美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格10-K

(标记一)

☒根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的年度报告

截至本财政年度止十二月三十一日，2021

或

☐根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的过渡报告

过渡期间的报告 到

佣金文件编号001-38871

转折点治疗公司。

(注册人的确切姓名载于其章程)

注册人的电话号码，包括区号：(858) 926-5251

根据该法第12(B)条登记的证券：

根据该法第12(G)条登记的证券：无

如果注册人是证券法第405条规定的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是 ☒ 不是 ☐

用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13或15(D)条提交报告。是 ☐ 不是 ☒

用复选标记表示注册人是否：(1)在过去12个月内(或注册人需要提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13或15(D)条要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内一直遵守此类提交要求。是 ☒ 不是 ☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是 ☒ 不是 ☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☒

用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。是 ☐ 不是 ☒

注册人的非关联公司持有的有投票权和无投票权普通股的总市值约为$3,673截至2021年6月30日(注册人最近完成的第二季度的最后一个交易日)，基于该日纳斯达克全球精选市场报告的收盘价78.02美元。由执行人员、董事及其关联公司持有的注册人普通股股票不包括在此计算范围内。对于其他目的，这种关联地位的确定不一定是决定性的确定。注册人已发行的普通股数量2022年2月22日是49,622,698.

i

目录表

II

标准杆T I

关于前瞻性陈述的特别说明

表格10—K的年度报告（年度报告）可能包括1933年证券法（经修订）第27A条含义内的前瞻性陈述。（证券法），涉及未来事件或我们未来财务表现，并涉及已知和未知的风险，不确定性和其他因素，可能导致我们的实际结果，活动水平，业绩或成就与这些前瞻性陈述中明示或暗示的任何未来结果、活动水平、业绩或成就有重大差异。诸如但不限于“相信”、“预期”、“预计”、“估计”、“打算”、“可能”、“计划”、“潜在”、“预测”、“项目”、“目标”、“可能”、“将”、“可能”、“应该”、“继续”等词语或短语，或这些词语或短语的否定，旨在识别前瞻性陈述，尽管并非所有前瞻性陈述都包含这些识别词。该等陈述反映了我们对相关主题的信念和意见，并以截至本年报日期我们可获得的资料为基础。虽然我们相信我们对本年报中的每项前瞻性陈述都有合理的依据，但我们提醒您，这些陈述所基于的信息可能有限或不完整，我们对未来的预测受已知和未知的风险和不确定性影响，以及其他可能导致我们的实际结果，活动水平，这些前瞻性陈述所表达或暗示的业绩或成就，以不同。这些陈述本质上是不确定的，警告您不要过度依赖这些陈述。本年报中题为“业务”、“风险因素”和“管理层对财务状况和经营业绩的讨论和分析”的章节以及本年报中的其他章节讨论了可能导致这些差异的一些因素。这些前瞻性声明包括，除其他事项外，关于：

1

我们可能无法实际实现我们的前瞻性声明中披露的计划、意图或预期，您不应过度依赖我们的前瞻性声明。实际结果或事件可能与我们在前瞻性陈述中披露的计划、意图和预期大不相同。我们在这份年度报告中包含了重要的警告性声明，特别是在“风险因素”部分，我们认为这些声明可能会导致实际结果或事件与我们所作的前瞻性声明大不相同。我们的前瞻性陈述并不反映我们未来可能进行的任何收购、合并、处置、合资企业或投资的潜在影响。

您应该完整地阅读本年度报告和我们在本年度报告中引用的文件，并了解我们未来的实际结果可能与我们预期的大不相同。本年度报告中包含的前瞻性陈述是截至本年度报告之日作出的，我们不承担也特别不承担任何因新信息、未来事件或其他原因而更新任何前瞻性陈述的义务。

本年报亦载有有关我们行业、业务及若干疾病市场的估计、预测及其他资料，包括有关该等市场估计规模及若干疾病的发病率及流行率的数据。根据估计、预测、预测、市场研究或类似方法编制的资料固有地受不确定性影响，而实际事件或情况可能与本资料所反映的事件及情况有重大差异。除非另有明确说明，我们从市场研究公司和其他第三方编制的报告、研究调查、研究和类似数据、行业、医疗和一般出版物、政府数据和类似来源中获得了该行业、业务、市场和其他数据。

风险因素摘要

我们的业务面临重大风险和不确定性。倘出现以下任何风险，我们的业务、财务状况及经营业绩可能受到重大不利影响。 阁下应仔细审阅及考虑本年报第一部分第1A项“风险因素”一节中有关风险因素的全面讨论。以下为截至本年报提交日期的主要风险因素概要：

2

项目1.B有用处。

概述

我们是一家临床阶段的精准肿瘤生物制药公司，设计和开发针对癌症基因驱动因素的新型疗法，以改善患者的生活。我们已经开发了一个大环平台，我们设计了我们目前的专有小型紧凑型酪氨酸激酶抑制剂（TKI）管道，具有刚性结构，有潜力以比其他激酶抑制剂更高的精确度和亲和力结合其靶点。我们的药物发现方法将肿瘤生物学与基于结构的药物设计相结合，以开发新一代的口服专利药物，我们相信这些药物将有潜力解决患者未满足的重要医疗需求。

Repotrectinib

我们的主要候选药物repotrectinib正在进行一项名为TRIDENT—1的I/II期临床试验中进行评估，用于治疗患有以下疾病的患者： ROS1 +晚期NSCLC患者 NTRK +晚期实体瘤美国食品和药物管理局（FDA）已授予repotrectinib突破性治疗指定，用于治疗患有以下疾病的患者。 ROS1 +未用ROS1 TKI治疗的转移性NSCLC，以及用于治疗患有NTRK基因融合的晚期实体瘤的患者，所述晚期实体瘤患者在用一种或两种既往TRK酪氨酸激酶抑制剂（有或没有既往化疗）治疗后进展，并且没有令人满意的替代治疗。此外，FDA已授予repotrectinib孤儿药指定用于治疗腺癌组织学晚期NSCLC；以及四个快速通道指定用于治疗以下患者：（1） NTRK +既往接受过一线化疗和一次或两次TRK TKI治疗的晚期实体瘤；（2） ROS1 +既往接受过1线铂类化疗和1线ROS1 TKI治疗的晚期NSCLC；（3） ROS1 +既往未接受ROS1 TKI治疗的晚期NSCLC；和（4） ROS1 + 既往接受过1次ROS1 TKI治疗且既往未接受过铂类化疗的晚期NSCLC。

我们的TRIDENT—1多队列II期注册部分正在北美、欧洲和亚太地区的研究中心进行。 TRIDENT—1的II期部分是一项可能批准的注册试验， ROS1 +晚期nsclc伴 NTRK +晚期实体瘤 2021年第二季度，我们在EXP—1研究的I期和II期部分共入组50名患者，2022年第一季度，我们在EXP—4研究的II期部分共入组60名患者。 研究中所有队列的入组均在进行中。 我们预计报告来自所有 ROS1 +来自TRIDENT—1的NSCLC队列，并在2022年第二季度的新药申请前会议上与FDA讨论BICR数据。我们计划讨论至少50名TKI初治患者和50名TKI预治疗患者的可用BICR数据，大多数应答者至少随访6个月。. 我们还预计在2022年下半年报告NTRK+晚期实体瘤患者的额外数据。 我们计划要求与FDA召开NDA前会议，讨论40例NTRK + TKI预治疗患者（EXP—6）的总BICR结果和当时入组NTRK + TKI初治患者（EXP—5）的BICR数据（目标55例患者中估计约40例患者），当应答发生后随访应答者至少6个月后。 我们 平面图为我们预期的NDA前的时间提供指导

3

在完成40名EXP—6患者的入组后，完成了NTRK阳性晚期实体瘤患者的repotrectinib治疗会议。

除TRIDENT—1研究外，我们还在儿科和年轻成人患者中开展了repotrectinib的I/II期CARE研究， ALK +, ROS1 +或NTRK +晚期实体瘤和我们的repotrectinib联合曲美替尼的1b/2期TRIDENT—2研究， KRAS 突变体 G12D晚期实体瘤

依佐万替尼（TPX—0022）

Elzovantinib是我们的MET/SRC/CSF 1R抑制剂，目前正在进行的I期SHIELD—1临床试验中进行评估，用于携带MET基因改变的晚期实体瘤患者。FDA已授予elzovantinib孤儿药指定用于治疗胃癌，包括胃食管交界部腺癌和快速通道指定用于治疗既往化疗后MET扩增的晚期或转移性胃癌或胃食管交界部（GEJ）腺癌患者。我们的I期SHIELD—1临床试验旨在评估elzovantinib的总体安全性特征、药代动力学和初步疗效，包括剂量探索部分，随后在MET改变和肿瘤类型的多个队列中进行剂量扩展。

我们目前正在评价SHIELD—1剂量递增部分的60 mg QD至60 mg BID中间剂量水平，并继续在研究的I期剂量扩展部分入组患者，剂量为40 mg QD至40 mg BID。 我们预计于2022年下半年提供I期SHIELD—1研究的临床数据更新。我们还预计在2022年下半年启动SHIELD—1计划的II期部分，等待FDA对中间剂量水平数据的反馈以及推荐的II期剂量的确定。

于二零二一年十月，我们与EQRx，Inc.订立临床试验合作协议。（EQRx）评估elzovantinib与aumolertinib（EQ143）联合治疗EGFR突变MET扩增的晚期NSCLC患者，EQRx的靶向EGFR候选药物。我们计划的elzovantinib和aumolertinib的1b/2期SHIELD—2联合研究的研究新药（IND）申报已于2022年1月获得FDA批准，我们预计在2022年年中启动研究。 临床前数据表明，MET和EGFR抑制的组合具有增强基于互补机制的抗肿瘤活性的潜力。据估计，15%至20%的一线EGFR抑制剂治疗进展的患者发展为MET扩增，作为获得性耐药的基础。

TPX—0046

我们的RET抑制剂TPX—0046在携带RET基因改变的晚期实体瘤患者中的I/II期SWARD—1临床试验的I期剂量探索部分正在北美、欧洲和亚太地区的研究中心进行。本试验旨在在多个队列中入组TKI初治和TKI预处理的RET改变的非小细胞肺癌、甲状腺癌和其他晚期癌症患者，以评估TPX—0046的安全性、耐受性、药代动力学和初步临床活性，在确定推荐的II期剂量后的多个I期剂量扩展队列中。在确定推荐的II期剂量之前，我们将继续评价多次给药和给药方案，以进一步表征TPX—0046的药代动力学、安全性和疗效特征。

TPX—0131

我们的第四种候选药物TPX—0131是下一代ALK抑制剂。 TPX—0131的设计具有紧凑的大环结构，临床前研究显示其可有效抑制野生型ALK和多种ALK突变，特别是临床观察到的G1202R溶剂前沿突变、L1196M看门人突变和G1202R/L1196M复合突变。 此外，临床前体内研究表明，TPX—0131在重复口服给药后具有显著的脑组织渗透，支持其穿过血脑屏障的潜力。

我们于2021年第二季度启动了TPX—0131在局部晚期或转移性TKI预治疗ALK阳性NSCLC患者中的I/II期FORGE—1研究。研究终点包括安全性和耐受性，确定最大耐受剂量和/或推荐的II期剂量，以及根据RECIST1.1确定的客观缓解率。 我们预计在2022年第四季度或2023年初提供在FORGE—1研究剂量探索部分接受治疗的初始患者的早期中期数据。

发现平台

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我们的大环平台是我们目前开发管道的基础，我们应用新型小分子设计方法，整合肿瘤生物学和基于结构的药物设计，开发新一代口服专利TKI，我们相信这些技术将能够在TKI初治和TKI预治患者中维持或增强靶向激酶的抑制。我们发现新的和潜在差异化的候选药物的方法是使用基于我们的结构药物设计专业知识的方法，加上纪律严明的化学方法和使能生物学。我们预计，我们对肿瘤学候选人的内部和外部探索将继续包括激酶靶点和其他致癌信号蛋白和途径，以解决高度未满足的医疗需求。目前，我们有四个内部发现项目，目标是异常GTTR信号，已知这些信号驱动基因组定义的癌症，具有显著的未满足的医疗需求。最先进的程序靶向KRAS G12D和p21激活激酶，或“PAK”家族。我们的目标是在2022年下半年确定两个发展候选人，目标是从2023年开始每年至少增加一个新IND。 我们预计在2022年下半年提供其他两个GTLOCK信号发现项目的详细信息。

新冠肺炎大流行

我们的业务营运因COVID—19疫情而受到干扰。由于COVID—19大流行的持续演变及不确定的全球影响（包括omicron变种及未来潜在变种），我们无法准确确定或量化此大流行对我们持续业务、营运及财务表现的影响。就我们正在进行及计划中的临床试验而言，虽然我们预期并已经历因COVID—19疫情而出现的一些暂时延迟或中断，特别是在激活更多临床试验中心和患者入组方面，我们将继续与我们的合同研究组织（CRO）和临床中心密切合作，以寻求减轻COVID的影响—19关于我们的临床研究和当前时间表。我们为应对COVID—19而采取的措施包括在可行的情况下，进行远程临床试验中心启动和数据监测、让患者在离家较近的地方接受常规检测、允许试验中心按照当地程序远程评估某些患者，以及直接向患者运送研究药物。此外，我们相信我们目前的供应和供应计划将足以满足我们预期的候选药物到2022年的临床开发需求。然而，视乎COVID—19疫情的持续时间及最终影响，以及供应商的可用生产能力，我们的供应商可能受到不利影响，从而可能导致我们目前或未来的供应链出现延误或中断。

我们将继续评估COVID—19疫情的持续时间、范围及严重程度，以及对我们业务、营运及财务表现的现有及潜在影响，并将继续与第三方供应商、CRO、合作者及其他各方紧密合作，以寻求尽快推进我们的候选药物，同时确保员工及其家人的健康及安全，医疗服务提供者、患者和社区是当务之急。有关COVID—19疫情相关风险的进一步讨论，请参阅本年报第一部分IA项风险因素。

我们的战略

我们的战略是专注于新型靶向疗法的设计、开发和商业化，以解决未满足的医疗需求，并有潜力成为同类最佳。我们的策略的关键元素包括：

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激酶及其抑制剂的研究现状和局限性

激酶是一种对外界刺激做出反应的酶，可以调节细胞的大量活动，如增殖、存活和迁移。三磷酸腺苷(ATP)被激酶利用来进行磷酸化，从而触发一个信号传递过程。这一磷酸化过程将一个激酶从非活性构象(非磷酸化的激酶)转变为活性的构象(磷酸化的激酶)。一种激酶通常会被其他氨基酸取代它原来的氨基酸，这也被称为突变。激酶在活性构象和非活性构象之间维持着可控的平衡，但激活的突变改变了激酶，使其有利于活性构象，这可能导致细胞异常增殖，从而导致某些癌症的发生。如果一种激酶基因，如ROS1, NTRK或ALK，经历基因组重排，导致与另一基因融合，导致融合激酶的结构性磷酸化和某些癌症的发展。

激酶抑制剂被设计成占据ATP结合部位，从而阻止ATP的结合。大多数传统的激酶抑制剂都比ATP大得多，并且有额外的基序延伸到激酶的ATP口袋之外，以便使激酶与化合物有比与ATP更强的相互作用。在传统的TKIs治疗过程中，经常会发生激酶域的获得性突变。这些突变改变了激酶的表面，并在不影响ATP结合的情况下阻止了过大的TKI在ATP结合部位的占据。同一蛋白质中的两个或两个以上突变称为复合突变。

根据额外基序的取向，激酶抑制剂可以分为两类：

TKI已经成为一类重要的癌症治疗方法，因为它们能够阻断非调控的激酶信号，从而导致细胞生长和肿瘤进展。自2001年以来，FDA已经批准了近50种TKIs用于治疗癌症。2020年，TKIs在全球的药品销售额约为300亿美元。尽管这类药物取得了成功，但新一代TKI仍然有很大的机会解决目前治疗方法的缺点。这些缺点包括由内在或获得性耐药引起的无法实现应答或应答的持久性有限，以及限制剂量水平和治疗持续时间的毒性。许多传统的激酶抑制剂体积过大，侧基庞大，化学结构多样性有限，有些与QT延长(异常心电图)和肝毒性(肝脏损害)等安全问题有关。此外，同一类激酶抑制剂通常有许多结合相似之处，因此通常不能连续给药来有效克服常见的治疗耐药突变。

我们的方法

我们的大周期平台是我们目前开发流程的基础，我们在其中应用了整合肿瘤生物学和基于结构的药物设计的新型小分子设计方法，以开发新一代口服可用的专有TKI，我们相信这种药物将能够在TKI-NAYVE和TKI预治疗患者中保持或增强靶向激酶的抑制。我们开发目前开发流程的策略是设计小的(低分子质量)、紧凑的TKI，具有坚硬的大环结构，深度结合在靶标激酶的ATP口袋中。通过深入结合到ATP口袋中，我们的TKI保持了它们的效力，并避免了立体地排除传统TKI的溶剂型前沿突变。除了潜在地解决先前TKI疗法的耐药性外，我们相信我们的TKI还可能防止或推迟新的耐药突变的出现。此外，与传统的平坦的激酶抑制剂结构不同，我们相信具有更大3D拓扑结构的刚性结构使我们的TKI能够以高效、精确和高效的方式靶向所选的激酶，这为良好的激酶选择性图谱提供了基础。我们发现潜在的新的和差异化的候选药物的方法是使用一种以我们基于结构的药物设计专业知识为基础的方法，再加上有纪律的化学方法和使生物学成为可能。这种方法特别适合于解决治疗上重要的GTPase酶家族，其中包括关键的致癌信号蛋白，如KRAS。我们正在应用我们新的基于结构的专业知识来开发蛋白质-蛋白质相互作用和特定的立体电子配体-蛋白质相互作用，以及更传统的抑制剂方法。我们的战略是研究我们目前和未来潜在的流水线药物候选药物，既包括单一药物，也包括得到联合药物之间协同作用的强大生物学理论支持的组合，同时专注于未得到满足的医疗需求的关键领域。

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作为一家精确的肿瘤学公司，我们寻求从肿瘤的分子图谱中识别可操作的靶点，并开发具有成为同类最佳靶向治疗潜力的候选药物。在这种方法下，有充分记录的或新颖的基因组改变可能被用于更精确地治疗一系列实体肿瘤，包括多种变异的非小细胞肺癌。精确医学得到了分子诊断测试和下一代测序技术的进步的支持，这些进步增强了医生识别更有可能从靶向治疗中受益的患者的能力。此外，分子靶点已被证明随着时间的推移而产生耐药性，为开发新的治疗方案创造了机会，以演变治疗范例。

我们的管道

我们正在利用我们的大周期平台，并应用我们在基于结构的药物设计方面的专业知识来开发一系列高度有效的专利候选药物，我们相信这些候选药物具有成为同类最佳药物的潜力。我们目前拥有我们所有候选药物的全球开发权和商业化权利，但再鼎医药(上海)有限公司(ZAI)在大陆中国、香港、澳门和台湾(统称为ZAI地区)获得的雷波曲替尼和Elzovantinib的许可权除外。下面的图表总结了我们的产品线。

生物标志物频率与估计流行病学

下表反映了我们目前正在进行的所有适应症中目标突变的估计生物标记物频率，以及美国、英国、法国、德国、西班牙和意大利(主要市场)以及日本和中国的相应估计患者数量。

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流行病学数据基于美国国家癌症研究所的SEER数据库和GLOBOCAN 2020（2022年访问）的适用晚期实体瘤中的预测新癌症病例，以及美国癌症协会对肺癌病例中NSCLC发病率的估计。 生物标志物频率基于已发表文献。

Repotrectinib

我们正在开发我们的主要候选药物repotrectinib，一种口服TKI，用于治疗TKI初治和TKI预治患者， ROS1 +晚期nsclc伴 NTRK +晚期实体瘤Repotrectinib正在进行一项名为TRIDENT—1的I/II期临床试验中进行评估，用于治疗患有以下疾病的患者： ROS1 +晚期NSCLC患者 NTRK +晚期实体瘤TRIDENT—1的多队列注册部分正在北美、欧洲和亚太地区的研究中心进行。 FDA已授予repotrectinib突破性治疗指定，用于治疗以下患者： ROS1 +未接受ROS1 TKI治疗的转移性NSCLC，用于治疗具有NTRK基因融合的晚期实体瘤患者，所述晚期实体瘤患者在用一种或两种先前的TRK酪氨酸激酶抑制剂治疗后进展，有或没有先前的化疗，并且没有令人满意的替代治疗。 此外，FDA已授予repotrectinib孤儿药指定用于治疗腺癌组织学晚期NSCLC；以及四个快速通道指定用于治疗以下患者：（1） NTRK +既往接受过一线化疗和一次或两次TRK TKI治疗的晚期实体瘤；（2） ROS1 +既往接受过1线铂类化疗和1线ROS1 TKI治疗的晚期NSCLC；（3） ROS1 +既往未接受ROS1 TKI治疗的晚期NSCLC；以及 (4) ROS1 + 既往接受过1次ROS1 TKI治疗且既往未接受过铂类化疗的晚期NSCLC. 我们目前拥有repotrectinib的全球开发和商业化权利，但在Zai地区许可给Zai的权利除外。

目前，repotrectinib靶向的每个患者人群均有两种获批的TKI。Xalkori（克唑替尼）和Rozlytrek（entrectinib）获批用于转移性肿瘤患者。 ROS1+ NSCLC、Vitrakvi（larotrectinib）和Rozlytrek（entrectinib）已获得加速批准，用于转移性实体瘤患者，这些患者患有 NTRK基因融合（NTRK+ 晚期实体瘤）没有已知的获得性耐药突变。 现有的TKI可以显示对获得性突变的易感性，以及可以限制治疗持续时间的毒性。此外，克唑替尼在CNS内的活性有限。开发新疗法，克服内在和获得性耐药，治疗脑转移，延长缓解持续时间（DOR），具有更可耐受的总体安全性特征，仍然存在高度未满足的医学需求。

Repotrectinib 是ROS1、TRK和ALK的小(低分子量)大环TKI。Repotrectinib被设计为有效地与活性激酶构象结合，并避免各种临床耐药突变，特别是ROS1和TRK激酶的溶剂前沿和守门人突变造成的立体干扰。Repotrectinib具有刚性结构，比目前批准的ROS1、TRK和ALK抑制剂更小。这种刚性结构使repotrectinib能够准确有效地与其致癌靶点结合，并具有理想的选择性。我们认为，抑制JAK2、SRC和FAK可能会导致接受repotrectinib治疗的患者更长的DOR。

三叉戟-1期1/2试验

三叉戟-1的第一阶段，剂量增加部分，包括三个部分：阶段1a(已完成，n=44)；阶段1b(已完成，n=28)；阶段1c(已完成，n=21)。2019年6月，我们启动了三叉戟-1的第二阶段注册部分，这是一项针对患有ROS1+高级非小细胞肺癌和NTRK+晚期实体瘤。三叉戟-1号药物第1阶段的主要目标是确定最大耐受量(MTD)和推荐的雷波替尼第2阶段剂量。第1阶段部分的安全终点包括评估DLT和不良事件。第1阶段的次要终点采用RECIST 1.1的独立放射学盲法评价(BICR)来确定客观反应率(ORR)。

主要纳入标准包括：组织学或细胞学证实的局部晚期或转移性实体肿瘤的诊断，包括非霍奇金淋巴瘤(AJCC v.7分类为IV期)。ALK、ROS1、NTRK1, NTRK2，或NTRK3基因融合由当地检测确定；东部合作肿瘤组表现状态0-1(能够进行完整(0)或轻微(1)日常活动)；年龄≥18；允许之前进行化疗和/或免疫治疗；根据RECIST1.1至少一个可测量的靶区(仅包括中枢神经系统)。关键的排除标准包括：症状性脑转移；过去六个月主要心血管病史；或QTC间期延长的病史。

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实体瘤根据RECIST 1.1评估，在基线、第二周期结束时、每两个周期后至第18周期，然后每三个周期至第36周期，对实体瘤进行CT或MRI扫描。如果确定了初步反应，确认反应需要随后的CT或MRI扫描，通常是四周后。

三叉戟-1正在进行的第二阶段是我们在患者中进行的单臂临床试验，以支持repotrectinib在以下患者中的注册ROS1+高级非小细胞肺癌和NTRK+晚期实体瘤。该试验正在评估repotrectinib作为单一药物在推荐的第二阶段剂量下的作用，并在6个患者扩展队列中招募患者，ROS1+高级NSCLC(EXP-1、EXP-2、EXP-3和EXP-4)，以及NTRK+晚期实体瘤(EXP-5和EXP-6)。三叉戟-1第二阶段部分的试验设计如下图所示。

三叉戟-1方案正在修改中，以增加每个第二阶段队列中的样本大小，以允许继续接触患者，以及所有队列中约620名患者的总登记。

在三叉戟-1治疗的第二阶段，所有患者在治疗的前14天口服瑞波替尼，起始剂量为160毫克，每日一次，之后根据患者的耐受性，在重复的四周周期中，连续28天，剂量可能增加到160毫克，每日2次。主要目标是根据RECIST 1.1评估的BICR确定确认的ORR。每两个周期对患者进行一次CT或MRI评估，并在初步反应确定后大约四周确认反应。治疗结束后将进行CT或MRI扫描。患者能够在记录的疾病进展后继续治疗，前提是患者正在获得临床益处。停止研究治疗的患者将进入生存随访期，并继续接受试验，直到死亡、失去随访期或撤回同意，两者以最先发生的为准。该试验的主要次要目标包括颅内肿瘤反应和DOR。

三叉戟-1的初步临床数据

第1阶段数据

2019年9月，我们报告了瑞波雷替尼治疗慢性阻塞性肺疾病患者的初步安全性、耐受性和疗效数据。ROS1+高级非小细胞肺癌，利用2019年7月22日的数据截止日期，中位数跟踪时间为20.1个月(范围：5.3至24.9+)。截至2019年7月22日数据截止日，共有93名患者用药，23名患者仍在治疗中，未达到MTD。在93名患者中，52名患者中有40名ROS1+高级非小细胞肺癌和10项中的5项NTRK+晚期实体瘤按BICR分级。所有患者在9个剂量组中至少接受了一次雷波替尼治疗，剂量从40毫克/天到200毫克/天不等。

这40人的年龄中位数ROS1+晚期NSCLC可评估患者的年龄为57.0岁(范围为30至79岁)，65%为女性，53%为亚洲人。基线时有20例(50%)报告了中枢神经系统转移。在29名(73%)接受治疗的患者中，既往ROS1TKI的中位数为1(范围为1至3)。在29名患者中，18名患者接受了一次TKI治疗(其中12名接受了Crizotinib治疗)，7名患者接受了两次TKI治疗，4名患者接受了三次TKI治疗。有34名患者(85%)在化疗前至少接受过一次化疗。

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国际肺癌研究协会2020年世界肺癌大会上公布的数据

2021年1月29日，我们报告了TRIDENT—1 II期部分的初步中期疗效数据，使用2020年12月31日的数据截止日期， ROS1 +TKI初治NSCLC患者（经医生评估评估至少2次基线后扫描）与来自研究I期部分的7例接受II期剂量或以上剂量给药的患者合并。中期安全性更新包括研究I期和II期部分的共计185例患者，截止日期为2020年10月30日。

截至2020年12月31日截止日期：

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截至2021年11月29日，TRIDENT—1 I期部分共7名接受推荐II期剂量或以上治疗的患者中，6名应答患者的DOR范围为5. 6至42. 2+个月，其中3名患者的DOR大于30个月。 使用截至数据截止日期2019年7月22日的BICR评估计算DOR，随后使用截至数据截止日期2021年11月29日的医生评估。 截至数据截止日期2021年11月29日，7名患者的治疗持续时间为10. 9至45. 8+个月，7名患者中有4名患者仍在接受治疗超过3年。

截至2020年10月30日的I期和II期中期安全性数据

2021年10月，我们报告了TRIDENT—1研究的最新初步数据， ROS1 +TKI预处理晚期NSCLC队列（EXP—2、EXP—3和EXP—4）和来自 NTRK +晚期实体瘤队列（EXP—5和EXP—6）.

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更新的II期TRIDENT—1数据集使用了2021年8月26日的数据截止日期。安全性分析包括所有队列中TRIDENT—1合并I期和II期部分的301例接受治疗的患者。 纳入疗效分析的II期患者具有基线可测量疾病和至少一次基线后可评价扫描，或在首次基线后扫描前停止治疗。根据RECIST1.1，至少28天后通过后续扫描确认缓解，并通过医生评估确定II期患者。 纳入疗效分析的I期患者接受II期剂量或以上剂量治疗，通过BICR评估缓解。I期数据截止日期为缓解日期为2019年7月22日，治疗持续时间为2021年8月26日。

ROS1 + TKI预处理晚期NSCLC队列（EXP—2、EXP—3和EXP—4）的合并I期和II期初步疗效分析（n = 72）

NTRK阳性晚期实体瘤队列的合并I期和II期初步疗效分析（EXP—5、EXP—6）（n = 40）

初步安全性分析(n=301)

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Repotrectinib的监管状况

2018年12月，我们与FDA完成了第一阶段会议的结束，在此期间，我们收到了关于三叉戟-1的反馈和关于第二阶段部分设计的指导：

2020年8月，我们报告了从FDA收到的额外反馈，以及自那以来我们对三叉戟-1研究设计进行的修改，这可能为repotrectinib的潜在批准提供了一条更快的途径。FDA重申，除其他要点外，支持批准的数据的充分性将取决于观察到的ORR和在NDA审查期间的风险-收益分析中根据可用的治疗方法评估的DOR。研究设计修改和FDA反馈包括以下内容：

2021年4月，我们与FDA举行了一次B类会议，期间我们收到了有关EXP—1队列内治疗患者潜在潜在新药申报的后续步骤的反馈。 FDA指南通常支持我们目前的临床、生产和伴随诊断开发计划。此外，FDA指导，当应答者在应答发生后随访超过或等于6个月时，应要求召开会议讨论顶线BICR结果。 我们预计将报告TRIDENT—1所有ROS1 + NSCLC队列的顶线BICR数据，并在2022年第二季度的NDA前会议上与FDA讨论BICR数据。我们计划讨论至少50名TKI初治患者和50名TKI预治疗患者的可用BICR数据，大多数应答者至少随访6个月。

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2021年12月，我们与FDA举行了一次B型会议，讨论在TRIDENT—1研究扩展队列6（EXP—6）中接受NTRK + TKI预处理的晚期实体瘤患者中，repotrectinib的潜在后续步骤。FDA指导，应要求召开NDA前会议，讨论II期TKI预处理的EXP—6和TKI初治EXP—5患者的最后BICR结果，如果应答者在应答发生后至少接受了6个月的随访。FDA还承认我们计划向NDA前会议提交EXP—6 40例患者的BICR数据和当时入组EXP—5队列患者的BICR数据（估计目标55例患者中约40例患者）。FDA指出，EXP—5的数据可用于支持EXP—6的疗效数据，或可能与EXP—6的数据合并以支持更广泛的适应症。 FDA表示，EXP—6和EXP—5的数据是否被认为可能足以支持更广泛的适应症或既往接受TKI治疗的患者的适应症，将在提交NDA前会议包时以及最终在NDA提交材料审查期间确定。 我们计划在完成40例EXP—6目标患者入组后，就NTRK+晚期实体瘤患者的repotrectinib NDA前会议的时间提供指导。

伴随诊断

我们已经开发了一种原型伴随诊断，正在用作临床试验检测，以确认存在的 ROS1+ 或 NTRK+ TRIDENT—1 II期部分患者的基因融合。我们于2019年5月从FDA获得了临床试验的试验器械豁免，允许其作为TRIDENT—1 II期部分的试验器械使用，并支持未来向FDA申请上市前批准（PMA）。我们还根据选定的实验室开发的检测结果和临床研究中心使用的其他检测结果，将患者纳入TRIDENT—1的II期部分。

儿科策略

除TRIDENT—1外，我们正在进行一项开放标签的1/2期单组、多中心、剂量递增、安全性和药代动力学临床试验， ALK+, ROS1+或 NTRK+ 晚期实体瘤本试验的I期部分是一项在年龄较大的患者中进行的剂量探索研究， NTRK+ TKI—naïve，（2）NTRK+ TKI预处理和（3）其他NTRK、ALK、ROS1基因改变，未另行说明。

在2021年第三季度，我们在SIOP大会上报告了瑞波曲替尼在儿科和年轻成人患者中的1/2阶段护理研究的进展。利用2021年8月2日的数据截止日期，10名患者接受了两个剂量水平的治疗。8名患者的疗效可评估，包括4名TKI-NAYIVE患者和4名TKI预治疗患者。纳入疗效分析的患者有基线可测量疾病和至少一次基线后可评估扫描。根据医生评估和RECIST 1.1或RANO对中枢神经系统肿瘤进行疗效评估。至少28天后，通过随后的扫描确认了反应。三名TKI-NAYVE患者(两名NTRK融合实体瘤和一名ROS1融合IMT)获得确认应答，包括一名完全应答。在四名接受TKI治疗的患者中，一名NTRK融合肉瘤患者病情稳定的反应最佳。Repotrectinib总体耐受性良好。

组合战略

我们相信我们的初步安全数据和三叉戟-1的抗肿瘤活性支持寻求repotrectinib的联合疗法。临床前研究表明，repotrectinib抑制JAK2、SRC和FAK，从而导致信号转导和转录激活因子3(STAT3)信号的调制，STAT3是固有和获得性耐药的主要信号通路之一。瑞波替尼与KRAS G12C抑制剂联合应用显示出临床前的协同作用，抑制KRAS G12C肿瘤细胞的增殖，抑制受体酪氨酸激酶的上调，减少KRAS G12C肿瘤细胞细胞因子的释放。雷波曲尼与KRAS G12C抑制剂在体内的联合应用显示，与单独使用两种药物相比，在肺模型(H2122，G12C)中，瑞波曲尼显著提高了存活率。Repotrectinib与MEK抑制剂的组合在突变的KRAS NSCLC、结直肠癌(CRC)和胰腺癌细胞株中显示出临床前的协同作用，并显示出体内增强的活性。这些结果表明，repotrectinib与MEK抑制剂联合使用可以抑制突变的KRAS信号网络，从而获得更有效和持久的抗肿瘤活性。

根据我们在2021年4月AACR年会上提交的临床前数据显示，在患者来源的患者中，repotrectinib与批准的MEK抑制剂曲美替尼联合治疗比单独使用repotrectinib或trametinib具有更强的活性KRAS 突变体G12D/V肺和G12D/V/R胰腺癌模型，我们启动了瑞波替尼和曲美替尼在胰腺癌患者中的1b/2期三叉戟-2研究。KRAS 突变体 G12D进阶

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2021年第三季度出现实体瘤。这项临床研究旨在检查联合用药的安全性、耐受性、药代动力学和任何早期疗效信号。

新型MET/SRC/CSF1R抑制剂Elzovantinib(TPX-0022)

背景

我们正在开发elzovantinib(TPX-0022)，我们的MET/SRC/CSF1R口服TKI治疗慢性阻塞性肺疾病晚期实体瘤携带MET基因改变。我们正在进行的I期SHIELD—1临床试验旨在评估elzovantinib的总体安全性特征、药代动力学和初步疗效。我们目前拥有elzovantinib的全球开发和商业化权利，但在Zai地区许可给Zai的权利除外。

MET改变在多种实体瘤中有很好的记录，特别是NSCLC和胃肠道癌，如胃癌和结直肠癌。估计有3—4%的NSCLC由MET外显子14跳跃突变驱动，估计高达6%由MET扩增驱动。据估计，约15—20%的EGFR驱动NSCLC患者在接受EGFR TKI治疗后会因MET扩增而产生耐药。此外，估计3—5%的胃癌由MET扩增驱动。目前有两种FDA批准的MET TKI，Tabrecta（capmatinib）和Tepmetko（tepotinib），用于治疗MET外显子14跳跃突变的NSCLC患者。对于MET驱动疾病的新型疗法，开发可延长MET 14外显子跳跃NSCLC的DOR，且总体安全性更高，以及NSCLC和其他尚未获批治疗的肿瘤类型的MET扩增，仍存在高度未满足的医学需求。

Elzovantinib是一种多靶点口服生物可利用的I型TKI，具有新型大环结构，在临床前试验中可有效抑制MET、SRC和CSF 1R。MET是一种受体酪氨酸激酶。肝细胞生长因子（Hepatocyte growth factor，FGF）是MET的高亲和力天然配体。MET改变，包括点突变，扩增，融合，外显子14跳跃和HGF—MET自分泌环的产生已在许多癌症中报道。

