有关前瞻性陈述的注意事项

本年度报告中的10-K表格包含符合1933年证券法(修订)第27A节和1934年证券交易法(“交易法”)第21E节含义的前瞻性陈述。

在某些情况下，您可以通过以下词语来识别前瞻性陈述：“预期”、“假设”、“相信”、“继续”、“可能”、“估计”、“预期”、“打算”、“可能”、“进行中”、“计划”、“潜在”、“预测”、“项目”、“应该”、“将”、“将”或这些术语或其他类似术语的否定，尽管并不是所有前瞻性声明都包含这些词语。前瞻性陈述不是对未来业绩或结果的保证，也不一定准确地说明实现这种业绩或结果的时间或方式。前瞻性陈述基于作出陈述时可获得的信息，涉及已知和未知的风险、不确定性和其他因素，这些风险、不确定性和其他因素可能导致我们的结果、活动水平、业绩或成就与本报告中前瞻性陈述明示或暗示的信息大不相同。这些因素包括：

您应阅读“风险因素”中描述的事项和本报告中的其他警示说明，这些说明适用于本报告中出现的所有相关前瞻性陈述。我们不能向你保证，本报告中的前瞻性陈述将被证明是准确的，因此，鼓励你不要过度依赖前瞻性陈述。你应该完整地阅读这份报告。除法律要求外，我们没有义务更新或修改这些前瞻性陈述，即使我们的情况在未来可能会发生变化。

我们告诫读者，不要过度依赖任何只在发表之日发表意见的前瞻性陈述，并认识到前瞻性陈述是对未来结果的预测，这可能不会如预期的那样发生。由于本年度报告第I部分第1A项中描述的风险和不确定性，以及我们可能认为不重要或目前没有预料到的其他因素，实际结果可能与前瞻性陈述中预期的和历史结果大不相同。尽管我们相信前瞻性陈述中反映的预期是合理的，但我们不知道我们的预期是否会被证明是正确的。我们在前瞻性陈述中反映的预期可能会受到我们可能做出的不准确假设的影响，或者受到已知或未知风险和不确定性的影响，包括本年度报告第一部分第1A项中描述的风险和不确定性。本年度报告第I部分第1A项所述的风险和不确定因素并非排他性的，有关我们和我们的业务的进一步信息，包括可能对我们的财务业绩或状况产生重大影响的因素，可能会不时出现。我们没有义务更新前瞻性陈述，以反映实际结果或影响此类前瞻性陈述的因素或假设的变化。我们建议股东和投资者参考我们在提交或提交给美国证券交易委员会(“美国证券交易委员会”)的后续10-K表格年度报告、10-Q表格季度报告和当前8-K表格报告中可能做出的相关主题的任何进一步披露。

II

第一部分

项目1.商务活动

Panbela治疗公司及其全资子公司Panbela Research，Inc.、癌症预防制药有限公司(爱尔兰)和癌症预防制药公司(统称为“我们”、“Panbela”和“公司”)存在的主要目的是开发颠覆性疗法，用于治疗有紧急医疗需求的患者。Panbela Treateutics Pty Ltd是Panbela Research，Inc.的全资子公司。癌症预防制药有限责任公司和癌症预防制药有限公司(英国和威尔士)是癌症预防制药公司的全资子公司。我们公司的原始业务实体于2011年根据特拉华州的法律成立。术语“普通股”指的是我们的普通股，每股票面价值0.001美元。

癌症预防制药公司收购完成

2022年6月15日，Panbela通过合并收购了一家私人临床阶段公司，开发降低癌症和罕见疾病风险和复发的疗法，包括(A)304股普通股，包括保留到2023年6月15日的普通股(根据合并协议的定义)，(B)以加权平均行权价每股6,743.41美元购买最多42股普通股的替代期权，和(D)重置认股权证，以每股6720.00美元的加权平均行权价购买最多4股普通股，并在交易完成后支付最高6000万美元的或有付款，但须满足里程碑的要求。

控股公司重组

从2022年6月15日起，Panbela根据控股公司重组成为Panbela Research，Inc.(前身为Panbela Treateutics，Inc.，“前身”)的后续发行人，其中前身成为Panbela的直接全资子公司。Panbela根据修订后的1934年证券交易法(“交易法”)颁布的第12G-3(A)条规则成为前身的继任者。

反向股票拆分

2024年1月18日，我们进行了反向股票拆分，比例为公司普通股的20股(1：20)。2023年6月1日，我们按公司普通股的30股(1：30)的比例进行了反向股票拆分，2023年1月13日，我们按公司普通股的40股(1：40)的比例进行了反向股票拆分。我们普通股的所有股票和每股金额都已进行追溯调整，以反映这些反向股票拆分。

业务概述

Panbela是一家临床阶段的生物制药公司，开发颠覆性疗法，用于治疗有紧急医疗需求的患者。我们目前正在招募患者参加我们治疗胰腺癌的随机双盲安慰剂对照临床试验，这是一项由美国国家癌症研究所(NCI)资助的第三阶段临床试验，旨在研究结肠癌风险降低和结肠腺瘤治疗(CAT)，这是一种针对结直肠癌幸存者或患有高危结肠息肉的预防性治疗方法。此外，我们正在为家族性腺瘤性息肉病(FAP)设计一项第三阶段登记试验，FAP是一种罕见的遗传性疾病，可导致数千例结直肠腺瘤(即腺瘤性息肉)的生长，后者被认为是结肠癌的关键风险因素。我们还支持几项由研究人员发起和公司赞助的临床前试验，其中包括：(1)由青少年糖尿病研究基金会资助的治疗早发性1型糖尿病的第一阶段和第二阶段临床试验；(2)由美国国家癌症研究所资助的治疗胃癌的第二阶段临床试验；(3)治疗具有STK11突变的非小细胞肺癌(“NSCLC”)的第一/第二阶段临床试验；(4)治疗转移性去势抵抗前列腺癌的第二阶段临床试验；以及(5)我们在孤儿疾病和癌症领域赞助的第二阶段临床前研究。

该公司的主要资产是依司匹林(SBP-101)、弗林波维^TMEflornithine(CPP-1x)和eflornithine(CPP-1x)，它们提供了一种多靶点的方法来重置存在于许多类型的疾病中的失调的生物学，如癌症和自身免疫。许多肿瘤需要大量升高的多胺来支持它们的生长和存活。这些药物以互补连接处的多胺途径为靶点，已证明这些连接在疾病中会发生变化。特别是，我们的铅资产具有抑制和防止肿瘤生长、增强其他抗癌药物的抗肿瘤活性以及调节免疫系统的潜力。

依司匹明是一种专有的多胺类似物，旨在诱导多胺代谢抑制。伊司匹林在胰腺癌患者的临床试验中显示出令人鼓舞的抗转移疾病活性。在我们完成的I期临床试验中，伊维司汀联合吉西他滨和NAB-紫杉醇一线治疗转移性胰腺癌的有效性和安全性结果为目前的随机、双盲、安慰剂对照研究提供了支持，该研究为以前未接受治疗的转移性胰腺癌患者联合使用伊司匹林和吉西他滨和NAB-紫杉醇提供了支持。我们相信，如果开发成功，伊司匹林可能代表着一种有效治疗胰腺癌患者的新方法，并可能成为该市场的主导产品。在过去的十年中，两种联合化疗方案，即四联氟尿嘧啶、亚叶酸钙、伊立替康和奥沙利铂(FOLFIRINOX)和二联方案、奈巴紫杉醇和吉西他滨已被用作一线治疗标准。第一个是基于III阶段的试验，但没有得到食品和药物管理局(FDA)的批准，而后者是基于导致FDA批准的III阶段试验。最近，FDA批准Onivyde(伊立替康脂质体注射剂)联合奥沙利铂、氟尿嘧啶和亚叶酸钙(NALIRIFOX)作为治疗成人转移性胰腺癌的一线药物。这是FDA十多年来第一次批准一线mPDAC。伊司匹林在美国获得了治疗胰腺癌的快速通道状态和孤儿药物指定状态，我们在欧洲也获得了孤儿药物指定。

我们于2022年6月收购CPP，以多种形式增加了公司的第二大主要资产——eflorithine。首先，一种正在研究的新药Flynpovi是多胺合成抑制剂依氟噻嗪和非甾体抗炎药舒林酸的组合，其次，依氟噻嗪作为单一药物。依氟噻嗪是多胺生物合成中的第一个限速酶—鸟鸟脱羧酶（ODC）的酶激活的不可逆抑制剂。舒林酸是一种非甾体抗炎药（"NSAID"），促进多胺的出口和分解。Flynpovi具有独特的双重作用机制，即它抑制新多胺的合成，并增加饮食和微生物组中多胺的输出和分解。我们认为Flynpovi的独特之处在于它的设计是治疗风险因素（例如，息肉）导致FAP手术和结肠癌，因此可能有能力预防各种类型的结肠癌。在FAP—310 III期试验中，对Flynpovi（依氟噻嗪（CPP—1X）和舒林酸）在成人FAP中的疗效和安全性进行了对比。虽然该研究错过了主要复合终点（Burke等人，2020），但事后分析显示，联合治疗组中没有患者进展为需要下消化道（"LGI"）手术长达48个月，而舒林酸和依氟噻嗪组中的患者分别为13. 2%和15. 7%（Balaguer等人，2022）。这些数据对应于联合治疗和任一单药治疗之间LGI手术需求的风险降低接近100%。鉴于LGI组的统计学显著性，向FDA提交了新药申请（"NDA"）；然而，由于这是基于探索性分析的结果，因此发布了完整的回复函。为解决这一缺陷问题，公司必须提交一项或多项充分且控制良好的临床试验的结果，证明对临床终点有影响。目前还没有批准的药物治疗FAP。

其他项目正在评估单药片剂依氟噻嗪或高剂量粉末依氟噻嗪囊用于几种适应症，包括预防胃癌、近期发作的1型糖尿病、转移性去势抵抗性前列腺癌和STK—11突变型NSCLC。临床前研究和I期或II期药物启动的试验表明依氟噻嗪治疗耐受性良好，具有潜在活性。

Flynpovi在美国获得了Fast Track称号，在美国和欧洲获得了FAP的孤儿药物称号。此外，我们还获得了依氟鸟氨酸在美国和欧洲作为治疗神经母细胞瘤的单一药物以及在美国治疗胃癌的孤儿药物指定地位。

临床试验

伊司匹林(SBP-101)

2015年8月，FDA接受了我们的研究新药(IND)关于我们的IVOSPEMEN候选产品的申请。我们已经完成了对既往治疗过的局部晚期或转移性胰腺癌患者的初步临床试验。这是一项第一阶段的人类首例剂量递增安全性研究。从2016年1月到2017年9月，在I期试验的剂量递增阶段，我们将29名患者纳入6个队列或组。在任何剂量水平下均未观察到与药物相关的骨髓毒性或周围神经病变。除了接受安全性评估外，29名患者中有23人在第一个治疗周期结束前或8周结束时使用实体肿瘤反应评估标准(RECIST)可以评估初步疗效信号，RECIST是目前公认的评估肿瘤大小变化的标准。这项已完成的临床试验的安全性和初步疗效信号的摘要稍后包含在I伏斯敏(SBP-101)的临床研究进展–胰腺癌，第一阶段临床试验设计和完成(伊维司明单一疗法)。

2018年，我们开始招募患者参加我们的第二项临床试验，这是一项Ia/Ib期研究，目的是研究伊司匹林与两种标准护理化疗药物吉西他滨和NAB-紫杉醇联合使用的安全性、有效性和药代动力学。共有25名受试者参加了4个队列，以评估剂量水平和时间表。另有25名受试者参加了试验的扩展阶段。中期结果于2022年1月公布。在可评价的受试者(队列4和IBN=29)中，最佳反应为完全缓解(CR)1例(3%)，部分缓解(PR)13例(45%)，稳定期(SD)10例(34%)，进展性疾病(PD)5例(17%)。一名受试者没有接受RECIST肿瘤评估的基线后扫描。中位无进展生存期(PFS)现在最终为6.5个月，可能已经受到了药物剂量中断的负面影响，以评估潜在的毒性。2022年1月公布数据时，队列4+Ib期患者的中位总生存期为12.0个月，现在最终为14.6个月。队列2中的两名患者已经证明了长期存活：一名患者在30.3个月(最终数据)，另一名患者在33.0个月，截至2022年3月18日仍然存活。截至2022年3月18日的数据截止日，有7名受试者仍然活着，其中1名来自第2组，6名来自第4组加Ib。有关研究设计、安全性和临时疗效信号的更多详细信息，请参阅下面的《商业》一节异丙酚(SBP-101)的临床应用进展–胰腺癌，Ia/Ib期临床试验中期结果(一线联合治疗).

在我们的Ia/b期研究中显示的安全性结果和对肿瘤生长的抑制为2022年1月启动的伊司匹林随机研究提供了支持。这项试验被称为ASPIRE试验，是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，联合使用吉西他滨和NAB-紫杉醇，用于以前未接受治疗的转移性胰腺癌患者。这项试验正在全球范围内的美国、欧洲和亚太地区约95个地点进行。ASPIRE试验于2022年开始，所有国家都开放注册。

ASPIRE试验将评估总体存活率作为主要终点，并将在中期分析中进行检查。还将对PFS进行分析，以提供额外的疗效证据。这项试验设计得到了Ia/Ib期一线转移性胰腺癌试验的最终数据的支持，该试验于2020年12月完成登记。ASPIRE研究将招募600名受试者，预计需要36个月的时间才能完成登记，中期分析将于2024年年中提供。独立数据安全监测委员会已经召开了两次会议，最近一次是在2023年11月。DSMB成员对214名患者的安全性进行了评估。两次dsmb会议的结果证实没有安全问题，试验继续进行，没有任何修改。2024年1月25日，该公司宣布，ASPIRE试验的登记人数已超过50%，预计该试验将于2025年第一季度全面纳入。有关研究设计和预期时间的更多详细信息将在本“商务”一节后面的异丙酚(SBP-101)的临床应用进展–胰腺癌，随机临床试验设计和预期时间(ASPIRE试验)。

如果我们成功地完成了FDA推荐的所有临床研究，我们打算寻求FDA、欧洲药品管理局(EMA)(欧盟)和治疗药物管理局(TGA)(澳大利亚)的上市授权。由于在美国和欧洲已被指定为孤儿药物，因此可以免除在美国和欧洲的提交费用。

2022年4月初，该公司在美国癌症研究协会年会上宣布了一份海报演示文稿，重点介绍了依司匹林(也称为SBP-101)作为卵巢癌多胺代谢调节剂的研究结果，该年会随后于2022年6月发表在《国际分子科学杂志》(Holbert等人)上。2022年)。海报和出版物得出的结论是，注射VDID8+卵巢癌细胞的C57BL/6小鼠接受伊司匹林治疗，显著延长了生存时间，降低了总体肿瘤负担。这些结果表明，伊维司汀可能在卵巢癌的临床治疗中发挥作用，该公司打算继续进行卵巢癌的临床前和临床研究。2023年4月，该公司宣布了一份海报演示文稿，重点介绍了卵巢癌的额外临床前工作。这张海报突出了SBP-101与标准护理化疗药物联合治疗铂耐药卵巢癌的疗效。吉西他滨、拓扑替康和阿霉素的治疗已被证明显著增加体外培养SBP-101对顺铂敏感和耐药卵巢癌细胞的毒性。紫杉醇和多西紫杉醇已被证明没有任何额外的好处体外培养单单是SBP-101。海报的结论是，对含有VDID8的C57BL/6小鼠的治疗⁺联合应用SBP-101和阿霉素的卵巢癌患者显著延长了生存期，降低了总的肿瘤负担。

发表在11月的《血液》杂志增刊上的数据调查了伊维司匹林和CPP-1X对骨髓瘤细胞系体外生长和活力的影响。当艾司匹林和CPP-1X联合使用时，细胞生长几乎完全消失。这些结果证明了依斯普明和CPP-1X的抗肿瘤潜力，并为其临床开发为潜在的有前途的多发性骨髓瘤治疗方案提供了令人信服的理由。这项工作反映了该公司正在与德克萨斯大学MD Anderson癌症中心的研究人员合作，在临床前模型中评估多胺代谢抑制剂疗法与CAR-T细胞疗法的结合。

弗林波维

2009年12月，FDA接受了我们的联合产品Flynpovi的IND申请。Flynpovi在NCI支持的随机、安慰剂对照的IIb/III期临床试验中显示出有希望的结果，以预防复发的结肠腺瘤，特别是高危癌前息肉。在该试验中，375名切除散发性腺瘤的患者接受了依氟鸟氨酸(500 mg/d)+舒林酸(150 mg/d)为期3年的治疗。[N = 191]）或匹配的安慰剂/安慰剂（N = 184）。结果表明，与安慰剂相比，活性联合治疗方案发生异时性腺瘤的风险显著降低（70%），发生晚期腺瘤的风险降低92%，发生多发性腺瘤的风险降低95%（Meyskens et al. 2008）。这种联合方案通常耐受良好。

鉴于散发性和FAP相关性腺瘤性息肉病的发病机制相似，以及Flynpovi在预防散发性腺瘤和FAP患者进行性息肉方面的作用机制，FAP启动了第三阶段计划，并与西南肿瘤学小组(“SWOG”)和美国国家癌症研究所合作启动了第三阶段计划，研究降低结肠癌风险。

在2019年完成的FAP-310 III期研究中，在患有家族性腺瘤性息肉病的成人中进行了依氟鸟氨酸和舒林酸联合治疗与任一药物单独治疗相比的疗效和安全性（Burke et al. 2020）。患者以1：1：1的比例随机分配接受依氟鸟氨酸、舒林酸或两者，每日一次，持续48个月。在至事件发生时间分析中评估的主要终点是疾病进展，定义为大手术、内镜下切除晚期腺瘤、直肠或贮袋高度异型增生诊断或十二指肠疾病进展的复合终点。共有171例患者接受了随机化。依氟鸟氨酸-舒林酸组56例患者中有18例（32%）发生疾病进展，舒林酸组58例患者中有22例（38%）发生疾病进展，依氟鸟氨酸组57例患者中有23例（40%）发生疾病进展，风险比为0.71（95%置信区间 [词汇表]与舒林酸相比，依氟鸟氨酸-舒林酸为0.39~1.32(P=0.29)，与依氟鸟氨酸相比为0.66(95%CI，0.36~1.23)(Burke等人)。2020)。各治疗组的不良反应和严重不良反应相似。在一项专案后的分析中，联合用药组的患者在长达48个月的时间内都没有进展到需要进行LGI手术，而舒林酸和依氟鸟氨酸组的患者分别为7名(13.2%)和8名(15.7%)(Balaguer等人)。2022年)。这些数据表明，联合用药和单一用药相比舒林酸和依氟鸟氨酸的HR=0.00(95%可信区间，0.00-0.48；p=0.005)和HR=0.00(95%可信区间，0.00-0.44；p=0.003)的联合用药和单一用药相比，胃肠损伤手术的风险降低了近100%。考虑到LGI组的统计学意义，FDA提交了一份保密协议。由于研究未能达到主要终点，而保密协议是基于探索性分析的结果，因此发出了一封完整的回复信。为了解决这一缺陷问题，该公司必须提交一项或多项充分和良好控制的临床试验的结果，证明对临床终点的影响。

在NCI和SWOG的合作下，已经启动了第三阶段临床试验，以研究Flynpovi作为结肠癌幸存者使用的治疗方法的好处。这项试验被命名为“依氟鸟氨酸和舒林酸预防腺瘤和癌症”。PACE试验由NCI资助，由SWOG管理。这是一项正在进行的第三阶段双盲安慰剂对照试验，Flynpovi用于预防0-III期结肠癌或直肠癌患者的高风险腺瘤和第二原发结直肠癌的复发。这项研究的目的是评估Flynpovi(与相应的安慰剂相比)在每日服药三年后，与对照ARM相比，癌症或高风险腺瘤复发率是否降低。出于监管和商业目的，我们拥有来自试验的数据的独家权利。该公司正在评估其在欧盟和亚洲的CAT选项。

2023年4月，该公司宣布，由于CPP与One-Two Treateutics Assets Limited之间的许可协议从2023年7月4日起终止，它重新获得了在FAP患者中开发和商业化Flynpovi的北美权利。

依氟鸟氨酸（CPP-1X）和依氟鸟氨酸小袋（CPP-1X-S）

为 除了单药依氟鸟氨酸外，还有一项正在进行中的试验以评估依氟鸟氨酸胶囊(CPP-1X-S)，该试验正在进行中，以评估今年开始的STK11突变非小细胞肺癌患者的I/II期试验；以及两项正在进行中的试验，以评估依氟鸟氨酸片(CPP-1X-T)，这两项试验是针对最近开始的I型糖尿病联合依氟鸟氨酸进行的，以及用于治疗转移性去势抵抗前列腺癌的II期试验，这两项试验都始于去年。最后，评估依氟鸟氨酸预防胃癌的第二阶段试验于2021年完成，数据分析正在进行中。

截至2024年3月22日，我们拥有：

胰腺癌

胰腺癌在欧洲约有151,000人受到影响(《欧洲流行病学和高危人群筛查建议》，Partyka等人，2023年7月)，美国每年约有64,000人(美国癌症协会。《2023年癌症事实和数字》。乔治亚州亚特兰大：美国癌症协会；2023年胰腺癌概述)和全球29.3,000人-不包括欧洲和美国(GLOBOCAN 2020)。它已被确定为欧洲第四大癌症死亡原因(GLOBOCAN 2020)和美国第三大癌症死亡原因(SEER癌症统计概况2021)。平均而言，胰腺导管腺癌(“PDA”)约占给定历年诊断的所有胰腺癌的95%。考虑到使用两种最常用的治疗方案，以前未接受治疗且状态良好的患者的总生存期中值在8.5个月(Von Hoff 2013)至11.1个月(Conroy 2011)之间，有效的PDA治疗仍然是一个主要的未得到满足的医疗需求。

胰腺癌通常不能及早诊断，因为最初的临床体征和症状是模糊的和非特异性的。最常见的症状包括体重减轻、上腹部(腹部中央上部)和/或背部疼痛和黄疸。与上腹痛相比，背部疼痛通常是迟钝的、持续的、内脏起源的，辐射到背部，而上腹痛是模糊的和间歇性的。不太常见的症状包括恶心、呕吐、腹泻、厌食和新发的糖尿病(这可能是早期信号)或葡萄糖不耐受(Hidalgo 2010)。

手术仍然是唯一具有治疗意图的治疗选择，尽管只有大约20%的患者在诊断时适合手术切除。接受根治性手术的患者存活率仍然有限，平均为23个月(Macarulla T，et al Clin Transl Onol 2017)。

对于少数患有可切除疾病的患者来说，手术是治疗的选择。根据肿瘤的位置，手术过程可能涉及头部胰腺十二指肠切除术，称为“惠普尔手术”，即远端胰腺切除术或全胰腺切除术。胰酶缺乏症和糖尿病是该病和这些外科手术的常见并发症。高达70%的胰腺癌患者存在胆道梗阻，可通过经皮或内窥镜支架置入术缓解。然而，即使肿瘤被完全切除，胰腺癌患者的结果也令人失望(Hidalgo 2010，Seufferlein 2012)。在三个大型随机临床试验(Hidalgo 2010)中，术后化疗改善了无进展和总存活率，但所有三个试验中接受治疗的患者的手术后存活率中位数相似，仅为20-22个月。术前(新辅助)化疗越来越受到人们的关注，其目的是提高手术切除率和长期疗效。

对于患有无法切除、局部晚期或转移性疾病的患者，这些患者占大多数PDA患者的比例，治疗选择范围从单纯化疗到结合放射治疗和化疗的治疗形式。然而，由于联合治疗的毒性增加，这种联合方案的随机试验的登记人数很低，因此无法得出关于在化疗中增加放射治疗的任何好处的确凿结论(Hidalgo 2010)。

吉西他滨是现代管理时代第一个被批准用于治疗PDA患者的化疗药物，提供了5.65个月的中位生存期(Burris 1997)。吉西他滨单一疗法一直是转移性胰腺癌患者的标准治疗方案，直到吉西他滨联合厄洛替尼(Tarceva®)被证明可将中位生存期延长两周。这一适度的好处被显著的副作用和高昂的成本所缓和，限制了它作为标准治疗方案的采用。随后，多药化疗联合FOLFIRINOX被证明比单用吉西他滨提供了4.3个月的中位生存期(总生存期(OS)=11.1个月)，但其显著的副作用限制了该方案选择表现良好的患者，并经常需要补充白细胞生长因子疗法。NAB-紫杉醇(Abraxane®)获得了与吉西他滨联合使用的上市授权(FDA批准，2013年)，因为显示出与吉西他滨单独使用相比，总体生存期增加了7周(Von Hoff，2013年)。

