莱尔-2023123100018069522023财年错误P3YHttp://fasb.org/us-gaap/2023#OtherNonoperatingIncomeExpenseHttp://fasb.org/us-gaap/2023#ResearchAndDevelopmentExpenseHttp://fasb.org/us-gaap/2023#ResearchAndDevelopmentExpenseHttp://fasb.org/us-gaap/2023#AccruedLiabilitiesAndOtherLiabilitiesHttp://fasb.org/us-gaap/2023#AccruedLiabilitiesAndOtherLiabilities00018069522023-01-012023-12-3100018069522023-06-30ISO 4217：美元00018069522024-02-22Xbrli：共享00018069522023-12-3100018069522022-12-31ISO 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美国
美国证券交易委员会
华盛顿特区，20549
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表格10-K
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(标记一)
| | | | | |
| x | 根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的年度报告 |
截至本财政年度止12月31日, 2023
或
| | | | | |
| o | 根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的过渡报告 |
过渡时期， 到
佣金文件编号001-40502
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Lyell Immunoglobulin，Inc.
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(注册人的确切姓名载于其章程) | | | | | |
特拉华州 | 83-1300510 |
(注册成立或组织的国家或其他司法管辖区) | (国际税务局雇主身分证号码) |
| 哈斯金斯路201号 | |
南旧金山, 加利福尼亚 | 94080 |
(主要行政办公室地址) | (邮政编码) |
(650) 695-0677
注册人的电话号码，包括区号
根据该法第12(B)条登记的证券：
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每个班级的标题 | | 交易代码 | | 注册的每个交易所的名称 |
普通股，每股面值0.0001美元 | | LYEL | | 纳斯达克全球精选市场 |
根据该法第12(G)条登记的证券：无
用复选标记表示注册人是否为证券法规则第405条所定义的知名经验丰富的发行人。
是o 不是x
用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13节或第15(D)节提交报告。是o 不是x
用复选标记表示注册人是否：(1)在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短期限内)提交了1934年《证券交易法》第13或15(D)节要求提交的所有报告；以及(2)在过去90天内一直遵守此类提交要求。是x不是o
用复选标记表示注册人是否已在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是x不是o
用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中的“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小报告公司”和“新兴成长型公司”的定义。
| | | | | | | | | | | |
大型加速文件服务器 | x | 加速文件管理器 | o |
非加速文件服务器 | o | 规模较小的报告公司 | o |
| | 新兴成长型公司 | o |
如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据交易所法案第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。o
用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。x
如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用复选标记表示登记人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。o
用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何执行人员在相关恢复期间根据第240.10D-1(B)条收到的基于激励的补偿进行恢复分析。o
用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如该法第12b-2条所界定)。是o不是x
2023年6月30日，即注册人最近完成的第二财政季度的最后一个营业日，注册人的非关联公司持有的普通股的总市值约为$654 根据纳斯达克全球精选市场该日的收盘价计算，
注册人有254,096,311截至2024年2月22日的普通股。
以引用方式并入的文件
注册人关于2024年股东年会的委托书的部分内容在本文所述的范围内以引用的方式并入本10-K表格年度报告第III部分。此类委托书将在注册人截至2023年12月31日的财政年度的120天内提交给美国证券交易委员会。
Lyell Immunoglobulin，Inc.
表格10-K的2023年年报
目录表
| | | | | | | | |
| | 页面 |
关于前瞻性陈述的特别说明 | 1 |
风险因素摘要 | 2 |
| 第一部分 | |
第1项。 | 业务 | 5 |
第1A项。 | 风险因素 | 34 |
项目1B。 | 未解决的员工意见 | 71 |
项目1C。 | 网络安全 | 71 |
第二项。 | 属性 | 73 |
第三项。 | 法律诉讼 | 73 |
第四项。 | 煤矿安全信息披露 | 73 |
| 第II部 | |
第五项。 | 注册人普通股市场、相关股东事项与发行人购买股权证券 | 74 |
第六项。 | [已保留] | 75 |
第7项。 | 管理层对财务状况和经营成果的探讨与分析 | 76 |
第7A项。 | 关于市场风险的定量和定性披露 | 86 |
项目8. | 财务报表和补充数据 | 87 |
第九项。 | 会计与财务信息披露的变更与分歧 | 116 |
第9A项。 | 控制和程序 | 116 |
项目9B。 | 其他信息 | 118 |
项目9C。 | 关于妨碍检查的外国司法管辖区的披露 | 118 |
| 第三部分 | |
第10项。 | 董事、高管与公司治理 | 119 |
第11项。 | 高管薪酬 | 119 |
第12项。 | 某些实益拥有人的担保所有权以及管理层和相关股东的事项 | 119 |
第13项。 | 某些关系和相关交易，以及董事的独立性 | 119 |
第14项。 | 首席会计师费用及服务 | 119 |
| 第四部分 | |
项目15. | 展示和财务报表明细表 | 120 |
项目16. | 表格10-K摘要 | 122 |
| | |
签名 | 123 |
关于前瞻性陈述的特别说明
这份Form 10-K年度报告包含前瞻性陈述。这些表述涉及已知和未知的风险、不确定性和其他重要因素，这些因素在某些情况下是我们无法控制的，可能导致我们的实际结果、业绩或成就与前瞻性表述中明示或暗示的任何未来结果、业绩或成就大不相同。
在某些情况下，您可以通过“可能”、“将会”、“应该”、“将会”、“预期”、“计划”、“预期”、“可能”、“打算”、“目标”、“项目”、“相信”、“估计”、“预测”、“潜在”或“继续”等术语或这些术语的否定或其他类似表述来识别前瞻性陈述。本年度报告中有关Form 10-K的前瞻性陈述包括但不限于以下陈述：
•现有现金是否足以支付未来的营运开支和资本开支需求；
•我们对费用、收入机会、资本要求和额外融资需求的估计的准确性和时机；
•开发LYL797、LYL845、LYL119或我们可能开发的任何其他候选产品以及进行非临床研究和临床试验(包括LYL797、LYL845和LYL119)的范围、进度、结果和成本；
•获得和维护LYL797、LYL845、LYL119或我们可能开发的任何其他候选产品的监管批准所涉及的时间和成本，以及监管申请和批准的时间或可能性，包括为我们的产品寻求针对各种疾病的候选产品的特殊指定的任何预期；
•我们关于LYL797、LYL845、LYL119或我们可能开发的任何其他候选产品的商业化计划(如果获得批准)，包括重点关注的地理区域和我们发展销售队伍的能力；
•LYL797、LYL845、LYL119或我们可能针对每种疾病开发的任何其他候选产品的市场机会的大小；
•我们依赖第三方对LYL797、LYL845、LYL119或我们可能开发的任何其他候选产品进行研究活动；
•LYL797、LYL845、LYL119或我们可能开发的任何其他候选产品的特点、安全性、疗效和治疗效果；
•我们对美国患有我们目标疾病的患者数量和可能参加我们临床试验的受试者数量的估计；
•与美国食品和药物管理局(FDA)的孤儿药物指定(ODD)相关的好处，包括符合条件的临床试验的潜在税收抵免、处方药用户费用豁免和FDA批准后潜在的七年市场独家经营权，以及与其他国家/地区的外国赔率相关的类似好处；
•我们当前和计划的候选产品临床试验的进展和重点，以及这些试验的数据报告，包括时间安排；
•我们的临床试验能够充分证明LYL797、LYL845、LYL119或我们可能开发的任何其他候选产品的安全性和有效性，以及其他临床试验结果；
•现有或可能出现的竞争疗法的成功;
•与我们的竞争对手和行业相关的发展，包括任何现有或未来的竞争候选产品或疗法;
•我们关于进一步开发和生产LYL 797、LYL 845、LYL 119或我们可能开发的任何其他候选产品的计划，包括我们可能追求的其他适应症;
•美国和其他司法管辖区的现有法规和法规发展；
•我们成功生产和供应LYL 797、LYL 845、LYL 119或我们可能开发用于临床试验和商业用途的任何其他候选产品（如果获得批准）的潜力和能力，或我们与第三方签订合同生产和供应LYL 797、LYL 845、LYL 119或任何其他候选产品的能力;
•LYL 797、LYL 845、LYL 119或我们可能开发的任何其他候选产品（如果获得批准）的市场接受率和程度，以及定价和报销;
•我们继续依赖第三方协助我们对LYL 797、LYL 845、LYL 119或我们可能开发的任何其他候选产品进行额外的临床试验;
•我们能够建立和维护的知识产权保护范围，包括我们的候选产品和技术平台;
•我们保留关键人员继续服务的能力，以及识别、雇用和保留其他合格人员的能力;
•我们对通货膨胀、宏观经济状况和地缘政治冲突对我们的业务和运营的影响的预期，包括对我们的制造供应商、合作伙伴、合同研究组织（CRO）和员工的影响;
•我们对现有现金、现金等价物和有价证券的预期使用;以及
•我们对削减员工的成本、预期效益及财务影响的预期已于二零二三年第四季开始，并已大致完成。
这些前瞻性陈述主要基于我们目前对我们业务的预期和预测，我们经营的行业以及我们认为可能影响我们业务，财务状况，经营业绩和前景的财务趋势，这些前瞻性陈述并不能保证未来的业绩或发展。这些前瞻性陈述仅反映截至本年度报告之日的10-K表格，并受第一部分第1A项“风险因素”和本年度报告其他地方所述的风险，不确定性和假设的影响。由于前瞻性陈述本身就存在风险和不确定性，其中一些无法预测或量化，因此您不应依赖这些前瞻性陈述作为对未来事件的预测。我们的前瞻性陈述中反映的事件和情况可能无法实现或发生，实际结果可能与这些前瞻性陈述中预测的结果存在重大差异。除非适用法律要求，否则我们没有义务公开更新或补充任何前瞻性陈述，或更新或补充实际结果可能与这些前瞻性陈述中的预测存在重大差异的原因，即使将来有新信息可用。
此外，“我们相信”的声明和类似的声明反映了我们对相关主题的信念和意见。这些陈述基于截至本年度报告10-K表格之日向我们提供的信息，虽然我们认为这些信息构成了此类陈述的合理基础，但此类信息可能是有限或不完整的，我们的陈述不应被解读为表明我们已对所有可能获得的相关信息进行了详尽的调查或审查。这些陈述本质上是不确定的，提醒您不要过度依赖这些陈述。
风险因素摘要
以下是使我们的证券投资具有投机性或风险的重要因素的摘要。重要的是，本摘要并未解决我们面临的所有风险和不确定性。关于本风险因素摘要中概述的风险和不确定性以及我们面临的其他风险和不确定性的其他讨论，请参见本年度报告第一部分第1A项的“风险因素”。本摘要的全部内容均由对此类风险和不确定性的更完整讨论所限定。您应仔细考虑本10-K表格年度报告第一部分第1A项“风险因素”中描述的风险和不确定性，作为您对我们普通股投资评估的一部分。
•我们是一家处于早期临床阶段的生物制药公司，自成立以来一直遭受重大亏损，预计在可预见的未来，我们将继续遭受重大且不断增加的净亏损。
•我们在一个快速发展的领域运营，经营历史有限，这可能使我们难以评估我们迄今为止的业务成功情况，并评估我们未来的可行性。
•我们目前没有批准销售的产品，也从未从产品销售中获得收入。我们可能永远不会从产品销售中获得收入，也不会实现盈利。
•我们将需要大量的额外资本来实现我们的目标，如果在需要时未能获得必要的资本，可能会迫使我们推迟、限制、减少或终止我们的产品开发或商业化努力。
•我们在Success付款协议中的Success付款义务可能会导致对我们股东的稀释，或者可能会耗尽我们履行付款义务的现金资源。
•我们正在为我们的候选产品进行早期的研究和临床开发工作。如果我们不能成功地开发、制造和商业化候选产品，或者在这方面遇到重大延误，我们的业务可能会受到损害。
•我们的候选产品和技术平台基于未经验证的新技术，可能不会产生可批准或适销对路的产品，这使我们面临不可预见的风险，使我们难以预测产品开发的时间和成本以及监管批准的潜力，我们使用和扩展我们的技术平台来开发任何候选产品的努力可能不会成功。
•我们目前没有营销、销售或分销基础设施，我们打算要么建立一个销售和营销基础设施，要么将这一职能外包给第三方。这两种商业化战略都给我们带来了巨大的风险。
•我们目前自己为临床试验制造药物产品。任何制造设施或候选产品的进一步资格鉴定或获得监管批准的延迟，或扩大我们的制造能力或寻找合适的第三方制造合作伙伴的延迟，可能会推迟我们的开发计划，从而限制我们创造产品收入的能力。
•细胞疗法的制造非常复杂。我们面临着大量的制造风险，包括与患者材料相关的供应链复杂性相关的风险，任何一种风险都可能大幅增加我们的成本，推迟我们的计划或限制我们候选产品的供应。
•如果我们唯一的临床或商业制造设施或我们任何潜在的合同制造组织被损坏或摧毁，或者这些设施的生产因其他原因中断，我们的业务将受到负面影响。
•我们可能会依赖第三方来生产我们的候选产品，这会使我们面临风险，并可能延迟或阻止我们对候选产品的开发和/或商业化(如果获得批准)。
•基于细胞的治疗依赖于特殊原材料的可用性，这些原材料可能无法以可接受的条件提供给我们，或者根本无法获得。
•我们依赖第三方为我们的候选产品进行、监督和监督我们的大部分研究、非临床研究和临床试验，如果这些第三方不能成功履行其合同职责、遵守法规要求或以其他方式令人满意地执行，我们可能无法获得监管批准或将候选产品商业化，或者此类批准或商业化可能会被推迟，我们的业务可能会受到实质性损害。
•我们过去有，将来可能会建立或寻求合作或战略联盟，或达成额外的许可安排，但我们可能没有意识到这种联盟或许可安排的好处。
•对于我们的候选产品，我们依赖于当前和计划的临床试验中患者的登记和保留情况。如果我们在临床试验中招募或留住患者时遇到延误或困难，我们的研发工作以及业务、财务状况和运营结果可能会受到重大不利影响。
•我们面临着激烈的竞争，这可能会导致其他人比我们更成功地发现、开发或商业化产品。
•我们的细胞治疗候选产品代表了新的治疗方法，可能导致加强监管审查、临床开发延迟或我们无法实现监管批准、产品候选商业化或付款人覆盖。
•研究、非临床研究或早期临床试验的结果不一定能预测未来的结果。我们进入临床试验的任何候选产品可能在后来的临床试验中不会有有利的结果，也不会获得监管部门的批准。
•临床开发涉及一个漫长而昂贵的过程，结果不确定。
•我们不时宣布或公布的临床试验的中期、背线或初步数据可能会随着更多患者数据的出现或我们对生产流程的更改而发生变化，并受到可能导致最终数据发生重大变化的审计和验证程序的约束。
•不稳定的市场和经济状况可能会对我们的业务、财务状况和股票价格产生严重的不利影响。
•如果我们不能为我们的候选产品获得并保持足够的知识产权保护，或者如果知识产权保护的范围不够广泛，我们成功地将我们的候选产品商业化和有效竞争的能力可能会受到不利影响。
•我们已经从我们的合作伙伴那里获得了一部分知识产权的内部许可。如果我们违反了与这些合作伙伴的任何许可协议，我们可能会失去继续开发和潜在商业化我们的一个或多个候选产品的能力。
第一部分
项目1.业务
概述
我们是一家临床阶段的细胞治疗公司，利用我们专有的体外遗传和表观遗传T细胞重新编程技术，为实体肿瘤患者开发了一系列候选产品。我们的研究疗法使用患者自己的细胞作为起点，以产生高度肿瘤反应、持续时间更长的功能T细胞，从而增强战胜实体肿瘤的能力。我们创新的重新编程技术解决了我们认为限制实体肿瘤T细胞治疗持续和持久反应的主要障碍：T细胞耗尽和缺乏持久的干细胞。我们的技术旨在生成具有持续和自我更新能力的T细胞，同时驱动持久的肿瘤细胞毒性，即使在免疫抑制的肿瘤微环境中也是如此。我们应用我们的技术，旨在为实体瘤患者开发具有更好和持久的抗肿瘤反应的T细胞疗法。我们的技术可以以目标不可知的方式应用于多种T细胞形式，包括嵌合抗原受体(CAR)、肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)和T细胞受体(TCR)治疗。
我们不断增加的有希望的候选细胞产品以具有大量未满足需求的实体肿瘤适应症为目标，这些需求共同导致了美国每年约180,000人的死亡。我们的每一项计划都提供了扩大到超出我们最初目标的患者群体的更多适应症的机会。下表1总结了我们的主要候选产品：
表1：莱尔的管道
我们于2018年6月注册成立。到目前为止，我们的主要活动包括T细胞疗法的临床开发、进行研究和开发、获取技术、达成战略合作和许可协议、支持和执行支持我们的产品候选开发工作的制造活动、组织我们的公司并为其配备人员、业务规划、建立我们的知识产权组合、提交监管申请、执行临床试验、筹集资金以及为这些活动提供一般和行政支持。我们的研究和开发工作还处于早期阶段，我们针对ROR1的CAR T细胞候选产品LYL797和我们的TIL候选产品LYL845正处于第一阶段临床开发。另外两种候选产品都包括新的遗传和表观遗传重新编程技术，正在进行临床前开发：LYL119，一种针对ROR1的CAR T细胞候选产品，以及第二代TIL产品候选产品。我们没有任何获准销售的产品。
我们的战略
我们的目标是通过开发利用我们专有的T细胞重新编程技术增强的创新疗法来实现实体肿瘤的细胞疗法的潜力，在非临床研究中，这种技术已被证明产生了有效的，
肿瘤反应性、持久性和功能性T细胞，以驱动持久的肿瘤细胞毒性。莱尔是由肿瘤学和细胞治疗领域的领导人创立的，他们几十年来一直在询问和阐明T细胞生物学及其与癌症的相互作用的机制。我们认为，T细胞耗尽和缺乏持久干细胞是实体瘤有效细胞治疗的主要障碍。文献中不断涌现的临床数据继续加强了我们科学方法的理论基础。
我们实现这一目标的业务战略的关键组成部分包括：
•有效地推进我们多样化的候选产品线-我们相信，我们的自体T细胞疗法有可能为实体瘤患者带来更好、更持久的临床结果。我们有两个全资拥有的候选产品，有两种不同的T细胞形式，CAR T细胞和TIL，目前处于第一阶段开发，目标是在巨大的商业机会中满足未得到满足的医疗需求的适应症。我们预计在2024年获得这两个项目的初步临床数据，并提交研究新药(IND)申请 2024年上半年，第三个全资拥有的产品候选。
•利用我们专有的细胞重新编程技术平台，创造高度肿瘤反应性、持续时间更长的功能性T细胞，增强战胜实体瘤的能力-我们寻求开发T细胞疗法来击败实体肿瘤，方法是解决实体肿瘤有效细胞治疗的主要障碍，包括克服T细胞的耗竭和创造具有持久干细胞特性的T细胞群体。我们的候选治疗方案包括旨在延长和根除实体肿瘤的计划，利用我们专有的、可堆叠的和互补的遗传和表观遗传学T细胞重新编程技术：C-Jun过表达、NR4A3基因敲除、Epi-RTM和STIM-RTM.
•不断创新，开发和推进细胞治疗的新的、突破性的技术-我们致力于继续发现、开发和推进颠覆性技术，这些技术可能会对细胞治疗及其改善实体肿瘤患者生活的承诺产生革命性影响。例如，我们正在推进第二代TIL候选产品，该产品采用了遗传和表观遗传重新编程技术。此外，我们正在推进我们的返老还童技术，该技术旨在让时间倒流，以产生更多表观遗传年龄更低、增殖能力更强的干细胞样T细胞。这些新技术正在进步，目标是创造出对癌症患者有更大好处的产品。
•保持最先进的基础设施和专家能力，以控制和创新电池产品制造-我们已经建立并运营了一个全资制造设施，LYFE制造中心™，这是一个多产品制造中心，为我们的临床试验生产细胞产品。我们已经并将继续投资于基础设施，使我们能够实时监控我们的制造过程，并有能力将洞察力纳入我们的研究、制造和临床开发工作。我们的制造战略包括寻求新的方法，为我们的细胞产品候选产品高效、快速和具有成本效益地扩大制造能力，以用于未来的临床试验和潜在的商业化。我们的概念验证技术转让合作使用Cellares单元航天飞机™制造LYL797就是一个例子。我们也在前进 我们的EPI-R P2制造工艺，旨在缩短TIL制造时间，而不影响细胞数量和表型。
•在我们的差异化技术平台和候选产品上生成、保护和保护知识产权-我们通过内部研究工作、许可协议和合作，开发并保护了知识产权，包括专有技术。我们不断地严格分析、归档和保护我们的知识产权。
•机会主义地寻求战略合作伙伴关系和协作，以最大限度地发挥我们的技术和产品的潜力 – 我们考虑与外部合作伙伴进行合作的各种方式。我们的技术可以应用于CAR、TIL和TCR疗法，以提高T细胞的功能。除了将我们的技术应用于在我们的专有流水线中推进候选产品之外，我们还评估将我们的技术与其他公司正在追求的目标相结合的机会。我们的候选产品旨在满足庞大的患者群体，我们将评估与制药或生物技术公司合作开发和/或商业化的计划、适应症或地理位置的选择。我们还考虑获得或许可权利或投资于差异化的候选产品或技术的机会，以补充我们的管道。
我们的重新编程技术
细胞治疗在一些患有血液系统恶性肿瘤的患者中显示出了深远的效果，但实体肿瘤更加复杂，并进化出多种机制来逃避并最终抵抗细胞的清除。
免疫系统。这限制了细胞疗法在实体肿瘤中的应用，实体肿瘤占癌症死亡的90%。根据临床数据和其他科学证据，我们认为T细胞耗竭和缺乏耐用的茎包括T细胞的持续和自我更新能力，以驱动持久的肿瘤细胞毒作用，是限制实体瘤细胞治疗效果的两个主要障碍。
如图1所示，高度免疫抑制的实体肿瘤微环境使T细胞在实体肿瘤中长期和重复的抗原刺激下走上耗尽的道路，这导致T细胞功能障碍。 此外，标准的制造过程通常会产生T细胞产品，这些产品主要由分化的效应细胞组成--这些细胞缺乏干细胞样的品质，使它们能够随着时间的推移自我更新并维持治疗活动。
图1：实体肿瘤的细胞疗法必须克服两个主要障碍： T细胞耗尽，缺乏持久的干性。
T细胞耗竭描述一种功能失调的细胞状态，其特征是细胞表面标志物如PD-1、TIM-3和LAG-3的表达增加，更重要的是，功能上无法对抗原做出反应和消除靶细胞。弗雷德·哈钦森癌症中心之前进行的一项临床研究阐明了CAR T细胞在实体肿瘤和血液恶性肿瘤中的不同命运，并确定T细胞耗尽是实体肿瘤微环境中有效细胞治疗的关键障碍。在这项研究中(Riddell等人，Keystone，2020)，注入慢性淋巴细胞白血病患者的自体ROR1靶向CAR T细胞经历了快速扩增并保留了T细胞效应功能，导致了肿瘤细胞清除和临床反应。然而，当用同样的方法产生的CAR T细胞被注入实体瘤患者，如三阴性乳腺癌(TNBC)或非小细胞肺癌(NSCLC)时，这些T细胞往往无法充分扩张，迅速产生T细胞耗尽的细胞表面标志，并处于功能失调状态。这些研究的结果清楚地表明，T细胞耗尽是实体瘤有效细胞治疗的主要障碍。
耐用的茎描述了T细胞群体的质量，以持续通过自我更新，以及产生分化的效应细胞后代，以提供持久的肿瘤细胞毒性。新出现的研究表明，有效的免疫治疗需要具有干细胞样特征的T细胞群才能产生临床反应，其中干细胞样T细胞的存在与实体瘤免疫治疗的实体瘤反应相关，包括TIL和免疫检查点阻断治疗(Sade-Feldman等人，细胞，2018年11月；Krishna等人，科学，2020年12月)
我们开发了专有的、可堆叠的和互补的遗传和表观遗传重新编程技术，旨在解决这两个主要障碍。我们的重新编程技术旨在生成具有持久细胞毒性功能的强大T细胞，无论是以CAR、TIL还是TCR疗法的形式提供，无论目标是什么，也无论它们是作为CAR、TIL还是TCR疗法提供的。我们已经产生了T细胞，这些T细胞在非临床研究中证明了在实体瘤的小鼠模型中维持癌细胞杀伤的能力，并增强了维持干细胞的能力以驱动更持久的肿瘤细胞毒。
遗传重编程技术:我们两个专有的体外实验 基因重编程技术是c-jun过表达和NR4A3基因敲除。C-jun和NR4A3参与了激活蛋白1(AP-1)转录因子途径的调节，该途径在T细胞效应功能中起着关键作用。这些相辅相成
重编程技术在这一关键的生物学途径中发挥作用，赋予T细胞抵抗耗竭的能力。
c-Jun的过度表达是基于Lyell联合创始人Crystal Mackall，M.D.的工作，斯坦福大学的Ernest和Amelia Gallo家庭儿科和医学教授，斯坦福癌细胞治疗中心的创始主任。Mackall博士发现，疲惫的T细胞在AP-1家族的转录因子中存在不平衡，通过过度表达c-Jun来纠正这种不平衡，使T细胞能够抵抗疲惫，浸润实体瘤并保持其功能和效力。这项工作在一个 自然界2019年出版（Lynn et al.， 自然界，2019年12月）。
我们的第二个基因重编程技术，NR 4A 3基因敲除，建立在AP-1转录因子途径重编程的方法上，以延迟耗竭并提高抗肿瘤功能。我们和其他人以前已经观察到，NR 4A家族的转录因子在耗尽的T细胞中上调，并可能通过限制AP-1的活性而部分导致T细胞耗尽。我们推测，NR 4A 3表达的破坏，以及c-Jun过表达，可能进一步释放最大的c-Jun活性的潜力，并赋予更大的功能性抵抗疲劳。我们的非临床数据表明，NR 4A 3基因敲除和c-Jun过表达这两种技术的组合可以以互补的方式发挥作用，并可能进一步提高我们CAR疗法的效力和持久性。
表观遗传重编程技术： 我们两个专有的体外实验 表观遗传重编程技术是Epi-R和Stim-R。这些新的制造技术产生的候选产品具有更多的干细胞样细胞，并且在体外T细胞扩增过程中具有更高的效力。
Epi-R是我们专有的离体生产方案，旨在产生具有减少耗竭和改善增殖和抗肿瘤活性的干细胞样T细胞群。具有持久干细胞特性的T细胞具有增强的自我更新能力，并持续驱动持久的肿瘤细胞毒性。该技术建立在国家癌症研究所（NCI）进行的突破性科学的基础上，其中证明了具有更多干细胞样和功能性T细胞的产物可以通过在扩增期间改变细胞的代谢状态来实现（Vodnala et al. 科学，2019年3月）。进行这项研究的主要NCI科学家随后加入了Lyell，他们创建了Epi-R制造方案，该方案有意生产具有理想干细胞样特性的T细胞群，这些特性可以在表型和功能上进行测量。我们的新型Epi-R方案包括专有培养基、明确定义的细胞激活和扩增过程以及定制的细胞因子组合。Epi-R能够制造对癌细胞高度有效的T细胞治疗产品候选物，但也保留了临床上与有效的抗肿瘤免疫疗法相关的干细胞特征（图2）。此外，特别是与TIL相关，Epi R的应用产生了表现出高度多克隆性的T细胞群， I.e.，保留广泛的TCR克隆型库，其可以与更广泛的肿瘤抗原组反应，从而提高我们的TIL疗法抵消实体瘤的异质性的潜力。此外，我们能够可靠和可重复地从各种实体瘤中生产我们的TIL产品，包括传统上难以生产的实体瘤，如检查点难治性恶性黑色素瘤，NSCLC和结直肠癌（CRC）。
图2如下所示，Lyell专有的Epi-R生产方案产生具有长寿命干细胞样特征的T细胞群。该方案用于我们的LYL 797 CAR T细胞候选产品和我们的LYL 845 TIL候选产品，这两种产品都处于1期临床试验中，以及我们的LYL 119 CAR T细胞候选产品处于临床前开发中。
我们的第二种表观遗传重编程技术Stim-R是一种专有的合成细胞模拟物，由脂质涂层的二氧化硅微棒组成，模拟生理细胞样信号呈现，以控制制造过程中的T细胞激活。目前的制造平台通常利用抗体缀合的珠粒，所述抗体缀合的珠粒是
几十年前开发的用于扩增T细胞的技术。这种标准方法不能精确控制驱动T细胞体外扩增的信号传导的强度或持续时间。我们的Stim-R平台使用可降解的脂质涂层二氧化硅棒优化了T细胞活化过程中的信号参数，这些二氧化硅棒可以被功能化以更接近地模拟天然T细胞刺激来调节细胞活化。该技术可以更好地控制细胞扩增和制造过程中传递的信号的持续时间、强度和类型，从而产生具有理想表型和功能特性的更有效的T细胞产物。
T细胞年轻化技术： 我们和其他人记录了衰老对T细胞功能的影响，T细胞功能在青春期后开始下降，并在65岁后以越来越快的速度下降。癌症的发病率和死亡率也随着年龄的增长而增加。因此，我们正在努力推进另一项新的重新编程技术，专注于抗肿瘤T细胞的返老还童。我们正在开发一种方法，旨在保持T细胞的特性，同时降低细胞的表观遗传年龄。这项技术目前还处于研究阶段。我们已经生成了数据，说明了在一个称为细胞复兴的过程中，在不改变T细胞的身份的情况下，能够在诱导多能干细胞来源的T细胞的设置中，使表观遗传时钟倒转的能力。
我们的临床项目
我们正在推进四种全资候选产品的多样化流水线，包括第一阶段临床开发的两种候选产品LYL797和LYL845。另外两种候选产品LYL119和第二代TIL候选产品正在进行临床前开发。我们的每一项计划目前都针对有大量未得到满足的需求的癌症，并提供扩展到更多适应症的机会。我们已经通过以下方式部署了我们的技术，以提供快速的临床概念验证(参见表1)：
•LYL797结合了我们的c-Jun和Epi-R技术，正在进行一项第一阶段临床试验，招募复发/难治性TNBC或非小细胞肺癌患者。
•LYL119结合了我们的c-Jun、NR4A3、Epi-R和STIM-R技术，目前处于临床前开发阶段。
•LYL845采用了我们的Epi-R技术，目前正在进行一期临床试验，包括晚期黑色素瘤、复发/难治性非小细胞肺癌或结直肠癌患者。
LYL797：一种经过基因和表观遗传重新编程的ROR1汽车T细胞候选产品，旨在针对多种实体肿瘤适应症提供差异化的效力和耐用性。
我们正在将我们的c-Jun和Epi-R技术应用于我们的主要CAR T细胞产品候选LYL797，预计它将是一种静脉注射的CAR T细胞产品，靶向受体酪氨酸激酶样孤儿受体1(ROR1)蛋白。ROR1是一种在胚胎发育过程中表达的胎儿蛋白，被认为在细胞迁移、极性和生存中起重要作用。它在几种癌症类型中都有表达，包括TNBC、NSCLC、卵巢癌和慢性淋巴细胞白血病，通常与预后不良有关。LYL797(图3)含有一个含有4-1BB/CD3ROR1胞内区、跨膜区、优化间隔区和来自R12兔单抗的单链可变区(ScFv)的CAR，该单链可变区可识别和结合高特异性的人ζ。LYL797还整合了c-jun和人类EGFR(EGFR)的专有优化截断版本选项)用于跟踪治疗后外周血中的CAR T细胞，如果需要，也可以作为一种安全措施与西妥昔单抗一起使用。LYL797是利用我们的专利EPI-R技术制造的。
图3：LYL797：ROR1car T细胞+c-jun+Epi-R。
第一阶段临床试验
我们的1期临床试验(NCT05274451)旨在评估LYL797在ROR1阳性的TNBC或NSCLC患者中的安全性和抗肿瘤活性。
这项试验被设计为一项开放标签、剂量递增和扩大试验，适用于至少两种治疗失败的复发/难治性TNBC患者和至少一种治疗失败的复发/难治性非小细胞肺癌患者。根据方案，至少15名TNBC患者和15名非小细胞肺癌患者预计将在剂量递增过程中按照推荐剂量进行剂量扩展。主要结果指标评估LYL797的安全性和耐受性。患者将接受细胞因子释放综合征(CRS)和免疫效应细胞相关神经毒性综合征的监测，以及ROR1表达器官的组织特异性毒性。次要结果指标包括根据实体肿瘤反应评估标准(RECIST)标准评估的抗肿瘤活性的临床活性，以及LYL797的药代动力学特征。T细胞功能的探索性生物标志物--耗竭和干性--也将被评估。
在2024年上半年，我们计划分享至少20名患者的初步临床和翻译数据，我们预计这将提供临床效果的早期迹象。
靶向适应症
我们最初正在开发LYL797，用于治疗ROR1阳性的TNBC和非小细胞肺癌。常见癌症患者中的重要亚群表达ROR1，包括TNBC和NSCLC，这是两种表达ROR1最高的实体肿瘤适应症。我们自己的ROR1筛查程序的结果与文献报道的结果一致。在我们的第一阶段试验筛查中使用我们的免疫组织化学分析，截至2023年9月，我们发现大约50%的TNBC患者和大约33%的NSCLC患者的肿瘤表达ROR1。如果成功，我们可能会扩展到其他ROR1阳性的癌症，包括潜在的卵巢和其他实体肿瘤。
乳腺癌是美国女性第二常见的癌症。目前，美国女性患乳腺癌的平均风险约为13%。表现出雌激素受体和孕激素受体的缺乏并且没有HER 2的过表达的乳腺癌被称为TNBC。大约10-15%的乳腺癌患者患有TNBC，三阴性状态在40岁以下的女性中更常见，她们是非洲裔美国人或具有BRCA 1突变。TNBC具有高转移倾向，与其他分子类型相比，患者复发的风险更高。TNBC与其他类型的浸润性乳腺癌不同，TNBC肿瘤生长和扩散更快，治疗选择有限，预后更差。在美国，每年约有40，000例TNBC新发病例，约22%的乳腺癌死亡病例来自TNBC。一旦TNBC扩散到身体的远端部位，尽管目前有可用的治疗方案，但5年生存率仅为11.5%。对于非转移性疾病，可用的治疗方法包括手术，结合新辅助和辅助化疗。化疗通常是蒽环类、烷化剂或紫杉烷类。PARP抑制剂，如
奥拉帕尼可用于辅助治疗。对于转移性疾病，选择包括联合化疗和pembrolizumab。复发时，HER 2表达低的肿瘤患者是Fam-曲妥珠单抗deruxtecan的候选者。否则，抗体-药物缀合物sacituzumab govitecan-hziy是一种治疗选择。
肺癌是全球癌症死亡的主要原因，2020年全球约有220万新发病例和180万例死亡。在全球范围内，肺癌是男性癌症死亡的主要原因。对妇女来说，它是仅次于乳腺癌的第二大癌症死亡原因。在美国，预计约占所有新发癌症病例的12%。据估计，2024年美国将有125，000人死于这种癌症。
NSCLC比小细胞肺癌更普遍，约占所有肺癌诊断的85%。5年生存率取决于疾病的阶段。在早期诊断的NSCLC，通常是当癌症局限于肺部时，5年生存率约为65%。区域性非小细胞肺癌，或已经扩散到附近淋巴结或组织但尚未转移到远处器官的疾病，5年生存率约为40%。转移性NSCLC是NSCLC的最晚期阶段，其中癌症已经扩散到远处器官。转移性NSCLC的5年生存率通常要低得多，通常低于10%。虽然有多种治疗方法，包括手术，放射和批准的治疗方法，包括化疗，免疫治疗和靶向药物治疗，但我们认为仍然需要更好的治疗方法来提高生存率。
非临床数据
我们进行了广泛的非临床体外研究， 以及支持LYL 797开发的体内研究。过表达c-Jun的ROR 1 CAR T细胞的非临床研究已证明在侵袭性NSCLC同基因动物模型中肿瘤减少、细胞因子产生增强和肿瘤浸润（图4）。使用我们的Epi-R制造方案产生的CAR T细胞表现出增强的耐久性和细胞毒性（图5）。此外，在非临床异种移植肿瘤模型中，LYL 797结合c-Jun过表达和Epi-R，在异种移植NSCLC动物模型中表现出延长的生存期（图6）。
我们的科学联合创始人斯坦利·里德尔医学博士首先测试了c-Jun过表达可以改善NSCLC严格实体瘤模型中T细胞功能的假设（图4）。Riddell博士及其同事利用了一种具有可诱导致癌驱动突变KRASG 12 D和p53缺失的转基因小鼠模型。一旦被触发，这些小鼠就会产生肿瘤 从头开始其概括了免疫抑制肿瘤微环境，类似于人NSCLC。先前的研究表明，这种侵袭性肿瘤模型对化疗或PD-L1免疫治疗没有反应。在我们的研究中，我们观察到这种侵袭性肿瘤模型也对ROR 1 CAR T细胞治疗具有抗性，就像在用ROR 1 CAR T细胞治疗人NSCLC中观察到的那样。相比之下，用过表达c-Jun的ROR 1 CAR T细胞治疗的荷瘤小鼠表现出T细胞向肿瘤中的更大浸润，这些T细胞的功能增强，并且在50%的小鼠中肿瘤消退或稳定，而在用ROR 1 CAR治疗而没有c-Jun过表达的小鼠中观察到100%的肿瘤进展。
图4：在侵袭性NSCLC模型中，c-Jun过表达ROR 1 CAR T细胞证实了非临床疗效。
我们还在一项实验中证明了使用Epi-R生成的CAR T细胞能够随着时间的推移杀死肿瘤细胞，在该实验中，CAR T细胞被反复挑战以在多轮中杀死肿瘤细胞(图5)。在本实验中，CAR T细胞与ROR1阳性的肿瘤细胞共培养，通过荧光减弱的测量可以评估和量化肿瘤细胞的杀伤。对CAR T细胞进行了多轮肿瘤细胞反复攻击，以评估肿瘤细胞杀伤的持久性。通过标准扩增方案产生的细胞在第三轮时逐渐失去功能，并在第四轮肿瘤细胞杀伤中显著降低杀死肿瘤细胞的效率。相比之下，使用Epi-R方案产生的细胞继续杀死肿瘤细胞。重要的是，Epi-R细胞不再处于Epi-R方案中，这表明源于表观遗传重新编程的干细胞属性在制造方案之后和实验期间保持不变。
图5：Epi-R方案产生具有持久细胞毒性的T细胞群。
2022年5月，在美国基因与细胞治疗学会年会上，我们提交了一项研究，在已建立的人ROR1阳性H1975小鼠异种移植模型中，评估了LYL797(带有c-jun和Epi-R的ROR1 CAR T细胞)与传统ROR1 CAR T细胞的体内功能活性。在这项研究中，LYL797在荷瘤动物的外周血液中表现出更好的扩张性，并控制了肿瘤的生长，从而延长了生存期(图6)。
综上所述，这些非临床数据描述了LYL797的特征，并表明以ROR1为靶点的CAR细胞用c-jun和Epi-R重新编程可以克服T细胞耗尽和缺乏持久干细胞的障碍。
图6：在NSCLC(H1975)异种移植模型中，LYL797减轻了肿瘤负担，延长了生存期。
LYL845：一种新的表观遗传学重新编程的TIL候选产品，专为针对多种实体肿瘤适应症的差异化效力和持久性而设计。
我们正在应用我们的表观遗传学重编程技术Epi-R来开发LYL845，它有望成为一种静脉注射的自体TIL疗法，用于治疗多发性实体瘤。我们的EPI-R制造协议包括专利介质、优化的细胞因子组成以及在我们的制造过程中使用的明确定义的细胞激活和扩展协议。
TIL此前已在晚期黑色素瘤和其他具有高突变负担的实体肿瘤患者中显示出临床益处。来自第三方TIL试验的公布数据表明，用TIL治疗转移性黑色素瘤患者可以产生完全和持久的反应。与晚期黑色素瘤患者相比，肺癌、结直肠肿瘤和乳腺等其他晚期实体肿瘤患者对TIL治疗的应答率要低得多。 广泛的TIL疗效受到肿瘤反应性T细胞的贫乏和扩增的T细胞质量差和生长潜力有限的限制。由于实体肿瘤固有的异质性，在生产过程中未能保持TIL的多克隆性也可能限制它们根除癌细胞的能力。LYL845采用了我们的Epi-R技术，该技术在非临床实验中显示出在增强T细胞潜能、抗肿瘤活性和增加TIL的多克隆性方面有希望的改进。我们最近收到了LYL845的ODD，作为晚期黑色素瘤患者的潜在新疗法。
第一阶段临床试验
我们的第一阶段临床试验(NCT05573035)旨在评估LYL845在晚期黑色素瘤、非小细胞肺癌和结直肠癌患者中的安全性和抗肿瘤活性。如果成功，我们预计将扩大到更多的适应症。
该试验被设计为一项针对复发和/或难治性转移或局部晚期实体肿瘤患者的开放标签、剂量递增和扩大试验。根据方案，至少15名晚期黑色素瘤患者、15名非小细胞肺癌患者和15名结直肠癌患者将按剂量递增过程中确定的推荐剂量进行剂量扩展。主要结果指标评估LYL845的安全性和耐受性。次要结果指标包括根据RECIST标准评估的抗肿瘤活性的临床活性和LYL845的药代动力学特征。还将评估T细胞的扩增、表型、克隆多样性和持久性。患者将接受CRS监测。
我们计划在2024年下半年分享该试验的初步临床和翻译数据，届时我们预计将有大量患者能够提供临床疗效的早期迹象。
靶向适应症
我们最初正在开发LYL845，用于治疗晚期黑色素瘤、非小细胞肺癌和结直肠癌。基于我们在这些适应症上的成功，我们计划将其他实体肿瘤的患者包括在内，可能包括头颈部、宫颈癌、乳腺癌和胰腺癌。尽管这些癌症患者最初可能从放射治疗、化疗、
虽然大多数癌症患者接受手术治疗，以及检查点治疗、免疫治疗或靶向治疗等更先进的替代疗法，但大多数癌症患者最终会复发。在对最初的治疗路线产生抵抗力后，患者只能接受姑息治疗、临床试验中的实验性疗法或往往毒性很高、基本上无效的化疗方案。总体而言，尽管最近在治疗开发方面取得了进展，但对于大多数被诊断为晚期实体瘤的患者来说，长期存活率仍然很低。
皮肤黑色素瘤是美国最常见的癌症之一，仅次于乳腺癌、前列腺癌、肺癌和结直肠癌。它是年轻人，尤其是年轻女性最常见的癌症之一。据估计，美国每年新诊断的黑色素瘤病例超过10万例。黑色素瘤是由黑素细胞的基因突变引起的，黑素细胞是产生色素的细胞，可在皮肤、眼睛、内耳和软脑膜中发现，是最具侵袭性和最致命的皮肤癌。尽管黑色素瘤只占所有皮肤科癌症的1%，但它却导致了皮肤癌死亡的80%。只有大约16%的晚期黑色素瘤患者能存活五年。可用的治疗选择包括手术、放射治疗、免疫治疗(PD-1抑制剂)、化疗和靶向治疗(MEK和BRAF抑制剂)。
非小细胞肺癌的描述可以在上面描述LYL797的第一阶段临床试验的章节中找到。
在美国，结直肠癌是癌症相关死亡的第二大原因。大多数结直肠癌是一种被称为腺癌的肿瘤，这是一种排列在结肠和直肠内部组织中的细胞癌。2023年，估计有15万人被诊断出患有结直肠癌，约有5.3万人将死于这种疾病。对于被诊断为转移性疾病的患者，5年存活率约为14%。大约25%的患者在确诊时有转移性疾病，大约50%的结直肠癌患者最终会发展为转移。超过35%的新诊断为结直肠癌的患者将在五年内死亡。目前可用的治疗方法包括手术、放射治疗、化疗、免疫治疗和靶向治疗(血管内皮生长因子、表皮生长因子受体、BRAF、NTRK、HER2和激酶抑制剂)或抗体-药物结合物fam-trastuzumab deruxtecan。
非临床数据
我们已经进行了支持LYL845开发的非临床研究。这些研究表明，在已发表的文献和保存的多克隆肿瘤反应细胞中，利用我们的Epi-R技术产生的TIL具有与临床反应相关的表型(干细胞标记和细胞毒性T细胞)。此外，使用Epi-R进行制造使我们不仅可以从免疫热点的肿瘤(如黑色素瘤)中扩大TIL，也可以从免疫较冷的肿瘤(如NSCLC和CRC)中扩增TIL。
2022年11月，在癌症免疫治疗学会(SITC)的年会上，我们提交了一些数据，证明了我们的Epi-R技术能够产生一种产品(LYL845)，其质量与先前的TIL临床试验中的抗肿瘤功能和改善结果有关，包括更高比例的CD8+细胞毒性T细胞和具有干细胞样特征的T细胞的浓缩(图7)，以及与对照TIL相比，更好的代谢适应性。
图7LYL 845富集了具有与改善的临床结果相关的特征的细胞（Krishna等人， 科学，2020年12月）。
我们还在2022年SITC会议上展示了我们的LYL 845候选产品中转录组学谱、多克隆性和肿瘤反应性T细胞克隆预测的综合分析。特别是，我们的生物信息学分析表明，在临床规模下使用Epi-R生产方案扩增的LYL 845产品是高度多克隆的，并保留了约94%的预测肿瘤反应性克隆（图8）。此外，与源自标准方法的TIL产物相比，LYL 845产物中保留的推定肿瘤反应性克隆具有增加的干性和减少的耗竭相关基因。通过在肿瘤细胞特异性共培养测定中证明剂量依赖性抗肿瘤细胞溶解活性和细胞因子分泌来证实LYL 845的肿瘤特异性反应性。
图8：LYL 845 TIL保留约94%的预测肿瘤反应性克隆，以能够靶向异质性实体瘤。
我们还在使用LYL 845方法或标准方法从来自五个供体的组织产生的TIL产物的非临床研究中显示，与用标准方法产生的表达更多与耗尽相关的基因如TIGIT和PD-1的TIL产物相比，用我们的LYL 845 Epi-R制造方案产生的TIL产物表达更多与干细胞样表型如TCF-7和SELL相关的基因（图9）。
图9使用标准或LYL 845 Epi-R制造方案从五个供体组织（四个黑素瘤和一个NSCLC）产生的TIL产物的转录组学数据证明，用Epi-R产生的LYL 845富集具有干细胞样质量的T细胞。
LYL 119：一种创新的ROR 1 CAR T细胞候选产品，旨在增强细胞毒性。
我们战略的一个关键支柱是不断创新，开发和推进新的突破性技术，解决实体瘤有效细胞治疗的关键障碍。我们已经推进了一种新的遗传重编程技术NR 4A 3敲除和一种新的表观遗传重编程技术Stim-R，这些技术正在我们的新CAR T细胞候选产品LYL 119中应用（图10）。 这些技术是可堆叠的，与c-Jun和Epi-R互补，旨在进一步提高T细胞的抗肿瘤效力和耐久性。
图10：LYL119：R0R1 CAR T细胞+ c-Jun + NR4A3 KO + Epi-R + Stim-R。
LYL 119正在推进，目标是为ROR 1阳性实体瘤患者创造更大的潜在益处。预计LYL 119的IND申请将于2024年上半年提交。
c-Jun是激活蛋白1（AP-1）通路中的一种转录因子，在驱动T细胞功能中起着关键作用。NR 4A家族转录因子通过抑制AP-1活性促进T细胞耗竭。还原NR 4A
表达增强与AP-1调节基因表达增加相关的T细胞功能。我们的NR 4A 3敲除重编程技术进一步证实了T细胞中AP-1转录因子途径的重编程可能延迟耗竭并改善抗肿瘤功能的假设。
我们的STIM-R技术是一种可定制、可降解的合成细胞仿生药物，由涂有脂质的二氧化硅微棒组成，模拟生理细胞样信号的呈现，以控制T细胞属性。STIM-R允许快速调整T细胞信号呈现，以产生具有所需表型和功能特性的T细胞产品。我们优化了一种STIM-R配方来控制T细胞的刺激和扩增，以产生具有增强激活状态的T细胞产品，与传统的T细胞激活试剂相比，其效力有所提高。在非临床模型中，我们已经证明了STIM-R CAR T细胞在一系列抗原刺激下表现出更长的持久性和更强的细胞毒性。
非临床数据
在11月的SITC 2023年会议上，我们提交了非临床数据，证明LYL119在小鼠H1975异种移植瘤模型中提高了体内存活率，即使在非常低的CAR T细胞剂量(100,000个CAR T细胞)下也是如此(图11)。此外，体外和体内的非临床数据表明，与缺乏一种或多种重编程技术的各种对照相比，我们的所有四种遗传和表观遗传重编程技术的组合在反复抗原刺激时产生了更好的细胞毒性、更好的增殖和持续的细胞因子产生。
图11：LYL119消除了H1975(NSCLC)异种移植瘤并提高了存活率，即使在低剂量下也是如此。
我们的制造能力
我们认为，控制和持续监控细胞疗法制造过程的所有方面，以降低风险，包括管理生产、供应链、患者标本保管链和质量控制方面的挑战，是至关重要的。随着我们技术的发展，我们做出了战略决定，投资建设我们自己的制造设施，以控制我们的供应链，最大限度地提高电池产品生产时间的效率，优化成本和质量，保护我们重新编程技术的专有方面，并有能力迅速融入先进和新创新。我们将我们的制造团队和能力视为重要的竞争优势。
