目录表

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美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

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表格：10-K

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截至本财政年度止

2023年12月31日

或

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关于从到的过渡期

佣金文件编号001-37368

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Adaptimmune Treeutics PLC

(注册人的确切姓名载于其章程)

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根据该法第12(B)条登记的证券：

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根据该法第12(G)条登记的证券：

无

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如果注册人是证券法规则405中定义的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。☐是☒ 不是

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用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13节或第15(D)节提交报告。◻是⌧ 不是

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用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13条或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内是否符合此类提交要求。⌧ 是 ◻不是

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用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交和张贴此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则405(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。⌧ 是 ◻不是

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用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

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如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

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用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☐

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如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用复选标记表示登记人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。☐

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用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何执行人员在相关恢复期间根据第240.10D-1(B)条收到的基于激励的补偿进行恢复分析。☐

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用复选标记表示登记人是否为空壳公司(如该法第12b-2条所界定)。☐是☒不是

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截至2023年6月30日，也就是注册人最近完成的第二财季的最后一个营业日，注册人的非关联公司持有的有投票权和无投票权普通股的总市值约为$191,284,091.

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截至2024年3月4日，注册人的已发行普通股数量，每股面值0.001 GB，为1,480,950,456.

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以引用方式并入的文件

注册人根据第14A条向美国证券交易委员会提交的2024年股东年会的最终委托书的部分内容，将在本10-K年度报告所涵盖的财政年度结束后120天内提交，通过引用并入本10-K年度报告第三部分第10-14项。

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一般信息

在本年度报告Form 10-K(“年度报告”)“Adaptimmune”中，除文意另有所指外，“集团”、“公司”、“我们”、“我们”及“我们”均指Adaptimmune Treeutics plc及其合并子公司。“Adaptimmune”是Adaptimmune的注册商标。

有关前瞻性陈述的警示说明

本年度报告包含涉及风险和不确定性的前瞻性陈述，以及一些假设，如果这些假设从未实现或被证明是错误的，可能会导致我们的结果与此类前瞻性陈述明示或暗示的结果大不相同。我们根据1995年《私人证券诉讼改革法》和其他联邦证券法中的安全港条款做出这样的前瞻性声明。本年度报告中除有关历史事实的陈述外，其他所有陈述均为前瞻性陈述。在某些情况下，您可以通过以下词语来识别前瞻性陈述“相信”“可能”“将”“估计”继续“”预期“”打算“”期望“或这些词的否定或其他类似的术语。

本年度报告中的任何前瞻性陈述反映了我们对未来事件或我们未来财务表现的当前看法，涉及已知和未知的风险、不确定性和其他因素，可能会导致我们的实际结果、业绩或成就与这些前瞻性陈述明示或暗示的任何未来结果、业绩或成就大不相同。除其他外，可能导致实际结果与当前预期大相径庭的因素包括第一部分第1a项下所列的因素。风险因素和本年度报告中的其他部分。鉴于这些不确定性，您不应过度依赖这些前瞻性陈述。除非法律要求，我们没有义务以任何理由更新或修改这些前瞻性陈述，即使未来有新的信息可用。

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本年度报告还包含关于我们的行业、我们的业务和某些疾病的市场的估计、预测和其他信息，包括关于这些市场的估计规模以及某些疾病的发病率和流行率的数据。基于估计、预测、预测、市场研究或类似方法的信息本身就会受到不确定因素的影响，实际事件或情况可能与该信息中反映的事件和情况大不相同。除非另有明确说明，否则我们从报告、研究调查、研究和第三方准备的类似数据、行业、医疗和一般出版物、政府数据和类似来源获得这些行业、商业、市场和其他数据。

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第I部分

第一项：商业银行业务

概述

我们是一家临床阶段的生物制药公司，将在2024年过渡到商业阶段的细胞治疗公司。我们专注于为癌症患者提供新的细胞疗法。我们是实体肿瘤T细胞疗法开发的领先者，并期待着我们的第一个上市批准，随后在2024年商业推出afami-cel。我们的第一个产品，afamitresgene autleucel或“afami-cel”是专门针对滑膜肉瘤的，将是我们肉瘤产品系列中的第一个产品。我们计划于2026年在美国推出Lete-cel，这将是我们肉瘤系列中的第二种产品，将针对滑膜肉瘤和粘液样圆形细胞脂肪肉瘤(“MRCLS”)，显著扩大我们的可治疗患者数量。

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滑膜肉瘤和MRCLS是50多种软组织癌症中的两种，美国每年约有13,000例新的软组织肉瘤病例。滑膜肉瘤约占这些病例的5%-10%，MRCLS约占软组织肉瘤的5%-10%。滑膜肉瘤影响年轻人，三分之一的患者被诊断为30岁以下。滑膜肉瘤患者的五年疾病特定存活率目前为20%。MRCLS影响中年人，通常在35-55岁之间被诊断出来。它有8%的5年疾病特定存活率。我们相信，对滑膜肉瘤的治疗和对滑膜肉瘤和MRCLS的治疗，对那些受这些癌症影响的人都有显著的效果。

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我们的所有产品和临床候选产品都使用设计用于在患者身上发现和摧毁癌细胞的工程T细胞。T细胞被设计成识别癌细胞表达的特定抗原，并激活人的免疫系统来对抗它们所患的癌症。我们目前的产品和临床候选方案是个性化治疗方案，我们提取一个人的白细胞，对其进行修改以表达工程T细胞，然后将这些工程T细胞返回给患者。

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阿法特塞尔与商业化

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我们于2023年12月向美国食品和药物管理局(FDA)提交了一份生物制品许可证申请(BLA)，用于afami-cel，这是一种为滑膜肉瘤患者提供治疗选择的细胞疗法。滑膜肉瘤患者如果表达MAGE-A4达到所要求的水平，并且具有所需的人类白细胞抗原(“人类白细胞抗原”)类型，就有资格接受阿法西尔治疗。我们报告了2022年结缔组织肿瘤学会(“CTOS”)在我们的先锋-1试验中大约39%的总应答率(ORR)和大约12个月的应答期，并相信AFAFEL将对晚期滑膜肉瘤患者产生转化性作用。

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我们宣布FDA接受美国食品和药物管理局的BLA，优先审查日期为2024年1月31日。BLA将处方药使用费法案(PDUFA)的目标行动日期定为2024年8月4日。我们目前正在准备在PDUFA的目标行动日期之后不久启动一个行动小组。我们计划在选定的授权治疗中心(“ATC”)推出，预计将增长到30个ATC。此次启动将侧重于卓越的肉瘤中心，以确保滑膜肉瘤患者有针对性地采取行动，为在其中某些中心启动做准备。我们正在与第三方合作，实施必要的基础设施，以支持启动，包括与诊断实验室合作伙伴合作，为合格测试提供所需的配套诊断。

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Lete-cel

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我们正在从葛兰素史克公司转移针对滑膜肉瘤和MRCLS患者的NY-ESO抗原的Lete-cel。我们报告了2023年在CTOS使用LETE-CEL进行的IGNYTE-ESO试验的中期分析数据。在IGNYTE-ESO试验的第二个子研究中，我们报告了滑膜肉瘤和MRCLS联合治疗的40%ORR(18/45名患者)和大约11个月的中位反应持续时间。主要疗效终点要求60名患者中有16人有反应。第二项研究探讨了先前接受过蒽环类药物治疗的患者的安全性和有效性，并且第二项研究已经完成登记。我们还报告了以下项目的数据：

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IGNYTE-ESO试验，探索Letcel在一线环境下治疗转移性或无法切除的滑膜肉瘤或MRCLS的幼稚患者。在接受治疗的5例患者中，经调查者评估，有效率为80%(4/5)。

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临床管道

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我们正在对卵巢癌、头颈癌和尿路上皮癌患者进行MAGE-A4抗原表达的临床试验。Behass试验使用下一代TCRT细胞，目的是提高疗效。

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临床前渠道

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我们的专有平台使我们能够识别癌症靶点，寻找和开发针对这些靶点的有效细胞治疗候选药物，并生产用于给患者使用的治疗候选药物。我们的细胞治疗候选细胞包括TCRT细胞和TRUC T细胞。我们的细胞疗法目前是以自体或按患者为基础生产的。此外，我们还拥有一个专有的临床前同种异体移植平台，用于开发“现成”的细胞疗法。

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我们最先进的临床前项目是针对PRAME靶点(“ADP-600”)和CD70(“ADP-520”)的T细胞疗法。ADAP-600是一种基因工程的TCR T细胞。PRAME在多种肿瘤中都有表达，包括滑膜肉瘤、乳腺癌、非小细胞肺癌、胃食道癌、黑色素瘤、子宫内膜癌、卵巢癌和头颈癌。ADP-520是一种TRUC，由TCR2治疗公司开发。 ^(“TCR？)，并在2023年6月Adaptimmune与TCR？合并后添加到我们的临床前产品线中。CD70在肾细胞癌(RCC)、实体瘤以及包括急性髓系白血病(AML)和淋巴瘤在内的血液系统恶性肿瘤中均有表达。

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我们的同种异体平台利用来自诱导多能干细胞(“IPSCs”)的细胞，可以对其进行基因编辑，以表达我们设计的TCR或其他结构，然后分化为所需的终端细胞类型，例如T细胞。该平台适用于我们所有的细胞疗法。

协作

我们与基因泰克公司(“基因泰克”)有战略合作关系。与基因泰克的合作包括研究和开发最多五个共享癌症靶点的“现成”细胞疗法(“现成”产品)，以及开发一种新型的同种异体个性化细胞治疗平台。我们也有几个针对特定下一代技术的研发合作。在退出与GSK之前的合作之后，我们正在完成NY-ESO项目从GSK的过渡。我们预计到2024年年中，所有计划(包括所有临床试验)都将最终过渡。

公司

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我们在美国的费城和波士顿以及英国(“英国”)都有工厂。在阿宾登和史蒂夫尼奇。我们是一家综合性细胞治疗公司，在美国有自己的自体产品制造厂，在英国有同种异体产品的制造厂，在英国有专门的慢病毒载体制造套件，位于Stevenage的细胞和基因治疗弹射器制造厂。这使我们能够继续改善与我们的细胞疗法相关的患者体验，包括对制造工艺和患者供应链进行改进的能力。

2023年3月6日，该公司宣布达成一项最终协议，根据该协议，它与TCR²合并为全股票交易。TCR²是一家总部位于马萨诸塞州波士顿的T细胞治疗公司，专注于治疗实体肿瘤。这笔交易得到了公司股东和TCR的批准²股东于2023年5月30日，合并于2023年6月1日生效。合并生效后²以及TCR内的所有实体²集团，成为本公司全资拥有。交易完成后，原TCR²股东持有本公司约25%的股份，而本公司原有股东持有约75%的股份。TCR的运作² 现已完全融入Adaptimmune业务。

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业务战略

基于我们在实体瘤适应症工程化T细胞疗法方面的领导地位，我们的战略目标是成为设计、开发和提供重新定义癌症治疗的细胞疗法的世界领导者。我们的使命是用单剂量的工程化TCR T细胞彻底改变实体瘤的治疗，从而用自体和异体解决方案解决高度未满足需求的癌症。为了实现我们的使命，我们的主要核心价值驱动因素如下：

建立滑膜肉瘤和MRCLS的商业特许经营权。 我们为我们的第一个产品，用于治疗滑膜肉瘤的afami-cel提交了BLA，并计划在获得FDA批准后将afami-cel商业化。我们继续建立系统、政策和商业能力，以支持这一发射。我们正在开发我们的第二款产品lete-cel，并计划于2026年在美国上市。

推进SURPASS-3 II期试验直至完成。 根据数据， 我们计划通过2期试验快速推进ADP-A2 M4 CD 8，并提交BLA。ADP-A2 M4 CD 8已获得FDA的RMAT认证，用于治疗卵巢癌。

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将ADP-A2 M4 CD 8 T细胞疗法进展为早期疗法。 我们正在SURPASS试验中招募两个新队列的尿路上皮癌和头颈癌患者。这些队列正在研究早期治疗线和标准护理治疗的治疗。

PRAME（ADP-600）和CD-70（ADP-520）的进展将T细胞疗法引入临床。 我们的目标是完成针对PRAME的T细胞疗法的临床前开发，继续开发针对PRAME的下一代T细胞疗法，并继续进行针对CD 70的T细胞疗法的临床前开发。

继续开发“现成”的细胞免疫疗法，并将同种异体细胞疗法推向临床。 我们继续发展 “该平台广泛适用于细胞疗法，无论是在内部还是与我们的合作伙伴Genentech合作。

继续改进我们的制造和患者供应流程，以优化我们向患者提供细胞疗法的方式。我们的集成细胞疗法制造能力使我们能够不断改进我们的细胞和载体制造和供应工艺，我们相信这最终将使我们能够以更快、更低的成本和更有效的方式治疗患者。

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我们的癌症细胞疗法

免疫系统与T细胞

免疫系统在靶向和摧毁癌细胞方面发挥着重要作用。具体地说，T细胞是白细胞的一种，它和它们的受体创建了一个自然系统，旨在扫描身体是否有疾病细胞。一般而言，细胞在内部处理蛋白质，然后将这些蛋白质转化为肽片段，然后由一种名为人类白细胞抗原(人类白细胞抗原)的蛋白质复合体呈现在细胞表面。T细胞自然扫描体内所有其他细胞，以发现异常多肽片段的存在，例如那些由感染性病原体产生的多肽片段。这种多肽-人类白细胞抗原复合体的识别是通过表达在T细胞上的T细胞受体或TCR来进行的。然而，自然产生的TCR与癌症靶点的结合往往非常差，因为癌症蛋白质看起来与健康细胞上自然产生的蛋白质非常相似。

癌症靶点识别与验证

在开发任何工程化T细胞疗法之前，识别和验证合适的靶肿瘤多肽或蛋白质是很重要的。靶标或抗原必须仅在感兴趣的癌细胞上表达，或在正常非癌组织中以非常低的表达水平表达。对靶点的仔细验证和识别对于确保任何工程细胞疗法都是针对靶标的癌症而不是与非癌症细胞上的相同靶点结合，或者确保细胞治疗中的受体不识别来自正常细胞的类似的肽或蛋白质是重要的。

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我们的细胞疗法

我们已经开发了一系列的细胞疗法，所有这些疗法都利用了T细胞通过其TCR与多肽或蛋白质之间的相互作用。我们的细胞疗法可以直接从患者自己的T细胞(“自体”细胞疗法)或从干细胞制造(“同种异体”细胞疗法)。

对于我们所有的自体细胞疗法，患者的T细胞被提取出来，然后被设计成最终的细胞疗法，无论这是通过TCR本身的工程还是通过添加另一种提高TCR或T细胞疗效的试剂。工程的性质影响所产生的细胞治疗产品的类型。然后，经过改造的T细胞被扩增，并重新注入患者体内。当这些T细胞遇到患者体内可识别的多肽或蛋白质时，它们会繁殖并启动对目标癌细胞的破坏。

在我们的同种异体T细胞疗法中，诱导多能干细胞(“IPSCs”)经过基因编辑，以表达工程化的TCR和潜在的一系列下一代修饰。作为基因编辑的一部分，IPSCs也被编辑以去除特定的HLA型表达，以便表达任何HLA型的患者可以使用相同的最终产品进行治疗。然后，使用许多定向过程步骤，将这些经过基因编辑的IPSCs分化为T细胞，然后T细胞可以用于治疗表达TCR所针对的肿瘤抗原的患者。

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Adaptimmune有两个受体平台，“TCRs”和“Trucs”，它们针对不同类别的抗原。经过改造的TCRs靶向来自细胞内蛋白的多肽，这些多肽被自然加工成多肽片段，并通过HLA呈现在细胞表面，而Tras结合在细胞表面表达的蛋白质靶标，类似于嵌合抗原受体或“CAR”T细胞的作用方式。在确定了预计具有安全表达谱的合适的靶蛋白后，我们根据靶标的细胞外或细胞内位置定制了我们的方法。这两个平台都适用于自体和同种异体细胞治疗。

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对于细胞内的靶蛋白，我们识别由特定的HLA类型加工和呈递的潜在的免疫原肽，然后识别能够与该特定的肽/HLA复合体结合的TCR。我们设计和优化这些识别的受体，以增强它们识别和结合癌症靶点的能力，从而实现高度靶向的免疫疗法，补充患者的免疫系统。用于细胞治疗的优化TCR在给药前接受了广泛的临床前安全性测试，这些患者表达了正确的蛋白质靶点和人类白细胞抗原类型。我们的大多数产品、当前的临床候选对象和大多数临床前候选对象都针对由人类白细胞抗原A2呈递的细胞内抗原。

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TRUs使用与CD3亚单位偶联的抗体结合域。抗体部分与癌细胞上的目标蛋白结合，然后结合的复合体利用T细胞的自然信号通路通过CD3/TCR复合体发出信号。Tucs的生理信号传递方法不同于CAR T细胞信号传递，后者将多个信号单元连接在一个蛋白质中。自然TCR对比CARS低得多的抗原密度敏感。我们的ADP-520临床前计划使用针对CD70抗原的TruC。该产品没有人类白细胞抗原的限制，这意味着所有表达CD70的肿瘤患者都可以符合条件。

我们的产品线

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临床管道

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肉瘤专营权-Fafami-cel和Lete-cel

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我们在2023年12月向FDA提交了我们的第一个产品AFami-cel的生物制品许可证申请(BLA)。BLA于2024年1月31日宣布接受，PDUFA的目标日期为2024年8月4日。我们正在努力争取在2024年第三季度进行商业发射。另一款产品Lete-cel正在进行关键试验，完整的数据集计划在2024年第三季度完成。

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Afami-cel是一种针对人类白细胞抗原MAGE-A4多肽的TCRT细胞疗法。下图显示了与肿瘤细胞上的MAGE-A4抗原相互作用的T细胞。我们相信afami-cel将重新定义滑膜肉瘤患者的治疗方法。

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美国将很快完成滑膜肉瘤的第二阶段临床试验(矛头-1试验)的登记工作。加拿大、英国、西班牙和法国将继续登记参加矛头-1试验。一项名为Searhead-3的儿科试验目前正在美国注册。

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来自先锋-1试验的临床数据于2022年11月在结缔组织肿瘤学会(CTOS)上公布。在滑膜肉瘤中，每个独立综述的总有效率(ORR)约为39%，中位反应持续时间略高于50周。我们相信，在风险状况方面，afami-cel仍然具有可接受的好处。下面的图表总结了截至2022年8月29日RECIST v1.1对先锋1号试验队列1的最佳总体响应。

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该图代表队列1中的数据。PR=部分缓解；SD=稳定-疾病；PD=进展性疾病。数据以直径之和(长径之和)表示与基线的百分比变化

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对于非结节病变和对于结节病变的短轴)通过进展期或在手术切除之前的靶病变.

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2023年CTOS报告了AFAFCEL的生存数据，AFAFCEL应答者的两年生存概率为70%，在先锋1号试验中尚未达到中位总生存期。截至2023年8月30日，整个矛头1号试验的中位总生存期约为17个月。

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用于治疗软组织肉瘤的阿司匹林已被欧盟(EU)和美国批准为孤儿药物。此外，FDA还批准了美国用于治疗滑膜肉瘤的RMAT名称，并获得了用于治疗滑膜肉瘤的优先药物(PRIME)监管支持计划。

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我们目前正准备于2024年第三季度在美国推出该产品。推出初期将专注于6-10个ATC，并将扩展到更多的ATC。现场团队正在招募中，我们正在与我们的ATC合作，并支持第三方供应商，以确保成功发射。

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LETE-CEL是一种针对HLANY-ESO多肽的TCRT细胞疗法。它最初由Adaptimmune开发，并根据与GSK plc的合作和许可协议进一步开发。在关键的IGNYTE-ESO(NCT03967223)试验中，Lete-cel正在研究用于治疗滑膜肉瘤或黏液样/圆形细胞脂肪肉瘤(MRCLS)的患者，这些患者以前接受过蒽环类药物治疗。葛兰素史克和Adaptimmune同意将Lete-cel过渡回Adaptimmune的条款于2023年4月，Lete-cel临床试验的过渡正在进行中。

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2023年11月，CTOS报告了IGNYTE-ESO试验分研究2的中期分析数据。IGNYTE-ESO试验的子研究2是一项针对滑膜肉瘤和MRCLS的登记指导试验，旨在探索Lete-cel在接受过蒽环类药物治疗的晚期患者中的有效性和安全性。对疗效的中期分析包括45名滑膜肉瘤或MRCLS患者的数据，他们在IGNYTE-ESO试验中接受了Lete-cel治疗，并进行了至少6个月的随访。在本分析时，45例滑膜肉瘤或MRCLS患者中有18例(40%)(99.6%可信区间：20.3%，62.3%)通过独立综述获得RECISTv1.1应答，其中2例为完全应答，16例为部分应答。滑膜肉瘤的有效率为9/23(39%)，有效率为9/22(41%)。

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对患有MRCLS的人进行独立审查。

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在这个数据削减的时候，根据独立审查，滑膜肉瘤或MRCLS患者中有18/45的人对Lete-cel有RECISTv1.1反应。这项计划中的中期分析的预定义成功标准要求45名患者中至少有14名应答者，而疗效的主要终点将要求独立审查60名患者中的16名应答者。完整的关键试验读数预计将于2024年第三季度公布，目前正在进行进一步开发LETE-CEL并在美国提交BLA的工作。

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在数据切断时，9/18(50%)的应答者仍在跟踪应答持续时间(DOR)。中位有效时间为10.6个月(95%可信区间：3.3，NE)。DOR从1.18+到16.6+个月不等，18名患者中有12名被审查进行了这项分析。

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CTOS 2023还报告了IGNYTE-ESO试验子研究1的数据。 子研究1旨在探索lete-cel用于转移性或不可切除滑膜肉瘤或MRCLS初治患者的一线治疗的可行性、疗效和安全性。在子研究的5例可评价患者中，1例显示完全缓解，另外3例显示部分缓解，研究者评估的总缓解率为80%（4/5）。所有5例患者均发生细胞因子释放综合征，所有病例均消退; 4例患者接受托珠单抗治疗。总体而言，该子研究显示，在晚期/转移性背景下的这一小部分初治患者人群中具有令人鼓舞的疗效，ORR> 80%，在本分析时所有缓解均在持续。

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IGNYTE-ESO试验正在进行中，但已关闭入组。它正在从GSK过渡到Adaptimmune，以及之前由GSK控制的NY-ESO定向细胞治疗项目的剩余部分。过渡须受条款规限，并预期于二零二四年完成。

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使用ADP的I期试验-A2M4CD8（SURPASS试验）

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ADP-A2 M4 CD 8（一种新一代TCR T细胞疗法）的1期SURPASS试验正在进行招募。这种T细胞疗法利用与afami-cel相同的工程化T细胞受体，但添加了CD 8 α同源二聚体。体外研究表明，加入CD 8 α同型二聚体可增加细胞因子释放和T细胞效力。

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该试验的数据于2023年在ESMO报告，43例可评价患者的总体缓解率为35%，中位缓解持续时间约为5个月。在卵巢癌、尿路上皮癌和头颈部癌的重点适应症中观察到50%的缓解率。下图显示了所看到的响应

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试验过程中

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SURPASS试验的招募现在集中在早期的头颈癌和尿路上皮癌以及检查点抑制剂。

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下图显示了在卵巢、尿路上皮和头颈部适应症中观察到的反应。提供的数据截至2023年8月14日。

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ADP II期试验-卵巢癌中的A2 M4 CD 8（“SURPASS-3”）:

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一项在卵巢癌中使用ADP-A2 M4 CD 8的2期试验正在美国进行，法国、西班牙和加拿大。该试验的美国分支机构已与GOG基金会合作启动。该试验评估了T细胞疗法在铂耐药卵巢癌中的单药治疗和与nivolumab（一种检查点抑制剂）联合治疗。我们最近获得了ADP-A2 M4 CD 8的FDA RMAT认定，用于治疗铂耐药卵巢癌患者。

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该试验是基于1期SURPASS试验中卵巢癌患者的临床数据启动的。截至2023年8月14日，在接受治疗的15例患者中报告了40%的总缓解率（包括1例完全缓解）和17周的中位持续时间。

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其他临床项目

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ADP-A2 AFP 1期试验和SURPASS-2 2期试验已关闭入组。gavo-cel和TC-510试验也已关闭入组，一旦所有患者均按照方案和监管要求接受了充分治疗和随访，所有试验均将关闭。

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临床前候选管道

我们的目标是利用我们从临床试验和转化科学工作中获得的见解，提高我们现有产品和方法的有效性；并扩大我们细胞疗法的范围和治疗越来越多的患者的能力。我们目前正将我们的临床前流程集中在针对PRAME和CD70的T细胞疗法的开发上，以及我们的同种异体细胞治疗平台上。

PRAME计划

PRAME在多种实体肿瘤中高度表达，包括卵巢癌、子宫内膜癌、肺癌和乳腺癌。我们正在开发针对PRAME的TCRT细胞，最初的候选药物目前正在进行临床前测试，下一代候选药物正在长期开发中。

CD70计划

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CD70计划针对CD70抗原，CD70抗原在一系列血液系统恶性肿瘤(急性髓系白血病和淋巴瘤)和实体瘤(肾细胞癌)中表达。我们正在使用TRUC技术开发一种针对CD70的T细胞疗法，通过膜结合IL-15来增强持久性。T细胞疗法目前处于临床前测试阶段。

同种异体IPSC平台

我们继续开发我们的同种异体平台，通过我们内部专有的过程开发可分化为T细胞的经过基因编辑的IPSCs，该平台可用于产生普遍适用于所有符合条件的患者的现成细胞疗法。这些“现成”细胞的开发是为了克服目前需要为每个患者专门制造的自体疗法的局限性。此外，我们的过程从IPSCs开始，而不是捐赠者来源的T细胞，这可能会降低产品的可变性。