2024年2月13日，奥尼维德®(伊立替康脂质体注射剂)联合奥沙利铂、氟尿嘧啶和亚叶酸钙(NALIRIFOX)被美国食品和药物管理局批准为治疗成人mPDAC的一线药物。这是自Abraxane被批准以来，第一个被批准为PDA一线治疗的药物。林帕尔扎®于2019年12月被批准用于恶性或疑似有害胚系BRCA突变(“gBRCAm”)转移性胰腺癌患者的维持治疗，该患者的疾病在一线铂和化疗方案至少16周内没有进展。

家族性腺瘤性息肉病

家族性腺瘤性息肉病(FAP)是一种罕见的、可能危及生命的遗传疾病，在美国大约每10,000人中就有一人发生。FAP主要由结肠腺瘤性息肉病(“APC“)肿瘤抑制基因。装甲运兵车突变通常作为常染色体显性遗传性状遗传，但多达25%的FAP患者具有相同的种系突变，没有家族病史。每10,000人中只有1人会患上FAP。据估计，美国的年流行率约为30,000，欧洲约为50,000。如果不治疗，患者将在整个结肠和直肠形成数百至数千个息肉。FAP通常发生在青少年早期，如果不治疗，到40岁时，几乎100%的终生风险会患上结直肠癌。市场上没有批准的FAP药物。

大多数患者多年没有症状，直到腺瘤变大和众多，并导致直肠出血，甚至贫血，或癌症发展。一般来说，癌症在息肉出现十年后开始发展。非特异性症状可能包括便秘或腹泻、腹痛、可触及的腹部肿块和体重减轻。

预防癌症和保持良好的生活质量是FAP患者管理的主要目标。到十几岁或二十出头的时候，结直肠癌预防性手术被提倡。预防性手术通常需要全腹结肠切除回肠-直肠吻合术(“IRA”)和随后频繁的内窥镜监测，并根据需要进行息肉切除和烧灼/激光消融。广泛直肠受累的患者必须接受全直肠切除回肠袋肛管重建术。尽管如此，大约50%接受全直肠切除回肠袋肛门重建术的患者会在新直肠(回肠袋)发生腺瘤性息肉。十二指肠癌和硬纤维瘤是全结肠切除术后死亡的两个主要原因，需要及早发现和治疗。高位内窥镜检查是必要的，以减少壶腹和十二指肠癌的风险。进展期肿瘤和不能切除疾病的患者可以通过细胞毒性化疗和手术(如果可能的话，进行手术)的组合来缓解或稳定。FAP患者有100%患CRC的风险；然而，当患者进入筛查治疗计划时，这种风险显著降低。

在FAP患者的治疗中，一个尚未得到满足的主要需求是一种治疗手段，它可以推迟或避免重大手术干预的需要，特别是使用IRA的结肠切除术或使用IPAA回肠外科袋的直肠切除术。此类干预措施往往需要临时或永久性回肠造口术，并伴随着长期或永久性的生活质量缺陷，如频繁排便(平均每天6次)、夜间大便失禁，以及女性患者生殖潜力下降。关键是要找到非手术替代方案，以延迟或避免重复的内窥镜和外科手术来维持患者的生活质量。对于那些结肠特别完整的患者，药物治疗提供了有意义地控制或延缓息肉进展的机会，并为他们提供了更多的选择，选择何时或是否接受预防性结肠切除术/直肠切除术，以优化生活质量。

这一潜在的好处实际上可能是最强大的潜在好处，因为FAP的长期病程基本上要求大多数患者接受最终的结肠切除术。安全地将这种激进的手术推迟数年对年轻患者的价值怎么强调都不为过。

目前还没有批准和上市的药物治疗FAP患者。1999年，塞来昔布根据在FAP患者身上进行的随机双盲安慰剂对照研究中观察到的息肉数量的减少，被FDA有条件地批准用于治疗FAP，但它还有待市场授权持有人辉瑞公司提供额外的数据。2011年，FDA要求辉瑞自愿将Celebrex(塞来昔布)胶囊的FAP适应症从市场上撤回，因为旨在验证临床益处的上市后研究尚未完成，并作为H分部要求的批准条件。在2011年的一封信中，辉瑞要求FDA从市场上撤回Celebrex(塞来昔布)胶囊的FAP适应症。自2012年起，Celebrex胶囊的FAP适应症的批准被撤回。在2003年10月欧洲药品管理局进行科学审查后，塞来昔布还被欧洲委员会授权在“特殊情况下”进行FAP集中治疗。授权是根据产品生命周期中的特定义务授予的，主要是为了提供有关其有效性和安全性的进一步数据；然而，申请人/授权持有人不能履行这一中央授权后义务。根据公开提供的信息，授权后研究于2004年第一季度启动，欧盟集中营销授权因持有者无法提供所需数据而被撤回。

卵巢癌

在世界范围内，卵巢癌每年的发病率约为314,000人，每年的死亡人数约为207,000人(Globocan 2020)。在美国，卵巢癌约占所有新发癌症病例的1%，约为22,000例(美国癌症协会。《癌症事实与数字2021年》。佐治亚州亚特兰大：美国癌症协会；2021年)，转移性疾病的五年存活率约为29%(SEER情况说明书卵巢2022)。根据美国癌症协会的数据，卵巢癌是女性癌症死亡的第五大原因，死亡人数超过女性生殖系统的任何其他癌症。

由于检测早期疾病的筛查方法失败，近70%的患者被诊断为晚期(Giornelli 2016；Partridge等人，2009；Bast等人，2007；Gohagan等人，2000；Chudecka-Głaz，2015)。因此，大多数患者在确诊后的头两年内会复发，即使在进行了最佳的初次细胞减少术和标准的卡铂/紫杉醇辅助化疗6个周期后也是如此。

二线化疗主要取决于无病间隔(“DFI”)(完成一线化疗和临床复发之间的时间)或无进展间隔(“PFI”)(最后一次化疗用于复发和进展之间的时间)。有三种分类：铂-难治/耐药/耐药，在铂治疗期间复发(难治)，或最后一次基于铂的化疗后DFI/PFI为12个月，或对铂部分敏感，自最后一次以铂为基础的化疗后无病生存DFS/PFS在6至12个月之间。

根据Pignata等人的说法。2017年，在铂敏感患者中，与单一药物或非铂组合相比，以铂为基础的组合治疗与PFS优势相关。对于部分敏感的复发患者(PFI在6个月到12个月之间)，有两种选择：铂类药物或非铂类药物治疗(单一药物或联合治疗)。最后，耐药或难治性复发的患者(PFI

结直肠癌

根据美国癌症学会发布的美国癌症统计数据，2022年在美国，结直肠癌估计将成为男性和女性中最常见的第三种癌症，并将成为与癌症相关的死亡的第三大原因。高危腺瘤性息肉被认为是结直肠癌的关键危险因素。据估计，2015年美国将有5.2万人死于这种疾病。欧盟的发病率甚至更高，根据Globocan 2020概况介绍，那里每年约有25.5万人死于CRC。

在全球范围内，每年约有1,931,000例新诊断病例(预计2020年北美约为180,000例)。呈现速度在亚洲也变得重要(中国和日本)。结直肠腺瘤(或“息肉”)被认为是结直肠癌的关键危险因素。医学界和科学界的普遍共识是，这些息肉是90%以上的结直肠癌的先兆。

结肠癌占美国所有结直肠癌的近四分之三。尽管有可能通过手术(包括或不包括辅助化疗)治愈结肠癌，但局部和局部晚期结肠癌患者仍面临相当大的结肠腺瘤、远处复发、继发性结肠癌形成和结直肠癌相关死亡的风险。息肉切除术似乎是降低结肠癌死亡率的有效方法，但这种方法的广泛采用受到成本和患者可接受性的限制(Newcomb等人。1992年；Selby等人。(1992年)。某些类型的大肠息肉增加了进展为结直肠癌的风险。高危息肉(具有绒毛组织学的息肉，大小为≥1厘米，高度不典型增生，或定义为3或3以上的多发性腺瘤)已成为结直肠肿瘤发生研究的重点，因为这些病变的恶性可能性较高(Lotfi等人)。1986年；斯宾塞等人。1984年；Winawer等人。1993年；Martinez等人。2009年)。目前对切除的结肠癌患者的护理标准是通过临床检查、实验室分析和结肠镜评估进行监测(不包括手术和必要时的辅助化疗)。然而，数据表明，结肠镜检查并不能在整个结肠范围内一致地预测结直肠癌的死亡--事实上，没有观察到右侧结直肠癌从结肠镜检查中获得任何死亡益处(Baxter等人。2009年)。结肠镜检查的其他潜在问题包括(很少)穿孔、感染、出血和不遵守当前的建议。因此，安全有效的化疗预防干预为补充和改进当前的结肠癌监测范例提供了巨大的潜力。 与用于治疗CAT的其他疗法不同，Flynpovi是一种非手术和非侵入性选择，有可能既提高患者的生活质量，又减少更高的医疗保健系统费用负担。

专有技术

多胺的功能和特性

多胺是人体细胞内代谢不同的实体，结合并促进DNA复制、RNA转录和加工以及蛋白质(如胰酶)的合成。人体细胞含有三种必需的、天然存在的多胺--腐胺、亚精胺和精胺。多胺具有许多细胞增殖、凋亡和蛋白质合成所必需的功能。细胞内多胺的临界平衡由几种酶维持，如ODC和亚精胺/亚精胺N1乙酰转移酶(SSAT)。所有这些动态酶都是短暂的、可快速诱导的细胞内蛋白，用于紧密和持续地调节天然多胺库。这些酶在细胞内不断地将多胺维持在一个非常窄的浓度范围内。

多胺代谢与癌症

多胺是细胞增殖所必需的。据认为，许多癌症，特别是癌基因驱动的癌症，可能对多胺代谢的干扰敏感。天然多胺腐胺、亚精胺和精胺与生长相关的过程、伤口愈合和癌症的发展密切相关。在正常情况下，多胺库通过合成、分解代谢和运输机制的调节受到严格控制(Gerner和Meyskens 2004)。失去这种严密的控制可能会导致多胺的过度积累，这有利于细胞的恶性转化。因此，随着癌细胞生长控制的丧失，转化的细胞可能比正常细胞对多胺的耗尽更敏感。因此，多胺代谢途径是治疗干预的合理目标(Casero 2018)。

免疫系统需要多种可溶性和细胞成分，包括多胺，才能发挥正常的免疫功能。因此，多胺是免疫反应的重要调节剂，特别是在肿瘤微环境中，它们的浓度很高。在自身免疫性疾病中，肿瘤细胞和自身反应性B细胞和T细胞中存在高水平的多胺。多胺的调节失调可导致肿瘤免疫逃避、细胞压力增加和自身免疫增强。通过治疗干预重置多胺途径，有可能恢复正常的免疫功能。

重置多胺途径的药物治疗方法

该公司的主要资产是伊司匹林和依氟鸟氨酸(包括Flynpovi)，这两种药物提供了一种多靶点的方法，可以重新调整癌症和自身免疫等多种疾病中存在的失调生物学。例如，许多肿瘤需要极高水平的多胺来支持它们的生长和生存。这些药物将多胺途径定位于互补连接，而这些连接已被证明在疾病中发生了变化。特别是，这些药物具有抑制和防止肿瘤生长、增强其他抗癌药物的抗肿瘤活性以及调节免疫系统的潜力。

多胺类似物–-异丙酚(SBP-101)

许多肿瘤，包括胰腺癌，对多胺的摄取率增加。多胺类似物，如伊司匹林，在结构上类似于自然产生的多胺，并被细胞的多胺摄取系统识别，使这些化合物能够随时进入细胞。我们认为胰腺腺泡细胞，由于其非凡的蛋白质合成能力，表现出对多胺和多胺类似物的增强摄取。由于胰腺腺泡细胞的这种优先摄取，多胺类似物如伊司匹林破坏了细胞的多胺平衡和生物合成网络，并通过caspase 3激活和多聚ADP核糖聚合酶(PARP)切割等过程诱导细胞程序性死亡或凋亡。概念验证已经在多个人类胰腺癌模型中得到证实，两者体内和体外培养胰腺导管腺癌对伊司匹林敏感。

依司匹明是一种专利的多胺类似物，我们认为由于其独特的化学结构，它积聚在胰腺外分泌腺泡细胞中。伊司匹林是由佛罗里达大学药学院的雷蒙德·J·贝杰隆教授发现并广泛研究的。

正如实验室研究所表明的那样，已证明伊司匹林的主要作用机制包括促进该化合物在胰腺外分泌的摄取；因此，胰腺癌是该化合物最初发展的合乎逻辑的原因。在动物模型中，足够高的剂量会导致相应的天然多胺水平下降，caspase3激活，PARP裂解，外分泌腺泡和导管细胞的凋亡破坏(程序性细胞死亡)，而没有炎症反应。重要的是，分泌胰岛素的胰岛细胞在结构和功能上与腺泡细胞不同，不受异丙酚的影响。在两个独立实验室的动物模型中，伊维司汀显示了对移植的人胰腺癌细胞的显著抑制，包括转移性胰腺癌的生长。

我们认为，伊司匹林利用了胰腺外分泌、肝和肾以及胰腺导管腺癌细胞的天然亲和力，而不损害产生胰岛素的胰岛细胞。目前的大多数癌症治疗方法，包括化疗、放射治疗和手术，都伴随着严重的副作用，进一步降低了患者的生活质量。然而，根据迄今临床研究评估的数据，我们认为，在导致骨髓抑制或周围神经病变方面，伊司匹林的不良反应与典型化疗方案的副作用并不重叠或加剧。如下所述，在我们的第一阶段研究的第5个队列中观察到的剂量限制毒性在较低剂量下没有观察到，并且预计不会与标准化疗通常相关的骨髓抑制和周围神经病变的不良事件重叠。在最近完成的Ia/Ib期扩张阶段评估的剂量和给药计划低于最大耐受剂量MTD，在此剂量水平下，预计人胰腺的外分泌和内分泌都不会受到伊司匹林的影响，因此治疗不会对胰腺酶或胰岛素水平产生影响。新的ASPIRE试验中的剂量水平和剂量计划将与Ia/Ib研究扩展阶段评估的剂量水平和剂量计划相同。

鸟氨酸脱羧酶抑制剂–-依氟鸟氨酸(CPP-1X)

鸟氨酸脱羧酶是多胺生物合成中的第一个限速酶，它催化鸟氨酸转化为腐胺，并调节哺乳动物和许多真核细胞中多胺的生物合成。依氟鸟氨酸，又称α-二氟甲基鸟氨酸，是一种鸟氨酸类似物。依氟鸟氨酸不可逆地与ODC1结合，并阻止天然ODC1底物鸟氨酸访问酶的活性部位(Meyskens和Gerner 1999)。给予依氟鸟氨酸可降低ODC活性和多胺浓度。在带有APC基因突变的遗传小鼠模型中，给予依氟鸟氨酸可通过抑制ODC和抑制肿瘤发展来降低多胺浓度，从而减少肠癌的发生(Erdman等人，1999年)。

用依氟鸟氨酸治疗动物会抑制ODC的活性，特别是在细胞分裂迅速的组织和器官中。多胺生物合成已被证明对真核细胞的生长和分化至关重要，抑制多胺生物合成可以刺激或抑制细胞分化，具体取决于所研究的模型(Gerner和Meyskens 2004)。因此，依氟鸟氨酸在各种模型中促进或抑制细胞分化。

多胺的生物合成也是化学致癌、细胞转化和肿瘤细胞增殖的关键步骤，越来越多的证据表明，依氟鸟氨酸对细胞增殖和肿瘤发生的抑制作用可能涉及癌基因、多胺代谢和ODC活性之间的复杂相互关系。MYC是一种癌基因，它编码正常细胞增殖所需的转录因子，但当过度表达时会导致细胞异常生长(Gerner和Meyskens 2004)。此外，c-Myc是ODC基因的转录激活子(Pena等人)。1993年)(贝洛-费尔南德斯、帕克汉姆和克利夫兰1993年)。此外，依氟鸟氨酸已经被证明可以减少神经母细胞瘤细胞中的N-Myc mRNA和人结肠癌细胞中的c-Myc mRNA(Celano等人。而亚精胺优先刺激c-Myc的转录和表达，但不刺激c-Fos的转录和表达(Tabib和Bachrach 1999)。综上所述，这些结果表明，多胺在转录水平上对某些癌基因的表达起反馈作用。

携带大肠腺瘤性息肉病突变的小鼠(“APC”)肿瘤抑制基因发生肠道肿瘤的数量与FAP患者中发现的数量相似。基因的突变APC基因增加了ODC的活性，并导致肠道多胺水平增加。在FAP动物模型中的研究表明，单用依氟鸟氨酸可以有效地减少肠道肿瘤的数量(Erdman等人。1999年)和结肠肿瘤负担(Yerussalmi等人)。2006)。依氟鸟氨酸可以降低大肠粘膜和皮肤细胞中的多胺水平(Gerner和Meyskens 2004)。

依氟鸟氨酸有益的主要临床证据来自前瞻性、随机、安慰剂对照的临床研究，这些研究表明，依氟鸟氨酸单一疗法用于某些癌症(前列腺癌和基底细胞皮肤癌)风险较高的患者。在一项随机、安慰剂对照的临床研究中，有结肠息肉切除史的受试者中，依氟鸟氨酸减少了直肠粘膜组织中的多胺。这一标记物研究与FAP患者特别相关，在FAP患者中，目标组织包括肠道和结肠粘膜(Meyskens等人。1998年)。

依氟鸟氨酸已于2023年获得监管部门的批准，作为一种治疗一种非洲昏睡病的高剂量静脉给药，作为治疗多毛症(头发通常没有或最少生长的身体部位的过度毛发生长)的局部药物，并于2023年作为一种口服剂型获得批准，以降低患有高危神经母细胞瘤的成人和儿童的复发风险。

亚精胺/精胺N-乙酰转移酶激活剂(“SSAT1”) –舒林酸

多胺的转运是由过氧化物酶体增殖物激活受体-g(“PPARg”)维持的。该受体正向调节SSAT转录，促进多胺乙酰化和多胺向细胞外的运输。在正常条件下，K-RAS分子对PPARg没有活性。然而，K-RAS基因的突变会产生一种产物，抑制PPARg对SSAT翻译的影响，从而导致多胺库增加和肿瘤发生(Babbar等人。2003年)。非甾体抗炎药，如舒林酸，通过PPARg增强SSAT的转录，从而增加多胺的分解代谢和输出。

舒林酸是非甾体抗炎药中芳基烷酸类药物的一员，是前列腺素合成过程中环氧合酶的非选择性抑制剂。为了了解舒林酸的潜在作用机制，我们测量了舒林酸砜(一种缺乏环氧合酶抑制活性的舒林酸代谢物)处理人结肠肿瘤来源细胞后的基因表达模式(Babbar等人)。2003年)。舒林酸磺酸抑制细胞生长，诱导细胞凋亡和亚精胺/精胺N-乙酰转移酶(SSAT1)的表达，这是一种与多胺出口有关的多胺分解代谢酶(Xie，Gillie和Gerner 1997)。舒林酸磺酸通过环氧合酶非依赖的转录激活SAT1基因中特定的PPARγ反应元件PprE的转录激活来诱导SAT1的表达。用舒林酸磺酸处理细胞可诱导SAT1表达并刺激多胺输出。

在人类细胞和小鼠模型中的实验结果表明，舒林酸和其他非甾体抗炎药激活了多胺分解代谢(Gerner和Meyskens，2009)。因此，非甾体抗炎药可以补充多胺合成的抑制剂，如依氟鸟氨酸，以降低组织中的多胺水平。在细胞培养中，舒林酸代谢物以剂量依赖的方式减少体外细胞存活，在24小时暴露时间超过150微米时(Lawson等人。2000)。

在小鼠和大鼠结肠癌模型上的实验都证明了舒林酸的预防作用(Babbar等人。2003年)。舒林酸阻止了多发性肠道肿瘤(Min)小鼠的肿瘤形成，Min是一种模仿FAP的APC突变相关肠道癌变的小鼠模型。在Min小鼠中，肿瘤预防剂量的舒林酸抑制了组织中前列腺素E2和环氧合酶-2的水平(Boolbol等人。1996年)。在其他非临床研究中，舒林酸对大鼠和小鼠模型中的膀胱、肺和前胃肿瘤的形成有抑制作用(Kelloff，Boone等。1994年，Kelloff，Crowell等人。(1994年)。

双重瞄准–- 弗林波维

通过双重作用机制减少多胺库的能力，即抑制合成和增强分解代谢和输出，导致假设Flynpovi在预防肿瘤发展方面相互补充，在多胺库增加导致肿瘤形成增强的患者群体中。依氟鸟氨酸是ODC的不可逆抑制剂，负责多胺的从头合成，而舒林酸调节SSAT，SSAT在多胺的输出和分解代谢中发挥作用。因此，这种名为Flynpovi的组合抑制了新的多胺的产生，也去除了从饮食和微生物群中获得的多胺。

Flynpovi在临床前和临床环境中都有能力减少胃肠道中的多胺。在Igantenko等人的研究中，Eflornithine单独以及与非类固醇抗炎药舒林酸或塞来昔布联合使用对肠道肿瘤的数量、分级和多胺含量的影响被评估为APC^最小值/+小鼠（Ignatenko等人，2008年）。依氟拉明与舒林酸联合给药明显优于每种单药（PApc^最小值/+小鼠此外，在本研究中，除0.5%依氟噻嗪治疗组外，所有治疗组均显著发展（PApc^最小值/+小鼠，它没有降低高级别腺瘤的百分比。而依氟拉明与舒林酸联合用药显著（P

依氟噻嗪和舒林酸治疗组抑制高级别腺瘤的能力是一个关键发现，因为该模型中的高级别腺瘤与FAP患者中观察到的高级别腺瘤相关，是临床上切除和手术事件的指示。这些数据支持依氟拉明联合舒林酸治疗FAP患者的基本原理，以降低肠内多胺含量和高级别肠腺瘤的发生率。

更重要的是，Flynpovi联合治疗可显著降低既往散发性腺瘤患者异时性结直肠腺瘤的发生率（Meyskens et al. 2008）。Meyskens及其同事进行了一项IIb/III期、双盲药物预防散发性结直肠腺瘤研究（PSCA研究），其中375名已切除散发性腺瘤的受试者接受依氟拉明（500 mg，每日一次）+舒林酸（150 mg，每日一次）治疗3年 [N = 191])或匹配的安慰剂/安慰剂(N=184)。结果显示，与安慰剂相比，与安慰剂相比，主动联合疗法显著降低了异时性腺瘤的风险(70%)，降低了晚期腺瘤的风险92%，降低了多发性腺瘤的风险95%。这种联合疗法总体上耐受性良好。

散发性和FAP相关性腺瘤性息肉病的发病机制，以及依氟鸟氨酸和非甾体抗炎药在预防散发性腺瘤和FAP患者进行性息肉中的作用机制，导致了FAP-310试验在FAP相关患者中的发展。装甲运兵车生殖系突变。

进行了FAP—310 III期研究，该研究评价了依氟噻嗪和舒林酸联合用药与任一种单独用药相比的疗效和安全性（Burke et al. 2020）。患者以1：1：1的比例随机分配接受依氟噻嗪、舒林酸或两者每日一次，治疗长达48个月。在事后分析中，联合治疗组中没有患者进展为需要LGI手术长达48个月，而舒林酸和依氟拉明组中有7例（13. 2%）和8例（15. 7%）患者（Balaguer et al. 2022）。这些数据对应于联合治疗与任一单药治疗之间LGI手术的风险降低接近100%，联合治疗与舒林酸相比HR = 0.00（95%CI，0.00—0.48；P = 0.005），联合治疗与依氟拉明相比HR = 0.00（95%CI，0.00—0.44；P = 0.003）。

