美国 美国

证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格 10-K

(标记 一)

☒ 根据1934年《证券交易法》第13或15(D)节提交的年度报告

对于 截止的财政年度12月31日, 2023

或

☐ 根据1934年《证券交易法》第13或15(D)节提交的过渡报告

对于 ，从_到_的过渡期

佣金 文件编号：001-41184

ZYVERSA THERAPEUTICS，INC.

(注册人的确切名称与其章程中规定的名称相同)

(754) 231-1688

(注册人的电话号码，包括区号)

根据该法第12(B)条登记的证券：

根据该法第12(G)条登记的证券：无

通过检查 注册人是否为《证券法》第405条所定义的知名资深发行人。是的， 不是 ☒

如果注册人不需要根据法案第13条或第15（d）条提交报告，请使用复选标记进行标记。是： 不是: ☒

如果注册人：（1）在过去12个月内（或在注册人被要求提交此类报告的较短期限内）提交了1934年证券交易法第13条或第15（d）条要求提交的所有报告，以及（2）在过去90天内 一直遵守此类提交要求，则使用复选标记进行注册。 是：☒否：☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则 405要求提交的每个交互数据文件。 是：☒否：☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的申报公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果 是一家新兴成长型公司，请用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，并证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国法典》第15编第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告内部控制的有效性进行了评估 编制或发布其审计报告的注册会计师事务所。☐

如果证券是根据该法第12(B)条登记的，请用复选标记表示备案文件中包括的注册人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。☐

勾选任何错误更正是否是重述，要求对注册人的任何执行官在相关恢复期内根据§ 240.10D-1（b）收到的激励性薪酬 进行恢复分析。☐

如果注册人是空壳公司（如《法案》第12b—2条所定义），请用复选标记进行注册。是： 否： ☒

截至 2023年6月30日，注册人最近完成的第二财政季度的最后一个工作日，注册人的非关联公司持有的注册人普通股股票的总市值 （基于2023年6月30日纳斯达克全球市场上此类股票的收盘价8.61美元）约为美元5.6万为了计算非关联公司持有的股份的总市值，我们假设所有已发行股份均由非关联公司持有，但我们的每一位行政人员、董事和5%或以上股东持有的股份除外。对于5%或以上的股东，我们 不认为这些股东是关联公司，除非有事实和情况表明这些股东对我们公司行使 任何控制权，或者除非他们持有10%或以上的我们发行在外的普通股。这些假设不应被视为 承认所有执行官、董事和5%或以上的股东事实上都是本公司的关联公司， 或没有其他人可以被视为本公司的关联公司。有关 我们的高级管理人员、董事和主要股东持股情况的进一步信息载于本年度报告 表格10—K的第三部分第12项中，或以引用的方式纳入。

截至2024年3月21日 ，注册人普通股的流通股数量，每股面值0.0001美元， 7,594,863.

通过引用并入的文档

无.

ZYVERSA THERAPEUTICS，INC.

表格10-K年度报告

截至2023年12月31日的财政年度

目录表

有关前瞻性陈述的警示性说明

This Annual Report on Form 10-K contains forward-looking statements made pursuant to the safe harbor provisions of the Private Securities Litigation Reform Act of 1995 under Section 27A of the Securities Act of 1933, as amended, and Section 21E of the Securities Exchange Act of 1934, as amended (the “Exchange Act”). Forward-looking statements include statements with respect to our beliefs, plans, objectives, goals, expectations, anticipations, assumptions, estimates, intentions and future performance, and involve known and unknown risks, uncertainties and other factors, which may be beyond our control, and which may cause our actual results, performance or achievements to be materially different from future results, performance or achievements expressed or implied by such forward-looking statements. All statements other than statements of historical fact are statements that could be forward-looking statements. You can identify these forward-looking statements through our use of words such as “may,” “can,” “anticipate,” “assume,” “should,” “indicate,” “would,” “believe,” “contemplate,” “expect,” “seek,” “estimate,” “continue,” “plan,” “point to,” “project,” “predict,” “could,” “intend,” “target,” “potential” and other similar words and expressions of the future.

有许多重要因素可能会导致实际结果与我们发表的任何前瞻性声明中所表达的结果大相径庭。这些因素包括但不限于：

上述内容并不代表本文所载前瞻性陈述可能涵盖的事项的详尽清单，或 我们面临的可能导致我们的实际结果与这些前瞻性陈述中预期的结果不同的风险因素。 有关可能对我们的业务和财务业绩造成不利影响的其他风险，请参见“第一部分—第1A项—风险因素”。

所有 前瞻性陈述均受本警示通知的明确限制。告诫您不要过度依赖任何前瞻性陈述，这些前瞻性陈述仅说明截至本报告日期或通过引用并入本报告的文件日期。无论是由于新信息、未来事件或其他原因，我们没有义务更新、修改或更正任何前瞻性 陈述，并明确表示不承担任何义务。我们真诚地表达了我们的期望、信念和预测，并相信它们有合理的基础。但是，我们不能向您保证我们的期望、信念或计划将会实现、实现或实现。

第 部分I

第 项1.业务

本报告中提及的“ZyVersa”、“公司”、“我们”、“我们”或“我们” 均指ZyVersa治疗公司及其子公司，除非我们另有说明或上下文另有说明。

公司 概述

我们 是一家临床阶段的生物制药公司，利用专有技术为患有慢性肾脏疾病或炎症性疾病的患者开发药物，这些患者的医疗需求尚未得到满足。我们的使命是开发优化健康结果和提高患者生活质量的药物。

我们 拥有两个全球许可的专利药物开发平台，每个平台都是由迈阿密大学米勒医学院(以下简称迈阿密大学)的研究科学家发现的。这些开发平台 包括：

我们 相信我们的每一种候选产品都有潜力在各自的治疗领域治疗多种适应症。我们的战略是专注于适应症扩展，以最大限度地发挥商业潜力。

我们的肾脏管道最初专注于罕见的慢性肾小球疾病。我们对VAR 200的主要指征是局灶性节段性肾小球硬化(FSGS)。2020年1月21日，我们提交了VAR 200的新药研究申请(“IND”)，美国食品和药物管理局(“FDA”)已允许我们的开发计划基于活性成分(2HPβCD)的风险/益处概况，在FSGS患者 中进行2a期试验。在对患有FSGS的患者启动2a期试验之前，我们计划在2024年上半年在糖尿病肾病患者中启动一项小型开放标签2a期试验，在该试验中，我们希望比ESGS试验更快地获得患者的概念验证数据。这将能够在患者进行治疗时评估药物效果，并将为在FSGS患者中开发更长的2a/b期方案提供见解。VAR 200在代表FSGS、Alport综合征和糖尿病肾病的动物模型中具有药理学概念验证数据，为适应症扩展提供了机会。

我们的Inflammasome ASC抑制剂IC 100即将完成临床前开发。我们的重点是推动IC 100在2024年第四季度提交当前 计划的IND，随后启动第一阶段试验。IC 100拥有代表多发性硬化症(MS)和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的动物模型的药理学概念验证数据，以及代表阿尔茨海默病、脊髓损伤和创伤性脑损伤的动物模型和/或组织培养的机制概念验证。帕金森氏症、动脉粥样硬化和肥胖的动物模型的研究正在进行中。我们预计 将根据我们临床前计划的数据选择IC 100的一个或多个主导适应症。

关于慢性肾脏病(CKD)

慢性肾病(“CKD”)是一个日益严重的公共卫生问题，全世界有7500万人受到影响，美国约有3700万人受到影响。国家肾脏基金会估计，美国约有8000万成年人面临肾脏疾病的风险。由于没有商业上可用的疾病修饰药物疗法，相当大比例的肾脏患者 进展为终末期肾脏疾病(ESRD)，需要透析或移植才能存活。根据疾病控制和预防中心的数据，2018年，美国约有131,600人开始接受ESRD治疗，美国目前有近786,000人 患有ESRD(在这786,000人中，约71%接受透析，29%接受肾脏移植)。此外，与慢性肾脏疾病相关的经济负担可能是巨大的，因为根据国家肾脏基金会的数据，2018年医疗保险服务费支出为1300亿美元。我们认为，慢性肾脏病的高发病率和沉重的金钱负担产生了对有效的、改善疾病的药物疗法的需求。

CKD 与预后不良有关，根据《国家生命统计报告》，2017年，CKD是美国 死亡的第九大原因。为了解决这一重大的健康问题，2019年7月10日，白宫和卫生和人类服务部启动了“促进美国肾脏健康”（“AAKH”）倡议，以推进美国肾脏疾病预防和护理，该倡议有三个目标：（1）通过更好的诊断、治疗和预防性护理，减少发生肾衰竭的患者数量；（2）尽量提供家庭透析护理；（3）扩大可供移植的肾脏库。我们认为，VAR 200通过介导去除导致肾损伤和功能障碍的过量肾细胞内胆固醇，有可能帮助实现AAKH计划的第一个目标，即减少发生肾衰竭的患者数量。

Our lead renal indication is FSGS, which is a progressive form of kidney disease with no approved drug therapies. Approximately 40-60% of FSGS patients develop end stage kidney disease within 10-20 years, requiring dialysis and ultimately kidney transplant to survive. FSGS is an orphan disease affecting approximately 40,000 people in the United States. It is characterized by injury to the kidneys’ filtration system or “glomerular podocytes” leading to scarring that is focal (i.e., affecting only some glomerulus) and segmental (i.e., affecting only part of glomerulus). Accumulation of cholesterol and lipids in renal glomeruli, which has been associated with structural damage and impaired kidney function, has been seen in FSGS patient biopsies and in representative FSGS animal models. Damage to the glomeruli causes protein to leak into urine, a condition known as proteinuria. As the level of protein increases in the urine, patients develop a specific set of symptoms known as nephrotic syndrome. Proteinuria is strongly associated with kidney disease progression, and nephrotic syndrome is generally predictive of a poor prognosis. Approximately 70% of FSGS patients present with nephrotic syndrome at diagnosis. By mediating removal of excess cholesterol from renal glomeruli, we believe that VAR 200 has the potential to preserve renal structure and function and thereby reduce proteinuria that leads to FSGS progression.

关于 炎症疾病

慢性 炎性疾病已被公认为当今世界最重要的死亡原因之一，全球所有 死亡病例中超过50%归因于炎症相关疾病，例如缺血性心脏病、中风、癌症、糖尿病、慢性 肾病、非酒精性脂肪肝（"NAFLD"）以及自身免疫性和神经变性疾病。炎症体的过度和持续激活与这些类型的慢性疾病的病理生理学有关。

炎性体 由3种蛋白质组成：（i）几种类型的传感器分子中的一种，（ii）含有半胱天冬酶募集结构域（"ASC"）的凋亡相关斑点样蛋白，和（iii）促炎性半胱天冬酶—1（"半胱天冬酶原—1"）。有多种 类型的炎性小体会引发炎症。它们的命名基于其相关的传感器分子，如NLRP 1、NLRP 2、NLRP 3、 NLRC 4、AIM 2和Pyrin。许多炎性疾病通常与多种类型的炎性小体的激活有关。例如， 多发性硬化与AIM 2、NLRP 1、NLRP 3和NLRC 4的激活有关。炎性小体的ASC组分是一个有前途的 药物靶点，因为它是上述六种最常见类型的炎性小体的组分。我们认为这比靶向特定传感器蛋白更有利 ，该蛋白是一种类型炎性体的一种成分，这是几个潜在竞争对手的重点。 除了其在炎症体形成和激活中的关键作用外，ASC 还在与ASC斑点的细胞外释放相关的炎症持续中发挥作用。通过靶向ASC，我们相信IC 100有潜力有效控制多种炎性疾病中的炎症。

我们的 管道

我们管道的目标是针对具有高度未满足医疗需求的肾脏和炎症适应症，我们相信可以通过我们的作用机制解决这些问题。我们打算通过为VAR 200和IC 100开发多个适应症 ，以及通过潜在的肾脏和抗炎候选产品的许可，进一步增强和扩大我们的产品组合。

我们的 当前的管道包括以下内容：

对于 VAR 200，我们的导联肾脏适应症为FSGS（VAR 200—01）。对于IC 100，我们将在计划于2024年第4季度进行IND申报之前选择一种或多种电极导线适应症。这将基于现有和未来临床前研究的数据。

以下是VAR 200当前管道的市场摘要。

由于 由慢性炎症介导的各种疾病和病症，我们相信IC 100有可能治疗多种炎症性疾病 。以下是IC 100目前管道的市场概况。

业务 战略

我们 寻求被公认为领先的生物制药公司，处于创新前沿，为有高度未满足医疗需求的患者提供服务。 我们致力于通过开发生物制药产品来恢复健康并改变患者的生活。我们的策略 是：

上文中反映的 日期和事件仅为估计值，无法保证所包含的事件 将在呈现的预期时间轴上完成，或根本不会完成。此外，无法保证我们将成功开发 我们的任何候选产品，或我们未来可能开发的任何其他产品或候选产品，或我们未来可能开发的任何候选产品 将获得FDA的任何适应症批准。

我们的 候选产品

胆固醇 外排调节剂 ^TM，VAR 200（2—羟丙基—β—环糊精，2HPβCD）

胆固醇 外排调节剂VAR 200是一种正在临床开发的用于治疗慢性肾小球疾病的注射药物，最初侧重 FSGS。在启动FSGS患者的2a期试验之前，我们计划在 糖尿病肾病患者中开展一项小型2a期试验，我们预计这将比FSGS研究更快地为患者提供概念验证。Alport综合征和糖尿病 肾脏疾病适应症可根据我们的适应症扩展策略进行研究。

VAR 200旨在通过介导清除损害肾小球的过量胆固醇来保护肾脏结构和功能，并减少导致肾小球疾病进展的蛋白尿 。虽然我们的主要肾脏适应症是FSGS（VAR 200—01），但我们 计划在2024年上半年在糖尿病肾病患者中启动一项小型2a期试验，我们预计在该试验中，将比FSGS试验更快地获得患者 概念验证数据。这将有助于在患者进行治疗时评估药物效应 ，并将为在FSGS患者中开发更大的IIa/b期方案提供见解。基于预期数据和这些试验的关键经验 ，我们可能会根据适应症扩展策略，开发VAR 200治疗Alport综合征（VAR 200—02）和糖尿病肾病（VAR 200—03） 。

胆固醇和脂质蓄积在肾小球疾病（包括FSGS、Alport综合征和糖尿病肾病）中的作用

在 慢性肾小球疾病中，胆固醇在肾小球足细胞中积聚，部分原因是细胞外转运受损， 胆固醇转运蛋白ABCA 1和ABCG 1表达降低导致"外排"。肾小球脂质蓄积的证明是 ， 体外培养足细胞研究、人体活检数据和各种肾脏疾病的动物模型，包括FSGS、Alport综合征和糖尿病肾病。如下图所示，脂质积聚导致足细胞结构扭曲、足细胞足突受损， 和足细胞脱落和丢失，从而损害肾脏滤过，导致蛋白尿和疾病进展。我们假设， 脂质稳态和足细胞完整性的恢复有可能减缓正在进行的肾损伤进展至肾衰竭， 并延迟透析和最终移植的需要。

VAR 200作用机制

VAR 200的活性成分2H β CD由7个糖分子组成，形成一个3—D环，具有疏水核心 和亲水外部。VAR 200通过与肾小球膜的亲水组分相互作用，被动和主动介导胆固醇流出 。

被动 胆固醇流出

被动 胆固醇流出伴随着2HP β CD二聚体的形成而发生，该二聚体与细胞膜表面结合，并将胆固醇以包合物的形式掺入 其疏水核心。2HP β CD/胆固醇包合物从细胞膜表面释放 将胆固醇带入溶液，转移至胆固醇受体，如高密度脂蛋白（"HDL"）。

活动 胆固醇流出

主动 胆固醇流出通过介导游离胆固醇代谢为氧固醇而发生。氧化固醇激活肝脏X受体 （"LXR"）—转录因子，导致诱导细胞胆固醇流出途径，包括上调胆固醇流出转运蛋白ABCA 1和ABCG 1，它们将细胞外的游离胆固醇转运至胆固醇受体，如HDL。

临床前 VAR 200支持

我们 相信VAR 200具有既定的受益/风险概况，得到我们的支持 体内研究和数十年的辅料使用。 此外，我们认为，来自代表FSGS、Alport综合征和糖尿病肾病的动物模型的数据表明， VAR 200可促进胆固醇从足细胞中去除，保护肾脏过滤系统免受损伤，并减少蛋白质 溢出到尿液中或"蛋白尿"。这些类型的结局被认为是延缓或预防肾脏疾病进展的关键 。

VAR 200和FSGS

在两种FSGS小鼠模型中评价VAR 200，一种是实验性活化T细胞核因子（"NFAT"）FSGS模型和一种 阿霉素（"ADR"）诱导的FSGS模型，其特征在于比 NFAT模型更温和、进展更少的肾病形式。

活化T细胞核因子（NFAT）模型

在 一项旨在检查改变的足细胞胆固醇稳态在NFAT介导的足细胞损伤中的作用以及VAR 200治疗效果 的研究中，研究人员以4，000 mg/kg的剂量对6周龄的NFATc 1皮下注射VAR 200^NUC在用多西环素诱导前24小时给小鼠注射，然后每隔一天持续4天。单个转基因（"ST"）小鼠用作对照。

与 未处理的双转基因小鼠（下图中以"DT"表示）相比，VAR 200（下图中以"CD"表示）显著降低了FSGS小鼠肾皮质中的胆固醇。这与蛋白尿（白蛋白/肌酸比）显著降低 相关，如下所示。

阿霉素 （ADR）诱导模型

在 第二个FSGS模型中，研究人员向5周龄的BALB/c小鼠注射了一剂11 mg/kg的阿霉素。随后， 在24小时后通过皮下渗透泵以40 mg/kg的剂量给予VAR 200，持续10周。未诱导小鼠作为对照。

与未处理ADR诱导小鼠相比，VAR 200（下图中以"CD"表示）显著减少系膜扩张，系膜扩张通常与 脂质沉积相关，如下所示。这与VAR 200处理的ADR诱导小鼠中蛋白尿 （白蛋白/肌酸）和血尿素氮（"BUN"）的显著降低相关，如下所示。

