关于前瞻性陈述的警告性声明

这份10-K表格年度报告包含“前瞻性陈述”，根据1995年的“私人证券诉讼改革法”(“PSLRA”)、经修订的1933年“证券法”(“证券法”)第27A条和经修订的1934年“证券交易法”(“交易法”)第21E条的定义。前瞻性陈述包括有关我们的产品开发努力、业务、财务状况、经营结果、战略或前景、经营结果、现金流和/或财务状况的预期、信念或意图的陈述。您可以通过以下事实来识别前瞻性陈述：这些陈述与历史或当前事件没有严格关系。相反，前瞻性陈述涉及预期或预期的事件、活动、趋势或截至作出之日的结果。由于前瞻性陈述涉及尚未发生的事项，这些陈述固有地受到风险和不确定性的影响，这些风险和不确定性可能导致我们的实际结果与前瞻性陈述明示或暗示的任何未来结果大不相同。许多因素可能导致我们的实际活动或结果与前瞻性陈述中预期的活动和结果大不相同。这些因素包括下文和本年度报告表格10-K的“第1A项--风险因素”中所述的因素。我们不承担更新前瞻性陈述的义务。我们打算让所有前瞻性陈述都遵守《防扩散条约》的避风港规定。这些前瞻性陈述只是预测，反映了我们截至发表之日对未来事件和财务业绩的看法。

风险及不明朗因素可能对我们的业务产生不利影响，包括以下各项：

风险因素摘要

我们的业务面临许多风险和不确定性，包括第1A项所述的风险和不确定性。风险因素“。”这些风险包括但不限于以下风险：

第一部分

除文意另有所指外，本年度报告中对“公司”、“OPKO”、“我们”和“我们”的所有提及均指OPKO Health，Inc.，OPKO Health，Inc.，这是一家特拉华州的公司，包括我们的全资子公司。

第1项：商业银行业务

概述

我们是一家多元化的医疗保健公司，寻求在快速增长的大型医疗市场建立行业领先地位。我们的医药业务特点雷亚尔第，美国食品和药物管理局(“FDA”)批准治疗3或4期慢性肾脏疾病(“CKD”)和维生素D不足的成人继发性甲状旁腺功能亢进症(“SHPT”)，以及我们与辉瑞合作的每周一次的人类生长激素注射剂生长抑素(Somtregon)。(以下简称“辉瑞”)关于S的进一步开发和商业化。用于治疗因生长激素分泌不足而导致生长障碍的三岁儿童和青少年的监管申请，已在全球50多个市场获得批准，包括美国、欧盟成员国、日本、加拿大和澳大利亚，品牌为NGENLA^®. 

此外，在2022年5月，我们收购了MODEX Treateutics，Inc.(“MODEX”)，这是一家专注于为癌症和传染病候选对象开发创新的多特异性免疫疗法的生物技术公司。MODEX拥有强大的早期流水线，拥有免疫肿瘤学和传染病关键领域的资产，我们打算通过MODEX的开发候选产品组合进一步扩大我们的制药流水线。

我们的诊断业务包括BioReference Health，LLC(“BioReference”)，这是美国最大的全方位服务实验室之一，拥有一支强大的销售和营销团队，旨在推动增长和利用新产品。通过BioReference，我们提供我们的4KScore前列腺癌测试。通过BioReference，我们主要为纽约、新泽西州、佛罗里达州、德克萨斯州、马里兰州、印第安纳州、弗吉尼亚州、加利福尼亚州、宾夕法尼亚州、特拉华州、华盛顿州、伊利诺伊州和马萨诸塞州等大城市地区的客户以及其他一些州的客户提供实验室检测服务。我们提供全面的血液、尿液和组织分析临床诊断测试菜单。这包括血液学、临床化学、免疫分析、传染病、血清学、激素和毒理学分析，以及巴氏涂片、解剖病理(活组织检查)和其他类型的组织分析，以及新冠肺炎检测。我们直接向医生、遗传学家、医院、诊所、教养机构和其他卫生机构推销我们的实验室检测服务。

我们在西班牙、爱尔兰、智利和墨西哥运营成熟的创收制药平台，预计将产生正现金流，并为我们目前正在开发的产品未来进入市场提供便利。我们拥有一家开发和商业供应制药公司以及全球供应链运营。我们还在以色列拥有一家专业活性药物成分(“原料药”)制造商。

我们拥有一支经验丰富的管理团队，由拥有扎实的行业经验和广泛的开发、监管和商业化专业知识和关系的个人组成，这些专业知识和关系提供了获得商业机会的机会。

除另有说明外，所有以与周围文字不同的字体形式出现的产品或服务标志均为OPKO、其子公司或附属公司拥有、许可、推广或分销的商标或服务标志。所有其他商标或服务标志均为其各自所有者的商标或服务标志。

增长战略

我们希望利用我们的专有技术和开发优势，建立领先的下一代疗法组合。

我们正在开发广泛和多样化的诊断测试、小分子和生物制剂产品组合，以满足广泛的医疗需求。我们打算继续利用我们的专有技术和我们在研发各个阶段的优势，进一步开发我们的专有药物和诊断产品组合并将其商业化。为支持我们的策略，我们计划：

此外，我们计划利用对MODEX的收购进一步扩大我们的制药产品线。MODEX正在开发下一代多特异性抗体和疫苗，用于治疗癌症和传染病。MODEX不断增长的产品组合是通过其专有的多特异性抗体技术开发的。与传统方法相比，MODEX的MStar平台将多个生物成分的力量统一到一个分子中，以创造具有更强的通用性和效力的多特异性抗体和疫苗，以更好地对抗复杂的疾病。该公司正在开发的候选产品包括治疗固体和液体肿瘤的候选产品，以及世界上几种最紧迫的病毒威胁。

我们还计划继续商业化并增加对我们的4K分测试适用于45岁及以上的男性，他们以前没有接受过前列腺活检或活检阴性，并且有特定年龄的总PSA异常或直肠指诊异常。4K分可通过BioReference获得。

企业信息

我们最初于1991年10月在特拉华州注册成立，名称为细胞克隆制药公司，后来更名为eXegenics，Inc.。2007年3月27日，我们参与了与研发公司Froptix Corporation和Acuity PharmPharmticals，Inc.的三方合并。2007年6月8日，我们更名为OPKO Health，Inc.我们的股票在纳斯达克股票市场和特拉维夫证券交易所公开交易，股票代码是“OPK”。我们的主要执行办公室位于佛罗里达州迈阿密的租赁办公空间内。

我们目前在两个可报告的部门管理我们的业务：诊断和制药。制药部门包括我们在智利、墨西哥、爱尔兰、以色列、西班牙、厄瓜多尔、法国、美国的制药业务，以及我们的全球制药研发业务。诊断部分主要由BioReference的临床实验室操作组成。没有显著的部门间销售。我们根据营业利润或亏损来评估每个部门的业绩。不存在利息、费用和所得税的部门间分配。请参阅本年度报告10-K表格(“综合财务报表”)所载经审核综合财务报表的附注18，以了解有关我们的分部及地区的财务资料。

当前的产品和服务及相关市场

诊断

生物参考健康有限责任公司

BioReference在实验室测试解决方案方面拥有卓越的科学、创新和世界级的服务。近年来，医疗保健发生了变化，BioReference通过调整我们的服务和解决方案来发展，旨在满足当今客户的需求。实验室检测仍然是我们提供服务的基石。在我们挑战专业诊断的局限性的同时，我们正在做出战略努力，继续推动创新并培养独特的客户体验，同时我们专注于扩大我们的覆盖范围，以满足不断变化的医疗体系的动态需求。

BioReference是美国最大的全方位服务实验室之一，我们为医疗保健提供者提供全面的实验室检测服务，用于疾病的检测，诊断，评估，监测和治疗，包括深奥测试，分子诊断，解剖病理学，遗传学，妇女健康和矫正医疗保健。我们在全国范围内向医生办公室、诊所、医院、雇主和政府单位营销和销售这些服务，业务最集中的地区是纽约、新泽西、佛罗里达、得克萨斯、马里兰、加利福尼亚、宾夕法尼亚、特拉华、华盛顿特区、伊利诺伊和马萨诸塞。BioReference是美国80%以上被保险人的网络。

我们的BioReference实验室测试业务包括常规测试和深奥测试。常规检查测量各种健康参数，如心脏、肾脏、肝脏、甲状腺和其他器官的功能，包括血细胞计数、胆固醇水平、怀孕、药物滥用和尿液分析等检查。BioReference在全国各地运营着9个实验室设施，与美国最大的健康计划建立了网络。我们通常每年365天每天24小时运营，并在24小时内执行和报告大多数常规测试结果。

通过BioReference，我们在以下高度专业化的实验室部门开展业务：

此外，我们进行的深奥测试需要复杂的设备和材料，高技能的人员和专业的关注。深奥的测试订购频率低于常规测试，通常价格高于常规测试。深奥的测试包括与内分泌学，遗传学和基因组学，免疫学，微生物学，HIV检测，分子诊断，下一代测序，肿瘤学，血清学和毒理学相关的测试。

BioReference拥有一支重要的销售和营销团队，并运营着一个由约104个活跃的患者服务中心组成的网络。我们的营销人员有销售和营销小组致力于泌尿科，肿瘤学，妇女健康，基因检测，矫正健康，和大型机构。

我们预计，由于美国人口老龄化，临床实验室检测行业将继续经历检测量的增长，患者对实验室检测价值的认识，检测费用的降低，用于检测和管理疾病的复杂和专门检测的发展，对早期检测和预防作为降低医疗保健费用的手段的认识提高，以及遗传学和基因组学以及个性化医疗的持续研究和开发。我们的使命是被客户认可为临床实验室检测、信息和相关服务的首要提供商。

BioReference为我们的营销和销售提供了重要的诊断商业基础设施，于2023年、2022年和2021年分别达到约900万、1200万和2100万患者。此外，其庞大的管理式医疗专家团队补充了我们的努力，以确保付款人认识到我们的诊断和实验室测试的价值，以报销为目的。我们继续利用BioReference的全国营销、销售和分销资源， 4KScore前列腺癌是一种实验室开发的血液测试，为侵袭性前列腺癌提供个性化的风险评分。

这个4KScoreTEST已被美国药监局授予I类CPT®代码(CPT代码81539)。CPT代码被保险公司和政府付款人用来描述医疗保健服务和程序。第一类CPT代码对于促进医疗保险和医疗补助等政府计划以及私人保险计划的报销至关重要。自2019年12月30日起，Novitas Solutions(“Novitas”)，当地的联邦医疗保险行政承包商4KScore新泽西州的测试实验室，通过确定当地的覆盖范围和确定的覆盖标准，提供了积极的覆盖。从那天起，4KScore符合覆盖标准的测试订单已由Novitas和Medicare Advantage Health计划报销。

GeneDx的处置

于2022年1月14日，吾等与GeneDx Holdings Corp.(前身为Sema4 Holdings Corp.)(“GeneDx Holdings”)订立合并及重组协议及计划(“GeneDx合并协议”)，据此，于2022年4月29日，GeneDx Holdings收购了我们的前附属公司GeneDx LLC(f/k/a GeneDx，Inc.)。“GeneDx”，以及这样的事务，即“GeneDx事务”)。GeneDx是一家在国际上检测罕见和超罕见遗传病的行业领先的国家实验室，对来自50多个国家的标本进行测试。

于GeneDx交易完成时，GeneDx Holdings向吾等支付现金总代价150,000,000美元(扣除交易开支及其他惯常收购价格调整前)，连同GeneDx Holdings A类普通股8,000,000股(“平仓股份”)，每股面值0.0001美元(“GeneDx Holdings普通股”)。此外，在GeneDx实现截至2022年和2023年12月31日的财政年度的某些收入目标的情况下，我们有资格获得现金或股票(由GeneDx Holdings酌情决定)的派息，如果以股票支付，则相当于最多3090万股GeneDx Holdings的普通股(“GeneDx里程碑对价”)。根据GeneDx Holdings普通股2022年4月29日的收盘价，预付总对价约为3.22亿美元，包括潜在里程碑对价在内的总对价约为4.47亿美元。由于截至2022年12月31日，GeneDx令人满意地实现了收入目标，我们收到了2310万股GeneDx Holdings普通股；然而，我们预计不会收到关于截至2023年12月31日的年度的任何GeneDx里程碑对价。风险因素“我们可能无法实现出售GeneDx的预期收益。”

制药业

我们目前有两个商业阶段的药物产品和几个药物化合物和技术处于不同的研究和开发阶段，适用于广泛的适应症和条件，包括：

肾产品-瑞雅得

雷亚尔第是一种专利缓释产品，含有30微克的前激素，称为钙铁二醇(25-羟基维生素D₃)，用于口服。我们推出了雷亚尔第我们的铅肾产品于2016年11月在美国市场上市，此前于2016年6月收到FDA批准，用于治疗3或4期CKD和维生素D缺乏的成年人的SHPT，维生素D不足的定义是血清总25-羟基维生素D水平低于30 ng/mL。FDA批准了雷亚尔第得到了两项相同的随机、双盲、安慰剂对照、多部位3期研究的成功结果的支持，这两项研究证实了阿司匹林的安全性和有效性雷亚尔第作为治疗3期或4期慢性肾脏病和维生素D缺乏的成人SHPT的一种新疗法。

