美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格10-K

(标记一)

截至本财政年度止12月31日, 2023

或

的过渡期 至

佣金文件编号001-38915

IDEAYA生物科学公司

(注册人的确切姓名载于其章程)

注册人的电话号码，包括区号：(650) 443-6209

根据该法第12(B)条登记的证券：

根据该法第12(G)条登记的证券：无

如果注册人是证券法规则405中定义的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是 ☒ 不是 ☐

用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13条或第15条(D)提交报告。是 ☐ 不是 ☒

用复选标记表示注册人是否：(1)在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内一直遵守此类提交要求。是 ☒ 不是 ☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是 ☒ 不是 ☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☒

如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用复选标记表示登记人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。☐

用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何执行人员在相关恢复期间根据第240.10D-1(B)条收到的基于激励的补偿进行恢复分析。☐

勾选注册人是否为空壳公司（如交易法第12 b-2条所定义）。 是 ☐ 不是 ☒

注册人的非关联公司持有的有表决权和无表决权普通股的总市值，基于2023年6月30日纳斯达克全球精选市场普通股股票的收盘价每股23.50美元，1.3亿每名执行官和董事以及每名其他人谁可能被视为注册人的关联人持有的普通股股份，已被排除在计算之外。为此目的而确定的附属机构地位不一定是其他目的的决定性决定。

截至2024年2月16日，注册人已 74,560,273普通股，每股面值0.0001美元，已发行。

目录

说明关于 前瞻性陈述

本年度报告表格10—K包含前瞻性陈述。我们希望这些前瞻性声明受1933年《证券法》第27A条和1934年《证券交易法》第21E条所载前瞻性声明的安全港条款的保护。本表10—K中包含的历史事实陈述以外的所有陈述，包括关于我们未来经营成果和财务状况、业务策略、预期产品、产品批准、研发成本、成功的时机和可能性、未来经营管理计划和目标以及预期产品的未来结果的陈述，均为前瞻性陈述。这些陈述涉及已知和未知的风险、不确定性和其他重要因素，可能导致我们的实际结果、业绩或成就与前瞻性陈述中明示或暗示的任何未来结果、业绩或成就存在重大差异。

在某些情况下，您可以通过诸如“可能”、“将”、“应该”、“预期”、“计划”、“预期”、“可能”、“意图”、“目标”、“项目”、“预期”、“相信”、“估计”、“预测”、“潜在”或“继续”等术语或其他类似表述来识别前瞻性陈述。本年度报告中的前瞻性陈述在表格10—K仅为预测。我们的这些前瞻性陈述主要基于我们对未来事件和财务趋势的当前预期和预测，我们认为这些事件和财务趋势可能会影响我们的业务、财务状况和经营业绩。这些前瞻性陈述仅限于本年报10—K表格日期，并受本年报10—K表格标题为“风险因素”和“管理层对财务状况和经营业绩的讨论和分析”以及本年报10—K表格其他地方所述的一系列风险、不确定性和假设的影响。这些前瞻性陈述存在许多风险，包括但不限于以下方面：

此外，我们在一个不断发展的环境中运营。新的风险因素和不确定因素可能不时出现，管理层不可能预测到所有的风险因素和不确定因素。

由于前瞻性陈述固有地受到风险和不确定性的影响，其中一些无法预测或量化，其中一些超出了我们的控制范围，因此您不应依赖这些前瞻性陈述作为对未来事件的预测。我们的前瞻性陈述中反映的事件和情况可能不会发生或实现，实际结果可能与前瞻性陈述中预测的结果存在重大差异。我们通过这些警示性声明来限定我们所有的前瞻性声明。除适用法律要求外，我们不打算公开更新或修订本文所载的任何前瞻性陈述，无论是由于任何新信息、未来事件、情况变化或其他原因。

与我们的业务相关的主要风险摘要

我们的业务面临许多风险和不确定因素，包括本10-K表格年度报告第I部分第1A项“风险因素”中描述的风险和不确定因素。在投资我们的证券时，您应该仔细考虑这些风险和不确定性。影响我们业务的主要风险和不确定因素包括：

第一部分

项目1.业务内丝。

公司概述

我们是一家精准医学肿瘤学公司，致力于为使用分子诊断选择的患者人群发现和开发靶向治疗药物。我们的临床产品线包括四种潜在的一流临床阶段候选产品—Darovasertib（PKC）、IDE397（MAT2A）、IDE161（PARG）和GSK101（Pol Theta解旋酶）。我们拥有或控制三种最先进的候选产品的所有商业权利：Darovasertib、IDE397和IDE161。我们还在推进我们的Werner解旋酶项目，我们已经与葛兰素史克（GSK）合作选择了一个开发候选项目，并在研究新药（IND）的情况下，使研究成为2024年的IND目标。我们也有多个早期临床前项目。我们与领先的制药公司建立了选择性的、价值增值的合作关系，以支持我们的临床开发活动。

我们最先进的临床项目是评估darovasertib，或IDE196，我们从诺华公司获得许可，一种小分子蛋白激酶C，或PKC，抑制剂，在色素层黑色素瘤，或UM。作为与辉瑞签订的第二份临床试验合作和供应协议或辉瑞第二份协议的一部分，我们已经启动了一项潜在的可注册II/III期临床试验（命名为IDE196—002），以评价达罗瓦塞替布联合克唑替尼（辉瑞的研究性cMET抑制剂）在转移性UM或MUM患者中的作用。我们已经实现了两位数的患者入组，并开设了多个临床研究中心，包括国际研究中心，我们正在招募患者入组该计划的全球II/III期临床试验。我们于2023年4月报告了在MUM中评价达罗瓦塞替和克唑替尼的II期临床试验的积极中期临床数据。我们还报告了更新的达罗瓦塞替临床一线结果，循环肿瘤DNA或ctDNA，数据和该II期临床试验的HLA—A2（—）/（+）数据子集，以及基于我们在MUM的更广泛临床经验的HLA—A2（—）/（+）流行率，2023年10月在欧洲肿瘤医学协会大会或ESMO 2023年。我们的目标是在2024年更新临床计划。

我们还计划在临床研究中招募更多的HLA—A * 02：01阳性或HLA—A2（+）患者，作为解决HLA—A2（+）MUM患者的独立临床策略。该策略反映了在ESMO 2023上报告的观察到的达罗瓦塞替的临床活性，不考虑HLA血清型，并表明我们致力于全面解决MUM中高度未满足的医疗需求。我们正在IDE196—001临床试验的II期扩展组中进一步评价达罗瓦塞替与克唑替尼联合治疗皮肤黑色素瘤（也称为皮肤黑色素瘤）。

我们在我们的II期临床试验中单独启动并实现了两位数的患者入组，该试验被命名为IDE196—009，评估达罗瓦塞替作为原发性UM患者的单药新辅助治疗和辅助治疗，目前正在进行入组，多个临床研究中心开放，目标是在2024年年中更新临床疗效，并在2024年更新监管指南。我们还支持在一项正在进行的药物申办的临床试验（或IST）中评价达罗瓦塞替作为原发性UM的单药新辅助和辅助治疗，标题为"达罗瓦塞替在眼部黑色素瘤中的新辅助/辅助试验"（或NADOM），由圣文森特悉尼的医院与阿尔弗雷德健康和皇家维多利亚眼科和耳朵医院的参与，并正在瞄准临床疗效，2024年年中更新。我们于2023年4月、2023年6月和2023年10月报告了达罗伐塞替作为原发性UM新辅助治疗的概念验证证据。

IDE397，我们的小分子甲硫氨酸腺苷转移酶2a，或MAT2A，抑制剂，正在一项I/II期临床试验中进行评估。我们正在积极入组II期单药治疗扩展队列，用于选择的优先适应症，用于患有甲硫基腺苷磷酸化酶（MTAP）、基因缺失的肿瘤的患者，包括鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）、膀胱癌、胃癌和食管癌。根据II期剂量扩展早期几名患者的经验，我们在多种优先实体瘤类型中观察到IDE397单药治疗应答。

作为安进临床试验合作和供应协议（或安进CTCSA）的一部分，我们与安进公司合作，启动了安进公司申办的I/II期临床试验的患者入组，该临床试验评价IDE397联合AMG 193（安进公司研究性MTA协同蛋白精氨酸甲基转移酶5或PRMT 5抑制剂）在MTAP缺失肿瘤患者中的应用，IDE397/AMG 193联合研究。这种潜在的一流合成杀伤力

联合靶向MTAP甲基化途径的机械互补节点—MAT2A和PRMT5—，并得到了在2023年美国癌症研究协会年会（AACR 2023）上展示的临床前抗肿瘤疗效的数据的支持。

我们还计划在IDEAYA申办的临床试验中，根据临床研究合作和供应协议或Gilead CSCSA（与Gilead Sciences，Inc.），或基列

IDE161，我们的小分子聚乙烯（ADP—核糖）糖水解酶或PARG抑制剂正在一项I期临床试验中进行评估，该试验目前处于单药治疗扩展阶段，战略重点是雌激素受体阳性或ER+、人表皮生长因子受体2阴性或Her2（—）、具有同源重组缺陷的乳腺癌或HRD，以及具有HRD的其他实体瘤，例如子宫内膜癌、结肠直肠癌和前列腺癌。同时，我们正在继续在患有HRD肿瘤的患者中进行IDE161的I期剂量优化。我们已经观察到多个部分反应，或PR，根据RECIST1.1。在I期剂量递增早期和扩大剂量时，优先实体瘤类型的肿瘤缩小。我们获得了美国食品药品监督管理局（FDA）的IDE 161快速通道认证，用于治疗卵巢癌和乳腺癌适应症，特别是用于治疗（i）患有BRCA1/2突变肿瘤的成人、预处理、铂耐药晚期或转移性卵巢癌患者和（ii）成人、预处理、晚期或转移性激素受体阳性或HR+，Her2—和BRCA1/2突变乳腺癌患者

GSK101（IDE705），我们的Pol Theta解旋酶抑制剂，是聚合酶θ或Pol Theta解旋酶结构域的潜在第一类小分子抑制剂。GSK 101是在与GSK合作的临床前研究中发现和评估的。GSK正在一项GSK申办的临床试验中评估GSK 101与niraparib（GSK聚（ADP—核糖）聚合酶小分子抑制剂，或PARP）联合用于治疗患有BRCA或其他同源重组或HR、突变或HRD的肿瘤患者。GSK已在这项I期临床试验中给第一名患者服用。

GSK领导GSK101的临床开发，并负责Pol Theta项目的所有研发成本。2023年8月，我们获得并于2023年10月收到了700万美元的里程碑付款，FDA接受了GSK101的IND。我们接下来有资格在开始I期临床剂量扩展时获得潜在的额外1000万美元里程碑付款。

我们已经与GSK合作选择了Werner解旋酶抑制剂开发候选物（DC）。这种Werner解旋酶抑制剂DC靶向Werner或WRN蛋白的解旋酶结构域，用于患有高微卫星不稳定性或MSI的肿瘤的患者。2023年10月，我们从GSK获得了300万美元的里程碑，用于Werner解旋酶抑制剂DC的IND启用研究。我们正与GSK合作，目标是在2024年提交IND申报，以实现我们的Werner解旋酶抑制剂DC在高MSI肿瘤中的首次人体临床评价。我们接下来有资格获得Werner解旋酶抑制剂DC的IND批准后，获得潜在的700万美元里程碑付款。

我们有多个完全拥有的临床前阶段项目，针对未公开的目标，以实现我们管道中的下一波精准医学治疗。这些临床前项目专注于我们认为有潜力成为一流和/或一流的机会。我们的目标是在2024年为这些项目提供多项DC提名。

我们建立了一个强大的精准医学研究平台，具有识别和验证新靶点和生物标志物、药物发现和转化生物学的能力。我们的方法将小分子药物发现与广泛的识别和验证翻译生物标志物的能力相结合，为最有可能受益于这些靶向疗法的选定患者人群开发靶向疗法。我们的小分子药物发现专业知识包括小分子疗法的发现和开发。该药物发现平台包括我们专有的化学库INQUIRE PROTECHNOLOGIES，由广泛的结构生物学和晶体学功能支持的基于结构的药物设计，以及我们专有的基于内容的机器学习引擎HARMONY PROTECHNOLOGIES，提供有效和高效的分子设计和结构—活性—关系（SAR）循环。™™我们在合成致死性方面拥有深厚的研发专业知识，这代表了一种新兴的精准医学靶点。我们正在应用这些能力开发一个强大的精准医学肿瘤学管道。

我们组建了一支由癌症生物学家、药物发现化学家、转化生物学家和药物开发专业人员组成的团队，他们在领先的肿瘤学组织中拥有广泛的经验。我们的团队由首席执行官Yujiro S Hata领导。我们还由一个著名的科学顾问委员会指导，该委员会由关键的科学和临床思想领袖组成。

战略

我们的目标是开发和商业化创新的精准医学药物，间接或直接靶向癌症的遗传驱动因素，以便为特定患者人群提供治疗。我们的策略的主要组成部分是：

继续高效开发我们的临床阶段候选产品，达罗瓦塞替布、IDE397、IDE161和GSK 101。 我们正在MUM患者的一项潜在注册临床试验中评估达罗瓦塞替与克唑替尼联合使用。我们还在原发性UM的II期临床试验中评估达罗瓦塞替作为单药治疗。我们正在皮肤黑色素瘤患者的II期临床试验中进一步评价达罗伐塞替与克唑替尼联合治疗。目前，我们正在II期单药治疗扩展队列中评估IDE397在选定优先适应症中的MTAP基因缺失肿瘤患者，包括NSCLC、膀胱癌、胃癌和食管癌。我们目前正在I期扩展试验中评估IDE161在同源重组缺陷（HRD）实体瘤类型（包括ER + HER—乳腺癌、结直肠癌、子宫内膜癌和前列腺癌）中的应用。我们获得FDA的IDE 161快速通道认证，用于治疗卵巢癌和乳腺癌适应症，特别是用于治疗（i）患有BRCA 1/2突变肿瘤的成人、预处理、铂耐药晚期或转移性卵巢癌患者和（ii）成人、预处理、晚期或转移性激素受体阳性或HR+、Her2—和BRCA 1/2突变乳腺癌患者。

推进我们在合成致死率方面的候选小分子产品的临床前管道进入临床开发。我们的合成致死率管道包括多个临床前研究项目，包括我们的Werner Helicase项目。我们已与GSK合作选择了一个开发候选人，并根据IND启用研究，目标是在2024年提交IND申请。我们还将继续投资于我们的早期临床前项目，并与领先制药公司建立了选择性的、增值的合作关系，以支持我们的临床开发活动。

扩大我们的靶向治疗管道，并应用我们的核心能力，在合成杀伤力领域建立领先的专营权。我们将继续开展靶点识别和验证活动，以推进新的合成致死性靶点和相关生物标志物，并为几个下一代合成致死性靶点开展积极的计划。我们继续投资于核心功能能力，包括药物发现、生物信息学和转化生物学。

与诊断领域的领导者合作，为我们的候选产品确定定义的患者人群。我们的精准医疗方法利用伴随诊断的可用性或开发，以确定我们的候选产品将最有效的患者。

在我们现有的战略合作伙伴关系下进行合作，并确定额外的战略合作，以加快开发时间，最大限度地发挥我们目标候选产品的商业潜力。 我们已签署辉瑞协议，以评价达罗瓦塞替布联合克唑替尼治疗MUM和皮肤黑色素瘤。我们进入Amgen CTCSA，以临床评价IDE397联合AMG 193（Amgen研究性MTA—协同PRMT5抑制剂）在MTAP缺失实体瘤患者中的应用。我们已进入Gilead CSCSA，以临床评价IDE397与sacituzumab—govitecan—hziy（Trodelvy），Gilead的Trop—2定向ADC联合用于MTAP缺失膀胱癌患者的治疗。根据与GSK的合作、选择权和许可协议，我们与GSK就针对Pol Theta和Werner Helicase的合成杀伤力项目建立了战略伙伴关系和合作关系。我们将选择性地评估与生物制药合作伙伴的战略合作，以满足我们的目标候选产品，这些合作伙伴的研究，开发，商业，营销和地理能力与我们的合作伙伴互补。

管道—概述和计划目标

我们正在应用我们的能力和方法，为患者人群开发一系列靶向治疗药物，选择使用分子诊断。

(1) 根据辉瑞协议

(2) 根据Amgen CTCSA

(3) 根据Gilead CSCSA

(4) 根据GSK合作、期权和许可协议

我们的临床产品线目前包括四种潜在的一流临床阶段候选产品：达罗伐塞替（PKC）、IDE397（MAT2A）、IDE161（PARG）和GSK101（Pol Theta解旋酶）。我们拥有或控制三种最先进的候选产品的所有商业权利：Darovasertib、IDE397和IDE161。

我们的管道还包括针对靶向治疗靶点的临床前研究项目，包括我们的Werner Helicase项目，我们已经与GSK合作选择了一个开发候选项目，并且在IND启动研究的前提下，我们将在2024年提交IND申请。我们也有早期阶段的临床前项目，其概况总结如下。

除非另有说明，所有数据和每个程序的状态均为截至2024年2月1日。

Darovasertib—（GNAQ或GNA11突变）

IDE397（MTAP基因缺失）

PARG计划(HRD，包括BRCA)

Pol Theta计划(HR突变，包括BRCA或HRD)

WRN计划(高MSI)

其他管道项目（已定义生物标志物）

新的靶标和生物标志物发现平台

科学原理—合成致死性

合成致死率正在成为癌症治疗中的一种重要治疗范式。它是由卡尔文·布里奇斯（Calvin Bridges）在1922年首次定义的，基于观察，某些基因突变的组合导致致命性，尽管事实上任一基因中的单个突变是可行的。

癌细胞通常含有导致DNA修复和代谢等途径改变的遗传变化。这些变化赋予癌细胞某些特性，例如通过绕过正常控制机制进行复制的能力。然而，去除这些重要的细胞功能调节因子也可能使这些癌细胞更依赖于备份途径，然后可以靶向这些途径以达到治疗效果。我们正在使用小分子抑制剂来对抗DNA损伤修复或DDR途径或肿瘤代谢途径中的靶点，这些靶点对正常细胞的生存力的影响可能较小，但设计用于导致具有特定潜在遗传改变的癌细胞的致命性。基于合成致死率的癌症靶点是精确医学方法的理想选择，因为每个候选产品本身都具有肿瘤相关的遗传生物标志物，以便于患者选择。

达罗瓦瑟蒂卜 –PKC抑制剂在色素层黑色素瘤中的临床候选物

Darovasertib（IDE196）是我们最先进的临床阶段候选产品。Darovasertib是一种强效的，选择性的PKC小分子抑制剂，我们正在开发用于具有GNAQ或GNA11基因突变的遗传定义癌症。PKC是一种蛋白激酶，在GTPases GNAQ和GNA11的下游起作用。

我们正在寻求一种达罗伐塞替的临床策略，以广泛地解决作为原发性和转移性疾病的色素层黑色素瘤（也称为眼黑色素瘤）。超过90%的色素层黑色素瘤患者患有携带GNAQ或GNA11突变的肿瘤。目前尚无FDA批准的原发性UM的全身性治疗，如新辅助或辅助治疗。同样，对于HLA—A * 02：01阴性或HLA—A2（—）血清型MUM患者，也没有FDA批准的治疗方法。这些原发性UM患者和HLA—A2（—）MUM患者共同占所有眼黑色素瘤患者的约85%。我们有一个单独的、独立的临床策略来解决HLA—A * 02：01阳性或HLA—A2（+）MUM患者。

MUM的潜在可寻址患者人群 据估计，美国或美国，每年发病率约为4500例，在美国和欧洲，估计总患病率约为14，000名患者。（Neo）佐剂UM代表了达罗瓦塞替的重要扩展机会—在美国和欧洲的潜在年发病率总计约为8，700例，在美国和欧洲的估计总患病率约为100，000例。

我们拥有或控制我们的darovasertib治疗眼色素瘤（包括MUM和原发性UM）项目的所有商业权利，但根据我们与诺华合作的darovasertib全球独家许可证，我们承担某些经济义务。

Darovasertib—一线HLA—A2（—）转移性色素层黑色素瘤的潜在注册临床试验

我们已经实现了两位数的患者入组，并开设了多个临床研究中心（包括国际研究中心），我们正在招募患者入组我们的潜在可注册的II/III期临床试验（命名为IDE196—002），以评价达罗瓦塞替和克唑替尼作为HLA—A2（—）MUM的联合治疗。我们是该II/III期注册临床试验的申办者，并且根据第二份辉瑞协议，正在与辉瑞合作，在该II/III期注册试验中供应克唑替尼。我们的目标是在2024年更新临床计划。

II/III期临床试验设计方案纳入了我们于2023年3月与FDA举行的C类会议后的指导和反馈。本方案包括在HLA—A2（—）血清型的一线MUM患者中进行的一项综合II/III期开放标签研究中研究设计。临床试验设计采用2期部分，中位无进展生存期或PFS作为潜在加速批准的主要终点。入组II期患者将继续在同一项研究中接受治疗，并将考虑与其他入组患者一起评价总生存期或OS，作为临床试验III期部分的主要终点，以支持潜在的确认性批准。

在临床试验的II期部分，约230例患者将按2：1的比例随机分配给治疗组，或对照组，研究者选择的治疗组，选自（a）伊匹单抗（ipi）和纳武单抗（nivolumab）的联合治疗，（b）PD 1靶向单药治疗或（c）达卡巴嗪。临床试验II期部分的治疗组包括一项嵌套研究，以确认整合II/III期临床试验的联合用药剂量—包括（i）达罗瓦塞替布300 mg BID+克唑替尼200 mg BID和（ii）达罗瓦塞替布200 mg BID+克唑替尼200 mg BID的II期扩展剂量队列。在嵌套研究设计下，以前移剂量入组队列的患者将纳入II/III期注册临床试验。临床试验的II期部分考虑了约200例患者的疗效和安全性数据集，按2：1随机分配，治疗组采用前移剂量，以支持基于盲态独立中心审查的中位PFS（或BICR）作为主要终点的潜在加速批准。加速批准旨在允许更早地批准治疗严重疾病的药物，并根据替代终点的有效性证明满足未满足的医疗需求。

以选定剂量入组II期的患者将继续接受治疗，并纳入III期研究分析，补充约120例额外患者入组临床试验的III期部分，在与II期部分相同的基础上以2：1随机化。III期的疗效数据可支持使用中位OS作为主要终点的潜在批准。

2023年5月12日，我们扩大了与辉瑞的合作关系，以支持II/III期注册试验，以评估达罗瓦塞替和克唑替尼在MUM中的联合治疗，通过签署第二份辉瑞协议的修订案1。根据经修订的第二份辉瑞协议，辉瑞将免费向我们提供第一批确定数量的克唑替尼，并一次性提供第二批确定数量的克唑替尼。我们预计，根据第二份辉瑞协议（经修订）供应克唑替尼将足以支持II/III期潜在注册临床试验的计划II期和III期部分。

与此同时，我们正在进行的II期临床试验（命名为IDE196—001）中继续评价达罗瓦塞替作为克唑替尼联合治疗MUM患者。我们是该II期临床试验的申办者，并根据辉瑞协议与辉瑞合作开展该II期临床试验。

2023年4月，我们报告了来自II期扩展队列的临床数据，包括安全性和临床疗效中期结果，该队列在MUM中评价达罗瓦塞替和克唑替尼联合治疗。2023年10月，我们更新了该临床数据，还报告了该II期临床试验的达罗瓦塞替临床ctDNA数据和HLA—A2（—）/（+）数据子集，以及基于我们在MUM中更广泛的临床经验的HLA—A2（—）/（+）患病率。

如2023年10月报告的，II期临床数据基于截至2022年9月22日在达罗瓦塞替和克唑替尼联合研究中入组的20例可评价一线患者和63例可评价任何线患者，这些患者接受了达罗瓦塞替300 mg每日两次和克唑替尼200 mg每日两次扩展剂量。报告的数据为初步数据，基于研究者对截至数据分析截止日期2023年8月22日未锁定数据库的审查。

可评估的患者一般有很大的疾病负担，可评估的任何系列患者都接受了大量的预先治疗。描述疾病负担的关键参数包括基线乳酸脱氢酶(LDH)、最大转移灶的大小和多部位转移的程度。这些可评估患者的基线LDH在60%的任何一线患者和50%的一线患者中高于正常上限。最大转移灶大于3.0 cm者占65%，一线者占60%，大于8.0 cm者占10%，一线者占15%。患者转移包括64%的任何一线患者的肝脏和肝外转移，以及50%的一线患者。在任何系列的患者中，68%的患者接受过一种或多种先前的治疗，43%的患者接受过两种或两种以上的先前的治疗。

在扩展队列中的20例可评估的一线MU患者中，RECIST 1.1的研究者回顾的数据包括：(I)一线MU的45%的总有效率(ORR)：20例可评估的患者中有9例确诊为PR；(Ii)一线MUM的90%的疾病控制率(DCR)：20例可评估的患者中有18例疾病控制，其中9例确诊PR，9例病情稳定；(Iii)一线MUM的中位PFS为7个月。

用RECIST 1.1对63例可评价的任何一系MUM患者的资料进行分析，资料包括：(I)任何一系MUM的30%ORR：63例可评价的患者中有19例已确认PR；(Ii)任何一系列MUM中89%的DCR：63例可评价的患者中有56例病情控制，其中19例确诊PR，37例病情稳定；(Iii)任何一系MUM的中位PFS为7个月。值得注意的是，观察到的中位PFS比之前在2022年9月报道的基于35名可评估的Any-Line MUM患者的~5个月的中位PFS有所提高。

有19例可评估的纯肝脏MUM患者-包括一线和接受治疗的仅有肝转移的患者，研究人员回顾了这些患者的RECIST 1.1数据，包括：(I)仅肝脏MUM的37%ORR：19名可评估的MUM患者中有7人确认部分缓解(PR)；(Ii)仅肝脏MUM的100%DCR：19名可评估的MUM患者中有19人疾病控制，包括7名确诊PR和12名稳定的疾病；(Iii)仅肝脏MUM患者的中位PFS为11个月。

对Any-Line(n=63)患者观察到截至2023年8月22日数据分析截止日期的治疗持续时间：大约50%的患者治疗超过6个月，大约30%的患者治疗超过一年。许多经RECIST 1.1确认为PR的患者已经接受了超过24个月的治疗，治疗分析的持续时间有可能进一步提高，因为大约20%(63名可评估患者中的13名)任何MUM患者都在继续治疗。

基于Darovasertib和Crizotinib联合用药在任何系列MU中的两年PFS Kaplan-Meier曲线，与包括tebentafusp在内的其他疗法相比，该组合提供了一个有前景的PFS趋势。观察到的PFS曲线的尾部表明，在长达两年的时间内保持无进展的患者中，有相当大比例的患者获得了持久的好处。

在ESMO 2023年会议上报告的循环肿瘤DNA(CtDNA)分子反应是根据治疗中平均等位基因频率(MAF)的测量变化与基线时MAF水平的比较来确定的(n=32)。治疗后ctDNA下降超过50%的患者的特征是有ctDNA分子反应或MR。

除一名患者外，所有患者的MAF均有下降。值得注意的是，在32例可评估的患者中，有30例观察到ctDNA MRS，反映了94%的分子反应率。测定的ctDNA分子反应是深刻和持续的，大约80%的受测患者MAF下降>80%。CtDNA分子反应与观察到的疗效相关，包括RECIST 1.1确定的确认PR。

对人类白细胞抗原A2(-)和人类白细胞抗原A2(+)患者均观察到临床疗效。在可评价疗效的63例患者中，有50例全线MUM患者已知人类白细胞抗原A2状态，其中31例为人类白细胞抗原A2(-)，19例为人类白细胞抗原A2(+)。根据研究人员回顾和RECIST 1.1对截至2023年8月22日解锁的数据库的初步分析，报道了人类白细胞抗原A2血清型的疗效数据。对于HLAA2(-)MUM患者，31例任何一线患者中有9例(29%ORR)和12例一线患者中有5例(42%ORR)有确证部分反应(PR)。对于HLAA2(+)MUM患者，在19例(32%ORR)Any-line患者中有6例(32%ORR)和5例一线患者(3例)(60%ORR)中也观察到了确认的PR。

根据2023年4月的报告，达罗瓦司替和克里佐替尼联合治疗在联合扩张剂量下继续观察到MU患者(n=68)的可控安全性，与药物相关的严重不良事件的发生率很低(10%)。患者报告了主要的1级或2级与药物相关的不良事件或AE：31%的患者报告至少一次与药物相关的3级AE；没有患者观察到与药物有关的4级AE；1名患者观察到5级AE。我们认为，报告的5级SAE很可能与研究治疗无关，最有可能的原因是疾病的进展。截至2023年8月22日，在服用darovasertib和crizotinib的患者中观察到的与darovasertib有关的药物相关不良事件主要包括：腹泻、呕吐、败血症、呼吸衰竭、晕厥、低血压和毒性表皮坏死松解的不良反应；以及在超过20%的患者中发生的不良反应，包括腹泻、恶心、周围水肿、呕吐、皮炎、痤疮、疲倦、低血压、低蛋白血症、头晕和食欲下降。治疗研究人员将5级SAE评估为原因不明，很可能与疾病进展有关，也可能与研究疗法有关。这项研究的主要研究人员回顾了5级SAE，并得出结论，该事件最有可能是由于疾病进展所致。作为临床试验的赞助商，我们同样得出结论，5级SAE最有可能是由于疾病进展而不是与研究疗法有关。5名患者(7%)因药物相关的不良事件而永久停止达洛伐替布和克里佐替尼的治疗。

我们认为，这些数据显示了达罗瓦瑟替布和克里佐替尼联合治疗一线和任何一线MU患者的强大临床疗效，安全性可控，这些数据共同支持了潜在的注册使能2/3期临床试验，以评估Darovasertib和Crizotinib作为MUM的联合疗法。

我们正在继续评价达罗瓦塞替与克唑替尼联合治疗MUM的II期临床试验中的患者。2023年5月，我们继续与辉瑞的合作关系，签署了辉瑞协议第4号修订案，内容涉及供应克唑替尼以支持该II期临床试验，据此，辉瑞将继续免费向IDEAYA提供额外规定数量的克唑替尼。

我们还在2023年5月根据辉瑞第二份协议的修订案1扩大了与辉瑞的关系，以支持II/III期注册试验，以评估达罗瓦塞替和克唑替尼作为MUM的联合治疗。根据经修订的第二份辉瑞协议，辉瑞将免费向我们提供第一批确定数量的克唑替尼，并一次性提供第二批确定数量的克唑替尼。

MUM HLA—A2 * 02：01阴性血清型的流行率

在MUM中进行的达罗伐塞替临床试验的数据表明，约70%已知HLA—A * 02：01或HLA—A2状态的MUM患者为HLA—A2（—）。根据ESMO 2023的报告，在入组评价达罗伐塞替的临床试验的患者亚组中已知HLA—A2状态。MUM患者中HLA—A2（+）和HLA—A2（—）的患病率是根据第一个数据集（n = 149例接受达罗伐塞替作为单药治疗或临床试验的联合治疗组）确定的，第二个数据集（n = 118例接受达罗伐塞替布和克唑替尼联合治疗的MUM患者）分别确定的。这些数据包括所有治疗亚组149例患者中的102例（68%）和达罗伐替布和克唑替尼联合治疗亚组118例患者中的81例（69%）。

Darovasertib—HLA—A * 02：01阳性MUM的策略

根据ESMO 2023报告的在MUM中评价达罗瓦塞替和克唑替尼的II期临床试验的临床数据，以及基于达罗瓦塞替的作用机制，我们预计达罗瓦塞替在GNAQ/11突变癌症中可能具有独立于HLA—A2状态的临床活性。

我们计划在临床研究中招募更多的HLA—A * 02：01阳性或HLA—A2（+）患者，作为解决HLA—A2（+）MUM患者的独立临床策略。该策略反映了在ESMO 2023上报告的观察到的达罗瓦塞替的临床活性，不考虑HLA血清型，并表明我们致力于全面解决MUM中高度未满足的医疗需求。在HLA—A2（+）MUM中，达罗伐塞替布和克唑替尼联合治疗的此类临床试验数据可支持发表和潜在纳入NCCN肿瘤学临床实践指南。

Darovasertib—UM中的孤儿药指定和MUM中的快速通道指定

2022年4月，FDA指定darovasertib为UM的孤儿药，包括21 C.F. R Part 316下的原发性和转移性疾病。在孤儿药指定下，达罗瓦塞替可能有权获得某些税收抵免，用于符合条件的临床试验费用，免除某些用户费用，并且，在FDA批准新药申请或NDA的情况下，达罗瓦塞替在UM的七年法定上市独占权。作为FDA指定的孤儿药，达罗瓦塞替也可能被排除在《2022年降低通货膨胀法案》的某些强制性价格谈判条款之外，如果获得批准。

2022年11月，FDA授予IDEAYA开发项目快速通道认证，该项目在接受MUM治疗的成人患者中研究达罗瓦塞替布联合克唑替尼。快速通道认证使我们的达罗瓦塞替和克唑替尼开发项目有资格进行各种快速监管审查，包括通常更频繁的FDA互动，如会议和书面通信，未来NDA的滚动审查的潜在资格，以及NDA的潜在加速批准和优先审查。

Darovasertib—新辅助治疗和辅助治疗眼色素层黑色素瘤（UM）

我们正在临床上评估达罗瓦塞替在原发性非转移性UM患者中作为新辅助或辅助治疗或两者兼有的潜力。2023年4月、2023年6月和2023年10月，我们报告了新辅助治疗的初步临床数据，显示了抗肿瘤活性的证据，我们认为这些数据支持对达罗瓦塞替的进一步临床评价，以确定其作为新辅助治疗的潜力，通过避免眼球摘除来挽救眼睛，或减少眼睛中的肿瘤厚度，从而能够以较少的辐射进行治疗以保护视力。并作为辅助治疗，以潜在地延长无复发生存期。

我们已经在公司申办的IDE196—009 II期临床试验中启动并给药了我们的第一名患者，该试验正在进行，多个临床研究中心开放。本临床试验的目的是评价达罗瓦塞替单药作为原发性UM的新辅助治疗，以及作为原发性UM的主要介入治疗或放疗后的辅助治疗。截至2023年10月23日，已有6名患者入组该试验，包括4名眼球摘除患者和2名斑块治疗患者。

IDE 196—009临床方案包括达罗瓦塞替新辅助治疗，最大获益达6个月，主要治疗，然后随访辅助治疗，最多6个月。

在新辅助方案中，一组患有大肿瘤的UM患者将接受Darovasertib治疗，直到最大受益或6个月，届时他们将接受主要介入治疗。这一大型肿瘤队列的新辅助终点是保护眼睛。例如，一名原本会接受眼球摘除的患者将有资格接受放射治疗。另一组患有中小肿瘤的UM患者将接受Darovasertib的新辅助治疗，直到最大受益或6个月，届时他们将接受放射治疗。这一小型或中型肿瘤队列的新辅助终点包括：(I)相对于没有新辅助治疗的情况下患者将接受的辐射剂量，减少患者接受的辐射剂量，以及(Ii)保留功能性视力。

在辅助环境中，两个新辅助队列中的每一个都将在初次介入治疗后接受最长达6个月的Darovasertib治疗，作为后续辅助治疗。这部分临床试验的辅助终点包括无复发生存和有用的视力。

此外，我们还支持正在进行的NADOM IST中对darovasertib作为(NEO)辅助治疗在初级UM中的评估。根据NADOM研究的修订方案，原本将接受眼球摘除的葡萄膜黑色素瘤患者将改为使用单一药物darovasertib作为新辅助治疗，最长可达6个月或最大受益。这反映出潜在的治疗持续时间比最初的一个月新辅助治疗方法要长，之后这些患者将接受主要的介入治疗。患者随后将接受最长6个月的darovasertib治疗，作为初次介入治疗后的后续辅助治疗。

2023年10月，我们报告了达罗伐司替作为新辅助治疗在原发UM中的临床活性的临床数据，包括眼部肿瘤病变中的肿瘤缩小。初步的中期更新是基于调查人员的审查，截至2023年7月17日，在NADOM IST的去核队列中登记和数据截止。截至2023年10月23日，共有11名有资格接受6个月新辅助治疗的患者被纳入NADOM IST的新辅助UM眼球摘除队列。

该公司报告称，截至2023年7月17日的数据截止日期，有7名患者在新辅助治疗中获得了最大反应或正在接受darovasertib的治疗。根据至少一次超声扫描的评估，这七名患者中有六名被认为是可评估的。两名可评估的患者证实了眼球保留并避免了眼球摘除，这是基于他们的主要治疗从计划的眼球摘除转变为斑块近距离放射治疗。第三名可评估的患者被确认为斑块合格患者，该患者的治疗正在进行中，使用darovasertib新辅助治疗，直到获得最大益处。这些数据反映了六名可评估患者中有三名的眼睛保护情况--眼睛保留率为50%。在可评估的6名患者中，约83%的患者肿瘤缩小。

参加IST的两名患者没有完成最大反应的治疗。其中一名患者的视网膜下血出现在基线水平，没有萎缩和视力恶化，患者在6周后停止治疗。其中第二个患者在第一次扫描前有3级药物相关皮炎的AE，并停止了治疗。

IST的入组正在进行中。截至2023年10月23日，在数据截止日期2023年7月17日之后入组的4名额外患者中，有2名患者可能符合斑块—基于观察到的1个月时眼部肿瘤缩小22%和2个月时眼部肿瘤缩小20%，并且正在继续达罗伐塞替新辅助治疗直至最大获益。一个病人正在被摘除。未报告第四名患者的状况。

2023年4月，我们报告了一例原发性UM患者的同情使用案例，该患者的一只眼睛已经因血管疾病失明，另一只眼睛出现大的色素层黑色素瘤病变，也有相关白内障。患者根据同情使用方案寻求达罗瓦塞替和克唑替尼联合新辅助治疗，目的是避免眼球摘除并可能保留受影响眼睛的视力。初步临床数据显示对治疗的迅速反应，包括在治疗前每个月观察到的肿瘤进行性缩小。即，患者在1个月后发生约30%的肿瘤缩小，在每种情况下，根据研究者测量的心尖高度确定，治疗4个月后肿瘤缩小约80%。1个月后，眼部病变尺寸充分减小以接近放射治疗的阈值（例如，斑块近距离治疗）。因此，患者避免了患眼色素膜黑色素瘤的眼球摘除术，这反映了首次报告的全身性新辅助治疗病例，通过避免眼球摘除术而保留眼睛。此外，患者在新辅助治疗和相关白内障的治疗过程后恢复了眼睛的正常视力，报告的治疗后视力评分为6/5（测量单位：6/6 m = 20/20 ft），反映出视力改善超过20倍。

2023年6月，我们报告了第二例未进行眼球摘除的原发性UM患者，这也是首次报告的接受达罗伐塞替单药新辅助治疗且在I期（新）辅助IST中未进行眼球摘除的原发性UM患者。在该报告病例中，UM患者在接受达罗伐塞替单药治疗4个月新辅助治疗后观察到肿瘤大小缩小24%。肿瘤体积的减小使斑块近距离放射治疗成为主要的介入治疗，而不是最初计划的摘除术。

我们认为，这些临床观察结果为进一步临床研究提供了基础，以评价达罗瓦塞替是否可以改善当前的主要治疗模式，这些治疗模式通常包括放射疗法或眼球摘除术作为主要介入治疗。我们的监管策略包括评估潜力

临床终点，如视力和器官保存，这些终点在时间上与主要介入治疗接近，可能有助于与监管机构就加速批准途径进行讨论。

Darovasertib—皮肤黑色素瘤的扩张机会

基于观察到的初步临床疗效，我们在IDE196—001临床试验中启动了一个II期扩展组，该临床试验评估了达罗瓦塞替和克唑替尼联合治疗GNAQ/11转移性皮肤黑色素瘤（也称为皮肤黑色素瘤）。在达罗伐塞替单药治疗皮肤黑色素瘤队列（n = 8）中，7名可评估患者中有5名患者出现肿瘤缩小（约71%），1名患者出现PR，并在既往接受多线免疫治疗后仍在接受治疗超过10个月。在达罗瓦塞替布+比尼替尼皮肤黑色素瘤队列（n = 2）中，2例PR皮肤黑色素瘤患者中的1例显示肿瘤缩小50%，并且在既往接受多线免疫治疗后约600天仍在接受治疗。在达罗瓦塞替布+克唑替尼皮肤黑色素瘤队列（n = 2）中，2例皮肤黑色素瘤患者中有1例肿瘤缩小60%，1例患者出现PR，在既往接受多线免疫治疗后约600天仍在接受治疗。