SRC和STAT 3可以协同作用，作为肝细胞生长因子表达的上游调节因子，导致肝细胞生长因子自分泌/旁分泌环的建立，信号放大和侵袭性表型。SRC抑制可能降低或消除肝细胞生长因子的上调 通过STAT3信号的调制。靶向CSF 1R（集落刺激因子1受体）导致肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的调节，这是艾佐万替尼单药或与标准护理化疗和免疫治疗联合治疗各种实体瘤的有前途的治疗策略。巨噬细胞是免疫系统中的细胞，通常检测并破坏病变细胞。然而，TAM是巨噬细胞，其具有基于其分泌生长因子和抑制免疫系统的能力的肿瘤促进功能。TAMs的存活是通过CSF1R的信号传导介导的。此外，自分泌和旁分泌上调肝细胞生长因子可限制临床上使用目前研究的MET抑制剂实现的应答和DOR的可能性。

临床前数据表明，elzovantinib可以重编程肿瘤相关巨噬细胞，并支持肿瘤微环境中T细胞的抗原呈递和活化。这种参与自分泌信号通路的独特特性预计将更有效地抑制肿瘤细胞和基质中CSF1R/MET介导的信号传导，这可能有助于肿瘤的侵袭和转移。在2021年第一季度，我们在AACR上展示了临床前数据，证明了elzovantinib与免疫检查点抑制剂联合使用的潜在效用。在同基因异种移植肿瘤模型中，elzovantinib下调免疫抑制细胞因子，增加抗肿瘤M1巨噬细胞，并富集CD 8阳性细胞毒性T细胞水平。Elzovantinib具有单药体内疗效，并增强了抗PD—1抑制剂的疗效。

SHIELD—1 I期试验

Elzovantinib目前正在进行的一项名为SHIELD—1的I期研究中进行评估，用于治疗患有遗传改变的晚期实体瘤患者， 相遇了，该计划于2019年7月启动。MET基因改变—外显子14跳跃、扩增、融合或致癌激酶结构域突变—通过当地检测进行评估。研究的剂量探索部分采用3 + 3设计。多个队列中的剂量扩展可在初步推荐的II期剂量下进行。根据RECIST 1.1进行评估。本研究的主要目的是评价elzovantinib的安全性和耐受性，并确定最大耐受剂量和RP 2D。

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2021年10月，我们利用2021年8月23日的数据截止日期提供了SHIELD—1 I期剂量探索部分的初步数据。54名患者接受了7个剂量水平的治疗。患者包括NSCLC（n = 31）、胃癌或GEJ癌（n = 9）、CRC（n = 5）和其他携带MET遗传改变的实体瘤（n = 9）。在54名患者中，93%既往接受过化疗或免疫治疗，72%的基线ECOG体能评分为1分。46例基线可测量疾病和至少一次基线后可评估扫描的可评估患者的初步疗效数据可用。至少28天后，根据RECIST 1.1进行后续扫描，确认缓解，并通过医生评估确定。

初步安全性分析（n = 54）

初步疗效分析（n = 46）

监管地位

在2021年第三季度，我们参加了与FDA肿瘤学部门2（DO2，负责监督肺癌治疗领域的部门）的I期结束会议，重点讨论了elzovantinib治疗NSCLC的后续步骤，讨论了SHIELD—1研究计划II期部分的设计和推荐II期剂量（RP 2D）。FDA表示，我们的II期设计可能是可接受的，以支持未来的NDA提交，并指导支持加速批准的数据的充分性将考虑风险—受益分析中的幅度和DOR，并将取决于在潜在的未来NDA提交时NSCLC的可用疗法和治疗环境。根据现有数据，我们在会议上提出了40 mg QD至40 mg BID的RP2D。FDA建议我们在开始研究II期部分之前，在至少6—10名患者中探索使用QD剂量调整至BID剂量策略的额外中间剂量水平。 我们目前正在评估SHIELD—1剂量递增部分的60 mg QD至60 mg BID中间剂量水平，并继续招募I期剂量的患者

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研究的扩展部分，剂量为40 mg QD至40 mg BID。根据FDA的反馈，我们计划将SHIELD—1修订为一项可能注册的I/II期研究，并在2022年下半年启动SHIELD—1的II期研究，等待FDA对中间剂量水平数据的反馈。

于二零二一年第四季度，我们亦与FDA肿瘤科3（DO3，负责监管胃癌治疗领域的部门）参与了B类会议。本次会议旨在讨论确定RP 2D的拟定方法和SHIELD—1研究计划的II期部分，重点关注艾佐万替尼在MET扩增胃癌/GEJ患者中的潜在后续步骤。FDA DO3同意之前与FDA DO2讨论的RP2D识别方法。FDA还同意我们的计划，即在RP2D确定后，继续进行潜在注册的II期MET扩增胃癌/GEJ肿瘤扩展队列。根据FDA的指导，我们计划向FDA DO3提交II期胃癌患者的数据，以讨论该研究的潜在注册方面。

2021年10月，我们与EQRx订立临床试验合作协议，以评估艾佐万替尼联合EQRx的靶向EGFR候选药物奥莫勒替尼（EQ 143）在EGFR突变MET扩增晚期NSCLC患者中的应用。 临床前数据表明，MET和EGFR抑制的组合具有增强基于互补机制的抗肿瘤活性的潜力。据估计，15%至20%的一线EGFR抑制剂治疗进展的患者发展为MET扩增，作为获得性耐药的基础。

根据协议条款，我们将申办并进行一项Ib/II期临床试验，以评估联合治疗方案的安全性、耐受性和初步疗效，并将承担与试验相关的所有费用。EQRx将免费提供aumolertinib。我们预计在2022年年中启动elzovantinib和aumolertinib的SHIELD—2联合研究。

新型RET抑制剂TPX—0046

TPX—0046是一种多靶点口服生物可利用的I型TKI，具有新型大环结构，正在开发为RET激酶抑制剂。TPX—0046在携带RET基因改变的晚期实体瘤患者中的I/II期临床试验的I期部分正在进行中。本试验旨在入组TKI初治和TKI预治患者，我们目前拥有TPX—0046的全球开发和商业化权利。

RET是受体酪氨酸激酶（RTK）。在多种肿瘤类型中，包括肺癌、甲状腺癌和结肠癌，发现通过功能获得性突变、扩增和融合来组成性激活RET。迄今为止，两种获批的RET抑制剂GAVRETO（pralsetinib）和RETEVMO（selpercatinib）已上市用于RET阳性NSCLC和甲状腺癌患者。此外，抑制RET的多靶点TKI已被FDA批准用于甲状腺癌。

TPX—0046临床开发计划

TPX—0046的I/II期SWARD—1临床试验的I期剂量探索部分正在进行中。 本试验旨在在多个队列中入组TKI初治和TKI预处理的RET改变的非小细胞肺癌、甲状腺癌和其他晚期癌症患者，以评估TPX—0046的安全性、耐受性、药代动力学和初步临床活性，在确定推荐的II期剂量后的多个I期剂量扩展队列中。 在确定推荐的II期剂量之前，我们将继续评价多次给药和给药方案，以进一步表征TPX—0046的药代动力学、安全性和疗效特征。

2021年4月，我们报告了TPX—0046 SWARD—1临床试验I期剂量探索部分的初始数据。 21例患者入组本研究，包括10例NSCLC患者和11例甲状腺髓样癌（MTC）患者，在2019年12月至数据截止日期2021年3月10日期间接受治疗。患者包括ET改变的TKI初治NSCLC（n = 3；所有既往接受过铂类化疗和免疫治疗）和MTC（n = 2），以及TKI预处理NSCLC（n = 7）和MTC（n = 9）。所有16例TKI预治疗患者既往接受过选择性RET TKI治疗，9例患者（56%）既往接受过1次以上TKI治疗。91%的患者（19/21）有基线 ECOG 表现评分为1分，近一半（10/21）接受了3次或更多的既往治疗。

14例具有基线可测量疾病且至少有1次基线后评估的可评价患者（包括TKI初治NSCLC（n = 3）和MTC（n = 2），以及TKI预治NSCLC（n = 4）和MTC（n = 5）），根据研究者评估获得了初步疗效数据。 截至二零二一年三月十日数据截止日期：

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初步安全性和药代动力学结果

初步疗效结果

我们目前正在继续评估剂量和方案，以在确定RP2D之前进一步表征TPX—0046的药代动力学、安全性和疗效特征。

TPX—0131—新一代ALK抑制剂

我们正在开发TPX—0131， 我们的口服ALK抑制剂，用于治疗患有以下疾病的患者 携带ALK基因融合的晚期实体瘤TPX—0131已证明对野生型ALK融合蛋白以及广泛的获得性耐药突变，特别是目前缺乏任何有效ALK抑制剂治疗的复合突变的临床前效力。 临床前体内研究表明，重复经口给药后，TPX—0131具有显著的脑组织渗透性，脑组织浓度超过血浆浓度的60%，支持可能穿过血脑屏障。我们于2021年第二季度启动了TPX—0131在局部晚期或转移性TKI预治疗ALK阳性NSCLC患者中的I/II期FORGE—1研究。

该试验旨在评估TPX—0131的安全性、耐受性和药代动力学，确定推荐的II期剂量，并评估TKI预治疗患者的初步临床活性。在研究剂量探索部分确定推荐的II期剂量后，将在多个剂量扩展队列中评价TPX—0131，目标入组约180例患者。我们目前拥有TPX—0131的全球开发和商业化权利。 我们预计在2022年第四季度或2023年初提供在FORGE—1研究剂量探索部分接受治疗的初始患者的早期中期数据。

临床意义 ALK基因融合是致癌的驱动因素，并且已经在许多人类癌症中发现，特别是NSCLC。约3—5%的NSCLC肿瘤具有致癌性 ALK融合。目前，有五种FDA批准的ALK抑制剂可用于治疗 ALK+ NSCLC。采用新一代选择性ALK抑制剂的序贯治疗，对ALK耐药突变具有更高的效力和有效性，是治疗ALK耐药突变的关键策略。 ALK +NSCLC患者。最常见的溶剂前沿突变ALK G1202R赋予了对当前获批ALK抑制剂的耐药，一项研究显示，在约40%接受既往ALK抑制剂治疗并发生耐药突变的患者中，该特定溶剂前沿突变的患病率。劳拉替尼是唯一获批的ALK抑制剂，已证明临床疗效， ALK+ 既往ALK TKI发生ALK G1202R突变的NSCLC患者。

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最近，在接受两种或三种ALK TKI治疗后的患者中报告了复合突变。一个这样的例子是化合物突变ALK G1202R/L1196M，它赋予对目前批准的治疗方法的耐药性，包括劳拉替尼。

TPX—0131是一种新一代ALK抑制剂候选药物，其设计具有紧凑的大环结构，临床前研究已证明其可有效抑制野生型ALK和多种ALK突变，特别是临床观察到的G1202R溶剂前突变和G1202R/L1196M化合物突变。

在Ba/F3细胞增殖试验中，TPX—0131对野生型ALK和多种ALK突变形式的效价相当或更强，总结如下。在细胞增殖试验中，TPX—0131对看门人突变（L1196M）的效力是前几代ALK抑制剂的11—550倍。在临床前 体内在大鼠脑分布研究中，TPX—0131在经口给药后表现出显著的脑渗透。我们相信进入中枢神经系统的隔室对于治疗脑转移是很重要的。

除TPX-0131外，数据基于对从商业来源而不是从商业化或开发各自的激酶抑制剂的制药公司购买的每一种相应的代理化合物的评估。

发现平台

我们的大环平台是我们目前开发管道的基础，我们应用新型小分子设计方法，整合肿瘤生物学和基于结构的药物设计，开发新一代口服专利TKI，我们相信这些技术将能够在TKI初治和TKI预治患者中维持或增强靶向激酶的抑制。我们发现新的和潜在差异化的候选药物的方法是使用基于我们的结构药物设计专业知识的方法，加上纪律严明的化学方法和使能生物学。我们预计，我们对肿瘤学候选人的内部和外部探索将继续包括激酶靶点和其他致癌信号蛋白和途径，以解决高度未满足的医疗需求。目前，我们有四个内部发现项目，目标是异常GTTR信号，已知这些信号驱动基因组定义的癌症，具有显著的未满足的医疗需求。最先进的程序靶向KRAS G12D和p21激活激酶，或“PAK”家族。我们的目标是在2022年下半年确定两个发展候选人，目标是从2023年开始每年至少增加一个新IND。 我们预计在2022年下半年提供其他两个GTLOCK信号发现项目的详细信息。

协作和许可协议

Zai-repotrectinib

于二零二零年七月，吾等与ZAI订立许可协议(ZAI Repotrectinib协议)，据此，吾等授予ZAI独家权利，于内地中国、香港、澳门及台湾(亦统称大中国或ZAI地区)开发及商业化含有Repotrectinib的产品。除其他事项外，我们保留在扎伊地区以外开发、制造和商业化Repotrectinib产品的独家权利。根据Zai Repotrectinib协议的条款，我们收到了2500万美元的预付款，并有资格获得高达1.51亿美元的开发和销售里程碑付款，其中包括高达4600万美元的开发里程碑和高达1.05亿美元的销售里程碑。此外，在Zai Repotrectinib协议期限内，Zai有义务向我们支付Repotrectinib产品在Zai地区的年净销售额的分级百分比特许权使用费，范围从十几岁到十几岁不等，可在特定情况下进行调整。

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根据Zai Repotrectinib协议的条款，Zai负责在Zai地区进行与Repotrectinib产品相关的开发和商业化活动，费用由Zai自费，但有限的例外情况下，我们可能会负责成本。Zai将根据Zai Repotrectinib协议的生效日期，通过Zai地区的临床试验地点参与Repotrectinib产品的全球临床研究，Zai可能在Zai选择时，通过Zai地区的临床试验地点参与未来的Repotrectinib产品的全球临床研究，费用由Zai公司承担。

除特定例外情况外，在Zai Repotrectinib协议有效期内，Zai已同意，其及其关联公司、其被许可人及其分许可人均不得在Zai地区内外进行与Repotrectinib产品竞争的任何特定产品的开发、生产和商业化活动，并且我们已同意，Repotrectinib产品的许可证持有人和分许可证持有人将在宰地区内开展与此类竞争产品的任何开发、生产和商业化活动，支持宰地区以外活动的生产活动除外。根据Zai Repotrectinib协议的条款，倘我们在控制权变动交易中被收购，收购方将首先有权与Zai协商在Zai地区共同商业化Repotrectinib产品的权利。

根据Zai Repotrectinib协议的条款，如果我们寻求在主要包括Zai地区的一个或多个地区的地区（但不包括拟议的全球许可证），Zai地区有权在Zai地区就最多两种其他候选药物进行商业化交易。Zai已就其中一种候选药物elzovantinib行使了其第一次谈判的权利。

在再宰地区任何地区的Repotrectinib产品的最后一个专利权使用期限到期之前，再宰地区的Repotrectinib产品的使用期限将持续至以下两者中较晚的日期：（i）我们在再宰地区该地区的涵盖Repotrectinib产品的专利权中的最后一个有效权利要求到期的日期；（ii）该等Repotrectinib产品在该地区的监管独家经营权到期；或（iii）该等Repotrectinib产品在该地区首次商业销售后整整10年的营业结束。根据Zai Repotrectinib协议的条款，Zai可通过向我们发出书面通知终止Zai Repotrectinib协议，终止将在规定的通知期后生效。此外，如果Zai或其他方质疑我们的专利权，我们可以在特定情况下终止Zai Repotrectinib协议。任何一方均可终止Zai Repotrectinib协议，但另一方未发生重大违反Zai Repotrectinib协议的情况下，有一个惯例的通知和补救期，因为另一方无力偿债，或者如果另一方收购了第三方，并且被收购方从事竞争产品的活动，而该活动在指定期限内未被剥离或停止。终止后（但非自然到期），除再益因某些原因终止外，我们有权保留再益益的全球永久许可，以开发Repotrectinib产品。

再艾佐万替尼

于2021年1月，我们与再益订立许可协议，该协议于2021年3月修订（再益艾佐万替尼协议），据此，我们授予再益在再益地区开发及商业化含艾佐万替尼产品（艾佐万替尼产品）的独家权利。除其他外，我们保留开发、生产和销售艾佐万替尼产品的独家权利。 根据Zai Elzovantinib协议的条款，我们收到了2500万美元的预付现金付款，并有资格收到高达3.360亿美元的开发和销售里程碑付款，包括高达1.210亿美元的开发里程碑和高达2.150亿美元的销售里程碑。此外，在Zai Elzovantinib协议的有效期内，Zai有义务就在Zai地区的Elzovantinib产品的年净销售额向我们支付等级百分比的特许权使用费，范围从10到20以下，但在特定情况下可作调整。

根据Zai Elzovantinib协议的条款，Zai负责在Zai地区进行与Elzovantinib产品相关的开发和商业化活动，费用由Zai自费，但有限的例外情况除外，我们可能会承担费用。在Zai Elzovantinib协议生效日期之前，Zai将通过Zai地区的临床试验中心参与Elzovantinib产品的全球临床研究，并且Zai可根据Zai的选择，在特定例外情况下，通过Zai地区的临床试验中心参与Elzovantinib产品的未来全球临床研究，费用由Zai承担。

除特定例外情况外，在再益爱佐万替尼协议有效期内，再益同意其及其关联公司、其被许可人和其分许可人均不得在再益地区内外进行任何可能与艾佐万替尼产品竞争的特定产品的开发、生产和商业化活动，且我们同意我们或我们的关联公司，elzovantinib产品的许可证持有人和分许可证持有人将在宰地区开展与此类竞争产品的任何开发、生产和商业化活动，但生产除外，

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支持扎伊领土以外的活动。根据Zai Elzovantinib协议的条款，如果我们在控制权变更交易中被收购，收购方将首先有权与Zai协商在Zai地区共同商业化elzovantinib产品的权利。

根据Zai Elzovantinib协议的条款，如果Zai为候选药物提交IND，我们有权首先在Zai地区以外的地方谈判向Zai的某个流水线项目的潜在候选药物发放许可证。

Zai Elzovantinib协议将继续有效，直至Elzovantinib产品在Zai地区任何地区的最后一个专利权使用费期限届满，在该地区Elzovantinib产品的使用费期限持续到(I)我们专利权内涵盖Elzovantinib产品在Zai地区该地区的最后一个有效权利要求到期之时；(Ii)该Elzovantinib产品在该地区的监管排他性到期；或(Iii)该Elzovantinib产品在该地区首次商业销售之日正好10年后的营业结束。根据Zai Elzovantinib协议的条款，Zai可为方便起见向我们提供书面通知终止Zai Elzovantinib协议，终止将在规定的通知期后生效。此外，如果Zai或某些其他方挑战我们的专利权，我们可以在特定情况下终止Zai Elzovantinib协议。任何一方均可因另一方未治愈的实质性违反《再融资协议》的行为而终止《再融资协议》，但另一方无力偿债，或如果另一方收购了第三方，而被收购方从事的竞争产品在规定期限内未被剥离或停产，则可终止《再融资协议》，并给予惯常通知和补救期限。终止后(但不是自然失效)，除ZAI因某些原因终止外，我们有权保留ZAI使用elzovantinib产品的全球永久许可。

EQRx-临床协作

2021年10月，我们与EQRx(EQRx协议)签订了一项临床试验合作协议，以评估elzovantinib与EQRx靶向EGFR的候选药物aumoltinib(EQ143)联合治疗EGFR突变MET扩增的晚期非小细胞肺癌患者。根据EQRx协议，我们将赞助、进行和资助一项1b/2期临床试验，以评估联合用药的安全性、耐受性和初步疗效，EQRx有义务免费提供Aumoltinib。

根据EQRx协议的条款，EQRx授予我们非独家的、全球范围的、不可转让的、免版税的许可，仅在我们根据EQRx协议进行联合临床试验所必需或有用的情况下，有权再许可(受限制)、使用某些EQRx知识产权和Aumoltinib。我们有义务向EQRx提供有关联合临床试验产生的数据的季度报告。

EQRx协议将在完成1b/2期临床试验、交付试验数据以及完成对试验数据的任何统计分析后终止。任何一方可以终止EQRx协议，如果另一方的重大违约在书面通知之日后60天后仍未治愈，或发生某些破产事件。此外，(A)如果任何一方合理地认为为了保护参加1b/2期临床试验受试者的安全、健康或福利而有必要，任何一方均可在书面通知后立即终止EQRx协议，(B)如果elzovantinib或Aumoltinib的临床暂停对1b/2期临床试验或完成试验的成本或时间产生不利影响，任何一方均可终止EQRx协议，以及(C)为了方便起见，我们可以在60天前发出书面通知，随时终止EQRx协议。

商业运营

对于repotrectinib，我们打算在美国建立自己的商业和营销组织，并有选择地在美国以外的市场建立合作伙伴关系。我们打算建立一支专门的销售队伍，瞄准那些经常开出实体肿瘤治疗处方的医生。我们预计销售队伍将得到销售管理、内部销售支持、内部营销小组和分销支持的支持。此外，我们预计销售和营销团队将管理与主要客户的关系，如管理型医疗组织、团购组织、医院系统、医生团体网络和政府账户。为了开发适当的商业基础设施，我们预计将投入大量的财务和管理资源，其中一些将在批准repotrectinib之前承诺，而我们可能永远无法获得批准。

对于我们的其他候选药物，我们打算保留在美国的商业化权利，并利用我们的商业和营销组织来开发repotrectinib，前提是我们在美国获得了监管部门的批准。为

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对于某些候选药物，我们将考虑与战略合作伙伴建立关系，以扩大正在进行的临床开发，同时为我们的股东保留重大价值。这些制药公司的合作伙伴关系可以专注于特定的患者群体和他们的护理人员，专注于地区发展，或者专注于分销和销售。我们目前对我们的候选药物拥有全球开发权和商业化权利，但授权ZAI在扎伊地区使用repotrectinib和elzovantinb的权利除外。

制造和供应

我们没有拥有或经营任何生产设施，目前也没有计划建立任何生产设施。我们目前依赖并预计在可预见的未来将继续依赖第三方来生产我们的候选药物，用于临床前和临床试验，以及商业化的任何药物。到目前为止，我们已经从第三方制造商获得了repotrectinib和其他候选药物的材料，用于我们正在进行的和计划的临床试验。虽然我们可能会在未来就repotrectinib的商业供应达成长期供应安排，但我们目前以采购订单的方式从这些制造商获得repotrectinib的供应，并可能在不久的将来继续这样做。我们现时并无安排重复供应商业活性药物成分或临床及商业药物产品。我们相信，我们目前的供应量和供应计划将足以满足我们预期的候选药物临床开发需求，直至2022年。然而，根据供应商的可用生产能力，我们的供应可能受到不利影响，这可能导致我们当前或未来的供应链延迟或中断。对于我们所有的候选药物，我们打算在向FDA提交NDA或向其他监管机构提交其他上市许可申请之前，确定和鉴定其他生产商提供原料药和制剂。

我们所有的候选药物都是低分子量的化合物，通常称为小分子。它们可以通过可靠且可重复的合成工艺从易得的起始原料生产，这些工艺通常适合放大，并且在生产工艺中不需要专门的设备，然而，生产中的任何问题，包括放大，都可能导致重大延迟或无法成功地将我们的候选药物商业化。我们希望继续开发可在合同生产设施中以成本效益生产的候选药物。我们通常希望依靠第三方来生产我们可能开发的任何配套诊断。

我们产品的制造商必须遵守FDA现行药品生产质量管理规范（cGMP）法规中的适用FDA生产要求。cGMP法规要求，除其他外，质量控制和质量保证，以及相应的记录和文件维护。药品生产商和其他参与生产和分销批准药品的实体必须向FDA和某些州机构注册，并接受FDA和某些州机构的定期突击检查，以符合cGMP和其他法律。因此，制造商必须继续在生产和质量控制领域花费时间、金钱和精力，以保持cGMP合规性。批准后发现产品存在问题可能会导致产品、制造商或NDA持有者受到限制，包括产品从市场上撤出。此外，生产工艺的变更通常需要事先获得FDA批准方可实施。

竞争

制药和生物技术工业的特点是技术发展迅速，竞争激烈，并高度重视专利药物。我们在制药、生物技术和其他相关市场的领域竞争，这些领域涉及癌症激酶抑制。虽然我们相信我们的技术、开发经验和科学知识为我们提供了竞争优势，但我们面临着来自许多不同来源的潜在竞争，包括主要制药公司、特种制药公司和生物技术公司、学术机构和政府机构以及公共和私营研究机构。我们成功开发和商业化的任何候选药物都将与现有药物和未来可能上市的新药竞争。

与我们竞争或未来可能竞争的许多公司在研发、生产、临床前测试、临床试验、获得监管批准和上市批准药物方面拥有比我们更多的财务资源和专业知识。制药、生物技术和诊断行业的合并和收购可能导致更多的资源集中在少数竞争对手手中。规模较小或处于早期阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和老牌公司的合作安排。这些竞争对手还与我们竞争，招聘和保留合格的人员，建立临床试验中心和临床试验患者入组，以及获取补充或必要的技术，我们的计划。

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如果我们的竞争对手开发和商业化的药物更安全，更有效，副作用更少或更不严重，更方便给药，更便宜或更优惠的标签比repotrectinib或我们可能开发的任何其他药物，我们可以看到我们的商业机会减少或消除。我们的竞争对手也可能更快地获得FDA或其他监管机构的批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。影响我们所有候选药物成功的关键竞争因素，如果获得批准，很可能是它们的疗效，安全性，方便性，价格，伴随诊断的有效性，仿制药的竞争水平，以及政府和其他第三方支付者的补偿可用性。

Repotrectinib竞争

如果我们成功开发repotrectinib，我们预计repotrectinib将与获批药物竞争，包括：由辉瑞公司销售的克唑替尼。以Xalkori的名义治疗 ROS1+ 和 ALK+ NSCLC，entrectinib，由F. Hoffman La Roche AG，名称为Rozlytrek， ROS1+ NSCLC和 TRK+ 和larotrectinib，其由拜耳公司以商品名Vitrakvi销售，用于治疗以下疾病： TRK+ 实体瘤我们还预计，repotrectinib将与目前处于后期临床开发阶段的其他化合物竞争，包括正在II期或后期临床开发的TKI，用于治疗以下疾病。 ROS1+ 辉瑞公司（Pfizer Inc.）（劳拉替尼）、诺华制药公司（ceritinib）、贝达制药公司（Betta Pharmaceuticals Co.）、Ltd.（恩莎替尼），Exelixis，Inc.（cabozantinib）和AnHeart Therapeutics Company（taletrectinib）和TKI在2期或以后的临床开发中用于治疗 TRK+ 包括拜耳公司（selitrectinib）Exelixis，Inc.（卡博替尼）和AnHeart Therapeutics Company（他立替尼）。

Elzovantinib竞争

如果我们成功开发出艾佐万替尼，我们预计艾佐万替尼将与下列药物竞争：诺华制药公司以Tabreta名义销售的capmatinib；默克公司以Tepmetko名义销售的tepotinib；阿斯利康公司和和记黄埔中国医药科技有限公司在中国以Orpathys名义销售的savolitinib；和amivantamab，由强生公司以Rybrevant的名称销售。Capmatinib、tepotinib和savolitinib适用于治疗成人转移性肿瘤患者， 携带MET外显子14跳跃改变的NSCLC。我们还预计，elzovantinib将与Xalkori（克唑替尼）和其他处于II期或后期临床开发的化合物竞争， 相见+ 包括Exelixis，Inc.（卡博替尼），Apollomics，Inc.（APL—101），海和生物制品有限公司，Ltd（谷美替尼）、施唯尔（Sym015）、AbbVie Inc.（telisotuzumab vedotin）和Aveo Oncology（ficlatuzumab）。

TPX—0046竞争

如果我们成功开发TPX—0046，我们预计TPX—0046将与Selpercatinib竞争，后者由礼来公司以Retevmo和Retseevmo的名称销售，用于治疗NSCLC、甲状腺髓样癌和其他类型的RET基因改变患者的甲状腺癌；Pralsetinib由F. Hoffman La Roche AG和Blueprint Medicines Corporation（名称为Gavreto），用于治疗患有RET基因改变的NSCLC、甲状腺髓样癌和其他类型的甲状腺癌。司培卡替尼和pralsetinib都在开发中，用于治疗其他 雷特+ 癌的 我们还预计TPX—0046将与正在临床试验中评估的其他获批的具有RET活性的多激酶抑制剂竞争，包括卡博替尼（Exelixis，Inc.），乐伐替尼（Rumai Inc.），索拉非尼（Bayer AG）、舒尼替尼（Pfizer Inc.）和凡特替尼（Sanofi Genzyme）。我们还预计TPX—0046将与处于II期或后期临床开发的化合物竞争，用于治疗以下疾病： 雷特+ 包括Helsinn Group（HM06）在内的公司的肿瘤。

TPX—0131竞争

如果我们成功开发TPX—0131，我们预计TPX—0131将与获批药物竞争，包括：由F. Hoffman La Roche AG（名称Alecensa）用于治疗ALK + NSCLC；Brigatinib（由Takeda Pharmaceutical Company Limited（名称Alunbrig）用于治疗ALK + NSCLC；ceritinib（由Novartis Pharmaceuticals Corporation（名称Zykadia）用于治疗ALK + NSCLC）；克唑替尼（由Pfizer Inc.）以Xalkori的名义治疗 ROS1 +和ALK + NSCLC；以及由辉瑞公司销售的劳拉替尼。名称为Lorbrena和Lorviqua，用于治疗ALK + NSCLC。我们还预计TPX—0131将与目前处于后期临床开发阶段的其他化合物竞争，包括在包括Betta Pharmaceuticals Co.在内的公司中正在进行II期或后期临床开发的TKI，Ltd.（恩莎替尼）。

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知识产权

我们努力保护我们认为对我们业务重要的专有技术，包括寻求、获得和维持旨在涵盖我们候选药物的物质组成、其使用方法、相关技术和其他对我们业务重要的发明的专利保护。除专利保护外，我们还依赖商业秘密来保护我们业务中不受专利保护或我们认为不适合专利保护的方面。

我们的商业成功在一定程度上取决于我们是否有能力为我们的候选药物以及与我们的业务相关的其他具有商业重要性的技术、发明和诀窍获得和维护专利和其他专有保护，保护和执行我们的知识产权，特别是我们的专利权，保护我们的商业秘密的机密性，并在不侵犯第三方有效和可执行的知识产权和专有权利的情况下运营。

像我们这样的生物技术和制药公司的专利状况通常是不确定的，可能涉及复杂的法律、科学和事实问题。我们无法预测我们目前正在寻求的专利申请是否会在任何特定司法管辖区作为专利颁发，或者任何专利的权利要求是否会提供足够的专利保护，使其免受竞争对手的影响。此外，专利申请中要求的覆盖范围可以在专利发布前大幅缩小，其范围可以在专利发布后重新解释甚至挑战。此外，许多司法管辖区允许第三方在行政诉讼中挑战专利，这可能导致专利主张的进一步缩小甚至取消。因此，我们不能保证我们的任何候选药物将受到可强制执行的专利的保护或继续受到保护。此外，我们持有的任何专利都可能受到第三方的挑战、规避或无效。有关与我们知识产权相关的风险的更多信息，请参阅“风险因素-与我们知识产权相关的风险”。

截至2022年1月31日，我们在美国拥有两项针对repotrectinib的专利，在美国拥有五项针对结构相关化合物的专利，其中一项也一般针对elzovantinib。此外，关于repotrectinib和elzovantinib，截至2022年1月31日，我们还在多个司法管辖区拥有外国专利，包括澳大利亚、中国、智利、哥伦比亚、欧亚大陆、香港、欧洲、印度、印度尼西亚、以色列、日本、墨西哥、摩洛哥、秘鲁、俄罗斯、乌克兰、新加坡、南非、台湾和其他全球地区，涉及物质声称的化合物和药物成分和/或其在治疗某些疾病(包括癌症)中的用途。这些专利预计将在2035年1月至2037年7月之间到期，具体取决于专利和国家，如果适用，不考虑任何可能的专利期延长。我们还有针对repotrectinib及其在北美、欧洲、亚洲和其他全球地区使用的未决专利申请，如果发布，预计将在2035年1月至2040年11月之间到期，不考虑潜在的专利期延长。

我们在美国和新加坡分别拥有一项专门针对elzovantinib和结构相关化合物的专利。我们还有专门针对elzovantinib及其在北美、南美、欧洲、亚洲和其他全球地区使用的未决专利申请，如果发布，预计将在2038年7月至2041年3月之间到期，不考虑潜在的专利期延长。

除了repotrectinib和elzovantinib计划，截至2022年1月31日，我们在美国和摩洛哥分别拥有一项针对TPX-0046和结构相关化合物的专利。我们还有针对repotrectinib及其在北美、欧洲、亚洲和其他全球地区使用的未决专利申请，如果发布，预计将于2038年12月到期，不考虑潜在的专利期延长。我们还拥有一项美国专利，并正在申请针对TPX-0131的物质组成和结构相关化合物的专利申请，以及它们在治疗包括癌症在内的疾病方面的用途。这些申请颁发的专利预计将于2040年12月到期，不考虑潜在的专利期限延长。

个人专利的期限取决于获得专利的国家的法律期限。在我们提出申请的大多数国家，专利有效期为自提交非临时专利申请的最早日期起20年。

在美国，在某些情况下，涵盖FDA批准的药物的专利期限可能有资格根据《哈奇-瓦克斯曼法案》延长专利期限，作为FDA监管审查过程中专利期限损失的补偿。展期最长可达五年，但不能将专利的剩余期限从产品批准之日起总共延长14年。只有一项适用于批准的药物的专利有资格延期，并且只有那些涉及批准的药物、其使用方法或制造方法的权利要求可以延长。欧洲和某些其他司法管辖区也有类似的规定，以延长涵盖经批准的

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毒品。涵盖repotrectinib、elzovantinib和TPX-0046的美国专利以及TPX-0131的专利可能有权或将有权获得专利期延长。如果我们的候选药物获得FDA的批准，我们打算申请延长专利期限(如果有)，以延长涵盖已批准候选药物的专利期限。我们还打算在任何可用的司法管辖区寻求专利期限延长；然而，不能保证包括FDA在内的适用当局会同意我们对是否应批准此类延长以及即使批准了此类延长的长度的评估。

除专利保护外，我们还依赖商业秘密保护我们不受专利保护或我们认为不适合专利保护的专有信息，包括我们制造工艺的某些方面。然而，商业秘密很难保护。虽然我们采取措施保护我们的专有信息，包括限制访问我们的机密信息，以及与我们的员工、顾问、独立承包商、顾问、合同制造商、CRO、医院、独立治疗中心、供应商、合作者和其他第三方签订保密协议，该等人士可能违反该等协议，并披露我们的专有资料，包括我们的商业机密，而我们可能无法就该等违反行为获得足够的补救。此外，第三方可能会独立开发相同或类似的专有信息，或以其他方式访问我们的专有信息。因此，我们可能无法有效地保护我们的商业秘密和专有信息。有关知识产权相关风险的更多信息，请参阅“风险因素—与知识产权相关的风险”。

政府监管

美国联邦、州和地方各级以及其他国家的政府当局广泛监管研究和临床开发、测试、制造、质量控制、进口、出口、安全性、有效性、标签、包装、储存、分销、记录保存、批准、广告、促销、营销、批准后监测，以及我们正在开发的药品的批准后报告。我们和第三方承包商将被要求满足我们希望进行研究或寻求候选产品的批准或许可的国家的监管机构的各种临床前、临床和商业批准要求。

美国药物开发部

在美国，FDA根据美国联邦食品、药品和化妆品法案（FDCA）及其实施条例对药品进行监管。药物也受其他联邦、州和地方法规和法规的约束。我们的候选药物必须通过NDA程序获得FDA的批准，然后才能在美国合法上市。FDA要求候选药物在美国上市之前的程序通常涉及以下内容：

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在使用候选产品开始第一次临床试验之前，我们必须向FDA提交IND。IND是指FDA向人类施用研究新药的授权申请。IND申报的中心重点是一般研究计划和临床研究方案。IND还包括评估产品毒理学、药代动力学、药理学和药效学特征的动物和体外研究结果；化学、生产和控制信息；以及支持使用试验产品的任何可用人体数据或文献。IND必须在人类临床试验开始之前生效。IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA在30天内提出了关于拟议临床试验的安全性问题或疑问。在这种情况下，IND可能会被搁置，IND申办者和FDA必须在临床试验开始前解决任何悬而未决的问题或问题。因此，提交IND可能会或可能不会导致FDA授权开始临床试验。