CKD中维生素D不足的原因可能是肥胖、未经批准的膳食维生素D补充剂的常见但无效的治疗以及许多其他原因导致的细胞色素P24A1(一种破坏维生素D及其代谢物的酶)的异常上调。对CKD患者的研究表明，目前可用的非处方药和处方维生素D补充剂不能可靠和充分地提高血液中维生素D前激素水平，以有效治疗SHPT，这是一种通常与CKD相关的疾病，甲状旁腺分泌过多的甲状旁腺激素(PTH)。血液甲状旁腺素长期升高会导致骨骼释放过量的钙和磷，导致血清钙和磷水平升高，导致骨骼软化(骨软化症)或导致骨密度丧失(骨质疏松症)，血管和肾组织钙化，以及加快透析开始。SHPT分别影响33%和54%的3期和4期CKD患者，以及大约95%的5期CKD患者。

截至2023年12月31日，我们拥有一支高度专业化的销售、营销和市场准入团队，致力于Rayaldee的商业化。2023年第四季度，与2022年第四季度和2023年第三季度相比，雷阿迪处方总数分别增长了约13.6%和3.8%。销售量雷亚尔第在2023年逐步增加，表明新冠肺炎大流行对新患者入院的挥之不去的不利影响已经结束，我们认为这阻碍了雷亚尔第销售额低于预期增长轨迹。目前正在努力获得更广泛的商业和D部分保险覆盖范围雷亚尔第。我们已经就支付者合同进行了谈判，这些合同为截至2023年底的美国商业和联邦医疗保险D部分覆盖的63%和71%的人提供了不受限制的准入。

2016年5月，我们与Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma(“VFMCRP”)签订了一项开发和许可协议(经修订，“VFMCRP协议”)，用于开发和商业化雷亚尔第在欧洲、加拿大、墨西哥、澳大利亚、韩国和某些其他国际市场，治疗3、4或5期慢性肾脏病和维生素D缺乏患者的SHPT。《VFMCRP协定》后来进行了修订，将韩国、墨西哥、中东和所有非洲国家排除在VFMCRP领土(如VFMCRP协定所界定)之外，并进一步修订，将日本纳入VFMCRP领土。

VFMCRP启动了商业启动雷亚尔第到目前为止，该公司分别于2022年2月和3月在德国和瑞士获得了11个欧洲国家的营销授权，并正准备于2024年在更多地区推出产品。在德国的推出引发了向我们的全资子公司EirGen Pharma Ltd.(简称EirGen)支付300万美元，并于2023年2月向EirGen支付了700万美元，与在推出一周年时在德国实现可接受的最终价格挂钩，并有资格获得高达1500万美元的额外监管里程碑和与推出、定价和销售相关的2亿美元里程碑付款雷亚尔第，以及两位数的分级版税。

关于VFMCRP协议，双方签订了一项书面协议，根据该协议，EirGen向VFMCRP授予了一项独家选择权(“选择权”)，以根据某些EirGen专利和技术获得独家许可，以使用、进口、要约出售、销售、分销和商业化雷亚尔第在美国，SHPT仅用于治疗患有慢性肾脏病和维生素D缺乏的透析患者(“透析适应症”)。在行使选择权后，VFMCRP已同意向EirGen偿还EirGen在以下方面发生的所有开发成本雷亚尔第对于美国的透析适应症，VFMCRP还将在实现某些里程碑时向EirGen支付高达5.55亿美元的额外销售里程碑，并有义务按15至25岁左右的百分比支付版税雷亚尔第在美国用于透析适应症。到目前为止，VFMCRP尚未行使该选项。

于2021年6月18日，艾尔建与澳门尼科亚治疗有限公司(“尼科亚”)(一家澳门公司及尼科亚治疗的联属公司)订立一项开发及许可协议(经修订，“尼科亚协议”)，授予尼科亚于包括内地中国、香港、澳门及台湾(统称“尼科亚地区”)的中国大区内开发及商业化缓释钙非二醇(“尼科亚产品”)的独家权利。授予Nicoya的许可证涵盖了Nicoya产品在非透析和血液透析CKD患者(“Nicoya field”)的SHPT中的治疗性和预防性使用。Nicoya于2023年2月通知EirGen，它已向中国药品评价中心(CDE)提交了Nicoya产品的IND，这引发了向EirGen支付250万美元的里程碑式付款。

Opko和VFMCRP合作完成了一项第二阶段研究，评估了一种更高强度的剂型雷亚尔第用于治疗血液透析患者的SHPT。这项研究始于2018年第三季度，2021年11月，在美国肾脏学会的肾脏周年会上，TOPLINE数据以题为《高剂量缓释钙化二醇(ERC)在血液透析5期慢性肾脏疾病患者中的初步评估》的摘要形式提交。进一步发展雷亚尔第由于在医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)建立的当前预期支付系统下，对这些患者的护理新药的报销不利，血液透析患者的费用被搁置。

我们已经完成了4期临床试验，比较雷亚尔第对于患有3期或4期慢性肾脏病并维生素D缺乏的成人SHPT的三种常见治疗方案，其结果发表在2023年2月肾脏疾病。最终数据显示，每天60微克的雷亚尔第是四种竞争性治疗方案中唯一能够可靠地将血清25-羟基维生素D总量提高到50-100毫克/毫升的治疗方案，这一水平是有效抑制CKD患者血浆甲状旁腺素水平升高所必需的。我们还完成了对来自15家美国肾病诊所的376名3-4期CKD成人患者的医疗记录的回顾性研究，这些患者接受了SHPT和维生素D缺乏的治疗。雷亚尔第(n=174)或被视为标准护理的竞争产品(n=202)。这些数据部分发表在美国肾脏病杂志在2021年10月，并在骨髓基质细胞肾病2022年11月，证实了该药的有效性和安全性雷亚尔第在现实世界的临床实践中，证明了其相对于膳食维生素D补充剂和维生素D激素在降低升高的甲状旁腺素水平和纠正维生素D不足方面的优势。

在2023年11月，我们展示了最新的临床数据雷亚尔第在美国肾脏学会肾脏周上发表的一项研究表明，早期、持续和有效的SHPT使用Rayaldee治疗与透析前患者CKD的进展显著放缓有关。

我们认为，由于肥胖、高血压和糖尿病，CKD患者人数很多，而且还在增长；因此，这一患者群体代表着一个重要的全球市场机会。根据《2023年美国肾脏数据系统年度报告》，14%的美国成年人患有慢性肾脏病，其中非西班牙裔黑人的患病率最高(18.8%)。据估计，71-97%的CKD患者存在维生素D缺乏，这可能导致SHPT及其虚弱的后果。慢性肾脏病继续与不良结局联系在一起，反映了当前护理标准的不足。

MODEX

2022年5月，我们收购了MODEX，这是一家生物技术公司，开发专注于肿瘤学、传染病、疫苗和免疫学的多特异性免疫疗法。MODEX利用多个平台来推进其目标：多特异性抗体MStar，我们相信它可以可靠、快速地产生针对单个分子中多达六条不同生物学途径的候选抗体；以及纳米颗粒疫苗平台，它建立在自然产生和自组装铁蛋白分子的基础上，可以确保正确的抗原组合以正确的数量和正确的位置呈现，以增强免疫反应。我们相信，我们的方法的多功能性和有效性将使我们能够应对许多重大传染病，这些疾病由于不断进化和免疫逃避而未能有效接种疫苗。

MODEX目前拥有一种利用其专利MStar技术开发的四特异性抗体，用于靶向几种类型的难治性实体肿瘤；它旨在激活和维持T细胞的功能，并同时靶向在不同肿瘤上高表达的两种抗原。双靶向可提高肿瘤的特异性，并通过丢失单一糖蛋白来减轻逃逸抗性。实体肿瘤的主要机会包括肺、卵巢、前列腺和其他实体肿瘤。这种抗体已经证明是有效的。体外培养肿瘤细胞在多种细胞系中的杀伤作用体内用癌细胞挑战的小鼠肿瘤消退。这种抗体目前处于临床前和CMC开发阶段，预计将于2024年进入临床测试。

MODEX还拥有使用MStar技术平台开发的多特异性抗体。一种抗体针对血液肿瘤的两种抗原，如几种类型的淋巴瘤和白血病。双重靶向将因肿瘤异质性或靶点水平下调而产生耐药性的几率降至最低。抗体已经显示出优先选择体外培养对肿瘤细胞的杀伤作用高于正常B细胞和体内在播散性小鼠肿瘤模型中的抗肿瘤作用。另一种抗体刺激T细胞，增强其存活和增殖，特别是激活抗原特异性记忆T细胞；它可以单独或联合用于免疫肿瘤学和/或传染病的适应症。该项目预计将于2024年进入临床前和CMC开发阶段。

2023年9月，MODEX从美国卫生与公众服务部战略准备和反应管理局(“BARDA”)获得了一份合同(“BARDA合同”)，以推进一个旨在解决病毒传染病中一系列公共卫生威胁的平台和特定候选人。授予的资金将使基于MODEX专利MStar技术的有效多特异性抗体的研究、开发和临床评估成为可能。

MODEX的Epstein Barr病毒(“EBV”)疫苗是利用模块化纳米颗粒疫苗平台开发的，该平台建立在自然产生和自组装的铁蛋白分子之上，能够呈现每种抗原的24对称阵列，从而增强病毒的关键成分的呈现，并刺激持久的保护性免疫。EBV疫苗提供来自四种病毒蛋白的抗原，这些病毒蛋白参与病毒进入宿主细胞。其中包括一种由Gh、gl和gp42蛋白设计的重组抗原，以及一种来自gp350的抗原。通过使用MODEX的多靶点方法，这种组合旨在诱导两种细胞类型--B细胞和上皮细胞--抑制感染的抗体，这与之前仅关注gp350的努力形成了对比。

2023年3月，MODEX、OPKO和Merck Sharp&Dohme LLC(“Merck”)签署了一项许可和研究合作协议(“Merck协议”)，根据该协议，MODEX向Merck授予了与MODEX针对Epstein-Barr病毒的临床前纳米颗粒候选疫苗的开发相关的某些专利权和专有技术的独家、可再许可、有版税的许可。受此类许可约束的某些权利是MODEX根据赛诺菲许可内协议从赛诺菲获得的，根据赛诺菲许可内协议的条款，MODEX根据默克协议收到的预付款、里程碑和特许权使用费的一部分可能支付给赛诺菲。

根据2019年7月1日MODEX和赛诺菲之间签订的旨在治疗艾滋病毒感染的特定许可协议(“赛诺菲许可协议”)，MODEX拥有一种三特异性HIV mAb(SAR441236)，从赛诺菲(“赛诺菲”)获得许可。SAR441236目前正在由国家过敏和传染病研究所赞助的一项I期临床试验中进行评估。

萨姆

通过收购多伦多生物技术公司Transform Treateutics，我们收购了口服选择性雄激素受体调节剂(SARM)OPK88004。OPK88004对合成代谢雄激素受体的选择性和有效作用似乎非常适合潜在地增加瘦体重、身体功能和降低脂肪质量，而对前列腺的拮抗作用则降低了特定患者群体中前列腺增生的风险和体积。鉴于这些特性，我们认为SARM作为一种新的合成代谢疗法，在治疗导致肌肉和身体功能丧失的各种临床指征方面具有相当大的前景，例如与衰老和慢性病、癌症和骨质疏松症相关的虚弱和功能限制。

氧合酶调节蛋白

我们的内部产品开发计划目前还专注于开发一种每周一次的用于治疗2型糖尿病和肥胖症的氧合酶调节蛋白。我们最先进的氧合酶调节蛋白类似产品OPK88003是一种每周给药一次的多肽，是胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和胰升糖素受体的双重激动剂。这些受体在调节体内的食欲、食物摄入量、饱腹感和能量利用方面发挥着不可或缺的作用。刺激这两种受体的OPK88003已经证明了调节血糖和减轻体重的潜力。

OPK88003已经在一项2期研究中进行了评估，该研究招募了420名2型糖尿病患者参加24周的研究，该研究包括12周的随机盲法阶段和12周的开放标签阶段。这项研究包括OPK88003的四个每周一次的剂量臂(10 mg，15 mg，30 mg，50 mg)，一个安慰剂组，和一个活性比较剂组(埃塞那肽缓释-2 mg)。这项研究于2016年2月完成。在研究中，接受每周一次最大剂量OPK88003多肽的受试者在治疗12周和24周后，与目前批准的缓释埃塞那肽和安慰剂相比，显示出显著的减肥效果。OPK88003在12周和24周时也提供了糖代谢标志物HbA1c的降低，与埃塞那肽相似。