我们的LYFE制造中心™位于华盛顿州博瑟尔，占地约73,000平方英尺，由制造套房、实验室和办公室组成。我们的LYFE制造中心经过委托设计，符合美国和欧盟当前的良好制造规范(CGMP)标准，具有灵活的模块化设计，使CAR T细胞、TIL、TCR T细胞和cGMP病毒载体的生产能够控制供应链主要组件的制造顺序和时间，并降低生产风险。拥有我们自己的设施使研究、工艺开发和制造之间实现了无缝协作，从而实现了生产规模的高质量重现性。
我们目前正在我们的LYFE制造中心为我们的第一阶段试验生产临床用品。在全员配备和产能的情况下，我们预计根据候选产品组合，每年能够生产约500支输液器。虽然我们相信这种能力足以支持我们的流水线项目进入关键试验阶段，如果获得批准，还可以早期商业化，但我们也在推进多种战略选择，以在未来创新和扩大制造规模。 我们正在评估第三方制造选择，例如最近启动的与Cellares的汽车T细胞概念验证合作，作为扩大规模和降低成本的整体汽车T细胞制造战略的一部分。对于TIL，我们正在推进我们的Epi-R P2制造方案，以缩短TIL产品交付给患者的时间。2023年11月，在SITC上，我们展示了非临床数据，表明我们的Epi-R P2 TIL制造工艺将TIL培养持续时间减少到不到三周(从标准的四到六周)，同时保持了所需的产量、干细胞表型和肿瘤反应性克隆的保留。
竞争
由于技术的迅速进步，制药业竞争激烈，充满活力。我们面临着来自许多不同来源的潜在竞争，包括主要的制药、专业制药和生物技术公司、学术机构、政府机构以及公共和私人研究机构。我们成功开发和商业化的任何候选产品都将与现有的治疗方法和未来可能出现的新治疗方法竞争。此外，在开发期间，我们的候选产品可能会与其他实验疗法竞争，无论是细胞疗法还是其他方式，用于某些组织学患者或表达某些感兴趣抗原靶点的肿瘤患者。
我们知道有一些公司使用体外活体技术 治疗实体肿瘤的细胞疗法。其中一些公司可能比我们拥有更多的财政和其他资源，例如更多的研发人员和成熟的营销和销售队伍，或者可能在将产品推向市场的证据标准要求较低的司法管辖区运营。
许多公司正在开发用于治疗实体肿瘤的T细胞疗法，包括但不限于阿尔塞克斯公司、阿斯利康公司、奥托勒斯治疗公司、百时美施贵宝公司、吉利德科学、免疫核心控股公司、艾万斯生物治疗公司、强生、南京传奇生物和诺华制药的扬森制药公司。2024年2月16日，FDA批准了第一种TIL疗法，Iovance的Lifieucel，用于治疗无法切除或转移性黑色素瘤。我们还意识到，其他公司也在开发针对表达ROR1的癌症的单抗和抗体药物结合物等治疗方法，如勃林格-英格尔海姆国际公司、Cstone制药公司和默克公司。
在为实体肿瘤开发细胞疗法的公司中，我们相信我们的重新编程技术、知识、经验、科学人员和强大的知识产权组合使我们脱颖而出。我们认为，有许多因素影响我们的任何候选产品的成功，包括有效性、安全性、可获得性、价格和制造成本。
许可、协作和成功付款协议
弗雷德·哈奇许可协议和成功付款协议
2018年12月，我们与弗雷德·哈钦森癌症中心(Fred Hutch)签订了一项许可协议(经2019年6月、2019年9月、2020年1月和2020年8月修订)，授予我们某些专利权(独家)和某些技术(非独家)下的全球可再许可许可，以研究、开发和商业化利用汽车和/或TCR的所有领域的产品和工艺。我们向弗雷德·哈奇支付了15万美元的预付款。关于许可协议，我们与Fred Hutch签订了一项书面协议，根据该协议，我们向Fred Hutch发行了1,075,000股我们的普通股。
许可协议将以逐个产品和国家/地区为基础，在(A)涵盖该产品的专利权在该国家/地区的有效权利主张最后到期之日和(B)该产品在该国家/地区首次商业销售之日十(10)年后到期。我们可以随意终止协议的全部内容或任何专利。如果我们的违约未得到纠正，弗雷德·哈奇有权终止协议。
我们还于2018年12月与Fred Hutch达成了一项书面协议，根据该协议，我们同意向Fred Hutch支付成功付款，支付方式为现金或公开交易股权，由我们酌情决定。这些Success Payment基于成功付款期间普通股每股公允市值的增加(因为我们所有的A系列可转换优先股在2021年首次公开募股完成时转换为相当数量的普通股)，成功付款期间从我们与Fred Hutch的信函协议日期开始，到以下两个日期中较早的一个结束：(A)该日期九周年和(B)在(I)我们
出售、租赁、转让或独家许可吾等的全部或几乎所有资产予另一家公司及(Ii)吾等与另一实体合并或合并为另一实体的日期(合并前股东持有尚存实体的大部分股份的合并除外)。在Success支付期内，根据以下估值日期对我们普通股的价值进行计量后，将被拖欠(如果适用)：(1)我们首次公开募股一周年的日期；(2)该日期的两周年；(3)此后每两年(即该日期的四周年、六周年等)；(4)我们将我们的所有或基本上所有资产出售、租赁、转让或独家许可给另一家公司的日期；(5)我们与其他实体合并或合并为其他实体的日期(合并前我们的股东拥有尚存实体的大部分股份的合并除外)；及(6)九年期间的最后一天。任何成功付款一般将在适用的估值日期后45天内支付，但如果合并或出售我公司的所有资产，则成功付款将在90天中较早的日期支付这是交易的次日或交易收益支付给我们的任何股东的第一天。在(1)、(2)和(3)的情况下，我们普通股的价值将由我们普通股股票在成功付款日期之前连续90天内的平均交易价格确定；如果是合并或股票出售，则价值将由交易中为我们股票或收购实体(或其母公司或附属公司)的股票支付的对价确定。成功支付的金额是根据我们普通股的价值是否达到或超过某些特定的门槛值来确定的，这些门槛值从每股18.29美元上升到每股91.44美元，在每种情况下，都要根据任何股票股息、股票拆分、股票组合或其他类似事件进行调整。每个门槛都与一笔成功付款相关，从每股18.29美元的1,000万美元上升到每股91.44美元的累计200.0万美元，如果达到这样的门槛，就可以支付。之前向Fred Hutch支付的任何Success付款都将计入截至任何估值日期所欠的Success付款，因此Fred Hutch不会收到与同一门槛相关的多笔Success付款。支付给弗雷德·哈奇的成功付款总额不超过200.0美元，只有当普通股价值达到每股91.44美元时才会欠下这笔钱。到目前为止，由于我们普通股的每股公允价值低于支付所需的价格，因此没有产生任何成功付款。
斯坦福许可协议和成功付款协议
2019年1月，我们与利兰·斯坦福初级大学(Stanford)董事会签订了一项许可协议，授予我们某些专利权(独家)和某些其他专利权和技术(非独家)下的全球可再许可许可，以研究、开发和商业化利用汽车和/或TCR的所有使用领域的产品和工艺。我们还有权增加斯坦福大学的某些专利申请，涵盖某些发明，这些发明是对现有专利和专利申请的改进，以及其他专利申请的优先谈判权，其他专利申请涉及主要研究人员实验室做出的与使用汽车和/或TCR相关且必要或有用的发明。
我们预付了斯坦福40万美元。就许可协议而言，我们于2019年1月与Stanford订立书面协议，据此，我们向Stanford发行910，000股普通股。我们必须在签订本协议的第二个周年纪念日以及此后的每个周年纪念日向斯坦福支付每年数万美元的维护费，直到许可产品的首次商业销售之日。我们有义务在达到某些特定的临床和监管里程碑后，向斯坦福大学支付最高370万美元的费用。我们也有义务支付斯坦福大学250万美元集体为所有授权产品后，我们实现了一定的商业里程碑。此外，许可协议规定，我们必须根据我们和我们的分许可证持有人的许可产品的年度净销售额向斯坦福支付低个位数的分级特许权使用费。如果我们试图质疑任何许可专利的有效性，在此类诉讼未决期间，我们的版税率将增加，如果此类质疑的结果发现专利既有效又侵权，我们的版税率将进一步增加。我们还需要向斯坦福大学支付（a）我们从斯坦福大学独家许可给我们的权利的分许可证持有人那里收到的付款的百分之十几的版税，或者（b）如果分许可证与其他知识产权一起分许可，分许可费最高为300，000美元。
许可协议将按许可产品和国家，在该国家涵盖该许可产品的许可专利权的最后到期有效权利主张到期时到期。我们可以随时终止整个协议或任何许可专利。如果我们的违约行为未得到纠正，斯坦福大学有权终止协议。
我们亦于2020年10月与Stanford订立书面协议，据此，我们同意向Stanford支付成功款项，我们可酌情以现金或公开交易股权支付。这些成功付款是基于我们普通股的每股公平市值的增加（因为我们所有的A系列可转换优先股在2021年首次公开募股结束时转换为同等数量的普通股）
在成功付款期内，这是一段时间，从我们与斯坦福大学的协议书之日开始，到以下时间（以较早者为准）结束：（a）该日期的第九周年;及（b）（i）我们出售、租赁、转让或独家许可我们的全部或绝大部分资产给另一家公司，以及（ii）我们与另一实体合并或整合的日期（不包括我们合并前股东拥有存续实体大部分股份的合并）。成功付款将在成功付款期内与以下估值日期相关的普通股价值计量后支付（如适用）：（1）我们首次公开发行一周年的日期;（2）该日期的两周年;（3）此后的每两年周年（即，该日期的四周年、六周年等）;（4）我们向另一家公司出售、租赁、转让或独家许可我们的全部或绝大部分资产的日期;（5）我们与另一家实体合并或整合的日期（合并前股东拥有存续实体大部分股份的合并除外）;（6）9年期的最后一天。任何成功付款一般将在适用的估值日期后45天内支付，但在合并或出售本公司所有资产的情况下，成功付款将在90天内（以较早者为准）支付。这是交易后第二天或交易收益支付给我们任何股东的第一天。在（1）、（2）和（3）的情况下，我们普通股的价值将由我们普通股在成功付款之日前连续90天内的平均交易价格确定;在合并或股票出售的情况下，通过在交易中为我们的股票或收购实体（或其母公司或关联公司）的股票的每股支付的代价。成功支付的金额取决于我们普通股的价值是否达到或超过某些特定的阈值，从每股18.29美元上升到每股91.44美元，在每种情况下，都需要根据任何股票股息、股票分割、股票合并或其他类似事件进行调整。每个阈值都与成功付款相关联，从每股18.29美元的1000万美元上升到每股91.44美元的累计总额2亿美元，如果达到该阈值，则应支付。先前向Stanford支付的任何成功付款均计入截至任何估值日期所欠的成功付款，因此Stanford不会收到与同一门槛有关的多次成功付款。支付给斯坦福大学的成功付款总额将不超过2亿美元，只有当普通股价值达到每股91.44美元时才能支付。到目前为止，由于我们普通股的每股公允价值低于支付所需的价格，因此没有发生成功支付。
GSK合作和许可协议
2019年，我们与葛兰素史克(GSK)签订了合作和许可协议，该协议于2019年7月7日生效，并于2020年6月和2021年12月修订(GSK协议)，用于潜在的T细胞疗法，这些T细胞疗法在不同的合作计划下应用我们的平台技术和细胞疗法创新与TCR或CARS。葛兰素史克协议定义了两个初步合作目标CD19和NY-ESO-1，并允许葛兰素史克在2024年7月之前提名7个额外目标。在就这些目标的计划达成一致后，我们将为每个商定的计划提供研发服务，直到指定的时间点(GSK Option Point)，届时GSK将决定是否行使选择权从我们那里获得许可(许可选择权)，并接管未来的开发和商业化。对于LYL331程序(带有c-jun的NY-ESO-1 TCR)，葛兰素史克于2021年4月行使了许可证选择权，并自费承担了该计划未来的开发和商业化的全部责任。没有向FDA提交LYL331的IND。对于LYL132计划(NY-ESO-1TCR与Epi-R)，我们提交了IND申请，该申请于2022年1月获得批准，尽管没有患者得到治疗。针对CD19的计划是一项研究工作。在葛兰素史克协议的期限内，没有指定额外的目标。葛兰素史克于2022年12月24日终止了葛兰素史克收购协议，并莱尔已经停止了这些项目的任何进一步工作。
根据GSK协议，我们收到了4500万美元的不可退还的预付款。关于GSK协议，于2019年5月，吾等亦与GSK订立购股协议，据此，吾等同意以每股6.78美元的价格出售30,253,189股AA系列可转换优先股，高于发行日估计的每股4.84美元的公允价值。每股价值之间的差额导致额外的5,860万美元的被视为对价，使葛兰素史克协议的预付款总额达到103.6美元。
知识产权
我们努力保护和加强对我们的业务具有重要商业意义的专有技术、发明和改进，包括寻求、维护和捍卫专利权，无论是内部开发的还是从我们的合作者或其他第三方获得许可的。我们的政策是寻求保护我们的专有地位，其中包括在美国和美国以外的司法管辖区提交与我们的专有技术、发明、改进和候选产品相关的专利申请，这些对我们业务的发展和实施非常重要。我们还依靠与我们的专有技术和产品候选相关的商业秘密和技术诀窍、持续的创新和许可内机会来发展、加强和维护我们的
在细胞和基因治疗领域拥有专利地位。此外，我们还计划依赖数据独占性、市场独占性和专利期延长，并在适当的情况下寻求并在未来可能再次寻求并依赖通过赔率提供的监管保护。我们的商业成功在一定程度上可能取决于我们是否有能力为我们的技术、发明和改进获得并维护专利和其他专有保护；对我们的商业秘密保密；维护我们使用第三方拥有的知识产权的许可证；捍卫和执行我们的专有权利，包括我们的专利；以及在不侵犯有效和可执行的专利以及第三方其他专有权利的情况下运营。
我们已经授权、采购和提交了大量专利申请，其中包括针对成分、使用方法、工艺、剂量和配方的权利要求，并拥有与我们的细胞工程技术平台和相关产品候选产品的开发和商业化相关的大量技术诀窍和商业秘密，包括相关的制造工艺和协议。我们的知识产权战略旨在为我们的T-cell重编程技术提供多层保护，包括但不限于c-Jun、NR4A3、Epi-R和STIM-R，以及我们候选产品的各个方面。对于所有专利申请，我们将根据具体情况确定权利要求策略。我们可以提交专利申请，要求保护我们专有技术平台和任何产品的所有有用应用，以及我们为现有技术平台和产品发现的新应用和/或用途。我们不断地重新评估专利申请的数量和类型，以及未决和已发布的专利权利要求，以确保我们的工艺和成分获得最大的覆盖范围和价值。此外，在专利诉讼期间，索赔可能会被修改，以满足我们的知识产权和业务需求。尽管我们做出了这些努力，但我们不能确保我们已经许可或提交的任何专利申请或未来可能许可或提交的任何专利都会被授予任何专利，我们也不能确保我们已经许可的任何专利或未来可能被许可或授予的专利不会受到挑战、无效或规避，或者这些专利将在商业上用于保护我们的技术。
截至2023年12月31日，我们的专利组合包括40多项已发布专利和150多项我们拥有或已授权的未决专利申请。我们的产品组合涵盖了我们的T细胞重编程技术的各个方面，包括c-Jun、NR4A3、Epi-R和STIM-R，以及我们的候选产品。我们产品组合中的专利和专利申请主要在美国、欧洲、加拿大、日本和澳大利亚。有关我们的许可内知识产权的相关信息，请参阅“-许可、协作和成功支付协议”下的小节。
个别专利的展期不同，取决于专利申请的提交日期、专利颁发日期和获得专利的国家的专利的法律期限。一般来说，在美国申请的专利自最早的非临时申请之日起20年内有效。在美国，专利有效期可以通过专利期限调整(PTA)来延长，专利期限调整(PTA)可以补偿专利权人在审查和批准专利时的行政拖延，或者如果一项专利因之前提交的专利而被最终放弃，则可以缩短。此外，在某些情况下，涵盖FDA批准的药物的美国专利的专利期限也可能有资格延长，以重新获得因临床试验和FDA监管审查期限而实际上丢失的部分期限，这种延长称为专利期限延长。恢复期不得超过五年，包括恢复期在内的总专利期不得超过FDA批准后的14年。欧洲和某些其他外国司法管辖区也有类似的规定，以延长涵盖经批准的药物的专利的期限。然而，不能保证包括美国FDA在内的适用当局会同意我们对是否应批准此类延期以及如果批准了此类延期的期限的评估。美国以外的专利的期限根据适用的当地法律的规定而有所不同，但通常也是从最早的非临时申请日期起20年。专利提供的实际保护因产品而异，因国而异，并取决于许多因素，包括专利的类型、其覆盖范围、与监管有关的延展的可用性、特定国家的法律补救措施的可用性以及专利的有效性和可执行性。
截至2023年12月31日，我们的注册商标组合包含超过135个注册商标和未决商标申请，其中包括大约1个在美国的商标注册和5个未决商标申请，以及大约120个外国商标注册和大约11个外国未决商标申请。
在某些情况下，我们也可能依靠商业秘密来保护我们的技术。然而，商业秘密很难保护。我们寻求保护我们的技术和候选产品，部分是通过与能够访问我们机密信息的人签订保密协议，包括我们的员工、承包商、顾问、合作者和顾问。我们还寻求保护我们专有技术的完整性和保密性，并
通过维护我们房地的实体安全以及我们的信息技术系统的实体和电子安全，确保所有流程的安全。尽管我们对这些个人、组织和系统有信心，但协议或安全措施可能会被违反，我们可能没有足够的补救措施来应对任何违规行为。此外，我们的商业秘密可能会被竞争对手知道或独立发现。如果我们的员工、承包商、顾问、合作者和顾问在为我们工作时使用他人拥有的知识产权，则可能会出现关于相关或由此产生的技术诀窍和发明的权利的纠纷。有关与我们的专有技术、发明、改进和候选产品有关的这一风险和更全面的风险，请参阅标题为“风险因素--与我们的知识产权有关的风险”的小节。
销售和市场营销
鉴于我们的发展阶段，我们还没有建立商业组织或分销能力。我们打算建立一个商业基础设施来支持任何经批准的产品的销售，或者将部分或全部功能外包给第三方。我们打算评估与合作伙伴合作的机会，以增强我们在LYL797、LYL845、LYL119和我们可能开发的任何其他候选产品的开发和商业化方面的能力。此外，如果我们的候选产品获得批准，我们打算单独或与合作伙伴在关键市场将其商业化，以最大限度地扩大我们计划的全球商业潜力。
政府监管
FDA和其他联邦、州和地方以及外国的监管机构，除其他外，对我们正在开发的生物制品的研究、开发、测试、制造、质量控制、进出口、安全、有效性、标签、包装、储存、分销、记录保存、批准、广告、促销、营销、批准后监测和批准后报告等方面进行了广泛的监管。我们将与第三方承包商一起，被要求满足我们希望进行试验或寻求批准或许可我们候选产品的国家/地区监管机构的各种非临床、临床和商业批准要求。获得监管批准和随后遵守适用的联邦、州、地方和外国法规和条例的过程需要花费大量的时间和财政资源。
美国生物制品法规
在美国，生物制品受《联邦食品、药品和化妆品法》、《公共卫生服务法》以及其他联邦、州、地方和外国法规的监管。FDA在生物制品可以在美国上市之前所需的程序通常包括以下几个方面：
•根据FDA的良好实验室实践要求(GLP)完成非临床实验室测试和动物研究；
•向FDA提交IND申请，该申请必须在临床试验开始前生效；
•在试验开始前，每个临床地点的机构审查委员会(IRB)或伦理委员会的批准；
•根据FDA的法规(通常称为GCP)、法规和保护人体研究对象及其健康信息的任何附加要求，进行充分和受控的人体临床试验，以确定拟议生物产品候选产品的安全性、纯度和效力，以达到其预期目的；
•在完成所有关键临床试验后，准备并向FDA提交生物制品许可证申请(BLA)；
•FDA在收到BLA后60天内决定提交复审申请；
•令人满意地完成FDA对生产拟议产品的一个或多个制造设施的预批准和检查，以评估对cGMP的遵从性，并确保设施、方法和控制足以保持生物制品的持续安全性、纯度和效力，如果适用，评估对FDA目前使用人类细胞和组织产品的良好组织规范(CGTP)要求的遵从性，以及对选定的临床调查地点的遵从性，以评估对GCP的遵从性；
•如果适用，令人满意地完成了FDA咨询委员会的审查；
•FDA可能对产生支持BLA的数据的非临床和临床试验地点进行审计；以及
•FDA审查和批准BLA，以允许在美国使用的特定适应症的产品的商业营销。
在人体上测试任何候选生物制品之前，候选产品进入非临床测试阶段。非临床试验，也称为临床前研究，包括对产品化学、毒性和配方的实验室评估，以及评估候选产品潜在安全性和活性的动物研究。非临床试验的进行必须符合联邦法规和要求，包括GLP。
在美国开始第一个候选产品的临床试验之前，我们必须向FDA提交IND。IND是FDA授权对人类进行研究的新药的请求。IND提交的文件的中心焦点是临床试验的总体研究计划和方案(S)。IND还包括动物和动物的体外实验结果 评估产品的毒理学、药动学、药理学和药效学特征的研究；化学、制造和控制信息；以及任何可用人类数据或文献来支持研究产品的使用。IND必须在人体临床试验开始前生效。IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA在30天内对拟议的临床试验提出安全担忧或问题。在这种情况下，IND可能会被临床搁置，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题或问题。因此，提交IND可能会导致FDA授权开始临床试验，也可能不会。
除了在美国启动临床试验之前向FDA提交IND外，某些涉及重组或合成核酸分子的人体临床试验还必须接受机构生物安全委员会(IBC)的监督，这一点符合美国国立卫生研究院(NIH)关于涉及重组DNA分子的研究指南(NIH指南)。具体地说，根据NIH的指导方针，对人类基因转移试验的监督包括由IBC进行评估和评估，IBC是一个地方机构委员会，负责审查和监督该机构利用重组或合成核酸分子进行的研究。IBC评估研究的安全性，并确定对公众健康或环境的任何潜在风险，这种审查可能会导致临床试验启动之前的一些延迟。虽然NIH指南不是强制性的，除非相关研究是在接受NIH重组或合成核酸分子研究资助的机构进行的或由其赞助的，但许多公司和其他不受NIH指南约束的机构自愿遵循这些指南。
临床试验涉及根据GCP在合格研究人员的监督下向人类受试者服用研究产品，其中包括要求所有研究受试者就其参与任何临床试验提供知情同意。临床试验是在详细说明研究目标、用于监测安全性的参数和将要评估的有效性标准的方案下进行的。在产品开发期间进行的每个后续临床试验和后续的任何方案修改都必须单独提交给现有的IND。此外，建议进行临床试验的每个地点的IRB必须在该地点开始临床试验之前审查和批准任何临床试验的计划及其知情同意书，并必须监督研究直到完成。监管当局、IRB或赞助商可随时以各种理由暂停临床试验，包括发现受试者面临不可接受的健康风险，或试验不太可能达到其所述的目标。一些研究还包括由临床试验赞助商组织的独立合格专家小组的监督，该委员会被称为数据安全监测委员会，该委员会根据对研究的某些数据的访问，授权研究是否可以在指定的检查点进行，如果确定对受试者存在不可接受的安全风险或其他理由，如没有显示疗效，可能会停止临床试验。还有关于向公共注册机构报告正在进行的临床试验和临床试验结果的要求。
为了批准BLA，人体临床试验通常分三个连续阶段进行，这些阶段可能会重叠或合并：
•阶段1-研究产品最初引入健康的人体受试者或患有目标疾病或状况的患者。这些试验旨在测试研究产品在人体内的安全性、剂量耐受性、吸收、新陈代谢和排泄，以及与增加剂量相关的副作用，并在可能的情况下获得有效性的早期证据。
•第二阶段-研究产品用于特定疾病或状况的有限患者群体，以评估初步疗效、最佳剂量和剂量计划，并确定可能的不良副作用和安全风险。在开始更大规模和更昂贵的第三阶段临床试验之前，可能会进行多个第二阶段临床试验，以获得信息。
•阶段3-研究产品用于扩大的患者群体，以进一步评估剂量，提供临床疗效的统计显著证据，并进一步测试安全性，通常为
多个地理上分散的临床试验地点。这些临床试验旨在确定研究产品的总体风险/收益比率，并为产品批准提供充分的基础。
在某些情况下，FDA可能会要求，或者公司可能会自愿在产品获得批准后进行额外的临床试验，以获得有关预期治疗适应症的产品的更多信息，特别是为了长期安全随访。这些所谓的第四阶段试验也可能成为批准BLA的条件。
在临床试验的同时，公司可以完成额外的动物研究，开发关于候选产品生物学特征的额外信息，并必须根据cGMP要求最终确定商业批量生产产品的过程。制造过程必须能够始终如一地生产高质量的候选产品批次，尤其是必须开发测试最终产品的特性、强度、质量和纯度的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选产品在保质期内不会发生不可接受的变质。
美国食品和药物管理局提交和审查的BLA
假设根据所有适用的法规要求成功完成所有必需的测试，则产品开发、非临床研究和临床试验的结果将作为BLA的一部分提交给FDA，请求批准将该产品用于一个或多个适应症的市场。BLA必须包括从非临床和临床试验中获得的所有相关数据，包括否定或模糊的结果以及积极的发现，以及与产品的化学、制造、控制和拟议的标签等相关的详细信息。数据可以来自公司赞助的临床试验，旨在测试该产品的安全性和有效性，也可以来自许多替代来源，包括由独立调查人员发起的试验。提交BLA需要向FDA支付一笔可观的申请使用费，除非适用于豁免或豁免。
在提交申请后的60天内，FDA会对BLA进行审查，以确定它是否基本上完成了，然后FDA才接受它提交申请。FDA可以拒绝提交其认为不完整或在提交时不能适当审查的任何BLA，并可能要求提供更多信息。在这种情况下，必须重新提交BLA以及附加信息。一旦BLA被接受提交，FDA的目标是在提交日期后10个月内审查标准申请，或者，如果申请有资格优先审查，则在FDA接受提交申请后6个月内审查。在标准审查和优先审查中，FDA要求提供更多信息或澄清，也可以延长审查过程。FDA审查BLA以确定产品是否安全、纯净和有效，以及其制造、加工、包装或持有的设施是否符合旨在确保产品持续安全、纯度和效力的标准。FDA还可能召集一个咨询委员会，就申请审查问题提供临床见解。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。
在批准BLA之前，FDA通常会检查生产产品的一个或多个设施。FDA将不会批准申请，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP，并足以确保产品在所要求的规格下一致生产。对于同时是人类细胞或组织产品的候选产品，如果制造商不符合cGTPS，FDA也不会批准该申请。这些是FDA的法规，管理用于制造人类细胞、组织以及细胞和组织产品(HCT/Ps)的方法以及使用的设施和控制措施，这些产品是人类细胞或组织，旨在植入、移植、输注或转移到人类受者体内。GTP要求的主要目的是确保以细胞和组织为基础的产品的制造方式旨在防止传染病的引入、传播和传播。FDA的规定还要求组织机构向FDA登记和列出他们的HCT/P，并在适用的情况下通过筛选和测试对捐赠者进行评估。此外，在批准BLA之前，FDA通常会检查一个或多个临床地点，以确保符合GCP。如果FDA确定从临床试验地点收集的申请、制造工艺或制造设施或数据不可接受，它将在提交文件中列出不足之处，并经常要求提供额外的测试或信息。尽管提交了任何要求的补充信息，FDA最终可能会决定该申请不符合批准的监管标准。
在FDA评估了BLA并对将生产研究产品和/或其药物的制造设施进行检查后，FDA可能会签发批准信或完整的回复信(CRL)。批准函授权该产品的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。CRL将描述FDA在BLA中发现的所有缺陷，但FDA确定支持申请的数据不足以支持批准的情况下，FDA可以在没有首先进行必要的检查、测试提交的产品批次和/或审查拟议标签的情况下发布CRL。在发放CRL时，FDA可能会建议申请人可能采取的行动，以使BLA符合以下条件
批准，包括要求提供更多信息或澄清。如果不符合适用的监管标准，FDA可以推迟或拒绝批准BLA，要求额外的测试或信息和/或要求上市后测试和监督以监测产品的安全性或有效性。
如果一种产品获得监管部门的批准，这种批准将被授予特定的适应症，并可能导致对该产品可能上市的指定用途的限制。例如，FDA可能会使用REMS批准BLA，以确保产品的好处大于其风险，或者以其他方式限制任何批准的范围。REMS是一种实施的安全策略，用于管理与产品相关的已知或潜在的严重风险，并通过管理此类药物的安全使用使患者能够继续获得这些药物，可能包括药物指南、医生沟通计划或确保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登记和其他风险最小化工具。FDA还可能以改变拟议的标签或制定适当的控制和规范等为条件进行批准。一旦获得批准，如果没有保持对上市前和上市后要求的遵守，或者如果产品进入市场后出现问题，FDA可能会撤回产品批准。FDA可能要求一个或多个第四阶段上市后试验和监测，以进一步评估和监测产品在商业化后的安全性和有效性，并可能根据这些上市后研究的结果限制产品的进一步营销。
加快发展和审查计划
FDA为合格的候选产品提供了一系列快速开发和审查计划。例如，快速通道计划旨在加快或促进审查旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况的新产品的过程，并展示解决该疾病或状况的未得到满足的医疗需求的潜力。具体地说，如果新的生物制品旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况，并显示出解决该疾病或状况的未得到满足的医疗需求的潜力，则有资格获得快速通道指定。快速通道指定适用于产品和正在研究的特定适应症的组合。一种新生物制剂的赞助商可以在该产品的临床开发过程中的任何时候要求FDA将该生物制剂指定为快速通道产品。快速通道产品的赞助商在产品开发期间有机会与适用的FDA审查团队进行更频繁的互动，一旦提交了BLA，候选产品可能有资格接受优先审查。快速通道产品也可能有资格进行滚动审查，在这种情况下，FDA可以在提交完整申请之前滚动考虑BLA的审查部分，如果赞助商提供了提交BLA部分的时间表，FDA同意接受BLA的部分并确定该时间表是可接受的，并且赞助商在提交BLA的第一部分时支付任何所需的使用费。
打算治疗严重或危及生命的疾病或状况的候选产品也可能有资格获得突破性疗法指定，以加快其开发和审查。如果初步临床证据表明，候选产品单独或与一种或多种其他药物或生物制品联合使用，可能在一个或多个临床重要终点显示出对现有疗法的实质性改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果，则候选产品可以获得突破性的治疗指定。该指定包括快速通道计划的所有功能，以及早在第一阶段就开始的更密集的FDA互动和指导，以及加快候选产品开发和审查的组织承诺，包括高级管理人员的参与。
任何提交FDA审批的药物或生物营销申请，包括具有快速通道指定和/或突破性治疗指定的候选产品，都可能符合FDA旨在加快开发和审查的其他类型计划的资格，例如优先审查和加速批准。如果候选产品有可能在没有令人满意的替代疗法的情况下提供安全有效的治疗，或者与市场上销售的产品相比，在治疗、诊断或预防疾病方面有显著改善，则候选产品有资格优先审查。FDA将尝试将额外的资源用于评估指定为优先审查的新生物制品的申请，以努力促进审查。对于原始的BLAS，优先审查指定意味着FDA的目标是在60天提交日期的六个月内对营销申请采取行动(相比之下，标准审查下的10个月)。
此外，对于在治疗严重或危及生命的疾病或病症方面的安全性和有效性进行研究的候选产品，在确定该产品对可合理预测临床益处的替代终点、或可在不可逆转的发病率或死亡率之前测量的临床终点、可合理预测不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的临床终点有效时，可加速批准，同时考虑病情的严重性、稀有性或流行度以及可用或缺乏替代治疗。作为加速批准的条件，FDA通常会要求赞助商进行充分和良好控制的上市后临床试验，以验证和描述对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的预期影响。获得加速审批的产品可能会受到加速审批的限制
如果赞助商未能进行所需的上市后研究或此类研究未能验证预测的临床益处，则应进行停药程序。此外，FDA目前要求作为加速批准的条件预先批准宣传材料，这可能会对产品商业推出的时间产生不利影响。
再生医学高级疗法(RMAT)的指定旨在促进任何符合以下标准的药物或生物的有效开发计划，并加快对其的审查：(I)该药物或生物是否具有RMAT资格，其定义为细胞疗法、治疗性组织工程产品、人体细胞和组织产品或使用此类疗法或产品的任何组合产品，但有限的例外情况；(Ii)该药物或生物旨在治疗、修改、逆转或治愈严重或危及生命的疾病或状况；以及(Iii)初步临床证据表明，该药物或生物具有解决此类疾病或状况未得到满足的医疗需求的潜力。RMAT指定提供了突破性治疗指定的所有好处，包括更频繁地与FDA举行会议，讨论候选产品的开发计划以及滚动审查和优先审查的资格。被授予RMAT资格的候选产品也可能有资格根据合理可能预测长期临床益处的替代物或中间终点，或依赖从大量临床试验地点获得的数据，包括通过将试验扩展到更多地点而获得加速批准。获得加速批准的RMAT指定产品可酌情通过提交临床证据、临床试验、患者登记或其他真实证据来源(如电子健康记录)、通过收集更大的验证性数据集或通过在批准治疗之前对所有接受此类治疗的患者进行批准后监测来满足其批准后要求。快速通道指定、突破性治疗指定、优先审查、加速批准和RMAT指定不会改变批准的标准，但可能会加快开发或批准过程。即使产品候选符合其中一个或多个计划的条件，FDA也可能在以后决定该产品不再符合资格条件，或者决定FDA审查或批准的时间段不会缩短。
孤儿药物的指定和排他性
根据《孤儿药品法》，FDA可以将用于治疗罕见疾病或疾病的药物或生物指定为孤儿，这种疾病或疾病的定义是，在美国患者人数少于20万人，或在美国患者人数超过20万人，并且没有合理预期在美国开发和提供药物或生物药物的成本将从该药物或生物药物在美国的销售中收回。在提交BLA之前，必须申请孤儿药物名称(ODD)。在FDA批准ODD后，FDA公开披露了治疗剂的仿制药身份及其潜在的孤儿用途。ODD在监管审批过程中没有传达任何优势，也没有缩短持续时间。
在美国，ODD使一方有权获得财政激励，如为临床试验成本提供赠款资金的机会、税收优惠和用户费用减免。此外，如果具有ODD的产品随后获得FDA对其具有此类指定的疾病的特定药物或生物制品的第一次批准，该产品有权获得孤立产品排他性，这意味着FDA可能不批准任何其他申请，包括完整的BLA，在七年内销售相同适应症的相同生物制品，除非在有限的情况下，例如，显示出对具有孤儿药物排他性的产品的临床优势，或者FDA发现孤儿药物排他性持有人没有证明它可以确保获得足够数量的孤儿药物，以满足患有指定药物的疾病或状况的患者的需求。孤儿药物的排他性并不阻止FDA批准不同的药物或生物药物用于相同的疾病或条件，或相同的药物或生物药物用于不同的疾病或条件。如果竞争对手获得了FDA定义的相同生物制品的批准，或者如果我们的候选产品被确定包含在竞争对手的产品中，用于相同的适应症或疾病，孤立的产品排他性也可能在七年内阻止我们的产品获得批准。
指定的孤儿药物如果被批准用于比其获得孤儿指定的适应症更广泛的用途，则不得获得孤儿药物排他性。此外，如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，或者如上所述，如果第二个申请人证明其产品在临床上优于具有孤儿排他性的批准产品，或者批准产品的制造商无法保证足够数量的产品满足罕见疾病或疾病患者的需求，则可能会失去孤儿药物在美国的独家营销权。
审批后要求
生物制品受到FDA的普遍和持续的监管，其中包括与记录保存、不良反应报告、定期报告、产品抽样和分销以及产品的广告和促销有关的要求。批准后，对批准的产品的大多数更改，如
增加新的适应症或其他标签声明，须事先得到FDA的审查和批准。对于任何上市的产品，也有持续的年度计划费用。涉及经批准的生物制品的生产和分销的生物制造商和其他实体必须向FDA和某些州机构登记其机构，并接受FDA和某些州机构的定期突击检查，以确保其遵守cGMP要求和其他法律。因此，制造商必须继续在生产和质量控制领域花费时间、金钱和精力，以保持cGMP合规性。对制造工艺或设施的更改受到严格监管，根据更改的重要性，可能需要FDA事先批准才能实施。FDA的规定还要求对任何偏离cGMP的情况进行调查和纠正，并提出报告要求。因此，制造商必须继续在生产和质量控制领域花费时间、金钱和精力，以保持遵守cGMP和其他方面的法规遵从性。
如果没有遵守监管要求和标准，或者如果产品上市后出现问题，FDA可能会撤回批准。后来发现产品存在以前未知的问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，或生产工艺，或未能遵守监管要求，可能会导致修订批准的标签以添加新的安全信息；实施上市后研究或临床试验以评估新的安全风险；或根据REMS计划实施分销限制或其他限制。除其他外，其他潜在后果包括：
•限制产品的销售或制造，完全从市场上撤回产品或召回产品；
•罚款、警告信或无标题信；
•临床坚持临床试验；
•FDA拒绝批准待批准的申请或已批准申请的补充申请，或暂停或撤销产品许可证批准；
•扣押、扣押产品，或者拒不允许产品进出口的；
•同意法令、公司诚信协议、取消联邦医疗保健计划的资格或将其排除在外；
•强制修改宣传材料和标签，并发布更正信息；
•发布安全警报、亲爱的医疗保健提供者信函、新闻稿和包含有关产品的警告或其他安全信息的其他通信；或
•禁制令或施加民事或刑事处罚。
FDA严格监管生物制品的营销、标签、广告和促销。一家公司只能根据FDA批准的标签的规定，提出与安全性和有效性、纯度和效力有关的声明。FDA和其他机构积极执行禁止推广非标签用途的法律法规。不遵守这些要求可能会导致负面宣传、警告信、改正广告以及潜在的民事和刑事处罚。FDA的制裁可能包括拒绝批准待定申请、撤回批准、临床封存、警告或无标题信件、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、拒绝政府合同、强制要求的纠正广告或与医生的沟通、取缔、恢复原状、返还利润或民事或刑事处罚。医生可以为合法获得的产品开具处方，用于产品标签中没有描述的用途，以及不同于FDA测试和批准的用途。这种标签外的使用在医学专科中很常见。在他们独立的医学判断中，医生们可能相信，在不同的情况下，这种非标签使用是许多患者的最佳治疗方法。FDA不规范医生在选择治疗时的行为。然而，FDA确实限制了制造商在产品标签外使用问题上的沟通。
生物仿制药与参考产品排他性
2010年患者保护和平价医疗法案，经2010年医疗保健和教育协调法案(统称为ACA)修订，包括一个副标题，称为生物制品价格竞争和创新法案(BPCIA)，该法案为与FDA许可的参考生物制品生物相似或可互换的生物制品创建了一个简短的审批途径。FDA已经发布了几份指导文件，概述了审查和批准生物仿制药的方法。
生物相似性要求生物制品和参比制品在安全性、纯度和效价方面不存在具有临床意义的差异，可通过分析研究、动物研究和临床试验证明。可互换性要求产品与参比产品具有生物相似性，并且产品必须证明其预期在任何给定患者中产生与参比产品相同的临床结果，对于多次给予个体的产品，生物制剂和参比生物制剂可以在先前施用一种生物制剂后交替或转换，而不会增加安全性风险或降低相对于单独使用参比生物制剂的有效性。然而，与生物制品的更大且通常更复杂的结构相关的复杂性，以及制造此类产品的过程，对FDA仍在制定的简化批准途径的实施构成了重大障碍。
根据BPCIA，生物类似药产品的申请必须在FDA首次批准后四年内才能提交给FDA。此外，FDA对生物类似药产品的批准可能在参比产品首次获得许可之日起十二（12）年后生效。在这12年的独家经营期内，如果FDA批准竞争产品的完整BLA，其中包含申请人自己的非临床数据以及充分和良好对照的临床试验数据，以证明其产品的安全性，纯度和效力，另一家公司仍然可以销售参比产品的竞争版本。BPCIA还为被批准为可互换产品的生物仿制药创造了一定的排他性期限。在这个节骨眼上，目前还不清楚FDA认为“可互换”的产品是否会被药店取代，药店受州药房法的管辖。
生物制品也可以在美国获得儿科市场独占权。如果授予儿科专利权，将在现有专利期限和专利期限的基础上增加6个月。这六个月的排他性，从其他排他性保护或专利期限结束时开始，可以根据FDA发布的儿科研究“书面请求”自愿完成儿科研究。BPCIA是复杂的，并继续由FDA解释和实施。此外，政府的提案还试图缩短12年的参考产品专营期。BPCIA的其他方面，其中一些可能影响BPCIA的排他性条款，也是最近诉讼的主题。因此，BPCIA的最终影响、实施和影响存在很大的不确定性。
美国以外的政府监管
除了美国的法规外，我们还可能受到其他司法管辖区的各种法规的约束，其中包括临床试验以及我们产品的任何商业销售和分销。由于生物来源的原材料具有独特的污染风险，因此在某些国家可能会限制其使用。无论我们是否获得FDA对产品的批准，我们都必须在这些国家开始临床试验或销售产品之前获得外国监管机构的必要批准。美国以外的某些国家也有类似的程序，要求在开始人体临床试验之前提交与IND类似的临床试验申请。
临床试验、产品许可、定价和报销的要求和流程因国家而异。在所有情况下，临床试验必须按照GCP、适用的法规要求和源自赫尔辛基宣言的伦理原则进行。
在欧盟和其他第三国申请上市许可还必须遵循与美国不同的详细法律和程序。
此外，在美国以外的国家，包括欧盟和东欧、拉丁美洲或亚洲国家，各国对产品许可、定价和报销的要求各不相同。
如果我们未能遵守适用的外国监管要求，我们可能面临罚款、暂停或撤回监管批准、产品召回、产品扣押、经营限制和刑事起诉等。
其他医保法
制药公司受到联邦政府以及他们开展业务的州和外国司法管辖区当局的额外医疗保健法规和执法的约束，并可能限制我们研究，销售，营销和分销我们获得上市许可的任何产品的财务安排和关系。这些法律包括但不限于联邦和州的反回扣、欺诈和滥用、虚假索赔、数据隐私和安全、价格报告以及医生和其他医疗保健提供者透明度法律和法规。如果我们的业务被发现违反任何此类法律或任何其他政府规定，
根据适用的法律法规，我们可能会受到处罚，包括但不限于行政、民事和刑事处罚、损害赔偿、罚款、上缴利润、缩减或重组运营、诚信监督和报告义务、被排除参与联邦和州医疗保健计划以及监禁。
除其他事项外，联邦反回扣法规禁止任何个人或实体故意或故意以现金或实物直接或间接、公开或隐蔽地提供、支付、索要或接受任何报酬，以诱导或作为购买、租赁、订购或安排购买、租赁或安排购买、租赁或订购根据Medicare、Medicaid或其他联邦医疗保健计划可报销的任何物品或服务的回报。薪酬一词被广泛解读为包括任何有价值的东西。反回扣法规被解释为适用于药品制造商与处方者、购买者和处方管理人之间的安排。有一些法定例外和监管避风港保护一些常见的活动不被起诉。例外和安全港是狭义的，涉及可能被指控旨在诱使开处方、购买或推荐的报酬的做法，如果不符合例外或安全港的资格，则可能受到审查，但例外和安全港是狭义的，需要严格遵守，以提供保护。没有满足特定适用的法定例外或监管安全港的所有要求，并不意味着这种行为本身就是《反回扣条例》所规定的非法行为。取而代之的是，将根据对其所有事实和情况的累积审查，逐案评估这一安排的合法性。
此外，ACA修订了《反回扣法规》下的意图标准和联邦《1996年健康保险可携带性和责任法案》(HIPAA)下的医疗欺诈刑事法规，使之达到更严格的标准，使个人或实体不再需要实际了解法规或违反法规的具体意图即可实施违规。此外，ACA编纂了判例法，即根据联邦虚假申报法(FCA)(下文讨论)，包括因违反联邦反回扣法规而产生的物品或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔。
除其他事项外，FCA禁止任何个人或实体故意向联邦政府提交或导致向联邦政府提交虚假付款或批准的虚假索赔，或故意制作、使用或导致制作或使用虚假记录或陈述，以向联邦政府提出虚假或欺诈性索赔。由于2009年《欺诈执法和追回法案》的修改，索赔包括对提交给美国政府的金钱或财产的“任何请求或要求”。根据这些法律，制药和其他医疗保健公司被控向客户免费提供产品，期望客户为产品向联邦计划开具账单，并因公司营销产品用于未经批准的、因此不包括在内的用途而导致提交虚假声明。
HIPAA还制定了新的联邦刑法，禁止故意执行或试图执行计划，以虚假或欺诈性的借口、陈述或承诺的方式诈骗或获取任何医疗福利计划(包括私人第三方付款人)拥有或控制或保管的任何金钱或财产，并明知而故意通过诡计、计划或装置伪造、隐瞒或掩盖重大事实，或作出任何与提供或支付医疗福利、项目或服务有关的重大虚假、虚构或欺诈性陈述。此外，许多州都有类似的欺诈和滥用法律或法规，适用于根据医疗补助和其他州计划报销的项目和服务，或者在几个州，无论付款人如何，都适用。
此外，ACA范围内的联邦医生支付阳光法案及其实施条例要求根据Medicare、Medicaid或儿童健康保险计划(某些例外情况)可以支付的药品、器械、生物和医疗用品的某些制造商每年报告与向医生(定义包括医生、牙医、验光师、足科医生和脊椎按摩师)、其他保健专业人员(如医生助理和护士从业人员)、教学医院以及这些医生及其直系亲属持有的某些所有权和投资权益进行的某些付款或其他价值转移有关的信息。
我们还可能受到联邦政府和我们开展业务的州的数据隐私和安全法规的约束。经《健康信息技术促进经济和临床健康法案》(HITECH)及其实施条例修订的HIPAA对覆盖实体提出了要求，包括为覆盖实体或代表覆盖实体创建、接收、维护或传输可单独识别的健康信息的某些医疗保健提供者、健康计划、医疗信息交换所及其各自的业务伙伴，以及与个人可识别健康信息的隐私、安全和传输有关的承保分包商。除其他事项外，HITECH使HIPAA的隐私和安全标准直接适用于代表覆盖实体提供服务而接收或获取受保护健康信息的商业伙伴、独立承包商或代理。HITECH还创建了四个新的民事罚款等级，修改了HIPAA，使民事和刑事处罚直接适用于商业伙伴，并赋予州总检察长新的权力，可以向联邦法院提起民事诉讼，要求损害赔偿或禁令，以执行联邦HIPAA法律并寻求
与提起联邦民事诉讼相关的律师费和费用。此外，州法律在特定情况下管理健康信息的隐私和安全，其中许多法律在很大程度上彼此不同，可能不会产生相同的效果，从而使合规工作复杂化。
为了以商业方式分销产品，我们必须遵守州法律，要求一个州的药品制造商和批发商注册，在某些州，包括将产品运往该州的制造商和经销商，即使这些制造商或经销商在该州没有营业地点。一些州还要求制造商和分销商在分销链中建立产品的谱系，包括一些州要求制造商和其他州采用能够跟踪和追踪产品在分销链中流动的新技术。几个州已经颁布了立法，要求制药公司建立营销合规计划，向州政府提交定期报告，定期公开披露向医生和其他医疗保健提供者支付的销售、营销、定价、跟踪和报告礼物、薪酬和其他报酬、临床试验和其他活动，和/或注册其销售代表，并禁止药房和其他保健实体向制药公司提供某些医生处方数据用于销售和营销，并禁止某些其他销售和营销行为。我们的所有活动都可能受到联邦和州消费者保护以及不正当竞争法律的约束。
如果我们的业务被发现违反了上述任何联邦和州医疗保健法律或适用于我们的任何其他政府法规，我们可能会受到重大处罚，包括但不限于民事、刑事和/或行政处罚、损害赔偿、罚款、交还、监禁、被排除在政府计划之外，如Medicare和Medicaid、禁令、个人举报人以政府名义提起的私人诉讼，或拒绝允许我们签订政府合同、合同损害、声誉损害、行政负担、利润减少和未来收入减少，以及我们业务的削减或重组，其中任何一项都可能对我们的业务运营能力和运营结果产生不利影响
承保和报销