临床试验涉及根据GCP在合格研究者的监督下向人类受试者给予试验用药品，其中包括要求所有研究受试者提供其参与任何临床研究的知情同意书。临床 试验是根据方案进行的，其中包括研究的目的，监测安全性的参数，以及评估的有效性标准。对于产品开发期间进行的每项后续临床试验以及任何后续方案修订，必须单独提交给现有IND。此外，提议进行临床试验的每个研究中心的独立IRB必须在临床试验开始前审查和批准任何临床试验的计划及其知情同意书，并必须对研究进行监督直至完成。监管机构、IRB或申办者可随时基于各种理由暂停临床试验，包括发现受试者暴露于不可接受的健康风险或试验不太可能达到其规定的目的。一些研究还包括由临床研究申办者组织的独立合格专家组（称为数据安全监测委员会）进行监督，该委员会授权研究是否可以根据对研究的某些数据的访问在指定检查点进行，如果确定受试者存在不可接受的安全风险或其他原因，则可以停止临床试验。例如没有显示功效。此外，还规定了向公共登记处报告正在进行的临床研究和临床研究结果的要求。

为了获得NDA批准，人体临床试验通常分三个连续阶段进行，这些阶段可能重叠或合并，称为I期、II期和III期临床试验。肿瘤适应症的I期临床试验通常涉及少数受疾病影响的患者，他们在递增剂量队列中接受候选药物治疗。这些临床试验的主要目的是确定MTD，或如果未达到MTD，则确定推荐剂量，评估药物的药代动力学或PK、特征、药理作用、副作用耐受性和安全性。肿瘤适应症的I期临床试验也可能评估临床活性的初步证据。2期临床试验通常涉及在受疾病影响的患者中进行的研究，以确定产生预期益处所需的剂量。同时，收集安全性和进一步的PK和PD信息，以及可能的不良反应和安全性风险的识别和疗效的初步评价。III期临床试验通常涉及多个国家的多个研究中心的大量患者（从几百至几千名受试者），旨在提供必要的数据来证明药物的预期用途的疗效、使用安全性，并确定药物的总体获益/风险关系，并为医生标签提供充分的依据。III期临床试验可能包括与安慰剂和/或其他对照治疗的比较。治疗的持续时间通常被延长，以模拟药物在销售过程中的实际使用。通常，FDA需要进行两项充分且控制良好的III期临床试验以批准NDA。

注册试验是一种临床试验，充分满足监管机构对候选药物的疗效和安全性评价的要求，从而可以用于证明药物的批准。通常，注册试验是III期临床试验，但如果试验设计提供了可靠的临床获益评估，则可能是II期临床试验，特别是在医疗需求未得到满足的情况下。

在某些情况下，FDA可能会要求，或公司可能会自愿进行额外的临床试验，以获得有关产品的更多信息。这些所谓的4期研究可能成为NDA批准的条件。在临床试验的同时，公司可能会完成额外的动物研究并开发额外的

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候选产品特性的信息，并且必须根据cGMP要求最终确定用于商业批量生产产品的工艺。生产工艺必须能够始终如一地生产候选产品的质量批次，除其他外，必须开发测试最终产品的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选产品在有效期内不会发生不可接受的变质。

保密协议的提交和审查

假设按照所有适用的监管要求成功完成所有要求的测试，产品开发、非临床研究和临床试验的结果将作为NDA的一部分提交给FDA，要求批准产品用于一种或多种适应症的上市。NDA必须包括从相关临床前和临床研究中获得的所有相关数据，包括阴性或不明确的结果以及阳性结果，以及与产品化学、生产、控制和拟定标签等相关的详细信息。FDA在收到NDA后60天内决定提交审查申请，以审查其完整性。如果FDA确定在拟定药品、拟定适应症以及解决任何给定缺陷所需时间的背景下缺失或不完整的信息具有重要意义，则FDA可以发布一封申请函。提交NDA需要向FDA支付大量的申请用户费用，除非适用豁免或豁免。

一旦提交了保密协议，FDA的目标是在接受申请后的十个月内审查标准申请，或者，如果申请符合优先审查资格，则在FDA接受申请后的六个月内审查标准申请。在标准审评和优先审评中，FDA要求提供更多信息或澄清，审评过程通常大大延长。FDA审查NDA以确定产品是否安全有效。FDA可能会召集一个咨询委员会，就申请审查问题提供临床见解。在批准NDA之前，FDA通常会检查生产产品的设施。FDA不会批准申请，除非其确定生产工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在要求的质量标准范围内一致生产。此外，在批准NDA之前，FDA通常会检查一个或多个临床研究中心，以确保符合GCP。如果FDA确定申请、生产工艺或生产设施不可接受，它会在提交文件中概述缺陷，并经常要求提供额外的测试或信息。尽管提交了任何要求的额外信息，FDA最终可能会决定申请不符合批准的监管标准。

在FDA对NDA进行评估并对将生产该产品的制造设施进行检查后，FDA可能会出具批准信或完整的回复信。批准函授权该产品的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。一封完整的回复信将描述FDA在NDA中发现的所有缺陷。在发布完整的回复信时，FDA可以建议申请人可能采取的行动，以使NDA处于批准的条件下，包括要求提供更多信息或澄清。如果不符合适用的监管标准，FDA可以推迟或拒绝批准NDA，要求额外的测试或信息和/或要求上市后测试和监督以监测产品的安全性或有效性。

如果产品获得监管部门批准，则此类批准将针对特定适应症授予，并可能限制该产品上市的适应症用途。例如，FDA可能会批准具有风险评估和缓解策略（REMS）的NDA，以确保产品的受益超过其风险。REMS是一种安全策略，旨在管理与产品相关的已知或潜在严重风险，并通过管理其安全使用使患者能够继续获得此类药物，并可能包括药物指南、医生沟通计划或确保安全使用的要素，如限制分销方法、患者登记和其他风险最小化工具。FDA还可以以变更拟议标签或制定适当的控制和规范为条件批准。一旦获得批准，FDA可以撤回产品批准，如果符合 前-并且没有维持上市后的要求，或者产品进入市场后出现问题。FDA可能要求进行一项或多项4期上市后研究和监督，以进一步评估和监测产品上市后的安全性和有效性，并可能根据这些上市后研究的结果限制产品的进一步上市。

加快发展和审查计划

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FDA为合格候选产品提供了许多加速开发和审查计划。快速通道计划旨在加快或促进审查符合某些标准的新产品的过程。具体而言，如果新产品预期用于治疗严重或危及生命的疾病或病症，并证明有可能解决该疾病或病症未满足的医疗需求，则新产品有资格获得快速通道指定。快速通道指定适用于产品和正在研究的特定适应症的组合。快速通道产品的申办者有机会在产品开发期间与审评团队频繁互动，一旦提交NDA，产品可能有资格接受优先审评。快速通道产品也可能有资格进行滚动审查，其中FDA可以考虑在提交完整申请之前对NDA的部分进行滚动审查，如果申办者提供了提交NDA部分的时间表，FDA同意接受NDA部分并确定该时间表是可接受的，并且赞助商在提交保密协议第一部分时支付任何所需的使用费。

旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况的产品也可能有资格获得突破性治疗指定，以加快其开发和审查。如果初步临床证据表明，一种产品可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法有实质性改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果，则该产品可以获得突破性的治疗指定。该指定包括快速通道计划的所有功能，以及早在第一阶段就开始的更密集的FDA互动和指导，以及加快产品开发和审查的组织承诺，包括高级管理人员的参与。

任何产品如果与市场上销售的产品相比，在治疗、诊断或预防严重疾病或状况方面有显著改善的潜力，则有资格接受优先审查。对于含有新分子实体的产品，优先审查指定意味着FDA的目标是在60天申请日后6个月内对上市申请采取行动(而标准审查为10个月)。

此外，对于在治疗严重或危及生命的疾病或病症方面的安全性和有效性进行研究的产品，如果确定该产品对合理可能预测临床获益的替代终点或对可早于不可逆发病率或死亡率的临床终点有影响，则可获得加速批准。考虑到病情的严重性、罕见性或流行性以及替代治疗的可用性或缺乏，合理可能预测对不可逆的发病率或死亡率或其他临床益处的影响。作为加速批准的条件，FDA通常要求申办者进行充分且控制良好的上市后临床研究，以验证和描述对不可逆发病率或死亡率或其他临床获益的预期影响。此外，FDA目前要求，作为加速批准的条件，宣传材料的预批准，这可能会对产品商业上市的时间产生不利影响。

即使一个产品符合一个或多个这些项目的资格，FDA可能会在稍后决定该产品不再符合资格条件，或决定FDA审查或批准的时间将不会缩短。此外，快速通道指定、优先审查、加速批准和突破性治疗指定不会改变批准标准，也可能不会最终加快开发或批准过程。

孤儿药物名称

根据《孤儿药法案》，FDA可以授予用于治疗罕见疾病或病症的药物或生物制剂孤儿称号，这种疾病或病症在美国影响不到20万人，或超过200人，在美国，没有合理预期开发和提供药物的成本用于此类疾病或病症的药物或生物制剂将从该药物或生物制剂在美国的销售中回收。在提交NDA之前，必须要求孤儿药指定。在FDA授予孤儿药指定后，该治疗剂的通用名称及其潜在的孤儿用途由FDA公开披露。孤儿药指定不会在监管审查或批准过程中带来任何好处，或缩短监管审查或批准过程的持续时间。

如果一种具有孤儿药物指定的产品随后获得了FDA对其具有这种指定的疾病的第一次批准，该产品有权获得孤儿药物独家批准(或排他性)，这意味着FDA可能不会批准任何其他申请，包括完整的NDA，在七年内销售相同适应症的同一药物，除非在有限的情况下，例如显示出相对于具有孤儿药物排他性的产品的临床优势。孤儿药物的排他性并不阻止FDA批准不同的药物或生物药物用于相同的疾病或条件，或相同的药物或生物药物用于不同的疾病或条件。指定孤儿药物的其他好处包括某些研究的税收抵免和免除申请使用者的费用。

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指定的孤儿药物如果被批准用于比其获得孤儿指定的适应症更广泛的用途，则不得获得孤儿药物排他性。此外，如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证足够数量的产品来满足这种罕见疾病或疾病患者的需求，则可能会失去在美国的独家营销权。

审批后要求

我们根据FDA批准生产或分销的任何产品均受FDA普遍和持续的监管，其中包括与记录保存、不良经历报告、定期报告、产品抽样和分销以及产品的广告和促销有关的要求。批准后，对已批准产品的大多数变更，如增加新的适应症或其他标签声明，均需事先经过FDA审查和批准。还有持续的用户费用要求，根据该要求，FDA评估批准的NDA中确定的每种产品的年度项目费用。药品生产商及其分包商必须向FDA和某些州机构注册其机构，并接受FDA和某些州机构的定期突击检查，以确保其符合cGMP，这对我们和我们的第三方生产商施加了某些程序和文件要求。生产工艺的变更受到严格的监管，并且，根据变更的重要性，可能需要事先获得FDA的批准才能实施。FDA法规还要求调查和纠正任何与cGMP的偏差，并对我们和我们可能决定使用的任何第三方制造商施加报告要求。因此，制造商必须继续在生产和质量控制领域花费时间、金钱和精力，以保持符合cGMP和其他监管合规性方面。

如果没有遵守监管要求和标准，或者如果产品上市后出现问题，FDA可能会撤回批准。后来发现产品存在以前未知的问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，或生产工艺，或未能遵守法规要求，可能会导致修订批准的标签以添加新的安全信息；实施上市后研究或临床研究以评估新的安全风险；或根据REMS计划实施分销限制或其他限制。除其他外，其他潜在后果包括：

FDA严格监管生物制品和药物的营销、标签、广告和促销。一家公司只能根据FDA批准的标签的规定，提出与安全性和有效性、纯度和效力有关的声明。然而，公司可能会分享与FDA批准的产品标签一致的真实且不具误导性的信息。FDA和其他机构积极执行禁止推广非标签用途的法律法规。不遵守这些要求可能会导致负面宣传、警告信、改正广告以及潜在的民事和刑事处罚。医生可能会为合法获得的产品开具处方，用于产品标签中未描述的用途，以及与我们测试和FDA批准的用途不同的用途。这种标签外的使用在医学专科中很常见。医生可能会认为，这种非标签使用是对各种情况下患者的最佳治疗。FDA不规范医生在选择治疗时的行为。然而，FDA确实限制了制造商在产品标签外使用问题上的沟通。

美国食品和药物管理局关于陪伴诊断的规定

治疗产品可以依赖于 体外培养用于选择更有可能对该疗法作出反应的患者的伴随诊断。如果体外诊断对治疗产品的安全有效使用至关重要，则FDA通常要求在FDA批准的同时批准或批准诊断产品。

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治疗产品。根据FDA指南，用于在药物临床试验中做出治疗决定的伴随诊断器械通常被视为试验器械，除非其用于该器械已经获得批准或许可的预期用途。如果用于做出关键的治疗决策，例如患者选择，则根据FDA的试验用器械豁免（IDE）法规，诊断器械通常被视为重大风险器械。因此，诊断器械的申办者将需要遵守IDE法规。根据该指南，如果诊断器械和药物需要一起研究以支持各自的批准，则两种产品可以在同一项研究性试验中进行研究，前提是该试验同时符合IDE法规和IND法规的要求。该指南规定，根据试验计划和受试者的详细信息，申办者可以寻求单独提交IND，或同时提交IND和IDE。

寻求FDA对体外伴随诊断的批准将需要上市前通知，也称为510(K)许可，或该诊断的PMA。伴随诊断的审查涉及与FDA设备和放射健康中心的审查协调。

PMA过程，包括临床和非临床数据的收集，以及提交给FDA和FDA的审查，可能需要几年或更长时间。申请人必须准备并向FDA提供设备的安全性和有效性的合理保证，包括有关设备及其组件的信息，其中包括设备设计、制造和标签等。PMA申请须缴交申请费。此外，设备的PMAS通常必须包括广泛的临床前和充分且受控良好的临床试验的结果，以确定设备对于寻求FDA批准的每个适应症的安全性和有效性。特别是，对于诊断，申请人必须证明该诊断产生了可重复的结果。作为PMA审查的一部分，FDA通常会检查制造商的设施是否符合质量体系法规，该法规规定了详细的测试、控制、文档和其他质量保证要求。

美国专利期限恢复与市场排他性

根据FDA批准我们候选药物的时间、期限和细节，我们的一些美国专利可能有资格根据1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》(通常称为Hatch-Waxman修正案)获得有限的专利期延长。Hatch-Waxman修正案允许专利恢复期限在专利正常到期后最长五年，仅限于经批准的适应症(或在延长期内批准的任何额外适应症)，作为对产品开发和FDA监管审查过程中失去的专利期的补偿。然而，专利期限恢复不能延长专利的剩余期限，从产品批准之日起总共不能超过14年。专利期恢复期限一般为IND的生效日期和NDA提交日期之间的时间的一半，加上NDA提交日期和该申请获得批准之间的时间。只有一项适用于批准的药物的专利有资格延期，只有那些涉及批准的药物、其使用方法或制造方法的权利要求可以延期，延期申请必须在专利到期之前提交。美国专利商标局(USPTO)与FDA协商，审查和批准任何专利期延长或恢复的申请。未来，我们打算为我们目前拥有的一项专利申请恢复专利期，如果有资格恢复专利期，则根据临床试验的预期长度和提交相关保密协议所涉及的其他因素，在其当前到期日之后增加专利期限。

FDCA为第一个获得新化学实体保密协议批准的申请者提供了五年的美国境内非专利营销排他性。如果FDA以前没有批准过任何其他含有相同活性部分的新药，药物是一种新的化学实体，活性部分是负责药物物质作用的分子或离子。在排他期内，FDA可能不接受另一家公司提交的基于相同活性部分的另一种药物的简化新药申请(ANDA)或505(B)(2)NDA进行审查，无论该药物是用于与原始创新者药物相同的适应症还是用于其他适应症。然而，如果申请包含创新者NDA持有者向FDA列出的专利之一的专利无效或未侵权证明，则可以在四年后提交申请。如果FDA认为申请人进行或赞助的新的临床研究(生物利用度研究除外)对于批准申请是必不可少的，例如现有药物的新适应症、剂量或强度，FDCA还为NDA或现有NDA的补充提供三年的市场排他性。这一为期三年的排他性仅包括该药物在新的临床研究基础上获得批准的修改，并不禁止FDA批准ANDA或505(B)(2)含有原适应症或使用条件的活性物质的药物申请。五年和三年的排他性不会推迟提交或批准完整的保密协议。

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临床前研究和充分和良好控制的临床试验是证明安全性和有效性所必需的。如下所述，孤儿药物的独占性可以提供七年的市场独占期，但在某些情况下除外。儿科排他性是美国另一种监管市场排他性。如果授予儿科专有权，将把现有的专有期和专利条款增加六个月。这一为期六个月的专营权从其他排他性保护或专利期结束时开始，可以根据FDA发布的此类试验的“书面请求”自愿完成儿科试验而授予。

欧洲药物开发

在欧洲，我们未来的药物也将受到广泛的监管要求。与美国一样，药品只能在获得主管监管机构的上市许可的情况下上市。

与美国类似，欧洲临床前和临床研究的各个阶段都受到重大监管控制。虽然欧盟临床试验指令2001/20/EC试图协调欧盟临床试验监管框架，制定欧盟临床试验控制和授权的共同规则，但欧盟成员国对指令的规定进行了不同的转换和应用。这导致了成员国制度的重大变化。根据该指令，在开始临床试验之前，必须在每个欧盟国家获得批准，试验将由两个不同的机构进行：国家主管机构（NCA）和一个或多个伦理委员会（EC）。根据该指令，临床试验期间发生的所有可疑非预期严重不良反应必须报告给发生地成员国的NCA和EC。

2014年，通过了新的临床试验法规536/2014，取代了现行指令。该新法规直接适用于所有欧盟成员国（未在国家范围内实施），并于2022年1月31日生效。新法规旨在简化和简化欧盟临床试验的批准。根据该法规，申办者应通过EMA的临床试验信息系统（CTIS）提交一份临床试验批准申请，该系统将涵盖相关成员国的所有监管和伦理评估。从2023年1月31日起提交的任何申请都必须通过CTIS提交，所有根据该指令授权的2025年1月31日仍在进行的试验都必须通过CTIS提交。一旦CTA按照成员国的要求获得批准，临床试验开发就可以继续进行。欧盟临床试验的批准和监测，正如它根据指令，是每个成员国的责任，但与适用《临床试验条例》之前的立场相比，成员国之间可能会有更多的合作，信息共享和决策。

欧洲药品审查和审批

在由欧盟27个成员国加上挪威、冰岛和列支敦士登组成的欧洲经济区（EEA），药品只有在获得上市许可（MA）后才能商业化。有两种类型的上市许可：

欧共体MA，由欧盟委员会根据EMA人用药品委员会（CHMP）的意见，通过集中程序发布，在整个EEA地区有效。集中程序对某些类型的药物是强制性的，例如来自生物技术的药物，如基因工程、孤儿药、基因疗法、体细胞疗法或组织工程药物等高级治疗药物，以及含有用于治疗艾滋病毒/艾滋病、癌症、神经退行性疾病、糖尿病、自身免疫和其他免疫功能障碍的新活性物质的药物，和病毒性疾病。对于含有尚未在欧洲经济区批准的新活性物质的药物，对于构成重大治疗、科学或技术创新或符合欧盟公共卫生利益的药物，集中程序是可选的。

由欧洲经济区成员国主管当局发布的国家MA仅涵盖其各自的领土，对于不属于集中程序强制性范围的药物也可获得。如果一种药物已经在欧洲经济区的某个成员国获得上市许可，则该国家MA可以通过相互承认程序在其他成员国得到承认。如果药物在申请时尚未在任何成员国获得国家MA，则可以通过分散程序在多个成员国同时获得批准。根据分散程序，向申请"千年评估"的每个成员国的主管当局提交一份相同的档案，申请人选择其中一个国家作为参考成员国（RMS）。RMS的主管部门编制评估报告草案、药物特性概要草案（SPC）和

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标签和包装说明书的草稿，并发送给其他成员国（称为相关成员国（CMS））以供其批准。如果CMS基于对公共健康的潜在严重风险，对RMS提出的评估、SPC、标签或包装没有提出异议，则该药物随后在所有成员国（即RMS和CMS）获得国家MA。

根据上述程序，在授予MA之前，EMA或EEA成员国的主管当局根据有关其质量、安全性和疗效的科学标准评估药物的风险—获益平衡。

欧洲数据和营销排他性

在欧洲，新的活性物质在获得上市授权后有资格获得八年的数据独家经营权，并有另外两年的市场独家经营权。如果授予这种数据排他性，欧盟的监管机构在八年内不能参考创新者的数据来评估仿制药申请，之后可以提交仿制药营销授权，创新者的数据可能会被引用，但两年内不能获得批准。如果在这十年的头八年中，营销授权持有人获得了对一个或多个新治疗适应症的授权，那么整个十年的期限将延长到最多11年，而在授权之前的科学评估中，这些适应症被认为与现有疗法相比可以带来显著的临床益处。

世界其他地区的监管

对于欧盟和美国以外的其他国家，例如东欧、拉丁美洲或亚洲的某些国家，对进行临床试验、药物许可、定价和报销的要求因国家而异。在所有情况下，临床试验都必须按照GCP要求以及源于《赫尔辛基宣言》的适用法规要求和伦理原则进行。

如果我们未能遵守适用的外国监管要求，我们可能面临罚款、暂停或撤回监管批准、产品召回、产品扣押、经营限制和刑事起诉等。

数据隐私和安全法律

制药公司可能受美国联邦和州健康信息隐私、安全和数据泄露通知法的约束，这些法律可能会规范健康相关和其他个人信息的收集、使用、披露和保护，包括1996年联邦健康保险携带和责任法案（经修订）。由于违反无担保的PHI、对隐私做法的投诉或美国卫生与公众服务部（HHS）的审计而被发现违反了HIPAA的实体可能会受到重大民事诉讼，刑事和行政罚款和处罚，或额外的报告和监督义务，如果需要与HHS签订解决协议和纠正行动计划，关于HIPAA不遵守的指控。州法律可能更严格，范围更广，或提供更大的个人权利，受保护的健康信息，或PHI，比HIPAA和州法律可能彼此不同，这可能会使合规努力复杂化。

许多州的法律规定了在特定情况下个人信息的隐私。例如，在加利福尼亚州，于2020年1月1日生效的《加州消费者保护法》（CCPA）为涵盖的企业建立了新的隐私框架，为个人信息创建了一个扩展的定义，为加利福尼亚州的消费者建立了新的数据隐私权，对未成年人的消费者数据收集实施了特殊规则，并为违反CCPA的行为以及未能实施合理安全程序和做法以防止数据泄露的企业创建一个新的、可能严重的法定赔偿框架。虽然HIPAA管理的临床试验数据和信息目前不受当前版本的CCPA的约束，但其他个人信息可能适用，CCPA的可能变更可能会扩大其范围。

欧盟成员国、英国、瑞士和其他司法管辖区也通过了数据保护法律和法规，规定了重要的合规义务。在欧洲经济区和英国，包括临床试验数据在内的个人数据的收集和使用受《通用数据保护条例》（GDPR）的规定管辖。GDPR与欧盟成员国和英国管理个人数据处理的国家立法、法规和指南一起，对收集、分析和传输个人数据的能力（包括临床试验和不良事件报告的健康数据）施加了严格的义务和限制。特别是，这些义务和限制涉及个人数据所涉及的个人的同意，

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向个人提供个人数据、将个人数据转移出欧洲经济区或英国、安全漏洞通知、个人数据的安全性和保密性以及因违反数据保护义务而处以巨额罚款。欧洲数据保护机构可能会对GDPR和国家法律进行不同的解释，并提出额外的要求，这增加了在欧洲经济区或英国处理个人数据的复杂性。关于实施和遵守做法的指导往往得到更新或以其他方式修订。

承保和报销

我们药品的销售将部分取决于我们的药品将在多大程度上由第三方支付者支付，如政府医疗计划，商业保险和管理的医疗保健组织。这些第三方支付者正在日益减少医疗药品和服务的报销。此外，控制医疗费用已成为联邦和州政府的优先事项，药品价格一直是这一努力的重点。美国政府、州立法机构和外国政府对实施成本控制计划表现出极大的兴趣，包括价格控制、限制报销和要求仿制药的替代。

在获得新批准的药物的承保和报销方面可能会有很大的延迟，承保范围可能比FDA或美国以外的类似监管机构批准的药物用途更为有限。此外，获得保险和报销资格并不意味着在所有情况下或以涵盖我们成本的费率支付药物，包括研究、开发、知识产权、生产、销售和分销费用。新药的临时报销水平（如适用）也可能不足以支付我们的费用，并且可能不会永久化。报销率可能会因药物的使用和临床使用环境而异，也可能会基于已经为较低成本药物设定的报销水平，也可能纳入其他服务的现有支付中。政府医疗保健计划或私人支付者要求的强制性折扣或回扣，以及未来任何放宽目前限制从可能以低于美国价格销售的国家进口药物的法律，可能会降低药物的净价。第三方支付者通常依赖于医疗保险覆盖政策和支付限制来制定自己的报销政策，但除了医疗保险的决定外，也有自己的方法和审批流程。 一旦获得批准，我们或我们的合作者将被要求为我们单独开发的任何伴随诊断测试获得保险和报销，并且除了我们为候选产品寻求的保险和报销之外。

此外，在一些外国国家，药品的拟议定价必须获得批准，才能合法上市。各国对药品定价的要求差别很大。例如，欧洲联盟为其成员国提供了各种选择，以限制其国家健康保险制度提供补偿的药品的范围，并控制供人使用的药品的价格。成员国可以批准药品的具体价格，也可以对将药品投放市场的公司的盈利能力采取直接或间接控制制度。不能保证任何对药品实行价格控制或报销限制的国家会允许对我们的任何药品做出有利的报销和定价安排。从历史上看，在欧盟推出的药物并不遵循美国的价格结构，通常倾向于明显较低。

医疗改革

在美国和一些外国司法管辖区，已经有了一些立法和监管的变化，以及关于医疗保健系统的拟议变化，这些变化可能会阻止或延迟候选药物的上市批准，限制或监管批准后活动，并影响生物制药公司销售任何批准药物的盈利能力。例如，经2010年3月颁布的《2010年医疗保健和教育协调法案》（统称为ACA）修订的《患者保护和平价医疗法案》对医疗保健行业产生了重大影响。ACA扩大了对未投保者的覆盖范围，同时控制了整体医疗费用。关于药品，ACA除其他外，提出了一种新的方法，根据该方法计算医疗补助药品回扣计划制造商根据吸入、输注、注入、植入或注射的药物所欠的回扣，增加了制造商欠下的最低医疗补助回扣，并将回扣计划扩大到参加医疗补助管理护理组织的个人，为某些品牌处方药的制造商制定了年费和税收，以及新的医疗保险D部分覆盖缺口折扣计划，其中制造商现在必须同意在覆盖缺口期间向合格受益人提供适用品牌药物的70%的销售点折扣，作为制造商的门诊药物受医疗保险D部分覆盖的条件。

行政、司法和国会都对废除或取代ACA的某些方面提出了质疑。虽然国会还没有通过全面的废除立法，但它已经颁布了修改《宪法》某些条款的法律，

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ACA从2019年1月1日起取消对不遵守ACA个人授权进行医疗保险的处罚，推迟实施ACA规定的某些费用，以及增加参与Medicare Part D的制药商所欠的销售点折扣。此外，2020年联邦支出计划从2020年1月1日起永久取消了ACA规定的高成本雇主赞助的医疗保险和医疗器械税的“凯迪拉克”税，并从2021年1月1日起取消了医疗保险税。2021年6月17日，美国最高法院驳回了一项基于程序理由的质疑，该质疑认为ACA完全违宪，因为国会废除了“个人授权”。因此，《反腐败法》将以目前的形式继续有效。 此外，在美国最高法院的裁决之前，2021年1月28日，拜登总统发布了一项行政命令，启动了ACA市场的特殊注册期，并指示某些政府机构审查和重新考虑其现有的限制获得医疗保健的政策和规则。未来，ACA可能会受到司法或国会的挑战。 目前还不清楚这些挑战和其他医疗改革措施将如何影响ACA和我们的业务。

此外，自《反腐败法》颁布以来，美国提出并通过了其他立法修改。例如，由于2011年预算控制法案及后续修正案，医疗服务提供者在2031年之前每个财政年度将被削减2%的医疗保险支付，但由于COVID—19大流行而从2020年5月1日至2022年3月31日暂停，除非国会采取额外行动。根据目前的立法，医疗保险支付的实际减少将从2022年的1%到该隔离财政年度的3%不等。2013年1月2日，当时的美国总统签署了《2012年美国纳税人救济法》（American Taxpayer Relief Act of 2012），简称ATRA，除其他外，还减少了对几家医疗服务提供者的医疗保险支付，包括医院、成像中心和癌症治疗中心，并将政府收回多付款项的诉讼时效期从三年延长到五年。

此外，最近政府对药品制造商为其上市产品定价的方式进行了加强审查，这导致了几项国会调查、总统行政命令以及拟议和颁布的联邦和州立法，旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，改革药品政府项目报销办法。在联邦层面，2021年7月，拜登政府发布了一项行政命令，其中多项条款针对处方药。为响应拜登的行政命令，2021年9月9日，卫生和服务部发布了一份《应对高药价综合计划》，概述了药品定价改革的原则，并列出了国会可能采取的各种潜在立法政策，以及卫生和服务部为推进这些原则而采取的潜在行政行动。尚未最后确定执行这些原则的立法或行政行动。目前尚不清楚今后是否会实施这些或类似的政策举措。 在国家一级，立法机关越来越多地通过立法和实施条例，以控制药品和生物制品的定价，包括价格或病人报销限制、折扣、对某些产品准入和销售成本披露的限制和透明度措施，在某些情况下，还旨在鼓励从其他国家进口和大宗采购。 此外，政府可能会采取额外行动应对COVID—19疫情。

其他医保法

我们还可能受到联邦政府以及各州和外国政府的医疗法规和执法的约束，如果获得批准，我们可以在这些州和外国政府销售我们的候选药物。这些法律包括但不限于州和联邦反回扣、欺诈和滥用、虚假声明、隐私和安全以及医生阳光法律法规。

联邦反回扣法规禁止任何人故意提供、索取、接收或支付报酬，直接或间接地，诱使个人转介某项物品或服务，或购买或订购商品或服务，而这些商品或服务可根据联邦医疗保健计划（如联邦医疗保险和医疗补助计划）支付。一个人不需要实际了解法规或违反法规的具体意图，就可以实施违法行为。此外，政府可以声称，包括违反联邦反回扣法令所导致的物品或服务的索赔构成虚假或欺诈索赔，为虚假索赔法的目的。

此外，联邦民事和刑事虚假索赔法，包括虚假索赔法和民事罚款法，禁止故意提出或导致提出虚假，虚构或欺诈性索赔向美国政府付款。根据《虚假索赔法》提出的诉讼可以由总检察长或作为魁担个人以政府名义采取的行动。联邦政府正在利用《虚假申报法》以及随之而来的重大责任威胁，对制药和生物技术进行调查和起诉。

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例如，美国各地的公司与促销产品用于未经批准的用途以及其他销售和营销做法有关。

HIPAA还为以下行为制定了额外的联邦民事和刑事处罚：明知和故意执行或试图执行诈骗任何医疗福利计划(包括私人第三方付款人)的计划，明知和故意挪用或窃取医疗福利计划的资金，故意阻碍对医疗保健违法行为的刑事调查，以及明知而故意伪造、隐瞒或掩盖重大事实，或作出与提供或支付医疗福利、项目或服务相关的任何重大虚假、虚构或欺诈性陈述。与联邦反回扣法规类似，个人或实体不需要实际了解该法规或违反该法规的具体意图即可实施违规。

许多州都有类似的医疗欺诈和滥用法律，这些法律可能在很大程度上与其他州和联邦法律不同，从而使合规工作复杂化。例如，各州有反回扣和虚假索赔的法律，这些法律的范围可能比类似的联邦法律更广泛，并且可能适用于无论支付人是谁。

《医生支付阳光法案》要求可根据联邦医疗保险、医疗补助或儿童健康保险计划付款的承保药品、器械、生物制品和医疗用品的适用制造商每年跟踪并报告他们向医生(定义为包括医生、牙医、验光师、足科医生和脊椎按摩师)和教学医院支付的款项，以及这些医生及其直系亲属持有的所有权和投资权益。从2022年开始，此类义务将包括向某些其他医疗保健专业人员提供的付款和其他价值转移，包括医生助理和护士执业人员。某些州还强制实施合规计划，对药品制造商的营销行为施加限制，要求药品销售代表注册和/或要求跟踪和报告向医生支付的礼物、补偿和其他报酬。

我们还可能受到数据隐私和安全要求的影响，这可能会影响我们进行研究和运营业务的方式。经《健康信息技术促进经济和临床健康法案》(HITECH)及其各自的实施条例修订的HIPAA对保护个人可识别健康信息的隐私、安全和传输提出了某些要求，覆盖实体包括某些医疗保健提供者、健康计划和医疗信息交换所，以及代表覆盖实体提供服务的个人和实体，这些个人和实体涉及个人可识别健康信息(称为业务伙伴)及其承保分包商。此外，我们可能直接受制于某些有关隐私和数据安全的州法律。例如，加州最近颁布了《加州消费者隐私法》(CPPA)，为加州消费者创造了新的个人隐私权(如法律所定义)，并对处理消费者或家庭某些个人数据的实体施加了更多隐私和安全义务。CCPA要求涵盖的公司向消费者提供有关这些公司收集、使用和共享数据做法的新披露，为这些消费者提供选择退出某些销售或转移个人信息的新方式，并为消费者提供额外的诉讼理由。这可能会影响我们的业务活动，并说明我们的业务在与个人数据和受保护的健康信息相关的不断变化的监管环境中的脆弱性。管理个人身份信息的隐私和安全的现有州法律，以及在某些州的健康信息，施加了不同的要求，从而使我们的合规努力复杂化。

如果我们的业务被发现违反了上述任何联邦和州法律或适用于我们的任何其他政府法规，我们可能面临重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、交还、监禁和被排除在联邦医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)之外，以及额外的报告和监督义务。如果我们预期与之开展业务的医生或其他提供者或实体被发现不遵守适用法律，他们可能会受到重大的刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健计划之外。

遵守环境法规

我们的业务涉及危险材料、化学品和生物材料的受控使用。在美国，我们受《职业安全与健康法》、《环境保护法》、《美国环境保护局》、《加州环境保护局》、《有毒物质控制法》、《资源保护与回收法》、《受控物质法》以及其他联邦、州或地方法规的监管。

我们未来可能会受到更多这样的规定的约束。尽管我们认为我们的运营在所有实质性方面都符合适用的环境法律和法规，但意外污染或因

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这些材料是无法消除的。如果发生这样的事故，我们可能要对由此造成的任何损害承担责任，责任的程度可能超出我们的资源范围。我们对这些法律和法规的遵守没有，也不会对我们的资本支出、经营结果或竞争地位产生实质性影响。

人力资本资源

截至2021年12月31日，我们有250名员工，他们都是全职员工，其中74人拥有博士、药学或医学学位。在这些雇员中，180人从事研究和开发活动，70人从事一般和行政活动。我们还聘请临时工和顾问。我们认为我们的文化和人才是我们业务的重要驱动力，也是我们未来前景的关键。我们有10名敬业的全职员工负责执行我们的人力资本管理(HCM)战略，并监督我们人力资源流程的各个方面，以支持我们的员工。我们目前的劳动力都不在集体谈判协议的覆盖范围内，我们认为我们与员工的关系很好。

我们的人性化管理理念和目标旨在支持我们的信念，即我们的员工对公司的成功至关重要。所采用的人力资源管理战略举措侧重于促进我们的文化、人才管理(吸引、吸引和留住我们的劳动力)以及多样性、公平和包容性(DEI)努力。

我们的文化：共同的转折点

我们相信我们在一起会更好，我们被我们的愿景指引着成为精准肿瘤学的领先者.我们的高绩效文化是由我们的核心价值观驱动并建立在我们的核心价值观之上：

问责制和透明度对于维持成功的文化至关重要。 我们定期举行所有员工更新会议，并利用管理层的频繁电子邮件沟通，让员工了解情况。 此外，我们在年度绩效考核过程中纳入了一项针对核心价值观的措施。

人才管理

为了实现我们的目标，我们需要吸引、吸引和发展我们的人才。 我们有一个员工推荐计划和一个经验丰富的人才招聘团队来支持公司的招聘工作。尽管招聘环境竞争激烈，且COVID—19疫情带来额外挑战，我们于二零二一年新聘137名全职员工。 我们相信，我们的整体薪酬方案有助于我们吸引和留住员工。我们提供市场竞争力的薪酬、基础广泛的年度绩效奖金、全公司范围的股权补助金以及各种福利、休假计划、休假和401（k）计划，灵活地满足员工的个人健康和健康需求。

