美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格10-K

(标记一)

截至本财政年度止12月31日, 2023

或

佣金文件编号001-39219

Revolution Medicines，Inc.

(注册人的确切姓名载于其章程)

注册人的电话号码，包括区号：(650) 481-6801

根据该法第12(B)条登记的证券：

根据该法第12(G)条登记的证券：无

如果注册人是证券法第405条规定的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是☒没有☐

用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13或15(D)条提交报告。是的☐不是 ☒

用复选标记表示注册人是否：(1)在过去12个月内(或注册人需要提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13或15(D)条要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内一直遵守此类提交要求。是☒没有☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是☒没有☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☒

如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用复选标记表示登记人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。☐

用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何执行人员在相关恢复期间根据第240.10D-1(B)条收到的基于激励的薪酬进行恢复分析。☐

用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。是，☐不是☒

截至2023年6月30日(注册人最近完成的第二财季的最后一个营业日)，注册人的非关联公司持有的普通股的总市值约为$2,757百万，根据纳斯达克全球精选市场2023年6月30日报告的注册人普通股的收盘价为每股26.75美元。

注册人截至纳斯达克全球精选市场已发行普通股数量 2024年2月21日是164,690,408(不包括5,560,000股或有收益股票)。

以引用方式并入的文件

目录表

关于前瞻性陈述的特别说明

这份Form 10-K年度报告包含有关我们的业务、运营和财务业绩和状况的前瞻性陈述，以及我们对业务、运营和财务业绩和状况的计划、目标和预期。本文中包含的任何非历史事实的陈述均可被视为前瞻性陈述。这些表述涉及已知和未知的风险、不确定性和其他重要因素，这些因素在某些情况下是我们无法控制的，可能导致我们的实际结果、业绩或成就与前瞻性表述中明示或暗示的任何未来结果、业绩或成就大不相同。

在某些情况下，您可以通过诸如“目标”、“预期”、“假设”、“相信”、“考虑”、“继续”、“可能”、“到期”、“估计”、“预期”、“目标”、“打算”、“可能”、“目标”、“计划”、“预测”、“潜在”、“定位”、“寻求”、“应该”等术语来识别前瞻性陈述，“Target”、“Will”、“Will”和其他类似的表达，是对未来事件和未来趋势的预测或指示，或这些术语或其他类似术语的否定。这些前瞻性陈述包括但不限于关于以下方面的陈述：

这些前瞻性陈述主要基于管理层对我们经营的业务和行业的当前预期、估计、预测和预测，以及管理层的信念和假设，并不是对未来业绩或发展的保证，涉及已知和未知的风险、不确定性和其他在某些情况下超出我们控制范围的因素。这些前瞻性陈述仅在本Form 10-K年度报告发布之日发表，可能会受到题为“风险因素”一节以及本Form 10-K年度报告其他部分所述的一系列风险、不确定性和假设的影响。由于前瞻性陈述固有地受到风险和不确定性的影响，其中一些风险和不确定性是无法预测或量化的，因此您不应依赖这些前瞻性陈述作为对未来事件的预测。我们的前瞻性陈述中反映的事件和情况可能无法实现或发生，实际结果可能与前瞻性陈述中预测的结果大不相同。除非适用法律另有要求，否则我们不打算公开更新或修改任何

在我们以Form 10-K形式分发本年度报告之前，无论是否由于任何新信息、未来事件或其他原因，本文中包含的前瞻性声明均不适用。

此外，“我们相信”的声明和类似的声明反映了我们对相关主题的信念和意见。这些陈述基于截至本年度报告10-K表格之日向我们提供的信息，虽然我们认为这些信息构成了此类陈述的合理基础，但此类信息可能是有限或不完整的，我们的陈述不应被解读为表明我们已对所有可能获得的相关信息进行了详尽的调查或审查。这些陈述本质上是不确定的，提醒您不要过度依赖这些陈述。

投资者和其他人应注意，我们可能会通过我们的投资者关系网站(ir.revmed.com)、美国证券交易委员会(美国证券交易委员会)备案文件、网络广播、新闻稿和电话会议向投资者发布重要的商业和金融信息。我们使用这些媒体，包括我们的网站，与我们的成员和公众就我们的公司、我们的产品和其他问题进行交流。我们提供的信息可能被视为重要信息。因此，我们鼓励投资者和其他对我们公司感兴趣的人查看我们在网站上提供的信息。

与我们的业务相关的重大风险摘要

影响我们业务的主要风险和不确定因素包括：

上述风险因素摘要应与下文“风险因素”一节中的全面风险因素文本、本10-K表格年度报告中列出的其他信息，包括我们的合并财务报表和相关附注，以及我们提交给美国证券交易委员会的其他文件一起阅读。以上概述或下文完整描述的风险并不是我们面临的唯一风险。我们不确切知道或我们目前认为的其他风险和不确定性

非实质性也可能对我们的业务、竞争地位、财务状况、运营结果、现金流和增长前景产生实质性的不利影响。

标准杆T I

项目1.总线尼斯。

概述

我们是一家临床阶段的精确肿瘤学公司，为RAS成瘾癌症开发新的靶向疗法。我们拥有复杂的基于结构的药物发现能力，这些能力建立在深度化学生物学和癌症药理学知识以及创新的专有技术基础上，这些技术能够创造出针对非传统结合位点量身定做的小分子。在我们对癌症遗传驱动因素和适应性耐药机制的理解的指导下，我们部署了精确医学方法，为创新的单一疗法和联合疗法提供信息。

我们的研究和开发流水线包括直接与RAS变体结合的RAS(ON)抑制剂，我们称之为RAS(ON)抑制剂，以及靶向RAS途径或相关通路中的关键节点的RAS伴生抑制剂，我们称为RAS伴生抑制剂。我们的RAS(ON)抑制剂设计用于单一治疗，与其他RAS(ON)抑制剂和/或与RAS伴奏抑制剂或其他治疗剂联合使用。我们的RAS伴侣抑制剂主要是为以我们的RAS(ON)抑制剂为中心的联合治疗策略而设计的。

RAS(ON)抑制剂

我们的RAS(ON)抑制剂基于我们专有的三复合体技术平台，该平台实现了一种高度差异化的方法来抑制活性的、GTP结合的RAS形式，我们称之为RAS(ON)。我们正在开发一系列化合物，我们认为这些化合物是第一个也是唯一一个使用这种作用机制的RAS(ON)抑制剂。我们认为，RAS(On)的直接抑制剂抑制细胞的生长和存活，并且不太容易受到公认的RAS(Off)抑制剂的适应性耐药机制的影响。我们正在单独评估我们的RAS(ON)抑制剂，并与其他药物和研究候选药物联合使用，包括与RAS(ON)抑制剂双重方案中的其他RAS(ON)抑制剂一起使用。

我们正在推进RAS(ON)抑制剂的深层管道，包括我们创新的RAS(ON)多选择性抑制剂(RMC-6236)和一系列突变选择性抑制剂(以RMC-6291和RMC-9805为首)。总而言之，我们认为这三个开发阶段的候选药物是我们正在通过临床开发推进的第一波RAS(ON)抑制剂。

RMC-6236

我们的RAS(ON)多选择性抑制剂RMC-6236被设计为一种口服的RAS(ON)选择性三重复合体抑制剂，可抑制包含所有三个主要突变热点位置G12、G13和Q61的癌症驱动突变的多个RAS(ON)变体。RMC-6236抑制所有三种主要的RAS亚型，抑制突变的癌症驱动因素和协作野生型RAS蛋白。

RMC-6236的1/1b期单一治疗剂量升级研究，我们称之为RMC-6236-001研究，正在进行中。2023年10月13日，我们报告了RMC-6236-001研究截至2023年9月11日的最新中期安全性、药代动力学(PK)和循环肿瘤DNA(CtDNA)数据。这些数据表明，RMC-6236在实体瘤患者中总体上对不同剂量水平的耐受性良好。这些数据还表明，在每天重复口服剂量后，暴露在稳定状态下的剂量依赖性增加，累积最少，我们认为这与每天一次的剂量是兼容的。在多种肿瘤类型中，观察到多个KRAS突变等位基因的ctDNA变异等位基因频率降低，表明RMC-6236具有抗肿瘤活性。

2023年10月22日，我们报告了RMC-6236-001研究截至2023年10月12日数据截止日期的最新临时安全性和抗肿瘤活性数据，其剂量水平为每天80毫克及以上。这些数据表明，截至截止日期，RMC-6236在所分析的剂量水平上总体耐受性良好。这些数据也初步证明了非小细胞肺癌(NSCLC)患者和胰腺导管腺癌(PDAC)患者的临床活动性。

2024年1月9日，我们报告，在上述2023年10月数据报告后的额外随访中，RMC-6236的概况与2023年10月报告中的描述保持相对一致，非小细胞肺癌和PDAC患者的客观有效率(ORR)有所改善，疾病控制率(DCR)保持一致。

我们目前预计将在2024年下半年公布RMC-6236-001研究中针对非小细胞肺癌患者和PDAC患者的最新临床安全性、耐受性和活动度数据。我们目前还预计将在2024年第二季度或第三季度披露RMC-6236-001研究中第一阶段扩展队列的初步数据，这些数据涉及NSCLC和PDAC以外的肿瘤类型以及KRAS G12X以外的基因类型。

我们还在一系列联合方案中评估RMC-6236。我们正在进行一项开放标签的1b/2期平台研究，评估我们的RAS(ON)抑制剂与标准(S)治疗相结合的晚期非小细胞肺癌患者，我们称之为RMC-RONG-101研究。目前在RMC-LONG-101研究下有两个正在进行的子方案，一个评估我们的RAS(On)G12C抑制剂RMC-6291，我们称之为RMC-LONG-101A研究，另一个评估RMC-6236，我们称为RMC-LONG-101B研究。RMC-LONG-101B是一项1b/2期剂量探索和剂量扩展研究，评估RMC-6236与培布罗珠单抗联合治疗RAS突变的非小细胞肺癌患者的疗效。我们目前预计将在2024年下半年公布RMC-LONG-101B研究的初步临床PK、安全性、耐受性和活动度数据。

我们还在进行RMC-6291与RMC-6236联合的开放标签1b期临床试验，我们称之为RMC-6291-101研究。这项研究正在进行中，我们目前预计将在2024年下半年公布初步的临床PK、安全性、耐受性和活动度数据。

RMC-6236与一线治疗环境中的标准护理疗法的一项或多项联合临床试验的规划也在进行中。

我们正在计划一项全球随机第三阶段试验，比较RMC-6236和多西紫杉醇在接受免疫治疗和含铂化疗的RAS突变非小细胞肺癌患者中的作用。这项计划试验的研究设计可能会根据监管机构的反馈进行更改。我们目前预计在2024年下半年启动这项研究。

我们还计划进行一项全球随机第三阶段试验，比较RMC-6236与医生选择的化疗方案在先前治疗的RAS突变的PDAC患者中的作用。这项计划试验的研究设计可能会根据监管机构的反馈进行更改。我们目前预计在2024年下半年启动这项研究。

RMC-6291

RMC-6291是一种RAS(ON)口服G12C选择性抑制剂。它的设计是为了展示抑制RAS途径信号和RAS G12C癌细胞生长的亚纳摩尔效力，并被设计成对RAS G12C具有高度选择性，而不是野生型RAS和其他细胞靶点。RMC-6291被设计为与第一代KRAS(OFF)G12C抑制剂不同，第一代KRAS(OFF)G12C抑制剂通过直接抑制RAS(OFF)G12C形式的机制隔离KRAS(OFF)G12C形式。

我们称之为RMC-6291-001研究的RMC-6291的1b期单一治疗剂量升级研究正在进行中。

2023年10月13日，我们报告了截至2023年10月5日数据截止日期的RMC-6291-001研究的中期初步安全性和抗肿瘤数据。数据表明，RMC-6291在不同剂量水平下总体耐受性良好。这些数据还显示了KRAS G12C非小细胞肺癌患者的临床活性的初步证据，以及KRAS G12C结直肠癌(CRC)患者不使用KRAS(Off)G12C抑制剂治疗的临床活性的初步证据。我们观察到RMC-6291是口服生物利用度的，并证明了剂量依赖的药代动力学，并且KRAS G12C等位基因ctDNA的减少与临床反应相关。我们认为，这些数据为RMC-6291与KRAS(OFF)G12C抑制剂的临床有意义的区分提供了初步证据。

2024年1月9日，我们报道了相对于2023年10月13日的报告，RMC-6291-001研究中RMC-6291的图谱保持相对稳定。在这项研究中，我们继续给患者服用200毫克的每日两次(BID)剂量。

正如上面在“RMC-6236”部分中所讨论的，我们正在RMC-LONG-101a研究中评估RMC-6291，该研究是一项1b/2期剂量探索和剂量扩展研究，评估RMC-6291与Pembrolizumab联合治疗RAS突变的非小细胞肺癌患者。我们目前预计将在2024年下半年公布RMC-LONG-101a研究的初步临床PK、安全性、耐受性和活动数据。

正如上面“RMC-6236”部分所讨论的，我们正在进行一项RMC-6291与RMC-6236相结合的开放标签1/1b期临床试验，我们称之为RMC-6291-101研究。

RMC-9805

RMC-9805是一种RAS(ON)口服三元复合体G12D选择性抑制剂。它被设计为具有抑制RAS途径信号和携带RAS G12D的癌细胞生长的低纳摩尔效力，并且被设计为不可逆地共价灭活RAS G12D。

我们称之为RMC-9805-001研究的RMC-9805的1/1b期单一治疗剂量升级试验正在进行中。

2024年1月9日，我们报道，根据我们对RMC-9805-001研究中期数据的观察，RMC-9805在患者中显示出口服生物利用度，表现出与临床前数据预期一致的药代动力学。我们还报告说，该化合物已经清除了几个剂量水平，我们观察到良好的耐受性结果，没有报告剂量限制毒性，还没有达到推荐的第二阶段剂量和时间表。

我们目前预计将在2024年下半年公布RMC-9805-001研究的初步临床PK、安全性、耐受性和活动数据。

额外的RAS(ON)抑制剂

除了第一波RAS(ON)抑制剂外，我们目前还在研发其他RAS(ON)抑制剂化合物，包括开发候选化合物RMC-5127(G12V)、RMC-0708(Q61H)和RMC-8839(G13C)。我们还在推进以G12R和其他目标为重点的管道扩建计划。

RAS Companion抑制剂

RMC-4630

我们的RAS伴随抑制剂RMC-4630是作为SHP2的有效和选择性抑制剂而设计的。

安进公司目前正在与安进公司的KRAS(OFF)G12C药剂Sotorasib(LUMAKRAS)联合进行1b期研究，评估RMC-4630®)在安进的CodeBreaK 101C研究中。

我们和我们的前SHP2开发合作伙伴赛诺菲赞助了几项涉及RMC-4630的额外研究，所有这些研究都正在结束。

作为荷兰癌症研究所研究人员赞助的一项研究的一部分，RMC-4630与ERK抑制剂在胰腺癌患者中的联合应用正在进行评估。

我们目前还没有进一步开发RMC-4630的计划，但我们相信这种化合物仍然是联合方案中潜在评估的一个选择。

RMC-5552

我们的RAS伴随抑制剂RMC-5552被设计为肿瘤中mTORC1信号的选择性抑制剂。我们正在1期研究中评估RMC-5552作为单一疗法，我们称之为RMC-5552-001研究，我们可能会评估RMC-5552与RAS(ON)抑制剂联合应用于携带RAS突变和mTOR信号通路共存突变的癌症患者。

我们在2023年10月报告了RMC-5552-001研究正在进行的剂量递增部分的额外中期数据。

我们代表加州大学旧金山校区(UCSF)向加州大学董事会提供RMC-5552，用于加州大学旧金山校区由研究人员发起的RMC-5552在复发性胶质母细胞瘤患者中的1/1b期试验。

RMC-5845

我们的RAS伴侣抑制剂RMC-5845针对SOS1，这是一种在细胞内将RAS(关闭)转换为RAS(开启)的关键蛋白。RMC-5845旨在为某些基因定义的肿瘤选择联合疗法。根据我们的临床前开发，该化合物已准备好用于IND应用。基于我们目前的理解，我们目前没有进一步开发RMC-5845的计划，因为它可能不会提供比RMC-6236更好的优势。

我们的战略

我们的目标是开发和商业化新的靶向疗法，以智胜RAS成瘾癌症，造福于患者。RAS蛋白导致了30%的人类癌症(普赖尔等人，2020年癌症研究)，而且很大程度上没有靶向治疗。KRAS G12C突变已被临床验证为治疗靶点，而且有强有力的证据表明，RAS蛋白家族中的许多其他致癌突变也是引人注目的癌症靶点。我们收集的RAS(ON)抑制剂是为靶向RAS突变而量身定做的，这些突变共同构成了RAS成瘾癌症的绝大多数。

