粤ICP备16011231号-10001894562错误2023财年.321670.10.3216700018945622023-01-012023-12-3100018945622023-06-30ISO 4217：美元00018945622024-02-23Xbrli：共享00018945622023-12-3100018945622022-12-310001894562美国-公认会计准则：非关联方成员2023-12-310001894562美国-公认会计准则：非关联方成员2022-12-310001894562美国-公认会计准则：关联方成员2023-12-310001894562美国-公认会计准则：关联方成员2022-12-31ISO 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美国证券交易委员会
华盛顿特区，邮编：20549
表格10-K
(标记一)
| | | | | | | | | | | | | | |
☑ | 根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的年度报告 |
截至本财政年度止12月31日, 2023
或
| | | | | | | | | | | | | | |
☐ | 根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的过渡报告 |
委托文件编号：
001-41536
PRIME MEDICINE，INC.
(注册人的确切姓名载于其章程) | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | | | | | |
特拉华州 | | 84-3097762 |
(述明或其他司法管辖权 公司或组织) | | (美国国税局雇主 识别号码) |
伊利街21号, 剑桥, 体量 | | 02139 |
(主要执行办公室地址) | | (邮政编码) |
注册人的电话号码，包括区号：
(617)564-0013
根据该法第12(B)条登记的证券： | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | | | | | | | |
班级名称 | | 交易代码 | | 注册所在的交易所名称 |
| 普通股，每股票面价值0.00001美元 | | PRME | | 纳斯达克全球市场 |
根据该法第12(G)条登记的证券：无
如果注册人是证券法规则405中定义的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是的☐不是 ☑
用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13节或第15(D)节提交报告。是的☐不是 ☑
用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13条或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内是否符合此类提交要求。是☑没有☐
用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是☑没有☐
用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。 | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 大型加速文件服务器 | ☐ | 加速文件管理器 | ☐ | 非加速文件服务器 | ☑ | 规模较小的报告公司 | ☑ | 新兴成长型公司 | ☑ |
如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐
用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☐
如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用复选标记表示登记人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。☐
用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何执行人员在相关恢复期间根据第240.10D-1(B)条收到的基于激励的补偿进行恢复分析。☐
用复选标记表示登记人是否为空壳公司(如该法第12b-2条所界定)。是，☐不是☑
根据纳斯达克全球市场普通股股票2023年6月30日的收盘价，注册人的非关联公司持有的有投票权和无投票权普通股的总市值为1美元。603,127,652
截至2024年2月23日，有119,939,247普通股，每股面值0.00001美元，已发行。
以引用方式并入的文件
注册人将在截至2023年12月31日的财政年度结束后120天内根据第14A条提交的2024年股东年会的最终委托书的部分内容以引用的方式并入本年度报告的Form 10-K第三部分，其范围在本文所述范围内。
目录
| | | | | | | | |
| 第一部分 | 页面 |
| 第1项。 | 业务 | 1 |
| 第1A项。 | 风险因素 | 59 |
| 项目1B。 | 未解决的员工意见 | 122 |
项目1C。 | 网络安全 | 122 |
| 第二项。 | 属性 | 123 |
| 第三项。 | 法律诉讼 | 124 |
| 第四项。 | 煤矿安全信息披露 | 124 |
| | |
| 第II部 | |
| 第五项。 | 注册人普通股市场、相关股东事项与发行人购买股权证券 | 125 |
| 第六项。 | [已保留] | 125 |
| 第7项。 | 管理层对财务状况和经营成果的探讨与分析 | 126 |
| 第7A项。 | 关于市场风险的定量和定性披露 | 133 |
| 第八项。 | 财务报表和补充数据 | 134 |
| 第九项。 | 会计与财务信息披露的变更与分歧 | 134 |
| 第9A项。 | 控制和程序 | 134 |
| 项目9B。 | 其他信息 | 135 |
| 项目9C。 | 关于妨碍检查的外国司法管辖区的披露 | 135 |
| | |
| 第三部分 | |
| 第10项。 | 董事、高管与公司治理 | 136 |
| 第11项。 | 高管薪酬 | 136 |
| 第12项。 | 某些实益拥有人的担保所有权以及管理层和相关股东的事项 | 136 |
| 第13项。 | 某些关系和相关交易，以及董事的独立性 | 136 |
| 第14项。 | 首席会计师费用及服务 | 136 |
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| 第四部分 | |
| 第15项。 | 展品和财务报表附表 | 137 |
| 第16项。 | 表格10-K摘要 | 139 |
对Prime Medicine的引用
在本10-K表格年度报告中，“Prime Medicine”、“本公司”、“我们”、“我们”和“我们”以及类似的表述，除文意另有所指外，均指Prime Medicine公司及其合并子公司，而“我们的董事会”指Prime Medicine，Inc.的董事会。
我们可能会不时使用我们的网站、我们的推特帐户(@PrimeMedicine)或我们在LinkedIn上的个人资料(https://www.linkedin.com/company/prime-medicine)来分发材料信息。我们的财务和其他重要信息通常会发布到我们网站的投资者部分，并可在www.primeedicine.com上获得。我们鼓励投资者查看我们网站的投资者部分，因为我们可能会在该网站上发布我们没有以其他方式传播的重要信息。我们的网站或社交媒体中包含并可通过其访问的信息不包含在本10-K表格年度报告中，也不构成该表格的一部分。我们打算申请与我们的业务运营相关的各种商标。本Form 10-K年度报告还可能包含第三方的商标、服务标记和商号，这些都是其各自所有者的财产。我们在Form 10-K年度报告中使用或展示第三方的商标、服务标记、商标名或产品，并不是为了、也不暗示我们与我们的关系、背书或赞助。仅为方便起见，本年度报告中以Form 10-K格式提及的商标、服务标记和商号可不使用®，SM和™符号，但省略此类引用并不意味着我们不会在最大程度上根据适用法律主张我们的权利或这些商标、服务标记和商号的适用所有人的权利。
关于前瞻性信息的注意事项
本年度报告中的10-K表格包含前瞻性陈述，这些陈述是根据修订后的1933年证券法第27A节和修订后的1934年证券交易法(“交易法”)第21E节的安全港条款作出的。本Form 10-K年度报告中包含的除历史事实陈述外的所有陈述，包括有关我们的战略、未来运营、未来财务状况、未来收入、预计成本、前景、计划和管理目标的陈述，均为前瞻性陈述。“预期”、“相信”、“设想”、“估计”、“预期”、“目标”、“打算”、“可能”、“计划”、“预测”、“项目”、“战略”、“目标”、“潜力”、“将会”、“可能”、“应该”、“继续”、“考虑，“愿景”和类似表述旨在识别前瞻性陈述，尽管并非所有前瞻性陈述都包含这些识别词语。
我们的业务和我们在这份Form 10-K年度报告中的前瞻性陈述涉及大量已知和未知的风险和不确定性，包括但不限于我们在以下方面的陈述中固有的风险和不确定性：
•我们研发计划、候选产品、临床前研究和未来临床试验的启动、时间、进度和结果；
•我们演示临床前概念验证的能力和时机体内适用于多个项目；
•我们有能力推进任何当前和未来的候选产品，以确定并成功完成任何临床研究，包括制造任何此类候选产品；
•我们追求我们的重点领域和任何其他我们可能推进的额外计划的能力；
•我们有能力在最初的目标适应症内快速利用计划，并进展其他计划，以进一步发展我们的渠道；
•我们提交研究用新药申请的时间；
•我们的Prime Editing技术能够满足患者未得到满足的医疗需求；
•执行我们的业务、计划和技术的战略计划；
•我们能够为我们的Prime Editing技术建立和维护的知识产权的保护范围和持续时间；
•与我们的竞争对手和行业相关的发展；
•我们有能力利用基因治疗和基因编辑计划取得的临床、监管和制造方面的进步，以加快我们的临床试验和候选产品的批准；
•我们识别和签订未来许可协议和合作的能力；
•与我们的Prime编辑技术相关的发展；
•美国和其他国家的监管动态；
•我们吸引和留住关键科学和管理人员的能力；
•我们对费用、资本需求、额外融资需求的估计；
•全球经济状况导致的不利宏观经济状况或市场波动的影响；
•其他风险和不确定性，包括在“风险因素”标题下列出的风险和不确定性。
我们可能无法实际实现我们的前瞻性声明中披露的计划、意图或预期，您不应过度依赖我们的前瞻性声明。实际结果或事件可能与我们在前瞻性陈述中披露的计划、意图和预期大不相同。我们在这份Form 10-K年度报告中包含了重要因素，特别是在“概要风险因素”和“风险因素”部分，这些因素可能会导致实际结果或事件与前瞻性结果大不相同。
我们所做的陈述。我们的前瞻性陈述并不反映我们未来可能进行的任何收购、合并、处置、合资企业或投资的潜在影响。
您应完整阅读这份Form 10-K年度报告和我们在Form 10-K年度报告中作为证物提交的文件，并了解我们未来的实际结果可能与我们预期的大不相同。我们不承担任何义务更新任何前瞻性陈述，无论是由于新信息、未来事件或其他原因，除非法律要求。
这份Form 10-K年度报告包括我们从行业出版物和第三方进行的研究、调查和研究中获得的统计数据和其他行业和市场数据。本年度报告中使用的Form 10-K中的所有市场数据都涉及多个假设和限制，请注意不要过度重视此类数据。我们相信，来自这些行业出版物、调查和研究的信息是可靠的。由于各种重要因素，我们经营的行业面临着高度的不确定性和风险，其中包括标题为“摘要风险因素”和“风险因素”的章节中描述的那些因素。
与我们的业务相关的重大风险摘要
我们的业务受到许多风险的影响，如果实现这些风险，可能会对我们的业务、财务状况、运营结果、现金流和流动性产生重大影响。这些风险在本年度报告的10-K表格中的“风险因素”部分有更全面的讨论。我们的主要风险包括以下几点：
•自成立以来，我们遭受了重大损失。我们预计在可预见的未来会出现亏损，可能永远不会实现或保持盈利。
•我们将需要大量的额外资金。如果我们无法在需要时筹集资金，我们将被迫推迟、减少、取消或优先考虑我们的研究和产品开发计划或未来的商业化努力。
•基因编辑，包括Prime Editing等平台，是一种相对较新的技术，尚未被广泛的临床验证用于人类的治疗用途。我们正在采取的发现和开发新疗法的方法是未经验证的，可能永远不会产生适销对路的产品。我们可能会在完成或最终无法完成任何候选产品的开发和商业化过程中产生意想不到的成本或遇到延迟。
•临床药物开发涉及一个漫长而昂贵的过程，结果不确定。由于基因编辑是新奇的，管理我们当前和未来候选产品的监管格局是不确定的，可能会发生变化，因此我们无法预测获得监管批准的时间和成本，如果我们真的获得批准的话，我们当前和未来的候选产品。
•我们可能会与比姆治疗公司或其他第三方等合作者和战略合作伙伴就Prime Editing技术和我们可能开发的某些候选产品的研究、开发、交付、制造和商业化进行合作。如果任何这样的合作不成功，我们可能无法利用我们的Prime Editing平台或候选产品的市场潜力。
•如果我们与我们的合作者或战略合作伙伴之间出现冲突，这些各方可能会以对我们不利的方式行事，并可能限制我们实施战略的能力。
•如果我们无法为我们开发的任何候选产品和我们的Prime Editing技术获得并维持专利和其他知识产权保护，或者如果获得的专利和其他知识产权保护的范围不够广泛，第三方可以开发和商业化与我们相似或相同的产品和技术，以及我们成功商业化我们可能开发的任何候选产品的能力，我们的Prime Editing技术可能会受到不利影响。
•我们开发和商业化我们的Prime Editing平台技术和候选产品的权利受他人授予我们的许可证的条款和条件的约束。如果我们未能遵守我们在协议中的义务，我们根据这些协议从第三方许可知识产权，或者我们与许可方的业务关系中断，我们可能会失去对我们业务至关重要的许可权。
•我们的授权内已颁发专利以及拥有和授权内的专利申请可能无法为我们的Prime Editing技术和我们未来的候选产品提供足够的保护，或导致任何竞争优势。
•围绕我们使用或计划使用的技术(包括基因编辑技术)的知识产权格局是高度动态的，第三方可能会提起法律诉讼，指控我们侵犯、挪用或以其他方式侵犯他们的知识产权，其结果将是不确定的，并可能阻止、推迟或以其他方式干扰我们的产品发现和开发工作。
•随着时间的推移，我们预计将扩大我们的研究、开发、交付、制造、商业化、监管以及未来的销售和营销能力，因此，我们在管理增长方面可能会遇到困难，这可能会扰乱我们的运营。
•FDA、EMA和美国国立卫生研究院(NIH)在对基因治疗治疗的监管中表现出了谨慎和对潜在长期影响的担忧，对基因治疗和基因测试的伦理和法律担忧可能会导致对
我们可能开发的任何候选产品的开发和商业化，这可能很难预测。
第一部分
项目1.业务
概述
我们是一家生物技术公司，致力于提供一种新型的差异化一次性治疗性基因疗法，以解决最广泛的疾病。我们正在部署Prime Editing技术，我们相信这是一种通用、精确和高效的基因编辑技术。
在过去的40年里，导致许多疾病的遗传疾病变得更加清楚。与疾病有关的基因突变是多样的，范围从一个碱基错误，即所谓的点突变，到从两个碱基延伸到几个甚至数千个碱基的错误，包括多碱基插入、缺失、重复或其组合。一些突变影响基因的编码区，而另一些突变影响控制基因功能的调控序列，并可能影响较大的生化和遗传途径的功能。此外，正如种群水平的基因组研究所揭示的那样，众所周知，自然遗传变异可以预防或增加疾病风险。鉴于这些见解，我们相信基因编辑具有治疗甚至治愈许多人类疾病的潜力。
在过去的十年里，遗传医学领域发生了巨大的变化，在基因治疗、细胞治疗、核糖核酸或RNA治疗以及最近的基因编辑方面取得了突破性的进展。在过去的一年里，美国食品和药物管理局首次批准了基于CRISPR/CASGEV9的基因编辑疗法(CASGEVY™)，用于治疗镰状细胞疾病。这些技术代表着遗传疗法的重大进步，但我们相信Prime Editing是唯一一种本身可以编辑、更正、插入和删除任何目标组织中的脱氧核糖核酸(DNA)序列的基因编辑技术。我们相信Prime Editing技术具有变革性的潜力，可以改变许多疾病的治疗过程，并克服与目前的遗传疗法相关的挑战。
Prime Editing最初由刘博士和Anzone博士开发，并于2019年在《自然》杂志的一篇出版物中首次描述，具有潜在的广泛治疗应用。Prime Editing是唯一一种可以编辑、更正、插入和删除任何目标组织中的DNA序列的基因编辑技术。它可以纠正许多组织、器官和细胞类型的突变，包括分裂和非分裂的人类细胞。例如，Prime Editing技术具有修复各种突变的能力，包括所有类型的点突变、缺失突变、插入和复制突变以及插入-缺失突变。我们对国家生物技术信息中心ClinVar数据库中发现的75,000多个病理性或致病突变进行的分析表明，Prime Editing技术可解决的突变约占与疾病相关的遗传变异的90%。因此，我们相信Prime Editing技术在理论上具有修复许多组织、器官和细胞类型中约90%的已知致病突变的潜力。
此外，我们相信我们的Prime Assisted Site-Special Integrase gene Editing，即PASSIGETM技术，可能使Prime Editing能够精确插入基因大小的序列，潜在地满足巨大的患者市场。PASSIGE使用Prime Editing在基因组中精确选择的位置插入一个或多个重组酶识别序列。在我们的临床前研究中，我们已经证明了定点重组酶可以定位重组酶识别序列并进行DNA重组，导致所需的大DNA序列插入到基因组中所需的位置。我们相信，这种技术有可能在基因组中预定的特定位置精确插入“基因大小”的DNA片段。综上所述，Prime Editing的多功能基因编辑功能有可能释放数千种潜在适应症的机会。
主编辑程序还能够在其自然基因组位置创建永久修改，从而产生可传递给子代细胞的持久编辑，并保留其原始的生理控制。我们的下一代基因编辑技术旨在在目标序列上产生各种精确、可预测和高效的遗传结果，同时最大限度地减少不需要的旁观者编辑和非目标编辑，并避免双链DNA断裂。我们的主要编辑程序旨在仅在基因中的正确位置进行正确的编辑。
如果说核酸酶基因编辑方法是基因组的“剪刀”，碱基编辑是“铅笔”，擦除和重写基因中单个字母的子集，那么Prime Editing就是一个“文字处理器”，它搜索正确的位置，替换或修复各种各样的目标DNA。
为了最大限度地发挥Prime Editing技术的潜力，为尽可能广泛的疾病提供一次性治疗性基因疗法，我们建立了围绕核心焦点领域组织的多样化研究治疗方案组合：血液学和免疫学、肝、肺、眼和神经肌肉。我们正在推进更多的计划，作为潜在的合作机会。
我们产品组合中最新的计划亮点包括：
•PM359是我们关注的血液学领域的第一个候选产品，它针对的是慢性肉芽肿疾病的p47Phox变体，即CGD，这是一种在儿童时期出现的严重威胁生命的疾病。PM359由经过修饰的自体造血干细胞或HSC组成离体使用Prime Edtors，这些编辑器被设计来纠正含有致病突变的高比例细胞。我们计划在2024年上半年向FDA提交新药研究申请和/或临床试验申请。我们相信Prime Editing非常适合处理这种形式的CGD。我们已经完成了初步临床试验设计，并选择了全球试验地点，以最大限度地接触患者并加快PM359临床试验的登记。2023年8月，我们从FDA获得了针对PM359的罕见的儿科药物指定，或RPDD。此外，在2024年1月，我们收到了FDA对PM359的孤儿药物名称或ODD。
•同样在我们的血液学和免疫学重点领域，2023年6月，我们与Cimeio Treateutics，Inc.或Cimeio达成研究合作，将我们的Prime Editing平台与Cimeio的屏蔽细胞和免疫疗法对(SCIP)平台相结合，开发针对遗传病、急性髓系白血病和骨髓增生异常综合征的Prime Editing SCIP。这项研究的总体目标是减少调节方案的毒性，并引入新的治疗方案，以有意义地扩大造血干细胞移植的效用，并使体内选择编辑过的造血干细胞，潜在地完全消除移植的需要。
•我们已经展示了对所有领先项目的临床前细胞的Prime编辑，预测的治疗相关水平，包括肝脏焦点区域的威尔逊氏病和糖原储存疾病1b，眼睛焦点区域的视网膜色素/视紫红质，以及神经肌肉焦点区域的Friedreich共济失调。在2023年，我们展示了多个项目的临床前研究，包括来自体内啮齿动物和大型动物的研究。具体地说，就是：
▪2023年10月，我们报告了临床前数据，证明了以肝脏为靶标的Prime编辑者能够高效准确地纠正非人类灵长类动物和小鼠模型中最常见的GSD1b致病突变之一。这些数据是NHP中的第一个Prime Editing数据，我们相信这为我们的Prime Editing方法提供了进一步的概念证明，以潜在地解决广泛的疾病。
▪我们提供了其他体内2023年10月的数据，证明Prime Edents可以高效和准确地纠正导致Rho相关的常染色体显性遗传性视网膜色素变性的主要突变。这些数据表明，我们专有的双腺相关病毒或AAV平台可以有效地将Prime Edents输送到眼睛，具有治疗一系列视网膜疾病的潜力。
•在我们的肺部重点领域，我们已经扩大了我们的努力，开发用于治疗囊性纤维化(CF)的Prime Edtors，并于2024年1月与囊性纤维化基金会(CFF)签订了一项治疗开发协议，其中CFF同意向Prime Medicine提供高达1500万美元的资金，以支持CF热点编辑和PASSIGE的开发，以及我们开发脂质纳米颗粒(LNPs)以输送到肺部的持续努力。通过热点编辑，我们的目标是使用少量Prime编辑解决突变热点的多个突变，潜在地使用少数Prime编辑解决很大比例的CF患者。同时，使用PASSIGE，我们的目标是使用单一的超外显子插入策略来解决几乎所有的CF患者。
•在我们的嵌合抗原受体T细胞或CAR-T计划中，我们在2023年12月公布了临床前数据，证明了PASSIGE在非病毒、位点特异性地将嵌合抗原受体递送到原代人类T细胞以产生CAR-T细胞方面的效率高于80%，并且可以
在其他目标站点通过非病毒式一步传送与Prime Editing进行多路传输，而不会降低效率。
•最后，我们用于识别潜在非靶标事件的全面分析套件已扩展到包括新的、无偏见的全基因组工具。这些分析继续表明，极少或根本没有可检测到的非目标编辑、染色体重排或易位。在我们的任何领先项目中，包括CGD、威尔逊病、GSD1b和Rho，都没有检测到非靶点活动。我们相信，这些针对多个编辑程序的初步分析表明，它的安全性可能是一流的。
•我们相信，我们的Prime Editing计划处于有利地位，能够充分利用迄今为止在基因治疗、基因编辑和交付方式方面取得的临床、监管和制造方面的进展，以加速进入临床试验和潜在的批准。为了在广泛的治疗应用中释放我们的Prime Editing技术的全部潜力，我们正在寻求一套全面的经临床验证的并行交付方式。对于给定的组织类型，我们打算使用具有最引人注目的生物分布的递送方式。我们最初的计划依赖于三种不同的递送方法：(A)电穿孔有效地递送到血细胞和免疫细胞离体(B)脂纳米粒，或LNP，用于非病毒体内(C)用于病毒传播的AAV体内到眼睛、耳朵、中枢神经系统或中枢神经系统，以及肌肉。
•我们相信，我们平台的模块化意味着我们将能够加快我们正在进行的努力，并能够快速生成新的候选产品。我们相信，Prime Editing、交付、制造、偏离目标的分析、临床和监管等核心组件可以被用来推动我们流水线的加速、效率和执行。
组队
我们于2020年夏天开始运营，最初是由世界著名的基因编辑领域领军者David·刘博士与联合创始人安德鲁·安扎诺博士共同创立的，后者与刘博士等人一起构思并开发了Prime Editing。Anzone博士加盟，担任我们的平台开发主管，拥有多年的Prime编辑经验。Keith Gottesdiener，医学博士，于2020年加入，担任我们的总裁兼首席执行官。在Prime Editing能够改变基因编辑领域的前景的吸引下，我们组建了一支多元化且不断增长的团队，截至2023年12月31日，团队已发展到约230人，所有关键职能领导层和员工都到位了。我们的研究、技术和临床开发团队由以下领域的专家组成：基因编辑和Prime编辑、计算生物学、自动化、数据科学、非目标生物学、结构生物学、RNA化学、蛋白质工程和分子进化、遗传学、药理学、转化医学、基因药物的制造和交付，以及临床医学和监管事务。
与David·刘博士的关系。
我们受益于与刘博士的密切工作关系。除了是联合创始人外，刘博士还是我们的科学咨询委员会主席和董事会观察员，定期与公司代表会面，并根据咨询协议或刘咨询协议向我们提供咨询服务，该协议与用于人类治疗或预防用途的基因编辑和相关技术有关。
我们还授权刘博士在远大研究所的实验室对Prime Editing进行某些改进，刘博士与我们签订了一项协议，根据该协议，刘博士有义务将他为我们提供的服务方面的任何发明转让给我们。
我们的战略
我们的目标是通过我们突破性的Prime编辑平台和技术的应用来改变虚弱疾病患者的生活。我们致力于使用Prime Editing方法开发安全高效的治疗方法，以满足从罕见基因到罕见基因等多种疾病的高度未满足需求
从疾病到严重、慢性和急性疾病，并最终做到防患于未然。我们战略的主要组成部分如下：
•发挥Prime Editing为患者服务的最广泛潜力。我们相信我们的Prime Editing技术和能力代表了基因编辑的未来，并可能在医学和生命科学中开启广泛的应用。由于我们获得了突破性技术的专有权，以及我们为增强这种基因编辑方法而持续投资，我们在Prime Editing领域确立了明确的领导地位。我们已经建立了一支由敬业、对科学充满好奇心的个人以及Prime编辑和药物开发方面的专家组成的跨学科团队，他们对帮助患者活得更长、更健康的共同目标充满热情。
•部署我们的技术，将一次性潜在治愈疗法的应用扩展到我们认为以前无法解决的领域。为了在广泛的治疗应用中释放我们的Prime Editing技术的全部潜力，我们打算将多个治疗计划推进到临床，最初专注于我们认为具有快速、直接的方法治疗患者的遗传疾病，以及那些高度未满足的需求目前无法使用其他基因编辑方法解决的疾病。例如，在我们的神经肌肉项目中，我们最初专注于重复扩张性疾病是许多潜在的区别于其他基因治疗和编辑方法的领域之一，并被选中来展示我们认为Prime Editing具有独特的遗传方法，该方法可以应用于大量具有高度未满足需求的相关疾病：精确移除自然基因位置的致病重复，使患者的基因组恢复到野生型遗传学。随着时间的推移，我们打算推动新的和创新的技术开发，以最大限度地发挥Prime Editing的多功能治疗潜力，并释放我们最初计划中的遗传病以外的广泛机会，可能包括免疫性疾病、癌症、传染病和针对常见疾病的遗传风险因素。
•推进我们的流水线，同时增强、验证和启用我们的模块化平台。我们已经建立了围绕核心焦点领域组织的多样化的研究治疗计划：血液学和免疫学、肝、肺、眼和神经肌肉。此外，我们正在推进其他项目，如CAR-T，作为潜在的合作机会。我们在每个核心领域内设计了一个模块化平台，我们相信这将加快我们正在进行的努力，并使新产品候选产品能够快速生成。我们相信，Prime Edtors、非目标分析、交付、制造、临床和监管等核心组件可以被利用，以加快我们进入临床试验和潜在批准的管道。
为了充分发挥我们的Prime Editing技术在我们的重点领域的潜力，我们正在并行寻求多种经过临床验证的交付方式。对于给定的组织类型，我们打算使用具有最引人注目的生物分布和最佳编辑效率的交付方式。我们目前的重点是三种输送方式：(A)电穿孔输送到血细胞和免疫细胞离体(B)用于非病毒的LNP体内未来向肝脏、肺和可能的其他器官传递；以及(C)AAV病毒体内传递到眼睛、耳朵，可能还有中枢神经系统、肺和肌肉。我们的目标是开发高度模块化的交付系统，使我们能够利用之前的方法和数据，快速开发针对相同细胞/组织/器官的新产品。
•通过优化和扩展我们的Prime Editing技术和能力，继续推动基因编辑领域的创新前沿。我们计划继续投资于我们的技术、团队和知识产权，重点是加强我们的领导地位，并在为患者提供更好的治疗方面取得根本性进展。
•机会主义地评估协同和创造价值的合作伙伴关系，以最大限度地发挥我们平台的广泛潜力。我们的流水线项目是内部生成的，我们保留所有项目的全球开发和商业化权利。鉴于我们技术的广阔潜力，我们打算让业务发展在建设Prime Medicine方面发挥重要作用，目标是加快我们的渠道，支持我们的财务资源，并最大限度地发挥Prime Editing的潜力。我们的总体合作战略包括：1)在我们的核心领域内进行合作，以加快我们目前处于“正确”发展阶段的管道项目并使其全球化；2)在我们的核心领域之外，
现在就达成合作或许可协议，以实现我们在短期内不会追求的计划；以及3)获得赋能创新，如交付和制造能力。
•用我们的诚信、道德、创新和尊重的文化引领我们所做的每一件事。我们相信，Prime Editing的潜力只有通过我们团队的协调努力以及学术界和工业界合作伙伴的支持才能实现。为了推动基因编辑的发展方向，我们致力于共同定义和维护一种透明的文化，这种文化发展信任，尊重诚信和道德，把患者放在第一位，以科学和数据为导向，并鼓励创新。
Prime Edents：下一代基因编辑技术
我们正在开发Prime Edents作为一种潜在的新疗法类别，具有变革的潜力，将治疗性精密遗传药物的应用扩展到最广泛的疾病范围。
与疾病有关的基因突变是多种多样的，从称为点突变的单个碱基的错误，到延伸到单个碱基以外的错误，如插入、缺失、重复或其组合。其他突变可以影响控制基因功能的调控序列，并可能影响较大的生化和遗传途径的功能。此外，众所周知，种群水平的基因组研究揭示的自然遗传变异可以预防或增加疾病风险。为了最大限度地发挥这些基因洞察的影响，我们相信，在基础水平上以通用、精确、高效和广泛的方式改变人类基因组的能力可能会对人类疾病产生最大的治疗影响。
在过去的十年里，基因治疗、细胞治疗和核糖核酸治疗方面的突破性进展导致了几次基因药物的批准，这些药物改变了某些严重遗传病和癌症的治疗以及传染病的预防，例如新冠肺炎的信使核糖核酸疫苗。最近，基于CRISPR-CAS的第一代用于基因中断的基因编辑方法已经证明有能力通过以下方式解决由基因突变引起的疾病：体内或离体给人类送货。2023年，首个基于CRISPR/CASGEVY的疗法(CASGEVY™)被美国食品和药物管理局批准用于治疗镰状细胞病，随后不久又被批准用于治疗β-地中海贫血。除了第一代CRISPR方法外，几种碱基编辑研究药物能够靶向引入某些点突变，已经获得FDA的IND批准，临床试验已经开始。
基因药物领域当前面临的挑战
尽管在基因治疗、细胞治疗和RNA治疗方面取得了重大进展，但目前的遗传医学方法仍然存在相当大的局限性，阻碍了它们真正向最广泛的患者提供治愈的一次性治疗的承诺。
非靶向基因治疗
非靶向基因治疗包括使用病毒载体(如AAV)或逆转录病毒(如慢病毒)向细胞传递新的基因副本或转基因。它还包括广泛的可移动基因元件，如反转录转座子和转座子。这些方法通常不会纠正基因，而是以非靶向的方式将新的基因拷贝或部分基因插入细胞中。虽然非靶向基因治疗方法有一些重要的好处，但也有许多关键的局限性。某些非整合的病毒载体，如AAV，可能具有有限的持久性，而且对这些载体的预先存在的免疫力可能会限制它们的使用和重新给药的能力。对于整合基因的方法，包括转座子、反转录转座子和逆转录病毒载体，基因整合可能在人类基因组中数百或数千个位置随机发生，因为目前不可能将它们整合到特定的、所需的遗传位置。随机整合的方法也存在插入突变的风险。此外，非靶向基因治疗方法不能利用基因表达的正常内源性调节，而是由于无法微调每个细胞的载体拷贝数而导致基因表达的变化。
核酸酶基因编辑和碱基编辑
第一代基因编辑方法依赖于一类称为核酸酶的酶，如CRISPR、ZFN、工程巨核酸酶和TALEN，以在目标位置产生DNA双链断裂。DNA
然后可以通过两种自然发生的DNA修复途径之一进行修复：(1)非同源末端连接(NHEJ)，它将染色体的断裂末端修补在一起，并随机产生插入、插入和缺失；或(2)同源定向修复，或HDR，它可以通过传递正确DNA的模板来更准确地替换目标切割位置的DNA。然而，由于NHEJ通常是细胞中主要的修复途径，并且由于修复效率低和与HDR相关的复杂性，临床上大多数基于核酸酶的编辑程序都集中在NHEJ指导的敲除方法来改变或沉默基因表达。
基于核酸酶的基因编辑方法有几个关键的限制。首先，NHEJ中目标位置的遗传结果缺乏可预测性，例如随机创建Indels(如果目标是干扰或敲除某个基因，则有效)。使用HDR进行校正、替换或插入具有低百分比的编辑效率，不能校正未分裂细胞中的基因，因为HDR DNA修复机制仅在分裂细胞中表达，并且需要同时提供具有所需的校正的基因序列的DNA模板，这增加了复杂性。
核酸酶编辑还会导致与双链断裂相关的不必要的DNA修饰，包括细胞死亡反应、基因组不稳定、非靶标编辑和肿瘤发生的可能性。最后，对在多个基因组位置产生双链断裂的核酸酶进行多次编辑可能会导致不必要的大规模移位和重排，潜在地限制了多重编辑的适用性。
碱基编辑是一种新兴的基因编辑技术，它利用CRISPR-Cas9将脱氨酶传递到目标DNA位点，从而可以有效地编辑单个碱基。碱基编辑避免了双链断裂和与第一代核酸酶编辑相关的有害影响，同时分别使用胞嘧啶碱基编辑程序或CBE或腺嘌呤碱基编辑程序或ABE实现C-T或A-G碱基替换编辑。
基础编辑有几个关键限制。目前，碱基编辑只能可靠地纠正12个可能的单碱基突变中的4个，并且碱基编辑不能进行或纠正插入或缺失，这限制了碱基编辑可以解决的疾病的数量。此外，每个碱基编辑器（CBE或ABE）具有在特定位置校正或仅引入单个点突变的能力。碱基编辑还显示在靶位点附近产生某些类型的不需要的靶向副产物，称为旁观者编辑，例如，修改未被靶向但落在编辑窗口内的附近碱基。最后，碱基编辑由于其较小的编辑窗口而可能具有有限的靶向突变的可选性。
Prime编辑：下一代基因编辑方法
Prime Editing是下一代基因编辑方法，我们相信它可以解决疾病的遗传原因，并可能为患者提供持久的治疗。虽然Prime Editing是一项正在开发的技术，尚未在临床研究中得到验证，但它于2019年12月首次在Nature出版物中进行了描述，此后得到了广泛的验证 体外培养在动物研究中，我们公司以及迄今为止在主要科学文献中发表的150多篇论文都是如此。
我们的Prime编辑平台的优势
我们相信Prime Editing是一种通用、精确、高效和广泛的基因编辑技术，具有以下关键优势：
多功能性：深度和高度差异化的编辑功能工具箱，支持各种治疗应用程序
•适用于广泛的靶点突变或DNA的改变，包括所有十二种类型的单碱基对校正，以及插入和删除DNA序列的能力。
•在Prime Editing的大多数应用中，直接校正DNA，而不需要交付校正的DNA序列。
•由于编辑窗口更大，因此与其他方法相比，在编辑网站可用性方面具有更大的可选性。
•可编程，这意味着基因组中指定的靶位置和定向编辑类型都可以通过替换Prime Editor的Prime Editing guide RNA或pegRNA元件来轻松修改。
•用于靶向广泛的突变的模块化，这意味着通过重新设计pegRNA，可以靶向新的突变以进行校正。
•多种潜在的治疗应用，包括但不限于靶向基因校正、基因沉默或激活，例如通过改变基因的调控区、插入或产生提前终止密码子，或通过修饰剪接序列、热点区域置换、同时多重编辑几个基因，以及野生型变体修饰以保护免受疾病或改变疾病风险。
•能够通过将Prime Editing与专有的重组酶技术相结合，以我们称为PASSIGE的方法插入，删除或反转DNA酶量的基因组DNA。
精确度：高度特定和可预测的基因编辑
•专门设计用于在所需的目标位置仅制作定向类型的Prime Edit。
•避免与双链断裂相关的潜在负面影响，这导致最小至可能没有不需要的靶向或脱靶副产物，并保持细胞活力。
•在靶位点进行旁观者编辑的可能性有限，这是碱基编辑的潜在不良影响。
效率：持久的基因编辑，具有卓越的治疗活性潜力
•单一治疗，通过将目标基因恢复到其野生型序列，永久纠正致病突变。
•永久、持久的编辑，在细胞中持续存在，并传递给子细胞，为终身、“一次完成”的治疗结果创造潜力。
•在细胞中通过对基因进行原位或在其天然基因组环境中的修饰来保持基因的自然调节和正常拷贝数。
•以核酸酶为基础的方法通常无法实现高效、有效的治疗相关水平的精确基因校正。
广度：能够解决多种组织类型的各种疾病
•适用范围广泛的人类细胞，包括有分裂和未分裂的人类细胞、各种器官和细胞类型，以及各种其他生物，以及包括肝细胞、造血干细胞和神经元等原代细胞。
•修复所有已知可导致基因驱动疾病的突变类型中约90%的潜在能力。
•广泛的治疗潜力不仅限于罕见的遗传病，还可能包括严重、慢性和急性疾病。除了纠正致病突变外，基因修饰还具有编辑已知可预防或改变疾病风险的基因内自然发生的变异的潜力。
机制
Prime编辑者至少有两个主要成分，Prime编辑者蛋白和pegRNA。我们的Prime Editor蛋白质包含两个蛋白质结构域。第一个结构域是可编程DNA结合域，通常是CRISPR-CAS结构域或CAS结构域。CAS蛋白可以靶向特定的DNA序列，它们已经被改造和工程，以高度特异性地靶向人类细胞中所需的基因组位置。在Prime Edtors中，可编程的DNA结合域，如CAS结构域，例如Cas9蛋白，被修改以使它们不会导致DNA双链断裂。Prime Edtors的第二个蛋白质结构域是逆转录酶酶结构域，即RT结构域。逆转录酶是一种DNA聚合酶，通过
从RNA模板复制。在Prime Editing中，RT结构域将编辑后的DNA序列直接复制到进行编辑的目标基因组位置。
Prime Editing的另一个主要组件是pegRNA。pegRNA包含一个搜索序列，也称为间隔区，为Prime Editor提供靶基因组地址。这使得Prime Editor能够特异性地靶向所需的基因序列。pegRNA还含有Prime Editing特有的第二个序列，即替换序列或编辑模板，其为将对靶DNA序列进行的编辑提供蓝图。
如下图中的第二个面板所示，我们的Prime Editor蛋白(以Cas蛋白为例)和pegRNA使用pegRNA的搜索序列定位DNA目标位置。当找到正确的DNA目标时(如下所述)，Prime编辑的CAS结构域切割或切割两条DNA链中的一条，形成单链3‘瓣。另一条DNA链保持完整，不被Prime编辑者切割，从而避免形成双链DNA断裂。接下来，3‘瓣结合到pegRNA中替换序列的一个区域(“编辑检查2”)，并“启动”DNA合成，如下面的第三个面板所示。Prime编辑者的RT结构域复制pegRNA的替换序列，直接将正确的DNA序列写入基因，如第四幅图所示。在正确的序列被完全复制后，细胞DNA修复优先结合正确的3‘瓣(“编辑检查3”)，同时去除多余的原始DNA序列。互补的DNA链也被校正，使用Prime编辑的DNA链作为模板。通过添加缺口引导RNA或ngRNA，可以更有效地将校正整合到互补DNA链中，Prime编辑者也会瞬时缺口互补DNA链。总的结果是目标基因序列在DNA的两条链上都被纠正了。
正如上面强调的，在Prime Editing途径中有三个不同的步骤，需要目标DNA和pegRNA序列之间的精确匹配。因此，Prime Editing的过程有效地启动了三个“编辑检查”，或三个连续的步骤，其中只有在匹配准确的情况下才会发生下一步。除了缺乏双链DNA断裂之外，我们认为这些“编辑检查”也很重要，有助于确保以所需的方式精确编辑基因组中的正确序列，从而最大限度地减少靶上和靶外的错误编辑。
Prime编辑的编辑机制图解--没有双链DNA断裂
进一步加强Prime编辑平台
自从Prime Editing首次被描述以来，在过去的四年里，效率的提高以及应用范围的扩大已经在多份出版物和摘要以及我们团队的贡献中得到了证明和报道。Prime Editing的多功能性允许从多达10,000种可能的选择中为特定的基因编辑选择合适的工具，以高效和精确地在目标位置优化所需的效果，同时将更远的染色体位置的偏离目标的编辑降至最低。
我们Prime Editing平台的多项增强功能，包括设计的pegRNAs、增强型Prime Edtors和DNA错配修复调制，为我们提供了将Prime Editing应用于多种疾病的多功能工具箱。此外，我们对高通量筛选和机器学习的关注使我们能够增长我们在Prime Editing优化方面的内部技术专长，并被用于开发同时具有
更高效、更精准。最后，我们正在通过整合Prime Editing中的最新创新来拓宽我们可以进行的编辑类型，包括双瓣Prime Editing、长瓣Prime Editing和PASSIGE。
双襟翼Prime编辑和长襟翼Prime编辑
我们已经授权了由David在布罗德研究所的实验室开发的某些双瓣Prime编辑技术，并对其用途进行了扩展和改进。与传统的Prime Editing相比，双瓣Prime Editing使用两个Prime Editing而不是一个。在目标基因的不同位置，每个Prime编辑者在DNA中创建一个缺口并创建一个翻盖；这两个翻盖通常被设计为彼此紧密结合。这导致了主编之间的DNA循环，被新的DNA取代。双瓣Prime Editing旨在实现对更广泛编辑类型的高效编辑，包括精确替换或插入长度为100个碱基或更多碱基的DNA序列，其效率可能高于标准Prime Editing。此外，双瓣Prime Editing可以精确删除多达数千个碱基的DNA，如重复扩张性疾病的数据所示(见下文的投资组合部分)。除了它的高效率，它还达到了相同的精度水平，我们相信它导致了最小的偏离目标的编辑，正如临床前研究所显示的那样，类似于更标准的Prime Editing形式。双瓣Prime Editing可以用来删除重复扩张性疾病中出现的那些扩展重复序列，用正确的序列替换突变热点，或者在基因组的安全港或其他位置插入序列，就像我们的PASSIGE方法一样。
此外，我们还开发了一种长波幅Prime Editing方法，与标准Prime Editing相比，该方法旨在更高效地插入或替换长度为100个碱基或更多的更大DNA片段，同时还可以精确删除多达数千个碱基对。Long-Flat Prime Editing可以应用于与双Flat Prime Editing类似的应用，包括编辑DNA中的热点区域、插入PASSIGE的重组酶位点以及切除扩展的重复序列。双襟翼Prime Editing和长襟翼Prime Editing共同扩展了我们Prime Editing平台的功能。
PASSIGE-将基因大小的DNA片段精确地导入基因组
我们已经从布罗德研究所获得许可，并正在开发一项技术，允许我们扩展我们的基因编辑工具箱，以包括对数千个DNA碱基的可编程插入、删除或倒置。通过将Prime Editing与整合酶或特定部位的重组酶相结合，我们可以利用Prime Editing的精确度，并将大基因大小的货物引入基因组，作为患者潜在的一次性治疗。这种专有的方法扩展了Prime Editing的多功能性，我们相信，Prime Editing可以进行的永久性基因组编辑范围更广，包括将整个基因精确地插入患者基因组中以治疗疾病的能力。尽管定点重组酶已被用作生物学研究工具来执行大片段DNA在基因组中的插入、缺失或反转，但它们在治疗应用中的应用受到了极具挑战性的任务的限制，即将定点重组酶设计成可编程的或靶向于基因或基因组中的特定序列。PASSIGE技术是对双瓣Prime Editing的补充，它能够删除大片段的DNA，最大可达数千个碱基，但目前只能精确地插入较小的DNA片段。因此，在需要更大修改的情况下，这种可编程技术可以用于插入或反转几千碱基大小的DNA片段。
PASSIGE利用Prime Editing的可编程性在基因组中精确选择的目标位置插入重组酶识别序列，如下图所示。位点特异性重组酶，要么融合到Prime Editor上，要么作为单独的酶瞬时传递到靶细胞中，定位一个或多个识别序列，并在这些识别序列上进行DNA重组，在基因组中的期望位置产生所需的大DNA序列编辑。我们相信，这种技术有可能在基因组中预定的特定位置精确地插入“基因大小”的DNA片段。
如下图所示，PASSIGE可用于插入含有治疗性基因的DNA，如嵌合抗原受体或CAR，或任何其他基因的开放阅读框架。或者，使用多重Prime Editing，可以插入两个重组酶DNA靶序列，以便特定部位的重组酶可以替换、删除或反转插入的DNA序列。这些编辑能力使治疗机会能够潜在地治疗发生在单个基因内的大范围DNA序列中的基因突变，并使治疗机会能够设计细胞疗法来治疗疾病。
PASSIGE™-扩展原始编辑以在基因组中精确插入基因大小的序列
将优质编辑转化为产品候选人--优质编辑的多种模式
我们优质编辑的优化设计和高效生成是我们流水线发展的基础。我们有能力设计和优化我们的Prime Edcher，并设计和开发LNP、载体基因组、Prime Editing所需的组件离体此外，我们还将开发生产工艺和分析方法，以确保高质量中间体和产品的稳健、可扩展生产，以支持我们的项目。其中许多工作流程都是自动化的，以实现快速机器学习和/或基于人工智能的数据分析、关联、可视化以及迭代优化和创新。
对于我们正在筹备中的每个项目，我们都会确定提供Prime Editor的最佳选项，并为给定的组织类型选择具有最具吸引力的生物分布的交付技术。我们最初的计划依赖于三种不同的输送方式：(A)电穿孔输送到血细胞和免疫细胞离体(B)LNPs，用于非病毒体内未来向肝脏、肺和可能的其他器官输送；以及(C)病毒的AAVs体内传播到眼睛和耳朵，可能还有中枢神经系统、肺和肌肉。Prime Editing和相关交付方法的一个关键特征是技术平台的模块化。一旦为每个递送平台建立了第一个方案，设计算法、工作流程、非临床和CMC数据以及制造工艺和大多数分析都可以被利用并应用于仅在pegRNA方面不同的下一个方案。
我们相信，这些交付技术是成功将我们的流水线项目推向临床的基础，我们正在战略性地开发我们的交付平台并生成数据，以加快我们的流水线进度。此外，我们继续评估在细胞和基因治疗领域正在取得的新颖和试验性交付方法的许多进展，并打算许可事实证明提供突破的创新交付技术。
我们正在设计Prime Editing产品候选产品，以提供“一次完成”的待遇。我们通过多管齐下的方法实现我们的投资组合，包括：
•PegRNA设计、高通量筛选和合成：我们能力的一个重要元素是利用高通量自动筛选和设计算法来识别最佳的pegRNA序列。这些数据还被用来开发专有的机器学习算法，用于pegRNA活性预测。内部化学能力有助于高通量优化和制造寡核苷酸体内研究。我们已经建立了内部高通量pegRNA合成，具有结构-活性-关系的pegRNA修饰来改善候选药物的性质，以及pegRNA过程化学。
•Prime Editing蛋白质和重组酶蛋白质的优化：我们开发了内部蛋白质工程能力来优化Prime Editing蛋白质和重组酶蛋白质(用于PASSIGE)，并开发了内部mRNA设计和优化、酶化学和工艺开发能力，以增强候选药物的特性和表征mRNA，以便高效、耐受和一致地输送和翻译Prime Editor蛋白质。
•优质编辑特性和评估：对所有潜在的非目标活动进行强有力和不偏不倚的评估是我们努力的关键要素。我们最大限度地减少非目标编辑的方法是从筛选非目标活动非常低的Prime编辑候选人开始。然后，我们使用全面、敏感和最先进的方法，通过确定Prime编辑有可能(无论多小)窃取DNA的地方，来确定所有假定的目标外站点。我们已经开发了多种互补但不同的方法来衡量这种可能发生的事件。我们的方法包括评估：(A)基因组中针对特定pegRNA或ngRNA序列的脱靶活性；(B)与pegRNA或ngRNA序列无关的类似活性；以及(C)基因组重排。
•电穿孔：电穿孔是一种经过临床和商业验证的技术离体向CD34+细胞递送，利用电脉冲增加细胞膜的渗透性，从而递送Prime Editing组件。在我们的CGD计划中使用了电穿孔技术离体CD34+细胞。我们已经建立了可用于自体CD34+细胞的模块化细胞加工制造平台流程，并可用于下一步离体HSC计划，以及具有多路复用的同种异体T细胞。未来，我们计划过渡到体内编辑干细胞和其他淋巴细胞。
•LNP：LNP交付最初专注于体内将Prime Editing送到肝脏。我们在整个研发组织中建立了端到端的能力，包括脂质设计、脂质合成、使用条形码技术筛选从我们专有的脂库中发现高通量LNP、用于组织靶向递送的LNP配方工艺开发，以及支持我们的临床前和IND使能研究的制造。我们正在开发一种由5个组件组成的通用肝脏靶向LNP，并计划将其模块化用于我们针对肝脏Prime Editing的各种程序，以及解决同一适应症中的其他突变。类似的方法也被用于开发肺、造血干细胞和T细胞的模块化LNPs。
•病毒传递：我们正在使用病毒传递到目前只能通过AAV到达的组织和位置。为了实现这种递送方法，我们开发了设计和优化载体基因组的能力，以有效地将Prime Edents递送到目标组织。我们使用我们内部的AAV试剂生产核心、分析开发团队以及外包资源和合作伙伴来生成AAV Prime编辑器、质量控制测试以及对它们进行表征。
•战略制造伙伴关系：我们的总体战略是设计制造平台，使Prime Editing组件和相关交付系统具有高吞吐量、高质量、高纯度、模块化和可扩展性。我们正在内部和与供应商合作开发制造流程和分析方法，以确保临床前研究、IND申请提交和未来临床研究所需的Prime Editing组件和Prime Editing药物产品的质量和一致性。
我们的管道
为了最大限度地发挥我们Prime Editing技术的潜力，我们围绕核心焦点领域建立了多样化的研究治疗方案组合：血液学和免疫学、肝、肺、眼和
神经肌肉。我们正在推进更多的计划，作为潜在的合作机会。下表总结了我们某些计划的状态：
我们的血液项目
慢性肉芽肿性疾病
《疾病》
慢性肉芽肿性疾病，或CGD，是一种罕见的遗传性血液疾病，其特征是容易发生严重的、难以治疗的感染和炎症/自身免疫并发症。CGD是由组成NADPH氧化酶复合体的任何一个亚基的突变引起的，吞噬细胞，特别是中性粒细胞，破坏许多入侵微生物所需的NADPH氧化酶复合体。据估计，在美国，每10万到20万名新生儿中就有一人发生CGD致病突变，大多数儿童在出生后的头三年内被确诊。从童年开始，CGD患者就会受到一系列典型和非典型细菌、真菌和分枝杆菌的感染。这些感染可能存在于各种器官系统中，长期感染可能会导致长期的器官损伤和衰竭。此外，患者有非传染性炎症性疾病，最常见的表现为炎症性肠病、软组织肉芽肿和尿路或消化道狭窄。如果不诊断或不治疗，CGD的感染表现很快就会致命。大约60%的CGD患者达到30岁，顽固性或抗菌素耐药性感染是死亡的主要原因。
NADPH氧化酶复合体有五个结构域，由五个独立的基因编码。这些基因中的任何一种功能丧失突变都可以表现为CGD。第二种最常见的形式，约占病例的25%，是由编码p47Phox蛋白的NCF1基因的两个副本的双等位功能丧失突变引起的。超过78%的p47Phox CGD患者在NCF1基因中有一个特殊的2核苷酸缺失，或ΔGT。NCF1基因的定位是复杂的，也包含假基因或NCF1基因的副本，在大多数健康个体和慢性萎缩性脑病患者中，ΔGT突变使其失活。临床前研究表明，只要纠正NCF1GT基因或任何假基因中ΔGT突变的一个拷贝，就可以恢复蛋白质表达和完整的NADPHOX活性。
我们的方法和结果：直接纠正流行的CGD突变或热点
PM359是我们关注的血液学和免疫学领域的第一个候选产品，针对的是cgd的p47Phox变体。我们已经能够证明Prime Editing准确地纠正了NCF1基因中的ΔGT突变，以恢复p47Phox蛋白的表达和NADPH氧化酶的活性。PM359由修改后的自体HSC组成离体使用Prime Edtors，该编辑器旨在更正包含以下内容的高百分比单元格
致病突变。PM359是作为一种自体HSC移植提供的，旨在恢复p47Phox CGD患者的正常免疫功能，没有移植物抗宿主病(GVHD)、移植物排斥反应和与同种异体移植相关的移植后免疫抑制的风险。
为了开发PM359，一种治疗p47Phox CGD患者的候选治疗产品，我们筛选了pegRNA和ngRNA，以确定具有高活性并在NCF1基因座进行精确编辑的Prime编辑指南和指南对。由于健康捐献者有携带相同ΔGT突变的NCF1伪基因，我们已经能够利用健康捐赠者CD34+造血干细胞来展示对ΔGT突变的精确编辑。使用健康的供体CD34+造血干细胞，我们也已经能够在小鼠模型中展示出非常低的非靶向潜能，以及强大的植入和造血功能。我们已经用p47Phox CGD患者来源的HSCs证实了这些发现，此外还证明了Prime Editing能够恢复患者来源细胞中的NADPH氧化酶活性。
生成PM359的整个过程遵循与其他调查所采用的类似的范例离体HSC CRISPR-Cas9疗法已在临床上得到验证，并进行了一些值得注意的修改。Prime编辑复合体通过电穿孔传递给CD34+造血干细胞。Prime Editor信使核糖核酸是由体外培养转录，通过固相RNA合成产生pegRNA和ngRNA。Prime Editor复合体是通过同时电穿孔编码Prime Editor蛋白的mRNA以及pegRNA和ngRNA来传递的。我们认为，在一段时间内，该mRNA被翻译成Prime Editor蛋白，然后Prime Editor蛋白与pegRNA或ngRNA组装，复合体进入细胞核，Prime Editing从基因组中的目标位置开始。
我们已经鉴定出一种初级编辑复合体，能够在至少一个ΔGT基因座(健康供者为假基因，患者为假基因或NCF1)纠正80%以上的健康供者CD34+细胞或慢性萎缩性脑病患者CD34+细胞。为了能够了解Prime Editing对修改的CD34+细胞的功能的影响，并确定Prime Editing细胞的持久能力体内，我们将Prime Editing CD34+细胞移植到一种专门的免疫低下小鼠模型NBSGW小鼠中，该模型能够支持如下图所示的人HSCs植入。在这些实验中，小鼠通常被跟踪16周，以允许长期HSCs植入，长期HSCs重新繁殖免疫系统，并评估效果的持久性。
当Prime Editing健康供者或CGD患者CD34+细胞被移植到NBSGW小鼠体内时，它们能够植入，编辑后的细胞增殖并重新填充造血系统。下图中的左图和中图展示了一个具有代表性的实验的结果，在该实验中，健康的捐赠者CD34+细胞，无论是Prime编辑的还是模拟处理的，都被移植到NBSGW小鼠身上。在下图的左图中，通过人类CD45+表面标记区分的人类造血细胞能够高效地成功植入，模拟处理细胞和Prime编辑细胞之间没有差异。在中间一组中，在小鼠体内16周后，长期植入的人CD34+造血干细胞保留了非常高的编辑度：超过80%的细胞至少在一个位点上表现出ΔGT突变的纠正，而模拟编辑的细胞中这一比例为0%。根据对CGD致病突变携带者的自然史研究，至少20%的中性粒细胞恢复p47Phox功能被认为足以保护其免受CGD相关病原体的严重感染。总而言之，这些数据表明Prime Editing能够纠正ΔGT突变，其效率比预计的治疗效益阈值下限高出许多倍，Prime Editing细胞可以在输注后有效地定位并稳定地植入骨髓。
来自p47Phox CGD患者的CD34+HSCs被Prime编辑离体，并将这些细胞分化为离体以评估髓系后代的NADPH氧化酶活性。下图右侧的面板显示了一种常用的NADPH氧化酶活性测量方法--二氢罗丹明(DHR)分析的结果。模拟编辑的CGD患者来源和分化的细胞产生了微不足道的NADPH氧化酶，反映在没有任何DHR阳性细胞。相比之下，NADPH氧化酶的活性在
大约80%的Prime Editing CGD患者细胞，与中间面板中健康捐赠者CD34+细胞的编辑率非常接近。这一水平大大超过了根据自然病史研究预测的20%的中性粒细胞DHR活性的治疗最低阈值，这些中性粒细胞被认为足以预防严重感染。此外，这些结果证实了CGD患者来源的CD34+细胞的编辑率与健康供体细胞的编辑率相似，健康供体细胞是了解用于产生PM359的Prime Editing试剂的有用指标。
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HSC=造血干细胞；LT-HSC=长期HSC；DHR=二氢罗丹明；正常化为健康供者对照。在ASGCT和ESGCT 2023年上提交的数据。
Prime Editing显示出非常低的不良基因变化水平。广泛的硅胶技术，离体和体内已经进行了分析。下图展示了具有代表性的分析。在左面板中，550个最有可能的候选非靶点根据计算机评估进行提名，并询问Prime Editing健康捐赠者CD34+细胞的非靶点编辑；没有检测到显著的非靶点编辑。在中间一组，接受模拟或Prime编辑的人CD34+细胞的NBSGW小鼠的骨髓在植入16周后被评估是否有大的缺失或易位；在模拟处理和Prime编辑的细胞之间没有差异，也没有任何删除或易位超过显著水平的可检测到的证据。在右图中，在没有Prime Editing机器的情况下，将针对NCF1的spCas9基因转染人细胞系。与Prime Editing不同，spCas9在DNA中引入双链断裂，作为其预期作用机制的一部分。与Prime编辑器不同，spCas9本身引入了很高的易位率。
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1CGD程序编辑的CD34+细胞的分析：550个潜在的非靶点编辑的体外靶向分析。2来自体内分析的数据来自植入完成后16周收集的小鼠骨髓。3积极对照。
总体而言，上面两张图中的数据有力地支持了PM359在p47Phox CGD患者中的临床评估。我们认为这些数据表明，PM359有潜力达到并超过足以实现疾病改善的预测突变校正率，并且PM359具有与潜在相关的安全事件的低概率离体基因编辑的HSC产品。
接下来的步骤
基于这些结果，我们已经选择了一个开发候选者，命名为PM359，并正在与该候选者一起完成支持IND的研究。我们计划在2024年上半年向FDA提交IND和/或CTA。我们已经完成了我们的初步临床试验设计，并在美国和其他国家选择了领先的CGD移植中心作为临床试验地点，以最大限度地接触患者并加快PM359临床研究的登记。
研究PRIME-0101是一项计划中的多国首例人体试验，旨在评估PM359在成人和儿科研究参与者中的安全性、生物活性和初步疗效，这些参与者因NCF1中的ΔGT突变而患有p47Phox CGD，并且医学上适合接受自体造血干细胞移植。自体CD34+细胞将通过动员和分离收集并转移到中央制造设施，在那里它们将与Prime Editing试剂一起电穿孔，冷冻保存并进行质量控制测试，以产生PM359。PM359将在清髓性条件作用后注入，在初步研究中，研究参与者将被跟踪三年，作为长期随访期的一部分，还将再跟踪12年。最初的研究参与者将是患有稳定疾病的成年人。一旦最初的参与者证明了安全性和生物活性，这项研究将招募感染或炎症活跃的参与者，以及青少年和儿科参与者，在数据监测委员会的监督下进行。为了安全起见，将对参与者进行跟踪，包括移植和重建造血系统，以及恢复免疫功能的早期生物标志物，包括DHR检测，以及长期解决和预防CGD的感染和炎症性并发症。我们相信，PM359是唯一非常适合恢复免疫功能并解决p47Phox CGD患者的感染和炎症性疾病的药物。
2023年8月，我们从FDA获得了用于治疗CGD的PM359的RPDD。对于一种罕见的儿科疾病，获得新药申请(NDA)或生物制品许可证申请(BLA)批准的公司可能有资格获得优惠券，优先审查不同产品的后续营销申请。如果我们收到优先审查代金券，它可能会被我们使用或出售给第三方。此外，在2024年1月，我们从FDA获得了治疗CGD的PM359的孤儿药物指定。
Discovery中的其他计划
我们继续在血液学和免疫学重点领域的其他项目上取得进展。我们正在探索细胞屏蔽，以扩大我们的HSC关注领域，超越罕见疾病。2023年6月，我们与Cimeio达成研究合作，将我们的Prime Editing平台与Cimeio的SCIP平台相结合，为遗传病、急性髓系白血病和骨髓增生异常综合征开发Prime Editing SCIP。这项研究的总体目标是减少调节方案的毒性，并引入新的治疗方案，以有意义地扩大造血干细胞移植的效用，并使体内选择编辑过的造血干细胞，潜在地完全消除移植的需要。此外，我们还在研究范可尼贫血，这是一种罕见的危及生命的DNA修复障碍，由23个基因中的任何一个基因的功能丧失突变引起。
我们的肝脏计划
脂类纳米粒体内非病毒递送
LNP是多组分的，它包裹Prime Editor货物，以防止其被生物液中普遍存在的内切酶降解，从而使Prime Editor能够在细胞中瞬时递送和表达。我们正在进行战略性投资，将我们的LNP配方作为一种平台技术进行交付，以实现目标组织的交付。具体地说，我们正在建立端到端的能力，包括设计和合成专有脂质、高通量LNP筛查体内使用互补和正交方法，例如DNA条形码和下一代测序，LNP配方工艺开发，临床前配方的制造，以及体内对LNP提供的主要编辑的评估。我们正在集成自动化、分析质量控制和表征数据，体外培养和体内临床前数据，以及数据知识管理工具，如机器学习，开发相关分析，我们相信可以加快LNP的发现，并为药物产品配方开发和药物产品规格制定提供信息。我们相信，建立一个迭代和集成的系统将提高识别有效和安全的LNPs的效率，这些LNPs能够将Prime Edents运送到肝外组织。
对于我们的第一次体内我们正在学习现有的LNP技术，以开发一种通用型靶向LNP递送系统，该系统针对肝脏，并专门针对肝细胞。我们相信，这种方法将改善靶细胞类型的生物分布。LNP系统将是模块化的，因为简单地交换pegRNA(如果需要的话，还有ngRNA)将产生一种新产品。这种方法将使我们能够迅速将现有的肝脏计划转移到临床并建立概念证明，并有可能在此后迅速提出更多的肝脏计划。为了开发和优化LNP平台，Prime在老鼠身上开发了一个模型系统，以迭代地研究和优化我们的LNP配方和Prime编辑货物的性能。在这个系统中，我们通过在基因中精确地引入一个终止密码子来使PCSK9基因失活。PCSK9蛋白是一种控制细胞从血液中摄取脂蛋白的因子。这个系统使我们能够查看血液中PCSK9蛋白的水平，以响应编辑。在此系统中进行优化后，只需将指南RNA替换为PCSK9 Prime Editing以替换特定于计划的指南RNA，即可生成可在人源化小鼠身上进行评估的测试文章，或在肝脏计划的NHP中进行评估。含有三种不同信使核糖核酸批次的主编码子的优化是用我们的一种LNP配方配制的。我们优化的一批mRNA显示，整个肝脏有超过40%的编辑，导致循环中的PCSK9蛋白水平降低了90%以上。
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专家组展示了一项将LNPs运送到肝脏的实验，其中包含一个Prime编辑程序，该程序将一个终止密码子精确地引入到小鼠的PCSK9基因中。本实验检测了3个不同的mRNA批次。左图显示了PCSK9在七天内的精确编辑，并优化了大量的mRNA。编辑后，血液中的PCSK9蛋白水平下降了90%以上，右图。请注意，LNPs主要运送到肝脏的肝细胞。因此，预计最大可能的编辑量不超过60%。
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面板显示了通用靶向LNP的示意图，其中封装了Prime Editor药物成分(左)和剂量响应性全肝体内Prime编辑小鼠PCSK9基因，使用2种不同的领先LNP配方。在将LNPs送入肝脏的实验中，含有Prime编辑者精确地将终止密码子引入小鼠的PCSK9基因。请注意，靶向的LNPs递送到肝脏的肝细胞。因此，预计最大可能的编辑量不超过60%。
领先的Prime Editor LNP配方导致全肝小鼠PCSK9的Prime编辑具有剂量响应性。在对该系统中的组件及其配方进行优化后，通过仅将PCSK9 Prime Editor的指南RNA(pegRNA和ngRNA)替换为可在人源化小鼠中评估的特定于程序的指南RNA测试文章，或在肝程序、威尔逊病和糖原储存疾病的NHP中进行评估。
威尔逊病
《疾病》
威尔逊病，或WD，是一种毁灭性的罕见的肝脏疾病，全身都有表现，是由铜蓄积引起的。大多数人被诊断为WD的年龄在5岁到35岁之间，报告的患病率在1万分之一到1万分之一之间，预计美国和欧洲将有超过3.5万到10万名患者受到影响。还可以理解的是，WD可能存在严重的漏诊。
正常情况下，过量的铜会以胆汁的形式通过肝脏排出。对于WD患者，铜没有被正确排除，并积累到有毒的水平。虽然病理的关键部位是肝脏，而且许多患者存在肝脏疾病，但患者经常表现出持续的神经问题，包括不自主运动、震颤、步态障碍以及肾脏、血液或精神问题。
WD是由ATP7B基因的两个基因组拷贝突变引起的，ATP7B基因编码一种铜转运蛋白，可以清除多余的铜。在WD中描述了两种主要的突变：
1.H1069Q，在美国约40%的患者中发现，在欧洲发现18%至72%；以及
2.R778L经常在亚洲患者和亚洲血统的患者中发现，报告在46%的中国人、38%的韩国人和25%的日本WD患者中存在。
这两个突变都位于热点或具有其他致病突变的区域附近，我们目前正在为这些热点或区域设计Prime编辑程序。
在诊断过程中不常规进行ATP7B基因分型，必要时用于确认症状诊断。
我们的方法和结果：直接纠正流行的ATP7B突变
我们治疗WD的初步方法是在基因组位置纠正肝细胞中普遍存在的ATP7B、H1069Q和R778L突变。一个修正R778L的Prime编辑也将修正R778W和R778G突变，这是在美国和欧洲看到的比较罕见的突变。我们还在评估R778L附近ATP7B基因区域的热点编辑程序，这些编辑程序可能会针对更多的患者。我们已经进行了pegRNA和ngRNA筛查，并确定了纠正致病点突变的指南组合。纠正肝脏中的基因应该通过正常化身体清除肝脏中铜的过程来解决疾病的方方面面。
在带有人类WD突变的肝细胞系中，我们已经鉴定出Prime Edtors在大约80%的细胞中展示了H1069Q ATP7B的精确校正，如下图左侧所示。我们进一步证明，在携带带有H1069Q突变的人ATP7B基因的原代人源化小鼠肝细胞中，H1069Q突变的精确度约为40%，并且我们还观察到，在原代NHP肝细胞中使用代理Prime编辑器的精确度约为50%，如下图右侧所示。
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请注意，左图中的每个数据点代表来自不同的独立Prime Editor的结果，红色圆圈突出显示性能最佳的Prime Editor，条形图中显示了单元格的平均精确度修正百分比。
原代肝细胞中这种高水平的精确编辑符合我们预测的临床相关效应的25%至50%的阈值。为了支持这一点，我们在正常的肝细胞和具有致病性H1069 Q突变的肝细胞中进行了铜毒性挑战，并进行了不同程度的精确编辑校正。如下图所示，我们观察到在健康细胞（WT;左条）和具有未编辑的致病突变的肝细胞（0%;第二条）之间存在高水平铜的情况下细胞存活率的显著差异。第三和第四条显示了不同程度的精确校正，如14%和55%，Prime Edited细胞在铜毒性中存活的能力恢复到正常水平，校正水平越高。
使用患者细胞和人类肝细胞的初步全基因组研究尚未发现任何可检测的脱靶编辑。
接下来的步骤
利用我们的模块化通用靶向LNP交付平台，我们目前正在进行临床前研究，以在人源化小鼠模型和NHP中优化我们的H1069Q和R778L Prime编辑器。
糖原贮积症1b
2023年10月，我们报告了新的临床前数据，证明了以肝脏为靶标的Prime编辑者有能力高效而准确地纠正NHP和小鼠模型中最常见的GSD1b致病突变之一。这些数据是NHP中的第一个Prime Editing数据，我们相信这些数据为我们的Prime Editing方法提供了进一步的概念证明，以潜在地解决广泛的疾病。
《疾病》
GSD1b是一种罕见的、严重的进展性和致命性疾病，影响约1500名患者，由糖原代谢受损引起。这种常染色体隐性遗传病是由葡萄糖-6-磷酸转运蛋白G6PT突变引起的，也被称为SLC37A4。这种转运蛋白的缺乏会导致低血糖或低血糖水平，如果患者不坚持严格的缓释葡萄糖方案，包括过夜喂养，这可能是致命的。大多数患者在生命的前六个月内出现症状，表现为低血糖、乳酸酸中毒或肝脏大。它们还可表现为癫痫发作和低白细胞水平，导致反复的细菌感染和口腔和肠道粘膜溃疡。许多患者都有肝肿瘤，这可能会发展为肝癌。可能会出现多种其他严重的表现。
我们的方法和结果：直接纠正SLC37A4的流行突变
我们治疗GSD1b患者的初步方法是使用我们的通用靶向LNP平台将Prime Editor复合体输送到肝脏的肝细胞，以纠正导致这种疾病的两个最常见的突变，这两个突变位于基因中彼此非常接近的位置：L348fs和G339C。在高加索人群中，45%的患者同时发现这两种主要突变。根据患病率数据，我们估计美国约有650名GSD1b患者，欧洲约有1,450名患者，我们估计有
大约有950名患者带有这些突变。虽然杂合子携带者没有疾病，而且对GSD1b的动物研究表明，只有11%的正常活动有可能恢复正常血糖，我们使用的估计是20%的活动使空腹血糖正常化。
如左图所示，我们已经确定了Prime Edtors，它们在携带L348fs突变的原代肝细胞中展示了对第一个突变的精确纠正，效率约为80%。我们在通用目标LNP平台中制定了Prime Edtors，如下图所示，还演示了体内在人源化SLC37A4小鼠的肝脏中以大约80%的效率编辑第一个突变，其中小鼠基因已被含有L347fs突变的人类基因取代。
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NHP Prime编辑者被定向到SLC37A4基因中与人类Prime编辑者相同的位置，但NHP基因组序列与人类序列略有不同，因此使用了代理。
为了进一步评估我们的通用目标LNP平台，我们还能够演示体内如下图所示，使用代理SLC37A4 Prime编辑器在NHP中进行编辑的效率约为70%。在我们的初步安全性研究中，通用靶向LNPs在大鼠和NHP中都有良好的耐受性。使用患者细胞和人类肝细胞进行的初步全基因组研究尚未发现任何可检测到的脱靶编辑。
接下来的步骤
我们目前正在对我们的GSD1b Prime Edtors进行领先的优化，建立一套有效和安全的数据包，包括基因-表型生物标记物反应和偏离目标的安全性。此外，我们还开发了一系列Prime Editing，以高水平的编辑效率精确纠正G339C突变，并正在对它们进行评估体内人性化的小鼠研究。
肝脏管道的扩张机会
为了加速我们的肝脏项目，我们正在继续开发我们专有的肝脏通用靶向LNP平台。既然我们已经建立了通过LNP向肝细胞递送Prime Editor的能力， 体内，我们可能会更快地推进其他Prime Editing肝脏程序，反映出我们平台的多功能性和模块化，这可能会通过更换pegRNA来快速创建新的候选产品。
我们的肺部项目
囊性纤维化
《疾病》
CF是一种进行性肺部疾病，其特征在于产生厚粘液肺分泌物，导致气道阻塞、炎症和肺部感染，最终进展为肺衰竭。它也以类似的方式影响胰腺和肝脏的胆道系统，导致胰腺外分泌衰竭和一些患者的轻度至中度胆汁淤积性肝病。大多数患者在两岁之前通过新生儿筛查或由于肺部疾病的症状而被诊断出来，结合可使用汗液测试确认的盐性皮肤。通过支持性治疗和抗生素治疗，患者的中位生存期已增加到30岁出头，如果可行，肺衰竭需要肺移植。美国和欧洲的总体CF患病率为
约70，000至90，000人（美国约40，000人），虽然过去十年的重大进展为许多患者创造了治疗选择（例如Trikaftor），但没有治愈，现有治疗对约15%的患者无效或不耐受。
这种疾病是遗传性的，是由一种叫做CF跨膜传导调节因子（CFTR）的氯蛋白转运蛋白的功能缺失突变引起的。大约65%到75%的CF患者在CFTR基因中有三个核苷酸缺失，称为F508 del。绝大多数剩余患者在CFTR基因的少数遗传热点中具有几种常见突变之一，包括N1303 K，W1282 X，G542 X或G553 X/G551 D和I507 del等突变。F508 del和几种其他突变导致CFTR蛋白的错误折叠，其不能到达质膜，而其他突变导致蛋白完全缺失或即使定位在细胞中的正确位点也不起作用的蛋白。CFTR不能在细胞表面发挥作用，导致细胞分泌物缺乏足够的盐和水，导致高粘度和无法清除肺和胰腺的分泌物。
我们的方法：纠正CFTR基因的流行突变和突变热点
我们打算采用两种不同的策略来应用Prime Editing治疗CF：热点编辑和PASSIGE。通过热点编辑，我们的目标是用少量的Prime编辑器解决CFTR突变热点处的多个突变。这种策略有可能解决大部分CF患者的问题，而只需少数Prime Editor，特别关注15%无法用当前疗法治疗的患者。我们生成的临床前数据表明，仅使用8个热点Prime编辑器就可以使93%以上的CF患者受益，包括那些患有无意义和罕见突变的患者，他们的疾病不适合使用目前批准的疗法治疗，以及那些不耐受现有疗法的患者。
与此同时，通过PASSIGE，我们的目标是通过单一CFTR superexon插入策略解决几乎所有CF患者的问题。我们的初步筛选已确定热点总理编辑器，实现高水平的精确校正。如下图所示，我们观察到患者细胞中G542 X突变热点（左条）的约70%精确编辑，以及包含I507 del和流行F508 del突变的热点（右条）的约50%精确编辑。
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1G542 X和I507 del是“高度未满足需求”突变; F508 del是最普遍的CF突变之一; 2数据显示在患者诱导的多能干细胞中的校正。每个点显示不同的Prime编辑器。
在最初的概念验证研究中，我们开发了一种肠道类器官肿胀试验，使我们能够测试我们的Prime Editors对CFTR蛋白功能的影响。如下图所示，健康供体肠道类器官在受到刺激时会膨胀，这是由于CFTR通道将盐和水泵入类器官（左上图）。CF患者的类器官不肿胀（右上图）。 然后，我们编辑了患者的类器官
G542 X突变，并证明我们的Prime编辑将肿胀恢复到健康供体类器官中的水平（右下图）。
接下来的步骤
在CFF的支持下，根据与囊性纤维化基金会（CFF）的治疗开发协议，我们的目标是提供一次性的非病毒治疗，为所有患有CF的患者提供首次治愈。我们将从早期筛选中对热点Prime编辑器进行优化，以提高效率，并针对其他突变优化Prime编辑器。此外，我们正在开发一种使用Prime PASSIGE技术的superexon插入方法。针对PASSIGE的Prime Editors和superexon模板的筛选正在进行中，我们正在构建一系列试验来评估我们的Prime Editors对CFTR蛋白功能恢复的影响。我们正在患者来源的细胞中测试Prime Editors，包括iPSC，肠类器官和人支气管上皮细胞。已经开发了用含有人突变的人CFTR基因替换部分小鼠CFTR基因的人源化小鼠，用于将Prime Editor最初递送到含有肺干细胞群体的肺上皮基底细胞。我们正在开发和优化LNP配方，以有效地将我们的Prime Editors输送到人支气管上皮细胞 体外培养和肺基底细胞体内.
