蓝色—20221231假象2022财年0001293971一0.3333零零零零http://fasb.org/us-gaap/2022#RevenueFromContractWithCustomerExcludingAssessedTax0.333300012939712022-01-012022-12-3100012939712022-06-30ISO 4217：美元00012939712023-03-27Xbrli：共享00012939712022-12-3100012939712021-12-31ISO 4217：美元Xbrli：共享0001293971美国-公认会计准则：产品成员2022-01-012022-12-310001293971美国-公认会计准则：产品成员2021-01-012021-12-310001293971美国-公认会计准则：产品成员2020-01-012020-12-310001293971blue：jiang jiang jiang2022-01-012022-12-310001293971blue：jiang jiang jiang2021-01-012021-12-310001293971blue：jiang jiang 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美国
美国证券交易委员会
华盛顿特区，邮编：20549
___________________________________________________________________________
表格10-K
___________________________________________________________________________
(标记一) | | | | | |
| ☒ | 根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的年度报告 |
截至本财政年度止12月31日, 2022
或 | | | | | |
| ☐ | 根据1934年《证券交易法》第13或15(D)款提交的过渡报告 |
的过渡期 至
委托文件编号：001-35966
___________________________________________________________________________
蓝鸟生物股份有限公司
(注册人的确切姓名，载于其章程中
___________________________________________________________________________ | | | | | | | | |
| 特拉华州 | | 13-3680878 |
(述明或其他司法管辖权
公司或组织) | | (美国国税局雇主
识别号码) |
| 大联合大道455号 | | |
萨默维尔, 马萨诸塞州 | | 02145 |
| (主要行政办公室地址) | | (邮政编码) |
(339) 499-9300
(注册人电话号码，包括区号)
___________________________________________________________________________
根据该法第12(B)条登记的证券：
| | | | | | | | |
| 每个班级的标题 | 交易代码 | 注册的每个交易所的名称 |
| 普通股，每股面值0.01美元 | 蓝色 | 纳斯达克股市有限责任公司 |
用复选标记表示注册人是否为证券法第405条规则中定义的知名经验丰富的发行人。是 ☒ 不是 ¨
如果注册人不需要根据法案的第13节或第15(D)节提交报告，请用复选标记表示。是 ¨ 不是 ☒
通过复选标记确认注册人是否：（1）在过去12个月内（或注册人被要求提交此类报告的较短时间内）提交了1934年证券交易法第13条或第15（d）条要求提交的所有报告，以及（2）在过去90天内一直遵守此类提交要求。 是 ☒*编号： ¨
用复选标记表示注册人是否已在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是 ☒*编号： ¨
用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。见《交易法》第12b-2条规则中的“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小报告公司”和“新兴成长型公司”的定义。 | | | | | | | | | | | | | | |
| 大型加速文件服务器 | ☐ | | 加速的文件管理器 | ☐ |
| 非加速文件服务器 | ☒ | | 规模较小的新闻报道公司 | ☒ |
| | | 新兴成长型公司 | ☐ |
如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐
通过复选标记检查注册人是否已提交报告并证明其管理层根据《萨班斯—奥克斯利法案》第404（b）条对财务报告内部控制有效性的评估（15 U.S.C. 7262（b））由编制或出具审计报告的注册会计师事务所执行。 ☐
如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用复选标记表示登记人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。 ☐
用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何执行人员在相关恢复期间根据第240.10D-1(B)条收到的基于激励的补偿进行恢复分析。 ☐
用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如该法第12b-2条所定义)。是 ☐*编号： ☒
注册人的非关联公司持有的普通股的总市值基于2022年6月30日（注册人最近完成的第二季度的最后一个营业日）在纳斯达克全球精选市场上报告的注册人普通股的收盘价，为美元。302,268,804.
截至2023年3月27日， 106,370,265登记人的普通股股份，每股面值0.01美元，流通在外。
以引用方式并入的文件
注册人关于其2023年股东年会的最终委托书的部分内容通过引用纳入本年度报告第三部分的表格10—K（如有说明）。该委托声明将于本报告所涉财政年度结束后120天内提交给美国证券交易委员会。
目录表 | | | | | | | | |
| | 页面 |
第一部分。 | | |
第1项。 | 业务 | 1 |
项目1A. | 风险因素 | 27 |
项目1B。 | 未解决的员工意见 | 66 |
第二项。 | 属性 | 66 |
第三项。 | 法律诉讼 | 66 |
第四项。 | 煤矿安全信息披露 | 67 |
| | |
第二部分。 | | |
第5项。 | 注册人普通股市场、相关股东事项与发行人购买股权证券 | 68 |
第6项。 | [已保留] | 69 |
第7项。 | 管理层对财务状况和经营成果的探讨与分析 | 70 |
项目7A。 | 关于市场风险的定量和定性披露 | 89 |
第8项。 | 财务报表和补充数据 | 89 |
第9项。 | 会计与财务信息披露的变更与分歧 | 89 |
项目9A。 | 控制和程序 | 89 |
项目9B。 | 其他信息 | 91 |
| 项目9C。 | 关于阻止检查的外国司法管辖区的披露 | 91 |
| | |
第三部分。 | | |
第10项。 | 董事、高管与公司治理 | 92 |
第11项。 | 高管薪酬 | 92 |
第12项。 | 某些实益拥有人的担保所有权以及管理层和相关股东的事项 | 92 |
第13项。 | 某些关系和关联交易与董事独立性 | 92 |
第14项。 | 首席会计师费用及服务 | 92 |
| | |
第四部分。 | | |
第15项。 | 展品和财务报表附表 | 93 |
第16项。 | 表格10-K摘要 | 93 |
| | |
签名 | | |
前瞻性陈述
本10—K表格的年度报告包含涉及风险和不确定性的前瞻性陈述，以及假设，如果它们从未实现或证明不正确，可能导致我们的结果与这些前瞻性陈述中明示或暗示的结果有重大差异。我们根据1995年《私人证券诉讼改革法案》和其他联邦证券法的安全港条款作出这些前瞻性声明。本年报表格10—K所载的历史事实陈述以外的所有陈述均为前瞻性陈述。在某些情况下，您可以通过诸如“预期”、“相信”、“预期”、“继续”、“可能”、“估计”、“预期”、“意图”、“可能”、“计划”、“潜在”、“预测”、“项目”、“寻求”、“应该”、“目标”、“将”等词语或其他类似术语来识别前瞻性陈述。这些前瞻性陈述包括但不限于关于以下方面的陈述：
•我们的临床前和临床研究的启动、时间、进展和结果，以及我们的研究和开发计划；
•我们有能力将候选产品推进并成功完成临床研究；
•我们有能力获得足够的资金，以资助我们的业务和执行我们的战略；
•我们对现金、现金等价物、有价证券和受限现金为我们的运营提供资金的充足性的预期和预测；
•我们建立和扩大商业病毒载体和药品生产能力的能力，并确保我们的病毒载体和药品供应充足，以及我们对生产活动的计划和期望；
•我们候选产品的监管申报和上市批准的时间或可能性 我们的计划和期望；
•我们对任何获批产品的商业化活动的计划和期望，以及其时间安排或成功，包括对我们合格治疗中心网络的期望；
•我们有能力获得适当的定价和任何批准的产品的补偿；
•执行我们的业务模式、业务战略计划、候选产品和技术；
•我们能够为我们的产品候选产品和技术建立和维护的知识产权保护范围；
•对我们的支出、未来收入、资本需求和额外融资需求的估计；
•战略协作协议的潜在好处以及我们达成战略安排的能力；
•我们保持和建立合作和许可的能力；
•与我们的竞争对手和我们的行业有关的发展；
•整体经济状况及不确定因素的影响，包括COVID—19疫情所致；及
•其他风险和不确定性，包括第一部分第1A项所列的风险和不确定性。 危险因素
本年报表格10—K中的任何前瞻性陈述反映了我们对未来事件或未来财务表现的当前看法，并涉及已知和未知的风险、不确定性和其他因素，可能导致我们的实际结果、表现或成就与这些前瞻性陈述中明示或暗示的任何未来结果、表现或成就有重大差异。可能导致实际结果与当前预期有重大差异的因素包括第一部分第1A项所列的因素。 风险因素及本年度报告表格10—K中的其他部分。鉴于这些不确定性，您不应过分依赖这些前瞻性陈述。除法律要求外，我们不承担任何义务以任何原因更新或修改这些前瞻性陈述，即使新信息在未来变得可用。
本表格10—K年度报告还包含有关我们行业、业务和某些疾病市场的估计、预测和其他信息，包括有关这些市场的估计规模，以及某些疾病的发病率和流行率的数据。根据估计、预测、预测、市场研究或类似方法编制的资料固有地受不确定性影响，而实际事件或情况可能与本资料所反映的事件及情况有重大差异。除非另有明确说明，我们从市场研究公司和其他第三方编制的报告、研究调查、研究和类似数据、行业、医疗和一般出版物、政府数据和类似来源中获得了该行业、业务、市场和其他数据。
与我们的业务相关的重大风险和其他风险摘要
以下是我们业务、运营和普通股投资的重大风险摘要。本摘要并不涉及我们面临的所有风险。我们目前不知道或我们目前认为不太重要的风险和不确定性也可能损害我们的业务运营。关于本风险因素摘要中概述的风险以及我们面临的其他风险的其他讨论，可以在下面的“风险因素”标题下找到，在做出有关我们普通股的投资决策之前，应仔细考虑本年度报告中的其他信息。
•自成立以来，我们已经遭受了重大损失，并预计在可预见的未来，我们将继续遭受重大损失。
•对于我们是否有能力继续作为一个持续经营的企业存在很大疑问。我们将需要筹集额外资金，这些资金可能无法以可接受的条件提供，或根本无法获得。如果我们未能在需要时获得这些必要的资金，可能会迫使我们推迟、限制或终止我们的商业计划、产品开发工作或其他业务。
•插入性肿瘤发生是使用可以整合到基因组中的病毒载体进行基因治疗的一个重大风险。任何此类不良事件可能要求我们停止或推迟候选产品的进一步临床开发，或在上市批准后暂停或停止商业化，我们的产品和候选产品的商业潜力可能受到重大负面影响。
•我们依赖于SKYSONA、ZYNTEGLO和Lovo—cel的复杂供应链。LVV和药物产品的生产、测试和交付给我们带来了重大挑战，我们可能无法以支持我们的临床项目和商业化所需的质量、数量或时间生产我们的载体和药物产品。
•我们生产工艺的变更可能会导致临床开发和商业化计划的延迟。
•我们无法预测何时或是否会获得上市批准，将lovo—cel商业化，我们候选产品的上市批准最终可能会用于比我们预期的更窄的适应症。倘lovo—cel或其他候选人因任何原因未能及时或根本获得批准，我们的业务前景、经营业绩及财务状况将受到不利影响。
•我们作为一家商业公司的经验有限，ZYNTEGLO、SKYSONA和Lovo—cel在上市许可后的营销和销售（如果获得上市许可）可能会不成功或不如预期成功。
•ZYNTEGLO、SKYSONA和Lovo—cel在上市批准后的商业成功（如果获得，何时获得），将取决于医生、患者、付款人和其他利益相关者的市场接受程度。
•如果我们候选产品的市场机会比我们认为的要小，如果我们无法成功识别患者并取得显著的市场份额，我们的收入可能会受到不利影响，我们的业务可能会受到影响。
•美国新批准产品的保险范围和报销状况尚不确定。由于我们技术的新颖性以及我们的产品在单次给药中提供终身治疗益处的潜力，我们在为我们的产品获得适当定价和报销方面面临着独特和额外的挑战。未能为任何新产品或现有产品获得或维持足够的覆盖范围和报销，可能会限制我们营销这些产品的能力，并降低我们产生收入的能力。
•我们面临着激烈的竞争和快速的技术变革，我们的竞争对手可能会开发出比我们更先进、更安全或更有效的疗法，这可能会对我们的财务状况以及我们成功开发和商业化ZYNTEGLO、SKYSONA和Lovo—cel的能力造成不利影响。
第一部分
项目1.业务
概述
我们是一家生物技术公司，致力于研究、开发和商业化潜在治疗严重遗传疾病的基因疗法，基于我们专有的慢病毒载体（“LVV”）基因添加平台。 2022年，我们在研究及临床开发方面拥有超过十年的领导地位，获美国食品药品监督管理局（“FDA”）批准两种基因疗法：ZYNTEGLO ®（betibegene autotemcel，亦称为beti—cel）及SKYSONA ®（elivaldogene autotemcel，亦称为eli—cel）。 这两种疗法均于2022年第四季度推出，我们成为领先的商业基因疗法公司。
FDA于2022年8月17日批准ZYNTEGLO用于治疗需要定期输注红细胞的成人和儿童地中海贫血患者。FDA于2022年9月16日批准SKYSONA加速批准，以减缓4—17岁患有早期活动性脑白质营养不良（CALD）的男孩的神经功能障碍进展。 在获得FDA批准之前，ZYNTEGLO和SKYSONA均于2022年6月获得FDA细胞、组织和基因治疗咨询委员会的一致赞成票。我们打算向FDA提交一份生物制剂许可申请（“BLA”），用于我们的第三个基因治疗项目—lovotibegogene autotemcel—也称为lovo—cel—要求优先审查12岁及以上患有镰状细胞病（“SCD”）且有血管闭塞事件病史的患者的治疗。
我们估计，在美国，大约有22，000名患有地中海贫血、CALD和SCD的患者可能被ZYNTEGLO、SKYSONA和Lovo—cel（如果获得批准）治疗，其中20，000名患者估计患有SCD，1，300—1，500名患者估计患有地中海贫血，40名患者估计患有CALD。
于二零二二年，财政纪律仍是我们的首要任务。 于二零二二年四月进行企业重组后，我们将营运开支减少约30%，策略重点放在近期催化剂上，同时亦利用机会扩大现金通道，包括出售两个罕见儿科疾病优先审查检查器（“PRV”），并于二零二三年一月完成股权融资。
我们的平台
我们相信我们拥有业内最大、最深的体外基因治疗数据集，拥有超过700年的患者经验。我们定制设计我们的每一个产品和候选产品，通过将基因的功能拷贝引入患者自身富集的造血干细胞（“HSC”）来解决疾病的根本原因。 在一个快速发展的领域，我们开发了深入的分析方法，以了解我们的LVV技术的安全性，这些技术旨在通过一次性治疗提供持续的终身响应，并改善异基因造血干细胞移植（“HSCT”），该移植具有重大局限性，包括识别匹配供体的能力，移植相关移植物抗宿主病（"GVHD"）和死亡的风险，以及改善用于目前不符合接受同种异体HSCT的患者的当前治疗方法。
我们的节目
ZYNTEGLO ®（betibegene autotemcel）
2022年8月17日，FDA批准了ZYNTEGLO，这是第一种用于需要定期输注红细胞的β地中海贫血患者的基因疗法。ZYNTEGLO已批准用于所有年龄和基因型的患者，并通过实现持久的输血独立性和正常或接近正常的总血红蛋白水平为患者提供潜在的治疗益处。
β-地中海贫血是一种罕见的遗传性血液疾病，由β-珠蛋白基因突变引起，其特征是成人血红蛋白产量显著减少或缺失。最严重的形式有时被称为输血依赖型β-地中海贫血或β-地中海贫血，患者会经历严重的贫血和终身依赖定期红细胞输注，这是一个漫长的过程，患者通常每隔2-5周经历一次。尽管治疗取得了进步，输血技术也得到了改进，但输血只能暂时解决贫血症状，而需要定期输血的β地中海贫血患者，由于治疗相关的铁负荷过高而出现并发症，其发病率和死亡率都会增加。来自库利的 贫血基金会 的数据表明，输血患者的死亡年龄中位数-
在过去十年中死亡的美国 的依赖型β-地中海贫血只有37岁。我们估计，在 美国，大约有1,300-1,500人患有输血依赖型β-地中海贫血。
ZYNTEGLO的工作原理是使用左心室添加修改形式的β-珠蛋白基因(β)的功能副本A-T87Q-珠蛋白基因)注入患者自身的HSCs，使他们能够使总血红蛋白水平正常到接近正常水平，而不需要定期输注红细胞(RBC)。功能性的β-珠蛋白基因被添加到患者体外的细胞中(体外)，然后通过输液将修改后的基因注入患者体内。治疗过程由几个步骤组成，这些步骤可能需要几个月的时间。
临床发展计划
我们相信，在基因治疗领域，我们拥有时间最长、最强大的β-地中海贫血临床计划。我们正在进行或已经进行了以下临床研究，以评估贝替赛治疗β地中海贫血患者的安全性和有效性：
•Hgb-207是一项单剂量、开放标签、非随机、国际化、多部位的3期临床研究，评估倍他赛治疗输血依赖型β-地中海贫血(“TDT”)和非β患者的安全性和有效性。0/β0基因分型。这项研究于2022年3月完成。23名患者参加了这项研究，其中包括15名12岁至34岁的青少年和成人患者，以及8名12岁以下的儿科患者。注册时的年龄从4岁到34岁不等。TDT和非β患者入选0/β0在过去的两年中，不同的基因型必须每年至少接受100毫升/公斤/年的红细胞输注或至少8次输血。所有患者必须符合接受HSCT的条件，但没有已知和可用的匹配的家族性HSCT供者。这项研究的主要终点是接受治疗的患者实现输血独立的比例，定义为在治疗后研究期间的任何时间连续至少12个月不输血的加权平均血红蛋白水平≥9.0g/dL。这项研究的次要终点旨在量化基因转移效率和表达，并测量Beti-cel治疗对输血需求和临床事件的影响。在研究期间进行的安全性评估包括监测实验室参数、临床不良事件的频率和严重程度、急性和/或慢性移植物抗宿主病的发生率、血小板和中性粒细胞植入的成功率和动力学、治疗后与移植相关的死亡率、总存活率、在任何患者中检测到载体衍生的复制能力慢病毒，以及克隆性优势或白血病事件的特征。每个患者在治疗后保持研究约24个月，然后被邀请参加LTF-303，这是一项长期随访方案，正在评估额外13年的安全性和有效性。
•Hgb-212是一项单剂量、开放标签、非随机、国际化、多部位的3期临床研究，评估了贝替赛治疗β或TDT患者的有效性和安全性。0/β0, β0/IVS-I-110或IVS-I-110/IVS-I-110等位基因。这项研究于2022年11月完成。18名患者参加了这项研究，其中包括10名年龄在12岁至34岁之间的青少年和成人患者，以及8名12岁以下的患者。要符合条件，患者必须在前两年内每年至少接受100毫升/公斤/年的红细胞或至少8次输血。所有患者必须临床稳定，有资格接受HSCT(但没有已知和可用的匹配的家庭HSCT捐赠者)，并在专业中心接受治疗并至少在过去两年内接受跟踪，该中心保存详细的医疗记录，包括输血史。这项研究的主要终点是符合输血独立性定义的接受治疗的患者的比例，这与我们HGB-207研究中的定义相同。这项研究的次要终点旨在测量符合减少输血定义的患者的比例，该定义是指在治疗后12个月至24个月期间，与登记前24个月的年均输血需求相比，减少的红细胞输血量(以毫升/公斤为单位)，以量化基因转移效率和表达，并测量贝替赛治疗对治疗后输血需求和临床事件的影响。在研究期间进行的安全性评估包括监测实验室参数、临床不良事件的频率和严重程度、急性和/或慢性移植物抗宿主病的发生率、血小板和中性粒细胞植入的成功率和动力学、治疗后与移植相关的死亡率、总存活率、在任何患者中检测到载体衍生的复制能力慢病毒，以及克隆性优势或白血病事件的特征。每个患者在治疗后保持研究约24个月，然后被邀请参加LTF-303，这是一项长期随访方案，正在评估额外13年的安全性和有效性。
•HGB-204是一项单剂量、开放标签、非随机、国际、多地点的1/2期临床研究，旨在评估Beti-cel在增加血红蛋白产量方面的安全性和有效性，以及符合输液独立性定义的接受治疗的患者的比例。这项研究于2018年2月完成，这项研究中的患者
研究人员参加了一项长期随访方案，以评估研究随访期后的安全性和有效性。18名成年人和青少年在这项研究中接受了治疗。为了有资格参加这项研究，患者年龄在12岁到35岁之间，被诊断为TDT，在入选前两年中，每年至少接受100毫升/公斤/年的红细胞或至少8次输血。这些患者在医学上也符合接受异基因造血干细胞移植的条件。主要通过产生≥2.0g/dL的含有β的血红蛋白A来评价疗效A-T87Q-治疗后18至24个月之间的6个月期间的珠蛋白。探索性疗效终点包括治疗后每月和每年的红细胞输注需求量。在研究期间进行的安全性评估包括造血干细胞植入的成功率和动力学、治疗后与移植相关的死亡率、总存活率、在任何患者中检测到载体衍生的具有复制能力的慢病毒，以及插入突变导致克隆优势或白血病的事件的特征。受试者通过定期筛查进行监测。每个患者从同意时起持续研究约24个月，然后被邀请参加LTF-303，这是一项长期随访方案，正在评估额外13年的安全性和有效性。
•HGB-205是一项概念验证、单剂量、开放标签、非随机的1/2期临床研究，在法国的一个地点进行，以检验贝替赛在4名β地中海贫血患者中的安全性和有效性，该患者也纳入了SCD患者。每个患者从同意时起持续研究约24个月，然后被邀请参加LTF-303，这是一项长期随访方案，正在评估额外13年的安全性和有效性。
•LTF-303是针对我们的β-204、HGB-205、HGB-207或HGB-212研究中的HGB-地中海贫血患者的长期随访研究，这些患者在完成最初研究方案的约两年的随访期后接受了Beti-cel治疗。根据LTF-303，患者将在治疗后再进行大约13年的跟踪调查，总共大约15年。
ZYNTEGLO的批准主要基于III期HGB—207和HGB—212研究以及长期随访研究LTF—303的数据。
2022年12月在美国血液学会（ASH）年会上公布的III期研究（HGB—207和HGB—212）的数据表明，截至2022年7月数据截止日期，90. 2%（37/41）接受治疗的患者实现了输血独立性。 输血独立性定义为至少12个月内不再需要输注红细胞，同时保持加权平均总血红蛋白至少为9 g/dL。 达到输血非依赖性的患者产生正常或接近正常水平的总血红蛋白，并显示出铁过载标志物和无效红细胞生成标志物的改善。截至末次随访，这些患者的结果是持久的。
在我们的β—地中海贫血基因治疗临床开发项目中接受治疗的所有63例患者的数据通常继续显示，在接受beti—cel治疗后需要定期输注红细胞的β—地中海贫血患者中，不同年龄和基因型的持续治疗效果和生活质量改善。 根据在第36个月从实现输血独立的患者中收集的证词，寻找工作或被雇用的能力从基线时的67%（10/15）增加到93%的患者（13/14）。与基线相比，缺勤人数也有所减少（受影响患者的95%（18/19）降至50%（5/10））。此外，在第36个月时，81%（17/21）的患者报告体力活动改善，100%（20/20）的患者报告他们认为他们从接受beti—cel治疗中受益。
19%（12/63）的患者发生≥ 1起被认为与beti—cel相关或可能相关的不良事件（"AE"）；最常见的beti—cel相关AE为腹痛（5/63 [8%]血小板减少（3/63 [5%]）.在11%（7/63）的患者中观察到静脉闭塞性肝病，治疗后消退。3例患者发生了与β—地中海贫血无关的急性事件，需要输注浓缩红细胞（I/II期，n = 1；III期，n = 2）。 未观察到血液恶性肿瘤、插入性肿瘤发生或载体衍生的复制能力慢病毒。
作为FDA批准的一部分，我们需要进行一项前瞻性、多中心观察性研究（REG—501），该研究将评估ZYNTEGLO的长期安全性，包括至少150名患者接受ZYNTEGLO治疗后发生继发性恶性肿瘤的风险。
SKYSONA ®（elivaldogene autotemcel）
2022年9月16日，FDA批准了SKYSONA（elivaldogene autotemcel），也称为eli—cel，用于减缓4—17岁患有早期活动性CALD的男孩的神经功能障碍进展。SKYSONA产品标签包括血液恶性肿瘤风险的方框警告。
CALD是肾上腺脑白质营养不良的最严重形式，是一种罕见的X连锁代谢紊乱，由基因突变引起。 ABCD1这导致血浆和组织中极长链脂肪酸（"VLCFA"）的积累。CALD涉及髓鞘的渐进性破坏，髓鞘是大脑中负责思考和肌肉控制的神经细胞的保护鞘。 该疾病主要影响年轻男孩，与不可逆的神经功能衰退有关，包括严重的功能残疾，如沟通丧失，皮层失明，需要管饲，完全失禁，轮椅依赖或完全失去自主运动。近一半没有接受治疗的患者在症状发作后5年内死亡。在SKYSONA治疗获批之前，有效的选择仅限于allo—HSCT，这与包括死亡在内的严重潜在并发症的风险相关，在没有人类白细胞抗原匹配供体的患者中，这可能会急剧增加。
我们的方法涉及到体外插入一个功能性拷贝， ABCD1基因通过LVV进入患者自身的HSC。移植后，我们预期转导的HSC分化为其他细胞类型，包括巨噬细胞和大脑小胶质细胞，其产生功能性肾上腺脑白质营养不良蛋白（"ALDP"）。我们认为，功能性ALDP可以使大脑中VLCFA的局部降解，这反过来又可以通过防止CALD的进一步特征性脑炎症和脱髓鞘来稳定疾病。
我们已同意向FDA提供确证性长期临床数据，作为SKYSONA加速批准的条件，该适应症的继续批准可能取决于确证性试验中临床获益的验证和描述。
临床开发项目
SKYSONA的批准基于我们的II/III期研究（ALD—102（n = 32））和III期研究（ALD—104（n = 35））的数据。
两项开放标签、单组研究均入组了极长链脂肪酸（VLCFA）值升高、Loes评分在0.5—9之间（含）、脱髓鞘病变磁共振成像（MRI）中钆增强的早期活动性CALD患者。此外，要求患者的神经功能评分（"NFS"）≤ 1，表明神经功能的变化有限。将SKYSONA的疗效与自然史人群进行了比较。
根据方案，使用NFS评估接受SKYSONA治疗的患者，并监测与CALD进展相关的6种主要功能性残疾（"MFD"）的出现，包括沟通丧失、皮质失明、需要管饲、完全失禁、轮椅依赖或完全丧失自主活动。
SKYSONA的加速批准是基于无MFD生存期的中间临床终点。 症状患者的事后富集分析评估了SKYSONA治疗患者（N = 11）和未治疗患者（N = 7）自症状发作（NFS ≥ 1）的无MFD生存期。SKYSONA治疗的患者在首次NFS ≥ 1时24个月时无MFD生存的可能性估计为72%，而未经治疗的患者无MFD生存的可能性估计为43%。
最常见的不良事件（发生率 [≥ 20%]）包括粘膜炎、恶心、呕吐、发热性中性粒细胞减少症、脱发、食欲减退、腹痛、便秘、发热、腹泻、头痛及皮疹。 骨髓增生异常综合征（“MDS”）是一种恶性血液病，已在临床研究中在接受SKYSONA治疗的患者中发展，截至2023年3月，在给予SKYSONA后，三名患者诊断为MDS。 SKYSONA产品标签包含一个关于恶性血液病风险的方框警告。
入组完成，所有患者均在两项研究中接受治疗；ALD—104的随访正在进行中。鼓励在研究ALD—102或ALD—104中完成24个月随访的所有患者参加长期随访研究（LTF—304），以在治疗后15年内继续监测接受SKYSONA治疗的男孩的安全性和疗效结局。
作为FDA加速批准程序的一部分，我们有上市后要求对在研究ALD—102和ALD—104中接受SKYSONA的患者进行至少10年的随访，以评估无事件生存期或造血干细胞移植的需求。此外，作为上市后要求，正在进行一项长期研究，以评估SKYSONA的安全性和SKYSONA治疗后发生继发性恶性肿瘤的风险。我们计划通过一项观察性研究（REG—502）满足后一项上市后要求，该研究将入组至少120名在商业环境中接受SKYSONA治疗的患者，并随访15年，包括研究24名新接受SKYSONA治疗的晚期早期活动性CALD男孩的有效性和安全性。
eli—cel计划于二零二一年八月开始暂停临床，当时我们收到首份MDS报告。2022年9月15日，FDA在完成其审查和批准之前解除了对SKYSONA BLA的临床搁置。
自温草
我们正在开发（lovotibeglogene autotemcel），也称为lovo—cel，作为SCD患者的一次性治疗，SCD是一种严重的，进行性和衰弱的遗传性疾病，由β—珠蛋白基因的单一突变导致，导致异常镰状血红蛋白（"HbS"）的产生。HbS导致红细胞变得镰状和脆弱，导致慢性溶血性贫血、血管病变和不可预测的血管闭塞事件（"VOE"），需要经常住院治疗。在美国，超过10万人被认为患有SCD，并且患有这种疾病的人的中位死亡年龄是45岁。 四分之一的SCD患者在45岁时经历过中风，75%的SCD患者报告难以完成日常任务。
我们打算向FDA提交BLA，要求lovo—cel优先审查12岁及以上有血管闭塞事件病史的SCD患者的治疗。BLA提交将基于HGB—206 C组队列中36例患者的疗效结果，包括中位32个月的随访。我们预计，BLA申报资料还将包括HGB—210研究中两名患者的疗效结果，随访时间为18个月。临床研究中的疗效终点关注重度血管闭塞事件（sVOE）和VOE的消退，以及基于β—A-T87Q表达，总血红蛋白和健康相关的生活质量测量。血管闭塞事件定义为除血管闭塞外无医学确定原因的急性疼痛发作，包括急性疼痛发作、急性胸部综合征、急性肝隔离症、急性脾隔离症和急性阴茎异常勃起。重度血管闭塞事件定义为导致持续至少24小时的医院或急诊科就诊、72小时内至少两次日间单位或急诊科就诊（两次就诊均需静脉治疗）、或持续超过2小时并导致前往医疗机构就诊的阴茎异常勃起发作。
来自2022年8月BLA数据截止日期的数据（将用于BLA申报）显示，在24个月随访期间，sVOE和VOE的完全缓解率（分别为97%和90%）与之前发表的HGB—206 C组关键队列数据相似。此外，在这样的2022年8月的数据削减中，通过长期随访，大部分患者维持完全VOE消退，结合HbA稳定产生T87Q这表明，结果仍然具有持久的效果。我们预计，BLA申报资料还将包括整个lovo—cel项目中接受治疗的50名患者的安全性数据，包括6名随访≥ 6年的患者。
我们预计，BLA提交资料还将包括截至2022年8月在整个lovo—cel项目中接受治疗的50名患者的安全性数据，其中6名患者随访≥ 6年。 治疗患者中的大多数不良事件归因于基础镰状细胞病或白消安预处理。 与Lovo—cel相关的非严重不良事件包括2例患者（4%）的输注反应（潮热和血压降低）。与Lovo—cel相关的严重不良事件包括2例α—地中海贫血患者（4%）的贫血和2例患者（4%）的白血病，但并非由插入性肿瘤发生引起。50例患者中有3例（6%）死亡，1例死于心源性猝死，2例死于白血病。预计BLA数据包中的其他数据将在2023年的医学大会上发表或展示。
如果获得FDA的批准，我们打算使用第三方商业生产设施来生产载体和药物产品，使用悬浮慢病毒载体工艺。 我们相信，这种方法支持lovo—cel的潜在商业化，其强大且可扩展的生产工艺可满足患者的需求。 我们已完成商业制剂验证批次的生产，并于2022年12月向FDA提交载体和制剂可比性分析，其中包括HGB—210研究的数据。于2023年2月中旬，我们收到FDA的反馈，并随后提交了额外分析，以支持拟议商业工艺与FDA的可比性，详情见下文“生产活动”。
2022年12月，FDA取消了对18岁以下患者的lovo—cel临床项目的部分临床暂停，该项目自2021年12月起实施。
Lovo—cel的设计是通过使用LVV添加修饰形式的β—珠蛋白基因（β—珠蛋白）的功能拷贝来工作的，A-T87Q-珠蛋白基因)进入患者自身的HSC，潜在地使他们能够产生正常功能的血红蛋白A和正常的红细胞。功能性的β-珠蛋白基因被添加到患者体外的细胞中(体外)，然后通过输液将修改后的基因注入患者体内。治疗过程由几个步骤组成，这些步骤可能需要几个月的时间。βA-T87Q-珠蛋白被设计成患者产生的血红蛋白和HBA的一部分T87Q减少患者红细胞的镰刀样改变，并可作为一种独特的生物标志物用于量化
外源性β-珠蛋白转基因治疗SCD患者的研究通过减少红细胞镰刀量，我们认为患者发生血管闭塞事件的风险应该降低。
Lovo-cel已被FDA授予治疗SCD的快速通道称号、治疗SCD的孤儿药物称号、治疗SCD的再生医学高级疗法(RMAT)称号和治疗SCD的罕见儿科疾病称号。
临床开发项目
我们正在进行或已经进行了以下临床研究，以评估洛沃塞尔治疗SCD患者的安全性和有效性：
•HGB-206是一项在美国进行的单剂量、开放标签、非随机、多部位的1/2期临床研究，评估洛沃塞尔的安全性和有效性。在这项研究中，共有45名患者在三个治疗队列中接受了洛沃塞尔的治疗。在登记时，患者必须至少年满12岁，被诊断为镰状细胞病，并患有βS/βS, βS/β+或βS/β0基因分型。患者必须有反复发作的严重VOE，并且肯定未能从羟基脲治疗中获得临床益处。我们指的是在HGB-206研究中根据修改的研究方案接受治疗的患者，使用普利沙动员后外周血中的HSCs作为“C组”患者(n=36)，而不是使用通过骨髓采集收集的HSCs，如A组(n=7)和B组(n=2)。B组和C组使用了旨在增加载体拷贝数的改进的制造过程和进一步的方案改进以提高基因修饰的干细胞的植入潜力。本研究的主要疗效终点是在治疗后6个月到18个月之间所有VOE完全消失的患者的百分比，本研究的次要疗效终点包括基于β的重度VOE和珠蛋白反应完全消失的患者的百分比A-T87Q表达和总血红蛋白。安全终点包括监测实验室参数和不良事件的频率和严重性；造血干细胞移植的成功率和动力学；与治疗相关的死亡率和总存活率的发生率；在任何患者中检测载体衍生的具有复制能力的慢病毒；以及导致寡克隆或白血病的插入突变事件的特征。每个患者在治疗后仍将接受大约24个月的研究，然后被邀请参加LTF-307，这是一项长期随访方案，将在未来13年内评估安全性和有效性。
•HGB-210是在美国进行的一项单剂量、开放标签、非随机、多地点的3期临床研究，旨在评估lovo-cel治疗SCD患者的有效性和安全性，目标是登记35名儿童和成人患者。患者必须在登记时至少两岁，并被诊断为镰状细胞病，患有βS/βS, βS/β+或βS/β0基因分型。患者必须有反复发作的VOE，并且肯定未能从羟基脲治疗中获得临床益处。这项研究的主要疗效终点是治疗后6至18个月的VOES完全缓解，次要疗效终点包括基于β的严重VOES和珠蛋白反应完全缓解的患者的百分比A-T87Q表达和总血红蛋白安全性终点包括监测实验室参数和不良事件的频率和严重程度；HSC植入的成功和动力学；治疗相关死亡率和总生存率的发生率；在任何患者中检测到载体衍生的具有复制能力的慢病毒；以及导致少克隆性或白血病的插入突变事件的表征。每名患者在治疗后约24个月继续参加研究，然后被邀请入组LTF—307，这是一项长期随访方案，将评估额外13年的安全性和疗效。 Lovo—cel BLA申报资料中纳入了在我们商业生产机构生产的用于HGB—210研究的制剂数据，以证明分析可比性并支持我们商业生产工艺的验证。
•HGB—205是一项在法国开展的概念验证、单中心I/II期研究，其中包括3名SCD患者，还招募了β地中海贫血患者。那些患有SCD的人必须未能从用酮体治疗中获得临床益处，并且具有额外的不良预后风险因素（例如，复发性血管闭塞危象（"VOC"）或急性胸部综合征）。所有患者必须有资格接受同种异体HSCT，但没有匹配的同胞同种异体HSCT供体。我们HGB—205研究的主要目的是确定制剂植入的安全性、耐受性和成功率。该研究的次要目的是量化基因转移效率和表达，并测量治疗对疾病特异性生物学参数和临床事件的影响。在TDT和SCD患者的情况下，这意味着红细胞输注量，对于SCD患者，这也意味着与治疗前两年相比，每个患者的VOC和急性胸部综合征的数量。研究期间进行的安全性评价包括HSC植活的成功和动力学、治疗后移植相关死亡率、总生存期、在任何患者中检测到载体衍生的具有复制能力的慢病毒以及克隆优势或白血病事件的表征/
淋巴瘤每例患者在治疗后约24个月继续参加研究，然后被邀请入组LTF—307，这是一项长期随访方案，将评估额外13年的安全性和疗效。
•LTF—307是针对HGB—205、HGB—206或HGB—210研究中的SCD患者进行的长期随访研究，这些患者在完成原始研究方案约两年的随访期后接受了lovo—cel治疗。根据LTF—307，患者将再接受约13年的随访，治疗后总计约15年。
制造业活动
我们与外部制造合作伙伴签订了多年期协议，以支持我们在美国的项目。我们与SAFC Carlsbad，Inc.签订了多年期协议。（“SAFC”，MilliporeSigma的子公司）和Thermo Fisher Scientific，Inc.（以前的Novasep）生产LVV。我们在SAFC使用贴壁细胞培养工艺为ZYNTEGLO和SKYSONA生产LVV。此外，我们已与Lonza Houston，Inc.订立多年协议。为ZYNTEGLO和SKYSONA生产临床和商业药品，以及Minaris再生医学（“Minaris”）生产Lovo—cel的药品。 我们还依赖专业的第三方检测机构来确认LVV和制剂在临床试验和商业销售之前的质量。
在lovo—cel临床开发项目的过程中，我们将lovo—cel LVV生产工艺从贴壁细胞培养工艺过渡到悬浮工艺，以满足预期的商业需求并潜在地降低我们的产品成本。此外，我们将Lovo—cel制剂生产从临床生产基地转移到商业生产基地。 我们的lovo—cel注册临床研究（我们称之为HGB—206 C组）主要供应采用粘附工艺生产的LVV和在我们的临床和商业生产中心生产的制剂；但是，如果获得批准，我们计划使用混悬液工艺和商业制剂生产进行商业上市。 为支持这些生产变更，我们于2022年12月完成了计划中的分析分析，以证明两种工艺之间的可比性。 2023年2月中旬，我们收到FDA关于采用拟定商业工艺的Lovo—cel可比性的反馈。 我们已经提交了额外的分析来解决FDA的问题。FDA正在审查我们提交BLA之前的分析，我们计划在FDA的可比性问题解决后迅速提交BLA。参见第一部分，项目1A。本年度报告表格10—K中的“风险因素—我们生产工艺的变更可能导致我们临床开发和商业化计划的延迟”以获取更多信息。
我们相信，我们的技术人员团队拥有丰富的生产、分析和质量经验，以及强大的项目管理纪律，以监督这些合同生产活动，并为我们的监管提交和商业化工作汇编生产和质量信息。对于在获得批准后的商业环境中使用我们的药品治疗患者，我们正在与美国的参与治疗中心（我们称之为合格治疗中心（“QTc”））合作，作为从患者体内采集HSC和向患者输注药品的中心。
于2022年，我们暂停努力证明使用冷冻保存患者起始物料与新鲜患者起始物料生产lovo—cel制剂的可比性，以集中资源于BLA批准和产品上市。我们正在评估重新启动和推进冷冻保存起始材料的计划。 如果这些努力取得成功，包括冷冻保存被确定在技术上是可行的，并获得FDA的批准，并在我们的lovo—cel计划中实施，我们相信冷冻保存可以（i）通过减少动员周期的数量来改善患者和QTC体验，扩大我们的疗法可能服务的患者人群，及（ii）通过减少每名病人多次生产的需要，降低我们的产品成本。
商业运营
于二零二二年，我们透过增加在质量保证及合规、医学教育、市场推广、供应链、销售、公共政策、患者服务、市场准入及产品报销方面具有既定经验的员工，建立商业能力。
我们的商业战略集中在三个关键部分：
•合格的治疗中心网络
•质量准入和报销
•患者支撑
截至2023年3月27日，ZYNTEGLO通过12个QTc网络（定义为签署服务协议）向美国患者上市。 每个ZYNTEGLO QTC都是根据他们在移植、细胞和基因治疗等领域的专业知识挑选出来的，并接受了ZYNTEGLO的管理培训。 我们预计到2023年底将扩大到40至50个中心。 截至2023年3月27日，ZYNTEGLO已经发生了5名商业患者开始（我们将其定义为已采集细胞的患者）。 细胞采集后，将患者的细胞运送至生产设施，在那里用适当的LVV转导并进行检测，以确保其符合严格的放行质量标准。 然后将其冷冻并运回QTC，患者在那里接受IV输注治疗。 从单采（细胞采集）到生产的制剂准备运回QTC进行患者输注，估计需要70—90天。
我们为ZYNTEGLO设定了280万美元的批发收购成本。 为了帮助患者及时和高质量地访问，我们向支付方提供了一份基于结果的协议，根据该协议，如果患者在输注后两年内未能实现并保持输血独立性，我们将向签约的商业和政府支付方偿还高达治疗费用的80%。截至2023年3月，ZYNTEGLO III期研究中所有实现输血独立的患者均保持无输血状态。截至2023年3月，超过1.9亿美国人的生命受到ZYNTEGLO有利的保险政策的保护。
ZYNTEGLO的商业上市运营预计将使其顺利过渡到潜在的Lovo—cel商业上市，如果FDA批准用于治疗SCD患者。 计划中的QTC足迹旨在快速到达SCD患者，而已建立的QTC ZYNTEGLO合同预计将允许简化lovo—cel的激活流程。我们估计，65%的SCD患者将居住在计划启动时QTC 50英里以内。
SKYSONA目前通过一个由三个激活的QTC组成的网络提供。截至2023年3月，已为两名商业SKYSONA患者完成了细胞采集，并于2023年3月16日完成了第一次SKYSONA商业输液。我们相信，支付者认识到治疗这些患者的价值和紧迫性，到目前为止，支付者还没有最终拒绝接受治疗。我们为SKYSONA设定了300万美元的批发收购成本。
对于我们批准的治疗方法，我们已经建立了MyBlueBirdSupport，这是一个患者支持计划，使用患者导航器提供教育、保险和治疗支持。
虽然我们相信我们已在很大程度上建立了适当的质量体系、合规政策、系统和程序，以及支持我们复杂的供应链和商业化活动所需的内部系统和基础设施，但我们预计，随着我们继续努力建设我们的合格治疗中心网络，规划可能推出Lovo-cel所需的规模，建立以患者为中心的计划，教育医疗专业人员，并确保额外的报销，我们可能会进行更多有针对性的投资。
我们商业化活动的时间和进行将取决于监管互动，如果和何时收到我们的疗法的营销批准，以及我们已经或未来可能与战略合作伙伴达成的协议。
欧洲退欧
2021年8月，我们宣布打算逐步结束在欧洲的业务，并将重点放在美国市场。决定停止在欧洲的业务是由于与欧洲支付者的长期谈判，以及为ZYNTEGLO治疗β地中海贫血实现适当的价值认可和市场准入所面临的挑战。因此，我们从欧盟撤回了对SKYSONA和ZYNTEGLO的监管营销授权，并从英国药品和保健品监管机构(MHRA)撤回了我们对SKYSONA和ZYNTEGLO的营销申请。我们正在继续按计划对先前在欧洲参加临床试验计划的患者进行长期跟踪，但不打算在欧洲启动任何新的针对β-地中海贫血、慢性阻塞性肺病或慢性阻塞性肺病的临床试验。我们维护所有三种疗法在全球所有市场的权利，并继续考虑各种选择，包括可能与第三方合作，试图将我们的疗法推向美国以外的市场。
知识产权
我们努力保护和加强对我们的业务发展具有重要商业意义的专有技术、发明和改进，包括寻求、维护和捍卫专利权，无论是内部开发的还是从第三方获得许可的。我们还依赖与我们的专有技术平台和专有技术相关的商业秘密、持续的技术创新和许可内机会来发展、加强和保持我们在基因治疗领域的专有地位，这可能对我们的业务发展至关重要。此外，我们还
依靠通过孤儿药物指定、数据排他性、市场排他性和专利期延长(如果可能)提供的监管保护。
我们的商业成功可能在一定程度上取决于我们是否有能力获得和维护与我们的业务相关的重要商业技术、发明和专有技术的专利和其他专有保护；捍卫和执行我们的专利；对我们的商业秘密保密；以及在不侵犯第三方有效可执行专利和专有权利的情况下运营。我们阻止第三方制造、使用、销售、提供销售或进口我们产品的能力可能取决于我们根据涵盖这些活动的有效和可强制执行的专利或商业秘密拥有权利的程度。对于许可和公司所有的知识产权，我们不能确保我们的任何未决专利申请或我们未来提交的任何专利申请都将获得专利，我们也不能确保我们的任何现有专利或未来可能授予我们的任何专利在保护我们的商业产品和制造这些产品的方法方面将具有商业用途。
我们开发或授权了大量专利和专利申请，并拥有与基因治疗产品的开发和商业化有关的大量技术和商业秘密。我们的专有知识产权，包括专利和非专利知识产权，通常针对某些基因、转基因、将遗传物质转移到细胞中的方法、转基因细胞、制造我们基于慢病毒的候选产品的工艺以及与我们领先的候选产品开发相关的其他专有技术和工艺。随着我们在欧洲业务的逐步结束，我们决定让我们拥有的某些非美国专利和专利申请失效，停止对某些未决的前美国专利申请的进一步起诉，并在到期时不为某些前美国专利支付未来的维护费。截至2023年3月8日，我们的专利组合包括：
•我们拥有或独家从第三方获得许可的大约21项专利或专利申请，包括与麻省理工学院共同拥有的5项与LVV和矢量系统相关的专利或专利申请；
•大约115项专利或专利申请，我们拥有或独家授权给第三方，涉及LVV或药物产品制造和相关检测；
•我们从第三方获得的与LVV或药品制造相关的非独家内部许可的专利或专利申请约7项；以及
•我们拥有或已从第三方独家授权的约8项美国专利或专利申请，涉及治疗性细胞产品候选人。
我们的目标是继续扩大我们在美国的专利和专利申请组合，以保护我们的基因治疗候选产品和生产工艺。我们的知识产权组合涵盖的产品和技术领域示例如下。另见“许可协议”。我们还不时评估将我们拥有或独家授权的专利组合和专利申请转授权的机会，我们可能会不时签署此类许可。
ZYNTEGLO和Lovo—Cel
ZYNTEGLO和Lovo—cel项目包括下述专利组合。
•巴斯德研究所。巴斯德的专利组合包括针对用于生产ZYNTEGLO和LOVOCEL的翻盖/cPPT元件和LVV的专利申请。截至2023年3月8日，我们拥有一项已颁发的美国专利的独家许可。我们预计已颁发的Composal of Matter专利将于2023年在美国到期(不包括可能的专利期限延长)。
•RDF。来自研究发展基金会(“RDF”)的授权专利组合部分包含针对我们的LVV可用于生产ZYNTEGLO和LOVOCEL的某些方面的专利和专利申请。截至2023年3月8日，我们获得了与我们的LVV平台相关的五项已颁发的美国专利的独家许可(来自RDF)。我们预计已颁发的物质构成专利将于2023-2027年在美国到期。
•麻省理工学院/蓝鸟传记。这个共同拥有的专利组合包含针对慢病毒β-珠蛋白表达载体的特定物质成分的专利和专利申请。截至2023年3月8日，我们共同拥有四项已发布的美国专利和一项正在申请的美国专利。我们预计已颁发的物质构成专利将于2023年到期(不包括可能的专利期限延长)。此外，我们预计，如果该投资组合中的任何其他专利和专利申请获得颁发，并且如果支付了适当的维护、续订、年金或其他政府费用，则将于2023年到期(不包括可能的专利期限延长)。我们注意到，我们拥有麻省理工学院在这一共同拥有的知识产权中的独家许可。
SKYSONA
SKYSONA计划包括以下专利组合如下所述。
•巴斯德研究所. 巴斯德授权的专利组合包含上述针对用于生产SKYSONA的LVV的各个方面的专利和专利申请。
•RDF。获得许可的RDF专利组合包含上述针对可用于生产SKYSONA的LVV方面的专利和专利申请。
•bluebird bio。蓝鸟生物专利组合包含针对用于细胞载体的物质组合物的专利和专利申请，以及在肾上腺脑白质营养不良或肾上腺脊髓神经病的基于细胞的基因治疗中使用该载体和组合物的方法。截至2023年3月8日，我们拥有3项美国专利和7项外国专利。我们预计Eli-cel矢量的物质组成专利将于2032年到期(不包括可能的专利期延长)。
慢病毒平台(例如，LVV、制造和细胞治疗产品)
慢病毒平台可能适用于我们的严重遗传病项目，包括以下专利组合。
•巴斯德研究所。巴斯德专利组合包含上述专利和专利申请。
•RDF。授权的RDF专利组合包含上述专利和专利申请。
•天狼星。来自Sirion Biotech GmbH(“Sirion”)的授权专利组合包含针对使用LVV制造体外基因治疗产品的方法的专利和专利申请。截至2023年3月8日，我们拥有3项已颁发的美国专利、1项正在申请的美国专利、2项相应的外国专利申请和45项相应的外国专利的独家许可。我们预计已颁发的方法专利将于2033年到期(不包括可能的专利期限延长)。我们预计，任何其他由物质和方法组成的专利，如果是从未决的专利申请中颁发的，如果支付了适当的维护、续期、年金或其他政府费用，将于2033年到期(不包括可能的专利期限延长)。我们预计，该投资组合中的任何其他专利和专利申请，如果已发布，并且如果支付了适当的维护、续订、年金或其他政府费用，将于2033年到期(全球范围内，不包括可能的专利期限延长)。
•蓝鸟传记。蓝鸟生物专利组合的另一个组成部分包括LVV和药物产品制造平台，可能适用于我们的项目。该组合的这一部分包含针对改进的治疗细胞转染和转导方法的专利和专利申请。截至2023年3月8日，我们拥有4项已颁发的美国专利、2项正在申请的美国专利和7项相应的外国专利申请，以及41项相应的外国专利。我们预计已颁发的方法专利将于2032-2037年到期(不包括可能的专利期限延长)。我们预计，物质和方法专利的组成，如果从未决的专利申请中颁发，并且如果支付了适当的维护、续期、年金或其他政府费用，将于2032-2037年到期(不包括可能的专利期限延长)。我们预计，如果该投资组合中的任何其他专利和专利申请已发布，并且如果支付了适当的维护、续订、年金或其他政府费用，则将于2032-2037年到期(全球范围内，不包括可能的专利期限延长)。
•270个传记。270项BIO专利组合包括LVV制造平台和改进，可能适用于我们的项目。截至2023年3月8日，我们拥有四个专利系列的非独家许可，其中包括两项未决的美国专利申请、七项相应的外国专利申请、一项未决的PCT申请和一项美国临时专利申请。我们预计，任何由物质或方法组成的专利，如果来自相应的非临时申请或国家阶段申请，或相应的外国申请(如果适用)，并且如果支付了适当的维护、续期、年金或其他政府费用，将从2040-2042年(全球范围内，不包括可能的专利期限延长)到期。我们预计，如果该投资组合中的任何其他专利和专利申请已发布，并且如果支付了适当的维护、续订、年金或其他政府费用，则将于2040-2042年(全球范围内，不包括可能的专利期限延长)到期。
个别专利的期限取决于获得专利的国家的法律期限。在我们提交申请的大多数国家，专利期为自提交非临时申请之日起20年。在美国
在美国，专利的有效期可以通过专利期限调整来延长，这可以补偿专利权人因美国专利商标局在授予专利时的行政延误而造成的损失，或者如果一项专利因之前提交的专利而被最终放弃，则专利期限可能会缩短。
涵盖FDA批准的药物的专利期限也可能有资格延长专利期限，这允许恢复美国专利的专利期限，作为对FDA监管审查过程中丢失的专利期限的补偿。哈奇-瓦克斯曼法案允许专利期限在专利到期后最多延长五年。专利期延长的长度与药物接受监管审查的时间长短有关。延长一项专利的剩余期限不能超过自产品批准之日起总共14年的时间，并且只能延长一项适用于经批准的药物的专利。此外，一项专利只能展期一次，因此，如果一项专利适用于多个产品，则只能基于一个产品展期。欧洲和其他外国司法管辖区也有类似的规定，以延长涵盖经批准的药物的专利的期限。根据临床试验的时间长短和提交BLA所涉及的其他因素，我们预计将为涵盖LOVOCEL及其使用方法的专利申请延长专利期限。
在某些情况下，我们可能会依靠商业秘密来保护我们的技术。然而，商业秘密可能很难保护。我们寻求通过与我们的员工、顾问、科学顾问和第三方签订保密协议来保护我们的专有技术和工艺。此外，我们亦致力维护我们楼宇的实体安全，以及我们的资讯科技系统的实体和电子安全，以维护我们的资料和商业秘密的完整性和保密性。虽然我们对这些个人、组织和系统有信心，但协议或安全措施可能会被违反，我们可能没有足够的补救措施来应对任何违规行为。此外，我们的商业秘密可能会被竞争对手知晓或独立发现。如果我们的顾问或合作者在为我们工作时使用他人拥有的知识产权，则可能会产生关于相关或由此产生的专有技术和发明的权利的争议。
许可协议
插入-转移
2009年5月，我们与Inserm-Transfer SA(以下简称“Inserm”)签订了独家许可证，Inserm是Institut National de la Santéet de la Recherche Médicale的全资子公司，用于使用与ABCD1基因和相应的蛋白质，用于人类ALD治疗领域。Inserm许可专利组合中的最后一项专利于2016年2月到期。
我们有义务向Inserm支付净销售额的一定比例，作为我们的任何产品的版税，这些产品在任何涵盖该产品的专利的生命周期内或自首次商业销售起计10年内使用许可内知识产权。SKYSONA的任何净销售额都将被征收个位数较低的特许权使用费。对于需要支付的任何第三方付款，应支付给Inserm的特许权使用费可能会减少，最低下限为较低的个位数。
我们必须尽一切商业上合理的努力开发特许产品，并在可行的情况下尽快将其引入商业市场，并符合我们的合理商业常规及判断，并遵守商定的开发计划。我们承担了若干发展、监管和商业里程碑责任，并必须每年报告我们在实现这些里程碑方面的进展情况。
我们可以随时单方面终止许可协议。任何一方均可终止协议，如果另一方的重大违约行为在收到此类违约书面通知60天后仍未得到解决，或者如果另一方成为自愿或非自愿破产申请的主体，并且该申请在提交后120天内未被驳回而受到损害。此外，如果我们在收到Inserm书面通知后60天内无法证明我们一直在努力开发许可产品并将其引入商业市场，Inserm可以终止许可协议。
如果不提前终止，本协议将在协议所涵盖的专利权范围内的所有已颁发专利和已提交专利申请到期或自授权产品首次商业销售之日起10年后自动终止，以较迟者为准。许可证的授予与任何该等终止有关。根据该协议授予我们的最长专利权已于2016年到期。
巴斯德研究所
我们与巴斯德研究所签署了与DNA序列、LVV和重组细胞在一系列适应症（不包括疫苗接种）领域的使用有关的专利的许可。该协议于2012年修订了两次，2013年修订了一次，最近一次修订是在2015年。巴斯德研究所授权的专利组合包括两项美国专利。已发行专利的法定有效期为二零二二年及二零二三年。该许可证仅限于含有人类和非人类LVV的产品。巴斯德研究所保留代表其自身、其被许可人和研究合作伙伴使用被许可的知识产权进行研究的权利。
我们有权根据本协议将分许可证直接授予第三方。对于第一个分许可证，包括针对β—血红蛋白病（包括β—地中海贫血和SCD）或ALD（包括CALD和肾上腺脊髓神经病）的产品，我们必须向巴斯德研究所支付300万欧元的额外费用。如果我们有任何收入（现金或非现金）与针对β—血红蛋白病以外适应症的产品的转许可有关（包括β—地中海贫血和SCD）或ALD（包括CALD和肾上腺脊髓神经病），如果分许可还包括我们控制的知识产权的许可，我们必须向巴斯德研究所支付该收入的百分比，从低个位数不等，如果分许可不包括我们控制的知识产权的许可，则分许可收入中的两位数百分比。
我们有义务向巴斯德研究所支付净销售额的一定比例作为特许权使用费，其中包括ZYNTEGLO和SKYSONA，如果获得批准，可能包括Lovo—cel。该版税根据产品的指示而有所不同，但在任何情况下都是低个位数。此外，自2016年起，我们须每年支付维修费，以抵销专利权费。如果我们需要支付给巴斯德研究所和第三方的合并特许权使用费高于预先指定的百分比，我们可以要求巴斯德研究所重新协商我们在此关系下的特许权使用费率。
我们须尽一切合理的商业努力（与规模及范围相若的公司相比）开发及商业化一项或多项许可证领域的产品，并就许可证领域的产品（如有）取得任何必要的政府批准及营销。此外，我们还承担了某些发展和监管里程碑责任。我们必须每年报告我们在实现这些里程碑方面取得的进展。我们可以在任何时候单方面终止许可协议，并提前90天向研究所发出书面通知。如果另一方的实质性违约行为在收到该违约通知60天后仍未得到解决，任何一方均可终止许可证。如果对我们提起破产诉讼，并且在60天内未被驳回，巴斯德研究所也可以终止协议。
如果不提前终止，协议将在最后一个许可专利到期或第一个产品首次上市授权五年后自动终止，以较晚发生者为准。倘协议终止，而授权授出将终止，我们将保留在终止后一段时间内生产、进口、使用及销售授权产品的权利。此外，我们在特许专利所涵盖的若干共同作出的改进中的所有权权益将在协议终止后继续有效。根据该协议授予我们的最长专利权目前预计将于2023年到期。
斯坦福大学
2002年7月，我们与利兰·斯坦福初级大学（以下简称斯坦福大学）董事会签订了非独家许可协议，我们于2012年4月修订并重申了该协议。根据本协议，我们获得许可，可将HEK293T细胞系用于研究、非临床和临床开发目的以及人类和动物基因治疗产品的任何商业或非商业用途。
我们有权根据本协议将分许可证直接授予第三方。对于我们授予的每一个此类分许可，我们必须向斯坦福支付费用（除非分许可是给合作伙伴、合同制造商或合同研究组织）。
我们有义务向斯坦福支付一定比例的净销售额作为特许权使用费，用于我们的任何商业化产品，包括ZYNTEGLO和SKYSONA，并可能包括Lovo—cel，当和如果获得批准。该专利费随净销售额而异，但在任何情况下均为低个位数，并根据每个要求我们就授权产品付款的第三方许可证减少，前提是给予斯坦福大学的专利费不低于指定百分比，即低于百分之一。自2013年4月以来，我们一直向斯坦福支付年度维护费，这笔费用将计入我们的版税支付。