我们在2b期剂量递增试验中对110名2型糖尿病患者进行了OPK88003的评估，剂量滴定超过3个月，目的是优化剂量，以充分减轻体重，并将不良恶心和呕吐事件降至最低。在研究中，患者总共接受了30周的治疗。2019年3月，我们宣布了2b期试验的TOPLINE阳性结果，表明OPK88003在治疗30周后达到了主要目标，与安慰剂相比，血红蛋白A1c(HbA1c)显著降低，并且是一个重要的次要终点，与安慰剂相比，在统计上显著减肥。安全性与胰岛素类药物的预期相似，胃肠道副作用，如恶心、呕吐和腹泻，大多较轻微，发生在剂量递增阶段。

2021年9月14日，我们与在亚洲有业务的医药开发公司LeaderMed Health Group Limited(“LeaderMed”)宣布成立一家合资企业，根据该合资企业，我们授予合资企业独家开发、制造和商业化的权利：(A)OPK88003，一种正在开发的用于治疗肥胖症和糖尿病的氧合酶调节蛋白类似物；(B)正在开发的一种用于治疗血友病的新型长效凝血因子VIIa-CTP，以换取合资企业47%的股权。此外，我们还收到了100万美元的预付款，并将报销向合资企业提供的临床试验材料和技术支持。

LeaderMed负责为合资企业的运营、开发和商业化努力提供资金，并与其银团合作伙伴最初投资1,100万美元，以换取合资企业53%的股权。我们保留在所有其他地区使用奥昔托莫林和凝血因子VIIa-CTP的全部权利。

我们相信，氧合酶调节蛋白类似物有潜力成为肥胖症和2型糖尿病患者的一种安全、长期的治疗方法，具有重要的市场机会。全球有超过3.8亿人患有糖尿病，其中约90%患有2型糖尿病。根据世界卫生组织的数据，目前有超过5亿人严重超重或肥胖。除了糖尿病和肥胖症，我们还在考虑开发该产品的其他适应症，包括治疗非酒精性脂肪性肝病和非酒精性脂肪性肝炎。

生物制品.总则

我们的生物制品业务专注于开发经批准的治疗性蛋白质或多肽的长效专有版本。我们的一项创新平台技术使用了一种小肽，即羧基末端肽(“CTP”)，它是胎盘在怀孕期间产生的内源性人类绒毛膜促性腺激素的一部分。增加CTP的作用是增加促黄体激素的循环半衰期。我们正在使用CTP技术开发某些现有治疗蛋白的新的专利版本，这些蛋白比没有CTP的治疗蛋白具有更长的寿命。我们已经完成了CTP附着型人生长激素Somtregon(hGH-CTP)的开发(见下文)，该产品已在40多个国家获得批准。

除了hGH-CTP和因子VIIa-CTP外，我们相信CTP技术也可能广泛适用于市场上的其他治疗性蛋白质，从而减少治疗所需的注射次数。我们目前正在进行研究和开发工作，利用CTP技术开发一种长效CTP-IGF-1，用于治疗严重的原发性IGF-1缺乏症。我们还在通过不同的技术开发长效疗法生物制剂分子每周一次用于罕见疾病的治疗，以延长已知治疗靶点的循环半衰期。

NGENLA® 生长抑素(hGH-CTP)

我们使用CTP的主要候选产品Somtregon(hGH-CTP)是一种正在开发的重组人类生长激素产品，用于治疗生长激素缺乏症(GHD)，生长激素缺乏症是一种脑下垂体疾病，会导致儿童身材矮小和儿童和成人的其他身体疾病。当脑下垂体分泌的生长激素产生中断时，就会发生GHD。由于生长激素在刺激身体生长和发育中起关键作用，并参与肌肉蛋白质的产生和脂肪的分解，因此激素的减少会影响许多身体过程。HGH用于内源性生长激素分泌不足的儿童和成人的长期治疗。它治疗儿童的主要适应症是GHD、SGA、肾脏疾病、Prader-Willi综合征和特纳综合征。在成人中，主要的适应症是内源性生长激素的替代和艾滋病导致的减肥治疗。使用hGH的患者每天接受一周六到七次注射。这对儿科患者来说是特别沉重的负担。我们认为，hGH的长效版本存在巨大的市场机会，需要更少的注射。

2014年12月，我们与辉瑞达成了一项全球独家协议(“辉瑞交易”)，开发hGH-CTP并将其商业化，用于治疗成人(成人GHD)和儿童(“儿童GHD”)的GHD，以及治疗小于胎龄儿的生长障碍(SGA)。在与辉瑞的交易中，我们向辉瑞授予了在全球范围内将hGH-CTP商业化的独家许可，我们收到了总计2.95亿美元的不可退还和不可贷记的预付款，并有资格在实现某些监管里程碑时获得额外的2.75亿美元。在hGH-CTP推出后，我们有权在获得某些必要的定价批准后，为hGH-CTP和辉瑞的吉诺妥林®获得地区性、分级毛利润分享，或按百分比从十几岁到二十五岁不等的索马托贡销售支付分级特许权使用费，直到获得此类必要的定价批准。

我们相信，与目前每天一次注射的标准相比，hGH-CTP代表着儿童生长激素缺乏症治疗方面的重大进步，可以提高患者对治疗的坚持和生活质量。

除了第三阶段的儿科研究外，我们继续进行hGH-CTP的第二阶段儿科开放标签延伸研究。大部分2期儿童患者接受hGH-CTP治疗超过6年，部分患者超过7年。我们已经将这项研究中的所有儿科患者都切换到了一次性笔设备。一项针对日本儿童GHD患者的44名患者的3期研究于2020年第一季度完成。日本的3期临床试验达到了它的主要和次要目标，并证明了每周服用一次的hGH-CTP的疗效和安全性与吉诺托品®相当，这是根据治疗12个月后青春期前儿童的年身高速度来衡量的。这一发现与之前在第三阶段全球研究中报告的结果一致。生长抑素组的年身高速度的最小二乘均值(9.65 cm/年)高于吉诺托品组(7.87 cm/年)。

2023年6月，FDA批准了NGENLA(Somtregon)。索马托贡的监管申请(hGH-CTP)也提交给了世界上几个国家的相关监管机构进行审查。2022年2月，欧盟委员会批准了名为NGENLA®的索马曲贡(hGH-CTP)在欧盟的营销授权，用于治疗因生长激素分泌不足而导致生长障碍的儿童和青少年。2022年1月，日本厚生劳动省批准NGENLA®(生长抑素)用于长期治疗因内源性生长激素分泌不足而出现生长障碍的儿科患者。2021年10月，加拿大卫生部批准NGENLA®用于长期治疗生长激素缺乏的儿科患者，2021年11月，澳大利亚治疗商品管理局批准NGENLA®用于长期治疗因生长激素分泌不足而导致生长障碍的儿童患者。

2016年12月，我们公布了第三阶段hGH-CTP在成人GHD患者中的双盲安慰剂对照研究的初步TOPLINE数据。这项多国多中心研究在hGH-CTP和安慰剂之间采用2：1随机化，招募了203名受试者，其中198人接受了至少一剂研究治疗。治疗是通过每周一次的注射进行的。背线结果显示：

虽然从基线到26周，hGH-CTP和安慰剂在躯干脂肪质量变化的主要终点上没有统计学上的显著差异，但在解除研究的盲目性后，我们发现安慰剂组躯干脂肪质量减少的特殊价值可能影响了主要结果。我们已经完成了特殊后的敏感性分析，以评估异常值对主要终点结果的影响，使用多种统计方法。排除异常值的分析表明，hGH-CTP和安慰剂在躯干脂肪质量变化上有统计学意义的差异。没有排除异常值的其他分析结果喜忧参半。此外，与安慰剂相比，hGH-CTP治疗在次要终点，如脂肪质量百分比、瘦体重和IGF-1水平正常化方面发生了显著变化。这些数据表明，生长曲酮治疗改善了关键的身体成分参数，达到了内分泌学协会推荐的标准。

我们正在继续与辉瑞一起评估未来成人适应症的监管战略，包括可能提交的时间。

因子VIIa-CTP

除了hGH-CTP，我们还有一种利用我们的CTP技术延长凝血因子VIIa(血友病)生物活性持续时间的产品。2013年2月，FDA批准我们的凝血因子VIIa长效版本凝血因子VIIa-CTP被指定为孤儿药物，用于治疗血友病A或B患者的出血发作，并使用凝血因子VIII或凝血因子IX的抑制剂。我们已经完成了在健康志愿者身上进行的第1期单剂因子VIIa-CTP皮下注射试验和在血友病A患者中进行的2a期单剂试验。因子VIIa-CTP分别在单次静脉注射或皮下注射后，在血友病患者和健康受试者中都显示出积极的安全性。凝血标志物的药效学评估表明，凝血因子VIIa-CTP的药理活性具有延长的反应。在我们能够提出临床研究计划之前，我们需要进行更多的毒性研究。

我们还于2021年9月14日与LeaderMed成立了一家合资企业，根据该合资企业，我们授予合资企业独家开发、制造和商业化(A)OPK88003，正在开发用于治疗肥胖症和糖尿病的氧合酶调节蛋白类似物，以及(B)正在开发用于治疗血友病的新型长效凝血因子VIIa-CTP。

早期生物制品管道

除了hGH-CTP和因子VIIa-CTP外，我们相信CTP技术也可能广泛适用于市场上的其他治疗性蛋白质，从而减少治疗所需的注射次数。我们目前正在进行研究和开发工作，利用CTP技术开发一种长效CTP-IGF-1，用于治疗严重的原发性IGF-1缺乏症。

除了使用CTP平台的开发努力外，我们还专注于扩大用于开发罕见疾病每周一次的长效疗法的方法。

活性药物成分(原料药)

Finetech制药有限公司(“Finetech”)是我们在以色列的子公司，开发和制造高价值、高效力的特种原料药。Finetech目前生产GMP级原料药，用于销售或许可给美国、拉丁美洲、加拿大、欧洲和以色列的制药公司。

商业运营

我们可能会继续利用我们的全球商业化专业知识来收购商业业务，这些业务将推动我们的增长，并提供不同地理位置的销售和分销机会。2015年，我们收购了总部位于爱尔兰的专业制药公司EirGen。EirGen专注于高效能、高准入门槛的医药产品的开发和商业供应。通过其在爱尔兰沃特福德的工厂，EirGen目前生产高效制药产品，并出口到50多个国家。由于交叉污染风险，用于癌症化疗的高效力药物通常不适合在正常的多产品设施中生产。

到目前为止，EirGen及其商业合作伙伴已经在欧洲和日本向FDA提交了几份产品申请。EirGen拥有强大的高进入门槛药物研发组合，我们预计将扩大其药物组合。我们相信，EirGen将在各种剂型的各种药物的开发、制造、分销和批准中发挥重要作用，重点是高效力产品。

Opko Health Europe主要在西班牙运营，在欧洲和拉丁美洲的药品、保健食品和兽药产品的开发、制造、营销和销售方面拥有22年以上的经验。

Opko墨西哥公司从事眼科和其他药品的制造、营销、销售和分销，面向墨西哥和智利的私人和公共客户。Opko墨西哥公司正在将食品补充剂和非处方产品商业化，并主要在墨西哥的仿制药市场制造和销售产品，尽管它也有一些品牌的仿制药产品。

此外，OPKO智利办事处还向智利的私人、医院、药房和公共机构市场营销、销售和分销各种适应症的药品，包括心血管产品、疫苗、抗生素、胃肠产品和激素等。Arama Natural Products and Distribuidora Limitada(“Arama”)从事智利私人和公共市场药品和非处方药产品的进口、商业化和分销业务。Arama(前身为ALS Distribuidora Limitada)是一家在制药和非处方药产品市场拥有30多年经验的公司。

战略投资

我们已经并可能继续对其他早期公司进行投资，我们认为这些公司拥有宝贵的专有技术，并具有为OPKO作为股东创造价值的巨大潜力。

研发费用

在截至2023年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日的年度内，我们分别产生了8960万美元、7390万美元和7690万美元的与我们各种候选产品相关的研发费用。在截至2023年、2023年、2022年和2021年12月31日的年度内，我们的研发支出主要包括免疫肿瘤学和传染病计划的流水线，hGH-CTP，以及雷亚尔第发展计划。

知识产权

我们相信，技术创新正在推动医疗保健领域的突破。我们采取了一项全面的知识产权战略，将集中创新的努力与我们的业务发展活动的努力相结合，从战略上授权知识产权。我们根据不断发展的竞争环境发展、保护和捍卫自己的知识产权。我们珍视我们的知识产权资产，并相信我们在了解诊断以及疾病和潜在药物干预的分子基础方面的早期和有见地的努力中受益匪浅。

我们积极寻求在适当和可用的情况下，通过美国和外国专利、商标、商业秘密、版权和合同安排保护我们的产品和专有信息。然而，制药和诊断领域的专利保护可能涉及复杂的法律和事实问题。不能保证为保护这些专有信息而采取的任何措施都将是有效的。

我们拥有或授权-在数以千计的美国和外国专利和应用中，我们的产品、候选产品和我们的未获授权的候选产品。这些专利涵盖药品、诊断和其他产品及其用途、药物和诊断组合物和配方以及产品制造工艺。我们的专利在世界各地申请，适用于特定的专利及其用途。