VAR 200和Alport综合征

在另一项研究中，为了评估VAR 200对Alport综合征是否有保护作用，研究人员以4000 mg/kg每周皮下注射VAR 200给四周大的雌性Col4a3基因敲除小鼠（Col4a3 −/−），持续4周。野生型Col4a3（"Col43 +/+"） 小鼠用作对照。

与未处理Alport综合征小鼠相比，VAR 200（在下图中以"CD"表示）显著降低Alport综合征小鼠肾脏中性脂质、胆固醇酯和胆固醇 晶体的累积，如下所示。

VAR 200治疗的Alport综合征小鼠中， 细胞内脂质降低与肾损害的显著减少有关，（减少 系膜扩张、纤维化和足突消失），当与未治疗Alport综合征 小鼠相比时，肾功能得以维持，如蛋白尿减少所证实（白蛋白/肌酐）、血尿素氮和血清肌酐，如下所示。

VAR 200与糖尿病肾病

在 另一项旨在确定VAR 200是否可以隔离细胞内胆固醇并保护足细胞免受糖尿病肾病中胆固醇依赖性损伤 的研究中，研究人员对4周龄BTBR ob/ob纯合子小鼠（一种进行性肾病的糖尿病模型）进行治疗， 每周3次皮下注射VAR 200，剂量为4，000 mg/kg，持续5个月。杂合子小鼠作为对照。

与未处理的 糖尿病小鼠相比，VAR 200（下图中以"CD"表示）显著降低了肾皮质中的总胆固醇。这与治疗后2个月开始的未治疗糖尿病小鼠肾损伤（系膜扩张）显著减少和蛋白尿（白蛋白/肌酐）减少 相关，从3个月 至研究结束，水平显著降低，如下所示。

基于 以上总结的3种不同肾脏疾病动物模型的结果，我们认为VAR 200有可能诱导和维持肾病综合征肾病患者的蛋白尿部分或完全缓解，从而降低肾脏疾病进展的速率。

炎性体 ASC抑制剂IC 100

IC 100是一种人源化单克隆抗体炎性体ASC抑制剂，处于临床前开发阶段，用于治疗多种炎性 疾病。开发IC 100的目的是通过阻断先天性炎症反应的启动和持续以阻止疾病进展并改善生活质量 ，从而减弱在多种炎症性疾病中致病的慢性异常炎症。

尚未确定IC 100的 导联指示。我们的重点是推进IC 100，以计划在2024年第4季度提交IND申请 ，我们计划在此之后启动I期试验。IC 100具有代表性ARDS和MS的动物模型中的药理学概念验证数据，以及代表性阿尔茨海默病、脊髓损伤和创伤性脑损伤的动物模型和/或组织培养物中的机械学概念验证数据。研究正在进行的动物模型代表帕金森氏病，动脉粥样硬化和肥胖。IC 100的一个或多个电极导线适应症将根据临床前项目的数据选择。

炎症体在炎症疾病中的作用

炎症体的过度 和持续激活与炎症性疾病的病理生理学有关。炎性体是多蛋白复合物，可启动对病原体或内部危险信号的免疫反应。它们由三种碱性蛋白质组成：（i）几种类型的传感器分子中的一种（例如，NLRP1、NLRP2、NLRP3、NLRC4、AIM 2和Pyrin），（ii）衔接蛋白，ASC，和（iii）半胱天冬酶原 1。每个传感器分子响应不同的病原体或内部危险信号。

如下所述，在存在有害病原体或细胞损伤的情况下，细胞内传感器分子（例如，NLRP3）被触发，刺激衔接子ASC的 募集，其进而募集半胱天冬酶原—1以形成炎性体。炎性体是组织中心， 招募额外的ASC并聚合成朊病毒样结构，形成一个大型丝状信号平台，称为ASC Speck。 ASC Speck为前半胱天冬酶—1募集提供了支架，这触发了前半胱天冬酶—1转化为活性半胱天冬酶—1，然后将细胞因子前IL—1 β转化为活性形式IL—1 β，从而引发炎症反应。激活的半胱天冬酶—1还驱动Gasdermin D的裂解，这引发焦斑，一种程序性细胞死亡的形式，释放活性细胞因子和ASC斑点 进入细胞外空间，伴随着pro—IL—1 β的持续激活，增强和延续 邻近细胞和组织的炎症反应。虽然先天性免疫应答的炎性体触发对于防御病原体是必不可少的， 炎性体的持续过度激活可导致慢性炎症，这是多种炎性病症和疾病的基础。 许多炎性疾病与多种类型炎性小体的激活有关。例如，多发性硬化与AIM 2、NLRP 1、NLRP 3和NLRC 4的激活有关。

炎性体 ASC抑制剂IC 100作用机制

IC 100被设计为结合衔接蛋白ASC中的关键氨基酸，所述关键氨基酸控制ASC募集到炎性体复合物和ASC Speck形成：

炎症体 一种情况下的激活可能影响另一种情况

A recent paper published in Translational Research demonstrates that inflammasome activity and signaling proteins triggered by one unique inflammatory condition can impact and potentially interact with another. The authors provided extensive evidence that traumatic brain injury (TBI) and Alzheimer’s disease (AD) are linked by activation of multiple types of inflammasomes (NLRP3, NLRP1, and AIM2). In each condition, inflammasome activation leads to cell death and release of active cytokines and ASC specks to neighboring cells allowing for one condition to potentially exacerbate the other. For example, individuals with a history of moderate TBI have a 2.3 times greater risk of developing AD. Likewise, AD pathology is potentially exacerbated by inflammasome activation in patients with TBI through IL-18 and pathological ASC speck interactions with amyloid beta and phosphorylated tau, hallmarks of AD. The authors reported that inflammasome ASC represents a promising therapeutic target for TBI and AD because of ASC’s unique role in heightening and perpetuating inflammation in neighboring cells, and its pathological interactions with amyloid beta and phosphorylated tau. In a subsequent study, also published in Translational Research by several of the same authors, researchers evaluated if blocking inflammasome activity by inhibiting ASC with IC 100 reduces the elevated inflammatory response in AD mice after TBI. Data demonstrated that 100 resulted in reduction of inflammasome-mediated cytokine IL-1β in the injured cortex of AD mice at 1-week post-injury. This is consistent with preclinical studies conducted with IC 100, demonstrating reduced inflammatory activity, and improved histological and/or functional outcomes in models of traumatic brain injury and age-related brain inflammation (associated with conditions such as Alzheimer’s disease), highlighted in the next sections below.

临床前 IC 100支持

小鼠和非人灵长类动物的非GLP 毒理学研究表明IC 100具有良好的安全性特征。在两种种属中，剂量高达300 mg/kg时均未发生药物相关不良事件。同样，表观遗传学筛选显示出比 许多生物制剂更低的免疫原性潜力。基于我们在代表MS的动物模型中的临床前研究，炎症在没有免疫抑制的情况下减弱。 除上述创伤性脑损伤和年龄相关炎症（早期认知障碍）研究外，IC 100在代表ARDS和MS的动物模型中具有药理学概念验证数据，在代表脊髓损伤的动物模型中具有机械学概念验证数据。

IC 100和MS

在 一项确定IC 100是否能防止MS进展的研究中，研究人员通过用髓鞘少突胶质细胞糖蛋白肽35—55（"MOG35—55"）免疫，在C57 BL/6小鼠中诱导了活动性实验性自身免疫性脑脊髓炎 （"EAE"）。在临床症状出现前，第8天通过腹膜内（"IP"）注射10、30或45 mg/kg的IC 100 ，随后每4天给药一次，持续32天。车辆作为对照。

IC 100穿透脊髓并减少脊髓激活的小胶质细胞CD 4+、CD 8+和髓细胞的数量。这与 基于MS临床评分，延迟发作和功能显著改善相关，如下所示。

IC 100和ARDS

在 另一项旨在确定IC 100是否可以改善ARDS的组织病理学结局的研究中，研究人员通过从创伤性脑损伤小鼠体内递送细胞外囊泡（"EV"），随后在EV递送1小时后IV 给予IC 100功能原型5 mg/kg，在未处理小鼠中诱导急性肺损伤和随后的 ARDS；24小时后处死动物。将数据 与未处理组、假手术组（生理盐水）组、未处理组或依诺肝素3 mg/kg实验组进行比较。

IC 100抑制肺中的炎性体和细胞因子活化，与未处理的阳性对照动物相比， 100通过Caspase—1、ASC、IL—1 β、AIM 2、HMGB1的降低证明。这与组织学结局改善和急性肺损伤 评分降低相关，表明肺损伤严重程度降低。

IC 100机械概念验证数据

脊髓损伤

为了 确定ASC中和在脊髓损伤中的作用，研究人员在中度颈脊髓损伤（"SCI"）的Fischer大鼠损伤后20分钟给予50 mcg抗ASC工具抗体IV和IP 。抗ASC中和 抗体降低半胱天冬酶—1活化和细胞因子水平，改善组织病理学结果和减少脊髓损伤体积， 并改善功能结果（例如，运动技能）与控制相比。

基于 在各种炎性疾病动物模型中的有希望的结果，我们认为IC 100有潜力介导与炎性疾病相关的持续 破坏性炎症并改善结局。

外伤性脑损伤

在两种不同的动物模型（穿透性弹道样脑损伤模型和液体撞击损伤模型）中，评估了 ASC中和在创伤性脑损伤中的作用。

在 穿透性弹道样脑损伤模型中，研究人员在接受穿透性弹道样脑损伤的Sprague—Dawley大鼠中于损伤4小时后IV给予IC 100功能原型5 mg/kg 。IC 100降低炎性体活化， 表现为与溶剂对照相比，小胶质细胞和浸润性白细胞中的Caspase—1活性降低和焦凋亡。

在 流体撞击损伤模型中，研究人员在接受流体撞击损伤的Sprague—Dawley大鼠中，在损伤后立即IV给予15 mcg抗ASC工具抗体 。免疫球蛋白G（"IgG"）用作对照。ASC的中和 干扰NLRP 1炎性体信号传导，导致与IgG相比，Caspase—1显著减少。这与 挫伤体积显著减少有关。

炎症相关 炎症（早期认知障碍）

为了 确定IC 100对年龄相关炎症（代表早期认知障碍）的影响，将IC 100的功能原型 以10 mg/kg IP注射3天（即，18个月）。接受盐水对照的老年小鼠， 和未治疗的年轻小鼠（即，3个月大）作为对照。IC 100降低炎性体蛋白水平（即，NLRP 1、ASC、capsase—1） 和ASC斑点与IL—1 β降低相关，表明IC 100降低老龄 小鼠皮质中的炎性体激活。

阿尔茨海默病（AD）

为了 确定炎性体激活在AD及其进展中的作用，使用一组市售抗体来鉴定 A β和pTau，以及存在和不存在中间 AD神经病理学变化的尸检人脑中炎性体蛋白NLRP 1、NLRP 3和半胱天冬酶—1。炎症体蛋白NLRP 1、NLRP 3、ASC和Caspase—1的表达在AD早期发生，表明 多个炎症体途径与AD的发展有关。NLRP 1主要在神经元中表达，NLRP 3主要在小胶质细胞中表达 。

此外， 针对ASC的IC 100^PYD和市售的靶向ASC的抗ASC抗体^卡片用于 AD供体死后脑中ASC的细胞类型分布。标签IC 100，针对ASC^PYD证明 与神经元中的ASC结合，而靶向ASC的标记抗体，^卡片显示与小胶质细胞中的ASC结合。数据表明， IC 100可以靶向AD早期阶段的神经元，具有降低炎性体激活的潜力。

ASC 作为生物标志物

生物标志物 是预测、诊断和监测疾病进展的宝贵工具。它们还可用于针对可能 对特定治疗有反应的患者，并监测这些治疗随时间推移的持续疗效。

迈阿密大学的研究人员 评估了血清炎性体蛋白作为炎性疾病的潜在生物标志物，并将ASC 确定为潜在候选物。与健康人相比，各种炎症性疾病患者的血清ASC水平升高。 此外，与作为多发性硬化患者生物标志物的半胱天冬酶—1相比，ASC对半胱天冬酶—1的敏感性相似， 但特异性显著高于半胱天冬酶—1。

已证明ASC 水平与疾病结局和疾病严重程度相关，例如：

市场 和商业机会

我们 认为，我们的主要候选产品具有治疗医疗需求显著未满足的疾病的潜力，包括（i） 我们的主要候选肾脏产品VAR 200，正在开发用于多种肾脏适应症的潜在治疗，如局灶性节段性肾小球硬化症（FSGS）和Alport综合征（孤儿适应症）和糖尿病肾病；和（ii）我们的主要抗炎产品 候选产品，IC 100，用于治疗多种炎症性疾病，包括，但不限于多发性硬化症和急性呼吸窘迫综合征。VAR 200尚未被FDA授予FSGS或Alport综合征的孤儿药指定。

胆固醇 外排调节剂^TMVAR 200机会

FSGS 市场

FSGS疾病特异性药物治疗的总可寻址市场尚未建立，因为没有批准的特定于该疾病的药物治疗 （请参见下一节讨论当前治疗局限性）。据Nephcure 肾脏国际组织称，FSGS是一种孤儿适应症， 估计在美国影响大约40，000人，每年诊断出超过5，400例新病例。FSGS在45岁及以上的成年人中最常见，在美国黑人中的发病率是白人美国人的四倍 。

当前 FSGS治疗方法和局限性

目前，没有市售的针对FSGS的疾病特异性治疗方法，也没有已知的治愈方法。目前的治疗重点是 维持充足的营养、控制血压和血脂、尽量减少尿液中蛋白质的损失以及防止 水肿并发症，从而稳定肾功能。最常见的药物治疗包括用于水肿的利尿剂、用于减少蛋白尿的ACE抑制剂 和ARB、其他抗高血压药物和降脂药物。类固醇和钙调磷酸酶抑制剂也用于诱导蛋白尿的部分缓解。

我们 认为，对于有效的FSGS特异性治疗存在显著未满足的需求，这些治疗可延缓疾病进展、预防终末期肾病 、改善患者生活质量并降低卫生经济负担。

Alport 综合征（AS）

AS 是一种孤儿适应症，是一种进行性、遗传性的肾脏疾病，通常与听力损失和眼睛异常 有关。它是由编码IV型胶原蛋白家族成员的基因突变引起的，最终导致脂质积累 和肾脏或"肾小球"、内耳或"耳蜗"和眼睛基底膜的瘢痕形成。 A关键的是，AS的早期特征是尿血或"血尿"，肾功能进行性下降，最终导致肾衰竭 。影响双耳的听力损失发生在儿童晚期或青春期早期，通常在肾衰竭发作之前 。患者还可能有晶状体畸形（前晶状体圆锥）和视网膜颜色异常，但这些 异常很少导致视力丧失。AS患者预后差。

AS 市场

AS疾病特异性药物治疗的总可寻址市场尚未建立，因为没有FDA批准的特定于该疾病的药物治疗 （请参见下一节讨论当前治疗局限性）。AS代表所有的地理 和种族群体。虽然一般人群的总发病率未知，但美国数据显示AS占患有终末期肾病的儿童的3%和0.2%的成人。据美国罕见病组织（National Organization of Rare Diseases）的数据，美国AS的基因频率估计为1：5，000至1：10，000人，这表明大约有30，000至60，000人受影响。

当前 AS治疗方法和局限性

目前尚无市售的AS疾病特异性治疗方法。目前的治疗重点是尽量减少尿中蛋白质的损失，并防止水肿并发症，以帮助稳定肾功能。对于显示明显蛋白尿的AS患者，推荐使用血管紧张素转换酶（"ACE"） 抑制剂治疗或血管紧张素受体阻滞剂（"ARB"）治疗。 我们认为，对于有效的AS特异性治疗存在显著未满足的需求，这些治疗可以延缓疾病进展、预防终末期肾病和听力损失，并改善患者的生活质量。

糖尿病 肾病

自20世纪50年代以来，肾脏 疾病或"肾病"已被认为是糖尿病的常见并发症。目前，糖尿病肾病 是美国和其他西方社会慢性肾病的主要原因。就个体糖尿病患者的发病率和死亡率而言，这也是最重要的 长期并发症之一。在美国，糖尿病占所有终末期肾病（“ESRD”）病例的30%至40%。蛋白尿是发病率和死亡率的预测因子。 蛋白尿患者的相对死亡率高出40倍。微量白蛋白尿（尿液中少量白蛋白） 独立预测心血管疾病，蛋白质、白蛋白溢出到尿液中（或"微量白蛋白尿和 大量白蛋白尿"）会增加糖尿病患者因任何原因造成的死亡率。

糖尿病 肾病市场

尚未建立糖尿病肾病的疾病特异性药物治疗的 总可寻址市场，因为没有批准的 特定于该疾病的药物治疗（请参见下一节讨论当前治疗局限性）。患有糖尿病超过20年的患者中，高达50%的患者患有糖尿病肾病。据疾病控制和预防中心估计，美国有多达1200万人。

当前 糖尿病肾病治疗方法和局限性

高 血糖或"高血糖"已被证明是糖尿病肾病进展的主要决定因素，因此 良好的血糖控制是控制病情的关键。与其他肾脏疾病一样，没有肾脏特异性的药物治疗。 使用ACE抑制剂和ARB控制血压是标准治疗。新的治疗指南推荐钠—葡萄糖共转运蛋白 2（"SGLT 2"）抑制剂用于2型糖尿病和糖尿病肾病患者。SGLT 2抑制剂已被证明可改善该人群的肾脏和心血管结局，并正在成为标准治疗。

尽管 在标准治疗中添加了SGLT 2抑制剂，但仍存在疾病进展。我们认为，对于有效的糖尿病肾病特异性治疗， 存在显著未满足的需求，这些治疗可以延缓疾病进展、预防终末期肾病并改善 患者的生活质量。

IC 100机会

抗炎 生物制品市场

全球抗炎生物制剂市场在2019年的价值为648.4亿美元，预计到2027年将达到1498亿美元。

多发性硬化症(MS)

多发性硬化症（MS）是一种潜在的大脑和脊髓致残性疾病，其发生是由于免疫系统攻击覆盖神经纤维的保护性髓鞘，导致大脑和身体其他部分之间的沟通问题。最终， 疾病会导致神经的永久性损伤或恶化。