我们的眼科项目
视紫红质突变引起的视网膜色素变性：我们使用AAV递送技术的第一个眼部适应症
《疾病》
视网膜色素变性，或称RP，是一组相关的遗传性视网膜疾病或IRD的子集，其疾病进展的特征是在儿童或成年早期丧失夜间视力，然后是外围视力丧失，并最终在以后的生活中导致失明。最常见的IRD之一是常染色体显性遗传RP，或ADRP，由Rho基因突变引起，Rho基因编码由视网膜杆状感光细胞表达的光敏视紫红质蛋白(RhoP)。这种疾病是显性的，或者即使基因组中两个基因副本中的一个发生突变也会表现出来，因为突变的RhoP对杆状光感受器有毒，导致功能丧失，继而杆状死亡。在美国，大约有6,000-7,000名患者患有由Rho突变引起的ADRP。我们最初关注的是P23H的主要突变，以及发生在突变热点中的两个突变V345L和P347L。这三种突变在美国非常普遍，并已被确定为在大约60%的患者(约3,000-4,000名患者)中导致疾病。随着我们推进我们的产品组合，我们相信其他频繁的突变也可能是Prime Editing的合适目标。
我们的方法和结果：直接纠正视网膜光感受器中Rho基因的普遍突变
我们最初研究adrp的方法是开发两个Prime编辑程序来纠正Rho P23H点突变和Rho中位于其自然基因组位置的杆状光感受器中的一个突变热点。我们相信，一个纠正P23H突变的Prime编辑也可以纠正更罕见的附近的P23L和P23A突变，而一个热点编辑可以纠正该基因组位置的18个不同的致病突变，包括最常见的突变V345L和P347L。自然史研究表明，仅矫正25%的视杆感光细胞将产生重要的临床影响，因为当25%或更多的视杆细胞被保留时，对中枢视觉至关重要的视锥细胞感光细胞就完全保存了。与肝脏计划类似，我们开发了一个模块化交付平台，用于将Prime Edents交付到视网膜。就视网膜而言，我们的模块化交付平台是一个双AAV系统。我们已经优化了AAV基因组，以准确和高效地递送Prime Editor蛋白和Prime Editor引导RNA，并优化了AAV衣壳，以便递送到光感受器。
如下图所示，我们已经确定了Prime Editing，它们演示了高达65%到70%的光感受器精确度体内这些药物通常耐受性很好，没有检测到免疫反应。在输送到的视网膜区域，Prime Edents防止了视网膜退化体内。在人类光感受器中也没有检测到偏离目标的编辑，也没有检测到病毒载体整合到视网膜细胞中的证据。
接下来的步骤
对于我们的眼科项目，我们正在优化模块化的双AAV系统，该系统包括优化的AAV衣壳以改善光感受器的转导，优化AAV基因组以增加Prime Editor组件的表达，以及新的AAV生产工艺，我们相信这些生产工艺将使我们能够有效地支持多种产品。我们正在人源化的Rho adrp小鼠身上评估模块化的Dual-AAV，包括评估Prime Editor交付后视网膜的保存情况，我们计划在NHP研究中评估我们的方法，在NHP研究中，Prime Edvisor将通过视网膜下注射或脉络膜上注射来模拟临床预期的给药途径。
在我们用P23H和V345L-P347L的两个Prime Editing推进Rho计划的同时，我们还在寻找其他Prime Editing，可以纠正Rho adrp基因中的其他普遍突变。
Discovery中的其他计划
此外，在我们的眼睛焦点区域，建立在我们眼睛平台的模块化和从视紫红质程序中学习的基础上，我们还在研究USH2A突变导致的RP，从而导致Usher综合征。通过
只要在我们的视网膜AAV递送系统中交换pegRNA和ngRNA，我们就有可能加速Usher综合征计划，并在未来推进更多的视网膜变性计划。
此外，我们正在研究Fuchs内皮角膜营养不良，这是一种影响角膜的常见重复扩张性疾病，会导致进行性角膜混浊和失明。我们继续在这两个项目上取得进展。
我们的神经肌肉项目
弗里德赖希氏共济失调
《疾病》
弗里德赖希共济失调或FRDA是一种多系统常染色体隐性遗传神经退行性疾病，影响中枢和外周神经系统以及心脏和其他器官。FRDA显著降低了患者的生存率，平均死亡年龄为39岁。FRDA的特征是进行性共济失调，或缺乏肌肉控制或随意运动的协调，平均发病年龄约为5至16岁。绝大多数患者在两年内进展到失去无支撑的坐姿，并且从诊断开始平均10至15年失去上肢。此外，患者会出现心肌病或心力衰竭或功能障碍，这是过早死亡的最常见原因。在美国，估计约有4，000人受到FRDA的影响，而全球估计有15，000至19，000名患者。
FRDA是一种由编码共济蛋白的FXN基因的第1内含子中的GA重复核苷酸序列扩增引起的重复扩增疾病，其在线粒体中起重要作用。扩增的重复序列在基因的早期发生，并导致FXN基因转录成RNA的破坏，导致低水平的共济失调蛋白，这是临床疾病的发病机制。已发表的文献表明，去除扩展重复序列可以恢复共济失调蛋白的表达， 体外培养.
我们的方法和结果：直接和精确地移除FXN基因中致病的GAA重复序列
我们的Prime Editing技术使我们能够精确地删除导致FRDA的扩展重复序列。我们的目标是使用双瓣和长瓣Prime Editing技术从FXN基因的内含子1中精确去除病理性扩增的GAA重复序列，以恢复正常的FXN调节和共济失调蛋白的正常表达。主要靶组织是脑和脊髓区域，但去除心肌中FXN的重复序列也是预防心肌病和降低死亡率的理想选择，我们计划也解决心肌细胞问题。
我们已经进行了筛选，以鉴定实现高效和精确去除扩增重复序列的pegRNA对。我们已经证明了从健康供体中去除病理性重复序列，这些供体只有很短的重复序列。我们展示了高达77%的精确编辑，这导致致病性重复区域的完全删除，没有错误，如下图所示，每个点代表一个单独的候选Prime Editor。此外，右图显示了FRDA患者来源的诱导多能干细胞（iPSC）中高达66%的精确编辑，这些细胞含有大量的病理性重复序列，编号为420至541个核苷酸三联体重复序列。值得注意的是，使用双瓣Prime Editing，精确删除的序列总长度可以超过7，000个核苷酸，或7个碱基。
与在患者iPSC中观察到的高水平精确校正一致，我们还观察到共济失调蛋白表达恢复到接近在健康供体iPSC中观察到的水平。这在下图中示出，该图说明了在将Prime Editor递送至患者iPSC后共济失调蛋白表达的恢复。
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FRDA =弗里德赖希共济失调，GAPDH =对照管家蛋白（甘油醛-3-磷酸脱氢酶）。
Friedreich‘s共济失调的特征之一是背根神经节或DRGs的退化。中枢神经系统的这些结构包含向大脑皮层传递信息的感觉神经元。为了评估Prime Editing对DRG感觉神经元生长和功能能力的影响，我们开发了来自患者干细胞的DRG有机体，这是一种感觉神经系统生长的模型。这些DRG是多细胞3D结构，模拟患者DRG的生长。在下图中，未经编辑的患者DRG器官(患者)产生的轴突(以绿色纤维显示)比健康供者器官(健康供者)少得多。
接下来，我们用FXN Prime编辑器编辑了患者DRG类器官。当我们校正FXN基因的100%拷贝时，患者DRG的感觉轴突生长完全恢复（患者100%校正）。甚至，当我们纠正50%的FXN基因拷贝时，也完全恢复了背根神经节的感觉轴突生长。我们相信这些 体外培养结果表明，PrimeEditors可能具有恢复患者感觉神经元正常功能的潜力。
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来自健康供体或患者的背根神经节或DRG的低放大倍数荧光显微镜图像，显示细胞核（蓝色）和轴突（绿色）。与健康供体相比，患者DRG显示非常少的轴突。在Prime Editing去除扩增的重复序列并精确校正FXN基因后，患者DRG显示正常的轴突生长。
我们已经建立了初步的双AAV递送系统，用于将Prime Editing有效递送到神经元和神经胶质细胞 在活动中因此，如下图所示，其中我们已经观察到注射部位内超过95%的神经元的稳健转导（左条），并且其中我们观察到约80%的转导神经元中的精确编辑（右条）;这种高编辑效率支持了神经元的稳健性。 双-AAV系统。该系统允许我们审问有前途的Prime编辑，同时我们继续开发优化的双AAV传输系统，如下面的“下一步”所述。
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我们将Tool Prime Edents打包到我们初步的双AAV系统中，并与记者一起将AAV注射到健康成年小鼠的大脑中。4周后，收集脑组织，分离表明AAV转导成功的荧光区，并进行靶点编辑。
接下来的步骤
对于我们的神经肌肉计划，我们正在建立一个模块化的双AAV系统，其中包括优化的AAV衣壳，以使用微创给药途径改善关键大脑区域的转导，优化AAV基因组，以提高Prime Editor组件的安全性、特异性和表达能力，以及我们相信将使我们能够有效支持多种产品的新型AAV产品。除了我们初步实验中使用的双瓣技术外，我们还在评估一种长瓣方法来精确校正FXN中扩展的GAA重复，这两种方法中最有希望的Prime编辑者将被整合到我们的模块化双AAV系统中，在包含扩展GAA重复的人源化FXN小鼠中进一步评估，以确认编辑效率体内。我们还将在NHP中使用工具或代理Prime编辑器来评估模块化Dual-AAV方法。
强直性肌营养不良症1型
《疾病》
强直性肌营养不良I型，或DM1，是一种常见的欧洲血统常染色体显性肌营养不良症，主要是一种影响骨骼肌和心肌的肌肉疾病，具有多系统表现。最近的新生儿筛查研究表明，DM1的真实流行率为2,300人中有1人(美国约有140,000名患者)。临床上可将患者分为三组：先天性DM1、儿童/少年DM1和成年型DM1。先天性DM1的患者通常有800多个重复，出生时就表现出严重的虚弱、反射不足或缺乏反射，以及呼吸功能不全，死亡率为40%，其中心脏传导异常约占死亡率的70%。幸存者有远端虚弱、认知障碍和神经心理障碍。儿童/青少年DM1更类似于5至15岁的成人疾病，表现为发育迟缓以及言语和学习困难。在青少年患者中，肌肉无力、肌强直或肌肉无法放松，以及胃肠道症状最为突出。
DM1是一种由DMPK基因3‘端非编码区CTG重复序列扩增引起的重复扩张性疾病。当转录成RNA时，扩展的重复核苷酸在细胞核中形成有毒的RNA焦点，隔离关键的核剪接因子，从而阻止许多调节细胞功能的基因的正确功能。
我们的方法和结果：直接和精确地移除DMPK基因中的病理性重复
我们在DM1的目标是利用我们的Prime Editing技术精确地删除DMPK基因UTR区域的重复序列，将DMPK的调节和DMPK蛋白的表达恢复到正常水平。主要的靶组织是心肌和骨骼肌，我们认为这可能会对患者产生转化作用；中枢神经系统是一个重要的次要靶组织。
我们已经进行了筛选，以确定能够高效和精确地移除扩展重复序列的pegRNA对，并已展示了从DMPK基因中精确移除病理性重复序列。在包含约1,600个病理性重复序列的患者来源的IPSCs中，我们已经展示了对重复序列的精确删除，我们最好的Prime编辑人员实现了90%以上的精确度编辑和病理性重复序列的删除。这些数据如下图所示，每个点代表不同Prime编辑者的数据。
如上所述，这种疾病的一个标志是有毒的rna。焦点，由重复序列形成，隔离了患有这种疾病的细胞中的关键剪接因子。例如，肌肉盲-1，或MBLN1，是一种已知的剪接因子，在这些患者细胞中缺乏。
我们已经开发出鉴定这些有毒RNA重复序列的方法。如下图左侧所示，重复CUG序列或(CUG)n的有毒重复序列可在患者心肌细胞(左栏，顶部)的细胞核中发现，但在健康供体心肌细胞(未示出)中未见。正如预期的那样，这些有毒的(CUG)n重复隔离MBLN1(左栏，底部)。我们使用我们的一个Prime编辑程序编辑患者心肌细胞，以删除病理性重复序列，并评估其对有毒RNA重复序列形成的影响。如下图右侧所示，已100%纠正病理性DMPK基因的心肌细胞的RNA焦点不再可检测到(右列，上图)；也不能检测到MBNL1染色(右列，下图)，只能检测到背景染色。右侧显示了结果的量化和分析，100%正确的患者细胞显示了RNA水平焦点与健康供体细胞中的类似。
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左手小图显示患者心肌细胞核的高倍荧光显微镜图像。共染色心肌细胞以显示毒性RNA病灶中的RNA（CUG）n重复序列（红色）和MBLN 1剪接因子（绿色）。未进行预处理编辑的心肌细胞显示在最左列图像中，或预处理编辑后的心肌细胞显示在右列图像中。箭头表示与隔离的MBLN 1共定位在细胞核中的（CUG）n RNA重复序列（蓝色）。在引物编辑后，毒性RNA病灶不可见。右图显示了来自心肌细胞的自动化高含量成像分析的每个核的RNA病灶的结果。列显示患者心肌细胞100%校正或0%校正（未编辑）和健康供体。
我们已经建立了一个初步的双AAV递送系统，用于将Prime Editing高效地递送到肌肉，如下图所示，左面板和右面板中，我们使用工具Prime Edtors观察到心肌细胞中高达90%的精确编辑，在右面板中，我们观察到骨骼肌管中高达50%的精确编辑。该系统使我们能够研究有前途的DM1 Prime编辑，同时我们继续开发一种优化的肌肉输送系统，如下面的“下一步”所述。
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用不同滴度的Tool Prime Edtors处理IPSC来源的人心肌细胞(左上)和从成肌细胞分化而来的小鼠骨骼肌管(右上)，并对目标位置的精确编辑进行评估。
接下来的步骤
我们正在评估Prime Editing纠正一组已知由于有毒RNA焦点而错误拼接的基因的错误拼接的能力。与此同时，我们计划在患者来源的骨骼肌细胞中进行类似的实验。为了最终将Prime Eders提供给心脏和骨骼肌，我们预计最初将依靠AAV衣壳的取向，优化以将我们的Prime Edents提供给心脏和骨骼肌。我们已经建立了一个AAV系统，可以在神经元和神经胶质细胞中高效地传递Prime Editing体内，如图所示
上图是弗里德里希的共济失调。我们正在为DM1计划优化这一系统，并计划在含有带有病理重复的人类DMPK基因的小鼠的疾病模型中评估我们的Prime Editing。虽然AAV交付是我们为像这样的早期程序提供的主要途径，但我们正在积极确定是否可以使用非病毒交付系统来有效地将Prime Editor交付给肌肉。
Discovery中的其他计划
在我们关注的神经肌肉领域，我们还在探索其他重复扩张性疾病，包括肌萎缩侧索硬化症，一种以进行性运动神经元丧失为特征的快速进行性神经退行性疾病；亨廷顿病，一种影响青少年至中年人的常染色体显性进行性神经退行性疾病；脆性X综合征，一种与X染色体连锁的罕见显性疾病，是儿童智力残疾和自闭症的最常见单基因原因；以及眼咽肌营养不良症，一种罕见的常染色体显性遗传病，其特征是眼睑周围肌肉以及舌头和咽部肌肉进行性无力。
除了重复扩张性疾病外，我们还在研究Duchenne肌营养不良症，这是一种影响男孩的X染色体连锁隐性疾病，其特征是早发性进行性肌肉无力影响四肢。
其他计划
作为我们整体合作战略的一部分，我们正在推进以下计划作为合作机会：
嵌合抗原受体T细胞程序(CAR-T)
我们正在为自身免疫和肿瘤学适应症开发研究CAR-T细胞疗法。与Multiex Prime Editing相结合，我们相信PASSIGE可能能够克服开发用于人类治疗用途的CAR-T细胞的现有挑战--例如制造时间、成本、自体细胞治疗的产量、细胞质量问题以及与半随机整合和多个基因组座位上的双链断裂相关的安全风险。使用PASSIGE的Multiex Prime Editing有可能创建一种同类最佳的同种异体CAR-T细胞产品。2023年12月，我们公布了临床前数据，表明PASSIGE在非病毒、部位特异性地将嵌合抗原受体输送到原代人类T细胞以产生CAR-T细胞方面的效率高达80%，并且可以通过非病毒一步输送在其他目标部位与Prime Editing进行多路复用，而不会降低效率。PASSIGE产生的CAR-T细胞显示出强大的抗原特异性功能和细胞毒作用离体和体内针对在免疫缺陷小鼠体内生长的已建立的人类B细胞肿瘤。我们相信，我们的CAR-T方法使用Prime-Edted的潜在优势如下表所示。
如下图所示，我们已经在T细胞中实现了多重Prime编辑，以敲除B2M基因和内源性T细胞受体(TRAC)，与单一位置编辑相比，效率不会降低(左图)。我们还将Prime Editing组件和DNA重组酶组件(PASSIGE组件)一步到位地提供给人类原代T细胞，而不需要使用病毒。被称为Bxb1的位点特异性重组酶使用的短重组酶DNA靶序列在TRAC处被插入到人类原代T细胞中
在高达80%T细胞中，3.5kb的抗CD19 CAR基因盒被准确地插入到重组酶位置，导致这些T细胞(中间板)阳性表达CAR。结果，T细胞获得了CD19+肿瘤细胞的杀伤活性，在细胞分析中这种活性依赖于细胞剂量，这表明整合的CAR是有功能的(右图)。
PASSIGE和Multiplex Prime Editing可以创建潜在的同类最佳同种异体CAR-T细胞产品
下一步
这一探索性计划正在接近领先优化。Prime编辑器和PASSIGE组件的额外优化正在进行中，可扩展的细胞治疗流程正在开发中。目前正在开发一套评估细胞潜能和细胞适合性的检测方法，我们计划评估CAR-T细胞导联体内在已建立的肿瘤杀灭研究中。
Discovery中的其他计划
除CAR-T外，我们还在研究遗传性听力损失，包括III型Usher综合征，其特征是进行性舌后听力损失、可变性前庭功能障碍，以及由CLRN1基因编码的Clarin 1蛋白突变引起的视网膜色素变性引起的青少年进行性视力丧失；以及非综合征性听力损失因GJB2基因突变引起的非综合征性听力损失，GJB2是非综合征性听力损失中最常见的突变基因，占遗传性听力损失的三分之二。
我们的许可和协作协议
与布罗德学院签订的许可协议
2019年9月，我们与远大研究院签订了许可协议，2020年5月、2021年2月和2022年12月，我们对该许可协议进行了修订。我们将这一修改后的许可协议称为广泛许可协议。根据远大许可协议，远大研究所根据其拥有或控制的某些专利权向我们授予某些权利和许可，这些权利和许可与使用Prime Editor编辑DNA序列有关。一些被许可的专利权由布罗德研究所与麻省理工学院和哈佛共同拥有，某些专利权由布罗德研究所与哈佛共同拥有。2022年12月，在及时行使了与远大研究院现有期权协议下的期权后，我们与远大研究院签订了第二份许可协议，我们称之为2022年远大许可协议。根据2022年远大许可协议，远大研究所根据其拥有或控制的某些专利权授予我们某些权利和许可，这些专利权与MMR抑制和主要编辑改进相关。被许可的专利权由布罗德研究所与哈佛大学、普林斯顿大学或普林斯顿大学的受托人以及加州大学或加州大学的董事会共同拥有。
广泛的许可协议
远大研究所根据远大许可协议授予我们的许可仅限于预防或治疗人类疾病领域，而根据远大许可协议授予我们的大多数许可进一步限于通过编辑(包括修改或转换)或靶向DNA来预防或治疗人类疾病离体, 体内，或通过异种移植方法。我们将该字段称为素数宽域。
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我们的许可受制于远大研究院的包容性创新模式，根据该模式，远大研究院保留在特定情况下向第三方(我们的特定竞争对手除外)授予许可专利权的权利，否则这些许可将属于授予我们的独家许可的范围。如果第三方向布罗德研究所提供了一份真诚的建议书，要求开发受许可专利覆盖的产品，并针对特定的基因靶点，布罗德研究所可能会将该建议书通知我们，包括该基因靶标的身份和提出建议的第三方。博大研究院不需要与我们分享申请者提供的与包容性创新模式相关的任何其他信息。在发出此类通知后的一段特定时间内，我们可能会向远大研究所提供证据，证明(I)我们(我们自己，或通过我们的关联公司或再被许可人)目前正在开发一种或多种针对适用基因靶标的许可产品，或(Ii)我们有善意地开发针对该基因靶标的许可产品(我们自己，或通过我们的关联公司或再许可人)，或将我们对该基因靶标的权利直接再许可给该第三方或另一方。如果我们通知布罗德研究所，我们目前正在开发针对该基因靶点的许可产品，或者我们对开发针对该基因靶点的许可产品具有善意的兴趣，我们有特定的时间段向布罗德研究所提供发展计划，并根据该发展计划分别继续或开始此类活动，以证明此类活动或兴趣。我们必须继续作出商业上合理的努力，继续推进这类活动。如果我们通知远大研究院，我们将把我们的权利转授给该第三方或另一第三方，我们具有善意的利益，我们有一段特定的时间与第三方谈判并签订转授许可协议。如果我们(I)通知远大研究院我们没有兴趣开发该产品(内部或与另一第三方)或不回应建议的产品通知，或(Ii)如上所述通知远大研究院我们的兴趣，并且没有在指定的时间段内完成或对于内部计划开始这些活动，远大研究院有权在一定条件下终止我们对该基因靶标的权利，并可能授予该
建议第三方在专利权下获得排他性或非排他性许可，以开发被许可的专利权涵盖的产品，并针对这种基因靶标，我们称之为引入许可。远大尚未向第三方发放任何进场许可证。
除了包容性创新模式，我们的许可证还受博德研究所每年指定个位数的基因目标的权利的约束，在这些目标中，博德研究所有善意的利益，为其自己的产品开发保留针对此类基因目标的专利权。这种保留的基因靶点被称为保留的博德研究所靶点。如果远大研究院通知我们，它希望对给定的基因目标行使该权利，而我们在指定的时间段内没有证据表明我们(自己或通过附属公司或分被许可人)有正在进行的计划或善意地追求针对该基因目标的Prime Editing产品计划，远大研究院可能会终止我们关于该基因目标的许可证，该基因目标将成为远大研究院的保留目标。我们有权与有兴趣许可此类保留目标的权利的第三方营利性公司谈判再许可，我们必须在指定的时间内完成，之后远大研究所可以将此类权利授予该第三方。布罗德研究所尚未行使其指定任何保留基因靶点的权利。
根据远大许可协议，我们必须根据我们准备并提交给远大研究所的发展计划，在优质远大油田使用商业上合理的努力来开发许可产品，其中包括我们被要求在指定年限内达到的许可产品的几个开发里程碑。如果我们真诚地认为需要更新发展计划，以提高我们实现这些发展里程碑的能力，我们可能会不时更新发展计划。如果我们未能使用商业上合理的努力或实现发展里程碑，远大研究院有权终止远大许可协议，但我们有权按照某些程序延长或修改该里程碑。我们可以通过向远大研究院提供合理的解释和计划来请求延长开发里程碑时间表，在远大研究院批准延期请求后，适用的里程碑截止日期将自动修改(如果我们要求延期少于指定年数)。我们还没有要求任何这样的延期，并且已经达到了已经发生的尽职调查里程碑的最后期限。如果我们能够成功地获得监管机构对任何特许产品的批准，我们必须采取商业上合理的努力，将任何此类特许产品推向商业市场，并将其商业化，并合理地向公众提供该等特许产品。
作为根据远大许可协议授予我们的权利的部分对价，我们向远大研究所支付了50万美元的预付款，并向远大研究所发行了总计623,529股我们的普通股。根据2021年2月和2022年12月的修正案，作为增加与主要编辑改进相关的许可专利权的部分代价，我们分别向远大研究所支付了约10万美元和10万美元的修正案费用。
我们还有义务在协议期限内向布罗德研究所支付低至六位数的年度许可证维护费。布罗德研究所还有权为每个许可产品获得总计2000万美元的临床和监管里程碑付款，具体取决于获得许可产品治疗的患者达到适用里程碑的人数。如果我们在远大许可协议期限内的任何时间发生控制权变更，某些临床和监管里程碑付款将按特定百分比增加。布罗德研究所还有权获得基于销售的里程碑付款，每种授权产品最高可达5400万美元，这取决于通过授权产品治疗的患者达到适用的里程碑。只要启用的产品而不是授权的产品实现了临床和法规里程碑或基于销售的里程碑，布罗德研究所有权获得较低的付款。
布罗德研究所有权获得特许产品净销售额的中位数至个位数百分比版税，以及启用产品的较低个位数百分比版税。支付给远大研究所的特许权使用费取决于对特定国家/地区的产品的惯常补偿和减额，最低限额。在逐个国家和逐个产品的基础上，产品在该国家/地区的专利权使用费期限将在以下时间中的最晚一天终止：(I)在涵盖该产品的许可专利权范围内的已发布专利或未决专利申请的有效权利要求最后到期之时；(Ii)该产品在该国家/地区的监管排他期；或(Iii)该产品在该国家/地区首次商业销售后十(10)年。远大研究所还有权获得我们从分被许可人那里获得的一定比例的对价，这样的百分比处于较低的两位数和
减少到较高的个位数，取决于远大许可协议下的产品在再许可执行时的开发阶段。
Broad Institute负责所有许可专利权的起诉和维护，尽管我们有权对独家许可专利权的起诉和维护活动进行某些咨询，评论和审查。我们有义务偿还布罗德研究所在起诉和维护此类许可专利权时产生的有记录的自付费用。只要我们仍然是Prime Broad Field许可专利权的独家被许可人，我们就拥有在Prime Broad Field执行许可专利权的优先权。
除非较早前终止，否则远大许可协议将一直有效，直至(I)我们许可产品的许可专利权内已发布专利或未决专利申请的有效权利主张最后失效，或(Ii)许可产品在一个国家/地区的最后一个许可使用费期限届满。为方便起见，我们可以在事先书面通知远大学院后终止远大许可协议。任何一方均可因对方未治愈的重大违约行为而终止《远大许可协议》。远大研究院也可以立即终止远大许可协议：(I)如果我们(或我们的关联公司或再被许可人)对许可专利权提出质疑；(Ii)当我们破产或资不抵债时；或(Iii)如果我们未能购买和维持保险。
2022年与Broad Institute签订许可协议
除下文概述者外，二零二二年广泛许可协议的一般条款（包括许可授予的范围及范畴）在所有重大方面与上文概述的广泛许可协议的条款相同。
根据2022年广泛许可协议授权的专利权由布罗德研究所、哈佛大学、普林斯顿大学和加利福尼亚大学共同拥有，统称为2022年广泛许可协议共同所有人。根据2022年广泛许可协议授予的许可受2022年广泛许可协议共同拥有人以及美国联邦政府和HHMI的广泛许可协议所载的相同保留权利的限制。
作为根据2022年Broad许可协议授予我们的权利的部分代价，我们向Broad Institute支付了20万美元的预付费，并有义务在协议期限内向Broad Institute支付每年五位数的许可维护费。
Broad Institute有权为有限类别的许可产品或启用产品（我们称之为版税产品）获得临床和监管里程碑付款，每个版税产品的总额最高为200万美元。布罗德研究所有权获得基于销售的里程碑付款，每种含特许权使用费的产品最高可达300万美元，具体取决于达到适用里程碑的含特许权使用费的产品所治疗的患者人群。倘我们于2022年广泛许可协议年期内任何时间发生控制权变动，若干临床及监管里程碑付款将按指定百分比增加。Broad Institute有权获得较低的付款，只要临床和监管里程碑或基于销售的里程碑是通过作为启用产品的含版税产品而不是作为许可产品的含版税产品实现的。Broad Institute有权获得特许权使用费产品净销售额的不到0.2%的特许权使用费，以及特许权使用费产品净销售额的较低特许权使用费。应付予远大研究所的特许权使用费须受有限的惯常抵销及扣减所规限。Broad Institute有权收取我们从分许可证持有人收取的代价的一定百分比，该百分比取决于执行分许可证时2022年广义许可协议项下产品的开发阶段，均低于1%。2022年广泛许可协议项下附带使用费产品的使用费年期按与广泛许可协议相同的方式厘定。
对远大学院和哈佛大学的承诺
于2021年2月，我们承诺自2021年起，每年向博德研究所及哈佛大学捐赠500万元，为期14年，即承诺。该承诺旨在用于与新的基因组编辑技术相关的研究和开发，例如Prime Editing，改进现有的基因组编辑技术，确定这些技术的交付机制，并将这些技术应用于了解和治疗罕见遗传疾病。我们可酌情终止承诺，但须由
终止日期。于2022年8月，我们修订及重列承诺，以澄清有关资金可供Broad Institute成员及哈佛大学教职员David Liu的实验室使用。
与Beam Therapeutics的合作和许可协议
于二零一九年九月，我们与Beam Therapeutics Inc.订立合作及许可协议，我们称之为Beam合作协议，或者光束我们的创始人之一David Liu也是Beam的创始人。
根据《比姆合作协议》，我们授予比姆独家(即使对我们及其附属公司)全球范围的许可：(I)我们在初始期限内控制的某些Prime Editing专有技术，以及我们在初始期限后指定年限内控制的改进，以及(Ii)我们在协议期限内涵盖该等Prime Editing专有技术的专利权，以及(Ii)我们在某些共同拥有的合作技术中的权益，在每种情况下，仅限于开发、制造、制造、使用、提供销售、销售、进口和商业化许可产品。BEAM领域限于(A)人类疾病的预防、修改、改善、改善或治疗，包括基于细胞的疗法和一个或多个保护性突变的产生，通过管理结合或包含合格Prime编辑剂的许可产品，所述合格Prime编辑剂是使用Prime Editing在一个或多个DNA靶标的序列中进行一个或多个转换点突变(即，C到T、T到C、A到G或G到A)的大分子或大分子复合体，而不故意进行任何非转换突变或其他改变，包括插入、删除、复制、插入、转译或其组合，并且不包含或包含任何其他Prime Editing代理或不是合格Prime Editing代理的其他基因编辑方法，或(B)通过管理包含或包含更广泛定义的Prime Editing代理的许可产品来预防、修改、改进、改善或治疗镰状细胞疾病。我们将波束字段的(A)和(B)子句中的每一个称为子域。我们还根据某些CRISPR或交付相关技术、诀窍和专利权授予BEAM非独家全球许可，该许可仅限于在BEAM领域开发、制造、制造、使用、提供销售、销售、进口和商业化许可产品。
根据比姆合作协议，比姆向我们授予某些技术、诀窍和专利权下的某些非独家全球许可，包括它在初始期限内控制的某些CRISPR或与交付相关的技术、诀窍和专利权，以及比姆在初始期限后指定年限内控制的对这些技术、诀窍和专利权的改进，仅限于开发、制造、制造、使用、提供销售、销售、进口和商业化仅限于预防、修改、改进或治疗人类疾病(不包括镰刀细胞疾病)的产品。包括以细胞为基础的治疗和创造一个或多个保护性突变，通过给予含有或加入不是合格Prime编辑剂的Prime编辑剂的产品或服务，但不包括(A)BEAM场，(B)任何含有或加入碱基编辑者的产品或服务的管理，(C)某些亚洲地区与人体菌群中微生物细胞有关的场，以及开发针对四个命名基因靶标的产品。为清楚起见，Prime字段包括包含或并入以下内容的产品或服务：(X)至少一个不是合格Prime Editing代理的Prime Editing代理和(Y)任何其他基因编辑方法，包括其他Prime Editing代理，其可能包括一个或多个合格Prime Editing代理，但受上述排除的限制。比姆根据比姆合作协议向我们授予的许可受某些第三方协议的条款和第三方保留的某些权利的约束。
除了正在进行的许可，根据BEAM合作协议，我们双方都有义务遵守技术转让计划，根据该计划，我们双方同意披露或以其他方式共享许可给另一方的技术、诀窍和专利权，并在行使许可时向另一方提供合理协助。
根据BEAM协作协议向每一方授予的许可可再许可给关联公司和第三方，但须满足某些要求，包括向另一方提供每个已签署的再许可协议的副本，以及确保任何再被许可人遵守BEAM协作协议的条款。
除非我们行使授权产品的利润分享选择权(如下所述)，否则比姆将根据比姆合作协议，独自负责比姆领域授权产品的开发和商业化。在(A)美国和(B)其他一个指定的主要市场国家/地区，BEAM必须以商业上合理的努力在BEAM油田的每个子领域开发和寻求至少一种许可产品的营销批准，并将获得营销批准的任何此类许可产品商业化。如下文所述，我们有权根据比姆公司对每种授权产品的开发和商业化，从比姆公司获得持续的里程碑和特许权使用费付款。
根据下一段中的规定，在逐个许可产品的基础上，我们有权选择与比姆平分比姆在美国的授权产品的损益。我们可以在规定的时间内对每个授权产品行使该权利。我们对其行使该权利的任何此类许可产品，我们称为协作产品。如果我们行使这项权利，我们同意在美国平均分摊每个此类合作产品的成本、利润和损失，而不是根据比姆在美国的开发和销售获得里程碑和特许权使用费。为了清楚起见，我们仍然有权在美国以外的地区开发和销售每一种此类协作产品，并获得里程碑和版税。我们还有权在规定的时间内选择与比姆在美国共同推广每一种协作产品，并分享利润和损失。只要我们就给定的协作产品行使我们的联合促销选择权，我们和比姆必须在获得营销授权的主要市场的比姆领域内，做出商业上合理的努力，将这种协作产品商业化。在我们对协作产品行使了利润分成的权利后，我们可以在Beam协作协议期限内的任何时间，基于协作产品的基础，在事先书面通知Beam的情况下，选择退出关于任何协作产品的损益分摊和共同促销活动。
尽管有上述权利，但在特许产品的IND备案之前或30天内的任何时候，比姆可以指定最多个位数的特许产品，这些产品(I)我们不被允许行使我们的利润分享权，(Ii)比姆拥有独家控制权和决策权，并承担与此类产品的开发和商业化有关的所有成本和开支。根据比姆合作协议，“受保护产品”是指(A)吾等尚未行使我们的利润分成选择权或(B)比姆已根据前述规定指定为受保护产品的许可产品。为了清楚起见，我们有权从比姆公司获得基于其在全球受保护产品的开发和商业化的持续里程碑和特许权使用费。在比姆将许可产品指定为受保护产品时如果该产品是为非镰状细胞疾病开发的，比姆需要支付500万美元，如果该产品是为镰状细胞疾病开发的，则需要支付1000万美元。
作为根据比姆合作协议授予彼此的许可证和权利的部分代价，比姆向我们发行了500万美元的普通股，而我们向比姆发行了总计1,608,337股我们的普通股。BEAM还有权任命一名代表进入我们的董事会，但这一权利已经到期。
我们有权从比姆·比姆开发的受保护产品(为清楚起见，包括我们尚未行使利润分享选择权的任何授权产品)和协作产品的开发里程碑付款。对于受保护产品，我们有权根据比姆开发的受保护产品按受保护产品获得总计3,550万美元，对于协作产品，根据比姆在美国境外开发的此类协作产品，我们有权按协作产品获得总计约1,780万美元，在每种情况下，如果该授权产品达到用于治疗孤儿疾病的给定里程碑，我们有权获得更低的金额。我们还有权从BEAM获得基于销售的里程碑付款，该付款基于授权产品的净销售额。对于受保护产品，我们有权根据此类受保护产品在全球的净销售额，按受保护产品逐个获得总计8,450万美元；对于协作产品，我们有权根据协作产品在美国以外的净销售额，按协作产品逐个协作产品获得总计约4,230万美元。
与比姆合作的镰刀细胞疾病产品是比姆合作协议下的许可产品。比姆没有将该产品指定为受保护产品，我们也没有收到任何关于比姆利用该产品的开发或销售里程碑。
BEAM有义务向我们支付从高至个位数百分比到低两位数百分比的分级版税，但在全球受保护产品的净销售额和美国以外的协作产品的净销售额上，按受保护产品逐个保护产品的净销售额和以协作产品逐个协作产品的净销售额计算，不到10%。我们的特许权使用费受到惯例的补偿和减少，其下限考虑到我们有义务向包括远大研究院在内的第三方许可人支付的任何特许权使用费。此外，在比姆合作协议下获得许可的某些权利是从第三方再授权的，比姆同意偿还我们因比姆行使我们授予比姆的任何再许可而需要向我们的第三方许可人支付的某些款项，包括我们根据远大许可协议向远大学院支付的款项。
如果我们开发的产品属于比姆根据比姆合作协议许可给我们的技术、专有知识或专利权，我们称为优质产品，我们有义务向比姆支付按优质产品和国家/地区的基础上按优质产品和国家/地区的基础上对任何此类产品的全球净销售额支付较低的个位数百分比的版税。
每一方支付其他专利使用费的义务在每个国家和产品的基础上到期，最晚的时间是：(A)在适用的许可专利权范围内的已发布专利或未决专利申请的有效权利要求在该国失效，(B)该产品在该国的监管排他性失效，或(C)该产品在该国首次商业销售后十(10)年。
如果我们对协作产品行使利润分成选择权，我们将平均分担任何此类协作产品在美国的损益，并分担美国以外任何此类协作产品的开发或商业化成本的较低部分。
根据比姆合作协议，比姆将比姆自己或与我们或其他人联合进行的某些改进的所有权转让给我们，将我们许可给比姆的某些技术、诀窍和专利权转让给比姆，我们将比姆自己或与比姆或其他人联合进行的所有改进的所有权转让给比姆，比姆授权给我们的某些技术、诀窍和专利权。每一方都将某些排他性和非排他性许可返还给另一方，以进行此类改进。除任何此类改进外，双方均拥有其根据比姆合作协议开发的任何其他发明，并在共同开发的任何发明中与另一方享有平等的、不可分割的权益。
我们负责起诉和维护我们授权给比姆的专利权，同时让比姆合理地了解情况，并为比姆提供机会就我们在独家许可领域向比姆独家授权的专利权提供意见和提出请求。比姆有插手的权利，只要我们拒绝或未能起诉任何独家许可给比姆并适用于比姆领域的专利权。BEAM负责起诉和维护其授权给我们的专利权，同时向我们提供合理的信息，并为我们提供机会，在每一种情况下，就BEAM在独家许可领域向我们独家许可的任何专利权提出意见和请求。
BEAM有权优先执行我们在BEAM领域独家授权给BEAM的任何专利权，以对抗任何第三方在BEAM领域开发的产品，该产品与BEAM正在根据BEAM合作协议开发的许可产品竞争。如果比姆拒绝或未能发起此类执法行动，我们有权介入任何此类执法行动。
除非根据其条款提前终止，否则BEAM合作协议将在(A)一方有义务向另一方支付使用费的产品的最后一次使用费期限届满或(B)关于任何合作产品的日期(双方均未在美国开发或商业化任何此类合作产品)到期。
在初始期限期满后，为了方便起见，比姆可以完全终止比姆合作协议，也可以在提前九十(90)天书面通知Prime的情况下，按许可产品或子领域逐个领域终止合作协议。每一方均可在以下情况下终止BEAM合作协议：(A)另一方在收到违约通知后九十(90)天内未治愈的重大违约行为；(B)在另一方破产或破产时，如果该诉讼在提交后九十(90)天内未被驳回；或(C)在另一方(或其关联公司或再被许可人)对许可给该方的专利权提出质疑的情况下，立即终止该协议。
我们的业务发展和合作战略
我们的愿景是通过建立一家完全集成的生物制药公司，使Prime Medicine成为基因编辑领域的领先者，利用我们的Prime Editing平台，率先发现、开发Prime Editing疗法并将其商业化，这些疗法可以对具有高度未满足医疗需求的广泛疾病的治疗产生革命性影响。我们Prime Editing技术的潜在治疗应用是广泛的，我们渴望充分开发这一潜力。
为了实现我们的愿景，除了独立发现、开发Prime Editing产品并将其商业化外，我们还将寻求有选择地进行战略合作，以最大限度地发挥Prime Editing平台的潜力。这样的合作还可以通过利用我们合作伙伴已有的能力，以及通过资助开发新的Prime Editing平台或公司能力，促进我们进入其他治疗或地理领域，然后我们可以利用这些平台或公司能力在此类合作伙伴之外的其他Prime Medicine产品中使用。在某些情况下，我们可能会利用伙伴关系在我们可能不打算在短期内进入的领域创造价值。在我们的合作中，我们可能会与我们的合作伙伴合作开发和商业化产品，可以选择这样做，或者将产品授权给我们的合作伙伴进行开发和商业化。在每种情况下，我们都希望收到预付款和里程碑的形式的价值，这将在短期内为我们提供额外的资本，以及特许权使用费和利润分享，以参与通过将Prime Editing产品商业化而创造的价值。
我们还可能寻求通过许可证或合作伙伴关系获取或开发使能技术或特定能力。我们将评估与学术和企业实体的伙伴关系，这些潜在的合作可能在结构和范围上有所不同。可能实现Prime Editing应用的技术可能包括病毒和非病毒传递方式、制造，以及可能与Prime Editing或Prime Editing产品协同的技术。
竞争
制药和生物技术产业，包括基因治疗和基因编辑领域，具有技术进步快、竞争激烈、知识产权保护有力的特点。我们相信我们的Prime Editing技术是高度差异化的，我们在Prime Editing和扩展其功能方面的丰富专业知识，以及我们团队广泛的药物开发和制造经验，加上这项技术的独家许可，使我们处于先进精密遗传药物领域的前沿，为我们提供了显著的竞争优势。然而，我们面临着来自多家公司的潜在竞争。有几家公司使用CRISPR/Cas9核酸酶技术，包括Cariou Biosciences，Inc.，Editas Medicine，Inc.，CRISPR Treateutics AG，Intellia Treateutics，Inc.和Kamau Treateutics，Inc.等。其他几家公司，如Sangamo治疗公司、精密生物科学公司和蓝鸟生物公司，使用基于核酸酶的替代基因组编辑技术，包括ZFN、工程巨核酸酶和TALEN。BEAM治疗公司利用碱基编辑技术。此外，其他私营公司，如Tessera Treateutics，Inc.和Tome Biosciences，Inc.已经宣布了他们在重组酶DNA和RNA基因编写器方面的工作，尽管人们对他们的科学或投资组合知之甚少。其他公司已经宣布有意进入基因编辑领域，如Moderna和辉瑞。最近，新的表观遗传编辑公司出现了，如Chroma Medicine，Inc.和Tune Treateutics，Inc.。此外，我们还面临着来自利用基因治疗、寡核苷酸和细胞治疗治疗方法的公司的竞争。几家公司，如Arbor BioTechnologies，Inc.，Scribe Treateutics Inc.，Mammoth Biosciences，Inc.和Metagenomi，Inc.正在积极寻找新的基因组编辑组件，报告发现了新的DNA切割酶，并宣布了基因编辑程序。其他公司在LNP递送技术方面很活跃，并将这些技术推进到治疗领域
基因疗法，包括Recode Treateutics，Inc.，Verve Treateutics，Inc.，Generation Bio Co.和Beam Treeutics Inc.等。
我们成功开发和商业化的任何候选产品都将与现有疗法和未来可能推出的新疗法展开竞争，这些疗法和新疗法被批准用于治疗我们可能获得批准的产品候选疾病。这可能包括拥有其他编辑方法的基因编辑公司，以及其他类型的疗法，如小分子、RNAi、抗体和/或蛋白质疗法。
此外，我们的许多现有或潜在竞争对手，无论是单独或与合作伙伴合作，在研发、制造、临床前测试、进行临床试验和批准的产品方面都比我们今天拥有更多的财务资源和专业知识。制药、生物技术和基因治疗行业的合并和收购可能会导致资源越来越集中在我们的少数竞争对手身上。规模较小或处于初创阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。我们还在招聘、聘用和留住合格的科学和管理人才、为临床试验建立临床试验场地和患者登记、在代工组织获得制造机位以及在获取与我们的计划相辅相成或必要的技术方面与这些公司竞争。如果我们的竞争对手开发和商业化比我们可能开发的任何产品更安全、更有效的产品，特别是如果它们代表治疗方法、副作用更少或更不严重、更方便或更便宜，我们的商业机会可能会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA或其他监管机构对其产品的批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。影响我们所有计划成功的关键竞争因素可能是它们的有效性、安全性、便利性和报销的可用性。
制造业
我们目前没有商业制造能力。对于我们的第一波临床项目，我们打算使用在基因药物方面具有相关制造经验的合格第三方合同制造组织或CMO。我们计划与供应商和CMO合作，生产或加工关键原材料、大宗化合物、配方化合物、病毒载体或工程细胞，用于IND支持活动和早期临床试验。在产品开发过程中的适当时间，我们将决定是建立一些核心技术的内部GMP制造能力，还是继续依赖第三方为我们可能成功开发的任何产品生产商业批量。
知识产权
概述
我们在2023年实现了许多重大里程碑，包括颁发了两项授权内的美国专利，并批准了另一项授权内的美国专利申请，该专利申请后来作为美国专利发布，此外，2022年发布的美国专利都涵盖Prime Editing方法及其组件和系统。我们的成功在很大程度上取决于我们是否有能力为我们的平台技术、我们的程序和与我们的业务相关的技术诀窍获得和维护额外的知识产权保护，捍卫和执行我们的知识产权，特别是我们的专利权，保护我们的商业秘密和其他机密或专有信息的机密性，并在不侵犯、挪用或以其他方式侵犯他人任何知识产权的情况下运营。我们寻求保护我们的专利地位，其中包括独家许可美国和某些外国专利申请，并颁发专利和提交与我们的平台技术、现有和计划中的计划和改进相关的专利申请，这些对我们的业务发展非常重要，在这些领域可以获得专利保护。虽然我们授权了四项已发布的专利，但我们目前在任何司法管辖区内都没有任何涵盖我们Prime Editing技术或候选产品的已发布的专利。有关与我们的知识产权相关的风险的信息，请参阅“风险因素-与我们的知识产权相关的风险”。
我们全资拥有的专利申请和我们授权的已颁发专利和专利申请涵盖了我们Prime Editing平台和我们的程序的各个方面，包括：
•主编
•Prime编辑指南RNA，或pegRNA，和修改后的pegRNA
•优质编辑复合体和方法
•双瓣Prime编辑技术
•程序特异性pegRNAs及其治疗方法
•具有增强的活动或属性的Prime编辑者
•基因工程pegRNAs
•交付方式
我们打算在可能的情况下继续寻求额外的专利保护，包括针对我们的平台技术和我们产品组合中的程序的物质组成、使用方法、交付方式和工艺要求。我们还打算扩大和扩展我们的Prime Editing平台和程序，并获得以下权利： 交付方式，通过第三方的一个或多个许可证。
拥有的专利
截至2024年2月28日，我们拥有约20项待决美国临时专利申请、20项待决PCT申请、9项待决美国非临时专利申请和13项待决前美国专利申请。美国以外的专利申请是在欧洲专利局、日本、中国和某些其他外国司法管辖区提交的。我们拥有的专利申请通常与我们的Prime Editing技术有关，包括对修饰的pegRNA的权利要求;具有增强活性或特性的Prime Editors（例如，改进的Prime编辑效率或更小的Prime编辑器）和使用这样的Prime编辑器和pegRNA的方法;针对靶向和校正特定突变的程序特异性pegRNA和在治疗上使用这样的pegRNA的方法;包括Prime编辑器和整合酶或重组酶的PASSIGE系统，和使用PASSIGE的方法;脱靶测试方法;用于合成pegRNA的方法;以及用于递送Prime Editors的新型脂质和LNP。临时专利申请只有在我们在提交一项或多项相关临时专利申请后的12个月内提交非临时专利申请后才有资格成为已颁发专利。根据任何这些美国临时专利申请及时提交的任何美国非临时专利申请，如果发布，并且如果支付适当的维护或年金费用，预计最早将于2044年到期，不包括专利期限调整或专利期限延长的任何额外期限或外国司法管辖区的类似规定。我们目前拥有的美国非临时专利和PCT专利申请，如果发布并支付适当的维护或年金费用，预计最早将于2042年到期，不包括专利期限调整或专利期限延长的任何额外期限或外国司法管辖区的类似规定。
授权专利
截至2024年2月28日，我们已授权四项已发布的美国专利，一项已授予的美国前专利，约12项未决的美国非临时专利申请，三项未决的PCT申请，一项未决的美国临时申请和83项未决的美国前专利申请，在每种情况下，都与Broad Institute的Prime Editing有关。美国以外的专利申请是在欧洲专利局、日本、中国和某些其他外国司法管辖区提交的。从我们的Prime Editing许可组合中获得的已发布专利和专利申请通常涉及Prime Editors、pegRNA、Prime Editing复合物和系统;包括Prime Editors、pegRNA和Prime Editing复合物作为组分的组合物;使用此类Prime Editors、pegRNA和Prime Editing复合物和系统的方法，包括用于治疗适应症的方法; pegRNA靶向和纠正治疗相关的DNA序列; 用于PASSIGE的包含Prime编辑器和整合酶或重组酶的系统; 和用于Prime编辑系统的递送模式，包括在用于Prime编辑器的病毒递送的分离AAV系统中使用AAV。已授权的专利和专利申请涵盖与Prime Editing平台技术相关的各个方面，包括采用CRISPR-Cas蛋白结构域（如Cas9切口酶）和DNA聚合酶结构域（如逆转录酶结构域）的Prime Editors。独家授权专利和专利申请还涵盖双瓣Prime Editing技术，包括双瓣Prime Editing组合物和使用这种技术用于治疗适应症的方法，以及工程化的pegRNA，包括包含这种pegRNA的组合物和方法。我们目前授权的美国和外国专利和专利申请，如果发布并支付适当的维护或年金费用，预计将
最早将于2040年到期，不包括专利期限调整或专利期限延长的任何额外期限或外国司法管辖区的类似规定。
其他知识产权
我们还依靠商业秘密、专有技术、持续的技术创新和机密信息来发展和维护我们的专有地位，并保护我们业务中不受专利保护或我们认为不适合专利保护的方面。我们通过与员工、顾问、科学顾问和承包商签订保密协议，努力保护我们的专有技术和工艺。我们亦透过维持我们处所的实体安全以及我们资讯科技系统的实体及电子安全，力求维持我们资料及商业机密的完整性及保密性。
政府监管
在美国，生物制品，包括基因编辑产品，受到联邦食品、药物和化妆品法案(FD&C Act)和公共卫生服务法(PHS Act)以及其他联邦、州、地方和外国法规的监管。除其他事项外，《食品和药物管制法》和《小灵通法案》及其相应法规都对涉及生物制品的研究、开发、临床试验、测试、制造、安全、功效、标签、包装、储存、记录保存、分销、报告、广告和其他宣传做法进行管理。在启动临床试验之前，基因治疗产品的每一项临床试验方案都必须得到FDA的审查和批准。此外，生物制品在美国上市前必须获得FDA的批准。获得监管批准的过程以及随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法律和法规的过程需要花费大量的时间和财力，我们可能无法获得所需的监管批准。
美国生物制品开发进程
美国食品和药物管理局在生物制品进入美国市场之前所需的程序通常包括以下几个方面：
•完成非临床实验室测试和动物研究，包括那些要求按照实验室良好做法或GLP进行操作的实验，除非对实验动物的人道使用或其他适用法规有合理和适用的要求；
•向FDA提交IND申请，该申请必须在人体临床试验开始之前生效；
•在每项研究开始之前，由独立的机构审查委员会或IRB或伦理委员会在每个临床试验中心批准方案和相关文件;
•根据FDA法规（通常称为药物临床试验质量管理规范或GCP）以及保护人类研究受试者及其健康信息的任何其他要求，进行充分且受控良好的人体临床试验，以确定拟定生物制品用于其预期用途的安全性、纯度和效价;
•向FDA提交BLA以获得上市批准，其中包括充分的证据证明拟议生物制品用于其预期适应症的安全性、纯度和效价，包括非临床试验和临床试验的结果;
•圆满完成FDA对生产生物制品的生产设施的检查，以评估是否符合现行药品生产质量管理规范（cGMP），以确保设施、方法和控制措施足以保持生物制品的特性、规格、质量和纯度，以及（如适用）FDA现行组织质量管理规范（CGTP），用于人体细胞和组织产品;
•对生成支持BLA的数据的非临床研究和临床试验中心的潜在FDA稽查;
•在适当的情况下或在适当的情况下，由FDA咨询委员会对候选产品进行审查；
•支付FDA审查BLA的用户费用（除非适用费用豁免）;以及
•FDA对BLA的审查和批准，或许可证。
在人体测试任何生物产品（包括基因编辑产品）之前，候选产品进入临床前测试阶段。临床前试验，也称为非临床研究，包括对候选产品的生物学特性、化学、毒性和配方的实验室评价，以及评估候选产品潜在安全性和活性的动物研究。临床前试验的实施必须符合联邦法规和要求，包括某些非临床研究的GLP。
IND是FD&C法案的豁免，允许未经批准的候选产品在州际商业中运输，用于研究性临床试验，并要求FDA授权将此类研究性产品用于人类。在州际运输和给药任何候选产品之前，必须获得此类授权，这些候选产品不是已批准的BLA或现有IND的主题。为了支持IND申请，申请人必须提交每个临床试验的方案，并且任何后续方案修订必须作为IND申请的一部分提交给FDA。此外，临床前试验的结果，连同生产信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献以及临床试验计划等，必须作为IND申请的一部分提交给FDA。FDA要求在提交每个IND后的30天等待期内才能开始临床试验。该等待期旨在允许FDA审查IND，以确定人类研究受试者是否会暴露于不合理的健康风险。在这30天内的任何时间，FDA可能会对IND中概述的试验的实施提出担忧或问题，并实施临床暂停，可能是全部或部分暂停。在这种情况下，IND申办者和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题。
在临床试验开始后，FDA也可以对该试验进行全部或部分临床暂停。临床暂停是FDA向申办者发布的延迟拟定临床研究或暂停正在进行的研究的命令。部分临床暂停是指仅延迟或暂停根据IND开展的部分临床研究。在实施全部或部分临床暂停后30天内，FDA将向申办者提供暂停依据的书面解释。在发布全部或部分临床暂停后，只有在FDA通知申办者可以继续进行研究后，才能恢复研究。还有一些要求管理向公共登记处报告正在进行的临床试验和已完成的临床试验结果。关于某些临床试验的信息，包括临床试验结果，必须在特定的时间范围内提交，以便在www.clinicaltrials.gov网站上发表。
申办者可以选择，但不要求，在IND下进行国外临床试验。当在IND下进行国外临床试验时，必须符合所有FDA IND要求，除非豁免。当国外临床试验不是在IND下进行时，申办者必须确保研究符合FDA的某些监管要求，以便将研究用作IND或上市批准或许可申请的支持。特别是，此类研究必须按照GCP进行，包括独立伦理委员会或IEC的审查和批准以及受试者的知情同意。如果FDA认为有必要，FDA必须能够通过现场检查来验证数据。
代表参与临床试验的每个机构的IRB必须在该机构开始临床试验之前审查和批准任何临床试验的计划，并且IRB必须至少每年进行持续审查和重新批准该研究。除其他事项外，IRB必须审查和批准向研究对象提供的研究方案和知情同意信息。IRB的运作必须符合FDA的规定。如果临床试验不是按照IRB的要求进行的，或者如果候选产品与患者受到意想不到的严重伤害有关，IRB可以暂停或终止对其机构或其所代表机构的临床试验的批准。
一些试验由试验申办者组织的独立合格专家组监督，称为数据安全监测委员会或委员会，或DSMB。该小组根据预先规定的标准和对研究揭盲数据的访问，就试验是否可以在指定的检查点继续进行向申办者提供建议。
除了在美国启动临床试验之前向FDA提交IND外，某些涉及重组或合成核酸分子的人类临床试验还受到机构生物安全委员会(IBCs)的监督，这一点在美国国家卫生研究院(NIH)的指导方针中规定
涉及重组或合成核酸分子的研究，或NIH指南。具体地说，根据NIH的指导方针，对人类基因转移试验的监督包括由IBC进行评估和评估，IBC是一个地方机构委员会，负责审查和监督该机构利用重组或合成核酸分子进行的研究。IBC评估研究的安全性，并确定对公众健康或环境的任何潜在风险，这种审查可能会导致临床试验启动之前的一些延迟。虽然NIH指南不是强制性的，除非相关研究是在接受NIH重组或合成核酸分子研究资金的机构进行的或由其赞助的，但许多公司和其他不受NIH指南约束的机构自愿遵循这些指南。
临床试验通常分三个连续阶段进行，这些阶段可能重叠或合并：
•第一阶段：首先将生物制品引入健康人体，并对其安全性进行测试。在一些针对严重或危及生命的疾病的产品的情况下，特别是当产品可能因其固有毒性而无法合乎道德地给健康志愿者服用时，最初的人体测试通常在患者身上进行。
•阶段2.在有限的患者群体中对生物制品进行评估，以确定可能的不良反应和安全风险，初步评估该产品对特定目标疾病的疗效，并确定剂量耐受性、最佳剂量和给药时间表。
•第三阶段：生物制品在地理上分散的临床试验地点进行更广泛的临床试验，以在扩大的患者群中进一步评估剂量、疗效、效力和安全性。这些临床试验旨在确定产品的总体风险/收益比，并为批准和产品标签提供充分的基础。
批准后的临床试验，有时被称为第四阶段临床试验，可能在最初的上市批准后进行。这些临床试验被用来收集预期治疗适应症患者的治疗额外数据，特别是用于长期安全随访。FDA通常建议，整合了伽马逆转录病毒和慢病毒载体和转座子元件等载体的人类基因治疗产品的赞助商以及基因组编辑产品的赞助商，应对研究对象进行长达15年的潜在基因治疗相关延迟不良事件的观察，包括5年的年度检查，然后通过电话或问卷对研究对象进行10年的年度询问。
FDA和欧洲药品管理局(EMA)都为开发治疗罕见疾病的候选药物产品提供了快速途径，特别是具有高度未得到满足的医疗需求的危及生命的疾病。这些候选药物可能有资格在有限患者群体中进行单一临床试验后进行注册，有时被称为1/2阶段试验，但在适用的监管机构审查试验设计和主要终点后，该试验可能被视为关键或注册试验。被视为关键试验或注册试验的要求的确定取决于适用的监管机构的科学判断，这些要求在美国和欧盟或欧盟可能有所不同。
在临床开发的所有阶段，FDA要求对所有临床活动、临床数据和临床试验调查人员进行广泛的监测和审计。详细说明临床试验结果的年度进展报告必须提交给FDA。书面的IND安全报告必须迅速提交给FDA、NIH和调查人员，以了解严重和意想不到的不良事件、其他研究的任何发现、实验室动物或体外培养这些测试表明对人类受试者有重大风险，或者与方案或研究人员手册中列出的测试相比，严重疑似不良反应的发生率在临床上有任何重要的增加。赞助商必须在15个历日内提交IND安全报告，在赞助商确定该信息有资格报告后。赞助商还必须在赞助商首次收到信息后七个历日内，将任何意外的、致命的或危及生命的疑似不良反应通知FDA。第一阶段、第二阶段和第三阶段临床试验可能不会在任何指定的期限内成功完成，如果有的话。FDA或赞助商自行采取行动或根据赞助商数据安全监督委员会的建议，可以随时暂停临床试验，理由包括发现研究对象或患者面临不可接受的健康风险。同样，如果临床试验不是按照IRB的要求进行的，或者如果生物制品与患者受到意想不到的严重伤害有关，IRB可以暂停或终止对其机构的临床试验的批准。
在临床试验的同时，公司通常会完成额外的动物研究，还必须开发关于生物制品物理特征的额外信息，并根据cGMP要求最终确定商业批量生产产品的工艺。为了帮助降低使用生物制品引入外来制剂的风险，PHS法案强调了对属性无法准确定义的产品进行制造控制的重要性。制造过程必须能够始终如一地生产高质量的候选产品批次，除其他外，赞助商必须开发测试最终生物制品的特性、强度、质量、效力和纯度的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选生物制品在保质期内不会发生不可接受的变质。
美国审查和审批流程
在完成生物制品的临床试验后，在生物制品在美国进行商业营销之前，必须获得FDA对BLA的批准。BLA必须包括产品开发、实验室和动物研究、人体研究、产品制造和成分的信息、建议的标签和其他相关信息。
在提交申请后60天内，FDA审查BLA，以确定其是否在FDA接受提交之前基本上完成。FDA可以拒绝提交其认为不完整或在提交时不能适当审查的任何BLA，并可能要求提供更多信息。在这种情况下，必须重新提交BLA以及附加信息。重新提交的申请在FDA接受备案之前也要进行审查。在大多数情况下，提交BLA需要缴纳大量的申请使用费，尽管在某些情况下可以免除这笔费用。根据FDA根据《处方药使用者费用法案》(PDUFA)对原始BLAS实施的绩效目标和政策，FDA的目标是自提交日期起10个月完成对标准申请的初步审查并对申请人做出回应，以及自提交日期起6个月内完成优先审查的申请。FDA并不总是达到PDUFA的目标日期，而且FDA要求提供更多信息或澄清的要求往往会显著延长审查过程。这一审查通常需要12个月的时间，从BLA提交给FDA之日起算，因为FDA有大约两个月的时间来做出‘’备案‘’决定。如果FDA要求或BLA赞助商在PDUFA目标日期之前的最后三个月内提供关于提交材料中已经提供的信息的额外信息或澄清，则审查过程和PDUFA目标日期可延长三个月。
一旦提交的申请被接受，FDA就开始对BLA进行深入的实质性审查。FDA审查BLA，以确定建议的产品对于其预期用途是否安全、纯净和有效，以及该产品是否按照cGMP生产，以确保该产品持续的安全性、纯度和效力。FDA可以将新生物制品或生物制品的申请提交给咨询委员会，通常是一个包括临床医生和其他专家的小组，以审查、评估和建议是否应该批准申请以及在什么条件下批准申请。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。在其BLA审查期间，FDA还将确定是否有必要制定风险评估和缓解战略，或REMS，以确保生物制品的安全使用。如果FDA得出结论认为需要REMS，则BLA的赞助商必须提交建议的REMS；如果需要，FDA将不会批准没有REMS的BLA。
在批准BLA之前，FDA通常会检查生产该产品的设施。FDA将不会批准该产品，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格下一致生产。对于基因治疗产品，如果制造商不符合CGTPS，FDA也不会批准该产品。这些是FDA的法规，管理用于制造人类细胞、组织以及基于细胞和组织的产品或HCT/Ps的方法以及使用的设施和控制，这些HCT/Ps是用于植入、移植、输注或转移到人类受者体内的人类细胞或组织。CGTP要求的主要目的是确保以细胞和组织为基础的产品的制造方式旨在防止传染病的引入、传播和传播。FDA的规定还要求组织机构向FDA登记和列出他们的HCT/P，并在适用的情况下，通过适当的筛选和测试来评估捐赠者。此外，在批准BLA之前，FDA通常会
检查一个或多个临床站点，以确保临床试验符合IND研究要求和GCP要求。为了确保符合cGMP、CGTP和GCP，申请者必须在培训、记录保存、生产和质量控制方面花费大量的时间、金钱和精力。
根据《儿科研究公平法案》（PREA），新产品的BLA或BLA的补充（例如，新活性成分、新适应症等）必须包含评估生物制品在所有相关儿科亚群中用于声明适应症的安全性和有效性的数据，并支持产品安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药。FDA可能会批准推迟提交数据或全部或部分豁免。除非法规另有要求，PREA不适用于任何已获得孤儿药资格的生物制品。
尽管提交了相关数据和信息，FDA可能最终决定BLA不符合其批准的监管标准并拒绝批准。从临床试验中获得的数据并不总是决定性的，FDA对数据的解释可能与我们对相同数据的解释不同。如果FDA决定不批准目前形式的BLA，FDA将发布一封完整的回复信，通常描述FDA确定的BLA中的所有具体缺陷。所确定的缺陷可能是微小的，例如，需要标签改变，或者是重大的，例如，需要额外的临床试验。此外，完整的回复信可以包括申请人可能采取的将申请置于批准条件下的建议行动。如果发出了完整的回复信，申请人可以重新提交BLA，解决信中确定的所有不足之处，或者撤回申请。
如果一种产品获得了监管部门的批准，批准可能会显著地限于特定的疾病和剂量，或者使用的适应症可能会受到限制，包括患者亚群，这可能会限制该产品的商业价值。此外，FDA可能会要求在产品标签中包括某些禁忌症、警告、预防措施或相互作用。FDA可以对产品分销施加限制和条件，以REMS的形式开出处方或分发，或以其他方式限制任何批准的范围。此外，FDA可能要求进行批准后的临床试验，以进一步评估生物制品的安全性、纯度或效力，并要求进行测试和监督计划，以监测已商业化的经批准产品的安全性。
孤儿药物名称
根据《孤儿药品法》，FDA可以将用于治疗罕见疾病或疾病的药物或生物制品授予孤儿称号，这种疾病或疾病通常是一种在美国影响不到20万人或在美国影响超过20万人的疾病或疾病，而且没有合理的预期，即在美国开发和生产治疗这种疾病或疾病的药物或生物制品的成本将从产品的销售中收回。在提交BLA之前，必须请求指定孤立产品。在FDA批准孤儿产品指定后，FDA公开披露治疗剂的身份及其潜在的孤儿用途。