雷亚尔第

我们有多个美国专利家族，涉及雷亚尔第。这些专利还在全球多个国家提交了申请。一个专利家族声称，一种缓释口服剂量配方和一种治疗25-羟基维生素D不足或缺乏的方法，至少要到2027年2月才会到期。第二个专利家族要求提供25-羟基维生素D的方法₃通过控释，维生素D化合物的控释制剂，维生素D化合物的控释口服剂量制剂和治疗方法，并且至少要到2028年4月才会到期。我们还有更多的专利和与缓释制剂及其使用相关的专利申请正在申请中，这些专利和申请将于2034年到期。在美国颁发的专利包括雷亚尔第列在已批准的具有治疗等效性评价的药物产品或橙色手册中。Opko和/或其附属公司已就以下内容签订了独家许可协议雷亚尔第与VFMCRP(欧洲和世界其他许多国家)和澳门尼科亚有限公司(中国)合作，在北美以外的某些地区获得专利。我们打算在那些有可能获得这种保护的国家寻求延长专利期限。我们还继续就25-羟基维生素D缓释制剂的各种用途提交申请并寻求专利保护₃以及这种药物的新配方或介绍。

NGENLA®  -- Somtregon(HGH-CTP)

HGH-CTP专利系列由辉瑞公司独家授权，包括多个美国专利系列，涵盖改良的人类生长激素(Somtregon)、Somtregon在成人和儿童患者中的用途(hGH-CTP)以及Somtregon的制造方法(hGH-CTP)。世界各地的多个国家也申请了同等的专利。一个专利系列涵盖与生长激素及其使用方法相关的某些CTP修饰的hGH多肽，并将于2027年2月到期(除了两项美国专利，即US 8304386和US 8097435，由于各自的专利期限调整，这两项专利分别于2028年1月和2027年4月到期)。更多的美国专利申请正在等待中，这些申请涵盖Somtregon(hGH-CTP)配方、制造方法和儿科给药方案，如果获得批准，将于2033年到期。欧洲和日本授予了同等的专利，将于2032年和2034年到期。专利权中的一部分案件涉及与人类生长激素治疗相关的基于细胞因子的多肽，将于2027年2月到期(在美国，这些案件包括注册专利8,048,849；8,426,166；8,999,670；9,896,494，没有发布专利期限调整)。其他多项美国专利涵盖Somtregon(hGH-CTP)及其用途或制造方法，包括美国专利。7,553,941号；8,450,269号；8,946,155号；10,351,615号；和11,197,915号，其中美国专利商标局没有授予专利期限调整。同等的外国专利和申请在几个主要市场国家和地区获得授权或正在申请。除了授权给辉瑞的CTP专利和应用外，OPKO还拥有多个专利系列，涵盖类似的生物制品，在美国和国际上正在申请专利和申请。已在美国专利商标局(USPTO)和多个外国司法管辖区提交了专利期限延长和/或类似的延长，如补充保护证书(SPC)，其中NGENLA(Somtregon)已获得批准，并已获得批准和/或正在等待批准。

OPK88003和OPK88004

2016年，我们收购了Transform Treeutics，该公司正在开发多种候选药物，包括OPK88003(一种长效oxyntomodlin)和OPK88004(SARM)，这两种药物都获得了礼来公司的许可，并在全球范围内获得了专利，涵盖了这些化合物及其在各自适应症中的用途。美国帕特。8367607号涵盖OPK88003,2030年12月到期，不延期。Opko还为一种长效oxyntomodlin制剂申请了配方专利。美国帕特。7968587号涵盖OPK88004(南部非洲共同体)，将于2027年11月到期，不再延期。除了涵盖选择性雄激素受体调节剂的分子专利外，过渡治疗公司还独家许可了一种使用方法专利系列，涵盖其在治疗雄激素剥夺治疗相关症状方面的用途。这些专利将于2035年到期。Opko还就OPK88004的扩展用途提交了更多专利申请。此外，转换治疗公司及其附属公司还拥有治疗阿尔茨海默病的专利化合物(肌醇)。这些专利在世界上许多国家都在申请或授予。Opko和/或其附属公司或被许可方将为我们的候选产品和产品寻求所有可用的专利期延长。

新的专利和申请继续被提交，涵盖物质的新组合物和/或上述化合物或其变体的新用途。

多特异性抗体和疫苗

我们的附属公司MODEX治疗公司(“MODEX”)拥有多项专利和/或专利申请，这些专利和/或专利申请要么从赛诺菲等第三方获得许可，要么由MODEX拥有或共同拥有，这些专利涵盖候选疫苗，如二价爱泼斯坦-巴尔病毒疫苗及其在多个适应症中的使用(获得默克公司的许可)，或涵盖用于治疗各种疾病或状况(如传染病或癌症)的治疗性多特异性抗体。此外，莫德士还拥有正在申请中的专利申请，这些申请由莫德克斯和联邦政府共同拥有，这些申请是根据与病毒研究中心和美国国家过敏和传染病研究所签订的合作研究和开发协议提交的，其中包括治疗新冠肺炎感染的治疗性多特异性抗体和/或相关的Long-COVID。北京MODEX已经并将继续提交专利申请，涵盖其开发计划内的成分和适应症。

由于制药、生物技术和诊断公司的专利地位高度不确定，涉及复杂的法律和事实问题，我们拥有和许可的专利，或任何未来的专利，可能不会阻止其他公司开发类似或在治疗上同等的产品，也不会确保其他公司不会获得可能阻止我们产品销售或需要许可和支付巨额费用或特许权使用费的专利。此外，如果我们未来的任何产品或方法不可申请专利，该等产品或方法侵犯了第三方的专利，或者我们的专利或未来专利未能使我们在这些专利要求的标的上获得独家地位，我们将受到不利影响。我们可能无法避免第三方专利的侵权，并可能不得不获得许可，为侵权行为辩护，或在法庭上挑战专利的有效性。根据我们可以接受的条款和条件，许可证可能不可用(如果有的话)。专利诉讼是昂贵和耗时的，我们可能无法在任何此类专利诉讼中获胜，甚至无法投入足够的资源进行此类诉讼。

许可证和协作关系

我们的战略是通过内部开发、收购和外部合作伙伴关系的组合来开发一系列候选产品。合作是我们战略的关键，我们继续在存在未得到满足的医疗需求和商业机会的各个领域建立关系和建立伙伴关系。2021年5月，VFMCRP与我们签订了一项新协议，根据该协议，它承担了我们之前的战略合作伙伴的开发和商业化权利。雷亚尔第日本用于治疗非透析和慢性肾功能不全透析患者的SHPT。根据不时修订的VFMCRP协议，我们有一份许可和合作协议，用于开发和商业化雷亚尔第在欧洲、澳大利亚和某些其他国际市场，治疗慢性肾脏病和维生素D缺乏患者的SHPT。2021年6月，我们与Nicoya签订了分销和销售许可协议雷亚尔第在中国和其他一些国家。2021年7月，我们授权CURNA，Inc.拥有我们的AnagoNAT产品组合。去4号营地。2021年9月，我们还与亚洲某些国家的LeaderMed就OPK-88003和因子VIIa达成了具体安排。2021年11月，EirGen将雷亚尔第将专利产业分发给Progenology Ltd.雷亚尔第在以色列。2014年12月，我们与辉瑞公司达成交易，以开发我们的长效hGH-CTP并将其商业化，用于治疗成人和儿童的GHD，以及治疗小于胎龄儿的生长障碍。此前，我们(或我们收购的实体)已与哈佛大学总裁院士、中央研究院、斯克里普斯研究所、TESARO、INEOS Healthcare和北极伙伴等完成了战略许可交易。MODEX和赛诺菲是赛诺菲许可协议的缔约方，根据该协议，MODEX许可其Epstein-Barr病毒技术的某些知识产权。MODEX和默克是默克协议的缔约方，根据该协议，MODEX向默克授予了与开发MODEX针对Epstein-Barr病毒的临床前纳米疫苗候选有关的许可。

竞争

制药和诊断检测行业竞争激烈，需要持续、广泛地寻求技术创新。这些行业的特点是技术进步迅速，竞争激烈，高度重视专有产品。它们还要求，除其他外，能够有效地发现、开发、测试和获得产品的监管批准，以及有效地将批准的产品商业化、营销和推广的能力。

许多公司，包括大型制药公司、专业制药公司和专业生物技术公司，都在从事与我们正在或打算通过我们的合作伙伴商业化的药品竞争的药品的开发、制造和营销。我们诊断业务的竞争对手包括大型诊断公司、参考实验室、分子诊断公司、大学和研究机构。这些公司中的大多数都比我们拥有更多的财务和其他资源，更多的研发人员，以及更广泛的营销和制造组织。这除其他外，使它们能够进行更大的研发投资，并在更广泛的收入基础上有效地利用其研发成本以及营销和推广成本。这也为我们的竞争对手在竞争激烈的产品收购和产品内许可过程中提供了竞争优势，其中可能包括出价最高者获胜的拍卖。我们的竞争对手在获得FDA和其他监管机构的上市批准方面也可能拥有更多的经验和专业知识。除了产品开发、测试、批准和推广之外，制药和诊断行业的其他竞争因素还包括行业整合、产品质量和价格、产品技术、声誉、客户服务和技术信息的获取。

关于我们的医药产品，雷亚尔第’s竞争包括，除其他产品外，激活的(1-α-羟化)维生素D类似物，如骨化三醇、多索钙化醇和偏钙化醇，以及维生素D补充剂，如麦角钙化醇和胆钙化醇。尽管我们认为雷亚尔第提供了比这些产品更多的好处，雷亚尔第可能与这些和其他价格较低的产品和产品竞争，这些产品和产品由拥有更多资源的较大制药公司销售。

据我们所知，还有另外两家制药和生物制药公司已经成功地开发出产品，并开始商业化，以满足我们通过长效hGH-CTP瞄准的领域。此外，一些公司目前正在销售用于GHD的非专利每日人类生长激素产品。

在我们的临床实验室运营中，我们在一个高度分散和竞争激烈的行业中与三种类型的提供商竞争：医院实验室、医生办公室实验室和其他独立的临床实验室。我们在纽约大都市区的主要竞争对手是两家最大的国家实验室，Quest Diagnostics和美国实验室公司。尽管我们比这些国家实验室小得多，但我们相信，由于我们的创新检测服务和我们的服务水平，我们在我们的地区成功地与他们竞争。

我们正在把我们的产品商业化4KScore产品在美国、欧洲和墨西哥的实验室环境中。我们诊断业务的竞争对手很多，包括大型诊断公司、分子诊断公司、大学和研究机构。

定价和报销覆盖头寸可能会对4KScore测试和我们的其他诊断产品。我们能否将我们的候选药物和诊断测试产品商业化并有效竞争，这在很大程度上将取决于：

政府监管

美国政府通过各种机构监管医疗保健，包括但不限于：(I)FDA，负责管理《联邦食品、药物和化妆品法》(FDCA)以及其他相关法律；(Ii)联邦医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)，负责管理Medicare和Medicaid计划；(3)监察长办公室--执行旨在遏制欺诈或滥用行为的各种法律，例如，《反回扣条例》、《医生自我推荐法》(通常称为《斯塔克法》)、《民事货币惩罚法》(包括禁止受益人诱骗)以及授权监察长办公室将医疗服务提供者和其他人员排除在联邦医疗保健计划之外的法律；以及(4)民权办公室--负责管理1996年《健康保险可转移性和问责法》的隐私方面。上述所有机构都是卫生与公众服务部(“HHS”)内的机构。医疗保健也是由国防部通过其TRICARE计划、退伍军人事务部，特别是通过1992年的《退伍军人医疗法案》、HHS内的公共卫生服务根据《公共卫生服务法》第340B条(《美国联邦法典》第42编，第256条)、司法部通过《联邦虚假索赔法》(“虚假索赔法”)和各种刑事法规提供或管理的，州政府根据医疗补助和其他州赞助或资助的计划及其国内法管理所有医疗保健活动。

药品和诊断产品及医疗器械的测试、制造、分销、广告和营销，以及临床测试服务的表现，都受到美国联邦、州和地方政府当局(包括FDA)以及其他国家/地区类似机构的广泛监管。我们开发的任何药物、诊断或设备产品必须获得所有相关的监管批准或许可，才能在特定国家/地区上市。

临床实验室操作

我们的临床实验室操作受到法规的约束，这些法规旨在通过在人员资格、管理和参与能力测试、患者测试管理、质量控制、质量保证和检查等方面制定具体标准，确保临床实验室的质量和可靠性。实验室必须至少每两年进行一次现场调查，这可以由CMS根据CLIA计划进行，也可以由CMS批准的私人认证机构进行。对未能遵守CLIA要求的处罚可能是暂停、撤销或限制实验室的CLIA证书，这是开展业务所必需的，以及巨额罚款和/或刑事处罚。我们还受到州临床实验室法律对实验室操作的监管。州临床实验室法律可能要求实验室和/或实验室人员符合某些资格，指定某些质量控制或要求维护某些记录。某些州，如纽约州、加利福尼亚州、马里兰州、宾夕法尼亚州和罗德岛州，每个州都要求我们获得许可证来测试居住在这些州的患者的样本，未来更多的州可能需要类似的许可证。只有华盛顿州和纽约州可以根据CLIA获得豁免，因为这些州已经建立了至少与CLIA一样严格的实验室质量标准。违反这些法规和法规的潜在制裁包括巨额罚款和暂停或吊销各种许可证、证书和授权。