任何产品的销售在一定程度上取决于第三方付款人对该产品的承保程度，如联邦、州和外国政府医疗保健计划、商业保险和托管医疗组织，以及第三方付款人对该产品的报销水平。关于覆盖范围和提供的补偿金额的决定是在逐个计划的基础上作出的。第三方付款人的报销可能取决于许多因素，包括第三方付款人确定一种产品是安全、有效和医学上必要的；适合特定患者；具有成本效益；得到同行评审的医学期刊的支持；包括在临床实践指南中；以及既不是美容产品，也不是实验产品，也不是研究产品。第三方付款人也可以要求在报销我们的治疗之前完成或失败某些系列的治疗。关于新药报销的主要决定通常由医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)做出，CMS是美国卫生与公众服务部(HHS)的一个机构。CMS决定产品是否以及在多大程度上将在联邦医疗保险下得到覆盖和报销，而私人支付者往往在很大程度上遵循CMS。第三方支付者决定他们将覆盖哪些产品和程序，并建立报销级别。即使第三方付款人覆盖特定的产品或程序，由此产生的报销付款率也可能不够高。此外，为与产品一起使用而开发的任何配套诊断测试都需要为这些测试获得单独的保险和报销，而不是为此类产品寻求保险和报销。这些第三方付款人正在越来越多地减少医疗产品、药品和服务的承保和报销。此外，美国政府、州立法机构和外国政府继续实施成本控制计划，包括价格控制、对覆盖范围和补偿的限制以及对仿制药替代的要求。采取价格控制和成本控制措施，以及在现有控制和措施的司法管辖区采取更具限制性的政策，可能会进一步限制任何产品的销售。减少任何产品的第三方报销或第三方付款人决定不承保产品可能会减少医生的使用量和患者对产品的需求，并对销售产生实质性的不利影响。
医疗改革
在美国，ACA于2010年3月颁布，极大地改变了政府和私营保险公司为医疗保健提供资金的方式，并对制药业产生了重大影响。ACA包含了一些条款，包括那些管理联邦医疗保健计划的注册、补偿调整以及对欺诈和滥用法律的修改。例如，ACA：将品牌药品制造商应支付的医疗补助退税的最低水平从15.1%提高到23.1%；要求对医疗补助管理的医疗机构支付的药品收取退税；向向指定的联邦政府计划销售某些“品牌处方药”的制药商或进口商征收不可扣除的年费；实施新的方法
根据医疗补助药品退税计划计算制造商在医疗补助药品退税计划下的退款；扩大医疗补助计划的资格标准；创建以患者为中心的结果研究所，以监督、确定优先事项并进行临床效果比较研究，以及为此类研究提供资金；并建立了CMS医疗保险和医疗补助创新中心(CMMI)，以测试创新的支付和服务交付模式，以降低联邦医疗保险和医疗补助支出，可能包括处方药支出。
ACA的某些方面受到了行政、司法和国会的挑战。例如，颁布了税法，其中包括一项条款，从2019年1月1日起废除ACA对某些未能在一年的全部或部分时间内保持合格健康保险的个人基于税收的分担责任支付，这通常被称为“个人强制”。2021年6月17日，美国最高法院驳回了一项基于程序理由的挑战，该挑战辩称，ACA整体上是违宪的，因为“个人授权”被国会废除了。总裁·拜登发布了一项行政命令，启动了2021年2月15日至2021年8月15日的特殊投保期，目的是通过ACA市场获得医疗保险。行政命令还指示某些政府机构审查和重新考虑限制获得医疗保健的现有政策和规则，包括重新审查医疗补助示范项目和豁免计划，包括工作要求，以及通过医疗补助或ACA获得医疗保险覆盖范围造成不必要障碍的政策。此外，2022年8月16日，总裁·拜登签署了2022年通胀削减法案(IRA)，其中包括将对在ACA市场购买医疗保险的个人的增强补贴延长至2025年计划年。从2025年开始，爱尔兰共和军还通过新建立的制造商折扣计划，显著降低受益人的最大自付成本，从而消除了联邦医疗保险D部分计划下的“甜甜圈漏洞”。ACA有可能在未来受到司法或国会的挑战。目前尚不清楚拜登政府的任何此类额外挑战和医疗改革措施将如何影响ACA和我们的业务。
自ACA颁布以来，美国还提出并通过了其他立法修改。2011年8月2日，2011年预算控制法等内容包括，从2013年开始，每财年向提供商支付的联邦医疗保险总额减少2%，并将一直有效到2032年。2013年1月，《2012年美国纳税人救济法》签署成为法律，其中包括进一步减少了向包括医院、成像中心和癌症治疗中心在内的几家医疗服务提供者支付的医疗保险，并将政府追回向医疗服务提供者多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。
最近，政府对制药公司为其上市产品定价的方式进行了更严格的审查，这导致了几次国会调查和拟议的联邦立法，以及州政府的努力，这些努力旨在提高产品定价的透明度，降低联邦医疗保险制度下处方药的成本，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划对药品的报销方法。此外，爱尔兰共和军(IRA)除其他事项外，(1)指示HHS就联邦医疗保险(Medicare)覆盖的某些单一来源药物和生物制品的价格进行谈判，(2)根据联邦医疗保险B部分和D部分征收回扣，以惩罚超过通胀的价格上涨。这些规定从2023财年开始逐步生效。2023年8月29日，HHS宣布了将接受价格谈判的前十种药物的清单，尽管联邦医疗保险药品价格谈判计划目前受到法律挑战。目前尚不清楚爱尔兰共和军将如何实施，但它可能会对制药业产生重大影响。进一步响应拜登政府2022年10月的行政命令，卫生与公众服务部于2023年2月14日发布了一份报告，概述了CMMI测试的三种新模型，这些模型将根据它们降低药品成本、促进可获得性和提高医疗质量的能力进行评估。目前还不清楚这些模型是否会在未来的任何医疗改革措施中使用。此外，2023年12月7日，拜登政府宣布了一项倡议，通过使用1980年贝赫-多尔法案(Bayh-Dole Act)下的进入权来控制处方药价格。2023年12月8日，美国国家标准与技术研究所发布了一份考虑行使进行权的机构间指导框架草案，征求意见，该草案首次将产品价格作为机构决定行使进行权时可以使用的一个因素。虽然以前没有行使过游行权利，但在新的框架下，这种权利是否会继续下去还不确定。在州一级，立法机构越来越多地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制、营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。
我们预计，这些新法律将导致我们获得批准的任何产品的覆盖范围和价格面临额外的下行压力，并可能严重损害我们的业务。医疗保险和其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们能够创造收入，实现
盈利或将我们的产品商业化(如果批准)。此外，可能会有进一步的立法或监管，可能会损害我们的业务、财务状况和运营结果。例如，政府可能会采取更多行动来应对另一场卫生流行病，就像它在应对新冠肺炎大流行时所做的那样。
其他数据隐私和安全法律
在正常的业务过程中，我们可能会处理或接收个人或敏感数据。我们正在或可能会受到许多数据隐私和安全义务的约束，包括联邦、州、当地和外国的法律、法规、指南和行业标准，这些法律、法规、指南和行业标准与我们在其设立的司法管辖区或我们销售或营销任何经批准的产品或进行临床试验的司法管辖区的数据隐私和安全有关。此类义务可包括但不限于《联邦贸易委员会法》、《2018年加州消费者隐私法》(CCPA)、《加州隐私权法》(CPRA)、欧盟《2016/679一般数据保护条例》(EU GDPR)、欧盟《一般数据保护条例》(EU GDPR)、欧盟《一般数据保护条例》(EU GDPR)，因为它凭借《2018年欧盟(退出)法案》(UK GDPR)第3条和《电子隐私指令》构成联合王国(UK)法律的一部分。美国境内的几个州也颁布或提议了数据隐私和安全法律。例如，弗吉尼亚州通过了消费者数据保护法，科罗拉多州通过了科罗拉多州隐私法案。此外，我们正在或可能受到各种美国联邦和州消费者保护法的约束，这些法律要求我们发布声明，准确和公平地描述我们如何处理个人数据，以及个人可能对我们处理其个人数据的方式进行选择。
CCPA、CPRA和EU GDPR是与个人数据处理相关的日益严格和不断演变的监管框架的例子，这可能会增加我们的合规义务和任何不合规的风险敞口。例如，CCPA规定所涵盖的企业有义务提供与企业收集、使用和披露个人数据有关的具体披露，并回应加州居民提出的与其个人数据有关的某些请求(例如，要求了解企业的个人数据处理活动、删除个人个人数据以及选择不披露某些个人数据)。此外，CCPA还规定了对数据泄露行为的民事处罚和私人诉权，其中可能包括法定损害赔偿的裁决。此外，CPRA扩大了CCPA，赋予加州居民限制使用某些敏感个人数据的能力，建立了对个人数据保留的限制，扩大了受CCPA私人诉讼权利约束的数据泄露类型，并建立了一个新的加州隐私保护局来实施和执行新法律。
外国数据隐私和安全法律(包括但不限于欧盟GDPR和英国GDPR)对受这些法律约束的实体规定了重大而复杂的合规义务。
有关我们可能受制于哪些法律法规以及与这些法律法规相关的业务风险的其他信息，请参阅“与法规和法律合规相关的风险”一节。
美国《反海外腐败法》
美国1977年《反海外腐败法》(FCPA)禁止任何美国个人或企业直接或间接向任何外国官员、政党或候选人支付、提供或授权支付或提供任何有价值的东西，目的是影响外国实体的任何行为或决定，以帮助个人或企业获得或保留业务。《反海外腐败法》还要求证券在美国上市的公司遵守会计条款，要求我们保存准确和公平地反映公司(包括国际子公司)所有交易的账簿和记录，并为国际业务设计和维护适当的内部会计控制系统。
员工与人力资本管理
我们的使命
我们是一家临床阶段T细胞再编程公司，致力于开发新的细胞疗法，以改善恶性实体肿瘤患者的生活。我们努力创造一个环境，让每个人都能尽其所能，做自己，并在个人和职业上茁壮成长。我们的文化植根于创新的科学和对需要更好治疗的癌症患者的关注。他们的需要驱使我们实现我们的重要使命的紧迫感。
我们的价值观
我们相信，当我们将我们的核心价值观与我们的使命相一致时，成功就来了。我们的使命是将我们的突破性科学转化为有可能改变患者生活的疗法。我们的核心价值观是：
• 科学：我们重视证据而不是意见， 专注于最重要的关键工作并付诸实施。
• 勇气：我们挑战现状--我们大胆并愿意以不同的方式思考和行动。
• 敬重：我们总是采取积极的意图，并寻求直接、透明和诚实地理解和沟通。
• 协作：我们共同努力创造价值，跨团队合作解决我们最具挑战性的问题，不断改进和学习。
我们的员工
我们的员工是我们最宝贵的优势之一；我们的员工推动着我们实现使命的能力。我们在竞争激烈的生物技术行业竞争，吸引、留住和培养一批有才华的员工对我们的战略和我们有效竞争的能力至关重要。我们的组织旨在支持我们目前的研究、产品开发和制造努力，并准备好扩大规模，以满足未来将我们的候选产品商业化的计划(如果获得批准)。一项战略优先事项是吸引和留住具有我们现在和未来所需技能的人才。劳动力市场继续反映出，拥有发现、开发和制造细胞治疗药物经验的熟练个人数量有限，我们预计这种情况可能会持续下去。我们还在数据捕获和分析等领域开展业务。因此，对人才的竞争非常激烈，离职率可能很高。我们面临着众多生物制药公司和学术机构以及技术公司之间争夺拥有这些技能的个人的激烈竞争。出于这些原因，我们继续通过人事制度发展我们的文化，这些制度建立了明确的期望，确保员工不断获得反馈，并为技能和职业发展提供机会，以及具有竞争力的薪酬和福利。
截至2023年12月31日，我们拥有224名员工，其中超过79%的员工从事研发活动、技术运营和过程科学。我们的员工技能很高，许多人拥有高级学位。我们的许多员工都有开发细胞疗法的经验。我们所有的员工都位于加利福尼亚州和华盛顿州。我们的员工不受集体谈判协议的约束，也不受工会的代表。我们认为我们与员工的关系很好。
发展员工很重要，我们专注于提供培训以及发展和晋升的机会。培训、指导、日常反馈和系统的员工晋升方法是我们人才战略的关键组成部分。 我们定期举行人才讨论，包括所有职能和级别的晋升周期。2023年，我们进一步加强了人才管理实践，包括建立发展职位的职业框架，对所有员工实施个人目标设定，并引入承认差异化业绩的薪酬办法。
自成立以来，我们的员工流动率一直低于美国生命科学行业以及位于加利福尼亚州北部和太平洋西北部的生命科学公司的平均水平。鉴于我们需要留住和吸引人才，我们不断评估员工流动率、招聘计划的有效性、薪酬和福利计划、健康和安全实践、多样性和包容性以及其他与人力资本管理相关的事项。 我们的董事会会定期审查这些结果和最新情况。
我们的薪酬和福利
鉴于我们行业的高度竞争性以及招聘和留住员工对我们的成功的重要性，我们努力为我们的员工提供我们认为是具有竞争力的、全面的薪酬、福利和服务一揽子奖励方案。这一一揽子计划包括具有竞争力的市场薪酬、员工和家庭成员的医疗福利、灵活的支出账户、带薪假期福利、探亲假、灵活的工作时间、灵活的工作地点、401(K)匹配、员工援助计划和健康计划。此外，我们还提供
员工通过授予股票期权和/或限制性股票单位获得公司股权的好处。我们的员工还有资格参加员工股票购买计划，该计划提供了以15%的折扣购买我们的普通股的机会。
我们对多样性、归属感、包容性和公平的承诺
我们坚信，在一个多元化的工作场所，所有员工都能在没有歧视、骚扰、偏见和偏见的包容环境中茁壮成长。我们的目标是尊重和尊重所有人，为所有员工提供平等的机会和公平的待遇。通过拥抱多样性和包容性，我们寻求创建一个致力于合作和创新的组织，与我们的价值观保持一致，并支持完成我们的使命。多样化、公平和包容的心态和文化不仅对一个积极参与和尽职尽责的工作场所至关重要，而且对于了解和满足我们寻求帮助的患者的药物需求也是至关重要的。
2020年，在我们行政领导团队的支持和赞助下，我们成立了一个多元化、归属感、包容性和公平性(DBIE)工作组，由一群不同的员工组成，负责设计和实施具体的倡议，以促进莱尔更大的多样性、归属感、包容性和公平性。我们继续在各行业的最佳实践方面对我们的努力进行外部基准评估。DBIE工作组以合作制定的DBIE使命声明为指导。 工作组由来自我们三个工作地点的志愿者组成，他们代表本组织的不同级别。 这个团队由我们的首席执行官和人力资源部的高级副总裁赞助，制定了一项年度战略和战术计划，以推动我们对DBIE对我们文化的重要性的关注。我们的DBIE团队继续制定和实施年度计划，其中包括向所有员工开放的许多学习和参与机会。 除了DBIE员工工作组之外，我们的人力资源实践还强调多样性和包容性是成功的关键指标。招聘，进步和发展过程强调培养一支代表我们多样化患者人群的员工队伍的重要性。虽然我们对迄今为止取得的进展感到自豪，但我们已经并将继续进行相关培训，并就类似公司的最佳做法提供指导。
我们相信公平的薪酬，我们的薪酬惯例会定期检讨。我们根据市场和基准数据确定薪酬的组成部分和范围。在此背景下，我们努力在市场竞争力范围内公平支付所有员工，并考虑角色、相关行业类似角色的市场数据、内部公平性、工作地点、相关经验和个人表现等因素。持续的薪酬增长以我们的薪酬理念为指导;在2023年，这一理念得到了加强，以确认奖励的差异化，我们表现最好的员工获得最高的奖励。 与此同时，我们致力于薪酬公平;我们有一个至少每年进行一次的审查程序。如果我们发现员工存在不合理的薪酬差距，与我们的薪酬理念不符，我们会进行审查并采取适当行动，以确保我们的既定理念和行动之间的忠实性。
可用信息
我们的网站地址是www.lyell.com。我们以10-K表格提交年度报告，以10-Q表格提交季度报告，以8-K表格提交当前报告，以及根据《交易法》第13（a）和15（d）条提交或提供的报告修正案。美国证券交易委员会（SEC）维护一个网站www.sec.gov，其中包含我们以电子方式向SEC提交的报告、代理和信息声明以及其他信息。我们的10-K表、10-Q表、8-K表报告以及这些报告的修订本的副本也可以在我们向SEC提交或提供此类材料后，在我们网站ir.lyell.com上的投资者关系页面上以电子方式免费获得。
我们还使用我们网站上的投资者页面作为分发重要公司信息的渠道。重要信息，包括关于我们公司的新闻稿、公司和科学演示文稿以及财务信息，以及公司治理信息，都会定期发布在我们网站的投资者页面上，并可供访问。我们网站上的信息或可通过我们网站访问的信息不是本10-K表格年度报告的一部分，包括我们的网站地址只是一种非主动的文本参考。
第1A项。风险因素。
我们的业务涉及重大风险，其中一些风险如下所述。您应仔细考虑以下描述的风险以及本Form 10-K年度报告中包含的其他信息，包括我们已审计的综合财务报表和未经审计的综合财务报表以及相关说明和题为“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”一节。发生下列任何事件或事态发展都可能损害我们的业务、财务状况、
运营和增长前景。在这种情况下，我们普通股的市场价格可能会下跌，您可能会损失全部或部分投资。我们目前不知道或我们目前认为无关紧要的其他风险和不确定性也可能损害我们的业务运营。
与我们的财务状况、有限的经营历史和额外资本需求有关的风险
我们是一家处于早期临床阶段的生物制药公司，自成立以来一直遭受重大亏损，预计在可预见的未来，我们将继续遭受重大且不断增加的净亏损。
对生物制药产品开发的投资具有很高的投机性，因为它需要大量的前期资本支出，以及候选产品无法证明安全有效、无法获得监管批准或无法在商业上可行的重大风险。我们是一家早期临床阶段的生物制药公司，我们没有任何产品获得监管部门的批准，并且已经产生了与我们持续运营相关的巨额研究、开发和其他费用，并预计将继续产生此类费用。自成立以来，我们没有从产品销售中获得任何收入，并发生了重大的净亏损。自成立以来，我们几乎所有的净亏损都是由我们的研发计划以及与我们的运营相关的一般和行政成本造成的。
在可预见的未来，我们预计不会从产品销售中获得收入，如果有的话。我们还预计，在可预见的未来，我们将继续产生巨额费用和运营亏损。我们预计，随着我们继续研究、开发和寻求监管机构对我们的候选产品的批准，扩大我们的制造能力，获得许可或获得更多技术，并可能开始将可能获得监管机构批准的候选产品商业化，这些损失将会增加。我们可能会遇到不可预见的费用、困难、并发症、延误和其他可能对我们的业务产生不利影响的未知因素。我们未来净亏损的规模将在一定程度上取决于我们未来支出的增长率以及我们创造收入的能力。此外，我们的净亏损可能在每个季度和每年都有很大的波动，因此，对我们的运营结果进行逐期比较可能不是我们未来业绩的良好指示。如果我们的任何候选产品在研发或临床试验中失败，或者没有获得监管部门的批准，或者如果获得批准，未能获得市场认可，我们可能永远不会盈利。即使我们在未来实现盈利，我们也可能无法在随后的时期保持盈利。
我们预计在可预见的未来会产生额外的费用和运营亏损，因为我们：
•继续我们当前和未来候选产品的非临床开发，并启动其他非临床研究；
•开始并继续对我们当前和未来的候选产品进行临床试验；
•推进我们的遗传和表观遗传重新编程技术以及其他研究和开发努力；
•吸引、聘用和留住人才；
•寻求监管部门对我们当前和未来的候选产品的批准；
•扩大我们的制造和工艺开发能力；
•扩大我们的运营、财务和管理系统；
•收购和许可技术或技术平台；
•继续发展、保护和捍卫我们的知识产权组合；以及
•在运营我们的业务时产生额外的法律、会计或其他费用，包括与上市公司运营相关的额外成本。
我们在一个快速发展的领域运营，经营历史有限，这可能使我们难以评估我们迄今为止的业务成功情况，并评估我们未来的可行性。
我们在一个快速发展的领域运营，自2018年6月开始运营以来，运营历史有限，这使得评估我们的业务和前景变得困难。到目前为止，我们的主要活动包括T细胞疗法的临床开发，进行研究和开发，获取技术，达成战略合作和许可协议，支持和执行支持我们的产品候选开发工作的制造活动，执行临床试验，组织公司和配备人员，业务规划，建立我们的知识产权组合，提交监管文件和其他准备工作，以启动和执行临床试验，筹集资金，并为这些活动提供一般和行政支持。如果我们有更长的经营历史或市场上获得批准的产品，对我们未来成功、业绩或生存能力的任何预测都可能不那么准确。
此外，我们还可能遇到不可预见的费用、困难、并发症、延误等已知和未知因素。我们需要在某个时候从一家专注于研发的公司转型为一家能够支持商业活动的公司。在这样的过渡中，我们可能不会成功。我们预计，由于各种因素，我们的财务状况和经营业绩将继续在每个季度和每年大幅波动，其中许多因素是我们无法控制的。因此，我们的任何季度或年度业绩都不能预示未来的经营业绩。
我们目前没有批准销售的产品，也从未从产品销售中获得收入。我们可能永远不会从产品销售中获得收入，也不会实现盈利。
到目前为止，我们还没有从产品销售中获得任何收入。我们从产品销售中获得收入和实现盈利的能力将取决于我们成功开发并随后获得监管部门批准并将我们的候选产品商业化的能力。我们创造收入和实现盈利的能力还取决于许多其他因素，包括我们的能力：
•成功完成我们的研究活动，以确定可在临床试验中进一步研究的技术和产品；
•成功完成开发活动，包括必要的临床试验；
•完成并向FDA、EMA或其他机构提交监管意见书，并获得监管部门对有商业市场的适应症的批准；
•从包括政府和私人付款人在内的第三方获得保险和适当的补偿；
•为我们的产品设定商业上可行的价格(如果有的话)；
•为我们的候选产品开发制造和分销流程；
•以可接受的成本水平大量生产我们的产品；
•保持足够的候选产品供应，包括所需的起始材料和试剂；
•以符合全球法律要求的方式或在必要的程度上维护我们的候选产品的供应；
•与可靠的第三方建立和维护生产关系；
•使我们的产品获得市场认可(如果有的话)；
•吸引、聘用和留住人才；
•保护我们在知识产权组合中的权利；
•建立一个商业组织，能够销售、营销和分销我们打算在我们自己选择商业化的市场上销售的任何产品；以及
•寻找合适的分销合作伙伴，帮助我们在其他市场营销、销售和分销我们批准的产品。
我们获得监管批准的任何产品的收入将部分取决于我们获得监管批准的地区的市场规模、产品的可接受价格、以任何价格获得补偿的能力以及我们是否拥有该地区的商业权。此外，我们预计与任何批准的产品商业化相关的成本都会很高。因此，即使我们从产品销售中获得收入，我们也可能无法盈利，可能需要获得额外资金才能继续运营。如果我们无法实现盈利或无法持续盈利，那么我们可能无法继续按计划运营，并可能被迫减少运营。
我们将需要大量的额外资本来实现我们的目标，如果在需要时未能获得必要的资本，可能会迫使我们推迟、限制、减少或终止我们的产品开发或商业化努力。
我们希望在可预见的未来花费大量资源来推进和扩大我们的研究渠道，进行非临床研究，并致力于我们候选产品的临床开发和制造。我们还预计将继续为我们的技术平台的发展投入资源。这些支出将包括与研发相关的成本，可能获得或许可新技术，进行非临床研究和临床试验，可能获得监管部门的批准和制造产品，以及营销和销售获准销售的产品(如果有的话)。我们还需要投入大量资金来发展一个能够销售、营销和分销任何产品的商业组织，如果有的话，我们打算在我们选择商业化的市场上销售自己。此外，我们可能会被要求支付与我们的
根据我们的许可和协作协议，成功支付协议和其他或有对价支付。由于我们计划和预期的临床试验的设计和结果高度不确定，我们无法合理估计成功完成现有和潜在候选产品的发现、开发和商业化所需的实际金额，可能会产生其他意想不到的成本。
截至2023年12月31日，我们拥有约562.7美元的现金、现金等价物和有价证券。作为支出时机以及勤勉的支出管理的结果，我们相信我们现有的现金、现金等价物和有价证券将足以满足我们到2027年的营运资本和资本支出需求。然而，我们未来的资本需求和我们现有资源支持我们运营的时间可能与我们预期的有很大差异，无论如何，我们都将需要额外的资本来完成我们目前任何项目的临床开发。
我们没有任何承诺的外部资金来源。当我们需要额外资金时，我们可能无法以我们可以接受的条款获得额外资金，而且我们筹集额外资金的能力可能会受到潜在不利的全球经济条件或市场生物技术领域条件的不利影响，包括美国和世界各地信贷和金融市场的中断或波动，利率和经济通胀的实际或预期变化，地缘政治不稳定的当前或预期影响等。如果我们没有及时获得足够的资金，包括根据销售协议(定义如下)，我们可能被要求延迟、限制、减少或终止我们候选产品的非临床研究、临床试验或其他开发活动，或者延迟、限制、减少或终止我们建立销售、营销和分销能力或其他可能是将我们候选产品商业化所必需的活动。
我们在Success付款协议中的Success付款义务可能会导致对我们股东的稀释，或者可能会耗尽我们履行付款义务的现金资源。
根据我们与弗雷德·哈奇和斯坦福的成功付款协议，我们同意以现金或普通股公开交易股票的形式支付Success付款。在每个合同规定的计量日期，我们可能被要求根据普通股每股公允价值的增加支付成功付款。我们可能有义务支付的Success付款总额目前为400.0美元，由于我们现有的Success付款协议的修改，未来可能会增加。有关我们的成功付款义务的信息，请参见附注3，许可、协作和成功付款协议，载于本年度报告第II部分表格10-K第8项所载经审计综合财务报表附注。
为了履行我们支付这些成功付款的义务，如果触发，我们可能会发行股权或可转换债务证券，可能会对我们的股东造成稀释，或者我们可能会使用现有现金以现金支付成功付款义务，这可能会对我们的财务状况产生不利影响。此外，这些成功付款可能会阻碍我们在未来公开发行债券或股权证券或获得第三方信用额度时筹集资金的能力。
Success付款协议可能会导致经营业绩在每个季度和每年大幅波动，这可能会降低我们合并财务报表的有用性。
我们的成功付款义务作为负债记录在我们的综合资产负债表上。根据美国公认会计原则(GAAP)，我们需要估计这些负债在每个季度末的公允价值，估计公允价值的变化计入合作协议服务期内的研发费用。一旦根据我们的持续合作协议满足赚取潜在成功付款对价的必要服务义务，成功付款负债公允价值的变化将在其他收入或费用净额中确认。例如，在2022年12月，Fred Hutch提供了必要的服务义务，以赚取持续合作下的潜在成功付款对价；因此，在2023年及未来期间，成功付款负债公允价值的变化在其他收入或费用净额中确认。
可能导致我们成功付款负债的估计公允价值增加或减少的因素包括普通股价值的变化、波动性的变化和无风险利率的变化。因此，我们的经营业绩和GAAP报告的财务状况可能会在每个季度和每年大幅波动，可能会降低我们的GAAP合并财务报表的有用性。见附注3，许可、协作和成功付款协议，请参阅本年度报告第10-K号表格第II部分所载的经审计综合财务报表附注，以了解更多信息。
与我们的商业和工业有关的风险
我们的研究和临床开发工作还处于早期阶段。如果我们不能成功地开发、制造和商业化候选产品，或者在这方面遇到重大延误，我们的业务可能会受到损害。
我们正在为我们的候选产品进行早期的研究和临床开发工作。除了处于第一阶段临床开发的LYL797和LYL845外，我们的其他候选专利产品目前正在进行临床前开发。我们尚未证明我们有能力成功完成任何临床试验(包括任何第三阶段或其他关键临床试验)、获得监管批准、制造商业规模的产品或安排第三方代表我们这样做，或进行成功的产品商业化所需的销售和营销活动。我们投入了大量资源来开发我们的技术平台和候选产品，进行非临床研究，开始临床试验，并建立我们的制造设施和能力，每一项都需要在任何监管批准和商业化之前。我们从产品销售中获得收入的能力将在很大程度上取决于一种或多种候选产品的成功研发和最终商业化。我们预计这种情况在几年内都不会发生。我们确定和开发候选产品的努力能否成功将取决于许多因素，包括以下因素：
•及时和成功地完成我们的非临床研究和研究活动，以确定和开发用于临床试验的候选产品；
•向FDA提交IND以进行临床试验，或向外国监管机构提交类似的申请，以启动我们计划的候选产品临床试验；
•符合GCP要求的临床试验的成功登记和完成，结果为阳性；
•与我们的候选产品一起观察到的功效水平；
•我们的任何候选产品所经历的不良事件的流行率和严重性；
•为我们的候选产品成功开发或与第三方安排制造和分销流程，以及为获得监管批准的任何我们的候选产品进行商业制造和分销；
•及时收到适用当局对我们的产品候选产品的预期用途的监管批准；
•在我们的知识产权组合中保护我们的权利，包括通过获得和维护专利和商业秘密保护以及对我们的候选产品的监管排他性；
•建立能力和基础设施，以获得开发所需的肿瘤组织，如果成功，则将批准的产品商业化；
•以可接受的成本制造我们的候选产品；
•单独或与他人合作，如果获得适用监管机构的批准，开展我们产品的商业销售；
•如果获得相关监管部门的批准，患者和医学界可以接受我们的产品；
•获得并维持第三方支付者(包括政府支付者)对我们产品的承保和适当补偿(如果获得适用监管机构的批准)；
•有效地与其他市场上的疗法竞争；
•保持遵守法规要求，包括cGMP要求；
•在批准后保持产品的持续可接受的利益/风险概况；以及
•维护和发展一个由科学家和功能专家组成的组织，他们可以开发我们的产品和技术并将其商业化。
如果我们不能及时或根本实现这些因素中的一个或多个，我们可能会遇到重大延误或无法成功开发我们的候选产品并将其商业化，这可能会损害我们的业务。如果我们开发的任何候选产品都没有获得营销批准，我们可能无法继续运营。
我们的候选产品和技术平台基于未经验证的新技术，可能不会产生可批准或适销对路的产品，这使我们面临不可预见的风险，使我们难以预测产品开发的时间和成本以及监管批准的潜力，我们使用和扩展我们的技术平台来开发任何候选产品的努力可能不会成功。
我们正在寻求使用我们的专有技术平台来识别和开发广泛的候选产品。科学研究构成了我们努力开发候选产品的基础，我们的技术平台仍在进行中。此外，支持基于我们的技术平台开发治疗方法的可行性的科学证据是初步的和有限的。此外，尽管LYL 797和LYL 845处于1期临床开发阶段，但我们目前的临床数据有限，来自小鼠肿瘤模型和肿瘤细胞系体外实验的非临床数据可能无法转化为人体数据，也可能无法准确预测我们候选产品在人体中的安全性和有效性。因此，我们面临许多不可预见的风险，并且很难预测我们在开发候选产品过程中可能遇到的挑战和风险类型。
鉴于我们技术平台的新颖性，我们打算与FDA和类似的外国监管机构密切合作，对我们的方法进行必要的科学分析和评估，以获得我们候选产品的监管批准;然而，与FDA和类似监管机构的监管途径可能比其他更知名的疗法更复杂和耗时。即使我们获得人体数据来支持我们的候选产品，FDA或类似的外国监管机构也可能缺乏评估使用我们的技术平台开发的候选产品的安全性和有效性的经验，这可能导致监管审查过程比预期的更长，增加我们的预期开发成本，并延迟或阻止我们的候选产品的商业化。验证过程需要时间和资源，可能需要独立的第三方分析，并且可能不被FDA和类似的外国监管机构接受或批准。无法保证临床开发的时间长度、FDA或类似的外国监管机构可能要求入组临床试验以确定我们候选产品的安全性、纯度和效价的患者数量或FDA或类似的外国监管机构对这些临床试验中生成的数据的可接受性，以支持上市批准。我们不能确定我们的方法将导致开发可批准或可销售的产品，单独或与其他疗法相结合。
我们高度依赖我们的关键人员，如果我们不能成功地吸引和留住高素质的人才，我们可能无法成功地实施我们的业务战略。
我们在竞争激烈的生物技术和制药行业中的竞争能力取决于我们吸引和留住高素质管理、科学和医疗人才的能力。我们高度依赖我们的管理、制造、科学和医疗人员。失去我们的任何执行官、其他关键员工和其他科学和医学顾问的服务，以及我们无法找到合适的替代者，可能会导致产品开发的延误，并损害我们的业务。我们在旧金山、西雅图和Bothell大都市地区的工厂开展几乎所有的业务。这些地区是许多其他生物制药公司和许多学术和研究机构的总部。这些市场对技术人才的竞争非常激烈，可能会限制我们以可接受的条件或根本无法雇用和留住高素质人才的能力。
为了吸引有价值的员工留在我们公司，除了工资和现金奖励，我们还提供了随着时间的推移而授予的股权。随着时间的推移，股权激励对员工的价值可能会受到我们无法控制的因素（包括市场状况和波动性）的重大影响，并且可能在任何时候都不足以抵消其他公司更有利可图的报价。由于我们普通股的交易价格远低于我们授予员工的许多期权的行使价格，这使得我们作为保留工具的股权价值大幅下降，我们的董事会于2023年11月授权重新定价某些员工的期权的行使价格。
尽管我们努力留住有价值的员工，但我们的管理、科学和开发团队成员可能会流失。例如，在过去的12个月里，有执行官离职，包括最近的首席医疗官。尽管我们与主要雇员订有雇佣协议，但该等雇佣协议规定可随意雇用，即我们的任何雇员可随时离职，不论是否发出通知。我们不为这些人或我们任何其他员工的生命保留“关键人物”保险政策。我们的成功还取决于我们是否有能力继续吸引、留住和激励高技能的初级、中级和高级管理人员以及初级、中级和高级科学和医疗人员。
此外，于二零二三年第四季度，我们宣布裁员约25%。减少人手或会产生意想不到的后果及成本，例如难以挽留及激励剩余雇员、增加日常营运的困难、丧失机构知识及专业知识，以及难以于未来吸引及聘用合资格雇员。我们还可能面临声誉风险，
诉讼风险和费用，可能无法实现预期的节省或运营效率，这可能导致总成本和费用高于预期。
任何诉讼或对抗性诉讼都可能是昂贵和耗时的辩护。
我们已经并可能在未来受到日常业务过程中产生的法律诉讼和索赔的影响，例如我们或第三方就商业纠纷提出的索赔或我们现任或前任员工提出的雇佣索赔。诉讼或对抗性诉讼可能会导致巨额成本，并可能转移管理层的注意力和资源，这可能会严重损害我们的业务、声誉、整体财务状况和经营业绩。例如，于二零二一年二月，我们提出仲裁要求，寻求（其中包括）撤销我们与PACT Pharma，Inc.订立的联合开发协议及购股协议。于二零二二年十月，我们与PACT订立和解协议，以解决尚未解决的法律纠纷。保险可能不涵盖此类索赔，可能无法提供足够的付款来支付解决一项或多项此类索赔的所有费用，并且可能无法继续以我们可接受的条款提供。任何由我们或针对我们提出的未投保或投保不足的索赔都可能导致意外的成本，从而损害我们的业务。
如果我们不能在成长过程中保持我们的公司文化，我们的成功和我们的业务可能会受到损害。
我们相信，我们的文化是我们迄今为止取得成功的关键因素。任何未能保护我们文化的行为都可能对我们留住和招聘员工的能力产生负面影响，这对我们的增长至关重要，并有效地专注于和追求我们的目标。随着我们的成长和需要实施更复杂的组织管理结构，我们可能会发现越来越难以保持我们文化的有益方面。如果我们不能保持我们的企业文化，我们的业务可能会受到不利影响。
我们目前没有营销、销售或分销基础设施，我们打算要么建立一个销售和营销基础设施，要么将这一职能外包给第三方。这两种商业化战略都给我们带来了巨大的风险。
我们目前没有营销、销售和分销能力。为支持完成临床开发并获得批准的任何候选产品的商业营销和分销，我们将建立一个具有技术专长和支持分销能力的销售和营销组织，以合法合规的方式将我们的候选产品商业化，或将此职能外包给第三方。如果我们决定建立自己的销售和营销能力，或与第三方达成协议以提供这些服务，则存在风险。在我们就营销、销售或分销签订合作协议的情况下，我们的产品收入可能低于我们直接营销或销售任何获批产品的收入。与合作伙伴的此类合作安排可能会使我们的产品商业化超出我们的控制范围，并使我们面临许多风险，包括我们可能无法控制合作伙伴投入我们产品的资源的数量或时间，或者我们的合作伙伴完成其义务的意愿或能力。我们在我们的安排下的义务可能会受到业务合并或我们合作者业务战略重大变化的不利影响。
如果我们无法以可接受的条款或根本无法达成这些安排，我们可能无法成功地将任何批准的产品商业化。倘我们未能成功将任何获批准产品商业化（无论是自行或透过与一名或多名第三方合作），我们未来的产品收入将受到影响，我们可能会招致重大额外亏损，这将对我们的业务、财务状况及经营业绩产生重大不利影响。
不稳定的市场和经济状况可能会对我们的业务、财务状况和股票价格产生严重的不利影响。
全球信贷及金融市场经历极端波动及干扰（包括由于COVID-19疫情以及利率及经济通胀的实际或预期变动），包括流动性及信贷供应严重减少、消费者信心下降、经济增长下滑、高通胀、经济稳定性的不确定性及失业率波动。金融市场和全球经济也可能受到供应链中断、劳动力短缺、货币汇率波动、利率变化、军事冲突、恐怖主义行为或其他地缘政治事件的当前或预期影响的不利影响。美国和其他国家为应对地缘政治冲突而实施的制裁，包括乌克兰的制裁，也可能继续对金融市场和全球经济产生不利影响，受影响国家或其他国家采取的任何经济对策都可能加剧市场和经济的不稳定。无法保证信贷及金融市场及对经济状况的信心不会进一步恶化。我们的总体业务战略可能会受到任何此类经济衰退、动荡的商业环境或持续不可预测和不稳定的市场状况的不利影响，包括我们正在进行的试验中的招募中断，
我们有能力以可接受的条件购买必要的物资，如果有的话。如果当前的股票和信贷市场恶化，可能会使任何必要的债务或股权融资变得更加困难、成本更高、稀释程度更高。如果不能及时以有利的条件获得任何必要的融资，可能会对我们的增长战略、财务业绩和股票价格产生实质性的不利影响，并可能要求我们推迟或放弃临床开发计划。此外，我们目前的一个或多个服务提供商、制造商和其他合作伙伴可能无法在经济低迷中生存下来，这可能直接影响我们按时和按预算实现运营目标的能力。
影响金融服务业的不利发展可能会对我们目前和预计的业务运营以及我们的财务状况和运营结果产生不利影响。
影响金融机构的不利事态发展，例如传言或实际发生的涉及流动性的事件，过去和未来可能会导致银行倒闭和整个市场的流动性问题。例如，2023年3月，硅谷银行(SVB)被加州金融保护和创新部关闭，后者指定联邦存款保险公司(FDIC)为接管人。同样，在2023年3月晚些时候，Signature Bank和Silvergate Capital Corp.分别被卷入破产管理程序。虽然美国财政部、联邦存款保险公司和联邦储备委员会已经宣布了一项计划，向以金融机构持有的某些此类政府证券为担保的金融机构提供高达250亿美元的贷款，以降低出售此类工具可能造成的潜在损失的风险，但金融机构对即时流动性的广泛需求或其他流动性需求可能会超出此类计划的能力，而且不能保证此类计划是否足够。此外，美国财政部、FDIC和联邦储备委员会未来是否会在其他银行或金融机构倒闭的情况下提供未投保资金的渠道，或者他们是否会及时这样做，目前还不确定。
虽然我们并未因与SVB、Signature Bank及Silvergate Capital Corp有关的事宜而对我们的流动资金或我们目前及预期的业务营运、财务状况或经营结果产生任何不利影响，但整个金融服务业的流动资金忧虑仍存在不确定性，而我们的业务、我们的业务伙伴或整个行业可能会受到我们目前无法预测的不利影响。
尽管我们认为有必要或适当地评估我们的银行关系，但我们获得足以为我们当前和预计的未来业务运营提供资金或资本化的现金数额可能会受到影响我们与之有银行关系的金融机构以及反过来影响我们自己的因素的严重损害。除其他外，这些因素可能包括流动性紧张或失败、履行各类金融、信贷或流动资金协议或安排下的义务的能力、金融服务业或金融市场的中断或不稳定，或对金融服务业公司前景的担忧或负面预期。这些因素还可能包括涉及金融市场或一般金融服务业的因素。涉及一个或多个这些因素的事件或担忧的结果可能包括对我们当前和预计的业务运营以及我们的财务状况和运营结果产生的各种重大和不利影响。这些可能包括但不限于延迟获取存款或其他金融资产或未投保的存款或其他金融资产的损失；或终止现金管理安排和(或)延迟获取或实际损失受现金管理安排约束的资金。
此外，投资者对美国或国际金融体系的广泛担忧可能会导致不太有利的商业融资条款，包括更高的利率或成本以及更严格的财务和运营契约，或者对获得信贷和流动性来源的系统性限制，从而使我们更难以可接受的条款获得融资，甚至根本不融资。除其他风险外，任何可用资金或现金和流动资金来源的减少都可能对我们履行运营费用、财务义务或履行其他义务的能力产生不利影响，导致违反我们的财务和/或合同义务，或导致违反联邦或州工资和工时法。上述任何影响，或由上述因素或其他相关或类似因素导致的任何其他影响，可能对我们的流动资金、我们当前和/或预期的业务运营以及财务状况和运营结果产生重大不利影响。
与制造业相关的风险
我们目前自己为临床试验制造药物产品。任何制造设施或候选产品的进一步资格鉴定或获得监管批准的延迟，或扩大我们的制造能力的延迟，可能会推迟我们的开发计划，从而限制我们创造产品收入的能力。
我们已经在华盛顿州的博塞尔建立了自己的制造工厂。该设施旨在支持非临床和临床开发候选产品的生产和产品的早期商业化，并需要持续的设施和设备资格来支持临床生产。如果我们不能进一步晋级
我们现有的设施或设施的适当监管批准被延迟，或者如果我们无法以其他方式扩大我们的生产能力，我们可能无法生产足够数量的候选产品，如果有的话，这将限制我们的开发活动和我们的增长机会。
此外，我们的生产设施将接受FDA、欧盟成员国主管部门和其他类似监管机构的持续定期检查，以确保符合cGMP和cGMP。如果我们未能遵守并记录我们对这些法规或其他监管要求的遵守情况，可能会导致临床或未来商业用途产品的可用性严重延迟。这可能会导致临床试验的修改、终止或暂停，或者可能会延迟或阻止我们候选产品的商业上市申请的提交或批准。我们还可能遇到以下问题：
•获得符合监管机构标准或规范的充足或临床级材料，并具有一致且可接受的生产产量和成本;
•保持与制造业相关的主要电子系统的连续性;
•缺乏合格的人员、原材料或主要承包商；以及
•持续遵守cGMP法规和FDA、EU或其他主管监管机构的其他要求。
未能遵守适用法规也可能导致对我们实施制裁，包括罚款、禁令、民事和/或刑事处罚、要求终止、变更、暂停或搁置我们的一项或多项临床试验、监管机构未能授予我们候选产品的上市批准、延迟、暂停、变更或撤回批准、许可暂停或撤销，批准标签中的标签限制或要求、扣押或召回候选产品或批准产品、全部或部分暂停生产、分销、制造或临床试验、经营限制和刑事起诉，其中任何一项都可能损害我们的业务。
开发先进的制造技术和过程控制是充分利用我们的设施所必需的。在没有进一步投资的情况下，生产技术的进步可能会使我们的设施和设备不足或过时。我们亦可能需要进一步投资，以兴建更多生产设施或扩大现有设施的产能。
细胞疗法的制造非常复杂。我们面临着众多的制造风险，其中任何一个都可能大幅增加我们的成本，推迟我们的计划或限制我们候选产品的供应。
为细胞疗法开发商业上可行的制造工艺是一项困难和不确定的任务，需要大量的专业知识和资本投资。我们正在为我们的候选产品开发和实施制造工艺。特别是，对于自体细胞疗法，起始材料是患者自己的细胞，这固有地增加了制造过程的复杂性和变异性。此外，我们始终如一地可靠地生产我们的候选细胞疗法产品的能力对我们的成功至关重要，而且与扩展到高级临床试验或商业化所需的水平相关的风险，包括成本超支、工艺扩大的潜在问题、工艺重复性、稳定性问题、试剂或原材料的一致性和及时性。此外，我们的制造流程可能严重依赖第三方，这将给我们的制造能力带来额外的风险。此外，我们还没有足够的信息来可靠地估计我们候选产品的商业制造和加工成本，而制造和加工我们候选产品的实际成本可能会对我们候选产品的商业可行性产生重大不利影响。因此，我们可能永远无法开发出商业上可行的产品。
除上述因素外，细胞疗法的整个制造过程极易因细胞存活率低、污染、设备故障或设备安装或操作不当、供应商或操作员错误而导致产品损失。对于我们的任何候选产品，即使与正常制造和分销流程的微小偏差都可能导致生产良率下降、对关键产品质量属性的影响以及其他供应中断。产品缺陷也可能意外发生。这些偏差和中断可能会推迟我们的计划。如果我们不能很好地管理这种复杂性和变异性，我们及时和成功地向患者提供我们的候选产品的能力可能会被推迟。此外，利用患者自己的细胞作为起始材料的复杂性要求我们有合适的细胞能够产生可行的细胞治疗产品，这对于免疫严重受损或严重预治疗的患者来说可能是不可能的。
成功地制造用于临床测试和商业化的产品的过程可能特别具有挑战性，即使这些产品在其他方面被证明是安全和有效的。这些候选产品的制造涉及复杂的工艺。其中一些过程需要专门的设备和高技能和训练有素的人员。考虑到需要在整个制造过程中保持无菌条件，这些候选产品的制造过程将容易受到额外风险的影响。被微生物、病毒或其他物质污染
供体材料或制造过程中使用的材料中的病原体或微生物材料在过程中的任何一点进入都可能导致受污染的、无法使用的产品，或需要关闭制造设施很长一段时间，以便我们能够调查和补救污染。这些类型的污染可能会导致产品制造的延迟，这可能会导致我们候选产品的开发延迟。这些污染物还可能增加不良副作用的风险。
任何影响我们候选产品生产运营的不利发展都可能导致批次故障、库存短缺、发货延迟、产品撤回或召回或其他可能延误我们候选产品开发的供应中断。如果我们无法获得足够的候选产品供应，无论是由于生产短缺还是其他供应中断，我们的临床试验或监管批准可能会推迟。我们还可能不得不注销库存，因供应不符合规格的产品而产生其他费用和支出，采取代价高昂的补救措施，或寻求成本更高的制造替代方案。此外，供应链的一部分可能有很长的交付期，或者可能来自少数供应商。如果我们不能适当地管理我们的供应链，我们成功生产候选产品的能力可能会被推迟或受到损害。无法满足对我们候选产品的需求可能会损害我们的声誉以及我们产品在医生、医疗保健付款人、患者或支持我们产品开发努力的医疗社区(包括医院和门诊诊所)中的声誉。
此外，我们候选产品的制造设施可能会受到地震和其他自然灾害、设备故障、劳动力短缺、电力故障、卫生流行病和许多其他因素的不利影响。如果这些事件中的任何一个发生并影响我们的制造设施，我们的业务将受到实质性和不利的影响。
如果我们唯一的临床或商业制造设施或我们任何潜在的合同制造组织被损坏或摧毁，或者这些设施的生产因其他原因中断，我们的业务将受到负面影响。
我们在华盛顿州博瑟尔经营着一家制造工厂，并可能依赖潜在的第三方合同制造组织来满足我们当前和未来的制造需求。如果我们的制造设施或我们制造网络中的任何设施，或这些设施中的设备被损坏或摧毁，我们可能无法迅速或廉价地更换我们的制造能力，如果有的话。如果设施或其设备发生临时或长期损失，我们可能无法在维持供应所需的时间内将生产转移给第三方。即使我们能够将生产转移到第三方，转移也可能是昂贵和耗时的，特别是因为新工厂将需要遵守必要的监管要求，或者在销售在该工厂生产的任何产品之前可能需要监管部门的批准。这样的活动可能会大大推迟我们的临床试验或我们候选产品的商业化。
目前，我们为我们的财产损失提供保险，并支付业务中断和研发恢复费用。然而，我们的保险覆盖范围可能不会报销我们，或者可能不足以报销我们可能遭受的任何费用或损失。如果我们当前的制造设施或工艺发生灾难性事件或故障，我们可能无法满足我们对候选产品的要求。
我们可能会依赖第三方来生产我们的候选产品，这会使我们面临风险，并可能延迟或阻止我们对候选产品的开发和/或商业化(如果获得批准)。
我们可能会依赖第三方来生产我们当前或未来的候选产品。我们可能无法为我们的候选产品或以可接受的条件开发细胞疗法所需的材料确定制造商，或者根本无法确定，因为潜在制造商的数量有限。我们目前正在评估第三方制造选择，包括Cellares的自动化制造平台，用于生产我们的LYL797汽车T细胞疗法。利用第三方GMP制造商将需要转移和测试制造和分析方法，以根据需要证明监管备案和互动的基本相同的过程和性能。这些潜在的第三方制造商可能无法及时制定和制造我们的产品或生产所需的数量和质量，以满足我们的临床和商业需求，如果有的话。
此外，制造商使用的设施受到FDA和相应的州机构以及类似的外国监管机构的持续定期突击检查，以确保严格遵守政府法规和相应的外国标准。尽管我们努力审核和验证监管合规性，但在FDA或类似的外国监管机构的监管检查中，可能会发现第三方制造商不符合与我们候选产品的生产相关的cGMP法规和要求。如果我们的合同制造商不能成功地生产符合我们的规格和FDA或类似的外国监管机构的严格监管要求的材料，我们将无法获得和/或保持在这些工厂生产的我们的候选产品获得监管部门的批准。此外，我们还限制了
控制我们的第三方制造商保持足够的控制、质量保证和满足我们的临床和商业需求所需的合格人员的能力(如果有的话)。如果FDA或类似的外国监管机构不批准在这些工厂生产我们的候选产品，或者如果它在未来撤回任何此类批准，我们可能需要寻找替代制造设施，这将严重影响我们开发、获得监管批准或营销我们的候选产品的能力(如果获得批准)。此外，任何未能达到并保持遵守这些法律、法规和标准的情况都可能使我们面临风险，即我们可能不得不暂停生产我们的候选产品，或者我们获得的任何批准可能被撤销，这将对我们的业务和声誉造成不利影响。此外，不遵守cGMP法规或要求可能会导致第三方供应商关闭或药品批次或工艺无效。在某些情况下，可能需要或要求召回产品，这将对我们的产品供应和营销能力产生重大影响。
我们可能不拥有或可能必须共享第三方制造商在我们产品的制造过程中所做的任何改进的知识产权。此外，我们的第三方制造商可能会因为他们自己的财务困难或业务优先事项而违反或终止与我们的协议，而这对我们来说是昂贵的或其他不便的。如果我们不能及时找到足够的替代品或另一个可接受的解决方案，我们的临床试验可能会推迟，或者我们的商业活动可能会受到损害。