孤立产品的指定不会在监管审查和批准过程中传达任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。孤儿药物指定使一方有权获得财政激励，如为临床试验费用、税收优惠和用户费用减免提供赠款资金的机会。如果一种被指定为孤儿的产品随后获得了FDA对其具有这种指定的疾病或情况的第一次批准，该产品有权获得孤儿产品排他性，这意味着FDA在七年内不得批准任何其他申请，以相同的适应症销售相同的药物或生物制品，除非在有限的情况下，例如显示出相对于具有孤儿排他性的产品的临床优势。然而，竞争对手可能会因孤儿产品具有排他性的指示而获得不同产品的批准，或者获得对同一产品但对于孤儿产品具有排他性的不同指示的批准。如果被指定为孤儿产品的药物或生物制品获得了上市批准，其适应症范围超过了指定的范围，则该药物或生物制品可能无权获得孤儿产品独家经营权。欧盟的孤儿药物地位有类似的好处，但不是完全相同的。
罕见儿科疾病指定和优先审查凭证
根据FD&C法案，FDA鼓励开发符合“罕见儿科疾病”定义的药物和生物制品，“罕见儿科疾病”的定义是指一种严重或危及生命的疾病，其中严重的危及生命的表现主要影响从出生到18岁的个人，该疾病在美国影响不到20万人，在美国影响超过20万人，并且没有合理的预期，在美国开发和制造治疗此类疾病或疾病的药物或生物制品的成本将从在美国销售此类药物或生物制品中获得。罕见儿科疾病候选产品的赞助商可能有资格获得代金券，该代金券可用于在罕见儿科疾病药物或生物制品获得批准日期后获得后续人类药物或生物制品申请的优先审查，称为优先审查凭证，或PRV。赞助商可以在提交其BLA之前请求FDA指定罕见的儿科疾病。一种罕见的儿科疾病指定并不保证赞助商在其BLA批准后会收到PRV。此外，选择不提交罕见儿科疾病指定请求的赞助商，如果他们在最初的营销申请中请求这样的凭单，并且满足所有资格标准，则在其营销申请获得批准后仍可以收到PRV。如果收到PRV，它可能会被出售或转让不限次数。国会已将PRV计划延长至2024年9月30日，并有可能批准PRV至2026年9月30日。
加快发展和审查计划
FDA有各种计划，包括快速通道指定、突破性治疗指定、加速批准和优先审查，旨在加快或简化用于治疗严重或危及生命的疾病或状况的药物和生物制品的开发和FDA审查过程。这些计划不会更改审批标准，但可能有助于加快开发或审批过程。要有资格获得快速通道指定，新药和生物制品必须旨在治疗严重或危及生命的疾病，并显示出解决这种疾病未得到满足的医疗需求的潜力。快速通道指定适用于产品和正在研究的特定适应症的组合。新药或生物制剂的赞助商可以要求FDA在产品的临床开发过程中的任何时候将该药物或生物制剂指定为快速通道产品。例如，快速通道指定的一个好处是，FDA可以考虑在提交完整申请之前滚动获得快速通道指定的产品的营销申请的审查部分。
根据FDA的突破性治疗计划，如果初步临床证据表明，用于治疗严重或危及生命的疾病或状况的产品在一个或多个临床显著终点可能比现有疗法有实质性改善，则这些产品可能有资格享受快速通道计划的好处。此外，FDA将努力确保突破性治疗产品的赞助商获得及时的建议和互动沟通，以帮助赞助商尽可能高效地设计和实施开发计划。
任何产品如果有可能在没有令人满意的替代疗法的情况下提供安全有效的治疗，或者与市场上销售的产品相比在治疗、诊断或预防疾病方面有显著改善，则有资格优先审查。FDA将尝试将额外的资源用于评估指定为优先审查的新药或生物制品的申请，以努力促进审查。根据优先审查，FDA的目标是在申请提交后的6个月内进行审查，而标准审查为10个月。
此外，产品可能有资格获得加速批准。对治疗严重或危及生命的疾病的安全性和有效性进行了研究的药物或生物制品，以及提供了比现有治疗方法更有意义的治疗获益的药物或生物制品，可以获得加速批准，这意味着它们可以在充分和良好对照的临床试验的基础上获得批准，这些临床试验确定了产品对替代终点的影响，该替代终点可以合理地预测临床获益，或基于对除存活或不可逆发病率以外的中间临床终点的影响。作为批准的条件，FDA可能要求获得加速批准的药物或生物制品的申办者尽职尽责地进行充分且受控良好的上市后临床试验，并且根据2022年《食品和药物综合改革法案》（FDORA），FDA可以酌情要求在批准前或批准后的特定时间段内进行此类试验。
获得加速批准的产品的批准日期。根据FDORA，FDA增加了快速程序的权力，如果验证性试验未能验证产品的预期临床益处，则可以撤销对加速批准的产品或适应症的批准。此外，对于正在考虑加速批准的产品，FDA通常要求，除非该机构另有通知，否则所有旨在传播或出版的广告和宣传材料均应提交该机构审查，这可能对产品的商业上市时间产生不利影响。
根据FDORA，如果满足某些条件，药物或生物制品中包含或使用的平台技术有资格被指定为指定平台技术。申办者可以在提交IND申请的同时或之后的任何时间，要求FDA将平台技术指定为指定平台技术，该IND申请包含或利用了作为申请主题的平台技术。如果被指定，FDA可以加快开发和审查使用或包含平台技术的药物的任何后续原始NDA或BLA。指定的平台技术状态并不能确保药物能够更快地开发或获得FDA批准。此外，如果FDA确定指定的平台技术不再符合此类指定的标准，则FDA可以撤销指定。
RMAT名称
国会修订了FD&C法案，以促进再生医学高级疗法（RMAT）的有效开发计划并加快其审查，其中包括细胞和基因疗法，治疗性组织工程产品，人类细胞和组织产品以及使用任何此类疗法或产品的组合产品。RMAT不包括仅受PHS法案第361条和21 CFR第1271部分监管的HCT/P。该计划旨在促进再生医学疗法的有效开发和加速审查，这些疗法旨在治疗，修改，逆转或治愈严重或危及生命的疾病或病症，并有资格获得RMAT指定。FDA有60个日历日的时间来确定该药物是否符合标准，包括是否有初步临床证据表明该药物有可能解决严重或危及生命的疾病或病症的未满足的医疗需求。已获得RMAT认定的再生医学治疗的BLA可能有资格通过使用替代或中间终点（合理可能预测长期临床获益）或依赖从大量临床试验机构获得的数据进行优先审评或加速批准。RMAT认定的好处还包括与FDA的早期互动，以讨论用于支持加速批准的任何潜在替代或中间终点。获得加速批准并符合批准后要求的RMAT指定的再生医学疗法可以通过提交来自临床试验、患者登记或其他真实世界证据来源（如电子健康记录）的临床证据来满足这些要求;收集更大的确证性数据集;或在其批准之前对用这种疗法治疗的所有患者进行批准后监测。与FDA的其他加速开发项目一样，RMAT认定不会改变批准标准，但可能有助于加快开发或批准过程。
审批后要求
要基本遵守适用的联邦、州和地方法规，需要花费大量的时间和财力。FDA对生物制品的严格和广泛的监管在获得批准后继续进行，特别是在cGMP方面。我们目前依赖，并可能继续依赖第三方生产我们可能商业化的任何产品的临床和商业数量。我们产品的制造商必须遵守cGMP法规中适用的要求，包括质量控制和质量保证以及记录和文件的维护。其他适用于生物制品的批准后要求，包括报告可能影响分发产品的身份、效力、纯度和总体安全性的cGMP偏差、记录保存要求、报告不良反应、报告最新的安全和功效信息，以及遵守电子记录和签名要求。在BLA获得批准后，该产品也可能需要正式批次发布。作为制造过程的一部分，制造商被要求对产品的每一批进行某些测试，然后才能发布供分销。如果产品必须由FDA正式发布，制造商将向FDA提交每批产品的样品，以及显示该批次生产历史和制造商对该批次进行的所有测试结果的摘要的发布协议。FDA还可能进行某些确认性检查
在放行批次供制造商分销之前，对一些产品进行批次测试。此外，FDA还就生物制品的安全性、纯度、效力和有效性进行与监管标准相关的实验室研究。
我们还必须遵守FDA的广告和促销要求，例如与直接面向消费者的广告有关的要求，禁止将产品用于产品批准标签中未描述的用途或患者人群（称为“标签外使用”），行业赞助的科学和教育活动以及涉及互联网的促销活动。发现以前未知的问题或未能遵守适用的监管要求可能会导致产品上市受限或产品从市场撤回，以及可能的民事或刑事制裁。在产品开发过程中、批准过程中或批准后的任何时候未能遵守适用的美国要求，可能会使申请人或制造商受到行政或司法民事或刑事制裁以及不利的宣传。FDA的制裁可能包括拒绝批准未决申请、撤回批准、临床搁置、警告或无标题信件、产品召回、产品扣押、全部或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、拒绝政府合同、强制纠正广告或与医生或其他利益相关者的沟通、禁止、归还、利润上缴或民事或刑事处罚。任何机构或司法执法行动都可能对我们产生重大不利影响。
生物制品制造商和其他参与生产和分销经批准的生物制品的实体，以及那些提供产品、成分和成分的实体，必须向FDA和某些州机构登记其经营场所，并接受FDA和某些州机构的定期突击检查，以确保其遵守cGMP和其他法律。因此，制造商必须继续在生产和质量控制领域花费时间、金钱和精力，以保持cGMP合规性。在批准后发现产品的问题可能会导致对产品、制造商或批准的BLA持有者的限制，包括将该产品从市场上撤回。此外，对制造工艺或设施的更改通常需要事先获得FDA的批准才能实施，对批准的产品的其他类型的更改，如增加新的适应症和额外的标签声明，也需要接受FDA的进一步审查和批准。
美国专利期限恢复与市场排他性
根据FDA批准使用我们的候选产品的时间、期限和具体情况，根据《哈奇-瓦克斯曼修正案》，可能从我们的待决专利申请中颁发的一些美国专利可能有资格获得有限的专利期延长。哈奇-瓦克斯曼修正案允许专利恢复期限最长为五年，作为对产品开发和FDA监管审查过程中失去的专利期的补偿。然而，专利期限恢复不能延长专利的剩余期限，从产品批准之日起总共不能超过14年。专利期恢复期一般为IND的生效日期和BLA的提交日期之间的时间的一半加上BLA的提交日期和申请获得批准之间的时间，但在申请人没有进行尽职调查的任何时间内，审查期限将被缩短。只有一项适用于批准的生物制品的专利有资格延期，而且延期申请必须在专利到期之前提交。此外，只有那些涉及经批准的产品、其使用方法或制造方法的权利要求可以延期，并且一项专利只能对单一产品延期一次。美国专利商标局与FDA协商，审查和批准任何专利期延长或恢复的申请。未来，我们可能会根据临床试验的预期长度和提交相关BLA所涉及的其他因素，为我们的待决专利申请中可能颁发的其中一项专利申请恢复专利期，以延长其当前到期日之后的专利寿命。然而，我们不能保证我们正在处理的专利申请将会发布，或我们将受益于任何专利期限的延长或对我们未来可能拥有的或许可中的任何专利的条款进行有利的调整。
生物制品可以在美国获得儿科市场的排他性。如果授予儿科专营权，所有制剂、剂型和生物适应症的现有专营期将增加6个月。这一为期六个月的专营权从其他专有性保护或专利期结束时开始，可以根据FDA发布的此类研究的“书面请求”自愿完成儿科研究来授予，前提是在授予儿科专营权时，还有不少于九个月的期限。
ACA为被证明与FDA许可的参考生物制品相似或可互换的生物制品创建了一个简短的批准途径。小灵通法案的这项修正案试图将重复测试降至最低。生物相似性要求生物制品和参比制品在安全性、纯度和效力方面没有临床上有意义的差异，这可以通过分析研究、动物研究和临床试验来证明。可互换性要求产品与参考产品生物相似，并且该产品必须证明它可以预期产生与参考产品相同的临床结果，并且对于多次给药的产品，可以在先前给药后交换生物和参考生物，而不会增加安全风险或相对于单独使用参考生物而降低疗效的风险。
参考生物制品从产品首次获得许可之时起被授予四年和12年的专营期。FDA将不会接受基于参考生物制品的生物相似或可互换产品的申请，直到参考产品首次获得许可之日起四年，FDA将不会批准基于参考生物制品的生物相似或可互换产品的申请，直到参考产品第一次获得许可之日起12年。“首次许可”通常指的是特定产品在美国获得许可的初始日期。首次许可的日期不包括生物制品的许可日期(且新的专有期不适用于)，如果许可是用于生物制品的补充剂，或用于生物制品的同一发起人或制造商(或许可人、利益相关者或其他相关实体)的后续申请，以进行导致新的适应症、给药路线、给药时间表、剂型、给药系统、给药装置或强度的改变的改变(不包括对生物制品的结构的修改)，或者用于对生物制品的结构的改变而不导致安全性、纯度、或者是效力。因此，必须确定新产品是否包括对先前许可产品的结构的修改，从而导致安全性、纯度或效力的变化，以评估新产品的许可是否是触发其自身排他期的第一次许可。随后的申请，如果获得批准，是否保证作为生物制品的“第一次许可”的排他性，取决于具体情况和赞助商提交的数据。
附加法规
除上述规定外，与环境保护和有害物质有关的州和联邦法律，包括《职业安全与健康法》、《资源节约与回收法》和《有毒物质控制法》，都会影响我们的业务。这些法律和其他法律规范了我们对各种生物、化学和放射性物质的使用、处理和处置，这些物质用于我们的行动，以及由我们的行动产生的废物。如果我们的运营导致环境污染或使个人暴露在危险物质中，我们可能会承担损害赔偿和政府罚款的责任。我们相信，我们在实质上遵守了适用的环境法律，继续遵守这些法律不会对我们的业务产生实质性的不利影响。然而，我们无法预测这些法律的变化可能会如何影响我们未来的运营。
美国《反海外腐败法》
我们所受的美国《反海外腐败法》禁止公司和个人从事某些活动以获取或保留业务或影响以官方身份工作的人。向任何外国政府官员、政府工作人员、政党或政治候选人支付、提出支付或授权支付任何有价值的东西，以试图获得或保留业务或以其他方式影响以官方身份工作的人，都是非法的。
美国以外的政府监管
除美国的法规外，我们还受到其他司法管辖区的各种法规的约束，其中包括研发、临床试验、测试、制造、安全、功效、标签、包装、储存、记录保存、分销、报告、广告和其他涉及生物制品的促销做法以及我们产品的授权和批准。由于生物来源的原材料面临独特的污染风险，它们的使用在一些国家可能会受到限制。
指导进行临床试验、产品许可、定价和报销的要求和程序因国家而异。在所有情况下，临床试验必须根据GCP和
适用的法规要求和起源于《赫尔辛基宣言》的伦理原则。如果我们未能遵守适用的外国监管要求，我们可能会面临罚款、暂停临床试验、暂停或撤回监管批准、产品召回、产品扣押、运营限制和刑事起诉等。
欧盟临床试验法规
2014年4月，欧盟对欧盟临床试验审批制度进行了全面改革。新的临床试验条例的暂时性条款规定，到2025年1月31日，所有正在进行的临床试验必须过渡到新的条例。具体地说，新条例直接适用于所有成员国(这意味着不需要在每个欧盟成员国制定国家实施立法)，旨在简化和精简欧盟临床试验的批准。例如，新的临床试验规例规定，通过单一入口点简化申请程序，并严格规定临床试验申请的评估截止日期。
欧盟药品审查和批准
在欧盟，医药产品只有在获得营销授权后才能商业化。要获得欧盟监管机构对药品的批准，我们必须提交营销授权申请，即MAA。集中营销授权由欧盟委员会根据欧洲药品管理局人用药品委员会(CHMP)的意见，通过集中程序颁发，在整个欧盟和欧洲药品管理局的其他成员国(挪威、冰岛和列支敦士登)有效。对于某些类型的产品，如生物技术药物产品、孤儿药物产品、高级治疗药物(基因治疗、体细胞治疗或组织工程药物)以及含有治疗艾滋病毒、艾滋病、癌症、神经退行性疾病、糖尿病、自身免疫和其他免疫功能障碍以及病毒疾病的新活性物质的药物产品，必须实行集中程序。对于含有欧盟尚未授权的新活性物质的产品，或构成重大治疗、科学或技术创新或符合欧盟公共卫生利益的产品，集中程序是可选的。
根据中央程序，环境评估机构对重大影响评估进行评估的最长时限为210天，但不包括计时器停顿时间，届时申请人须提供补充书面或口头信息，以回答《气候变化框架公约》提出的问题。停止计时可能会大大延长评估MAA的时间框架，使其超过210天。如果CHMP给出了肯定的意见，它会将意见和支持文件一起提供给欧盟委员会，后者将在收到EMA的建议后67天内发出营销授权的最终决定。CHMP可在特殊情况下批准加速评估，特别是从治疗创新的角度来看，当一种医药产品有望对公众健康产生重大影响时。根据加速评估程序对重大影响评估进行评估的时限为150天，不包括时钟停顿，但如果CHMP确定申请不再适合进行加速评估，它可能会恢复到中央程序的标准时限。
授权期和续期
原则上，营销授权的有效期为五年，并可在五年后根据EMA对中央授权产品的风险收益余额或授权成员国的主管当局对国家授权产品的风险收益余额进行重新评估而续签。一旦续签，上市授权的有效期为无限期，除非欧盟委员会或主管当局基于与药物警戒有关的正当理由决定继续进行一次额外的五年续期。任何授权之后，如果没有在授权后三年内将产品投放到欧盟市场(在集中化程序的情况下)或授权成员国的市场上(对于国家授权的产品)，或者如果产品连续三年从市场上移除，则不再有效(所谓的日落条款)。
数据和营销排他性
欧盟还为市场排他性提供了机会。一旦在欧盟获得营销授权，创新的医药产品通常会获得八年的数据独占权和另外两年的市场独占权。如果获得批准，数据排他性将防止仿制药或生物相似药的申请人在欧盟申请仿制药或生物相似药上市授权时，在自参考产品首次在欧盟获得授权之日起的八年内，参考该参考产品的档案中包含的创新者的临床前和临床试验数据。在额外的两年市场独占期内，可以提交仿制药或生物相似的营销授权，并可以参考创新者的数据，但在市场专营期到期之前，任何仿制药或生物相似产品都不能上市。如果在这十年中的前八年，营销授权持有人获得了一个或多个新治疗适应症的授权，则与现有疗法相比，该授权将带来显著的临床益处。即使一种创新的医药产品获得了规定的数据独占期，如果另一家公司获得了基于MAA的营销授权，并拥有药物测试、临床前试验和临床试验的完整独立数据包，则该公司也可以营销该产品的另一版本。然而，不能保证一种产品将被欧盟监管机构视为创新医药产品，因此产品可能没有资格获得数据独占性。
孤儿药物的指定和排他性
欧盟认定“孤儿药”的标准原则上与美国相似。孤儿药品有资格获得财政奖励，如减少费用或免除费用。孤儿药认定申请必须在上市许可申请之前提交。如果孤儿药认定已获得批准，申请人将获得MAA费用减免，但如果在提交上市许可时该认定仍在等待中，则不会。孤儿认定在监管审查和批准过程中没有任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的时间。
在欧盟被认定为孤儿药的产品可以获得10年的市场独占权，在此期间，不得将用于相同适应症的“类似药品”投放市场。“类似药品”定义为含有与获批孤儿药相似的活性物质的药品，并且预期用于相同的治疗适应症。如果符合儿科研究的商定儿科研究计划，孤儿药还可以在欧盟获得额外两年的市场独占权。任何补充保护证书或SPC的延期都不能基于孤儿适应症的儿科研究而获得。
如果在第五年年底确定该产品不再符合孤儿药认定标准，例如，如果该产品有足够的利润，不需要维持市场独占，则10年的市场独占期可缩短为6年。否则，只有在非常特殊的情况下，才可以撤销孤儿药的市场独占权，例如：
•第二个申请者可以证明其产品虽然相似，但更安全、更有效或在临床上更优越；
•被授权的孤儿药品的销售授权人同意第二次申请孤儿药品的；或者
•授权的孤儿药品的销售授权人不能供应足够的孤儿药品。
儿科发展
在欧盟，开发新医药产品的公司必须与EMA的儿科委员会(PDCO)就儿科调查计划(PIP)达成一致，并必须根据该PIP进行儿科临床试验，除非适用豁免(例如，因为相关疾病或状况仅发生在成人中)。PIP规定了生成数据以支持正在寻求营销授权的产品的儿科适应症的时间和建议的措施。产品的上市授权申请必须包括
根据PIP进行的儿科临床试验的结果，除非适用豁免或PDCO已批准推迟实施PIP的部分或全部措施的义务，直到有足够的数据证明该产品在成人中的有效性和安全性，在这种情况下，儿科临床试验必须在晚些时候完成。获得根据PIP进行的儿科临床试验结果的营销授权的产品有资格获得SPC下的保护延长六个月，即使试验结果为阴性，前提是在提交该产品的SPC申请的同时或在SPC到期前的任何时候提出延长保护的申请。在孤儿药品的情况下，孤儿市场的专有权可以延长两年。这一儿科奖励受到特定条件的制约，在开发和提交符合PIP的数据时不会自动获得。
素数标号
2016年3月，EMA发起了一项倡议，以促进开发适应症的候选产品，这些适应症往往很罕见，目前几乎没有疗法。优先药物计划或Prime计划旨在鼓励未得到满足的医疗需求领域的产品开发，并加快对代表重大创新的产品的评估，其中MAA将通过集中程序进行。符合条件的产品必须针对存在未得到满足的医疗需求的情况(欧洲经济区没有令人满意的诊断、预防或治疗方法，或者，如果有，新药将带来重大的治疗优势)，并且它们必须展示通过引入新的治疗方法或改进现有方法来满足未得到满足的医疗需求的潜力。申请者通常处于开发的探索性临床试验阶段，并将在患者中获得初步临床证据，以证明该药物有希望的活性及其在很大程度上解决未得到满足的医疗需求的潜力。如果申请者拥有令人信服的非临床数据和产品初步临床试验的耐受性数据，来自中小型企业的产品可能比较大的公司更早有资格加入Prime计划。具有Prime称号的候选产品的赞助商将获得许多好处，包括但不限于，及早与EMA进行积极主动的监管对话，就临床试验设计和其他开发计划要素进行频繁讨论，以及在提交档案后加快MAA评估。重要的是，CHMP或CAT的专门机构联系人和报告员在Prime计划的早期就被任命，以促进在EMA委员会层面上对产品的更多了解。启动会议启动了这些关系，并包括EMA的一个多学科专家团队，以提供关于总体发展和监管战略的指导。在研发过程中，如果一种药物不再符合资格标准，可撤销Prime计划下的资助。
审批后控制
在获得批准后，上市授权的持有者必须遵守适用于医药产品的制造、营销、推广和销售的一系列要求。这些措施包括：
•上市许可持有人必须建立和维持药物警戒系统，并指定一名有资格的个人负责药物警戒，负责监督该系统。主要义务包括加快报告疑似严重不良反应，并定期提交安全更新报告。
•所有新的MAA必须包括风险管理计划或RMP，该计划描述了公司将实施的风险管理系统，并记录了防止或将与产品相关的风险降至最低的措施。监管部门也可以规定特定的义务作为上市授权的条件。这种风险最小化措施或授权后义务可能包括额外的安全监测、更频繁地提交PSURs或进行额外的临床试验或授权后的安全性研究。RMP和PSURs通常可供请求访问的第三方使用，但需要进行有限的编辑。
•产品的所有广告和促销活动必须与批准的产品特性摘要一致，因此禁止所有标签外的促销活动。欧盟也禁止直接面向消费者的处方药广告。虽然广告的一般要求和
医药产品的促销是根据欧盟指令建立的，细节由每个欧盟成员国的法规管理，并且各国可能有所不同。
上述欧盟规则一般适用于欧洲经济区。
欧盟监管框架的改革
欧盟委员会在2023年4月提出了立法提案，如果得到实施，将取代欧盟目前对所有药品(包括治疗罕见疾病和儿童的药品)的监管框架。欧盟委员会已将立法提案提交给欧洲议会和欧洲理事会进行审查和批准。2023年10月，欧洲议会公布了对立法提案提出修正案的报告草案，欧洲议会将对此进行辩论。一旦欧盟委员会的立法建议获得批准(修改或不修改)，它们将被采纳为欧盟法律。
英国脱欧与英国的监管框架
英国于2020年1月31日正式脱离欧盟，欧盟和英国达成了一项贸易与合作协议，即TCA，自2021年5月1日起正式适用。TCA包括有关药品的具体条款，其中包括相互承认GMP，检查医药产品的制造设施，以及发布的GMP文件，但并未预见英国和欧盟的药品法规将得到大规模相互承认。目前，英国已通过《2012年人类药品条例》(经修订)(根据《北爱尔兰议定书》，欧盟监管框架继续适用于北爱尔兰)实施欧盟关于医药产品营销、推广和销售的立法。因此，除了新的欧盟临床试验法规外，英国的监管制度在许多方面都与欧盟现行的药品法规保持一致，尽管由于英国的监管制度独立于欧盟，这些制度未来可能会有更大的差异，而且TCA也没有规定相互承认英国和欧盟的药品立法。
然而，尽管根据TCA没有批发承认欧盟药品立法，但在药品和保健产品监管机构(MHRA)的新框架下，MHRA表示，在考虑英国营销授权的申请时，它将考虑EMA(和某些其他监管机构)批准营销授权的决定。
英国和欧盟委员会宣布了一项原则上的政治协议，用一套新的安排取代北爱尔兰议定书，被称为“温莎框架”，将于2025年1月1日起生效。这一新框架从根本上改变了《北爱尔兰议定书》下的现有制度，包括英国对医药产品的监管。特别是，MHRA将负责批准所有运往英国市场(即大不列颠及北爱尔兰联合王国)的医药产品，而EMA将不再在批准运往北爱尔兰的医药产品方面发挥任何作用。MHRA将授予在英国销售的所有医药产品在英国范围内的单一营销授权，使产品能够在英国各地以单一包装和单一授权销售。
其他医疗保健法律和合规性要求
保险和承保范围
在美国和其他国家的市场，患者通常依靠第三方付款人来报销与治疗相关的全部或部分费用。政府医疗保健计划(如联邦医疗保险和医疗补助)和商业支付者的足够覆盖和报销对于新产品的接受度至关重要。我们能否成功地将我们的候选产品商业化，在一定程度上将取决于政府卫生行政部门、私人健康保险公司和其他组织为这些产品和相关治疗提供的保险范围和足够的补偿。政府当局和第三方付款人，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将支付哪些药物并建立报销水平。政府和私人付款人提供的保险范围和报销范围对于大多数患者能够负担得起基因治疗产品等治疗是至关重要的。我们可能确定的这些或其他候选产品的销售将在很大程度上取决于我们候选产品的费用将在多大程度上由健康支付，无论是在国内还是在国外
医保、管理型医疗、药房福利和类似的医疗管理组织，或由政府卫生行政当局、私人健康保险公司和其他第三方付款人报销。如果无法获得保险和足够的报销，或仅限于有限的级别，我们可能无法成功地将我们的候选产品商业化。即使提供了保险，批准的报销金额也可能不够高，不足以让我们建立或保持足够的定价，以实现足够的投资回报。
与新批准的产品的保险覆盖范围和报销有关的不确定性也很大，而且覆盖范围可能比FDA或类似的外国监管机构批准药物的目的更有限。在美国，关于新药报销的主要决定通常由医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)做出，这是美国卫生与公众服务部(HHS)的一个机构。CMS决定新药是否以及在多大程度上将在联邦医疗保险下覆盖和报销，而私人付款人往往在很大程度上遵循CMS。付款人在确定报销时考虑的因素基于产品是否为：
•在其健康计划下有保障的福利；
•安全、有效和医学上必要的；
•适用于特定的患者；
•具有成本效益；以及
•既不是试验性的，也不是调查性的。
此外，许多第三方支付者越来越多地限制新药的覆盖范围和报销水平。越来越多的第三方付款人要求制药公司向他们提供预先确定的定价折扣，并对医疗产品的价格提出质疑。我们不能确定我们商业化的任何候选产品是否可以报销，如果可以报销，报销水平如何。此外，许多制药商必须计算并向政府报告某些价格报告指标，例如平均销售价格或ASP和最佳价格。在某些情况下，如果未准确及时地提交此类指标，则可能会受到处罚。此外，这些药物的价格可能会因政府医疗保健计划要求的强制性折扣或回扣而降低。政府医疗保健计划或私人支付者要求的强制性折扣或回扣，以及未来任何限制从可能以低于美国的价格销售的国家进口药物的法律的放松，也可能降低药物的净价格。
其他医疗保健法律和合规要求
在美国，除FDA外，我们目前和未来的业务还受各种联邦、州和地方当局的监管，包括但不限于CMS、HHS的其他部门(如监察长办公室、民权办公室和卫生资源和服务管理局)、美国司法部或司法部、司法部内的个别美国检察官办公室以及州和地方政府。例如，我们的临床研究、销售、营销和科学/教育资助计划可能必须遵守《社会保障法》中的反欺诈和滥用条款、虚假索赔法律、1996年《健康保险可携带性和责任法案》(HIPAA)的隐私和安全条款，以及经修订的类似的州法律。
•联邦反回扣法规，除其他事项外，禁止直接或间接、公开或隐蔽地以现金或实物直接或间接、公开或隐蔽地索要、收受、提供或支付任何报酬(包括任何回扣、贿赂或回扣)，以诱使或作为交换，转介个人，或购买、租赁、订购、安排或推荐根据联邦医疗保健计划(如联邦医疗保险和医疗补助计划)可能全部或部分支付的任何商品、设施、物品或服务；个人或实体不需要实际了解联邦反回扣法规，也不需要有违反该法规的具体意图即可实施违规。违规行为将被处以民事和刑事罚款，每一次违规行为都将受到惩罚，外加最高三倍的薪酬、监禁和被排除在政府医疗保健计划之外。此外，政府可以断言，包括因违反联邦反回扣法规而产生的物品或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔。
为了联邦虚假索赔法案或联邦民事罚款的目的。这项法规被解释为适用于一方面是药品制造商，另一方面是处方者、购买者和处方管理人之间的安排。此外，政府可以断言，根据联邦虚假索赔法或联邦民事罚款法规，包括因违反联邦反回扣法规而产生的物品或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔；
•联邦民事和刑事虚假报销法和民事罚款法，包括《虚假报销法》，其中禁止个人或实体故意提出或导致提交虚假或欺诈性的报销，要求向Medicare、Medicaid或其他联邦医疗保健计划付款或批准，故意制作、使用或导致制作或使用虚假记录或陈述，对向联邦政府支付或传输金钱或财产的虚假或欺诈性索赔或义务具有重要意义，或故意隐瞒或故意不正当地避免或减少或隐瞒向联邦政府支付金钱或财产的义务。根据《虚假申报法》，包括因违反联邦反回扣法规而产生的物品或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔。根据《虚假索赔法》，即使制造商没有直接向政府付款人提交索赔，但如果他们被认为“导致”提交虚假或欺诈性索赔，他们也会被追究责任。“虚假申报法”还允许充当“告密者”的个人代表联邦政府提起诉讼，指控违反了“虚假申报法”，并参与任何金钱追回；
•HIPAA，它制定了额外的联邦刑法，禁止明知和故意执行或试图执行骗取任何医疗福利计划的计划，或通过虚假或欺诈性的借口、陈述或承诺，获得任何医疗福利计划拥有或保管或控制的任何金钱或财产，而无论付款人(例如，公共或私人)，并故意和故意伪造、隐瞒或掩盖任何诡计或装置，或作出任何与提供或支付医疗福利有关的重大虚假、虚构或欺诈性陈述或陈述，与医疗保健事项有关的项目或服务。与联邦反回扣法规类似，个人或实体不需要实际了解该法规或违反该法规的具体意图即可实施违规；
•经2009年《健康信息技术促进经济和临床健康法案》(HITECH)修订的HIPAA及其各自的实施条例，包括2013年1月发布的最终综合规则，对某些承保医疗保健提供者、健康计划和医疗保健信息交换所及其各自的业务伙伴提出了要求，这些服务涉及使用或披露涉及个人可识别健康信息的隐私、安全和传输个人可识别健康信息。HITECH还创建了新的民事罚款等级，修改了HIPAA，使民事和刑事处罚直接适用于商业伙伴，并赋予州总检察长新的权力，可以向联邦法院提起民事诉讼，要求损害赔偿或禁制令，以执行联邦HIPAA法律，并寻求与提起联邦民事诉讼相关的律师费和费用；
•《平价医疗法案》(ACA)下的联邦透明度要求，包括通常被称为《医生支付阳光法案》的条款及其实施条例，其中要求根据Medicare、Medicaid或儿童健康保险计划(某些例外情况)可获得付款的药品、器械、生物制品和医疗用品的适用制造商每年向CMS报告与向医生(定义为包括医生、牙医、验光师、足科医生和脊医)、某些其他有执照的医疗从业者和教学医院以及医生及其直系亲属持有的所有权和投资权益有关的付款或其他价值转移的信息；
•联邦政府价格报告法，它要求我们准确和及时地计算和报告复杂的定价指标给政府项目；
•联邦消费者保护法和不正当竞争法，这些法律广泛地监管市场活动和可能损害消费者的活动；
•与上述每一项联邦法律类似的州和外国法律，例如可能适用于任何第三方付款人(包括商业保险公司或患者)报销的物品或服务的反回扣和虚假索赔法律；要求制药公司遵守行业自愿合规指南和联邦政府或
否则，限制可能向医疗保健提供者和其他潜在转介来源支付的款项；州和地方法律要求销售代表获得执照；州法律要求药品制造商报告与向医生和其他医疗保健提供者支付和其他价值转移有关的信息，或营销支出和定价信息；外国司法管辖区的数据隐私和安全法律法规可能比美国更严格(如欧盟，它通过了2018年5月生效的一般数据保护条例)；在某些情况下管理健康信息隐私和安全的国家法律，其中许多法律在很大程度上彼此不同，可能不具有相同的效果；以及
•在涉及私营保险公司的索赔案件中，州法律与保险欺诈有关。
由於这些法律的范围广泛，而法定例外情况和可供选择的避风港有限，我们的一些商业活动可能会受到一项或多项这类法律的挑战。
执法部门越来越注重执行欺诈和滥用法律，我们的一些做法可能会受到这些法律的挑战。努力确保我们目前和未来与第三方的业务安排以及我们的业务总体上符合适用的医疗法律和法规，这将涉及大量成本。如果我们的业务，包括我们与医生和其他医疗保健提供者的安排，被发现违反了适用于我们的任何此类法律或任何其他政府法规，我们可能会受到惩罚，包括但不限于行政、刑事和/或民事处罚、损害赔偿、罚款、交还、名誉损害、监禁、排除或暂停联邦和州医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)和禁止与美国政府签订合同，和/或削减或重组我们的业务。以及额外的报告义务和监督，如果我们受到公司诚信协议或其他协议的约束，以解决有关不遵守这些法律的指控。如果我们预期与之有业务往来的任何医生或其他医疗保健提供者或实体被发现不遵守适用法律，他们可能会受到类似的处罚。
我们被发现违反这些法律的风险增加了，因为这些法律中的许多都没有得到监管部门或法院的充分解释，而且它们的条款可能会有多种解释。任何因违反这些法律而对我们采取的行动，即使我们成功地进行了辩护，也可能导致我们招致巨额法律费用，并转移我们管理层对业务运营的注意力。不断变化的合规环境，以及建立和维护一个强大的系统以符合具有不同合规和报告要求的多个司法管辖区的需要，增加了医疗保健公司违反一项或多项要求的可能性。确保我们与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规的努力将涉及大量成本。
医疗改革
在美国和一些外国司法管辖区，关于医疗保健系统的多项立法和监管改革以及拟议的改革，已经并可能继续存在，旨在扩大医疗保健的可获得性，提高医疗保健的质量，并控制或降低医疗保健的成本。例如，2010年颁布了ACA，其中包括改变政府医疗保健计划下产品的覆盖范围和支付方式。除其他事项外，ACA：
•扩大了医疗补助药品退税计划下制造商的退税责任；
•将医疗补助药品退税计划扩大到参加医疗补助管理保健计划的个人的处方使用；
•确定对某些品牌处方药制造商征收的年费和税费；
•创建了Medicare Part D承保缺口折扣计划，制造商必须同意在承保间隔期内向符合条件的受益人提供适用品牌药品谈判价格的70%的销售点折扣，作为制造商的门诊药物纳入Medicare Part D的条件；以及
•扩大了340B药品定价计划下有资格享受折扣的实体。
此外，自ACA颁布以来，美国还提出并通过了其他立法修改。例如，2021年3月22日，总裁·拜登签署了《2021年美国救援计划法案》，从2024年1月1日起，取消了针对单一来源和创新多源药物的法定医疗补助药品退税上限，目前该上限为药品制造商平均价格的100%。此外，2011年的《预算控制法案》(Budget Control Act)等制定了国会削减开支的措施，其中包括每财年向提供者支付的联邦医疗保险(Medicare)支出总额削减高达2%，这一措施将一直有效到2031年。2012年的《美国纳税人救济法》进一步减少了对几家医疗服务提供者的医疗保险支付，并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效期限从三年延长到五年。由于2010年的法定现收现付法案、2021年美国救援计划法案以及后续立法导致的预算赤字估计增加，在没有进一步立法的情况下，从2025年开始，向提供者支付的医疗保险金额将进一步减少。 这些法律和法规可能导致医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，并以其他方式影响我们可能获得监管批准的任何候选产品的价格，或开出或使用任何此类候选产品的频率。
此外，2018年，《审判权法案》签署成为法律。除其他事项外，该法律还为某些患者提供了一个联邦框架，允许他们获得某些已完成第一阶段临床试验并正在进行调查以获得FDA批准的研究用新药产品。在某些情况下，符合条件的患者可以在不参加临床试验和根据FDA扩大准入计划获得FDA许可的情况下寻求治疗。根据《试用权法案》，制药商没有义务将其药品提供给符合条件的患者。
处方药在美国和外国司法管辖区的价格受到相当大的立法和行政行动的影响，如果获得许可，可能会影响我们产品的价格。
2022年8月，《降低通货膨胀法案》或《****》签署成为法律。IRA包括几项将在不同程度上影响我们业务的条款，包括为Medicare Part D受益人创建2,000美元的自付上限，对Medicare Part D中的所有药品施加新的制造商财务责任，允许美国政府就某些高成本药物和生物制品的定价进行谈判，而不存在仿制药或生物相似竞争，要求公司为增长快于通胀的药品价格向Medicare支付回扣，以及推迟要求将药房福利经理回扣转嫁给受益人的回扣规则。此外，根据IRA，孤儿药物不受联邦医疗保险药品价格谈判计划的影响，但只有当它们有一个孤儿名称，并且唯一批准的适应症是针对该疾病或条件的。 如果一个产品获得了多个孤儿名称或有多个批准的适应症，它可能没有资格获得孤儿药物豁免。****的实施目前受到正在进行的诉讼，质疑****的医疗保险药品价格谈判计划的合宪性。****对我们的业务和整个医疗行业的影响尚不清楚。
除了定价法规外，监管审批框架的改革可能会对我们的定价策略产生不利影响。例如，本届政府已经发布了多项寻求降低处方药成本的行政命令。2023年2月，卫生部还发布了一项提案，以回应本届政府2022年10月发布的一项行政命令，其中包括一项拟议的处方药定价模型，该模型将测试有针对性的医疗保险支付调整是否足以激励制造商完成通过 加速审批途径批准的药物的验证性试验。尽管其中一些措施和其他拟议的措施可能需要通过额外的立法获得授权才能生效，现任政府可能会撤销或以其他方式改变这些措施，但现任政府和国会都表示，他们将继续寻求新的立法措施来控制药品成本。
美国的个别州也越来越积极地通过立法和实施旨在控制药品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制、营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。此外，地区医疗当局和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和供应商将包括在他们的处方药和其他医疗保健计划中。州立法机构也越来越多地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制，
折扣、对某些产品准入的限制、营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和大宗采购。
很难预测医疗保健领域未来的立法格局及其对我们的业务、运营结果、财务状况和前景的影响。然而，我们预计未来将采取更多的州和联邦医疗改革措施。
员工与人力资本资源
截至2023年12月31日，我们拥有234名全职员工，其中112人拥有医学或博士学位。在我们的员工队伍中，202名员工从事研发工作，32名员工从事业务开发、金融、法律以及一般管理和行政工作。我们的员工中没有一个是工会代表，也没有集体谈判协议的覆盖范围。我们认为我们与员工的关系很好。
我们的人力资本目标包括识别、招聘、留住、激励和整合我们现有的和新的员工、顾问和顾问。我们股权激励计划的主要目的是通过授予基于股权的薪酬奖励来吸引、留住和奖励员工，以通过激励这些员工尽其所能并实现我们的目标来增加股东价值和公司的成功。
我们的公司信息
我们于2019年9月根据特拉华州法律注册成立，名称为Prime Medicine，Inc.。我们的主要执行办公室位于马萨诸塞州剑桥市伊利街21号，邮编：02139。我们的电话号码是(617)564-0013，我们的网站是www.primeedicine.com。对本网站的引用仅为不活跃的文本引用，本网站的内容不应被视为通过引用而并入本Form 10-K年度报告。
可用信息
我们的Form 10-K年度报告、Form 10-Q季度报告、Form 8-K当前报告以及根据1934年《证券交易法》第13(A)或15(D)节提交或提交的对这些报告的任何修订，在提交或提交给美国证券交易委员会或美国证券交易委员会后，均可在合理可行的情况下尽快在我们的网站上免费获取，网址为www.primeedicine.com。这些报告也可以在美国证券交易委员会的网站www.sec.gov上看到。
我们的商业行为和道德准则张贴在我们的网站上，网址是https://investors.primemedicine.com/corporate-governance/documents-charters.我们的公司治理准则以及审计委员会、薪酬委员会、提名和公司治理委员会章程的副本已张贴在我们的网站www.primeedicine.com的“投资者-公司治理”标题下，任何想要副本的人都可以通过拨打电话(617564.0013)联系我们或写信给Prime Medicine，Inc.，21 Erie Street，Cambridge，Massachusetts 02139获取这些准则的印刷本。
第1A项。风险因素
投资我们的普通股涉及很高的风险。在您就我们的证券作出投资决定之前，您应该仔细考虑以下所述的风险，以及本10-K表格年度报告中的所有其他信息，包括标题为“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”的部分，以及我们的财务报表和相关说明。下面以及我们提交给美国证券交易委员会的其他文件中描述的风险和不确定性可能并不是我们面临的唯一风险和不确定性。下列任何事件或事态的发生，如果真的发生，都可能损害我们的业务、财务状况、经营结果和增长前景。因此，我们普通股的市场价格可能会下降，您可能会失去对我们普通股的全部或部分投资。
与我们的财务状况和额外资本需求相关的风险
自成立以来，我们遭受了重大损失。我们预计在可预见的未来会出现亏损，可能永远不会实现或保持盈利。
自成立以来，我们发生了重大的运营亏损。截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，我们的净亏损分别为1.981亿美元和1.218亿美元。截至2023年12月31日，我们的累计赤字为4.913亿美元。到目前为止，我们的运营资金主要来自首次公开募股、后续公开发行和私募优先股的收益。我们几乎所有的亏损都是由与我们的研发相关的费用以及与我们的运营相关的一般和行政成本造成的。在可预见的未来，我们预计将继续产生巨额费用和不断增加的运营亏损。我们产生的净亏损可能每年都有很大波动，因此，对我们的经营业绩进行逐期比较可能不是我们未来业绩的良好指标。我们预计我们的费用将大幅增加，如果我们：
•继续我们目前的研究计划和任何我们已经确定或未来可能确定的候选产品的临床前开发；
•寻求确定并改进其他研究计划和候选产品；
•对我们已经确定或未来可能确定的任何候选产品启动临床前研究和临床试验；
•遇到全球健康危机造成的任何延误或中断，包括临床前试验和临床试验的延误，或任何当前或未来候选产品的供应链中断；
•进一步发展我们的内部许可和公司所有的基因编辑平台，我们称之为我们的Prime Editing平台；
•维护、扩大、执行、捍卫和保护我们的知识产权组合，并为与我们的专利组合相关的第三方费用提供报销；
•为任何成功完成临床试验的候选产品寻求市场批准；
•最终建立销售、营销和分销基础设施，将我们可能获得市场批准的任何疗法商业化；
•为我们可能开发的候选产品开发、维护和增强可持续的、可扩展的、可重复的和可转让的制造工艺；
•在我们目前的计划之外招聘更多的研发人员；
•聘用临床、运营、监管和商业人员；
•增加运营、财务和管理信息系统和人员，包括支持我们产品开发的人员；
•获得或授权候选产品、知识产权和技术，和/或与战略合作伙伴合作，支持和扩大我们的科学和临床项目；
•建立和维护合作关系；
•如果我们决定这样做，建立和维护一个商业规模的当前良好的制造实践，或cGMP，制造设施；
•作为一家上市公司运营；以及
•确定新的机会，以扩大Prime Editing的使用，而不是目前科学和临床上可用的那些。
我们还没有启动任何候选产品的临床开发，预计还需要很多年，如果有的话，我们才能有准备好商业化的候选产品。为了成为并保持盈利，我们必须直接或通过合作者开发并最终将一种或多种具有市场潜力的疗法商业化。这将要求我们在一系列具有挑战性的活动中取得成功，包括确定候选产品，完成候选产品的临床前研究和临床试验，获得这些候选产品的营销批准，制造、营销和销售我们可能获得营销批准并满足任何上市后要求的疗法。我们可能永远不会在这些活动中取得成功，即使我们成功了，也可能永远不会产生足以实现盈利的可观或足够大的收入。
对于我们最先进的候选产品，我们已经从研发过渡到临床前开发。由于与开发Prime Editing候选产品相关的众多风险和不确定性，我们无法预测未来亏损的程度或何时实现盈利(如果有的话)。如果我们确实实现了盈利，我们可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。如果我们不能实现并保持盈利，将降低公司的价值，并可能削弱我们筹集资金、维持研发努力、扩大业务或继续运营的能力。我们公司的价值下降也可能导致您的全部或部分投资损失。
我们将需要大量的额外资金。如果我们无法在需要时筹集资金，我们将被迫推迟、减少、取消或优先考虑我们的研究和产品开发计划或未来的商业化努力。
我们预计与我们正在进行的活动相关的费用将继续增加，特别是在我们确定、继续研究和开发、启动候选产品的临床前研究和临床试验以及寻求营销批准的情况下。由于我们的财务和管理资源有限，我们已经确定了研究计划的优先顺序，并在许多潜在的选择中领导了特定适应症的优化工作。具体地说，我们的四个重点领域是血液、肝脏、眼睛和神经肌肉适应症。由于这种优先顺序，我们可能会放弃或推迟寻求其他候选产品或后来被证明具有更大临床或商业潜力的其他适应症的机会，我们可能需要在未来重新确定重点。我们的资源分配决策可能会导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。我们在当前和未来的研发计划和特定适应症的候选产品上的支出可能不会产生任何商业上可行的疗法。
此外，如果我们为我们可能开发的任何候选产品获得营销批准，我们预计将产生与产品销售、营销、制造和分销相关的巨额商业化费用，因为此类销售、营销、制造和分销不是合作伙伴的责任。此外，作为一家上市公司，我们已经并将继续承担与运营相关的成本。因此，我们将需要获得与我们的持续业务有关的大量额外资金。如果我们无法在需要时或在有吸引力的条件下筹集资金，我们将被迫推迟、减少或取消我们的研究和产品开发计划或未来的商业化努力。
截至2023年12月31日，我们的现金、现金等价物和投资为1.217亿美元，不包括限制性现金，或1.352亿美元，包括受限现金。关于我们于2022年10月完成的首次公开募股，我们发行和出售了11,721,456股普通股，其中包括1,427,338股根据承销商行使的认购额外股份的选择权，向公众公布的价格为每股17.00美元。作为IPO的结果，在扣除承销折扣、佣金和发行成本1910万美元后，我们获得了1.802亿美元的净收益。根据我们目前的运营计划，我们相信，我们现有的现金和现金等价物和短期投资，加上我们在2024年2月进行的后续公开募股的净收益，将足以支付我们到2025年第三季度的运营费用和资本支出需求。然而，由于目前未知的因素，我们的运营计划可能会发生变化，我们可能需要寻求
融资时间比计划的要早。我们未来的资本需求将取决于许多因素，包括题为“我们自成立以来已发生重大亏损”的风险因素中讨论的那些因素。我们预计在可预见的未来会出现亏损，可能永远不会实现或保持盈利。
任何额外的筹款活动都可能使我们的管理层从日常活动中分心，这可能会对我们开发和商业化我们可能开发的任何候选产品的能力产生不利影响。我们不能肯定是否会以可接受的条件或根本不会提供额外资金。我们并无额外资本的承诺来源，倘我们无法筹集足够金额或按我们可接受的条款筹集额外资本，我们可能须大幅延迟、缩减或终止任何候选产品或其他研发计划的开发或商业化。如果我们无法履行协议项下的付款或其他义务，我们的许可和合作协议以及任何未来的合作协议也可能被终止。我们可能会被要求为当前或未来的潜在候选产品寻找合作者，这比我们原本计划的时间要早，或者比我们原本计划的时间更不利。我们还可能被要求在某些市场以不利的条款放弃或许可我们对候选产品的权利，否则我们将寻求自己的开发或商业化。
筹集额外的资本可能会稀释我们的股东，限制我们的运营，或要求我们放弃我们可能开发的技术或产品候选人的权利。
在此之前，如果我们能够产生可观的产品收入，我们预计将通过股票发行、债务融资、合作、战略联盟和许可安排的组合来满足我们的现金需求。我们没有任何承诺的外部资金来源。在我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本的情况下，您的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他优惠，对您作为普通股股东的权利产生不利影响。债务融资如果可行，可能涉及的协议包括限制或限制我们采取具体行动的能力的契约，如招致额外债务、进行资本支出、宣布股息和可能的其他限制。此外，如果我们通过额外的许可和协作协议、战略联盟或与第三方的许可安排筹集资金，我们可能不得不放弃对我们的知识产权、技术、未来收入流、研究计划或我们可能开发的候选产品的宝贵权利，或者我们可能不得不以对我们不利的条款授予许可。
我们短暂的经营历史可能使您很难评估我们业务迄今的成功程度，也很难评估我们未来的生存能力。
我们是一家早期的公司。我们成立于二零一九年九月，并于二零二零年七月开始营运。迄今为止，我们的业务仅限于组织和配备公司人员、业务规划、筹集资金、收购和开发我们的平台和技术，以及确定和推进当前和未来候选产品的临床前测试。我们所有的项目仍处于研究或临床前开发阶段，失败的风险很高。我们尚未证明有能力启动或成功完成任何临床试验，包括大规模的关键临床试验，获得上市许可，生产商业规模的治疗，安排第三方代表我们这样做，或进行成功商业化所需的销售和营销活动。通常情况下，从发现新疗法到可用于治疗患者，大约需要10到15年的时间来开发新疗法。
我们有限的运营历史，特别是考虑到快速发展的基因编辑领域，可能会使我们难以评估我们的技术和行业，并预测我们未来的表现。我们作为一家运营公司的历史很短，因此对我们未来成功或生存能力的任何评估都会受到重大不确定性的影响。我们将遇到风险和困难，这些风险和困难往往是处于快速发展阶段的公司在快速发展的领域中遇到的。如果我们不成功应对这些风险，我们的业务将受到影响。
此外，作为一项新业务，我们可能会遇到其他不可预见的费用、困难、并发症、延误等已知和未知的因素。我们需要从一家专注于研究的公司过渡到一家有能力支持商业活动的公司。在这样的过渡中，我们可能不会成功。
我们从未从产品销售中获得收入，也可能永远不会盈利。
我们从产品销售中获得收入并实现盈利的能力取决于我们单独或与合作伙伴成功完成开发并获得将我们可能确定用于开发的候选产品商业化所需的监管批准的能力。我们预计产品销售不会在很多年内产生收入，如果有的话。我们从产品销售中获得未来收入的能力在很大程度上取决于我们或我们的合作者成功实现以下目标的能力：
•确定候选产品并成功完成我们可能确定的任何候选产品的研究开发;
•为我们完成临床试验的任何候选产品寻求并获得监管和营销批准;
•通过建立销售团队、营销和分销基础设施或与商业化合作伙伴合作，推出并商业化我们可能获得监管和营销批准的任何候选产品;
•对于我们可能获得监管和营销批准的任何候选产品，有资格获得政府和第三方付款人的充分承保和报销;
•与第三方建立并保持供应和制造关系，这些第三方能够提供数量和质量充足的产品和服务，以支持我们获得监管和营销批准的任何候选产品的临床开发和市场需求;
•为我们可能开发的候选产品开发、维护和增强可持续的、可扩展的、可重复的和可转让的制造工艺；
•应对竞争性技术和市场发展;
•在我们可能达成的任何合作、许可或其他安排中协商有利条款，并履行我们在此类合作中的义务;
•获得医生、患者、医疗保健支付者和医疗界其他人的市场认可;
•维护、保护、执行、捍卫和扩大我们的知识产权和其他所有权组合，包括专利、商业秘密和专有技术;
•针对第三方知识产权侵权、盗用或其他侵权行为提出的索赔进行辩护;以及
•吸引、聘用和留住人才。
如果美国食品和药物管理局、FDA、欧洲药品管理局、欧洲药品管理局或其他监管机构要求我们在目前预期的基础上进行临床和其他研究，我们的费用可能会超出预期。即使我们可能开发的一个或多个候选产品被批准用于商业销售，我们预计也会产生与任何批准的候选产品商业化相关的巨额成本。此外，此类产品可能会受到不利的定价法规、第三方报销做法或医疗改革举措的影响。即使我们能够从销售任何经过批准的候选产品中获得收入，我们也可能无法盈利，可能需要获得额外的资金才能继续运营。
我们未来利用净营业亏损结转和某些其他税务属性的能力可能是有限的。
自成立以来，我们一直在亏损，可能永远不会实现盈利。在我们继续产生应税亏损的情况下，根据现行法律，我们未使用的美国联邦净营业亏损或NOL可能会结转，以抵消未来应税收入的一部分(如果有的话)。此外，我们继续产生营业税抵免，包括研发税收抵免，一般可结转以抵销部分未来应纳税所得额(如有)，但须受该等抵免结转期满的限制。根据修订后的1986年《国税法》第382和383条，或该法典，如果一家公司经历了“所有权变更”，一般定义为拥有该公司至少5%股权的一个或多个股东或股东团体，他们的股权总所有权增加超过50个百分点(按价值计算)
在三年期间，该公司使用其变动前的NOL和其他变动前的税收属性(如研发税收抵免)来抵消其变动后的收入或税收的能力可能是有限的。类似的规则可能适用于州税法。我们之前的股票发行和我们股票所有权的其他变化可能导致了过去的所有权变化。此外，由于我们的股票所有权的变化，我们未来可能会经历所有权的变化，其中一些是我们无法控制的。因此，如果我们赚取净应纳税所得额，我们使用变动前NOL或其他变动前税收属性来抵销美国联邦应税收入的能力可能会受到限制，这可能会导致我们未来的纳税义务增加。由于我们的公司结构，我们的子公司产生的NOL可能无法用于抵消我们子公司的应税收入，因此我们利用我们的NOL来抵消未来应纳税收入的能力可能会出现额外的限制。由于税法的变化、法规的变化或其他不可预见的原因，我们现有的NOL或营业税抵免可能到期或无法抵消未来的所得税义务，这是有风险的。在州一级，可能还会有暂停或以其他方式限制使用NOL或营业税抵免的时期，这可能会加速或永久增加州应缴税款。出于这些原因，即使我们实现了盈利，我们也可能无法通过使用我们的NOL或税收抵免来实现税收优惠。
国家或全球经济状况导致的不利宏观经济状况或市场波动，包括那些影响金融服务业的情况，可能会对我们的业务、财务状况或运营结果产生不利影响。
由于国家或全球经济发展、政治动荡、高通胀、利率上升、国际贸易关系变化和军事冲突(如俄罗斯和乌克兰之间持续的冲突和以色列冲突、后COVID环境或其他因素)导致的不利宏观经济状况或市场波动，可能会对我们的业务运营产生实质性和不利影响。例如，涉及流动性有限、违约、业绩不佳或其他不利事态发展的实际事件，影响到金融机构、交易对手或金融服务业或整个金融服务业的其他公司，或对任何此类事件或其他类似风险的担忧或传言，过去和未来可能会导致整个市场的流动性问题。投资者对美国或国际金融体系的担忧可能会导致不太有利的商业融资条款，包括更高的利率或成本以及更严格的财务和运营契约，或者对获得信贷和流动性来源的系统性限制，从而使我们更难以可接受的条款或根本不接受的条件获得融资。此外，宏观经济或金融服务业的任何进一步恶化都可能导致我们的供应商亏损或违约，进而可能对我们当前和/或计划中的业务运营以及我们当前或预期的运营结果和财务状况产生重大不利影响。严重或长期的经济低迷或更多的全球金融危机可能会给我们的业务带来各种风险，包括对我们开发的任何候选产品的需求减弱，或者我们在需要时以可接受的条件筹集额外资本的能力(如果有的话)。
此外，美国政府的拨款受到了更大的美国政府预算问题和相关立法的影响。由于许多因素，包括外部威胁环境、未来政府优先事项和政府财政状况，政府支出水平在短期内很难预测。政府支出的重大变化或美国政府优先事项、政策和要求的变化可能会对我们的运营结果、财务状况或流动性产生实质性的不利影响。
上述任何一项都可能损害我们的业务，我们无法预见当前的经济气候和金融市场状况可能对我们的业务产生不利影响的所有方式。
与发现、开发和商业化相关的风险
基因编辑，包括Prime Editing等平台，是一种相对较新的技术，尚未被广泛的临床验证用于人类的治疗用途。我们正在采取的发现和开发新疗法的方法是未经验证的，可能永远不会产生适销对路的产品。我们可能会在完成或最终无法完成任何候选产品的开发和商业化过程中产生意想不到的成本或遇到延迟。
我们专注于利用基因编辑技术开发治疗方法，这是相对较新的技术，尚未得到广泛的临床验证。我们已经获得许可并在我们的研究计划中使用的Prime Editing技术尚未经过临床测试，我们也不知道任何安全性或临床试验
功效是由第三方使用Prime Editing或类似技术完成的。支持基于基因编辑技术开发候选产品的可行性的科学证据既是初步的，也是有限的。候选产品的成功开发将需要我们安全地将基因编辑程序输送到靶细胞，优化候选产品的效率和特异性，并确保候选产品的治疗选择性。我们可能还需要解决其他安全问题，并展示这些产品的全部价值，我们需要通过单一的管理实现这些目标，并展示永久性的纠正。我们不能保证我们的Prime Editing平台将实现这些目标，导致基因疗法的开发，或者成功地解决任何或所有这些问题。
我们未来的成功高度依赖于基因编辑技术、细胞递送方法和该技术的治疗应用的成功开发。我们可能会决定改变或放弃我们最初的计划，因为有了新的数据，我们在开发基因编辑疗法方面获得了经验。我们不能确定我们的技术将产生令人满意的产品，在我们的初始适应症或我们追求的任何其他适应症中，这些产品是安全有效、可扩展或有利可图的。其他基因编辑或基因治疗技术公司的临床开发工作的不利发展可能会对我们的努力或投资者和监管机构对我们可能开发的任何候选产品的看法产生不利影响。
同样，其他基因治疗方法可能被确定为比Prime Editing更具吸引力。此外，如果我们决定开发那些涉及Prime Editing的基因编辑技术以外的技术，我们不能确定我们是否能够获得此类技术的权利。尽管我们的两位联合创始人都与我们签订了协议，根据协议，他们就他们为我们提供的服务将任何发明转让给我们，但此类转让义务受到一定限制，不适用于他们在其他领域的工作，也不适用于他们受雇于各自学术和研究机构所产生的知识产权。为了获得我们的联合创始人分配给这些机构的知识产权，我们需要与这样的机构签订许可协议，例如布罗德研究所，Inc.或布罗德研究所、霍华德·休斯医学院或HHMI，以及哈佛大学或哈佛大学，这些可能是以商业合理的条款或根本不能获得的。此外，我们与David·刘的咨询协议受(I)某些机构的政策和法规以及(Ii)该联合创始人与某些第三方之间的某些协议的约束，这些第三方包括比姆治疗公司或比姆治疗公司。这些因素中的任何一个都可能减少或消除我们的商业机会，并可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。
此外，与采用新疗法或新的治疗方法有关的公众看法和相关媒体报道，以及与基因编辑特别相关的伦理关切，可能会对受试者参与临床试验的意愿产生不利影响，或者如果任何治疗方法获得批准，医生和患者可能会接受这些新的和个性化的治疗。医生、医疗保健提供者和第三方付款人采用新产品、新技术和新治疗方法的速度往往很慢，特别是那些可能还需要额外的前期成本和培训的产品、技术和治疗方法。医生可能不愿意接受采用这些新颖的和潜在的个性化疗法的培训，可能会认为特定的疗法太复杂或可能有风险，不能在没有适当的培训的情况下采用，并且可能选择不实施该疗法。此外，由于健康状况、基因特征或其他原因，某些患者可能不适合接受治疗。此外，联邦和州机构、国会委员会和外国政府对公众的负面看法、道德关切或财务考虑的反应可能会导致新的立法、法规或医疗标准，可能会限制我们开发或商业化任何候选产品、获得或维持监管批准或以其他方式实现盈利的能力。可能会制定新的政府要求，推迟或阻止监管部门批准我们可能开发的任何候选产品。无法预测立法是否会改变，条例、政策或指导方针是否会改变，机关或法院的解释是否会改变，或者这些改变的影响(如果有的话)可能会是什么。基于这些和其他因素，医疗保健提供者和付款人可能会决定这些新疗法的好处不会或不会超过它们的成本。
临床药物开发涉及一个漫长而昂贵的过程，结果不确定。因为基因编辑是相对较新的，我们可能开发的任何候选产品都将受到监管
由于不确定，而且可能会发生变化，我们无法预测任何候选产品获得监管批准的时间和成本(如果我们真的获得了批准的话)。
从FDA、EMA或其他类似的外国监管机构获得我们当前或未来的任何候选产品的批准所需的时间是不可预测的，但通常需要在临床试验开始后多年，并取决于许多因素，包括监管机构的重大自由裁量权。临床试验可能无法证明我们的候选产品对人类是安全的，并对指定用途有效。即使我们可能开发的任何候选产品的初始临床试验都是成功的，这些候选产品可能无法在临床开发的后期阶段显示出预期的安全性和有效性，尽管这些产品已经成功地通过了临床前研究和初步临床试验。正在进行临床试验的药物和生物制品的失败率很高。制药和生物技术行业的一些公司在后期临床试验中遭遇重大挫折，即使在早期临床试验中取得了令人振奋的结果。
由于基因编辑相对较新，管理我们开发的任何新的候选基因编辑产品的监管要求可能会继续演变。在更广泛的基因治疗领域，到目前为止，少数基因治疗产品已获得FDA和EMA的营销授权。即使是更成熟的符合基因疗法或细胞疗法类别的产品，监管格局仍在发展中。基因治疗产品和细胞治疗产品开发的监管要求经常发生变化，未来可能还会继续变化。此外，负责监管现有基因治疗产品和细胞治疗产品的人员之间存在大量重叠，有时甚至是不协调的。FDA的治疗产品办公室(OTP)负责审查基因和细胞疗法及相关产品，并已被提升为“超级办公室”，以满足其日益增长的细胞和基因治疗工作量。基因治疗临床试验也可能受到机构生物安全委员会(IBC)的审查和监督，IBC是一个地方机构委员会，负责审查和监督在参与临床试验的机构进行的某些基础和临床研究。尽管FDA决定是否可以继续进行个别基因治疗方案，但其他审查机构(如IBC)的审查过程和决定可能会阻碍或推迟临床试验的启动，即使FDA已经审查了试验并批准了其启动。例如，最近，一些基因编辑公司在获得FDA允许启动其临床试验的授权方面出现了重大延误，并已暂停正在进行的试验，原因是FDA对其IND申请进行了临床搁置。
这同样适用于欧盟。EMA的高级治疗委员会(CAT)负责评估高级治疗药物产品(即基因治疗、体细胞治疗或组织工程药物)的质量、安全性和有效性。CAT的作用是准备一份关于基因治疗候选药物上市授权申请的意见草案，提交给人用药品委员会(CHMP)，然后CHMP采纳其意见，该意见提交给欧盟委员会，以供是否批准上市授权的最终决定。在欧盟，EMA发布了基因治疗药物产品的开发和评估指南，以帮助准备上市授权申请，但这些指南仍在不断审查中。EMA可能会发布关于基因治疗药物产品的开发和营销授权的新指南，并要求我们遵守这些新指南。
基因治疗产品、细胞治疗产品或通过应用基因编辑技术开发的产品的上市后经验或其他人进行的临床试验的不利发展可能会导致FDA、EMA和其他监管机构修改对我们当前或未来候选产品的开发或批准要求，或限制使用基因编辑技术的产品，这两种情况中的任何一种都可能对我们的业务造成实质性损害。此外，FDA、EMA和其他监管机构的临床试验要求以及这些监管机构用来确定候选产品安全性和有效性的标准，根据潜在产品的类型、复杂性、新颖性和预期用途和市场而有很大不同。与其他更知名或更广泛研究的药品或其他产品候选产品相比，新产品候选产品的监管审批过程可能更昂贵，耗时更长。管理现有或未来条例或立法的管理机构不得允许及时或在技术上或商业上可行的条件下利用基因编辑技术生产和销售产品。在……里面
此外，监管行动或私人诉讼可能会导致我们的研究计划或最终产品的商业化产生费用、延误或其他障碍。
我们和我们的合作者(如果有)可能会在临床试验期间或由于临床试验而遇到许多不可预见的事件，这些事件可能会延迟或阻止我们获得上市批准或我们可能确定和开发的任何候选产品的商业化，包括监管延迟、临床试验的阴性或不确定的结果、设计受控良好的临床试验的困难、我们的临床试验缺乏监管授权，以及患者或临床试验地点退出试验。