依司匹明(SBP-101)的发展计划

艾司匹林用于胰腺癌适应症的开发包括临床前阶段和临床阶段。临床前阶段在2015年基本完成，由四个主要组成部分组成：化学、制造和控制(CMC)、临床前(实验室和动物)药理学研究、临床前毒理学研究以及澳大利亚和美国的监管提交。

准备治疗胰腺癌的依司匹明Ind需要我们的制造、临床前毒理学、药代动力学和代谢专家、我们的监管事务项目管理和我们内部的临床专业知识的合作。2015年8月，FDA接受了我们的申请。

在澳大利亚，人类研究伦理委员会的申请连同随后的临床试验通知CTN提交给TGA。

我们在以前治疗的局部晚期或转移性胰腺癌患者中进行的初步临床试验是在澳大利亚和美国的临床地点进行的I期临床试验，这是第一次人类剂量递增安全性研究。我们聘请了在澳大利亚墨尔本和阿德莱德的主要癌症治疗中心以及亚利桑那州斯科茨代尔的Mayo Clinic Scottsdale和HonorHealth治疗胰腺癌的专业临床医生。这些关键的意见领袖，在胰腺癌研究中表现良好，同意作为研究人员参与我们的第一阶段人类第一研究。

我们对既往治疗过的胰腺癌患者进行的第一阶段安全性试验于2016年1月开始，并于2017年9月完成。这项试验的结果在异丙酚(SBP-101)的临床应用进展–胰腺癌， I期临床试验设计和完成(伊维司明单一疗法)下面

我们于2020年12月完成了第二次临床试验的患者招募工作。这项第二项临床试验是一项Ia/Ib期研究，研究了依斯普明与两种标准护理化疗药物吉西他滨和NAB-紫杉醇联合使用的安全性、有效性和药代动力学。截至2020年12月，共有25名受试者进入Ia阶段的四个队列，另有25名受试者进入扩展Ib阶段。这项试验的安全性和中期疗效结果在艾司匹林(SBP-101) 临床发展–-胰腺癌，Ia/Ib期临床试验中期结果(一线联合治疗)下面。

2022年1月，我们开始了第三次临床试验。这项新试验是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，研究ivospormin与两种标准化疗药物吉西他滨和nab—紫杉醇联合给药的安全性和有效性。试验设计和预期时间见 临床发展–-胰腺癌，随机临床试验设计和预期时间(ASPIRE试验)。

此外，我们正在探索对合适的胰腺癌患者进行新的辅助治疗。也有临床前数据表明，伊司匹林可能对胰腺癌以外的癌症具有潜在的治疗用途。2021年2月，我们与约翰霍普金斯大学医学院达成了一项研究协议。合作的重点是Panbela的研究试剂依维司普明的进一步开发，包括胰腺癌以外的细胞系的活性，为诊断提供信息的生物标记物，以及与检查点抑制剂的潜在结合。2021年12月，该公司宣布了积极的临床前数据，支持在卵巢癌细胞系中使用伊维司普明的活性，该数据于2022年提交并发表(Holbert等人。2022年)。预计与约翰·霍普金斯大学医学院的持续关系将产生进一步的数据。

依司匹明(SBP-101)的临床研究进展–胰腺癌

到目前为止，我们在胰腺癌方面的临床进展包括：

这些计划的细节如下。

I期临床试验设计和完成(伊维司明单一疗法)

我们已经完成了对既往治疗过的局部晚期或转移性胰腺癌患者的初步临床试验。这是一项第一阶段的人类首例剂量递增安全性研究。从2016年1月到2017年9月，在I期试验的剂量递增阶段，我们将29名患者纳入6个队列或组。在任何剂量水平下均未观察到与药物相关的骨髓毒性或周围神经病变。除了接受安全性评估外，29名患者中有23名在使用RECIST治疗第一个周期的八周结束前或在治疗结束时可以评估初步疗效信号，RECIST是目前公认的评估肿瘤大小变化的标准。

没有可能与常规化疗药物使用中常见的不良事件重叠的不良事件的存在，支持将伊司普明与常规化疗药物，如吉西他滨、NAB-紫杉醇，甚至FOLFIRINOX联合使用。

Ia/Ib期临床试验中期结果(一线联合治疗)

2018年，我们开始招募患者参加我们的第二项临床试验，这是一项Ia/Ib期研究，目的是研究伊司匹林与两种标准护理化疗药物吉西他滨和NAB-紫杉醇联合使用的安全性、有效性和药代动力学。共有25名受试者参加了4个队列，以评估剂量水平和时间表。另有25名受试者参加了试验的扩展阶段。中期结果于2022年1月公布。在可评价受试者(4个队列，IBN=29个)中，最佳反应为CR1(3%)、PR13(45%)、SD10(34%)和PD5(17%)。一名受试者没有接受RECIST肿瘤评估的基线后扫描。中位PFS，现在是6.5个月，可能已经受到了药物剂量中断的负面影响，以评估潜在的毒性。2022年1月公布数据时，队列4+Ib期患者的中位总生存期为12.0个月，现在最终为14.6个月。队列2中的两名患者已经证明了长期存活：一名患者在30.3个月(最终数据)，另一名患者在33.0个月，仍然活着。

图4。 SBP 101期Ib一线联合治疗安全性试验评价-  最佳总体响应

来源：Singhal，N.，海报演示，ASCO GI 2022

随机临床试验设计和预期时间(ASPIRE试验)

2022年1月，该公司宣布启动一项新的临床试验。这项试验被称为ASPIRE，是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，与吉西他滨和NAB-紫杉醇联合使用，这是一种标准的胰腺癌治疗方案，适用于以前未治疗过转移性胰腺癌的患者。这项试验将在美国、欧洲和亚太地区的大约88个地点进行。

虽然美国和世界其他地区临床站点的开放速度慢于最初的预期，部分原因是医学界的资源疲软，但所有站点都是在截至2024年3月31日的季度开放的。

该试验最初设计为II/III期试验，样本量较小(150)，以支持基于PFS和总体生存(OS)主要终点的中期分析所需的事件。作为对欧洲和FDA监管反馈的回应，这项研究被修改为包括总试验样本量(600)和修改后的设计，以总存活率作为主要终点，在中期分析中进行检查。还将对PFS进行分析，以提供额外的疗效证据。这项修订得到了Ia/Ib期一线转移性胰腺癌试验的最终数据的支持，该试验于2020年12月完成登记。这项研究将招收600名受试者，预计需要36个月的时间才能完成登记。

2024年1月25日，该公司宣布，该试验已超过50%的登记人数。该公司预计，全面登记将于2025年第一季度完成，基于总体生存情况的中期数据分析应于2024年年中提供。

如果我们能成功完成FDA推荐的所有临床研究，我们打算寻求FDA、EMA、厚生福利省(日本)和TGA(澳大利亚)的上市授权。在依司匹林已被指定为孤儿药物的地区，提交费用可以免除，如“孤儿药物状态”中所述。

氟波维和依氟鸟氨酸的发展计划(CPP-1X)

2009年12月，FDA接受了CPP关于联合产品Flynpovi的IND申请，Flynpovi是候选产品，并于2009年11月和2018年8月接受了IND对依氟鸟氨酸的申请。

Flynpovi的CPP执行的FAP和结肠癌预防的开发计划包括临床前/非临床和临床阶段。非临床阶段由四个主要部分组成：CMC、临床前(实验室和动物)药理学研究、临床前毒理学研究以及美国和欧洲的监管提交。同样，几种不同适应症的依氟鸟氨酸和依氟鸟氨酸香包的开发计划包括美国监管机构提交的大部分相同的主要成分。

临床发展–弗林波维

到目前为止，我们对Flynpovi的临床开发包括：

FAP-310 III期试验

在FAP-310 III期研究中，在患有FAP的成人中进行了Flynpovi（ES combo）组合与药物依氟鸟氨酸或舒林酸单独相比的疗效和安全性。共有171例患者接受了随机化。Flynpovi组56例患者中有18例（32%）发生疾病进展，舒林酸组58例患者中有22例（38%），依氟鸟氨酸组57例患者中有23例（40%）发生疾病进展，风险比为0.71（95% CI，0.39至1.32），Flynpovi与舒林酸（P = 0.29）相比，为0.66（95% CI，0.36至1.23）。在事后分析中，联合治疗组中没有患者进展至需要LGI手术长达48个月，而舒林酸和依氟鸟氨酸组分别有7例（13.2%）和8例（15.7%）患者。这些数据对应于联合治疗与单药治疗之间需要LGI手术的风险降低接近100%，HR = 0.00（95%CI，0.00-0.48; P HR = 0.00（95%CI，0.00-0.44; P = 0.003）。

考虑到LGI组的统计学意义，FDA提交了一份保密协议。由于研究未能达到主要终点，而保密协议是基于探索性分析的结果，因此发出了一封完整的回复信。为了解决这一缺陷问题，该公司必须提交一项或多项充分和良好控制的临床试验的结果，证明对临床终点的影响。

结肠癌生存者的III期临床试验

在NCI和SWOG的合作下，已经启动了第三阶段临床试验，以研究Flynpovi作为结肠癌幸存者使用的治疗方法的好处。这项试验被命名为“依氟鸟氨酸和舒林酸预防腺瘤和癌症”。PACE试验由NCI资助，由SWOG管理。这是一项正在进行的Flynpovi的双盲安慰剂对照试验，旨在预防0-III期结肠癌或直肠癌III期患者高危腺瘤和第二原发结直肠癌的复发。这项研究的目的是评估氟波维，依氟鸟氨酸和舒林酸的组合，(与相应的安慰剂相比)在每日服药三年后，与对照ARM相比，癌症或高风险腺瘤复发率是否降低。出于监管和商业目的，我们拥有来自试验的数据的独家权利。

临床发展–依氟鸟氨酸（CPP – 1X)

到目前为止，我们对依氟鸟氨酸的临床开发包括：

II期胃癌预防试验

H.幽门 是人类最常见的细菌感染，并导致所有人的胃炎。胃炎沿着"Correa级联"从胃炎到萎缩性胃炎癌前阶段（特化胃上皮的丢失）和肠上皮化，再到胃腺癌（Correa 1992）。响应于 幽门螺杆菌感染宿主激发强烈的先天性和适应性免疫应答，其导致粘膜炎症，但不能根除生物体。几项研究表明，免疫应答的失败可能与L-精氨酸代谢和多胺的失调有关，包括巨噬细胞对鸟氨酸脱羧酶（“ODC”）的上调（Chaturvedi等人，2010年; Chaturvedi，de Sablet，Coburn等人，2012年）（Chaturvedi，de Sablet，Peek，et al. 2012），（Chaturvedi et al. 2011）（Xu et al. 2004）（Chaturvedi et al. 2014）（Chaturvedi et al. 2004）。多胺的水平增加， 幽门螺杆菌-诱导的小鼠胃炎，口服DFMO治疗降低胃多胺水平， H.幽门 定植和胃炎（Chaturvedi et al. 2010）。在沙鼠模型中， 幽门螺杆菌- 诱导的胃癌，多胺水平与胃炎水平、DNA损伤和向异型增生/癌的进展相关。在该模型中，依氟鸟氨酸降低多胺水平和DNA损伤，并将异型增生和癌的发生率降低>50%（Chaturvedi et al. 2014）。

与范德比尔特大学的研究人员合作，并由NCI资助，在洪都拉斯和波多黎各进行的安慰剂启动的II期试验是一项随机，双盲研究，在胃癌前病变患者中比较每日一次依氟鸟氨酸与安慰剂长达18个月的治疗期。该试验已完成，正在进行数据分析。该公司已收到孤儿药指定使用依氟鸟氨酸治疗胃癌在美国。

I期和II期近期发作1型糖尿病（“T1D”）试验

T1 D是一种器官特异性自身免疫性疾病，其特征在于胰腺β细胞的慢性免疫介导的破坏，导致部分或在大多数情况下绝对胰岛素缺乏。大多数病例由自身免疫介导的胰腺β细胞破坏引起，其发生率可变。当大约90%的胰腺β细胞被破坏时，患者出现临床症状。因此，保留β细胞功能是有前景的治疗目标（Couper et al. 2014）。ODC活性在早期糖尿病肾病中上调，导致肾脏肥大和超滤（Pedersen et al. 1992; Deng et al. 2003）。 活体内在新近发作的T1 D的实验模型中评价依氟鸟氨酸的研究证实了其在抑制肾肥大和增生的发展、降低糖尿病的发病率、增加β细胞群的存活和再生、减少胰岛素炎和维持T细胞亚群的免疫耐受平衡中的作用。

该公司与印第安纳大学的研究人员合作进行了一项由JDRF资助的I期研究，以评估在近期发作的1型糖尿病患者中增加依氟噻嗪剂量的安全性和有效性。已完成的I期试验表明，在近期发作的T1D儿童和成人中，口服依氟噻嗪3个月疗程耐受良好，不良事件特征良好（Sims et al 2023）。尿多胺数据显示依氟拉明治疗有效地抑制了ornithine脱羧酶的活性，反映在尿腐胺值的剂量依赖性降低。此外，尽管没有把握检测代谢疗效，750 mg/m治疗的受试者²/天和1000 mg/m²治疗后6个月，依氟噻嗪的C肽AUC高于安慰剂，表明β细胞功能改善（Sims et al 2023）。这些数据表明依氟噻嗪单独或联合治疗方案可以改善β细胞功能，以治疗或预防1型糖尿病，包括免疫治疗。基于I期试验结果，一项随机、双盲、安慰剂对照的II期研究于2023年初启动，旨在评估依氟噻嗪治疗在1型糖尿病中保存胰岛素生成的疗效和安全性。这是一项由印第安纳大学研究人员领导的JDRF资助的试验。主要目的是检查1000 mg/m的临床疗效²口服DFMO/天以稳定或改善近期发作T1D患者的β细胞功能丧失（基于DFMO治疗6个月后治疗组中混合餐刺激的C肽AUC），并评价1000 mg/m的安全性和耐受性²新发T1D患者口服DFMO的天数。第二个目标是阐明DFMO治疗与新发T1D患者的内质网应激指标、多胺浓度、免疫学和其他机制结局的关系，并表征新发T1D患者的饮食多胺摄入量和尿多胺排泄。这项研究是一项多中心、双盲、安慰剂对照、2：1随机分配的研究，对象为70名患者。

I/II期STK-11突变型NSCLC试验

STK 11是肺腺癌中第四大最常见的突变基因，在所有病例中高达30%发生功能丧失（Laderian et al. 2020）。LKB 1缺失患者细胞毒性T细胞浸润减少，无论PDL-1状态如何，对抗PD 1或抗PDL-1治疗反应较差。在CheckMate-057试验中，携带KRAS和STK 11共突变的肺肿瘤对PD-1轴抑制剂的应答较差（Skoulidis et al. 2018）。这些结果表明，STK 11突变的肿瘤被发现具有冷免疫微环境，无论KRAS状态如何。

使用两个注释良好的肺腺癌数据集的生物信息学分析鉴定了鸟氨酸脱羧酶（依氟鸟氨酸的靶点）的上调。此外，LKB 1缺失肿瘤显示了几种溶质转运蛋白的显著上调（SLC7A2, SLC14A2，以及SLC16A4). SLC7A2已知负责阳离子氨基酸精氨酸、赖氨酸和鸟氨酸的膜转运。此外，LKB1失去了精氨酸途径，在该途径中精氨酸被转化为鸟氨酸和尿素(通过精氨酸酶)，鸟氨酸被转化为腐胺(通过ODC1)。综上所述，这些结果表明ODC1可能是LKB1缺失肺癌的关键代谢驱动因素。

在其他模型系统中，依氟鸟氨酸治疗已被证明可以调节肿瘤微环境。一项先前研究的队列显示，ODC1可能有助于免疫抑制(Chamaillard等人。1997年)。由于依氟鸟氨酸是一种ODc1抑制剂，推测用依氟鸟氨酸抑制代谢酶ODc1将增加LKB1缺失肿瘤中肿瘤浸润性淋巴细胞的数量，并恢复PD(L)-1阻断对这些患者的益处。

该公司已经启动了一项由研究人员发起的I/II期试验，以评估STK-11突变NSCLC 2024患者的依氟鸟氨酸。

前列腺癌II期抗去势转移试验

前列腺癌一旦逃出前列腺癌的界限，就会一律致命，每年导致约30,000名美国患者死亡(Jemal等人。2008年)。自20世纪40年代查尔斯·哈金斯(Charles Huggins)发现雄激素消融疗法(Huggins 1941)以来，雄激素消融疗法一直是复发性/转移性癌症患者的标准护理。虽然雄激素消融治疗提供了显著的姑息性益处，但所有接受雄激素消融的患者最终都会复发，无论如何完全给予雄激素消融都不再有效(Crawford等人。1989年，Laufer et al.2000)。约翰霍普金斯大学研究人员最近的临床试验表明，从高剂量的两极极端快速循环到阉割血清雄激素水平，双极雄激素疗法(“BAT”)(Denmeade等人)。(2010年)，耐受性良好，并显示出临床受益的迹象。临床前研究表明，依氟鸟氨酸的加入增强了BAT疗法的抗肿瘤效果。

该公司已经启动了一项由研究人员发起的第二阶段试验，以确定与历史对照相比，联合使用二氟甲基鸟氨酸(DFMO或Eflornithine)和高剂量睾酮是否会提高转移性去势抵抗型前列腺癌患者的前列腺特异性抗原(PSA)应答率。这项审判于2023年10月开始，正在招募受试者。

神经母细胞瘤试验

神经母细胞瘤是一种起源于未成熟神经细胞的罕见癌症，占儿童癌症死亡的近15%。Panbela治疗公司的子公司癌症预防制药公司与领先的神经母细胞瘤研究小组广泛合作，如神经母细胞瘤髓母细胞瘤转化研究联盟(NMTRC)(现已击败儿童癌症)、神经母细胞瘤治疗新进展(NANT)、儿童肿瘤学小组(COG)和NCI在依氟鸟氨酸作为神经母细胞瘤治疗药物的临床开发方面的合作。

2023年7月，该公司宣布已将其依氟鸟氨酸儿童神经母细胞瘤项目的某些资产剥离给US WorldMeds®(“USWM”)，一家总部位于肯塔基州的专业制药公司。根据协议条款，Panbela有权获得高达约950万美元的非稀释资金，以换取出售其用于依氟鸟氨酸的儿科神经母细胞瘤计划中的某些资产。Panbela将在USWM成功完成与依氟鸟氨酸的临床开发、监管批准和商业销售相关的里程碑后收到付款。

2023年12月，该公司宣布USWM获得FDA批准，将依氟噻嗪用作缓解期神经母细胞瘤的维持治疗。

总开发成本

ivosporemin的开发涉及临床前和临床开发阶段。我们完成了胰腺癌的初步临床前开发工作和两项I期临床试验。II/III期试验于2022年启动，目前正在进行中。可能需要额外的临床试验才能获得FDA或其他外国司法管辖区的批准。额外临床试验的成本和时间在很大程度上取决于试验的性质和规模。

Flynpovi的开发还涉及FAP和结肠癌预防的临床前和临床开发工作。在寻求开发或许可合作伙伴之前，公司打算获得FDA和EMA关于全球注册试验的共识。

孤儿药物状况

《孤儿药品法》规定，旨在安全有效地治疗、诊断或预防罕见疾病的药物具有特殊地位，这些疾病在美国影响不到20万人，或影响超过20万人，但制造商不应收回开发和销售此类药物的成本。指定孤儿药物的好处是通过以下方式降低药物开发成本：(I)简化FDA的审批程序，(Ii)为与药物开发相关的费用提供税收减免，(Iii)允许孤儿药物制造商获得FDA的援助，资助批准孤儿药物所需的临床测试，以及(Iv)促进药物开发工作。更重要的是，FDA在批准后授予该制造商七年的美国独家营销权，大大提高了这家孤儿药物制造商收回开发药物投资的能力。因此，将候选产品指定为孤儿药物可能会使其赞助商有机会采用更快、更便宜的途径将其产品商业化。

我们于2014年和2023年初在欧洲获得了ivosporemin的美国孤儿药地位。

我们已经在美国(分别为2013年和2011年)和欧洲(分别为2013年和2011年)获得了FAP的Flynpovi和Eflornithine的孤儿药物指定资格。此外，我们还在美国(2010年)和欧洲(2011年)获得了依氟鸟氨酸作为神经母细胞瘤单一药物的孤儿药物指定资格，在美国获得了治疗胃癌(2015年)的孤儿药物指定资格。

快速通道

2020年6月，我们获得了FDA的快速通道指定，用于开发与吉西他滨和NAB-紫杉醇联合使用时用于治疗转移性PDA一线患者的伊维司汀。

此外，2017年9月，我们获得了FDA的快速通道指定，用于开发治疗FAP的Flynpovi。

通过快速通道指定，我们或我们的北美合作伙伴可能会与FDA进行更频繁的互动，FDA可能会在申请完成前对NDA的部分进行审查。如果我们提供了提交剩余信息的时间表，且FDA批准，申请人支付了适用的用户费用，则可以进行滚动审查。然而，FDA的申请审查期在提交NDA的最后一部分之前才开始。此外，如果FDA认为快速通道指定不再得到临床试验过程中出现的数据的支持，FDA可能会撤销该指定。

知识产权

由于我们的合同制造商Syngene International Ltd努力改进合成工艺，开发了一种新的更短的合成工艺，该工艺于2021年8月24日发布，专利（US 11，098，005 B2）“生产（65，155）—3，8，13，18—TETRAAZAICOSANE—6，15—DIOL”，并转让给Panbela。该专利要求涵盖了一种新的生产ivosporemin的工艺，并将合成步骤从19个减少到6个。该专利已在澳大利亚、美国、欧洲（德国、法国、西班牙、英国和意大利）、印度和日本等地区发布，并在其他几个地区进行专利申请。

此外，ivosspemin是一项用于治疗癌症的使用专利，在几个不同的地区进行专利申请，并有可能在2041年之前获得专利覆盖。

对于Flynpovi来说，有一种物质专利的成分是依氟鸟氨酸和舒林酸的固定剂量组合，它被广泛国有化，提供了到2037年的潜在保护。此外，我们持有Flynpovi和/或Eflornithine用于治疗家族性腺瘤性息肉病、神经母细胞瘤和新近发病的1型糖尿病的几种使用方法专利。

我们正在评估提供额外知识产权的其他机会。

人力资本管理

截至2024年3月22日，我们共有8名员工，其中7名为全职员工。我们的员工没有工会代表或集体谈判协议的保护。我们相信我们与员工的关系良好。

我们的人力资本资源目标包括（如适用）识别、招聘、留住、激励和整合我们现有和新员工、顾问和顾问。我们的股权及现金奖励计划的主要目的是透过授出股票及现金薪酬奖励来吸引、挽留及奖励员工，鼓励该等人士尽其最大努力，实现我们的目标，并导致本公司的成功及增加股东的价值。

我们重视劳动力背景和视角的多样性，我们的政策是，我们不基于种族、宗教、信仰、肤色、民族血统、血统、身体残疾、精神残疾、医疗条件、遗传信息、婚姻状况、性别认同、性别表达、年龄、军人和退伍军人身份、性取向或联邦、州或地方法律确立的任何其他受保护的特征而进行歧视。

我们相信，运营责任可以由我们现有的员工、独立顾问和我们的全球CRO来管理。我们历来使用独立顾问和承包商的服务来提供各种专业服务。我们相信，第三方服务提供商的这种使用增强了我们将一般和管理费用降至最低的能力。我们打算定期评估我们的人员和人才需求，如果这成为更合适的资源替代方案，我们预计会增加员工。

竞争

治疗癌症的新产品的开发和商业化竞争激烈，并受到快速和重大技术变化的影响。虽然我们相信我们的知识、经验和科学资源为我们提供了竞争优势，但我们面临着来自世界各地主要制药公司、专业制药公司和生物技术公司的激烈竞争。我们的许多竞争对手拥有明显更多的财力、技术和人力资源。规模较小的初创公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。因此，我们的竞争对手可能比我们更早或更成功地发现、开发、许可或商业化产品。

我们在目前的候选产品方面面临竞争，在未来的候选产品方面也将面临竞争，这些竞争来自制药、生物技术和其他相关市场的细分市场，这些市场寻求针对与癌症相关的分子改变和信号通路的方法。我们的竞争对手可能比我们更快地获得监管机构对其产品的批准，或者可能获得专利保护或其他知识产权，这限制了我们开发或商业化我们的候选产品的能力。我们的竞争对手也可能开发比我们的产品更有效、更方便、更便宜或具有更好安全性的药物，这些竞争对手在制造和营销他们的产品方面可能比我们更成功。