我们的RAS(ON)抑制剂是独一无二的，因为它们是临床开发中第一个专门针对激活的或ON形式的致癌RAS蛋白的RAS抑制剂。这种不同的作用机制为获得美国食品和药物管理局(FDA)批准的第一批RAS抑制剂(KRAS G12C抑制剂sotorasib和adagrasib)提供了潜在的改进，后者仅与Off形式相互作用，并提供相对较短的临床益处。基于对这些药物在临床上的局限性的新认识以及我们自己的临床前研究结果，我们相信我们的RAS(ON)抑制剂有可能为更广泛的患者群体提供更深层次的抗肿瘤活性和更持久的临床益处。

我们的RAS(ON)多选择性和RAS(ON)突变选择性抑制剂的流水线为RAS(ON)双重组合提供了机会，旨在潜在地最大化持久的临床益处。来自第一批RAS抑制剂的一致发现是，抑制持久疗效的主要耐药机制是RAS途径的重新激活，突显了RAS突变癌症的致癌成瘾。RAS(ON)多选择性抑制剂RMC-6236与突变选择性抑制剂(如RMC-6291或RMC-9805)配对可能解决潜在的耐药性，最终可能转化为更持久的临床益处。这些双重疗法构成了我们提高RAS成瘾癌症患者护理标准的战略的核心部分，以及单一疗法和标准护理疗法的结合。这种方法是基于我们对RAS成瘾的生物学理解，并利用了我们管道的独特性质。

我们目前的企业优先事项是：

我们的机会：RAS成瘾癌症患者的多种未得到满足的需求

RAS突变流行病学在美国。

在美国，RAS蛋白的变异约占所有人类癌症的30%，其中许多是致命的。三种不同RAS亚型(KRAS、NRAS和HRAS)的不同致癌RAS变异导致了不同的人类癌症。下面的图1基于肿瘤遗传学总结了美国每年估计的21.3万例新的RAS突变癌症诊断的细目。根据这些数据，我们认为每年有超过20万例新诊断的癌症可能通过RAS抑制剂在美国得到解决。

图1.据估计，美国每年新增21.3万名RAS突变癌症患者。(1)

我们的创新引擎

我们已经建立了一个创新引擎，使我们能够发现和开发针对难以捉摸的高价值前沿癌症靶点的新型靶向疗法，特别关注臭名昭著的生长和生存途径中的一组有凝聚力的疾病靶点。该引擎以我们专有的三复合体平台为中心，并由三个互补支柱支撑：

我们的Tri-complex平台

我们专有的三复合物技术使我们能够通过诱导新的可药用口袋来发现缺乏内在药物结合位点的靶点的小分子抑制剂。这通过小分子驱动的靶蛋白、小分子和广泛表达的称为伴侣蛋白的胞质蛋白（例如，亲环素A或FKPB 12）。该平台技术是我们RAS（ON）Inhibitor项目的基础。在这种情况下，三复合物形成对RAS（ON）靶标的抑制作用是通过RAS（ON）结合其下游效应分子（如RAF）的位点的空间位阻介导的，所述下游效应分子是传播致癌信号所需的。因此，与RAS（ON）靶的三复合物形成破坏RAS效应子结合并终止致癌信号传导。我们的RAS（ON）三复合物抑制剂是“超越5法则”化合物，其灵感来自天然产物。

管道

我们的管道概述如下：

RAS(ON)抑制剂

概述

我们的RAS（ON）抑制剂基于我们专有的三复合物技术平台，可采用高度差异化的方法抑制活性、GTP结合形式的RAS（RAS（ON））。我们正在开发一系列化合物，我们相信它们是第一个也是唯一一个使用这种作用机制的RAS（ON）抑制剂。我们的RAS（ON）抑制剂产品组合包括三种化合物，我们认为这是我们正在推进的第一波RAS（ON）抑制剂：RMC-6236（multiple），RMC-6291（G12 C）和RMC-9805（G12 D）。除了第一波RAS（ON）抑制剂之外，我们目前还在研发其他RAS（ON）抑制剂化合物，包括我们的候选开发产品RMC-5127（G12 V），RMC-0708（Q61 H）和RMC-8839（G13 C）。

我们认为，RAS（ON）的直接抑制剂抑制细胞生长和存活，并且对RAS（OFF）抑制剂公认的适应性耐药机制不太敏感。我们正在评估我们的RAS（ON）抑制剂单独使用以及与其他药物和研究候选药物（特别是通路内药物）联合使用。我们相信，定制的RAS（ON）抑制剂将有助于以最佳方式服务于RAS驱动的癌症的多样性。我们认为，在某些情况下，如果获得批准，患者可能会从我们的RAS（ON）多选择性抑制剂RMC-6236的广泛活性中获得最大临床获益。在其他情况下，我们认为使用RAS（ON）突变选择性抑制剂治疗可能是最佳的。我们进一步认为，在某些情况下，将RMC-6236与RAS（ON）MUR选择性抑制剂组合可能是有益的，其中RMC-6236作为这些RAS（ON）抑制剂双联体的骨架。此外，我们认为，在某些情况下，我们的RAS（ON）抑制剂与标准治疗（包括免疫治疗）的组合可能是最佳的。

RMC-6236

RMC-6236是我们的RAS（ON）多选择性抑制剂，被设计为多种RAS（ON）变体的强效口服RAS选择性三复合物抑制剂，包括所有三个主要突变热点位置G12，G13和Q61的癌症驱动因子。RMC-6236抑制所有三种主要的RAS亚型，抑制突变型癌症驱动因子和协同野生型RAS蛋白。

RMC-6236正在KRAS G12突变肿瘤患者中进行的单药治疗剂量递增I/Ib期临床研究中进行评估，重点关注NSCLC、PDAC和CRC，我们将其称为RMC-6236-001研究。

2023年10月13日，我们报告了RMC- 6236-001研究的更新中期安全性、PK和ctDNA数据。在本研究中，截至数据截止日期2023年9月11日，在9个剂量队列（范围为每日10 mg至每日400 mg）中接受治疗的131例患者可评价安全性和耐受性。入选患者中最常见的G12突变包括：G12 D（51%）; G12 V（28%）; G12 R（11%）; G12 A（6%）;和G12 S（4%）。由于获批的KRAS（OFF）G12 C抑制剂的可用性，将KRAS G12 C突变患者从研究中排除。其中PDAC 69例，NSCLC 47例，CRC 10例，其他肿瘤5例

类型所有这些患者既往均接受过标准治疗和/或其他方案治疗，总体中位既往接受过2线治疗（范围为1 - 7线既往治疗）。

截至2023年9月11日的数据截止日期，我们观察到RMC-6236在实体瘤患者中总体上对不同剂量水平的耐受性良好(表6236.1)。中位疗程为2.27个月(范围0.2-14个月)。最常见的治疗相关不良事件(TRAE)是皮疹和胃肠道(GI)相关毒性，严重程度主要为1级或2级。之前报道的一例4级Trae发生在PDAC患者，治疗剂量为80 mg时，他在侵袭性肿瘤部位发生大肠穿孔，治疗过程中肿瘤体积缩小，导致治疗中断。未观察到致命性TRAE。两名患者因死亡而中断研究治疗：一名PDAC患者(120毫克)死于进展性疾病；一名非小细胞肺癌患者(200毫克)因不明原因死亡，据报道与RMC-6236无关。没有观察到安全信号表明肝毒性风险增加，据报道，一些KRAS(OFF)G12C抑制剂存在这种风险。

表6236.1。RMC-6236-001：选择与治疗相关的不良事件.

AE，不良事件；ALT，丙氨酸转氨酶；AST，天冬氨酸转移酶；PD，进展性疾病；TRAES，与治疗相关的不良事件。

数据提取后，3级ALT和AST升高与胆道梗阻有关，但报告与RMC-6236无关。

*包括痤疮样皮炎、斑丘疹、皮疹、皮疹、脓疱疹、牛皮癣样皮炎、红斑和红斑疹等首选术语。

导致剂量减少的最常见的TRAIL是皮疹(痤疮样或斑丘性)；剂量为≤80 mg时没有减少。

截至2023年9月11日的数据截止日期，我们观察到RMC-6236在稳定状态下暴露剂量依赖性增加，每天重复口服剂量后累积最少，我们认为这与每天一次剂量是兼容的。在KRAS G12X突变的临床前异种移植模型中，每天一次暴露于80毫克及以上的临床剂量水平与导致肿瘤退化的临床暴露水平相当。对27例可检测到基线血浆KRAS G12X等位基因的患者进行了ctDNA检测，并评估了治疗过程中KRAS变异等位基因频率(VAF)的变化。在两种肿瘤类型(NSCLC和PDAC)和四种不同的KRAS突变(KRAS G12D、KRAS G12V、KRAS G12R和KRAS G12A)中观察到了分子反应，KRAS VAF的减少与抗肿瘤活性一致。三个临床病例报告显示RMC-6236在卵巢癌(KRAS G12V)、非小细胞肺癌(KRAS G12D)或顺铂(KRAS G12D)患者中诱导肿瘤消退。

2023年10月22日，我们报告了RMC-6236-001研究中每天80毫克及以上剂量水平的最新临时安全性和抗肿瘤活性数据。在这项研究中，共有111名非小细胞肺癌(n=46)或PDAC(n=65)患者接受了6个剂量队列的治疗，剂量从每天80毫克到每天400毫克不等，评估了截至2023年10月12日的数据截止日期的安全性和耐受性。每天剂量低于80毫克的患者不包括在这项分析中，这是基于我们的临床前和PK预测，即这些剂量水平将与患者的肿瘤消退无关，以及我们对这些剂量的临床观察。被评估患者中常见的RAS突变包括G12D、G12V、G12R、G12A和G12S。如上所述，由于目前批准的KRAS(OFF)G12C抑制剂的可用性，带有KRAS G12C突变的患者被排除在研究之外。所有这些患者以前都曾接受过适合肿瘤类型和分期的标准护理。非小细胞肺癌患者接受过两次治疗的中位数(范围：1-6)，而PDAC患者接受过三次治疗的中位数(范围：1-7)。

截至2023年10月12日的数据截止日期，我们观察到，在所分析的剂量水平上，RMC-6236总体耐受性良好(表6236.2)。中位疗程为2.1个月(范围0.2-10.9)。最常见的TRAE是皮疹和胃肠道相关毒性，严重程度主要为1级或2级。之前报道的一例4级Trae发生在一名PDAC患者，剂量为80 mg，他在侵袭性肿瘤部位发生大肠穿孔，治疗过程中肿瘤体积缩小，导致治疗中断。未观察到致命性TRAE。没有观察到安全信号表明肝毒性风险增加，据报道，一些KRAS(OFF)G12C抑制剂存在这种风险。

表6236.2。RMC-6236-001：为接受治疗的NSCLC和PDAC患者选择与治疗相关的不良事件≥每天80毫克

不良事件；ALT、丙氨酸氨基转移酶；AST、天冬氨酸转移酶；TRAEs，与治疗相关的不良事件。

包括痤疮样皮炎、斑丘疹、皮疹、皮疹、脓疱疹、红斑、红斑疹等首选术语；同一患者可能出现多种皮疹。

*减少剂量的最常见原因是皮疹。

导致减量的3级TRAE为皮疹(n=4)，其中1例因皮疹和食欲减退而减量，1例为口腔炎。

1例剂量为80 mg的PDAC患者在侵袭性肿瘤部位发生大肠穿孔，治疗过程中肿瘤体积缩小。

评估截至2023年10月12日数据截止日期的NSCLC患者(n=40)和PDAC患者(n=46)的临床活动，这些患者在此日期之前至少8周接受了第一剂RMC-6236治疗(n=86)。确认的客观反应包括携带KRAS突变G12D、G12V或G12R的肿瘤，包括G12A和G12S在内的所有KRAS突变的患者都观察到了疾病控制。

截至2023年10月12日数据截止日，RMC-6236显示了可评估疗效的非小细胞肺癌患者临床活动的初步证据(图6236.1)。

图6236.1。RMC-6236-001：可评估疗效的KRAS G12X非小细胞肺癌患者的肿瘤负担变化。

数据摘录于2023年10月12日。

QD，每日剂量；PD，进展性疾病；SD，稳定期；PR，部分缓解；PR*，实体肿瘤每反应评估标准(RECIST)1.1；CR，完全缓解。

‡ 在数据提取日期之前至少8周接受第一剂RMC-6236治疗的患者。

在可评估疗效的非小细胞肺癌患者中，ORR为38%，其中1名患者达到完全缓解(CR)作为最佳反应，14名患者达到部分缓解(PR)(包括3名未经证实的PR)(表6236.3)。在这些非小细胞肺癌人群中，DCR为85%。

表6236.3。RMC-6236-001：可评估疗效的KRAS G12X非小细胞肺癌患者RECIST的肿瘤反应

CR，完全缓解; PR，部分缓解; SD，病情稳定; PD，疾病进展; NE，不可评价; ORR，客观缓解率;疾病控制率。

† 1例受试者退出研究，未进行基线后扫描。

截至数据截止日期2023年10月12日，RMC-6236在疗效可评价的PDAC患者中显示了临床活性的初步证据（图6236.2）。

图6236.2. RMC-6236-001：肿瘤负荷相对于疗效可评价KRAS G12 X的变化 PDAC患者

数据摘录于2023年10月12日。

QD，每日给药; PD，疾病进展; SD，疾病稳定; PR，部分缓解; PR*，根据RECIST 1.1，未经证实的PR。

‡ 在数据提取日期之前至少8周接受第一剂RMC-6236治疗的患者。

在疗效可评价的PDAC患者中，ORR为20%，9例患者达到PR（包括4例未经证实的PR）作为最佳缓解（表6236.4）。这一PDAC人群的DCR为87%。

表6236.4。RMC-6236-001：疗效可评价的KRAS G12 X PDAC患者的肿瘤缓解（根据RECIST）

PR，部分缓解; SD，疾病稳定; PD，疾病进展; NE，不可评价; ORR，客观缓解率; DCR，疾病控制率。

† 两名患者在首次基线扫描前死亡；一名患者在治疗11天后进行扫描，随后死于帕金森病。

2024年1月9日，我们报告说，在上述2023年10月报告之后进行了额外的后续行动，RMC-6236的概况与这些报告中的描述保持相对一致。我们还报告了可评估疗效的非小细胞肺癌患者的ORR在低至中40%的范围内，300 mg剂量队列的NSCLC患者的ORR高于中40%的范围，DCR在高至80%的范围内。我们同样报告了可评估疗效的PDAC患者的ORR在中20%的范围内，300 mg剂量队列的PDAC患者的ORR高于中20%的范围，DCR在高-80%的范围内。基于这些观察，我们报告说，在非小细胞肺癌和PDAC环境中，每天300毫克的剂量似乎具有安全性和抗肿瘤活性。

RMC-6291

RMC-6291被设计为RAS(ON)口服G12C选择性抑制剂。它的设计是为了展示抑制RAS途径信号和RAS G12C癌细胞生长的亚纳摩尔效力，并被设计成对RAS G12C具有高度选择性，而不是野生型RAS和其他细胞靶点。RMC-6291旨在与第一代KRAS(OFF)G12C抑制剂区分开来，第一代KRAS(OFF)G12C抑制剂通过直接抑制RAS(OFF)G12C形式的潜在机制而隔离KRAS(OFF)G12C形式。我们认为，直接抑制ON形式具有重要的生物学优势，包括更快地终止RAS信号，以及面对已知的耐药机制更有力地抑制。

我们称之为RMC 6291-001研究的RMC-6291的1b期单一治疗剂量升级研究正在进行中。2023年10月13日，我们报告了RMC-6291-001研究的中期初步安全性和抗肿瘤数据。在这项研究中，63名患者接受了7个剂量队列的治疗，从每天50毫克到每天两次400毫克不等，截至2023年10月5日的数据截止日期，初步安全性和耐受性是可评估的。在这些患者中，23人患有非小细胞肺癌，33人患有结直肠癌，7人患有其他类型的肿瘤。所有这些患者以前都接受过标准护理治疗，总体中位数为三个先前的治疗路线(范围为一到七个先前的治疗路线)。

截至2023年10月5日的数据截止日期，我们观察到RMC-6291显示出一种在不同剂量水平下总体耐受性良好的概况(表6291.1)。不同肿瘤类型的耐受性大体一致。最常见的TRAE是QTC延长和GI相关毒性，严重程度主要为1级或2级。所有QT间期延长均无症状，无心脏后遗症报道。没有与治疗相关的4级或5级不良反应或严重不良反应(SAE)的报道。没有观察到安全信号表明肝毒性风险增加，据报道，一些KRAS G12C(OFF)抑制剂存在肝毒性风险。

表6291.1。RMC-6291-001：选择与治疗相关的不良事件

*QTcF是指经Fridericia公式校正的QT间期。

截至2023年10月5日的数据截止日期，我们观察到RMC-6291表现出口服生物利用度和剂量依赖的血浆药代动力学。不同剂量KRAS G12C等位基因ctDNA的减少与临床反应相关。

截至2023年10月5日的数据截止日期，RMC-6291显示出KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者的临床活性的初步证据，该患者以前接受过KRAS(OFF)G12C抑制剂或天真的KRAS(OFF)G12C抑制剂治疗(图6291.1)。

图6291.1。RMC-6291-001：可评估疗效的NSCLC患者从以前接受或单纯治疗到KRAS(OFF)G12C抑制剂的肿瘤负担变化

可评估疗效*(N=17)

数据摘录于2023年10月5日。

CR，完全缓解；PR，确诊部分缓解；PRU，未确诊部分缓解；SD，病情稳定；ORR，客观缓解率；DCR，疾病控制率

*所有在数据提取日期之前至少8周接受第一剂RMC-6291治疗的患者。

如图6291.1所示，根据RECIST1.1对患者的肿瘤反应汇总如下(表6291.2)。

表6291.2。RMC-6291-001：根据RECIST 1.1对曾接受或未接受KRAS(OFF)G12C抑制剂治疗的NSCLC患者进行疗效评估的肿瘤反应

†部分回应包括5个已确认和3个未确认。

RECIST，实体瘤疗效评价标准。

截至数据截止日期2023年10月5日，RMC-6291还在KRAS（OFF）G12 C抑制剂初治的KRAS G12 C突变型CRC患者中显示了临床活性的初步证据（图6291.2）。

图6291.2. RMC-6291-001：初治KRAS（OFF）G12 C抑制剂治疗的疗效可评价CRC患者的肿瘤负荷变化

疗效可评价 *（N=19）

数据摘录于2023年10月5日。

* 在数据提取日期前至少8周接受RMC-6291首次给药的所有治疗患者。

图6291.2中反映的患者根据RECIST 1.1的肿瘤缓解总结如下（表6291.3）。

表6291.3. RMC-6291-001：KRAS（OFF）G12 C抑制剂初治的疗效可评价CRC患者的肿瘤缓解（根据RECIST）

†部分回应包括5个已确认和3个未确认。

1名患者因新的病变而进展性疾病；靶点病变测量不可用。

2024年1月9日，我们报道了相对于2023年10月13日的报告，RMC-6291-001研究中RMC-6291的图谱保持相对稳定。我们继续给病人服用200毫克的BID.