上述监管审查委员会和咨询小组及其颁布的新指南可能会延长监管审查过程，要求我们进行额外的研究或试验，增加我们的开发成本，导致监管立场和解释的变化，推迟或阻止这些候选治疗方案的批准和商业化，或导致重大的批准后限制或限制。当我们推进我们的研究计划和开发未来的候选产品时，我们将被要求与这些监管和咨询小组进行磋商，并遵守适用的指导方针。如果我们未能做到这一点，我们可能被要求推迟或停止我们确定和开发的任何候选产品的开发。
由于我们正在开发几乎没有临床经验的基因药物领域的候选产品，因此FDA、EMA或其他监管机构可能不会考虑我们的临床试验的终点以提供具有临床意义的结果的风险增加，并且这些结果可能难以分析。
为了进行我们确定的任何候选产品的临床开发，我们将需要向监管机构提交申请，如IND申请和临床试验申请，或CTA，并获得监管批准才能开始临床开发。因为我们确定的候选产品是基于新的基因编辑技术，我们可能无法成功地获得监管机构的批准，继续进行临床开发。为了开始临床开发，我们需要确定成功标准和终点，以便FDA、EMA或其他监管机构能够确定我们可能开发的任何候选产品的临床疗效和安全性。由于我们最初寻求确定和开发候选产品来治疗几乎没有使用新技术的临床经验的疾病，虽然我们可能有机会在开始临床开发之前与监管机构讨论我们的临床开发计划，但FDA、EMA或其他监管机构可能不会考虑我们提议的临床试验终点，以提供具有临床意义的结果(反映患者的切实好处)，或者可能要求额外的终点来评估患者的安全性，因此风险增加。此外，由此产生的临床数据和结果可能很难分析。即使FDA确实发现我们的成功标准得到了充分的验证和临床意义，我们也可能无法达到预先指定的终点，达到一定程度的统计学意义。对于我们计划为其开发候选产品的许多基因定义的疾病，这可能是一个特别大的风险，因为许多这些疾病，如Friedreich的共济失调，患者人数较少，设计和执行具有适当统计能力的严格临床试验比患者人数较多的疾病更困难。此外，即使我们确实达到了预先指定的标准，我们也可能产生不可预测的结果，或者与非主要端点的结果或其他相关数据不一致。FDA还会权衡产品的益处和风险，FDA可能会从安全性的角度看待疗效结果，认为它不支持监管部门的批准。欧盟和其他国家的其他监管机构可能会对这些端点和数据发表类似的评论。我们可能开发的任何候选产品都将基于一种相对较新的技术，这使得很难预测开发和随后获得监管批准的时间和成本。此外，我们预计我们的临床试验将包括替代终点，这些终点可能是新的，或者FDA或监管机构对其缺乏熟悉或经验，这可能会增加FDA或其他监管机构可能不同意此类终点是否足够的风险，并可能要求进行更多试验。很少有基因治疗产品获得欧盟委员会或FDA的上市授权或上市批准，只有一种基因编辑治疗产品在美国和欧洲获得批准。其中一些基因治疗产品需要数年时间才能注册，并不得不处理上市后经验中的重大问题。
我们的开发工作处于非常早期的阶段，我们还没有启动候选产品的临床开发。因此，我们预计，如果我们将任何候选产品商业化，也需要很多年时间。如果
我们无法将我们当前或未来的候选产品推进到临床试验并通过临床试验，无法获得营销批准并最终将我们的候选产品商业化，或者在这样做的过程中遇到重大延误，我们的业务将受到实质性损害。
我们业务的成功主要取决于我们识别、开发和商业化产品的能力。我们的开发工作还处于早期阶段，到目前为止，我们的研究和开发工作都集中在我们的Prime Editing平台上，开发我们的Prime Editing，并确定和推进我们最初的针对性疾病适应症，以支持IND的研究和启动临床试验。尽管我们相信我们可以展示Prime Editing的许多关键优势，但由于我们的开发工作还处于非常早期的阶段，我们还不确定我们可能获得的结果，这可能对我们产品的注册和商业化很重要。这些不确定性包括但不限于我们可以解决的致病突变集的实际大小、我们可以产生的编辑效率水平、我们可能遇到的不需要的副产品的程度、我们在一次管理中实现编辑成功的能力或我们编辑的持久性。我们还没有证明临床前编辑的有效性可以产生临床上重要的影响，也没有证明我们的临床前模型中的生物标记物研究结果可以在临床试验中转化为积极的结果。Prime Editing的一种特殊形式是使用重组酶将目标“基因大小”的DNA插入基因组，它处于比我们的直接目标适应症和我们的分化适应症更早的研究和开发阶段。我们认为这种很有前途的Prime Editing形式需要不止一个DNA来源作为模板，可能会产生较少的效果。
我们的所有产品开发项目仍处于研究或临床前开发阶段。我们已经宣布了我们的第一个候选产品PM359，用于治疗CGD，目前正在进行支持IND的研究。我们的研究方法可能不能成功识别其他候选产品，我们的候选产品可能被证明在临床前有有害的副作用体外培养在实验或动物模型研究中，它们可能不会在此类实验或研究中显示出有希望的治疗效果信号，或者它们可能具有其他特性，使候选产品不适用于生产、无法销售或不太可能获得上市批准。由于供应链中断，我们可能会在进行或完成临床前研究方面遇到延误，这可能会导致此类研究所需的材料或动物短缺。例如，据报道，用于生物医学研究的非人类灵长类动物短缺，用于临床前研究。我们的许多计划还没有实现临床前的概念验证，也不能保证我们会在任何特定的计划中实现这一点。我们建议的当前或未来候选产品的给药方法从未在人体临床试验中进行过评估。此外，我们还不知道有任何涉及Prime Editing技术的临床试验。我们创造产品收入的能力将在很大程度上取决于我们可能开发的任何候选产品的成功开发和最终商业化，而这可能永远不会发生。我们目前没有从任何产品的销售中获得收入，我们可能永远无法开发或商业化适销对路的产品。
此外，尽管我们相信Prime Editing将使我们能够迅速扩展我们的候选产品组合，而不仅仅是我们在对候选产品结构进行微小更改后可能开发的初始候选产品，但我们尚未成功开发出任何候选产品，我们扩展产品组合的能力可能永远不会实现。
在美国开始临床试验还取决于FDA接受我们的IND申请，并根据与FDA和其他监管机构的讨论最终确定试验设计。即使在我们收到并纳入这些监管机构的指导之后，FDA或其他监管机构也可能不同意我们满足他们的要求以开始我们的临床试验，或者改变他们对我们的试验设计或所选临床终点的可接受性的立场，这可能需要我们完成更多的研究或试验，或者施加比我们目前预期更严格的批准条件。例如，基因治疗公司在接受IND之前一直受到临床搁置，FDA要求提供进一步的信息，如临床前研究的额外对照数据和对某些非靶标编辑实验的进一步分析。因此，我们可能不会在提交时立即获得IND接受，FDA可能会要求提供更多信息或研究。在其他国家，包括欧洲，也有同样的流程和风险适用于临床试验申请。
我们的一些方法可能需要监管部门的互动和批准，而不仅仅是对个别候选产品的具体要求。例如，我们的“沿着染色体向上行进”的个性化医学方法可能需要使用伞形或篮子临床研究，在一次临床试验中研究一种疾病中的一种以上突变或在一次临床试验中研究一种以上疾病的突变，甚至在一次临床试验中研究不同疾病的突变。我们的一些方法可能还需要在一个IND下研究一个以上的Prime Editor，或者申请注册一套Prime Editor产品，以允许对单一疾病的广泛突变进行广泛的治疗覆盖。
即使我们完成了必要的临床试验，我们也无法预测何时或是否会获得监管部门的批准，以便在美国或任何其他司法管辖区将我们目前或未来的候选产品商业化，而且任何此类批准可能会比我们寻求的适应症范围更窄。此外，在一个国家进行的临床试验可能不会被其他国家的监管机构接受，一个国家的监管批准并不能保证任何其他国家的监管批准。我们可能会在位于美国境外的一个或多个试验地点进行一项或多项临床试验。尽管FDA可能会接受在美国境外进行的临床试验的数据，但这些数据的接受取决于FDA施加的条件，而且不能保证FDA会接受在美国以外进行的试验的数据。如果FDA不接受我们在美国境外进行的任何试验的数据，很可能会导致需要额外的试验，这将是昂贵和耗时的，可能会推迟或永久停止我们对适用候选产品的开发。同样，美国FDA的上市批准即使获得，也不能确保获得其他国家或司法管辖区监管机构的批准。审批流程因国家/地区而异，可能涉及额外的候选产品测试和验证以及额外的行政审查期限。
我们可能开发的任何候选产品的商业化还需要在多个司法管辖区获得临床前和临床开发;监管和营销批准，包括获得美国食品和药物管理局和欧洲药品管理局;的批准；制造供应、能力和专业知识；建立商业组织；以及重大的营销努力。
我们可能确定和开发的候选产品的成功将取决于许多因素，包括以下因素：
•及时和成功地完成临床前研究，包括毒理学研究、生物分布研究和动物最低有效剂量研究，如适用，;
•有效的IND应用程序或类似的国外应用程序，允许开始我们计划的临床试验或未来的临床试验，用于我们可能开发的任何候选产品;
•成功登记和完成临床试验，包括根据fda的当前良好临床实践(GCP)、当前良好实验室实践(GLP)以及来自外国监管机构的任何其他法规要求;
•我们未来的临床试验的积极结果支持在目标人群中发现安全性和有效性以及可接受的风险-收益概况;
•收到适用监管机构的上市批准;
•通过我们自己的设施或与第三方制造商建立临床供应安排，并在适用的情况下建立商业制造能力;
•对我们可能开发的任何候选产品的专利、商标、商业秘密和其他知识产权保护或法规排他性的建立、维护、辩护和执行
•我们可能开发的任何候选产品的商业发布，如果获得批准，无论是单独开发还是与其他;合作
•接受我们可能开发的候选产品的益处和使用，包括管理方法，如果患者、医学界和第三方付款人批准的话。;
•与其他疗法的有效竞争；
•保持我们可能在批准;和
•建立和维持医疗保险，并由付款人进行适当的报销。
如果我们不能成功地将我们可能开发的任何候选产品商业化，我们的业务可能会受到实质性的损害。
我们可能会发现，考虑到我们确定或开发的任何候选产品针对的疾病患者数量有限，我们很难招募患者参加我们的临床试验。如果我们在招募患者参加临床试验方面遇到延迟或困难，我们的临床开发活动和必要的监管批准可能会被推迟或阻止。
尽管我们目前处于临床前开发阶段，但随着我们计划的进展，如果我们无法找到并招募足够数量的合格患者参加FDA、EMA或美国以外其他类似监管机构所要求的这些试验，或者根据需要为给定试验提供适当的统计数据，我们可能无法为我们确定或开发的任何候选产品启动或继续临床试验。对于我们在最先进的项目中瞄准的一些罕见的基因定义疾病，登记可能特别具有挑战性。此外，如果患者因生物技术、基因治疗或基因编辑领域相关不良事件的负面宣传、类似患者群体的竞争性临床试验、竞争产品的临床试验或其他原因而不愿参加我们的基因编辑试验，我们潜在产品候选的招募患者、进行研究和获得监管批准的时间可能会推迟。此外，我们的一些竞争对手可能正在进行候选产品的临床试验，这些候选产品将与我们当前或未来的候选产品具有相同的适应症，否则有资格参加我们临床试验的患者可能会报名参加我们竞争对手的候选产品的临床试验。
患者入选还受到其他因素的影响，其中一些因素可能包括：
•正在调查的疾病的严重程度；
•患者群体的大小和识别患者的程序，包括临床试验地点的近似性和对具有较小患者池条件的潜在患者的可用性；
•设计试验方案，包括努力促进及时登记参加临床试验；
•被调查疾病的批准药物的可获得性和有效性；
•对潜在患者进行基因检测，以及在治疗期间和治疗后对患者进行充分监测的能力；
•获得和维护患者知情同意的能力；
•参加试验的患者在试验结束前退出的风险；
•有关试验的资格和排除标准；
•接受调查的候选产品和作为治疗方法的基因编辑的感知风险和好处；以及
•医生的病人转介做法。
此外，我们在任何外国成功启动、登记和完成临床试验的能力都会受到在外国开展业务所独有的许多风险的影响，其中一些风险可能包括：
•难以建立或管理与CRO和医生的关系；
•进行临床试验的不同标准；
•为特定疾病的患者提供不同的护理标准；
•难以在当地找到合格的顾问、医生和合作伙伴；以及
•遵守各种外国法律、医疗标准和监管要求的潜在负担，包括对制药和生物技术产品及治疗和基因编辑技术的监管。
我们临床试验的登记延迟可能会导致我们当前或未来候选产品的开发成本增加，这将导致我们公司的价值下降，并限制我们获得额外融资的能力。如果我们或我们的合作者难以招募足够数量的患者来按计划进行临床试验，我们可能需要推迟、限制或终止正在进行或计划中的临床试验或整个临床计划，其中任何一项都将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。
基因编辑领域是一个相对较新的领域，正在迅速发展，使我们面临更多的发展挑战和风险。我们正将研发重点放在使用Prime Editing技术的基因编辑上，但可能会发现其他基因编辑技术比Prime Editing具有显著优势，这可能会对我们的业务造成实质性损害。
到目前为止，我们一直将精力集中在我们的Prime Editing平台上。然而，还有许多其他公司正在推进处于临床前或临床开发阶段的基因编辑和基因治疗候选产品。其中一些其他公司之前曾使用成簇的规则间隔短回文重复(CRISPR)或其他形式进行基因编辑技术的研究和开发，例如碱基编辑、锌指核酸酶(ZFN)、工程巨核酸酶和转录激活物样效应核酸酶(TALEN)，但到目前为止，还没有一家公司获得候选产品的上市批准。不能确定Prime Editing技术将导致基因疗法的发展，或者其他基因编辑技术不会被认为对疗法的开发更好或更具吸引力。例如，转座子，或“跳跃基因”，可以将自己插入基因组的不同位置，并将特定的DNA序列携带到特定的位置，而不需要在DNA中进行双链断裂，尽管这种方法目前不能针对特定的位置。多家公司也在开发替代基因编辑技术，包括Tessera Treateutics，该公司声称正在开创基因写入™技术，这是一种新的基因组工程技术，将治疗信息写入基因组，从根源上治疗疾病；Metagenomi，该公司声称正在使用元基因组学--研究从世界自然微生物环境中发现的生物中恢复的遗传物质--和机器学习，以发现用于治疗开发的新型基因组编辑系统；Arbor BioTechnologies，该公司声称正在通过发现可编程的DNA编辑器，开发基因药物，使患者能够获得疗效；Chroma Medicine和Moonwalk Treeutics，这两家公司都专注于表观遗传编辑，以治疗疾病。此外，光束治疗公司正在开发新的碱基编辑技术。我们已经与比姆治疗公司签订了一项合作和许可协议，根据该协议，我们授予比姆治疗公司在某些领域的Prime Editing技术的某些独家和非独家权利。我们授予比姆治疗公司的许可证并不涵盖Prime Editing的所有领域和应用，我们保留在授权给比姆治疗公司的领域之外使用授权的Prime Editing技术的大部分权利。Beam Treeutics开发的基本编辑或其他基因编辑技术有可能与我们的业务竞争，也有可能此类编辑技术可能被认为比Prime Editing更具吸引力。因此，BEAM治疗公司可能会使用这种技术开发与之竞争的产品。欲了解有关我们与比姆治疗公司的协议的更多信息，请参阅“业务-我们的许可和合作协议-与比姆治疗公司的战略关系”。
同样，其他尚未被发现的新基因编辑技术可能会被确定比Prime Editing更具吸引力。此外，如果我们决定开发那些涉及Prime Editing的基因编辑技术以外的技术，我们不能确定我们是否能够获得此类技术的权利。尽管我们目前在基因编辑技术领域向我们提供咨询和咨询服务的两位联合创始人都与我们签订了协议，根据协议，他们将为我们提供的服务方面的任何发明转让给我们，但此类义务受到限制，不适用于他们在其他领域的工作，也不适用于他们受雇于各自学术和研究机构所产生的知识产权。为了获得这些联合创始人分配给远大学院、HHMI和哈佛大学等机构的知识产权，我们需要与这些机构签订许可协议，这些协议可能无法以商业合理的条款获得，或者根本不能获得。此外，我们与David刘的咨询协议是
受制于(I)某些机构的政策和法规，以及(Ii)该等联合创办人与某些第三方(包括BEAM Treeutics)之间的某些协议。此外，尽管我们的联合创始人在我们公司担任长期的支持或雇佣角色，与我们的成功有财务利害关系，在某些情况下，他们的咨询或雇佣协议中还包含非竞争条款，但此类非竞争义务仅限于任何和所有基因编辑和技术领域。因此，他们有可能在未来开发不在其竞业禁止义务范围内但可能对我们的业务具有竞争力的新技术。此外，其他公司可能会使用Prime Editing在他们认为不在我们的基础许可颁发的专利、专利申请或专有技术范围内的领域开发候选产品。也有一些大型制药和生物技术公司目前营销和销售产品，或正在开发用于治疗我们有研究计划的疾病适应症的产品，使用基因编辑方法以外的方法。这些因素中的任何一个都可能减少或消除我们的商业机会，并可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。
而且，因为我们的体内由于基因编辑技术可能涉及多种细胞和组织类型的基因编辑，我们面临着其他基因编辑疗法和基因疗法所面临的许多挑战和风险，包括不断变化的对基因和基因编辑疗法产品的监管指导，对基因序列进行不当调整的潜在风险，以及监管机构可能要求延长的后续观察期。
我们还没有在临床试验中测试我们建议的任何递送方法或基因编辑方法，我们可能获得的任何有利结果可能不能预测在以后的临床前研究或临床试验中可能观察到的结果。如果我们当前或潜在的候选产品、我们的Prime Editing技术或我们所依赖的管理它们的交付模式缺乏效力，或导致严重的不良事件、不良副作用或意外特征，此类结果可能会延迟或阻止监管部门对候选产品的批准，限制商业潜力，或在任何潜在的营销批准后导致重大负面后果。
我们正在开发一套广泛的交付技术来支持我们的Prime Editing计划。这将导致开发一套相应的技术能力以支持这些方案的重大挑战。特别是，可能发生各种严重不良事件、不良副作用或非预期特征。此类事件、副作用或特征可能会延迟或阻止我们可能开发的任何候选产品的监管批准，限制商业潜力或在任何潜在的营销批准后导致重大负面后果。此外，我们的Prime Editing技术本身可能会导致其他问题，例如在临床试验中测试时无法提供所需的疗效或安全性相关后果。
我们还没有在临床试验中测试我们建议的任何给药方法，我们可能获得的任何有利结果可能不能预测在以后的临床前研究或临床试验中可能观察到的结果。此外，到目前为止，我们还没有产生任何临床试验结果。此外，临床前和临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响，许多公司认为他们的候选产品在临床前研究和临床试验中表现令人满意，但仍未能获得其候选产品的营销批准。许多候选产品最初在治疗各种疾病的早期测试中表现出希望，但后来被发现缺乏疗效或引起副作用，阻碍了候选产品的进一步临床开发。
此外，只有非常有限数量的临床试验涉及使用任何基因编辑技术，并且没有涉及与我们的Prime Editing技术类似的基因编辑技术。无法预测我们可能开发的任何候选产品何时或是否会在人类中证明安全。在基因治疗领域，过去曾发生过几起来自基因治疗的重大不良事件，包括编辑技术的影响，以及用于传达基因编辑技术的递送方法。这些包括各种安全性问题，包括报告的白血病、其他癌症、重大发病率和死亡病例。无法保证基因编辑技术（如我们的Prime Editing技术）或我们计划使用的交付方法不会导致此类不良副作用。
我们无法确定我们的Prime Editing技术或我们计划的任何交付方法不会导致长期的不良影响，例如对患者DNA的不当编辑导致淋巴瘤，白血病，
其他癌症或其他异常功能细胞或其他尚未鉴定的发现。很多时候，副作用表现出来或仅在研究产品在更大规模的关键临床试验中进行测试后才能检测到，或者在某些情况下，在批准后以商业规模向患者提供后才能检测到。FDA指南建议接受基因治疗的患者进行长达15年的长期随访观察，以确定潜在的不良事件。如果额外的临床或长期随访经验表明，我们目前或未来的任何候选产品具有副作用或导致严重或危及生命的副作用，候选产品的开发可能会失败或延迟，或者，如果候选产品已获得监管批准，则此类批准可能会被撤销或限制。严重或危及生命的副作用也可能导致我们可能开发的任何候选产品的显著延迟或感知改变，即使我们后来能够证明这些影响与我们的候选产品无关。任何不良事件都可能导致我们延迟、限制或终止其他计划中的临床试验，例如任何使用类似交付方法或使用Prime Editing类似方面的临床试验，其中任何一项都会对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响。此外，许多最初在早期测试中表现出希望的候选产品后来被发现会导致后期副作用，从而阻止候选产品的进一步临床开发。
此外，任何基因编辑候选产品的重大风险是可能发生“脱靶”编辑或远离基因编辑的预期位点的编辑，或靶上和脱靶编辑的意外后果，这可能导致严重的不良事件，不良副作用或意外特征。导致“脱靶”编辑的一个主要原因是在基因编辑期间形成双链断裂。如果发生双链断裂，它们也可能导致编辑细胞中细胞活力降低，DNA的大缺失或结构重排，染色体易位或一条染色体与另一条染色体的连接增加。在Prime Editing的某些用途中，例如使用双瓣方法，或在使用切口引导RNA的某些情况下，沿着靶位点发生不止一次编辑，并且Prime Editing的这些变体的使用可能导致与双链断裂观察到的那些类似的不利影响。 我们可能会在我们当前或未来的候选产品中检测到此类脱靶编辑或其他非预期后果。我们目前或未来候选产品的临床前信息有限，我们无法确定Prime Editing与我们可能开发的任何候选产品一起使用不会导致罕见的双链断裂，也无法确定脱靶编辑或其他非预期的靶向或脱靶编辑后果不会发生，并在我们未来的任何临床试验中导致严重不良事件。此外，迄今为止在任何临床前研究中未观察到严重副作用，并不能保证我们可能开发的任何候选产品的人体临床试验中不会发生此类副作用，这将对我们的产品开发计划和业务产生不利影响。
由于对DNA的永久性编辑或用于携带遗传物质的候选产品的其他成分，暴露在Prime Editing疗法之后还存在延迟不良事件的潜在风险。此外，由于Prime Editing会进行永久性的更改，因此即使在观察到副作用之后，也不能撤回该疗法。这些风险也适用于“靶上”的错误编辑，也经常被称为“插入”，或编辑不是有意的，但发生在基因校正的目标位置，这可能也会产生上述所有后果，以及尚未预见的不利影响。
在我们的血液项目中，我们正在开发用于自身免疫或肿瘤学适应症的下一代CAR-T细胞产品(S)(S)。虽然我们相信我们潜在的CAR-T产品与现有产品有所不同，但我们的方法使用了PASSIGE技术，这需要使用重组酶和Prime Editing。重组酶在人类治疗中的使用是新的，并有可能导致在基因组中非靶标插入。FDA最近根据CAR-T产品的肿瘤学风险，包括由整合载体如慢病毒或逆转录病毒载体引起的继发性T细胞恶性肿瘤，在所有CAR-T产品上放置了黑盒警告。我们不能确定我们的方法不会导致不良事件或受到未来黑箱警告的影响。尽管我们和其他人已经展示了设计基因编辑器的能力，这种能力旨在提高实验室环境中编辑的特异性，但我们不能确保我们的工程努力将在我们可能开发的任何候选产品中有效。例如，我们可能无法设计一个编辑者来进行所需的更改，可能会降低我们所做的编辑的有效性或导致负面影响。到目前为止，在我们正在进行的实验和计划中还没有观察到这些类型的不良反应。一些Prime编辑方法，如使用错配修复或MMR抑制的方法，也可能潜在地导致不利影响。由于我们对Prime Editing中使用的MMR的禁止可能是暂时的，在大多数时间到几天内持续，我们相信与MMR禁止相关的风险很小。
我们也不能确定我们的Prime Editing技术或任何我们计划的交付方法不会导致不良反应，包括过敏反应、安全参数的其他变化、肝功能测试的增加或临床试验中注意到的许多其他潜在问题。我们的Prime Editing或我们的交付方法也可能会导致显著的免疫原性，这可能会导致不良影响，还可能阻止任何在未来需要时重新应用交付方法或基因编辑方法的机会。
在我们的某些项目中，我们计划使用脂质纳米颗粒(LNPs)来提供我们的Prime Editing。据报道，LNPs在临床试验中会导致肝脏毒性，在临床前研究中，LNPs在一定剂量下会引起肝脏的氧化应激。虽然我们的目标是继续优化我们的LNPs，但不能保证我们的LNPs不会产生不良影响。我们的LNP可以全部或部分地促进以下一种或多种反应：免疫反应、输注反应、补体反应、调理反应、抗体反应，包括IgA、IgM、IgE或其某种组合，或与LNP相关的某些脂质或聚乙二醇酯对聚乙二醇酯的反应。我们研究疗法的某些方面可能会引发来自mRNA或脂质的免疫反应，以及肝脏途径内的不良反应或mRNA或LNP的降解，其中任何一种都可能导致我们未来的一项或多项临床试验中发生重大不良事件。许多这种类型的副作用已经在遗留的LNPs中被看到。任何此类不良事件的根本原因都可能存在不确定性，这将使我们很难在未来的临床试验中准确预测副作用，并将导致我们的计划显著延迟。
我们计划使用腺相关病毒，或AAVs，这是一种相对较新的疾病治疗方法。AAV载体有已知的副作用，未来可能会出现额外的风险。在过去由其他人用AAV载体进行的临床试验中，基因治疗引起了几个显著的副作用，其中包括报道的神经毒性、肝脏毒性和死亡病例。其他潜在的副作用可能包括免疫反应和插入致癌，即在对细胞生长或分裂至关重要的基因附近插入功能基因导致不受控制的细胞分裂，这可能会增加恶性转化的风险。AAV载体也可能在细胞中持续很长一段时间，可能是永久性的，并可能导致长期的不良影响。如果我们使用的AAV载体显示出类似的副作用或其他不良事件，我们可能会被要求停止或推迟我们当前或未来候选产品的进一步临床开发。此外，FDA指出，非AAV载体具有可能导致延迟不良事件的高风险的特征。这种延迟的不良事件可能以较低的比率出现在其他病毒载体中，包括AAV载体。
除了我们可能开发的任何候选产品引起的副作用和不良事件外，我们的电穿孔管道中可能使用的调节、给药过程或相关程序也可能导致不良副作用和不良事件。基因治疗患者通常会接受细胞毒性药物的治疗，以从骨髓中移除干细胞，以便在骨髓中为修饰后的干细胞植入和产生新细胞创造足够的空间。这一过程会损害患者的免疫系统。将来，如果我们不能证明这些不良事件是由使用的调理方案、给药过程或相关程序引起的，FDA、EMA或其他监管机构可以命令我们停止进一步开发或拒绝批准我们可能为任何或所有目标适应症开发的任何候选产品。即使我们能够证明不良事件与药物产品或该药物产品的给药无关，此类事件也可能影响患者招募、登记患者完成临床试验的能力或任何获得监管批准的候选产品的商业可行性。虽然我们正在开发一种细胞屏蔽方法，结合抗体去除骨髓干细胞，有可能成为一种良性的方法，为患者的造血干细胞移植提供条件，但抗体介导的细胞屏蔽条件作用处于临床前阶段，可能不会成功，或者可能有意想不到的安全问题。
我们还可以考虑其他交付方式，这可能会带来更多已知和未知的风险。
我们还可以考虑其他交付方式，这可能会带来更多已知和未知的风险。例如，我们打算将新的分裂内含子技术用于AAV基因治疗，该技术允许我们提供Prime编辑程序并通过与两种病毒混合感染来指导RNA构建，其中每种病毒包含一半的编辑程序。支持基于该技术开发候选产品的可行性的科学证据是有限的。我们还打算使用LNP来交付我们的一些主要编辑。虽然LNPs已被用来传递较小的分子，如RNAi，但它们传递大RNA分子的能力的临床证据有限，例如我们打算用于我们的Prime Editing的那些分子。此外，与许多AAV介导的基因治疗一样
某些患者的免疫系统可能会阻止成功分娩，从而潜在地限制了这些患者的治疗结果。即使我们目前或未来可能开发的任何候选产品的初步临床试验都是成功的，我们可能开发的这些候选产品可能无法在临床开发的后期阶段显示出预期的安全性和有效性，尽管已经成功地通过了临床前研究和初步临床试验。
将来，如果我们无法证明上述任何不良事件是由我们的候选产品或我们的交付方法以外的因素引起的，FDA、EMA或其他监管机构可能会命令我们停止进一步开发或拒绝批准我们能够为任何或所有目标适应症开发的任何候选产品。即使我们能够证明所有未来的严重不良事件与产品和/或交付无关，此类事件也可能影响患者招募或入组患者完成试验的能力，或可能导致我们的项目和潜在注册的显著延迟。此外，如果我们选择或被要求延迟、暂停或终止任何临床试验，则此类候选产品的商业前景可能会受到损害，我们从任何此类候选产品中产生产品收入的能力可能会被延迟或消除。任何此类事件都可能损害我们识别和开发候选产品的能力，并可能严重损害我们的业务、财务状况、经营业绩和前景。
我们在快速技术变革的环境中面临着巨大的竞争，我们的竞争对手可能会在我们之前获得监管批准，或者开发出比我们更安全、更先进或更有效的疗法，这可能会损害我们的财务状况以及我们成功营销或商业化我们可能开发的任何候选产品的能力。
新药品的开发和商业化竞争激烈。此外，基因编辑领域的特点是快速变化的技术，激烈的竞争和对知识产权的高度重视。我们将面临来自全球主要制药公司、专业制药公司和生物技术公司的竞争，这些竞争涉及我们未来可能寻求开发或商业化的任何候选产品。潜在的竞争者还包括学术机构、政府机构和其他从事研究、寻求专利或其他知识产权保护以及建立研究、开发、制造和商业化合作安排的公共和私营研究组织。
有许多大型制药和生物技术公司目前正在营销和销售产品，或正在开发用于治疗我们研究项目的疾病适应症的产品。其中一些竞争产品和疗法基于与我们相同或相似的科学方法，而另一些则基于完全不同的方法。
有几家公司使用CRISPR/Cas9核酸酶技术，包括Cariou Biosciences，Inc.，Editas Medicine，Inc.，CRISPR Treateutics AG，Intellia Treateutics，Inc.和Kamau Treateutics，Inc.等。其他几家公司，如Sangamo治疗公司、精密生物科学公司和蓝鸟生物公司，使用基于核酸酶的替代基因组编辑技术，包括ZFN、工程巨核酸酶和TALEN。BEAM治疗公司和Verve治疗公司是使用碱基编辑技术的许多公司之一。此外，其他私营公司，如Tessera Treateutics，Inc.和Tome Biosciences，Inc.已经宣布了他们在重组酶DNA和RNA基因编写器方面的工作，尽管人们对他们的科学或投资组合知之甚少。其他公司已经宣布有意进入基因编辑领域，如Moderna和辉瑞。最近，新的表观遗传编辑公司出现了，如月球漫步生物科学公司，Chroma Medicine，Inc.和Tune Treateutics，Inc.。此外，我们还面临着来自利用基因治疗、寡核苷酸和细胞治疗治疗方法的公司的竞争。几家公司，如Arbor BioTechnologies，Inc.，Scribe Treateutics Inc.，Mammoth Biosciences，Inc.和Metagenomi，Inc.正在积极寻找新的基因组编辑组件，报告发现了新的DNA切割酶，并宣布了基因编辑程序。其他公司在LNP递送技术方面也很活跃，并将这些技术推进到使用基因疗法的疗法中，其中包括Recode治疗公司、Verve治疗公司、世代生物公司和光束治疗公司等。
我们成功开发和商业化的任何候选产品都将与现有疗法和未来可能出现的新疗法展开竞争，这些疗法被批准用于治疗我们可能治疗的相同疾病
我们可能开发的任何候选产品都需要获得批准。这可能包括其他类型的疗法，如小分子、抗体和/或蛋白质疗法。
我们的许多现有或潜在竞争对手，无论是单独或与合作伙伴合作，在研发、制造、进行临床前研究和临床试验、获得监管批准和营销批准的产品方面可能比我们拥有更多的财务资源和专业知识。制药、生物技术和基因治疗行业的合并和收购可能会导致更多的资源集中在我们的少数竞争对手身上。规模较小或处于初创阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。这些竞争对手还在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场地和临床试验的患者登记，以及在获取与我们的计划互补或必要的技术方面与我们竞争。如果我们的竞争对手开发和商业化的候选产品比我们可能开发的任何候选产品更安全、更有效、副作用更少或更不严重、更方便或更便宜，或者会使我们可能开发的任何候选产品过时或不具竞争力，我们的商业机会可能会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA或其他监管机构对其候选产品的批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。此外，我们的竞争对手开发的技术可能会使我们当前或未来的候选产品不经济或过时，我们可能无法成功营销我们可能开发的任何竞争对手的候选产品。
此外，由于我们的专利或其他知识产权到期或成功挑战，我们可能面临与我们成功阻止或延迟竞争对手产品推出的能力有关的风险。竞争对手产品的可用性可能会限制我们可能开发和商业化的任何候选产品的需求和价格。
公众对基因疗法、基因编辑和Prime Editing的负面看法可能会对我们潜在产品的监管批准和/或需求产生负面影响。
我们潜在的治疗产品包括编辑人类基因组，并进行可能不可逆转的永久性改变。我们潜在产品的临床和商业成功将在一定程度上取决于公众对使用基因编辑疗法预防或治疗人类疾病的理解和接受。公众的态度可能会受到这样的说法的影响，即基因编辑是不安全的、不道德的或不道德的，因此，我们可能开发的任何候选产品可能无法获得公众或医学界的接受。例如，一名极罕见的Duchenne肌营养不良症患者的死亡，据报道是由于对基因治疗中使用的载体的免疫反应引起的。该患者参加了一项临床试验，评估了一种由非营利性组织Cure Rare Disease发起的基于CRISPR的个性化基因治疗候选产品。此外，据报道，在石墨生物公司进行的一项研究基因疗法的临床试验中，第一名患者出现了严重的不良事件，在该公司得出结论认为该事件可能与研究治疗有关后，石墨生物公司后来宣布停止进一步开发其基因治疗产品候选产品。这些报告引发了人们对基因编辑方法的担忧，这种方法可能会持续到获得细节之前或之后。此外，我们的成功将取决于医生开出的处方以及他们的患者愿意接受的治疗，这些治疗涉及使用我们可能开发的候选产品来替代或补充他们已经熟悉的现有治疗方法，并且可能获得更多的临床数据。
此外，由于与将基因编辑技术应用于人类胚胎或人类生殖系有关的伦理问题，基因编辑技术受到公众辩论和更严格的监管审查。例如，包括美国在内的几个国家的学术科学家报告了他们试图编辑人类胚胎基因的尝试，作为基础研究的一部分。
尽管我们不会，也不会使用我们的技术来编辑人类胚胎或人类生殖系，但这种关于在人类胚胎中使用基因编辑技术的公开辩论，以及对这一问题的更严格的监管审查，可能会阻止或推迟我们候选产品的开发。更严格的政府法规或负面舆论将对我们的业务或财务状况产生负面影响，并可能延迟或损害我们对候选产品的开发和商业化，或对我们可能开发的任何候选产品的需求。我们的临床前研究或临床试验或我们的竞争对手或学术研究中的不良事件
使用基因编辑技术的研究人员，即使最终不能归因于我们可能识别和开发的候选产品，以及负面宣传可能会导致政府监管增加，不利的公众认知，潜在的监管延迟，对当前或未来候选产品的测试或批准对那些获得批准的候选产品提出更严格的标签要求，以及对任何此类候选产品的需求减少。
如果我们可能开发的任何候选产品的市场机会比我们认为的要小，我们的潜在收入可能会受到不利影响，我们的业务可能会受到影响。由于我们可能开发的许多候选产品的目标患者人数较少，因此我们必须能够成功识别患者并在医学界获得市场接受度，以确保显著的市场份额，以保持盈利和增长。
我们的研究和产品开发重点是治疗罕见的遗传性疾病。我们可能开发的许多候选产品预期针对单一的，通常是主要的突变;因此，相关的患者人群可能很小。虽然我们的目标是扩大我们的直接目标适应症，包括更广泛的人群，但这些方法将需要监管机构的批准，如题为“我们的开发工作还处于早期阶段，尚未启动任何候选产品的临床开发。因此，我们预计将在许多年之前，我们商业化任何产品的候选人，如果有的话。如果我们无法推进我们当前或未来的候选产品进入临床试验并通过临床试验，获得上市批准并最终将我们的候选产品商业化，或者在此过程中出现重大延误，我们的业务将受到重大损害.”在罕见的基因定义疾病中，我们对患有这些疾病的人数以及有可能从我们可能开发的候选产品治疗中受益的患有这些疾病的人的子集的预测都是基于估计。这些估计可能被证明是不正确的，新的研究可能会改变这些疾病的估计发病率或流行率。美国、欧洲及其他地区的患者人数可能低于预期，患者可能不适合使用我们可能开发的候选产品进行治疗，或可能越来越难以识别或获得，所有这些都将对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生不利影响。此外，由于我们开发的任何候选产品都有可能治愈目标疾病，我们可能无法从患者那里获得经常性收入，并可能通过治疗性治疗耗尽患者人群的患病率。
针对我们的临床试验和产品责任诉讼可能会转移我们的资源，并可能导致我们承担重大责任，并限制我们可能开发的任何产品的商业化。
我们将面临与在人体临床试验中测试我们的候选产品相关的内在临床试验和产品责任暴露的风险，如果我们将我们可能开发的任何产品商业化销售，我们将面临更大的风险。虽然我们目前没有正在进行临床试验的产品或已被批准用于商业销售的产品，但我们未来在临床试验中使用候选产品，以及在未来销售任何经批准的产品，都可能使我们面临责任索赔。这些索赔可能是由使用该产品的患者、医疗保健提供者、制药公司或其他销售此类产品的人提出的。如果我们不能成功地针对我们的候选产品或产品造成伤害的索赔为自己辩护，我们将招致重大责任。无论是非曲直或最终结果，赔偿责任可能导致：
•对我们可能开发的任何候选产品或产品的需求减少
•终止临床试验
•损害我们的声誉和重大负面媒体关注
•临床试验参与者退出研究
•为任何相关诉讼进行辩护的重大费用
•对试验参与者或患者;的巨额金钱奖励
•收入损失;
•减少管理层用于执行业务战略的资源;和
•无法将我们可能开发的任何产品商业化。
我们目前不承保任何临床试验责任保险。我们计划在扩大我们的临床试验和/或如果我们开始将我们的候选产品商业化时获得保险。保险范围越来越贵。我们可能无法以合理的费用或足以支付任何可能出现的责任的金额获得和维持保险。如果一项成功的临床试验或产品责任索赔或一系列索赔因未投保的负债或超过投保的负债而向我们提出，我们的资产可能不足以支付此类索赔，我们的业务运营可能会受到损害。
如果我们或我们雇佣的任何合同制造商和供应商未能遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能会受到罚款或罚款或产生成本，这可能会对我们的业务成功产生实质性的不利影响。
我们和我们雇佣的任何合同制造商和供应商都必须遵守许多联邦、州和地方的环境、健康和安全法律、法规和许可要求，包括那些管理实验室程序；危险和受监管的材料和废物的产生、处理、使用、储存、处理和处置；向地面、空气和水中排放和排放危险物质；以及员工的健康和安全。我们的行动涉及使用危险和易燃材料，包括化学品、生物和放射性材料。我们的业务还会产生危险废物。我们通常与第三方签订合同，处理这些材料和废物。我们不能消除这些材料造成污染或伤害的风险。如果我们使用危险材料造成污染或伤害，我们可能要对由此造成的任何损害负责，任何责任都可能超出我们的资源范围。根据某些环境法，我们可能要对与我们当前或过去的设施以及第三方设施的任何污染有关的费用负责。我们还可能产生与民事或刑事罚款和处罚相关的巨额费用。
遵守适用的环境法律和法规可能代价高昂，当前或未来的环境法律和法规可能会损害我们的研究和产品开发努力。此外，我们不能完全消除这些材料或废物造成意外伤害或污染的风险。虽然我们维持工人补偿保险，以支付因使用危险材料导致员工受伤而可能产生的成本和开支，但该保险可能不足以支付潜在的责任。我们承保特定的生物或危险废物保险(根据这项保险，我们目前的保险总额约为200万美元)。然而，如果发生污染或伤害，我们可能被要求承担损害赔偿责任或被处以超出我们资源的罚款，我们的临床试验或监管批准可能被暂停，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。
此外，为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律、法规和许可要求，我们可能会产生巨额成本。这些现行或未来的法律、法规和许可要求可能会损害我们的研究、开发或生产努力。不遵守这些法律、法规和许可要求也可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁或业务中断，这可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。
我们雇用的任何第三方合同制造商和供应商也将受到这些和其他环境、健康和安全法律法规的约束。他们根据这些法律和法规产生的债务可能导致重大成本或运营中断，这可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。
基因疗法是新的，我们开发的任何候选产品都可能是复杂的，很难制造。我们可能会遇到满足监管机构要求的延迟或生产问题，从而导致我们的开发计划延迟、限制我们可能开发的候选产品的供应或以其他方式损害我们的业务。
我们可能开发的任何候选产品都可能需要比大多数化学药物所需的加工步骤更复杂的加工步骤。例如，我们Prime Edents的一个组件是GUIDE RNA，称为Prime Editing Guide RNA，或我们目前从合作伙伴和供应商那里获得的pegRNA；未来的需求可能需要额外的pegRNA长度或提高纯度，这可能超出我们的合作伙伴和供应商所能做到的范围
目前正在供应。此外，与化学药物不同，生物的物理和化学性质，如我们打算开发的候选产品，通常不能完全表征。因此，对候选成品的分析可能不足以确保候选产品将以预期的方式运行。制造过程的问题，即使是与正常过程的微小偏差，都可能导致产品缺陷或制造失败，从而导致批量故障、产品召回、产品责任索赔、库存不足或可能延误我们潜在的IND备案的进展。如果我们成功地开发了候选产品，我们可能会遇到问题，无法获得足够数量和质量的临床级材料，这些材料符合FDA、EMA或其他类似的适用外国标准或规范，并具有一致和可接受的生产产量和成本。例如，目前制造AAV载体的方法可能无法提供临床前研究或临床试验后期阶段所需的剂量，FDA可能会要求我们证明我们拥有适当的制造工艺，以支持我们的临床前研究或临床试验中的高剂量组。此外，我们可能开发的任何候选产品都需要复杂的输送方法，如电穿孔、LNPs或病毒载体，每一种都会在制造过程中引入额外的复杂性。我们也可能遇到与其他公司类似的问题，这些公司在获得FDA或其他监管机构的批准以进行监管批准和/或药品释放所需的关键效力分析时遇到了困难。
此外，FDA、EMA和其他监管机构可能会要求我们在任何时间提交任何批次经批准的产品的样品以及显示适用测试结果的协议。在某些情况下，FDA、EMA或其他监管机构可能会要求我们在机构授权发布之前不要分发大量产品。制造过程中的微小偏差，包括那些影响质量属性和稳定性的偏差，可能会导致产品发生不可接受的变化，从而导致批量故障或产品召回。批次失败或产品召回可能会导致我们推迟临床试验或产品发布，这可能会让我们付出高昂的代价，否则会损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。
此外，我们打算使用新技术进行基因编辑。我们的新型Prime Edtors有两个主要组件共同作用来编辑DNA：(I)Prime Editor蛋白质，包括CaS蛋白质和逆转录酶之间的融合；以及(Ii)pegRNA，它将Prime Editor定位于特定的基因组位置，并为对目标DNA序列进行所需的编辑提供模板。此外，我们正在通过整合Prime Editing中的创新来拓宽我们可以进行的编辑类型，包括双瓣Prime Editing和PASSIGE。支持基于这些技术开发候选产品的可行性的科学证据既是初步的，也是有限的，尚未在临床规模上生产。
我们还可能在聘用和留住管理我们的制造流程所需的经验丰富的科学、质量控制和制造人员方面遇到问题，这可能会导致我们的生产延迟或难以保持遵守适用的法规要求。
鉴于生物制品生产的性质，在生产过程中存在污染风险。任何污染都可能严重损害我们按计划生产候选产品的能力，并可能损害我们的运营结果，并造成声誉损害。我们预计制造过程中需要的一些原材料来自生物来源。这种原材料很难获得，可能会受到污染或召回。在我们可能开发的任何候选产品的制造中使用生物衍生物质的材料短缺、污染、召回或限制可能会对商业制造或临床材料的生产产生不利影响或中断，这可能会对我们的开发时间表以及我们的业务、财务状况、运营结果和前景造成实质性损害。
我们的制造流程或与我们签约的设施中的任何问题都可能使我们成为潜在合作伙伴(包括较大的制药公司和学术研究机构)的吸引力较低的合作伙伴，这可能会限制我们获得更多有吸引力的开发项目。第三方制造工艺或设施中的问题也可能限制我们确保为我们正在进行或计划进行的任何临床试验提供足够的临床材料的能力，并满足我们开发和商业化的任何候选产品的市场需求。
如果我们可能确定和开发的任何候选产品的临床前研究或临床试验未能证明令监管机构满意的安全性和有效性，或者没有产生积极的结果，我们
在完成或最终无法完成此类候选产品的开发和商业化过程中可能会产生额外的成本或遇到延迟。
在获得监管部门对我们可能确定和开发的任何候选产品的销售批准之前，我们必须完成临床前开发，然后进行广泛的临床试验，以证明其在人体上的安全性和有效性。临床测试费用昂贵，难以设计和实施，可能需要数年时间才能完成，而且结果还不确定。一个或多个临床试验的失败可能发生在测试的任何阶段。临床前试验和早期临床试验的结果可能不能预测后来的临床试验的成功，临床试验的中期结果也不一定能预测最终结果。
此外，临床前和临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响。许多公司认为他们的候选产品在临床前研究和临床试验中表现令人满意，但仍未能获得其候选产品的营销批准。
我们和我们的合作者(如果有)可能会在临床试验期间或临床试验的结果中遇到许多不可预见的事件，这些事件可能会推迟或阻止我们获得上市批准或将我们可能确定和开发的任何候选产品商业化，包括：
•延迟与监管机构就试验设计达成共识；
•监管机构、机构审查委员会或独立伦理委员会不得授权我们或我们的研究人员在预期试验地点开始临床试验或进行临床试验；
•延迟或未能与预期的CRO和临床试验地点就可接受的临床试验合同或临床试验方案达成协议；
•我们可能开发的任何候选产品的临床试验都可能产生否定或不确定的结果，我们可能决定或监管机构可能要求我们进行额外的临床试验或放弃产品开发或研究计划；
•如果我们、IRBs或其伦理委员会、数据审查委员会或数据安全监测委员会或FDA、EMA或其他外国监管机构因一系列因素而暂停或终止临床试验，包括未能按照监管要求或我们的临床方案进行临床试验，监管机构对临床试验操作或试验地点的检查；
•由于伦理方面的考虑，难以设计良好控制的临床试验，这可能使用可有效地与治疗臂进行比较的对照臂进行试验是不合适的；
•设计临床试验和为尚未得到充分研究的疾病选择终点的困难，以及对疾病的自然历史和病程知之甚少；
•我们可能开发的任何候选产品的临床试验所需的患者数量可能比我们预期的要多；这些临床试验中合适的参与者的招募可能会比我们预期的延迟或缓慢；或者患者退出这些临床试验的比率可能比我们预期的更高；这些临床试验对我们最先进计划中针对的一些罕见的基因定义疾病可能具有特别的挑战性；
•我们的第三方承包商可能未能及时遵守法规要求或履行其对我们的合同义务，或者根本不遵守；
•监管机构、IRBs或独立伦理委员会可能会要求我们或我们的调查人员暂停或终止我们可能开发的任何候选产品的临床研究或临床试验，原因包括不符合法规要求、发现不良副作用或其他意外特征，或参与者暴露在不可接受的健康风险中，或在检查我们的临床试验操作或试验地点后；
•我们可能开发的任何候选产品的临床试验成本可能比我们预期的要高；
•我们可能开发的任何候选产品的供应或质量，或对我们可能开发的任何候选产品进行临床试验所需的其他材料的供应或质量可能不足或不足，包括
我们或与我们签约履行某些功能的第三方可能开发的任何候选产品的测试、验证、制造和交付过程中的延迟；
•延迟让患者完全参与试验或返回治疗后随访；
•临床试验站点退出试验的；
•选择需要较长时间的临床观察或结果数据分析的临床终点；
•发生与我们可能开发的任何候选产品相关的严重不良事件，而这些事件被认为超过了它们的潜在好处；或
•在由其他赞助商进行的同类药物试验中发生严重不良事件；以及监管要求和指南的变化，需要修改或提交新的临床方案。
如果我们或我们的合作者被要求对我们可能开发的任何候选产品进行额外的临床试验或其他测试，如果我们或我们的合作者不能成功完成我们可能开发的任何候选产品的临床试验或其他测试，或者如果这些试验或测试的结果不是阳性的或仅是适度阳性的，或者如果存在安全问题，我们或我们的合作者可能：
•对于我们可能开发的或根本不能获得上市批准的任何此类产品，延迟获得上市批准；
•获得批准的适应症或患者群体并不像预期或期望的那样广泛；
•通过包括重大使用或分发限制或安全警告(包括盒装警告)的标签获得批准；
•受制于产品使用方式的变化；
•被要求进行额外的临床试验以支持批准或接受额外的上市后测试要求；
•让监管机构撤销或暂停对该产品的批准，或以风险评估和缓解战略(REMS)的形式或通过修改现有的REMS对其分销施加限制；
•被起诉；或
•我们的声誉受到了损害。
如果我们或我们的合作者在临床试验或其他测试或获得上市批准方面遇到延迟，产品开发成本也将增加。我们不知道是否有任何临床试验将按计划开始，是否需要重组，是否会按计划完成，或者根本不知道。重大的临床试验延迟也可能缩短我们可能拥有商业化我们可能开发的任何候选产品的专有权的任何时间，可能使我们的竞争对手在我们之前将产品推向市场，并可能损害我们成功商业化我们可能开发的任何候选产品的能力，其中任何一种都可能损害我们的业务，财务状况，经营业绩和前景。
社交媒体活动和对扩大我们当前和未来候选产品的访问权限的需求可能会对我们的声誉产生负面影响，并损害我们的业务。
我们正在开发未得到满足的医疗需求领域的候选产品，这些领域目前有有限的或没有可用的治疗选择，未来可能会收到请求，要求我们的某些当前和未来的候选产品有权尝试使用或在同情的基础上扩大使用。个人或团体可能会以公司为目标，通过颠覆性的社交媒体活动，与请求为有重大未得到满足的医疗需求的患者获得未经批准的药物有关。如果我们在扩大访问权限政策下决定提供或不提供任何当前和未来候选产品的访问权限，我们的声誉可能会受到负面影响，我们的业务可能会受到损害。
此外，一些患者在获得商业批准之前通过慈悲使用、扩大获得计划或尝试获得药物的权利获得药物，他们患有危及生命的疾病，并已用尽所有其他可用的治疗方法。在这些患者群体中发生严重不良事件的风险很高，如果我们向这些患者提供这些产品，可能会对我们潜在产品候选的安全状况产生负面影响，这可能会导致重大延迟或无法成功将我们当前和未来的候选产品商业化，这可能会对我们的业务造成实质性损害。如果我们在扩大准入计划下向患者提供我们当前和未来的候选产品，我们未来可能需要重组或暂停任何同情使用和/或扩大准入计划，以便执行监管批准和我们当前和未来候选产品成功商业化所需的受控临床试验，这可能会引发与此类计划当前或潜在参与者相关的负面宣传或其他干扰。
与我们与第三方的关系相关的风险
我们已经就Prime Editing技术和我们可能开发的某些候选产品的研究、开发、交付、制造和商业化与第三方进行了合作，并可能进行更多的合作。如果任何这样的合作不成功，我们可能无法利用我们的Prime Editing平台或候选产品的市场潜力。
作为我们战略的一部分，我们已经进行了合作，并打算寻求与第三方就我们可能开发的一个或多个计划或候选产品进行更多的合作。我们任何其他合作安排的可能合作者包括制药和生物技术公司、学术机构和基金会。我们可能会为我们可能开发的某些候选产品的研究、开发、交付、制造和商业化寻找这样的第三方合作伙伴和战略合作伙伴。如果我们与任何第三方达成任何此类安排，我们可能会对我们的合作者致力于协作的资源的数量和时间进行有限的控制，包括我们可能寻求与他们开发的任何候选产品的开发、交付、制造或商业化。我们从这些安排中创造收入的能力将取决于我们的合作者和战略合作伙伴成功履行这些安排中分配给他们的职能的能力。我们无法预测我们参与的任何合作的成功与否。
涉及我们的研究、开发、扩展我们的技术或我们可能开发的任何候选产品的合作给我们带来了许多风险，包括：
•协作者和战略合作伙伴在决定他们将应用于这些协作的努力和资源方面有很大的自由裁量权，不得对我们可能开发的任何候选产品进行开发和商业化，或者可能基于临床试验结果、协作者的战略重点或可用资金的变化或外部因素(如转移资源或创造相互竞争的优先事项的收购)选择不继续或更新开发或商业化计划。
•合作者和战略合作伙伴可能在他们的兴趣和能力、研发活动和产品候选方面与我们有显著重叠，这可能会导致潜在的利益冲突。
•我们的合作者、战略合作伙伴和我们之间的关键技术转让可能不完整、延迟或不符合我们的质量标准。
•合作者和战略合作伙伴可能会推迟临床试验，为临床试验计划提供资金不足，停止临床试验或放弃候选产品，重复或进行新的临床试验，或要求新的候选产品配方进行临床测试。
•合作者和战略合作伙伴可以独立开发或与第三方一起开发与我们的疗法或候选产品直接或间接竞争的产品，如果合作者认为有竞争力的产品更有可能成功开发或可以在比我们的更具经济吸引力的条款下商业化，我们可能会开发这些产品。
•拥有一种或多种疗法的营销和分销权利的合作者和战略合作伙伴可能没有投入足够的资源来营销和分销这种疗法或疗法。
•协作者和战略合作伙伴可能有权或可能认为他们有权对我们的Prime Editing技术进行比合作预期更广泛的转授许可。
•合作伙伴和战略合作伙伴可能无法正确获取、维护、强制执行或保护我们的知识产权或专有权利，或可能以某种方式使用我们的知识产权或专有信息，从而招致诉讼，从而危及我们的知识产权或专有信息或使我们面临潜在的诉讼。
•合作伙伴和战略合作伙伴可能无法正确使用我们的技术、执行低于质量标准的活动或错误解释结果，其中任何一项都可能导致公众对Prime Editing的负面看法，或对我们当前和未来候选产品的监管批准和/或需求产生负面影响。
•在解释我们已经或可能达成的任何合作协议下的义务和交付成果方面，可能存在含糊不清的地方，包括合作者和战略合作伙伴与我们之间可能产生的纠纷，这些纠纷可能导致我们的疗法或候选产品的研究、开发或商业化的延迟或终止，或者导致代价高昂的诉讼或仲裁，分散管理层的注意力和资源。
•在我们的合作中发现的情况下，我们可能会失去某些有价值的权利，包括如果我们经历了控制权的变更，并且可能会降低确定计划优先顺序和分配资源的能力。
•合作可能会被终止，如果终止，可能会导致为此类合作设定的部分或全部目标不完整，或者导致需要额外资金来进一步开发我们可能开发的适用产品或将其商业化。
•协作协议可能不会以最有效的方式或根本不会导致候选产品的开发或商业化。如果我们现在或未来的合作伙伴参与业务合并，在这种合作下继续追求和强调我们的产品开发或商业化计划可能会被推迟、减少或终止。
如果我们的合作没有带来成功的研究或交付方法，或者没有成功地开发和商业化候选产品，或者如果我们的某个合作者或战略合作伙伴终止了与我们的协议，可能会产生不良后果。例如，根据合作协议，我们可能不会收到任何未来的研究资金、里程碑或版税付款。如果我们没有收到我们根据这些协议预期的资金，我们候选产品的开发可能会被推迟，我们可能需要额外的资源来开发候选产品。此外，如果我们的一个合作伙伴或战略合作伙伴终止了与我们的协议，我们可能会发现更难找到合适的替代者或吸引新的合作伙伴，失去获得关键技术的机会，或者我们的开发计划可能会被推迟，或者我们在商业和金融界的形象可能会受到不利影响。所有与产品开发、监管审批和商业化相关的风险都适用于我们的合作者和战略合作伙伴的活动。
这些关系，或类似的关系，可能需要我们产生非经常性费用和其他费用，增加我们的短期和长期支出，发行稀释我们现有股东的证券，导致我们的股票价值损失或扰乱我们的管理和业务。此外，在寻找合适的合作者和战略合作伙伴方面，我们可能面临激烈的竞争，谈判过程既耗时又复杂。我们达成最终协作协议的能力将取决于我们对协作者和战略合作伙伴的资源和专业知识的评估、拟议协作的条款和条件以及提议的协作者对几个因素的评估。如果我们向我们或我们的合作伙伴和战略合作伙伴可能开发的任何候选产品授予许可权，如果我们无法成功地将这些交易与我们现有的运营和公司文化相结合，我们可能无法实现此类交易的好处。
如果我们与我们的合作者或战略合作伙伴之间出现冲突，这些各方可能会以对我们不利的方式行事，并可能限制我们实施战略的能力。
如果我们的企业或学术合作伙伴或战略合作伙伴与我们之间出现冲突，对方可能会以对我们不利的方式行事，并可能限制我们实施战略的能力。我们的一些学术合作者和战略合作伙伴正在与我们合作的每个领域进行多项产品开发工作。然而，我们的合作者或战略合作伙伴可能会单独或
对于其他公司，与我们可能开发的候选产品具有竞争力的相关领域的产品是这些与我们合作的主题。无论是由协作者或战略合作伙伴开发的竞争产品，还是由协作者或战略合作伙伴拥有权利的竞争产品，都可能导致合作伙伴撤回对我们可能开发的任何候选产品的支持。
我们的一些合作者或战略合作伙伴也可能成为我们未来的竞争对手。例如，比姆治疗公司，目前是我们的战略合作伙伴之一，可能会在两家公司都有自由追求发展的领域开发候选产品。有关我们与比姆治疗公司达成的协议的更多信息，请参阅题为“基因编辑领域是一个相对较新的领域，正在迅速发展，使我们面临更多的发展挑战和风险。我们正将研发重点放在使用Prime Editing技术的基因编辑上，但可能会发现其他基因编辑技术比Prime Editing具有显著优势，这可能会对我们的业务造成实质性损害。”
我们的合作者或战略合作伙伴可能开发竞争产品，阻止我们与其竞争对手进行合作，未能及时获得监管批准，阻止我们及时获得监管批准，过早终止与我们的协议，或未能将足够的资源投入到合作努力中，包括产品的开发、交付、制造和商业化。这些进展中的任何一个都可能损害我们的公司和产品开发努力。
我们预计将依赖第三方进行我们的临床试验和研究的某些方面，以及我们交付方法的某些方面，而这些第三方的表现可能不令人满意，包括未能在截止日期前完成此类试验、研究或测试。
我们目前并预计将继续依赖第三方，如CRO、临床数据管理组织、医疗机构、临床前实验室和临床研究人员，进行我们研究的某些方面。例如，我们可能依赖第三方进行电穿孔、供应LNPs或AAVs，或进行一些临床前动物实验。根据某些标准，这些第三方中的任何一方都可以随时终止与我们的合同。如果我们需要达成替代安排，可能会推迟我们的产品开发活动。
我们对这些第三方的研发活动的依赖将减少我们对这些活动的控制，但不会减轻我们的责任。例如，我们将继续负责确保我们的每一项临床试验都按照试验的总体调查计划和方案进行。此外，FDA、EMA和其他监管机构要求我们以及与我们合作的研究地点和调查人员遵守进行、记录和报告临床前研究和临床试验结果的标准，通常称为GLP和GCP，以确保数据和报告的结果是可信和准确的，试验参与者的权利、完整性和保密性受到保护。在美国，我们还被要求在一定的时间范围内注册某些临床试验，并将完成的临床试验结果发布在政府资助的数据库ClinicalTrials.gov上。不这样做可能会导致罚款、负面宣传以及民事和刑事制裁。
尽管我们打算为我们当前和未来的候选产品设计临床试验，但CRO将进行部分或全部临床试验。因此，我们开发计划的许多重要方面，包括它们的实施和时机，都将不在我们的直接控制范围之内。与完全依靠我们自己的员工相比，我们对第三方进行临床前研究和未来临床试验的依赖也将导致对通过临床前研究和临床试验开发的数据管理的直接控制减少。与外部各方的沟通也可能具有挑战性，可能会导致错误以及协调活动的困难。在可能延迟或影响我们当前和未来候选产品的开发的其他原因中，外部各方可能：
•有人员配备困难；
•不履行合同义务的；
•遇到监管合规问题；
•优先顺序发生变化或陷入财务困境；或
•与其他实体建立关系，其中一些可能是我们的竞争对手。
这些因素可能会对第三方进行我们的临床前研究和临床试验的意愿或能力产生重大不利影响，并可能使我们面临超出我们控制范围的意外成本增加。如果CRO和其他第三方没有以令人满意的方式进行此类临床前研究和未来的临床试验，违反他们对我们的义务或未能遵守法规要求，我们当前和未来候选产品的开发、监管批准和商业化可能会延迟，我们可能无法获得监管批准并将我们潜在的候选产品商业化，或者我们的开发计划可能受到实质性和不可逆转的损害。如果我们无法依赖我们的CRO和其他第三方收集的临床前和临床数据，我们可能需要重复、延长或增加我们进行的任何临床前研究或临床试验的规模，这可能会显著推迟商业化并需要更大的支出。
我们可能还希望依赖其他第三方为我们未来的临床试验储存和分发药品供应。我们分销商的任何业绩失误都可能推迟我们可能开发的任何候选产品的临床开发或营销批准，或者我们的疗法商业化，产生额外的损失，并剥夺我们潜在的产品收入。
我们与第三方签订合同，为我们的研究计划和预期的临床试验制造材料，并希望在未来的临床试验和我们可能开发的任何候选产品的商业化方面继续这样做。这种对第三方的依赖增加了我们将没有足够数量的此类材料、候选产品或我们可能开发和商业化的任何疗法的风险，或者这些供应将无法按时或以可接受的成本提供给我们。
我们目前没有任何生产设施。我们目前依赖第三方制造商生产我们的许多研究材料，并预计将继续这样做，用于临床前研究和临床试验。我们还没有制定我们可能开发的任何候选产品的商业供应计划，或者我们或我们的合作者可能在未来获得营销批准的任何候选产品的商业供应计划，但我们未来的决定可能会受到以下讨论的类似风险的影响。
我们可能无法与第三方制造商达成任何协议，也无法以可接受的条款这样做。即使我们能够与第三方制造商达成协议，依赖第三方制造商也会带来额外的风险，其中一些风险可能包括：
•第三方可能违反制造协议；
•第三方可能在代价高昂或对我们造成不便的时间终止或不续订协议；以及
•依赖第三方提供法规遵从性和质量保证。
第三方制造商可能无法遵守美国以外的cGMP法规或类似的监管要求。我们或我们的第三方制造商未能遵守适用的法规可能会导致对我们实施制裁，包括罚款、禁令、民事处罚、延迟、暂停或撤回批准、吊销许可证、扣押或召回候选产品或疗法、运营限制和刑事起诉，其中任何一项都可能对我们疗法的供应产生重大和不利影响，并损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。
我们可能开发的任何疗法都可能与其他候选产品和产品竞争生产设施。在cGMP法规下运营的制造商数量有限，可能有能力为我们制造产品。
我们现有或未来制造商的任何业绩失败都可能推迟临床开发或营销批准。我们目前没有为大量药物物质的多余供应制定安排。如果与我们签约的任何第三方制造商未能履行其义务，我们可能会被迫自己制造材料，而我们可能没有设施或资源，或者与不同的第三方制造商达成协议，而我们可能无法以合理的条件这样做，如果根本没有协议的话。
在任何一种情况下，随着我们建立替代供应来源，我们的临床试验供应可能会显著延迟。在某些情况下，制造我们的产品或候选产品所需的技术技能可能是原始第三方制造商独有的或专有的，我们可能会遇到困难，或者可能存在合同限制，禁止我们将此类技能转让给备用或替代供应商，或者我们可能根本无法转让此类技能。此外，如果我们因任何原因被要求更换第三方制造商，我们将被要求核实新的第三方制造商是否拥有符合质量标准和所有适用法规的设施和程序。我们还需要验证，例如通过制造可比性研究，任何新的制造工艺都将根据之前提交给FDA或其他监管机构的规格生产我们当前和未来的候选产品。与新的第三方制造商验证相关的延迟可能会对我们及时或在预算内开发候选产品或将产品商业化的能力产生负面影响。此外，第三方制造商可能拥有该第三方制造商独立拥有的与我们候选产品的制造相关的技术。这将增加我们对该第三方制造商的依赖，或要求我们获得该第三方制造商的许可，以便让另一家第三方制造商生产我们的候选产品，这些产品可能无法以商业合理的条款提供，或者根本无法获得。此外，制造商的变化通常涉及制造程序和工艺的变化，这可能要求我们在临床试验中使用的先前临床供应与任何新制造商的供应之间进行过渡性研究。我们可能不能成功地证明临床用品的可比性，这可能需要进行额外的临床试验。
我们目前和预期未来依赖他人生产我们可能开发的任何候选产品或疗法，可能会对我们未来的利润率和我们将任何及时和具有竞争力的上市批准的疗法商业化的能力产生不利影响。
如果我们不能以商业上合理的条款或根本不能及时地建立合作，我们可能不得不改变、减少或推迟我们的开发和商业化计划，或者增加我们的支出，以自费为开发或商业化活动提供资金。
