附录 99.1
百济神州获得 FDA 批准 TEVIMBRA® 用于治疗先前化疗后的晚期或转移性食管鳞状细胞癌
这项全球性3期RATIONAL 302试验的结果显示，与化疗相比，TEVIMBRA可以延长先前接受全身治疗的患者的存活期
批准是TEVIMBRA在美国的第一个适应症
瑞士巴塞尔、北京和马萨诸塞州剑桥--（美国商业资讯）---2024年3月14日--全球肿瘤公司百济神州有限公司（纳斯达克股票代码：BGNE；香港交易所：06160；上交所：688235）今天宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准TEVIMBRA®（tislelizumab-jsgr）作为治疗成人复苏患者的单一疗法先前不包含 PD-(L) 1 抑制剂的全身化疗后的可移除性或转移性食管鳞状细胞癌 (ESCC)。TEVIMBRA将于2024年下半年在美国上市。
百济神州实体瘤首席医学官马克·拉纳萨博士说：“今天，美国食品药品管理局批准TEVIMBRA用于先前接受过化疗的ESCC患者，并且正在审查我们针对一线ESCC患者的BLA，这是我们承诺将这种疗法带给全球更多患者的重要一步。”“作为百济神州通过我们的免疫肿瘤学项目生产的第一个候选药物，也是美国第二种获批的药物，TEVIMBRA有望成为我们实体瘤开发计划的关键支柱，该计划涵盖全球30多个国家的17多项允许注册的临床试验。”
该批准基于RATIONAL 302试验，该试验在意向治疗（ITT）人群中达到了主要终点，与化疗相比，TEVIMBRA具有统计学意义且具有临床意义的生存益处。在ITT人群中，TEVIMBRA组的总存活率中位数（OS）为8.6个月（95％置信区间：7.5，10.4），而化疗组的中位总存活率（OS）为6.3个月（95％置信区间：5.3，7.0）（p=0.0001；危险比例） [HR]=0.70 [95% 置信区间：0.57、0.85]）。TEVIMBRA的安全性优于化疗。[i]TEVIMBRA最常见（≥ 20%）的不良反应，包括实验室异常，是血糖升高、血红蛋白降低、淋巴细胞减少、钠降低、白蛋白降低、碱性磷酸酶升高、贫血、疲劳、AST升高、肌肉骨骼疼痛、体重减轻、ALT升高和咳嗽。i
南加州大学凯克医学院诺里斯综合癌症中心临床医学副教授、肿瘤内科主任和癌症综合中心癌症主任西玛·伊克巴尔医学博士说：“被诊断为晚期或转移性食管癌是食道癌最常见的组织学亚型，通常在初始治疗后会出现进展，需要新的选择。”“RATIONAL 302试验表明，先前接受过ESCC治疗并接受过TEVIMBRA治疗的患者看到了具有临床意义的生存益处，凸显了其作为这些患者重要治疗选择的潜力。”
替雷利珠单抗在2023年进行了前一次化疗后，获得了欧盟委员会的晚期或转移性ESCC的批准，并于2024年2月获得了欧洲药品管理局（EMA）人用药品委员会的积极评价，作为三种适应症的非小细胞肺癌的治疗方法。
美国食品药品管理局还在审查替雷利珠单抗的生物制剂许可申请（BLA），该药物是不可切除、复发、局部晚期或转移性ESCC患者以及局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界处（G/GEJ）腺癌患者的一线治疗药物。目标行动日期分别为2024年7月和12月。
百济神州已经与TEVIMBRA启动了超过17项可能允许注册的试验，其中11项3期随机试验和4项2期试验的读数已经呈阳性。通过这些试验，TEVIMBRA已经证明了其潜力，无论是单一疗法还是与其他方案联合使用，在许多情况下，无论PD-（L）1状态如何，都有潜力为成千上万不同肿瘤类型的癌症患者带来具有临床意义的生存益处和生活质量改善。迄今为止，全球已有超过90万名患者开了TEVIMBRA处方。
关于理由 302
RATIONAL 302是一项全球性、随机、开放标签的3期研究（NCT03430843），旨在研究与研究者选择化疗作为不可切除、局部晚期或转移性ESCC患者的二线治疗相比，TEVIMBRA的疗效和安全性。该研究对来自欧洲、亚洲和北美11个国家的132个研究地点的512名患者进行了随机抽取。