我们可以提前30天书面通知斯坦福大学，单方面终止协议。斯坦福大学也可以终止许可协议，如果在提供通知的30天后，我们拖欠任何报告或付款，没有使用商业上合理的努力来开发，制造和/或商业化一个或多个许可产品，严重违反任何条款或提供任何虚假报告。终止本协议可能要求我们使用不同的细胞类型进行载体生产，这可能导致延误。
如果不提前终止，许可证将于2037年4月到期。我们可以选择将期限再延长25年，只要我们当时在市场上有商业产品，并且我们在实质上遵守许可协议。
麻省理工学院
1996年12月，我们与麻省理工学院签订了在任何领域使用某些专利的独家许可。本许可协议在2003年12月、2004年5月和2011年6月进行了修改。获得许可的专利组合包括至少13项美国和外国专利和专利申请。这一投资组合中已经发布或可能发布的任何专利都将有一个法定到期日，从2023年开始。本许可证也已被修改，以包括由麻省理工学院和我们共同拥有的案件，在该案件中，我们获得了麻省理工学院在此案中权利的独家许可。麻省理工学院保留将根据协议授权的知识产权用于非商业性研究目的的权利。
根据协议，我们有权直接向第三方授予再许可。如果我们再许可专利权，我们必须向麻省理工学院支付我们从再被许可人那里收到的所有付款的一定比例。这一百分比从中位数的个位数到低的两位数不等。
我们有义务向麻省理工学院支付许可内知识产权所涵盖的任何商业化产品的净销售额的一定百分比作为版税，其中包括ZYNTEGLO，如果获得批准，未来很可能包括lovo-cel。这一特许权使用费是较低的个位数，如果向麻省理工学院支付的特许权使用费不低于1%的特定百分比，则可降低应支付给第三方的特许权使用费。此外，根据这项协议，我们每年支付一笔维持费，这笔钱可以从特许权使用费中扣除。
在协议期限内，我们被要求以勤奋的努力营销授权产品，并继续积极、勤奋地开发和营销授权产品。在筹集资本、投资和监管进展方面，我们已经取得了某些里程碑。我们必须每年报告在实现这些里程碑方面取得的进展。
我们可以在提前六个月通知麻省理工学院的情况下单方面终止许可协议。如果我们停止经营我们的业务，或者如果我们的重大违约在收到违约书面通知90天后仍未得到纠正(如果不付款，则为30天)，麻省理工学院可能会终止协议。如果协议终止，而许可授予将停止，我们将保留完成任何正在处理的许可产品的制造并出售当时现有库存的权利。此外，麻省理工学院将在此类终止后授予我们的再被许可人直接许可。对于共同所有的知识产权，任何终止都将允许麻省理工学院在没有我们批准的情况下向任何第三方授予此类知识产权的许可，除非已有从属被许可人，在这种情况下，麻省理工学院将向我们的从属被许可人授予直接许可。
研究发展基金会
2011年12月，我们与研究发展基金会签订了独家许可，我们称之为“RDF”，可以使用涉及LVV的某些专利。RDF许可的专利组合包括至少31项美国和外国专利和专利申请。这一投资组合中已经发布或可能发布的任何专利都将在2021年至2027年之间具有预期的法定到期日。RDF保留代表自己和其他非营利性学术研究机构为任何学术、非临床研究和教育目的实践和使用许可专利的权利。根据协议，我们有权直接向第三方授予再许可。
我们有义务向RDF支付许可内知识产权所涵盖的任何商业化产品(包括ZYNTEGLO和SKYSONA)的净销售额的一定百分比的使用费，如果获得批准，很可能包括lovo-cel。这一专利使用费为较低的个位数，如果在第一次上市批准后的十年内，许可专利内涵盖许可产品的最后一项有效权利要求到期或终止，则使用费将减半。
如果我们的实质性违约在收到违约书面通知的90天后仍未得到纠正(在不付款的情况下为30天)，或者在我们破产的情况下，我们的业务或资产或
当我们的财产交由接管人、受让人或受托人处理时，我们将在破产法院提起或被提起任何程序，以重组或重新安排我们的财务，为债权人的利益进行一般转让，或者如果我们或我们的关联公司或分被许可人提起任何程序，质疑许可专利内任何专利或专利申请的有效性或可专利性，则协议将立即终止。
在不提前终止的情况下，本协议将继续有效，直到许可专利内不再有有效索赔或我们对受应得版税约束的许可产品的版税义务到期之时，如果此类应得版税是基于上述最低10年版税期限的话。如果协议终止，而许可授予将停止，RDF将向我们的分被许可人授予直接许可。根据该协议授权给我们的最长寿命的专利权在一项美国专利中，目前预计将于2027年到期。
天狼星
2015年12月，我们与Sirion签署了一项许可协议，根据该协议，我们独家许可了针对基因治疗产品制造方面的某些专利和专利申请。这一投资组合中已经发布或可能发布的任何专利都将在2033年具有预期的法定到期日。我们有权在符合某些条件的情况下向第三方授予再许可。我们有义务就授权内知识产权所涵盖的任何商业化产品，向Sirion支付净销售额的一定百分比作为特许权使用费，其中包括ZYNTEGLO，如果获得批准，很可能包括lovo-cel。这些特许权使用费都在较低的个位数。在协议期限内，我们被要求以商业上合理的努力在许可领域研究和开发一个或多个许可产品，我们必须定期报告我们在实现这些里程碑方面的进展情况。一旦达到某些发展和监管里程碑，我们可能有义务支付总计高达1340万美元的费用。我们可以在事先书面通知天狼星的情况下，随时单方面终止许可协议。如果我们发生重大违规行为，天狼星可能会在收到通知后终止许可证，并在我们有机会纠正重大违规行为后终止许可证。如果针对我们的破产程序被启动，并且在规定的时间内没有被解雇，天狼星也可以终止协议。如果不提前终止，协议将在协议涵盖的专利权到期时自动终止。根据该协议授权给我们的最长寿命专利权目前预计将于2033年到期。
果园治疗有限公司
2017年4月，我们与葛兰素史克知识产权开发有限公司(我们称为GSK)签订了一项许可协议，根据该协议，GSK非独家许可了我们与LVV技术相关的某些专利权，以开发和商业化针对Wiscott-Aldrich综合征和异色性脑白质营养不良这两种罕见遗传病的基因疗法。自2018年4月起，该许可协议由GSK转让给Orchard Treeutics Limited。协议的财务条款包括向我们预付款项，以及潜在的开发和监管里程碑付款，以及覆盖产品净销售额的潜在较低个位数特许权使用费。
竞争
生物技术和制药业的特点是，开发新技术和专利产品的竞争激烈而迅速变化。我们不仅必须与专注于基因治疗产品的其他公司竞争，而且我们商业化的任何产品都将与现有疗法和未来可能出现的新疗法竞争。我们的许多竞争对手，无论是单独的还是与他们的战略合作伙伴，都拥有比我们更多的财政、技术和人力资源，在发现和开发候选产品、获得FDA和其他监管机构批准以及这些治疗的商业化方面也有着显著丰富的经验。因此，我们的竞争对手可能比我们更成功地获得治疗批准并获得广泛的市场接受。我们竞争对手的疗法可能比我们可能商业化的任何疗法更有效，或更有效地营销和销售，并可能使我们的疗法过时或无竞争力，在我们收回开发和商业化我们的任何疗法的费用之前。
这些竞争对手还与我们竞争，招聘和保留合格的科学和管理人员，建立临床研究中心和临床研究的患者登记，以及获取补充或必要的技术，我们的项目。规模较小或处于早期阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和老牌公司的合作安排。
随着新疗法进入市场和先进技术的出现，我们预计我们将面临激烈和日益激烈的竞争。我们希望我们开发和商业化的任何疗法都能根据疗效、安全性、给药和交付的便利性、价格、仿制药竞争水平以及政府和其他第三方支付方的报销情况进行竞争。
如果我们的竞争对手开发和商业化的治疗方法比我们可能开发的任何治疗方法更安全、更有效、副作用更少或更不严重、更方便或更便宜，我们的商业机会可能会减少或消除。我们的竞争对手也可能更快地获得FDA或其他监管机构对他们的疗法的批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。此外，在许多情况下，我们的竞争能力可能会受到保险公司或其他第三方支付方鼓励使用仿制药产品的影响。如果我们的治疗产品候选获得批准，我们预计其定价将高于当前标准的治疗。取决于这些竞争努力的成功程度，它们可能会增加我们疗法的采用和成功的障碍。这些努力包括：
镰状细胞病— 在发达国家，目前治疗SCD的标准护理是慢性输血或酮体（一种仿制药）。此外，接受慢性输血治疗的患者通常接受铁螯合治疗，以帮助管理铁过载。我们知道正在进行的研究继续评价不同人群中的酮体的疗效和安全性。此外，有限数量的SCD患者接受同种异体HSCT治疗，特别是如果确定了足够匹配的供体细胞来源。有许多学术和行业赞助的研究和开发计划，以提高供体细胞来源不太匹配的同种异体HSCT的耐受性和安全性，同时增加合适供体的可用性。Emmaus Life Sciences，Inc已获得FDA批准，并已推出Endari（L—谷氨酰胺）治疗SCD。除了FDA批准的HbS聚合抑制剂（voxelotor，Global Blood Therapeutics，Inc.）以及FDA/欧洲药品管理局批准的抗p—选择素抗体（crizanlizumab，Novartis）。针对SCD病理生理学的各个方面，正在研究用于慢性治疗SCD的许多不同的治疗方法，包括：丙酮酸激酶受体激活剂，mitapivat，在Agios Pharmaceuticals，Inc.支持的2/3期试验中；另一种丙酮酸激酶受体激活剂FT—4202，在诺和诺德（尽管其子公司为Forma Therapeutics）支持的II/III期研究中；以及在Fullium Therapeutics，Inc.支持的I期研究中，设计用于增加胎儿血红蛋白表达的外胚层发育蛋白的选择性小分子抑制剂FTX—6058。镰状细胞病也有几种不同的基因治疗选择。这些措施包括：CTX—001由CRISPR Therapeutics AG与Vertex Pharmaceuticals Incorporated合作开发，正在进行的2/3期研究和滚动BLA提交正在进行中，并利用CRISPR/Cas9基因编辑平台破坏BCL11A红细胞增强子；和Editas Medicine，Inc.正在进行的EDIT—301的I/II期研究，该研究利用CRISPR/Cas12a基因编辑平台靶向HBG1/2启动子以上调HbF。还有几个其他的研究小组在发展早期阶段为SCD开发基因治疗方法，包括Beam Therapeutics和费城儿童医院。
β—地中海贫血— 在发达国家，目前治疗β—地中海贫血的标准护理是慢性输血以解决患者的贫血。此外，这些患者经常接受铁螯合治疗，以帮助管理与他们的慢性输血相关的铁过载。诺华和Chiesi提供领先的铁螯合疗法，正在寻求开发改善其产品概况和可及性。目前正在研究一些不同的方法，以提高目前的护理治疗选择标准。 Reblozyl（luspatercept）是Merck和Bristol Myers Squibb销售的靶向TGF—β超家族分子的皮下递送蛋白质治疗剂，已在美国获批用于治疗需要定期输注红细胞的β—地中海贫血成人患者的贫血，并在欧盟获批用于治疗β—地中海贫血相关的输血依赖性贫血成人患者。此外，Agios正在开发用于输血依赖性和非输血依赖性β—地中海贫血的米他伐，两项III期研究正在进行中。一些β—地中海贫血患者接受HSCT治疗，特别是如果确定了足够匹配的供体细胞来源。此外，有许多学术和行业赞助的研究和开发计划，以改善异基因HSCT的结局，或单倍相合HSCT的耐受性和安全性，同时增加合适供体的可用性。还有几个不同的团队开发β—地中海贫血的基因治疗选择，包括CRISPR Therapeutics AG（与Vertex Pharmaceuticals Incorporated合作），该公司正在对其CTX—001进行一项正在进行的2/3期研究，该研究利用CRISPR/Cas9基因编辑平台来破坏BCL11A红细胞增强子，并且已经启动了滚动BLA提交。
电话— 目前治疗CALD的标准护理是同种异体HSCT。我们了解到，世界各地的各种学术中心都在寻求开发同种异体HSCT的改进。正在研究的其他可能的治疗方法包括Minoryx Therapeutics的MIN—102（来格列酮）和Viking Therapeutics的VK0214。
政府监管
在美国，生物制品（包括基因治疗产品）受《联邦食品、药品和化妆品法案》（“FD & C法案”）和《公共卫生服务法案》（“PHS法案”）以及其他联邦、州、地方和外国法规和法规的监管。《FD & C法案》和《PHS法案》及其相应法规除其他外，规范了检测、制造、安全性、功效、纯度、效价、标签、包装、储存、记录保存、分销，
涉及生物制品的进口、出口、报告、记录保存、批准后监测、广告和其他促销做法。某些生物制品（包括我们的产品和候选产品）上市前必须获得FDA批准。获得监管批准的过程以及随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法规和法规需要花费大量的时间和财政资源，我们可能无法获得所需的监管批准。
美国生物制品开发过程
美国食品和药物管理局在生物制品进入美国市场之前所需的程序通常包括以下几个方面：
•根据药物非临床研究质量管理规范（“GLP”）和其他适用法规完成非临床实验室检查和动物研究；
•向FDA提交研究性新药申请（“IND”），该申请必须在人类临床研究开始前生效；
•试验开始前，各临床研究中心的机构审查委员会（“IRB”）或伦理委员会的批准；
•根据FDA的法规（通常称为药物临床试验质量管理规范（“GCP”）和保护人类研究受试者及其健康信息的任何附加要求，进行充分和良好控制的人体临床研究，以确定拟定生物制品用于其预期用途的安全性、纯度和效价或疗效；
•准备并向FDA提交BLA以获得上市批准，其中包括非临床试验和临床研究结果中的安全性、纯度和效力的实质性证据；
•FDA对生产生物制品的生产设施进行的一项或多项检查，以评估其是否符合GMP，以确保设施、方法和控制措施足以保存生物制品的特性、强度、质量和纯度，以及FDA关于人体细胞和组织产品的良好组织规范（“GTP”）（如适用）；
•FDA可能对产生支持BLA的数据的非临床和临床研究地点进行审计；以及
•FDA对BLA的审查和批准，或许可证。
在人体内测试任何候选生物产品（包括基因治疗产品）之前，候选产品进入临床前测试阶段。临床前试验，也称为非临床研究，包括产品化学、毒性和配方的实验室评价，以及评估候选产品潜在安全性和活性的动物研究。临床前试验的实施必须符合联邦法规和要求，包括GLP（如适用）。
临床研究赞助商必须将临床前试验的结果与生产信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献、建议的临床方案和研究人员信息一起作为IND的一部分提交给FDA。即使在IND提交之后，一些临床前试验也可能继续进行。IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA在30天内将临床研究搁置。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须在临床研究开始之前解决任何悬而未决的问题。FDA还可以在临床研究之前或期间的任何时候，出于安全考虑或不符合规定的原因，对生物制品候选产品实施临床搁置。如果FDA强制临床暂停，研究可能不会在没有FDA授权的情况下重新开始，然后只有在FDA授权的条件下才能重新开始。因此，我们不能确定提交IND将导致FDA允许临床研究开始，或者一旦开始，不会出现暂停或终止此类研究的问题。
除了IND提交程序外，根据美国国立卫生研究院(NIH)的《涉及重组DNA分子的研究指南》(NIH指南)，对人类基因转移试验的监督还包括机构生物安全委员会(IBC)的评估和评估，IBC是一个地方机构委员会，负责审查和监督该机构利用重组或合成核酸分子进行的研究。IBC评估研究的安全性，并确定对公众健康或环境的任何潜在风险，这种审查可能会导致临床试验启动之前的一些延迟。虽然NIH的指南不是强制性的，但除非有问题的研究是在NIH进行的或由
接受NIH资助的重组或合成核酸分子研究的机构，许多不受NIH指南约束的公司和其他机构自愿遵循这些指南。
临床研究涉及在合格研究者（通常为非研究申办者雇用或控制的医生）的监督下向患者施用候选生物制品。临床研究是根据方案进行的，其中详细说明了临床研究的目的、给药程序、受试者选择和排除标准以及用于监测受试者安全性的参数，包括确保在发生某些不良事件时停止临床研究的停止规则。每个方案和方案的任何修订必须作为IND的一部分提交给FDA。
临床研究必须按照FDA的法规进行和监测，包括GCP要求，包括所有研究受试者提供知情同意书的要求。此外，每项临床研究都必须由临床研究实施的每个机构的IRB进行审查和批准。IRB负责保护研究参与者的福利和权利，并考虑参与临床研究的个人风险是否最小化以及与预期受益相关的合理性。IRB还批准知情同意书的形式和内容，知情同意书必须由每名临床研究受试者或其法定代表人签署，并且必须对临床研究进行监测直至完成。
人类临床研究通常在三个连续的阶段进行，这些阶段可能重叠或合并：
•第一阶段。最初将生物制品引入健康人类受试者或患有目标疾病或病症的患者中。这些研究旨在测试研究药物在人体中的安全性、剂量耐受性、吸收、代谢和分布，以及与增加剂量相关的副作用，并在可能的情况下获得有效性的早期证据。
•第二阶段。生物制品在特定疾病或病症的有限患者人群中进行评价，以确定可能的不良反应和安全性风险，初步评价产品对特定靶向疾病的疗效，确定剂量耐受性、最佳剂量和给药方案。
•第三阶段。将生物制品用于扩大的患者人群，以进一步评价剂量，提供临床疗效的统计学显著证据，并进一步检测安全性，通常在地理位置分散的临床研究中心。这些临床研究旨在确定产品的总体风险/受益比，并为产品标签提供充分的依据。
批准后临床研究，有时称为4期临床研究，可能在首次上市批准后进行。这些临床研究用于从预期治疗适应症患者的治疗中获得额外经验，特别是用于长期安全性随访。FDA还可能要求，或申办者可能自愿决定，继续评估正在进行的临床试验中的患者，以收集关于任何获批产品长期效应的额外信息。例如，FDA建议某些基因治疗临床试验的申办者在15年的时间内观察受试者是否存在潜在的基因治疗相关的迟发性不良事件，包括至少5年的年度检查，随后10年的年度询问，无论是亲自或通过问卷调查，研究受试者。
在临床开发的所有阶段，监管机构要求对所有临床活动、临床数据和临床研究者进行广泛的监测和审计。详细说明临床研究结果的年度进展报告必须提交给FDA。对于严重和非预期不良事件，任何其他研究结果、实验室动物试验或体外试验结果表明对人类受试者有重大风险，或严重疑似不良反应发生率高于方案或研究者手册中列出的任何临床重要增加，必须及时向FDA和研究者提交书面IND安全性报告。申办者必须在首次收到信息后15个日历日内提交IND安全性报告。申办者还必须在申办者首次收到信息后七个日历日内通知FDA任何非预期致死性或危及生命的可疑不良反应。FDA或申办者可以基于各种理由，包括研究受试者或患者暴露于不可接受的健康风险，或其数据安全监测委员会可以随时建议暂停临床研究。同样，如果临床研究未按照IRB的要求进行，或者候选生物制品与患者意外严重伤害相关，则IRB可以暂停或终止其机构临床研究的批准。
在临床研究的同时，公司通常完成额外的动物研究，还必须开发有关生物制品物理特性的额外信息，以及根据GMP要求确定商业批量生产产品的工艺。为了帮助降低生物制品使用时引入外源因子的风险，《PHS法》强调了生产控制的重要性，
无法精确定义的产品。生产工艺必须能够持续生产候选产品的质量批次，申办方必须开发用于检测最终生物制品的鉴别、规格、质量、效价和纯度的方法。此外，必须选择和检测适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选生物制品在有效期内不会发生不可接受的变质。
美国的审批流程
BLA必须在候选生物制品商业上市前获得FDA批准。BLA必须包括产品开发、实验室和动物研究、人体研究、产品生产和成分信息、拟定标签和其他相关信息的结果。数据可以来自公司申办的旨在测试产品使用的安全性和有效性的临床研究，或来自许多替代来源，包括由独立研究者发起的研究。 此外，根据经修订的《儿科研究公平法案》（“PREA”），BLA或BLA补充材料必须包含评估生物制品在所有相关儿科亚群中声明适应症的安全性和有效性的数据，并支持产品安全有效的每个儿科亚群的给药和给药。FDA可以批准推迟提交数据或全部或部分豁免PREA要求。除非法规另有要求，PREA不适用于已授予孤儿指定的任何适应症的生物制品。
在提交申请后的60天内，FDA审查提交的BLA，以确定其在FDA接受提交之前是否基本完整。FDA可以拒绝提交其认为不完整或在提交时无法适当审查的任何BLA，并可以要求提供更多信息。在这种情况下，必须重新提交BLA和附加信息。重新提交的申请在FDA接受申请之前也要接受审查。一旦提交被接受备案，FDA将开始对BLA进行深入的实质性审查。FDA审查BLA以确定，除其他事项外，拟议产品是否安全，纯度和有效，用于其预期用途，并具有可接受的纯度概况，以及产品是否按照GMP生产，以确保和保持产品的特性，安全性，强度，质量，效力和纯度。 FDA的目标是在申请日期后的十个月内审查标准申请，或者，如果申请符合优先审查资格，则在FDA接受申请后的六个月内审查标准申请。 在标准审评和优先审评中，FDA要求提供更多信息或澄清，也可能延长审评过程。
FDA可能会将新生物制品或生物制品的申请提交给咨询委员会，通常是一个包括临床医生和其他专家的小组，以进行审查，评估和建议是否应该批准申请以及在什么条件下批准。FDA不受咨询委员会建议的约束，但在作出决定时会仔细考虑这些建议。在生物制品批准过程中，FDA还将确定是否需要风险评估和缓解策略（“REMS”）以确保生物制品的安全使用。如果FDA认为需要REMS，BLA的申办者必须提交拟议的REMS；如果需要，FDA将不会批准没有REMS的BLA。
在批准BLA之前，FDA将检查生产该产品的工厂。FDA将不会批准产品，除非其确定生产工艺和设施符合GMP要求，并足以确保产品在要求的质量标准内一致生产。对于基因治疗产品，如果制造商不符合适用于其执行操作的GTP法规，FDA也不会批准该产品。这些是FDA法规，管理人类细胞、组织以及细胞和组织产品（"HCT/Ps"）的生产中使用的方法、设施和控制，这些产品是预期用于植入、移植、输注或转移到人类受体中的人类细胞或组织。GTP要求的主要目的是确保以细胞和组织为基础的产品的生产方式旨在防止传染病的引入、传播和传播。FDA法规还要求组织机构向FDA登记和列出其HCT/P，并在适用时通过筛选和测试评估供体。此外，在批准BLA之前，FDA通常会检查一个或多个临床研究中心，以确保临床研究符合IND研究要求和GCP要求。
在FDA评估BLA并对将要生产试验用药品和/或其原料药的生产设施进行检查后，FDA可发布批准函或完整回复函（“PRL”）。批准函授权产品的商业销售，并提供针对特定适应症的特定处方信息。PRL将描述FDA在BLA中识别出的所有缺陷，但FDA确定支持申请的数据不足以支持批准，FDA可以在不首先进行必要检查、测试提交的产品批次和/或审查拟议标签的情况下发布PRL。在发布CRR时，FDA可能会建议申请人可能采取的行动，以使BLA符合批准条件，包括要求额外的申请。
信息或澄清。如果不符合适用的监管标准，需要额外的检测或信息和/或需要上市后检测和监督以监测产品的安全性或有效性，FDA可以推迟或拒绝批准BLA。
如果产品获得监管部门的批准，批准可能会明显局限于特定疾病和剂量，或者使用适应症可能会受到限制，这可能会限制产品的商业价值。此外，FDA可能要求产品标签中包含某些禁忌症、警告或注意事项。FDA可以以REMS的形式对产品分销、处方或分发施加限制和条件，或以其他方式限制任何批准的范围。此外，FDA可能要求进行上市后临床研究，有时称为4期临床研究，旨在进一步评估生物制品的安全性和有效性，以及检测和监督计划，以监测已上市的获批产品的安全性。
孤儿药物名称
根据《孤儿药法》，FDA可以授予用于治疗罕见疾病或病症的药物或生物制品孤儿称号，这种疾病或病症通常是在美国影响不到20万人或超过200人的疾病或病症，在美国，没有合理的预期开发和制造药物或生物制品的成本，美国此类疾病或条件将从产品销售中恢复。在提交BLA之前，必须要求孤儿产品名称。在FDA授予孤儿产品称号后，FDA公开披露了治疗剂的身份及其潜在的孤儿用途。孤儿产品名称不会在监管审查和批准过程中传递任何优势或缩短其持续时间。
如果具有孤儿名称的产品随后获得FDA首次批准的疾病或病症，则该产品有权获得孤儿产品的排他性，这意味着FDA不得批准任何其他申请，以销售相同疾病或病症的相同药物或生物制品，但在有限的情况下除外，例如显示出相对于具有孤儿排他性的产品的临床优越性。这种药物的指定还使一方获得财政奖励，例如临床试验费用、税收优惠、PREA要求豁免和BLA用户费豁免等机会。然而，竞争对手可能获得针对孤儿产品具有排他性的疾病或病症的不同产品的批准，或获得针对孤儿产品具有排他性的不同疾病或病症的相同产品的批准。如果竞争对手获得FDA定义的相同生物制品的批准，或者如果我们的候选产品被确定包含在竞争对手的产品中用于相同条件或疾病，则孤儿产品的排他性也可能阻止产品的批准7年。如果指定为孤儿产品的药物或生物制品获得上市批准，其疾病或病症范围超出指定范围，则可能无权享有孤儿产品的排他性。
加快开发和审查计划
FDA有一个快速通道计划，旨在加快或促进符合某些标准的药物和生物制品的审查过程。具体而言，如果候选药物和生物制品预期用于治疗严重或危及生命的疾病，并证明有可能解决该疾病未满足的医疗需求，则候选药物和生物制品有资格获得快速通道指定。快速通道指定适用于候选产品和正在研究的特定适应症的组合。候选产品申办者可要求FDA在产品临床开发期间的任何时间指定该药物或生物制剂为快速通道产品。快速通道指定为与FDA更频繁地互动提供了机会，对于快速通道候选产品，FDA可考虑在提交完整申请之前对上市申请的部分进行滚动审查，前提是申办者提供了提交申请部分的时间表，FDA同意接受申请的部分，并确定时间表是可接受的，申办者在提交申请的第一部分时支付任何所需的用户费用。
预期用于治疗严重或危及生命的疾病或病症的候选生物制品也可能有资格获得突破性治疗指定，以加快其开发和审查。如果初步临床证据表明候选产品（单独或与一种或多种其他药物或生物制品联合使用）在一个或多个临床显著终点（例如在临床开发早期观察到的显著治疗效果）上显示出比现有治疗方法的显著改善，则候选产品可获得突破性治疗指定。该指定包括所有快速通道指定功能，以及早在第一阶段就开始的更密集的FDA互动和指导，以及加快候选产品开发和审查的组织承诺，包括高级管理人员的参与。此外，2017年，FDA设立了再生医学高级疗法（RMAT），作为其实施《21世纪治愈法》的一部分。研究药物有资格接受RMAT
指定：（1）符合再生医学疗法的定义，即细胞疗法、治疗性组织工程产品、人类细胞和组织产品，或使用这些疗法或产品的任何组合产品，但有限的例外情况；（2）其旨在治疗、改善、逆转或治愈严重疾病或病症；和（3）初步临床证据表明试验药物有可能解决此类疾病或病症未满足的医疗需求。在2019年2月的最终指南中，FDA还表示，某些对细胞或组织产生持续影响的基因疗法可能符合再生医学疗法的定义。RMAT指定提供了潜在的好处，包括与FDA更频繁的会议，讨论候选产品的开发计划，以及BLA滚动审查和优先审查的资格。
提交给FDA上市的任何候选产品，包括获得快速通道认证、突破疗法认证或RMAT认证的产品，都可能有资格参加旨在加速开发和审查的其他类型的FDA项目，例如优先审查。如果候选产品设计用于治疗严重疾病，并且如果获得批准，与上市产品相比，BLA有资格获得优先审查。FDA将试图将额外资源用于评估指定为优先审查的申请，以努力促进审查。 此外，候选产品可能有资格获得加速批准。研究药物或生物制品在治疗严重或危及生命的疾病方面的安全性和有效性，并且比现有治疗提供有意义的治疗益处，可能会获得加速批准，这意味着FDA确定候选产品对替代终点有影响，该替代终点有合理可能预测临床益处，或可在不可逆发病率或死亡率之前测量的临床终点，如中间终点，合理地可能预测对不可逆发病率或死亡率的影响，并考虑到病情的严重性、罕见性或流行性以及替代治疗的可用性或缺乏。
作为批准的条件，FDA通常要求获得加速批准的药物或生物制品的申办者进行充分和良好控制的确证性临床研究。未能及时进行所需的确证性试验，或未能在此类确证性试验期间验证临床获益，将允许FDA加速从市场上撤回批准的生物制品。 此外，FDA目前要求提前提交宣传材料作为加速批准的条件，这可能会对产品商业上市的时间产生不利影响。
快速通道指定、突破性治疗指定、RMAT指定优先审查和加速批准不会改变批准标准，但可能加快开发或批准过程。即使一个候选产品符合一个或多个这些项目的资格，FDA可能会在稍后决定该产品不再符合资格条件，或决定FDA审查或批准的时间将不会缩短。
审批后要求
保持遵守适用的联邦、州和地方法规和法规需要花费大量的时间和财政资源。FDA对生物制品的严格和广泛的监管在获得批准后仍在继续，特别是GMP方面。 批准产品的制造商必须遵守GMP法规中的适用要求，包括质量控制和质量保证以及记录和文件的维护。适用于生物制品的其他批准后要求，包括报告可能影响分销产品的鉴别、效价、纯度和整体安全性的GMP偏离、记录保存要求、不良反应报告、报告更新的安全性和有效性信息以及遵守电子记录和签名要求。在BLA获得批准后，产品也可能会受到官方批放行。作为生产过程的一部分，制造商必须在产品放行分销前对每批产品进行某些测试。如果产品需要FDA的正式放行，制造商应向FDA提交每批产品的样品，以及放行方案，其中包括该批次的生产历史总结和制造商对该批次进行的所有检测结果。FDA还可能在放行生产商分销之前对某些产品的批次进行某些确认性测试。此外，FDA还开展与生物制品安全性、纯度、效价和有效性监管标准相关的实验室研究。
生物制品制造商和参与生产和分销获批生物制品的其他实体必须向FDA和某些州机构注册其机构，并接受FDA和某些州机构的定期突击检查，以符合GMP和其他法律。因此，制造商必须继续在生产和质量控制领域花费时间、金钱和精力，以保持GMP合规性。批准后发现产品存在问题，可能会导致产品、制造商或已批准BLA持有人受到限制，包括产品从市场上撤出。此外，对生产工艺或设施的变更通常需要事先FDA批准，然后才能实施，并对已批准的产品进行其他类型的变更。
产品，如增加新的适应症和额外的标签声明，也需要进一步的FDA审查和批准。此外，生产或分销药品或生物制品或持有批准BLA的公司必须遵守其他监管要求，包括提交年度报告、报告有关药物不良经历的信息以及保存某些记录。新发现或开发的安全性或有效性数据可能需要更改药物批准的标签，包括添加新的警告和禁忌症，也可能需要实施其他风险管理措施，包括REMS或进行上市后研究以评估新发现的安全性问题。
制造商必须遵守FDA的广告和促销要求，如直接面向消费者的广告和医疗保健专业人员的广告，禁止在产品批准的标签中未描述的用途或患者人群中推广产品（称为“标签外使用”），行业赞助的科学和教育活动，以及涉及互联网的促销活动。发现以前未知的问题或未能遵守适用的监管要求可能导致产品的上市限制或产品从市场撤出，以及可能的民事或刑事制裁。在产品开发过程、批准过程或批准后的任何时候，如果不遵守适用的美国要求，申请人或制造商可能会受到行政或司法民事或刑事制裁和不利的宣传。后果可能包括拒绝批准待决申请、撤回批准、临床搁置、警告或无标题信件、产品召回、产品扣押、全部或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、拒绝政府合同、强制性纠正性广告或与医疗保健专业人员沟通、取消资格、归还、剥夺利润或民事或刑事处罚。任何机构或司法执法行动都可能对我们产生重大不利影响。
美国专利期恢复
根据FDA批准使用我们候选产品的时间、持续时间和具体细节，我们的部分美国专利可能有资格根据1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法案》（通常称为Hatch—Waxman修正案）获得有限专利期限延长。Hatch—Waxman修正案允许专利恢复期长达五年，作为对产品开发和FDA监管审查过程中损失的专利期的补偿。然而，专利期限恢复不能延长专利的剩余期限，自产品批准之日起总共超过14年。专利期恢复期一般为IND生效日期与BLA提交日期之间时间的一半，加上BLA提交日期与该申请批准之间时间的一半。只有一项专利适用于已批准的生物制品有资格获得延期，且延期申请必须在专利期满前提交。美国专利局与FDA协商，审查并批准任何专利期限延长或恢复的申请。未来，我们可能打算申请恢复我们目前拥有或授权的专利的专利期，以延长专利有效期，超过其当前有效期，具体取决于临床研究的预期长度和提交相关BLA所涉及的其他因素。
生物仿制药与排他性
生物制品可以在美国获得儿科市场独家经营权。如果获得儿科专利，将在现有专利期和专利期基础上增加六个月。从其他排他性保护或专利期结束之日起，该六个月的排他性可以根据FDA发布的“书面申请”自愿完成儿科研究而授予。
2010年3月23日签署成为法律的《患者保护和平价医疗法案》（“平价医疗法案”）包括一个名为《2009年生物制品价格竞争和创新法案》（“BPCIA”）的副标题，该法案为显示与FDA许可的参考生物制品相似或可互换的生物制品创建了一个简化的批准途径。这项对《公共卫生服务法》的修正案试图尽量减少重复测试。生物相似性要求生物制品和参比产品在安全性、纯度和效价方面不存在具有临床意义的差异，可通过分析研究、动物研究和临床研究来证明。可互换性要求产品与参比产品具有生物仿制药，且产品必须证明预期其可产生与参比产品相同的临床结果，对于多次给药的产品，生物制剂和参比生物制剂在既往给药后可互换，而不会增加安全性风险或相对于参比生物制剂的专用疗效降低风险。
根据BPCIA，生物仿制药产品的申请必须在参考产品首次获得FDA许可之日起四年后才能提交给FDA。此外，FDA对生物仿制药产品的批准可能在参比产品首次获得许可之日起12年后生效。在这12年的排他性期间，如果FDA批准完整的BLA，
对于包含赞助商自己的临床前数据和充分且控制良好的临床试验的数据的竞争产品，以证明其产品的安全性、纯度和效力。BPCIA还为被批准为可互换产品的生物仿制药设立了某些排他性期限。在这个节骨眼上，还不清楚FDA认为“可互换”的产品是否真的会被受州药剂法管辖的药房所取代。
医保法
除了对药品营销的限制外，近年来还应用了几种其他类型的州/联邦法律和行业协会成员行为守则来限制制药行业的某些营销行为。这些法律包括但不限于州和联邦反回扣、欺诈和滥用、虚假声明、数据隐私和安全以及与药品定价和支付以及向医疗保健专业人员进行的其他价值转移有关的透明度法律法规。
除其他事项外，美国联邦反回扣法规禁止故意直接或间接以现金或实物形式提供、支付、索取或接受报酬，以诱导或作为购买、租赁、订购、安排或推荐购买、租赁或订购根据Medicare、Medicaid或其他联邦资助的医疗保健计划可全部或部分报销的任何医疗保健项目或服务的回报。这项法规被解释为适用于一方面是药品制造商，另一方面是处方者、购买者和处方经理之间的安排。个人或实体不需要实际了解联邦《反回扣法令》或违反该法令的具体意图即可实施违法行为。虽然有一些法定豁免和监管安全港保护某些常见活动免受起诉，但豁免和安全港的范围很窄，涉及向那些开出、购买或推荐药物和生物制品的人支付报酬的做法，包括某些折扣，或者聘请医疗保健专业人员或患者作为演讲者或顾问的做法，如果不完全符合豁免或安全港的要求，可能会受到审查。
除其他事项外，美国联邦民事虚假申报法禁止任何人故意提交或导致提交虚假或欺诈性的政府资金付款申请，或故意制作、使用或导致制作或使用对向政府支付资金的义务具有重大意义的虚假记录或声明，或故意隐瞒或故意不正当地逃避、减少或隐瞒向联邦政府支付资金的义务。根据《虚假索赔法》，即使制造商没有直接向政府付款人提交索赔，但如果他们被认为“导致”提交虚假或欺诈性索赔，他们也会被追究责任。虚假申报法“还允许充当”告密者“的个人代表联邦政府提起诉讼，指控违反了”虚假申报法“，并分享任何金钱追回。近年来，几家制药和其他医疗保健公司面临联邦虚假索赔法案的执法行动，其中包括涉嫌向政府医疗保健计划提交虚假或误导性的定价信息，并向客户免费提供产品，希望客户为产品向联邦计划收费。其他公司也面临执法行动，因为公司营销该产品用于未经批准的、因此不可报销的用途，从而导致提交虚假声明。联邦执法机构也对制药公司的产品和患者援助计划表现出越来越大的兴趣，包括报销和自付支持服务，对这些计划的一些调查已经导致了重大的民事和刑事和解。此外，政府可以断言，根据联邦民事虚假索赔法案的目的，包括因违反联邦反回扣法规而产生的物品或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔。向联邦政府提出或提出虚假或虚构或欺诈性索赔可能会提起刑事诉讼。
联邦民事货币处罚法除其他事项外，禁止向医疗保险或医疗补助受益人提供或转移报酬，因为此人知道或应该知道这可能会影响受益人对医疗保险或医疗补助应付项目或服务的特定供应商的选择。
1996年的《健康保险可转移性和责任法案》(“HIPAA”)还规定了几项新的联邦犯罪，包括医疗欺诈和与医疗保健事项有关的虚假陈述。医疗欺诈法规禁止故意执行欺诈任何医疗福利计划的计划，包括私人第三方支付者。虚假陈述法禁止明知和故意伪造、隐瞒或掩盖与提供或支付医疗福利、项目或服务有关的重大事实或作出任何重大虚假、虚构或欺诈性陈述。与联邦反回扣法规类似，个人或实体不需要实际了解该法规或违反该法规的具体意图即可实施违规。
美国联邦医生支付阳光法案以开放支付计划的形式实施，要求某些药品、设备、生物制品和医疗用品制造商广泛跟踪向医生(定义为包括医生、牙医、验光师、足科医生、脊椎按摩师、某些非医生)的付款和其他价值转移
执业医生(医生助理、执业护士、临床护士专家、注册麻醉师和麻醉师助理以及注册护士助产士)和教学医院，包括医生所有权和投资权益，以及此类数据的公开报告。根据联邦医疗保险、医疗补助或国家儿童健康保险计划可获得付款的产品的制药和生物制造商必须跟踪此类付款，并必须在每个日历年度的第90天或之前提交一份报告，披露上一日历年度的应报告付款。其他一些国家、州和市政当局也实施了额外的支付跟踪和报告要求，如果做得不正确，可能会导致额外的处罚。
此外，美国《反海外腐败法》(“FCPA”)禁止公司和个人从事某些活动，以获取或保留业务或影响以官方身份工作的人。向另一个国家的任何官员、政府工作人员、政党或政治候选人支付、提出支付或授权支付任何有价值的东西，以试图获得或保留业务或以其他方式影响以这种身份工作的人，都是非法的。在许多其他国家，开药的医疗保健专业人员受雇于政府实体，而药品的购买者是政府实体。我们与这些处方者和购买者的交易可能受到《反海外腐败法》的约束。
大多数州也有类似于联邦反回扣和虚假申报法的法规或法规，适用于根据联邦医疗补助和其他州计划报销的项目和服务，或者在几个州，无论付款人如何都适用。几个州还要求制药公司报告与这些州的药品营销和促销有关的费用，并报告向这些州的个别医疗保健提供者支付的礼物和付款。其中一些州还禁止某些与营销相关的活动，包括向某些医疗保健提供者提供礼物、餐饮或其他物品。此外，一些州法律要求制药公司遵守制药行业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南，此外还要求制造商报告与向医生和其他医疗保健提供者支付费用、营销支出和药品定价信息有关的信息。某些州和地方法律要求药品销售代表注册。
违反任何这些法律或其他适用的政府法规可能会导致重大处罚，包括民事罚款、损害赔偿、将实体或个人排除在政府医疗保健计划之外、额外的报告义务和监督(如果政府要求公司诚信协议或其他协议来解决有关不遵守这些法律的指控)、刑事罚款和监禁，以及可能削减或重组我们的业务。即使我们没有被确定为违反了这些法律，政府对这些问题的调查通常也需要花费大量资源，并产生负面宣传，这可能会损害我们的财务状况，并转移我们管理层对业务运营的注意力。
数据隐私和安全法律
许多州、联邦和外国的法律、法规和标准规定了与健康相关的个人信息和其他个人信息的收集、使用、访问、保密和安全，并且现在或将来可能适用于我们的运营或我们合作伙伴的运营。在美国，许多联邦和州法律法规，包括数据泄露通知法、健康信息隐私和安全法以及消费者保护法律和法规，都规范着与健康相关的个人信息和其他个人信息的收集、使用、披露和保护。此外，某些外国法律管理个人数据的隐私和安全，包括与健康相关的数据。隐私和安全法律、法规和其他义务不断演变，可能相互冲突，使合规工作复杂化，并可能导致调查、诉讼或行动，导致重大民事和/或刑事处罚以及对数据处理的限制。
定价、覆盖范围和报销
对于我们获得监管批准的任何药品的覆盖范围和报销状态存在不确定性。在美国，我们可能获得监管部门批准进行商业销售的任何产品的销售，在一定程度上将取决于包括政府在内的第三方支付者的报销情况。在美国，第三方付款人之间没有统一的药品保险和报销政策。因此，不同的支付者对药品的覆盖范围和报销可能有很大的不同。第三方付款人可以包括政府医疗保健系统、管理型医疗保健提供者、私人健康保险公司和其他组织。确定付款人是否将为药品提供保险的过程可以与确定付款人将为药品支付的价格或报销率的过程分开。此外，这些过程的长度各不相同，可能需要几周、几个月或更长的时间才能完成，具体取决于个人支付者。第三方付款人可以将覆盖范围限制在批准的清单或处方表上的特定药物产品，其中可能不包括FDA批准的特定适应症的所有药物。第三方付款人可以提供保险，但对此类保险施加严格限制，如要求替代
首先要尝试治疗方法。这些第三方付款人正在越来越多地挑战价格，审查医疗产品和服务的医疗必要性和成本效益，以及它们的安全性、有效性和总体价值。此外，新批准的保健产品的报销状况存在重大不确定性。我们可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明我们产品的医疗必要性和成本效益，以及获得FDA批准所需的成本。我们的候选产品可能不被认为在医学上是合理的、必要的或具有成本效益的。即使药品有保险，付款人为药品提供保险的决定并不意味着将批准适当的报销率。对于在医生监督下管理的产品，获得保险和适当的补偿可能特别困难，因为此类药物往往与较高的价格相关。此外，产品本身或使用该产品的治疗或程序可能无法单独报销，这可能会影响医生的使用。可能没有足够的第三方报销来使我们能够维持足够的价格水平，以实现我们在产品开发方面的投资的适当回报。
如果政府和第三方付款人不能提供足够的保险和补偿，我们获得监管部门批准进行商业销售的任何产品的适销性可能会受到影响。此外，美国对管理型医疗的重视程度有所提高，我们预计药品定价将继续面临下行压力。承保政策、第三方报销费率和药品定价规定可能随时发生变化。即使我们获得监管部门批准的一个或多个产品获得了有利的承保和报销状态，未来也可能实施不太有利的承保政策和报销费率。
我们提出了新的支付模式，包括基于结果的合同和支付者随时间分期付款的选项，以帮助实现潜在的一次性治疗的价值和分担风险，例如ZYNTEGLO。虽然我们已经与代表数十个下游保险计划的几个药房福利经理(PBM)签署了基于结果的合同，并参与了与其他PBM和国家支付者的讨论，但不能保证这些支付模式将被广泛采用。即使有了这些支付模式，支付者和公众对我们产品的成本也可能会有很大的抵触。这些支付模式可能不足以让付款人提供保险，如果我们无法为我们的产品获得足够的保险，我们产品的采用和患者获得的机会可能会受到限制。此外，如果我们产品的报销受到基于结果的安排的约束，我们未来的产品销售收入将面临更大的风险(尽管根据我们的合同结构，这种风险是可以量化的，也是相对可预测的)。这些因素可能会影响我们将产品成功商业化的能力，并对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生不利影响。
政府价格报告
医疗补助是一项由各州管理的联邦和州联合计划，面向低收入和残疾受益人。联邦医疗保险是一项由联邦政府管理的联邦计划，涵盖65岁及以上的个人以及某些残疾人士。我们参加了医疗补助药品返点计划(“MDRP”)。 根据MDRP，作为联邦资金可用于医疗补助下的承保门诊药物和联邦医疗保险B部分下的某些药物或生物制品，我们向州医疗补助计划支付退款，用于向医疗补助受益人分发并由州医疗补助计划支付的承保门诊药物的每一单位。医疗补助返点基于我们每月和每季度向美国联邦医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)报告的定价数据，CMS是管理MDRP和联邦医疗保险计划的联邦机构。对于MDRP，这些数据包括每种药物的平均制造商价格(AMP)，对于创新者产品，这些数据包括最佳价格。关于联邦医疗保险B部分，制药商必须每季度向CMS提供某些药物或生物制品的平均销售价格(“ASP”)信息。ASP的计算是基于法律规定的公式，以及CMS对法规的规定和解释。此信息用于计算Medicare Part B付款率，它由ASP加上指定的百分比组成。如果我们意识到我们之前提交的MDRP价格报告不正确或由于重新计算定价数据而发生更改，我们必须在原始数据到期后最多三年内重新提交修订后的数据。如果我们未能及时提供信息或被发现故意向政府提交虚假信息，我们可能会受到民事罚款和其他制裁，包括终止MDRP，在这种情况下，我们将无法根据Medicaid或Medicare B部分(如果适用)支付我们承保的门诊药物。
联邦法律要求参与MDRP的制造商也必须参与公共卫生服务的340B药品定价计划(“340B计划”)，以便联邦资金可用于医疗补助和联邦医疗保险B部分下制造商的药物。340B计划由卫生资源和服务管理局(“HRSA”)管理，并要求我们作为参与制造商同意向法定定义的承保实体收取不超过340B门诊药物“最高价格”的费用。这些340B涵盖的实体包括各种社区卫生诊所和从公共卫生部门获得卫生服务赠款的其他实体
服务，以及为不成比例的低收入患者提供服务的医院。卫生与公众服务部部长指定用于治疗罕见疾病或疾病的药物，对于以下类型的承保实体不受340B最高价格要求的限制：农村转诊中心、唯一的社区医院、关键通道医院和独立的癌症医院。340B的最高价格是使用法定公式计算的，该公式是基于根据MDRP计算的承保门诊药物的AMP和回扣金额。一般而言，接受医疗补助价格报告和返点责任的产品也受340B最高价格计算和折扣要求的约束。我们必须每季度向HRSA报告340B最高价格，HRSA将其发布给340B覆盖的实体。HRSA已经敲定了关于340B最高价格的计算和对明知和故意向承保实体收取340B合格药品过高费用的制造商实施民事罚款的规定。HRSA还敲定了一项行政纠纷解决程序，通过该程序，340B涵盖的实体可就多收费用向参与的制造商提出索赔，制造商可通过该程序向340B涵盖的实体提出索赔，指控其从事非法转移或重复打折340B药品。此外，可能会提出立法，如果通过，将进一步扩大340B计划，例如增加更多的覆盖实体，或要求参与的制造商同意为住院环境中使用的药物提供340B的折扣定价。
为了有资格在联邦医疗补助和医疗保险B部分下使用联邦资金支付药品，并由某些联邦机构和受赠人购买，我们还必须参加美国退伍军人事务部(VA)联邦供应时间表(FSS)定价计划。根据退伍军人管理局/FSS计划，我们必须向退伍军人管理局报告承保药品的非联邦平均制造商价格(Non-FAMP)，并向某些联邦机构收取不超过联邦最高价格的费用，联邦最高价格是根据非FAMP使用法定公式计算的。这四个机构是退伍军人事务部、美国国防部、美国海岸警卫队和美国公共卫生服务(包括印度健康服务)。我们还必须为军事人员和家属通过TRICARE零售药房计划购买的产品支付回扣。如果我们没有及时提供信息或被发现故意提交虚假信息，我们可能会受到民事罚款。
个别州继续考虑并已经颁布立法，以限制医疗成本的增长，包括处方药和联合产品的成本。一些州已经实施或正在考虑实施药品价格透明度立法。此类法律的要求包括计划涨价的提前通知、报告涨价金额和采取此类涨价时考虑的因素、向处方者、采购商和州机构披露批发采购成本信息，以及新产品通知和报告。此类立法可能会限制某些药品的价格或支付，一些州可能会对未能遵守药品价格透明度要求的制造商施加民事罚款或寻求其他执法机制。
医疗改革和医疗保健法的潜在变化
美国医疗保健行业和其他地方的一个主要趋势是成本控制。政府当局和其他第三方付款人试图通过限制特定医疗产品和服务的覆盖范围和报销水平、减少医疗保险和其他医疗保健资金以及应用新的支付方法来控制成本。例如，2010年3月颁布了《平价医疗法案》，其中除其他事项外，增加了医疗补助药品退税计划下大多数制造商所欠的最低医疗补助退税；引入了一种新的方法，根据该方法，对吸入、输液、滴注、植入或注射的药物计算制造商在医疗补助药品退税计划下所欠的退税；将制造商的医疗补助退税义务扩大到参加医疗补助管理保健计划的个人；建立了新的联邦医疗保险D部分覆盖缺口折扣计划；要求制药商根据制药公司在联邦医疗保健计划中的销售份额支付新的年费；对某些医疗器械的销售征收新的联邦消费税；创建了一个新的以患者为中心的结果研究所，以监督、确定优先事项并进行临床有效性比较研究，以及为此类研究提供资金；并在CMS建立了医疗保险创新中心，以测试创新的支付和服务交付模式，以降低联邦医疗保险和医疗补助支出。
自颁布以来，《ACA》的某些方面受到了司法、行政和国会的质疑。2021年6月17日，美国最高法院驳回了几个州对ACA提出的最新司法挑战，但没有就ACA的合宪性作出具体裁决。此外，自《反腐败法》颁布以来，美国提出并通过了其他立法修改。2011年的《预算控制法案》（Budget Control Act）导致医疗保险提供者的支付减少，除非国会采取额外行动，否则该法案将持续到2031年。最近，在2021年3月，拜登总统签署了《2021年美国救援计划法案》（American Rescue Plan Act of 2021），该法案取消了医疗补助（Medicaid）药品回扣的法定上限，从2024年1月1日开始，目前设定为药品AMP的100%。
最重要的是，2022年8月，拜登总统签署了《2022年减少通货膨胀法案》（IRA），使其成为法律。该法案标志着国会自2010年通过ACA以来对制药行业采取的最重大行动。
除其他外，爱尔兰共和军要求某些药物的制造商与医疗保险进行价格谈判，（从2026年开始），可以谈判的价格受到上限的限制；根据Medicare Part B和Medicare Part D强制回扣，以惩罚超过通胀的价格上涨（2023年首次到期）；并以新的折扣计划取代D部分覆盖缺口折扣计划（从2025年开始）。《爱尔兰共和军》允许卫生和公众服务部（HHS）秘书在最初几年通过指导而不是规章来实施其中的许多条款。基于此及其他原因，目前尚不清楚IRA将如何实施，虽然IRA对我们的业务和制药行业的影响尚未完全确定，但很可能是重大的。
此外，美国在特殊药品定价实践方面的立法和执法兴趣也越来越大。具体地说，最近国会进行了几次调查，提出并颁布了联邦和州立法，旨在提高药品和生物定价的透明度，降低联邦医疗保险下处方药和生物制品的成本，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府对药品和生物制品的计划报销方法。
美国各州也越来越积极地通过立法和实施旨在控制药品和生物产品定价的条例，包括价格或病人报销限制、折扣、对某些产品准入的限制、销售成本披露和其他透明度措施，以及在某些情况下旨在鼓励从其他国家进口和大宗采购的措施。
我们无法预测未来的立法或行政或行政行动可能引起的政府监管的可能性、性质或程度，无论是在美国或国外。我们预计未来将采取更多的州和联邦医疗改革措施，其中任何一项措施都可能限制政府和第三方支付者为医疗产品和服务支付的金额。
新冠肺炎
由于COVID—19疫情，我们为办公室员工采用混合工作环境。我们的实验室人员可以灵活地远程工作；然而，他们的核心工作职能需要在我们的实验室现场亲自在场，以履行他们的职责。 此外，我们继续评估COVID—19对我们业务的任何影响，包括但不限于我们的QTC网络、我们的供应链以及任何潜在的未来临床试验。有关COVID—19对我们2022财政年度财务业绩的影响的进一步讨论，请参阅管理层对财务状况及经营业绩的讨论及分析（本表格10—K第II部分第7项）。
COVID—19疫情对我们未来业务的影响程度将取决于我们无法可靠预测的多个演变因素，包括疫情的持续时间和范围以及任何潜在的复苏；政府、企业和个人应对疫情的行动；以及对经济活动的影响，包括衰退或金融市场不稳定的可能性。有关这些因素和其他风险的讨论，请参阅风险因素（本表10—K第I部分，项目1A）。
人力资本
截至2023年1月31日，我们共有323名全职员工，其中47名拥有博士学位，M.D.或者是药学博士度该等全职雇员中，199名雇员从事研发活动，124名雇员从事商业、金融、法律、业务发展、人力资源、资讯科技、设施及其他一般行政职能。我们与员工并无订立集体谈判协议，亦无任何停工情况。我们致力于创造一个包容和参与的文化，通过有竞争力的总奖励和保留努力，以及对多样性，公平，包容和归属的承诺，满足全体员工的需求。
薪酬和福利计划
我们的薪酬计划旨在通过支持公司实现其主要业务目标，使员工的利益与增长和股东回报的驱动因素保持一致。我们的目标是吸引和留住那些人才，他们的才能、专业知识、领导力和贡献有望持续增长和推动长期股东价值。因此，我们提供的员工工资和福利在我们的行业内具有竞争力，我们聘请了一家国家认可的外部薪酬和福利咨询公司，独立评估我们的薪酬和福利计划的有效性，并提供与我们的同行在行业内的基准。通过我们的绩效工资文化，我们将薪酬的年度变化与公司整体绩效以及每个人对所取得成果的贡献挂钩，力求使员工的利益与股东的利益保持一致。强调整体
公司业绩的目的是使雇员的财务利益与股东的利益相一致。我们亦致力于提供全面的福利选择，并致力于提供福利，让员工及其家人过上更健康、更安全的生活。所有员工都有资格享受医疗、牙科和视力保险、带薪和无薪假期、员工股票购买计划、401（k）计划以及团体人寿和残疾保险。
员工发展和培训
员工的发展、招聘和留住是我们公司成功的关键因素。为确保我们为员工提供有意义的体验，我们定期评估组织文化和敬业度，以建立对我们未来成功至关重要的能力。我们正在建立一个强大的人才和继任规划流程，并制定了计划，以支持整个组织的关键角色的人才管道，以帮助我们识别，培养和留住高绩效的员工。为了使我们的员工能够在蓝鸟发挥他们的潜力，我们提供了一系列他们成功所需的发展计划、机会和资源，以提高绩效和保留率，增加我们的组织学习，并支持我们现有员工的晋升。
多样性
我们相信多样性、公平、包容和归属（“DEIB”）是一个参与、成功和创新组织的基石。我们承诺采取行动，帮助解决种族不公正和不平等问题。我们成立了DEIB指导委员会，该委员会包括各级员工，负责监督和指导制定有意义的措施和行动，以继续提高各级DEIB的经验。在蓝鸟员工和领导者的大量投入下，我们已经采纳了企业目标，以增加员工群体的多样性和代表性。
企业信息
我们于1992年4月在特拉华州注册成立，名称为Genetix Pharmaceuticals Inc.，后来改名为蓝鸟生物公司2010年9月于2021年11月，我们完成了肿瘤学项目及组合的免税分拆，包括依地卡他烯vicleucel（一种用于治疗复发及难治性多发性骨髓瘤的CAR—T细胞疗法），根据与百时美施贵宝公司（Bristol—Myers Squibb Company）的共同推广及共同开发协议，以ABECMA销售）为一家独立上市公司270 bio，Inc.。或者270。我们的邮寄地址和执行办公室位于455 Grand Union Boulevard，Somerville，Massachusetts和我们在该地址的电话号码是（339）499—9300。 我们在以下地址拥有一个互联网网站：www.bluebirdbio.com。我们网站上的信息不以引用的方式纳入本10—K表格的年度报告或我们向美国证券交易委员会（SEC）提交的任何其他文件中。
我们在或通过我们的网站上提供我们根据1934年证券交易法（经修订）向SEC提交或提供的某些报告和对这些报告的修订。这些包括我们在表格10—K上的年度报告，表格10—Q上的季度报告，以及我们在表格8—K上的当前报告，以及根据《交易法》第13（a）或15（d）条提交或提供的这些报告的修订。在我们以电子方式将信息提交给SEC或提供给SEC后，我们会在合理可行的范围内，尽快在网站上或通过我们的网站免费提供这些信息。
第1A项。风险因素
投资我们的普通股有很高的风险.在决定投资我们的普通股之前，您应仔细考虑以下有关这些风险的信息，以及本年度报告中其他地方出现的其他信息，包括我们的财务报表和相关附注。发生以下任何风险可能对我们的业务、财务状况、经营业绩及未来增长前景造成重大不利影响。在这种情况下，我们普通股的市场价格可能会下跌，您可能会失去全部或部分投资。
我们自成立以来已产生重大亏损，并预期在可见将来我们将继续产生重大亏损。
自1992年成立以来，我们每年均产生净亏损，包括截至2022年12月31日止年度的持续经营业务净亏损2.666亿美元。截至2022年12月31日，我们的累计赤字为39.9亿美元。我们未来净亏损的数额部分取决于我们未来支出的比率和我们创造收入的能力。我们投入了大量的财政资源用于研究和开发，包括我们的临床，
临床前开发活动，我们预计将定向减少，因为我们专注于在商业环境中将我们的治疗方法带给患者。到目前为止，我们主要通过出售股权证券和优先审查凭单为我们的业务提供资金，以及在较小程度上通过合作协议和政府机构和慈善基金会的赠款。我们在欧盟出售ZYNTEGLO并没有产生重大收入，最近才在美国推出ZYNTEGLO和SKYSONA。我们未来的收入将取决于我们的产品和候选产品获得批准的任何市场规模，以及我们在这些市场中获得足够的市场接受度、第三方付款人的偿还以及我们潜在产品在这些市场中的足够市场份额的能力。
我们预期在可预见的将来将继续产生重大开支及经营亏损。我们预计，如果我们：
•继续投资lovo—cel，以预期我们的BLA提交和随后的FDA审查；
•增强我们的能力，以支持ZYNTEGLO和SKYSONA的商业化努力，包括继续在美国建立销售、营销和分销基础设施；
•获取、建设和扩大制造能力，包括第三方制造商的能力；
•吸引和留住技术人才;
•启动其他研究、临床前、临床或其他计划，以确定和验证其他候选产品；
•收购或授权其他候选产品和技术；
•维护、保护和扩大我们的知识产权组合；以及
•遇到任何延误或遇到任何上述问题。
我们所产生的净亏损可能会因季度及年度而大幅波动，因此，我们的经营业绩的期间比较未必能很好地反映我们的未来表现。在任何一个季度或多个季度，我们的经营业绩可能低于证券分析师或投资者的预期，这可能导致我们的股价下跌。