MS的体征 和症状差异很大，取决于神经损伤的程度和受影响的特定神经。常见症状包括 一个或多个肢体麻木或无力、某些颈部运动时的电击感、震颤、缺乏协调或不稳 步态。有些重度MS患者可能会失去独立行走的能力或根本丧失行走的能力，而另一些患者可能会经历长时间的缓解 而没有任何新症状。视力问题在MS患者中也很常见，包括部分或完全视力丧失（通常 一次一只眼睛）、延长复视或视力模糊。其他症状可能包括言语不清、疲劳、头晕和刺痛 或身体部位疼痛。大约30%的患者在20至25年内发生严重残疾。

MS 市场

2019年，根据Cowan and Company的一份2020年报告，美国MS疾病修饰药物实现了144亿美元的销售额。根据当前 估计，根据美国多发性硬化症协会的数据，MS影响了美国100万人，全球280万人。根据国家多发性硬化症协会的数据，大约85%的MS患者患有复发缓解型MS，并经历了几天或几周内出现的新症状或复发，通常部分或完全改善。这些 复发之后是疾病缓解的平静期，可以持续数月甚至数年。大约60%至70%的复发缓解型MS患者最终出现症状稳定进展，有或没有缓解期，称为继发性进展型MS。一些 患有MS的患者经历了逐渐发作和体征和症状稳定进展而没有任何复发。这被称为初级渐进式 MS。

当前 MS治疗方法和局限性

当前MS的 治疗包括免疫调节疗法（"IMT"）以解决潜在免疫疾病，以及缓解 或改善症状的疗法。IMT的目标是减少复发频率和减缓疾病进展。虽然市场上有许多 疾病改善药物，但大多数药物仅被批准用于复发型MS。只有一种 IMT被FDA批准用于治疗原发性进展型MS。我们认为，对于有效治疗进展型MS的药物有着巨大的需求，我们认为IC 100有可能解决这一未满足的需求。

急性呼吸系统疾病综合征（ARDS）

ARDS 是一种危及生命的呼吸衰竭形式，其特征为肺部广泛炎症迅速发作、非心源性 肺水肿、氧疗难治的低氧血症、胸部X线片上弥漫性异常和肺顺应性降低。患者 需要延长ICU住院时间和住院时间，消耗大量医疗资源。预后差，并发症多，死亡率高；幸存者在康复后的数年内有明显的功能障碍。急性呼吸窘迫综合征最常见的原因是 COVID—19、肺炎、胃内容物吸入和败血症。

ARDS 市场

由于目前未使用药物治疗进行治疗（请 参见下一节讨论当前治疗局限性），目前尚未建立起针对ARDS的药物治疗总体市场。根据Quintanilla等人（2021年出版物），在美国，每年大约有90，600名患者感染ARDS，死亡率高达45%。在全球范围内，ARDS占重症监护病房住院人数的10%，每年有超过300万名ARDS患者。虽然急性呼吸窘迫综合征的发病率并不因性别而异，但随着年龄的增长而增加。

当前 ARDS治疗方法和局限性

目前没有市售的治疗ARDS的药物。目前对ARDS的治疗主要集中在基础疾病、支持性护理、使用低潮量的无创或机械通气以及保守的液体管理。我们相信IC 200有潜力 治疗急性呼吸窘迫综合征中广泛存在的炎症.

其他 发展候选人

我们 将继续寻求识别并获得与肾脏和炎症疾病相关的其他技术的商业化权利。

战略联盟和安排

L & F Research LLC许可协议

We entered into a License Agreement with L&F Research LLC (“L&F Research”) effective December 15, 2015, as amended (the “L&F License Agreement”), pursuant to which L&F Research granted us an exclusive, royalty-bearing, worldwide, sublicensable license under the patent and intellectual property rights and know-how specific to and for the development and commercialization of VAR 200, for the treatment, inhibition or prevention of kidney disease in humans and symptoms thereof, including FSGS. L&F Research was founded by the VAR 200 inventors and researchers at the University of Miami Miller School of Medicine, who licensed the intellectual property from the University of Miami. Pursuant to the L&F License Agreement, we (i) paid L&F Research an upfront license fee of $200,000 upon signing; (ii) agreed to make additional payments to L&F Research upon the achievement of certain development milestones up to an aggregate maximum of $21.5 million; and (iii) agreed to pay L&F Research royalty payments on net sales of any resulting product upon the achievement of certain net sales milestones, ranging from 5% to 10% based on certain annual net sales thresholds. In addition, upon the signing of and pursuant to the L&F License Agreement, we issued to L&F Research four (4) warrants (the “L&F Warrants”), exercisable in the aggregate for 25,113 shares of our common stock upon certain terms and conditions set forth in the L&F License Agreement and the L&F Warrants.

2022年12月23日，我们与L & F Research LLC（以下简称"L & F Research"）签署了《放弃许可协议项下的某些权利的第二修正案》（以下简称"第二修正案"） ，修订了之前披露的于2022年3月2日签署的《放弃许可协议项下的某些权利的协议》（以下简称"第二修正案"），一家佛罗里达公司（“Old ZyVersa”）和L & F Research， （“豁免协议”）。第二次修订进一步延长至2023年3月31日，即L & F Research 放弃其终止许可协议并根据协议行使任何其他补救措施的权利，涉及根据L & F许可协议应付L & F Research的里程碑付款总额（“里程碑付款”）。

On February 28, 2023, we entered into an Amendment and Restatement Agreement (the “Restatement”) with L&F Research, amending and restating the Waiver Agreement, as amended. The Restatement provides that, with respect to the Milestone Payments, L&F Research waives its right to terminate the L&F License Agreement and exercise any other remedies thereunder, until (a) March 31, 2023, as to $1,000,000 of such Milestone Payments (“Waiver A”), and (b) January 31, 2024, as to $500,000 of such Milestone Payments (“Waiver B”). Waiver A is contingent upon (i) forgiveness by the Company of $351,579 in aggregate principal amount outstanding under the previously disclosed Promissory Note, dated December 13, 2020, between L&F Research, as the borrower, and Old ZyVersa, as the lender (the “Note”), and (ii) a cash payment by the Company to L&F Research in the amount of $648,421, in each case, to be effectuated on or before March 31, 2023. Waiver B is contingent upon a cash payment by the Company to L&F Research in the amount of $500,000 to be effectuated on or before the earlier of (x) January 31, 2024, and (y) ten business days from the date that the Company receives net proceeds of at least $30,000,000 from the issuance of new equity capital. All other terms of the L&F License Agreement remain in effect.

2023年3月29日，公司向L & F支付了648，421美元现金，从而满足了豁免A的条件，这也具有 取消应收票据和认沽期权的效果。

2024年1月30日，公司向L & F支付了500，000美元现金，从而满足了豁免B的条件。

L & F许可协议将在L & F 许可协议项下所有特许权使用费支付义务最后到期时终止，我们有权在提前60天通知后终止L & F许可协议。

如果另一方严重违反协议，且未在通知后60天内纠正违约情况，则任何一方均可终止 L & F许可证。如果我们未能根据协议支付款项，L & F Research可在10天 通知后终止协议。此外，如果我们 直接或通过给予第三方的协助，启动任何干扰或反对程序，质疑 的有效性或可执行性，或反对任何延长或授予补充保护证书，L & F Research有权在书面通知我们后立即终止L & F许可协议， 任何许可方专利权（如协议中的定义）。

如果 我们未在投产里程碑完成日期（根据协议中的定义）完成投产里程碑， L & F Research可在90天书面通知我们后选择（a）终止整个协议；或（b）终止 协议的排他性条款并将许可证转换为非排他性。但是，在L & F Research终止 协议或终止排他性之前，如果由于不可抗力事件或 重大变更（如协议中所定义），我们未能在指定时间内实现特定的交付里程碑，则双方将真诚协商，商定相关交付里程碑的修订日期。如果我们不能就不可抗力事件或 重大变更达成一致意见，即在未能满足原始生产里程碑完成日期之日或我们通知发生不可抗力事件或重大变更后15天 （以较迟者为准），L & F Research可行使其终止权。

InflamaCORE， LLC许可协议

We entered into a License Agreement with InflamaCORE, LLC (“InflamaCORE”) effective as of April 18, 2019 (the “InflamaCORE License Agreement”), pursuant to which InflamCORE granted us an exclusive, worldwide, royalty-bearing, sublicensable license to patents, intellectual property rights, technology, and know-how to and for the development and commercialization of IC 100, in all therapeutic and diagnostic uses in all diseases and conditions. InflamaCORE was founded by the IC 100 inventors and researchers at the University of Miami Miller School of Medicine, who licensed the intellectual from the University of Miami and Selexis SA, a cell line development company in Switzerland. Pursuant to the InflamaCORE License Agreement, we (i) paid InflamaCORE an upfront license fee of $346,321.08 upon signing; (ii) agreed to make additional payments to InflamaCORE upon the achievement of certain development milestones up to an aggregate maximum of $22.5 million; (iii) agreed to pay InflamaCORE royalty payments on net sales of certain resulting products upon the achievement of certain net sales milestones, ranging from 5% to 10% depending on the level of net sales; (iv) agreed to pay University of Miami royalty payments on net sales of certain resulting products upon the achievement of certain net sales milestones, ranging from 3% to 6% of net sales, depending on the level of net sales; and (v) were granted a sublicense to all third-party technologies, including the Selexis cell line technology, and agreed to pay to InflamaCORE the obligations of their Selexis license. Pursuant to the Selexis license, we paid an upfront license fee to Selexis of CHF 50,000. We are also obligated to pay to Selexis (through reimbursement of InflamaCORE) (i) an annual maintenance fee of CHF 10,000, (ii) payments upon the achievement of certain development milestones up to an aggregate maximum of approximately CHF 1.1 million, and (iii) a royalty payment on net sales equal to a low single digit. Additionally, upon the execution of and pursuant to the InflamaCORE License Agreement, we issued (i) 5,714 shares of our common stock to the University of Miami, (ii) and four (4) warrants to InflamaCORE (the “InflamaCORE Warrants”) exercisable in the aggregate for 28,571 shares of our common stock upon certain terms and conditions set forth in the InflamaCORE License Agreement and the InflamaCORE Warrants.

InflamaCORE许可协议将在InflamaCORE 许可协议项下的所有版税支付义务最后到期时终止，我们有权在发出60天通知后终止InflamaCORE许可协议。如果另一方严重违反本协议，且未在 通知后60天内纠正违约行为，则任何一方均可 终止许可证。如果我们未能根据协议支付款项，InflamaCORE可提前10天通知终止协议。此外， 协议可由一方在另一方破产或无力偿债时终止。

InflamaCORE许可协议终止后，授予我们的许可将自动终止并恢复到InflamaCORE。

制造业

我们 目前没有拥有或运营任何设施来配制、制造、测试、储存、包装或分销VAR 200、IC 100和我们正在开发或可能寻求开发的任何其他候选产品，并且目前没有能力进行此类活动。 我们目前依靠第三方来制造、储存和测试VAR 200、IC 100以及我们可能寻求 开发的任何其他候选产品。我们将依赖第三方供应商和生产组织来提供我们所有所需的原材料和原料药 ，以及配制、生产、测试、储存、包装和分销临床试验数量的VAR 200、IC 100和我们可能寻求开发的任何其他候选产品 。我们计划继续发展我们的第三方供应商和制造组织网络， 但将来，如果有技术需求或 战略或财务利益，我们可能会决定考虑投资于我们自己的制造和供应能力。

我们 有内部人员，并利用具有丰富技术、制造、分析和质量经验的顾问来监督 我们的合同制造和测试活动。制造业受到广泛的法规的约束，这些法规规定了程序和文件 要求，包括但不限于记录保存、制造过程和控制、人员、质量控制和质量 保证。我们的系统、程序和承包商必须遵守这些法规，并通过定期 监控和正式审计进行评估。

研究和开发

我们 在2022年1月1日至2022年12月12日的前任期间花费了约540万美元，在2022年12月13日至2022年12月31日的继任期间花费了约40万美元，在截至2023年12月31日的年度花费了320万美元。

销售 和市场营销

我们 目前没有市场营销、销售或分销能力。要将任何获准商业销售的产品商业化，我们 必须开发自己的销售、营销和分销基础设施，或与拥有此类商业 基础设施和相关营销和销售经验的第三方合作。我们希望能够在 任何预期的产品发布之前，随着时间的推移建立我们的商业基础设施，我们可能依赖与战略合作伙伴的许可、联合销售和联合推广协议 来实现我们的产品的商业化。如果我们建立商业基础设施来支持VAR 200、 IC 100和我们可能寻求开发的任何其他候选产品的潜在市场营销，则预期此类商业基础设施将包括由销售管理、内部销售支持、内部营销团队和分销支持支持的有针对性的 销售队伍。为了 建立适当的商业基础设施，在批准VAR 200、IC 100和我们可能寻求开发的任何其他候选产品之前，我们需要投入大量的财务和管理资源。

竞争

制药和生物技术行业竞争激烈。这些竞争对手包括许多公共和私营公司、大学、 政府机构和其他积极参与产品研发的研究组织，这些产品可能与我们寻求开发或解决类似适应症的候选产品相似。许多竞争对手拥有比我们拥有的更多的财政、技术和人力资源，并且可能更有能力开发、制造和销售他们的产品。我们还预计 寻求开发与我们产品类似的产品和疗法的公司数量可能会随着时间的推移而增加。制药和生物技术行业的竞争因素 包括产品功效、安全性、易用性、价格、证明的成本效益、 营销效果、服务、声誉和获取技术信息。我们开发和寻求商业化的任何产品 可能无法在一个或多个这些考虑因素方面与我们竞争对手的产品竞争。

例如， 目前还有几家其他公司在临床开发针对FSGS的药物，靶向炎症、纤维化、 和血管收缩。在我们的竞争对手中，有一些产品处于不同的开发阶段，包括处于开发阶段2和 阶段3的化合物。然而，我们认为VAR 200可能是目前正在开发的唯一一种解决肾小球脂质积聚的药物 。目前肾脏疾病的治疗算法包括多种药物治疗，以解决导致肾脏疾病的各种途径 。我们认为VAR 200可能与其他治疗方式联合使用，解决 其他致病途径。

此外， 还有许多其他公司开发靶向炎性体途径的药物，其中一些公司正在进行多个适应症的临床试验 。在这些竞争对手中，我们了解到许多处于不同开发阶段的产品，包括正在进行或已完成II期临床试验的产品，包括痛风、施尼茨勒综合征、COVID—19呼吸系统症状、症状性膝关节骨关节炎、家族性感冒自身炎症综合征、角膜上皮缺损、干/湿黄斑变性、糖尿病视网膜疾病和黑色素瘤等适应症。此外，还有许多I期临床试验正在进行，包括CAPS、轻度COVID—19、收缩性心力衰竭和实体瘤等适应症 以及健康受试者。我们认为IC 100可能是 唯一靶向炎性体ASC组分的单克隆抗体，其可潜在地抑制多种类型的炎性体 以防止炎症的发生和持续。

知识产权

我们 寻求通过专利、监管排他性和专有技术的组合来保护我们的产品和技术。我们的 目标是为我们的产品、配方、工艺、方法和其他专有 技术获得、维护和实施专利保护，保护我们的商业秘密，并在不侵犯其他方（无论是在美国还是在其他国家）的所有权的情况下运营。我们的政策是在适当的情况下，通过合同安排和专利（如适用）的组合，积极寻求 在美国和国外 为我们当前的组合物和方法以及任何未来开发中的组合物和方法、专有信息、 和专有技术获得尽可能广泛的知识产权保护。然而，即使是专利保护，也不一定总是能够完全保护那些试图规避我们的 专利的竞争对手。关于其他情况，见题为"一节。风险因素—与我们的知识产权有关的风险。

根据 L & F许可协议，我们拥有与2—羟丙基—β—环糊精相关的发明的独家、可转许可的全球许可 （"2HP β CD"）用于治疗人类肾脏疾病，包括FSGS，如在美国和选定的外国国家提交的某些使用方法专利 和待决申请中所述（加拿大、中国、欧洲、日本和墨西哥）根据专利合作条约（"PCT"）的规定提交的两项国际专利申请。目前， 有4项已颁发的美国专利和14项外国授权或允许的申请。这些专利以及 未决申请中发布的任何专利，预计其有效期至少为2033年，没有任何专利有效期调整或延长。

根据 InflamaCORE许可协议，我们对与炎症反应和炎症小体及其组分介导的炎症相关的识别、 诊断和治疗相关的发明拥有独家、可转许可的全球性许可，包括但不限于IC 100，其是针对凋亡相关斑点的蛋白结构域的特定氨基酸序列的人源化IgG 4抗体。如蛋白质（"ASC"）。IC 100的专利组合包括5个专利系列，涵盖物质组成、生物标志物、 和使用方法专利及其在美国和选定的外国国家（澳大利亚、巴西、 加拿大、智利、中国、哥伦比亚、欧洲、印度、印度尼西亚、以色列、日本、马来西亚、墨西哥、菲律宾、新加坡、南非、韩国、泰国、越南）的相关国家阶段申请。目前，有5项已颁发的美国专利、10项已授予的外国专利或允许的申请以及58项待审申请。这些专利以及由待决申请发布的任何专利，预期其有效期至少为 2028年，没有任何专利有效期调整或延长。

目前，ZyVersa没有与L & F或InflamaCORE许可协议相关的专利或专利申请。

即使 我们已经授权了已发布的专利，但如果受到第三方的质疑 ，也不能保证专利的有效性得到维护。我们无法保证我们的任何知识产权将为我们提供任何免受竞争的保护。

2023年2月24日，我们为(1)胆固醇流出调节剂™和(2)脂质流出调节剂™ 提交了两项商标申请，用于治疗肾脏疾病和紊乱的药物制剂。对于正在开发的产品或技术的任何名称或标识，未 提交其他商标保护申请。我们计划在适用的情况下，在美国境内和境外寻求商标保护。我们打算将这些标志用于我们目前正在开发的候选药品 ，作为我们专有技术的额外知识产权保护级别。

