我们的A系列4.5%可转换优先股。任何有关“领先生物科学公司”的提法。或“LBS”是指我们在2021年4月27日完成与Seneca Biophma，Inc.(“Seneca”)的合并(“合并”)之前的业务。我们目前拥有或将来可能获得权利的任何技术都被我们称为“候选产品”或“候选产品”。此外，本文中提及的任何临床前研究也指非临床研究。

概述

2023年9月1日，我们就吉安特制药公司S(“吉安特”)当前和未来建议的产品达成了一项研究合作和许可协议(“吉安特许可协议”)。根据GIANT许可协议的条款，我们获得了开发、制造和商业化GIANT现有和未来的所有化合物，以及含有或交付任何许可化合物的任何产品，以任何配方或剂量用于全球任何和所有适应症的所有人类和非人类治疗用途，包括作为PALI-2108基础的那些技术。根据吉安特许可协议的条款，临床前开发PALi-2108将由我们和吉安特共同承担，部分开发费用由吉安特目前的拨款支付。在研究新药申请(“IND”)或加拿大临床试验申请(“CTA”)首次获得批准后，我们将承担所有开发、制造、监管和商业化成本。

2023年8月9日，我们宣布来自LB1148的美国第二阶段配置文件研究的背线数据不符合其主要终点。根据美国第二阶段Profile研究的有效性和安全性价值结果，我们终止了LB1148的开发。

由于我们签署了Giant许可协议，我们将业务显著重塑为一家临床前阶段的生物技术公司，专注于为患有自身免疫性、炎症性和纤维性疾病的患者开发和推进新型疗法。我们的主要候选产品PALi-2108正在开发中，用于治疗患有炎症性肠病(IBD)的患者，包括溃疡性结肠炎和克罗恩病。

财务业绩

截至2023年12月31日的年度，我们的运营亏损约为1,310万美元，其中包括研发费用和一般及行政费用，分别约为690万美元和620万美元，以及约20万美元的重组成本，但被约30万美元的许可收入部分抵消。在截至2023年12月31日的一年中，经营活动中使用的现金净额约为1110万美元，其中包括经与经营资产和负债变化相关的40万美元现金净流入以及影响净亏损的某些非现金项目调整后的1230万美元净亏损。在截至2023年12月31日的一年中，融资活动提供的净现金约为1,120万美元。

最近的融资

2023年1月，我们完成了普通股和认股权证的登记直接发行和同时私募，以购买普通股，净现金收益为220万美元，其中包括250万美元的总现金收益减去约30万美元的现金股权发行成本。

2023年4月，我们完成了普通股和认股权证的登记直接发行和同时私募，以购买普通股，净现金收益约为530万美元，其中包括600万美元的现金收益总额，减去约70万美元的现金股权发行成本。

2023年9月，我们完成了普通股的登记直接股权发行，现金收益净额约为170万美元，其中包括200万美元的现金收益总额，减去约30万美元的现金股权发行成本。

2024年2月，我们完成了一项认股权证激励交易，净现金收益约为220万美元，其中包括250万美元的现金收益总额，减去约30万美元的现金股权发行成本。

我们打算将最近这些融资的净收益用于营运资金和一般企业用途，包括开发用于治疗IBD的PALi-2108。根据我们截至2023年12月31日的现金和现金等价物余额1,240万美元，以及2024年2月完成的权证激励交易的额外现金净收益约220万美元，我们相信我们有足够的现金为我们目前计划的业务提供资金，直到2025年第一季度，包括我们的主要候选药物Pali-2108预期开始的第一阶段临床试验。

财务概述

许可证收入

我们没有从销售我们的候选产品中获得任何收入。于截至2023年12月31日止年度，吾等从与Newsoara共同开发及分销协议(“Newsoara共同开发协议”)(“Newsoara共同开发协议”)中确认约30万美元的许可收入，Newsoara是与Biolad Medical Technology Limited成立的经修订合资企业。在截至2022年12月31日的一年中，我们没有确认任何许可收入。