此外，我们可能需要与诊断公司合作开发我们的候选产品，在建立这些合作时，我们将面临来自其他公司的竞争。我们的竞争对手还将在招聘和留住合格的科学、管理和商业人员、建立临床试验场地和临床试验的患者登记以及获取补充我们计划或为其提供必要技术方面与我们展开竞争。

此外，我们还面临更广泛的市场竞争，以获得具有成本效益和可报销的癌症治疗。治疗癌症患者最常见的方法是手术、放射和药物治疗，包括化疗、免疫治疗、激素治疗和靶向药物治疗或这些方法的组合。市场上销售的癌症药物疗法多种多样。在许多情况下，这些药物联合使用以提高疗效。虽然我们的候选产品(如果获得批准)可能会与这些现有的药物和其他疗法竞争，但只要它们最终与这些疗法结合使用或作为这些疗法的附件使用，我们的候选产品可能会被批准作为伴随疗法，而不是与当前的疗法竞争。其中一些药物是品牌药物，受专利保护，其他药物是仿制药。保险公司和其他第三方付款人也可能鼓励使用非专利产品或特定品牌产品。我们预计，如果我们的候选产品获得批准，它们的定价将高于竞争对手的仿制药，包括品牌仿制药。因此，我们成功推向市场的任何候选产品要获得市场认可，并获得相当大的市场份额，都将构成挑战。此外，许多公司正在开发新的治疗方法，我们无法预测随着我们的候选产品在临床开发中的进步，护理标准将是什么。

商业化

我们还没有建立销售、营销或产品分销基础设施，也没有投入大量的管理资源来规划这样的基础设施，因为我们的主要候选产品仍处于早期临床开发阶段。我们目前预计，我们将与一家拥有履行这些职能的专业知识和能力的更大的制药机构合作。

制造业和供应商

我们不拥有或经营，目前也没有建立任何制造设施的计划。我们目前依赖并预计将继续依赖第三方生产我们的候选产品，用于临床前和临床试验，以及我们可能商业化的任何产品的商业生产。如果需要，我们打算通过签订供应协议或通过其他安排，与第三方制造商接洽，为我们提供额外的伊司匹林临床供应。在我们向FDA提交保密协议之前，我们确定了有资格的制造商为我们的初始候选产品提供活性药物成分和灌装和完成服务，并预计将继续对其他候选产品使用这种方法。

材料协议

我们与UFRF于2011年12月22日签订的《标准独家许可协议》(“许可协议”)授予我们对已颁发的美国专利号US 5,962,533(已于2016年2月到期)和US 6,160,022(已于2020年7月到期)所涵盖的专有技术的独家许可，以及许可协议所定义的专有技术，UFRF保留用于学术或政府用途。根据这项协议，我们同意向UFRF支付各种特许权使用费、费用和里程碑付款。许可协议于2016年12月修订(“第一修正案”)，并于2019年10月再次修订(“第二修正案”)。根据第二修正案，许可协议中定义的所有最低特许权使用费和里程碑付款都被取消。此外，特许权使用费的支付期限被更改为(I)自第一次商业销售之日起十(10)年或(Ii)各国市场排他期的较短期限。UFRF还可以因标准和类似原因终止本许可证，如重大违反协议、破产、未能支付特许权使用费和其他习惯性条件。该协议允许，如果在2025年12月31日之前没有进行第一次商业销售，UFRF可以终止。

政府监管：

FDA审批流程

在美国，药品受到FDA的广泛监管。除其他事项外，《联邦食品、药品和化妆品法》以及其他联邦和州法规和条例对药品的研究、开发、测试、制造、储存、记录保存、批准、标签、促销和营销、分销、批准后的监测和报告、抽样以及进出口进行管理。不遵守适用的美国要求可能会使公司受到各种行政或司法制裁，例如FDA拒绝批准未决的NDA、警告或无标题信件、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、民事处罚和刑事起诉。

在美国，针对新产品或批准产品的某些更改的药物产品开发通常涉及临床前实验室和动物试验，向FDA提交必须在临床试验开始之前生效的IND，以及充分和受控的临床试验，以确定药物对于寻求FDA批准的每个适应症的安全性和有效性。满足FDA上市前审批要求通常需要多年时间，实际所需时间可能会因产品或疾病的类型、复杂性和新颖性而有很大不同。

临床前试验包括对产品化学、配方和毒性的实验室评估，以及评估产品特性和潜在安全性和有效性的动物试验。临床前试验的进行必须符合联邦法规和要求，包括良好的实验室实践。临床前试验的结果作为IND的一部分与其他信息一起提交给FDA，包括研究人员的手册、关于产品化学、制造和控制的信息、潜在的副作用和风险，以及拟议的临床试验方案。在IND提交后，可能会继续进行长期的临床前试验，例如生殖毒性和致癌性的动物试验。

在开始人体临床试验之前，要求在提交每个IND之后有30天的等待期。如果FDA在这30天内既没有对IND发表评论，也没有对IND提出质疑，IND中提议的临床试验可能会开始。

临床试验涉及在合格的研究人员的监督下，向健康志愿者或患者提供研究用新药。临床试验必须：(I)符合联邦法规；(Ii)符合良好临床实践(GCP)，这是一项旨在保护患者权利和健康并定义临床试验发起人、管理者和监督者的角色的国际标准；以及(Iii)根据详细说明试验目标、用于监测安全性的参数和要评估的有效性标准的协议进行。每个涉及对美国患者进行测试的方案和某些后续方案修正案必须作为IND的一部分提交给FDA。

如果FDA认为临床试验没有按照FDA的要求进行，或者对临床试验患者构成不可接受的风险，FDA可以在任何时候下令暂时或永久停止临床试验，或施加其他制裁。临床试验中患者的研究方案和知情同意信息也必须提交给机构审查委员会(“IRB”)批准。IRB还可以因未能遵守IRB的要求而要求暂时或永久停止现场的临床试验，或者可以施加其他条件。

支持新诺明获得上市批准的临床试验通常分三个连续阶段进行，但这些阶段可能会重叠。在第一阶段，即最初将该药物引入健康的人体受试者/患者中，对该药物进行测试，以评估新陈代谢、药代动力学、药理作用、与增加剂量相关的副作用，以及如果可能的话，评估有效性的早期证据。第二阶段通常涉及在有限的患者群体中进行试验，以确定该药物对特定适应症的有效性、剂量耐受性和最佳剂量，并确定常见的不良反应和安全风险。如果一种化合物在第二阶段评估中证明了有效性和可接受的安全性，则进行关键或第三阶段试验，以获得有关大量患者的临床疗效和安全性的额外信息，通常是在地理上分散的临床试验地点，以允许FDA评估该药物的总体效益-风险关系，并为药物的标签提供足够的信息。在许多情况下，FDA需要两个充分和良好控制的第三阶段临床试验来证明该药物的疗效。如果研究是一项大型的多中心试验，证明了内部一致性，并且在统计学上非常有说服力地发现了对死亡率、不可逆转的发病率或疾病的预防具有临床意义的影响并具有潜在的严重后果，而在第二次试验中确认结果实际上或在伦理上是不可能的，则具有其他确认性证据的单一第三阶段试验可能就足够了。在NDA获得批准后，可能会进行第四阶段试验，以评估长期安全性、生活质量或成本效益。

在完成所需的临床测试后，将准备一份NDA并提交给FDA。在该产品开始在美国上市之前，需要FDA批准NDA。NDA必须包括所有临床前、临床和其他测试的结果，以及与产品的药理、化学、毒理学、制造、控制和任何拟议的标签有关的数据汇编。准备和提交保密协议的成本很高，而且费用通常每年都会增加。

FDA自收到NDA之日起有60天的时间根据该机构的门槛确定申请是否被接受备案，该机构认为申请足够完整，可以进行实质性审查。一旦提交的申请被接受，FDA就开始进行深入的审查。FDA已同意在审查NDA时设定某些绩效目标，以鼓励及时性。大多数标准审查药品申请在提交后12个月内进行审查；大多数优先审查药物申请在提交后8个月内进行审查。优先审查可以适用于FDA确定在治疗方面取得重大进展或在没有适当治疗方法的情况下提供治疗的药物。如果获得优先审查，FDA的目标是在六个月内对申请采取行动。FDA可以将标准审查和优先审查的审查程序再延长三个月，以考虑某些迟交的信息，或旨在澄清提交中已提供的信息的信息。FDA还可以将新药产品的申请，或提出安全性或有效性难题的药物产品的申请，提交给外部咨询委员会-通常是一个包括临床医生和其他专家的小组-进行审查、评估，并就是否应该批准申请提出建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它通常遵循这样的建议。

在批准NDA之前，FDA通常会检查一个或多个临床地点，以确保符合GCP。此外，FDA将检查制造药物的一个或多个设施。FDA不会批准该产品，除非符合当前良好的生产实践(“cGMP”)，这是一个规范生产的质量体系，并且NDA包含的数据提供了大量证据，证明该药物在所研究的适应症中是安全和有效的。

在FDA评估NDA和生产设施后，它会发出批准函或完整的回复函。完整的回复函通常会概述提交材料中的缺陷，并可能需要大量额外的测试或信息，以便FDA重新考虑申请。如果FDA在重新提交NDA时满意地解决了这些缺陷，FDA将发布批准函。FDA承诺在两个月或六个月内审查这些重新提交的申请，具体取决于所包含的信息类型。

批准函授权该药物的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。作为NDA批准的一个条件，FDA可能要求风险评估和缓解战略(“REMS”)，以帮助确保药物的好处大于潜在的风险。REMS可以包括药物指南、医疗保健专业人员的沟通计划和确保安全使用的要素(“ETASU”)。ETASU可以包括但不限于，针对处方或配药的特殊培训或认证、仅在某些情况下的配药、特殊监测和患者登记簿的使用。对REMS的要求可能会对该药物的潜在市场和盈利能力产生重大影响。此外，产品批准可能需要大量的批准后测试和监测，以监测药物的安全性或有效性。一旦获得批准，如果没有遵守监管标准，或者在最初的营销后发现问题，产品批准可能会被撤回。

对已批准申请中确定的某些条件的变更，包括适应症、标签或生产工艺或设施的变更，需要在实施变更之前提交新的NDA或NDA补充申请并获得FDA批准。新适应症的NDA补充通常需要与原始申请中相似的临床数据，FDA在审查NDA补充时使用与审查NDA相同的程序和行动。

快速通道指定和加速批准

FDA被要求促进下列药物的开发和加快审查：(1)用于治疗严重或危及生命的疾病，或(2)没有有效治疗方法的情况，以及证明有潜力解决这种情况的未得到满足的医疗需求的药物。根据快速通道计划，新候选产品的赞助商可以要求FDA在候选产品的IND备案的同时或之后，将特定适应症的候选产品指定为快速通道药物。FDA必须在收到赞助商的申请后60天内确定候选产品是否有资格获得快速通道认证。

根据快速通道计划和FDA的加速审批规定，FDA可以批准一种针对严重或危及生命的疾病的药物，该药物为患者提供比现有治疗更有意义的治疗益处，其基础是合理地可能预测临床益处的替代终点，或者可以比不可逆转的发病率或死亡率更早地测量的临床终点，该临床终点合理地可能预测对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的影响，同时考虑到病情的严重性、稀有性或流行率以及替代疗法的可用性或缺乏。

在临床试验中，替代终点是对一种疾病或状况的实验室或临床症状的测量，它取代了对患者感觉、功能或生存方式的直接测量。替代终点通常比临床终点更容易或更快地进行测量。在此基础上批准的候选产品必须遵守严格的上市后合规要求，包括完成IV期或批准后临床试验，以确认对临床终点的影响。如果不进行所需的批准后研究，或在上市后研究期间未能确认临床益处，将允许FDA加速将该药物从市场上召回。所有根据加速法规批准的候选产品的宣传材料都必须经过FDA的优先审查。

如果申请被授予快速通道认定，申办者可能会与FDA进行更频繁的互动，FDA可能会在申请完成前审查NDA的部分内容。如果申请人提供并获得FDA批准，申请人支付适用的用户费用，则可以进行滚动审查。然而，FDA审查申请的时间目标直到NDA的最后一部分提交后才开始。此外，如果FDA认为临床试验过程中出现的数据不再支持快速通道认定，则FDA可能会撤销该认定。

突破性治疗指定

FDA还需要加快开发和审查用于治疗严重或危及生命的疾病或病症的药物的批准申请，其中初步临床证据表明该药物可能在一个或多个临床显著终点上比现有疗法有实质性改善。根据突破性治疗计划，新候选产品的申办者可以要求FDA将特定适应症的候选产品指定为突破性治疗。FDA必须在收到申办者的申请后60天内确定候选产品是否符合突破性治疗的资格。

孤儿药物的指定和排他性

《孤儿药品法》为开发用于治疗罕见疾病或疾病的产品提供了激励措施。根据《孤儿药品法》，FDA可以将一种用于治疗罕见疾病或疾病的药物授予孤儿称号，这种疾病或疾病通常在美国影响不到20万人，在美国影响超过20万人，而且没有合理的预期在美国开发和生产治疗这种疾病或疾病的药物的成本将从产品的销售中收回。如果赞助商证明一种药物旨在治疗一种罕见的疾病或疾病，FDA将批准该产品的孤儿指定为孤儿疾病适应症，前提是同一药物尚未被批准用于赞助商正在寻求孤儿指定的适应症。如果相同的药物已经被批准用于赞助商寻求孤儿指定的适应症，赞助商必须提出看似合理的临床优势假说，才能获得孤儿指定。在提交保密协议之前，必须请求指定为孤儿。在FDA批准孤儿称号后，FDA披露了治疗剂的身份及其潜在的孤儿用途。

孤儿指定可以为制造商提供福利，如研究拨款、税收抵免、《处方药使用费法案》(PDUFA)申请费用减免和获得孤儿药物专营权的资格。如果一种被指定为孤儿的产品随后获得了FDA对其具有这种指定的疾病或疾病的活性部分的第一次批准，该产品有权获得孤儿药物排他性，这在七年内禁止FDA批准另一种含有相同活性成分的产品用于相同的适应症，除非在有限的情况下。在某些情况下，孤儿药物独占性不会阻止另一种产品的批准，包括如果具有相同适应症的具有相同活性成分的后续产品被证明在更好的疗效或安全性基础上在临床上优于批准的产品，或对患者护理做出重大贡献，或者如果拥有孤儿药物独占性的公司无法满足市场需求。此外，FDA可以批准一种以上的产品用于同一孤儿适应症或疾病，只要这些产品含有不同的有效成分。此外，竞争对手可能获得对孤儿药物具有排他性的适应症的不同产品的批准，或获得对同一产品但对孤儿药物具有排他性的不同适应症的批准。

在欧洲联盟，孤儿药物指定还使缔约方有权获得财政奖励，如减少费用或免除费用，并在药物或生物制品获得批准后授予10年的市场排他性。如果不再满足孤儿药物指定标准，包括证明该产品的利润足够高而不足以证明维持市场排他性是合理的，则这一期限可缩短至6年。

在提交上市批准申请之前，必须申请指定孤儿药物。孤儿药物的指定不会在监管审查和批准过程中传递任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。

审批后要求

一旦保密协议获得批准，产品将受到某些批准后要求的约束。例如，FDA密切监管药品的审批后营销和促销，包括直接面向消费者的广告、标签外促销、行业赞助的科学和教育活动以及涉及互联网的促销活动的标准和法规。药品只能按照批准的适应症和批准的标签的规定进行销售。

FDA批准NDA后，需要提交不良事件报告和定期报告。FDA还可能要求上市后测试，即所谓的第四阶段测试、风险评估和缓解策略，或REMS，以及监测批准产品的效果，或者FDA可能会在批准时附加条件，限制该产品的分销或使用。此外，质量控制、药品制造、包装和标签程序在获得批准后，必须继续符合当前的良好生产实践或cGMP。药品制造商和他们的某些分包商被要求向FDA和某些州机构登记他们的工厂。FDA的注册要求其实体接受FDA的定期突击检查，在此期间，FDA检查制造设施，以评估对cGMP的遵守情况。因此，制造商必须继续在生产和质量控制领域花费时间、金钱和精力，以保持对cGMP的遵守。如果一家公司未能遵守监管标准，如果它在初始营销后遇到问题，或者如果后来发现了以前没有意识到的问题，监管机构可以撤回产品批准或要求产品召回。

附加规例及环境事宜

在美国，除FDA外，我们的活动还可能受到各种联邦、州和地方当局的监管，包括但不限于联邦医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)、美国卫生与公众服务部的其他部门(如监察长办公室)、美国司法部(DoJ)和司法部内的个别联邦检察官办公室，以及州和地方政府。例如，销售、营销和科学/教育资助项目必须遵守《社会保障法》、《虚假申报法》中的反欺诈和反滥用条款，我们的活动可能会牵涉到《健康保险可携性和责任法案》(HIPAA)和类似的州法律中的隐私条款，每项法律都经过了修订。

除其他事项外，联邦反回扣法规禁止任何个人或实体故意或故意以现金或实物直接或间接、公开或隐蔽地提供、支付、索要或接受任何报酬，以诱导或作为购买、租赁、订购或安排购买、租赁或安排购买、租赁或订购根据Medicare、Medicaid或其他联邦医疗保健计划可报销的任何物品或服务的回报。薪酬一词被广泛解读为包括任何有价值的东西。反回扣法规被解释为适用于一方面是药品制造商，另一方面是处方者、购买者和处方经理之间的安排。有法定的例外和监管的避风港，保护一些常见的活动不被起诉。例外和安全港的范围很窄，涉及可能被指控旨在诱使开处方、购买或推荐的报酬的做法，如果不符合例外或安全港的资格，可能会受到审查。没有满足特定适用的法定例外或监管安全港的所有要求，并不意味着这种行为本身就是《反回扣条例》所规定的非法行为。取而代之的是，将根据对其所有事实和情况的累积审查，逐案评估这一安排的合法性。虽然我们有理由相信我们的做法符合《反回扣法规》，但我们的做法可能在所有情况下都不符合法定例外或监管安全港保护的所有标准。

此外，《平价医疗法案》修订了《反回扣法规》下的意图标准，使之成为更严格的标准，使个人或实体不再需要实际了解该法规或违反该法规的具体意图即可实施违规。此外，ACA编纂了判例法，根据联邦《虚假申报法》(下文进一步讨论)，包括因违反联邦《反回扣法令》而产生的物品或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔。

民事金融处罚条例授权对任何个人或实体施加严厉的经济处罚，除其他外，该个人或实体被确定已向或导致向联邦医疗计划提出索赔，而该人知道或应该知道该索赔是针对未按索赔提供的项目或服务，或虚假或欺诈性的。

除其他事项外，联邦虚假申报法禁止任何个人或实体故意向联邦政府提交或导致提交虚假索赔，以要求联邦政府付款或批准，或故意制作、使用或导致制作或使用与虚假或欺诈性索赔有关的虚假记录或陈述。由于2009年《欺诈执法和追回法案》的修改，索赔包括对提交给美国政府的金钱或财产的“任何请求或要求”。最近，几家制药和其他医疗保健公司根据这些法律被起诉，理由是据称向客户提供免费产品，并期望客户为该产品向联邦计划收费。其他公司也被起诉，因为这些公司推销产品用于未经批准的用途，从而导致提交虚假声明，因此不能报销。

此外，联邦欺诈法规将禁止故意和故意执行或试图执行计划，以虚假或欺诈性的借口、陈述或承诺的方式诈骗或获取任何医疗福利计划(包括私人第三方付款人)拥有或控制或保管的任何金钱或财产，并明知而故意通过诡计、计划或装置、重要事实伪造、隐瞒或掩盖，或作出任何与提供或支付医疗福利、项目或服务有关的重大虚假、虚构或欺诈性陈述。

此外，许多州都有类似的欺诈和滥用法律或法规，适用于根据医疗补助和其他州计划报销的项目和服务，或者在几个州，无论付款人如何，都适用。

我们可能会受到联邦政府和我们开展业务所在州的数据隐私和安全法规的约束。HIPAA经《促进经济和临床健康的健康信息技术法》(“HITECH”)及其实施条例修订，对个人可识别健康信息的隐私、安全和传输提出了要求。除其他事项外，HITECH使HIPAA的隐私和安全标准直接适用于代表覆盖实体提供服务而接收或获取受保护健康信息的商业伙伴、独立承包商或代理。HITECH还创建了四个新的民事罚款等级，修订了HIPAA，使民事和刑事处罚直接适用于商业伙伴，并赋予州总检察长新的权力，可以向联邦法院提起民事诉讼，要求损害赔偿或禁制令，以执行联邦HIPAA法律，并寻求与提起联邦民事诉讼相关的律师费和费用。此外，州法律在特定情况下管理健康信息的隐私和安全，其中许多法律在很大程度上彼此不同，可能不会产生相同的效果，从而使合规努力复杂化。

此外，ACA范围内的联邦医生支付阳光法案及其实施条例要求，根据Medicare、Medicaid或儿童健康保险计划(除某些例外情况)可以支付的某些药品、器械、生物和医疗用品的制造商报告与向医生、其他指定的保健专业人员和教学医院或应医生、其他指定的保健专业人员和教学医院的请求或代表其指定的实体或个人进行或分配的某些付款或其他价值转移有关的信息，并每年报告由医生和其他指定的保健专业人员及其直系亲属持有的某些所有权和投资权益。一些州也有类似的法律，要求制造商报告向覆盖的个人和实体转移的某些价值。为了以商业方式分销产品，我们必须遵守州法律，要求在一个州注册药品和生物制品的制造商和批发商，包括在某些州将产品运往该州的制造商和分销商，即使这些制造商或分销商在该州没有营业地点。一些州还要求制造商和分销商在分销链中建立产品的谱系，包括一些州要求制造商和其他州采用能够跟踪和追踪产品在分销链中流动的新技术。几个州已经颁布了立法，要求制药和生物技术公司建立营销合规计划，向州政府提交定期报告，定期公开销售、营销、定价、临床试验和其他活动，和/或注册其销售代表，并禁止药店和其他医疗保健实体向制药和生物技术公司提供某些医生处方数据用于销售和营销，并禁止某些其他销售和营销行为。我们的所有活动都可能受到联邦和州消费者保护以及不正当竞争法律的约束。

如果我们的运营被发现违反了上述任何联邦和州医疗保健法律或适用于我们的任何其他政府法规，我们可能会受到惩罚，包括但不限于民事、刑事和/或行政处罚、损害赔偿、罚款、返还、被排除在参与政府计划之外，如Medicare和Medicaid、禁令、个人举报人以政府名义提起的私人诉讼，或拒绝允许我们签订政府合同、合同损害、声誉损害、行政负担、利润减少和未来收入减少，以及我们业务的削减和重组，其中任何一项都可能对我们的业务运营能力和运营结果产生不利影响。

承保和报销

我们获得监管部门批准的任何候选产品的覆盖范围和报销状况存在重大不确定性。在美国和其他国家的市场，我们获得监管部门批准的任何产品的销售将部分取决于第三方付款人提供的保险范围和为该等产品建立适当的补偿水平。在美国，第三方支付者包括联邦和州医疗保健计划、私人管理的医疗服务提供者、医疗保险公司和其他组织。用于确定第三方付款人是否将为产品提供保险的过程可以与用于设定产品价格或用于确定该付款人将为产品支付的偿还率的过程分开。第三方支付者可能会将承保范围限制在批准清单（也称为处方集）上的特定产品，该清单可能不包括FDA批准的特定适应症产品。第三方支付者越来越多地挑战价格，审查医疗必要性，审查医疗产品、疗法和服务的成本效益，并质疑其安全性和有效性。我们可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明我们产品的医疗必要性和成本效益，以及获得FDA批准所需的费用。我们的候选产品可能不被认为是医疗必需或成本效益。付款人决定为产品提供保险并不意味着将批准适当的偿还率。此外，一个付款人决定为某一产品提供保险，并不保证其他付款人也将为该产品提供保险。医疗保险报销也是如此，不同的供应商处理付款，因此一个供应商的承保不能保证所有其他供应商都能提供承保。可能无法获得足够的第三方补偿，以使我们能够维持足够的价格水平，以实现我们在产品开发方面的投资的适当回报。此外，美国联邦政府在药品定价相关事宜上的立场正在演变且不确定，任何变化都可能对美国的药品定价产生重大影响，包括我们的候选产品（如获批准）。

其他国家也有不同的定价和报销方案。在欧盟，各国政府通过其定价和报销规则以及对国家医疗体系的控制来影响药品的价格，这些体系为消费者支付了很大一部分药品成本。一些法域实行正面清单和负面清单制度，只有在商定了补偿价格后，才能销售产品。为了获得报销或定价批准，其中一些国家可能要求完成临床试验，将特定候选产品的成本效益与目前可用的疗法进行比较。其他成员国允许公司固定自己的药品价格，但监控公司的利润。英国的国家健康与护理卓越研究所(“NICE”)也需要考虑成本效益分析。医疗成本的下行压力变得非常大。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。此外，在一些国家，来自低价市场的跨境进口对一国国内的定价施加了商业压力。

如果政府和第三方付款人未能提供足够的保险和报销，我们获得商业销售监管批准的任何候选产品的适销性可能会受到影响。此外，美国对管理式医疗的重视有所增加，我们预计将继续增加医疗定价的压力。保险政策和第三方报销率可能随时更改。即使我们获得监管批准的一种或多种产品获得了有利的覆盖和报销状态，未来可能会实施不太有利的覆盖政策和报销率。

可用信息

我们的网站位于www.Panbela.com。本网站所载或与本网站有关的资料并非本招股章程的一部分。我们已经包括我们的网站地址作为事实参考，并不打算它是一个积极的链接到我们的网站。

我们根据《交易法》第13（a）条或第15（d）条向SEC提交或提供的网站材料，包括我们关于10—K的年度报告、10—Q的季度报告、我们关于8—K的当前报告以及这些报告的修订。这些材料在我们以电子方式向SEC提交或提供给SEC后，在合理可行的情况下尽快发布到我们的网站上。

公众可以阅读和复制我们向SEC提交的任何材料，地址是450 Fifth Street，NW，Washington，DC 20549。有关公共参考室运作的信息可致电SEC 1—800—SEC—0330。SEC维护一个网站，其中包含报告、委托书和信息声明以及关于我们和其他发行人的其他信息，这些信息以电子方式提交， Http://www.sec.gov.