监管事项

在美国，FDA根据联邦食品、药物和化妆品法案(FDCA)、公共卫生服务法(PHSA)和其他联邦法律和法规对药品、生物制品和医疗器械进行监管。这些受FDA监管的产品也受州和地方法规以及外国适用的法律或法规的约束。 FDA和州、地方、地方司法管辖区和外国的类似监管机构对受FDA监管的产品的研究、开发、测试、制造、质量控制、标签、包装、储存、分销、记录保存、批准、 批准后监测、广告、促销、营销、抽样和进出口提出了实质性要求。

政府 法规

我们未来可能寻求开发或收购的与VAR 200、IC 100和任何其他候选产品相关的任何产品开发活动都将受到多个政府机构的广泛监管，包括FDA和其他联邦、州和 地方法规以及其他国家/地区的类似监管机构，它们规范制药 产品和设备的设计、研究、临床 和非临床开发、测试、制造、储存、分销、进口、出口、标签、广告和营销。通常，在销售一种新药之前，必须获得大量证明其质量、安全性和有效性的数据，组织成每个监管机构特定的格式，提交给监管机构进行审查并获得监管机构的批准。 这些数据通常是在两个不同的开发阶段产生的：临床前和临床。VAR 200、IC 100和我们未来可能寻求开发或收购的任何其他候选产品，必须获得FDA通过新药申请(“NDA”)、生物许可申请(“BLA”)或其他适用的审批程序的批准，才能在美国合法上市 。

临床开发阶段通常可以分为三个可能重叠的连续阶段：第一阶段、第二阶段和第三阶段临床试验 。在第一阶段，通常，少量健康志愿者暴露于单次递增剂量，然后再暴露于候选产品的多次递增剂量 。这些研究的主要目的是评估药物的新陈代谢、药理作用、副作用耐受性和安全性。第二阶段试验通常涉及对受疾病影响的患者进行研究，以确定产生预期益处所需的剂量。同时，还收集了安全性和进一步的药代动力学和药效学信息。在某些情况下，FDA可能不认为有必要或不要求进行正式的第一阶段和第二阶段试验。当FDA认为原料药的安全性和有效性很好时，通常就是这种情况。在第三阶段的研究中，药物或治疗会被提供给大群人，以确认其有效性、监测副作用、将其与常用的治疗方法进行比较，并收集信息以使 药物或治疗得以安全使用。在既定的监管路径下，原料药与FDA已知的原料药相同或相似的药品通常比该机构全新的化合物进入更精简的开发计划。

批准后 研究，有时称为4期临床试验，可在初步上市批准后进行。这些研究可用于从预期治疗条件下的患者的治疗中获得更多经验，或获得药物的其他适应症 。在某些情况下，FDA可能会强制执行第4阶段研究。

美国药品和生物制品的发展

在美国，获得监管批准以及随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法律法规的过程需要花费大量的时间和财力。在产品开发过程、审批过程或批准后的任何时间未能遵守适用的美国要求，可能会 申请人受到行政或司法制裁。这些制裁可能包括FDA拒绝批准待决申请、 撤回批准、临床封存、警告信、产品召回或从市场上撤回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、拒绝政府合同、恢复原状、退还或 民事或刑事处罚。

在美国开始对新药或生物制品进行人体临床研究之前，临床前实验室和动物试验通常是根据FDA的《良好实验室规范》进行的。赞助商必须将临床前试验的结果与生产信息、分析数据、任何可用的临床数据和文献以及拟议的临床方案 一起作为研究新药(IND)申请的一部分提交给FDA。其他国家也要求提交类似的文件。 IND中必须提供的数据量取决于研究的阶段。第一阶段研究通常比较大的第三阶段研究需要更少的数据。在开始临床试验之前，必须向FDA提交临床计划。如果FDA对临床计划或拟议研究的安全性有顾虑，他们可以随时暂停或终止该研究。研究必须按照良好的临床实践进行，并定期报告研究进展和任何不良经历。研究也受到独立机构审查委员会的审查，这些委员会负责监督特定研究人员地点的研究 并保护人类研究对象。独立机构评审委员会也可在启动后暂停或终止研究。 因此，提交IND不能保证FDA批准临床试验开始，或一旦开始，不会出现可能导致试验暂停或终止的问题。

美国药品和生物制品的审查和批准

完成第三阶段试验后，将对试验数据进行分析，以确定安全性和有效性。然后，将完整的开发数据以保密协议或BLA的形式提交给FDA，同时提交产品的建议标签以及将用于确保产品质量的制造和测试流程和设施的信息。NDA和BLA申请是药品 赞助商正式建议FDA批准在美国销售和营销的新药品的工具。NDA或BLA 必须包含安全性、纯度、效力和有效性的证明，这需要广泛的临床前和临床测试。在IND的动物研究和人类临床试验期间收集的数据将成为NDA或BLA的一部分。

FDA对NDA或BLA的审查和评估可能需要几年时间才能完成。FDA可以对新产品的生产设施进行审批前检查，以确定它们是否符合cGMP要求，并可能审计 临床和临床前试验的数据。

FDA可以在批准时附加条件，包括要求风险评估和缓解策略(“REMS”)以确保该制剂的安全使用。如果FDA得出结论认为需要REMS，则申请的赞助者必须提交建议的REMS，其中可能包括用药指南、医生沟通计划或确保安全使用的要素，如受限分发方法、患者登记和其他风险最小化工具。

IND与药物和生物制品的临床试验

在开始药物或生物制品的人体临床试验之前，必须向FDA提交一份IND，其中包含临床前研究的结果以及其他信息，如有关产品化学、制造和控制的信息以及建议的方案。IND是FDA授权给人类服用研究药物或生物制品的请求。 IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA在30天内对临床试验的进行提出担忧或问题。在这种情况下，IND赞助商必须在临床试验开始之前解决FDA的任何悬而未决的问题。在药物开发期间进行的每个后续临床试验都必须单独提交给现有的IND。

提议进行临床试验的每个地点的独立机构审查委员会(“IRB”)必须在该地点开始试验前审查和批准试验的研究计划。必须从每个试验对象那里获得知情的书面同意。

人类 药物和生物制品的临床试验通常按顺序进行，这些阶段可能会重叠：

所有 临床试验必须按照FDA法规进行，包括药物临床试验质量管理规范（"GCP"）要求， 这些法规旨在保护试验参与者的权利、安全和福祉，定义临床试验申办者、管理人员 和监查员的角色，并确保临床试验数据的完整性。监管机构（包括FDA、IRB、数据安全监测委员会 或申办者）可随时基于各种原因暂停或终止临床试验，包括发现受试者 暴露于不可接受的健康风险或临床试验未按照FDA要求进行。

在 新药或生物制剂的开发过程中，申办者有机会在某些时候与FDA会面。这些时间点可以 在提交IND之前、II期临床试验结束时以及提交NDA或BLA之前。可请求在其他时间举行会议 。这些会议可为申办方提供机会，共享迄今为止收集的数据信息， FDA提供建议，申办方和FDA就下一阶段的开发达成协议。申办者通常会利用 II期临床试验结束会议讨论其II期临床试验结果，并提出他们认为将支持新药/生物制剂批准的关键III期注册试验的计划。

试验用药物产品是同一剂型中两种不同药物的组合，必须符合另一项规则 ，该规则要求每种组分对制剂声称的作用有贡献。这通常需要进行更大规模的研究 ，对药物的每一种成分进行测试。

临床试验信息披露

FDA监管产品（包括药物、生物制品和器械）临床试验的申办者 需要注册和披露某些 临床试验信息。与产品、患者人群、研究阶段、研究中心和研究者以及临床试验的其他方面相关的信息，作为注册的一部分予以公开。申办者还有义务在完成临床试验后讨论其结果 。临床试验结果的披露可以推迟到正在研究的新产品或新适应症 获得批准。竞争对手可以使用这些公开可用的信息来获取有关 开发计划进展的知识。

NDA和生物制品许可证申请（BLA）批准流程

我们的 药物或生物制品必须分别通过NDA和BLA批准程序获得FDA的批准，然后才能 在美国合法上市。FDA要求在美国上市的药物或生物制品的这些程序通常涉及 ：

为了获得在美国上市的药物或生物制品的批准，必须向FDA提交一份上市申请，其中 提供数据，证明试验药物在拟定适应症中的安全性和有效性，并使FDA满意。准备和提交NDA或BLA的费用是巨大的。每份NDA或BLA提交都需要支付用户费用 （2019财年超过250万美元），除非适用豁免或豁免。经批准的BLA的制造商或赞助商 还需缴纳年度设立费。该申请包括从相关非临床研究、 或临床前研究和临床试验中获得的所有相关数据，包括阴性或不明确的结果以及阳性结果，以及与产品化学、生产、控制和拟定标签相关的详细 信息，以及其他信息。数据可以 来自公司申办的旨在测试产品使用的安全性和有效性的临床试验，或来自许多 替代来源，包括由符合GCP要求的研究者发起的研究。

公司 还必须开发有关药物或生物制品特性的其他信息，并最终确定NDA 或BLA申办者按照现行药品生产质量管理规范（"cGMP"）要求生产产品的工艺。 生产工艺必须能够始终如一地生产候选产品的质量批次，并且生产商必须 开发检测成品药物或生物制品的方法。此外，必须选择和测试适当的包装， 必须进行稳定性研究，以证明候选产品在 有效期内不会发生不可接受的变质。

药物或生物制品开发、非临床研究和临床试验的结果，以及生产过程 、对药物或生物制品进行的试验、拟定标签和其他相关信息的描述，作为申请产品上市的NDA或BLA的一部分， 提交给FDA 。

FDA审查提交的所有NDA或BLA，以确保它们在接受其 备案之前足够完整，可进行实质性审查。FDA可以要求提供更多信息，而不是接受NDA或BLA进行备案。在这种情况下，必须重新提交NDA或BLA 以及附加信息。重新提交的申请在FDA接受申请之前也要接受审查。FDA 在收到NDA或BLA后有60天的时间进行初步审查，以根据FDA的阈值确定，即申请是否被接受提交 ，即申请足够完整，允许进行实质性审查。

一旦 NDA或BLA提交被接受备案，FDA将开始对NDA或BLA进行深入审查，以确定 申报产品是否安全有效地用于其预期用途，以及产品是否按照cGMP生产，以确保产品的特性、强度、质量和纯度。FDA已同意 NDAs和BLA审查的具体绩效目标，并寻求在提交相应申请后12个月内审查标准NDAs或BLA，并在8个月内审查生物制品 。FDA可能会将审查过程延长三个月，以考虑 某些迟交的信息或旨在澄清提交文件中已经提供的信息的信息。

FDA评估NDA或BLA后，将发布批准函或完整的回复函。批准函授权 药物或生物制品的商业销售，并附有针对特定适应症的特定处方信息。完整的回复 函表明申请尚未准备好审批。完整的回复函可能需要额外的临床数据和/或 额外的关键临床试验，和/或与临床试验、 临床前研究或生产相关的其他重要、昂贵且耗时的要求。即使提交了此类附加信息，FDA也可能最终决定NDA或 BLA不符合批准标准。FDA还可以将新药物或生物制品或出现安全性或有效性难题的药物或 生物制品的申请提交给咨询委员会，通常是一个由 临床医生和其他专家组成的小组，以供审查、评估和建议是否批准申请，如果批准， 在什么条件下批准。FDA不受咨询委员会建议的约束，但会仔细考虑此类建议 ，并在做出决定时通常遵循此类建议。

在 批准NDA或BLA之前，FDA通常会检查产品生产的工厂。FDA将不会批准 产品，除非FDA确定生产工艺和设施符合cGMP要求，并足以 确保产品在要求的质量标准范围内一致生产。FDA在评估NDA或BLA和生产设施后，发布批准函或完整的回复函。如果FDA确定申请、生产过程或生产设施不可接受，其完整的回复函通常会概述缺陷，并且通常 会要求提供额外的测试或信息，其中可能包括额外的大规模临床测试或信息，以便 FDA重新考虑申请。这可能会大大推迟对申请的进一步审查。

如果 FDA发现某个临床试验机构未按照GCP法规进行临床试验，FDA可以决定将该临床试验机构生成的数据 排除在NDA或BLA中提供的主要疗效分析之外。此外，尽管 提交了任何要求的额外信息，FDA最终可能会决定申请不符合批准的监管标准。

If, or when, those deficiencies have been addressed to the FDA’s satisfaction in a resubmission of the NDA or BLA, the FDA will issue the approval letter. The FDA has committed to reviewing such resubmissions in 2 or 6 months depending on the type of information included. An approval letter authorizes commercial marketing and distribution of the product with specific prescribing information for specific indications. As a condition of approval, the FDA may require substantial post-approval testing and surveillance to monitor the product’s safety or efficacy after a product is approved, including additional clinical trials and may impose other conditions, including labeling restrictions, which can materially affect the product’s potential market and profitability. These so-called Phase IV or post-approval clinical trials may be a condition for continuing drug approval. The results of Phase IV clinical trials can confirm the effectiveness of a product candidate and can provide important safety information. In addition, the FDA now has express statutory authority to require sponsors to conduct post-marketing trials to specifically address safety issues identified by the agency. Once granted, product approvals may be withdrawn if compliance with regulatory standards is not maintained or problems or safety issues are identified following initial marketing.

FDA还有权要求REMS确保药物或生物制品的益处大于其风险。赞助商也可以 自愿提出REMS作为保密协议提交的一部分。作为NDA或BLA审查的一部分，确定是否需要REMS。ETASU可包括但不限于处方或配药的特殊培训或认证、仅在特定情况下配药、特殊监控和患者登记簿的使用。这些要素是作为保密协议或BLA批准的一部分进行协商的，在某些情况下，批准日期可能会推迟 。一旦实施，可再生能源管理系统将接受定期评估和修改。

对已批准申请中确立的某些条件进行更改 ，包括适应症、标签、设备组件或制造流程或设施的更改 ，可能需要提交和FDA批准新的NDA或BLA，或NDA或BLA补充物，才能实施更改 。新适应症的NDA或BLA补充剂通常需要与原始申请中类似的临床数据，并且FDA在审查NDA或BLA补充剂时使用与审查NDA或BLA相同的程序和行动。

即使候选产品获得监管部门的批准，批准也可能仅限于特定的疾病状态、患者群体和剂量，或者可能以警告、预防或禁忌症的形式，或以繁琐的风险管理计划、分销限制或上市后试验要求的形式，包含对使用的重大限制。此外，即使在获得监管部门批准 之后，发现以前未知的产品问题可能会导致该产品受到限制，甚至完全从市场上撤出。此外，可能会建立新的政府要求，包括由 新立法产生的要求，或者FDA的政策可能会改变，这可能会推迟或阻止监管部门批准我们正在开发的产品。此外，我们无法预测未来美国或外国政府的行动可能会产生哪些不利的政府法规 。

《哈奇-瓦克斯曼法案》

根据修订后的1984年《药品价格竞争和专利期限恢复法》(俗称《哈奇-瓦克斯曼法案》)，在临床开发和FDA监管审查期间丢失的产品美国专利期的一部分可以恢复。Hatch-Waxman修正案还提供了一个程序，用于在FDA批准的药物产品中列出与已批准产品有关的专利，并带有治疗等效性评估(通常称为橙色手册)，以及寻求批准 引用已列出专利的产品的申请的竞争对手，以进行与此类专利有关的认证。此外，《哈奇-瓦克斯曼修正案》 规定了针对FDA接受或批准某些竞争对手申请的法定保护，称为非专利排他性。

专利期限恢复

专利期限恢复可以通过为涵盖新产品或其用途的专利返还最多五年的专利寿命来补偿药物开发和监管审查过程中损失的时间。这段时间通常是IND的生效日期(在专利颁发之后)和保密协议提交日期之间的时间的一半，加上保密协议提交日期和申请获得批准之间的时间 ，前提是发起人尽职调查。然而，专利期限恢复不能将专利的剩余期限延长 自产品批准之日起总共14年，并且只能延长适用于经批准的 药物的一项专利，并且必须在专利到期之前申请延长。美国专利商标局与FDA协商后，审查和批准任何专利期延长或恢复的申请。

橙色 图书清单

In seeking approval for a drug through a NDA, applicants are required to list with the FDA each patent whose claims cover the applicant’s product. Upon approval of a drug, each of the patents listed by the NDA holder in the drug’s application or otherwise are published in the FDA’s Orange Book. Drugs listed in the Orange Book can, in turn, be cited by potential generic competitors in support of approval of an abbreviated new drug application (“ANDA”). An ANDA permits marketing of a drug product that has the same active ingredient(s) in the same strengths and dosage form as the listed drug and has been shown through bioequivalence testing to be therapeutically equivalent to the listed drug. Other than the requirement for bioequivalence testing, ANDA applicants are not required to conduct, or submit results of, preclinical studies or clinical trials to prove the safety or effectiveness of their drug product. Drugs approved under and ANDA are commonly referred to as “generic equivalents” to the listed drug and can often be substituted by pharmacists under prescriptions written for the original listed drug. Any applicant who files an ANDA seeking approval of a generic equivalent version of a drug listed in the Orange Book or a 505(b)(2) NDA referencing a drug listed in the Orange Book must certify to the FDA that (i) no patent information on the drug product that is the subject of the application has been submitted to the FDA; (ii) such patent has expired; (iii) the date on which such patent expires; or (iv) such patent is invalid or will not be infringed upon by the manufacture, use or sale of the drug product for which the application is submitted. This last certification is known as a paragraph IV certification. A notice of the paragraph IV certification must be provided to each owner of the patent that is the subject of the certification and to the holder of the approved NDA to which the ANDA or 505(b)(2) application refers. The applicant also may elect to submit a “section viii” statement certifying that its proposed label does not contain (or carves out) any language regarding the patented method-of-use rather than certify to a listed method-of-use patent. If the reference NDA holder and patent owners assert a patent challenge directed to one of the Orange Book listed patents within 45 days of the receipt of the paragraph IV certification notice, the FDA is prohibited from approving the application until the earlier of 30 months from the receipt of the notice of the paragraph IV certification, the expiration of the patent, when the infringement case concerning each such patent was favorably decided in the applicant’s favor or such shorter or longer period as may be ordered by a court. This prohibition is generally referred to as the thirty-month stay. The ANDA or 505(b)(2) application also will not be approved until any applicable non-patent exclusivity listed in the Orange Book for the branded reference drug has expired. Thus, approval of an ANDA or 505(b)(2) NDA could be delayed for a significant period depending on the patent certification the applicant makes and the reference drug sponsor’s decision to initiate patent litigation.