研究和开发费用

研究和开发费用历来主要包括我们候选产品LB1148的临床开发成本。2023年8月9日，根据美国第二阶段Profile研究的疗效和安全性数据结果，我们终止了LB1148的开发。研究和开发费用包括：

虽然我们已经决定不再进行LB1148的临床开发，但在截至2023年12月31日的一年中，我们继续产生与其开发相关的费用。我们预计2024年或以后不会因为相关临床试验的关闭而产生任何额外的成本。尽管我们的研究和开发费用的性质预计将从临床活动转移到与PALi-2108的开发相关的临床前活动，但我们预计我们的总体净研究和开发费用将与前几个时期保持一致。

我们的直接研发费用由候选产品跟踪，主要包括外部成本，如根据第三方许可协议支付的费用，以及与我们的临床前开发、工艺开发、制造、临床开发和监管活动相关的外部顾问、合同研究组织(CRO)、临床站点、合同制造组织(CMO)和研究实验室的费用。我们不会将员工成本和与我们的发现工作、实验室用品和设施相关的成本(包括其他间接成本)分配给特定的候选产品，因为这些成本部署在多个计划中，因此不是单独分类的。根据需要，我们管理受雇进行我们的(I)研究活动、(Ii)临床前、临床和转化科学开发活动以及(Iii)过程开发的第三方。根据我们在共同开发协议下进行任何研发或制造活动的情况，一旦共同开发合作伙伴批准支付报销金额，我们将从共同开发合作伙伴那里获得的费用报销记录为研发费用的减少。根据我们在联合开发计划下进行研究和开发活动的协议，例如我们与吉安特的合作，根据吉安特许可协议的条款，符合条件的开发成本将作为已发生的研究和开发成本支出。

一般和行政费用

一般费用和行政费用主要包括与工资和员工相关的成本和福利、法律、知识产权、投资者和公共关系方面的专业费用、会计和审计服务、保险费用、董事费用和津贴以及一般公司费用。

重组成本

为了更好地利用我们的资源来实施我们重新定位的业务计划和公司战略，我们承诺在2022年9月9日制定成本削减计划(2022年成本削减计划)，并于2023年10月27日进行裁员(2023年RIF)。2022年成本削减计划主要包括裁员20%，以更好地将我们的资源与我们提议的业务计划相结合。2023年的RIF包括我们的员工队伍减少了25%，特别是研发人员，他们不再被认为是我们开发PALi-2108的关键。

持续经营的企业

我们相信我们有足够的现金为我们目前计划的业务提供资金，一直持续到2025年第一季度。尽管如此，我们的管理层对所有条件和事件进行了评估，这些情况和事件对我们在这些财务报表发布后一年内继续经营的能力产生了很大的怀疑，包括：(I)由于我们控制之内或之外的因素导致我们的预期运营水平发生重大变化，导致我们的可用现金不足以为我们未来12个月的预期运营水平提供资金的可能性，以及(Ii)我们获得许可或获得更多候选产品的努力的成本和时间的不确定性。管理层认为，除其他因素外，这些因素使人对我们在提交本10-K表格年度报告之日以及自综合财务报表发布之日起一年内继续作为持续经营的企业的能力产生重大怀疑。

反向拆分股票

于2022年11月15日，我们将已发行及流通在外普通股进行1比50的反向股票拆股（“反向股票拆股”）。由于反向股票分割，我们的每一位股东在紧接反向股票分割生效时间之前持有的每50股股份就可获得一股新的普通股。除另有说明外，本综合财务报表所载之所有普通股股份、每股普通股数据及相关可换股优先股、购股权及普通股认股权证之普通股股份（包括该等股本工具之行使价（如适用）已予追溯调整，以反映所有呈列期间反向股份拆股之影响。

经营成果

下表概述我们截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度的经营业绩（以千计）：

许可证收入

在截至2023年12月31日的年度内，我们确认了根据Newsoara共同开发协议实现里程碑所赚取的约30万美元的许可收入。在截至2022年12月31日的年度内，我们未确认任何许可收入。