正在开发的增强T细胞技术包括选择性工程，以去除潜在的免疫原性细胞表面蛋白(例如，人类白细胞抗原分子)，并添加我们的TCR，而不使用核酸酶，以开发这些T细胞产品。如果成功，这将使我们能够使用“现成”或按需细胞治疗产品来治疗我们的患者，而不需要获得患者自己的细胞。

我们与Genentech有一个合作计划，正在开发针对多达五个共享癌症靶点的“现成”细胞疗法(“现成”产品)和一个新的同种异体个性化细胞治疗平台。

综合细胞治疗公司

我们致力于打造一家综合细胞治疗公司，拥有广泛的能力，使细胞治疗的研究和开发、临床反应的翻译分析、制造和供应链的控制以及商业化成为可能。能够从流程的每个阶段吸取经验教训，并将这些经验反馈到进一步的研究和开发中，从而能够在适当的时候做出决定，并有效和及时地对流程和产品进行改进和增强。

我们在宾夕法尼亚州费城的海军造船厂拥有自己的自体细胞疗法制造设施，能够供应我们目前临床上使用的大部分自体细胞疗法。海军造船厂的设施还将支持预计在美国进行的afami-cel商业发射。一家致力于同种异体药物产品制造的新制造工厂于2022年开业，与我们在英国米尔顿公园的研究机构位于同一地点。我们在英国也有自己的专用载体制造能力，位于Stevenage的Catapult细胞和基因治疗制造中心，该中心正在使用专有的悬浮工艺为我们的超越试验生产慢病毒载体。

对我们自己的端到端制造流程(包括载体、T细胞和分析质量控制测试)的控制使我们能够改进和进一步开发这些工艺，以生产我们的细胞疗法。与使用第三方供应商相比，内部制造的能力提供了更低成本的供应安全。此外，持续评估和优化流程的能力使我们能够持续减少治疗我们的患者所需的时间，以及适用于我们细胞疗法的制造和供应的商品的总体成本。

除了我们的内部能力，以及与TCR的战略合作²在将Lete-cel计划过渡回Adaptimmune的同时，我们还利用第三方制造能力来生产Lete-cel和ADP-520。我们利用第三方合同制造商供应兰蒂病毒载体，用于生产蜂蜜和蜂蜜。我们将继续评估我们所有产品的最高效和最有效的供应链。

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核心联盟和协作

基因泰克战略协作和许可协议

2021年9月3日，Adaptimmune Treateutics plc的全资子公司Adaptimmune Limited与Genentech，Inc.和F.Hoffman-La Roche Ltd签订了一项战略合作和许可协议(“协议”)。

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协作由两个组件组成：

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双方将合作实施一项研究计划，最初为期八年(在基因泰克选择的情况下，只要支付每两年的延长期费用，就可以再延长最多两次两年任期)，以开发细胞疗法，之后基因泰克将决定是否进一步开发此类疗法并将其商业化。

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根据协议条款，Adaptimmune收到了1.5亿美元的预付款。Adaptimmune还可以接收：

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此外，Adaptimmune将从净销售额中分阶段获得个位数到低两位数的版税。

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Adaptimmune还有权选择加入，以获得利润份额，并共同推广“现成”的T细胞疗法。如果Adaptimmune选择加入，那么Adaptimmune将有资格分享此类产品在美国销售的50%利润和亏损，并获得高达8亿美元的美国以外监管和基于销售的里程碑付款，以及美国以外净销售额的特许权使用费。

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如果另一方发生实质性违约或破产，当事各方可以终止本协议。基因泰克有权在提供180天通知的情况下，按产品终止协议的全部内容，或按协作目标终止协议。

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开发和研究合作

我们于2014年5月签订了关于TCR候选药物的开发、制造和商业化的GSK合作和许可协议。合作于2022年10月终止，随后于2022年12月签署了合作协议修正案，并于2023年4月宣布签署过渡协议。该协议包括将PRAME和NY-ESO计划返还给Adaptimmune。

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根据2023年过渡协议的条款，Adaptimmune已经收到了一笔预付款，并将收到与NY-ESO目标计划的临床试验转让有关的总计3000万GB的里程碑式付款。Adaptimmune和GSK已经合作，将与PRAME计划相关的数据和材料转移到Adaptimmune。此外，双方还在合作将NY-ESO计划转移给Adaptimmune，包括将正在进行的GSK IGNYTE-ESO临床试验和相关的长期后续临床试验的赞助转移给Adaptimmune。赞助过渡于2023年第四季度开始，预计在2024年上半年完成。

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我们与诺乐免疫和阿尔卑斯免疫科学公司就下一代T细胞疗法进行了第三方合作。

知识产权

我们寻求保护我们认为对我们的业务非常重要的知识产权和专有技术，包括为我们的细胞疗法和工艺寻求、维护、强制执行和捍卫专利权，无论是内部开发的还是从第三方获得许可的。我们的成功将取决于我们是否有能力获得和维护专利和其他保护，包括我们的细胞疗法、制造和平台技术的数据/市场独家经营权，保护我们的技术诀窍和商业秘密的机密性，以及在不侵犯第三方有效和可强制执行的专利和专有权利的情况下运营。见“风险因素--与我们的知识产权有关的风险”。

我们的政策是通过向英国知识产权局(UKIPO)和/或美国专利商标局(USPTO)提交初步优先权申请，寻求全面保护我们的专有地位。其次是根据《专利合作条约》提交专利申请，声称优先于最初的申请(S)，然后在例如美国、欧洲(包括主要欧洲地区)、日本、澳大利亚、新西兰、印度和加拿大申请专利授予。在每一种情况下，我们在与专利专业人员讨论后确定所需的战略和地区，以确保我们在对我们具有商业重要性的地区获得相关覆盖，并反映正在开发的细胞疗法的范围。我们还将依赖数据排他性、市场排他性和专利期延长，包括通过孤儿或儿科药物指定的相关排他性。我们还依赖于与我们的基础平台技术、制造工艺和临床前候选产品相关的商业秘密和技术诀窍。

产品专利家族

阿法米塞尔 -我们拥有三个专利系列，涵盖ADP-A2M4的物质组成以及其他相关的TCR和T细胞疗法。专利申请权利要求主要针对工程TCR治疗候选，特别是这种工程TCR治疗候选所需的氨基酸替代。已通过PCT在所有商业相关地区提交了国家/地区申请，并在欧洲、美国和其他主要司法管辖区批准了索赔。如果支付了适当的维护、续订、年金或其他政府费用，这些家族中的专利将于2037年到期(全球范围内，不包括可能的专利期限延长)。还通过PCT提交了与使用ADP-A2M4 TCR治疗头颈部、肺癌和卵巢癌有关的国家/地区专利申请。

Lete-cel– 我们拥有一个专利系列，涵盖NY-ESO TCR和T细胞疗法的物质组成，并针对工程NY-ESO TCR疗法提出索赔。欧洲、美国和其他主要司法管辖区已经批准了专利申请，这些专利预计将于2025年到期(全球范围内，不包括可能的专利期限延长)。我们还拥有两个专利系列，涉及与NY-ESO TCR疗法的使用有关的下一代技术和方法。我们预计，这些家族的专利如果发布，将于2039年和2043年到期(全球范围内，不包括可能的专利期限延长)。

ADP-A2M4CD8-我们拥有一个专利系列，涵盖ADP-A2M4CD8和其他相关TCR T细胞疗法的物质组成。专利申请权利要求针对与CD8下一代技术相结合的工程化TCR治疗候选药物。我们预计，如果该系列中的专利已发布，并且如果支付了适当的维护、续订、年金或其他政府费用，则将于2039年到期(全球范围内，不包括

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可能的专利期限延长)。PCT申请也与使用A2M4CD8 TCR治疗食道癌和胃癌、头颈癌、尿路上皮癌和卵巢癌有关。

PRAME TCR T细胞-我们已经提交了一份PCT申请，涉及针对PRAME靶点的TCR T细胞疗法家族的物质组成。本专利申请权利要求主要针对经工程处理的TCR候选，尤其涉及该TCR候选所需的氨基酸取代。国家和区域申请将在适当时候通过PCT提交。

CD70Truc T细胞– 我们拥有一个专利家族，涵盖针对CD70的T细胞疗法的物质组成。国家和地区的申请已经在具有商业意义的司法管辖区提交，这些家族中的专利如果发布，预计将于2041年到期(全球范围内，不包括可能的专利期限延长)。

平台技术

我们拥有许多平台技术专利和专利申请，这些专利针对的是我们用来设计TCR和其他细胞疗法的过程的某些方面。其中一些是与免疫核有限公司共同拥有的，我们历史上与该公司有着共同的发展历史。我们还拥有一个涵盖我们的TRUC-T细胞平台的专利系列，其中所有商业相关地区都已通过PCT提交了国家/地区申请。欧洲、美国和其他主要司法管辖区已经授予了覆盖Truc-T cell平台的专利，预计将于2036年到期(全球范围内，不包括可能的专利期限延长)。

制造工艺专利和专利申请

我们拥有与我们的细胞疗法制造相关的商业秘密和专利申请。例如，我们在商业相关地区提交了专利申请，这些申请要求优先于向美国专利商标局和英国知识产权局提交的最初优先专利申请，这些申请针对慢病毒载体技术的特定修改。我们相信这一改进增强了慢病毒载体技术的安全性。美国和其他主要司法管辖区已经批准了这一点。在我们产品的制造和质量控制方面，又有更多的专利申请.

临床前和下一代方法

我们已经提交了六个专利系列，涵盖一系列下一代技术方法和/或组合方法。对于这些专利家族中的一个，我们持有来自Klinikum der Universityünchen的Stefan Endres博士和Sebastian Kobold博士的全球独家、免版税、可再许可的许可。我们拥有这些专利家族中剩下的五个。

同种异体IPSC平台研究进展

我们已经提交了多项专利申请，涵盖我们专有的IPSC干细胞分化技术，该技术能够将干细胞分化为T细胞，然后可以对患者进行治疗。专利申请主要针对IPSC干细胞分化为不同细胞系类型所需的不同阶段，包括NK细胞、NKT细胞、巨噬细胞、树突状细胞和T细胞。其中最早的申请现已通过PCT在具有商业意义的地区提交，这些家族的专利保护预计将延长至2040年(全球范围内，不包括可能的专利期延长)。还提交了更多的优先、PCT和国家/地区专利申请，涵盖我们的同种异体平台的其他方面。

第三方知识产权

我们拥有ThermoFisher Inc.的非独家许可，其某些知识产权涵盖其动态®CD3/CD28型技术。这项技术被用于我们的制造过程中，以分离、激活和扩增患者T细胞。我们还有一份供应协议，有效期至2025年12月31日。请参阅“风险

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因素--与我们对第三方的依赖有关的风险--我们严重依赖ThermoFisher和我们从他们那里获得许可的技术。“

任何第三方专利是否需要许可，取决于我们对我们的制造流程、开发流程和开发产品(包括我们的同种异体制造和差异化流程)采取的步骤。我们可能需要协商任何第三方专利下的许可证，或者开发替代策略来处理任何第三方专利，如果许可证不是以商业上可接受的条款或根本不能获得的话。

竞争

生物技术和制药行业的特点是技术进步迅速，竞争激烈。竞争对手包括已建立开发和商业化计划的大型制药公司、具有不同开发和商业化能力的生物技术公司，以及开发新技术和产品的学术中心。

我们在以下所有领域都面临竞争：

如果我们在任何适应症上看到竞争，并且竞争对手在我们的细胞疗法之前获得了上市批准，我们将需要证明比竞争产品更有效。

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政府监管和产品审批

美国、联邦、州和地方各级以及包括欧盟和英国在内的其他国家和司法管辖区的政府当局对药品的研究、开发、测试、制造、质量控制、批准、包装、储存、记录保存、标签、广告、促销、分销、营销、批准后监测和报告以及进出口等方面进行了广泛的监管。在美国和其他国家和司法管辖区获得监管批准的过程，以及随后对适用的法规和法规以及其他监管机构的遵守，需要花费大量的时间和财力。不遵守联邦、州和地方各级的各种法律和要求也可能导致对企业的严厉处罚和限制。

FDA审批流程

在美国，包括药物、生物制品和医疗器械在内的治疗产品受到FDA的广泛监管。《联邦食品、药品和化妆品法》(以下简称FDCA)以及其他联邦和州法规和条例，除其他事项外，管理药品(包括生物制品)的研究、开发、测试、制造、储存、记录保存、批准、标签、推广和营销、分销、批准后监测和报告、抽样以及进出口。生物产品受FDC法案的监管，并根据公共卫生服务法(“PHSA”)的规定通过BLA批准上市。BLAS的申请程序和审批要求通常与新药申请相似，而生物制品与药物的审批风险和成本一般相似，如果不是更高的话。不遵守适用的美国要求可能会使公司受到各种行政或司法制裁，例如FDA拒绝批准未决的NDA或BLAS、临床封存、警告或无标题信件、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、民事处罚和刑事起诉。

在美国，开发新的生物制品和对已获批准的生物制品进行某些更改通常涉及：

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满足FDA的上市前批准要求通常需要数年时间，实际所需时间可能会因产品或疾病的类型、复杂性和新颖性而有很大不同。

临床前研究

临床前研究包括对产品生物化学、配方和稳定性的实验室评估，以及体外培养和动物研究，以评估毒性的可能性，并建立用于治疗的理论基础，以支持随后的临床试验。在美国，某些临床前试验必须符合FDA的良好实验室规范要求(GLP)和美国农业部的动物福利法，以及其他联邦法规和要求。

IND提交

为了开始研究生物产品的临床测试，临床前测试的结果与制造信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献以及建议的临床方案等一起作为IND申请的一部分提交给FDA。IND申请是对FDA授权给人类使用研究产品的请求，必须在人体临床试验开始之前生效。一些长期的临床前试验，如生殖不良事件和致癌性的动物试验，可能会在IND提交后继续进行。IND在30天后自动生效

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由FDA收到，除非在此之前FDA对一项或多项拟议的临床试验提出了担忧或问题，并将试验置于“临床搁置”状态。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题。因此，提交IND可能不会导致FDA允许临床试验开始。

临床研究

临床开发阶段涉及在合格研究人员的监督下，根据良好临床实践(GCP)要求，向健康的志愿者或患者提供研究产品，通常是不受试验赞助商雇用或在试验赞助商控制下的医生，其中包括要求所有研究对象对参与任何临床试验提供知情同意。临床试验是在详细说明临床试验的目标、剂量程序、受试者选择和排除标准以及用于监测受试者安全性和评估疗效的参数的情况下进行的。作为IND的一部分，每项议定书以及随后对议定书的任何修改都必须提交给FDA。此外，每项临床试验必须由进行临床试验的每间机构的调查覆核委员会(下称“IRB”)审核和批准，以确保参与临床试验的个人所面对的风险减至最低，并且就预期的益处而言是合理的。IRB还批准必须提供给每个临床试验受试者或其法律代表的知情同意书，并必须监督临床试验直到完成。还有关于向公共注册机构报告正在进行的临床试验和已完成的临床试验结果的要求。

支持BLAS上市批准的临床试验通常分三个连续阶段进行，但这些阶段可能会重叠。在第一阶段，即最初将生物制剂引入健康的人体受试者或患者时，对该产品进行测试，以评估新陈代谢、药代动力学、药理作用、与增加剂量相关的副作用，以及如果可能的话，评估有效性的早期证据。第二阶段通常涉及在有限的患者群体中进行试验，以确定生物制剂对特定适应症、剂量耐受性和最佳剂量的有效性，并确定常见的不良反应和安全风险。如果一种化合物在第二阶段评估中证明了有效性和可接受的安全性特征，则进行第二阶段第三阶段试验，以获得有关大量患者的临床疗效和安全性的额外信息，通常是在地理上分散的临床试验地点，以允许FDA评估生物制剂的整体益处-风险特征，并为产品的标签提供足够的信息。

如果FDA认为临床试验没有按照FDA的要求进行，或者对临床试验患者构成不可接受的风险，FDA可以下令临床暂停，导致临床试验在任何时候暂时或永久停止，或施加其他制裁。调查覆核委员会(“IRB”)亦可因未能遵守IRB的要求而要求暂时或永久停止现场的临床试验，或施加其他条件。

临床试验的赞助商或赞助商指定的责任方可能被要求登记有关试验的某些信息，并在政府或独立注册网站上披露某些结果，如Clinicaltrials.gov。

于2022年12月，国会通过《食品及药物综合改革法案》（“FDORA”），当中包括有关临床试验入组多元化的条文。一旦新规定生效，进行第三阶段研究或另一项关键研究的申办者必须在提交研究方案时向FDA提交多样性行动计划。如果由于试验受试者或可能使用药物或器械的患者人群的疾病或病症的患病率或发生率而需要豁免，或者如果实施多样性行动计划不切实际，或者在公共卫生紧急事件期间违背公共卫生利益，则FDA可以豁免提交多样性行动计划的要求。FDA可主动或应申办者的要求申请豁免。如果申办者请求豁免，FDA必须在收到此类请求后60天内批准或拒绝豁免。

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BLA审查过程

在完成所需的临床试验后，准备BLA并提交给FDA。BLA必须包括所有临床前、临床和其他测试的结果，与产品的化学、制造和控制相关的数据汇编，以及产品的拟议标签。

根据PDFUA，FDA在收到BLA后有60天的时间来决定是否接受申请，并根据该机构的阈值确定申请是否足够完整，可以进行实质性审查。一旦提交被接受备案，FDA将开始深入审查。根据PDUFA，FDA已同意在BLA审查中的某些绩效目标。在标准审查下，新生物制品的申请在FDA“提交”BLA之日起10个月内（收到后约60天）进行审查;在优先审查下，BLA在FDA“提交”BLA之日起6个月内进行审查。如果FDA确定拟议的生物制品具有治疗严重或危及生命的疾病的潜力，并且如果获得批准，与现有疗法相比，其安全性或有效性将显著改善，则可以授予BLA优先审评。FDA并不总是满足其标准和优先BLA的PDUFA目标日期，并且FDA可以要求额外信息或澄清来延长审查过程。

在批准BLA之前，FDA将对新产品的生产设施进行批准前检查，以确定它们是否符合现行的良好生产规范（“cGMP”）要求。除非FDA确定生产工艺和设施符合cGMP要求，并且足以确保产品在要求的质量标准范围内持续生产，否则FDA不会批准该申请。FDA还可能审核临床试验数据，以确保符合GCP要求。此外，FDA可能会将新生物制品或存在安全性或有效性难题的生物制品的申请提交给咨询委员会，通常是包括医生和其他专家的小组，以审查，评估和建议是否应批准申请以及在什么条件下批准。FDA不受咨询委员会建议的约束，但在做出批准决定时会考虑这些建议。

在FDA评估了BLA之后，它会发出一封批准信或一封完整的回复信(“CRL”)。批准函授权该药物的商业销售，并提供特定适应症的具体处方信息(“标签”)。CRL表明申请的审查周期已经完成，FDA已确定该申请将不会以目前的形式获得批准。CRL通常概述提交中的不足之处，并可能确定必须开发的大量额外的非临床或临床测试或数据，以便FDA重新审议申请。如果或当这些缺陷在重新提交BLA时得到了FDA满意的解决，FDA将签发批准信。FDA已承诺在两到六个月内审查此类重新提交，具体取决于所包括的信息类型。

作为BLA批准的条件之一，FDA可能要求制定风险评估和缓解策略(“REMS”)，以帮助确保生物制剂的益处大于潜在风险。REMS可以包括药物指南、医疗保健专业人员的沟通计划和确保安全使用的要素(“ETASU”)。ETASU可以包括但不限于，针对处方或配药的特殊培训或认证、仅在特定情况下的配药、特殊监测以及患者登记簿的使用。

加快发展计划

FDA被要求促进某些生物制品的开发和加快审查，这些生物制品旨在治疗严重或危及生命的疾病或没有有效治疗方法的疾病，这些生物制品显示出解决这种疾病未得到满足的医疗需求的潜力，和/或将提供对现有疗法的改进。这些加速计划包括快速通道指定、突破性治疗指定、加速审批和优先审查：

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快速通道指定、突破性治疗指定、优先审查和加速审批通常不会改变审批标准，但可能会加快开发或审批过程。如果产品不再符合特定于指定的资格标准，快速通道和突破疗法指定可能会在稍后的产品开发中被撤销。

再生医学高级治疗指定

根据作为21世纪治疗法案的一部分增加的FDCA第506(G)条，国会创建了RMAT称号，以促进满足以下标准的候选产品的有效开发计划并加快审查：

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赞助商可以在提交IND的同时或之后的任何时间请求FDA将一种药物指定为RMAT。FDA有60个日历天来确定该药物是否符合标准。已获得RMAT指定的再生医学疗法的BLA可能有资格通过使用合理地可能预测长期临床益处的替代或中间终点进行优先审查或加速批准，或者

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依赖于从大量站点获得的数据。指定RMAT的好处包括指定快速通道和突破性治疗的所有好处，包括与FDA的早期互动，以讨论可用于支持加速批准的任何潜在替代品或中间终端。此外，获得加速批准并受到批准后要求的RMAT指定的再生医学疗法，可酌情通过提交来自临床试验、患者登记或其他真实证据来源的临床证据，如电子健康记录；收集更大的验证性数据集；或在批准之前对所有接受此类治疗的患者进行批准后监测，来满足这些要求。与FDA的其他加速开发计划一样，RMAT指定不会改变批准的标准，但可能有助于加快开发或批准过程。如果产品不再符合特定于称号的资格标准，RMAT称号可能会在以后的产品开发中被撤销。

孤儿药物名称

根据《孤儿药品法》，FDA可以将用于治疗罕见疾病或疾病的药物或生物制品授予孤儿药物称号。一种罕见的疾病或疾病是指在美国影响不到20万人的疾病或疾病，或者如果在美国影响超过20万人，就不能合理地期望在美国开发和提供针对这种疾病或疾病的产品的成本将从产品的销售中收回。在提交BLA之前，必须申请指定孤儿药物。在FDA批准孤儿药物指定后，FDA公开披露生物制品的身份及其潜在的孤儿用途。孤儿药物的指定不会在监管审查和批准过程中传递任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。

指定孤儿药物有几个好处，包括临床研究的某些税收抵免，免除BLA申请费，以及免除某些儿科研究要求等。指定孤儿药物的主要好处是孤儿药物的排他性，即该产品在美国的七年独家营销期。通常，第一个获得FDA批准的用于治疗特定疾病的特定生物制品的FDA孤儿药物指定的BLA申请者有权获得孤儿药物排他性。在孤儿药物排他期内，FDA不得批准任何其他申请，以销售相同的生物制品来治疗相同的罕见疾病或疾病，但有限的例外情况除外。一个例外是，如果后一种应用能够证明临床上优于具有孤儿药物排他性的生物制品。临床优势可能表现为更大的疗效、更大的安全性或对患者护理的重大贡献。

孤儿药物排他性并不妨碍FDA批准针对相同疾病或状况的不同药物或生物制品，或针对不同疾病或状况的相同生物制品。

儿科数据和研究要求

根据《儿科研究平等法》(“PREA”)，NDA或BLAS(以及功效补充剂)必须包含数据，以评估药物或生物制品在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性，并支持药物或生物制品被批准为安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药。FDA可主动或应申请人的要求，给予提交这些评估的全部或部分豁免或延期。赞助商还必须在第二阶段会议结束后60天内或赞助商与FDA之间达成一致的情况下提交儿科研究计划(PSP)。这些计划必须包含拟议的一项或多项儿科研究的大纲，申请人计划进行的研究，包括研究目标和设计，任何推迟或豁免请求，以及法规要求的其他信息。然后，申请人、FDA和FDA的儿科内部审查委员会必须审查提交的信息，相互协商，并就最终的PSP达成一致。FDA或申请人可随时要求对计划进行修改。除非法规另有要求，否则PREA不适用于任何已被授予孤儿称号的生物制品。

根据儿童最佳药品法(BPCA)，如果赞助商应FDA发出的书面请求进行儿科研究，则可能有资格获得“儿科排他性研究”。儿科专营权将其他监管专营权的期限延长6个月，如孤儿药物专营权，只要这些专有期不会在授予儿科专营权后9个月内到期。对于药品，儿科专营权也将

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扩大专利对FDA批准某些竞争对手申请的排除效力。儿科专有权不会延长BLAS批准的生物制品的专利。要有资格获得儿科排他性研究，赞助商必须进行公平回应书面请求的研究，该书面请求详细概述了必须进行的研究的性质和类型。这些研究不需要证明该产品在儿科人群中有效；只要临床研究被确定为公平地回应了书面请求，儿科排他性将被授予。FDA可主动或应申办者的要求发布书面请求。 书面申请可包括多项已批准适应症和“标签外”适应症的研究。

生物制品的其他控制措施

为了帮助降低引入外来制剂的增加风险，PHSA强调了对属性无法准确定义的产品进行制造控制的重要性。PHSA还授权FDA在公共卫生存在危险的情况下立即暂停许可证，在出现短缺和关键公共卫生需求时准备或采购产品，并授权制定和执行法规，以防止传染病在美国和各州之间引入或传播。

BLA获得批准后，作为批准条件，产品也可能需要进行正式批放行。作为生产过程的一部分，要求生产商在放行分销前对每批产品进行某些测试。如果产品需要FDA正式放行，则制造商应向FDA提交每批产品的样品以及放行方案，其中应显示该批次的制造历史总结和制造商对该批次进行的所有检测结果。FDA还可能在制造商发布批次供分销之前，对某些产品（如病毒疫苗）的批次进行某些确认性测试。此外，FDA还开展与生物制品安全性、纯度、效力和有效性监管标准相关的实验室研究。与药物一样，生物制剂批准后，制造商必须解决出现的任何安全问题，受到召回或停止生产，并在批准后接受定期检查。