我们的临床实验室运营受到复杂的法律、法规和许可证要求的约束，这些要求涉及实验室服务的账单和付款、与订购医生和其他医疗保健提供者的销售和营销互动、健康信息的安全和保密以及环境和职业安全等。法规的变化往往会增加测试或处理索赔的成本。此外，检察、监管或司法机关对这些法律的解释或应用可能会要求我们在我们的运营中做出改变，包括我们的定价、账单和/或营销实践，从而可能对运营产生不利影响。

药物开发

监管过程包括监督每个药物化合物的临床前研究和临床试验，以确定其安全性和有效性，并由FDA确认在测试和制造过程中保持了良好的实验室、临床和制造实践，这可能需要多年时间，需要花费大量资源，并使拥有更多财务资源的大公司获得相对于我们的竞争优势。我们进行的临床试验的延迟或终止可能会损害我们对候选产品的开发。延迟或终止可能是多种因素造成的，包括严格的登记标准、登记速度缓慢、患者人数、不得不与其他临床试验竞争符合条件的患者、地理因素、未能达到预期的临床成功、患者安全问题等。

尽管某些药物的审批过程加快了，但通常情况下，FDA的审查过程可能会很漫长且不可预测，我们的申请在提交时可能会遇到延误或拒绝。一般来说，为了获得FDA的批准，我们必须首先在实验室和动物模型中进行临床前研究，以获得关于化合物的初步信息，并确定任何安全问题。这些研究的结果作为IND申请的一部分提交，FDA必须在研究药物的人体临床试验开始之前进行审查。

临床试验通常分三个连续阶段进行，一般需要两到五年或更长时间才能完成。第一阶段包括在少数人(通常是健康的志愿者)身上测试药物产品，以确定初步的安全性和耐受剂量范围。第二阶段通常涉及在有限的患者群体中进行研究，以评估该药物产品对患有指定产品所针对的疾病或医疗条件的人类的有效性，确定剂量耐受性和最佳剂量，并确定可能的常见不良反应和安全风险。第三阶段包括在多个临床地点进行额外的受控测试，以在地理上分散的测试地点扩大的患者群体中建立临床安全性和有效性，评估使用产品的总体效益-风险关系，并为产品标签提供充分的基础。4期临床试验可能会在获得批准后进行--有时是必需的--以获得预期治疗适应症患者的治疗经验。在某些情况下，药品和生物制品有资格获得FDA的快速审批计划之一，该计划旨在缩短审查和开发时间。

新药产品完成临床试验后，必须获得FDA和外国监管机构的上市批准。假设临床数据支持产品预期用途的安全性和有效性，则BLA或NDA将提交给FDA进行审查。自20世纪90年代初以来，FDA一直在管理一项用户收费计划，根据该计划，药物申请的赞助商向该机构支付费用，该机构承诺实现一系列旨在减少药物审查时间的业绩目标。一般来说，需要一到三年的时间才能获得批准。如果在FDA审查过程中出现问题，批准可能需要更长的时间。测试和审批过程需要大量的时间和精力，我们可能不会及时获得批准(如果有的话)，或者我们收到的批准可能比我们最初寻求的更窄的适应症，可能会破坏产品的商业可行性。即使获得了监管部门的批准，上市的产品也要接受持续的审查，后来发现以前未知的问题或未能遵守适用的监管要求，可能会导致限制产品的销售或将该产品从市场上召回，并可能受到民事或刑事制裁。至于在美国以外的市场营销，我们还将受到外国监管机构对药品人体临床试验和上市审批的要求。管理临床试验、产品许可、定价和报销的要求因国家而异。

除了临床试验规则外，FDA还对申请者提出了其他要求，包括与良好制造规范(GMP)相关的义务、适当的标签以及与药物制造和营销相关的其他问题。

除了已在美国、欧盟、日本、加拿大和澳大利亚获得批准的NGENLA(Somtregon)外，雷亚尔第是我们唯一正在开发的、已获准在美国或其他地方上市的其他专利药品。我们可能无法及时获得监管部门对我们正在开发的任何其他产品的批准，如果有的话。未能获得必要的政府批准或未能获得所要求范围的批准将延迟或阻止我们或我们的被许可人或营销合作伙伴销售我们的产品，或限制我们产品的商业使用，从而对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大不利影响。风险因素-我们产品的临床前试验和以前的临床试验的结果可能不能预测未来的结果，我们目前和计划中的临床试验可能不符合FDA或其他非美国监管机构的要求。

设备开发

医疗设备受到不同程度的上市前监管控制，其中最全面的控制要求在设备获得商业销售批准之前进行人体临床试验。FDA根据医疗设备的风险状况将其分为三类(对患者和提供者都是如此)：I类设备是相对简单的“低风险”技术，可以在没有上市前批准或FDA批准的情况下在一般控制下制造和分发；II类设备是相对复杂的“中等风险”设备，需要该机构更严格的审查，在进入市场之前需要FDA的上市前批准；III类设备是插入或植入体内的“高风险”技术，旨在治疗维持生命的功能。这些III类技术在进入市场之前需要获得FDA的上市前批准。

在美国，公司通常可以通过两种方式之一获得销售新设备的许可。第一种适用于实质上等同于1976年5月之前首次上市的设备的第II类设备，或适用于在该日期之后上市的另一种设备，但实质上等同于1976年5月之前的设备。要获得FDA的许可才能销售该设备，公司通常必须提交第510(K)条的上市前通知，并收到FDA的命令，找到与预测设备(1976年5月之前或1976年5月后的设备实质上相当于1976年5月之前的设备)的实质等价物，并允许该设备用于其预期用途的商业分发。510(K)提交必须提供支持与谓词装置实质等同的主张的信息。如果需要来自人类经验的临床数据来支持510(K)提交，则这些数据的收集必须遵守研究设备豁免(“IDE”)，即针对在美国进行的调查的规定。510(K)流程通常用于公司建议分销的类型的产品。FDA对根据第510(K)条提交的上市前通知的审查过程平均需要大约90天，但如果FDA有顾虑，审查过程可能会长得多，而且不能保证FDA会为设备的上市“放行”，在这种情况下，设备不能在美国分销。也不能保证FDA会认为适用的设备受510(K)过程的约束，而不是下面描述的更耗时、资源密集和有问题的PMA过程。

第二个更全面的PMA过程可能需要一年或更长时间，适用于基本上不等同于1976年前产品的新设备，或用于支持或维持生命或防止损伤的新设备。这些设备通常是III类设备。例如，大多数可植入设备都需要经过审批过程。通常情况下，公司在美国销售需要批准的产品之前，需要经过两个步骤的FDA批准，而不是批准。首先，一家公司必须遵守与该设备的任何人类临床研究相关的IDE法规。这些规定允许公司在没有FDA正式批准的情况下进行“非重大风险”设备的临床研究。如果该设备是一个重大风险设备，则需要事先获得FDA的明确批准。其次，FDA必须审查该公司的PMA申请，其中包括通过IDE获得的临床信息。如果FDA发现有合理的保证该设备对于其预期用途是安全和有效的，它将批准PMA申请。PMA过程比510(K)过程花费的时间要长得多，可以想象FDA不会同意我们的评估，即我们建议分发的设备应该是I类或II类设备。如果发生这种情况，我们将被要求进行更复杂和成本更高的PMA进程。然而，对于510(K)或PMA流程，FDA可能会要求我们进行临床试验，这将带来与上文所述的药物临床试验相同的所有风险和不确定性。

2016年12月，美国国会颁布了《21世纪治疗法案》(21世纪治疗法案)(P.L.114-255)，其中包含了建立新的突破设备路径的条款，以允许患者更快地获得设备和突破性技术，这些设备和突破性技术为危及生命或不可逆转的衰弱疾病提供了更有效的治疗或诊断，对于这些疾病，没有批准或批准的治疗方法，或者与现有的批准或批准的替代方法相比具有显著优势。目前还不清楚我们的任何产品是否符合条件。

即使临床研究已获得FDA批准或被视为已获批准，该研究也会受到制造商无法控制的因素的影响，包括但不限于特定临床地点的机构审查委员会可能不批准该研究，可能拒绝续签每年所需的批准，或者可能在研究完成之前暂停或终止该研究。此外，研究的中期结果可能不令人满意，导致赞助商主动终止或暂停研究，或者FDA可能终止或暂停研究。不能保证任何给定地点的临床研究将按预期进行；可能没有足够数量的患者符合研究条件或同意参与研究，或者地点的研究人员可能有研究以外的优先事项。此外，不能保证临床研究将提供足够的证据来向FDA保证该产品是安全和有效的，这是FDA批准PMA的先决条件，或者在安全性和有效性方面与预测装置基本相同，这是根据510(K)获得批准的先决条件。即使FDA批准或批准了一种设备，它也可能会限制其预期用途，从而使制造和分销该设备在商业上可能不可行。对于在美国以外的市场营销，我们还将遵守外国监管机构对医疗器械的临床试验和上市审批的要求。管理临床试验进行、设备批准/批准、定价和报销的要求因国家而异。除了本文描述的监管审批流程外，FDA还定期发布指导文件草案，旨在提供有关510(K)和PMA审批流程的更多细节或进行改革。只要FDA最终确定并实施这些文件，平均510(K)和PMA提交要求和审查时间可能会发生变化，之前可能根据510(K)流程获得批准的设备可能需要根据PMA流程进行批准(反之亦然)。此外，自2012年以来，FDA对2012年10月1日或之后收到的某些上市前提交的申请收取用户费用，包括510(K)和PMA申请。这些费用旨在改善设备审查流程，但现在评估对该行业的实际影响还为时过早。

在批准或批准上市后，FDA和外国监管机构在发生某些事件时，有权在各种情况下撤回批准或批准，或要求更改设备、其制造过程或其标签，或提供额外证据，证明已满足监管要求。

通过PMA批准的设备制造商不得对设备进行更改，这会影响其安全性或有效性，除非首先向其PMA提交补充剂申请并获得FDA对该补充剂的批准。在某些情况下，FDA可能会要求临床试验来支持补充剂申请。通过510(K)程序批准的设备制造商如果打算对设备进行可能会对设备的安全性或有效性产生重大影响的更改或修改，例如设计、材料、化学成分、能源或制造工艺的重大更改或修改，则必须提交另一份上市前通知。PMA设备或510(K)设备的任何预期用途的任何更改都需要获得批准的PMA补充或明确的上市前通知。出口的设备受设备出口国家的监管要求以及FDA的某些出口要求的约束。

打算制造医疗器械的公司在开始制造用于商业分销的器械之前，必须向FDA注册。因此，我们和代表我们生产产品的任何实体将接受FDA的定期检查，以确保其符合FDA的质量体系法规要求和其他法规。在欧洲共同体，我们将被要求保持某些国际标准化组织(“ISO”)的认证才能销售产品，我们或我们的制造商将接受通知机构的定期检查，以获得和维护这些认证。这些规定要求我们或我们的制造商在设计、制造、测试和控制活动中以规定的方式制造产品和保存文件。此外，我们被要求遵守FDA和其他机构关于标签和宣传的各种要求。《医疗器械报告条例》要求，只要有证据合理地表明设备可能导致或促成了死亡或严重伤害，或者如果发生故障，可能导致或促成死亡或严重伤害，我们就必须向FDA提供信息。此外，FDA禁止我们推广未经批准的适应症的医疗设备。

诊断产品

我们正在开发的某些诊断产品受到FDA和类似国际卫生当局的监管。对于这些产品，我们有义务遵守FDA现行的良好制造规范(“cGMP”)规定。此外，我们还接受FDA的定期检查、质量控制程序和其他详细的验证程序。如果FDA发现我们的制造和质量控制实践的验证存在缺陷，它可能会对这些特定产品的营销施加限制，直到纠正为止。

美国和其他国家政府当局的监管可能是我们如何开发、测试、生产和营销我们的诊断测试产品的一个重要因素。像我们这样的诊断测试可能不会完全属于上述药品或设备产品的监管批准程序，监管途径也不那么明确。尽管FDA对体外诊断设备进行了监管，但一些实验室公司已经成功地将各种情况和疾病状态的诊断测试商业化，而没有通过510(K)或PMA批准程序寻求此类测试的批准或批准。这些测试称为实验室开发测试(“LDT”)，在CLIA认证的单一实验室内设计、制造和使用。CLIA是一项联邦法律，监管临床实验室对来自人类的样本进行测试，目的是为诊断、预防或治疗目的提供信息。此类LDT测试目前由CMS和监督安全有效使用LDT的国家机构负责。在美国，大量的实验室检测是由LDTS组成的。