研究和开发费用

在截至2023年12月31日的一年中，研究和开发费用约为690万美元。与截至2022年12月31日的年度相比，研发费用增加了30万美元，增幅为5%，这是由于与我们于2023年9月1日签署的Giant许可协议相关的成本增加，以及员工相关成本和员工招聘成本的增加，但与我们开发LB1148直接相关的成本下降部分抵消了这一增长，该协议于2023年8月停止。

截至2023年12月31日止年度，我们确认与Giant许可协议相关的开支约为110万美元。在这些费用中，约有70万美元直接与我们根据Giant许可协议(PALi-2108)许可的新铅资产的联合开发有关。我们预计这些成本将随着我们围绕PALi-2108开发的临床前活动的增加而增加，这些成本主要是在2023年第四季度确认的。此外，在签订Giant许可协议的同时，我们确认截至2023年12月31日止年度的非现金开支约为40万美元，包括初始确认及其后重新计量交易中产生的或有代价里程碑付款责任的公允价值20万美元，以及与交易相关的成本20万美元。

在截至2023年12月31日的一年中，与截至2022年12月31日的年度相比，研发员工薪酬相关成本增加了约10万美元，这主要是由于截至2023年大部分时间的员工人数与2022年相比有所增加。与截至2022年12月31日的年度相比，截至2023年12月31日的年度研发员工招聘成本增加了约20万美元，这与我们于2023年9月5日聘用首席医疗官有关。2023年10月27日，2023年RIF导致员工人数减少25%，全部由研发人员组成，他们不再被认为对我们的PALi-2108开发至关重要。

2023年8月，我们决定不再进行LB1148的临床开发，包括我们的美国第二阶段Profile研究和美国第三阶段肠功能恢复研究，我们也停止了所有直接相关的研发活动。因此，与截至2022年12月31日的年度相比，在截至2023年12月31日的一年中，与直接临床试验相关的成本，包括临床试验供应商费用、研究人员现场费用以及临床试验顾问和承包商费用，减少了约70万美元。同样，药品制造成本

与截至2022年12月31日的年度相比，截至2023年12月31日的年度减少了约90万美元，与监管活动相关的成本减少了约30万美元。部分抵消了这些下降的是，在截至2023年12月31日的一年中，与LB1148相关的翻译研究成本增加了约80万美元，其中2022年没有任何这些成本。

一般和行政费用

一般及行政开支减少约260万美元，或29%，由截至2022年12月31日止年度的约880万美元降至截至2023年12月31日止年度的约620万美元，主要是由于我们在2022年第三季度及第四季度实施的成本节约措施，包括与2022年成本削减计划相关的措施。与截至2022年12月31日的年度相比，截至2023年12月31日的年度的一般和行政员工薪酬成本减少了约140万美元，这主要是由于工资和福利减少了约90万美元，以及基于股票的薪酬支出减少了约50万美元。与去年相比，截至2023年12月31日的一年的一般和行政开支减少了大约30万美元：(I)专业费用，包括会计和法律费用以及财务印刷费用减少了大约30万美元；(Ii)投资者和公关成本以及股东服务费用减少了大约30万美元；(Iii)顾问和合同劳动力成本减少了大约20万美元；(Iv)一般和行政雇员招聘费用减少了大约20万美元；(V)保险成本减少了大约20万美元。

重组费用

与2023年RIF和2022年成本削减计划相关，我们确认截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度的重组费用分别约为20万美元和约40万美元，包括根据雇佣协议支付的遣散费和福利以及执行遣散费和离职协议。我们预计不会产生与2022年成本削减计划或2023年RIF相关的任何其他重大成本。

其他收入(费用)

在截至2023年12月31日的一年中，其他净收益约为80万美元，主要包括我们将过剩现金短期投资于三个月或更短期限的货币市场基金所产生的约70万美元的股息收入，以及与本年度我们的负债分类认股权证重估相关的约10万美元的非现金收益。

在截至2022年12月31日的一年中，其他净收益约为150万美元，其中包括与该期间我们的负债分类认股权证重估相关的约240万美元的非现金收益，以及约20万美元的股息收入，但这部分被发行认股权证的110万美元的非现金亏损所抵消。于2022年1月31日，我们向若干投资者发行45,000份普通股认股权证，作为根据相关认股权证协议(“2022年1月认股权证”)放弃若干权利的代价。作为此次发行的结果，我们在2022年1月权证发行时确认了约110万美元的非现金损失，这是权证在发行之日的公允价值。

