美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格10-K

(标记一)

截至本财政年度止十二月三十一日，2023

或

佣金文件编号 : 001-14895

Sarepta治疗公司

(注册人的确切姓名载于其章程)

注册人的电话号码，包括区号：(617) 274-4000

根据该法第12(B)条登记的证券：

根据该法第12(G)条登记的证券：无

如果注册人是证券法第405条规定的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是 ☒ 不是 ☐

用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13或15(D)条提交报告。是 ☐ 不是 ☒

用复选标记表示注册人是否：(1)在过去12个月内(或注册人需要提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13或15(D)条要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内一直遵守此类提交要求。是 ☒ 不是 ☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是 ☒ 不是 ☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☒

如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用复选标记表示登记人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。☐

用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何执行人员在相关恢复期间根据第240.10D-1(B)条收到的基于激励的补偿进行恢复分析。☐

用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。是的☐不是☒

根据纳斯达克全球精选市场普通股股票2023年6月30日的收盘价，注册人的非关联公司持有的有投票权和无投票权普通股的总市值约为$10,681,685,915.

截至2024年2月23日，注册人已发行普通股的数量为93,855,410.

以引用方式并入的文件

Sarepta治疗公司

表格10-K索引

前瞻性信息

本Form 10-K年度报告，包括项目7中的“管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析”部分，以及本Form 10-K年度报告所附的其他材料，均含有前瞻性表述或通过引用纳入前瞻性表述。非纯粹历史性的陈述是前瞻性陈述。前瞻性陈述通常由“相信”、“预期”、“预期”、“打算”、“计划”、“将”、“可能”、“估计”、“可能”、“继续”、“正在进行”、“预测”、“潜在”、“可能”、“寻求”和其他类似的表述以及这些词语的变体或否定来识别。这些陈述涉及预期、对未来经营结果或财务状况的预测，或其他“前瞻性”信息。这些陈述涉及我们未来的计划、目标、预期、意图和财务表现，以及这些陈述所依据的假设。这些前瞻性陈述包括但不限于：

我们没有义务在本报告日期后更新10-K表格年度报告中包含的任何前瞻性陈述，除非法律或美国证券交易委员会的规则和法规要求 (这个“SEC”）.我们提醒读者不要过度依赖前瞻性陈述。我们的实际结果可能与10-K表年度报告中讨论的结果存在重大差异。本年度10-K表格报告中的前瞻性陈述以及我们不时做出的其他书面和口头前瞻性陈述受某些风险和不确定性因素的影响，这些风险和不确定性因素可能导致实际结果与前瞻性陈述中的预期结果存在重大差异，包括风险，不确定性和假设项下确定的标题“风险因素”在本年度报告中的表格10-K。

风险因素摘要

我们的业务受到许多风险和不确定性的影响，包括第1A项“风险因素”中所述的风险和不确定性。这些风险包括但不限于：

部分 I

第1项。公事。

概述

我们是一家商业阶段的生物制药公司，专注于通过发现和开发独特的RNA靶向疗法、基因疗法和其他用于治疗罕见疾病的遗传疗法来帮助患者。应用我们的专有、高度差异化和创新的技术，并通过与我们的战略合作伙伴的合作，我们已经开发了多种获得批准的产品，用于治疗Duchenne肌营养不良症(“Duchenne”)，并正在开发各种疾病和障碍的潜在治疗候选药物，包括Duchenne、肢体带状肌营养不良症(“LGMD”)和其他神经肌肉和中枢神经系统(“CNS”)相关疾病。
 

到目前为止，我们已经开发并商业化了以下四种已获批准的治疗Duchenne的产品：EXONDYS 51(Eteplirsen)注射剂(“EXONDYS 51”)、VYONDYS 53(Golodirsen)注射剂(“VYONDYS 53”)、AMONDYS 45(Casimersen)注射剂(“AMONDYS 45”)和ELEVIDYS。本项目1中“我们的商业产品”标题下描述了这些已获批准的产品及其已获批准的适应症。

技术和平台

外显子跳跃的目的是促进一种内部截短但具有功能的肌营养不良蛋白的产生。原始的磷二酸二酯吗啉低聚物(“PMO”)结构及其变体是我们专有的化学平台的核心，这些结构是所谓的PMO基(统称为“PMO基”)。PMO技术可用于通过前mRNA剪接改变选择性地上调或下调靶蛋白的生产。基于PMO的化合物有可能被设计成产生更多、更少或不产生某些蛋白质，或者产生内源蛋白质的类似物。这项技术可以通过诱导新蛋白的靶向表达来纠正导致疾病的遗传错误。

PMO化学平台具有高度的适应性，我们已经开发了基于PMO的下一代化学，用于推进RNA靶向治疗。这些下一代化学药物是专门为增强组织靶向性、细胞内给药、靶向选择性和药物效力而设计的。其中一项新技术是基于细胞穿透性多肽偶联PMO(PPMO)。PPMO的特点是将穿透细胞的多肽共价连接到PMO上，目的是增强向细胞内的传递。我们最先进的PPMO候选产品是SRP-5051，它是为治疗可跳过外显子51的基因突变患者的Duchenne而设计的。在SRP-5051的临床前研究和临床试验中，我们专有的PPMO化合物类别显示，与PMO相比，Dstrophin的产量增加，反应更持久。此外，PPMO在非人类灵长类动物中的处理导致骨骼、心脏和平滑肌组织中高水平的外显子跳跃。SRP-5051的临床前试验和临床试验也表明，PPMOs需要的剂量可能比PMOS少，而且PPMOs有可能被量身定做，以达到肌肉以外的其他器官。

作为我们对杜兴的多方面方法的一部分，我们还在开发治疗杜兴的基因治疗技术。我们的基因疗法旨在表达一种较小但仍有功能的抗肌营养不良蛋白。我们使用一种名为AAVRH.74的独特的腺相关病毒(“AAV”)载体将转基因--将制造目标蛋白质的遗传物质--运送到目标细胞。一种独特的，工程的抗肌营养不良蛋白被使用，因为自然产生的抗肌营养不良蛋白太大，不适合AAV。