然而，FDA一直坚称，尽管历史上一直行使执法自由裁量权，但它有监管LDT的监管权力。为了进一步推进这一立场，FDA于2014年10月发布了两份指导文件草案：(1)实验室开发测试的监管框架；(2)FDA关于实验室开发测试的通知和医疗器械报告，但没有对指南草案采取任何行动。相反，国会正在考虑各种立法，如果通过，可能会正式确立FDA对LDT的监督角色，包括验证准确的尖端IVCT开发(有效)法案和美国实验室验证创新测试(VITAL)法案。FDA已经非正式地表示，它正在给国会机会来制定立法解决方案。

如果通过，《有效法案》或《重要法案》等法律可能会对公司为美国市场开发和商业化LDT的时间、成本和风险产生重大不利影响，并且不能保证公司寻求的许可或批准将得到批准和维持。然而，FDA监管LDT的权威继续受到挑战，拟议的有效法案和重要法案遭到反对，监管情况仍然不稳定。FDA已表示将继续与该行业对话，国会或FDA采取行动的时间表和程序尚不清楚。我们将继续监测所有国内和国际LDT监管政策的变化，以确保遵守当前的监管制度。

监管的影响

FDA在执行FDCA的过程中，可能会对违反FDA法规或FDCA条款的公司实施各种制裁，包括要求召回、发布警告信、寻求施加民事罚款、没收该机构认为不符合规定的设备、寻求禁止分销特定药物或设备、寻求撤销许可或批准、寻求返还利润以及寻求对公司及其高管和其他责任方提起刑事诉讼。

生物制药公司的收入水平和盈利能力可能会受到政府和第三方付款人通过各种手段控制或降低医疗保健成本的持续努力的影响。例如，在某些国外市场，治疗性产品和其他药品的定价或盈利能力受到政府的控制。在美国，已经有，我们预计将继续有许多联邦和州政府提出实施类似的政府控制。此外，在美国和其他地方，治疗性和其他药品的销售在一定程度上取决于第三方付款人(如政府或私人保险计划)的报销可用性和充分性。第三方付款人越来越多地挑战既定价格，而比现有疗法更昂贵的新产品可能很难立即被接受，除非有明显的治疗益处。2014年4月1日，2014年《保护获得医疗保险法案》(PAMA)成为法律。根据PAMA，临床诊断实验室测试的联邦医疗保险付款是通过计算私人付款人费率与新费率的加权平均值来建立的。自2018年1月1日起，临床实验室费率基于PAMA要求的加权私人付款人中值费率。我们不能向您保证，我们的任何产品都将被认为是具有成本效益的，或者我们将获得或足够的报销，以使我们能够以具有竞争力和利润的方式销售这些产品。

州和联邦安全和隐私法规

1996年《健康保险可携带性和责任法案》(经2009年《健康信息技术促进经济和临床健康法案》(“HITECH法案”，统称为“HIPAA”)修订的1996年《健康保险可携带性和责任法案》下的隐私和安全法规，除了制定保护电子健康信息的机密性、完整性和可用性的标准外，还就健康计划和医疗保健提供者使用和披露受保护的健康信息(PHI)建立了全面的联邦标准。《条例》就各种主题建立了一个复杂的监管框架，包括：

实施HITECH法案的最终综合规则于2013年3月26日生效。该规则的范围很广，但考虑到我们的商业运作，某些条款特别重要。例如，实施HITECH法案的最后一条“总括”规则：

作为临床实验室服务的提供商，在我们推出商业诊断测试的同时，我们必须继续执行与法律要求的HIPAA隐私和安全法规合规相关的政策和程序。隐私和安全法规规定了对非法使用或披露PHI的巨额罚款和其他处罚，包括可能的民事和刑事罚款和处罚。

此外，当我们在欧洲运营时，我们可能会受到有关个人和/或患者信息的收集、使用、披露和传输的法律的约束。2015年12月，欧盟批准了一项一般数据保护条例(GDPR)，以取代2018年5月25日生效的现行数据保护指令95/46/EC。GDPR管理个人数据的使用和传输，并对不遵守规定的行为施加更严厉的惩罚。我们已经并将继续对我们的业务进行某些调整，以符合GDPR的要求。

反回扣法、医生自荐法、虚假申报法、民事罚款

我们还受到与医疗保健“欺诈和滥用”有关的各种联邦、州和国际法律的约束，包括反回扣法和虚假申报法。联邦反回扣法规禁止任何人故意索取、接受、提供或支付任何报酬，目的是转介或安排转介或订购联邦医疗保健计划下的服务或项目，包括购买或处方特定药物或使用服务或设备。由于认识到《反回扣法案》涉及面很广，在技术上可能禁止许多无害或有益的安排，国会授权美国卫生与公众服务部监察长办公室(OIG)发布一系列法规，即所谓的“安全港”。这些安全港提出了一些要求，如果完全满足这些要求，将向保健提供者和其他各方保证，他们不会根据《反回扣法令》受到起诉。一项交易或安排未能完全符合一个或多个安全港，并不一定意味着该交易或安排是非法的，或将被起诉。然而，不能完全满足每个适用的安全港的行为和业务安排可能会导致政府执法当局，如OIG，加强审查。

违反《反回扣条例》的行为可被处以刑事罚款、民事罚款、三倍损害赔偿金和/或被排除在联邦医疗保健计划之外。许多州也颁布了类似的反回扣法律。《反回扣条例》和类似的州法律法规涉及面很广。如果政府指控或定罪我们违反了这些法律，可能会对我们的业务、运营结果、财务状况和我们的股票价格产生实质性的不利影响。即使是一次失败的挑战也可能导致负面宣传，应对成本高昂，这可能会对我们的业务、运营结果和财务状况产生实质性的不利影响。我们将就这些法律和其他法律在我们的业务以及我们的销售、营销和其他活动中的潜在应用咨询法律顾问，并将真诚地努力遵守这些法律。然而，鉴于联邦和州反回扣法律的广泛影响以及执法部门的日益重视，我们无法预测我们的任何活动是否会受到挑战或被视为违反这些法律。

我们还受制于医生自我转介法律，通常被称为斯塔克法律，这是一项严格的责任法规，一般禁止医生将Medicare患者转介给包括临床实验室在内的“指定健康服务”提供商，医生或医生的直系亲属与其有所有权权益或补偿安排，除非适用例外情况。此外，许多州已经通过或正在考虑通过类似的法律，其中一些法律超出了斯塔克法律的范围，禁止支付或收取被禁止转介的患者获得指定医疗服务和医生自我转介的报酬，无论患者护理费用的来源如何。如果确定我们的某些做法或操作违反了斯塔克法律或类似法规，我们可能会受到民事和刑事处罚，包括被排除在联邦医疗保险计划之外，并失去政府报销。施加任何此类处罚都可能损害我们的业务。

影响卫生保健行业的另一个发展是联邦民事虚假索赔法的使用增加，特别是根据虚假索赔法的“告密者”或“虚假索赔法”条款提起的诉讼。经2009年《欺诈执法和追偿法》和2010年《患者保护和平价医疗法案》(“平价医疗法案”)修订的《虚假索赔法》规定，除其他事项外，任何个人或实体故意提出或导致提交虚假或欺诈性的联邦医疗保健计划付款索赔的人或实体都将承担责任。我们对我们实验室提供的服务提出索赔。《虚假索赔法》的Qui tam条款允许个人代表联邦政府提起诉讼，指控被告向联邦政府提交了虚假索赔，并分享任何金钱追回。近年来，私人提起的诉讼数量急剧增加。此外，各州还颁布了类似于《虚假申报法》的虚假申报法。这些州法律中的许多都适用于向任何第三方付款人提交索赔的情况，而不仅仅是联邦医疗保健计划。当一个实体被确定违反了虚假索赔法案时，它可能被要求支付高达政府实际损失的三倍，外加对每个单独的虚假索赔的民事处罚。根据《虚假申报法》，有许多潜在的责任基础。责任主要是当一个实体故意向联邦政府提交或导致另一个实体提交虚假的补偿要求时产生的。《虚假申报法》被用来主张基于护理不足、回扣和其他不当转介、在详细说明服务提供者时不当使用联邦医疗保险号码以及关于所提供服务的虚假陈述的指控而主张的责任。根据这些法律，我们与产品销售和营销相关的活动可能会受到审查。我们无法预测我们是否会受到根据《虚假申报法》或类似的州法律的诉讼，或此类诉讼的影响。然而，为此类索赔辩护的成本以及实施的任何制裁都可能对我们的财务业绩产生重大不利影响。

此外，联邦民事货币惩罚法禁止受益人诱因，禁止任何实体向联邦医疗保险或医疗补助受益人提供或转移该实体知道或应该知道可能影响受益人选择联邦医疗保险或医疗补助应付项目或服务的特定提供者、从业者或供应商的任何报酬，包括免除共同支付和可扣除金额(或其中任何部分)，以及免费或以公平市场价值以外的方式转让项目或服务。2016年12月7日，OIG发布了对《议定书》的修正案。其中一些修订可能会影响我们的业务，例如允许经济上有需要的个人获得一定的报酬。被发现违规的实体可能会对每一种不法行为处以高达1万美元的民事罚款。尽管我们认为我们的销售和营销行为在实质上符合所有适用的联邦和州法律法规，但相关监管机构可能不同意并违反这些法律，或者我们因违反这些法律而被排除在医疗补助计划和其他政府计划之外，可能会对我们的业务、运营结果、财务状况和现金流产生实质性的不利影响。

开放支付计划

随着推出的雷亚尔第，我们的部分业务现在受《平价医疗法案》下的联邦医生支付阳光法案及其实施条例的约束，该条例通过医生开放支付计划(“开放支付计划”)实施。开放式支付计划要求医疗保险、医疗补助或儿童健康保险计划涵盖的药品、器械、生物和医疗用品的制造商报告与某些付款或其他价值转移有关的信息，这些付款或其他价值转移或分配给医生和教学医院，或应医生和教学医院的要求或代表医生和教学医院指定的实体或个人。制造商还必须每年报告医生及其直系亲属持有的某些所有权和投资权益，以及向这些医生所有者支付的款项或其他“价值转移”。如果未能及时、准确和完整地报告每笔付款、其他价值转移或所有权/投资利益，可能会导致每年高达150,000美元的民事罚款。此外，“明知”没有报告每一笔付款、其他价值转移或所有权/投资利益可能导致每年100万美元的罚款。其他几个州和世界各地的一些国家已经通过或正在考虑通过类似的透明度法律。如果我们没有执行适当的程序，及时跟踪和报告向医生和教学医院转移的价值，可能会受到巨额处罚。

《反海外腐败法》

我们还受美国《反海外腐败法》(FCPA)的约束，该法案禁止公司和个人向任何外国政府官员、政府工作人员、政党或政治候选人支付、提出支付或授权支付任何有价值的东西，以试图获取或保留业务或以其他方式影响以官方身份工作的人。《反海外腐败法》还要求上市公司制作和保存准确、公平地反映其交易的账簿和记录，并设计和维护适当的内部会计控制制度。我们的国际活动造成了我们的员工、顾问、销售代理或经销商未经授权付款或提供付款的风险，即使他们可能并不总是受我们的控制。我们不鼓励我们的员工和代理商采取这种做法。然而，我们现有的保障措施和未来的任何改进可能被证明是无效的，我们的员工、顾问、销售代理或分销商可能会从事我们可能要承担责任的行为。如果我们未能采取适当的合规程序，并确保我们的员工和代理商遵守《反海外腐败法》和外国司法管辖区的适用法律和法规，可能会导致我们在某些外国司法管辖区开展业务的能力受到重大处罚或限制。

制造和质量

我们目前的制药工厂位于爱尔兰的沃特福德、墨西哥的瓜达拉哈拉、以色列的内舍尔和西班牙的班约尔。除了这些设施外，我们还与不同的第三方就我们的药物临床用品的配方和制造达成了协议。这些供应商及其制造设施必须遵守FDA法规、当前良好的实验室规范和当前的良好制造规范(“cGMP”)。我们计划继续外包我们临床用品的制造和配方。

FDA和类似的监管机构可以检查我们的设施以及代表我们在世界各地生产的那些人的设施。如果FDA或类似的监管机构检查我们的设施或我们供应商的设施，发现在制造和质量控制程序或程序中违反监管规定，他们可能会要求我们停止部分或全部制造操作，直到违规行为得到纠正。他们还可以对特定产品的分销施加限制，直到违规行为得到纠正。

我们致力于为我们的客户提供高质量的产品，我们计划通过勤奋工作来履行这一承诺，继续在整个组织内实施更新和改进的质量体系和理念。

销售与市场营销

我们的诊断业务包括BioReference在美国的重要销售和营销团队，以推动增长和利用新产品。我们在美国拥有一支高度专业化的现场销售和营销团队，致力于推出和商业化雷亚尔蒂。我们在爱尔兰、智利、西班牙、墨西哥和以色列也有有限的销售和营销人员。