为了保持员工敬业度的脉搏，我们通过定期调查征求员工的反馈，并与我们的文化俱乐部（一个跨职能的多层次小组）会面，以帮助我们的计划、活动和福利与团队最重要的内容保持一致。我们推出了一个全公司认可平台，以培养感恩文化，并认可符合我们价值观的行为。

我们支持组织内各级员工的成长和发展，并继续关注和加强这方面的计划。 我们提供晋升机会，并鼓励内部申请公司的空缺职位。 所有员工都有个人发展计划，我们提供在线学习平台，以支持个人培训需求。我们指导和培训领导者，以鼓励持续反馈和利用工具，

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新员工90天反馈表和年中报到流程。我们鼓励员工参与外部专业培训计划、行业活动及其他资源以进一步发展。

我们致力于提供机会回馈社区，并参与企业社会责任倡议。我们每年为所有员工提供8小时的带薪假期，用于志愿活动，以支持他们选择的社区组织。Turning Point还赞助和员工参与了各种行业相关和社区活动。

多样性、公平性和包容性

我们致力于维持多元化和包容的工作环境。当我们说“多样性”时，我们的意思是它的所有含义：不仅是种族，性别，民族，年龄和取向，还包括我们的兴趣，驱动力和激情点。我们相信，我们的个体差异和观点使我们作为一个团队更强大，并团结我们实现我们的目标。

截至2021年12月31日，我们的员工自报女性占61%，自报女性占50%。

此外，截至2021年12月31日，51%的雇员自报为少数族裔或种族，其中37%为亚裔、4%为黑人或非裔美国人、6%为西班牙裔或拉丁裔，3%为其他少数族裔或两个或多个种族。

我们对迄今为止的指标感到自豪，并正在寻找方法扩大我们的外联，并在招聘工作和招聘实践中增加代表性不足的少数群体的机会。

我们努力为员工提供公平的薪酬。 我们根据基准数据制定了薪酬范围。 考虑角色、市场数据、地理位置、经验和内部股权，在这些范围内进行均衡。我们的薪酬理念是将薪酬与公司和个人的业绩挂钩。我们的薪酬方案包括具有市场竞争力的薪金、基础广泛的绩效奖金和股权奖励。我们定期利用外部市场数据寻求薪酬总额的公平性，以确保薪酬水平具有竞争力，内部股权审查有助于在公司内部提供公平薪酬。二零二一年，我们实现了就业市场竞争激烈，薪酬趋势出现异常增长。 我们进行了年中薪酬检讨，以确保我们的薪酬做法公平且具竞争力。

COVID—19员工安全

自2020年3月COVID—19疫情爆发以来，Turning Point一直将员工安全及遵守与COVID—19相关的联邦、州及地方命令列为优先事项。 我们组建了一个跨职能团队，在强制关闭期间，监测和沟通正在进行的方案和程序以及有限的现场工作，仅限于实验室员工。 随着更多员工返回现场，我们继续维持严格的安全程序，包括要求接种疫苗、每周自愿进行COVID—19检测、全天清洁设施以及公司提供的面罩。 人力资源和管理层与远程和现场员工保持密切沟通，我们鼓励员工在共同度过这前所未有的时代时提供反馈。

公司和其他信息

我们的主要行政办公室位于10628 Science Center Drive，Ste。200，圣地亚哥，加利福尼亚州，我们的电话号码是（858）926—5251。我们的公司网站地址是 www.tptherapeutics.com 我们会定期在网站上张贴新闻稿和其他有关我们的资料。我们的年度报告表10—K，季度报告表10—Q，当前报告表8—K，以及根据1934年证券交易法第13（a）和15（d）条提交的报告的修正案，（《交易法》），在“投资者—SEC备案”上免费提供，在我们以电子方式向美国证券交易委员会（SEC）提交该等材料后，尽快在合理可行的情况下，在我们网站的一部分中提供该等材料。我们还免费在我们的网站上提供由我们的执行官、董事和10%股东根据《交易法》第16条向SEC提交的报告，在这些人向我们提供这些文件的副本后，在合理可行的范围内尽快免费提供这些报告。您可以在SEC网站www.example.com上查看我们向SEC提交的电子报告和其他信息。

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本网站所载或可透过本网站查阅的资料并非本年报的一部分，亦不以引用方式纳入本年报。我们于本年报内载列我们的网站地址，仅作为非活跃文字参考。

投资者和其他人应注意，我们使用公司网站（https：//www.tptherapeutics.com/）向投资者公布重要信息，包括但不限于“投资者”和“演示文稿”部分、SEC文件、新闻稿、公开电话会议和网络广播。我们利用这些渠道以及社交媒体与公众沟通我们的公司、业务、我们的药物和候选药物以及其他事项。我们在社交媒体上发布的信息可能被视为重要信息。因此，我们鼓励投资者、媒体和其他对我们公司感兴趣的人查看我们在公司网站“投资者”部分中确定的社交媒体渠道上发布的信息。然而，我们网站及社交媒体渠道的内容并非本年报的一部分。

第1A项。RISK因子。

风险因素

除本报告所载或以引用方式纳入之历史资料外，本年报及以引用方式纳入之资料均包含涉及风险及不确定性之前瞻性陈述。这些报表包括对我们会计和财务的预测、未来的计划和目标、未来的经营和经济业绩以及其他有关未来业绩的报表。这些陈述并不保证未来的表现或事件。我们的实际结果可能与这里讨论的结果有很大的不同。可能导致或导致我们实际业绩差异的因素包括以下章节所讨论的因素，以及第二部分第7项“管理层对财务状况及经营业绩的讨论及分析”、本年报其他地方以及本年报以引用方式纳入本年报的任何其他文件中所讨论的因素。阁下应审慎考虑以下风险因素，连同本年报所载或纳入的所有其他资料。这些风险因素中的每一个，无论单独或合并，都可能对我们的业务，经营业绩和财务状况造成不利影响，以及对我们普通股投资的价值造成不利影响。可能存在我们目前尚不知悉或我们目前认为并不重大的额外风险，而这些风险亦可能损害我们的业务及财务状况。

与我们的候选药物的发现和开发以及监管批准相关的风险

我们高度依赖于我们的主要候选药物repotrectinib（目前正在进行II期潜在的注册临床试验）以及我们的其他候选药物（处于早期临床开发阶段）的成功。我们尚未成功完成后期临床试验或获得任何候选药物的监管批准。我们可能永远不会获得任何候选药物的批准，或实现或维持盈利能力。

我们未来的成功高度依赖于我们获得监管部门批准并成功商业化的能力，我们的主要候选产品repotrectinib和我们处于开发早期阶段的其他候选药物。我们目前没有任何产品被批准销售。我们的TRIDENT—1临床试验的II期注册部分主要候选药物，repotrectinib，正在进行中，我们目前正在进行临床试验的其他候选药物仅在I期研究中。无法保证repotrectinib或我们其他正在开发的候选药物将在其临床试验中取得成功或获得监管部门的批准。

我们创造产品收入的能力，我们预计这将在很多年内发生，如果有的话，将在很大程度上取决于repotrectinib或其他正在开发的候选药物的成功开发和最终商业化。我们的候选药物（包括repotrectinib）的成功取决于几个因素，包括以下几个因素：

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其中许多因素超出了我们的控制范围，即使我们花费了大量的时间和资源寻求批准，我们的候选药物也可能永远不会获得监管批准。如果我们未能及时或根本未能实现其中一项或多项因素，我们可能会经历重大延误或无法成功将候选药物商业化，这将对我们的业务造成重大损害。例如，如果我们的repotrectinib或我们的其他候选药物的临床试验结果与我们的预期相反，我们的业务可能会受到损害。

我们关于EXP—1队列的假设支持治疗以下患者的潜在NDA： ROS1 +未接受ROS1TKI治疗的转移性非小细胞肺癌患者可能不准确。我们在2021年4月与FDA举行了一次B型会议，期间我们收到了关于下一步可能提交repotrectinib治疗糖尿病的NDA申请的反馈意见ROS1+未接受ROS1 TKI治疗的转移性非小细胞肺癌。FDA在那次会议上的指导意见可能会发生变化，包括根据这一队列的未来背线结果。更改假设或FDA对NDA接受备案和批准的要求可能会推迟我们的开发时间表。

药物开发涉及一个漫长而昂贵的过程。我们可能会产生额外的成本或经历延迟完成，或最终无法完成，repotrectinib或我们的其他候选药物的开发和商业化。

我们目前有四种候选药物处于临床开发阶段，失败的风险很高。我们无法预测我们的候选药物何时或是否会在人类中证明有效或安全，或将获得上市批准。在从监管机构获得任何候选药物的上市批准之前，我们必须完成临床前开发，然后进行广泛的临床试验，以证明我们的候选药物在人体中的安全性和有效性。临床测试费用昂贵，设计和实施困难，可能需要多年时间才能完成，结果不确定。一个或多个临床试验的失败可能发生在任何测试阶段。临床前试验和早期临床试验的结果可能不能预测后期临床试验的成功，临床试验的中期或初步结果不一定能预测最终结果。特别是，我们早期临床试验中患者数量少，地理位置有限，

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可能会使这些试验的结果对以后临床试验的结果的预测性降低。虽然我们在正在进行的TRIDENT—1临床试验的I期部分观察到令人鼓舞的初步ORR，但主要目的是确定repotrectinib的安全性、耐受性和最大耐受剂量，并确定推荐的II期剂量，而不是证明疗效。本临床试验的这一部分的疗效评估并非旨在证明统计学显著性，并且可能无法预测repotrectinib的进一步临床试验的结果。 此外，我们在2020年8月、2021年1月和2021年10月报告的TRIDENT—1 II期部分的早期中期数据仅为来自患者亚组的医生评估数据，可能无法预测试验的最终结果。我们报告了2020年10月和2021年10月的elzovantinib I期SHIELD—1临床试验以及2021年4月的TPX—0046 I期SWARD—1临床试验的初步中期数据，仅来自每个试验的剂量递增部分入组患者的医生评估数据，可能无法预测试验或任何进一步试验的最终结果，依佐万替尼或TPX—0046。

在临床试验期间或临床试验结果中，我们可能会遇到许多不可预见的事件，这些事件可能会延迟或阻止我们获得上市批准或将候选药物商业化的能力，包括：

如果我们在临床前研究或临床试验或获得上市批准方面遇到延误，我们的产品开发成本将增加。我们不知道我们计划的任何临床前研究或临床试验是否会及时或根本开始。我们不知道我们正在进行的任何临床试验是否需要重组或将如期完成，或根本不知道。例如，FDA可能会出于各种原因对我们的任何临床试验进行部分或全部临床暂停。2018年2月，我们收到FDA的缺陷—潜在搁置问题函，称TRIDENT—1 I期部分治疗的患者数量超过了方案规定的剂量递增

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招生计划。此外，开发安全性更新报告（DSUR）和研究者手册（IB）尚未更新可用临床安全性信息。在与FDA讨论后，我们的IND被部分临床暂停，等待提交修订方案、更新的DSUR和更新的IB。2018年6月29日，在修订要求的文件和TRIDENT—1恢复患者入组后，取消了部分临床暂停。

重大的临床前或临床试验延迟也可能缩短我们可能拥有将候选药物商业化的独家权利的任何期限，或允许我们的竞争对手在我们之前将产品推向市场，并削弱我们成功将候选药物商业化的能力，并可能损害我们的业务和运营结果。

我们正在进行的、计划的或未来的临床试验的开始或完成、终止或暂停的任何延迟都可能导致我们的成本增加、延迟或限制我们产生收入的能力并对我们的商业前景造成不利影响。

在我们可以启动任何适应症的候选药物的临床试验之前，我们必须向FDA或类似的外国监管机构提交临床前研究结果以及其他信息，包括关于候选药物的化学、制造和控制以及我们建议的临床试验方案的信息，作为IND或类似监管文件的一部分。

在获得FDA或类似的国外监管机构的上市批准之前，对于在任何适应症中销售repotrectinib或任何其他候选药物，我们必须进行广泛的临床研究以证明其安全性和有效性。临床测试是昂贵的，耗时的和不确定的结果。此外，我们希望部分依赖CRO和其他第三方生成的临床前、临床和质量数据，以供我们候选药物的监管提交。虽然我们已经或将签订管理这些第三方服务的协议，但我们对他们的实际表现的影响力有限。如果这些第三方不向我们提供数据，或（如适用）及时提交监管申报，在每种情况下，根据我们与他们的协议，我们的开发计划可能会被显著延迟，我们可能需要进行额外的研究或独立收集额外的数据。无论哪种情况，我们的开发成本都会增加。我们将要求FDA接受IND，然后在美国启动任何临床试验，用于我们的任何候选药物或我们的任何未来潜在候选药物的任何未来联合研究。FDA可能会要求我们对任何候选药物进行额外的临床前研究，然后才允许我们根据任何IND启动临床试验，这可能会导致额外的延迟并增加我们临床前开发项目的成本。

我们正在进行的、计划的或未来的临床试验的开始或完成方面的任何延迟都可能严重影响我们的产品开发成本。我们不知道我们计划中的审判是否会按时开始或根本不会开始，或者是否会如期完成。临床试验的开始和完成可能会因多种原因而延迟，包括与以下相关的延迟：

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如果临床试验被我们、正在进行此类试验的机构的IRB/EC、此类试验的数据监测委员会或FDA暂停或终止，我们也可能遇到延误。此类监管机构可能会因多种因素而强制暂停或终止，包括未能按照监管要求或我们的临床方案进行临床试验、FDA对临床试验操作或试验中心的检查导致临床暂停、不可预见的安全问题或不良副作用、未能证明使用药物的益处，政府法规或行政行为的变化或缺乏足够的资金继续临床试验。此外，监管要求和政策可能会发生变化，我们可能需要修改临床试验方案以符合这些变化。修正案可能要求我们重新提交临床试验方案给IRB/EC进行复审，这可能会影响临床试验的成本、时间或成功完成。

我们的某些科学顾问或顾问从我们那里获得了补偿，他们是我们临床试验的调查人员。在某些情况下，我们可能被要求向FDA报告其中的一些关系。尽管我们认为我们现有的关系符合FDA的指导方针，但FDA可能会得出结论，我们与主要研究人员之间的财务关系造成了利益冲突或以其他方式影响了对研究的解释。因此，FDA可能会质疑在适用的临床试验地点产生的数据的完整性，临床试验本身的效用可能会受到威胁。这可能会导致FDA延迟批准或拒绝我们的上市申请，并可能最终导致瑞波曲替尼或其他候选药物的上市审批被拒绝。如果我们在完成或终止任何repotrectinib或任何其他候选药物的临床试验时遇到延迟，商业

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这类候选药物的前景将受到损害，我们创造产品收入的能力将被推迟。此外，完成临床试验的任何延误都将增加我们的成本，减缓我们的开发和审批进程，并危及我们开始产品销售和创造收入的能力，这可能会严重损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

如果我们在正在进行或计划中的临床试验中招募患者时遇到延迟或困难，我们收到必要的监管批准可能会被推迟或阻止。

如果我们无法按照FDA的要求确定和招募足够数量的合格患者参与这些试验，我们可能无法启动或继续我们正在进行的或计划的候选药物临床试验。此外，我们的一些竞争对手可能已经计划或正在进行临床试验或扩大使用项目，用于治疗与repotrectinib或我们的其他候选药物相同的患者，否则有资格参加我们的临床试验的患者可以改为参加我们的竞争对手的临床试验或扩大使用项目。这与我们开发repotrectinib用于治疗以下患者相关： ROS1+高级非小细胞肺癌，NTRK +晚期实体瘤和 KRAS突变体 G12D晚期实体瘤；开发elzovantinib用于治疗 相见+ 晚期实体瘤和EGFR突变MET扩增的晚期NSCLC；开发TPX—0046用于治疗 RET +晚期实体瘤；以及我们开发的TPX—0131用于治疗患者， ALK +NSCLC，已批准和/或研究药物竞争临床试验参与者的适应症。患者入组还受其他因素的影响，包括：

我们无法招募和保留足够数量的患者进行临床试验，将导致重大延误，或可能要求我们完全放弃一项或多项临床试验。我们临床试验的入组延迟可能导致

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增加开发成本，这将导致我们公司的价值下降，并限制我们获得额外融资的能力。

COVID—19疫情对我们未来的业务（包括我们正在进行和计划中的临床试验）造成不利影响。

我们的业务可能会受到健康流行病的影响而受到重大不利影响。健康流行病，例如美国及我们已计划或积极开展临床试验的其他国家以及我们第三方制造商经营的国家持续的COVID—19疫情，已影响并可能影响我们未来的业务及临床试验，包括：

此类中断可能会阻碍、延迟、限制或阻止我们正在进行的临床试验和临床前研究的完成或新临床试验的开始，并最终导致我们的候选产品延迟或被拒绝监管批准，这将严重损害我们的运营和财务状况，并增加我们的成本和开支。我们为应对新冠肺炎采取的措施，包括在可行的情况下，进行远程临床试验站点激活和数据监控，使患者能够在离家更近的地方进行常规测试，允许试验站点按照当地程序远程评估某些患者，以及直接面向患者的研究药物运输。这样更大

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对电子监测的依赖可能被证明不那么可靠，并可能增加数据隐私和网络安全风险。然而，尽管做出了这些努力，但由于新冠肺炎大流行，我们遇到了一些暂时性的延误或中断，特别是在激活更多的临床试验地点以及患者筛查和登记方面。我们还可能在试验数据收集和分析方面遇到延误或中断。这些延误可能会对我们的时间表和业务产生不利影响。如果患者退出我们的试验，错过预期的预定剂量或随访，或以其他方式未能遵循试验方案，或者如果我们的试验因新冠肺炎或采取措施减缓其传播而产生争议，我们试验数据的完整性可能会受到损害，或不被食品和药物管理局或其他监管机构接受，这将对适用的计划构成重大挫折，并可能对我们的业务产生不利影响。 新冠肺炎疫情还可能影响美国食品和药物管理局、美国食品药品监督管理局或其他卫生当局的业务，这可能导致与计划或完成的临床试验相关的会议延迟，并最终推迟对我们候选产品的审查和批准。全球新冠肺炎大流行继续快速演变。新冠肺炎大流行可能在多大程度上影响我们的业务和临床试验将取决于未来的事态发展，这些事态发展具有很高的不确定性，无法充满信心地预测，例如疾病的最终地理传播、大流行的持续时间、美国和其他国家的旅行限制和社会距离、企业关闭或商业中断，以及美国和其他国家为控制和治疗疾病而采取的行动的有效性。虽然我们尚未经历新冠肺炎疫情对我们业务造成的实质性不利影响，但新冠肺炎疫情或类似的卫生疫情的最终影响具有高度不确定性，可能对我们的业务、财务状况和经营业绩产生负面影响。

与repotrectinib、elzovantinib或我们的其他候选药物相关的不良副作用或其他安全性风险可能会延迟或阻止批准，导致我们暂停或停止临床试验或放弃进一步开发，限制批准标签的商业特征，或导致上市批准后的重大负面后果（如果有的话）。

我们候选药物的临床试验结果可能会显示副作用或意想不到的特征的严重程度和普遍程度。我们的候选药物引起的不良副作用可能会导致我们或FDA出于多种原因而推迟、暂停或终止临床试验。此外，由于我们最初寻求开发的癌症的高死亡率，以及我们候选药物的临床试验中许多患者的预治疗性质，这些临床试验中的大量患者可能会在试验期间死亡，这可能会影响我们候选药物的开发。如果我们选择或被要求推迟、暂停或终止任何临床试验，我们候选药物的商业前景将受到损害，我们从该候选药物产生产品收入的能力将被推迟或取消。临床试验中观察到的严重不良事件可能会阻碍或阻止市场接受我们的候选药物。任何这些情况都可能对我们的业务、前景、财务状况和经营结果造成重大损害。

此外，如果我们的候选药物在临床试验中与不良副作用有关，或具有非预期的特征，我们可能会选择放弃或限制其开发，以更窄的用途或亚群，其中不良副作用或其他特征不太普遍、不太严重或从风险—受益角度来看更可接受，这可能会限制我们候选药物的商业预期（如果获得批准）。我们还可能需要根据候选药物临床试验的结果修改我们的研究计划。许多最初在早期测试中显示出希望的药物后来被发现会引起副作用，阻止进一步发展。此外，监管机构可能会得出不同的结论，或需要额外的测试来确认这些确定。 Zai有权在大中华区开发和销售含repotrectinib的产品和含elzovantinib的产品。如果Zai就repotrectinib或elzovantinib进行的任何临床试验期间发生严重不良事件，FDA和其他监管机构可能会推迟、限制或拒绝repotrectinib或elzovantinib的批准，或要求我们进行额外的临床试验，作为上市批准的条件，这将增加我们的成本。

当我们在更大、更长和更广泛的临床试验中测试我们的候选药物，包括不同的给药方案，或随着我们的候选药物的使用在任何监管机构批准后变得更加广泛，在早期试验中观察到的疾病、伤害、不适和其他不良事件，以及在以前的试验中没有发生或未被发现的情况，会被患者报告。如果此类副作用在开发后期或在批准时被发现（如有），则此类发现可能会严重损害我们的业务、财务状况、经营业绩和前景。

此外，如果我们的任何候选药物获得上市批准，并且我们或其他人后来发现使用此类药物治疗引起的不良副作用，则可能会导致许多潜在的重大负面后果，包括：

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这些事件中的任何一个都可能阻止我们实现或维持我们候选药物的市场接受度（如果获得批准），并可能严重损害我们的业务、财务状况、经营业绩和前景。

我们不时宣布或公布的临床试验的中期、主要和初步数据可能会随着更多患者数据的获得而发生变化，并受到审计和验证程序的影响，这些程序可能会导致最终数据发生重大变化。

我们可能会不时公开披露我们的临床试验的初步、中期或主要数据，例如我们的repotrectinib三叉戟-1临床试验的第一阶段和第二阶段部分的初步中期数据，我们的elzovantinib第一阶段Shield-1临床试验的初步中期数据，以及我们的TPX-0046第一阶段/第二阶段SILE-1临床试验的第一阶段部分的初步中期数据。这些临时更新是基于对当时可用数据的初步分析，在对与特定研究或试验有关的数据进行更全面的审查后，结果以及相关的调查结果和结论可能会发生变化。对于2020年8月、2021年1月和2021年10月的三叉戟-1数据更新，我们报告了由试验研究人员或医生使用标准RECIST 1.1标准评估的初步安全性和有效性数据。这项研究的主要终点是ORR，不是由试验研究人员确定的，而是由BICR确定的，以限制治疗医生在总体疗效评估中实施的任何潜在偏见。已发表的文献表明，医生评估和BICR评估之间往往存在不一致，医生评估的总体反应数据往往高于BICR评估的数据。初级医生评估的三叉戟-1数据存在风险，我们在2020年8月、2021年1月和2021年10月报告的数据可能与BICR评估的数据存在实质性差异。

我们也会作出假设、估计、计算和结论，作为我们数据分析的一部分，我们可能没有收到或没有机会全面和仔细地评估所有数据。因此，我们报告的中期、初步和顶线结果可能与相同研究的未来结果不同，或者一旦收到额外数据并进行充分评估，不同的结论或考虑因素可能会使这些结果合格。顶线数据仍需经过审核和验证程序，可能导致最终数据与我们先前公布的初步数据有重大差异。因此，在获得最终数据之前，应谨慎查看背线数据。此外，我们可能仅报告某些终点而非所有终点的中期分析。我们可能完成的临床试验的中期数据存在一种或多种临床结局可能随着患者入组的继续和更多患者数据的可用而发生重大变化的风险。中期数据和最终数据之间的不利变化可能会严重损害我们的业务和前景。此外，我们或我们的竞争对手未来额外披露中期数据可能会导致我们普通股价格的波动。

此外，包括监管机构在内的其他人可能不接受或同意我们的假设、估计、计算、结论或分析，或者可能以不同的方式解释或权衡数据的重要性，这可能会影响特定计划的价值、特定候选药物或产品以及我们公司的总体批准或商业化。此外，我们选择公开披露的有关特定研究或临床试验的信息通常是从更广泛的可用信息中挑选出来的。您或其他人可能不同意我们确定的要包含在我们披露中的重要信息或其他适当信息，而我们决定不披露的任何信息最终可能被认为对未来关于特定药物、候选药物或我们业务的决定、结论、观点、活动或其他方面具有重大意义。如果我们报告的初步或背线数据与后期、最终或

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实际结果，或者如果包括监管机构在内的其他人不同意得出的结论，我们获得批准并将repotrectinib或任何其他候选药物商业化的能力可能会受到损害，这可能会损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

如果我们不能成功地为我们的候选药物开发需要这样的测试的配套诊断测试，或者在这样做的过程中遇到重大延误，我们可能无法实现这些候选药物的全部商业潜力。

我们正在开发或计划开发，无论是自己或与合作者，为我们的候选药物特定适应症的伴随诊断测试。为了取得成功，我们或我们的合作者将需要解决一系列科学、技术、监管和后勤方面的挑战。我们以前没有医疗器械或诊断测试开发的经验。如果我们选择自行开发并寻求FDA批准伴随诊断测试，我们将需要额外的人员。我们可能依赖第三方为我们的治疗药物候选物设计、开发和生产伴随诊断检测，这些检测需要此类检测。如果这些各方无法成功开发这些候选治疗药物的伴随诊断，或在开发过程中遇到延误，我们可能无法为我们当前和计划中的临床试验招募足够的患者，这些候选治疗药物的开发可能受到不利影响，这些候选治疗药物可能无法获得上市批准，我们可能无法充分认识到这些获得上市许可的治疗药物的商业潜力。我们已经开发了一种原型伴随诊断，正在用作临床试验检测，以确认存在的 ROS1+ 或 NTRK+ TRIDENT—1 II期部分患者的基因融合。我们还根据选定的实验室开发检测（LDT）和临床研究中心使用的其他检测结果，将患者纳入TRIDENT—1的II期部分。无法保证从此类LDT或其他测试中获得的结果与从我们的原型伴随诊断中获得的结果一致。任何不一致性都可能导致纳入具有假阳性检测结果的患者，这可能对临床试验的结果产生不利影响，并对伴随诊断的开发和批准产生不利影响。我们选择了一个诊断合作伙伴，以支持伴随诊断的开发和向FDA提交PMA申请。2019年5月，FDA批准在TRIDENT—1 II期部分使用该临床试验检测试剂盒的IDE，该试剂盒根据欧洲体外诊断医疗器械指令获得CE认证。为了获得repotrectinib在以下患者的上市批准，可能需要批准的伴随诊断 ROS1+ 晚期NSCLC患者 NTRK+ 晚期实体瘤任何未能成功开发这种伴随诊断可能会阻止我们最终寻求批准repotrectinib用于患者， ROS1+ 晚期NSCLC患者 NTRK+ 晚期实体瘤因此，我们的业务、经营业绩及财务状况可能受到重大损害。

未能获得所需的监管许可或批准，我们可能寻求的任何伴随诊断测试可能会阻止或延迟我们的任何候选药物的批准。此外，我们任何需要伴随诊断的候选药物的商业成功将与收到任何所需的监管许可或批准以及此类检测的持续可用性有关。

在某些适应症的候选药物临床开发方面，我们可能会与合作者合作开发或获得伴随诊断测试，以确定适合我们候选药物的患者。我们可能依赖第三方来开发、测试和制造这些伴随诊断，申请和接收任何所需的监管许可或批准，以及这些伴随诊断的商业供应。FDA和外国监管机构将伴随诊断作为医疗器械进行监管，这些医疗器械可能会与候选药物的临床试验一起进行分析和临床验证研究，并且在商业化之前需要单独的监管许可或批准。这一过程可能包括与卫生部门的额外会议，例如提交前会议和提交IDE的要求。对于被指定为"重大风险器械"的伴随诊断，例如我们在TRIDENT—1 II期部分中使用的临床试验检测，在将此类诊断与相应候选药物的临床试验结合使用之前，需要获得FDA和IRB的IDE批准。2019年5月，FDA批准了一项IDE用于TRIDENT—1 II期部分的临床试验。我们或我们的第三方合作者可能无法在美国或美国以外的相关地区获得所需的监管许可或批准，这可能会阻止或延迟我们的候选药物在这些地区的批准。此外，我们任何需要伴随诊断的候选药物的商业成功将取决于并取决于获得所需的监管许可或批准，以及该等第三方在相关地区以合理条款向我们提供伴随诊断的持续能力。

我们可能会花费有限的资源来追求特定的候选药物或适应症，而无法利用可能更有利可图或成功可能性更大的候选药物或适应症。

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由于我们的财政和管理资源有限，我们专注于研究项目和我们确定的特定适应症候选药物。因此，我们可能会放弃或推迟寻找其他候选药物或其他适应症的机会，这些适应症后来被证明具有更大商业潜力。我们的资源分配决策可能导致我们未能利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。我们在当前和未来的研发项目和特定适应症候选药物上的支出可能不会产生任何商业上可行的产品。如果我们未能准确评估特定候选药物的商业潜力或目标市场，我们可能会通过合作、许可或其他版税安排放弃对该候选药物的宝贵权利，如果保留对该候选药物的独家开发和商业化权利对我们更有利。

我们可能无法成功地设计更多的潜在候选药物。

我们策略的一个关键要素是应用我们的知识和我们对激酶抑制剂的结构，生物学和活性的理解来设计候选药物。我们正在进行的治疗设计和开发活动可能无法成功开发出可用于治疗癌症或其他疾病的候选药物。我们的研究项目最初可能会在识别潜在候选药物方面表现出希望，但由于多种原因未能产生用于临床开发的候选药物，包括：

确定和设计新药的研究方案需要大量的技术、财政和人力资源。我们可能会选择将精力和资源集中在药物开发项目或潜在的候选药物上，但最终证明是不成功的。我们还可能寻求机会收购或授权其他业务、技术或候选药物，以补充或扩大我们现有的药物发现和开发管道。如果我们无法识别或设计适合临床前和临床开发的候选药物，我们将无法在未来期间从销售产品中获得收入，这可能会对我们的财务状况造成重大损害，并对我们的股价造成不利影响。

药品的开发和商业化受到广泛的监管，我们可能无法及时或根本无法获得repotrectinib或任何其他候选药物的监管批准。

临床开发、生产、标签、包装、储存、记录保存、广告、推广、出口、进口、营销、分销、不良事件报告（包括提交安全性和其他上市后信息和报告）以及与我们候选药物相关的其他可能活动均受到广泛监管。药物在美国的上市批准需要向FDA提交NDA，并且在获得FDA对该产品的NDA批准之前，我们不允许在美国销售任何候选药物。NDA必须得到广泛的临床和临床前数据，以及有关药理学、化学、生产和控制的广泛信息的支持。

FDA不能保证NDA的批准，审查和批准过程是一个昂贵和不确定的过程，可能需要几年。FDA在审批过程中也有很大的自由裁量权。NDA批准所需的临床前研究和临床试验的数量和类型取决于候选药物、候选药物旨在治疗的疾病或病症以及适用于任何特定候选药物的法规。例如，如果成功，我们相信TRIDENT—1的II期部分可能足以支持FDA批准repotrectinib的NDA，但FDA可能不同意我们数据的充分性，并需要额外的临床试验。此外，根据TRIDENT—1 II期部分的结果，我们可能会选择寻求repotrectinib子部分H加速批准，这将需要完成一项或多项验证性试验以验证药物的临床获益。尽管与临床前研究和临床试验相关的时间和费用，但失败可能发生在任何阶段。repotrectinib或任何其他候选药物的临床前和早期临床试验的结果可能无法预测我们后期临床试验的结果。

临床试验失败可能是由多种因素造成的，包括试验设计、剂量选择、安慰剂效应、患者入组标准以及未能证明有利的安全性或疗效特征，临床试验失败可能

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发生在任何阶段。制药行业的公司在临床试验的进展中经常遇到挫折，因为缺乏疗效或不良的安全性特征，尽管早期试验的结果令人鼓舞。根据阴性或不确定的结果，我们可能会决定或监管机构可能会要求我们进行额外的临床试验或临床前研究。此外，从临床试验中获得的数据容易受到不同的解释，监管机构可能不会像我们那样有利地解释我们的数据，这可能会进一步推迟、限制或阻止上市批准。

FDA可能会出于多种原因推迟、限制或拒绝候选药物的批准，包括：

一般而言，公众对药品安全性的担忧可能会延迟或限制我们获得监管部门批准的能力，导致我们的标签中包含不利信息，或要求我们开展其他可能导致额外成本的活动。我们尚未获得FDA的任何产品的批准。缺乏经验可能会阻碍我们及时获得FDA批准的能力，如果有的话，repotrectinib或我们的任何其他候选药物。

如果我们在获得批准方面遇到延误，或如果我们未能获得repotrectinib或我们的其他候选药物的批准，我们的商业前景将受到损害，我们的收入能力将受到重大损害，这将对我们的业务、前景、财务状况和经营业绩造成不利影响。

FDA对repotrectinib的突破性治疗指定可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程，也不会增加repotrectinib获得上市批准的可能性。.