对于我们是否有能力继续作为一个持续经营的企业存在很大疑问。 我们将需要筹集额外的资金，这些资金可能无法以可接受的条件提供，或者根本不能。如果在需要时未能获得这笔必要的资金，我们可能会被迫推迟、限制或终止我们的商业计划、产品开发努力或其他运营。
基因治疗产品的开发和商业化是昂贵的，我们预计在可预见的未来不会产生有意义的产品收入。根据我们目前的业务计划，我们的合并财务报表出现在本年度报告10-K表格的其他部分，我们作为一家持续经营的公司继续经营的能力存在很大的疑问。见第二部分，第7项。本年度报告的“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析--流动性和资本资源”，用于讨论我们预期的现金跑道，包括4540万美元的限制性现金和不包括这一限制性现金。我们的受限现金目前无法使用，也不能保证我们的受限现金何时或是否可以使用。此外，根据我们已达成的某些协议的条款，我们可能被要求进一步增加我们的有限现金，部分原因是最近对银行部门稳定性的担忧，这将减少可用于资助我们业务的现金数量。因此，我们将需要筹集额外的资金，以执行我们目前的业务计划和战略，包括在实现盈利之前。
我们为筹集额外资金而进行的筹款努力可能会转移我们的管理层对他们日常活动的注意力，这可能会对我们开发产品和将其商业化的能力产生不利影响。此外，我们不能保证以足够的金额或我们可以接受的条款获得融资，如果有的话。此外，任何融资条款可能会对我们股东的持股或权利产生不利影响，而我们发行额外证券(无论是股权或债务)，或发行此类证券的可能性，可能会导致我们股票的市场价格下跌。出售额外的股权或可转换证券将稀释我们所有的股东。债务的产生将导致固定支付义务的增加，我们可能需要同意某些限制性公约，例如对我们产生额外债务的能力的限制，对我们获取、销售或许可知识产权的能力的限制，以及可能对我们开展业务的能力产生不利影响的其他运营限制。我们也可能被要求通过与合作伙伴的安排或其他方式寻求资金，而不是在其他情况下是可取的，并且我们可能被要求放弃对我们的一些技术或产品候选的权利或以其他方式同意对我们不利的条款，其中任何一项都可能对我们的业务、运营结果和前景产生重大不利影响。
此外，由于最近动荡的市场状况，资本的成本和可获得性已经并可能继续受到不利影响。对银行业稳定性的担忧通常导致许多贷款机构和机构投资者减少，在某些情况下，停止向企业和消费者提供信贷。美国市场和经济的持续动荡可能会对我们的流动性和财务状况产生不利影响，包括我们进入资本市场满足流动性需求的能力。此外，我们在主要金融机构的账户中保留了大部分现金和现金等价物，我们在这些机构的存款超过了保险限额。市场状况可能会影响这些机构的生存能力。如果我们维持现金和现金等价物的任何金融机构倒闭，不能保证我们能够及时或根本不能获得未投保的资金。任何无法获得或延迟获得这些资金的情况都可能对我们的业务和财务状况造成不利影响。
如果我们不能及时获得资金，或者如果协作安排或产品销售的收入低于我们的预期，我们可能需要进一步修改我们的业务计划和战略，这可能会导致我们大幅削减、推迟或停止我们的一个或多个研发计划或任何候选产品的商业化，或者导致我们无法扩大我们的业务或以其他方式利用我们的商机。因此，我们的业务、财务状况和经营结果可能会受到重大影响。
插入性肿瘤发生是使用可以整合到基因组中的病毒载体进行基因治疗的一个重大风险。任何此类不良事件可能要求我们停止或推迟候选产品的进一步临床开发，或在上市批准后暂停或停止商业化，我们的产品和候选产品的商业潜力可能受到重大负面影响。
我们的产品或候选产品引起的不良事件或其他不良副作用可能会导致我们或监管机构中断、推迟或停止临床试验，并可能导致更严格的标签或FDA或其他类似外国监管机构延迟、拒绝或撤回监管批准。在任何使用可以整合到基因组中的病毒载体的基因治疗产品中，一个潜在的重大风险是，载体将插入致癌基因或其附近，导致某些可能导致患者癌症的细胞克隆的增殖，即所谓的插入性致癌。例如，在我们的临床研究中，三名接受ELI-CEL(现为SKYSONA)治疗的CALD患者被诊断为骨髓增生异常综合征(MDS)，可能是由 Lenti-D 左心室置入术介导的。我们不能保证在临床或商业环境中使用SKYSONA、ZYNTEGLO或LOVOCEL治疗的其他患者不会被诊断为MDS、白血病或淋巴瘤。
此外，2021年12月，FDA暂停了18岁以下患者的lovo—cel临床开发项目。该暂停与一名患有两个α—珠蛋白基因缺失（− α 3.7/− α 3.7）的青少年患者的持续性贫血有关，也称为α—地中海贫血特征，该患者接受了lovo—cel治疗。 2022年12月，FDA在评价Lovo—cel治疗SCD的研究中取消了对18岁以下患者的部分临床搁置。 尽管取消了部分临床暂停，但其他不良事件或关于先前报告事件的新数据或分析可能表明重大安全性问题，FDA可能在未来对评价Lovo—cel的研究实施或重新实施临床暂停。 此外，基因治疗后的实验室结果可能难以解释，导致治疗医生不同或改变诊断。例如，在2023年1月31日，我们收到医生诊断为MDS的患者接受了Lovo—cel治疗，以回应， 通过常规获得的实验室结果 监测同一个患有两个α—珠蛋白基因缺失的青少年患者，受上述部分临床暂停的影响。 根据既定的安全性方案，由独立的数据监测委员会审查了这些信息，得出的结论是，现有证据不支持MDS的诊断，需要额外的数据来证实此类诊断，并且Lovo—cel临床研究应继续进行。 测试自研究者初次报告（包括整合部位分析）以来收到的结果显示无插入性肿瘤发生的证据，患者临床情况继续稳定，未接受MDS诊断治疗。 已通知研究者和FDA，我们将继续监测额外的分析，因为收到进一步的测试结果。 我们与FDA保持对话，并根据FDA的要求或要求，不时向FDA更新其他不良事件或关于先前报告事件的新数据或分析。
此外，使用我们的产品和候选产品进行的治疗涉及化疗或清髓治疗，这些治疗可能会导致副作用或不良事件，可能影响对我们的产品和候选产品潜在益处的看法。例如，MDS导致急性髓细胞白血病是某些清髓治疗方案的已知风险。因此，我们的HGB—206临床研究中先前报告的MDS和急性髓细胞白血病事件可能是由基础SCD、移植程序和与Lovo—cel治疗相关的制剂输注后骨髓应激引起的。 此外，与ZYNTEGLO、SKYSONA或Lovo—cel细胞的给药或采集相关的程序可能会导致尚未预测的其他不良事件。在我们的临床研究中纳入有重大潜在医学问题的患者可能会导致死亡或其他不良医学事件，原因是这些患者可能正在使用的其他治疗或药物，或其疾病进展。
此外，使用我们的治疗方法（包括Lovo—cel）治疗的患者表现出持续的寡克隆性，我们将其定义为（i）以≥ 10%相对频率观察到的任何LVV插入位点，或（ii）以≥ 5%相对频率观察到的两个或多个插入位点的两个连续实例，如通过整合位点分析测量的。 根据我们的临床方案，我们增加了对表现出持续性少克隆性的患者的监测。 目前尚不清楚持续的寡克隆性是否代表未来发生MDS、白血病或淋巴瘤的风险增加，但这是FDA用于评估基因治疗随时间推移的安全性的一个标准。
此外，由于遗传物质或用于携带遗传物质的产品的其他组分的持续生物活性，暴露于基因治疗产品后存在其他迟发性不良事件的潜在风险。FDA表示，LVV具有可能造成迟发性不良事件的高风险的特性。
如果发生任何此类不良事件（包括插入性肿瘤发生），我们临床研究的进一步进展可能会被停止或延迟，我们可能无法获得候选产品的上市批准，我们可能无法以我们预期的方式或根本无法将我们批准的产品商业化。 一旦发生或再次发生这些事件，FDA可能会暂停我们的一个或多个项目，施加导致监管部门批准我们的一个或多个项目延迟的要求，要求风险评估或缓解策略作为监管部门批准的条件，或可能导致我们停止已批准产品的商业化。如果发生上述任何情况，我们计划的商业潜力可能会受到重大和负面影响。
即使一个候选产品，如lovo—cel最终获得批准，尽管ZYNTEGLO和SKYSONA已获得FDA批准，严重的安全事件可能导致产品从市场上撤下或其市场机会显著减少。例如，当我们将我们的产品商业化或在更大、更长和更广泛的临床试验中测试我们的候选产品时，或者当我们使用这些产品和候选产品时，（如果获得批准）变得更加广泛，在先前试验中观察到的疾病、伤害、不适和其他不良事件，以及在先前试验中未发生或未发现的疾病，会被患者报告。很多时候，副作用（可能与我们的产品或候选产品有关，也可能不相关）只有在试验产品在大规模临床试验中进行测试后才能检测到，或者在某些情况下，在获得批准后以商业规模提供给患者。接受我们产品和候选产品的其他患者在未来可能会患上癌症，包括白血病、淋巴瘤或MDS，这可能会对我们产品和候选产品的商业前景产生负面影响。我们或其他人随后可能会发现此类产品引起的不良副作用或不良事件，并可能导致许多潜在重大负面后果，包括但不限于：
•监管部门可以暂停、限制或撤回对此类产品的批准，或寻求禁止其制造或分销的禁令；
•监管机构可能要求在标签上添加额外的警告，包括“盒装”警告，或发布安全警告、“亲爱的医疗保健提供者”或“亲爱的医生”信件、新闻稿或其他包含警告或其他产品安全信息的通信；
•我们可能被要求改变产品的给药方式或进行额外的临床试验或上市后研究；
•我们可能需要创建风险评估和缓解策略，或REMS，其中可能包括确保安全使用的要素，或概述此类副作用风险的药物指南，以分发给患者；
•我们可能会受到罚款、禁令或刑事处罚；
•我们可能会被起诉，并对给患者造成的伤害承担责任；以及
•我们的声誉可能会受损。
任何此类事件都可能损害我们开发或商业化产品和候选产品的能力，其商业潜力可能受到重大和负面影响。
我们依赖于SKYSONA、ZYNTEGLO和Lovo—cel的复杂供应链。LVV和药物产品的生产、测试和交付给我们带来了重大挑战，我们可能无法以支持我们的临床项目和商业化所需的质量、数量或时间生产我们的载体和药物产品。
我们依赖第三方生产LVV和ZYNTEGLO和SKYSONA的两种商业产品，以及我们的临床试验，包括正在进行的III期临床研究，该研究旨在评估Lovo—cel治疗SCD患者的疗效和安全性。尽管我们继续推进计划，在制造业方面进行额外投资以扩大产能，但到目前为止，我们尚未获得我们预计将我们的疗法商业化所需的所有商业规模生产能力，以满足我们在预期销售第一年之后的预测。如果我们未能按照我们的预测确保足够的产能来生产我们的药品或用于生产我们的药品的LVV，我们可能无法在我们预期的时间或根本无法执行我们的商业化计划。
LVV和药品的生产是复杂的，需要大量的专业知识。即使拥有相关的经验和专业知识，细胞治疗产品的制造商在生产中经常遇到困难，特别是在规模缩小和验证初始生产、管理从临床生产到商业环境生产的过渡以及确保产品符合要求的质量标准方面。这些问题包括生产成本和产量、质量控制（包括产品的稳定性）、质量保证测试、操作人员错误、缺乏合格人员、缺乏任何生产原材料以及遵守严格执行的联邦、州和外国法规等方面的困难。我们不能保证今后不会发生这些问题，也不能保证我们能够及时或以现有资金解决或处理出现的问题。由于这种复杂性，将LVV或药品的生产过渡到备份或第二来源生产需要漫长的技术转让过程和监管审查和批准，这通常需要大量时间，并可能需要额外的重大财务支出。此外，我们的产品成本开发处于早期阶段。
生产LVV和药品的实际成本可能高于我们的预期，并可能对SKYSONA、ZYNTEGLO或Lovo—cel的商业可行性产生重大不利影响。如果我们或该等第三方生产商无法生产必要数量的LVV和我们的药品，或在我们计划的时间框架和成本参数内，或在符合GMP或其他相关监管要求的情况下，我们的产品和候选产品的开发和商业化可能会受到重大损害，导致我们的计划延迟或资本支出增加。
此外，我们目前只有一家ZYNTEGLO和SKYSONA的药品供应商，以及一家预计用于Lovo—cel的药品供应商，因此，我们供应商关系的任何重大中断都可能损害我们的业务。我们直接通过与供应商的协议或间接通过与供应商签订协议的制造商从第三方采购关键材料。有少数供应商用于生产SKYSONA、ZYNTEGLO和Lovo—cel的某些关键材料。这些供应商不得在我们需要这些关键材料时或以商业上合理的条款出售给我们或我们的制造商。我们对制造商收购该等关键材料的过程或时间并无任何控制权，且我们目前并无就所有该等关键材料的商业供应达成协议。
此外，由于用作制剂起始材料的HSC在从患者处采购后稳定性窗口有限，因此我们已在我们认为可以充分服务于我们正在商业化SKYSONA、ZYNTEGLO以及我们预计将lovo—cel商业化的地区（如果获得批准）的地区的患者的区域建立了转导设施。 然而，我们无法确保该等设施将使我们能够及时生产和交付制剂；制剂生产和交付的任何问题都可能对我们产品和候选产品的成功商业化产生重大不利影响。此外，在适当地区建立额外设施可能在财务上不切实际，或受到与这些新研究中心相关的技术、质量或监管问题的阻碍，我们还可能遇到与转导过程转移有关的技术或科学问题，或我们可能无法及时或以可用资金解决的其他发展问题。
我们生产工艺的变更可能会导致临床开发和商业化计划的延迟。
我们的LVV和药品的生产工艺非常复杂。我们在评估临床和生产数据的同时，并根据与监管机构的讨论，不断探索改进我们的生产工艺。在某些情况下，生产工艺的变更可能要求我们进行额外的可比性研究、从患者收集额外的数据、提交额外的监管文件或遵守额外的要求，这可能导致我们的临床开发和商业化计划的延迟。
例如，在我们的Lovo-cel计划中，我们计划寻求监管机构批准使用使用生物反应器的可扩展悬浮制造过程而不是贴壁细胞托盘制造过程制造的LVV的药物产品，以及制造商业而不是临床制造设施的药物产品。这样的过渡需要监管审查和批准，包括与FDA就可接受的可比性数据包达成协议。根据最近从FDA收到的反馈和关于此类可比性数据充分性的相关问题，我们已向FDA提交了一份全面的数据包，以努力证明这两个过程之间的可比性，FDA正在提交BLA之前对其进行审查。FDA可能要求我们进行更多的临床研究，收集更多的数据，开发更多的化验，或修改与这种可比性分析相关的产品规格，然后FDA才会接受BLA提交或可能批准申请，这可能会推迟或阻止我们的商业化计划。任何此类请求或拖延都可能对我们预计的批准LOVOCEL的时间表产生重大不利影响，并可能需要大量额外资金。
如果获得批准，我们正在评估将我们的洛沃塞尔药物产品生产工艺转变为使用冷冻保存的分离患者起始材料的计划，以扩大我们治疗的潜在范围并提供生产灵活性。对我们药品生产过程的这种改变同样需要可比性和过程验证数据来支持这种转变，因此可能不会及时获得批准，如果有的话。
我们无法预测何时或是否会获得将LOVOCEL商业化的上市批准，而我们候选产品的上市批准最终可能比我们预期的更窄。如果LOVOCEL或其他候选产品因任何原因没有得到及时或根本的批准，我们的业务前景、经营结果和财务状况都将受到不利影响。
先前或正在进行的研究的结果不一定预测我们未来的临床研究结果，初步或中期结果可能不会在研究完成后继续或得到证实。关于我们候选产品治疗后的长期安全性和有效性的数据有限。在我们正在进行的或未来的临床研究中，这些数据或其他积极的数据可能不会继续出现在这些患者或任何未来的患者中，并且可能不会在涉及我们的候选产品的正在进行的或未来的研究中重复或观察到。此外，我们的上市产品或候选产品也可能无法在临床开发的后期阶段显示出预期的安全性和有效性，尽管我们已经成功地通过了初步临床研究。不能保证这些研究中的任何一项最终会成功，也不能保证支持我们的候选产品进一步的临床进步或市场批准。例如，虽然接受了lovo-cel治疗的SCD患者在成功植入后可能会经历血管闭塞事件的减少，但不能保证他们未来不会经历血管闭塞事件。我们过去经历了意想不到的结果，未来可能也会经历意想不到的结果。
即使我们的候选产品在临床研究中证明了安全性和有效性，但由于许多因素，包括产品开发期间监管政策的变化，可能会遇到监管延误或拒绝。在产品开发、临床研究和审查过程中，由于未来立法或行政行动中的额外政府监管、监管机构政策的变化或额外的监管反馈或指导，我们可能会遇到延迟或拒绝。细胞和基因治疗领域正在发展，随着监管机构审查更多的产品，他们可能会提出以前没有预料到的额外要求。监管机构也可以批准比要求的更少或更有限的适应症的候选治疗方案，也可以根据上市后研究的表现批准。此外，监管机构可能不会批准对我们的候选药物成功商业化所必需或可取的标签声明。例如，开发我们的儿科候选产品是我们当前业务战略的重要组成部分，如果我们无法获得所需年龄范围的营销批准，例如使用lovo-cel治疗18岁以下的儿童，我们的业务可能会受到影响。
我们获得BLA批准的能力最终是FDA的审查决定，这将取决于原始BLA中和审查期间提交的数据和信息，从安全性和/或有效性角度或从制造、可比性和/或质量角度来看，提交的数据可能不足以支持BLA的批准。基于我们与FDA的讨论，我们正在根据我们正在进行的HGB-206临床研究的C组临床数据和我们正在进行的HGB-210临床研究的支持数据，寻求在美国批准lovo-cel。 然而，FDA可能要求我们在获得LOVOCEL的BLA批准之前，进行额外的或更大规模的关键试验。 另请参阅上面的风险因素-“我们制造工艺的改变可能会导致我们的临床开发和商业化计划的延迟”。
如果lovo—cel或其他候选产品最终因任何原因未获批准，我们的业务、前景、经营业绩和财务状况将受到不利影响。
与商业化有关的风险
我们作为一家商业公司的经验有限，ZYNTEGLO、SKYSONA和Lovo—cel在上市许可后的营销和销售（如果获得上市许可）可能会不成功或不如预期成功。
作为一家商业公司，我们的经验有限，因为我们最近才在美国推出了ZYNTEGLO和SKYSONA，这是我们在美国上市的前两款商业产品。 因此，关于我们克服美国生物制药行业产品商业化公司所遇到的许多风险和不确定性的能力的信息有限。为了执行我们的业务计划，我们需要成功地：
•获得监管部门的批准，在美国商业化lovo—cel；
•为ZYNTEGLO和SKYSONA在所有美国支付方部门维持适当的定价和补偿，并在获得批准的情况下，为Lovo—cel在美国支付方之间获得定价和补偿；
•在我们希望治疗患者的地区，与合格的治疗中心建立并维持关系，这些中心将在获得批准时治疗ZYNTEGLO、SKYSONA和Lovo—cel的患者；
•在我们寻求营销批准时管理我们的支出，并参与商业化努力；以及
•发起、发展和维持成功的战略联盟。
如果我们未能成功实现这些目标，我们可能无法有效地将ZYNTEGLO或SKYSONA商业化，开发或商业化lovo—cel，筹集资金，扩大我们的业务，或继续我们的运营。
ZYNTEGLO、SKYSONA和Lovo—cel在上市批准后的商业成功（如果获得，何时获得），将取决于医生、患者、付款人和其他利益相关者的市场接受程度。
ZYNTEGLO、SKYSONA和Lovo—cel在上市后的商业成功，如果获得上市许可，将部分取决于医学界、患者和接受基因治疗产品的第三方或政府付款人，尤其是ZYNTEGLO、SKYSONA和Lovo—cel，因为它们在医学上有用，成本效益和安全。ZYNTEGLO、SKYSONA和Lovo—cel，如果获得批准，我们可能会将其推向市场，但可能无法获得医生、患者、付款人和其他利益相关者的市场认可。如果这些产品没有达到足够的接受程度，我们可能不会产生重大的产品收入，也可能无法盈利。ZYNTEGLO、SKYSONA和Lovo—cel的市场接受程度，如果获得批准，将取决于许多因素，包括：
•潜在的和预期的疗效以及相对于替代疗法的潜在优势；
•任何副作用的发生率和严重程度，包括产品批准标签中包含的任何限制或警告；例如，SKYSONA产品标签中包含有恶性血液病风险的黑框警告；
•与我们产品给药程序相关的化疗和清髓治疗引起的任何副作用的发生率和严重程度，包括化疗可能对生育产生的不利影响；
•相对方便和易于管理；
•鉴于制造产品的复杂性，认为产品供应可能出现问题，从而延误治疗；
•目标患者人群尝试新疗法的意愿和医生开这些疗法的意愿；
•市场营销和分销支持的力度以及竞争产品的上市时间；
•我们产品的定价；
•关于我们产品或竞争产品和治疗的宣传；
•足够的保险或补偿；
•在持续监测和评估患者期间，发现产品或候选产品可能出现不良临床结果或有效性随时间推移降低；以及
•私人和政府支付者的覆盖范围的组合，特别是如果接受国家医疗补助报销的患者百分比很高，因为这样的过程可能会更慢。
即使产品在临床研究中显示出良好的疗效和安全性，产品的市场接受度也要等到上市后的一段时间才能得知。我们努力教育医疗界和支付方了解我们产品的好处，可能需要大量资源，可能永远不会成功。例如，ZYNTEGLO在欧盟获得上市批准后，我们没有与付款人就欧洲优先市场的可接受报销价格达成协议，在可预见的将来，我们不再寻求在欧洲商业化我们的产品和候选产品。我们教育市场的努力可能需要比我们竞争对手推销的传统技术所需要的更多资源。这些因素中的任何一个都可能导致ZYNTEGLO、SKYSONA或Lovo—cel不成功或不如预期成功。
我们成功地将产品或候选产品商业化的能力（如果获得批准），包括获得市场广泛认可的能力，对我们业务的成功至关重要。
我们投入大量资源用于ZYNTEGLO和SKYSONA的商业化。我们在短期内创造收入的能力将几乎完全取决于我们执行商业化计划的能力，以及ZYNTEGLO和SKYSONA的市场采用水平和持续使用，以及医生、医院、患者和/或医疗保健支付者，包括政府支付者、消费者、管理医疗组织以及零售和专业药房，如果获得批准，Lovo—cel。倘我们未能成功将产品商业化，包括达致及维持足够的市场采用率，我们的盈利能力及未来业务前景将受到不利影响。
未来商业机会的扩大取决于生命周期管理和获得补充疗法。 我们通过规模效率或新技术（如改进动员）降低商品成本的努力可能不会成功，并且/或者我们可能无法获得成功所需的补充技术，这可能会影响未来的盈利水平。 例如，预处理方案的改进（这可能会增加获得我们产品的患者人群）可能无法成功开发和批准，如果是这样，我们可能无法获得这些改进，在大多数情况下，这些改进是由第三方拥有的技术。此外，未来通过合作或我们的内部努力在美国以外的地区销售我们的疗法的机会可能不会实现。
如果我们候选产品的市场机会比我们认为的要小，如果我们无法成功识别患者并取得显著的市场份额，我们的收入可能会受到不利影响，我们的业务可能会受到影响。
我们的研究和产品开发专注于严重遗传疾病的治疗。我们对患有这些疾病的人数以及有可能从我们候选产品治疗中受益的这些疾病患者的子集的预测都是基于估计的。这些估计来自各种来源，包括科学文献、诊所调查、患者基金会或市场研究，可能被证明是不正确的。此外，新的研究可能会改变这些疾病的估计发病率或流行率。患者的数量可能比预期的要少或更难识别。此外，我们候选产品的潜在可寻址患者人群可能有限，或可能无法接受我们候选产品的治疗。例如，在我们的Lovo—cel和SKYSONA项目中，我们收到了急性髓细胞白血病或骨髓增生异常综合征的安全性事件通知，未来可能会报告其他此类事件。即使我们的基因疗法最终获得上市批准，我们的基因疗法的市场机会也可能受到负面影响。
即使我们在获批适应症范围内获得了显著的市场份额，由于我们产品和候选产品的潜在目标人群很少，如果没有获得其他适应症的上市批准，我们可能永远无法实现盈利。
任何这些因素都可能对我们从销售候选产品中产生收入的能力以及我们实现和维持盈利能力的能力产生负面影响，因此，我们的业务可能受到影响。
我们的销售和分销经验有限，营销和市场准入能力有限。虽然我们已投入并预期将继续投入大量财务及管理资源，但倘我们未能建立及维持该等商业能力及基础设施，或未能与第三方订立协议以推广及销售我们的产品，则我们可能无法产生足够收益以维持我们的业务。
我们过往的销售或分销经验有限，市场营销及市场准入能力有限，且在欧洲上市批准后，我们并未产生有意义的产品销售。为了成功地将ZYNTEGLO、SKYSONA和Lovo—cel商业化（如果获得美国上市许可），我们将需要进一步开发这些能力。我们可能需要扩大我们的基础设施，以进一步支持在美国的商业运营，无论是我们自己还是与他人合作。将自体基因疗法商业化是资源密集型的，已经并将继续需要对商业能力进行大量投资。我们正在与目前拥有广泛和资金充足的营销和销售业务的公司竞争。如果没有作为一家公司的重要商业经验或第三方的支持来履行这些职能，包括营销和销售职能，我们可能无法成功地与这些更成熟的公司竞争。
此外，ZYNTEGLO、SKYSONA和Lovo—cel的患者人群中有很大一部分位于美国以外。我们目前预期将业务及精力集中于美国市场，并将需要严重依赖第三方在美国以外地区将任何产品商业化。我们可能会与第三方进行合作，以利用其成熟的营销和分销能力，但我们可能无法以优惠条款达成协议（如果有的话）。如果我们没有与第三方达成合作安排，以寻求监管授权或将我们的计划商业化，或如果我们未来的合作伙伴没有为这些努力投入足够的资源，我们可能无法产生足够的收入来维持我们的业务。
我们可能会遇到挑战，与合格的治疗中心合作或协调ZYNTEGLO和SKYSONA正在进行的商业化以及Lovo—cel的潜在商业化。
我们的商业策略是聘请单采及移植中心作为合资格的治疗中心，收集患者造血干细胞（“造血干细胞”），并在产品生产后输注。为确保合格的治疗中心准备好收集患者HSC并根据我们的规范和监管要求将其运送至我们的转导设施，我们培训并进行每个中心的质量评估，作为参与的一部分。这些合格的治疗中心是我们复杂的供应链上的第一个和最后一个环节，在商业环境中接触患者。我们可能无法在我们的商业启动策略中与所有地区的合格治疗中心接洽，或者我们在聘用合格治疗中心方面可能遇到其他挑战或延误。 例如，我们目前已与12家此类治疗中心签署协议，我们的企业策略是在2023年底前与至少40家此类治疗中心签约。任何延迟或未能达到这些目标可能会限制患者获得我们的治疗，因此，对我们的商业预测和业务产生重大不利影响。
此外，我们可能无法管理收集和运送患者材料至生产地点以及将制剂运回患者的物流。由我们、我们的第三方供应商造成的物流和装运延误以及问题以及我们无法控制的其他因素（例如天气）可能会阻止或延迟药品的生产或交付给患者。如果我们合格的治疗中心不能令人满意地表现，我们可能会遭受声誉，运营和业务损害。 此外，由于患者的时间表或健康状况或此类中心的能力等原因，在合格的治疗中心延迟输注可能导致患者在医学上不符合接受我们治疗的资格，药品无法使用和失去医疗保险，这将对商业销售产生重大不利影响。
我们需要维持一个复杂的身份链和关于患者材料的监管链，因为它通过生产过程，从合格的治疗中心到转导设施，再回到患者。未能维护身份链和监管链可能导致不良患者结局、产品损失或监管行动。
美国新批准产品的保险范围和报销状况尚不确定。由于我们技术的新颖性以及我们的产品在单次给药中提供终身治疗益处的潜力，我们在为我们的产品获得适当定价和报销方面面临着独特和额外的挑战。未能为任何新产品或现有产品获得或维持足够的覆盖范围和报销，可能会限制我们营销这些产品的能力，并降低我们产生收入的能力。
政府和私人支付者的报销范围和程度对于大多数患者能够负担得起医疗保健，特别是昂贵的药物，如基因治疗产品至关重要。我们产品的销售将在很大程度上取决于我们产品的成本将由健康维护、管理式护理、药房福利和类似的医疗保健管理组织支付，或由政府卫生管理机构、私人健康保险保险公司和其他支付方报销。我们无法保证付款人愿意按公司制定的标价或付款人愿意支付的偿还水平向供应商偿还。此外，考虑到我们的治疗可能在住院护理环境中进行，因此，我们的产品应作为患者住院期间发生的基础服务的单独项目进行报销，这一点非常重要；然而，并非所有付款方都能保证这种"单独报销"。因此，对潜在收入的估计将是复杂的，而且很难预测支付者将如何决定偿还像我们这样的根本新颖产品，因为这些新产品没有既定的惯例和先例。
在美国，地区医疗保险管理承包商（“MAC”）负责确定一种新疗法是否符合医疗保险和医疗补助服务中心（“CMS”）的“合理和必要”标准，从而使其在医疗保险和医疗补助中得到覆盖和报销。医疗保险和医疗补助中的报销方法因治疗剂的类型和护理设置而异，在医疗补助中，报销方法也因州而异。我们预计，如果将来获得FDA批准，我们上市治疗和lovo—cel的覆盖范围将由MAC进行。虽然在决策过程的时间和覆盖本身的决定方面，这一过程存在不确定性，但我们对医疗保险计划的暴露是有限的，因为只有一小部分患者人群可能符合医疗保险资格（即，一小部分患者可能有双重资格享受Medicare和Medicaid，在这种情况下，Medicare服务作为主要支付方，Medicaid作为次要支付方，Medicare不包括在Medicare之外的任何服务）。
此外，政府和第三方支付方加大力度限制或降低医疗费用，可能会导致此类组织限制获批新产品的覆盖范围和报销水平，因此，如果获得上市批准，他们可能无法支付ZYNTEGLO、SKYSONA或Lovo—cel的费用或提供足够的费用。我们预计，由于对所有付款方渠道的定价和处方药总支出进行了更严格的审查，以及额外的立法变化，我们将在销售我们的产品方面遇到定价压力。药品的净价可以通过政府或私人支付者要求的强制性折扣或回扣而降低。因此，对新产品的进入设置了越来越高的障碍，往往是限制患者人群，新疗法被认为是"医学上必要的"。 即使提供了保险，付款人愿意偿还的金额可能不足以为我们的投资提供足够的回报。
此外，由于供应商不仅要负责获取我们的药物，还要负责与我们治疗的基础住院时间相关的成本，因此影响患者使用的定价和报销动态并不完全在我们的控制范围内，因为供应商和付款人需要单独谈判相关项目和服务的成本，我们不能也不参与决策。这些服务包括从患者体内采集HSC，随后进行化疗和清髓治疗，以及药物输注后住院。 如果我们无法获得足够水平的补偿，我们成功营销和销售产品的能力将受到不利影响。
我们已就ZYNTEGLO基于成果的合同通过所有渠道与付款人进行接触，并将继续进行接触。我们还提供随时间分期支付治疗费用的选项。如果付款人选择基于结果的合同，我们将需要从每次销售中保留一定部分的收入，以考虑如果患者在药品给药后的一年或两年评估期内未能达到预先确定的结果指标，则可能需要支付回扣。该等合约亦可能导致收入确认时间与现金收取时间不一致。尽管我们努力与CMS接触并与专家合作，以确保我们所有的付款人合同工作符合相关的联邦和州法规，包括政府价格报告义务，但鉴于这些安排的复杂性，我们可能无法满足合规要求，这可能导致巨额罚款和责任。
总的来说，这些因素可能会影响我们成功将产品商业化以及产生或确认收入的能力，从而对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景造成不利影响。
与我们候选产品研发相关的风险
临床药物开发涉及一个漫长而昂贵的过程，结果不确定。我们可能会产生额外的成本或经历延迟，或最终无法完成，lovo—cel或其他候选产品的开发和商业化。
在获得监管机构的上市批准之前，我们必须进行广泛的临床研究，以证明候选产品在人体中的安全性、纯度和效价以及有效性。临床测试昂贵、耗时且结果不确定。通过临床研究进行治疗的失败率很高。制药和生物技术行业的许多公司在后期临床研究中遭受了重大挫折，即使在早期临床研究中取得了可喜的成果。我们不能保证任何临床研究将按计划进行或如期完成（如果有的话）。一项或多项临床研究的失败可能发生在测试的任何阶段。可能妨碍Lovo—cel或任何其他候选产品成功或及时完成临床开发的事件包括：
•无法生成足够的临床前、毒理学或其他体内或体外数据来支持临床试验的启动或继续;
•拖延或未能获得监管部门的批准以开始审判的；
•延迟与潜在合同研究组织（“CRO”）和临床试验中心就可接受的条款达成协议，其条款可能会经过广泛的协商，并且在不同CRO和临床试验中心之间可能有很大差异；
•在确定、招聘和培训合适的临床研究人员方面出现延误；
•在每个临床试验中心延迟获得所需的IRB或伦理委员会批准；
•延迟生产、测试、发布、验证或进口/出口足够稳定数量的我们用于临床试验的候选产品，或无法进行上述任何操作；
•候选产品或临床试验所需的其他材料供应不足或质量不足，或延迟充分开发、表征或控制适合临床试验的生产工艺；
•监管机构实施临床暂停，包括在审查IND或修正案或等同的国外申请或修正案后，由于新的安全性发现对临床试验参与者构成不合理风险，或在检查我们的临床研究操作或研究中心后，或由于不可预见的安全性问题；
•我们的CRO、其他第三方或我们未能遵守临床试验方案，或未能按照FDA或任何其他监管机构的药物临床试验质量管理规范要求（“GCP”）或其他国家的适用监管指南执行；
•与候选产品相关的不良事件的发生，被认为超过其潜在受益，或在其他公司进行的同类药物试验中发生的不良事件，特别是由于我们需要在临床研究中对患者进行较长时间（最长15年）的随访；
•修改临床试验方案；
•临床站点偏离试验方案或退出试验的；
•临床开发计划所依据的护理标准的变化，这可能需要新的或额外的试验；
•选择需要长时间观察或分析结果数据的临床终点；
•我们候选产品的临床试验成本比我们预期的要高；
•我们的候选产品的临床试验产生否定或不确定的结果，这可能导致我们决定或监管机构要求我们进行额外的临床试验或放弃此类候选产品的开发；
•将生产工艺转移至由合同生产组织（“CMO”）运营的更大规模设施，以及我们的CMO或我们延迟或未能对该生产工艺进行任何必要的变更（更多信息请参见本年度报告表格10—K中的“风险因素—我们生产工艺的变更可能导致我们临床开发和商业化计划的延迟”）；或
•需要修改或提交新临床方案的监管要求和指南的变更。
临床试验必须按照FDA和其他适用监管机构的法律要求、法规或指南进行，并接受这些政府机构和临床试验所在医疗机构的伦理委员会或IRB的监督。
此外，在国外进行临床试验，正如我们可能为我们的候选产品所做的那样，会带来额外的风险，可能会延迟我们的临床试验的完成。这些风险包括：由于医疗保健服务或文化习俗的差异，在外国入组患者未能遵守临床方案，管理与外国监管计划相关的额外行政负担，以及与这些外国相关的政治和经济风险。
此外，我们临床试验的首席研究员可能会不时担任我们的科学顾问或顾问，并获得与此类服务相关的报酬。在某些情况下，我们可能被要求向FDA或类似的外国监管机构报告其中一些关系。FDA或类似的外国监管机构可能会得出结论，我们与主要研究人员之间的财务关系造成了利益冲突或以其他方式影响了对该研究的解释。因此，FDA或类似的外国监管机构可能会质疑在适用的临床试验地点产生的数据的完整性，临床试验本身的效用可能会受到威胁。这可能会导致FDA或类似的外国监管机构延迟批准或拒绝我们的上市申请，并可能最终导致我们的一个或多个候选产品被拒绝上市批准。
延迟完成我们候选产品的任何临床试验将增加我们的成本，减慢我们候选产品的开发和批准过程，并延迟或潜在地损害我们开始销售产品和产生产品收入的能力。此外，许多导致或导致临床试验开始或完成延迟的因素也可能最终导致我们候选产品得不到监管批准。因此，我们临床试验的任何延误可能会缩短我们可能拥有商业化候选产品的独家权利的任何时间，而我们的竞争对手可能会在我们之前将产品推向市场，我们候选产品的商业可行性可能会大幅降低。任何此类事件都可能严重损害我们的业务、财务状况和前景。
我们依赖于临床试验中的患者入组情况。如果我们在临床试验注册时遇到延误或困难，我们的研发工作以及业务、财务状况和经营业绩可能会受到重大不利影响。
成功并及时完成临床试验，包括FDA可能要求我们在产品和候选产品批准之前或作为其一部分完成的额外试验，将需要我们招募足够数量的候选患者。我们进行的这些试验和其他试验可能会因各种原因而延迟，包括患者入组时间长于预期、患者退出或不良事件。这些类型的事态发展可能导致我们推迟审判或停止进一步的发展。
我们的临床试验将与与我们候选产品处于相同治疗领域的其他临床试验竞争，这种竞争减少了我们可用的患者数量和类型，因为一些可能选择参加我们的试验的患者可能会选择参加我们竞争对手进行的试验。由于合格的临床研究者和临床试验中心的数量有限，我们预计将在我们的部分竞争对手使用的相同临床试验中心进行部分临床试验，这将减少在这些临床试验中心进行临床试验的患者数量。此外，可能有有限的患者池，用于临床研究。除了某些疾病的罕见性外，我们临床研究的资格标准将进一步限制可用研究参与者的库，
我们会要求病人有我们可以测量或确保他们的疾病严重程度或不至于太严重，以便将他们纳入研究。
患者入选取决于许多因素，包括：
•患者群体的大小和性质；
•正在调查的疾病的严重程度；
•试验的资格标准；
•患者与临床地点的距离；
•临床方案的设计；
•获得和维护患者同意的能力；
•招聘具有适当能力和经验的临床试验研究人员的能力；
•参加临床试验的患者在我们的产品候选药物或试验完成前退出试验的风险；
•竞争性临床试验的可用性；
•临床试验正在研究的适应症获批新药的可用性；以及
•临床医生和患者对正在研究的药物相对于其他可用疗法的潜在优势的看法。
这些因素可能会使我们很难招募足够的患者来及时和具有成本效益地完成我们的临床试验。延迟完成我们候选产品的任何临床试验将增加我们的成本，减慢我们候选产品的开发和审批过程，并延迟或可能危及我们开始产品销售和创造收入的能力。此外，导致或导致临床试验开始或完成延迟的一些因素，最终也可能导致我们的候选产品被拒绝监管部门的批准。
我们不时公布或发布的临床试验数据可能会随着更多患者数据通过长期患者随访和/或当此类数据经过审核和验证而有所变化，这可能导致我们产品的临床和安全性特征发生重大变化。
我们可能会不时披露临床前研究和临床试验的数据。我们可能完成的临床试验的此类数据存在一个或多个临床结局可能发生重大变化的风险，即随着患者入组的继续和更多患者数据的可用，或随着我们临床试验的患者继续接受其他治疗的疾病。 此外，评估我们产品和候选产品的临床试验通常要求我们在治疗后的较长时间内（包括某些研究长达15年）继续监测和评估患者的安全性和疗效，这可能导致安全性或疗效特征随时间推移而变化。 随着时间的推移，我们的产品或候选产品的疗效和安全性的变化可能会严重损害我们的业务前景，包括导致我们普通股价格的波动。
此外，我们可能会不时公开披露临床前研究和临床试验的初步或顶级数据，这些数据基于对当时可用数据的初步分析，结果和相关发现和结论可能会在对特定研究或试验相关数据进行更全面的审查后发生变化。我们也会作出假设、估计、计算和结论，作为我们数据分析的一部分，我们可能没有收到或没有机会全面和仔细地评估所有数据。因此，一旦收到额外数据并进行充分评估，我们报告的顶部或初步结果可能与相同研究的未来结果不同，或者不同的结论或考虑因素可能会使这些结果合格。顶线数据也仍须接受审计和核实程序
这可能导致最终数据与我们先前公布的初步数据有重大差异。因此，在获得最终数据之前，应谨慎查看顶部数据。
此外，其他人，包括监管机构，可能不接受或同意我们的假设、估计、计算、结论或分析，或可能以不同的方式解释或权衡数据的重要性，这可能会影响特定项目的价值、特定候选产品或产品的批准性或商业化以及我们公司的总体情况。此外，我们选择公开披露有关特定研究或临床试验的信息是基于通常广泛的信息，您或其他人可能不同意我们确定的重要信息或其他适当信息包括在我们披露中。如果其他人（包括监管机构）不同意就该等信息和评估得出的结论，我们获得候选产品批准和商业化的能力可能会受到损害，这可能会损害我们的业务、经营业绩、前景或财务状况。
即使我们已经或将获得FDA的加速批准，如果我们的确证性试验未能验证临床获益，或者如果我们不遵守严格的上市后要求，FDA可能会寻求撤回我们已经获得的任何加速批准。
2022年9月，SKYSONA获得了FDA的加速批准，未来我们可能会获得一个或多个候选产品的加速批准。根据加速批准计划，FDA可以加速批准设计用于治疗严重或危及生命的疾病的候选产品，如果确定候选产品对替代终点或中间临床终点具有合理可能预测临床获益的可能性，则该候选产品可授予该候选产品的加速批准。FDA认为临床获益是在特定疾病的背景下具有临床意义的积极治疗效果，例如不可逆的发病率或死亡率。为了加速批准，替代终点是一种标志物，例如实验室测量、放射学图像、体征或其他被认为可以预测临床获益但本身不是临床获益的指标。中间临床终点是指可以在对不可逆发病率或死亡率的影响之前测量的临床终点，合理可能预测对不可逆发病率或死亡率的影响或其他临床获益。
加速批准途径可用于新药优于现有疗法的情况下，可能不是直接的治疗优势，而是从患者和公共卫生角度来看具有临床意义的改善。如果获得批准，加速批准通常取决于申办者同意以勤勉的方式进行一项或多项额外的确证性研究，以验证和描述药物的临床获益。如果此类批准后研究未能证实药物的临床益处或未能及时完成，FDA可能会迅速撤回对该药物的批准。例如，我们同意向FDA提供确证性长期临床数据，作为SKYSONA加速批准的条件，而获批适应症的持续批准将取决于确证性试验中临床获益的验证和描述。 此外，包括州医疗补助机构在内的某些支付方可能会审查通过加速批准进入市场的疗法，这可能导致批准后更广泛的准入延迟，并需要额外的公司资源来解决任何问题。
此外，2022年12月，拜登总统签署了一项综合拨款法案，为美国政府提供资金至2023财年。该法案包括2022年食品和药物综合改革法案，其中包括旨在扩大FDA监管加速批准产品的能力的改革，包括通过加强FDA对确证性试验的监督；然而，这些改革的最终影响仍不清楚。
FDA获得再生医学高级治疗指定，即使我们的任何候选产品获得批准，也可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程，并且不会增加我们的候选产品获得上市批准的可能性。
我们已获得用于治疗SCD的lovo—cel的再生医学高级治疗（“RMAT”）认证，我们可能会为我们的候选产品寻求额外的RMAT认证。候选生物制品符合RMAT认证条件，符合以下条件：（1）符合再生医学疗法的定义，FDA定义为细胞疗法、治疗性组织工程产品、人类细胞和组织产品，或使用这些疗法或产品的任何组合产品，但有限的例外情况；（2）候选生物制品预期用于治疗、改善、逆转或治愈严重疾病或病症；及（3）初步临床证据显示候选人有潜力解决有关疾病或病症的医疗需要。RMAT指定提供了潜在的好处，包括与FDA更频繁的会议，讨论候选产品的开发计划，以及BLA的滚动审查或优先审查资格。获得RMAT认证的候选产品也有资格获得加速批准，基于合理可能预测长期临床获益的替代终点或中间终点，或通过依赖从有意义的
（c）增加场地数量，包括酌情扩大到足够数量的场地。RMAT指定的获得加速批准的候选产品可以酌情通过提交临床证据、临床研究、患者登记或其他真实证据来源来满足其批准后的要求（例如电子健康记录）；通过收集更大的确证性数据集；或在批准治疗之前通过批准后监测用这种治疗治疗的所有患者。
RMAT名称由FDA自行决定。因此，即使我们认为我们的候选产品符合RMAT指定的标准，FDA也可能不同意，而是决定不进行此类指定。RMAT指定不会改变产品批准的标准，并且无法保证此类指定或此类指定的资格将导致加速审查或批准，或者已批准的适应症不会窄于RMAT指定涵盖的适应症。此外，随着临床数据不断出现，如果候选产品不符合资格要求，RMAT认证可以被撤销。
我们已经获得并可能寻求为我们的候选产品获得孤儿药指定，但我们可能无法获得该指定或获得或维持与孤儿药指定相关的利益，包括市场独占权，这可能导致我们的产品收入（如有）减少。
我们已经获得了用于某些疾病或病症的孤儿药名称，beti—cel，lovo—cel和eli—cel。根据《孤儿药法》，FDA可以将生物制品指定为孤儿药，如果其旨在治疗罕见疾病或病症，定义为美国患者人群少于20万，或患者人群超过200，在美国，没有合理预期开发药物的成本将从美国的销售中收回。在提交BLA之前，必须要求孤儿药指定。 在美国，孤儿药指定使一方获得财政奖励，例如临床试验费用、税收优惠、某些儿科临床试验要求的豁免以及申请费豁免的机会。在FDA授予孤儿药指定后，该治疗剂的通用名称及其潜在的孤儿用途由FDA公开披露。
此外，如果候选产品获得FDA首次批准的疾病或病症，其具有孤儿指定，该产品有权获得孤儿药独家，这意味着FDA不得批准任何其他申请，以销售相同的疾病或病症的相同药物，在七年内，除非在有限的情况下，例如，显示出优于具有孤儿专属性的产品的临床优越性，或者制造商无法确保孤儿患者群体的足够产品数量。如果我们或我们的合作者寻求批准的疾病或病症范围超过孤儿指定疾病或病症，则在美国也可能无法获得独家营销权，如果FDA后来确定指定申请存在重大缺陷，则可能会失去独家营销权。
即使我们获得了孤儿药的指定，由于与开发药品相关的不确定性，我们可能不是第一个获得任何特定孤儿疾病或病症上市批准的公司。此外，即使我们获得了候选产品的孤儿药排他性，该排他性可能无法有效地保护产品免受竞争，因为不同的药物可以被批准用于相同的疾病条件。即使在孤儿药获得批准后，FDA也可以随后批准相同的药物用于相同的条件，如果FDA得出结论，后者在临床上更优越，因为它更安全，更有效，或对患者护理作出了重大贡献。孤儿药指定既不会缩短药物的开发时间或监管审查时间，也不会在监管审查或批准过程中给予药物任何优势。
我们已获得用于治疗SCD的lovo—cel罕见儿科疾病指定；然而，不能保证FDA批准将导致优先审查凭证的签发。
2012年，美国国会授权FDA向某些罕见儿科疾病产品申请的申办者颁发优先审查券。该计划旨在鼓励开发新药和生物制品，以预防和治疗某些罕见的儿科疾病。具体而言，根据该计划，申办者如果获得用于满足某些标准的“罕见儿科疾病”的药物或生物制剂的批准，则可能有资格获得代金券，该代金券可以兑换以接受不同产品后续上市申请的优先审查。收到优先审查凭证的罕见儿科疾病药品的申办者可以将凭证转移（包括通过销售）给另一个申办者。 在使用代金券之前，代金券可以被进一步转让任何次数，只要进行转让的担保人尚未提交申请。FDA还可以撤销任何优先审查凭证，如果授予凭证的罕见儿科疾病药物在批准之日后一年内未在美国上市。
我们已经获得了一种罕见的儿科疾病名称，用于治疗SCD。 然而，即使lovo-cel获得FDA的批准，也不能保证我们能够获得优先审查凭证。例如，即使我们收到了与SKYSONA和ZYNTEGLO批准相关的优先审查券，FDA可能会确定LOVOCEL的BLA即使最终获得批准，也不符合优先审查券的资格标准，例如FDA将批准限制为18岁以上的患者群体。此外，国会在法规中包括了一项日落条款，授权实施罕见儿科疾病优先审查代金券计划。根据当前的法定日落条款，在2024年9月30日之后，FDA只能在赞助商具有候选产品的罕见儿科疾病指定，并且该指定是在2024年9月30日之前授予的情况下，才能为批准的罕见儿科疾病产品申请颁发代金券。2026年9月30日之后，FDA可能不会授予任何罕见儿科疾病优先审查代金券。
我们的生物制品和候选产品可能会比预期的更早面临竞争。
《平价医疗法案》包括一个副标题《2009年生物制品价格竞争和创新法案》(BPCIA)，它为与FDA许可的参考生物制品生物相似或可互换的生物制品创建了一条简短的审批途径。根据BPCIA，高度相似或“生物相似”产品的申请在参考产品首次获得FDA批准之日起四年后才能提交给FDA。此外，FDA对生物相似产品的批准可能要在参考产品首次获得批准之日起12年后才能生效。在这12年的独占期内，如果FDA批准竞争产品的完整BLA，包含赞助商自己的临床前数据和来自充分和良好控制的临床试验的数据，以证明其产品的安全性、纯度和有效性，另一家公司仍可能销售该参考产品的竞争版本。 我们认为，根据BLA被批准为生物制品的任何我们的候选产品都应该有资格获得12年的专营期。然而，由于国会的行动或其他原因，这一排他性可能会缩短，或者FDA不会将我们的产品候选产品视为竞争产品的参考产品，这可能会比预期更早地创造竞争机会。此外，一旦获得批准，生物相似物将在多大程度上取代我们的任何一种参考产品，其方式类似于非生物制品的传统仿制药替代，目前尚不清楚，这将取决于一些仍在发展中的市场和监管因素。
我们面临着激烈的竞争和快速的技术变革，我们的竞争对手可能会开发出比我们更先进、更安全或更有效的疗法，这可能会对我们的财务状况以及我们成功开发和商业化ZYNTEGLO、SKYSONA和LOVOCEL的能力产生不利影响。
我们致力于开发针对严重遗传病的基因疗法，这是一个竞争激烈、变化迅速的领域。我们在美国和国际上都有竞争对手，包括大型跨国制药公司、生物技术公司和大学以及其他研究机构。我们的许多竞争对手拥有更多的财务、技术和其他资源，例如更多的研发人员、更有经验的制造能力或更成熟的商业基础设施。由于技术的商业适用性的进步和投资这些行业的资本的增加，竞争可能会进一步加剧。我们的竞争对手可能会在独家基础上成功地开发、收购或许可比我们可能开发的任何产品更有效、更安全或成本更低的产品，或者比我们更早实现专利保护、营销批准、产品商业化和市场渗透。此外，我们的竞争对手开发的技术可能会使我们的产品或候选产品不经济或过时，我们可能无法成功地向竞争对手营销我们的候选产品。有关我们的竞争的更多信息，请参阅“第一部分，项目1.商务-竞争”。
最后，由于我们的专利权到期或成功挑战，我们可能面临更多关于与我们竞争对手产品相关的专利的有效性和/或范围的诉讼。我们竞争对手的产品供应可能会限制我们可能开发和商业化的任何产品的需求和我们能够收取的价格。
我们可能不会成功地通过发现更多的候选产品或补充技术来扩大我们的平台技术的应用，例如降低毒性调节。
我们业务的成功部分取决于我们识别、开发和商业化基于我们平台技术的产品的能力。我们的增长战略还取决于我们利用互补技术进步的能力，例如在降低毒性调节或干细胞动员方面。由于多种原因，我们的研究计划可能无法确定其他潜在的临床开发候选产品或推动此类补充技术的发展。我们可能无法成功识别潜在的候选产品，或者我们的潜在候选产品可能被证明具有有害的副作用，或者可能具有其他可能使产品无法销售或不太可能获得的特征
市场认可。确定新产品候选和新技术的研究方案需要大量的技术、财政和人力资源。我们可能会将精力和资源集中在潜在的计划或产品候选上，但最终证明是不成功的。如果发生上述任何事件，我们可能会被迫放弃对一个或多个项目的任何研究、开发或商业化努力，这将对我们的业务产生重大不利影响，并可能导致我们停止运营。
对基因治疗和基因研究的负面舆论和监管审查的加强可能会损害公众对我们产品和候选产品的看法，或对我们开展业务或获得和维持产品和候选产品的上市批准的能力产生不利影响。
公众的看法可能会受到基因治疗（包括基因编辑技术）不安全或不道德的说法的影响，该领域的研究活动和不良事件，即使最终不是归因于我们或我们的产品和候选产品，也可能导致政府监管增加，不利的公众看法，招募患者参与我们的临床研究的挑战，我们的候选产品测试或批准的潜在监管延迟，对那些获得批准的候选产品的标签要求更严格，以及对任何此类产品的需求减少。更严格的政府法规或负面的公众意见将对我们的业务或财务状况产生负面影响，并可能延迟或损害我们候选产品的开发和商业化或对任何已批准产品的需求。
FDA和其他政府机构因资金短缺或全球健康问题而发生的混乱可能会阻碍他们聘用、保留或部署关键领导层和其他人员的能力，阻止新产品或修改产品及时或根本无法得到开发、审查、批准或商业化，这可能会对我们的业务产生负面影响。
FDA和外国监管机构审查和批准新产品的能力可能受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平，法规，法规和政策的变化，FDA或外国监管机构雇用和保留关键人员的能力，以及接受用户费用的支付，以及其他可能影响FDA或外国监管机构履行日常职能能力的事件。因此，FDA和外国监管机构的平均审查时间近年来波动。此外，政府对资助研究和开发活动的其他政府机构的资助也要服从政治进程，而政治进程本身就是不稳定和不可预测的。FDA的中断也可能会减缓新药、医疗器械和生物制品或对已批准药物和生物制品的修改由必要的政府机构审查和/或批准所需的时间，这将对我们的业务造成不利影响。例如，在过去的几年里，美国政府多次关闭，某些监管机构，如FDA，不得不解雇FDA的关键员工并停止关键活动。
此外，为应对全球COVID—19疫情，FDA推迟了对国内及国外生产设施的大部分检查。尽管FDA已在可行的情况下恢复了对国内设施的标准检查操作，但FDA仍继续监测和实施其检查活动的变化，以确保其员工及其监管公司的安全，以适应不断演变的COVID—19疫情，而病毒的任何死灰复燃或新变种的出现都可能导致进一步的检查延误。 美国以外的监管机构已采取类似政策措施应对COVID—19疫情。如果政府长期关闭，或者如果全球健康问题继续阻止FDA或其他监管机构进行定期检查、审查或其他监管活动，可能会严重影响FDA或其他监管机构及时审查和处理我们监管提交的能力，这可能会对我们的业务产生重大不利影响。
与我们依赖第三方有关的风险
我们依赖第三方进行LVV生产、药品生产和检测的部分或所有方面，这些第三方可能无法令人满意。
我们不独立进行LVV生产、药品生产和检测的所有方面。我们目前依赖并预期将继续依赖第三方处理这些项目，包括商业环境中的制造和测试。
我们对这些第三方的生产、测试、研发活动的依赖减少了我们对这些活动的控制，但不会免除我们确保遵守所有规定法规和研究方案的责任。例如，对于我们自行开发和商业化的产品，我们将继续负责确保我们的每项IND启用研究和临床研究均按照研究计划和方案进行，并确保我们的LVV和制剂按照相关司法管辖区适用的GMP生产。
如果该等第三方未能成功履行其合同职责、在预期期限内完成、按照监管要求或我们所述的研究计划和方案进行研究、或按照GMP生产LVV和制剂，无论是由于COVID—19的影响或其他原因，我们将无法支持SKYSONA和ZYNTEGLO的商业化，并完成，或可能延迟完成支持未来IND和BLA申报所需的临床前和临床研究以及生产工艺验证活动，包括Lovo—cel。 我们与这些第三方签订的许多协议都包含终止条款，允许这些第三方随时终止与我们的关系。如果我们需要作出其他安排，我们的产品开发和商业化活动可能会被推迟。
依赖第三方制造商会带来风险，如果我们自己生产产品，我们不会面临这些风险，包括：
•无法根据商业上合理的条款与第三方谈判制造协议，包括无法谈判优惠条款以增加产能以满足未来预测需求；
•由于将第三方制造商用于制造活动的所有方面而减少了控制；
•这些活动未按照我们的研究计划和方案进行的风险；
•终止或不续签与第三方的生产协议，其方式或时间对我们造成成本高昂或损害；以及
•由于与我们的业务或运营无关的条件，包括制造商或供应商的破产，对我们的第三方制造商或供应商的运营造成的中断。
我们可能被迫自己生产LVV和药品，我们可能没有能力或资源，或与不同的制造商签订协议，我们可能无法在合理的条款下这样做（如果有的话）。在某些情况下，生产LVV或候选制剂所需的技术技能可能是原始制造商独有的或专有的，我们可能遇到困难或可能存在合同限制，禁止我们将此类技能转让给备用或替代供应商，或者我们可能根本无法转让此类技能。任何这些事件都可能导致临床研究延迟或未能获得上市批准，或影响我们成功商业化产品或候选产品的能力。其中一些事件可能成为FDA采取行动的依据，包括禁令、召回、扣押或全部或部分暂停生产。
我们和我们的合同制造商在生产我们的候选产品方面受到重大监管。我们所依赖的生产设施可能无法继续符合监管要求，产能有限。
所有参与临床研究或商业销售治疗剂制备的实体，包括我们现有的候选产品合同制造商，都受到广泛的监管。批准商业销售或用于后期临床研究的成品治疗产品的某些组分必须按照GMP生产。这些法规管理生产工艺和程序（包括记录保存）以及质量体系的实施和操作，以控制和确保试验用产品和批准销售的产品的质量。生产工艺控制不当可能导致引入外源因子或其他污染物，或导致我们候选产品的性能或稳定性意外变化，这些变化可能在最终产品测试中无法检测到。我们或我们的合同制造商必须及时提供支持BLA的所有必要文件，并在需要时，必须遵守FDA或其他监管机构的药物非临床研究质量管理规范（“GLP”），以及FDA或其他监管机构通过设施检查计划实施的GMP法规。我们的一些合同制造商，特别是我们预计用于生产lovo—cel的那些（当和如果获得批准）尚未生产商业批准的产品，因此尚未获得FDA或其他上市批准。我们的设施和质量体系以及我们部分或所有第三方承包商的设施和质量体系可能需要成功完成批准前检查，以符合GMP和其他适用法规，作为我们候选产品上市批准的条件。此外，监管机构可随时审核或检查参与我们产品或候选产品制备的生产设施或相关质量体系是否符合适用于所开展活动的法规。如果这些工厂未能成功完成预批准工厂检查，FDA或其他候选产品的上市批准可能会被推迟或阻止。
监管机构还可以在批准销售产品后的任何时间对我们第三方承包商的生产设施进行审核。如果任何此类检查或审计发现未遵守适用法规，或如果
如果违反我们的产品质量标准或适用法规的行为独立于此类检查或审计，我们或相关监管机构可能要求采取补救措施，这些措施可能会对我们或第三方实施成本高昂和/或耗时，包括暂时或永久暂停临床研究或商业销售，或暂时或永久关闭设施。对我们或与我们订立合同的第三方施加的任何此类补救措施可能会对我们的业务造成重大损害。
如果我们或我们的任何第三方制造商未能保持合规性，FDA或其他监管机构可以实施监管制裁，包括拒绝批准生物制品的待决申请，或撤销先前存在的批准。因此，我们的业务、财务状况及经营业绩可能受到重大损害。
此外，如果一家经批准的制造商的供应中断，可能会对商业供应造成重大中断。具备必要制造能力的制造商数量有限。此外，替代制造商将需要通过BLA补充或类似的监管提交来获得资格，这可能导致进一步的延误。如果商业生产依赖于新的制造商，监管机构也可能要求进行额外的研究。更换制造商可能涉及大量成本，并可能导致我们预期的临床和商业时间表的延迟。
这些因素可能导致临床研究、监管提交、所需批准或我们产品或候选产品商业化的延迟，导致我们产生更高的成本，并阻止我们成功地将我们的产品或候选产品商业化。此外，如果我们的供应商未能满足合同要求，并且我们无法找到一个或多个能够以实质上等同成本生产的替代供应商，我们的临床研究可能会延迟或我们可能会损失潜在收入。
我们依赖第三方进行、监督和监控我们的临床研究，如果这些第三方的表现不理想，可能会损害我们的业务。
我们依赖合同研究组织（“CRO”）和临床研究中心，以确保我们的临床研究得以正确和准时进行。虽然我们将有关于他们活动的协议，但我们对他们的实际表现的影响力有限。我们将只控制CRO活动的某些方面。尽管如此，我们将负责确保我们的每项临床研究均按照适用方案以及适用的GCP、GLP和其他法律、监管和科学标准进行，我们对CRO的依赖并不免除我们的监管责任。
我们和我们的CRO必须遵守FDA和其他监管机构进行、记录和报告临床研究结果的GCP，以确保数据和报告的结果是可信和准确的，并保护临床研究参与者的权利、完整性和机密性。监管当局通过定期检查试验赞助商、主要调查人员和试验地点来执行这些GCP。我们不能向您保证，在特定监管机构进行检查后，该监管机构将确定我们的任何临床试验是否符合GCP规定。如果我们或我们的CRO未能遵守适用的GCP，在我们未来的临床研究中产生的临床数据可能被认为是不可靠的，FDA和其他监管机构可能会要求我们在批准任何营销申请之前进行额外的临床研究。