达罗瓦塞替作为单药治疗或与比尼替尼或克唑替尼联合给药，在所有队列中均报告了某些药物相关AE的皮肤黑色素瘤患者中具有可控的安全性特征。这些初步临床数据支持在GNAQ/11转移性皮肤黑色素瘤中启动达罗瓦塞替和克唑替尼联合治疗的II期扩展，以推进达罗瓦塞替和克唑替尼联合治疗。目前，在该遗传定义的患者人群中，没有FDA批准的该适应症治疗。

在癌症基因组图谱中，GNAQ/11在皮肤黑色素瘤中的患病率约为5%。GNAQ/11皮肤黑色素瘤的估计年发病率在美国约为5，000例，在EU 28年为8，000例，GNAQ/11皮肤黑色素瘤的估计总患病率在美国约为70，000例，在EU 28年为110，000例。据报道，约12.5%至15%的皮肤黑色素瘤患者已报告发展为转移性疾病。

IDE397 MTAP缺失肿瘤中的MAT2A抑制剂

IDE397是一种临床阶段、强效、选择性的MAT2A小分子抑制剂，我们正在开发用于MTAP缺失的实体瘤患者。MTAP缺失的患病率估计约为人类实体瘤的15%。患者肿瘤中的MTAP缺失通过商业或机构的下一代测序或NGS组或通过MTAP免疫组化或IHC测定并经NGS确认来鉴定。

MTA缺失细胞缺乏代谢5—甲硫基腺苷或MTA的能力，这是涉及挽救代谢物S—腺苷甲硫氨酸或SAM的生化途径中的一个重要步骤。MTA水平的增加部分抑制甲基转移酶PRMT5，其中SAM是各种蛋白质甲基化的甲基供体底物。通过增加MTA水平对PRMT5的这种部分抑制使得MTA无效细胞更依赖于MAT2A的活性，MAT2A是负责SAM合成的酶。由于这种增强的依赖性，当MAT2A被抑制时，MTAP的丢失导致合成致死性。

我们正在招募患者参加一项名为IDE397—001的II期临床试验，以评估IDE397对患有MTAP基因缺失的某些肿瘤的患者的治疗效果。我们正在继续将MTAP缺失患者纳入单药治疗II期扩展队列，最初重点关注高优先级实体瘤类型，包括鳞状NSCLC、膀胱癌、食管癌和胃癌。2023年6月，我们宣布为IDE397选择II期单药治疗扩展剂量，并报告了单药治疗临床活性的初步证据。根据单药治疗剂量扩展早期几名患者的经验，我们在高优先级MTA缺失实体瘤类型中观察到多名患者接受IDE397单药治疗的肿瘤缩小。具体而言，在II期扩展中，有8名患者接受了鳞状NSCLC和膀胱癌等高优先级实体瘤类型的给药，其中2名患者尚未进行首次肿瘤扫描评估。PR包括早期报告的鳞状NSCLC患者的CT—PET（无造影剂）肿瘤缩小33%，以及在既往未公开的肿瘤类型（膀胱癌）中，通过RECIST 1.1使用IDE397确认的PR（47%肿瘤缩小）。该膀胱癌患者在第18周CT扫描时通过RECIST1.1转换为完全缓解。此外，在治疗前后可评估ctDNA的患者中，

在这些MTAP—缺失优先肿瘤类型中观察到83%的应答率。截至2023年10月13日截止日期，我们观察到剂量递增和扩展阶段药物相关停药和SAE的发生率较低。患者主要报告1级或2级药物相关AE：9例患者报告至少1例3级药物相关AE；无患者观察到4级药物相关AE或5级药物相关AE。

我们正在与安进合作，根据安进CTCSA，在一项由安进赞助的临床试验中，联合安进研究中MTA合作的PRMT5抑制剂AMG 193，对IDE397进行临床评估。

IDE397与AMG 193的联合治疗是一种新型的、潜在的一流合成致死性联合治疗，靶向MTAP甲基化途径的两个不同且机制互补的节点—MAT2A和PRMT 5，为靶向MTAP无效肿瘤提供了一种互补方法。

2023年8月，在FDA授权继续进行临床试验后，安进启动IDE397/AMG 193联合研究并给药了首例患者。这项I/II期临床试验（NCT：05975073）将评价IDE 397联合AMG 193的安全性、耐受性、药代动力学、药效学和疗效，初步重点是NSCLC患者的扩展，估计入组约180例患者。

2023年4月，我们与安进公司在美国癌症研究协会2023年年会（或AACR 2023）上共同提交了IDE397和AMG 193联合用于NSCLC MTAP缺失细胞衍生异种移植物（或CDX）模型的临床前疗效数据。如这些已发表的异种移植物数据所反映的，我们观察到联合给药约30天后，从研究第7天开始至研究第39天，剂量低于每种IDE397的最大有效临床前剂量，例如1/10这是最大有效剂量和AMG 193从大约研究第40天至研究第100天，完全缓解是持久的。IDE 397和AMG 193联合给药耐受性良好，在约30天联合给药期间未观察到体重减轻。

我们还提供了临床前疗效数据，显示IDE397与代表性MTA协同PRMT 5抑制剂联合在NSCLC无MTAP细胞源性异种移植物或CDX模型中以及一种代表性化合物在胰腺无MTAP CDX模型中具有深度和持久的抗肿瘤疗效和药效学或PD应答。

此外，我们在AACR 2023上展示了进一步的支持性临床前数据，包括标志性通路的基因表达分析、选择性剪接分析和保留内含子分析的结果。这些数据共同证明MAT2A和PRMT5的联合药理学抑制通过最大途径抑制加深生物学应答。相对于MTAP野生型模型，在MTAP—无效模型中观察到增强的联合效应。

我们认为，AACR 2023上提供的临床前疗效数据与生物学机制缓解数据一起考虑，支持我们临床评价IDE397与AMG 193联合使用的计划。我们拥有IDE397和MAT2A程序的所有权利、所有权和利益，包括所有全球商业权利。

我们正在与Gilead合作，在IDEAYA申办的根据Gilead CSCSA的临床试验中，临床评价IDE397与Trodelvy（Gilead Trop—2定向ADC）联合用于MTAP缺失肿瘤患者和MTAP缺失膀胱癌患者。

IDE161—PARG抑制剂在同型半胱氨酸化缺陷肿瘤中的应用

我们正在评估IDE161，这是一种PARG的小分子抑制剂，正在一项名为IDE161—001的I/II期临床试验中评估，用于患有HRD和潜在其他遗传和/或分子特征的肿瘤患者。PARG是临床验证的生物学途径中的一种新靶点。PARG在与PARP相同的生化途径中起着DNA修复的调节剂的作用。PARG水解由PARP酶聚合的聚ADP核糖或PAR链，完成PAR循环。PARG的小分子抑制剂导致DNA损伤后细胞PAR的剂量依赖性增加。PARG是相对于PARP的机制上不同的靶标。

我们正在将患有HRD肿瘤的患者纳入选定优先肿瘤的I/II期临床试验的I期扩展部分。与此同时，我们还将继续进行I期剂量优化，以确认计划的II期临床试验部分的向前推进扩展剂量。我们的目标是在2024年更新临床计划。我们还在临床前验证IDE161组合机会，并在2024年确定潜在组合。

1期试验的扩展部分将包括患有HRD相关乳腺癌和卵巢癌的患者，以及一篮子其他选定的实体瘤。乳腺癌的重点是ER+、Her2—、HRD+肿瘤，占乳腺癌患者的约10%至14%。卵巢癌病灶约占观察到HRD的卵巢癌的50%。选择的其他具有HRD的实体瘤，如HRD+子宫内膜癌，也将在临床试验的I期扩展部分中进行评估。

关于2023年9月宣布的I期扩展，我们披露了基于剂量递增队列的早期临床数据的IDE161在HRD实体瘤中的初步临床概念验证。这些临床数据显示外周血PAR蛋白的剂量依赖性药效学调节，证明IDE161靶点接合。这些临床数据还表明，人体中的IDE 161暴露水平与临床前暴露相关，在异种移植模型中有效实现肿瘤消退。我们观察到在多个HRD实体瘤患者中观察到的初步肿瘤缩小，包括一名BRCA 1/2子宫内膜癌受试者，首次成像评估为靶病变部分缓解，非靶病变完全缓解，CA—125肿瘤标志物降低87%（基线时为2638单位/ml至6周时为360单位/ml）。

我们在I期剂量递增早期和扩展剂量时，观察到了根据RECIST1.1进行的多个PR和优先实体瘤类型的肿瘤缩小。截至2023年10月13日，共有7名患者接受了扩展剂量治疗，其中2名患者尚未进行首次扫描肿瘤评估。我们在多个HRD实体瘤患者中观察到了初步肿瘤缩小，包括1例BRCA 1/2子宫内膜癌受试者，其靶病变中确认PR，非靶病变中完全缓解，CA—125肿瘤标志物降低87%（基线时为2，722单位/ml至6周时为360单位/ml）。在IDE 161扩展剂量下，截至2023年10月13日截止日期，我们未观察到药物相关停药或SAE。

2023年9月，我们获得了FDA对卵巢癌和乳腺癌适应症IDE161的快速跟踪指定。快速通道是FDA的一个程序，旨在促进药物的开发和加速审查，以治疗严重疾病和满足未得到满足的医疗需求。具体来说，对于IDE161，Fast Track被指定用于治疗患有生殖系或体细胞BRCA 1/2突变的晚期或转移性卵巢癌的成年患者，这些患者对铂类药物具有抗药性，并且以前接受过抗血管生成和PARP抑制剂治疗。IDE161还获得了快速通道称号，用于治疗患有晚期或转移性HR+、带有生殖系或体细胞BRCA 1/2突变的Her2-乳腺癌的成年患者，这些患者在接受至少一种激素疗法、CDK4/6抑制剂疗法和PARP抑制剂疗法的治疗后取得进展。

根据Fast Track指定，BRCA1/2突变(M)乳腺癌和卵巢癌的IDE161开发计划符合各种快速监管审查程序的资格，包括通常更频繁的FDA互动(例如，会议、书面交流)、滚动审查的潜在资格以及未来NDA的潜在加速批准和优先审查。

根据评估、选择和许可协议，我们与公司、癌症研究技术有限公司(也称为英国癌症研究或CRT)和曼彻斯特大学签订了独家许可协议，根据该协议，我们拥有涵盖广泛类别PARG抑制剂的全球独家许可权。

2023年4月，我们承担了向CRT支付总计750,000 GB的里程碑式付款的义务，这是基于与IDE161-001 1/2期肿瘤疾病临床试验的1期部分相关的第一和第二肿瘤组织学相关的某些里程碑。在完成特定的开发和监管审批活动后，公司将有义务向CRT支付总计1875万GB的额外款项

开发一种用于肿瘤疾病的PARG抑制剂，包括高达150万GB和高达2.25 GB的总量，分别用于实现某些第二阶段和第三阶段的开发里程碑，每种情况下都与第一和第二肿瘤组织学有关。

我们拥有或控制我们的PARG计划中的所有商业权，但根据我们对某些PARG抑制剂的全球独家许可，包括与CRT和曼彻斯特大学合作的IDE161，我们必须承担某些经济义务。

GSK101(IDE705)-Pol Theta解旋酶抑制剂在同源重组缺陷肿瘤中的作用

我们发现了我们的Pol Theta解旋酶抑制剂临床开发候选药物GSK101(IDE705)，并与GSK合作在临床前研究中评估了GSK101。GSK101针对患有BRCA或其他与HRD相关的突变的实体肿瘤患者的Pol Theta蛋白的解旋酶区域。

Pol Theta参与了一个名为微同源介导的末端连接(MMEJ)的DNA修复过程，当同源重组介导的修复受损时，就会利用这个过程，就像某些BRCA1或BRCA2突变一样。Pol Theta在正常细胞中基本不表达，但存在双链断裂修复缺陷的肿瘤细胞，如BRCA1或BRCA2突变，当Pol Theta被抑制时，显示出更高的Pol Theta表达和合成杀伤力。Pol Theta是一种具有两个功能结构域的大蛋白：DNA聚合酶结构域和依赖于ATP的DNA解旋酶结构域，有时被称为ATPase结构域，由RAD51中心区连接。

GSK正在一项GSK申办的I期临床试验中评估GSK 101与Niraparib（GSK PARP小分子抑制剂）联合用于治疗患有BRCA或其他HR突变或HRD的肿瘤患者。GSK已经给该试验中的第一位患者用药。

根据GSK合作协议，GSK领导GSK 101的临床开发。GSK负责Pol Theta项目的所有研发费用。

在启动I期临床剂量扩展后，我们有可能获得额外的1000万美元里程碑付款。2023年8月，基于FDA接受IND，我们实现并赚取了700万美元的里程碑，并于2023年10月收到付款。GSK在2022年8月完成了早期临床前开发的300万美元里程碑付款，与正在进行的IND支持研究有关，以支持GSK101的评估。

我们有潜力进一步获得高达4.65亿美元的后期开发和监管里程碑。在商业化后，我们将有资格获得高达4.75亿美元的商业里程碑，以及GSK101全球净销售额的分层专利费—从高个位数到低于10位数的百分比，但会有某些惯例的削减。

WRN抑制剂在高微卫星不稳定性肿瘤中的应用

我们正在推进我们的临床前IND研究和其他临床前研究，与GSK合作，为患有高MSI肿瘤的患者开发一种靶向Werner解旋酶的抑制剂。

WRN蛋白是一种RecQ酶，参与维持基因组完整性。WRN中的生殖功能丧失突变导致过早衰老和癌症易感性。MSI是肿瘤细胞DNA含量的变化，其中微卫星的重复数，短重复序列的DNA，随着细胞分裂而不同。高MSI存在于约15%的胃肠道肿瘤，包括约22%的胃腺癌和16%的结直肠癌。具有高MSI的肿瘤通常在多种诊断分析测试中进行评估。

WRN是一种具有几个功能结构域的蛋白质，我们已经证明了WRN的解旋酶功能结构域负责这种合成致死相互作用，正如我们在Cell Press—iScience的出版物中所反映的，Werner Syndrome Helicase is required for the Survival of Cancer Cells with Micsatellite Instability（2019年3月）。

我们已经证明 体内相关高MSI模型中肿瘤消退和PD应答的疗效。我们已经观察到我们的Werner解旋酶抑制剂的选择性，并验证了具有高MSI的肿瘤相对于具有微卫星稳定或MSS的肿瘤的合成致死关系，基于缺乏微卫星稳定或MSS。 体内相关MSS异种移植模型中的药理学反应。

我们与GSK合作选择了Werner解旋酶抑制剂DC。在成功完成正在进行的IND使能研究的前提下，我们的目标是在2024年提交IND申报，以实现Werner解旋酶抑制剂DC对患有高MSI肿瘤患者的首次人体临床评价。

我们正在与GSK合作进行IND启动研究，并在IND提交和批准后，GSK将领导Werner解旋酶项目的临床开发。GSK负责全球80%的研发成本，IDEAYA负责20%的研发成本。GSK拥有开发和商业化Werner Helicase Inhibitor DC的全球独家许可证。

2023年10月，我们在IND研究方面实现并赚取了300万美元的里程碑。我们有可能通过早期的I期临床研究获得额外的1700万美元的里程碑付款，其中包括IND批准后的700万美元。我们还有资格获得额外的未来总开发里程碑，总额高达4.65亿美元。商业化后，我们将有资格获得高达4.75亿美元的商业里程碑、50%的美国净利润和Werner Helicase Inhibitor DC全球非美国净销售额的分层特许权使用费—从高个位数到10位数百分比不等，但需按惯例进行一定的削减。

下一代精准医疗管道计划

我们已经启动了早期临床前研究项目，重点是药物抑制几个新的靶点，或NT，为实体瘤患者的特征是基于基因突变和/或分子特征的定义生物标志物。我们相信，这些研究项目有潜力发现和开发一流或独一无二或一流的治疗方法。我们的目标是在2024年为多个NT提名发展候选人。总的来说，我们相信这些努力将进一步推进我们多管齐下的临床和业务策略。我们拥有或控制下一代NT程序的所有商业权利。

新的靶标和生物标志物发现平台

自公司成立以来，我们的核心研究一直并将继续专注于精准医学肿瘤学，以合成杀伤力为中心宗旨。我们已投入大量资金，并将继续投资于识别和验证用于患者选择的新精准医学靶点和生物标志物的能力。对于感兴趣的靶点，我们推进我们的研究，以发现治疗药物，并进一步鉴定相关的生物标志物。

Dual CRISPER人工致死性库-UCSD

我们已经与加州大学圣地亚哥分校合作构建了我们的Decpher Dual CRISPR文库，用于合成致命性靶标和生物标记物的发现，生物信息学分析和验证正在进行中。Decpher 1.0库专注于各种不同的DNA损伤修复目标

根据实体肿瘤中已知的患病率和作用选择感兴趣的肿瘤抑制基因和癌基因，从而能够评估跨已知肿瘤抑制基因的大约50,000个独立的DDR途径相关药物靶点的基因敲除组合。

卵巢癌和Dep MAP协会的PAGEO®等位基因评估

我们与布罗德研究所正在进行战略合作，专注于合成致命性目标和生物标记物的发现。这项合作将使用由博德研究所核心研究所成员William R.Sellers医学博士的实验室开发的大规模CRISPR Paralog筛选平台，以评估卵巢癌亚型中功能冗余的Paralog基因，并产生新的靶点和生物标记物假说。塞勒斯博士也在我们的科学顾问委员会任职，他是这项战略合作的主要研究员。我们还成为了由博德研究所领导的博德DepMap(癌症依赖图)联盟的成员，以进一步加强我们在生物信息学和基于细胞的筛查合成致命性目标和生物标记物发现和验证方面的努力。

药物发现与程序生物标记物发现平台

我们还在继续投资于我们的能力，以推进我们对新发现的感兴趣的合成致死目标的研究，包括使治疗药物的发现成为可能，并对相关的生物标记物进行编程。这些投资包括额外的研究人员和资本投资，这将广泛增强我们的能力，包括靶标验证、生物分析开发、蛋白质合成、结构生物学、计算化学和分析化学等核心功能领域。

作为我们药物发现平台各方面的例子，我们使用我们的查询化学库来增强我们的合成致命性药物发现平台。Quire是一个由专家管理的专利小分子库，包含20多万种化合物，我们相信这将增强我们在广泛的新型合成致命性靶标和历史上难以用药的靶标类别(如解旋酶和核酸内切酶)上的HIT发现能力。

我们使用Harmonity？机器学习引擎支持与结构-活性-关系分析相关的评估和决策，从而支持我们的药物发现平台。

竞争

我们的行业竞争非常激烈，而且会随着技术的不断进步而发生变化。尽管我们相信我们的方法、战略、科学能力、知识和经验为我们提供了竞争优势，但我们预计将面临来自世界各地主要制药公司、专业制药公司和生物技术公司的激烈竞争。我们的许多竞争对手拥有明显更多的财力、技术和人力资源。规模较小的初创公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。

因此，我们的竞争对手可能比我们更早或更成功地发现、开发、许可或商业化产品。我们面临着未来候选产品的竞争，也将面临未来候选产品的竞争，这些竞争来自制药、生物技术和其他相关市场的细分市场，这些市场寻求有针对性的方法来解决癌症中激活的基因和其他分子变化。

对于darovasertib，我们不知道有其他公司积极开发针对PKC作为实体肿瘤靶点的临床阶段疗法。MingSight正在开发一种PKCβ抑制剂，用于治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)和糖尿病黄斑水肿，这两项研究都处于第一阶段研究。瓦里安生物制药公司正在开发一种临床前阶段的非典型PCK酶抑制剂，包括作为皮肤科凝胶制剂，用于潜在的基底细胞癌(BCC)的局部治疗。ExScience a正在开发一种用于炎症性疾病的PKC theta抑制剂，处于第一阶段研究。Varthy Pharma正在开发一种用于CLL的PKC抑制剂。我们知道，其他公司正在根据其他目标和方法，对初级UM或MUM进行潜在疗法的研究和开发。例如，Aura Biosciences正在开发AU-011，一种病毒样药物结合物(VDC)，作为早期脉络膜黑色素瘤的局部治疗。免疫核心公司正在开发和商业化Tebentafusp，它的品牌名称也被称为Kimmtrak，用于治疗HLA-A*02：01阳性、无法切除或转移性葡萄膜黑色素瘤的成年患者。诺华公司正在MUM的1/2期临床试验中开发DYP688，一种抗体-药物结合物，或ADC，带有GNAQ-11抑制剂有效载荷。

对于IDE397，Servier PharmPharmticals，LLC或Servier正在评估一种名为S95035的小分子MAT2A抑制剂，Insilo Medicine正在进行IND使能研究中的一种小分子MAT2A抑制剂。

对于IDE161，我们不知道有任何其他针对PARG的临床阶段疗法。几家公司正在进行临床前研究，以开发PARG抑制剂，包括Nodus Oncology、SynRx、858 Treeutics和Satya Pharma Innovation。

对于GSK101(IDE705)，Artios Pharma正在开发两种针对Pol Theta的临床阶段疗法，两种疗法都处于1/2阶段研究中。此外，Repare治疗公司和断点治疗公司在IND使能研究中使用了Pol Theta抑制剂。

对于我们的临床前合成致死性治疗产品，潜在的竞争对手包括成熟的公司以及早期新兴的生物技术公司。多家知名公司参与了合成致死率的研发，如阿斯利康（Lynparza）、辉瑞（Talzenna）、GSK（Zejula）和罗氏公司。此外，其他几家早期公司，包括858 Therapeutics，Anticancer Bioscience，Artios，Breakpoint Therapeutics，FoRx Therapeutics，Repare Therapeutics，Ryvu Therapeutics，Tango，Vividion，Xpose和Eikon Therapeutics。

知识产权

知识产权，包括专利、商业秘密、商标和版权，对我们的业务非常重要。我们努力建立、维护和执行知识产权，以保护我们的商业利益。

我们的专利组合，包括由我们拥有或独家授权给我们的专利，是建立广泛的保护的目标，一般包括，对于每种产品候选化合物和选择的替代备用化合物，涉及物质组成、药物组合物和使用这些药物组合物的治疗方法的权利要求。对于某些项目，我们的产品组合还可能包括涉及生物标记物启用的患者识别或选择的治疗方法、涉及特定给药方法的治疗方法、多晶型物、制剂和/或合成方法的声明。我们正在美国和主要外国司法管辖区寻求并维护专利保护。

截至2024年2月3日，我们拥有或独家授权专利和专利申请，包括约71个不同的专利系列，保护我们的技术。不包括我们目前未起诉的申请，我们的产品组合包括16项已颁发的美国专利，约48项待决的美国申请，21项专利合作条约（PCT）下的待决申请，44项已颁发的外国专利和约160项待决的外国申请，这些申请涉及大约44个外国司法管辖区，包括但不限于北美主要市场的国家。欧洲和亚洲，各自的有效期从2035年到2044年不等。我们的专利和专利申请的名义到期不包括任何适用的专利期限的调整或延长。

截至2024年2月3日，关于我们的PKC项目（包括达罗瓦塞提），我们拥有或独家授权诺华专利和专利申请，其中包括约6项已颁发的美国专利、约31项已颁发的外国专利、约8项待决的美国申请。,我们目前正在起诉的大约20个外国司法管辖区，包括但不限于北美、欧洲和亚洲主要市场的国家。这些正在授权的专利和申请涉及物质组合物、药物组合物和治疗方法，包括治疗色素层黑色素瘤。这些单独拥有或正在许可的专利申请，如果获得批准，将在2035年至2043年之间到期，不考虑任何适用的专利期限调整或延长。此外，PKC项目组合包括与辉瑞共同拥有的两项美国专利申请和两项PCT申请，这些申请涉及某些联合治疗的治疗方法。

截至2024年2月3日，关于我们的MAT2A计划，包括IDE397，我们拥有的专利和专利申请包括大约三项已颁发的美国专利，大约两项已颁发的外国专利，10项待决的美国申请，大约8项待决的PCT申请和大约52项待决的外国申请，目前我们正在起诉的大约28个外国司法管辖区。包括但不限于北美、欧洲和亚洲主要市场的国家。这些单独拥有或正在许可的专利申请，如果获得批准，将在2039年至2043年之间到期，不考虑任何适用的专利期限调整或延长。此外，MAT2A项目组合还包括一个未决的美国申请和一个未决的外国申请。

根据GSK合作协议与GSK共同拥有的一项针对癌症治疗方法的申请，以及根据安进CTCSA与安进共同拥有的一项未决PCT申请和两项针对癌症治疗方法的外国申请。

截至2024年2月3日，关于我们的PARG计划，包括IDE161，我们拥有或独家授权从英国癌症研究所和曼彻斯特大学，专利和专利申请，包括大约两个已发布的美国专利，10个已发布的外国专利，13个正在申请的美国，以及我们目前正在起诉的大约18个外国司法管辖区的大约26个待决外国申请，包括但不限于北美、欧洲和亚洲主要市场的国家。这些单独拥有或正在许可的专利申请，如果获得批准，将在2035年至2044年之间到期，不考虑任何适用的专利期限调整或延长。

截至2024年2月3日，关于Pol Theta计划，GSK持有全球独家许可，可开发和商业化Pol Theta计划产生的Pol Theta产品。

我们的专利组合还支持我们的合成致死性临床前管道中的项目，包括针对物质组成、药物组合物和/或癌症治疗方法的美国专利申请，用于我们的每个Pol Theta（HR）、WRN（高MSI）和某些下一代抗肿瘤计划。

战略关系

我们拥有或控制我们三个最先进的项目的所有商业权利，每一个项目都是临床阶段的项目—darovasertib，IDE397和IDE161。我们已就这些项目建立了战略合作关系—例如，授权某些知识产权或通过联合药物供应或临床试验合作评估联合疗法。对于达罗瓦塞替，我们与诺华签署了独家许可协议，另外，我们与辉瑞公司建立了临床试验合作和供应协议，以支持我们对达罗瓦塞替与克唑替尼联合治疗MUM和皮肤黑色素瘤的临床评价。对于IDE397，我们进入Amgen CTCSA，以临床评价IDE397与AMG 193（Amgen研究性MTA—协同PRMT5抑制剂）联合治疗MTAP缺失实体瘤的患者，我们进入Gilead GSCSA，以临床评价IDE397与Trodelvy（Gilead Trop—2靶向ADC）联合治疗MTAP缺失膀胱癌的患者。对于PARG，我们与英国癌症研究院和曼彻斯特大学有独家许可协议。

根据GSK合作协议，我们已与GSK建立战略伙伴关系和合作关系，开展针对Pol Theta和Werner Helicase的临床前合成致死率项目。我们拥有早期的下一代合成致死性项目的所有商业权利，我们的小分子化合物正在利用我们自己的资源在内部发现和/或开发，并由某些服务提供商（如CRO）补充。

我们与其他公司建立了合作关系，以访问其专有的患者样本数据库，和/或在其专有平台上提供基因筛查服务。我们已经与达罗瓦塞替、IDE397和IDE161的CMO建立了一定的开发生产和服务关系我们与STA Pharmaceutical Hong Kong Limited或STA Pharmaceutical签署了关于达罗瓦塞替原料药合成的协议，并与STA Pharmaceutical和Patheon Inc.签署了协议。用于达罗伐塞替制剂的配制和生产。我们与STA Pharmaceutical就API的合成、IDE197制剂的配制和生产达成了协议。我们与Pharmaron签订了API合成和IDE161制剂的协议，并与STA Pharmaceutical签订了IDE161制剂的生产协议。我们已与CMO建立了包装、贴标和分销达罗伐塞替、IDE397和IDE161的安排。我们还与CRO建立了临床服务关系，以支持我们开展达罗伐塞替、IDE397和IDE161项目的临床试验。

除了这些现有的战略许可关系、现有和计划的开发生产和服务安排以及现有和计划的临床服务安排外，我们与服务供应商（如CRO）签订了各种现有协议和关系，这些协议和关系使我们的每个管道项目能够执行各种研究和开发活动。特别地，这些协议涉及化学和化合物合成、化合物分析和表征、结构生物学、计算生物学、生物测定和模型开发， 体外培养筛选， 体内筛选、翻译生物标志物诊断开发、生物信息学、毒理学和制剂等活动。

我们还可能评估未来的战略机遇，以加快开发时间表，并最大限度地发挥候选产品的商业潜力。我们计划有选择地评估与生物制药合作伙伴的战略合作，这些合作伙伴的研究，开发，商业，营销和地理能力与我们自己互补。

协议

与辉瑞的临床试验合作和供应协议 对于Darovasertib

2020年3月，我们签订了辉瑞协议。根据于2020年9月、2021年4月、2021年8月和2023年5月修订的辉瑞协议，辉瑞向我们提供他们的MEK抑制剂binimetinib和cMET抑制剂crizotinib，以单独评估达洛伐替与辉瑞的每种化合物的组合，用于具有激活GNAQ或GNA11突变的肿瘤患者。根据辉瑞协议，我们是联合研究的赞助商，并将提供达罗沙替并支付联合研究的费用。辉瑞公司将免费提供比尼美替尼和克里佐替尼用于临床试验。辉瑞协议规定，我们和辉瑞将共同拥有临床试验产生的临床数据，并将共同拥有与Darovasertib和binimetinib的联合使用或与darovasertib和crizotinib的联合使用有关的发明(如果有)。我们和辉瑞成立了一个联合开发委员会，负责协调协议下的所有监管和其他活动。

如果辉瑞认为比尼美替尼或克里佐替尼被以不安全的方式使用，辉瑞可能会终止协议。如果任何监管行动阻止其药品供应或如果一方停止开发其药品，任何一方均可出于患者安全原因终止协议。任何一方对另一方的实质性违约，三十天内仍未治愈的，可以解除协议。如果协议终止，我们必须将任何未使用的比美替尼或未使用的Crizotinib(视情况而定)退还给辉瑞。如果辉瑞因我们的重大违约而终止协议，我们将被要求向辉瑞偿还根据协议提供的比尼美替尼或克里佐替尼的某些制造成本。

我们进一步扩大了与辉瑞公司的合作范围，签订了额外的协议，以促进达罗瓦司替联合Crizotinib在MU和单独进行的潜在注册临床试验中的评估，以及与Crizotinib在其他cMET驱动的肿瘤适应症中的联合使用。

2022年3月，我们和辉瑞签订了第二份辉瑞协议，根据协议，我们可以根据FDA的反馈和指导，在计划的2/3期潜在注册临床试验中评估darovasertib和crizotinib作为MU的联合疗法。根据第二项辉瑞协议，我们是计划中的联合试验的赞助商，我们将提供darovasertib并支付联合试验的费用；辉瑞将为计划中的联合试验免费提供Crizotinib，最多为商定数量的MU患者。我们和辉瑞公司将共同拥有计划中的联合试验的临床数据，以及与达罗瓦司替布和克里佐替尼联合使用有关的所有发明。我们和辉瑞成立了一个联合开发委员会，负责协调辉瑞第二协议下的所有监管和其他活动。

另外，在2022年3月，我们和辉瑞还达成了第三项辉瑞协议，根据协议，我们可以根据临床前验证和FDA的反馈和指导，在一期临床试验中评估darovasertib和crizotinib作为cMET驱动的肿瘤(如非小细胞肺癌和/或肝癌)的联合疗法。根据第三项辉瑞协议，我们是计划中的联合试验的赞助商，我们将提供darovasertib并支付联合试验的费用；辉瑞将免费为计划中的联合试验提供crizotinib。我们和辉瑞公司将共同拥有计划中的联合试验的临床数据，以及与达罗瓦司替布和克里佐替尼联合使用有关的所有发明。我们和辉瑞成立了一个联合开发委员会，负责协调第三项辉瑞协议下的所有监管和其他活动。

2023年5月，我们继续我们与辉瑞的关系，签订了辉瑞协议关于供应Crizotinib以支持这项第二阶段临床试验的第4号修正案，根据该协议，辉瑞将继续免费向我们提供额外的限定数量的Crizotinib。

我们还在2023年5月根据第二项辉瑞协议的第1号修正案扩大了我们与辉瑞的关系，以支持2/3期注册试验，以评估darovasertib和crizotinib作为MU的联合疗法。根据修订后的第二项辉瑞协议，辉瑞将向我们提供第一个定义的

免费的克里佐替尼的数量，以及按一次性费用额外规定的克里佐替尼的数量。根据第二项辉瑞协议的第1号修正案，我们还终止了第三项辉瑞协议。

与诺华公司签订Darovasertib独家许可协议

2018年9月，我们与诺华国际制药有限公司(Novartis)达成许可协议，开发和商业化诺华的LXS196(也称为IDE196)，这是一种蛋白激酶C(PKC)第一阶段抑制剂，用于治疗具有GNAQ和GNA11突变的癌症。我们已经将诺华的LXS196肿瘤学更名为IDE196，它的非专利名称为darovasertib。

根据该许可协议，诺华授予我们一项全球性的、独家的、可转许可的许可，以用于任何目的研究、开发、生产和商业化某些特定化合物和产品，包括IDE196和某些其他PKC抑制剂以及伴随诊断产品，统称为许可产品。该许可证授予受诺华保留的完成其正在进行的达罗瓦塞替I期临床试验的权利，该试验在其临床试验中被指定为LXS196。诺华亦同意向我们转让与获授权产品有关或正在进行的达罗瓦塞替I期临床试验所产生的若干材料及技术诀窍。

我们全权负责许可产品的生产和商业化，但须遵守诺华在达罗瓦塞替正在进行的临床试验中的权利。我们有义务提供达罗瓦塞替和授权产品，用于同情使用、指定患者和与正在进行的临床试验相关的类似项目。我们有义务采取商业上合理的努力来开发一种许可产品，并在美国和特定的欧洲国家对至少一种许可产品进行商业化并获得监管部门的批准。

我们根据许可协议开展的活动（包括与我们自己的临床试验相关的活动）所产生的所有发明、专有技术、数据和结果均归我们所有。诺华公司与正在进行的IDE196 I期临床试验相关的所有发明、专有技术、数据和结果均归诺华公司所有，并受我们许可的约束。所有其他发明和专有技术的所有权将根据美国专利法确定，诺华的利益受授予我们的许可的约束。

我们控制独家授权给我们的专利的起诉和维护，如果我们不继续此类起诉和维护，诺华保留介入权。如果我们未能维持或起诉任何独家许可专利，而诺华行使了这一介入权，我们对相关专利的许可将在相关国家终止。我们拥有执行任何独家许可专利的第一权利，而诺华保留代表权。如果我们不提起诉讼以强制执行任何独家许可专利，诺华有权提起诉讼，我们将有权要求代理。

我们向诺华支付了250万美元的预付款，并在执行许可协议的同时发行了263，615股B系列可赎回可转换优先股。在完成某些临床和监管开发里程碑后，我们同意支付总计最多900万美元的里程碑付款，并在实现某些商业销售里程碑后，我们同意支付总计最多2000万美元的里程碑付款。我们亦同意根据获授权产品的全球年度净销售额支付中至高个位数层级的专利费，按获授权产品及按国家基准支付，直至最后一个到期独家授权专利届满、监管独家授权届满及该产品在该国家首次商业销售十周年之最迟日期为止。由于缺乏专利覆盖范围、失去市场独占性以及支付第三方许可证的义务，特许权使用费会有所减少。

该许可协议按获许可产品及国家的基准持续有效，直至最后一项专有许可专利到期、监管专有权到期及该产品在该国家首次商业销售十周年（以最迟日期为准）。

我们可以在提前60天书面通知的情况下，终止全部或逐个授权产品的许可协议。任何一方均可终止许可协议，因为另一方的重大违约行为在90天内仍未得到解决。此外，诺华有权在我们破产后立即终止许可协议。

在诺华因重大违约或我们无力偿债而终止本协议时，或在诺华书面要求下无故终止本协议时，我们将向诺华授予一项永久、不可撤销、全球范围内、可转许可、非排他性或专属的许可，根据我们控制的与授权产品的开发、制造和商业化相关并截至终止之日实际使用的所有专利权和专有技术，供诺华开发，生产和销售许可产品。

IDE397与安进公司的临床试验合作和供应协议

2022年7月，我们进入Amgen CTCSA，在一项I/II期临床试验中，临床评价IDE397联合AMG 193治疗MTAP无效实体瘤患者。根据双方非排他性的安进CTCSA，我们将向安进提供IDE397药物供应，安进将是评价IDE397和AMG 193的I期临床联合试验的申办者。各方将支付联合研究外部第三方费用的百分之五十（50%）。各方将负责支持合并研究的内部成本和开支。我们和安进将通过负责协调安进CTCSA下所有监管和其他活动的联合监督委员会共同监督联合治疗的临床开发。双方将共同拥有联合临床试验产生的合作数据和联合相关知识产权（如有）。我们和安进各自保留各自化合物的商业权利，包括用作单药治疗剂或联合治疗剂。

与Gilead就IDE397达成的临床试验合作和供应协议

2023年11月，我们与Gilead一起进入Gilead CSCSA，在一项I期临床试验中临床评价IDE397联合Trop—2靶向ADC Trodelvy（sacituzumab—govitecan—hziy）在MTAP缺失膀胱癌患者中的应用。根据双方非排他性的Gilead CSCSA，我们将从Gilead接收Trodelvy药物供应，并将申办评价ID397和Trodelvy的I期临床联合试验。吉利德将承担因其供应Trodelvy而产生的内部或外部成本。吾等将承担与进行合并研究有关的所有内部及外部成本及开支。我们和Gilead将通过联合指导委员会共同监督联合疗法的临床开发，该委员会负责协调Gilead CSCSA下的所有监管和其他活动。我们和Gilead各自保留各自化合物的商业权利，包括用作单药治疗剂或联合治疗剂。

与英国癌症研究院（Cancer Research UK）就IDE161达成的独家选择权和许可协议

于2017年4月，我们与英国癌症研究院及曼彻斯特大学订立CRUK/曼彻斯特协议，该协议于2019年4月24日及2020年3月3日修订，以开发及商业化包括所有治疗用途的PARG抑制剂药物制剂的获授权产品。

根据本协议，英国癌症研究所和曼彻斯特大学授予我们，我们又授予英国癌症研究所和曼彻斯特大学，非独家的，可再授权的，免版税的许可，在研究期内进行非临床研究，这结束于我们行使我们的选择权如下所述。非临床研究由一个由各方代表组成的联合研究委员会管理。在研究期内，除本协议项下外，任何一方不得开展PARG抑制剂药物研发项目。

Cancer Research UK还授予我们独家选择权，在某些Cancer Research UK背景知识产权和Cancer Research UK在根据协议共同开发的任何知识产权中的权益下，获得独家的、可转许可的、全球性的、含版税的许可，以研究、开发、制造和商业化许可的产品，以及非独家的、可转许可的、免版税的、相关知识产权下的自由经营许可。英国癌症研究所和曼彻斯特大学保留了学术、非商业研究和教学许可知识产权下的某些权利。

于二零二零年三月CRUK/曼彻斯特协议的第二次修订中，订约方减少了行使我们选择权时到期的许可费，将研究期延长至二零二一年三月，并延长了选择权期，在此期间我们有权行使若干许可权的选择权。扩大的合作研究包括评价IDEAYA专有的小分子PARG抑制剂在多种药物中的应用。 体外培养和体内卵巢癌异种移植模型这项研究还评估了复制应激标签作为潜在的患者选择生物标志物。延长的选择期从3月起最多延长四年

2020年，包括最初的一年期限至2021年3月，并额外延长18个月至2022年9月，现在已根据我们正在进行的计划研究活动的认证而当选。

于2022年1月，我们行使我们的选择权，从Cancer Research Technology Ltd.（CRT）和曼彻斯特大学获得广泛类别的PARG抑制剂的全球独家许可权，并就此支付一次性选择权行使费250，000英镑。

在我们的选择权行使后，我们获得了独家控制权，并负责研究，开发，生产和商业化的许可PARG抑制剂。英国癌症研究中心还将其与研究、开发或生产许可PARG抑制剂相关的专业知识转让给我们。