市场排他性

Market exclusivity provisions under the FDCA also can delay the submission or the approval of certain drug applications. The Hatch-Waxman Act establishes periods of regulatory exclusivity for certain approved drug products, during which the FDA cannot approve (or in some cases accept) an ANDA or 505(b)(2) application that relies on the branded reference drug. For instance, the FDCA provides a five-year period of non-patent marketing exclusivity within the U.S. to the first applicant to gain approval of a NDA for a new chemical entity (“NCE”). A drug is a NCE if the FDA has not previously approved any other new drug containing the same active moiety, which is the molecule or ion responsible for the action of the drug substance. During the exclusivity period, the FDA may not accept for review an ANDA or a 505(b)(2) NDA submitted by another company for another version of such drug where the applicant does not own or have a legal right of reference to all the data required for approval. However, an application may be submitted after four years if it contains a Paragraph IV certification. The Hatch- Waxman Act also provides three years of marketing exclusivity to the holder of a NDA (including a 505(b)(2) NDA) for a particular condition of approval, or change to a marketed product, such as a new formulation for a previously approved product, if one or more new clinical studies (other than bioavailability or bioequivalence studies) conducted or sponsored by the applicant were deemed by the FDA to be essential to the approval of the application, including, for example, new indications, dosages or strengths of an existing drug. This three- year exclusivity period protects against FDA approval of ANDAs and 505(b)(2) NDA for drugs that include the innovation that required the new clinical data, but does not prohibit the FDA from approving ANDAs for drugs containing the original active ingredient. Five-year and three-year exclusivity will not delay the submission or approval of a full NDA; however, an applicant submitting a full NDA is required to conduct or obtain a right of reference to all of the non-clinical studies and adequate and well-controlled clinical trials necessary to demonstrate safety and effectiveness.

生物仿制药 排他性

2009年《生物制品价格竞争和创新法案》（简称"BPCIA"）根据《公共卫生服务法案》（简称"PHSA"）第351（k）节为生物仿制药产品创建了一个简化的审批途径。生物仿制药产品或"生物仿制药"是指与现有FDA许可的参比产品高度相似且无临床意义差异的生物 产品。生物相似性 必须通过分析研究、动物研究和至少一项临床研究来证明，除非豁免。如果生物仿制药产品为生物仿制药，且符合BPCIA的其他要求，包括 预期其产生与参比产品相同的临床结果，且多次给药的产品， 生物制剂和参比生物制剂在先前给药后可互换，而不会增加安全风险，或 相对于仅使用参比生物制剂，疗效降低的风险。可以用可互换产品替代 参比产品，而无需处方者参与。

Under the BPCIA, no section 351(k) application for a biosimilar may be submitted for four (4) years from the date of licensure of the reference product. Additionally, a reference biologic is granted twelve (12) years of exclusivity from the time of first licensure of the reference product, During this twelve (12)-year exclusivity period, another company may still market a competing version of the reference product if the FDA approves a full BLA for the competing product submitted under section 351(a) of the PHSA containing the competing sponsor’s own pre-clinical data and data from adequate and well-controlled clinical trials to demonstrate the safety, purity, and potency of the other company’s product. The first biologic product submitted under the abbreviated approval pathway that is determined to be interchangeable with the reference product may obtain exclusivity against a finding of interchangeability for other biologics for the same condition of use for the lesser of (i) one (1) year after first commercial marketing of the first interchangeable biosimilar; (ii) eighteen (18) months after the first interchangeable biosimilar is approved if there is no patent challenge; (iii) eighteen (18) months after resolution of a lawsuit over the patents of the reference biologic in favor of the first interchangeable biosimilar applicant; or (iv) forty-two (42) months after the first interchangeable biosimilar’s application has been approved if a patent lawsuit is ongoing within the forty-two (42)-month period.

加快开发和审查计划

快速 路径指定

Fast track designation may be granted for a product that is intended to treat a serious or life-threatening disease or condition for which preclinical or clinical data demonstrate the potential to address unmet medical needs for the condition. The sponsor of an investigational drug product may request that the FDA designate the drug candidate for a specific indication as a fast track drug concurrent with, or after, the submission of the IND for the drug candidate. The FDA must determine if the drug candidate qualifies for fast track designation within 60 days of receipt of the sponsor’s request. For fast track products, sponsors may have greater interactions with the FDA and the FDA may initiate review of sections of a fast track product’s NDA before the application is complete. This rolling review is available if the FDA determines, after preliminary evaluation of clinical data submitted by the sponsor, that a fast track product may be effective. The sponsor must also provide, and the FDA must approve, a schedule for the submission of the remaining information and the sponsor must pay applicable user fees. At the time of NDA filing, the FDA will determine whether to grant priority review designation. Additionally, fast track designation may be withdrawn if the FDA believes that the designation is no longer supported by data emerging in the clinical trial process.

突破性的 治疗指定

The FDA may also accelerate the approval of a designated Breakthrough Therapy, which is a drug that is intended, alone or in combination with one or more other drugs, to treat a serious or life-threatening disease or condition and preliminary clinical evidence indicates that the drug may demonstrate substantial improvement over existing therapies on one or more clinically significant endpoints, such as substantial treatment effects observed early in clinical development. The sponsor of a Breakthrough Therapy may request the FDA to designate the drug as a Breakthrough Therapy at the time of, or any time after, the submission of a IND for the drug. If the FDA designates a drug as a Breakthrough Therapy, it must take actions appropriate to expedite the development and review of the application, which may include (i) holding meetings with the sponsor and the review team throughout the development of the drug; (ii) providing timely advice to, and interactive communication with, the sponsor regarding the development of the drug to ensure that the development program to gather the nonclinical and clinical data necessary for approval is as efficient as practicable; (iii) involving senior managers and experienced review staff, as appropriate, in a collaborative, cross-disciplinary review; (iv) assigning a cross-disciplinary project lead for the FDA review team to facilitate an efficient review of the development program and to serve as a scientific liaison between the review team and the sponsor; and (v) taking steps to ensure that the design of the clinical trials is as efficient as practicable, when scientifically appropriate, such as by minimizing the number of patients exposed to a potentially less efficacious treatment.

加速了 审批

Accelerated approval may be granted for a product that is intended to treat a serious or life-threatening condition and that generally provides a meaningful therapeutic advantage to patients over existing treatments. A product eligible for accelerated approval may be approved on the basis of either a surrogate endpoint that is reasonably likely to predict clinical benefit, or on a clinical endpoint that can be measured earlier than irreversible morbidity or mortality, that is reasonably likely to predict an effect on irreversible morbidity or mortality or other clinical benefit, taking into account the severity, rarity or prevalence of the condition and the availability or lack of alternative treatments. The accelerated approval pathway is most often used in settings in which the course of a disease is long, and an extended period of time is required to measure the intended clinical benefit of a product, even if the effect on the surrogate or intermediate clinical endpoint occurs rapidly. The accelerated approval pathway is contingent on a sponsor’s agreement to conduct additional post-approval confirmatory studies to verify and describe the product’s clinical benefit. These confirmatory trials must be completed with due diligence and, in some cases, the FDA may require that the trial be designed, initiated, and/or fully enrolled prior to approval. Failure to conduct required post-approval studies, or to confirm a clinical benefit during post-marketing studies, would allow the FDA to withdraw the product from the market on an expedited basis. All promotional materials for product candidates approved under accelerated regulations are subject to prior review by the FDA.

孤儿药物

根据 孤儿药法案，FDA可以授予孤儿药指定给旨在治疗罕见疾病或病症的药物，这通常是 在美国影响不到20万人或超过200人的疾病或病症，美国000人 但没有合理预期开发和制造此类疾病产品的成本，或 在美国销售的产品将恢复。

在提交NDA之前，必须申请孤儿药指定。在FDA授予孤儿药指定后，FDA公开披露该药物的身份和 其潜在的孤儿用途。孤儿药指定不会在监管审查和批准过程中带来任何好处或缩短 持续时间。

第一个获得FDA批准的特定活性部分用于治疗罕见疾病的NDA申请人 有权在美国针对该适应症获得7年独家上市期。在七年的排他性 期内，FDA不得批准任何其他针对同一疾病的相同药物上市申请，除非在有限的情况下， 例如通过更高的有效性、更高的安全性、 或为患者护理提供重大贡献，或在药物供应问题的情况下，表现出优于具有孤儿药排他性的产品的临床优越性。孤儿药的排他性并不妨碍 FDA批准不同的药物治疗相同的疾病或病症，或相同的药物治疗不同的疾病或病症。孤儿药指定的其他好处 包括某些研究的税收抵免和豁免NDA用户费。

儿科信息

根据 《儿科研究公平法案》或PREA，NDA或NDA补充剂必须包含用于评估 药物在所有相关儿科亚群中声明适应症的安全性和有效性的数据，并支持该药物安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药。FDA可以批准全部或部分豁免，或推迟提交数据。 除非法规另有要求，否则PREA不适用于已授予孤儿指定的任何适应症药物， 某些例外情况除外。

儿童最佳药品法案（BPCA）规定，NDA持有人在满足某些条件的情况下，可以延长6个月的任何专利或非专利专利的药物专利权。排他性的条件包括FDA确定与儿科人群中使用新药相关的信息 可能会在该人群中产生健康益处，FDA提出儿科研究的书面申请 ，申请人同意在法定时限内进行并报告所要求的研究。 根据《BPCA》提出的申请被视为优先权申请，享有指定所带来的所有好处。

上市后 FDA法规

在 新产品获得批准后，制药公司和获批产品将受到FDA和其他 联邦和州监管机构的持续监管，其中包括监测和记录保存活动，向适用 监管机构报告产品的不良反应，向监管机构提供最新的安全性和有效性 信息，产品抽样和分销要求，以及遵守促销和广告要求，其中包括 直接面向消费者的广告标准，限制在药物批准标签中未描述的用途或患者人群中推广药物 （称为"标签外使用"），对行业赞助的科学和教育活动的限制，以及对涉及互联网的促销活动的要求。虽然医生可以处方合法可用的药物 用于标签外用途，但制造商不得销售或推广此类标签外用途。产品或标签的修改或增强 或生产地点的变更通常需要FDA和其他监管机构的批准，这些批准可能会收到，也可能不会收到 ，或者可能会导致漫长的审查过程。

FDA、州和外国监管机构拥有广泛的执法权力。不遵守适用的监管要求 可能导致FDA、州或外国监管机构采取执法行动，其中可能包括以下内容：

任何 这些制裁措施都可能导致高于预期的成本或低于预期的销售额，并对 我们的声誉、业务、财务状况和经营业绩产生重大不利影响。政府机构的此类行动也可能要求我们 花费大量资源来应对这些行动。任何机构或司法执法行动都可能对我们的业务产生重大不利影响 。

处方药 广告受联邦、州和外国法规的约束。在美国，FDA监管处方药促销， 包括直接面向消费者的广告。处方药促销材料必须在其 首次使用时一并提交给FDA。处方药产品和药物样品的任何分销必须符合美国处方药营销法（“PDMA”），这是FDCA的一部分。产品一旦获得批准，其制造将受到FDA全面和持续的 法规的约束。FDA法规要求产品在特定批准的工厂中生产，并符合 cGMP，NDA或BLA持有者必须列出其产品并向FDA注册其生产机构。这些法规 还对制造和质量保证活动提出了某些组织、程序和文件要求。 药品制造商和其他参与生产和分销获批药品的实体需接受FDA和某些州机构的定期突击检查 ，以确保其符合cGMP和其他法律。

使用合同制造商、实验室或包装商的NDA 或BLA持有人负责选择和监控合格的 公司。这些公司随时接受FDA的检查，发现违规行为可能导致执行行动 ，从而中断任何此类设施的运营或分销这些设施制造、加工或测试的产品的能力。 新发现或开发的安全性或有效性数据可能需要更改产品的批准标签，包括添加 新警告和禁忌症，还可能需要实施其他风险管理措施。

医疗保健 和报销条例

If VAR 200, IC 100 and any other product candidate that we seek to develop, are approved by the FDA, government coverage and reimbursement policies will both directly and indirectly affect our ability to successfully commercialize the product, and such coverage and reimbursement policies will be affected by future healthcare reform measures. Government health administration authorities, private health insurers and other organizations generally decide which drugs they will pay for and establish reimbursement levels for healthcare. In particular, in the United States, private health insurers and other third-party payors often provide reimbursement for products based on the level at which the government (through the Medicare or Medicaid programs) provides reimbursement for such treatments. Patients who are prescribed treatments for their conditions and providers performing the prescribed services generally rely on third-party payors to reimburse all or part of the associated healthcare costs. Many patients are unlikely to use our products unless coverage is provided and reimbursement is adequate to cover a significant portion of the cost of our products. Sales of our products will therefore depend substantially, both domestically and abroad, to the extent they are reimbursed by government health administration authorities, such as Medicare and Medicaid, private health coverage insurers and other third-party payors. The market for our products will depend significantly on access to third-party payors’ formularies, or lists of products or treatments for which third-party payors provide coverage and reimbursement. Also, third-party payors are developing increasingly sophisticated methods of controlling healthcare costs. Coverage and reimbursements for therapeutic products can differ significantly from payor to payor. A third-party payors’ decision to provide coverage for a medical product or service does not imply that an adequate reimbursement rate will be approved. One third-party payor’s decision to cover a particular medical product or service does not assure that other payors will also provide coverage for the medical product or services, or to provide coverage at an adequate reimbursement rate. As a result, the coverage determination process will require us to provide scientific and clinical support for the use of or products to each payor separately, with no assurance that adequate coverage and reimbursement will be obtained.

在 美国和其他潜在重要市场，VAR 200、IC 100和我们寻求开发的任何其他候选产品， 政府当局和其他第三方支付方正在开发越来越复杂的控制医疗成本的方法。 例如，第三方支付方正试图限制或规范医疗产品的价格，特别是新的和创新的 产品和疗法的价格，这导致了平均销售价格的下降。此外， 美国越来越重视管理式医疗保健，这将给产品定价、报销和使用带来额外压力。这些压力可能来自管理式医疗团体的规则和 实践、司法决定以及与医疗保险、医疗补助和医疗保健改革有关的政府法律法规、药品报销政策和一般定价。

美国和一些外国司法管辖区已经颁布或正在考虑多项立法和监管提案 ，旨在改变医疗保健体系，从而影响我们以盈利方式销售产品的能力。在美国和其他地方的决策者和 支付者中，有很大的兴趣促进医疗保健系统的变革，其目标是控制医疗保健成本、提高医疗质量和/或扩大医疗保健的可获得性。在美国，制药行业一直是这些努力的一个特别重点，并受到重大立法举措的重大影响，包括2010年3月颁布的《患者保护》 和《平价医疗法案》（ACA）。今后，可能会有其他与 美国医疗保健系统改革有关的提案，其中一些提案可能会进一步限制我们对产品的收费价格，或 产品的报销金额。如果向 总务管理局联邦供应计划的授权用户提供药品，则适用其他法律和要求。所有这些活动还可能受到 联邦和州消费者保护和不正当竞争法的约束。

此外， 如果药品由Medicare、Medicaid或其他联邦或州医疗保健计划报销，我们和我们的业务活动， 包括但不限于我们的销售、营销和科学/教育补助计划，必须遵守经 修订的《虚假索赔法案》、经修订的联邦反回扣法令》、其他医疗保健欺诈和滥用法律以及类似的州法律。此外，如果 门诊处方药产品由Medicare或Medicaid报销，定价和回扣计划必须符合（如适用） 1990年综合预算协调法案（经修订）和2003年Medicare处方药改进和现代化法案的Medicaid回扣要求。

其他 监管事项和合规要求

Manufacturing, sales, promotion and other activities following product approval are also subject to regulation by numerous regulatory authorities in addition to the FDA, including, in the United States, the Centers for Medicare & Medicaid Services (“CMS”), other divisions of the Department of Health and Human Services, the Drug Enforcement Administration, the Consumer Product Safety Commission, the Federal Trade Commission, the Occupational Safety & Health Administration, the Environmental Protection Agency, and state and local governments. Sales, marketing and scientific/educational programs must also comply with federal and state fraud and abuse laws. Pricing and rebate programs must comply with the Medicaid rebate requirements of the U.S. Omnibus Budget Reconciliation Act of 1990. If products are made available to authorized users of the Federal Supply Schedule of the General Services Administration, additional laws and requirements apply. The handling of any controlled substances must comply with the U.S. Controlled Substances Act and Controlled Substances Import and Export Act. Products must meet applicable child-resistant packaging requirements under the U.S. Poison Prevention Packaging Act. Manufacturing, sales, promotion and other activities are also potentially subject to federal and state consumer protection and unfair completion laws.

药品分销受到其他要求和法规的约束，包括广泛的记录保存、许可、存储和安全要求，旨在防止未经授权销售药品。

ACA中的 联邦医师支付阳光法案及其实施条例要求某些药物、 设备、生物和医疗用品制造商，如果根据医疗保险、医疗补助或儿童健康保险 计划支付费用，（除某些例外情况外）报告与支付或分配给医生和教学医院的某些付款或其他价值转移有关的信息，或应医生和教学医院的要求或代表医生和教学医院指定的实体或个人，并每年报告医生及其直系亲属持有的某些所有权和投资权益。

In addition, we may be subject to data privacy and security regulation by both the federal government and the states in which we conduct our business. The Health Insurance Portability and Accountability Act of 1996 (“HIPAA”), as amended by the Health Information Technology for Economic and Clinical Health Act (“HITECH”), and its implementing regulations, imposes certain requirements relating to the privacy, security and transmission of individually identifiable health information. Among other things, HITECH makes HIPAA’s privacy and security standards directly applicable to “business associates”- independent contractors or agents of covered entities that receive or obtain protected health information in connection with providing a service on behalf of a covered entity. HITECH also created four new tiers of civil monetary penalties, amended HIPAA to make civil and criminal penalties directly applicable to business associates and possibly other persons, and gave state attorneys general new authority to file civil actions for damages or injunctions in federal courts to enforce the federal HIPAA laws and seek attorneys’ fees and costs associated with pursuing federal civil actions. In addition, state laws govern the privacy and security of health information in certain circumstances, many of which differ from each other in significant ways and may not have the same effect, thus complicating compliance efforts. For example, California recently enacted legislation, the California Consumer Privacy Act, or CCPA, which went into effect January 1, 2020. The CCPA, among other things, creates new data privacy obligations for covered companies and provides new privacy rights to California residents, including the right to opt out of certain disclosures of their information. The CCPA also creates a private right of action with statutory damages for certain data breaches, thereby potentially increasing risks associated with a data breach.