如果我们的CRO未能成功履行其合同职责或义务，未能在预期期限内完成，或者如果他们获得的临床数据的质量或准确性因未能遵守我们的临床方案或法规要求或任何其他原因而受到影响，我们的临床研究可能会被延长、推迟或终止，我们可能无法获得我们候选产品的市场批准，或无法成功将其商业化。因此，我们的财务业绩和候选产品的商业前景将受到损害，我们的成本可能会增加，我们创造收入的能力可能会被推迟。
我们对第三方的依赖要求我们分享我们的商业秘密，这增加了竞争对手发现这些秘密或我们的商业秘密被挪用或披露的可能性。
因为我们依赖第三方来制造我们的载体和药物产品，而且由于我们与各种组织和学术机构合作推进我们的基因治疗平台，我们有时必须与他们分享商业秘密。我们寻求通过在开始研究或披露专有信息之前与我们的合作者、顾问、员工和顾问签订保密协议、材料转让协议、合作研究协议、咨询协议或其他类似协议来部分保护我们的专有技术。这些协议通常限制第三方使用或披露我们的机密信息的权利，如贸易
秘密。尽管在与第三方合作时采用了合同条款，但共享商业秘密和其他机密信息的需要增加了此类商业秘密被我们的竞争对手知晓、被无意中纳入其他人的技术中、或在违反这些协议的情况下被披露或使用的风险。鉴于我们的专有地位在一定程度上基于我们的专有技术和商业秘密，竞争对手发现我们的商业秘密或其他未经授权的使用或披露将损害我们的竞争地位，并可能对我们的业务产生重大不利影响。
此外，这些协议通常会限制我们的合作者、顾问、员工和顾问发布可能与我们的商业秘密相关的数据的能力。我们的学术合作者通常有权发布数据，只要我们事先得到通知，并可能推迟发布一段指定的时间，以确保我们的合作产生的知识产权。在其他情况下，出版权由我们独家控制，尽管在某些情况下，我们可能与其他各方共享这些权利。我们还开展联合研发计划，这可能要求我们根据研发合作伙伴关系或类似协议的条款分享商业秘密。尽管我们努力保护我们的商业秘密，但我们的竞争对手可能会发现我们的商业秘密，无论是通过违反这些协议、独立开发或公布信息(包括我们的商业秘密)，在我们在公布时没有专有权或其他保护权利的情况下。竞争对手发现我们的商业秘密将损害我们的竞争地位，并对我们的业务产生不利影响。
与我们的财务状况和资本要求有关的风险
我们没有从产品销售中获得实质性收入，可能永远不会盈利。
我们创造收入和实现盈利的能力取决于我们单独或与战略合作伙伴成功地将ZYNTEGLO和SKYSONA商业化并完成LOVOCEL商业化所需的法规、定价和报销批准的能力(如果获得批准)。我们从产品销售中获得收入的能力在很大程度上取决于我们在以下方面的成功：
•完成我们的候选产品的研究、临床前和临床开发；
•为我们完成临床研究的候选产品寻求并获得监管和营销批准；
•为我们的病媒和药品开发一个可持续的、商业规模的、可复制的和可转移的生产工艺；
•与第三方建立并维持供应和生产关系，这些第三方能够提供足够（数量和质量）的产品和服务，以支持我们候选产品的临床开发和我们获批产品的商业需求；
•通过一个可持续的实地团队以及营销和分销基础设施，推出和商业化我们认可的产品；
•从私人和政府支付者那里获得足够的价格和我们批准的产品的补偿；
•获得市场认可和采用我们批准的产品和基因疗法作为可行的治疗选择；
•解决任何竞争性的技术和市场发展；
•就我们可能达成的任何合作、许可或其他安排进行谈判；以及
•维护、保护和扩大我们的知识产权组合，包括专利、商业秘密和专有技术。
我们预计在可预见的未来将继续产生重大支出，我们预计这些支出将增加，随着竞争对手进入市场，成本可能会进一步增加。如果FDA或其他国内或国外监管机构要求我们进行临床和其他研究，我们的费用可能会超出预期。即使我们能够产生物质产品收入，我们也可能无法盈利，可能需要获得额外资金以继续运营。
倘吾等于编制综合财务报表时作出的估计或所依赖的假设不正确，则吾等的实际结果可能与吾等的预测及应计费用所反映者有所不同。
我们的综合财务报表乃根据美国公认会计原则（“公认会计原则”）编制。编制该等综合财务报表要求吾等作出影响吾等资产、负债、收入及开支之呈报金额以及或然资产及负债之相关披露之估计及判断。我们的估计乃基于过往经验及我们认为在有关情况下合理的多项其他假设。然而，我们无法向您保证，我们的估计或其基础的假设将是正确的。我们对药品定价计划和回扣的适用性假设可能不正确，这些假设可能适用于我们的产品和候选产品，这可能导致我们低估或高估我们的预期产品收入，特别是在管理定价的适用法律和法规随着时间的推移而演变的情况下。此外，就我们产品及候选产品的付款随时间推移而受基于结果的安排所规限，就智捷高而言，产品销售所收到的总付款可能会有所不同，我们收取未来付款的现金及产品销售的收入假设将面临风险，收入确认的时间可能与现金收取的时间不一致。
此外，我们不时发布有关我们对现金、现金等价物和可用于经营的有价证券的预期的财务指引，该指引基于管理层的估计和判断。例如，我们的财务跑道指引的一部分包括目前无法使用的4540万美元限制性现金，并且无法保证何时或是否可以获得我们的限制性现金。此外，我们未来的净产品收入将取决于产品获得批准的市场规模、获得足够市场接受度的能力、第三方支付者的补偿、在这些市场中的足够市场份额以及产品的性能。如果出于任何原因，我们的支出与我们的指导有重大差异，或者我们比预期更快地使用现金，我们可能不得不调整我们公开公布的财务指导。如果我们未能达到，或如果我们被要求更改或更新我们公开披露的财务指引或对我们业务的其他期望的任何元素，我们的股价可能会下跌。
我们的经营业绩可能会大幅波动，令我们未来的经营业绩难以预测，并可能导致我们的经营业绩低于预期或我们的指引。
我们的经营业绩难以预测，可能会因季度和年而波动。我们预计，鉴于ZYNTEGLO、SKYSONA和Lovo—cel的历史销售数据，如果获得批准，很难预测不同时期的产品销售收入。
此外，我们运营的变化，例如与扩大我们的管道项目有关的开发、生产和临床试验费用增加，或我们承担额外的项目或业务活动，或进行战略性交易，包括潜在的未来收购产品、技术或业务，也可能导致我们的费用出现重大波动。
该等因素的累积影响，再加上持续的新型冠状病毒疫情对医疗系统及经济状况的影响而进一步加剧，将可能导致季度及年度经营业绩出现大幅波动及不可预测性。因此，将我们的经营业绩按期比较未必有意义。投资者不应依赖我们过去的业绩作为未来表现的指标。这种可变性和不可预测性也可能导致我们在任何时期都无法满足行业或金融分析师或投资者的期望。如果我们的收入或经营业绩低于分析师或投资者的预期，或低于我们可能向市场提供的任何预测，或如果我们向市场提供的预测低于分析师或投资者的预期，我们的普通股价格可能会大幅下跌。即使我们达到了我们可能提供的任何先前公开宣布的收入或盈利指导，也可能发生这种股价下跌。
与我们的业务运营相关的风险
我们未来的成功取决于我们能否留住关键员工，以及吸引、留住和激励合格员工。
我们高度依赖我们的行政团队和关键员工，失去他们的服务可能会对我们的目标的实现产生不利影响。虽然我们已与每位行政人员订立雇佣协议，但由于我们的所有雇员均为“随意”雇员，任何彼等均可随时离职。招聘和留住其他合资格的员工、顾问和顾问，包括科学和技术人员，对我们的成功也至关重要。目前，我们的行业缺乏熟练的管理人员，这种情况可能会持续下去。因此，对技术人才的竞争十分激烈，我们的流失率一直很高。我们可能无法吸引和留住
鉴于许多制药和生物技术公司对拥有类似技能的个人的竞争，此外，我们的财务状况令招聘及挽留合资格人员更具挑战性。无法招聘或失去任何管理人员、关键员工、顾问或顾问的服务可能会阻碍我们的研究、开发和商业化目标的进展。
COVID—19疫情已并可能继续对我们业务的各个方面以及我们所依赖的第三方造成影响。COVID—19疫情对我们业务的影响程度将部分取决于未来发展，而未来发展性质不确定及不可预测。
由于COVID—19疫情，我们的营运及业务以及我们所依赖的第三方的营运及业务已经历并于未来可能经历中断。例如，我们在临床试验、生产和商业化工作以及商业化环境下的患者治疗方面经历了中断。COVID—19疫情亦干扰了我们正在进行的临床研究的进行，导致患者入组及治疗速度放缓，以及治疗后患者随访访视延迟。这些影响因临床研究而异，其中最显著的影响是我们正在进行的Lovo—cel HGB—210研究。这些延迟可能会影响我们提交监管文件的时间。此外，我们供应链中的某些第三方经历了运营中断，影响了我们在美国的研发工作以及商业化努力所必需的活动。我们目前无法合理评估或预测COVID—19疫情及相关影响可能对我们的业务、财务状况、经营业绩及现金流量造成的全部负面影响。我们预期，我们及第三方的营运可能会在一段未知的时间内继续经历该等中断，原因是2019冠状病毒疫情的轨迹仍不明朗，并在美国继续演变。
COVID—19疫情对我们业务营运的最终影响高度不确定，并可能变动，并将视乎难以预测的未来发展而定，包括疫情持续时间及任何潜在再度爆发，以及为遏制或解决其短期及长期影响而采取的额外或经修订的政府行动等。我们尚不清楚潜在延迟或对我们的业务、临床研究、研究项目、我们在美国的商业活动、医疗保健系统或全球经济造成的影响。例如，我们继续评估COVID—19对我们的QTC网络、供应链以及任何潜在未来临床试验的影响。倘COVID—19疫情的最终影响及由此产生的不确定经济及医疗环境比我们预期更为严重，我们可能无法执行现时的营运计划或策略。在COVID—19疫情对我们的业务及财务业绩造成不利影响的情况下，亦可能导致本“风险因素”一节所述的许多其他风险加剧。
我们的产品，无论是FDA批准的还是研究性的，仍然受到监管审查。
对于我们已经或可能获得的任何监管批准，我们产品和/或候选产品的生产工艺、标签、包装、分销、不良事件报告、储存、广告、促销、进口、出口和记录保存将受到广泛和持续的监管要求的约束。这些要求包括提交安全性和其他上市后信息和报告、注册以及我们可能进行的任何临床试验持续遵守cGMP和GCP。此外，药品生产商及其设施须接受FDA和其他监管机构的持续审查和定期、突击检查，以符合cGMP法规和标准。尽管我们已经在美国获得了ZYNTEGLO和SKYSONA的上市许可，并且可能在美国获得了lovo—cel的监管批准，但我们可能获得的任何监管批准都需要向监管机构提交报告，并进行监督，以监测候选产品的安全性和有效性，这些批准可能包含与特定年龄组的使用限制、警告、注意事项或禁忌症，可能包括繁琐的批准后研究或风险管理要求。例如，FDA通常建议接受基因治疗的患者接受15年的潜在不良事件的随访观察。此外，我们已同意向FDA提供确证性长期临床数据，作为SKYSONA加速批准的条件，已批准适应症的持续批准将取决于确证性试验中临床获益的验证和描述。如果我们的确证性试验未能充分验证或描述SKYSONA的预期临床益处，或者如果我们未能及时进行此类试验，FDA可能会迅速撤回对SKYSONA的批准。
此外，已批准BLA的持有者有义务监测和报告不良事件以及产品不符合BLA中的质量标准的任何不合格。已批准的BLA持有人还必须提交新的或补充的申请，并获得FDA的批准，以对已批准的产品、产品标签或生产工艺的某些变更。广告和促销材料必须符合FDA的规定，并接受FDA的审查，以及其他可能适用的联邦和州法律。我们曾经历过由于安全问题导致的临床项目中断，
SKYSONA和Lovo—cel项目，我们不能保证我们不会在未来的任何临床研究、市场营销或其他商业化活动中遇到中断，无论是由于任何已批准或试验产品的安全性问题，还是由于使用与我们类似或相关技术的项目引起的事件。
此外，产品制造商及其设施须支付用户费用，并由FDA和其他监管机构持续审查和定期检查，以确保其符合良好生产规范（“GMP”）和遵守BLA中的承诺。如果我们或监管机构发现产品之前未知的问题，例如非预期严重度或频率的不良事件，或产品生产设施的问题，监管机构可能会对该产品或生产设施施加限制，包括要求召回或从市场撤回产品或暂停生产。
如果我们在产品上市批准后未能遵守适用的监管要求，监管机构可以：
•发出警告信，声称我们违反法律；
•寻求禁令或施加民事或刑事处罚或罚款；
•暂停或撤销上市许可；
•暂停任何正在进行的临床研究；
•拒绝批准待决的上市申请，例如我们提交的BLA或BLA的补充；
•扣押产品；或
•拒绝允许我们签订供应合同，包括政府合同。
政府对涉嫌违法行为的任何调查都可能要求我们花费大量时间和资源作出回应，并可能产生负面影响。上述任何事件或处罚的发生可能会抑制我们将任何已批准产品商业化并产生收入的能力。
FDA和其他监管机构的政策可能会发生变化，并且可能会颁布额外的政府法规，这可能会阻止、限制或延迟我们开发的任何候选产品的上市授权。我们也无法预测未来的立法或行政行动可能引起的政府监管的可能性、性质或程度，无论是在美国或国外。倘我们行动迟缓或无法适应现有规定或新政策的变动，或未能维持合规性，则我们可能会采取执法行动，而我们可能无法达致或维持盈利能力。
FDA和其他监管机构积极执行禁止推广非标签使用的法律法规。
FDA严格规范处方药和生物制品的营销、标签、广告和促销。这些法规包括直接面向消费者的广告、行业赞助的科学和教育活动、涉及互联网的促销活动和标签外促销的标准和限制。FDA授予的任何监管批准仅限于FDA认为产品安全、纯净和有效或有效的特定疾病和适应症。例如，目前FDA批准的ZYNTEGLO适应症仅限于： 治疗需要定期输注红细胞的成人和儿童β—地中海贫血患者，以及FDA批准的SKYSONA适应症仅限于， 减缓4—17岁早期活动性CALD男孩神经功能障碍的进展，其定义为包括脑磁共振成像中钆增强的无症状或轻度症状（神经功能评分，NFS ≤ 1）男孩 洛伊斯得分为0.5—9。
虽然美国的医生可以选择并且通常被允许为产品标签中未描述的用途以及与临床试验测试和监管机构批准的用途不同的用途开处方，但我们生产和推广任何产品的能力将严格限制在FDA特别批准的适应症。如果我们被发现制造和推广了此类标签外用途，我们可能会承担重大责任。美国联邦政府已对涉嫌不当推广标签外使用的公司征收巨额民事和刑事罚款，并禁止多家公司从事标签外推广。的
林业发展局还要求各公司签署同意令或永久禁令，根据这些法令，改变或削减特定的促销行为。倘吾等未能成功管理任何候选产品（如获批准）之推广，吾等可能须承担重大责任，从而对吾等之业务及财务状况造成重大不利影响。
我们直接或间接地受到联邦和州医疗欺诈和滥用法律以及虚假索赔法律的约束。如果我们不能遵守或没有完全遵守这些法律，我们可能面临重大处罚、声誉损害以及利润和未来收益减少。
在美国，药物和生物制品的研究、生产、分销、销售和推广受各种联邦、州和地方当局的监管，以及FDA，包括CMS，HHS的其他部门，（例如，监察长办公室）、美国司法部检察官办公室、联邦贸易委员会以及州和地方政府。我们的业务直接或间接通过我们的处方者、客户和购买者，受各种联邦和州欺诈和滥用法律法规的约束，详见第1项。《企业—政府条例》在我们的年度报告中。这些法律包括联邦反回扣法、联邦民事和刑事虚假索赔法和民事罚款法（包括虚假索赔法）、HIPAA、根据《平价医疗法案》创建的透明度要求，以及类似的州和外国法律。
这些法律适用于我们的销售、营销、患者服务和教育计划等。州和联邦监管和执法机构继续积极调查违反医疗保健法律和条例的行为，美国国会继续加强执法工具库。最近，2018年两党预算法案增加了对违反某些联邦医疗保健法（包括反回扣法）的刑事和民事处罚。执法机构还继续根据这些法律寻求新的责任理论。特别是，政府机构最近加强了对制药公司支持或赞助的项目的监管审查和执法活动，包括报销和共付支持，为独立慈善基金会和其他为患者提供福利的项目提供资金。对这些方案的几次调查导致了重大的民事和刑事和解。
由於这些法律的范围广泛，而法定例外情况和可供选择的避风港有限，我们的一些商业活动可能会受到一项或多项这类法律的挑战。如果我们的业务被发现违反了上述任何法律或适用于我们的任何其他政府法规，我们可能会受到惩罚，包括民事和刑事处罚、损害赔偿、罚款、被排除在联邦医疗保险和医疗补助等政府医疗保健计划之外、监禁以及削减或重组我们的业务，任何这些都可能对我们的业务运营能力和我们的运营结果产生不利影响。即使我们没有被确定为违反了这些法律，政府对这些问题的调查通常也需要花费大量资源，并产生负面宣传，这可能会损害我们的财务状况，并转移我们管理层对业务运营的注意力。
实际或预期未能遵守适用的数据保护、隐私和安全法律、法规、标准和其他要求，可能会对我们的业务、运营结果和财务状况产生不利影响。
全球数据保护环境正在迅速发展，我们正在或可能会受到许多州、联邦和外国法律、要求和法规的约束，这些法律、要求和法规管理个人信息的收集、使用、披露、保留和安全，例如我们可能收集的与临床试验有关的信息。在可预见的将来，实施标准和执行惯例可能仍不确定，我们尚不能确定未来法律、法规、标准或对其要求的看法可能对我们业务产生的影响。这种演变可能会给我们的业务带来不确定性，影响我们在某些司法管辖区的运营能力，或影响我们收集、存储、转让、使用和共享个人信息的能力，需要在我们的合同中承担更繁重的义务，导致责任或给我们带来额外的成本。遵守这些法律、法规和标准的成本很高，今后可能会增加。我们未能或被认为未能遵守联邦、州或外国法律或法规、我们的内部政策和程序或我们管理我们处理个人信息的合同，可能导致负面宣传、政府调查和执法行动、第三方索赔和损害我们的声誉，其中任何一种都可能对我们的业务、运营结果、和财务状况。
在美国，经2009年《健康信息技术促进经济和临床健康法案》(HITECH)及其实施条例(统称为HIPAA)修订的HIPAA对某些承保医疗服务提供者、健康计划和医疗保健票据交换所及其各自的业务伙伴提出了要求，这些服务涉及使用或披露涉及个人身份健康信息的隐私、安全和传输个人身份健康信息。HITECH还创建了新的民事罚款级别，修改了HIPAA，使民事和刑事处罚直接适用于商业伙伴，并赋予州总检察长
新的权力，可以在联邦法院提起损害赔偿民事诉讼或禁制令，以执行联邦HIPAA法律，并寻求与提起联邦民事诉讼相关的律师费和费用。某些州还通过了类似的隐私和安全法律法规，管理与健康有关的个人信息和其他个人信息的隐私、处理和保护。举例来说，加州制定了《加州消费者私隐法案》(CCPA)，为加州消费者创造了新的个人隐私权(如法律所界定)，并对处理消费者或家庭个人数据的实体施加了更多隐私和安全义务。CCPA要求覆盖的公司向消费者提供有关其数据收集、使用和共享做法的某些披露，并为受影响的加州居民提供选择退出某些个人信息销售或转移的方法。虽然按照目前的规定，受HIPAA约束的受保护健康信息是一个例外，但CCPA可能会影响我们的业务活动。CCPA规定了对违规行为的民事处罚，以及对增加了数据泄露诉讼的可能性和相关风险的数据泄露的私人诉权。此外，加州隐私权法案(CPRA)于2023年1月1日正式生效，并对CCPA进行了重大修订。它对涵盖的企业施加了额外的数据保护义务，包括额外的消费者权利程序、对数据使用的限制、对较高风险数据的新审计要求，以及选择退出敏感数据的某些用途。它还创建了一个新的加州数据保护机构，授权发布实质性法规，并可能导致加强隐私和信息安全执法。 还可能需要额外的合规投资和潜在的业务流程更改。弗吉尼亚州、科罗拉多州、康涅狄格州和犹他州已经通过了类似的法律，其他州和联邦政府也提出了类似的法律，这反映了美国倾向于更严格的隐私立法的趋势。这类法律的颁布可能会有相互冲突的要求，从而使合规具有挑战性。如果我们受到HIPAA、CCPA、CPRA或其他国内隐私和数据保护法律的约束或影响，因未能遵守这些法律的要求而承担的任何责任可能会对我们的财务状况产生不利影响。
此外，联邦贸易委员会(FTC)和许多州总检察长继续执行联邦和州消费者保护法，打击似乎不公平或欺骗性的在线收集、使用、传播和安全做法的公司。例如，根据联邦贸易委员会的规定，未能采取适当措施保护消费者的个人信息安全，可能构成违反联邦贸易委员会法第5(A)条的不公平行为或做法，或影响商业。联邦贸易委员会预计，一家公司的数据安全措施将是合理和适当的，因为它持有的消费者信息的敏感性和数量，其业务的规模和复杂性，以及可用于提高安全性和减少漏洞的工具的成本。
我们也正在或可能会受到外国司法管辖区迅速演变的数据保护法律、规则和法规的约束。例如，在欧洲，《欧洲联盟一般数据保护条例》(GDPR)于2018年5月生效，对处理欧洲经济区(EEA)内个人数据提出了严格要求。必须遵守GDPR的公司面临更多的合规义务和风险，包括更强有力的数据保护要求的监管执法，以及如果不合规可能被处以高达2000万欧元或不合规公司全球年收入的4%的罚款，以金额较大者为准。除其他规定外，《个人资料保护法》规管将受《个人资料保护法》所规限的个人资料转移至未被发现对该等个人资料提供足够保护的第三国，包括美国；2020年7月，欧盟法院(“法院”)限制组织如何合法地将个人资料从欧盟/欧洲经济区转移至美国，方法是为国际转移的目的而使隐私屏蔽失效，并对标准合同条款(“SCC”)的使用施加进一步限制。2022年3月，美国和欧盟宣布了一项新的监管制度，旨在取代无效的法规；然而，除了总裁·拜登于2022年10月7日签署的关于加强对美国信号情报活动的保障措施的行政命令外，这一新的欧盟-美国数据隐私框架尚未得到实施。在2020年7月16日CJEU裁决之后，欧洲法院和监管机构的裁决对国际数据传输采取了限制性方法。随着监管当局就个人资料输出机制发出进一步指引，包括无法使用SCC的情况，及/或开始采取执法行动，我们可能会蒙受额外成本、投诉及/或监管调查或罚款，及/或如果我们以其他方式无法在我们开展业务的国家和地区之间转移个人资料，这可能会影响我们提供服务的方式、地理位置或我们相关系统和业务的隔离，并可能对我们的财务业绩产生不利影响。
自2021年初起，在英国脱离欧盟后的过渡期结束后，我们还须遵守英国的数据保护制度，该制度施加了与GDPR下的义务不同但类似的义务和类似的处罚，包括高达1,750万GB或违规公司上一财政年度全球年收入的4%的罚款，以金额较大者为准。随着我们继续扩展到其他国家和司法管辖区，我们可能会受到额外的法律和法规的约束，这些法律和法规可能会影响我们开展业务的方式。
如果我们未能遵守医疗补助药品回扣计划或其他政府定价计划下的报告和付款义务，我们可能会受到额外的报销要求、处罚、制裁和
罚款，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生实质性的不利影响。
我们参与了政府项目，这些项目将广泛的药品价格报告和付款义务强加给制药商。医疗补助是一项联邦和州联合计划，由各州管理，面向低收入和残疾受益人。根据医疗补助药品退税计划(“MDRP”)，作为联邦资金可用于医疗补助项下的门诊药物和医疗保险B部分下的某些药物或生物制品的条件，我们向州医疗补助计划支付退款，用于向医疗补助受益人分发并由州医疗补助计划支付的每一单位我们覆盖的门诊药物。医疗补助回扣是基于我们每月和每季度向CMS报告的定价数据，CMS是管理MDRP和Medicare计划的联邦机构。对于MDRP，这些数据包括每种药物的平均制造商价格(AMP)，对于创新者产品，这些数据包括最佳价格。关于联邦医疗保险B部分，制药商必须每季度向CMS提供某些药物或生物制品的平均销售价格(“ASP”)信息。ASP的计算是基于法律规定的公式，以及CMS对法规的规定和解释。如果我们意识到我们之前提交的MDRP价格报告不正确或由于重新计算定价数据而发生更改，我们必须在原始数据到期后最多三年内重新提交更正后的数据。如果我们未能及时提供信息或被发现故意向政府提交虚假信息，我们可能会受到民事罚款和其他制裁，包括终止MDRP，在这种情况下，我们将无法根据Medicaid或Medicare B部分(如果适用)支付我们承保的门诊药物。
联邦法律要求任何参与MDRP的公司也要参与340B计划，以便联邦资金可用于医疗补助和联邦医疗保险B部分下制造商的药物。340B计划由HRSA管理，并对在门诊环境中管理的被定义的“承保实体”购买的药品施加法定定义的“最高价格”。蓝鸟的疗法仅在住院环境下使用，因此，我们预计不会有任何340B索赔，并要求我们作为参与制造商同意向法定定义的覆盖实体收取不超过我们在门诊环境中使用的覆盖药物的340B“最高价格”。这些340B涵盖的实体包括从公共卫生服务获得卫生服务赠款的各种社区卫生诊所和其他实体，以及为低收入患者提供不成比例服务的医院。卫生与公众服务部部长指定用于治疗罕见疾病或疾病的药物，对于以下类型的承保实体不受340B最高价格要求的限制：农村转诊中心、唯一的社区医院、关键通道医院和独立的癌症医院。340B的最高价格是使用法定公式计算的，该公式是基于根据MDRP计算的承保门诊药物的AMP和回扣金额。一般而言，接受医疗补助价格报告和返点责任的产品也受340B最高价格计算和折扣要求的约束。我们必须每季度向HRSA报告340B最高价格，HRSA将其发布给340B覆盖的实体。HRSA已经敲定了关于340B最高价格的计算和对明知和故意向承保实体收取340B合格药品过高费用的制造商实施民事罚款的规定。HRSA还敲定了一项行政纠纷解决程序，通过该程序，340B涵盖的实体可就多收费用向参与的制造商提出索赔，制造商可通过该程序向340B涵盖的实体提出索赔，指控其从事非法转移或重复打折340B药品。此外，可能会提出立法，如果通过，将进一步扩大340B计划，例如增加更多的覆盖实体，或要求参与的制造商同意为住院环境中使用的药物提供340B的折扣定价。
为了有资格在联邦医疗补助和联邦医疗保险B部分下使用联邦资金支付药品，并由某些联邦机构和受赠人购买，我们还必须参加VA/FSS定价计划。根据退伍军人管理局/FSS计划，我们必须向退伍军人管理局报告我们承保药品的非FAMP，并向某些联邦机构收取不超过联邦最高价格的费用，联邦最高价格是使用法定公式根据非FAMP计算的。这四个机构是退伍军人事务部、美国国防部、美国海岸警卫队和美国公共卫生服务(包括印度健康服务)。我们还必须为军事人员和家属通过TRICARE零售药房计划购买的产品支付回扣。如果我们没有及时提供信息或被发现故意提交虚假信息，我们可能会受到民事罚款。
各州继续考虑并制定了立法，限制医疗保健费用的增长，包括处方药和组合产品的成本。一些州已经实施或正在考虑实施药品价格透明度立法，这可能会阻止或限制我们以某些速度或频率涨价的能力。这些法律规定的要求包括提前通知计划涨价，报告涨价金额和采取涨价考虑的因素，向处方者、购买者和国家机构披露批发收购成本信息，以及新产品通知和报告。此类立法可能会限制某些药物的价格或支付，各州可能会对不遵守这些规定的制造商施加民事罚款或采取其他执法机制。
药品价格透明度要求。如果我们被发现违反了州法律要求，我们可能会受到处罚或其他执法机制，这可能会对我们的业务产生重大不利影响。
定价和回扣的计算因产品和项目而异，非常复杂，并且经常受到我们、政府或监管机构以及法院的解释，这些解释可能会随着时间的推移而变化和演变。此类定价计算和报告，以及任何必要的重述和重新计算，可能会增加我们遵守管理MDRP和其他政府计划的法律和法规的成本，并且根据MDRP可能导致过去季度的医疗补助回扣负债超额或少收。MDRP下的价格重新计算也可能影响我们根据340B计划提供产品的最高价格。如果我们被发现故意向政府提交任何虚假的价格或产品信息，如果我们未能及时提交所需的价格数据，或者如果我们被发现向340B涵盖的实体收取超过法定上限价格的费用，则可以处以民事罚款。CMS还可以终止我们的医疗补助药品回扣协议，在这种情况下，联邦支付可能无法根据医疗补助或医疗保险B部分（如适用）为我们涵盖的门诊药品。根据《2022年降低通货膨胀法》（“IRA”），我们报告的AMP数据也将用于计算因价格上涨超过通胀而引发的医疗保险D部分下的回扣。我们不能向您保证我们提交的材料不会被发现不完整或不正确。
我们面临着潜在的产品责任，并且，如果对我们提出成功的索赔，我们可能会承担大量的责任和成本。如果使用我们的产品或候选产品伤害了患者，或被认为伤害了患者，即使这种伤害与我们的产品或候选产品无关，我们的上市许可可能会被撤销或以其他方式受到负面影响，我们可能会受到代价高昂和损害性的产品责任索赔。
在临床研究中使用我们的候选产品以及销售我们已获得上市批准的产品使我们面临产品责任索赔的风险。参与临床试验的患者、消费者、医疗保健提供者、制药公司或销售或以其他方式接触我们产品和候选产品的其他人可能会对我们提出产品责任索赔。我们的产品和候选产品存在诱发不良事件的风险。如果我们不能成功地抵御产品责任索赔，我们可能会承担大量责任和成本。此外，无论价值或最终结果如何，产品责任索赔可能导致：
•损害我们的商业声誉；
•临床研究参与者退出；
•相关诉讼费用；
•分散管理层对我们主要业务的注意力；
•向病人或其他申索人提供大量金钱赔偿；
•无法开发我们的候选产品或将任何已批准的产品商业化；以及
•对任何已批准产品的需求减少。
我们购买产品责任保险，我们相信，鉴于我们目前的临床项目和批准的产品，我们的产品责任保险覆盖范围是足够的；然而，我们可能无法以商业上合理的成本或足够的金额维持保险覆盖范围，以保护我们免受责任造成的损失。有时，在集体诉讼中，基于具有意外不良反应的药物或医疗手段作出了重大判决。成功的产品责任索赔或一系列索赔可能导致我们的股价下跌，如果判决超出我们的保险范围，可能对我们的经营业绩和业务造成不利影响。
患有我们产品和候选产品针对的疾病的患者通常已经处于严重和晚期疾病阶段，并且存在已知和未知的重大预先存在和潜在威胁生命的健康风险。在治疗过程中，患者可能因可能与我们的产品和候选产品相关的原因而遭受包括死亡在内的不良事件。此类事件可能会使我们面临代价高昂的诉讼，要求我们向受伤患者支付大量资金，延迟、负面影响或终止我们获得或维持任何获批产品上市批准的机会，或要求我们暂停或放弃商业化努力。即使在我们不认为不良事件与我们的产品和候选产品有关的情况下，对该情况的调查也可能耗时或不确定。这些调查可能会中断我们的销售工作，延迟我们在其他国家的上市批准程序，或影响和限制我们候选产品可能获得或我们已批准产品保持的上市批准类型。作为
由于这些因素，即使产品责任索赔成功抗辩，也可能对我们的业务、财务状况或经营业绩造成重大不利影响。
对环境可持续性和社会倡议的日益关注可能会增加我们的成本，损害我们的声誉，并对我们的财务业绩产生不利影响。
投资者、患者、环境活动家、媒体以及政府和非政府组织日益关注各种环境、社交及其他可持续性问题。我们可能面临压力，要求就影响我们的可持续发展事宜作出承诺，包括设计和实施与可持续发展有关的特定风险缓解策略措施。倘我们未能有效处理影响我们业务的环境、社交及其他可持续发展事宜，或设定及达致相关可持续发展目标，我们的声誉及财务业绩可能会受到影响。此外，即使我们能有效地解决该等问题，我们可能因执行可持续发展目标而增加成本，而成本可能不会因我们的声誉而被任何好处所抵销，这可能对我们的业务及财务状况造成不利影响。
此外，对环境、社交及其他可持续性事项的重视已经导致并可能导致通过新的法律和条例，包括新的报告要求。如果我们未能遵守新的法律、法规或报告要求，我们的声誉和业务可能会受到损害。 受到了不利影响。
医疗保健立法改革措施可能会对我们的业务和运营结果产生实质性的不利影响。
美国已颁布或提议影响医疗保健系统的立法和监管变更，这些变更可能会阻止或延迟我们候选产品的上市批准，限制或监管批准后活动，并影响我们销售已获得上市批准的产品的盈利能力。法规、法规或现有法规的解释的变更可能会影响我们未来的业务，例如：（i）变更我们的制造安排；（ii）增加或修改产品标签；（iii）召回或停产产品；或（iv）额外的记录保存要求。倘作出任何该等变动，可能会对我们的业务营运造成不利影响。
美国医疗保健行业和其他地方的一个主要趋势是成本控制。政府当局和其他第三方支付者试图通过限制特定医疗产品和服务的覆盖范围和报销水平、实施医疗保险和其他医疗保健资金的削减以及应用新的支付方法来控制成本。例如，在2010年3月，颁布了《平价医疗法案》，其中包括提高了大多数制造商根据医疗补助药品回扣计划所欠的最低医疗补助回扣；引入了一种新的方法，根据该方法计算根据医疗补助药品回扣计划制造商根据医疗补助药品回扣计划所欠的回扣，用于吸入、输注、植入或注射药物；扩大制造商医疗补助退税义务，以供参加医疗补助管理护理计划的个人使用；建立新的医疗保险D部分覆盖缺口折扣计划；使药品制造商根据制药公司在联邦医疗保健计划中的销售份额收取新的年费；对某些医疗器械的销售征收新的联邦消费税；创建了一个新的以患者为中心的结果研究所，以监督，确定优先事项，并进行比较临床有效性研究，以及为此类研究提供资金；并在CMS建立了医疗保险创新中心，以测试创新的支付和服务交付模式，以降低医疗保险和医疗补助支出。
自颁布以来，《ACA》的某些方面受到了司法、行政和国会的质疑。2021年6月17日，美国最高法院驳回了几个州对ACA提出的最新司法挑战，但没有就ACA的合宪性作出具体裁决。此外，自《反腐败法》颁布以来，美国提出并通过了其他立法修改。2011年的《预算控制法案》（Budget Control Act）导致医疗保险提供者的支付减少，除非国会采取额外行动，否则该法案将持续到2031年。最近，在2021年3月，拜登总统签署了《2021年美国救援计划法案》（American Rescue Plan Act of 2021），该法案取消了医疗补助（Medicaid）药品回扣的法定上限，从2024年1月1日开始，目前设定为药品AMP的100%。
最重要的是，2022年8月，拜登总统签署了《2022年减少通货膨胀法案》（简称“IRA”），使其成为法律。该法案标志着国会自2010年通过ACA以来对制药行业采取的最重大行动。除其他外，爱尔兰共和军要求某些药物的制造商与医疗保险进行价格谈判，（从2026年开始），可以谈判的价格受到上限的限制；根据Medicare Part B和Medicare Part D强制回扣，以惩罚超过通胀的价格上涨（2023年首次到期）；并以新的折扣计划取代D部分覆盖缺口折扣计划（从2025年开始）。《爱尔兰共和军》允许卫生和公众服务部（HHS）秘书在最初几年通过指导而不是规章来实施其中的许多条款。
基于此及其他原因，目前尚不清楚IRA将如何实施，虽然IRA对我们的业务和制药行业的影响尚未完全确定，但很可能是重大的。
在美国州一级，立法机构越来越多地通过立法并实施了旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入和营销成本披露的限制和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量采购。
我们预计，已采取及未来可能采取的医疗改革措施，可能会导致更严格的覆盖标准，并对任何获批产品的价格造成额外的下行压力，并可能严重损害我们未来的收入。医疗保险或其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人第三方支付者支付的类似减少。
外国、联邦和州各级已经有并可能继续有立法和监管提案，旨在扩大医疗保健的可用性，并控制或降低医疗保健成本。成本控制措施或其他医疗改革的实施可能会阻碍我们创造收入、实现盈利或将我们的产品和候选产品商业化。该等改革可能会对我们可能成功开发并可能获得营销批准的产品及候选产品的预期收益产生不利影响，并可能影响我们的整体财务状况及开发候选产品的能力。
我们或我们的第三方合作者、服务供应商、承包商或顾问的信息技术系统可能出现故障或遭受安全漏洞，这可能导致我们候选产品的开发计划和与我们获批产品相关的活动受到重大干扰，并对我们的声誉、业务、财务状况或经营业绩造成重大不利影响。
我们的信息技术系统以及我们当前或未来的第三方合作者、服务供应商、承包商和顾问的信息技术系统可能会出现故障，容易受到计算机病毒和恶意软件的攻击、破坏和中断。（例如勒索软件）、恶意代码、自然灾害、恐怖主义、战争、电信和电力故障、黑客攻击、网络攻击、网络钓鱼攻击和其他社会工程计划，员工盗窃或滥用、人为错误、欺诈、拒绝或降级服务攻击、复杂的民族国家和民族国家支持的行为者或未经授权的访问或使用我们组织内部的人员，或有权访问我们组织内部系统的人员。 对信息技术系统的攻击在频率、持续性、复杂性和强度方面都在增加，而且这些攻击是由越来越复杂和有组织的团体和个人进行的，他们的动机和专门知识范围广泛。 移动设备和未经授权的应用程序的普遍使用也增加了数据安全事故的风险。 由于COVID—19疫情及持续的混合工作环境，我们亦可能面临更多网络安全风险，原因是我们依赖互联网技术及远程工作的员工人数，这可能为网络犯罪分子利用漏洞创造更多机会。此外，由于用于获得未经授权的访问或破坏系统的技术经常变化，并且往往在针对目标发射之前才被识别，我们可能无法预测这些技术或实施适当的预防措施。我们还可能会遇到安全漏洞，这些漏洞可能会在很长一段时间内未被发现。即使被发现，我们也可能无法充分调查或补救事件或违规行为，因为攻击者越来越多地使用旨在规避控制、避免检测以及删除或混淆取证证据的工具和技术。
我们和我们的某些服务提供商不时受到网络攻击和安全事故。虽然我们认为我们迄今为止没有经历任何重大的系统故障、事故或安全漏洞，但如果我们遇到系统故障、事故或安全漏洞，导致我们或第三方合作者、服务提供商、承包商和顾问的运营中断，则可能会对声誉、财务、法律、监管、业务或运营造成重大损害。例如，我们候选产品的临床试验数据丢失可能导致我们的上市审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序或与我们的技术或我们的产品和候选产品相关的其他数据或应用程序丢失或损坏，或不当披露机密或专有信息，我们可能承担责任，候选产品的进一步开发可能会被推迟。此外，我们依赖第三方服务提供商在商业环境中管理药品的生产和交付给患者，包括身份链和监管链。我们亦依赖第三方服务提供商进行财务报告内部控制，而该等服务提供商可能会出现重大系统故障或未能履行其其他方面的责任，这可能会影响我们编制准确及时的财务报表的能力，从而损害我们的经营业绩、我们的业务经营能力以及我们的投资者对我们的看法。此外，我们的责任保险可能
在类型或金额上不足以为我们提供与重大故障、安全漏洞、网络攻击和其他相关漏洞相关的索赔。
我们或任何第三方合作者、服务提供商、承包商或顾问未能遵守我们的隐私、保密、数据安全或对第三方的类似义务，或导致未经授权访问、发布或传输敏感信息（包括个人身份信息）的任何数据安全事件或其他安全漏洞，都可能导致政府调查。针对我们的执法行动、监管罚款、诉讼或公开声明。这些事件可能会导致第三方对我们失去信任，或可能导致第三方声称我们违反了隐私、保密、数据安全或类似义务，其中任何一项都可能对我们的声誉、业务、财务状况或经营业绩造成重大不利影响。 虽然我们已实施旨在保护我们的信息技术系统和基础设施的数据安全措施，但无法保证该等措施将成功防止服务中断或数据安全事故。 此外，我们的保险范围可能不足以涵盖可能因我们的系统中断或破坏而导致的财务、法律、业务或声誉损失。
与我们的肿瘤学项目和产品组合分离相关的风险
我们可能会因2770生物的分离而招致经营困难或承担索偿及责任。
于2021年11月4日，我们已分派270 bio，Inc.的全部已发行股份。（“2770”）普通股转让给我们的股东，与我们的肿瘤学项目和投资组合的分离有关。就分派而言，我们订立一份离职协议及多项其他协议（包括税务事宜协议、雇员事宜协议、过渡服务协议及知识产权许可协议）。该等协议规管分离和分配以及我们与2770之间未来的关系，包括与分离和分配相关的潜在税务相关损失。它们还规定每个公司在一段时间内为另一个公司的利益提供服务。
分离协议规定了弥偿义务，旨在使2770对其可能存在的与其业务活动有关的许多债务承担财务责任，无论是在分发之前或之后发生的，包括任何未决或未来的诉讼，但我们不能保证270将能够履行其弥偿义务。法院也可能无视我们和270之间商定的分配，要求我们承担分配给270的义务。第三方亦可能要求我们对任何该等责任或义务负责，而我们根据离职协议享有的弥偿权利可能不足以完全涵盖所有该等责任及义务。即使我们成功获得赔偿，我们可能需要暂时承担费用。此外，我们对270的弥偿责任（包括与分配给我们的资产或负债有关的责任）可能重大。这些风险可能对我们的业务、财务状况或经营业绩造成负面影响。
如果分派270的股份，连同若干关联交易，不符合为美国联邦所得税目的一般免税的交易，我们和我们的股东可能会承担重大税务责任。
完成270的股份分配是以我们收到美国国税局的私人信件为条件的，（“IRS”），以及Goodwin Procter LLP的意见，两者均令我们的董事会满意，且两者均继续有效，共同确认该分派，连同若干相关交易，根据经修订的1986年《美国国内税收法典》（以下简称“法典”）第355条和第368条（a）（1）（D）款，就美国联邦所得税目的而言，一般是免税的。我们收到了美国国税局的一份有利的私人信件裁决，该裁决解决了根据《守则》第355条分配资格的一个重要问题。然而，私人信件裁决并没有解决与确定分销以及某些关联交易是否符合美国联邦所得税目的一般免税交易相关的剩余问题。这可能包括在分派后发生的事件，例如我们或270随后的公开发行或向在分派前就股份购买进行谈判的人士出售股份。吾等及2770已就若干分销后销售270股份取得后续税务意见。国税局的私人函件裁定、Goodwin Procter LLP的意见及有关若干其后分销后销售的税务意见乃基于（其中包括）多项事实及假设，以及我们及2777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777如果这些事实、假设、陈述、陈述或承诺中的任何一个是不准确或不完整的，或者如果我们或270违反了我们各自与分离有关的任何契约，国税局的私人信件裁决和税务意见可能无效。此外，该意见对国税局或任何法院都不具约束力。因此，尽管收到国税局私人
根据在分配时Goodwin Procter LLP的意见，国税局可以确定分配和某些相关交易应被视为美国联邦所得税的应纳税交易。
如果该分配以及某些关联交易不符合《法典》第355条和第368条第（a）（1）（D）款规定的一般免税交易，就美国联邦所得税而言，我们将确认应纳税收益，就好像我们已经出售了270 '。我们的普通股以其公平市场价值在应税销售中被分配，我们的股东谁收到270普通股的分配将受到征税，分配等于该等股份的公平市值。
就分派而言，吾等与2770订立税务事宜协议，据此，各方须对分派后的若干负债及义务负责。一般而言，根据税务事宜协议的条款，如果分配连同若干相关交易未能符合《法典》第355条和第368条（a）（1）（D）款规定的美国联邦所得税一般免税的交易，以及如果且在此范围内，该等失败是由于根据《守则》第355（e）条禁止的控制权变更，或收购我们的股票或资产或某些行为所致，如有疏忽或不作为，则由我们承担由此产生的任何税款、利息、罚款和其他费用。如果该等失败是由于本公司根据《守则》第355（e）条禁止的控制权变更或收购本公司股票或资产或本公司采取的某些行动导致的，则本公司有义务赔偿本公司由此产生的任何税项、利息、罚款和其他成本，包括本公司净经营亏损结转或其他税务资产的任何减少。如果该等故障并非由本公司或2777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777777如果我们和270都不对此类故障负责，我们将承担由此产生的任何税款、利息、罚款和其他费用。
与我们的知识产权有关的风险
如果我们无法获得或保护与我们的产品和候选产品相关的知识产权，我们可能无法在市场上有效竞争。
我们依靠专利、商业秘密保护和保密协议的组合来保护与我们的产品和候选产品相关的知识产权。专利在生物技术和制药领域的实力涉及复杂的法律和科学问题，可能是不确定的。我们拥有或正在授权的专利申请可能无法导致已发布的专利，其声明涵盖我们在美国或其他外国的候选产品。我们无法保证已经找到与我们的专利和专利申请相关的所有潜在相关的现有技术，这可能会使专利无效或阻止专利从未决专利申请中发布。即使专利确实成功发布，即使这些专利涵盖我们的产品和候选产品，第三方可能质疑其有效性、可转让性或范围，这可能导致这些专利被缩小或无效。此外，即使没有受到质疑，我们的专利和专利申请可能无法充分保护我们的知识产权，为我们的产品和候选产品提供排他性，或阻止他人围绕我们的主张进行设计。任何该等结果均可能削弱我们防止来自第三方竞争的能力，从而可能对我们的业务造成不利影响。
如果我们持有或已经获得许可的与我们的程序或我们的产品和候选产品有关的专利申请未能发布，如果它们的保护广度或强度受到威胁，或者如果它们未能为我们的候选产品提供有意义的排他性，它可能会阻止公司与我们合作开发候选产品，并威胁到我们当前和未来产品的商业化能力。最近已经提交了几项涉及我们产品和候选产品的专利申请。我们不能保证将颁发哪些专利(如果有的话)，任何此类专利的广度，或任何已颁发的专利是否将被发现无效、不可强制执行或将受到第三方的威胁。任何对这些专利或我们拥有或授权给我们的任何其他专利的成功反对，都可能剥夺我们可能开发的任何候选产品成功商业化所必需的权利。此外，如果我们在监管审批方面遇到拖延，我们可以销售受专利保护的产品或候选产品的时间段可能会缩短。由于美国和大多数其他国家的专利申请在申请后的一段时间内是保密的，有些专利申请在发布之前仍然是保密的，我们不能确定我们是第一个提交与候选产品有关的专利申请的公司。此外，如果第三方提交了此类专利申请，第三方可以在美国启动干涉程序，以确定谁是第一个发明我们申请的专利权利要求所涵盖的任何主题的人。此外，专利的寿命是有限的。在美国，专利的自然失效时间通常是申请后20年。然而，专利的有效期及其所提供的保护是有限的。即使获得了涵盖我们候选产品的专利，一旦产品的专利有效期到期，我们可能会面临来自仿制药的竞争。
除了专利提供的保护外，我们还依靠商业秘密保护和保密协议来保护不可申请专利或我们选择不申请专利的专有技术，这些方法很难获得专利。
在我们的候选产品发现和开发过程中，涉及专利专有技术以及专利未涵盖的信息或技术的强制执行和任何其他要素。然而，商业秘密可能很难保护。我们寻求通过与我们的员工、顾问、科学顾问和承包商签订保密协议来保护我们的专有技术和工艺。此外，我们亦致力维护我们楼宇的实体安全，以及我们的资讯科技系统的实体和电子安全，以维护我们的资料和商业秘密的完整性和保密性。虽然我们对这些个人、组织和系统有信心，但协议或安全措施可能会被违反，我们可能没有足够的补救措施来应对任何违规行为。此外，我们的商业秘密可能会被竞争对手知晓或独立发现。
尽管我们希望我们的所有员工和顾问将他们的发明转让给我们，以及我们的所有员工、顾问、顾问和任何能够访问我们专有技术、信息或技术的第三方，以签订保密协议，但我们不能保证所有此类协议都已正式执行，或我们的商业秘密和其他机密专有信息不会被泄露，或竞争对手不会以其他方式获得我们的商业秘密或独立开发实质上同等的信息和技术。挪用或未经授权披露我们的商业秘密可能会损害我们的竞争地位，并可能对我们的业务产生实质性的不利影响。此外，如果为维护我们的商业秘密而采取的步骤被认为是不充分的，我们可能没有足够的追索权来对抗第三方挪用商业秘密。此外，其他人可能会独立发现我们的商业秘密和专有信息。例如，作为其透明度倡议的一部分，FDA目前正在考虑是否定期公开更多信息，包括我们可能认为是商业秘密或其他专有信息的信息，目前尚不清楚FDA的披露政策未来可能会如何变化。
此外，一些外国的法律对专有权的保护程度或方式与美国的法律不同。因此，我们可能会在保护和捍卫我们的知识产权方面遇到重大问题，无论是在美国还是国外。如果我们无法阻止与我们的技术相关的非专利知识产权向第三方进行实质性披露，并且不能保证我们将拥有任何此类可强制执行的商业秘密保护，我们可能无法在我们的市场上建立或保持竞争优势，这可能对我们的业务、运营结果和财务状况产生重大不利影响。
第三方对知识产权侵权的索赔可能会阻碍或推迟我们的开发和商业化努力。
我们的商业成功部分取决于我们避免侵犯第三方的专利和所有权。在美国境内和境外，涉及生物技术和制药行业的专利和其他知识产权的诉讼大量存在，包括专利侵权诉讼、干涉、异议、单方面复审、授予后复审和当事人之间复审等，这些诉讼均在美国专利商标局和相应的外国专利局进行。在我们寻求开发候选产品的领域中，存在着许多由第三方拥有的美国和外国已颁发的专利和待审专利申请。随着生物技术和制药行业的扩张以及更多专利的发布，我们的产品和候选产品可能会受到第三方专利权侵犯的索赔的风险增加。
第三方已经声称并且将来可能声称我们未经授权使用他们的专有技术。例如，如第I部分第3项"法律诉讼程序"中所讨论的，San Rocco Therapeutics，LLC（以前称为Errant Gene Therapeutics，LLC）声称我们使用BB305慢病毒载体与beti—cel程序有关的方式侵犯了美国专利号：7，541，179和8，058，061，并寻求公平、禁令和金钱救济，包括版税、三倍损害赔偿、律师费和费用。 可能存在第三方专利或专利申请，要求与使用或生产我们候选产品相关的材料、配方、制造方法或治疗方法。由于专利申请可能需要很多年的时间才能发布，因此目前可能有一些未决的专利申请，这些专利可能会导致我们的候选产品可能会侵犯我们的专利。
此外，第三方可能在未来获得专利，并声称使用我们的技术侵犯了这些专利。如果任何第三方专利被具有管辖权的法院持有，涵盖我们任何产品和候选产品的制造过程、在制造过程中形成的任何分子或任何最终产品本身，任何该等专利的持有人可能会阻止我们将该等产品或候选产品商业化的能力，除非我们根据适用专利获得许可，或直至该等专利到期。同样，如果任何第三方专利被具有管辖权的法院持有，涵盖我们的制剂、生产工艺或使用方法（包括联合治疗）的各个方面，则任何此类专利的持有人可能会阻止我们开发和商业化适用产品或候选产品的能力，除非我们获得许可证或直到该专利到期。在任何一种情况下，此类许可证可能无法以商业上合理的条款提供或根本无法提供。
对我们提出索赔的当事人可能会获得禁令或其他衡平救济，这可能会有效地阻碍我们进一步开发和商业化我们的一个或多个产品或候选产品的能力。为这些索赔辩护，无论其价值如何，将涉及大量诉讼费用，并将大量转移员工资源从我们的业务。如果对我们的侵权索赔成功，我们可能需要支付大量的损害赔偿，包括三倍的损害赔偿和故意侵权的律师费，支付版税，重新设计我们的侵权产品或从第三方获得一个或多个许可，这可能是不可能的或需要大量的时间和金钱支出。
我们可能无法通过收购和内授权成功获得或维持基因治疗产品组件和工艺的必要权利。
目前，我们拥有知识产权的权利，通过第三方的许可和我们拥有的专利，开发我们的候选产品和商业化我们的产品。由于我们的计划可能涉及其他技术，可能需要使用第三方持有的所有权，我们业务的增长可能部分取决于我们获取、授权或使用这些所有权的能力。此外，我们的候选产品可能需要特定的配方才能有效和高效地发挥作用，这些权利可能由其他人持有。 例如，我们的增长战略部分取决于我们利用互补技术的进步，如在降低毒性调节或在干细胞动员方面的能力。 我们可能无法从我们识别的第三方获取或授权任何组成、使用方法、流程或其他第三方知识产权。第三方知识产权的许可和收购是一个竞争激烈的领域，一些较成熟的公司也在寻求战略，以许可或收购我们可能认为有吸引力的第三方知识产权。这些成熟的公司由于其规模、现金资源以及更强的临床开发和商业化能力，可能比我们具有竞争优势。
例如，我们有时与美国和外国学术机构合作，根据与这些机构的书面协议，加速我们的临床前研究或临床开发。通常情况下，这些机构为我们提供了一个选项，让我们就合作产生的任何机构技术权利进行谈判。无论知识产权的首次谈判权如何，我们可能无法在指定的时间内或在我们可接受的条款下谈判许可证。如果我们无法做到这一点，该机构可能会将知识产权提供给其他方，这可能会阻碍我们继续执行我们的计划。
此外，认为我们是竞争对手的公司可能不愿意向我们转让或许可权利。我们也可能无法以允许我们的投资获得适当回报的条款授权或获取第三方知识产权。如果我们无法成功取得所需第三方知识产权的权利，我们的业务、财务状况和增长前景可能会受到影响。
如果我们未能遵守我们在协议中的义务，即我们向第三方授权知识产权，或我们与授权人的业务关系受到干扰，我们可能会失去对我们业务至关重要的许可权。
我们是多项知识产权许可协议的一方，这些协议对我们的业务非常重要，并预期未来将签订更多许可协议。我们现有的许可协议对我们施加，我们预计未来的许可协议将施加，各种尽职调查，里程碑付款，版税和其他义务。根据与270订立的知识产权许可协议，我们向270授予若干现有许可协议的分许可。如果我们未能遵守这些协议项下的义务，我们或270重大违反这些协议，或我们面临破产，许可人可能有权终止许可，在这种情况下，我们将无法销售许可所涵盖的产品。
我们可能需要从第三方获得许可，以推进我们候选产品的开发或允许我们产品的商业化，我们不时这样做。我们可能无法以合理的成本或合理的条款获得任何这些许可证（如果有的话）。在这种情况下，我们可能需要花费大量的时间和资源来开发或授权替代技术。如果我们不能这样做，我们可能无法开发或商业化受影响的产品或候选产品，这可能会严重损害我们的业务。我们不能保证不存在第三方专利，这些专利可能会针对我们当前的候选产品、批准的产品或未来的产品实施，从而导致禁止我们销售的禁令，或者就我们的销售而言，我们有义务向第三方支付专利费和/或其他形式的补偿。
在许多情况下，我们的许可技术的专利申请完全由许可方控制。如果我们的许可方未能获得并维持我们向他们授权的专有知识产权的专利或其他保护，我们可能失去对知识产权的权利或我们对这些权利的排他性，我们的竞争对手可能会在市场上与我们竞争。
使用知识产权的产品。在某些情况下，我们控制对许可技术产生的专利的起诉。如果我们违反了与此类起诉相关的任何义务，我们可能会向我们的许可合作伙伴承担重大责任。知识产权许可对我们的业务至关重要，涉及复杂的法律、商业和科学问题，并因我们行业科学发现的快速发展而变得复杂。根据许可协议，可能会发生关于知识产权的争议，包括：
•根据许可协议授予的权利范围和其他与解释有关的问题；
•我们的技术和工艺在多大程度上侵犯了不受许可协议约束的许可方的知识产权；
•根据我们的合作开发关系，对专利和其他权利进行再许可；
•我们在许可协议下的尽职义务，以及哪些活动满足这些尽职义务；
•由我们的许可人、我们和我们的合作伙伴共同创造或使用知识产权而产生的发明和专有技术的所有权；以及
•专利技术发明的优先权。
如果围绕我们许可的知识产权的争议妨碍或损害我们以可接受的条款维持当前许可安排的能力，我们可能无法成功开发和商业化受影响的批准产品或候选产品。
我们可能会卷入保护或强制执行我们的专利或我们许可人的专利的诉讼，这可能是昂贵、耗时和不成功的。
竞争对手可能会侵犯我们的专利或我们许可方的专利。为了对抗侵权或未经授权的使用，我们可能会被要求提出侵权索赔，这可能是昂贵和耗时的。此外，在侵权诉讼中，法院可以裁定我们或我们的许可人的专利无效、不可强制执行和/或没有受到侵犯，或者可以以我们的专利不涵盖相关技术为由拒绝阻止另一方使用相关技术。在美国的专利诉讼中，被告声称无效和/或不可执行的反诉很常见。有效性质疑的理由可能是据称未能满足几项法定要求中的任何一项，包括符合专利资格的主题、缺乏新颖性、明显或不能实施。不可执行性主张的理由可能是，与该专利的起诉有关的人在起诉期间向美国专利商标局隐瞒了相关信息，或做出了误导性的声明。第三方也可以向美国或国外的行政机构提出类似的索赔，即使在诉讼范围之外也是如此。这类机制包括复审、赠款后审查和外国司法管辖区的同等诉讼程序(例如反对诉讼程序)。此类诉讼可能会导致我们的专利被撤销或修改，使其不再涵盖我们的候选产品。在法律上断言无效和不可执行之后的结果是不可预测的。例如，关于有效性问题，我们不能确定没有无效的先前技术，而我们和专利审查员在起诉期间并不知道这一点。如果被告在无效和/或不可强制执行的法律主张上获胜，我们将失去对我们的产品和候选产品的至少部分甚至全部专利保护。这种专利保护的丧失将对我们的业务产生实质性的不利影响。
由第三方引起或由我们提起的干扰程序可能是必要的，以确定与我们的专利或专利申请或我们许可人的专利或专利申请有关的发明的优先权。不利的结果可能要求我们停止使用相关技术，或者试图从胜利方那里获得授权。如果胜利方不以商业上合理的条件向我们提供许可证，我们的业务可能会受到损害。我们对诉讼或干预诉讼的辩护可能会失败，即使成功，也可能导致巨额成本，并分散我们的管理层和其他员工的注意力。我们可能无法单独或与许可人一起防止盗用我们的知识产权，特别是在那些法律可能没有像美国那样充分保护这些权利的国家。
此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，在这类诉讼期间，我们的一些机密信息可能会因披露而被泄露。还可以公开宣布听证、动议或其他临时程序或事态发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生实质性的不利影响。
我们可能会受到以下指控的影响：我们的员工、顾问或独立承包商错误地使用或披露了第三方的机密信息，或者我们的员工错误地使用或披露了其前雇主据称的商业秘密。
我们雇用的员工以前曾在大学或其他生物技术或制药公司工作，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。虽然我们努力确保我们的员工、顾问和独立承包商在为我们工作时不使用他人的专有信息或专有技术，但我们或我们的员工、顾问或独立承包商可能会因疏忽或以其他方式使用或披露知识产权而受到索赔，包括商业秘密或其他专有信息，我们的任何员工的前雇主或其他第三方。可能有必要提起诉讼，对这些索赔进行辩护。如果我们未能对任何此类索赔进行辩护，除了支付金钱赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员，这可能对我们的业务产生不利影响。即使我们成功地对此类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层和其他员工的注意力。
我们可能会受到质疑我们的专利和其他知识产权的发明权或所有权的索赔。
我们还可能受到前雇员、合作者或其他第三方对我们的专利或其他知识产权拥有所有权权益的索赔。我们过去有过，将来也可能会有所有权纠纷，例如，由于参与开发我们的产品和候选产品的顾问或其他人的义务冲突而引起的纠纷。诉讼可能是必要的，以对抗这些和其他挑战库存或所有权的索赔。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权，如宝贵知识产权的独家所有权或使用权。这样的结果可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。即使我们成功地对此类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层和其他员工的注意力。