FDA已授予repotrectinib突破性治疗指定 患者的治疗 ROS1 +未接受ROS1 TKI治疗的转移性NSCLC， 用于治疗具有NTRK基因融合的晚期实体瘤患者，所述晚期实体瘤患者在用一种或两种先前的TRK酪氨酸激酶抑制剂治疗后进展，有或没有先前的化疗，并且没有令人满意的替代治疗。我们还可能寻求突破性的治疗指定其他适应症或我们的一些其他候选药物。突破性治疗定义为预期单独或与一种或多种其他药物联合治疗严重或危及生命的疾病或病症的药物，并且初步临床证据表明该药物可能在一个或多个临床显著终点（例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果）上显示出比现有疗法的实质性改善。对于被指定为突破性治疗的药物，FDA和试验申办者之间的互动和沟通可以帮助确定最有效的临床开发途径，同时最大限度地减少无效控制方案的患者数量。

是否被指定为突破性治疗是FDA的决定。因此，即使我们认为我们的候选药物符合指定为突破性治疗的标准，FDA也可能不同意，而是决定不进行这样的指定。在任何情况下，候选药物获得突破性治疗指定可能不会导致

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与其他药物相比，在更快的开发过程中，审查或批准，并不保证最终获得FDA的批准。此外，即使我们获得了repotrectinib某些适应症的突破性治疗指定，即使我们的一种或多种其他候选药物符合突破性治疗，FDA可能会在稍后决定这些药物不再符合资格条件。

FDA的快速指定可能实际上不会导致我们候选药物的更快的开发或监管审查或批准过程。

FDA已授予repotrectinib快速通道指定用于治疗（i）患者 NTRK +晚期实体瘤，在接受至少一种既往化疗和一种或两种既往TRK TKI治疗后进展；（ii） ROS1+ 既往接受过一系列铂类化疗和一系列ROS1 TKI治疗的晚期NSCLC；（iii） ROS1 +既往未接受ROS1 TKI治疗的晚期NSCLC；和（iv） ROS1 + 既往接受过1次ROS1 TKI治疗且既往未接受过铂类化疗的晚期NSCLC。 FDA还授予elzovantinib快速通道指定，用于治疗既往化疗后MET扩增的晚期或转移性胃癌或GEJ腺癌患者。我们还可能寻求快速通道指定其他适应症或我们的一些其他候选药物。如果一种药物预期用于治疗严重或危及生命的疾病，并且该药物显示出可能解决该疾病未满足的医疗需求，则药物申办者可申请快速通道指定。FDA有广泛的自由裁量权是否授予此指定，因此即使我们认为某个候选药物符合此指定，我们也不能向您保证FDA会决定授予此指定。即使我们已经获得了4个快速通道指定，以及一个快速通道指定，或者即使我们获得了其他适应症或其他候选药物的快速通道指定，我们可能不会有更快的发展过程，检讨或批准。如果FDA认为快速通道指定不再得到临床开发项目数据的支持，FDA可能会撤销该指定。

我们未能在外国司法管辖区获得上市批准将阻止我们的候选药物在国外上市，我们在美国获得的候选药物批准将不能确保候选药物在外国司法管辖区获得批准。

为了在欧盟（EU）或美国以外的其他司法管辖区营销和销售我们的产品，我们必须获得单独的营销批准，并遵守众多和不同的监管要求。Zai负责获得repotrectinib和elzovantinib在大中华区的上市批准。批准程序因国家和司法管辖区而异，可能涉及额外的测试。获得批准所需的时间可能与获得FDA批准所需的时间有很大不同。美国境外的监管审批流程通常包括与获得FDA批准相关的所有风险。我们可能无法及时获得美国境外监管机构的批准（如果有的话）。FDA的批准并不确保获得其他国家或司法管辖区监管机构的批准，美国以外的一个监管机构的批准并不确保获得其他国家或司法管辖区监管机构或FDA的批准。此外，在美国以外的许多国家，要求产品获得报销批准，然后才能批准在该国销售。我们可能无法提交上市批准，也可能无法在任何市场上获得产品商业化所需的批准。

即使我们获得repotrectinib或我们任何其他候选药物的上市批准，批准条款和我们产品的持续监管可能会限制我们生产和销售产品的方式，遵守这些要求可能涉及大量资源，这可能会严重损害我们产生收入的能力。

即使候选药物获得上市批准，获批产品及其制造商和营销商也要接受持续的审查和广泛的监管，其中可能包括要求实施REMS或进行昂贵的上市后研究或临床试验和监督，以监测产品的安全性或有效性。我们还必须遵守有关我们获得上市批准的任何候选药物的广告和推广要求。与处方药有关的宣传传播受到各种法律和法规限制，并且必须与产品批准标签中的信息一致。因此，我们将无法推广我们为适应症或用途开发的任何产品，这些产品未经批准。此外，已批准产品的制造商及该等制造商的设施须确保质量控制及生产程序符合cGMP，其中包括与质量控制及质量保证有关的要求，以及相应的记录及文件保存及报告要求。我们和我们的合同制造商可能会接受FDA的定期突击检查，以监测和确保其符合cGMP。

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因此，假设我们获得一种或多种候选药物的上市批准，我们和我们的合同制造商将继续在所有监管合规领域（包括生产、生产、产品监督和质量控制）花费时间、金钱和精力。倘我们未能遵守批准后的监管要求，我们可能会被监管机构撤回产品的上市批准，而我们未来产品的营销能力可能会受到限制，这可能会对我们实现或维持盈利能力造成不利影响。因此，遵守批准后法规的成本可能对我们的经营业绩及财务状况造成负面影响。

我们可能无法获得或维持我们候选药物的孤儿药指定或排他性。

包括美国在内的一些司法管辖区的监管机构可能会将针对相对较少患者人群的药物指定为"孤儿药"。根据《孤儿药法案》，FDA可以指定候选药物为孤儿药，如果其旨在治疗罕见疾病或病症，通常定义为美国患者人群少于20万人，或者如果该疾病或病症影响超过200人，在美国，000名个人，并且没有合理的预期，开发和制造在美国可获得的用于该类型疾病或病症的药物产品的成本将从销售产品

孤儿药的认定使一方受益于财政激励措施，如临床试验费用、税收优惠和用户费用减免等。此外，如果具有孤儿药名称的产品随后获得FDA首次批准的疾病或病症，该产品有权享有孤儿药的排他性。这意味着FDA在七年内不得批准任何其他针对相同适应症上市的申请，除非在某些情况下，包括证明临床优效性（即另一种产品更安全、更有效或对患者护理作出重大贡献）的产品具有孤儿排他性。然而，竞争对手可能获得不同产品的批准，用于孤儿产品具有排他性的适应症，或获得相同产品的批准，但用于不同于孤儿产品具有排他性的适应症。此外，如果我们寻求批准的适应症比FDA指定的适应症更广泛，则在美国的独家营销权可能会受到限制，或者如果FDA后来确定指定申请存在重大缺陷，则可能会失去独家营销权。

我们已在美国获得孤儿药名称，用于使用repotrectinib治疗组织学腺癌NSCLC，以及使用elzovantinib治疗胃癌，包括胃食管交界部腺癌。我们可能会在其他地区申请类似的名称，或将来申请其他候选药物。孤儿药状态并不能确保我们将在特定市场获得上市独家权，我们不能向您保证，将来在任何其他地区或任何其他候选药物的孤儿药指定申请将获得批准。孤儿药指定既不会缩短药物的开发时间或监管审查时间，也不会在监管审查或批准过程中给予药物任何优势。

与我们的财务状况和额外资本需求相关的风险

我们自成立以来已产生重大经营亏损，且并无产生任何产品销售收入。我们预期在可预见的将来会持续亏损，可能永远无法实现或维持盈利能力。

对药物发现和开发的投资是一项高度投机的事业，涉及相当大的风险。我们是一家临床阶段的精密肿瘤生物制药公司，成立于2013年，并于2014年开始运营。我们并无获批准作商业销售之产品，亦无任何产品销售收入。我们继续产生与我们持续经营相关的重大研发及其他开支。因此，我们从未盈利，自成立以来每年都出现亏损。 截至12月31日止年度，二零二一年、二零二零年及二零一九年，我们分别录得净亏损2.366亿美元、1.573亿美元及7210万美元。截至2021年12月31日，我们的累计赤字为5.167亿美元。

自成立以来，我们已将所有的精力和财政资源集中在我们的主要候选药物repotrectinib和我们的其他候选药物的研发上。到目前为止，我们的运营资金主要来自出售普通股和可转换优先股的所得款项。自开始至2021年12月31日，我们从该等销售中获得的所得款项净额合共13亿美元。截至2021年12月31日，我们的现金及现金等价物以及有价证券为9.816亿美元。

我们预计在可预见的未来，运营损失将不断增加，特别是当我们推进repotrectinib和我们的其他候选药物通过临床开发。我们之前的损失加上预期的未来

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亏损，已经并将继续对我们的股东权益和营运资金产生不利影响。我们预计我们的研发费用将因我们的药物研发活动、我们正在进行的和计划中的临床试验以及我们可能选择的任何其他临床试验或开发活动而大幅增加。此外，如果我们获得repotrectinib或我们的任何其他候选药物的上市批准，我们将产生与这些候选药物的商业化相关的大量销售，营销和外包生产费用。因此，我们预计在可预见的将来将继续产生重大且不断增加的经营亏损。由于与开发医药产品相关的众多风险和不确定性，我们无法预测任何未来亏损的程度，或我们何时会盈利（如果有的话）。即使我们真的实现了盈利，我们也可能无法维持或增加季度或年度的盈利能力。

我们盈利的能力取决于我们创造收入的能力。迄今为止，我们尚未从产品销售中产生任何收入，我们不知道何时或是否会产生任何该等收入。如果我们就我们的任何候选药物或知识产权订立许可或合作协议，例如再ai许可协议，我们将来可能会因该等许可或合作协议而从付款中产生收入。除非及直至我们能够从未来的产品销售中产生收入，否则我们预计，我们的收入（如有）将主要来自再宰许可协议，以及我们未来可能签订的任何合作或额外许可协议。我们不期望产生显著的收入，除非并直到我们获得上市批准，并开始销售，repotrectinib或其他候选药物。我们创造收入的能力取决于多个因素，包括但不限于我们：

为了实现并保持盈利，我们必须成功地设计、开发并最终将产生可观收入的产品商业化。这将要求我们在一系列具有挑战性的活动中取得成功，包括完成候选药物的临床前测试和临床试验，设计额外的候选药物，与第三方建立生产候选药物的临床供应品的安排，为候选药物获得上市批准，以及生产、营销和销售我们可能获得上市批准的任何产品。我们可能永远不会在这些活动中取得成功，即使我们成功了，也可能永远不会产生足够可观的收入来实现盈利。

如果我们成功地获得监管部门的批准，销售我们的一种或多种候选药物，我们的收入将在一定程度上取决于我们获得监管部门批准的地区的市场规模、产品的可接受价格、获得保险和报销的能力，以及我们是否拥有商业权。

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为了那片领地。如果我们的潜在患者数量没有我们估计的那么多，监管部门批准的适应症比我们预期的要窄，或者治疗人群因竞争、医生选择或治疗指南而缩小，即使获得批准，我们也可能无法从此类产品的销售中获得大量收入。

由于与药品开发相关的众多风险和不确定性，我们无法准确预测我们将承担的费用增加的时间或金额，或何时或是否能够实现盈利。如果我们决定或FDA或其他监管机构要求进行除目前预期之外的研究或临床试验，或如果在为任何候选药物建立适当的生产安排、启动或完成当前和计划的临床试验或开发方面出现任何延误，我们的费用可能会大幅增加，盈利能力可能会进一步延迟。

即使我们确实实现了盈利，我们也可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。如果我们不能实现并保持盈利，将会降低公司的价值，并可能削弱我们筹集资金、扩大业务、保持研发努力、使产品多样化，甚至继续运营的能力。我们公司的价值下降也可能导致您的全部或部分投资损失。

我们将需要大量的额外资金。如果我们无法在需要时以优惠条件筹集资金，我们可能会被迫推迟、减少或取消我们的研究或药物开发计划或任何未来的商业化努力。

我们预计我们的费用将与我们正在进行的活动有关，特别是当我们推进我们的主要候选药物repotrectinib、elzovantinib和我们的其他候选药物通过临床开发和进一步开发我们的管道。我们预计，随着我们继续研发、启动额外的临床试验，并寻求repotrectinib和我们的其他候选药物的上市批准，费用会增加。此外，如果我们的任何候选药物获得上市批准，我们预计将产生与产品生产、营销、销售和分销相关的重大商业化费用。此外，我们预计将继续承担与作为上市公司运营相关的重大成本。

此外，我们的候选药物如果获得批准，可能不会获得商业成功。我们的商业收入(如果有的话)将来自我们预计至少在未来几年内不能用于商业销售的产品的销售，而这些资金如果筹集到，可能不足以使我们继续实施我们的业务战略。因此，我们将需要获得与我们的持续业务有关的大量额外资金。我们可能不会以优惠的条件获得足够的额外融资，或者根本没有。此外，新冠肺炎疫情继续快速发展，已经导致全球金融市场严重混乱。我们筹集更多资本的能力可能会受到潜在的全球经济状况恶化以及美国和世界各地信贷和金融市场因大流行而进一步中断和波动的不利影响。如果这种混乱进一步加深，我们可能会遇到无法获得额外资本的情况。此外，由于有利的市场条件或战略考虑，我们可能会寻求额外的资本，即使我们认为我们有足够的资金来执行当前或未来的运营计划。如果我们无法在需要时或在有利的条件下筹集资金，我们可能会被迫推迟、减少或取消我们的研发计划、商业化计划或其他业务。我们相信，截至2021年12月31日，我们现有的现金和现金等价物以及有价证券将足以为我们至少未来12个月的运营费用提供资金。我们基于可能被证明是错误的假设做出了这一估计，我们可以比目前预期的更快地使用我们的资本资源。可能会发生我们无法控制的变化，导致我们在此之前使用我们的可用资金，包括我们药物开发活动的变化和进展以及法规的变化。我们未来的资本需求将取决于许多因素，包括：

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我们将需要额外的资金来完成我们计划的临床开发计划，以使我们目前的候选药物获得监管部门的批准。任何额外的筹资努力都可能转移我们管理层对他们日常活动的注意力，这可能会对我们开发和商业化我们目前和未来的候选药物的能力产生不利影响，如果获得批准的话。

筹集额外资本可能会对我们的股东造成稀释，限制我们的运营，或者要求我们放弃对我们的技术或候选药物的权利。

在此之前（如果有的话），由于我们能够产生可观的产品收入，我们预计通过股权发行、债务融资、合作、战略联盟以及营销、分销或授权安排的组合来满足我们的现金需求。我们目前没有任何承诺的外部资金来源。此外，由于有利的市场条件或战略考虑，我们可能寻求额外的资金，即使我们相信我们有足够的资金用于我们目前或未来的经营计划。在我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本的情况下，您的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他对您作为普通股股东的权利造成不利影响的优惠。债务融资和优先股权融资（如有）可能涉及协议，其中包括限制或限制我们采取特定行动的能力，例如产生额外债务、进行收购或资本支出或宣布股息。 于二零二零年八月，我们订立公开市场销售协议SM（Jefferies LLC）在此条件下，我们可以随时提供和出售最多2.5亿美元的普通股。截至2021年12月31日，我们尚未出售ATM设施下的任何普通股股份。

如果我们通过与第三方的更多合作、战略联盟或营销、分销或许可安排来筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入来源、研究项目或候选药物的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可证。如果我们无法在需要时通过股权或债务融资或其他安排筹集额外资金，我们可能需要推迟、限制、减少或终止我们的研究、产品开发或未来的商业化努力，或者授予第三方开发和营销我们本来更愿意自己开发和营销的候选药物的权利。

与我们对第三方的依赖相关的风险

我们依赖并打算继续依赖第三方进行临床试验，并进行一些研究和临床前研究。如果这些第三方未能令人满意地履行其合同职责、未能遵守适用的法规要求或未在预期的最后期限内完成，我们的开发计划可能会被推迟或

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受成本增加的影响，或我们可能无法获得监管批准，每一项都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。

我们自己没有能力独立进行临床前试验或临床试验的所有方面。因此，我们依赖第三方来进行我们正在进行的和计划中的临床试验以及对repotrectinib和我们的其他候选药物的其他研究。因此，这些研究和试验的启动和完成时间将部分由这些第三方控制，并可能导致我们的开发计划延迟。具体地说，我们的CRO、临床研究人员和顾问在这些试验的进行以及随后的数据收集和分析中发挥着重要作用。然而，我们将无法控制他们活动的所有方面。然而，我们有责任确保每一项临床试验都按照适用的方案以及法律、法规和科学标准进行，我们对CRO和其他第三方的依赖不会免除我们的监管责任。我们和我们的CRO被要求遵守GCP要求，这些要求是FDA在临床开发中对候选药物执行的法规和指南。监管机构通过定期检查试验赞助商、临床试验研究人员和临床试验地点来执行这些GCP要求。如果我们或我们的任何CRO或临床试验站点未能遵守适用的GCP要求，在我们的临床试验中产生的数据可能被认为是不可靠的，FDA、EMA和类似的外国监管机构可能会要求我们在批准我们的营销申请之前进行额外的临床试验。我们不能向您保证，在检查后，FDA将确定我们的临床试验符合GCP。此外，我们的临床试验必须使用根据cGMP法规生产的产品进行。我们的失败或我们所依赖的第三方未能遵守这些规定可能会要求我们停止和/或重复临床试验，这将推迟上市审批过程。

我们无法保证任何此类CRO、临床试验研究者或我们所依赖的其他第三方将投入足够的时间和资源于我们的开发活动或按照合同要求履行职责。如果这些第三方中的任何一方未能在预期的截止日期前完成、遵守我们的临床方案或满足监管要求、以不符合标准的方式履行或终止与我们的合作，我们的开发计划的时间表可能会被延长或延迟，或者我们的开发活动可能会被暂停或终止。如果我们的临床试验中心因任何原因终止，我们可能会丢失入组此类临床试验的受试者的随访信息，除非我们能够将这些受试者转移至另一家合格的临床试验中心，这可能是困难或不可能的。此外，我们的某些科学顾问或顾问接受我们的报酬是我们临床试验的临床试验研究者。虽然我们认为我们现有的关系符合FDA的指导原则，但如果这些关系和任何相关的补偿导致了感知或实际的利益冲突，或者FDA认为财务关系可能影响了试验的解释，则在适用的临床试验中心生成的数据的完整性可能受到质疑，临床试验本身的效用可能受到损害，这可能导致FDA提交的任何上市申请被延迟或拒绝。任何此类延迟或拒绝都可能阻止我们将repotrectinib或任何其他候选药物商业化。

此外，这些第三方可能还与其他实体有关系，其中一些实体可能是我们的竞争对手，他们也可能为这些实体进行临床试验或其他药物产品开发活动，这可能会损害我们的竞争地位。如果这些第三方未能成功履行其合同义务、在预期期限内完成或按照监管要求或我们的既定方案进行临床试验，我们将无法获得或可能延迟获得repotrectinib或任何其他候选药物的上市批准，并且将无法或可能延迟我们的产品成功商业化的努力。

医药产品的生产是一个复杂的过程，由于各种原因容易造成产品损失。我们与第三方签订合同，生产我们的候选药物，用于临床前测试和临床试验，并预计将继续这样做以实现商业化。这种对第三方的依赖增加了我们将无法以可接受的成本或质量获得足够数量的候选药物或产品或此类数量的风险，这可能会推迟、阻止或损害我们的开发或商业化努力。

我们没有任何生产设施。我们在实验室生产非常少量的小分子，用于我们的研究计划的评估。我们依赖并预计将继续依赖第三方生产我们用于临床前和临床测试的候选药物，为我们计划的和正在进行的联合临床试验提供第三方药物产品，以及在我们的任何候选药物获得上市批准的情况下用于商业生产。这种对第三方的依赖增加了我们将无法以可接受的成本或质量获得足够数量的候选药物或产品或此类数量的风险，这可能会推迟、阻止或损害我们的开发或商业化努力。我们在很大程度上依赖中国的制造商为我们的候选药物提供原料。生产我们的任何候选药物的起始材料供应的任何延误或中断都可能延误、阻止或损害我们的开发或商业化努力。我们相信我们目前有足够的供应或计划

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供应以满足我们到2022年对repotrectinib、elzovantinib、TPX-0046和TPX-0131的预期临床开发需求。然而，根据新冠肺炎疫情的持续时间和最终影响，以及我们供应商的可用制造能力，我们的供应可能会受到不利影响，这可能会导致我们当前或未来的供应链延迟或中断。

我们可能无法与第三方制造商达成任何协议，或以优惠条件达成协议。即使我们能够与第三方制造商达成协议，依赖第三方制造商也会带来额外的风险，包括：

我们对候选药物只有有限的供应安排，而这些安排并不适用于商业供应。我们根据采购订单采购了许多关键材料。因此，我们对候选药物及其他材料并无长期承诺安排。如果我们获得任何候选药物的上市批准，我们将需要与第三方达成商业生产协议。

第三方制造商可能无法遵守cGMP法规或美国以外的类似法规要求。我们或我们的第三方制造商和供应商未能遵守适用法规可能导致我们受到制裁，包括临床暂停、罚款、禁令、民事处罚、延迟、暂停或撤回批准、吊销许可证、扣押或召回候选药物或产品、经营限制和刑事起诉，其中任何一项都可能对我们产品的供应造成重大不利影响。此外，我们的第三方制造商及供应商须遵守多项环境、健康及安全法律及法规，包括有关废物处理、使用、储存、处理及处置的法律及法规，如未能遵守该等法律及法规，可能会导致该等第三方因民事或刑事罚款及处罚而产生重大成本。基于未来可能针对该等第三方采取的监管行动的严重性，我们的临床或商业供应药物和包装及其他服务可能会中断或限制，这可能会损害我们的业务。

我们的候选药物和我们可能开发的任何产品可能会与其他候选药物和产品竞争进入生产设施。因此，我们可能无法优先或及时或根本无法获得这些设施的访问权。有数量有限的制造商在cGMP法规下运营，可能有能力为我们生产。

对于后期临床试验和潜在的商业化，我们需要采取措施扩大候选药物的生产规模。在扩大我们候选药物的生产工艺时，即使是与正常生产工艺的微小偏差也可能导致产量下降、产品缺陷和其他供应中断。如果在我们的候选药物或生产我们的候选药物的生产设施中发现微生物、病毒或其他污染物，这些生产设施可能需要长期关闭，以调查和补救污染。

我们现有或未来制造商的任何性能故障都可能推迟临床开发或上市批准。我们目前没有安排多余的供应。如果我们目前的临床前和临床材料合同制造商不能按照约定履行，我们可能会遭受延误或中断，

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目前或未来的供应链和我们的临床试验可能因此而受到不利影响。 如果我们目前的第三方制造商不能按照约定履行职责，我们也可能被要求更换这些制造商，我们可能无法及时更换或根本无法更换。虽然我们相信有几个潜在的替代制造商可以生产我们的候选药物，但我们可能会增加成本和延误，以确定和资格任何替代制造商，或能够与任何替代制造商达成协议。此外，我们的第三方制造商可能因资源限制或自然灾害、劳资纠纷、不稳定的政治环境或公共卫生流行病（如近期COVID—19疫情）而遇到生产或运输困难。

我们目前和预期的未来依赖他人生产我们的候选药物或产品可能会对我们未来的利润率和我们将任何及时和有竞争力地获得上市批准的产品商业化的能力产生不利影响。

我们可能会与第三方合作开发和商业化我们的候选药物。如果这些合作，包括但不限于我们与再药集团就repotrectinib和elzovantinib在大中华区开发和商业化的许可安排，不成功，我们可能无法充分利用这些候选药物的市场潜力。

我们目前已经并可能在未来寻求第三方合作者，在选定的基础上开发和商业化我们的一些候选药物。我们可能的合作伙伴包括大中型制药公司、区域和国家制药公司以及生物技术公司。例如，我们已经授予宰，一个中国和美国—基于商业阶段的生物制药公司，开发和商业化产品的权利，包括 repotrectinib和含有elzovantinib的产品， 大中华因此，我们从repotrectinib中产生任何收入的能力， 艾佐万替尼 在大中华区的发展取决于我们维持与宰的合作的能力。我们对Zai将投入这些努力的资源的数量和时间控制有限。我们在寻找合适的合作伙伴方面面临着巨大的竞争。我们能否就我们可能寻求的任何未来合作达成最终协议，除其他外，将取决于我们对合作者的资源和专业知识的评估、拟议合作的条款和条件以及拟议合作者对若干因素的评估。

在我们所拥有的范围内，如果我们确实与任何第三方达成任何进一步的此类安排，我们可能会对我们的合作者致力于我们候选药物的开发或商业化的资源的数量和时间进行有限的控制。我们从这些安排中创造收入的能力将取决于我们的合作者成功履行这些安排中分配给他们的职能的能力和努力。涉及我们候选药物的合作，如我们与Zai的合作，给我们带来了许多风险，包括以下几点：

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如果我们的合作，例如我们与再宰的许可协议，我们与EQRx，Inc.的临床合作，或我们可能达成的任何未来许可证或合作（如有）不成功，则我们的业务、财务状况、经营业绩、前景和发展以及商业化努力可能受到不利影响。Zai许可协议或我们可能签订的任何其他许可或合作（如有）的任何终止或到期均可能对我们的财务造成不利影响，或损害我们的商业声誉、发展和商业化努力。

与我们的候选药物商业化相关的风险

我们候选药物的目标患者人群的发病率和流行率尚未准确确定。如果我们候选药物的市场机会比我们估计的要小，或者如果我们获得的任何批准是基于对患者群体的更狭隘的定义，我们的收入潜力和实现盈利的能力将受到不利影响。

Repotrectinib和我们的其他候选药物的全部潜在市场机会最终将取决于，其中包括，如果我们的候选药物被批准用于这些适应症的销售，我们候选药物的最终标签中包含的诊断标准，医学界和患者准入的接受度，药物和任何相关的伴随诊断定价及其报销。我们的目标商业市场和其他地方的患者数量可能会低于预期，患者可能无法接受我们的药物治疗，或者新患者可能变得越来越难以识别或接触到，所有这些都将对我们的运营结果和业务产生不利影响。

即使我们的任何候选药物获得上市批准，它也可能无法达到医生、患者、第三方付款人和医学界其他人为商业成功所必需的市场接受度。

如果我们的任何候选药物获得上市批准，它可能仍无法获得医生、患者、第三方付款人和医学界其他人的足够市场接受度。例如，目前的癌症治疗方法，如现有的靶向治疗、化疗和放射治疗，在医学界已经很成熟，医生可能会继续依赖这些治疗方法。如果我们的候选药物没有达到足够的接受度，我们可能不会产生显著的产品收入，我们也可能无法盈利。如果我们的候选药物获准用于商业销售，市场的接受程度将取决于许多因素，包括：

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作为一家公司，我们没有产品商业化的经验，我们可能需要投入大量资源来开发这些能力。如果我们无法建立销售和营销能力或与第三方达成协议以营销和销售我们的产品，我们可能无法产生收入。

我们没有销售基础设施，仅处于建立营销基础设施的早期阶段，在销售、营销或分销药品方面并无经验。为使我们获得上市批准的任何产品取得商业成功，我们将需要建立销售、营销和分销能力，无论是自己还是通过与第三方的合作或其他安排。

我们计划在美国建立自己的专注、专业化的销售和营销机构。在美国以外，除了我们现有的repotrectinib和elzovantinib在大中华区的许可证外，我们计划选择性地在美国以外的市场建立合作伙伴关系，以支持我们获得上市批准并可以在这种能力下商业化的候选药物的商业化。

建立我们自己的销售和营销能力存在风险。例如，招聘和培训销售人员是昂贵和耗时的，可能会推迟任何产品的发布。如果我们招募销售人员并建立营销能力的候选药物的商业上市延迟或因任何原因未能上市，我们将过早或不必要地产生这些商业化费用。预计这些努力将耗资巨大，如果我们不能留住或重新安置销售和营销人员，我们的投资将失去。

可能会阻碍我们自己将产品商业化的因素包括：

由于在美国以外市场的任何潜在合作伙伴关系，包括我们与Zai的许可协议，或如果我们无法在美国建立自己的销售和营销能力，而是与第三方达成协议以履行这些服务，我们的产品收入和我们的盈利能力（如有），很可能低于我们自己开发的任何产品的市场营销和销售。此外，我们可能无法成功，

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与第三方达成协议，以营销和销售我们的候选药物，或可能无法在我们可接受的条件下这样做。我们可能对该等第三方几乎没有控制权，且任何该等第三方可能未能投入必要的资源和注意力来有效地销售和营销我们的产品。如果我们不能单独或与第三方合作成功建立销售和营销能力，我们将无法成功地将我们获得上市批准的任何候选药物商业化。

我们面临着激烈的竞争，这可能会导致其他人比我们更成功地发现、开发或商业化产品。

医药产品的开发和商业化竞争激烈。我们目前的候选药物面临竞争，未来我们可能寻求开发或商业化的任何候选药物，来自全球主要制药公司、专业制药公司和生物技术公司。目前，有许多大型制药和生物技术公司正在销售和销售产品，或正在开发用于治疗我们正在开发的候选药物的疾病适应症的产品。这些竞争性产品和疗法中的一些基于与我们的方法相似的科学方法，而另一些则基于完全不同的方法。潜在的竞争者还包括学术机构、政府机构和其他从事研究、寻求专利保护和建立研究、开发、制造和商业化合作安排的公共和私营研究组织。

如果我们的候选药物获得批准，有大量的制药和生物技术公司正在开发或营销有针对性的癌症治疗方法，这些药物将与我们正在开发的候选药物竞争。这些公司中的许多公司正在开发同时也是激酶抑制剂的癌症治疗药物。

如果我们成功开发repotrectinib，我们预计repotrectinib将与获批药物竞争，包括：由辉瑞公司销售的克唑替尼。以Xalkori的名义治疗 ROS1 +和ALK+NSCLC；entrectinib，由F.Hoffman La Roche AG以Rozlytrek的名称销售，用于治疗ROS1 +非小细胞肺癌和TRK+ 和larotrectinib，其由拜耳公司以商品名Vitrakvi销售，用于治疗以下疾病： TRK+ 实体瘤我们还预计，repotrectinib将与目前处于后期临床开发阶段的其他化合物竞争，包括正在II期或后期临床开发的TKI，用于治疗以下疾病。 ROS1 +包括辉瑞公司在内的公司的NSCLC。（劳拉替尼）、诺华制药公司（ceritinib）、贝达制药公司（Betta Pharmaceuticals Co.）、Ltd.（恩莎替尼），Exelixis，Inc.（cabozantinib）和AnHeart Therapeutics Company（taletrectinib）和TKI在II期或以后的临床开发中用于治疗 TRK+ 包括拜耳公司（selitrectinib），Exelixis，Inc.（卡博替尼）和AnHeart Therapeutics Company（他立替尼）。

如果我们成功开发出艾佐万替尼，我们预计艾佐万替尼将与下列药物竞争：诺华制药公司以Tabreta名义销售的capmatinib；默克公司以Tepmetko名义销售的tepotinib；阿斯利康公司和和记黄埔中国医药科技有限公司在中国以Orpathys名义销售的savolitinib；和amivantamab，由强生公司以Rybrevant的名称销售。Capmatinib、tepotinib和savolitinib适用于治疗成人转移性肿瘤患者， 携带MET外显子14跳跃改变的NSCLC。 我们还预计，elzovantinib将与Xalkori（克唑替尼）和其他处于II期或后期临床开发的化合物竞争， 相见+ 包括Exelixis，Inc.（卡博替尼），Apollomics，Inc.（APL—101），海和生物制品有限公司，Ltd（谷美替尼）、施唯尔（Sym015）、AbbVie Inc.（telisotuzumab vedotin）和Aveo Oncology（ficlatuzumab）。

如果我们成功开发TPX—0046，我们预计TPX—0046将与Selpercatinib竞争，后者由礼来公司以Retevmo和Retseevmo的名称销售，用于治疗NSCLC、甲状腺髓样癌和其他类型的RET基因改变患者的甲状腺癌；Pralsetinib由F. Hoffman La Roche AG和Blueprint Medicines Corporation，名称为Gavreto，用于治疗具有RET基因改变的患者的NSCLC、甲状腺髓样癌和其他类型的甲状腺癌，并且都在开发中用于治疗其他类型的甲状腺癌。 雷特+ 癌症，和正在临床试验中评估的其他批准的具有RET活性的多激酶抑制剂，包括卡博替尼（Exelixis，Inc.），乐伐替尼（Rumai Inc.），索拉非尼（Bayer AG）、舒尼替尼（Pfizer Inc.）和凡特替尼（Sanofi Genzyme）。我们还预计TPX—0046将与处于II期或后期临床开发的化合物竞争，用于治疗以下疾病： 雷特+ 包括Helsinn Group（HM06）在内的公司的肿瘤。

如果我们成功开发TPX—0131，我们预计TPX—0131将与获批药物竞争，包括：由F. Hoffman La Roche AG，名称为Alecensa， ALK+ NSCLC；Brigatinib，由Takeda Pharmaceutical Company Limited以Alunbrig的名称上市，用于

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治疗 ALK+ Ceritinib，由Novartis Pharmaceuticals Corporation以名称Zykadia销售，用于治疗NSCLC ALK+ NSCLC；克唑替尼，由辉瑞公司上市。以Xalkori的名义治疗 ROS1 +和ALK+ 以及辉瑞公司（Pfizer Inc.）销售的lorlatinib。以Lorbrena和Lorviqua的名义治疗 ALK+ NSCLC。我们还预计TPX—0131将与目前处于后期临床开发阶段的其他化合物竞争，包括用于治疗以下疾病的II期或后期临床开发的TKI。 ALK+ 非小细胞肺癌在公司，包括反对贝塔制药公司，Ltd.（恩莎替尼）。

与我们竞争或未来可能竞争的许多公司在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得上市许可以及营销和销售批准产品方面的财务资源和专业知识都比我们大得多。制药和生物技术行业的合并和收购可能导致更多的资源集中在少数竞争对手手中。较小的和其他处于早期阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和老牌公司的合作安排。这些第三方在招聘和保留合格的科学、管理和销售和营销人员、建立临床试验场所和临床试验患者登记以及获取补充或必要的技术方面与我们竞争。

如果我们的竞争对手开发和商业化的产品比我们可能开发的任何产品更安全、更有效、副作用更少或更不严重、被批准用于更广泛的适应症或患者人群、更方便或更便宜，我们的商业机会可能会减少或消除。我们的竞争对手也可能比我们为我们的产品获得任何批准更快地获得FDA或其他上市批准，这可能导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。此外，在许多情况下，我们的竞争能力可能会受到保险公司或其他第三方付款人鼓励使用仿制药产品的影响。目前市场上有一些我们正在追求的适应症的仿制药，预计在未来几年内将有更多的仿制药上市。如果我们的候选药物获得上市批准，我们预计它们的定价将高于任何竞争性仿制药。影响我们候选药物成功的关键竞争因素可能是它们的疗效、安全性、上市批准的范围和限制以及可获得的报销。

即使我们能够将任何候选药物商业化，这些产品也可能受到不利的定价法规、第三方覆盖和报销惯例或医疗改革举措的影响，这将损害我们的业务。

管理新药上市批准、定价、覆盖范围和报销的法规因国家而异。当前和未来的立法可能会大幅改变批准要求，可能涉及额外费用，并导致获得批准的延误。有些国家要求药物的销售价格在上市前得到批准。在许多国家，定价审查期在获得上市或产品许可批准后开始。为了在某些国家获得报销或定价批准，我们可能需要进行临床试验，比较我们候选药物与其他可用疗法的成本效益。在一些外国市场，处方药定价仍然受到政府的持续控制，即使在获得初步批准之后。因此，我们可能会在特定国家获得候选药物的上市批准，但随后会受到价格法规的约束，这些法规会延迟我们的产品商业上市，可能会延长很长时间，并对我们在该国家销售该产品所产生的收入（如果有的话）产生负面影响。不利的定价限制可能会阻碍我们收回对一种或多种候选药物的投资，即使这些候选药物获得上市批准。

我们成功商业化任何候选药物的能力还将部分取决于第三方支付者（包括政府医疗保健计划、私人医疗保险公司和其他组织）为这些产品和相关治疗提供的覆盖范围和充分补偿的程度。第三方支付者决定他们将支付哪些药物，并确定报销水平。

美国医疗保健行业和其他地方的一个主要趋势是成本控制。第三方支付者试图通过限制特定药物的覆盖范围和报销金额来控制费用。越来越多的第三方支付者要求制药公司向他们提供预定的价格折扣，并挑战医疗产品的价格。我们商业化的任何产品可能无法获得承保范围和报销，即使有这些，报销水平也可能不令人满意。报销可能会影响我们获得上市批准的任何候选药物的需求或价格。获得和维持我们产品的覆盖范围和充分的报销可能很困难。我们可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明覆盖范围和报销或报销水平相对于其他疗法的合理性。如果

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如果我们无法获得覆盖范围和足够的补偿，或补偿仅限于有限的水平，我们可能无法成功地将任何我们获得上市批准的候选药物商业化。

此外，我们正在或计划为我们的候选药物开发某些适应症的体外配套诊断测试，无论是我们自己还是与合作伙伴开发。一旦获得批准，我们或我们的合作者将被要求单独获得这些测试的覆盖范围和报销，除了我们为我们的候选产品寻求的覆盖范围和报销之外。虽然我们还没有为我们的候选产品开发任何配套的诊断测试，但如果我们开发了，由于适用于我们的候选产品的相同原因，我们获得保险和足够补偿的能力存在很大的不确定性。

对于新批准的药物，在获得保险和报销方面也可能会出现重大延误，而且保险范围可能比FDA或美国以外类似监管机构批准该药物的目的更有限。此外，有资格获得保险和报销并不意味着在所有情况下都将支付药物的费用，或支付我们的成本，包括研究、开发、知识产权、制造、销售和分销费用。如果适用，新药的临时报销水平也可能不足以支付我们的成本，并且可能不会成为永久性的。报销率可能会因药物的使用和临床环境的不同而有所不同，可能基于已经为低成本药物设定的报销水平，也可能纳入其他服务的现有付款中。药品的净价可能会通过政府医疗保健计划或私人付款人要求的强制性折扣或回扣，以及未来任何限制从可能以低于美国价格销售的国家进口药品的法律的放松来降低。第三方付款人在设置他们自己的报销政策时通常依赖于Medicare承保政策和支付限制，但除了Medicare确定之外，也有他们自己的方法和审批流程。对于我们开发的任何经批准的产品，我们无法迅速从第三方付款人那里获得保险和足够的报销率，这可能会对我们的经营业绩、我们筹集产品商业化所需资金的能力以及我们的整体财务状况产生实质性的不利影响。

针对我们的产品责任诉讼可能会导致我们承担重大责任，并限制我们可能开发的任何产品的商业化。

我们面临着与我们的候选药物在人体临床试验中进行测试有关的固有产品责任风险，如果我们将我们可能开发的任何产品商业化，我们将面临更大的风险。如果我们不能成功地为自己辩护，反对任何关于我们的候选药物或产品造成伤害的索赔，我们将招致重大责任。无论是非曲直或最终结果，赔偿责任可能导致：

我们目前为美国和某些其他司法管辖区投保的产品责任保险可能不足以涵盖我们可能产生的所有责任。我们可能需要增加我们的保险范围，因为我们扩大我们的临床试验或如果我们开始商业化我们的候选药物。保险费越来越贵。我们可能无法以合理的成本或足以支付可能产生的任何责任的金额维持保险。

与我们候选药物的营销相关的风险和其他法律合规事项

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我们获得上市批准的任何候选药物将受到持续执行的上市后要求，如果我们未能遵守所有监管要求，或如果我们的产品遇到意外问题，当其中任何一项获得批准时，我们可能会受到重大处罚，包括从市场撤回我们的产品。