我们还在为各种形式的LGMD开发基因治疗计划。我们最先进的LGMD候选产品SRP-9003旨在转移编码和恢复β-肌聚糖蛋白的基因，目标是恢复营养不良相关蛋白复合体。SRP-9003使用AAVRh.74向量，与ELEVIDYS中使用的向量相同。

我们正在筹备中的项目包括40多个处于发现、临床前和临床开发不同阶段的项目，反映了我们渴望应用我们在精密遗传医学方面的多方面方法和专业知识，为患有罕见疾病的患者的生活带来深刻的改变。

目标和业务战略

我们相信，我们的专有技术平台和合作可以用来开发新的药物产品，以治疗广泛的疾病，并满足目前尚未得到满足的关键医疗需求。我们打算利用我们的技术平台、组织能力、合作和资源来引领精密遗传药物领域，包括治疗罕见、神经肌肉和其他疾病，并提供多样化的候选产品组合。为了实现这一目标，我们打算重点开展以下活动：

核心治疗领域

杜兴Duchenne是一种罕见的X连锁隐性遗传疾病，影响儿童（主要是男性），其特征是进行性肌肉退化和虚弱。这是最常见的类型， 肌营养不良.杜兴氏症是由于缺乏肌营养不良蛋白，一种保护肌肉细胞的蛋白质。肌细胞中肌营养不良蛋白的缺乏导致显著的细胞损伤，并最终导致肌细胞死亡和纤维化替代。在缺乏抗肌萎缩蛋白的情况下，受影响的个体通常会出现以下症状，尽管疾病的严重程度和预期寿命各不相同：

LGMD是常染色体隐性、单基因、罕见的神经肌肉疾病，由错义和缺失突变引起。这些疾病对男性和女性的影响是一样的。某些类型的LGMD影响骨骼肌和心肌。更严重的LGMD形式类似于杜兴氏病。LGMD作为一个类别影响的估计范围约为每14，500至每123，000人中有1人。目前，LGMD还没有批准的治疗方案。

腓骨肌萎缩症（“CMT”） 是一组遗传性退行性神经疾病，其由产生参与周围神经轴突或髓鞘的结构和功能的蛋白质的基因突变引起。CMT可导致运动技能退化，导致肌肉无力，并限制患者行走或使用双手的能力，在某些情况下，可导致感觉神经退化，导致感觉热、冷和疼痛的能力降低。CMT影响每2，500人中约有1人，而CMT 1A型，最常见的是由PMP 22基因的额外拷贝引起的，影响美国约50，000名患者。目前，没有可用的治疗方案。

我们的商业产品

EXONDYS 51. 我们于2016年推出了第一款商业产品EXONDYS 51。EXONDYS 51适用于治疗患有经证实的抗肌萎缩蛋白基因突变（易发生51号外显子跳跃）的杜氏症患者。EXONDYS 51使用我们的PMO化学和外显子跳跃技术跳过肌营养不良蛋白基因的外显子51。基于PMO的化合物是通过标准沃森-克里克核碱基配对与RNA的互补序列结合的合成化合物。基于PMO的化合物和天然存在的RNA之间的两个关键结构差异是PMO核碱基结合到合成的吗啉代环而不是核糖环，并且吗啉代环通过磷酸二酰胺基团而不是磷酸二酯基团连接。用PMO中不带电荷的磷酰二胺基团取代RNA中带负电荷的磷酸二酯消除了生理pH下的键合电离。由于这些修饰，基于PMO的化合物对血浆和细胞内酶的降解具有抗性。与RNA靶向技术如siRNA和DNA gapmer不同，基于PMO的化合物通过空间阻断而不是通过细胞酶促降解来实现其生物学效应。因此，PMO使用与其他RNA靶向技术根本不同的机制。

EXONDYS 51靶向导致Duchenne的最常见的一系列突变。大约13%的Duchenne患者适合外显子51跳跃。

VYONDYS 53.我们在2019年推出了VYONDYS 53。VYONDYS 53适用于治疗患有经证实的抗肌萎缩蛋白基因突变（易发生外显子53跳跃）的杜氏症患者。VYONDYS 53使用我们的PMO化学和外显子跳跃技术跳过肌营养不良蛋白基因的外显子53。VYONDYS 53有可能治疗高达8%的Duchenne患者，这些患者适合外显子53跳读。

Amondys 45.我们于2021年推出了AMONDYS 45。AMONDYS 45适用于治疗患有经证实的抗肌萎缩蛋白基因突变（可进行外显子45跳跃）的杜氏症患者。AMONDYS 45使用我们的PMO化学和外显子跳跃技术跳过肌营养不良蛋白基因的外显子45。AMONDYS 45有可能治疗高达8%的Duchenne患者，这些患者适合外显子45跳跃。

我们正在对EXONDYS 51、VYONDYS 53和AMONDYS 45进行各种临床试验，包括符合我们上市后FDA要求和承诺的研究，以验证和描述这三种产品的临床获益。

Elevidys. 我们于二零二三年第二季度推出ELEVIDYS。 ELEVIDYS是一种基于腺相关病毒的基因疗法，用于治疗4至5岁的杜兴氏病非卧床儿科患者，并确认杜兴氏基因突变。ELEVIDYS禁忌用于Duchenne基因外显子8和/或外显子9缺失的患者。

我们正在为依利维达进行多项临床试验，并于二零二三年十二月二十二日宣布提交依利维达生物制品许可证申请（“BLA”）的疗效补充文件，以扩大其标签适应症，从获批适应症中删除年龄及非卧床限制。FDA批准了优先审查，审查目标日期为2024年6月21日。我们还提交了与ELEVIDYS III期SRP-9001-301确证性研究相关的上市后要求，要求在2023年12月期间从加速批准转换为传统批准。

截至2023年、2022年及2021年12月31日止年度，本公司录得与销售我们的产品有关的净收入分别为11. 449亿美元、8. 438亿美元及6. 124亿美元。

我们的管道-关键项目

SRP-5051（Duchenne PPMO程序）使用我们的下一代PPMO和外显子跳跃技术来跳过肌营养不良蛋白基因的外显子51。

2019年，我们在51号外显子跳读患者中开展了一项使用SRP-5051治疗Duchenne的多次递增剂量研究（“研究5051-201”）。2020年12月和2021年5月，我们公布了研究5051-201 A部分的结果。我们于2021年第四季度启动研究5051-201的B部分。2022年8月，FDA在研究5051-201发生低镁血症严重不良事件后解除了临床暂停。2024年1月，我们公布了研究5051-2021 B部分的结果。我们计划于2024年下半年与FDA会面，讨论下一步措施。