生物仿制药

2009年《生物制品价格竞争和创新法案》（“BPCIA”）为与FDA许可的参考生物制品“高度相似”或“可互换”的生物制品创建了一个简化的批准途径。根据BPCIA，生物类似药产品的申请必须包含证据，表明生物类似药产品与已批准的参比生物产品“高度相似”，尽管临床非活性成分存在微小差异，并且生物产品与参比产品在安全性、纯度和效价方面没有临床意义的差异. 显示生物相似性的数据可包括：（1）分析研究;（2）动物研究;和（3）一项或多项临床研究。FDA有权决定是否要求提供这些类别的数据。 FDA可以批准生物仿制药的部分或全部使用条件、强度、剂型和给药途径与FDA批准的参比产品相同。FDA将确定生物类似药产品可与其参考生物制品互换，如果生物类似药产品可预期在任何特定患者中产生与参考产品相同的临床结果，并且对于多次给予个体的产品，生物类似物和参比生物制剂可以在一种生物制剂之前给药后交替或转换而不增加安全风险或风险相对于单独使用参比生物制剂，疗效降低。事实上，FDA认为“可互换”的产品是否会被药店取代，由州药房法管辖。

根据BPCIA，生物类似药产品的申请必须在FDA首次批准后四年内才能提交给FDA。此外，FDA对生物类似药的批准可能要到参比药物首次获得许可之日起12年后才能生效。在这12年的独家经营期内，如果FDA批准竞争产品的完整BLA，其中包含申请人自己的临床前数据以及充分和良好对照的临床试验数据，以证明产品的安全性，纯度和效力，另一家公司仍然可以销售参考产品的竞争版本。

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BPCIA还为被批准为可互换产品的生物仿制药创造了一定的排他性期限。在简化批准途径下提交的第一种生物制品，被确定为可与参比产品互换，对于相同使用条件下的其他生物类似药产品的可互换性发现，具有排他性，时间以较短者为准：（i）第一种可互换生物类似药首次商业上市后一年，（ii）如果没有专利挑战，则在第一个可互换生物类似药获得批准后18个月，（iii）在有利于第一个可互换生物类似药申请人的参考生物制剂专利诉讼解决后18个月，或（iv）第一个可互换生物类似药获得批准后42个月，如果在42个月内正在进行专利诉讼。

BPCIA是复杂的，并继续由FDA解释和实施。此外，政府的建议还试图缩短12年的参考产品专营期。BPCIA的其他方面，其中一些可能会影响BPCIA的排他性条款，也是最近诉讼的主题。因此，BPCIA的最终影响、实施和影响受到重大不确定性的影响。

审批后要求

经批准的药品和生物制品受到FDA的持续监管，其中包括与质量控制和质量保证、记录保存、不良事件报告、定期报告、产品抽样和分销以及产品广告和促销有关的要求。在批准后，对批准的产品的大多数更改，如增加新的适应症或其他标签声明，都要经过FDA的事先审查和批准。还有持续的用户费用要求，根据这一要求，FDA评估批准的BLA中确定的每种产品的年度计划费用。生物生产商及其分包商必须向FDA和某些州机构注册他们的机构，并接受FDA和某些州机构的定期突击检查，以了解cGMP的合规性，这对我们和我们的第三方制造商施加了某些程序和文件要求。对制造工艺的更改受到严格的监管，根据更改的重要性，可能需要FDA事先批准才能实施。FDA的规定还要求调查和纠正任何偏离cGMP的情况，并对我们和我们可能决定使用的任何第三方制造商提出报告要求。因此，制造商必须继续在生产和质量控制领域花费时间、金钱和精力，以保持遵守cGMP和其他方面的法规遵从性。

如果不符合监管要求和标准，或者产品上市后出现问题，FDA可能会撤销批准。随后发现的产品先前未知的问题，包括非预期严重程度或频率的AE，或制造过程，或不符合监管要求，可能导致对批准的标签进行修订以添加新的安全性信息;实施上市后研究或临床研究以评估新的安全性风险;或实施分销限制或REMS计划下的其他限制。除其他外，其他潜在后果包括：

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FDA严格监管生物制品的营销、标签、广告和促销。赞助商只能根据FDA批准的和批准的标签的规定提出与安全性和有效性、纯度和效力有关的声明。FDA和其他机构积极执行禁止推广“标签外”用途的法律和法规。不遵守这些要求可能会导致负面宣传、无标题和警告信、改正广告以及潜在的民事和刑事处罚。医生可能会为合法获得的产品开出标签上没有描述的用途，而且这些用途与那些

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由我们测试，并经FDA批准。FDA不规范医生在选择治疗时的行为。然而，FDA确实限制了制造商在“标签外”使用其产品的问题上的沟通。

美国食品和药物管理局关于陪伴诊断的规定

如果一种治疗产品的安全和有效使用取决于体外培养对于诊断，FDA通常要求在FDA批准治疗产品的同时批准或批准诊断，称为伴随诊断。FDA通常要求体外培养配对诊断旨在选择对癌症治疗有反应的患者，在批准治疗的同时，通过该诊断的上市前批准(“PMA”)流程获得上市批准。对这些问题的回顾体外培养与癌症治疗评审相结合的伴随诊断涉及协调FDA的生物制品评估和研究中心(CBER)和FDA的设备和放射健康中心(CDRH)的评审。

PMA过程包括严格的上市前审查，在此期间，申请人必须准备并向FDA提供有关该设备的安全性和有效性的合理保证，以及有关该设备及其部件的信息，其中包括设备设计、制造和标签。此外，某些设备的PMAS通常必须包括广泛的临床前和充分且受控良好的临床试验的结果，以确定该设备对于寻求FDA批准的每个适应症的安全性和有效性。

PMA的成功批准是不确定的，FDA最终可能会根据申请中的缺陷对PMA提交做出不可批准的决定，并需要额外的临床试验或其他数据，这些数据的生成可能既昂贵又耗时，而且可能会大大推迟批准。如果FDA发现PMA申请是可批准的，FDA通常会发出可批准的信函，要求申请人同意特定条件，如标签的更改，或特定的附加信息，如提交最终标签，以确保PMA的最终批准。如果FDA得出结论认为已经满足了适用的标准，FDA将为批准的适应症颁发PMA，这可能比申请人最初寻求的适应症更有限。PMA可以包括FDA认为为确保该设备的安全性和有效性所必需的批准后条件，其中包括对标签、促销、销售和分销的限制。

反回扣、虚假申报法

除了FDA对药品营销的限制外，近年来还应用了其他几种类型的州和联邦法律来限制制药行业的某些营销行为。这些法律包括反回扣法规、虚假索赔法规和其他与医疗欺诈和滥用有关的法规。联邦医疗保健计划反回扣法规禁止故意提供、支付、索取或接受报酬，以诱导或作为回报购买、租赁、订购或安排购买、租赁或订购根据Medicare、Medicaid或其他联邦资助的医疗保健计划可报销的任何医疗项目或服务。违反反回扣法规的行为将受到监禁、刑事罚款、民事罚款和被排除在联邦医疗保健计划之外的惩罚。

联邦虚假索赔法律禁止任何人故意向联邦政府提交或导致提交虚假索赔，或故意做出虚假陈述或导致虚假索赔得到支付。此外，某些营销行为，包括标签外促销，也可能违反虚假索赔法律。此外，医疗改革法案修订了联邦虚假申报法，使违反联邦医疗保健计划反回扣法规的行为可以作为联邦虚假申报法规定的责任基础。

其他与医疗欺诈和滥用有关的联邦法规包括民事罚款法规，该法规禁止向医疗补助或医疗保险受益人提供或支付报酬，如果要约人/付款人知道或应该知道这可能会影响受益人命令受益人从特定供应商获得可报销的项目或服务，以及医疗欺诈法规，该法规禁止明知和故意执行或试图执行骗取任何医疗福利计划或通过虚假或欺诈性借口获得的计划，

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或承诺任何医疗福利计划拥有或控制的与医疗福利、项目或服务的交付或付款相关的任何金钱或财产。

定价和报销

经批准的生物制品在美国的销售在很大程度上取决于第三方付款人的可获得性和报销程度，第三方付款人包括私人付款人医疗保健和保险计划、健康维护组织、药房福利管理公司以及联邦医疗保险和医疗补助等政府计划。

参与医疗补助药品退税计划、州医疗补助补充退税计划(S)和其他政府定价计划将包括某些价格报告义务，以及向联邦医疗保险计划报告某些药品的平均销售价格的义务。根据医疗补助药品退税计划，赞助商必须向每个州的医疗补助计划支付退款，用于我们覆盖的门诊药物和生物制品，这些药物和生物制品分发给医疗补助受益人并由州医疗补助计划支付，作为根据联邦医疗补助计划和联邦医疗保险计划B部分为我们的药物提供联邦资金的条件。

医疗补助是一项联邦和州联合计划，由各州管理，面向低收入和残疾受益人。医疗补助回扣基于赞助商每月和每季度向联邦医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)报告的定价数据，CMS是管理医疗补助和医疗保险计划的联邦机构。这些数据包括制造商的平均价格，对于创新者产品，还包括每种药物或生物的最优价格，通常代表制造商在任何定价结构中可提供给美国任何实体的最低价格，计算结果包括所有销售和相关回扣、折扣和其他价格优惠。如果制造商的平均价格涨幅超过通货膨胀(参照城市消费价格指数衡量)，退税金额将向上调整。在2023年12月31日之前，退税上限是制造商平均价格的100%，但从2024年1月1日起，这一退税上限已经取消，制造商的退税责任可能会相应增加。

如果赞助商意识到上一季度的Medicaid报告不正确，或由于重新计算定价数据而发生更改，赞助商有义务在原始数据到期后最多三年内重新提交更正后的数据，这些修订可能会影响前几个季度的返点责任。如果赞助商未能及时支付所需的返点金额或报告定价数据，赞助商可能会受到民事罚款和/或终止其医疗补助药品返点计划协议，在这种情况下，联邦政府可能无法根据医疗补助或联邦医疗保险B部分为承保的门诊药物支付款项。联邦患者保护和平价医疗法案(PPACA)对医疗补助药品退税计划进行了重大改革，CMS随后发布了最终法规，以实施PPACA下的医疗补助药品退税计划的变化。自那以后，CMS修改了其医疗补助药品回扣计划规定，除其他外，允许就基于价值的采购安排报告多个最佳价格数字，并为“产品线扩展”、“新配方”和相关术语提供定义，扩大被视为产品线扩展的药品和生物制品的范围的实际效果。除了医疗补助外，我们还被要求向退伍军人事务部/国防部和340B设施提供回扣。

联邦医疗保险是由联邦政府管理的一项联邦计划，涵盖65岁及以上或残疾人士以及有某些健康状况的人。联邦医疗保险A部分和B部分将适用于我们的细胞疗法。联邦医疗保险A部分将为联邦医疗保险受益人申请住院护理。联邦医疗保险B部分一般涵盖必须由医生或其他保健从业者管理的药物和生物制品；与某些耐用医疗设备相关的药物和生物制品；或某些口服抗癌药物和某些口服免疫抑制药物。联邦医疗保险B部分根据药物的平均销售价格支付此类药物和生物制品的费用。制造商被要求每季度向CMS报告平均销售价格信息。CMS可以使用制造商提交的信息来计算Medicare支付率。制造商必须为单一来源药物或生物制品或生物相似生物制品向联邦医疗保险支付退款，这些药品根据联邦医疗保险B部分报销，并以单剂容器或一次性包装包装由联邦医疗保险B部分报销的超过该药物根据联邦医疗保险B部分允许的总费用的单位的废弃药物。未能支付退款的制造商可能会受到民事罚款。此外，通货膨胀

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减税法案(“IRA”)建立了联邦医疗保险B部分通胀回扣计划，根据该计划，一般而言，如果B部分药物的平均销售价格增长快于通胀速度，制造商应支付回扣。未能及时支付B部分通胀退税将受到民事罚款。

****还创建了一个药品价格谈判计划，要求政府为联邦医疗保险B部分和D部分涵盖的部分高支出药物设定价格。从2023年和2026年开始，政府有权分别选择D部分和B部分药物纳入药品价格谈判计划，既定价格将于2026年对选定的D部分药物生效，对选定的B部分药物于2028年生效，每种情况下都不会发生某些取消资格的事件。不遵守药品价格谈判计划的要求将被征收消费税和民事罚款。****的药品价格谈判计划是正在进行的诉讼的主题，其实施情况仍不清楚。

美国的私人付款人医疗保健和保险提供商、健康维护组织和药房福利经理正在采用更积极的使用管理技术，并越来越多地要求制造商提供显著的折扣和回扣，作为将产品包括在具有良好承保范围和共同支付/共同保险的处方中的条件。这些付款人可能不会覆盖或充分报销使用我们的产品，或者可能会在与竞争产品相比处于劣势的水平上这样做。

此外，获得保险和适当的补偿是一个既耗时又昂贵的过程。我们可能被要求单独向每个第三方付款人提供使用任何产品的科学和临床支持，但不保证会获得批准，我们可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明我们产品的成本效益。我们不能确定我们的候选产品是否会被第三方付款人视为具有成本效益。这一过程可能会推迟市场对我们可能获得批准的任何候选产品的接受，并可能对我们未来的收入和经营业绩产生负面影响。

《阳光法案》和透明度法

美国《医生支付阳光法案》(下称《阳光法案》)要求在Medicare、Medicaid或儿童健康保险计划(某些例外情况除外)下可以支付的承保药品、器械、生物制品和医疗用品的适用制造商每年向CMS报告与向医生(定义包括医生、牙医、视光师、足科医生和脊椎按摩师)、非医生保健专业人员(如医生助理和护士等)和教学医院支付或转移价值有关的信息，以及医生及其直系亲属持有的所有权和投资权益。因此，《阳光法案》要求跟踪此类支付和价值转移，向联邦政府报告，并公开披露某些数据。

一些州现在要求制药公司报告与药品营销和促销有关的费用，并报告向各州医疗保健提供者支付的礼物和付款。政府机构和私人实体可以根据这些公开报告中披露的信息，询问我们的营销做法或进行其他执法活动。

其他联邦和州监管要求

与我们的研究相关的各种联邦、州和地方法律、法规和建议均适用于我们的活动，这些法律、法规和建议涉及安全工作条件、实验室操作、动物实验使用、环境以及购买、储存、移动、进口、出口、使用和处置危险或潜在危险物质，包括放射性化合物和传染病制剂。这些法规包括美国《原子能法》、《清洁空气法》、《清洁水法》、《职业安全与健康法》、《国家环境政策法》、《有毒物质控制法》、《资源保护和回收法》、国家对技术转让、进出口和海关的限制，以及其他目前和未来可能出台的地方、州或联邦法规。

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欧盟、英国和世界其他地区的法规

除了美国的法规外，我们还受到其他司法管辖区的各种法规的约束，这既是因为我们设施的位置，也是因为我们在美国以外从事临床项目，我们的TCR候选治疗方案需要获得全球监管机构的批准。特别是，我们在英国和欧洲联盟(“欧盟”)的某些国家正在进行临床试验，并受有关该等临床试验的表现以及我们的细胞疗法在这些国家的制造和供应的法规的约束。在任何国家提供任何细胞疗法或在美国以外的任何国家开始任何临床试验之前，我们必须获得这些国家监管机构的必要批准。美国监管批准的存在并不保证我们希望进行临床试验或将我们的细胞疗法推向市场的其他国家也会获得监管批准。例如，在欧盟，在相关国家进行任何临床试验之前，必须分别向每个国家的国家卫生当局和独立的伦理委员会提交临床试验申请，这很像FDA和IRB。然后，将营销授权申请提交给欧洲市场管理局，由欧盟委员会批准。最后，在进行任何商业供应之前，需要向每个相关国家的国家或地方卫生当局提交定价和报销申请。

指导进行临床试验、产品许可、定价和报销的要求和程序因国家而异。在所有情况下，临床试验均按照良好临床实践(“GCP”)以及源于《赫尔辛基宣言》的适用法规要求和伦理原则进行。然而，对这些要求的解释可能因国家而异。

审查和批准美国以外的药品。

为了在美国境外营销任何产品，公司还必须遵守其他国家和司法管辖区关于质量、安全性和有效性的众多不同的监管要求，以及对产品的临床试验、营销授权、商业销售和分销等方面的监管要求。无论产品是否获得FDA批准，该公司都需要获得类似外国监管机构的必要批准，然后才能在这些国家或司法管辖区开始该产品的临床试验或营销。审批过程最终因国家和司法管辖区而异，可能涉及额外的产品测试和额外的行政审查期限。在其他国家和司法管辖区获得批准所需的时间可能与获得FDA批准所需的时间不同，甚至可能更长。在一个国家或司法管辖区获得监管批准并不能确保在另一个国家或司法管辖区获得监管批准，但在一个国家或司法管辖区未能或拖延获得监管批准可能会对其他国家或司法管辖区的监管程序产生负面影响。

欧盟和英国的产品审批程序。

根据欧洲临床试验指令，欧盟已通过成员国的国家立法实施了临床试验批准制度。根据这一制度，申请者必须获得进行临床试验的欧盟成员国的主管国家当局的批准。此外，申请人只有在主管伦理委员会发表了赞成的意见后才能开始临床试验。临床试验申请必须附带有欧洲临床试验指令和成员国相应国家法律规定的支持信息的研究药品档案，并在适用的指导文件中进一步详细说明。类似的批准要求也适用于英国，在开始任何临床试验之前，必须向英国监管机构(MHRA)提出临床试验申请。

要在欧盟监管制度下获得产品的上市批准，申请者必须按照集中或分散的程序提交营销授权申请或MAA。集中化程序规定由欧盟委员会授予对所有欧盟成员国有效的单一营销授权。对于特定产品，包括通过某些生物技术工艺生产的药品、被指定为孤儿药品的产品、高级治疗药品以及含有用于治疗某些疾病的新活性物质的产品，集中程序是强制性的。对于含有用于治疗其他疾病的新活性物质的产品，以及具有高度创新性或集中处理有利于患者利益的产品，集中处理可能是可选的。

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在集中程序下，在EMA设立的人用药品委员会或CHMP负责对产品进行科学评估。CHMP还负责几项授权后和维护活动，例如评估对现有营销授权的修改或扩展。对于高级治疗药物产品(“ATMP”)，MAA的科学评估主要由高级治疗委员会(“CAT”)进行。CAT根据MAA为每个ATMP准备一份草案意见，并将其发送给CHMP以供最终批准。

根据欧盟的中央程序，评估MAA的最长时限为210天，不包括时钟停顿，届时申请人将提供补充信息或书面或口头解释，以回答CHMP的问题。在特殊情况下，当从公共卫生的角度，特别是从治疗创新的角度来看，一种医药产品具有重大利益时，CHMP可能会给予加速评价。在这种情况下，EMA确保在150天内给出CHMP的意见。然后，欧盟委员会按照涉及成员国代表的程序，批准或拒绝营销授权。虽然该委员会的意见不具约束力，但委员会批准或拒绝批准市场认可的决定，往往与该委员会的评估一致，除非在极少数情况下。对于在英国的上市批准，将向MHRA申请上市批准，并遵循与欧盟使用的类似程序。

营销授权原则上有效期为五年，营销授权可在五年后根据EMA或授权成员国或英国的主管当局对风险-收益平衡的重新评估续签。为此，营销授权持有人必须在营销授权失效前至少六个月向EMA或主管当局提供关于质量、安全和有效性的文件的综合版本，包括自授予营销授权以来引入的所有变化。一旦续签，上市授权的有效期为无限期，除非委员会或主管当局基于与药物警戒有关的正当理由决定继续进行一次为期五年的续签。任何授权之后没有在授权失效后三年内将药品实际投放到欧盟市场(如果是集中式程序)或授权成员国的市场上(所谓的日落条款)。

由于英国脱欧，自2021年1月1日起，在欧盟以集中程序授予的营销授权仅在北爱尔兰有效，而不在大不列颠(英格兰、苏格兰和威尔士)有效。然而，之前的欧盟授权已全部自动转换为在英国生效的英国营销授权。英国的规则要求营销授权持有人必须在英国或欧盟/欧洲经济区建立。欧盟规则要求在欧盟/欧洲经济区建立营销授权持有人，此外，还要求在欧盟开展某些活动，例如与药物警戒、批量释放和质量控制有关的活动。营销授权持有人可能需要采取措施遵守这些要求，目的是同时持有欧盟和英国的营销授权。

关于日落条款，从英国的角度来看，该药物未在英国上市的三年期限将从转换为英国营销授权之日起重新开始。从欧盟的角度来看，如果药物已经在英国销售，在英国退欧过渡期结束前投放英国市场将被考虑在内。如果在英国退欧过渡期结束后，该药物没有进入欧盟其余成员国的任何其他市场，日落条款的三年期限将从该药物在英国退欧过渡期结束前最后一次进入英国市场的日期开始计算。

在美国以外，生物制药公司和医生之间的互动也受到严格的法律、法规、行业自律行为准则和医生职业行为准则的约束。向医生提供利益或利益，以诱导或鼓励开处方、推荐、背书、购买、供应、订购或使用医疗产品，这在欧盟是被禁止的，受欧盟成员国国家反贿赂法律的管辖。违反这些法律可能会导致巨额罚款和监禁。某些欧盟成员国或行业行为准则要求公开披露支付给医生的费用。此外，与医生达成的协议通常必须事先通知医生的雇主、医生的主管专业组织和/或欧盟成员国的主管当局，并予以批准

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各州。不遵守这些要求可能会导致声誉风险、公开谴责、行政处罚、罚款或监禁。

隐私和数据保护法

关于个人信息的收集、处理、传播、使用、获取、保密和安全，包括与健康有关的信息，有许多州、联邦和外国的法律。在美国，许多联邦和州法律法规，包括数据泄露通知法、健康信息隐私和安全法，管理与健康相关的信息和其他个人信息的收集、使用、披露和保护，可能适用于我们的运营或我们合作伙伴的运营。此外，某些外国法律管理个人数据的隐私和安全，包括与健康相关的数据。在适用的情况下，如果不遵守这些法律，可能会造成重大的民事和/或刑事处罚以及私人诉讼。这些法律在不断演变，往往需要大量的资源来维护和管理。

法律程序及相关事宜

有时，我们可能会参与在正常业务过程中发生的诉讼。我们没有任何悬而未决的诉讼，无论是单独的还是整体的，管理层认为会对我们的运营业绩、财务状况或现金流产生重大不利影响。

员工与人力资本管理

截至2023年12月31日，我们拥有449名员工。在这些雇员中，348人从事研发(包括制造和运营、质量控制和质量保证)，101人从事管理和行政职能(包括业务发展、财务、知识产权、信息技术和一般行政)。我们从来没有停工过，我们的员工都不受集体谈判协议的保护，也不需要工会的代表。

我们珍视我们的员工，作为一家公司，我们努力聘用那些将与我们合作实现公司目标并分享我们价值观的人。我们通过多种方式与员工互动，包括全公司的商务会议、社交活动和较小的团队活动。我们根据个人的经验和能力来执行适用的工作，并在可能的情况下鼓励员工队伍的多样性。我们有一项平等机会政策，促进每一位雇员都有权得到尊严和尊重，不受任何理由的骚扰或欺凌。我们在英国和美国的办事处雇佣了来自大约26个不同国籍的员工，并正在努力鼓励员工队伍的多样性。我们有一个多元化和包容性理事会，其成员包括来自公司各级的不同员工，并已创建并由高管团队在整个业务范围内倡导多元化和包容性计划，并提交给董事会。董事会薪酬委员会定期审阅研发及改善进度更新。

我们有基于绩效的奖励计划、奖金计划和股票期权计划，所有员工都有权参与。这些计划和其他员工激励计划旨在留住员工。2023年，全球总流失率约为20%。

其他信息

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该公司的主要网站是www.Adaptimmune.com. 投资者部分和我们网站上的信息不是本Form 10-K年度报告或我们任何其他证券备案文件的一部分，除非通过引用特别纳入本文或其中。公司在以电子方式向美国证券交易委员会(“美国证券交易委员会”)提交电子文件后，在其公司网站上免费提供其Form 10-K年度报告、Form 10-Q季度报告、Form 8-K当前报告以及根据1934年证券交易法(以下简称“交易法”)第13(A)或15(D)节提交或提交的修订报告。美国证券交易委员会维持着一个互联网站，其中包含以电子方式向美国证券交易委员会提交的报告、委托书和信息声明以及其他信息，网址为www.sec.gov。

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项目1A.风险因素。

我们的业务存在重大风险。在作出有关证券的投资决定前，阁下应仔细考虑下列风险因素及本年度报告所载的所有其他资料，包括本公司的综合财务报表及相关附注。以下描述的风险和不确定因素是我们目前已知的、我们认为与我们的业务、经营结果和财务状况相关的重大风险因素。我们目前不知道或我们现在认为无关紧要的其他风险和不确定因素也可能损害我们的业务、经营结果和财务状况。

风险因素摘要

以下是可能对我们的业务造成不利影响的主要风险的摘要。

与我们的财务状况和资本要求有关的风险

与我们的细胞疗法商业化和营销相关的风险

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与我们的细胞疗法开发相关的风险

与我们的细胞疗法的生产和供应相关的风险

与政府监管相关的风险

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与我们对第三方的依赖相关的风险

与我们的知识产权有关的风险

一般业务风险

有关我们作为一个企业所面临的风险的更全面的讨论，请参见下面的讨论。

与我们的财务状况和资本要求有关的风险

自成立以来，我们每年都会出现净亏损，预计未来还会继续出现净亏损。

自2008年成立以来，我们已经产生了亏损，在此期间，我们将几乎所有的资源都投入到与我们的细胞疗法相关的研究和开发工作中，包括从事生产和供应我们的细胞疗法用于临床试验的活动，进行我们的细胞疗法的临床试验，提供