在研究期间，我们有义务尽合理的努力研究PARG抑制剂，并且我们有义务开发PARG抑制剂用于治疗癌症适应症，现在我们行使了选择权。

每一方都是根据协议单独开发的任何知识产权的唯一所有者，双方将是任何联合开发的知识产权的共同所有者。双方授予对方非独家的、全额支付的、免版税的、不可撤销的、可再许可的、永久的许可，以获得其在此类共同创造的知识产权中的权利，以制造、使用和销售共同专利中主张的发明，但在我们行使选择权后根据协议向我们独家许可的那些联合专利除外。

在我们行使选择权之前，英国癌症研究中心负责起诉和维护专门与PARG相关的英国癌症研究中心的背景专利，而我们负责起诉和维护根据协议作为项目知识产权开发的发明专利。英国癌症研究所和曼彻斯特大学有权将根据协议开发的发明专利作为项目知识产权强制执行，我们有权参与此类行动。

在我们行使选择权后，我们承担了英国癌症研究中心对特别与PARG相关的英国癌症研究中心背景专利的起诉和维护责任，并获得了作为项目知识产权的此类专利以及根据协议开发的发明专利的优先执行权，英国癌症研究中心将有权参与。

我们支付与起诉和维护有关的所有费用，每一方都承担自己的执法费用。如果我们放弃将根据协议开发的发明专利作为项目知识产权，英国癌症研究中心将负责起诉和维护此类专利。如果我们放弃此类专利，英国癌症研究中心和曼彻斯特大学将负责支付与起诉和维护此类专利相关的费用。

除了100，000英镑的前期费用和250，000英镑的一次性期权行使费（两者均已支付）外，我们还有若干潜在的里程碑相关财务责任，包括：（a）在肿瘤疾病中开发PARG抑制剂的特定开发和监管批准事件完成后，每个广泛的疾病分类块支付高达1950万英镑—例如，肿瘤疾病，第一次实现此类临床和监管里程碑的总金额高达1300万英镑，第二次实现此类临床和监管里程碑的总金额高达650万英镑里程碑；（b）受基于特许产品净销售额的若干销售里程碑所规限。每个广泛的疾病分类块支付高达900万英镑的费用—例如，在肿瘤疾病方面，第一次实现此类销售里程碑的合计高达600万英镑，第二次实现此类销售里程碑的合计高达300万英镑；及（c）根据所有产品的全球总净销售额，按产品和国家支付，直至涵盖该产品的最后一个专利在该国家和该许可产品首次商业销售十周年（以较晚者为准）。

倘产品开发或商业化需要第三方许可证，或倘产品不受某些专利所涵盖，则特许权使用费可减少付款责任。

于2023年4月，我们有责任向CRT支付里程碑付款，总额为750，000英镑，基于与肿瘤疾病I/II期临床试验I期部分有关的第一及第二肿瘤组织学的若干里程碑。

某些临床和监管里程碑与IDE161—001 I/II期临床试验相关，如果达到某些里程碑，我们可能到期支付。我们将有义务向CRT支付最高1875万英镑的未来里程碑付款，在实现肿瘤疾病PARG抑制剂开发的特定开发和监管批准事件后，包括分别用于实现某些II期和III期开发里程碑的总计高达150万英镑和高达225英镑。在与第一（例如，乳腺癌）和第二（例如，卵巢癌）肿瘤组织学。

在我们行使选择权后，如果我们将根据协议开发的某些知识产权或专门与PARG相关的英国癌症研究中心背景专利进行转许可，我们还将有义务向英国癌症研究中心支付我们收到的转许可收入的低两位数百分比（如有）。如果协议因我们的重大违约而终止，那么我们有资格获得Cancer Research UK获得的知识产权许可的分授权收入的一定比例。

如果英国癌症研究所和曼彻斯特大学根据其任何终止权终止协议，那么英国癌症研究所和曼彻斯特大学将拥有独家的，全球性的权利，项目知识产权。如果我们因重大违约而终止协议，那么我们在行使选择权时获得的许可将继续存在，我们的付款义务将减少。在我们行使选择权后，我们在行使选择权时获得的许可证在协议到期后仍然有效。

与GSK就Pol Theta和Werner Helicase达成合作、期权和许可协议

于2020年6月，我们与GSK签订了GSK合作协议，据此，我们与GSK已就针对MAT2A、Pol Theta和Werner Helicase的合成杀伤力项目进行合作。2020年7月27日，我们和GSK获得了Hart—Scott—Rodino反托拉斯改进法案批准，或HSR批准，GSK合作协议生效。根据GSK合作协议，GSK于2020年7月31日向本公司支付1亿美元。截至2023年12月31日，GSK已向我们支付总额为1300万美元的款项，用于实现Pol Theta和WRN产品的某些开发和监管里程碑。

GSK协作—MAT2A计划

在MAT2A计划下，我们领导研究和开发直至早期临床开发阶段，GSK拥有独家选择权获得独家许可，以继续开发MAT2A计划或选择权产生的MAT2A产品并将其商业化。根据GSK合作协议，我们提供了一个Option数据包，该数据包是根据MAT2A I期单药治疗临床试验的剂量递增部分进行的，随后该选项可在指定时间内行使。

2022年1月，GSK放弃其在GSK合作协议项下发起或要求我们在GSK行使该选择权之前发起一项MAT2A产品和GSK I型PRMT抑制剂（GSK 3368715）产品的I期联合临床试验或MAT2A联合试验的权利。因此，根据GSK合作协议，我们没有义务自费为MAT2A组合试验提供MAT2A产品。我们为MAT2A联合研究提供MAT2A化合物的义务被视为GSK合作协议项下的重大权利。

2022年8月，我们收到GSK的通知，放弃根据GSK合作协议行使其期权或MAT2A期权豁免的权利。因此，我们保留并完全拥有IDE397和MAT2A计划的所有权利、所有权和利益，包括对该计划的所有全球商业权。我们将负责在MAT2A选项豁免后，我们为MAT2A计划进行的进一步研究和临床开发活动的费用。

GSK协作-Pol Theta计划

根据GSK合作协议，GSK持有开发和商业化Pol Theta计划产品的全球独家许可证。我们和葛兰素史克在Pol Theta计划的临床前研究方面进行了合作，而GSK正在领导Pol Theta计划的临床开发。葛兰素史克负责Pol Theta项目的所有研发成本。

我们将有资格获得高达4.85亿美元的开发和监管里程碑，涉及每种Pol Theta产品，包括适用的针对某些替代蛋白领域或基于替代模式的多个Pol Theta产品。此外，我们将有资格获得与Pol Theta产品有关的高达4.75亿美元的商业里程碑。我们还有权获得GSK、其附属公司及其分许可人对Pol Theta产品全球净销售额的分级版税，从较高的个位数百分比到十几岁以下的两位数百分比不等，但必须遵守某些惯例的减免。

2022年6月，我们宣布提名Pol Theta解旋酶抑制剂DC，并在2022年8月，宣布实现了与正在进行的IND使能研究相关的初步临床前开发里程碑，以支持对Pol Theta解旋酶抑制剂DC的评估，触发了300万美元的里程碑付款，我们在2022年10月收到了这笔付款。

提交了一份IND，并于2023年8月被FDA批准，以便与niraparib联合进行临床评估，触发了700万美元的里程碑付款。

我们有可能在启动第一阶段临床剂量扩展后再实现1000万美元的开发里程碑，以及可能进一步总计高达4.65亿美元的后期开发和监管里程碑。商业化后，我们将有资格获得高达4.75亿美元的商业里程碑，以及GSK101全球净销售额的分级版税-范围从较高的个位数百分比到不到十几岁的两位数百分比，但必须遵守某些惯例的减免。

GSK协作-Werner解旋酶计划

根据GSK合作协议，GSK拥有开发和商业化WRN计划所产生的WRN产品的全球独家许可证。我们和葛兰素史克正在合作进行WRN计划的临床前研究，GSK将领导WRN计划的临床开发，IDEAYA负责20%，GSK负责80%的全球研发成本。成本分摊百分比将根据WRN产品在美国和全球的实际利润比率进行调整，这是在全球商业产品推出三年和六年后衡量的。

我们将有资格获得关于每种WRN产品的总计4.85亿美元的开发里程碑，包括适用的基于替代模式的多个WRN产品。此外，我们将有资格获得与WRN产品有关的高达4.75亿美元的商业里程碑。我们将有权从GSK、其附属公司及其再被许可人在全球非美国地区净销售WRN产品获得50%的美国净利润和分级特许权使用费，范围从较高的个位数百分比到十几岁以下的两位数百分比，但必须遵守某些惯例的减免。我们将有权选择退出WRN计划50%的美国净利润份额和相应的研发成本份额，并有资格获得GSK及其附属公司及其再被许可人在美国的WRN产品净销售额的分级版税，费率与此后全球非美国净销售额相同，并根据选择退出时WRN计划的阶段进行经济调整。

2023年10月，我们宣布提名Werner解旋酶抑制剂DC，并实现了与正在进行的支持评估Werner解旋酶抑制剂DC的研究相关的初步临床前开发里程碑，触发了300万美元的里程碑付款。

我们有可能通过早期第一阶段临床研究实现额外1700万美元的开发里程碑，包括在IND获得批准后获得700万美元，以及可能进一步总计高达4.65亿美元的后期开发和监管里程碑。商业化后，我们将有资格获得

至4.75亿美元的商业里程碑、美国净利润的50%和Werner解旋酶抑制剂DC的全球非美国净销售额的分级特许权使用费-从较高的个位数百分比到不到十几岁的两位数百分比，受某些常规降幅的限制。

葛兰素史克协作-常规

根据葛兰素史克合作协议的条款，除某些例外情况外，我们和葛兰素史克不会直接或通过第三方在商定的一段时间内开发或商业化其主要和预期作用机制是调制WRN或Pol Theta的其他产品。我们和葛兰素史克已经成立了联合指导委员会、联合开发委员会和联合商业化委员会，负责协调GSK合作协议下的所有活动。根据GSK合作协议开发的知识产权的所有权在各方之间分配或由各方共享，具体取决于开发和主题。

葛兰素史克对每个国家和每一种产品的版税义务持续到(I)该产品在该国家不再受某些知识产权保护之日和(Ii)该产品在该国家首次商业销售10周年之日。

在某些条件下，每一方都有权根据GSK合作协议再许可其权利。

葛兰素史克合作协议将按产品和国家继续有效，直至根据葛兰素史克合作协议在每个国家就此类产品支付款项的义务期满，除非任何一方根据其条款提前终止。任何一方都可以因另一方破产或某些未治愈的违规行为而终止GSK合作协议。如果GSK或其任何分许可人或附属公司挑战我们的某些专利，我们可以终止GSK合作协议。葛兰素史克可以在通知我们90天后，完全或逐个目标地终止GSK合作协议。

销售和市场营销

我们打算成为一家完全整合的生物制药公司。这将使我们能够实现向患者提供变革性药物的目标。我们目前对我们的每一种候选产品拥有全球商业化权利，并打算在关键市场保留重大权利。鉴于我们所处的发展阶段，我们还没有建立起销售和营销能力。我们正在规划潜在的商业运营，包括销售和营销能力，这取决于我们可能注册的darovasertib 2/3期临床试验的进一步过程。

我们计划建立自己的销售队伍，将批准的产品(如果有)在美国商业化，并可能在欧洲和其他选定的外国国家进行商业化，我们预计将启动商业准备活动，以期获得营销批准。我们相信，一支中等规模的专业销售队伍将使我们能够接触到专门为我们的候选产品治疗患者群体的肿瘤学家。对于获得上市许可的任何候选产品，我们可能会与第三方达成分销和其他营销安排。

我们还计划建立一个营销和销售管理组织，为我们通过自己的销售组织营销的任何产品制定和实施营销战略，并监督和支持我们的销售队伍。

制造业

我们目前依赖并预计将继续依赖第三方生产我们的候选产品，以及我们用于临床前和临床试验的生物标记物诊断，以及未来我们可能商业化的任何药物和诊断的商业生产。我们不拥有或经营，目前也没有建立任何制造设施的计划。

一般而言，我们计划与合约制造机构或CMO订立协议，以合成活性药物成分或原料药，制造含有该等原料药的药物产品，以及包装、标签和分销。

我们还就我们的每个开发项目与一个或多个CMO建立了供应安排，以支持我们目前的临床开发需求。

我们的主要候选产品darovasertib、IDE397、IDE161和Pol Theta均为小分子，可在可靠且可重复的合成工艺中从现成的起始材料生产。我们相信合成化学可以使用标准的制造设备和工艺进行规模化。我们预计，为我们的其他管道项目（包括WRN）和其他未来项目发现和开发的化合物也将是可以在合同生产设施生产的小分子候选产品。

在许多情况下，我们预计生物标志物诊断可能在现有的第三方诊断面板或检测中上市。在此类生物标志物诊断尚未上市的情况下，我们通常希望与战略合作伙伴达成协议，为与我们正在开发的靶向治疗相关的生物标志物提供伴随诊断。

政府监管

美国、联邦、州和地方各级以及其他国家的政府当局广泛监管（其中包括）我们正在开发的产品的研究、开发、测试、制造、质量控制、批准、标签、包装、储存、记录保存、促销、广告、分销、营销以及进出口。新药必须通过NDA程序获得FDA批准，才能在美国合法上市。

美国药物开发进程

在美国，FDA根据《联邦食品、药品和化妆品法案》（FDCA）及其实施条例对药品进行监管。获得监管批准的过程以及随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法规和法规需要花费大量的时间和财政资源。在产品开发过程、批准过程或批准后的任何时候未能遵守适用的美国要求，申请人可能会受到行政或司法制裁。这些制裁措施可能包括FDA拒绝批准待决申请、撤回批准、临床暂停、警告信、产品召回、产品扣押、全部或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、拒绝政府合同、归还、没收或民事或刑事处罚。任何机构或司法执法行动都可能对我们产生重大不利影响。

FDA在一种药物可以在美国上市之前所需的程序通常包括以下几个方面：

一旦确定候选药物产品用于开发，它就进入临床前测试阶段。临床前试验包括产品化学、毒性和配方的实验室评价，以及动物研究。IND申办者必须向FDA提交临床前试验的结果以及生产信息和分析数据，作为IND的一部分。申办者还将包括一份方案，详细说明第一阶段临床试验的目的、用于监测安全性的参数以及待评估的有效性标准（如果第一阶段适合于进行疗效评价）。一些临床前测试可能会在提交IND后继续进行。IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA在30天内暂停临床试验。在这种情况下，IND申办者和FDA必须在临床试验开始前解决任何悬而未决的问题。FDA也可能在临床试验期间的任何时候因安全问题或不符合FDA特定要求而实施临床暂停，并且在FDA通知申办者暂停已解除之前，临床试验不得继续进行。

所有临床试验必须在一名或多名合格研究者的监督下进行，并符合GCP法规，其中包括要求所有研究受试者提供书面知情同意书以参与任何临床试验。必须根据详细说明临床试验目的、给药程序、受试者选择和排除标准以及待评价的安全性和有效性标准的方案进行。每个方案必须作为IND的一部分提交给FDA。参与临床试验的每个机构的IRB必须在该机构开始临床试验之前审查和批准每个方案，还必须批准必须提供给每个临床试验受试者或其法定代表人的临床试验相关信息和知情同意书，监测临床试验直至完成，否则遵守IRB规定。

人体临床试验通常分三个连续阶段进行，这些阶段可能重叠或合并：

批准后试验，有时被称为4期临床试验，可能在最初的上市批准后进行。这些临床试验用于从预期治疗适应症的患者的治疗中获得额外的经验。在某些情况下，FDA可以强制执行4期临床试验，作为批准NDA的条件。

FDA或赞助商可以随时以各种理由暂停临床试验，包括发现研究对象或患者面临不可接受的健康风险。同样，如果一项临床试验不是按照该委员会的要求进行的，或者如果该药物对患者造成了意想不到的严重伤害，IRB可以暂停或终止对其所在机构的临床试验的批准。此外，一些临床试验由赞助商组织的一个独立的合格专家小组监督，该小组被称为数据安全监测委员会或委员会。根据其章程，该小组可以根据对临床试验的某些数据的访问，确定临床试验是否可以在指定的检查点进行。

在新药开发期间，赞助商有机会在某些时候与FDA会面。这些要点可能在提交IND之前、在第二阶段结束时以及在提交保密协议之前。可以要求在其他时间举行会议。这些会议可以为发起人提供一个分享的机会

关于到目前为止收集的数据的信息，供FDA提供建议，并供赞助商和FDA就下一阶段的开发达成协议。赞助商通常利用第二阶段临床试验结束时的会议来讨论第二阶段临床结果，并提交他们认为将支持新药批准的关键第三阶段临床试验计划。

在临床试验的同时，公司可能会进行更多的动物研究，还会开发关于药物化学和物理特性的更多信息，并根据cGMP的要求最终确定商业批量生产产品的工艺。制造过程必须能够始终如一地生产高质量的候选产品批次，此外，制造商还必须开发测试最终药物的身份、强度、质量和纯度的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选产品在保质期内不会发生不可接受的变质。

在IND处于活动状态且获得批准之前，必须至少每年向FDA提交总结自上次进度报告以来进行的临床试验和非临床研究结果的进展报告，以及必须向FDA和调查人员提交书面IND安全报告，以了解是否存在严重和意外的可疑不良事件、其他研究结果表明暴露于相同或类似药物的人体存在重大风险、动物或实验室试验结果表明对人类有重大风险、以及与方案或研究人员手册中列出的情况相比，任何临床重要的严重可疑不良反应发生率增加。

还有关于向公共注册机构报告正在进行的临床试验和已完成的临床试验结果的要求。FDA监管产品的某些临床试验的赞助商必须注册并披露特定的临床试验信息，这些信息可在www.Clinicaltrials.gov上公开获得。与产品、患者群体、调查阶段、临床试验地点和研究人员以及临床试验的其他方面有关的信息随后作为注册的一部分公开。赞助商也有义务在完成后讨论他们的临床试验结果。这些临床试验结果的披露可以推迟到正在研究的新产品或新适应症获得批准之后。

美国审查和审批流程

产品开发、临床前和其他非临床研究和临床试验的结果，以及生产工艺的描述，对药物化学进行的分析测试，拟定的标签和其他相关信息，作为NDA的一部分提交给FDA，要求批准产品上市。提交保密协议需支付大量使用费；在某些有限的情况下，可获得免除此类费用。FDA审查NDA，以确定产品是否安全有效地用于其预期用途，以及其生产是否符合cGMP，以确保和保持产品的特性，强度，质量和纯度。FDA在提交后的前60天内对所有NDA进行初步审查，然后接受它们提交，以确定它们是否足够完整，允许进行实质性审查。FDA可以要求提供更多信息，而不是接受NDA提交。在这种情况下，必须重新提交NDA和附加信息。重新提交的申请在FDA接受申请之前也要接受审查。根据《处方药使用者费用法》（PDUFA），FDA同意通过两级分类系统、标准审查和优先审查，在NDA审查中实现某些绩效目标。根据目前新分子实体NDA的PDUFA性能目标，FDA努力在标准审查下的60天申请日起10个月内审查并采取行动，并在优先审查下的60天申请日起6个月内审查并采取行动。

FDA可能会将新药的申请提交给咨询委员会。咨询委员会是由包括临床医生和其他科学专家在内的独立专家组成的小组，负责审查、评估申请并就是否应批准申请以及在何种条件下提供建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。在批准保密协议之前，FDA将检查生产该产品的一个或多个设施。FDA将不会批准申请，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格下一致生产。此外，在批准NDA之前，FDA可能会检查一个或多个临床试验地点，以确保符合GCP要求。

FDA在评估NDA后，将发布批准函或完整回复函。批准函授权药物的商业销售，并附有特定适应症的处方信息。完整的回应信表明申请的审核周期已经完成，申请将不会以目前的形式获得批准。完整回复函通常描述FDA确定的NDA中的具体缺陷，可能需要额外的临床数据，例如额外的关键III期临床试验或其他与临床试验、非临床研究或生产相关的重要且耗时的要求。如果发出了完整的回复函，申办者必须重新提交NDA，解决信函中发现的所有缺陷，或撤回申请。即使提交了这些数据和信息，FDA也可能会决定NDA不符合批准标准。

如果产品获得监管部门的批准，批准可能会明显局限于特定疾病和剂量，或者使用适应症可能会受到限制，这可能会限制产品的商业价值。此外，FDA可能会要求申办者进行第四阶段试验，包括临床试验，旨在进一步评估新药在NDA批准后的安全性和有效性，并可能要求进行试验和监督计划，以监测已上市的获批产品的安全性。FDA还可能对批准附加其他条件，包括风险评估和缓解策略（REMS）的要求，以确保药物的安全使用。如果FDA认为需要REMS，NDA的申办者必须提交拟议的REMS。如果需要，FDA将不会批准未经批准的REMS。REMS可能包括药物指南、医生沟通计划或确保安全使用的要素，如限制分配方法、患者登记和其他风险最小化工具。任何这些对批准或营销的限制都可能限制产品的商业推广、分销、处方或分发。如果不符合监管要求或在首次上市后出现问题，可能会撤回上市批准。

儿科用药

即使不寻求儿科适应症，根据《儿科研究公平法案》或PREA，NDA或其补充文件必须包含足以评估药品在所有相关儿科亚群中声明适应症的安全性和有效性的数据，并支持产品安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药。此外，任何计划向PREA提交NDA或补充受试者的申办者必须在开发早期向IND提交初始儿科研究计划或iPSP。iPSP必须包含申办者计划进行的拟议儿科试验的概要，包括试验目的和设计、任何延期或豁免请求以及法规要求的其他信息。FDA必须审查提交的信息，咨询申办者，并商定最终计划。FDA或申办者可随时要求对计划进行修订。FDA可主动或应申请人的要求，批准推迟提交部分或所有儿科数据，直至产品批准用于成人，或完全或部分豁免儿科数据要求。

另外，如果FDA确定与在儿科人群中使用该药物有关的信息可能会产生健康益处，它可以发出与药物产品相关的儿科研究的书面请求。如果赞助商根据书面请求进行研究，并在规定的时间内提交研究报告，该药物可能有权获得儿科独家专利。儿科排他性是一种非专利营销排他性，如果被授予，则规定在任何现有排他性的期限上附加额外的六个月的营销保护。赞助商可以提交一份提案，要求FDA为此目的发出书面请求。

美国的孤儿药物名称

根据《孤儿药品法》，FDA可以将用于治疗罕见疾病或疾病的药物指定为孤儿药物，这种疾病或疾病在美国影响不到20万人，如果在美国影响超过20万人，则无法合理预期，在美国开发和提供治疗该疾病或疾病的药物产品的成本将从该产品在美国的销售中收回。在提交保密协议之前，必须申请指定孤儿药物。在FDA批准孤儿药物指定后，FDA公开披露治疗剂的身份及其指定的孤儿用途。孤儿药物的指定传达了一定的财政激励，包括获得赠款资金的机会，某些临床试验费用的税收抵免，以及某些用户费用的豁免。指定孤儿不会在监管审查和批准过程中传达任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。

如果具有孤儿药物指定的产品随后获得了FDA对其具有此类指定的疾病或情况的第一次批准，该产品有权获得孤儿药物独占性，这意味着FDA在七年内不得批准任何其他申请，以销售同一适应症的同一药物，除非在有限的情况下，例如随后的产品证明优于具有孤儿药物独占性的产品。竞争对手可能会因孤儿产品具有排他性的适应症而获得不同药物的批准，或者获得相同药物的批准，但其适应症与孤儿产品具有排他性的适应症不同。如果竞争对手在我们之前获得了治疗相同罕见疾病或疾病的相同药物的批准，我们的候选产品也可能被阻止批准。

指定的孤儿药物如果被批准用于比其获得孤儿指定的适应症更广泛的用途，则不得获得孤儿药物排他性。此外，如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证足够数量的产品来满足这种罕见疾病或疾病患者的需求，也可能失去在美国的独家营销权。

2022年4月，FDA将达罗瓦塞替指定为治疗包括MUM在内的UM的孤儿药，未来我们可能会寻求其他候选产品的孤儿药指定。孤儿药指定并不保证任何候选产品将被批准用于指定的罕见疾病或病症，如果有的话。

美国加速发展和审查计划

FDA提供了一系列快速开发和审查计划，用于治疗严重或危及生命的疾病或病症的合格候选产品。

如果新药预期用于治疗严重或危及生命的疾病或病症，并证明有可能解决该疾病或病症未得到满足的医疗需求，则新药有资格获得快速通道指定。快速通道指定适用于产品和正在研究的特定适应症的组合。快速通道产品的申办者有机会在产品开发期间与审评团队频繁互动，一旦提交NDA，产品可能有资格接受优先审评。快速通道产品也可能有资格进行滚动审查，其中FDA可以考虑在提交完整申请之前对NDA的部分进行滚动审查，如果申办者提供了提交NDA部分的时间表，FDA同意接受NDA部分并确定该时间表是可接受的，并且赞助商在提交保密协议第一部分时支付任何所需的使用费。

旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况的产品也可能有资格获得突破性治疗指定，以加快其开发和审查。如果初步临床证据表明，一种产品可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法有实质性改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果，则该产品可以获得突破性的治疗指定。该指定包括快速通道计划的所有功能，以及早在第一阶段就开始的更密集的FDA互动和指导，以及加快产品开发和审查的组织承诺，包括高级管理人员的参与。

在产品提交NDA后，包括具有快速通道指定和/或突破性治疗指定的产品，NDA可能有资格进行优先审查。如果与上市产品相比，产品有可能在治疗或预防严重疾病或病症方面提供显著改善，则有资格进行优先审评。如果药物含有新的分子实体，优先审查指定意味着FDA的目标是在60天申请日起的6个月内对上市申请采取行动，而标准审查的时间为10个月。

此外，对于在治疗严重或危及生命的疾病或病症方面的安全性和有效性进行研究的产品，如果确定该产品对合理可能预测临床获益的替代终点或对可早于不可逆发病率或死亡率的临床终点有影响，则可获得加速批准。考虑到病情的严重性、罕见性或流行性以及替代治疗的可用性或缺乏，合理可能预测对不可逆的发病率或死亡率或其他临床益处的影响。作为加速批准的条件，FDA将要求申办者进行一项或多项充分且控制良好的上市后确证性试验，以验证和描述对不可逆发病率或死亡率或其他临床获益的预期影响。此外，FDA目前要求作为加速批准的一个条件，预先批准宣传材料，这可能会对产品商业上市的时间产生不利影响。FDA可以撤回根据《药物管制条例》批准的药物或适应症的批准。

如果要求验证预期临床获益的试验未能验证此类获益，或者申请人未能尽职调查进行任何要求的批准后试验，则加速批准途径。最近，作为2022年12月年终综合支出法案的一部分颁布的《食品和药物综合改革法案》（FDORA）包括了几项改革，旨在扩大FDA监管加速批准产品的能力，包括通过加强FDA对确证性试验的监督；然而，这些改革的最终影响仍不清楚。

即使一个产品符合一个或多个这些加速开发和审查计划的要求，FDA可能会在稍后决定该产品不再符合资格条件，或决定FDA审查或批准的时间将不会缩短。2022年11月，FDA授予达罗瓦塞替与克唑替尼联合治疗成人MUM患者的快速通道指定。我们还希望寻求突破性的治疗指定和加速达罗瓦塞替的批准，并可能在适当的情况下为我们的其他候选产品探索其中的一些机会。我们获得了美国食品和药物管理局（FDA）的快速通道认证，用于卵巢癌和乳腺癌适应症的IDE161。

美国批准后要求

一旦批准，如果没有保持符合监管标准或产品上市后出现问题，FDA可能会撤回批准。后来发现一种产品以前未知的问题可能会导致该产品受到限制，甚至完全从市场上撤出。在批准后，对批准的产品的某些类型的更改，如增加新的适应症、某些制造更改和额外的标签声明，将受到FDA的进一步审查和批准。药品制造商和参与生产和分销批准药品的其他实体必须向FDA和某些州机构登记其机构，并接受FDA和某些州机构的定期突击检查，以确保其遵守cGMP法规和其他法律法规。此外，FDA可能会强加一些批准后的要求，作为批准NDA的条件。例如，FDA可能要求进行上市后测试，包括第四阶段临床试验，并进行监测，以进一步评估和监测产品在商业化后的安全性和有效性。

我们或我们的合作伙伴根据FDA批准生产或分销的任何药品都将受到FDA的持续监管，其中包括记录保存要求、报告药物不良反应、向FDA提供最新的安全性和有效性信息、药物抽样和分销要求、遵守某些电子记录和签名要求，并遵守FDA的宣传和广告要求。FDA严格规范上市产品的标签、广告、促销和其他类型的信息，并对药品制造商施加要求和限制，例如与直接面向消费者的广告有关的要求和限制，禁止在产品批准的标签中描述的用途或患者人群中推广产品。（称为"标签外使用"）、行业赞助的科学和教育活动以及涉及互联网的推广活动。发现以前未知的问题或未能遵守适用的监管要求可能导致产品的上市限制或产品从市场撤出，以及可能的民事或刑事制裁。在产品开发过程、批准过程或批准后的任何时候，如果不遵守适用的美国要求，申请人或制造商可能会受到行政或司法民事或刑事制裁和不利的宣传。FDA的制裁可能包括拒绝批准待决申请、撤回批准、批准后临床试验的临床搁置、警告或无标题信件、产品召回、产品扣押、全部或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、拒绝政府合同、强制性纠正广告或与医生沟通、取消资格、归还、侵吞利润，或民事或刑事处罚。

美国营销排他性

FDCA下的市场排他性条款可能会延迟某些营销申请的提交或批准。FDCA为第一个获得新化学实体NDA批准的申请人提供了五年的非专利营销独占权。一种药物是一种新的化学实体，如果FDA之前没有批准任何其他药物含有相同的活性部分，这是负责原料药作用的分子或离子。在排他性期间，FDA可能不批准或甚至接受审查的简化新药申请，或ANDA，或根据FDCA第505（b）（2）条提交的NDA，或505（b）（2）NDA，由另一家公司提交的另一种含有相同活性部分的另一种药物。然而，如果申请包含专利无效或不侵犯创新者NDA持有人在FDA列出的专利之一，则可以在四年后提交。

FDCA也可为变更以前批准的药物提供三年的上市独家权，例如在NDA中提交的新适应症或使用条件，或对现有NDA的补充，如果申请人进行或申办的一项或多项新的临床研究（生物利用度或生物等效性研究除外）被FDA认为对申请的批准至关重要。该三年的排他性仅涵盖根据新的临床研究获得批准的药物修改，并不禁止FDA批准含有活性物质的药物的ANDA或505（b）（2）NDA用于原始适应症或使用条件。

五年和三年的独家经营权不会延迟提交或批准完整的保密协议。然而，提交完整的NDA的申请人将被要求进行或获得所有临床前研究以及证明安全性和有效性所需的充分和良好控制的临床试验的参考权。

其他类型的非专利独占权包括七年孤儿药独占权和六个月儿科独占权（以上分别讨论过）。

美国食品和药物管理局关于陪伴诊断的规定

我们正在或希望与战略合作伙伴或CRO合作，以生产和供应 体外培养诊断学，以确定具有与我们正在开发的靶向疗法相关的生物标志物的患者。这些诊断通常被称为伴随诊断，作为医疗设备进行监管。在美国，医疗器械设计和开发、临床前和临床试验、上市前批准或批准、注册和上市、制造、标签、储存、广告和促销、销售和分销、出口和进口以及上市后监督等事项，均由美国食品药品监督管理局及其实施条例以及其他联邦和州法规和条例管理。

根据FDCA，医疗器械被分为三类之一--I类、II类或III类--取决于与每个医疗器械相关的风险程度以及为提供关于安全性和有效性的合理保证所需的控制程度。I类设备是指可以通过遵守一系列法规(称为一般控制)来合理确保其安全性和有效性的设备，这些法规要求遵守FDA质量体系法规或QSR的适用部分、设施注册和产品上市、不良事件和故障报告以及适当、真实和非误导性的标签和宣传材料。第二类设备是受一般控制和特别控制的设备，特别控制可以包括性能标准、指南和上市后监督。大多数II类设备都要经过FDA的上市前审查和批准。FDA的上市前审查和批准是通过510(K)上市前通知过程完成的。在510(K)过程中，制造商必须向FDA提交上市前通知，证明该设备与预言性设备“基本等同”。要达到“实质等同”，所提议的装置必须与述语装置具有相同的预期用途，并且要么具有与述语装置相同的技术特征，要么具有不同的技术特征，并且不会引起与述语装置不同的安全或有效性问题。III类设备包括FDA认为构成最大风险的设备，如生命维持或维持生命的设备，或可植入设备，以及在510(K)过程后被认为实质上不等同的新设备。仅靠一般控制和特别控制不能合理地保证III类装置的安全和有效性。因此，这些设备通常需要经过上市前审批或PMA申请流程，这通常比510(K)流程更昂贵、更耗时。

或者，设备可能是从头开始分类申请，寻求营销授权，并将新设备重新分类为风险较低的I类或II类设备，否则该设备将自动被监管为需要PMA批准的III类设备。具体地说，FDA以前没有归类为I类、II类或III类的医疗器械类型会自动归类为III类，无论它们构成的风险水平如何。1997年的食品和药物管理局现代化法案为低到中等风险的医疗器械建立了一条进入市场的新途径，这些医疗器械由于缺乏谓词装置而被自动归入III类，称为“自动III类指定的评估请求”，或从头开始分类程序。该程序允许其新型设备被自动归类为III类的制造商根据其设备存在低或中等风险而请求将其医疗设备降级为I类或II类，而不需要提交和批准PMA申请。

如果伴随诊断的使用对于药物或生物制品的安全和有效使用是必不可少的，那么FDA通常要求在批准治疗产品的同时批准或批准诊断。2014年7月，FDA发布了一份最终指导文件，阐述了体外培养配套的诊断设备。根据指导意见，对于像我们这样的新产品候选产品，一种配套的诊断设备及其

相应的药物或生物候选药物应同时由FDA批准或批准用于治疗产品标签中指示的用途。该指南还解释说，在药物临床试验中用于做出治疗决定的配套诊断设备通常将被视为研究设备，除非该设备已被批准或批准用于预期用途。如果用于做出关键的治疗决策，如患者选择，根据FDA的调查设备豁免或IDE法规，诊断设备通常将被视为重大风险设备。因此，诊断设备的赞助商将被要求遵守IDE规定。根据指南，如果诊断设备和药物要一起研究以支持它们各自的批准，如果研究同时满足IDE法规和IND法规的要求，这两种产品可以在同一项调查研究中进行研究。指导意见规定，根据研究计划和主题的细节，赞助商可以单独提交IND，或同时提交IND和IDE。2016年7月，FDA发布了一份指导文件草案，旨在进一步帮助治疗产品的赞助商和体外培养关于与这些产品的共同开发相关的问题的配套诊断设备。2018年12月，FDA发布了另一份指导文件草案，以促进在体外培养用于肿瘤治疗产品的伴随诊断器械，根据该伴随诊断器械的标签可以识别特定组或类别的治疗产品，而不是特定产品，如果科学上适当。

FDA通常要求伴随诊断，旨在选择对癌症治疗有反应的患者，以获得该诊断的PMA批准，同时批准治疗药物，尽管510（k）批准或批准， 从头开始分类请求也是可能的。审查这些 体外培养伴随诊断与癌症治疗的审查相结合涉及FDA生物制品评估和研究中心或药物评估和研究中心以及FDA器械和放射健康中心的审查协调。PMA过程，包括临床和临床前数据的收集，以及提交FDA并由FDA审查，可能需要数年或更长的时间。它涉及严格的上市前审查，在此期间，申请人必须准备并向FDA提供器械安全性和有效性的合理保证，以及器械及其组件的相关信息，其中包括器械设计、制造和标签。PMA申请需缴纳申请费。此外，某些器械的PMA通常必须包括广泛的临床前和充分和良好控制的临床试验的结果，以确定该器械对于寻求FDA批准的每个适应症的安全性和有效性。特别是，对于诊断仪，申请人必须证明，当同一样本在多个实验室由多个用户多次检测时，诊断仪产生可重复的结果。作为PMA审查的一部分，FDA通常会检查制造商的设施是否符合QSR，QSR规定了详细的测试、控制、文档和其他质量保证要求。

如果FDA对PMA申请和制造设施的评估都是有利的，FDA将发出批准信或批准信，其中通常包含确保PMA最终批准所必须满足的一些条件，如标签更改，或特定的附加信息，如提交最终标签，以确保PMA的最终批准。如果FDA得出结论认为已经满足了适用的标准，FDA将为批准的适应症颁发PMA，这可能比申请人最初寻求的适应症更有限。PMA可以包括FDA认为为确保该设备的安全性和有效性所必需的批准后条件，其中包括对标签、促销、销售和分销的限制。

如果FDA对PMA或生产设施的评估不有利，FDA将拒绝批准PMA或发出不批准函。不可批准的信函将概述申请中的缺陷，并在可行的情况下确定使PMA获得批准的必要条件。FDA还可以确定需要进行额外的临床试验，在这种情况下，PMA批准可能会延迟数月或数年，同时进行临床试验，然后在PMA修订案中提交数据。一旦获得批准，如果不符合批准后要求、批准条件或其他监管标准，或在首次上市后发现问题，FDA可能会撤销PMA批准。不保证PMA批准，FDA最终可能会根据申请中的缺陷做出不批准的决定，并要求额外的临床试验或其他数据，这些数据可能会花费昂贵和耗时，并可能会大大推迟批准。

如果伴随诊断是一个主题， 从头开始分类申请代替PMA，FDA必须在收到后120天内对器械进行分类， 从头开始成绩.如果制造商寻求重新分类为II类，制造商必须包括一份关于提供医疗器械安全性和有效性合理保证所必需的特殊控制的提案草案。如果FDA确定了适合510（k）的合法上市的同品种器械，或确定该器械的风险不低至中度，或一般控制措施不足以控制风险且无法制定特殊控制措施，FDA可以拒绝重新分类申请。如果 从头开始申请获得批准，新器械可合法上市（符合适用的监管控制），将制定器械类型的新分类法规，并且该器械可作为同品种器械未来510（k）申报的同品种器械。

在设备投放市场后，它仍然受到严格的监管要求。医疗器械的销售只能用于其许可或批准的用途和适应症。设备制造商还必须向FDA建立注册和设备清单。医疗器械制造商及其供应商的制造流程必须遵守QSR的适用部分，其中包括医疗器械的设计、测试、生产、工艺、控制、质量保证、标签、包装和运输的方法和文档。美国食品和药物管理局会定期对国内工厂的记录和制造流程进行不定期检查。FDA还可能检查向美国出口产品的外国设施。

美国以外的监管

如果我们的任何候选产品一旦获得批准，在外国销售，我们将遵守关于安全性和有效性以及监管（其中包括）我们产品的临床试验、上市许可、商业销售和分销的众多和不同的外国法律和法规，并且可能包括，例如，适用的上市后要求，包括安全监督，反欺诈和滥用法律，实施企业合规计划，报告支付或其他价值转移给医疗保健专业人员。外国监管批准程序包括上述FDA批准相关的所有风险，以及其他国家特定法规。

无论我们是否获得FDA的产品批准，我们必须获得国外类似监管机构的产品批准，然后才能在这些国家开始临床试验或销售产品。一个监管机构的批准并不确保其他司法管辖区的监管机构的批准。批准过程因国家而异，可能涉及FDA要求之外的额外测试，可能比FDA批准所要求的时间更长或更短。关于临床试验、产品许可、定价、促销和报销的要求因国家而异。

非临床研究和临床试验

与美国类似，欧盟（EU）的非临床和临床研究的各个阶段都受到重大监管控制。

非临床研究旨在证明新化学或生物物质的健康或环境安全。非临床（药物—毒理学）研究必须按照欧盟指令2004/10/EC中规定的药物非临床研究质量管理规范或GLP原则进行（除非某些特定药品另有理由，例如，用于放射性标记目的的放射性药物前体）。特别是非临床研究， 体外培养和体内必须按照GLP原则进行规划、执行、监测、记录、报告和存档，GLP原则为组织过程的质量体系和非临床研究的条件规定了一套规则和标准。这些普洛斯标准反映了经济合作与发展组织的要求。