我们获得上市批准的任何候选药物，以及该产品的生产工艺、批准后临床数据、标签、广告和促销活动，将受到FDA和其他监管机构的持续要求和审查。这些要求包括但不限于：批准产品的推广限制、安全性和其他上市后信息和报告的提交、注册和上市要求、与生产、质量控制、质量保证和相应的记录和文件维护相关的cGMP要求，以及关于药物分销和向医生分发样品和记录保存的要求。

FDA和其他联邦和州机构，包括司法部，密切监管处方药产品的所有要求的遵守情况，包括与根据批准的标签规定销售和推广药物的要求，以及根据cGMP要求生产产品。例如，FDA和其他机构积极执行禁止推广标签外使用的法律法规，一家公司被发现不当推广标签外使用可能会承担重大责任。虽然医生可以处方标签外使用的产品，因为FDA和其他监管机构不规范医生根据医生的独立医学判断对药物治疗的选择，但他们确实限制了公司或其销售人员关于产品标签外使用的宣传通信，这些产品尚未获得上市许可。公司只能分享真实而非误导性的信息，否则这些信息与产品的FDA批准的标签相一致。违反这些要求可能导致调查指控违反FDCA和其他法规，包括虚假索赔法案和其他联邦和州医疗欺诈和滥用法律以及州消费者保护法。如果我们未能遵守所有监管要求，以及后来发现我们的产品、制造商或生产工艺之前未知的不良事件或其他问题，可能会产生各种后果，包括：

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我们、我们的许可证持有人Zai或任何其他合作者不遵守监管要求（包括安全性监测或药物警戒）以及与儿科人群产品开发相关的要求，也可能导致重大的经济处罚。

我们与客户、医疗保健提供者和第三方付款人的关系可能受到适用的反回扣、欺诈和滥用以及其他医疗保健法律法规的约束，这可能会使我们面临刑事制裁、民事和行政处罚、合同损害、声誉损害以及利润和未来收益减少。

医疗保健提供者（包括医生）和第三方支付者将在我们获得上市批准的任何候选药物的推荐和处方中发挥主要作用。我们与医疗保健提供者、第三方付款人和客户目前和未来的安排可能会使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗保健法律法规，这些法律法规可能会限制我们研究、营销、销售和分销任何我们获得上市批准的产品的业务或财务安排和关系。适用的联邦和州医疗保健法律和法规的限制包括：

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确保我们与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规的努力将涉及大量成本。政府当局可能会得出结论，我们的业务实践可能不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法规、法规或判例法。如果我们的运营被发现违反了这些法律或任何其他可能适用于我们的政府法规，我们可能会面临重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、返还、监禁、被排除在政府资助的医疗计划之外，如Medicare和Medicaid和其他联邦医疗计划、合同损害、声誉损害、利润减少和未来收益减少、额外的诚信报告和监督义务，以及削减或重组我们的业务，任何这些都可能对我们的业务运营能力和我们的运营结果产生不利影响。如果我们预期与之开展业务的任何医生或其他医疗保健提供者或实体被发现不遵守适用法律，他们可能会受到重大的刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健计划之外，这可能会对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生实质性的不利影响。

最近颁布的和未来的立法可能会增加我们获得上市批准和商业化候选药物的难度和成本，并降低我们可能获得的价格。

在美国和一些外国司法管辖区，有关医疗保健系统的立法和监管改革以及拟议的改革可能会阻止或推迟我们的候选药物的上市批准，限制或监管批准后的活动，并影响我们以有利可图的方式销售任何获得上市批准的候选药物的能力。

例如，ACA于2010年3月获得通过，大幅改变了政府和私营保险公司为医疗保健提供资金的方式，并继续对美国制药行业产生重大影响。

关于药品，ACA除其他外，提出了一种新的方法，根据该方法计算医疗补助药品回扣计划制造商根据吸入、输注、注入、植入或注射的药物所欠的回扣，增加了制造商欠下的最低医疗补助回扣，并将回扣计划扩大到参加医疗补助管理护理组织的个人，为某些品牌处方药的制造商制定了年费和税收，以及新的医疗保险D部分覆盖缺口折扣计划，其中制造商现在必须同意在覆盖缺口期间向合格受益人提供适用品牌药物的70%的销售点折扣，作为制造商的门诊药物受医疗保险D部分覆盖的条件。

行政、司法和国会都对废除或取代ACA的某些方面提出了质疑。虽然国会还没有通过全面的废除立法，但它已经制定了修改ACA某些条款的法律，例如从2019年1月1日起取消对不遵守ACA个人授权进行医疗保险的处罚，并取消某些ACA规定的费用的实施。此外，2021年6月17日，美国最高法院驳回了一项基于程序理由的质疑，该质疑认为ACA完全违宪，因为国会废除了“个人授权”。因此，《反腐败法》将以目前的形式继续有效。此外，在美国最高法院的裁决之前，2021年1月28日，拜登总统发布了一项行政命令，启动了一个特殊的注册期，目的是通过ACA市场获得医疗保险覆盖。该行政命令还指示某些政府机构审查和重新考虑其现有的限制获得医疗保健的政策和规则，其中包括重新审查包括工作要求的医疗补助示范项目和豁免计划，以及为通过医疗补助或ACA获得医疗保险覆盖造成不必要障碍的政策。未来，ACA可能会受到司法或国会的挑战。目前还不清楚任何此类挑战和拜登政府的医疗改革措施将如何影响ACA。

此外，自《反腐败法》颁布以来，还提出并通过了其他立法修改。2011年8月2日，《2011年预算控制法》签署成为法律，其中包括设立赤字削减联合特别委员会，向国会建议削减开支的建议。联合特别委员会没有实现有针对性的赤字削减，触发了立法自动削减几个政府项目。这些变化包括从2013年开始，每个财政年度向提供者支付的医疗保险费用总额减少最多2%，并由于随后的立法修正案，将一直有效到2031年，除了由于COVID—19疫情而从2020年5月1日到2022年3月31日暂时暂停支付，除非国会采取额外行动。下

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根据目前的立法，医疗保险支付的实际减少将从2022年的1%到这个隔离财政年度的3%不等。2013年1月，《2012年美国纳税人救济法》签署成为法律，其中包括减少了对几家提供者的医疗保险支付，并将政府收回多付给提供者的诉讼时效期限从三年延长到五年。这些法律可能导致医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少。

此外，最近政府对药品制造商为其上市产品定价的方式进行了加强审查，这导致了几次国会调查，并提出并颁布了联邦和州立法，旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者方案之间的关系，改革药品政府项目报销办法。在联邦层面，特朗普政府使用多种手段提出或实施药品定价改革，包括通过联邦预算提案、行政命令和政策举措。然而，美国卫生与公众服务部（HHS）已经提起了几起诉讼，质疑特朗普政府期间实施的规则的各个方面。因此，拜登政府和HHS推迟了实施，或公布了废除特朗普时代一些政策的规则。另外在 2021年7月，拜登政府发布了《促进美国经济竞争》的行政命令，多项条款针对处方药。为响应拜登的行政命令，2021年9月9日，卫生和服务部发布了一份《应对高药价综合计划》，概述了药品定价改革的原则，并列出了国会可能采取的各种潜在立法政策，以及卫生和服务部为推进这些原则而采取的潜在行政行动。尚未最后确定执行这些原则的立法或行政行动。此外，国会正在考虑将药品定价作为其他改革举措的一部分。此外，在州一级，各州越来越多地通过立法和实施了旨在控制药品和生物制品定价的条例，包括价格或病人报销限制、折扣、对某些产品准入和销售成本披露的限制和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和大宗采购。

我们预计，ACA以及未来可能采取的其他医疗改革措施，可能会导致更严格的覆盖标准，并对我们收到的任何获批产品的价格带来额外的下行压力。成本控制措施或其他医疗改革的实施可能会阻碍我们创造收入、实现盈利或将我们的产品商业化。已提出立法和监管建议，以扩大批准后的要求，并限制药品的销售和促销活动。我们无法确定是否会颁布额外的立法变更，或者FDA的法规、指南或解释是否会变更，或者这些变更对我们候选药物的上市批准（如果有的话）可能产生什么影响。政府亦可能采取额外行动应对COVID—19疫情。

美国以外的政府倾向于实施严格的价格控制，这可能会对我们的收入产生不利影响，如果有的话。

在一些国家，特别是欧盟的一些国家，处方药的定价受到政府的控制。在这些国家，在收到产品上市许可后，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间。为了在一些国家获得报销或定价批准，我们可能需要进行一项临床试验，将我们候选药物的成本效益与其他可用的疗法进行比较。如果我们的产品无法获得报销或在范围或金额上受到限制，或者如果定价水平不令人满意，我们的业务可能会受到损害。政治、经济和监管方面的事态发展可能会使定价谈判进一步复杂化，在获得补偿后，定价谈判可能会继续进行。欧盟各成员国使用的参考定价，以及平行贸易，即低价和高价成员国之间的套利，可以进一步降低价格。不能保证任何对药品实行价格管制或报销限制的国家，如果在这些国家获得批准，将允许对任何产品作出有利的报销和定价安排。在欧盟，对定价和补偿的监管在各个成员国之间差别很大。一些成员国禁止在商定补偿价格之前销售产品，但一些成员国可能要求完成额外的研究，以评估与现有疗法的成本效益。许多成员国都实施了价格控制或利润控制。

管理我们未来可能拥有的任何国际业务的法律和法规可能会阻止我们在美国境外开发、生产和销售某些候选药物和产品，并要求我们开发和实施成本高昂的合规计划。

如果我们将我们的业务扩展到美国以外的地区，我们必须投入额外的资源，以遵守我们计划在每个司法管辖区开展业务的众多法律和法规。《反海外腐败法》(FCPA)

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禁止任何美国个人或企业直接或间接向任何外国官员、政党或候选人支付、提供、授权支付或提供任何有价值的东西，目的是影响该第三方的任何行为或决定，以帮助该个人或企业获得或保留业务。《反海外腐败法》还要求证券在美国上市的公司遵守某些会计条款，这些条款要求公司保存准确和公平地反映公司(包括国际子公司)所有交易的账簿和记录，并为国际业务设计和维护适当的内部会计控制系统。

遵守《反海外腐败法》既昂贵又困难，特别是在腐败是公认问题的国家。此外，《反海外腐败法》给制药业带来了特别的挑战，因为在许多国家，医院由政府运营，医生和其他医院员工被视为外国官员。与临床试验和其他工作相关的向医院支付的某些款项被认为是向政府官员支付的不正当款项，并导致了《反海外腐败法》的执法行动。

各种法律、法规和行政命令还限制在美国境外使用和传播，或与某些非美国国民共享出于国家安全目的而分类的信息，以及某些产品和与这些产品相关的技术数据。如果我们将业务扩展到美国以外，将需要我们投入额外资源来遵守这些法律，这些法律可能会阻止我们在美国以外开发、生产或销售某些候选药物和产品，这可能会限制我们的增长潜力并增加我们的开发成本。

如果不遵守有关国际商业惯例的法律，可能会受到重大的民事和刑事处罚，并暂停或取消政府合同的资格。美国证券交易委员会还可能因发行人违反《反海外腐败法》的会计规定而暂停或禁止发行人在美国交易所交易证券。

未能遵守健康和数据保护法律法规可能导致政府采取执法行动（可能包括民事或刑事处罚）、私人诉讼和/或负面宣传，并可能对我们的经营业绩和业务产生负面影响。

我们和任何潜在的合作者可能受到联邦、州和外国的数据保护和隐私法律法规的约束。在美国，管理健康相关信息和其他个人信息的收集、使用、披露和保护的众多联邦和州法律法规，包括联邦健康信息隐私法、州数据泄露通知法、州健康信息隐私法以及联邦和州消费者保护法(例如，《联邦贸易委员会法》第5条)可能适用于我们的运营或我们的合作者的运营。此外，我们可能会从受HIPAA(经HITECH修订)隐私和安全要求约束的第三方(包括我们从其获得临床试验数据的研究机构)获取健康信息。如果我们以未经HIPAA授权或允许的方式获取、使用或披露由HIPAA覆盖的实体维护的可单独识别的健康信息，我们可能会受到处罚。

国际数据保护法，包括第2016/679号法规，也可能适用于在美国境外获得的健康相关信息和其他个人信息。GDPR对欧盟的个人数据提出了数据保护要求，并对违规公司处以高达2000万欧元或全球年收入的4%的罚款。该法规对收集、使用和披露个人信息提出了要求，包括更严格的要求，包括同意和必须与数据主体共享的关于其个人信息如何使用的信息，通知监管机构和受影响的个人信息泄露的义务，广泛的新的内部隐私治理义务和尊重个人与其个人信息相关的扩大权利的义务（例如，访问、更正和删除其数据的权利）。此外，GDPR还包括对跨境数据传输的限制。GDPR增加了我们处理的个人数据的责任和义务。此外，GDPR禁止将个人数据传输到欧洲经济区以外的国家，如美国，欧盟委员会认为这些国家不具备足够的数据保护水平。瑞士也采取了类似的限制措施。美国公司一直能够依赖隐私盾和标准合同条款来合规地传输个人数据，这两项条款均于2020年7月被欧盟法院驳回。 2021年6月，欧盟委员会发布了一套“标准合同条款”，旨在成为一个有效的机制，让实体可以将个人数据从欧洲经济区转移到欧盟委员会尚未发现提供足够保护水平的司法管辖区。 目前，这些标准合同条款是将个人数据传输到欧洲经济区以外的有效机制。 然而，《标准合同条款》要求依赖该法律机制的各方遵守额外义务，例如进行转让影响评估，以确定是否需要额外的安全措施来保护

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个人数据的问题。 此外，由于潜在的法律挑战，标准合同条款是否仍是将个人数据传输到欧洲经济区的有效机制存在一些不确定性。

此外，CCPA授予加州消费者个人隐私权（如法律所定义），并对处理消费者或家庭某些个人数据的实体增加了隐私和安全义务。CCPA要求所涵盖的公司向消费者提供关于这些公司的数据收集、使用和共享做法的新披露，为这些消费者提供选择退出某些销售或转让个人信息的新方法，并为消费者提供其他诉讼理由。新的隐私法《加州隐私权法案》（CPRA）将于2023年1月1日生效，并将大幅修改CCPA，包括扩大消费者对某些敏感个人信息的权利。《公民权利法》还设立了一个新的国家机构，该机构将被赋予执行和执行《公民权利法》和《公民权利法》的权力。目前尚不清楚《公民保护法》或《公民保护法》将作哪些进一步修改，或如何解释这类法律。其他州也制定了数据隐私法。 例如，弗吉尼亚州通过了《消费者数据保护法》（CDPA），科罗拉多州通过了《科罗拉多隐私法》（CPA），两者都不同于CPRA，并于2023年生效。如果我们在州一级受到新的数据隐私法的约束，对我们采取执法行动的风险可能会增加，因为我们可能会受到额外义务的约束，并且可以对我们采取行动的个人或实体的数量可能会增加（包括个人，通过私人行动权和国家行为者）。CCPA、CPRA、CDPA和CPA可能会影响我们的业务活动，并加剧我们业务对与个人数据和受保护健康信息相关的不断变化的监管环境的脆弱性。

遵守美国和国际数据保护法律法规可能要求我们在合同中承担更繁重的义务，限制我们收集、使用和披露数据的能力，或者在某些情况下影响我们在某些司法管辖区运营的能力。不遵守美国和国际数据保护法律和法规可能会导致政府执法行动(可能包括民事、刑事和行政处罚)、私人诉讼和/或负面宣传，并可能对我们的经营业绩和业务产生负面影响。此外，我们或我们的潜在合作者获得信息的临床试验对象，以及与我们共享这些信息的提供者，可能会在合同上限制我们使用和披露信息的能力。声称我们侵犯了个人隐私权，未能遵守数据保护法，或违反了我们的合同义务，即使我们不承担责任，辩护也可能代价高昂且耗时，并可能导致负面宣传，可能损害我们的业务。

如果我们不遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能会受到罚款或处罚，或者产生可能损害我们业务的成本。

我们遵守许多外国、联邦、州和地方环境、健康和安全法律法规，包括有关实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律法规。我们的业务涉及使用危险及易燃物料，包括化学品及生物物料。我们的业务亦产生有害废物产品。我们一般与第三方订立合约，处理该等物料及废物。我们无法消除这些材料的污染或伤害风险。如果我们使用有害材料造成污染或伤害，我们可能会对由此产生的任何损害负责，任何责任可能超出我们的资源，包括任何可用的保险。

此外，根据某些法律或法规，我们的房地产租赁和运营可能会使我们承担责任。根据美国现行环境法律和法规，处置或安排处置危险物质的不动产和实体的现任或前任所有者或经营者可能被要求严格、连带和个别地承担调查或补救危险物质泄漏造成的污染的费用，即使他们不知道也不对危险物质泄漏负责。

我们可能因未能遵守此类法律和法规而招致重大成本和责任，这些成本和责任可能对我们的财务状况和经营业绩产生不利影响，其中包括民事或刑事罚款和处罚、财产损失和人身伤害索赔、与我们的设施升级或操作程序更改相关的成本，或者限制或改变我们的运营的禁令。

虽然我们维持工人补偿保险，以支付因使用危险材料导致员工受伤而可能产生的成本和开支，但该保险可能不足以支付潜在的责任。

此外，我们可能会为遵守当前或未来的环境、健康和安全法律法规而产生大量成本。这些现行或未来的法律法规，正变得越来越严格，

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影响我们的研究、开发或生产努力。我们未能遵守这些法律和法规也可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁。

我们受某些美国和某些外国反腐败、反洗钱、出口管制、制裁和其他贸易法律法规的约束。我们可能会因为违反而面临严重后果。

美国和外国的反腐败、反洗钱、出口管制、制裁和其他贸易法律法规禁止公司及其员工、代理人、CRO、法律顾问、会计师、顾问、承包商和其他合作伙伴授权、承诺、提供、提供、招揽或直接或间接接受公共或私营部门收款人的腐败或不当付款或任何其他有价值的东西。违反这些法律可能导致大量刑事罚款和民事处罚、监禁、失去贸易特权、取消资格、重新评估税收、违反合同和欺诈诉讼、名誉损害和其他后果。我们与政府机构或政府附属医院、大学和其他组织的官员和员工有直接或间接的互动。我们还预计，随着时间的推移，我们在美国以外的活动将会增加。我们预计将依赖第三方进行研究、临床前研究和临床试验，和/或获得必要的许可、许可证、专利注册和其他营销批准。我们可能被要求对我们的人员、代理或合作伙伴的腐败或其他非法活动负责，即使我们没有明确授权或事先知道此类活动。

任何违反上述法律和条例的行为都可能导致重大的民事和刑事罚款和处罚、监禁、丧失进出口特权、取消资格、重新评估税额、违反合同和欺诈诉讼、名誉损害和其他后果。

与我们的知识产权有关的风险

如果我们无法为候选药物获得和维持足够的专利保护，或者专利保护的范围不够广泛，第三方（包括我们的竞争对手）可能会开发和商业化与我们相似或相同的产品，我们成功商业化候选药物的能力可能会受到不利影响。

我们的成功在很大程度上取决于我们保护我们认为对我们业务重要的专有技术的能力，包括在美国和其他国家寻求、获得和维持旨在涵盖我们候选药物的物质组成、使用方法、相关技术和对我们业务重要的其他发明的专利保护。虽然我们在美国和外国拥有专利，但我们不能确定我们的其他美国未决专利申请、相应的国际专利申请和某些外国专利申请中的权利要求是否被美国专利商标局、美国法院或外国专利局和法院视为可申请专利。我们也不能肯定我们专利中的权利要求在受到质疑时不会被发现无效或无法执行。除专利保护外，我们还依赖商业秘密来保护我们业务中不受专利保护或我们认为不适合专利保护的方面。如果我们未能充分追求、获取、维护、保护或执行我们的知识产权，第三方（包括我们的竞争对手）可能会侵蚀或否定我们可能拥有的任何竞争优势，这可能会损害我们的业务和实现盈利能力。

为了保护我们的专利地位，我们在美国和国外提交了与我们认为对我们的业务重要的候选药物相关的专利申请。专利申请和审批过程昂贵、耗时和复杂。我们可能无法以合理的成本或及时或在所有司法管辖区提交、起诉和维护所有必要或可取的专利申请。我们也有可能在获得专利保护为时已晚之前，无法确定我们的研发成果中可申请专利的方面。此外，根据我们可能加入的任何未来许可协议的条款，我们可能无权控制专利申请的准备、提交和起诉，或维护专利，包括从第三方获得许可的技术。因此，这些专利和专利申请可能不会以符合我们业务最佳利益的方式被起诉和强制执行。

此外，生物技术和制药公司的专利状况一般都很不确定。迄今为止，在美国或许多外国管辖区还没有就生物技术和制药专利所允许的权利要求的广度制定一致的政策。美国专利商标局和外国专利局在授予专利时所采用的标准并不总是统一或可预测地应用。此外，生物和药品专利权的确定通常涉及复杂的法律和事实问题，近年来这些问题成为许多诉讼的主题。因此，我国专利权的发放、范围、有效性、可转让性和商业价值都存在很大的不确定性。因此，我们不能提供任何保证，如果有的话，专利将发布，广度，

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任何此类专利，是否会被发现无效和无法执行，或是否会受到第三方的威胁，或是否会有效地阻止他人将竞争技术和候选药物商业化。

我们未决的专利申请不能针对实践此类申请中所要求的技术的第三方执行，除非且直到至少有一项专利从此类申请中颁发。假设满足其他可专利性要求，目前，第一个提交专利申请的人通常有权获得专利。科学文献中发表的发现往往落后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常在申请18个月后才发表，有时甚至根本不发表。由于美国和大多数其他国家的专利申请在提交后的一段时间内是保密的，有些专利申请在发布之前仍然是保密的，我们不能确定我们是第一个为未决专利申请所涵盖的发明申请专利保护的公司。此外，我们与有权访问我们研发成果的保密或可专利方面的各方签订保密和保密协议，例如我们的员工、合作者、CRO、合同制造商、医院、独立治疗中心、顾问、独立承包商、供应商、顾问和其他第三方；然而，这些各方中的任何一方都可能违反协议并在提交专利申请之前披露此类产出，从而危及我们寻求专利保护的能力。此外，如果第三方提交了与我们的候选药物或技术相关的专利申请，我们可能无法获得我们自己对这些候选药物或技术的专利权。

此外，由于专利的颁发对于其发明性、范围、有效性或可执行性并不是决定性的，我们的专利或未决的专利申请可能会在美国和国外的法院或专利局受到挑战。例如，我们可能在美国或其他地方受到第三方对现有技术的发行前提交，或参与授权后审查程序、异议、派生、撤销、撤销审查、当事各方审查或干预程序，挑战我们的专利权或其他人的专利权。任何此类提交、诉讼或诉讼中的不利裁决可能会缩小我们专利权的范围或使其无效，允许第三方将我们的技术或产品商业化并直接与我们竞争，而无需向我们付款，或者导致我们无法在不侵犯第三方权利的情况下制造或商业化产品。此外，我们可能不得不参加美国专利商标局宣布的干扰程序，以确定发明的优先权，或在授予专利后的挑战程序中，例如在外国专利局的反对意见中，挑战发明优先权或其他可专利性特征。此类挑战可能导致独占性丧失或我们的专利主张全部或部分缩小、无效或无法执行，这可能会限制我们阻止他人使用类似或相同的技术和产品或将其商业化的能力，或限制我们的技术和产品的专利保护期限。这样的挑战也可能导致巨大的成本，需要我们的科学家和管理层花费大量时间，即使最终结果对我们有利。上述任何一项都可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生实质性的不利影响。

此外，考虑到新药候选的开发、测试和监管审查所需的时间，我们保护此类候选药物的专利可能会在此类候选药物商业化之前或之后不久到期。因此，我们的知识产权可能无法为我们提供足够的权利，以排除其他人将与我们相似或相同的产品商业化。此外，我们的一些专利和专利申请将来可能与第三方共同拥有。如果我们无法为任何该等第三方共有人在该等专利或专利申请中的权益获得独家许可，则该等共有人可能会将其权利授权给其他第三方，包括我们的竞争对手，而我们的竞争对手可能会销售竞争产品和技术。此外，我们可能需要我们专利的任何此类共有人的合作，以便对第三方强制执行此类专利，但此类合作可能不会提供给我们。上述任何情况均可能对我们的竞争地位、业务、财务状况、经营业绩及前景产生重大不利影响。

我们正在申请的专利和未来的专利可能不会导致专利被授予，以保护我们的候选药物，全部或部分，或有效阻止其他人将竞争产品商业化。美国和其他国家的专利法或专利法解释的变更可能会降低我们专利的价值或缩小我们专利保护的范围。此外，外国法律可能无法以与美国法律相同的程度或方式保护我们的权利。例如，欧洲专利法对人体治疗方法的专利性限制比美国法律更大。

即使我们的专利申请以专利的形式发布，它们可能不会为我们提供任何有意义的保护，防止竞争对手或其他第三方与我们竞争，或以其他方式为我们提供任何竞争优势。此外，专利申请中所要求的覆盖范围在专利发布之前可能会显著减少，并且其范围在发布之后可能会被重新解释。因此，我们不知道我们的任何候选药物是否会受到保护，或者仍然受到有效和可执行的专利的保护。我们的竞争对手和其他第三方可能能够

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以非侵权方式开发类似或替代技术或产品来规避我们的专利。我们的竞争对手和其他第三方也可能寻求批准，以销售与我们产品相似或以其他方式竞争的产品。或者，我们的竞争对手或其他第三方可能会通过向FDA提交缩写NDA来寻求销售任何获批产品的仿制药，在此过程中，他们可能会声称我们拥有的专利无效、不可执行或未被侵犯。在这种情况下，我们可能需要捍卫或维护我们的专利，或两者兼而有之，包括提出专利侵权诉讼。在任何此类诉讼中，法院或其他具有管辖权的机构可能会发现我们的专利无效或不可执行，或者我们的竞争对手以非侵权的方式竞争。因此，即使我们拥有有效且可执行的专利，这些专利仍可能无法提供足以实现我们业务目标的针对竞争产品或工艺的保护。上述任何情况均可能对我们的竞争地位、业务、财务状况、经营业绩及前景产生重大不利影响。

此外，未来的专利可能受到一个或多个第三方的权利保留。例如，如果产生未来专利权或技术的研究在未来部分由美国政府资助，政府可以对任何产生的专利和技术拥有某些权利，包括授权政府使用发明或让其他人代表政府将发明用于非商业目的的非独家许可。如果美国政府随后决定行使这些权利，就不需要聘请我们作为其承包商。这些权利还可能允许政府向第三方披露我们的机密信息，并行使使用或允许第三方使用我们许可的技术的先行权。如果政府认为有必要采取行动，因为我们未能实现政府资助的技术的实际应用，因为有必要采取行动来缓解健康或安全需求，满足联邦法规的要求，或优先考虑美国工业，则政府也可以行使其游行权利。此外，我们对这类由政府资助的发明的权利可能会受到在美国制造体现这类发明的产品的某些要求的约束。政府对上述所有权的任何行使都可能损害我们的竞争地位、业务、财务状况、经营结果和前景。

美国和其他司法管辖区专利法的变化可能会降低专利的整体价值，从而削弱我们保护产品的能力。

与其他制药公司一样，我们的成功在很大程度上依赖于知识产权，特别是专利。在制药行业获得和执行专利涉及技术和法律两方面的复杂性，因此成本高昂、耗时且固有的不确定性。美国专利法或对专利法的解释的变化可能会增加专利申请的起诉和已发布专利的执行或辩护的不确定性和成本。美国和其他国家的专利改革立法可能会增加这些不确定性和成本。例如，2011年9月签署的《莱希—史密斯美国发明法》（Leahy—Smith Act）包括了对美国专利法的一些重大修改。这些条款包括影响专利申请的起诉方式、重新定义现有技术以及为竞争者质疑专利有效性提供更有效和成本效益更高的途径的条款。例如，Leahy—Smith法案允许第三方在专利起诉期间向USPTO提交现有技术，以及其他程序，以攻击USPTO管理的授予后程序（包括授予后审查）专利的有效性，各方间审查和派生程序。此外，《莱希-史密斯法案》还将美国的专利制度从“先发明”制度转变为“先申请专利制度”，在这种制度下，如果满足其他可专利性要求，第一个提交专利申请的发明人将有权获得一项发明的专利，无论所要求的发明是否是第三方首先发明的。Leahy-Smith法案可能会使我们的发明更难获得专利保护，并增加围绕我们或我们的合作伙伴的专利申请的起诉以及我们或我们的合作伙伴的已发布专利的执行或保护的不确定性和成本，所有这些都可能损害我们的业务、运营结果、财务状况和前景。

此外，公司在生物制品和药品的开发和商业化方面的专利地位尤其不确定。近年来，美国最高法院对几起专利案件做出了裁决，要么缩小了某些情况下可用的专利保护范围，要么在某些情况下削弱了专利所有者的权利。这一系列事件在专利一旦获得后的有效性和可执行性方面造成了不确定性。此外，最近有人提议对美国和其他国家的专利法进行更多修改，如果被采纳，可能会影响我们执行我们专有技术的能力。根据美国国会、美国法院、美国专利商标局和其他国家相关立法机构未来的行动，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，可能会对我们现有的专利组合产生重大不利影响，并削弱我们获得新专利或强制执行我们现有的专利和我们未来可能获得的专利的能力。

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我们可能会卷入诉讼或行政纠纷，以保护或执行我们的专利或其他知识产权，这可能是昂贵、耗时和不成功的。

竞争对手和其他第三方可能侵犯、挪用或以其他方式侵犯我们的专利、商标、版权、商业秘密或其他知识产权。为了打击侵权、挪用或其他违规行为，我们可能会被要求提出侵权、挪用或其他违规行为索赔，这可能是昂贵和耗时的，并分散了我们的管理层、业务人员和科学人员的时间和注意力。此外，在这些诉讼程序中，我们的许多对手可能有能力投入比我们更多的资源来起诉这些法律行动。

除了声称我们的专利无效或不可执行，或两者兼而有之之外，我们对被认为侵权者提出的任何索赔都可能促使这些当事人对我们提出反诉，声称我们侵犯、挪用或以其他方式侵犯了他们的专利或其他知识产权。在美国的专利诉讼中，对所主张的专利的有效性、可执行性或范围提出质疑的反诉司空见惯。同样，第三方可以对我们提起法律诉讼，要求我们声明我们的某些知识产权未被侵犯、无效或不可强制执行。任何此类诉讼的结果通常都是不可预测的。

在任何专利侵权诉讼中，法院都有可能裁定我们的专利全部或部分无效或不可强制执行，而我们无权阻止另一方使用有争议的发明。还有一种风险是，即使这些专利的有效性得到支持，法院也会狭隘地解释该专利的权利要求，或者以我们的专利权利要求不包括该发明为理由，裁定我们无权阻止另一方使用有争议的发明。涉及我们专利的诉讼或诉讼中的不利结果可能会限制我们针对这些方或其他竞争对手主张我们的专利的能力，并可能限制或排除我们排除第三方制造和销售类似或竞争产品的能力。如果被告胜诉，我们的专利无效或不可强制执行的法律主张涵盖我们的候选药物之一，我们可能会失去覆盖该候选药物的专利保护的至少一部分，甚至全部。竞争药物也可能在我们的专利覆盖范围可能不存在或同样强大的其他国家/地区销售。如果我们在外国专利诉讼中败诉，声称我们侵犯了竞争对手的专利，我们可能会被阻止在一个或多个外国销售我们的药物。这些情况中的任何一种都可能对我们的竞争业务地位、业务前景和财务状况造成不利影响。同样，如果我们主张商标侵权索赔，法院可能会裁定我们主张的商标无效或不可强制执行，或者我们主张商标侵权的一方拥有对相关商标的优先权利。在这种情况下，我们最终可能会被迫停止使用此类商标。

即使我们认定侵权行为成立，法院也可能决定不对进一步的侵权活动授予禁制令，而只判给金钱赔偿，这可能是也可能不是足够的补救措施。此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，我们的一些机密信息有可能在诉讼期间因披露而被泄露。还可以公开宣布听证、动议或其他临时程序或事态发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的股价产生实质性的不利影响。此外，不能保证我们将有足够的财政或其他资源来提起和追查这类侵权索赔，这些索赔通常会持续数年才能结案。即使我们最终胜诉，这种诉讼的金钱代价以及我们管理层和科学人员注意力的转移可能会超过我们从诉讼中获得的任何好处。

此外，第三方还可以向美国的行政机构或外国当局提出无效或不可执行的索赔，即使在诉讼范围之外也是如此。这类机制包括重新审查、当事各方之间的审查、授予后审查、干预程序、派生程序和在外国法域的同等程序(例如，反对程序)。此类诉讼可能会导致我们的专利被撤销、取消或修改，使其不再涵盖和保护我们的候选药物。在法律上断言无效和不可执行之后的结果是不可预测的。质疑有效性的理由可能是据称未能满足几项法定要求中的任何一项，包括缺乏新颖性、明确性、不可使用性或书面描述。不可执行性主张的理由可能是与专利诉讼有关的人在专利诉讼期间向美国专利商标局隐瞒相关信息或作出误导性陈述。例如，关于我们专利的有效性，我们不能确定没有我们、我们的许可人、我们的专利律师和专利审查员在起诉期间不知道的无效的先前技术。此外，有可能存在我们知道但不相信与我们当前或未来的专利相关的现有技术，但这可能会导致我们的专利无效。如果第三方以无效或不可强制执行的法律主张获胜，我们至少可能会损失

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我们的一种或多种候选药物的专利保护的一部分，甚至全部。任何这种专利保护的丧失都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

我们可能无法在世界各地有效地执行我们的知识产权和专有权利。

在世界上所有国家申请、起诉和保护我们候选药物的专利将是令人望而却步的昂贵，而且外国法律可能无法像美国法律那样保护我们的权利。可专利性的要求在某些国家可能有所不同，特别是在发展中国家。此外，未来的任何知识产权许可协议可能并不总是包括全球权利。因此，竞争对手和其他第三方可能会在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发他们自己的产品，并进一步将其他侵权产品出口到我们可以获得专利保护的地区，但在这些地区，专利执法力度不如美国，而且我们执行专利以阻止侵权活动的能力可能不足。这些产品可能会在我们没有任何专利权的地区和司法管辖区与我们的产品竞争，或者在未来的任何专利主张或其他知识产权或专有权利可能不能有效或不足以阻止它们与我们竞争的司法管辖区，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

此外，我们保护和执行我们的知识产权和所有权的能力可能会受到外国知识产权法意外变化的不利影响。此外，美国和欧洲以外的一些国家的法律对知识产权的保护程度不如美国和欧洲的法律。在某些外国司法管辖区，许多公司在保护和捍卫知识产权和专有权利方面遇到了重大问题。例如，包括印度、中国和其他发展中国家在内的一些国家的法律制度不支持强制执行专利和其他知识产权或专有权利，特别是与生物技术产品有关的专利和其他知识产权或专有权利，这可能使我们难以阻止对我们的专利或其他知识产权或专有权利的侵权、挪用或其他侵犯。例如，许多外国国家都有强制许可法，根据这些法律，专利权人必须向第三方授予许可。因此，我们可能无法阻止第三方在美国和欧洲以外的某些国家实施我们的发明。此外，许多国家限制专利对政府机构或政府承包商的可执行性。在这些国家，专利权人的补救措施可能是有限的，这可能会大大降低这种专利的价值。如果我们被迫向第三方授予与我们业务相关的任何专利的许可，我们的竞争地位可能会受到损害，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到不利影响。在外国司法管辖区强制执行我们的知识产权和专有权利的诉讼，无论是否成功，都可能导致巨额成本，并将我们的努力和资源从我们业务的其他方面转移出去，可能会使我们的专利、商标或其他知识产权和专有权利面临被宣布无效或狭义解释的风险，可能会使我们的专利申请面临无法发布的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，而且所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。此外，虽然我们打算在主要市场为我们的产品保护我们的知识产权和专有权利，但我们不能确保我们能够在我们希望销售产品的所有司法管辖区启动或保持类似的努力。因此，我们在这些国家保护我们的知识产权和所有权的努力可能是不够的。

如果我们因侵犯、盗用或以其他方式侵犯知识产权或第三方所有权而被起诉，此类诉讼或纠纷可能会花费高昂且耗时，并可能阻碍或延迟我们开发或商业化候选药物。

我们的商业成功部分取决于我们开发、生产、营销和销售候选药物的能力，以及在不侵犯、盗用或以其他方式侵犯第三方知识产权和其他所有权的情况下使用我们的专利技术。如果发现任何第三方专利、专利申请或其他所有权涵盖了我们的候选药物或任何相关伴随诊断或其成分、使用方法或生产，我们可能需要支付损害赔偿金，赔偿金可能是巨大的，并且我们将无法自由生产或销售我们的候选药物，也无法在没有获得许可的情况下这样做，许可可能无法以商业上合理的条款获得。或者根本没有