获得和维护我们的专利保护有赖于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。
定期维护费、续期费、年金费以及与专利和/或申请有关的各种其他政府费用将在专利和/或申请的有效期内分几个阶段支付给美国专利办公室和美国以外的各种政府专利机构。我们有系统提醒我们支付这些费用，我们聘请了一家外部公司，并依赖我们的外部律师向非美国的专利代理机构支付这些费用。美国专利办公室和各种非政府专利机构要求在专利申请过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他类似条款。我们聘请了声誉良好的律师事务所和其他专业人士来帮助我们遵守，在许多情况下，疏忽可以通过支付滞纳金或通过适用规则的其他方式来纠正。但是，在某些情况下，不遵守规定可能导致专利或专利申请被放弃或失效，从而导致相关法域的专利权部分或全部丧失。在这种情况下，我们的竞争对手可能会进入市场，这种情况将对我们的业务产生实质性的不利影响。
美国专利法的变化可能会降低专利的总体价值，从而削弱我们保护潜在产品的能力。
与其他生物技术公司一样，我们的成功在很大程度上依赖于知识产权，特别是专利。在生物技术行业中获得和执行专利涉及技术和法律两方面的复杂性，因此成本高昂、耗时且固有的不确定性。此外，美国最近颁布并正在实施范围广泛的专利改革立法。美国最高法院最近的裁决缩小了在某些情况下可用的专利保护范围，并削弱了专利所有人在某些情况下的权利。除了我们未来获得专利的能力增加不确定性外，这些事件的组合也对专利一旦获得的价值造成了不确定性。根据美国国会、联邦法院和美国专利商标局的决定，管理专利的法律法规可能会以不可预测的方式发生变化，这将削弱我们获得新专利或执行现有专利和未来可能获得的专利的能力。
我们可能无法在全世界保护我们的知识产权。
在世界各地所有国家申请、起诉和捍卫候选产品的专利将是非常昂贵的，而且我们在美国以外的一些国家的知识产权可能比在美国的知识产权更广泛。此外，一些外国的法律对知识产权的保护程度并不像美国的联邦和州法律那样。因此，我们可能无法阻止第三方
在美国以外的所有国家实践我们的发明，或在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。竞争对手可能会在我们尚未获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，并且可能会将其他侵权产品出口到我们有专利保护的地区，但执法力度不如美国强。这些产品可能与我们的产品竞争，我们的专利或其他知识产权可能不有效或不足以阻止它们竞争。
许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。某些国家，特别是某些发展中国家的法律制度不赞成专利、商业秘密和其他知识产权保护的实施，特别是与生物技术产品有关的保护，这可能使我们难以制止侵犯我们的专利或销售竞争性产品，从而普遍侵犯我们的所有权。在外国司法管辖区执行我们的专利权的诉讼可能会导致大量成本，并转移我们的精力和注意力，使我们的专利面临被无效或狭义解释的风险，我们的专利申请面临无法发出的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，并且所判的损害赔偿或其他补救措施（如有）可能没有商业意义。因此，我们在世界各地执行知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得重大商业优势。
与我们普通股所有权相关的风险
我们普通股的市场价格可能非常不稳定，您可能无法以或高于您购买它们的价格转售您的股票。
在股票市场交易的公司，特别是纳斯达克全球精选市场，经历了极端的价格和交易量波动，往往与这些公司的经营业绩无关或不相称。广泛的市场和生物技术和制药行业因素，例如最近全球经济的波动和中断以及利率和通货膨胀率的上升，可能会对我们普通股的市场价格产生负面影响，无论我们的实际经营表现如何。
本公司普通股的市价过去一直波动，在可预见的将来可能会继续波动。我们的股价可能会因各种因素而大幅波动，包括以下因素：
•临床前或临床研究的不良结果或延误；
•不良事件报告，无论是来自参与我们临床试验的患者，还是与我们的商业产品或其他基因治疗产品在市场上的销售有关；
•无法获得额外资金；
•提交Lovo—cel BLA的任何延迟，以及监管机构对此类BLA的审查方面的任何不利发展或感知的不利发展；
•未能成功管理ZYNTEGLO或SKYSONA或Lovo—cel在上市批准后的商业上市（如果获得上市批准），包括未能管理我们的供应链运营，以协调和交付给合格治疗中心的患者；
•未能从私人和政府支付方获得ZYNTEGLO或SKYSONA或Lovo—cel的充分定价和补偿；
•未能获得市场认可和采用ZYNTEGLO或SKYSONA或Lovo—cel；
•未能维持现有的战略合作或达成新的合作；
•我们或我们的许可方和战略合作伙伴未能起诉、维护或执行我们的知识产权；
•适用于未来产品的法律或法规的变化；
•无法获得足够的ZYNTEGLO、SKYSONA或LOVOCEL产品供应，或无法以可接受的价格供应；
•不利的监管决定；
•宣布我们的竞争对手的临床试验结果或程序开发进展，以及我们的竞争对手推出新的产品、服务或技术；
•未能达到或超过我们向公众提供的财务预测；
•未能达到或超过投资界的财务预测；
•公众、立法机构、监管机构和投资界对制药业的看法；
•我们、我们的战略合作伙伴或我们的竞争对手宣布重大收购、战略合作伙伴关系、合资企业或资本承诺；
•与专有权有关的争议或其他发展，包括专利、诉讼事项和我们为我们的技术获得专利保护的能力；
•关键科学技术人员或管理人员的增减；
•重大诉讼，包括专利或股东诉讼；
•同类公司的市场估值变化；
•我们或我们的股东将来出售我们的普通股；以及
•我们普通股的交易量。
我们的员工，包括我们的高管，根据预先安排的股票交易计划，实际或潜在出售我们的普通股可能会导致我们的股价下跌或因各种原因阻止其上涨，其他投资者可能会对这些人的实际或潜在销售持负面看法。
根据修订后的1934年《证券交易法》第10b5-1条规定的指导方针和我们关于股票交易的政策，我们的许多员工，包括高管和董事会成员，已经并可能继续采用股票交易计划，根据这些计划，他们已安排在未来不时出售我们普通股的股票。一般来说，我们的高管和董事根据这样的计划进行的销售需要公开提交文件。这些人实际或潜在出售我们的普通股可能会导致我们的普通股价格下跌或因各种原因而阻止其上涨。
未来出售和发行我们的普通股或购买普通股的权利，包括根据我们的股权激励计划，可能会导致我们股东的所有权百分比进一步稀释，并可能导致我们的股价下跌。
未来将需要额外的资金来继续我们计划中的业务。在一定程度上，我们通过发行股权证券筹集额外资本，包括根据我们与高盛公司的股权分配协议，我们的股东可能会经历严重的稀释。我们可以在一次或多次交易中以我们不时确定的价格和方式出售普通股、可转换证券或其他股权证券。如果我们出售普通股、可转换证券或其他股权证券，投资者可能会因随后的出售而被严重稀释。这些出售还可能导致我们现有股东的实质性稀释，新的投资者可能获得优于我们现有股东的权利。
根据我们2013年的股票期权和激励计划(“2013计划”)，我们被授权向我们的员工、董事和顾问授予股票期权和其他基于股权的奖励。根据2013年计划，未来可供授予的股票数量每年自动增加，最高可达上一历年12月31日我们已发行股本的4%，这取决于我们的董事会或薪酬委员会在任何给定年份采取行动减少增加的规模的能力。目前，我们计划每年根据2013年计划登记增加的可供发行的股票数量。2023年1月，根据2013年计划可供发行的普通股数量因这一自动增加条款而增加了约330万股。2013年计划将于#年到期
2023年，我们将需要通过一项新的计划，但需要得到股东的批准。我们还根据激励计划向加入本公司的某些新员工授予股权，我们的薪酬委员会可能会选择增加未来可用于授予的股票数量，而无需股东批准。我们还有一项员工购股计划，根据该计划购买的任何普通股也将导致稀释。
我们可能会受到证券集体诉讼的影响，这可能会导致巨额成本，并转移管理层的注意力和资源，这可能会损害我们的业务。
过去，证券集体诉讼经常是在一家公司的证券市场价格下跌后对其提起的，我们过去曾在美国马萨诸塞州和特拉华州地区法院提起集体诉讼，由据称的股东对我们和我们的某些董事和高级管理人员提起诉讼。我们未来可能面临更多的证券集体诉讼。这一风险与我们特别相关，因为生物技术和制药公司近年来经历了显著的股价波动，我们预计股价将继续波动。对未来的任何诉讼进行辩护可能会导致巨额成本，并转移管理层的注意力和资源，这可能会损害我们的业务。
我们使用我们的净营业亏损结转和某些其他税务属性的能力可能是有限的。
根据该守则第382及383条，如果一间公司经历“所有权变更”，一般定义为在三年期间股权所有权累计变动超过50%(按价值计算)，则该公司使用变动前净营业亏损结转(“NOL”)及其他变动前税务属性(例如研发税务抵免)抵销变动后收入及税项的能力可能有限。自成立以来，我们已经完成了几笔融资，我们相信这导致了我们股权的转移。我们完成了一项截至2020年12月的研究，确认自2013年首次公开募股以来，所有权没有发生变化。自2020年12月以来，我们可能经历了所有权变化，未来我们也可能因股权所有权的后续变化而经历所有权变化，其中一些变化不在我们的控制范围之内。如果最终敲定，目前根据守则第382条提出的财政部法规可能会进一步限制我们在未来发生所有权变更时使用变更前NOL或其他变更前税收属性的能力。因此，如果我们赚取净应纳税所得额，我们使用变动前NOL和其他变动前税收属性来抵销美国联邦应税收入的能力可能会受到限制，这可能会导致我们未来的纳税义务增加。此外，在州一级，可能会有暂停或以其他方式限制使用NOL的时期，这可能会加速或永久增加州应缴税款。
我们不打算为我们的普通股支付现金股息，因此任何回报都将限于我们股票的价值。
我们从未宣布或支付过普通股的任何现金股息。我们目前预计，我们将为业务的发展、运营和扩张保留未来的收益，在可预见的未来不会宣布或支付任何现金股息。因此，股东的任何回报都将仅限于其股票的增值。
我们修订和重述的公司注册证书和章程中的条款，以及特拉华州法律的条款，可能会使第三方更难收购我们或增加收购我们的成本，即使这样做会使我们的股东受益或罢免我们目前的管理层。
我们修订和重述的公司注册证书、修订和重述的章程和特拉华州法律包含的条款可能会延迟或阻止我们控制权的变更或我们管理层的变更。我们修订和重述的公司注册证书和附例包括以下条款：
•授权“空白支票”优先股，无需股东批准即可由我们的董事会发行，可能包含投票权、清算、分红和其他优于我们普通股的权利；
•创建一个分类的董事会，其成员交错任职三年；
•明确我们的股东特别会议只能由我们的董事会，我们的董事长，我们的首席执行官或者我们的总裁来召集；
•禁止股东在书面同意下采取行动；
•为股东在年度股东大会上的批准建立一个预先通知程序，包括建议提名的董事会成员人选；
•规定我们的董事只有在有理由的情况下才能被免职；
•规定我们董事会的空缺只能由当时在任的大多数董事填补，即使不到法定人数；
•明确规定任何股东不得在任何董事选举中累积投票权；
•明确授权本公司董事会修改、更改或废除本公司经修订和重述的附例；以及
•需要我们普通股持有者的绝对多数票才能修订我们修订和重述的公司注册证书以及修订和重述的章程中的特定条款。
这些规定，单独或共同，可以推迟或防止敌意收购和控制权的变化或我们的管理层的变化。
此外，由于我们是在特拉华州注册成立的，我们受特拉华州公司法第203条的规定管辖，该条款限制持有我们已发行有表决权股票超过15%的股东与我们合并或合并的能力。
本公司经修订和重述的公司注册证书或经修订和重述的章程或特拉华州法律中的任何条款，如有延迟或阻止控制权变更的效果，可能会限制本公司股东获得其普通股股份溢价的机会，也可能影响部分投资者愿意为本公司普通股支付的价格。
本公司经修订及重述的公司注册证书以及经修订及重述的章程指定特定法院为股东可能提起的某些诉讼的专属法庭，这可能会限制本公司股东获得与本公司争议的有利司法法庭的能力。
本公司经修订和重述的公司注册证书以及经修订和重述的章程规定，除非本公司书面同意选择替代法院，否则特拉华州高等法院将是大多数涉及股东对本公司提出索赔的法律诉讼的唯一和专属法院，但为执行1934年证券交易法所规定的任何责任或义务而提起的诉讼除外，（c）根据修订案（“交易法”）或联邦法院拥有专属管辖权的任何其他索赔，以及特拉华州大法官法院因缺乏主题管辖权而驳回的任何诉讼，这些诉讼可提交另一州或位于特拉华州的联邦法院审理。本公司经修订及重述的章程亦规定，除非本公司以书面形式同意选择替代法院，否则美国马萨诸塞州联邦地方法院应是解决根据经修订的《1933年证券法》（“证券法”）提出诉讼理由的任何投诉的唯一及专属法院。任何购买或以其他方式收购本公司股本股份的任何权益的人士或实体应被视为已通知并同意本公司经修订和重列的公司注册证书以及经修订和重列的上述章程的规定。
我们相信，这些条款使我们受益，使特别是在解决公司纠纷方面有经验的首席法官或在解决证券法纠纷方面有经验的联邦法官在适用特拉华州法律方面有更大的一致性，相对于其他论坛，以更快的时间表有效地管理案件，并保护他们免受多论坛诉讼的负担。然而，该条款可能会阻止对我们的董事、高级职员、雇员和代理人提起诉讼，因为它可能会限制任何股东在其认为有利于与我们或我们的董事、高级职员、雇员或代理人发生纠纷的司法论坛上提出索赔的能力，并导致股东提出索赔的成本增加。其他公司的注册证书和章程中类似的法院选择条款的可适用性已在法律程序中受到质疑，并且，就针对我们提出的任何适用诉讼而言，法院可能会裁定我们的经修订和重列的注册证书以及经修订和重列的章程中所载的法院选择条款在该诉讼中不适用或不可执行。如果法院认定我们的经修订和重述的公司注册证书或经修订和重述的章程中所载的法院选择条款在诉讼中不适用或不可执行，我们可能会在其他司法管辖区因解决该诉讼而产生额外费用，这可能会对我们的业务、财务状况或经营业绩造成不利影响。
税法及法规的变动可能对我们的业务、财务状况及经营业绩造成不利影响。
新的收入、销售、使用或其他税法、法规、规则、法规或条例可能随时颁布，这可能会影响我们任何未来收益的税务处理。此外，现有税法、法规、规则、法规或条例可能会被解释、更改、修改或适用对我们不利。一般而言，适用税法及法规的未来变动，或其诠释及应用，可能具有追溯效力，可能会对我们的业务、财务状况及经营业绩造成不利影响。我们无法预测该等变动是否会发生，以及（若会）对我们业务的最终影响。我们敦促投资者咨询他们的法律和税务顾问，了解税法的潜在变化对我们普通股投资的影响。
不稳定的市场及经济状况可能对我们的业务、财务状况及股价造成严重不利影响。
全球经济，包括信贷和金融市场，最近经历了极端动荡和混乱，包括流动性和信贷供应严重减少，利率和通货膨胀率上升，消费者信心下降，经济增长下降，失业率上升，经济稳定不确定。如果股票和信贷市场继续恶化，或美国进入衰退，可能会使任何必要的债务或股票融资更难以及时或以优惠条件获得，成本更高或更具稀释性。此外，我们的一个或多个CRO、供应商或其他第三方供应商可能无法在经济衰退或衰退中幸存下来。因此，我们的业务、经营业绩和普通股价格可能会受到不利影响。
项目1B。未解决的员工意见
不适用。
项目2.财产
以下为截至2022年12月31日的重大自有及租赁物业概要：
马萨诸塞州
我们目前的公司总部占地约61,180平方英尺，位于马萨诸塞州萨默维尔大联合大道455号。租约从2022年4月开始，将持续到2032年12月31日。我们以前的总部位于马萨诸塞州剑桥市宾尼街60号，自2021年11月免税剥离完成时，租给了270 BIO，Inc.。根据分配的条款，我们保留了根据需要访问该办公室和实验室的部分空间的权利。目前，我们只使用宾尼街60号的实验室空间，一旦我们位于马萨诸塞州查尔斯敦的实验室空间(如下所述)可供使用，我们将立即停止使用。
2022年10月，我们与芬奇治疗公司(“芬奇”)签订了转租合同，租用芬奇公司总部42,162平方英尺的办公和实验室空间，该公司总部位于马萨诸塞州查尔斯敦胡德公园大道100号，芬奇从胡德公园有限责任公司租用。本次转租于2022年12月15日开始，预计于2025年12月14日终止。
于2019年4月，我们就位于马萨诸塞州剑桥市宾尼街50号的约267,278平方英尺写字楼订立分租协议。于2021年12月，吾等与Meta Platform，Inc.订立分租协议，将根据分租协议我们有权拥有的宾尼街50个物业全部转租。转租于2022年4月1日开始，预计于2030年12月31日终止。
我们相信，我们现有的设施足以满足我们目前的需要。
项目3.法律诉讼
在日常业务过程中，我们不时涉及与知识产权、商业安排、雇佣和其他事宜有关的诉讼、索赔、调查、诉讼和诉讼威胁。虽然无法确切预测该等程序及申索的结果，但截至2022年12月31日，我们并无参与任何可能或在近期对我们的财务状况产生重大影响的法律或仲裁程序，
盈利我们认为，没有任何政府诉讼程序悬而未决，或据我们所知，正在考虑针对我们。吾等并非任何董事、高级管理层成员或联属公司对吾等或吾等附属公司不利或拥有对吾等或吾等附属公司不利重大利益之重大诉讼的一方。
于2021年10月21日，San Rocco Therapeutics，LLC（前称Errant Gene Therapeutics，LLC）向美国特拉华地区地区法院提出投诉，指控我们侵犯美国专利号。7，541，179和8，058，061。美国专利号8，058，061的有效期已于2022年11月25日到期，美国专利号7，541，179将于2024年5月13日到期。这些指控涉及我们使用BB305慢病毒载体，包括与beti—cel计划有关，并寻求禁令救济和金钱损失。2022年2月21日，双方同意根据原告名称变更，将案件标题由Errant Gene Therapeutics，LLC更改为San Rocco Therapeutics，LLC（“SRT”）。法院批准了这一规定，因此，本案现在标题为San Rocco Therapeutics，LLC诉bluebird bio，Inc.和Third Rock Ventures，LLC，C.A.编号21—1478—RGA。2022年4月6日，我们与Third Rock Ventures，LLC一起提交了一份动议，寻求各种救济，包括暂停诉讼程序和强制仲裁两个门槛问题，我们认为这是一个法律问题，无论SRT的潜在侵权索赔的是非曲直如何，都需要完全驳回诉讼。2022年7月26日，法院批准了我们暂停诉讼程序的请求，并发布了一项命令，强制各方对我们提出的门槛问题进行仲裁。2023年2月7日，仲裁人就两个门槛问题发布了有利于SRT的最终裁决，从而使SRT能够就涉嫌侵权提出索赔。 2023年3月1日，双方共同约定解除中止，但须经美国特拉华特区地方法院批准。法院于2023年3月2日解除中止，我们对SRT的投诉的答复应于2023年3月31日或之前作出。我们不认为诉讼专利存在任何侵权行为，且诉讼专利无效。 我们还向美国专利商标局的专利审判和上诉委员会（PTAB）提交了各方审查申请，寻求使专利无效。 预计PTAB将于2023年4月发布初步决定。 我们计划对SRT的索赔进行有力辩护，包括寻求法院宣布SRT的行动是35 U.S.C.含义内的例外案件。第285条，并寻求费用，律师费和其他救济，我们可能公正地有权。
项目4.矿山安全信息披露
不适用。
第II部
项目5.注册人普通股市场、相关股东事项和发行人购买股权证券
我们的普通股已在纳斯达克全球精选市场交易，代码为“蓝色”。 2023年3月27日，我们普通股在纳斯达克全球精选市场的最后一次报告售价为每股4.51美元。
股票表现图表
下图比较了2017年12月31日至2022年12月31日期间我们普通股的累计总股东回报率，与同期（a）纳斯达克生物技术指数和（b）纳斯达克综合指数的累计总回报率。此图假设2017年12月31日我们的普通股，纳斯达克生物技术指数和纳斯达克综合指数的投资为100美元，并假设股息的再投资（如果有的话）。
下图所示的比较基于历史数据。我们警告，下图中显示的股价表现不一定表明，也不打算预测我们普通股的潜在未来表现。
持有者
截至2023年3月27日，约有8名普通股持有人记录。股东的实际人数大于记录持有人的人数，并包括实际拥有人，但其股份由经纪人和其他代名人持有的股东。这一记录持有人人数也不包括其股份可能由其他实体以信托方式持有的股东。
分红
自成立以来，我们没有就普通股支付任何现金股息，也不预计在可预见的将来支付现金股息。
根据股权补偿计划获授权发行的证券
有关我们股权薪酬计划的资料，请参阅本年度报告第三部分第12项的10-K表格。
第6项：保留
项目7.管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析
以下资料应与本年度报告所载的合并财务报表及其相关附注一并阅读。
除了历史信息外，本报告还包含涉及风险和不确定因素的前瞻性陈述，这些风险和不确定性可能会使我们的实际结果与前瞻性陈述中讨论的计划和结果大不相同。我们鼓励你审查题为项目1A的各节中讨论的风险和不确定因素。“风险因素”和“前瞻性陈述”包含在本年度报告10-K表格的开头。风险和不确定性可能导致实际结果与前瞻性陈述中的预测或历史结果和趋势中隐含的结果大不相同。
我们提醒读者，不要过度依赖我们所作的任何前瞻性陈述，这些陈述只反映了它们发表之日的情况。除非法律和美国证券交易委员会规则特别要求，否则我们不承担任何义务，公开更新或修改任何此类声明，以反映我们的预期或此类声明所基于的事件、条件或情况的任何变化，或可能影响实际结果与前瞻性声明中所阐述的内容有所不同的可能性。
概述
我们是一家生物技术公司，致力于基于我们的慢病毒载体(“LVV”)基因添加平台，研究、开发和商业化针对严重遗传病的潜在疗效的变革性基因疗法。2022年，经过十多年在研究和临床开发方面的领先地位，我们获得了美国食品和药物管理局(FDA)对两种基因疗法的批准。 这两种疗法都是在2022年第四季度推出的。
2022年8月17日，ZYNTEGLO(betibelogene Autotemcel，也称为Beti-cel)获得FDA批准，用于治疗需要定期输血的成人和儿童β-地中海贫血患者。2022年9月16日，FDA批准加速批准SKYSONA(elvaldogene autemcel，也称为ELI-cel)，以减缓4-17岁早期活动性脑肾上腺脑白质营养不良(CALD)男孩神经功能障碍的进展。我们打算向FDA提交一份生物制品许可申请(“BLA”)，用于我们的第三个基因治疗候选药物lovotieglogene autemcel(也称为lovo-cel)，要求优先审查12岁及以上有血管闭塞事件史的镰状细胞病(“SCD”)患者的治疗。
我们正专注于在美国市场的开发和商业化努力。我们已经获得了Beti-cel在欧盟的营销授权的撤销，该授权于2022年3月24日生效。2021年11月18日，我们获得了Eli-cel在欧盟的营销授权撤回。我们从英国MHRA撤回了Beti-cel和Eli-cel的营销申请。我们正在按计划继续对先前在欧洲参加临床试验计划的患者进行长期跟踪，但不打算在欧洲启动任何新的临床试验β-地中海贫血、CALD或SCD。
自1992年成立以来，我们将所有资源投入到与我们的产品和候选产品相关的开发和商业化工作中，包括按照良好制造规范(GMP)生产候选产品、对候选产品进行临床研究、为这些业务提供销售、一般和行政支持、营销、商业制造和分销我们批准的产品以及保护我们的知识产权。我们还没有从产品销售中获得实质性收入。我们主要通过在公开发售中出售普通股、私募优先股和认股权证、出售两种罕见的儿科疾病优先审查凭证(“PRV”)以及通过合作为我们的业务提供资金。
2022年12月，我们出售了一辆PRV，净收益总计1.02亿美元。2023年1月，我们出售了我们的第二辆PRV，净收益总计9300万美元。我们在2022年8月和2022年9月根据美国食品和药物管理局的一项计划收到了PRV，该计划旨在鼓励开发罕见儿科疾病的治疗方法。
2023年1月，我们以每股6.00美元的价格通过承销公开发行出售了2300万股普通股(包括根据与发行相关的期权出售给承销商的股份)，总净收益为1.311亿美元。
于2022年4月，我们启动全面重组计划，旨在减少经营开支。作为重组的一部分，我们于2022年第二及第三季度裁员约30%。有关此重组计划的更多信息，请参阅本年报表格10—K其他地方的综合财务报表附注18，劳动力减少。
截至2022年12月31日，我们拥有现金、现金等价物和有价证券约1.817亿美元。我们从未盈利，自成立以来每年均录得净亏损。截至2022年12月31日止年度，我们来自持续经营业务的净亏损为266. 6百万元，截至2022年12月31日，我们的累计亏损为39. 9亿元。我们绝大部分净亏损均来自与我们的研发计划有关的成本以及与我们的营运相关的销售、一般及行政成本。我们预计至少在未来几年将继续产生重大开支和经营亏损，因为我们：
•资助与ZYNTEGLO和SKYSONA在美国商业化有关的活动；
•为lovo—cel和任何其他候选产品寻求监管部门的批准；
•扩大我们的制造能力，以支持ZYNTEGLO和SKYSONA的商业化；
•为我们的临床项目进行临床研究；以及
•加强与严重遗传病有关的研究和开发活动。
由于与产品开发和商业化相关的众多风险和不确定性，我们无法预测增加开支的时间或金额，或何时或是否能够实现或维持盈利能力。我们可能无法从销售我们的产品中获得可观的收入，我们可能无法盈利。 倘我们未能盈利或无法持续维持盈利能力，则我们可能无法按计划水平继续营运，并被迫缩减营运。 在我们从产品销售中获得可观收入之前，如果有的话，我们预计将继续寻求通过公共或私人股本或债务融资、战略合作或其他来源为我们的运营提供资金。然而，我们可能无法筹集额外资金或在需要时以优惠条款或根本无法达成该等其他安排。我们未能在需要时筹集资金或订立其他安排，将对我们的财务状况及我们开发候选产品的能力造成负面影响。
业务更新
截至2022年12月31日，我们拥有现金、现金等价物和有价证券约1.817亿美元。我们的预期是，随着我们将ZYNTEGLO和SKYSONA商业化，并寻求监管部门批准Lovo—cel进行SCD，我们将在可预见的将来继续产生经营亏损和负经营现金流，并将需要额外的资金来支持我们的计划运营，然后才能盈利。
尽管管理层认为我们的持续经营能力存在重大疑问，但此结论乃基于我们根据适用会计原则进行的分析。根据我们目前的业务计划，我们预计截至2022年12月31日，我们的现金、现金等价物和有价证券，以及2023年1月出售优先审查凭证的9300万美元净所得款项，2023年1月公开发行的1.311亿美元净所得款项，4540万美元的限制性现金将足以为我们的运营提供资金，直至2024年第四季度。然而，在不释放受限现金的情况下，我们估计截至2022年12月31日的现金、现金等价物和有价证券，以及2023年1月出售优先审查凭证的9300万美元净所得款项和2023年1月公开发行的1311万美元净所得款项，将足以为我们的运营提供资金至2024年第二季度。 我们基于收入和运营成本的假设作出这些估计，而这些假设可能被证明是错误的。我们的受限制现金目前不可供使用，且无法保证我们的受限制现金何时或是否可供使用。此外，根据我们已订立的若干协议的条款，我们可能需要进一步增加我们的受限制现金，部分原因是最近对银行业稳定性的担忧，这将导致我们业务所需的现金数额减少。此外，我们未来的净产品收入将取决于市场规模、我们获得监管部门批准的能力、我们获得足够市场接受度的能力、第三方付款人的补偿、在这些市场中的足够市场份额以及产品的性能。因此，我们的资本资源可能比我们目前预期的更快耗尽。如果由于任何原因，我们的收入或支出与我们的假设存在重大差异，或者我们比预期更快地使用现金，或者如果我们无法及时获得资金或获得我们的受限现金，我们可能会被要求修改我们的业务计划和战略，这可能导致蓝鸟大幅削减业务规模，延迟或中止我们的一个或多个研究或开发项目或任何候选产品的商业化，或
导致蓝鸟无法扩大我们的业务或以其他方式利用我们的商机。因此，我们的业务、财务状况及经营业绩可能受到重大影响。
随附财务报表乃按持续经营基准编制，预期于日常业务过程中变现资产及清偿负债。财务报表不包括任何与上述不确定因素可能导致的可收回性及已记录资产金额分类或负债金额及分类有关的调整。
我们的传统业务
于2021年11月4日，我们完成将严重遗传病及肿瘤学项目分拆为两家独立上市公司：Bluebird bio，Inc.。和2700生物公司（“2seventy bio”），一家特拉华州公司和全资子公司，在分离前（“分离”）。该分离是通过分配270生物的所有已发行普通股的方式实现的，其中每个蓝鸟股东收到一股普通股，每股面值0.0001美元，每三股普通股，每股面值0.01美元，在10月19日营业结束时，2021年（“分配”）。
我们打算专注于我们的严重遗传疾病项目，270生物预计将专注于分离的肿瘤项目。
就分离而言，我们与2770生物订立了一份日期为2021年11月3日的分离协议，其中包括我们与2770生物就分离将采取的主要行动（包括分销）达成的协议。关于分离，我们还与270生物签订了若干其他协议，包括过渡服务协议。根据过渡服务协议，我们有责任提供及有权接受与企业职能有关的若干过渡服务，如财务、人力资源、内部审计、研发、财务报告及资讯科技。有关离职和上述协议的详细说明见附注3， 停产经营，我们的合并财务报表出现在本年度报告的其他地方的Form 10-K。
财务运营概述
产品收入
我们的收入主要来自与在德国销售ZYNTEGLO相关的产品收入。
其他收入
我们已确认与赠款和合作协议相关的收入数额不重大。
研发费用
研发费用主要包括为开发我们的候选产品而产生的成本，其中包括：
•与员工有关的费用，包括工资、福利、差旅和股票薪酬费用；
•根据与合同研究组织（“CRO”）和开展我们临床研究的临床研究中心签订的协议产生的费用；
•设施、折旧和其他费用，包括设施租金和维护、信息技术、保险和其他支持研究和开发活动的用品的直接和已分配费用；
•与我们的研究平台和临床前活动相关的成本；
•里程碑和前期许可证付款；以及
•与我们的监管、质量保证和质量控制操作相关的成本。
研发成本于产生时支销。某些开发活动的成本是根据使用我们的供应商和我们的临床研究中心提供的信息和数据对完成特定任务的进度进行的评估确认的。我们无法确定我们候选产品当前或未来临床研究的持续时间和完成成本，或者我们将在多大程度上从我们已批准的产品和任何获得监管批准的候选产品的商业化和销售中产生收入。我们可能无法成功实现监管
我们所有的候选产品。我们候选产品的临床研究和开发的持续时间、成本和时间将取决于各种因素，其中任何一个因素都可能意味着与我们候选产品的开发相关的成本和时间发生重大变化，包括：
•我们正在进行的以及任何额外的临床研究和其他研发活动的范围、进度和费用；
•未来的临床研究结果；
•临床研究招生率的不确定性；
•我们在LVV或制剂生产中可能选择或被要求实施的新生产工艺或方案；
•监管机构对监管审批要求的反馈，以及监管审批标准的变化；以及
•任何监管批准的时间和收到。
我们计划于可见将来继续产生研发开支，因为我们继续推进lovo—cel的发展，并就我们的平台技术进行研究活动。我们预期我们的研发费用将随着商业活动和销售、一般和行政费用的增加而减少，因为ZYNTEGLO和SKYSONA的批准。 我们的研发开支包括与以下活动相关的开支：
•与ZYNTEGLO临床研究相关的长期随访方案；
•与SKYSONA临床研究相关的长期随访方案；
•用于Lovo—cel的临床研究，包括HGB—206、HGB—210研究以及相关的长期随访方案；
•平台技术的研发活动；以及
•生产临床研究材料以支持我们的临床研究。
我们的直接研发费用主要包括外部成本，例如与我们的临床研究相关的向研究人员、顾问、中心实验室和CRO支付的费用，以及与获取和制造临床研究材料相关的成本。我们分配与特定计划直接相关的工资和福利成本。我们不分配与人员有关的酌情奖金或基于股票的薪酬成本、实验室和相关费用、某些许可证和其他协作成本、折旧或其他间接成本，这些成本在下表中单独归类为其他研发费用： | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| Year ended December 31, |
| 2022 | | 2021 | | 2020 (1) |
| (单位：千) |
| ZYNTEGLO（beti—cel） | $ | 43,093 | | | $ | 53,292 | | | $ | 66,141 | |
| lovo—cel（前LentiGlobin for SCD） | 80,307 | | | 64,861 | | | 58,862 | |
| SKYSONA（eli—cel） | 30,979 | | | 54,581 | | | 48,028 | |
| 临床前计划 | 7,277 | | | 7,252 | | | 6,644 | |
| 直接研发费用总额 | 161,656 | | | 179,986 | | | 179,675 | |
| 与员工和承包商相关的费用 | 29,933 | | | 48,297 | | | 39,255 | |
| 基于股票的薪酬费用 | 19,259 | | | 42,989 | | | 49,766 | |
| 实验室及相关费用 | 776 | | | 5,466 | | | 8,956 | |
| 许可证和其他协作费用 | — | | | — | | | 40 | |
| 设施费用 | 29,140 | | | 41,898 | | | 37,377 | |
| 其他费用 | — | | | 1,310 | | | 4,240 | |
| 其他研究和开发费用总额 | 79,108 | | | 139,960 | | | 139,634 | |
| 研究与开发费用总额 | $ | 240,764 | | | $ | 319,946 | | | $ | 319,309 | |
(1)上期数额已进行追溯调整，以反映离职的影响。
销售、一般和行政费用
销售、一般和行政费用主要包括员工的工资和相关成本，包括基于股票的薪酬和员工在执行、运营、财务、法律、业务发展、商业、信息技术和人力资源职能方面的差旅费用。其他销售、一般和行政费用包括与设施相关的成本、会计、税务、法律和咨询服务的专业费用、董事费用以及与获得和维护专利相关的费用。
我们预计，我们的销售、一般和行政费用（包括工资、销售和营销费用）将在未来相对于当前水平继续增加，因为我们继续在美国开展ZYNTEGLO和SKYSONA的商业化活动，并在美国为lovo—cel开展商业准备活动，预计可能获得批准。
产品收入成本
产品收益成本包括与在德国销售ZYNTEGLO相关的成本。
重组费用
我们根据ASC 420记录与退出和处置活动相关的成本和负债， 退出和处置费用债务，以及与就业后非退休福利有关的其他费用和负债， 就业后非退休福利.该等成本乃根据负债产生期间之估计公平值计算。我们评估和调整成本，以适应情况的变化，以获得额外信息。
优先审查凭证出售收益净额。
优先审查凭证销售收益净额包括优先审查凭证销售收益。2022年12月，我们以1.02亿美元的价格出售了第一辆PRV。我们于2022年8月根据美国食品和药物管理局的一项计划收到了PRV，该计划旨在鼓励罕见儿科疾病治疗的开发。
利息收入，净额
利息收入净额主要包括投资赚取的利息收入。
其他收入(费用)，净额
其他收入（开支）净额主要包括我们持有的股本证券的收益及亏损、出售固定资产的收益及亏损以及外币交易的收益及亏损。
停产经营
已终止经营业务的净亏损包括我们的肿瘤业务和我们在北卡罗来纳州达勒姆的生产设施的业绩，并报告为收入的独立组成部分。
关键会计政策和重大判断和估计
我们的管理层对我们的财务状况和经营业绩的讨论和分析是基于我们的财务报表，该等财务报表是根据美国公认会计原则编制的。以及在我们的财务报表中披露或有资产和负债。我们持续评估我们的估计及判断，包括预期业务及营运变动、与制定估计所用假设相关的敏感度及波动性，以及预期历史趋势是否代表未来趋势。吾等根据过往经验、已知趋势及事件，以及在有关情况下相信合理的各种其他因素作出估计，其结果构成判断资产账面值的基础。
从其他来源不容易发现的资产和负债。在不同假设或条件下，实际结果可能与该等估计有所不同。于作出估计及判断时，管理层采用关键会计政策。
虽然我们的主要会计政策在本年报其他部分的财务报表附注中有更详细的描述，但我们相信以下会计政策对编制财务报表所用的判断和估计最为关键。
停产经营
我们确定，于2021年11月4日分离我们的肿瘤业务以及于2021年7月出售我们位于北卡罗来纳州达勒姆的生产设施代表单一处置计划的多个组成部分，符合根据ASC子主题205—20分类为已终止经营的标准， 停产运营.因此，随附所有期间之综合财务报表已予更新，以将与肿瘤业务及生产设施有关之资产及负债分别呈列于综合资产负债表为已终止经营业务，而所有已终止经营业务之业绩则于综合经营报表及全面亏损中作为收入之独立组成部分呈报。
有关停产作业的其他信息，请参阅附注3，停产经营，我们的合并财务报表出现在本年度报告的其他地方的Form 10-K。
收入确认
收入确认
在主题606下，来自与客户的合同收入，一个实体在其客户获得对承诺的货物或服务的控制权时确认收入，其数额反映了该实体预期从这些货物或服务的交换中获得的对价。为了确定对实体确定在主题606的范围内的安排的收入确认，该实体执行以下五个步骤：(I)识别与客户的合同(S)；(Ii)识别合同中的履约义务；(Iii)确定交易价格，包括可变对价(如果有的话)；(Iv)将交易价格分配给合同中的履约义务；以及(V)当实体履行履约义务时(或作为履行义务)确认收入。只有当实体可能会收取它有权获得的对价，以换取它转让给客户的商品或服务时，我们才会将五步模型应用于合同。
一旦合同被确定为主题606的范围内，我们将评估每个合同中承诺的商品或服务，并确定哪些是履约义务。 包括可由客户酌情行使的额外商品或服务权利的安排一般被视为期权。 我们评估该等购股权是否为客户提供重大权利，若有，则被视为履约责任。
我们评估每项承诺货品或服务是否不同，以识别合约中的履约责任。此评估涉及主观厘定，并要求管理层就个别承诺货品或服务作出判断，以及该等货品或服务是否可与合约关系的其他方面分开。承诺的货物和服务被视为独立的，前提是：（i）客户可自行或连同客户随时可获得的其他资源从该货物或服务中获益（即货物或服务能够区分）及（ii）实体将货物或服务转让给客户的承诺可与合同中的其他承诺分开识别（即转让货物或服务的承诺在合同的上下文中是不同的）。
交易价格随后按相对独立售价（“独立售价”）的比例厘定并分配至已识别履约责任。SSP在合同开始时确定，不会更新以反映合同开始与履行履约义务之间的变化。
如果合同中承诺的对价包括可变金额，我们估计我们有权获得的对价金额，以换取将承诺的商品或服务转移给客户。我们通过使用期望值方法或最可能数量法来确定变量对价金额。我们将不受限制的估计可变对价金额计入交易价格。交易价格中包含的金额受限于确认的累计收入很可能不会发生重大逆转的金额。于其后各报告期结束时，吾等会重新评估交易价格所包含的估计变动对价及任何相关限制，并于必要时调整我们对整体交易价格的估计。任何此类调整都是在调整期内以累积追赶的方式记录的。
如果安排包括开发和监管里程碑付款，我们评估里程碑是否被认为有可能达到，并使用最可能金额法估计交易价格中包含的金额。如果很可能不会发生重大的收入逆转，相关的里程碑价值将包括在交易价格中。不在我们或被许可方控制范围内的里程碑付款，如监管批准，通常在收到这些批准之前不被认为是有可能实现的。
倘随时间确认是基于使用输出或输入法，则吾等于各履约责任获履行时（或当）分配至各履约责任时（不论于某一时间点或随时间推移）分配至各履约责任的交易价格金额确认为收益。
产品收入
我们根据ASC 606确认产品收入， 与客户签订合同的收入. 于二零二二年，产品收益指ZYNTEGLO直接销售予德国医院。我们确定我们与医院的合约销售构成单一履约责任，我们于我们履行履约责任的时间点（即将ZYNTEGLO的控制权转移至医院）确认产品销售收入。产品的控制通常在产品输注时转移。生产和交付产品的成本以及与实施治疗相关的成本包括在产品收入成本中。迄今为止，ZYNTEGLO或SKYSONA在美国市场上没有产品销售。
租契
根据ASU 2016—02， 租赁(主题842)，（“ASU 2016—02”或“ASC 842”），在安排开始时，我们根据安排中存在的独特事实和情况确定该安排是否为租赁或包含租赁。年期超过一年的租赁于资产负债表确认为使用权资产以及短期及长期租赁负债（如适用）。我们并无重大融资租赁。
经营租赁负债及其相应的使用权资产初步根据预期剩余租赁期内租赁付款的现值入账。可能需要就已收到奖励等项目对使用权资产作出若干调整。租赁合约所隐含之利率通常不易厘定。因此，我们使用增量借款利率贴现租赁付款，该利率反映我们在类似经济环境下以相同货币、类似期限、类似经济环境下以抵押基准借入租赁付款金额的固定利率。为估计我们的增量借款利率，由于我们目前并无以评级机构为基准的信贷评级，故采用综合信贷评级分析估计适用于我们的信贷评级。 长期而言，我们将就直线租金开支或任何已收到的奖励调整使用权资产，并使用于租赁开始日期或过渡日期生效的相同增量借款利率按净现值重新计量租赁负债。
我们已选择不于资产负债表确认原年期为一年或以下的租赁。我们通常仅在评估租赁安排时包括初始租赁期。续租的选择权不包括在我们的评估中，除非有合理的确定性我们将续租。
我们于开始日期作出的假设会在发生若干事件（包括租赁修订）后重新评估。倘租赁修订授予承租人一项不包括在原租赁内的额外使用权，且租赁付款增加与额外使用权的独立价格相称，则租赁修订会导致一份独立合约。倘租赁修订导致订立独立合约，则按与新租赁相同的方式入账。
根据ASC 842，租赁的组成部分应分为三类：租赁组成部分、非租赁组成部分和非组成部分。 固定及实质固定合约代价（包括与非组成部分有关的任何代价）必须根据各自的相对公允价值分配至租赁组成部分及非租赁组成部分。
实体可选择不分开租赁及非租赁部分。相反，实体将各租赁组成部分及相关非租赁组成部分一并入账为单一租赁组成部分。吾等已选择将租赁及非租赁部分一并入账作为所有相关资产的单一租赁部分，并仅将所有合约代价分配至租赁部分。
ASC 842允许使用判断来确定假设租赁期是否为基础资产剩余经济寿命的主要部分，以及租赁付款的现值是否代表基本上所有的公允价值，
基础资产的价值。 我们应用ASC 842—10—55—2中引用的亮线阈值，以帮助评估租赁，以进行适当的分类。上述亮线一贯适用于我们的整个租赁组合。
应计研究与开发费用
作为编制财务报表过程的一部分，我们需要估计我们的应计费用。此过程涉及审阅未结合同及采购订单、与我们的人员沟通以识别代表我们执行的服务，以及在我们尚未收到发票或以其他方式通知实际成本时，估计所执行的服务水平及服务产生的相关成本。我们的大多数服务提供商每月向我们开具发票，以支付所提供的服务或达到合同里程碑时的欠款。吾等根据当时所知之事实及情况，于各结算日于财务报表内估计应计开支。
我们根据与代表我们进行和管理临床研究的多个CRO签订的合同，根据我们对收到的服务和花费的努力的估计，确认与临床研究相关的费用。这些协议的财务条款有待谈判，不同的合同各不相同，可能导致付款不均衡。在某些情况下，向我们的供应商支付的费用可能会超过所提供的服务水平，从而导致预付临床费用。根据其中一些合同支付的费用取决于受试者的成功注册和临床研究里程碑的完成等因素。在应计服务费时，我们估计将提供服务的时间段和每段时间内的工作支出水平，并进行相应调整。
估计应计研究和开发费用的其他例子包括支付给下列人员的费用：
•与临床研究有关的调查地点；
•与临床前开发活动有关的供应商；以及
•与临床试验材料的开发、制造和分销相关的供应商。
基于股票的薪酬
我们向雇员及非雇员发出以股票为基础的奖励，一般以股票期权及受限制股票单位的形式。我们根据FASB ASC主题718对基于股票的奖励进行核算， 薪酬--股票薪酬（"ASC 718"）。ASC 718要求向雇员支付的所有股票，包括授予雇员股票期权和修改现有股票期权，应在综合经营报表中确认，并根据其公允价值确认全面亏损。 在采纳会计准则更新（“ASU”）第2018—07号之前， 薪酬-股票薪酬(主题718)：非员工股份薪酬会计的改进（“ASU 2018—07”），非雇员奖励的计量日期一般为服务完成之日，导致财务报告期间因奖励公平值变动而于归属期内对股票补偿作出调整。 于采纳ASU 2018—07后，非雇员奖励的计量日期为授出日期，奖励的公平值并无变动。非雇员之股份补偿成本于归属期内以直线法确认为开支。
我们的股票奖励受服务或表现归属条件所规限。与授予雇员、非雇员及董事之奖励有关之补偿开支，按奖励之相关服务期（一般为归属期）按授出日期之公平值以直线法确认。与授予雇员及非雇员的奖励有关的补偿开支乃按授予日期的公平值于所需服务期内使用加速归属法确认，惟以可能达到表现条件为限。我们估计符合若干表现标准的可能性，并在很可能达到基于表现的归属条件之前不会确认补偿开支。
我们使用布莱克-斯科尔斯期权定价模型估计基于股票的员工、非员工和董事奖励的公允价值，该模型要求输入主观假设，包括(I)股票的预期波动性、(Ii)预期奖励期限、(Iii)无风险利率和(Iv)预期股息。从2020年1月1日起，我们取消了使用具有代表性的同行组，而只使用我们自己的历史波动率数据来估计预期波动率，因为现在有足够多的关于我们自己股价波动性的历史信息。我们使用简化的方法估计员工股票期权的预期寿命，即预期寿命等于期权的归属期限和原始合同期限的平均值，除非有更合适的指标
衡量修改后裁决的公允价值时的预期寿命。期权预期期限内的无风险利率是根据期权授予期间有效的美国国债收益率曲线计算的。
转换和修改在分居日未清偿的股权奖励
关于2021年11月4日的离职，根据现有计划的规定，我们根据员工事宜协议(一项公平调整)的条款调整了我们的未偿还股权奖励，以保留紧接分配之前和之后的奖励的内在价值。于分配时，持有以分配前蓝鸟股票计价的股票期权、受限股票单位及业绩限制股票单位的雇员，根据吾等就分配事项订立的《员工事宜协议》所概述的各员工组别的换股比率，在分配后蓝鸟股票或分配后蓝鸟股票与270生物股票的组合中获得多项其他类似的奖励。2021年前授予的股权奖励是根据股东法转换的，持有未偿还股权奖励的员工将获得Bluebird和270 Bio的股权奖励。股东转换比例法考虑了270股Bio普通股每三股蓝鸟普通股的分配比例。就2021年授予的股权奖励而言，按比例调整了分居时尚未完成的奖励数目，以保持分居之日奖励的内在价值总额。转换比例是根据蓝鸟普通股在分拆前和分拆后五个交易日的成交量加权平均交易价格确定的。
这些修改后的裁决在其他方面保留了基本相同的条款和条件，包括条款和归属条款。此外，我们未来不会产生任何与270名BIO员工和董事持有的股权奖励相关的薪酬成本。我们将产生与我们员工持有的270个生物股权奖相关的未来薪酬成本。
最近的会计声明
见注2，重要会计政策摘要和列报依据，在合并财务报表的附注中，了解适用于我们业务的最新会计声明的描述。
经营成果
截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度比较： | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| Year ended December 31, | | |
| 2022 | | 2021 | | 变化 |
| (单位：千) |
| 收入： | | | | | |
| 产品收入 | $ | 2,739 | | | $ | 2,850 | | | $ | (111) | |
| 其他收入 | 858 | | | 812 | | | 46 | |
| 总收入 | 3,597 | | | 3,662 | | | (65) | |
| 运营费用： | | | | | |
| 研发 | 240,764 | | | 319,946 | | | (79,182) | |
| 销售、一般和行政 | 136,908 | | | 209,969 | | | (73,061) | |
| 产品收入成本 | 10,077 | | | 38,857 | | | (28,780) | |
| 重组费用 | 4,940 | | | 25,801 | | | (20,861) | |
| 总运营费用 | 392,689 | | | 594,573 | | | (201,884) | |
| 出售优先审查代金券的收益，净额 | 102,000 | | | — | | | 102,000 | |
| 运营亏损 | (287,092) | | | (590,911) | | | 303,819 | |
| 利息收入，净额 | 1,032 | | | 879 | | | 153 | |
| 其他收入(费用)，净额 | 19,599 | | | 27,652 | | | (8,053) | |
| 所得税前亏损 | (266,461) | | | (562,380) | | | 295,919 | |
| 所得税(费用)福利 | (117) | | | (258) | | | 141 | |
| 持续经营净亏损 | $ | (266,578) | | | $ | (562,638) | | | $ | 296,060 | |
| 非持续经营的净亏损 | $ | — | | | $ | (256,740) | | | $ | 256,740 | |
| 净亏损 | $ | (266,578) | | | $ | (819,378) | | | $ | 552,800 | |
收入。截至2022年12月31日止年度的总收入为3，600，000美元，而截至2021年12月31日止年度的3，700，000美元，主要包括来自德国销售ZYNTEGLO的产品收入。
研究和开发费用。截至2022年12月31日止年度的研发开支为240. 8百万美元，而截至2021年12月31日止年度则为319. 9百万美元。减少7 920万美元的主要原因是：
•员工薪酬、福利和其他员工人数相关支出净额减少5870万美元，包括因奖励价值整体减少而导致的基于股票的薪酬支出减少2370万美元，以及2022年员工人数减少；
•临床试验成本减少1200万美元，主要是由于2021年底完成了某些临床试验；
•信息技术和设施相关费用减少770万美元；
•实验室费用减少750万美元。
这些减少的费用被680万美元的制造费用增加部分抵消。
销售、一般和行政费用。截至2022年12月31日止年度的销售、一般及行政开支为136. 9百万元，而截至2021年12月31日止年度则为210. 0百万元。减少7 310万美元的主要原因是：
•7560万美元的员工薪酬、福利和其他与员工人数相关的支出减少，包括因奖励价值整体减少而导致的基于股票的薪酬支出减少3980万美元，以及2022年员工人数减少；
•与商业准备活动相关的成本减少970万美元，原因是我们决定将精力集中在美国市场，仅限于ZYNTEGLO、SKYSONA和Lovo—cel；
•专业服务费减少210万美元；以及
•医疗事务费用减少120万美元。
这些减少的费用被信息技术和设施相关费用增加的1 560万美元部分抵消。
产品收入成本。 截至2022年12月31日止年度的产品收益成本为10. 1百万元，而截至2021年12月31日止年度则为38. 9百万元。 减少乃由于于二零二一年第二及第三季度因退出欧洲市场而确认的过剩存货储备。
重组费用。截至2022年12月31日止年度的重组开支为4，900，000美元，而截至2021年12月31日止年度则为2，580，000美元。重组开支减少主要与我们决定于二零二一年结束欧洲业务而导致员工人数减少有关。
优先审查凭证出售收益净额。 出售优先审阅凭单之收益增加净额乃与二零二二年第四季度出售优先审阅凭单有关。
利息收入，净额。利息收入净额增加主要是由于利率整体上升导致投资所得利息收入增加。
其他收入(费用)，净额。其他收入（开支）净额之变动主要与二零二一年就股本证券确认之收益有关，并被二零二二年之租金收入所抵销。
截至二零二一年及二零二零年十二月三十一日止年度之比较： | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| Year ended December 31, | | |
| 2021 | | 2020 | | 变化 |
| (单位：千) |
| 收入： | | | | | |
| 产品收入 | 2,850 | | | — | | | 2,850 | |
| 其他收入 | 812 | | | — | | | 812 | |
| 总收入 | 3,662 | | | — | | | 3,662 | |
| 运营费用： | | | | | |
| 研发 | 319,946 | | | 319,309 | | | 637 | |
| 销售、一般和行政 | 209,969 | | | 239,950 | | | (29,981) | |
| 产品收入成本 | 38,857 | | | — | | | 38,857 | |
| 重组费用 | 25,801 | | | — | | | 25,801 | |
| 总运营费用 | 594,573 | | | 559,259 | | | 35,314 | |
| 运营亏损 | (590,911) | | | (559,259) | | | (31,652) | |
| 利息收入，净额 | 879 | | | 5,770 | | | (4,891) | |
| 其他费用，净额 | 27,652 | | | (6,881) | | | 34,533 | |
| 所得税前亏损 | (562,380) | | | (560,370) | | | (2,010) | |
| 所得税(费用)福利 | (258) | | | (686) | | | 428 | |
| 持续经营净亏损 | (562,638) | | | (561,056) | | | (1,582) | |
| 非持续经营的净亏损 | (256,740) | | | (57,639) | | | (199,101) | |
| 净亏损 | $ | (819,378) | | | $ | (618,695) | | | $ | (200,683) | |
收入。截至2021年12月31日止年度，总收入为3，700，000美元，主要包括来自德国销售ZYNTEGLO的产品收入。截至二零二零年十二月三十一日止年度，由于我们尚未取得德国定价批准，故并无销售ZYNTEGLO。
研究和开发费用。截至2021年12月31日止年度的研发开支为319. 9百万美元，而截至2020年12月31日止年度则为319. 3百万美元。增加60万美元的主要原因是：
•增加的信息技术和设施相关费用1 310万美元；
•480万美元增加的材料生产费；以及
•增加210万美元的增值税。
这些增加的费用被以下各项部分抵消：
•550万美元的临床试验成本减少，主要是由于我们对lovo—cel的研究从2021年2月至2021年6月的临床暂停所致；
•实验室费用和非临床服务减少540万美元；
•员工薪酬、福利及其他员工人数相关支出净额减少310万美元，主要原因是奖励价值整体减少导致基于股票的薪酬支出减少680万美元，被二零二一年员工留用计划增加所抵销。
•250万美元的咨询费用减少；以及
•220万美元的医疗研究费用减少。
销售、一般和行政费用。截至二零二一年十二月三十一日止年度的销售、一般及行政开支为210. 0百万元，而截至二零二零年十二月三十一日止年度则为240. 0百万元。减少约3 000万美元的主要原因是：
•员工薪酬、福利和其他与员工人数相关的支出减少1,730万美元，这主要是由于奖励价值的整体下降导致基于股票的薪酬支出减少了1,710万美元，但被2021年主要由我们的员工保留计划推动的增长部分抵消；
•与咨询人有关的费用减少740万美元；
•与商业准备活动相关的成本减少720万美元，原因是新冠肺炎疫情导致商业化延迟，以及我们决定将我们的努力集中在美国市场的Beti-cel、Eli-cel和Lovo-cel；以及
•与专业服务费用有关的费用减少260万美元。
这些减少的费用被信息技术和与设施有关的费用增加的460万美元部分抵消。
产品收入成本。 截至2021年12月31日的一年，产品收入成本为3890万美元。截至2020年12月31日止年度，我们并无产品收入成本。*增长的原因是与ZYNTEGLO在德国的产品销售相关的销售成本，以及2021年第二季度和第三季度根据我们欧洲业务的逐步结束而预测的消费水平确认的超额库存储备。
重组费用。截至2021年12月31日的一年，重组费用为2580万美元。在截至2020年12月31日的年度内，我们没有重组费用。重组费用的增加主要与我们决定结束欧洲业务导致的劳动力减少相关的成本有关。
利息收入，净额。利息收入净额减少的主要原因是，由于利率整体下降，投资利息收入减少。
其他费用，净额。其他费用净额减少主要与权益证券公允价值变动有关。
流动性与资本资源
截至2022年12月31日，我们拥有约1.817亿美元的现金、现金等价物和有价证券。超出即时需求的现金将根据我们的投资政策进行投资，主要是为了流动性和保本。截至2022年12月31日，我们的资金主要存放在美国政府机构证券和国债、公司债券和货币市场账户中。
自1992年4月成立以来，我们在运营中出现了亏损和累计负现金流，截至2022年12月31日，我们累计亏损39.9亿美元。我们预计，由于ZYNTEGLO和SKYSONA的批准，我们的研发费用将随着商业活动和销售、一般和行政费用的增加而减少。