腐败 法律

美国《反海外腐败法》和类似的外国反腐败法一般禁止公司及其中间人 为获得 或保留业务或获取不公平优势而进行不正当付款或提供任何有价值的东西以不正当地影响外国政府官员。近年来，反腐败法的全球执行量大幅增加 。我们预期的非美国业务和我们预期的扩展到美国以外的其他国家，包括发展中国家，可能会增加此类违规行为的风险。违反这些法律可能导致严重的 刑事或民事制裁，可能扰乱我们的业务，并可能对我们的声誉、业务和运营结果 或财务状况造成不利影响。

国际药物管制

我们在美国以外的任何司法管辖区销售VAR 200、IC 100和我们寻求开发的任何其他候选产品之前， 我们必须在该司法管辖区获得必要的上市许可。许多此类司法管辖区需要大量的安全性和有效性数据 ，类似于FDA在授予上市许可前要求的数据。我们可能无法成功获得我们在美国境外寻求的营销 授权。如果我们在一个司法管辖区（包括美国）成功获得上市许可，则该授权并不确保我们将在任何其他司法管辖区获得上市许可。 销售药品所需的授权因管辖区而异。如果我们在美国以外的任何司法管辖区获得 上市批准，我们将遵守该司法管辖区的现行法规， 与我们在美国将遵守的现行法规一致。

国际 数据隐私和安全法

Certain non-U.S. laws, such as the GDPR govern the privacy and security of health information in certain circumstances, some of which are more stringent than HIPAA and many of which differ from each other in significant ways and may not have the same effect, thus complicating compliance efforts. Failure to comply with these laws, where applicable, can result in the imposition of significant civil and/or criminal penalties and private litigation. For example, in Europe, the GDPR went into effect in May 2018 and introduces strict requirements for processing the personal data of individuals within the EEA. The GDPR also increases the scrutiny of transfers of personal data from clinical trial sites located in the EEA to the United States and other jurisdictions that the European Commission does not recognize as having “adequate” data protection laws. Further, recent legal developments in Europe have created complexity and compliance uncertainty regarding certain transfers of information from the EEA to the United States. For example, on June 16, 2020, the Court of Justice of the European Union, or the CJEU, declared the EU-U.S. Privacy Shield framework, or the Privacy Shield, to be invalid. As a result, Privacy Shield is no longer a valid mechanism for transferring personal data from the EEA to the United States. Moreover, it is uncertain whether the standard contractual clauses will also be invalidated by the European courts or legislature, which seems possible given the rationale behind the CJEU’s concerns about U.S. law and practice on government surveillance. Companies that must comply with the GDPR face increased compliance obligations and risk, including more robust regulatory enforcement of data protection requirements and potential fines for noncompliance of up to €20 million or 4% of the annual global revenues of the noncompliant company, whichever is greater. Additionally, following the United Kingdom’s withdrawal from the European Union and the EEA, companies have to comply with the GDPR and the GDPR as incorporated into United Kingdom national law, the latter regime having the ability to separately fine up to the greater of £17.5 million or 4% of global turnover. The relationship between the United Kingdom and the European Union in relation to certain aspects of data protection law remains unclear, for example around how data can lawfully be transferred between each jurisdiction, which exposes us to further compliance risk. In Canada, PIPEDA and similar provincial laws impose obligations on companies with respect to processing personal information, including health-related information, and provides individuals certain rights with respect to such information, including the right to access and challenge the accuracy of their personal information held by an organization. Failure to comply with PIPEDA could result in significant fines and penalties.

属性

2019年1月18日，本公司就位于佛罗里达州韦斯顿2200 North Commerce Parkway，Suite 208，Weston，Florida 33326的约3，502平方英尺的办公空间签订了租赁协议（以下简称“租赁协议”）。租赁期限为60个月，自2019年1月开始，至2024年1月结束。2024年1月15日，公司将租约延长一年，总基本租金租赁承诺为112，064美元。我们认为，我们现有的设施足以满足我们当前的需求，但如果我们的员工预计增加，可能需要额外的办公空间 。

员工

截至2023年12月31日，我们有7名全职员工。我们相信我们与员工的关系良好。此外，我们利用 并将继续利用顾问、临床研究组织和第三方来执行我们的临床前研究、临床 研究、生产和监管职能。

法律诉讼

我们 目前没有参与任何重大法律诉讼，也没有意识到会受到任何重大法律诉讼的影响。然而，我们可能不时成为我们日常业务过程中产生的各种法律诉讼的一方，这可能对我们的业务、 财务状况或经营业绩造成重大不利影响。无论结果如何，诉讼都可能因辩护和和解费用 、管理资源的转移和其他因素而影响我们的业务。

企业信息

我们 以"Larkspur Health Acquisition Corp."的名义注册成立。2021年3月17日，根据特拉华州法律 ，目的是实现涉及一项或多项其他业务的合并、股本交易、资产收购、股票收购、重组或类似业务 合并。2022年12月12日，我们更名为“ZyVersa Therapeutics，Inc.”。 关于我们与ZyVersa Therapeutics，Inc.的业务合并（“业务合并”），一家佛罗里达公司 （"Old ZyVersa"）。我们的主要行政办公室位于2200 North Commerce Parkway，Suite 208，Weston，Florida 33326。 我们的电话号码是（754）231—1688，我们的网站地址是 https://www.zyversa.com.在我们的网站上，投资者可以免费获得 我们的10—K表格年度报告、10—Q表格季度报告、8—K表格当前报告、《商业行为和道德准则》，包括与任何修订或豁免有关的披露，在我们以电子方式提交此类材料 后，在合理可行的范围内尽快提交 或根据《交易法》第13（a）或15（d）条提交的其他报告及其任何修订， ，或提交给美国证券交易委员会（SEC）。我们网站上发布的信息 均未以引用方式纳入本10—K表格的年度报告中。SEC还在www.example.com上维护一个网站，其中包含 报告、委托书和信息声明以及有关公司和其他以电子方式向 SEC提交材料的公司的其他信息。

本 表格10—K年度报告和本文中通过引用引用的信息包含我们或其他公司拥有的注册或普通法商标、 服务商标和商号的引用。仅为方便起见，本报告中提及的此类商标、服务商标和商品名称 以及此处包含的信息（包括徽标、艺术品和其他视觉显示）可能没有 ®或™符号出现，但此类引用并非旨在以任何方式表明，我们不会在最大程度上声明 根据适用法律，我们或适用许可人对这些商标、服务标志和商号的权利。我们不打算 使用或展示其他公司的商标、服务标志或商号来暗示与任何其他公司的关系或认可 或赞助我们。本报告中出现的其他商标、服务商标和商品名称是其各自所有者的财产 。

项目 1A。危险因素

投资于我们的普通股属于投机性，涉及高风险，包括您全部投资损失的风险。 您应仔细考虑以下所述的风险和不确定性以及本报告和我们 提交给美国证券交易委员会的其他报告中包含的其他信息。以下所述的风险并不是我们面临的唯一风险。可能存在其他 风险和不确定性，这些风险和不确定性也可能对我们的业务、运营和财务状况造成不利影响。如果以下任何 风险实际发生，我们的业务、财务状况和/或运营可能受到影响。在这种情况下，我们普通股的价值可能会下降，您可能会损失全部或相当大一部分购买我们普通股的资金。

摘要

我们的业务存在许多风险和不确定因素。下面总结了可能对我们产生重大不利影响的主要风险和不确定性。您应该阅读此摘要以及下面包含的更详细的风险因素。

与我们的业务、财务状况和资金需求相关的风险

我们当前和未来的候选产品可能永远不会获得批准或获得商业市场认可。

我们的成功取决于市场的信心，即我们能够为高度未得到满足的医疗需求的患者开发候选产品，优化 健康结果并提高患者的生活质量。如果我们当前和未来的候选产品或与我们的协作者共同开发的产品未能按预期开发或执行，可能会严重影响我们的业务。我们和我们的合作伙伴可能无法成功 实现我们当前或未来候选产品的商业市场接受度，原因包括：

此外，由于研发计划的变化、财务限制、监管环境、有关我们候选产品的负面宣传或竞争产品，这些都是我们无法控制的情况，因此我们的业务可能会受到负面影响。 我们可能无法成功解决这些或其他可能影响市场对我们候选产品和技术接受的因素。 如果我们的候选产品未能开发、获得批准或获得市场的商业认可，可能会对我们的业务、财务状况和运营结果造成严重损害。

我们 是一家处于发展阶段的公司，运营历史有限，没有收入，有许多因素可能会影响我们的 前景。

我们 是一家处于发展阶段的制药公司，经营历史有限，没有收入。我们业务计划的成功可能性必须考虑到在发展和扩大早期业务以及我们所处的监管和竞争环境方面经常遇到的问题、巨额费用、困难、并发症和延误。 制药和生物制药产品开发是一项投机性很高的工作，涉及很大程度的风险，而且 是一项资本密集型业务。因此，您应根据我们公司等处于发展阶段的制药公司经常遇到的成本、不确定性、延误和困难来考虑我们的前景，并请注意，我们不能向您保证我们 将能够成功应对这些风险。

到目前为止，我们的业务主要局限于我们的组织和融资活动，谈判我们的许可协议，以及开展VAR 200和IC 100的开发活动。我们没有证明我们有能力成功完成大规模的关键临床试验、获得监管批准、制造商业规模的产品或安排第三方代表我们这样做、开展成功的产品商业化所需的销售和营销活动或管理运营中的上市公司。由于我们的经营历史有限，我们对可能出现并影响我们业务的趋势的洞察力有限，在制定应对这些趋势和我们公司等处于发展阶段的制药公司所面临的其他挑战的方法时可能会出错 。如果不能充分应对这些趋势和挑战，可能会导致我们的业务、运营结果和财务状况受损或失败。此外，我们有限的经营历史可能会使我们的股东很难对我们未来成功或生存的可能性做出任何 预测。

可能影响我们前景的与我们的业务相关的因素 可能包括其他因素，例如：

我们从来没有盈利过。迄今为止，我们没有数据支持我们的任何药品的监管批准，我们没有产品 在任何司法管辖区批准商业销售，我们没有从产品销售中产生任何收入。因此，我们减少亏损和实现盈利的能力 未经证实，我们可能永远无法实现或维持盈利。

We have never been profitable and do not expect to be profitable for the foreseeable future. As of December 31, 2023, our accumulated net loss was approximately $170 million, inclusive of the period prior to the Business Combination period. We have devoted most of our financial resources to our organizational and capital-raising activities and negotiating our license agreements, and other strategic partnerships and collaborations. We have not completed development of any product candidate through the receipt of marketing approval, and we have therefore not generated any revenues from product sales. Because of the numerous risks and uncertainties associated with pharmaceutical product development, we are unable to accurately predict the timing or amount of increased expenses or when, or if, we will be able to achieve or maintain profitability. We expect to incur increased expenses as we continue the clinical development of VAR 200 and preclinical development of IC 100 and other product candidates that we may seek to develop and for which we may seek marketing approval in the United States and elsewhere. We also expect an increase in our expenses associated with creating additional infrastructure (including hiring additional personnel) to commence clinical trials and continue the development and commercialization of VAR 200 and IC 100 and other product candidates that we may seek to develop. As a result, we expect to continue to incur net losses and negative cash flows for the foreseeable future. These net losses and negative cash flows have had, and will continue to have, an adverse effect on our stockholders’ equity and working capital.

迄今为止，我们已通过出售股本证券为我们的运营提供资金。我们未来净亏损的数额将部分取决于我们支出的未来增长率和我们创造收入的能力。如果我们无法开发和商业化 VAR 200、IC 100或我们可能寻求开发的任何其他候选产品，无论是单独还是与合作者合作，或者如果 任何获得市场营销批准的候选产品的收入不足，我们可能无法筹集额外资金，也无法 实现盈利。即使我们确实实现了盈利，我们也可能无法维持或提高盈利能力。

我们 可能无法继续经营下去。

We are a development stage pharmaceutical company with no commercial products. Our primary product candidates are in the process of being developed and will require significant additional preclinical and clinical development and investment before they could potentially be commercialized. As a result, we have not generated any revenue from operations since inception, and we have incurred substantial net losses to date. Moreover, our cash position is vastly inadequate to support our business plans and substantial additional funding will be needed in order to pursue those plans, which include research and development of our primary product candidates, seeking regulatory approval for those product candidates, and pursuing their commercialization in the United States and other markets. Our independent registered public accounting firm’s report for the year ended December 31, 2023, contains an explanatory paragraph that expresses doubt about our ability to continue as a going concern. Those circumstances raise substantial doubt about our ability to continue as a going concern. In particular, we believe that our current cash on hand will only be sufficient to meet our anticipated cash requirements through the second quarter of 2024. If we are unable to continue as a going concern, we might have to liquidate our assets and the values we receive for our assets in liquidation or dissolution could be significantly lower than the values reflected in our financial statements. In addition, our lack of cash resources and our potential inability to continue as a going concern may materially adversely affect the value of our capital stock and our ability to raise new capital or to enter into critical contractual relations with third parties.

公司发现其财务报告内部控制存在重大缺陷。如果公司无法纠正 重大缺陷并以其他方式维持对财务报告的有效内部控制系统，则其财务 报告的可靠性、投资者对公司的信心以及其普通股的价值可能受到不利影响。

作为 上市公司，我们需要对财务报告进行内部控制，并报告此类 内部控制中的任何重大缺陷。《萨班斯—奥克斯利法案》第404条（“第404条”）要求我们评估和确定财务报告内部控制的有效性 ，并提供关于财务报告内部控制的管理报告。重大缺陷 是指财务报告内部控制中存在的缺陷或缺陷的组合，导致年度或中期财务报表的重大错报 有合理的可能性无法防止或及时发现和纠正。

在 2023财年的审计过程中，我们发现了一个重大缺陷，原因是由于我们的人员有限，我们的财务和会计职能部门的职责分工不充分。

我们的 管理层计划建立程序，以持续监测和评估我们内部控制的有效性，并 承诺采取进一步行动并实施必要的增强或改进。管理层预计将于2023年完成对财务报告内部控制的设计和运作有效性的评估 。但是，在适用的控制措施运行了足够长的时间并且管理层 通过测试得出这些控制措施有效运行的结论之前， 不会认为重大缺陷得到补救。

如果 我们的措施不足以成功地纠正重大缺陷，并建立和维护有效的财务报告内部控制系统 ，我们财务报告的可靠性、投资者对我们的信心以及 我们普通股的价值可能受到重大不利影响。对财务报告进行有效的内部控制对于我们 提供可靠和及时的财务报告是必要的，并且与充分的披露控制和程序一起，旨在合理地 发现和防止欺诈行为。任何未能实施所需的新的或改进的控制措施，或在实施过程中遇到的困难 都可能导致我们未能履行报告义务。只要我们是美国旗下的一家“规模较小的报告公司”。 证券法，根据第404条，我们的独立注册会计师事务所无需证明其内部 控制财务报告的有效性。对财务报告内部控制有效性的独立评估 可以发现我们管理层的评估可能没有发现的问题。我们对财务报告的内部控制 未发现的重大缺陷可能导致财务报表重报，并要求我们承担补救费用。

此外， 我们并不期望对财务报告的披露控制或内部控制能够防止所有错误和所有欺诈行为。控制 系统，无论设计和操作多么好，都只能提供合理而非绝对的保证，以保证控制系统的 目标将得到满足。此外，控制系统的设计必须反映资源限制这一事实，并且必须考虑控制的效益 相对于控制成本。由于所有控制系统的固有局限性， 控制措施的评估无法提供检测到所有控制问题和欺诈事件（如果有的话）的绝对保证。我们的 控制系统未能防止错误或欺诈，可能会对我们造成重大不利影响。

我们 将需要额外的资金来开发和商业化我们的候选产品。如果我们无法筹集到足够的资金，我们将被迫推迟、减少或取消我们的产品开发计划。

开发 医药产品，包括进行临床前研究和临床试验，费用高昂。我们预计，我们的研发费用 将随着我们正在进行的活动而增加，特别是当我们开始VAR 200的临床试验和IC 100的临床前开发 时。我们没有承诺或安排任何额外融资，以资助VAR 200、IC 100或我们可能寻求开发的任何其他候选产品的开发和商业化工作。我们将需要筹集大量的额外资金，以开发VAR 200、IC 100以及我们可能寻求开发的任何其他候选产品并将其商业化。由于VAR 200或IC 100的成功开发是不确定的，我们无法估计完成其开发和 商业化所需的实际资金。

Until we can generate a sufficient amount of revenue from VAR 200, IC 100, or any other product candidate that we may seek to develop, if ever, we expect to finance future cash needs through public or private equity offerings, debt financings or corporate collaborations and licensing arrangements. Additional funds may not be available when we need them on terms that are acceptable to us, or at all. If adequate funds are not available, we may be required to delay, reduce the scope of, or curtail, our operations. To the extent that we raise additional funds by issuing equity securities, or securities convertible into equity securities, the ownership of our then existing stockholders may be diluted, which dilution could be significant depending on the price at which we may be able to sell our securities. Also, if we raise additional capital through the incurrence of indebtedness, we may become subject to additional covenants restricting our business activities, the holders of debt instruments may have rights and privileges senior to those of our equity investors, and servicing the interest and principal repayment obligations under such debt instruments could divert funds that would otherwise be available to support research and development, clinical or commercialization activities. Corresponding, we may not be able to enter into collaborations that we seek to establish. To the extent that we raise additional funds through collaborations and licensing arrangements, it may be necessary to relinquish some rights to our technologies or our product candidates or grant licenses on terms that may not be favorable to us. We may seek to access the public or private capital markets whenever conditions are favorable, even if we do not have an immediate need for additional capital at that time.