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为这些业务提供一般和行政支持，增强支持ADP-A2M4商业化的能力，并保护我们的知识产权。截至2023年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日止年度，我们的净亏损分别为1.139亿美元、1.655亿美元和1.581亿美元。截至2023年12月31日，我们累计亏损10.231亿美元。我们没有任何获准销售的产品，也没有从产品供应或版税中获得任何收入。根据我们目前的计划，除非我们获得任何T细胞或其他细胞疗法的营销批准并将其商业化，否则我们预计不会产生产品或特许权使用费收入。即使我们的细胞疗法获得了上市批准，例如，如果获得了上市批准，也需要一段时间才能实现任何重大收入，收入的多少在很大程度上取决于我们的商业化成功与否和供应成本，包括我们受到任何上市后要求的限制。

由于俄罗斯/乌克兰冲突和以色列-哈马斯冲突，我们目前正处于经济、能源供应和材料供应不确定性加剧的时期。

乌克兰冲突和以色列-哈马斯冲突的短期和长期影响目前很难预测。我们继续监测对全球经济、对我们的业务和运营、对我们的供应商和与我们有业务往来的其他第三方的业务和运营的任何不利影响。例如，乌克兰和以色列的冲突导致通货膨胀加剧，能源价格不断攀升，供应受到限制，从而增加了我们业务所需的原材料成本。在长期冲突的情况下，业务面临的其他风险也可能增加，包括对宏观经济状况的不利影响，包括通货膨胀；我们全球技术基础设施的中断，包括网络攻击、赎金攻击或网络入侵；国际贸易政策和关系的不利变化；全球供应链的中断；以及资本市场的限制、波动或中断，这些都可能对我们的业务和财务状况产生负面影响。

不稳定的市场和经济状况可能会对我们的业务和财务状况造成严重的不利影响

各种全球市场或全球经济中的经济不确定性可能会对我们的业务产生不利影响。任何严重或长期的经济低迷都可能给我们的业务带来各种风险，包括无法在需要时或在可接受的条件下筹集额外资本。过去几年，全球信贷和金融市场经历了显著的波动和中断，特别是在2020年至2023年期间，原因例如是新冠肺炎疫情，以及最近的乌克兰/俄罗斯冲突(包括对俄罗斯实施的限制)和以色列-哈马斯冲突。展望未来，由于即将到来的美国总统选举，可能会出现重大波动。这种波动导致政治不稳定加剧、通货膨胀加剧、流动性和信贷供应减少、消费者信心下降、经济增长放缓和失业率上升。例如，对美国债务上限和预算赤字的担忧增加了信用评级进一步下调、经济放缓或美国经济衰退的可能性。尽管美国国会议员多次通过提高联邦债务上限的立法，包括在2023年6月暂停联邦债务上限，但评级机构已经下调或威胁要下调美国的长期主权信用评级。这一次或任何进一步下调美国政府主权信用评级或其被认为的信誉的影响，可能会对美国和全球金融市场和经济状况产生不利影响。如果美联储没有进一步的量化宽松政策，这些事态发展可能会导致利率和借贷成本上升，这可能会对我们的运营结果或财务状况产生负面影响。

如果我们不能获得额外的资金，我们可能无法完成我们的细胞疗法的开发和商业化。

我们预计，随着我们继续进行研发计划，我们将继续遭受重大损失，并产生与我们的运营相关的一般和行政成本。开发所需资金的范围

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考虑到我们细胞疗法的新颖性及其进入市场的未经证实的途径，我们的细胞疗法很难估计，我们可能没有预料到实现我们计划目标所需的所有成本。截至2023年12月31日，公司的现金及现金等价物为1.44亿美元，有价证券为290万美元，股东权益为3950万美元。我们希望利用这些资金推进和加快我们细胞疗法的临床开发，进一步发展和提高我们的制造能力，为我们所有的细胞疗法确保一个商业上可行的制造平台，支持AFACEL的商业化，支持Lete-CEL的发展，并为营运资金提供资金，包括用于其他一般公司用途。我们相信，根据我们目前预期的研发活动和计划的资本支出，到2026年初，我们的现金和现金等价物以及有价证券将足以为我们的运营提供资金。这一信念是基于受风险和不确定性影响的估计，如果实际结果与管理层的估计不同，可能会发生变化。

如果出现下列情况之一，我们的费用可能会大幅增加：

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我们不能确定是否会在可接受的条件下提供额外资金，或者根本不能。我们没有确定的额外资本来源，如果我们无法筹集足够的额外资本或按我们可以接受的条款筹集额外资本，我们可能不得不大幅推迟、缩减或停止我们的细胞疗法或其他研发计划的开发或商业化。如果我们无法履行这些协议下的付款义务，我们的许可和供应协议也可能被终止。我们可能被要求在比其他情况更可取的更早阶段为我们的细胞疗法寻找合作伙伴，或者以对我们不太有利的条款为我们寻找合作者，或者以不利的条款放弃或以不利的条款许可我们的细胞疗法的权利，否则我们将寻求自己的开发或商业化。

我们目前的现金预测包括依赖于获得某些税收抵免的能力和英国境内某些税收制度的运作。如果这些税收制度不再可用或减少，这可能会影响我们持续的投资需求和需要额外投资的时间框架。

作为一家开展广泛研发活动的公司，我们受益于英国针对中小型公司的研发税收抵免制度，根据该制度，我们的主要研究子公司Adaptimmune Limited能够交出其研发活动产生的交易损失，以获得高达约33.4%的合格研发支出的应支付税收抵免，2023年4月1日后降至18.6%。符合条件的支出主要包括研究人员的雇佣成本、消耗品和作为研究项目一部分发生的某些内部间接成本。转包的研究支出有资格获得高达约21.7%的现金回扣，2023年4月1日后降至12.1%。

我们可能无法继续申请研发税收抵免(R&D税收抵免)，或未来随着我们扩大业务，我们可以申请的金额可能会减少，因为我们可能不再符合中小企业(中小型企业)的资格，或者由于英国研发税收抵免制度的宣布变化降低了中小企业可以申请的税收抵免金额。为了有资格获得研发税收抵免，我们必须继续是一家员工少于500人、年营业额不超过1亿欧元或资产负债表不超过8600万欧元的公司。一旦我们不再有资格享受中小企业研发税收抵免，我们很可能就有资格享受大公司可申请的英国研发支出抵免计划(RDEC计划)。在2023年4月1日之前，RDEC计划的现金信贷利率约为符合条件的支出的15%。这些变化可能会导致我们未来在英国的研发信贷索赔减少。

2023年7月18日，英国政府公布了关于英国研发制度改革建议的立法草案，该草案随后于2024年2月22日颁布。这些变化包括将现行的中小企业研发税收抵免计划和RDEC计划合并，适用于所有申索的单一毛税率为20%，研发密集型中小企业除外。对于符合研发密集型中小企业资格的实体，将享受27%的更高有效现金税收优惠。这项立法还包括对其他规则和符合条件的支出类型的修改，例如分包和海外成本的处理。如果公司符合研发密集型中小企业的资格，这些变化可能会导致我们未来在英国的研发信贷债权增加。

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由于我们的产品有许多不同的专利，未来的预付款、里程碑费用、产品收入和特许权使用费可以按这个优惠的低税率征税。当与我们的研发支出得到加强的减免相结合时，我们预计长期较低的公司税率将适用于我们。然而，如果英国研发税收抵免制度或“专利箱”制度出现意想不到的不利变化，或者我们无法获得这种优惠的税收立法，我们的业务、经营业绩和财务状况可能会受到不利影响。

我们能否从细胞疗法的销售中获得收入并实现盈利，取决于我们通过开发来进步细胞疗法的能力。

我们没有获准商业销售的细胞疗法，也没有从我们的细胞疗法的销售中产生任何收入，在我们获得监管机构批准商业销售细胞疗法之前，我们预计不会从我们的细胞疗法的销售中产生任何收入。我们可能永远不会盈利。

我们创造收入和实现盈利的能力取决于许多因素，包括：

与我们的细胞疗法商业化和营销相关的风险

我们依赖于afami-cel和lete-cel的成功商业化，不能保证我们将获得批准或能够从商业化中获得足够的收入

我们的目标是在2024年第三季度推出afami-cel，但须待FDA审查和批准我们的BLA。我们目前正在计划向BLA提交lete-cel。我们不能保证能够获得细胞疗法的上市许可，也不能保证将按照当前的时间表获得批准。

我们已获得FDA的批准，可以为afami-cel提交BLA。FDA正在审查BLA文件。FDA可以拒绝批准afami-cel的上市。此外，如果该审查确定了对信息或进一步工作的任何额外要求，我们收到上市许可的日期可能会大大延迟，以等待提供该信息、开展任何进一步工作以及FDA对工作中的额外信息和数据进行进一步审查。我们不能保证我们将在2024年第三季度的当前预期时间表内获得afami-cel的上市许可，或者上市许可将

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不强加与AFAMI-CEL商业化相关的进一步或额外的要求。例如，FDA可能要求 REMS或可能需要进行额外的测定或检测。

我们可能无法像计划的那样广泛地或在我们计划的时间范围内获得我们的细胞疗法的营销批准。

在美国和美国以外的国家获得上市许可的过程，是昂贵的，可能需要许多年，并且可以基于各种因素而显著变化，包括所涉及的细胞疗法的类型、复杂性和新颖性。例如，在获得任何上市批准之前，可能需要在儿科人群中进行临床试验，这可能是耗时且昂贵的。开发期间上市批准政策的变更、其他法令或法规的变更或颁布，或对每个提交的产品申请进行的监管审查的变更，可能会导致申请批准或拒绝的延迟。FDA和外国监管机构在药物和生物制剂审批过程中也有很大的自由裁量权。监管批准所需的临床前项目和临床试验的数量和类型取决于细胞疗法、细胞疗法旨在解决的疾病或病症以及适用于任何特定细胞疗法的法规。批准政策，法规或获得批准所需的临床数据的类型和数量可能会在细胞疗法的临床开发过程中发生变化，并且可能会因司法管辖区而异，并且可能会对从临床前项目或临床试验中获得的数据进行不同的解释，其中任何一种都可能导致批准或决定不批准申请的延迟或限制。

此外，我们的细胞疗法的批准可能会因多种原因而被推迟或拒绝，包括以下原因：

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我们对包括阿帕米塞尔在内的细胞疗法可能治疗的患者人数的估计是基于公布的信息所提供的估计。关于我们的细胞疗法，这些信息可能不准确，因此我们对潜在患者群体的估计可能比实际可用的或可能商业化的要高或低得多。此外，这些估计是基于对符合条件的患者数量的假设，这些患者具有适用细胞疗法靶向的多肽和HLA型。不同的患者群体会根据其特定的人类白细胞抗原类型呈现不同的多肽。在患者群体中，人类白细胞抗原类型各不相同，由于这种变异性，任何治疗最初都只适用于表达相关多肽的特定人类白细胞抗原类型的患者。

我们已经提交了一份BLA，但该BLA的审查和批准可能不会在预期的时间内进行，我们不能确定FDA是否会最终批准上市。

我们已经提交了一份美国食品和药物管理局正在审查的BLA。FDA可以拒绝批准afami-cel上市。此外，如果审查确定了对信息或进一步工作任何额外要求，我们获得上市批准的日期可能会大大推迟，直到提供该信息、进行任何进一步工作以及FDA对工作中的额外信息和数据进行进一步审查。不能保证我们将在目前预计的2024年8月的时间内获得afamicel的营销授权，也不能保证营销授权不会对afamicel的商业化提出进一步或额外的要求。

FDA可以出于几个原因推迟或拒绝批准本BLA，包括但不限于以上概述的原因。特别是，FDA可能会得出结论，在没有提交额外信息或数据的情况下，提交的支持BLA的数据不足以证明拟议患者群体中的有利益处/风险概况，这可能需要进行额外的临床研究和重新提交BLA。

此外，BLA的批准可能会提供一个产品标签，其范围比目前预期的标签要小。这将影响我们可以用afami-cel治疗的患者数量。

开发商业化的细胞治疗过程是困难的，我们可能无法在目前预期的时间尺度上开发该过程，或者根本无法开发。

开发商业上可行的工艺是一项困难且不确定的任务，而且与扩展到高级临床试验或商业化所需的水平相关的风险包括：对制造工艺的特性要求、成本增加、工艺扩展的潜在问题、工艺重复性、稳定性问题、批次一致性、产品损失以及试剂或原材料或合同制造服务或设施的及时可用性。如果不能在预期的时间内开发出这样一个商业可行的过程，可能会阻止或推迟我们的T细胞疗法进入关键的临床试验，并最终实现商业化。这种未能及时开发流程的原因可能是，例如，无法在

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所需的时间表、无法制定商业流程所需的流程和控制措施、无法及时开发用于流程自动化的系统或第三方(包括媒介供应商)未能建立充分的设施或流程以实现商业生产。此外，我们最终可能无法将与细胞疗法相关的费用降低到使我们能够实现有利可图的投资回报的水平。减少与制造相关的成本需要大量的财政投资，而这可能是我们无法获得的。

在授予上市授权后，我们将受到持续的监管义务的约束，如果我们未能遵守监管要求或在细胞疗法方面遇到意想不到的问题，可能会导致大量额外费用和重大处罚。

如果FDA或类似的外国监管机构批准我们的细胞疗法，我们细胞疗法的制造工艺、标签、包装、分销、不良事件报告、储存、广告、宣传、进口、出口和记录保存将受到广泛和持续的监管要求。这些要求包括提交安全和其他上市后信息和报告、注册和上市，以及我们在批准后进行的任何临床试验中继续遵守cGMP和cGCP。此外，如果我们的细胞疗法或类似的细胞疗法产品出现其他不良事件，监管机构可能会施加额外的限制或要求在上市批准后修改我们的产品标签。

我们和我们的合同制造商将接受FDA的定期突击检查，以监督和确保遵守cGMP。我们还必须遵守任何获得上市批准的细胞疗法的广告和促销要求。有关处方药(包括生物制品)的促销信息受到各种法律和法规的限制，并且必须与产品经批准的标签中的信息一致。因此，我们将不能推广任何我们开发的用于未经批准的适应症或用途的细胞疗法。

我们可能无法开发或获得对我们的细胞疗法商业化所需的分析分析和伴随诊断的批准，包括afami-cel。

使用我们的细胞疗法需要使用免疫化学或其他筛查试验，对患者进行筛查，以确定我们的细胞疗法所针对的癌症多肽的存在。例如，在我们的先锋试验中，对患者进行了MAGE-A4的筛查。这个测试需要鉴定合适的抗体，这些抗体可以用来鉴定相关靶标癌肽的存在。我们的患者也进行了HLA型的筛查，因为只有某些HLA型的患者才能接受急救。

如果生物产品的安全和有效使用取决于体外培养如果诊断，如检测使用特定抗癌多肽的患者的测试，则FDA通常要求在批准治疗产品的同时，批准或批准诊断，称为伴随诊断。到目前为止，FDA普遍要求体外培养配套诊断，旨在用于选择对癌症治疗有反应的患者，以获得上市前批准或PMA，这可能需要长达几年的时间，以便诊断批准或批准与生物产品的批准同时进行。

我们预计，对于我们所有的细胞疗法，FDA和美国以外的类似监管机构将要求开发和监管机构批准配套诊断试验作为批准的条件。我们还预计FDA可能会要求PMA补充批准使用相同的伴随诊断作为批准额外细胞疗法的条件。我们没有开发或商业化这些配套诊断的经验或能力，并计划在很大程度上依赖第三方来执行这些功能。

如果我们或我们的合作者，或我们聘请协助我们的任何第三方，无法成功开发用于任何细胞疗法的配套诊断分析，或无法获得监管部门的批准或在开发或获得监管部门批准方面遇到延误，我们可能无法识别具有相关细胞疗法目标的特定特征的患者，以登记我们的临床试验。此外，延迟开发和批准任何伴随诊断也可能影响我们获得治疗药物营销批准的能力

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并将该治疗产品商业化。例如，在开发用于检测滑膜肉瘤和MRCLS适应症中MAGE-A4抗原的配套诊断方法方面的延误，可能会导致这些适应症中的afami-cel和Lete-cel的任何上市批准的延迟。因此，可能需要进一步投资来进一步开发或获得相关配套诊断试验所需的监管批准，这将推迟或极大地影响我们或我们的合作者进行进一步临床试验或获得监管批准的能力。

AFAF-CEL需要对MAGE-A4抗原和患者所需的HLA型进行配套的诊断试验才能获得批准。虽然这两种检测方法的监管申请正在进行中，但FDA可能不会批准使用这些诊断检测方法，这可能会推迟afami-cel的推出。

在一个司法管辖区获得并保持我们细胞疗法的监管批准，并不意味着我们将成功地在其他司法管辖区获得我们细胞疗法的监管批准。

我们或我们的合作者可能会在多个国家/地区提交营销授权申请。不同国家的监管机构对批准细胞疗法有不同的要求，我们在这些司法管辖区上市前必须遵守这些要求。获得外国监管批准和遵守外国监管要求可能会给我们带来重大延误、困难和成本，并可能推迟或阻止我们的细胞疗法在某些国家/地区的引入。例如，在某些司法管辖区，可能需要在不同的患者群体中进行额外的临床试验。如果我们未能遵守国际市场的监管要求和/或获得适用的营销批准，我们的目标市场将会减少，我们实现我们细胞疗法全部市场潜力的能力将受到损害。

细胞疗法的市场机会可能仅限于那些先前治疗失败的患者。

新癌症疗法的初步批准可能仅限于所谓的三线使用。三线治疗是继最初或一线治疗和二线治疗之后的第三种治疗，当一线治疗无效或停止工作时给予。然而，癌症治疗可以从癌症被发现的早期阶段(一线)开始使用。每当一线治疗失败或过程不成功时，可能会实施二线治疗，例如额外的几轮化疗、放射和抗体药物或这些治疗的组合。如果二线疗法失败，患者通常有机会接受三线疗法，而三线疗法往往是更新的疗法。我们目前的临床试验一般要求患者在登记前接受过化疗，并且主要针对三线使用。根据当前试验的结果，我们或我们的合作者可能会在未来进行使用细胞疗法作为一线治疗的临床试验，但临床试验可能不会获得批准，或者如果获得批准，此类试验可能不会获得监管部门的批准。如果我们的细胞疗法只获得三线或二线批准，我们或我们的合作者可以向其提供细胞疗法的患者人数将显著减少，这可能会限制商业机会。

此外，我们的患者群体可能来自那些以前没有通过检查点治疗的人，这可能会导致肿瘤耐药机制，这也会给我们的细胞治疗带来阻力，因此可能会降低我们的细胞治疗的有效性。

我们目前只有一个有限的营销和销售组织，作为一个组织，我们没有营销产品的经验。

作为一个组织，我们从未营销或提供商业药物或生物产品或疗法。我们需要从一家专注于研发的公司过渡到一家有能力支持商业活动的公司。在这样的过渡中，我们可能不会成功。

我们正在招聘一支销售和现场队伍，如果我们要在商业基础上提供细胞疗法，包括afami-cel，我们将需要招聘和开发销售职能和相关的支持网络。随着我们的细胞疗法通过临床项目进行，我们打算发展一支内部营销组织和销售队伍，这将需要大量的资本支出、管理资源和时间。我们将不得不与其他公司竞争。

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制药和生物技术公司招聘、聘用、培训和留住具有适当技能和经验的营销和销售人员。这一过程可能会导致将我们的细胞疗法推向市场的额外延迟，或者在某些情况下需要我们与第三方结盟才能做到这一点。然而，我们不能保证我们将能够建立或维持这种合作安排，或者即使我们能够这样做，也不能保证它们将产生有效的销售队伍。我们获得的任何收入都将取决于这些第三方的努力，而这可能不会成功。我们可能对这些第三方的营销和销售活动几乎没有控制权，我们从细胞疗法销售中获得的收入可能会低于我们自己将细胞疗法商业化的收入。

在其他方面，我们使用特定的第三方来补充内部的商业团队。我们还使用第三方分销商来供应蜂窝，并使用第三方来提供一些供应细胞疗法所需的系统。我们依赖这些第三方按照我们计划的时间表提供我们所需的服务。如果任何关键的第三方供应商未能按要求提供服务，可能会导致afami-cel商业化的延迟。如果我们不能发展内部销售和商业分销能力，或与第三方合作伙伴建立和维护关系，从而在美国或其他地方成功地将任何细胞疗法商业化，都将对我们的业务和运营结果产生实质性的不利影响。

如果对我们提起产品责任诉讼，我们可能会招致重大责任，并可能被要求限制我们细胞疗法的商业化。

由于我们的细胞疗法的临床测试和我们正在进行的细胞疗法的生产，我们面临着固有的产品责任风险，并且在任何商业化时，包括afami-cel的商业化，我们将面临更大的风险。例如，如果我们的任何一种细胞疗法导致或被认为造成伤害，或在临床测试、制造、营销或销售过程中被发现不适合，我们可能会被起诉。任何此类产品责任索赔可能包括对制造缺陷、设计缺陷、未能就产品固有危险发出警告、疏忽、严格责任或违反保修的指控。根据州消费者保护法，索赔也可以主张。如果我们不能成功地在产品责任索赔中为自己辩护，我们可能会招致重大责任或被要求限制我们细胞疗法的商业化。即使是成功的辩护也需要大量的财政和管理资源，而且，无论案情如何或最终结果如何，责任索赔可能会导致：

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我们无法以可接受的价格获得足够的产品责任保险，以防范潜在的产品责任索赔，这也可能阻止或阻碍我们细胞疗法的商业化。我们目前每年总共持有1500万GB的临床试验保险，每次试验的上限为500万GB。我们还持有产品和服务责任保险，总金额上限为500万GB，公共责任保险每次事故上限为500万GB。这些水平可能不足以支付我们可能招致的所有债务。随着我们扩大临床试验的范围，并在afami-cel商业化之前，我们将需要增加我们的保险覆盖范围。我们可能无法以合理的费用或足够的金额维持保险范围，以应付可能出现的任何责任。

即使我们或我们的合作者获得监管部门对我们的细胞疗法的批准，它们也可能无法获得医生、患者、医院、癌症治疗中心和医学界其他人的市场接受。

使用工程T细胞和细胞疗法作为潜在的癌症治疗是最近的发展，可能不会被医生、患者、医院、癌症治疗中心和医学界的其他人广泛接受。其他因素将影响我们的细胞疗法是否被市场接受，包括：

此外，尽管我们在制造过程中没有使用胚胎干细胞或复制能力载体，但由于围绕此类技术治疗使用的伦理和社会争议而产生的负面宣传，以及使用这些技术的临床试验的副作用或此类试验未能证明这些疗法是安全有效的，可能会限制市场对细胞疗法的接受。如果我们的细胞疗法获得批准，但未能获得医生、患者、医院、癌症治疗中心或医学界其他人的市场接受，我们将无法产生可观的收入。

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即使我们的细胞疗法获得了市场的接受，如果推出了比我们的细胞疗法更受欢迎、更具成本效益或使我们的细胞疗法过时的新产品或技术，我们可能无法随着时间的推移保持市场接受度。

在细胞疗法的某些细分市场中，覆盖范围、价格灵活性和报销可能是有限的或不可用的。

细胞疗法的成功销售，如果获得批准，取决于承保范围的可用性和第三方付款人的足够补偿。此外，由于细胞疗法代表了癌症治疗的新方法，我们无法准确估计细胞疗法的潜在收入。为自己的病情提供医疗服务的患者通常依靠第三方付款人来报销与其治疗相关的全部或部分费用。从政府医疗保健计划(如联邦医疗保险和医疗补助)和商业支付者那里获得保险和足够的补偿对于新产品的接受度至关重要。

政府当局和第三方付款人，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将覆盖哪些药物和治疗以及报销金额。第三方付款人的报销可能取决于许多因素，包括但不限于第三方付款人对产品使用情况的确定：

从政府或其他第三方付款人那里获得细胞疗法的承保和报销批准是一个既耗时又昂贵的过程，这可能需要我们向付款人提供支持我们产品使用的科学、临床和成本效益数据。即使我们获得了特定细胞疗法的保险，由此产生的报销付款率可能不足以使我们实现或维持盈利，或者可能需要患者认为不可接受的高额自付费用。患者不太可能使用细胞疗法，除非提供保险，并且报销足以支付细胞疗法的很大一部分费用。

在美国，第三方付款人之间没有统一的产品承保和报销政策。因此，产品的承保范围和报销范围因付款人而异。因此，承保范围的确定过程往往是一个耗时和昂贵的过程，需要我们为使用我们的细胞疗法分别向每个付款人提供科学和临床支持，而不能保证获得承保和足够的补偿。

在一些外国国家，特别是欧盟国家，生物制品的定价受到政府的管制。在这些国家，在获得细胞疗法的上市批准后，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间。此外，市场对我们细胞疗法的接受和销售将在很大程度上取决于细胞疗法的承保范围和第三方付款人的足够补偿，并可能受到现有和未来医疗改革措施的影响。

外国、国家和州各级已经并可能继续提出立法和监管建议，旨在扩大医疗保健的可获得性并遏制或降低医疗保健成本，包括《平价医疗法案》(ACA)或《降低通货膨胀法案》(IRA)的条款。这样的监管变化可能会带来处方药定价改革或医疗负担能力计划，例如，寻求通过允许政府医疗保健计划与制药公司谈判价格来降低处方药成本。

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对药品价格设定通胀上限，并降低政府医疗保健计划接受者的自付费用。我们无法预测未来可能采取的举措。政府、保险公司、管理医疗组织和其他医疗服务付款人继续努力控制或降低医疗成本和/或实施价格管制，可能会产生不利影响：