对于我们可能开发的一些候选产品，我们可能决定与其他制药和生物技术公司合作开发和潜在商业化这些候选产品，这是一个复杂而耗时的谈判和记录过程。我们是否达成最终的合作协议将取决于我们对合作者或战略合作伙伴的资源和专业知识的评估、拟议合作的条款和条件以及拟议合作者或战略合作伙伴对许多因素的评估。这些因素可能包括临床试验的设计或结果、FDA、EMA或美国以外的类似监管机构批准的可能性、候选产品的潜在市场、生产和向患者交付此类候选产品的成本和复杂性、竞争产品的潜力、我们技术所有权方面存在的不确定性、如果这种所有权受到挑战，而不考虑挑战的是非曲直以及行业和市场的一般条件，这种挑战就可能存在。合作者或战略合作伙伴还可以考虑可用于合作的类似适应症的替代候选产品或技术，以及此类合作是否比与我们的合作更具吸引力。此外，我们与合作者或战略合作伙伴在风险承受能力上可能存在差异，这可能会影响此类合作在时间和其他考虑方面的发展和执行。
根据现有的合作协议，我们也可能会受到限制，无法与潜在合作者在某些条款下签订未来合作协议。此外，大型制药公司之间最近进行了大量的业务合并，导致未来潜在合作者的数量减少，这进一步增加了我们在寻求潜在合作时面临的竞争。
我们可能无法在及时的基础上、以可接受的条款谈判合作，甚至根本无法谈判。如果我们无法做到这一点，我们可能不得不减少我们正在寻求合作的候选产品的开发，减少或推迟其开发计划或我们的一个或多个其他开发计划，推迟其潜在的商业化或缩小任何销售或营销活动的范围，或增加我们的支出并自费进行开发或商业化活动。如果我们选择增加我们的支出来资助我们自己的开发或商业化活动，我们可能需要获得额外的资本，这
可能无法以可接受的条件或根本无法提供给我们。如果我们没有足够的资金，我们可能无法开发候选产品或将其推向市场并产生产品收入。
与我们的知识产权有关的风险
如果我们无法为我们开发的任何候选产品和我们的Prime Editing技术获得并维持专利和其他知识产权保护，或者如果获得的专利和其他知识产权保护的范围不够广泛，第三方可以开发和商业化与我们相似或相同的产品和技术，以及我们成功商业化我们可能开发的任何候选产品的能力，我们的Prime Editing技术可能会受到不利影响。
我们的商业成功将在很大程度上取决于我们获得和维护专利、商标、商业秘密和其他知识产权保护的能力，我们的Prime Editing技术、候选产品和其他技术、用于制造它们的方法和治疗方法，以及成功捍卫我们的专利和其他知识产权免受第三方挑战的能力。保护我们的Prime Editing技术和候选产品是困难和昂贵的，我们可能无法确保他们的保护。我们阻止未经授权的第三方制造、使用、销售、提供销售、进口或以其他方式商业化我们可能开发的候选产品的能力取决于我们在涵盖这些活动的有效和可执行的专利或商业秘密下建立权利的程度。
我们寻求通过许可与我们的平台技术相关的知识产权，并在美国和国外提交与我们的Prime Editing技术和对我们的业务至关重要的候选产品相关的专利申请，来保护我们的专有地位。如果我们或我们的许可方无法获得或维持有关我们可能开发的Prime Editing技术和候选产品的专利保护，或者如果获得的专利保护范围不够广泛，则第三方可能会开发和商业化与我们类似或相同的产品和技术，我们将我们可能开发的任何候选产品商业化的能力可能会受到不利影响。
专利申请过程昂贵、耗时且复杂，我们可能无法以合理的成本或及时地提交、起诉、维护、执行、辩护或许可所有必要或可取的专利申请。此外，我们可能不会在所有相关市场寻求或获得专利保护。我们也有可能无法及时确定我们的研究和开发成果中可获得专利的方面，以获得专利保护。尽管我们与有权访问我们研发成果的机密或可专利方面的各方（如我们的员工、企业合作者、外部科学合作者、CRO、合同制造商、顾问、咨询师和其他第三方）签订了保密协议，但任何一方都可能违反协议，在提交专利申请之前披露此类成果，从而危及我们寻求专利保护的能力。此外，我们获得和维护有效和可执行专利的能力取决于我们的发明与现有技术之间的差异是否允许我们的发明相对于现有技术获得专利。此外，科学文献中的发现出版物往往落后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常在提交后18个月才公布，或者在某些情况下根本没有。因此，我们无法确定我们或我们的许可方是第一个在我们拥有或许可的待审专利申请或许可中的已发布专利中提出的发明，或者我们或我们的许可方是第一个为该等发明申请专利保护的人。如果第三方能够证明我们或我们的许可方不是第一个对此类发明进行专利保护或申请专利保护的人，则我们拥有或许可的专利申请可能不会作为专利发布，即使发布，也可能受到质疑和无效或无法执行。
生物技术和制药公司的专利地位一般来说是高度不确定的，涉及复杂的法律和事实问题，近年来一直是许多诉讼的主题。基因组编辑领域一直是广泛的专利活动和诉讼的主题。因此，我们的专利权的颁发、范围、有效性、可撤销性和商业价值具有高度不确定性，我们可能会卷入复杂而昂贵的诉讼。我们正在申请的和未来的专利申请可能不会导致专利被颁发，以保护我们的Prime Editing技术和我们可能开发的候选产品，或有效地防止其他人将竞争性技术和候选产品商业化。例如，我们的临时申请可能永远不会导致颁发专利。临时专利申请没有资格成为已颁发专利，除非我们在提交相关专利申请后12个月内提交非临时专利申请。
临时专利申请。如果我们不及时提交非临时专利申请，我们可能会失去与我们的临时专利申请有关的优先日期，以及对我们临时专利申请中披露的发明的任何专利保护。虽然我们打算及时提交与我们的临时专利申请相关的非临时专利申请，但我们无法预测我们针对我们的技术和产品候选的任何专利申请是否会导致有效保护我们的技术和产品候选的专利的颁发。 任何未能获得或保持与我们的技术和产品候选有关的专利保护都将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。
关于基因组编辑领域允许的索赔范围，包括Prime Editing技术，美国还没有出现一致的政策。美国以外地区的专利保护范围也不确定。美国和其他国家专利法或其解释的变化可能会削弱我们保护我们的发明、获得、维护、执行和捍卫我们的知识产权的能力，更广泛地说，可能会影响我们的知识产权的价值或缩小我们拥有和许可的专利权的范围。对于许可内和拥有的知识产权，我们无法预测我们和我们的许可人目前正在寻求的专利申请是否会在任何特定司法管辖区作为专利发布，或者任何已发布专利的权利主张是否有效和可强制执行并提供足够的保护，不受第三方的影响。
此外，专利申请中要求的覆盖范围在专利发布之前可能会大大减少，并且其范围在发布之后可能会重新解释。即使我们目前或将来许可或拥有的专利申请作为专利发布，它们也可能不会为我们提供任何有意义的保护，防止竞争对手或其他第三方与我们竞争，或以其他方式为我们提供任何竞争优势。我们拥有或许可的任何专利申请，如果作为专利发布，可能会受到第三方的质疑，缩小，规避或无效。因此，我们不知道我们可能开发的任何平台进步和候选产品是否会受到有效和可执行专利的保护或继续受到保护。我们的竞争对手或其他第三方可能能够通过以非侵权方式开发类似或替代技术或产品来规避我们的专利申请。此外，鉴于新候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，可能颁发的保护这些候选产品的专利可能在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们的知识产权可能无法为我们提供足够的权利，以排除其他人将与我们类似或相同的产品商业化。
我们拥有和授权的一些专利申请是，而且未来可能是与第三方共同拥有的。对于任何由第三方共同拥有的专利申请，我们可能需要为这些共同所有人对此类专利的利益提供独家许可。如果我们无法获得任何第三方共同所有人在此类专利申请中的权益的独家许可，我们可能无法阻止该共同所有人将他们在专利申请下的权利许可给包括我们的竞争对手在内的其他第三方，我们的竞争对手可能能够销售竞争对手的产品和技术。此外，我们可能需要我们未来专利的任何此类共同所有人的合作，以便针对第三方强制执行此类未来专利，而此类合作可能不会提供给我们。
我们开发和商业化我们的Prime Editing平台技术和候选产品的权利受他人授予我们的许可证的条款和条件的约束。如果我们未能遵守我们在协议中的义务，我们根据这些协议从第三方许可知识产权，或者我们与许可方的业务关系中断，我们可能会失去对我们业务至关重要的许可权。
我们目前没有任何已颁发的专利，严重依赖我们从第三方获得许可的某些专利权和专有技术，这些专利权和专有技术对我们的Prime Editing技术和候选产品的开发非常重要或必要。例如，我们与布罗德学院签订了两项许可协议。2019年9月，我们与远大研究院签署了许可协议，并于2020年5月、2021年2月和2022年12月对该许可协议进行了修订。2022年12月，我们与远大学院签订了新的许可协议，即2022年远大许可协议。根据修订的远大许可协议和2022年远大许可协议，远大研究所根据其拥有或控制的与我们的Prime Editing技术和候选产品相关的某些专利权授予我们某些权利和许可。每个许可协议都对我们施加了各种勤奋、里程碑付款、特许权使用费、保险和其他义务。我们的许可证受制于远大研究院的包容性创新
根据这一模式，远大研究院保留在某些情况下向第三方(我们的特定竞争对手除外)授予许可专利权的权利，否则这些许可将属于授予我们的独家许可的范围。所有基因靶标，即程序所针对的任何人类基因，都受到布罗德研究所的进场许可的约束，这意味着布罗德研究所有权在某些条件下终止我们的基因靶标许可证，并可能使一个或多个基因靶标对我们不可用。然而，如果我们根据每个许可协议的条款启动一个针对基因靶点的计划，我们可以通过做出某些展示并通过继续使用商业上合理的努力来继续推进这种发展来阻止进场请求。在内部，我们通过考虑以下因素来确定针对基因靶标的计划何时启动：基因靶标是否已被确定为计划的主题；用于研究、开发和/或设计和使用计划试剂的时间或资源有多长；以及正在进行的此类计划的临床前试验的数量。如果我们未能履行当前或未来许可协议中的这些或其他义务，我们的许可人可能有权终止我们的许可，在这种情况下，我们将无法开发或销售我们的Prime Editing技术或本协议许可的知识产权所涵盖的任何其他候选技术或产品。如果当前或未来的任何许可终止，如果我们的许可人未能遵守许可的条款，如果我们的许可人未能针对侵权第三方强制执行许可的专利，如果许可的专利或其他权利被发现无效或不可强制执行，或者如果我们无法以可接受的条款签订必要的许可，我们的业务将受到严重损害。如果我们的许可协议终止，或者我们在这些协议下的许可权利减少或取消，我们可能不得不以不太有利的条款谈判新的或恢复的许可，或者我们可能没有足够的知识产权来运营我们的业务。此外，如果我们的某些许可协议终止，我们可能需要继续许可或将我们的某些知识产权转让给适用的交易对手。
我们根据远大许可协议从远大学院获得的某些专利权由远大研究所与哈佛共同拥有，远大许可协议下的某些许可专利权由远大研究所、哈佛大学和麻省理工学院共同拥有。我们根据2022年远大许可协议从远大研究院获得的专利权由远大研究院与哈佛大学、普林斯顿大学或普林斯顿大学的受托人以及加州大学或加州大学的董事会共同拥有。此外，获得许可的专利和专利申请的一些发明人现在或曾经是HHMI的员工，HHMI保留对其员工发明的专利和专利申请的某些权利。我们对布罗德学院授权的专利和专利申请的权利在一定程度上取决于布罗德学院、哈佛大学、麻省理工学院、加州大学、普林斯顿大学和HHMI之间的机构间或其他运营协议。如果布罗德研究所、哈佛大学、麻省理工学院、加州大学、普林斯顿大学或HHMI违反或终止此类机构间或运营协议，我们获得此类授权内专利和专利申请的权利可能会受到不利影响。我们还从刘博士在布罗德研究所的实验室获得了Prime Editing的某些改进许可。例如，刘博士在布罗德研究所的实验室开发了工程pegRNAs，或epegRNAs，我们已经独家授权。刘博士已经与我们签订了一项协议，根据协议，他有义务将他为我们提供的服务方面的任何发明转让给我们。然而，这种义务是有限制的，不适用于他在其他领域的工作，也不适用于他在哈佛、HHMI和布罗德研究所工作所产生的知识产权。为了获得这种知识产权，我们需要与这些机构签订许可协议，而这种许可协议可能不会以商业上合理的条款或根本不存在。
此外，2019年9月，我们与比姆治疗公司建立了战略合作关系，后者是一家生物技术公司，使用其专有的碱基编辑技术开发基因编辑产品。根据我们与比姆治疗公司的许可和合作协议，或比姆合作协议，双方向其他方授予某些独家和非独家许可以及某些Prime Editing、CRISPR和交付技术在某些特定领域使用的权利。Prime和比姆治疗公司根据比姆合作协议开展的活动可能导致共同拥有的专利和专利申请。
这些许可和其他许可可能不提供在所有相关使用领域以及我们未来可能希望开发我们的Prime Editing技术和产品候选产品或将其商业化的所有地区使用此类知识产权和技术的独家权利。授予我们的某些许可明确受制于许可方或某些第三方所拥有的某些先前存在的权利。因此，我们可能无法阻止第三方在某些地区或领域开发竞争产品并将其商业化。例如，根据每个许可协议授予我们的权利受博德研究所、麻省理工学院、
哈佛大学、普林斯顿大学、加州大学、HHMI和美国联邦政府，以及BEAM合作协议下授予我们的权利受某些第三方协议和由第三方保留的某些权利的约束。此外，与布罗德研究所的每个许可协议都规定，我们的使用领域仅限于预防或治疗人类疾病领域，根据与布罗德研究所的每个许可协议，我们获得的大多数许可进一步限于通过编辑(包括修改或转换)或靶向DNA来预防或治疗人类疾病离体, 体内，或通过异种移植方法，并包括其他指定的排除。如果我们确定将我们的候选产品商业化或保持我们的竞争优势所必需的其他领域的权利，包括特别排除的领域，我们可能需要获得远大研究院和/或其他第三方的许可，以便继续开发、制造或营销我们的候选产品。我们可能无法在独家基础上、以商业上合理的条款或根本无法获得此类许可，这可能会阻止我们将候选产品商业化，或允许我们的竞争对手或其他第三方有机会获得对我们的业务至关重要的技术。
我们不控制专利和专利申请的准备、提交、起诉和维护，这些专利和专利申请涵盖我们从远大研究所或比姆治疗公司获得许可的技术。例如，根据我们与远大研究所和比姆治疗公司的许可，我们的许可人保留对其全资拥有的专利和专利申请的准备、提交、起诉和维护的控制权。我们依赖这样的许可人来确定他们的专利申请的发明性和完美的优先级。我们不能确定这些专利和专利申请的准备、提交、起诉、维护和辩护将以符合我们业务最佳利益的方式进行。如果远大研究所或比姆治疗公司未能起诉或维护此类专利和专利申请，或失去此类专利和专利申请的权利，我们已获得许可的权利可能会减少或取消，我们开发作为此类许可权利标的的我们可能开发的任何候选产品并将其商业化的权利可能会受到不利影响，并且我们可能无法阻止第三方制造、使用和销售竞争产品。此外，我们并不控制从远大研究所获得许可的专利和专利申请的所有强制执行。我们的许可人针对侵权者执行专利或针对有效性挑战或可执行性主张进行辩护的力度可能不如我们自己执行，或者可能不符合我们的最佳利益。
我们的许可方可能依赖第三方顾问或合作者或来自第三方的资金，因此我们的许可方不是我们获得许可的专利权的唯一和独家所有者。如果其他第三方对我们的许可内颁发的专利和专利申请拥有所有权，在需要共同所有人同意才能授予此类许可的司法管辖区内授予我们的许可可能无效，而我们没有获得独家许可的这些共同所有人可能能够将此类专利权许可给包括我们的竞争对手在内的第三方，而这些第三方可能能够销售竞争产品和技术。
此外，我们的一些授权专利和专利申请中包含的发明都是使用美国政府资金进行的。我们依赖我们的许可方确保遵守此类资金产生的适用义务，例如及时报告，这是与我们授权的专利和专利申请相关的义务。如果我们的许可方未能履行其义务，可能会导致权利的丧失或此类申请可能颁发的相关专利的不可执行性。例如，美国政府可以在这种授权内颁发的专利和专利申请中拥有某些权利，包括授权美国政府使用该发明或让其他人代表美国使用该发明的非排他性许可。如果美国政府决定行使这些权利，就不需要聘请我们作为其承包商。美国政府的权利还可能允许它向第三方披露受资助的发明和技术，并行使使用或允许第三方使用我们使用美国政府资金开发的许可技术的先行权。如果美国政府认为有必要采取行动，因为我们或我们的许可方未能实现美国政府资助的技术的实际应用，因为有必要采取行动来缓解健康或安全需求，满足联邦法规的要求，或优先考虑美国工业，则美国政府也可以行使其游行权利。例如，如果美国政府认为有必要，美国政府可以行使其进行权，并向第三方制造商发放许可，将我们的任何或所有未来产品或当前或未来的候选产品涵盖在许可内的专利和使用美国政府资金提出的专利申请中。此外，我们对此类获得许可的美国政府资助的发明的权利可能会受到某些要求的约束，以便在美国制造包含此类发明的候选产品。上述任何一项都可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景造成重大损害。
如果我们的任何第三方许可方认定，尽管我们做出了努力，我们仍严重违反了许可协议或未能履行许可协议项下的某些义务，则其可以选择终止许可协议，或者在某些情况下终止适用许可协议下的一个或多个许可(S)，并且这种终止将导致我们不再有能力开发和商业化该许可协议或许可所涵盖的候选产品和技术。如果第三方许可终止，或者第三方许可下的基本专利权未能提供预期的排他性，第三方可能能够寻求监管部门的批准，并将与我们相同的产品推向市场。此外，我们的许可人可能拥有或控制未经许可给我们的知识产权，因此，无论其是非曲直，我们可能会受到索赔，即我们正在侵犯或以其他方式侵犯许可人的权利。这些事件中的任何一项都可能对我们的竞争地位、业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。
根据我们与BEAM Treeutics和布罗德研究所的许可协议，我们一般负责对任何第三方提起任何诉讼，以侵犯我们从该交易对手那里获得许可的某些专利权，但受某些条件的限制。与远大研究院达成的每项许可协议的某些条款还要求我们在规定的时间框架内达到开发门槛，以维护许可，包括为产品的开发和商业化设定一个既定的时间表，而BEAM协作协议的一些条款要求我们使用商业上合理的努力来开展协作产品的开发活动。尽管我们做出了努力，远大研究所、比姆治疗公司或我们可能寻求从其获得知识产权许可的任何未来许可方可能会得出结论，我们严重违反了此类许可协议下的义务，因此可能会终止许可协议，从而取消或限制我们开发和商业化这些许可协议所涵盖的产品和技术的能力。如果这些许可协议终止，或者如果基础专利权未能提供预期的排他性，竞争对手或其他第三方可能能够寻求监管部门的批准，并将与我们相同的产品推向市场，我们可能被要求停止我们的Prime Editing技术或候选产品的开发和商业化。上述任何一项都可能对我们的竞争地位、业务、财务状况、经营业绩和增长前景产生重大不利影响。根据许可协议，可能会发生关于知识产权的争议，包括：
•根据许可协议授予的权利范围和其他与解释有关的问题；
•我们的技术和工艺在多大程度上侵犯了不受许可协议约束的许可方的知识产权；
•根据我们的合作开发关系，将专利权再许可给第三方；
•与我们的候选产品的开发和商业化有关的许可协议项下关于使用许可技术的尽职义务，以及哪些活动满足这些尽职义务；
•由我们的许可人和我们及其合作伙伴共同创造或使用知识产权而产生的发明和专有技术的发明和所有权；以及
•专利技术发明的优先权。
此外，我们目前从Beam Therapeutics和Broad Institute许可知识产权的协议很复杂，这些协议中的某些条款可能会受到多种解释的影响。根据我们现有的许可协议或我们可能签订的未来许可协议可能产生的任何合同解释分歧的解决方案可能会缩小我们认为我们对相关知识产权或技术的权利范围，或扩大我们认为许可方对我们的知识产权和技术的权利范围，或增加我们认为我们在相关协议下的财务或其他义务，其中任何一项都可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响。例如，根据Beam合作协议，我们在某些领域向Beam Therapeutics独家许可和分许可了我们拥有和许可的某些知识产权。此类协议可能会受到多种解释的影响，任何合同解释分歧的解决可能会扩大我们授予Beam Therapeutics的排他性或其他权利的范围，因此，缩小我们对此类许可知识产权的排他性或权利的范围。此外，如果我们已授权的知识产权纠纷妨碍或损害了我们的能力，
如果我们不按照商业上可接受的条款维持目前的许可安排，我们可能无法成功开发受影响的候选产品并将其商业化。因此，我们知识产权许可的任何终止或争议都可能导致我们丧失开发和商业化我们的Prime Editing技术或其他候选产品的能力，或者我们可能失去其他重要权利，其中任何一项都可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响。在某些情况下，第三方也有可能获得某些相同技术的有限许可。
我们的授权内已颁发专利以及拥有和授权内的专利申请可能无法为我们的Prime Editing技术和我们未来的候选产品提供足够的保护，或导致任何竞争优势。
我们已授权四项已发布的美国专利，一项已授予的前美国专利，并拥有和授权了多项专利申请，涵盖Prime Editing方法及其组件和系统。我们和我们的许可方已经提交了专利申请，旨在专门涵盖我们的Prime Editing技术和在治疗特定疾病和病症方面的用途。虽然我们授权了四项已颁发的美国专利，但我们目前不拥有任何或授权任何其他已颁发的美国专利。
我们拥有四项授权的美国专利和一项授权的前美国专利，所有这些专利都涵盖Prime Editing方法及其组件和系统。我们拥有和授权的专利申请包含针对我们Prime Editing候选产品的物质组成的权利要求，以及针对使用此类候选产品进行基因治疗的方法。使用方法专利并不阻止竞争者或其他第三方开发或销售用于专利方法范围之外的适应症的相同产品。此外，关于使用方法专利，即使竞争对手或其他第三方没有积极宣传其产品用于我们可能获得专利的目标适应症或用途，供应商也可以建议患者在标签外使用这些产品，或者患者可以自己这样做。
专利在生物技术和制药领域的优势涉及复杂的法律和科学问题，并且可能是不确定的。专利的颁发并不决定其发明人身份、范围、有效性或可转让性，我们或我们许可人的当前和未来专利可能会在美国和国外的法院或专利局受到质疑。我们拥有或许可中的专利申请可能无法获得已发布的专利，这些专利的权利要求涵盖我们的候选产品或其在美国或其他国家的用途。例如，当我们或我们的许可人的专利申请正在审理中时，此类专利申请现在或将来可能会受到第三方向美国专利商标局（USPTO）提交的现有技术的发布前提交的约束，或在外国司法管辖区涉及干涉或派生诉讼或同等诉讼。例如，现有技术是由一个或多个第三方提交的，涉及我们的某些专利合作条约（PCT）专利申请以及在欧洲专利局提交的专利申请，这些专利申请由Broad Institute授权给Prime Editing。第三方可以通过异议、撤销、复审、授予后和撤销等方式，对我们的授权专利以及我们或我们的许可人成功发布的专利申请的发明人身份、发明优先权、有效性、可重复性或范围提出质疑。 各方间 审查程序和诉讼。此外，我们或我们的许可人之一可能必须参与美国专利商标局宣布的干涉程序，以确定发明的优先权或授权后的质疑程序，例如在外国专利局的异议，质疑发明的优先权或其他专利性特征。任何此类提交、程序或诉讼中的不利决定可能导致专利权的丧失、排他性的丧失或专利权利要求的范围缩小、无效或不可执行，这可能限制我们阻止他人使用或商业化类似或相同技术和产品的能力，允许第三方商业化我们的技术或候选产品，并直接与我们竞争，而无需向我们付款。限制我们的技术和候选产品的专利保护期限，或导致我们无法在不侵犯第三方专利权的情况下制造或商业化产品。此外，即使它们不受挑战，我们的专利权也可能无法充分保护我们的知识产权，或阻止其他人围绕我们的平台技术或候选产品进行设计。如果我们的授权专利或我们拥有的专利申请或授权专利提供的保护的广度或强度受到威胁，这可能会阻止公司与我们合作开发，并威胁到我们商业化的能力，我们的候选产品。此外，如果我们在新候选产品的开发、测试和监管审查方面遇到延误，我们在专利保护下销售候选产品的时间将缩短。
鉴于在美国和其他国家/地区的专利申请在提交后的一段时间内是保密的，在任何时候，我们都不能确定我们或我们的许可人过去或将来是第一个提交与我们的Prime Editing技术或候选产品相关的专利申请的公司。此外，美国的一些专利申请可能会保密，直到专利颁发。因此，可能存在我们或我们的许可人不知道的现有技术，这些技术可能会影响专利主张的有效性或可执行性，并且我们或我们的许可人可能会受到优先权纠纷的影响。对于我们的许可内专利组合，我们依赖我们的许可人来确定库存，并在优先申请转换为PCT申请之前获得并提交优先申请的发明人转让。如果不能及时做到这一点，可能会对从这种PCT申请国有化的外国申请的优先权提出挑战。我们或我们的许可人未来可能成为欧洲或其他外国司法管辖区诉讼程序或优先权纠纷的一方。失去任何欧洲或其他外国专利权的优先权，或失去任何其他专利权，都可能对我们的业务行为产生重大不利影响。
我们可能被要求放弃某些专利的部分或全部期限，这些专利可能来自我们自己的或授权内的专利申请。可能有一些我们不知道的现有技术可能会影响专利权利要求的有效性或可执行性。也可能存在我们或我们的许可人知道但我们或我们的许可人不认为会影响索赔的有效性或可执行性的现有技术，但最终可能会发现影响索赔的有效性或可执行性。我们不能保证，如果受到挑战，我们的授权专利和专利申请，如果发布，将被法院、专利局或其他政府机构宣布为有效或可执行，或者即使专利主张被发现不是无效或不可执行的，第三方的技术或产品也将被法院认定侵犯了我们的专利权。此外，即使我们的许可内专利和专利申请被宣布为有效和可强制执行，并且第三方的技术或产品被发现侵犯了我们的专利权，法院或其他政府当局也可以拒绝阻止第三方的技术或产品上市，法院或政府当局将决定第三方向我们支付的使用费费率。我们分析我们认为与我们的活动相关的第三方的专利或专利申请，但第三方可能会提出索赔，包括我们认为无关的专利，这些索赔阻碍了我们的努力，或可能导致我们的产品候选或我们的活动侵犯了此类索赔。第三方可能已经提交，并可能在未来提交专利申请，涵盖我们的产品或类似于我们的基因编辑技术。这些专利申请可能优先于我们的授权内专利以及拥有和授权内的专利申请，这可能要求我们获得涵盖此类技术的已发布专利的权利。也存在这样的可能性，即其他人将在独立的基础上开发与我们的候选产品具有相同效果的产品，这些产品不侵犯我们的许可内专利或可能从我们自己的或许可内专利申请中颁发的专利或其他知识产权，或者将围绕我们许可内专利的权利要求或我们可能从我们拥有或许可内专利申请颁发的涵盖我们产品候选产品的专利进行设计。
同样，我们的授权内已颁发专利以及当前拥有和未授权的专利申请，如果作为专利发布，则针对我们授权内和公司所有的Prime Editing技术和我们的候选产品，预计将在2040年至2045年之间到期，而不考虑任何可能的专利期限调整或延长。如果作为专利发布，我们的授权内已颁发专利或拥有或在授权内的专利申请可能会在我们的第一个候选产品在美国或外国司法管辖区获得营销批准之前或之后不久到期。此外，不能保证美国专利商标局或相关的外国专利局将批准我们目前或未来拥有的或正在许可的任何未决专利申请。在我们当前拥有或授权的专利申请中可能颁发的此类专利到期后，我们可能会失去排除其他人实施这些发明的权利。这些专利权的到期也可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生类似的重大不利影响。
我们的授权内已发行专利以及我们拥有和授权内的专利申请和其他知识产权可能会受到优先权、库存或所有权纠纷和类似程序的影响。如果我们或我们的许可人在这些诉讼中的任何一项都不成功，我们可能被要求从第三方获得许可，这些许可可能无法以商业上合理的条款或根本不能获得，或者停止开发、制造和
我们的一个或多个候选产品的商业化，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。
我们或我们的许可方可能会受到前雇员、合作者或其他第三方作为发明人或共同发明人对我们的授权已发布专利或拥有或授权专利申请或其他知识产权拥有权益的索赔。如果我们或我们的许可人在任何干涉诉讼或其他优先权中失败，（包括任何专利异议）、发明权或所有权纠纷，我们或他们可能会因失去我们拥有或许可的部分或全部专利权、失去我们拥有或许可的专利权的独家所有权或独家使用权而失去宝贵的知识产权，或我们或我们许可人的专利权利要求的范围缩小、无效或不可撤销。如果因任何此类争议而导致专利权丧失，我们可能需要从第三方（包括参与任何此类干涉程序或其他优先权、发明人或所有权争议的各方）获得并维持许可。此类许可可能无法以商业上合理的条款获得或根本无法获得，或者可能是非排他性的。如果我们无法获得和维持此类许可，我们可能需要停止开发、生产和商业化一种或多种候选产品。排他性的丧失或我们专利权的缩小可能会限制我们阻止他人使用或商业化类似或相同技术和候选产品的能力。即使我们或我们的许可人在发明权或所有权纠纷中取得成功，也可能导致巨额成本，并分散管理层和其他员工的注意力。上述任何一项都可能对我们的业务、财务状况、经营业绩或前景造成重大不利影响。
我们拥有有限的外国知识产权，可能无法在世界各地保护我们的知识产权和专有权利。
我们目前拥有一项前美国授权专利，涵盖Prime Editing组件和使用方法。虽然我们拥有并授权了许多美国以外的专利申请，但我们在美国以外的知识产权有限。在全球所有国家/地区对我们的Prime Editing技术和候选产品进行专利申请、起诉和辩护的费用将高得令人望而却步，而且我们在美国以外的一些国家/地区的知识产权可能不如在美国的知识产权广泛。外国法律对知识产权的保护程度与美国联邦和州法律不同，即使在我们或我们的许可人寻求专利保护的司法管辖区也是如此。此外，我们的知识产权许可协议可能并不总是包括全球权利。因此，我们或我们的许可人可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家实施我们的发明，或在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。第三方可能会在我们尚未获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术开发自己的产品，并且可能会将侵权产品出口到我们拥有专利保护但执法力度不如美国的地区。这些产品可能会与我们的候选产品竞争，我们或我们的许可人的待决专利申请或其他知识产权可能不会有效或足以阻止他们竞争。
许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。某些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，不支持强制执行专利、商业秘密和其他知识产权保护，特别是与生物技术和医药产品有关的保护，这可能使我们难以阻止第三方侵犯我们的知识产权和专有权利，侵犯我们未来的专利或营销竞争产品。在外国司法管辖区强制执行我们的未来专利或我们许可人的专利或未来专利和知识产权的诉讼可能会导致巨额成本，并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移，可能会使我们的未来专利或我们许可人的专利或未来专利面临被无效或狭义解释的风险，以及我们或我们许可人的专利申请可能无法发放的风险，并可能引发第三方对我们或我们的许可人提出索赔。我们可能不会在我们或我们的许可人发起的任何诉讼中获胜，而且所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。此外，第三方发起诉讼以质疑我们或我们的许可人在外国司法管辖区的专利权的范围或有效性可能会导致巨额成本，并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移出去。因此，我们或我们的许可人在世界各地执行我们或我们的许可人的知识产权和专有权利的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。
许多国家都有强制许可法，根据这些法律，专利权人可能会被强制向第三方授予许可。此外，许多国家限制专利对政府机构或政府承包商的可执行性。在这些国家，专利权人的补救措施可能是有限的，这可能会大大降低这种专利的价值。如果我们或我们的许可人被迫向第三方授予与我们业务相关的任何专利或未来专利的一个或多个许可，我们的竞争地位可能会受到损害，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到不利影响。
我们可能无法成功地获取或许可关键技术或我们可能开发的任何候选产品的必要权利。
我们目前拥有知识产权的权利，可以通过第三方的许可来识别和开发候选产品，我们希望通过向关键技术授予额外的权利，部分地寻求扩大我们的候选产品管道。我们业务的未来增长将在一定程度上取决于我们是否有能力授权或以其他方式获得更多候选产品和技术的权利。尽管我们过去曾成功地从比姆治疗公司和远大研究所获得技术许可，但我们不能保证我们将能够以可接受的条款或根本不接受的条款从比姆治疗公司、远大研究所或其他第三方获得任何候选产品或技术的内许可或额外权利。例如，布罗德研究所正在对Prime Editing技术进行改进，我们可能会发现获得许可证是必要的或有用的。此外，我们与BEAM治疗公司和布罗德研究所达成的协议规定，我们的使用领域不包括特定领域。如果我们确定这些领域的权利对于将我们的技术或候选产品商业化或保持我们的竞争优势是必要的，我们可能需要获得比姆治疗公司或布罗德研究所的许可，以便继续开发、制造或营销我们的候选技术或产品。此外，我们可能会寻求从我们的许可方获得更多许可，在获得此类许可时，我们可能会同意以对许可方更有利的方式修改我们的现有许可，包括同意允许第三方(可能包括我们的竞争对手)获得受我们现有许可约束的部分知识产权的许可的条款。此外，在我们最终确定我们的候选产品后，我们可能会确定有第三方拥有与基因编辑相关的技术或我们可能需要许可的其他技术，包括涉及使用CAS蛋白质和逆转录酶的知识产权。我们可能无法在独家基础上、以商业上合理的条款或根本无法获得此类许可，这可能会阻止我们将候选产品商业化，或允许我们的竞争对手或其他第三方有机会获得对我们的业务至关重要的技术。
此外，在基因编辑领域还开展了广泛的专利活动。制药公司、生物技术公司和学术机构正在与我们竞争，或预计将在基因编辑技术领域和提交可能与我们的业务相关的专利申请方面与我们竞争，我们知道某些第三方专利申请，如果发布，可能会允许第三方规避我们的专利权。例如，我们知道有几项第三方专利和专利申请可能被解释为涵盖我们的Prime Editing和PASSIGE技术和候选产品或与之相关。为了营销我们的候选产品，我们可能会发现从此类第三方知识产权持有者那里获得许可是必要的或谨慎的。但是，对于我们可能开发的候选产品和我们的Prime Editing技术，我们可能无法从第三方获得此类许可，或以其他方式获取或获得许可内的任何成分、使用方法、工艺或其他知识产权。我们还可能需要从第三方获得某些额外技术的许可证，包括与Prime Editing相关的技术，如指南RNA修饰、目标序列、Cas9等Cas蛋白、Moloney鼠白血病病毒逆转录酶等逆转录酶，以及我们可能开发的候选产品的交付技术。对于我们的PASSIGE技术，我们可能需要从第三方获得重组技术的额外许可证。
此外，我们可能会与学术机构合作，根据与这些机构达成的书面协议加快我们的研究或开发。在某些情况下，这些机构可能会为我们提供一个选项，以协商该机构因合作而获得的任何技术权利的许可。即使我们拥有这样的选项，我们也可能无法在指定的时间范围内或在我们可以接受的条款下从机构谈判许可证。如果我们无法做到这一点，这样的机构可能会将知识产权提供给其他人，可能会阻止我们继续执行我们的计划。
第三方知识产权的许可或收购是一个竞争激烈的领域，一些较成熟的公司也在采取我们可能认为有吸引力或必要的第三方知识产权许可或收购战略。这些老牌公司由于其规模、资本资源以及更强的临床开发和商业化能力，可能比我们具有竞争优势。此外，将我们视为竞争对手的公司可能不愿将权利转让或许可给我们。我们也可能无法以使我们的投资获得适当回报的条款许可或获取第三方知识产权，或者根本无法。如果我们不能成功地获得所需的第三方知识产权或保持我们现有的知识产权，我们可能不得不放弃开发相关的计划或候选产品，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。
围绕我们使用或计划使用的技术(包括基因编辑技术)的知识产权格局是高度动态的，第三方可能会提起法律诉讼，指控我们侵犯、挪用或以其他方式侵犯他们的知识产权，其结果将是不确定的，并可能阻止、推迟或以其他方式干扰我们的产品发现和开发工作。
基因编辑领域还比较新，目前只有一款治疗性基因编辑产品上市。由于包括我们和我们的竞争对手在内的几家公司在这一领域正在进行紧张的研究和开发，知识产权格局正在演变和变化，未来几年可能仍然不确定。未来可能会有与我们拥有的和未授权的以及其他第三方、知识产权和专有权利相关的重大知识产权诉讼和行政诉讼。
我们的商业成功取决于我们的能力，以及我们的合作者以及现在和未来的被许可人开发、制造、营销和销售任何候选产品的能力，以便我们可以开发和使用我们的专有技术，而不会侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的知识产权和专有权利。生物技术和制药业的特点是涉及专利和其他知识产权的广泛诉讼，以及挑战专利的行政诉讼，包括干扰、派生、当事各方之间的审查、授予后审查和在美国专利商标局的复审程序或在外国司法管辖区的反对和其他类似程序。对于我们可能开发的Prime Editing和PASSIGE技术和产品候选产品，我们可能会受到或可能在未来成为与知识产权相关的对抗性诉讼或诉讼，包括干扰诉讼、授权后审查、各方间审查、派生诉讼和美国专利商标局的复审程序，以及外国司法管辖区的类似诉讼，例如欧洲专利局或欧洲专利局的反对。在我们正在开发我们的候选产品的领域中，存在着大量由第三方拥有的美国和外国颁发的专利和未决的专利申请，他们可能会根据现有专利或未来可能授予的专利向我们提出侵权索赔，而无论其是非曲直。
随着生物技术和制药行业的扩张以及更多专利的颁发，我们的Prime Editing技术和候选产品可能会引发侵犯他人专利权的索赔的风险增加。此外，包括我们在内的行业参与者并不总是清楚哪些专利涵盖各种类型的疗法、产品或它们的使用或制造方法。可能存在我们目前不知道的第三方专利，即与使用或制造我们的候选产品相关的技术、制造方法或治疗方法的权利要求。由于专利申请可能需要数年时间才能发布，因此可能存在当前正在处理的专利申请，这些申请可能会导致我们的候选产品可能会侵犯已颁发的专利。此外，第三方可能会在未来获得专利，并声称使用我们的技术侵犯了这些专利。
在我们正在开发候选产品的领域中，存在着大量的第三方美国和外国颁发的专利和未决的专利申请。我们的候选产品使用基于CRISPR的技术，这是一个专利申请非常活跃的领域。截至2022年3月，据报道，全球有超过11,000个专利家族与CRISPR基因编辑发明及其用途有关。与CRISPR相关的大量专利申请使我们很难全面评估可能涵盖我们的Prime Editing技术和候选产品及其使用或制造的相关专利和未决申请的范围。可能存在与使用或制造我们的Prime Editing Platform技术和候选产品相关的第三方专利或专利申请，这些专利或专利申请要求材料、配方、制造方法或治疗方法。我们知道有多个
专利和专利申请涉及CRISPR技术、包括Cas9在内的CAS蛋白质及其在基因编辑中的用途。例如，我们知道加州大学、维也纳大学和Emmanuelle Charpentier共同拥有的一个专利组合，我们统称为CVC，其中包含多项专利和针对基因编辑的未决申请。我们还知道与基因编辑有关的专利和专利申请，包括那些可能与我们的Prime Editing和PASSIGE技术相关的专利和专利申请，这些专利和专利申请由布罗德研究所、麻省理工学院、洛克菲勒大学、哈佛大学、ToolGen Inc.和Sigma-Aldrich拥有或共同拥有。我们所知的和针对基因编辑的其他专利和专利申请，包括那些可能与我们的Prime Editing和PASSIGE技术相关的专利和专利申请，由通用医院公司、巴斯夫公司、SNIPR Technologies Ltd.、诺华公司、哥伦比亚大学、安捷伦技术公司、Thermo Fisher Science、Life Technologies Corporation、加利福尼亚大学、Intellia、Editas Medicine、Tome Biosciences、旗舰先锋创新公司、Cariou Biosciences、华盛顿大学、加州大学、斯坦福大学、Cellectis和Inscripta拥有或共同拥有。
如果我们需要但无法获得这些专利的许可，我们将候选产品商业化的能力可能会受到不利影响。我们可能无法以商业上合理的条款或根本无法获得任何所需的许可证。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手和其他第三方能够访问向我们许可的相同技术，这可能需要我们支付大量的许可和版税。如果我们无法以商业上合理的条款获得第三方专利的必要许可，我们可能无法将我们的Prime Editing技术或候选产品商业化，或者此类商业化努力可能会显著延迟，这反过来可能会严重损害我们的业务。
几项专利和未决申请涉及CRISPR-Cas9基因编辑的基础方面，目前正在USPTO进行干扰程序。美国专利商标局的专利审判和上诉委员会（PTAB）宣布，在双方之间的第一次干涉于2018年终止后，2019年，CVC共同拥有的14项待决申请与布罗德研究所、麻省理工学院、洛克菲勒大学和哈佛大学共同拥有的13项专利和一项待决申请之间发生了第二次干涉。于2022年2月，PTAB就第二次干预作出决定，授予波士顿许可方共同拥有的专利及待决申请优先于CVC共同拥有的待决申请。于二零二二年九月，CVC就PTAB的决定向美国联邦巡回上诉法院提出上诉，上诉仍在进行中。在第二次干扰进行中，Toolgen加入专利纠纷，并于二零二零年十二月宣布另外两项干扰，即Toolgen拥有的一项待决申请与CVC共同拥有的多项待决申请或波士顿许可方共同拥有的专利与待决申请。于2021年6月，波士顿授权方共同拥有的专利及申请或CVC共同拥有的待决申请与Sigma-Aldrich拥有的待决申请之间的两项额外干扰被宣布。PTAB随后暂停了涉及Toolgen和Sigma-Aldrich的干扰，直到联邦巡回法院在CVC和波士顿许可方之间就PTAB在第二次干扰中的决定提出上诉。目前尚不清楚谁将在这些诉讼中占上风，谁将拥有或部分拥有受到这种干扰的专利。如果我们有必要获得一项或多项专利的许可，这些专利目前涉及此类干涉诉讼，这些专利可能无法以商业上合理的条款或根本无法获得许可。例如，我们知道波士顿许可方和CVC之前已将某些此类专利许可给第三方。如果我们无法以商业上合理的条款获得涵盖我们的候选产品或Prime Editing技术的相关第三方专利的许可，我们在美国和国外商业化候选产品的能力可能会受到不利影响。
由于在我们的领域中颁发了大量的专利和提交了专利申请，第三方可能声称他们拥有包括我们的候选产品、技术或方法的专利权。第三方可能声称我们未经授权使用他们的专有技术，并可能对我们提起专利侵权索赔或诉讼，如果我们被发现侵犯了此类第三方专利，我们可能被要求支付损害赔偿金、停止侵权技术的商业化或从此类第三方获得许可，这些许可可能无法以商业合理的条款或根本无法获得。此外，我们过去已经并可能在未来收到第三方关于其专有知识产权的许可要约，他们可能认为这些知识产权包含我们的候选产品和技术。我们将评估这些报价是否与我们的业务相关。
即使我们认为第三方声称我们或我们的技术或产品候选人侵犯、盗用或以其他方式侵犯该第三方的知识产权是没有根据的，也不能保证法院会在侵权、有效性、可撤销性或优先权问题上对我们有利。一
具有管辖权的法院可能会裁定这些第三方专利有效、可执行且受到侵犯，这可能会对我们将所主张的第三方专利所涵盖的候选产品和任何其他候选产品或技术商业化的能力产生重大不利影响。为了在联邦法院成功地质疑任何此类美国专利的有效性，我们需要克服有效性推定。由于这一责任很高，要求我们就任何此类美国专利权利要求的无效性提出明确和令人信服的证据，因此不能保证具有管辖权的法院会使任何此类美国专利的权利要求无效。此外，即使我们成功抗辩任何该等申索，该等申索可能要求我们转移本可用于业务的大量财务及管理资源。如果我们被发现侵犯了第三方的知识产权，并且我们无法证明这些专利是无效或不可执行的，我们可能会被迫（包括通过法院命令）停止开发，制造和商业化侵权技术或产品候选人。此外，如果我们被发现故意侵犯专利或其他知识产权，我们可能会被发现承担重大的金钱损失，包括三倍赔偿和律师费。我们还可能被要求从该第三方获得许可，以继续开发、制造和营销我们可能开发的候选产品和我们的技术。但是，我们可能无法以商业上合理的条款或根本无法获得任何所需的许可。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手和其他第三方能够获得许可给我们的相同技术，并且可能需要我们支付大量的许可和版税。如果我们无法以商业上合理的条款获得第三方专利的必要许可，我们可能无法将我们的Prime Editing技术或候选产品商业化，或者此类商业化工作可能会被显著延迟，这反过来可能会严重损害我们的业务。我们盗用第三方的机密信息或商业秘密的主张可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生类似的重大不利影响。
此外，我们与某些供应商和与我们有业务往来的其他第三方签订的协议要求我们在这些方涉及专利侵权索赔的情况下为他们辩护或赔偿。 我们还可以自愿同意在我们没有义务这样做的情况下为第三方辩护或赔偿，如果我们确定这对我们的业务关系很重要。如果我们被要求或同意就任何侵权索赔为第三方辩护或赔偿，我们可能会产生重大成本和开支，可能会对我们的业务、经营业绩或财务状况产生不利影响。
为侵犯挪用公款或侵犯知识产权的第三方索赔辩护涉及大量诉讼费用，并将大量分流管理层和员工的时间和资源。一些第三方可能比我们更有效地维持复杂专利诉讼的费用，因为他们拥有更多的资源。此外，任何诉讼的发起和继续产生的任何不确定性都可能对我们筹集继续运营所需资金的能力产生重大不利影响，或者可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。也可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生重大不利影响。上述任何事件都可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。
我们可能会卷入诉讼，以保护或强制执行我们未来的专利，或我们许可人已颁发的专利或未来的专利，这可能是昂贵、耗时和不成功的，并可能导致发现此类专利不可执行或无效。
竞争对手和其他第三方可能侵犯、挪用或以其他方式侵犯我们未来的专利或我们许可人已发布或未来的专利，或者我们可能被要求对侵权、挪用或其他违规行为的索赔进行抗辩。此外，我们未来的专利，或我们许可人已发布或未来的专利也可能涉及发明权、优先权、有效性或可执行性争议。对此类指控进行反击或辩护可能既昂贵又耗时。在侵权诉讼中，法院可以裁定我们拥有或正在许可的专利无效或不可强制执行，或者可以以我们未来拥有的专利和正在许可的专利和未来的专利不包括有争议的技术为理由，拒绝阻止对方使用有争议的技术。任何诉讼程序中的不利结果可能会使我们未来拥有的一项或多项专利或授权中的专利或未来专利面临被无效或狭义解释的风险。
在美国的专利诉讼中，被告声称专利无效和/或不可强制执行的反诉是司空见惯的，第三方可以根据许多理由断言专利无效或不可强制执行。质疑有效性的理由可能是据称未能满足几项法定要求中的任何一项，包括缺乏新颖性、明显或无法实施。不可执行性主张的理由可能是，与专利起诉有关的人在起诉期间向美国专利商标局隐瞒了相关信息，或做出了误导性声明。第三方也可以向美国或国外的行政机构提出类似的索赔，即使在诉讼范围之外也是如此。这些类型的机制包括复审、拨款后审查、各方间外国司法管辖区的覆核、干扰诉讼、派生诉讼及同等诉讼(例如：，反对程序)。这类诉讼可能导致撤销或修改我们的授权内专利或未来的专利，使其不再涵盖我们的候选产品。在法律上断言无效和不可执行之后，任何特定专利的结果都是不可预测的。例如，关于有效性问题，我们不能确定没有无效的先前技术，而我们，我们的许可人，我们的专利律师和专利审查员在起诉期间并不知道这一点。如果被告以无效和/或不可强制执行的法律主张胜诉，或者如果我们以其他方式无法充分保护我们的权利，我们将失去对我们的技术和/或候选产品的至少部分甚至全部专利保护。对这些类型的索赔进行辩护，无论其是非曲直，都将涉及巨额诉讼费用，并将大量转移我们业务中的员工资源。
相反，我们可以选择挑战第三方美国专利中权利要求的专利性，方法是要求美国专利商标局在重新审查、授权后审查中审查专利权利要求。各方间外国司法管辖区的覆核、干扰诉讼、派生诉讼及同等诉讼(例如：，反对程序)。我们可以选择在欧洲专利局或其他外国专利局的专利反对程序中挑战第三方专利。即使成功，这些反对诉讼的费用也可能是巨大的，可能会消耗我们的时间或其他资源。如果我们未能在美国专利商标局、欧洲专利局或其他专利局获得有利的结果，我们可能会面临第三方的诉讼，指控我们的候选产品、Prime Editing技术或其他专有技术可能侵犯了我们的专利。
即使解决方案对我们有利，与知识产权索赔相关的诉讼或其他法律程序也可能导致我们产生巨额费用，并可能分散我们人员的正常责任。此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，在这类诉讼期间，我们的一些机密信息可能会因披露而被泄露。此外，可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生重大不利影响。此类诉讼或诉讼可能大幅增加我们的运营亏损，并减少可用于开发活动或任何未来销售、营销或分销活动的资源。我们可能没有足够的财政或其他资源来适当地进行此类诉讼或诉讼程序。某些第三方，包括我们的竞争对手，可能比我们更有效地承担这类诉讼或诉讼的费用，因为他们有更多的财政资源和更成熟和发展的知识产权组合。专利诉讼或其他诉讼的发起和继续所产生的不确定性可能会对我们在市场上的竞争能力产生重大不利影响。
即使我们确定竞争产品侵犯了我们未来的任何专利或已颁发或未来许可内的专利，法院也可能决定不发布禁止进一步侵权活动的禁令，从而允许侵权产品继续由竞争对手销售。在美国专利诉讼中很难获得禁制令，法院可以决定竞争对手应该向我们支付法院所确定的“合理的使用费”，和/或其他金钱损害赔偿。合理的特许权使用费或其他金钱损害可能是也可能不是足够的补救措施。失去独家经营权和/或竞争对手的竞争产品将对我们的业务产生重大不利影响。
获得和维护我们的专利保护有赖于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。
定期维护费、续期费、年金费以及与专利和申请有关的各种其他政府费用应在我们的许可内专利、拥有或许可的专利申请以及可能从此类申请颁发的专利的有效期内支付给美国专利商标局和美国以外的外国专利代理机构。在某些情况下
在这种情况下，我们依靠我们的许可人向美国和非美国的专利代理机构支付这些费用。美国专利商标局和外国专利代理机构要求在专利申请过程中遵守几项程序、文件、费用支付和其他类似条款。我们还依赖我们的许可方采取必要的行动，以遵守与我们许可的知识产权有关的这些要求。虽然根据适用规则，有时可以通过支付滞纳金或通过其他方式纠正疏忽或不遵守这类要求的情况，但在某些情况下，不遵守规定可能导致相关法域的专利权部分或全部丧失。如果发生不合规事件，第三方可能会以类似或相同的产品或技术进入市场，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。
美国和非美国司法管辖区专利法的变化可能会降低专利的总体价值，从而削弱我们保护我们的Prime Editing Platform技术和候选产品的能力。
与其他生物技术和制药公司一样，我们的成功在很大程度上依赖于知识产权，特别是专利。在生物制药行业获得和实施专利既涉及技术上的复杂性，也涉及法律上的复杂性，因此成本高昂、耗时长，而且具有内在的不确定性。专利法或专利法解释的变化可能会增加围绕专利申请的起诉以及我们已颁发的许可内专利和未来颁发的专利的执行或辩护的不确定性和成本。
美国国会负责通过确立可专利性标准的法律。随着时间的推移，对专利标准的解释可能会发生重大变化。美国最高法院最近的裁决缩小了某些情况下可获得的专利保护范围，并在某些情况下削弱了专利所有者的权利。除了对我们未来获得专利的能力的不确定性增加之外，这种事件的结合也造成了关于一旦获得专利的有效性和可执行性的不确定性。根据美国国会、联邦法院和USPTO未来的行动，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，可能会削弱我们获得新专利或强制执行我们或我们的许可人已经获得或未来可能获得的专利的能力。
例如，在这种情况下，阿索克。分子病理学诉Myriad Genetics，Inc.美国最高法院裁定，对DNA分子的某些主张不能申请专利。Myriad在生物技术发明中的应用一直在继续发展，并可能随着时间的推移而继续变化。
此外，美国最高法院最近对此案进行了裁决安进诉赛诺菲这些专利权利要求仅通过抗体与特定抗原的结合来定义一类抗体。美国最高法院裁定，安进的权利要求广泛涵盖了整个抗体类别，而专利说明书仅描述了少数抗体以及制造和使用所有要求保护的抗体的试错方法。美国最高法院认为，专利权利要求是无效的，因为安进的专利说明书没有使权利要求超过其广泛的范围。我们专利组合中的某些权利要求涉及广泛的基因编辑器。如果法院发现我们的专利说明书没有允许如此广泛的基因编辑器，法院可能会发现这种索赔无效。
同样，外国法院已经并可能继续改变其各自司法管辖区的专利法解释方式。我们无法预测专利法解释的未来变化，也无法预测外国立法机构可能颁布的专利法变化。其他司法管辖区专利法的任何类似不利变动亦可能对我们的业务、财务状况、经营业绩及前景产生重大不利影响。
例如，一个专门处理专利案件的新法院系统最近在欧盟开始运作。统一专利法院（UPC）于2023年6月1日开始受理专利案件。UPC是一个共同的专利法院，对欧盟多个成员国的专利侵权和撤销诉讼具有管辖权。UPC的广泛地理覆盖范围可以使第三方在UPC的单一程序中寻求撤销我们受UPC管辖的任何欧洲专利。根据UPC，在UPC下成功撤销欧洲专利的程序可能导致在许多欧盟国家部分或完全失去专利保护。失去专利保护可能会对我们的业务产生重大不利影响，包括我们将技术和候选产品商业化的能力。此外，刚果爱国者联盟的控制法律和法规将随着时间的推移而发展，我们无法预测审判案件的结果
在UPC之前。UPC的判例法可能会对我们执行或捍卫欧洲专利有效性的能力产生不利影响。专利所有人可以选择退出其欧洲专利，不受UPC的管辖，默认为UPC前的执行机制。我们已经决定退出我们所有的欧洲专利和专利申请从UPC在这个时候。但是，如果不符合某些手续和要求，我们的欧洲专利和专利申请可能会受到UPC的管辖。此外，我们未来的欧洲专利和专利申请可能不受选择退出条款的约束。
专利条款可能不足以在足够长的时间内保护我们在候选产品上的竞争地位。
专利的有效期是有限的。单个专利的期限取决于授予专利的国家的专利法定期限。在包括美国在内的大多数国家，如果及时支付所有维持费，专利的自然到期日通常为自适用国家最早的非临时申请日起20年。然而，专利所提供的实际保护因国家而异，取决于许多因素，包括专利的类型，其覆盖范围，与监管相关的扩展的可用性，特定国家的法律补救措施的可用性以及专利的有效性和可撤销性。可以提供各种延长，包括专利期限延长（PTE）和专利期限调整（PTA），但专利的寿命及其提供的保护是有限的。即使获得了涵盖我们候选产品的专利，一旦专利期限到期，我们可能会面临来自竞争产品的竞争，包括仿制药或生物仿制药。考虑到新候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护我们候选产品的专利可能会在我们或我们的合作伙伴将这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们拥有和许可的专利组合可能无法为我们提供足够的权利，以排除其他人将与我们类似或相同的产品商业化。
如果我们没有为我们可能开发的任何候选产品获得PTE，我们的业务可能会受到重大损害。
根据FDA对我们可能开发的候选产品的上市批准的时间、期限和细节，我们的一项或多项美国专利可能有资格根据1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》或《哈奇-瓦克斯曼修正案》获得有限的PTE。Hatch-Waxman修正案规定了长达五年的PTE期限，作为对FDA监管审查过程中失去的专利期的补偿。专利专利权的剩余期限自产品批准之日起不得超过14年，每种产品只能延长一项专利，并且只能延长涉及经批准的产品、其使用方法或制造方法的权利要求。然而，即使我们寻求私人技术转让，它也可能不会被批准，例如，由于在测试阶段或监管审查过程中没有进行尽职调查，未能或无法在适用的最后期限内申请，未能在相关专利到期之前申请，或任何其他未能满足适用要求的情况。此外，专利保护的适用期限或范围可能比我们要求的要短。此外，如果我们希望基于我们从第三方获得许可的专利进行PTE，我们将需要该第三方的合作，而这可能是不可用的。如果我们无法获得PTE或任何此类延期的期限少于我们的要求，第三方可能会在我们的专利到期后获得竞争产品的批准，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到实质性损害。
如果我们不能保护我们的商业秘密的机密性，我们的商业和竞争地位将受到损害。
除了为我们的技术和产品候选寻求专利保护外，我们还依靠专有技术和商业秘密保护，以及与我们的员工、顾问和第三方的保密协议、保密协议和发明转让协议，以保护我们的机密和专有信息，特别是在我们认为专利保护不合适或不可获得的情况下。
我们的政策是要求我们的员工、公司合作者、外部科学合作者、CRO、合同制造商、顾问、顾问和其他第三方在开始与我们建立雇佣或咨询关系时执行保密协议。这些协议一般规定，除非在某些特定情况下，否则个人或实体在与我们的关系过程中开发或向其透露的所有关于我们的业务或财务的机密信息都将保密，不向第三方披露。就雇员而言，协议一般规定，所有
由个人构思的、与我们当前或计划中的业务或研发有关的发明，或在正常工作时间内、在我们的办公场所内或使用我们的设备或专有信息进行的发明，都是我们的专有财产。就顾问和其他第三方而言，协议一般规定，与所提供的服务有关的所有发明都是我们的专有财产。然而，我们不能保证我们已经与可能或曾经接触到我们的商业秘密或专有技术和流程或参与知识产权开发的每一方达成了此类协议。此外，知识产权的转让可能不是自动执行的，或者转让协议可能被违反，我们可能被迫向第三方提出索赔，或他们可能对我们提出的索赔进行抗辩，以确定我们视为我们的知识产权的所有权。其中任何一方都可能违反协议并披露我们的专有信息，包括我们的商业秘密，而我们可能无法就此类违规行为获得足够的补救措施。我们可能无法阻止这些协议的各方未经授权披露或使用我们的技术诀窍或其他商业秘密。监控未经授权的使用和披露是困难的，我们不知道我们为保护我们的专有技术而采取的步骤是否有效。强制执行一方非法披露或挪用商业秘密的主张是困难、昂贵和耗时的，结果是不可预测的。
除了合同措施外，我们还试图通过其他适当的预防措施，如物理和技术安全措施，保护我们专有信息的机密性。然而，商业秘密和技术诀窍很难保护，我们目前还没有正式的商业秘密政策。例如，在员工或拥有授权访问权限的第三方盗用商业秘密的情况下，这些措施可能不会为我们的专有信息提供足够的保护。我们的安全措施可能无法阻止员工或顾问盗用我们的商业秘密并将其提供给第三方，我们可能对此类不当行为采取的任何补救措施可能无法提供充分的补救措施来充分保护我们的利益。此外，商业秘密可能是由其他人以阻止我们获得法律追索权的方式独立开发的。如果我们的任何机密或专有信息，如我们的商业秘密，被泄露或挪用，或者如果这些信息中的任何信息是由第三方独立开发的，我们的竞争地位可能会受到损害。
此外，美国国内外的一些法院有时不太愿意或不愿意保护商业秘密。如果我们选择诉诸法庭来阻止第三方使用我们的任何商业秘密，我们可能会产生巨额费用。即使我们胜诉，这些类型的诉讼也可能会消耗我们的时间和其他资源。上述任何一项都可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。
第三方可能会声称我们的员工、顾问或顾问错误地使用或披露了机密信息或盗用了商业秘密。
就像在生物技术和制药行业中常见的那样，我们雇用的个人以前曾受雇于大学、研究机构或其他生物技术和制药公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。尽管目前没有针对我们的索赔待决，尽管我们努力确保我们的员工、顾问、独立承包商或其他第三方不会在他们的工作中使用他人的专有信息或专有技术，但我们可能会受到我们或我们的员工、顾问、独立承包商或其他第三方无意或以其他方式使用或披露前雇主或其他第三方的知识产权(包括商业秘密或其他专有信息)的索赔。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员。即使我们成功地对此类索赔进行抗辩，与知识产权索赔有关的诉讼或其他法律程序也可能会导致我们产生巨额费用，并可能分散我们的技术和管理人员的正常责任。此外，可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生重大不利影响。这种类型的诉讼或诉讼可能会大幅增加我们的运营损失，并减少我们可用于开发活动的资源。我们可能没有足够的财政或其他资源来适当地进行此类诉讼或法律程序。某些第三方，包括我们的竞争对手，可能比我们更有效地承担这类诉讼或诉讼的费用，因为他们的财政资源要大得多。不确定因素
专利诉讼或其他知识产权相关诉讼的发起和继续可能会对我们在市场上的竞争能力产生不利影响。
如果我们的商标和商号没有得到充分的保护，那么我们可能无法在我们感兴趣的市场上建立起知名度，我们的业务可能会受到不利影响。
我们目前并不拥有任何注册商标。 我们的未注册商标或商号可能会受到挑战、侵犯、规避或宣布为通用商标，或被确定为侵犯了其他商标。我们可能无法保护我们对这些商标和商品名称的权利，我们需要这些权利来在我们感兴趣的市场的潜在合作伙伴或客户中建立知名度。有时，竞争对手或其他第三方可能采用与我们类似的商号或商标，从而阻碍我们建立品牌标识的能力，并可能导致市场混乱。此外，其他注册商标或商标的所有者可能会提起商号或商标侵权索赔，这些商标或商标包含我们的未注册商标或商号的变体。从长远来看，如果我们不能根据我们的商标和商号建立名称认可，那么我们可能无法有效地竞争，我们的业务可能会受到不利影响。我们执行或保护与商标、商业秘密、域名、版权或其他知识产权相关的专有权的努力可能是无效的，可能会导致大量成本和资源转移，并可能对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生不利影响。
知识产权不一定能解决所有潜在威胁。
我们的知识产权所提供的未来保护程度是不确定的，因为知识产权具有局限性，可能无法充分保护我们的业务或使我们能够保持竞争优势。例如：
•我们的候选产品，如果获得批准，最终将以仿制药或生物仿制药形式上市；
•其他人可能能够制造与我们的候选产品相似的基因治疗产品，或者使用类似的基因编辑技术，但这些产品不在我们拥有或许可的已颁发专利或专利申请的权利要求范围内，或者我们未来可能拥有或许可的专利范围内；
•我们，我们的许可人，或我们现在或未来的合作者，可能不是第一个做出我们许可或未来可能拥有的已发布专利或未决专利申请所涵盖的发明的人；
•我们，我们的许可人，或者我们现在或未来的合作者，可能不是第一个提交涉及我们或他们的某些发明的专利申请的人；
•我们，我们的许可人，或我们当前或未来的合作伙伴，可能无法履行我们对美国政府关于任何许可内专利或由美国政府拨款资助的专利申请的义务，导致专利权的丧失或无法强制执行；