流动性与资本资源

自我们成立以来，我们通过出售证券、发行长期债务、行使投资者普通股认股权证以及较少程度的赠款和研究合同以及将我们的知识产权授权给第三方来为我们的运营提供资金。请参考上文财务概述部分“持续经营”标题下的段落，以了解管理层对我们作为持续经营企业的持续经营能力的评估。

流动资金来源

我们预计在可预见的未来将出现巨额运营亏损。我们将需要通过股权发行、债务融资、合作和其他类似安排的组合来筹集额外资本。我们筹集额外资本的能力可能受到以下因素的不利影响：(I)总体政治或经济状况，(Ii)通货膨胀，(Iii)利率上升，(Iv)持续的供应链中断，(V)持续的全球冲突，包括乌克兰和中东的冲突，(Vi)流动性有限、违约、不良表现或其他影响金融机构、交易对手或金融服务业其他公司的不利事态发展，(Vii)新冠肺炎、新冠肺炎变种或其他流行病的死灰复燃。如果我们无法获得额外资本，我们可能需要缩减或大幅削减我们的业务，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大不利影响。

最近的股票发行

2023年9月11日，我们根据提交给美国证券交易委员会的S-3有效搁板登记书(以下简称《2023年9月11日普通股登记说明》)，完成了普通股的登记直接发行。2023年9月发行的现金收益总额为200万美元，扣除约30万美元的现金股票发行成本后，现金收益净额为170万美元。

2023年4月3日，我们完成了登记直接发行和同时定向增发普通股和认股权证购买普通股(简称2023年4月发行)。2023年4月上市的现金收益总额为600万美元，扣除约70万美元的现金股票发行成本后，现金收益净额为530万美元。

2023年1月4日，我们完成了登记直接发行和同时定向增发普通股和认股权证购买普通股(简称2023年1月发售)。2023年1月发售的现金收益总额为250万美元，扣除约30万美元的现金股票发行成本后，现金收益净额约为220万美元。

2022年8月16日，我们完成了注册公开募股(简称2022年8月募股)。包括全面行使承销商超额配售选择权在内，2022年8月发行的现金收益总额为1380万美元，扣除约180万美元的现金股票发行成本后，现金收益净额约为1200万美元。

2022年5月10日，我们完成了登记直接发行和同时定向增发普通股和认股权证购买普通股(简称2022年5月发行)。2022年5月发售的现金收益总额为200万美元，扣除约60万美元的现金股票发行成本后，现金收益净额约为140万美元。

参阅附注6，股东权益于本年度报告表格10-K的第II部分第8项内，请参阅本公司近期股权交易的进一步详情。

搜查证演习

在截至2023年12月31日的年度内，我们从普通股认股权证行使中获得约280万美元的现金收益，其中约140万美元与2022年12月30日的普通股认股权证行使有关，我们于2023年1月收到相关现金。在截至2022年12月31日的一年中，我们收到了约230万美元的现金收益总额，用于行使已发行的普通股认股权证。

于2024年1月30日，吾等与若干尚未发行普通股认购权证的若干认可持有人及机构持有人(统称“认股权证持有人”)订立权证诱因协议(“认股权证诱因协议”)，该等认股权证是根据(I)2022年5月发售、(Ii)2023年1月发售及(Iii)2023年4月发售，以及自2022年8月发售(“2022年8月认股权证”)(统称“现有认股权证”)发行的若干未偿还普通股认购权证(统称“现有认股权证”)而发行。根据认股权证激励协议，每份现有认股权证的行使价降至每股0.7313美元。根据认股权证诱因协议行使其现有认股权证的各认股权证持有人，每行使一份现有认股权证可获一份替代认股权证，每份该等替代认股权证的年期为自发行起计五年，每股行使价格为0.7313美元。