RMC-9805

RMC-9805被设计为RAS(ON)口服G12D选择性抑制剂。它被设计为具有抑制RAS途径信号和携带RAS G12D的癌细胞生长的低纳摩尔效力，并被设计为共价灭活RAS G12D以实现不可逆抑制。据我们所知，RMC-9805是临床前研究中第一个共价修饰天冬氨酸残基的候选药物。

在一系列体内肿瘤异种移植研究中，RMC-9805对携带KRAS G12D驱动程序突变的非小细胞肺癌、顺铂和结直肠癌模型具有高度活性(图9805.1)。在癌症类型中，RMC-9805推动了肿瘤的深度消退，包括完全缓解，并建立了临床前反应率，我们认为这支持了进入临床开发的进展。

图9805.1。在KRAS G12D肿瘤模型中，RMC-9805在体内具有高度的活性。

RMC-9805对KRAS G12D肿瘤生长影响的体内表征。RMC-9805按100 mg/kg，po，qd。N=2-8个/组。NSCLC=非小细胞肺癌；PDAC=胰腺导管腺癌；CRC=结直肠癌。根据mRECIST分配的响应=修改后的RECIST(修改自Gao等人奈特·梅德。2015年)。ORR=客观有效率；DCR=疾病控制率。截至11/02/22的RVMD临床前研究。

我们称之为RMC-9805-001研究的RMC-9805的1/1b期单一治疗剂量升级试验正在进行中。

2024年1月9日，我们报道，根据我们对RMC-9805-001研究数据的观察，RMC-9805在患者中显示出口服生物利用度，表现出与临床前数据预期一致的PK。我们还报告说，该化合物已经清除了几个剂量水平，我们观察到良好的耐受性结果，没有报告剂量限制毒性，还没有达到推荐的第二阶段剂量和时间表。

RMC-5127

RMC-5127被设计为Ras(On)口服G12V选择性抑制剂。它被设计用来抑制RAS途径信号和携带RAS G12V的癌细胞的生长，并且通过非共价结合作用选择性地抑制RAS G12V而不是其他RAS亚型。RMC-5127正处于临床前开发的研究新药应用(IND)使能阶段。

RMC-0708

RMC-0708是一种RAS(On)口服Q61H选择性抑制剂。它具有抑制RAS途径信号和RAS Q61H癌细胞生长的皮摩尔效力，并通过非共价结合作用选择性地抑制RAS Q61H。

RMC-8839

RMC-8839是一种RAS(On)口服G13C选择性抑制剂。它的设计目的是展示抑制RAS途径信号和KRAS G13C癌细胞生长的皮摩尔效力，并被设计为共价灭活KRAS G13C以实现不可逆转的抑制。我们相信RMC-8839已经准备好基于我们的临床前开发来准备IND，但我们已经推迟了这种化合物的积极开发。

RAS Companion抑制剂

概述

我们的RAS伴侣抑制剂旨在抑制维持RAS成瘾癌症的合作靶点和途径。

RMC-4630

我们的RAS伴随抑制剂RMC-4630被设计为一种有效的和选择性的SHP2抑制剂，SHP2是RAS信号通路中的一个中心节点。

安进公司目前正在与安进公司的CodeBreaK 101C研究中的KRAS(OFF)G12C药剂Sotorasib(LUMAKRAS®)一起在1b阶段研究中评估RMC-4630。

我们和我们的前SHP2开发合作伙伴赛诺菲赞助了几项涉及RMC-4630的额外研究，所有这些研究都正在结束。

作为荷兰癌症研究所研究人员赞助的一项研究的一部分，RMC-4630与ERK抑制剂在胰腺癌患者中的联合应用正在进行评估。

我们目前还没有进一步开发RMC-4630的计划，但我们相信这种化合物仍然是联合方案中潜在评估的一个选择。

RMC-5552

我们的RAS伴随抑制剂RMC-5552被设计为肿瘤中过度激活的mTORC1信号的选择性抑制剂。我们正在1期研究中评估RMC-5552作为单一疗法，我们将其称为RMC-5552-001研究，我们可能会评估RMC-5552与RAS抑制剂联合治疗mTOR信号通路中存在RAS突变和共生突变的癌症患者。

MTORC1是包括癌细胞在内的细胞内新陈代谢、生长和增殖的关键调节因子。MTORC1的异常激活，以及随后的肿瘤抑制基因4EBP1的失活，是癌细胞经常利用的一种机制，以获得比正常细胞更好的生长和增殖优势。RMC-5552的设计目的是选择性地深度抑制mTORC1，从而防止4EBP1的磷酸化和失活，4EBP1是mTOR信号通路的下游蛋白，通常会抑制某些癌基因的表达，如C-MYC。在KRAS G12C肺癌和结肠癌的临床前模型中，RMC-5552已被证明与KRAS G12C抑制剂具有联合活性，支持RMC-5552在我们的RAS伴随抑制剂组合中的作用。

我们在2023年10月报告了RMC-5552-001研究正在进行的剂量递增部分的额外临时数据，截至2023年9月4日的数据截止日期。这些数据进一步支持了我们之前的观察，即在临床研究中显示出有意义的抗肿瘤活性的剂量下，RMC-5552的耐受性是可以接受的，同时基本上避免了与mTORC2抑制相关的良好描述的毒性，如高血糖。剂量优化正在RMC-5552-01研究中进行。

下面的图5552.1总结了截至2023年9月4日数据截止日期，使用≥6 mg的RMC-5552治疗的可进行疗效评估的受试者的肿瘤负担与基线相比的最佳百分比变化。

图5552.1。在≥为6毫克的可评估疗效受试者中，肿瘤负荷较基线的最佳百分比变化。

我们代表加州大学旧金山校区(UCSF)向加州大学董事会提供RMC-5552，用于加州大学旧金山校区由研究人员发起的RMC-5552在复发性胶质母细胞瘤患者中的1/1b期试验。

RMC-5845

RMC-5845针对SOS1，这是一种在细胞内将RAS(关闭)转换为RAS(开启)起关键作用的蛋白质。RMC-5845旨在为某些基因定义的肿瘤选择联合疗法。根据我们的临床前开发，该化合物已准备好用于制备IND。基于我们目前的理解，我们目前没有进一步开发RMC-5845的计划，因为它可能不会提供比RMC-6236更好的优势。

商业计划

我们打算对我们的候选产品保留重要的开发和商业化权利，如果获得营销批准，我们将在美国和其他地区单独或可能与合作伙伴将我们的候选产品商业化。我们目前的销售、营销和商业产品分销能力有限。随着时间的推移，我们打算为美国以及可能的其他地区建立必要的基础设施和能力，以提升我们的候选产品。临床数据、可寻址患者群体的规模、商业基础设施和制造需求的规模、我们的管道状况以及其他因素，都可能影响或改变我们的商业化计划。

制造业

我们依赖并将继续依赖合同制造组织(CMO)提供药品和药品。目前，我们所有的制造都外包给了老牌的第三方制造商。我们已经与CMO签订了为我们的临床试验和IND开发研究生产药物物质和药物产品的合同，并计划与这些或其他制造商签订额外的合同，以增加供应。

我们的外包制造方法依赖CMO首先开发符合当前良好制造规范(CGMP)的制造工艺，然后生产用于临床前和临床研究的材料。我们与CMOS的协议可能要求他们开发和鉴定上游和下游工艺，开发药品生产工艺，验证(在某些情况下，开发)用于测试和释放以及稳定性测试的适当分析方法，生产用于临床前试验的药物物质，生产符合cGMP的药物物质，或生产符合cGMP的药物产品。我们在根据这些协议开始活动之前对CMO进行审计，并监测业务，以确保遵守双方商定的流程描述和cGMP规定。

竞争

生物技术和制药行业，特别是肿瘤学行业，具有技术进步迅速、竞争激烈、知识产权保护有力的特点。虽然我们相信我们的发现计划、技术、知识、经验和科学资源为我们提供了竞争优势，但我们面临着来自主要

制药和生物技术公司、学术机构、政府机构以及公共和私人研究机构等。

我们成功开发和商业化的任何候选产品都将与目前批准的疗法和未来可能推出的新疗法展开竞争。影响我们与其他疗法有效竞争的关键产品功能包括我们产品的有效性、安全性和便利性，以及任何补充诊断和/或伴随诊断的易用性和有效性。

有许多公司正在开发或营销癌症治疗方法，其中包括许多主要的制药和生物技术公司。这些治疗包括小分子药物产品、生物制剂、基于细胞的治疗和传统化疗。规模较小的公司和其他初创公司也可能被证明是重要的竞争对手。此外，学术研究部门以及公共和私人研究机构可能正在对可能被证明具有竞争力的化合物进行研究。

有几个针对KRAS G12C的临床开发计划，包括安进正在进行的针对KRAS(OFF)G12C的计划，贝塔制药有限公司，百时美施贵宝，成都华坚未来科技有限公司，D3 BIO，Inc.，礼来公司，GenEros Biophma有限公司，根豪斯生物有限公司，广州倍佳医药科技有限公司，虎牙生物科学，Innovent Biologics，InvensBioscience，Jacobio制药有限公司，江苏翰森制药股份有限公司，默克，夏普-多姆公司，诺华制药，罗氏，上海君士生物科技有限公司，诺华制药，罗氏，上海君士生物科技有限公司上海英利药业、首药控股(北京)有限公司和苏州泽尔根生物制药有限公司。BridgeBio Pharma，Inc.在临床上有一个KRAS(ON)G12C计划。还有几个针对KRAS G12D的临床计划，包括由Astellas Pharma Inc.、百时美施贵宝公司、Incell Corporation和江苏恒瑞制药有限公司进行的计划。其他针对突变RAS的临床计划正在进行中，包括ALaunos治疗公司、勃林格-英格尔海姆公司、中外制药有限公司、Elicio治疗公司、格里斯通生物公司、Moderna公司、广达治疗公司、Rascal治疗公司、上海英利制药公司、SilenSeed有限公司和Targoax ASA公司。

上述名单包括我们目前了解的、目前正在进行临床试验或营销的企业竞争对手，我们目前预计将在这些地区为我们的候选产品进行临床试验。然而，在其他地区运营的公司以及规模较小的其他初创公司也可能被证明是重要的竞争对手。此外，学术研究部门以及公共和私人研究机构可能正在对可能被证明具有竞争力的化合物进行研究。

政府和其他第三方付款人提供的保险和报销也将显著影响我们产品的定价和竞争力。如果我们的产品获得FDA的批准，它们可能会受到医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)根据2022年通胀降低法案(IRA)的条款进行的最高公平价格(MFP)谈判和申请，这是在美国推出九年后。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA或其他监管机构对其产品的批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。

与我们相比，我们可能竞争的许多公司在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得监管批准和营销批准产品方面拥有更多的财务资源和专业知识。规模较小或处于初创阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。这些竞争对手还在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场地和临床试验的患者登记，以及在获取与我们的计划互补或必要的技术方面与我们竞争。

知识产权

我们的成功在一定程度上取决于我们的能力以及我们的合作者是否有能力获得和维护与我们的业务相关的技术、程序和专有知识的专有保护，捍卫和执行我们的知识产权，特别是我们的专利权，保护我们的商业秘密的机密性，并在不侵犯他人有效和可执行的知识产权的情况下运营。我们努力建立、维护和执行保护我们商业利益的知识产权。

个别专利的期限取决于获得专利的国家的法律期限。在我们提交申请的大多数国家，包括美国，专利期通常是自提交非临时专利申请的最早日期起20年，假设该专利没有因共同拥有的专利或命名为共同发明人的专利而被最终放弃，或因在联合研究协议范围内开展的活动而被取消资格的非共同拥有的专利。在美国，由于美国专利商标局(USPTO)内部的延迟，专利期限也可能有资格进行专利期限调整。此外，对于涵盖FDA批准的药物的专利，1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》(Hatch-Waxman Act)可能允许将专利期限延长至

专利到期后最多五年。虽然这种专利期限的延长与药物接受监管审查的时间长短有关，但专利期限延长不能将专利的剩余期限从产品批准之日起总共延长14年，每种批准的药物只能延长一项专利，并且只能延长那些涉及批准的药物产品、其使用方法或制造方法的权利要求。欧洲和某些其他外国司法管辖区也有类似的规定，以延长涵盖经批准的药物的专利的期限。未来，如果我们的产品获得FDA的批准，我们预计将为这些产品的专利申请延长专利期限。我们计划对我们在任何司法管辖区可能获得的任何已颁发专利寻求任何可用的专利期延长；但是，不能保证包括美国FDA在内的适用当局会同意我们对是否应该批准此类延长以及如果批准的话，此类延长的长度的评估。

我们还依靠与我们的计划相关的商业秘密、技术诀窍和机密信息来发展和维护我们的专有地位，并寻求保护和维护此类项目的机密性，以保护我们的业务中不受专利保护或我们目前认为不适合专利保护的方面。例如，我们的商业秘密包括某些特定于项目的合成、制造方案、配方、生物标记物、患者选择策略以及我们专有的Tri-Complex技术平台的某些方面。我们的政策是要求我们的员工、顾问、承包商、外部科学合作者、赞助研究人员和其他顾问在与我们开始雇佣或咨询关系之前签署保密协议，并要求员工、承包商和顾问与我们签订发明转让协议。这些协议一般规定，在个人与我们的关系过程中开发或向其透露的所有机密信息均应保密，除非在特定情况下，否则不得向第三方披露。在适用的情况下，协议规定，个人作为发明人贡献的所有发明都将转让给我们，并因此成为我们的财产。然而，不能保证这些协议将自动执行或以其他方式为我们的商业秘密或其他专有信息提供有意义的保护或足够的补救措施，包括在未经授权使用或披露此类信息的情况下。此外，我们亦致力维持物业的实体安全，以及资讯科技系统的实体和电子安全，以确保商业秘密和机密资料的完整性和保密性。虽然我们对我们为保护和保存我们的商业秘密而采取的措施有信心，但此类措施可能会被违反，我们可能没有足够的补救措施来应对任何此类违规行为。此外，我们的商业秘密可能会被竞争对手知晓或独立发现。有关知识产权相关风险的更多信息，请参阅“风险因素-与知识产权相关的风险”。