•其他公司可以独立开发类似或替代技术或复制我们的任何技术，而不侵犯我们拥有或许可的知识产权；
•我们的未决、拥有或许可的专利申请或我们将来可能拥有的专利申请可能不会导致已发布的专利；
•有可能之前的公开披露可能会使我们拥有的或许可内的专利权无效，或我们拥有的或许可内的专利权的一部分无效；
•有可能存在未公布的专利申请或保密的专利申请，这些专利申请可能在以后发布涉及我们的候选产品或类似于我们的技术的权利要求；
•我们拥有的或许可中的专利或专利申请可能遗漏了应列为发明人(S)的个人(S)，或包括不应列为发明人(S)的个人(S)，这可能导致从这些专利申请中颁发的一项或多项专利无效或无法强制执行；
•我们将来获得的专利，如果被颁发，可能会被认定为无效、不可强制执行或范围缩小，包括由于包括我们的竞争对手在内的第三方的法律挑战；
•我们拥有或授权的专利的权利主张，如果发布，可能不包括我们的候选产品；
•外国法律可能不会像美国法律那样保护我们的专有权利或许可合作伙伴或当前或未来合作者的专有权利；
•我们拥有或许可的专利或专利申请的发明人可能与竞争对手打交道，开发围绕我们的专利或专利申请进行设计的产品或工艺，或对我们或他们被指定为发明人的专利申请或专利申请可能发布的专利、专利申请或专利怀有敌意；
•第三方可能在我们没有专利权的国家开展研究和开发活动，然后利用从这些活动中学到的信息来开发有竞争力的产品，在我们的主要商业市场销售；
•我们过去从事过科学合作，未来也将继续这样做，我们的合作者可能会开发不在我们专利或专利申请范围之外的相邻或竞争产品；
•我们可能不会开发其他可申请专利的专有技术；
•我们开发的任何候选产品都可能受到第三方专利或其他独家权利的保护；
•他人的专利可能会损害我们的业务；或
•为了保护某些商业秘密或专有技术，我们可能会选择不申请专利，而第三方随后可能会提交涵盖此类知识产权的专利。
一旦这些事件发生，它们可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。
与监管和其他法律合规事项相关的风险
FDA、EMA和美国国立卫生研究院(NIH)在对基因治疗的监管方面表现出了谨慎，对基因治疗和基因测试的伦理和法律担忧可能会导致我们可能开发的任何候选产品的开发和商业化受到额外的监管或限制，这可能很难预测。
FDA、EMA和NIH都表示有兴趣进一步规范生物技术，包括基因治疗和基因测试。例如，EMA倡导以风险为基础的方法来开发基因治疗产品。美国联邦和州一级的机构以及美国国会委员会和其他政府或管理机构也表示有兴趣进一步监管生物技术行业。这样的行动可能会推迟或阻止我们可能开发的任何候选产品的商业化。此外，基因治疗可能与不良或不可接受的副作用、意想不到的特征或其他严重的不良事件有关，包括死亡、脱靶DNA切割或在靶序列以外的位置引入DNA切割。这些非靶标切割可能导致DNA中非预期位置的基因或遗传调控序列中断，或者，在我们还提供一段DNA作为修复模板的情况下，有可能在非靶标切割事件发生后，来自此类修复模板的DNA可能在非预期位置整合到基因组中，潜在地扰乱另一个重要的基因或基因组元件。由于遗传物质或用于携带遗传物质的产品的其他成分的持续生物活性，暴露于基因疗法后还存在发生延迟不良事件的潜在风险。由于监管机构对基因疗法的开发及其潜在的未知长期效果的担忧，基因疗法临床试验的参与者可能还需要长达15年的长期随访。
美国和其他司法管辖区管理基因治疗产品开发的监管要求经常发生变化，未来可能还会继续变化。最近，FDA发布了几个关于基因治疗产品的新指导文件，2024年1月，FDA敲定了其指导文件，提供了对人类基因组编辑基因治疗产品的建议。除了政府监管机构外，我们将在每个机构进行目前或未来的临床试验的IBC和IRB
候选产品，或中央IRB，如果合适，将需要审查拟议的临床试验，以评估试验的安全性。此外，其他人进行的候选基因治疗产品临床试验的不利发展可能会导致FDA或其他监督机构改变对我们任何潜在候选产品的批准要求。同样，EMA管理着欧盟的基因疗法的发展，并可能发布关于基因疗法产品的开发和营销授权的新指南，并要求我们遵守这些新指南。这些监管审查机构和委员会及其颁布的新要求或指南可能会延长监管审查过程，要求我们进行额外的研究或试验，增加我们的开发成本，导致监管立场和解释的变化，推迟或阻止我们开发的任何候选产品的批准和商业化，或导致重大的批准后限制或限制。在我们推进当前和未来的候选产品时，我们将被要求与这些监管机构和委员会协商，并遵守适用的要求和指导方针。如果我们未能做到这一点，我们可能被要求推迟或停止此类候选产品的开发。这些额外的流程可能会导致审查和批准过程比我们预期的要长。由于增加或延长监管审批过程或进一步限制我们当前和未来候选产品的开发而导致的延误可能代价高昂，并可能对我们或我们的合作者及时完成临床试验并将我们当前和未来候选产品商业化的能力产生负面影响。
即使我们或我们的任何合作伙伴或战略合作伙伴获得我们可能开发的任何候选产品的上市批准，批准条款和对此类候选产品的持续监管可能需要大量资源支出，并可能限制我们或他们生产和销售此类候选产品的方式，这可能会严重损害我们产生收入的能力。
我们获得上市批准的任何候选产品，以及该产品的生产工艺、批准后临床数据、标签、广告和促销活动，将受到FDA、EMA和其他监管机构的持续要求和审查。这些要求包括提交安全性和其他上市后信息和报告，设施注册和药物上市要求，与质量控制、质量保证和相应记录和文件维护相关的cGMP要求，适用的产品跟踪和追溯要求以及关于向医生分发样本和保存记录的要求。此外，我们的制造和测试设施将被要求接受许可前检查和批准前检查。即使候选产品获得上市批准，批准也可能受到产品上市的指示用途或批准条件的限制，或包含昂贵的上市后测试和监督要求，以监测产品的安全性或有效性。
因此，假设我们或我们可能拥有的任何合作者获得我们开发的一种或多种候选产品的上市批准，我们和此类合作者以及我们和他们的合同制造商将继续在所有监管合规领域花费时间、金钱和精力，包括制造、生产、产品监督和质量控制。如果我们和该等合作者无法遵守批准后的监管要求，我们和该等合作者可能会被监管机构撤销我们产品的上市批准，我们或该等合作者未来销售任何产品的能力可能会受到限制，这可能会对我们实现或维持盈利能力的能力产生不利影响。此外，遵守批准后法规的成本可能会对我们的业务、经营业绩、财务状况和前景产生负面影响。
政府业务的减少还可能推迟监管机构对制造设施进行必要的检查，并对我们可能开发的任何候选产品的供应产生不利影响。
由于资金短缺或全球健康问题导致的FDA和其他政府机构的中断可能会阻碍他们招聘、保留或部署关键领导层和其他人员的能力，或者以其他方式阻止新产品或修改后的产品及时或根本无法开发、批准或商业化，这可能会对我们的业务产生负面影响。
为食品和药物管理局、美国证券交易委员会和其他政府机构提供的资金不足，包括由于政府关门或这些机构运作的其他中断，可能会阻碍它们雇用和留住关键领导层和其他人员的能力，阻止新产品和服务的及时开发或商业化，或者
否则，阻止这些机构履行我们的业务运营可能依赖的正常业务职能，这可能会对我们的业务产生负面影响。
FDA审查和批准新产品的能力可能会受到多种因素的影响，包括政府预算和资金水平，法律，法规和政策变化，FDA雇用和保留关键人员以及接受用户费用支付的能力，以及其他可能影响FDA履行常规职能的能力的事件。因此，该机构的平均审查时间近年来有所波动。此外，政府对资助研究和开发活动的其他政府机构的供资受制于政治进程，而政治进程本身是不稳定和不可预测的。FDA和其他机构的干扰也可能减缓生物制剂或批准生物制剂的修改由必要的政府机构审查和/或批准所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。例如，在过去几年中，包括从2018年12月22日开始的35天，美国政府已经关闭了几次，某些监管机构，如FDA，不得不解雇关键的FDA员工并停止关键活动。
医疗保健和其他改革立法可能会增加我们和我们可能必须获得营销批准的任何合作者的难度和成本，并将我们可能开发的任何候选产品商业化，并影响我们或他们可能获得的价格。
在美国和一些外国司法管辖区，已经并将继续努力实施有关医疗保健系统的立法和监管改革。此类变更可能会阻止或推迟我们可能开发、限制或规范审批后活动的任何候选产品的上市审批，并影响我们以有利可图的方式销售我们获得营销审批的任何候选产品的能力。尽管我们无法预测医疗保健或其他改革努力将取得成功，但这些努力可能会导致更严格的覆盖标准，对我们或我们未来的合作伙伴可能获得的任何批准产品的价格造成额外的下行压力，或者导致其他可能对我们实现或保持盈利能力产生不利影响的后果。
在美国国内，联邦政府和各州积极推行医疗改革，证据是通过了经2010年《医疗保健和教育和解法案》修订的《平价医疗法案》，或统称为《平价医疗法案》，以及正在进行的修改或废除该立法的努力。ACA极大地改变了医疗保健由政府和私营保险公司融资的方式，包含了一些影响药品覆盖和报销的条款，和/或可能减少对药品需求的条款，例如增加州医疗补助计划下品牌处方药的药品回扣，并将这些回扣扩大到医疗补助管理的医疗保健，以及评估根据某些政府计划报销的品牌处方药制造商和进口商的费用，包括联邦医疗保险和医疗补助。医疗改革的其他方面，如扩大政府执法权力和可能增加合规相关成本的更高标准，也可能影响我们的业务。修改已经在前特朗普政府的领导下实施，可能会发生额外的修改或废除。有关详细信息，请参阅“商业--其他医疗法律和合规要求--医疗改革。”
政府、保险公司、管理医疗组织和其他医疗服务付款人继续努力控制或降低医疗成本，可能会对以下方面产生不利影响：
•对我们的任何候选产品的需求，如果获得批准；
•有能力设定我们认为对我们的任何候选产品公平的价格，如果获得批准的话；
•我们创造收入、实现或保持盈利的能力；
•我们须缴交的税项水平；及
•资金的可得性。
已经提出了立法和监管建议，以扩大批准后的要求，并限制药品和生物产品的销售和促销活动。我们不能确定是否会颁布更多的立法变化，或者FDA的法规、指南或解释是否会改变，或者这些变化对我们的候选产品的上市批准(如果有)可能会产生什么影响。此外，增加了
国会对FDA审批过程的审查可能会显著推迟或阻止上市审批，并使我们受到更严格的产品标签和上市后测试和其他要求的约束。
此外，美国和国外的政府和第三方支付机构越来越多地限制或降低医疗保健成本，可能会导致这些组织限制新批准产品的覆盖范围和报销水平，因此，他们可能无法为我们的候选产品提供足够的付款。在美国，关于特殊药物定价做法的立法和执法兴趣越来越大。具体而言，最近美国国会进行了几次调查，并提出和颁布了联邦和州立法，旨在提高药品定价的透明度，降低医疗保险下处方药的成本，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划的药品报销方法。
我们预计，已经采取和未来可能采取的医疗改革措施可能会导致更严格的覆盖标准，并对我们获得批准的任何产品的价格造成额外的下行压力，并可能严重损害我们未来的收入。联邦医疗保险或其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们创造收入、实现盈利或将我们的产品商业化。
新获批产品的保险覆盖范围和报销状况尚不确定。未能为我们的候选产品获得或保持足够的保险和报销可能会限制我们的产品收入。
我们产品的销售将在一定程度上取决于我们的产品将在多大程度上得到第三方付款人的覆盖，如政府医疗计划、商业保险和管理的医疗保健组织。在美国，对药品或生物制品的保险和报销没有统一的政策。因此，关于我们任何产品的保险范围和报销金额的决定将在逐个付款人的基础上做出。确定第三方付款人是否将为产品提供保险的过程可以与设置价格或报销率的过程分开，一旦保险获得批准，付款人将为产品支付费用。第三方付款人越来越多地挑战所收取的价格，审查医疗必要性，审查医疗产品和服务的成本效益，并实施控制以管理成本。第三方付款人可以将承保范围限制在批准清单上的特定产品，也称为配方表，该清单可能不包括特定适应症的所有批准产品。因此，承保范围的确定过程通常是一个耗时且昂贵的过程，需要我们为每个付款人分别提供使用我们的产品的科学和临床支持，而不能保证获得承保和足够的补偿。有关更多信息，请参阅“商业-其他医疗法律和合规要求-保险和承保范围”。
在欧盟，类似的政治、经济和监管发展可能会影响我们将潜在的候选产品有利可图地商业化的能力。在美国和欧盟以外的市场，报销和医疗保健支付制度因国家而异，许多国家对特定产品和疗法设定了价格上限。在一些国家，特别是欧洲联盟国家，处方药的定价受到政府的控制。在这些国家，在收到产品上市许可后，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间。为了在一些国家获得报销或定价批准，我们可能需要进行一项临床试验，将我们可能开发的任何候选产品的成本效益与其他可用的疗法进行比较。如果我们的产品无法获得报销或在范围或金额上受到限制，或者如果定价设定在不令人满意的水平，我们的业务可能会受到损害，可能是实质性的。
虽然我们打算向FDA和类似的外国监管机构寻求我们当前和未来的候选产品的指定，以提供更快的开发过程或更快的监管途径等好处，但不能保证我们将成功获得此类指定。此外，即使我们当前或未来的一个或多个候选产品获得此类指定，我们也可能无法实现此类指定的预期好处。
FDA和类似的外国监管机构为候选产品提供了特定的名称，旨在鼓励旨在解决条件的候选产品的研究和开发
有严重的医疗需求这些指定可能会带来一些好处，例如与监管机构的额外互动，可能加速监管途径和优先审查。然而，不能保证我们将成功获得任何候选产品的此类认证。此外，虽然这种指定可以加快开发或批准过程，但它们通常不会改变批准标准。即使我们为一个或多个当前或未来的候选产品获得此类认证，也不能保证我们将实现其预期利益。例如，我们可能会为我们目前和未来的一些候选产品寻求快速通道认证。如果治疗预期用于治疗严重或危及生命的疾病，并且治疗的非临床或临床数据证明有可能解决该疾病未满足的医疗需求，则治疗申办者可以申请快速通道认定。FDA对是否授予该认定有广泛的自由裁量权，因此，即使我们认为特定的候选产品符合该认定条件，也不能保证FDA会决定授予该认定。即使我们确实获得了快速通道认定，与传统的FDA程序相比，我们可能不会经历更快的开发流程，审查或批准，获得快速通道认证并不能保证最终获得FDA的批准。此外，如果FDA认为快速通道认定不再得到我们临床开发项目数据的支持，则FDA可能会撤销该认定。此外，我们可能会为我们目前或未来的一些候选产品寻求突破性的治疗指定。突破性治疗定义为预期单独或与一种或多种其他治疗组合治疗严重或危及生命的疾病或病症的治疗，并且初步临床证据表明该治疗可能在一个或多个具有临床意义的终点（如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果）上显示出相对于现有治疗的实质性改善。对于已被指定为突破性疗法的疗法，FDA和试验申办者之间的互动和沟通有助于确定临床开发的最有效途径，同时最大限度地减少无效对照方案的患者数量。被FDA指定为突破性疗法的疗法也可能有资格获得加速批准。FDA可自行决定是否将其指定为突破性疗法。因此，即使我们认为我们目前或未来的候选产品之一符合突破性疗法的指定标准，FDA也可能不同意，而是决定不进行此类指定。在任何情况下，与根据常规FDA程序考虑批准的疗法相比，候选产品获得突破性疗法认定可能不会导致更快的开发过程、审查或批准，并且不能确保获得FDA的最终批准。此外，即使我们目前或未来的一个或多个候选产品符合突破性疗法的资格，FDA也可能在以后决定这些候选产品不再符合资格条件。此外，我们可能会为我们目前或未来的一些候选产品寻求再生医学高级治疗或RMAT指定。RMAT被定义为细胞疗法、治疗性组织工程产品、人类细胞和组织产品以及使用任何此类疗法或产品的组合产品。基因疗法，包括导致细胞或组织持久修饰的遗传修饰细胞，可能符合再生医学疗法的定义。RMAT计划旨在促进RMAT的有效开发和加速审查，这些RMAT旨在治疗，修改，逆转或治愈严重或危及生命的疾病或病症。新药申请或RMAT的BLA可能符合优先审评或加速批准的条件，因为（1）替代或中间终点有合理的可能预测长期临床获益，或（2）依赖于从大量研究中心获得的数据。这种指定的好处还包括与FDA的早期互动，以讨论用于支持加速批准的任何潜在替代或中间终点。获得加速批准并符合批准后要求的再生医学疗法可以通过提交临床证据、临床试验、患者登记或其他真实世界证据来源（如电子健康记录）来满足这些要求;收集更大的确证性数据集;或在批准前对接受此类疗法治疗的所有患者进行批准后监测。RMAT认定由FDA自行决定。因此，即使我们认为我们目前或未来的候选产品之一符合再生医学高级疗法的指定标准，FDA也可能不同意，而是决定不进行此类指定。在任何情况下，与根据FDA常规程序考虑批准的药物相比，候选产品获得RMAT认定可能不会导致更快的开发过程、审查或批准，并且不能确保获得FDA的最终批准。此外，即使我们目前或未来的一个或多个候选产品符合RMAT认定，FDA可能会在以后决定生物制品不再符合资格条件。
未来，我们还可能根据FDA的加速审批程序寻求候选产品的批准。如果产品设计用于治疗严重或危及生命的疾病或
在确定候选产品对合理地可能预测临床益处的替代终点或中间临床终点有影响时，或者在比不可逆发病率或死亡率或IMM合理地可能预测对IMM或其他临床益处的效果更早地测量的临床终点上，该候选产品通常提供比可用疗法更有意义的优势。FDA认为临床益处是在特定疾病(如IMM)的背景下具有临床意义的积极治疗效果。为了加速审批，替代终点是一个标记，例如实验室测量、放射图像、体征或其他被认为可以预测临床益处的指标，但本身并不是临床效益的衡量标准。中间临床终点是可以在对不可逆发病率或死亡率的影响之前进行测量的临床终点，其合理地可能预测对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的影响。加速批准途径可用于新药相对于现有疗法的优势可能不是直接的治疗优势，但从患者和公共卫生的角度来看是临床上重要的改善的情况。如果获得批准，加速批准通常取决于赞助商同意以勤奋的方式进行额外的批准后验证性研究，以验证和描述药物的临床益处。根据FDORA，FDA被允许根据需要要求在批准之前或在批准获得加速批准的产品的批准日期后的特定时间段内进行一项或多项批准后验证性研究。FDORA还要求赞助商每180天向FDA发送此类研究的最新状态，包括实现登记目标的进展，FDA必须迅速公开发布这些信息。FDORA还赋予FDA更大的权力，如果赞助商未能及时进行此类研究，将必要的更新发送给FDA，或者如果此类批准后的研究未能验证药物的预期临床益处，FDA可以迅速撤回对获得加速批准的药物或生物制剂的批准。根据FDORA，FDA有权采取行动，如对没有进行尽职调查的公司进行任何批准后的验证性研究或及时向该机构提交进展报告的公司开出罚款。此外，对于正在考虑加速批准的产品，FDA通常要求，除非FDA另有通知，否则所有打算传播或出版的广告和促销材料都必须提交给FDA审查。不能保证FDA将允许我们可能开发的任何候选产品通过加速审批途径，即使FDA确实允许这样的途径，也不能保证这种提交或申请将被接受，或者任何加速的开发、审查或批准将被及时批准，或者根本不能保证。此外，即使我们获得了加速批准，任何需要确认和验证临床益处的批准后研究可能也不会显示这种好处，这可能会导致我们获得的任何批准被撤回。获得加速审批并不能保证产品的加速审批最终会转换为传统审批。
如果FDA确定一种候选产品提供了治疗严重疾病的方法，并且如果获得批准，该产品将在安全性或有效性方面提供显著改善，FDA可能会指定该候选产品进行优先审查。优先审查指定意味着FDA审查申请的目标是六个月，而不是标准的十个月审查期限。我们可以要求对我们可能开发的候选产品进行优先审查。FDA在是否授予候选产品优先审查地位方面拥有广泛的自由裁量权，因此，即使我们认为特定的候选产品有资格获得此类指定或地位，FDA也可能决定不授予该资格。此外，与FDA的常规程序相比，优先审查指定并不一定会加快监管审查或批准过程，也不一定会带来任何批准方面的优势。接受FDA的优先审查并不能保证在六个月的审查周期内获得批准，或者根本不能。
此外，在欧盟，我们可能会寻求参加我们的候选产品的Prime计划。优先药品计划，或称Prime，旨在鼓励未得到满足的医疗需求领域的药物开发，并对代表重大创新的产品提供加速评估，在这些产品中，上市授权申请将通过欧盟的中央程序提出。符合条件的产品必须针对未得到满足的医疗需求的条件(欧盟没有令人满意的诊断、预防或治疗方法，或者，如果有，新药将带来重大的治疗优势)，它们必须展示通过引入新的治疗方法或改进现有方法来满足未得到满足的医疗需求的潜力。具有Prime称号的候选产品的赞助商将获得许多好处，包括但不限于，及早与EMA进行积极主动的监管对话，频繁讨论临床试验设计和其他开发计划要素，以及在提交档案后加快营销授权申请评估。然而，不能保证我们的
候选产品将被视为符合Prime计划的资格，即使我们确实参加了Prime计划，但在开发过程中，如果药物不再符合资格标准，Prime计划下的支持可能会被撤回。
我们可能无法获得当前或未来候选产品的孤立药物指定或独家经营权，即使我们这样做了，该指定也可能无法提供加速开发或监管审查或批准过程，我们可能获得的批准产品的任何孤立药物独家许可可能不会阻止FDA或EMA批准其他竞争产品。
我们从FDA获得了治疗CGD的PM359的孤儿药物指定。我们还可能为我们当前或未来的一些其他候选产品寻求罕见的孤儿疾病称号。根据《孤儿药品法》，如果是一种用于治疗罕见疾病或疾病的药物或生物制剂，FDA可以将候选产品指定为孤儿药物。欧盟EMA对孤儿产品候选产品的审批也有类似的监管制度。一般来说，如果具有孤儿药物名称的产品随后获得了其具有该名称的适应症的第一次上市批准，该产品有权在一段时间内获得市场排他期，这将阻止FDA或EMA(视情况而定)在该时间段内批准同一孤儿治疗适应症的另一类似候选产品的另一营销申请。美国的适用期限为7年，欧洲联盟为10年(如果赞助商遵守商定的儿科调查计划，则可延长至12年)。如果在第五年结束时确定一种产品不再符合指定孤儿药物的标准，包括如果该产品足够有利可图，使市场独占性不再合理，则欧洲联盟的专营期可缩短至六年。欧盟委员会提出了一项立法，如果得到实施，在某些情况下可能会缩短孤儿营销排他性的10年期限。
为了使FDA向我们当前或未来的候选产品之一授予孤儿药物独家经营权，该机构必须发现该候选产品用于治疗在美国影响少于200,000人或在美国影响200,000人或更多人的疾病或疾病，并且无法合理预期开发和提供针对该疾病或疾病的候选产品的成本将从该产品在美国的销售中收回。FDA可能会得出结论，我们寻求孤儿药物排他性的条件或疾病不符合这一标准。即使我们获得了候选产品的孤立药物排他性，这种排他性也可能无法有效地保护候选产品免受竞争，因为不同的候选产品可能会被批准用于相同的条件。此外，即使在孤儿药物获得批准后，如果FDA得出结论认为，后一种候选产品在临床上更优越，因为与具有孤儿排他性的产品相比，它被证明更安全、更有效，或者对患者护理做出了重大贡献，FDA随后也可以批准相同的候选产品用于相同的疾病。如果FDA或EMA确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证足够数量的产品来满足患有罕见疾病或疾病的患者的需求，则也可能失去孤儿药物的排他性。
FDA可能会重新评估《孤儿药物法》及其法规和政策。我们不知道FDA是否、何时或如何在未来改变孤儿药物的法规和政策，也不确定任何变化可能如何影响我们的业务。此外，欧盟委员会在2023年4月提出了一项立法提案，如果得到实施，可能会缩短某些孤儿药物目前在欧盟的10年营销排他期。根据FDA和欧盟委员会可能对其孤儿药物法规和政策做出的变化，我们的业务可能会受到不利影响。
我们可能会为我们当前或未来的某些候选产品寻求罕见的儿科疾病称号，但我们可能不会获得这样的称号，即使我们得到了这样的称号，我们也可能无法实现这样的称号的预期好处。
我们从FDA获得了用于治疗CGD的PM359的罕见儿科疾病指定。我们还可能为我们当前或未来的一些其他候选产品寻求罕见的儿科疾病称号。将候选产品指定为一种罕见儿科疾病的产品并不能保证该候选产品的营销申请在申请获得批准时符合儿科罕见疾病优先审查凭证(PRV)的资格标准。根据联邦食品、药物和化妆品法案，我们将需要在我们最初的营销申请中为任何潜在的候选产品申请一种罕见的儿科疾病PRV
获得罕见儿科疾病称号。FDA可以确定，任何此类候选产品的营销申请，如果获得批准，都不符合PRV的资格标准。根据当前的法定日落条款，在2024年9月30日之后，FDA只有在赞助商对作为此类申请主题的药物或生物具有罕见儿科疾病称号，并且该称号是在2024年9月30日之前授予的情况下，才能就批准的罕见儿科疾病产品申请授予PRV。2026年9月30日之后，FDA可能不会授予任何罕见的儿科疾病PRV。然而，国会有可能进一步延长FDA授予罕见儿科疾病PRV的权力。因此，如果我们在2026年9月30日或之前没有获得对我们当前或未来候选产品的营销申请的批准，并且如果PRV计划没有通过国会行动延长，我们可能不会收到PRV。
我们可能会寻求将我们的Prime Editing Platform技术指定为指定平台技术，但我们可能不会收到这样的指定，即使我们这样做了，这样的指定也可能不会带来更快的监管审查或审批过程。
我们可能会寻求将我们的Prime Editing Platform技术指定为指定平台技术。根据《药品和生物制品条例》，在以下情况下，被纳入药品或生物制品或由其使用的平台技术有资格被指定为指定平台技术：(1)平台技术被纳入或被根据NDA或BLA批准的药物使用；(2)由获得批准或许可的药物的发起人提交的初步证据，或已被授予对此类药物申请中提交的数据参考权的发起人提交的初步证据表明，平台技术有可能被并入或被一种以上的药物使用，而不会对质量、制造或安全产生不利影响；(3)适用人员提交的数据或信息表明，平台技术的纳入或利用有合理的可能性为药物开发或制造过程以及审查过程带来显著效率。赞助商可以要求FDA在提交IND申请的同时或之后的任何时间将一种平台技术指定为指定的平台技术，该药物的IND申请并入或使用了作为请求主题的平台技术。如果被指定，FDA可以加快开发和审查使用或纳入平台技术的药物的任何后续原始NDA或BLA。即使我们认为我们的Prime Editing Platform技术符合此类指定的标准，FDA也可能不同意，而是决定不授予此类指定。此外，获得平台技术的这种指定并不能确保药物开发得更快，或得到FDA更快的审查或批准程序。此外，如果FDA确定指定的平台技术不再符合指定的标准，FDA可能会撤销指定。
我们的员工、主要调查人员、顾问和商业合作伙伴可能从事不当行为或其他不正当活动，包括不遵守监管标准和要求以及内幕交易。
我们面临着员工、顾问和商业合作伙伴的欺诈或其他不当行为的风险，如果我们开始临床试验，我们的主要研究人员也会面临欺诈或其他不当行为的风险。这些当事人的不当行为可能包括故意不遵守FDA法规或欧盟和其他司法管辖区适用的法规，向FDA、EMA和其他监管机构提供准确信息，遵守美国和国外的医疗欺诈和滥用法律法规，准确报告财务信息或数据，或向我们披露未经授权的活动。特别是，医疗保健行业的销售、营销和商业安排受到旨在防止欺诈、不当行为、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律法规的约束。这些法律法规限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划等业务安排。此类不当行为还可能涉及在临床试验过程中或与FDA、EMA或其他监管机构互动过程中获得的信息的不当使用，这可能导致监管制裁，并对我们的声誉造成严重损害。我们还面临与员工或与我们有关联的其他人违反内幕交易的风险。WE采用了适用于我们所有员工的行为准则和内幕交易政策，但并不总是能够识别和阻止员工的不当行为，我们为发现和防止此类行为而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受因未能遵守这些法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。如果对我们采取任何此类行动，而我们没有成功地为自己辩护或维护我们的权利，这些行动可能会对我们的
业务、财务状况、经营结果和前景，包括施加巨额罚款或其他制裁。
管理我们未来可能拥有的任何国际业务的法律法规可能会阻止我们在美国以外开发、制造和销售某些候选产品，并要求我们开发和实施代价高昂的合规计划。
在我们开展业务的美国以外的每个司法管辖区，我们都受到许多法律和法规的约束。创建、实施和维护国际商业惯例合规计划的成本很高，而且此类计划很难执行，特别是在需要依赖第三方的情况下。
《反海外腐败法》(FCPA)禁止任何美国个人或企业直接或间接向任何外国官员、政党或候选人支付、提供、授权支付或提供任何有价值的东西，目的是影响外国实体的任何行为或决定，以帮助个人或企业获得或保留业务。《反海外腐败法》还要求证券在美国上市的公司遵守某些会计条款，这些条款要求公司保存准确和公平地反映公司(包括国际子公司)所有交易的账簿和记录，并为国际业务设计和维护适当的内部会计控制系统。《反海外腐败法》的反贿赂条款主要由司法部执行。美国证券交易委员会参与执行《反海外腐败法》中的账簿和记录条款。
同样，英国《2010年反贿赂法》对与英国有关联的公司和个人具有域外效力。英国《反贿赂法》禁止对公职人员以及私人和组织进行引诱。遵守《反海外腐败法》和英国《反贿赂法》既昂贵又困难，特别是在腐败是公认问题的国家。此外，《反海外腐败法》给制药业带来了特别的挑战，因为在许多国家，医院由政府运营，医生和其他医院员工被视为外国官员。与临床试验和其他工作相关的向医院支付的某些款项被认为是向政府官员支付的不正当款项，并导致了《反海外腐败法》的执法行动。
各种法律、法规和行政命令还限制在美国境外使用和传播，或与某些非美国国民共享出于国家安全目的而保密的信息，以及某些产品和与这些产品相关的技术数据。我们在美国以外的扩张已经并将继续要求我们投入更多的资源来遵守这些法律，这些法律可能会阻止我们在美国以外的地方开发、制造或销售某些药物和候选药物，这可能会限制我们的增长潜力并增加我们的开发成本。如果不遵守管理国际商业惯例的法律，可能会受到重大处罚，包括暂停或取消政府合同的资格。违反《反海外腐败法》可能导致重大的民事和刑事处罚。仅根据《反海外腐败法》提起诉讼就可能导致暂停与美国政府做生意的权利，直到悬而未决的索赔得到解决。违反《反海外腐败法》的定罪可能会导致长期取消政府承包商的资格。由于我们未能根据国际商业惯例法律履行我们的任何义务而导致政府合同或关系的终止，将对我们的运营产生负面影响，并损害我们的声誉和获得政府合同的能力。美国证券交易委员会还可能因发行人违反《反海外腐败法》的会计规定而暂停或禁止发行人在美国交易所交易证券。
我们受到与数据隐私和安全相关的严格法律、规则、法规、政策、标准和合同义务的约束，此类法律、规则、法规、政策、标准和合同义务的变化可能会对我们的业务产生不利影响。
我们正在或可能会受到适用于我们个人信息的收集、传输、存储、使用、披露、传输、维护和其他处理的数据隐私和保护法律、规则、法规、政策、标准和合同义务的约束。在美国和欧洲以及全球其他司法管辖区，隐私和数据保护的立法和监管格局正在迅速演变，这可能会导致对隐私和数据保护要求的监管审查加强。由于适用于我们业务的数据隐私和保护法律法规的复杂性，以及这些法规将如何应用和解释的不确定性，我们不能保证我们正在或已经遵守所有这些
规章制度。此外，我们依赖某些第三方供应商代表我们处理某些机密、敏感或个人信息。我们或我们的第三方供应商未能或被认为未能遵守任何这些法律、规则、法规、合同义务或标准，可能会导致通知义务、执法行动、监管调查或调查、巨额罚款、公司官员入狱和公众谴责、受影响的个人、客户或业务合作伙伴提起诉讼和索赔损害、我们的声誉受损和商誉损失，任何这些都可能对我们的业务、财务状况、运营结果或前景产生重大不利影响。
在美国，与个人信息隐私和安全相关的联邦和州法律、规则和法规适用于或可能适用于我们的业务。例如，在联邦一级，根据1996年《健康保险可携带性和责任法》颁布的条例确立了数据隐私和安全标准，限制使用和披露可单独识别的健康信息或受保护的健康信息，并要求实施行政、物理和技术保障措施，以保护受保护的电子健康信息的机密性、完整性和可用性。
如果我们不遵守适用的HIPAA隐私和安全标准，我们可能面临重大的民事和刑事处罚。卫生与公众服务部(HHS)有权在不试图通过非正式手段解决违规行为的情况下施加惩罚。此类执法活动可能导致财务责任和声誉损害，我们对此类执法活动的回应可能会消耗大量内部资源。
美国各州的法律也管理着个人信息的隐私和保护。例如，《加州消费者隐私法》(California Consumer Privacy Act，简称CCPA)为位于加州的个人确立了数据隐私权，并对企业如何收集和使用此类个人的个人信息提出了某些要求。加州隐私权法案(CPRA)大幅修改了CCPA，并对立法涵盖的公司施加了额外的义务，包括扩大消费者在个人信息方面的权利，并建立了一个有权执行CCPA的州机构。其他许多州也通过或实施了类似的全面隐私和数据保护立法。此外，各州正在通过旨在保护特定类别个人信息的法律，最引人注目的是华盛顿的《我的健康数据法案》(My Heath Data Act)，该法案为消费者健康数据提供了额外的一层保护，定义广泛。许多州的隐私法和数据保护法在很大程度上存在差异，目前尚不完全清楚这些法律将如何执行和解释。因此，我们可能被要求为遵守这些规定而产生大量成本和费用，并可能被要求修改我们的数据收集和使用做法。
此外，所有50个州都制定了法律，可能要求企业向个人信息因数据泄露而被泄露的客户提供通知。确定个人信息是否已按照适用的州违规通知要求、隐私标准和我们的合同义务进行处理可能很复杂，可能会受到法律和合同解释的影响，因此可能会使我们的合规工作复杂化。
此外，联邦贸易委员会(FTC)以及其他州总检察长对我们的隐私政策和其他公开声明的内容进行监管，这些声明对我们的数据隐私和保护做法提供承诺和保证。我们通过我们的隐私政策、我们网站上提供的信息和新闻声明，就我们对个人信息的使用、收集、披露和其他处理发表公开声明。尽管我们努力遵守我们的公开声明和文件，但我们有时可能无法遵守或被指控未能遵守。如果这些陈述被发现具有欺骗性、不公平或与我们的实际做法不符，我们可能会要求我们采取政府执法行动或提出其他法律索赔。在过去的一年里，联邦贸易委员会将执法努力的重点放在了保护个人健康信息方面的隐私上。
在欧洲，个人信息的收集和使用受欧盟的一般数据保护条例和英国实施该条例(统称为GDPR)的监管。不遵守GDPR的要求可能会导致巨额罚款和其他行政处罚。此外，我们可能需要建立额外的机制，以遵守欧洲和其他全球司法管辖区目前和未来的隐私和数据保护法规，这些法规现在或将适用于我们的业务。这可能会中断或推迟我们的开发活动和/或要求我们改变我们的业务做法，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。
随着新的法律、规则和法规的生效并带来持续的法律挑战，数据隐私和保护立法和执法将继续是国内和国际层面不断发展的格局，我们遵守这些法律、规则和法规的努力可能不会成功。这些法律、规则和条例可能会以与我们的做法不一致的方式解释和应用，并且可能彼此不一致。如果任何此类立法获得通过，我们可能需要投入大量资源来了解和遵守此类立法，而美国在数据隐私和保护法律方面缺乏统一的方法可能会导致复杂的合规要求，并可能相互冲突。任何未能或被认为未能遵守这些法律、规则或法规，或任何相关的政府调查，都可能需要花费大量资源并产生负面宣传，这可能会损害我们的业务、财务状况、运营结果或前景。
与员工事务、管理增长和信息技术相关的风险
我们未来的成功取决于我们能否留住我们的总裁和首席执行官、我们的联合创始人、我们的首席财务官、我们的首席科学官、我们的首席技术官和其他关键高管，以及吸引、保留和激励合格人才的能力。
我们高度依赖Keith Gottesdiener，我们的首席执行官总裁和首席执行官David R.刘和Andrew Anzone，我们的联合创始人Allan Reine，我们的首席财务官Jeremy Dufffield，我们的首席科学官Jeremy Dufffield，我们的首席技术官Ann Lee，以及我们管理和科学团队的其他主要成员。Gottesdiener博士、Liu博士、Anzone博士、Dufffield博士、Lee博士和这些主要成员“随意”订婚，这意味着我们或他们可能随时终止关系。我们不为我们的任何高管或其他员工提供“关键人物”保险。失去这些人中的任何一个人的服务都可能阻碍我们实现研究、开发和商业化目标。
刘博士在我们的科学顾问委员会任职，并担任我们的受薪顾问，并保留他在哈佛大学、HHMI和博德研究所的职位和联系。此外，刘博士也是我们的主要股东之一。刘博士在哈佛、HHMI和远大研究院的职位可能会导致或可能造成与我们从哈佛、HHMI和远大研究院获得知识产权许可相关的利益冲突，以及我们可能不时与哈佛、HHMI和远大研究院建立的其他合同关系。
招聘和留住合格的科学、临床、制造以及销售和营销人员也将是我们成功的关键。此外，我们的公司建设努力和公司文化的建立对于在一个高度发展的领域发展创新公司也是重要的。考虑到众多制药和生物技术公司之间对类似人员的竞争，我们可能无法成功地将Prime Medicine打造成一个有吸引力和令人兴奋的职业发展场所，或者以可接受的条件吸引和留住这些类型的人员。我们还面临着从大学和研究机构招聘科学和临床人员的竞争。此外，我们依靠顾问和顾问，包括科学和临床顾问，帮助我们制定我们的研发和商业化战略。我们的顾问和顾问，包括我们的科学联合创始人，可能受雇于我们以外的雇主，并可能根据与其他实体的咨询或咨询合同做出承诺，这可能会限制我们获得他们的机会。无法招聘或失去某些高管、关键员工、顾问或顾问的服务，可能会阻碍我们的研究、开发和商业化目标的进展，并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。
随着时间的推移，我们预计将扩大我们的研究、开发、交付、制造、商业化、监管以及未来的销售和营销能力，因此，我们在管理增长方面可能会遇到困难，这可能会扰乱我们的运营。
随着我们流水线的增长和发展，以及作为一家上市公司，我们预计将增加我们的员工数量和业务范围，特别是在药物开发、监管事务以及销售和营销领域。为了管理我们预期的未来增长，我们必须继续实施和改进我们的管理、运营和财务制度，扩大我们的设施，并继续招聘和培训更多合格的人员。由于我们的财务资源有限，以及我们的管理团队在管理一家具有如此预期增长的公司方面的经验有限，我们可能无法有效地管理我们预期的业务扩张或招聘和培训更多合格的人员。而且，我们目前
实体和实验室空间可能不足以满足我们近期的研发招聘计划，预计我们业务的实体扩张可能会导致重大成本，并可能转移我们的管理和业务发展资源。任何无法管理增长的情况都可能推迟我们业务计划的执行或扰乱我们的运营。
作为一家成长型生物技术公司，我们正在许多治疗领域和广泛的疾病领域积极寻求新的平台和候选产品。成功开发适用于所有这些治疗领域和疾病状态的候选产品，并充分了解所有这些治疗领域和疾病状态的监管和制造途径，需要深厚的人才、资源和公司流程，以便在多个领域同时执行。由于我们的资源有限，我们可能无法有效地管理这一同时执行和扩大我们的业务，或招聘和培训更多的合格人员。这可能会导致我们的基础设施薄弱，导致操作错误、法律或法规合规失败、失去商业机会、员工流失以及剩余员工的生产率下降。我们业务的实际扩张可能会导致巨大的成本，并可能从其他项目中转移财务资源，例如开发我们当前或未来的候选产品。如果我们的管理层不能有效地管理我们预期的发展和扩张，我们的费用可能会比预期的增长更多，我们创造或增加收入的能力可能会降低，我们可能无法实施我们的业务战略。我们未来的财务业绩以及我们有效竞争和将我们可能开发的任何候选产品商业化的能力，在一定程度上将取决于我们有效管理公司未来发展和扩张的能力。
我们的内部计算机和信息技术系统，或我们的第三方供应商、协作者、承包商、顾问或其他第三方的系统，可能会出现故障或遭遇安全事件或数据泄露，这可能会导致我们的产品开发计划严重中断，泄露与我们业务相关的机密、敏感或个人信息，或者阻止我们访问关键信息，从而可能使我们承担责任或以其他方式对我们的业务产生不利影响。
我们的内部计算机和信息技术系统，以及我们当前和未来的任何第三方供应商、合作者、承包商、顾问或其他第三方的系统，都容易受到计算机病毒、计算机黑客、网络钓鱼攻击、勒索软件、恶意软件、社会工程、恶意代码、员工盗窃、欺诈、不当行为或误用、拒绝服务攻击、复杂的民族国家和民族国家支持的行为者、未经授权访问、自然灾害、恐怖主义、战争、电信和电气故障等的破坏或中断。与当前俄罗斯和乌克兰之间的冲突有关的网络战也可能增加网络事件的风险，包括恶意软件可能扩散到与冲突无关的系统。此外，我们的部分员工目前正在远程工作。这可能会增加我们的网络安全风险，造成数据可访问性问题，并使我们更容易受到通信中断的影响。虽然我们寻求保护我们的信息技术系统不受系统故障、事故和安全危害或破坏的影响，但我们在过去和未来可能会遇到网络钓鱼和其他安全事件，这些事件可能会导致我们的开发计划和业务运营中断，无论是由于我们的商业机密或其他专有、个人或机密信息的丢失，还是由于其他中断。例如，未来临床试验中临床试验数据的丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。
我们的信息技术部门和其他第三方采用的控制措施可能被证明是不充分的，我们监控这些第三方的数据安全做法的能力是有限的。由于适用的法律、规则、法规和标准或合同义务，我们可能要对第三方供应商与其支持的基础设施或我们与其共享的信息相关的任何信息安全危害、故障或网络安全攻击负责。
如果我们遇到与我们的信息系统或数据有关的网络安全妥协或入侵或其他安全事件，与调查、补救和可能向交易对手、监管机构和数据主体通知违规相关的成本、时间和工作可能是重大的。我们在检测和预防安全事件的努力中可能会产生巨大的成本，而且如果发生实际或感知的安全事件，我们可能会面临更高的成本和花费大量资源的要求。此外，用于破坏或未经授权访问存储数据或通过其传输数据的网络的技术频繁变化，随着时间的推移变得更加复杂，通常直到针对目标启动才能识别。作为一个
因此，我们和我们的第三方供应商可能无法预见这些技术，或无法足够快地实施足够的预防措施，以防止电子入侵我们的系统或服务或危害关键信息。我们不能保证我们将能够发现或防止任何此类事件，我们的补救努力可能不会成功或及时。我们努力提高安全性，保护系统和数据不受损害，也可能发现以前未发现的数据泄露或其他网络安全事件。如果我们不分配和有效管理建立和维持适当的技术和网络安全基础设施所需的资源，我们可能会遭受严重的业务中断，包括交易错误、供应链或制造中断、处理效率低下、数据丢失或知识产权或其他专有、个人或机密信息的丢失或损坏。此外，虽然我们目前维持网络安全保险，但承保范围可能不足以涵盖实际损失，或可能不适用于与任何特定损失有关的情况。
如果任何中断、损害或安全漏洞导致我们或我们的第三方供应商、合作者、承包商、顾问或其他第三方的数据，包括机密、个人或专有数据，或应用程序或不适当的披露、丢失、破坏或更改，或访问机密、个人或专有信息，我们可能会招致重大责任，包括诉讼暴露、重大处罚和罚款，我们可能成为监管行动、调查或调查的对象，我们的竞争地位可能会受到损害。我们可能会招致严重的声誉损害，我们可能开发的任何候选产品的进一步开发和商业化可能会被推迟。以上任何一项都可能对我们的业务、财务状况、运营结果或前景产生重大不利影响。
人工智能带来的风险和挑战可能会影响我们的业务，包括对我们的机密信息、专有信息和个人数据构成安全风险。
人工智能的开发和使用中的问题，再加上不确定的监管环境，可能会对我们的业务运营造成声誉损害、责任或其他不利后果。与许多技术创新一样，人工智能带来的风险和挑战可能会影响我们的业务。对于经过法律和信息安全审查的特定用例，我们可能会采用生成性人工智能工具并将其集成到我们的系统中。我们的供应商可能会在不向我们披露其使用情况的情况下，将生成性人工智能工具整合到其产品中，并且这些生成性人工智能工具的提供商可能无法满足有关隐私和数据保护的现有或快速演变的法规或行业标准，并可能会抑制我们或我们的供应商维持足够水平的服务和体验的能力。如果我们、我们的供应商或我们的第三方合作伙伴因使用生成性人工智能而经历实际或预期的违规或隐私或安全事件，我们可能会丢失宝贵的知识产权和机密信息，我们的声誉和公众对我们安全措施有效性的看法可能会受到损害。此外，世界各地的不良行为者使用越来越复杂的方法，包括使用人工智能，从事涉及盗窃和滥用个人信息、机密信息和知识产权的非法活动。这些结果中的任何一个都可能损害我们的声誉，导致宝贵的财产和信息损失，并对我们的业务造成不利影响。
与我们普通股所有权相关的风险
我们不知道我们普通股的市场是否会持续，也不知道我们普通股的市场价格是多少，因此，您可能很难出售您持有的我们普通股的股份。
虽然我们的普通股在纳斯达克全球市场上市，但活跃的普通股交易市场可能无法持续。如果我们普通股的市场不能持续，你可能很难以有吸引力的价格出售你的普通股。我们无法预测我们普通股的交易价格。在未来的一个或多个时期，我们的经营结果可能会低于公开市场分析师和投资者的预期，因此，由于这些和其他因素，我们的普通股价格可能会下跌。
我们普通股的市场价格可能会波动，这可能会给投资者带来重大损失。
我们普通股的市场价格可能会受到本“风险因素”部分讨论的因素和许多其他因素的影响，其中一些因素可能包括：
•现有或新的竞争产品或技术的成功;
•我们可能开发的任何候选产品的临床前研究和临床试验的时间和结果；
•我们的任何开发和研究项目失败或中断；
•竞争对手候选产品的任何临床前研究、临床试验或监管批准的结果，或竞争对手新研究计划或候选产品的公告；
•发展或改变对基因疗法使用的看法，包括涉及基因编辑的那些；
•开始或终止我们产品开发和研究项目的合作；
•美国和其他国家的法规或法律发展；
•与专利申请、已颁发的专利或其他知识产权或专有权利有关的发展或纠纷；
•关键人员的招聘或离职；
•与我们可能开发的任何研究计划、临床开发计划或候选产品相关的费用水平；
•我们努力开发候选产品的结果；
•关于财务结果、发展时间表或证券分析师建议的实际或预期变化，如有，涵盖我们的股票；
•宣布或预期将作出额外的融资努力；
•我们、我们的内部人或其他股东出售我们的普通股；
•市场对峙或锁定协议到期；
•我们的财务业绩或那些被认为与我们相似的公司的财务业绩差异；
•改变医疗保健支付制度的结构；
•制药和生物技术部门的市场状况；
•公共卫生危机、大流行、自然灾害或重大灾难性事件；
•一般经济、工业和市场情况；以及
•“风险因素”一节中描述的其他因素。
近年来，股票市场，特别是制药和生物技术公司的市场，经历了极端的价格和成交量波动，这些波动往往与其股票经历这些价格和成交量波动的公司的经营业绩的变化无关或不成比例。特别是，与围绕通胀的不确定性以及美国联邦储备委员会(Federal Reserve)减缓通胀的措施有关，股市一直异常波动。无论我们的实际经营业绩如何，市场和行业因素都可能严重影响我们普通股的市场价格。在一家公司的证券市场价格出现这种波动之后，经常会对该公司提起证券集体诉讼。由于我们股价的潜在波动性，我们未来可能成为证券诉讼的目标。证券诉讼可能导致巨额成本，并将管理层的注意力和资源从我们的业务上转移开。
如果证券分析师不发表关于我们业务的研究或报告，或者如果他们发表对我们股票的负面评价，我们的股票价格可能会下跌。
我们普通股的交易市场在一定程度上依赖于行业或金融分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告。如果跟踪我们业务的一位或多位分析师下调了他们对我们股票的评估，我们的股票价格可能会下跌。如果这些分析师中的一位或多位不再跟踪我们的股票，我们可能会失去我们股票在市场上的可见度，这反过来可能会导致我们的股价下跌。
未来我们的普通股在公开市场上的销售可能会导致我们的股票价格下跌。
由于大量出售我们普通股的股票或认为这些出售可能发生，我们的股价可能会下跌。这些出售，或认为这些出售可能发生的看法，也可能使我们在未来以我们认为合适的时间和价格出售股权证券变得更加困难。
截至2023年12月31日，我们有97,377,121股普通股已发行。已发行和已发行的未归属限制性股票的股份将在该等股份归属后立即可供出售(视情况而定)。根据我们的股权激励计划下可能授予的未来奖励或根据该等计划授予的未来奖励行使股票期权时发行的股票，将在适用的归属时间表、任何适用的市场对峙和锁定协议以及证券法第144条和第701条的规定允许的范围内，在公开市场上出售。
在某些条件的限制下，我们普通股的某些持有者有权要求我们提交关于出售其股票的登记声明，或将其股票包括在我们可能为自己或其他股东提交的登记声明中。我们已经登记了根据我们的股权补偿计划可能发行的所有普通股的要约和出售，这些股票可以在公开市场上出售，除非该等股票受到我们的归属限制或上文描述的锁定限制。一旦我们为注册权持有人登记了股票的要约和出售，这些股票就可以在发行时在公开市场上自由出售，但要遵守锁定协议。
此外，在未来，我们可能会发行额外的普通股或其他可转换为普通股的股票或债务证券，用于融资、收购、诉讼和解、员工安排或其他方面。任何此类发行都可能导致我们现有股东的大量稀释，并可能导致我们的股票价格下跌。
内部人士对我们有很大的影响力，这可能会限制您影响关键交易结果的能力，包括控制权的变更。
我们的董事和高管及其关联公司实益拥有我们已发行普通股的相当大比例。因此，如果这些股东一起行动，他们将能够影响我们的管理和事务，以及所有需要股东批准的事项，包括董事选举和重大公司交易的批准。这种所有权集中可能会延迟或阻止我们公司控制权的变更，并可能影响我们普通股的市场价格。
我们是一家“新兴成长型公司”和一家“较小的报告公司”，适用于新兴成长型公司和较小的报告公司的信息披露要求降低，可能会降低我们的普通股对投资者的吸引力。
我们是一家“新兴成长型公司”，根据2012年的JumpStart Our Business Startups Act或JOBS Act的定义，我们可能在长达五年的时间里仍是一家新兴成长型公司。只要我们仍然是一家新兴成长型公司，我们就被允许并计划依赖于适用于其他非新兴成长型公司的上市公司的某些披露要求的豁免。这些豁免包括不需要遵守2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第404条或SOX第404条的审计师认证要求，不需要遵守任何补充审计师报告提供有关审计和财务报表信息的要求，减少了关于高管薪酬的披露义务，以及免除了就高管薪酬举行不具约束力的咨询投票和股东批准任何以前未获批准的金降落伞付款的要求。作为一个
因此，我们向股东提供的信息将与某些其他上市公司的信息不同。
此外，《就业法案》规定，新兴成长型公司可以利用延长的过渡期来遵守新的或修订后的会计准则。这允许新兴成长型公司推迟采用某些会计准则，直到这些准则适用于私营公司。我们已选择利用这一豁免，因此，尽管我们是一家新兴成长型公司，但我们将不会在新的或修订的会计准则适用于其他非新兴成长型公司的上市公司的同时受制于这些会计准则。由于这次选举，我们的财务报表可能无法与其他上市公司的财务报表相比，这些公司遵守截至上市公司生效日期的新的或修订的会计声明。
我们也是一家“较小的报告公司”，这意味着我们非关联公司持有的股票市值不到7亿美元，在最近结束的财年中，我们的年收入不到1亿美元。如果(I)非关联公司持有的我们股票的市值低于2.5亿美元，或(Ii)在最近结束的财政年度内，我们的年收入低于1亿美元，并且非关联公司持有的我们股票的市值低于7亿美元，我们可能会继续成为一家规模较小的报告公司。如果我们是一家较小的报告公司，当我们不再是一家新兴的成长型公司时，我们可能会继续依赖较小的报告公司可以获得的某些披露要求的豁免。具体地说，作为一家较小的报告公司，我们可能会选择在我们的Form 10-K年度报告中只公布最近两个财政年度的经审计财务报表，与新兴成长型公司类似，较小的报告公司减少了有关高管薪酬的披露义务。
我们无法预测，如果我们依赖这些豁免，投资者是否会发现我们的普通股吸引力下降。如果一些投资者因此发现我们的普通股吸引力下降，我们的普通股可能会有一个不那么活跃的交易市场，我们的股价可能会更加波动。
作为一家上市公司，我们已经并将继续增加成本，我们的管理层必须将大量时间投入到合规倡议和公司治理实践中。
作为一家上市公司，尤其是在我们不再是一家“新兴成长型公司”之后，我们已经并将继续承担巨额的法律、会计和其他费用，这些费用是我们作为一家私营公司没有发生的。2002年的萨班斯-奥克斯利法案、多德-弗兰克华尔街改革和消费者保护法、纳斯达克全球市场的上市要求以及其他适用的证券规则和法规对上市公司提出了各种要求，包括建立和维持有效的披露、财务控制和公司治理做法。我们预计，我们将继续需要招聘更多的会计、财务和其他人员，以努力遵守上市公司的要求。我们的管理层和其他人员将需要投入大量时间来保持对这些要求的遵守。这些要求将增加我们的法律和财务合规成本，并将使一些活动更加耗时和昂贵。例如，作为一家上市公司，适用于我们的规章制度使我们更难和更昂贵地维护董事和高级管理人员责任保险，这可能使我们更难吸引和留住合格的董事会成员。我们目前正在评估这些规则和条例，无法预测或估计我们可能产生的额外成本金额或此类成本的时间。这些规则和条例往往有不同的解释，在许多情况下是因为它们缺乏特殊性，因此，随着监管机构和理事机构提供新的指导意见，它们在实践中的适用可能会随着时间的推移而演变。这可能导致关于遵守事项的持续不确定性，以及不断修订披露和治理做法所需的更高成本。
根据《萨班斯法案》第404条的规定，我们必须提交一份管理层关于财务报告内部控制的报告。然而，尽管我们仍然是一家新兴的成长型公司，我们将不会被要求包括由我们的独立注册会计师事务所发布的关于财务报告的内部控制的认证报告。为了在规定的时间内达到SOX第404条的要求，我们将参与记录和评估我们对财务报告的内部控制的过程，这既成本高昂，又具有挑战性。在这方面，我们将需要继续提供内部资源，可能聘请外部顾问，通过一项详细的工作计划来评估和记录财务报告内部控制的充分性，继续采取步骤
为适当改进控制流程，通过测试验证控制是否按照文件规定运行，并实施财务报告内部控制的持续报告和改进流程。尽管我们做出了努力，但我们仍有可能在规定的时间框架内或根本无法得出结论，即我们对财务报告的内部控制是有效的，符合SOX第404条的要求。这可能会导致金融市场因对我们财务报表的可靠性失去信心而产生不利反应。
我们预计在可预见的未来不会有任何红利。投资者可能永远无法从他们的投资中获得回报。
你不应该依赖对我们普通股的投资来提供股息收入。我们预计，在可预见的未来，我们不会向普通股持有者支付任何股息。相反，我们计划保留任何收益，以维持和扩大我们现有的业务。此外，任何未来的信贷安排可能包含禁止或限制我们普通股可能宣布或支付的股息金额的条款。因此，投资者必须依赖于在价格升值后出售普通股，作为实现投资回报的唯一途径。因此，寻求现金股息的投资者不应购买我们的普通股。
一般风险因素
税法或其实施或解释的变化可能会对我们的业务和财务状况产生不利影响。
涉及美国联邦、州和地方所得税的规则不断受到参与立法过程的人员以及美国国税局、美国财政部和非美国税务当局的审查。税法的变更(这些变更可能具有追溯力)可能会对我们的业务和财务状况产生不利影响。近年来，这样的变化已经发生了许多，而且未来可能还会继续发生变化。例如，根据守则第174条，在2021年12月31日之后的纳税年度，在美国发生的研发费用将被资本化和摊销，这可能会对我们的现金流产生不利影响。我们无法预测税务法律、法规和裁决是否、何时、以何种形式或生效日期可能被颁布、颁布或决定，或者它们是否会增加我们的纳税义务，或者要求我们改变经营方式，以将我们纳税义务的增加降至最低。
如果我们不能建立和保持对财务报告的适当和有效的内部控制，我们的经营业绩和我们经营业务的能力可能会受到损害。
确保我们有足够的内部财务和会计控制和程序，以便我们能够及时编制准确的财务报表，这是一项既昂贵又耗时的工作，需要经常重新评估。我们对财务报告的内部控制是一个旨在为财务报告的可靠性提供合理保证的程序，并根据公认的会计原则编制财务报表。我们将继续审查我们的内部控制和程序，并对其进行适当的更改，以遵守SOX第404条，该条款要求管理层对我们对财务报告的内部控制的有效性进行年度评估。
对我们的内部控制实施任何适当的改变可能会分散我们的管理人员和员工的注意力，需要大量的成本来修改我们的现有流程，并需要大量的时间来完成。然而，该等变动未必能有效维持我们内部监控的充足性，而未能维持该充足性或因此未能及时编制准确的财务报表可能会增加我们的经营成本并损害我们的业务。此外，投资者认为我们的内部控制不足或我们无法及时编制准确的财务报表，这可能会损害我们的普通股价格，并使我们更难以有效地向新客户和现有客户营销和销售我们的服务。
如果我们未能在未来对财务报告保持有效的内部控制，我们可能无法准确报告我们的财务状况或经营业绩，这可能会对投资者对我们的信心产生不利影响，从而影响我们普通股的价值。
设计和实施有效的财务报告内部控制的过程是一项持续的工作，要求我们预测业务以及经济和监管环境的变化并作出反应，并花费足够的大量资源来履行我们的报告义务。我们没有按照美国证券交易委员会的规则和条例的要求，对我们的财务报告内部控制进行正式评估，也没有要求我们聘请独立的注册会计师事务所对我们在任何资产负债表日或财务报表中报告的任何期间的财务报告内部控制进行审计。根据SOX第404条，我们的管理层必须就我们对财务报告的内部控制提交报告。我们的独立注册会计师事务所将首先被要求证明我们的内部控制的有效性，财务报告为我们的年度报告表10-K的第一年，我们不再是一个“新兴增长公司”或“较小的报告公司”。未能遵守美国证券交易委员会的规则和法规可能会使我们受到美国证券交易委员会、适用的证券交易所或其他监管机构的制裁或调查，这将需要额外的财务和管理资源。我们已经开始编制系统和处理必要的文件，以执行未来遵守SEC规则和法规所需的评估，但我们可能无法及时完成评估，测试和任何必要的补救措施。对财务报告内部控制有效性的独立评估可以发现管理层评估可能无法发现的财务报告内部控制缺陷。我们对财务报告的内部控制中未被发现的重大缺陷可能导致财务报表重述，并要求我们承担补救费用。
我们第三次修订和重述的公司注册证书、我们修订和重述的公司章程以及特拉华州法律中的条款可能具有反收购效果，可能会阻止其他公司收购我们，即使收购将有利于我们的股东，并可能阻止我们的股东试图更换或罢免我们目前的管理层。
我们第三次修订和重述的公司注册证书、修订和重述的章程和特拉华州法律包含的条款可能会阻碍、延迟或阻止股东可能认为有利的我们控制权的变更或我们管理层的变更，包括您可能会因您的股份而获得溢价的交易。我们第三次修订和重述的公司注册证书和章程包括以下条款：
•授权“空白支票”优先股，可由我们的董事会发行，无需股东批准，并可能包含投票权、清算、股息和其他优于我们普通股的权利；
•创建一个分类的董事会，其成员交错任职三年；
•明确规定股东特别会议只能由本公司董事会召开；
•禁止股东在书面同意下采取行动；
•为股东在年度股东大会上的批准建立一个预先通知程序，包括建议提名的董事会成员人选；
•规定我们董事会的空缺只能由当时在任的大多数董事填补，即使不到法定人数；
•规定我们的董事只有在有理由的情况下才能被免职；
•明确规定任何股东不得在任何董事选举中累积投票权；
•明确授权我们的董事会制定、更改、修订或废除我们经修订和重述的章程;以及
•要求我们的普通股持有人的绝对多数票修改我们的第三次修订和重述的公司注册证书和修订和重述的章程细则的规定。
这些条款单独或一起可能会推迟或阻止敌意收购、控制权变更或我们管理层的变动。这些条款还可能限制投资者未来可能愿意为我们普通股支付的价格，从而压低我们普通股的市场价格。
此外，由于我们是在特拉华州注册成立的，因此我们受特拉华州公司法第2203条的规定管辖，该条款禁止持有我们已发行有表决权股票超过15%的人在交易日期后三年内与我们合并或合并，除非合并或合并以规定的方式获得批准。
我们第三次修订和重述的公司注册证书、修订和重述的公司章程或特拉华州法律中任何具有延迟或威慑控制权变化的条款都可能限制我们的股东从他们持有的我们普通股股份中获得溢价的机会，也可能影响一些投资者愿意为我们的普通股支付的价格。
我们修订和重述的章程指定特定法院作为股东可能提起的某些诉讼的专属法庭，这可能会限制股东获得与我们发生争议的有利司法法庭的能力。
根据我们修订和重述的章程，除非我们以书面形式同意选择替代法院，否则特拉华州衡平法院是任何州法律索赔的唯一和独家法院，这些诉讼包括：(I)代表我们提起的任何派生诉讼或诉讼；(Ii)任何声称我们的任何董事、高管或其他员工违反对我们或我们股东的受信责任的诉讼；(Iii)根据DGCL、我们的第三次修订和重述的公司注册证书或我们的修订和重述的章程的任何条款或DGCL授予特拉华州衡平法院管辖权的任何诉讼；或(Iv)任何主张受内部事务原则或特拉华论坛条款管辖的索赔的诉讼。特拉华论坛条款将不适用于根据证券法或1934年修订的证券交易法或交易法产生的任何诉讼因由。我们修订和重述的章程进一步规定，除非我们以书面形式同意选择替代法院，否则美国联邦地区法院应是解决根据证券法、交易法、根据该法颁布的相应规则和法规或联邦论坛条款而提出的任何申诉的唯一和独家论坛。此外，我们修订和重述的章程规定，任何购买或以其他方式获得我们股本股份权益的个人或实体，被视为已注意到并同意特拉华论坛条款和联邦论坛条款；然而，如果股东不能也不会被视为放弃了我们对联邦证券法及其规则和法规的遵守。
我们认识到，我们修订和重述的章程中的特拉华论坛条款和联邦论坛条款可能会给股东在寻求任何此类索赔时带来额外的诉讼成本，特别是如果股东不居住在特拉华州或附近的情况下。此外，我们修订和重述的章程中的论坛选择条款可能会限制我们的股东在司法论坛上提出他们认为有利于与我们或我们的董事、高管或员工发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻止对我们和我们的董事、高管和员工提起诉讼，即使诉讼如果成功，可能会使我们的股东受益。此外，虽然特拉华州最高法院于2020年3月裁定，根据特拉华州法律，旨在要求根据证券法提出索赔的联邦法院选择条款在表面上是有效的，但其他法院是否会执行我们的联邦论坛条款仍存在不确定性。如果联邦论坛的条款被发现不可执行，我们可能会产生与解决此类问题相关的额外费用。联邦论坛的条款还可能对声称该条款不可执行或无效的股东施加额外的诉讼费用。特拉华州衡平法院和美国联邦地区法院也可能做出与其他法院不同的判决或结果，包括考虑诉讼的股东可能位于或将选择提起诉讼的法院，这些判决可能或多或少对我们的股东有利。
我们面临着与健康流行病、流行病和其他广泛爆发的传染性疾病(包括新冠肺炎)相关的风险，这些风险可能会严重扰乱我们的运营、影响我们的财务业绩或以其他方式对我们的业务造成不利影响。
传染性疾病的重大爆发和其他不利的公共卫生事态发展可能会对我们的业务运营和经营业绩产生重大影响。例如，新冠肺炎和后COVID环境，包括供应链、劳动力市场和其他中断，以及全球金融市场的波动，在每个案例中都是由疫情驱动的，都影响了全球经济和我们的运营。全球大流行或任何高度传染性或传染性疾病的爆发可能会对我们的运营、研究和开发产生不利影响，随着我们的不断发展，我们可能进行的任何临床前研究、临床试验和制造活动，其中一些可能包括：
•我们或我们的合作者可能进行的研究计划、临床前研究、临床试验或研究新药，或支持IND的研究的延迟或中断；
•FDA、EMA和类似的外国监管机构的运作中断或延迟;
•从我们的合同制造组织(CMO)向临床前或临床研究地点供应药物物质和药品的供应中断或延迟，或合同研究组织(CRO)进行的任何临床前研究或临床试验的延迟或中断；
•地方、州或联邦当局为应对大流行或类似的公共卫生危机而对我们的业务运作施加的限制；以及
•潜在的工作场所、实验室和办公室关闭以及对在家工作员工的日益依赖造成的业务中断、正在进行的实验室实验和操作的中断或延迟、人员短缺、差旅限制以及网络安全和数据可访问性或安全问题。
此外，卫生流行病和流行病，如新冠肺炎，可能继续对全球金融市场造成重大和长期的干扰或波动，降低我们获得资本的能力，这可能在未来对我们的流动性产生负面影响。新冠肺炎和后COVID时代的环境对我们的业务、运营结果和财务状况的影响程度将取决于未来的发展。如果我们或与我们接触的任何第三方遭遇更多关闭或其他业务中断，我们按照目前计划的方式和时间表开展业务的能力可能会受到重大负面影响，这可能会对我们的业务、财务状况、我们的运营结果和前景产生重大不利影响。此外，新冠肺炎大流行、新冠肺炎后环境或未来的任何大流行或其他传染性疾病的爆发都可能加剧本节所述的其他风险。