我们的 未来资金需求（无论是近期还是长期）将取决于许多因素，包括但不限于：

我们 受各种美国反腐败法律以及其他反贿赂和反回扣法律法规的约束。

We are subject to the U.S. Foreign Corrupt Practices Act of 1977, as amended (the “FCPA”), and other anticorruption, anti-bribery, and anti-money laundering laws in the jurisdictions in which it does business. These laws generally prohibit us and our employees from improperly influencing government officials or commercial parties in order to obtain or retain business, direct business to any person or gain any improper advantage. The FCPA and other applicable anti-bribery and anti-corruption laws also may hold us liable for acts of corruption and bribery committed by our third-party business partners, representatives and agents who are acting on our behalf. We and our third-party business partners, representatives and agents may have direct or indirect interactions with officials and employees of government agencies or state-owned or affiliated entities and it may be held liable for the corrupt or other illegal activities of these third-party business partners and intermediaries and its employees, representatives, contractors and agents, even if it does not explicitly authorize such activities. These laws also require that we keep accurate books and records and maintain internal controls and compliance procedures designed to prevent any such actions. While we have policies and procedures to address compliance with such laws, it cannot assure that its employees and agents will not take actions in violation of its policies or applicable law, for which it may be ultimately held responsible and its exposure for violating these laws increases as its international presence expands and as it increases sales and operations in foreign jurisdictions. Any violation of the FCPA or other applicable anti-bribery, anti-corruption and anti-money laundering laws could result in whistleblower complaints, adverse media coverage, investigations, imposition of significant legal fees, loss of export privileges, severe criminal or civil sanctions or suspension or debarment from U.S. government contracts, substantial diversion of management’s attention, a drop in our stock price or overall adverse consequences to our business, all of which may have an adverse effect on our reputation, business, financial condition and operating results.

涉及开发、监管审批和商业化的风险

大流行病、流行病或传染病爆发（如COVID—19）可能会导致我们候选产品的开发中断 。

Public health crises such as pandemics or similar outbreaks could adversely impact our business. In December 2019, a novel strain of a virus named SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2), or coronavirus, which causes COVID-19, surfaced in Wuhan, China and has since spread worldwide. The coronavirus pandemic is evolving, and to date has led to the implementation of various responses, including government-imposed quarantines, travel restrictions and other public health safety measures. The extent to which the coronavirus impacts our operations or those of our third-party partners, including our preclinical studies or clinical trial operations, will also depend on future developments, which are highly uncertain and cannot be predicted with confidence, including the duration of the outbreak, new information that will emerge concerning the severity of the coronavirus and the actions to contain the coronavirus or treat its impact, among others. The continued spread of COVID-19 globally could adversely impact our preclinical or clinical trial operations in the U.S. and abroad, including our ability to recruit and retain patients and principal investigators and site staff who, as healthcare providers, may have heightened exposure to COVID-19. For example, similar to other biopharmaceutical companies, we may experience delays in enrolling our current and/or planned clinical trials. COVID-19 may also affect employees of third-party CROs located in affected geographies that we rely upon to carry out our clinical trials. In addition, the patient populations that our lead and other core product candidates target may be particularly susceptible to COVID-19, which may make it more difficult for us to identify patients able to enroll in our future clinical trials and may impact the ability of enrolled patients to complete any such trials. Any negative impact COVID-19 has to patient enrollment or treatment or the execution of our product candidates could cause costly delays to clinical trial activities, which could adversely affect our ability to obtain regulatory approval for and to commercialize our product candidates, increase our operating expenses, and have a material adverse effect on our financial results.

此外， 计划临床试验的及时入组取决于临床试验中心，这些中心可能受到全球健康问题（如流行病）的不利影响。我们计划在当前受冠状病毒影响的地区对候选产品进行临床试验 。冠状病毒爆发的某些因素会延迟或以其他方式对我们候选产品临床试验的入组以及我们的业务产生不利影响，这些因素包括：

我们 已采取临时预防措施，旨在帮助将病毒对我们员工的风险降至最低，包括让 所有员工远程工作，暂停员工在全球范围内的所有非必要旅行，以及阻止员工出席行业活动和面对面的工作相关会议，这可能会对我们的业务产生负面影响。我们目前无法预测企业和政府机构（如SEC或FDA）计划和潜在关闭或中断的范围 和严重程度。

我们的 业务依赖于我们候选产品的成功开发、监管批准和商业化，特别是 VAR 200和IC 100。

我们业务的成功，包括我们为公司提供资金并在未来产生任何收入的能力，将主要取决于 我们候选产品的成功开发、监管批准和商业化或合作。将来，我们 也可能只依赖于我们的一个候选产品，或我们可能获得许可、收购或开发的任何未来候选产品。 我们候选产品的临床前、临床和商业成功取决于多个因素，包括：

VAR 200可能无法获得FDA指定为FSGS孤儿药。FDA于2018年9月 17日收到了我们的孤儿药认定申请。无法授予孤儿药认定，原因是（1）用于支持申请的FSGS临床前模型反映了 FSGS的预防而非治疗，后者是VAR 200的拟定适应症，以及（2）FDA认为根据所用假设和计算，提供的患病率估计值 被低估。我们计划在VAR 200的临床 数据可用时，重新申请孤儿药认定，并使用其他信息支持FSGS的流行率。

如果我们不能及时或根本实现上述一个或多个因素(其中许多是我们无法控制的)，我们可能会遇到重大延误和成本增加，或者无法获得监管部门的批准或将我们的候选产品商业化。 即使获得监管部门的批准，我们也可能永远无法成功地将我们的任何候选产品商业化。因此， 我们不能向您保证，我们将能够通过销售我们的候选产品或任何未来的候选产品来产生足够的收入以继续运营。

我们候选产品IC 100的临床前 药物开发非常昂贵、耗时且不确定。我们的临床前试验可能无法 充分证明在感兴趣的治疗领域的药理活性；在其他 身体系统中引起意外的短期或长期效应；或产生意外的毒性，可能改变或危及获益评估。反映IC 100的化合物类别尚未进入临床试验，药理学类别的作用未知。这些和其他因素可能会阻止或 延迟进一步的发展。

构成我们努力生成和开发其候选产品的基础的科学发现相对较新。 支持基于我们的方法开发代理的可行性的科学证据是初步的和有限的。IC 100代表了一种新的治疗方式，成功开发可能需要额外的研究和努力来优化其治疗潜力。 IC 100在实验室或临床前研究中可能无法在患者身上展示出归因于它的治疗特性，并且可能 以无法预见的、无效的甚至有害的方式与人类生物系统相互作用。如果我们不能成功地开发和商业化 IC 100，它可能永远无法盈利，其资本存量的价值可能会下降。

IC 100是一种相对新颖的技术，因此很难预测开发时间和成本，以及随后获得 监管部门批准的时间和成本。

我们 将其研发工作集中在有限数量的初始目标疾病适应症上。无法保证 我们在开发其当前或未来的适应症时不会遇到问题或延迟，且此类问题或延迟 不会导致意外成本，或任何此类开发问题都可以得到解决。IC 100生成的临床前数据以及 拟议的临床开发计划需要FDA根据新药研究申请进行审查和批准。我们尚未 生成支持此类申请的数据，临床前研究的结果将需要FDA在开始 临床研究之前进行审查，而临床研究可能不予批准。

我们 在使用和扩展我们的开发平台以构建候选产品管道方面可能无法成功。

我们IC 100战略的一个关键要素是利用其经验丰富的管理和科学团队在广泛的 人类疾病中评估IC 100，以建立候选产品的生产线。虽然我们迄今为止的研发工作已经产生了 潜在的候选产品，但我们可能无法继续识别和开发其他候选产品。即使我们 成功地继续建设其生产线，我们确定的潜在候选产品可能不适合临床开发。 例如，这些潜在候选产品可能被证明具有有害副作用或其他特性，表明 它们不太可能获得上市批准并获得市场认可。如果我们不能根据我们的方法成功开发和商业化候选产品 ，我们将无法在未来期间获得产品收入，这可能会对公司的财务状况造成严重的 损害。我们无法保证其临床前和临床开发将取得成功， 无论如何，获得监管部门批准的过程将需要花费大量时间和财政资源。

我们候选产品的临床 药物开发非常昂贵、耗时且不确定。我们的临床试验可能无法充分 证明我们候选产品的安全性和有效性，这可能会阻碍或延迟监管部门的批准和商业化。

我们候选产品的临床 药物开发非常昂贵、耗时、难以设计和实施，其结果本身 是不确定的。在获得候选产品商业销售的监管批准之前，我们必须通过临床 试验证明候选产品用于目标适应症既安全又有效，这是无法预测的。大多数开始临床试验的候选产品 从未获得监管机构的批准用于商业化。我们的候选产品 处于不同的开发阶段，在测试的任何阶段或 试验过程中的任何时间，都可能发生多项临床试验的失败。我们预计这些候选产品的临床试验将持续数年，但可能需要 比预期的时间要长得多。并非我们所有的候选产品都在人体中进行过测试，首次用于人体可能会显示 意想不到的效果。我们尚未完成所有临床试验以批准我们的任何候选产品。

我们 可能会在当前和未来的候选产品临床试验中遇到延误，并且不知道未来的临床试验（如果有）是否会按时开始、是否需要重新设计、是否按时入组足够数量的患者或是否会按时完成（如果有的话）。 此外，我们、我们目前或将来可能与之合作的任何合作伙伴、FDA、机构审查委员会（以下简称"IRB"） 或其他监管机构（包括州和地方机构以及外国的对应机构）可随时暂停、延迟、 要求修改或终止我们的临床试验，原因包括：

我们 或我们可能合作的任何合作伙伴可能会在临床试验中遭受重大挫折，类似于 制药和生物技术行业的许多其他公司的经历，即使在早期试验中获得了令人鼓舞的结果。如果 我们或我们的潜在合作伙伴放弃或延迟了与我们候选产品相关的临床开发工作， 我们可能无法有效执行我们的业务计划，我们的业务、财务状况、经营成果和前景将受到损害 。

更改候选产品制造或配方的方法 可能会导致额外成本或延迟。

随着 候选产品从临床前研究到后期临床试验，以获得潜在的批准和商业化， 开发计划的各个方面（如生产方法和配方）在此过程中经常发生变化 以优化工艺和结果。这些变更有可能无法实现这些预期目标。任何 这些变更都可能导致我们的候选产品性能不同，并影响计划的临床试验或 使用变更后的材料进行的其他临床试验的结果。此类变更还可能需要额外的测试、FDA通知或FDA 批准。这可能会延迟临床试验的完成，需要进行桥接临床试验或重复一个或多个临床试验。

根据适用的法规要求，我们 可能无法获得VAR 200或IC 100的法规批准。 FDA和外国监管机构在批准过程中有很大的自由裁量权，包括延迟、限制或拒绝 候选产品批准的能力。延迟、限制或拒绝任何监管批准将对商业化、 我们的创收潜力、我们的业务和经营成果造成不利影响。

We currently have no products approved for sale, and we may never obtain regulatory approval to commercialize any of our current or future product candidates. The research, testing, manufacturing, safety surveillance, efficacy, quality control, recordkeeping, labeling, packaging, storage, approval, sale, marketing, distribution, import, export and reporting of safety and other post-market information related to our drug products are subject to extensive regulation by the FDA and other regulatory authorities in the United States and in foreign countries, and such regulations differ from country to country. We are not permitted to market any of our current product candidates in the United States until we receive approval of a NDA, BLA or other applicable regulatory filing from the FDA. We are also not permitted to market any of our current product candidates in any foreign countries until we or our partners receive the requisite approval from the applicable regulatory authorities of such countries. To gain approval to market a new drug such as VAR 200 or IC 100, the FDA and/or foreign regulatory authorities must receive, among other things, preclinical and clinical data that adequately demonstrate the safety, purity, potency, efficacy and compliant manufacturing of the drug product for the intended indication applied for in a NDA, BLA or other applicable regulatory filing. The development and approval of new drug products involves a long, expensive and uncertain process, and delay or failure can occur at any stage. A number of companies in the pharmaceutical and biopharmaceutical industry have suffered significant setbacks in nonclinical development, clinical trials, including in Phase 3 clinical development, even after promising results in earlier preclinical studies or clinical trials. These setbacks have been caused by, among other things, findings made while clinical trials were underway and safety or efficacy observations made in clinical trials, including previously unreported adverse events. Success in clinical trials does not ensure that later clinical trials will be successful, or that nonclinical studies will be successful. The results of clinical trials by other parties may not be indicative of the results in trials we or our partners may conduct.

FDA和外国监管机构在药物开发和批准过程中有很大的自由裁量权，包括 出于多种原因推迟、限制药物开发或限制或拒绝候选产品的批准。FDA或适用的外国监管机构 可以：

任何 延迟、限制或拒绝我们的任何候选产品的任何适用监管批准将延迟或对我们候选产品的商业化产生不利影响 ，并将损害我们的业务、财务状况、经营成果和前景。

即使 我们当前的候选产品或任何未来的候选产品获得了监管部门的批准，它们也可能无法获得医生和患者广泛的应用， 商业成功所需。

我们当前或未来的任何候选产品，如果获得批准，其商业成功将在很大程度上取决于医生、患者和支付者对所得产品的广泛采用和 用于获批适应症，并且可能无法获得商业成功。 我们当前或未来候选产品的采用程度和比率（如果获得批准）将取决于多个因素，包括：

如果我们当前或未来的任何候选产品被批准使用，但未能达到商业成功所需的医生和患者的广泛采用 ，我们的运营结果和财务状况将受到不利影响，这可能会推迟、阻止 或限制我们创造收入和继续业务的能力。

我们的 候选产品如果获得批准，将面临激烈的竞争，如果我们不能有效竞争，可能会阻碍我们实现显著的市场渗透。

制药行业的特点是技术快速进步、竞争激烈，并高度重视开发专利疗法。许多制药公司、仿制药公司、生物技术公司以及学术和研究机构都在从事医疗保健产品的开发、专利申请、制造和营销，与我们正在开发的产品具有竞争力，包括Travere、辉瑞、Goldfinch Bio、勃林格-英格尔海姆、阿斯特拉-捷利康、赛诺菲、诺华、罗氏和其他公司。 我们的许多竞争对手拥有更强大的财务资源、营销能力、销售队伍、制造能力、研发能力、临床试验专业知识、知识产权组合、获得专利和监管批准的经验以及对产品候选和其他资源的批准。一些提供竞争产品的公司还拥有广泛的其他产品、庞大的直销队伍以及与我们的目标医生的长期客户关系，这可能会阻碍我们的市场渗透努力。此外，如果我们的某些候选产品获得批准，可能会与一些患者的可自由支配预算份额竞争，并在临床实践中争取医生的关注。

我们 预计，如果我们的候选产品获得监管部门的批准，我们将面临来自其他批准的 疗法的激烈竞争。如果获得批准，我们的候选产品还可能与不受监管、未经批准、标签外和非处方药竞争。 如果获得批准，我们的某些候选产品将针对已批准的适应症提出新的治疗方法，并将 与现有疗法竞争，其中一些疗法广为人知，并为医生和患者所接受。要在这个市场上成功竞争，我们必须证明我们批准的产品的相对成本、安全性和有效性(如果有的话)是现有疗法和其他新疗法的一个有吸引力的 替代方案。这种竞争可能会导致我们候选产品的市场份额减少，并对我们候选产品的定价造成下行压力，这可能会损害我们的业务、财务状况、经营业绩和前景 。

我们 预计我们的候选产品将面临通用或类似类型的产品竞争，这可能会对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生不利影响。

在 我们的任何候选产品的专利保护到期或丧失时，或者当我们的任何候选产品的专利保护到期或失去时，尽管我们的任何候选产品的仿制药竞争对手对该仿制药或其等价物提起了未决的专利侵权诉讼，但该产品已获批准，且其销售价格可能显著低于我们已批准的产品 ，我们可能会在短时间内损失该产品的很大一部分销售额，这将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。

我们将商业化的任何候选产品或我们可能与之合作的任何合作伙伴都将接受持续的 和持续的监管审查。

即使在我们或我们的合作伙伴获得美国监管机构对候选产品的批准(如果有)之后，我们或我们的合作伙伴仍将继续 接受监管审查和合规义务。例如，对于我们的候选产品，FDA可能会对产品可能上市的批准的指定用途或批准条件施加重大限制 。候选产品的批准 可能包含对可能代价高昂的批准后研究和监测的要求，包括第四阶段临床试验或REMS，以监测产品的安全性和有效性。我们还将继续接受FDA的义务和持续的监管审查，涉及我们的候选产品的制造、加工、标签、包装、分销、不良事件报告、储存、广告、促销和记录等。这些要求包括提交安全性和其他上市后信息和报告、注册以及继续遵守cGMP要求、FDA的良好临床实践、或GCP、或良好农业和采集规范或GACP、要求和良好实验室规范或GLP要求，这些要求是FDA在临床和临床前开发中对所有候选产品以及我们在批准后进行的任何临床试验执行的法规和指南。如果候选产品在其他国家/地区获准销售，我们 可能会受到这些国家/地区的法律和政府监管机构施加的类似限制和要求。

如果 我们、我们的合作伙伴、候选产品或候选产品的制造设施未能遵守适用的法规 要求，监管机构可以：

FDA和其他适用政府机构的法规、政策或指导意见可能会发生变化，可能会颁布新的或附加的法规或政府 法规，以阻止或推迟监管部门对我们候选产品的审批，或者进一步限制或规范审批后的活动。我们无法预测美国或国外未来的立法或行政行动可能产生的不利政府监管的可能性、性质或程度。如果我们不能实现并保持法规遵从性， 我们可能不被允许营销我们的候选产品，这将对我们创造收入和实现或 保持盈利的能力产生不利影响。

我们 未来可能会在美国和FDA以外的地方为我们的候选产品进行临床试验，适用的外国监管机构可能不接受此类试验的数据。

我们 未来可能会选择在美国以外进行一项或多项临床试验，包括在加拿大、欧洲和南美洲。尽管FDA或适用的外国监管机构可以接受来自在美国或适用司法管辖区以外进行的临床试验的数据，但FDA或适用的外国监管机构接受此类研究数据可能受某些条件的限制。如果外国临床试验的数据打算用作美国上市审批的基础，FDA将不会仅根据外国数据批准申请，除非这些数据适用于美国人口和美国医疗实践；研究由公认能力的临床研究人员进行；并且数据被认为 有效，无需FDA进行现场检查，或者如果FDA认为有必要进行此类检查，FDA能够 通过现场检查或其他适当方式验证数据。许多外国监管机构都有类似的要求。 此外，此类外国研究将受到进行研究的外国司法管辖区适用的当地法律的约束。 不能保证FDA或适用的外国监管机构会接受在美国或适用司法管辖区以外进行的试验数据。如果FDA或适用的外国监管机构不接受此类数据，可能会 导致需要额外的试验，这将是昂贵和耗时的，并会延误我们业务计划的各个方面。