我们的计划特定专利组合

我们的专利组合针对小分子、平台方法和相关技术。我们通过在美国和其他国家适当地提交和起诉专利申请，为候选产品、开发计划和相关替代方案寻求专利保护。

我们拥有，在某些情况下，我们共同拥有并独家许可与我们的RAS三元复合抑制剂和相关平台技术相关的专利和专利申请。我们与该计划相关的专利组合包括对几个专利系列的所有权，这些专利系列包括单独或与某些其他治疗剂一起使用我们的候选开发药物的物质组成或方法，或与我们的RAS抑制三重复合体方法有关的方面。已颁发的专利以及从这些专利申请中颁发的任何专利预计将在2031年(来自Warp Drive Bio产品组合的专利)到2043年(来自Innovation Medicines的产品组合但不是来自Warp Drive Bio的专利)之间到期，这还不包括潜在的专利期限调整或延长。

我们拥有和共同拥有与我们的SHP2开发计划相关的专利和专利申请。我们与该计划相关的专利组合由几个拥有或共同拥有的专利家族组成，其中包括与物质成分或使用我们的开发候选药物RMC-4630的方法有关的申请，单独或与某些其他治疗剂结合使用。已颁发的专利以及从这些专利申请中颁发的任何专利预计将在2037年至2043年之间到期，这还不包括潜在的专利期限调整或延长。

我们代表加州大学旧金山校区(UCSF)拥有或独家许可加州大学董事会与我们的mTORC1开发项目相关的专利和专利申请。我们与该计划相关的专利组合由几个专利系列组成，其中包括单独或与某些其他治疗剂结合使用我们的开发候选药物RMC-5552的物质成分或方法的申请。已颁发的专利以及从这些专利申请中颁发的任何专利预计将在2035年至2043年之间到期，这还不包括潜在的专利期限调整或延长。

我们还拥有与我们的SOS1开发计划相关的专利申请。我们与该计划相关的专利组合包括几个专利家族的所有权，其中包括与物质的组成或单独或与某些其他治疗剂结合使用我们的开发候选药物RMC-5845的方法相关的申请。已颁发的专利以及从这些专利申请中颁发的任何专利预计将在2040年至2043年之间到期，这还不包括潜在的专利期限调整或延长。

政府监管

FDA和联邦、州和地方各级以及外国的其他监管机构，除其他外，对产品的研究、开发、测试、制造、储存、记录保存、批准、标签、营销和推广、分销、批准后的监测和报告、抽样和进出口等方面进行了广泛的监管。获得监管批准和随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法规和条例的过程需要花费大量的时间和财政资源。

美国药品监管条例

在美国，FDA根据《联邦食品、药物和化妆品法》(FDCA)及其实施条例对药品进行监管。任何新药在美国上市之前，都需要得到FDA的批准。药品还受其他联邦、州和地方法律法规的约束。不遵守适用的FDA或其他要求可能会使公司受到各种行政或司法制裁，如FDA临床封存、拒绝批准待决申请、撤回批准、警告或无标题信件、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、民事处罚和刑事起诉。

FDA在候选产品可以在美国上市之前所需的程序通常包括以下几个方面：

临床前和临床研究

临床前测试包括实验室(体外)对产品化学、配方和毒性的评估，以及动物(体内)研究，以评估候选产品的特性和潜在的安全性和有效性。某些提供安全和毒理学信息的临床前试验的进行必须符合某些联邦法规和要求，包括GLP。临床前试验的结果作为IND的一部分与其他信息一起提交给FDA，包括有关产品化学、制造和控制(CMC)的信息以及任何可用人体数据或文献来支持该产品在人体上的使用。IND是FDA允许人类服用研究产品的请求，必须在临床试验开始之前生效。在IND提交后，可能会继续进行长期的临床前试验，例如生殖毒性和致癌性的动物试验。

IND提交的文件的中心焦点是人体研究的总体调查计划和方案(S)。IND必须在人体临床试验开始前生效。IND将在FDA收到后30天自动生效，除非在此之前FDA对拟议的临床研究提出了担忧或问题。在这种情况下，IND可能会被临床搁置，IND赞助商和FDA必须在临床研究开始之前解决任何悬而未决的问题或问题。

对于使用研究药物进行的每一次连续临床试验，必须向现有的IND提交单独的新方案，以及随后对研究计划的任何更改。赞助商还必须遵守持续的报告要求，包括提交与使用研究药物有关的任何严重不良经历的IND安全报告，或临床前研究表明对人体有重大风险的研究结果，以及IND根据IND进行的调查进展情况的IND年度报告。

临床研究涉及根据GCP在合格研究人员的监督下给人类受试者服用研究药物，其中包括要求所有研究受试者提供参与每项临床研究的知情同意。临床研究是根据协议进行的，其中详细说明了研究的目标、用于监测安全性的参数和要评估的疗效标准。作为IND的一部分，每项临床研究的方案和任何后续的方案修正案必须提交给FDA。此外，还必须获得每个临床研究站点的IRB的批准，然后才能在该站点启动研究，并且IRB必须监测该研究直到完成。临床试验的赞助商通常必须向公共注册机构注册并报告正在进行的临床研究和临床研究结果，包括由美国国立卫生研究院，ClinicalTrials.gov维护的网站。

人体临床试验通常分为三到四个阶段。虽然这些阶段通常是按顺序进行的，但它们可能会重叠或合并。

FDA、IRB、其他监管机构或临床研究申办者可随时基于各种理由暂停或终止临床研究，包括发现研究受试者暴露于不可接受的健康风险。申办者也可以根据不断变化的业务目标和/或竞争环境暂停或终止临床研究。

在临床试验的同时，公司可能会完成额外的体内研究，并开发有关候选产品特征的额外信息。公司还必须根据cGMP要求，最终确定以商业适用数量生产产品的工艺。生产工艺必须能够始终如一地生产出高质量的产品批次，除其他外，必须使用经验证的方法根据质量标准对产品进行检测，以确认其特性、规格、质量和纯度。此外，必须选择和测试适当的包装，必须进行稳定性研究，以证明产品在其有效期内不会发生不可接受的劣化。

美国审查和批准流程

假设根据所有适用的法规要求成功完成所有要求的测试，临床前研究和其他非临床研究和临床试验的结果，以及与产品的化学、制造、控制和拟议标签等相关的详细信息，以NDA的形式提交给FDA，请求批准将产品用于一种或多种适应症。提交NDA需要向FDA支付大量的申请用户费，除非豁免或豁免适用。

NDA必须包括从相关临床前和临床研究中获得的所有相关数据，包括阴性或模棱两可的结果以及阳性结果，以及与产品CMC和拟议标签相关的详细信息。数据可以来自公司申办的旨在测试产品使用安全性和有效性的临床研究，也可以来自许多替代来源，包括研究者发起的研究。为了支持上市批准，提交的数据必须在质量和数量上足以确定研究产品的安全性和有效性，以达到FDA的满意度。

FDA在接受所有提交的NDA进行备案之前会对其进行审查。FDA在收到NDA后有60天的时间来决定是否接受该申请，并根据该机构的阈值确定该申请是否足够完整，可以进行实质性审查。FDA可能会要求提供更多信息，而不是接受申请。在这种情况下，申请必须重新提交补充信息，并支付额外的用户费用。重新提交的申请在FDA接受申请之前也需要进行审查。一旦申请被接受备案，FDA将开始进行深入的实质性审查。根据《处方药使用者付费法案》（PDUFA）制定的适用绩效目标，FDA将努力在10至12个月内审查符合标准审查的申请，并在6至8个月内审查符合优先审查的申请，具体取决于药物是否为新的分子实体。

FDA可能会将新药或存在安全性或有效性难题的药品的申请提交给咨询委员会进行审查，评估和建议，以确定是否应批准申请以及在何种条件下批准。FDA不受咨询委员会建议的约束，但在做出决定时会仔细考虑这些建议。

在批准保密协议之前，FDA通常会检查生产产品的一个或多个设施。FDA将不会批准申请，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格下一致生产。此外，FDA可以检查一个或多个临床站点，以确保相关研究数据是按照GCP要求获得的。

在FDA评估了NDA并对制造设施和/或临床试验地点进行了任何检查后，它可能会出具批准信或完整的回复信。批准函授权该药物的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。一封完整的回复信表明申请的审查周期已经结束，目前的申请将不会获得批准。一封完整的回复信通常列出了提交中的不足之处，可能需要大量额外的测试或信息，包括额外的临床试验或其他与临床试验、非临床试验或制造相关的重要且耗时的要求，以便FDA重新考虑申请。即使提交了这一补充信息，FDA也可能最终决定申请不符合批准的监管标准。

如果一种产品获得监管部门的批准，这种批准将被授予特定的适应症，并可能导致对该产品可能上市的指定用途的限制。例如，作为NDA批准的一个条件，FDA可能需要一个风险评估和缓解战略(REMS)计划，以帮助确保药物的好处大于其风险。如果FDA在审查申请期间确定REMS计划是必要的，药品赞助商必须在批准时同意REMS计划。REMS计划可能需要包括各种元素，如药物指南或患者包装插页，教育医疗保健提供者药物风险的沟通计划，或确保安全使用的其他元素，如限制谁可以开或分配药物，仅在特定情况下分配，特殊监测和使用患者登记簿。此外，所有REMS计划都必须包括一个时间表，以便在实施后定期评估战略。FDA还可能以改变拟议的标签或制定适当的控制和规范等为条件进行批准。

此外，产品批准可能需要大量的批准后测试和监督，以监测药物的安全性和有效性，FDA有权根据这些上市后计划的结果阻止或限制产品的进一步销售。此外，对已批准申请中确立的条件的更改，包括适应症、标签或生产工艺或设施的更改，可能需要提交新的NDA或NDA附录并获得FDA的批准，然后才能实施这些更改。新适应症的NDA补充剂通常需要类似于支持原始批准的临床数据，FDA在审查补充剂时使用的程序与审查原始申请时使用的程序类似。

加快开发和审查计划

FDA为合格的候选产品提供了许多快速开发和审查计划，我们可能会为我们当前或未来的产品寻求一个或多个这些计划。

如果研究药物产品旨在治疗严重或危及生命的疾病或病症，并显示出满足该疾病或病症未得到满足的医疗需求的潜力，则有资格获得快速通道指定。快速通道指定适用于产品和正在研究的特定适应症的组合。快速通道候选产品的赞助商在产品开发期间有机会与审查团队频繁互动，一旦提交保密协议，申请可能有资格接受优先审查。快速通道候选产品也可能有资格进行滚动审查，在这种情况下，FDA可以在提交完整申请之前滚动考虑NDA的审查部分，如果赞助商提供了提交NDA部分的时间表，FDA同意接受NDA的部分并确定该时间表是可接受的，并且赞助商在提交NDA的第一部分时支付任何所需的使用费。

打算治疗严重或危及生命的疾病或状况的候选产品也可能有资格获得突破性疗法指定，以加快其开发和审查。如果初步临床证据表明，产品可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法有实质性改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果，则候选产品可以获得突破性的治疗指定。该指定包括快速通道计划的所有功能，以及早在第一阶段就开始的更密集的FDA互动和指导，以及加快产品开发和审查的组织承诺，包括高级管理人员的参与。

在提交了候选产品的保密协议后，包括具有快速通道指定和/或突破性治疗指定的候选产品，该保密协议可能有资格优先审查。如果候选产品与市场上销售的产品相比，在治疗、诊断或预防严重疾病或状况方面有显著改进的潜力，则NDA有资格优先审查。根据药物是否含有新的分子实体，优先审查指定意味着FDA的目标是在60天的申请日期后6个月内对上市申请采取行动，而标准审查的时间为12个月。

此外，对于在治疗严重或危及生命的疾病或病症方面的安全性和有效性进行研究的候选产品，在确定该产品对可合理预测临床益处的替代终点、或可在不可逆发病率或死亡率之前测量、可合理预测不可逆发病率或死亡率或其他临床益处的临床终点有效时，可加速批准，同时考虑病情的严重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治疗。作为加速批准的条件，FDA通常会要求赞助商进行充分和受控的验证性临床研究，以验证和描述对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的预期影响，并可能要求在批准任何加速批准之前进行此类验证性试验。例如，如果赞助商未能及时进行验证性试验，或者如果验证性试验未能验证产品的预期临床益处，FDA可以撤回对加速批准下批准的药物或适应症的批准。此外，FDA目前要求将促销材料的预先批准作为加速批准的条件，这可能会对该产品的商业推出时间产生不利影响。

快速通道指定、突破性治疗指定、优先审查和加速批准不会改变批准的科学或医学标准，也不会改变支持批准所需的证据质量，但它们可能会加快开发或审查过程。即使一种产品符合一个或多个这些计划的条件，FDA也可能在以后决定该产品不再符合资格条件，或者FDA审查或批准的时间段可能不会缩短。

孤儿药物名称

我们打算酌情就某些肿瘤学适应症对我们的一个或多个候选产品进行孤儿药物指定，如果获得批准，有可能获得我们产品的孤儿药物排他性。

根据《孤儿药品法》，FDA可以将一种用于治疗罕见疾病或疾病的药物授予孤儿称号，这种疾病或疾病在美国影响不到20万人，或者在美国影响超过20万人，而在美国，无法合理预期在美国开发和提供治疗这种疾病或疾病的药物的成本将从该药物在美国的销售中收回。在提交保密协议之前，必须申请指定孤儿药物。在FDA批准孤儿药物指定后，FDA公开披露治疗剂的仿制药身份及其潜在的孤儿用途。孤儿药物的指定不会在监管审查或批准过程中传递任何优势，也不会缩短监管审查或批准过程的持续时间。

如果具有孤儿药物指定的产品随后获得了FDA对其具有此类指定的疾病的第一次批准，则该产品有权获得孤儿药物排他性，这意味着FDA可能不会批准任何其他申请，包括完整的NDA，在七年内针对相同的疾病或情况销售相同的药物，除非在有限的情况下，例如显示出相对于具有孤儿药物排他性的产品的临床优势。孤儿药物排他性并不阻止FDA批准针对相同疾病或状况的不同药物，或针对不同疾病或状况的相同药物。如果竞争对手获得FDA定义的“相同药物”的批准，或者如果确定候选产品包含在针对相同疾病或状况的批准产品中，则孤立药物排他性也可能在七年内阻止产品获得批准。指定孤儿药物的其他好处包括某些研究的税收抵免和免除申请使用者的费用。

指定的孤儿药物如果被批准用于比其被指定为孤儿的疾病或情况更广泛的用途，则不得获得孤儿药物排他性。此外，如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证足够数量的产品来满足这种罕见疾病或疾病患者的需求，则可能会失去在美国的独家营销权。

儿科信息与儿科排他性

根据《儿科研究公平法》(PREA)，某些新药和某些新药补充剂必须包含数据，以评估该药物在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性，并支持该产品对安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药。FDA可能会批准推迟提交儿科数据，或者给予全部或部分豁免。延期可能有几个原因，包括发现在儿科临床试验完成之前，该药物已准备好在成人身上批准使用，或者需要在儿科临床试验开始之前收集额外的安全性或有效性数据。通常，FDA要求计划为包括新活性成分、新适应症、新剂型、新剂量方案或新给药途径的药物提交营销申请的赞助商在第二阶段会议结束后60天内提交初步儿科研究计划(IPSP)，如果没有此类会议，则在启动第三阶段或第二/3阶段研究之前尽可能早地提交初步儿科研究计划(IPSP)。IPSP必须包括赞助者计划进行的一项或多项儿科研究的概要，包括研究目标和设计、年龄组、相关终点和统计方法，或不包括此类详细信息的理由，以及任何要求推迟儿科评估或全部或部分免除提供儿科研究数据和支持信息的要求。FDA和赞助商必须就IPSP达成协议。如果需要根据从临床前研究、早期临床试验和/或其他临床开发计划收集的数据考虑儿科计划的变化，赞助商可以随时提交对商定的IPSP的修正案。

一种药物产品也可以在美国获得儿科市场的排他性。如果授予儿科专有权，将把现有的专有期和专利条款增加六个月。这一为期六个月的排他性从其他排他性保护或专利期结束时开始，可以根据FDA发布的此类研究的“书面请求”自愿完成儿科研究来授予。

审批后要求

一旦NDA获得批准，产品将受到FDA普遍和持续的监管，其中包括与药品上市和注册、记录保存、定期报告、产品抽样和分销、不良事件报告和广告、营销和促销有关的要求。药品只能按照批准的适应症和批准的标签的规定进行销售。虽然医生可以为患者群体开出产品的处方，但产品的批准标签或“标签外”用途中没有描述这种用途，但制造商只能根据批准的产品标签的规定，为批准的适应症推广产品。然而，公司可能会分享与FDA批准的产品标签一致的真实且不具误导性的信息。FDA和其他机构积极执行禁止推广“标签外”用途的法律法规，被发现不当推广“标签外”用途的公司可能要承担重大责任。