关于 ESCC
在全球范围内，食道癌（EC）是癌症相关死亡的第六大常见原因，ESCC是最常见的组织学亚型，占癌症相关死亡的近90％。[ii]据估计，2040年将有957,000例新发欧共体病例，比2020年增加了近60％，这突显了对额外有效治疗的需求。ii EC是一种快速致命的疾病，超过三分之二的患者在诊断时患有晚期或转移性疾病，远端转移患者的五年存活率预计不到6％。iii
关于 TEVIMBRA®（tislelizumab-jsgr）
替雷利珠单抗是一种独特设计的人源化免疫球蛋白 G4 (IgG4) 抗程序性细胞死亡蛋白 1 (PD-1) 单克隆抗体，对PD-1具有高亲和力和结合特异性。它旨在最大限度地减少与巨噬细胞上FC-gamma（Fcγ受体的结合），有助于帮助人体免疫细胞检测和对抗肿瘤。
TEVIMBRA（tislelizumab-jsgr）的美国适应症和重要安全信息
指示
TEVIMBRA（tislelizumab-jsgr）作为单一药物，适用于治疗先前不含PD-（L）1抑制剂的全身化疗后患有不可切除或转移性食管鳞状细胞癌的成年患者。
警告和注意事项
严重和致命的免疫介导的不良反应
TEVIMBRA是一种单克隆抗体，属于一类药物，可与程序性死亡受体-1（PD-1）或PD-配体1（PD-L1）结合，阻断PD-1/PD-L1途径，从而消除对免疫反应的抑制，有可能打破外周耐受性并诱发免疫介导的不良反应。
免疫介导的不良反应可能严重或致命，可能发生在任何器官系统或组织中。开始使用PD-1/PD-L1阻断抗体治疗后，可随时发生免疫介导的不良反应。虽然免疫介导的不良反应通常在使用PD-1/PD-L1阻断抗体治疗期间出现，但免疫介导的不良反应也可能在停用PD-1/PD-L1阻断抗体后出现。此处列出的重要的免疫介导不良反应可能不包括所有可能的严重和致命的免疫介导反应。
及早发现和管理免疫介导的不良反应对于确保PD-1/PD-L1阻断抗体的安全使用至关重要。密切监测患者的症状和体征，这些症状和体征可能是潜在免疫介导的不良反应的临床表现。在基线评估肝酶、肌酐和甲状腺功能，并在治疗期间定期评估肝酶、肌酐和甲状腺功能。如果出现疑似免疫介导的不良反应，应启动适当的检查，排除其他病因，包括感染。立即进行医疗管理，包括适当的专业咨询。
根据严重程度暂停或永久停用 TEVIMBRA。通常，如果TEVIMBRA需要中断或停药，则给予全身皮质类固醇治疗（1至2 mg/kg/天泼尼松或等效药物），直到改善到1级或以下。改善到1级或以下后，开始逐渐减少皮质类固醇的使用量，并在至少1个月内继续逐渐减少。对于未使用皮质类固醇控制免疫介导的不良反应的患者，可以考虑使用其他全身性免疫抑制剂。
免疫介导的肺炎
TEVIMBRA可导致免疫介导的肺炎，这可能是致命的。在接受其他PD-1/PD-L1阻断抗体治疗的患者中，先前接受过胸部放射治疗的患者的肺炎发病率更高。
在接受TEVIMBRA治疗的患者中，有3.8％（75/1972）出现免疫介导的肺炎，包括致命性（0.2％）、4级（0.3％）、3级（1.4％）和2级（1.7％）的不良反应。肺炎导致35名（1.8％）患者永久停用TEVIMBRA，27名（1.4％）患者暂停使用TEVIMBRA。
所有肺炎患者都需要全身性皮质类固醇。在75名患者中，有47％的免疫介导的肺炎得到缓解。在因肺炎暂停使用TEVIMBRA的27名患者中，有18名患者在症状改善后重新启动了TEVIMBRA；其中3名（17％）患者出现肺炎复发。
免疫介导的结肠炎
TEVIMBRA可导致免疫介导的结肠炎，这可能是致命的。据报道，使用PD-1/PD-L1阻断抗体治疗的皮质类固醇难治性免疫介导结肠炎患者中已出现巨细胞病毒（CMV）感染/再激活。对于皮质类固醇难治性结肠炎，可以考虑重复进行传染性检查，排除其他病因。