联邦医疗保险或其他政府计划报销的任何减少都可能导致付款人支付的类似减少，这可能会对我们未来的盈利能力产生不利影响。

我们打算寻求批准作为生物制品的细胞疗法可能会比预期的更早面临竞争。

2009年《生物制品价格竞争和创新法》的颁布，为批准生物相似和可互换的生物制品开辟了一条简明的途径。简化的监管途径为FDA建立了审查和批准生物相似生物制品的法律权威，包括根据生物相似物与现有参考产品的相似性，可能将其指定为“可互换”的生物相似物。根据BPCIA，生物相似产品的申请必须在最初的品牌产品或参考产品根据BLA获得批准12年后才能获得FDA的批准。2015年3月6日，FDA批准了BPCIA下的第一个生物相似产品。然而，这项法律很复杂，FDA仍在解释和实施，因此，其最终影响、实施和意义都存在不确定性。虽然目前还不确定FDA何时可以完全采用这些旨在实施BPCIA的工艺，但任何此类工艺都可能对我们生物制品未来的商业前景产生重大不利影响。

FDA有可能不会认为我们的每一种细胞疗法都有权获得12年的参考产品排他性，这可能会比预期更早地为生物相似竞争创造机会。此外，这一监管排他期不适用于通过自己的完整BLA寻求监管批准的公司，而不是通过简化的生物相似途径。此外，一旦获得批准，生物相似物将在多大程度上取代我们的任何一种参考产品，其方式类似于非生物药物产品的传统仿制药替代，目前尚不清楚，这将取决于一些仍在发展中的市场和监管因素。

国外对生物仿制药也有简化的监管路径，因此，即使FDA不批准生物相似的生物，在我们的细胞疗法获得批准和营销的其他市场，也可以使用简化的监管路径批准生物相似的生物。

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与我们的细胞疗法开发相关的风险

我们严重依赖从我们正在进行的ADP-A2M4CD8临床试验中获得的数据。

我们获得额外融资的能力取决于我们的ADP-A2M4CD8(“超越”和“超越-3”)临床试验的数据以及其他因素。这些试验中的任何一项的数据都可能不足以使我们能够进一步开发ADP-A2M4CD8或正在进行的其他细胞疗法。如果我们在这些临床试验中没有看到足够积极的数据，或者如果我们看到阻碍任何临床试验继续进行的不良副作用，我们可能无法获得为我们预期的业务运营提供资金所需的额外资金。这反过来可能需要推迟计划的活动，包括用于滑膜肉瘤的afami-cel的商业化，Lete-cel的开发，以及我们将其他细胞疗法进展到临床开发和通过临床开发的能力。

我们的细胞治疗产品需要大量额外的临床测试，才能寻求监管部门的批准并开始商业化。

我们的细胞疗法可能无法获得监管部门的批准或进入下一阶段的开发。我们已经提交了我们的第一份BLA申请，FDA目前正在审查该BLA。我们不知道FDA是否会批准空运，或者是否需要在批准之前或之后进行额外的活动。我们所有的其他细胞疗法都需要进一步的开发，然后才能向任何监管机构提交允许商业化的BLA。例如，我们的ADP-A2M4CD8细胞治疗候选者在早期临床试验中看到的结果可能不能预测我们将在后期临床试验中获得的数据。任何细胞疗法临床项目的阴性结果也可能影响我们继续进行其他类似细胞疗法的临床开发的能力。尽管每种细胞疗法可能针对不同的癌症多肽或蛋白质，但我们的临床计划的基础技术平台和其他方面对于我们的许多细胞疗法来说是相同的或基本上相似的。因此，任何一项计划的失败或延迟都可能影响获得监管部门批准继续或进行其他细胞疗法的临床计划的能力。

我们正在进行的临床试验中产生的数据还处于早期阶段，未来的数据可能不会支持我们的任何疗法通过开发继续取得进展。

在我们的超越和超越-3试验中报告的患者反应数据代表了每个研究中适用剂量水平的少量患者的数据。因此，这些数据是初始数据，不能保证任何反应将持续，我们不能保证任何其他患者的反应，或这些患者不会遭受可能导致任何临床试验延迟或停止的严重不良事件。为了将细胞疗法推进到下一阶段的发展，可能需要更多的数据。一项临床试验的阴性结果也可能影响在其他临床试验中继续开发的能力，因为我们的临床计划的其他方面具有共同的技术平台和相似性。

像其他生物产品一样，我们预计，与像许多其他生物制剂一样的现成产品相比，逐个患者使用的细胞疗法的结果可能会有更大的差异。在进行临床试验的过程中，任何产品的失败通常都会导致极高的磨损率。尽管在临床前计划和初步临床试验中取得了进展，但临床试验后期阶段的细胞疗法可能无法显示出预期的安全性和有效性。生物制药行业的一些公司在高级临床试验中遭受了重大挫折，尽管在早期的试验中取得了良好的结果，但由于缺乏疗效或存在不可接受的安全性问题。大多数开始临床试验的生物候选药物从未获得监管部门的商业化批准。因此，我们可能不能成功地从我们的任何临床计划的执行中证明所需的有效性和安全性。

我们意识到，某些患者对我们的细胞疗法没有反应，其他患者可能会复发或停止提供此类细胞疗法所针对的多肽。这些事件可能发生的患者群体的百分比尚不清楚，但患者无法做出反应和复发的可能性可能会影响我们进行临床试验、获得监管批准以及成功将任何细胞疗法商业化的能力。

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我们计划在认为适用数据足够成熟时提供进一步的数据更新。考虑到T细胞疗法的性质以及观察患者对我们细胞疗法的反应所需的时间，我们不能保证将经常提供进一步的数据更新，或在任何特定时间提供此类数据更新。

我们可能无法在我们预期的时间框架内开始更多的细胞疗法临床试验。

新的细胞疗法进入临床试验本身就存在风险，并取决于临床前计划中获得的结果、其他临床计划的结果以及可能影响我们开始临床试验的能力的任何其他活动，例如制造工艺和组件的可用性。如果在任何细胞治疗开发过程中发现任何问题，我们可能会在包括我们的PRAME和CD70计划在内的流水线候选计划的开发以及包括我们的超越和超越-3计划在内的现有临床计划中遇到重大延迟。这也可能影响我们实现某些财务里程碑的能力，以及我们任何细胞疗法推向市场的预期时间框架。

美国食品药品监督管理局或其他监管机构可能不会批准我们未来细胞疗法的任何IND(或同等申请)，或我们已处于临床试验中的细胞疗法的新适应症，或可能要求修改现有方案(包括因新冠肺炎大流行或其他类似流行病而导致的)。例如，我们修改了临床试验的方案，以回应临床试验中报告的长期严重全血细胞减少症的严重不良事件(SAE)。这样的修改和更新可能会推迟我们的临床试验，可能需要更改或重新提交我们的IND，或者可能导致或与我们计划或预期的临床试验暂停有关。

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我们在英国和欧盟的地点进行临床试验。这需要获得特定国家转基因申请和临床试验申请(“CTA”)审查机构的批准。由于这不是一个协调一致的过程，要求可能有很大差异，国家一级可能会出现延误。例如，与制造过程或化验有关的所需信息可能因国家而异，可能需要进行额外的测试才能获得批准。

T细胞治疗是一种新的癌症治疗方法，在副作用方面会显著增加风险。

根据患者群体的不同以及对治疗和治疗的反应，药物或生物疗法或产品的开发具有固有的风险。使用我们的细胞疗法后，对人体内其他系统和组织的作用和影响的机制是复杂的，而且还不完全清楚，这意味着我们无法预测我们的任何细胞疗法(无论是我们还是合作者)治疗的长期效果。此外，任何临床前安全方案都不可能完全识别所有潜在的安全风险。例如，有一种风险，即任何T细胞所针对的靶(或类似)肽可能存在于患者的癌细胞和其他非癌症细胞和组织中。交叉反应或同种反应(与其他HLA型多肽的结合)也可能发生在任何细胞疗法(包括我们的T细胞)中包含的亲和力增强的工程TCR与HLA提出的多肽结合时，而不是为其开发相关TCR的HLA型多肽。如果发生这些交叉反应中的任何一种，患者可能会遭受与T细胞与癌细胞和/或其他细胞和组织结合相关的一系列副作用，这些副作用可能导致患者死亡。这些副作用的程度将取决于哪些细胞和组织受到影响，以及靶(或类似)肽在这些细胞和组织中表达的程度。

正在进行的临床计划中出现的任何不可接受的毒性都可能导致这些临床计划的暂停或终止。报告的严重不良事件(“SAE”)越严重，终止临床计划的风险就越大，即使SAE彼此无关或与我们的细胞疗法无关。我们的患者在接受我们的细胞疗法之前会经历淋巴枯竭，这会使他们在淋巴枯竭后一段时间内处于免疫低下状态，并增加他们感染其他无关疾病或病原体(包括新冠肺炎)的风险。我们方案中使用的治疗方案，特别是化疗的使用，也存在细胞减少(包括全血细胞减少)的固有风险，即血细胞水平下降到低于正常水平。如果血细胞水平没有充分恢复，患者可能会遭受严重的不良事件，甚至可能危及生命。有

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多个全血细胞减少事件以及类似于我们临床试验中报告的SAE；这些在病因上是多因素的，并可能导致监管当局在对事件进行进一步调查的同时强制暂停一个或多个临床计划。其他免疫治疗产品出现的严重不良事件，如严重细胞因子释放综合征(CRS)和CD19导向的CAR T细胞治疗观察到的神经毒性事件，也可能在临床计划的任何阶段发生。此外，在输注我们的任何T细胞后，可能会出现疾病对治疗的一过性炎症反应。任何特定受试者的症状都取决于肿瘤的位置和其他特征。例如，患有肺癌的受试者可能会经历呼吸困难。心脏毒性可能发生在既有心脏或心包肿块的患者。这些炎症反应和相关症状可能是轻微的和自限的，但也可能是严重的，可能危及生命，需要医疗干预。

任何副作用也可能导致需要进行额外的试验，这将推迟监管机构对此类细胞疗法的批准，并需要额外的资源和财务投资才能将相关细胞疗法推向市场。

将细胞疗法与其他第三方产品或疗法结合使用可能会增加或加剧单独使用我们的细胞疗法所见的副作用，或者可能导致以前没有单独使用我们的细胞疗法的新的副作用。在联合试验中看到的任何不良副作用可能会影响我们继续进行联合治疗并获得监管部门批准的能力，但也可能影响我们继续进行细胞治疗并获得监管部门批准的能力。

下面提供了与我们的每种细胞疗法相关的不良事件(“不良反应”)的摘要信息

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阿法米塞尔:

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ADP-A2M4CD8：

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Lete-cel：

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我们可能会在临床试验中遇到很大的延迟，或者可能无法在我们预期的时间线上进行试验。

我们临床试验的任何延迟都将影响我们从这些试验中获得临床数据的能力，以及我们按照预期的时间表推进业务和筹集资金的能力。临床试验的延迟还可能增加执行这些临床试验的成本，或者需要启动更多的临床试验地点。我们推进临床试验的能力取决于许多因素，包括：

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即使我们能够在我们的临床试验中招募足够数量的患者，患者登记的延迟可能会导致并导致成本增加，或者可能会影响计划的临床试验的时间或结果，这可能会阻止这些试验的完成，并对我们推进细胞疗法开发的能力产生不利影响。

我们的某些临床试验包括剂量递增研究，其中给患者的细胞疗法的剂量是不同的，或者是初步研究，其中治疗前的方案可能不同，例如，使用和不使用氟达拉滨的方案。这种剂量升级或初步研究的结果将为下一步的临床研究提供信息。然而，在评估最合适的剂量或方案时，进行剂量递增或其他初步研究的需要可能会导致此类临床计划的数据延迟。例如，我们的细胞治疗试验的试验设计包括剂量递增，因此在剂量递增阶段，可能无法获得在此类研究中接受治疗的初始患者的疗效数据。

我们的细胞疗法代表了癌症治疗的一种新方法，可能会导致更严格的监管审查和临床开发的延迟。

使用我们的任何一种细胞疗法来治疗患者都涉及到对患者的T细胞进行基因工程。这是一种新的治疗方法，带有内在的发展风险，包括以下任何一种，都可能导致我们开发细胞疗法的能力延迟：

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我们的临床试验可能无法充分证明任何细胞疗法的安全性和有效性，这将阻止或延迟监管批准和商业化。

在任何临床试验中，细胞疗法的副作用都存在风险，需要暂停或终止临床项目或进一步调整临床项目，以推进任何细胞疗法。我们的细胞疗法必须在其预期患者人群和预期用途中证明可接受的获益/风险概况。产品许可所需的获益/风险特征将根据这些因素而变化，可能不仅包括显示肿瘤缩小的能力，还包括足够的缓解持续时间、延迟疾病进展和/或改善生存期。例如，使用我们的细胞疗法的反应率可能不足以获得监管批准，除非我们显示出足够的反应持续时间。

监管机构（包括FDA）可能会因从第三方临床试验或与第三方产品相关的安全性信息和数据而暂停我们的临床试验。任何这样的持有将

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需要我们解决，如果临床试验取得进展，将不可避免地延迟相关临床试验的进展。

此外，即使此类试验成功完成，FDA或外国监管机构也可能不会像我们一样解释结果。因此，在我们提交任何细胞疗法以获得监管批准之前，可能需要更多的试验，或者可能需要额外的数据才能获得完全批准。如果试验结果不符合FDA或外国监管机构对上市许可申请的支持，我们可能需要花费大量资源（我们可能无法获得这些资源）进行额外的试验和开发，以支持我们的细胞疗法获得潜在批准。我们无法预测我们的任何细胞疗法是否完全符合监管要求，或者这些细胞疗法目前正在作为任何临床项目的一部分进行评估的适应症。

我们进行后期临床试验的经验有限，这可能导致任何临床项目和获得监管批准的延迟。

虽然我们已经招募了一个具有丰富临床试验经验的团队，但作为一家公司，我们在进行临床试验直至获得监管批准方面的经验有限。部分由于缺乏经验，我们无法确定计划中的临床试验是否会按时开始或完成。大规模试验需要大量额外的财务和管理资源，并依赖第三方临床研究者、合同研究组织或CRO或顾问。依赖第三方临床研究者、顾问或CRO可能会迫使我们遇到我们无法控制的延迟。

临床试验昂贵、耗时且难以实施。

临床试验，根据阶段的不同，可能是昂贵的，也很难实施和定义，特别是对于那些未经尝试和测试的技术，比如我们的细胞疗法。这些因素可能导致临床开发时间轴和监管批准过程更长，包括要求进行进一步或更复杂的临床试验以获得监管批准。监管机构可能不同意任何临床项目的设计，设计一个可接受的项目可能会导致获得批准的时间延长（如果有的话）。此外，临床试验的进展取决于招募合适患者参加这些试验的能力，招募延迟将影响此类临床试验的时间范围，从而影响相关细胞疗法获得监管批准（如有）的时间范围。

特别是，可能需要筛选符合条件的患者的靶肽和HLA类型，这可能会减少可以招募任何临床计划的患者数量。根据临床试验的既定方案向患者施用细胞疗法的能力和获得的结果取决于患者在临床试验期间的参与，其中许多患者由于其晚期癌症和有限的预期寿命而无法这样做。

我们的细胞疗法的验证需要获得我们可能无法获得的人类样本，或者如果可以获得，则提供这些样本的条款将对我们有利。

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与我们的细胞疗法相关的验证和安全性测试所涉及的某些步骤需要获得人体样本（例如，组织样品或细胞样品）。此类样本可从大学或研究机构获得，通常在遵守某些条款和条件的情况下提供。我们可能无法获得足够数量的样本，无法为计划的活动进行足够数量的临床前试验。此外，提供此类样本的条款可能不被我们接受，或可能限制我们使用任何生成的结果，或要求我们向第三方付款。

我们的细胞疗法及其应用还没有完全被科学地理解，仍在进行验证和研究。

我们的细胞疗法及其潜在的相关风险仍在调查中。我们的细胞疗法可能不会以我们目前预期的方式起作用，并且T细胞或其他细胞内受体的亲和力修饰可能会影响细胞的功能。

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治疗可能不会产生预期的活性增强。例如，存在潜在的风险，考虑到我们的T细胞中的TCR链是单独产生的，然后在患者T细胞内组装成完整的TCR，来自转导的和天然存在的T细胞的TCR链可能由于TCR链的错配而组装成非预期的末端TCR，这可能在患者体内产生未知的识别和交叉反应性问题。虽然这种现象尚未在人类中报道，但它仍然是我们的细胞疗法和其他类似细胞疗法的理论风险，并且仍在研究和调查中。这可能会延迟相关细胞疗法的监管批准（如果有的话）。如果在我们或我们竞争对手的临床试验中发现任何错配，可能需要额外的投资，以修改相关的细胞疗法，并进一步评估和验证这种错配对患者的风险。在修改相关细胞疗法之后，这种修改的细胞疗法可能不适合患者治疗，并且可能无法消除TCR链错配的风险，并且可能无法及时获得或根本无法获得与这种修改的细胞疗法相关的监管批准。该等事件的发生将严重损害我们的业务、前景、财务状况及经营业绩。

我们可能无法识别和验证更多的靶肽，也可能无法分离和开发亲和力增强的TCR或其他适合验证和进一步开发的细胞治疗候选药物。

我们细胞治疗的成功既取决于识别癌细胞上呈现的靶肽(可与我们的细胞治疗产品结合)，也取决于分离和提高包括TCRs在内的受体的亲和力，如果获得监管部门的批准，TCRs可用于治疗患者。任何未能识别和验证更多目标多肽的情况都将减少我们可以成功开发的潜在细胞疗法的数量，这反过来将减少我们可用的商业机会，并增加我们对现有细胞疗法的依赖。我们识别和开发靶标多肽和细胞疗法的能力延迟，包括由于缺乏资金、新冠肺炎或类似流行病造成的延误，也可能影响我们推进计划开发和获得额外资金以支持我们业务的能力。

我们可能不会开发新的细胞治疗候选药物，其安全性和有效性特征使其能够进展到临床前试验并进入临床开发。如果不能确定进一步进入临床前试验和临床计划的候选者，将严重影响我们的细胞疗法流水线，并增加我们对目前正在临床开发的细胞疗法的依赖。如果资源变得有限，或者如果我们无法确定合适的靶肽、受体(包括TCR或亲和力增强的受体)，我们提交IND进行进一步细胞治疗的能力可能会推迟或永远不会实现，这将对我们的业务产生实质性的不利影响。

开发现成的细胞疗法需要相当长的时间，而且这种开发可能不会成功。

我们有一个平台流程，可以让我们用“现成”的产品治疗患者群体。然而，我们的研究计划可能不会成功，可能不会在目前预期的时间范围内进行，或者即使成功也可能不会产生可用于治疗患者或实现有利可图的投资回报的细胞疗法。特别是，在这一过程中开发的各种细胞系将需要根据法规要求进行适当的表征和生产，并且这一开发过程可能需要大量的时间和资源，以确保任何工艺或细胞系都可以用于生产临床阶段的产品并最终用于商业阶段的产品。目前尚不清楚通过这一过程产生的候选细胞疗法是否将具有与我们现有的细胞疗法产品类似的活性特征，或者这些候选细胞疗法对患者是否安全。过程的任何部分都可能出现延迟，包括在开发过程中获得结果，这需要重复或修改过程中的步骤。对现成产品的监管要求尚不清楚，监管机构可能需要大量额外的开发步骤，这反过来可能会推迟我们进入现成细胞疗法临床开发的能力。

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与我们的细胞疗法的生产和供应相关的风险

细胞疗法的制造和供应是复杂的，如果我们在制造或供应细胞疗法方面遇到任何困难，我们为临床试验或商业目的提供细胞疗法的能力可能会被推迟或停止。

制造和施用细胞疗法的过程是复杂且高度受管制的。细胞疗法的制造需要从患者中收获白细胞，从这些白细胞中分离某些T细胞，通过称为转导的过程将患者T细胞与我们的慢病毒递送载体结合，扩增转导的T细胞以获得所需的剂量，并最终将修饰的T细胞输回患者体内。由于复杂性，我们的制造和供应成本可能高于传统制造工艺，制造工艺不太可靠，更难以复制。

细胞疗法生产的延迟或失败（无论是我们、任何合作者还是我们的第三方合同制造商）可能导致患者无法接受细胞疗法或需要重新生产，这本身会导致其他患者的生产延迟。任何延迟或失败或无法及时生产都可能对患者的结果产生不利影响，并延迟我们临床试验的时间表。对于商业产品，生产延迟或失败还可能导致患者要求赔偿或损害赔偿。此类延迟或故障或无法制造可能由以下原因造成：

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我们有保险承保某些业务中断事件，在英国上限为1000万英镑，在美国上限为500万美元。我们将需要在商业供应的情况下获得额外的产品责任保险。然而，由于我们的保险水平是有上限的，如果未来发生任何此类事件，可能不足以完全赔偿我们。

我们的生产过程需要遵守法规，任何不遵守相关法规的行为都可能导致我们临床计划的延迟或终止，以及暂停或撤回任何监管批准。

为了商业化生产我们的产品，我们需要在我们的海军造船厂、载体厂和第三方合同制造厂遵守FDA和其他监管机构的cGMP要求。我们在实现质量控制和质量保证方面可能会遇到困难，可能会出现人才短缺的情况。我们和我们的第三方合同制造商接受FDA和其他司法管辖区类似机构的检查，以确保在该过程获得批准后符合适用的法规要求。如果我们未能遵守cGMP或其他监管要求，未能可靠地生产我们的细胞疗法产品，或由于我们的设施或第三方的设施或运营未能遵守监管要求或通过任何监管机构检查而导致我们的细胞疗法的制造、填充、包装或储存过程中出现延迟、中断或其他问题，都可能严重削弱我们的细胞疗法的开发和商业化能力，包括导致我们的临床试验可用细胞疗法大幅延迟或临床试验终止或暂停，或者我们的细胞疗法上市授权申请的提交或批准被延迟或阻止。严重的不遵守也可能导致施加制裁，包括警告信、罚款、禁令、民事处罚、监管机构未能为我们的细胞疗法授予上市批准、延迟、暂停或撤回批准、吊销许可证、扣押或召回产品、运营限制和刑事起诉，任何这些都可能损害我们的声誉和业务。

鉴于我们现在在我们自己的美国制造工厂和我们在英国的同种异体基因工厂生产细胞疗法，而慢病毒载体在英国的专用载体工厂生产，监管机构可能会提出不合规问题，或者要求我们改变我们运营设施的方式。这可能会导致我们在自己的工厂制造细胞疗法的能力延迟，或者我们提供用于制造过程的载体材料的能力延迟。此外，在我们的任何设施中生产的任何细胞疗法或载体都可能无法满足监管要求，我们可能无法招聘和维护足够的员工来在所需的时间范围内生产产品。电池制造设施的资源竞争日益激烈，这可能会限制我们制造设施可以招聘的熟练操作员的数量。任何未能满足监管要求或根据监管要求生产细胞疗法和载体的情况都可能导致我们的临床计划延迟、潜在的副作用甚至患者死亡，并可能导致我们生产设施的监管批准被撤回。

作为我们BLA审核流程的一部分，我们将检查我们海军造船厂的制造设施是否符合法规要求。如果工厂未能通过此类检查，并要求对设施或制造工艺进行更改，则将延迟批准AFAIMCEL的上市授权。

我们有自己的制造能力，这可能会导致我们产生的成本增加。

2017年，我们在宾夕法尼亚州费城的海军造船厂为我们的T细胞产品开设了一家制造工厂，并已开始生产T细胞，用于我们的临床试验。监管机构，特别是FDA，可能不会继续批准我们在海军造船厂生产T细胞或其他细胞疗法的能力。我们于2022年在英国为我们的现成细胞疗法开设了一家制造工厂，在该工厂生产细胞疗法将需要获得监管部门的批准，并在获得监管批准后保持不变。

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我们能否在合理的时间内和目前预计的成本内在我们的设施成功生产我们自己的细胞疗法，取决于许多因素，包括：

我们工厂生产的任何延迟或失败都可能导致我们临床项目或商业供应的细胞疗法供应延迟。如果我们的任何第三方制造商在我们自己的制造工厂无法生产用于我们临床项目的细胞疗法或无法生产所需水平的细胞疗法时也停止能够或无法提供细胞疗法，则我们将无法支持此类临床项目，直到获得替代制造能力。

我们的自体细胞治疗产品具有患者特异性，我们需要确保将正确的产品给予正确的患者。

细胞疗法的施用是患者特异性的。该过程需要仔细处理患者特定产品和故障安全跟踪，以确保跟踪过程没有错误，并且从患者取出到制造和重新给药至同一患者的患者样本均得到跟踪。虽然这种机制已经到位，但如果跟踪过程失败，无论是在我们自己的工厂，第三方工厂还是在制造和供应过程中的任何时候，患者都可能接受另一名患者的T细胞，导致严重的毒性和潜在的患者死亡。我们将需要投资于加强系统，如条形码，以进一步确保故障安全跟踪。任何这样的系统都有失败的风险。无法开发或采用可接受的故障安全跟踪方法和处理制度可能会延迟或阻止我们获得监管批准和/或导致严重毒性，如果患者接受另一名患者的T细胞，则可能导致患者死亡。如果在我们不控制或赞助的临床项目中使用细胞疗法，则这种风险可能会增加，并且如果在此类临床项目中我们的细胞疗法的管理中出现错误，这可能会影响我们自己的临床项目和生产过程中所需的步骤，需要添加进一步的跟踪机制以确保故障安全跟踪。进一步确保安全患者给药所需的跟踪系统也可能需要增加给药，以满足其他监管要求，例如欧洲的数据保护要求。需要确保跟踪系统足够，并遵守这些额外的监管要求可能导致试验开始延迟，或需要在开始此类试验前获得额外的监管许可或同意。