虽然管理层的结论是，我们继续经营下去的能力存在很大的疑问，但这一结论是基于我们根据适用的会计原则进行的分析。根据我们目前的业务计划，我们预计截至2022年12月31日的现金、现金等价物和有价证券，加上2023年1月出售优先审查凭证的9300万美元净收益、2023年1月公开发行的1.311亿美元净收益和4540万美元的限制性现金将足以为我们的运营提供资金，直至2024年第四季度。然而，如果不释放我们的受限现金，我们估计截至2022年12月31日的现金、现金等价物和有价证券，加上2023年1月出售优先审查凭证的9300万美元净收益和2023年1月公开募股的1.311亿美元净收益，将足以为我们的业务提供资金，直至2024年第二季度。我们基于对收入和运营成本的假设做出了这些估计，而这些假设可能被证明是错误的。我们的受限现金目前无法使用，也不能保证我们的受限现金何时或是否可以使用。此外，根据我们已达成的某些协议的条款，我们可能被要求进一步增加我们的有限现金，部分原因是最近对银行部门稳定性的担忧，这将减少可用于资助我们业务的现金数量。然而，我们是基于对收入和运营成本的假设做出这一估计的，这些假设可能被证明是错误的。我们未来的净产品收入将取决于市场的规模、我们获得监管机构批准用于SCD的lovo-cel的能力、我们实现足够的市场接受度的能力、第三方付款人的报销、在这些市场的足够市场份额以及受结果为基础的计划的药物产品的表现。因此，我们可能会比目前预期的更早耗尽我们的资本资源。如果由于任何原因，我们的收入或支出与我们的假设存在实质性差异，或者我们使用现金的速度快于预期，或者如果我们无法及时获得资金，我们可能需要修改我们的业务计划和战略，这可能会导致蓝鸟大幅削减、推迟或停止我们的一个或多个研发计划或任何候选产品的商业化，或者可能导致蓝鸟无法扩大我们的业务或以其他方式利用我们的商机。因此，我们的业务、财务状况和运营结果可能会受到实质性影响。
我们的运营资金主要来自出售公开发行的普通股、我们与BMS的合作以及出售两辆PRV。以下为融资交易摘要：
•于二零二零年五月，我们订立经修订及重订的共同开发、共同推广及利润分享协议的第一修订（经修订，“修订的Ide—cel CCPS”）和第二次修订和重申的bb21217许可协议（“修订后的bbb21217许可协议”）与BMS（与我们的ide—cel和bb21217计划有关，这些计划被分配给270个生物在分离完成后生效），据此，BMS修改了其向我们支付未来美国以外里程碑和商业销售特许权使用费的义务，一次性预付2亿美元。
•2020年5月，我们以每股55.00美元的价格通过承销公开发行出售了1,050万股普通股(包括根据授予承销商的与发行相关的期权而出售的股份)，总净收益为5.415亿美元。
•2021年7月，我们出售了位于北卡罗来纳州的蓝鸟研究三角制造厂，作为与National Resilience，Inc.协议的一部分。考虑到，在交易完成时，我们从Resilience获得了1.103亿美元。
•2021年9月，我们以每股16.50美元的价格通过私募发行证券出售了230万股普通股，以及预融资权证，以每股16.49美元的有效价格购买最多230万股普通股(发行结束时向我们支付16.49美元，行使此类预融资权证时支付0.01美元)，总收益为7,500万美元。
•2022年6月，我们与高盛有限责任公司(“高盛”)达成了一项股权分配协议，通过高盛将担任管理人的“在市场”股权发行计划，不时出售我们普通股的股份，最高可达7500万美元。截至2022年12月31日，我们根据股权分配协议在市场上出售了1070万股普通股，为我们带来了约5620万美元的毛收入(扣除发行成本后净额为5410万美元)。
•2022年12月，我们出售了一辆PRV，净收益总计1.02亿美元。
•2023年1月，我们出售了我们的第二辆PRV，净收益总计9300万美元。
•2023年1月，我们以每股6.00美元的价格以承销的公开发行方式出售了2300万股普通股(包括根据与发行相关的期权出售给承销商的股份)，总净收益为1.311亿美元。
流动资金来源
除非另有说明，以下对我们现金流的讨论不包括取消停产业务的任何调整的影响，并且是在公司整体合并的基础上陈述的。分离我们的肿瘤学业务可能会对我们未来的现金流产生负面影响。
现金流
下表汇总了我们的现金流活动： | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| Year ended December 31, |
| 2022 | | 2021 | | 2020 |
| (单位：千) |
| 用于经营活动的现金净额 | $ | (352,953) | | | $ | (635,639) | | | $ | (470,351) | |
| 投资活动提供(用于)的现金净额 | 250,453 | | | 562,557 | | | (84,345) | |
| 融资活动提供的现金净额(用于) | 54,253 | | | (93,954) | | | 546,715 | |
| 现金、现金等价物和限制性现金减少 | $ | (48,247) | | | $ | (167,036) | | | $ | (7,981) | |
经营活动。截至2022年12月31日止年度的经营活动所用现金净额为3.53亿美元，主要包括经非现金项目调整的净亏损2.666亿美元，包括1.02亿美元的优先审查凭单销售收益、3910万美元的营运资本净变动、3520万美元的股票薪酬、750万美元的超额库存准备确认、500万美元的折旧及摊销、390万美元的其他非现金项目以及310万美元的股权证券未实现亏损。
截至2021年12月31日止年度的经营活动所用现金净额为6.356亿美元，主要包括经非现金项目调整的净亏损8.194亿美元，包括1.279亿美元的股票薪酬、2,990万美元的超额存货准备及1,960万美元的折旧及摊销、1,800万美元的净营运资本变动，以及1,720万美元的其他非现金项目，由2,940万美元的股权证券未实现收益抵销。
截至2020年12月31日止年度，经营活动中使用的现金净额为4.704亿美元，主要包括经非现金项目调整的净亏损6.187亿美元，包括1.566亿美元的股票薪酬和194万美元的折旧及摊销，以及我们净营运资本的变化。
截至2022年12月31日、2021年和2020年12月31日的年度，停产业务分别造成了000万美元、2.567亿美元和5760万美元的净亏损。
投资活动。截至2022年12月31日止年度，投资活动提供的现金净额为2.505亿美元，主要来自可供出售可供出售证券的到期收益1.314亿美元，优先审查凭证的销售收益1.02亿美元，以及可销售证券的销售收益3020万美元，但被购买820万美元的房地产、厂房和设备以及与SKYSONA和ZYNTEGLO相关的两个FDA批准里程碑的资本化500万美元所抵消。
截至2021年12月31日的年度，投资活动提供的现金净额为5.626亿美元，主要是可供出售有价证券到期日的收益8.953亿美元，出售北卡罗来纳州达勒姆制造设施的收益1.103亿美元，以及出售有价证券的收益3130万美元，被购买4.514亿美元的可供出售的有价证券和购买1450万美元的房地产、厂房和设备所抵消。
截至2020年12月31日的年度，用于投资活动的现金净额为8,430万美元，主要是由于购买了10亿美元的有价证券和购买了2,900万美元的房地产、厂房和设备，被
可供出售的有价证券的到期日收益为9.183亿美元，出售有价证券的收益为2990万美元。
融资活动：截至2022年12月31日止年度，融资活动提供的现金净额为5,430万美元，主要来自我们的在市场(“ATM”)股票发售计划扣除发行成本后的现金净收益。
在截至2021年12月31日的一年中，用于融资活动的现金净额为9400万美元，主要是由于与分离有关的1.743亿美元的净现金转移到270 BIO，被我们发行普通股和认股权证的现金净收益7500万美元所抵消。
截至2020年12月31日的年度，融资活动提供的现金净额为5.467亿美元，主要是由于我们2020年5月普通股发行的现金净收益。
合同义务和承诺
租赁承诺额
宾利街60号分租
2021年10月，我们就宾尼街60号的租约签订了一份转让同意书并对租赁协议进行了修订(“转让”)。此次转让将我们在租约中的权益转让给了270 BIO，并免除了我们维持最初宾尼街60号租约所需的1380万美元抵押信用证的义务。虽然租约已合法转让给270 BIO，但出租人要求我们作为担保人，对宾尼街60号租约自转让之日起直至(I)我们完全腾出物业，以及(Ii)270 BIO的市值达到9亿美元为止，承担次要的担保责任。在分离时，租赁转让被计入原始租赁的终止，我们取消确认与宾尼街60号租赁相关的使用权资产和租赁负债，并根据ASC 405确认担保的公允价值。负债。担保的公允价值并不重要。
在转让宾尼街60号租约的同时，我们与270个位于宾尼街60号的BIO签订了办公、实验室和存储空间的分租协议(“宾尼街60号分租”)，同时建造和配备我们的新办公和实验室空间。2022年7月对租约进行了修改，以反映办公室和实验室空间使用量的减少。根据宾尼街60号的转租条款，我们以每月50万美元的基本租金租赁了72,988平方英尺，从转让开始到2022年3月，我们以每月40万美元的基本租金租赁了58,004平方英尺，从2022年4月到2022年7月。从2022年7月开始，由于修改，我们将每月支付30万美元，直到2023年12月。我们还将按月支付设施和辅助人员的使用费，这是根据我们在宾利街60号分租期内按比例分摊的运营成本计算的。 我们根据ASC 842将宾尼街60号分租入账为新租赁，并于二零二一年十一月，我们确认与宾尼街60号分租有关的使用权资产及租赁负债。
宾尼街50号分租契
于二零一九年四月，我们就位于马萨诸塞州剑桥市宾尼街50号的办公室订立分租协议（“宾尼街50号分租”），以补充我们位于马萨诸塞州剑桥市宾尼街60号的公司总部。 根据宾尼街50号分租条款，我们将以每平方英尺99.95美元的价格租赁267，278平方英尺的办公空间，或每年基本租金2670万美元，但须受若干运营开支、税项及年租金增幅约3%的影响。最少的是2022年4月。在签署宾尼街50号分租契后，我们签立了一份4010万美元现金抵押信用证，该信用证日后可能会根据宾尼街50号分租契的条款及其中指明的若干削减要求而减少。在我们的综合资产负债表上，4010万美元的现金作为抵押，被分类为受限制现金和其他非流动资产。付款将于（i）开始日期后90天之日期及（ii）我们占用全部或任何部分物业之日期（以较早者为准）开始。就签立宾尼街50号分租契而言，我们亦于租约开始时就位于该物业内之家具及设备订立购买协议（“家具购买协议”）。于签立家具购买协议后，我们已预付750万元。于租约开始时，我们根据家具购买协议另支付730万元。
于二零二一年十二月，我们与Meta Platforms订立分租协议。Inc.（"Meta"）。根据分租条款，吾等将根据分租契有权拥有之宾尼街50号全部物业分租。我们
第一年以二千八百万元分租该处所，其后每年以百分之三的年增长。Meta将于租约开始日期获得宾尼街50号的使用权，这与我们将根据分租租约获得使用权相同。我们仍须根据分租承担责任，包括维持4 010万美元的担保信用证。由于分租租约的签立，吾等评估与家具购买协议有关的7，500，000元按金的可收回性，并厘定该金额不可收回。因此，截至2021年12月31日止年度，我们于综合经营报表中录得7，500，000美元及全面亏损为销售、一般及行政开支。
装配排租赁
于二零二一年十一月，我们与Assessment Row 5B，LLC（“Landlord”）订立租赁协议，租用位于马萨诸塞州萨默维尔Grand Union Boulevard 455号的办公室，作为我们未来的公司总部。根据该安排条款，我们将以每平方英尺45美元的年费率租赁约61，180平方英尺，但每年增加2.5%，另加运营开支和税项。此外，我们有资格领取每平方英尺可出租物业160美元的租户工作津贴。租约于二零二二年三月一日开始，即业主将物业的所有权交付予我们的日期，而业主须进行的任何租户工程已大致完成。自租赁开始日期起，我们每月确认租金开支30万元。
嵌入租约
于二零一六年六月，我们与一间合约生产组织就未来商业化生产beti—cel及eli—cel药品订立生产协议。根据这项为期12年的协议，合同制造组织将在预期的候选产品商业推出之前完成租赁套件的设计、建造、确认和过程确认。在施工期间，我们支付了1 200万美元，以实现某些合同里程碑。我们在2016年为实现第一个和第二个合同里程碑支付了500万美元，在2017年为实现第三和第四个合同里程碑支付了550万美元。2018年3月，与第五个合同里程碑相关的可能200万美元中的150万美元已经实现，并于2018年第二季度支付。 工程于2018年3月完工，从2018年4月开始，我们每年支付510万美元的固定套房费用以及制造服务的固定人工、原材料、测试和运输成本。我们可以在支付一次性终止费和最多24个月的固定套房费和人工费后随时终止本协议。我们认为，该协议包含嵌入式租赁，因为该等套房于协议年期内指定供我们独家使用。我们的结论是，我们在施工期间不是视为业主，也不是根据ASC 840—10，租赁—总体的资本租赁。 因此，在以往期间，我们根据ASC 840将协议作为经营租赁入账，并在嵌入式租赁的不可撤销期限内确认直线租金支出。作为我们采纳ASC 842的一部分，自2019年1月1日起生效，我们延续了ASC 840项下的现有租赁分类。此外，我们于生效日期就该经营租赁记录了使用权资产及租赁负债，并于嵌入租赁的整个剩余年期内以直线法确认租金开支。
2016年11月，我们与一家合同生产组织在现有工厂签订了一份协议，用于临床和商业生产我们的beti—cel、lovo—cel和eli—cel药品。吾等认为，该协议包含嵌入式经营租赁，原因是洁净室于协议年期内指定供吾等独家使用。该协议的期限为五年，随后可根据双方的选择延长三年。因此，我们于ASC 842的生效日期记录了该经营租赁的使用权资产和租赁负债，并在整个期间以直线法确认租金支出， 估计嵌入式租赁的剩余期限。于二零二零年三月，我们与合同生产组织修订了该协议，导致租赁修改。根据修订后的安排条款，我们可能需要支付高达1650万欧元的年度维护和生产费，视乎其生产需要而定，并可在十二个月前通知并支付一次性终止费后终止本协议。该修正案还规定了一项选择，即预留额外的洁净室，收取一次性选择费加年度维护费。 因此，我们于二零二零年第一季度增加了与该嵌入式经营租赁相关的使用权资产及租赁负债。于二零二一年九月，我们根据计划有序结束其欧洲业务，重新评估该租赁的年期。因此，我们减少使用权资产及相关租赁负债，以反映协议预期期限缩短。于二零二一年十一月，我们行使终止租赁协议的权利，该终止将于二零二二年十一月生效。根据经修订协议的条款，我们有责任于终止时支付一次性终止费1，000，000欧元，已于二零二一年十二月支付。就此次终止而言，我们将根据合约制造协议，根据终止日期前已完成的工作及产生的开支，支付截至终止日期为止适当提供的服务。
于二零二零年七月，我们与一间合约制造机构订立保留生产能力的协议。我们的结论是，该协议包含嵌入式租赁，因为该设施的受控环境室被指定为
在协议期限内，我们将独家使用，如果我们提供通知，我们将不会在指定期限内使用它，则可以选择转租空间。根据协议条款，我们将需要支付每年最多540万美元的维护费，以及提供的任何服务的成本，并可在18个月通知后终止本协议。协议年期为五年，可选择延长，协议于二零二一年三月开始生效。我们将嵌入式租赁分类为经营租赁，并于二零二一年三月租赁开始时确认使用权资产及租赁负债，并于嵌入式租赁的整个剩余年期内以直线法确认租金开支。
于二零二一年二月，我们与一间合约制造组织订立另一份保留生产能力的协议。我们认为，该协议包含嵌入式租赁，因为该设施的受控环境室于协议年期内指定供我们独家使用。我们也可以选择转租空间，如果我们通知我们不会在指定的时间内使用它。根据该协议的条款，我们每年须支付最高达420万元的维修费，以及不重要的其他年费，以及每批服务的成本。任何一方均可在任何时候提前18个月通知或在第5阶段开始后提前8个月通知终止本协议。该协议的期限为五年，可选择延长。该协议于二零二一年十一月开始，于开始时，我们将嵌入式租赁分类为经营租赁，并确认使用权资产及租赁负债。我们在嵌入式租赁的整个剩余年期内以直线法确认租金开支。
于二零二二年八月，我们与一间合约制造组织订立另一份保留生产能力协议。我们认为，该协议包含嵌入式经营租赁，因为该设施的受控环境室于协议年期内指定供我们独家使用。根据协议条款，我们将利用与合同制造组织的现有押金支付截至2023年9月的每月租赁付款，其中租赁预付款和押金相当于1080万美元。协议期限为14个月，可选择延长。该协议于2022年8月开始，于开始时，我们将嵌入式租赁分类为经营租赁，并确认使用权资产及租赁负债。我们在嵌入式租赁的整个剩余年期内以直线法确认租金开支。
或有里程碑和特许权使用费
我们也有义务在未来向第三方支付款项，这些款项在某些开发、监管和商业里程碑（例如开始临床试验、提交BLA、FDA批准或产品上市）时到期支付。我们不会在财务报表中确认该等承担，直至该等承担成为应付或已支付。
研发成本于产生时支销。该等开支包括我们的专有研发工作成本，以及与若干许可协议有关的成本。在化合物获得监管部门批准之前，我们将根据许可协议向第三方支付的预付款和里程碑款记录为费用。预付款项在发生时记录，里程碑付款在达到特定里程碑时记录。一旦化合物获得监管部门批准，我们会在可识别无形资产中记录任何里程碑付款，减去累计摊销，除非资产被确定为具有无限年期，否则我们通常以直线法在剩余协议期限或预期产品生命周期（以较短者为准）内摊销付款。
根据我们截至2022年12月31日的开发计划，我们可能有义务就与我们的合作和许可协议相关的特定产品的未来销售支付未来开发、监管和商业里程碑付款以及版税付款。该等协议项下的付款一般于达成该等里程碑或销售时到期应付。由于截至2022年12月31日尚未实现该等里程碑或销售额，因此该等或然事项并未记录在我们的财务报表中。与或有里程碑付款及销售特许权使用费有关的金额尚未被视为合同义务，因为它们取决于成功与否。
•根据与Inserm—Transfert签订的许可协议，根据该协议，我们授权用于肾上腺脑白质营养不良治疗的某些专利和专有技术，我们将被要求根据授权知识产权涵盖的任何产品的开发、监管和商业里程碑进行付款。迄今为止，我们已根据该许可协议的条款支付了50万欧元，我们可能有义务为未来的商业里程碑支付高达160万欧元。我们还将被要求支付受授权知识产权覆盖的产品净销售额的使用费，金额为低个位数。特许权使用费可根据需要支付的任何第三方付款予以扣减，最低下限为低个位数。
•根据与巴斯德研究所的许可协议，我们授权某些专利用于 离体在基因治疗方面，我们将需要在达到开发和监管里程碑后，根据适应症和治疗方法，向每一个受授权知识产权保护的产品支付费用。我们可能有义务为每个里程碑类别支付的最高总付款额分别为150万欧元和200万欧元。我们亦须就获授权知识产权涵盖的产品的净销售额支付特许权使用费，金额为低个位数，视乎产品的指示而定。我们有权根据本协议对我们的权利进行再授权，我们将被要求支付该等许可收入的一定比例，从低个位数到中等两位数不等，具体取决于再授权的性质和开发阶段。吾等须每年支付维修费，该款项可抵按年支付的特许权使用费。
•根据与Leland Stanford Junior University（“Stanford”）董事会订立的特许协议，根据该协议，我们授权HEK293T细胞系用于基因治疗产品，我们须就受特许知识产权涵盖的产品净销售额（随净销售额而异）支付特许权使用费。每一项要求我们就授权产品付费的第三方许可证，版税将减少，前提是给予斯坦福大学的版税不低于规定的百分比，即低于百分之一。我们一直在向斯坦福支付年度维护费，这笔费用将计入我们的版税。
•根据与麻省理工学院（“麻省理工学院”）签订的许可协议，根据该协议，我们授权涉及输血依赖性β地中海贫血和镰状细胞病疗法的多项专利，我们将被要求根据监管申报里程碑支付10万美元。我们还将被要求就我们或我们的分许可人的知识产权所涵盖的产品的净销售额支付版税。特许权使用费为低个位数，并减少支付给第三方的特许权使用费，前提是向麻省理工学院的特许权使用费不低于指定百分比，即低于百分之一。我们有权再授权本协议项下的权利，我们将被要求支付该等许可收入的一定比例，从中间的个位数到低两位数不等。我们需要根据授权产品的净销售额向麻省理工学院支付年度维护费，该费用可计入我们的版税付款。
•根据与研发基金会的许可协议，我们授权涉及LVV的专利，我们将被要求支付100万美元的基础上，为每一个受授权知识产权覆盖的产品的监管里程碑。我们还将被要求支付受授权知识产权覆盖的产品的净销售额（低个位数）的使用费，如果在首次上市批准后的十年内，涵盖受授权产品的许可专利中的最后一项有效权利要求到期或终止，则该使用费将减少一半。
•根据与SIRION Biotech GmbH（“SIRION”）的许可协议，我们授权与LentiGlobin候选产品相关的若干专利，我们将被要求支付与某些开发里程碑义务相关的若干款项，并必须定期报告我们在实现这些里程碑方面的进展。我们可能有义务为每种受授权知识产权保护的产品支付总计高达1340万美元的费用。在我们的产品被授权的知识产权所涵盖的商业化后，我们将有义务支付净销售额的一定百分比作为低个位数的版税。本许可协议项下应付的特许权使用费可因需要支付的任何第三方付款而减少，最低限额为低位个位数。
其他供资承诺
我们在正常业务过程中与CRO就临床前研究及临床试验、研究用品及其他服务及产品订立合约，以供经营用途。我们还与美国的一家制造合作伙伴（Henogen，以前是Novasep，现在是Thermo Fisher Scientific，Inc.的一部分）签订了多年期协议，与我们合作为洛夫赛尔生产LVV此外，我们已与Lonza Houston，Inc.订立多年协议。为贝蒂·赛尔和伊莱·赛尔生产药品目前，SAFC Carlsbad，Inc.（“SAFC”，MilliporeSigma的子公司）是eli—cel和beti—cel LVV的唯一制造商。在我们与Minaris的生产协议中，我们保留生产能力用于生产我们的药品。我们因该等制造协议而产生的不可撤销合同债务总额为9900万美元，其中3950万美元将于未来12个月内到期。我们相信，我们的技术人员团队拥有丰富的生产、分析和质量经验，以及强大的项目管理纪律，以有效监督该等合同生产和测试活动，并为我们的监管提交和潜在的商业发布编制生产和质量信息。我们正在与单采和输注中心（我们称之为合格的治疗中心）合作，这些中心将是从患者体内采集HSC和向患者输注药物的中心。为了在商业环境中使用我们的药品治疗患者，我们正在与我们所在的司法管辖区的参与合格治疗中心签订协议，
计划将我们的产品商业化。这些合同一般规定在通知后终止。倘合约包括规定的承担付款，我们已将该等付款计入合约责任及承担表。
项目7A。关于市场风险的定量和定性披露
我们面对与利率变动有关的市场风险。截至2022年12月31日及2021年12月31日，我们的现金、现金等价物及有价证券分别为1.817亿美元及3.966亿美元，主要投资于美国政府机构证券及国库、股本证券、公司债券、商业票据及货币市场账户。我们面对的主要市场风险为利率敏感度，受美国利率整体水平变动影响，特别是由于我们的投资为短期证券。我们的可供出售证券承受利率风险，倘市场利率上升，其价值将下跌。倘市场利率从2022年12月31日的水平立即一致上升100个基点或一个百分点，我们对利率敏感的有价证券的公允价值净额将导致假设下跌40万美元。
项目8.财务报表和补充数据
根据本项目8须提交的财务报表附于本报告之后。这些财务报表的索引见项目E15。
项目9.会计和财务披露方面的变更和与会计师的分歧
没有。
项目9A。控制和程序
对控制和程序有效性的限制
在设计及评估我们的披露监控及程序时，我们的管理层认识到，任何监控及程序，无论设计及运作如何完善，均只能为达成预期监控目标提供合理保证。此外，披露控制措施和程序的设计必须反映出资源方面的限制，管理层在评价可能的控制措施和程序相对于其成本的效益时必须作出判断。
信息披露控制和程序的评估
我们的管理层，在我们的主要执行官和主要财务官的参与下，评估了我们的披露控制和程序的有效性，（定义见1934年证券交易法第13（a）—15（e）条和第15（d）—15（e）条，经修订（“交易法”）），截至本年度报告所涵盖的期间结束时，表格10—K。根据有关评估，我们的主要行政总裁及主要财务总监得出结论，截至该日，我们的披露监控及程序在合理保证水平下有效。
管理层财务报告内部控制年度报告
我们的管理层负责建立和维持对财务报告的充分内部控制，如《交易法》第13（a）—15（f）条和第15（d）—15（f）条所定义的。我们对财务报告的内部监控是一个程序，旨在根据公认会计原则，就财务报告的可靠性以及为外部目的编制财务报表提供合理保证。由于其固有的局限性，对财务报告的内部控制可能无法防止或发现错报。此外，对今后各期的任何成效评价的预测，可能会面临这样的风险，即控制措施可能因条件的变化而变得不足，或遵守政策或程序的程度可能恶化。
管理层根据《财务报告准则》的框架，对截至2022年12月31日的财务报告内部监控的有效性进行了评估。 内部控制--综合框架（2013）由Treadway委员会赞助组织委员会（COSO）发布。基于该评估，管理层得出结论，公司对财务报告的内部控制于2022年12月31日生效。
财务报告内部控制认证报告
作为“非加速申报人”，吾等无须提供吾等注册会计师事务所就吾等财务申报内部监控有效性的证明报告。
财务报告内部控制的变化
于2022年第四季度，我们对财务报告的内部控制（定义见根据1934年证券交易法颁布的第13（a）至15（f）条及第15（d）至15（f）条）并无重大影响或合理可能重大影响我们对财务报告的内部控制的变动。
项目9B。其他信息
我们管理董事、高级管理人员和员工进行证券交易的政策允许我们的高级管理人员、董事和某些其他人员根据1934年《证券交易法》（经修订）下的规则10b5—1订立交易计划。我们已获悉，我们的高级职员均未根据规则10b5—1和我们监管证券交易的政策，订立涵盖本年报日期之后的期间的交易计划。一般而言，根据该等交易计划，一旦交易计划实施，个人即放弃交易控制权。因此，这些计划下的销售可能在任何时候发生，包括可能发生在涉及我们公司的重大事件之前、同时或之后立即发生。我们不承诺报告任何高级管理人员或董事未来可能采用的规则10b5—1交易计划，或报告任何公开宣布的交易计划的任何修改或终止，法律要求的范围除外。
项目9C。关于妨碍检查的外国司法管辖区的披露
不适用。
第三部分
项目10.董事、高管和公司治理
通过引用我们2023年股东周年大会的委托书中的信息纳入，我们将在本10—K表格年度报告所涉及的财政年度结束后的120天内向SEC提交。
第11项.高管薪酬
通过引用我们2023年股东周年大会的委托书中的信息纳入，我们将在本10—K表格年度报告所涉及的财政年度结束后的120天内向SEC提交。
第12项：某些实益所有人和管理层的担保所有权及相关股东事项
通过引用我们2023年股东周年大会的委托书中的信息纳入，我们将在本10—K表格年度报告所涉及的财政年度结束后的120天内向SEC提交。
第13项：某些关系和关联交易与董事独立性
通过引用我们2023年股东周年大会的委托书中的信息纳入，我们将在本10—K表格年度报告所涉及的财政年度结束后的120天内向SEC提交。
项目14.总会计师费用和服务
通过引用我们2023年股东周年大会的委托书中的信息纳入，我们将在本10—K表格年度报告所涉及的财政年度结束后的120天内向SEC提交。
第四部分
项目15.展品和财务报表附表
(A)(1)财务报表。
对项目15这一部分的答复见上文项目8。
(A)(2)财务报表附表。
所有附表都被省略，因为它们不是必需的，或因为所需资料已载于综合财务报表或上文第(8)项所载的附注中。
(A)(3)展品。
请参阅紧接本年度报告签名页之前的10-K表格的附件索引。作为本年度报告10-K表格的一部分，《展品索引》中所列的展品以引用的方式存档或合并。
第16项：表格10-K摘要
不适用。
蓝鸟生物股份有限公司
合并财务报表索引 | | | | | |
| 书页 |
| |
独立注册会计师事务所报告(PCAOB ID：42) | F-2 |
| |
合并资产负债表 | F-4 |
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合并经营报表和全面亏损 | F-5 |
| |
股东权益合并报表 | F-6 |
| |
合并现金流量表 | F-7 |
| |
合并财务报表附注 | F-8 |
独立注册会计师事务所报告
致蓝鸟生物公司的股东和董事会。
对财务报表的几点看法
我们审计了蓝鸟生物股份有限公司(本公司)截至2022年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日的合并资产负债表、截至2022年12月31日期间每一年的相关综合经营报表和全面亏损、股东权益和现金流量以及相关附注(统称为“综合财务报表”)。我们认为，综合财务报表在所有重要方面都公平地反映了公司于2022年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日的财务状况，以及截至2022年12月31日的三个年度的经营结果和现金流量，符合美国公认会计原则。
公司作为一家持续经营企业继续经营的能力
随附的综合财务报表的编制假设公司将继续作为一家持续经营的企业。如财务报表附注1所述，本公司因经营而蒙受经常性亏损，并表示对本公司作为持续经营企业的持续经营能力存在很大怀疑。附注1还说明了管理层对事件和条件的评估以及管理层关于这些事项的计划。合并财务报表不包括可能因这种不确定性的结果而产生的任何调整。
意见基础
这些财务报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对公司的财务报表发表意见。我们是一家在PCAOB注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会和PCAOB的适用规则和法规，我们必须与公司保持独立。
我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些标准要求我们计划和执行审计，以获得关于财务报表是否没有重大错报的合理保证，无论是由于错误还是舞弊。我们的审计包括执行评估财务报表重大错报风险的程序，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查与财务报表中的数额和披露有关的证据。我们的审计还包括评价管理层使用的会计原则和作出的重大估计，以及评价财务报表的整体列报。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。
关键审计事项
下文所述的关键审计事项是指已向审计委员会传达或要求传达给审计委员会的当期财务报表审计所产生的事项：(1)涉及对财务报表具有重大意义的账目或披露；(2)涉及我们特别具有挑战性的、主观或复杂的判断。关键审计事项的传达不会以任何方式改变我们对综合财务报表的整体意见，我们不会通过传达下面的关键审计事项来提供关于关键审计事项或与之相关的账目或披露的单独意见。
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| | 应计临床和合同研究组织成本和制造成本 |
| 有关事项的描述 | | 如综合财务报表附注2所述，本公司根据截至资产负债表日尚未由合约研究机构、临床研究地点、实验室、顾问、合约制造机构或其他供应商开具发票的成本估计，记录临床试验活动及制造活动的成本。截至2022年12月31日，该公司在临床和合同研究组织成本和制造成本方面的应计费用总计为1,960万美元。
审计该公司的临床和合同研究组织成本和制造成本的应计项目尤其复杂，因为估算应计项目所需的信息是从多个来源积累的。此外，在某些情况下，需要判断在报告所述期间收到的服务的性质和水平，因为供应商开具发票的时间和模式与提供的服务水平不符，临床研究现场和其他供应商的开具发票可能会出现延误。
|
| 我们是如何在审计中解决这个问题的 | | 我们了解、评估了内部控制的设计，并测试了内部控制的操作有效性，这些内部控制处理了公司记录累计临床和合同研究组织成本和制造成本的过程中使用的信息和已识别的相关风险。
为了测试临床和合同研究组织成本和制造成本的应计项目的完整性和估值，我们执行了审计程序，其中包括阅读与合同研究组织、合同制造组织和临床研究地点的某些合同，以评估财务和某些其他合同条款，以及测试应计计算中使用的基础数据的准确性和完整性。我们还将截至资产负债表日期的临床试验进度和生产进度与公司负责监督临床试验和生产活动的运营人员提供的信息进行了比较。此外，我们直接从某些临床研究地点和合同制造机构获得信息，这些信息表明了截至资产负债表日期的临床试验进展和生产进展，并将其与公司的应计计算进行了比较。
|
/s/ 安永律师事务所
自2012年以来，我们一直担任本公司的审计师。
波士顿，马萨诸塞州
2023年3月29日
蓝鸟生物股份有限公司
合并资产负债表
(以千为单位，每股除外) | | | | | | | | | | | |
| 截至12月31日， |
| 2022 | | 2021 |
| 资产 | | | |
| 流动资产： | | | |
| 现金和现金等价物 | $ | 113,006 | | | $ | 161,160 | |
| 有价证券 | 67,321 | | | 138,343 | |
| 预付费用 | 8,374 | | | 25,628 | |
| 应收账款和其他流动资产 | 10,787 | | | 11,389 | |
| 流动资产总额 | 199,488 | | | 336,520 | |
| 有价证券 | 1,414 | | | 97,114 | |
| 财产、厂房和设备、净值 | 9,362 | | | 9,706 | |
| 无形资产，净额 | 4,868 | | | — | |
| 商誉 | 5,646 | | | 5,646 | |
| 经营性租赁使用权资产 | 281,996 | | | 91,532 | |
| 受限现金和其他非流动资产 | 52,128 | | | 53,277 | |
| 总资产 | $ | 554,902 | | | $ | 593,795 | |
| 负债与股东权益 | | | |
| 流动负债： | | | |
| 应付帐款 | $ | 25,092 | | | $ | 25,883 | |
| 应计费用和其他流动负债 | 51,985 | | | 103,958 | |
| 经营租赁负债，本期部分 | 51,160 | | | 23,152 | |
| 流动负债总额 | 128,237 | | | 152,993 | |
| 经营租赁负债，扣除当期部分 | 230,230 | | | 66,432 | |
| 其他非流动负债 | 92 | | | 93 | |
| 总负债 | $ | 358,559 | | | $ | 219,518 | |
承付款和或有事项注11 | | | |
| 股东权益： | | | |
优先股，$0.01面值，5,000授权股份；0已发行及已发行股份 于2022年12月31日及2021年12月31日尚未偿还 | $ | — | | | $ | — | |
普通股，$0.01面值，125,000授权股份；82,923和71,115股票 于2022年12月31日及2021年12月31日已发行及尚未偿还 | 830 | | | 711 | |
| 额外实收资本 | 4,186,086 | | | 4,096,402 | |
| 累计其他综合损失 | (4,070) | | | (2,911) | |
| 累计赤字 | (3,986,503) | | | (3,719,925) | |
| 股东权益总额 | 196,343 | | | 374,277 | |
| 总负债和股东权益 | $ | 554,902 | | | $ | 593,795 | |
见合并财务报表附注。
蓝鸟生物股份有限公司
合并经营报表和全面亏损
(以千为单位，每股除外) | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| Year ended December 31, |
| 2022 | | 2021 | | 2020 |
| 收入： | | | | | |
| 产品收入 | $ | 2,739 | | | $ | 2,850 | | | $ | — | |
| 其他收入 | 858 | | | 812 | | | — | |
| 总收入 | 3,597 | | | 3,662 | | | — | |
| 运营费用： | | | | | |
| 研发 | 240,764 | | | 319,946 | | | 319,309 | |
| 销售、一般和行政 | 136,908 | | | 209,969 | | | 239,950 | |
| 产品收入成本 | 10,077 | | | 38,857 | | | — | |
| 重组费用 | 4,940 | | | 25,801 | | | — | |
| 总运营费用 | 392,689 | | | 594,573 | | | 559,259 | |
| 出售优先审查代金券的收益，净额 | 102,000 | | | — | | | — | |
| 运营亏损 | (287,092) | | | (590,911) | | | (559,259) | |
| 利息收入，净额 | 1,032 | | | 879 | | | 5,770 | |
| 其他收入(费用)，净额 | 19,599 | | | 27,652 | | | (6,881) | |
| 所得税前亏损 | (266,461) | | | (562,380) | | | (560,370) | |
| 所得税(费用)福利 | (117) | | | (258) | | | (686) | |
| 持续经营净亏损 | (266,578) | | | (562,638) | | | (561,056) | |
| 非持续经营的净亏损 | — | | | (256,740) | | | (57,639) | |
| 净亏损 | $ | (266,578) | | | $ | (819,378) | | | $ | (618,695) | |
| 持续运营的每股净亏损--基本亏损和摊薄亏损 | $ | (3.39) | | | $ | (8.16) | | | $ | (9.02) | |
| 非持续经营的每股净亏损--基本亏损和摊薄亏损 | $ | — | | | $ | (3.73) | | | $ | (0.93) | |
| 每股净亏损--基本亏损和摊薄亏损 | $ | (3.39) | | | $ | (11.89) | | | $ | (9.95) | |
加权-用于计算每股净亏损的普通股平均数
股份--基本股份和稀释股份 | 78,585 | | | 68,910 | | | 62,178 | |
| 其他全面收益(亏损)： | | | | | |
扣除税收优惠(费用)后的其他综合收益(亏损) $000万, $000万及$000万在过去几年里 分别于2022年、2021年和2020年12月31日 | (1,159) | | | 2,364 | | | (3,612) | |
| 其他全面收益(亏损)合计 | (1,159) | | | 2,364 | | | (3,612) | |
| 综合损失 | $ | (267,737) | | | $ | (817,014) | | | $ | (622,307) | |
见合并财务报表附注。
蓝鸟生物股份有限公司
股东权益合并报表
(单位：千) | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 普通股 | | 其他内容
已缴费
资本 | | 累计
其他
全面
损失 | | 累计
赤字 | | 总计
股东的
股权 |
| 股票 | | 金额 | | | | |
| 2019年12月31日的余额 | 55,368 | | | $ | 554 | | | $ | 3,568,184 | | | $ | (1,893) | | | $ | (2,281,852) | | | $ | 1,284,993 | |
普通股的发行 *公开发行，扣除发行后的净额 预计成本为5美元33,645 | 10,455 | | | 105 | | | 541,431 | | | — | | | — | | | 541,536 | |
| 有限制股份单位的归属 | 434 | | | 4 | | | (4) | | | — | | | — | | | — | |
| 股票期权的行使 | 95 | | | 1 | | | 1,846 | | | — | | | — | | | 1,847 | |
购买普通股
**ESPP | 80 | | | 1 | | | 3,774 | | | — | | | — | | | 3,775 | |
| 基于股票的薪酬 | — | | | — | | | 145,212 | | | — | | | — | | | 145,212 | |
| 其他综合损失 | — | | | — | | | — | | | (3,612) | | | — | | | (3,612) | |
| 净亏损 | — | | | — | | | — | | | — | | | (618,695) | | | (618,695) | |
| 2020年12月31日的余额 | 66,432 | | | 665 | | | 4,260,443 | | | (5,505) | | | (2,900,547) | | | 1,355,056 | |
| 有限制股份单位的归属 | 534 | | | 5 | | | (5) | | | — | | | — | | | — | |
| 股票期权的行使 | 218 | | | 2 | | | 1,486 | | | — | | | — | | | 1,488 | |
购买普通股
**ESPP | 120 | | | 1 | | | 2,580 | | | — | | | — | | | 2,581 | |
| 基于股票的薪酬 | — | | | — | | | 110,260 | | | — | | | — | | | 110,260 | |
发行普通股为私人
**进行股权配售 | 2,273 | | | 23 | | | 37,477 | | | — | | | — | | | 37,500 | |
| 发行预先出资认股权证 | — | | | — | | | 37,477 | | | — | | | — | | | 37,477 | |
发行非限制性股票奖励
*要求结清应计员工
补偿 | 1,538 | | | 15 | | | 25,059 | | | — | | | — | | | 25,074 | |
| 270个传记的分布 | — | | | — | | | (378,375) | | | 230 | | | — | | | (378,145) | |
| 其他综合收益 | — | | | — | | | — | | | 2,364 | | | — | | | 2,364 | |
| 净亏损 | — | | | — | | | — | | | — | | | (819,378) | | | (819,378) | |
| 2021年12月31日的余额 | 71,115 | | | 711 | | | 4,096,402 | | | (2,911) | | | (3,719,925) | | | 374,277 | |
| 有限制股份单位的归属 | 979 | | | 10 | | | (10) | | | — | | | — | | | — | |
| 股票期权的行使 | 7 | | | — | | | 16 | | | — | | | — | | | 16 | |
根据以下条款购买普通股
**ESPP | 68 | | | 1 | | | 238 | | | — | | | — | | | 239 | |
发行普通股为私人
**进行股权配售 | 10,742 | | | 107 | | | 53,960 | | | — | | | — | | | 54,067 | |
发行非限制性股票奖励
*要求结清应计员工
补偿 | 12 | | | 1 | | | — | | | — | | | — | | | 1 | |
| 基于股票的薪酬 | — | | | — | | | 35,480 | | | — | | | — | | | 35,480 | |
| 其他综合损失 | — | | | — | | | — | | | (1,159) | | | — | | | (1,159) | |
| 净亏损 | — | | | — | | | — | | | — | | | (266,578) | | | (266,578) | |
| 2022年12月31日的余额 | 82,923 | | | $ | 830 | | | $ | 4,186,086 | | | $ | (4,070) | | | $ | (3,986,503) | | | $ | 196,343 | |
见合并财务报表附注。
蓝鸟生物股份有限公司
合并现金流量表
(单位：千) | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| Year ended December 31, |
| 2022 | | 2021 | | 2020 |
| 经营活动的现金流： | | | | | |
| 净亏损 | $ | (266,578) | | | $ | (819,378) | | | $ | (618,695) | |
| 对净亏损与经营活动中使用的现金净额进行的调整： | | | | | |
| 或有对价的公允价值变动 | — | | | 387 | | | (6,468) | |
| 折旧及摊销 | 5,001 | | | 19,649 | | | 19,356 | |
| 基于股票的薪酬费用 | 35,188 | | | 127,915 | | | 156,631 | |
| 出售优先审查代金券的收益 | (102,000) | | | — | | | — | |
| 股本证券未实现亏损（收益） | 3,135 | | | (29,356) | | | 7,217 | |
| 超额存货准备金 | 7,519 | | | 29,924 | | | — | |
| 其他非现金项目 | 3,904 | | | 17,235 | | | 458 | |
| 经营性资产和负债变动情况： | | | | | |
| 预付费用和其他资产 | 3,260 | | | (5,289) | | | (10,089) | |
| 库存 | (7,227) | | | (18,447) | | | — | |
| 经营性租赁使用权资产 | 42,706 | | | 30,148 | | | 21,281 | |
| 应付帐款 | (920) | | | 9,286 | | | (20,100) | |
| 应计费用和其他负债 | (51,228) | | | 40,025 | | | 4,835 | |
| 经营租赁负债 | (25,713) | | | (32,142) | | | (17,380) | |
| 协作研究进展 | — | | | (5,596) | | | (7,397) | |
| 用于经营活动的现金净额 | (352,953) | | | (635,639) | | | (470,351) | |
| 投资活动产生的现金流： | | | | | |
购置房产、厂房和设备 | (8,208) | | | (14,503) | | | (28,986) | |
| 购买有价证券 | — | | | (451,391) | | | (1,003,525) | |
| 有价证券到期日收益 | 131,445 | | | 895,333 | | | 918,288 | |
| 出售有价证券所得收益 | 30,216 | | | 31,318 | | | 29,878 | |
| 出售北卡罗来纳州达勒姆生产设施所得 | — | | | 110,300 | | | — | |
| 购买无形资产 | (5,000) | | | (8,500) | | | — | |
| 出售优先审查代金券所得款项 | 102,000 | | | — | | | — | |
| 投资活动提供(用于)的现金净额 | 250,453 | | | 562,557 | | | (84,345) | |
| 融资活动的现金流： | | | | | |
| 离职时转移给2770生物公司的现金净额 | — | | | (174,284) | | | — | |
| 公开发行普通股所得收益，扣除发行成本 | 54,237 | | | — | | | 541,536 | |
| 发行普通股及认股权证所得款项 | — | | | 74,975 | | | — | |
| 行使股票期权和ESPP缴款所得收益 | 16 | | | 5,355 | | | 5,179 | |
| 融资活动提供(用于)的现金净额 | 54,253 | | | (93,954) | | | 546,715 | |
| 现金、现金等价物和限制性现金减少 | (48,247) | | | (167,036) | | | (7,981) | |
| 年初现金、现金等价物和限制性现金 | 206,692 | | | 373,728 | | | 381,709 | |
| 年终现金、现金等价物和限制性现金 | $ | 158,445 | | | $ | 206,692 | | | $ | 373,728 | |
| 现金、现金等价物和限制性现金的对账： | | | | | |
| 现金和现金等价物 | $ | 113,006 | | | $ | 161,160 | | | $ | 317,705 | |
| 计入应收款和其他流动资产的受限制现金 | $ | 1,502 | | | $ | 2,282 | | | $ | 1,500 | |
| 计入受限制现金和其他非流动资产的受限制现金 | $ | 43,937 | | | $ | 43,250 | | | $ | 54,523 | |
| 现金总额、现金等价物和限制性现金 | $ | 158,445 | | | $ | 206,692 | | | $ | 373,728 | |
补充现金流披露： | | | | | |
| 应付账款和应计费用中包括的财产、厂房和设备的购置 | $ | (3) | | | $ | 411 | | | $ | 2,854 | |
| 以经营性租赁负债换取的使用权资产 | $ | 236,003 | | | $ | 202,221 | | | $ | 19,414 | |
| 因租赁重新评估而减少使用权资产及相关租赁负债 | $ | (2,833) | | | $ | (9,004) | | | $ | — | |
| 发行非限制性股票奖励以解决应计员工薪酬 | $ | — | | | $ | 25,074 | | | $ | — | |
| 计入应收账款和应计费用的报销费用 | $ | 170 | | | $ | — | | | $ | — | |
| 在此期间支付的所得税现金 | $ | 253 | | | $ | 617 | | | $ | 361 | |
见合并财务报表附注。
蓝鸟生物股份有限公司
合并财务报表附注
截至2022年、2021年及2020年12月31日止年度
1. 业务描述
蓝鸟生物股份有限公司于1992年4月16日在特拉华州注册成立，总部设在马萨诸塞州萨默维尔。该公司是一家生物技术公司，致力于研究、开发和商业化针对严重遗传病的潜在变革性基因疗法。自成立以来，该公司已将几乎所有资源投入与其候选产品相关的研究和开发工作，并将其批准的产品商业化，包括制造候选产品、对其候选产品进行临床研究、进行临床前研究以确定新的候选产品、为这些业务和市场提供销售、一般和行政支持以及商业制造和分销其批准的产品。
2021年8月，该公司宣布打算将其严重遗传病业务的重点放在美国市场，并进一步投资于其在该市场针对β-地中海贫血、镰状细胞病和脑肾上腺脑白质营养不良的核心项目的研发。作为专注于美国市场的战略的一部分，该公司开始有序地缩减其欧洲业务，这将导致销售、一般和管理成本的减少，并对公司的过剩库存分析产生影响，该分析基于销售预测推动的预测消费水平。
2021年11月，该公司完成了将其严重的遗传病和肿瘤学计划分离为二独立的、独立的上市公司蓝鸟生物公司和270生物公司(“270生物”)，这是特拉华州的一家公司，在分离之前是公司的全资子公司。蓝鸟计划保留其严重的遗传病项目，重点放在美国市场。该公司在严重遗传病方面的计划包括针对β-地中海贫血、慢性阻塞性肺病和慢性阻塞性肺病的计划。该公司还预计将重点投资于研究和开发工作，以优化我们现有的计划。
2022年4月，公司董事会批准了一项全面的重组计划，旨在减少运营费用，并加强公司对其在美国的计划获得美国食品和药物管理局(FDA)批准的重点。作为重组的一部分，公司裁员约302022年第二季度和第三季度的增长率。参阅附注18，劳动力的减少，了解有关此次重组的更多信息。
于2022年6月，本公司与高盛有限责任公司(“高盛”)订立股权分配协议(“股权分配协议”)，出售本公司普通股股份，最高可达$。75.0通过高盛将担任管理人的“在市场上”的股权发行计划，每隔一段时间，高盛就会拿出2.5亿美元。股权分配协议还规定直接向高盛出售股份作为本金，在这种情况下，本公司和高盛将订立单独的条款协议。该公司将向高盛支付相当于3.0根据股权分配协议通过高盛出售的任何普通股总收益的%。截至2022年12月31日，公司出售10.72,000,000股市面普通股，根据股权分派协议，为公司带来约9,000,000股普通股，为本公司带来约1,000,000美元的总收益56.22000万(美元)54.1(扣除发行成本后的净额)。请参阅附注12，权益，了解更多信息。
该公司在严重遗传性疾病方面的计划包括用于治疗β-地中海贫血的ZYNTEGLO(贝蒂贝格基因自模板，也称为贝特塞尔)；用于治疗慢性萎缩性贫血的洛替贝格罗(“LOVO-CEL”)；以及用于治疗慢性萎缩性肝病的SKYSONA(Elvaldogene Autotemcel，又称ELI-CEL)。2022年8月17日，ZYNTEGLO被FDA批准用于治疗需要定期输血的成人和儿童患者。2022年9月16日，FDA批准SKYSONA加速批准，以减缓4-17岁早期活动的CALD男孩神经功能障碍的进展。
根据会计准则汇编(“ASC”)205-40“持续经营”，本公司已评估是否有整体考虑的情况及事件令人对本公司在财务报表发出日期后一年内继续经营为持续经营企业的能力产生重大怀疑。截至2022年12月31日，公司累计亏损1美元。3.991000亿美元。截至2022年12月31日止十二个月内，本公司录得净亏损$266.61000万美元，并使用了$353.0运营中的百万现金。截至2022年12月31日，公司拥有现金、现金等价物和有价证券美元。181.7百万美元。
这项评价最初没有考虑到截至财务报表印发之日尚未充分执行的管理层计划的潜在缓解效果。当在这种方法下存在实质性怀疑时，管理层评估其计划的缓解效果是否足以缓解对
公司作为一个持续经营的企业继续存在的能力。然而，管理层计划的缓解效果只有在以下两种情况下才会被考虑：(1)计划很可能在财务报表发布之日起一年内有效实施，以及(2)计划在实施时很可能会缓解相关条件或事件，这些条件或事件令人对实体是否有能力在财务报表发布之日起一年内继续经营下去产生重大怀疑。在进行分析时，管理层排除了其业务计划中不能被认为是可能的某些内容。根据ASC 205-40，目前不能认为未来从未来的股权或债务发行中获得潜在资金以及释放与本公司宾尼街50号转租相关的受限现金是可能的，因为这些计划不完全在本公司的控制范围内，截至本综合财务报表日期，也没有得到董事会的批准。
公司预计未来将产生营业亏损和负的营业现金流，并需要额外资金来支持其计划中的业务，这令人对公司在这些合并财务报表发布后一年内继续经营的能力产生了极大的怀疑。管理层缓解引起极大怀疑的条件的计划包括维持2023年较低的支出，包括通过将公司总部迁至马萨诸塞州萨默维尔的Assembly Row实现节省，以及通过公共或私人股本或债务融资寻求额外的现金资源。管理层得出的结论是，其计划成功地从这些来源中的一个或多个获得足够的资金或适当削减支出的可能性虽然合理，但不太可能。因此，本公司的结论是，自这些综合财务报表发布之日起至少12个月内，本公司作为一家持续经营企业继续经营的能力存在重大疑问。
本公司将根据观察到的实际数据，每季度评估对估计的确定是否仍然合适。然而，该公司的这一估计是基于可能被证明是错误的假设，其运营计划可能会因许多目前未知的因素而改变。因此，该公司可能会比目前预期的更早耗尽其资本资源。该公司预计将通过发行股票、债务或其他替代方式为其未来的现金需求提供资金。如果公司不能及时获得资金，或者如果合作安排或产品销售的收入低于其预期，公司可能被要求进一步修改其业务计划和战略，这可能导致公司大幅削减、推迟或停止我们的一个或多个研究或开发计划，或任何候选产品的商业化，或导致公司无法扩大其业务或以其他方式利用其商机。因此，公司的业务、财务状况和经营结果可能会受到重大影响。
所附财务报表以持续经营为基础编制，考虑在正常业务过程中的资产变现和负债清偿。财务报表不包括与记录的资产数额的可回收性和分类有关的任何调整，也不包括上述不确定因素可能导致的负债数额和分类的任何调整。
2. 主要会计政策摘要和列报依据
陈述的基础
本公司的综合财务报表乃按照美国公认会计原则(“GAAP”)编制。随附的综合财务报表包括本公司及其全资或受控附属公司的账目。所有的公司间账户和交易都已被取消。本附注内对适用指引的任何提及，均指财务会计准则委员会(“FASB”)的ASC及会计准则更新(“ASUS”)所载的权威美国公认会计原则。
该公司已将其肿瘤学业务及其位于北卡罗来纳州达勒姆的制造设施作为非连续性业务列报在其列报的所有期间的合并财务报表中(见附注3，停产经营)。历史财务报表和脚注也作了相应重写。
报告的金额是以千为基础计算的，但百分比、每股金额或另有说明。因此，由于四舍五入，某些总数可能不是总和。
合并原则
随附的综合财务报表包括本公司及其全资子公司的账目。在2021年11月4日成为一家独立的上市公司之前，270 Bio，Inc.(“270 Bio”)一直是一家全资子公司。所有公司间余额和交易均已在合并中冲销。
停产经营
本公司确定，2021年11月其肿瘤学业务的分离和2021年7月其位于北卡罗来纳州达勒姆的制造设施的出售代表了符合ASC子主题205-20分类为非持续运营的标准的单一处置计划的多个组成部分，停产运营(“ASC 205-20”)。因此，所附所有期间的合并财务报表均已更新，将与肿瘤业务和制造设施有关的资产和负债分别列报为合并资产负债表上的非连续性业务，所有非连续性业务的结果在综合业务报表和综合亏损报表中作为单独的亏损部分列报(见附注3，停产经营).