在批准后，对批准的产品的大多数更改，如增加新的适应症或其他标签声明，都要经过FDA的事先审查和批准。还有持续的使用费要求，根据这一要求，FDA对批准的NDA中确定的每种产品进行年度计划费用评估。此外，质量控制、药品制造、包装和标签程序经批准后必须继续符合cGMP。药品制造商和他们的某些分包商被要求向FDA和某些州机构登记他们的工厂。在FDA注册后，实体必须接受FDA和这些州机构的定期未经宣布和宣布的检查，在此期间，适用的机构检查制造设施，以评估对cGMP要求和其他法律的遵守情况。FDA的法规还要求调查和纠正任何偏离cGMP的情况，并对制造商及其分包商提出报告要求。因此，制造商必须继续在生产和质量控制领域花费时间、金钱和精力，以保持遵守cGMP和其他方面的法规遵从性。如果没有遵守监管要求，或者产品上市后出现问题，FDA可能会撤回对该产品的批准。后来发现产品存在以前未知的问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，或生产工艺，或未能遵守监管要求，可能会导致修订批准的标签以添加新的安全信息；实施上市后研究或临床研究以评估新的安全风险；或根据REMS计划实施分销限制或其他限制。

除其他外，其他潜在后果包括：

制造商还必须遵守FDA的广告和促销要求，例如与直接面向消费者的广告有关的要求，禁止促销产品用于“标签外”用途，行业赞助的科学和教育活动以及涉及互联网的促销活动。

如果FDA发现科学数据（包括相关药物的信息）认为适当，FDA也可能要求进行批准后研究和临床试验。此类研究的目的可包括（除其他外）旨在评价与药物相关的已知严重风险或严重风险信号的评估，或在现有数据表明可能存在严重风险时识别非预期严重风险的评估。如果FDA意识到它认为应该包括在药物标签中的新的安全信息，它也可能要求标签变更。

国际规则

除了美国的法规外，如果我们寻求在其他司法管辖区销售我们的候选产品，我们可能会受到有关我们产品的开发、批准、商业销售和分销的各种外国法规的约束。无论我们的产品是否获得FDA批准，我们都必须获得外国类似监管机构的必要批准，然后才能在这些国家开始临床试验或销售该产品。批准过程因国家而异，可能涉及额外的产品测试和额外的审查期，时间可能长于或短于获得FDA批准所需的时间。除其他外，关于临床试验、产品许可证、定价和报销的要求因国而异。在一个国家获得监管批准并不能确保在另一个国家获得监管批准，但在一个国家未能或延迟获得监管批准可能会对其他国家的监管过程产生负面影响。如果我们未能遵守适用的外国监管要求，我们可能会受到罚款、暂停或撤销监管批准、产品召回、产品扣押、经营限制和刑事起诉。

非临床研究和临床试验

与美国类似，欧盟（EU）的非临床和临床研究的各个阶段都受到严格的监管控制。

进行非临床研究是为了证明新化学或生物物质的健康或环境安全性。非临床（药理学-毒理学）研究必须按照欧盟指令2004/10/EC中规定的GLP原则进行（除非对某些特定药品另有说明，例如，用于放射性标记目的的放射性药物前体）。特别是，非临床研究（包括体外和体内研究）必须按照GLP原则进行计划、执行、监测、记录、报告和存档，GLP原则为组织过程的质量体系和非临床研究的条件定义了一套规则和标准。这些GLP标准反映了经济合作与发展组织的要求。

在欧盟进行的药品临床试验必须符合欧盟和国家法规、人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）、药物临床试验质量管理规范（GCP）指南以及适用的法规要求和源自赫尔辛基宣言的伦理原则。如果临床试验的申办者不是在欧盟境内设立的，则必须指定一个欧盟实体作为其法定代表人。申办者必须购买临床试验保险，在大多数欧盟成员国，申办者有责任向在临床试验中受伤的任何研究受试者提供“无过错”赔偿。

欧盟与临床试验相关的监管格局最近发生了变化。欧盟临床试验法规（CTR）于2014年4月通过，废除了欧盟临床试验指令，并于2022年1月31日生效。与指令不同，CTR直接适用于所有欧盟成员国，而无需成员国进一步将其纳入国内法。CTR通过临床试验信息系统协调了整个欧盟临床试验的评估和监督过程，该系统包含一个集中的欧盟门户网站和数据库。

虽然欧盟临床试验指令要求在进行临床试验的每个成员国向国家卫生主管部门和独立伦理委员会（分别与FDA和IRB非常相似）提交单独的临床试验申请（CTA），但CTR引入了集中流程，仅要求提交多中心试验的单一申请。CTR允许申办者向每个成员国的主管机构和伦理委员会提交一份申请，从而导致每个成员国做出一项决定。CTA必须包括试验副本等

研究方案和包含研究药品生产和质量信息的研究药品档案。CTA的评估程序也得到了统一，包括由所有相关成员国进行联合评估，以及由每个成员国就与其本国领土相关的具体要求（包括道德规则）进行单独评估。每个成员国的决定通过欧盟中央门户网站传达给申办者。一旦CTA获得批准，临床研究开发就可以继续进行。

CTR预计将有三年的过渡期。正在进行的临床试验和新的临床试验将在多大程度上受到CTR的控制，这一点各不相同。在2022年1月31日之前根据欧盟临床试验指令提交申请的临床试验，或(Ii)在2022年1月31日至2023年1月31日之间且赞助商选择适用欧盟临床试验指令的临床试验，在2025年1月31日之前仍受该指令的管辖。在这一日期之后，所有临床试验(包括正在进行的临床试验)都将受到CTR条款的约束。

临床试验中使用的药品必须按照良好生产规范(GMP)进行生产。其他国家和欧盟范围的监管要求也可能适用。

营销授权

为了在欧盟和许多其他外国司法管辖区销售我们的候选产品，我们必须获得单独的监管批准。更具体地说，在欧盟，候选医药产品只有在获得营销授权(MA)后才能商业化。要获得欧盟监管体系下的候选产品的监管批准，我们必须提交并购申请(MAA)。这样做的过程，除其他外，取决于医药产品的性质。有两种类型的MA。

数据和营销排他性

在欧盟，授权上市的新产品(即参考产品)通常在MA时获得八年的数据独占和额外两年的市场独家。如果获得批准，数据专有期将防止仿制药和生物相似药的申请人在欧盟申请仿制药或生物相似药时，在自参考产品首次在欧盟获得授权之日起的八年内，依赖参考产品档案中包含的临床前和临床试验数据。

市场排他期阻止成功的仿制药或生物相似申请者在欧盟将其产品商业化，直到参考产品在欧盟首次获得MA起十年后。如果在十年的前八年中，MA持有者获得了一个或多个新的治疗适应症的授权，那么整个十年的市场专营期可以延长到最多11年，在授权之前的科学评估中，这些适应症被认为与现有的疗法相比可以带来显著的临床益处。然而，不能保证产品会被欧盟监管机构视为新的化学或生物实体，产品可能没有资格获得数据排他性。

孤儿医药产品

欧盟对“孤儿药品”的认定标准原则上与美国相似。在以下情况下，医药产品可被指定为孤儿：(1)该产品旨在诊断、预防或治疗危及生命或慢性衰弱的疾病；(2)或者(A)当提出申请时，此类疾病在欧盟影响不超过10,000人中的5人，或者(B)如果该产品没有从孤儿状态中获得的好处，将不会在欧盟产生足够的回报，以证明必要的投资是合理的；以及(3)没有令人满意的诊断、预防或治疗有关疾病的方法，该方法已被授权在欧盟上市，或者，如果有这种方法，产品将对受该疾病影响的人有重大好处。

在提交MAA之前，必须请求指定为孤儿。欧盟指定的孤儿使一方有权获得诸如减少或免除费用、礼宾援助和进入集中程序等激励措施。在批准MA后，孤儿医药产品有权获得批准的适应症的十年市场排他性，这意味着主管当局不能接受另一MAA，或批准MA，或接受将同一适应症的类似医药产品的MA延长十年的申请。对于也符合商定的儿科调查计划(PIP)的孤儿药品，市场排他期延长两年。任何补充保护证书不得根据有关孤儿症状的儿科研究予以延期。孤儿指定不会在监管审查和批准过程中传递任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。

如果在第五年结束时确定该产品不再符合其获得孤儿目的地的标准，包括证明该产品有足够的利润而不足以证明维持市场排他性是合理的，或者该疾病的流行率已超过门槛，则孤儿专营期可缩短至六年。此外，在下列情况下，可随时就相同适应症的类似产品批准MA：(I)第二申请人能够证明其产品虽然相似，但更安全、更有效或在临床上更好；(Ii)申请人同意第二次申请孤儿药品；或(Iii)申请人不能供应足够的孤儿药品。

上述欧盟规则普遍适用于欧洲经济区(EEA)，欧洲经济区由27个欧盟成员国加上挪威、列支敦士登和冰岛组成。

英国脱欧与英国的监管框架

自2021年1月1日脱欧过渡期结束以来，大不列颠(GB)(包括英格兰、苏格兰和威尔士)一直不受欧盟法律的直接约束，但根据爱尔兰/北爱尔兰议定书的条款，欧盟法律一般适用于北爱尔兰。已通过次级立法转变为联合王国(UK)法律的欧盟法律仍然适用于英国，但(欧盟)CTR等新立法不适用于英国。

MHRA已经对国家许可程序进行了改变，包括优先获得将使患者受益的新药的程序，包括150天评估和滚动审查程序。为了获得英国MA以在英国将产品商业化，申请者必须在英国建立，并且必须遵循英国国家授权程序之一或英国退欧后剩余的国际合作程序之一来获得MA以在英国将产品商业化。自2024年1月1日以来，一项新的国际认可程序已经到位，根据该程序，MHRA能够通过承认来自欧盟委员会等值得信赖的合作伙伴机构的批准，对MAA进行有针对性的评估。此外，“不受限制的准入程序”使北爱尔兰的MA持有者能够寻求以GB为单位的认可。

与临床试验相关的英国监管框架源自现有欧盟立法（通过二级立法实施到英国法律中）。2022年1月17日，MHRA启动了为期八周的咨询，旨在重新制定英国临床试验立法，旨在简化临床试验审批，促进创新，提高临床试验透明度，提高风险比例，并促进患者和公众参与临床试验。MHRA于2023年3月21日公布了其咨询结果，其中确认将更新现有立法。由此产生的立法变化尚未公布，将最终决定英国法规与（欧盟）CTR保持一致的程度。根据爱尔兰和北爱尔兰方案的条款，与试验用药品和辅助药品的生产和进口相关的（EU）CTR条款目前适用于北爱尔兰。

其他医保法

制药公司受到联邦政府以及他们开展业务的州和外国司法管辖区当局的额外医疗保健监管和执法。此类法律包括但不限于美国联邦和州反回扣、欺诈和滥用、虚假索赔、消费者欺诈、定价报告和透明度法律法规以及美国以外司法管辖区的类似外国法律。

例如，联邦《反回扣法》除其他外，禁止个人或实体故意直接或间接、公开或秘密地提供、支付、索取或接受现金或实物报酬，以诱使或作为购买、租赁、订购或安排或建议购买、租赁或订购医疗保险可报销的任何物品或服务的回报，医疗补助或其他联邦医疗保健计划。一个人或实体不需要实际了解这一法规或具体意图违反它，以犯下违法行为。

联邦民事和刑事虚假索赔法，包括民事虚假索赔法，禁止任何个人或实体故意向联邦政府提出或导致提出虚假索赔，或故意制作，使用或导致制作或使用虚假记录或陈述材料，以向联邦政府提出虚假或欺诈性索赔。此外，政府可以声称，索赔，包括项目或服务所产生的违反联邦反回扣法规构成虚假或欺诈性索赔的目的，民事虚假索赔法。

1996年的联邦健康保险可携带性和责任法案（HIPAA），创建了额外的联邦民事和刑事法规，禁止，除其他事项外，故意和故意执行计划，以欺诈任何医疗保健福利计划。与联邦反回扣法规类似，个人或实体不需要实际了解根据HIPAA实施的医疗保健欺诈法规或违反该法规的具体意图，就可以违反该法规。

联邦《医生支付阳光法案》要求某些药品、器械、生物制剂和医疗用品的制造商，除特定例外情况外，应每年向CMS报告与支付或其他向医生转移价值有关的信息。（定义包括医生、牙医、视光师、足科医生及脊医）、某些非执业医生（定义为包括医师助理、执业护士、临床护理专家、注册护士麻醉师，此外，还要求适用的制造商和适用的集体采购组织每年向CMS报告医生及其直系亲属持有的所有权和投资权益。

类似的州和地方法律法规也可能限制制药行业的商业行为，例如州反回扣和虚假索赔法，这些法律可能适用于商业行为，包括但不限于研究、分销、销售和营销安排以及涉及由非政府第三方付款人（包括私人保险公司）或患者自己报销的医疗保健项目或服务的索赔;要求制药公司遵守制药行业自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南的州法律，或以其他方式限制可能向医疗保健提供者和其他潜在转诊来源支付的款项;要求药品制造商提交与定价和营销信息有关的报告或要求跟踪礼品和其他信息的国家法律和法规向医生、其他医疗保健提供者和实体提供的报酬和有价物品;以及要求药品销售代表注册的州和地方法律。

违反任何此类法律或任何其他适用的政府法规可能导致处罚，包括但不限于民事和刑事处罚、损害赔偿、罚款、额外报告义务、削减或重组业务、禁止参与政府医疗保健计划以及个人监禁。

数据隐私和安全

我们可能会受到许多联邦、州和外国法律、法规的约束，这些法律和法规管理着与健康有关的个人信息和其他个人信息的收集、使用、披露和保护。在美国，许多联邦和州法律法规，包括数据泄露通知法、健康信息隐私和安全法以及消费者保护法律法规，规范着与健康相关的个人信息和其他个人信息的收集、使用、披露和保护。此外，某些外国法律管理个人数据的隐私和安全，包括与健康相关的数据。隐私和安全法律、法规和其他义务不断演变，可能相互冲突，使合规工作复杂化，并可能导致调查、诉讼或行动，导致重大民事和/或刑事处罚以及对数据处理的限制。

承保和报销

任何药品的销售在一定程度上取决于第三方付款人对此类产品的承保程度，如联邦、州和外国政府医疗保健计划、商业保险和托管医疗组织，以及第三方付款人对此类产品的报销水平。覆盖范围和补偿方面存在很大的不确定性

任何新批准的产品的状态。关于应提供的补偿范围和数额的决定是在逐个计划基础上作出的。一个第三方付款人决定承保某一特定产品，并不能确保其他付款人也会为该产品提供承保。因此，承保范围确定过程可能需要制造商为产品的使用单独向每个付款人提供科学和临床支持，这可能是一个耗时的过程，无法保证将始终如一地应用承保范围和充分的补偿或首先获得足够的补偿。

此外，第三方付款人越来越多地减少对药品和服务的报销。美国政府和州立法机构继续实施成本控制计划，包括价格控制、对保险和报销的限制以及对仿制药替代的要求。第三方付款人除了质疑药品的安全性和有效性外，还越来越多地挑战所收取的价格，检查医疗必要性和审查药品的成本效益。采取价格控制和成本控制措施，以及在现有控制和措施的司法管辖区采取更具限制性的政策，可能会进一步限制任何产品的销售。减少任何产品的第三方报销，或者第三方付款人决定根本不覆盖产品，都可能减少医生的使用和患者对该产品的需求。

在国际市场上，报销和医疗保健支付制度因国家而异，许多国家对特定产品和疗法设定了价格上限。例如，欧盟为其成员国提供了各种选择，以限制其国家健康保险制度为其提供补偿的医疗产品的范围，并控制供人使用的医疗产品的价格。成员国可以批准医药产品的具体价格，也可以对将医药产品投放市场的公司的盈利能力采取直接或间接控制的制度。药品可能面临来自外国低价产品的竞争，这些产品对药品实施价格管制，还可能与进口的外国产品竞争。此外，不能保证一种产品在医学上是合理的，对于特定的适应症是必要的，不能保证第三方付款人认为具有成本效益的产品，不能保证即使有保险也能确定适当的报销水平，也不能保证第三方付款人的报销政策不会对制造商销售产品的能力产生不利影响。

医疗改革

在美国和某些外国司法管辖区，医疗保健系统已经并将继续进行多项立法和监管改革。2010年3月，经《医疗保健和教育和解法案》(ACA)修订的《患者保护和平价医疗法案》(Patient Protection And Affordable Care Act)签署成为法律，极大地改变了美国政府和私营保险公司资助医疗保健的方式。ACA包含一些条款，包括那些管理联邦医疗保健计划的注册、报销调整以及欺诈和滥用变化的条款。此外，ACA将品牌药物制造商应支付的医疗补助回扣的最低水平从15.1%提高到23.1%；要求对医疗补助管理保健组织支付的药品收取回扣；对向特定联邦政府计划销售某些“品牌处方药”的制药制造商或进口商征收不可扣除的年费；扩大了医疗补助计划的资格标准；创建了一个新的以患者为中心的结果研究所，以监督、确定优先事项并进行临床疗效比较研究，以及为此类研究提供资金；并在CMS建立了医疗保险和医疗补助创新中心，以测试创新的支付和服务交付模式，以降低医疗保险和医疗补助支出，可能包括处方药支出。