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与政府监管相关的风险

监管机构可能会暂停我们的临床试验。

由于多种因素，包括未按照监管要求或我们的临床规程进行临床试验、FDA或其他监管机构未按照监管要求或我们的临床规程进行临床试验、FDA或其他监管机构检查临床试验操作或试验地点导致强制实施临床暂停、不可预见的安全问题或不良副作用、未能证明使用细胞疗法有好处、政府法规或行政措施的变化或缺乏足够的资金来继续临床试验，我们或合作伙伴可能会暂停或终止临床试验。如果我们或我们的合作者经历了我们的细胞疗法的任何临床试验的终止或延迟完成，我们的细胞疗法的商业前景将受到损害，我们创造产品收入的能力将被推迟。此外，完成临床试验的任何延误都将增加我们的成本，减缓我们的产品开发和审批过程，并危及我们开始产品销售和创造收入的能力。

FDA的监管过程可能很难预测，特别是例如，是否可以加快审批过程，或者是否需要进一步的意想不到的临床试验将取决于我们正在进行的临床试验中获得的数据。

监管审批过程以及我们的细胞疗法获得监管批准所需的时间将取决于我们正在进行的临床试验以及一个或多个未来注册或关键临床试验中获得的数据。我们可能会尝试在单个关键试验的基础上或根据第二阶段试验的数据，在每个适应症的基础上寻求我们的细胞疗法的批准。虽然FDA在大多数情况下需要两项充分且受控良好的关键临床试验来证明候选产品的有效性，但如果试验是一项大型多中心试验，证明内部一致性，并且在统计学上非常有说服力的发现对死亡率、不可逆转的发病率或具有潜在严重后果的疾病的预防具有临床意义，则一项带有其他确凿证据的单一试验可能就足够了，而在第二次试验中确认结果实际上或在伦理上都是困难的。根据我们获得的数据，FDA或其他监管机构可能会要求在批准我们的细胞疗法上市之前进行额外的临床试验或治疗更多的患者。对于我们来说，用这样一种新技术很难准确预测监管机构需要什么才能将我们的细胞疗法推向市场，或者获得相关监管批准的时间框架。

在一个司法管辖区获得并保持我们细胞疗法的监管批准，并不意味着我们将成功地在其他司法管辖区获得我们细胞疗法的监管批准。

在一个司法管辖区获得并保持对我们细胞疗法的监管批准并不能保证我们或我们的合作者将能够在任何其他司法管辖区获得或维持监管批准，而在一个司法管辖区未能或延迟获得监管批准可能会对其他司法管辖区的监管审批过程产生负面影响。例如，即使FDA批准一种细胞疗法上市，外国司法管辖区的可比监管机构也必须批准该细胞疗法在这些国家的制造、营销和推广。审批程序因司法管辖区而异，可能涉及与美国不同或大于美国的要求和行政审查期限，包括额外的临床前计划或临床试验，因为在一个司法管辖区进行的临床试验可能不会被其他司法管辖区的监管机构接受。在美国以外的许多司法管辖区，细胞疗法必须获得报销批准，才能在该司法管辖区获准销售。在某些情况下，我们或我们的合作者打算为我们的细胞疗法收取的价格也有待批准。

我们可能无法为我们的细胞疗法获得突破性或类似的称谓，也无法维持与此类称谓相关的益处。

2012年，FDA建立了突破性疗法指定，旨在加快治疗严重或危及生命的疾病的产品的开发和审查，当

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表明该药物可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法有实质性改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。“将细胞疗法指定为突破性疗法提供了潜在的好处，包括与FDA举行更频繁的会议，讨论细胞疗法的开发计划，并确保收集支持批准所需的适当数据；更频繁地与FDA就拟议临床试验的设计和生物标记物的使用等事项进行书面通信；对高效药物开发计划的密集指导，最早在第一阶段就开始；涉及高级管理人员的组织承诺；以及滚动审查和优先审查的资格。

我们已经从FDA获得了用于治疗滑膜肉瘤的RMAT称号(再生医学高级治疗称号)。我们还获得了用于治疗卵巢癌的ADP-A2M4CD8的RMAT名称。我们可以在其他国家和我们的其他产品和适应症申请类似的地位或加速计划。然而，鉴于我们细胞疗法的新颖性，我们很难预测FDA或其他监管机构是否会批准此类请求，或者需要哪些进一步的临床或其他数据来支持此类加速审批程序的申请。如果FDA确定我们的细胞疗法不再符合资格标准，FDA可能会撤销我们的RMAT或其他指定。

突破性疗法和RMAT指定不会改变产品批准的标准，具有此类指定的产品并不总是获得市场批准或及时获得市场批准。此外，来自竞争对手公司的其他疗法可能会获得该称号，并影响我们开发和商业化我们的细胞疗法的能力，这可能会对我们的业务、财务状况或运营结果产生不利影响。

我们还可以根据FDA的快速通道和加速审批计划寻求加速批准，FDA可能会批准一种针对严重或危及生命的疾病的药物或生物制剂，该药物或生物制剂可基于合理地可能预测临床益处的替代终点，或基于可比不可逆转的发病率或死亡率更早测量的临床终点，合理地预测对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的影响，同时考虑到病情的严重性、稀有性或流行度以及替代疗法的可获得性或缺乏。对于加速批准的药物和生物制品，如阿法西林，上市后的验证性试验需要描述对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的预期影响。这些验证性试验必须以尽职调查的方式完成。此外，FDA可能会撤回对我们的细胞疗法或在加速审批途径下批准的适应症的批准，例如：

FDA的加速审批计划近年来受到内部和外部利益相关者越来越多的审查，他们担心验证性试验尚未完成或尚未显示预期效果。最近的立法(FDORA)增加了FDA的权力，可以对验证性试验的时间和进行施加更严格的要求，以及在验证性试验尚未完成或没有显示预期效果时，FDA是否有能力加快撤销对生物制品的批准。

在欧洲，EMA实施了所谓的优先药品(“Prime”)计划，以支持开发和加速批准复杂的创新医疗产品，以满足未得到满足的医疗需求。优质地位使EMA能够及早与相关的科学委员会进行对话，并可能与一些付款人进行对话；从而加强了EMA的科学和监管支持。它还开启了营销授权申请的加速评估(150天而不是210天)。由EMA决定的Prime方案被保留

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对于可能受益于加速评估的医疗产品，即从公共卫生角度，特别是从治疗创新角度来看，具有重大意义的药物。

2020年，EMA批准使用Prime方案，用于某些滑膜肉瘤患者的治疗。我们可能会为我们的其他细胞治疗产品申请Prime状态。不能保证任何申请都会成功获得Prime身份。

我们将受到持续的监管义务和持续的监管审查的约束，如果我们未能遵守监管要求或在细胞疗法方面遇到意想不到的问题，可能会导致大量额外费用和重大处罚。

我们的细胞疗法获得的任何监管批准都需要进行监测，以监测细胞疗法的安全性和有效性。FDA还可能需要REMS才能批准我们的细胞疗法，这可能需要药物指南、医生沟通计划或确保安全使用的其他要素，如限制分配方法、患者登记和其他风险最小化工具。

后来发现我们的细胞疗法存在以前未知的问题，包括意想不到的严重程度或频率的不良事件，或我们的第三方制造商或制造工艺，或未能遵守监管要求，除其他外，可能会导致：

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FDA和其他监管机构的政策可能会改变，政府可能会颁布额外的法规，阻止、限制或推迟监管部门对我们细胞疗法的批准。我们无法预测美国或国外未来的立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们无法保持监管合规性，我们可能会失去我们可能获得的任何营销批准，我们可能无法实现或维持盈利。

此外，如果在任何关键的临床试验之后，我们的任何细胞疗法都能获得加速批准，例如afafcel，FDA将要求我们进行一项或多项验证性试验，以验证预测的临床益处和额外的安全性研究。一个或多个验证性试验的结果可能不支持临床益处，这将导致批准被撤回。

我们可能会为我们目前的部分或全部细胞疗法在欧洲寻求有条件的营销授权，但我们可能无法获得或维持这种授权。

作为其营销授权过程的一部分，EMA可根据不完全于通常要求的数据对某些类别的医疗产品进行营销授权，但这样做可能会满足患者未得到满足的医疗需求，并有利于公众健康。在这种情况下，人用药品委员会(CHMP)可以建议批准上市授权，但须遵守每年审查的某些具体义务，称为有条件的营销授权。这可能适用于属于集中程序(EMA的科学评估和欧盟委员会的批准)的人用药品，包括那些旨在治疗、预防或医学诊断严重衰弱疾病或危及生命的疾病的药品，以及被指定为孤儿药品的药品。

当CHMP发现，尽管没有提供涉及该医药产品安全性和有效性的全面临床数据，但满足以下所有要求，则可批准有条件的营销授权：

给予有条件的营销授权仅限于申请的临床部分尚未完全完成的情况。不完整的临床前或质量数据只有在有充分理由的情况下才能被接受，而且只有在打算用于紧急情况下应对公共卫生威胁的产品的情况下才能接受。有条件的营销授权有效期为一年，在可续展的基础上。持有者将被要求完成正在进行的试验或进行新的试验，以期确认收益-风险平衡是积极的。此外，还可能对药物警戒数据的收集施加特定义务。

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给予有条件的营销授权使药品能够比其他情况下更早到达有未得到满足的医疗需求的患者手中，并将确保生成、提交、评估和采取行动有关产品的更多数据。尽管我们可能会为我们的一种或多种细胞疗法寻求有条件的营销授权，但CHMP最终可能不会同意这种有条件的营销授权的要求已经得到满足。这将推迟我们的细胞疗法的商业化，因为在提交上市授权申请之前，我们必须等待完整的数据包。

对于我们的细胞疗法，我们可能无法获得或维持孤儿药物的排他性。

包括美国和欧洲在内的一些司法管辖区的监管机构可能会将相对较少患者群体的药物或生物制品指定为孤儿药物。孤儿药物指定不会在监管审查和批准过程中传达任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间，但它可以导致财务激励，例如为临床试验成本提供赠款资金的机会、代替研发税收抵免的税收优惠和用户费用减免。

一般来说，如果具有孤儿药物名称的产品随后获得了其具有这种名称的适应症的第一次上市批准，该产品有权在一段时间内获得市场排他期，这使得EMA或FDA无法在该时间段内批准同一药物的另一种上市授权申请。美国的适用期限为七年，欧洲为十年。如果一种药物不再符合孤儿药物指定的标准，或者如果该药物的利润足够高，以至于市场排他性不再合理，那么欧洲的排他性期限可以缩短到六年。如果FDA确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证足够数量的药物来满足患有罕见疾病或疾病的患者的需求，则可能失去孤儿药物的排他性。此外，竞争对手可以避免我们的孤儿药物独家，如果其产品被证明是临床上优越的。在欧洲，如果制造商不能保证足够数量的药物来满足患者的需求，或者如果另一种产品被证明在临床上优于批准的孤儿产品，那么与另一种药物相比，孤儿的排他性可能会丧失。一般来说，美国和欧洲的临床优势标准是相似的，如果一种产品表现出更好的疗效、更大的安全性或对患者护理做出了重大贡献，那么它在临床上就是优越的。

由于英国脱欧，从2021年1月1日起，欧盟授予的与孤儿指定相关的激励措施仅限于欧盟和爱尔兰，而不是英国(英格兰、威尔士和苏格兰)。英国(MHRA)主管当局将在批准上市时审查孤儿指定申请，并宣布将以市场独家和上市授权费用全额或部分退还的形式提供激励措施，以鼓励治疗罕见疾病的药物的开发。

我们不能保证我们的任何细胞疗法在美国或其他司法管辖区有资格被指定为孤儿药物，或者它在获得批准后将获得孤儿药物独家经营权，或者我们不会因为AFAM而失去孤儿药物称号。无法获得特定细胞疗法的孤儿药物指定或在未来失去此类指定将阻止任何利用与孤儿药物指定相关的经济利益的能力，并将阻止我们在获得批准后获得市场独家经营权(如果有的话)。即使我们获得了一种产品的孤儿药物排他性，这种排他性也可能无法有效地保护该产品免受竞争，因为不同的药物可能会被批准用于相同的条件。

FDA对孤儿药物排他性范围的解释最近已经成为第11巡回上诉法院诉讼的主题。在触媒在该案中，上诉法院得出结论，FDA已不允许地将孤儿专有性的范围缩小到批准的适应症或用途，而不是作为孤儿药物指定基础的更广泛的疾病或状况。FDA宣布，尽管法院做出了裁决，但它将继续遵守现有的法规。然而，可能会出现额外的诉讼，而且我们的产品可能被授予的任何孤儿药物独家经营权的范围都存在相当大的不确定性。

我们任何不遵守现有法规的行为都可能损害我们的声誉和经营业绩。

细胞疗法的生产受到严格的监管，并受到持续的检查。监管环境也可能不时发生变化。任何未能遵守监管要求的情况，无论是在

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在美国或提供我们细胞疗法的其他国家/地区，可能会导致监管当局的调查、暂停监管授权，从而暂停临床计划或提供我们的任何细胞疗法的能力，并可能因任何违规行为而被处以巨额罚款或其他处罚。任何失败也可能损害我们的声誉，影响我们未来获得其他细胞疗法的监管批准的能力，或者要求我们进行额外的组织变革，以将进一步违规的风险降至最低。不遵守可能适用于我们业务的任何部分，例如，用于生产我们的细胞疗法的过程(包括该过程的可靠性)或用于治疗患者的过程(包括跟踪患者产品和患者特定产品的供应)。

我们的研究和开发活动使用危险、放射性和生物材料。如果此类材料造成伤害或未按照适用的法律法规使用，我们可能会承担损害赔偿责任。

我们在英国的研发中使用危险和生物试剂和材料。我们已经获得了适当的认证或确保获得了使用这些试剂所需的认证，但我们的使用必须遵守适用的法律，如果任何第三方或员工因放射性、危险或生物试剂而受到伤害或损害，我们可能会承担赔偿这些第三方或员工的责任或义务。我们的雇主责任保险上限为每次事故1000万GB，公共责任保险上限为每次事故500万GB；然而，如果这些事件在未来实际发生，这些金额可能不足以补偿我们。

我们必须遵守英国《反贿赂法》、美国《反海外腐败法》和其他反腐败法律，以及出口管制法律、海关法、制裁法律和其他管理我们业务的法律。如果我们不遵守这些法律，我们可能会受到民事或刑事处罚、其他补救措施和法律费用，这可能会对我们的业务、运营结果和财务状况产生不利影响。

我们的业务受到反腐败法律的约束，包括英国《2010年反贿赂法》、美国《反海外腐败法》，以及适用于我们开展业务的国家/地区的其他反腐败法律。《反贿赂法》、《反海外腐败法》和其他法律一般禁止我们、我们的员工和中介机构向政府官员或其他人行贿、被行贿或向其他人支付其他被禁止的款项，以获得或保留业务或获得一些其他业务优势。根据《反贿赂法》，我们还可能因未能阻止与我们有关联的人犯下贿赂罪行而承担责任。我们和我们的商业合作伙伴可能在可能违反《反贿赂法》或《反海外腐败法》的多个司法管辖区开展业务，我们参与与第三方的合作和关系，这些第三方的行为如果不合规，我们可能会根据《反贿赂法》、《反海外腐败法》或当地反腐败法承担责任。此外，我们无法预测未来监管要求的性质、范围或影响，我们的国际业务可能受到这些要求的约束，也无法预测现行法律可能被管理或解释的方式。

我们还受制于管理我们国际业务的其他法律和法规，包括由英国和美国政府以及欧盟当局管理的法规，包括适用的出口管制法规、对国家和个人的经济制裁、反洗钱法、海关要求和货币兑换法规，统称为贸易控制法。

然而，不能保证我们将完全有效地确保我们遵守所有适用的反腐败法律，包括《反贿赂法》、《反海外腐败法》或其他法律要求，包括贸易控制法。如果我们不遵守《反贿赂法》、《反海外腐败法》和其他反腐败法或贸易控制法，我们可能会受到刑事和民事处罚、返还和其他制裁和补救措施，以及法律费用，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和流动性产生不利影响。同样，英国、美国或其他当局对任何可能违反《反贿赂法》、《反海外腐败法》、其他反腐败法或贸易控制法的调查，也可能对我们的声誉、业务、运营结果和财务状况产生不利影响。

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如果我们被发现违反了联邦或州的“欺诈和滥用”或其他医疗保健法，我们可能会被要求支付罚款和/或被暂停参加联邦或州的医疗保健计划，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响。

如果我们的产品在美国获得营销批准，如果真的有的话，我们将受到各种联邦和州医疗保健“欺诈和滥用”以及其他医疗保健法的约束。医疗保健提供者、医生和第三方付款人在推荐和使用获得上市批准的药品方面发挥着主要作用。因此，与第三方付款人、现有或潜在客户和转介来源的安排受到广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗保健法律和法规的约束，这些法律和法规可能会约束制造商营销、销售和分销其获得营销批准的产品的业务或财务安排和关系。

适用的联邦和州医疗法律法规下的此类限制包括以下联邦刑法：《反回扣条例》、《医疗改革法案》、《虚假索赔法案》或《FCA》，禁止执行欺诈任何医疗福利计划的计划或作出与医疗保健事项有关的虚假陈述；《医生支付阳光法案》、《1996年健康保险可携带性和责任法案》(HIPAA)。

根据《医生支付阳光法案》或《阳光条款》和其他类似的州法律进行的公开报告，导致人们对生物制药公司、教学医院、医生和其他医疗保健提供者之间的财务关系进行了更严格的审查。这种审查可能会对我们与医生和其他医疗保健提供者就对我们重要的问题进行接触的能力产生负面影响。此外，政府机构和私人实体可能会根据这些公开报告中披露的信息，询问我们的营销做法或进行其他执法活动。如果我们的报告中反映的数据被发现违反了阳光条款或任何其他可能适用的美国联邦、州或地方法律或法规，或者如果我们以其他方式未能遵守阳光条款或州或地方监管机构的类似要求，我们可能会面临重大的民事、行政处罚、损害赔偿或罚款。

违反上述任何法律或任何其他政府法律和法规可能会受到惩罚，包括民事和刑事处罚、损害赔偿、罚款、削减或重组业务、被排除在联邦和州医疗保健计划之外以及监禁。此外，对于品牌处方药的制造商来说，确保商业活动和商业安排符合适用的医疗法律和法规的努力可能代价高昂。此外，如果我们被发现违反了这些法律中的一项或多项，我们的业务、运营结果和财务状况可能会受到不利影响。

英国的S退出欧盟可能会对我们和我们的合作伙伴在英国和欧盟获得我们的候选药物获得监管批准的能力产生不利影响，并可能要求我们在英国和欧盟产生额外的费用来开发、制造和商业化我们的候选药物。

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我们的总部设在英国。英国英国于2020年1月31日正式退出欧盟，通常被称为Brexit。根据其离开的条款，英国进入过渡期或过渡期，在此期间，它继续遵守所有欧盟规则，该规则于2020年12月31日结束。2020年12月30日，英国欧盟签署了欧盟-英国贸易与合作协定（“TCA”），其中包括双方之间的自由贸易协定，并自2021年1月1日起暂时适用。

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自2021年1月1日起，英国在欧盟的独立监管制度下运作。欧盟关于药品的法律仅适用于英国。《关于北爱尔兰的议定书》（《关于爱尔兰/北爱尔兰的议定书》）。欧盟法律已被移植到英国。通过二级立法制定的法律仍然适用。而英国已经表明了一个总体意图，即关于英国药品开发、生产和商业化的新法律。将与欧盟法律密切一致，但对未来药品监管的详细建议有限。TCA包括关于药品的具体规定，其中包括药品生产质量管理规范（GMP）的相互承认，药品生产设施的检查和发布的GMP文件（在某些情况下，任何一方都可以拒绝这种相互承认），但没有预见英国的大规模相互承认。和欧盟药品法规，包括与批次检测和药物警戒有关的法规，这些法规仍有待进一步谈判。因此，

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关于英国和英国之间药品监管差异的政治和经济不确定性。欧盟在未来。

因为在英国的监管框架中，适用于我们的业务和我们的候选药物来自欧盟指令和法规，撤回已经并可能继续对我们在英国的细胞疗法的开发、生产、进口、批准和商业化的监管制度产生重大影响。或欧盟。大不列颠不再受欧盟上市许可授予程序的管辖（北爱尔兰受集中授权程序管辖，也可受分散或相互承认程序管辖）。在英国销售药品将需要单独的上市许可。目前尚不清楚U.K.is上的药品和保健产品监管机构是否做好了充分准备，以处理可能收到的越来越多的上市许可申请。由于英国脱欧或其他原因而延迟获得或无法获得任何营销批准，将阻止我们和我们的合作者或延迟我们在英国将我们的任何产品商业化。和/或欧盟，并可能限制我们产生收入和实现可持续盈利能力的能力。

英国脱欧后，英国没有上市前孤儿药认定，而是在申请上市许可的同时申请孤儿药认定。英国的孤儿认定(or英国，取决于是否在欧洲经济区有事先集中的上市许可），基于英国的患病率，而不是欧盟的患病率是决定因素的当前状况。因此，有可能目前在英国被指定为孤儿的条件，或英国，将不再是，目前在欧盟未被指定为孤儿的条件将在英国被指定为孤儿，或英国。

英国脱欧对医药产品的开发、制造及商业化（包括在英国获得监管批准的过程）的长期整体影响存在一定程度的不确定性。候选药物和授予通常属于欧盟法律框架一部分的独家经营权（例如补充保护证书、儿科扩展或孤儿独家经营权）。欧盟和英国的监管环境之间的任何差异。这可能导致成本增加和延迟将候选药物推向市场。

由于欧盟的某些监管授权只能由位于欧盟的实体持有，因此我们成立了一家欧盟子公司Adaptimmune B. V.。该子公司目前拥有ADP-A2 M4产品的孤儿药认定。我们还成立了第三方作为合格人员，在欧盟发布产品，并确保我们能够继续在欧盟临床试验中治疗患者。可能需要额外的资源和要求，以使我们能够继续持有所需的授权，包括在欧盟的上市许可，并在欧盟将我们的细胞疗法商业化。

此外，我们可能需要缴纳税款或关税，或受到与将我们的候选药物进口到欧盟有关的其他障碍，或者我们可能会在欧盟建立生产设施以规避此类障碍方面产生费用，所有这些都可能使我们在欧盟和欧洲经济区开展业务更加困难。如果出现上述任何结果，我们可能被迫限制或推迟在英国寻求监管批准的努力。或欧盟的候选药物，或产生重大的额外费用来经营我们的业务，这可能会严重损害或延迟我们产生收入或实现业务盈利能力的能力。

​

由于英国脱欧，其他欧洲国家可能会寻求就其是否继续留在欧盟进行公投。考虑到这些可能性和我们可能无法预料的其他可能性，以及缺乏可比先例，目前尚不清楚英国退出会产生什么财务、监管和法律影响。我们亦会考虑退出欧盟对我们的长远影响，以及退出欧盟对我们的影响，以及我们的业务可能受到的全面不利影响。

与我们对第三方的依赖相关的风险

我们依靠基因泰克公司。关于我们之间的合作协议的执行，以进一步开发“现成的”细胞疗法。

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同种异体T细胞疗法的开发以及我们将该等同种异体T细胞疗法商业化的能力可能在很大程度上取决于基因泰克在持续合作（“基因泰克合作”）下的表现以及我们的合作者就该等开发向我们支付的款项。特别是：

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我们非常依赖赛默飞世尔和我们从他们那里获得许可的技术。

使用ThermoFisher Dynabeads® CD 3/CD 28技术分离、激活和扩增T细胞的能力对于我们持续提供T细胞的能力至关重要。于二零一二年十二月，我们与Life Technologies Corporation（现为ThermoFisher Scientific Inc.之一部分）订立一系列许可及分许可协议。（“Thermofisher”）），该等协议已于二零一九年十一月修订。这些协议为我们提供了一项基于领域的非独家许可，该许可属于赛默飞世尔拥有或控制的某些知识产权，涉及使用赛默飞世尔Dynabeads® CD 3/CD 28技术分离、激活和扩增T细胞，并使T细胞转染任何TCR基因，以制造我们的TCR产品，并使用和销售这些TCR产品来治疗癌症，感染性疾病和/或自身免疫性疾病。我们还拥有基于现场的非独家分许可证，该分许可证涵盖了Dynabeads® CD 3/CD 28的使用方法，并由ThermoFisher根据密歇根大学、美国海军和Dana-Farber癌症研究所的总许可证进行控制。

于二零一六年六月，我们与赛默飞世尔订立供应协议，以供应Dynabeads® CD 3/CD 28技术。供应协议将持续到2025年12月31日。赛默飞有权因重大违约或破产而终止上述协议。在许可协议终止时，

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协议也将自动终止。如果赛默飞世尔终止非独家许可、分许可和供应协议，或以其他方式拒绝或无法供应Dynabeads®产品，我们将不得不寻找替代的珠粒来源或开发替代的工艺方法，以供应我们的细胞疗法。如果ThermoFisher改变其工艺或对其产品进行更改，我们可能必须验证这些更改，以确保对我们的细胞疗法没有影响。这种验证，包括任何可比性测试，将需要更多的时间和资源。

我们依赖第三方来生产和供应我们的细胞疗法，并开发下一代细胞疗法，如果获得批准，我们可能不得不依赖第三方来生产和加工我们的细胞疗法。

在生产过程的每个阶段，我们依赖数量有限的第三方制造商和第三方服务提供商提供临床试验产品和服务，因此我们面临以下风险：

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制造我们的细胞疗法所需的某些组件来自唯一来源或有限来源的供应商。