此外，如上所述，我们的第三方制造商在发展我们自己的制造能力时也将面临同样的风险。这些风险中的每一个都可能推迟我们的临床试验、FDA或类似的外国监管机构对我们候选产品的批准(如果有的话)或我们候选产品的商业化，或者导致成本上升或剥夺我们潜在的产品收入。
基于细胞的治疗依赖于特殊原材料的可用性，这些原材料可能无法以可接受的条件提供给我们，或者根本无法获得。
我们的候选产品需要许多特殊的原材料。因此，我们可能需要将制造业供应链的各个方面外包出去。许多特殊原材料可能是由资源和经验有限的小公司制造的，无法支持商业产品，供应商可能无法提供符合我们规格的原材料。在这种情况下，寻找和聘用替代供应商或制造商可能会导致延误，我们可能无法以可接受的条件找到其他可接受的供应商或制造商，或者根本找不到。更换供应商或制造商可能涉及大量成本，并可能导致我们所需的临床和商业时间表的延迟。如果我们为了商业生产而更换供应商或制造商，适用的监管机构可能会要求我们进行额外的研究或试验。如果失去关键供应商或制造商，或者如果材料供应减少或停止供应，我们可能无法以及时和具有竞争力的方式开发、制造和营销我们的候选产品，甚至根本无法。无法继续从这些供应商中的任何一个采购产品，这可能是由于许多问题，包括影响供应商的监管行动或要求、供应商经历的不利财务或其他战略发展、劳资纠纷或短缺、意外需求或质量问题，可能会对我们满足候选产品需求的能力产生不利影响，这可能对我们的产品销售和运营结果或我们进行临床试验的能力产生不利和实质性的影响，其中任何一项都可能严重损害我们的业务。
此外，这些供应商可能没有能力支持生物制药公司生产的商业产品。供应商可能没有足够的装备来支持我们的需求，特别是在非常规情况下，如FDA或类似的外国监管机构的检查，或医疗危机，如广泛的污染。我们可能无法以可接受的条款或根本不能与这些公司签订合同。因此，我们可能会在接收支持临床或商业生产的关键原材料方面遇到延误。此外，一些原材料目前可以从单一供应商或少数几家供应商获得。我们不能确定这些供应商是否会继续经营，或者不会被我们的竞争对手之一或其他对继续为我们的预期目的生产这些材料感兴趣的公司购买。这些因素可能会导致我们开发的候选产品的研究或试验、监管提交、所需批准或商业化的延迟，导致我们招致更高的成本，并阻止我们成功地将我们的候选产品商业化。
与我们对第三方的依赖相关的风险
我们打算依赖第三方为我们的候选产品进行、监督和监督我们的研究、非临床研究和临床试验的很大一部分，如果这些第三方没有成功履行其合同职责、遵守法规要求或以其他方式令人满意地执行，我们可能无法获得监管批准或将候选产品商业化，或者此类批准或商业化可能会推迟，我们的业务可能会受到实质性损害。
我们打算依靠医疗机构、临床研究人员、合同实验室和其他第三方，如CRO，正确和及时地对我们的候选产品进行符合GCP的临床试验。例如，我们是
依靠CRO进行我们LYL797和LYL845第一阶段临床试验的重要部分。与CRO和研究站点谈判预算和合同可能会导致我们的开发时间表延迟并增加成本。更换或增加CRO涉及大量成本，并且需要管理时间和重点。此外，当新的CRO开始工作时，有一个自然的过渡期。因此，会出现延迟，这可能会对我们满足期望的临床开发时间表的能力产生实质性影响。尽管我们打算谨慎地管理我们与CRO的关系，但不能保证我们未来不会遇到挑战或延误，也不能保证这些延误或挑战不会对我们的业务、财务状况和前景产生实质性的不利影响。
此外，进行我们的临床试验或非临床研究的任何第三方将不是我们的员工，并且，除了根据我们与该等第三方的协议向我们提供的补救措施外，我们无法控制他们是否为我们的计划投入了足够的时间和资源。如果这些第三方未能成功履行其合同职责或义务或未能在预期期限内完成，如果他们需要更换，或者如果他们获得的临床数据的质量或准确性因未能遵守我们的临床规程、法规要求或其他原因而受到影响，我们的临床试验或非临床研究可能会被延长、推迟或终止，我们可能无法获得监管部门的批准或将我们的候选产品成功商业化。因此，我们的运营结果和我们候选产品的商业前景将受到损害，我们的成本可能会大幅增加，我们创造收入的能力可能会显著推迟。
我们依赖这些方来执行我们的非临床研究和临床试验，通常不控制他们的活动。我们对这些第三方的研发活动的依赖将减少我们对这些活动的控制，但不会减轻我们的责任。例如，我们将继续负责确保我们的每一项临床试验都按照试验的总体调查计划和方案进行。此外，FDA和类似的外国监管机构要求我们遵守进行、记录和报告临床试验结果的标准，通常称为GCP，以确保数据和报告的结果是可信和准确的，并保护试验参与者的权利、完整性和机密性。如果我们或我们的任何CRO或其他第三方，包括试验地点，未能遵守适用的GCP，我们的临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的，FDA或类似的外国监管机构可能会要求我们在批准我们的营销申请之前进行额外的临床试验。我们不能向您保证，在特定监管机构进行检查后，该监管机构将确定我们的任何临床试验符合适用的GCP。此外，我们的临床试验必须使用在cGMP条件下生产的产品。我们不遵守这些法规和要求可能需要我们增加患者或重复临床试验，这将推迟监管批准过程。此外，如果这些第三方中的任何一方违反了联邦、州或外国的欺诈和滥用或虚假索赔法律法规或医疗保健隐私和安全法，我们的业务可能会受到影响。
如果我们与我们目前使用或将来可能使用的第三方的任何关系终止，我们可能无法与替代第三方达成安排或以商业上合理的条款这样做。因此，会出现延迟，这可能会对我们满足预期研究和临床开发时间表的能力产生实质性影响。
我们正在并将继续或打算依靠外部科学家和临床试验研究人员及其第三方研究机构对我们的候选产品进行研发和早期临床测试。这些科学家、调查人员和机构可能有其他承诺或利益冲突，这可能会限制我们获得他们的专业知识，并损害我们利用我们技术平台的能力。
我们的一些研究能力依赖于我们的第三方研究机构合作者。然而，我们资助的研究只占每个研究机构整体研究的一小部分。这些机构正在进行的其他研究有时可能比我们资助的项目的研究获得更高的优先级。与员工领导的活动相比，我们通常对研究、临床试验方案和患者招募的控制较少。
进行我们候选产品管道部分依赖的研究和开发的外部科学家和临床试验研究者不是我们的员工;相反，他们作为独立承包商或主要研究者，根据我们与他们的赞助学术或研究机构签订的研究合作协议。这些科学家和合作者可能有其他承诺，这将限制他们对我们的可用性。尽管我们的科学顾问通常同意不从事竞争性工作，但如果他们为我们的工作与为另一实体的工作之间出现实际或潜在的利益冲突，我们可能会失去他们的服务。这些因素可能会对临床试验的时间、临床数据的接收和报告时间、我们的IND提交时间和可比的国外申请以及我们进行当前和计划中临床试验的能力产生不利影响。如果这些科学顾问违反与我们的保密协议，我们的一些有价值的专有知识也可能通过他们被公开，这将对我们的业务造成竞争伤害和不利影响。
我们过去和将来可能会形成或寻求合作或战略联盟，或达成额外的许可协议，但我们可能无法实现此类联盟或许可协议的好处。
我们过去曾进行研发合作，未来可能会进行额外的许可和合作安排。我们达成的任何合作安排都面临许多风险，其中可能包括：
•合作者在确定他们将用于合作下的计划或产品候选人的努力和资源方面有很大的自由裁量权;
•合作者可能不会继续开发和商业化我们的候选产品，或可能会根据临床试验结果，由于收购竞争产品，资金可用性或其他外部因素（如转移资源或产生竞争优先级的业务合并）而导致其战略重点发生变化，选择不继续或更新开发或商业化计划;
•合作者可能会延迟或停止临床试验，为临床试验提供的资金不足，优先招募患者参加未测试我们候选产品的部分临床试验，停止临床试验，放弃候选产品，重复或进行新的临床试验，或要求候选产品的新配方进行临床试验;
•合作者可以独立开发或与第三方合作开发与我们的产品或候选产品直接或间接竞争的产品;
•合作者可能没有投入足够的资源来营销和分销我们的产品;
•合作者可能无法正确维护或捍卫我们的知识产权，或可能以导致实际或威胁诉讼的方式使用我们的知识产权或专有信息，从而可能危及我们的知识产权或专有信息或使其无效，或使我们面临潜在责任;
•我们和合作者之间可能会发生纠纷，导致我们候选产品的研究、开发或商业化的延迟或终止，或者导致昂贵的诉讼或仲裁，分散管理层的注意力和资源；
•合作可以终止，如果终止，可能会导致需要额外的资金来进一步开发适用的候选产品或将其商业化；以及
•合作者可能拥有或共同拥有我们与其合作产生的产品候选产品的知识产权，在这种情况下，我们没有将此类知识产权商业化的独家权利。
特别是，任何协作者未能履行其在我们的协作协议下的义务，或在开发协作产品和将其商业化方面做出足够的努力，可能会对我们的业务、财务状况和我们的运营结果产生不利影响。例如，我们之前参与了与葛兰素史克就我们的NY-ESO-1计划和其他潜在产品机会进行的研发合作，从2022年12月起，GSK终止了协议，并停止了针对NY-ESO-1的候选产品的开发，包括采用了我们的遗传和表观遗传重新编程技术的第二代候选产品。没有患者接受过这些候选产品的治疗，考虑到这些第二代计划的早期阶段，终止治疗并不是基于这些计划的任何临床疗效或安全性数据。我们还停止了这些项目的任何进一步工作。
我们可能会组成或寻求进一步的战略联盟，建立合资企业或合作，或与第三方达成额外的许可安排，我们相信这些安排将补充或加强我们关于候选产品、研究和任何未来候选产品的开发和商业化努力。这样的联盟将面临上述许多风险。此外，这些关系中的任何一项都可能要求我们产生非经常性费用和其他费用，增加我们的短期和长期支出，发行稀释我们现有股东的证券或扰乱我们的管理和业务。此外，我们在寻找合适的战略合作伙伴方面面临着激烈的竞争，谈判过程既耗时又复杂。
由于这些风险，我们可能无法实现现有合作或任何未来合作或我们可能签订的许可协议的好处。与我们的候选产品相关的新合作或战略合作伙伴协议的任何延迟都可能推迟我们的候选产品在某些地区的开发和商业化，这将损害我们的业务前景、财务状况和运营结果。
我们可能没有意识到未来潜在的合作、许可、产品收购或其他战略交易的好处。
我们已经达成，并可能希望在未来达成合作、许可或其他战略交易，以获得产品或商业机会，在每一种情况下，我们相信此类安排将补充或扩大我们现有的业务。这些关系或交易，或类似的，可能需要我们产生非经常性费用和其他费用，增加我们的短期和长期支出，发行稀释我们现有股东的证券，降低作为关系主题的产品的潜在盈利能力，或扰乱我们的管理和业务。此外，我们在寻求适当的战略联盟和交易方面面临着激烈的竞争，谈判过程既耗时又复杂，即使我们希望这样做，也不能保证我们能够达成任何一项交易。此外，我们为未来的候选产品和计划建立战略联盟或其他替代安排的努力可能不会成功，因为我们的研发渠道可能不足，我们的候选产品或计划可能被认为处于协作努力的早期开发阶段，第三方可能不认为我们的候选产品和计划具有展示积极收益/风险概况所需的潜力。与我们的候选产品相关的新战略联盟协议的任何延误也可能推迟我们候选产品的开发和商业化，并降低它们的竞争力，即使它们进入市场。
如果我们许可产品或收购业务，如果我们不能成功地将这些交易与我们现有的运营和公司文化相结合，我们可能无法实现这些交易的好处。这些交易还涉及其他风险和不确定性，包括与收购的知识产权、产品或公司相关的意外责任，以及此类交易导致我们与合作者或供应商的关系中断。我们不能确定，在收购或许可之后，我们是否会实现证明这笔交易合理的财务或战略结果。
对于我们的候选产品，我们依赖于当前和计划的临床试验中患者的登记和保留情况。如果我们在临床试验中招募或留住患者时遇到延误或困难，我们的研发工作以及业务、财务状况和运营结果可能会受到实质性的不利影响。
临床试验的成功和及时完成需要我们招募和保留足够数量的候选患者。我们进行的任何临床试验都可能会因各种原因而延迟，包括患者登记时间比预期长、生产失败导致患者无法接受治疗、患者撤回或不良事件。 这些类型的发展在过去和将来都可能导致我们推迟审判或停止进一步的发展。
我们的临床试验与与我们的候选产品在相同治疗领域的其他临床试验竞争，这种竞争减少了我们可用患者的数量和类型，因为一些可能选择参加我们的试验的患者可能会选择参加由我们的竞争对手之一进行的试验。如果我们的任何竞争对手在与我们的候选产品相同的治疗领域比我们更早获得FDA的批准，我们还可能遇到额外的挑战和比预期更慢的临床试验登记速度。
此外，将患者纳入有经批准的护理标准的疾病的临床试验是具有挑战性的，因为患者将首先接受适用的护理标准。许多对护理标准反应积极的患者没有参加临床试验。这可能会限制能够登记参加我们的临床试验的合格患者的数量，这些患者有可能从我们的候选产品中受益，并可能延长开发时间表或增加这些计划的成本。例如，lifileucel被批准用于治疗不可切除或转移性黑色素瘤，如果将其作为护理标准，其可用性可能会对我们的LYL845黑色素瘤试验的登记产生不利影响。对护理治疗标准反应不佳的患者将有资格进行未经批准的候选药物的临床试验。然而，这些先前的治疗方案可能会使我们的疗法在临床试验中效果不佳。
由于合格的临床研究人员和临床试验地点的数量有限，我们预计将在一些竞争对手使用的相同临床试验地点进行我们的一些临床试验，这将减少可供我们在这些临床试验地点进行临床试验的患者数量。
由于我们无法控制的因素，我们可能会在目前和计划中的临床试验中遇到登记延迟的情况。例如，由于缺乏医疗支持或医疗服务可能中断，一些患者可能无法遵守临床试验方案。我们招募和留住病人、首席调查人员和现场工作人员的能力也可能受到阻碍，这将对我们的试运行产生不利影响。
患者入选取决于许多其他因素，包括：
•患者群体的大小和性质；
•正在调查的疾病的严重程度；
•试验的资格标准；
•患者与临床地点的距离；
•临床方案的设计；
•获得和维护患者同意的能力；
•接受评估的候选产品的感知风险和收益，包括与转基因候选产品相关的任何感知风险；
•招聘具有适当能力和经验的临床试验研究人员的能力；
•参加临床试验的患者在我们的产品候选药物或试验完成前退出试验的风险；
•竞争性临床试验的可用性；
•为表明临床试验正在进行调查而批准的新药的供应情况；以及
•临床医生和患者对正在研究的药物相对于其他可用的批准或研究疗法的潜在优势的看法。
这些因素可能会使我们很难招募足够的患者来及时和具有成本效益地完成我们的临床试验。延迟完成我们候选产品的任何临床试验将增加我们的成本，减慢我们候选产品的开发和审批过程，并延迟或可能危及我们开始产品销售和创造收入的能力。此外，导致或导致临床试验开始或完成延迟的一些因素，最终也可能导致我们的候选产品被拒绝监管部门的批准。
我们面临着激烈的竞争，这可能会导致其他人比我们更成功地发现、开发或商业化产品。
我们面临着来自众多制药和生物技术企业的竞争，以及来自学术机构、政府机构和私营和公共研究机构的竞争。如果我们的竞争对手开发和商业化比我们可能开发的任何产品更安全、更有效、副作用更少或更便宜的产品，我们登记临床试验的能力或我们的商业机会将会减少或消失。此外，如果新的上游产品或治疗方案的改变降低了我们当前或未来目标疾病的总体发病率或流行率，我们的商业机会将减少或消失。如果获得相关监管机构的批准，竞争可能会减少我们候选产品的销售和定价压力。此外，我们候选产品开发的重大延误可能会使我们的竞争对手先于我们将产品推向市场，并削弱我们候选产品的任何商业化能力。
与监管和法律合规相关的风险
我们正处于候选产品的临床开发的第一阶段，我们未来的成功取决于我们候选产品的成功开发和监管批准。
我们目前还没有获准商业化销售的产品，我们的候选产品正处于临床开发的第一阶段。除了处于第一阶段临床开发的LYL797和LYL845外，我们的其他候选专利产品目前正在进行临床前开发。我们业务未来的成功在很大程度上取决于我们能否为我们寻求的适应症获得监管机构对我们的候选产品的批准，以及如果获得批准，是否能够及时成功地将一个或多个候选产品商业化。在我们从产品销售中获得任何收入之前，我们的每个项目和候选产品都需要临床开发、监管批准、获得制造供应、能力和专业知识、建立商业组织或成功地外包商业化、大量投资和重大营销努力。我们没有任何被批准用于商业销售的产品，我们可能永远无法开发或商业化适销对路的产品。
我们不能在美国将候选产品商业化，除非首先获得FDA对该产品的监管批准；同样，如果没有获得可比的外国监管机构的监管批准，我们也不能在美国以外的地方将候选产品商业化。在获得用于目标适应症的任何候选产品的商业销售的监管批准之前，我们必须证明该候选产品是安全、纯净和有效的，并且该候选产品的制造设施、工艺和控制是足够的，以确保该候选产品的安全性、纯度和效力。
获得FDA和类似的外国监管机构批准所需的时间是不可预测的，但通常需要在非临床研究和临床试验开始后多年，并取决于许多因素，包括监管机构的相当大的自由裁量权。此外，批准政策、法规或获得批准所需的临床数据的类型和数量可能会在候选产品的临床开发过程中发生变化，并可能因司法管辖区而异。我们尚未获得任何候选产品的监管批准，我们现有的候选产品或任何未来的候选产品都可能永远不会获得监管批准。此外，新产品候选的监管审批过程，如T细胞候选产品和下一代T细胞计划，可能比其他更知名或更广泛研究的候选药物或其他产品更复杂，因此更昂贵，所需时间更长。
即使候选产品成功地获得了FDA和类似的外国监管机构的批准，任何批准都可能包含与特定年龄段的使用限制、警告、预防措施或禁忌症有关的重大限制，或者可能受到繁重的批准后研究或风险管理要求的影响。如果我们无法在一个或多个司法管辖区获得对我们的候选产品之一的监管批准，或者任何批准包含重大限制，我们可能无法获得足够的资金来继续开发该产品或产生可归因于该候选产品的收入。此外，对我们当前或未来候选产品的任何监管批准，一旦获得，可能会被撤回。
我们的细胞治疗候选产品代表了新的治疗方法，可能导致加强监管审查、临床开发延迟或我们无法实现监管批准、商业化或付款人覆盖我们的候选产品。
我们未来的成功取决于我们细胞疗法的成功开发，特别是我们的开发产品候选。由于这些计划代表了一种治疗癌症的新方法，开发我们的候选产品并在获得批准后将其商业化，使我们面临许多挑战。此外，我们不能确保与我们的细胞治疗候选产品相关的制造工艺将产生足够的安全、纯净和有效、可扩展或有利可图的令人满意的产品供应。
除了FDA和IRBs根据NIH颁布的指南进行监督外，基因治疗临床试验，如LYL797的试验，评估表达合成CAR和过表达c-Jun的T细胞，也要接受IBC的审查和监督，IBC是一个地方机构委员会，负责审查和监督该机构利用重组或合成核酸分子进行的研究。IBC评估这项研究的安全性，并确定对公众健康或环境的任何潜在风险。虽然NIH指南不是强制性的，除非相关研究是在接受NIH重组或合成核酸分子研究资助的机构进行的或由其赞助的，但许多公司和其他不受NIH指南约束的机构自愿遵循这些指南。尽管FDA决定是否可以继续进行涉及基因工程的细胞疗法的试验，但其他审查机构的审查过程和决定可能会阻碍或推迟临床试验的启动，即使FDA已经审查了该试验并批准了其启动。
实际或感知的安全问题，包括采用新的治疗方法或新的治疗方法，可能会对受试者参与临床试验的意愿产生不利影响，或者如果得到适用的监管机构的批准，医生可能会对采用新的治疗机制的意愿产生不利影响。FDA或其他类似的外国监管机构可能会要求具体的上市后要求，在监管批准之前或之后的任何时候，都可能出现其他信息来告知我们产品的好处或风险。
医生、医院和第三方付款人在采用需要额外前期成本和培训的新产品、技术和治疗实践方面往往行动迟缓。医生可能不愿意接受采用这种新疗法的培训，可能会认为该疗法太复杂，不能在没有适当培训的情况下采用，或者不符合成本效益，并可能选择不实施该疗法。基于这些和其他因素，医院和付款人可能会决定这种新疗法的好处不会或不会超过其成本。
研究结果，非临床 研究或早期的临床试验不一定能预测未来的结果。我们进入临床试验的任何候选产品可能在后来的临床试验中不会有有利的结果，也不会获得监管部门的批准。
研究、非临床研究和早期临床试验的成功并不能确保以后的临床试验会产生类似的结果，也不能提供足够的数据来证明研究产品的有效性和安全性。同样，制药和生物技术行业的一些公司，包括那些拥有比我们更多的资源和经验的公司，在后期临床试验中遭遇了重大挫折，即使在早期的非临床研究或临床试验中看到了有希望的结果。因此，即使我们最初的研究和非临床活动的结果看起来是积极的，我们也不知道我们可能进行的后续后期临床试验是否会证明足够的有效性和安全性，从而导致监管部门批准任何候选产品上市。
此外，最终研究结果可能与中期研究结果不一致。如果后期临床试验没有产生有利的结果，我们为任何候选产品获得监管批准的能力可能会受到不利影响。即使我们认为我们有足够的数据支持监管批准申请将我们的任何候选产品推向市场，FDA或其他监管机构也可能不同意，并可能要求我们进行额外的临床试验。
临床开发涉及一个漫长而昂贵的过程，结果不确定。
我们的候选产品正处于临床开发的第一阶段。除了处于第一阶段临床开发的LYL797和LYL845外，我们的其他候选专利产品目前正在进行临床前开发。我们的候选产品失败的风险很高。我们候选产品的临床试验和制造是可行的，如果获得批准，我们产品的制造和营销将受到美国和其他国家和地区众多政府机构的广泛和严格的审查和监管，我们打算在这些国家测试和营销我们的候选产品。在我们的任何候选产品的商业销售获得监管批准之前，我们必须通过漫长、复杂和昂贵的非临床测试和临床试验来证明我们的候选产品在每个目标适应症中都是安全和有效的。特别是，由于我们的候选产品作为生物制品受到监管，我们需要证明它们是安全、纯净和有效的，可以用于其目标适应症。每种候选产品必须在其目标患者群体和其目标用途中证明足够的风险与收益情况。
我们选择推进的任何候选产品所需的临床测试都是昂贵的，可能需要数年时间才能完成，而且其结果本身就不确定。FDA可能不会批准任何计划中的临床试验的IND申请。即使获得FDA的批准并启动，我们也不能保证任何临床试验将按计划进行或如期完成，如果真的有的话。在临床试验过程中，任何时候都可能发生失败。即使我们目前和计划中的临床试验按计划完成，我们也不能确定它们的结果将支持我们的候选产品的安全性和有效性，或者支持此类候选产品的继续临床开发。尽管在非临床和临床试验中取得了进展，但临床试验后期阶段的候选产品可能无法显示出预期的安全性和有效性特征。
此外，即使这些试验成功完成，我们也不能保证FDA或类似的外国监管机构会像我们一样解读结果，在我们提交我们的候选产品供批准之前，可能需要进行更多的试验。此外，一个法域可接受的支持批准的结果可能被另一个监管机构认为不足以支持该另一个法域的监管批准。如果试验结果不能令FDA或类似的外国监管机构满意，以支持营销申请，我们可能需要花费可能无法获得的大量资源来进行额外的试验，以支持我们候选产品的潜在批准。
到目前为止，我们还没有完全招募或完成任何临床试验，以批准我们的候选产品。我们可能会在启动、登记或进行目前和计划中的临床试验方面遇到延误，我们不知道临床试验是否会按时开始或登记受试者，是否需要重新设计，是否会达到预期的登记率，或者是否会如期完成，如果有的话。为LYL797临床研究确定ROR1+肿瘤的候选患者，并为LYL845临床研究获得足够和特定的肿瘤组织，对于支持我们的第一阶段临床试验是必要的。我们无法及时或根本无法识别患有ROR1+肿瘤的候选患者，或无法获得特定的肿瘤组织或足够数量的肿瘤组织，这可能会推迟或排除我们执行和完成临床试验的能力。不能保证FDA或类似的外国监管机构不会在未来暂停我们任何候选产品的临床试验。临床试验可因各种原因而延迟、暂停或终止，其中包括：
•无法产生足够的非临床、毒理学或其他体内或体外数据来支持临床试验的启动；
•在充分开发、表征或控制适用于高级临床试验的制造工艺方面出现延误；
•延迟与FDA或其他监管机构(包括类似的外国监管机构)就我们临床试验的设计或实施达成协议；
•获得开始临床试验的监管授权；
•与临床试验地点或未来的CRO就可接受的条款达成协议，其条款可以进行广泛的谈判，并可能在不同的临床试验地点之间存在显著差异；
•在每个审判地点获得IRB批准或获得伦理委员会的积极意见；
•招募合适的患者参加临床试验；
•使患者完成临床试验或返回进行治疗后随访；
•由适用的监管机构检查临床试验地点或操作，或实施临床暂停；
•临床站点、CRO或其他偏离试验方案或退出试验的第三方；
•不符合适用的监管要求，包括FDA和类似的外国监管机构的GCP要求，或其他适用的监管要求；
•解决试验过程中出现的患者安全问题，包括与候选产品相关的不良事件的发生，这些不良事件被认为超过了其潜在的好处；
•增加足够数量的临床试验点；
•生产足够数量的候选产品以供临床试验使用；或
•由于许多因素，包括上述因素，IRBs或道德委员会暂停或终止正在进行此类试验的机构、数据安全监测委员会或FDA或其他监管机构，包括类似的外国监管机构。
此外，临床试验可能会被我们、进行此类试验的机构的IRBs或伦理委员会、此类试验的数据安全监控委员会或FDA或其他监管机构(包括类似的外国监管机构)暂停或终止，原因包括：未能根据监管要求或我们的临床规程进行临床试验；FDA或其他监管机构(包括类似的外国监管机构)对临床试验操作或试验地点的检查导致实施临床暂停；不可预见的安全问题或不良副作用；未能证明使用候选产品的好处；政府法规或行政行为的变化或缺乏足够的资金来继续临床试验。
我们不能肯定地预测我们是否或何时可能完成给定的临床试验，如果可以的话。如果我们在进行、完成或终止我们的候选产品的任何临床试验时遇到延迟或质量问题，则该候选产品的批准和商业前景将受到损害，我们从该候选产品获得产品收入的能力将被推迟。此外，完成临床试验的任何延误都将增加我们的成本，减缓我们的候选产品开发和审批过程，并危及我们开始产品销售和创造收入的能力。许多导致或导致临床试验开始或完成延迟的因素可能最终导致我们的候选产品被拒绝监管部门的批准。
我们的候选产品可能会导致不良的副作用或具有其他可能延迟或阻止其监管批准、限制已批准标签的商业形象或在任何监管批准后导致重大负面后果的特性。此外，如果我们的候选产品获得批准，可能会受到标签和其他限制以及市场退出，如果我们没有遵守监管要求或我们的产品遇到意想不到的问题，我们可能会受到惩罚。
我们的候选产品引起的不良副作用可能会导致我们或监管机构中断、推迟或停止临床试验，并可能导致更严格的标签，或者推迟或拒绝FDA或其他类似外国监管机构的监管批准。由于我们在临床试验中可能遇到的安全或毒性问题，我们可能不会继续开发任何候选产品，也不会获得销售任何候选产品的批准，这可能会阻止我们创造产品收入或实现盈利。例如，之前利用CAR T细胞治疗血液肿瘤的临床试验表明，细胞因子释放综合征和免疫效应细胞相关神经毒性综合征的风险增加。不良事件也可能与淋巴枯竭或细胞疗法中使用的IL-2方案有关。此外，ROR1在许多正常组织中都有表达。因此，ROR1可引起靶点上、肿瘤外的毒性。C-jun也是一种潜在的癌基因，可能会导致健康细胞转化为恶性细胞。我们的试验结果可能会显示出不可接受的严重程度和副作用发生率，或者副作用超过了我们候选产品的好处。在这种情况下，我们的试验可能被暂停或终止，FDA或类似的外国监管机构可以命令我们停止进一步开发或拒绝批准我们的任何或所有目标适应症的候选产品。所经历的副作用可能会影响患者招募或受试者完成试验的能力，或导致潜在的产品责任索赔。
如果我们的任何候选产品获得监管机构的批准，而我们或其他人后来发现此类产品造成的不良或不可接受的副作用，可能会导致许多潜在的重大负面后果，包括：
•监管部门可能会撤回或限制对此类产品的批准，并要求我们将批准的产品退出市场；
•监管机构可以要求向医生和药店添加标签声明、具体警告、禁忌症或现场警报，或发布包含警告或其他产品安全信息的其他通信；
•监管机构可能需要一份药物指南，概述此类副作用的风险，以便分发给患者，或者我们实施风险评估和缓解战略(REMS)计划或风险管理计划，以确保产品的好处大于其风险；
•我们可能会被要求改变产品的剂量或给药方式，进行额外的临床试验或改变产品的标签；
•我们可能在如何推广或制造产品方面受到限制；
•该产品的销量可能大幅下降；
•我们可能受到诉讼或产品责任索赔的影响；以及
•我们的声誉可能会受损。
这些事件中的任何一项都可能阻止我们或我们潜在的未来合作伙伴实现或保持市场对受影响产品的接受程度，或者可能大幅增加商业化成本和费用，进而可能推迟或阻止我们从任何产品的销售中获得大量收入。
我们不时宣布或公布的临床试验的中期、背线或初步数据可能会随着更多患者数据的出现或我们对生产流程的更改而发生变化，并受到可能导致最终数据发生重大变化的审计和验证程序的约束。
我们可能会不时公开披露我们的非临床研究和临床试验的中期、主要或初步数据，这些数据基于对当时可用数据的初步分析，在对与特定研究或试验相关的数据进行更全面的审查后，结果及相关发现和结论可能会发生变化。我们还作出假设、估计、计算和结论，作为我们数据分析的一部分，我们可能没有收到或没有机会全面和仔细地评估所有数据。此外，对我们用于治疗的制造工艺的修改或改进可能会导致候选产品的特性或行为发生变化，这可能会导致我们的候选产品表现不同，并影响我们正在进行的临床试验的结果。因此，我们报告的背线结果可能与相同研究的未来结果不同，或者一旦收到更多数据并进行充分评估，不同的结论或考虑因素可能会使这些结果合格。背线数据仍需接受审计和核实程序，这可能会导致最终数据与我们之前公布的初步数据大不相同。因此，在最终数据可用之前，应谨慎查看背线数据。
有时，我们也可能会披露我们的非临床研究和临床试验的初步或中期数据。临床试验的初步或中期数据面临这样的风险，即随着患者登记的继续和更多患者数据的获得，一个或多个临床结果可能会发生实质性变化。初步或中期数据与最终数据之间的不利差异可能会严重损害我们的业务前景。此外，我们或我们的竞争对手披露初步或中期数据可能会导致我们普通股的价格波动。
此外，其他人，包括监管机构，可能不接受或同意我们的假设、估计、计算、结论或分析，或者可能以不同的方式解释或权衡数据的重要性，这可能会影响特定计划的价值、特定候选产品的批准或商业化，以及我们公司的总体情况。如果我们报告的中期、背线或初步数据与实际结果不同，或者如果包括监管机构在内的其他人不同意得出的结论，我们获得任何潜在候选产品并将其商业化的能力可能会受到损害，这可能会损害我们的业务、经营业绩、前景或财务状况。
FDA和类似的外国监管机构的审批过程漫长、耗时，而且本质上是不可预测的。如果我们不能获得所需的监管部门对我们的候选产品的批准，我们的业务将受到严重损害。
我们预计，我们候选产品的新颖性将给获得监管部门批准带来挑战。例如，FDA在癌症T细胞疗法的商业开发方面经验有限。因此，我们候选产品的监管审批途径可能是不确定的、复杂的、昂贵的和漫长的，可能无法获得批准。
在获得批准在美国或国外将任何候选药物产品商业化之前，我们必须通过严格控制的临床试验提供大量证据，并使FDA或类似的外国监管机构满意地证明，这些候选药物对于其预期用途是安全、纯净和有效的。非临床研究和临床试验的结果可以用不同的方式解释。即使我们相信我们的候选产品的非临床或临床数据是有希望的，这些数据可能也不足以支持FDA和其他类似的外国监管机构的批准。FDA或类似的外国监管机构还可能要求我们在批准之前或之后对我们的候选产品进行额外的非临床研究或临床试验，或者它可能会反对我们的临床开发计划的要素。
我们的候选产品可能会因为许多原因而无法获得监管部门的批准，包括以下原因：
•FDA或类似的外国监管机构可能不同意我们临床试验的设计或实施；
•我们可能无法向FDA或类似的外国监管机构证明候选产品对于其建议的适应症是安全和有效的；
•临床试验结果可能不符合美国食品药品监督管理局或类似的外国监管机构批准的统计意义水平；
•我们可能无法证明候选产品的临床和其他益处大于其安全风险；
•FDA或类似的外国监管机构可能无法批准与我们签订临床和商业用品合同的第三方制造商的制造工艺或设施；以及
•FDA或类似的外国监管机构的批准政策或法规可能会发生重大变化，导致我们的临床数据不足以获得批准。
在大量正在开发的产品中，只有一小部分成功完成了FDA或类似的外国监管批准程序并已商业化。漫长的审批和营销授权过程以及临床试验结果的不可预测性可能会导致我们无法获得监管部门的批准和营销授权来营销我们的候选产品，这将严重损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。
如果医生在招募患者参加我们候选产品的临床试验，而不是开出已建立安全性和疗效档案的现有治疗方案，包括我们的竞争对手提供的治疗，如果他们在与我们的候选产品相同的治疗领域比我们获得FDA批准，我们也可能遇到延误。例如，LYL845治疗黑色素瘤的临床试验的登记可能会受到lifileucel商业化的不利影响，lifileucel是一种TIL疗法，FDA于2024年2月批准用于治疗黑色素瘤。此外，我们临床试验的首席研究员可能会不时担任我们的科学顾问或顾问，并获得与此类服务相关的现金或股权补偿。如果这些关系和任何相关赔偿导致感知的或实际的利益冲突，或者监管机构得出结论认为财务关系可能影响了试验的解释，则在适用的临床试验站点生成的数据的完整性可能会受到质疑，临床试验本身的效用可能会受到威胁，这可能会导致我们提交的营销申请延迟或被拒绝。任何此类延迟或拒绝都可能阻止或延迟我们当前或未来的候选产品商业化。
如果我们遇到任何候选产品的临床试验终止或延迟完成的情况，我们候选产品的商业前景将受到损害，我们创造产品收入的能力将被推迟。此外，完成临床试验的任何延误都将增加我们的成本，减缓我们的产品开发和审批过程，并危及我们开始产品销售和创造收入的能力。许多导致或导致临床试验开始或完成延迟的因素可能最终导致我们的候选产品被拒绝监管部门的批准。
即使我们的候选产品获得了监管部门的批准，我们也将受到持续的义务和持续的监管审查的约束，这可能会导致大量的额外费用。此外，如果我们的候选产品获得批准，可能会受到标签和其他限制以及市场退出，如果我们没有遵守监管要求或我们的产品遇到意想不到的问题，我们可能会受到惩罚。
如果FDA或类似的外国监管机构批准我们的任何候选产品，产品的制造工艺、测试、标签、包装、分销、进口、出口、不良事件报告、储存、广告、促销和记录将受到广泛和持续的监管要求。这些要求包括提交安全性和其他上市后信息和报告、注册，以及我们在批准后进行的任何临床试验继续遵守cGMP，所有这些都可能导致巨额费用，并限制我们将此类产品商业化的能力。此外，我们为我们的候选产品获得的任何监管批准也可能受到对产品可能上市的已批准指示用途的限制或批准条件的限制，或者包含可能代价高昂的上市后测试要求，包括第四阶段临床试验，以及监测产品的安全性和有效性(如果获得批准)。
制造商和制造商的设施必须符合FDA和类似的外国监管机构的广泛要求，包括确保质量控制和制造程序符合cGMP法规和要求，以及对于我们的某些候选产品的生产，FDA关于使用人类细胞和组织产品以防止引入、传播或传播传染病的cGTP。因此，我们和我们的合同制造商将接受持续的审查和检查，以评估对cGMP、cGTP的遵守情况，以及对任何批准的营销申请中做出的承诺的遵守情况。因此，我们和其他与我们合作的人必须继续在所有监管合规领域投入时间、金钱和精力，包括制造、质量控制和分销。
如果法律或监管政策的应用发生变化，或者如果发现产品或我们的产品制造存在问题，或者如果我们或我们的经销商、许可证持有人或合作营销商未能遵守监管要求，监管机构可能会采取各种行动。这些措施包括发出警告信或无标题信，对我们处以罚款，对产品或其制造施加限制，并要求我们从市场上召回或下架产品。监管机构还可能暂停或撤销我们的上市许可，要求我们进行额外的临床试验，更改产品标签或提交额外的上市许可申请。如果发生任何此类事件，我们销售此类产品的能力可能会受到损害，我们可能会产生大量额外费用以遵守监管要求，这可能会对我们的业务、财务状况和经营业绩产生重大不利影响。
此外，如果我们有任何候选产品获得批准，我们的产品标签、广告和促销将受到监管要求和持续监管审查的约束。在美国，FDA和联邦贸易委员会（FTC）严格监管可能对药品作出的宣传声称，以确保有关此类产品的任何声称与监管批准一致，没有任何特定方式的误导或虚假，并有临床数据充分证实。以虚假、误导、未经证实或用于未经批准（或标签外）用途的方式宣传药品可能会导致FDA、FTC和其他监管机构发出执法函、询问和调查以及民事和刑事制裁。特别是，产品不得用于未经FDA批准的用途，如产品批准的标签所示。如果我们获得了候选产品的上市批准，医生仍然可能以与批准的标签不一致的方式将其处方给患者。如果我们被发现推广此类标签外使用，我们可能会承担重大责任。FDA和其他机构以及类似的外国监管机构积极执行禁止推广标签外使用的法律法规，被发现不当推广标签外使用的公司可能会受到重大制裁，并可能导致联邦和州法规下的虚假索赔诉讼，这可能导致同意法令，民事罚款，赔偿，刑事罚款和监禁，以及被排除在医疗保险、医疗补助和其他联邦和州医疗保健计划之外。联邦政府对涉嫌不当促销的公司征收了巨额民事和刑事罚款，并禁止几家公司从事标签外促销。政府还要求公司签署同意法令和/或实施永久禁令，根据这些法令和/或禁令，改变或限制特定的促销行为。欧盟在欧盟一级和欧盟各成员国的国家一级都规定了同等的要求和处罚。
如果监管机构发现产品存在以前未知的问题，例如严重程度或频率出乎意料的不良事件，或产品生产设施存在问题，或不同意产品的促销、营销或标签，则该监管机构可能会对该产品或我们施加限制，
包括要求从市场上撤回产品。如果我们未能遵守适用的监管要求，监管机构或执法机构可能会：
•发出警告信；
•发布或要求我们发布与安全相关的通信，例如安全警报、现场警报、致医疗保健专业人员的“亲爱的医生”信函或导入警报;
•施加民事或者刑事处罚的；
•暂停、限制、更改或撤销监管批准;
•暂停、更改或终止我们的任何非临床研究和临床试验;
•拒绝批准我们提交的待决申请或已批准申请的补充申请；
•对我们的运营施加限制，包括关闭我们和我们的合同制造商的设施;或
•扣押或扣留产品，拒绝批准产品的进出口，或要求我们进行产品回收。
政府对涉嫌违法行为的任何调查都可能要求我们花费大量时间和资源进行回应，并可能产生负面宣传。任何未能遵守持续监管要求的行为都可能对我们的产品（如果获得批准）商业化和创收的能力产生重大不利影响。如果监管制裁被实施或监管批准被撤销，我们公司的价值和我们的经营业绩将受到不利影响。
此外，FDA和类似的外国监管机构的政策可能会发生变化，并且可能会颁布额外的政府法规，这些法规可能会阻止、限制或延迟对我们候选产品的监管批准。我们无法预测未来立法或行政或行政行为可能产生的政府监管的可能性，性质或程度，无论是在美国还是在国外。例如，在特朗普政府期间，采取了几项行政行动，包括发布一些行政命令，这些行政命令对FDA参与日常监督活动的能力造成了重大负担或以其他方式延迟，这些活动包括通过制定规则实施法规，发布指南以及审查和批准上市申请。很难预测未来类似的命令将如何实施，以及它们将在多大程度上影响FDA行使其监管权力的能力。如果采取行政措施限制FDA在正常过程中参与监督和实施活动的能力，我们的业务可能会受到负面影响。
如果我们对现有要求的变化或新要求或政策的采用反应迟缓或无法适应，或者如果我们无法保持监管合规，我们可能会失去我们可能获得的任何营销批准，我们可能无法实现或维持盈利能力。
我们已经在美国获得了LYL 845的孤儿药认定（ODD），未来我们可能会在其他地区或适应症或其他候选产品中寻求ODD。我们可能无法为任何候选产品获得或维护ODD，并且我们可能无法利用与ODD相关的好处，包括市场排他性的潜力。
包括美国在内的一些司法管辖区的监管机构可能会将用于相对较小患者人群的药物指定为孤儿药。根据1983年《孤儿药法案》，如果产品旨在治疗罕见疾病或病症，FDA可以将其指定为孤儿药，罕见疾病或病症通常定义为美国确诊患者人群少于20万人，或美国患者人群超过20万人，但没有合理的期望，开发药物的成本将从美国的销售中收回。
我们已收到FDA关于LYL 845用于治疗IIB-IV期黑色素瘤的ODD;然而，我们可能无法维持这一状态。不能保证FDA或其他类似的外国监管机构将批准LYL 845的ODD用于治疗我们可能申请的任何其他疾病。我们也可能为其他和未来的候选产品寻求ODD，我们可能无法成功获得此指定。
在美国，孤儿药认定使一方获得财政激励，如有机会获得用于临床试验费用的赠款、税收优惠和用户费用减免。此外，如果具有ODD的候选产品随后首次获得FDA批准用于其具有此类指定的疾病，则其有权获得孤儿药排他性，这意味着FDA在七年内不得批准任何其他申请用于相同适应症的相同药物上市，除非在有限的情况下，例如，与具有孤儿药专有性的产品相比，显示出临床优效性，或者制造商无法保证足够的产品数量。多个产品
可以由FDA批准用于相同的孤儿适应症或疾病，只要产品是不同的药物。未能成功取得孤儿药市场独占权将对我们的业务产生不利影响。
ODD既不会缩短药物的开发时间或监管审查时间，也不会使药物在监管审查或批准过程中具有任何优势。虽然我们可能会为LYL 845的其他适应症或适用适应症的任何未来候选产品寻求ODD，但我们可能永远不会收到此类指定。
我们可能会受到适用的欺诈和滥用，包括反回扣和虚假索赔，透明度，健康信息隐私和安全以及其他医疗保健法律。不遵守这些法律，可能会导致严重的处罚。
我们可能会受到广泛适用的医疗保健法律和法规的约束，这些法律和法规可能会限制我们进行研究、营销、销售和分销我们获得营销批准的任何候选产品的业务或财务安排和关系。可能影响我们的医疗保健法律包括：联邦欺诈和滥用法律，包括联邦反回扣法、虚假索赔法和民事罚款法;联邦数据隐私和安全法，包括经《健康信息技术促进经济和临床健康法》修订的《健康保险流通和责任法》;以及与所有权和投资利益以及支付和/或向医生进行或由医生持有的其他价值转移有关的联邦透明度法律（包括医生、牙医、视光师、足科医生及脊医）、其他医护人员（如医师助理和执业护士）和教学医院的信息，以及关于医师及其直系亲属持有的所有权和投资权益的信息。此外，许多州都有类似的法律和法规，这些法律和法规可能在很大程度上与联邦法律不同，从而使合规工作复杂化。此外，一些州要求生物制药公司遵守生物制药行业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南，并可能要求药品制造商报告与向医生和其他医疗保健提供者支付和其他价值转移或营销支出有关的信息。此外，一些州和地方法律要求生物制药销售代表在司法管辖区注册。外国也有类似的规定。在美国以外，制药公司和医疗保健专业人员之间的互动也受到严格的法律约束，如欧洲国家的国家反贿赂法、国家阳光规则、法规、行业自律行为准则和医生职业行为准则。不遵守这些要求可能导致声誉风险、公开谴责、行政处罚、罚款或监禁。
确保我们的运营和未来与第三方的业务安排符合适用的医疗保健法律和法规将涉及大量成本。政府机构可能会得出结论认为，我们的商业行为，包括我们与医生和其他医疗保健提供者的关系，其中一些人以提供咨询服务的股票期权形式获得补偿，可能不符合当前或未来的法规，法规，机构指南或涉及适用欺诈和滥用的判例法或其他医疗保健法律法规。如果我们的运营被发现违反上述任何法律或任何其他适用于我们的政府法律和法规，我们可能会受到重大民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、没收、罚款、监禁、将产品排除在政府资助的医疗保健计划（如Medicare和Medicaid或类似的外国计划）之外，如果为解决关于不遵守这些法律的指控以及业务缩减或重组而执行了公司廉正协议或类似协议，则需要额外的报告要求和/或监督。此外，违规行为还可能导致声誉受损、利润减少和未来收益减少。有关可能影响我们业务的医疗保健法律的更多详情，请参阅本年报10-K表格截至2023年12月31日止年度业务部分的“其他医疗保健法律”。
医疗保健政策、法律和法规的变化可能会影响我们获得候选产品批准或将其商业化的能力。
在美国和一些外国司法管辖区，已经并将继续进行几项立法和监管改革，并提议对医疗保健系统进行改革，以控制成本，提高质量并扩大获得医疗保健的机会。在美国，已经并将继续出现多项与医疗保健相关的立法举措，以及行政、司法和国会对现有医疗保健法律的挑战，这些挑战已经并可能继续对医疗保健行业产生重大影响。例如，有人试图废除、大幅修改或废除2010年《患者保护和平价医疗法案》（Patient Protection and Affordable Care Act of 2010）的部分或全部条款，该法案由2010年《医疗保健和教育和解法案》（Health Care and Education Reconciliation Act of 2010，统称ACA）修订，其中一些已经成功。尽管美国最高法院于2021年6月驳回了一项基于程序理由的质疑，该质疑认为ACA完全违宪，因为国会废除了“个人授权”，但此类努力可能会继续下去。
此外，政府继续加强对制造商为其销售产品定价的方式的审查，这导致了几项美国总统行政命令，国会调查
提出并颁布了联邦和州立法，旨在提高药品定价的透明度，降低政府支付者计划下处方药的成本，并审查定价与制造商患者计划之间的关系。例如，总裁·拜登在2021年7月发布了一项行政命令，支持立法实施药品定价改革，作为回应，美国卫生与公众服务部(HHS)在2021年9月发布了一项应对高药价的综合计划，其中包含国会可以制定的具体立法和行政政策，以帮助提高处方药的可负担性和可获得性。此外，2022年8月16日，总裁·拜登签署了2022年《通货膨胀率降低法案》(IRA)，其中包括：(I)指示HHS就联邦医疗保险覆盖的某些高支出、单一来源的药物和生物制品的价格进行谈判，并通过提供不等于或低于法律规定的协商的“最高公平价格”的价格，对药品制造商进行民事罚款和潜在的消费税，以及(Ii)根据联邦医疗保险B部分和D部分实施回扣，以惩罚超过通胀的价格上涨。此外，爱尔兰共和军还将为在ACA市场购买医疗保险的个人提供增强的补贴，直至2025年。从2025年开始，爱尔兰共和军还通过显著降低受益人的最大自付成本和新建立的制造商折扣计划，消除了联邦医疗保险D部分计划下的“甜甜圈漏洞”。爱尔兰共和军允许卫生和公众服务部在最初几年通过指导而不是监管来实施其中许多规定。随着这些计划的实施，HHS已经并将继续发布和更新指导意见。这些规定于2023财年开始逐步生效，尽管联邦医疗保险药品价格谈判计划目前受到法律挑战。目前尚不清楚爱尔兰共和军将如何实施，但可能对制药业产生重大影响。此外，为了回应拜登政府2022年10月的行政命令，卫生与公众服务部于2023年2月14日发布了一份报告，概述了医疗保险和医疗补助服务创新中心(CMS)测试的三种新模型，这些模型将根据它们降低药品成本、促进可获得性和提高医疗质量的能力进行评估。目前还不清楚这些模型是否会在未来的任何医疗改革措施中使用。我们预计未来将采取更多的美国联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制美国联邦政府为医疗保健产品和服务支付的金额，这可能会导致对我们候选产品的需求减少或额外的定价压力。
有关可能影响我们业务的医疗改革的更多详细信息，请参阅截至2023年12月31日的年度报告Form 10-K中商业部分的“医疗改革”。
我们候选产品的成功商业化将在一定程度上取决于政府当局和健康保险公司建立足够的保险范围、报销水平和定价政策的程度。如果我们的候选产品未能获得或维持覆盖范围并获得足够的报销，如果获得批准，可能会限制我们营销这些产品的能力，并降低我们创造收入的能力。
如果FDA批准，政府医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)、私人健康保险公司和其他第三方付款人提供的保险和报销的可用性和充分性对于大多数患者能够负担得起我们的候选产品等处方药至关重要。我们能否实现政府当局、私人健康保险公司和其他组织对产品的承保和报销水平，将影响我们成功将我们的候选产品商业化的能力。我们的细胞疗法是新颖的，可能需要额外的教育和支持才能实现报销，如果有的话。
第三方支付者在设置自己的承保和报销政策时，通常依赖于联邦医疗保险承保政策和支付限制。然而，关于应提供的补偿范围和金额的决定是在逐个付款人的基础上作出的。第三方付款人的报销可能取决于许多因素，包括第三方付款人确定一种程序是安全、有效和医学上必要的；适合特定患者；具有成本效益；得到同行评审的医学杂志的支持；包括在临床实践指南中；以及既不是美容的、实验的，也不是研究的。假设我们通过第三方付款人为我们的候选产品获得保险，由此产生的报销付款率可能不够高，或者可能需要患者认为不可接受的高得令人无法接受的共同付款。我们不能确定我们的候选产品或我们可能开发的任何产品是否可以在美国、欧盟或其他地方获得保险和报销，未来可能会减少或取消任何可能获得的报销。此外，我们或我们的合作者可能会开发与我们的候选产品一起使用的配套诊断测试。我们或我们的合作者将被要求满足配套诊断测试的适用法规要求，并为这些测试获得单独的保险和报销，除了我们可能为我们的候选产品寻求的保险和报销之外。