欧盟医疗产品的临床试验必须符合欧盟和国家法规以及国际人用药品技术要求协调理事会(ICH)、良好临床实践指南(GCP)以及源于《赫尔辛基宣言》的适用法规要求和伦理原则。如果临床试验的发起人没有在欧盟内成立，它必须指定一个欧盟实体作为其法定代表人。赞助商必须购买临床试验保险单，在大多数欧盟成员国，赞助商有责任向在临床试验中受伤的任何研究对象提供“无过错”赔偿。

欧盟与临床试验相关的监管格局最近发生了变化。欧盟临床试验条例，或称CTR，于2014年4月通过，废除了欧盟临床试验指令，于2022年1月31日生效。与指令不同，CTR直接适用于所有欧盟成员国，而不需要成员国进一步将其实施为国家法律。CTR通过临床试验信息系统显著协调了整个欧盟临床试验的评估和监督过程，该系统包含一个集中的欧盟门户和数据库。

虽然欧盟临床试验指令要求在进行临床试验的每个成员国向主管国家卫生当局和独立的伦理委员会提交单独的临床试验申请(CTA)，很像FDA和IRB，但CTR引入了一个集中的程序，只要求提交一份多中心试验的申请。CTR允许赞助商向每个成员国的主管当局和道德委员会提交一份文件，导致每个成员国做出一项决定。除其他事项外，CTA必须包括试验方案的副本和

包含被调查药品的生产和质量信息的调查药品档案。CTA的评估程序也得到了统一，包括由所有有关成员国进行联合评估，并由每个成员国单独评估与其领土有关的具体要求，包括道德准则。每个成员国的决定通过集中的欧盟门户网站传达给赞助商。一旦CTA获得批准，临床研究开发就可以继续进行。

CTR预计将有三年的过渡期。正在进行的临床试验和新的临床试验将在多大程度上受到CTR的控制，这一点各不相同。在2022年1月31日之前根据欧盟临床试验指令提交申请的临床试验，或(Ii)在2022年1月31日至2023年1月31日之间且赞助商选择适用欧盟临床试验指令的临床试验，在2025年1月31日之前仍受该指令的管辖。在这一日期之后，所有临床试验(包括正在进行的临床试验)都将受到CTR条款的约束。

临床试验中使用的药物必须按照良好的制造规范或GMP进行生产。其他国家和欧盟范围的监管要求也可能适用。

营销授权

为了在欧盟和许多其他外国司法管辖区销售我们未来的产品，我们必须获得单独的监管批准。更具体地说，在欧盟，候选医药产品只有在获得营销授权或MA后才能商业化。根据欧盟监管制度，要获得产品候选的监管批准，我们必须提交MA申请或MAA。有两种类型的MA：

根据集中程序，环境评估机构对重大影响评估进行评估的最长时限为210天，不包括时钟停顿。

在特殊情况下，CHMP可能会在不超过150天的时间内对MAA进行加速审查（不包括时钟停止）。针对未满足的医疗需求并预计具有重大公共卫生利益的创新产品可能有资格参加一些加速开发和审查项目，如优先医学或PRIME计划，该计划提供了类似于美国突破性治疗指定的激励措施。2016年3月，EMA启动了一项计划，PRIME计划，一项自愿计划，旨在加强EMA对针对未满足医疗需求的药物开发的支持。它的基础是与开发有前途药物的公司加强互动和早期对话，以优化他们的产品开发计划，加快他们的评估，以帮助他们更早地接触到患者。受益于PRIME指定的产品开发商可以期望有资格进行加速评估，但这并不保证。具有PRIME指定的候选产品的申办者获得了许多好处，包括但不限于与EMA进行早期和主动的监管对话，频繁讨论临床试验设计和其他开发项目要素，以及提交申报资料后加速MAA评估。重要的是，在PRIME计划的早期，从CHMP任命了一名专门的联系人和特别报告员，以促进EMA对产品的了解

委员会级别。最初的会议启动了这些关系，并包括EMA的多学科专家团队，为总体发展和监管战略提供指导。

此外，在欧盟，在尚未获得所有所需安全性和有效性数据的情况下，可以授予“有条件”MA。有条件MA必须满足生成缺失数据或确保增加安全措施的条件。有效期为一年，每年更新一次，直至所有条件得到满足。一旦提供了未决研究，它可以成为一个“标准”MA。然而，如果条件未能在EMA设定的时限内达成，MA将停止续期。此外，如果申请人能够证明即使在产品获得授权并接受引入特定程序之后，申请人仍无法提供在正常使用条件下的有效性和安全性的全面数据，则"在例外情况下"也可获得许可。当预期适应症非常罕见时，尤其可能会出现这种情况，并且在目前的科学知识水平下，即使产品已获得批准并接受引入的特定程序，也无法提供关于正常使用条件下有效性和安全性的全面信息数据。当预期适应症非常罕见，在目前的科学知识水平下，不可能提供全面的信息，或者当生成数据可能违反普遍接受的伦理原则时，可能会出现这种情况。该MA与有条件MA接近，因为它只适用于获批用于严重疾病或未满足医疗需求的药品，申请人不持有授予MA法律所要求的完整数据集。然而，与有条件许可证不同，申请人不必提供缺失的数据，而且永远也不必提供。尽管"特殊情况下"明确授予MA，但每年审查药品的风险—受益平衡，如果风险—受益比不再有利，则撤销MA。

根据上述程序，在授予MA之前，EMA或欧盟成员国的主管当局根据有关产品质量、安全性和有效性的科学标准对产品的风险—收益平衡进行评估。MA的初始期限为五年。在这五年之后，可根据风险—收益平衡的重新评估，延长授权。

数据和营销排他性

在欧盟，授权上市的新产品或参考产品通常获得8年的数据独占权，并在获得MA后获得2年的市场独占权。如果获得批准，数据独占期可防止仿制药或生物类似药申请人在欧盟申请仿制药或生物类似药MA时，在欧盟申请仿制药或生物类似药MA时，在数据独占期内不得依赖参考药申报资料中包含的临床前和临床试验数据。市场独占期阻止成功的仿制药或生物仿制药申请人在欧盟商业化其产品，直到参考产品在欧盟首次获得MA后10年。如果在这10年的前8年内，MA持有人获得了一种或多种新治疗适应症的授权，在其授权前的科学评估中，与现有治疗相比，这些适应症具有显著的临床效益，则总体10年市场独占期可延长至最长11年。然而，不能保证产品将被欧盟监管机构视为新的化学或生物实体，并且产品可能不符合数据独占的资格。

儿科发展

在欧洲药品管理局，新药品的MAA必须包括在儿科人群中进行的研究结果，符合与EMA的儿科委员会或PDCO商定的儿科调查计划或PIP。PIP规定了产生数据的时间和建议的措施，以支持正在寻求MA的药物的儿科适应症。PDCO可以批准推迟实施PIP的部分或全部措施的义务，直到有足够的数据证明该产品在成人中的有效性和安全性。此外，当不需要或不适合提供儿科临床试验数据时，PDCO可以免除提供这些数据的义务，因为该产品可能对儿童无效或不安全，该产品预期用于治疗的疾病或状况仅发生在成人人群中，或者当该产品对儿科患者的现有治疗没有显著的治疗益处时。一旦在所有欧盟成员国获得MA并将研究结果包括在产品信息中，即使在否定的情况下，该产品也有资格获得六个月的补充保护证书延期(如果任何补充保护证书在批准时有效)，或者对于孤儿药物产品，批准将孤儿市场独家经营权延长两年。

孤儿医药产品

欧盟对“孤儿药品”的认定标准原则上与美国相似。在以下情况下，医药产品可被指定为孤儿：(1)该产品旨在诊断、预防或治疗危及生命或慢性衰弱的疾病；(2)或者(A)在提出申请时，此类疾病在欧盟的影响不超过万分之五，或者(B)如果没有孤儿地位带来的好处，该产品将不会产生足够的回报，不足以证明必要的投资是合理的；以及(3)没有令人满意的诊断、预防或治疗有关疾病的方法，该方法已被授权在欧盟上市，或者，如果有这种方法，该药物将对受该疾病影响的人有重大好处。

在欧盟，被指定为孤儿产品的申请可以在MAA提交之前的任何时间提出。欧盟指定的孤儿使一方有权获得诸如减少或免除费用、礼宾援助和进入集中程序等激励措施。一旦获得MA批准，孤儿药品就有权获得批准的适应症的十年市场专营期。在此市场专营期内，主管当局不能接受另一个MAA，或批准MA，或接受针对同一适应症的类似医药产品延长MA的申请。对于也符合商定的PIP的孤儿药物，市场专营期延长两年。任何补充保护证书不得根据有关孤儿症状的儿科研究予以延期。孤儿指定不会在监管审查和批准过程中传递任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。

但是，如果在第五年结束时确定该产品不再符合指定孤儿的标准，例如，因为该产品的利润足够高而不足以证明市场排他性是合理的，或者该疾病的流行率已超过门槛，则孤儿专营期可缩短至六年。此外，如果(I)申请人同意第二次孤儿药品申请，(Ii)申请人不能供应足够数量的产品，或(Iii)第二申请人可以证明其产品虽然相似，但更安全、更有效或在临床上更好，则可随时就同一适应症向类似产品授予MA。

上述欧盟规则普遍适用于欧洲经济区，即EEA，由27个欧盟成员国加上挪威、列支敦士登和冰岛组成。

不遵守欧盟和成员国适用于临床试验的进行、生产批准、医药产品的并购和此类产品的营销的法律，在授予并购之前和之后，医药产品的制造、法定医疗保险、贿赂和反腐败，或其他适用的法规要求，可能会导致行政、民事或刑事处罚。这些处罚可能包括延迟或拒绝授权进行临床试验，或批准MA、产品撤回和召回、产品扣押、暂停、撤回或更改MA、完全或部分暂停生产、分销、制造或临床试验、经营限制、禁令、暂停执照、罚款和刑事处罚。

同伴诊断学的监管

在欧盟，体外培养诊断医疗设备，或IVD MD，受欧盟指令体外培养诊断性医疗器械(经修订的第98/79/EC号指令)，或IVDD，其中规定了投放市场、CE标志、基本要求、合格评估程序、制造商和器械的注册义务以及警觉程序。机构间发展管理局的管理人员必须遵守国家发展计划中规定的要求，以及在国家一级实施的进一步要求(视情况而定)。

自(EU)No 2017/746或IVDR于2022年5月26日生效以来，对伴随诊断的监管受到进一步要求的限制，但有一个分级系统延长了许多设备的宽限期(取决于它们的风险分类)，然后它们必须完全符合该法规。IVDR引入了一种新的伴随诊断分类系统，现在专门定义为通过识别适合或不适合治疗的患者来支持特定医疗产品的安全和有效使用的诊断测试。配套诊断必须接受通知机构的符合性评估。在颁发欧盟证书之前，被通知机构必须就有关药品是否完全属于集中药品授权程序或药品授权程序的范围内的伴随诊断的适宜性征求欧洲药品管理局的科学意见。

已通过集中程序授权该产品，或已通过集中程序提交该医药产品的MAA。对于其他物质，被通知机构可向国家主管当局或环境管理机构征求意见。

上述欧盟规则一般适用于欧洲经济区。

医疗改革

在美国和某些外国司法管辖区，医疗保健系统已经发生了多项立法和监管变化，我们预计将继续发生，这些变化可能会影响我们未来的经营业绩，因为我们开始直接将我们的产品商业化。2010年3月，《患者保护和平价医疗法案》（ACA）签署成为法律，极大地改变了美国政府和私人保险公司为医疗保健提供资金的方式，并对制药行业产生了重大影响。ACA包含许多条款，包括那些管理联邦医疗保健计划的注册，报销调整以及欺诈和滥用的变化。此外，ACA将品牌药物制造商支付的医疗补助回扣的最低水平从15.1%提高到23.1%；要求收取医疗补助管理护理组织支付的药品回扣；要求制造商参与覆盖缺口折扣计划，根据该协议，他们必须同意在其覆盖空白期内，向符合条件的受益人提供适用品牌药物谈判价格的70%的销售点折扣，作为制造商的门诊药物在医疗保险D部分涵盖的条件；对向指定的联邦政府计划销售"品牌处方药"的制药商或进口商征收不可扣除的年费，实施了一种新的方法，根据该方法，根据医疗补助计划，制造商根据吸入、输注、滴注、植入或注射的药物，计算出根据医疗补助计划所欠的回扣，扩大医疗补助计划的资格标准，创建一个新的以患者为中心的结果研究所，以监督，确定优先事项，并进行比较临床有效性研究，以及为此类研究提供资金，并在CMS建立医疗保险和医疗补助创新中心，以测试创新的支付和服务交付模式，以降低医疗保险和医疗补助支出，可能包括处方药支出。

自颁布以来，《ACA》的某些方面受到了司法、行政和国会的质疑。2021年6月17日，美国最高法院驳回了几个州对ACA提出的最新司法挑战，但没有就ACA的合宪性作出具体裁决。在美国最高法院做出决定之前，拜登总统发布了一项行政命令，启动了从2021年2月15日至2021年8月15日的特殊登记期，目的是通过ACA市场获得医疗保险覆盖。该行政命令还指示某些政府机构审查和重新考虑其限制获得医疗保健机会的现行政策和规则。

自ACA颁布以来，已经提出并通过了其他立法改革，包括对提供者的医疗保险支付总额减少，这将一直有效到2032年，除非国会采取额外行动，从2020年5月1日到2022年3月31日的临时暂停。 此外,2021年3月11日，《2021年美国救援计划法案》签署成为法律，该法案从2024年1月1日起取消了法定的医疗补助药品回扣上限。此前，回扣的上限为药品平均制造商价格的100%。

此外，最近政府对制造商为其销售产品定价的方式加强了审查，这导致了几次国会调查，并提出并颁布了立法，旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者方案之间的关系，以及改革药品的政府方案报销方法。2022年8月16日，《2022年减少通货膨胀法》（IRA）签署成为法律。除其他事项外，IRA要求某些药物的制造商与Medicare进行价格谈判（从2026年开始），在Medicare Part B和Medicare Part D下实施回扣，以惩罚超过通胀的价格上涨（2023年首次到期），并以新的折扣计划取代Part D覆盖缺口折扣计划（从2025年开始）。《爱尔兰共和国法案》允许卫生和公众服务部部长在最初几年通过指导而不是规章来执行其中许多规定。2023年8月29日，HHS公布了首批将进行价格谈判的10种药品名单，尽管药品价格谈判方案目前面临法律挑战。由于这一原因和其他原因，目前还不清楚IRA将如何实施。 美国各州也越来越积极地执行旨在控制药品定价的条例，包括价格或病人报销限制、折扣、对某些产品准入和销售成本披露的限制和透明度措施，以及在某些情况下鼓励从其他国家进口和大宗采购的机制。

我们预计未来将采取额外的州和联邦医疗改革措施，其中任何一项措施都可能限制联邦和州政府为医疗保健产品候选和服务支付的金额，这可能导致对我们候选产品的需求减少或额外的定价压力。

在欧盟，如果获得批准，类似的发展可能会影响我们将产品商业化的盈利能力。2021年12月13日，通过了关于卫生技术评估（HTA）的第2021/2282号法规，修订了指令2011/24/EU。虽然该条例于2022年1月生效，但它将从2025年1月起开始适用，并在此期间采取准备和实施相关步骤。一旦适用，它将根据相关产品分阶段实施。该条例旨在促进欧盟成员国在评估卫生技术方面的合作，包括新药品和某些高风险医疗器械，并为欧盟层面的合作提供基础，以开展这些领域的联合临床评估。它将允许欧盟成员国在欧盟范围内使用通用的HTA工具、方法和程序，在四个主要领域开展合作，包括对对患者潜在影响最大的创新卫生技术进行联合临床评估，开发人员可以向HTA当局寻求建议的联合科学磋商，识别新兴卫生技术以尽早识别有前途的技术，并继续在其他领域开展自愿合作。个别欧盟成员国将继续负责评估非临床（例如，经济、社会、伦理）方面的卫生技术，以及定价和报销决策。

其他医保法

制药公司须遵守联邦政府以及其开展业务的州和外国司法管辖区当局的额外医疗保健法规和执法。这些法律包括但不限于州和联邦反回扣、欺诈和滥用、虚假索赔、透明度法律和法规，涉及药品定价和支付以及向医生和其他医疗保健提供者的其他价值转移，以及美国以外司法管辖区的类似外国法律。如果他们的经营被发现违反任何此类法律或任何其他适用的政府法规，他们可能会受到处罚，包括但不限于民事和刑事处罚、损害赔偿、罚款、额外报告义务和监督，如果我们成为企业诚信协议或其他协议的约束，以解决不遵守这些法律的指控。削减或重组业务，禁止参与政府保健方案和监禁。

数据隐私和安全法律

制药公司可能会遵守许多联邦、州和外国法律、法规和标准，这些法律、法规和标准管理健康相关和其他个人信息的收集、使用、披露和保护，并且现在或将来可能适用于我们的运营或我们合作伙伴的运营。在美国，许多联邦和州法律法规，包括数据泄露通知法、健康信息隐私和安全法以及消费者保护法和法规，规范健康相关和其他个人信息的收集、使用、披露和保护。此外，某些外国法律规范个人数据的隐私和安全，包括健康相关数据。隐私和安全法律、法规和其他义务在不断演变，可能相互冲突，使合规工作复杂化，并可能导致调查、诉讼或行动，导致重大民事和/或刑事处罚以及数据处理限制。

承保和报销

任何产品的销售部分取决于第三方支付方（如联邦、州和外国政府医疗保健计划、商业保险和管理医疗保健组织）将在多大程度上覆盖该产品，以及第三方支付方对该产品的报销水平。关于覆盖范围和偿还数额的决定是按计划逐一作出的。这些第三方支付者正在越来越多地减少医疗产品、药品和服务的报销。此外，美国政府、州立法机构和外国政府继续实施成本控制计划，包括价格控制、限制覆盖范围和报销以及要求替代仿制药。采取价格控制和成本控制措施，以及在现有控制和措施的管辖区采取限制性更强的政策，都可能进一步限制任何产品的销售。任何产品的第三方报销减少或第三方付款人决定不支付产品可能会减少医生使用和患者对产品的需求，并对销售产生重大不利影响。

此外，在许多国家，药物的拟议定价必须得到批准，才能合法销售。各国对药品定价和报销的要求差别很大。在欧盟，政府通过定价和报销规则以及对国家医疗保健系统的控制来影响产品的价格，这些系统为消费者提供了很大一部分产品成本。成员国可以自由限制其国家健康保险系统提供报销的药品范围，并控制人用药品的价格和报销水平。一些司法管辖区实行正面和负面清单制度，在这种制度下，只有在政府同意偿还价格后，产品才能销售。成员国可以批准药品的具体价格或报销水平，或者对负责将药品投放市场的公司的盈利能力采取直接或间接控制制度，包括基于数量的安排、上限和参考定价机制。为了获得报销或定价批准，其中一些国家可能要求完成临床试验，将特定产品的成本效益与当前可用的治疗方法进行比较。其他成员国允许公司自行定价药品，但监督和控制公司利润。我们无法保证，任何对药品实行价格控制或报销限制的国家将允许我们的任何产品有优惠的报销和定价安排。总体医疗成本，特别是处方药，下行压力变得非常大。因此，新产品进入市场的壁垒越来越高。此外，在一些国家，从低价市场的跨界进口对国内的定价造成了商业压力。

我们的候选产品可能面临来自已对医药产品实行价格管制的外国低价产品的竞争。此外，外国产品的进口可能与我们的产品竞争，这可能对我们的盈利能力产生负面影响。此外，无法保证我们的产品在医学上是合理的，对于特定适应症是必要的，我们的产品将被第三方付款人视为具有成本效益，即使有保险，也会建立足够的补偿水平，或者第三方付款人的补偿政策不会对我们销售产品盈利的能力产生不利影响。

人力资本

在IDEAYA，我们将员工视为最宝贵的资产之一。我们聘请和留住高技能专业人员的能力仍然是我们成功发现和开发靶向疗法的重要因素。我们的员工是我们的价值观的核心，热情承诺、无畏创新、勇敢诚信、相互尊重的团队合作、客观决策和授权的问责制。我们为员工提供具有挑战性的工作环境，持续的技能发展，有吸引力的职业发展，以及奖励创业主动性和卓越执行力的文化。

于二零二零年，我们成立了内部人力资源部门，作为我们对人力资源计划及员工工作经验的承诺的一部分。我们相信，我们的员工和我们的公司从多元化、包容和安全的工作环境中受益并脱颖而出。我们的员工来自多个国家，为我们的工作场所带来了多个关键类别的多样性。我们相信，员工每天为工作带来的各种经验、背景和观点使IDEAYA变得更强大、更成功。截至2023年12月31日，女性占我们员工总数的46%，管理团队的13%，董事会的37.5%。

截至2023年12月31日，我们共有124名员工。其中98名雇员主要从事研发活动，26名雇员主要从事一般及行政活动。在我们的员工总数中，98人持有生物学、化学或其他相关科学学位，包括55名博士学位。S.我们的员工没有工会代表或集体谈判协议涵盖。我们认为我们与员工的关系良好。

企业信息

我们成立于2015年6月，是一家特拉华州的公司。我们的主要行政办公室位于7000 Shoreline Court，Suite 350，South San Francisco，California 94080，我们的电话号码是（650）443—6209。我们的网站地址是www.ideayabio.com。

根据1934年《证券交易法》第13（a）或第15（d）条的规定，我们以电子方式向美国证券交易委员会（SEC）提交年度报告，以表格10—K的形式提交季度报告和表格8—K的当前报告。我们向SEC提交的文件可在SEC网站www.sec.gov上向公众提供。在我们的公司网站www.example.com上，我们向投资者免费提供各种信息，包括这些报告的副本，以及这些报告的任何修订，在我们以电子方式向SEC提交或提供这些材料后，在合理可行的范围内尽快向投资者免费提供。本网站上的信息或可通过本网站访问的信息并非本报告的一部分，且不以引用方式纳入本报告。我们只将我们的网站地址作为非活动文本参考。我们还使用我们的网站作为披露重要非公开信息的一种手段，并遵守我们在FD法规下的披露义务。

我们在美国和其他国家使用IDEAYA Biosciences，Inc. ®、IDEAYA徽标和其他标记作为商标。本年报表格10—K包含我们的商标和服务标记以及属于其他实体的商标和服务标记。仅为方便起见，本年度报告10—K表格中提及的商标和商号，包括标识、艺术品和其他视觉显示，可能没有®或LOGO符号出现，但此类提及并不旨在以任何方式表明我们不会在适用法律的最大范围内主张我们或适用许可人对这些商标和商号的权利。™我们无意使用或展示其他实体的商号、商标或服务标记暗示与任何其他实体的关系，或由任何其他实体认可或赞助。

第1A项。RISK因子。

投资我们的普通股风险很大.在决定是否投资于我们的普通股之前，您应仔细考虑以下所述的风险，以及本年度报告中的其他信息，包括我们的财务报表和相关附注以及“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”。发生下述任何事件或发展可能损害我们的业务、财务状况、经营业绩、增长前景及股价。在这种情况下，我们普通股的市场价格可能会下跌，您可能会失去全部或部分投资。 新冠肺炎疫情、持续的乌克兰与俄罗斯冲突、以色列哈马斯冲突、银行业波动以及全球商业及经济环境的恶化，使以下许多风险及不明朗因素正在且将会加剧。我们目前未知或我们目前认为不重大的额外风险及不确定性亦可能损害我们的业务营运。

与我们有限的经营历史、财务状况和资本要求有关的风险

我们是一家早期的生物制药公司，经营历史有限，没有批准商业销售的产品。我们自成立以来已产生重大亏损，我们预计在可预见的将来，我们将继续产生重大亏损，加上我们有限的经营历史，难以评估我们的未来生存能力。

生物制药产品开发是一项高度投机的事业，涉及相当大的风险。我们是一家处于早期阶段的生物制药公司，我们只有有限的运营历史，您可以根据此来评估我们的业务和前景。我们目前并无获批准作商业销售的产品，并无产生任何产品销售收入，自二零一五年六月成立以来，每年均录得亏损。此外，我们作为一家公司的经验有限，尚未证明有能力成功克服公司在新的和快速发展的领域，特别是在生物制药行业经常遇到的许多风险和不确定性。我们的四个候选产品，IDE397，darovasertib（IDE196），IDE161和GSK 101（由GSK根据与GSK的合作，选择和许可协议开发）目前正在进行临床试验。

自成立以来，我们一直有重大的经营亏损。截至2023年及2022年12月31日止十二个月，我们的净亏损分别为113. 0百万美元及58. 7百万美元。截至2023年12月31日，我们的累计赤字为3.484亿美元。我们绝大部分亏损均来自与我们的研发计划有关的开支以及与我们的营运相关的一般及行政成本。我们的三个候选产品正在进行早期临床试验。我们有多个其他候选产品在临床前开发，以及早期研究项目。我们的候选产品将需要大量额外的开发时间和资源，然后才能申请或获得监管部门的批准，并在获得批准后开始从产品销售中产生收入。此外，我们预计将继续产生与作为上市公司运营相关的额外成本。此外，我们尚未建立销售组织或商业基础设施，因此，我们将在获得监管部门批准之前开发销售组织或商业基础设施并产生任何商业产品销售产生重大开支。我们预计在可预见的未来将继续遭受损失，并且随着我们继续开发IDE397、达罗伐塞替、IDE161、我们的其他候选产品和任何未来候选产品，开展临床试验和开展研发活动，这些损失将增加。即使我们在未来实现盈利，我们也未必能够在随后的期间保持盈利。我们之前的亏损，加上预期未来的亏损，已经并将继续对我们的股东赤字和营运资金产生不利影响。

我们的经营业绩可能会大幅波动，这将使我们的未来业绩难以预测，并可能导致我们的业绩低于预期。

我们的季度和年度经营业绩可能会大幅波动，这将使我们难以预测未来的业绩。这些波动可能是由于各种因素造成的，其中许多因素超出了我们的控制范围，可能难以预测，包括：

这些因素的累积影响可能会导致我们的季度和年度经营业绩出现巨大波动和不可预测。因此，在不同时期比较我们的经营业绩可能没有意义。投资者不应依赖我们过去的业绩作为我们未来表现的指标。

这种变化性和不可预测性也可能导致我们无法满足行业或金融分析师或投资者对任何时期的预期。如果我们的收入或经营业绩低于分析师或投资者的预期，或低于我们向市场提供的任何预测，或者如果我们向市场提供的预测低于分析师或投资者的预期，我们普通股的价格可能会大幅下跌。即使我们已经达到了我们可能提供的任何先前公开公布的收入或收益指引，这样的股价下跌也可能发生。

我们将需要大量额外的资金来实现我们的目标，如果在需要时未能以可接受的条件或根本无法获得额外的资金，可能会迫使我们推迟、限制、减少或终止我们的产品开发计划、商业化努力或其他业务。

自成立以来，我们已投入了很大一部分精力和财政资源，用于我们的精准医学靶点和生物标志物发现平台以及我们最初的临床前和临床候选产品的研发活动。临床前研究和临床试验以及其他研究和开发活动将需要大量资金来完成。截至2023年12月31日，我们拥有现金、现金等价物和有价证券6.326亿美元。

我们相信，在可预见的未来，我们将继续投入大量资源，用于研发我们的精准医学靶点和生物标志物发现平台、临床和临床前候选产品，以及我们可能选择的任何未来候选产品，以及其他企业用途。具体而言，在短期内，我们预计将产生大量费用，因为我们通过临床前研究推进我们的合成致死性候选产品，通过临床开发推进达罗伐塞替、IDE397和IDE161，寻求监管部门批准，准备并在获得批准后继续进行商业化，并继续我们的研发工作。这些费用将包括我们与GSK在WRN项目研发方面的费用分担义务，以及我们与安进在评价IDE397与AMG 193联合使用的I/II期临床试验方面的费用分担义务。这些支出将包括与进行临床前研究和临床试验、获得监管机构批准、制造和供应以及营销和销售任何批准销售的产品相关的费用。此外，可能会产生其他意外费用。由于任何临床前研究或临床试验的结果高度不确定，我们无法合理估计成功开发和商业化候选产品或任何未来候选产品所需的实际金额。

我们相信，我们的现有现金、现金等价物和有价证券将使我们能够为我们的计划运营提供资金，从本表10—K中包含的财务报表发布之日起至少12个月。然而，我们的营运计划及对我们资本资源的其他需求可能因我们目前未知的许多因素而有所改变，我们可能需要通过公共或私人股本或债务融资或其他来源（如战略合作），提前寻求额外资金。此外，即使我们相信我们有足够资金执行当前或未来的经营计划，我们可能会因有利的市场条件或战略考虑而寻求额外资金。该等融资可能导致股东摊薄、施加沉重的债务契约及偿还责任，或其他可能对我们业务造成不利影响的限制。如果我们通过授权或合作筹集额外资金

如果我们与第三方达成协议，我们可能不得不放弃对我们候选产品的宝贵权利，或以不利于我们的条款授予许可证。试图获得额外融资也可能会分散我们的管理层对日常活动的注意力，这可能会对我们开发候选产品的能力产生不利影响。此外，我们不能保证未来的融资将以足够的金额或我们可以接受的条款提供（如果有的话）。

我们未来的资本需求将取决于许多因素，包括：

我们筹集额外资金的能力将取决于金融、经济和其他因素，包括新冠肺炎疫情、乌克兰-俄罗斯冲突、以色列-哈马斯冲突的持续影响，以及金融机构(包括硅谷银行等)的关闭或流动性问题，其中许多都不是我们所能控制的。在我们需要的时候，在我们可以接受的条件下，或者根本就没有额外的资金可用。此外，我们将大部分现金和现金等价物保留在美国主要金融机构和跨国金融机构的账户中，我们在其中某些机构的存款超过了保险限额。市场状况可能会影响这些机构的生存能力。如果我们维持现金和现金等价物的任何金融机构倒闭，不能保证我们能够及时或根本不能获得未投保的资金。如果我们不能及时获得足够的资金，我们可能需要：

筹集额外的资本可能会稀释我们的股东，限制我们的业务或要求我们放弃对我们的技术的权利。

到目前为止，我们主要通过出售股权证券和根据我们的合作协议收到的付款来为我们的运营提供资金。我们将被要求在未来寻求更多资金，目前打算通过合作、公开或私募股权发行或债务融资、信贷或贷款安排或一种或多种资金来源的组合来实现这一目标。如果我们通过发行股权证券筹集额外资金，我们的股东可能会受到稀释，任何融资条款都可能对我们股东的权利产生不利影响。此外，作为向我们提供额外资金的条件，未来的投资者可以要求并可能被授予比现有股东更高的权利。债务融资如果可行，很可能涉及限制我们未来开展业务活动的灵活性的限制性契约，如果发生破产，债务持有人将在我们的股权证券持有人收到我们公司资产的任何分配之前得到偿还。我们还可能被要求通过与合作者或其他人的安排寻求资金，这些安排可能要求我们放弃权利或共同拥有我们的技术或候选产品的某些方面，否则我们将自己追求。

与我们的业务相关的风险

我们的开发工作还处于早期阶段。我们的业务有赖于我们候选产品、未来候选产品的成功开发，以及与我们的候选产品和未来候选产品相关的生物标记物的配套诊断。

我们目前的候选产品处于早期开发阶段，我们正在进一步开发我们的精准医学靶点和生物标记物发现平台。我们还没有批准销售的产品，我们的三种最先进的候选产品IDE397、darovasertib和IDE161正处于临床开发的早期阶段，需要在我们打算销售它们的每个司法管辖区进行额外的临床开发、监管审查和批准，获得足够的商业制造能力，以及重大的销售和营销努力，才能从产品销售中获得任何收入。我们的其他候选产品尚未在临床试验中进行测试。我们业务的成功，包括我们未来为公司融资和创造收入的能力，将主要取决于我们候选产品的成功开发、监管批准和商业化，而这可能永远不会发生。未来，我们还可能依赖于我们可能开发或获得的其他候选产品；然而，考虑到我们的早期开发阶段，我们可能需要很多年(如果有的话)才能证明足以支持商业化批准的候选产品的安全性和有效性。

我们之前没有向FDA提交过新药申请或NDA，也没有向类似的外国监管机构提交过任何候选产品的类似批准文件。NDA或其他相关监管申报文件必须包括广泛的临床前和临床数据以及支持信息，以确定候选产品对每个期望的适应症都是安全有效的。保密协议或其他相关的监管文件还必须包括有关产品的化学、制造和控制的重要信息。我们不能确定我们目前或未来的候选产品是否会在临床试验中取得成功或获得监管部门的批准。此外，即使他们在临床试验中取得成功，我们的候选产品或任何未来的候选产品也可能得不到监管部门的批准。如果我们当前或未来的候选产品得不到监管部门的批准，我们可能无法继续运营。即使我们成功地获得了监管部门的批准来销售候选产品，我们的收入也将在一定程度上取决于我们获得监管部门批准并拥有商业权的地区的市场规模，以及竞争产品的可用性，是否有足够的第三方报销和医生采用。

我们计划寻求监管部门的批准，将我们的候选产品在美国和选定的外国进行商业化。虽然其他国家的监管批准范围大致相似，但为了在其他国家获得单独的监管批准，我们必须遵守这些国家在安全性和有效性方面的众多和不同的监管要求。其他国家也有自己的法规，其中包括临床试验和商业销售，以及药品的定价和分销，我们可能需要花费大量资源来获得监管批准，并遵守这些司法管辖区正在进行的法规。

我们目前和任何未来候选产品的临床和商业成功将取决于许多因素，包括以下因素：

这些因素（其中许多因素超出了我们的控制范围）可能导致我们经历重大延误或无法获得监管部门的批准或将我们当前或未来的候选产品商业化。即使获得监管部门的批准，我们也可能永远无法成功地将任何产品商业化。因此，我们无法保证我们将能够通过销售产品产生足够收益以继续我们的业务或实现盈利。

关于与GSK的合作、选择权和许可协议，如果GSK终止与我们合作的任何开发项目，无论是由于我们无法达到里程碑或其他原因，该等合作的任何潜在收入将大幅减少或不存在，我们的经营业绩和财务状况将受到重大不利影响。

根据2020年6月15日签订的《协作、期权和许可协议》或《GSK合作协议》，我们已投入了大量时间和财力资源，开发多个候选产品。GSK合作协议中目前包含的项目是Pol Theta和Werner Helicase（WRN）项目。

根据GSK合作协议，我们将有资格从GSK获得最高4.75亿美元的Pol Theta和WRN产品的最高4.82亿美元的未来开发和监管里程碑，以及最高4.75亿美元的Pol Theta和WRN产品的商业里程碑。此外，我们有权获得GSK、其附属公司及其分授权人在全球非美国净销售WRN产品的50%的美国净利润和分级特许权使用费，范围从高个位数到10位数不等，但须按惯例进行一定的扣减。我们有权就GSK、其附属公司及其分授权人的Pol Theta产品的全球净销售额收取分层使用费，范围从高的个位数到10位数百分比不等，但须按惯例进行一定的扣减。我们有权选择退出WRN计划的50%美国净利润份额和相应的开发成本份额，并将有资格获得GSK、其关联公司及其分授权人在美国净销售WRN产品的分级使用费，其使用费率与此后全球非美国净销售额相同，并根据WRN计划的阶段进行潜在的积极经济调整，在选择退出时，视情况而定。我们无法保证我们将能够成功地继续推进Pol Theta和WRN计划，并收到与任何Pol Theta或WRN产品相关的监管备案里程碑付款。在规定的通知期届满后，GSK可以以任何理由或无理由向我们发出书面通知，以逐个目标终止整个GSK合作协议或任何合作计划。GSK合作协议或GSK合作协议项下的任何计划也可能因另一方破产或某些未解决的违约行为而被任何一方终止。如果GSK或其任何分授权人或关联公司对我们的某些专利提出质疑，我们可以终止GSK合作协议。根据任何该等终止的时间，我们可能无权收取期权行使费或潜在里程碑付款，因为这些付款将随GSK合作协议终止而终止。

如果GSK终止其与某个计划或整个GSK合作协议有关的权利和义务，则根据该事件发生的时间：

这些事件中的任何一项都将对我们的运营结果和财务状况产生重大不利影响。

作为一个组织，我们从未完成过临床试验，并且可能无法完成我们的任何候选产品。

我们将需要成功启动并完成我们自己的I期临床试验以及后期和关键性临床试验，以获得FDA或类似的外国监管机构的批准，以销售我们的候选产品。进行临床试验和提交监管文件是一个复杂的过程。作为一个组织，我们尚未完成任何候选产品的临床试验。我们在准备、提交和起诉监管文件方面的经验有限，并且之前从未为任何候选产品提交过任何NDA或其他类似的外国监管文件。此外，我们与FDA的互动有限，无法确定需要进行多少额外的达罗伐塞替、IDE397或IDE161的临床试验，或需要多少其他候选产品的临床试验，或FDA是否同意我们临床试验的设计或实施。我们必须遵守某些监管要求，FDA可能会确定我们必须满足的特定临床或其他开发相关要求，作为启动或继续进行临床试验的条件；如果我们未能满足此类要求，FDA可能会发布临床暂停或指定临床试验的其他条件。因此，我们可能无法成功有效地执行和完成必要的临床试验，从而导致监管机构提交达罗伐塞替、IDE397、IDE161或我们任何其他候选产品的上市申请和批准。与竞争对手相比，我们可能需要更多的时间和成本，并且可能无法成功获得监管部门对我们开发的候选产品的批准。未能开始或完成我们计划的临床试验，或延迟我们计划的临床试验，可能会阻止或延迟我们商业化达罗瓦塞替、IDE397、IDE161或任何其他候选产品。

靶向疗法的成功开发，包括涉及直接靶向致癌途径的疗法和合成致死性疗法，包括我们的合成致死性小分子抑制剂组合以及任何相关诊断，是高度不确定的。

靶向疗法的成功开发，包括涉及直接靶向致癌途径的疗法和合成致死性疗法，如我们的合成致死性小分子抑制剂组合，以及任何相关诊断，是高度不确定的，并且依赖于许多因素，其中许多因素超出了我们的控制范围。我们的精准医学靶点和生物标志物发现平台基于与药物靶点和生物标志物识别、筛选和验证相关的新技术和方法，包括双CRISPR基因筛查和生物信息学，迄今为止，我们尚未就通过我们的精准医学靶点和生物标志物发现平台开发的任何治疗方法寻求监管部门的批准。因此，我们很难准确预测我们或我们的合作伙伴在产品发现、鉴定、临床前研究和临床试验过程中可能会遇到的当前和未来候选产品的开发挑战。

我们的精准医学靶点和生物标志物发现平台是新颖的，可能无法有效识别候选产品的靶点和/或生物标志物。因此，我们无法提供任何保证，即我们将能够成功识别其他候选产品或生物标志物，推进任何这些其他候选产品或其相关生物标志物的诊断。

此外，特定的患者遗传改变，如突变、缺失或融合可能不是疾病的功能活性遗传驱动因素。此外，遗传改变是否具有功能活性可能难以从临床前癌症模型确定，可能是组织类型依赖性的，并且可能在特定适应症内因患者而异。如果是这样的话，我们就需要在功能上验证这些基因改变，例如， 体外培养和体内模型，可能跨越不止一种肿瘤组织类型和多个细胞系。如果一些基因改变没有在功能上得到验证，这将减少我们可寻址患者群体的规模。即使基因改变经过临床前验证，这些改变的相关性可能不会转化为人类临床环境，这可能会对我们的临床试验结果和商业机会造成不利影响。

在开发的早期阶段看起来很有希望的靶向疗法可能因为几个原因而无法进入市场，包括：

由于这些因素，我们更难预测候选产品开发的时间和成本，我们无法预测我们的精准医学靶点和生物标志物发现平台的应用是否会导致任何产品的识别、开发和监管批准。对于靶向治疗性小分子抑制剂，完成临床试验和提交上市批准申请以供监管机构决定所需的时间长度可能很难预测，这在很大程度上是因为与它们相关的监管历史有限。FDA和其他类似的国外监管机构的临床试验要求以及这些监管机构用于确定候选产品安全性和有效性的标准根据候选产品的类型、复杂性、新颖性和预期用途和市场而有很大差异。除某些PARP抑制剂外，迄今为止，没有任何基于合成致死率的产品获得监管机构的批准。因此，像我们这样的候选产品的监管审批过程是不确定的，可能比基于其他更知名或更广泛研究的技术的候选产品的审批过程更昂贵，耗时更长。很难确定我们的候选产品在美国或世界其他类似地区获得监管部门批准需要多长时间或花费多少钱，或者我们的候选产品商业化需要多长时间。延迟或未能获得将潜在候选产品推向市场所需的监管批准，或在获得监管批准方面产生意外成本，将对我们的业务、财务状况、经营业绩及前景造成不利影响。