我们的 候选产品可能会导致不良副作用或具有其他意想不到的特性，可能会延迟或阻止其监管 审批、限制已批准标签的商业形象或导致审批后的监管行动。

我们的任何候选产品都可能在临床开发期间或(如果批准)在批准的产品上市后出现不可预见的副作用 。候选产品引起的不良副作用可能会导致我们、我们可能与之合作的任何合作伙伴或监管机构中断、修改、延迟或暂停临床试验，并可能导致更严格的标签或FDA或类似外国机构的监管批准延迟 。临床试验的结果可能揭示出严重且不可接受的副作用的严重性和流行率。在这种情况下，试验可能暂停或终止，FDA或类似的外国监管机构可以命令我们或我们的潜在合作伙伴停止任何或所有目标适应症的候选产品 的进一步开发或拒绝批准。与药物相关的副作用可能会影响患者招募或入选患者完成试验的能力或导致产品责任索赔。任何此类事件都可能损害我们的业务、财务状况、经营业绩和前景。

此外， 如果我们或其他人发现我们的候选产品在获得美国或外国监管机构批准或其他含有相同或相关活性成分的产品后导致的不良副作用或其他以前未知的问题，可能会导致一些潜在的负面后果 ，包括：

由不良副作用或其他以前未知的问题引起的任何 上述事件可能会阻碍我们或我们的潜在合作伙伴 实现或维持受影响候选产品的市场接受度，并可能大幅增加 我们候选产品的商业化成本。

我们 可能会面临产品责任风险，如果我们的索赔成功，如果我们的保险 覆盖范围不足，我们可能会承担重大责任。

由于对候选产品进行临床测试，我们 面临产品责任的内在风险，如果我们将任何产品商业化，将面临更大的 风险。即使产品获得FDA批准进行商业销售，并且 在FDA或适用的外国监管机构许可和监管的工厂中生产，也存在此风险。我们的产品和候选产品 旨在影响重要的身体功能和过程。与 我们的候选产品相关的任何副作用、制造缺陷、误用或滥用都可能导致患者受伤甚至死亡。我们不能保证我们将来不会面临产品 责任诉讼，也不能保证我们的保险范围足以覆盖我们在任何 此类情况下的责任。

此外，即使我们的候选产品只是看起来造成了伤害，我们也可能会对我们提出责任索赔。消费者、医疗保健提供者、制药公司或其他销售或以其他方式 与我们候选产品接触的其他人，可能会对我们提出产品 责任索赔。如果我们不能成功地保护自己免受产品责任索赔 ，我们将承担重大责任和声誉损害。此外，无论价值或最终结果如何，产品责任 索赔可能导致：

我们 目前保留产品责任保险，该保险可能不足以涵盖我们所有与产品责任相关的费用 或损失，并且可能无法涵盖我们可能遭受的任何费用或损失。此外，保险范围正变得越来越昂贵， 而且，在未来，我们可能无法以合理的成本、足够的金额或适当的条款维持保险范围 ，以保护我们免受因产品责任而造成的损失。如果我们的任何产品 候选产品获得监管部门批准，我们将需要增加产品责任保险范围，这将是很昂贵的，而且我们可能无法以商业上合理的条款或根本无法获得这种增加的产品责任保险 。一个成功的产品责任索赔或一系列索赔可能导致 我们的股价下跌，如果判决超过我们的保险范围，可能减少我们的现金，并可能损害我们的业务、财务状况、经营成果和前景。

如果 我们的任何候选产品获得上市批准，并且发现我们不当地推广了标签外使用，或者如果医生 滥用我们的产品或标签外使用我们的产品，我们可能会受到禁止销售或营销产品、 产品责任索赔和巨额罚款、处罚和制裁的约束，我们的品牌和声誉可能会受到损害。

The FDA and other regulatory agencies strictly regulate the marketing and promotional claims that are made about drug and biologic products. In particular, a product may not be promoted for uses or indications that are not approved by the FDA or such other regulatory agencies as reflected in the product’s approved labeling and comparative safety or efficacy claims cannot be made without direct comparative clinical data. If we are found to have promoted off-label uses of any of our product candidates, we may receive warning or untitled letters and become subject to significant liability, which would materially harm our business. Both federal and state governments have levied large civil and criminal fines against companies for alleged improper promotion and have enjoined several companies from engaging in off-label promotion. If we become the target of such an investigation or prosecution based on our marketing and promotional practices, we could face similar sanctions, which would materially harm our business. In addition, management’s attention could be diverted from our business operations, significant legal expenses could be incurred and our brand and reputation could be damaged. The FDA has also requested that companies enter into consent decrees or permanent injunctions under which specified promotional conduct is changed or curtailed. If we are deemed by the FDA to have engaged in the promotion of our products for off-label use, we could be subject to FDA regulatory or enforcement actions, including the issuance of an untitled letter, a warning letter, injunction, seizure, civil fine or criminal penalties. It is also possible that other federal, state or foreign enforcement authorities might take action if they consider our business activities constitute promotion of an off-label use, which could result in significant penalties, including criminal, civil or administrative penalties, damages, fines, disgorgement, exclusion from participation in government healthcare programs and the curtailment or restructuring of our operations.

但是，当医生 独立专业医学判断认为合适时，我们 不能阻止医生在这些适应症之外使用我们的候选产品。医生还可能滥用我们的候选产品或使用不当的 技术，可能导致不良结果、副作用或伤害，从而可能导致产品责任索赔。如果我们的候选产品 被误用或使用不当技术，我们可能会受到医生或患者高昂的诉讼。此外， 将我们的候选产品用于FDA批准的适应症以外的适应症可能无法有效治疗此类疾病，这 可能会损害我们在医生和患者中的声誉。

我们 可以选择在开发期间或审批后的任何时间不继续开发或商业化我们的任何候选产品，这将减少或消除我们对这些候选产品的潜在投资回报。

在 任何时候，我们可能会出于各种原因决定停止任何候选产品的开发或不继续将一个或多个已获批准的候选产品商业化，包括出现使我们的产品过时的新技术、来自竞争对手产品的竞争、或更改或未遵守适用的法规要求。如果我们终止我们已投入大量资源的计划 ，我们将不会从投资中获得任何回报，并且我们将错过将这些资源分配到潜在更高效用途的预期机会 。

我们 或我们当前和未来的合作伙伴在未来可能会受到产品召回的影响，这可能会损害我们的品牌和声誉，并且 可能会对我们的业务产生负面影响。

如果我们的任何候选产品被批准上市、不符合规格或被认为会导致受伤或疾病，或者如果我们被指控违反了 政府法规，包括与制造、标签、促销、销售或分销相关的法规，我们 或我们当前和潜在的合作伙伴可能会受到产品召回、撤回或扣押的影响。未来的任何召回、撤回或扣押都可能对消费者对我们品牌的信心造成重大负面影响，并导致对我们 批准的产品的需求减少。此外，召回、撤回或扣押我们批准的任何产品将需要管理层的高度关注，可能会导致巨额和意想不到的支出，并将损害我们的业务、财务状况和运营 结果。

如果 我们或我们可能合作的任何合作伙伴无法为我们获得监管批准的任何候选产品或我们可能寻求商业化的任何产品实现并保持覆盖范围和足够的报销水平，他们的商业成功可能会受到严重阻碍。

对于 只能通过处方获得的任何候选产品，我们或我们可能与之合作的任何合作伙伴的成功销售取决于第三方付款人是否提供保险和足够的报销。为治疗病情而开药的患者通常依靠第三方付款人来报销与其 处方药相关的全部或部分费用。政府医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)和私人第三方付款人提供的保险范围和足够的报销对于新产品的接受度至关重要。覆盖范围的决定可能取决于临床和经济标准，当已经有更成熟或更低成本的治疗替代方案可用或随后 可用时，这些标准不支持新药产品。如果我们的任何候选产品没有显示出有吸引力的功效配置文件，他们可能没有资格享受保险和报销 。即使我们获得了特定产品的保险，由此产生的报销付款率也可能不够高，或者 可能需要患者认为不可接受的高得令人无法接受的共同付款。患者不太可能使用我们的产品，除非提供保险并且 报销足以支付我们产品的大部分成本。

此外，我们候选产品的市场将在很大程度上取决于第三方付款人的药物处方或第三方付款人提供承保和报销的药物清单。行业竞争将被纳入此类 配方，往往会给制药公司带来下行定价压力。此外，当有价格较低的仿制药或其他 替代品时，第三方付款人可以拒绝在其处方中包括特定的 品牌药物，或以其他方式限制患者使用品牌药物。

此外， 第三方付款人，无论是国外的还是国内的，或者政府的还是商业的，都在开发越来越复杂的方法来控制医疗成本。此外，在美国，尽管私人第三方付款人倾向于遵循联邦医疗保险，但第三方付款人之间没有统一的药品保险和报销政策。因此，药品 产品的承保范围和报销范围因付款人而异。因此，承保范围确定过程通常是一个耗时且成本高昂的过程，需要我们为每个付款人分别提供科学和临床支持，以使用我们的候选产品，而不能保证获得承保范围和足够的报销。

此外， 我们认为，未来的保险和报销可能会在美国和国际市场受到更多限制。我们可能获得监管批准的任何候选产品的第三方保险和报销可能无法在美国或国际市场 获得或得到足够的补偿，这可能会损害我们的业务、财务状况、运营业绩和前景。

最近颁布和未来的医疗立法或监管改革措施，包括政府对定价和报销的限制， 可能会增加我们获得上市批准的难度和成本，并可能对我们的业务和运营结果产生负面影响 。

在 美国和一些外国司法管辖区，已经并将继续有多项关于医疗保健系统的立法和法规变更以及 拟议的变更，这些变更可能会阻止或推迟候选产品的上市审批，限制或监管审批后活动，并影响我们以盈利方式销售任何获得营销审批的候选产品的能力。

已提出立法和监管建议，以扩大审批后要求，并限制药品 产品的销售和促销活动。我们不知道是否会颁布更多的法律变更，也不知道FDA的法规、指南或解释 是否会更改，也不知道这些更改会对我们的候选产品的上市审批产生什么影响(如果有的话)。此外，美国国会对FDA审批过程的更严格审查可能会显著推迟或阻止上市审批，因为 还会使我们受到更严格的产品标签和上市后测试以及其他要求的影响。

In the United States, under the Medicare Modernization Act, or MMA, Medicare Part D provides coverage to the elderly and disabled for outpatient prescription drugs by approving and subsidizing prescription drug plans offered by private insurers. The MMA also authorizes Medicare Part D prescription drug plans to use formularies where they can limit the number of drugs that will be covered in any therapeutic class. The Part D plans use their formulary leverage to negotiate rebates and other price concessions from drug manufacturers. Also under the MMA, Medicare Part B provides coverage to the elderly and disabled for physician-administered drugs on the basis of the drug’s average sales price, a price that is calculated according to regulatory requirements and that the manufacturer reports to Medicare quarterly. Both Congress and the Centers for Medicare & Medicaid Services (“CMS”), the agency that administers the Medicare program, from time to time consider legislation, regulations, or other initiatives to reduce drug costs under Medicare Parts B and D. For example, under the ACA, drug manufacturers are required to provide a 50% discount on prescriptions for branded drugs filled while the beneficiary is in the Medicare Part D coverage gap, also known as the “donut hole.” There have been legislative proposals to repeal the “non-interference” provision of the MMA to allow CMS to leverage the Medicare market share to negotiate larger Part D rebates. Further cost reduction efforts could decrease the coverage and price that we receive for our drug candidates and could seriously harm our business. Private payors often follow Medicare coverage policy and payment limitations in setting their own reimbursement rates, and any reduction in reimbursement under the Medicare program may result in a similar reduction in payments from private payors.

2010年《患者保护和平价医疗法案》（简称"ACA"）旨在扩大医疗保险的获取范围，减少 或限制医疗支出的增长。此外，《平价医疗法案》对生产 或进口品牌处方药产品的公司征收了高额年费。它还增加了药品制造商必须支付给州医疗补助 计划的回扣金额，要求医疗补助回扣在管理医疗补助使用时支付，并增加了品牌产品固体口服剂型的"产品线 扩展"（如缓释制剂）的额外回扣。法律还包含大量 条款，影响欺诈和滥用合规性和透明度，这可能要求我们修改我们与医疗保健从业人员的业务惯例，并产生大量成本以确保合规性。

在美国和其他地方的 决策者和支付者中，对促进医疗保健系统的变革有着浓厚的兴趣， 的既定目标是控制医疗保健成本、提高医疗质量和/或扩大医疗保健的可获得性。在美国，制药行业一直是这些努力的一个特别重点，并受到重大立法倡议的重大影响。

例如，在美国，ACA极大地改变了政府和私人保险公司为医疗保健提供资金的方式 ，并显著影响了制药行业。ACA的许多条款影响生物制药行业，包括 为了使生物制药产品获得联邦医疗保险B部分和医疗补助计划项下的补偿或直接销售 给美国政府机构，制造商必须向有资格参加《公共卫生服务法案》（"PHS"）项下的药品定价 计划的实体提供折扣。自其颁布以来，对ACA的某些方面提出了司法和国会的质疑和修正。《ACA》的实施仍然存在不确定性，包括《ACA》可能会进一步修订，以及对《ACA》的法律挑战或废除《ACA》的努力。

此外，自 ACA颁布以来，美国已经提出并采纳了其他影响制药行业的立法变更。例如，2022年的《降低通货膨胀法》包括，除其他事项外，授权CMS 每年为有限数量的高成本单一来源药物谈判一个“最高公平价格”的条款，以及另一项条款 ，要求制药公司在价格上涨快于通胀时向Medicare支付回扣。此外，各州已经通过 或正在考虑通过法律，要求制药公司在提价前提供通知，并证明涨价的理由 。我们预计未来将采取额外的医疗改革措施，其中任何一项措施都可能限制 联邦和州政府为医疗产品和服务支付的金额，进而可能大幅降低某些开发项目的预计价值 并降低我们的盈利能力。

鉴于 处方药和生物制剂成本的上涨，美国 政府对药品定价做法也加强了审查。此类审查导致了最近的几项国会调查，并提出并颁布了联邦 和州立法，旨在提高产品定价的透明度，审查定价 和制造商患者计划之间的关系，以及改革政府计划产品报销方法。在联邦一级，现在离任的特朗普政府提出了许多处方药成本控制措施。同样，新的拜登政府 已经将降低处方药价格作为其优先事项之一。拜登政府尚未提出任何具体计划，但我们预计这些计划将在近期内出台。在州一级，立法机构正在越来越多地通过立法和 实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销 限制、折扣、对某些产品准入和营销成本披露的限制以及透明度措施，在某些情况下， 旨在鼓励从其他国家进口和大宗采购。

其他 拟议变更的示例包括但不限于扩大批准后要求、变更《孤儿药法》以及 限制药品销售和促销活动。我们无法确定是否会颁布额外的立法变更，或者是否会变更政府法规、指南或解释，或者这些变更 会对我们候选药物或产品（如有）的上市批准、销售、定价或报销产生什么影响。我们预计，这些 和未来可能采取的其他医疗改革措施可能会导致更严格的覆盖标准，并对我们收到的任何获批药物的价格造成额外的 下行压力。医疗保险或其他政府 计划的任何报销减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。成本控制措施或其他 医疗改革的实施可能会阻碍我们创造收入、实现盈利或将我们的药物商业化。

此外，FDA可能会以可能严重影响我们业务 和产品的方式修订或重新解释FDA法规和指南。任何新的法规或指南，或对现有法规或指南的修订或重新解释，都可能会增加 我们当前或未来的任何候选产品的成本或延长FDA审查时间。我们无法确定 法规、法规、政策或解释的变更何时发布、颁布或采用，将如何影响我们未来的业务。此类 更改除其他外，可能需要：

此类 更改可能需要大量时间并带来巨大成本，或者可能会降低我们候选产品的潜在商业价值 。此外，延迟收到或未能获得任何其他产品的监管许可或审批将损害我们的业务、财务状况和运营结果。

我们 还可能受到医疗法律、法规和执法的约束，如果我们不遵守这些法律，可能会对我们的业务、运营和财务状况产生不利影响。

与欺诈和滥用以及患者权利有关的某些联邦和州医疗保健法律法规现在和将来都适用于我们的业务。我们受到联邦政府和我们或我们的合作伙伴开展业务所在州的监管。 可能影响我们运营能力的法律和法规包括：

由于这些法律的广度，以及法定例外和可用安全港的狭窄，我们的一些商业活动可能会受到一项或多项此类法律的挑战。此外，最近的医疗改革立法加强了这些法律。例如，《平价医疗法案》等修订了联邦《反回扣法规》和某些医疗欺诈刑事法规的意图要求。个人或实体不再需要实际了解法规或违反法规的具体意图。此外，《平价医疗法案》规定，根据联邦民事虚假申报法的规定，政府可以断言，包括因违反联邦《反回扣条例》而产生的物品或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔。

实现并持续遵守这些法律可能被证明是代价高昂的。此外，任何针对我们违反这些法律的行为，即使我们 成功防御，也可能导致我们产生巨额法律费用，并将我们管理层的注意力从我们业务的 运营上转移。如果我们的业务被发现违反了上述任何法律或适用于我们的任何其他政府法律或法规，我们可能会受到惩罚，包括行政、民事和刑事处罚、损害赔偿、罚款、交还、被排除在联邦和州医疗保健计划之外、个人监禁或削减或重组我们的业务，任何这些都可能对我们的业务运营能力和我们的财务业绩产生不利影响。

我们的业务涉及使用危险材料，我们和我们的第三方供应商和制造商必须遵守环境 法律和法规，这些法律法规可能成本高昂，并限制我们的业务方式。