SRP-9003（LGMD，基因治疗项目）.我们正在为各种类型的LGMD开发基因治疗方案。我们的LGMD项目使用AAVrh.74载体，与我们的SRP-9001基因治疗项目中使用的载体相同，以检测恢复基因。我们最先进的LGMD候选产品SRP-9003旨在治疗LGMD 2 E，也称为β-肌聚糖病，这是一种严重且使人衰弱的LGMD形式，其特征是进行性肌纤维丢失，炎症和脂肪和纤维化组织替代肌纤维。SRP-9003被设计用于抑制编码和恢复β-肌聚糖的基因

目的是恢复抗肌萎缩蛋白相关蛋白复合物。 SRP-9003使用AAVrh.74载体产生了积极的临床前安全性和有效性数据。

SRP-9003的第1/2a阶段试验于2018年第四季度开始。2019年2月，我们公布了SRP-9003试验中第一批三名患者的两个月活组织检查数据，2019年10月，我们公布了这三名患者的九个月功能数据。2020年6月，我们公布了高剂量队列中三名临床试验参与者在60天时的安全性和表达结果，以及低剂量队列中三名临床试验参与者的一年功能数据。2020年9月，我们公布了高剂量队列中三名临床试验参与者的6个月功能数据，以及低剂量队列中三名临床试验参与者的18个月功能数据。我们还在2021年3月公布了高剂量队列中的一年功能数据和低剂量队列中的两年功能数据。2022年3月，我们公布了低剂量队列中三名临床试验参与者的36个月功能数据和高剂量队列中两名临床试验参与者的24个月功能数据。2024年1月，我们宣布已经开始SRP-9003-301研究的筛选，这是一项SRP-9003的第三阶段、多国家、开放标签研究。

下表汇总了我们计划的状态，包括与我们的战略合作伙伴的计划：

制造、供应和分销

我们开发了专有的最先进的化学、制造和控制(CMC)能力，允许对我们的产品和候选产品进行制造和测试，以支持临床开发和商业化。我们继续改进和优化我们的制造工艺和测试方法。我们已经与第三方供应商达成了某些制造和供应安排，这些供应商将在一定程度上利用这些能力来支持我们某些候选产品及其零部件的生产。在过去的几年里，我们还开设了设施，极大地增强了我们的内部研发能力。然而，我们目前没有内部良好制造规范(“GMP”)的制造能力来生产我们的产品和供商业和/或临床使用的候选产品。为了满足我们当前和未来的制造需求，我们已经与专门的合同制造组织(每个组织都是CMO)签订了供应协议，为我们的产品生产定制的原材料、活性药物成分(“原料药”)、药品产品和成品，以及商业和临床候选产品。我们所有的CMO合作伙伴都拥有广泛的技术专长、GMP经验和制造我们特定技术的经验。

对于我们的商业Duchenne PMO项目，我们与现有的CMO合作，将产能从中型提高到大型。虽然能够生产我们商业产品所需的数量、质量和纯度的原材料和原料药的公司数量有限，但根据我们迄今的努力，我们相信我们目前的CMO网络能够满足这些要求，并有能力根据需要扩大产能。此外，我们已经评估，并将继续评估与其他供应商的进一步关系，以提高整体产能，并进一步降低与依赖有限数量的供应商进行制造相关的风险。

通过与赛默飞世尔(“Thermo”)、Catalent，Inc.(“Catalent”)和Aldevron LLC(“Aldevron”)的合作，我们的基因疗法制造能力得到了极大的增强。我们采用了混合开发和制造战略，在这一战略中，我们建立了与基于AAV的制造的所有方面相关的内部专业知识，包括基因治疗和基因编辑，同时与经验丰富的制造合作伙伴密切合作，加快我们基因治疗计划的开发和商业化。我们已经确保了Thermo和Catalent的制造能力，以支持我们对ELEVIDYS和我们的LGMD计划的临床和商业制造需求，同时也成为未来潜在基因治疗计划的制造平台。该合作将流程开发、临床和商业生产以及测试整合在一起。AlDevron为ELEVIDYS提供GMP级的质粒，并有望为我们的LGMD计划和未来的基因治疗计划提供质粒源材料。

我们商业产品和候选产品的制造商和供应商必须遵守现行的GMP(“cGMP”)要求以及FDA和其他外国监管机构制定的其他规则和法规。我们依赖我们的第三方合作伙伴继续遵守cGMP要求和适用的外国标准。

我们的PMO商业产品通过向患者提供药物的家庭输液专业药房供应商和向医院和医院门诊诊所分销我们产品的专业分销商组成的有限网络在美国进行分销。关于将我们的产品商业化前分销给美国以外的患者，我们已经与第三方分销商和服务提供商签订了合同，通过我们的EAP在某些国家和地区分销我们的产品。我们计划继续扩大我们的网络，以便在我们的产品获得批准的司法管辖区进行商业分销。

ELEVIDYS的美国分销模式雇用了多个分销合作伙伴，其中包括第三方物流提供商，以及向医院提供输液药物的专业药房提供商的有限网络。

材料协议

我们相信，我们的RNA靶向和基因治疗技术可以广泛应用于许多治疗领域的药物产品的潜在开发。为了加强和进一步利用我们的核心技术，我们已经并可能继续与大学、医院、独立研究中心、非营利组织、制药和生物技术公司以及其他实体建立研究、开发或商业化联盟，以开发新技术，包括特定分子靶标或选定的疾病适应症。我们还可以有选择地寻求通过许可协议或其他安排获得某些知识产权的机会，这些知识产权补充了我们的内部投资组合。