在投资我们的普通股之前，您应仔细考虑以下有关风险的信息，以及本报告中包含的其他信息。倘下文所述任何情况或事件实际发生或发生，我们的业务、经营业绩、现金流及财务状况可能受到损害。

与我们的业务和财务状况有关的风险

我们是一家收入前公司，有负经营现金流的历史。

自成立以来，我们的经营活动出现负现金流，主要是由于我们的主要候选药物商业化所需的投资。由于出售股本证券及发行承兑票据所得款项，我们的融资现金流量历来为正数。截至2023年12月31日及2022年12月31日止年度，我们的经营活动所用现金净额分别为2520万美元及1530万美元，2023年12月31日，我们的营运资金为930万美元，2022年12月31日，营运资金为600万美元。营运资金定义为流动资产减流动负债。

我们的业务面临着与开发新产品有关的所有风险、困难、并发症和延误，以及我们竞争的制药和生物技术行业特有的风险。投资者应该考虑公司开发新产品、服务和技术市场时经常遇到的延迟、费用、问题和不确定性来评估我们。我们可能永远无法克服这些障碍。

由于我们的财务流动性有限，我们和我们的核数师对我们继续作为 “继续经营”

由于我们目前的财务流动性有限，我们的二零二三年财务报表核数师报告（作为本报告的一部分）载有关于我们继续“持续经营”能力的声明。我们有限的流动性可能使我们更难获得额外融资或按我们可接受的条款（如有的话）建立策略性关系，并可能对我们可能获得的任何融资条款和我们的一般公众股票价格造成重大不利影响。

我们作为一家“持续经营企业”的持续经营有赖于从运营中获得正现金流，并在必要时利用外部资源增加现金流，以满足我们的现金需求。我们实现正现金流的计划主要包括发行证券。其他潜在的资金来源包括协商我们当前和潜在的未来候选产品的预付款和里程碑付款，或通过销售我们的产品获得监管批准的特许权使用费，以及与此类批准的产品相关的任何里程碑付款。这些现金来源可能会得到融资或其他战略协议的补充。然而，我们可能无法实现这些目标，也可能无法以商业上合理的条件获得所需的资金，或者根本无法实现这些目标，因此我们可能无法继续经营下去。

我们可能无法获得执行业务计划所需的额外资本，这可能会限制我们的增长能力。

我们的现有资金及其他现有资源仅足以提供有限的营运资金，并不足以为我们预期的持续发展机会提供资金。虽然我们预计，我们目前的资本资源将为我们的运营提供资金，包括增加的临床试验成本，直到2024年第二季度，我们将需要额外的资本来继续运营我们的业务并完成我们的临床开发计划。

未来的研发，包括临床试验成本、资本支出和可能的收购，以及我们的行政要求，如工资、保险费用和一般管理费用，以及法律合规成本和会计费用，将需要大量额外的资本和现金流。我们无法保证我们将能够以商业上合理的条款筹集所需的额外资金，以资助我们的持续业务。

我们打算通过各种融资交易或安排，包括合作安排、债务融资、股权融资或其他方式，寻求额外资金来源。我们可能无法以商业上合理的条款、在所需的时间内或根本无法找到合适的融资交易，也可能无法通过其他方式获得我们所需的资本。如果我们不能成功地筹集到更多的资本，我们的资源将不足以为我们未来的行动提供资金。

通过出售股权筹集的任何额外资本都可能稀释我们股东的所有权比例。这也可能导致我们股权证券的公平市场价值下降，因为我们的资产将由更大的未偿还股本池拥有。我们在未来资本交易中发行证券的条款可能对我们的新投资者更有利，可能包括优惠、更高的投票权以及发行权证或其他可能具有进一步稀释效果的衍生证券。

我们获得所需融资的能力可能会受到资本市场（一般而言，尤其是制药和其他药物开发行业）、我们活动多样性有限和/或关键人员流失等因素的影响。如果我们能够从融资活动中筹集的资本金额不足以满足我们的资本需求，即使我们减少业务，我们也可能被要求停止业务。

我们在寻求未来资本融资时可能会产生大量成本，包括投资银行费、律师费、会计费、证券法合规费、印刷和分销费用以及其他成本，这可能会对我们的财务状况产生不利影响。

我们候选产品的市场竞争激烈，并受到快速科学变化的影响，这可能对我们的业务、经营业绩和财务状况产生重大不利影响。

我们所竞争的制药和生物技术行业竞争激烈，其特点是快速而重大的技术变革。我们面临着来自制药和生物技术公司以及学术和研究机构和政府机构等组织的激烈竞争。其中一些组织正在寻求基于与我们的技术类似的技术的产品。这些组织中的其他组织已经开发并正在销售产品或正在寻求其他技术方法，旨在生产与我们的候选产品竞争的产品，这些竞争产品对我们候选产品针对的疾病具有治疗效果。我们的竞争对手可能会发现、开发或商业化比我们开发的任何产品或其他新技术更有效、更安全或更便宜的产品或其他新技术。我们的竞争对手也可能比我们的候选产品更快地获得FDA或其他监管机构的批准。

我们的许多竞争对手比我们大得多，拥有比我们更多的资本资源、研发人员和设施。此外，我们的许多竞争对手在药物发现、开发和商业化、获得监管批准以及药物制造和营销方面都更有经验。

我们预计，与我们的候选产品和技术的竞争将基于一系列因素，包括产品效率、安全性、可用性和价格。我们计划推出的未来候选产品和竞争产品的上市时机也将影响产品之间的竞争。我们预计，如果需要，我们能够开发我们的候选产品、完成所需的临床试验、建立战略合作伙伴并为后期试验提供适当数量的候选产品的相对速度将是重要的竞争因素。我们的竞争地位还将取决于我们是否有能力吸引和留住合格的人员，在我们目前没有的非美国市场获得专利保护，或者以其他方式开发专有产品或工艺，并确保在技术构思到商业销售或向制药合作伙伴发放许可证期间有足够的资本资源。如果我们不能以成功和及时的方式开发和部署拟议的候选产品，我们很可能就没有竞争力。

我们缺乏多元化增加了对我们公司的投资风险，如果我们不多元化，我们的财务状况和运营结果可能会恶化。

我们的董事会将注意力集中在我们的药物开发活动上，这些活动目前集中在有限数量的候选产品上。我们能否使我们的投资多样化，将取决于我们能否获得更多的资本和资金来源，以及能否获得和确定合适的机会。

规模较大的公司有能力通过多元化经营来管理风险。然而，就我们业务的性质和地理范围而言，我们缺乏并预计将继续缺乏多元化。因此，我们可能会受到影响我们竞争的制药和生物技术行业的因素的影响，而不是我们的业务更加多元化，从而提高我们的风险状况。如果我们不能使我们的业务多样化，我们的财务状况和运营结果可能会恶化。

如果我们不吸引和留住人才，我们的业务可能会受到影响。

我们的成功在很大程度上将取决于我们的管理层和其他人员在开展业务时的能力、专业知识、判断力、判断力、诚信和诚意。我们的管理团队规模很小，失去一名关键人员或无法吸引到合适的合格员工，可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们的成功有赖于我们的管理层、员工、顾问和战略合作伙伴(如果有的话)有能力正确地解读市场数据，并解读和回应经济市场和其他条件，以便找到和采用适当的投资机会，监控此类投资，并最终在必要时成功剥离此类投资。此外，不能保证我们的主要人员将继续与我们联系或雇用，也不能保证能找到具有类似技能的替代人员。我们将努力确保管理层和任何关键员工得到适当的补偿；但他们的服务不能得到保证。如果我们不能吸引和留住关键人才，我们的业务可能会受到不利影响。

我们可能被要求为诉讼辩护或为产品责任索赔支付损害赔偿金。

产品责任是生物技术和医药产品测试和营销中的一大风险。在人体临床试验和监管批准后的产品销售中，我们可能面临大量的产品责任敞口。产品责任索赔，无论其是非曲直，都可能超过保单限制，转移管理层的注意力，并对我们的声誉和对我们产品的需求造成不利影响。在任何此类情况下，您对我们证券的投资都可能受到实质性的不利影响。

与新药开发和审批有关的风险

我们的候选产品所需的临床试验既昂贵又耗时，其结果也非常不确定。如果我们的任何药物试验被推迟或产生不利的结果，我们将不得不推迟或可能无法获得监管部门对我们的候选产品的批准。

我们必须对每一种候选产品进行广泛的测试，然后才能获得监管部门的批准，才能将其推向市场并销售。我们需要进行临床前动物试验和人体临床试验。进行这些试验是一个漫长、耗时和昂贵的过程。这些测试和试验可能不会取得良好的结果，原因有很多，其中包括候选产品未能证明安全性或有效性、因接触候选产品而发生严重或危及生命的不良事件或副作用、在临床试验中登记和维护受试者的困难、候选产品或对照药物供应不足，以及临床研究人员、试验监督员、承包商、顾问或试验受试者未能遵守试验方案。临床试验可能会失败，因为它没有包括足够数量的患者来检测被测量的终点或达到统计学意义。临床试验也可能失败，因为试验中包含的研究药物的剂量(S)太低或太高，无法确定研究药物在疾病背景下的最佳效果。许多临床试验是在独立数据监测委员会(“IDMC”)的监督下进行的，这些独立监督机构由外部专家组成，他们审查正在进行的临床试验的进展情况，包括现有的安全性和有效性数据，并根据临时的、非盲目的数据就试验的继续、修改或终止提出建议。我们正在进行的任何临床试验都可能中断或修改，以回应负责的IDMC基于对此类中期试验结果的审查而提出的建议。

如果我们的候选产品测试不佳，我们将需要重新评估它们，要么进行昂贵且耗时的新试验，要么放弃我们的药物开发计划。即使我们从临床前或临床试验中获得了积极的结果，我们也可能不会在未来的试验中取得同样的成功。生物制药行业的许多公司在临床试验中遭遇了重大挫折，即使在早期的试验中取得了令人振奋的结果。临床试验未能证明所需适应症的安全性和有效性，可能会损害我们候选产品的发展，我们的业务、财务状况和运营结果可能会受到实质性损害。

我们在产品候选开发工作中面临着重大风险。

我们的业务依赖于我们候选产品的成功开发和商业化。我们目前正专注于开发用于治疗PDA的首批候选产品SBP-101，在我们获得FDA的NDA批准之前，或在任何外国司法管辖区获得必要的批准之前，我们不允许在美国销售它。开发新药和/或治疗产品的过程本质上是复杂的、不可预测的、耗时的、昂贵的和不确定的。我们必须进行长期投资并投入大量资源，才能知道我们的开发计划是否会导致药物获得监管部门的批准并获得市场接受。一种在所有开发阶段看起来都很有希望的候选产品可能无法上市，原因有很多，根据临床计划的结果和数据，这些原因可能无法预测。候选产品可能在临床试验期间被发现无效或可能导致有害的副作用，可能需要比预期更长的临床试验进展时间，可能无法实现预定的临床终点，即使可能已经获得临床益处，可能无法获得必要的监管批准，可能被证明以合理的成本和可接受的质量进行商业批量生产是不可行的，或者可能无法获得市场接受。

我们无法预测我们是否或何时将获得监管部门的批准将我们的候选产品商业化，因此，我们无法预测该产品或其他候选产品未来的任何收入时间(如果有的话)。FDA在药品审批过程中拥有相当大的自由裁量权，包括有权因多种原因推迟、限制或拒绝批准候选产品。例如，FDA：

如果我们开发的初始候选产品或未来候选产品未能获得监管部门的批准，将极大地限制我们创造收入的能力，而我们认为合适的所有适应症和标签声明如果未能获得此类批准，可能会减少我们的潜在收入。

我们的候选产品基于一种现有技术的新配方，该技术从未被批准用于任何癌症的治疗，因此固有的风险。对我们候选产品的安全性和有效性的担忧可能会限制我们未来的成功。

在基于新技术的候选产品的开发中，我们面临着固有的失败风险。这些风险包括我们创建的任何候选产品都可能无效，我们当前的候选产品将不安全、无效或无法获得必要的监管批准，或者我们的候选产品将难以大规模生产或对市场不划算。

许多药品会导致多种潜在的并发症和副作用，并不是所有的都可以准确预测，而且许多副作用可能因患者而异。长期的跟踪数据可能会揭示出与我们的候选产品相关的额外并发症。潜在医生和其他人对有关并发症的信息的反应可能会实质性地影响市场对我们候选产品的接受程度，这反过来又会对我们的业务造成实质性损害。

由于我们依赖第三方进行临床试验，我们无法直接控制临床试验的时间、进行、费用和质量，这可能会对我们的临床数据和结果以及相关监管批准产生不利影响。

我们广泛外包我们的临床试验活动，并预计只直接执行计划试验准备阶段的一小部分。我们依赖独立的第三方CRO来执行我们的大部分临床试验，包括文件准备、场地识别、筛选和准备、研究前访问、培训、项目管理和生物分析分析。CRO为我们提供的许多重要服务都不是我们直接控制的。如果我们与CRO的关系出现任何争议或中断，我们的临床试验可能会被推迟。此外，在我们提交的监管文件中，我们依赖于第三方CRO所做临床工作的质量和有效性。如果CRO的流程、方法或结果被确定为无效或不充分，我们自己的临床数据和结果以及相关的监管批准可能会受到不利影响或无效。

我们依赖第三方供应商和其他第三方来生产我们的候选产品，而我们对这些第三方的依赖可能会损害我们研发计划的进步和我们候选产品的开发。

我们依赖并预计将继续依赖第三方提供进行临床前研究和临床试验所需的原材料和药品供应。在2021年期间，该公司与我们的制造合作伙伴合作，确认了一种新的更短、更便宜的活性药物物质的合成。然而，第三方的生产延迟可能会推迟我们的临床试验或对任何商业活动产生不利影响。此外，我们依赖第三方制造和配制我们的候选产品，这意味着我们面临产品可能存在制造缺陷的风险，而我们预防或控制这些缺陷的能力有限。尽管我们监督这些活动以确保符合我们的质量标准、预算和时间表，但我们已经并将继续对我们的候选产品的制造进行更少的控制，而不是生产我们的候选产品。此外，与我们打交道的第三方可能会遇到人员配备困难、优先顺序可能发生变化或可能陷入财务困境，这将对我们候选产品的制造和生产产生不利影响。

临床前研究和已完成的临床试验的结果不一定能预测未来的结果，我们目前的候选产品在以后的研究或试验中可能不会有有利的结果。

临床前研究和第一阶段临床试验主要不是为了测试候选产品在普通人群中的疗效，而是为了测试初步安全性，研究药代动力学和药效学，研究选定疾病人群中少数研究患者的有限疗效，以及识别和尝试了解候选产品在不同剂量和剂量计划下的副作用。临床前研究或已完成的临床试验的成功并不能确保以后的研究或试验，包括持续的临床前研究和大规模临床试验将取得成功，也不一定能预测未来的结果。早期研究或试验中的有利结果可能不会在后来的研究或试验中重复，而后期试验中的候选产品可能无法显示出可接受的安全性和有效性，尽管通过了早期试验。

与我们业务监管相关的风险

联邦和州药品营销合规性和报告要求可能会使我们面临州政府或其他政府当局的监管和法律行动。

食品和药物管理局现代化法案(“FDMA”)建立了公开的临床试验公开登记，涉及旨在治疗严重或危及生命的疾病或疾病的药物，以提高公众对这些临床试验的认识和获得这些临床试验的机会。根据FDMA，药品制造商和其他试验赞助商必须公布这些试验的一般目的，以及试验的资格标准、地点和联系信息。如果不遵守任何临床试验张贴要求，我们可能会面临负面宣传、罚款和其他处罚，所有这些都可能对我们的业务造成实质性损害。

近年来，包括加利福尼亚州、佛蒙特州、缅因州、明尼苏达州、新墨西哥州和西弗吉尼亚州在内的几个州颁布了立法，要求制药公司建立营销合规计划，并定期提交有关销售、营销、定价和其他活动的报告。其他州也在考虑类似的立法。其中许多要求是新的和不确定的，可用的指导是有限的。除非我们完全遵守这些法律，否则我们可能面临执法行动、罚款和其他处罚，并可能受到负面宣传，所有这些都可能损害我们的业务。

如果我们开发的候选产品受到不利的定价法规、第三方报销做法或医疗改革举措的约束，我们成功将候选产品商业化的能力可能会受到损害。

我们未来的收入、盈利能力和获得资本的机会将受到政府和私人第三方付款人通过各种手段控制或降低医疗成本的持续努力的影响。我们预计有几个联邦、州和外国的提案将通过政府监管来控制药品成本。我们不确定最近的医疗改革立法可能对我们的业务产生的影响，也不确定联邦、州、外国和私人付款人可能会采取什么行动来回应最近的改革。因此，很难预测任何已实施的改革对我们业务的影响。我们能否成功地将我们的候选产品商业化，在一定程度上将取决于政府卫生行政当局(如美国的Medicare和Medicaid)、私人健康保险公司和其他组织对此类候选产品和相关治疗费用的报销程度。新批准的保健产品的报销状况存在很大的不确定性，特别是对于目前没有有效治疗或通常没有寻求医疗护理的适应症。可能没有足够的第三方保险使我们能够维持足够的价格水平，以实现我们在产品研发方面的投资的适当回报。如果政府和第三方付款人没有为我们的候选产品的使用提供足够的保险和报销水平，我们的候选产品可能无法获得市场认可，我们的运营结果将受到损害。

医疗保健立法改革措施可能会对我们的业务和运营结果产生实质性的不利影响。

影响政府处方药采购和报销计划的立法和监管行动发生得比较频繁。在美国，ACA于2010年颁布，以扩大医疗保险覆盖范围。自那时以来，人们作出了许多努力，以废除、修改或行政限制《反腐败法》的全部或部分。例如，总裁·特朗普于2017年签署成为法律的减税和就业法案废除了个人医疗保险授权，这被认为是ACA的关键组成部分。2018年12月，德克萨斯州一家联邦地区法院以个人医疗保险授权违宪为由推翻了ACA，尽管这一裁决已被搁置等待上诉。ACA面临的持续挑战和新的立法提案导致了ACA未来的生存能力和医疗保险市场不稳定的不确定性。由此对我们业务的影响是不确定的，可能是实质性的。

控制处方药价格的努力也可能对我们的业务产生实质性的不利影响。例如，2018年，总裁·特朗普和美国卫生与公众服务部部长发布了《美国患者优先蓝图》，并已开始实施某些部分。该倡议包括增加仿制药和生物相似药的竞争，使医疗保险计划能够更直接地谈判药品价格，提高药品价格的透明度，以及降低消费者自掏腰包成本的方法。特朗普政府还提议建立一个“国际定价指数”，作为确定成本的基准，并可能限制联邦医疗保险B部分下药品的报销。在其他与制药制造商行业相关的提案中，国会提出了一些法案，以改变联邦医疗保险D部分的福利，在联邦医疗保险D部分实施基于通胀的回扣，并改变福利结构，以增加制造商在灾难性阶段的缴费。在本届国会的领导下，与药品定价相关的法案数量急剧增加，由此对我们业务的影响是不确定的，可能是实质性的。

此外，许多州提出或颁布立法，寻求间接或直接监管药品定价，例如要求生物制药制造商公开报告专有定价信息，或对国家机构购买的药品设定最高价格上限。例如，2017年，加利福尼亚州州长签署了一项处方药价格透明度州法案，要求处方药制造商对超过指定门槛的某些药品的涨价提供事先通知和解释。国会和州立法机构都在考虑各种法案，这些法案将改革药品采购和价格谈判，允许更多地使用利用管理工具来限制联邦医疗保险D部分的覆盖范围，促进从美国以外进口价格较低的药品，并鼓励使用仿制药。这些举措和立法可能会给我们的产品带来额外的定价压力。

联邦或州一级的医疗补助计划的变化也可能对我们的业务产生实质性的不利影响。可能影响我们产品的覆盖范围和报销范围的提案，包括给予各州更大的灵活性来管理医疗补助计划覆盖的药品，以及允许从加拿大或其他国家重新进口处方药，可能会通过限制我们产品的使用和覆盖而产生实质性的不利影响。此外，由于联邦基本医疗补助退税的增加，州医疗补助计划可能会要求对我们的产品进行额外的补充退税。在一定程度上，私营保险公司或管理保健计划跟踪医疗补助覆盖范围和支付情况，他们可以利用这些增加的回扣的颁布来对我们的产品施加定价压力，而他们采用较低的支付时间表可能会放大不利影响。

其他拟议的影响制造商的监管行动可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。很难预测任何此类拟议的立法和监管行动或由此产生的州行动对我们产品在美国的使用和报销产生的影响，但我们的运营结果可能会受到不利影响。

与我们的知识产权有关的风险

如果我们无法获得、维护和执行我们的所有权，我们可能就无法有效竞争或盈利运营。

对于依维司明，我们与佛罗里达大学研究基金会(UFRF)签署了许可协议，对于Flynpovi，我们与亚利桑那大学董事会签署了许可协议。被许可的知识产权和其他生物制药公司的专利通常是不确定的，涉及复杂的法律、科学和事实问题。

我们开发和商业化药物的能力在很大程度上取决于我们的能力：(I)获取和/或开发广泛的、可保护的知识产权；(Ii)在必要时以商业合理的条款获得其他人的专有权利的额外许可；(Iii)在不侵犯他人专有权利的情况下运营；(Iv)防止他人侵犯我们的专有权利；以及(V)保护我们的公司专有技术和商业秘密。

我们可能获得的专利和未来可能颁发的专利可能会受到挑战、无效或规避，根据这些专利授予的权利可能不会为我们提供专有保护或相对于具有类似技术的竞争对手的竞争优势。此外，我们的竞争对手可能会独立开发类似的技术或复制我们开发的任何技术。由于潜在候选产品的开发、测试和监管审查需要大量时间，因此，在我们的任何候选产品可以商业化之前，任何相关专利都可能在商业化后的一小段时间内失效或保持有效，从而削弱该专利的任何优势。

由于美国和许多外国司法管辖区的专利申请通常在申请后至少12个月才发表，或者在某些情况下根本不发表，而且科学文献中发现的出版物往往落后于实际发现，我们和我们的许可人都不能确定我们或我们的许可人是第一个提出已发布专利或未决专利申请中声称的发明的人，或者我们是第一个申请保护这些专利申请中规定的发明的人。