我们未来可能会参与或威胁到与我们的候选药物和我们在业务中使用的技术有关的知识产权或专有权的对抗性诉讼或诉讼。我们的竞争对手或其他第三方可能会对我们提出侵权索赔，声称我们的候选药物受他们的专利保护。我们不能确定我们没有侵犯现有专利，也不能确定我们不会侵犯未来可能授予的专利。此外，由于专利申请可能需要许多年的时间才能发布，并且在提交后可能会保密18个月或更长时间，并且由于专利权利要求可以在发布之前进行修改，因此可能存在正在审理的申请，这些申请可能

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随后会导致已颁发的专利，这些专利可能因制造、使用或销售我们的候选药物而受到侵犯。如果专利持有人认为我们的候选药物侵犯了其专利权，即使我们的技术获得了专利保护，专利持有人也可能起诉我们。此外，我们可能面临非执业实体的专利侵权索赔，这些实体没有相关的药品收入，因此我们自己的专利组合可能对他们没有威慑作用。

生物技术和制药行业存在大量知识产权诉讼，我们可能会成为与我们候选药物相关的知识产权或专利权诉讼或其他对抗性诉讼的一方或威胁，包括USPTO的授予后诉讼。第三方可以根据现有或未来的知识产权或所有权对我们提出侵权、盗用或其他索赔。知识产权诉讼和其他争议的结果存在无法事先充分量化的不确定性。制药和生物技术行业已经产生了大量专利，包括我们在内的行业参与者可能并不总是清楚哪些专利涵盖了各种类型的产品或使用或制造产品的方法。专利的范围由法院解释，解释并不总是统一的。如果我们因专利侵权而被起诉，我们需要证明我们的候选药物、产品或使用方法、生产或其他适用活动没有侵犯相关专利的专利声明，或者专利声明无效或不可强制执行，我们可能无法成功这样做。然而，证明无效或不可撤销性是困难的。例如，在美国，证明无效性要求出示明确和令人信服的证据，以克服专利享有的有效性推定。即使我们认为第三方知识产权索赔是没有价值的，也不能保证法院会在侵权、有效性或可撤销性问题上作出对我们有利的判决。即使我们在该等程序中取得成功，我们可能会产生大量成本，我们的管理层、业务和科学人员的时间和注意力可能被转移到进行该等程序，这可能会严重损害我们的业务和经营业绩。此外，我们可能没有足够的资源使这些行动圆满结束。

如果我们被发现侵犯、盗用或以其他方式侵犯第三方的知识产权或所有权，并且我们未能证明该等知识产权或所有权无效或不可强制执行，我们可能会被强制（包括通过法院命令）停止开发、生产或商业化侵权候选药物或产品。或者，我们可能需要向该第三方取得许可，以使用侵权技术并继续开发、生产或销售侵权候选药物。但是，我们可能无法获得任何商业合理条款或根本无法获得所需的许可。即使我们能够获得这样的许可，也可以以非排他性条款授予，从而使我们的竞争对手和其他第三方能够获得与我们相同的技术。此外，如果我们被发现故意侵犯第三方专利权，我们可能会被发现对重大的金钱损失承担责任，包括三倍的损失和律师费。发现侵权行为可能会阻止我们将候选药物商业化，或迫使我们停止部分业务运营，这可能会对我们的业务造成重大损害。声称我们盗用第三方的机密信息或商业机密可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生类似的负面影响。

我们可能会受到第三方的索赔，声称我们的员工或顾问或我们挪用了他们的知识产权，或要求我们认为是我们自己的知识产权的所有权。

我们的一些员工和顾问现在或以前受雇于大学或其他生物技术或制药公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。这些员工和顾问可能已经签署了与其他当前或以前的工作相关的专有权、保密和竞业禁止协议或类似协议。尽管我们努力确保我们的员工和顾问在为我们工作时不使用他人的专有信息或专有技术，但我们或这些个人可能会受到指控，即我们或这些个人使用或披露了第三方的知识产权，包括商业秘密或其他专有信息。可能有必要提起诉讼来对此类索赔进行辩护。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能损失宝贵的知识产权或人员或遭受损害。此类知识产权可以授予第三方，我们可能需要从第三方获得许可才能将我们的技术或产品商业化。这样的许可可能不会以商业上合理的条款或根本不存在。即使我们成功地对此类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散我们管理层的注意力。上述任何一项都将对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。

此外，尽管我们的政策是要求可能参与知识产权概念或开发的我们的员工、顾问和承包商签署协议，将此类知识产权转让给我们，但我们可能无法与实际上构思或开发我们视为自己的知识产权的每一方执行此类协议，这可能会导致我们就此类知识产权的所有权向我们提出索赔或对我们提出索赔。在……里面

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此外，此类协议可能不会自动执行，因此在未执行额外转让的情况下，受此类协议约束的知识产权可能无法转让给我们，并且我们可能无法获得此类转让。此外，这样的协议可能会被违反。因此，我们可能被迫对第三方提出索赔，或为他们可能对我们提出的索赔进行辩护，以确定我们视为我们的知识产权的所有权。如果我们不能起诉或为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能损失宝贵的知识产权。即使我们成功地起诉或抗辩此类索赔，诉讼也可能导致巨额费用，并分散我们的高级管理人员和科学人员的注意力，这将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

我们候选药物的改进权可能由第三方持有。

在测试候选药物的过程中，我们与第三方订立协议进行临床测试，其中规定候选药物的改进可由一方单独拥有或双方共同拥有。如果我们确定只有第三方拥有的此类改进的权利对于我们的候选药物商业化或保持我们的竞争优势是必要的，我们可能需要从该第三方获得许可，以使用这些改进并继续开发、生产或销售候选药物。但是，我们可能无法获得任何商业合理条款或根本无法获得所需的许可。即使我们能够获得这样的许可，也可以以非排他性条款授予，从而使我们的竞争对手和其他第三方能够获得与我们相同的技术。未能按商业合理条款或根本无法获得许可证，或未能获得独家许可证，可能会阻止我们将候选药物商业化，或迫使我们停止部分业务运营，这可能会对我们的业务造成重大损害。如果我们确定我们与第三方共同拥有的改进权利对于我们的候选药物商业化或保持我们的竞争优势是必要的，我们可能需要从该第三方获得独家许可。如果我们无法为任何此类第三方共有人在此类改进中的利益获得独家许可，则该等共有人可以将其权利授权给其他第三方，包括我们的竞争对手，而我们的竞争对手可以销售竞争产品和技术。此外，我们可能需要我们的知识产权的任何共同拥有人的合作，以便对第三方强制执行该等知识产权，但该等合作可能不会提供给我们。上述任何情况均可能对我们的竞争地位、业务、财务状况、经营业绩及前景产生重大不利影响。

我们的专利期限可能不足以保护我们在产品上的竞争地位。

考虑到新药候选药物的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选药物的专利可能会在这些候选药物商业化之前或之后不久到期。根据我们为任何候选药物获得的任何FDA上市批准的时间、持续时间和其他因素，我们的一项或多项美国专利可能有资格根据1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复行动》(Hatch-Waxman修正案)获得有限的专利期延长。我们希望在美国寻求延长专利期限，如果有的话，还会在我们起诉专利的其他国家寻求延长。在美国，《哈奇-瓦克斯曼修正案》允许专利期在专利正常失效后延长最多五年，仅限于批准的适应症(或在延长期内批准的任何其他适应症)，作为对监管审查过程中失去的专利期的补偿。一项专利期限的延长不得超过自产品批准之日起14年的剩余期限，适用于经批准的药物的专利只有一项有资格延长，只有涉及经批准的药物、其使用方法或制造方法的权利要求可以延长，并且必须在专利期满前提交延长申请。然而，适用当局，包括美国的FDA和USPTO，以及其他国家/地区的任何同等监管机构，可能不同意我们对我们的专利是否可以进行此类延期的评估，可能拒绝批准我们的专利延期，或者可能批准比我们要求的更有限的延期。我们可能因为在测试阶段或监管审查过程中未能进行尽职调查、未能在适用的最后期限内提出申请、未能在相关专利到期前提出申请或未能满足适用的要求等原因而无法获得延期。如果我们无法获得专利期延长，或者任何此类延长的期限比我们要求的要短，我们的竞争对手和其他第三方可能会在我们的专利到期后获得竞争产品的批准，并通过参考我们的临床和临床前数据来利用我们在开发和临床试验方面的投资，并比其他情况下更早推出他们的产品。上述任何一项都将对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。

获得和维护我们的专利保护有赖于遵守政府专利局提出的各种程序、文件、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

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任何已发布专利的定期维护费、续期费、年金费和各种其他政府费用都将在专利有效期内分几个阶段向美国专利商标局和外国专利局支付。美国专利商标局和外国专利局要求在专利申请过程中遵守一系列程序、文件、费用支付和其他要求。将来，我们可能会依赖授权合作伙伴支付美国和非美国专利机构的这些费用，并遵守与任何未来授权专利和专利申请有关的其他要求。虽然意外失效可以根据适用规则通过支付逾期费或其他方式来补救，但在某些情况下，不遵守可能导致专利或专利申请的放弃或失效，从而导致专利或专利权在相关司法管辖区的部分或全部损失。可能导致专利或专利申请放弃或失效的违规事件包括但不限于未能在规定的时限内对官方行为作出回应、未支付费用以及未能适当合法化和提交正式文件。在此情况下，我们的竞争对手及其他第三方可能会以类似或相同的技术产品进入市场，这将对我们的业务、财务状况、经营业绩及前景造成重大不利影响。

如果我们不能保护我们的商业秘密的机密性，我们的技术价值可能会受到实质性的不利影响，我们的业务将受到损害。

虽然我们已经就我们的四种候选药物提交了专利申请或获得了专利，但我们也依靠专有技术和商业秘密保护及保密协议来保护不可申请专利或我们选择不申请专利的专有技术或商业秘密。我们寻求保护我们的商业秘密和专有技术，部分是通过与有权获得此类知识的各方签订保密协议，例如我们的员工、顾问、独立承包商、顾问、合同制造商、CRO、医院、独立治疗中心、供应商、合作者和其他第三方。我们还与员工和某些顾问签订保密和发明或专利转让协议。然而，我们不能保证我们已经与可能或曾经接触到我们的商业秘密或专有技术的每一方达成了此类协议。此外，我们的保密协议和其他合同保护可能不足以保护我们的知识产权免受未经授权的披露、第三方侵权或挪用。与我们签署此类协议的任何一方都可能违反该协议，泄露我们的专有信息，包括我们的商业秘密，我们可能无法就此类违规行为获得足够的补救措施。强制执行一方非法披露或挪用商业秘密的主张是困难、昂贵和耗时的，结果是不可预测的。此外，美国的一些法院和某些外国司法管辖区不太愿意或不愿意保护商业秘密。如果我们的任何商业秘密是由竞争对手或其他第三方合法获取或独立开发的，我们将无权阻止该第三方或他们向其传递此类技术或信息的人使用该技术或信息与我们竞争。如果我们的任何商业秘密被泄露给竞争对手或其他第三方，或由竞争对手或其他第三方独立开发，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会对我们的业务和竞争地位造成实质性损害。

知识产权不一定能解决所有潜在威胁。

我们的知识产权所提供的未来保护程度是不确定的，因为知识产权具有局限性，可能无法充分保护我们的业务或使我们能够保持竞争优势。例如：

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一旦这些事件发生，它们可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

与员工事务相关的风险、管理增长以及与我们业务相关的其他风险

我们未来的成功取决于我们能否留住关键员工，以及吸引、留住和激励合格员工。

我们高度依赖Athena Countouriotis医学博士的开发和管理专业知识，我们的总裁兼首席执行官，以及我们的管理，科学和临床团队的其他主要成员。虽然我们与执行官订立雇佣协议，但彼等可随时终止与我们的雇佣关系。

近年来，我们的行业经历了高流动率。我们在竞争激烈的制药行业中的竞争能力取决于我们吸引、留住和激励具有科学、临床、监管、生产和管理技能和经验的高技能和经验人员的能力。我们在大圣地亚哥地区开展业务，该地区是许多其他制药公司以及许多学术和研究机构的所在地，导致了对合格人才的激烈竞争。由于制药公司之间对有限数量的合格人才的激烈竞争，我们未来可能无法吸引或留住合格人才。与我们竞争的许多其他制药公司比我们拥有更多的财务和其他资源，不同的风险状况，以及在行业中的历史更长。我们的竞争对手可能会提供更高的薪酬、更多样化的机会和/或更好的职业发展机会。任何或所有这些竞争因素可能会限制我们继续吸引和留住高素质人才的能力，这可能会对我们成功开发和商业化候选药物的能力以及按照目前预期发展业务和运营的能力产生负面影响。

我们预计将扩大我们的开发和监管能力，并可能实施销售，营销和分销能力，因此，我们可能会在管理我们的增长方面遇到困难，这可能会扰乱我们的运营。

截至2021年12月31日，我们有250名全职员工。我们预计我们的员工数量和业务范围将大幅增长，特别是在临床开发、临床运营、制造、监管事务、商业和(如果我们的候选药物获得上市批准)、销售、营销和分销方面。为了管理我们预期的未来增长，我们必须继续实施和改进我们的管理、运营和财务系统，扩大我们的设施，并继续招聘和培训更多合格的人员。由于我们的财务资源有限，以及我们的管理团队在管理一家具有如此预期增长的公司以及开发销售、营销和分销基础设施方面的经验有限，我们可能无法有效地管理我们业务的扩张，也无法招聘和培训更多合格的人员。我们业务的扩张可能会导致巨大的成本，并可能转移我们的管理和业务发展资源。

如果我们不能有效地管理增长和扩大我们的组织，我们可能无法成功地执行进一步开发和商业化repotrectinib、我们的其他管道候选药物或任何未来候选药物所需的任务，因此，可能无法实现我们的研究、开发和商业化目标。

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我们的内部信息技术系统，或我们的第三方CRO或其他供应商、承包商或顾问的系统可能会出现故障或遭受安全漏洞、数据丢失或泄漏以及其他中断，这可能会导致我们的开发计划发生重大中断，危及与我们业务相关的敏感信息，或阻止我们访问关键信息，从而可能使我们承担责任或以其他方式对我们的业务产生不利影响。

我们越来越依赖信息技术系统、基础设施和数据来运营我们的业务。在正常业务过程中，我们收集、存储和传输机密信息(包括但不限于知识产权、专有业务信息和个人信息)。至关重要的是，我们必须以安全的方式这样做，以保持此类机密信息的机密性和完整性。我们还将我们的运营要素外包给第三方，因此我们管理着许多第三方CRO、供应商和其他承包商和顾问，他们可以访问我们的机密信息。

尽管我们实施了安全措施，但由于其规模和复杂性以及它们所维护的机密信息的数量不断增加，我们的内部信息技术系统以及我们的第三方CRO、供应商和其他承包商和顾问的系统可能容易因服务中断、系统故障、自然灾害、恐怖主义、战争、电信和电气故障而出现故障或其他损害或中断，以及由于我们的员工、第三方CRO、供应商、承包商、顾问、业务合作伙伴和/或其他第三方的疏忽或故意行为或恶意第三方的网络攻击(包括部署有害恶意软件、勒索软件、拒绝服务攻击、供应链攻击、社会工程和其他手段影响服务可靠性并威胁信息的机密性、完整性和可用性)，这可能危及我们的系统基础设施，或我们的第三方CRO、供应商和其他承包商和顾问的系统基础设施，或导致数据泄露。随着来自世界各地的未遂攻击和入侵的数量、强度和复杂性增加，安全漏洞或破坏的风险普遍增加，特别是通过网络攻击或网络入侵，包括计算机黑客、外国政府和网络恐怖分子。我们可能无法预见所有类型的安全威胁，也可能无法针对所有这些安全威胁采取有效的预防措施。网络犯罪分子使用的技术经常变化，可能在启动之前不会被认识到，而且可能来自各种各样的来源，包括外部服务提供商、有组织犯罪分支机构、恐怖组织或敌对的外国政府或机构等外部团体。在当前的新冠肺炎疫情期间，我们的员工工作和访问我们系统的方式的变化可能会导致更多的机会，让不良行为者发动网络攻击，或者让员工在无意中造成安全风险或事件。如果任何意外或故意的破坏或安全漏洞导致我们的数据或应用程序、或我们的第三方CRO、供应商和其他承包商和顾问的数据或应用程序发生重大损失或损坏，或者不适当地披露机密或专有信息，我们可能会招致责任和声誉损害，并且repotrectinib或任何其他候选药物的进一步开发和商业化可能会延迟。与重大安全漏洞或中断相关的成本可能是巨大的，并超过我们针对此类风险所提供的网络安全保险的限制。在当前的新冠肺炎大流行期间，安全漏洞或中断的影响可能会进一步放大。如果我们的第三方CRO、供应商和其他承包商和顾问的信息技术系统受到中断或安全漏洞的影响，我们可能无法针对此类第三方提供足够的追索权，我们可能不得不花费大量资源来减轻此类事件的影响，并制定和实施保护措施，以防止未来发生此类事件。

虽然我们迄今尚未经历任何此类系统故障、事故或安全漏洞，并相信我们的数据保护工作和我们在信息技术方面的投资降低了未来此类事件发生的可能性，但我们不能保证我们的数据保护工作和我们在信息技术方面的投资将防止我们的系统或我们的第三方CRO的重大故障、数据泄漏、漏洞。供应商和其他承包商和顾问，或其他可能对我们的声誉、业务、运营或财务状况造成重大不利影响的网络事件。例如，如果此类事件发生并导致我们或我们的第三方CRO、供应商和其他承包商和顾问的运营中断，则可能导致我们的项目出现重大中断，我们候选药物的开发可能被推迟。此外，repotrectinib或任何其他候选药物临床试验数据的丢失可能导致我们的上市审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。此外，我们或我们的第三方CRO、供应商和其他承包商和顾问的内部信息技术系统的重大中断，或安全漏洞可能导致机密信息的丢失、盗用和/或未经授权访问、使用或披露，或无法访问机密信息。（包括商业秘密或其他知识产权、专有商业信息和个人信息），这可能导致财务，法律，对我们的业务和声誉造成损害。例如，任何导致未经授权访问、使用或披露个人信息（包括有关临床试验受试者或员工的个人信息）的此类事件都可能直接损害我们的声誉，迫使我们遵守联邦和/或州违约通知法以及外国法律等同条款，迫使我们采取强制性纠正措施，并以其他方式使我们承担法律责任，

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保护个人信息隐私和安全的法规，这可能导致重大的法律和财务风险，以及可能对我们的业务产生不利影响的声誉损害。

我们或我们所依赖的第三方可能会受到自然灾害的不利影响，我们的业务连续性和灾难恢复计划可能无法充分保护我们免受严重灾难的影响。

我们公司位于加利福尼亚州圣地亚哥，这是一个容易发生野火和地震的地区。这些和其他自然灾害可能严重扰乱我们的运营，并对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生重大不利影响。如果发生自然灾害、停电或其他事件，使我们无法使用全部或很大一部分总部，损坏了关键基础设施，如我们第三方合同制造商的制造设施，或者以其他方式中断了运营，我们可能很难，甚至在某些情况下，不可能在很长一段时间内继续我们的业务。在发生严重灾难或类似事件时，我们现有的任何灾难恢复和业务连续性计划都可能被证明是不够的。由于我们的灾难恢复和业务连续性计划的有限性质，我们可能会产生大量费用，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们使用我们的净营业亏损结转和某些其他税务属性的能力可能是有限的。

我们在历史上遭受了巨大的亏损，并不指望在不久的将来实现盈利，而且我们可能永远也不会实现盈利。2018年1月1日之前开始的纳税年度未使用的美国联邦净营业亏损将结转以抵消未来的应税收入(如果有的话)，直到此类未使用的亏损到期。根据现行法律，在2017年12月31日之后的纳税年度中产生的未使用的美国联邦净营业亏损不会到期，可能会无限期结转，但在2020年12月31日之后的纳税年度中，此类联邦净营业亏损的抵扣限制为应税收入的80%。此外，如果我们经历了“所有权变更”，我们当前和未来的未使用损失和其他税务属性都可能受到修订后的1986年《国税法》第382和383条的限制，所有权变更通常被定义为特定股东在三年内股权所有权变化超过50个百分点(按价值计算)。我们过去经历了所有权的变化，未来我们还可能经历更多的所有权变化，这是我们随后股票所有权变化的结果，其中一些可能不是我们所能控制的。如果发生所有权变更，我们使用我们的净营业亏损结转的能力受到实质性的限制，这将损害我们未来的经营业绩，因为它实际上增加了我们未来的纳税义务。州税法的类似规定也可能适用于限制我们使用累积的州税收属性。此外，在州一级，可能会有一段时间暂停或以其他方式限制使用净营业亏损或其他税收属性，这可能会加速或永久增加州应缴税款。因此，即使我们实现盈利，我们也可能无法使用我们的净营业亏损和其他税收属性的全部或大部分，这可能对我们未来的现金流产生不利影响。

我们可能会从事战略交易，这可能会影响我们的流动性，增加我们的费用，并对我们的管理层造成重大干扰。

我们可能会不时考虑战略性交易，例如收购公司、业务或资产，以及产品、候选药物或技术的外发或内发许可。我们可能考虑的其他潜在交易包括各种不同的业务安排，包括分拆、战略合作、合资企业、重组、剥离、业务合并和投资。任何该等交易可能需要我们产生非经常性或其他费用，可能增加我们的短期或长期开支，并可能构成重大整合挑战或扰乱我们的管理或业务，从而可能对我们的运营和财务业绩造成不利影响。例如，这些交易可能带来许多业务和财务风险，包括：

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我们的有价证券组合受市场、利率及信贷风险影响，可能会降低其价值。

我们的投资价值可能因利率上升、债券及我们投资组合中的其他证券评级下调以及全球金融市场不稳定而降低我们投资组合中的证券的流动性而下降。此外，COVID—19疫情已并可能继续对全球部分或所有国家的金融市场造成不利影响。上述每项事件均可能导致我们记录费用，以减少投资组合的账面值或以低于收购成本的价格出售投资。虽然我们试图透过分散投资及持续监察投资组合的整体风险状况来减低这些风险，但我们的投资价值仍可能下降。

我们的员工、临床试验研究者、CRO、顾问、供应商及任何潜在商业合作伙伴可能参与不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准及要求及内幕交易。

我们面临员工、临床试验研究者、CRO、顾问、供应商和任何潜在商业合作伙伴欺诈或其他不当行为的风险。这些方的不当行为可能包括故意、鲁莽和/或疏忽行为或向我们披露未经授权的活动，违反：（i）FDA法规或类似外国监管机构的法规，包括要求报告真实、完整和准确信息的法律；（ii）制造标准；（iii）联邦和州卫生和数据隐私、安全、欺诈和滥用，政府价格报告、透明度报告要求以及美国和国外的其他医疗保健法律法规，（iv）性骚扰和其他工作场所不当行为，或（v）要求真实、完整和准确报告财务信息或数据的法律。该等不当行为亦可能涉及不当使用在临床试验过程中获得的资料，可能导致监管制裁，并对我们的声誉造成严重损害。我们维持一套适用于董事、高级管理人员和雇员（包括主要执行官、主要财务官、主要会计官或控制人或履行类似职能的人员）的书面商业行为和道德守则，以及披露计划和其他适用的政策和程序，但并非总是能够识别和阻止雇员的不当行为。我们为发现和防止此活动而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受政府调查或因未能遵守这些法律或法规而引起的其他行动或诉讼。如果针对我们提起任何此类诉讼，而我们未能成功地保护自己或维护我们的权利，这些诉讼可能会对我们的业务产生重大影响，包括施加重大民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、剥夺财产、监禁、排除政府资助的医疗保健计划（如医疗保险、医疗补助和其他联邦医疗保健计划）、合同损害赔偿，声誉损害、利润和未来收益减少、额外的诚信报告和监督义务，以及我们的业务缩减或重组，其中任何情况都可能对我们的业务经营能力和经营业绩造成不利影响。

与我们普通股相关的风险

本公司普通股的交易价格一直且将来可能会大幅波动，这可能导致重大亏损。

我们的股票价格不稳定。例如，自2019年4月17日至2021年12月31日，我们普通股的收盘价从26.67美元的低点到141.30美元的高点不等。一般的股票市场，特别是小型制药公司的市场，经历了极端的波动，往往与特定公司的经营业绩无关。我们普通股的市场价格可能受到许多因素的影响，包括：

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特拉华州的法律和我们修订和重述的公司证书以及修订和重述的章程中的条款可能会使合并、要约收购或代理权竞争变得困难，从而压低我们普通股的交易价格。

本公司经修订及重述的公司注册证书及经修订及重述的附例的条文，可能会延迟或阻止涉及本公司控制权或管理层实际或潜在变更的交易，包括股东可能因其股份而获得溢价的交易，或本公司股东可能认为符合其最佳利益的交易。因此，这些规定可能会对我们普通股的价格产生不利影响。除其他事项外，我们修订和重述的公司注册证书以及修订和重述的章程：

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对这些条款的任何修改，除了我们董事会发行优先股并指定任何权利、优先权和特权的能力外，都需要至少66-2/3%的当时已发行普通股持有人的批准。

此外，作为一家特拉华州公司，我们受特拉华州公司法第203条的约束。这些规定可能禁止大股东，特别是那些拥有我们已发行有表决权股票15%或以上的股东，在一段时间内与我们合并或合并。特拉华州公司可通过在其原始公司注册证书中明文规定，或通过修改其公司注册证书或经其股东批准的章程来选择退出这一规定。然而，我们并没有选择退出这一条款。

我们修订和重述的公司注册证书、修订和重述的公司章程和特拉华州法律中的这些和其他条款可能会使股东或潜在收购者更难获得我们董事会的控制权，或者发起当时我们的董事会反对的行动，包括推迟或阻碍涉及我们公司的合并、收购要约或代理权竞争。这些条款的存在可能会对我们普通股的价格产生负面影响，并限制您在公司交易中实现价值的机会。

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我们修订和重述的公司注册证书规定，特拉华州衡平法院是我们与股东之间某些纠纷的独家法庭，这可能会限制我们的股东在与我们或我们的董事、高级管理人员或员工的纠纷中获得有利的司法法庭的能力。

我们修订和重述的公司注册证书规定，在法律允许的最大范围内，在法院对被指定为被告的不可或缺的各方拥有个人管辖权的情况下，特拉华州衡平法院是根据特拉华州成文法或普通法提起的下列类型诉讼或程序的独家论坛：(I)代表我们提起的任何派生诉讼或程序，(Ii)任何声称违反我们任何现任或前任董事、官员或其他员工对我们或我们的股东的受托责任的诉讼或程序，(Iii)因或依据《特拉华州公司法》、本公司的公司注册证书或附例的任何条文而引起或依据的任何诉讼或法律程序，而该诉讼或程序是针对本公司或本公司的任何现任或前任董事、高级人员或其他雇员而提出的；(Iv)解释、应用、强制执行或确定我们的公司注册证书或公司章程的有效性的任何诉讼或程序；(V)特拉华州公司法赋予特拉华州衡平法院管辖权的任何诉讼或程序；以及(Vi)根据内部事务原则对我们或我们的任何董事、高级管理人员或其他员工提出索赔的任何诉讼。这些规定不适用于为执行《交易法》规定的义务或责任而提起的诉讼。此外，《证券法》第22条规定，联邦法院和州法院对所有此类《证券法》诉讼拥有同时管辖权。因此，州法院和联邦法院都有管辖权受理此类索赔。

这些法院条款的选择可能会限制股东在司法法院提出其认为有利于与我们或我们的董事、高级管理人员或其他员工发生纠纷的索赔的能力，并可能阻止此类诉讼。此外，在其他公司的公司注册证书中选择类似的地点条款的可执行性在法律程序中受到了质疑，法院可能会认为这些类型的条款不适用或不可执行。如果法院发现我们修订和重述的公司注册证书中包含的选择法院条款在诉讼中不适用或不可执行，我们可能会因在其他司法管辖区解决此类诉讼而产生进一步的重大额外费用，所有这些都可能严重损害我们的业务。

作为一家上市公司，我们已经并将继续增加成本，我们的管理层需要投入大量时间来实施新的合规举措和公司治理实践。

作为一家上市公司，我们已经并将继续承担巨额的法律、会计和其他费用。2002年萨班斯-奥克斯利法案、多德-弗兰克华尔街改革和消费者保护法、纳斯达克全球精选市场的上市要求以及其他适用的证券规则和法规对上市公司提出了各种要求，包括建立和维持有效的披露、财务控制和公司治理做法。我们的管理层和其他人员在这些合规倡议上投入了大量时间。此外，这些规则和法规增加了我们的法律和财务合规成本，并使一些活动更加耗时和昂贵。例如，这些规章制度使我们获得和维护董事和高级管理人员责任保险变得更加困难和昂贵，这反过来可能使我们更难吸引和留住合格的董事会成员。

我们正在评估这些规则和条例，不能预测或估计我们可能产生的额外成本金额或此类成本的时间。这些规则和条例往往有不同的解释，在许多情况下是因为它们缺乏特殊性，因此，随着监管机构和理事机构提供新的指导意见，它们在实践中的适用可能会随着时间的推移而演变。这可能导致关于遵守事项的持续不确定性，以及不断修订披露和治理做法所需的更高成本。

如果我们未能保持适当和有效的内部控制，我们编制准确和及时财务报表的能力可能会受到损害，这可能会损害我们的经营业绩、我们的业务运营能力和投资者对我们的看法。

我们被要求遵守萨班斯-奥克斯利法案第404条的某些方面。萨班斯-奥克斯利法案第404条要求上市公司对其财务报告的内部控制进行年度审查和评估。确保我们有适当的内部财务和会计控制和程序，以便我们能够及时编制准确的财务报表，这是一项既昂贵又耗时的工作，需要经常进行评估。我们未能按照萨班斯-奥克斯利法案的要求保持内部控制的有效性，可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。我们可能会失去投资者对我们财务报告的准确性和完整性的信心，这可能会对我们普通股的价格产生不利影响。此外，如果我们遵守新的或更改的法律、法规和标准的努力不同于

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如果监管机构或管理机构有意从事的活动，监管机构可能会对我们提起法律诉讼，我们的业务可能会受到损害。

由于我们预计在可预见的未来不会对我们的股本支付任何现金股息，因此资本增值(如果有的话)将是您唯一的收益来源。

我们从未宣布或支付过我们股本的现金股息。我们目前打算保留我们未来的所有收益，如果有的话，为我们业务的增长和发展提供资金。此外，我们未来可能签订的任何债务协议的条款可能会阻止我们支付股息。因此，我们普通股的资本增值(如果有的话)将是您在可预见的未来唯一的收益来源。

对我们或我们的客户不利的税收法律或法规的变化可能会产生实质性的不利影响关于我们的业务、现金流、财务状况或经营结果。

新的收入、销售、使用或其他税务法律、法规、规则、法规或条例可能随时颁布，这可能对我们的业务运营和财务表现造成不利影响。此外，现有税法、法规、规则、法规或条例可能会被解释、更改、修改或适用对我们不利。例如，拜登政府和国会已经提出了各种修改，如果这些修改获得通过，可能会对我们的业务、现金流、财务状况或经营业绩产生重大影响。此外，目前还不确定各州是否以及在何种程度上遵守联邦税法。未来的税务改革立法可能会对我们的递延税项资产的价值产生重大影响，可能会导致重大的一次性费用，并可能增加我们未来的美国税务开支。

一般风险因素

如果证券或行业分析师不发表关于我们、我们的业务或我们的市场的研究报告，或发表不准确或不利的研究报告，我们的股价和交易量可能会下降。

我们普通股的交易市场在一定程度上取决于证券或行业分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告。如果追踪我们的一位或多位分析师下调了我们的普通股评级，或者发表了关于我们业务的不准确或不利的研究报告，我们的普通股价格可能会下跌。如果这些分析师中的一位或多位停止对我们的报道或未能定期发布有关我们的报告，对我们普通股的需求可能会减少，这可能会导致我们的普通股价格和交易量下降。

我们的业务可能会因为维权股东的行动而受到负面影响，这种激进主义可能会影响我们证券的交易价值。

股东可能会不时地进行委托书征集或提前提出股东建议，或以其他方式试图对我们的董事会和管理层施加变化和影响力。与我们的战略方向竞争或冲突或寻求改变董事会组成的激进活动可能会对我们的经营业绩和财务状况产生不利影响。委托书竞争将需要我们产生大量的法律和咨询费用、委托书征集费用以及行政和相关成本，并需要我们的董事会和管理层投入大量时间和精力，将他们的注意力从我们的业务战略的追求上转移开来。任何有关我们未来方向和控制权、我们执行我们战略的能力的不确定性，或我们董事会或高级管理团队的组成因代理权竞争而发生的变化，都可能导致我们对业务方向的变化或不稳定的看法，这可能导致失去潜在的商业机会，使我们更难实施我们的战略举措，或限制我们吸引和留住合格人员和业务合作伙伴的能力，任何这些都可能对我们的业务和经营业绩产生不利影响。如果最终有特定议程的个人被选入我们的董事会，可能会对我们有效实施我们的业务战略和为我们的股东创造额外价值的能力产生不利影响。我们可能会选择因代理权争夺战或因代理权争夺战产生的问题而提起诉讼，这将进一步分散我们董事会和管理层的注意力，并要求我们产生重大额外成本。此外，基于暂时性或投机性的市场看法或其他不一定反映我们业务的潜在基本面和前景的因素，上述行动可能会导致我们的股票价格大幅波动。

我们可能会受到证券集体诉讼的影响。

过去，证券集体诉讼往往是在一家公司的证券市场价格下跌后对其提起的。这一风险与我们特别相关，因为制药公司经历了

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近几年股价的波动。如果我们面临这样的诉讼，可能会导致巨额成本，并转移管理层的注意力和资源，这可能会损害我们的业务。

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项目1B。取消解析D工作人员评论。

没有。

项目2.专业人员佩尔特斯。

我们的公司总部目前位于10628 Science Center Drive，San Diego，California 92121，根据两份租约，我们占用约42，591平方英尺的办公室和实验室空间，租约将于2023年6月到期。我们亦根据租约租赁约25，820平方英尺位于加利福尼亚州圣地亚哥卡梅尔山路92130的办公空间，租约将于二零二三年六月到期。

于二零二一年五月，我们就未来位于加利福尼亚州圣地亚哥Callan Road 92121之公司总部订立租赁协议，租赁约185，000平方呎之办公室及实验室空间。租赁年期约为11年零9个月，我们可选择额外延长五年，目前预计将于二零二三年五月开始。

我们相信我们的设施适合和足够我们目前的需要，我们将能够根据需要找到额外的设施。

项目3.法律法律程序。

没有。

项目4.地雷安全安全披露。

不适用。

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标准杆T II

项目5.注册人普通股市场，相关股票持股人重要和发行人购买股票证券。

市场信息

我们的普通股自2019年4月17日起在纳斯达克全球精选市场上市，代码为“TPTX”。

普通股持有者

截至2月2022年22月22日，大约有263个持有人我们普通股的记录。 股东的实际人数大于记录持有人的人数，包括实际拥有人，但其股份由经纪人和其他代名人持有的股东。

根据股权补偿计划获授权发行的证券

有关根据我们的股权补偿计划授权发行的证券的信息，通过引用本年度报告第三部分第12项并入本报告。

股利政策

我们从未宣布或支付过我们股本的任何现金股息。我们目前打算保留所有可用资金和任何未来收益，以支持我们的运营，并为我们业务的增长和发展提供资金。在可预见的未来，我们不打算为我们的普通股支付现金股息。未来任何与我们的股息政策有关的决定将由我们的董事会酌情决定，并将取决于我们的运营结果、财务状况、资本要求、合同限制、业务前景和董事会认为相关的其他因素。

最近出售的未注册证券

没有。

发行人购买股票证券

没有。

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股票价格表现图 *

以下股票表现图表将我们的总股票回报与（i）纳斯达克综合指数和（ii）纳斯达克生物技术指数的总回报从2019年4月17日（我们的普通股开始在纳斯达克全球精选市场交易的日期）至2021年12月31日期间的总回报进行了比较。以下数字假设投资100美元于2019年4月17日以28.90美元的收盘价投资于我们的普通股，并于2019年4月17日投资于纳斯达克综合指数和纳斯达克生物技术指数，并将股息再投资于普通股股票。图表中的比较并不旨在预测或指示我们普通股的未来可能表现.