以下对我们的重要协议条款的描述并不完整，仅限于参考协议文本的内容，这些协议的副本作为本年度报告的证物存档。

F.霍夫曼-拉罗氏有限公司

许可、协作和选项协议

2019年12月21日，我们与F.Hoffman-La Roche Ltd(“Roche”)签订了一项许可、协作和选项协议(“协作协议”)，根据该协议，我们根据我们的某些知识产权授予了Roche在美国以外所有国家/地区开发、制造和商业化ELEVIDYS(SRP-9001)的独家许可。我们保留了SRP-9001在美国的所有权利。交易于2020年2月4日完成。我们已分别于2020年10月23日、2020年10月28日、2021年2月4日、2021年6月23日、2021年8月31日、2021年11月30日、2022年1月5日、2022年1月28日、2022年3月23日、2022年5月31日、2022年6月23日、2022年7月28日、2022年8月31日和2022年10月31日签署了合作协议修正案1至14。

此外，根据合作协议的条款，罗氏授权我们使用其某些知识产权在全球联合发展计划下在全球范围内开展开发活动，在美国将ELEVIDY商业化，并在全球范围内开展某些制造和医疗活动。根据罗氏的背景知识产权，此类许可是非独家的；根据罗氏根据合作协议开发的知识产权，此类许可在美国是独家的；根据罗氏根据合作协议开发的知识产权，此类许可在美国以外是非独家的。

我们打算在我们获得批准或未来获得批准的相关市场生产和供应ELEVIDY。

罗氏期权和谈判权

根据合作协议，我们授予罗氏独家选择权，获得在美国境外开发、生产和商业化以下产品的独家许可：(I)针对dystrophin基因以诱导外显子跳过的某些外显子跳过产品，包括eteplirsen、golodirsen、casimersen和SRP-5051；(Ii)除ELEVIDYS以外的某些编码和直接表达dystrophin或其衍生物的基因治疗产品；以及(Iii)修饰、修复或激活内源****dystrophin基因的某些基因编辑产品。受罗氏期权约束的产品统称为“期权产品”。在行使期权时，作为期权行使标的的期权产品将作为授权给罗氏的产品被包括在合作协议中，但受类似义务的约束，包括适用于ELEVIDYS的开发、制造、商业化和成本分担方面的义务。

根据合作协议，如果我们寻求授予第三方许可在美国将ELEVIDYS商业化，罗氏有优先谈判权。罗氏对我们的LGMDS产品也有类似的第一谈判权，但这种权利已经过期。

排他性

除合作协议外，在合作协议签署后的五年内，罗氏不得对杜兴的任何基因治疗产品、基因编辑产品或反义寡核苷酸进行任何临床试验，或将其商业化。如果罗氏对一种或多种跳过外显子的产品、基因治疗产品或基因编辑产品行使选择权，则一种或多种产品的专有期可以延长，从行使选择权之时起计为期五年。

发展

双方将根据商定的发展计划，根据《合作协议》，作出商业上合理的努力，开展与ELEVIDY有关的开发活动。除某些例外情况外，我们将按照全球联合发展计划的规定，开展旨在获得和维持美国和欧盟对ELEVIDY的监管批准的所有开发活动。除某些例外情况外，缔约方将分担此类联合全球发展计划下的发展活动的费用。罗氏公司将独自负责执行ELEVIDYS地区特定发展计划中规定的所有开发活动，包括联合全球发展计划中没有列出的、专门针对获得和维持美国以外地区的ELEVIDYS监管批准的其他活动。罗氏公司将独自承担ELEVIDYS地区特定发展计划产生的费用。

治理

成立了管理委员会，以促进缔约方之间在ELEVIDYS和任何其他许可产品的开发、制造、医疗事务、知识产权保护和商业化方面的合作。

财务术语

考虑到我们授予的权利和发展活动的预付资金，2020年2月，罗氏和罗氏的附属公司罗氏金融有限公司(“罗氏金融”)总共向我们支付了约12亿美元的预付款。在从罗氏收到的12亿美元现金中，(I)扣除发行成本后的3.121亿美元分配给了根据股票发行时的收盘价向罗氏发行的约250万股普通股，(Ii)4.85亿美元分配给了购买期权产品的选择权，以及(Iii)3.487亿美元分配给了单一的综合履约义务，其中包括：(I)与ELEVIDYS有关的知识产权许可证转让给罗氏，(Ii)根据全球联合开发计划提供的相关研发服务。(Iii)为生产ELEVIDYS临床用品提供的服务，以及(Iv)我们参加了与罗氏的联合指导委员会，因为我们确定知识产权许可和相关活动不能相互区分。此外，我们有资格获得与ELEVIDYS有关的高达17亿美元的开发、监管和销售里程碑付款。

此外，合作协议规定，罗氏将按SRP-9001的净销售额向我们支付特许权使用费，按制造ELEVIDY的平均成本计算的分级特许权使用费费率。

如果罗氏选择就一个或多个期权产品行使其期权，我们将在每次行使期权时向我们支付期权行权费，作为期权行使标的的期权产品将受到单独的里程碑付款和销售该期权产品的特许权使用费的影响。

期满；终止

除非按下文所述提前终止，合作协议将继续针对ELEVIDYS或罗氏已行使其期权的任何期权产品，按产品和国家/地区进行，直至该产品在该国家/地区的特许权使用费期限结束。专利权使用费期限在(A)在该国家/地区首次商业销售后12年、(B)在该国家/地区失去监管排他性和(C)在该国家/地区的特定许可专利的所有有效权利主张到期时(以后者为准)到期。

如果另一方的重大违约没有在规定的治愈期限内得到纠正，任何一方都可以终止合作协议。

如果罗氏违反其关于授权产品的开发或商业化尽职调查义务，或在特定时间段内未能在特定地区开发特定授权产品或将其商业化，则我们可以终止与该地区此类授权产品有关的合作协议。

如果我们未能按照合作协议的条款和双方将要签订的供应协议向罗氏供应ELEVIDY，罗氏可能会终止合作协议。为方便起见，罗氏也可在延长提前通知的情况下全部终止合作协议，或逐个许可产品和地区终止合作协议。

Myonexus治疗公司

2019年4月，我们以1.738亿美元的价格收购了特拉华州的一家私人持股公司MyonexusTreateutics Inc.(以下简称MyonexusInc.)，这是根据我们于2018年5月以6000万美元的预付款购买的Myonexus股权证。作为交易代价的一部分，吾等须于Myonexus产品的净销售额达到门槛金额，以及收到并随后出售有关Myonexus产品的优先审查券(“PRV”)后，向Myonexus的前股东支付或有款项。

