SerpinPC 用于重度血友病患者 (pWH)：一项多中心、由多部分组成的首次人体研究 T Baglin*、A Koch、I Mocanu+、L Makhaldiani$、J Huntington* *Centessa Pharmicals plc，英国柴郡奥尔特林厄姆阿什利路 1 号，WA14 2DT，Simbec-Orion 临床药理学，Merlical Pharmicals plc Thyr Tydfil，CF48 4DR，英国，+Arensia Exploratory Medicine，Testemitanu Str. 30，摩尔多瓦共和国基希讷乌，$Arensia 探索医学，格鲁吉亚第比利斯 Tevdeli Str. 0112 号 13a Tevdeli Str. 0112
特雷弗·巴格林员工的披露 Centessa Pharmicals 股东 Centessa Pharmicals Grant /Research Support 没有相关的利益冲突可供申报顾问没有相关的利益冲突可供申报议长局没有相关的利益冲突可供申报其他没有相关的利益冲突可供申报演示包括讨论以下药品或医疗器械的标签外用途：
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4 serpinPC 抑制循环活化蛋白 C (APC) P ro th ro m b in as e serpinPC：一种皮下给药的 APC 生物抑制剂
AP-0101 研究设计：适应性首次人体研究，旨在研究 SerpinPC 5 第 1b 部分 SAD pWh（n=12）高达 0.03 mpk 0.1 至 1.2 mpk 第 1a 部分 SAD HV（n=15）1.2 mpk Q2W 第 2 部分 MAD pWH（n=23）第 3 部分平坦剂量（n=22）第 4 部分 1.2 mpk Q2W（n=21）第 1 周至 24 周 25 至 72 周 73 至 96 周 48 周 24 周 0.3/0.6/1.2 mpk 60 mg 平剂 2.4 mpk 1.2 mpk Q2W 60 mg Q4W0.3/0.6/1.2 mpk Q4W 第 5 部分 1.2 mpk Q2W (n=20) 第 97 周至 148 周 2.4 mpk 有效月剂量计时周期 149 至 200 周 120 mg 平淡部分6 平剂量 (n=16) 60 mg Q2W 148 周（2.8 岁）
AP-0101 第 5 部分：人口统计、基线特征和早期终止妊娠 6 患者特征值受试者数量（血友病 A/B）20（16/4）年龄，中位数（最小至最大）40（21 至 56）体重 kg（最小至最大）74（54 至 91）前瞻性 ABR，中位数（最小至最大）35.6（23 至 53）% 先前接受预防的受试者 0% 有目标关节的受试者 100% 目标关节*，中位数（最小到最大）3（1 到 4）目标关节总数 53 第 5 部分中的早期终止 4** * “目标关节” 是指在 6 个月内出血超过 3 次的任何关节在 SerpinPC 暴露之前 ** 早期终止治疗与研究药物无关。受试者 300-027 股骨骨折并于第 5 部分第 126 天停止治疗。受试者 300-034 于第 182 天移居国外并停止治疗。受试者300-038长时间离开该国，并于第38天停止治疗。受试者300-040离开了该部位一段距离，并在第102天停止了治疗。对于早期终止治疗，ABR 和目标关节是根据治疗周期计算的。
AP-0101 第 5 部分：未观察到与治疗相关的不良事件 7 治疗紧急不良事件 (TEAE) 受试者数量 (%) n=20 所有 TEAE（共 41 个事件）16 (80%) 与 SerpinPC 相关 0 导致停药 1 (5%) 导致死亡 0 特别关注的不良事件 0 严重不良事件 2 (10%) * 血栓栓塞事件 0 注射部位反应 0 抗药抗体 1# 中和抗药抗体 0# *出现了两个 SAE，被认为与研究药物无关：（1）股骨外伤性骨折（导致停药）（2）创伤性附睾炎# 初步调查结果
AP-0101 第 5 部分：年化出血率 (ABR) 和目标关节降低 8 目标关节基线 (n=20) 第 5 部分 (n=20) 变化 (%) 每位患者的目标关节（中位数）3 0 -100% 队列中的目标关节总数 53 3 -94% 年化出血率 (ABR) 基线 (n=20) 第 5 部分 (n=20) 变化* (%) 所有出血（中位数）四分位数范围 35.6 29.8 至 40.4 1.0 1.0 至 4.5 -96% -89% 至 -98% 自发性关节出血（中位数）四分位间距 30.3 24.0 至 35.2 1.0 0.0 至 3.0 -95% -90% 至 -100% *通过比较基准值计算得出的个体变化中位数来自同一主题的每个受试者具有第 5 部分的值。
持续使用 SerpinPC 9 All Bleed ABR 治疗后，年化出血率中位数降低 96%，第二季度为 1.2 mpk • 所有出血 ABR 的中位数 1.0 • 所有出血 ABR 的中位数比基线降低 96% • 仅有 2 名受试者在第 5 部分末有目标关节，而基线时目标关节的所有 20 名患者 60 40 20 40 60 第 5 部分 hemA HemB 1.03 5.6 ABR
0 100 200 300 400 500 600 700 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 84 90 96 102 114 126 132 144 150 在治疗 148 周内未观察到原因不明的 D 二聚体值持续升高 10 平均值 d-二聚体1（ng/ml）第 3 部分（60 mg 平均 Q4W）n=23 第 4 部分和第 5 部分（1.2 mpk Q2W）n=21,20
在第 5 部分参数均值中测得的药代动力学参数（标准偏差）Tmax (n=20) 74 小时 (28) t1/2 (n=17) 99 小时 (10) Cmax (n=20) 3184 ng/ml (1122) AUC0-T (n=19) 564 小时*mg/ml (148) auc0-inf (n=17) 673 小时*mg/ml (21)
1 10 100 1,000 10,000 10,000 24 40 56 72 88 108 108 124 140 持续的阻力，没有积累的证据（第 3、4、5 部分）12 第 3 部分（60 mg 平量 Q4W）第 4 部分（1.2 mpk Q2W）剂量强度增加约 3 倍第 5 部分（1.2 mpk Q2W）Ctrough（ng/ml）治疗时间（周）
• 在第 5 部分中，在 20 名受试者中观察到 1 次短暂的 ADA 反应 — 受试者在检测极限（1:100 稀释）时出现单例 ADA。在中和抗药抗体测试中，同一样本呈阴性——受试者在第 5 部分中 ABR 为 0.99 — 受试者的平均 Ctrough 为 619 ng/ml（第 5 部分中最小为 422 至最大 911 ng/ml），而第 5 部分中所有受试者的平均值为 681 ng/ml • 在任何受试者中未观察到与 a1 抗胰蛋白酶交叉反应*的抗药抗体非机密 13 *serpinPC 源自 a1 抗胰蛋白酶，其氨基酸序列相同 99%
摘要 14 • 在重复剂量暴露2.8年后，SerpinPC被证明具有安全和良好的耐受性 — 在第2至第5部分中没有观察到与SerpinPC相关的不良反应，只有1例已解决，已有皮肤病的受试者出现中度注射部位反应 — 未观察到原因不明的持续升高D-二聚体升高 — 观察到PK参数稳定且一致 • 使用SerpinPC持续治疗2.8年 ABR 降低并针对关节出血 — 第 5 部分中所有出血 ABR 的中位数为 1.0 — 所有出血 ABR 的降低 96%基线 — 研究人群中目标关节减少94％