用于制造和供应我们的细胞疗法的某些原材料或前体材料可能来自唯一来源或有限来源的供应商。例如，目前美国只有数量有限的第三方制造商可以为我们提供慢病毒传递载体，而ThermoFisher目前是DYNNABAADS®CD3/CD28技术的唯一供应商。如果这些供应商根本或在规定的时间内无法供应或制造这种原材料或前体材料，我们可能无法供应我们的细胞疗法，或者这种供应可能会大大延迟。无法获得这样的原材料或前体材料也可能需要改变用于供应我们的细胞疗法的制造工艺。对制造过程的此类更改可能需要在内部或由第三方开发，还可能需要获得额外的监管批准，然后才能用于制造和供应我们用于临床试验的细胞疗法。

此外，我们正专注于在几个制造基地生产我们的细胞疗法，即我们的海军造船厂生产某些自体细胞疗法的工厂和我们新的英国同种异体细胞疗法工厂，并与Lete-cel的第三方合同制造商合作。如果任何设施由于任何原因，包括自然灾害、污染或任何监管原因而无法生产我们的细胞疗法，我们可能无法为我们的

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临床试验，除非我们能从第三方制造商那里采购生产。不能保证我们能够从第三方制造商那里采购产品，也不能保证在我们要求的时间范围内或以可接受的价格提供此类产品。生产我们细胞疗法的制造商的任何变更都需要通知监管机构，这可能会很耗时。不能保证监管当局会同意制造商的任何改变都是可以接受的，或者该制造商使用的工艺与以前使用的工艺是可比的，可能需要更多的可比性证据。

我们依靠第三方进行临床试验。

我们依赖独立的研究人员和合作者，如大学、医疗机构、CRO和战略合作伙伴来实施我们的临床前计划，并根据与我们达成的协议赞助临床试验。我们预计必须(直接或通过第三方顾问)与CRO和试验地点谈判预算和合同，这可能会导致我们的开发时间表延迟和成本增加。在我们的临床试验过程中，我们严重依赖这些第三方，我们无法控制他们的日常活动。然而，我们有责任确保我们的每一项试验都按照适用的协议以及法律、法规和科学标准进行，我们对第三方的依赖不会免除我们的监管责任。

我们和这些第三方必须遵守cGCP，这是FDA和类似的外国监管机构在临床开发中对细胞疗法执行的法规和指导方针。监管当局通过定期检查试验赞助商、主要调查人员和试验地点来执行这些CCCP。如果我们或这些第三方中的任何一方未能遵守适用的CGCP法规和指南(包括新冠肺炎的爆发)，我们的临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的，FDA或类似的外国监管机构可能会要求我们在批准上市授权申请之前进行额外的临床试验。此外，如果其中任何第三方违反联邦或州欺诈和滥用或虚假索赔法律法规或医疗保健隐私和安全法，我们的业务可能会受到牵连。

进行我们临床试验的任何第三方现在不是，将来也不会是我们的员工，除了我们根据与该等第三方的协议（可能有限）向我们提供的补救措施外，我们无法控制他们是否投入足够的时间和资源用于我们正在进行的临床试验和临床前项目。这些第三方也可能与其他商业实体有关系，包括我们的竞争对手，他们也可能为他们进行临床试验或其他药物或生物开发活动，这可能会影响他们代表我们的表现。如果这些第三方未能成功地履行其合同职责或义务或在预期期限内完成（包括由于COVID-19爆发），如果他们需要更换，或者如果他们获得的临床数据的质量或准确性由于未能遵守我们的临床方案或监管要求或其他原因而受到影响，我们的临床试验可能会延长，延迟或终止，我们可能无法完成细胞疗法的开发、获得监管批准或成功商业化。因此，我们的财务业绩和细胞疗法的商业前景将受到损害，我们的成本可能会增加，我们创造收入的能力可能会推迟。

转换或增加第三方来进行我们的临床试验涉及大量成本，需要大量的管理时间和精力。此外，当新的第三方开始工作时，有一个自然的过渡期。因此，可能会出现延迟，这可能会严重影响我们满足将我们的细胞疗法推向市场的时间表的能力。

与我们的知识产权有关的风险

我们可能会被迫提起诉讼，以执行或捍卫我们的知识产权和/或我们许可方的知识产权。

我们可能会被迫提起诉讼，以执行或捍卫我们的知识产权，防止竞争对手的侵权和未经授权的使用，并保护我们的商业秘密。在这样做时，我们可能会使我们的知识产权处于无效、不可执行、范围缩小或受到其他限制的风险之中。此外，任何诉讼或辩护程序的不利结果可能会增加未发布待决申请的风险。此外，如果任何许可方未能执行或捍卫其知识产权，这可能会对我们开发和维护知识产权的能力产生不利影响。

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目录表

将我们的T细胞商业化，防止竞争对手制造、使用和销售竞争产品。任何此类诉讼都可能代价高昂，并可能分散我们管理层专注于运营业务的注意力。任何此类诉讼的存在和/或结果都可能损害我们的业务、运营结果和财务状况。

此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，我们的一些机密和专有信息有可能在这类诉讼期间因披露而被泄露。此外，可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们的美国存托凭证的价格产生重大不利影响。

我们还可能被迫在专利局面前的异议诉讼中捍卫我们的知识产权，以便获得或继续持有授予的专利权。我们无法在反对程序中成功地为我们的专利和专利申请辩护，可能会导致该等专利或专利申请提供的保护范围缩小，或者该专利或专利申请可能被撤销。我们的某些欧洲专利遭到了第三方的匿名反对。这些反对意见都不涉及任何声称我们的临床候选人的病例。

​

我们可能无法在市场上保护我们的专有技术，或者这样做的成本可能过高或过高。

我们的成功在一定程度上将取决于我们获得专利、保护我们的商业秘密以及在不侵犯他人专有权的情况下运营的能力。我们依靠专利、商业秘密保护(即技术诀窍)和保密协议来保护我们细胞疗法的知识产权。然而，我们正在开发的一些细胞疗法或技术可能无法获得专利保护。如果我们必须花费大量的时间和金钱来保护或执行我们的专利，围绕其他人拥有的专利或许可进行设计，可能需要支付高额费用、专利或其他由其他人拥有的专有权利，我们的业务运营结果和财务状况可能会受到损害。

在外国司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼程序可能会导致巨额成本，并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移出去。专利的实施也可能是成本高昂的，我们可能无法阻止竞争对手进入市场，推出与我们的细胞疗法相似或相同的产品。

此外，专利的寿命是有限的。在包括美国在内的大多数国家，专利的标准有效期为自生效申请之日起20年。在特定国家可能会有不同的专利期延长；然而，在所有情况下，专利的有效期及其提供的保护都是有限的。如果不能延长专利期限，我们的竞争对手可能能够通过参考我们的临床和非临床数据来利用我们在开发和临床试验方面的投资，然后可能能够比其他情况下更早推出他们的产品。

我们可能无法充分防止商业秘密和其他专有信息的泄露。

我们依靠商业秘密来保护我们的专有技术和技术进步，特别是在我们认为专利保护不合适或不可能获得的情况下。然而，商业秘密很难保护。我们在一定程度上依赖与我们的员工、顾问、外部科学合作者、赞助研究人员和其他顾问签订的保密协议来保护我们的商业秘密和其他专有信息。这些协议可能无法有效防止机密信息的泄露，也可能无法在未经授权披露机密信息的情况下提供适当的补救措施。执行商业秘密的程序可能成本高昂，我们可能无法阻止我们的竞争对手使用我们的商业秘密。

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目录表

如果第三方声称我们的活动或产品侵犯了他们的知识产权，我们的运营可能会受到不利影响。

美国国内和国外都有大量的诉讼，涉及制药业的专利和其他知识产权。如果我们或我们的第三方供应商被发现侵犯了专利或其他知识产权，或者如果我们未能从第三方获得或续订专利或其他知识产权下的许可，或者如果我们向其许可技术的第三方被发现侵犯了另一第三方的专利或其他知识产权，我们可能被要求支付损害赔偿金，包括如果侵权被发现是故意的三倍损害赔偿金，暂停我们的某些细胞疗法的生产，或者重新设计或重新塑造我们的细胞疗法的品牌，如果可行，否则我们可能无法进入某些新产品市场。任何这样的主张也可能是昂贵和耗时的，以辩护和转移管理层的注意力和资源。

对于我们开发或商业化的任何细胞疗法，可能需要从第三方获得许可证。

我们可能会识别第三方知识产权，这些知识产权是进一步开发、商业化、制造或开发我们的细胞疗法或其他细胞疗法(包括我们的同种异体细胞疗法)所必需的。此类知识产权的许可可能会以我们可以接受的商业条款提供，也可能不会。因此，我们可能会为此类知识产权产生额外的许可费，或寻找不需要相关第三方知识产权的替代商业化途径的成本和费用，或挑战任何此类第三方知识产权所需的成本和资源的转移。

在我们从第三方许可某些技术的情况下，从该第三方许可的专利权的起诉、维护和辩护可能由第三方控制，这可能会影响将获得或执行的专利保护范围。

在我们从第三方许可专利权或技术的情况下，此类第三方专利权的控制权可能属于许可方，特别是在许可是非排他性的或受领域限制的情况下。这可能意味着我们无法控制或影响任何相关第三方专利的权利要求的范围，也无法控制此类专利的任何执行。如果许可方提起执法行动，这可能会对我们的业务产生负面影响，或导致对我们拥有的许可和此类许可的范围施加额外限制，或导致许可专利的范围无效或受到限制。此外，如果我们希望针对第三人强制执行相关专利权，我们可能需要得到相关许可人的同意或许可人的合作。许可方可能拒绝提起此类诉讼，使我们无法限制竞争对手进入市场。

如果在法庭或USPTO受到挑战，保护我们T细胞或其他细胞疗法的已颁发专利可能被发现无效或不可执行。

如果我们或我们的合作者之一对第三方提起法律诉讼，以强制执行一项保护我们的一种细胞疗法的专利，被告可以反诉，如果适用，保护我们的细胞疗法的专利是无效的和/或不可强制执行的。在美国的专利诉讼中，被告声称专利无效和/或不可强制执行的反诉司空见惯，第三方可以基于多种理由断言专利无效或不可强制执行。第三方也可以向美国或国外的行政机构提出类似的索赔，即使在诉讼范围之外也是如此。这类机制包括重新审查、授权后审查和在外国司法管辖区的同等程序(例如，反对程序)。这样的诉讼可能会导致我们的专利被撤销或修改，使其不再涵盖我们的细胞疗法。

一般业务风险

我们依赖于我们的关键人员以及我们吸引和留住员工的能力。

我们严重依赖某些关键员工的持续聘用和参与，特别是首席执行官禤浩焯、首席业务和战略官海伦·泰顿-马丁博士、首席运营官威廉·伯特朗、首席患者供应官约翰·伦格、乔安娜·布鲁尔博士。

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目录表

首席科学官；我们的首席医疗官埃利奥特·诺里博士；以及加文伍德，我们的首席财务官。我们不为我们的高级管理人员提供关键人物保险。

我们的业务有赖于我们有能力招聘有经验和经过适当培训的员工或顾问，并长期留住这些员工。虽然我们与我们在英国的所有员工都有雇佣协议，但这些雇佣协议规定，对于泰顿-马丁博士、伍德先生和布鲁尔博士，相互有九个月的通知期；对于高级经理，相互有三个月或两个月的通知期，对于所有其他员工，相互有一个月的通知期。在美国，雇佣协议规定可以随意雇佣，但根据雇佣协议，罗克利夫先生、伯特朗先生、伦格先生和诺里博士必须提供60天的书面通知，我们的高级副总裁必须提供30天的书面通知。这意味着我们在美国的任何员工，除了罗克利夫先生、伯特朗先生、伦格先生、诺里博士和我们的高级副总裁，都可以随时离职，无论事先通知与否。2022年11月，我们宣布裁员并取消非核心计划的优先顺序，以延长我们的现金跑道。任何裁员都可能影响我们留住其他有经验的员工的能力，这反过来又可能影响我们在目前预期的时间表上推进我们的发展计划的能力。

我们可能会从事战略交易，这可能会影响我们的流动性，增加我们的费用，并对我们的管理层造成重大干扰。

有时，我们可能会考虑战略交易，例如收购公司、资产购买以及产品、候选药物或技术的对外许可或内部许可。任何此类交易都将对资源需求和支出造成影响，并可能带来重大的整合挑战或扰乱我们的管理或业务。例如，这些交易可能会带来许多运营和财务风险，包括承担额外的债务、为支付交易而产生大量债务或稀释发行或股权、我们管理层的变动、我们成本和支出超出预期的增加、整合新公司或资产的困难以及对与第三方关系的影响。

​

我们将需要扩大我们组织的规模和能力，我们在管理这种增长时可能会遇到困难。

截至2023年12月31日，我们拥有449名员工。随着我们的开发和商业化计划和战略的发展，我们将需要增加大量的额外管理、运营、销售、营销、财务和其他人员。未来的增长将使管理层成员承担更多的重大责任，包括：

我们的管理层还可能不得不将不成比例的注意力从日常活动中转移出来，以便将大量时间用于管理增长活动和在员工离职时为替代员工提供资源。

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目录表

我们预计将面临激烈的竞争，竞争可能来自比我们拥有更多资源和经验的公司。

制药行业，特别是免疫肿瘤学行业，竞争激烈，治疗方案发展迅速。竞争对手包括大型全球制药公司、生物技术公司、专业免疫疗法公司以及大学和研究机构，无论是单独还是与其他实体合作。我们的许多竞争对手拥有更多的财政、技术和其他资源，例如更多的研发人员，也可能比我们更快地在临床研究中取得进展。制药和生物技术行业内的合并和收购也可能导致资源集中在我们的竞争对手手中。我们的竞争对手也可能拥有更好的商业化能力，以及已经建立的销售队伍和制造能力。

在任何特定的癌症适应症中，我们可能面临来自其他细胞治疗公司、个性化药物方法、其他治疗方式、替代药物产品或疗法的竞争，或者来自用于治疗具有该癌症适应症的患者的现有治疗方案的竞争。

我们的内部信息技术系统，或我们的合作伙伴、第三方CRO或其他承包商或顾问的系统，可能会出现故障或遭遇网络安全事件，包括与数据保护和隐私法相关的事件，并对我们的业务和运营产生不利影响。

在正常业务过程中，我们收集、存储、使用、传输、披露和以其他方式处理专有、机密和敏感数据(包括与健康相关的个人数据)、知识产权和商业秘密。我们可能会在我们的内部网络上处理此类信息，或依赖第三方服务提供商、合作伙伴、CRO和其他承包商和顾问以及技术来运行关键业务系统，以在各种环境(包括但不限于基于云的基础设施、人员电子邮件和其他功能的第三方提供商)中处理此类信息。尽管实施了安全政策和程序，但处理或存储这类信息的计算机系统可能受到网络安全威胁。我们的第三方提供商也可能受到网络安全威胁，他们没有及时发现，这反过来可能会影响我们的业务。

我们可能无法预见所有类型的安全威胁，也可能无法针对所有这些安全威胁采取有效的预防措施。如果发生网络安全攻击、泄露、丢失或泄露关键或敏感信息(包括个人信息)，并可能根据数据保护和隐私法(如一般数据保护法规(GDPR)和欧盟相关成员国法律、加利福尼亚州消费者隐私法和加州隐私权法案(CCPA)以及已经或可能通过的其他州和联邦隐私法，如HIPAA)引起法律责任和监管行动，这类法律可能会通过私人行动和强制执行而导致责任，或者可能会极大地增加我们提供产品和服务的成本，甚至会阻止我们在我们运营的司法管辖区提供某些服务。此外，由于我们在计算机网络上维护敏感的公司数据，包括我们的知识产权和专有业务信息，任何此类安全漏洞都可能危及存储在我们网络上的信息，并可能导致重大数据丢失或我们的知识产权或专有业务信息被盗。我们目前的网络安全责任保险，以及我们未来可能获得的任何此类保险，可能不包括我们因违反计算机安全协议或其他网络安全攻击而遭受的损害。如果任何中断或安全漏洞导致与我们的技术或候选产品相关的数据或应用程序或其他数据或应用程序丢失或损坏，或者不适当地披露机密或专有信息，我们的声誉可能会受到损害，我们可能会招致重大责任，我们候选产品的进一步开发、临床评估或商业化可能会中断。

我们面临与货币汇率相关的风险。

我们在英国的大部分业务都是以美元和英镑进行的，我们与葛兰素史克的协议以英镑计价。货币汇率的变化已经并可能对我们的经营业绩产生重大影响。美元与当地货币之间的汇率波动在几个方面造成了风险，包括：英镑疲软可能会增加海外投资的成本

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目录表

研发费用和英国以外的其他成本；美元走强可能会降低以其他货币计价的任何未来收入的价值。汇率对以子公司功能货币以外的货币持有的交易和现金存款的影响可能会扭曲我们的财务业绩；商业定价和利润率受到货币波动的影响。

与我们美国存托股份(ADS)所有权相关的风险

我们的美国存托凭证的市场价格和交易量可能会波动。

许多因素可能对美国存托凭证的市场价格产生重大不利影响，包括但不限于：

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目录表

此外，整个股市，尤其是纳斯达克和生物制药公司，经历了极端的价格和成交量波动，这些波动往往与这些公司的经营业绩无关或不成比例。无论我们的实际经营业绩如何，广泛的市场和行业因素都可能对我们的美国存托凭证的市场价格产生负面影响。此外，金融市场的下跌和我们无法控制的相关因素可能会导致我们的美国存托凭证价格迅速和意外地下降。在过去，证券集体诉讼经常是在公司股价出现波动后对其提起的。这种类型的诉讼可能会导致巨额费用，并可能转移我们的管理和其他资源。

如果我们不再能够满足纳斯达克全球精选市场的上市要求，我们的美国存托凭证可能会被强制退市。

我们的美国存托凭证在纳斯达克全球精选市场上市交易，其上市要求包括最低1.00美元的收盘价要求。我们之前在2023年8月31日收到了纳斯达克的缺陷信，因为我们的美国存托凭证已经连续30天低于1.00美元。我们随后于2024年2月16日收到纳斯达克的一封信，确认我们已重新遵守他们关于继续在纳斯达克全球精选市场上市的最低投标价格要求。然而，不能保证我们不会再次违反合规。如果我们退出合规并继续不合规，纳斯达克客户可能会选择启动一项程序，可能会将我们的美国存托凭证从纳斯达克上的交易中摘牌，但前提是可能会有任何潜在的额外治疗期。如果发生这样的退市，将对我们的美国存托凭证的流动性和价格产生不利影响，并将阻碍我们筹集资金的能力。

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我们的美国存托凭证未来在公开市场上的大量销售，或认为这些出售可能发生的看法，可能会导致美国存托凭证的价格下跌并稀释股东的权益。

我们的美国存托凭证未来在公开市场上的大量销售，或者认为这些销售可能会发生，可能会导致美国存托凭证的市场价格下降。我们的大量美国存托凭证随时可能在公开市场上销售。此外，我们已经登记了总计365,181,309股普通股，我们可以根据我们的股权补偿计划发行普通股，因此，它们可以在发行时和转换为美国存托凭证后在公开市场上自由出售，但受规则第144条适用于关联公司的数量限制。此外，根据我们的股权补偿计划可能发行的大部分普通股也仍需在四年内分批归属。截至2023年12月31日，共有111,671,247份普通股期权已授予并可行使。如果我们的美国存托凭证在符合出售资格后大量在公开市场出售，出售可能会降低我们的美国存托凭证的交易价格，并阻碍我们未来筹集资金的能力。

作为一家美国存托凭证在美国公开交易的上市公司，我们的成本增加了，我们的管理层必须投入大量时间来满足上市公司合规和其他合规要求。

作为一家美国上市公司，其美国存托凭证在纳斯达克交易，我们已经并将继续产生重大的法律，会计，保险和其他费用。我们须遵守

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目录表

交易法，其中要求，除其他事项外，我们向美国证券交易委员会提交有关我们的业务和财务状况的年度，季度和当前报告，并必须遵守纳斯达克上市要求和其他适用的证券规则和法规。此外，《萨班斯-奥克斯利法》以及证券交易委员会和纳斯达克随后通过的执行《萨班斯-奥克斯利法》规定的规则对上市公司提出了重要要求，包括要求建立和维持有效的披露和财务控制以及改变公司治理做法。

我们预计，适用于上市公司的规则和法规将大幅增加我们的法律和财务合规成本，并使一些活动更加耗时和昂贵。我们的保险成本有所增加，尤其是董事及高级职员责任保险，而我们日后可能须承担进一步大幅增加的成本以维持相同或类似的保障范围，或被迫接受减少的保障范围。如果这些要求分散了我们管理层和员工对其他业务问题的注意力，则可能对我们的业务、财务状况和经营业绩产生重大不利影响。增加的成本将增加我们的净亏损，并可能要求我们降低其他业务领域的成本或增加未来融资的要求。该等法律及规例亦可能令我们吸引及挽留合资格人士加入董事会、董事委员会或担任行政人员变得更加困难及昂贵。此外，如果我们无法履行作为上市公司的义务，我们可能会面临ADS从纳斯达克退市、罚款、制裁和其他监管行动以及潜在的民事诉讼。

筹集额外资本可能会稀释我们现有的股东，限制我们的运营或要求我们放弃对我们的技术或候选产品的权利。

我们可能会通过公开和私募股权发行、债务融资、战略合作伙伴关系和联盟以及许可安排的组合来寻求额外资本。如果我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本，您的所有权权益将被稀释，条款可能包括清算或其他对您作为股东的权利产生不利影响的优先权。债务的产生将导致固定付款义务的增加，并可能涉及某些限制性契约，例如对我们产生额外债务的能力的限制，对我们收购或许可知识产权的能力的限制以及可能对我们开展业务的能力产生不利影响的其他运营限制。如果我们通过与第三方的战略合作伙伴关系和联盟以及许可协议筹集额外资金，我们可能不得不放弃对我们的技术或候选产品的宝贵权利，或以不利于我们的条款授予许可。

在任何纳税年度，我们都可能被归类为被动外国投资公司，我们ADS的美国持有人可能会受到美国联邦所得税的不利影响。

管理被动外国投资公司（PFIC）的规则可能对美国联邦所得税产生不利影响。确定一个纳税年度的PFIC状况的测试取决于某些类别资产的相对价值和某些类型收入的相对金额。我们是否为PFIC取决于特定的事实和情况（例如我们的资产估值，包括商誉和其他无形资产），也可能受到PFIC规则的应用影响，这些规则受到不同的解释。此外，对于像我们这样的公司，在任何特定的纳税年度，其总收入可能完全是被动的，也可能大大超过任何主动的总收入，但其研发活动的总体损失超过了该年度的总收入总额，因此，如何将收入测试应用于这样的公司并不完全清楚。根据我们的估计总收入，我们资产的平均价值，包括商誉和我们活跃业务的性质，尽管并非毫无疑问，但我们不认为该公司在截至2023年12月31日的美国纳税年度被归类为美国联邦所得税的PFIC。然而，不能保证我们不会在本纳税年度或未来任何特定年度被视为PFIC，因为PFIC地位是事实性的，取决于我们无法完全控制的因素，通常在有关纳税年度结束前无法确定，并且每年确定。

如果我们是PFIC，我们ADS的美国持有人将受到不利的美国联邦所得税后果的影响，例如不符合资本收益或实际或视为股息的任何优惠税率的资格，某些被视为递延的税收的利息费用，以及美国联邦所得税法律和法规下的额外报告要求。如果我们被分类为PFIC，我们的ADS的美国持有人可能能够减轻上述有关拥有ADS的美国联邦所得税的一些不利后果，前提是该美国联邦所得税必须符合以下条件：

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目录表

投资者有资格并有效地作出“按市值计价”选择。在某些情况下，美国持有人可以选择“合格选择基金”，以减轻与PFIC所有权权益相关的一些不利税收后果，方法是将其在PFIC收入中的份额计入当期收入。但是，我们目前不打算准备或提供信息，使美国持有人能够进行合格的选举基金选择。

投资者应就我们任何纳税年度的PFIC状况以及PFIC规则对我们ADS或普通股投资的潜在应用咨询自己的税务顾问。

如果一个美国人被视为拥有我们股票价值或投票权的至少10%，则该持有人可能会受到不利的美国联邦所得税后果的影响。

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如果美国持有人被视为直接、间接或推定拥有我们股份价值或投票权的至少10%，则该美国持有人可能被视为我们集团中每个“受控外国公司”（“CFC”）的“美国股东”。自Adaptimmune Therapeutics plc和TCR之间的战略业务合并完成以来²Therapeutics Inc. 2023年6月1日，我们集团包括一家由Adaptimmune Therapeutics plc 100%拥有的直接持有的美国子公司，从而在我们集团内成立了一家子公司CFC。

CFC的美国股东可能需要每年报告并在其美国应税收入中包括其按比例分配的“F子部分收入”、“全球无形低税收入”以及CFC在美国财产中的投资，无论我们是否进行任何分配。作为CFC的美国股东的个人通常不被允许享受某些税收减免或外国税收抵免，而作为美国公司的美国股东则可以享受这些减免或抵免。不遵守氟氯化碳报告义务的美国股东可能会受到巨额罚款。

我们不能保证我们将向任何美国股东提供遵守《守则》受控外国公司规则下适用的报告和纳税义务所需的信息。美国持有人应咨询其税务顾问，了解这些规则对其普通股或ADS投资的潜在应用。

如果我们未能建立和维持适当的内部控制，我们编制准确财务报表或遵守适用法规的能力可能会受到损害。

我们必须对财务报告保持有效的内部控制，以准确和及时地报告我们的经营业绩和财务状况。管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》第404条评估我们对财务报告的内部控制所必须满足的标准的规则是复杂的，需要大量的文件、测试和可能的补救措施。这些严格的标准要求我们的审计委员会定期了解管理层对财务报告内部控制的审查情况。