此外，UFRF此前选择仅在美国为许可技术的某些元素寻求保护，申请国际专利保护的时间已过。这限制了公司在某些市场的知识产权地位，并可能影响公司对潜在企业合作伙伴的整体价值。

获得和维护我们的专利保护有赖于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

美国专利商标局和各种外国政府专利机构要求在专利过程中遵守一些程序、文件、费用支付等规定。在某些情况下，不遵守规定可能导致专利或专利申请的放弃或失效，从而导致相关司法管辖区的专利权部分或全部丧失。在这种情况下，竞争对手可能会比其他情况下更早进入市场。

我们可能面临第三方的侵权或挪用索赔，如果判定对我们不利，可能导致我们支付重大损害赔偿金。

在制药和生物技术行业，已经发生了大量关于专利和其他知识产权的诉讼和其他诉讼。我们可能会不时成为各类专利诉讼或其他与知识产权有关的诉讼的一方，即使在我们没有也不打算使用诉讼中涉及的任何知识产权的情况下也是如此。

任何专利诉讼或其他诉讼的费用，即使解决了对我们有利的问题，也可能是巨大的。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承受这类诉讼或诉讼的费用，因为我们的竞争对手可能拥有更多的财政资源。如果针对我们的任何专利诉讼或其他诉讼得到解决，我们或我们的合作者可能被禁止在未经对方许可的情况下开发、制造、销售或进口我们的药物，并可能被要求承担重大损害赔偿责任。我们可能无法以商业上可接受的条款或根本无法获得任何所需的许可证。

专利诉讼或其他诉讼的发起和继续所产生的不确定性可能会对我们在市场上的竞争能力产生重大不利影响。专利诉讼和其他诉讼也可能会占用大量的管理时间。

与员工和其他人签订的保密协议可能无法充分防止我们的专有技术、商业秘密和其他专有信息的泄露，也可能无法充分保护我们的知识产权，这可能会阻碍我们的竞争能力。

由于我们在医疗技术开发的高科技领域开展业务，我们在一定程度上依赖于商业秘密保护，以保护我们专有的商业秘密和非专利技术。然而，商业秘密很难保护，我们不能确定其他人不会自行开发相同或类似的技术。我们已经采取措施，包括与我们所有的员工、顾问和公司合作伙伴签订保密协议，以保护我们的商业秘密和非专利技术。这些协议一般要求对方保密，不向第三方披露任何由该方开发的或我们在与我们的关系过程中向该方透露的任何机密信息。我们通常也从这些当事人那里获得协议，其中规定当事人在向我们提供服务的过程中构思的发明将是我们的专有财产。然而，这些协议可能不会得到遵守，也可能不会有效地将知识产权分配给我们。强制执行一方非法获取并使用我们的商业秘密或专有技术的指控是困难、昂贵和耗时的，结果是不可预测的。此外，美国以外的法院可能不太愿意保护商业秘密或专有技术。如果不能获得或维持商业秘密保护，可能会对我们的竞争地位产生不利影响。

我们可能会受到指控，称我们的员工错误地使用或披露了其前雇主据称的商业机密。

就像在生物技术行业中常见的那样，我们雇用的个人以前曾受雇于其他生物技术公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。尽管目前没有针对我们的索赔待决，但我们可能会受到这些员工或我们无意或以其他方式使用或泄露其前雇主的商业秘密或其他专有信息的索赔。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。即使我们成功地对这些索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层的注意力。

与我们普通股相关的风险

如果我们的普通股不能继续在国家证券交易所上市，可能会严重损害我们股票的流动性和我们筹集资金的能力。

2024年3月5日，纳斯达克通知我们，纳斯达克听证会小组已决定我们的普通股退市，我们的普通股于2024年3月7日停牌。纳斯达克将在适用的上诉期限过去后，通过向美国证券交易委员会提交表格24退市通知来完成退市。小组之所以作出决定，是因为本公司违反了上市规则第5550(B)(1)条中关于最低250万美元股东权益的要求，并且无法遵守上市规则第5550(B)条中的任何替代要求(统称为“最低股东权益要求”)。我们可以向纳斯达克上市和听证审查委员会提出上诉的期限已经过去，但委员会可以在接到有关决定的通知后45个历日内决定对委员会的决定进行审查。尽管我们正在寻找一切可能的机会，以重新遵守最低股东权益要求或获得在全国证券交易所的替代上市，但我们相信，即使我们能够重新遵守所有适用的纳斯达克继续上市要求，纳斯达克也很可能会继续将我们的普通股退市。

正如此前披露的那样，吾等过去曾收到纳斯达克上市资格部的通知，指出本公司普通股连续30个工作日没有维持(I)纳斯达克上市规则第5550(A)(2)条所规定的每股1.00美元的最低收市价(“最低买入价要求”)；(Ii)最低股东权益要求；以及(Ii)纳斯达克上市规则第5550(A)(4)条所规定的公开持有股份最少500,000股的最低持股量要求(“最低流通股要求”)。2024年2月，我们收到纳斯达克的一封信，确认我们已经解决了最新发现的最低投标价格要求和最低浮动要求下的缺陷。

虽然我们在过去已经重新获得合规，但如果出于任何原因，纳斯达克将我们的证券从纳斯达克资本市场的交易中退市，并且我们无法在另一家声誉良好的国家证券交易所上市，则可能会发生以下部分或全部减记，其中每一项都可能对我们的股东造成重大不利影响：

此外，如果我们停止在纳斯达克资本市场上市，我们可能不得不在认可度或认可度较低的市场进行交易，例如场外交易市场，我们的股票可能会被当作“细价股”进行交易，这将使我们的股票交易变得更加困难和繁琐，我们可能无法以优惠的条款获得资金，因为在另类市场交易的公司可能会被视为吸引力较低、相关风险较高的投资，从而现有或潜在的机构投资者可能对投资我们的普通股不那么感兴趣，或者被禁止投资。这也可能导致我们普通股的市场价格进一步下跌。

筹集额外资本可能会稀释我们的股东或限制我们的运营。

如果我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本，股东的所有权权益将被稀释，条款可能包括清算或其他对他们作为股东的权利产生不利影响的优惠。债务融资如果可行，可能涉及一些协议，其中包括限制或限制我们采取具体行动的能力的契约，如招致额外债务、进行资本支出或宣布股息。这些事件中的任何一个都可能对我们实现产品开发和商业化目标的能力造成不利影响，并损害我们的业务。我们预计目前不会因缺乏可用的信贷安排而产生任何不利影响。

发行普通股或根据股票购买权的行使而发行普通股可能会导致我们普通股的价格下跌，并导致投资者损失很大一部分投资。

如果我们的股东在公开市场上大量出售我们的普通股，或在第144条规定的任何法定持有期到期时，或在适用于流通股的锁定期到期时，或在行使未偿还期权或认股权证时发行的锁定期到期时，可能会造成通常被称为“悬空”的情况，预计我们普通股的市场价格可能会下跌。存在悬而未决的情况，无论是否已经发生或正在发生，也可能使我们在未来以我们认为合理或适当的时间和价格通过出售股权或股权相关证券筹集额外融资的能力变得更加困难。截至2024年3月22日，我们拥有以加权平均行权价每股14,410.38美元购买607股普通股的未偿还期权，剩余合同期限为8.50年，以及以加权平均行权价每股3.13美元购买9,095,943股普通股的未偿还认股权证，平均剩余行权期为5.23年。

证券分析师可能不会主动报道或继续报道我们的普通股，这可能会对我们普通股的市场价格产生负面影响。

普通股价格往往受到证券分析师发布的关于公司及其业务的研究和报告的重大影响。我们对这些分析师没有任何控制权。不能保证证券分析师会覆盖或继续覆盖我们的普通股。如果证券分析师不覆盖我们的普通股，缺乏研究覆盖可能会对我们普通股的市场价格产生不利影响。如果我们的普通股被证券分析师覆盖，而我们的股票评级被下调，我们的股价可能会下跌。如果这些分析师中的一位或多位不再跟踪我们，或未能发布有关我们的定期报告，我们可能会失去在金融市场的可见度，这可能会导致我们的股价或交易量下降。

我们的章程文件和特拉华州法律可能会阻止股东认为有利的收购。

我们的公司注册证书和章程的规定以及特拉华州法律的适用规定可能会使第三方在未经我们董事会批准的情况下更难或阻止第三方获得我们的控制权。这些规定：

此外，特拉华州一般公司法第203条通常限制我们与拥有15%或以上已发行有表决权股票的某些人或在过去三年中任何时候拥有15%或以上已发行有表决权股票的任何联营公司或附属公司进行任何业务合并的能力，除非我们的董事会已预先批准了导致这种所有权的收购。这些规定可能会巩固我们的管理团队，并可能剥夺股东以高于现行价格的溢价向潜在收购方出售股份的机会。这种潜在的无法获得控制权溢价的情况可能会降低我们普通股的价格。

我们不能保证反向股票拆分将在所需的时间段内提高我们的股价，或保持我们在国家证券交易所的上市。

我们最近的反向股票拆分都伴随着我们普通股的市场价格最初的上涨；然而，反向股票拆分对我们普通股市场价格的持续影响不能有任何确定的预测，其他公司的反向股票拆分的历史也各不相同。一些投资者可能会对一个或多个反向股票拆分持负面看法。

尽管全国性证券交易所的规则对上市公司可能进行反向股票拆分的次数没有具体限制，但纳斯达克等某些交易所表示，一系列反向股票拆分可能会削弱投资者信心，尤其是在首次股票反向拆分是在稀释交易之后。因此，国家证券交易所可以认定，即使我们遵守所有适用的初始或继续上市标准，维持或接受我们的上市也不符合公共利益。

此外，反向股票拆分可能不会导致每股价格吸引不交易低价股票的投资者。尽管我们相信反向股票拆分可能会增强我们普通股对某些潜在投资者的适销性，但我们不能向您保证，反向股票拆分后我们的普通股对投资者将更具吸引力。即使我们已经实施了反向股票拆分，但由于与反向股票拆分无关的因素，包括我们未来的业绩或市场总体趋势，我们普通股的市场价格可能会下降。如果普通股的交易价格下跌，作为绝对数字和占我们总市值的百分比，跌幅可能会大于没有反向股票拆分的情况下的跌幅。

近期和未来的反向股票拆分可能会降低我们普通股的流动性，并导致更高的交易成本。

我们普通股的流动性可能会受到反向股票拆分的负面影响，因为这样的反向股票拆分减少了流通股数量，特别是如果股票价格没有因为反向股票拆分而增加的话。此外，如果实施反向股票分割，将增加持有不到100股普通股的“零头”股东的数量。单手交易的经纪佣金和其他成本通常高于100股以上普通股的交易成本。因此，反向股票拆分可能无法达到如上所述提高我们普通股可销售性的预期结果。

最近的反向股票拆分并没有伴随着我们授权股份的减少。

尽管反向股票拆分没有对我们的股东产生任何直接稀释效应，但反向股票拆分导致的流通股减少降低了我们股东拥有的股份相对于授权发行股份的比例，使董事会可以酌情决定有效增加可供发行的授权股份的相对数量。董事会可不时认为，进行交易及其他风险投资，包括发行本公司普通股，符合本公司及其股东的最佳利益。如果董事会批准在反向股票拆分后发行额外的普通股，我们现有股东的所有权权益可能会比没有进行这种反向股票拆分时发生的稀释更大。

如果我们发行优先股，我们普通股持有人的权利和这些普通股的价值可能会受到不利影响。

本公司董事会有权发行各类或系列优先股，股东无需采取任何行动。董事会亦有权在未经股东批准的情况下，厘定任何该等类别或系列优先股的条款，包括投票权、股息权及在股息或本公司业务清盘、解散或清盘时相对于普通股的优惠权及其他条款。如果我们在未来发行优先股，在支付股息方面或在清算、解散或清盘时优先于普通股，或者如果我们发行具有投票权的优先股，稀释普通股的投票权，普通股持有人的权利或普通股的价值将受到不利影响。

如果我们不能对财务报告保持有效的内部控制，我们普通股的价格可能会受到不利影响。

我们被要求建立和保持对财务报告的适当内部控制。未能建立这些控制，或一旦建立这些控制，可能会对我们关于业务、财务状况或运营结果的公开披露产生不利影响。这些控制的任何失误也可能阻止我们保持准确的会计记录，并发现会计错误和财务舞弊。

管理层对财务报告内部控制的评估可能会找出需要解决的弱点或可能引起投资者担忧的其他潜在事项。在我们对财务报告的内部控制或披露管理层对我们的财务报告的内部控制的评估方面需要解决的任何实际或预期的弱点可能会对我们的普通股价格产生不利影响。

我们未来将需要筹集更多资金来为我们的运营提供资金，这些资金可能无法以可接受的条款提供，或者根本不能。如果不能在需要时获得这笔必要的资金，我们可能会被迫推迟、限制或终止我们的产品开发努力或其他业务。

我们的经营出现了经常性亏损，经营现金流为负，并出现了累计赤字。我们必须筹集更多的资金，以便继续为我们的行动提供资金。如果我们在需要时或在可接受的条款下无法获得额外资本，我们可能无法继续根据我们的业务计划经营我们的业务，或者我们可能不得不完全停止我们的业务。通过出售股权或股权支持证券筹集的任何额外资本可能会稀释我们股东的所有权百分比，也可能导致我们股权证券的市值下降。我们在未来资本交易中发行的任何证券的条款可能对新投资者更有利，并可能包括优先权、优先投票权和发行认股权证或其他衍生证券，这可能对我们当时任何未发行证券的持有人产生进一步的摊薄影响。

如果我们无法在需要时或在可接受的条件下获得额外资金，我们可能会被要求推迟，减少或消除重大计划支出，重组，削减或消除我们的部分或全部业务，处置技术或资产，以可能导致股东投资损失的价格寻求第三方收购我们的公司，申请破产或完全停止运营。任何该等事件均可能对我们的业务、财务状况及经营业绩造成重大不利影响。此外，如果我们不能及时获得额外资金，我们继续作为持续经营的能力将受到严重质疑，破产的风险将增加，股东的投资将全部损失。

没有。

我们在生物技术领域运营，该领域面临各种网络安全风险，这些风险可能对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响，包括知识产权盗窃、;欺诈、;勒索、;对员工或客户的伤害;违反隐私法以及其他诉讼和法律风险;以及声誉风险。我们已经实施了基于风险的方法来识别和评估可能影响我们的业务和信息系统的网络安全威胁。我们使用各种工具和方法来管理网络安全风险，并定期进行测试。我们还通过定期漏洞扫描、渗透测试和威胁情报馈送，持续监控和评估我们的网络安全态势和性能。我们要求能够访问个人、机密或专有信息的第三方服务提供商实施并维护符合适用法律标准和行业最佳实践的全面网络安全实践。我们的业务依赖于我们的信息系统、网络、数据和知识产权的可用性、可靠性和安全性。由于网络安全威胁或事件而对我们的系统或数据造成的任何中断、危害或破坏，都可能对我们的运营、客户服务、产品开发和竞争地位产生不利影响。它们还可能导致违反我们保护利益相关者隐私和机密性的合同义务或法律义务。此类漏洞可能使我们面临业务中断、收入损失、赎金支付、补救成本、对受影响各方的责任、网络安全保护成本、资产损失、诉讼、监管审查和行动、声誉损害、客户不满、我们的供应商关系受到损害或失去市场份额的风险。该公司目前正在实施更正式的网络安全计划。

我们的主要业务职能由我们的员工和独立承包商在分散的基础上执行。因此，我们不租赁或拥有任何不动产，目前所有员工都在家中工作。我们的主要邮寄地址是明尼苏达州瓦科尼亚Vista大道712号的Suite 305。

我们目前没有参与任何实质性的法律程序。在我们的正常业务活动所引起的法律诉讼中，我们可能会不时被列为被告。我们相信，我们已经获得了足够的保险范围或获得与可能出现的法律诉讼相关的赔偿权利。

没有。

第II部

市场信息

我们的普通股在纳斯达克资本市场上市，代码为“PBLA”。2024年3月5日，纳斯达克通知我们，纳斯达克听证会小组已决定将我们的普通股退市，我们的普通股在纳斯达克于2024年3月7日暂停交易。纳斯达克将在适用的上诉期限过后，通过向美国证券交易委员会提交Form 25退市通知来完成退市。在此期间，尽管纳斯达克暂停交易，我们预计我们的普通股仍将有资格在场外粉色市场以我们现有的代码“PBLA”报价。我们正在评估所有可能的机会，以重新遵守纳斯达克适用的持续上市标准，或在另一家全国性证券交易所上市。在此期间，我们可能会在OTCQB市场上寻求报价资格。

截至2024年3月22日，共有55名普通股持有者。

分红

我们从未为我们的任何证券支付过现金股息。我们目前打算保留任何收益用于运营，并预计在可预见的未来不会支付现金股息。

近期出售的未注册股权证券

没有。

公司购买股权证券

没有。

关于我们的财务状况和经营结果的以下讨论应与我们的财务报表以及本年度报告其他部分所列财务报表的附注一并阅读。本讨论包含前瞻性陈述，这些陈述基于我们对业务未来的假设。我们的实际结果可能与前瞻性陈述中包含的结果大不相同。请阅读“有关前瞻性陈述的注意事项”包括在本年度报告的开头，以获得更多信息。

概述

Panbela治疗公司(“Panbela”及其直接和间接子公司“我们”、“我们”、“我们”和“公司”)是一家临床阶段的生物制药公司，开发颠覆性疗法，用于治疗紧急的未得到满足的医疗需求的患者。

我们的主要候选药物是依维司明(SBP-101)，我们已经从佛罗里达大学研究基金会公司和Flynpovi(依氟鸟氨酸(CPP-1X)和舒林酸)获得了独家授权。Flynpovi是以口头形式提供的。该公司拥有将亚利桑那大学董事会的Flynpovi商业化的全球独家许可证。

由于Panbela专注于利用多胺平台开发颠覆性疗法，用于治疗有紧急医疗需求的患者，我们参与了两项赞助的研究协议，以单独和联合评估多胺对各种疾病的治疗。目前，与约翰·霍普金斯大学医学院的合作主要集中在作用机制和实体肿瘤方面，而MD-Anderson癌症中心的合作主要集中在血液系统恶性肿瘤上。一篇关于艾司匹林和CPP-1X(也称为DFMO或eflornithine)在多发性骨髓瘤(细胞系)中的研究摘要已被美国血液学学会(ASH)会议网站上的在线出版物接受，发表在2023年11月的补充期刊《血液》上，以及一篇关于艾司匹林与阿霉素联合治疗卵巢癌模型的摘要已被接受，将于2024年4月10日在AACR年度会议上发表。

伊司匹林(SBP-101)

2015年，食品和药物管理局(FDA)接受了我们的研究新药(IND)关于我们的伊夫司明候选产品的申请。2022年5月，我们接到通知，美国采用NAMES(“USAN”)已采用伊文司匹林作为SBP-101的USAN。安非他明的用药信息 已发布在USAN网站(Www.ama-assn.org/go/usan).

我们已经完成了对既往治疗过的局部晚期或转移性胰腺癌患者的初步临床试验。这是一项第一阶段的人类首例剂量递增安全性研究。从2016年1月到2017年9月，在I期试验的剂量递增阶段，我们将29名患者纳入6个队列或组。在任何剂量水平下均未观察到与药物相关的骨髓毒性或周围神经病变。除了接受安全性评估外，29名患者中有23人在第一个治疗周期结束前或8周结束时使用实体肿瘤反应评估标准(RECIST)可以评估初步疗效信号，RECIST是目前公认的评估肿瘤大小变化的标准。

2018年，我们开始招募患者参加我们的第二项临床试验，这是一项Ia/Ib期研究，目的是研究伊司匹林与两种标准护理化疗药物吉西他滨和NAB-紫杉醇联合使用的安全性、有效性和药代动力学。共有25名受试者参加了四个队列，以评估剂量水平和时间表。另有25名受试者参加了试验的扩展阶段。中期结果于2022年1月公布。在可评价受试者(4个队列，IBN=29个)中，最佳反应为CR1(3%)、PR13(45%)、SD10(34%)和PD5(17%)。一名受试者没有接受RECIST肿瘤评估的基线后扫描。中位PFS，现在是6.5个月，可能已经受到了药物剂量中断的负面影响，以评估潜在的毒性。2022年1月公布数据时，队列4+Ib期患者的中位总生存期为12.0个月，现在最终为14.6个月。队列2中的两名患者已证明长期存活。一个是30.3个月(最终数据)，另一个是33.0个月，在2022年3月18日数据库锁定时仍然活着。7名受试者在数据库锁定时仍然活着，1名来自2号队列，6名来自4号队列加Ib期。

2022年1月，该公司宣布启动一项新的临床试验。这项试验被称为ASPIRE，是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，与吉西他滨和NAB-紫杉醇联合使用，这是一种标准的胰腺癌治疗方案，适用于以前未治疗过转移性胰腺癌的患者。这项试验将在美国、欧洲和亚太地区的大约94个地点进行。该公司于2022年8月宣布了在澳大利亚参加试验的第一名患者。2022年9月，该公司宣布，他们已获得监管部门的批准，可以在西班牙、法国和意大利开设网站。2023年12月31日，有85个网站在10个国家开放。

虽然在美国和世界其他地区开设临床诊所的速度慢于最初的预期，部分原因是医疗界的资源枯竭，但该公司预计所有诊所将在2024年第一季度开放。

该试验最初设计为第二阶段/第三阶段，初始样本量较小。作为对欧洲和FDA监管反馈的回应，这项研究被修改为包括总试验样本量(600)和修改后的设计，以利用总存活率(主要终点)在中期分析中进行检查。所有国家都开放了，预计到2024年第一季度末，所有网站都将全部开放。独立的数据安全监测委员会(DSMB)开会进行了预先指定的安全分析，并建议继续进行试验而不做任何修改。这项研究预计需要36个月的时间才能完成600名受试者的登记，中期分析将于2024年年中完成。2024年1月25日，该公司宣布，该试验已超过50%的登记人数。该公司预计，全面登记将于2025年第一季度完成，基于总体生存情况的中期数据分析应于2024年年中提供。

2023年4月初，该公司在美国癌症研究协会年会上宣布了一份海报演示文稿，重点介绍了作为卵巢癌多胺代谢调节剂的依司匹林的研究结果。海报的结论是，注射VDID8+卵巢癌细胞的C57BL/6小鼠接受伊司匹林化疗后，显著延长了生存时间，并降低了总体肿瘤负担。结果表明，依斯匹明联合标准护理化疗可能在卵巢癌的临床治疗中发挥作用，该公司打算继续进行卵巢癌的临床前和临床研究。

可能需要额外的临床试验才能获得FDA或其他国家的批准。额外临床试验的成本和时间在很大程度上取决于试验的性质和规模。

氟波维(依氟鸟氨酸(CPP-1X)和舒林酸)

2009年，FDA接受了我们的联合产品Flynpovi的IND申请，该产品是候选产品。

在一项第三阶段的研究中，与单用依氟鸟氨酸或单用舒林酸相比，依氟鸟氨酸和舒林酸联合治疗家族性腺瘤性息肉病(“FAP”)的有效性和安全性被进行了研究。共有171名患者接受了随机分组。Flynpovi组56名患者中有18名(32%)，舒林酸组58名患者中有22名(38%)，依氟鸟氨酸组57名患者中有23名(40%)出现疾病进展，危险比为0.71(95%可信区间[词汇表]，0.39至1.32)，与舒林酸(p=0.29)和0.66(95%CI，0.36~1.23)，与依氟鸟氨酸相比。在一项专案后的分析中，Flynpovi组的患者在长达48个月的时间内没有进展到需要进行下胃肠道(LGI)手术，相比之下，舒林酸和依氟鸟氨酸(CPP-1X)组的患者分别为7名(13.2%)和8名(15.7%)。这些数据对应于Flynpovi和HR=0.00(95%CI，0.00-0.48；p =0.005)，HR=0.00(95%CI，0.00-0.44；p =0.003)氟波维与依氟鸟氨酸。考虑到LGI组的统计学意义，向FDA提交了新药申请(“NDA”)。由于研究未能达到主要终点，而保密协议是基于探索性分析的结果，因此发出了一封完整的回复信。为了解决这一缺陷问题，该公司必须提交一项或多项充分和良好控制的临床试验的结果，以证明对临床终点的影响。