即使我们成功获得监管部门的批准，任何获批产品的商业成功也将在很大程度上取决于保险覆盖范围的可用性和第三方支付者的充分补偿，包括政府支付者，如医疗保险和医疗补助计划，以及管理式医疗机构，这可能会受到旨在降低医疗成本的现有和未来医疗改革措施的影响。第三方支付方可能要求我们进行额外的研究，包括与产品成本效益相关的上市后研究，以获得报销资格，这可能会导致成本高昂并转移我们的资源。如果政府和其他医疗保健支付方不为我们的任何产品提供足够的保险覆盖和报销水平，市场接受度和商业成功将受到限制。

此外，如果我们的任何产品获得批准上市，我们将在提交安全性和其他上市后信息和报告以及注册方面承担重大监管义务，并且将需要继续遵守（或确保我们的第三方供应商遵守）cGMP或类似适用的国外要求和我们在批准后进行的任何临床试验的GCP。此外，我们或监管机构始终存在可能在产品批准后发现以前未知的问题的风险，例如严重程度或频率超出预期的不良事件或AE。遵守该等要求的成本高昂，任何不遵守或其他与我们候选产品有关的批准后问题，都可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景造成重大不利影响。

临床前和临床药物开发是一个漫长而昂贵的过程，结果不确定。我们可能会产生额外成本或延迟完成或最终无法完成任何候选产品的开发和商业化，这可能会导致我们的成本增加，延迟或限制我们产生收入的能力，并对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景造成不利影响。此外，早期研究和试验的结果可能无法预测未来的试验结果。

在我们为候选产品启动临床试验之前，我们必须将临床前研究的结果以及其他信息（包括候选产品的信息）提交给FDA或类似的外国监管机构。

化学、生产和控制、候选产品生物标志物的诊断以及我们拟定的临床试验方案，作为IND申请或类似监管文件的一部分。

在从监管部门获得销售任何产品的市场批准之前，我们或我们的合作伙伴必须进行广泛的临床试验，以证明候选产品在人体上的安全性和有效性。临床试验费用昂贵，可能需要数年时间才能完成，而且其结果本身也不确定。在临床试验过程中，任何时候都可能发生失败。此外，我们可能在一定程度上依赖合同研究组织或CRO和其他第三方生成的临床前、临床和质量数据，以便为我们的候选产品提交法规。虽然我们已经或将会就这些第三方的服务达成协议，但我们对他们的实际表现的影响力有限。此外，根据我们与诺华公司的许可协议，我们有权参考诺华公司第一阶段临床试验数据中的某些数据，以便我们提交给darovasertib的监管文件。

如果这些第三方，包括诺华公司，未能根据我们与他们的协议向我们提供数据，或(如果适用)及时提交监管报告，我们的开发计划可能会显著延迟，我们可能需要独立进行额外的研究或试验或收集额外的数据。无论是哪种情况，我们的开发成本都会增加。

我们与辉瑞、安进和吉利德的临床试验合作以及分别供应Crizotinib、AMG 193和Trodelvy的供应协议，支持我们评估Darovasertib与Crizotinib、IDE397与AMG 193以及IDE397与Trodelvy联合使用的安全性和有效性的计划。如果这些战略合作伙伴中的任何一个延迟或未能供应他们的化合物来支持这些组合试验，未能赞助或适当地进行组合试验(以安进为例)，或者我们未能与这些战略合作伙伴中的任何一个就超出当前供应协议的条款继续供应他们的化合物达成协议，那么与这些组合有关的开发计划可能会显著延迟，我们的开发成本可能会增加。在每种情况下，这可能需要我们建立额外的供应协议，并依赖第三方供应此类联合制剂，或者如果此类联合制剂在商业上可用，在没有供应协议的情况下，我们可能会产生购买此类联合制剂的成本，并可能面临供应不足的风险。我们可能启动临床试验，将我们的候选产品，包括darovasertib、IDE397或IDE161，与一个或多个尚未获得FDA或类似的外国监管机构批准的其他药物联合使用；在这种情况下，我们可能依赖第三方获得适当的监管批准，并且我们可能对此类联合药物是否获得此类监管批准没有或影响有限。

我们和我们的战略合作伙伴还可能在任何临床前研究或临床试验期间或因此而经历许多不可预见的事件，这些事件可能会推迟或阻止我们或我们的战略合作伙伴成功开发我们的候选产品，包括：

我们和我们的战略合作伙伴在临床前研究和临床试验期间或作为结果可能会遇到许多不利或不可预见的事件，这些事件可能会推迟或阻止我们获得营销批准或将我们的候选产品商业化，包括：

如果我们或我们的战略合作者需要对我们的候选产品进行额外的临床试验或其他测试，如果我们无法成功完成候选产品的临床试验或其他测试，如果这些试验或测试的结果不呈阳性或仅为中度阳性，或者如果存在安全性问题，我们可以：

如果临床试验被我们、正在进行此类试验的机构的IRB、数据安全监测委员会或DSMB暂停或终止，或者FDA或其他类似的外国监管机构暂停或终止，我们和我们的战略合作者也可能遇到延误。此类监管机构可能因多种因素而暂停或终止临床试验，包括未能按照监管要求或我们的临床方案进行临床试验、FDA或其他监管机构对临床试验操作或试验中心的检查导致临床暂停、不可预见的安全问题或不良副作用，未能证明使用候选产品的益处、政府法规或行政措施的变化或缺乏足够的资金继续临床试验。此外，监管要求和政策可能发生变化，我们可能需要修改临床试验

遵守这些变化。修正案可能要求我们向IRB或其他外国监管机构或伦理委员会重新提交临床试验方案进行复审，这可能会影响临床试验的成本、时间或成功完成。例如，近年来，FDA发布了指南草案，并启动了旨在改革和现代化临床试验申办者在肿瘤药物开发过程中使用的剂量优化程序的计划。虽然这些努力尚未导致FDA法规或政策的任何正式变更，但FDA在剂量选择和优化方面的思路的变化可能要求我们改变我们计划或正在进行的临床试验的设计，或以其他方式进行超出我们目前预期的额外临床前、临床或生产研究。这可能会增加我们的成本和/或延迟我们候选产品的开发。

作为另一个例子，欧盟与临床试验有关的监管环境最近发生了变化。2014年4月通过的欧盟临床试验法规（CTR）于2022年1月31日生效，废除了欧盟临床试验指令。虽然欧盟临床试验指令要求在进行临床试验的每个成员国向主管国家卫生当局和独立的伦理委员会提交单独的临床试验申请（CTA），但CTR引入了一个集中的流程，只要求提交多中心试验的单一申请。CTR允许申办者向每个成员国的主管当局和伦理委员会提交一份提交文件，从而每个成员国做出一份决定。同时，协调委员会的评估程序也得到了统一，包括所有相关成员国的联合评估，以及每个成员国对与其本国领土有关的具体要求，包括道德规则的单独评估。每个成员国的决定通过集中的欧盟门户网站传达给申办者。一旦CTA获得批准，临床研究开发可以继续进行。该报告预计将有三年的过渡期。正在进行的临床试验和新的临床试验将受CTR管理的程度各不相同。对于（i）根据欧盟临床试验指令在2022年1月31日之前提交申请的临床试验，或（ii）在2022年1月31日至2023年1月31日期间提交申请的临床试验，申办者选择适用欧盟临床试验指令的临床试验，在2025年1月31日之前仍受上述指令管辖。在此日期之后，所有临床试验（包括正在进行的临床试验）将受CTR条款的约束。我们和我们的第三方服务提供商（如CRO）遵守CTR要求可能会影响我们的开发计划。

此外，在国外进行临床试验，正如我们可能对某些候选产品所做的那样，会带来额外的风险，可能会延迟我们临床试验的完成。这些风险包括：在开始任何临床试验前，我们可能需要进行额外的临床前研究；由于医疗保健服务或文化习俗的差异，在外国入组的患者未能遵守临床方案；管理与类似外国监管计划相关的额外行政负担；以及与这些外国相关的政治和经济风险。

我们临床试验的主要研究者可能会不时担任我们的科学顾问或顾问，并可能会就此类服务获得现金或股权补偿。如果这些关系和任何相关补偿导致了感知或实际的利益冲突，或者监管机构得出结论认为财务关系可能影响了临床试验的解释，则在适用临床试验中心生成的数据的完整性可能受到质疑，临床试验本身的效用可能受到损害，这可能导致我们提交的营销申请被延迟或拒绝。任何此类延迟或拒绝都可能阻止或延迟我们将当前或未来的候选产品商业化。

如果我们的任何临床前研究或候选产品的临床试验被推迟或终止，我们候选产品的商业前景可能会受到损害，我们最终从任何候选产品中产生收入的能力将被推迟或根本无法实现。此外，任何延迟完成我们的临床试验都可能增加我们的成本，减慢我们的候选产品开发和监管审批程序，并危及我们开始产品销售和产生收入的能力。任何此类事件都可能严重损害我们的业务、财务状况、经营业绩和前景。此外，许多导致或导致临床试验开始或完成延迟的因素也可能最终导致我们候选产品得不到监管批准。如果我们的候选产品和任何未来的候选产品被证明无效、不安全或商业上不可行，我们的整个平台和方法将几乎没有价值（如果有的话），这将对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大不利影响。

此外，我们候选产品的临床前研究和临床试验结果可能无法预测后期临床试验的结果。在临床试验后期阶段的候选产品可能无法显示预期的安全性和有效性，尽管已经通过临床前研究和初步临床试验取得进展。此外，对于我们的一些项目，我们打算在未来进行篮子试验，这些试验将被设计为包括一个研究方案下的多个临床定义的人群，尽管每个人群都是单独入组和分析的。篮子试验设计可能通过减少管理负担而减少研究新人群的时间，然而，这些试验可能无法提供加速监管途径的机会，并且无法克服从经验推断数据的局限性。

在一种疾病与其他疾病之间，因为每种适应症的安全性和有效性结果是单独分析的。因此，篮试验或一种适应症中的任何试验的临床成功可能无法预测另一种适应症的成功。相反，如果一个或多个待测适应症出现不良安全性问题、临床暂停或其他不良发现，此类事件可能对我们在其他适应症中的试验产生不利影响，并可能延迟或阻止临床试验的完成。制药、生物制药和生物技术行业的许多公司在我们正在进行的类似适应症的高级临床试验中遭遇了重大挫折，因为缺乏疗效或不良的安全性，尽管在早期的研究中取得了令人鼓舞的结果，我们不能确定我们不会面临类似的挫折。即使我们的临床试验已经完成，结果可能不足以获得任何产品的监管批准。

合成致死率代表了一类新兴的精准医学靶标，对该类靶标（包括我们开发的任何靶标）的疗效、安全性或耐受性的负面看法可能会对我们开展业务、推进候选产品或获得监管批准的能力产生不利影响。

除了PARP抑制剂，如Lynparza，Rubraca，Zejula和Talzenna，迄今为止，FDA或其他类似监管机构尚未批准任何合成致死性小分子抑制剂疗法。我们候选产品的未来临床试验或其他开发类似产品的临床试验中的不良事件以及由此产生的宣传，以及合成致死率领域的任何其他不良事件，或被认为与合成致死率相似的其他产品，例如与基因治疗或基因编辑相关的不良事件，可能导致我们一个或多个项目的感知获益降低，监管审查增加，患者和CRO对我们候选产品的信心下降，以及对我们可能开发的任何产品的需求减少。我们大量的合成致死性小分子抑制剂候选产品可能导致大量可报告AE或其他可报告阴性临床结局、生产可报告事件或重大临床事件，这些事件可能导致临床延迟或FDA或适用监管机构暂停或其他临床延迟，其中任何一个都可能对我们的一个或多个合成杀伤力项目以及我们的整个业务产生负面影响。此外，美国联邦、州或外国政府对公众负面看法的回应可能会导致新的立法或法规，这可能会限制我们开发任何候选产品或将任何已批准产品商业化、获得或维持监管部门批准或以其他方式实现盈利的能力。更严格的法定制度、政府法规或负面的公众意见将对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生不利影响，并可能延迟或损害我们候选产品的开发、任何批准产品的商业化或对我们可能开发的任何产品的需求。

组织型不可知篮试验是一种新兴的临床方法，可能导致临床开发延迟、额外的监管要求以及延迟或阻止我们获得监管批准或将候选产品商业化的能力。

我们于2019年6月启动了一项1/2期组织型不可知篮子试验，也可能在其他候选产品的临床试验中使用篮子试验方法。篮子试验使我们能够评估候选产品在具有特定分子特征的各种肿瘤类型中的安全性和有效性。我们认为，这种临床方法提供了许多好处，然而，有有限的先例，因此，有许多固有风险。

FDA和外国监管机构审查和授予组织类型不可知批准的先例有限。此外，随着临床试验越来越多地使用通过分子谱对肿瘤进行分类，FDA或其他监管机构可能会改变或发布指导意见或采取对篮子试验要求产生不利影响的政策。如果此类指南或政策对我们的任何方案或试验产生影响，视情况而定，可能导致临床开发延迟，或要求我们进行额外的临床前研究或临床试验。

即使我们为一个或多个候选产品获得了组织类型的不可知批准，获得报销的先例也有限。第三方支付者可以在不同的肿瘤组织类型和适应症的不同级别报销，或者根本不报销。

我们可能会发现，由于患有我们正在开发的候选产品所针对的疾病的患者数量有限，难以招募患者参加我们的临床试验。如果我们在临床试验中招募患者时遇到困难，我们的临床开发活动可能会延迟或受到其他不利影响。

根据临床试验方案及时完成临床试验，除其他外，取决于我们和我们的合作伙伴是否有能力招募足够数量的患者，并在临床试验结束前继续进行。由于各种原因，我们在临床试验中可能会遇到患者入组困难。患者的入组取决于许多因素，包括：

我们将被要求为我们的每项临床试验确定和招募足够数量的患者。任何计划的临床试验的潜在患者可能没有被充分诊断或识别出患有我们所针对的疾病，或者可能不符合此类试验的入选标准。我们还可能遇到困难，难以识别和招募适合我们计划的临床试验的疾病阶段的患者，并在治疗期间和治疗后充分监测这些患者。如果我们无法找到足够数量的合格患者参与FDA或类似的外国监管机构要求的临床试验，我们可能无法启动或继续进行临床试验。此外，寻找和诊断患者的过程可能会证明是昂贵的。

此外，我们的临床试验可能会与其他临床试验竞争，因为与我们的候选产品处于相同的治疗领域，这种竞争将减少我们可用的患者数量和类型，因为一些可能选择参加我们的试验的患者可能会选择参加我们竞争对手正在进行的试验。由于任何公共卫生爆发，我们试验中对潜在患者的竞争可能会因任何临床研究中心关闭而进一步加剧。由于合资格临床研究者的数量已经有限，我们可能会在一些竞争对手使用的相同临床试验中心进行部分临床试验，这将减少在该等临床试验中心进行临床试验的患者数量。

此外，我们计划评估当前开发候选药物的某些条件是罕见疾病，如转移性色素膜黑色素瘤，用于临床试验的患者库有限。例如，我们的候选产品之一darovasertib目前正在进行一项I/II期篮子试验，该试验于2019年6月启动，旨在评估darovasertib在转移性色素瘤中携带GNAQ/GNA11热点突变的实体瘤中的作用。我们临床试验的时间部分取决于我们招募患者参与试验的速度，以及完成所需的随访期。我们临床试验的资格标准一旦确立，将进一步限制可用试验参与者的数量。

此外，我们的临床试验可能受到任何公共卫生爆发、流行病或大流行的影响。临床试验机构启动和患者入组可能会延迟。例如，由于COVID—19疫情，我们的若干研究中心于二零二零年暂停新入组数个月，然后才恢复入组。有些患者可能无法或不愿意遵守临床试验方案，并且收集的数据可能不完整，如果麻醉品阻碍患者移动或中断医疗服务。同样，招募和保留患者、主要研究者和研究中心工作人员（作为医疗保健提供者）的能力可能会被延迟或中断，这可能会对我们的临床试验操作产生不利影响。

如果患者出于任何原因不愿意参加我们的临床试验，包括存在其他批准的疗法或针对类似患者群体的并行临床试验，如果他们不愿意参加采用安慰剂对照设计的临床试验，或者我们难以招募足够数量的患者，则招募患者、进行研究和获得监管部门对我们候选产品的批准的时间表可能会推迟。我们无法为未来的任何临床试验招募足够数量的患者，这将导致重大延误，或者可能需要我们完全放弃一项或多项临床试验。此外，我们预计将依靠CRO和临床试验地点来确保我们未来的临床试验适当和及时地进行，虽然我们打算就他们的服务达成协议，但我们对他们的实际表现的影响有限。

我们不能向您保证，我们不会遇到注册延迟，这将导致此类试验的完成延迟到我们预期的时间之后。

我们的候选产品或任何未来的候选产品可能与不良副作用或不良反应相关，这些副作用或不良反应可能会推迟或阻止其监管审批、限制已批准标签的商业形象或导致上市审批后的重大负面后果(如果有的话)。

与大多数制药产品一样，使用我们的候选产品可能与副作用或不良反应相关，这些副作用或不良反应的严重程度从轻微反应到死亡，从罕见到普遍。我们的候选产品引起的不良副作用或不可接受的毒性可能会导致我们或监管机构中断、推迟或停止临床试验，并可能导致更严格的标签，或者FDA或类似的外国监管机构推迟或拒绝监管批准。我们的临床试验结果可能会揭示这些或其他副作用的严重程度和流行程度，这是不可接受的。此外，我们的某些候选产品可能会与第三方批准的或实验疗法联合使用，例如在我们的1/2期临床试验的组合中使用darovasertib与crizotinib，或在我们的1/2期临床试验中使用IDE397与PRMT5抑制剂的联合治疗。这些组合可能会有额外的副作用。将我们的候选产品与其他疗法结合使用所产生的不确定性可能会使在未来的临床试验中准确预测副作用变得困难。

到目前为止，我们只有三种候选产品IDE397、darovasertib和IDE161进行了临床试验，并观察到它们普遍耐受性良好，据报道，某些药物相关的SAE和AEs用于darovasertib、作为单一疗法和与Crizotinib联合使用、IDE397和IDE161。

如果在Darovasertib的进一步开发中出现不可接受的副作用，包括与crizotinib联合使用，在IDE397的进一步开发中，包括与PRMT5抑制剂的联合使用，在IDE161的进一步开发中，或者在我们任何其他候选产品的开发中，我们、FDA或类似的外国监管机构，或者正在进行临床试验的机构的IRB，可以暂停或终止我们的临床试验，或者FDA或类似的外国监管机构可以命令我们停止临床试验，或者拒绝批准我们的产品候选产品的任何或所有目标适应症。与治疗相关的副作用也可能影响患者招募或纳入患者完成任何临床试验的能力，或导致潜在的产品责任索赔。此外，治疗医务人员可能没有适当地认识到或处理这些副作用。我们预计必须培训使用我们候选产品的医务人员，以了解我们的临床试验和任何候选产品商业化时的副作用概况。在识别或管理我们的候选产品的潜在副作用方面培训不足，可能会导致患者受伤或死亡。任何这些情况都可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景造成重大损害。

此外，即使我们成功地将我们的候选产品或任何未来的候选产品推向并通过临床试验，此类试验可能只包括有限数量的患者和接触我们候选产品的有限时间。因此，我们不能保证当更多的患者接触到我们的候选产品时，我们的候选产品的不良影响不会被发现。此外，任何临床试验都可能不足以确定在多年期间服用我们的候选产品的效果和安全性后果。

如果我们的任何候选产品获得上市批准，而我们或其他人后来发现此类产品造成的不良副作用，可能会导致许多潜在的重大负面后果，包括：

上述任何事件都可能阻止我们达到或维持市场对特定候选产品的接受程度(如果获得批准)，并导致我们损失大量收入，这将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。此外，如果我们的一个或多个候选产品被证明是不安全的，我们的整个技术平台和管道可能会受到影响，这将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

如果我们无法成功开发出能够进行患者选择和/或证明药物—靶点相互作用的生物标志物的分子诊断，或在这样做过程中遇到重大延误，我们可能无法充分实现候选产品的商业潜力。

我们战略的一个关键组成部分包括使用分子诊断来指导患者选择和/或确认我们候选产品的目标参与。在某些情况下，诊断品可以是市售的，例如，在肿瘤分析面板上。如果尚未上市，我们可能会与诊断公司合作开发与我们候选产品相关的生物标志物。我们可能难以建立或维持该等发展关系，而我们在建立该等合作时将面临来自其他公司的竞争。

还有一些与生物标志物鉴定和验证相关的风险。我们与任何诊断合作伙伴合作，可能无法为我们的一个或多个项目识别预测性生物标志物或药效学生物标志物。我们可能无法验证潜在的生物标志物（例如，某些基因突变）或其临床前相关的功能相关性 体外培养或体内模特们。我们用来识别或验证某些生物标记物-靶标关系的数据分析和来自数据库的信息可能不能准确反映潜在的患者群体。潜在的生物标志物，即使在临床前得到验证，也可能在功能上无效或在人类临床试验中得到验证。

如果我们与这些方合作，无法成功地为我们的候选产品开发配套诊断，或者在开发过程中遇到延误，我们的候选产品的开发可能会受到不利影响。伴随诊断产品的开发需要大量的营运资金投资，可能不会带来任何未来收入。这可能需要我们筹集额外资金，这可能会稀释我们现有的投资者或影响我们未来继续运营的能力。

还有与商业诊断相关的风险，包括我们可能无法获得此类诊断的可靠供应。

未能获得所需的监管批准或认证，我们可能寻求的任何伴随诊断测试可能会阻止或延迟我们的候选产品的批准。此外，我们的任何候选产品的商业成功可能与监管部门的批准或认证、市场接受度以及配套诊断产品的持续可用性有关。

fda规定 体外培养伴随诊断作为医疗器械，可能会在临床试验中与我们候选产品的临床试验相结合，并需要进行前瞻性验证，并且在商业化之前需要监管部门的批准或批准。我们计划与第三方合作开发、测试和制造这些伴随诊断，申请和接收任何所需的监管许可或批准，以及这些伴随诊断的商业供应。我们的第三方合作者可能无法获得所需的监管许可或批准，这可能会阻碍或延迟我们候选产品的批准。此外，我们任何候选产品的商业成功可能与获得配套诊断所需的监管许可或批准有关。

即使伴随诊断获得批准，我们也将依赖于任何第三方合作者的持续能力，以合理的条件在相关地区向我们提供伴随诊断。此外，如果商业肿瘤分析小组无法更新以纳入其他肿瘤相关基因，或者如果临床肿瘤学家没有将分子或基因测序纳入其临床实践，我们可能无法成功开发或商业化现有候选产品或任何未来候选产品。

此外，伴随诊断的批准、批准或认证可能会受到进一步的立法或监管改革，特别是在欧盟。2017年5月25日，新的《体外医疗器械法规》（IHDR）正式生效。IFDR废除并取代了欧盟体外诊断医疗器械指令。与必须在欧盟成员国的国家法律中实施的指令不同，法规直接适用，即，无需通过欧盟成员国的法律来实施这些法律，旨在消除欧盟成员国之间目前在医疗器械监管方面的差异。除其他外，《国际发展报告》的目的是，

在欧盟范围内建立统一、透明、可预测和可持续的体外诊断医疗器械监管框架，确保高水平的安全和健康，同时支持创新。IDR于2022年5月26日生效。然而，2021年10月14日，欧盟委员会提议“逐步”推出IDR，以防止体外诊断医疗器械供应中断。因此，IDR自2022年5月26日起适用，但有一个分层系统延长了许多体外诊断医疗器械的宽限期（取决于其风险分类），然后才完全符合该法规。

自《IFDR》开始适用以来，伴随诊断的监管受到进一步的要求，因为它引入了伴随诊断的新分类系统，该分类系统现在被明确定义为通过识别适合或不适合治疗的患者来支持安全有效使用特定药品的诊断测试。伴随诊断必须经过公告机构的符合性评估。在发布欧盟证书之前，公告机构必须就伴随诊断与相关药品的适用性征求EMA的科学意见，如果药品完全属于药品授权集中程序的范围，或者药品已经通过集中程序获得授权，或者药品已通过集中程序提交上市许可申请。对于其他物质，公告机构可征求国家主管部门或EMA的意见。这些修改可能会使我们的配套诊断产品获得监管许可、批准或认证，或在获得许可、批准或认证后制造、销售或分销我们的产品变得更加困难和成本更高。

我们临床试验的临时、“背线”和初步数据可能与最终数据有很大不同。

我们可能会不时公开披露我们的临床试验的初步或“背线”数据，这些数据基于对当时可用数据的初步分析，结果和相关的发现和结论可能会在对与特定研究或试验相关的数据进行更全面的审查后发生变化。我们还作出假设、估计、计算和结论，作为我们数据分析的一部分，我们可能没有收到或没有机会全面和仔细地评估所有数据。因此，我们报告的背线结果可能与相同临床试验的未来结果不同，或者一旦收到并充分评估了额外的数据，不同的结论或考虑因素可能会使这些背线结果合格。背线数据仍需接受审计和核实程序，这可能会导致最终数据与我们之前公布的初步数据大不相同。因此，在最终数据可用之前，应谨慎查看背线数据。我们还可能不时地披露临床试验的中期数据。临床试验的中期数据面临这样的风险，即随着患者登记的继续和更多患者数据的获得，一个或多个临床结果可能会发生实质性变化。初步或中期数据与最终数据之间的不利差异可能会严重损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

其他人，包括监管机构，可能不接受或同意我们的假设、估计、计算、结论或分析，或者可能以不同的方式解释或权衡数据的重要性，这可能会影响特定计划的价值、特定候选产品或产品的批准或商业化，以及我们公司的整体价值。此外，我们选择公开披露的有关特定研究或临床试验的信息通常是大量信息的摘要，您或其他人可能不同意我们确定的要包括在我们披露中的重要信息或其他适当信息，而我们决定不披露的任何信息最终可能被认为对未来关于特定产品、候选产品或我们业务的决策、结论、观点、活动或其他方面具有重大意义。如果我们报告的背线数据与实际结果不同，或者如果包括监管机构在内的其他人不同意得出的结论，我们获得批准并将我们的候选产品商业化的能力可能会受到损害，这可能会损害我们的业务、财务状况、经营业绩和前景。

我们可能无法为我们的候选产品或任何未来的候选产品获得监管部门的批准。拒绝或推迟此类批准将阻止或推迟我们候选产品的商业化，并对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生不利影响。

获得监管批准的过程代价高昂，通常需要在临床试验开始后多年，而且可能会根据所涉及的候选产品的类型、复杂性和新颖性以及目标适应症和患者群体而有很大不同。审批政策或法规可能会发生变化，FDA或类似的外国监管机构在药品审批过程中拥有相当大的自由裁量权，包括有权因多种原因推迟、限制或拒绝批准候选产品。尽管在候选产品的临床开发上投入了时间和费用，但监管部门的批准永远不会得到保证。在我们获得FDA的保密协议批准或类似的外国监管机构的类似监管批准之前，我们以及任何合作者或任何未来的合作者都不能在美国或海外销售我们的任何候选产品。

在获得批准将候选产品在美国商业化之前，我们或我们的合作者必须通过充分和良好控制的临床试验提供大量证据，并让FDA满意地证明，这些候选产品对于其预期用途是安全有效的。外国监管机构可能需要进行类似的演示，然后我们才能获得将候选产品在国外商业化的批准。临床前研究和临床试验的结果可以用不同的方式解释。即使我们相信我们的候选产品的临床前或临床数据是有希望的，这些数据可能也不足以支持FDA或类似的外国监管机构的批准。FDA或类似的外国监管机构，视情况而定，还可能要求我们在批准之前或批准后对我们的候选产品进行额外的临床前研究或临床试验，或者可能反对我们临床开发计划的要素。

FDA或类似的外国监管机构可以出于多种原因推迟、限制或拒绝候选产品的批准，包括：

关于外国市场，各国的批准程序各不相同，除上述风险外，还可能涉及额外的产品测试、行政审查期和与定价当局达成的协议。此外，对某些上市药物的安全性提出质疑的事件可能导致FDA和类似的外国监管机构在基于安全性、有效性或其他监管考虑审查新药时更加谨慎，并可能导致获得监管批准的重大延误。任何延迟或无法获得适用的监管批准将阻止我们或我们的任何合作者或任何潜在的未来合作者将任何产品商业化。

在大量开发中的药物中，只有一小部分成功完成FDA或类似的国外监管审批程序并实现商业化。漫长的审批过程以及未来临床试验结果的不可预测性可能导致我们未能获得监管部门的批准以销售我们的候选产品，这将严重损害我们的业务、财务状况、经营业绩和前景。

即使我们最终完成了临床试验并获得了产品的NDA或国外上市申请的批准，FDA或类似的国外监管机构也可能会根据成本高昂的额外临床试验（包括4期临床试验）和/或REMS的实施情况批准，这可能需要确保批准后药物的安全使用。FDA或类似的外国监管机构也可能批准候选产品，用于比我们最初要求的更有限的适应症或患者人群，FDA或类似的外国监管机构可能不会批准我们认为候选产品成功商业化所必需或可取的标签。在获得或无法获得适用监管批准方面的任何延迟将延迟或阻止该候选产品的商业化，并将对我们的业务和前景造成重大不利影响。

我们可能会开发我们的候选产品和未来的候选产品与其他疗法联合使用，而联合使用产品的安全性或供应问题可能会延迟或阻止我们的候选产品的开发和批准。

我们可能会开发我们的候选产品与一种或多种癌症疗法相结合，包括批准和未批准。即使我们开发的任何候选产品获得上市批准或与其他现有疗法联合使用，我们仍将面临FDA或美国以外的类似监管机构可能撤销对与我们候选产品联合使用的疗法的批准或这些现有疗法可能出现的安全性、疗效、生产或供应问题的风险。联合疗法通常用于治疗癌症，如果我们开发任何候选产品与其他药物联合使用或用于癌症以外的适应症，我们将面临类似风险。同样，如果我们与候选产品联合使用的疗法被替换为我们为任何候选产品选择的适应症的标准治疗，FDA或美国以外的类似监管机构可能会要求我们进行额外的临床试验。任何这些风险的发生都可能导致我们自己的产品（如果获得批准）从市场上撤下或在商业上不太成功。

我们还可能结合一种或多种尚未获得FDA或美国以外类似监管机构批准上市的癌症疗法来评估我们的候选产品。我们可能无法有效地识别并与第三方合作，结合他们的疗法对我们的候选产品进行评估。我们将不能营销和销售我们开发的任何候选产品，以及最终未获得营销批准的任何此类未经批准的癌症疗法。禁止推广产品用于未经批准的用途的规定很复杂，并受到FDA和其他外国政府机构的实质性解释。此外，还有类似于我们目前正在开发和临床试验的产品所描述的额外风险，这些风险是由于此类癌症疗法未获批准而导致的，例如潜在的严重不良反应、临床试验的延迟以及缺乏FDA或类似的外国监管机构的批准。

如果FDA或美国以外的类似监管机构不批准这些其他药物或撤销批准，或者如果我们选择结合我们开发的任何候选产品进行评估的药物出现安全性、有效性、制造或供应问题，我们可能无法获得批准或销售该产品。

虽然我们可以为我们的候选产品申请孤儿药物指定，但我们可能不会收到指定，或者我们可能无法获得与此指定相关的好处，包括潜在的市场排他性

包括美国和欧洲在内的一些司法管辖区的监管机构可能会将患者人数相对较少的药物指定为孤儿药物。在美国，如果一种药物是用于治疗罕见疾病或疾病的药物，FDA可能会将其指定为孤儿药物。在美国，罕见病或疾病通常被定义为患者人数少于20万人，或者患者人数超过20万人，而在美国，没有合理的预期可以通过在美国的销售收回开发药物的成本。在美国，孤儿药物指定使一方有权获得财政激励，如获得赠款资金的机会、某些临床试验费用的税收抵免和用户费用减免。如果具有孤儿药物名称的药物随后获得了其具有这种名称的适应症的第一次上市批准，该药物有权享有一段市场排他期，这将使FDA在七年内不能批准同一药物和适应症的另一种上市申请，除非在有限的情况下。

在欧盟，欧盟委员会根据EMA的孤儿药物产品委员会的意见授予孤儿称号。在下列情况下，医药产品可被指定为孤儿：(1)用于诊断、预防或治疗危及生命或慢性衰弱的疾病；(2)或者(A)在提出申请时，此类疾病在欧盟影响不超过10,000人中的5人，或者(B)如果没有孤儿身份带来的好处，该产品在欧盟不会产生足够的回报，不足以证明投资是合理的；以及(3)没有令人满意的诊断、预防或治疗这种疾病的方法，授权在欧盟上市，或者如果有这样的方法，产品将对受这种疾病影响的人有重大好处。在欧盟，孤儿指定使一方有权获得财政激励，如降低费用或免除费用、协议援助和进入集中营销授权程序。此外，一旦批准上市，并假设在批准上市时也满足了指定孤儿的要求，孤儿药品就有权获得批准的治疗适应症的十年市场专营期。对于也符合商定的儿科调查计划(PIP)的孤儿药品，市场排他期延长两年。

虽然我们可能会为我们的候选产品申请孤儿药指定，但我们可能不会收到我们申请的指定。即使我们的一个或多个候选产品获得了孤儿药指定（我们已经获得了达罗瓦塞替治疗色素层黑色素瘤），也不能保证我们将获得该产品的批准或孤儿药独占权。即使我们获得任何候选产品的批准和孤儿药独家，这种独家性可能无法有效地保护候选产品免受竞争，因为不同的治疗可以被批准用于相同的疾病，而相同的治疗可以被批准用于不同的疾病。即使在孤儿药获得批准后，FDA也可以随后批准相同的药物用于相同的条件，如果FDA得出结论，后者的药物在临床上更优越，因为它被证明提供更大的安全性，更大的有效性或对患者的护理有重大贡献。此外，指定的孤儿药如果被批准用于比其获得孤儿药指定的适应症更广泛的用途，则可能不获得孤儿药排他性。此外，如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法确保足够数量的药物来满足罕见疾病或病症患者的需求，孤儿药在美国的独家销售权可能会丧失。在欧盟，在排他性期内，具有相同孤儿适应症的类似药品可以获得上市许可，条件是：（i）申请人可以确定第二种药品，尽管与已批准的孤儿药品相似，但在临床上优于已批准的孤儿药品；（ii）孤儿药产品的上市许可持有人给予其同意；或（iii）孤儿药产品的上市许可持有人不能供应足够数量的产品。如果在第五年结束时，一种药物不再符合孤儿药指定的标准（即疾病的患病率增加到孤儿药指定阈值以上，或者判断该产品具有足够的利润，从而不足以证明维持市场独占性），则欧洲独占期可缩短至六年。孤儿药指定既不会缩短药物的开发时间或监管审查时间，也不会在监管审查或批准过程中给予药物任何优势。虽然我们可能会为我们当前和任何未来候选产品的适用适应症寻求额外的孤儿药指定，但我们可能永远不会收到此类指定。即使我们确实收到了这样的指定，也不能保证我们将享受这些指定的好处。

我们可能会为当前或未来的候选产品寻求快速通道或突破性治疗指定，但未能获得。即使我们取得了成功，这些项目也可能无法加快开发或监管审查过程，而且它们并不能保证我们将获得任何候选产品的批准。

如果产品预期用于治疗严重或危及生命的疾病，并且临床前或临床数据证明有可能解决该疾病未满足的医疗需求，则产品申办者可申请快速通道指定。快速通道候选产品的申办者有机会在产品开发期间与适用的FDA审查团队进行更频繁的互动，一旦提交NDA，候选产品可能有资格接受优先审查。快速通道候选产品也可能有资格进行滚动审查，FDA可以考虑在提交完整申请之前对NDA的部分进行滚动审查。FDA有广泛的自由裁量权是否授予快速通道指定，所以即使我们认为特定的候选产品有资格获得该指定，我们不能向您保证FDA会决定批准。尽管FDA已批准达罗伐塞替布联合克唑替尼治疗成人MUM患者以及IDE161治疗成人乳腺癌或卵巢癌患者，我们可能会在未来为其他候选产品寻求额外的指定，但与传统FDA程序相比，我们可能不会经历更快的开发过程、审查或批准。FDA可能会撤销快速通道指定，如果它认为指定不再得到我们临床开发项目的数据的支持。

我们还可能为我们开发的任何候选产品寻求突破性治疗指定。突破性疗法定义为单独或与一种或多种其他药物联合用于治疗严重或危及生命的疾病或病症的药物，并且初步临床证据表明该药物可能表现出对以下疾病的实质性改善：

目前批准的治疗方法用于一个或多个临床重要终点，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。对于被指定为突破性治疗的候选产品，FDA和试验申办方之间的互动和沟通可以帮助确定最有效的临床开发途径，同时最大限度地减少无效对照方案的患者数量。被FDA指定为突破性疗法的候选产品也可能有资格获得优先审查。与快速通道指定一样，突破性治疗指定由FDA自行决定。因此，即使我们认为我们开发的候选产品符合指定为突破性治疗的标准，FDA也可能不同意，而是决定不进行此类指定。在任何情况下，与根据传统FDA程序开发的药物相比，候选产品获得突破性治疗指定可能不会导致更快的开发过程、审查或批准，并且不能确保最终获得FDA的批准。此外，即使我们开发的候选产品符合突破性疗法的资格，FDA也可能在稍后决定该药物不再符合资格条件并撤销该指定。

我们可能会尝试通过使用加速批准途径获得FDA的批准。如果我们无法获得此类批准，我们可能需要进行超出预期范围的其他临床前研究或临床试验，这可能会增加获得必要上市批准的费用，并推迟获得必要上市批准的时间。即使我们获得FDA的加速批准，如果我们的确证性试验没有验证临床获益，或者如果我们不遵守严格的上市后要求，FDA也可能会寻求撤回我们获得的任何加速批准。

我们可能会在未来为我们的一个或多个候选产品寻求加速批准。根据加速批准计划，FDA可以加速批准设计用于治疗严重或危及生命的疾病的候选产品，如果确定候选产品对替代终点或中间临床终点具有合理可能预测临床获益的可能性，则该候选产品可授予该候选产品的加速批准。FDA认为临床获益是在特定疾病的背景下具有临床意义的积极治疗效果，例如不可逆的发病率或死亡率。为了加速批准，替代终点是一种标志物，例如实验室测量、放射学图像、体征或其他被认为可以预测临床获益但本身不是临床获益的指标。中间临床终点是指可以在对不可逆发病率或死亡率的影响之前测量的临床终点，合理可能预测对不可逆发病率或死亡率的影响或其他临床获益。

加速批准途径可用于新药优于现有疗法的情况下，可能不是直接的治疗优势，而是从患者和公共卫生角度来看具有临床意义的改善。如果获得批准，加速批准取决于申办者是否同意以勤勉的方式进行额外的批准后确证性研究，以验证和描述药物的临床获益。如果此类批准后研究未能证实药物的临床益处或未能及时完成，FDA可能会迅速撤回对该药物的批准。此外，2022年12月，拜登总统签署了一项综合拨款法案，为美国政府提供资金，直至2023财年，其中包括2022年食品和药品综合改革法案（FDORA）。除其他事项外，该立法引入了旨在扩大FDA监管加速批准产品的能力的改革，包括通过加强FDA对确证性试验的监督；然而，这些改革的最终影响仍不清楚。

在为我们的任何候选产品寻求加速批准之前，我们打算寻求FDA的反馈，否则将评估我们寻求和获得加速批准的能力。我们无法保证在我们对反馈和其他因素进行评估后，我们将决定寻求或提交NDA以加速批准或任何其他形式的加速开发、审查或批准。此外，如果我们决定就候选产品提交加速批准申请，则无法保证该申请将被接受，或任何加速审查或批准将被及时批准，或根本无法保证。FDA或其他类似的外国监管机构也可能要求我们在考虑我们的申请或批准任何类型的批准之前进行进一步的研究。未能获得候选产品的加速批准或任何其他形式的加速开发、审查或批准将导致候选产品的商业化时间较长（如有），可能增加候选产品的开发成本，并可能损害我们在市场上的竞争地位。