在接受TEVIMBRA治疗的患者中，有0.9％（17/1972）出现免疫介导的结肠炎，包括3级（0.4％）和2级（0.5％）的不良反应。结肠炎导致2名（0.1％）名患者永久停用TEVIMBRA，10名（0.5％）患者暂停使用TEVIMBRA。所有17名患者都接受了全身性皮质类固醇。17名患者中有12名（71％）接受了高剂量的全身性皮质类固醇。17名患者中有两名（12％）接受了免疫抑制治疗。在17名患者中，有88％的免疫介导结肠炎得到缓解。在因结肠炎暂停使用TEVIMBRA的10名患者中，有8名患者在症状改善后重新开始使用TEVIMBRA；其中1名（13％）患者结肠炎复发。
免疫介导的肝炎
TEVIMBRA可导致免疫介导的肝炎，这可能是致命的。
在接受TEVIMBRA治疗的患者中，有1.7％（34/1972）出现免疫介导性肝炎，包括致命（0.1％）、4级（0.1％）、3级（1％）和2级（0.6％）不良反应。免疫介导的肝炎导致9名（0.5％）名患者永久停药，20名（1％）名患者暂停使用TEVIMBRA。所有患者都接受了全身性皮质类固醇。34名患者中有29名（85％）接受了高剂量的全身性皮质类固醇。34名患者中有1名患者（2.9％）接受了免疫抑制治疗。在34名患者中，有59％的免疫介导的肝炎得到缓解。在因肝炎暂停使用TEVIMBRA的20名患者中，有12名患者在症状改善后重新开始使用TEVIMBRA；其中，2名（17％）患者出现肝炎复发。
免疫介导的内分泌病
肾上腺功能不全
TEVIMBRA 可导致免疫介导的肾上腺功能不全。对于 2 级或更高级别的肾上腺功能不全，应开始对症治疗，包括临床指示的激素置换。根据严重程度扣留 TEVIMBRA。
在接受TEVIMBRA的患者中，有0.3％（6/1972）出现免疫介导的肾上腺功能不全，包括4级（0.1％）、3级（0.1％）和2级（0.2％）不良反应。肾上腺功能不全并未导致 TEVIMBRA 的永久停药。在6名患者中，有5名被扣留了TEVIMBRA。所有6名患者都接受了全身性皮质类固醇。6名患者中有两名（33％）接受了高剂量的全身性皮质类固醇。在6名患者中，有17％的肾上腺功能不全得到缓解。
垂体炎
TEVIMBRA 可引起免疫介导的垂体炎。垂体炎可表现为与质量效应相关的急性症状，例如头痛、畏光或视野缺陷。垂体炎可导致垂体功能减退。按照临床指示启动激素替代品。根据严重程度暂停或永久停用 TEVIMBRA。
在接受TEVIMBRA治疗的患者中，有0.1％（1972年1月）出现垂体炎/垂体功能减退，包括2级（0.1％）不良反应。无需停止或扣留 TEVIMBRA 治疗。
甲状腺疾病
TEVIMBRA 可导致免疫介导的甲状腺疾病。甲状腺炎可伴有或不伴有内分泌疾病。甲状腺功能减退可伴随甲状腺功能亢进。启动甲状腺功能减退的激素替代疗法，或按照临床指示对甲状腺功能亢进进行医学管理。根据严重程度暂停或永久停用 TEVIMBRA。
甲状腺炎：在接受TEVIMBRA治疗的患者中，有0.4％（1972年7月）出现免疫介导的甲状腺炎，包括2级（0.3％）不良反应。甲状腺炎并未导致 TEVIMBRA 的永久停药。1 名（0.1%）名患者暂停使用特维姆布拉。7名患者中有1名（14％）接受了全身性皮质类固醇。在7名患者中，有29％的甲状腺炎得到缓解。
甲状腺功能亢进：在接受TEVIMBRA治疗的患者中，有0.6％（1972年12月）出现免疫介导的甲状腺功能亢进，包括3级（0.1％）和2级（0.5％）不良反应。甲状腺功能亢进导致1例（0.1％）患者永久停用TEVIMBRA，1例（0.1％）患者暂停使用TEVIMBRA。12名患者中有1名（8％）接受了全身性皮质类固醇。在12名患者中，有92％的甲状腺功能亢进症状得到缓解。
甲状腺功能减退：在接受TEVIMBRA治疗的患者中，有7％（132/1972）出现免疫介导的甲状腺功能减退，包括4级（0.1％）和2级（5％）不良反应。没有对任何患者永久停止使用TEVIMBRA，而6名（0.3％）名患者的治疗被暂停。132名患者中有两名（1.5％）接受了全身性皮质类固醇。所有132名患者都接受了激素替代疗法。在132名患者中，有27％的甲状腺功能减退得到缓解。大多数（86%）甲状腺功能减退患者需要长期甲状腺激素置换。
1 型糖尿病，可伴有糖尿病酮症酸中毒
据报道，1型糖尿病具有PD-1/PD-L1阻断抗体。监测患者是否有高血糖或其他糖尿病体征和症状。按照临床指示开始使用胰岛素治疗。根据严重程度暂停或永久停用 TEVIMBRA。