2023年4月，由于CPP和One-Two Treateutics Assets Limited之间的许可协议终止，公司重新获得了在FAP患者中开发和商业化Flynpovi的北美权利。

我们还有一项正在进行的Flynpovi双盲安慰剂对照试验，用于预防0-III期结肠癌或直肠癌患者高危腺瘤和第二原发结直肠癌的复发，III期-使用依氟鸟氨酸和舒林酸预防结肠腺瘤(“PACE”)。这项研究的目的是评估依氟鸟氨酸和舒林酸(与相应的安慰剂相比)是否对高度不典型增生、具有绒毛特征的腺瘤、一厘米或更大的腺瘤、多发性腺瘤、任何>/=0.3厘米的腺瘤、全部晚期结直肠事件或全部结直肠事件具有疗效。PACE试验由国家癌症研究所(“NCI”)与西南肿瘤集团(“SWOG”)合作资助。该公司于2023年6月28日宣布，PACE试验通过了预先计划的无效性分析。

依氟鸟氨酸（CPP-1X）/依氟鸟氨酸小袋（CPP-1X-S）

在2009年和2018年，FDA接受了我们的依氟鸟氨酸IND申请。

有一项试验计划在今年开始评估STK11突变的非小细胞肺癌患者的依氟鸟氨酸香包。对于依氟鸟氨酸片，与印第安纳大学和青少年糖尿病研究基金会(“JDRF”)合作，于2023年1月11日开始了早发性I型糖尿病的第二阶段试验。两个海报演示讨论了第一阶段T1D的结果，一个在内分泌学会会议上，另一个在2023年6月糖尿病免疫学学会会议上，并于2023年11月发表在细胞报告医学上。此外，在一项II期试验中，依氟鸟氨酸正在接受大剂量睾酮和苯扎鲁胺治疗转移性去势抵抗前列腺癌的评估。

于2023年7月17日，本公司出售其依氟鸟氨酸小儿神经母细胞瘤计划的若干权利、所有权及权益。这些资产中包括一项正在进行的试验，该试验评估了由儿童肿瘤组（“COG”）/NCI支持的复发性难治性神经母细胞瘤中的依氟鸟氨酸小袋根据与US World Meds®的协议条款，公司有权获得高达约950万美元的非稀释性资金，以换取出售这些资产。公司在交易结束时收到了40万美元的首期付款，如果收购公司成功完成与临床开发、监管批准和商业销售相关的某些里程碑，剩余款项将是应收款项。

财务概述

2024年1月18日，我们实施了反向股票拆分，比例为公司普通股的20股(1：20)。2023年6月1日，我们按公司普通股的40股(1：30)的比例进行了反向股票拆分，2023年1月13日，我们按公司普通股的40股(1：40)的比例进行了反向股票拆分。我们普通股的所有股票和每股金额都已进行追溯调整，以反映这些反向股票拆分。

自2011年以来，我们已经蒙受了1.255亿美元的损失。在截至2023年12月31日的一年中，我们发生了2530万美元的净亏损。没有反映在当年净亏损中，但记录为累计亏损增加的是为促使认股权证行使而进行的非现金调整价值约910万美元。在此期间，我们还从经营活动中产生了大约2520万美元的负现金流。随着我们继续进行研发活动和商业化，我们预计将继续招致重大亏损，这将产生来自经营活动的负净现金流。

截至2023年12月31日和2022年12月31日，我们的现金分别约为260万美元和130万美元。在截至2023年12月31日的一年中，现金增加了大约1.3美元，这是由于来自运营的大约2520万美元的负现金流量被净融资活动产生的大约2610万美元所抵消。由于在目前的随机临床试验中除了使用伊司匹林外，Abraxane还用于药物短缺，该公司已开始负责为临床试验采购这一标准护理成分，在截至2023年12月31日的一年中，当该药物提供给我们的临床站点时，用于研究和开发的费用约为370万美元。该公司继续探索采购供应的所有途径，未来可能需要提前付款。这些预付款是在交付之前很久就要求的，将作为预付费用留在资产负债表上，并反映在业务中使用的现金期间。净融资活动包括登记公开发行普通股、预先出资的认股权证和认股权证，净收益约为2150万美元。该公司还通过其在市场上的销售安排出售普通股，净收益约为160万美元。在同一时期，该公司还记录了160万美元的贷款偿还。该公司还在第四季度进行了自愿和诱致性认股权证演习，净收益总计约470万美元。

2024年1月31日，公司完成了普通股和认股权证的尽力发行。此次发行的净收益总额约为820万美元。

公司于2024年3月7日支付了总计约126万美元的本金和利息，并在贷款人延长的适用宽限期内支付。

我们需要筹集额外资金，以在2024年第一季度之后继续运营并执行业务计划，包括完成所需的未来试验，并在美国、欧盟和其他国际市场寻求监管部门的批准。过往，我们主要透过出售股本证券及债务为营运提供资金。虽然我们过往已成功取得所需资金以支持我们的营运，并可能透过类似方式寻求额外融资，但无法保证我们将能够在商业上合理的条款及条件下取得额外融资，或根本无法取得额外融资。如果我们的临床数据不是积极的，或者如果经济或市场条件恶化，这种风险就会增加。随附综合财务报表乃假设吾等将继续按持续经营基准编制，预期于正常业务过程中变现资产及清偿负债。

如果我们无法在需要时获得额外的融资，我们将需要缩减我们的运营规模，采取行动，其中可能包括减少使用外部专业服务提供商，减少员工或员工薪酬，大幅修改或推迟我们候选产品的开发，向第三方授权将我们候选产品商业化的权利，或停止运营。

本公司并未因新冠肺炎疫情而对我们的业务造成任何重大中断。

我们运营结果的关键组成部分

一般和行政费用

我们的销售、一般及行政开支主要包括薪酬、福利及其他成本，包括行政人员及行政人员的股票薪酬；法律及其他专业费用；差旅费、保险及其他企业成本。

研究和开发费用

研发成本包括在进行人体临床试验过程中产生的费用，第三方服务提供商执行各种测试并积累与我们的临床前研究相关的数据的费用;赞助的研究协议;开发和扩展生产工艺所需的费用，以生产足够数量的SBP-101、Flynpovi和CPP-1X化合物用于我们的临床前研究和人体临床试验;具有与执行我们候选产品开发计划相关的专业知识的咨询资源;人员成本，包括工资、福利和基于股份的薪酬;以及许可和维护我们许可的知识产权的成本。

临床试验的完成可能需要几年或更长时间，时间长短通常根据候选产品的类型、复杂性、新颖性和预期用途而有所不同。由于临床开发过程中出现的差异，临床试验的成本在项目的整个生命周期内可能会有很大差异，其中包括：

我们收取研发费用，包括临床试验费用，在发生时计入费用。我们的人体临床试验在临床试验现场进行，由我们在CRO的协助下联合管理。建立临床试验地点的费用在研究协议签署后应计。与临床试验绩效相关的费用通常根据合同金额和商定里程碑的实现而累计，例如站点开放、患者登记、患者随访等。我们通过与临床试验站点和CRO的沟通，监控每个重要合同下的业绩水平，包括患者登记和其他活动的程度，并根据需要按季度调整估计数，使临床费用反映每个临床试验站点和每个CRO的实际工作支出。

研发成本还包括知识产权研发。这项资产是从CPP的证券持有人手中收购的，并在2022年6月15日资产收购后立即注销为研发费用。

当确定受许可约束的知识产权未来没有其他用途时，我们会支付与获得专利技术许可相关的成本。

其他收入(费用)

其他收入(支出)包括利息收入、现金和非现金利息支出以及以我们的功能货币以外的货币计价的交易产生的交易损益。

关键会计估计

我们管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析是基于我们的财务报表，这些报表是按照美国公认的会计原则(“GAAP”)编制的。在编制这些财务报表时，我们需要做出影响资产、负债和费用报告金额的估计和判断。在持续的基础上，我们评估这些估计和判断，包括下面描述的那些。我们的估计是基于我们的历史经验和我们认为在这种情况下合理的各种其他假设。这些估计和假设构成了对资产和负债的账面价值作出判断的基础，这些资产和负债的账面价值从其他来源看起来并不是很明显。实际结果和经验可能与这些估计大相径庭。

虽然我们的重要会计政策在F-1页开始的综合财务报表附注4中有更全面的描述，但我们认为以下对关键会计估计的描述对于帮助您充分理解和评估我们报告的财务结果是最关键的，并影响我们在编制财务报表时使用的更重要的判断和估计。

基于股票的薪酬

在以股份为基础的奖励的会计核算中，我们根据授予日期和这些奖励的公允价值来计量和确认员工和非雇员服务的成本，以换取股权工具的奖励。计算基于股份的薪酬费用需要输入高度主观的假设，这些假设代表了我们的最佳估计，涉及内在的不确定性和管理层判断的应用。补偿成本在归属期内采用直线分配法按比例确认，归属期被认为是必要的服务期。

股票奖励的公允价值在授予之日使用Black-Scholes期权定价模型进行估计。股票奖励的公允价值的确定受我们的股票价格以及关于一些复杂和主观变量的假设的影响。无风险利率以美国国债利率为基础，适用于每项奖励的预期期限。预期波动率以公司本身的波动率为基础。假设股息收益率为零，因为我们预计在可预见的未来不会宣布任何股息。所授予期权的预期期限是使用“简化”方法确定的。根据这一办法，预期期限被推定为平均归属日期和合同期限结束之间的中间点。

我们向员工和非员工授予选择权，包括我们的董事。发放给新员工的补助金是根据具体情况发放的。对员工的期权授予通常在授予之日起的三年内每年授予。授予我们非雇员董事的期权一般在授予之日之后的一年内授予。授予其他非雇员的期权通常在三年内授予。发放给员工和非员工的期权通常最长期限为十年。

对非雇员的期权授予是与他们作为我们的顾问的服务相结合的。这些顾问中的某些人还以私募方式购买了股票，但据了解，没有人实益拥有我们已发行普通股的5%或更多。

兼并与收购会计

ASC 805，企业合并，提供了一个模型，用于确定收购是否代表企业合并。为了成为一项业务，被收购实体的一系列综合活动需要有一个投入和一个实质性过程，共同对创造产出的能力作出重大贡献。被收购实体亦须通过“筛选测试”，该测试涉及根据所收购总资产的公平值是否“绝大部分”集中于单一资产或一组类似资产，厘定收购是否属实质资产收购。此评估不包括若干已收购资产，例如现金、递延税项及与递延税项有关之商誉，但包括所有其他总资产，包括转让超出已识别资产之任何代价。

该公司在确定交易不符合业务合并的标准后，将收购CPP作为资产收购入账。本公司确定，收购的总资产的公允价值基本上全部集中于单一可识别资产或一组类似的可识别资产，其中最重要的是与CPP的候选产品相关的知识产权研发资产。净资产在收购之日按公允价值入账，知识产权研发在公司的综合经营报表中记为研发费用。

经营成果

截至2023年12月31日和2022年12月31日止年度的经营成果比较(以千计)

一般及行政(“G&A”)及研发(“R&D”)开支包括因发行股票期权而产生的非现金股票薪酬开支。基于股票的奖励的条款和授予时间表因赠款类型和受赠人的就业状况而异。截至2023年12月31日的奖励是根据时间和表现条件授予的。我们预计未来将记录额外的非现金补偿费用，这可能是相当可观的。下表汇总了截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度的综合经营报表和全面亏损中的基于股票的补偿费用(以千为单位)：

一般和行政费用

2023年并购支出下降16.7%，至500万美元，低于2022年的600万美元。G&A费用减少的主要原因是法律和财务咨询费用减少。

研究和产品开发费用

我们的研发费用从2022年的2800万美元下降到2023年的2060万美元，降幅为26.5%。在扣除截至2022年12月31日的一年中约1770万美元的非现金知识产权研发注销后，2023年的研发支出增加了1030万美元。这一增长主要是由于与我们的伊维司明随机试验相关的临床试验成本增加所致。随着我们扩大临床研究，预计研发费用将继续增加。知识产权研究与开发的核销是与收购CPP的会计有关的一次性事件。

其他收入(费用)，净额

在截至2023年12月31日的一年中，其他净收益为20万美元，而截至2022年12月31日的一年中，其他净支出为100万美元。2023年的收入主要与知识产权销售收益有关，2022年的费用主要与外币交易损失有关。

所得税优惠

所得税优惠从2022年的11.6万美元增加到2023年的18.6万美元。我们的所得税优惠主要来自与我们在澳大利亚进行的研发活动相关的可退还税收优惠，随着ASPIRE试验于2023年扩大到澳大利亚的几个地点，这一优惠在2023年有所增加。

流动资金和资本资源将继续保持增长势头。

下表汇总了截至2023年12月31日和2022年12月31日以及截至2023年12月31日和2022年12月31日的每个财年的流动性和资本资源，旨在补充以下更详细的讨论(以千为单位)：

营运资金

截至2023年12月31日，我们的现金和现金等价物总额为260万美元，而截至2022年12月31日的现金及现金等价物总额为130万美元。截至2023年12月31日，我们有1230万美元的流动负债和930万美元的负营运资本。截至2022年12月31日，我们有780万美元的流动负债和600万美元的负营运资本。营运资本的计算方法是流动资产减去流动负债。

现金流

经营活动中使用的现金净额

2023年，用于经营活动的现金净额为2520万美元，而2022年为1530万美元。这些期间使用的现金净额主要反映这些期间的净亏损，并被经营资产和负债变化的影响部分抵消。在截至2022年12月31日的年度内，知识产权研发的非现金注销约为1,770万美元，对我们在运营中使用的现金产生了积极影响。

用于投资活动的现金净额

在截至2023年12月31日的一年中，投资活动提供的现金是出售知识产权收益的结果。在截至2022年12月31日的年度内，用于投资活动的现金净额为70万美元。2022年使用的现金净额主要是用于收购CPP过程结束时产生的法律和财务顾问费用的现金支出。

融资活动提供的现金净额

2023年融资活动提供的现金净额为2,610万美元，主要是年内几次公开发行的净收益以及为购买普通股而行使某些认股权证的现金。这笔募集资金被应付未付票据本金165万美元的支付所抵消。2022年融资活动提供的现金净额约为540万美元，这是2022年10月登记发行的净收益。

2023年12月31日以后的融资活动提供的现金净额

2024年1月31日，公司完成了普通股和认股权证的登记公开发行。这些证券的总发行价为普通股和2个认股权证每股2，06美元，或每个预先融资的认股权证和2个认股权证2.059美元。此次发行的净收益总额约为820万美元。

资本要求

随着我们继续开展业务和执行我们的业务计划，包括完成我们治疗胰腺癌的首个候选产品依维司普明的临床开发计划，以及寻求美国、欧盟和其他国际市场的监管批准，我们预计将继续招致大量和不断增加的亏损，这将继续从经营活动中产生负的净现金流。

我们未来的资本使用和需求取决于许多当前和未来的因素。这些因素包括但不限于：

截至2023年12月31日，我们没有任何现有的信贷安排可以借入资金。从历史上看，我们的运营资金主要来自出售股权、证券和债务。尽管我们过去成功地获得了必要的资本来支持我们的运营，我们可能会通过类似的方式寻求额外的融资，但不能保证我们将能够以商业上合理的条款和条件获得额外的融资，或者根本不能。

负债

CPP于2022年6月15日向Sucampo GmbH(“贷款人”)发出经修订及重订的承付票(“本票”)，本金金额约为620万美元(“本金”)。该票据以任何未偿还本金为单利，年利率为5%。2024年3月8日，该公司支付了第二期应付余额1.0美元，外加约259,000美元的应计和未付利息。这笔款项是在贷款人提供的宽限期到期之前支付的。所有剩余未付本金，连同当时任何未付及应计利息，须支付如下：(I)100万元，另加于2025年1月31日及2026年1月31日或之前的所有应计利息；及(Ii)所有剩余本金加于2027年1月31日或之前的应计未付利息。本公司已按计划于2023年1月31日支付100万美元外加应计利息。截至2023年12月31日的未偿还本金余额约为520万美元。截至2023年12月31日，应计和未付利息总额约为238,000美元。请参见脚注7。

Panbela已为向贷款人发行的票据的全部金额提供了以贷款人为受益人的付款担保。

在2023年12月31日之后发行普通股和认股权证

2024年1月31日，该公司完成了登记公开发行，发行了总计794,000股普通股、按每股0.001美元的行使价购买最多3,581,000股普通股的预融资权证和购买最多8,750,000股普通股的认股权证。认股权证的初始行权价为每股相关股份2.06美元。这些证券的发行价格为普通股和认股权证每股2.06美元的综合发行价，以购买最多两股额外的普通股，或每股预先融资的认股权证和认股权证2.059美元。此次发行的净收益总额约为820万美元。截至2024年3月7日，没有未偿还的预融资权证。这些证券是根据S-1表格中的有效登记声明发行的。

2023年和2022年普通股和认股权证的发行

2023年12月21日，我们与我们现有C类认股权证的持有人签订了认股权证行权诱因要约函，以购买我们普通股的股份，据此，持有人同意以现金方式行使其C类认股权证，按现有行使价每股15.60美元购买总计127,800股我们的普通股，以换取我们同意以与C类认股权证基本相同的条款发行新的认股权证，购买最多255,600股我们的普通股。我们从持有人行使C类认股权证中获得的总收益约为200万美元。此次发行的净收益总额约为190万美元。在行使C类认股权证时可发行的普通股股份由持有人根据S-1表格的现有登记声明登记转售。

于2023年11月2日，吾等与若干现有认股权证持有人订立认股权证行权诱因要约函件，以购买普通股股份，据此，持有人同意以现金方式行使其现有认股权证，以按每股15.60美元的折合行使价购买106,500股普通股，以换取吾等同意按与现有认股权证大致相同的条款发行新认股权证，以购买最多213,000股普通股及于行使现有认股权证时全数支付的现金支付每股现有认股权证0.125美元。我们从持有人行使现有认股权证和出售诱导权证中获得的总收益总额约为190万美元。此次发行的净收益总额约为180万美元。在行使现有认股权证时可发行的本公司普通股股份是根据S-1表格的现有登记声明进行登记的。

2023年6月21日，该公司完成了登记公开发行，发行了总计29,300股普通股、按每股0.001美元的行使价购买最多84,200股普通股的预融资权证和以每股75美元的原始行使价购买最多227,000股普通股的权证。这些证券的综合发行价为普通股和认股权证每股75美元，购买两股的认股权证，或购买两股的预融资认股权证和认股权证每股74.999美元。此次发行的净收益总额约为770万美元。截至2023年12月31日，所有预筹资金权证均已行使。这些证券是根据S-1表格中的有效登记声明发行的。

于2023年1月31日，本公司完成登记公开发售，并发行合共8，070股普通股、按行使价每股0. 001美元购买合共最多3，054股普通股的预融资认股权证及合共最多22，250股普通股的认股权证。该等认股权证经就适用的摊薄公开发售重新定价后的行使价现时为每股1. 0992。这些证券的发行价为每股普通股和2份认股权证的合并发行价为1，350.00美元，或每份预融资认股权证和2份认股权证的发行价为1，349.999美元。此次发行的净收益总额约为1370万美元。所有预付资金认股权证已于2022年12月31日前行使。该等证券是根据表格S—1上的有效登记声明发售的。

于2022年10月4日，本公司完成登记公开发售，并发行合共295股普通股、按行使价每股0. 001美元购买合共最多542股普通股的预配认股权证及合共最多1，256股普通股的认股权证。该等认股权证的行使价在为摊薄性公开发售及其后为反向股票拆股重新定价后为每股12.386美元。这些证券的发行价为每股普通股7，200美元和1.5份认股权证，或每股预融资认股权证和1.5份认股权证的发行价为7，199.999美元。此次发行的净收益总额约为530万美元。所有预付资金认股权证已于2022年12月31日前行使。该等证券是根据表格S—1上的有效登记声明发售的。

2022年7月19日，Panbela Therapeutics，Inc. (the本公司与Roth Capital Partners，LLC（“代理人”）签订了销售协议，以不时通过“在市场上”的股权发售计划（“ATM计划”）出售总销售价格高达8，400，000美元的公司普通股。截至2022年12月31日止年度的最后一个月，该公司根据ATM发售出售了47股普通股，产生了约93，000美元的总收益。本公司产生约44，000美元的融资成本，于二零二二年十二月本公司开始根据ATM发售出售股份时计入额外缴足资本。根据ATM计划，本公司向代理人支付相当于根据ATM计划销售普通股总收益的3.0%的佣金。截至二零二二年十二月三十一日止年度的所得款项净额约为46，000元。截至2023年12月31日止年度，该公司根据ATM计划出售了915股普通股，总收益约为160万美元。截至2023年12月31日止年度的销售所得款项净额约为160万美元。

未来资本需求

我们需要额外的资金来继续我们的运营和执行我们的业务计划，包括完成所需的未来试验，并在美国、欧盟和其他国际市场寻求监管部门的批准。我们过往主要透过出售股本证券及债务为营运提供资金。虽然我们过往已成功取得所需资金以支持我们的营运，并可能透过类似方式寻求额外融资，但无法保证我们将能够在商业上合理的条款及条件下取得额外融资，或根本无法取得额外融资。我们相信，我们的现有现金及于2024年1月通过公开发售筹集的现金将足以为我们2024年第二季度的营运开支提供资金。

如果我们无法在需要时获得额外的融资，我们将需要缩减我们的业务，采取行动，其中可能包括减少使用外部专业服务提供商，减少员工或员工薪酬，大幅修改或推迟我们的候选产品开发，向第三方授权将我们的候选产品商业化的权利，否则我们将寻求其他应用，或暂停运营。

如果我们通过出售股权或可转换债务证券来筹集额外资本，我们现有股东的利益将被稀释，条款可能包括清算或其他对我们现有股东的权利产生不利影响的优惠。如果我们发行优先股，可能会影响我们股东的权利或降低我们普通股的价值。特别是，授予未来优先股持有者的具体权利可能包括投票权、股息和清算的优先权、转换和赎回权、偿债基金条款，以及对我们与第三方合并或向第三方出售资产的能力的限制。债务融资如果可行，可能涉及一些协议，其中包括限制或限制我们采取具体行动的能力的契约，如招致额外债务、进行资本支出或宣布股息。任何这些事件都可能对我们实现监管批准和商业化目标的能力造成不利影响，并损害我们的业务。

我们未来的成功取决于我们获得额外融资、II/III期临床试验和所需的未来试验的能力，以及我们在美国、欧盟和其他国际市场获得候选产品上市批准的能力。如果我们无法在需要时获得额外资金，如果我们的II/III期临床试验不成功，如果我们没有获得未来试验所需的监管批准，或者如果这些研究结束后，我们没有获得ivosporemin候选产品的上市批准，我们将无法继续作为一个持续经营企业，并将被迫停止运营。本报告所载之财务报表乃假设我们将持续经营而编制，且不包括因该等不确定因素而可能导致之资产可收回性或分类或负债金额之任何调整。

许可协议

根据我们与UFRF的独家许可协议（最后一次修订于2019年10月4日），我们须支付特许技术开发的特许产品净销售额的2. 5%至5%的特许权使用费，期限以较短者为准：特许产品首次商业销售起计十（10）年或按国家为基准的市场独占期。最新修订取消了所有未来里程碑付款。该公司仍然承诺支付每年10，000美元的许可证维护费。

作为一家较小的报告公司，我们不需要根据这一项提供信息。

根据本项目要求编制的财务报表及其附注从本年度报告表格10-K的F-1页开始。

没有。

信息披露控制和程序的评估

我们的管理层在首席执行官和首席财务官的参与下，对我们的披露控制和程序进行了评估。基于这样的评估，我们的首席执行官和首席财务官得出结论，截至2023年12月31日，我们的披露控制和程序有效地确保了我们根据交易所法案提交或提交的报告中要求披露的与公司相关的信息在美国证券交易委员会规则和表格中指定的时间段内被记录、处理、汇总和报告，包括确保此类信息被积累并传达给我们的管理层，包括我们的首席执行官和首席财务官，以便及时做出关于所需披露的决定。