我们的业务很容易受到灾难、恐怖活动、流行病和其他我们无法控制的事件的干扰，这些事件可能会损害我们的业务。
我们的工厂位于马萨诸塞州。我们没有对重大洪灾、停电、恐怖活动、流行病或其他灾难对我们的业务和财务结果的潜在后果进行系统分析，也没有为这些事件制定恢复计划。此外，我们没有提供足够的保险来补偿可能发生的业务中断造成的实际损失，我们造成的任何损失或损害都可能损害我们的业务。任何这些业务中断的发生都可能严重损害我们的运营和财务状况，并增加我们的成本和支出。
项目1B。未解决的员工意见
没有。
项目1C。网络安全
我们认识到评估、识别和管理与网络安全威胁相关的重大风险的重要性，因为这一术语在S-K条例第106(A)项中定义。这些风险包括：运营风险、知识产权盗窃、欺诈、敲诈勒索、对员工的伤害以及违反数据隐私或安全法律。
监督与治理
我们的网络安全风险管理计划是我们整体风险管理计划的重要组成部分，我们的董事会已将该计划委托给董事会审计委员会(“审计委员会”)。根据审计委员会章程的规定，审计委员会负责酌情与管理层和董事会协商，审查、评估和审议本公司的整体风险管理政策和程序，包括我们的主要风险敞口，如网络安全。
我们的高级管理层成员，包括首席执行官、首席财务官以及法律和信息技术部门的领导，负责评估和管理网络安全威胁。该团队在构建和领导各种机构的信息系统和网络安全团队方面拥有深厚的专业知识。
风险管理和战略
由内部和第三方网络安全专业人员组成的团队负责监督基于国家标准与技术研究所网络安全框架的网络安全风险管理：
•识别-建立组织了解，以管理系统、人员、资产、数据和功能的网络安全风险。
•保护-制定和实施适当的保障措施，以确保关键服务的提供。
•检测-制定和实施适当的活动，以确定网络安全事件的发生。
•响应-制定和实施适当的活动，以针对检测到的网络安全事件采取行动。
•恢复-制定和实施适当的活动，以维持弹性计划，并恢复因网络安全事件而受损的任何功能或服务。
作为我们更广泛的风险管理体系和流程的一部分，我们维护一个全面的流程，用于识别、评估和管理来自网络安全威胁的重大风险，该体系和流程以三个关键组件为中心：
•风险识别：我们根据需要从多名外部专家和内部威胁情报团队获取有关安全行业和威胁趋势的网络安全风险管理计划的意见。
•威胁评估：我们评估组织漏洞和风险情景可能发生的可能性，包括对我们现有系统的风险评估、渗透测试和其他漏洞分析。在被批准与公司合作之前，此评估还扩展到重要的第三方，如合同研究组织，并包括对服务组织控制类型2报告的审查。
•执行：内部和第三方专家协调实施必要的安全控制，以防止或降低安全漏洞暴露的风险。
我们还维持一个持续的终端用户网络安全意识计划，旨在提高对网络安全威胁的认识，以减少我们的漏洞，并鼓励考虑各种功能的网络安全风险，包括季度培训和模拟网络钓鱼活动。
审计委员会和董事会定期收到高级管理层的最新情况，包括我们信息技术和法律部门负责人关于网络安全问题的最新情况。这些更新包括现有和新的网络安全风险、管理层如何处理和减轻这些风险的状况、网络安全和数据隐私事件(如果有)以及关键信息安全举措的状况。
项目2.财产
我们目前租赁和占用以下空间：
•马萨诸塞州坎布里桥市伊利街21号约10,000平方英尺的实验室和办公空间，邮编：02139，我们已发出终止通知，该终止将于2024年6月生效；
•马萨诸塞州02139，剑桥市悉尼街38号约13,000平方英尺的办公空间，租期将于2024年12月到期；
•马萨诸塞州02139，剑桥市悉尼街64号约27,000平方英尺的综合实验室和办公空间，租期将于2025年4月到期；以及
•马萨诸塞州沃特敦阿森纳街480号，马萨诸塞州02472，约16,000平方英尺的综合实验室和办公空间，租约于2027年4月到期。
除了这些空间外，我们还在马萨诸塞州剑桥第一街60号获得了约148,941平方英尺的新办公和实验室空间，我们预计将于2024年年中开始使用。
我们相信，我们的设施足以满足我们目前和可预见的未来的需要，并将在需要时以商业上合理的条件提供适当的额外或替代空间。
项目3.法律诉讼
我们目前不是任何重大法律或仲裁程序的一方。没有悬而未决的政府诉讼，据我们所知，也没有人打算对我们不利。我们目前并未参与任何重大诉讼，而在该诉讼中，董事、吾等高级管理人员或联营公司的任何一方对吾等或吾等的附属公司不利，或拥有不利吾等或吾等附属公司的重大利益。在正常业务过程中，我们不时涉及与知识产权、商业安排和其他事项有关的诉讼、索赔、调查、诉讼和诉讼威胁。任何这类法律程序的结果，无论是非曲直，本质上都是不确定的。此外，诉讼和相关事项的费用高昂，可能会分散我们管理层和其他资源的注意力，否则这些资源将被用于其他活动。如果我们不能在任何这样的法律程序中获胜，我们的业务、运营结果、流动性和财务状况可能会受到不利影响。
项目4.矿山安全信息披露
不适用。
第II部
项目5.注册人普通股市场、相关股东事项和发行人购买股权证券市场信息
我们的普通股自2022年10月20日起在纳斯达克全球市场公开交易，代码为PRME。在此之前，我们的普通股没有公开市场。
持有者
截至2024年2月26日，我们的普通股约有76名登记持有者。这一数字不包括其股份由街道上的被提名者持有的实益所有者。
分红
自成立以来，我们从未宣布或支付过任何现金股利。我们打算保留未来的收益(如果有的话)，为我们业务的运营和扩张提供资金，在可预见的未来不会向普通股持有者支付任何现金股息。
根据股权补偿计划获授权发行的证券
关于我们的股权补偿计划的信息通过引用第12项并入本文，某些实益所有人的担保所有权以及 管理层及相关股东事宜，本年度报告的表格10-K。
最近出售的未注册证券
没有。
发行人购买股票证券
在本年度报告(Form 10-K)所涵盖的期间内，吾等并无购买任何注册股本证券。
登记证券所得收益的使用
2022年10月，我们的S-1表格登记声明(文件第333-267579号)被美国证券交易委员会宣布生效，根据该声明，我们以每股17.00美元的价格向公众发行和出售了11,721,456股普通股，其中包括根据承销商行使的增发选择权而发行的1,427,338股普通股。在扣除承销折扣、佣金和发行成本1,910万美元后，我们从此次出售中获得了180.2美元的净收益。摩根大通证券有限责任公司、高盛有限责任公司、摩根士丹利有限责任公司和杰富瑞有限责任公司担任此次发行的联合簿记管理人。
我们计划使用2022年10月21日根据证券法第424(B)(4)条向美国证券交易委员会提交的最终招股说明书中描述的净收益用途没有实质性变化。
第六项。[已保留]
不适用。
项目7.管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析
您应阅读以下对我们的财务状况和经营结果的讨论和分析，以及我们的合并财务报表和本年度报告中其他部分以Form 10-K格式包含的相关说明和其他财务信息。本讨论和分析中包含的一些信息或本Form 10-K年度报告中的其他信息，包括与我们的业务计划和战略有关的信息，包括涉及风险和不确定性的前瞻性陈述。在讨论可能导致实际结果与以下讨论和分析中的前瞻性陈述所描述或暗示的结果大不相同的重要因素时，您应审阅本年度报告中的“10-K表格”中的“风险因素”。
概述
我们是一家生物技术公司，致力于提供一种新型的差异化一次性治疗性基因疗法，以解决最广泛的疾病。我们正在部署Prime Editing技术，我们相信这是一种通用、精确和高效的基因编辑技术。
为了最大限度地发挥Prime Editing技术的潜力，我们围绕血液学和免疫学、肝脏、肺脏、眼科和神经肌肉等核心领域建立了多样化的研究治疗方案组合。我们正在推进更多的计划，作为潜在的合作机会。
慢性肉芽肿性疾病是我们最先进的血液项目，我们已指定PM359作为我们的开发候选项目。我们计划在2024年上半年向美国食品和药物管理局提交一份调查性新药申请。
我们其他重点领域的计划处于临床前开发的早期阶段，包括：
•肝脏计划：肝豆状核变性和糖原蓄积症1b
•肺计划：囊性纤维化
•眼科检查：视紫红质突变引起的视网膜色素变性。
•神经肌肉计划：Friedreich共济失调和强直性肌营养不良1型
•附加计划：CAR-T
我们相信，我们的Prime Editing计划处于有利地位，能够充分利用迄今为止在基因治疗、基因编辑和交付方式方面取得的临床、监管和制造方面的进展，以加速进入临床试验和潜在的批准。
我们运营结果的组成部分
研究和开发费用
研究和开发费用主要包括我们的研究活动产生的成本，包括我们的发现努力和我们的候选产品开发。这些费用包括：
•分配给收购正在进行的研究和开发的成本，未来没有与资产收购或许可知识产权交易相关的其他用途，如我们的广泛许可协议；
•与我们对远大学院的承诺有关的费用；
•与人员有关的费用，包括从事制造、研究和开发职能的员工的工资、奖金、福利和股票薪酬；
•与继续我们当前的研究计划和我们可能确定的任何候选产品的临床前开发相关的费用，包括与第三方(如顾问和承包商)达成的协议；
•开发和验证我们的制造工艺以用于我们的临床前研究和未来临床试验的成本；
•实验室用品和研究材料；以及
•设施、折旧和与研究和开发活动有关的其他费用，包括设施和水电费的租金和维护的直接费用或分配费用。
我们在发生研发费用的期间支出所有研发费用。我们的大部分研发费用都与早期开发活动有关。今后，任何单个候选产品的外部研发成本将从候选产品提名开始进行跟踪。我们不会将员工成本、与我们的探索工作相关的成本、实验室用品和设施费用(包括折旧或其他间接成本)分配给特定的产品开发计划，因为这些成本部署在多个计划和我们的平台上，因此没有单独分类。
预付款和里程碑付款在里程碑很可能达到监管批准的时间点时应计和支出。在监管部门批准后支付的里程碑付款将在相关产品的剩余使用寿命内资本化和摊销。
我们预计，在可预见的未来，随着我们计划的与开发任何未来候选产品相关的研究和开发活动，包括对制造的投资，我们的研发费用将继续大幅增加，因为我们将推进我们可能确定的任何候选产品，并开始进行临床试验。
一般和行政费用
一般和行政费用包括行政、法律、财务和会计、人力资源和其他行政职能人员的薪金和与人事有关的费用，包括股票薪酬。一般和行政费用还包括与专利和公司事务有关的法律费用；为会计、审计、咨询和税务服务支付的专业费用；保险费；办公室和信息技术费用；以及设施、折旧和其他一般和行政费用，其中包括设施和公用事业的租金和维护的直接或分配费用。
我们预计，随着我们增加员工以支持研发活动，未来我们的一般和行政费用将会增加；随着我们继续作为上市公司运营，会计、法律、保险以及投资者和公关成本将增加；以及随着我们提交专利申请以保护我们的研发活动产生的创新，与知识产权相关的额外费用将会增加。
其他收入(费用)
其他收入(费用)，净额包括：
•短期投资所赚取的利息和其他收入；以及
•我们在BEAM治疗公司(“BEAM”)的短期投资的公允价值变化与BEAM合作协议有关，该协议将在项目1中进行更详细的讨论。业务，本年度报告的表格10-K。
经营业绩--截至2023年、2023年和2022年12月31日止年度比较
运营费用
研究和开发费用
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | Year ended December 31, | | |
| (单位：千) | | 2023 | | 2022 | | 变化 |
| 研发费用： | | | | | | |
| 实验室用品 | | $ | 59,609 | | | $ | 30,658 | | | $ | 28,951 | |
| 人员费用 | | 51,095 | | | 31,624 | | | 19,471 | |
| 与设施相关 | | 24,221 | | | 16,100 | | | 8,121 | |
| 专业人士及顾问费 | | 6,845 | | | 2,186 | | | 4,659 | |
| 许可证、知识产权费用和其他 | | 6,135 | | | 6,157 | | | (22) | |
| 研发费用总额 | | $ | 147,905 | | | $ | 86,725 | | | $ | 61,180 | |
与截至2022年12月31日的年度相比，截至2023年12月31日的年度研究和开发费用增加了6120万美元，主要原因是：
•实验室用品支出增加2,900万美元，这是因为我们继续进行发现努力和扩大研发活动，包括正在进行的支持IND的活动，以及我们研发职能部门的人员增加；
•人事支出增加1,950万美元，包括基于股票的薪酬支出增加350万美元，专业人员和咨询费增加470万美元，这都是由于我们继续扩大研发职能而增加的员工人数；以及
•与设施相关的支出增加810万美元，主要是由于我们的办公室和实验室空间的扩建和建设。
结算付款关联方
2024年1月，我们与Myelid达成和解协议，以解决两项仲裁程序。根据协议条款，双方同意解决和解决双方之间的所有纠纷，并解除双方之间关于双方许可协议和仲裁的所有索赔，以换取我们向Myelid支付1,350万美元、某些相互契约和其他对价。
一般和行政费用
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | Year ended December 31, | | |
| (单位：千) | | 2023 | | 2022 | | 变化 |
| 一般和行政费用： | | | | | | |
| 专业人士及顾问费 | | $ | 17,642 | | | $ | 13,013 | | | $ | 4,629 | |
| 人员费用 | | 17,076 | | | 11,094 | | | 5,982 | |
| 与设施相关的和其他 | | 8,669 | | | 5,712 | | | 2,957 | |
| 一般和行政费用总额 | | $ | 43,387 | | | $ | 29,819 | | | $ | 13,568 | |
与截至2022年12月31日的年度相比，截至2023年12月31日的年度一般和行政费用增加1360万美元，主要原因是：
•专业人员和咨询费增加460万美元，人事费用增加600万美元，其中包括基于股票的薪酬支出增加390万美元，两者都是由于#年的增长
我们作为一家上市公司运营，并支持我们不断增长的研发职能；以及
•与设施相关的费用增加了300万美元，主要是由于我们的办公空间的扩建和建设。
其他收入(费用)
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | Year ended December 31, | | |
| (单位：千) | | 2023 | | 2022 | | 变化 |
| 其他收入(支出)： | | | | | | |
| 短期投资关联方公允价值变动 | | $ | (2,382) | | | $ | (8,128) | | | $ | 5,746 | |
| 其他收入，净额 | | 8,762 | | | 1,903 | | | 6,859 | |
| 其他收入(费用)合计，净额 | | $ | 6,380 | | | $ | (6,225) | | | $ | 12,605 | |
关联方短期投资公允价值变动
就所有呈列期间而言，各呈列期间的关联方短期投资公平值变动乃Beam自各相关年度年初至各相关年度年末的股价变动所致。
其他收入(费用)，净额
就所有呈列期间而言，其他收入净额主要包括来自短期投资的利息收入。
流动性与资本资源
自成立以来，我们已经遭受了重大的经营亏损。我们预计在可预见的未来，随着我们开始我们项目的临床开发并继续我们的平台开发和早期研究活动，我们将产生重大费用和经营亏损。我们尚未将任何产品商业化，我们预计在数年内不会从产品销售中产生收入。
到目前为止，我们的运营资金主要来自出售优先股和公开发行普通股的收益。截至2023年12月31日，我们的现金及现金等价物、短期投资和关联方短期投资为1.217亿美元（不包括受限制现金），或1.352亿美元（包括受限制现金）。
于二零二三年十一月，我们订立公开市场销售协议，SM(the我们与Jefferies LLC（“Jefferies”）签订了一份销售协议（“销售协议”），根据该协议，我们可以不时发行和出售我们的普通股股份，销售所得总额最高为3亿美元，在一系列一个或多个市场股票发行（“2023 ATM计划”）中。Jefferies不需要出售任何特定数量的股票，而是作为我们的销售代理，使用与其正常交易和销售惯例一致的商业合理努力。我们将向杰富瑞支付相当于我们每次出售普通股所得总收益的3.0%的佣金。根据销售协议，任何股份将根据我们于2023年11月3日向SEC提交的S-3表格（文件编号333-275321）上的货架注册声明出售，包括其中包含的基本招股说明书，由SEC于2023年11月13日宣布生效。我们的普通股将以出售时的现行市场价格出售，因此，价格可能会有所不同。截至2023年12月31日，我们尚未根据2023年ATM计划出售任何普通股。
2024年2月，我们以每股6.25美元的价格向公众发行并出售了22，560，001股普通股，其中包括行使承销商购买额外股份的选择权后发行的3，360，000股普通股。此外，在代替普通股给某些投资者，我们出售预出资认股权证购买3，200，005股普通股的公开发行价格为6.24999美元每股预出资认股权证，这代表每股普通股的每股公开发行价格减去每股行使价0.00001美元每股预出资认股权证.由于这次发行，我们收到了大约1.509亿美元的净收益，扣除承销折扣，佣金和估计发行成本1010万美元。
现金流
下表汇总了我们在所列每个期间的现金来源和用途：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | Year ended December 31, |
| (单位：千) | | 2023 | | 2022 |
| 现金、现金等价物和限制性现金的净变化 | | | | |
| 用于经营活动的现金净额 | | $ | (165,412) | | | $ | (131,827) | |
| 投资活动提供(用于)的现金净额 | | 18,711 | | | (47,096) | |
| 投资活动提供(用于)的现金净额 | | 655 | | | 181,494 | |
| 现金、现金等价物和限制性现金的净变化 | | $ | (146,046) | | | $ | 2,571 | |
经营活动
截至2023年12月31日止年度，经营活动所用现金净额主要由以下现金用途驱动：
•净亏损1.981亿美元;
•租赁负债变动1 230万美元;
•预付款和其他流动资产变动950万美元。
这些减少额被下列因素抵消：
•计入净亏损的非现金金额为3010万美元，主要包括基于股票的补偿费用、非现金租赁费用、折旧和摊销费用以及短期投资相关方的公允价值变动;
•应计结算付款变动1 350万美元-关联方;
•应付账款变动910万美元;
•应计费用和其他资产变动180万美元。
截至2022年12月31日止年度，经营活动所用现金净额主要由以下现金用途驱动：
•净亏损1.218亿美元;
•应计费用和其他流动负债变动2 590万美元;
•租赁负债变动1 020万美元;
•预付款和其他流动资产变动170万美元。
这些减少额被下列因素抵消：
•2540万美元的非现金金额计入净亏损，主要包括非现金租赁费用、短期投资相关方的公允价值和股票补偿费用的变化;
•应付账款变动250万美元。
投资活动
截至2023年12月31日止年度，投资活动提供的现金净额主要由以下因素驱动：
•2,760万美元的短期投资到期日，扣除购买；被
•购买财产和设备870万美元。
截至2022年12月31日的年度投资活动中使用的现金净额主要受以下因素驱动：
•3,030万美元购买短期投资，不包括到期日；以及
•购买财产和设备1610万美元。
融资活动
截至2022年12月31日的一年中，融资活动提供的现金净额主要由以下因素推动：
•首次公开募股中出售普通股的净收益1.853亿美元；被
•支付400万美元的递延发行成本。
资金需求
到目前为止，我们还没有从产品销售中获得任何收入。我们预计不会从产品销售中获得收入，除非我们成功完成候选产品的临床前和临床开发，获得监管部门的批准，并将其商业化，而我们不知道这将在何时发生，或者是否会发生。我们预计，与我们正在进行的活动相关的费用将大幅增加，特别是在我们推进临床前活动和研究以及启动临床试验的情况下。此外，如果我们获得监管机构对任何候选产品的批准，我们预计将产生与产品销售、营销和分销相关的巨额费用，因为此类销售、营销和分销不是潜在合作者的责任。此外，作为一家上市公司，我们已经并预计将继续承担与运营相关的成本。我们的经营开支的时间和数额将在很大程度上取决于上述因素。有关更多信息，请参阅“风险因素--与我们的财务状况和额外资本需求相关的风险”。
我们相信，我们现有的现金、现金等价物和投资将足以满足我们到2025年第三季度的运营费用和资本支出需求。我们基于可能被证明是错误的假设做出了这一估计，我们可能会比预期更早耗尽可用的资本资源。我们预计我们将需要额外的资金来：
•继续我们目前的研究开发活动；
•确定候选产品；
•为我们确定的未来候选产品启动临床前测试和临床试验；
•发展、维护、扩大和保护我们的知识产权组合；
•进一步发展我们的Prime编辑平台；以及
•聘请更多的研究、临床和科学人员。
如果我们的任何候选产品获得监管部门的批准，我们预计将产生与产品制造、销售、营销和分销相关的巨额商业化费用，这取决于我们选择在哪里进行商业化。
在此之前，如果我们能够产生可观的产品收入，我们预计将通过私募和公开发行、债务融资、额外合作、战略联盟以及与第三方的营销、分销或许可安排相结合的方式来满足我们的现金需求。在我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本的情况下，所有权权益可能会被大幅稀释，此类证券的条款可能包括清算或其他优惠，对您作为普通股股东的权利产生不利影响。债务融资和优先股融资可能涉及的协议可能包括限制性契约，这些契约限制了我们采取特定行动的能力，如招致额外债务、进行资本支出或宣布股息。如果我们通过与第三方合作、战略联盟或营销，或分销或许可安排来筹集资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、任何未来收入来源、研究计划或候选产品的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可证。如果我们无法在需要时通过股权或债务融资或其他安排筹集额外资金，我们可能被要求推迟、减少或取消我们的产品开发或未来
商业化努力，或授予开发和营销我们本来更愿意自己开发和营销的候选产品的权利。
合同义务和其他承诺
租契
截至2023年12月31日，我们未来剩余的运营租赁付款为1,460万美元，与我们在合并资产负债表上确认的租赁相关。此外，我们还有一份已签订但尚未开始的租约，截至2023年12月31日，我们预计将在10年租赁期内支付约2.087亿美元。参阅附注10，租约，关于我们租赁义务的更多信息，请参阅本年度报告中的Form 10-K综合财务报表。
根据我们的许可和合作协议，我们可能有义务支付某些里程碑、版税、许可维护费和专利维护费用的报销。这些数额视未来事件的发生情况而定，这种潜在债务的时间和可能性尚不能确切知道。
关键会计政策与重大判断和估计
我们管理层对我们的财务状况和经营结果的讨论和分析是基于我们的合并财务报表，这些报表是根据美国公认的会计原则或GAAP编制的。在编制这些合并财务报表时，我们需要作出估计和假设，以影响合并财务报表日期的资产和负债的报告金额、或有资产和负债的披露以及报告期内发生的收入和费用的报告金额。我们基于历史经验、已知趋势和事件以及我们认为在当时情况下合理的各种其他因素作出估计，这些因素的结果构成对资产和负债的账面价值作出判断的基础，并记录了从其他来源难以看出的收入和支出。我们在持续的基础上评估我们的估计和假设。实际结果可能与这些估计不同。
虽然我们的重要会计政策在附注2中有更详细的描述，重要会计政策摘要，对于本年度报告中以Form 10-K的形式出现的合并财务报表，我们认为以下会计政策对我们编制合并财务报表所使用的判断和估计最为关键。
基于股票的薪酬费用
首次公开募股后，我们根据授予员工、董事和非员工的公允价值，使用股票期权布莱克-斯科尔斯期权定价模型来衡量授予员工、董事和非员工的股票奖励。这些赔偿金的补偿费用是在必要的服务期内确认的，服务期通常是各个赔偿金的归属期间，采用直线法。当股票奖励发生时，我们会考虑它们的没收。
用于确定股票期权公允价值的布莱克-斯科尔斯期权定价模型包括各种假设，包括奖励的预期期限、预期波动率、预期无风险利率、预期股息支付以及基于股票奖励的普通股的公允价值。
我们认为预期波动率是一个关键的会计估计。由于我们没有足够的交易历史，我们使用一组具有代表性的上市生物制药公司的平均历史波动率来计算预期波动率，以用于Black-Scholes期权定价模型。这一假设反映了我们的最佳估计；但确定具有代表性的同龄人群体涉及主观考虑。因此，如果使用不同的同行组来估计波动率，由此产生的波动率可能会对我们的基于股票的薪酬支出产生实质性影响。
首次公开募股前发行普通股公允价值的确定
在我们2022年10月首次公开募股之前，我们的普通股没有公开市场。因此，在我们首次公开募股之前，我们普通股的估计公允价值是由我们的董事会在每个期权的日期确定的
在管理层的参与下，考虑到我们最新可用的第三方普通股估值，以及我们董事会对其他客观和主观因素的评估，我们认为这些因素是相关的，并且从最近一次估值之日起到授予之日可能发生了变化。
预付和应计的研究与开发费用
作为编制合并财务报表的一部分，我们需要估计研究和开发费用。这一过程包括审查报价单和合同，确定已为我们提供的服务，并在我们尚未收到发票或以其他方式通知实际成本的情况下，估计所提供的服务水平和服务产生的相关成本。这些对开支的估计是根据我们当时所知的事实和情况而作出的。尽管我们预计我们的估计不会与实际发生的金额有实质性差异，但我们对所提供服务的状态和时间相对于所提供服务的实际状态和时间的理解可能会有所不同，并可能对报告的金额产生重大影响。
如果支付的款项超过发生的费用，超出的金额将反映为预付费用和其他流动资产。如果发生的费用超过已支付的款项，差额反映为应计费用和其他流动负债。
将来收到用于研究和开发活动的货物或服务的不可退还的预付款将被递延，并以预付费用和其他流动资产的形式资本化。资本化金额在相关货物交付或提供服务时计入费用。
近期发布和采纳的会计公告
附注2披露了最近发布的会计声明的说明，这些声明可能会影响我们的财务状况和经营业绩，重要会计政策摘要在本年度报告中以Form 10-K的形式显示我们的合并财务报表。
新兴成长型公司的地位
2012年的JumpStart Our Business Startups Act允许像我们这样的“新兴成长型公司”利用延长的过渡期来遵守适用于上市公司的新的或修订的会计准则，直到这些准则适用于非上市公司。我们已选择不“选择退出”延长的过渡期，这意味着当一项标准发布或修订时，如果它对上市公司或私人公司有不同的应用日期，我们将在私人公司采用新的或修订的标准时采用新的或修订的标准，并将一直这样做，直到我们(I)不可撤销地选择“选择退出”延长的过渡期或(Ii)不再符合新兴成长型公司的资格。由于这次选举的结果，我们的综合财务报表可能无法与截至上市公司生效日期遵守新的或修订的会计声明的其他上市公司进行比较。只要允许私营公司提早采用任何新的或修订的会计准则，我们都可以选择提早采用。
第7A项。关于市场风险的定量和定性披露
利率风险
我们面临与我们的现金等价物和短期投资组合的利率变化有关的市场风险。截至2023年12月31日，我们持有现金及现金等价物、短期投资和关联方短期投资1.217亿美元，不包括限制性现金，包括现金、货币市场基金、股票证券和美国国债，或1.352亿美元，包括受限现金。由于我们的现金等价物和美国国债的到期日较短，我们的投资风险较低，立即将利率改变10%不会对我们的现金等价物或美国国债的公平市场价值产生实质性影响。
通货膨胀的影响
通货膨胀通常通过增加劳动力成本和研发成本来影响我们。虽然到目前为止，我们并不认为通胀对我们的财务状况或经营业绩有重大影响，但我们可能
由于研发成本、我们吸引和留住合格人才所产生的劳动力成本以及其他运营成本的影响，我们在未来会遇到一些影响。
项目8.财务报表和补充数据
根据本项目8要求提交的财务报表附在本年度报告的表格10-K之后。这些财务报表的索引见项目15，展品和财务报表附表，本年度报告的表格10-K。
项目9.会计和财务披露方面的变更和与会计师的分歧
没有。
第9A项。控制和程序
信息披露控制和程序的评估
我们的管理层在我们的首席执行官和首席财务官的参与下，评估了截至本年度报告10-K表格所涵盖的期间结束时，我们的披露控制和程序的有效性，这些控制和程序符合《交易法》第13a-15(E)和15d-15(E)条的规定。《交易法》规则13a-15(E)和15d-15(E)中定义的术语“披露控制和程序”是指公司的控制和其他程序，旨在确保公司在根据交易法提交或提交的报告中要求披露的信息在美国证券交易委员会规则和表格指定的时间段内得到记录、处理、汇总和报告。披露控制和程序包括但不限于旨在确保公司根据《交易法》提交或提交的报告中要求披露的信息被积累并传达给公司管理层，包括其主要高管和主要财务官，或酌情履行类似职能的人员的控制和程序，以便及时做出关于所需披露的决定。管理层认识到，任何控制和程序，无论设计和操作得多么好，都只能为实现其目标提供合理的保证，管理部门在评估可能的控制和程序的成本-效益关系时必须运用其判断。
根据对我们截至2023年12月31日的披露控制和程序的评估，我们的首席执行官和首席财务官得出结论，截至该日期，我们的披露控制和程序在合理保证水平下是有效的。
管理层关于财务报告内部控制的年度报告
我们的管理层负责建立和维护对我们财务报告的充分内部控制。根据《交易法》颁布的规则13a-15(F)和15d-15(F)中对财务报告的内部控制定义为由我们的主要高管和主要财务官设计或在其监督下，并由我们的董事会、管理层和其他人员实施的程序，以提供关于财务报告的可靠性和根据美国公认会计原则为外部目的编制财务报表的合理保证。我们对财务报告的内部控制包括以下政策和程序：
•与保存合理、详细、准确和公平地反映我们对我们资产的交易和处置的记录有关；
•提供合理的保证，保证交易被记录为必要的，以便根据美国公认会计原则编制财务报表，并且我们的收入和支出仅根据我们管理层和董事的授权进行；以及
•提供合理保证，防止或及时发现可能对我们的财务报表产生重大影响的未经授权获取、使用或处置我们的资产。
由于其固有的局限性，财务报告的内部控制可能无法防止或发现错误陈述。对未来期间的任何有效性评估的预测都会受到控制措施可能成为
由于条件的变化而不充分，或遵守政策或程序的程度可能恶化。
我们的管理层评估了截至2023年12月31日的财务报告内部控制的有效性。在进行这项评估时，管理层采用了特雷德韦委员会赞助组织委员会在其2013年内部控制--综合框架中提出的标准。根据我们的评估，我们的管理层得出结论，截至2023年12月31日，我们对财务报告的内部控制基于这些标准是有效的。
注册会计师事务所认证报告
由于就业法案对“新兴成长型公司”的豁免，本年度报告不包括外部注册会计师事务所的认证报告。
财务报告内部控制的变化
我们不断寻求提高我们内部控制的效率和效力，这可能会导致我们的系统发生变化，我们的流程也会得到改进。然而，在截至2023年12月31日的财政季度内，我们对财务报告的内部控制(根据交易所法案规则13a-15(F)和15d-15(F)的定义)没有发生变化，这些变化已经或合理地可能对我们的财务报告内部控制产生重大影响。
项目9B。其他信息
没有。
项目9C。关于妨碍检查的外国司法管辖区的披露
不适用。
第三部分
项目10.董事、高级管理人员和公司治理
本项目所要求的信息在此通过参考公司根据第14A条规定的最终委托书纳入，该委托书将在公司截至2023年12月31日的财政年度结束后120天内提交给美国证券交易委员会。
项目11.高管薪酬
本项目所要求的信息(不包括“薪酬与绩效”副标题下的信息)在此并入，参考公司根据第14A条的最终委托书，该委托书将在公司截至2023年12月31日的财政年度结束后120天内提交给证券交易委员会。
项目12.某些实益所有人的担保所有权和管理层及有关股东事项
本项目所要求的信息在此通过参考公司根据第14A条规定的最终委托书纳入，该委托书将在公司截至2023年12月31日的财政年度结束后120天内提交给美国证券交易委员会。
第13项：某些关系和关联交易，以及董事独立性
本项目所要求的信息在此通过参考公司根据第14A条规定的最终委托书纳入，该委托书将在公司截至2023年12月31日的财政年度结束后120天内提交给美国证券交易委员会。
项目14.首席会计师费用和服务
本项目所要求的信息在此通过参考公司根据第14A条规定的最终委托书纳入，该委托书将在公司截至2023年12月31日的财政年度结束后120天内提交给美国证券交易委员会。
第四部分
项目15.展品和财务报表附表
(一)财务报表
关于本报告所列财务报表一览表，请参阅本年度报告F-1页表格10-K中的综合财务报表索引，作为参考并入本项目。
(2)财务报表附表
由于不需要或不适用，或者信息已包含在本文中，因此省略了附表。
(3)展品
| | | | | | | | |
| 展品编号 | | 展品说明 |
| 3.1 | | 优质医药公司第三次修订和重新注册证书(通过引用注册人于2022年10月24日提交给美国证券交易委员会的8-K表格当前报告的附件3.1并入) |
| 3.2 | | 修订和重述Prime Medicine，Inc.的附例(通过引用注册人于2022年10月24日提交给美国证券交易委员会的当前8-K表格报告的附件3.2而并入) |
| 4.1 | | 修订和重新签署了注册人与其部分股东于2021年4月20日签订的《投资者权利协议》(合并内容参考了注册人于2022年10月17日提交的S-1/A表格登记说明书(第333-267579号文件)附件4.1) |
| 4.2 | | 普通股股票表格(参考2022年10月17日提交的注册人S-1/A表格(文件编号333-267579)附件4.2) |
| 4.3* | | 证券说明(参考美国证券交易委员会于2023年3月9日提交的注册人2022年年报10-K表附件4.3) |
4.4 | | 预先出资认股权证表格(参考注册人于2024年2月16日提交给美国证券交易委员会的8-K表格当前报告的附件4.1并入) |
| 10.1# | | 经修订的2019年股票期权和授予计划及其授予协议的格式(通过参考2022年10月17日提交的注册人登记声明S-1/A表格(文件编号333-267579)附件10.1并入) |
| 10.2# | | 2022年股票期权和奖励计划及其奖励协议的格式(通过引用注册人于2022年10月17日提交的S-1/A表格登记声明(文件编号333-267579)附件10.2而并入) |
| 10.3# | | 2022年员工购股计划(参考登记人于2022年10月17日提交的S-1/A表格登记说明书(文件编号333-267579)附件10.3) |
| 10.4# | | 高级管理人员现金奖励奖金计划(参照登记人于2022年10月17日提交的S-1/A表格注册说明书(文件编号333-267579)附件10.4) |
| 10.5# | | 非雇员董事薪酬政策(参考2022年10月17日提交的登记人S-1/A表格(档号333-267579)附件10.5并入) |
| 10.6# | | 官员弥偿协议书表格(参考登记人于2022年10月17日提交的S-1/A表格(档案编号333-267579)的注册说明书附件10.6而并入) |
| 10.7# | | 董事赔偿协议表(参照登记人于2022年10月17日提交的S-1/A表格登记说明书附件10.7(档号333-267579)合并) |
| 10.8# | | 登记人与基思·戈特斯迪纳于2022年7月7日修订和重新签署的就业协议(通过参考登记人于2022年10月17日提交的S-1/A表格(文件编号333-267579)附件10.8而并入) |
| 10.9# | | 登记人与杰里米·达菲尔德于2022年7月20日修订和重新签署的雇佣协议(通过参考登记人于2022年10月17日提交的S-1/A表格登记声明(文件编号333-267579)附件10.9而并入) |
| 10.10# | | 注册人与李安于2022年7月11日签订的经修订及重新签署的雇佣协议(参阅注册人于2022年10月17日提交的S-1/A表格(档案编号333-267579)注册说明书附件10.10) |
| | | | | | | | |
| 展品编号 | | 展品说明 |
| 10.11# | | 登记人与卡曼·阿伦森之间于2022年7月7日修订和重新签署的就业协议(通过参考登记人于2022年10月17日提交的登记说明书S-1/A表格(文件编号333-267579)附件10.11而并入 |
| 10.12# | | 登记人与梅雷迪思·戈尔德瓦瑟于2022年7月7日修订和重新签署的雇佣协议(通过参考登记人于2022年10月17日提交的S-1/A表格登记声明(文件编号333-267579)附件10.12而并入) |
10.13# | | 注册人与艾伦·莱恩之间的雇佣协议，于2024年1月17日生效(合并内容参考注册人于2024年1月5日向美国证券交易委员会提交的当前8-K表格报告的附件10.1) |
10.14† | | BEAM治疗公司和注册人之间的合作和许可协议，日期为2019年9月26日(通过参考注册人于2022年10月17日提交的S-1/A表格注册说明书附件10.13(文件编号333-267579)合并) |
10.15† | | 远大研究院和注册人之间的许可协议，日期为2019年9月26日，经修订(合并时参考注册人于2022年10月17日提交的注册说明书S-1/A表格(文件编号333-267579)附件10.14) |
10.16† | | 远大研究院公司与注册人之间于2020年5月5日签订的许可协议的第1号修正案(通过参考注册人于2022年10月17日提交的S-1/A表格注册说明书(文件编号333-267579)附件10.15合并而成) |
10.17† | | 远大研究院公司与注册人于2021年2月18日签订的许可协议的第2号修正案(通过参考注册人于2022年10月17日提交的S-1/A表格注册说明书(文件编号333-267579)附件10.16合并而成) |
10.18† | | 布罗德研究所公司和注册人之间于2022年12月22日签署的许可协议的第3号修正案(通过引用注册人于2023年3月9日提交给美国证券交易委员会的10-K表格年度报告的附件10.17合并而成) |
10.19† | | 远大研究所公司和注册人之间的许可协议，日期为2022年12月22日(合并内容参考注册人于2023年3月9日提交给美国证券交易委员会的10-K表格年度报告附件10.17) |
10.20 | | 优质医药公司与注册人之间2022年8月修订和重述的承诺(通过参考2022年10月17日提交的注册人注册说明书S-1/A(文件编号333-267579)附件10.17合并而成) |
10.21+ | | MIL 21E有限责任公司与注册人之间的许可协议，日期为2020年3月16日，经修订(合并时参考注册人于2022年10月17日提交的注册说明书S-1/A表格(文件编号333-267579)附件10.18) |
10.22* | | 对2023年10月2日MIL 21E有限责任公司与注册人之间的许可协议的第12号修正案 |
10.23+ | | 注册人与David刘的咨询协议，日期为2019年9月13日(参考注册人于2022年10月17日提交的注册人S-1/A表格(文件编号333-267579)附件10.19) |
10.24 | | 注册人与David刘于2021年10月22日签订的《咨询协议》第1号修正案(参考2022年10月17日提交的注册人S-1/A表格(档案号：333-267579)附件10.20) |
10.25+ | | 安德鲁·安扎诺，日期为2019年12月20日的邀请函(通过参考2022年10月17日提交的注册人注册声明S-1/A表格(文件编号333-267579)附件10.21而并入) |
10.26 | | 安德鲁·安索诺，2020年10月16日签署的保密、转让和非邀约协议(通过引用登记人于2022年10月17日提交的S-1/A表格注册声明(文件编号333-267579)附件10.22而并入) |
10.27# | | 行政人员聘用协议表格(参照登记人于2022年10月17日提交的S-1/A表格(档案编号333-267579)注册说明书附件10.23 |
10.28# | | 注册人和基思·戈特斯迪纳于2023年7月6日修订和重新签署的雇佣协议的第1号修正案(通过引用附件10.1并入注册人于2023年11月3日提交给美国证券交易委员会的10-Q表格季度报告中)。 |
10.29 | | 西北剑桥物业所有人，有限责任公司和注册人之间的租赁协议，日期为2021年11月22日(通过参考注册人于2023年8月7日提交给美国证券交易委员会的10-Q表格季度报告的附件10.1而合并) |
| | | | | | | | |
| 展品编号 | | 展品说明 |
| 21.1 | | 注册人的子公司(参照注册人于2022年10月17日提交的注册人S-1/A表格(文件编号333-267579)附件21.1成立) |
23.1* | | 独立注册会计师事务所普华永道律师事务所同意 |
| 31.1* | | 依照依照2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第302节通过的1934年《证券交易法》第13a-14(A)和15d-14(A)条颁发的首席执行官证书 |
| 31.2* | | 根据依照2002年萨班斯-奥克斯利法案第302节通过的1934年《证券交易法》第13a-14(A)和15d-14(A)条认证首席财务干事。 |
| 32.1** | | 根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第906条通过的《美国法典》第18编第1350条规定的首席执行官证书。 |
| 32.2** | | 根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第906节通过的《美国法典》第18编第1350条对首席财务官的认证。 |
97.1* | | Prime Medicine，Inc.补偿追回政策，日期为2023年9月15日 |
| 101.INS* | | 内联XBRL实例文档 |
| 101.Sch* | | 内联XBRL分类扩展架构文档 |
| 101.卡尔* | | 内联XBRL分类扩展计算链接库文档 |
| 101.定义* | | 内联XBRL分类扩展定义Linkbase文档 |
| 101.实验所* | | 内联XBRL分类扩展标签Linkbase文档 |
| 101.前期* | | 内联XBRL分类扩展演示文稿Linkbase文档 |
| 104* | | 封面交互数据文件(嵌入内联XBRL文档中) |
__________________
*现送交存档。
**本合同附件32.1和附件32.2中提供的证明被视为本年度报告的10-K表格，不会被视为根据修订后的《1934年证券交易法》第18节的规定而被视为已提交。除非注册人通过引用明确地将其纳入，否则此类证明不会被视为通过引用被纳入1933年证券法(修订本)或1934年证券法(修订本)下的任何文件。
#表示管理合同或任何补偿计划、合同或安排。
根据S-K法规第601(B)(10)项，本展品的†部分(用星号表示)已被省略。
+根据S-K法规第601(A)(5)和(6)项，这些协定的某些证物和附表已被省略。注册人将应要求向证券交易委员会提供任何展品和时间表的副本。
项目16.表格10-K摘要
没有。
签名
根据1934年《证券交易法》第13或15(D)节的要求，注册人已正式授权下列签署人代表其签署本报告。
| | | | | | | | |
| 优质医药公司 |
| | |
2024年3月1日 | 发信人： | /S/基思·哥德斯迪纳 |
| | 基思·哥德斯迪纳 |
| | 总裁与首席执行官 |
授权书和签名
以下个人签名的每一人在此授权并任命Keith Gottesdiener、Allan Reine和Carman Alenson，他们各自具有完全的替代和再替代的权力，并在没有其他人的情况下完全有权行事，作为其真正和合法的事实受权人和代理人，以其名义、地点和代理行事，并以每个人的名义和代表以下所述的每一身份行事，并以表格10-K的形式提交对本年度报告的任何和所有修订，并将其连同所有证物和与此相关的其他文件提交证券交易委员会，授予上述事实代理人和代理人及其每一人作出和执行每一项作为和事情的全部权力和权力，批准和确认上述事实代理人和代理人或他们中的任何一人或他们中的任何一人或他们的替代者可以合法地作出或导致作出的一切行为和事情。
根据1934年《证券交易法》的要求，本报告已由以下人员以登记人的身份在指定日期签署。
| | | | | | | | | | | | | | |
| 签名 | | 标题 | | 日期 |
| | | | |
| /S/基思·哥德斯迪纳 | | 董事首席执行官总裁 (首席行政主任) | | 2024年3月1日 |
| 基思·哥德斯迪纳 | | | |
| | | | |
撰稿S/艾伦·赖因 | | 首席财务官 (首席财务官) | | 2024年3月1日 |
艾伦·莱恩 | | | |
| | | | |
| 撰稿S/卡曼·阿伦森 | | 首席会计官 (首席会计主任) | | 2024年3月1日 |
| 卡曼·阿伦森 | | | |
| | | | |
| /S/托马斯·卡希尔 | | 董事 | | 2024年3月1日 |
| 托马斯·卡希尔 | | | |
| | | | |
| 撰稿S/钟文迪 | | 董事 | | 2024年3月1日 |
| 钟文迪 | | | |
| | | | |
| /S/凯·福斯特 | | 董事 | | 2024年3月1日 |
| 凯·福斯特 | | | |
| | | | |
/发稿S/迈克尔·凯利 | | 董事 | | 2024年3月1日 |
| 迈克尔·凯利 | | | |
| | | | |
/S/Jeff/马拉佐 | | 董事 | | 2024年3月1日 |
Jeff·马拉佐 | | | |
| | | | |
| /S/罗伯特·尼尔森 | | 董事 | | 2024年3月1日 |
| 罗伯特·尼尔森 | | | |
| | | | |
撰稿S/David·申肯 | | 董事 | | 2024年3月1日 |
| David·申肯 | | | |
PRIME MEDICINE，INC.
合并财务报表索引
| | | | | |
| 页面 |
独立注册会计师事务所报告(PCAOB ID：238) | F-2 |
合并资产负债表 | F-3 |
合并经营报表和全面亏损 | F-4 |
可赎回可转换和可转换优先股及股东权益（亏损）合并报表 | F-5 |
合并现金流量表 | F-6 |
合并财务报表附注 | F-8 |
独立注册会计师事务所报告
致Prime Medicine，Inc.董事会和股东
对财务报表的几点看法
我们已审计所附Prime Medicine，Inc.及其附属公司(“本公司”)截至2023年12月31日及2022年12月31日的综合资产负债表，以及截至该等年度的相关综合营运及全面损益表、可赎回及可转换优先股及股东权益(亏损)及现金流量，包括相关附注(统称为“综合财务报表”)。我们认为，综合财务报表在所有重要方面都公平地反映了本公司截至2023年12月31日和2022年12月31日的财务状况，以及截至该日止年度的经营结果和现金流量，符合美国公认的会计原则。
意见基础
这些合并财务报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对公司的综合财务报表发表意见。我们是一家在美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会和PCAOB的适用规则和法规，我们必须与公司保持独立。
我们按照PCAOB的标准对这些合并财务报表进行了审计。这些准则要求我们计划和执行审计，以获得关于合并财务报表是否没有重大错报的合理保证，无论是由于错误还是舞弊。本公司并无被要求对其财务报告的内部控制进行审计，我们也没有受聘进行审计。作为我们审计的一部分，我们被要求了解财务报告的内部控制，但不是为了表达对公司财务报告内部控制有效性的意见。因此，我们不表达这样的意见。
我们的审计包括执行评估合并财务报表重大错报风险的程序，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查关于合并财务报表中的金额和披露的证据。我们的审计还包括评价管理层使用的会计原则和作出的重大估计，以及评价合并财务报表的整体列报。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。
物质的侧重点
正如综合财务报表附注1所述，该公司将需要额外的资金为未来的运营提供资金。附注1还说明了管理层对事件和情况的评价以及减轻这些问题的计划。
/s/ 普华永道会计师事务所
波士顿，马萨诸塞州
2024年3月1日
自2021年以来，我们一直担任公司的审计师。
PRIME MEDICINE，INC.
合并资产负债表
| | | | | | | | | | | | | | |
| | 十二月三十一日， |
| (单位为千，不包括每股和每股金额) | | 2023 | | 2022 |
| 资产 |
| 流动资产： | | | | |
| 现金和现金等价物 | | $ | 41,574 | | | $ | 187,620 | |
| 短期投资 | | 74,639 | | | 98,467 | |
| 短期投资关联方 | | 5,452 | | | 7,834 | |
| 预付费用 | | 19,057 | | | 2,451 | |
| 其他流动资产 | | 2,254 | | | 246 | |
| 流动资产总额 | | 142,976 | | 296,618 |
| 财产和设备，净额 | | 22,659 | | 19,009 | |
| 经营性租赁使用权资产 | | 13,941 | | 29,545 | |
| 受限现金 | | 13,496 | | 13,496 | |
| 其他资产 | | 779 | | 1,646 | |
| 总资产 | | $ | 193,851 | | | $ | 360,314 | |
| 负债和股东赤字 |
| 流动负债： | | | | |
| 应付帐款 | | $ | 19,537 | | | $ | 4,332 | |
应计费用和其他流动负债(1) | | 14,110 | | 10,688 | |
| 应计结算付款关联方 | | 13,500 | | — | |
| 经营租赁负债 | | 9,276 | | 11,694 | |
| 流动负债总额 | | 56,423 | | 26,714 |
| 经营租赁负债，当期净额 | | 4,357 | | 17,051 |
| 非流动递延税项负债 | | — | | 279 |
| 总负债 | | 60,780 | | | 44,044 | |
| 承付款和或有事项(附注12) | | | | |
| 股东权益 | | | | |
普通股，面值$0.00001每股；775,000,000授权股份；97,377,121和97,209,213截至2023年12月31日和2022年12月31日的已发行和已发行股票 | | 2 | | | 2 | |
| 额外实收资本 | | 624,414 | | | 609,849 | |
| 累计其他综合损失 | | (15) | | | (384) | |
| 累计赤字 | | (491,330) | | | (293,197) | |
| 股东权益总额 | | 133,071 | | | 316,270 | |
| 总负债和股东权益 | | $ | 193,851 | | | $ | 360,314 | |
_____________________
(1)包括关联方金额$0.3截至2022年12月31日，为1.2亿美元。
附注是这些合并财务报表的组成部分。
PRIME MEDICINE，INC.
合并经营报表和全面亏损
| | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度： |
| (单位为千，不包括每股和每股金额) | | 2023 | | 2022 | | |
| | | | | | |
| 运营费用： | | | | | | |
研发(1) | | $ | 147,905 | | | $ | 86,725 | | | |
| 结算付款关联方 | | 13,500 | | | — | | | |
| 一般和行政 | | 43,387 | | | 29,819 | | | |
| 总运营费用 | | 204,792 | | | 116,544 | | | |
| 运营亏损 | | (204,792) | | | (116,544) | | | |
| 其他收入(支出)： | | | | | | |
| | | | | | |
| | | | | | |
| 短期投资关联方公允价值变动 | | (2,382) | | | (8,128) | | | |
| 其他收入，净额 | | 8,762 | | | 1,903 | | | |
| 其他收入(费用)合计，净额 | | 6,380 | | | (6,225) | | | |
| 所得税前净亏损 | | (198,412) | | | (122,769) | | | |
| 从所得税中受益 | | 279 | | | 948 | | | |
| 净亏损 | | $ | (198,133) | | | $ | (121,821) | | | |
| | | | | | |
| 优先股累计股息 | | — | | | (20,193) | | | |
| 普通股股东应占净亏损 | | $ | (198,133) | | | $ | (142,014) | | | |
| 普通股股东应占每股基本亏损和稀释后每股净亏损 | | $ | (2.18) | | | $ | (4.19) | | | |
| 加权平均已发行普通股、基本普通股和稀释后普通股 | | 90,969,327 | | | 33,891,264 | | | |
| | | | | | |
| 综合损失： | | | | | | |
| 净亏损 | | $ | (198,133) | | | $ | (121,821) | | | |
| 投资未实现亏损变动(扣除税项) | | 369 | | | (357) | | | |
| 综合损失 | | $ | (197,764) | | | $ | (122,178) | | | |
__________________
(1)包括关联方金额$0.61000万美元和300万美元0.7 截至2023年及2022年12月31日止年度，本集团分别录得约人民币100，000，000元。
附注是这些合并财务报表的组成部分。
PRIME MEDICINE，INC.
可赎回可转换和可转换优先股和股东权益合并报表(亏损)
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | *可赎回可转换优先股 | | *可转换优先股 | | | 普通股 | | 额外实收资本 | | 累计其他综合损失 | | 累计赤字 | | 股东权益合计(亏损) |
| (单位为千，不包括份额) | | 股票 | | 金额 | | 股票 | | 金额 | | | 股票 | | 金额 | | | | |
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| 2021年12月31日的余额 | | 115,761,842 | | | $ | 196,157 | | | 45,658,957 | | | $ | 199,643 | | | | 32,413,860 | | | $ | — | | | $ | 15,163 | | | $ | (27) | | | $ | (171,376) | | | $ | (156,240) | |
| 行使股票期权时发行普通股 | | — | | | — | | | — | | | — | | | | 59,774 | | | — | | | 219 | | | — | | | — | | | 219 | |
| 远期合同关联方的重新分类 | | — | | | — | | | — | | | — | | | | 1,101,525 | | | — | | | 12,020 | | | — | | | — | | | 12,020 | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 首次公开发行结束时可转换优先股转换为普通股 | | (115,761,842) | | | (196,157) | | | (45,658,957) | | | (199,643) | | | | 51,923,758 | | | 1 | | | 395,800 | | | — | | | — | | | 395,801 | |
从首次公开发行中发行普通股，扣除发行成本和承销费$5.1百万 | | — | | | — | | | — | | | — | | | | 11,721,456 | | | 1 | | | 180,188 | | | — | | | — | | | 180,189 | |
| 回购未归属的限制性普通股 | | — | | | — | | | — | | | — | | | | (11,160) | | | — | | | — | | | — | | | — | | | — | |
| 基于股票的薪酬费用 | | — | | | — | | | — | | | — | | | | — | | | — | | | 6,459 | | | — | | | — | | | 6,459 | |
| 投资未实现亏损变动(扣除税项) | | — | | | — | | | — | | | — | | | | — | | | — | | | — | | | (357) | | | — | | | (357) | |
| 净亏损 | | — | | | — | | | — | | | — | | | | — | | | — | | | — | | | — | | | (121,821) | | | (121,821) | |
| 2022年12月31日的余额 | | — | | | $ | — | | | — | | | $ | — | | | | 97,209,213 | | | $ | 2 | | | $ | 609,849 | | | $ | (384) | | | $ | (293,197) | | | $ | 316,270 | |
| 行使股票期权时发行普通股 | | — | | | — | | | — | | | — | | | | 167,908 | | | — | | | 655 | | | — | | | — | | | 655 | |
| 基于股票的薪酬费用 | | — | | | — | | | — | | | — | | | | — | | | — | | | 13,910 | | | — | | | — | | | 13,910 | |
| 投资未实现亏损变动(扣除税项) | | — | | | — | | | — | | | — | | | | — | | | — | | | — | | | 369 | | | — | | | 369 | |
| 净亏损 | | — | | | — | | | — | | | — | | | | — | | | — | | | — | | | — | | | (198,133) | | | (198,133) | |
| 2023年12月31日余额 | | — | | | $ | — | | | — | | | $ | — | | | | 97,377,121 | | | $ | 2 | | | $ | 624,414 | | | $ | (15) | | | $ | (491,330) | | | $ | 133,071 | |
附注是这些合并财务报表的组成部分。
PRIME MEDICINE，INC.
合并现金流量表
| | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度： |
| (单位：千) | | 2023 | | 2022 |
| 经营活动中使用的现金流： | | | | |
| 净亏损 | | $ | (198,133) | | | $ | (121,821) | |
| 对净亏损与经营活动中使用的现金净额进行的调整： | | | | |
| 基于股票的薪酬费用 | | 13,910 | | | 6,459 | |
| 非现金租赁费用 | | 12,788 | | | 9,790 | |
| 折旧费用 | | 4,653 | | | 2,224 | |
| 短期投资关联方公允价值变动 | | 2,382 | | | 8,128 | |
| 财产和设备处置损失 | | 28 | | | 8 | |
| 短期投资溢价和折价摊销 | | (3,408) | | | (250) | |
| 递延所得税 | | (279) | | | (964) | |
| | | | |
| | | | |
| | | | |
| | | | |
| | | | |
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| 经营性资产和负债变动情况： | | | | |
| 预付费用和其他流动资产 | | (9,455) | | | (1,738) | |
| 应付帐款 | | 9,140 | | | 2,458 | |
| 应计费用和其他流动负债 | | 1,758 | | | (25,873) | |
| 应计结算付款关联方 | | 13,500 | | | — | |
| 租赁责任 | | (12,296) | | | (10,248) | |
| 用于经营活动的现金净额 | | (165,412) | | | (131,827) | |
| 由投资活动提供(用于)的现金流： | | | | |
| 投资到期日 | | 132,556 | | | 93,000 | |
| 购买投资 | | (104,951) | | | (123,336) | |
| 购置财产和设备 | | (8,724) | | | (16,095) | |
| 保证金的支付 | | (170) | | | (665) | |
| 投资活动提供(用于)的现金净额 | | 18,711 | | | (47,096) | |
| 融资活动提供的现金流： | | | | |
| | | | |
| | | | |
| 行使股票期权的净收益 | | 655 | | | 219 | |
| 首次公开发行的收益，扣除承销折扣和佣金以及递延发行成本 | | — | | | 185,317 | |
| 递延发行费用的支付 | | — | | | (4,042) | |
| 融资活动提供的现金净额 | | 655 | | | 181,494 | |
| | | | |
| 现金、现金等价物和限制性现金的净变化 | | (146,046) | | | 2,571 | |
| 期初现金、现金等价物和限制性现金 | | 201,116 | | | 198,545 | |
| 期末现金、现金等价物和限制性现金 | | $ | 55,070 | | | $ | 201,116 | |
| | | | |
| 现金、现金等价物和限制性现金的对账： | | | | |
| 期末现金、现金等价物和限制性现金 | | $ | 55,070 | | | $ | 201,116 | |
| 受限现金 | | 13,496 | | | 13,496 | |
| 现金及现金等价物合计 | | $ | 41,574 | | | $ | 187,620 | |
附注是这些合并财务报表的组成部分。
PRIME MEDICINE，INC.