BioMarin制药公司(“BioMarin”)

许可协议

于2017年7月17日，吾等与BioMarin Leiden Holding BV、BioMarin Nederland BV及BioMarin Technologies BV(统称为“BioMarin方”)签署许可协议(经于2019年4月14日及2021年11月17日修订的“许可协议”)，根据该等许可协议，BioMarin方授予我们由BioMarin方控制的专利权(“许可专利”)及专有技术(“许可专有技术”)下由BioMarin方控制的有关BioMarin方的Duchenne计划的全球许可(“许可专利”)及“许可技术”(“许可技术”)，该等许可协议对治疗Duchenne可能是必要或有用的。在所有使用领域和所有目的中实践和利用许可专利和许可技术，包括开发和商业化针对抗肌萎缩蛋白基因的一个或多个外显子以诱导外显子跳过的反义寡核苷酸产品，包括eteplirsen、golodirsen和casimersen(统称为“产品”)。

BioMarin缔约方授予我们的许可与BioMarin缔约方在许可专利方面是共同独家的，在许可专有技术方面是非独家的。根据2021年11月17日的许可协议修正案(《2021年修正案》)，BioMarin各方行使权利，将许可专利下的独家许可转换为当前的共同独家许可。

根据许可协议的条款，我们必须向BioMarin各方预付1500万美元。根据《2021年修正案》，BioMarin缔约方有资格从我们获得指定监管里程碑中一个或多个产品针对的每个dystrophin基因外显子(外显子51除外)最多2000万美元，以及在EMA监管批准eteplirsen后支付的额外1000万美元里程碑。BioMarin缔约方还有资格在2022年6月30日之前获得按特定地理市场划分的特许权使用费，在某些司法管辖区取决于专利的存在，范围从逐个产品和国家/地区净销售额的4%到8%不等。从2022年7月1日开始，根据2021年修正案，BioMarin各方有资格获得按产品和国家/地区授权专利涵盖的产品净销售额的4%在美国和5%在美国以外的使用费。

里程碑和特许权使用费将在2022年6月30日之前支付。从2022年7月1日开始，根据《2021年修正案》，里程碑和版税仅适用于许可专利所涵盖的产品。从2022年7月1日开始，根据《2021年修正案》，适用于许可专利所涵盖产品的许可使用费期限将于2024年3月31日在美国到期，在美国以外的地区将于2024年12月31日到期。

获得许可的专利将受到减免，包括仿制药竞争，以及在特定条件下，根据第三方许可协议，我们可能需要支付的特定部分的付款，但受最高使用费减免的限制。

除非提前终止，否则许可协议将在最后一个到期的许可使用费期限到期时到期。任何一方在发生另一方未治愈的实质性违约的情况下均可终止许可协议。在与我们的专利挑战相关的特定情况下，BioMarin各方也可以在逐个许可专利的基础上终止许可协议。

和解协议

2017年7月17日，Sarepta与西澳大利亚大学(“UWA”)以及BioMarin双方和Academy emisch Ziekenhuis Leiden(“AZL”)(统称为“和解各方”)签署了一份和解协议(“和解协议”)，根据该协议，和解双方之间在美国的所有法律诉讼(“诉讼”)和在欧洲的某些法律诉讼(“诉讼”)将停止或撤回。具体地说，和解协议的条款要求在和解各方之间停止正在进行的诉讼和反对诉讼的现有努力，和解各方将合作撤回在欧洲专利局(涉及第三方的诉讼除外)、美国专利商标局(USPTO)、美国联邦巡回上诉法院以及英格兰和威尔士高等法院的诉讼，但反对党分部4月15日的中间裁决的交叉上诉除外。Sarepta同意撤回其上诉，BioMarin各方/AZL同意继续其上诉，Sarepta监督BioMarin各方/AZL继续提出的上诉。

此外，根据和解协议的条款，和解各方同意免除彼此以及Sarepta或BioMarin方(视情况而定)的客户、最终用户、代理商、供应商、分销商、经销商、承包商、顾问、服务和合作伙伴的索赔和损害，这些索赔和损害涉及(I)释放方控制的诉讼中涉及的专利权，(Ii)Sarepta和UWA的专利权及其与诉讼中涉及的专利权相关的专利权，以及(Iii)BioMarin方和AZL的所有许可专利和许可技术。

根据和解协议的条款，我们向BioMarin各方预付了2000万美元。

西澳大利亚大学

2013年4月，我们与UWA签订了一项协议，根据该协议，双方之间的现有独家许可协议进行了修订和重述，并于2016年6月签订了许可协议的第一个修正案(“UWA许可协议”)。WWA许可协议授予我们通过诱导外显子跳过来治疗Duchenne的化合物的特定权利。EXONDYS 51、VYONDYS 53和AMONDYS 45属于许可协议的范围。根据UWA许可协议，我们需要根据与EXONDYS 51、VYONDYS 53、AMONDYS 45和最多三个其他候选产品相关的某些开发和监管里程碑的成功实现，向UWA支付总计600万美元。截至2023年12月31日，600万美元开发和监管里程碑付款中的420万美元已经支付。我们还有义务在实现某些销售里程碑后向UWA支付高达2000万美元的款项。此外，我们被要求在水电局许可协议期限内，为水电局颁发的专利所涵盖的产品的净销售额支付较低的个位数百分比版税。

目前，UWA许可协议涵盖的已发布专利的最晚到期日期是2030年11月(不包括任何可能的专利期限延长、补充保护证书或儿科延长)；然而，来自未决专利申请的专利授予可能会导致更晚的到期日期。

卡特伦特马里兰州公司

Catalent供应协议

2022年11月28日，我们与Catalent Marland，Inc.签订了经修订并重述的产品制造和供应协议(“Catalent”，该协议于2022年11月28日修订，称为“Catalent Supply协议”)。根据Catalent供应协议，Catalent已同意制造和供应我们针对Duchenne肌营养不良症的微肌营养不良基因治疗药物ELEVIDYS®。卡特伦特负责生产我们的ELEVIDYS产品的专用洁净室套房的运营，但须遵守Sarepta的最低年度订单。Catalent不得开发或制造与我们的ELEVIDYS产品竞争的产品。