同样，医疗保健行业的一个重要趋势是成本控制。政府当局宣布了一些举措，通过使用《贝赫-多尔法案》规定的进行权来控制处方药的成本，第三方付款人试图通过限制特定药物的覆盖范围和报销金额来控制成本。有关可能影响成本控制的医疗改革的更多详细信息，请参阅截至2023年12月31日的本年度报告10-K表格中商业部分的“医疗改革”。因此，成本控制
改革努力可能会对我们的运营产生不利影响。为我们的候选产品获得保险和足够的补偿可能特别困难，因为在医生监督下给药的价格往往较高。同样，由于我们的候选产品将由医生管理，因此产品本身的单独报销可能会也可能不会。相反，管理医生可能会或可能不会因提供使用我们产品的治疗或程序而获得报销。
由于资金短缺或全球健康担忧导致的FDA和其他政府机构或类似外国监管机构的中断可能会阻碍他们招聘、保留或部署关键领导层和其他人员的能力，或者以其他方式阻止新产品或修改后的产品及时或根本无法开发、批准或商业化，这可能会对我们的业务产生负面影响。
FDA和类似的外国监管机构的能力 审查和批准新产品可能会受到各种因素的影响，包括适用的政府预算和资金水平、法律、法规和政策的变化、当局雇用和保留关键人员的能力、接受用户费用的支付以及其他可能影响当局履行日常职能的能力的事件。因此，FDA的平均审查时间近年来一直在波动。此外，政府对FDA和其他资助研发活动的政府机构的资助受到政治过程的影响，这一过程本质上是不稳定和不可预测的。FDA和其他机构和当局的中断也可能会减缓新生物制品或修改被批准或被审查和/或批准生物制品所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。例如，在过去的几年里，美国政府已经关闭了几次，某些监管机构，如FDA，不得不让FDA的员工休假，并停止关键活动。
如果政府长期关闭，或全球健康问题阻止FDA或其他监管机构进行定期检查，审查或其他监管活动，则可能会严重影响FDA或其他监管机构（包括类似的外国监管机构）及时审查和处理我们的监管提交的能力，这可能会对我们的业务产生重大不利影响。
我们以及我们的合作伙伴和供应商均须遵守严格且不断变化的美国和外国法律、法规和规则、合同义务、行业标准、政策以及与数据隐私和安全相关的其他义务。我们实际或被认为未能遵守这些义务可能导致监管调查或行动;诉讼（包括集体索赔）和大规模仲裁要求;罚款和处罚;我们的业务运营中断;声誉损害;收入或利润损失;以及其他不利的业务后果。
我们、我们的合作伙伴和供应商（包括CRO）收集、接收、存储、处理、生成、使用、传输、披露、使其可访问、保护、安全、处置、传输和共享（统称为处理）个人数据和其他敏感信息（统称为敏感数据）与我们的业务运营有关，例如存储或以其他方式处理敏感数据，以支持我们的临床试验。这些处理活动使我们、我们的合作伙伴和供应商受到各种联邦、州、地方和外国数据保护和隐私法律、法规、指南和行业标准的约束，并可能受到外部和内部隐私和安全政策、合同要求以及与数据隐私和安全相关的其他义务的约束。如果我们未能遵守处理敏感数据的适用要求，包括与我们的候选产品开发或其他相关的要求，或者如果合作伙伴或供应商未能遵守相同的要求或滥用我们提供给它的敏感数据，我们可能会受到诉讼，监管调查，执法行动，罚款和刑事或民事处罚，大规模仲裁要求，额外的报告要求和/或监督，禁止处理个人数据，命令销毁或不使用个人数据，以及负面宣传，声誉损害和其他不利的商业后果。
在美国，我们和我们的合作伙伴以及供应商的运营受到众多联邦和州法律和法规的约束，包括州数据泄露通知法以及联邦和州数据隐私法律和法规，这些法律和法规对健康信息和其他个人信息（包括我们员工的信息）的收集、使用、披露和保护进行管理。例如，经《经济和临床健康信息技术法》（HITECH）修订的1996年联邦《健康保险可携带性和责任法》（HIPAA）对个人可识别的受保护健康信息的隐私、安全和传输提出了具体要求，如果我们故意从HIPAA覆盖的医疗保健提供者或研究机构接收受保护的健康信息，我们可能面临重大的刑事或民事处罚，未满足HIPAA关于披露此类健康信息的要求，或以其他方式违反了与保护此类信息相关的适用HIPAA要求。即使在不适用HIPAA的情况下，未能采取适当措施保护消费者个人信息的安全也可能违反《联邦贸易委员会法》和其他类似法律（例如，窃听法）。
在过去几年中，美国许多州（包括加利福尼亚州、弗吉尼亚州、科罗拉多州、康涅狄格州和犹他州）都颁布了全面的数据隐私和安全法律，对所涵盖的企业规定了某些义务，包括在隐私通知中提供具体的披露，并赋予居民有关其个人信息的某些权利。
个人数据.在适用的情况下，这些权利可能包括访问、更正或删除某些个人数据以及选择退出某些数据处理活动的权利。行使这些权利可能会影响我们的业务和有效推进我们候选产品的能力。某些州还对处理某些个人数据（包括敏感信息）提出了更严格的要求，例如进行数据隐私影响评估。这些州法律允许对不遵守规定的行为处以法定罚款。例如，经2020年加州隐私权法案（CPRA）（统称为CCPA）修订的2018年加州消费者隐私法适用于加州居民的消费者，企业代表和员工的个人数据，并要求企业在隐私通知中提供具体披露，并尊重这些个人行使某些隐私权的请求。CCPA规定，每次故意违规最高可被处以7,500美元的罚款，并允许受某些数据泄露影响的私人诉讼当事人获得重大法定损害赔偿。尽管CCPA豁免了在临床试验背景下处理的一些数据，但CCPA增加了合规成本和潜在责任。
其他几个州以及联邦和地方各级也在考虑类似的法律，我们预计未来会有更多的州通过类似的法律。与联邦、国际或其他州法律相比，这些州法律可能在保密、敏感和个人信息方面更严格或范围更广，或者提供更大的个人权利，这些法律可能彼此不同，具有潜在的冲突要求，这将使合规变得困难，要求我们花费大量资源来实现合规，并限制我们处理某些个人信息或敏感信息的能力。
在美国以外，越来越多的法律、法规和行业标准可能会规范数据隐私和安全。例如，欧盟的一般数据保护条例(EU GDPR)和英国的GDPR(UK GDPR)对处理个人数据施加了严格的要求。
我们未来在美国以外从事的任何临床试验计划，包括相关的监管备案和研究合作，都可能涉及有关数据保护和隐私的国际法律和法规，包括那些管理欧盟和英国临床研究各个方面的法律和法规。
我们预计，我们将需要投入大量资本和其他资源，以确保持续遵守适用的数据隐私和安全法律。声称我们侵犯了个人隐私权或违反了与数据隐私和安全相关的合同义务，即使我们不承担责任，辩护也可能代价高昂且耗时，并可能导致负面宣传，可能损害我们的业务。此外，即使我们采取一切必要行动来遵守法律和法规要求，我们也可能受到数据泄露或其他未经授权访问敏感数据的影响，这可能会使我们面临罚款和处罚，以及诉讼和声誉损害。特别是，原告越来越积极地对公司提起与隐私相关的索赔，包括集体索赔和大规模仲裁要求。其中一些索赔允许在每次违规的基础上追回法定损害赔偿，如果可行，还可能带来巨大的法定损害赔偿，具体取决于数据量和违规数量。这些事件中的任何一项都可能对我们的声誉、业务或财务状况产生重大不利影响，包括但不限于：由于无法处理个人数据或无法在某些司法管辖区运营而导致我们候选产品的开发延迟；开发我们的产品或将其商业化的能力有限；花费时间和资源为任何索赔或询问辩护；负面宣传；或我们计划的候选产品管道开发和业务运营的重大变化。如果我们未能及时了解并遵守适用的国际、联邦、州或地方法规要求及其变更，我们可能会受到一系列法规行动的影响，这些法规行动可能会影响我们或任何供应商或合作伙伴寻求将我们的候选产品商业化的能力。任何威胁或实际的政府执法行动，或私人诉讼权利可用时的诉讼，也可能产生负面宣传，损害我们的声誉，导致责任、罚款和不利的业务后果，并要求我们投入大量资源，否则可以用于支持我们的业务的其他方面。
与我们的知识产权有关的风险
如果我们不能为我们的候选产品获得并保持足够的知识产权保护，或者如果知识产权保护的范围不够广泛，我们成功地将我们的候选产品商业化和有效竞争的能力可能会受到不利影响。
我们依靠专利、商标、商业秘密和保密协议的组合来保护与我们的技术和候选产品相关的知识产权。我们拥有或拥有某些知识产权，而其他知识产权由我们的合作伙伴拥有或拥有，并被授权给我们。当我们提到我们的技术、发明、专利、专利申请或其他知识产权时，我们指的是我们拥有或拥有的权利以及我们许可的权利，其中许多对我们的知识产权保护和我们的业务至关重要。如果我们所依赖的知识产权没有得到充分的保护，竞争对手可能会使用我们的技术，侵蚀或否定我们可能拥有的任何竞争优势。
发明的可专利性以及生物技术领域专利的有效性、可执行性和范围是不确定的，因为它涉及复杂的法律、科学和事实考虑，而且近年来一直是重大诉讼的主题。此外，美国专利商标局(USPTO)和非美国专利局在授予专利时应用的标准并不总是统一或可预测的。也不能保证与我们的专利和专利申请有关的所有潜在相关的先前技术为我们所知，或在进行搜索的情况下已经找到。我们可能不知道现有技术可以用来使已发布的专利无效或阻止未决的专利申请作为专利发布。也可能存在我们知道但我们不认为会影响我们其中一项专利或专利申请的权利要求的有效性、可执行性或专利性的现有技术，但最终可能会被发现影响该权利要求的有效性、可执行性或专利性。由于这些和其他因素，我们的专利申请可能无法导致颁发的专利涵盖我们在美国或其他国家/地区的候选产品。
即使专利已经或确实从专利申请中成功发布，即使这些专利涵盖我们的候选产品，第三方也可能会对其有效性、可执行性或范围提出质疑，这可能会导致这些专利被缩小、无效或被认定为不可执行。不能保证如果受到挑战，我们的专利将被法院宣布为有效或可强制执行。即使没有受到挑战，我们的专利和专利申请或其他知识产权也可能无法充分保护我们的知识产权，为我们的候选产品提供排他性，或阻止其他人围绕我们的声明进行设计。存在这样一种可能性：其他人将在独立的基础上开发与我们的候选产品具有相同效果且不侵犯我们的专利或其他知识产权的产品，或者其他人将围绕我们已经发布的涵盖我们的候选产品的专利的权利要求进行设计。如果我们的专利和专利申请对我们的候选产品提供的保护的广度或强度受到威胁，可能会危及我们将我们的候选产品商业化的能力，并阻止公司与我们合作。
我们还可能希望向拥有或拥有知识产权的第三方寻求许可，这些知识产权可能有助于为我们的候选产品提供排他性，或提供以不受限制的方式开发候选产品和将其商业化的能力。不能保证我们能够以商业上合理的条款从第三方获得此类许可，或者根本不能保证。
此外，美国专利商标局和各种外国政府或政府间专利机构要求在专利申请过程中和之后遵守一些程序、文件、费用支付和其他类似规定。虽然在许多情况下，可以根据适用的规则通过支付滞纳金或通过其他方式纠正疏忽失效，但在某些情况下，不遵守规定可能导致专利或专利申请的放弃或失效，从而导致相关法域专利权的部分或全部、不可逆转的丧失。在这种情况下，我们的竞争对手可能会进入市场，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。
包含或在任何时间包含无权在2013年3月16日之前获得优先权日期的权利要求的美国专利申请，受《美国发明法》(2011)实施的“最先提交”制度约束。首先是申请制度，要求我们认识到从发明到专利申请提交的时间。由于美国和大多数其他国家的专利申请在申请后的一段时间内是保密的，有些专利申请在发布之前仍然是保密的，因此我们不能确定我们或我们的合作伙伴是第一个提交与候选产品相关的专利申请的公司。
此外，我们的注册或未注册的商标或商号可能会受到挑战、侵犯或宣布为通用商标，或被认定为侵犯了其他商标。我们可能无法保护我们对这些商标和商品名称的权利，我们认为这些商标和商品名称对于在我们感兴趣的市场中建立潜在合作伙伴和客户的知名度很有价值。有时，竞争对手或其他第三方采用或可能采用与我们类似的商品名称或商标，从而阻碍我们建立品牌标识的能力，并可能导致市场混乱和/或诉讼。此外，其他注册商标或商标的所有者可能会提出商号或商标侵权索赔，这些商标或商标包含我们的注册或未注册商标或商号的变体。从长远来看，如果我们不能根据我们的商标和商号建立名称认可，那么我们可能无法有效竞争，我们的业务可能会受到不利影响。我们执行、保护或捍卫我们与商标相关的专有权利的努力可能是无效的，可能会导致巨额成本和资源转移，并可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。
我们专利的有效期可能不足以有效保护我们的产品和业务。
专利的寿命是有限的。在美国，专利的自然失效时间通常是其第一个非临时性有效申请日期后20年。尽管可能会有各种延期，但专利的有效期及其提供的保护是有限的。即使获得了涵盖我们候选产品的专利，一旦产品的专利有效期到期，我们可能会面临来自生物相似或仿制药的竞争。此外，尽管在
在美国，专利的发布可以基于USPTO造成的某些延迟来延长专利的寿命，这种增加可以基于专利申请人在专利诉讼期间造成的某些延迟来减少或消除。虽然某些专利的专利期限也可以针对特定产品延长，以夺回在临床试验和FDA监管审查中损失的时间，但专利的寿命也可以通过对先前提交的专利或专利申请的终止免责声明而缩短。如果我们没有足够的专利期来保护我们的产品，我们的业务和经营结果将受到不利影响。
我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权。
对我们在世界各国的所有候选产品申请、起诉、强制执行和保护专利的费用将高得令人望而却步。我们在美国以外的某些国家的知识产权可能没有美国的知识产权广泛。此外，某些国家的法律对知识产权的保护程度不如美国法律。因此，我们和我们的合作伙伴可能无法阻止第三方在美国以外的国家实施我们的发明，或在其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的侵权产品。竞争对手可以在我们没有获得专利保护或我们在相关专利下没有独家权利的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，此外，还可以将其他侵权产品出口到我们和我们的合作伙伴拥有专利保护但执法力度不如美国的地区。这些侵权产品可能会在我们或我们的合作伙伴没有颁发专利的司法管辖区，或者我们在相关专利下没有独家权利的司法管辖区，或者我们的专利主张和其他知识产权可能不能有效或不足以阻止他们进行竞争的司法管辖区与我们的候选产品竞争。
许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。某些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，不支持专利和其他知识产权保护的执行，特别是与生物制药有关的专利保护，这可能会使我们和我们的合作伙伴难以阻止侵犯我们的专利或销售违反我们知识产权的竞争产品。在外国司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼程序可能会导致巨额成本，转移我们对业务其他方面的注意力，可能会使我们的专利面临被无效或狭隘解释的风险，可能会使我们的专利申请面临无法发布的风险，并可能引发第三方对我们或我们的合作伙伴提出索赔。我们或我们的合作伙伴可能不会在我们或我们的许可人发起的任何诉讼中获胜，即使我们或我们的许可人胜诉，所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。
许多国家都有强制许可法，根据这些法律，专利权人可能会被强制向第三方授予许可。此外，许多国家限制专利对政府机构或政府承包商的可执行性。在这些国家，我们或我们的合作伙伴可能拥有有限的补救措施，这可能会大幅降低此类专利的价值。如果我们或我们的合作伙伴被迫向第三方授予与我们业务相关的任何专利的许可，我们的竞争地位可能会受到损害，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到不利影响。
如果我们因侵犯或挪用第三方的知识产权而被起诉，由此产生的诉讼可能代价高昂且耗时，并可能阻碍或推迟我们的开发和商业化努力。
我们的商业成功在一定程度上取决于我们和我们的合作伙伴不侵犯第三方的专利和专有权利。在美国国内外，涉及生物技术和制药行业的专利和其他知识产权的诉讼和其他对抗性诉讼数量很大，包括专利侵权诉讼、干扰或派生诉讼、异议以及在美国专利商标局和非美国专利局进行的当事人之间和授权后审查程序。在我们正在开发和可能开发的候选产品领域，存在着大量美国和非美国颁发的专利以及由第三方拥有的未决专利申请。随着生物技术和制药行业的扩张和专利的颁发，我们的候选产品可能会受到侵犯第三方专利权的索赔的风险增加，因为包括我们在内的行业参与者可能并不总是清楚哪些专利涵盖各种类型的产品、制造方法或使用方法。专利的覆盖面取决于法院的解释，解释并不总是统一的或可预测的。
第三方可能会根据现有或未来的知识产权向我们提出侵权或挪用索赔，声称我们未经授权使用他们的专有技术。可能存在与使用或制造我们的候选产品相关的第三方专利或专利申请，这些专利或专利申请要求材料、配方、制造方法或治疗方法，但我们未能识别这些专利或专利申请。例如，涉及我们候选产品的专利申请可能是在我们不知情的情况下由其他人提交的，因为这些申请通常在提交日期后的一段时间内保持保密。即使是已经公布的未决专利申请，包括我们知道的一些专利申请，以后也可能被修改，以涵盖我们的
候选产品或其用途或制造。此外，我们可能已经分析了我们认为与我们的活动相关的第三方专利或专利申请，并认为我们可以针对我们的任何候选产品自由运营，但我们的竞争对手可能会获得已发布的索赔，包括我们认为无关的专利，这可能会阻碍我们的努力，或可能导致我们的任何候选产品或我们的活动侵犯他们的索赔。
如果我们或我们的合作伙伴因专利侵权而被起诉，我们需要证明我们的候选产品、产品和方法没有侵犯相关专利的专利主张，或者专利主张无效或不可执行，而我们可能无法做到这一点。证明一项专利是无效的是困难的，即使我们在相关诉讼中胜诉，我们也可能会招致巨额成本，我们的管理人员和科学人员的时间和注意力可能会从其他活动中转移出来。如果有管辖权的法院持有任何已颁发的第三方专利的一个或多个权利要求，以涵盖我们的材料、配方、制造方法或治疗方法的各个方面，我们可能会被迫(包括通过法院命令)停止开发、制造或商业化相关候选产品，直到相关专利到期。或者，我们可能希望或被要求获得该第三方的许可，以便使用侵权技术并继续开发、制造或营销侵权候选产品。然而，我们可能无法以商业上合理的条款获得任何所需的许可证，或者根本无法获得。即使我们能够获得许可，这些权利也可能是非排他性的，这可能会导致我们的竞争对手获得获得许可的相同知识产权的访问权。如果我们不能以商业上合理的条款获得必要的许可，或者根本不能，我们将候选产品商业化的能力可能会受到损害或延迟，这反过来可能会严重损害我们的业务。
我们可能面临挪用第三方机密信息或商业秘密的指控。如果我们被发现盗用了第三方的商业秘密，我们可能会被阻止进一步使用这些商业秘密，这可能会限制我们开发我们的候选产品的能力。
对知识产权索赔进行辩护，无论其价值如何，都可能是昂贵和耗时的，无论结果如何。因此，即使我们最终胜诉，或在最终判决前达成和解，任何诉讼都可能给我们带来巨大的意外成本负担。此外，诉讼或威胁诉讼可能会导致对我们管理团队的时间和注意力的大量需求，分散他们对其他公司业务的追求。在任何知识产权诉讼的过程中，可能会公布听证会的结果、对诉讼中的动议和其他临时程序的裁决，这些公告可能会对我们的候选产品、程序或知识产权的感知价值产生负面影响。如果针对我们的知识产权索赔成功，我们可能需要支付巨额赔偿金，包括三倍赔偿金和律师费，如果我们被发现故意侵犯专利，或重新设计我们的侵权产品候选人，这可能是不可能的或需要大量的时间和金钱支出。除了支付金钱赔偿外，我们可能会失去宝贵的知识产权或人员，对我们提出索赔的当事人可能会获得禁令或其他公平救济，这可能会对我们的业务活动施加限制。我们还可能选择签订许可协议，以便在诉讼前解决专利侵权索赔，并且任何此类许可协议可能要求我们支付版税和其他可能很重要的费用。由于上述所有原因，任何实际或威胁的知识产权索赔都可能阻止我们开发或商业化候选产品，或迫使我们停止我们业务运营的某些方面。
我们已经从我们的合作伙伴那里获得了一部分知识产权的内部许可。如果我们违反了与这些合作伙伴的任何许可协议，我们可能会失去继续开发和潜在商业化我们的一个或多个候选产品的能力。
我们拥有与合作伙伴签订的许可协议项下的权利。我们的发现和开发技术平台在一定程度上是围绕我们的合作伙伴授权的知识产权构建的。根据我们现有的许可协议，我们须承担各种义务，包括有关开发和商业化活动的尽职调查义务、实现若干里程碑时的付款义务以及产品销售的特许权使用费。如果我们与我们的交易对手之间就我们在这些许可协议下的权利或义务存在任何冲突、争议、分歧或不履行问题，包括因我们未能履行尽职调查或付款义务而产生的任何冲突、争议或分歧，我们可能有责任支付损害赔偿，而我们的交易对手可能有权终止受影响的许可。与我们的合作伙伴之一的任何许可协议的终止可能会对我们在发现和开发工作中使用受该许可协议约束的知识产权的能力、我们为一个或多个受影响的候选产品签订未来合作、许可和/或营销协议的能力以及我们将受影响的候选产品商业化的能力产生不利影响。此外，任何许可协议下的分歧都可能出现，包括与以下内容相关的分歧：
•根据许可协议授予的权利范围和其他与解释有关的问题；
•我们的技术和流程是否以及在多大程度上可能侵犯许可协议不适用的许可方的知识产权;
•我们在合作开发关系下向第三方分许可专利和其他权利的权利;以及
•由我们的许可人、我们和我们的合作伙伴共同创造或使用知识产权而产生的发明和专有技术的所有权。
这些分歧可能会损害我们与合作伙伴的关系，从而对我们业务的其他方面产生负面影响。
我们可能无法成功地通过收购和许可证内许可来获得或维护我们开发流程中的产品组件和流程的必要权利。
目前，我们拥有知识产权，通过第三方的许可以及我们拥有或将拥有的专利申请，开发我们的候选产品。由于我们的计划可能涉及额外的候选产品，这些产品可能需要使用第三方持有的所有权，因此我们业务的增长可能部分取决于我们收购、许可或使用这些所有权的能力。
我们的候选产品也可能需要特定的配方、制造方法或技术来有效和高效地工作，这些权利可能由他人持有。我们可能无法从我们识别的第三方获得或许可任何组成、使用方法、流程或其他第三方知识产权。我们可能无法以合理的成本或合理的条款获得任何这些许可;这种失败将损害我们的业务。即使我们能够获得许可证，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够获得许可给我们的相同技术。在这种情况下，我们可能需要花费大量的时间和资源来开发或许可替代技术。我们可能需要停止使用此类第三方知识产权所涵盖的成分或方法。
第三方知识产权的许可和收购是一个竞争激烈的领域，可能比我们更成熟或拥有更多资源的公司也可能正在寻求许可或收购我们认为必要或有吸引力的第三方知识产权的策略，以便将我们的候选产品商业化。更成熟的公司可能比我们有竞争优势，因为他们的规模，现金资源和更大的临床开发和商业化能力。
通过政府资助的项目发现的知识产权可能会受到联邦法规的约束，如“进行权”、某些报告要求以及对美国公司的偏好。遵守这些规定可能会限制我们的专有权，并限制我们与非美国制造商签订合同的能力。
我们已经获得或获得许可，或在未来可能需要通过使用美国政府资金或赠款产生的知识产权。根据贝赫-多尔法案，美国政府对由政府资助开发的发明拥有某些权利。美国政府的这些权利包括将发明用于任何政府目的的非排他性、不可转让、不可撤销的全球许可。此外，在某些有限的情况下，美国政府有权要求我们向第三方授予上述任何发明的独家、部分独家或非独家许可，如果它确定：(I)尚未采取足够的步骤将发明商业化；(Ii)政府必须采取行动满足公共卫生或安全需求；或(Iii)政府必须采取行动满足联邦法规对公共使用的要求(也称为“游行权利”)。例如，2023年12月7日，拜登政府宣布了一项倡议，通过使用贝赫-多尔法案下的进场权利来控制处方药的价格。2023年12月8日，美国国家标准与技术研究所发布了一份考虑行使进行权的机构间指导框架草案，征求意见，其中首次将产品价格作为机构决定行使进行权时可以使用的一个因素。虽然以前没有行使过游行权利，但在新的框架下，这种权利是否会继续下去还不确定。如果授予人没有向政府披露发明，或者没有在规定的期限内提交知识产权登记申请，美国政府也有权获得这些发明的所有权。在政府资助的计划下产生的知识产权也受到某些报告要求的约束，遵守这一要求可能需要我们花费大量资源。此外，美国政府要求任何包含任何这些发明的产品或通过使用任何这些发明而生产的产品都必须基本上在美国制造。如果知识产权的所有者或受让人能够证明已经做出了合理但不成功的努力，以类似的条款向潜在的被许可人授予许可，而这些许可可能会在美国进行大量生产，或者在这种情况下，国内制造在商业上不可行，那么提供资金的联邦机构可能会放弃对美国工业的这种偏好。这种对美国工业的偏爱可能会限制我们与非美国产品制造商就此类知识产权涵盖的产品签订合同的能力。
我们可能会卷入保护或强制执行我们的知识产权的诉讼，这可能是昂贵、耗时和不成功的，并对我们的业务成功产生不利影响。
第三方可能侵犯我们的专利或挪用或以其他方式侵犯我们的知识产权。我们的专利申请不能针对实践这些申请中所要求的技术的第三方执行，除非和直到专利从申请中颁发，并且仅限于所发布的权利要求涵盖该技术的范围。在未来，我们或我们的合作伙伴可以选择启动法律程序，以强制或捍卫我们或我们合作伙伴的知识产权，保护我们或我们合作伙伴的商业秘密，或确定我们知识产权的有效性或范围。我们或我们的合作伙伴对被认为侵权者提出的任何索赔也可能促使这些当事人对我们或我们的合作伙伴提出反诉，声称我们或我们的合作伙伴侵犯了他们的知识产权或我们的知识产权无效。在美国的专利诉讼中，被告声称专利不侵权、无效和/或不可强制执行的反诉司空见惯，第三方可以基于多种理由断言专利不侵权、无效或不可强制执行。根据不侵权、不可专利、无效和不可执行的法律主张，结果是不可预测的。例如，关于专利权的有效性，我们不能确定没有无效的先前技术，而我们、我们的专利律师和专利审查员在起诉期间并不知道这一点。如果被告在不可专利性、无效性和/或不可执行性的法律主张上获胜，我们将失去对我们候选产品的至少部分甚至全部专利保护。这种专利保护的丧失可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。
由第三方挑起的、由我们或我们的合作伙伴提起的、或由美国专利商标局或任何非美国专利机构提起的干涉、派生或异议程序，对于确定与我们的专利或专利申请有关的发明或发明人身份事项的优先权可能是必要的。我们或我们的合作伙伴也可能参与其他程序，如复审或异议程序、当事人间审查、授予后审查或美国专利商标局或其外国同行中与我们的知识产权或他人的知识产权有关的其他颁发前或授予后程序。此类诉讼可能导致我们的专利被撤销或修改，使其不再涵盖和保护我们的候选产品。任何此类诉讼的不利结果都可能要求我们或我们的合作伙伴停止使用相关技术和商业化我们的候选产品，或尝试从胜诉方获得许可。如果胜诉方不以商业上合理的条款向我们或我们的合作伙伴提供许可，我们的业务可能会受到损害。即使我们或我们的许可方获得许可，也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够获得许可给我们或我们的许可方的相同技术。此外，如果我们的专利和专利申请提供的保护的广度或强度受到威胁，它可能会阻止公司与我们合作，许可，开发或商业化当前或未来的候选产品。
任何知识产权诉讼都可能是昂贵和耗时的。我们或我们的合作伙伴在这些诉讼中的对手可能有能力投入比我们或我们的合作伙伴更多的资源来起诉这些法律行动。因此，尽管我们或我们的合作伙伴做出了努力，我们或我们的合作伙伴可能无法阻止第三方侵犯或盗用我们的知识产权，特别是在法律可能无法像美国法律那样充分保护我们权利的国家。即使我们在有关诉讼中胜诉，我们也可能会产生大量费用，我们的管理人员和科学人员的时间和注意力可能会从其他活动中转移。此外，在侵权诉讼中，法院可能会裁定我们的一项或多项专利全部或部分无效或不可执行，可能会以我们的专利不涵盖相关技术为由拒绝阻止另一方使用相关技术，和/或可能会要求我们向另一方支付律师费。任何诉讼程序的不利结果都可能使我们的一项或多项专利面临无效、不可执行或狭义解释的风险。
此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，在这类诉讼期间，我们的一些机密信息可能会因披露而被泄露。此外，可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果。
我们可能会受到质疑我们专利和其他知识产权发明权的索赔。
我们将来可能会受到前员工、合作者或其他第三方作为发明人或共同发明人对我们的专利或其他知识产权拥有权益的索赔。例如，我们可能会因顾问或参与开发我们候选产品的其他人的义务冲突而产生库存争议。诉讼可能是必要的，以捍卫这些和其他索赔挑战发明。如果我们未能对任何此类索赔进行辩护，除了支付金钱赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权，例如知识产权的独家所有权或使用权。该结果可能对我们的业务造成重大不利影响。即使我们成功地对此类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层和其他员工的注意力。
如果我们无法保护我们的商业秘密和其他专有信息的机密性，我们的技术价值可能会受到不利影响，我们的业务可能会受到损害。
除了寻求专利提供的保护外，我们还依靠商业秘密保护和保密协议来保护不可申请专利或我们选择不申请专利的专有技术、难以实施专利的工艺以及我们技术、发现和开发过程中涉及专利未涵盖的专有技术、信息或技术的其他要素。向第三方披露或第三方盗用我们的机密专有信息可能使竞争对手能够迅速复制或超越我们的技术成果，包括使他们能够开发和商业化与我们的候选产品基本相似或具有竞争力的产品，从而削弱我们在市场上的竞争地位。
商业秘密很难保护。我们通过与员工、顾问和外部科学顾问、承包商和合作者签订保密协议和发明转让协议，努力保护我们的专有、机密技术和工艺。这些协议旨在保护我们的专有信息。尽管我们尽合理努力保护我们的商业秘密，但我们的员工、顾问、承包商或外部科学顾问可能会有意或无意地向竞争对手披露我们的商业秘密或机密专有信息。此外，竞争对手可能以其他方式获得我们的商业秘密或独立开发实质上等同的信息和技术。如果我们的任何机密专有信息被竞争对手合法获得或独立开发，我们无权阻止该竞争对手使用该技术或信息与我们竞争，这可能会损害我们的竞争地位。
强制要求第三方非法获取并使用我们的任何商业秘密是昂贵和耗时的，结果是不可预测的。此外，某些国家/地区的法律对商业秘密等专有权利的保护程度或方式与美国法律不同。挪用或未经授权向第三方披露我们的商业秘密可能会损害我们在市场上的竞争优势，并可能对我们的业务、运营结果和财务状况产生不利影响。
我们可能会受到有关我们的员工、顾问或独立承包商违反竞业禁止或非征求义务和/或错误使用或披露第三方机密信息的索赔。
我们已从第三方收到机密和专有信息。此外，我们还雇用以前受雇于其他生物技术或制药公司的个人。我们可能会被指控我们或我们的员工、顾问或独立承包商无意中或以其他方式违反了与这些个人的前雇主有关的竞业禁止或非征求义务，或者使用或披露了这些第三方或这些个人的前雇主的机密信息。处理此类索赔并与潜在索赔人谈判可能会导致巨额成本，并分散我们管理层和员工的注意力。此外，可能需要诉讼来抗辩这些索赔，即使我们成功地抗辩这些索赔，此类诉讼可能会给我们带来进一步的成本，并分散我们管理层和员工的注意力。
与我们普通股所有权相关的风险
特拉华州的法律和我们修订和重述的公司注册证书和章程中的条款可能会阻止、推迟或阻止我们公司控制权的变更或我们管理层的变更，因此，压低我们普通股的交易价格。
我们修订和重述的公司注册证书和章程中的条款可能会阻止、推迟或阻止股东可能认为有利的合并、收购或其他控制权变化，包括您可能因持有我们普通股而获得溢价的交易。这些规定还可能阻止或挫败我们的股东更换或撤换我们管理层的企图。因此，这些规定可能会对我们普通股的价格产生不利影响。除其他事项外，我们的组织文件：
•确定我们的董事会分为三级，一级、二级和三级，每一级交错任职三年；
•规定我们的董事只有在有理由的情况下才能被免职；
•规定我们董事会的空缺只能由当时在任的大多数董事填补，即使不到法定人数；
•取消董事选举中的累积投票权；
•授权我们的董事会发行优先股，并决定这些股票的价格和其他条款，包括优先股和投票权，无需股东批准；
•只允许股东在正式召开的年度会议或特别会议上采取行动，而不是获得一致的书面同意；
•禁止股东召开股东特别会议；
•要求股东提前通知提名董事或提交建议供股东大会审议；
•授权我们的董事会以多数票表决的方式修改章程的某些条款；以及
•需要至少66 2/3%或以上的普通股流通股的赞成票才能修订上述许多条款。
此外，特拉华州一般公司法(DGCL)第203节禁止特拉华州上市公司在交易日期后三年内与有利害关系的股东进行商业合并，除非该商业合并是以规定的方式批准的，该股东通常是与其关联公司拥有或在过去三年内拥有我们15%有表决权股票的人。
我们修订和重述的公司注册证书、修订和重述的公司章程或特拉华州法律中任何具有延迟或防止控制权变更的条款都可能限制我们的股东从他们持有的我们股本中的股份获得溢价的机会，也可能影响一些投资者愿意为我们的普通股支付的价格。
我们修订和重述的公司注册证书规定，特拉华州衡平法院将是我们与我们股东之间几乎所有纠纷的独家法庭，这可能限制我们的股东获得有利的司法法庭处理与我们或我们的董事、高级管理人员或员工的纠纷的能力。
我们修订和重述的公司注册证书规定，除非我们书面同意选择替代法院，否则特拉华州衡平法院将是特拉华州成文法或普通法下下列类型诉讼或程序的独家法院：
•代表我们提起的任何派生诉讼或法律程序；
•任何声称违反本公司任何董事、高级管理人员或其他员工或股东对本公司或本公司股东的受托责任的诉讼；
•根据本公司或本公司经修订及重述的公司注册证书及附例的任何条文而提出的申索的任何诉讼；及
•任何主张受内政原则管辖的主张的行为。
此外，为了避免不得不在多个司法管辖区对索赔提起诉讼，以及不同法院做出不一致或相反裁决的威胁等考虑因素，我们修订和重述的公司注册证书还规定，除非我们以书面形式同意选择替代法院，否则美国联邦地区法院将是解决根据修订后的1933年证券法(证券法)提出的任何诉因的独家论坛。然而，这些规定不适用于为执行《交易法》规定的义务或责任而提起的诉讼，也不适用于联邦法院拥有专属管辖权的任何其他索赔。任何购买或以其他方式取得或持有本公司股本股份任何权益的人士，均被视为已收到上述条文的通知并同意上述条文。这些法院条款的选择可能会限制股东在司法法院提出其认为更有利于与我们或我们的董事、高级管理人员、其他员工或代理人或我们的其他股东发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻止针对我们和这些其他人的此类诉讼，或者可能导致寻求向我们提出索赔的股东的额外费用。或者，如果法院发现这一选择的法院条款不适用于一种或多种特定类型的诉讼或诉讼程序，我们可能会产生与在其他司法管辖区解决此类事项相关的额外费用，这可能会对我们的业务、运营结果和财务状况产生不利影响。
如果我们未能对财务报告保持适当和有效的内部控制，或在未来发现更多的重大弱点，我们可能无法准确或及时地报告我们的财务状况或运营结果，这可能会严重损害我们的业务和我们普通股的价值。
作为一家上市公司，我们被要求对财务报告保持内部控制，并报告此类内部控制中的任何重大弱点。《萨班斯-奥克斯利法案》(Sarbanes-Oxley Act)第404节(第404节)要求我们评估和确定我们对财务报告的内部控制的有效性。管理管理层评估财务报告内部控制所必须达到的标准的规则很复杂，需要大量的文件、测试和可能的补救措施。我们的独立注册会计师事务所也被要求
证明我们对财务报告的内部控制的有效性。这些评估需要包括披露此类内部控制中的任何重大弱点。重大缺陷是指财务报告的内部控制存在缺陷或缺陷的组合，使得我们的合并财务报表的重大错报有合理的可能性无法及时防止或发现。我们和我们的独立审计师此前已发现我们对财务报告的内部控制存在重大弱点，我们不能向您保证，我们不会在未来发现其他重大弱点。
此外，我们可能没有发现所有重大弱点，我们目前的控制和我们开发的任何新控制可能会因为人员或业务条件的变化或其他原因而变得不够充分。因此，我们不能向您保证，未来的任何重大缺陷不会导致我们的综合财务报表的重大错报和/或我们未能履行我们的公开报告义务。此外，如果我们和/或我们的独立注册会计师事务所不能得出结论，我们对财务报告的内部控制在未来是有效的，投资者对我们综合财务报表的准确性和完整性的信心将受到不利影响，这可能会严重损害我们的业务和我们普通股的价值。未能弥补财务报告内部控制的任何重大缺陷，或未能实施或维持上市公司所需的其他有效控制系统，也可能限制我们未来进入资本市场的机会。
一般风险因素
我们的披露控制和程序可能无法阻止或检测所有错误或欺诈行为。
我们必须遵守交易所法案的定期报告要求，我们必须维持披露控制和程序，旨在合理地确保我们必须在根据交易所法案提交或提交的报告中披露的信息被累积并传达给管理层，并在美国证券交易委员会的规则和表格中指定的时间段内进行记录、处理、汇总和报告。我们相信，任何披露控制和程序或内部控制和程序，无论构思和运作如何完善，都只能提供合理的、而不是绝对的保证，确保控制系统的目标得以实现。这些固有的局限性包括这样的现实，即决策过程中的判断可能是错误的，故障可能因为简单的错误或错误而发生。例如，我们的董事或高管可能无意中未能披露新的关系或安排，导致我们未能按要求披露关联交易或发现潜在的利益冲突。此外，某些人的个人行为、两个或两个以上人的串通或未经授权超越控制，都可以规避控制。因此，由于我们的控制系统的固有限制，由于错误或欺诈而导致的错误陈述可能会发生，并且不会被发现。
我们普通股的市场价格一直并可能继续波动，这可能会给投资者带来重大损失。
我们普通股的市场价格一直不稳定，而且可能继续波动，并可能因各种因素而大幅波动，其中许多因素不是我们所能控制的。下面列出了可能导致我们普通股市场价格波动的一些因素，以及这一“风险因素”部分描述的其他因素：
•我们候选产品的非临床研究和临床试验的时间和结果；
•我们的任何产品开发和研究计划失败或中断;
•现有或新的有竞争力的候选产品或技术的成功；
•我们竞争对手的临床试验结果或监管批准；
•开始或终止我们产品开发和研究项目的合作；
•美国和其他国家的法规或法律发展；
•关键人员的招聘或离职；
•发展或纠纷，包括专利申请、已颁发的专利或其他专有权利方面的发展或纠纷；
•劳资纠纷或扰乱、地缘政治事件、社会动荡、战争、武装冲突、美中国关系紧张、恐怖主义、政治不稳定、公共暴力行为、抵制、敌对行动和社会动荡以及卫生流行病；
•与我们的任何研究计划或临床开发计划相关的费用水平；
•关于我们的财务结果或开发时间表的估计的实际或预期变化；
•我们的财务业绩、预测和发展时间表是否符合证券分析师或投资者的预期；
•宣布或预期将作出额外的融资努力；
•我们、我们的内部人或其他股东出售我们的普通股；
•证券分析师对我们股票的估计或建议发生变化（如有）;
•医疗保健部门的市场状况；
•我们无法控制的一般经济、工业和市场状况，例如通胀压力、劳动力短缺和供应链中断、银行倒闭和其他宏观经济因素以及相关的经济下滑；以及
•“风险因素”一节中描述的其他因素。
近年来，股票市场，特别是生物技术公司的市场，经历了重大的价格和成交量波动，这些波动往往与其股票正在经历这些价格和成交量波动的公司的经营业绩的变化无关或不成比例。无论我们的实际经营业绩如何，广泛的市场和行业因素已经并可能严重影响我们普通股的市场价格。在一家公司的证券市场价格出现这种波动之后，经常会对该公司提起证券集体诉讼。由于我们股价的潜在波动性，我们未来可能成为证券诉讼的目标。证券诉讼可能导致巨额成本，并将管理层的注意力和资源从我们的业务上转移开。
如果证券或行业分析师不发表关于我们业务的研究或报告，或者如果他们对我们的股票发表负面或中性的评估，我们的股票价格可能会下跌。
我们普通股的交易市场在一定程度上依赖于行业或证券分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告。如果跟踪我们业务的一名或多名分析师以中性评级或卖出评级开始报道，或下调他们对我们股票的评估，我们的股票价格可能会下跌。如果这些分析师中的一位或多位不再跟踪我们的股票，我们可能会失去我们股票在市场上的可见度，这反过来可能会导致我们的股价下跌。
现有股东出售相当数量的普通股可能会导致我们普通股的价格下降。
在任何时候，我们的普通股都可能在公开市场上出售，或者市场上可能会有一种看法，认为持有大量普通股的人打算出售股票，而任何这样的事件都可能降低我们普通股的市场价格。截至2023年12月31日，我们有253,957,709股普通股流通股。根据我们的股权激励计划，我们已发行的普通股和因行使已发行的股票期权而发行的几乎所有股票，在符合适用的证券法限制的情况下，可能能够在公开市场出售。
此外，我们普通股的某些持有人有权在有条件的情况下要求我们向美国证券交易委员会提交其股票的登记声明，或将其股票纳入我们可能为自己或其他股东提交的登记声明中。如果这些额外的股票中的任何一股在公开市场上出售，或者如果人们认为它们将被出售，我们普通股的市场价格可能会下降。
筹集额外资本可能会稀释我们现有的股东，限制我们的运营，或者要求我们放弃对我们的技术或产品的权利。
我们可能会通过公共和私人股本发行、债务融资、战略伙伴关系和联盟以及许可安排相结合的方式寻求额外资本。我们，以及间接地，我们的股东，将承担在任何此类交易中发行和偿还证券的费用。由于我们在任何未来发行中发行债券或股权证券的决定将取决于市场状况和其他我们无法控制的因素，我们无法预测或估计未来任何发行的金额、时间或性质。2024年2月，我们达成了一项销售协议，根据该协议，我们可以不时提供和出售高达150.0美元的普通股。就吾等透过出售股权或债务证券(包括根据出售协议)筹集额外资本而言，阁下的所有权权益将被摊薄，而条款可能包括清算或其他优惠，对阁下作为股东的权利造成不利影响。债务的产生将导致固定支付义务的增加，并可能涉及限制性契约，例如对我们产生额外债务的能力的限制，对我们获取、销售或许可知识产权的能力的限制，以及可能对我们开展业务的能力产生不利影响的其他运营限制。此外，我们未来与第三方达成的任何合作都可能在短期内提供资金。
但限制了我们未来的潜在现金流和收入。如果我们通过战略合作伙伴关系、联盟或与第三方的许可安排筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的技术或产品的宝贵权利，或者以对我们不利的条款授予许可。上述某些交易可能需要我们获得股东的批准，而我们可能无法获得批准。
未来的收购、战略投资、合作或联盟可能难以识别和整合，转移管理层的注意力，扰乱我们的业务，稀释股东价值，并对我们的经营业绩和财务状况产生不利影响。
我们可能会在未来寻求收购或投资我们认为可以补充或扩展我们的技术平台，增强我们的技术能力或以其他方式提供增长机会的业务，产品或技术。追求潜在的收购或战略投资可能会转移管理层的注意力，并导致我们在识别、调查和追求合适的收购或投资方面产生各种费用，无论这些交易是否完成。此外，我们在收购或投资其他业务方面的经验有限，我们可能无法成功识别理想的目标，或者如果我们收购了其他业务，我们可能无法在收购后有效地整合它们。收购还可能导致股权证券的稀释性发行或债务的产生，以及不利的会计处理和第三方的索赔和纠纷，包括知识产权索赔。我们也可能无法产生足够的财务回报来抵消与任何收购相关的成本和费用。此外，如果收购的业务未能达到我们的预期，我们的业务，经营业绩和财务状况可能会受到影响。
作为一家上市公司的要求要求我们的管理层将大量时间投入到合规倡议和公司治理实践中，这可能会分散管理层的注意力，使我们的资源紧张。
作为一家上市公司，我们招致并将继续招致大量的法律、会计和其他费用，这些费用是我们作为私人公司没有招致的。多德-弗兰克华尔街改革和消费者保护法第404节、纳斯达克股票市场有限责任公司的上市要求和规则(纳斯达克上市规则)以及其他适用的美国规则和法规对上市公司提出了各种要求，包括建立和维持有效的披露、财务控制和公司治理做法。我们继续需要雇用更多的会计、财务和其他人员，以努力遵守作为一家上市公司的要求，我们的管理层和其他人员将继续需要投入大量时间来维持这些要求的遵守。这些要求已经并将增加我们的法律和财务合规成本，并将使一些活动更加耗时和昂贵。例如，适用于我们作为上市公司的规章制度使我们获得董事和高级管理人员责任保险的成本更高。我们不能预测或估计我们可能产生的额外成本的金额或此类成本的时间。这些规则和条例往往有不同的解释，在许多情况下是因为它们缺乏特殊性，因此，随着监管机构和理事机构提供新的指导意见，它们在实践中的适用可能会随着时间的推移而演变。这可能导致关于遵守事项的持续不确定性，以及不断修订披露和治理做法所需的更高成本。
对我们或我们的客户不利的税收法律或法规的变化可能会对我们的业务、现金流、财务状况或经营结果产生重大不利影响。
新的收入、销售、使用或其他税收法律、法规、规则、法规或条例可能随时颁布，这可能会对我们的业务运营和财务业绩产生不利影响。此外，现有的税收法律、法规、规则、法规或条例可能被解释、更改、修改或适用于我们。例如，2017年减税和就业法案(税法)、冠状病毒援助、救济和经济安全法案(CARE法案)以及最近颁布的爱尔兰共和军对美国税法进行了许多重大修改。例如，《税法》对美国税法进行了广泛而复杂的修改，其中包括降低联邦企业税率。此外，从2022年开始，税法要求将研究和实验费用(R&E费用)资本化，摊销期限为五年和十五年，这是根据修订后的1986年美国国税法(以下简称税法)第174节的规定。如果不修改第174条支出资本化的要求，可能会影响我们的有效税率和未来几年的现金纳税义务。已经有立法建议废除或推迟第174条R&E费用资本化规则，包括美国众议院最近通过的立法，该立法将恢复美国R&E费用但不包括非美国R&E费用的扣除，但不能保证任何此类立法最终会获得通过。美国国税局和其他税务机关未来就任何此类税收立法提供的指导可能会影响我们，税法的某些方面可能会在未来的立法中被废除或修改。公司税率的变化、与我们美国业务相关的递延税收净资产的变现以及根据税法或未来税制改革立法对费用的扣除可能对我们的递延税收资产的价值产生重大影响，可能导致在本课税年度或未来纳税年度产生重大的一次性费用。
可能会增加我们未来在美国的税收支出。上述项目，以及未来税法的任何其他变化，都可能对我们的业务、现金流、财务状况或经营结果产生重大不利影响。
我们使用我们的净营业亏损结转和某些其他税务属性的能力可能是有限的。
根据经CARE法案修改的税法，我们在2017年12月31日之后的纳税年度产生的净营业亏损(NOL)可以无限期结转，但此类联邦NOL的扣除额限制在应纳税所得额的80%。各州对《税法》和《关爱法案》的回应方式各不相同，而且可能会继续做出回应。此外，根据《守则》第382和383条，如果一家公司经历了“所有权变更”，通常定义为某些股东在三年内其股权所有权的变化(按价值计算)超过50个百分点，公司使用变更前的NOL和其他变更前的税收属性(如研发税收抵免)来抵消变更后的收入或税收的能力可能会受到限制。我们过去可能经历过所有权变更，包括我们首次公开募股(IPO)的结果，未来可能会因为我们股票所有权的后续变化(其中一些可能不在我们的控制范围内)而经历所有权变化。因此，我们使用变动前的NOL和税收抵免来抵消变动后的应税收入(如果有的话)的能力可能会受到限制。州税法的类似规定也可能适用。此外，在州一级，可能会有暂停或以其他方式限制使用NOL的时期，这可能会加速或永久增加州应缴税款。因此，即使我们实现了盈利，我们也可能无法使用我们的NOL和税收抵免的很大一部分。
如果我们的信息技术系统或我们所依赖的第三方的信息技术系统或我们的数据受到或被破坏，我们可能会经历这种损害所产生的不利后果，包括但不限于监管调查或行动、诉讼、罚款和处罚、我们业务运营的中断、声誉损害和其他不利后果。