合并现金流量表 | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度： |
| (单位：千) | | 2023 | | 2022 | | |
| 补充现金流信息： | | | | | | |
| 租赁终止导致使用权资产减少 | | $ | 6,081 | | | $ | — | | | |
| 以新的经营租赁负债换取的使用权资产 | | $ | 3,265 | | | $ | 28,590 | | | |
| 补充披露非现金投资和融资活动： | | | | | | |
| 应付账款和应计费用中所列财产和设备的购置 | | $ | 575 | | | $ | 969 | | | |
| 首次公开发行结束时可转换优先股转换为普通股 | | $ | — | | | $ | 395,800 | | | |
| | | | | | |
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| 关联方远期合同结算 | | $ | — | | | $ | 12,020 | | | |
| 已缴纳的现金税款 | | $ | — | | | $ | 141 | | | |
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附注是这些合并财务报表的组成部分。
PRIME MEDICINE，INC.
合并财务报表附注
1.业务性质和列报依据
Prime Medicine公司及其合并子公司(“本公司”)是一家生物技术公司，致力于提供一种新型的差异化一次性治疗性基因疗法，以治疗最广泛的疾病。该公司正在部署Prime Editing技术，它认为这是一种通用、精确和高效的基因编辑技术。该公司于2019年9月在特拉华州注册成立。它的主要办事处设在马萨诸塞州剑桥市。
流动性与资本资源
自成立以来，该公司将其几乎所有的资源都投入到建立其Prime编辑平台和推进其节目组合的开发、建立和保护其知识产权、进行研究和开发活动、组织和配备公司人员、业务规划、筹集资金以及为这些业务提供一般和行政支持。到目前为止，该公司的运营资金主要来自出售优先股和公开发行普通股的收益。
2024年2月，公司发行并出售22,560,001普通股的股份，包括3,360,000根据行使承销商购买额外股份的选择权，向公众出售的价格为$6.25每股。此外，作为向某些投资者出售普通股的替代，公司出售了预先融资的认股权证以购买3,200,005普通股，公开发行价为$6.24999每股预筹资权证，代表每股普通股的公开发行价减去$0.00001每股预筹资权证的行权价。作为此次发行的结果，该公司获得了大约$150.9净收益：扣除承销折扣、佣金和估计发行成本$10.11000万美元。
自成立以来，该公司已蒙受了巨额亏损。截至2023年12月31日，公司累计赤字为美元。491.3预计在可预见的未来将产生运营亏损和负运营现金流。截至2023年12月31日，公司维持现金、现金等价物、短期投资和关联方短期投资$121.7并预计，连同2月份股票发行的净收益约为1,000万美元150.9从本年度报告以Form 10-K的形式发布之日起，至少未来12个月的资金将足以支付运营所需资金。
该公司将需要额外的资金来支持其持续运营和实施其增长战略。在该公司能够从产品销售中获得可观的收入之前，如果有的话，它预计将通过股票发行、债务融资、合作、战略联盟和许可安排的组合来为其运营提供资金。公司可能无法在需要时以优惠条款或根本无法筹集额外资金或签订此类其他协议。如果不能在需要时筹集资金，将对公司的财务状况和执行其业务战略的能力产生负面影响。该公司将需要创造大量收入来实现盈利，而且它可能永远不会这样做。
风险和不确定性
该公司受到生物技术行业早期公司常见的风险和不确定因素的影响，包括但不限于完成临床前研究和临床试验、获得候选产品的监管批准、产品的市场接受度、竞争对手对新技术创新的开发、对关键人员的依赖、吸引和留住合格员工的能力、对第三方组织的依赖、对专有技术的保护、对政府法规的遵守，以及为运营筹集额外资本的能力。该公司目前正在开发的候选产品将需要大量的额外研究和开发工作，包括广泛的临床前和临床测试以及商业化前的监管批准。这些努力需要大量的额外资本、足够的人员和基础设施以及广泛的合规报告能力。即使该公司的开发努力取得了成功，该公司何时(如果有的话)将从产品销售中获得可观的收入也是不确定的。
陈述的基础
随附的综合财务报表反映了本公司及其全资子公司的经营情况。公司间余额和交易已在合并中冲销。所附综合财务报表乃按照美国公认会计原则(“公认会计原则”)编制。本附注内对适用指引的任何提及均指财务会计准则委员会(“FASB”)的会计准则编纂(“ASC”)及会计准则更新(“ASU”)所载的权威公认会计原则。
合并原则
该公司的综合财务报表包括Prime Medicine公司及其全资子公司Prime Medicine马萨诸塞州证券公司的账目。所有重大的公司间余额和交易都已在合并中冲销。
反向拆分股票
2022年10月12日，关于本公司的首次公开发行，本公司对其已发行和已发行普通股进行了1-3.10880的反向股票拆分，并按比例调整了本公司各系列优先股的现有换股比例。因此，随附的简明综合财务报表及其附注中列报的所有期间的所有股份和每股金额已追溯调整(如适用)，以反映股票拆分和优先股换股比率的调整。
2.重要会计政策摘要
预算的使用
根据公认会计原则编制本公司的合并财务报表时，管理层需要作出估计和假设，以影响合并财务报表日期的资产和负债额以及或有资产和负债的披露，以及报告期内的支出金额。本公司根据过往经验、已知趋势及其他其认为在当时情况下属合理的特定市场因素或其他相关因素作出估计。随着环境、事实和经验的变化，管理层不断评估其估计数。实际结果可能与这些估计或假设大不相同。本公司确定的重大估计数在项目7中有更详细的讨论，管理层对财务状况和经营成果的探讨与分析.
信用风险的集中度
可能使公司面临集中信用风险的金融工具主要包括现金和现金等价物、短期投资和受限现金。该公司投资于美国国债，并在高质量和经认可的金融机构维持其现金和现金等价物，其金额可能超过联邦保险的限额。现金等价物投资于货币市场基金。然而，本公司并不认为在与商业银行关系有关的正常信贷风险之外，本公司会受到不寻常的信贷风险。
现金和现金等价物
本公司将初始购买时原始到期日为三个月或以下的所有高流动性投资视为现金等价物。
受限现金
限制性现金包括与公司的租赁安排有关的、需要保留的信用证。本公司根据限制的预期释放日期，将其受限现金在综合资产负债表上归类为流动或非流动。
短期投资与关联方短期投资
该公司的短期投资包括在购买之日剩余到期日超过三个月、自资产负债表日起一年或更短时间的美国国库券的投资。该公司将其投资归类为可供出售，并按公允市场价值计价。公司可供出售债务证券的未实现亏损计入合并经营报表中的其他全面亏损和全面亏损。
当公允价值的下降被判断为非暂时性时，短期债务证券被视为减值。本公司于季度评估其短期投资的潜在减值时，会咨询其投资经理，并考虑现有的定量及定性证据。如个别投资的成本超过其公允价值，本公司会评估(其中包括)一般市场情况、公允价值低于成本的持续时间及程度，以及其持有该投资的意向及能力。一旦公允价值的下降被确定为非暂时性的，减值费用将计入综合经营报表和全面亏损的其他收入(费用)净额。
公司的短期投资相关方是从与纳斯达克交易所上市公司比姆的合作协议中获得的。于每个报告日期，本公司于综合资产负债表确认短期投资相关方的公允价值。公司股权投资的未实现和已实现损益作为其他收入(费用)的组成部分计入综合经营表和全面损益表。在计算已实现和未实现损益时，债务证券和股权证券的成本是基于特定的确认方法。
公允价值计量
根据公认会计原则，某些资产和负债按公允价值列账。公允价值被定义为在计量日市场参与者之间的有序交易中，为资产或负债在本金或最有利的市场上转移负债而收取或支付的交换价格。用于计量公允价值的估值技术必须最大限度地利用可观察到的投入，最大限度地减少使用不可观察到的投入。按公允价值列账的金融资产和负债应在公允价值层次的下列三个级别之一进行分类和披露，其中前两个级别被视为可见，最后一个级别被视为不可见：
•第1级-相同资产或负债在活跃市场的报价。
•第2级-可观察到的投入(第1级报价除外)，例如类似资产或负债活跃市场的报价、相同或类似资产或负债非活跃市场的报价、或可观察到或可由可观察市场数据证实的其他投入。
•第三级--很少或没有市场活动支持的不可观察的投入，这些活动对确定资产或负债的公允价值具有重要意义，包括定价模型、贴现现金流方法和类似技术。
本公司的现金等价物及短期投资按公允价值列账，按上述公允价值层级厘定。由于这些负债的短期性质，公司应付账款和应计费用的账面价值接近其公允价值。
财产和设备
财产和设备按成本减去累计折旧列报。折旧费用在每项资产的估计使用年限内使用直线法确认，具体如下：
| | | | | | | | |
资产类别 | | 预计使用寿命 |
| 实验室设备 | | 5年份 |
| 家具和固定装置 | | 5年份 |
计算机硬件和软件 | | 3年份 |
| 租赁权改进 | | 剩余租期或使用年限较短 |
尚未投入使用的资本资产的成本被资本化，并在投入使用后计入折旧。在报废或出售时，处置资产的成本以及相关的累计折旧和摊销将从账目中扣除，任何由此产生的收益或损失都将计入运营亏损。不能改善或延长相关资产寿命的维修和保养支出在发生时计入费用。
长期资产减值准备
长期资产主要包括财产和设备以及经营性租赁使用权资产。待持有和使用的长期资产在发生事件或商业环境变化表明资产的账面价值可能无法完全收回时，进行可回收测试。本公司在决定何时进行减值审核时考虑的因素包括与预期有关的业务表现显著欠佳、行业或经济趋势出现重大负面影响，以及资产用途的重大改变或计划改变。
如果进行减值审查以评估长期资产组的可回收性，本公司将长期资产组的使用和最终处置预期产生的未贴现现金流的预测与其账面价值进行比较。当资产组的使用预期产生的估计未贴现未来现金流量少于其账面金额时，减值亏损将在运营亏损中确认。如该等资产组别被视为已减值，则应确认的减值亏损按减值资产组别的账面价值超出其公允价值而计量。
租契
本公司根据ASC 842对租赁进行会计处理， 租契。根据ASC 842，公司在开始时确定一项安排是否为租约或包含租约。如果合同转让了在一段时间内控制已确定资产的使用权以换取对价，则该合同是租赁或包含租赁。本公司于租赁开始日将租赁分类为经营性租赁或融资租赁，并将初始租赁期超过12个月的所有租赁的使用权资产和租赁负债记录在综合资产负债表上。初始租期为12个月或以下的租约不会记录在资产负债表中，但付款在租赁期内以直线方式确认为费用。该公司已选择不承认期限为12个月或以下的租约。
如果租赁开始时符合下列任何一项标准，则租赁符合融资租赁的条件：(I)租赁资产的所有权在租赁期结束时转移给公司，(Ii)公司持有购买租赁资产的选择权，该期权是合理地确定将行使的，(Iii)租赁期是租赁资产剩余经济寿命的主要部分，(Iv)租赁支付总额的现值等于或超过租赁资产的全部公允价值，或(V)租赁资产的性质是专门的，预计在租赁期结束时不会为出租人提供任何替代用途。所有其他租约均记作经营租约。
本公司订立既包含租赁内容又包含非租赁内容的合同。非租赁部分可能包括维护、水电费和其他运营成本。本公司在其租赁安排中将固定成本的租赁和非租赁部分合并为单一租赁部分。变动成本，如水电费或维护费，不计入使用权资产和租赁负债的计量，而是在决定支付变动对价金额的事件发生时计入费用。
融资及经营租赁资产及负债于租赁开始日按租赁期间租赁付款的现值按租赁隐含的贴现率确认。如果隐含利率不容易确定，本公司将根据租赁开始日的现有信息对其递增借款利率进行估计。经营租赁资产根据预付或应计租赁付款进行进一步调整。经营租赁付款采用直线法作为租赁期间的经营费用计提。该公司的某些租约包括延长或终止租约的选择权。本公司使用权资产及租赁负债所厘定的金额一般不假设已行使续期选择权或提前终止条款(如有)，除非合理地确定本公司将行使该等选择权。如果最初确定它不是合理确定的，但随后公司
如本公司认为合理地肯定会行使其续期选择权或提前终止条款，本公司将重新评估租赁分类，重新计量租赁负债，并调整使用权资产。
除评估属于租赁的安排外，本公司还审查与供应商、供应商和外部各方的其他合同，以确定该等合同是否包含嵌入租赁，并(如适用)根据ASC 842记录该等嵌入租赁。
细分市场信息
为了评估业绩和作出经营决策，本公司将其业务作为一个单一部门进行运营和管理。公司首席执行官是首席运营决策者，他在综合的基础上审查公司的财务信息，以评估财务业绩和分配资源。该公司的所有长期资产都位于美国，公司的所有收入都来自美国。
研究和开发费用
研究和开发费用在发生时计入费用。研发费用可能包括与收购的正在进行的研发和进行研发活动相关的成本，包括根据与外部供应商和受聘进行临床前研究和制造研发材料以用于此类研究的顾问达成的协议而产生的金额、工资和相关人员成本、基于股票的薪酬、顾问费和第三方许可费。
许可证协议项下的预付款在收到许可证时支出，许可证协议项下的年度维护费在维护期间支出。许可协议下的里程碑付款在里程碑被确定为可能实现且相关金额可合理评估的期间应计，并确认相应的费用。
将来收到的用于研究和开发活动的货物或服务的不可退还的预付款被记录为预付费用。预付金额在相关货物交付或提供服务时计入费用。
收购的正在进行的研究和开发
本公司根据收购或许可资产或一组资产的成本(包括交易成本)来计量和确认不被视为业务组合的资产收购或知识产权许可。商誉不在资产收购或许可知识产权的交易中确认。在一项资产收购或知识产权许可中，分配给收购正在进行的研发(“IPR&D”)且未来没有其他用途的成本在收购日确认为研发费用。
预付款和里程碑付款在里程碑很可能达到监管批准的时间点时应计和支出。在监管机构批准后支付的里程碑付款将在相关产品的剩余使用寿命内资本化和摊销。
专利费用
本公司在因支出收回的不确定性而产生的期间内，支出与专利申请的提交和起诉有关的所有专利相关费用。发生的金额在经营报表和全面损失报表中归类为一般费用和行政费用。
或有事件
本公司受制于在正常业务活动过程中产生的或有负债，如法律诉讼和索赔。当损失变得可能并可合理估计时，公司应计或有损失。如果对损失的合理估计是一个范围，而该范围内的任何金额都不是更好的估计，则该范围的最低金额在合并资产负债表中作为负债记录。这个
公司不会为其判断认为合理可能但不可能发生的或有损失应计；但它披露了合理可能损失的范围。
基于股票的薪酬
该公司使用布莱克-斯科尔斯期权定价模型，根据授予日奖励的公允价值来衡量授予员工、董事和非雇员的股票奖励。
布莱克-斯科尔斯期权定价模型使用基于股票的奖励的预期期限、预期波动率、无风险利率、股息率和普通股的公允价值来估计股权奖励的公允价值。
本公司采用“简化”方法估计股票期权的预期寿命，即预期寿命等于期权的归属期限和原始合同期限的算术平均值。由于缺乏足够的公司特定历史和隐含波动率数据，本公司的预期波动率计算基于一组具有代表性的上市公司的历史波动率，这些公司具有与本公司相似的特征，包括产品开发阶段和生命科学行业重点。期权预期期限内的无风险利率是根据期权授予期间有效的美国国债收益率曲线计算的。预期股息收益率假设为零，因为该公司从未支付过股息，目前也没有为其普通股支付任何股息的计划。公司在发生没收行为时予以确认。
在首次公开募股之前，普通股相关股票奖励的公允价值是基于公司董事会在每个授予日的估计。本公司根据《美国注册会计师协会执业援助--作为补偿发行的非上市公司股权证券估值》中概述的指导意见，在考虑同期和追溯估值的情况下，确定其普通股在不同日期的估计每股公允价值。这些投入中的每一项都是主观的，通常需要管理层的判断和估计。
在首次公开招股后，基于共享奖励的普通股的公允价值是公司普通股在授予日的报价市场价格。
本公司以直线法确认以服务为基础的奖励所必需的服务期内的股票薪酬支出，该服务期通常为归属期间。股票补偿支出在综合经营报表和综合损失报表中的分类方式与获奖者的工资成本分类或获奖者的服务付款分类的方式相同。
综合损失
综合损失包括净损失以及除与股东的交易和经济事件以外的交易和经济事件导致的股东权益的其他变化。该公司其他全面亏损的唯一要素是有价证券的未实现损益。
普通股股东应占每股净亏损
由于本公司已发行符合参与证券定义的股份，故本公司在计算普通股股东应占每股净亏损时采用两类法。两级法根据宣布或累积的股息以及未分配收益的参与权来确定每一类普通股和参股证券的每股净亏损。两级法要求普通股股东在该期间可获得的损失根据他们在未分配收益中的份额权利在普通股和参与证券之间进行分配，就好像该期间的所有损失都已分配一样。由于参与证券在合约上并无责任分担本公司的亏损，因此在亏损期间，两级法下并不需要进行分配。该公司没有未偿还的参与证券。
普通股股东应占每股基本净亏损的计算方法是，普通股股东应占净亏损除以当期已发行普通股的加权平均数，不包括可能稀释的普通股和未归属的限制性普通股。可归因于稀释每股净亏损
普通股股东应占净亏损是通过调整普通股股东应占净亏损以根据稀释证券的潜在影响重新分配未分配收益来计算的。普通股股东应占稀释每股净亏损的计算方法是，普通股股东应占稀释净亏损除以当期已发行普通股的加权平均数，包括潜在的稀释性普通股。
在本公司报告普通股股东应占净亏损期间，普通股股东应占稀释每股净亏损通常与普通股股东应占基本每股净亏损相同，因为如果稀释性普通股的影响是反摊薄的，则不假设已发行稀释性普通股。
所得税
本公司采用资产负债法对所得税进行会计处理，该方法要求就已在合并财务报表或本公司纳税申报表中确认的事件的预期未来税务后果确认递延所得税资产和负债。递延税项资产及负债乃根据资产及负债之财务报表基准与税项基准之差额，按预期拨回有关差额之年度之现行税率厘定。递延所得税资产和负债的变动计入所得税拨备。本公司评估其递延所得税资产将从未来应纳税所得额中收回的可能性，如果本公司认为，根据现有证据的权重，递延所得税资产的全部或部分很可能无法实现，则通过所得税费用的扣除建立估值备抵。递延税项资产之收回潜力乃透过估计预期未来应课税溢利及考虑审慎可行之税务规划策略进行评估。
公司对合并财务报表中确认的所得税的不确定性进行会计处理，采用两步法来确定应确认的税收优惠金额。首先，必须对税收状况进行评估，以确定税务机关在外部审查后维持这种状况的可能性。如果税务状况被认为更有可能持续，则对税务状况进行评估，以确定在合并财务报表中确认的利益金额。可确认的受益金额是在最终和解时实现的可能性大于50%的最大金额。所得税拨备包括被认为适当的任何由此产生的税收准备金或未确认的税收优惠的影响，以及相关的净利息和罚款。
最近发布的尚未采用的会计公告
财务会计准则委员会或其他准则制定机构不时发布新的会计公告，并由本公司自指定生效日期起采纳。该公司符合2012年《创业公司法》中定义的“新兴成长型公司”的资格，并选择不“退出”与遵守新的或修订的会计准则有关的延长过渡期，这意味着当一项准则发布或修订时，它对上市公司和非上市公司的应用日期不同，公司将在非上市公司采用新的或经修订的准则时采用新的或经修订的准则，并将这样做，直到公司（i）合理地选择“退出”该延长的过渡期或（ii）不再符合新兴增长公司的资格。由于这一选择，本公司的财务报表可能无法与那些遵守新的或修订的会计公告的上市公司的上市公司生效日期。本公司可选择提早采纳任何新订或经修订的会计准则，只要该等提早采纳适用于非公众公司。
截至2023年12月31日，并无预计会对公司财务报表产生重大影响的新会计声明。
3.公允价值计量
下表列出了该公司按公允价值经常性计量的资产的公允价值等级，并指明了用于确定此类公允价值的公允价值等级：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 2023年12月31日 |
| (单位：千) | | 1级 | | 2级 | | 3级 | | 总计 |
| 现金等价物： | | | | | | | | |
| 货币市场基金 | | $ | — | | | $ | 24,209 | | | $ | — | | | $ | 24,209 | |
| | | | | | | | |
| 短期投资： | | | | | | | | |
| 美国财政部和政府证券 | | — | | | 74,639 | | | — | | | 74,639 | |
| 关联方短期投资： | | | | | | | | |
| BEAM股权证券 | | 5,452 | | | — | | | — | | | 5,452 | |
| 现金等价物和投资总额 | | $ | 5,452 | | | $ | 98,848 | | | $ | — | | | $ | 104,300 | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 2022年12月31日 |
| (单位：千) | | 1级 | | 2级 | | 3级 | | 总计 |
| 现金等价物： | | | | | | | | |
| 货币市场基金 | | $ | — | | | $ | 120,511 | | | $ | — | | | $ | 120,511 | |
| 短期投资： | | | | | | | | |
| 美国财政部和政府证券 | | — | | | 98,467 | | | — | | | 98,467 | |
| 关联方短期投资： | | | | | | | | |
| BEAM股权证券 | | 7,834 | | | — | | | — | | | 7,834 | |
| 现金等价物和投资总额 | | $ | 7,834 | | | $ | 218,978 | | | $ | — | | | $ | 226,812 | |
本公司根据可观察到的投入对货币市场基金进行估值，这代表了公允价值体系中的第二级计量。该公司根据每种证券的基本合同到期日将其美国国债归类为短期证券。该公司的美国国债和政府证券的公允价值被归类为2级，因为它们使用可观察的投入进行估值，以报价市场价格、基准收益率、报告的交易、经纪商/交易商报价或具有合理价格透明度的替代定价来源和美国国债。
债务证券投资
债务证券投资的未实现损益包括：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 2023年12月31日 |
| (单位：千) | | 摊销成本 | | 未实现收益 | | 未实现亏损 | | 公允价值 |
| 债务证券的短期投资： | | | | | | | | |
| 美国财政部和政府证券 | | $ | 74,654 | | | $ | 7 | | | $ | (22) | | | $ | 74,639 | |
| 债务证券的短期投资总额 | | $ | 74,654 | | | $ | 7 | | | $ | (22) | | | $ | 74,639 | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 2022年12月31日 |
| (单位：千) | | 摊销成本 | | 未实现收益 | | 未实现亏损 | | 公允价值 |
| 债务证券的短期投资： | | | | | | | | |
| 美国财政部和政府证券 | | $ | 98,851 | | | $ | — | | | $ | (384) | | | $ | 98,467 | |
| 债务证券的短期投资总额： | | $ | 98,851 | | | $ | — | | | $ | (384) | | | $ | 98,467 | |
该公司持有的债务证券投资的合同到期日如下：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | 十二月三十一日，
2023 | | 十二月三十一日，
2022 |
| 在一年内到期 | | $ | 74,639 | | | $ | 98,467 | |
| | | | |
未实现损失头寸中的有价证券包括：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 2023年12月31日 |
| (以千为单位，证券数量除外) | | 证券数量 | | 公允价值 | | 未实现亏损总额 |
| 连续亏损12个月以下的投资： | | | | | | |
| 美国财政部和政府证券 | | 11 | | | $ | 28,348 | | | $ | (22) | |
4.财产和设备，净额
财产和设备，净额包括：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | 十二月三十一日， |
| (单位：千) | | 2023 | | 2022 |
| 财产和设备： | | | | |
| 实验室设备 | | $ | 23,873 | | | $ | 19,422 | |
| 租赁权改进 | | 579 | | | 564 | |
| 家具和固定装置 | | 278 | | | 235 | |
| 计算机硬件和软件 | | 11 | | | 11 | |
| 在建工程 | | 5,402 | | | 1,608 | |
| 总资产和设备 | | 30,143 | | | 21,840 | |
| 减去：累计折旧 | | (7,484) | | | (2,831) | |
| 财产和设备合计(净额) | | $ | 22,659 | | | $ | 19,009 | |
与财产和设备有关的折旧费用如下：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | Year ended December 31, |
| (单位：千) | | 2023 | | 2022 |
| 折旧费用 | | $ | 4,653 | | | $ | 2,224 | |
5.应计费用和其他流动负债
应计费用和其他流动负债包括：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | 十二月三十一日， |
| (单位：千) | | 2023 | | 2022 |
| 应计费用和其他流动负债 | | | | |
应计雇员薪酬和福利 | | $ | 8,270 | | | $ | 6,529 | |
| 应计专业费用 | | 2,273 | | | 2,162 | |
| 实验室相关用品和服务 | | 1,962 | | | 1,219 | |
应计研发费用关联方 | | — | | | 329 | |
| 其他 | | 1,605 | | | 449 | |
| 应计费用和其他流动负债总额 | | $ | 14,110 | | | $ | 10,688 | |
6.股东权益
反向拆分股票
如注1所述，业务性质和列报依据关于公司2022年10月的首次公开募股，公司对其已发行普通股和已发行普通股进行了3.10880股1股的反向股票拆分，并按比例调整了公司各系列优先股的现有换股比例。因此，随附的简明综合财务报表及其附注中列报的所有期间的所有股份和每股金额已追溯调整(如适用)，以反映股票拆分和优先股换股比率的调整。
普通股
根据第三次修订和重新颁发的公司注册证书，公司普通股的面值为#美元。0.0001每一股普通股使持有者有权一对提交股东表决的所有事项进行表决。普通股持有人有权获得公司董事会宣布的股息。
市场上的股票计划
本公司于2023年11月订立公开市场销售协议SM(“销售协议”)与担任公司代理及/或委托人的Jefferies LLC(“销售代理”)就一项“按市场发售”计划订立，根据该计划，公司可不时全权酌情决定发行及出售其普通股股份，总发行价最高可达$300.0通过销售代理获得1000万美元。截至2023年12月31日，并无根据《销售协议》出售普通股。
7.基于股票的薪酬
2019年股权激励计划
公司《2019年股票期权与授予计划》(以下简称《2019计划》)规定，公司可向公司高级管理人员、员工、顾问及其他关键人员授予激励性股票期权(ISO)、非限制性股票期权、非限制性股票奖励、限制性股票奖励(RSA)及其他以股票为基础的奖励(统称“奖励”)。2019年计划由董事会管理，或由董事会的一个委员会酌情管理。行使价格、归属和其他限制由董事会或其委员会(如果授权)酌情决定。
2022年10月，公司完成首次公开募股，董事会决定不再根据2019年计划授予任何进一步的奖励。在2022年股票期权及激励计划(“2022年计划”)生效后，2019年计划下剩余可供授予的股份被纳入2022年计划。此外，根据2022年计划，本公司在授予之前没收、注销或重新收购的任何奖励所涉及的未使用的普通股股票将再次可用于授予奖励。
2022年股票期权和激励计划
2022年2月9日，公司董事会通过，2022年10月10日，公司股东批准了2022年计划，该计划在本公司首次公开募股登记声明被美国证券交易委员会宣布生效之日之前立即生效。2022年计划允许公司对其高管、员工、董事和顾问进行基于股权和现金的激励奖励。2022年计划规定授予激励性股票期权、不合格股票期权、股票增值权、限制性普通股奖励、限制性股票单位等以股票为基础的奖励。
2022年计划规定在2023年1月1日及之后的每年1月1日自动增加预留和可供发行的股份数量，五前一年12月31日普通股已发行股数的百分比或薪酬委员会确定的较少股数。2024年1月1日，2022年计划的年度增长导致了额外的4,868,856被授权发行的股票被添加到2022年计划中。
截至2023年12月31日，公司拥有16,681,3022022年计划和2019年计划保留的股份，以及8,627,709根据2022年计划可供发行的股票。
2022年员工购股计划
2022年2月9日，公司董事会通过，2022年10月10日，公司股东批准了2022年员工购股计划(“2022年员工购股计划”)，该计划在本公司首次公开募股登记声明被美国证券交易委员会宣布生效的前一天生效。
2022年ESPP规定从2023年1月1日开始每年增加，此后每年1月1日至2032年1月1日 1，至少增加(I)971,350普通股股份，(二)一(三)2022年ESPP管理人确定的普通股数量。2022年ESPP在2024年1月1日没有年度增长。截至2023年12月31日，公司拥有1,942,700根据2022年ESPP可供发行的股票。
不是本公司普通股在截至2022年12月31日、2023年和2022年12月31日的年度内根据2022年ESPP发行。
股票期权估值
下表在加权平均的基础上提出了布莱克-斯科尔斯期权定价模型中用来确定授予的股票期权的公允价值的假设：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | Year ended December 31, |
| | 2023 | | 2022 |
| | | | |
| 无风险利率 | | 3.7 | % | | 3.0 | % |
| 预期期限(以年为单位) | | 6.0 | | 6.0 |
| 预期波动率 | | 80.00 | % | | 74.77 | % |
| 预期股息收益率 | | — | % | | — | % |
基于时间的股票期权
下表汇总了该公司截至2023年12月31日的年度的基于时间的股票期权活动：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 选项数量 | | 加权平均行权价 | | 加权平均剩余合同期限(年) | | 聚合内在价值(以千为单位) |
| 在2022年12月31日未偿还 | | 3,954,265 | | | $ | 6.43 | | | 9.02 | | $ | 48,030 | |
| 授与 | | 4,167,494 | | | 12.67 | | | | | |
| 已锻炼 | | (167,908) | | | 3.91 | | | | | |
| 被没收 | | (311,988) | | | 8.76 | | | | | |
| 截至2023年12月31日的未偿还债务 | | 7,641,863 | | | $ | 9.79 | | | 8.68 | | $ | 12,014 | |
| 于2023年12月31日归属并可行使 | | 2,334,721 | | | $ | 7.18 | | | 8.19 | | $ | 6,860 | |
| 已归属及预期于二零二三年十二月三十一日归属 | | 7,641,863 | | | $ | 9.79 | | | 8.68 | | $ | 12,014 | |
与该公司基于时间的股票期权活动有关的其他信息如下：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | Year ended December 31, |
| | 2023 | | 2022 |
| 已授予期权的加权平均公允价值 | | $ | 8.96 | | | $ | 7.40 | |
| 已行使期权的内在价值（千） | | $ | 1,368 | | | $ | 681 | |
截至2023年12月31日，40.9与基于时间的未归属股票期权相关的未确认补偿成本总额的600万美元，公司预计将在剩余的加权平均期间确认该金额2.7好几年了。
基于业绩的股票期权
该公司已向某些员工授予股票期权，以购买普通股，这些普通股包含与公司里程碑相关的某些基于业绩的归属标准。以业绩为基础的股票期权被授予“按现金计算”，期限为10好几年了。
绩效购股权计划下的每一项购股权的公允价值是在授予之日估计的。当业绩状况被认为可能实现时，开始确认与这些基于业绩的股票期权相关的基于股票的薪酬费用，使用管理层的最佳估计，该估计考虑了与里程碑的未来结果有关的内在风险和不确定性。
下表汇总了本公司截至2023年12月31日止年度的业绩股票期权活动：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 选项数量 | | 加权平均行权价 | | 加权平均剩余合同期限(年) | | 聚合内在价值(以千为单位) |
| 在2022年12月31日未偿还 | | 411,730 | | | $ | 6.65 | | | 9.17 | | $ | 4,912 | |
| 授与 | | — | | | — | | | | | |
| 已锻炼 | | — | | | — | | | | | |
| 被没收 | | — | | | — | | | | | |
| 截至2023年12月31日的未偿还债务 | | 411,730 | | | $ | 6.65 | | | 8.15 | | $ | 1,362 | |
| 于2023年12月31日归属并可行使 | | 121,160 | | | $ | 5.11 | | | 8.06 | | $ | 454 | |
与该公司基于业绩的股票期权活动有关的其他信息如下：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | Year ended December 31, |
| | 2023 | | 2022 |
| 已授予期权的加权平均公允价值 | | $ | — | | | $ | 9.55 | |
截至2023年12月31日，2.3与基于业绩的股票期权相关的未确认薪酬成本总额中的100万美元。
限制性普通股奖励
公司根据其2019年计划向员工和非员工授予限制性普通股，并可能根据2022年计划继续向员工和非员工授予限制性普通股。每股限制性普通股的公允价值以授予之日公司普通股的市场价格为基础。这些限制性股票奖励的授予是基于时间或业绩的。
自承授人终止起最长六个月内，本公司有权及选择权以(I)每股原始收购价($)较低者，回购未归属的限制性普通股0.00004)或(Ii)本公司选择行使其回购权之日的每股公平市价。
基于时间的限制性普通股奖励
大多数受限普通股具有基于时间的归属条件，并且归属于四年制期间，以雇员在该归属日期继续受雇于本公司或服务于本公司为准。补偿费用在归属期间以直线方式确认。
下表总结了公司以时间为基础的限制性普通股奖励活动截至2023年12月31日的年度：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | 股份数量 | | 加权平均授予日公允价值 |
| 于2022年12月31日未归属的受限制普通股 | | 5,015,034 | | | $ | 0.10 | |
| 已发布 | | — | | | — | |
| 既得 | | (4,111,807) | | | 0.08 | |
| 已回购 | | — | | | — | |
| 截至2023年12月31日的未归属限制性普通股 | | 903,227 | | | $ | 0.17 | |
自.起2023年12月31日, 有一块钱0.2与未归属的基于时间的限制性普通股有关的未确认补偿成本总额的百万美元，公司预计将在加权平均期间确认0.7好几年了。
基于业绩的限制性普通股奖励
基于业绩的限制性普通股奖励基于与公司里程碑相关的基于业绩的里程碑的实现。
如果业绩状况被认为有可能实现，则根据公司对实现业绩里程碑的归属时间的最佳估计，确认与业绩为基础的受限普通股相关的基于股票的补偿费用。在每个报告期内，公司都会更新对实现以业绩为基础的里程碑的可能性的评估。受限制普通股的公允价值以授予之日公司普通股的公允市场价值为基础。
下表总结了公司基于业绩的限制性普通股奖励活动截至2023年12月31日的年度：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | 股份数量 | | 加权平均授予日公允价值 |
| 于2022年12月31日未归属的受限制普通股 | | 3,832,769 | | | $ | 0.07 | |
| 已发布 | | — | | | — | |
| 既得 | | — | | | — | |
| 已回购 | | — | | | — | |
| 截至2023年12月31日的未归属限制性普通股 | | 3,832,769 | | | $ | 0.07 | |
自.起2023年12月31日，有一美元0.3与未归属的基于业绩的限制性普通股相关的未确认薪酬成本总额的百万美元。
基于股票的薪酬
下表汇总了与股票期权和限制性普通股奖励相关的公司股票薪酬支出在合并经营报表和综合亏损中的分类：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | Year ended December 31, |
| (单位：千) | | 2023 | | 2022 |
| 基于股票的薪酬费用： | | | | |
| 研发 | | $ | 7,950 | | | $ | 4,440 | |
| 一般和行政 | | 5,960 | | | 2,019 | |
| 基于股票的薪酬总支出 | | $ | 13,910 | | | $ | 6,459 | |
8.所得税
所得税(福利)费用包括以下内容：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度： |
| (单位：千) | | 2023 | | 2022 |
| 当前拨备： | | | | |
| 联邦制 | | $ | — | | | $ | — | |
| 状态 | | — | | | 16 | |
| 总当期拨备 | | — | | | 16 | |
| 递延所得税优惠： | | | | |
| 联邦制 | | 279 | | | 314 | |
| 状态 | | — | | | 650 | |
| 递延所得税优惠总额 | | 279 | | | 964 | |
| 所得税福利共计 | | $ | 279 | | | $ | 948 | |
美国联邦法定所得税率与公司有效所得税率的对账如下：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度： |
| | 2023 | | 2022 |
| 按法定税率计算的联邦所得税支出 | | 21.0 | % | | 21.0 | % |
| 扣除联邦福利后的州所得税 | | 7.3 | % | | 7.7 | % |
| 税收抵免 | | 2.0 | % | | 2.9 | % |
| 永久性差异 | | (0.9) | % | | (0.9) | % |
| 其他 | | (0.4) | % | | — | % |
| 更改估值免税额 | | (28.9) | % | | (30.0) | % |
| 有效所得税率 | | 0.1 | % | | 0.7 | % |
递延税项净资产(负债)包括：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | 十二月三十一日， |
| (单位：千) | | 2023 | | 2022 |
| 递延税项资产： | | | | |
| 资本化的研发成本 | | $ | 49,990 | | | $ | 19,974 | |
| 美国和各州净营业亏损结转 | | 35,977 | | | 20,427 | |
| 折旧及摊销 | | 13,204 | | | 13,307 | |
| 税收抵免 | | 12,863 | | | 7,268 | |
| 应计项目 | | 5,817 | | | 1,649 | |
| | | | |
| 租赁责任 | | 3,711 | | | 7,853 | |
| 股票薪酬 | | 1,473 | | | 122 | |
| 其他 | | 9 | | | — | |
| 递延税项资产总额 | | 123,044 | | | 70,600 | |
| 递延税项负债： | | | | |
| | | | |
| 使用权资产 | | (3,794) | | | (8,072) | |
| | | | |
| 其他 | | — | | | (675) | |
| 递延税项负债总额 | | (3,794) | | | (8,747) | |
| 估值免税额 | | (119,250) | | | (62,132) | |
| 递延税项净资产(负债) | | $ | — | | | $ | (279) | |
以下是该公司的净营业亏损和税收抵免结转的摘要，这两项可能都可用于减少未来的纳税义务：
| | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 十二月三十一日， | | |
| (单位：千) | | 2023 | | 2022 | | |
| 美国联邦净营业亏损--不过期 | | $ | 131,608 | | | $ | 75,202 | | | |
国家净营业亏损-从2039年开始在不同日期到期 | | 132,009 | | | 73,339 | | | |
联邦研发税收抵免-从2040年开始在不同的日期到期 | | 8,085 | | | 4,865 | | | |
州研发税收抵免-从2036年开始在不同的日期到期 | | 6,047 | | | 3,042 | | | |
由于以前发生或将来可能发生的某些所有权变更，美国联邦和州政府的净营业亏损结转和研发税收抵免结转的使用可能受到1986年《国税法》第382和383节以及州法律相应条款的实质性年度限制。这些所有权变化可能会限制每年可用于抵消未来应纳税所得额和纳税义务的结转金额。一般来说，根据第382条的定义，所有权变更是指在三年内将某些股东或公共团体在公司股票中的所有权增加50%以上的交易。本公司并无进行研究，以评估是否已发生控制权变更，或自成立以来是否已多次变更控制权，因为此类研究涉及重大复杂性及成本。如果本公司自成立以来的任何时间经历了第382条所界定的控制权变更，则对结转的净营业亏损或研发税收结转抵免的使用将受到年度限制，该限制首先通过将所有权变更时公司股票的价值乘以适用的长期免税率来确定，然后可能会受到额外调整的限制。任何限制都可能导致结转的净营业亏损或研发税收抵免的一部分在使用前到期。此外，在公司完成研究并了解任何限制之前，不会将任何金额作为不确定的税务状况列报。
《减税和就业法案》要求纳税人在2021年12月31日之后开始的纳税年度将第174条规定的研发支出资本化和摊销。该规则于截至二零二二年十二月三十一日止年度对本公司生效。截至2023年及2022年12月31日止年度，本公司资本化研发成本为$137.21000万美元和300万美元80.7 百万，分别。如果研发在美国进行，公司将在5年内摊销这些成本，如果研发在美国境外进行，则在15年内摊销这些成本。
本公司已评估影响其变现递延税项资产能力的正面及负面证据。管理层考虑了公司自成立以来的累计净亏损历史、对未来亏损的预期以及缺乏其他积极证据。截至2023年及2022年12月31日止年度，本公司处于递延税项资产净额状况，因此就其递延税项资产部分录得估值拨备，而该部分不能由现有递延税项负债的未来拨回完全支持。公司已确定，与其短期投资关联方未实现收益相关的递延所得税负债的不确定性只能支持80%的联邦递延所得税资产，而不能支持任何州递延所得税资产。本公司于各报告期间重新评估正面及负面证据。
截至2023年12月31日止年度，估值拨备增加主要由于净经营亏损结转、资本化研发成本以及研发税收抵免结转增加。估值拨备变动如下：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度： |
| (单位：千) | | 2023 | | 2022 |
| 年初的估值免税额 | | $ | 62,132 | | | $ | 25,253 | |
| 计入所得税拨备的增加(减少) | | 57,118 | | | 36,879 | |
| 年终估值免税额 | | $ | 119,250 | | | $ | 62,132 | |
本公司评估其所得税状况的不确定性，以确定本公司的税务状况是否更有可能在审查后维持，包括根据该状况的技术优点解决任何相关的诉讼程序上诉。对于达到“可能性大于不可能”门槛的税务状况，在财务报表中确认的税额将减去与相关税务机关最终结算时实现可能性大于50%的最大利益。截至2023年12月31日，本公司已 不为不确定的税务状况或相关利息和罚款记录任何准备金。
本公司根据其经营所在司法权区的税法规定提交所得税申报表。在正常的业务过程中，公司受到联邦和州司法管辖区（如适用）的审查。由于本公司处于亏损结转状态，因此本公司一般须接受美国联邦、州和地方所得税当局对可结转亏损的所有年度的审查。截至2023年12月31日，概无待决税务审查。本公司自二零一九年至今可根据法规接受未来税务审查。
9.租契
马萨诸塞州剑桥市伊利街21号租赁公司
于2020年3月，本公司订立经营租约，以分租位于马萨诸塞州剑桥市伊利街21号的办公室及实验室空间。该租约可作多项修订，最后一项重大修订于二零二三年四月订立，以增加办公室及实验室空间，并将分租年期延长至二零二五年三月。经修订的租赁协议规定每月租金递增，每次付款包括固定费用和财产税。根据修订后的租约条款，0.7 于2023年12月31日的合并资产负债表中分类为其他资产。于2023年11月，本公司行使其选择权终止该租赁， 七个月通知在截至2023年12月31日的年度内，该终止被视为合理确定，公司重新评估了租赁并记录了$6.1公司在简明综合资产负债表上的经营租赁负债及其经营租赁使用权资产减少100万欧元。
38 Sidney Street，剑桥市，马萨诸塞州租赁
2021年7月，本公司签订了一项不可撤销的经营租赁，转租位于马萨诸塞州剑桥市的办公空间。租约于2021年8月开始，2024年12月到期。本公司有权将租约延长至一其他内容六个月以分地主确定并经公司同意的市场汇率计算的期限。延长租赁期的选择权不包括在使用权资产和租赁负债中，因为它不能合理确定是否被行使。租赁要求公司根据实际发生的金额分摊按比例分摊的费用和财产税；这些金额不是未来期间的固定金额，因此不包括在租赁的计量中。
64 Sidney Street，剑桥，马萨诸塞州租赁
于2021年7月，本公司订立不可撤销的营运租约，转租位于马萨诸塞州剑桥市悉尼街64号的办公空间。租约于2022年4月开始，将于2025年4月到期。本公司有权将租约延长至一其他内容六个月以分地主确定并经公司同意的市场汇率计算的期限。租约要求公司根据实际发生的金额分摊按比例分摊的费用和财产税未来期间的软管金额不是固定的，因此，这些金额将不包括在租赁的计量中。
马萨诸塞州剑桥市第一街60号租赁公司
于2021年11月，本公司就马萨诸塞州剑桥市的办公及实验室空间订立租约，租金自2024年3月起计，受制于租约条款所规定的任何信贷。此外，根据租赁条款的任何信用，公司预计最高可支付约$208.7在租赁的初始不可撤销期限内十年，而该公司有权选择将租约再延长一段时间十年期权期间的租金是当时公平的市场租金。“公司”(The Company)
以一美元的价格获得租约13.11000万保证金，截至2023年12月31日和2022年12月31日在合并资产负债表上记为限制性现金。
根据ASC 842，公司预计租约将于2024年3月开始。
马萨诸塞州沃特敦阿森纳街480号租赁公司
2022年5月，本公司签订了一项不可撤销的经营租赁，转租位于马萨诸塞州沃特敦阿森纳街480号的办公空间。租约于2022年5月开始，将于2027年4月到期。租赁要求公司根据实际发生的金额分摊按比例分摊的费用和财产税；这些金额在未来期间不是固定的，因此这些金额将不包括在租赁的计量中。公司以一美元的价格获得了租约0.41000万保证金，截至2023年12月31日和2022年12月31日在合并资产负债表上记为限制性现金。
于租赁期间，本公司订立一项转租协议，将位于马萨诸塞州沃特敦的阿森纳街480号的部分办公空间转租(“阿森纳街转租”)。军器厂街的分租于2022年5月开始，将于2025年4月到期。本公司并未因转租而解除其于经营租约下的主要责任。
已确认租赁成本汇总表
下表汇总了根据ASC 842确认的租赁成本以及与本公司截至该年度的经营租赁有关的其他信息2023年12月31日和2022年12月31日.
租赁费的构成如下：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度： |
| (单位：千) | | 2023 | | 2022 |
| 租赁费： | | | | |
| 经营租赁成本 | | $ | 13,664 | | | $ | 10,999 | |
| 可变租赁成本 | | 2,145 | | | 1,111 | |
| 短期租赁成本 | | 2,816 | | | 1,401 | |
| 转租收入 | | (168) | | | (294) | |
| 总租赁成本 | | $ | 18,457 | | | $ | 13,217 | |
加权平均剩余租期和贴现率如下：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | 十二月三十一日， |
| | 2023 | | 2022 |
| 加权平均剩余租赁年限(年) | | 1.9年份 | | 2.7年份 |
| 加权平均贴现率 | | 6.92 | % | | 4.92 | % |
不可撤销经营租赁项下的未来年度租赁付款，如的2023年12月31日 w如下所示：
| | | | | | | | |
| (单位：千) | | 未打折
金额 |
| 未贴现的租赁付款： | | |
| 2024 | | $ | 9,669 | |
| 2025 | | 2,656 | |
| 2026 | | 1,683 | |
| 2027 | | 567 | |
| | |
| 未贴现的租赁付款总额 | | 14,575 | |
| 减去：推定利息 | | (942) | |
| 经营租赁总负债 | | $ | 13,633 | |
作为剑桥第一街60号办公和实验室空间的租约，马萨诸塞州尚未开始2023年12月31日上表不包括与此租赁有关的任何金额。 根据租赁条款的任何信贷，公司预计将支付高达约$208.7在租赁的初始不可撤销期限内十年.
10.许可和协作协议
有关我们的许可和合作协议的详细讨论，请参阅第1项， 业务-我们的许可和合作协议，本年度报告的表格10-K。
与Broad Institute的许可协议
2019年与Broad Institute的许可协议
于二零一九年九月，本公司与Broad Institute，Inc.订立许可协议。于二零二零年五月、二零二一年二月及二零二二年十二月，本公司就与通过编辑或靶向DNA预防或治疗人类疾病领域相关的若干专利订立修订本许可协议（“广泛许可协议”）。根据Broad许可协议，Broad Institute授予本公司（i）特许专利权项下的全球独家许可，仅可提呈出售、出售、已出售及进口该等特许专利权所涵盖的产品或特许产品，仅供在PrimeBroad Field内使用（ii）在被许可的专利权下的非排他性的、全球性的许可，仅用于制造、已经制造、要约销售、出售、已出售和进口仅用于Prime Broad Field的许可产品，（iii）许可专利权下的非排他性全球许可，仅用于制造、已制造、要约销售、出售、已出售和进口（a）许可专利权或（b）Broad Institute转让给公司的某些材料的使用所允许的其他产品，仅用于预防或治疗人类疾病，以及（iv）仅用于内部研究的非独家全球许可。此外，关于许可专利权所涵盖的DNA递送或靶向应用，Broad Institute授予本公司的独家许可仅限于“prime editor”产品，并明确排除与小分子或大分子的生产或加工相关的应用，包括用于预防或治疗人类疾病。根据广泛许可协议，本公司亦有权向其联属公司及第三方授出分许可，惟须符合若干规定。作为许可证的部分代价，该公司预付了$0.5亿元，研究所。
与Broad许可协议同时，本公司与Broad Institute订立认购协议（“Broad认购协议”），据此，本公司发行 623,529公允价值为$的普通股39,000. 2021年4月，远大研究院增购了 761,844A系列优先股，价格为美元1.00每股总收益为$0.81000万美元。
根据广泛的许可协议，该公司有义务从2022年开始向广泛研究所支付每年六位数美元的低许可证维护费。布罗德研究所还有权获得临床和监管里程碑付款，总额最高可达100万美元。20.0100万美元和基于销售额的里程碑式付款，总额高达54.0每种授权产品100万美元。此外，博德研究所有权获得特许产品净销售额的中位数至个位数百分比版税，以及启用产品的较低个位数百分比版税。
除非较早前终止，否则广泛许可协议将一直有效，直至(I)本公司许可产品的许可专利权内已发布专利或未决专利申请的有效权利主张最后失效，或(Ii)许可产品在一个国家/地区的最后一个许可使用费期限届满。为方便起见，本公司可在事先书面通知远大学院后的一段时间内终止远大许可协议。任何一方均可在收到违约通知后的规定时间内，终止另一方未治愈的重大违约行为的《远大许可协议》。远大研究院亦可在以下情况下立即终止远大许可协议：(I)本公司(或其联属公司或分被许可人)对经许可专利权提出质疑；(Ii)本公司破产或无力偿债；或(Iii)本公司未能购买及维持保险。
2022年与Broad Institute签订许可协议
2022年12月，本公司与远大学院签订第二份许可协议(《2022年远大许可协议》)。根据《2022年远大许可协议》，远大研究所根据其拥有或控制的专利权向我们授予某些权利和许可，涉及MMR抑制和原文编辑改进，具体地说，(I)在许可专利权下的独家全球许可，仅提供、销售、销售和进口此类许可专利权所涵盖的产品，或仅供在Prime BRoad领域内使用的许可产品(受某些特定限制和某些申请的排除的约束)，(Ii)在许可专利权下仅制造、作出、要约销售、销售、已销售的非独家全球许可，这些许可产品包括：(I)许可专利权下的非独家全球许可，仅限于在Prime BRoad领域使用；(Iii)许可专利权下的非独家全球许可，仅用于制造、制造、要约销售、销售、销售和进口其他产品，这些产品由(A)许可专利权或(B)使用远大研究所转让给我们的某些材料，仅用于预防或治疗人类疾病；以及(Iv)非独家全球许可，仅用于内部研究。此外，关于许可专利权所涵盖的DNA递送或靶向应用，博德研究所授予我们的独家许可仅限于“主要编辑”产品，具体不包括与生产或加工小分子或大分子有关的应用，包括用于预防或治疗人类疾病的应用。根据远大许可协议，本公司还有权向其联属公司和第三方授予再许可，但须遵守某些要求。
该公司还有义务在协议期限内每年向远大研究所支付五位数的许可证维护费。布罗德研究所还有权为有限类别的版税产品获得临床和监管里程碑付款，总额最高可达$2.0100万美元和基于销售额的里程碑式付款，总额高达3.01000万美元。此外，远大研究所有权获得低于0.2特许权使用费轴承产品净销售额的%。
除非较早前终止，否则2022年远大许可协议将继续有效，直至(I)我们许可产品的许可专利权内已发布专利或未决专利申请的有效权利要求最后到期，或(Ii)某个国家/地区专利使用费产品的最后一个许可使用费期限届满为止。为方便起见，公司可在事先书面通知远大学院后终止2022年远大许可协议。每一方都可以因另一方未治愈的实质性违约而终止2022年远大许可协议。远大研究院还可以立即终止《2022年远大许可协议》：(I)在我们(或我们的关联公司或再被许可人)对许可专利权提出质疑的范围内；(Ii)当我们破产或资不抵债时；或(Iii)如果我们未能购买和维持保险。
《宽泛承诺》
2021年2月，该公司承诺捐赠美元5.0每年向布罗德学院和哈佛大学捐赠1000万美元14五年，从2022年开始(“誓言”)。该承诺旨在用于与新的基因组编辑技术相关的研究和开发，例如Prime Editing，改进现有的基因组编辑技术，确定这些技术的交付机制，并将这些技术应用于了解和治疗罕见的遗传病。本公司可自行决定终止该承诺，但须自终止之日起提供一年的资助。2022年8月，本公司修订并重新声明了《承诺》，以澄清资金可能用于远大研究所成员、哈佛大学教员David·刘的实验室。
该公司将这一承诺作为研究和开发费用入账，因为它可以访问因该承诺而产生的某些数据。在截至2023年12月31日和2022年12月31日的两个年度，公司确认了5.0与《承诺》有关的研究和开发费用为100万美元。
BEAM协作协议关联方
2019年9月，本公司与比姆签订了一项合作协议(“比姆合作协议”)，就特定领域内某些Prime Editing产品的研究、开发、制造和商业化进行合作，并向对方提供某些专有技术的访问和许可，以促进对方的进步。根据比姆合作协议，公司向比姆授予了(I)某些Prime Editing项下的独家(即使是本公司及其附属公司)全球许可
公司在初始期限内控制的技术、专有技术和专利权，以及公司在初始期限后特定年限内控制的对这些技术、诀窍和专利权的改进，以及(Ii)公司在某些共同拥有的合作技术中的权益，在每种情况下，仅限于开发、制造、制造、使用、提供销售、销售、进口和商业化比姆领域的许可产品。比姆公司在某些技术、专有技术和专利权(包括某些CRISPR或与交付相关的技术、专有技术和专利权)下授予公司某些非独家全球许可，这些许可在初始期限内由比姆公司控制，在初始期限之后的特定年限内由比姆公司控制，仅用于开发、制造、制造、使用、出售、销售、进口和商业化公司领域的产品。
在符合某些条款的情况下，在逐个许可产品的基础上，我们有权选择与比姆平分比姆的授权产品在美国的损益。我们可以在规定的时间内对每个授权产品行使该权利。我们对其行使该权利的任何此类许可产品，我们称为协作产品。
前前后后30在根据比姆合作协议为正在开发的候选开发项目提交IND后的几天内，比姆可以选择指定最多中位数至个位数的许可产品，而公司不允许对其行使利润分享权(“比姆期权”)。根据比姆合作协议，公司没有对其行使利润份额选择权或比姆对其行使比姆选择权的特许产品统称为“受保护产品”。除非公司对特许产品行使其利润分享选择权，否则比姆公司将根据比姆合作协议，独自负责比姆领域特许产品的开发和商业化。如果比姆行使其对受保护产品的选择权，比姆将欠Prime$5.0如果该产品是为非镰状细胞疾病开发的，则为1000万美元或10.0如果该产品是为镰状细胞疾病开发的，则为70万美元。
根据BEAM合作协议的条款，该公司有权实现以下里程碑：
| | | | | |
发展里程碑 | |
受保护产品 | 最高可达$35.5百万 |
协作产品 | 最高可达$17.8百万 |
销售里程碑 | |
受保护产品 | 最高可达$84.5百万 |
协作产品 | 最高可达$42.3百万 |
对于符合条件的产品，比姆有义务向公司支付分级版税，但要遵守惯例的抵消和减少，范围从高个位数百分比到低两位数百分比，但不到受保护产品全球净销售额和美国以外协作产品净销售额的十分之一。此外，比姆必须偿还公司因比姆行使公司授予比姆的任何再许可而需要向其第三方许可人支付的某些款项，包括根据远大许可协议向远大研究所支付的款项。
如果公司开发的产品属于比姆根据比姆合作协议授权给公司的技术、专有知识或专利权所涵盖的产品(称为优质产品)，则公司有义务向比姆支付按主要产品和国家/地区进行的此类产品的全球净销售额的较低个位数特许权使用费，但必须遵守某些惯例的降低。
除非根据其条款提前终止，否则BEAM合作协议将在(A)一方有义务向另一方支付使用费的产品的最后一次使用费期限届满或(B)关于任何合作产品的日期(双方均未在美国开发或商业化任何此类合作产品)到期。
在初始期限期满后，为了方便起见，比姆可以在事先书面通知公司的情况下，完全终止比姆合作协议，或按许可产品或子领域逐个终止协议。每一方可以终止关于(A)另一方的未固化材料的光束合作协议
(B)在另一方破产或破产时，或(C)在另一方(或其关联方或分被许可人)对许可给该方的专利权提出质疑的范围内立即违反专利权。
在BEAM合作协议一周年之际，公司收到200,307BEAM普通股，公允价值为$5.5百万美元，作为回报，公司向比姆发行了1,608,337公司普通股，公允价值为#美元0.21000万美元。
会计方面的考虑
本公司的结论是，横梁合作协议及横梁相互认购协议应合并，并视为一项单一安排，以供会计之用，因为该等协议是同时订立并互相考虑的。该公司确定合并后的协议在主题606下说明，收入确认。该公司确定了以下履行义务：(I)某些Prime专利的独家全球许可，(Ii)CRISPR技术的非独家全球许可，以及(Iii)联合研究委员会的参与。
本公司还评估了比姆期权和公司在比姆合作协议中选择合作产品的权利是否代表将产生履约义务的重大权利，并得出结论，比姆期权和公司选择合作产品的权利都不会向比姆传达重大权利，因此不被视为梁合作协议中的单独履约义务。到目前为止，还没有受保护的产品或协作产品。根据比姆合作协议，无论是否行使任何期权，公司都有资格获得某些里程碑和特许权使用费，这被认为是可变对价。于每一报告期内，本公司会评估是否有可能达到里程碑，并在未来期间不会出现重大逆转的情况下，估计将计入交易价格的金额。在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度内，公司做到了不收到任何里程碑式的付款，以及与光束协作协议相关的所有可变对价仍然受到完全限制。该公司评估了上述承诺，并确定某些Prime产品的独家许可和CRISPR技术的非独家许可代表了主题606范围内的履行义务。某些Prime产品的独家许可和CRISPR技术的非独家许可被视为功能性知识产权，有别于合同中的其他承诺。某些Prime产品的独家许可和CRISPR技术的非独家许可被视为功能许可，在BEAM协作协议的上下文中是不同的，因为BEAM可以单独或与其他随时可用的资源一起受益于这些许可。由于某些Prime产品的独家许可和CRISPR技术的非独家许可同时交付，因此它们在合同开始时被视为一项履约义务。联合研究委员会的履约承诺在合同范围内是无关紧要的。
公司在梁合作协议开始时确定主题606项下的交易价格为$5.22,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000美元，其中包括比姆相互认购协议项下的比姆股权投资的价值，按公允价值计算，减去向比姆发行的优质股票的价值#0.21000万美元。Prime向Beam发行的股票代表向客户支付的款项，因此是交易价格的降低。
公司在某个时间点确认许可证履约义务的收入，因为这些许可证的控制权在发行时转移，Beam可以开始使用并受益于许可证。有 不是截至2023年或2022年12月31日止年度确认的收入。
公允价值变动 本集团将由必恩股份构成的关联方短期投资确认为 未实现收益（损失）i于综合经营报表及全面亏损内列账。
与髓系相关方的研究合作、选择权和许可协议
于二零二一年十二月，本公司与关联方Myeloid订立Myeloid协议。于订立Myeloid协议后，Myeloid有权收取预付款项$30.0 100万美元现金， 1,101,525本公司股份我的股票，当时的公允价值为美元12.0 2022年1月，Myeloid收到了这两笔款项。
在2023年第二季度，公司向Myeloid发出通知，表示有意终止于2023年第三季度生效的Myeloid协议。
于二零二三年九月，Myeloid向美国仲裁协会提出仲裁申索，指称本公司违反其于Myeloid协议项下的责任，未能支付一笔$17.5 100万美元的里程碑付款，并寻求，除其他外，损害赔偿金，17.51000万美元。于二零二三年十月，本公司向美国仲裁协会提出仲裁申索，指称Myeloid违反协议项下的多项责任，并寻求（其中包括）宣布Myeloid违反协议、撤销协议及损害赔偿金美元43.5 万于二零二四年一月，本公司与Myeloid订立和解协议，解决两项仲裁程序。根据和解协议的条款，双方同意解决和解决双方之间的所有争议，并解除双方之间有关许可协议和仲裁的所有索赔，以换取本公司向Myeloid支付美元13.5 万元、若干共同契约及其他代价。因此，截至2012年12月31日止年度 2023年12月31日，该公司记录的费用为#美元。13.5 在其合并资产负债表和合并经营报表中，
11.承付款和或有事项
租契
本公司根据其经营租赁的承诺载于附注9， 租契.
许可和协作协议
本公司订立多项许可及合作协议，据此，本公司有责任作出附注10所述的固定及或有付款， 许可和协作协议.
法律诉讼
本公司可能不时涉及与日常业务过程中产生的申索有关的法律程序或其他诉讼。当未来很可能会发生支出，且这些支出可以合理估计时，本公司就这些事项计提负债。厘定可能性及估计风险承担金额均须作出重大判断。与该等诉讼有关的法律费用及其他成本于产生时支销。如附注10所述， 许可和协作协议，截至2023年12月31日止年度，本公司确认$13.5 根据与Myeloid达成的和解协议，截至2022年12月31日，本公司并无涉及任何重大法律诉讼或申索。
12.每股净亏损
如注2所述，重要会计政策摘要，就本公司录得亏损净额之期间而言，潜在摊薄证券具有反摊薄影响，故并无计入每股摊薄亏损净额之计算。因此，用于计算每股基本和摊薄净亏损的已发行普通股加权平均数相同。本公司于计算所示期间之每股摊薄亏损净额时，不包括以下按期末未偿还金额呈列之潜在普通股，原因为计入该等股份会产生反摊薄影响：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度： |
| | 2023 | | 2022 |
| 反稀释普通股等价物： | | | | |
| | | | |
| 购买普通股的股票期权 | | 7,763,023 | | | 4,365,995 | |
| 非既得性限制性普通股奖励 | | 4,735,996 | | | 8,847,803 | |
| 总反稀释普通股等价物 | | 12,499,019 | | | 13,213,798 | |
每股基本和摊薄亏损的计算方法是净亏损除以已发行的加权平均普通股：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至十二月三十一日止的年度： |
| *(以千为单位，不包括每股和每股数据) | | 2023 | | 2022 |
| 分子： | | | | |
| 净亏损 | | $ | (198,133) | | | $ | (121,821) | |
| | | | |
| 优先股累计股息 | | — | | | (20,193) | |
| 普通股股东应占净亏损 | | $ | (198,133) | | | $ | (142,014) | |
| 分母： | | | | |
| 加权平均已发行普通股、基本普通股和稀释后普通股 | | 90,969,327 | | | 33,891,264 | |
| 普通股股东应占每股基本亏损和稀释后每股净亏损 | | $ | (2.18) | | | $ | (4.19) | |
13.关联方交易
创始人咨询服务
截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，公司支付了0.2每期向联合创始人的一名股东支付100万美元用于科学咨询和其他费用。截至2023年12月31日和2022年，应付账款中没有列入任何数额。
髓系治疗学
于2021年12月，本公司与Myelid订立了Myelid合作协议及Myelid认购协议，在此期间，本公司与Myelid有一名共同董事会成员，此人亦为本公司普通股持有人之一NewPath的联属公司。2023年，该公司终止了与髓细胞的合作协议。
2024年1月，本公司与Myelid达成和解协议，解决了附注10所述的两项仲裁程序。许可证和协作协议。根据和解协议的条款，双方同意解决和解决双方之间的所有争端，并解除双方之间关于许可协议和仲裁的所有索赔，以换取公司向Myelid支付#美元。13.51000万美元，某些相互契约和其他考虑因素。
该公司确认了以下与髓系有关的金额：
| | | | | | | | | | | | | | |
| (单位：千) | | 2023 | | 2022 |
| 已发生的费用 | | | | |
| 安置点 | | $ | 13,500 | | | $ | — | |
| 研发 | | 560 | | | 688 | |
| 应计金额 | | | | |
| 安置点 | | 13,500 | | | — | |
| 研发 | | — | | | 329 | |
14.后续事件
囊性纤维化基金会
2024年1月，该公司与囊性纤维化基金会达成协议，开发治疗囊性纤维化的疗法。根据协议条款，该公司有权获得最多$151000万美元。来自囊性纤维化基金会的资金将使Prime Medicine在应用Prime Editing治疗囊性纤维化方面取得两种不同的战略。如果成功，囊性纤维化基金会有权获得净销售额的版税。
公开发行
2024年2月，公司发行并出售22,560,001普通股的股份，包括3,360,000根据行使承销商购买额外股份的选择权，向公众出售的价格为$6.25每股。此外，作为向某些投资者出售普通股的替代，公司出售了预先融资的认股权证以购买3,200,005普通股，公开发行价为$6.24999每股预筹资权证，代表每股普通股的公开发行价减去$0.00001每股预筹资权证的行权价。作为此次发行的结果，该公司获得了大约$150.9净收益：扣除承销折扣、佣金和估计发行成本$10.11000万美元。