自颁布以来，ACA的某些方面一直受到司法、行政和国会的挑战。2021年6月，美国最高法院驳回了几个州对ACA提出的最新司法挑战，但没有具体裁决ACA的合宪性。

自ACA颁布以来，还提出并通过了其他立法变化，包括全面减少向提供者支付的医疗保险，这些变化将一直有效到2032年，但从2020年5月1日到2022年3月31日的临时暂停除外，没有国会的额外行动。此外，政府最近加强了对制造商为其销售产品定价的方式的审查，导致国会进行了几次调查，并提出并颁布了旨在提高产品定价透明度、审查定价与制造商患者计划之间的关系以及改革政府计划药品报销方法的立法。2022年8月16日，爱尔兰共和军签署成为法律。除其他事项外，爱尔兰共和军要求某些药品的制造商与联邦医疗保险进行价格谈判(从2026年开始)，根据联邦医疗保险B部分和联邦医疗保险D部分征收回扣，以惩罚超过通胀的价格上涨(首次于2023年到期)，并用新的折扣计划取代D部分的覆盖缺口折扣计划(从2025年开始)。爱尔兰共和军允许卫生与公众服务部部长在最初几年通过指导而不是监管来实施其中许多规定。2023年8月，HHS宣布了将接受价格谈判的前十种药物的清单，尽管联邦医疗保险药品价格谈判计划目前受到法律挑战。由于这一原因和其他原因，目前尚不清楚爱尔兰共和军将如何实施。

美国个别州也越来越积极地执行旨在控制药品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入和营销成本披露的限制以及透明度措施，在某些情况下，还包括鼓励从其他国家进口和批量采购的机制。此外，第三方付款人和政府当局对参考定价系统以及公布折扣和标价越来越感兴趣。

我们预计未来将采取更多的州、联邦和外国医疗改革措施，其中任何一项都可能限制联邦、州和外国政府为候选医疗保健产品和服务支付的金额，这可能导致一旦获得批准，对我们候选产品的需求减少或额外的定价压力。

员工与人力资本资源

截至2023年12月31日，我们有378名全职员工，其中145名拥有医学博士学位。在我们的员工队伍中，截至2023年12月31日，有308名员工从事研发工作。我们的员工中没有一个是工会代表，也没有集体谈判协议的覆盖范围。我们认为我们与员工的关系很好。

我们的人力资本目标包括实现招聘目标，深化我们的肿瘤学和上市公司专业知识，整合新员工，以及留住、激励和发展我们现有的员工。我们提供有竞争力的薪酬和福利计划，包括有竞争力的工资、激励计划、股权奖励、员工股票购买计划、医疗保健和保险福利。我们股权激励计划的主要目的是通过授予基于股票的薪酬奖励来吸引、留住和激励选定的员工、顾问和董事，并使这些个人的利益与我们股东的利益保持一致。我们定期审查我们的薪酬做法，以支持我们的员工，包括评估创新的健康和健康计划，以继续响应员工的需求。

我们致力于创造一个鼓励和支持不同观点的环境。这一承诺被铭记为我们公司的核心价值观之一(包容和公平)，并在我们为新员工举行的文化整合会议期间，以及通过我们培育的非正式文化冠军网络，为每一名员工带来活力。截至2023年12月31日，女性占我们全职员工的56%，我们的300名员工自认为是他们的种族，其中53%的员工自认为是按照纳斯达克规则对这一术语的定义。

我们同样致力于员工的发展，我们的企业核心价值观之一(共同出众)体现了这一承诺。我们为员工提供针对职业的培训和资源，并通过公司赞助的计划支持发展机会，包括学习、指导和指导机会。我们定期举办全公司会议，我们的员工在会上讨论与公司倡议和科学突破相关的想法，并表彰彼此的贡献。此外，我们至少每年进行一次匿名的全员工敬业度调查，并在管理员工和业务时将调查结果考虑在内。

企业信息

我们成立于2014年10月，是特拉华州的一家公司。我们的主要执行办公室位于加利福尼亚州雷德伍德市萨吉诺大道700号，邮编：94063，电话号码是(650481-6801)。

2023年11月9日，根据截至2023年7月31日的合并协议和计划，我们完成了对特拉华州公司EQRx，Inc.的宣布收购。见“项目7.管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析--收购EQRx公司”。

我们的网站地址是Www.revmed.com。根据经修订的1934年证券交易法(交易法)，我们在我们的网站上或通过我们的网站提供我们向美国证券交易委员会提交的某些报告和对这些报告的修正。这些报告包括我们关于Form 10-K的年度报告、我们关于Form 10-Q的季度报告以及我们目前关于Form 8-K的报告，以及对根据交易法第13(A)或15(D)节提交或提交的报告的修正。在我们以电子方式将信息存档或提供给美国证券交易委员会后，我们在合理可行的范围内尽快在我们的网站上免费提供这些信息。对我们网站地址的引用并不构成通过引用并入网站上的信息，网站上包含的信息也不是本文件或我们向美国证券交易委员会备案或提供的任何其他文件的一部分。美国证券交易委员会在全球网站上设有一个网站，其中包含有关我们在www.sec.gov提交的文件的报告、委托书和信息声明以及其他信息。

第1A项。风险因素。

投资我们的普通股涉及很高的风险。在决定是否投资我们的普通股之前，您应该仔细考虑以下所述的风险，以及这份Form 10-K年度报告中的其他信息，包括我们的财务报表和相关说明以及“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”一节。发生下列任何事件或发展或我们面临的其他风险可能会对我们的业务、竞争地位、财务状况、经营结果、现金流和增长前景产生重大不利影响。在这种情况下，我们普通股的市场价格可能会下跌，您可能会损失全部或部分投资。我们目前不知道或我们目前认为无关紧要的其他风险和不确定因素也可能损害我们的业务运营和我们普通股的市场价格。

与我们有限的经营历史、财务状况和额外资本需求有关的风险

我们是一家临床阶段的精密肿瘤学公司，运营历史有限，没有任何产品获准商业销售。自成立以来，我们遭受了重大损失。我们预计至少在未来几年将出现亏损，可能永远不会实现或保持盈利，再加上我们有限的运营历史，使得评估我们未来的生存能力变得困难。

生物制药产品开发是一项投机性很强的工作，涉及很大程度的风险。我们是一家临床阶段的精确肿瘤学公司，我们只有有限的运营历史，您可以根据它来评估我们的业务和前景。我们目前没有任何产品被批准用于商业销售，没有从产品销售中产生任何收入，自2014年10月成立以来每年都出现亏损。此外，我们作为一家公司的经验有限，尚未证明有能力成功克服公司在新的和快速发展的领域中经常遇到的许多风险和不确定因素，特别是在生物制药行业。

自成立以来，我们发生了重大的净亏损。截至2023年、2022年和2021年12月31日的年度，我们的净亏损分别为4.364亿美元、2.487亿美元和1.871亿美元。截至2023年12月31日，我们的累计赤字为11.377亿美元。到目前为止，我们的运营资金主要来自出售普通股和优先股的收益，以及根据我们与赛诺菲关联公司Genzyme Corporation的合作协议(赛诺菲协议)收到的预付款和研发成本补偿。赛诺菲协议于2023年6月终止，赛诺菲在此协议终止后没有进一步的补偿义务。到目前为止，我们已将几乎所有的资源用于组织和配备我们的公司、业务规划、筹集资金、收购和发现开发计划、保护知识产权以及为我们的计划开展发现、研究和开发活动。我们还没有证明我们有能力成功完成任何临床试验，包括关键的临床试验、获得市场批准、制造商业规模的产品、或安排第三方代表我们这样做，或进行成功的产品商业化所需的销售和营销活动。我们的候选产品将需要大量额外的开发时间和资源，然后我们才能申请或获得监管部门的批准，如果获得批准，我们将开始从产品销售中获得收入。我们预计在可预见的未来将继续产生巨额费用和运营亏损。

我们从未从产品销售中获得收入，也可能永远不会盈利。

我们从产品销售中获得收入并实现盈利的能力取决于我们单独或与合作伙伴成功完成开发并获得将我们的开发计划商业化所需的监管批准的能力。我们预计未来几年不会从产品销售中获得收入，如果有的话。我们从产品销售中获得未来收入的能力在很大程度上取决于我们以及任何潜在的未来合作伙伴在以下方面的成功：

即使我们的一个或多个候选产品被批准用于商业销售，我们预计也会产生与任何经批准的候选产品商业化相关的巨额成本，包括在任何经批准的候选产品可能推出之前。如果美国食品和药物管理局(FDA)、欧洲药品管理局(EMA)或其他监管机构要求我们在目前预期的基础上进行临床试验或研究，我们的费用可能会超出预期。即使我们能够从销售任何经批准的产品中获得收入，我们也可能无法盈利，可能需要获得额外的资金才能继续运营。

我们面临着与收购EQRx相关的各种风险。

我们于2023年11月9日完成了对EQRx，Inc.(EQRx)的收购(EQRx收购)。收购后可能对我们的业务、财务状况和经营结果产生不利影响的风险、意外情况和其他不确定性，以及收购的任何预期好处，包括：

我们或EQRx可能成为与收购EQRx相关的证券集体诉讼和衍生品诉讼的目标，这可能导致巨额成本。

证券集体诉讼和衍生品诉讼通常是针对达成合并协议的上市公司提起的。即使这些诉讼没有法律依据，对这些索赔进行辩护也可能导致巨额成本，并转移管理时间和资源。不利的判决可能会导致金钱损失。

我们将需要大量的额外资金来实现我们的目标，这些资金可能无法以可接受的条件获得，或者根本无法获得。如果不能在需要时获得必要的资本，可能会迫使我们推迟、限制、减少或终止我们的产品开发或商业化努力。

自成立以来，我们的业务消耗了大量现金。自成立以来，我们投入了大量的精力和财力用于我们最初的临床前和临床候选产品的研究和开发活动。

临床前研究、临床试验和其他研究和开发活动将需要大量资金才能完成。截至2023年12月31日，我们拥有18.53亿美元的现金、现金等价物和有价证券。我们已经通过承销的公开发行筹集了12.714亿美元，包括2020年2月的IPO，扣除承销折扣和佣金和发售费用后，我们已经完成了销售，根据我们与Cowen and Company，LLC(Cowen)的市场股权发行计划，我们已经完成了1.221亿美元的净收益(扣除佣金和费用)。收购EQRx为我们的营运资金增加了11亿美元。我们预计将继续投入大量资金，继续我们当前和未来项目的临床前和临床开发，并为其潜在的商业化做准备。如果我们能够为我们的候选产品获得营销批准，我们将需要大量额外的现金来推出我们的候选产品并将其商业化(如果获得批准)，前提是这些产品的推出和商业化不是我们未来可能与之签约的其他合作伙伴的责任。此外，还可能产生其他意想不到的成本。因为我们目前的设计和结果，

计划中的和潜在的未来临床试验是高度不确定的，我们无法合理估计成功完成我们开发的任何候选产品的开发和商业化所需的实际数量。

我们未来需要拨款的时间和数额，视乎很多因素而定，包括：

我们的发展努力没有任何承诺的外部资金来源或其他支助。我们希望通过EQRx收购、公开或私募股权发行、债务融资、信贷或贷款融资、合作、战略联盟、许可安排和其他营销或分销安排的组合来满足我们的现金需求。此外，即使我们相信我们有足够的资金用于我们目前或未来的运营计划，我们也可能因有利的市场条件或战略考虑而寻求额外资本。

我们筹集额外资金的能力将取决于财政、经济和其他因素，其中许多因素是我们无法控制的。当我们需要额外资金时，可能无法以我们可以接受的条件获得，或者根本无法获得。如果我们无法及时获得足够的资金，我们可能需要：

我们的经营业绩可能会大幅波动，这将使我们的未来业绩难以预测，并可能导致我们的业绩低于预期。

我们的季度和年度经营业绩可能会大幅波动，这将使我们难以预测未来的业绩。这些波动可能是由于各种因素造成的，其中许多因素超出了我们的控制范围，可能难以预测，包括：

这些因素的累积影响可能会导致我们的季度和年度经营业绩出现巨大波动和不可预测。因此，在不同时期比较我们的经营业绩可能没有意义。投资者不应依赖我们过去的业绩作为我们未来表现的指标。

这种变化性和不可预测性也可能导致我们无法满足行业或金融分析师或投资者对任何时期的预期。如果我们的收入或经营业绩低于分析师或投资者的预期，或低于我们向市场提供的任何预测，或者如果我们向市场提供的预测低于分析师或投资者的预期，我们普通股的价格可能会大幅下跌。即使我们已经满足了我们可能提供的任何先前公开公布的收入或运营指导，这样的股价下跌也可能发生。

与产品开发和监管流程相关的风险

我们的开发工作还处于早期阶段。我们的业务有赖于我们当前和未来候选产品的成功开发。如果我们无法通过临床试验推进我们当前或未来的候选产品，无法获得营销批准并最终将我们的任何候选产品商业化，或者在这样做的过程中遇到重大延误，我们的业务将受到实质性损害。

我们的开发工作还处于早期阶段。只有我们的某些候选产品正在进行临床试验评估，而我们的其他项目处于临床前阶段。我们投入了几乎所有的努力和财政资源来确定治疗癌症的靶点和小分子的临床前开发。我们业务的成功，包括我们未来为公司融资和从产品中创造收入的能力，我们预计这在几年内都不会发生，如果有的话，将在很大程度上取决于我们候选产品的成功开发和最终商业化，而这可能永远不会发生。我们目前的候选产品以及我们未来的任何候选产品都将需要更多的临床前和临床前开发，临床前和制造活动的管理，在美国和其他市场的营销批准，向定价和报销当局证明有效性，为临床开发和商业生产获得足够的制造供应，建立商业组织，以及大量投资和重大营销工作，然后我们才能从产品销售中获得任何收入。

我们以前没有向FDA提交过新药申请(NDA)，也没有向类似的外国监管机构提交过任何候选产品的类似申请。NDA或其他相关法规申请必须包括广泛的临床前和临床数据以及支持信息，以确定候选产品对每个所需适应症都是安全有效的。保密协议或其他相关申请还必须包括有关产品的化学、制造和控制的重要信息。我们不能确定我们目前或未来的候选产品是否会在临床试验中取得成功或获得监管部门的批准。此外，即使他们在临床试验中取得成功，我们的候选产品或任何未来的候选产品也可能得不到监管部门的批准。如果我们当前或未来的候选产品得不到监管部门的批准，我们可能无法继续运营。即使我们成功地获得了监管部门的批准来销售候选产品，我们的收入也将在一定程度上取决于我们获得监管部门批准并拥有商业权的地区的市场规模，以及竞争产品的可用性，是否有足够的第三方报销和医生的采用。

我们计划寻求监管部门的批准，将我们的候选产品在美国和选定的外国进行商业化。虽然其他国家的监管批准范围大致相似，但为了在其他国家获得单独的监管批准，我们必须遵守这些国家在安全性和有效性方面的众多和不同的监管要求。其他国家也有自己的法规，其中包括临床试验和商业销售，以及药品的定价和分销，我们可能需要花费大量资源来获得监管批准，并遵守这些司法管辖区正在进行的法规。

我们当前和未来候选产品的成功将取决于以下几个因素：

如果我们在这些因素中的一个或多个方面不能及时或根本不成功，我们可能会遇到重大延误或无法成功地将我们的候选产品商业化，这将对我们的业务造成严重损害。如果我们开发的任何候选产品都没有获得营销批准，我们可能无法继续运营。

临床前发展是不确定的。我们的临床前计划可能会延迟或永远不会进入临床试验，这将对我们及时获得监管批准或将我们的候选产品商业化的能力产生不利影响，这将对我们的业务产生不利影响。

为了获得FDA或类似外国当局的批准，我们必须证明新的小分子产品在人体上的安全性和有效性。为了满足这些要求，我们将必须进行充分和良好控制的临床试验。在我们可以开始候选产品的临床试验之前，我们必须完成广泛的临床前研究，以支持我们在美国计划的IND。我们不能确定我们的临床前研究的及时完成或结果，也不能预测FDA或外国当局是否会接受我们提出的临床计划，或者我们的临床前研究的结果是否最终将支持我们计划的进一步发展。因此，我们不能确保我们能够在我们预期的时间线上提交IND或类似的申请，如果真的可以的话，我们也不能确保IND或类似申请的提交将导致FDA或其他监管机构允许临床试验开始。