认股权证持有人合共行使3,422,286份现有认股权证。作为演习的结果，我们总共发行了3422,286股我们的普通股。交易于2024年2月1日完成，我们收到了约220万美元的现金净收益，其中包括250万美元的现金收益总额，减去与交易相关的费用和约30万美元的配售代理费。

请参阅附注13，后续事件在本年度报告的表格10-K的第II部分第8项中，请参阅我们的权证诱因交易的进一步详情。

现金流

截至2023年12月31日，我们拥有1250万美元的现金、现金等价物和限制性现金。下表显示了截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度现金流摘要(单位：千)：

经营活动中使用的现金净额

截至2023年12月31日止年度，经营活动中使用的现金为1,110万美元，经与营运资产及负债变动有关的现金流入净额40万美元及若干影响净亏损的非现金项目调整后，净亏损1,230万美元，主要包括确认股票薪酬及相关费用的非现金开支60万美元，以及与确认根据吉安特许可协议交易产生的或有代价债务公允价值有关的非现金开支20万美元。营业资产和负债的现金净流入是由于(I)预付款、其他流动资产和其他非流动资产减少带来的70万美元现金流入，这主要是由于我们预付保单的当前和非流动部分的摊销，以及(Ii)应计补偿和福利增加带来的30万美元现金流入，但被(I)因支付时间而导致的应付帐款和应计负债现金流出50万美元以及(Ii)与我们经营租赁的支付有关的10万美元现金流出部分抵消。

在截至2022年12月31日的一年中，经营活动中使用的现金为1340万美元，反映了经与经营资产和负债变化有关的130万美元现金净流入以及某些非现金项目调整后的1430万美元净亏损，这些非现金项目包括：(1)从2022年1月权证发行中确认的110万美元亏损；(2)在此期间认股权证负债公允市场价值变化中确认的240万美元收益；以及(3)为股票补偿确认的100万美元非现金支出。

用于投资活动的现金净额

在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度投资活动中使用的现金包括租赁改进付款。

融资活动提供的现金净额

在截至2023年12月31日的一年中，融资活动提供的现金为1,120万美元，主要归因于2023年1月、2023年4月和2023年9月发行的940万美元的现金净收益。本年度融资活动带来的现金收入还包括来自行使普通股认购权证的280万美元，其中包括2023年1月初从2022年12月30日行使认股权证中收到的140万美元其他应收款项，但被60万美元的股票发行成本和40万美元的保险融资安排支付所部分抵消。

在截至2022年12月31日的年度内，融资活动提供的现金1530万美元可归因于2022年5月发售的180万美元现金收益和2022年8月发售的1260万美元现金以及现金

来自行使普通股认购权证的230万美元的收益，部分被年内支付的60万美元的股票发行成本和80万美元的保险融资安排所抵消。

合同义务s

写字楼租赁

2022年5月12日，我们为公司总部签订了一份新的、不可取消的设施运营租赁(“公司办公租赁”)，取代了于2022年7月31日到期的现有公司总部租赁。公司写字楼租赁的是加利福尼亚州卡尔斯巴德的一栋2747平方英尺的写字楼。最初的合同期为39个月，自2022年6月1日起至2025年8月31日止。我们有权在初始租期结束后，按市值租金将公司办公室租约再续期36个月。我们已经确定，我们不太可能行使这一续签选择权。

从2022年6月1日开始，我们前12个月的合同月租付款为10,850美元，外加某些公用事业公司，在第一、第二和第三个租赁开始周年时上涨3%。截至2023年12月31日，与公司写字楼租赁相关的未来剩余最低租赁付款总额约为229,000美元，包括按10.75%的贴现率计算的18,000美元的预计利息，将在剩余约1.7年的租赁期内支付。

保险融资安排

与过去的做法一致，2023年6月，我们达成了一项协议，为2023年5月续签的一份保险单提供资金。2023年6月签订的融资安排规定年利率为7.92%，分9个月支付，首期付款从2023年6月30日开始。保险融资安排由相关保险单提供担保。截至2023年12月31日，我们的保险融资安排下的总余额为158,000美元。