我们面临着技术和科学快速变化的环境中的巨大竞争，我们未能有效竞争可能会阻碍我们实现显著的市场渗透。我们的大多数竞争对手拥有比我们更多的资源，我们可能无法成功竞争。

生物技术和制药行业的特点是技术发展迅速，竞争激烈，并大力强调开发专利疗法。我们与各种跨国生物制药公司和专业生物技术公司竞争，以及正在开发的技术，

大学和其他研究机构。我们的竞争对手已经开发、正在开发或可能开发与我们的候选产品具有竞争力的候选产品和工艺。竞争性治疗包括那些已经被医学界批准和接受的治疗，以及任何进入市场的新治疗。我们相信，目前有大量候选产品正在开发中，未来可能会上市，用于治疗我们可能会尝试开发候选产品的疾病和其他病症。我们的竞争对手可能比我们更快地获得监管机构对其产品的批准，或者可能获得专利保护或其他知识产权，从而限制了我们开发或商业化候选产品的能力。我们相信，虽然我们的精准医学靶点和生物标志物发现平台以及我们的科学和技术知识使我们在这个领域具有竞争优势，但来自许多来源的竞争仍然存在。我们的竞争对手包括规模更大、资金更充足的生物制药、生物技术和肿瘤治疗公司，以及大学和其他研究机构。

如果出现了比我们开发的疗法更安全、更有效或更便宜的竞争产品，我们的商业机会和成功将减少或消除。我们的竞争对手可能会开发出比我们产品更有效、更方便、使用更广泛、成本更低或安全性更好的药物，这些竞争对手也可能比我们更成功地生产和销售他们的产品。

对于darovasertib，我们不知道有其他公司积极开发针对PKC作为实体肿瘤靶点的临床阶段疗法。MingSight正在开发一种PKCβ抑制剂，用于治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)和糖尿病黄斑水肿，这两项研究都处于第一阶段研究。瓦里安生物制药公司正在开发一种临床前阶段的非典型PCK酶抑制剂，包括作为皮肤科凝胶制剂，用于潜在的基底细胞癌(BCC)的局部治疗。ExScience a正在开发一种用于炎症性疾病的PKC theta抑制剂，处于第一阶段研究。Varthy Pharma正在开发一种用于CLL的PKC抑制剂。我们知道，其他公司正在根据其他目标和方法，对初级UM或MUM进行潜在疗法的研究和开发。例如，Aura Biosciences正在开发AU-011，一种病毒样药物结合物(VDC)，作为早期脉络膜黑色素瘤的局部治疗。免疫核心公司正在开发和商业化Tebentafusp，它的品牌名称也被称为Kimmtrak，用于治疗HLA-A*02：01阳性、无法切除或转移性葡萄膜黑色素瘤的成年患者。诺华公司正在MUM的1/2期临床试验中开发DYP688，一种抗体-药物结合物，或ADC，带有GNAQ-11抑制剂有效载荷。

对于IDE397，Servier PharmPharmticals，LLC或Servier正在评估一种名为S95035的小分子MAT2A抑制剂，Insilo Medicine正在进行IND使能研究中的一种小分子MAT2A抑制剂。

对于IDE161，我们不知道有任何其他针对PARG的临床阶段疗法。几家公司正在进行临床前研究，以开发PARG抑制剂，包括Nodus Oncology、SynRx、858 Treeutics和Satya Pharma Innovation。

对于GSK101(IDE705)，Artios Pharma正在开发两种针对Pol Theta的临床阶段疗法，两种疗法都处于1/2阶段研究中。此外，Repare治疗公司和断点治疗公司在IND使能研究中使用了Pol Theta抑制剂。

对于我们的临床前合成致死性治疗产品，潜在的竞争对手包括成熟的公司以及早期新兴的生物技术公司。多家知名公司参与了合成致死率的研发，如阿斯利康（Lynparza）、辉瑞（Talzenna）、GSK（Zejula）和罗氏公司。此外，其他几家早期公司，包括858 Therapeutics，Anticancer Bioscience，Artios，Breakpoint Therapeutics，FoRx Therapeutics，Repare Therapeutics，Ryvu Therapeutics，Tango，Vividion，Xpose和Eikon Therapeutics。

我们竞争对手的临床试验的开发决策和数据可能会对我们候选产品的临床开发产生不利影响，并可能额外或替代地对我们的财务状况或业务前景产生重大不利影响。

此外，我们还面临更广泛的竞争，以获得成本效益和可偿还的癌症治疗。治疗癌症患者的最常见方法是手术、放疗和药物治疗，包括化疗、激素治疗和靶向药物治疗或这些方法的组合。有多种可用的癌症药物疗法上市。在许多情况下，这些药物联合施用以增强疗效。其中一些药物是品牌的，并受专利保护，而其他药物是仿制药。保险公司和其他第三方付款人也可能鼓励使用仿制产品或特定品牌产品。我们预计，如果我们的候选产品获得批准，其定价将比竞争性仿制药（包括品牌仿制药）高出显著溢价。因此，我们的任何候选产品都将获得市场的认可，并在市场上占据重要份额，

我们成功地向市场推出将带来挑战。此外，许多公司正在开发新的治疗方法，我们无法预测随着我们的候选产品通过临床开发的进展，护理标准将是什么。

在某些情况下，我们还可能开发诊断方法，以实现与我们候选产品相关的临床和商业目的的相关生物标志物筛选。如果尚未商业化，我们预计将与诊断公司合作进行这一开发，我们将面临来自其他公司的竞争，建立这些合作。我们的竞争对手还将与我们竞争，招聘和保留合格的科学、管理和商业人员，建立临床试验中心和临床试验患者登记，以及获取补充或必要的技术，我们的计划。

我们的许多竞争对手拥有比我们更多的财务、技术、制造、营销、销售和供应资源或经验。如果我们成功获得任何候选产品的批准，我们将面临基于许多不同因素的竞争，包括我们产品的安全性和有效性、我们产品的易于给药以及患者接受相对较新给药途径的程度、这些产品的监管批准的时间和范围、制造、营销和销售能力的可用性和成本，价格、覆盖范围、补偿和专利地位。竞争产品可以提供更好的治疗替代方案，包括比我们可能开发的任何产品更有效、更安全、更便宜或更有效地营销和销售。竞争产品可能会使我们开发的任何产品过时或失去竞争力，然后我们收回开发和商业化候选产品的费用。这些竞争对手也可能招聘我们的员工，这可能会对我们的专业水平和执行业务计划的能力产生负面影响。

我们希望扩大我们的开发和监管能力，并可能实施销售和分销能力，因此，我们将需要扩大我们的组织规模，我们可能会在管理增长方面遇到困难。

截至2023年12月31日，我们共有124名员工。我们将需要继续扩大我们的管理、运营、财务和其他资源，以管理我们的运营和临床试验，继续我们的开发活动，提交监管部门批准，如果获得批准，将我们的候选产品或任何未来的候选产品商业化。我们现有的管理和人员、系统和设施可能不足以支持未来的增长。为了有效执行我们的增长战略，我们需要：

我们无法保证这些规模的增加、人员、设备、软件和计算能力的增加，或流程的改进，或我们的实验室设施将有足够的空间容纳所需的扩展。

我们目前没有销售组织。如果我们不能通过自己或通过第三方建立销售能力，我们可能无法有效地营销和销售任何产品(如果获得批准)，或产生产品收入。

我们目前没有营销或销售机构。为了在美国和外国司法管辖区商业化任何产品，如果获得批准，我们必须建立我们的营销，销售，分销，管理和其他非技术能力，或与第三方作出安排来履行这些服务，我们可能无法成功这样做。在我们的任何候选产品获得监管机构批准之前，我们希望建立一个拥有技术专长和支持分销能力的销售组织，将每个候选产品商业化，这将是昂贵和耗时的。我们在医药产品的市场营销、销售和分销方面并无过往经验，建立和管理销售组织存在重大风险，包括我们聘请、保留和激励合格人员、产生足够的销售线索、为销售和营销人员提供足够的培训以及有效管理分散在地域上的销售和营销团队的能力。我们在内部销售、营销及分销能力发展方面的任何失败或延误，都会对该等产品的商业化造成不利影响。根据我们的GSK合作协议，GSK将负责Pol Theta或WRN产品的商业化。我们可能会选择与拥有直接销售队伍和已建立分销系统的其他第三方合作，以增强我们自己的销售队伍和分销系统，或取代我们自己的销售队伍，

分配系统。如果我们无法以可接受的条款或根本无法达成该等安排，我们可能无法成功将我们的候选产品商业化。如果我们未能自行或通过与一个或多个第三方的安排成功地将产品商业化，我们可能无法产生任何未来产品收入，我们将产生重大额外损失。

倘我们未能吸引及挽留高级管理人员及关键科学人员，我们的业务可能会受到重大不利影响。

我们的成功部分取决于我们持续吸引、留住和激励高素质的管理、临床和科研人员的能力。我们高度依赖我们的高级管理层，特别是我们的总裁和首席执行官，以及我们的高级科学家和我们的高级管理团队的其他成员。这些人员的服务损失可能会延迟或阻止任何产品的成功开发、启动或完成我们计划中的临床试验或我们候选产品或任何其他候选产品的商业化。

由于拥有我们行业所需技能和经验的个人数量有限，生物技术和生物制药领域的合格人才竞争非常激烈。我们将需要雇用额外的人员，因为我们扩大我们的临床开发，如果我们开始商业活动。我们可能无法以可接受的条件吸引和留住优秀人才，甚至根本无法吸引和留住优秀人才。此外，如果我们从竞争对手那里雇佣员工，我们可能会受到指控，称他们被不正当地招揽，或者他们泄露了专有或其他机密信息，或者他们的前雇主拥有他们的研究成果。

我们的员工和独立承包商，包括首席调查人员、顾问、合作者、服务提供商和其他供应商，可能会从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求，这可能会对我们的运营结果产生不利影响。

我们面临着我们的员工和独立承包商，包括首席调查人员、顾问、合作者、服务提供商和其他供应商可能从事不当行为或其他非法活动的风险。这些当事人的不当行为可能包括故意、鲁莽和/或疏忽的行为或其他未经授权的行为，违反了FDA和其他类似监管机构的法律和法规，包括要求向此类监管机构报告真实、完整和准确信息的法律；制造标准；美国联邦和州医疗保健欺诈和滥用法律、数据隐私和安全法律以及其他类似的非美国法律；或要求真实、完整和准确报告财务信息或数据的法律。受这些法律约束的活动还包括不当使用或歪曲在临床试验过程中获得的信息，在我们的临床前研究或临床试验中创造虚假数据，或非法挪用产品，这可能会导致监管制裁，并对我们的声誉造成严重损害。并非总是能够识别和阻止员工和其他第三方的不当行为，我们为发现和防止此类活动而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受因不遵守此类法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。此外，我们还面临这样一种风险，即一个人或一个政府可能会指控这种欺诈或其他不当行为，即使没有发生。如果对我们提起任何此类诉讼，而我们未能成功地为自己辩护或维护我们的权利，这些诉讼可能会对我们的业务和财务结果产生重大影响，包括但不限于施加重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、交还、可能被排除在其他司法管辖区的Medicare、Medicaid和其他美国联邦医疗保健计划或医疗保健计划的参与之外、诚信监督和报告义务，以解决违规指控、个人监禁、其他制裁、合同损害、声誉损害、利润减少和未来收益减少以及我们业务的缩减，任何这些都可能对我们的业务、财务状况经营成果及前景展望。

我们的业务涉及使用危险材料，我们和我们的第三方制造商和供应商必须遵守环境法律和法规，这可能是昂贵的，并限制了我们的业务方式。

我们的研发活动以及我们的第三方制造商和供应商的活动涉及我们拥有的危险材料的受控储存、使用和处置，包括我们候选产品的成分和其他危险化合物。我们和我们雇佣的任何第三方制造商和供应商都要遵守许多联邦、州和地方的环境、健康和安全法律、法规和许可要求，包括那些管理实验室程序；危险和受监管的材料和废物的产生、处理、使用、储存、处理和处置；向地面、空气和水中排放和排放危险物质；以及员工的健康和安全的法律、法规和要求。我们的行动涉及使用危险和易燃材料，包括化学品、生物和放射性材料。我们的业务还会产生危险废物。在某些情况下，这些危险材料和使用它们产生的各种废物储存在我们和我们制造商的设施中，等待使用和处置。我们

通常与第三方签订处理这些材料和废物的合同。我们无法消除污染风险，这可能导致我们的研发工作、商业化努力和业务运营中断，环境破坏导致昂贵的清理，以及根据适用的法律和法规对这些材料和特定废物的使用、储存、处理和处置承担责任。

虽然我们相信我们的第三方制造商在处理和处置这些材料时使用的安全程序总体上符合这些法律法规规定的标准，但我们不能保证情况确实如此，也不能消除这些材料意外污染或伤害的风险。根据某些环境法，我们可能要对与我们当前或过去的设施以及第三方设施的任何污染有关的费用负责。在这种情况下，我们可能要对由此产生的任何损害承担责任，并且这种责任可能超出我们的资源范围，州、联邦或其他适用机构可能会限制我们对某些材料的使用和/或中断我们的业务运营。此外，环境法律法规复杂，变化频繁，并有变得更加严格的趋势。我们无法预测此类变化的影响，也无法确定我们未来的合规情况。

遵守适用的环境法律和法规可能代价高昂，当前或未来的环境法律和法规可能会损害我们的研究、产品开发和制造努力。此外，我们不能完全消除这些材料或废物造成意外伤害或污染的风险。虽然我们维持工人补偿保险，以支付因使用危险材料导致员工受伤而可能产生的成本和开支，并为我们提供某些生物或危险废物暴露和污染情况的污染保险，但该保险可能无法为潜在的责任提供足够的保险。因此，如果发生污染或伤害，我们可能被要求承担损害赔偿责任或被处以超出我们资源的罚款，我们的临床试验或监管批准可能被暂停，这可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

我们试图将我们的技术，生物学，执行和融资风险分配到一系列治疗类别，疾病状态，项目和技术。由于开发我们广泛的项目组合需要大量资源，并取决于我们获得资金的能力，我们必须进行某些风险评估，并优先开发某些候选产品。此外，我们可能会花费有限的资源来追求特定的候选产品，而未能利用可能更有利可图或更有可能成功的候选产品或指标。

我们的组织致力于广泛的精准医学方法，旨在最大限度地提高我们的综合生物标志物和小分子药物发现能力。我们目前的产品组合包括多个项目，延伸到多个类别的精准医学，包括直接靶向致癌途径和合成致死率。这些项目需要大量的资本投资。直接靶向治疗项目处于临床前和早期临床开发的不同阶段，我们的合成致死性项目处于靶点识别、验证、先导药物优化和早期临床开发阶段。我们寻求维持一个优先次序和资源分配的过程，以在推进和扩大我们的合成杀伤力和直接靶向计划之间保持最佳平衡。由于我们的财务和管理资源有限，我们专注于特定的候选产品、适应症和发现项目。因此，我们可能会放弃或推迟寻求与其他可能具有更大商业潜力的候选产品的机会。我们的资源分配决策可能导致我们未能利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。我们在当前和未来的研发项目和特定适应症候选产品上的支出可能不会产生任何商业上可行的产品。如果我们未能准确评估特定候选产品的商业潜力或目标市场，我们可能会通过合作、许可证和其他类似安排放弃对该候选产品的宝贵权利，如果保留对该候选产品的独家开发和商业化权利对我们更有利。

此外，随着我们项目的进展，我们或其他人可能会确定：我们的某些风险分配决策不正确或不充分；我们犯了平台级技术错误；单个项目或我们的合成杀伤力或精准医学方法总体上存在未知或低估的技术或生物学风险；我们在如何构建组织基础设施以推动我们的扩张方面的选择将导致我们无法生产用于临床试验的产品或以其他方式阻碍我们的生产能力；或者我们分配资源的方式是，大规模投资没有收回，资本分配没有迅速调整。所有这些风险可能与我们当前或未来的精准医学项目或伴随诊断有关，如果任何这些领域的重大决策被证明是错误的或优化不足，我们可能会对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景造成重大不利影响。

公共卫生爆发、流行病或流行病（如COVID—19大流行）可能对我们的业务及营运造成重大不利影响。

COVID—19疫情过往对我们造成不利影响，而COVID—19疫情或其他实际或威胁的公共卫生爆发、流行病或大流行病未来可能对（其中包括）我们的研发工作、临床试验运营、生产及供应链运营、行政人员、第三方服务供应商及业务伙伴造成不利影响。

截至2023年12月31日止十二个月，尽管新型冠状病毒疫情对我们的业务营运并无重大不利影响，但美国及全球大部分地区的经济及健康状况继续迅速变化，并可能对我们的经济造成重大影响。虽然COVID—19疫情带来的潜在经济影响及持续时间可能难以评估或预测，但持续广泛的疫情可能会对全球金融市场造成重大破坏，降低我们获取资金的能力，从而对我们未来的流动性产生负面影响。此外，COVID—19传播或未来公共卫生爆发导致的经济衰退或市场调整可能对我们的业务及普通股价值造成重大影响。COVID—19疫情或类似公共卫生爆发的最终影响高度不确定，并可能会有所变化。我们尚不清楚潜在延迟或对我们的业务、临床试验、医疗保健系统或整体全球经济造成的影响。然而，该等影响可能对我们的业务、经营业绩及财务状况造成重大不利影响。

FDA和其他政府机构因资金短缺或全球健康问题而发生的混乱可能会阻碍其雇用、保留或部署关键领导层和其他人员的能力，或以其他方式阻止产品及时或根本无法开发、批准或商业化，这可能会对我们的业务造成不利影响。

FDA和其他政府机构审查和批准新产品的能力可能会受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平、雇用和留住关键人员以及接受用户费用支付的能力，以及法定、监管和政策变化。因此，FDA和外国监管机构的平均审查时间近年来一直在波动。此外，政府对其他资助研发活动的政府机构的资助受到政治过程的影响，这一过程本质上是不稳定和不可预测的。FDA和其他机构的中断，包括政府长时间停摆，或欧洲药品管理局在迁往阿姆斯特丹后发生的人员变动，可能会导致重大的监管延误，从而延误我们寻求批准的努力，并对我们的业务、财务状况、运营结果或现金流产生不利影响。例如，在过去的几年里，美国政府已经关闭了几次，某些监管机构，如FDA，不得不让关键员工休假，并停止关键活动。

此外，为了应对新冠肺炎疫情，美国食品药品监督管理局推迟了对国内外不同地点制造设施的大部分检查。尽管FDA已经恢复了标准的检查操作，但病毒的任何卷土重来或出现新的变种都可能导致进一步的检查或行政延误。如果政府长期停摆，或者如果全球健康问题继续阻碍FDA和其他监管机构进行定期检查、审查或其他监管活动，可能会严重影响FDA和其他监管机构及时审查和处理我们提交的监管文件的能力，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们或我们所依赖的第三方可能会受到地震或其他自然灾害的不利影响，我们的业务连续性和灾难恢复计划可能无法充分保护我们免受严重灾难的影响。

我们的公司总部位于旧金山湾区，旧金山湾区过去经历了强烈的地震和野火。我们不投保地震险。地震、野火或其他自然灾害可能严重扰乱我们的运营，并对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生实质性的不利影响。

如果发生自然灾害、停电或其他事件，使我们无法使用全部或很大一部分总部或其他设施，损坏关键基础设施，如我们的企业财务系统或制造资源计划和企业质量系统，或以其他方式中断运营，我们可能很难，在某些情况下，不可能在相当长的一段时间内继续我们的业务。我们目前制定的灾难恢复和业务连续性计划是有限的，不太可能在发生严重灾难或类似事件时证明是足够的。由于我们的灾难恢复和业务连续性计划的性质有限，我们可能会产生大量费用，特别是当我们缺乏地震保险时，可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

此外，我们所依赖的第三方（包括供应商、合约制造商及CRO）同样易受自然灾害或其他突发、不可预见及严重不利事件的影响。如果这样的事件影响到我们的

供应链、生产安排或干扰临床前研究或临床试验，则可能对我们的业务造成重大不利影响。

我们目前正处于经济不确定和资本市场混乱的时期，这受到俄罗斯和乌克兰之间持续军事冲突造成的地缘政治不稳定的重大影响。我们的业务、财务状况和经营业绩可能会因乌克兰冲突或任何其他地缘政治紧张局势对全球经济和资本市场造成的任何负面影响而受到重大不利影响。

随着地缘政治紧张局势升级以及俄罗斯和乌克兰之间持续的军事冲突，美国和全球市场正在经历波动和中断。2022年2月，有报道称俄罗斯军队对乌克兰进行军事入侵。入侵后，美国和全球金融市场经历了动荡，导致全球贸易、商业、定价稳定、信贷供应和供应链连续性受到破坏。针对这次入侵，美国、联合王国和欧洲联盟以及其他国家对俄罗斯、俄罗斯银行和某些俄罗斯个人实施了新的重大制裁和出口管制，并可能在今后实施更多制裁或采取进一步惩罚行动。对俄罗斯实施制裁的全面经济和社会影响（以及未来可能实施的惩罚措施），以及俄罗斯施加的反制措施，以及乌克兰和俄罗斯之间持续的军事冲突和相关制裁，这些制裁可能会扩大到周边地区，仍然不确定；然而，冲突和相关制裁已经导致并可能继续导致欧洲和全球贸易、商业、价格稳定、信贷供应和供应链连续性中断，并给全球市场带来了重大不确定性。该等风险及中断可能会对我们的供应链、生产安排、临床前研究、临床试验以及我们进入资本市场的机会及营运融资能力产生负面影响，这可能会对我们的营运业绩、财务状况及前景造成重大不利影响。

与我们对第三方的依赖相关的风险

我们的Pol Theta和WRN计划中的合作候选产品的商业成功，是GSK合作协议的一部分，将在很大程度上取决于GSK的开发和营销努力。如果GSK无法按照GSK合作协议的条款履行职责，我们从这些计划中产生未来收入的潜力将大大减少，我们的业务将受到重大不利损害。

我们对GSK的任何Pol Theta或WRN产品的开发和商业化方法的影响力和/或控制力有限。虽然我们将有权获得潜在里程碑、利润分成和应支付的版税流，因为GSK或其分授权方推进了Pol Theta或WRN产品的开发，但我们可能影响GSK的开发和商业化努力的能力有限。如果GSK未能按照我们预期的方式履行职责或及时履行职责，或根本没有履行职责，则与我们向GSK授权的候选产品相关的临床开发、监管批准和商业化工作可能会被推迟或终止。此外，GSK或其许可证持有人可以选择将更多资源投入到与我们或我们的合作无关的其他项目上。

如果我们因GSK的重大违约而终止GSK合作协议或其下的任何计划，我们有权自费承担开发适用候选产品的责任。承担进一步开发的唯一责任将大大增加我们的支出，这可能意味着我们需要限制一个或多个项目的规模和范围，寻求额外的资金和/或选择完全停止一个或多个受影响的候选产品的工作。这可能导致从该等候选产品产生未来收益的潜力有限，而我们的业务可能受到重大不利影响。

我们依赖第三方进行某些临床前研究和所有临床试验，并打算在未来的所有临床试验中依赖第三方。如果这些第三方未能成功履行其合同义务、未能遵守适用的监管要求或在预期期限内完成，则可能会延迟或阻止我们寻求或获得监管部门批准或将我们当前或未来的候选产品商业化。

我们目前没有能力独立进行符合药物非临床研究质量管理规范（GLP）要求的临床前研究。我们目前也没有能力独立进行任何临床试验。FDA和其他司法管辖区的监管机构要求我们遵守法规和标准（通常称为GCP），即进行、监测、记录和报告临床试验结果的要求，以确保数据和结果在科学上可信和准确，并确保临床试验患者充分了解参与临床试验的潜在风险。我们依靠医疗机构、临床研究者、合同实验室和其他第三方（如CRO），对我们的候选产品进行符合GLP标准的临床前研究和符合GCP标准的临床试验。另一实体

我们与他们签订合同，执行GLP合规临床前研究和GCP合规临床试验，在这些研究和试验的开展以及随后的数据收集和分析中发挥着重要作用。该等第三方并非我们的雇员，除我们与该等第三方的合约所施加的限制外，我们控制他们投入我们计划的资源数量或时间的能力有限。虽然我们依赖这些第三方进行GLP合规临床前研究和GCP合规临床试验，但我们仍有责任确保我们的每项GLP临床前研究和临床试验均按照其研究计划和方案以及适用法律法规进行，我们对CRO的依赖并不免除我们的监管责任。

与我们签订合同的许多第三方也可能与其他商业实体（包括我们的竞争对手）有关系，他们也可能为这些实体进行临床试验或其他药物开发活动，这可能会损害我们的竞争地位。此外，部分协议也可能在短时间内或在某些情况下（包括我们的破产）被该等第三方终止。如果进行我们的临床前研究或我们的临床试验的第三方未能充分履行其合同职责或义务，遇到重大的业务挑战、中断或失败，未能在预期期限内完成，终止与我们的协议或需要更换，或者如果他们所获得的数据的质量或准确性因他们未能遵守我们的方案或GCP而受到影响，或因任何其他原因，我们可能需要与其他第三者订立新的安排。这可能是困难的，昂贵的或不可能的，我们的临床前研究或临床试验可能需要延长，延迟，终止或重复。因此，我们可能无法就适用候选产品及时或根本无法获得监管部门的批准，我们的业务、财务状况、经营业绩和前景可能受到不利影响。

我们依赖第三方生产我们的临床前和临床开发候选产品，并希望在可预见的未来继续这样做。这种对第三方的依赖增加了我们无法以可接受的成本获得足够数量的候选产品或产品或此类数量的风险，这可能会推迟、阻止或损害我们的开发或商业化努力。

我们没有拥有或运营生产设施，也没有计划建立自己的临床或商业规模生产能力。我们依赖并预期将继续依赖第三方来生产我们的候选产品和相关原材料，用于临床前和临床开发，以及任何未来获批产品的商业生产。第三方制造商用于生产我们候选产品的设施必须根据我们向FDA提交NDA后进行的检查获得FDA的批准。我们不控制第三方生产商的生产工艺，并完全依赖第三方生产商以符合cGMP要求或类似适用的国外药品生产要求。如果这些第三方制造商无法成功生产符合我们的质量标准和FDA或其他类似外国监管机构的严格监管要求的材料，包括与生产高效价化合物相关的要求，他们将无法获得和/或维持其生产设施的监管批准。这些第三方制造商可能会因公共卫生爆发、地缘政治冲突加剧、通货膨胀和利率上升或供应链中断而推迟生产或发货我们的候选产品。例如，中美关系恶化可能影响国际贸易、政府开支、地区稳定及宏观经济状况。该等潜在事态发展的影响，包括任何可能对（例如）中国政府或其他实体实施的制裁、出口管制或其他限制性行动，可能导致我们位于中国的第三方供应商中断以及全球市场的不稳定和波动，进而可能对我们的营运造成不利影响并削弱我们的财务业绩。此外，我们审核这些第三方制造商是否符合cGMP要求或类似国外要求（如适用）以及我们的质量标准的能力可能会因公共卫生爆发或地缘政治条件而受到阻碍或延迟。

此外，我们无法控制第三方制造商维持足够质量控制、质量保证和合格人员的能力。如果FDA或类似的外国监管机构不批准这些设施用于生产我们的候选产品，或者如果它在未来撤回任何此类批准，我们可能需要寻找替代生产设施，这将严重影响我们开发候选产品的能力，获得监管部门批准或营销（如果获得批准）。我们或我们的第三方制造商未能遵守适用法规可能导致我们受到制裁，包括临床搁置、罚款、禁令、民事处罚、延迟、暂停或撤回批准、扣押或召回候选产品或产品、运营限制和刑事起诉，其中任何一项都可能对我们产品的供应造成重大不利影响。

此外，我们可能无法与第三方制造商建立或续签任何协议，或以可接受的条款这样做。即使我们能够与第三方制造商达成协议，依赖第三方制造商也会带来额外的风险，包括：

我们的候选产品和我们可能开发的任何产品可能与其他候选产品和产品竞争，以获得生产设施。根据cGMP法规运营的制造商数量有限，可能有能力为我们生产，特别是在COVID—19疫情、地缘政治冲突及宏观经济担忧持续或恶化的情况下。

我们现有或未来制造商的任何性能故障都可能延迟临床开发或上市批准，并且任何相关补救措施的实施可能成本高昂或耗时。我们目前并无安排多余供应或第二来源，以供应我们候选产品的所有所需原材料。如果我们目前的第三方制造商不能按照约定履行职责，我们可能会被要求更换这些制造商，我们可能无法及时更换或根本无法更换。

我们依赖并在未来可能依赖第三方数据库和与第三方的合作，为我们现有候选产品和任何未来候选产品以及生物标志物伴随诊断的供应提供患者选择和药物靶点识别信息。.

我们正在使用生物信息学，包括数据分析，生物统计学和计算生物学，以确定新的目标和生物标志物的机会。作为这种方法的一部分，我们询问公共和专有数据库，包括人类肿瘤遗传信息和特定癌症靶点依赖网络。我们依赖这些数据库和数据分析来识别或验证我们的某些目标客户关系，对这些数据库的访问可能无法继续公开或以可接受的条款通过专有订阅获得。

我们的许多精准医学靶向治疗产品候选产品还依赖于市售肿瘤诊断面板的可用性和使用，或目标患者人群患病率的数据，以告知我们的产品候选产品的患者选择和药物靶点识别。在此类生物标志物诊断尚未上市的情况下，我们希望建立战略合作，以促进临床供应和开发伴随诊断。如果无法开发这些诊断方法，或者商业肿瘤分析小组无法更新以纳入其他肿瘤相关基因，或者临床肿瘤学家没有将分子或基因测序纳入其临床实践，我们可能无法成功开发现有的候选产品或任何未来的候选产品。

我们依赖第三方供应商提供生产候选产品所需的关键材料，而该等第三方供应商的损失或其无法向我们提供足够的材料可能会损害我们的业务。

我们依赖第三方供应商提供生产候选产品所需的某些材料（如起始试剂）和/或用于候选产品临床和商业用途的某些材料和检测（如诊断）。我们对该等第三方供应商的依赖以及在获得充足材料供应方面可能面临的挑战涉及多项风险，包括对定价、可用性、质量和交付时间表的控制有限。作为一家小公司，我们的谈判杠杆有限，我们可能会获得比我们规模更大的竞争对手更低的优先级。我们无法确定供应商将继续向我们提供我们所需的原材料数量或满足我们预期的规格和质量要求。任何有限或单一来源原材料的供应中断可能会严重损害我们生产候选产品的能力，直至找到新的供应来源（如有）并获得合格。我们可能无法在合理时间或商业上合理条款找到足够的替代供应渠道。供应商方面的任何表现失误都可能延迟我们候选产品的开发和潜在商业化，包括限制临床试验和监管批准所需的供应，这将对我们的业务产生重大不利影响。

此外，在FDA或其他监管机构批准NDA或授予在该机构生产的候选产品上市许可之前，生产我们候选产品的工厂必须经过满意的检查。我们将依靠这些第三方生产合作伙伴来遵守FDA的规定，

我们的成品制造要求。如果我们的制造商无法成功生产出符合我们的质量标准以及FDA和其他监管机构GMP要求的材料，我们的候选产品将不会获得批准，或者如果已经获得批准，可能会被召回。

此外，我们所依赖的若干第三方供应商均位于中国。中国与美国之间不断演变的贸易争端导致对来自中国的若干进口产品征收高额关税。美国与中国关系的任何恶化，或对我们在中国的供应商施加更严格的出口管制或关税，可能对我们获取生产候选产品所需原材料的能力造成不利影响，从而对我们的业务、财务状况、经营业绩及前景造成不利影响。

依赖第三方制造商会带来风险，如果我们自己制造候选产品，我们就不会受到这些风险的影响，包括：

这些因素中的任何一个都可能导致任何产品的审批或商业化延迟，导致我们产生更高的成本，或者阻止我们成功地将任何产品商业化。此外，如果我们的任何候选产品获得批准，而合同制造商未能及时以商业合理的价格交付所需的商业数量的成品，并且我们无法找到一个或多个能够以基本相同的成本、基本相同的数量和质量并及时生产的替代制造商，我们可能无法满足对我们产品的需求，并可能损失潜在的收入。可能需要几年时间才能为我们的候选产品建立替代供应来源，并使任何此类新来源获得FDA或任何其他相关监管机构的批准。

如果我们未能履行任何许可内协议下的义务，我们可能会失去对我们的业务非常重要的许可权。

我们当前的许可内协议或任何未来的许可内协议规定或可能规定，我们必须尽合理努力获得监管部门对使用许可化合物的候选产品的批准。这些协议进一步规定或可能规定我们有义务支付各种里程碑式的付款和特许权使用费，以及其他义务。如果我们实质上违反了任何许可内协议的条款，并且未能在允许的期限内纠正此类违规行为，则许可方可以终止许可协议。此外，许可方有权或可能有权在我方破产时终止合同。如果协议终止，我们将无法进一步开发或商业化获得许可的化合物或任何未来的相关候选产品。

此外，与许可方的任何纠纷可能会导致许可化合物或任何未来相关候选产品的研究、开发或商业化的延迟或终止，并可能导致代价高昂的诉讼或仲裁，将管理层的注意力和资源从我们的日常活动中转移出去，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。

我们现有的合作安排以及我们未来可能达成的任何合作安排可能不会成功，这可能会对我们开发和商业化候选产品或与该等候选产品相关的诊断的能力产生不利影响。

未来，我们可能会寻求达成额外的合作安排，以开发或商业化我们的某些候选产品或诊断与我们的候选产品相关的生物标志物。如果我们决定在未来签订额外的合作协议，我们在寻求合适的合作者方面可能会面临巨大的竞争。此外，协作安排复杂，谈判、记录、执行和维持耗时，管理起来也很困难。如果我们选择这样做，我们可能无法成功地谨慎管理现有的合作或进入新的合作。我们可能建立的新合作条款或其他安排可能对我们不利。

我们的合作安排（包括GSK合作协议）的成功将在很大程度上取决于我们合作者的努力和活动。合作面临许多风险，其中可能包括以下风险：

与我们候选产品商业化相关的风险

即使我们获得了任何候选产品的监管批准，我们也将受到持续的监管义务和持续的监管审查的约束，这可能会导致大量的额外费用。此外，如果我们的候选产品获得批准，可能会受到标签和其他营销限制或退出市场，如果我们没有遵守监管要求，或者如果我们的候选产品遇到了意想不到的问题，当其中任何产品获得批准时，我们可能会受到惩罚。

如果我们的候选产品之一获得批准，则该产品将遵守生产、标签、包装、储存、广告、促销、取样、记录保存、上市后研究的实施以及安全性、有效性和其他上市后信息的提交的持续监管要求，包括美国联邦和州的要求以及类似的外国监管机构的要求。

例如，FDA或类似的外国监管机构可能会对产品的指定用途或营销施加重大限制，或对潜在成本和耗时的批准后研究、上市后监督或临床试验施加持续要求，以监测候选产品的安全性和有效性。FDA还可能要求REMS作为批准我们候选产品的条件，其中可能包括对药物指南、医生沟通计划或其他元素的要求，以确保安全使用，例如限制分销方法、患者。

登记册和其他风险最小化工具。类似的要求可能适用于外国司法管辖区。此外，如果FDA或类似的外国监管机构批准了我们的候选产品，我们的候选产品的生产工艺、标签、包装、分销、不良事件报告、储存、广告、促销、进口、出口和记录保存将受到广泛和持续的监管要求的约束。这些要求包括提交安全性和其他上市后信息和报告、注册以及持续遵守cGMP或类似国外要求以及我们在批准后进行的任何临床试验的GCP要求。稍后发现候选产品之前未知的问题，包括非预期严重度或频率的不良事件，或第三方制造商或生产工艺，或未能遵守监管要求，可能导致（除其他外）：

上述任何事件或处罚的发生可能会抑制我们将任何未来批准的产品商业化并产生收入的能力，并可能需要我们花费大量时间和资源来应对，并可能产生负面宣传。

此外，如果我们的任何候选产品获得批准，我们的产品标签、广告和宣传将受到监管要求和持续的监管审查。FDA严格规定了可能对药品进行的促销声明。特别是，产品不得用于未经FDA批准的用途，如产品批准的标签所反映的。类似的要求可能适用于外国司法管辖区。如果我们获得产品的上市批准，医生可能会以与批准的标签不一致的方式向患者开处方。如果我们被发现推广了此类标签外使用，我们可能会承担重大责任。FDA和其他机构积极执行禁止推广标签外使用的法律法规，发现不当推广标签外使用的公司可能会受到重大制裁。联邦政府已对涉嫌不当促销的公司征收巨额民事和刑事罚款，并禁止几家公司进行标签外促销。林业发展局还要求各公司签署同意令或永久禁令，根据这些法令，改变或削减特定的促销行为。

FDA和其他监管机构的政策可能会发生变化，并且可能会颁布额外的政府法规，这可能会阻止、限制或延迟我们候选产品的监管批准。如果我们行动缓慢或无法适应现有要求的变化或采纳新要求或政策，或未能维持监管合规，我们可能会失去我们可能已获得的任何营销批准，我们可能无法实现或维持盈利能力。

我们的目标患者人群的发病率和患病率是估计值。如果我们候选产品的市场机会少于我们的估计，我们的业务、财务状况、经营业绩和前景可能会受到损害。

我们依赖各种来源，包括已发表的文献和公共或专有的数据库，以确定在各种组织类型特定适应症中具有特定遗传改变（如突变、缺失或融合）的患者数量的估计值。可确定的患病率可能会因基础数据的来源和质量而异，在某些情况下，数据不足或数据管理不当可能会影响我们准确估计每种适应症目标患者人群的患病率的能力，以及如果我们的产品获得批准，则会影响我们在临床试验环境和商业环境中准确估计每种适应症的总体患病率的能力。如果我们候选产品的市场机会少于我们的估计，我们的业务、财务状况、经营业绩和前景可能会受到损害。此外，在使用我们的候选产品治疗后，患者可能会对我们的候选产品产生或产生耐药性，从而减少可寻址患者人群和治疗持续时间。

即使我们的候选产品或任何未来的候选产品获得了监管部门的批准，它们也可能无法获得医生和患者广泛的采用和使用，以实现商业成功。

即使我们的候选产品或任何未来的候选产品获得FDA或其他监管机构的批准，任何产品的商业成功都将在很大程度上取决于医生和患者对最终产品的广泛采用和使用。由于各种原因，包括竞争因素、定价或医生偏好、保险公司报销、医生和患者采用任何产品的程度和比率（如果获得批准）将取决于许多因素，包括：

我们无法向您保证，我们当前或未来的候选产品，如果获得批准，将获得医生和患者的广泛市场认可。我们的候选产品如未能获得监管机构批准以达到市场认可或商业成功，将对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景造成不利影响。

任何产品的成功商业化将部分取决于政府当局、私人健康保险公司、管理式医疗计划和其他第三方支付方提供的覆盖范围、适当的报销水平以及实施对任何产品有利的定价政策的程度。未能获得或维持产品的覆盖范围和足够的报销（如果获得批准），可能会限制我们营销这些产品的能力，并降低我们产生收入的能力。

政府医疗保健计划（如Medicare和Medicaid）、私人医疗保险公司、管理式医疗计划和其他第三方支付方提供的覆盖范围和充分补偿对于大多数患者能够负担得起医疗服务和药品（如我们获得FDA批准的候选产品）至关重要。的能力

达到可接受的覆盖范围和第三方付款人对我们产品的补偿将影响我们成功商业化候选产品的能力。

在美国，第三方付款人之间没有统一的产品承保范围和报销政策。因此，产品的覆盖范围和报销可能因付款人而异。用于确定第三方付款人是否将为产品提供保险的过程通常与用于设置此类产品的价格或用于确定付款人将在保险被批准后为产品支付的偿还率的过程分开。第三方支付者可能会将承保范围限制在批准清单（也称为处方集）上的特定产品，该清单可能不包括FDA批准的用于特定适应症的所有产品，或将产品置于特定处方集水平，从而导致更低的报销水平和更高的成本分担义务。一个第三方付款人决定承保特定的医疗产品或服务，并不确保其他付款人也会为该医疗产品或服务提供承保。因此，承保范围确定过程通常需要我们分别向每个付款人提供有关产品使用的科学和临床支持，这可能是一个耗时的过程，无法保证承保范围和充分的报销将得到一致应用或在第一时间获得。我们不能确定我们可能开发的任何产品都能得到覆盖。第三方付款人决定不支付我们的任何候选产品，一旦获得批准，可能会减少医生对我们产品的使用，并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。