进行临床前试验是一个漫长、耗时和昂贵的过程。时间长度可以根据程序的类型、复杂性和新颖性而有很大的不同，并且每个程序通常可以是几年或更长时间。与我们直接进行临床前研究的项目相关的延迟可能会导致我们产生额外的运营费用。此外，我们可能会受到延误的影响 或决定停止与某些项目的研究相关的开发，这些项目是我们当前或潜在的未来合作伙伴的责任，而我们无法控制这些合作伙伴。候选产品的临床前研究和临床试验的开始和完成速度可能会因许多因素而延迟，例如：

此外，即使我们的临床前计划真的开始临床试验，我们的开发努力也可能不会成功，我们进行的或第三方代表我们进行的临床试验可能无法证明足够的安全性或有效性，无法为我们的任何候选产品获得必要的监管批准。即使我们从临床前研究或初步临床试验中获得了积极的结果，我们也可能不会在未来的试验中取得同样的成功。

从历史上看，直接抑制任何RAS蛋白都是具有挑战性的，因为缺乏易于处理或“可下药”的结合口袋。鉴于这种方法未经证实，它可能不会成功。

从历史上看，直接抑制任何RAS蛋白都是具有挑战性的，因为缺乏易于处理或“可下药”的结合口袋。我们的三元复合体技术使我们能够设计出多种突变的RAS(ON)蛋白的有效的细胞活性抑制剂。据我们所知，在临床开发中，没有任何项目成功地针对任何RAS(ON)蛋白。我们不能确定我们的方法将导致单独或与其他疗法结合开发出可批准的或可销售的产品。

临床前研究和早期临床试验的结果可能不能预测未来的结果。

临床前研究的结果可能不能预测临床试验的结果，我们开始的任何早期临床试验的结果也可能不能预测后期临床试验的结果。尽管在临床前研究和初步临床试验中取得了进展，但临床试验后期阶段的候选产品可能无法显示出预期的安全性和有效性。例如，从历史上看，靶向治疗容易受到癌细胞耐药突变的影响，这种突变有助于逃避抗肿瘤反应。如果使用我们的候选产品治疗的患者出现这种耐药性突变，与这些候选产品相关的临床益处可能会受到影响。我们目前正在计划对我们的RAS(ON)抑制剂进行关键的临床试验，这些关键的研究可能不会产生与预期一致的结果，或者不会产生我们对这些化合物的初步临床观察所预测的结果。

我们不能保证我们目前或未来的任何临床试验最终都会成功，也不能保证我们的任何候选产品的进一步临床开发。通过临床试验的药物有很高的失败率。制药和生物技术行业的一些公司在临床开发方面遭遇了重大挫折，即使在早期的研究中取得了令人振奋的结果。即使我们的临床试验完成了，结果也可能不足以获得监管部门对任何产品的批准。

如果我们在临床试验中招募患者遇到困难，我们的临床开发活动可能会被推迟或受到不利影响。

根据临床试验方案及时完成临床试验，除其他事项外，取决于我们是否有能力招募足够数量的患者留在试验中，直到试验结束。如果我们无法根据FDA或其他类似监管机构的要求找到并招募足够数量的合格患者参与这些试验，我们可能无法启动或继续对我们的候选产品进行临床试验。由于各种原因，我们可能会在临床试验中遇到患者登记的困难。患者的登记取决于许多因素，包括：

此外，我们的临床试验将与已批准的疗法竞争，包括sotorasib和adagrasib，以及其他临床试验，以确定在相同治疗领域(寻求评估具有相同突变的癌细胞的患者，尤其是具有KRAS G12C或KRAS G12D突变的患者)作为我们当前和潜在的未来候选产品的候选产品。这种竞争以及与批准的治疗方法的竞争将减少我们可用患者的数量和类型，因为一些可能选择参加我们试验的患者可能会转而选择 使用经批准的疗法进行治疗方案，或参加由我们的竞争对手进行的试验。由于合格临床研究人员的数量有限，我们在一些竞争对手使用的相同临床试验地点进行我们的一些临床试验，这将减少可在这些地点进行临床试验的患者数量。此外，由于我们当前和潜在的未来候选产品可能与更常用的癌症治疗方法背道而驰，潜在的患者和他们的医生可能倾向于使用传统疗法，如化疗，而不是招募患者参加我们正在进行的或任何未来的临床试验。

此外，俄罗斯和乌克兰之间持续的武装冲突或相关行动可能会影响我们临床研究的欧洲临床地点。见标题为“的风险因素”俄罗斯和乌克兰之间持续的武装冲突和由此产生的行动可能会对我们的业务、财务状况和业务结果产生不利影响“关于与这场冲突相关的风险的进一步描述。

患者登记的延迟可能会导致成本增加或可能影响临床试验的时间或结果，这可能会阻止这些试验的完成，并对我们推进候选产品开发的能力产生不利影响。

我们目前正在开发，并可能在未来开发我们的候选产品，将其与其他疗法结合使用，这将使我们面临额外的风险。

RMC-4630的开发包括与安进的KRAS(OFF)G12C抑制剂sotorasib、Mirati的KRAS(Off)G12C抑制剂adagrasib和默克的PD-1抑制剂pembrolizumab的组合，未来我们可能会将我们的候选产品与一种或多种已批准的癌症疗法结合起来开发。即使我们开发的任何候选产品获得上市批准或商业化，以便与其他现有疗法结合使用，我们仍将面临FDA或美国以外的类似监管机构可能撤销与我们的候选产品组合使用的疗法的批准，或者这些现有疗法可能出现安全性、有效性、制造或供应问题的风险。联合疗法通常用于癌症的治疗，如果我们开发任何候选产品与其他药物或癌症以外的适应症联合使用，我们将面临类似的风险。这可能导致我们自己的产品被从市场上撤下，或者在商业上不那么成功。此外，使用经批准的疗法开发联合疗法，正在为我们的候选产品进行，并可能继续这样做，也使我们面临额外的临床风险，例如要求我们证明我们可能开发的任何联合疗法的每个有效成分的安全性和有效性，包括与我们的候选产品相关的任何增量益处，这可能被证明是具有挑战性的。

我们 或者，我们的合作者还可以结合FDA或类似监管机构尚未批准在美国境外上市的一种或多种其他癌症疗法，或未经批准剂量和/或时间表的已批准癌症疗法，和/或未经批准适应症的已批准癌症疗法，对我们当前或未来的候选产品进行评估。例如，我们已同意向荷兰癌症研究所提供RMC-4630，以支持其将RMC-4630与礼来公司的ERK抑制剂LY3214996结合使用的评估，我们正计划进行一项临床试验，评估我们的化合物RMC-6236和RMC-6291的组合。我们将不能营销和销售我们与任何此类癌症疗法结合开发的任何候选产品，在最终未获得营销批准的现有批准标签之外。

如果FDA或美国以外的类似监管机构不批准我们选择与之联合评估的药物或我们开发或撤销其批准的任何候选产品，或者如果这些药物出现安全性、有效性、制造或供应问题，我们可能无法获得批准或销售或我们开发的任何候选产品。

我们面临着激烈的竞争，如果我们的竞争对手开发和销售比我们的候选产品更有效、更安全或更便宜的产品，我们的商业机会将受到负面影响。

生命科学行业竞争激烈。我们目前正在开发的疗法，如果获得批准，将与现有的或正在开发的其他产品和疗法竞争。我们未来可能开发的产品也可能面临来自其他产品和疗法的竞争，其中一些我们目前可能还没有意识到。我们在美国和国际上都有竞争对手，包括大型跨国制药公司、老牌生物技术公司、专业制药公司、大学和其他研究机构。我们的许多竞争对手比我们拥有更多的财务、制造、营销、产品开发、技术和人力资源。尤其是大型制药公司，在临床测试、获得市场批准、招募患者和制造药品方面拥有丰富的经验。这些公司的研究和营销能力也比我们强得多，可能也有已经获得批准或处于开发后期阶段的产品，以及在我们的目标市场与领先公司和研究机构的合作安排。老牌制药公司也可能大举投资，以加快新化合物的发现和开发，或者授权可能使我们的候选产品过时的新化合物。制药和生物技术行业的合并和收购可能导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手身上。由于所有这些因素，我们的竞争对手可能会在我们之前成功获得专利保护和/或营销批准，或者在我们之前发现、开发和商业化我们领域的产品。

有许多公司正在开发或营销癌症治疗方法，其中包括许多主要的制药和生物技术公司。这些治疗包括小分子药物产品、生物制剂、基于细胞的治疗和传统化疗。规模较小的公司和其他初创公司也可能被证明是重要的竞争对手。此外，学术研究部门以及公共和私人研究机构可能正在对可能被证明具有竞争力的化合物进行研究。

有几个针对KRAS G12C的临床开发计划，包括安进正在进行的针对KRAS(OFF)G12C的计划，Betta制药有限公司，百时美施贵宝，成都华坚未来科技有限公司，D3 BIO，Inc.，礼来公司，GenEros Biophma有限公司，根豪斯生物有限公司，广州倍佳医药科技有限公司，虎牙生物科学，Innovent Biologics，InvensBioscience，Jacobio制药有限公司，江苏翰森制药股份有限公司，默克，夏普，诺华制药，罗氏，上海君氏生物科技有限公司，上海英利药业、首药控股(北京)有限公司和苏州泽尔根生物制药有限公司。BridgeBio Pharma，Inc.在临床上有一个KRAS(ON)G12C计划。还有几个针对KRAS G12D的临床计划，包括由Astellas Pharma Inc.、百时美施贵宝公司、Incell Corporation和江苏恒瑞制药有限公司进行的计划。其他针对突变RAS的临床计划正在进行中，包括ALaunos治疗公司、勃林格-英格尔海姆公司、中外制药有限公司、Elicio治疗公司、格里斯通生物公司、Moderna公司、广达治疗公司、Rascal治疗公司、上海英利制药公司、SilenSeed有限公司和Targoax ASA公司。针对SHP2的临床开发有几个项目，包括由Betta制药有限公司、埃特恩生物制药(上海)有限公司、格豪斯生物有限公司、和黄医药有限公司、虎牙生物科学公司、InnoCare制药有限公司、雅可比奥制药有限公司、江苏翰森制药股份有限公司、南京三和制药公司、NAVRE制药公司、BridgeBio公司(授权给百时美施贵宝公司)、诺华制药、辉瑞公司、Relay治疗公司(授权给罗氏公司)、上海Gopherwood生物技术有限公司和上海Ringophene生物公司正在进行的项目上述名单包括我们目前所知的、目前正在进行临床试验或营销的企业竞争对手，我们目前预计将在这些地区为我们的候选产品进行临床试验。然而，在其他地区运营的公司以及规模较小的其他初创公司也可能被证明是重要的竞争对手。此外，学术研究部门以及公共和私人研究机构可能正在对可能被证明具有竞争力的化合物进行研究。

如果我们的竞争对手开发和商业化比我们可能开发的任何产品更安全、更有效、影响更少或更不严重、更方便、更广泛的标签、更有效的营销、得到报销或更便宜的产品，我们的商业机会可能会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们更快地为他们的产品获得FDA、EMA或其他营销批准，这可能导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。即使我们的候选产品获得了市场批准，它们的定价也可能比竞争对手的产品高出很多，如果到那时已经批准的话，导致竞争力下降。

第三方在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场地和临床试验患者注册以及获取与我们的计划互补或必要的技术方面与我们展开竞争。此外，生物制药行业的特点是技术变化迅速。如果我们不能保持在技术变革的前沿，我们可能就无法有效地竞争。技术进步或竞争对手开发的产品可能会使我们的候选产品过时、竞争力下降或不经济。

我们的一些项目专注于发现和发展“超越5规则”的小分子。与传统的小分子药物相比，这种分子可能与更长的开发时间和更高的成本有关。与传统的小分子相比，我们的“Beyond Rule of 5”候选产品的开发和/或制造可能需要更长的时间，并且我们可能无法为某些给药途径制定“Beyond Rule of 5”候选药物。

我们征集了各种技术和能力，使我们能够通过化学手段获得目标蛋白质上具有挑战性的位点，而这些位点通常无法使用传统的小分子药物发现方法获得。对于每个目标，我们考虑目标的特定结构、物理化学、功能和动态特性，并采用似乎最有可能产生可行的开发候选者的一种或多种方法。5规则是用于药物开发的一套标准，用于确定化合物是否具有某些物理化学性质，使其有可能成为人体内的口服活性药物。在某些情况下，我们发现和开发的化合物是传统的小分子(即小于500道尔顿)，其性质通常满足传统制药的“规则5”标准，而在其他情况下，它们更大(即超过500道尔顿)“超出规则5”(BRo5)化合物不满足这些标准。例如，我们的mTORC1计划和我们的RAS(On)抑制剂每个都包括对BRo5化合物的追求。

BRo 5化合物已被许多制药公司成功开发。BRo 5化合物的实例包括天然产物和半合成衍生物、肽模拟物、大环化合物和降解剂。然而，较大分子量的小分子通常不能配制成口服吸收的药物，并且还通常面临溶解度、效力、生物利用度和稳定性等挑战。此外，许多常用的预测和其他药物开发工具是专门为传统的5规则小分子药物而不是BRo 5分子设计的，这导致了BRo 5化合物开发的困难和不确定性。

由于其规模和复杂性，我们的BRo 5化合物的药物开发可能比传统的“5规则”化合物的药物开发更慢和/或更昂贵，导致项目延迟，成本增加或无法在商业上合理的时间范围内获得监管批准。我们的竞争对手在我们开发BRo 5化合物的领域开发传统小分子，可以在我们之前获得监管批准并进入市场。即使我们成功地从BRo 5化合物中产生批准的药物，它可能不太方便给药，具有更高等级和/或更频繁的副作用，或者制造和配制比市场上的竞争产品更昂贵。BRo 5小分子的发现和开发可能会给我们带来风险，例如：

与我们研究和开发BRo5小分子相关的这些和其他风险可能会导致开发延迟、开发成本增加和/或无法开发任何BRo5小分子获得批准。因此，如果我们的竞争对手能够使用传统小分子针对与我们的候选产品相同的适应症，他们可能会比我们更快、更具成本效益地开发产品。特别是，竞争对手可能会开发和商业化与我们可能开发的RAS(ON)抑制剂候选产品竞争的产品。

FDA、EMA和类似外国机构的监管审批过程漫长、耗时，而且本质上是不可预测的，如果我们最终无法为我们的候选产品获得监管批准，我们的业务将受到实质性损害。

获得FDA、EMA和类似外国当局的批准所需的时间是不可预测的，但通常需要在临床试验开始后多年，并取决于许多因素，包括监管机构的相当大的自由裁量权。此外，批准政策、法规或获得批准所需的临床数据的类型和数量可能会在候选产品的临床开发过程中发生变化，并可能因司法管辖区而异。我们尚未获得任何候选产品的监管批准，我们当前或未来的候选产品可能永远也不会获得监管批准。

我们当前和未来的候选产品可能会因为许多原因而无法获得监管部门的批准，包括以下原因：

这一漫长的审批过程以及临床试验结果的不可预测性可能导致我们无法获得监管部门的批准，无法将我们开发的任何候选产品推向市场。FDA、EMA和其他类似的外国当局在审批过程中拥有很大的自由裁量权，并决定何时或是否获得我们任何候选产品的监管批准。即使我们相信从我们候选产品的未来临床试验中收集的数据是有希望的，这些数据可能也不足以支持FDA、EMA或任何其他监管机构的批准。

此外，即使我们获得批准，监管机构也可能批准我们的任何候选产品的适应症少于或超过我们要求的范围，可能不批准我们希望对产品收取的价格，可能会根据昂贵的上市后临床试验的表现而批准，或者可能批准候选产品的标签不包括该候选产品成功商业化所必需或需要的标签声明。上述任何一种情况都可能对我们的候选产品的前景造成实质性损害。

此外，我们之前没有向FDA提交过保密协议，也没有向EMA提交过营销授权申请(MAA)。我们不能确定我们的任何项目都会在临床试验中取得成功，或者获得监管部门的批准。此外，我们的候选产品即使在临床试验中成功，也可能得不到监管部门的批准。如果我们的候选产品得不到监管部门的批准，我们可能无法继续运营。

临床产品开发涉及一个漫长而昂贵的过程，结果不确定。我们可能会在完成当前和未来候选产品的开发和商业化方面遇到延迟，或者最终无法完成。

为了获得将我们的任何候选产品商业化所需的监管批准，我们必须通过广泛的临床前研究和临床试验来证明我们的产品对人体是安全或有效的。临床测试费用昂贵，可能需要数年时间才能完成，其结果本身也不确定。在临床试验过程中随时可能发生失败，我们未来的临床试验结果可能不会成功。

我们可能会在完成临床试验或临床前研究以及启动或完成其他临床试验方面遇到延误。我们还可能在临床试验期间遇到许多不可预见的事件，这些事件可能会延迟或阻止我们在预期的时间内完成这些临床试验，或者延迟或阻止我们获得上市批准或将我们的候选产品商业化的能力，包括：