人力资本资源

雇员与劳资关系

截至2023年12月31日，我们在全球拥有3930名全职员工。除了OPKO西班牙办事处数量不多的员工外，我们的任何员工都没有代表集体谈判协议。总体而言，我们认为我们的员工关系良好。

健康与安全

作为医疗保健行业的一家公司，员工安全是我们领导力、沟通和培训的重点。除OSHA规定外，我们还必须遵守美国病理学家学会和CLIA实验室安全要求。在我们EHS经理的明确领导下，方向、实践标准、培训和审计得到巩固，然后传播给我们的经理、主管和所有员工。我们不断地将我们的健康和安全目标与适用的监管机构规定的目标保持一致，并将这些目标与员工的需求平衡起来。例如，在新冠肺炎疫情期间，我们将非必要工作人员从办公室过渡到在家工作，根据疾控中心和OSHA提供的适当指导，努力确保适当的个人防护设备，并优化了我们实验室和其他关键工艺领域的基本工作人员站，以提供适当的卫生设施、社会距离和其他适当措施，以应对疫情风险。

有竞争力的薪酬和福利

我们致力于公平的薪酬，并为所有员工提供具有竞争力的医疗福利。我们在美国的医疗福利方案高于我们比较行业中类似公司的竞争范围，是我们用于招聘的关键工具之一。

包容性和多样性

我们认识到工作场所多样性和包容性的重要性和价值。因此，我们通过员工和社交媒体公告以及公司时事通讯和员工活动来庆祝我们的多样性。我们欢迎讨论我们之间的差异，接受这些差异，并从中学习，使之成为一个更强大、更有成效的组织。这些差异不仅限于种族或宗教，还包括我们处理信息和与同事沟通的方式。我们处于一个独特的位置，我们的员工队伍已经相当多样化，根据员工调查的反馈，我们的团队都非常自豪和尊重。

此外，我们的战略业务目标之一是认可和服务不同的社区。通过BioReference，我们通过提供优质的客户服务和患者护理，与这些社区的客户密切合作。

人才培养

我们认识到，我们的员工能够发展和发展他们的职业生涯是很重要的。我们有一个学习和培训主管，他的职责是加强员工的培训和发展，并确保在协作环境中工作时遵守规定。此外，我们还改变了招聘策略，从更多样化的渠道进行招聘，我们预计这将带来更多的应聘者招聘选择，增强我们的招聘平台，并最终加强员工留住。

道德守则

我们通过了《商业行为和道德准则》。我们要求所有员工，包括我们的首席执行官、首席财务官、首席会计官和其他高级管理人员以及我们的员工董事，在履行与工作相关的职责时，阅读并遵守《商业行为和道德准则》。员工被要求报告他们真诚地认为是实际或明显违反《商业行为和道德准则》的任何行为。《商业行为和道德准则》可在我们的网站上查阅，网址为http://www.OPKO.com.对《商业行为和道德准则》的任何修订或豁免都将在修订或豁免之日后立即在我们的网站上披露。

可用信息

我们被要求向美国证券交易委员会提交年度、季度和当前报告、委托书和其他信息。我们向美国证券交易委员会提交的信息可在美国证券交易委员会的网站www.sec.gov上获得。我们还在我们的网站www.opko.com上或通过我们的网站免费提供我们的Form 10-K年度报告、Form 10-Q季度报告、Form 8-K当前报告以及在这些材料以电子方式提交给美国证券交易委员会后，在合理可行的范围内尽快对这些报告进行的所有修订。我们网站上的信息不是，也不应被视为是本文的一部分，也不应被纳入我们提交给美国证券交易委员会的本文件或任何其他文件中。

项目1A.这些都是风险因素。

您应仔细考虑下述风险以及本报告中包含的其他信息，包括合并财务报表及其附注和“管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析”。以下讨论的任何事件的发生都可能对我们的业务、前景、运营结果、财务状况和现金流产生重大不利影响。

与我们的业务相关的风险

我们有过运营亏损的历史，在不久的将来可能无法实现盈利。

BioReference的新冠肺炎测试量在2020-2021年期间对我们的盈利能力产生了积极影响。在2020年前，我们自成立以来一直亏损，在截至2020年12月31日和2021年12月31日实现盈利后，我们在截至2022年12月31日和2023年12月31日的年度出现净亏损。为了应对全球新冠肺炎疫情，BioReference进行了大量的新冠肺炎测试，这些测试对我们2020-2021年的收入产生了积极影响。然而，与此同时，其核心检测业务量因COVID-10而减少。在2022年至2023年期间，由于感染率下降以及在获得新冠肺炎疫苗和抗病毒治疗的机会增加后，携带新冠病毒-10的生活正常化，对新冠肺炎的检测需求下降。随着新冠肺炎测试量的下降，我们经历了核心业务测试的回归，但BioReference核心业务的增长一直是渐进的，并没有抵消新冠肺炎测试收入的大幅下降。从历史上看，我们的制药业务从运营中只产生了有限的收入，我们可能在一段时间内不会从销售专有药物产品或我们的某些诊断产品中产生大量收入，如果有的话。除了已在美国、欧盟、日本、加拿大和澳大利亚等许多地区获得批准的NGENLA(Somtregon)外，雷亚尔第是我们唯一获准在美国或其他地方上市的其他专利药品。我们继续产生与我们的业务相关的大量研究和开发以及一般和管理费用，包括我们的临床前开发活动和临床试验。我们未来可能会继续在运营中蒙受亏损，随着我们继续研究活动、开发我们的候选产品并寻求监管部门的批准和许可，这些亏损可能会增加，特别是如果我们无法产生或维持销售以下产品的利润和现金流雷亚尔蒂NGENLA，或者我们在BioReference的行动。如果我们无法从我们的运营中产生或维持利润和现金流，我们的候选产品在临床试验中失败，或者没有获得监管部门的批准或批准，或者如果我们获得批准的产品和候选产品无法获得市场认可，我们可能无法实现盈利。特别是，如果我们不能成功地商业化雷亚尔第或者NGENLA，我们可能永远不会从雷亚尔第或 NGENLA。

我们可能需要额外的资金，这些资金可能无法以可接受的条款提供给我们，或者根本不能提供。

截至2023年12月31日，我们拥有9,590万美元的现金和现金等价物。在2020年前，我们没有产生足以抵消我们的运营和研发费用的持续正现金流，我们的主要现金来源是公开和私人配售股票、发行可转换票据和我们可用的信贷安排。虽然我们通过与新冠肺炎疫情相关的测试从运营中产生了大量现金，但对我们的新冠肺炎相关测试的需求在2022年至2023年期间有所下降，其他来源的收入并未抵消新冠肺炎测试收入的大幅下降。

如果我们无法产生足够的产品和服务收入来满足研发和运营的现金需求，我们将需要主要通过公开或私募股权发行、债务融资或战略合作来为未来的现金需求融资。我们获得额外资本的能力可能取决于当前的经济状况以及我们无法控制的金融、商业和其他因素，以及我们遵守信贷安排和其他贷款要求的能力。与摩根大通银行于2021年8月30日订立的经修订及重述的信贷协议(经修订为“信贷协议”)管限我们与CB之间的循环信贷安排，而其他管限我们负债的协议可能包含对吾等及吾等若干附属公司施加限制的限制性及财务契诺，包括要求吾等维持特定财务比率的契诺。我们过去不时获得豁免和/或修订我们与CB的循环信贷安排，以避免某些契约下的违约，而我们遵守这些财务契约的能力可能会在未来受到不利影响。未能遵守指定的财务契约及其他要求，可能会导致吾等的信贷协议及/或其他贷款人的违约事件，如不予以补救或豁免，可能会限制吾等使用该贷款或加速我们在该贷款下的任何还款义务，并可能对吾等的财务状况产生重大不利影响。

美国和全球金融市场的中断也可能对信贷的可用性和成本以及我们在资本市场筹集资金的能力产生不利影响。经济状况一直是，并将继续是动荡的。这些市场状况的持续不稳定可能会限制我们及时更换到期债务以及获得为我们的业务提供资金和发展所需的资本的能力。

不能保证我们将按可接受的条款获得额外资本，或根本无法获得额外资本，这可能对我们的业务、经营业绩、流动资金、资本资源和财务状况产生不利影响。如果我们无法在需要时获得额外资金，我们可能不得不推迟、缩小范围或取消一项或多项临床试验或研发计划，或者完全停止运营。在我们通过发行股本证券筹集额外资金的情况下，我们的股东可能会经历额外的重大稀释，而债务融资（如可用）可能涉及限制性契约和其他繁重的条款。如果我们通过合作和许可协议筹集额外资金，则可能需要放弃对我们的技术或产品和候选产品的某些权利，或以可能不利于我们的条款授予许可。

我们的研究和开发活动可能不会产生商业上可行的产品。

我们的许多候选产品都处于开发的早期阶段，很容易出现药物、诊断和医疗器械产品开发中固有的失败风险。这些风险还包括此类产品可能：

我们产品的临床前试验和以前的临床试验的结果可能不能预测未来的结果，我们目前和计划进行的临床试验可能不符合FDA或其他非美国监管机构的要求。

临床前研究和早期临床试验的积极结果不应被视为后期或大规模临床试验将成功的证据。同样，不能保证合作者或其他第三方进行的研究的结果会被看好或预示着我们自己未来的研究结果。我们可能需要通过严格控制的临床试验以大量证据证明，我们的候选产品或者(I)安全有效，可在不同人群中用于其预期用途的药物或III类设备，或(Ii)用于I类或II类设备，在安全性和有效性方面与根据《食品、药物和化妆品法》第510(K)节已经上市的设备基本相同。早期临床试验的成功并不意味着未来的临床试验也将成功，因为后期临床试验中的候选产品可能无法证明足够的安全性和有效性，使FDA和其他非美国监管机构满意，尽管已通过初步临床试验。

此外，我们的候选药物可能不会获得批准或批准，即使它们在第三阶段临床试验或注册试验中达到了主要终点。此外，我们的诊断测试候选可能不会被批准或批准，视情况而定，即使在我们看来，临床或其他数据足以支持批准或批准。FDA或其他非监管机构可能不同意我们的试验设计和我们对临床前研究和临床试验数据的解释。此外，这些监管机构中的任何一个都可以改变对候选产品的批准或批准的要求，即使在审查了一项可能导致FDA和其他非美国监管机构批准的关键临床试验的方案并提出意见后也是如此。这些监管机构中的任何一个也可以批准或批准候选产品，其适应症或用途比我们要求的更少或更有限，或者可能根据昂贵的上市后临床试验的表现给予批准或批准。FDA或其他非美国监管机构可能不会批准我们的候选产品成功商业化所必需或需要的标签声明。

我们的临床试验结果可能显示，我们的候选产品可能会导致不良副作用，这可能会中断、推迟或停止临床试验，导致FDA和其他非美国监管机构拒绝监管批准。

我们依赖与VFMCRP、Nicoya和国际合作伙伴的许可协议来进行Rayaldee的国际开发和营销。如果不遵守这些许可协议，我们可能会阻止我们在全球范围内成功开发雷雅迪并将其商业化。

2016年5月，我们的全资子公司EirGen通过开发和许可协议与VFMCRP合作开发和营销雷亚尔第在欧洲、加拿大、墨西哥、澳大利亚、韩国和其他某些国际市场。VFMCRP的许可证可能涵盖该产品在人类患者中的所有治疗和预防用途，前提是最初的许可证是用于治疗或预防与3或4期慢性肾脏疾病和维生素D不足/缺乏患者相关的继发性甲状旁腺功能亢进症。自2020年5月5日起，我们签署了《VFMCRP修正案》，根据该修正案，各方同意将墨西哥、韩国、中东和所有非洲国家排除在VFMCRP领土之外。2021年5月，我们进一步修改了VFMCRP协议，使VFMCRP拥有以下所有权利雷亚尔第在日本，这是之前授予日本烟草公司的。此外，双方同意对里程碑结构进行某些修正，并降低应付的最低特许权使用费。经修订后，该公司有资格获得高达1500万美元的监管里程碑和2亿美元的里程碑付款，这些付款与以下各项的推出、定价和销售有关雷亚尔第，以及两位数的分级版税。与VFMCRP的开发和许可协议的成功在一定程度上取决于VFMCRP负责该项目的员工的技能、经验和努力，VFMCRP对安排的承诺，以及VFMCRP的财务状况，所有这些都不是我们所能控制的。如果VFMCRP因任何原因，包括但不限于提前终止协议，未能投入足够的资源成功开发和营销雷亚尔第在国际上，我们赚取里程碑付款或收取专利费的能力将受到不利影响，这将对我们的财务状况和前景产生重大不利影响。