我们和我们所依赖的第三方面临着可能导致安全事件的各种不断变化的威胁，包括但不限于社会工程攻击(包括通过深度伪装，可能越来越难以识别为假冒的攻击)、恶意代码(如病毒和蠕虫)、恶意软件(包括高级持续威胁入侵的结果)、拒绝服务攻击、凭据填充、凭据获取、人员不当行为或错误、勒索软件攻击、供应链攻击、软件漏洞、服务器故障、软件或硬件故障、数据或其他信息技术资产的丢失、广告软件、人工智能增强或促成的攻击、自然灾害、火灾、恐怖主义、战争、电信和电力故障以及其他类似威胁。网络攻击、基于互联网的恶意活动、线上和线下欺诈以及其他类似活动威胁到我们的敏感数据和信息技术系统以及我们所依赖的第三方系统的机密性、完整性和可用性。这类威胁很普遍，而且还在继续上升，越来越难以发现，其来源多种多样，包括传统的计算机“黑客”、威胁行为者、“黑客活动家”、有组织的犯罪威胁行为者、人员(例如通过盗窃或滥用)、复杂的民族国家和民族国家支持的行为者。特别是，严重的勒索软件攻击正变得越来越普遍，可能导致我们的运营严重中断、我们推进计划的能力、敏感数据丢失、声誉损害和资金转移。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或者不适当地披露机密或专有信息，我们可能会招致责任，我们候选产品的进一步开发可能会被推迟，我们的业务可能会受到其他不利影响。
我们很少或根本不控制我们所依赖的第三方，这增加了我们在他们的系统出现问题时的脆弱性。此外，我们对这些第三方的依赖可能会给我们的业务运营带来新的网络安全风险和漏洞，包括供应链攻击和其他威胁。我们依赖第三方服务提供商和技术来运行关键业务系统，以在各种环境中处理敏感数据，包括但不限于基于云的基础设施、数据中心设施、加密和身份验证技术、员工电子邮件、临床研发和其他功能。我们还依赖第三方服务提供商提供其他产品、服务或其他方式来运营我们的业务。我们监控这些第三方的信息安全做法的能力有限，这些第三方可能没有足够的信息安全措施。如果我们的第三方服务提供商遇到安全事件或其他中断，我们可能会遇到不良后果。虽然如果我们的第三方服务提供商未能履行其对我们的数据隐私或安全相关义务，我们可能有权获得损害赔偿，但任何赔偿都可能不足以弥补我们的损害，或者我们可能无法追回此类赔偿。此外，供应链攻击的频率和严重性都有所增加，我们不能保证我们供应链中第三方的基础设施或我们第三方合作伙伴的供应链没有受到损害。
虽然我们已经实施了旨在防范安全事故的安全措施，而且到目前为止，我们还没有遇到任何重大的系统故障、事故或安全漏洞，但我们不能向您保证，我们的数据保护工作和我们在信息技术方面的投资将及时检测所有漏洞，防止重大故障、数据泄露、我们系统中的漏洞或其他可能对
我们的声誉、业务、运营或财务状况。例如，如果发生这样的事件并导致我们的运营中断，可能会导致我们的计划发生实质性中断，我们候选产品的开发可能会被推迟。此外，我们候选产品的临床试验数据的丢失可能会导致我们的营销审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。此外，我们内部信息技术系统的严重中断或安全漏洞可能会导致机密信息(包括商业秘密或其他知识产权、专有商业信息和个人信息)的丢失、挪用和/或未经授权访问、使用或披露，或阻止访问，这可能会对我们造成财务、法律、商业和声誉损害。例如，任何此类导致未经授权访问、使用或披露个人信息(包括有关我们临床试验对象或员工的个人信息)的事件都可能直接损害我们的声誉，迫使我们遵守可能代价高昂的联邦和/或州违反通知法律和外国同等法律，迫使我们采取强制性纠正行动，包括花费大量资源或修改我们的商业实践，如我们的临床试验活动，否则我们将根据保护个人信息隐私和安全的法律法规承担责任，这可能导致重大的法律和财务风险以及声誉损害，可能对我们的业务产生不利影响。
此外，某些数据隐私和安全义务可能要求我们实施和维护特定的安全措施或行业标准或合理的安全措施，以保护我们的信息技术系统和敏感数据，或将安全事件通知相关利益相关者，包括受影响的个人、监管机构和投资者。此类披露代价高昂，披露或不遵守此类要求可能会导致不良后果。见“风险因素”，标题为“我们以及我们的合作伙伴和供应商，遵守严格和不断变化的美国和外国法律、法规和规则、合同义务、行业标准、政策和其他与数据隐私和安全相关的义务。我们实际或被认为未能履行此类义务可能导致监管调查或行动；诉讼(包括集体索赔)和大规模仲裁要求；罚款和处罚；我们业务运营的中断；声誉损害；收入或利润损失；以及其他不利的业务后果“，以获取有关数据隐私和安全义务相关风险的更多信息。
我们的合同可能不包含责任限制，即使有，也不能保证我们的合同中的责任限制足以保护我们免受与我们的数据隐私和安全义务相关的责任、损害或索赔。我们不能确定我们的保险覆盖范围是否足够或足以保护我们免受或减轻因我们的数据隐私和安全实践而产生的责任，不能确保此类保险将继续以商业合理的条款或根本不存在，或者此类保险将支付未来的索赔。
各种协议中的赔偿条款可能会使我们面临知识产权侵权、数据保护和其他损失的重大责任。
我们与第三方的协议可能包括赔偿条款，根据这些条款，我们同意赔偿他们因知识产权侵权索赔或与我们的合同义务有关或产生的其他责任而遭受或发生的损失。巨额赔偿可能会损害我们的业务和财务状况。虽然我们通常在合同上限制我们对此类义务的责任，但我们仍可能招致重大责任。与第三方就此类义务发生的任何纠纷都可能对我们与该第三方的关系以及与其他现有或新的合作伙伴的关系产生不利影响，从而损害我们的业务。
项目1B。未解决的员工评论。
没有。
项目1C。网络安全。
风险管理和战略
我们依靠信息技术和数据来运营我们的业务，并开发和推进我们的候选产品管道。我们的关键信息技术包括计算机网络、第三方托管服务、通信系统、软件和基础设施，我们的关键数据包括机密、个人、专有和敏感数据(统称为信息资产)。因此，我们维持某些风险评估流程，旨在识别网络安全威胁、确定其发生的可能性并评估对我们业务的潜在实质性影响。根据我们的评估，我们实施和维护风险管理流程，旨在保护我们信息资产的机密性、完整性和可用性，并减轻对我们业务的损害。
来自网络安全威胁的风险是我们在一般风险管理计划中审查和解决的风险之一。除其他外，我们通过使用手动和自动工具监控威胁环境、订阅识别网络安全威胁的报告和服务、分析威胁报告和行为者、
对威胁环境进行扫描，评估我们和我们行业的风险概况，评估向我们报告的威胁，对内部和外部威胁进行威胁评估，并进行漏洞评估以识别漏洞。
我们依赖一个多学科团队(包括我们的信息安全职能部门、管理层和第三方服务提供商，如下所述)来评估网络安全威胁如何影响我们的业务。我们定期评估此类威胁对我们的信息资产、业务和临床运营、核心业务功能、人员、声誉和确定的关键业务目标造成实质性影响的可能性。
根据我们的评估过程并视环境而定，我们实施和维护旨在管理和减轻网络安全威胁对我们信息资产的重大风险的各种技术、物理和组织措施，例如：旨在应对网络安全威胁的政策和程序，包括事件响应计划、灾难恢复和业务连续性计划；事件检测和响应；内部和/或外部审计，以评估我们暴露于网络安全威胁、遵守风险缓解程序和相关控制措施的有效性；有案可查的风险评估；对我们人员的背景调查；数据加密；网络安全控制；访问控制；物理安全；资产管理；系统监测；员工培训；渗透测试；和网络保险。我们根据我们认为更有可能对我们的业务造成实质性影响的威胁来优先处理我们的工作，例如勒索软件、窃取知识产权以及我们所依赖的服务和流程中断。
我们与帮助我们识别、评估和管理网络安全风险的第三方合作，包括专业服务公司、网络安全顾问、网络安全软件提供商、托管网络安全服务提供商和渗透测试公司。
为了运营我们的业务，我们利用某些第三方服务提供商执行各种功能，例如外包业务功能、专业服务、软件即服务平台、托管服务、物业管理、基于云的基础设施、数据中心设施、加密和身份验证技术以及企业生产力服务。根据所提供服务的性质、处理的信息的敏感性和数量以及服务提供商的身份，我们的供应商管理流程可能包括审查此类提供商的网络安全做法、根据合同向提供商施加与其提供的服务和/或其处理的信息相关的义务、进行安全评估、进行现场检查并要求其完成有关其网络安全计划的书面问卷。对于为我们提供特别关键服务或为我们处理特别敏感信息的服务提供商，我们通过强大且有文档记录的网络安全计划与行业领先者接洽。
有关可能对我们产生重大影响的网络安全威胁的风险以及它们如何实现的更多信息，请参阅本年度报告Form 10-K第I部分第1A项中题为“风险因素”的部分，其中包括“如果我们的信息技术系统或我们所依赖的第三方或我们的数据受到或受到损害，我们可能会经历这种损害所产生的不利后果，包括但不限于监管调查或行动、诉讼、罚款和处罚、我们业务运营的中断、声誉损害和其他不利后果。”
治理
我们的网络安全风险管理战略依赖于管理层的意见，包括我们的首席运营官Stephen Hill先生，以帮助我们了解网络安全风险，确定优先事项，确定我们网络安全计划的范围和细节并加以实施。希尔先生曾在多家制药公司担任过十多年的高级管理职位。管理层负责聘用适当的人员，将网络安全考虑因素纳入我们的整体风险管理战略，并向员工和其他利益相关者传达关键的优先事项。我们的网络安全事件响应和漏洞管理流程涉及管理层，他们参与我们的披露控制和程序。
管理层定期开会讨论网络安全风险，并审查我们的网络安全计划。管理层还负责批准预算，帮助准备应对网络安全事件，应对网络安全事件，批准网络安全政策和程序，审查审计报告并向董事会报告，测试事件应对计划，并与提供网络安全服务的供应商接洽。管理层作为事件响应团队的成员参与网络安全事件响应工作，并帮助指导我们对网络安全事件的响应。
我们的董事会全面负责评估我们面临的关键业务风险，包括网络安全和信息技术。我们董事会的审计委员会协助董事会监督和评估与数据隐私、技术和信息安全相关的风险，包括网络安全。
我们的审计委员会定期举行会议，讨论包括我们的网络安全威胁在内的问题，并在此类会议期间有专门的议程，旨在帮助我们的董事会和审计委员会行使其监督职能。这些会议包括我们管理层的介绍和报告，具体包括我们目前面临的网络安全威胁的最新情况以及我们正在采取的应对这些威胁的步骤。
项目2.财产
加利福尼亚
我们目前的公司总部位于加利福尼亚州旧金山南部，根据2020年2月开始至2031年3月到期的租赁协议，我们在那里租赁了约108,000平方英尺的办公和实验室空间。
华盛顿
根据一份于2019年1月开始至2028年12月到期的租赁协议，我们在华盛顿州西雅图租赁了约34,000平方英尺的办公和实验室空间。根据2020年2月开始至2030年5月到期的租赁协议，我们在华盛顿州博瑟尔租赁了约73,000平方英尺的制造、办公和实验室空间。
我们相信，这些现有设施将足以满足我们近期的需要。如有需要，我们相信日后会以商业上合理的条款，提供合适的额外或另类用地。
项目3.法律诉讼
有时，我们已经或可能会卷入重大法律程序，或在我们的正常业务过程中受到索赔。
我们目前并不参与任何对我们的业务有重大影响的法律程序，或我们的任何财产为标的的法律程序，我们也不知道政府当局正在考虑进行任何此类程序。
无论结果如何，任何此类诉讼或索赔都会受到内在不确定性的影响，并可能因为辩护和和解成本、资源转移和其他因素而对我们产生不利影响，而且不能保证会获得有利的结果。
第4项矿山安全信息披露
不适用。
第II部
第5项注册人普通股市场、相关股东事项和发行人购买股权证券。
我们的普通股自2021年6月17日起在纳斯达克全球精选市场以LYEL为代码进行交易。在此之前，我们的普通股没有公开交易市场。
持有者
2024年2月22日，我们普通股的记录持有者有60人。记录持有人的数量是根据在该日期登记在我们账簿上的实际持有人人数计算的，不包括“街道名称”股票的持有人或由存托信托公司维护的证券头寸名单中确定的个人、合伙企业、协会、公司或其他实体。
分红
自成立以来，我们一直没有支付普通股的股息。我们目前打算保留所有未来的收益，如果有的话，用于我们的业务，目前不打算在可预见的未来支付任何现金股息。未来是否派发股息将由我们的董事会自行决定。
股票表现图表
以下股票表现图表比较了从2021年6月17日(我们的普通股在纳斯达克全球精选市场开始交易之日)至2023年12月31日期间，(I)我们的普通股，(Ii)纳斯达克综合指数和(Iii)纳斯达克生物技术指数的投资价值。下图假设以2021年6月17日收盘价投资100美元购买我们的普通股，以及2021年6月17日投资纳斯达克综合指数和纳斯达克生物技术指数，并将任何股息再投资于普通股。然而，到目前为止，我们的普通股还没有宣布分红。表中的比较是美国证券交易委员会要求的，并不是为了预测我们普通股未来可能的表现，也不是为了表明这一点。
上述股票表现图表和相关信息不应被视为“征求材料”或“提交”给证券交易委员会，也不应通过引用将此类信息纳入任何未来根据《证券法》或《交易法》（各自经修订）提交的文件，除非我们通过引用将其特别纳入此类文件。
股权证券的未登记销售
没有。
股票证券的回购
没有。
第六项。[已保留]
第七项：管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析。
您应阅读以下关于我们的财务状况和经营业绩的讨论和分析，以及我们经审计的综合财务报表和本年度报告其他地方的10-K表格中的相关附注。本讨论和分析以及本10-K表格年度报告的其他部分包含前瞻性陈述，这些陈述基于与未来事件和我们未来财务业绩相关的当前信念、计划和预期，涉及风险、不确定性和假设，例如关于我们业务的意图、计划、目标和预期的陈述。我们的实际结果和选定事件的时间可能与这些前瞻性陈述中所描述或暗示的有重大差异，这是由于几个因素，包括本年度报告10-K表格第一部分第1A项中标题为“风险因素”的一节所述的因素。另请参阅“关于前瞻性陈述的特别说明”一节。
管理层对财务状况的讨论和分析经营状况和业绩一般讨论2023年和2022年的项目以及2023年和2022年之间的年度比较。有关2021年项目的讨论以及2022年与2021年之间的年度比较（未包括在本10-K表格年报中），请参阅我们截至2022年12月31日止财政年度的10-K表格年报中题为“管理层对财务状况和经营业绩的讨论与分析”的章节。
概述
我们是一家临床阶段的细胞治疗公司，利用我们专有的体外遗传和表观遗传T细胞重新编程技术，为实体肿瘤患者开发了一系列候选产品。我们的研究疗法使用患者自己的细胞作为起点，以产生高度肿瘤反应、持续时间更长的功能T细胞，从而增强战胜实体肿瘤的能力。我们创新的重新编程技术解决了我们认为限制实体肿瘤T细胞治疗持续和持久反应的主要障碍：T细胞耗尽和缺乏持久的干细胞。我们的技术旨在生成具有持续和自我更新能力的T细胞，同时驱动持久的肿瘤细胞毒性，即使在免疫抑制的肿瘤微环境中也是如此。我们应用我们的技术，旨在为实体瘤患者开发具有更好和持久的抗肿瘤反应的T细胞疗法。我们的技术可以以目标不可知的方式应用于多种T细胞形式，包括嵌合抗原受体(CAR)、肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)和T细胞受体(TCR)治疗。
我们不断增长的有前途的候选细胞产品管道针对实体瘤适应症，这些适应症具有大量未满足的需求，每年在美国造成约180，000例死亡。我们的每一个项目都提供了机会，可以扩展到我们最初针对的患者人群之外的其他适应症。
有关我们业务的更多信息，请参阅本年度报告第一部分第1项的“业务”（表格10-K）。
管道计划和运营更新
管道计划
我们正在推进四个全资产品的候选人。两种候选产品LYL 797和LYL 845正在进行1期临床开发。另外两种候选产品LYL 119和第二代肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）候选产品正在临床前开发中，我们的T细胞再生技术正在研究中。
LYL 797-一种ROR 1靶向嵌合抗原受体（CAR）T细胞候选产物，经遗传重编程可过表达c-Jun，并使用Lyell专有的Epi-R进行表观遗传重编程TM制造方案，专为区分效力和耐用性而设计
•LYL797的1期临床试验的登记工作正在进行中。这项研究包括复发或难治性三阴性乳腺癌(TNBC)或非小细胞肺癌(NSCLC)的患者。
•LYL797第一阶段试验中至少20名患者的初步临床和翻译数据预计将在2024年上半年公布。
•启动了与Cellares的汽车T细胞制造概念验证合作，作为扩大规模和降低成本的整体制造战略的一部分。在合作下，两家公司已经就使用Cellares的细胞航天飞机™制造莱尔的LYL797汽车T细胞疗法的概念验证技术转让过程达成一致。
•Lyell的ROR1筛查计划的初步结果表明，ROR1在TNBC和NSCLC中的表达分别为53%(N=77)和33%(N=18)，与文献报道的结果一致。该筛查计划旨在支持莱尔公司目前和未来的临床试验。
•在第38届癌症免疫治疗学会(SITC)年会上展示了一张LYL797试验正在进行中的海报。
LYL845--一种使用莱尔专利Epi-R的新型表观遗传重编程TIL候选产品TM制造方案，专为区分效力和耐用性而设计
•LYL845的第一阶段临床试验的登记工作正在进行中。这项研究包括复发和/或难治性转移性或局部晚期黑色素瘤、非小细胞肺癌和结直肠癌的患者。
•LYL845第一阶段试验的初步临床和翻译数据预计将在2024年下半年公布。
•获得FDA孤儿药物名称(ODD)，用于治疗IIB-IV期黑色素瘤的LYL845。
•在SITC上展示了非临床数据，重点介绍了Epi-R P2制造工艺，该工艺旨在将TIL制造时间缩短至不到三周，而不影响细胞数量和表型。EPI-R P2预计将于2024年纳入LYL845的第一阶段试验。
•在SITC上展示了LYL845试验进行中的海报。
LYL119-一种针对ROR1的CAR T细胞候选产品，融合了莱尔公司的四种可堆叠和互补的重新编程技术，以增强细胞毒性
•LYL119是一种针对ROR1的CAR T细胞产品，采用了莱尔公司的四项新的遗传和表观遗传重编程技术：C-Jun过表达、NR4A3基因敲除、Epi-R制造方案和STIM-RTMT细胞激活技术。
•LYL119的IND申请预计将在2024年上半年提交。
•在美国基因和细胞治疗学会和SITC展示了突出LYL119临床前开发的海报。在临床前研究中，与缺乏一种或多种重编程技术的各种对照组相比，LYL119在反复抗原刺激下表现出更好的细胞毒性和持续的细胞因子产生，并在极低细胞剂量的小鼠异种移植瘤模型中显示出强大的体内抗肿瘤效果和延长存活时间。
返老还童--一种新的部分重编程技术，旨在保持T细胞的特性，同时减少细胞的表观遗传年龄
•在国际干细胞研究学会(ISSCR)2023年年会上公布的非临床数据表明，莱尔的T细胞年轻化技术产生的细胞具有更强的扩增能力，与T细胞干性相关的生物标记物的表达增加，在序贯细胞杀伤分析中，与未年轻化的T细胞对照相比，这些细胞也表现出更好的抗肿瘤特性。
•在SITC提交的非临床数据表明，用Lyell的Rejuvenation技术生成的TIL保留了广泛的TCR库，并显示出改善的T细胞功能和抗肿瘤特性。
企业动态
•任命马特·朗，J.D.为首席商务官。朗先生还担任莱尔公司的首席法务官和公司秘书，他是一位经验丰富的公司建设者，曾成功领导复杂组织的增长。
宏观经济环境
我们的业务和运营可能会受到全球经济状况的影响，这可能会继续受到全球宏观经济挑战的影响，例如乌克兰持续的地缘政治冲突、中东武装冲突和动荡的升级、美国和中国关系的紧张、通胀压力、利率环境、银行业的不稳定和整体市场波动的影响。2023年上半年的特点是严重的市场不确定性、通胀压力、银行业动荡和供应限制。
有关可能影响我们经营业绩的趋势、不确定性和其他因素的进一步讨论，请参阅本年度报告第I部分的表格10-K第1A项中题为“风险因素”的章节。
劳动力的减少
2023年第四季度，我们实施了约25%的裁员，以降低运营成本和提高运营效率。重组优先投资于我们的临床阶段项目和核心研究平台，并简化了运营。由于此次裁员，在截至2023年12月31日的一年中，我们产生了约550万美元的一次性遣散费和其他与员工相关的成本。
许可、协作和成功付款协议
有关我们的许可、协作和成功付款协议的详细说明，请参阅标题为商业-许可证、协作和成功付款协议“在第I部分，本年度报告第10-K表第1项，以及本公司经审计综合财务报表附注2和附注3，载于第II部分，本年度报告第10-K表第8项。
经营成果的构成部分
收入
我们没有批准销售的产品，也从未从产品销售中获得任何收入。
我们的收入主要来自与葛兰素史克知识产权(第5号)有限公司和葛兰素史克集团有限公司(合称GSK)于2019年签订并于2020年6月和2021年12月修订的合作与许可协议(GSK协议)下的预付款确认。葛兰素史克从2022年12月起终止了与葛兰素史克的协议，我们预计合作不会带来更多收入。见附注3，许可、协作和成功付款协议，在随附的附注中本公司经审计的综合财务报表载于本年度报告第II部分的表格10-K第8项有关终止葛兰素史克协议的其他详情。
在未来，我们可能会从其他合作、战略联盟、许可协议、产品销售或这些组合中获得额外的收入。
运营费用
研究与开发
到目前为止，研发费用包括我们为发现和开发我们的技术平台和候选产品而产生的成本，并包括与战略合作相关的成本、技术许可成本、人员相关成本(包括股票薪酬支出)、设施和技术相关成本、研究和实验室费用，以及包括咨询费和其他成本在内的其他费用。向与技术平台相关的第三方支付的预付款和里程碑，如尚未达到技术可行性，且未来没有替代用途，则计入已发生的费用。研发成本还包括与裁员相关的费用，裁员于2023年基本完成。
研发费用还包括与授予弗雷德·哈钦森癌症中心(弗雷德·哈奇)和利兰·斯坦福初级大学(斯坦福大学)董事会的成功付款义务的估计公允价值相对于各自必要服务条款的估计公允价值变化有关的非现金支出。见标题为“关键会计政策和估计”的小节成功付款“下面。截至2022年12月31日，弗雷德·哈奇已提供必要的服务义务，以赚取持续合作下的潜在成功付款对价。在截至2023年12月31日的年度及未来期间，弗雷德·哈奇成功付款负债公允价值的变化在其他收入(费用)净额中确认，因为已经履行了必要的服务义务。与我们的成功付款负债相关的研究和开发费用是不可预测的，由于我们在计算中使用的假设发生了变化，这些费用可能每年都有很大差异。
我们在多个研发项目中部署员工和基础设施资源，以确定和开发候选产品并建立制造能力。由于开发阶段和正在进行的计划的数量，以及我们在多个计划中使用资源的能力，我们的大部分研发成本不会按计划进行记录。这些费用包括人员、实验室和其他间接设施的费用以及运营费用。
研发活动占我们运营费用的很大一部分。我们预计在可预见的未来，随着我们扩大研究和开发，我们的研发费用将会增加
开发工作包括完成非临床研究、启动计划中的临床试验、进行和完成当前和计划中的临床试验、寻求监管部门对我们的候选产品的批准、确定新的候选产品以及产生获取和许可技术平台的成本。这些变量的任何一个结果的变化都可能意味着与我们的候选产品开发相关的成本和时间的重大变化。由于我们对候选产品的研究和临床开发工作还处于早期阶段，这些努力的结果还不确定，因此我们无法估计成功完成候选产品的非临床开发、临床开发和商业化所需的实际金额，也无法估计我们是否或何时可能实现盈利。
根据以下因素，我们的研发费用可能会有很大差异：
•非临床和支持IND的研究的数量和范围；
•每名患者的试验成本；
•批准所需的试验次数；
•包括在试验中的地点数目；
•在哪些国家进行试验；
•登记符合条件的患者所需的时间长度；
•参与试验的患者数量；
•患者的辍学率或中途停用率；
•监管机构要求的潜在额外安全监测；
•患者参与试验和随访的持续时间；
•制造我们的候选产品的成本和时机；
•我们的产品候选开发阶段；
•我们候选产品的有效性和安全性；
•我们建立额外合作或许可协议的程度;以及
•我们是否选择与我们的任何候选产品合作以及此类合作的条款。
与我们的任何候选产品的开发相关的任何这些变量的结果的变化可能会显著改变与该候选产品的开发相关的成本和时间。我们可能永远不会成功地获得任何候选产品的监管批准。我们可能会从非临床研究和临床试验中获得意想不到的结果。
一般和行政
一般及行政成本包括与人员相关的开支，包括行政、法律、财务及其他行政职能人员的股份补偿开支、法律成本、与合作及许可协议有关的交易成本，以及就会计及税务服务支付的费用、咨询费及设施成本（未计入研发开支）。法律费用包括与公司、争议和专利事务有关的费用。 一般及行政成本亦包括与裁减员工有关的开支，有关工作已于二零二三年大致完成。
我们预计，在可预见的未来，我们的一般和行政费用将增加，以支持我们持续的研发活动、一般运营、未来的业务发展机会、咨询费以及作为上市公司运营的成本，如与会计、审计、法律、财务和其他相关的成本。与遵守交易所上市和证券交易委员会（SEC）要求相关的监管和税务相关服务，董事和管理人员保险费用以及投资者和公共关系费用。
其他营业收入，净额
其他营业收入，净额主要包括与转租相关的服务费和占用费，以及财产和设备的退役。
利息收入，净额
利息收入，净额主要由现金、现金等价物和有价证券产生的利息组成余额。
其他收入(费用)，净额
其他收入(支出)，净额主要包括与我们在截至2023年12月31日的年度对Fred Hutch的成功付款负债相关的公允价值变化，主要是记录截至2022年12月31日的年度的PACT D系列可转换优先股的收益，以及截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度持有的权证投资的公允价值变化。
其他投资减值准备
其他投资的减值包括某些其他投资价值的减少。
经营成果
截至2023年、2022年及2021年12月31日的年度
下表汇总了我们在所述期间的业务结果(以千为单位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至2013年12月31日止的年度， | | 变化 |
| | 2023 | | 2022 | | 2021 | | 2023年VS 2022年 | | 2022年VS 2021年 |
收入 | $ | 130 | | | $ | 84,683 | | | $ | 10,650 | | | $ | (84,553) | | | $ | 74,033 | |
运营费用： | | | | | | | | | |
研发 | 182,945 | | | 159,188 | | | 138,693 | | | 23,757 | | | 20,495 | |
一般和行政 | 66,983 | | | 117,307 | | | 89,057 | | | (50,324) | | | 28,250 | |
其他营业收入，净额 | (2,790) | | | (4,754) | | | (2,324) | | | 1,964 | | | (2,430) | |
总运营费用 | 247,138 | | | 271,741 | | | 225,426 | | | (24,603) | | | 46,315 | |
运营亏损 | (247,008) | | | (187,058) | | | (214,776) | | | (59,950) | | | 27,718 | |
利息收入，净额 | 23,453 | | | 7,053 | | | 1,165 | | | 16,400 | | | 5,888 | |
其他收入(费用)，净额 | 1,846 | | | 1,887 | | | (161) | | | (41) | | | 2,048 | |
| 其他投资减值 | (12,923) | | | (5,000) | | | (36,447) | | | (7,923) | | | 31,447 | |
| 其他收入(亏损)合计，净额 | 12,376 | | | 3,940 | | | (35,443) | | | 8,436 | | | 39,383 | |
净亏损 | $ | (234,632) | | | $ | (183,118) | | | $ | (250,219) | | | $ | (51,514) | | | $ | 67,101 | |
收入
雷文UE是每年10万美元截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日的年度分别为8470万新元。葛兰素史克协议于2022年12月终止，因此，在2023年没有根据葛兰素史克协议进行进一步的研究和开发，这导致收入下降8,460万美元截至2023年12月31日的年度。截至2022年12月31日止年度的收入主要由于与葛兰素史克达成协议于2022年6月完成若干研究活动以及葛兰素史克随后终止GSK协议所推动的收入调整8,360万美元，两者均导致比例累积业绩衡量标准发生变化。见附注3，许可、协作和成功支付协议-GSK，载于本年度报告表格10-K第II部分第8项内的经审核综合财务报表附注，以获取有关终止葛兰素史克协议的其他资料。
研究和开发费用
下表概述我们于呈列期间的研发开支组成部分（以千元计）：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至2013年12月31日止的年度， | | 变化 |
| | 2023 | | 2022 | | 2021 | | 2023年VS 2022年 | | 2022年VS 2021年 |
人员 | $ | 81,717 | | | $ | 70,483 | | | $ | 60,499 | | | $ | 11,234 | | | $ | 9,984 | |
设施和技术 | 51,688 | | | 52,153 | | | 39,092 | | | (465) | | | 13,061 | |
研究活动、合作和外部服务 | 50,470 | | | 41,682 | | | 35,389 | | | 8,788 | | | 6,293 | |
成功付款 | (930) | | | (5,130) | | | 3,713 | | | 4,200 | | | (8,843) | |
研发费用总额 | $ | 182,945 | | | $ | 159,188 | | | $ | 138,693 | | | $ | 23,757 | | | $ | 20,495 | |
研究和开发支出是 1.829亿美元 及1.592亿元。的增加2 380万美元 主要是由于增加了f 1750万美元的研究和实验室成本主要是由于临床试验，这是研究活动、合作和外部服务增加的880万美元的一部分，部分被主要与完成某些赞助研究协议有关的合作和许可费减少520万美元以及专业服务减少360万美元所抵消; 11.2百万美元 in与员工相关的费用，以支持我们的增长，包括460万美元用于一次性遣散费和与2023年第四季度发生的裁员有关的其他与裁员相关的费用;与我们的弗雷德·哈奇和斯坦福成功付款负债的公允价值下降相关的420万美元成功付款的变化，包括因确认Fred Hutch成功付款负债公允价值变动而产生的390万美元变动，截至2023年12月31日止年度的其他收入（费用）净额;部分被设施和技术费用减少50万美元所抵消，这主要是因为软件实施费用降低。
一般和行政费用
截至2023年、2023年和2022年12月31日的年度，一般和行政费用分别为6,700万美元和117.3美元。减少5,030万美元的主要原因是基于股票的薪酬支出减少3,630万美元，主要是因为大额奖励被全额支出，外部服务减少970万美元，主要是由于法律和咨询费用减少，以及其他行政费用减少280万美元。在截至2023年12月31日的年度中，包括90万美元的一般和行政费用，用于与2023年第四季度劳动力减少有关的一次性遣散费和其他与员工相关的成本。
其他营业收入，净额
截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，其他营业收入净额分别为280万美元和480万美元。减少200万美元主要是由于物业和设备处置的亏损增加，抵消了与我们的转租相关的转租收入和运营费用。
利息收入，净额
截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，净利息收入分别为2350万美元和710万美元。增加1,640万美元的主要原因是2023年利率上升。
其他收入(费用)，净额
截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，其他收入(支出)净额分别为180万美元和190万美元。其他收入(支出)净额为180万美元，主要包括与我们的弗雷德·哈奇成功付款债务相关的公允价值变化相关的收益。就2023财年而言，弗雷德·哈奇成功付款负债的变化已在其他收入(支出)净额中确认，因为弗雷德·哈奇提供了必要的服务义务，以赚取截至2022年12月的持续合作下潜在的成功付款对价。在截至2022年12月31日的一年中，其他收入(支出)净额为190万美元，主要包括在截至2022年12月31日的一年中记录所收购的PACT Pharma Inc.(PACT)D系列可转换优先股的估计公允价值的290万美元的收益，被截至2022年12月31日的一项股权权证投资的公允价值减少110万美元所抵消。
其他投资减值准备
对于截至2023年12月31日的年度，减值1,290万美元包括我们另外两项投资的全额减值。截至2022年12月31日的年度，500万美元减值包括我们另一项投资的全额减值。见附注5，其他投资，请参阅本年度报告第10-K号表格第II部分第8项所载经审计综合财务报表的附注，以获取更多资料。
流动性与资本资源
流动资金来源
自我们成立以来，我们主要通过出售和发行可转换优先股、出售与我们的IPO和业务发展活动相关的普通股来为我们的运营提供资金。截至2023年12月31日，我们拥有d562.7美元和100万美元CA现金等价物和有价证券。自成立以来，我们遭受了重大的运营亏损。我们还没有将任何候选产品商业化，我们预计在未来几年内不会从任何候选产品的销售中获得收入，如果有的话。截至2023年12月31日，我们的累计赤字为10亿美元。从2018年6月29日(成立)到2023年12月31日，我们通过出售可转换优先股和IPO总共筹集了14亿美元的毛收入。
2024年2月28日，我们与Cowen and Company，LLC签订了一项销售协议(销售协议)，作为公司的销售代理(代理)，涉及市场销售计划。根据销售协议的条款，吾等可不时透过代理发售总发售金额高达1.5亿美元的普通股股份(配售股份)。配售股份(如有)将按出售时纳斯达克上的现行市价或与代理商另有协议的方式，以法律允许的任何被视为证券法第415条所界定的“市场发售”的方式进行。吾等将向代理商支付根据销售协议出售配售股份的总收益最高达3%的佣金，并向代理商偿还若干开支。吾等及代理商并无责任出售任何股份，而截至目前为止，吾等并无根据销售协议作出任何出售。
未来的资金需求
我们预计在可预见的未来，随着我们进行和扩大我们的研究和开发努力，包括进行非临床研究和临床试验，开发新的候选产品，建立内部制造能力，并为我们的运营提供资金，我们将遭受更多损失。根据我们目前的运营计划，我们相信我们现有的现金、现金等价物和有价证券将足以满足我们到2027年的营运资本和资本支出需求。然而，我们预计，我们未来将需要筹集更多资金来支持我们的运营，包括进一步开发我们的候选产品，以及将任何经批准的候选产品商业化。此外，我们会定期考虑集资机会，并可能根据各种因素，包括市场情况及我们的营运计划，不时决定筹集额外资本，包括根据销售协议。我们受制于通常与新产品开发相关的风险，我们可能会遇到不可预见的费用、困难、复杂情况、延误和其他可能对我们的业务产生不利影响的未知因素。
我们未来的资本需求将取决于许多因素，包括：
•我们当前和未来的候选产品以及任何其他非临床研究的发现、非临床开发和临床试验的范围、时间、进度、成本和结果；
•监管部门批准我们当前和未来的候选产品所需的临床试验数量；
•对我们当前和未来的任何候选产品进行监管审查的成本、时间和结果；
•生产我们当前和未来候选产品的临床和商业用品的成本；
•未来商业化活动的成本和时间，包括制造、营销、销售和分销，对于我们获得市场批准的任何候选产品；
•进一步投资建设更多的制造设施或扩大现有设施的产能；
•准备、提交和起诉专利申请、维护和执行我们的知识产权以及为任何与知识产权有关的索赔辩护的成本和时间；
•我们有能力维持现有和建立新的合作、许可、产品收购或其他战略交易，并履行我们在任何此类协议下的财务义务，包括
根据任何此类协议到期的任何成功付款、未来或有付款、里程碑付款、特许权使用费或其他付款的时间和金额；
•我们获得上市许可的候选产品的商业销售收入(如果有的话)；
•吸引、聘用和留住技术人员的费用；
•2023年第四季度我们裁员的成本和估计的财务影响；
•作为上市公司的运营成本，包括法律、会计和其他相关费用，以及与维护或扩大我们的运营、财务和管理系统有关的成本；
•处理或回应任何潜在的纠纷或诉讼；以及
•我们收购或投资于企业、产品和技术平台的程度。
在我们完成非临床和临床开发并获得监管机构对我们候选产品的批准并能够从产品销售中产生大量收入之前，我们预计将通过出售额外的股权或债务融资或以战略合作、许可或其他安排的形式提供的其他资本来为我们的运营提供资金。如果需要额外的资本，我们可能无法以我们可以接受的条件筹集资金，或者根本无法筹集。如果我们通过发行股权或可转换债务证券(包括根据销售协议)筹集额外资金，可能会导致我们现有股东的股权被稀释。债务融资或优先股权融资，如果可行，可能会导致固定支付义务的增加，以及具有优先于我们普通股的权利的证券的存在。如果我们负债累累，我们可能会受制于可能限制我们业务的契约。如果我们通过战略合作、许可或其他安排筹集资金，我们可能会放弃重大权利或以对我们不利的条款授予许可。我们筹集额外资金的能力可能会受到潜在的全球经济状况恶化的不利影响，以及最近美国和世界各地的信贷和金融市场因实际或预期的利率和经济通胀变化而受到的干扰和波动，以及其他因素。如果我们不能按要求筹集额外资本，我们的业务、经营业绩和财务状况将受到不利影响。
材料现金需求
我们不断评估我们的流动性和资本资源，以确保我们能够充分和有效地为我们的运营提供资金。自.起2023年12月31日，我们的主要现金需求主要包括支付工资和福利、管理临床试验、进行研究、提高我们的制造能力、提供支持我们运营所需的技术和设施、为运营租赁义务提供资金以及与我们的合作协议相关的其他付款。见附注3，许可、协作和成功付款协议，和注9，租契，请参阅本年度报告第10-K号表格第II部分第8项所载经审计综合财务报表的附注，以获取更多资料。
现金流
下表汇总了所示期间的现金流(以千为单位)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至2013年12月31日止的年度， | | |
| | 2023 | | 2022 | | 2021 | | | | |
提供的现金净额(用于)： | | | | | | | | | |
经营活动 | $ | (163,694) | | | $ | (169,555) | | | $ | (126,249) | | | | | |
投资活动 | 184,048 | | | (11,540) | | | (121,573) | | | | | |
融资活动 | 1,743 | | | 10,635 | | | 401,244 | | | | | |
现金、现金等价物和限制性现金净增(减) | $ | 22,097 | | | $ | (170,460) | | | $ | 153,422 | | | | | |
经营活动
截至2023年12月31日止年度，经营活动所用现金净额为1.637亿美元， 主要反映了我们的净亏损2.346亿美元， 部分被非现金项目所抵消，主要与股票补偿费用有关。f 4 710万美元、折旧及摊销费用2 030万美元及其他投资减值 一千二百九十万美元 有价证券的非现金净摊销和增值960万美元， 为经营活动所用现金净额作出贡献。
在叶截至2022年12月31日止年度，经营活动所用现金净额 1.696亿美元，主要反映我们的净亏损 1.831亿美元，部分被非现金项目所抵消，主要与股票补偿费用有关， 8 190万美元，折旧及摊销费用 1 800万美元， 其他投资减值500万美元。非现金递延收入8 470万美元也为业务活动所用现金净额作出了贡献。
投资活动城市
截至二零二三年十二月三十一日止年度，h投资活动提供的资金为1.840亿美元，包括到期净额、出售和购买有价证券1.867亿美元，由购买财产和设备270万美元部分抵消。 截至2022年12月31日止年度，投资活动所用现金为 11.5百万美元，包括购买的财产和设备， 24.3百万美元被净到期日、出售和购买的有价证券抵消 12.7百万美元.
融资活动
截至2023年12月31日止年度，融资活动提供的现金为170万美元，包括员工股票购买计划所得款项190万美元和行使股票期权所得款项30万美元，部分被与股权奖励净股份结算相关的50万美元已付税款所抵消。截至2022年12月31日止年度，融资活动提供的现金为1，060万美元，包括行使股票期权所得款项960万美元及员工股票购买计划所得款项150万美元，部分被与股权奖励的净股份结算相关的已付税项50万美元所抵销。
关键会计政策与重大判断和估计
我们的经审计综合财务报表按照美国公认会计原则编制。编制该等综合财务报表需要我们作出估计及假设，而该等估计及假设会影响于经审核综合财务报表日期资产及负债之呈报金额及或然资产及负债之披露，以及于报告期间产生之呈报收入及开支。我们的估计乃根据我们的过往经验及我们认为在有关情况下属合理的多项其他因素作出，有关结果构成对未能从其他来源即时得知的资产及负债账面值作出判断的基础。在不同的假设或条件下，实际结果可能与该等估计有所不同。虽然我们的重要会计政策在本年度10-K表格报告第二部分第8项所载的经审计综合财务报表附注中有更详细的描述，但我们认为，以下会计政策对了解我们的历史和未来业绩至关重要，因为这些政策涉及管理层判断和估计的更重要领域。
收入确认
我们一般在提供服务时确认研究服务的收入，而不可退还的前期费用的收入则通过使用投入法（即累计实际费用占估计费用总额的比例)。
估计进展情况是复杂的，涉及重大判断，并受到我们对完成履行义务所需总费用的估计的影响，包括将发生的内部人员费用和外部费用总额。这些估计的变化可能会对我们的收入确认产生实质性影响。
有关我们收入确认的进一步说明，请参见附注2，列报基础和重要会计政策，在本年度报告表格10-K第II部分第8项所载的经审计综合财务报表附注中。
成功付款
我们被要求根据普通股每股市值的增加向弗雷德·哈奇和斯坦福支付Success付款，普通股以现金或现金等价物支付，或根据我们的判断，以普通股的公开交易股票支付。成功付款在会计准则编纂(ASC)第718号下记账，薪酬--股票薪酬，并初步按公允价值记录，并计入相应的研发费用。负债在每个资产负债表日按市价计价，所有价值变动均在综合经营报表和全面损失表中确认的研发费用中确认。一旦他们的服务期结束、成功付款公允价值变动计入其他收入(费用)、净额。我们将继续调整公允价值变动的负债，直到成功付款义务实现或到期的较早者。为了确定成功付款的估计公允价值，我们使用了蒙特卡洛模拟
该模型根据几个需要判断的关键变量对负债价值进行建模，这些变量包括我们普通股的预期公允价值和波动性、估计期限和估值计量日期的数量。
基于股票的薪酬
基于股票的薪酬成本确认为限制性股票奖励(RSA)、限制性股票单位(RSU)、与员工股票购买计划和股票期权相关的员工股票购买。基于股票的薪酬成本在授予日以奖励的公允价值为基础进行计量。股票奖励的公允价值在必要的服务期间被确认为直线基础上的费用，并在发生没收时予以确认。
我们使用布莱克-斯科尔斯模型来确定期权的公允价值。布莱克-斯科尔斯期权定价模型要求使用假设，包括股票价格波动性、股票期权的预期寿命、无风险利率和授予日标的普通股的公允价值。我们的限制性股票奖励和限制性股票单位是根据授予日奖励的公平市场价值进行估值的。
其他投资的估值
我们有非流通股投资，这些投资是使用计量替代方案入账的。根据计量替代方案，账面值按成本减去任何减值，加上或减去因同一发行人的相同或类似投资的有序交易中可见的价格变动而产生的变动而计量。要确定观察到的交易是否类似于我们投资组合中的证券，需要根据投资的权利和义务进行判断。由于可观察到的价格变化而对我们的股权投资的账面价值进行向上和向下的调整，需要使用各种估值方法对我们的投资的公允价值进行量化评估，并涉及使用估计。
我们在每项安排开始时决定一项投资或其他权益是否被视为可变利益实体(VIE)。如果投资或其他利益被确定为VIE，我们将评估我们是否被视为主要受益人。VIE的主要受益人是满足以下两个标准的一方：(I)有权指导对VIE的经济表现影响最大的活动；(Ii)有义务承担VIE的损失或有权从VIE获得利益。对于我们被视为主要受益人的VIE的任何投资，VIE的资产、负债和经营结果将包括在我们的合并财务报表中。截至2023年、2023年和2022年12月31日，没有VIES我们是其主要受益者。
非流通股投资也要接受定期减值审查。我们的季度减值分析同时考虑了可能对投资公允价值产生重大影响的定性和定量因素。考虑的定性因素包括公司的财务和流动资金状况、获得资本资源的渠道以及自上次调整到公允价值以来的时间等。当存在减值指标时，我们使用市场和收益方法对我们的股权投资的公允价值进行量化评估，这需要判断和使用估计，包括贴现率、被投资公司的收入和成本，以及合理可用的私人和上市公司的可比市场数据等。当我们的评估表明存在减值时，我们将投资减记为其公允价值。
我们对潜在的减值指标进行季度定性评估，并确定我们的某些其他投资在截至年底的年度内存在指标。二零二三年、二零二二年及二零二一年十二月三十一日。虽然在每一种情况下都没有单一的事件或因素，但我们考虑了标的公司下一年的运营现金流需求、为这些需求提供资金的流动资产余额以及作为减值指标的标的公司筹资能力的不确定性。由于根据这些指标，我们评估了这些投资的估值，并确定公允价值微不足道，减值是非临时性的。因此，我们为我们的PACT D系列可转换优先股和截至2023年12月31日的年度的另一项投资记录了1290万美元的减值费用，截至2022年12月31日的一项投资500万美元，以及截至2021年12月31日的我们的PACT系列C-1可转换优先股投资3640万美元。减值支出计入综合经营表和全面亏损表中其他投资的减值，以及综合资产负债表中其他投资的减值。
最近采用和最近采用的会计公告
见附注2，列报基础和重要会计政策， 在随附的附注中请参阅本年度报告第10-K号表格第II部分第8项经审核的综合财务报表，以获取有关最近的会计声明、采用这些声明的时间，以及我们对其对我们的财务状况或经营业绩的潜在影响的评估(如我们已作出评估)的资料。
第7A项。关于市场风险的定量和定性披露。
我们在正常的业务过程中面临着市场风险。我们的主要风险包括利率敏感性。
利率风险
我们有现金等价物每年1.277亿美元S，2023年12月31日，由货币市场基金和购买的高流动性投资组成，原始到期日为自购买日起三个月或以下。我们还拥有适销对路的证券为417.1元及百万元2023年12月31日。我们投资活动的主要目标是保存资本，为我们的运营提供资金，目前我们不对冲利率风险敞口。由于我们的有价证券主要是短期的，我们认为我们对利率风险的风险敞口并不大，假设利率在任何一个时期内相对变化10%就会不对本年度报告第II部分Form 10-K第8项所列经审计的综合财务报表产生重大影响。截至2023年12月31日，我们没有未偿债务。
外币兑换风险
我们的所有员工和业务目前都位于美国，我们的费用通常以美元计价。因此，我们目前没有受到与外币汇率变化相关的重大市场风险的影响。然而，我们已经并可能继续与非美国供应商签订合同，我们可能会用他们的当地货币付款。我们的业务未来可能会受到外币汇率波动的影响。到目前为止，外币交易损益对我们的合并财务报表并不重要，我们也没有正式的外币对冲计划。我们认为，假设汇率在上述任何时期内发生1%的变化，都将不对本年度报告表格10-K第II部分第8项所载的综合财务报表有重大影响。
通货膨胀的影响
通货膨胀通常通过增加劳动力成本和临床试验成本来影响我们。我们相信，通货膨胀并没有对我们的经审计的合并财务报表产生实质性影响，这些财务报表包括在本年度报告的第二部分，即Form 10-K中的第8项。
项目8.财务报表和补充数据
莱尔IMMUN PHARMA，Inc.