除了2024年到期的剩余保险融资安排付款外，截至2023年12月31日，我们没有要求在2024年或之后支付其他最低债务。

劳动力的减少

与2023年RIF相关，我们确认截至2023年12月31日的年度的重组成本约为20万美元，包括根据雇佣协议支付的遣散费和福利以及执行遣散费和离职协议，其中约10万美元的剩余金额预计将在2024年上半年以现金支付。

董事会辞职

于2023年12月，董事会（“董事会”）根据其年度自我评估，决定根据我们的发展阶段及雇员人数，缩减董事会规模属适当。于2024年第一季度，五名董事自愿辞去董事会职务。我们预期不会确认与董事会辞职有关的任何重大开支或现金支付。我们预计，董事会规模的缩减将在未来期间大幅节省成本。

未来的流动性需求

自成立以来，我们已产生重大经营亏损及经营负现金流量。迄今为止，我们未能产生可观的收入，也未能实现经营盈利。根据我们截至2023年12月31日的现金及现金等价物余额1240万美元，我们相信我们有足够的现金为我们目前计划到2025年第一季度的运营提供资金。尽管如此，如果我们的预期运营水平发生重大变化，我们可能会在2025年第一季度之前需要额外融资。此外，2025年第一季度之后，我们将需要额外融资，以继续维持预期的运营水平。如果我们无法获得所需的资金，我们将被迫推迟、缩减或取消部分或全部开发活动，或可能停止运营。

关键会计政策和估算

我们的综合财务报表乃根据美国公认会计原则（“美国公认会计原则”）编制。根据美国公认会计原则编制财务报表要求我们作出估计、判断和假设，这些估计、判断和假设影响资产负债表日期的资产和负债报告金额以及或有资产和负债的披露以及报告期内的支出报告金额。吾等之估计乃根据过往经验、已知趋势、事件及吾等认为在有关情况下属合理之多项其他因素作出，其结果构成对无法从其他来源轻易得知之资产及负债账面值作出判断之基准。在不同假设或条件下，实际结果可能与该等估计有所不同。于作出估计及判断时，管理层采用关键会计政策。

吾等编制综合财务报表所采用的主要会计政策，详情载于第二部分第8项附注2。本年度报告的“财务报表和补充数据”表格10—K。我们相信，以下会计政策对全面了解及评估我们的财务状况及经营业绩最为关键：

应计研究与开发费用

我们要求估计我们与研发合作伙伴、CRO、临床前和临床研究中心、制造商、供应商和顾问（如适用）就开展研发活动而订立的合同或协议项下的义务所产生的应计费用，包括根据Giiant许可协议条款预付或偿还给Giiant的联合药物开发相关的药物。此过程涉及审阅未结合同和采购合同，与我们的人员、顾问和研发合作伙伴沟通，以确定代表我们执行的服务，以及在我们尚未收到发票或以其他方式通知实际成本时，估计所执行的服务水平和服务产生的相关成本。

根据Giiant许可协议的条款，Giiant于每个历月的1日及15日或前后就根据协定的共同发展计划产生或将产生的任何合资格成本或开支向我们开具发票。Giiant与CRO、临床前研究中心、制造商、供应商及顾问所订立合约之财务条款须经磋商，并因合约而异。这往往会导致付款流与提供服务的期间或在联合开发计划下达到的里程碑不匹配。仅当符合条件的费用是通过将这些费用与我们估计的服务和努力所花费的时间或药物开发或相关活动的其他方面的完成时间相匹配而产生的，我们才确认与Giiant许可协议相关的研发费用，例如可能包括研究授权、研究开始、研究结果里程碑的提交。倘根据共同开发计划确定确认的开支超过向Giiant支付的款项，我们确认共同开发开支的应计。此外，向Giiant支付的款项可能超过所提供服务的水平，导致预付共同开发费用。

尽管我们预计我们的估计不会与实际发生的金额有实质性差异，但如果我们对所提供服务的状态和时间的估计与所提供服务的实际状态和时间不同，这可能会导致我们在任何特定时期报告的金额太高或太低。