免疫介导的肾炎伴肾功能不全
TEVIMBRA可导致免疫介导的肾炎，这可能是致命的。
在接受TEVIMBRA治疗的患者中，有0.4％（1972年7月）出现伴有肾功能不全的免疫介导性肾炎，包括4级（0.1％）、3级（0.1％）和2级（0.2％）不良反应。3名（0.2％）名患者永久停止了TEVIMBRA治疗，3名（0.2％）名患者暂停治疗。所有患者都接受了全身性皮质类固醇。7名患者中有57％伴有肾功能不全的肾炎得到缓解。在因肾炎暂停使用TEVIMBRA的3名患者中，有2名患者在症状改善后重新开始使用TEVIMBRA，一名患者出现肾炎复发。
免疫介导的皮肤科不良反应
TEVIMBRA 可引起免疫介导的皮疹或皮炎。已经报告了严重的皮肤不良反应（SCAR）病例，包括剥脱性皮炎、史蒂文斯-约翰逊综合症（SJS）和毒性表皮坏死松解症（TEN），其中一些病例会导致致命的后果。局部润肤剂和/或局部使用皮质类固醇可能足以治疗轻度至中度的非去角质性皮疹。根据严重程度暂停或永久停用 TEVIMBRA。
在接受TEVIMBRA的患者中，有1.2％（24/1972）出现免疫介导的皮肤科不良反应，包括4级（0.2％）、3级（0.4％）和2级（0.4％）不良反应。皮肤科不良反应导致3名（0.2％）名患者永久停用TEVIMBRA，9名（0.5％）名患者暂停使用TEVIMBRA。24名患者中有23名（96％）接受了全身性皮质类固醇。在24名患者中，有58％的免疫介导的皮肤反应得到缓解。在因皮肤科不良反应而暂停使用TEVIMBRA的9名患者中，有8名患者在症状改善后重新启动了TEVIMBRA；其中，2（25%）名患者出现免疫介导的皮疹复发。
其他免疫介导的不良反应
在1972年接受TEVIMBRA的患者中，出现了以下具有临床意义的免疫介导不良反应，发病率均低于1％：肌炎、心肌炎、关节炎、风湿性多肌痛和心包炎。
据报道，其他PD-1/PD-L1阻断抗体还会出现以下其他具有临床意义的免疫介导的不良反应，包括严重或致命的病例。
心脏/血管：血管炎
神经系统：脑膜炎、脑炎、脊髓炎和脱髓鞘症、肌无力综合征/重症肌无力（包括恶化）、吉兰-巴利综合征、神经麻痹、自身免疫性神经病变。
眼部：可能出现葡萄膜炎、虹膜炎和其他眼部炎症毒性。有些病例可能与视网膜脱落有关。可能会出现各种等级的视力障碍，包括失明。如果葡萄膜炎与其他免疫介导的不良反应同时发生，可以考虑类似 Vogt-Koyanagi-Harada 的综合征，因为这可能需要使用全身性类固醇进行治疗以降低永久性视力丧失的风险。
胃肠道：胰腺炎包括血清淀粉酶和脂肪酶水平升高、胃炎、十二指肠炎
肌肉骨骼和结缔组织：多发性肌炎、横纹肌溶解症和相关后遗症，包括肾功能衰竭
内分泌：甲状旁腺功能减退
其他（血液学/免疫）：溶血性贫血、再生障碍性贫血、噬血细胞淋巴组织细胞增多症、全身炎症反应综合征、组织细胞坏死性淋巴结炎（菊池淋巴结炎）、结节病、免疫性血小板减少性紫癜、实体器官移植排斥反应、其他移植（包括角膜移植）排斥反应。
输液相关反应
TEVIMBRA可引起严重或危及生命的输液相关反应。接受TEVIMBRA治疗的4.2％（83/1972）患者出现输液相关反应，包括3级或以上（0.3％）的反应。监测患者是否有输液相关反应的体征和症状。
对于轻度（1 级），减慢输液速度，对于中度（2 级）输液相关反应则中断输液。对于严重（3级）或危及生命（4级）的输液相关反应，请停止输液并永久停用TEVIMBRA。
异基因 HSCT 的并发症
在接受PD-1/PD-L1阻断抗体治疗之前或之后接受异基因造血干细胞移植（HSCT）的患者可能会发生致命和其他严重的并发症。移植相关并发症包括超急性移植物抗宿主病 (GVHD)、急性 GVHD、慢性 GVHD、低强度调节后的肝静脉闭塞性疾病和需要类固醇的发热综合征（未明确的传染性病因）。尽管在PD-1/PD-L1阻断和异基因造血干细胞移植之间进行了干预治疗，但仍可能出现这些并发症。
密切关注患者，寻找移植相关并发症的证据，并及时进行干预。考虑在异基因造血干细胞移植之前或之后使用PD-1/PD-L1阻断抗体进行治疗的益处和风险。