合并财务报表索引
截至2023年、2023年、2022年和2021年12月31日的年度
目录
| | | | | |
独立注册会计师事务所报告(PCAOB ID：42) | 88 |
| 经审计的合并财务报表： | |
合并资产负债表 | 90 |
合并经营报表和全面亏损 | 91 |
可转换优先股和股东权益合并报表(亏损) | 92 |
合并现金流量表 | 93 |
合并财务报表附注 | 94 |
独立注册会计师事务所报告
致莱尔免疫公司的股东和董事会。
对财务报表的几点看法
我们审计了随附的莱尔免疫公司(本公司)截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日的综合资产负债表、截至2023年12月31日的三个年度的相关综合经营表和全面亏损、可转换优先股和股东权益(亏损)和现金流量以及相关附注(统称为“综合财务报表”)。我们认为，综合财务报表在所有重要方面都公平地反映了公司于2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日的财务状况，以及截至2023年12月31日的三个年度的经营结果和现金流量，符合美国公认会计原则。
我们还按照美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)的标准，根据特雷德韦委员会赞助组织委员会发布的《内部控制-综合框架(2013框架)》中确立的标准，对公司截至2023年12月31日的财务报告内部控制进行了审计，我们的报告日期为#年。2024年2月28日对此发表了毫无保留的意见。
意见基础
这些财务报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对公司的财务报表发表意见。我们是一家在PCAOB注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会和PCAOB的适用规则和法规，我们必须与公司保持独立。
我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些标准要求我们计划和执行审计，以获得关于财务报表是否没有重大错报的合理保证，无论是由于错误还是舞弊。我们的审计包括执行评估财务报表重大错报风险的程序，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查与财务报表中的数额和披露有关的证据。我们的审计还包括评价管理层使用的会计原则和作出的重大估计，以及评价财务报表的整体列报。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。
关键审计事项
下文所述的关键审计事项是指已向审计委员会传达或要求传达给审计委员会的当期财务报表审计所产生的事项：(1)涉及对财务报表具有重大意义的账目或披露；(2)涉及我们特别具有挑战性的、主观或复杂的判断。关键审计事项的传达不会以任何方式改变我们对综合财务报表的整体意见，我们不会通过传达下面的关键审计事项来就关键审计事项或与之相关的账目或披露提供单独的意见。
应计临床费用
| | | | | |
有关事项的描述 | 2023年，公司产生了1.829亿美元的研发费用，截至2023年12月31日，公司应计研发费用530万美元，其中包括临床费用。
诚如综合财务报表附注2所述，临床开支为研发开支的组成部分。本公司根据与其服务提供商签订的协议，根据实际完成的工作，对第三方提供的临床试验服务进行计提和支出。本公司透过与内部人员及外部服务供应商讨论临床服务的进度及就该等服务将支付的协定费用估计实际成本。
审计管理层对应计临床费用的会计处理尤其具有挑战性，因为欠外部服务提供商的金额是根据对每份合同的临床服务进度的估计而应计的。这些估计需要管理层根据输入数据进行判断，例如启动的研究中心数量、入组的患者数量和患者访视数量，这些数据可能来自多个来源。 |
我们是如何在审计中解决这个问题的 | 我们获得了理解，评估了设计，并测试了内部控制的运作有效性的完整性和应计临床费用的测量。
为测试应计临床费用，我们的审计程序包括（其中包括）测试估计所用基础数据的准确性及完整性、检查与第三方服务供应商的合约及直接从第三方获取资料。 |
/s/ 安永律师事务所
自2019年以来，我们一直担任本公司的审计师。
加利福尼亚州圣马特奥
2024年2月28日
Lyell Immunoglobulin，Inc.
合并资产负债表
(以千为单位，每股除外)
| | | | | | | | | | | |
| 截至2013年12月31日， |
| 2023 | | 2022 |
资产 | | | |
流动资产： | | | |
现金和现金等价物 | $ | 145,647 | | | $ | 123,554 | |
有价证券 | 400,576 | | | 516,598 | |
预付费用和其他流动资产 | 8,463 | | | 11,143 | |
流动资产总额 | 554,686 | | | 651,295 | |
受限现金 | 284 | | | 280 | |
非流通有价证券 | 16,506 | | | 70,117 | |
其他投资 | 32,001 | | | 44,924 | |
财产和设备，净额 | 102,654 | | | 123,023 | |
经营性租赁使用权和资产 | 39,663 | | | 43,242 | |
其他非流动资产 | 4,235 | | | 4,680 | |
总资产 | $ | 750,029 | | | $ | 937,561 | |
| | | |
负债和股东权益 | | | |
流动负债： | | | |
应付帐款 | $ | 4,817 | | | $ | 3,917 | |
应计负债和其他流动负债 | 28,126 | | | 28,755 | |
成功付款负债 | 1,576 | | | 4,356 | |
流动负债总额 | 34,519 | | | 37,028 | |
非流动经营租赁负债 | 56,894 | | | 63,168 | |
其他非经常项目负债 | 3,664 | | | 4,113 | |
总负债 | 95,077 | | | 104,309 | |
承付款和或有事项(附注16) | | | |
股东权益： | | | |
优先股，$0.0001票面价值；10,000分别于2023年、2023年和2022年12月31日授权的股份；不是于2023年及2022年12月31日发行及发行的股份 | — | | | — | |
普通股，$0.0001票面价值；500,000分别于2023年、2023年和2022年12月31日授权的股份；253,958和249,567分别于2023年、2023年和2022年12月31日发行和发行的股份 | 25 | | | 25 | |
额外的实收资本 | 1,657,133 | | | 1,608,306 | |
累计其他综合损失 | (94) | | | (7,599) | |
累计赤字 | (1,002,112) | | | (767,480) | |
股东权益总额 | 654,952 | | | 833,252 | |
总负债和股东权益 | $ | 750,029 | | | $ | 937,561 | |
附注是这些合并财务报表的组成部分。
Lyell Immunoglobulin，Inc.
合并经营报表和全面亏损
(以千为单位，每股除外)
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至2013年12月31日止的年度， |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
收入(1) | $ | 130 | | | $ | 84,683 | | | $ | 10,650 | |
运营费用： | | | | | |
研发 | 182,945 | | | 159,188 | | | 138,693 | |
一般和行政 | 66,983 | | | 117,307 | | | 89,057 | |
其他营业收入，净额 | (2,790) | | | (4,754) | | | (2,324) | |
总运营费用 | 247,138 | | | 271,741 | | | 225,426 | |
运营亏损 | (247,008) | | | (187,058) | | | (214,776) | |
利息收入，净额 | 23,453 | | | 7,053 | | | 1,165 | |
其他收入(费用)，净额 | 1,846 | | | 1,887 | | | (161) | |
| 其他投资减值 | (12,923) | | | (5,000) | | | (36,447) | |
| 其他收入(亏损)合计，净额 | 12,376 | | | 3,940 | | | (35,443) | |
净亏损 | (234,632) | | | (183,118) | | | (250,219) | |
其他全面亏损： | | | | | |
有价证券未实现净收益(亏损) | 7,505 | | | (5,976) | | | (1,879) | |
综合损失 | $ | (227,127) | | | $ | (189,094) | | | $ | (252,098) | |
| | | | | |
每股普通股基本亏损和摊薄后净亏损 | $ | (0.93) | | | $ | (0.74) | | | $ | (1.84) | |
加权平均股数，用于计算基本和稀释后的每股普通股净亏损 | 250,983 | | | 247,080 | | | 135,918 | |
(1) 包括关联方收入零, $84,653及$10,509截至2023年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日止年度。
附注是这些合并财务报表的组成部分。
Lyell Immunoglobulin，Inc.
可转换优先股和股东权益合并报表(亏损)
(单位：千)
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 可转换优先股 | | | 普通股 | | 其他内容 已缴费 资本 | | 累计 其他 全面 收入(亏损) | | 累计 赤字 | | 股东合计 (赤字)权益 |
| 股票 | | 金额 | | | 股票 | | 金额 | | | | |
截至2020年12月31日的余额 | 194,474 | | | $ | 1,010,968 | | | | 15,570 | | | $ | 2 | | | $ | 41,357 | | | $ | 256 | | | $ | (334,143) | | | $ | (292,528) | |
首次公开发行的收益，净额为$33,198在发行成本方面 | — | | | — | | | | 25,000 | | | 2 | | | 391,800 | | | — | | | — | | | 391,802 | |
| 将可转换优先股转换为普通股 | (194,474) | | | (1,010,968) | | | | 194,474 | | | 20 | | | 1,010,948 | | | — | | | — | | | 1,010,968 | |
| 行使股票期权时发行普通股 | — | | | — | | | | 2,750 | | | — | | | 9,442 | | | — | | | — | | | 9,442 | |
| 基于股票的薪酬 | — | | | — | | | | 4,944 | | | — | | | 62,201 | | | — | | | — | | | 62,201 | |
| 其他综合损失 | — | | | — | | | | — | | | — | | | — | | | (1,879) | | | — | | | (1,879) | |
| 净亏损 | — | | | — | | | | — | | | — | | | — | | | — | | | (250,219) | | | (250,219) | |
截至2021年12月31日的余额 | — | | | $ | — | | | | 242,738 | | | $ | 24 | | | $ | 1,515,748 | | | $ | (1,623) | | | $ | (584,362) | | | $ | 929,787 | |
行使股票期权时发行普通股 | — | | | — | | | | 3,601 | | | 1 | | | 9,576 | | | — | | | — | | | 9,577 | |
| 员工购股计划下普通股的发行 | — | | | — | | | | 475 | | | — | | | 1,519 | | | — | | | — | | | 1,519 | |
| 发行与限制性股票单位有关的普通股，税后净额 | — | | | — | | | | 153 | | | — | | | (461) | | | — | | | — | | | (461) | |
| 基于股票的薪酬 | — | | | — | | | | 2,600 | | | — | | | 81,924 | | | — | | | — | | | 81,924 | |
| 其他综合损失 | — | | | — | | | | — | | | — | | | — | | | (5,976) | | | — | | | (5,976) | |
| 净亏损 | — | | | — | | | | — | | | — | | | — | | | — | | | (183,118) | | | (183,118) | |
截至2022年12月31日的余额 | — | | | $ | — | | | | 249,567 | | | $ | 25 | | | $ | 1,608,306 | | | $ | (7,599) | | | $ | (767,480) | | | $ | 833,252 | |
行使股票期权时发行普通股 | — | | | — | | | | 2,996 | | | — | | | 306 | | | — | | | — | | | 306 | |
| 员工购股计划下普通股的发行 | — | | | — | | | | 987 | | | — | | | 1,894 | | | — | | | — | | | 1,894 | |
| 发行与限制性股票单位有关的普通股，税后净额 | — | | | — | | | | 408 | | | — | | | (457) | | | — | | | — | | | (457) | |
基于股票的薪酬 | — | | | — | | | | — | | | — | | | 47,084 | | | — | | | — | | | 47,084 | |
其他综合收益 | — | | | — | | | | — | | | — | | | — | | | 7,505 | | | — | | | 7,505 | |
净亏损 | — | | | — | | | | — | | | — | | | — | | | — | | | (234,632) | | | (234,632) | |
截至2023年12月31日的余额 | — | | | $ | — | | | | 253,958 | | | $ | 25 | | | $ | 1,657,133 | | | $ | (94) | | | $ | (1,002,112) | | | $ | 654,952 | |
附注是这些合并财务报表的组成部分。
Lyell Immunoglobulin，Inc.
合并现金流量表
(单位：千)
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至2013年12月31日止的年度， |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
经营活动的现金流 | | | | | |
净亏损 | $ | (234,632) | | | $ | (183,118) | | | $ | (250,219) | |
对净亏损与经营活动中使用的现金净额进行的调整： | | | | | |
基于股票的薪酬费用 | 47,084 | | | 81,924 | | | 62,201 | |
折旧及摊销费用 | 20,250 | | | 18,020 | | | 13,624 | |
| 其他投资减值 | 12,923 | | | 5,000 | | | 36,447 | |
有价证券的净摊销和增值 | (9,596) | | | (930) | | | 1,901 | |
成功付款负债的公允价值变动 | (2,780) | | | (5,130) | | | 3,713 | |
非现金租赁(收益)费用 | (1,873) | | | (1,553) | | | 911 | |
| 财产和设备处置损失，净额 | 1,509 | | | 103 | | | 1,210 | |
权证公允价值变动 | — | | | 1,067 | | | 256 | |
| 从其他投资中获得收益 | — | | | (2,923) | | | — | |
| 净营业租赁负债处置收益 | — | | | — | | | (308) | |
经营性资产和负债变动情况： | | | | | |
预付费用、其他流动资产和其他资产 | 3,125 | | | (1,968) | | | (6,987) | |
应付帐款 | 1,464 | | | 667 | | | 91 | |
应计负债和其他流动负债 | (719) | | | (463) | | | 4,542 | |
递延收入 | — | | | (84,653) | | | (10,508) | |
| 非流动经营租赁负债 | — | | | 4,855 | | | 13,202 | |
| 其他非流动负债 | (449) | | | (453) | | | 3,675 | |
用于经营活动的现金净额 | (163,694) | | | (169,555) | | | (126,249) | |
投资活动产生的现金流 | | | | | |
购置财产和设备 | (2,686) | | | (24,276) | | | (65,504) | |
购买有价证券 | (476,880) | | | (406,316) | | | (673,465) | |
有价证券的出售和到期日 | 663,614 | | | 419,052 | | | 617,396 | |
投资活动提供(用于)的现金净额 | 184,048 | | | (11,540) | | | (121,573) | |
融资活动产生的现金流 | | | | | |
行使股票期权所得收益 | 306 | | | 9,577 | | | 9,442 | |
| 员工购股计划的收益 | 1,894 | | | 1,519 | | | — | |
| 与股权奖励的股份净额结算有关的已支付税款 | (457) | | | (461) | | | — | |
| 首次公开募股的收益，扣除发行成本 | — | | | — | | | 391,802 | |
融资活动提供的现金净额 | 1,743 | | | 10,635 | | | 401,244 | |
现金、现金等价物和限制性现金净增(减) | 22,097 | | | (170,460) | | | 153,422 | |
期初现金、现金等价物和限制性现金 | 123,834 | | | 294,294 | | | 140,872 | |
期末现金、现金等价物和限制性现金 | $ | 145,931 | | | $ | 123,834 | | | $ | 294,294 | |
| 由以下人员代表： | | | | | |
| 现金和现金等价物 | $ | 145,647 | | | $ | 123,554 | | | $ | 293,828 | |
| 受限现金 | 284 | | | 280 | | | 466 | |
| 总计 | $ | 145,931 | | | $ | 123,834 | | | $ | 294,294 | |
补充现金流量信息 | | | | | |
为计入租赁负债的金额支付的现金 | $ | 10,845 | | | $ | 10,870 | | | $ | 8,546 | |
收到与租户改善津贴有关的现金 | $ | — | | | $ | 4,761 | | | $ | 13,295 | |
| 非现金投资和融资活动： | | | | | |
应付账款和应计负债中所列财产和设备的购置 | $ | 29 | | | $ | 1,325 | | | $ | 4,605 | |
租赁变更对经营性租赁使用权资产的重新计量 | $ | — | | | $ | 31 | | | $ | 3,873 | |
| 收购PACT D系列可转换优先股 | $ | — | | | $ | 2,923 | | | $ | — | |
| 首次公开发行结束时可转换优先股转换为普通股 | $ | — | | | $ | — | | | $ | 1,010,968 | |
附注是这些合并财务报表的组成部分。
目录表
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合并财务报表附注
1. 组织
莱尔免疫公司(“公司”)于2018年6月在特拉华州注册成立。该公司是一家临床阶段的细胞治疗公司，利用其专有的体外遗传和表观遗传T细胞重新编程技术，为实体肿瘤患者开发了一系列候选产品。自公司成立以来，公司的主要活动是开发T细胞疗法、进行研究和开发、获取技术、进行战略合作和许可安排、支持和执行支持其产品候选开发工作的制造活动、组织和为公司配备员工、进行业务规划、建立知识产权组合、提交监管申请、执行临床试验、筹集资金并为这些活动提供一般和行政支持。
首次公开募股
2021年6月，公司成功完成了普通股的首次公开募股(IPO)。关于首次公开募股，该公司发行并出售了25,000,000普通股，IPO价格为$17.00每股。该公司收到了$391.8扣除承保折扣和佣金$后的净收益29.81000万美元，并提供费用为$3.41000万美元。首次公开募股结束后，194,474,431可转换优先股的股份，然后转换为同等数量的普通股。经转换的优先股的相关账面价值为$1.01000亿美元重新归类为普通股和额外的实收资本。
2. 列报依据和重大会计政策
陈述的基础
随附的综合财务报表是根据美国公认会计原则(“GAAP”)编制的。合并财务报表包括本公司及其全资子公司的账目。所有重大的公司间交易和余额都已在合并中冲销。
流动性与管理计划
该公司发现和开发涉及实验技术的候选产品。候选产品可能需要几年时间和大量支出才能完成，最终可能不会成功。该公司计划用可用的现金资源或通过发行股票或债务证券为业务提供资金。该公司相信，截至2023年12月31日，其可用现金、现金等价物和有价证券将足以为其运营提供资金，至少在自这些合并财务报表发布之日起的未来12个月内。
重要会计政策摘要
预算的使用
按照公认会计原则编制公司的综合财务报表要求管理层作出影响报告金额和相关披露的判断、估计和假设。需要管理层估计的具体账户包括但不限于基于股票的薪酬、成功报酬的估值、其他投资的估值、收入确认和应计费用。管理层根据过往经验及各种其他被认为在当时情况下属合理的假设作出估计，而这些假设的结果构成对资产及负债的账面价值作出判断的基础，而该等资产及负债的账面价值并非由其他来源轻易可见。实际结果可能与这些估计大相径庭。
于2022年6月，本公司录得与与葛兰素史克知识产权(第5号)有限公司及葛兰素史克集团有限公司(合称“葛兰素史克”)于2019年订立并于2020年6月及2021年12月修订的合作及许可协议(“GSK协议”)的估计变动有关的收入调整。该公司和葛兰素史克共同同意在2022年6月完成关于血液病未披露靶点的研究活动。因此，该公司减少了相关的估计项目成本，从而增加了比例累积绩效的衡量标准。这些调整使收入增加了美元。83.63.8亿美元，净亏损减少美元83.6百万美元，并产生了$0.34本公司截至年度的每股普通股基本及摊薄净亏损减少2022年12月31日.
目录表
Lyell Immunoglobulin，Inc.
综合财务报表附注-（续）
综合损失
综合亏损包括净亏损和不包括在净亏损之外的股东权益的某些变动。在过去几年里2023年12月31日、2022年和2021年，这包括该公司有价证券的未实现净收益和净亏损。
现金、现金等价物和限制性现金
本公司将自购买之日起三个月或以下的原始到期日购买的所有高流动性投资视为现金等价物。现金等价物主要包括投资于商业票据和货币市场账户的金额。
限制性现金是存放在银行账户中的现金，用作与公司的公司信用卡计划相关的抵押品。
有价证券
该公司通常将其多余的现金投资于投资级短期至中期固定收益证券。这类投资被归类为可供出售，并按公允价值列账，并带有未实现的收益和损失回购。作为综合损失的组成部分的应计费用。可供出售证券的已实现损益计入其他收入(费用)、净额。出售投资的成本是基于特定的识别方法。本公司将不需要在当前业务中使用且在12个月以上到期的投资归类为随附的综合资产负债表中的非流动有价证券。
在每个报告期内，公司都会评估公允价值低于账面价值的下降是否由于预期的信贷损失，以及公司持有投资的能力和意图，直到预期的复苏发生。预期的信贷损失，如有的话，通过其他收入(费用)净额计入备抵。
其他投资的估值
本公司于每项安排开始时决定一项投资或其他权益是否被视为可变权益实体(“VIE”)。如果投资或其他权益被确定为VIE，公司将评估其是否被视为主要受益人。VIE的主要受益人是满足以下两个标准的一方：(I)有权指导对VIE的经济表现影响最大的活动；(Ii)有义务承担VIE的损失或有权从VIE获得利益。对于本公司被视为主要受益人的VIE的任何投资，VIE的资产、负债和经营业绩将包括在其综合财务报表中。截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日，没有任何VIE是本公司的主要受益者。
本公司在普通股和非上市公司的实质普通股中的战略股权的会计核算，该公司没有能力根据会计准则汇编(“ASC”)321对其施加重大影响，投资-股票证券 (“ASC：321”)。收购时，这些投资按成本计量，成本代表当时的公允价值。根据美国会计准则第321条，本公司可选择其后按初始成本减去减值及因同一发行人的相同或类似投资的有序交易中可见价格变动而导致的任何变动(“计量及替代”)计量投资。必须为每项投资单独进行此选择。本公司已选择这一类别的所有投资，并将继续使用该方法计量这些投资，直到它们不再符合按照该方法计量的资格为止。其他投资的账面价值变动通过净亏损确认。在每个报告期内，公司都会进行一次定性评估，以评估投资是否减值。该公司的评估包括对最近的经营结果和趋势、最近对被投资公司证券的出售/收购以及其他引起对被投资公司是否有能力继续经营下去的担忧的因素的审查。若投资减值，则按投资账面金额超过投资估计公允价值的金额确认减值费用，减值费用通过净亏损确认。见附注5，其他投资，了解截至2023年12月31日、2022年和2021年12月31日止年度确认的投资减值详情。
此外，该公司持有一项股权证投资，使其有权收购非上市公司的股票。权证投资按估计公允价值计入其他资产，损益计入其他收入(费用)净额。 截至2022年12月31日止年度，连同本公司一项其他投资的减值，相关认股权证投资的公允价值为
目录表
Lyell Immunoglobulin，Inc.
综合财务报表附注-（续）
被认定为微不足道的。公司将权证投资的公允价值降至零截至2022年12月31日的年度。见附注6，公允价值计量，了解有关权证投资的更多细节。
财产和设备，净额
财产和设备主要包括实验室设备、计算机设备和软件、家具和固定装置以及租赁改进。财产和设备按成本减去累计折旧和摊销列报。降压折旧是以相关资产的估计使用寿命为基础，使用直线法计算的，一般是三至五年。对于租赁改进，根据使用年限或租赁期限中较短的一个，使用直线法计算摊销。当资产报废或以其他方式处置时，成本及相关累计折旧和摊销从资产负债表中扣除，由此产生的收益或亏损计入当期净其他营业收入。意识到了。维护费和维修费在发生时计入。每当事件或情况变化显示某项资产的账面金额可能无法收回时，本公司便会审核其物业及设备的减值情况。
长寿资产的估值
长寿资产于每个报告期内或当事件或环境变化显示资产的账面价值可能无法收回时进行审核，这可能需要对账面价值或估计可用年限作出调整。回收能力是通过将资产组的账面价值与资产预期产生的未来未贴现净现金流量进行比较来衡量的。如果某一资产组的账面金额超过其估计的未来现金流量，则在该资产组的账面金额超过该资产组的公允价值的金额中确认减值费用。如该等资产被视为减值，应确认的减值按该资产的账面金额超过该资产产生的预计贴现未来现金流量净额的金额计量。已经有了 不是 i列报的任何期间的长期资产配对。
租契
该公司租用某些办公、实验室和制造空间。除了最低租金外，租约还需要支付房地产税、保险、公共区域维护费和其他执行费用。在订立合约时，本公司会根据该安排所载的独特事实及情况，决定该安排是否为租约或是否包含租约。对于所有租赁，公司确定租赁的类别为经营性或融资性。截至2023年12月31日和2022年12月31日，该公司的所有租约均被归类为经营租约。
本公司于租赁开始日按租期内未来租赁付款的现值确认使用权(“ROU”)资产及租赁负债。由于本公司的租约并无提供隐含利率，因此在每个租约开始日期采用递增借款利率以厘定未来租约付款的现值。递增借款利率是指本公司在租赁开始日以抵押方式借入等值资金所支付的利率。为了估计递增借款利率，使用综合信用评级分析来估计适用于公司的信用评级，因为公司这样做不目前拥有基于评级机构的信用评级。ROU资产包括在租赁开始日之前支付的任何租赁付款，并因收到或被视为应支付给本公司的任何租赁激励而减少。租赁期限可包括在合理确定将行使租赁选择权时延长或终止租赁的选择权。租赁费用在综合经营和全面亏损报表中的营业费用内按租赁期按直线确认。
本公司已选择实际权宜之计，不将房地产租赁的租赁和非租赁部分分开。此外，本公司已为所有短期租赁选择短期租赁确认豁免，因此，租赁负债和净资产不包括在初始期限为12个月或以下的租赁的综合资产负债表中。
公允价值计量
本公司须披露所有按公允价值报告的资产及负债的资料，以便评估在厘定所报告的公允价值时使用的投入。公允价值层次结构根据这些投入的可观察性质确定这些投入的优先顺序。公允价值层次结构仅适用于
目录表
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综合财务报表附注-（续）
确定投资的报告公允价值，而不是投资信用质量的衡量标准。该层次结构定义了三个评估输入级别：
Level 1-为相同的资产或负债在活跃的市场上报价。
第2级-第1级中包含的报价以外的、可直接或间接观察到的资产或负债的投入。
第三级是指无法观察到的输入，这些输入反映了公司自己对市场参与者将在资产或负债定价中使用的假设的假设。
本公司的金融工具，除附注6所载者外，公允价值计量，包括现金、限制性现金、其他投资、应付账款和应计负债以及其他流动负债。由于这些工具的短期性质，现金、限制性现金、应付账款和应计负债以及其他流动负债的账面价值接近公允价值。如注5所述，其他投资，其他投资按成本减去减值以及因同一发行人相同或类似投资的有序交易中可观察到的价格变化而产生的任何变化(正负)计入。
收入确认
当其客户获得对承诺的商品或服务的控制权时，公司确认收入，其数额反映了公司预期从这些商品或服务的交换中获得的对价。为了确定ASC 606范围内的安排的收入确认，与客户签订合同的收入, (“ASC：606”)公司执行以下五个步骤：(一)识别与客户的合同(S)；(二)识别合同中的履行义务；(三)确定交易价格；(四)将交易价格分配给合同中的履行义务；(五)在履行义务得到履行时(或作为)确认收入。
在应用ASC-606框架时，公司必须运用判断来确定收入合同中承诺的性质，以及这些承诺是否代表不同的履约义务。在确定交易价格时，本公司不包括受不确定因素影响的金额，除非不确定因素得到解决后，累积收入很可能不会发生重大逆转。本公司可能获得的里程碑和其他形式的可变对价受到研发相关成就的重大不确定性的影响，这些成就通常被认为在这些里程碑实际实现之前是不可能的。对于包括以销售为基础的特许权使用费的安排，包括基于销售水平的里程碑付款，并且许可被视为与特许权使用费相关的主要项目，本公司将在(I)发生相关销售时或(Ii)部分或全部特许权使用费分配给的履约义务已履行(或部分履行)时确认收入。此外，公司还制定了一些假设，这些假设需要判断，以确定合同中确定的每项履约义务的独立销售价格。然后，本公司根据每项履约义务的估计独立销售价格将总交易价格分配给每项履约义务，并在履行履约义务时确认收入。在随后的每个报告期结束时，本公司重新评估可变对价和任何相关限制，并在必要时调整其对整体交易价格的估计。任何此类调整都是在累积追赶的基础上记录的。
根据公司的许可协议，公司向客户授予转让时存在的许可，许可的性质是使用转让时公司知识产权的权利。如果对公司知识产权的许可被确定有别于协议中确定的其他履行义务，当许可转让给客户并且客户能够使用许可并从中受益时，公司确认分配给许可的不可退还的预付费用的收入。对于与其他承诺捆绑在一起的许可证，公司利用判断来评估合并履行义务的性质，以确定合并履行义务是随着时间的推移还是在某个时间点得到履行。
研发费用
本公司将研发费用计入已发生的费用。研发费用包括本公司为发现和开发其技术平台和候选产品而产生的成本，并包括与战略合作有关的成本、技术许可成本、人员相关成本(包括股票薪酬支出)、设施和技术相关成本、研究和实验室费用以及包括咨询费和其他成本在内的其他费用。向与技术平台相关的第三方支付的预付款和里程碑，如尚未达到技术可行性，且未来没有替代用途，则计入已发生的费用。
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临床费用是研发费用的一个组成部分。该公司根据与其服务提供商签订的协议完成的实际工作，对第三方提供的临床试验服务进行应计和支出。本公司通过与内部人员和外部服务提供商就服务的进度或完成阶段以及为此类服务支付的商定费用进行讨论，估计成本。
一般和行政费用
一般及行政费用于已发生时计入，包括与人事有关的开支，包括行政、法律、财务及其他行政职能人员的股票薪酬开支、法律费用、与合作及许可协议有关的交易费用，以及支付的会计及税务服务费用、顾问费及其他未计入研究及发展开支的设施费用。法律费用包括与公司、纠纷和专利事宜有关的费用。
成功付款
根据该公司与弗雷德·哈钦森癌症中心(“弗雷德·哈奇”)和利兰·斯坦福初级大学(“斯坦福”)董事会签订的研究和合作协议条款，该公司获得了Success付款的权利。根据这些协议的条款，在每个合同规定的计量日期，公司可能被要求根据公司普通股每股公允价值估计的增长支付成功付款。见附注3，许可、协作和成功付款协议。成功付款记在A项下SC 718，薪酬--股票薪酬，费用记入研发费用。一旦服务期结束，仪器将在每个报告期内继续重新计量，所有价值变化立即在其他实际收入(费用)净额中确认。
成功付款负债在开始时和随后的每个报告期按公允价值估计，费用在研究与合作协议的服务期。为了确定Success支付的估计公允价值，该公司使用蒙特卡洛模拟方法，该方法根据几个关键变量以及对控制股票价格行为的过程的经验知识，对股票价格的未来走势进行建模。以下变量被纳入成功付款负债的估计公允价值：公司普通股的估计公允价值、预期波动率、无风险利率以及可能触发付款的估值计量日期的估计数量和时间。预期波动率的计算是基于与预期期限假设相符的一段时间内类似上市公司股票的历史波动性的现有信息来估计的。
信用风险和表外风险的集中度
该公司与高质量、经认可的金融机构保持其现金、现金等价物和限制性现金。限制性现金是存放在银行账户中的现金，用作与公司的公司信用卡计划相关的抵押品。现金、现金等价物和受限现金金额有时可能超过联邦保险的限额。该公司还对货币市场基金、美国国债、美国政府机构证券和公司债务证券进行短期投资，这些证券可能会受到一定的信用风险。然而，本公司通过投资于高级别工具、限制对任何一家发行人或任何类型投资的敞口以及监控金融机构和发行人的持续信誉来降低风险。本公司并未在该等账户中蒙受任何信贷损失，亦不认为在该等资金上有重大风险。本公司没有资产负债表外集中的信用风险，例如外币兑换合约、期权合约或其他对冲安排。
索赔和或有事项
本公司可能不时卷入与正常业务过程中产生的索赔有关的诉讼和法律程序。如果不利结果的可能性是可能的，并且金额是可以估计的，则公司应承担责任。如果不利结果的可能性仅是合理可能的(而不是可能的)，或者如果估计无法确定，公司将披露重大索赔或或有事项。
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基于股票的薪酬
根据ASC第718条，本公司根据授予日授予员工、董事和顾问的奖励的公允价值计量和确认限制性股票奖励(“RSA”)、限制性股票单位(“RSU”)、与员工购股计划相关的员工股票购买以及授予员工、董事和顾问的股票期权的费用。股票期权的公允价值是使用布莱克-斯科尔斯期权定价模型来估计的。布莱克-斯科尔斯期权定价模型需要基于某些主观假设的投入，这些假设包括：股票价格波动性、股票期权的预期期限、无风险利率、预期股息以及授予日标的普通股的公允价值。
预期波动率是基于本公司行业内类似实体股票在与本公司预期期限假设相称的期间内的历史波动性。股票期权授予的预期期限代表期权预计将保持未偿还的期限，并基于“简化”方法，其中预期期限是每个期权的归属日期和合同期限结束之间的中点。对于相关股票期权行使活动历史有限的实体，本公司一般使用适用指南中规定的简化方法。该公司的无风险利率以授予时有效的美国国库券的应付利率为基础，期限与假定的预期期权期限相称。就预期股息率假设而言，本公司过往并无派发股息，预期在可见将来亦不会派发股息。
RSA、RSU和股票期权的基于股票的补偿费用在必要的服务期内以直线方式确认，该服务期通常是相应奖励的获得期。本公司对发生的没收行为进行核算。
该公司还向某些关键员工授予了股票期权，这些期权与某些业绩条件相结合。在每个报告日期，公司都被要求评估是否有可能达到业绩条件。补偿费用是根据公司对完成各项绩效规定的评估，在适当的服务期内记录的。
所得税
本公司根据资产和负债的财务报告和计税基础之间的差异来确定其递延税项资产和负债。递延税项资产及负债按预期差额拨回时生效的已制定税率计量。当递延税项资产很有可能无法收回时，应计入减值准备。本公司在确定财务报表确认和计量纳税申报单中已采取或预期采取的纳税头寸时适用判断。本公司确认与所得税支出中未确认的税收优惠相关的任何实质性利息和罚款。
细分市场
经营分部被确认为企业的组成部分，其独立的离散财务信息可供首席经营决策者在作出有关资源分配的决策和评估业绩时进行评估。该公司在中国查看其运营并管理其业务一*运营部门和客户一一个可报告的细分市场。
近期发布的会计公告
细分市场报告
于2023年11月，财务会计准则委员会（“FASB”）发布会计准则更新（“ASU”）2023-07，分部报告（第280章）：对可报告分部披露的改进，扩大了对公共实体可报告分部的披露，并要求提供更多有关可报告分部费用、中期分部损益的增强信息，以及公共实体的主要经营决策者如何使用报告的分部损益信息来评估分部业绩和分配资源。拥有单一可报告分部的实体必须提供主题280要求的所有更新和现有分部披露。该等修订于二零二三年十二月十五日之后开始的年度期间及财政年度内的中期期间生效。
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自2024年12月15日起追溯生效。本公司正在评估新披露规定的影响，并预期采纳该等规定将不会产生重大影响。
所得税
2023年12月，FASB发布了会计准则第2023-09号《所得税（主题740）：所得税披露的改进》，其中包括进一步加强所得税披露的修订，主要是通过标准化和分解税率调节类别和按司法管辖区支付的所得税。该等修订于二零二四年十二月十五日之后开始的年度期间生效，并可前瞻或追溯应用。本公司正在评估新披露规定的影响，并预期采纳该等规定将不会产生重大影响。
3. 许可、协作和成功付款协议
Fred Hutch
许可协议 -于二零一八年，本公司与Fred Hutch订立许可协议，授予本公司若干专利权（独家）及若干技术（非独家）下的全球可转许可许可，以研究、开发及商业化应用于所有使用嵌合抗原受体（“CAR”）及╱或T细胞受体（“TCR”）的领域的产品及工艺，惟若干例外情况除外。
该公司被要求支付弗雷德哈奇年度许可证维持费$50,000在生效日期的第二个周年日，以及其后生效日期的每个周年日，直至特许产品的首次商业销售为止。
协作 -于二零一八年，本公司与Fred Hutch订立研究及合作协议（“Fred Hutch合作协议”），专注于癌症免疫治疗产品的研发。该公司资助弗雷德·哈奇进行的总研究为$12.0 根据Fred Hutch合作协议，根据双方批准的研究计划和预算进行研究。Fred Hutch合作协议 六年制学期。公司招致$0.9300万， $1.71000万美元和300万美元4.2截至2023年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日的年度与弗雷德·哈奇合作协议相关的支出分别为2.5亿美元。
成功付款：-2018年，根据弗雷德·哈奇合作协议的条款，本公司授予弗雷德·哈奇获得某些成功付款的权利。弗雷德·哈奇成功付款的潜在付款是基于增加的价值的倍数，范围为10X到50X基于公司普通股的每股公允市值与原始美元的比较1.83公司A系列可转换优先股的每股发行价，这些优先股在公司首次公开募股时转换为同等数量的公司普通股。付给弗雷德·哈奇的成功付款总额不得超过$200.0100万美元，这只会发生在50X增值。每个门槛都与成功付款相关联，从$开始递增10.0300万美元18.29每股减至$200.0300万美元91.44每股，如果在测量期内达到这样的门槛，则应支付。之前支付的任何Success付款将计入截至任何估值日期的Success付款，因此Fred Hutch不会收到与同一门槛相关的多笔Success付款。成功付款协议的期限于以下日期终止：(I)九年协议日期的周年纪念日和(Ii)控制权交易的变更。
下表汇总了以现金或现金等价物或由公司酌情决定支付给弗雷德·哈奇的公司普通股公开交易股票的潜在成功付款总额：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
发行时初始股本价值的倍数 | 10x | | 20x | | 30x | | 40x | | 50x |
支付所需的每股普通股价格 | $ | 18.29 | | | $ | 36.58 | | | $ | 54.86 | | | $ | 73.15 | | | $ | 91.44 | |
累计成功金(S)(单位：百万) | $ | 10 | | | $ | 40 | | | $ | 90 | | | $ | 140 | | | $ | 200 | |
成功付款将被拖欠，如果每股公平价值公司的在成功付款协议期限内，按合同规定的估值计量日期计算的普通股等于或超过上述倍数。估值计量日期由以下事件触发：一年制公司周年纪念’S首次公开募股及其各自两年制公司周年纪念’S新股发行后，完成一笔控制权变更交易，并于最后一天成功支付协议期限，除非期限已因
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完成控制权变更交易。自.起2023年12月31日，不是由于公司普通股的每股公允价值低于支付所需的价格，因此产生了成功付款。
成功付款负债于开始时及其后各报告期按公允价值估计，相关开支于截至2022年的成功付款义务服务期内累加为研究及发展费用。。截至2022年12月31日，本公司的相关成功付款责任已完全增值至公允价值，因为Fred Hutch已提供必要的服务义务，以赚取持续合作下潜在的成功付款对价。在截至2023年12月31日的年度及未来期间，弗雷德·哈奇成功付款负债公允价值的变化在其他收入(费用)净额中确认。成功付款负债为#美元。0.71000万美元和300万美元2.5截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日。关于弗雷德·哈奇合作协议的成功付款义务，公司确认了#美元的收益1.91000万美元和$3.9万雾R截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，成功付款费用为#美元1.2在截至2021年12月31日的一年中，该公司的利润为3.8亿美元。
史丹福
许可协议 -2019年，该公司与斯坦福大学签订了一项许可协议，以许可特定的专利权。该公司被要求向斯坦福大学支付每年#美元的许可证维护费50,000自生效之日起两周年，以及自生效之日起至许可产品首次商业销售之日止的每一周年。
向斯坦福大学支付的里程碑付款，最高可达$3.7每个目标在实现某些特定的临床和监管里程碑时支付1000万美元。该公司还有义务向斯坦福大学支付#美元2.5在达到一定的商业里程碑后，所有授权产品总共可获得100万美元。此外，根据授权产品的年净销售额计算的较低个位数分级版税应支付给斯坦福大学。
协作协议 -2020年10月，本公司与斯坦福大学签订了一项研究与合作协议(“斯坦福合作协议”)，专注于细胞免疫疗法产品的研究和开发。斯坦福大学合作协议有一个四年制学期。该公司致力于资助斯坦福大学进行的总计#美元的研究12.0根据斯坦福合作协议，这项研究将根据各方批准的研究计划和预算进行。公司招致$3.0万分别在截至2023年12月31日、2022年和2021年12月31日的每个年度与斯坦福合作协议有关的费用。
成功付款：-2020年10月，根据斯坦福合作协议的条款，本公司授予斯坦福大学获得某些成功付款的权利。斯坦福合作协议成功付款的潜在付款基于增加价值的倍数，范围为10X到50X基于公司普通股的每股公允市值与原始美元的比较1.83公司A系列可转换优先股的每股发行价，在公司首次公开募股结束时转换为同等数量的公司普通股。向斯坦福大学支付的成功款项总额不得超过$200.0100万美元，这只会发生在50价值增加了两倍。每个门槛都与成功付款相关联，从$开始递增10.0300万美元18.29每股减至$200.0300万美元91.44每股，如果在测量期内达到这样的门槛，则应支付。之前支付的任何成功付款都将计入截至任何估值日期的成功付款，因此斯坦福大学不会收到与同一门槛相关的多笔成功付款。每项成功付款协议的期限，以(I)较早者为准。九年协议日期的周年纪念日和(Ii)控制权交易的变更。
下表汇总了以现金或现金等价物或由公司酌情决定以公司普通股公开交易股票的形式支付给斯坦福大学的潜在成功付款总额：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
发行时初始股本价值的倍数 | 10x | | 20x | | 30x | | 40x | | 50x |
支付所需的每股普通股价格 | $ | 18.29 | | | $ | 36.58 | | | $ | 54.86 | | | $ | 73.15 | | | $ | 91.44 | |
累计成功金(S)(单位：百万) | $ | 10 | | | $ | 40 | | | $ | 90 | | | $ | 140 | | | $ | 200 | |
成功付款将被拖欠，如果每股公平价值公司的在成功付款协议期限内，按合同规定的估值计量日期计算的普通股等于或超过上述倍数。估值计量日期由以下事件触发：一年制公司周年纪念’S首次公开募股及其各自两年制公司周年纪念’S新股发行后，完成一笔控制权变更交易，并于最后一天成功支付协议期限，除非期限已因
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完成控制权变更交易。自.起2023年12月31日，不是由于公司普通股的每股公允价值低于支付所需的价格，因此产生了成功付款。
截至2023年12月31日、2023年和2022年向斯坦福大学支付成功款项的估计公允价值为 $1.1万及$3.3分别为2.5亿美元和2.5亿美元。Success付款负债于开始时及其后各报告期按公允价值估计，并于斯坦福合作协议的服务期内累加为研究及发展开支。Success付款责任为$0.9万及$1.9截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日。关于斯坦福合作协议成功付款义务，本公司净收益为$0.91000万美元和300万美元1.2截至本年度止年度的2023年12月31日和 分别为2022年和成功付款费用$2.5万截至2021年12月31日的年度。
葛兰素史克
2019年，该公司与葛兰素史克就潜在的T细胞疗法签订了GSK协议，这些T细胞疗法将公司的平台技术和细胞疗法创新应用于不同的合作计划下的TCR或CARS。GSK协议定义了两个初步合作目标LYL331和LYL132，并允许GSK在2024年7月之前提名7个额外的目标，尽管在GSK协议的有效期内没有提名任何额外的目标。预计公司将为每个选定的目标提供研究和开发服务，直至指定的时间点(“GSK选择点”)，届时GSK将决定是否行使选择权以获得公司的许可(“许可选择权”)并接管未来的开发和商业化。2021年4月，葛兰素史克在LYL331(NY-ESO-1 TCR与c-Jun)上行使了许可证选择权，并自费承担了该计划未来的开发和商业化的全部责任。LYL132的研究新药(IND)申请于2022年1月获得批准，尽管没有患者接受治疗，LYL331的IND也没有提交给美国食品和药物管理局(FDA)。葛兰素史克于2022年12月24日终止与葛兰素史克的协议莱尔还停止了这些项目的任何进一步工作。与葛兰素史克协议不存在任何未来的履约义务。
公司收到了一笔不可退还的预付款#45.0根据葛兰素史克协议，这一数字为1.6亿美元。关于葛兰素史克协议，本公司亦于2019年5月与葛兰素史克订立购股协议，据此，本公司同意出售30,253,189AAA系列可转换优先股，价格为$6.78每股，高于发行日估计公允价值$4.84每股。每股价值之间的差异导致了$58.6 额外视作代价，使GSK协议的预付代价总额达$103.61000万美元。
GSK协议被视为在ASC 606的范围内， 与客户签订合同的收入，因为GSK聘请本公司最初提供研究和开发服务，这些服务是其持续活动的产出，以换取对价。 于二零二二年六月，本公司录得与GSK协议有关的估计变动有关的收入调整，原因是GSK与本公司相互同意就一项未披露的血液癌症目标完成研究活动。估计数的变动减少了相关的项目估计费用，从而导致按比例累计业绩计量的增加。 这些调整使收入增加了100万美元。83.63.8亿美元，净亏损减少美元83.6 百万美元，0.34本公司截至年度的每股普通股基本及摊薄净亏损减少2022年12月31日.