于二零二一年六月十八日，EirGen与Nicoya订立Nicoya协议，授予Nicoya在Nicoya地区开发及商业化Nicoya产品的独家权利。授予Nicoya的许可证涵盖Nicoya产品在非透析和血液透析慢性肾病患者中用于SHPT的治疗和预防用途。EirGen收到了500万美元的首期预付款，并有资格在（A）预定里程碑和（B）生效日期一周年（“第一个里程碑”）首次发生时收到额外的500万美元。然而，双方修改了Nicoya协议，规定Nicoya在2022年10月31日前支付250万美元加应计利息，以部分满足第一个里程碑，并在（i）Nicoya或其关联方提交研究性新药申请，以及（ii）2023年2月15日之前支付250万美元。EirGen在Nicoya于2023年3月向中国药物审评中心提交研究新药（IND）申请后获得了额外的250万美元。EirGen还有资格在Nicoya为Nicoya产品在Nicoya地区实现某些开发，监管和销售里程碑后获得最多1.15亿美元的额外总额。EirGen还将收到分层，两位数的特许权使用费支付率在低两位数的净产品销售在尼科亚领土和尼科亚领域。Nicoya将自行承担成本和费用，负责开展所有必要的开发活动，以获得Nicoya区域内Nicoya产品的所有监管批准，以及Nicoya区域内与Nicoya产品有关的所有商业活动。Nicoya协议的成功部分取决于Nicoya对产品的承诺和我们的合作，以及员工的经验，所有这些都超出了我们的控制范围。

我们与辉瑞的全球独家协议对我们的业务至关重要。如果我们不能成功开发生长激素（hGH-CTP）和/或辉瑞不能成功商业化生长激素（hGH-CTP），我们的业务可能会受到不利影响。

于二零一四年十二月，我们与辉瑞就用于治疗成人及儿童GHD的长效hGH-CTP订立开发及商业化协议（“原辉瑞协议”）。根据辉瑞协议，我们有资格在达到某些监管里程碑后获得最多2.75亿美元。在推出用于儿科GHD的Somatrogon（hGH-CTP）后，我们有资格根据Somatrogon（hGH-CTP）和辉瑞Genotropin®（生长激素）的销售额获得区域分层毛利份额。我们负责开发计划，并有义务支付开发费用，最高可达商定的上限，但已超过该上限。于二零二零年五月，我们订立经修订及重列开发及商业化许可协议（下称“经重订辉瑞协议”），自2020年1月1日起生效，据此，双方同意（其中包括）分担经重订辉瑞协议所界定的生产活动的所有成本，用于开发适用于《辉瑞重述协议》中包含的三种适应症的许可产品。经重订辉瑞协议并无改变原辉瑞协议项下的里程碑付款、特许权使用费及利润分成条文。hGH-CTP已在美国获得批准，欧盟、日本、加拿大和澳大利亚，名称为NGENLA。我们在很大程度上依赖辉瑞公司成功地将该产品商业化。与辉瑞合作安排的成功部分取决于辉瑞负责该项目的员工的技能、经验和努力以及辉瑞对该安排的承诺。辉瑞可在提前九十天向OPKO发出书面通知后，以任何理由终止经重订的辉瑞协议。倘辉瑞终止经重订辉瑞协议或未能投入足够资源继续成功开发及商业化合作安排所产生的任何产品，则我们赚取里程碑付款或收取特许权使用费或利润分成付款的能力将受到不利影响，这将对我们的财务状况及前景以及我们证券的交易价格产生重大不利影响。

我们的业务在很大程度上取决于我们获得监管机构批准在儿科和成人患者中销售生长激素（hGH-CTP）的能力以及该产品的商业成功。

2019年10月21日，我们和辉瑞公司宣布，评估患有生长激素缺乏症的青春期前儿童每周服用一次生长抑素的全球第三阶段试验达到了以12个月时的年身高速度衡量的主要终点，即不低于每日注射的吉诺托品®(生长激素)。此外，在每周一次服用hGH-CTP的队列中，6个月和12个月时的身高标准差分数的变化，即关键的次要终点，与每天服用一次的吉诺托品®(生长激素)相比更高。在这项研究中，hGH-CTP总体上耐受性良好，就治疗臂之间观察到的不良事件的类型、数量和严重程度而言，与每天一次的吉诺托品®(生长激素)相当。尽管hGH-CTP达到了主要终点和关键次级终点，且安全性与使用吉诺托品®(生长激素)治疗的一致，但进一步的测试和分析、其他临床试验或患者使用可能会破坏这些测定，或者可能会出现意想不到的副作用。我们之前公布了早期3期、双盲、安慰剂对照的成人GHD患者hGH-CTP的TOPLINE数据。虽然从基线到26周，hGH-CTP和安慰剂在躯干脂肪质量变化的主要终点上没有统计学上的显著差异，但在解除研究的盲目性后，我们发现安慰剂组躯干脂肪质量减少的特殊价值可能影响了主要结果。我们完成了成人研究的特殊后敏感性分析，以评估离群值对主要终点结果的影响，使用多种统计方法。排除异常值的分析表明，hGH-CTP和安慰剂在躯干脂肪质量变化上有统计学意义的差异。没有排除异常值的其他分析结果喜忧参半。不能保证FDA或其他国家的监管机构会考虑敏感性分析或考虑批准该产品用于成人GHD。

2023年6月，FDA批准NGENLA(Somtregon(hGH-CTP))在美国用于治疗儿童GHD。然而，不能保证治疗儿童生长激素缺乏症的NGENLA(Somtregon(hGH-CTP))在美国将在商业上取得成功，也不能保证我们将获得成人适应症的上市批准。在可以上市之前，用于成人适应症的Somtregon(hGH-CTP)必须得到FDA或类似的外国政府机构的批准。获得FDA上市批准的过程既耗时又昂贵，不确定是否会成功。如果我们不能成功地将NGENLA(Somtregon(hGH-CTP))商业化治疗儿童GHD和/或获得监管部门对hGH-CTP治疗成人GHD的批准，我们的业务可能会受到严重不利影响。

NGENLA已在50多个地区获得批准，用于长期治疗患有生长障碍的儿科患者。然而，NGENLA可能无法在这些地区成功商业化，这将对我们根据重新签署的辉瑞协议预期的里程碑付款产生不利影响，并对我们的业务、财务状况和运营结果产生负面影响。

我们的业务依赖于我们开发、推出诊断产品并从中创造收入的能力。

我们的业务依赖于我们成功地将诊断产品商业化的能力. 我们将投入大量资源用于这些产品的开发和商业化，但不能保证我们能够成功地将这些测试商业化。我们在开发、制造、销售、营销和分销创新诊断测试方面的经验有限。如果我们因任何原因未能成功开发、营销或销售我们开发的诊断测试，包括未能获得任何所需的监管批准或获得有利的报销，我们将不会从销售此类测试中产生任何有意义的收入。

我们的业务在很大程度上依赖于我们从实验室运营中创造利润和现金流的能力。

通过收购BioReference，我们对我们的实验室运营进行了重大投资。我们在临床实验室市场的竞争主要基于检测、报告和信息系统的质量、医学界的声誉、服务的定价和雇用合格人员的能力。我们未能在这些因素中的任何一个上成功竞争，可能会导致客户流失，收入和利润减少。为了抵消付款人为降低临床实验室服务的成本和利用率所做的努力，我们需要获得和留住新的客户和业务伙伴，并扩大实验室业务。为了应对全球新冠肺炎疫情，BioReference进行了大量的新冠肺炎测试，这些测试对我们前几年的收入产生了积极影响。然而，与此同时，其核心测试业务量因新冠肺炎而减少。2022年至2023年期间，由于感染率下降，以及在获得新冠肺炎疫苗和抗病毒治疗的机会增加后，与新冠肺炎一起生活的正常化，对新冠肺炎的检测需求下降。随着新冠肺炎测试量的下降，我们经历了核心业务测试的回归，但BioReference的核心业务的增长一直是渐进的，并没有抵消新冠肺炎测试收入的细微下降。我们致力于大幅降低成本，包括裁员，以努力使诊断业务盈利，并使我们的核心业务测试需求与我们的业务规模保持一致。如果我们无法恢复并超过我们核心业务测试或客户基础的足够增长，这可能会对我们未来从实验室运营中创造利润和现金流的能力产生重大不利影响。

现有测试产品的停产或召回、未能开发或获得新的或改进的测试技术的许可证或我们的客户使用新技术执行自己的测试可能会对我们的业务产生不利影响。

制造商会不时停产或召回我们用来进行实验室检测的试剂、检测套件或仪器。此类停产或召回可能会对我们的成本、测试量和收入产生不利影响。

临床实验室行业受到不断变化的技术和新产品推出的影响。我们能否在基因组和其他先进测试技术领域保持领先地位，在一定程度上将取决于我们是否有能力以优惠的条件开发、获得或许可新的和改进的技术，并为这些技术获得适当的保险和补偿。我们可能无法就可接受的发牌安排进行谈判，也不能肯定这种安排会产生商业上成功的诊断测试。如果我们不能以具有竞争力的价格许可这些测试方法，我们的研发成本可能会因此增加。此外，如果我们无法授权或开发新的或改进的技术来扩大我们的深奥测试业务，与我们的竞争对手相比，我们的测试方法可能会过时，测试量和收入可能会受到实质性和不利的影响。

目前，大多数临床实验室测试被归类为“高度”或“中等”复杂性，因此受到CLIA的广泛和昂贵的监管。遵守CLIA的成本使得大多数医生在他们的办公室运营临床实验室是不切实际的，而且其他法律限制了医生拥有实验室的所有权和将测试提交给这样的实验室的能力。实验室设备和检测试剂盒制造商可以寻求通过向医生营销护理点实验室设备，并向医生和患者销售批准用于家庭或医生办公室的检测试剂盒来增加他们的销售。根据CLIA，批准用于家庭使用的诊断测试自动被视为“豁免”测试，可以在医生办公室的实验室进行，也可以由患者在家中进行，几乎没有监管监督。符合FDA某些标准的其他测试也可能被归类为CLIA目的的“放弃”。FDA对临床实验室使用的仪器、试剂盒、试剂和其他设备负有监管责任，并从疾病控制中心接管了为CLIA目的对测试的复杂性进行分类的责任。对“豁免”检测试剂盒的批准增加可能会导致医生在办公室或患者在家中进行更多的检测，这可能会影响我们的实验室检测服务市场，并对我们的收入产生负面影响。如果我们的竞争对手开发和销售比我们的产品和候选产品更有效、更安全或更便宜的产品，我们的净收入、盈利能力和商业机会将受到负面影响。

如果我们的竞争对手开发和营销比我们当前和未来的产品或服务更有效、更安全或更便宜的产品或服务，我们的收入、盈利能力和商业机会将受到负面影响。

许多公司，包括大型制药公司、专业制药公司和专业生物技术公司，都在从事药品的开发、制造和营销，这些产品与我们打算自己和通过我们的合作伙伴进行商业化的产品具有竞争力。我们诊断业务的竞争对手包括大型诊断公司、参考实验室、分子诊断公司、大学和研究机构。这些公司中的大多数都比我们拥有更多的财务和其他资源，更多的研发人员，以及更广泛的营销和制造组织。这除其他外，使它们能够进行更大的研发投资，并在更广泛的收入基础上有效地利用其研发成本以及营销和推广成本。这也为我们的竞争对手在竞争激烈的产品收购和产品授权流程方面提供了竞争优势。我们的竞争对手在获得FDA和其他监管机构的上市批准方面也可能拥有更多的经验和专业知识。我们无法准确预测推出潜在竞争产品的时间或影响，或它们对我们销售的可能影响。除了产品开发、测试、批准和推广之外，制药和诊断行业的其他竞争因素还包括行业整合、产品质量和价格、产品技术、声誉、客户服务和技术信息的获取。

临床实验室业务在价格和服务方面都竞争激烈。实验室检测服务的定价往往是卫生保健提供者和第三方付款人在选择实验室时使用的最重要的因素之一。由于临床实验室行业正在经历重大整合，较大的临床实验室提供商能够提高大规模自动化测试所提供的成本效益。这种整合导致了更激烈的价格竞争。我们可能无法充分提高成本效率，如果有的话，因此，我们的净收益和现金流可能会受到这种价格竞争的负面影响。此外，我们还可能面临与第三方付款人的合同、费用时间表、实验室服务的竞争性投标或由于竞争加剧或额外竞争而减少付款时间表的其他行动或压力。

如果我们的竞争对手销售的产品比我们当前的产品和候选产品更有效、更安全、更容易使用或更便宜，或者比我们的产品和候选产品更早进入市场，我们可能无法取得商业成功。此外，生物制药、诊断、医疗器械和实验室行业的特点是技术变化迅速。由于我们的研究方法融合了许多技术，我们可能很难跟上每一项技术的快速变化。如果我们不能保持在技术变革的前沿，我们可能就无法有效地竞争。我们的竞争对手开发的技术进步或产品可能会使我们的技术、产品或候选产品过时或竞争力下降。

我们的产品开发活动可能会被推迟或停止。

我们不知道我们目前或计划中的临床前和临床研究是否会如期完成，或者根本不知道。此外，我们不能保证我们计划中的临床前和临床研究将按时或根本不会开始。我们计划中的临床试验的开始可能会因几个因素而大幅推迟或阻止，包括：

我们的临床试验的完成也可能因几个因素而大幅推迟或阻止，包括：