假设我们的产品（如果有的话）由第三方付款人承保，则由此产生的报销支付率可能不够，或者可能需要患者认为高得无法接受的共同支付。此外，关于偿还的规则和条例经常变动，有时是临时通知，我们认为这些规则和条例可能会变动。

第三方支付者越来越多地挑战药品和服务的收费价格，许多第三方支付者可能拒绝为特定药物或生物制剂提供保险和报销，因为有等同的仿制药、生物仿制药或较便宜的治疗方法。第三方付款人可能会认为我们的候选产品是可替代的，并且只向患者提供较便宜产品的补偿。即使我们的产品显示出更好的疗效或更好的给药便利性，其他第三方治疗药物的定价可能会限制我们对产品的收费。这些第三方付款人可能会拒绝或撤销我们产品的报销状态（如果获得批准），或为我们的产品制定价格，使我们无法实现适当的投资回报。如果无法提供补偿，将来减少或取消，或仅在有限的水平上提供补偿，我们可能无法成功地将我们的产品商业化，也可能无法从我们的产品获得满意的财务回报。

在美国以外，国际业务通常受到广泛的政府价格控制和其他市场监管，我们相信，欧洲和其他国家对成本控制举措的日益重视已经并将继续给我们产品的定价和使用带来压力。在许多国家，作为国家卫生系统的一部分，医疗产品的价格受到不同的价格控制机制的制约。其他国家允许公司自行定价医疗产品，但监督和控制公司利润。额外的外国价格管制或定价法规的其他变化可能会限制我们对产品的收费。因此，在美国以外的市场，与美国相比，我们产品的报销可能会减少，可能不足以产生商业上合理的收入和利润。

此外，美国和海外的政府和第三方付款人加大力度限制或降低医疗成本，可能会导致这些组织限制新批准的产品的覆盖范围和报销水平，因此，它们可能无法为我们的产品提供覆盖或提供足够的付款。我们预计，由于管理式医疗保健的趋势、医疗保健组织越来越大的影响力以及额外的立法变化，我们将面临与销售我们的候选产品相关的定价压力。总体上，医疗成本的下降压力变得很大，特别是处方药和生物制品以及外科手术和其他治疗。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。

如果产品责任诉讼针对我们，我们可能会承担重大责任，并可能被要求限制任何产品的商业化。

由于我们的候选产品计划进行临床试验，我们面临产品责任的内在风险，如果我们将任何产品商业化，我们将面临更大的风险。例如，如果我们开发的任何产品据称造成伤害或在产品测试、制造、营销或销售过程中被发现不适合，我们可能会被起诉。任何此类产品责任索赔可能包括制造缺陷、设计缺陷、未能警告产品固有危险、疏忽、严格责任和违反保修的指控。根据国家消费者，

保护法案。如果我们不能成功地为自己的产品责任索赔辩护，我们可能会承担重大责任或被要求限制任何产品的商业化。即使成功的防御也需要大量的财政和管理资源。无论案情或最终结果如何，责任索赔可能导致：

我们无法以可接受的成本和覆盖范围获得和维持足够的产品责任保险，以防范潜在的产品责任索赔，可能会阻止或抑制任何产品的商业化。虽然我们已获得并打算维持涵盖我们临床试验的产品责任保险，但任何可能针对我们提出的索赔都可能导致法院判决或和解，金额不在我们的保险范围内，或超出我们的保险范围的金额。我们的保单也有各种除外责任和免赔额，我们可能会受到我们不承保的产品责任索赔。我们将不得不支付法院裁定的或在和解协议中协商的任何金额，如果超出我们的承保范围或不在我们的保险范围内，我们可能没有或无法获得足够的资金支付该等金额。此外，在未来，我们可能无法以合理的成本或足够的金额维持保险，以保护我们免受损失。如果我们获得批准销售我们的任何候选产品，我们打算扩大我们的保险范围，以包括销售该候选产品；然而，我们可能无法获得商业合理条款或根本无法获得此责任保险。

有关知识产权的风险

我们的成功取决于我们是否有能力获得并维护我们的知识产权和专有技术的保护，并避免侵犯他人的权利。

我们的商业成功部分取决于我们是否有能力为候选产品和专有技术获得和维护专利、商标、商业秘密和其他知识产权保护，以及我们在不侵犯他人专有权的情况下运营的能力。

我们和我们的许可人已经申请并打算继续申请专利，涵盖我们的候选产品、专有技术及其用途（视情况而定）的重要方面。然而，专利申请过程昂贵、耗时且复杂，我们可能无法在所有司法管辖区内，以合理的成本，及时申请我们当前或未来候选产品和专有技术的某些方面的专利。如果我们不能充分获取、维护和执行我们的知识产权和专有技术，竞争对手可能会使用我们的技术或我们在市场上获得的商誉，侵蚀或否定我们可能拥有的任何竞争优势和我们的竞争能力，这可能会损害我们的业务和实现盈利能力和/或导致我们产生重大开支。未能取得、维护及╱或执行我们业务所必需的知识产权，以及未能保护、监控及控制我们知识产权的使用，可能会对我们的竞争能力产生负面影响，并导致我们产生重大开支。我们所依赖的美国和其他司法管辖区的知识产权法律和其他法定和合同安排可能无法在未来提供足够的保护以防止他人侵犯、使用、侵犯或盗用我们的专利、商标、数据、技术和其他知识产权和产品，并且如果我们的知识产权受到侵犯，可能无法提供足够的补救措施。被他人盗用或侵犯。

我们的专利申请不能针对实施这些申请中要求保护的发明的第三方强制执行，除非并且直到这些申请中的专利发布，并且仅在发布的权利要求涵盖所要求保护的发明的范围内。专利申请过程受到许多风险和不确定性，不能保证我们或任何

我们的实际或潜在的未来合作者或许可人将通过获得和捍卫专利，成功地保护我们的候选产品和专有技术。这些风险和不确定因素包括：

我们部分依赖于我们在美国和其他国家的已发布和待审专利申请组合，以保护我们的知识产权和竞争地位。生物制药公司的专利地位通常是高度不确定的，涉及复杂的法律和事实问题，近年来一直是许多诉讼的主题。我们有可能在获得专利保护之前，无法确定我们的研发成果中可申请专利的方面。如果我们未能及时在任何司法管辖区申请专利保护，我们可能会在稍后的日期被排除。虽然我们与有权获得我们研发成果的专利方面的各方（如我们的员工、企业合作者、外部科学合作者、CRO、合同制造商、顾问和其他第三方）签订了保密协议和保密协议，但这些各方中的任何一方都可能违反此类协议并在专利申请提交之前披露此类成果。从而损害了我们寻求专利保护的能力。此外，科学文献中的发现发表往往落后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常要在提交申请后18个月才公布，或者在某些情况下根本不公布。因此，我们不能确定我们是第一个提出我们任何专利或待审专利申请中所要求的发明的人，或者我们是第一个就这些发明申请专利保护的人。此外，如果我们成为第三方专利或专利申请的被许可人，取决于我们可能成为一方的任何未来内许可的条款，我们可能无权控制专利申请的准备、提交和起诉，或维持或执行专利，涵盖从第三方获得的技术。因此，这些专利和专利申请可能不会以符合我们业务最佳利益的方式被起诉、维护和/或执行。任何该等结果均可能削弱我们防止来自第三方竞争的能力，从而可能对我们的业务造成不利影响。

专利的颁发并不确定其发明人、范围、有效性或可转让性，并且它可能无法为我们提供足够的专利保护或与类似产品或服务竞争对手竞争的竞争优势。因此，我们不能提供任何保证，我们将发布哪些专利申请，任何由此产生的专利的广度，任何发布的专利是否会被发现被侵权，无效或不可执行，或将受到威胁，

我们的任何已颁发专利或我们目前待决或未来的专利申请将包括足以保护我们的产品和服务的范围的权利要求。专利申请中所要求的覆盖范围在专利发布之前可能会显著减少，其范围在发布之后可能会被重新解释。我们不能保证我们授予的专利的广度足以阻止竞争对手以不侵权的方式开发、制造和商业化产品或技术，该产品或技术将与我们的一种或多种产品或技术竞争，或以其他方式为我们提供任何竞争优势。此外，我们的专利或我们从他人处许可的专利权，可能会在美国和国外的法院或专利局受到质疑。一旦被授予，专利可能仍然面临反对、干涉、复审、授予后审查， 各方间在允许或授予后的一段时间内，在法院或美国或外国司法管辖区的专利局进行复审、无效或派生诉讼或类似诉讼，在此期间第三方可以对此类专利提出异议。此类挑战可能导致专利权的丧失，或专利权利要求被缩小、无效或无法执行，所有这些都可能限制我们阻止他人使用或商业化类似或相同候选产品的能力，或限制我们候选产品的专利保护期限。此外，在这类程序中为这类质疑辩护可能费用高昂。此外，我们无法保证我们将有足够的资源执行我们的专利。因此，我们可能拥有的任何专利可能无法提供预期水平或任何针对竞争对手的保护。此外，不利的决定可能导致第三方获得我们寻求的专利权，这反过来又可能影响我们开发、制造或商业化我们产品或技术的能力。

我们的专利权未来的保护程度是不确定的，我们无法确保：

我们执行专利权的能力还取决于我们检测侵权行为的能力。可能很难检测到不宣传与其产品和服务相关的组件或方法的侵权者。此类诉讼还可能引发第三方对我们提出索赔，包括我们的一项或多项专利中的部分或全部索赔无效或以其他方式不可执行。此外，可能很难或不可能获得竞争对手或潜在竞争对手的产品或服务侵权的证据。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，如果我们获胜，获得的损害赔偿或其他补救措施可能没有商业意义。如果我们为了保护或强制执行我们的专利而提起诉讼，或者对第三方索赔提起诉讼，这样的诉讼将代价高昂，并将转移我们管理层和技术人员的注意力。

如果我们从第三方获得许可或与第三方合作，在某些情况下，我们可能无权控制专利申请的准备、提交和起诉，或维护专利，包括我们从第三方许可的技术，或者此类活动，如果由我们控制，可能需要这些第三方的投入。我们还可能需要我们的许可人和合作者的合作来执行任何许可的专利权，而这种合作可能不是

如果是这样的话。因此，不得以符合我们业务最佳利益的方式起诉和强制执行这些专利和申请。此外，如果我们确实获得了必要的许可证，我们很可能会根据这些许可证承担义务，任何未能履行这些义务的情况都可能赋予我们的许可方终止许可证的权利。必要许可的终止或许可专利或专利申请的到期，可能会对我们的竞争地位、业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

我们的一些专利和专利申请未来可能会与第三方共同拥有。如果我们无法获得任何此类第三方共同所有人在此类专利或专利申请中的权益的独家许可，这些共同所有人可能能够将其权利许可给其他第三方，包括我们的竞争对手，而我们的竞争对手可以销售竞争对手的产品、服务和技术。此外，我们可能需要我们专利的任何此类共同所有人的合作，以便针对第三方强制执行此类专利，而此类合作可能不会提供给我们。

此外，我们拥有的和许可内的知识产权可能会受到一个或多个第三方的权利保留。例如，导致我们拥有和许可的某些专利权利和技术的研究部分是由美国政府资助的。因此，政府可能对这些专利权和技术拥有一定的权利，或者说是进行权。当用政府资金开发新技术时，政府通常会获得产生的任何专利的某些权利，包括授权政府将发明用于非商业目的的非独家许可。这些权利可能允许政府向第三方披露我们的机密信息，并行使使用或允许第三方使用我们许可的技术的先行权。如果政府认为有必要采取行动，因为我们未能实现政府资助的技术的实际应用，因为必须采取行动来缓解健康或安全需求，满足联邦法规的要求，或优先考虑美国工业，则政府可以行使其游行权利。此外，我们对此类发明的权利可能会受到在美国制造包含此类发明的产品的某些要求的约束。政府对这种权利的任何行使都可能损害我们的竞争地位、业务、财务状况、经营结果和前景。

此外，我们依靠合同条款、保密程序以及专利、商标、版权、商业秘密和其他知识产权法律来保护我们产品、品牌、技术、商业秘密、专有技术和数据的专有方面。这些法律措施只能提供有限的保护，竞争对手或其他人可能获得或使用我们的知识产权和专有信息。我们的成功在一定程度上将取决于保护我们的商业秘密，维护我们的数据和技术的安全，以及获得、维护和执行其他知识产权。我们可能无法获得、维护和/或强制执行我们的知识产权或业务所需的其他专有权利，或无法以为我们提供竞争优势的形式获得、维护和/或执行我们的知识产权或其他专有权利。

如果我们未能为我们的候选产品或专有技术获得足够的专利或其他知识产权保护，或者如果我们失去了对我们的候选产品或专有技术的任何专利或其他知识产权保护，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到不利影响。

如果我们没有根据《哈奇-瓦克斯曼法案》在美国以及在国外根据类似的法律就涵盖我们候选产品的专利获得专利期延长，我们的业务可能会受到实质性损害，而且无论如何，我们的专利条款可能不足以有效保护我们的候选产品和业务。

专利有一个有限的期限。在包括美国在内的大多数国家，专利的有效期通常是在其首次有效的非临时申请日后20年。然而，根据FDA批准达罗瓦塞替、IDE397、我们的其他候选产品或任何未来候选产品的时间、持续时间和具体情况，根据1984年《药品价格竞争和专利期限恢复法案》（也称为Hatch—Waxman修正案），我们可能发布或已获得许可的一项或多项美国专利可能有资格获得有限的专利期限恢复。

Hatch—Waxman修正案允许专利恢复期长达五年，作为对产品开发和FDA监管审查过程中损失的专利期的补偿。Hatch—Waxman法案允许每个FDA批准的产品最多延长一项专利，以补偿FDA监管审查过程中损失的专利期。专利期限延长不能延长专利的剩余期限，自产品批准之日起总共超过14年，只有那些涵盖此类批准药品、其使用方法或其制造方法的权利要求才可以延长。在某些外国国家，我们的候选产品获得监管部门批准后，专利期限也可能延长。然而，我们可能无法获得延期，例如，未能在适用的期限内申请，未能在相关专利到期前申请，或未能满足适用的要求。此外，专利保护的适用期限或范围可能比我们要求的短。如果我们无法获得专利期限的延长或恢复，或者任何此类延长的期限少于我们的要求，我们将有权独家销售我们产品的期限将缩短，我们的竞争对手可能会

在我们的专利到期后获得竞争产品的批准，我们的竞争地位、业务、财务状况、经营业绩和前景可能受到重大损害。

如果在获得监管批准或其他额外延误方面出现延误，我们可以进一步缩短在专利保护下销售我们的候选产品的时间段。考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。一旦专利期到期，我们可能会面临来自类似或仿制药的竞争。特别是我们其中一种产品的仿制版本的推出，可能会导致对该产品的需求立即大幅减少，这可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

获得和维护我们的专利保护有赖于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

美国专利商标局和各种外国政府专利代理机构要求在专利申请过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他规定，以维持专利申请和已颁发的专利。此外，在专利和/或申请以及我们将来可能获得的任何专利权的有效期内，定期维护费、续期费、年金费和各种其他政府费用通常必须支付给美国专利商标局和外国专利机构。虽然专利或专利申请的意外失效在许多情况下可以根据适用规则通过支付逾期费或其他方式来补救，但在某些情况下，不遵守这些要求可能导致专利或专利申请的放弃或失效，从而导致专利权在相关司法管辖区的部分或全部丧失。可能导致专利或专利申请放弃或失效的违规事件包括但不限于未能在规定的时限内对官方行为作出回应、未支付费用以及未能适当合法化和提交正式文件。如果我们未能保留涵盖我们产品或服务的专利及专利申请，我们可能无法阻止竞争对手销售与我们产品或服务相同或类似的产品或服务，这将对我们的业务、财务状况及经营业绩造成重大不利影响。在这种情况下，竞争者可能会比其他情况下更早地进入市场。

我们开发和商业化我们的候选产品的权利在一定程度上受制于他人授予我们的许可的条款和条件，而我们某些候选产品的专利保护、起诉和执行可能取决于我们的许可方。

我们目前依赖第三方授予的若干知识产权及专有技术的许可，这些许可对我们的专有技术（包括与我们的候选产品相关的技术）的开发至关重要或必要。例如，我们依赖于与诺华签订的达罗伐塞替临床开发的独家许可协议，以及与CRT签订的PARG抑制剂临床开发的选择权和许可协议。这些许可证以及我们将来可能签订的其他许可证，可能无法提供足够的权利，使我们无法在所有相关使用领域或我们将来可能希望开发或商业化的技术和产品候选者的所有领域使用这些知识产权和专有技术。我们的开发计划可能需要的其他第三方专有技术或知识产权的许可证在未来可能无法提供，或者可能无法以商业上合理的条款提供。在这种情况下，我们可能需要花费大量的时间和资源来重新设计我们的专有技术或候选产品，或开发或许可替代技术，这在技术或商业基础上可能不可行。如果我们不能这样做，我们可能无法在我们根据该等许可证没有获得权利的使用领域和地区开发和商业化技术和候选产品，这可能会对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景造成重大损害。可能存在第三方专利，这些专利可能会对我们当前或未来的候选产品实施，导致禁止我们销售的禁令，或者就我们的销售而言，我们有义务向第三方支付专利费和/或其他形式的赔偿。

在某些情况下，我们可能无权控制专利申请的准备、提交、起诉和执行，或保留专利，涵盖我们从第三方获得许可的技术。此外，我们与许可方的部分协议要求我们在执行专利权之前获得许可方的同意，并且我们的许可方可能会拒绝同意或可能不及时提供同意。因此，我们无法确定我们的许可人或合作者将以符合我们业务最佳利益的方式起诉、维护、执行和捍卫该等知识产权，包括采取合理措施保护专有技术和商业秘密的机密性，或支付与我们任何候选产品的知识产权注册相关的所有适用起诉和维护费用。我们也不能确定我们的许可人已经起草或起诉了专利和专利，

根据适用法律和法规向我们授权的申请，这可能会影响该等专利或该等申请可能发布的任何专利的有效性和可转让性。这可能会导致我们失去我们授权的任何适用知识产权的权利，因此我们开发和商业化候选产品的能力可能会受到不利影响，我们可能无法阻止竞争对手制造、使用和销售竞争产品。

我们目前的许可证强加，我们未来的许可证可能会强加，各种版税支付，里程碑和其他义务。如果我们未能遵守任何这些义务，我们可能会承担责任，包括支付损害赔偿金，许可人可能有权终止许可证。许可方终止本协议将使我们失去宝贵的权利，并可能阻止我们开发和商业化我们的候选产品和专有技术。此外，如果任何当前或未来的许可终止，或者如果相关专利未能提供预期的排他性，竞争对手或其他第三方可以自由寻求监管部门批准，并销售与我们计划产品类似或相同的产品。此外，我们的许可人可能拥有或控制尚未授权给我们的知识产权，因此，我们可能会受到声称我们侵犯或以其他方式侵犯许可人权利的索赔（无论其价值如何）。此外，虽然我们目前无法确定我们将需要就销售未来产品（如有）支付的特许权使用费责任的金额，但该金额可能很大。我们未来的版税义务的金额将取决于我们在成功开发和商业化的候选产品中使用的技术和知识产权（如果有的话）。因此，即使我们成功开发和商业化候选产品，我们也可能无法实现或维持盈利能力。此外，我们可能会寻求从我们的许可方获得额外的许可，在获得该等许可时，我们可能同意以可能对许可方更有利的方式修改我们现有的许可，包括同意条款，使第三方（可能包括我们的竞争对手）能够获得受我们现有许可的部分知识产权的许可。任何该等事件均可能对我们的竞争地位、业务、财务状况、经营业绩及前景造成重大不利影响。

我们可能无法履行我们根据现有或未来协议许可或以其他方式获得的知识产权或技术所规定的任何义务，这可能会导致对我们的业务至关重要的权利或技术的损失。

我们是经营业务所依赖的多项协议的缔约方，包括与达罗瓦塞提有关的知识产权，特别是我们与诺华的协议。我们使用当前许可的知识产权或将来许可的知识产权的权利，现在或将来受这些协议条款的延续和遵守。这些协议是复杂的，这些协议中的某些条款可能受到多种解释的影响，可能导致争议，包括但不限于以下方面：

任何可能产生的合约解释争议的解决，如果对我们不利，可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景造成重大不利影响。该决议可能会缩小我们认为的相关知识产权或技术的权利范围，增加我们认为的我们在相关协议下的财务或其他义务，或减少第三方在相关协议下的财务或其他义务。

此外，如果我们从第三方获得或许可的知识产权纠纷妨碍或损害我们以可接受的条款维持现有许可协议的能力，我们可能无法成功开发。

并将受影响的候选产品商业化。如果我们未能遵守我们在当前或未来许可协议下的义务，这些协议可能会被终止，或者我们在这些协议下的权利范围可能会被缩小，我们可能无法开发、生产或销售任何根据这些协议获得许可的产品。我们通常也会面临与我们可能许可的知识产权保护有关的所有风险，正如我们对我们拥有的知识产权所承担的风险，如本文所述。如果我们或我们当前或未来的任何许可方未能充分保护该知识产权，我们将候选产品商业化的能力可能受到影响。

我们可能会受到第三方声称侵犯、盗用或侵犯该等第三方专利或其他知识产权的第三方索赔和/或试图使我们的专利无效的第三方索赔，这可能需要我们花费大量的时间和金钱，如果成功地对我们提出索赔，可能会延迟或阻止我们开发、生产和销售我们的产品。

我们的商业成功在很大程度上取决于我们在不侵犯、盗用或以其他方式侵犯第三方知识产权的情况下开发、生产或商业化产品和候选产品的能力。然而，我们的研究、开发和商业化活动仍可能受到侵犯或以其他方式侵犯第三方拥有或控制的专利或其他知识产权的指控。第三方声称我们侵犯了他们的知识产权，可能会导致损害赔偿责任，或阻止或延迟我们的开发和商业化努力。我们不能向您保证，我们的业务不会，或将来不会被发现侵犯现有或未来的专利。

其他实体可能拥有或获得专利或所有权，这些专利或所有权可能限制我们制造、使用、销售、提供销售或进口我们候选产品的能力，或损害我们的竞争地位。随着生物技术行业的扩大和更多专利的颁发，我们的候选产品可能会受到第三方专利权侵犯的索赔的风险增加。我们在美国和海外的竞争对手，其中许多拥有更多的资源，并在专利组合和竞争技术方面进行了大量投资，可能已经申请或获得或将来可能申请和获得将阻止、限制或以其他方式干扰我们生产、使用和销售候选产品的能力的专利。在美国国内外，有大量涉及生物技术和制药行业专利和其他知识产权的诉讼，包括专利侵权诉讼、干涉、反对、复审， 各方间美国专利商标局和/或相应的外国专利局的复审程序和授予后复审程序，以及行业内的公司利用这些程序获得竞争优势。在我们开发候选产品的领域中，存在着许多第三方美国和外国颁发的专利和待审专利申请。可能存在第三方专利或专利申请，要求与使用或生产我们候选产品相关的材料、配方、制造方法或治疗方法。例如，我们知道一项国际专利申请，公开为PCT WO 2017/096165 A1。如果该专利申请发出的专利要求与已公布的要求相似，则如果我们未能获得该专利项下的许可，我们将MAT2A计划的候选产品商业化的能力可能会受到不利影响。

此外，专利权利要求的范围由法律解释、专利中的书面披露和专利的申请历史决定，并可能涉及其他因素，如专家意见。我们对这些问题的分析，包括解释专利或待审申请中权利要求的相关性或范围，确定这些权利要求对我们的专有技术或候选产品的适用性，预测第三方的待审专利申请是否会与相关范围的权利要求产生问题，以及确定我们认为相关的任何专利在美国或国外的有效期可能是不正确的。这可能会对我们开发和营销候选产品的能力产生负面影响。我们并不总是对未决专利申请和向第三方颁发的专利进行独立审查。

此外，在美国和其他地方的专利申请通常在要求优先权的最早申请后大约18个月公布，这种最早申请日期通常被称为优先权日期。某些不会在美国境外提交的美国申请可以在专利发布之前保持机密。此外，在美国和其他地方的专利申请可能会等待多年才发布，或者无意中放弃的专利或申请可以恢复。此外，在受到某些限制的情况下，已经公布的待决专利申请可以在以后修改，以涵盖我们的技术、我们的候选产品或我们的候选产品的使用。这些申请后来可能导致已发布的专利，或以前放弃的专利的复兴，这将阻止、限制或以其他方式干扰我们制造、使用或销售我们产品的能力。因此，我们可能不知道Darovasertib、IDE397或我们的其他候选产品的商业化可能侵犯第三方专利，并且不能确定我们是第一个提交与候选产品或专有技术相关的专利申请的公司。此外，识别可能与我们的技术相关的第三方专利权是困难的，因为专利之间的术语差异，不完整的数据库，以及难以评估专利权利要求的含义。此外，我们可能会面临来自没有相关产品收入的非执业实体的专利侵权索赔，我们自己的专利组合可能因此而对他们造成损害。

没有阻吓作用。我们可能不知道一项或多项已发布的专利会因制造、销售或使用我们的候选产品而受到侵犯。

此外，我们可能需要就侵权、盗用或其他侵犯知识产权的索赔向未来的合作伙伴提供赔偿。我们并不知悉任何与该等事项有关的威胁或未决索赔，但将来可能需要诉讼以抗辩该等索赔。如果对我们提起专利侵权诉讼，我们可能会被迫停止或延迟作为诉讼标的的产品或候选产品的开发、制造和/或销售。由于专利侵权索赔，或为了避免潜在索赔，我们可能会选择寻求或被要求寻求第三方的许可，并很可能被要求支付许可费或版税或两者兼而有之。这些许可证可能无法以商业上合理的条款提供，或根本无法提供，在此情况下，我们的业务将受到重大不利影响。即使我们能够获得许可证，我们也可能无法维持此类许可证，并且这些权利可能是非排他性的，这可能使我们的竞争对手获得相同的知识产权。

尽管截至2023年12月31日，没有第三方声称侵犯我们的专利权，但其他人可能持有可能阻止Darovasertib、IDE397、我们的其他候选产品或任何未来候选产品上市的所有权。任何针对我们的专利相关法律诉讼，要求损害赔偿，并寻求禁止与我们的候选产品或专有技术有关的商业活动，都可能使我们承担潜在的损害赔偿责任，包括三倍的损害赔偿（如果我们被确定为故意侵权），或向我们可能被发现侵犯知识产权的一方支付律师费和诉讼费用。并要求我们获得生产或销售Darovasertib、IDE397、我们的其他候选产品或任何未来候选产品的许可证。为该等索偿辩护，不论其理据如何，均涉及巨额诉讼开支，且会耗费大量时间，并大量分散本集团业务的管理层及雇员资源。即使我们认为这些权利要求是没有价值的，我们也无法预测我们是否会在任何此类诉讼中获胜，或者任何这些专利所要求的任何许可将以商业上可接受的条款提供。即使这些许可证可用，我们也可能因从第三方获得的许可证支付而产生大量费用，这可能对我们的毛利率产生负面影响，而且这些权利可能是非排他性的，这可能使我们的竞争对手获得与我们相同的技术或知识产权。此外，我们不能确定我们是否可以重新设计我们的候选产品或专有技术，以避免侵权，如有必要，或在成本效益的基础上。如果我们要在联邦法院质疑任何此类第三方美国专利的有效性，我们需要克服有效性推定。由于这一负担很高，要求我们提供明确和令人信服的证据证明任何此类美国专利要求的无效性，因此不能保证具有管辖权的法院会使任何此类美国专利的要求无效。为了成功地挑战第三方专利侵权索赔，我们在外国法院也要克服类似的负担。因此，在司法或行政程序中的不利决定，或未能获得必要的许可，可能会阻止我们开发和商业化darovasertib，我们的其他候选产品或任何未来候选产品，直到声称的专利到期或最终被法院认定无效或未被侵犯。此外，知识产权诉讼，无论其结果如何，都可能导致负面宣传或机密信息的泄露，我们候选产品或知识产权的感知价值可能相应降低。

此外，我们的合作者或我们未来合作的任何第三方可能无法妥善维护或捍卫我们的知识产权，或可能使用我们的专有信息引发可能危及或无效我们的知识产权或专有信息的诉讼，或使我们面临诉讼或潜在责任。此外，合作者可能侵犯第三方的知识产权，这可能使我们面临诉讼和潜在责任。此外，根据我们与我们的合作者、许可方、供应商和其他人的协议，我们可能有义务赔偿并使他们免受因我们侵犯知识产权而造成的损害。上述任何情况都可能损害我们的竞争地位、业务、财务状况、经营业绩和前景。

我们可能会卷入诉讼以保护或执行我们的专利或我们的许可方的专利，这可能是昂贵的，耗时的，失败的。此外，如果受到质疑，我们发布的专利可能会被发现无效或无法执行。

第三方（包括我们的竞争对手）目前或将来可能侵犯、盗用或以其他方式侵犯我们或我们许可方的专利或其他知识产权。为防止侵权或未经授权的使用，我们可能会被要求提起诉讼或启动其他程序，以保护或执行我们的专利或其他知识产权，这可能是昂贵的，耗时的和不成功的。然而，我们已经采取或正在采取的措施，以保护我们的所有权，可能不足以执行我们的权利，以防止此类侵犯、盗用或侵犯我们的知识产权。在某些情况下，我们可能不实际或不符合成本效益地充分行使我们的知识产权，特别是在某些发展中国家或提出索赔可能损害我们的业务关系的地方。我们也可能因主权豁免原则而受到阻碍或阻止，无法行使我们对政府实体或机构的权利。我们执行专利或其他

知识产权取决于我们是否有能力发现侵权行为。如果侵权者不宣传与其产品或技术有关的组件或方法，可能难以发现。此外，可能难以或不可能获得竞争者或潜在竞争者的产品或技术侵权的证据。因此，我们可能无法检测未经授权使用我们的知识产权，或采取适当措施强制执行我们的知识产权。任何无法有效执行我们的知识产权的行为都可能损害我们的竞争能力，并减少对我们产品和候选产品的需求。

此外，在专利侵权诉讼中，法院或行政法庭可能会裁定我们拥有或许可证中的专利无效、不可强制执行和/或未被侵犯。如果我们或我们的任何合作者或潜在的未来合作者，要对第三方提起法律诉讼，以强制执行针对我们候选产品的专利，被告可以反诉我们的专利全部或部分无效和/或不可强制执行。在美国的专利诉讼中，被告反诉声称无效和/或不可撤销是很常见的。有效性质疑的理由包括声称未能满足若干法定要求中的任何一项，包括缺乏新颖性、显而易见性或无法执行。不可撤销性断言的理由可能包括指控与专利起诉有关的人隐瞒了USPTO的相关信息或在起诉期间发表了误导性声明。第三方也可以向USPTO提出类似的索赔，即使在诉讼范围之外。外国专利代理机构也存在类似的质疑专利有效性和可撤销性的机制。法律声明无效和不可撤销的结果是不可预测的，并可能导致我们或我们许可人的专利被撤销、取消或修改。例如，关于有效性，我们不能确定不存在无效的现有技术，我们和专利审查员在起诉时都不知道。法院可以裁定我们的专利或其他知识产权全部或部分无效或不可强制执行，狭义地限制专利或其他知识产权，或以我们的专利或其他知识产权不涵盖相关技术为由拒绝阻止另一方使用相关技术。 如果被告以无效和/或不可撤销的法律主张获胜，我们可能会失去至少部分，甚至全部，受影响的候选产品的专利保护。失去专利保护将对我们的业务、财务状况、经营业绩及前景造成重大不利影响。

此外，由第三方引发的、由我们提起的或由USPTO声明的干扰或派生诉讼，或在外国司法管辖区提起的同等诉讼，可能是确定与我们或我们许可人的专利或专利申请有关的发明优先权所必需的。我们对诉讼或干预程序的抗辩可能失败，即使成功，也可能导致巨额成本并分散我们的管理层和其他员工的注意力。不利的结果可能要求我们停止使用受保护的技术或试图从占优势的一方获得该技术的权利。如果获胜方不以商业上合理的条款或根本不向我们提供许可证，或者如果提供了非独家许可证而我们的竞争对手获得了相同的技术，我们的业务可能会受到损害。这些和其他与诉讼相关的不确定性可能对我们筹集必要资金的能力产生重大不利影响，以继续进行临床试验、继续进行研究项目、从第三方获得必要技术许可或建立开发或制造合作伙伴关系，以帮助我们将候选产品推向市场。

即使解决对我们有利，与我们的知识产权有关的诉讼或其他法律诉讼也可能导致我们产生大量费用，并可能分散我们的技术和管理人员的正常职责。此外，可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，它可能会对我们的普通股价格产生重大不利影响。该等诉讼或诉讼可能大幅增加我们的经营亏损，并减少可用于开发活动或任何未来销售、营销或分销活动的资源。我们可能没有足够的财务或其他资源来充分进行此类诉讼或程序。我们的一些竞争对手可能能够比我们更有效地承担此类诉讼或程序的费用，因为他们的财政资源更大。因专利诉讼或其他诉讼程序的启动和持续而导致的不稳定可能会损害我们在市场上的竞争能力。

此外，由于知识产权诉讼需要大量的发现，我们的部分机密信息可能会在此类诉讼中因披露而受到损害。还可以公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，它可能会对我们的普通股的价格产生重大的不利影响。上述任何情况均可能损害我们的业务、财务状况、经营业绩和前景。即使我们的专利或其他知识产权被发现有效并被侵犯，法院也可能拒绝对侵权者给予禁令救济，而是给予我们金钱赔偿和/或持续使用费。此类金钱赔偿可能不足以充分抵消侵权者在市场上的竞争对我们业务造成的损害。任何诉讼或行政程序中的不利结果都可能使我们的一项或多项专利或其他知识产权

本集团的产权可能被无效或狭义诠释，从而可能对我们的竞争力、财务状况及经营业绩造成不利影响。

我们或我们的员工、顾问、顾问或其他第三方不当使用或披露其前雇主的所谓机密信息或商业机密。

我们可能会因我们的员工或顾问错误地为我们的利益使用或向我们披露第三方机密信息而受到索赔的影响。 在生物技术和生物制药行业，除了我们的员工外，我们还聘请顾问、顾问和其他第三方的服务，以协助我们开发候选产品。其中许多人以及我们的许多员工曾受雇于其他生物技术或生物制药公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手，或可能曾经提供或目前正在提供咨询服务。其中部分雇员、顾问及承包商可能已就该等过往雇用或聘用签订所有权、保密及不竞争协议。虽然我们努力确保为我们工作或与我们合作的个人在为我们工作时不使用他人的知识产权、专有信息或专门知识，也不为我们工作时不与他们对其他雇主或任何其他实体的义务相冲突，但我们可能会受到我们、我们的员工、顾问、顾问或其他第三方的索赔的影响。无意或以其他方式盗用知识产权，包括专有技术、商业秘密或其他属于其前任或现任雇主或客户的信息。我们也可能会受到声称我们为保护我们的员工、顾问、顾问或其他第三方的发明而提交的专利和申请，即使是与我们的一个或多个候选产品有关的专利和申请，都是由他们的前任或现任雇主合法拥有的。诉讼可能是必要的，以抗辩这些索赔。无法保证为这些主张辩护成功。如果我们未能就任何此类索赔进行抗辩，除了支付金钱损失外，我们可能会失去宝贵的知识产权，这可能会对我们的竞争地位、业务、财务状况、经营业绩和前景造成不利影响。即使我们成功地就这些索赔进行抗辩，诉讼也可能导致巨额成本，并分散我们的管理团队的注意力。

我们可能会受到挑战我们专利和其他知识产权的发明人或所有权的索赔。

我们还可能会受到声称我们的前雇员、承包商或合作者或其他第三方对我们当前或未来的专利、专利申请或其他知识产权拥有所有权权益的索赔，包括作为发明人或共同发明人。我们将来可能会遇到所有权或发明人争议，例如，由于员工、顾问或其他曾经或正在参与开发我们的产品或候选产品的人的冲突义务。虽然我们的政策是要求我们的员工和可能参与知识产权开发的人员执行转让此类发明的协议，但我们可能不会在所有情况下都获得这些协议，并且与我们签订这些协议的个人可能不遵守其条款。知识产权的转让可能不是自动执行的，尽管有这样的协议，这些发明可能被转让给第三方。如果未经授权使用或披露我们的商业秘密或专有信息，这些协议（即使获得）可能无法提供有意义的保护，特别是对我们的商业秘密或其他机密信息。我们可能会被声称前雇员、顾问、顾问或其他第三方拥有我们的专利或其他知识产权的所有权权益。如果我们未能为任何此类索赔进行辩护，除了支付金钱损失外，我们可能会失去宝贵的知识产权，例如宝贵的知识产权的独家所有权或使用权，其他所有者可能会将其权利授权给其他第三方，包括我们的竞争对手。有关结果可能对我们的业务造成重大不利影响。即使我们成功地起诉或抗辩此类索赔，诉讼也可能导致巨额费用，并分散我们的管理和科学人员的注意力。

此外，我们可能会面临第三方的索赔，质疑我们视为我们自己的知识产权的所有权权益或发明人，基于我们与员工、顾问、顾问或其他第三方的协议，他们有义务将知识产权转让给我们是无效的，或与先前或竞争的转让合同义务相冲突。这可能导致我们已经开发或将要开发的知识产权的所有权纠纷，并干扰我们获取该等知识产权的商业价值。我们不知道有任何与这些事项有关的威胁或未决索赔，但在未来，可能需要诉讼来抗辩这些和其他挑战发明人或所有权的索赔，我们可能需要或希望获得该第三方知识产权的许可，以解决任何此类索赔；然而，我们不能保证我们能以商业上合理的条款取得该等特许权。如果我们未能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损失外，我们可能会失去宝贵的知识产权。如果发现这些技术或功能包含或衍生自其他个人或实体（包括其他或前雇主）的商业秘密或其他专有信息，法院可能禁止我们使用对我们的产品或技术至关重要的技术、功能或其他知识产权。无法纳入技术、特征或其他知识产权

对我们的产品或候选产品重要或必不可少的信息可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和竞争地位产生重大不利影响，并可能阻止我们开发、制造和/或商业化我们的产品或技术。此外，我们可能会失去宝贵的知识产权或人员。有关结果可能对我们的竞争地位、业务、财务状况、经营业绩及前景造成重大不利影响。即使我们成功地为这些索赔进行抗辩，诉讼也可能导致大量成本，并分散管理层和其他员工的注意力。任何诉讼或相关威胁都可能对我们聘用员工或与独立销售代表签订合同的能力产生不利影响。关键人员或其工作成果的流失可能会妨碍或妨碍我们开发、生产和/或商业化产品或服务的能力，这可能会对我们的业务、财务状况和经营业绩造成重大不利影响。

如果我们不能保护我们的商业秘密的机密性，我们的商业和竞争地位将受到损害。

除专利保护外，我们还依赖其他知识产权，包括版权、商业秘密、专有技术、技术和/或其他不可申请专利或我们选择不申请专利的专有信息的保护。商业秘密可能很难保护，一些法院不太愿意或不愿意保护商业秘密。为了维护我们的商业秘密和专有信息的机密性，我们非常依赖与第三方的保密协议，以及与员工、顾问、顾问和适当的第三方的保密信息和发明转让协议。然而，我们不能保证我们已与可能或已经接触我们的商业秘密或专有技术和流程的各方签订了此类协议，我们可能不会与所有参与我们知识产权开发的员工、顾问和第三方签订此类协议。虽然我们通常要求我们的所有员工、顾问、顾问和任何能够接触到我们专有技术、信息或技术的第三方签署保密协议，但我们不能保证所有此类协议都已得到适当执行。