本公司确认与两个初始目标相关的研发服务收入， 零, $84.71000万美元和300万美元10.5 截至2023年、2022年及2021年12月31日止年度，本集团分别录得约人民币100，000，000元及人民币100，000，000元。截至二零二三年十二月三十一日， 不是与许可合同有关的合同资产或合同负债。
公约
于二零二零年六月，本公司订立承诺协议（“PACT承诺协议”）。 关于PACT Pharma，Inc.（“PACT”）共同开发和测试针对实体瘤的抗癌T细胞疗法，与此相关，它还购买了PACT C-1系列可转换优先股，该优先股记录在其他投资中， $36.4万公司的综合资产负债表。于二零二一年十二月，本公司录得 $36.4万其在PACT投资的减值费用。
于二零二一年二月，本公司提出仲裁要求，寻求（其中包括）撤销PACT承诺协议。于2022年10月1日，本公司订立和解协议以解决其与PACT的未决法律纠纷，据此，PACT向本公司发行PACT的D系列可转换优先股股份，以换取本公司投标其PACT C-1系列可转换优先股。和解协议还包括终止PACT承诺协议。本公司录得收益
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共$2.9 2022年10月，PACT D系列可转换优先股的估计公允价值为100万美元，该优先股计入公司截至2022年12月31日的综合资产负债表中的其他投资。2023年9月，公司对PACT D系列可转换优先股投资的潜在减值指标进行了定性评估，结果为$2.9截至2012年12月31日止年度的减值支出 二零二三年十二月三十一日。 参见注释5， 其他投资，以了解有关PACT投资减值的更多详情。
4. 现金等价物和有价证券
按主要证券类别划分的现金等价物及有价证券的公平值及摊销成本如下（以千计）：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 2023年12月31日 |
| 摊销
成本 | | 毛收入
未实现
收益 | | 毛收入
未实现
损失 | | 公允价值 |
货币市场基金 | $ | 62,075 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 62,075 | |
美国国债 | 374,214 | | | 237 | | | (95) | | | 374,356 | |
美国政府机构证券 | 48,924 | | | 3 | | | (177) | | | 48,750 | |
公司债务证券 | 59,668 | | | — | | | (62) | | | 59,606 | |
现金等价物和有价证券总额 | $ | 544,881 | | | $ | 240 | | | $ | (334) | | | $ | 544,787 | |
| | | | | |
| 分类为： | 公允价值 |
现金等价物 | $ | 127,705 | |
有价证券 | 400,576 | |
非流通有价证券 | 16,506 | |
现金等价物和有价证券总额 | $ | 544,787 | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 2022年12月31日 |
| 摊销
成本 | | 毛收入
未实现
收益 | | 毛收入
未实现
损失 | | 公允价值 |
货币市场基金 | $ | 67,970 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 67,970 | |
美国国债 | 277,056 | | | — | | | (5,257) | | | 271,799 | |
美国政府机构证券 | 135,460 | | | 1 | | | (1,416) | | | 134,045 | |
公司债务证券 | 221,608 | | | 3 | | | (930) | | | 220,681 | |
现金等价物和有价证券总额 | $ | 702,094 | | | $ | 4 | | | $ | (7,603) | | | $ | 694,495 | |
| | | | | |
| 分类为： | 公允价值 |
现金等价物 | $ | 107,780 | |
有价证券 | 516,598 | |
非流通有价证券 | 70,117 | |
现金等价物和有价证券总额 | $ | 694,495 | |
本公司持有的证券的公允价值未实现亏损头寸少于12个月是$117.8万及$287.8截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日，分别为3.8亿美元和1.8亿美元。本公司持有的未实现亏损超过12个月的证券的公允价值为$43.6万及$278.7截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日。截至2023年12月31日和2022年12月31日，全该公司的有价证券的到期日为两年或更少，可供使用，并被归类为可供销售。本公司不打算出售这些证券，也不认为需要在收回其摊销成本基础之前出售这些证券。该公司确定有不是截至2023年12月31日和2022年12月31日，上述投资的信用风险发生重大变化。因此，信贷损失拨备没有得到确认。已实现损益总额为极小的 截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日的年度以及作为
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结果，从累积的其他理解中重新分类的金额VE损失为截至2023年12月31日、2023年和2022年的年度也是微型机。见附注6，公允价值计量，了解有关现金等价物和有价证券的更多信息。
5. 其他投资
公司不时进行少数股权战略投资。截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日，公司对非上市公司战略投资的账面金额合计为$32.01000万美元和300万美元44.9万，分别为。这些投资按初始成本减去减值(如有)以及同一发行人相同或类似投资的有序交易中可见的价格变化所产生的正负变化来计量。在股权投资中的战略投资的累计减值，但公允价值仍可随时确定。2023年12月31日和2022年是$15.0万及$5.0分别为100万美元。
作为收购本公司每一项其他投资的一部分，本公司决定一项投资或其他权益是否被视为可变权益。本公司持有以下权益一截止日期的实体2023年12月31日和二截至2022年12月31日，被认定为可变权益的实体，本公司不是其主要受益者，因为本公司无权指导对VIE的经济表现影响最大的活动。自.起2023年12月31日和2022，公司可变权益的账面价值和最大亏损风险为$13.0百万美元和美元15.9分别记入本公司综合资产负债表中其他投资的百万美元。
2022年10月，公司收到了PACT的D系列无投票权可转换优先股(见附注3，许可、协作和成功付款协议)。该公司确认其对PACT优先股的投资，其估计公允价值为#美元。2.92022年10月1日的100万美元，截至2022年12月31日在公司的综合资产负债表中计入其他投资。
截至以下年度在2023年、2022年和2021年12月31日，公司对潜在的减值指标进行了定性评估，并确定其某些其他投资存在指标。虽然在每个情况下都没有单一的事件或因素，但本公司考虑了相关公司下一年的运营现金流需求、为这些需求提供资金的流动资产余额以及相关公司无法筹集资金作为减值指标。由于这些指标，本公司对这些投资的估值进行了评估，并确定公允价值微不足道，减值是非临时性的。因此，公司记录的减值费用为#美元。2.9用于PACT D系列可转换优先股投资的百万美元和10.0百万美元用于截至该年度的另一项投资2023年12月31日，$5.0截至2022年12月31日的年度投资百万美元和36.4截至2021年12月31日止年度PACT Series C-1可转换优先股投资百万元。减值支出计入综合经营状况表及全面亏损表内其他投资的减值内，以及综合资产负债表内其他投资内投资余额的减值。
6. 公允价值计量
下表列出了公司金融资产和负债的公允价值，这些资产和负债以公允价值按公允价值在三级公允价值体系的基础上进行经常性计量(以千计)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 2023年12月31日 |
| 第1级 | | 二级 | | 第三级 | | 总计 |
金融资产： | | | | | | | |
货币市场基金 | $ | 62,075 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 62,075 | |
美国国债 | — | | | 374,356 | | | — | | | 374,356 | |
美国政府机构证券 | — | | | 48,750 | | | — | | | 48,750 | |
公司债务证券 | — | | | 59,606 | | | — | | | 59,606 | |
金融资产总额 | $ | 62,075 | | | $ | 482,712 | | | $ | — | | | $ | 544,787 | |
财务负债： | | | | | | | |
成功付款负债 | $ | — | | | $ | — | | | $ | 1,576 | | | $ | 1,576 | |
财务负债总额 | $ | — | | | $ | — | | | $ | 1,576 | | | $ | 1,576 | |
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综合财务报表附注-（续）
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 2022年12月31日 |
| 第1级 | | 二级 | | 第三级 | | 总计 |
金融资产： | | | | | | | |
货币市场基金 | $ | 67,970 | | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 67,970 | |
美国国债 | — | | | 271,799 | | | — | | | 271,799 | |
美国政府机构证券 | — | | | 134,045 | | | — | | | 134,045 | |
公司债务证券 | — | | | 220,681 | | | — | | | 220,681 | |
金融资产总额 | $ | 67,970 | | | $ | 626,525 | | | $ | — | | | $ | 694,495 | |
财务负债： | | | | | | | |
成功付款负债 | $ | — | | | $ | — | | | $ | 4,356 | | | $ | 4,356 | |
财务负债总额 | $ | — | | | $ | — | | | $ | 4,356 | | | $ | 4,356 | |
本公司根据相同资产或负债在活跃市场的报价来计量货币市场基金的公允价值。二级有价证券包括美国国债、美国政府机构证券和公司债证券，这些证券使用第三方定价来源进行估值。定价服务采用了行业标准的估值模型。使用的投入包括基于相同或类似证券的实时交易数据的市场定价，以及源自可观察到的市场数据或得到可观察市场数据证实的其他重要投入。
该公司的成功支付负债为3级金融工具，使用蒙特卡洛模拟进行估计。蒙特卡洛模拟基于几个关键变量，结合对控制股价行为的过程的经验知识，对股价的未来走势进行建模。以下变量已纳入成功付款负债的估计公允价值：公司的公允价值’S的普通股、预期波动率、无风险利率以及估值计量日期的估计数量和时间，在此基础上可能触发支付。预期波动率的计算是基于与预期期限假设相符的一段时间内类似上市公司股票的历史波动性的现有信息来估计的。
在计算弗雷德·哈奇成功付款负债的估计公允价值时，纳入了以下假设：
| | | | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 | | |
普通股公允价值 | $ | 1.94 | | $ | 3.47 | | |
无风险利率 | 3.51% - 5.19% | | 3.58% - 4.65% | | |
预期波动率 | 80.0 | % | | 80.0 | % | | |
预期期限(以年为单位) | 0.46 - 3.97 | | 0.46 - 4.97 | | |
计算Stanford Success付款负债之估计公平值时已计入以下假设：
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 |
普通股公允价值 | $ | 1.94 | | $ | 3.47 |
无风险利率 | 3.51% - 5.19% | | 3.58% - 4.65% |
预期波动率 | 80.0 | % | | 80.0 | % |
预期期限(以年为单位) | 0.46 - 5.75 | | 0.46 - 6.75 |
本公司利用估计和假设来确定估计的成功支付负债和相关的公允价值变动。公司普通股估值的微小变化可能会导致成功支付负债的估计公允价值发生相对较大的变化，并导致公允价值的相关变化。
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综合财务报表附注-（续）
下表载列本公司第三级金融资产及负债的公允价值变动概要（单位：千元）：
| | | | | | | | | | | |
| 股票权证
投资 | | 成功付款
负债 |
2021年12月31日的余额 | $ | 1,067 | | | $ | 9,486 | |
公允价值变动(1) | (1,067) | | | (5,130) | |
2022年12月31日的余额 | — | | | 4,356 | |
公允价值变动(1) | — | | | (2,780) | |
2023年12月31日余额 | $ | — | | | $ | 1,576 | |
__________
(1)与弗雷德·哈奇成功付款负债相关的公允价值变动或截至2023年12月31日的年度为记录在其他收入(费用)，净额。与弗雷德·哈奇成功付款负债相关的公允价值变动或截至2022年12月31日的年度，以及与斯坦福成功付款负债相关的公允价值变动或分别截至2023年和2022年12月31日的年度，被记录为研发费用。(见附注3，许可证、协作和成功付款协议)。与所持权证投资相关的公允价值变动计入其他收入(费用)净额。
2022年10月，公司收到无投票权的PACT D系列可转换优先股，估计公允价值为$2.9百万使用成本法(见附注3，许可、协作和成功付款协议)。在这种方法下，一项资产的公允价值是通过用另一项类似效用的资产重组或替换该资产的成本来衡量的。协议的公允价值是通过使用重大的不可观察的投入来估计的，包括与协议无形资产相关的微不足道的公允价值的估计。因此，本公司将2022年10月1日的PACT优先股的公允价值计量归类为公允价值等级下的第三级。2023年6月，公司对PACT系列D可转换优先股投资的潜在减值指标进行了定性评估，产生了1美元的减值损失。2.9截至2012年12月31日止年度的减值支出 2023年12月31日。见附注5，其他投资，以了解有关PACT投资减值的更多详情。
7. 财产和设备，净额
财产和设备净额由以下部分组成(以千计)：
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 |
租赁权改进 | $ | 118,319 | | | $ | 116,930 | |
实验室设备 | 33,368 | | | 31,982 | |
计算机设备和软件 | 1,672 | | | 1,630 | |
家具和固定装置 | 814 | | | 717 | |
在建工程 | 128 | | | 4,148 | |
按成本价计算的财产和设备 | 154,301 | | | 155,407 | |
减去：累计折旧和摊销 | (51,647) | | | (32,384) | |
财产和设备合计(净额) | $ | 102,654 | | | $ | 123,023 | |
折旧和摊销费用为$20.2万, $18.01000万美元和300万美元13.5截至2023年、2022年和2021年12月31日的年度分别为100万美元。
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8. 应计负债和其他流动负债
应计负债和其他流动负债包括以下内容(以千计)：
| | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 |
| 应计补偿和相关福利 | $ | 14,634 | | | $ | 15,447 | |
| 流动租赁负债 | 6,273 | | | 4,534 | |
| 应计研究与开发费用 | 5,331 | | | 4,760 | |
| 其他 | 1,493 | | | 2,352 | |
| 应计法律性 | 395 | | | 930 | |
| 应计财产和设备 | — | | | 732 | |
| 应计负债和其他流动负债共计 | $ | 28,126 | | | $ | 28,755 | |
9. 租契
该公司的租赁组合包括对位于加利福尼亚州旧金山南部和华盛顿州西雅图和博塞尔的实验室、办公室和制造设施的运营租赁，合同期在2028年12月至2031年3月之间到期。除了最低租金外，租约还需要支付房地产税、保险、公共区域维护费和其他执行费用。这些额外费用被认为是可变租赁费用，并在发生费用的期间确认。
于2018年，本公司订立经营租赁约34,000位于华盛顿州西雅图的办公和实验室空间为平方英尺，初始租赁期将于2028年12月到期。该公司拥有二五年制延长租约的选择，但没有合理的保证。
2019年，本公司签订了二合并后的运营租赁协议大约73,000占地2平方英尺，开发位于华盛顿州博塞尔的细胞治疗制造设施，初步合同将于2030年5月到期。该公司拥有二90-延长租约的月选项，这一点没有得到合理的保证。
于二零一九年，本公司订立经营租赁协议约108,000位于加利福尼亚州旧金山南部的办公和实验室空间为平方英尺。最初的租赁期将于2031年1月到期，并可选择延长另一租期10几年，这一点没有得到合理的保证。2021年1月，公司修改了租约期限，将租期延长至2031年3月，导致使用权资产和租赁负债增加#美元。4.21000万美元。
下表汇总了公司截至2023年12月31日的未来最低经营租赁承诺，包括预期将收到的租赁激励(以千为单位)：
| | | | | | | | |
截至12月31日的年度： | | |
| 2024 | | $ | 11,347 | |
| 2025 | | 11,859 | |
| 2026 | | 12,209 | |
| 2027 | | 12,569 | |
| 2028 | | 12,940 | |
此后 | | 22,585 | |
未贴现的租赁付款总额 | | 83,509 | |
减去：推定利息 | | (20,342) | |
经营租赁负债总额 | | $ | 63,167 | |
| | |
截至2023年12月31日的报道： | | |
| 租赁负债的短期部分(计入应计负债和其他流动负债) | | $ | 6,273 | |
| 非流动经营租赁负债 | | 56,894 | |
| 总计 | | $ | 63,167 | |
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所有经营租赁的经营租赁成本为 $9.01000万，$9.31000万美元和300万美元9.4截至2023年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日的年度分别为2.5亿美元。经营租赁成本和短期租赁的总承诺额为极小的截至2023年12月31日、2023年、2022年和2021年的年度。经营租赁的可变租赁成本为#美元。5.41000万，$5.11000万美元和300万美元4.1截至2023年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日的年度分别为2.5亿美元。营运租约的加权平均剩余租期为6.8年和7.8截至2023年、2023年和2022年12月31日的年份。营运租赁的加权平均贴现率为8.5截至2023年12月31日和2022年12月31日。
于2021年5月，本公司订立分租合约，据此，本公司同意分租约11,000该公司目前在加利福尼亚州旧金山南部租赁了一平方英尺的空间。转租被归类为经营租赁，将于2031年3月到期。本公司确认本次转租收入为#美元。0.8截至2023年12月31日和2022年12月31日的两个年度均为百万美元，0.4截至2021年12月31日的年度为百万美元。
于2021年9月，本公司与关联方Sonoma BioTreateutics，Inc.(“Sonoma”)订立分租协议，据此，本公司同意分租约18,000该公司目前在加利福尼亚州旧金山南部租赁了一平方英尺的空间。见附注17，关联方交易。作为转租的一部分，本公司于2021年9月收到一美元4.61000万租户改善缴款，将在转租期限内确认。转租被归类为经营租赁，将于2031年3月到期。公司确认索诺马转租收入为#美元。1.9截至2023年12月31日和2022年12月31日的两个年度均为百万美元，0.6在截至2021年12月31日的一年中，该公司的利润为3.8亿美元。
公司的转租收入在其他营业收入中确认，净额在综合经营报表和全面亏损中确认。
10. 可转换优先股
首次公开募股结束后，194,474,431可转换优先股的股份，然后转换为同等数量的普通股。截至2023年12月31日，不是可转换优先股的股票已发行。
11. 股东权益
优先股
本公司获授权发行10.01,000万股面值优先股$0.0001每股。截至2023年12月31日和2022年12月31日，不是优先股的股票已发行。
普通股
本公司获授权发行500.02000万股普通股，面值为#美元。0.0001每股。截至2023年12月31日和2022年12月31日，有e 253,957,709股票和249,567,343分别为本公司已发行普通股的股份。
12. 基于股票的薪酬
2021年股权激励计划
2021年6月，本公司通过了《2021年股权激励计划》(简称《2021年股权激励计划》)，该计划于与本公司IPO相关的承销协议之日起生效，初始准备金为26,662,087股票，加上根据2018年股权激励计划(“2018年股权激励计划”)授予的任何未完成奖励的股份，在2021年计划生效时或之后，在行使或和解之前终止或到期，不因奖励以现金结算而发行，因未能归属而被没收，或因未能满足预扣税义务或购买或行使价格而被重新收购或扣留(或未发行)。此外，根据《2021年中国发展计划》预留供发行的股票数量自每年1月1日起自动增加，期限为十年，从2022年1月1日开始，一直持续到2031年1月1日，金额相当于(1)。52023年1月1日，公司额外预留了12,478,367根据2021年计划发行的普通股，代表5的百分比
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截至2022年12月31日的已发行普通股总数。根据2021年计划，公司可授予激励性股票期权、非法定股票期权、RSA、RSU、股票增值权、业绩奖励和其他基于股票的奖励。股票奖励的条款，包括归属要求，由公司董事会或公司董事会授权的委员会决定，符合2021年投资计划的规定。根据2021年投资计划授予的任何股票期权的期限不能超过十年。一般而言，公司授予的奖励四年，但可授予不同的归属条款。在通过2021年股权奖励计划的同时，公司终止了2018年股权奖励计划。
截至2023年12月31日, 26,390,351根据2021年发展计划，股票可供未来发行。
2021年员工购股计划
2021年6月，本公司通过了《2021年员工购股计划》(以下简称《2021年员工购股计划》)，该计划在紧接本公司IPO相关承销协议签订前生效，初始准备金为2,470,000股份。2021年的ESPP允许符合条件的员工通过工资扣减以折扣购买公司普通股，最高可达15他们收入的%，受计划限制。除非公司董事会另有决定，员工可以按以下价格购买股票85公司普通股在发行首日或购买日的公允市值的较低者的百分比。根据2021年普通股特别提款权保留供发行的公司普通股数量自每年1月1日起自动增加，期限为十年，从2022年1月1日开始，一直持续到2031年1月1日，以(1)中较小者为准。1前一年12月31日公司已发行普通股总数的百分比；(2)4,940,000股份；但公司董事会可采取行动提供较少增加的股份数量。公司董事会选举保留不是根据2021年ESPP于2023年1月1日开始的年度的额外股份。公司可指定产品的持续时间不超过273个月，并可在每次产品中指定较短的购买期限。根据2021年ESPP，986,391, 475,363和零截至2023年12月31日、2022年和2021年12月31日的年度分别发行了股票。
自.起2023年12月31日, 3,461,629根据2021年ESPP，股票可供未来发行。
2018年股权激励计划
2018年，公司制定了2018年度股票奖励计划，规定授予激励性股票期权、非法定股票期权、RSA、RSU、股票增值权和其他基于股票的奖励。股票奖励的条款，包括归属要求，由董事会或公司董事会授权的委员会决定，但须符合2018年财务计划的规定。根据2018年投资计划授予的任何股票期权的期限不能超过十年。一般而言，公司授予的奖励四年，但可能会被授予不同的归属条款。根据2021年改革计划的条款，受最初根据2018年改革计划授予的未偿还期权约束的任何股票，如果因任何原因终止、到期或失效，而没有向其持有人交付股票，则可以根据2021年改革计划授予的奖励进行发行。而当不是根据2018年中国计划，股票可供未来发行，该计划继续管辖根据该计划授予的未偿还股权奖励。
基于股票的薪酬费用
综合经营报表和全面损失表中按类别分列的基于股票的补偿费用如下(以千计)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至2013年12月31日止的年度， |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
研发 | $ | 18,207 | | | $ | 16,721 | | | $ | 15,328 | |
一般和行政 | 28,877 | | | 65,203 | | | 46,873 | |
基于股票的薪酬总支出 | $ | 47,084 | | | $ | 81,924 | | | $ | 62,201 | |
截至2021年12月31日的年度的基于股票的薪酬支出包括与公司首次公开募股相关的加速奖励的影响$2.61000万美元。
股票期权和RSA修改
2023年11月，公司董事会批准对根据2021年计划和2018年计划迄今授予的某些股票期权奖励进行一次性重新定价，自2023年11月16日起生效。重新定价
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受行权价格大于美元的股票期权影响2.37由截至2023年11月16日仍在受雇且不受劳动力减少影响的员工持有。重新定价的股票期权原来的行权价由$。2.61至$17.95每股200承授人合计：23,416,860股票重新定价。每项股票期权重新定价，每股行权价为$。1.87，这是公司普通股在2023年11月16日的收盘价。要获得新的行权价格，期权持有人必须在2024年11月15日之前继续受雇于公司。此外，高级副总裁及以上级别高管持有的重新定价股票期权的基础未归属股份的归属时间表延长了一年。高级副总裁以下员工的授予时间表没有变化。重新定价的股票期权的到期日或股票数量没有变化。重新定价产生的基于股票的增量薪酬支出为$8.9总计一百万美元。既得奖励的费用将在2024年11月15日之前确认，而非既得奖励的费用将在选项的剩余服务期限内确认。
2022年12月，本公司前首席执行官(“CEO”)辞职。根据离职协议的条款，这位前首席执行官将可以在2024年6月15日之前为公司提供咨询服务，在该日期之前，既得期权继续可行使，未归属期权继续授予。该公司的结论是，提供咨询服务的义务是非实质性的，因此，由于他们的服务水平降低，他们的选择被修改。由于确定剩余的服务期不是实质性的，因此增加的全部支出为#美元。3.72022年第四季度确认了与修改相关的100万美元。
2021年，由于前首席执行官于2021年第四季度辞去执行主席一职的服务水平降低，以及某些奖励的离职后行使期限增加，本公司进行了修改。2021年的修改既影响了既有裁决，也影响了未归属裁决。与既有奖励相关的费用在修改期间确认，与非既有奖励相关的费用在期权或RSA的剩余使用期限内确认。该公司还在2021年对一名个人进行了期权修改，导致基于股票的薪酬支出增加了#美元1.01000万美元。
下表按发生修改的年份显示了与前任CEO的修改相关的基于股票的薪酬增量支出总额2023年12月31日，2022年和2021年(千人)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 十二月三十一日， |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
前任CEO-选项(1) | $ | — | | | $ | 3,741 | | | $ | — | |
前任CEO-选项(2) | — | | | — | | | 21,948 | |
前任CEO-RSA(2) | — | | | — | | | 10,908 | |
总计 | $ | — | | | $ | 3,741 | | | $ | 32,856 | |
__________
(1)对2022年前任首席执行长选项的修改是针对2022年12月辞职的伊丽莎白·霍曼斯。
(2)对2021年前任CEO-Options和前任CEO-RSA的修改是针对Richard Klausner博士的，他于2021年10月辞去执行主席一职，现在是Lyell董事会主席。
截至2023年12月31日，与尚未确认的未归属奖励相关的基于股票的薪酬总成本为$65.32000万美元，预计将在剩余的加权平均期间确认2.7好几年了。
限制性股票奖
截至2023年12月31日，本公司并无未归属RSA 2022. 在截至2023年12月31日的年度内归属的RSA的公允价值，2022年和2021年是零, $15.21000万美元和300万美元57.1分别为2.5亿美元和2.5亿美元。
目录表
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限售股单位
该公司的RSU活动摘要如下：
| | | | | | | | | | | |
| 股份数量 | | 加权平均
在授予日期的价值评估
每股 |
截至2022年12月31日的未授权RSU | 872,077 | | $ | 5.98 | |
| 已批准的RSU | 2,621,177 | | | $ | 2.22 | |
| 归属的RSU | (598,024) | | | $ | 3.75 | |
| 被没收或取消的RSU | (822,375) | | | $ | 3.22 | |
截至2023年12月31日的未授权RSU | 2,072,855 | | | $ | 2.96 | |
在截至2023年12月31日的年度内归属的RSU的公允价值2022 w作为$1.41000万美元和300万美元1.5分别为1000万美元和1000万美元. 不是截至2021年12月31日止年度内归属的回购单位.
股票期权
该公司的股票期权活动摘要如下：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 数量：
库存
选项 | | 加权的- 平均值 锻炼 价格 每股 | | 加权的-
平均值
剩余
合同
生命
(按年计算) | | 集料
固有的
价值(以千元为单位) |
截至2022年12月31日的未偿还期权 | 53,849,045 | | | $ | 5.09 | | | 7.84 | | $ | 24,887 | |
授与 | 12,399,063 | | | $ | 2.29 | | | | | |
已锻炼 | (2,996,262) | | | $ | 0.10 | | | | | |
取消或没收 | (7,655,015) | | | $ | 5.03 | | | | | |
截至2023年12月31日的未偿还期权 | 55,596,831 | | | $ | 4.75 | | | 6.89 | | $ | 7,368 | |
截至2023年12月31日可行使的期权 | 33,965,690 | | | $ | 5.06 | | | 5.76 | | $ | 7,303 | |
授予员工、董事和顾问的股票期权的公允价值在授予之日采用布莱克-斯科尔斯期权定价模型估计，采用以下加权平均假设：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 无风险利率 | 4.13 | % | | 2.93 | % | | 0.80 | % |
| 预期波动率 | 88.0 | % | | 87.3 | % | | 78.7 | % |
| 预期期限(以年为单位) | 6.06 | | 6.03 | | 6.10 |
| 预期股息收益率 | 0 | % | | 0 | % | | 0 | % |
截至2023年、2023年、2022年和2021年12月31日止年度授予期权的加权平均授予日期公允价值是$1.69每份额，$3.60每股及$6.59每分别分享。截至2023年、2023年、2022年和2021年12月31日止年度内行使的期权的内在价值为6.5300万，$13.91000万美元和300万美元16.1分别为100万美元。
13. 所得税
该公司报告了所有列报期间的税前营业亏损。本公司的净亏损完全来自美国境内。本公司并未在随附的综合财务报表中反映相应税项净营业亏损结转的任何利益。由于递延税项资产变现的不确定性，本公司已为其递延税项资产建立了全额估值准备金。
自.起2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日，该公司的美国联邦净营业亏损(NOL)结转约为$455.21000万美元和300万美元383.3分别为1.3亿美元，可用于减少未来的应税收入，且不会到期。该公司还让美国国家NOL结转了$537.22038年开始到期的1.8亿美元。该公司在美国联邦和州税收抵免总额为#美元24.21000万美元和300万美元15.8万截至2023年12月31日，
目录表
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综合财务报表附注-（续）
分别为2022年，这可用于抵消未来的纳税义务。联邦NOL结转期是无限期的，而税收抵免将于#年开始到期。2039。在重大股东的所有权权益发生某些累积变化的情况下，归属结转可能会受到年度限制。这可能会限制每年可用于抵消未来应税收入或纳税义务的税收属性的数量。截至2023年12月31日，该公司的资本亏损为1美元。52.5百万美元，这笔钱将于2028.
使用美国联邦法定税率计算的所得税与业务中反映的所得税对帐如下：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至2013年12月31日止的年度， |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
联邦法定税种 | 21.00 | % | | 21.00 | % | | 21.00 | % |
扣除联邦福利后的州税 | 7.45 | | | 5.10 | | | 6.39 | |
估值免税额 | (29.10) | | | (28.89) | | | (22.43) | |
协作收入 | — | | | 6.72 | | | — | |
基于股票的薪酬 | (2.25) | | | (6.11) | | | (5.92) | |
税收抵免 | 2.96 | | | 2.33 | | | 0.99 | |
其他 | (0.06) | | | (0.15) | | | (0.03) | |
有效所得税率 | 0.00 | % | | 0.00 | % | | 0.00 | % |
该公司递延税项净资产的主要组成部分如下(以千计)：
| | | | | | | | | | | |
| 截至2013年12月31日止的年度， |
| 2023 | | 2022 |
递延税项资产： | | | |
净营业亏损结转 | $ | 133,141 | | | $ | 106,530 | |
税收抵免结转 | 22,409 | | | 14,317 | |
资本损失结转 | 14,368 | | | — | |
应计负债和免税额 | 3,143 | | | 3,692 | |
递延收入 | 793 | | | 904 | |
摊销 | 5,243 | | | 4,585 | |
| 资本化研究与开发 | 51,159 | | | 26,199 | |
投资基差 | 4,104 | | | 14,235 | |
租赁责任 | 17,284 | | | 17,656 | |
基于股票的薪酬 | 11,244 | | | 7,471 | |
其他 | 470 | | | 1,171 | |
递延税项总资产 | 263,358 | | | 196,760 | |
估值免税额 | (248,420) | | | (180,132) | |
递延税项资产，扣除估值准备后的净额 | 14,938 | | | 16,628 | |
递延税项负债： | | | |
经营性租赁使用权和资产 | (10,853) | | | (11,277) | |
财产和设备 | (4,085) | | | (5,351) | |
递延税项负债 | (14,938) | | | (16,628) | |
递延税项净资产 | $ | — | | | $ | — | |
减税和就业法案包含一项条款，要求对从2022年1月1日或之后发生的第174条成本进行资本化。第174款费用是指与产品、工艺、配方、发明、计算机软件或技术的开发或改进有关的研究和开发费用。这一规定改变了对第174条费用的处理方式，不再允许立即扣除这些支出，而是必须在五年内为国内研究和开发、在十五年内为外国研究和开发进行资本化和摊销。本公司已计入这一准备金的影响，这导致递延税项资产约为#美元。51.2截至2023年12月31日，为1.2亿美元。
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该公司对其美国递延税项净资产维持全额估值津贴。关于是否需要估值准备的评估在得出递延税项资产是否更有可能变现的结论时，会考虑对积极和消极证据的评估。在作出这一评估时，对能够客观核实的证据给予了很大的重视。在其评估中，该公司将其近年来的累计亏损和近期的预测亏损视为重大负面证据。基于对ASC 740中确定的四个收入来源的审查，所得税会计(“ASC：740”)，公司认定负面证据超过正面证据，并将维持对其美国递延税项净资产的全额估值拨备。估值准备主要涉及美国递延税项资产净额，包括净营业亏损结转、研发税收抵免结转、研发费用资本化和摊销以计税，但按公认会计原则和股票薪酬扣除。
本公司将继续评估其递延税项资产的变现能力，并根据ASC/740的要求调整估值拨备。估值免税额增加#美元。68.31000万美元和300万美元52.9 截至2023年及2022年12月31日止年度，本集团分别录得约人民币100，000，000元。
本公司评估其不确定税务状况的依据，是根据其技术优点及经有关所得税机关审核并知悉所有事实，以确定是否更有可能维持该等状况。本公司在计量其综合财务报表及报税表中记录的不确定税务状况时采用判断。截至2023年12月31日和2022年12月31日，有不是在合并财务报表中记录的罚款或应计利息。
该公司通常要接受美国联邦和地方所得税机构的审查可用于亏损结转的所有纳税年度的优先级。本公司目前未在任何纳税年度接受美国国税局或其他司法管辖区的审查。
以下选项卡Le总结了该公司未确认的税收优惠的变化(以千计)：
| | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2023 | | 2022 |
| 期初余额 | $ | 400 | | | $ | 796 | |
| 基于与本年度相关的纳税状况的增加 | — | | | — | |
| 根据上一年的纳税状况进行调整 | — | | | (396) | |
| 期末余额 | $ | 400 | | | $ | 400 | |
该公司预计，现有的未确认税收优惠金额在未来12个月内不会大幅增加或减少。
14. 每股净亏损
每股基本和摊薄净亏损的计算方法是净亏损除以当期已发行普通股的加权平均数，不考虑普通股等价物。本公司的潜在摊薄股份，包括未归属RSA、未归属RSU和购买普通股的期权，被视为普通股等价物，只有在其影响具有摊薄效应时才包括在每股摊薄净亏损的计算中。受购买普通股、未归属RSA和未归属RSU的选择权限制的股份，由于其反摊薄作用，在计算所有列报期间的稀释每股净亏损时均不包括在考虑范围内。
15. 员工福利计划
2019年1月，公司通过了覆盖全体员工的401(K)退休和储蓄计划(简称401(K)计划)。401(K)计划允许员工进行税前和税后缴费，最高可达美国国税局设定的最高允许金额。从2022年开始，公司发起了一项固定缴款储蓄计划，根据员工的缴费金额匹配401(K)缴费，但受某些限制。公司代表以下参与者对401(K)计划作出了相应的贡献$1.2万和$1.0万分别截至2023年和2022年12月31日的年度，以及无截至2021年12月31日的年度。
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16. 承付款和或有事项
协作和许可协议
本公司已签订某些合作和许可协议，包括附注3中确定的协议。许可、协作和成功付款协议如上文所述，第三方包括为某些开发、制造和商业化努力提供资金，这些努力有可能在实现预先确定的开发、监管和/或商业里程碑后支付未来的里程碑和特许权使用费。公司是否有义务为这些努力提供资金取决于是否继续参与计划和/或没有任何可能导致计划中断的不利事件，包括终止此类协议。由于这些协议的性质，未来的潜在付款本身是不确定的，因此不是截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日，已经记录了这些目标未来可能实现的数额。
17. 关联方交易
于2021年9月，本公司与Sonoma订立转租协议(“Sonoma转租”)，本公司与Sonoma拥有拥有董事会席位的普通股股东，据此，本公司同意转租约18,000该公司目前在加利福尼亚州旧金山南部租赁了一平方英尺的空间。公司董事会主席Klausner博士兼任索诺马公司董事会主席。作为索诺马转租的一部分，一美元4.61000万租户改善缴款由Sonoma支付，在Sonoma转租期内确认。截至2023年12月31日和2022年12月31日，均有应计负债和其他流动负债$0.51000万，一个截至2023年12月31日和2022年12月31日，其他非现行LIA价值$的能力3.01000万美元和300万美元3.5分别为2.5亿美元和2.5亿美元，与索诺马转租有关。Sonoma的总营业收入和Sonoma转租的单独收入见下表(以千计)。营业收入总额包括可归因于转租的收入，以及在“其他营业收入净额”中确认的额外营业费用，如公共区域维护费。见附注9，租契，了解索诺马转租的更多细节。
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度： |
| 2023 | | 2022 | | 2021 |
| 索诺马其他营业收入，净额 | $ | 2,592 | | | $ | 2,635 | | | $ | 1,791 | |
| 索诺马转租收入 | $ | 1,861 | | | $ | 1,861 | | | $ | 620 | |
该公司是GSK协议的一方，GSK是超过10占公司已发行普通股的%。见附注3，许可、协作和成功付款协议. 与葛兰素史克协议相关的确认收入为零, $84.71000万美元和300万美元10.5截至2023年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日的年度分别为2.5亿美元。葛兰素史克于2022年12月24日终止了GSK协议。见附注3，许可、协作和成功付款协议，有关终止葛兰素史克协议的更多细节。
18. 裁员
2023年11月，公司宣布裁员，以降低运营成本和提高运营效率，据此，公司裁员约25%。到2023年底基本完成裁员执行工作。该公司产生了大约$5.5截至2023年12月31日的年度与一次性遣散费和其他与员工有关的费用有关的支出如下(以千计)：
| | | | | |
| 截至2023年12月31日的年度 |
研发 | $ | 4,630 | |
一般和行政 | $ | 890 | |
总费用 | $ | 5,520 | |
裁员费用发生在2023年，现金支付在2023年底基本完成。该公司的应计负债约为#美元。1.9与裁员有关的100万美元，截至2023年12月31日计入公司综合资产负债表的应计负债和其他流动负债。
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19. 后续事件
2024年2月28日，本公司与作为本公司销售代理(“代理”)的Cowen and Company，LLC就一项市场发售计划订立了销售协议(“销售协议”)。根据销售协议的条款，本公司可不时透过代理发售本公司普通股股份，总发售金额最高可达$150.0百万股(“配售股份”)。配售股份的出售(如果有)将按照出售时纳斯达克上的现行市场价格进行，或按照与代理人达成的其他协议，通过法律允许的、被视为1933年证券法(修订后)第415条规则所界定的“市场发行”的任何方法进行。公司将向代理商支付最高可达3出售根据销售协议售出的配售股份的总收益的%，并向代理商报销某些费用。本公司及代理商均无责任出售任何股份，本公司至今并无根据销售协议作出任何出售。
第九项会计和财务披露方面的变更和分歧。
没有。
第9A项。控制和程序。
信息披露控制和程序的评估
截至2023年12月31日，在我们首席执行官和首席财务官的参与和监督下，管理层已经评估了我们的披露控制和程序，这些控制和程序定义在《交易法》规则13a-15(E)和15d-15(E)中。我们的披露控制和程序旨在确保我们根据交易所法案提交或提交的报告中要求披露的信息在美国证券交易委员会规则和表格中指定的时间段内被记录、处理、汇总和报告，并且这些信息被积累并传达给我们的管理层，包括首席执行官和首席财务官，以便及时做出关于所需披露的决定。
任何控制措施和程序，无论其设计和运作如何完善，都只能为实现预期的控制目标提供合理的保证，管理层在评估可能的控制措施和程序的成本效益关系时，必须作出判断。根据该评估，我们的首席执行官及首席财务官认为，截至2023年12月31日，我们的披露控制及程序的设计及运作在合理的保证水平上有效。
对控制和程序的固有限制
我们的管理层（包括首席执行官及首席财务官）并不预期我们的披露控制及程序以及我们对财务报告的内部控制将防止所有错误及所有欺诈。一个控制系统，无论其设计和运行如何良好，都只能合理地保证控制系统的目标得以实现。控制系统的设计反映了资源的限制;控制的好处必须相对于其成本来考虑。由于所有控制系统都存在固有的局限性，因此任何控制评估都不能绝对保证我们公司的所有控制问题和欺诈事件（如果有的话）已经或将被发现。由于这些固有的局限性是披露和财务报告程序的已知特点，因此可以在程序中设计保障措施，以减少（尽管不是消除）这些风险。这些固有的局限性包括决策中的判断可能是错误的，以及由于简单的错误或错误而发生的故障。某些人的个人行为、两个或两个以上的人的勾结或管理层对控制的否决也可以规避控制。任何控制系统的设计都部分基于对未来事件可能性的某些假设。虽然我们的披露控制和程序以及我们对财务报告的内部控制旨在为实现其目标提供合理的保证，但不能保证任何设计在所有未来条件下都能成功实现其既定目标。随着时间的推移，由于情况的变化或遵守政策或程序的程度的恶化，控制可能变得不充分。由于具有成本效益的控制系统的固有局限性，可能会发生因错误或欺诈而导致的误报，而这些误报却无法被发现。
管理层财务报告内部控制年度报告
我们的管理层负责为公司建立和维护对财务报告的充分内部控制（该术语在交易法规则13 a-15（f）和15 d-15（f）中定义）。我们的管理层（包括首席执行官及首席财务官）根据Committee of Sponsoring Organizations of the Treadway Commission颁布的《内部控制-综合框架》（2013年框架）所载的框架，对财务报告内部控制的有效性进行了评估。根据该框架下的评估，我们的管理层认为，截至2023年12月31日，我们对财务报告的内部控制在合理的保证水平上是有效的。
截至2023年12月31日，我们对财务报告的内部控制的有效性已由独立注册会计师事务所安永会计师事务所（特殊普通合伙）审计，如其在本年度报告第二部分第8项的10-K表格报告所述。
财务报告内部控制的变化
截至2023年12月31日止季度，我们对财务报告的内部控制没有发生重大影响或合理可能重大影响我们对财务报告的内部控制的变化。
独立注册会计师事务所报告
致莱尔免疫公司的股东和董事会。
财务报告内部控制之我见
我们审计了Lyell Immunoglobuloma，Inc.截至2023年12月31日，根据特雷德韦委员会赞助组织委员会发布的内部控制综合框架（2013年框架）（COSO标准）制定的标准，对财务报告进行内部控制。我们认为，Lyell Immunoglobuloma，Inc. (the截至2023年12月31日，本公司（“本公司”）根据COSO准则在所有重大方面对财务报告保持有效的内部控制。
我们还根据上市公司会计监督委员会的标准进行了审计（美国）（PCAOB）、本公司截至2023年及2022年12月31日的综合资产负债表、相关综合经营报表及全面亏损，截至2023年12月31日止三年各年的可转换优先股和股东权益（赤字）和现金流量，及相关附注及我们于2024年2月28日出具的报告发表无保留意见。
意见基础
本公司管理层负责维持有效的财务报告内部控制，并负责评估随附的《管理层财务报告内部控制年度报告》中财务报告内部控制的有效性。我们的责任是根据我们的审计，对公司财务报告的内部控制发表意见。我们是一家在PCAOB注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会和PCAOB的适用规则和法规，我们必须与公司保持独立。
我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些标准要求我们计划和执行审计，以获得合理的保证，以确定财务报告的有效内部控制是否在所有重要方面都得到了维护。
我们的审计包括了解财务报告的内部控制，评估存在重大弱点的风险，根据评估的风险测试和评估内部控制的设计和运作有效性，以及执行我们认为在情况下必要的其他程序。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。
财务报告内部控制的定义及局限性
公司对财务报告的内部控制是一个程序，旨在根据公认的会计原则，为财务报告的可靠性和为外部目的编制财务报表提供合理保证。公司对财务报告的内部控制包括下列政策和程序：(1)关于保存合理详细、准确和公平地反映公司资产的交易和处置的记录；(2)提供合理的保证，即交易被记录为必要的，以便按照公认的会计原则编制财务报表，公司的收入和支出仅根据公司管理层和董事的授权进行；(三)提供合理保证，防止或及时发现可能对财务报表产生重大影响的未经授权收购、使用或处置公司资产。
由于其固有的局限性，财务报告的内部控制可能无法防止或发现错误陈述。此外，对未来期间进行任何有效性评估的预测都有可能因条件的变化而出现控制不足的风险，或者政策或程序的遵守程度可能会恶化。
/S/安永律师事务所
加利福尼亚州圣马特奥
2024年2月28日
项目9B。其他信息。
在截至2023年12月31日的季度内，我们的董事或高管通过或已终止规则10 b5 -1交易安排或规则S-K第408（a）和（c）项分别定义的非规则10 b5 -1交易安排。
项目9C。披露妨碍检查的外国司法管辖区。
不适用。
第三部分
项目10.董事、行政人员和公司治理
我们的董事会通过了适用于我们所有员工、管理人员和董事的商业行为和道德准则。这包括我们的首席执行官、首席财务官和首席会计官或控制人，或履行类似职能的人员。我们的《商业行为和道德准则》全文可在我们网站https://ir.lyell.com的投资者关系部分“公司治理”下的“治理要点”一节中查阅。我们打算通过在我们的网站上上述指定的网站地址和位置发布此类信息来满足SEC Form 8-K第5.05项下关于修订或豁免我们的商业行为和道德准则规定的披露要求。
本项目所需的其余信息通过引用并入我们的2024年股东年会代理声明，该声明将在截至2024年12月31日的财政年度结束后120天内提交给SEC。 2023年12月31日.
第11项.行政人员薪酬
本项目所要求的信息是通过参考我们为2024年股东年会提交给美国证券交易委员会的委托书而并入的，该委托书将在截至财年的120天内提交给美国证券交易委员会2023年12月31日.
第12项：某些实益所有人的担保所有权和管理层及相关股东事项。
本项目所要求的信息是通过参考我们为2024年股东年会提交给美国证券交易委员会的委托书而并入的，该委托书将在截至财年的120天内提交给美国证券交易委员会2023年12月31日.
第十三条某些关系和相关交易，以及董事的独立性。
本项目所要求的信息是通过参考我们为2024年股东年会提交给美国证券交易委员会的委托书而并入的，该委托书将在截至财年的120天内提交给美国证券交易委员会2023年12月31日.
项目14.首席会计师费用和服务
本项目所要求的信息是通过参考我们为2024年股东年会提交给美国证券交易委员会的委托书而并入的，该委托书将在截至财年的120天内提交给美国证券交易委员会2023年12月31日.
第四部分
项目15.证物和财务报表附表
(a)以下文件作为本报告的一部分提交：
(1)以下财务报表和独立注册会计师事务所的报告载于第二部分，第8项：
| | | | | | | | |
| | 页面 |
独立注册会计师事务所报告(PCAOB ID：42) | | 88 |
合并资产负债表 | | 90 |
合并经营报表和全面亏损 | | 91 |
可转换优先股和股东权益合并报表(亏损) | | 92 |
合并现金流量表 | | 93 |
合并财务报表附注 | | 94 |
(2)由于合并财务报表附注中的信息不适用或列报，所有财务报表附表均被省略。
(3)以下证据作为本报告的一部分提交。
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | 以引用方式成立为法团 | | |
展品
数 | | 展品说明 | | 表格 | | 文件编号 | | 展品/
附录
参考 | | 归档
日期 | | 已归档
特此声明 |
| 3.1 | | 公司注册证书的修订和重订。 | | S-8 | | 333-257249 | | 4.1 | | 6/21/2021 | | |
| 3.2 | | 修订及重新编订附例。 | | 10-Q | | 001-40502 | | 3.2 | | 11/07/2023 | | |
| 4.1 | | 普通股证书格式。 | | S-1/A | | 333-256470 | | 4.1 | | 6/9/2021 | | |
| 4.2 | | 由注册人及其某些股东于2020年3月5日修订和重新签署的《投资者权利协议》。 | | S-1 | | 333-256470 | | 4.2 | | 5/25/2021 | | |
| 4.3 | | 证券说明 | | 10-K | | 001-40502 | | 4.3 | | 2/28/2023 | | |
| 10.1 | | 莱尔免疫公司2018年股权激励计划，经修订。 | | S-1 | | 333-256470 | | 10.1 | | 5/25/2021 | | |
| 10.2 | | 莱尔免疫公司2018年股权激励计划下的股票期权授予通知、股票期权协议和行使通知以及限制性股票奖励协议的格式。 | | S-1 | | 333-256470 | | 10.2 | | 5/25/2021 | | |
| 10.3 | | 莱尔免疫公司2021年股权激励计划。 | | S-8 | | 333-257249 | | 99.3 | | 6/21/2021 | | |
| 10.4 | | 股票期权授予通知、股票期权协议和莱尔免疫公司2021年股权激励计划下的行使通知的格式。 | | S-1/A | | 333-256470 | | 10.4 | | 6/9/2021 | | |
| 10.5 | | 莱尔免疫公司2021年股权激励计划下限制性股票单位授予通知和奖励协议的格式。 | | S-1/A | | 333-256470 | | 10.5 | | 6/9/2021 | | |
| 10.6 | | 莱尔免疫公司。2021年员工股票购买计划。 | | S-8 | | 333-257249 | | 99.6 | | 6/21/2021 | | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | 以引用方式成立为法团 | | |
展品
数 | | 展品说明 | | 表格 | | 文件编号 | | 展品/
附录
参考 | | 归档
日期 | | 已归档
特此声明 |
| 10.7 | | Lyell Immunoglobulin，Inc.非雇员董事薪酬政策。 | | 10-Q | | 001-40502 | | 10.2 | | 11/7/2023 | | |
| 10.8 | | Lyell Immunoglobulin，Inc.军官遣散计划 | | 10-K | | 001-40502 | | 10.8 | | 3/29/2022 | | |
| 10.9 | | 注册人与其董事和执行官之间的赔偿协议格式。 | | S-1 | | 333-256470 | | 10.9 | | 5/25/2021 | | |
| 10.10 | | 注册人和Richard Klausner之间的修订要约函，日期为2020年7月23日。 | | S-1 | | 333-256470 | | 10.10 | | 5/25/2021 | | |
| 10.11 | | 录取通知书，由注册人和Lynn Seely于2022年12月14日签署 | | 8-K | | 001-40502 | | 10.2 | | 12/16/2022 | | |
| 10.12 | | 注册人和Charles Newton之间的录取通知书，日期为2021年2月3日。 | | S-1 | | 333-256470 | | 10.12 | | 5/25/2021 | | |
| 10.13 | | 释放和分离协议，由注册人和Rahsaan Thompson签署，于2023年6月24日生效。 | | 10-Q | | 001-40502 | | 10.1 | | 8/8/2023 | | |
| 10.14 | | 注册人和Stephen Hill之间的录取通知书，日期为2019年5月9日。 | | S-1 | | 333-256470 | | 10.14 | | 5/25/2021 | | |
| 10.15 | | 注册人和Matthew Lang之间的要约函，日期为2023年5月12日。 | | 10-Q | | 001-40502 | | 10.1 | | 11/07/2023 | | |
| 10.16 | | 注册人和Gary Lee之间的要约函，日期为2021年11月24日。 | | | | | | | | | | X |
| 10.17 | | 注册人和Stephen Hill之间的离职弃权书，日期为2022年4月19日。 | | 10-Q | | 001-40502 | | 10.1 | | 5/10/2022 | | |
| 10.18 | | Elizabeth Homans和Lyell Immunoglobulma，Inc.之间的分离、过渡和一般放行协议，日期：2022年12月15日 | | 8-K | | 001-40502 | | 10.1 | | 12/16/2022 | | |
| 10.19 | | 注册人与利兰斯坦福大学董事会之间的许可协议，日期为2019年1月29日。 | | S-1 | | 333-256470 | | 10.16 | | 5/25/2021 | | |
10.20 | | 注册人和利兰·斯坦福初级大学董事会之间的成功付款协议，日期为2020年10月1日。 | | S-1 | | 333-256470 | | 10.17 | | 5/25/2021 | | |
| 10.21 | | 注册人和弗雷德·哈钦森癌症研究中心之间的成功付款协议，日期为2018年12月19日。 | | S-1 | | 333-256470 | | 10.18 | | 5/25/2021 | | |
| 10.22 | | 注册人和Bre WA Office Owner LLC之间对C号楼的标准办公室租赁，日期为2019年8月28日。 | | S-1 | | 333-256470 | | 10.19 | | 5/25/2021 | | |
| 10.23 | | 注册人和Bre WA Office Owner LLC之间对E号楼的标准办公室租赁，日期为2019年8月28日。 | | S-1 | | 333-256470 | | 10.20 | | 5/25/2021 | | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | | | 以引用方式成立为法团 | | |
展品
数 | | 展品说明 | | 表格 | | 文件编号 | | 展品/
附录
参考 | | 归档
日期 | | 已归档
特此声明 |
| 10.24 | | 注册人与BMR-500锦绣大道有限责任公司之间的租约，日期为2018年11月27日，经修订。 | | S-1 | | 333-256470 | | 10.21 | | 5/25/2021 | | |
| 10.25 | | 注册人和ARE之间的租赁协议-旧金山第65号有限责任公司，日期为2019年8月15日，经修订。 | | S-1 | | 333-256470 | | 10.22 | | 5/25/2021 | | |
| 23.1 | | 独立注册会计师事务所的同意。 | | | | | | | | | | X |
| 24.1 | | 授权书(包括在签名页上)。 | | | | | | | | | | X |
| 31.1 | | 根据细则13a—14（a）和15d—14（a）颁发首席执行干事证书。 | | | | | | | | | | X |
| 31.2 | | 根据细则13a-14(A)和15d-14(A)核证特等财务干事。 | | | | | | | | | | X |
32.1+ | | 根据《美国法典》第18编第1350条颁发首席行政官和首席财务官证书。 | | | | | | | | | | X |
| 97.1 | | 2023年9月6日的激励性补偿补偿政策。 | | | | | | | | | | X |
| 101.INS | | XBRL实例文档。 | | XBRL实例文档不会出现在交互式数据文件中，因为它的XBRL标记嵌入在内联XBRL文档中。 |
| 101.SCH | | 内联XBRL分类扩展架构文档。 | | | | | | | | | | X |
| 101.CAL | | 内联XBRL分类扩展计算链接库文档。 | | | | | | | | | | X |
| 101.DEF | | 内联XBRL分类扩展定义Linkbase文档。 | | | | | | | | | | X |
| 101.LAB | | 内联XBRL分类扩展标签Linkbase文档。 | | | | | | | | | | X |
| 101.PRE | | 内联XBRL分类扩展演示文稿Linkbase文档。 | | | | | | | | | | X |
| 104 | | 封面交互数据文件。 | | 格式为内联XBRL，包含在附件101中。 |
*本展品的部分内容(由[*])被省略，因为登记人已确定信息既不是实质性的，也是登记人视为私人或机密的类型。
+作为本表格10-K年度报告附件32.1所附的证明，不被视为已向美国证券交易委员会提交，并且不得通过引用的方式纳入注册人根据1933年《证券法》(经修订)或《1934年证券交易法》(经修订)提交的任何文件，无论是在本表格10-K年度报告日期之前或之后作出的，无论该文件中包含的任何一般注册语言如何。
项目16.表格10-K摘要
没有。
签名
根据1934年证券法第13或15(D)节的要求，注册人已正式安排本10-K表格年度报告于2024年2月28日在加利福尼亚州南旧金山市由下列经正式授权的签署人代表其签署。
| | | | | | | | |
| 莱尔IMMUN PHARMA，Inc. |
| | |
| 发信人： | /S/林恩·西利 |
| 姓名： | 林恩·西利医学博士 |
| 标题： | 总裁与首席执行官 |
授权委托书
通过此等陈述，我知道所有人，以下签名的每个人构成并任命Lynn Seely、Charles Newton和Matthew Lang，以及他们中的每一个人，作为他或她的真实和合法的事实代理人和代理人，有充分的替代和替代的权力，以他或她的名义，地点和替代，以任何和所有的身份，签署本Form 10-K年度报告的任何和所有修正案，并将该表格连同其中的所有证物和其他相关文件，提交给证券交易委员会，授予上述事实代理人和代理人，以及他们每个人，完全有权作出和执行与此相关的每一项必要和必要的行为和事情，完全出于他或她本人可能或可以亲自作出的所有意图和目的，特此批准并确认所有上述事实代理人和代理人，或他们中的任何一人，或他们的一名或多名替代者，可以合法地作出或导致作出凭借本条例而作出的一切事情。
根据1934年《证券法》的要求，本表格10-K的年度报告已由以下人员代表注册人在指定日期以注册人的身份签署：
| | | | | | | | | | | | | | |
| 签名 | | 标题 | | 日期 |
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| /S/林恩·西利 | | 董事首席执行官总裁 | | 2024年2月28日 |
| 林恩·西利医学博士 | | (首席行政主任) | | |
| | | | |
| /S/查尔斯·牛顿 | | 首席财务官 | | 2024年2月28日 |
| 查尔斯·牛顿 | | (首席财务会计官) | | |
| | | | |
| /撰稿S/理查德·D·克劳斯纳 | | 董事会主席 | | 2024年2月28日 |
| 理查德·D·克劳斯纳医学博士 | | | | |
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| /S/汉斯·毕晓普 | | 董事 | | 2024年2月28日 |
| 汉斯·毕晓普 | | | | |
| | | | |
| 撰稿S/奥蒂斯·布劳利 | | 董事 | | 2024年2月28日 |
| 奥蒂斯·布劳利医学博士 | | | | |
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| /S/凯瑟琳·弗里德曼 | | 董事 | | 2024年2月28日 |
| 凯瑟琳·弗里德曼 | | | | |
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| /发稿S/伊丽莎白·纳贝尔 | | 董事 | | 2024年2月28日 |
| 伊丽莎白·纳贝尔医学博士 | | | | |
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| /S/罗伯特·尼尔森 | | 董事 | | 2024年2月28日 |
| 罗伯特·尼尔森 | | | | |
| | | | |
| /发稿S/威廉·里夫林 | | 董事 | | 2024年2月28日 |
| 威廉·里弗林 | | | | |