供货条款和质量保证

Catalent Supply协议包含常规供应条款，包括对预测、采购订单、产品规格、批次测试和审查程序、价格、付款条件、交付机制和产品保险的要求。此外，它还包括授予Catalent与Catalent供应协议项下的服务相关的我们的知识产权的某些有限许可权、对双方都有利的某些赔偿权利以及责任限制。我们还与Catalent签订了一项质量协议，根据该协议，Catalent将根据Catalent供应协议，对我们的ELEVIDYS产品的制造和供应进行一定的质量保证、测试、表征、稳定性和其他质量控制程序。

财务术语

在收到我们的采购订单后，Catalent将根据Catalent供应协议、当时的质量协议和任何适用法律的条款生产我们的ELEVIDYS产品，以换取Catalent供应协议中指定的批次价格，该批次价格可能会因行业标准成本的增加而每年增加。我们可以通过下指定的年度最低订单量来维护专用洁净室。

我们有义务就我们的ELEVIDYS产品的批量订单达到某些年度最低门槛，以维持专用的制造空间，如果我们不释放专用的制造空间，我们可能有义务向Catalent支付某些我们没有达到该门槛的款项。

期满；终止

除非按下文所述提前终止，否则与我们的ELEVIDYS产品的制造和供应有关的Catalent供应协议将持续到2028年12月31日。

任何一方当事人均可因另一方的重大违约行为而终止《目录供应协议》，如果这种违约行为未在规定的补救期限内得到纠正，如果另一方当事人为债权人的利益提出破产、资不抵债、重组或类似安排的请愿书，如果另一方当事人在任何破产程序中收到针对其的非自愿请愿书，并且这种非自愿请愿书没有在规定的时限内被搁置或驳回，或者如果另一方当事人为了债权人的利益而转让其几乎所有的资产，则任何一方均可终止《目录供应协议》。

如果发生某些交付或供应故障、非自愿市场退出、重大安全风险、Catalent在未经我们事先书面同意的情况下更改控制权或某些专利纠纷等情况，我们也可以终止Catalent Supply协议。

我们不能保证我们将能够继续我们目前与Catalent的安排。我们依赖与Catalent的安排来供应和制造我们的ELEVIDYS产品，可能会对我们及时和具有竞争力地制造和交付我们的ELEVIDYS产品的能力产生不利影响。见“风险因素-- 与制造业相关的风险。

全国儿童医院

2018年10月8日，我们与Nationwide儿童医院(“Nationwide”)签订了独家许可协议(经2019年5月19日和2023年7月11日修订的《许可协议》)，根据该协议，我们获得了在所有国家/地区开发、制造和商业化ELEVIDYS的独家许可。我们分别于2019年5月29日和2023年7月11日签署了许可协议修正案1和修正案2。

考虑到Nationwide授予我们的权利，我们预付了一笔款项，并有义务在实现与ELEVIDY有关的某些开发和销售里程碑时向Nationwide付款。此外，我们被要求为ELEVIDYS的净销售额支付较低的个位数百分比的特许权使用费，以及与我们授予的任何分许可相关的报酬的分级百分比。除非提前终止，否则许可协议将在最后一个到期的版税期限届满时到期。任何一方在发生另一方未治愈的实质性违约的情况下均可终止许可协议。如果我们对Nationwide提起诉讼，Nationwide也可以在特定情况下终止许可协议。

专利和专有权利

我们的成功在一定程度上取决于我们获得和保持我们产品、候选产品和平台技术的排他性的能力。我们通常依靠专利保护和监管排他性相结合的方式来维持我们产品和候选产品的排他性，而我们平台技术的排他性通常基于专利保护和商业秘密保护。除了专利保护、监管排他性和商业秘密保护外，我们还通过版权、商标和合同保护来保护我们的产品、候选产品和平台技术。

我们通过在美国和其他适当的国家提交专利申请，积极为我们的候选产品和我们的某些专有技术寻求专利保护。这些专利申请针对各种发明，包括但不限于活性成分、药物配方、使用方法和制造方法。此外，我们积极获得第三方专利和专利申请的独家权利，以保护我们的授权内产品候选和相应的平台技术。

我们并不是在我们的候选产品有潜在商业市场的每个司法管辖区都拥有专利或专利申请。对于我们的每个项目，除了在美国之外，我们还决定在特定的外国市场寻求专利保护，这是基于许多因素，包括：

我们不断评估我们的专利组合和专利战略，并相信我们拥有和授权的专利和专利申请为我们提供了竞争优势；然而，如果我们没有专利或专利申请的市场变得具有商业重要性，我们的业务可能会受到不利影响。关于可能影响我们的经营自由、专利地位、监管排他性和其他专有权的某些风险和不确定性的讨论在第1A项中阐述。本报告中包括的风险因素，以及与保护我们的产品和候选产品的关键专利相关的法律程序的讨论，在本节表格的脚注中列出。

我们的某些候选产品属于治疗领域，这些领域是学术组织和第三方多年来广泛研究和开发的主题，如果我们在这些治疗领域的一个或多个候选产品成功获得监管批准并随后商业化，则第三方可能控制专利或其他知识产权，他们可能会对我们提出主张。我们不断评估他人在这些领域的知识产权，以确定是否有其他人对我们提出侵权索赔。 如果我们确定第三方拥有可能影响我们自由销售化合物的能力的知识产权，我们会考虑许多因素来确定如何最好地为任何此类候选产品的商业化做准备。 在做出这一决定时，我们考虑了我们候选产品的开发阶段、首次监管批准的预期日期、我们是否认为他人的知识产权有效、我们是否认为我们侵犯了他人的知识产权、是否可以在商业上合理的条款下获得许可、我们是否会寻求挑战他人的知识产权、我们是否会寻求权利的期限，以及如果我们被发现侵犯他人的知识产权，产生不利结果的可能性和责任。

目前，美国专利以及大多数外国专利的有效期通常为20年，从最早的常规申请提交之日起计算。 在一些国家，专利期限可能会延长，以重新获得在对所要求的治疗药物进行监管审查期间失去的一部分期限。 例如，在美国，根据1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法案》，通常称为Hatch-Waxman法案，涵盖FDA批准的药物的专利可能有资格获得专利期限延长（从产品批准之日起最多五年，但不超过总共14年），作为对FDA监管审查过程中失去的专利期限的补偿。 在美国，基于FDA的延迟，任何产品只能延长一项专利。 除了专利期限延长外，由于美国专利商标局在专利申请审查期间的延迟，美国的专利可能会被授予额外的期限。 我们积极努力，根据法律规定，最大限度地发挥我们的产品和候选产品的专利保护潜力。