或有对价义务

根据Giiant许可协议，我们产生一项或然代价责任，包括里程碑付款。由于与里程碑付款相关的或有代价可能仅在本公司的选择下以普通股股份结算，我们已确定应根据会计准则法典（“ASC”）480入账， 区分负债与股权（“ASC 480”），因此我们已将其确认为按其估计公允价值计量的负债。于二零二三年九月一日（或然代价责任产生日期），该负债之公平值厘定为约200，000元。

在每个报告期结束时，我们将或有对价债务重新计量为其估计公允价值，由此产生的任何变化在综合经营报表中确认为研究和开发费用。或有对价债务的公允价值是使用基于概率的模型确定的，该模型估计了成功实现每个已定义里程碑的可能性，然后使用我们的递增借款利率将其贴现为现值。公允价值测量基于在市场上不可观察到的重要输入，因此表示ASC 820中定义的3级测量，公允价值计量和披露。截至2023年12月31日，约有143 000美元的或有对价债务在合并资产负债表的应计负债中确认，因为预计将在资产负债表日起一年内结清。截至2023年12月31日，或有对价负债的余额约61,000美元在合并资产负债表中确认为非流动负债。截至2023年12月31日的年度，或有对价负债的初始公允价值和或有对价负债的公允价值微不足道的变动在综合经营报表的研究和开发费用中确认。

衍生金融工具

我们不使用衍生工具来对冲现金流、市场或外汇风险的风险敞口。我们评估我们的金融工具，包括我们的普通股股权证，以确定此类工具是否为衍生品或包含符合嵌入衍生品资格的特征。我们使用布莱克-斯科尔斯期权定价模型来确定衍生品的公允价值，或者当基于基础衍生品工具的条款需要将各种未来事件和结果计入估值时，使用蒙特卡洛模拟模型来确定衍生品的公允价值。衍生工具在开始时、相关金融工具的行使等事件发生时及随后的报告期进行估值。衍生工具的分类，包括该等工具是否应记录为负债，会在每个报告期结束时重新评估。

我们审查债务工具、股权工具和其他融资安排的条款，以确定是否存在嵌入的衍生工具特征，包括要求作为衍生金融工具分开核算的嵌入转换期权。此外，在发行融资工具方面，我们可能会发行独立期权和普通股认股权证。

我们根据ASC 480和ASC 815对普通股认股权证进行会计处理。衍生工具和套期保值(“ASC 815”)。根据ASC 480和ASC 815的规定，如果普通股认股权证需要净现金结算，或者它让持有人选择净现金结算，或者如果它不符合股权分类标准，我们将普通股认股权证作为负债入账。如果合同要求实物结算或净实物结算，或如果我们可以选择实物结算或净实物结算，且普通股认股权证符合归类为股权的要求，则我们将普通股权证计入权益。归类为负债的普通股股权证于授出日按公允价值入账，并于每个资产负债表日按公允价值重新计量，抵销调整于综合经营报表内认股权证负债的公允价值变动中记录。如果以前被归类为负债的普通股认股权证的条款被修订，并且根据该修订符合被归类为股本的要求，普通股权证将按修订之日的公允价值重新归类为股本，且不会在随后重新计量。当普通股认股权证与其他权益分类金融工具一起发行时，按相对公允价值入账。

截至2023年12月31日，我们未发行的负债分类认股权证的公允价值是使用Black-Scholes期权定价模型估值模型确定的，这是因为估值日我们普通股的市场价格相对于未偿还普通股认股权证的行使价格较低，因此公允价值微不足道。截至2022年12月31日，我们的负债分类权证的估计公允价值约为10万美元。在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，我们确认了与负债分类认股权证公允价值变化相关的收益，分别约为10万美元和240万美元。我们预计，我们的负债分类认股权证的公允价值变化带来的任何收益或损失在未来期间都将微不足道。