财务报告内部控制的变化

于最近完成的财政季度内，我们并未发现我们的财务报告内部控制有任何重大影响，或合理地可能会对我们的财务报告内部控制产生重大影响。

管理层财务报告内部控制年度报告

我们的管理层负责建立和维护对财务报告的充分内部控制，这一术语在《交易法》规则13a-15(F)和15d-15(F)中定义。财务报告内部控制是指由我们的首席执行官和首席财务官设计或监督，并由我们的董事会、管理层和其他人员实施的程序，以根据公认的会计原则为财务报告的可靠性和为外部目的编制财务报表提供合理保证，并包括以下政策和程序：

由于其固有的局限性，财务报告的内部控制不能提供及时防止和发现错报的绝对保证。可以在程序中设计保障措施，以减少--尽管不是消除--错误陈述得不到及时预防或发现的风险。

我们的管理层根据报告中提出的框架，对财务报告内部控制的有效性进行了评估内部控制—集成框架由特雷德韦委员会赞助组织委员会发布，称为COSO(2013年框架)。基于这一评估，管理层得出结论，截至2023年12月31日，我们对财务报告的内部控制是有效的。

本报告不包括我们的独立注册会计师事务所关于财务报告内部控制的认证报告。根据《多德-弗兰克华尔街改革和消费者保护法案》第989G节，管理层的报告不受我们独立注册会计师事务所的认证，该条款豁免了较小的报告公司的审计师认证要求。

没有。

第三部分

关于我们的执行官员的信息

詹妮弗·K辛普森博士，MSN，CRNP，55岁，自二零二零年七月起担任本公司总裁兼首席执行官及董事。在加入本公司之前，Simpson博士曾担任Delcath Systems，Inc.的总裁兼首席执行官以及董事会成员。（纳斯达克股票代码：DCTH），2015年至2020年6月。自2012年以来，她曾在Delcath担任过其他各种领导职务。从2011年到2012年，Simpson博士担任ImClone Systems，Inc.全球营销副总裁，肿瘤品牌负责人。（Eli Lilly and Company的全资子公司），在那里她负责所有产品商业化活动和后期资产之一的发布准备。从2009年到2011年，Simpson博士担任副总裁，产品冠军，并从2008年到2009年担任ImClone产品Ramucirumab的副总裁，产品冠军。从2006年到2008年，Simpson博士担任Ortho Biotech（现为Janssen Biotech）的肿瘤治疗营销产品总监，Ortho Biotech是一家总部位于宾夕法尼亚州的生物技术公司，专注于免疫学，肿瘤学和肾脏病学的创新解决方案。在她职业生涯的早期，辛普森博士花了十多年的时间担任血液学/肿瘤学护士执业者和教育工作者。Simpson博士曾在Eagle Pharmaceuticals，Inc.的董事会、提名和公司治理委员会任职。自二零一九年八月起及自二零二一年七月起为CytRx Corporation董事会成员。辛普森博士获得了博士学位。匹兹堡大学流行病学硕士罗彻斯特大学护理学学士，纽约州立大学水牛城分校的护理专业。

现年64岁的苏珊·霍瓦特自2018年4月以来一直担任我们的副总裁兼首席财务官。霍瓦斯曾在制药、医疗保健和消费者组织中担任过财务和运营职位。除了在该公司的职位外，霍瓦斯女士还是董事会成员，并为Photonic Pharma，LLC提供财务咨询服务。Photonic Pharma，LLC是一家私人持股公司，专注于早期药物发现的效率。在加入Panbela团队之前，Horvath女士于2016年至2018年1月担任过Enobobs，LLC的首席财务官，这是一家专注于矫正视力的私人公司；于2014年至2016年担任过私人持股的安全产品公司Tensiious Holdings，Inc.(d/b/a Ergodyne)的首席财务官兼首席财务官；从2011年至2014年，担任HealthSense，Inc.的首席财务官兼副总裁；HealthSense，Inc.是一家新一代技术(SaaS)和远程监控公司，专注于为老年人和脆弱的成年人提供安全和改善生活质量，同时降低总体医疗成本；他于2008年至2010年担任首席财务官，负责运营和人力资源部的副总裁，于2008年至2010年担任处于商业化阶段的早期医疗器械公司血球公司的运营与人力资源部副总监；于2004年至2007年担任专注于开发和营销强大消费品牌的上市消费保健品公司CNS，Inc.的副总裁和团队负责人。Horvath女士拥有伊利诺伊大学香槟分校会计学学士学位，是一名注册管理会计师和注册公共会计师，不活跃。

关于我们董事会的信息

我们的业务由董事会监督，董事会分为三个类别，数量尽可能接近相等，董事通常被选为指定类别，任期三年。以下载列有关董事会现任成员的若干资料：

第二类董事--任期将于2024年届满

迈克尔·T·卡伦，M.D.，M.B.A.，现年78岁，自2021年5月从本公司雇员身份退休以来，一直担任本公司董事会主席和非雇员董事。自2011年11月公司共同创立以来，库伦博士一直担任公司执行主席和董事董事。库伦博士为我们公司带来了33年的制药经验，包括与开发阶段公司合作规划、设计和推进候选药物从临床前到临床开发的专业知识。库伦博士在2018年10月至2020年7月期间担任我们的总裁兼首席执行官。他曾在2011年11月至2015年6月期间担任我们的首席医疗官和总裁。从2009年到2011年，卡伦博士为制药行业提供了尽职调查咨询，此前他在卫材制药提供了一年的过渡咨询服务。2000年至2008年，他在MGI Pharma Inc.担任首席医疗官，之前在SunPharm公司担任G.D.Searle公司的首席医疗官，并在世界第五大合同研究机构IBAH Inc.担任临床咨询副主任总裁，在那里他提供商业战略咨询服务，为制药行业的几家处于发展阶段的公司制定发展计划、监管事项和设计临床试验。库伦博士也是IDD医疗公司的联合创始人和首席执行官，这是一家制药初创公司。卡伦博士于1988年加入3M制药公司，致力于心血管、肺部、风湿病和免疫反应调节药物的开发。在他的职业生涯中，库伦博士帮助获得了10种药物的批准，其中包括自2004年以来的3种：ALOXI®、Dacogen®和Lusedra®。库伦博士拥有内科委员会认证，1977年至1988年在明尼苏达州奥瓦托纳诊所执业，在那里他担任总裁。卡伦博士在明尼苏达大学获得医学博士和理学学士学位，在圣托马斯大学获得工商管理硕士学位，并在北卡罗来纳大学教堂山分校和北卡罗来纳大学威尔明顿分校完成内科住院医师和董事会认证。

D. Robert Schemel先生，68岁，自2015年9月起担任董事。Schemel先生曾担任Sun BioPharma Research，Inc.的董事。自2012年3月以来。Schemel先生在农业行业拥有超过39年的经验。从1973年到2005年，Schemel先生在明尼苏达州的Kandiyohi县拥有并经营一家农场，建立了一个5,000英亩的种植玉米、大豆和甜菜的农场。Schemel先生在董事会任职方面拥有丰富的经验。从1992年至1996年，他担任ValAdCo的董事会成员，然后从1996年至2003年，他担任凤凰生物复合材料的董事会主席。

第三类董事-任期于2025年届满

Arthur J. Fratamico，58岁，自2019年12月起担任本公司董事。彼为注册药剂师，于医药行业拥有逾30年经验，并自二零二一年五月起担任Radiant Biotherapeutics之首席执行官，该公司正推进一项专注于开发多价及多特异性抗体Multabodies之新型抗体平台。在加入Radiant之前，Fratamico先生曾担任Galera Therapeutics，Inc.的首席商务官，一家生物制药公司，致力于发现和开发新型歧化酶模拟物，目标是改变癌症放射治疗，自2017年1月以来。在加入Galera之前，Fratamico先生曾担任Vitae Pharmaceuticals，Inc.的首席商务官，纳斯达克上市的临床阶段生物技术公司，从2014年5月到2016年12月出售给Allergan。在加入Vitae Pharmaceuticals之前，他曾在多家生物技术公司担任类似的行政职务，领导其业务发展工作，包括促进Gemin X Pharmaceuticals，Inc.的销售。和MGI Pharma，Inc.除了负责众多许可交易和收购外，他还指导企业战略并管理外部企业沟通。他还曾担任多个高级营销、产品规划和新产品开发职位。Fratamico先生拥有费城药学与科学学院的药学学士学位和工商管理硕士学位。来自德雷克塞尔大学

Jeffrey S. Mathiesen先生，63岁，自二零一五年九月起担任本公司董事。Mathiesen先生还担任NeuroOne Medical Technologies Corporation（一家上市医疗器械公司）的董事和审计委员会主席。自2021年6月起，Mathiesen先生担任Helius Medical Technologies，Inc.的首席财务官、司库兼秘书。（纳斯达克：HSDT），一家上市医疗器械公司，开发专注于神经健康的非侵入性平台技术，他自2022年5月起担任董事，此前曾于2020年6月至2021年6月担任董事兼审计委员会主席。此外，Mathiesen先生曾担任Healthcare Triangle，Inc.的董事和审计委员会主席。（纳斯达克：于二零二二年三月至二零二二年十二月期间，彼曾担任eNeura，Inc.（一家为医疗保健及生命科学提供云及数据转型平台及解决方案的上市供应商）的董事及审核委员会主席，一家私人控股的医疗技术公司，从2018年7月到2020年2月提供急性治疗和预防偏头痛的治疗。Mathiesen先生曾担任Teewinot Life Sciences首席执行官的顾问，Teewinot Life Sciences是一家私人控股的生物制药公司，专注于2019年10月至2019年12月的纯药用级大麻素的生物合成生产，并于2019年3月至2019年10月担任首席财务官。于二零二零年八月，Teewinot Life Sciences根据美国破产法第11章提出自愿呈请。此前，他曾担任Genphire Therapeutics Inc.的首席财务官，2015年9月至2018年9月，一家上市生物制药公司。2015年8月至2015年9月，他担任Genphire的顾问。他曾担任阳光之心公司的首席财务官，一家上市医疗器械公司，2011年3月至2015年1月。Mathiesen先生自1993年起在上市公司担任行政职务，包括副总裁和首席财务官。Mathiesen先生持有学士学位。在会计从南达科他大学，也是一个注册会计师。

第一类董事-任期于2026年届满

Daniel J. Donovan，59岁，自2022年6月起担任董事。彼自二零一一年起担任CPP之董事兼首席商务官（非雇员职位），直至紧接Panbela于二零二二年六月完成收购CPP前为止。他曾担任rareLife Solutions，Inc.的首席执行官，自2014年创立以来，它一直是一家私人公司。他自2023年1月起在Intensity Therapeutics董事会任职，是审计委员会成员。在加入rareLife之前，多诺万于2001年创立了Envision Pharma，担任董事总经理，然后担任总裁，直到2011年。Envision Pharma于2008年被United BioSource Corporation收购，Donovan先生担任战略和市场开发高级副总裁，并是领导团队的成员。Donovan先生的职业生涯始于辉瑞，曾担任多个职务，责任越来越大，从美国和国际的销售到市场研究和营销，最终担任董事和欧洲团队负责人。在辉瑞任职期间，他在制药行业一些最成功产品的商业化方面发挥了关键作用。

杰弗里·E.雅各布先生，62岁，自二零二二年六月起担任董事。彼自二零零九年起担任CPP首席执行官，直至紧接Panbela于二零二二年六月完成收购CPP前为止。他也是图森制药风险投资有限责任公司的负责人，这是一家总部位于亚利桑那州的生物制药咨询和投资公司，他自2004年以来一直担任该职位。2004年，Jacob先生创立了Systems Medicine Inc.，他是一家将系统生物学、预测性药物基因组学和临床试验设计创新应用于开发新癌症药物的初创公司，并担任其首席执行官，直到2007年出售，此后他担任部门首席执行官，直到2008年底。1987年至2004年，Jacob先生受雇于Research Corporation Technologies，最近担任高级副总裁。在此期间，他领导了Research Corporation Technologies从专利开发和许可组织转型为早期技术孵化和风险部署公司。他曾担任Research Corporation Technologies的董事会成员，目前担任其主席。他也是创始董事会成员，曾担任关键路径研究所的首席项目官。Jacob先生拥有麻省理工学院工程硕士学位和技术与政策硕士学位，以及亚利桑那大学工程学士学位。

詹妮弗·K辛普森博士，MSN，CRNP，自2020年7月起担任我们的总裁兼首席执行官以及本公司董事。见”关于我们的执行官员的信息“以上有关辛普森博士的背景和经验的进一步信息。

拖欠款项第16(A)条报告

1934年《证券交易法》第16(A)条规定，持有超过10%普通股的董事、高管和实益拥有人必须向美国证券交易委员会提交初始所有权报告和所有权变更报告。持有我们普通股10%以上的董事、高管和实益所有者必须向我们提供他们提交的所有第16(A)条表格的副本。仅根据对向我们提供的此类表格副本的审查以及我们董事和高管的书面陈述，截至2023年12月31日的财年，所有第16(A)条的备案要求都得到了满足。

道德准则和商业行为准则

本公司已采纳适用于本公司主要行政人员、主要财务人员、主要会计人员或财务总监或执行类似职能的人士，以及其他雇员和董事的道德及商业行为守则(“守则”)。该守则张贴在我们网站www.panbela.com的投资者关系-公司治理部分。我们打算在我们的网站上，在Form 8-K所要求的时间内，对适用于我们的首席执行官、首席财务官、首席会计官、财务总监或执行类似职能的人员的《守则》中适用于我们的任何条款，以及与美国证券交易委员会法规S-K第406(B)项中列举的道德守则定义的任何元素有关的任何条款进行修订或放弃。

有关董事局委员会的某些资料

审计委员会

审计委员会由三名成员组成：主席马蒂森先生、多诺万先生和斯佩尔先生。除其他外，委员会的主要职能是：(A)协助董事会履行其在审计本公司账簿和记录以及监督其会计和财务报告做法方面的法定和受托责任；(B)进行适当的监督，以确定本公司及其子公司有足够的行政和内部会计控制，并按照规定的程序和行为准则运作；以及(C)独立审查本公司分发给股东和公众的财务信息。

审计委员会的所有成员都符合美国证券交易委员会(“美国证券交易委员会”)适用的规章制度对金融知识的要求。我们的董事会已经确定Jeffrey S.Mathiesen有资格担任审计委员会的财务专家，因为该术语是由美国证券交易委员会的适用规则定义的。审计委员会的每一名成员都符合《证券交易法》第10A-3(B)(1)条的独立性要求。

获提名的行政人员的薪酬

以下披露的重点是我们被任命的高管。在2023财年，我们的“指定高管”包括我们仅有的两位高管，辛普森博士和霍瓦斯女士。

我们任命的每一位高管的基本工资最初是根据与适用高管的公平谈判确定的。我们董事会的薪酬委员会每年都会审查我们高管的薪酬。在谈判或审查基本工资时，薪酬委员会根据其成员的经验、高管对我们未来成功的预期贡献以及其他高管的相对薪酬和责任来考虑市场竞争力。

薪酬汇总表

下表提供有关我们指定的行政人员于2023财年赚取的薪酬的信息（统称为“薪酬”）。高管”):

截至2023年12月31日的未偿还股权奖

现金激励性薪酬

2023年和2022年，薪酬委员会根据临床发展和财务里程碑为每位高管制定了业绩目标。每名执行人员在实现目标后的潜在报酬等于下文进一步说明的执行人员雇用协议中规定的目标。2024年第一季度，薪酬委员会决定，辛普森博士2023年的奖金批准支付目标的86.18%，霍瓦斯的奖金批准支付目标的89.64%。辛普森博士已经放弃了她2023年的现金奖励薪酬。霍瓦斯2023年的奖金预计将在2024年第一季度支付。薪酬委员会批准的2022年现金激励，并于2023年第一季度支付。

雇佣协议

我们与每一位高管都签订了雇佣协议。除以下概述的具体条款外，每位高管都有资格参加我们的员工普遍可获得的其他薪酬和福利计划，包括我们的其他高管(如果有的话)。每项此类雇用协议还包括惯例的竞业禁止和竞业禁止契约，并要求执行机构执行一项关于知识产权保密和转让的补充协议。

根据雇佣协议，我们董事会的薪酬委员会每年对每位高管的基本工资进行审查。根据雇佣协议，委员会可批准适用年度的加薪，但不得将高管的基本工资降至低于当时的水平，除非获得高管的同意或根据我们几乎所有高管的一般减薪。如上所述，赔偿委员会确定了2023年的业绩标准，并在实现这些目标的基础上核准了现金付款。辛普森博士放弃了现金付款，霍瓦斯女士的现金付款是在2024年第一季度支付的。

总裁与首席执行官

根据她的雇佣协议，辛普森有资格获得年度绩效现金奖金，目标金额不低于她基本工资的50%。红利金额的支付取决于我们董事会将制定的指标的完成情况，以及她在适用的现金红利期间结束时继续受雇于公司。

财务副总裁兼首席财务官总裁

根据她的雇佣协议，霍瓦斯有资格获得年度绩效现金奖金，目标金额不低于她基本工资的40%。红利金额的支付取决于我们董事会将制定的指标的完成情况，以及她在适用的现金红利期间结束时继续受雇于公司。

终止或控制权变更时的潜在付款

根据他们各自的雇佣协议，如果任何高管的雇佣被我们以“原因”以外的任何原因(定义见适用的雇佣协议)或他或她的“充分理由”(定义见适用的雇佣协议)终止，则他或她将有资格获得相当于他们各自的年薪外加终止发生的年度现金奖金目标(如果有)的按比例计算的金额，以及在终止日期或之前累积的其他金额。如果在“控制权变更”之前的六个月内或“控制权变更”后的两年内(如适用的雇佣协议所界定的)发生任何此类解雇，则执行人员将获得相当于其各自年薪的数额，外加相当于其在终止发生当年的全额现金奖金目标的数额。

董事薪酬

下表列出了有关在最近结束的财政年度担任非雇员董事的人员的某些薪酬信息。

在2023年期间，我们公司向非雇员董事报销了因参加董事会及其委员会会议而产生的自付费用。

2022年2月，薪酬委员会批准了对非雇员董事现金薪酬的更新。下列修订的年度金额自2022年1月1日起生效，自2024年1月1日起的一年内并未更改。这些每年的金额将按月支付。

股权薪酬计划信息

下表列出截至2023年12月31日根据本公司股权补偿计划授权发行的普通股股份数量：

某些实益所有人和管理层的担保所有权

下表列出了有关截至2024年3月22日我们的已发行普通股的实益拥有权的某些信息，这些信息包括：(I)在下表中列出的我们被点名的每一位高管；(Ii)我们的每一位董事；(Iii)我们所有的高管、董事和董事提名的人作为一个整体；以及(Iv)持有我们已发行普通股5%或更多的每个其他实益所有者。所有权百分比基于截至同一日期收盘时已发行的4,854,861股普通股。根据美国证券交易委员会规则确定实益权属。据我们所知，除非另有说明，并受适用的社区财产法的约束，以下所列股票的持有者对所拥有的股票拥有唯一投票权和投资权。下表包括自2024年3月22日起60天内可行使的普通股基础权利的股份数量。除非下面另有说明，表中列出的每个董事或官员的地址是C/o Panbela Treateutics，Inc.，712Vista Blvd#305，Waconia，Minneota 55387。

某些关系和关联方交易

以下是本公司自2022年1月1日以来参与的交易摘要，涉及金额超过86,000美元，约占截至我们最后两个完整会计年度结束时我们总资产平均水平的1%，在这些交易中，我们的任何董事、高管或持有超过10%的股本的实益所有者曾经或将拥有直接或间接的重大利益，但标题下描述的补偿安排除外。高管薪酬：雇佣协议“在第11项中。

2022年6月15日，CPP与现为Panbela董事员工的Jacob先生签订了离职协议(“离职协议”)，在紧接我们对CPP的收购完成之前，雅各布先生辞去了首席执行官、员工及所有其他职位。考虑到Jacob先生在分居协议中提出的确认、陈述、保证、契诺、释放和协议，CPP同意向Jacob先生支付总计350,000美元，相当于其辞职时基本工资的一倍。这笔款项将在(I)CPP或其母公司完成重大融资和(Ii)成交日期两年纪念日或2024年6月15日较早的日期到期。截至2023年12月31日，剩余的25000美元分期付款仍应支付给雅各布先生。这笔款项是在2024年1月31日支付的。作为进一步考虑，CPP还同意通过《综合总括预算调节法》向Jacob先生偿还雇主为他支付的保费部分，以便他在12个月内继续目前的医疗保险。

董事及高级职员的责任限制及赔偿

我们的公司证书在特拉华州法律允许的最大程度上限制了董事的责任。

我们的章程规定，我们将在法律允许的最大程度上或根据赔偿协议(如果适用)向董事和高级管理人员赔偿和垫付费用。它们还规定，我们可以选择不时地对公司的其他员工或代理人进行赔偿。此外，《特拉华州公司法》和公司细则还允许我们代表任何高级职员、董事、雇员或其他代理人，为他们在为本公司提供服务时因其行为而产生的任何责任投保，无论公司细则是否允许赔偿。我们有一份董事和高级职员责任保险单。

目前，并无任何涉及任何现任或前任董事或高级职员的未决诉讼或法律程序涉及需要或允许作出赔偿的事宜，而我们亦不知悉有任何诉讼或法律程序可能引致索偿的威胁。

对于根据证券法产生的责任的赔偿可能根据前述条款允许注册人的董事、高级管理人员和控制人，注册人已被告知，美国证券交易委员会认为这种赔偿违反证券法中表达的公共政策，因此无法执行。

关联人交易审批政策

我们的董事会已经通过了一项关于与关联人交易的书面政策，我们称之为我们的关联方交易审批政策。我们的关联方交易审批政策要求，任何拟与“关联方”进行交易的高管通常必须迅速向我们的审计委员会披露拟进行的交易以及与此相关的所有重大事实。在审核交易时，我们的审计委员会将考虑所有相关事实和情况，包括(1)条款的商业合理性，(2)对我们的利益和预期利益，(3)替代交易的机会成本，(4)关联方利益的重要性和性质，以及关联方的实际或表面利益冲突。

我们的审计委员会不会批准或批准关联方交易，除非它在考虑所有相关信息后确定该交易对我们的公司和股东有利，并且交易条款对我们的公司是公平的。没有我们审计委员会的批准或批准，任何关联方交易都不会完成。我们的政策将是，董事的成员将回避与他们有利害关系的拟议或实际关联方交易有关的任何投票。根据我们的关联方交易审批政策，“关联方”包括我们的任何董事、董事被提名人、高管、任何持有超过5%普通股的实益所有者以及上述任何人的任何直系亲属。不受我们政策约束的关联方交易包括以相同条款向我们所有员工和股东提供的交易，以及我们与关联方之间的交易，当与我们与关联方或其关联公司之间的所有其他交易金额合计时，涉及的金额不到我们公司在过去两个完整会计年度年底的平均总资产的1%。

董事独立自主

根据《纳斯达克股票市场持续上市规则》(以下简称《纳斯达克规则》)的规定，董事会的多数成员必须是《纳斯达克》中所定义的“独立董事”。我们的董事会已经确定多诺万先生、弗拉塔米科先生、马蒂森先生和斯梅尔先生都是“独立董事”。

审计费

Cherry Bekairt LLP(PCAOB ID 00677)在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度担任我们的独立注册会计师事务所。下表列出了Cherry Bekairt LLP提供的与该财年相关的专业服务的总费用：

前置审批政策

审计委员会制定了一项政策，规范我们使用独立注册会计师的服务。根据这项政策，审计委员会须预先批准我们的独立注册会计师提供的所有审计及准许的非审计服务，以确保该等服务的提供不会损害该等会计师的独立性。在2023年和2022年，樱桃贝卡尔特有限责任公司根据美国证券交易委员会的要求批准了上文在“审计费”项下确定的所有费用。

Panbela治疗公司
合并资产负债表 (千元，不包括股份)

所有期间的股票和每股数据都进行了调整，以反映2023年1月13日生效的40股1股反向股票拆分、2023年6月1日生效的30股1股反向股票拆分和2024年1月18日生效的20股1股反向股票拆分。

合并财务报表附注是这些报表的组成部分。

Panbela治疗公司

合并经营报表和全面亏损 (千元，不包括每股和每股金额)

所有期间的股票和每股数据都进行了调整，以反映2023年1月13日生效的40股1股反向股票拆分、2023年6月1日生效的30股1股反向股票拆分和2024年1月18日生效的20股1股反向股票拆分。

合并财务报表附注是这些报表的组成部分。

Panbela治疗公司

股东合并报表（亏损）

(单位为千，不包括份额)