我们遵守第404条的适用规定，要求我们在实施额外的公司治理实践和遵守报告要求时，产生大量会计费用，并在合规相关问题上花费大量管理层注意力和时间。如果我们未能为会计和财务职能部门配备足够的人员，如果我们会计和财务职能部门的关键员工离职，或者如果我们未能对财务报告进行足够的内部控制以满足萨班斯-奥克斯利法案的要求，我们的业务和声誉可能会受到损害。此外，如果我们无法及时遵守第404条的适用要求，我们可能会受到监管机构（包括SEC和纳斯达克）的制裁或调查。此外，如果我们无法得出结论，我们对财务报告的内部控制是有效的，或者如果我们的独立注册会计师事务所发现我们对财务报告的内部控制存在被视为重大弱点的缺陷，我们可能会失去投资者对我们财务报告的准确性和完整性的信心，我们的ADS的市场价格可能会下降，我们可能会受到美国证券交易委员会、纳斯达克或其他监管机构的制裁或调查。未能实施或维持美国上市公司所需的有效内部控制系统也可能限制我们进入资本市场。发生上述任何情况也需要额外的财政和管理资源。

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目录表

美国投资者可能难以对我们的公司、我们的董事、高级管理人员和高级管理人员承担民事责任。

我们是根据英格兰和威尔士的法律注册成立的。我们普通股持有人的权利，以及美国存托凭证持有人的某些权利，均受英国法律管辖，包括2006年公司法的条文，以及我们的组织章程细则。这些权利在某些方面不同于在特拉华州组织的典型美国公司的股东权利。我们的一些董事、高级管理人员和高级管理人员居住在美国境外，而我们的大部分资产以及这些人员的全部或大部分资产位于美国境外。因此，您可能难以向我们或我们的董事和高管提供法律程序，或让他们中的任何人在美国法院出庭。美国和英国目前没有一项条约规定承认和执行除仲裁裁决以外的民商事判决。美国联邦或州法院的任何判决在英国的可执行性将取决于案件的特定事实以及当时有效的法律和任何条约，包括法律冲突原则(例如，涉及英国法院是否承认美国法院声称对被告行使管辖权的依据的原则)。在这种情况下，人们对完全基于美国联邦证券法的民事责任在英国、在最初的诉讼中或在为执行美国法院判决而提起的诉讼中的可执行性存在疑问。此外，在美国或其他地方提起的诉讼中，惩罚性赔偿的裁决可能在英国不可执行。如果美国证券法规定的货币损害赔偿裁决不寻求赔偿索赔人遭受的损失或损害，并且旨在惩罚被告，则可能被视为惩罚性赔偿。

英国《城市法典》中可能具有反收购效力的收购和合并条款不适用于我们。

英国《收购和合并城市守则》或《收购守则》适用于对注册办事处设在英国的上市公司的要约，前提是收购和合并小组或收购小组认为该公司将其中央管理和控制地点设在英国(或海峡群岛或马恩岛)。这就是众所周知的“居住权测试”。《接管法》对集中管理和控制的测试与英国税务当局使用的测试不同。根据收购守则，收购小组会研究各种因素，包括我们的董事会架构、董事的职能和他们的居住地，以决定我们在英国是否有中央管理和控制的地方。

2018年7月，收购小组确认，根据我们目前的情况，我们不受收购守则的约束。因此，我们的股东无权享有收购守则规定的某些收购要约保护的利益。我们相信这情况在短期内不大可能改变，但根据良好的做法，我们会定期检讨有关情况，并会征询收购委员会的意见，如果我们的情况有任何改变，可能会影响收购委员会会否决定我们的中央管理和控制地点在英国。

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项目1B。未解决的员工意见

没有。

项目1C。网络安全

风险管理和战略

我们制定了定期评估、管理和识别来自网络安全威胁的潜在风险的程序。我们的网络安全政策和流程已整合到我们的整体风险管理计划中。为了保护我们的信息系统免受网络安全威胁，我们使用各种安全工具和流程，旨在帮助及时识别和调查任何安全事件。当发现任何风险或威胁时，我们有一个指定的个人小组，包括我们的信息安全团队、财务团队、合规团队和法律团队的代表，他们根据风险的可能性和对关键业务系统和流程的潜在影响参与风险评估。被认为对我们的业务有很大影响的风险被纳入我们的企业风险管理计划。对这些风险的跟踪以及我们为应对网络安全威胁而实施的流程被作为我们整体风险管理计划的一部分进行跟踪，由我们董事会的审计委员会监督。

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目录表

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我们与第三方合作，评估我们的网络安全预防和响应系统和流程的有效性。这些人员包括网络安全评估员、顾问和其他外部网络安全专家，以协助识别、验证和验证网络安全风险，并在必要时支持相关的缓解计划。

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作为我们整体风险管理系统的一部分，我们对我们的员工进行培训，了解我们为缓解网络安全威胁而采取的保障措施，并确保员工能够识别破坏我们安全的潜在企图，以及如何报告和处理任何潜在威胁。

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我们没有发现任何对我们开展业务的能力或我们的财务状况产生重大影响的网络安全威胁。请参阅标题中的风险因素我们的内部信息技术系统，或我们的合作伙伴、第三方CRO或其他承包商或顾问的系统，可能会出现故障或遭遇网络安全事件，包括与数据保护和隐私法有关的事件，并对我们的业务和运营产生不利影响在第一部分，第1A项.“风险因素”，以补充说明网络安全风险和对我公司的潜在相关影响。

治理

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我们的董事会监督我们的风险管理流程，包括与网络安全风险有关的流程。董事会审计委员会代表董事会监督我们的风险管理计划，重点关注最重大的风险。审核委员会会议包括讨论任何显著增加或须特别关注的特定风险范畴。

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我们已引入企业政策，并为全体员工提供有关该等政策的培训。我们的信息管理团队，特别是我们的信息安全团队以及企业合规团队负责确保遵守这些企业政策。我们的首席运营官监督我们的政策，并主要负责在第三方专家的协助下（如适用）评估和管理网络安全威胁的重大风险。

​

​

第2项：酒店物业

下表汇总了截至2023年12月31日我们租赁的设施，包括设施的位置和规模以及它们的主要用途。

​

截至2023年12月31日，上述地块全部由本公司使用。于2023年1月，本公司发出通知，终止其位于牛津郡阿宾登的一处占地11,657平方英尺的设施的租约，自2023年5月31日起生效。

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目录表

我们相信，我们现有的设施足以满足我们的短期需求，但随着我们的发展和业务的扩大，我们预计需要更多的空间。我们相信，在商业上合理的条件下，未来将根据需要提供合适的额外或替代的办公、实验室和制造空间。

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第三项：其他法律程序

截至2023年12月31日，我们不是任何实质性法律程序的当事人。

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第二项第四项：煤矿安全信息披露

不适用。

第II部

第五项：登记人普通股、相关股东事项和发行人购买股权证券的市场

一般市场资讯

自2015年5月6日起，我们的美国存托凭证在纳斯达克全球精选市场挂牌交易，交易代码为“ADAP”。每股美国存托股份相当于6股普通股。

持有者

截至2024年3月4日，我们的普通股约有27名记录持有人，每股面值0.001 GB，我们的美国存托凭证记录持有人约有16名。2023年12月31日，美国存托股份在纳斯达克上的收盘价为0.793美元。

股权补偿计划

关于我们股权补偿计划的信息，见下文第三部分第11项。

出售未登记的证券

在截至2023年12月31日的年度内，我们没有出售任何未注册的证券。

公司购买股票证券

在截至2023年12月31日的年度内，我们没有回购任何股权证券。

股票表现图表

尽管在我们之前或未来向美国证券交易委员会提交的任何文件中有任何相反的声明，但以下与我们的美国存托凭证的价格表现有关的信息不应被视为根据交易法向证券和交易委员会提交的“存档”或“征集材料”，也不得通过引用将其纳入任何此类文件中。

下图比较了我们的美国存托凭证上市以来，我们的美国存托凭证与纳斯达克生物科技指数和纳斯达克综合指数的累计股东总回报。

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目录表

2015年5月6日。我们之所以选择纳斯达克生物技术指数，是因为我们的美国存托凭证在纳斯达克全球精选市场进行交易，我们相信这表明了我们相对于由更多类似情况的公司组成的集团的相对表现。

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第6项。第二项。[已保留]

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项目7.财务管理部门对财务状况和经营成果的讨论和分析

你应该阅读以下关于我们的财务状况和经营结果的讨论和分析，以及我们的综合财务报表和本年度报告中其他地方包括的这些报表的相关附注。除了我们最新的历史和综合财务信息外，以下讨论还包含反映我们的计划、估计、信念和预期的前瞻性陈述。我们的实际结果和事件的时间可能与这些前瞻性陈述中讨论的大不相同。可能导致或促成这些差异的因素包括本年度报告下文和其他部分讨论的因素，特别是第一部分第1A项“风险因素”中讨论的因素。

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概述

我们是一家临床阶段的生物制药公司，将在2024年过渡到商业阶段的细胞治疗公司。我们是实体肿瘤T细胞疗法开发的领先者，预计我们的第一个上市批准将于2024年获得。我们的第一个产品afami-cel是专门针对滑膜肉瘤的，将是我们肉瘤产品系列中的第一个产品。我们的目标是在2026年提交BLA申请，Lete-cel将是该系列中的第二种产品，针对滑膜肉瘤和粘液样圆形细胞脂肪肉瘤(MRCLS)，大大扩大了可治疗的患者群体。

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滑膜肉瘤和MRCLS是50多种软组织癌症中的两种，美国每年约有13,000例新的软组织肉瘤病例。滑膜肉瘤约占这些病例的5%-10%，MRCLS约占软组织肉瘤的5%-10%。滑膜肉瘤影响年轻人，三分之一的患者被诊断为30岁以下。据信，滑膜肉瘤患者的5年总生存率为20%。MRCLS影响中年人，通常在35-55岁之间被诊断出来。它有8%的5年疾病特定存活率。我们相信，对滑膜肉瘤的治疗和对滑膜肉瘤和MRCLS的治疗可以对受这些癌症影响的人产生巨大的影响。

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目录表

我们的所有产品和临床候选产品都使用设计用于在患者身上发现和摧毁癌细胞的工程T细胞。T细胞被设计成识别癌细胞表达的特定抗原，并激活人的免疫系统来对抗它们所患的癌症。我们目前的产品和临床候选方案是个性化治疗方案，我们提取一个人的白细胞，对其进行修改以表达工程T细胞，然后将这些工程T细胞返回给患者。

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阿法米塞尔与商业化

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我们在2023年12月为afami-cel提交了生物制品许可证申请(BLA)，这是一种为滑膜肉瘤患者提供治疗选择的细胞疗法。我们于2024年1月31日宣布FDA接受BLA用于航空运输，并进行了优先审查。BLA将处方药使用费法案(PDUFA)的目标行动日期定为2024年8月4日。我们目前正在为在PDUFA日期前后推出afami-cel做准备。我们将在选定的授权治疗中心推出，预计在两年内增长到30个ATC。

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Lete-cel

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我们正在从葛兰素史克公司转移针对滑膜肉瘤和MRCLS患者的NY-ESO抗原的Lete-cel。我们报告了2023年在CTOS使用LETE-CEL进行的IGNYTE-ESO试验的中期分析数据。在IGNYTE-ESO试验的第二个子研究中，报告了滑膜肉瘤和MRCLS联合治疗的40%ORR(18/45名患者)和大约11个月的中位反应持续时间。主要疗效终点要求60名患者中有16人有反应。第二项研究探讨了先前接受过蒽环类药物治疗的患者的安全性和有效性，并且第二项研究已经完成登记。

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临床管道

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我们正在对卵巢癌、头颈癌和尿路上皮癌患者进行MAGE-A4抗原表达的临床试验。Behass试验使用下一代TCRT细胞，目的是提高疗效。

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临床前渠道

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我们的专有平台使我们能够识别癌症靶点，寻找和开发针对这些靶点的有效细胞治疗候选药物，并生产用于给患者使用的治疗候选药物。我们的细胞治疗候选细胞包括TCRT细胞和TRUC T细胞。我们的细胞疗法目前是以自体或按患者为基础进行生产的，我们拥有一个专有的临床前同种异体平台，用于开发“现成”的细胞疗法。

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我们最先进的临床前项目是针对PRAME靶点(“ADP-600”)和CD70(“ADP-520”)的T细胞疗法。

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我们还在利用专有的同种异体平台开发同种异体或“现成”细胞疗法。该平台利用来自诱导多能干细胞(IPSCs)的细胞，这些细胞可以通过基因编辑来表达

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我们设计的TCR或其他结构，然后分化为所需的末端细胞类型，例如T细胞。该平台适用于我们所有的细胞疗法。

协作

我们与基因泰克公司(“基因泰克”)有战略合作关系。与基因泰克的合作包括研究和开发最多五个共享癌症靶点的“现成”细胞疗法(“现成”产品)，以及开发一种新型的同种异体个性化细胞治疗平台。我们也有几个针对特定下一代技术的开发和研究合作。在退出与GSK之前的合作之后，我们正在完成NY-ESO项目从GSK的过渡。所有计划(包括所有临床试验)的最终过渡预计将在2024年年中完成。

公司

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我们在美国的费城和波士顿以及英国(“英国”)都有工厂。在阿宾登和史蒂夫尼奇。我们是一家综合性细胞治疗公司，在美国有自己的自体产品制造厂，在英国有同种异体产品的制造厂，在英国有专门的慢病毒载体制造套件，位于Stevenage的细胞和基因治疗弹射器制造厂。这使我们能够继续改善与我们的细胞疗法相关的患者体验，包括对制造工艺和患者供应链进行改进的能力。

2023年3月6日，该公司宣布达成一项最终协议，根据该协议，它将与TCR？治疗公司(“TCR？”)以全股票交易的形式合并。TCR²是一家总部位于马萨诸塞州波士顿的T细胞治疗公司，专注于治疗实体肿瘤。这笔交易得到了公司股东和TCR的批准²股东于2023年5月30日，合并于2023年6月1日生效。合并生效后²以及TCR内的所有实体²集团，成为本公司全资拥有。交易完成后，原TCR²股东持有本公司约25%的股份，而本公司原有股东持有约75%的股份。TCR的运作² 现已完全融入Adaptimmune业务。

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财务运营概述

自2008年成立以来，我们已经产生了亏损，在此期间，我们将几乎所有的资源都投入到了我们细胞疗法的研究和开发上。我们预计在可预见的未来将继续亏损，我们的净亏损可能会在每个季度大幅波动。我们的费用可能会大幅增加，这取决于我们临床试验的进展、进行额外临床试验的要求(包括提交BLA)、进一步制造以支持我们的开发活动的要求、对额外制造能力的投资、支持与第三方合作或参与的要求以及支持我们细胞疗法计划商业化的资源和基础设施投资。更多信息见项目1A。风险因素。

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收入

在截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日的年度中，该公司与客户签订了三份创收合同：与Astellas的合作协议于2023年3月6日终止，与Genentech的战略合作和许可协议，以及与GSK的终止和转让协议，于2023年4月6日生效。与葛兰素史克最初的合作和许可协议于2022年终止。

基因泰克协作和许可协议

2021年9月3日，Adaptimmune Treateutics plc的全资子公司Adaptimmune Limited与基因技术公司(Genentech，Inc.)和F.Hoffman-La Roche Ltd签订了一项战略合作和许可协议。合作包括两个组成部分：

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目录表

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双方将合作实施一项研究计划，最初为期八年(在基因泰克选择的情况下，只要支付每两年的延长期费用，就可以再延长最多两次两年任期)，以开发细胞疗法，之后基因泰克将决定是否进一步开发此类疗法并将其商业化。该公司于2021年开始确认与最初的“现成”合作目标和个性化治疗有关的业绩义务的收入，但这并未对合并财务报表产生实质性影响。

该公司根据协议确定了下列履行义务：(I)研究服务和根据许可证为每个初始“现成”合作目标授予的权利，(Ii)研究服务和根据个性化治疗许可证授予的权利，(Iii)与指定额外“现成”合作目标的选择权有关的实质性权利，以及(Iv)与延长研究期限的两个选项有关的实质性权利。分配给最初的“现成”合作目标和个性化治疗的收入随着开发的进展而确认。分配给物权以指定额外的“现成”协作目标的收入，从行使选择权时开始确认，然后随着开发的进展，与最初的“现成”协作目标一致，或在权利到期时确认。来自延长研究期限的重大权利的收入从期权被行使时开始确认，然后在延期期间或在期权到期时确认。

葛兰素史克(GSK)合作和许可协议

葛兰素史克合作和许可协议包括多项履约义务。葛兰素史克于2019年根据合作与许可协议提名了第三个目标，该公司在提名目标后获得了320万美元，并在2021年6月实现了一个发展里程碑后又获得了420万美元，随着发展的进展，这些收入被确认为收入。

合作于2022年10月终止。合作协议的进一步修订于2022年12月19日签订，删除了与GSK终止后的制造和供应义务有关的某些条款，以及GSK向Adaptimmune支付的500万GB(600万美元)，这笔款项于2023年第一季度收到。与这笔付款相关的收入和与第三个目标40万美元相关的剩余递延收入在截至2022年12月31日的年度确认为收入。

葛兰素史克终止和转让协议

2023年4月11日，该公司宣布，公司和葛兰素史克就PRAME和NY-ESO细胞治疗计划中包含的权利和材料返还Adaptimmune一事达成终止和转让协议。双方将通力合作，确保正在进行的Lete-cel临床试验中患者的连续性，这是NY-ESO细胞治疗计划的一部分。

作为协议的一部分，正在进行的IGNYTE和与NY-ESO细胞治疗计划相关的长期后续(LTFU)试验的赞助将转移到Adaptimmune。作为回报，Adaptimmune在签署协议后于2023年6月收到了750万GB的预付款，并于2023年9月和12月分别向Adaptimmune支付了300万GB和1200万GB的里程碑式付款。关于试验移交的后续阶段，还将支付总计750万英磅的里程碑式付款。

该公司根据协议确定了以下履约义务：(I)接管赞助并完成IGNYTE试验和(Ii)接管赞助并完成LTFU试验。分配给这两项义务的收入是从资助组成试验转移的正在进行的试验的角度随着时间的推移确认的，这是基于在给定期间结束时转移并仍在积极参加试验的患者的数量相对于在估计的试验持续时间内正在进行的患者登记的总估计期间。

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Astellas合作协议

2020年1月，公司与Astellas签订了合作协议。该公司在签订协议后收到5,000万美元作为预付款。根据协议，双方将就最多三个目标达成一致，并将根据商定的研究计划共同开发针对这些目标的T细胞疗法。对于每个目标，Astellas将为共同开发提供资金，直到针对该目标的产品完成第一阶段试验。此外，Astellas还被授予独立于Adaptimmune开发针对Astellas选择的两个靶点的同种异体T细胞治疗候选药物的权利。Astellas将拥有开发这两个目标产生的产品并将其商业化的独家权利。

该协议包括以下业绩义务：(I)根据共同独家许可为三个共同开发目标中的每一个授予的研究服务和权利，以及(Ii)为两个独立的Astellas目标中的每一个授予的权利。分配给共同开发目标的收入被确认为针对目标的产品的开发一直进展到第一阶段试验结束。分配给Astellas独立开发的目标的每个研究许可证的收入应在相关许可证开始时确认，该许可证是在Astellas指定目标时确认的。

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本公司与Universal Cells共同同意于2023年3月6日(“终止日期”)终止与Astellas的合作协议。关于终止，根据合作协议授予任何一方的所有许可和再许可自终止日期起停止。虽然并无与终止有关的终止罚款，但本公司仍有权就直至终止日期(包括终止日期后30日)期间进行的研究及发展工作收取补偿。

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终止合同的原因是合同修改，这一修改导致合作项下剩余的未履行和部分履行的债务得到充分履行。合同修改的交易总价为4,240万美元，主要包括与第三个共同开发目标和两个独立目标有关的递延收入，并于2023年3月全额确认。

研究和开发费用

研究和开发支出在发生时计入。研究和开发费用主要包括以下几项：

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这些费用通过以下方式部分抵消：

研发支出是扣除可报销税收和英国政府支出抵免后的净额。作为一家开展广泛研发活动的公司，我们受益于英国针对中小型公司的研发税收抵免制度(“中小企业研发税收抵免计划”)，根据该制度，我们的主要研究子公司Adaptimmune Limited能够交出其研发活动产生的交易损失，以换取高达约33.4%的合格研发支出的应付税收抵免，2023年4月1日后降至18.6%。符合条件的支出主要包括研究人员的雇佣成本、消耗品和某些内部间接成本，这些成本是作为我们没有收入的研究项目的一部分产生的。转包的研究支出有资格获得高达约21.7%的现金回扣，2023年4月1日后降至12.1%。与我们的流水线研究、临床试验管理和制造开发活动相关的大部分成本都由Adaptimmune Limited进行，有资格包括在这些税收抵免现金退税申请中。

与我们的合作协议相关的支出不是中小企业研发税收抵免计划下的合格支出，但其中某些支出可以通过英国研发支出抵免计划(“RDEC计划”)报销。根据RDEC计划，税收减免按允许研发成本的13%给予，这可能导致在截至2023年12月31日的一年中，应纳税收抵免的有效税率约为合格支出的10.5%，并在2023年4月1日之后上升至20%，这可能导致应付税收抵免的有效税率为15%。

2023年7月18日，英国政府公布了关于英国研发制度改革建议的立法草案。这些变化包括将现行的中小企业研发税收抵免计划和RDEC计划合并，适用于所有申索的单一毛税率为20%，研发密集型中小企业除外。对于符合研发密集型中小企业资格的实体，将享受27%的更高有效现金税收优惠。立法草案还包括对其他规则和符合条件的支出类型的修改，例如分包和海外成本的处理。本公司目前正在评估立法草案对其未来税收抵免申请的影响，然而，由于截至2023年12月31日尚未颁布或实质性颁布立法，立法的影响尚未计入截至2023年12月31日的年度业绩中。

我们的研发费用可能会因研发活动的时间不同而有很大差异，这取决于启动临床试验的时间和患者参加临床试验的比率。我们细胞疗法的临床试验和开发的持续时间、成本和时间将取决于各种因素，包括：

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这些变量中的任何一个结果的变化都可能显著改变与该细胞疗法发展相关的成本和时机。例如，如果FDA或其他监管机构要求我们进行超出我们目前预期的监管批准所需的临床试验，或者如果我们在任何临床试验的登记方面遇到重大延误，我们可能需要花费大量额外的财政资源和时间来完成临床开发。

一般和行政费用

我们的一般和行政费用主要包括：

其他收入(费用)，净额

其他收入(支出)，净额主要包括汇兑收益(损失)。我们面临汇率风险，因为我们目前在英国和美国运营设施。我们的费用通常以我们业务所在的货币计价，即英国和美国。然而，我们的英国子公司以美元计算的研发成本很高，欧元的成本相对较小。我们的英国子公司有一笔美元的公司间贷款余额，应付给最终母公司Adaptimmune Treeutics plc。自2019年7月1日以来，由于在可预见的未来没有计划或预期偿还，公司间贷款一直被视为长期投资。Adaptimmune Treateutics plc的意图是在可预见的未来不要求支付公司间贷款。长期投资性质的公司间贷款因重估而产生的汇兑损益，在扣除税项后的其他综合(亏损)收入中列报。

我们的经营业绩和现金流将受到外币汇率变化的影响，这可能会损害我们未来的业务。我们寻求通过将货币现金余额保持在适当的水平来满足即将到来的美元和英镑支出，从而将这种风险降至最低。到目前为止，我们还没有使用对冲合约来管理汇率敞口，尽管我们未来可能会这样做。

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除汇率波动外，不利的宏观经济状况，包括通货膨胀、增长放缓或衰退、新的或增加的关税、财政和货币政策的变化、信贷紧缩和更高的利率，都可能对公司产生重大不利影响，例如，推动投入成本上升和/或影响公司未来融资的能力。

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税收

我们在英国和美国都要缴纳公司税。我们在英国发生了税收损失和税收抵免结转。我们的英国亏损和税项抵免结转没有确认递延税项资产，因为目前没有迹象表明我们将获得足够的应税利润来利用这些税项亏损和税项抵免结转。2021年6月10日，英国通过了《2021年财政法案》。根据这项法案，从2023年4月1日起，英国公司税税率提高到25%，较低的税率和逐步减少的减免适用于利润低于25万英镑的公司。

我们通过中小企业研发税收抵免计划和RDEC计划受益于英国的可偿还税收抵免，这两项计划是作为研发支出的扣除而提出的。

我们先前在美国的子公司Adaptimmune LLC因我们在美国和英国的运营子公司之间的服务协议而产生了应纳税利润，并须缴纳21%的美国联邦企业所得税。由于其在美国的活动和收入来源，Adaptimmune LLC目前不需要缴纳任何州或地方所得税。该公司还受益于美国研究税收抵免和孤儿药物抵免。

TCR²治疗公司(TCR)²“)自收购以来发生了净亏损，并产生了研发税收抵免。TCR²由于目前并无迹象显示我们会赚取足够的应课税溢利以利用该等递延税项资产，因此我们的营业亏损及税项抵免结转及其他税项属性已减值至应课税暂时性差异冲销所支持的金额。

将来，如果我们在英国赚取应课税收入，我们可能会受惠于英国的“专利箱”制度，该制度将允许某些来自专利产品收入的利润被征收10%的税率。由于我们的产品有许多不同的专利，未来的预付款、里程碑费用、产品收入和版税可能会按这个优惠的低税率征税。

英国增值税(“VAT”)是对所有符合条件的商品和服务征收增值税注册企业。货物或服务价值的20%的金额被加到所有相关的销售发票上，并应向英国税务当局支付。同样，Adaptimmune Limited和Adaptimmune Treateutics plc在购买发票上支付的增值税可向英国税务当局追回。

经营成果

截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日的年度比较

下表汇总了截至2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日的三个年度的运营结果，以及这些项目的变化(以千为单位)：

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