胚胎-胎儿毒性
根据其作用机制，TEVIMBRA在给孕妇服用时会对胎儿造成伤害。动物研究表明，抑制PD-1/PD-L1途径会增加发育中的胎儿免疫介导的排斥反应导致胎儿死亡的风险。告知女性对胎儿的潜在风险。建议具有生殖潜力的女性在使用TEVIMBRA治疗期间以及最后一次服药后的4个月内使用有效的避孕措施。
不良反应
19％的患者因不良反应而永久停用TEVIMBRA。导致 ≥ 1% 的患者永久停药的不良反应是出血、肺炎（包括肺炎和免疫介导的肺炎）和肺炎。
23％的患者因不良反应而中断了TEVIMBRA的剂量。在 ≥ 2% 的患者中，需要中断剂量的不良反应是肺炎、肺炎和疲劳。
最常见（≥ 20%）的不良反应，包括实验室异常，是血糖升高、血红蛋白降低、淋巴细胞减少、钠降低、白蛋白降低、碱性磷酸酶升高、贫血、疲劳、AST升高、肌肉骨骼疼痛、体重减轻、ALT升高和咳嗽。
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关于百济神州
百济神州是一家全球肿瘤公司，正在发现和开发全球癌症患者更实惠、更容易获得的创新疗法。凭借广泛的产品组合，我们正在通过内部能力和合作加快我们多样化的新疗法产品线的开发。我们致力于从根本上改善更多有需要的患者获得药物的机会。我们不断壮大的全球团队由10,000多名同事组成的全球团队横跨五大洲，在巴塞尔、北京和美国剑桥设有行政办公室。要了解有关百济神州的更多信息，请访问www.beigene.com并在LinkedIn和X（前身为推特）上关注我们。
前瞻性陈述
本新闻稿包含1995年《私人证券诉讼改革法》和其他联邦证券法所指的前瞻性陈述，包括有关百济神州向全球更多患者提供TEVIMBRA的能力；TEVIMBRA在百济神州实体瘤开发计划中的未来意义；TEVIMBRA成为ESCC重要治疗方法的潜力；以及百济神州在 “关于百济神州” 标题下的计划、承诺、愿望和目标的声明基因。”由于各种重要因素，实际结果可能与前瞻性陈述中显示的结果存在重大差异，包括百济神州证明其候选药物疗效和安全性的能力；可能不支持进一步开发或上市批准的候选药物的临床结果；监管机构的行动，这可能会影响临床试验和上市批准的启动、时间和进展；如果出现以下情况，则百济神州在其上市药物和候选药物上取得商业成功的能力获得批准；百济神州获得和维持其药物和技术知识产权保护的能力；百济神州依赖第三方进行药物开发、制造、商业化和其他服务；百济神州在获得监管部门批准和药品商业化方面的经验有限，有能力获得额外的运营资金，完成候选药物的开发并实现和维持盈利能力；以及在 “风险” 一节中更全面地讨论了这些风险百济神州最新的10-Q表季度报告中的因素”，以及百济神州随后向美国证券交易委员会提交的文件中对潜在风险、不确定性和其他重要因素的讨论。本新闻稿中的所有信息均截至本新闻稿发布之日，除非法律要求，否则百济神州没有义务更新此类信息。
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i Shen，L.，Kato，K.，Kim，S. B.，Ajani，J.A.，Zhao，K.，He，Z.，... 以及 Van Cutsem，E.（2022）。替雷利珠单抗与化疗作为晚期或转移性食管鳞状细胞癌（RATIONALE-302）的二线治疗对比：一项随机III期研究。临床肿瘤学杂志。40（26），3065-3076。DOI: 10.1200/JCO.21.01926
ii Morgan E 等人2020年食管鳞状细胞癌和食管腺癌的发病率和死亡率的全球格局以及到2040年的预测：来自2020年GLOBOCAN的新估计。胃肠病学。2022 年 9 月；163 (3): 649-658.e2. doi: 10.1053/j.gastro.2022.05.054。Epub 2022 年 6 月 4 日PMID：35671803。
iii 国家癌症研究所。癌症统计数据：食道癌。https://seer.cancer.gov/statfacts/html/esoph.html。