关键专利和监管排他性

我们的产品、候选产品和技术主要受物质组成和使用方法专利和专利申请的保护。下面我们提供了与我们的上市产品相关的已授予的美国和欧洲物质组成或使用方法专利的摘要，我们：（1）单独或与另一方拥有或控制，或（2）独家许可。 如果产品名称后面的表格中所示的产品受许可给Sarepta的专利的保护，我们可能欠指定许可人与产品开发和/或商业销售有关的里程碑和/或版税。

我们的产品已获授予的各种类型的监管独占权以及我们的候选产品预计有资格获得的各种类型的监管独占权一般在下文“政府法规”-“数据和市场独占权”和“孤儿药指定和独占权”下讨论。

德兰地斯特罗根

根据FDA于2023年6月22日的批准，FDA授予ELEVIDYS（delandistrogene moxeparvovec-rokl）数据独占权至2035年6月22日，以及孤儿药独占权至2030年6月22日。

Eteplirsen

戈洛迪森

根据FDA于2019年12月12日的批准，FDA授予VYONDYS 53（golodirsen）新化学实体（“NCE”）独家经营权至2024年12月12日，并授予孤儿药独家经营权至2026年12月12日。

卡西默森

在FDA于2021年2月25日批准的同时，FDA授予AMONDYS 45(Casimersen)NCE至2026年2月25日的独家经营权，以及至2028年2月25日的孤儿药物独家经营权。

*此处显示了在美国和欧洲(EP)授予的专利。在美国、欧洲(EP)或其他国家或地区，可能会通过待批或已授予的外国同行提供额外的专利保护。

**声明的到期日期不包括任何可能的专利期延长、补充保护证书或儿科延长。

除了上述物质和使用方法专利的构成外，我们还有权在美国和主要外国市场申请专利，如果获得批准，将为我们的产品提供额外的保护。这些专利和专利申请如果被授予，将在不同的未来日期到期，保护可能通过专利期限延长、专利期限调整、补充保护证书或儿科延长而进一步延长。

商标

我们的商标对我们很重要，通常是为了保护我们的公司品牌、我们的产品和平台技术而申请的。我们通常提交商标申请，并在美国、欧洲和其他我们预计使用此类商标的市场进行注册。我们在美国拥有多个联邦商标注册，包括但不限于Sarepta、Sarepta Treeutics、双螺旋标志、ELEVIDYS、EXONDYS、EXONDYS 51、EXONDYS 51标志、VYONDYS、VYONDYS 53、VYONDYS 53标志、AMONDYS、AMONDYS 45和AMONDYS 45标志。此外，我们在美国和主要外国市场还有多个待决的商标申请和注册。商标保护根据当地法律的不同而有所不同，在一些国家，只要商标仍在使用，在其他国家，只要商标注册，商标保护就会继续下去。商标注册一般是针对固定但可续期的条款。

政府监管

我们产品的研究、开发、测试、制造、标签、广告、促销、分销、包装、储存、出口和营销都受到美国和其他国家政府当局的广泛监管。在美国，FDA根据《联邦食品、药品和化妆品法》、《公共卫生服务法》及其实施条例对药品进行监管。不遵守适用的美国要求可能会使我们面临行政或司法制裁，例如FDA拒绝批准未决的营销申请、撤回对已批准产品的批准、警告信、无标题信件、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、民事处罚和/或刑事起诉。

美国药品审批程序

要获得FDA对候选产品的批准，除其他事项外，我们必须提交临床数据，提供候选产品预期用途的安全性和有效性的充分证据，以及关于产品成分、其制造和控制以及拟议标签的详细信息。测试和收集数据以及准备必要的应用程序既昂贵又耗时。FDA在审查这些申请时可能不会迅速或有利地采取行动，我们在努力获得FDA批准的过程中可能会遇到重大困难或成本，这可能会推迟或阻止我们销售我们的产品。

一种药物获准在美国上市之前所需的步骤通常包括以下步骤：

临床前试验可能包括对产品化学、药理、毒性和配方的实验室评估，以及评估候选产品的药代动力学、新陈代谢、生物分布、消除和毒性的动物研究。临床前试验的进行和用于试验的化合物配方必须符合联邦法规和要求。临床前试验的结果、生产信息、分析数据和拟议的首个人类临床试验方案作为IND的一部分提交给FDA，该方案必须在临床试验开始之前生效。IND将在FDA收到后30天生效，除非FDA对支持性数据或研究设计提出担忧或问题，特别是关于进行方案中描述的临床试验的潜在安全问题。在这种情况下，临床试验被搁置，IND赞助商必须解决FDA的任何悬而未决的问题，然后才能进行临床试验。

临床试验包括在合格的首席研究人员的监督下，给健康志愿者或患者参与者服用候选产品。临床试验是在详细说明研究目标、研究产品的管理、受试者选择和排除标准、研究程序、用于监测安全性的参数和要评估的有效性标准的方案下进行的。每个方案都必须作为提交给IND的文件提交给FDA。临床试验必须按照FDA的GCP要求以及保护研究对象的联邦和州法律法规进行和监测。此外，每项临床试验必须由IRB在将进行临床试验的每家机构或为其提供服务的机构进行审查和批准。委员会将考虑进行试验的理据、临床试验设计、参与者知情同意、道德因素、受试者的安全和权利，以及机构可能承担的责任等。如果FDA认为临床试验没有按照FDA的要求进行，或对临床试验受试者构成不可接受的风险，FDA可以随时暂时或永久停止临床试验，或施加其他制裁。IRB还可以要求特定地点的临床试验因未能遵守GCP或IRB的要求而暂时或永久停止，或可能施加其他条件。

临床试验通常在批准之前分三个顺序的药物开发阶段(阶段1、2和3)进行，这些阶段的一部分可能会重叠。第四个批准后阶段(阶段4)可能包括额外的临床试验。下面提供了在开发的每个阶段进行的临床试验的一般描述。然而，罕见疾病药物开发的每个阶段涉及的研究对象数量可能明显少于患者人数较多的较常见疾病的典型预期：