* 上述图表仅与本年度报告一起提供，不与本年度报告一起提交，并且不应被视为通过引用并入根据证券法或交易法提交的任何其他文件中，无论我们在此日期之前或之后提交，无论任何此类文件中的任何一般并入语言，除非我们特别将此材料通过引用并入任何此类文件。

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第六项。[已保留]

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项目7.管理层对以下问题的讨论和分析财务状况及经营业绩。

阁下应阅读以下有关本公司财务状况及经营业绩之讨论及分析，连同本年报其他部分所载之财务报表及相关附注。本讨论和分析中所载或本年报其他地方所载的部分信息，包括有关我们业务及相关融资的计划和策略的信息，包括涉及风险和不确定性的前瞻性陈述。由于许多因素，包括本年报“风险因素”一节所载的因素，我们的实际结果可能与以下讨论和分析中所载的前瞻性陈述所述或暗示的结果有重大差异。本节概述我们截至二零二一年十二月三十一日止年度的经营业绩与截至二零二零年十二月三十一日止年度的比较。有关截至2020年12月31日止年度与截至2019年12月31日止年度的讨论，请参阅我们于2021年3月1日向SEC提交的截至2020年12月31日止年度的10K表格年度报告中的第7项“管理层对财务状况和经营业绩的讨论和分析”。

以下讨论中提及的"我们"、"我们的"、"我们的"或"转折点"是指转折点治疗公司。

概述

我们是一家临床阶段的精准肿瘤生物制药公司，设计和开发针对癌症基因驱动因素的新型疗法，以改善患者的生活。我们已经开发了一个大环平台，我们设计了我们目前的专有小型紧凑型酪氨酸激酶抑制剂（TKI）管道，具有刚性结构，有潜力以比其他激酶抑制剂更高的精确度和亲和力结合其靶点。我们的药物发现方法将肿瘤生物学与基于结构的药物设计相结合，以开发新一代的口服专利药物，我们相信这些药物将有潜力解决患者未满足的重要医疗需求。

Repotrectinib

我们的主要候选药物repotrectinib正在进行一项名为TRIDENT—1的I/II期临床试验中进行评估，用于治疗患有以下疾病的患者： ROS1 +晚期NSCLC患者 NTRK +晚期实体瘤美国食品和药物管理局（FDA）已授予repotrectinib突破性治疗指定，用于治疗患有以下疾病的患者。 ROS1 +未用ROS1 TKI治疗的转移性NSCLC，以及用于治疗患有NTRK基因融合的晚期实体瘤的患者，所述晚期实体瘤患者在用一种或两种既往TRK酪氨酸激酶抑制剂（有或没有既往化疗）治疗后进展，并且没有令人满意的替代治疗。此外，FDA已授予repotrectinib孤儿药指定用于治疗腺癌组织学晚期NSCLC；以及四个快速通道指定用于治疗以下患者：（1） NTRK +既往接受过一线化疗和一次或两次TRK TKI治疗的晚期实体瘤；（2） ROS1 +既往接受过1线铂类化疗和1线ROS1 TKI治疗的晚期NSCLC；（3） ROS1 +既往未接受ROS1 TKI治疗的晚期NSCLC；和（4） ROS1 + 既往接受过1次ROS1 TKI治疗且既往未接受过铂类化疗的晚期NSCLC。

我们的TRIDENT—1多队列II期注册部分正在北美、欧洲和亚太地区的研究中心进行。 TRIDENT—1的II期部分是一项可能批准的注册试验， ROS1 +晚期nsclc伴 NTRK +晚期实体瘤 2021年第二季度，我们在EXP—1研究的I期和II期部分共入组50名患者，2022年第一季度，我们在EXP—4研究的II期部分共入组60名患者。 研究中所有队列的入组均在进行中。 我们预计报告来自所有 ROS1 +来自TRIDENT—1的NSCLC队列，并在2022年第二季度的新药申请前会议上与FDA讨论BICR数据。我们计划讨论至少50名TKI初治患者和50名TKI预治疗患者的可用BICR数据，大多数应答者至少随访6个月。. 我们还预计在2022年下半年报告NTRK+晚期实体瘤患者的额外数据。 我们计划要求与FDA召开NDA前会议，讨论40例NTRK + TKI预治疗患者（EXP—6）的总BICR结果和当时入组NTRK + TKI初治患者（EXP—5）的BICR数据（目标55例患者中估计约40例患者），当应答发生后随访应答者至少6个月后。 我们 平面图在完成40例EXP—6目标患者入组后，为NTRK阳性晚期实体瘤患者的预期NDA前会议提供指导。

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除TRIDENT—1研究外，我们还在儿科和年轻成人患者中开展了repotrectinib的I/II期CARE研究， ALK +, ROS1 +或NTRK +晚期实体瘤和我们的repotrectinib联合曲美替尼的1b/2期TRIDENT—2研究， KRAS 突变体 G12D晚期实体瘤

依佐万替尼（TPX—0022）

Elzovantinib是我们的MET/SRC/CSF 1R抑制剂，目前正在进行的I期SHIELD—1临床试验中进行评估，用于携带MET基因改变的晚期实体瘤患者。FDA已授予elzovantinib孤儿药指定用于治疗胃癌，包括胃食管交界部腺癌和快速通道指定用于治疗既往化疗后MET扩增的晚期或转移性胃癌或胃食管交界部（GEJ）腺癌患者。我们的I期SHIELD—1临床试验旨在评估elzovantinib的总体安全性特征、药代动力学和初步疗效，包括剂量探索部分，随后在MET改变和肿瘤类型的多个队列中进行剂量扩展。

我们目前正在评价SHIELD—1剂量递增部分的60 mg QD至60 mg BID中间剂量水平，并继续在研究的I期剂量扩展部分入组患者，剂量为40 mg QD至40 mg BID。 我们预计于2022年下半年提供I期SHIELD—1研究的临床数据更新。我们还预计在2022年下半年启动SHIELD—1计划的II期部分，等待FDA对中间剂量水平数据的反馈以及推荐的II期剂量的确定。

2021年10月，我们与EQRx，Inc.签订了一项临床试验合作协议，以评估elzovantinib与EQRx靶向EGFR的候选药物Aumoltinib(EQ143)联合治疗EGFR突变MET扩增的晚期非小细胞肺癌患者。我们计划的elzovantinib和aumoltinib的1b/2 Shield-2阶段联合研究提交的研究新药(IND)已于2022年1月获得FDA批准，我们预计在2022年年中启动这项研究。临床前数据表明，MET和EGFR抑制联合应用具有基于互补机制增强抗肿瘤活性的潜力。据估计，在服用一线EGFR抑制剂的患者中，有15%到20%的患者会出现MET扩增，作为获得性耐药的基础。

TPX—0046

我们的RET抑制剂TPX—0046在携带RET基因改变的晚期实体瘤患者中的I/II期SWARD—1临床试验的I期剂量探索部分正在北美、欧洲和亚太地区的研究中心进行。本试验旨在在多个队列中入组TKI初治和TKI预处理的RET改变的非小细胞肺癌、甲状腺癌和其他晚期癌症患者，以评估TPX—0046的安全性、耐受性、药代动力学和初步临床活性，在确定推荐的II期剂量后的多个I期剂量扩展队列中。在确定推荐的II期剂量之前，我们将继续评价多次给药和给药方案，以进一步表征TPX—0046的药代动力学、安全性和疗效特征。

TPX—0131

我们的第四种候选药物TPX—0131是下一代ALK抑制剂。 TPX—0131的设计具有紧凑的大环结构，临床前研究显示其可有效抑制野生型ALK和多种ALK突变，特别是临床观察到的G1202R溶剂前沿突变、L1196M看门人突变和G1202R/L1196M复合突变。 此外，临床前体内研究表明，TPX—0131在重复口服给药后具有显著的脑组织渗透，支持其穿过血脑屏障的潜力。

我们于2021年第二季度启动了TPX—0131在局部晚期或转移性TKI预治疗ALK阳性NSCLC患者中的I/II期FORGE—1研究。研究终点包括安全性和耐受性，确定最大耐受剂量和/或推荐的II期剂量，以及根据RECIST1.1确定的客观缓解率。 我们预计在2022年第四季度或2023年初提供在FORGE—1研究剂量探索部分接受治疗的初始患者的早期中期数据。

发现平台

我们的大周期平台是我们目前开发流水线的基础，我们应用了结合肿瘤生物学和基于结构的药物设计的新颖小分子设计方法来开发新一代口服专有TKI，我们相信这种TKI将有能力维持或增强对两者中靶向激酶的抑制

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TKI-幼稚和TKI预治疗的患者。我们发现新的和潜在的差异化候选药物的方法是使用一种以我们基于结构的药物设计专业知识为基础的方法，再加上有纪律的化学方法和使生物学能够实现。我们预计，我们对肿瘤学候选对象的内部和外部探索将继续包括激酶靶点和其他致癌信号蛋白和途径，以满足高度未得到满足的医疗需求。我们目前有四个内部发现计划，针对已知的异常GTPase信号，导致具有重大未得到满足的医疗需求的基因组定义的癌症。最先进的程序针对KRAS G12D和p21激活的激酶，或“PAK”家族。我们的目标是在2022年下半年确定两个发展候选国，目标是从2023年开始每年至少实现一个新的IND。我们预计将在2022年下半年提供其他两个GTPase信号发现计划的详细信息。

新冠肺炎大流行

我们的业务营运因COVID—19疫情而受到干扰。由于COVID—19大流行的持续演变及不确定的全球影响（包括omicron变种及未来潜在变种），我们无法准确确定或量化此大流行对我们持续业务、营运及财务表现的影响。就我们正在进行及计划中的临床试验而言，虽然我们预期并已经历因COVID—19疫情而出现的一些暂时延迟或中断，特别是在激活更多临床试验中心和患者入组方面，我们将继续与我们的合同研究组织（CRO）和临床中心密切合作，以寻求减轻COVID的影响—19关于我们的临床研究和当前时间表。我们为应对COVID—19而采取的措施包括在可行的情况下，进行远程临床试验中心启动和数据监测、让患者在离家较近的地方接受常规检测、允许试验中心按照当地程序远程评估某些患者，以及直接向患者运送研究药物。此外，我们相信我们目前的供应和供应计划将足以满足我们预期的候选药物到2022年的临床开发需求。然而，视乎COVID—19疫情的持续时间及最终影响，以及供应商的可用生产能力，我们的供应商可能受到不利影响，从而可能导致我们目前或未来的供应链出现延误或中断。

我们将继续评估COVID—19疫情的持续时间、范围及严重程度，以及对我们业务、营运及财务表现的现有及潜在影响，并将继续与第三方供应商、CRO、合作者及其他各方紧密合作，以寻求尽快推进我们的候选药物，同时确保员工及其家人的健康及安全，医疗服务提供者、患者和社区是当务之急。有关COVID—19疫情相关风险的进一步讨论，请参阅本年报第一部分IA项风险因素。

流动性概述

自成立以来，我们遭受了重大的运营亏损。我们能否产生足够的产品收入来实现盈利，将在很大程度上取决于我们的一种或多种候选药物的成功开发和最终商业化。截至2021年12月31日，我们的累计赤字为在截至2021年12月31日的年度内，我们产生了约2.366亿美元的净亏损。我们预计将继续O至少在未来几年内会产生巨额费用和不断增加的运营亏损。

到目前为止，我们的业务主要通过出售普通股和可转换优先股来筹集资金。于2021年12月31日，我们拥有9. 816亿美元的现金及现金等价物以及有价证券。

2020年8月，我们签订了《公开市场销售协议》SM根据Jefferies LLC（ATM设施），我们可以随时提供和出售最多2.5亿美元的普通股。截至2021年12月31日，我们尚未出售ATM设施下的任何普通股股份。

在我们成功完成临床开发并获得监管部门批准之前，我们不会从产品销售中产生收入。如果我们的任何候选药物获得监管部门的批准，并且没有建立商业化合作伙伴关系，我们预计将产生与发展内部商业化能力以支持产品销售、营销和分销相关的大量费用。

因此，我们将需要大量额外资金来支持我们的持续经营和追求我们的增长战略。在我们能够从产品销售中产生可观收入之前，我们预期通过股权发售、债务融资、合作、策略联盟以及营销、分销或授权安排的组合为我们的业务提供资金。我们可能无法筹集额外资金或达成此类其他协议，

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在需要时，以优惠的条件，或在所有。COVID—19疫情继续迅速发展，并已对全球金融市场造成重大破坏。全球经济状况可能恶化，以及疫情对美国及全球信贷及金融市场造成进一步干扰及波动，可能对我们筹集额外资金的能力造成不利影响。如果发生这种进一步的中断，我们可能会遇到无法获得额外资金的情况。如果我们未能筹集资金或达成此类协议，我们可能不得不大幅推迟、缩减或停止一种或多种候选药物的开发和商业化。

我们运营结果的组成部分

收入

迄今为止，我们尚未从产品销售中产生任何收入。如果我们对候选药物的开发工作取得成功并获得监管部门的批准，我们将来可能会从产品销售中产生收入。如果我们就我们的任何候选药物或知识产权签订了许可或合作协议，例如我们与再证（上海）有限公司的许可协议，本公司于二零二零年七月（Zai Repotrectinib协议）及二零二一年一月（Zai Elzovantinib协议，以及Zai Repotrectinib协议）签署，并于二零二一年三月修订（Zai Elzovantinib协议，连同Zai Repotrectinib协议，Zai许可协议），未来我们可能会从该等许可或合作协议的付款中产生收入。根据Zai Repotrectinib协议，我们于截至二零二一年及二零二零年十二月三十一日止年度分别确认收入580万美元及2500万美元。根据Zai Elzovantinib协议，我们于截至二零二一年十二月三十一日止年度确认收入25. 0百万美元。除非及直至我们能够从未来的产品销售中产生收入，否则我们预计，我们的收入（如有）将主要来自再宰许可协议，以及我们未来可能签订的任何合作或额外许可协议。我们无法就未来里程碑或特许权使用费付款的时间或我们将收到任何该等付款提供保证。我们无法预测我们是否、何时或在多大程度上将从我们的候选药物的商业化和销售中获得收入。我们可能永远无法成功获得监管部门的批准，.

运营费用

研究和开发费用

研究和开发费用主要包括：

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我们于产生时将研发成本计入营运。未来收取的用于研发活动的货品或服务的不可退还预付款项记作预付资产，并于货品消耗或服务提供期间确认为开支。

我们的直接研发费用按项目逐一进行跟踪，主要包括外部成本，例如支付给顾问、中心实验室、承包商、CMO和CRO的与临床前和临床开发活动有关的费用。我们根据计划工作时间的估计百分比分配间接开支，如员工薪金、附带福利、设施、差旅费及其他杂项开支。

下表概述我们于呈列期间按开发计划产生的研发开支（千）：

处于临床开发后期阶段的候选药物通常比处于临床开发早期阶段的候选药物具有更高的开发成本，这主要是由于后期临床试验的规模和持续时间增加。我们预计，我们的研发费用将与我们正在进行的和计划的临床和临床前开发活动相关，在近期和未来将大幅增加。目前，我们无法合理估计或了解完成任何候选药物临床前和临床开发所需努力的性质、时间和成本。

我们的候选药物的成功开发是高度不确定的。这是由于许多风险和不确定性，包括以下方面：

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与我们候选药物开发相关的任何这些变量的结果的变化可能会显著影响与我们候选药物开发相关的成本和时间。我们可能永远无法成功获得监管部门的批准。

研发活动是我们商业模式的核心。我们的任何候选药物的成功商业化有许多因素，包括未来的试验设计和各种监管要求，其中许多因素目前无法根据我们的开发阶段准确确定。此外，未来超出我们控制范围的监管因素可能会影响我们的临床开发计划。

一般和行政费用

一般及行政开支主要包括行政、财务、法律、商业及其他行政职能人员之薪金及薪酬相关开支，包括以存货为基础之薪酬开支。一般和行政费用还包括法律、专利、会计和税务相关服务的专业费用、保险费、招聘费、差旅费和设施相关费用。

我们预计，我们的一般和行政开支将继续增加，原因是工资增加，基础设施扩大，咨询，法律，会计和投资者关系成本增加，以及与上市公司相关的董事和高级官员保险费。

其他收入，净额

其他收入净额包括现金、现金等价物和我们的有价证券所赚取的利息。

所得税

We是典型的美国联邦和州企业所得税。截至2021年12月31日，我们的联邦和州净经营亏损结转分别约为4.44亿美元和1.12亿美元。某些联邦和州净经营亏损结转将开始在2033年到期，如果没有使用。大约4.230亿美元和80万美元的联邦和州净经营亏损结转将无限期结转。截至2021年12月31日，我们的联邦和州研发税收抵免分别约为980万美元和1040万美元。截至2021年12月31日，我们的联邦孤儿药税收抵免约为3140万美元。如果不使用，联邦研发税收抵免将于2035年开始到期，孤儿药税收抵免将于2037年开始到期。加州研究和开发税收抵免可以无限期结转。

由于《法典》第382条和州法律类似条款规定的所有权变更限制，净经营亏损结转的使用可能会受到重大年度限制。《守则》第382条和第383条的年度限制可能导致我们的净经营亏损和税收抵免结转在使用前到期。我们已经进行了分析，以确定W我们的净经营亏损和信用结转受守则第382或383条规定的年度限制，直至2020年12月31日。尽管本公司于二零一三年、二零一五年、二零一七年及二零二零年经历所有权变动，但所有权变动并未导致税务属性丧失。我们尚未进行分析，以确定我们于截至2021年12月31日止纳税年度最后12个月产生的净经营亏损和税收抵免结转是否受守则第382条或第383条规定的年度限制。

关键会计政策、重大判断和估计

我们管理层对我们的财务状况和经营业绩的讨论和分析是基于我们的财务报表，该等财务报表是根据美利坚合众国公认会计原则编制的。编制财务报表要求我们作出影响资产、负债、收入及开支的呈报金额以及财务报表及随附附注中或然资产及负债披露的估计及假设。我们持续评估该等估计及假设。我们的估计基于过往经验、对当前事件的了解以及我们在未来可能采取的行动，以及我们认为在有关情况下合理的各种其他假设。实际结果可能与该等估计及假设有重大差异。

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虽然我们的主要会计政策在本年报财务报表附注2中有更详细的描述，但我们相信以下会计政策对编制财务报表所用的判断和估计最为关键。

收入确认

我们根据会计准则法典化（ASC）主题606确认收入， 与客户签订合同的收入(ASC 606）。确认许可证和合作协议收入的一个关键会计组成部分是确定独立销售价格（SSP）。在制定履约责任的SSP时，我们考虑适用的市场条件和相关实体特定因素，包括与客户协商协议时考虑的因素和估计成本。

应计研究与开发费用

我们根据相关协议，根据对个体临床试验有效期内完成的工作比例和患者入组率的估计，为第三方供应商（包括CRO和临床研究中心）进行的临床试验活动计提费用。我们通过审查合同和采购订单来确定估计数，并透过与内部临床人员及外部服务提供者讨论根据与服务提供者订立的合约进行的试验或服务的进度或完成阶段，并同意─根据为识别代表我们提供的服务而支付的费用，并估计所提供的服务水平以及我们为此而产生的相关成本，还没有开发票。

我们的临床试验应计费用取决于CRO和其他第三方供应商的及时和准确报告，以及我们准确估计任何未计费义务的能力。如果合同金额因临床试验方案或待执行工作范围的变更而发生变更，则我们会按预期方式相应修改应计费用。合约范围内的修订在导致修订的事实合理确定的期间内计入研发费用。

吾等根据吾等当时所知之事实及情况，估计吾等于各结算日之应计研发开支。倘提供服务的实际时间或工作水平与我们的估计或付款流量不同，我们会相应调整应计或预付费用。将用于未来研究及开发活动之货品及服务付款递延并于货品消耗或提供服务期间确认为开支。

基于股票的薪酬费用

我们根据于授出日期计量的奖励的公平值计量及确认以股份为基础的奖励的补偿开支。授出的受限制股票单位及表现股票单位的公允价值乃根据本公司于授出日期的收市股票价格计算。购股权及雇员购股权计划奖励之公平值乃采用柏力克—舒尔斯购股权定价模式估计。采用柏力克—舒尔斯模式厘定以股票为基础的奖励的估计公平值受我们的股票价格及多项假设影响，包括我们的股票价格的预期波动性、购股权的预期年期、无风险利率及预期股息收益率。该等估值所依据的假设为管理层的最佳估计，当中涉及固有的不确定性及管理层的判断的应用。如果任何假设发生重大变化，则基于股票的补偿费用可能会有重大差异。

经营成果

96

截至二零二一年十二月三十一日及二零二零年十二月三十一日止年度之比较

下表概述我们截至二零二一年及二零二零年十二月三十一日止年度的经营业绩（以千计）：

收入

202年确认的收入1是3080万美元， 包括2 500万美元， 根据 再鼎医药负责 艾佐万替尼 协议，在Zai Repotrectinib协议下实现开发里程碑后赚取500万美元，d 80万美元n向再宰销售临床供应品，以支持在再宰地区进行的TRIDENT—1 II期临床试验。2020年确认的收入为2500万美元与收到的预付款有关 Zai Repotrectinib协议.我们将预付款确认为许可证收入， 根据再ai许可协议向再ai交付许可证和相关技术诀窍。

研究和开发费用

研发费用增加d 2021年为7 960万美元至1.930亿美元，2020年为1.134亿美元。增加主要是由于TRIDENT—1 II期注册部分的正在进行的临床试验、依佐万替尼的I期临床试验、TPX—0046的I/II期临床试验、TPX—0131的I/II期临床试验、发现工作以及员工人数增加导致的人员相关开支增加。我们预计，随着我们临床项目的推进以及未来更多的临床试验和发现工作，我们的研发费用将在未来期间继续增加。

一般和行政费用

一般和行政费用增加250万美元，达到7590万美元2021年为7340万美元，而2020年为7340万美元。 该增加主要是由于员工人数和专业费用增加，导致人事相关费用增加，包括与产品上市准备有关的费用，部分被基于股票的薪酬支出减少560万美元所抵销。此外，于二零二一年，我们录得1，600，000美元的外国预扣税开支，与根据再爱艾尔佐万替尼协议从再爱的预付款有关。于二零二零年，我们录得130万美元的外国预扣税开支，涉及根据Zai Repotrectinib协议。

于2021年第一季度，我们录得与两名董事会成员辞职有关的一次性费用560万美元作为股票补偿开支。于2020年第一季度，我们就与我们的创始人兼前首席科学官Jingrong Jean Cui博士签订的过渡离职和咨询协议产生了一次性费用3260万美元，包括因修改崔博士未行使购股权的归属和预期年期而产生的非现金股票补偿费用3140万美元，以及120万代表我们于二零二零年支付予崔博士的现金遣散费的开支. 2020年一次性收费分类 由于这些裁定书的性质和修改所产生的非实质性服务条件，.

我们预计，我们的一般和行政开支将继续增加，原因是工资增加，基础设施扩大，咨询，法律，会计和投资者关系成本增加，以及与上市公司相关的董事和高级官员保险费。

97

其他收入，净额

其他收入，减少净额20日，310万美元降至140万美元21，而2020年为450万美元。 该减少主要是 由于我们有价证券和货币市场基金的整体收益率下降。

流动性与资本资源

于2021年12月31日，我们拥有9. 816亿美元的现金及现金等价物以及有价证券。根据我们目前和预期的运营水平，我们相信，截至2021年12月31日，我们的现金和现金等价物以及有价证券将足以为从本年度报告提交给SEC之日起至少一年的当前运营提供资金。我们的现金及现金等价物以及有价证券包括货币市场基金、政府机构证券、公司债券、商业票据和美国国债。我们维持有关投资多元化及到期日的既定指引，以保存本金及维持流动性。

自成立以来，我们的业务主要通过出售普通股和可转换优先股获得资金。截至2021年12月31日，我们收到所得款项净额发行约13亿美元， 普通股和可转换优先股，并通过股票期权行使.

于2020年8月，我们加入了ATM设施，据此，我们可不时全权酌情发售和出售最多2.5亿美元的普通股。截至2021年12月31日，我们尚未出售ATM设施下的任何普通股股份。

自成立以来，我们的资源主要用于建设基础设施、进行研究和开发（包括临床试验）、执行业务和财务规划以及筹集资金。为了为未来的运营提供资金，我们将需要筹集大量额外资金。未来资金需求的数额和时间将取决于许多因素，包括我们正在进行的开发活动的时间和结果、我们当前开发计划的潜在扩展、潜在的新开发计划以及相关的一般和行政支持。我们可能会寻求在未来通过股权或债务融资或其他来源（如潜在的合作协议）获得额外融资。我们不能保证预期的额外融资将以优惠的条件提供给我们，或者根本没有。COVID—19疫情继续迅速发展，并已对全球金融市场造成重大破坏。全球经济状况可能恶化，以及疫情对美国及全球信贷及金融市场造成进一步干扰及波动，可能对我们筹集额外资金的能力造成不利影响。如果发生这种进一步的中断，我们可能会遇到无法获得额外资金的情况，这可能会在未来对我们资助研发项目的能力产生负面影响，包括发现研究、临床前和临床开发活动以及支持商业化的活动。虽然我们过往已成功透过发行股本证券获得融资，但不能保证我们日后能够获得融资。

现金流

下表概述我们于各呈列期间的现金来源及用途（以千计）：

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经营活动

于二零二一年，经营活动所用现金净额约为1.539亿美元，主要由于与TRIDENT—1 II期注册部分、依佐万替尼的I期临床试验、TPX—0046的I/II期临床试验、TPX—0131的I/II期临床试验、TPX—0131的I/II期临床试验、发现工作和一般和行政活动。用于运营资金的现金部分被根据Zai Elzovantinib协议收到的2500万美元预付款和根据Zai Repotrectinib协议收到的500万美元开发里程碑付款所抵消。

二零二零年经营活动所用现金净额约为8，280万元，主要由于TRIDENT—1的II期注册部分、依佐万替尼的I期临床试验及TPX—0046的I/II期临床试验支出所致。根据Zai Repotrectinib协议收到的2500万美元预付款部分抵消了用于运营资金的现金。

投资活动

于二零二一年，投资活动提供的现金净额约为5，500，000美元，包括来自有价证券到期日（扣除购买）的约7，900，000美元，部分被购买物业及设备的约2，400，000美元所抵销。于二零二零年，投资活动所用现金净额约为210，000，000元，包括购买有价证券（扣除到期日）约208，700，000元，以及购买物业及设备约130，000元。

融资活动

于二零二一年，融资活动提供的现金净额约为24，000，000元，来自根据权益补偿计划向雇员出售普通股。于二零二零年，融资活动提供的现金净额约为798，700，000美元，包括二零二零年五月及二零二零年十月公开发售所得款项净额约785，500，000美元，以及根据股权补偿计划向雇员出售普通股所得款项净额约13，200，000美元。

合同义务和承诺

我们根据租赁协议租赁办公室及实验室空间，租赁协议将于二零二三年六月到期。于二零二一年五月，我们与HCP Callan Road，LLC订立租赁协议（Callan Road租约），以租赁约185，000平方呎的办公室及实验室空间供未来公司总部使用，分两期交付。租赁年期约为11年零9个月，我们可选择额外延长五年，目前预计将于二零二三年五月开始。每一阶段的租约期均有一个初步减免期，而在每一阶段的减免期结束后，两个阶段入住时所须缴付的初步基本租金将为每月约100万元，该金额将在租期内每年增加3%。我们亦将负责支付我们应占的楼宇营运开支。更多详情请参阅本年报财务报表附注8。

于二零二一年十二月三十一日，未来经营租赁承担总额（包括尚未开始的嘉兰道租赁项下的租赁承担）约为171. 8百万元，约3. 9百万元于十二个月内到期。

我们在正常业务过程中与多个第三方就临床试验、临床前研究及测试、制造及其他服务及产品订立合约，以供经营用途。这些合同一般规定在接到通知后终止。取消时应付的付款仅包括截至取消日期为止提供服务的付款或产生的费用，包括我们服务提供商不可取消的责任。

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第7A项。量化与高质关于市场风险的披露。

我们在日常业务过程中面临市场风险。该等风险主要与股本价格风险及利率波动有关。我们绝大部分现金及现金等价物以及有价证券均持有于两家金融机构。由于存款机构的财政实力我们相信这些金融机构的信贷风险最低。在金融机构持有的现金额由联邦存款保险公司（FDIC）投保，最高限额为250 000美元。于2021年12月31日，现金及现金等价物以及有价证券合计 9.813亿美元狮子要么不受FDIC保险，要么超过FDIC保险限额。我们的现金及现金等价物以及有价证券投资于短期、高等级证券，因此，我们相信代表的信贷风险最低。倘利率于2021年12月31日发生10%变动，该变动不会对我们投资组合于该日的公平值造成重大影响。

项目8.财务报表S和补充数据。

本项目要求的财务报表和补充数据载于本年度报告第四部分第15项。

100

项目9.与Accou的变更和分歧会计与财务信息披露专业。

没有。

第9A项。控制和程序。

信息披露控制和程序的评估

根据《交易法》第13a—15（b）条和第15d—15（b）条的规定，我们的管理层（包括我们的首席执行官和我们的首席财务官）在本年报所涵盖的期末对我们的披露控制和程序的设计和运作的有效性进行了评估。基于该评估，管理层得出结论，截至2021年12月31日，我们的披露控制和程序在合理保证水平下有效，我们相信本年报所载的财务报表在所有重大方面均反映了我们的财务状况、经营业绩、根据美国公认会计原则呈列的期间的全面亏损和现金流量。

管理层关于财务报告内部控制的报告

我们的管理层还负责为我们建立和维护对财务报告的充分内部控制，这一术语定义见《交易法》第13a—15（f）条。在我们管理层（包括主要执行官及主要财务官）的监督及参与下，我们根据Treadway Commission的赞助组织委员会发布的内部监控综合框架（二零一三年框架），对我们对财务报告的内部监控的有效性进行评估。根据我们在此框架下的评估，我们的管理层得出结论，我们对财务报告的内部监控于2021年12月31日生效。

审计本年报所载截至二零二一年十二月三十一日止年度及截至该日止年度之财务报表的独立注册会计师事务所已就本财务申报内部监控出具证明报告，该报告载于下文。

财务报告内部控制的变化

截至2021年12月31日止季度，我们对财务报告的内部控制并无发现任何重大影响或合理可能对我们对财务报告的内部控制产生重大影响的变动。此外，我们并无因COVID—19疫情（包括远程工作的雇员）而对财务报告内部监控造成任何重大影响。我们不断监察及评估新型冠状病毒疫情对我们财务报告内部监控的影响。

独立注册会计师事务所认证报告

独立注册会计师事务所报告

致Turning Point Therapeutics，Inc.的股东和董事会。

财务报告内部控制之我见

我们已经审计了Turning Point Therapeutics，Inc.截至2021年12月31日，根据特雷德韦委员会赞助组织委员会发布的内部控制综合框架（2013年框架）（COSO标准）中确立的标准，对财务报告进行内部控制。在我们看来，Turning Point Therapeutics，Inc. (the于二零二一年十二月三十一日，本公司（本公司）根据COSO准则，于所有重大方面维持财务报告之有效内部监控。

我们还根据上市公司会计监督委员会的标准进行了审计，（美国）（PCAOB）、本公司截至2021年和2020年12月31日的资产负债表、截至12月31日止三年各年的相关经营和全面亏损表、可转换优先股和股东权益变动（亏损）以及现金流量，2021年，相关附注及我们日期为2022年2月28日的报告对此发表无保留意见。

意见基础

101

本公司管理层负责维持有效的财务报告内部控制，并对随附的《管理层财务报告内部控制报告》所载财务报告内部控制的有效性进行评估。我们的责任是根据我们的审计，对公司财务报告的内部控制发表意见。我们是一家在PCAOB注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会和PCAOB的适用规则和法规，我们必须与公司保持独立。

我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些标准要求我们计划和执行审计，以获得合理的保证，以确定财务报告的有效内部控制是否在所有重要方面都得到了维护。

我们的审计包括了解财务报告的内部控制，评估存在重大弱点的风险，根据评估的风险测试和评估内部控制的设计和运作有效性，以及执行我们认为在情况下必要的其他程序。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。

财务报告内部控制的定义及局限性

公司对财务报告的内部控制是一个程序，旨在根据公认的会计原则，为财务报告的可靠性和为外部目的编制财务报表提供合理保证。公司对财务报告的内部控制包括下列政策和程序：(1)关于保存合理详细、准确和公平地反映公司资产的交易和处置的记录；(2)提供合理的保证，即交易被记录为必要的，以便按照公认的会计原则编制财务报表，公司的收入和支出仅根据公司管理层和董事的授权进行；(三)提供合理保证，防止或及时发现可能对财务报表产生重大影响的未经授权收购、使用或处置公司资产。

由于其固有的局限性，财务报告的内部控制可能无法防止或发现错误陈述。此外，对未来期间进行任何有效性评估的预测都有可能因条件的变化而出现控制不足的风险，或者政策或程序的遵守程度可能会恶化。

/S/安永律师事务所

加利福尼亚州圣地亚哥

2022年2月28日

项目9B。其他信息。

没有。

项目9C。披露妨碍检查的外国司法管辖区。

没有。

102

部分(三)

第三部分要求的某些信息在本年报中被省略，并通过引用我们根据《交易法》第14A条提交的2022年股东年会的最终委托书（委托书）纳入本年报。倘吾等未于本年报涵盖的财政年度结束后120天内提交委托声明书，则遗漏的资料将于不迟于该120天期间结束前提交的本年报修订案中纳入。

项目10.董事、高管职务ICERS与公司治理。

本项目所要求的信息将包含在我们的委托书中，如下所示：

该等资料以参考我们的委托声明书的方式纳入本报告，惟倘委托声明书未于本年报涵盖的财政年度结束后120天内提交，则遗漏的资料将于不迟于该120天期限结束前提交的本年报修订中纳入。

我们已为所有董事、高级职员（包括首席执行官、首席财务官及首席会计官）及雇员采纳书面道德守则，称为商业行为及道德守则。商业行为和道德准则可在我们的网站上查阅， www.tptherapeutics.com在我们的投资者页面的公司治理部分。我们打算在我们的网站上及时披露适用于我们的首席执行官、首席财务官、首席会计官或控制人或履行类似职能的人员的商业行为和道德准则的任何未来修订或豁免。

项目11.行政人员E补偿。

本项目要求的信息将包含在我们的委托书中，标题为"高管薪酬"、"非雇员董事薪酬"、"关于董事会和公司治理的信息—董事会在风险监督中的作用，“有关董事会和公司治理的资料—薪酬委员会的相互联系和内部人参与”和“本公司已就“薪酬讨论及分析”的修订提出意见，并以提述方式纳入本年报，惟倘委托书未于本年报涵盖的财政年度结束后120天内提交，则遗漏的资料将于不迟于该120天期限结束前提交的本年报修订中纳入。

项目12.某些受益者的担保所有权员工和管理层及相关股东事宜。

本项目所要求的有关股权补偿计划的资料应包含在我们的委托书标题为“股权补偿计划资料”一节中，而本项目所要求的有关某些实益拥有人和管理层的证券所有权的资料应包含在我们的委托书标题为“某些实益拥有人和管理层的证券所有权”一节中在每种情况下均以引用方式纳入本报告，惟倘委托书未于本年报涵盖的财政年度结束后120天内提交，则遗漏的资料将于不迟于该120天期限结束前提交的本年报修订案中纳入。

项目13.某些关系和相关交易，以及董事独立。

本项目所要求的信息将包含在我们的委托声明中，标题为“某些关系和关联方交易”和“关于董事会和公司治理的信息—董事会的独立性”，并通过引用并入本文，但如果委托书未在本年度报告涵盖的财政年度结束后120天内提交，遗漏的信息将在不迟于该120天期限结束前提交的本年度报告的修订中纳入。

103

第14项.本金账户律师费和服务费。

本项目所要求的信息将包含在我们的委托书中，标题为“提案4—批准选择独立注册会计师事务所”一节，并以引用的方式纳入本文，但如果委托书未在本年度报告涵盖的财政年度结束后120天内提交，遗漏的信息将在不迟于该120天期限结束前提交的本年度报告的修订中纳入。

104

部分IV

项目15.展品和融资对帐单明细表。

(a) 以下文件作为本年度报告的一部分提交:

(1) 独立注册会计师事务所报告

资产负债表

经营性报表和全面亏损

可转换优先股和股东权益变动表（亏损）

现金流量表

财务报表附注

(2) 省略所有其他财务报表附表，因为它们不适用，不需要，或这些附表所要求的资料已在财务报表或其附注中列出。

(3) 陈列品

见下文项目15，（b）小节。

(b) 以下证物作为本年度报告的一部分存档：

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展品索引

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