预算的使用
按照公认会计准则编制财务报表要求管理层作出估计和假设，以影响财务报表和附注中报告的金额。实际结果可能与这些估计大相径庭。管理层在选择适当的财务会计政策和控制措施时，以及在制定编制这些财务报表时使用的估计和假设时，会考虑许多因素。管理层必须在这一过程中做出重大判断。此外，其他因素可能会影响估计，包括：预期的业务和运营变化、与编制估计时使用的假设相关的敏感性和波动性，以及历史趋势是否预期能代表未来趋势。估算过程通常可能会对最终的未来结果产生一系列潜在的合理估算，管理层必须选择一个在该合理估算范围内的数额。这一过程可能导致实际结果与编制财务报表时使用的估计数额大相径庭。
估计和判断除其他外用于下列领域：用于评估潜在和计量长期资产减值的未来未贴现现金流量和随后的公允价值估计，包括商誉和无形资产，以及对使用权资产和租赁负债、基于股票的补偿费用、应计费用、所得税、资产和负债以及与停止经营有关的损失的计量。 以及对公司从这些财务报表发布之日起至少未来12个月内为其运营提供资金的能力的评估。
外币折算
使用美元以外的功能货币的公司子公司的财务报表使用资产和负债的期末汇率、股东权益的历史汇率和经营业绩的加权平均汇率换算成美元。折算损益计入累计的股东权益其他全面收益(亏损)。外币交易损益计入其他收入(费用)，净额计入经营业绩。
细分市场信息
该公司在单一部门运营，专注于研究、开发和商业化针对严重遗传病的潜在变革性基因疗法。根据其运营结构，其首席运营决策者在全球综合水平上管理和分配资源。因此，为进行分部报告，本公司的经营业绩按综合基础报告。本公司的所有重大长期资产均位于美国。
现金和现金等价物
本公司认为，所有购买的原最终到期日为自购买日期起计90天或以下的高流动性投资均为现金等价物。现金等价物包括购买时到期日少于90日的有价证券。现金等价物按公允价值列报。
有价证券
该公司的有价证券由投资经理管理，包括美国政府机构证券和国库、股票证券、公司债券和商业票据。债务证券按公平值列账，未变现损益计入其他全面收益（亏损），直至变现为止，作为股东权益的一部分。购买时产生的任何溢价摊销至最早收回日期，而购买时产生的任何折扣则累计至到期日。摊销及溢价及折让之累计计入利息收入净额。股本证券
易厘定之公平值亦按公平值列账，未变现收益及亏损计入其他收入（开支）净额。债务及股本证券之已变现收益及亏损乃采用特定识别方法厘定，并计入其他收入（开支）净额。
本公司将公平值可随时厘定（可用于其当前业务）之股本证券分类为流动资产，即使本公司可能不会于未来12个月内出售该等有价证券。股本证券包括在本公司综合资产负债表上的有价证券余额中。本公司将购买超过三个月剩余到期日的有价证券分类为可供出售。剩余到期日超过一年的有价证券分类为非流动资产。
自2020年1月1日起，公司采纳ASU 2016—13， 金融工具-信用损失（专题326）：财务报表中信用损失的计量（“ASU 2016—13”或“ASC 326”），使用生效日期法。由于本公司于生效日期前从未就其可供出售债务证券作出任何非暂时减值调整，故过渡条文不适用于本公司。
于各报告日期，本公司根据ASC 326中的可供出售债务证券减值模式评估其可供出售债务证券，以厘定其可供出售债务证券确认的公平值低于账面值的任何部分是否由于信贷亏损所致。本公司在综合经营报表中记录信用损失，并在其他收入（费用）净额中记录全面亏损为信用损失费用，该等收入（费用）净额仅限于证券的公允价值与摊销成本之间的差额。迄今为止，本公司并无就其可供出售债务证券录得任何信贷亏损。
与本公司可供出售债务证券有关的应计应收利息在本公司综合资产负债表的应收款项及其他流动资产中呈列。就识别及计量任何减值而言，本公司已选择可行的可行权宜方法，将应计应收利息从可供出售债务证券的公平值及摊销成本基准中剔除。本公司在确定资产不可变现后，撇销应计应收利息。应计应收利息之任何撇销乃透过拨回利息收入、确认信贷亏损开支或两者结合入账。 迄今为止，本公司尚未注销任何与其有价证券有关的应计应收利息。
信用风险和表外风险的集中度
本公司承受信贷风险的金融工具主要包括现金及现金等价物以及可供出售证券。本公司与优质金融机构保持现金及现金等价物结余，因此，本公司认为该等资金承受的信贷风险极低。本公司的有价证券，主要包括美国政府机构证券和国库，股票证券，公司债券和商业票据，可能使本公司面临信贷风险集中。本公司已采纳投资政策，限制本公司可投资于任何一种投资的金额，并要求本公司持有的所有投资至少为AA +/Aa1评级，从而降低信贷风险。
银行集中度
由于市况动荡，资本成本和可动用性已经并可能继续受到缺乏流动性的资本市场的不利影响。由于对市场总体稳定性和对手方实力的担忧，许多贷款人和机构投资者减少并在某些情况下停止向企业和消费者提供信贷。美国及国际市场及经济持续动荡，以及企业消费支出持续下滑，可能会对我们的流动性及财务状况造成不利影响，包括我们进入资本市场以满足流动性需求的能力。
金融工具的公允价值
本公司按公允价值记录的某些金融资产和负债在公允价值计量会计准则所述的公允价值等级中被归类为1、2或3级：
第一级-公允价值利用本公司在计量日能够获得的相同资产或负债在活跃市场的报价（未经调整）确定。
第二级—公平值乃根据活跃市场上相同或类似资产或负债的报价或其他市场可观察输入数据（如利率、收益率曲线及外币即期汇率）厘定。
第三级-需要输入对公平值计量属重大且不可观察之数据之价格或估值。
倘估值乃基于市场上较少可观察或不可观察之模型或输入数据，则厘定公平值需要作出更多判断。因此，本公司于厘定公平值时所作出的判断程度最大的为分类为第三级的工具。金融工具于公平值层级内之层级乃基于对公平值计量属重大之任何输入数据之最低层级。
按经常性基准按公平值计量的项目包括有价证券（见附注4， 有价证券，和注5，公允价值计量）.应付账款及应计费用之账面值因其短期性质而与其公平值相若。
商誉
商誉指购买价超出所收购资产净值公平值之差额，当采用业务合并之收购会计法入账时。商誉不摊销，但在公司的单一报告单位每年进行减值评估，在第四季度，或更频繁地，如果事件发生或情况发生变化，将更有可能减少公司报告单位的公允价值低于其账面值。本公司进行一步量化测试，并将商誉减值金额（如有）记录为报告单位账面值超出其公允价值的差额，但不得超过分配至报告单位的商誉总额。本公司已 不是截至目前为止，未确认任何与商誉有关的减值费用。
于出售构成业务之报告单位之一部分时，商誉乃根据被出售部分报告单位及剩余报告单位部分之相对公平值进行转让。此方法要求厘定将予出售之业务及报告单位内将予保留之业务（或多项业务）之公平值。由于本公司肿瘤业务的分离和本公司在北卡罗来纳州达勒姆的生产设施的出售，本公司根据待出售业务的相对公允价值转让商誉，该商誉已重新分类至已终止经营业务。
无形资产，净额
无形资产，净额包括有限年期的不授权权利，扣除累计摊销。本公司以直线法按估计经济年期摊销其无形资产，并定期检讨减值。于二零二一年第三季度，本公司确认与无形资产有关的减值支出。根据FASB ASC主题350， 商誉以外的一般无形资产（“ASC 350”），本公司审阅其无形资产的可收回性。于二零二一年第三季度，本公司确定无形资产已减值，导致无形资产剩余账面值减值。
财产、厂房和设备
财产、厂房和设备按成本列报。不能改善或延长相应资产寿命的维护和维修在发生时计入运营费用。折旧和摊销采用直线法计算资产的估计使用年限如下：
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| 资产 | | 预计使用寿命 |
| 建房 | | 40年份 |
| 计算机设备和软件 | | 3年份 |
| 家具和固定装置 | | 2-5年份 |
| 实验室设备 | | 2-5年份 |
| 租赁权改进 | | 使用寿命或剩余租赁期中较短的一个 |
长期资产减值准备
当事件或环境变化显示资产的账面价值可能无法收回时，本公司会审核长期资产。回收能力是通过比较资产的账面价值与未来的未贴现净值来衡量的。
资产预计将产生的现金流。如该等资产被视为减值，应确认的减值按资产的账面价值超出其公允价值的金额计量，而公允价值是根据资产产生的预计贴现未来净现金流量计量的。
租契
在安排开始时，本公司根据安排中存在的独特事实和情况确定该安排是否为或包含租约。租期超过一年的租赁在资产负债表上确认为使用权资产以及流动和非流动租赁负债(视情况而定)。
经营租赁负债及其相应的使用权资产最初根据预期剩余租赁期的租赁付款现值入账。对于收到的奖励等项目，可能需要对使用权资产进行某些调整。租赁合同中隐含的利率通常不容易确定。因此，本公司利用其递增借款利率对租赁付款进行贴现，这反映了在类似经济环境下，本公司在抵押基础上以相同货币、类似期限借入租赁付款的固定利率。为了估计其递增借款利率，由于本公司目前没有基于评级机构的信用评级，因此使用综合信用评级分析来估计适用于本公司的信用评级。预期，本公司将就直线租金支出或收到的任何奖励调整使用权资产，并使用于租赁开始或过渡日期有效的相同增量借款利率按净现值重新计量租赁负债。
本公司已选择不在资产负债表上确认原始期限为一年或以下的租赁。该公司在评估租赁安排时通常只包括初始租赁期。除非有合理确定本公司会续期，否则续订租约的选择并不包括在本公司的评估内。
本公司于开始日期作出的假设于发生若干事件（包括租赁修订）时重新评估。当租赁修订授予承租人原租赁中未包括的额外使用权，且租赁付款增加与额外使用权的独立价格成比例时，租赁修订构成一份单独合同。倘租赁修订导致独立合约，则按与新租赁相同的方式入账。
根据ASC 842，租赁的组成部分应分为三类：租赁组成部分、非租赁组成部分和非组成部分。 固定及实质固定合约代价（包括与非组成部分有关的任何代价）必须根据各自的相对公允价值分配至租赁组成部分及非租赁组成部分。
实体可选择不分开租赁及非租赁部分。相反，实体将各租赁组成部分及相关非租赁组成部分一并入账为单一租赁组成部分。本公司已选择将租赁及非租赁部分一并入账作为所有相关资产的单一租赁部分，并仅将所有合约代价分配至租赁部分。
ASC 842允许使用判断来确定假设租赁期是否为相关资产剩余经济年期的主要部分，以及租赁付款的现值是否代表相关资产的绝大部分公允价值。 本公司应用ASC 842—10—55—2中引用的亮线阈值，以帮助评估租赁以进行适当分类。上述亮线一贯适用于公司的整个租赁组合。
普通股认股权证
公司的普通股认股权证根据ASC 480进行评估， 区分负债与股权（“ASC 480”）和ASC 815， 衍生工具和套期保值（“ASC 815”）。管理层将其独立认股权证分类为（i）负债（倘认股权证条款允许以现金结算认股权证行使）或（ii）权益（倘认股权证条款仅允许以普通股股份结算）。
库存
存货乃根据先到期先出（“先到期先出”）方法按成本或可变现净值两者中的较低者列账。鉴于人类基因治疗产品是一种新的和新颖的治疗方法，未来的经济利益是不可能的，直到该产品获得监管部门批准，
监管批准。在监管机构批准上市前库存不符合资本化条件的生产成本和临床生产成本在公司综合经营报表和全面亏损中扣除。此外，初步符合资本化条件但最终可能用于生产临床药品的存货，当其指定用于生产临床药品时，则作为研发费用支销。
库存包括本公司拥有的细胞库、质粒、慢病毒载体（“LVV”）、来自第三方供应商并用于生产过程的其他材料和化合物，以及为治疗特定患者而生产的药品。
管理层定期检讨存货是否过剩或过时，并考虑销售预测与手头数量之比较、确定采购承诺以及手头存货之剩余保质期等因素。本公司将陈旧或不可出售之存货撇减至首次识别减值期间之估计可变现净值。任何该等调整均计入本公司综合经营报表及全面亏损之产品收益成本内销售货品成本之一部分。
收入确认
在ASC主题606下，与客户签订合同的收入（“主题606”），实体于其客户获得承诺货品或服务的控制权时确认收入，金额反映实体预期就交换该等货品或服务收取的代价。为确定实体确定属于主题606范围内的安排的收入确认，实体执行以下五个步骤：（i）确定与客户的合同;（ii）确定合同中的履约义务;（iii）确定交易价格，包括可变对价（如有）;（iv）将交易价格分配给合同中的履约义务;（iv）将交易价格分配给合同中的履约义务。及（v）于实体履行履约责任时确认收入。本公司仅于实体将可能就其向客户转让之货品或服务收取其有权换取之代价时，方会将五步模式应用于合约。
一旦合同被确定为主题606的范围内，公司评估每个合同中承诺的商品或服务，并确定那些是履约义务。 包括可由客户酌情行使的额外商品或服务权利的安排一般被视为期权。 本公司评估该等购股权是否向客户提供重大权利，倘如此，则视为履约责任。
本公司评估每项承诺货品或服务是否独特，以识别合约中的履约责任。此评估涉及主观厘定，并要求管理层就个别承诺货品或服务作出判断，以及该等货品或服务是否可与合约关系的其他方面分开。承诺的货物和服务被视为独立的，前提是：（i）客户可自行或连同客户随时可获得的其他资源从该货物或服务中获益（即货物或服务能够区分）及（ii）实体将货物或服务转让给客户的承诺可与合同中的其他承诺分开识别（即转让货物或服务的承诺在合同的上下文中是不同的）。
交易价格随后按相对独立售价（“独立售价”）的比例厘定并分配至已识别履约责任。SSP在合同开始时确定，不会更新以反映合同开始与履行履约义务之间的变化。
如果合同中承诺的对价包括可变金额，公司估计它将有权获得的对价金额，以换取将承诺的货物或服务转移给客户。本公司采用期望值法或最大可能值法确定可变对价金额。该公司将不受限制的估计可变对价金额计入交易价格。交易价格中包含的金额受限于确认的累计收入很可能不会发生重大逆转的金额。于其后每个报告期结束时，本公司会重新评估交易价格所包含的估计变动代价及任何相关限制，并于必要时调整其对整体交易价格的估计。任何此类调整都是在调整期内以累积追赶的方式记录的。
倘特许权安排包括开发及监管里程碑付款，本公司评估里程碑是否被视为有可能达成，并使用最可能金额法估计将计入交易价格的金额。倘可能不会发生重大收益拨回，则相关里程碑价值计入交易价格。不属于公司或被许可人控制范围的里程碑式付款，例如监管批准，在收到这些批准之前，通常不可能实现。
于厘定交易价格时，倘付款时间为本公司带来重大融资利益，本公司会就金钱时间价值之影响调整代价。 倘合约开始时预期持牌人付款至将承诺货品或服务转让予持牌人之间的期间为一年或以下，本公司不会评估合约是否有重大融资成分。本公司评估其各项收益产生安排，以确定是否存在重大融资成分，并得出结论认为重大融资成分组件在其任何安排中都不存在。
本公司随后在某一时间点或随时间（倘随时间确认乃基于使用输出或输入法）完成时（或随时间）分配至各履约责任的交易价格金额确认为收益。
该公司在下列财务报表标题内确认收入：
产品收入
本公司根据主题606确认产品收入。产品收益指ZYNTEGLO的销售额。2021年，本公司直接向德国医院分销ZYNTEGLO。本公司确定，与医院的合约销售构成单一履约责任，并于其履行履约责任的时间点（即将ZYNTEGLO的控制权转移至医院）确认产品销售收入。
2022年，本公司获得FDA对ZYNTEGLO及SKYSONA的批准。本公司确认之收益金额等于预期向客户销售产品而收取之代价金额。本公司拥有专业分销商（“SD”）和专业药房（“SP”），负责向合格治疗中心（“QTC”）提供产品。收入仅于履行履约责任时确认。为确定未来期间是否会发生重大转回，本公司将评估任何该等潜在转回收入的可能性和幅度。
其他收入
于二零二一年，本公司与比尔及梅林达盖茨基金会订立授出协议。本公司根据ASC 958—605确认补助收入， 收益确认非营利实体，当需要支付资格成本，并克服限制的障碍时。当补助金在发生成本后收到，公司记录收入和相应的应收补助金。在产生合资格成本之前从补助金收到的现金记录为递延收入，并于产生合资格成本时确认为收入。此外，本公司订立战略合作，并确认与该等合作协议相关的收入金额不重大。于二零二三年，本公司停止进一步研究工作，并正在逐步结束该等合作。
研发费用
研发成本计入开支，因进行研发活动而产生的成本，包括薪金及福利、设施成本、管理费用、临床研究及相关临床制造成本、许可证及里程碑费用、合约服务、不符合资本化资格的前期存货制造成本，以及其他相关成本。向第三方支付的与尚未达到技术可行性和未来没有替代用途的技术有关的前期费用和里程碑在发生时作为研究和开发费用支出。在支付的金额超过所发生的成本的情况下，公司记录预付费用。本公司根据合同研究机构、临床研究场所、实验室、顾问或开展临床试验活动的其他临床试验供应商尚未开具发票的收到的服务和发生的相关费用的估计，应计临床试验活动的成本。当欠合作伙伴的金额超过公司每个季度的合作安排收入时，此类金额被归类为研发费用。
产品收入成本
制造和交付产品的成本以及与实施治疗相关的成本包括在与在德国销售ZYNTEGLO相关的产品收入成本中。超额库存的准备金也计入了产品收入成本。
基于股票的薪酬
公司的股份薪酬计划授予的奖励包括股票期权、限制性股票单位、限制性股票奖励、不受限制的股票奖励和根据其员工股票购买计划发行的股票。 补助金发放给雇员和非雇员，包括公司董事会。
公司根据FASB ASC主题718核算其基于股票的薪酬奖励，薪酬--股票薪酬（"ASC 718"）。ASC 718要求所有以股票为基础的付款，包括授予股票期权和限制性股票单位以及修改现有股票期权，应在综合经营报表中确认，并根据其公允价值确认全面亏损。
本公司的股票奖励受服务或业绩归属条件的约束。与具服务归属条件之奖励有关之补偿开支乃根据授出日期之公平值于奖励之相关服务期（一般为归属期）以直线法确认。与具有基于表现归属条件的奖励有关的补偿开支，在很可能达到表现条件的情况下，采用加速归属法在所需服务期内根据授出日期的公平值确认。
本公司采用柏力克—舒尔斯期权定价模式估计其期权奖励的公平值，该模式要求输入主观假设，包括（i）预期股价波动、（ii）预期奖励年期的计算、（iii）无风险利率及（iv）预期股息。自二零二零年一月一日起，本公司取消使用具有代表性的同业集团，并在估计预期波动时仅使用其自身的历史波动性数据，原因是目前已有足够的有关其自身股价波动性的历史资料。就雇员及非雇员奖励而言，计量日期为授出日期。由于缺乏足够的历史数据，本公司采用“简化”方法估计其雇员购股权的预期年期，即预期年期等于购股权的归属年期与原合同年期的算术平均数。购股权预期年期内的无风险利率乃根据到期日与相关奖励预期年期相称的美国国库证券计算。本公司从未派付股息，亦不预期于可见将来派付股息。
本公司对发生的没收行为进行核算。在财务报表中确认的以股票为基础的薪酬支出是基于预期能够满足业绩或服务条件的奖励。
于2700年离职当日尚未行使之股权奖励之转换及修改
就二零二一年十一月四日的277bio离职而言，根据现有计划的条文，本公司根据雇员事宜协议的条款调整其尚未行使的股权奖励（公平调整），以保留紧接离职前后奖励的内在价值。该等经修订奖励保留大致相同的条款及条件，包括条款及归属条文。本公司将确认未来费用的奖励计值的蓝鸟股票和270生物股票授予本公司的员工作为分离的结果。授予270名生物员工的以蓝鸟股票计值的奖励将由270名生物产生。
与经修订奖励有关的以股份为基础的补偿开支乃按奖励于修订日期的公平值计量。因奖励于修订日期之公平值较紧接修订日期前之奖励公平值之差额而产生之任何以股份为基础之增量补偿开支于修订日期确认或按比率于所需剩余服务期确认（如适用）。
利息收入，净额
利息收入净额主要包括投资赚取的利息收入，扣除溢价摊销及贴现增加。
其他收入(费用)，净额
其他收入（开支）净额主要包括本公司持有股本证券之收益及亏损、出售资产之收益及亏损以及外币之收益及亏损。
每股净亏损
每股基本净亏损乃按普通股股东应占持续经营业务净亏损、普通股股东应占已终止经营业务净亏损及普通股股东应占净亏损除以期内已发行普通股加权平均数计算，包括因行使可以很少或无代价行使的认股权证而发行的普通股股份。每股摊薄净亏损乃按普通股股东应占持续经营业务净亏损、普通股股东应占已终止经营业务净亏损及普通股股东应占净亏损除以本期已发行普通股加权平均数计算，包括在行使认股权证时可发行的普通股股份，该认股权证可以很少或没有代价行使，以及尚未行使的股票期权的任何稀释效应，未归属的限制性股票、限制性股票单位和员工股票购买计划股票使用库存股票法。鉴于本公司于各呈列期间录得亏损净额，由于普通股等价物的影响会产生反摊薄影响，故每股基本及摊薄净亏损并无差异，故不包括在每股摊薄净亏损计算中。
本公司在计算符合参与证券定义的已发行股份流通期的每股净亏损时，采用两级法。两级法根据宣布或累积的股息以及未分配收益的参与权来确定每一类普通股和参股证券的每股净亏损。两级法要求普通股股东在该期间可获得的收入根据他们各自获得股息的权利在普通股和参与证券之间分配，就好像这一期间的所有收入都已分配一样。因此，在参与证券未偿还时，公司报告普通股股东应占净亏损的期间，损失不分配给参与证券。
所得税
所得税是根据FASB ASC主题740记录的，所得税(“ASC 740”)，其中使用资产和负债法计提递延税项。本公司确认递延税项资产和负债为财务报表或纳税申报单中已包括的事件的预期未来税务后果。递延税项资产及负债乃根据财务报表与资产及负债的税基之间的差额，采用预期差额将拨回的年度的现行税率厘定。如果根据现有证据的权重，部分或全部递延税项资产更有可能无法变现，则计入估值免税额。
根据ASC 740的规定，本公司对不确定的税务头寸进行会计处理。当存在不确定的税收头寸时，本公司确认税收头寸的税收优惠，以使其更有可能实现。关于税收优惠是否更有可能实现的决定，是基于税收状况的技术优点以及对现有事实和情况的考虑。本公司应计入与所得税支出中未确认的税收优惠相关的潜在利息和罚款。
综合损失
综合亏损由净亏损和其他综合收益（亏损）组成。其他全面收益（亏损）包括债务证券之未变现收益及亏损、外币换算调整及其他项目。
重组费用
本公司根据FASB ASC主题420记录与退出和处置活动相关的成本和负债， 退出或处置费用债务（“ASC 420”）和主题712， 薪酬--非退休离职后福利（"ASC 712"）。该等成本乃按负债产生期间之公平值估计计算。本公司评估及调整该等成本，以适应情况的变化，以获得额外资料。参见附注18， 减少劳动力，了解更多信息.
最近的会计声明
尚未被采用
ASU编号2022—02，金融工具—信贷损失（主题326）：麻烦债务重组和老式披露
2022年3月，FASB发布了ASU 2022-02，金融工具--信用损失(话题326)：问题债务重组和年份披露（“ASU 2022—02”），取消了对已采纳ASC 326的债权人的问题债务重组的确认和计量指引，并要求加强对遇到财务困难的借款人的贷款修改的披露。ASU 2022—02修订了关于年份披露的指引，要求按原始年份披露本期总核销。新准则自二零二三年一月一日起生效。采用ASU 2022—02预计不会对公司的财务状况或经营业绩产生重大影响。
3. 停产经营
出售Bluebird Research Triangle生产设施
2017年11月，公司收购了位于北卡罗来纳州达勒姆（“bRT”）的一家生产工厂，用于未来为公司与肿瘤学项目相关的治疗生产LVV。2021年7月，本公司与Resilience US，Inc.，National Resilience，Inc.（“Resilience”）签署了资产购买协议（“协议”）。作为该协议的一部分，于2021年9月完成交易后，Resilience收购了本公司位于北卡罗来纳州达勒姆的LVV制造工厂，并保留了目前在该工厂雇用的员工。由于该交易，本公司出售美元，111.2 2000万美元的净资产，主要包括与公司肿瘤学项目相关的建筑和实验室设备。本公司确认出售资产的损失为美元2.0 万由于出售bRT生产设施及分拆270 bio（如下所述）被视为代表单一出售计划的多个组成部分，因此与bRT相关的资产、负债及经营业绩已列为已终止经营业务的组成部分。
第270章生物分离
于二零二一年十一月四日，本公司完成将其肿瘤学项目及组合以及若干相关资产及负债分拆为一间独立上市公司（“分拆”）。分离是通过分配270生物公司所有已发行普通股的方式实现的，其中每名蓝鸟股东获得一股普通股，面值为美元，0.0001每股，每三股普通股270生物，面值美元0.01于2021年10月19日营业时间结束时持有的蓝鸟股份（“分派”）。
于二零二一年十一月三日，青鸟与277bio订立一份分离协议（“分离协议”），该协议（其中包括）载列青鸟与277bio就分离将采取的主要行动（包括分销）的协议。《分离协议》确定了转让给277 bio的资产、承担的负债和转让给277 bio的合同作为分离的一部分，并规定了这些转让、假设和转让的时间和方式。分离协议旨在向2770生物及蓝鸟提供资产以经营彼等各自的业务，并保留或承担与该等资产有关的负债。270 bio及bluebird各自同意就分离前申索解除，并就分离后申索解除交叉弥偿，其主要目的是将根据分离协议分配给270 bio的义务及负债的财务责任与根据与bluebird订立的分离协议分配给bluebird的义务及负债承担财务责任。Bluebird和2770 bio还各自受到12个月内员工不招揽和不雇用限制，但某些惯例例外。
就离职而言，bluebird亦于二零二一年十一月三日与2770 bio订立雇员事宜协议。雇员事宜协议分配与Bluebird及270名生物雇员的雇佣、薪酬及雇员福利有关的资产、负债及责任，以及与离职有关的其他相关事宜，包括未偿还Bluebird奖励股权奖励及若干退休及福利责任的处理。雇员事宜协议一般规定，除非另有指明，否则2770生物须负责与调任至270生物的雇员及于分派前终止雇用但主要支持270生物业务的雇员有关的责任，而蓝鸟须负责与其他雇员有关的责任，包括蓝鸟聘用的雇员。根据雇员事宜协议，由270名生物及蓝鸟雇员持有的尚未行使的蓝鸟股权奖励已于紧接分派前作出调整，旨在于紧接分派后维持该等奖励于紧接分派日期前的经济价值。
Bluebird与277bio亦于2021年11月3日订立知识产权许可协议，据此，双方向对方授予若干知识产权及技术的许可。蓝鸟获得270生物a
向某些知识产权授予永久的、全球范围的、非独家的、免版税的、全额支付的许可(或，视情况而定)，以允许270 BIO在其正在进行的和未来的研发活动和候选产品中使用这些知识产权。270 Bio向蓝鸟授予了永久的、全球范围的、非排他性的、免版税的、全额支付的许可(或根据情况，再许可)，用于蓝鸟的现有产品和候选产品。双方之间的这种许可通常允许目前或将来使用与每一方各自领域有关的知识产权。
此外，蓝鸟进入了二与270 BIO签署了过渡服务协议，其总裁是公司董事会成员。根据过渡期服务协议，蓝鸟有义务提供并有权接受与公司职能相关的某些过渡期服务，如财务、人力资源、内部审计、研发、财务报告和信息技术。蓝鸟向270 Bio提供的服务将持续最长达两年，除非根据过渡服务协议的条款提前终止或延期。所收取及履行之服务按双方协定之比率支付。就向277bio提供服务而收取的金额记录为其他收入，而就277bio提供服务而支付的金额记录为销售、一般及行政开支以及研发开支（如适用）。此外，本公司与277bio就位于Binney Street 60号的办公室、实验室及储存空间订立分租协议（“Binney Street 60号分租”）。由于本公司已完成新办公空间的建设及最近分租的实验室空间，本公司预计将于二零二三年期间搬出宾尼街60号的位置。
截至二零二二年及二零二一年十二月三十一日止年度，本公司产生美元8.81000万美元和300万美元0.7 2000万美元，分别为与270生物在研发及销售方面的交易开支净额、简明综合经营报表中的一般及行政开支以及全面亏损，包括美元4.01000万美元和300万美元0.8 与宾尼街60号分租契有关的开支净额分别为百万元。截至2022年12月31日，本公司有一个 非物质的应收账款数额1.9 270万美元的应付账款截至2021年12月31日，本公司有一个 非物质的应收账款和应付账款的金额，从270生物。
停产经营
关于分离，本公司确定其肿瘤业务，连同bRT生产设施，符合根据ASC 205—20终止经营会计处理资格。 下表概述截至二零二一年及二零二零年十二月三十一日止年度已终止经营业务的收入及开支（以千计）：
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| Year ended December 31, |
| 2021 | | 2020 | |
| 收入： | | | | |
| 服务收入 | $ | 18,130 | | | $ | 114,064 | | |
| 协作安排收入 | 18,602 | | | 115,594 | | |
| 特许权使用费和其他收入 | 5,762 | | | 21,076 | | |
| 总收入 | 42,494 | | | 250,734 | | |
| 运营费用： | | | | |
| 研发 | 204,287 | | | 268,647 | | |
| 销售、一般和行政 | 82,078 | | | 46,945 | | |
| 协作损失份额 | 10,071 | | | — | | |
| 特许权使用费和其他收入的成本 | 2,292 | | | 5,396 | | |
| 或有对价的公允价值变动 | 387 | | | (6,468) | | |
| 总运营费用 | 299,115 | | | 314,520 | | |
| 运营亏损 | (256,621) | | | (63,786) | | |
| 利息收入，净额 | 791 | | | 5,770 | | |
| 其他收入(费用)，净额 | (910) | | | 377 | | |
| 所得税前亏损 | (256,740) | | | (57,639) | | |
| 净亏损 | $ | (256,740) | | | $ | (57,639) | | |
| | | | |
下表汇总了包括在2021年和2020年12月31日终了年度合并现金流量表中的非连续性业务的重大非现金项目和资本支出(单位：千)：
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| Year ended December 31, |
| 2021 | | 2020 | |
| 经营活动： | | | | |
| 或有对价的公允价值变动 | $ | 387 | | | $ | (6,468) | | |
| 折旧及摊销 | 14,195 | | | 13,730 | | |
| 基于股票的薪酬费用 | 29,175 | | | 34,036 | | |
| 固定资产处置损失 | 569 | | | 146 | | |
| 北卡罗来纳州达勒姆制造厂出售损失 | 1,986 | | | — | | |
| | | | |
| 投资活动： | | | | |
| 购置房产、厂房和设备 | $ | (11,256) | | | $ | (23,159) | | |
| 出售北卡罗来纳州达勒姆生产设施所得 | 110,300 | | | — | | |
| 购买无形资产 | (8,500) | | | — | | |
| | | | |
| 补充现金流披露： | | | | |
| 应付账款和应计费用中包括的财产、厂房和设备的购置 | $ | 778 | | | $ | 2,039 | | |
| 以经营性租赁负债换取的使用权资产 | 151,520 | | | 4,989 | | |
4. 有价证券
下表概述于二零二二年及二零二一年十二月三十一日持有的有价证券（千）： | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 摊销成本/成本 | | 未实现收益 | | 未实现亏损 | | 公允价值 |
| 2022年12月31日 | | | | | | | | |
| 美国政府机构证券和国债 | | $ | 67,970 | | | $ | — | | | $ | (1,733) | | | $ | 66,237 | |
| 公司债券 | | 2,524 | | | — | | | (26) | | | 2,498 | |
| 总计 | | $ | 70,494 | | | $ | — | | | $ | (1,759) | | | $ | 68,735 | |
| 2021年12月31日 | | | | | | | | |
| 美国政府机构证券和国债 | | $ | 128,902 | | | $ | — | | | $ | (509) | | | $ | 128,393 | |
| 公司债券 | | 49,366 | | | — | | | (59) | | | 49,307 | |
| 商业票据 | | 54,065 | | | — | | | — | | | 54,065 | |
| 股权证券 | | 4,305 | | | — | | | (614) | | | 3,691 | |
| 总计 | | $ | 236,638 | | | $ | — | | | $ | (1,182) | | | $ | 235,456 | |
不是于二零二二年或二零二一年十二月三十一日持有的可供出售债务证券的剩余期限超过五年。
5. 公允价值计量
下表载列本公司于2022年及2021年12月31日按经常性基准按公允价值计量的资产及负债（千）： | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 总计 | | 引用
价格中的
主动型
市场
(1级) | | 意义重大
其他
可观察到的
输入
(2级) | | 意义重大
看不见
输入
(3级) |
| 2022年12月31日 | | | | | | | | |
| 资产： | | | | | | | | |
| 现金和现金等价物 | | $ | 113,006 | | | $ | 113,006 | | | $ | — | | | $ | — | |
| 有价证券： | | | | | | | | |
| 美国政府机构证券和国债 | | 66,237 | | | — | | | 66,237 | | | — | |
| 公司债券 | | 2,498 | | | — | | | 2,498 | | | — | |
| | | | | | | | |
| | | | | | | | |
| 总资产 | | $ | 181,741 | | | $ | 113,006 | | | $ | 68,735 | | | $ | — | |
| 2021年12月31日 | | | | | | | | |
| 资产： | | | | | | | | |
| 现金和现金等价物 | | $ | 161,160 | | | $ | 161,146 | | | $ | 14 | | | $ | — | |
| 有价证券： | | | | | | | | |
| 美国政府机构证券和国债 | | 128,393 | | | — | | | 128,393 | | | — | |
| 公司债券 | | 49,308 | | | — | | | 49,308 | | | — | |
| 商业票据 | | 54,065 | | | — | | | 54,065 | | | — | |
| 股权证券 | | 3,691 | | | 3,691 | | | — | | | — | |
| 总资产 | | $ | 396,617 | | | $ | 164,837 | | | $ | 231,780 | | | $ | — | |
现金和现金等价物
截至2022年12月31日，现金及现金等价物包括现金及货币市场账户中的资金。
有价证券
在估值层次中被归类为第二级的有价证券通常由美国政府机构证券和国债、公司债券和商业票据组成。该公司通过考虑从第三方定价来源获得的估值来估计这些有价证券的公允价值。这些定价来源使用行业标准估值模型，包括收入和基于市场的方法，对于这些模型，所有重要的投入都可以直接或间接地观察到，以估计公允价值。这些输入包括基于相同或类似证券的实时交易数据的市场定价、发行人信用利差、基准收益率和其他可观察的输入。本公司通过了解所使用的模型、从其他定价来源获得市场价值以及在某些情况下分析定价数据来验证其第三方定价来源提供的价格。
可供出售债务证券之摊销成本乃就溢价摊销及折让累计至溢价之最早收回日期或折让至到期日作出调整。于2022年及2021年12月31日，本公司累计其他全面亏损结余主要由与本公司可供出售债务证券有关的活动组成。有 不是于截至2022年或2021年12月31日止年度，于出售或到期时确认的重大已变现收益或亏损。
该公司可供出售债务证券的应计利息总额为#美元。0.11000万美元和300万美元0.3截至2022年、2022年和2021年12月31日，分别为1.2亿美元。不是应计应收利息已于截至二零二二年或二零二一年十二月三十一日止十二个月内撇销。
下表概述于2022年及2021年12月31日处于持续未变现亏损状况且未计提信贷亏损拨备的可供出售债务证券（千）：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 少于12个月 | | 12个月或更长时间 | | 总计 |
| 描述 | | 公允价值 | | 未实现亏损 | | 公允价值 | | 未实现亏损 | | 公允价值 | | 未实现亏损 |
| 2022年12月31日 | | | | | | | | | | | | |
美国政府机构证券
和国债 | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 66,237 | | | $ | (1,733) | | | $ | 66,237 | | | $ | (1,733) | |
| 公司债券 | | — | | | — | | | 2,498 | | | (26) | | | 2,498 | | | (26) | |
| 总计 | | $ | — | | | $ | — | | | $ | 68,735 | | | $ | (1,759) | | | $ | 68,735 | | | $ | (1,759) | |
| 2021年12月31日 | | | | | | | | | | | | |
美国政府机构证券
和国债 | | $ | 108,695 | | | $ | (505) | | | $ | 2,496 | | | $ | (4) | | | $ | 111,191 | | | $ | (509) | |
| 公司债券 | | 45,042 | | | (56) | | | 3,896 | | | (2) | | | 48,938 | | | (58) | |
| 总计 | | $ | 153,737 | | | $ | (561) | | | $ | 6,392 | | | $ | (6) | | | $ | 160,129 | | | $ | (567) | |
本公司确定上述投资于截至2022年12月31日止十二个月的信贷风险并无重大变动。因此，未确认信贷亏损拨备。截至2022年12月31日，本公司无意出售该等证券，且本公司在收回其摊销成本基础前将其出售的可能性不大。
本公司持有总公平值为美元的股本证券。000万及$3.7于2022年及2021年12月31日，本集团于其综合资产负债表上的流动有价证券内分别持有百万美元。于二零二一年一月，本公司出售其部分股本证券，所得款项为美元。31.3 万 于2022年5月，本公司出售其剩余股本证券，所得款项为美元。0.6 万 该公司录得亏损，3.11000万美元，收益为$29.41000万美元，损失美元7.2于截至二零二二年、二零二一年及二零二零年十二月三十一日止年度，本集团已就其股本证券分别持有1000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000000与股本证券有关之收益及亏损计入综合经营报表之其他收入（开支）净额及全面亏损。
6. 库存
截至2022年及2021年12月31日止年度，本公司录得超额存货准备金为美元，7.52000万美元，和美元29.9 于综合经营报表内之产品收益成本及全面亏损内。在FDA于2022年第三季度批准产品后，该日期之后生产的任何库存将被资本化。
7. 财产、厂房和设备、净值
财产、厂房和设备净额由以下部分组成(以千计)： | | | | | | | | | | | |
| 截至12月31日， |
| 2022 | | 2021 |
| 实验室设备 | $ | 25,092 | | | $ | 29,061 | |
| 计算机设备和软件 | 1,854 | | | 421 | |
| 办公设备 | 4,348 | | | 117 | |
| 租赁权改进 | — | | | 12 | |
| 在建工程 | — | | | 501 | |
| 财产、厂房和设备合计 | 31,294 | | | 30,112 | |
| 减去累计折旧和摊销 | (21,932) | | | (20,406) | |
| 财产、厂房和设备、净值 | $ | 9,362 | | | $ | 9,706 | |
与财产、厂房和设备有关的折旧和摊销费用为#美元。4.9百万，$4.9百万美元，以及$5.1截至2022年12月31日、2021年12月31日和2020年12月31日的年度分别为100万美元。
8. 受限现金
截至2022年12月31日及2021年12月31日，本公司持有的信用证为美元。43.91000万美元和300万美元43.2 根据协议，以金融机构的银行账户作抵押。 于二零二二年及二零二一年十二月三十一日的受限制现金总额包括以下（千）： | | | | | | | | | | | |
| 截至12月31日， |
| 2022 | | 2021 |
| 宾尼街50号租约 | $ | 40,072 | | | $ | 40,072 | |
| 装配排租赁 | 2,753 | | | 2,753 | |
| 其他 | 2,614 | | | 2,675 | |
| 受限现金总额 | $ | 45,439 | | | $ | 45,500 | |
参阅附注10，租约，了解有关本公司信用证的更多信息。
9. 应计费用和其他流动负债
应计费用和其他流动负债包括以下各项(以千计)： | | | | | | | | | | | |
| 截至12月31日， |
| 2022 | | 2021 |
| 员工薪酬 | $ | 20,095 | | | $ | 41,095 | |
| 应计货物和服务 | 8,134 | | | 24,273 | |
| 应计临床和合同研究组织费用 | 12,368 | | | 17,769 | |
| 应计制造成本 | 7,199 | | | 15,722 | |
| 应计专业费用 | 1,939 | | | 1,665 | |
| 递延收入，本期部分 | 1,502 | | | 2,282 | |
| 其他 | 748 | | | 1,152 | |
| 应计费用和其他流动负债总额 | $ | 51,985 | | | $ | 103,958 | |
应计员工薪酬包括与公司有序结束其欧洲业务相关的遣散费。截至2022年12月31日及2021年12月31日，本公司应计费用为美元。000万及$4.7与这些重组费用有关的金额分别为2000万美元。请参阅附注18， 减少劳动力，以供进一步讨论。
10. 租契
本公司租赁若干办公室及实验室空间。此外，该公司还通过与合同制造组织的协议嵌入租赁。
宾尼街60号租赁及分租
于二零二一年十月，本公司就宾尼街60号租赁订立转让同意书及修订租赁协议（“转让”）。转让协议将本公司在租赁中的权益转让给2770生物，并解除本公司维持美元的义务。13.8 根据宾尼街60号的原始租约要求提供1000万美元的担保信用证。虽然租约已合法转让予277bio，出租人要求本公司作为第二担保人，就根据60 Binney Street租约产生的付款责任，自转让日期起至（i）本公司已完全迁出该处所之日及（ii）277bio已达到市值$之日（以较迟者为准）为止。900 万于分离后，租赁转让入账为原租赁终止，本公司终止确认与宾尼街60号租赁有关的使用权资产及租赁负债，并根据ASC 405确认担保的公允价值， 负债。担保的公允价值并不重要。
于转让60Binney Street租约之同时，本公司与277bio订立分租协议，以换取位于Binney Street 60号的办公室、实验室及储存空间（“Binney Street 60号分租”），同时其正在建造及装备其新办公室及实验室空间。租约于2022年7月28日修订，以反映办公室和实验室空间的使用减少。根据宾尼街60号分租的条款，公司租赁， 72,988平方英尺，售价1美元0.5从转让开始至2022年3月期间每月基本租金百万美元， 58,004平方英尺
$0.42022年4月至2022年6月期间每月基本租金百万美元。从2022年7月开始，由于修改，公司将支付美元0.3 每月100万美元，至2023年12月。本公司根据ASC 842将宾尼街60号分租入账为新租赁，并于二零二一年十一月确认与宾尼街60号分租有关的使用权资产及租赁负债。
宾尼街50号分租契及分租契
于二零一九年四月，本公司就位于马萨诸塞州剑桥市Binney Street 50号的办公室订立分租协议（“Binney Street 50号分租协议”），以补充本公司位于马萨诸塞州剑桥市Binney Street 60号的公司总部。根据宾尼街50号分租协议的条款，本公司将租赁， 267,278平方英尺的办公空间，99.95每平方英尺，或$26.7 每年10000万美元的基本租金，但需考虑某些运营费用、税款和每年租金的增长， 3%.租赁于二零二二年四月开始，租赁付款于二零二二年七月开始。租期将于2030年12月31日结束，除非出现宾尼街50号分租契中指明的其他特定情况。
在签署宾尼街50号分租契后，该公司执行了一项$40.1 以百万现金作抵押的信用证，日后可能会根据宾尼街50号分租契的条款及其中指明的若干扣减要求而作出扣减。的$40.1 以信用证作抵押的百万现金在公司的综合资产负债表上被分类为受限制现金和其他非流动资产。
就签立宾尼街50号分租契而言，本公司亦于租约开始时就位于该物业内之家具及设备订立购买协议（“家具购买协议”）。于签立家具购买协议后，本公司已预先支付港币500元，7.5 本公司的综合资产负债表上的受限制现金及其他非流动资产，并定期评估其可收回性。公司又赚了一笔7.3 于租赁开始时根据家具购买协议支付百万美元。
于二零二一年十二月，本公司与Meta Platforms，Inc.订立分租协议（“分租协议”）。（"Meta"）。根据分租条款，本公司正分租其根据宾尼街50号分租权拥有的全部宾尼街50号物业。该公司正在以美元的价格将该处所转租。28.0 第一年， 3每年增长%。Meta将于租约开始日期获得宾尼街50号的使用权，这与本公司将根据宾尼街50号分租契获得使用权相同。本公司仍须根据宾尼街50号分租契负责，包括维修$40.1 百万美元的信用证担保。由于执行分租租约，本公司评估美元。7.3 于二零二二年支付与家具购买协议有关的按金。家具的公允价值为美元2.4 1000万美元，剩余的美元。7.3 超过公允价值的百万付款将在租赁期内确认为费用。本公司确认每月分租收入为美元2.3 100万元其他收入用于分租空间。
装配排租赁
于二零二一年十一月，本公司与Assessment Row 5B，LLC（“Landlord”）订立租赁协议，租赁位于马萨诸塞州萨默维尔Grand Union Boulevard 455号的办公室，作为本公司未来的公司总部。根据该安排的条款，本公司将租赁约 61,180平方英尺，以每年$45每平方英尺，但每年增加， 2.5%，加上营业费用和税金。此外，本公司有资格获得租户工作津贴，160每平方英尺的可出租面积。租约于二零二二年三月一日开始，即业主向本公司出售物业的拥有权，而业主须进行的任何租户工程已大致完成的日期。自租赁开始日起，本公司已确认租金费用为美元，0.3 每月百万。
胡德公园租赁
于二零二二年十月，本公司与FinchTherapeutics，Inc.订立分租协议。（“Finch”）的办公室和实验室空间，位于100 Hood Park Drive，Charlestown，Massachusetts的公司总部，Finch从Hood Park，LLC租赁。 根据该安排的条款，本公司将租赁 42,261平方英尺，售价1美元55每平方英尺，但每年增加， 3.0%，外加营业费用和税费。本次分租从2022年12月15日开始，也就是业主将物业的占有权交付给本公司之日，预计于2025年12月14日终止。该公司已确认租金费用为#美元。0.12022年为1000万。
嵌入租约
2016年6月，本公司与一家合同制造组织就未来本公司Beti-cel和Eli-cel药品的商业生产签订了制造协议。在这下面12-年协议，合同制造组织将在预期的候选产品商业发布之前完成租赁套件的设计、建造、验证和过程验证。在施工期间，该公司支付了#美元12.0在实现某些合同里程碑的基础上，将支付100万美元。施工于2018年3月完成，从2018年4月开始，公司支付$5.1根据年度通货膨胀调整，固定套间费用以及某些制造服务的固定劳动力、原材料、测试和运输成本为每年100万美元。公司可在支付一次性终止费后随时终止本协议，最高可达24几个月的固定套间和劳务费。该公司在之前几个时期的结论是，该协议包含嵌入租约，因为在协议期限内，套房被指定为公司独家使用。本公司于ASC 842的生效日期记录了本次经营租赁的使用权资产和租赁负债，并在嵌入租赁的剩余期限内以直线方式确认租金支出。
2016年11月，该公司与现有工厂的合同制造组织签订了一项关于该公司的Beti-cel、Lovo-cel和Eli-cel药物产品的临床和商业生产协议。本公司的结论是，本协议包含一份嵌入的经营租约，因为在协议期限内，洁净室被指定为本公司的专用。协议的期限是五年具有后续功能三年制根据双方的共同选择续签合同。因此，本公司于ASC 842生效日期记录了该经营租约的使用权资产和租赁负债，并在整个年内以直线方式确认租金费用。估计嵌入租约的剩余期限。2020年3月，公司修改了与合同制造组织的协议，导致了租约修改。根据修改后的协议条款，该公司可能被要求支付每年高达欧元的维护和生产费用16.52000万美元，视其生产需要而定，并可能与12个月‘通知和一次性终止费。2021年9月，鉴于其在欧洲的业务计划有序结束，该公司重新评估了本租约的期限。因此，公司减少了使用权资产和相关租赁负债，以反映协议预期期限的缩短。2021年11月，本公司行使终止租赁协议的权利，该终止将于2022年11月生效。根据经修订的协议条款，该公司有义务支付一次性终止费欧元。1.0在终止时支付了100万美元，并于2021年12月支付。关于本次终止，本公司根据合同制造协议，根据终止日之前完成的工作和发生的费用，支付了截至终止日所提供的适当服务。租约自2022年12月31日起终止。
于二零二零年七月，本公司与一家合同生产机构订立保留生产能力协议。该公司认为，本协议包含嵌入式租赁，因为该设施的受控环境室在协议期限内被指定为公司独家使用，如果公司通知其在指定期限内不会使用该空间，则可选择转租该空间。根据协议条款，本公司将须支付最多$5.4 除所提供的任何服务成本外，每年支付1000万美元的维护费，并可终止本协议， 18个月注意。该协议于二零二一年三月开始，年期为 五年可以选择延长本公司将嵌入式租赁分类为经营租赁，并于二零二一年三月租赁开始时确认使用权资产及租赁负债，并于嵌入式租赁的整个剩余年期内以直线法确认租金开支。
于二零二一年二月，本公司与一个合约制造机构订立另一份保留生产能力协议。该公司认为，本协议包含嵌入式租赁，因为该设施的受控环境室在协议期限内被指定为公司独家使用，如果公司通知其在指定期限内不会使用该空间，则可选择转租该空间。根据协议条款，本公司将须支付最多$4.2每年的维护费和其他年费以及提供任何服务的每批费用。任何一方均可终止本协议， 18个月"随时通知， 八个月’在第五阶段开始后发出通知。协议有效期 五年，可选择延长，并于2021年11月开始。本公司将嵌入式租赁分类为经营租赁，并于2021年11月租赁开始时确认使用权资产及租赁负债，并于嵌入式租赁的整个剩余年期内以直线法确认租金开支。
2022年8月，本公司与一家合同生产机构签订了保留生产能力的协议。该公司认为，该协议包含嵌入式经营租赁，因为该设施的受控环境室在协议期限内被指定为公司独家使用。根据协议条款，该公司将利用与合同制造组织的现有押金支付截至2023年9月的每月租赁付款，租赁预付款和押金等于美元，10.8 万协议有效期
14几个月，可以选择延长。本公司于2022年8月租赁开始时就该经营租赁记录使用权资产，并于嵌入式租赁的剩余年期内以直线法确认租金开支。
根据ASC 842确认的所有租赁成本汇总表
下表载有根据ASC 842确认的租赁成本概要及截至2022年及2021年12月31日止年度与本公司经营租赁有关的其他信息（单位：千）：
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 截至12月31日止年度， |
| 2022 | | 2021 (2) | | 2020 (2) |
租赁费(1) | | | | | |
| 经营租赁成本 | $ | 56,100 | | | $ | 25,067 | | | $ | 18,660 | |
| 总租赁成本 | $ | 56,100 | | | $ | 25,067 | | | $ | 18,660 | |
| | | | | |
| 其他信息 | | | | | |
| 用于经营租赁的经营现金流 | $ | 51,376 | | | $ | 22,805 | | | $ | 17,780 | |
| 加权平均剩余租期 | 7.2年份 | | 4.7年份 | | 6.3年份 |
| 加权平均贴现率 | 6.54 | % | | 5.02 | % | | 5.98 | % |
(1)截至二零二二年、二零二一年及二零二零年十二月三十一日止十二个月，本公司产生的短期租赁成本及可变租赁成本并不重大。
(2)上期数额已进行追溯调整，以反映离职的影响。
租金开支于租期内以直线法计算。所有租赁项下确认的租金支出，包括水电费、停车费、维修费和房地产税的额外费用，为美元。58.6百万，$36.2百万美元，以及$24.2截至2022年、2022年、2021年和2020年12月31日的年度分别为100万美元。
截至2022年12月31日，本公司经营租赁项下ASC 842项下的未来最低承诺如下（千）：
| | | | | |
| 自.起 |
| 租赁负债到期日 | 2022年12月31日 |
| 2023 | $ | 52,311 | |
| 2024 | 50,062 | |
| 2025 | 48,743 | |
| 2026 | 41,281 | |
| 2027 | 40,805 | |
| 2028年及其后 | 119,220 | |
| 租赁付款总额 | 352,422 | |
| 减去：推定利息 | (71,032) | |
| 经营租赁负债总额 | $ | 281,390 | |
11. 承付款和或有事项
租赁承诺额
本公司租赁若干办公室和实验室空间，并在合同制造组织中有嵌入式租赁。参见注10， 租约，以获取有关该等租赁协议条款的进一步资料。
其他供资承诺
本公司是多项协议的一方，主要与特许技术有关，要求支付与后续期间可能达到的里程碑有关的未来付款或特定产品的未来销售特许权使用费。
此外，本公司是与合同研究组织和合同制造商签订的各种合同的一方，这些合同通常规定在通知后终止，在终止的情况下的确切金额将基于终止的时间和协议的条款。