近期发布和采纳的会计公告

见本年度报告中其他表格10-K所列合并财务报表附注2。

第7A项。量化与高质关于市场风险的披露。

作为一家较小的报告公司，我们不需要提供本项目所要求的信息。

项目8.财务报表和补充数据。

合并财务报表索引

关于独立RE的报告GISTERED会计师事务所

致Palisade Bio，Inc.的股东和董事会。

对财务报表的几点看法

我们审计了Palisade Bio，Inc.(“本公司”)截至2023年12月31日和2022年12月31日的合并资产负债表、截至2023年12月31日的两个年度的相关综合经营报表、可转换优先股和股东权益、现金流量以及相关附注(统称为“综合财务报表”)。我们认为，综合财务报表在所有重要方面都公平地反映了本公司截至2023年12月31日和2022年12月31日的财务状况，以及截至2023年12月31日的两个年度的经营结果和现金流量，符合美国公认的会计原则。

持续经营的不确定性

随附的综合财务报表的编制假设公司将继续作为一家持续经营的企业。如综合财务报表附注1所述，本公司已蒙受经营亏损及负现金流，并于2023年12月31日录得累计亏损，令人对其持续经营的能力产生极大怀疑。附注1也说明了管理层在这些事项上的计划。合并财务报表不包括可能因这种不确定性的结果而产生的任何调整。

意见基础

这些合并财务报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对公司的综合财务报表发表意见。我们是一家在美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会和PCAOB的适用规则和法规，我们必须与公司保持独立。

我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些准则要求我们计划和执行审计，以获得关于合并财务报表是否没有重大错报的合理保证，无论是由于错误还是舞弊。本公司并无被要求对其财务报告的内部控制进行审计，我们也没有受聘进行审计。作为我们审计的一部分，我们被要求了解财务报告的内部控制，但不是为了表达对公司财务报告内部控制有效性的意见。因此，我们不表达这样的意见。

我们的审计包括执行评估合并财务报表重大错报风险的程序，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查关于合并财务报表中的金额和披露的证据。我们的审计还包括评价管理层使用的会计原则和作出的重大估计，以及评价合并财务报表的整体列报。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。

关键审计事项

下文所述的关键审计事项是指向审计委员会传达或要求传达给审计委员会的当期综合财务报表审计所产生的事项：(1)涉及对综合财务报表具有重大意义的账目或披露；(2)涉及我们特别具有挑战性的、主观的或复杂的判断。关键审计事项的传达不会以任何方式改变我们对综合财务报表的整体意见，我们也不会通过传达下面的关键审计事项来就关键审计事项或与其相关的账目或披露提供单独的意见。

复杂金融工具的会计处理

关键审计事项说明

如综合财务报表附注4及附注6所述，本公司于年内进行了数项交易，包括发行普通股及认股权证。

我们将这些复杂金融工具的会计问题确定为一个关键的审计问题。这既包括评估作为潜在衍生工具的各种特征，也包括确定工具各自的公允价值。适用于交易的会计准则的应用是复杂的，因此，将这种准则应用于合同条款是复杂的，需要审计师的重大判断。

如何在审计中处理关键审计事项

处理这一问题涉及执行程序和评估审计证据，以形成我们对合并财务报表的总体意见。除其他外，这些程序包括：

研究协作和许可协议的会计处理

关键审计事项说明

如综合财务报表附注5及附注8所述，本公司与吉安特制药有限公司(“吉安特”)(“吉安特交易”)订立研究合作及许可协议(“协议”)。

我们将Giant交易的会计处理确定为一个关键的审计问题。这既包括对协定各项条款的评价，也包括对未来里程碑付款的或有对价债务公允价值的确定。适用于吉安特交易的会计准则的应用是复杂的，因此，将这种准则应用于合同条款是复杂的，需要审计师的重大判断。

如何在审计中处理关键审计事项

处理这一问题涉及执行程序和评估审计证据，以形成我们对合并财务报表的总体意见。除其他外，这些程序包括：

/s/Baker Tilly US，LLP

自2022年以来，我们一直担任公司的审计师。

马萨诸塞州图克斯伯里

2024年3月26日

Palisade Bio公司

合并巴拉NCE薄片

(单位为千，不包括每股和每股金额)

附注是这些合并财务报表的组成部分。

Palisade Bio公司

综合政治家业务部

(单位为千，不包括每股和每股金额)

附注是这些合并财务报表的组成部分。

Palisade Bio公司

可换股债券合并报表股票和股东’ 权益

(单位为千，不包括份额)