如果临床试验被我们、进行任何此类试验的机构的IRBs或伦理委员会、此类试验的数据安全监测委员会或FDA或其他监管机构暂停或终止，我们可能会遇到延误。此类主管部门可能会因一系列因素而强制暂停或终止临床试验，这些因素包括未能按照监管要求或我们的临床规程进行临床试验、FDA或其他监管机构对临床试验操作或试验地点的检查导致实施临床暂停、不可预见的安全问题或不良方面。

效果，未能证明使用产品的益处，政府法规或行政措施的变化，或缺乏足够的资金来继续临床试验。许多导致或导致临床试验开始或完成延迟的因素，最终也可能导致我们的候选产品被拒绝上市批准。

此外，在国外进行临床试验，就像我们可能为我们未来的候选产品所做的那样，带来了额外的风险，可能会推迟我们临床试验的完成。这些风险包括外国登记受试者由于医疗服务或文化习俗的差异而未能遵守临床方案，管理与外国监管计划相关的额外行政负担，以及与这些外国相关的政治和经济风险，包括战争。

我们临床试验的首席研究员可以不时地担任我们的科学顾问或顾问，并获得与他们的服务相关的报酬。在某些情况下，我们可能被要求向FDA或类似的外国监管机构报告其中一些关系。FDA或类似的外国监管机构可能会得出结论，我们与主要研究人员之间的财务关系造成了利益冲突或以其他方式影响了对该研究的解释。因此，FDA或类似的外国监管机构可能会质疑在适用的临床试验地点产生的数据的完整性，临床试验本身的效用可能会受到威胁。这可能会导致FDA或类似的外国监管机构延迟批准或拒绝我们的营销申请，并可能最终导致我们的一个或多个候选产品被拒绝监管批准。

如果我们延迟完成或终止任何候选产品的临床试验，我们候选产品的商业前景将受到损害，我们从这些候选产品中获得产品收入的能力将被推迟。此外，完成临床试验的任何延误都将增加我们的成本，减缓我们的候选产品开发和审批过程，并危及我们开始产品销售和创造收入的能力。临床试验延迟还可能使我们的竞争对手先于我们将产品推向市场，或者缩短我们拥有将候选产品商业化的独家权利的时间，并削弱我们将候选产品商业化的能力。

此外，FDA和其他监管机构关于临床试验的政策可能会改变，可能会颁布额外的政府法规。例如，欧盟与临床试验相关的监管格局最近发生了变化。欧盟临床试验条例(CTR)于2014年4月通过，并废除了欧盟临床试验指令，于2022年1月31日生效。虽然欧盟临床试验指令要求在进行临床试验的每个成员国向主管的国家卫生当局和独立的伦理委员会提交单独的临床试验申请(CTA)，但CTR引入了一个集中的程序，只要求提交一份多中心试验的申请。CTR允许赞助商向每个成员国的主管当局和道德委员会提交一份文件，导致每个成员国做出一项决定。CTA的评估程序也得到了统一，包括由所有有关成员国进行联合评估，并由每个成员国单独评估与其领土有关的具体要求，包括道德准则。每个成员国的决定通过集中的欧盟门户网站传达给赞助商。一旦CTA获得批准，临床研究开发就可以继续进行。CTR考虑了三年的过渡期。正在进行的临床试验和新的临床试验将在多大程度上受到CTR的控制，这一点各不相同。在2022年1月31日之前根据欧盟临床试验指令提交申请的临床试验，或(Ii)在2022年1月31日至2023年1月31日之间且赞助商已选择适用欧盟临床试验指令的临床试验，在2025年1月31日之前仍受欧盟临床试验指令的管辖。在这一日期之后，所有临床试验(包括正在进行的临床试验)都将受到CTR条款的约束。我们和我们的第三方服务提供商(如我们的CRO)遵守CTR要求可能会影响我们的发展计划。

英国(UK)有关临床试验的监管框架源自现有的欧盟立法(通过次级立法在英国法律中实施)。然而，在2022年1月，药品和医疗保健产品监管机构(MHRA)启动了为期八周的咨询，以重塑英国临床试验立法，旨在简化临床试验审批，支持创新，提高临床试验透明度，实现更大的风险比例，并促进患者和公众参与临床试验。英国政府在2023年3月公布了对咨询的回应，确认将提前修改立法。这些由此产生的立法修正案将受到密切关注，并将决定英国的法规将在多大程度上与CTR保持一致。根据《关于爱尔兰/北爱尔兰的议定书》的条款，(欧盟)CTR中有关研究用药品和辅助药品的制造和进口的规定适用于北爱尔兰。2023年2月，英国政府和欧盟委员会就“温莎框架”达成了一项政治协议，该协议将修订关于爱尔兰/北爱尔兰的议定书，以解决其运作中一些被认为存在的缺陷。根据拟议的变化，北爱尔兰将重新纳入MHRA关于医药产品的监管机构。温莎框架的实施将分不同阶段进行，有关向北爱尔兰供应药品的新安排将于2025年生效。英国政府决定不让任何新立法与欧盟采用的新方法保持密切一致，这可能会对在英国进行临床试验的成本产生影响，而不是欧盟其他国家。

如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或管理临床试验的政策，我们的发展计划可能会受到影响。

上述许多因素导致或导致临床试验的开始或完成延迟，最终也可能导致我们的候选产品被拒绝监管部门批准，或导致我们候选产品的开发提前停止。

我们临床试验的临时、“背线”和初步数据可能与最终数据有很大不同。

我们可能会不时地披露临床试验的中期数据。例如，我们已经报告了RMC-6236、RMC-6291、RMC-5552和RMC-4630的中期第一阶段单剂临床数据。在每种情况下，这一临时数据都包括有限的患者数量和接触研究药物的时间。临床试验的中期数据面临这样的风险，即随着患者登记的继续和现有患者的更多数据的获得，一个或多个临床结果可能会发生实质性变化。我们的临床试验计划正在进行中，最终结果可能与我们报告的任何中期数据中反映的结果有很大不同。

我们还可能不时公开披露我们的临床试验的初步或“背线”数据，这些数据基于对当时可用数据的初步分析，结果以及相关的发现和结论可能会在对与特定试验相关的数据进行更全面的审查后发生变化。我们还作出假设、估计、计算和结论，作为我们数据分析的一部分，我们可能没有收到或没有机会全面和仔细地评估所有数据。因此，我们报告的背线结果可能与相同临床试验的未来结果不同，或者一旦收到更多数据并进行充分评估，不同的结论或考虑因素可能会使这些背线结果合格。背线数据仍需接受审计和核实程序，这可能会导致最终数据与我们之前公布的初步数据大不相同。因此，在最终数据可用之前，应谨慎查看背线数据。

此外，包括监管机构在内的其他人可能不接受或同意我们的假设、估计、计算、结论或分析，或者可能以不同的方式解释或权衡数据的重要性，这可能会影响特定计划的价值、特定候选产品或产品的批准或商业化，以及我们公司的整体价值。此外，我们选择公开披露的有关特定研究或临床试验的信息通常是大量信息的摘要，您或其他人可能不同意我们确定的要包括在我们披露中的重要信息或其他适当信息，而我们决定不披露的任何信息最终可能被认为对未来关于特定产品、候选产品或我们业务的决策、结论、观点、活动或其他方面具有重大意义。如果我们报告的背线数据与实际结果不同，或者如果包括监管机构在内的其他人不同意得出的结论，我们获得批准并将我们的候选产品商业化的能力可能会受到损害。

我们目前或未来的候选产品单独使用或与其他批准的产品或研究新药联合使用时，可能会导致不良副作用或具有其他特性，可能会推迟或停止其临床开发，阻止其上市批准，限制其商业潜力或导致重大负面后果。

我们的试验结果可能会揭示出副作用或意外特征的高和不可接受的严重程度和患病率。可能发生不良或临床上无法管理的副作用，导致我们或监管机构中断、延迟或停止临床试验，并可能导致FDA或类似的外国监管机构对标签的限制性更强或延迟或拒绝上市批准。任何治疗相关的副作用也可能影响患者招募或入组患者完成试验的能力，或可能导致潜在的产品责任索赔。

例如，我们发布的RMC-6236-001和RMC-6291-001研究的安全性数据包括不良事件（AE），包括严重不良事件（SAE）和导致剂量降低的AE。

尽管我们目前和未来的候选产品将在可能的范围内进行安全性测试，并且在适用的情况下，在与监管机构讨论的这些条件下，并非所有药物的不良反应都可以预测或预期。

不可预见的副作用可能在临床开发期间出现，或者如果这种副作用更罕见，则在暴露于其他患者后获得批准或商业化后出现。到目前为止，我们还没有证明我们的候选产品对人类是安全的，我们也无法预测正在进行或未来的临床试验是否会这样做。

此外，我们的某些候选产品目前正在，并可能在未来与批准的或实验性的治疗共同管理。这些组合可能会产生额外的副作用，包括可能导致我们停止研究的副作用。由于我们的候选产品与其他疗法联合使用所产生的不确定性，可能难以准确预测未来临床试验中的副作用。

如果我们的任何候选产品获得上市批准，而我们或其他人后来发现此类产品造成的不良副作用，可能会导致许多潜在的重大负面后果，包括：

上述任何事件都可能阻止我们实现或保持对特定候选产品的市场接受度(如果获得批准)。此外，如果我们的一个或多个候选产品被证明是不安全的，我们的整个技术平台和流水线可能会受到影响。

即使我们完成了必要的临床前研究和临床试验，营销审批过程也是昂贵、耗时和不确定的，可能会阻止我们或我们现有的或未来的任何潜在合作伙伴获得我们开发的任何候选产品的商业化审批。

我们可能开发的任何当前或未来的候选产品以及与其开发和商业化相关的活动，包括它们的设计、测试、制造、安全性、有效性、记录保存、标签、储存、批准、广告、促销、销售和分销，都受到FDA和美国其他监管机构以及其他国家和地区类似机构的全面监管。如果不能获得候选产品的营销批准，我们将无法在指定的司法管辖区将候选产品商业化。我们尚未从任何司法管辖区的监管机构获得任何候选产品的销售许可，我们当前或未来的候选产品可能永远也不会获得监管部门的批准。我们没有提交和支持获得市场批准所需的申请的经验，预计将依赖第三方CRO或监管顾问来帮助我们完成这一过程。要获得监管部门的批准，需要向各个监管机构提交广泛的临床前和临床数据以及支持信息，以确定候选产品的安全性和有效性。要获得监管批准，还需要向相关监管机构提交有关产品制造过程的信息，并由相关监管机构检查制造设施。我们的任何候选产品可能没有效果，可能只有中等效果，或者可能被证明具有不良或意外的副作用、毒性或其他特征，可能会阻止我们获得上市批准，或者阻止或限制商业使用。

在美国和国外获得市场批准的过程都是昂贵的，如果需要额外的临床试验，可能需要很多年，如果真的获得了批准，而且可能会根据各种因素而有很大的不同，包括所涉及的候选产品的类型、复杂性和新颖性。开发期间市场审批政策的变化，附加法规或法规的变化，或对每个提交的产品申请的监管审查的变化，都可能导致申请的批准或拒绝的延迟。例如，在欧盟委员会于2020年11月发起的欧洲药品战略倡议的背景下，欧盟药品立法目前正在进行全面审查。欧盟委员会于2023年4月公布了修订几项与医药产品相关的立法文书的提案，除其他外，该提案可能会缩短监管数据保护的持续时间，并修订快速通道的资格。拟议的修订仍需得到欧洲议会和欧洲理事会的同意和通过，因此，提案可能会在通过之前进行重大修改，预计在2026年初之前不会。然而，这些修订可能会对生物制药行业产生重大的长期影响。

FDA和其他国家的类似机构在审批过程中拥有相当大的自由裁量权，可以拒绝接受任何申请，也可以决定我们的数据不足以获得批准，需要进行额外的临床前、临床或其他研究。此外，对从临床前和临床试验获得的数据的不同解释可能会推迟、限制或阻止候选产品的上市批准。我们最终获得的任何营销批准都可能是有限的，或者受到限制或批准后的承诺，从而使批准的产品在商业上不可行。

如果我们在获得批准方面遇到延误，或者如果我们无法获得我们可能开发的任何当前或未来候选产品的批准，这些候选产品的商业前景可能会受到损害。

在一个司法管辖区获得和保持我们当前和未来候选产品的营销批准，并不意味着我们将成功地在其他司法管辖区获得我们当前和未来候选产品的营销批准。

在一个司法管辖区获得和维持我们当前和未来候选产品的上市审批并不保证我们将能够在任何其他司法管辖区获得或维持上市审批，而在一个司法管辖区未能或延迟获得上市审批可能会对其他司法管辖区的营销审批流程产生负面影响。例如，即使FDA批准了候选产品的上市，外国司法管辖区的可比监管机构也必须批准候选产品在这些国家的制造、营销和推广。审批程序因司法管辖区而异，可能涉及与美国不同或大于美国的要求和行政审查期，包括额外的临床前研究或临床试验，因为在一个司法管辖区进行的临床研究可能不会被其他司法管辖区的监管当局接受。在美国以外的许多司法管辖区，候选产品必须先获得报销批准，然后才能在该司法管辖区批准销售。在某些情况下，我们可能为我们的产品收取的价格也有待批准。

我们也可以在其他国家提交营销申请。美国以外司法管辖区的监管机构对候选产品的批准有要求，我们在这些司法管辖区上市前必须遵守这些要求。获得外国市场批准和遵守外国监管要求可能会给我们带来重大延误、困难和成本，并可能推迟或阻止我们的产品在某些国家/地区推出。如果我们未能遵守国际市场的监管要求或获得适用的营销批准，我们的目标市场将会减少，我们充分发挥我们候选产品的市场潜力的能力将受到损害。

肿瘤学或生物制药行业的不良事件可能会损害公众对我们当前或未来候选产品的看法，并对我们的业务产生负面影响。

我们产品的商业成功在一定程度上将取决于公众对靶向癌症疗法的接受程度。虽然许多靶向癌症疗法已经获得监管部门的批准并正在商业化，但我们针对携带致癌突变(包括致癌RAS(On)途径突变)的癌细胞的方法是新颖的，未经证实。我们候选产品的临床试验或上市后活动中的不良事件，或其他开发类似产品的临床试验中的不良事件，或与已批准的靶向治疗相关的不良事件，特别是那些针对致癌RAS途径突变的药物，包括sotorasib和adagrasib以及由此产生的宣传，以及未来可能发生的任何其他肿瘤学领域的不良事件，都可能导致对我们可能开发的任何产品的需求减少。如果公众的认知受到使用癌症疗法不安全的说法的影响，无论是我们的疗法还是我们竞争对手的疗法，我们的产品可能不会被普通公众或医学界接受。

肿瘤学或生物制药行业未来的不良事件也可能导致更严格的政府监管、更严格的标签要求，以及我们产品测试或批准方面的潜在监管延迟。任何更严格的审查都可能推迟或增加我们的候选产品获得市场批准的成本。

即使我们获得了候选产品的上市批准，我们也将受到持续的监管义务和持续的监管审查的约束，这可能会导致大量额外费用，如果我们未能遵守监管要求或遇到意想不到的产品问题(如果获得批准)，我们可能会受到惩罚。

我们对任何当前或未来候选产品获得的任何营销批准，可能会受到对该产品可能上市的已批准指示用途或批准条件的限制，或包含可能代价高昂的上市后测试和监督要求，以监控该候选产品的安全性和有效性。FDA还可能要求将REMS作为批准任何候选产品的条件，其中可能包括对用药指南、医生沟通计划或确保安全使用的额外要素的要求，如受限分配方法、患者登记和其他风险最小化工具。此外，如果FDA或类似的外国监管机构批准了候选产品，候选产品的制造过程、标签、包装、分销、不良事件报告、储存、广告、促销、进出口和记录保存将受到广泛和持续的监管要求。这些要求包括提交安全和其他上市后信息和报告、注册，以及对于我们在批准后进行的任何临床试验，是否继续遵守当前的良好制造规范(CGMP)或类似的外国要求和良好临床规范(GCP)。后来发现任何已批准的候选对象存在以前未知的问题，包括意外严重性或频率的不良事件，或我们的第三方制造商或制造工艺，或未能遵守监管要求，除其他外，可能会导致：

发生上述任何事件或处罚可能会抑制我们将候选产品商业化并创造收入的能力，可能需要我们花费大量时间和资源来应对，并可能产生负面宣传。

FDA和其他监管机构的政策可能会改变，政府可能会颁布额外的法规，阻止、限制或推迟产品的上市批准。我们无法预测美国或国外未来的立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们无法保持法规遵从性，我们可能会失去我们可能获得的任何营销批准。