根据我们截至2022年12月31日的开发计划，公司可能有义务就与公司合作和许可协议相关的特定产品的未来销售进行未来开发、监管和商业里程碑付款以及版税付款。该等协议项下的付款一般于达成该等里程碑或销售时到期应付。当这些里程碑或销售尚未实现时，此类或有事项不记录在公司的财务报表中。
公司有各种生产开发和许可协议，以支持临床和商业产品的需求 下表列出了这些安排产生的不可取消的合同债务： | | | | | | | | |
| 截至十二月三十一日止的年度， | | 购买
承诺 |
| 2023 | | $ | 39,484 | |
| 2024 | | 34,759 | |
| 2025年及其后 | | 24,780 | |
| 购买承诺总额 | | $ | 99,023 | |
诉讼
本公司不时参与日常业务过程中产生的各种申索及投诉，包括证券集体诉讼。本公司于日常业务过程中订立标准弥偿协议。根据该等协议，本公司赔偿、使其免受损害，并同意补偿受损害方（一般为本公司的业务伙伴）所遭受或发生的损失。该等赔偿协议的期限一般在协议执行后的任何时间是永久的。根据这些赔偿协议，公司可能需要作出的未来付款的最高潜在金额通常是无限的。管理层认为，任何该等索偿所产生的任何最终负债不会对其经营业绩、财务状况或流动资金造成重大不利影响。然而，管理层无法就任何索偿的最终结果作出任何保证，而其解决可能对任何特定期间的经营业绩构成重大影响。
公司还就某些事件或事件向其每位高级管理人员和董事进行赔偿，但须遵守某些限制，而高级管理人员或董事是或曾经应公司的要求以此类身份服务，这是特拉华州法律允许的，并根据其公司注册证书和章程。补偿期的有效期为该高级职员或董事可能因该高级职员或董事以该身份的作为或不作为而受到任何法律程序的约束。潜在未来赔偿的最高金额是无限的；然而，本公司目前持有董事和高级管理人员责任保险。该保险允许转移与公司风险敞口相关的风险，并可能使其能够收回任何未来支付金额的一部分。本公司认为该等弥偿责任之公平值极低。因此，它没有确认与这些债务有关的任何负债。
12. 权益
本公司获授权发行125.01.2亿股普通股。普通股持有者有权一每股投票普通股持有人有权收取股息，如果公司董事会宣布，并有权按比例分享公司资产，在清算时合法分配给公司股东。普通股持有人没有优先购买权、认购权、赎回权或转换权。截至2022年及2021年12月31日，本公司已 82.91000万美元和71.1已发行和发行的普通股分别为百万股。
于二零二一年九月，本公司与若干投资者订立股权购买协议，据此，本公司同意以私募发售证券方式出售及发行合共（i）项证券。 2.3 以每股美元的购买价购买本公司普通股，16.50及（ii）购买最多 2.3万
普通股股份（“预先供资权证”），有效价格为美元，16.49每股(美元)16.49在发行结束时支付给公司和$0.01在行使该等预融资权证时支付）。此举导致本公司所得款项总额约为美元，75.0 万预集资认股权证可于二零二一年九月七日或之后任何时间行使，直至获悉数行使为止。已根据ASC 480及ASC 815评估预筹资金权证以厘定适当会计及分类。根据预集资认股权证之条款，管理层认为，预集资认股权证应于综合资产负债表分类为股东权益，惟惟相关认股权证协议并无修订或修订，其后毋须重新计量。
于二零二二年六月，本公司与高盛订立股权分派协议，以出售本公司普通股股份，总销售所得款项最多为美元。75.0 通过一个“在市场上”的股票发行计划，高盛将担任经理人，不时筹集1000万美元。股权分派协议亦规定直接向高盛出售股份作为本金，在此情况下，本公司与高盛将订立单独的定期协议。
根据股权分派协议，本公司将设定出售股份的参数，包括任何价格、时间或规模限制或其他常规参数或条件。本公司拟根据股权分配协议不时以不同金额出售股份，其数额可能是有限的，基于（其中包括）市场条件，交易流动性，本公司普通股的交易价格，以及本公司对额外资本的需要和适当来源的决定。在股权分派协议的条款及条件的规限下，高盛可按法律允许的任何方法出售股份，包括但不限于（i）以普通经纪人的交易方式出售股份（ii）直接在或通过任何国家证券交易所或其设施，国家证券协会的交易设施，替代交易系统或任何其他市场场所，（iv）场外交易市场，（v）私下谈判交易，或（vi）任何此类方法的组合。该公司将向高盛支付一笔佣金， 3.0根据股权分派协议，通过高盛出售的任何普通股的总收益的%，并向高盛提供了惯常的陈述、保证、契约和赔偿权利。股权分派协议可由本公司发出书面通知或由高盛发出书面通知后终止。如高盛作为委托人根据条款协议直接购买股份，高盛可在若干情况下（包括但不限于对本公司造成重大不利影响），向本公司发出通知后终止该条款协议。截至2022年12月31日止年度，本公司出售 10.7 百万股普通股，总收益为美元56.22000万(美元)54.1 百万元（扣除发行成本）。于2023年2月18日，根据股权分派协议进行销售的表格S—3的货架登记声明到期，且不再有股份可供“在市场上”股权发售。
本公司获授权发行5.0 本公司股东可就一个或多个系列中的10000万股优先股进行表决，并确定权力、指定、优先权和相关参与权或其他权利，包括股息权、转换权、投票权、赎回条款、清算优先权和构成任何系列的股份数量，而无需本公司股东进一步投票或采取行动。截至2022年及2021年12月31日，本公司已 不是已发行或已发行的优先股。
预留以备将来发行
本公司已为未来发行预留以下普通股股份数目（以千股计）：
| | | | | | | | | | | |
| 截至12月31日， |
| 2022 | | 2021 |
购买普通股的选择权 (1) | 4,429 | | | 5,534 | |
限制性股票单位(1) | 2,524 | | | 3,427 | |
| 2013年股票期权和激励计划 | 6,538 | | | 2,250 | |
| 预先出资认股权证 | 2,273 | | | 2,273 | |
| 2013年度员工购股计划 | 1,279 | | | 1,347 | |
| 17,043 | | | 14,831 | |
(1)保留供未来发行的股票期权和限制性股票单位包括授予270生物公司员工的奖励。
后续事件
于2023年1月18日，本公司与Goldman Sachs & Co. LLC及J.P. Morgan Securities LLC订立一份包销协议（“包销协议”），内容涉及由高盛公司公开发售、发行及出售。
公司 20,000,000公司普通股的股票，$0.01每股面值，公开发行价为$6.00根据S—3表格上的有效货架登记声明以及向美国证券交易委员会提交的相关招股说明书补充，根据包销协议之条款，本公司亦授予包销商一项购股权，可行使， 30最多可额外购买的天数3,000,000以公开发行价计算的普通股股份，减去承销折扣和佣金，承销商完全行使该选择权。发行于2023年1月23日结束。本公司收到所得款项净额总额为2000美元。131.11000万美元。
13. 出售优先审查券
于2022年11月29日，本公司与argenx BV（“argenx”）订立资产购买协议，据此，本公司同意向argenx出售罕见儿科疾病优先审查系统（“PRV”）。该公司获得了FDA计划下的代金券，该计划旨在鼓励开发某些罕见的儿科疾病产品应用。当SKYSONA获得FDA的加速批准用于治疗早期活动性脑白质营养不良时，该公司收到了PRV。根据该协议，argenx同意向该公司支付美元。102 以现金支付，在销售结束时。本公司收到现金支付102 于2022年12月29日收盘时，本集团已支付1000万美元，且并无与出售相关的交易成本。
后续事件
于2023年1月5日，本公司与百时美施贵宝公司（“百时美施贵宝”）订立资产购买协议，据此，本公司同意向百时美施贵宝公司出售一辆PRV。该公司根据上述FDA方案获得了代金券。当ZYNTEGLO被FDA批准用于治疗需要定期输注红细胞的成人和儿童患者的β—地中海贫血时，公司收到了PRV。根据该协议，BMS同意向该公司支付美元。95 100万美元，以现金支付，在销售结束时，该销售与双方签署协议同时发生。该公司收到现金$951000万美元，并确认为$2 交易成本百万。
14. 无形资产
扣除累计摊销后的无形资产摘要如下(以千计)： | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至2022年12月31日 |
| | 成本 | | 累计摊销 | | 减损 | | 网络 |
| 许可内权利 | | 5,000 | | | (132) | | | — | | | 4,868 | |
| 总计 | | $ | 5,000 | | | $ | (132) | | | $ | — | | | $ | 4,868 | |
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至2021年12月31日 |
| | 成本 | | 累计摊销 | | 减损 | | 网络 |
| 许可内权利 | | 5,224 | | | (1,219) | | | (4,005) | | | — | |
| 总计 | | $ | 5,224 | | | $ | (1,219) | | | $ | (4,005) | | | $ | — | |
无形资产摊销费用为#美元。0.11000万，$0.4百万美元，以及$0.5截至2022年、2022年、2021年和2020年12月31日的年度分别为100万美元。
于二零二一年八月，本公司宣布决定集中精力于美国市场，并有序缩减其欧洲业务。与此相关，于二零二一年九月，本公司确认减值亏损2000美元。4.0 与ZYNTEGLO产品的许可权相关的无形资产的剩余未摊销余额，反映在成本中， 产品收入截至二零二一年十二月三十一日止年度之综合经营报表及全面亏损。
许可内权利
获授权权利包括在获得ZYNTEGLO和SKYSONA在美国的监管批准后向第三方支付的资本化里程碑付款。获授权权利按直线基准摊销，
在美国的产品独占期的剩余寿命约为 十二年，因产品独家经营权的有效期反映本公司将从特许内权利中受益的预期时间。
下表汇总了未来五年及以后无形资产的估计摊销(单位：千)：
| | | | | | | | | | | | | | |
| | 截至2022年12月31日 | | |
| 2023 | $ | 417 | | | |
| 2024 | 417 | | | |
| 2025 | 417 | | | |
| 2026 | 417 | | | |
| 2027 | 417 | | | |
| 2028年及其后 | $ | 2,783 | | | |
| 总计 | $ | 4,868 | | | |
15. 基于股票的薪酬
2013年股票期权和激励计划
2013年6月，公司董事会采纳了2013年股票期权及激励计划（“2013年计划”），该计划随后获得股东批准，并于公司首次公开募股结束时生效。二零一三年计划取代二零一零年购股权及授出计划（“二零一零年计划”）。
2013年计划允许授予激励性股票期权、非合格股票期权、限制性股票单位和限制性股票奖励给公司的员工、董事会成员和公司顾问。公司最初保留了大约 1.02013年计划项下的奖励发行其普通股的百万股。2013年计划规定，根据2013年计划保留和可供发行的股份数量将自2014年1月1日起每年1月1日自动增加， 四前一年12月31日普通股流通股数量的百分比或公司薪酬委员会确定的较少数量的普通股。2022年1月和2023年1月，根据2013年计划可供发行的普通股数量增加了约2.8百万美元和3.33,000,000股，分别作为这一自动增加拨备的结果。
在通过2013年计划时，公司先前的股票期权计划，包括2010年计划和第二次修订和重新修订的2002年员工，董事和顾问股票计划(“2002年计划”)下的任何未偿还期权或奖励仍然未偿还和有效。根据2002年计划和2010年计划，任何奖励被没收、取消、回购、到期或以其他方式终止(行使除外)的普通股股票将被添加到根据2013年计划可供发行的普通股股票中。2013年计划将于2023年到期，公司将需要通过一项新的计划，但须经股东批准。截至2022年12月31日，所有计划下可能发行的普通股总数为6.5百万美元。
本公司目前并无持有任何库藏股。在行使股票期权时，公司发行新股并将其交付给参与者。
转换和修改在分立时尚未支付的股权奖励
关于2021年11月4日的分拆，根据现有计划的规定，本公司根据员工事宜协议(一项公平性调整)的条款调整了其未偿还股权奖励，以保留紧接分配之前和之后的奖励的内在价值。于分配时，持有以分配前蓝鸟股票计价的股票期权、限制性股票单位(“RSU”)及业绩限制股票单位(“PRSU”)的雇员，根据本公司就分配事项订立的员工事宜协议中概述的每一雇员组别的换股比率，在分配后蓝鸟股票或分配后蓝鸟股票与270生物股票的组合中获得多项其他类似的奖励。在2021年前授予的股权奖励是根据股东法转换的，其中持有未偿还股票的员工
股权奖获得了蓝鸟和270Bio的股权奖。股东转换比例法考虑了270股Bio普通股每三股蓝鸟普通股的分配比例。就2021年授予的股权奖励而言，按比例调整了分居时尚未完成的奖励数目，以保持分居之日奖励的内在价值总额。转换比例是根据蓝鸟普通股在分拆前和分拆后五个交易日的成交量加权平均交易价格确定的。
这些修改后的裁决在其他方面保留了基本相同的条款和条件，包括条款和归属条款。由于分派导致股权奖励的修订，本公司比较了紧接分派前及分派后未偿还股权奖励的公允价值。修改后的公允价值增量为#美元。20.31000万美元，其中4.5截至分配日期，1.8亿美元立即得到确认。
此外，蓝鸟公司未来不会产生任何与270名Bio员工和董事持有的股权奖励相关的薪酬成本。该公司未来将产生与蓝鸟员工持有的270个生物股权奖相关的补偿成本。
基于股票的薪酬费用
公司确认的基于股票的薪酬支出总额为#美元35.21000万，$98.72000万美元，和美元122.6在截至2022年、2022年、2021年和2020年12月31日的年度内分别为1.3亿美元。按奖励类型确认的股票薪酬费用如下(单位：千)： | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| Year ended December 31, |
| 2022 | | 2021 | | 2020 |
| 股票期权 | $ | 14,211 | | | $ | 54,660 | | | $ | 75,837 | |
| 限制性股票单位 | 20,193 | | | 30,767 | | | 38,123 | |
| 员工购股计划及其他 | 784 | | | 13,313 | | | 8,636 | |
| $ | 35,188 | | | $ | 98,740 | | | $ | 122,596 | |
综合业务报表和综合损失报表中按分类分列的基于股票的补偿费用如下(以千计)： | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| Year ended December 31, |
| 2022 | | 2021 | | 2020 |
| 研发 | $ | 19,259 | | | $ | 42,989 | | | $ | 49,766 | |
| 销售、一般和行政 | 15,929 | | | 55,751 | | | 72,830 | |
| $ | 35,188 | | | $ | 98,740 | | | $ | 122,596 | |
基于股票的薪酬为$0.3在截至2022年12月31日的一年中，100万美元被资本化为库存。截至2022年12月31日，存货基于股票的薪酬余额为#美元。0因为库存已全部预留。基于股票的薪酬为$1.0在截至2021年12月31日的一年中，100万美元被资本化为库存。
截至2022年12月31日，该公司拥有9.7百万美元和美元19.9分别与未归属股票期权和限制性股票单位相关的未确认薪酬支出(不包括那些同时具有尚未达到的服务和业绩条件的薪酬支出)，预计将在加权平均期间确认2.93年和3.00分别是几年。
股票期权
发放给员工的每个期权的公允价值是在授予之日利用布莱克-斯科尔斯期权定价模型在以下加权平均假设下估计的： | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| Year ended December 31, |
| 2022 | | 2021 | | 2020 |
| 预期波动率 | 66.4 | % | | 66.7 | % | | 69.5 | % |
| 预期期限(以年为单位) | 6.0 | | 6.0 | | 6.0 |
| 无风险利率 | 1.9 | % | | 0.8 | % | | 1.4 | % |
| 预期股息收益率 | 0.0 | % | | 0.0 | % | | 0.0 | % |
下表概述本公司股权奖励计划下的购股权活动，不包括270生物员工持有的奖励： | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 股票
(单位：千) | | 加权的-
平均值
行权价格
每股 | | 加权的-
平均值
合同
生活
(单位：年) | | 集料
固有的
价值(A)
(单位：万人) |
| 截至2021年12月31日的未偿还债务 | 3,586 | | | $ | 39.23 | | | | | |
| 授与 | 1,194 | | | $ | 7.37 | | | | | |
| 已锻炼 | (7) | | | $ | 2.22 | | | | | |
| 取消或没收 | (2,105) | | | $ | 41.52 | | | | | |
| 在2022年12月31日未偿还 | 2,668 | | | $ | 24.38 | | | 7.9 | | $ | 294 | |
| 可于2022年12月31日行使 | 1,123 | | | $ | 42.00 | | | 6.4 | | $ | 11 | |
| 已归属，预计将于2022年12月31日归属 | 2,668 | | | $ | 24.38 | | | 7.9 | | $ | 294 | |
(a)总内在价值是指标的期权的行权价格与2022年12月31日现金中期权的普通股公允价值之间的差额。
截至2022年、2021年及2020年12月31日止年度所授期权之加权平均公允价值为4.46, $16.32、和$43.24在截至2022年、2022年、2021年和2020年12月31日的年度内行使的期权的内在价值为0.0百万，$5.1百万美元和美元4.0分别为100万美元。
限制性股票单位
下表汇总了公司股权奖励计划下的限制性股票单位活动，不包括270名BIO员工持有的奖励： | | | | | | | | | | | |
| 股票
(单位：千) | | 加权平均
授予日期
公允价值 |
| 截至2021年12月31日的未归属余额 | 3,193 | | | $ | 16.21 | |
| 授与 | 1,712 | | | 7.38 | |
| 既得 | (887) | | | 15.83 | |
| 被没收 | (1,603) | | | 12.24 | |
| 2022年12月31日的未归属余额 | 2,415 | | | $ | 11.44 | |
截至2022年、2021年及2020年12月31日止年度归属的受限制股票单位（包括270生物雇员持有的股份）的内在价值为美元。6.0百万，$44.0百万美元和美元30.9分别为100万美元。
员工购股计划
2013年6月，公司董事会采纳了2013年员工股票购买计划（“2013年ESPP”），该计划随后获得股东批准，并于公司首次公开募股结束时生效。2013年ESPP授权首次发行最多共计 0.2向参与员工提供公司普通股的百万股。于二零二一年六月，本公司修订二零一三年特别计划，授权额外约 1.4 万股
公司普通股可供参与员工使用。于截至二零二二年及二零二一年十二月三十一日止各年度，约 0.1根据2013年ESPP发行了1000万股普通股。
16. 401(K)储蓄计划
1997年，本公司根据《国内税收法典》第401（k）条制定了一项固定缴款储蓄计划（“401（k）计划”）。401（k）计划涵盖所有符合规定的最低年龄和服务要求的员工，并允许参与者在税前基础上推迟部分年度薪酬。于二零二三年三月，本公司预期作出相应贡献约为美元。1.91000万美元与二零二二年雇员供款有关。于二零二二年及二零二一年十二月三十一日，匹配供款计入应计开支及其他流动负债。与401（k）计划有关的持续运营费用共计美元2.7百万，$2.8百万，$3.0截至2022年12月31日、2021年12月31日和2020年12月31日的年度分别为100万美元。
17. 所得税
所得税前亏损的组成部分如下(以千计)： | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| Year ended December 31, |
| 2022 | | 2021 | | 2020 |
| 美国 | $ | (266,396) | | | $ | (487,404) | | | $ | (431,452) | |
| 外国 | (65) | | | (74,976) | | | (128,918) | |
| 总计 | $ | (266,461) | | | $ | (562,380) | | | $ | (560,370) | |
所得税（受益）准备金如下（千）： | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| Year ended December 31, |
| 2022 | | 2021 | | 2020 |
| 当前： | | | | | |
| 联邦制 | $ | — | | | $ | — | | | $ | — | |
| 状态 | — | | | — | | | 2 | |
| 外国 | 117 | | | 258 | | | 684 | |
| 延期： | | | | | |
| 联邦制 | — | | | — | | | — | |
| 状态 | — | | | — | | | — | |
| 外国 | — | | | — | | | — | |
| 所得税支出(福利)合计 | $ | 117 | | | $ | 258 | | | $ | 686 | |
按法定联邦所得税率计算的所得税支出(福利)与公司在财务报表中反映的有效所得税率的对账如下： | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| Year ended December 31, |
| 2022 | | 2021 | | 2020 |
| 按法定税率计算的联邦所得税支出 | 21.0 | % | | 21.0 | % | | 21.0 | % |
| 州所得税，扣除联邦福利后的净额 | 5.0 | % | | 3.9 | % | | 3.1 | % |
| 永久性差异 | (0.1) | % | | (0.6) | % | | (0.6) | % |
| 基于股票的薪酬 | (6.2) | % | | (3.1) | % | | (2.4) | % |
| 研发信贷 | 7.9 | % | | 4.3 | % | | 6.0 | % |
| 国外差异 | 0.3 | % | | (1.9) | % | | (4.6) | % |
| 其他 | (1.0) | % | | — | % | | (0.3) | % |
| 更改估值免税额 | (26.9) | % | | (23.6) | % | | (22.3) | % |
| 有效所得税率(费用)福利 | — | % | | — | % | | (0.1) | % |
截至2022年、2022年、2021年及2020年12月31日止年度，本公司确认所得税支出(利益)为0.1百万或0.0%, $0.3百万或0.0%和$0.7百万或(0.1%)。但本公司并不承认任何
截至2022年、2021年或2020年12月31日止年度的重大税项开支，因为本公司须支付全额估值拨备。与出售bRT和分离有关的税项开支（记作已终止业务并在附注3中讨论）为美元，0截至2021年或2020年12月31日止年度，由于全额估值拨备。递延税项乃就财务报表中资产与负债基准与所得税用途之间的暂时差异确认。 公司递延税项资产和负债的重要组成部分包括以下内容(以千计)： | | | | | | | | | | | |
| Year ended December 31, |
| 2022 | | 2021 |
| 递延税项资产： | | | |
| 美国净营业亏损结转(联邦和州) | $ | 710,828 | | | $ | 703,125 | |
| 税收抵免结转(联邦和州) | 302,273 | | | 281,687 | |
| 资本化许可费和研发费用 | 1,805 | | | 2,237 | |
| 第174款下的研究和开发费用资本化 | 51,510 | | | — | |
| 递延收入 | 394 | | | 604 | |
| 基于股票的薪酬 | 15,981 | | | 25,181 | |
| 租赁负债 | 73,764 | | | 22,916 | |
| 应计项目及其他 | 16,161 | | | 15,598 | |
| 递延税项资产总额 | 1,172,716 | | | 1,051,348 | |
| 使用权资产 | (72,088) | | | (23,053) | |
| 固定资产 | (1,990) | | | (1,546) | |
| 减去估值免税额 | (1,098,638) | | | (1,026,749) | |
| 递延税金净额 | $ | — | | | $ | — | |
倘部分或全部递延税项资产极有可能无法变现，则会就递延税项资产入账估值拨备。由于在未来纳税申报表中实现有利税务属性的不确定性，本公司已对本公司其他可识别的递延税项资产净额计提全额估值拨备。估值备抵净额增加约1000美元，71.9截至2022年12月31日止年度，本集团的净经营亏损为1000万美元，主要原因是根据《减税和就业法案》于2022年纳税年度生效的研发信贷资本化、净经营亏损和税收抵免结转。自2021年1月1日起，公司采用ASU 2019—12，简化了所得税的会计处理。采纳后对本公司的财务状况或经营业绩并无重大影响。
截至2022年12月31日、2021年12月和2020年12月31日，该公司在美国联邦的净营业亏损结转约为$2.66亿，美元2.63亿美元，以及2.03分别为10亿美元，可用于抵消未来的所得税债务。截至2022年12月31日的金额为1.9510亿美元将无限期结转，而711.0到2037年，100万将在不同的日期到期。截至2022年12月31日、2021年12月和2020年12月31日，该公司在美国各州的净营业亏损结转约为1美元。2.41亿，美元2.39亿美元，以及1.89分别为10亿美元，可用于抵消未来的所得税债务，并在2042年之前的不同日期到期。
截至2022年12月31日、2021年12月和2020年12月31日，该公司的联邦研发和孤儿药物税收抵免结转约为$287.8百万，$268.3百万美元，以及$235.3分别可用于减少到2042年在不同日期到期的未来纳税义务。截至2022年12月31日、2021年12月和2020年12月31日，公司的国家信用结转金额约为$18.3百万，$16.9百万美元，以及$14.5分别可用于减少到2037年在不同日期到期的未来纳税义务。2018年第四季度，该公司完成了对2013至2017年度美国研发和孤儿药物税收抵免的前一年估计数的分析。该分析导致对公司所得税优惠进行了非实质性调整，但估值免税额的调整抵消了这一调整。对美国研发和孤儿药物信贷的分析在2018年至2022年尚未完成。截至2022年12月31日、2022年12月31日、2021年12月31日和2020年12月31日，公司的资本亏损结转约为$4.2百万，$0.00亿美元、和$0.00亿美元该等资产或可用于抵销未来资本利得，并将于2027年开始到期。
于二零二零年三月，颁布了《冠状病毒援助、救济和经济安全法案》（“CARES法案”）。2020年12月，颁布了《综合拨款法》。于二零二一年三月，美国救援计划法案（“ARPA”）获颁布，包含可退还雇员留用抵免的扩展条款，并就行政人员薪酬提供进一步限制，并于二零二六年后开始的课税年度生效。2022年8月，《通货膨胀削减法案》（“IRA”）颁布，并引入了一个
15%的企业替代最低税（“CAMT”），适用于截至2021年12月31日之后的任何三年纳税期和上一个纳税年度的平均年度调整后财务报表收入超过10亿美元的企业，以及上市公司股票回购的1%的消费税，气候和能源条款。以及延长《平价医疗法案》补贴本公司已得出结论，CARES法案，综合拨款法案，ARPA和IRA中的条款对本公司的所得税费用没有重大影响，由于其累积亏损和全额估值备抵状况。
根据《国税法》的规定，净营业亏损和税收抵免结转受到国税局和国家税务机关的审查和可能的调整。净营业亏损和税项抵免结转可能受到年度限额的限制，如果大股东的所有权权益在一年内发生某些累积变化三年制超过的期间50%，分别根据《国内税收法典》第382条和第383条以及类似的州条款定义。这可能会限制每年可用来抵销未来应课税收入或税务负债的税务属性的数额。年度限额之金额乃根据紧接拥有权变动前本公司之价值厘定。其后所有权变动可能进一步影响未来年度的限制。自成立以来，该公司已完成了几项融资，它认为这导致了国内税收法典第382条和第383条所定义的控制权的变化。该公司完成了一项研究，直到2020年12月，确认没有额外的所有权变更；2020年12月之后发生的任何所有权变更都可能导致第382条规定的所有权变更。
本公司在美国、各州和外国司法管辖区提交联邦所得税申报表。联邦、州和外国所得税申报表一般须接受截至2019年12月31日至2021年12月31日止纳税年度的税务审查。在公司有税收属性结转的情况下，该属性产生的纳税年度仍然可以在审查后由国内税务局，或州或外国税务机关在未来期间使用的范围内进行调整。
未确认税收优惠的期初和期末金额的对账如下(以千计)： | | | | | |
| 未确认的税收优惠 |
| 2020年12月31日的余额 | $ | 18,994 | |
| 与本期相关的税务头寸增加(减少) | 2,949 | |
| 与前期有关的税务状况增加（减少）额 | 17 | |
| 截至2021年12月31日的余额 | 21,960 | |
| 与本期相关的税务头寸增加(减少) | 1,748 | |
| 与前期有关的税务状况增加（减少）额 | (46) | |
| 截至2022年12月31日的余额 | 23,662 | |
于2022年12月31日的未确认税务优惠，如果确认，将不会影响公司的实际税率，因为其全额估值备抵。本公司预计，现有未确认税务优惠金额在未来12个月内不会大幅增加或减少。本公司已选择将与不确定税务状况有关的利息及罚款计入所得税拨备的一部分。截至2022年、2021年及2020年12月31日止年度，本公司与不确定税务状况有关的应计利息及罚款为 不是T材料。
18. 劳动力的减少
2022年4月，公司董事会批准了旨在降低运营费用的全面重组计划。作为重组的一部分，该公司裁员约302022年第二季度和第三季度的增长率。该公司产生了大约$4.9实施重组的费用为1000万美元，主要包括遣散费和遣散期内的持续医疗保险。与这些费用相关的重组行动于2022年4月开始，并于2022年9月30日前完成。
2021年4月，该公司宣布决定从德国市场撤出ZYNTEGLO，因为德国的报销谈判没有为ZYNTEGLO产生一个反映一次性基因疗法价值的价格，这种一次性基因疗法对需要定期输血的β地中海贫血患者具有潜在的终身益处。总共大约有50员工受到了此次裁员的影响。在截至2021年6月30日的三个月内，本公司基本完成了本次减持的实施工作，并根据ASC 420，出境和处置活动，和ASC 712，非退休离职后福利，记录了大约$4.6包括遣散费在内的600万美元成本，
员工2021年留任奖金的一部分将以现金支付，员工2021年绩效奖金的按比例部分。
2021年7月，该公司决定将重点放在美国市场的Beti-cel、Eli-cel和Lovo-cel上，并正在有序地结束其欧洲业务。总共大约有90员工受到了与这一决定相关的劳动力减少的影响。该公司记录了$21.2根据上文提到的相关会计准则，为受影响的员工支付1,300万英镑的费用。这一金额包括遣散费、员工2021年绩效奖金的按比例部分、2021年欧洲员工留任奖金中以现金支付的部分，以及2021年9月30日授予的以非限制性股票奖励形式支付的留任奖金部分。该公司记录了$2.5向受影响的员工一次性支付与授予无限制股票奖励相关的成本。与2021年4月和2021年7月削减相关的所有成本都反映在公司综合经营报表和全面亏损的重组费用中。
下表汇总了与2022年12月31日和2021年12月31日终了年度工作人员减少有关的应计负债活动(单位：千)：
| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| 2021年的重组费用 | | 2021年支付的金额 | | 2021年12月31日应计金额 | | 2022年重组支出 | | 2022年支付的金额 | | 2022年12月31日应计金额 |
| 2021年4月减少 | 4,625 | | | (4,625) | | | — | | | — | | | — | | | — | |
| 2021年7月减少 | 21,176 | | | (16,503) | | | 4,673 | | | — | | | (4,673) | | | — | |
| 2022年4月减少 | — | | | — | | | — | | | 4,940 | | | (4,940) | | | — | |
| 总计 | 25,801 | | | (21,128) | | | 4,673 | | | 4,940 | | | (9,613) | | | — | |
该公司记录了大约$4.91000万美元和300万美元25.8 截至2022年12月31日及2021年12月31日的重组费用分别为百万美元。
19. 每股净亏损
下列普通股等价物未计入所示期间每股摊薄净亏损的计算，因为计入它们会产生反摊薄效果(以千计)： | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| Year ended December 31, |
| 2022 | | 2021 | | 2020 |
未行使购股权 (1) | 4,429 | | | 5,534 | | | 6,262 | |
限制性股票单位(1) | 2,524 | | | 3,427 | | | 1,495 | |
| ESPP股份及其他 | 63 | | | — | | | 326 | |
| 7,016 | | | 8,961 | | | 8,083 | |
(1)未行使的股票期权和限制性股票单位包括授予270生物公司员工的奖励。
截至2022年、2021年及2020年12月31日止年度的每股净亏损为美元。3.39, $11.89、和$9.95，分别为。
展品索引 | | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 以引用方式并入 |
展品
数 | 展品名称 | 表格 | 档案号 | 展品 | 提交日期 |
| 2.1* | 分居协议，日期为2021年11月3日，由注册人和270 BIO，Inc.签署。 | 8-K | 001-35966 | 2.1 | 2021年11月4日 |
| 2.2** | 蓝鸟生物股份有限公司和Argenx BV之间的资产购买协议，日期为2022年11月29日 | 8-K | 001-35966 | 2.1 | 2022年11月30日 |
| 2.3** | 蓝鸟生物公司和百时美施贵宝公司之间的资产购买协议，日期为2023年1月5日 | 8-K | 001-35966 | 2.1 | 2023年1月6日 |
| 3.1 | 注册人注册成立证书的修订和重订 | 8-K | 001-35966 | 3.1 | 2013年6月24日 |
| 3.2 | 经修订及重订的注册人章程细则 | 10-K | 001-35966 | 3.2 | 2021年2月23日 |
| 4.1 | 普通股证书样本 | S-1/A | 333-188605 | 4.1 | 2013年6月4日 |
| 4.2 | 注册人的证券说明 | 10-K | 001-35966 | 4.2 | 2021年2月23日 |
| 4.3 | 预先出资认股权证的格式 | 8-K | 001-35966 | 4.1 | 2021年9月8日 |
| 10.1# | 第二次修订及重列的2002年雇员、董事及顾问股票计划（经修订）及其奖励协议格式 | S-1 | 333-188605 | 10.1 | 2013年5月14日 |
| 10.2# | 2010年购股权及授出计划（经修订）及其项下的授出协议格式 | S-1 | 333-188605 | 10.2 | 2013年5月14日 |
| 10.3# | 2013年股票期权及激励计划及其项下的奖励协议形式 | S-1/A | 333-188605 | 10.3 | 2013年6月4日 |
| 10.4 | 注册人与其每名执行人员和董事之间的赔偿协议格式 | S-1 | 333-188605 | 10.4 | 2013年5月14日 |
| 10.5† | 专利许可协议，日期为1996年12月11日，由注册人（原名Genetix Pharmaceuticals Inc.，Innogene Pharmaceuticals，Inc.的利益继承人）和麻省理工学院，经修订 | S-1 | 333-188605 | 10.6 | 2013年5月14日 |
| 10.6† | 专利许可协议第四次修正案，日期为2016年10月28日，由注册人和麻省理工学院签署 | 10-K | 001-35966 | 10.7 | 2017年2月22日 |
| 10.7† | 注册人（原名Genetix Pharmaceuticals Inc.）签署的专利和专有技术许可协议编号07554F30，日期为2009年5月14日及经修订的转让 | S-1 | 333-188605 | 10.7 | 2013年5月14日 |
| 10.8† | 注册人与巴斯德研究所签署的许可协议，日期为2011年9月13日，经修订 | S-1 | 333-188605 | 10.8 | 2013年5月14日 |
| 10.9† | 注册人和巴斯德研究所于2013年9月10日签署的许可协议第3号修正案 | 10-Q | 001-35966 | 10.2 | 2013年11月14日 |
| 10.10† | 注册人和巴斯德研究所于2015年4月1日签署的许可协议第4号修正案 | 10-Q | 001-35966 | 10.10 | 2015年5月6日 |
| 10.11† | 注册人与研发基金会签署的许可协议，日期为2011年12月7日 | S-1 | 333-188605 | 10.9 | 2013年5月14日 |
| 10.12† | 更新协议，日期为2012年4月2日，注册人和利兰斯坦福大学董事会之间 | S-1 | 333-188605 | 10.10 | 2013年5月14日 |
| 10.13†† | 注册人和Biogen Idec MA Inc.之间的许可协议，2014年8月13日 | 10-Q | 001-35966 | 10.21 | 2021年8月9日 |
| 10.14† | 注册人和Biogen MA Inc.之间的书面协议，2017年9月29日 | 10-Q | 001-35966 | 10.21 | 2017年11月1日 |
| 10.15†† | 注册人与美国国立卫生研究院签署的独家专利许可协议，日期为2015年8月31日 | 10-Q | 001-35966 | 10.23 | 2021年8月9日 |
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 以引用方式并入 |
展品
数 | 展品名称 | 表格 | 档案号 | 展品 | 提交日期 |
| 10.16† | 注册人与SIRION Biotech GmbH签署的许可协议，日期为2015年12月23日 | 10-K | 001-35966 | 10.23 | 2019年2月21日 |
| 10.17†† | 注册人与SAFC Carlsbad，Inc.签署的临床和商业供应协议—病毒载体产品，日期为2017年11月27日，经修正 | 10-Q | 001-35966 | 10.25 | 2019年8月1日 |
| 10.18†† | 注册人与SAFC Carlsbad，Inc.之间的临床和商业供应协议病毒载体产品修订案2。 | 8-K | 001-35966 | 10.1 | 2020年1月21 |
| 10.19 | 注册人与SAFC Carlsbad，Inc.之间的临床和商业供应协议病毒载体产品的修订案3。 | 10-K | 001-35966 | 10.28 | 2021年2月23日 |
| 10.20 | 注册人与SAFC Carlsbad，Inc.之间的临床和商业供应协议病毒载体产品的修订案4。 | 10-Q | 001-35966 | 10.1 | 2022年8月4日 |
| 10.21 | 注册人与SAFC Carlsbad，Inc.之间的临床和商业供应协议病毒载体产品的修订案5。 | 10-Q | 001-35966 | 10.1 | 2022年11月7日 |
| 10.22†† | 注册人与Lonza Houston，Inc.签署的主生产服务协议，日期为2016年6月3日。 | — | — | — | 随函存档 |
| 10.23†† | 注册人与Lonza Houston，Inc.于2017年10月23日签署的主生产服务协议修订案。 | — | — | — | 随函存档 |
| 10.24# | 雇佣协议，日期为2014年2月3日，由注册人和杰森F.科尔 | 10-Q | 001-35966 | 10.18 | 2014年5月13日 |
| 10.25# | 修订雇佣协议，日期为2016年3月7日，由注册人和Jason F.科尔 | 10-Q | 001-35966 | 10.25 | 二〇一六年五月四日 |
| 10.26# | 2016年11月3日，由注册人和Jason F签署的雇佣协议第2号修正案。科尔 | 10-K | 001-35966 | 10.27 | 2017年2月22日 |
| 10.27# | 2022年9月12日，蓝鸟生物有限公司（bluebird bio，Inc.）签署了《离职协议》。Jason F.科尔 | 10-Q | 001-35966 | 10.3 | 2022年11月7日 |
| 10.28*# | 咨询协议，日期为2022年9月12日，由蓝鸟生物公司。Jason F.科尔 | 10-Q | 001-35966 | 10.4 | 2022年11月7日 |
| 10.29#† | 咨询协议，日期为2022年5月26日，由蓝鸟生物公司。和丹福思顾问有限责任公司，经修订 | 10-Q | 001-35966 | 10.5 | 2022年11月7日 |
| 10.30# | 雇佣协议，日期为2021年1月7日，由注册人和Andrew Obenshain | 10-K | 001-35966 | 10.23 | 2022年3月4日 |
| 10.31# | 2021年6月1日，注册人和吉娜·康赛尔曼签署的雇佣协议 | 10-K | 001-35966 | 10.24 | 2022年3月4日 |
| 10.32# | 2021年4月20日，注册人和Thomas Klima签订的雇佣协议 | 10-K | 001-35966 | 10.25 | 2022年3月4日 |
| 10.33# | 2021年6月14日，注册人和Anne—Aginie Eggimann签署的雇佣协议 | 10-K | 001-35966 | 10.26 | 2022年3月4日 |
| 10.34# | 2019年10月1日，注册人与Jessica Whitten签署的要约函 | 10-K | 001-35966 | 10.27 | 2022年3月4日 |
| 10.35# | 2022年10月17日，注册人和Christopher Krawtschuk签订的雇佣协议 | 8-K | 001-35966 | 10.1 | 2022年11月7日 |
| 10.36# | 雇佣协议，日期为2022年10月31日，由注册人和Richard Colvin签署 | — | — | — | 随函存档 |
| 10.37# | 雇佣协议，日期为2023年1月1日，由注册人和Joseph Vittiglio | — | — | — | 随函存档 |
| 10.38# | 2013年度员工购股计划 | S-1/A | 333-188605 | 10.17 | 2013年6月4日 |
| 10.39# | 蓝鸟生物公司第一修正案2013年员工购股计划 | 10-K | 001-35966 | 10.38 | 2018年2月21日 |
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| | 以引用方式并入 |
展品
数 | 展品名称 | 表格 | 档案号 | 展品 | 提交日期 |
| 10.40# | 蓝鸟生物公司第二修正案2013年员工购股计划 | S-8 | 333-257135 | 99.1 | 2021年6月15日 |
| 10.41# | 2021年奖励计划及其下的奖励协议形式 | S-8 | 333-257135 | 99.2 | 2021年6月15日 |
| 10.42# | 蓝鸟生物公司第一修正案2021年诱导计划 | S-8 | 333-257135 | 99.3 | 2022年3月4日 |
| 10.43# | 行政人员现金奖励计划 | S-1 | 333-188605 | 10.18 | 2013年5月14日 |
| 10.44# | 非员工董事薪酬政策 | — | — | — | 随函存档 |
| 10.45†† | 2019年4月16日，由注册人和Aventis Inc.签署的分租协议。 | 10-Q | 001-35966 | 10.42 | 2019年8月1日 |
| 10.46 | 2019年4月19日，注册人和Aventis Inc.之间对分租进行了修订。 | 10-Q | 001-35966 | 10.43 | 2019年8月1日 |
| 10.47* | 办公室租赁协议，日期为2021年11月2日，由注册人和装配行5B，LLC | 10-Q | 001-35966 | 10.30 | 2021年11月5日 |
| 10.48* | 由注册人和Meta Platforms，Inc.签订的分包协议。 | 10-K | 001-35966 | 10.36 | 2022年3月4日 |
| 10.49* | 分租，日期为2022年10月31日，由Finch Therapeutics，Inc.和蓝鸟生物公司。 | 10-Q | 001-35966 | 10.6 | 2022年11月7日 |
| 10.50††* | 2021年9月7日由注册人和其中所列机构投资者签署的证券购买协议 | 8-K | 001-35966 | 10.1 | 2021年9月8日 |
| 10.51 | 2021年9月7日，由注册人和附件A所列人员签署的注册权协议 | 8-K | 001-35966 | 10.2 | 2021年9月8日 |
| 10.52 | 税务事项协议，日期为2021年11月3日，由注册人和270 bio，Inc. | 8-K | 001-35966 | 10.1 | 2021年11月4日 |
| 10.53* | 2021年11月3日，注册人与277bio，Inc.签订了员工事务协议。 | 8-K | 001-35966 | 10.2 | 2021年11月4日 |
| 10.54* | 2021年11月3日，注册人和277bio，Inc.签署了知识产权许可协议。 | 8-K | 001-35966 | 10.3 | 2021年11月4日 |
| 10.55* | 2021年11月3日，注册人和277bio，Inc.签署了过渡服务协议。 | 8-K | 001-35966 | 10.4 | 2021年11月4日 |
| 10.56* | 2021年11月3日，由270 bio，Inc.与上报公司 | 8-K | 001-35966 | 10.5 | 2021年11月4日 |
| 10.57* | 2770生物公司对过渡服务协议的修订。与上报公司 | 10-Q | 001-35966 | 10.2 | 2022年8月4日 |
| 23.1 | 安永律师事务所同意 | — | — | — | 随函存档 |
| 31.1 | 根据《1934年证券交易法》第13 a-14（a）条或第15 d-14（a）条（根据《2002年萨班斯-奥克斯利法案》第302条采用）对首席执行官进行认证。 | — | — | — | 随函存档 |
| 31.2 | 根据《1934年证券交易法》第13 a-14（a）条或第15 d-14（a）条（根据《2002年萨班斯-奥克斯利法案》第302条采用）对首席财务官进行认证。 | — | — | — | 随函存档 |
| 32.1 | 根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第906节通过的《美国法典》第18编第1350条对首席执行官和首席财务官的认证。 | — | — | — | 随附 |
| 101.INS | 内联XBRL实例文档(该实例文档不会出现在交互数据文件中，因为其XBRL标记嵌入在内联XBRL文档中) | 随函存档 |
| 101.SCH | 内联XBRL分类扩展架构文档。 | — | — | — | 随函存档 |
| | | | | | | | | | | | | | | | | |
| | 以引用方式并入 |
展品
数 | 展品名称 | 表格 | 档案号 | 展品 | 提交日期 |
| 101.CAL | 内联XBRL分类扩展计算链接库文档。 | — | — | — | 随函存档 |
| 101.DEF | 内联XBRL分类扩展定义Linkbase文档。 | — | — | — | 随函存档 |
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| 104 | 封面交互数据文件(格式为内联XBRL，包含附件101中包含的适用分类扩展信息) | — | — | — | 随函存档 |
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† 根据保密处理的请求，本证物的部分（由附件标明）已被省略，本证物已单独提交给SEC。
†† 根据美国证券交易委员会的规则，本展览的部分（以字母表表示）已被省略。
# 表示管理合同或任何补偿计划、合同或安排。
* 根据第S—K条第601（b）（2）项，附表及证物已被略去。 注册人应要求向SEC提供任何此类时间表和证物的副本。
* * 根据法规S—K第601（a）（5）项，省略了展品。 注册人应要求向SEC提供任何此类证物的副本。
签名
根据1934年《证券交易法》第13或15(D)节的要求，注册人已正式授权下列签署人代表其签署本报告。 | | | | | |
| 蓝鸟生物股份有限公司 |
| |
| 发信人： | /S/安德鲁·奥本斯海恩 |
| 安德鲁·奥本海恩 董事首席执行官总裁 |
签名和授权书
我们，在下面签名的蓝鸟生物公司的董事和官员。(the“公司”），特此各自组成并任命Andrew Obenshain和Christopher Krawtschuk，以及他们各自单独为我们的真实合法代理人，他们各自单独全权代表我们并以我们的名义以下述身份签署本10—K表格对本年度报告的任何和所有修订，并提交或安排提交该等修订，与证券交易委员会（SEC）授予上述律师及其每一名律师以充分的权力和授权，以进行和执行与此相关的每一项和每一项所必需和必需的作为和事情，尽可能充分地履行我们每一个人可能或能够亲自做的所有意图和目的，特此批准和确认所有上述代理人，以及他们中的每一个人或他们的替代人，凭借本授权书应做或安排做。
根据1934年《证券交易法》的要求，本报告已由以下人员以登记人的身份在指定日期签署。 | | | | | | | | | | | | | | |
| 名字 | | 标题 | | 日期 |
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| /S/安德鲁·奥本斯海恩 | 董事首席执行官兼首席执行官总裁 | | 2023年3月29日 |
| 安德鲁·奥本海恩 | | （首席行政主任及获正式授权人员） | | |
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| /s/Christopher Krawtschuk | 首席财务官 | | 2023年3月29日 |
| 克里斯托弗·克劳丘克 | | （首席财务主任、首席会计主任及正式获授权人员） | | |
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| /s/Mark Vachon | | 董事 | | 2023年3月29日 |
| 马克·瓦雄 | | | | |
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| /s/John O. Agwunobi，医学博士 | | 董事 | | 2023年3月29日 |
| John O. Agwunobi，医学博士 | | | | |
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| /s/夏洛特·琼斯—伯顿医学博士 | | 董事 | | 2023年3月29日 |
| 夏洛特·琼斯—伯顿医学博士 | | | | |
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| /s/Lis Leiderman，医学博士 | | 董事 | | 2023年3月29日 |
| Lis Leiderman，医学博士 | | | | |
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| /S/尼克·莱施利 | | 董事 | | 2023年3月29日 |
| 尼克·莱施利 | | | | |
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| /s/Najoh Tita—Reid | | 董事 | | 2023年3月29日 |
| Najoh Tita—Reid | | | | |
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