除合同措施外，我们还试图使用公认的物理和技术安全措施保护我们专有信息的机密性。尽管作出了这些努力，我们无法保证所有此类协议都已得到适当执行，任何此类方都可能违反协议并泄露我们的专有信息，包括我们的商业秘密，我们可能无法就此类违规行为获得足够的补救。此外，此类安全措施可能无法为我们的专有信息提供足够的保护，例如，在员工、顾问、客户或具有授权访问权限的第三方盗用商业秘密的情况下。我们的安全措施可能无法阻止员工、顾问、顾问或其他第三方盗用我们的商业秘密并将其提供给竞争对手，我们对此类不当行为采取的追索可能无法提供充分的补救措施来充分保护我们的利益。监控未经授权的使用和披露是困难的，我们不知道我们为保护我们的专有技术而采取的措施是否有效。因此，我们可能无法阻止此类员工、顾问、顾问或第三方未经授权披露或使用我们的技术知识或其他商业秘密，尽管这些保密限制普遍存在。如果我们的商业秘密、专有技术或其他专有信息的非授权使用或披露超出合同规定的范围，或者在未经授权使用、盗用或披露此类商业秘密、专有技术或其他专有信息的情况下，这些协议可能无法提供有意义的保护。我们无法保证这些员工、顾问、顾问或第三方不会违反他们与我们的协议，我们将对任何违约行为采取足够的补救措施，或者我们的商业秘密不会以其他方式被第三方（包括我们的竞争对手）所知或独立开发。

未经授权的方也可能试图复制或反向工程我们认为专有的产品的某些方面。我们可能无法获得足够的补救措施，如果发生此类未经授权的使用。强制执行一方非法披露或盗用商业秘密的索赔可能是困难、昂贵和耗时的，而且结果是不可预测的。此外，我们可能无法就任何违约行为获得足够的补救。尽管我们使用公认的安全措施，但违反商业秘密通常是美国州法律的问题，不同司法管辖区的商业秘密保护标准可能有所不同。如果我们为维护我们的商业秘密而采取的措施被认为是不充分的，我们可能没有足够的追索权来起诉第三方盗用商业秘密。

强制执行一方非法披露或盗用商业秘密的索赔是困难、昂贵和耗时的，而且结果是不可预测的。由于我们不时希望在产品的开发、制造和分销以及服务的提供过程中依赖第三方，因此我们有时必须与他们分享商业秘密。此外，美国境内外的一些法院不太愿意或不愿意保护商业秘密。随着时间的推移，商业秘密将通过独立开发、期刊文章的出版和技术人员从一家公司到另一家公司或从学术到行业科学职位的流动在行业内传播。虽然我们与第三方的协议通常限制我们的顾问、员工、合作者、许可人、供应商、第三方承包商和顾问发布可能与我们的商业秘密相关的数据的能力，但我们的

协议可能包含某些有限的出版权。此外，如果我们的任何商业秘密被竞争对手合法获取或独立开发，我们无权阻止该竞争对手使用该技术或信息与我们竞争，这可能会损害我们的竞争地位。尽管采用了上述合同和其他安全预防措施，但共享商业秘密的需要增加了这些商业秘密被我们的竞争对手所知、无意中纳入他人的技术或违反这些协议被披露或使用的风险。如果发生上述任何事件，或者如果我们失去了对我们商业秘密的保护，这些信息的价值可能会大大降低，我们的竞争地位、业务、财务状况、经营成果和前景都将受到损害。如果我们的任何商业秘密被披露给竞争对手或由竞争对手独立开发，我们的竞争地位将受到损害。披露我们的商业秘密及其他专有信息将损害我们的竞争优势，并可能对我们的业务、财务状况及经营业绩造成重大不利影响。特别是，未能保护我们的所有权可能会让竞争对手复制我们的技术，这可能会对我们的定价和市场份额产生不利影响。如果我们在发布之前没有申请专利保护，或者如果我们无法以其他方式保持我们的专有技术和其他机密信息的机密性，那么我们获得专利保护或保护我们的商业秘密信息的能力可能会受到损害。

知识产权不一定能解决对我们竞争优势的所有潜在威胁。

我们的知识产权所提供的未来保护程度是不确定的，因为知识产权具有局限性，可能无法充分保护我们的业务或使我们能够保持竞争优势。例如：

如果发生任何此类事件，都可能严重损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

与政府监管相关的风险

颁布和未来的医疗保健立法可能会增加我们获得候选产品的营销批准并将其商业化的难度和成本，并可能影响我们可能设定的价格。

在美国、欧盟及其他司法管辖区，已作出并预期将继续作出多项立法及监管变动，以及对医疗保健系统的拟议变动，这些变动可能会影响我们未来的营运业绩。特别是，在美国联邦和州一级已经并将继续采取一些旨在降低医疗成本和提高医疗质量的举措。例如，2010年3月，经《医疗保健和教育协调法》修订的《患者保护和负担得起的医疗法》，

该法案的颁布大大改变了政府和私人支付者为医疗保健提供资金的方式。在《反腐败法》的条款中，对制药和生物技术行业最重要的条款包括：

自颁布以来，《反腐败法》的某些方面受到了司法、行政和国会的质疑。2021年6月17日，美国最高法院驳回了几个州对ACA提出的最新司法挑战，但没有就ACA的合宪性作出具体裁决。在美国最高法院做出决定之前，拜登总统发布了一项行政命令，启动了从2021年2月15日至2021年8月15日的特殊登记期，目的是通过ACA市场获得医疗保险覆盖。该行政命令还指示某些政府机构审查和重新考虑其限制获得医疗保健机会的现行政策和规则。

此外，自《反腐败法》颁布以来，美国提出并通过了其他立法修改。2011年8月，《2011年预算控制法》（Budget Control Act of 2011）导致医疗保险支付总额减少。这些削减于2013年4月生效，由于随后的立法修正案，将一直有效到2032年，除非国会采取额外行动，从2020年5月1日到2022年3月31日暂时停止。2013年1月，《2012年美国纳税人救济法案》签署成为法律，其中包括进一步减少了对包括医院、影像中心和癌症治疗中心在内的几种类型提供者的医疗保险支付，并将政府收回多付给提供者的诉讼时效期限从三年延长到五年。

《2021年美国救援计划法案》也签署成为法律，从2024年1月1日起取消了法定的医疗补助药品回扣上限。此前，回扣的上限为药品平均制造商价格的100%。

此外，2022年8月16日，《2022年减少通货膨胀法》（IRA）签署成为法律，其中包括对制药行业和受益人有重大影响的处方药条款，包括延长到2025年计划年，在ACA市场购买医疗保险的个人增加补贴。允许联邦政府谈判某些高价单一来源医疗保险药品的最高公平价格，对不遵守药品价格谈判要求的制造商征收罚款和消费税，要求所有医疗保险B部分和D部分药品的通货膨胀回扣，有限的例外情况，如果他们的药品价格增长速度超过通货膨胀，并重新设计医疗保险D部分，以减少受益人的自付处方药费用。2023年8月29日，HHS公布了首批将进行价格谈判的10种药品名单，尽管药品价格谈判方案目前面临法律挑战。由于这一原因和其他原因，目前还不清楚IRA将如何实施。成本控制措施的实施，包括IRA下的处方药条款，以及其他医疗改革，可能会阻止我们创造收入，实现盈利，或在获得批准时将我们的候选产品商业化。遵守任何新法规及监管变动可能会耗费大量时间及成本，对我们的业务造成重大不利影响。

美国的个别州也越来越多地通过立法并实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制、营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。对第三方付款人支付金额的法律强制价格控制或其他限制可能会损害我们的业务、运营结果、财务状况和前景。此外，地区医疗当局和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和供应商将包括在他们的处方药和其他医疗保健计划中。此外，第三方付款人和政府当局对参考定价系统以及公布折扣和标价越来越感兴趣。这些改革可能会减少对我们候选产品的最终需求，或者给我们的产品定价带来压力。

在欧盟，如果获得批准，类似的政治、经济和监管发展可能会影响我们将候选产品有利可图地商业化的能力。除了对价格和成本控制措施的持续压力外，欧盟或成员国层面的立法发展可能会导致显著的额外要求或障碍，这可能会增加我们的运营成本。在欧盟提供医疗服务，包括建立和运营医疗服务，以及药品的定价和报销，几乎完全是国家法律和政策的问题，而不是欧盟的法律和政策。在这方面，各国政府和保健服务提供者在提供保健以及产品定价和补偿方面有不同的优先事项和办法。然而，总的来说，大多数欧盟成员国的医疗预算限制导致了相关医疗服务提供商对药品定价和报销的限制。再加上希望开发和营销产品的欧盟和国家监管负担不断增加，这可能会阻止或推迟我们候选产品的上市审批，限制或监管审批后的活动，并影响我们将候选产品商业化的能力(如果获得批准)。在美国和欧盟以外的市场，报销和医疗保健支付制度因国家而异，许多国家对特定产品和疗法设定了价格上限。

我们无法预测美国、欧盟或任何其他司法管辖区未来立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。如果我们或我们可能接触的任何第三方缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们或该等第三方无法保持监管合规性，我们的候选产品可能会失去可能已获得的任何监管批准，我们可能无法实现或维持盈利。

我们的业务运营以及与调查人员、医疗保健专业人员、顾问、第三方付款人、患者组织和客户的当前和未来关系将受到适用的医疗监管法律的约束，这可能会使我们受到处罚。

我们的业务运营以及与调查人员、医疗保健专业人员、顾问、第三方付款人、患者组织和客户的当前和未来安排可能会使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗保健法律法规的风险。这些法律可能会限制我们开展业务的业务或财务安排和关系，包括我们如何研究、营销、销售和分销我们的候选产品（如果获得批准）。这些法律包括：

确保我们的内部运营和未来与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规，将涉及大量成本。政府当局可能会得出结论，认为我们的业务做法不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法规、机构指导或判例法。如果我们的业务被发现违反了上述任何法律或可能适用于我们的任何其他政府法律和法规，我们可能会受到重大处罚，包括民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、被排除在政府资助的医疗保健计划之外，如Medicare和Medicaid或其他国家或司法管辖区的类似计划，诚信监督和报告义务，以解决有关违规、交还、个人监禁、合同损害、声誉损害、利润减少以及我们业务的削减或重组的指控。如果我们预期与之开展业务的任何医生或其他提供者或实体被发现不遵守适用法律，他们可能会受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健计划和监禁之外，这可能会影响我们的业务运营能力。此外，防御任何此类行动都可能是昂贵、耗时的，并可能需要大量的人力资源。因此，即使我们成功地抵御了任何可能对我们提起的此类诉讼，我们的业务也可能受到损害。

实际或预期未能遵守适用的数据保护、隐私和安全法律、法规、标准和其他要求，可能会对我们的业务、运营结果和财务状况产生不利影响。

围绕信息安全、数据收集和隐私的监管环境要求越来越高。我们受众多美国联邦、州法律和非美国法规的约束，保护我们的临床患者、临床研究人员、员工和供应商/业务联系人的个人和机密信息，包括与医疗记录、信用卡数据和财务信息有关的信息。在美国以外，越来越多的法律、法规和行业标准适用于数据隐私和安全。例如，在欧洲，欧盟一般数据保护条例(GDPR)于2018年5月生效，对我们使用个人数据实施了更严格的要求。GDPR适用于在欧洲经济区(EEA)设立的任何公司，以及EEA以外的公司，如果他们收集和使用与向EEA中的个人提供商品或服务或监控他们的行为有关的个人数据。必须遵守GDPR的公司面临更多的合规义务和风险，包括更强有力的数据保护要求的监管执法，以及如果不合规可能被处以高达2000万欧元或不合规公司全球年收入的4%的罚款，以金额较大者为准。在其他要求中，GDPR监管将受GDPR约束的个人数据转移到尚未被发现为此类个人数据提供足够保护的第三国，包括美国，欧盟和美国之间现有转移机制的有效性和持久性仍不确定，欧洲经济区和美国之间现有转移机制的有效性和持久性也仍不确定。欧洲联盟法院(CJEU)的判例法规定，仅依靠标准合同条款--欧盟委员会批准的作为适当个人数据转移机制的标准合同形式--可能不一定在所有情况下都足够，转移必须在个案的基础上进行评估。2022年10月7日，总裁·拜登签署了一项关于加强对美国情报活动的保障措施的行政命令，引入了新的补救机制和具有约束力的保障措施，以解决CJEU对从欧洲经济区向美国转移数据提出的关切，并构成了2022年12月13日发布的新的欧盟-美国数据隐私框架(DPF)的基础。欧盟委员会于2023年7月10日通过了关于DPF的充分性决定，使DPF有效地成为根据DPF自我认证的美国实体的GDPR转移机制。DPF还为欧盟公民引入了一个新的补救机制，这解决了CJEU之前判决中的一个关键问题，可能意味着根据标准合同条款进行的转移在未来不太可能受到挑战。我们目前依赖欧盟标准合同条款和欧盟标准合同条款的英国附录，就集团内部和第三方转移而言，将个人数据转移到欧洲经济区和英国以外的地区，包括转移到美国。我们预计，有关国际个人数据转移的现有法律复杂性和不确定性将继续存在。特别是，我们预计DPF充分性决定将受到挑战，向美国和更广泛的其他司法管辖区的国际转移将继续受到监管机构的加强审查。因此，我们可能不得不做出某些业务上的改变，我们将不得不在规定的时限内为现有的数据传输执行经修订的标准合同条款和其他相关文件。

此外，从2021年1月1日起，公司必须遵守GDPR和英国数据保护制度，该制度规定了与GDPR规定的义务不同但类似的义务。英国GDPR反映了GDPR下的罚款（例如，罚款最高可达2000万欧元（1750万英镑）或全球营业额的4%（以较高者为准）。2023年10月12日，DPF的英国扩展生效（经英国政府批准），作为英国GDPR数据传输机制，向根据DPF的英国扩展自认证的美国实体。随着我们继续向其他外国国家和司法管辖区扩张，我们可能会受到可能影响我们开展业务方式的其他法律和法规的约束。

在美国，HIPAA对“受保护实体”规定了有关个人可识别健康信息的隐私、安全和违规报告义务。（健康计划，医疗保健信息交换所和某些医疗保健提供者），及其各自的商业伙伴，个人或实体创建，接收，维护或传输与为受保护实体或代表受保护实体提供服务有关的受保护健康信息。虽然我们不认为我们目前是一个涵盖的实体或业务伙伴在HIPAA，因此不受HIPAA直接监管，任何人可能会被起诉直接或根据协助和教唆或阴谋原则。因此，根据事实和情况，如果我们故意从不符合HIPAA关于披露个人可识别健康信息的要求的健康提供者或研究机构接收个人可识别健康信息，我们可能面临重大刑事处罚。

此外，某些州在某些情况下对健康相关信息和其他个人信息的隐私和安全进行管理，其中许多情况在很大程度上彼此不同，可能产生不同的效果，从而使合规工作复杂化。例如，《加州消费者隐私法》（CCPA）于2020年1月1日生效，对处理消费者或家庭某些个人信息的实体施加了更多的隐私和安全义务，并赋予加州居民更大的访问和删除其个人信息的权利，选择退出某些个人信息共享，并收到有关如何使用其个人信息的详细信息。儿童照料和保护法

规定了对违规行为的民事处罚，以及对数据泄露行为的私人诉讼权，这增加了数据泄露诉讼的可能性和风险。CCPA可能会增加我们的合规成本和潜在责任。此外，《加州隐私权法案》（CPRA）一般于2023年1月1日生效，并对CCPA进行了重大修订。它对在加州开展业务的受保护公司施加了额外的数据保护义务，包括额外的消费者权利程序、对数据使用的限制、对高风险数据的新审计要求，以及选择退出某些敏感数据的使用。它还创建了一个新的加州数据保护机构，专门负责执法，这可能会导致加州企业在数据保护和安全领域的监管审查增加。还可能需要额外的合规投资和潜在的业务流程变更。其他州也通过了类似的法律，并在州和联邦层面继续提出，反映了美国越来越严格的隐私立法的趋势。颁布这类法律的要求可能相互冲突，使遵守情况变得困难。如果我们受到HIPAA、CCPA、CPRA或其他国内隐私和数据保护法律的约束或影响，因未能遵守这些法律要求而产生的任何责任可能会对我们的财务状况造成不利影响。

如果任何人（包括我们的任何员工、临床试验合作者或与我们共享此类信息的人）疏忽或故意违反我们对临床受试者、临床研究者或员工数据的既定控制，或以其他方式不当管理或盗用这些数据，我们可能会遭受重大的经济损失、监管执法行动、在一个或多个司法管辖区进行罚款和/或刑事起诉。此外，数据泄露可能导致负面宣传，这可能损害我们的声誉，并对我们的业务、财务状况或运营业绩产生不利影响。

与我们普通股相关的风险

我们的股票价格可能会波动，您可能无法以或高于您支付的价格转售我们的普通股。

我们普通股的交易价格可能高度波动，并可能因各种因素而大幅波动，其中部分因素超出我们的控制范围。这些因素包括本年度报告表格10—K的"风险因素"一节中讨论的因素以及其他因素，例如：

此外，一般的股票市场，特别是生物制药和生物技术股票的市场都经历了极端的波动。特别是，规模较小的生物技术证券的市场价格经历了剧烈的波动，这种波动往往与这些公司的经营业绩无关或不成比例。这些广泛的市场波动可能会对我们普通股的交易价格或流动性产生不利影响。此外，我们普通股的交易价格可能会受到第三方试图压低市场价格的不利影响。如果我们的股票下跌，卖空者和其他人--其中一些人在社交媒体上匿名发帖--可能会获利，他们的活动可能会对我们的股价产生负面影响。过去，当一只股票的市场价格波动时，该股票的持有者有时会对发行人提起证券集体诉讼。如果我们的任何股东对我们提起这样的诉讼，我们可能会产生巨额诉讼辩护费用，我们管理层的注意力将从我们的业务运营中转移。

我们普通股的活跃、流动和有序的市场可能无法维持，您可能无法转售您的普通股。

在我们2019年5月首次公开募股(IPO)之前，我们的普通股股票没有公开市场。我们的股票目前在纳斯达克全球精选市场交易，但我们不能保证未来我们能够在纳斯达克全球精选市场或任何其他交易所保持活跃的交易市场。缺乏活跃的市场可能会削弱你在你希望出售股票的时候或以你认为合理的价格出售股票的能力。不活跃的市场也可能削弱我们通过出售股票筹集资金的能力，并可能削弱我们以股票为代价收购其他业务、应用程序或技术的能力。

在公开市场上出售我们的大量普通股可能会导致我们的股价下跌。

如果我们的现有股东在公开市场上出售或表示有意出售大量我们的普通股，我们普通股的交易价格可能会下降。截至2023年12月31日，我们总共发行了6500万股普通股，其中约230万股我们普通股的持有者根据证券法有权登记他们的股份。根据证券法登记这些股票将导致这些股票可以自由交易，不受证券法的限制，附属公司购买的股票除外。这些股东的任何证券出售都可能对我们普通股的交易价格产生实质性的不利影响。此外，截至2023年12月31日，根据我们现有的股权激励计划，在各种归属时间表、证券法第144条和第701条的规定允许的范围内，根据我们现有的股权激励计划，约有1140万股普通股将有资格在公开市场出售，这些普通股要么受未偿还期权的限制，要么保留供未来发行。如果这些额外的普通股在公开市场上出售，或者如果人们认为它们将被出售，我们普通股的交易价格可能会下降。

一般风险

我们的信息技术系统，或我们的合作者、CRO或其他承包商或顾问的系统，可能会出现故障或遭遇安全漏洞，这可能会对我们的业务造成不利影响。安全漏洞、数据或金融资产丢失以及其他中断可能会危及与我们业务相关的敏感信息，或阻止我们访问关键信息并使我们承担责任。

我们收集和维护开展业务所需的数字形式的信息，我们越来越依赖信息技术系统和基础设施来运营我们的业务。在我们的正常业务过程中，我们收集、存储和传输大量机密信息，包括知识产权、专有

商业信息、临床前和临床试验数据、健康相关信息和个人信息，或统称为机密信息。我们必须以安全的方式这样做，以保持此类机密信息的机密性和完整性，包括我们自己和第三方的机密信息。我们已建立了物理、电子和组织措施来保护和保护我们的系统，以防止数据泄露，并依赖商业可用的系统、软件、工具和监控，为我们的信息技术系统以及数字信息的处理、传输和存储提供安全保障。我们还外包了我们的信息技术基础设施的元素，因此许多第三方供应商可能或可能访问我们的机密信息。我们的内部信息技术系统和基础设施，以及我们当前和未来的合作者、承包商和顾问以及我们所依赖的其他第三方的系统和基础设施，都很容易受到计算机病毒、恶意软件的攻击、破坏和中断。（例如勒索软件）、恶意代码、错误配置、"bug"或其他漏洞、自然灾害、恐怖主义、战争、电信和电力故障、黑客攻击、通过互联网进行的网络攻击或入侵、网络钓鱼攻击和其他社会工程方案、电子邮件附件、人为错误、欺诈、拒绝或降级服务攻击、复杂的民族国家和民族国家支持的行为者、员工盗窃或滥用、我们组织内部的人员或可以访问我们组织内部系统的人员。

安全漏洞或中断或数据丢失的风险，特别是通过网络攻击或网络入侵，包括计算机黑客、外国政府和网络恐怖分子，随着来自世界各地的企图攻击和入侵的数量、持续性、强度和复杂性的增加，普遍增加。新兴及不断演变的网络安全威胁，例如2021年12月报告的SolarWinds攻击及Log4j漏洞，构成独特挑战，涉及复杂的威胁参与者。 此外，访问机密信息的移动设备的普遍使用增加了数据安全漏洞的风险，这可能导致机密信息的丢失，包括我们自己和第三方的机密信息。由于持续的混合工作环境，由于我们对互联网技术的依赖以及远程工作的员工数量，我们可能面临更大的网络安全风险，这可能为网络犯罪分子利用漏洞创造更多机会。

我们依靠业界公认的安全措施和技术来安全地维护我们信息系统上的所有机密和专有信息。我们已经投入并将继续投入大量资源，以保障我们的信息技术系统的安全，但这些系统可能仍然容易受到这些威胁。此外，由于用于获得未经授权的访问或破坏系统的技术经常变化，并且往往在针对目标发射之前才被识别，我们可能无法预测这些技术或实施适当的预防措施。我们还可能会遇到安全漏洞，这些漏洞可能会在很长一段时间内未被发现。我们减轻网络安全问题、漏洞、病毒、蠕虫、恶意软件程序和安全漏洞的成本可能很高，虽然我们已实施安全措施以保护我们的数据安全和信息技术系统，但我们解决这些问题的努力可能不会成功，这些问题可能会导致意外中断、延迟，停止服务以及对我们业务和竞争地位的其他损害。我们也不能保证我们的计划以及我们未来合作伙伴、承包商和顾问的网络安全风险管理计划和流程（包括政策、控制或程序）将得到全面实施、遵守或有效保护我们的系统、网络和机密信息。

我们和我们的某些服务提供商不时受到网络攻击和安全事件的影响。虽然我们不认为到目前为止我们经历过任何重大的系统故障、事故或安全漏洞，但如果 如果发生这样的事件并导致我们的运营中断，可能会导致我们的产品开发计划发生实质性中断。例如，临床试验数据的丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。此外，如果计算机安全漏洞影响我们的系统或导致未经授权发布个人身份信息，我们的声誉可能会受到重大损害。此外，此类违规行为可能需要根据适用的隐私和安全法通知政府机构、媒体或个人。我们还将面临损失风险，包括金融资产、诉讼和潜在责任以及重大事件响应、系统恢复或补救以及未来合规成本，所有这些都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。我们维持网络责任保险；然而，该保险可能不足以覆盖因我们的系统中断或被破坏而可能导致的财务、法律、商业或声誉损失。

如果我们从事未来的收购或战略合作，可能会增加我们的资本金要求，稀释我们的股东，导致我们产生债务或承担或有负债，并使我们面临其他风险。

我们可能会评估各种收购和战略合作，包括许可或收购互补产品、知识产权、技术或业务。任何潜在的收购或战略伙伴关系都可能带来许多风险，包括：

此外，如果我们进行收购，我们可能会产生巨额一次性费用和收购无形资产，这可能会导致未来的巨额摊销费用。此外，我们可能无法找到合适的收购机会，这可能会削弱我们发展或获得可能对我们的业务发展至关重要的技术或产品的能力。

我们可能无法通过收购和许可获得或维护对我们的候选产品的必要权利。

我们的程序可能需要使用我们无权使用的第三方持有的知识产权。在这种情况下，我们业务的增长将在一定程度上取决于我们获得、许可或使用这些权利的能力。但是，我们可能无法以合理的条款和条件从第三方获得我们认为对我们的候选产品来说是必要的任何成分、使用方法、工艺或其他第三方知识产权，或者根本无法获得许可。

医药产品知识产权的获取或许可竞争非常激烈。如果我们寻求获得或许可更多的知识产权，我们可能会面临来自一些更成熟的公司的激烈竞争，其中一些公司已经承认了许可或收购产品的战略，其中许多公司比我们拥有更多的机构经验和更多的财务和其他资源。这些老牌公司由于其规模、现金资源以及更强的临床开发和商业化能力，可能比我们具有竞争优势，其他采取类似或不同方法获得产品许可和/或收购的新兴公司也是如此。此外，一些成熟的以研究为基础的制药和生物技术公司可能会在开发的后期阶段收购产品，以增强其内部产品线，这可能会为这些公司提供更大的竞争优势。此外，将我们视为竞争对手的公司可能不愿将权利转让或许可给我们，或者可能干扰我们从他人那里获得或许可权利。我们也可能无法以使我们的投资获得适当回报的条款许可或获得第三方知识产权。

我们已经与美国学术机构合作，并可能在未来与美国和外国学术机构合作，根据与这些机构达成的书面协议，加快我们的临床前研究或开发。这些机构可能会为我们提供一个选项，以协商该机构因合作而获得的任何技术权利的许可。无论此类选项如何，我们都可能无法在指定的时间范围内或在我们可接受的条款下谈判许可证。

如果我们不能成功地获得所需的第三方知识产权或以合理的条件保持我们现有的知识产权，我们可能不得不放弃该项目的发展，我们的竞争地位、业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到影响。

如果我们的商标和商号没有得到充分的保护，那么我们可能无法在我们感兴趣的市场上建立起知名度，我们的业务可能会受到不利影响。

我们的注册或未注册的商标或商号可能会受到质疑、侵犯、规避或宣布为通用商标，或被认定为侵犯了其他商标。我们可能无法保护我们对这些商标和商品名称的权利，我们需要这些权利来在我们感兴趣的市场中的潜在合作者或客户中建立知名度。有时，

竞争对手可能采用与我们相似的商号或商标，从而妨碍我们建立品牌识别的能力，并可能导致市场混乱。此外，其他商标或包含我们注册或未注册商标或商号的变体的商标拥有人可能会提出潜在的商号或商标侵权索赔。长远而言，倘我们无法根据我们的商标及商号建立知名度，则我们可能无法有效竞争，我们的业务可能受到不利影响。我们可能会将我们的商标和商品名称授权给第三方，例如经销商。虽然这些许可协议可能会为如何使用我们的商标和商号提供指导，但违反这些协议或被我们的被许可人滥用我们的商标和商号可能会损害我们的权利或削弱与我们的商标和商号相关的商誉。我们为执行或保护我们与商标、商号、商业秘密、域名、版权或其他知识产权相关的所有权所做的努力可能无效，并可能导致巨额成本和资源转移，并可能对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景造成不利影响。

美国或其他国家专利法的变化可能会降低专利的整体价值，从而削弱我们保护我们的候选产品的能力。

我们的专利权可能会受到美国或其他司法管辖区专利法规、专利判例法、USPTO规则和条例或其他司法管辖区专利局规则和条例的发展或不确定性的影响。

美国专利法最近发生了一些变化，这些变化可能会对我们保护技术和执行知识产权的能力产生重大影响。例如，2011年9月16日，Leahy—Smith America Invents Act，或Leahy—Smith Act，签署成为法律。Leahy—Smith法案包括对美国专利法的一些重大修改。这些条款包括影响专利申请的起诉方式的条款，也可能影响专利诉讼。特别是，根据《莱希—史密斯法案》，美国于2013年3月过渡到“先申请”制度，其中第一个提交专利申请的发明人通常有权获得专利。第三方被允许在美国专利商标局颁发专利之前提交现有技术，并可能参与授权后的程序，包括异议，派生，复审， 各方间对我们的专利权或他人的专利权提出异议的复审或干涉诉讼。任何此类提交、诉讼或诉讼中的不利决定可能会减少我们的专利权的范围或可撤销性，或使我们的专利权无效，这可能会对我们的竞争地位造成不利影响。此外，美国国会可能会通过额外的专利改革立法，这对我们不利。

近年来，最高法院对多起专利案件作出了裁决，要么缩小了某些情况下的专利保护范围，要么削弱了某些情况下专利所有人的权利。除了我们未来获得专利的能力增加不确定性外，这些事件的组合也对获得专利的价值造成了不确定性。根据美国国会、联邦法院和USPTO的决定，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，这将削弱我们获得新专利或执行现有专利和未来可能获得的专利的能力。同样，对其他国家专利法的法定或司法修改可能会增加专利申请起诉和已发布专利的执行或辩护的不确定性和成本。

我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权。

在世界上所有国家申请、起诉和保护所有当前和未来的专利将是昂贵得令人望而却步的，而且我们在美国以外的一些国家的知识产权可能没有美国那么广泛。此外，一些外国的法律对知识产权的保护程度不如美国的联邦和州法律。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家/地区实施我们的发明，或在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。竞争对手可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，此外，还可以将其他侵权产品出口到我们拥有专利保护但执法力度不如美国的地区。这些产品可能会与我们的候选产品竞争，而我们的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止他们竞争。

许多外国的法律制度不赞成专利和其他知识产权保护的执行，这可能使我们难以阻止侵犯我们的专利或销售竞争产品侵犯我们的所有权。例如，一些外国有强制许可法，根据该法律，专利所有人必须向第三方授予许可。此外，一些国家限制专利对第三方的可转让性，包括政府机构或政府承包商。在这些国家，专利可能提供有限的利益或没有利益。在外国司法管辖区执行我们专利权的诉讼可能会导致巨额成本，并转移我们的努力和注意力，使我们的专利面临被无效或狭义解释的风险，

专利申请面临无法签发的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，并且所判的损害赔偿或其他补救措施（如有）可能没有商业意义。因此，我们在世界各地执行知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得重大商业优势。如果我们或我们的任何授权人被迫就与我们业务相关的任何专利授予第三方许可，我们的竞争地位可能受损，我们的业务、财务状况、经营业绩和前景可能受到不利影响。

此外，2023年6月1日，欧盟专利包(EU Patent Package)条例开始实施，目的是为涉及欧洲专利的诉讼提供单一的泛欧洲统一专利和新的欧洲统一专利法院(UPC)。因此，所有欧洲专利，包括那些在欧盟专利包批准之前发布的专利，现在默认情况下自动属于UPC的管辖范围。目前尚不确定UPC将如何影响生物技术和制药行业授予的欧洲专利。如果我们的欧洲专利申请被发布，可能会在UPC中受到挑战。在UPC存在的头七年里，UPC立法允许专利所有者选择其欧洲专利不受UPC的管辖。我们可能会决定从UPC中退出我们未来的欧洲专利，但这样做可能会阻止我们实现UPC的好处。此外，如果我们不满足根据UPC选择退出的所有手续和要求，我们未来的欧洲专利申请和专利可能仍然处于UPC的管辖范围内。UPC将为我们的竞争对手提供一个新的论坛，集中撤销我们的欧洲专利，并允许竞争对手获得泛欧洲禁令的可能性。这种专利保护的丧失可能会对我们的业务以及我们将我们的技术和候选产品商业化的能力产生实质性的不利影响，从而对我们的业务、财务状况、前景和运营结果产生不利影响。

获得和维持专利保护有赖于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

美国专利商标局和各种外国政府专利机构要求在专利过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他规定。专利和/或申请的定期维护费、续期费、年金费和各种其他政府费用将在专利和/或申请的有效期内分几个阶段支付给美国专利商标局和美国以外的各种政府专利机构。我们雇用信誉良好的专业人士，并依赖此类第三方帮助我们遵守这些要求，并就我们拥有的专利和专利申请支付这些费用，如果我们许可知识产权，我们可能不得不依赖我们的许可人遵守这些要求，并就我们许可的任何专利和专利申请支付这些费用。在许多情况下，疏忽可以通过支付滞纳金或根据适用规则的其他方式予以补救。然而，在某些情况下，不遵守规定可能会导致专利或专利申请的放弃或失效，从而导致相关司法管辖区的专利权部分或全部丧失。在这种情况下，竞争对手可能会比其他情况下更早进入市场。

如果证券或行业分析师不继续发表关于我们业务的研究或报告，或者如果他们对我们的股票发表不利或误导性的意见，我们的股价和交易量可能会下降。

我们普通股的交易市场将受到行业或证券分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告的影响。如果报道我们的任何分析师对我们、我们的商业模式、我们的知识产权或我们的股票表现发表了负面或误导性的意见，或者如果我们的临床试验和运营结果未能达到分析师的预期，我们的股价可能会下跌。如果其中一位或多位分析师停止对我们的报道，或未能定期发布有关我们的报告，我们可能会失去在金融市场的可见度，这反过来可能导致我们的股价或交易量下降。

作为一家上市公司，我们的运营成本很高，我们的管理层将大量时间投入到新的合规倡议上。我们可能不遵守适用于上市公司的规则，包括2002年《萨班斯-奥克斯利法案》的第404条，这可能导致制裁或其他惩罚，从而损害我们的业务。

作为一家上市公司，我们产生了大量的法律、会计和其他费用，包括根据《交易法》和有关公司治理实践的法规规定的上市公司报告义务产生的成本。纳斯达克全球精选市场的上市要求和美国证券交易委员会(简称美国证券交易委员会)的规则要求我们满足与董事独立性、提交年度和中期报告、股东会议、批准和投票、征集委托书、利益冲突和行为准则相关的某些公司治理要求。我们的管理层和其他人员投入了大量时间来确保我们遵守所有这些要求。此外，报告要求、规则和条例将增加我们的法律和财务合规成本，并使一些

活动更耗时、成本更高。我们为履行这些义务而做出的任何改变，可能都不足以让我们及时履行作为一家上市公司的义务，或者根本不足以。这些报告要求、规则和规定，加上与上市公司相关的潜在诉讼风险增加，也可能使我们更难吸引和留住合格人员在我们的董事会或董事会委员会任职，或担任高管，或以可接受的条件获得某些类型的保险，包括D&O保险。

作为一家上市公司，我们必须遵守2002年萨班斯-奥克斯利法案第404条，或第404条以及美国证券交易委员会的相关规则，这些规则一般要求我们的管理层和独立注册会计师事务所报告我们财务报告内部控制的有效性。这项评估将需要包括披露我们管理层在财务报告内部控制方面发现的任何重大弱点。此外，由于我们不再是一家新兴的成长型公司，自2024年1月1日起被视为大型加速申报公司，从截至2023年12月31日的10-K表格年度报告开始，我们的独立注册会计师事务所必须就我们对财务报告的内部控制的有效性发表意见。我们预计将产生巨额费用，并投入大量的管理努力，以确保符合第404条的审计师认证要求。此外，我们还必须提交一份更广泛的委托书，并受到更短的提交截止日期的限制，这也将需要额外的时间和费用。这可能需要大量的资源和管理监督来维持并在必要时改进我们对财务报告的披露控制和程序以及内部控制，以达到这一标准。因此，管理层的注意力可能会被转移到其他业务上，这可能会对我们的业务和经营业绩产生不利影响。为了遵守这些要求，我们可能需要在未来雇佣更多的员工或聘请外部顾问，这将增加我们的成本和支出。

为提供这些规则所要求的报告，我们必须对我们的内部控制进行审查和测试。在我们的审查和测试过程中，我们可能会发现缺陷，并且在我们必须提供所需的报告之前无法纠正。此外，如果我们对财务报告的内部控制存在重大弱点，我们可能无法及时发现错误，而我们的经审核财务报表可能出现重大错误陈述。我们或我们的独立注册会计师事务所可能无法持续得出结论，我们对财务报告有有效的内部控制，这可能损害我们的经营业绩，导致投资者对我们报告的财务信息失去信心，并导致我们的股票交易价格下跌。此外，作为上市公司，我们必须根据《交易法》向SEC提交准确及时的季度和年度报告。为了准确及时地报告我们的经营成果和财务报表，我们将依赖CRO和合同制造组织（CMO）及时准确地向我们提供成本通知，并依赖GSK及时准确地提供GSK合作协议下的成本分摊报告。任何未能准确和及时地报告我们的财务业绩可能导致制裁、诉讼、我们的股票从纳斯达克全球精选市场退市或其他不利后果，这将对我们的业务造成重大损害。

倘我们未能维持有效的内部监控，我们的业务、财务状况、经营业绩及前景可能受到不利影响。

作为一家上市公司，我们必须遵守《交易法》规定的报告和其他义务，包括第404条，该条要求对我们对财务报告的内部控制的有效性进行年度管理评估。由于我们不再是一家新兴增长型公司，并于2024年1月1日被视为“大型加速申报人”，自截至2023年12月31日止年度的10—K表格年度报告开始，我们的独立注册会计师事务所将根据第404条正式证明我们对财务报告的内部控制的有效性。

管理层评估我们对财务报告的内部控制必须达到的标准的规则非常复杂，需要大量的文件记录、测试和可能的补救措施，以符合规则下的详细标准。在测试过程中，我们的管理层可能会发现重大弱点或缺陷，这些弱点或缺陷可能无法及时纠正，以满足2002年《萨班斯—奥克斯利法案》规定的最后期限。该等报告及其他责任对我们的管理、行政及营运资源（包括会计资源）提出了重大要求，我们预计在二零二四年，当我们不再是一家新兴增长型公司，并被视为一家大型加速申报人时，这些资源将进一步增加。

我们的管理层负责就财务报告建立及维持适当的内部监控。我们对财务报告的内部控制是一个程序，旨在根据美国公认的会计原则，就财务报告的可靠性和为外部目的编制财务报表提供合理保证。任何未能维持有效的内部监控可能对我们的业务、财务状况及经营业绩造成不利影响。

如果我们在未来的融资中出售普通股，股东可能会立即经历稀释，因此，我们的股票价格可能会下跌。

我们可能会不时以低于我们普通股当前交易价格的价格发行额外的普通股。因此，我们的股东在购买以这种折扣价出售的普通股的任何股份时，将立即经历稀释。此外，当机会出现时，我们可能会在未来进行融资或类似的安排，包括发行债务证券、优先股或普通股。如果我们发行普通股或可转换为普通股的证券，我们的普通股股东将经历额外的稀释，因此，我们的股票价格可能会下跌。

我们使用我们的净营业亏损结转和某些其他税务属性的能力可能是有限的。

我们在历史上已经发生了巨大的亏损，我们不期望在不久的将来能够盈利，我们可能永远无法实现盈利。根据经修订的1986年《国内税收法》第382条和第383条，如果公司经历了“所有权变更”，一般定义为变更超过50个百分点（按价值计算）在其股权所有权由某些股东在三年期间，公司使用其变动前净经营亏损结转（NOL）的能力，及其他变动前税项属性（如研发税抵免），以抵销变动后应课税收入可能会受到限制。由于该等所有权变更，我们使用某些NOL和其他税务属性的能力可能会永久受限，如果这些属性将过期未使用。我们过去曾经历过所有权变动，未来我们可能会经历所有权变动，因为我们的股权变动（其中一些变动可能超出我们的控制范围）。因此，即使我们达到盈利能力，我们可能无法使用我们的重大部分非经营收益和其他税务属性来抵销未来应课税收入。

我们章程文件和特拉华州法律中的条款可能会阻止股东可能认为有利的收购，并可能导致管理层的巩固。

我们修订和重述的公司注册证书以及修订和重述的章程中包含的条款可能会在未经董事会同意的情况下推迟或阻止控制权的变更或管理层的变更。这些规定包括：

我们还须遵守《特拉华州公司法》第203条所载的反收购条款。根据第203条，一般情况下，公司不得与持有其股本15%或以上的任何股东进行商业合并，除非持有该股本的股东已持有该股票三年，或除其他例外情况外，董事会已批准该交易。

我们董事和高级管理人员的赔偿要求可能会减少我们的可用资金，以满足成功的第三方对我们的索赔，并可能减少我们的可用资金。

我们修订和重述的公司注册证书以及修订和重述的章程规定，我们将在特拉华州法律允许的最大程度上对我们的董事和高级管理人员进行赔偿。

此外，在特拉华州公司法第145条的允许下，我们与董事和高级管理人员签订的修订和重述的章程以及我们的赔偿协议规定：