在美国寻求新药上市批准的公司必须以营销申请的形式向FDA提交临床前和临床试验结果，以及关于候选产品的制造和成分的详细信息和建议的标签，包括支付FDA审查申请的使用费。申请治疗孤儿症的产品可以免收使用费。为了支持上市批准，提交的数据必须在质量和数量上足以确定研究药物的安全性和有效性，或研究生物的安全性、纯度和有效性，以使FDA满意。在药物或生物药物在美国上市之前，必须获得FDA对上市申请的批准。

FDA在接受所有提交的上市申请进行备案之前，会评估其完整性。 在某些情况下，FDA可能会在接受上市申请之前要求提供更多信息。FDA会在收到申请后60天内决定是否接受上市申请，该决定可能包括FDA拒绝提交申请。FDA可以拒绝提交其认为不完整或在提交时无法适当审查的任何上市申请，并可能要求提供更多信息。在这种情况下，必须重新提交上市申请和附加信息。重新提交的申请在FDA接受申请之前也需要进行审查。一旦提交被接受备案，FDA开始对上市申请进行深入审查。申请将接受标准或优先审查。根据《处方药使用者付费法》（PDUFA）规定的当前目标，FDA有10个月的时间完成对标准上市申请的初步审查并对申请人作出答复，优先上市申请有6个月的时间。FDA并不总是满足其标准或优先上市申请的PDUFA目标日期。如果FDA要求或上市申请申办者在PDUFA目标日期前的最后三个月内提供额外信息或对提交资料中已提供的信息进行澄清，则审评流程和PDUFA目标日期可延长三个月。FDA可以将申请提交给咨询委员会进行审查、评估和建议，以决定是否批准该申请。虽然FDA不受这些建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。如果FDA对上市申请以及临床和生产程序和设施的评估是有利的，FDA可能会发出批准函。如果FDA发现上市申请中存在缺陷，它可能会发出完整的回复函（“CRL”），其中定义了为确保上市申请获得最终批准而必须满足的条件。如果这些条件达到FDA的满意程度，FDA将签发批准函，授权该药物的商业营销。收到CRL的申办者可以向FDA提交代表对FDA发现的问题的完整答复的信息。上市申请申办者为响应CRL而重新提交的申请将根据重新提交的内容触发不同长度（通常为2至6个月）的新审查期。如果FDA对上市申请和商业生产程序和设施的评估不有利，FDA可能不会批准上市申请。

即使FDA批准了产品，根据要解决的特定风险，FDA可能会限制产品的批准适应症，要求在产品标签中包括禁忌症，警告或注意事项，要求进行批准后研究，包括4期临床试验，以进一步评估产品批准后的安全性或有效性，要求测试和监督计划在商品化后监测产品，或施加其他条件，包括分销和使用限制或风险评估和缓解策略（“REMS”）下的其他风险管理机制，这可能会对产品的潜在市场和盈利能力产生重大影响。REMS可包括用药指南、医疗保健专业人员沟通计划和确保安全使用的要素（“ETASU”）。ETASU可以包括但不限于处方或配药的特殊培训或认证，仅在某些情况下配药，特殊监控和专利注册的使用。FDA可能会根据上市后研究或监督计划的结果阻止或限制产品的进一步上市。批准后，对已批准产品的某些类型的变更，如增加新的适应症、制造变更和额外的标签声明，需要接受进一步的测试要求和FDA的审查和批准。

申办者也可以根据旨在加速FDA对上市申请的审查和潜在批准的计划寻求其候选药物的指定。例如，申办者可能会寻求FDA将候选药物指定为“快速通道产品”。快速通道产品是指预期用于治疗严重或危及生命的疾病或病症的产品，并证明有可能解决此类疾病或病症未满足的医疗需求。如果获得了快速通道认定，FDA可能会在申请完成之前启动早期和频繁的沟通，并开始审查上市申请的部分内容。如果申请人提供了剩余信息的时间表，并且FDA批准了该时间表，则可以进行“滚动审查”。

2012年颁布并签署成为法律的《食品药品监督管理局安全与创新法案》（“FDASIA”）修订了快速通道和加速审批途径的标准，因此，这些途径现在具有许多共同的资格标准。FDASIA为申办公司和FDA提供了更大的灵活性和快速的监管机制。法规阐明了快速通道产品可根据加速批准（子部分- H）或传统批准流程获得批准。此外，FDASIA将加速批准途径与快速通道途径分开，这意味着对于有资格获得加速批准的药物，它们不需要在快速通道途径下指定。FDASIA

加强FDA加速批准一种治疗严重疾病的药物的权力，该药物通常提供比现有治疗方法更有意义的优势，并证明对合理地可能预测临床益处的替代终点的影响，或者对可以比合理地可能预测IMM或其他临床益处(即，中间临床终点)的不可逆发病率或死亡率(“IMM”)更早测量的临床终点的影响。这类批准通常包括适当的批准后第四阶段临床试验的要求，以确认临床益处。FDASIA保留了这一要求，并进一步要求这些研究验证和描述对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的预期影响。总裁·拜登于2022年12月29日签署的《2022年食品和药物综合改革法案》(下称《2022年食品和药物综合改革法案》)是《2023年综合拨款法案》(H.R.2617)的一部分，该法案对药品和生物制品的加速审批程序进行了多项改革，并使FDA能够酌情要求在批准加速审批之前进行审批后研究。FDORA还扩大了FDA已有的快速退出程序，允许该机构在赞助商未能对产品进行任何必要的尽职审查后进行任何必要的批准后研究时使用快速程序，包括针对“HHS部长指定的条件”。FDORA还补充说，在加速批准下获得批准的产品的赞助商没有对该产品进行任何必要的批准后研究，或没有及时提交关于该产品的报告，被列入《食品、药物和化妆品法》的禁止行为清单。

此外，FDASIA建立了一种新的、快速的监管机制，称为突破性治疗指定。突破性治疗指定、快速通道和加速批准并不是相互排斥的，它们旨在服务于不同的目的。突破性的治疗指定专注于加快开发和审查过程，本身并不为产品批准创造替代基础。赞助商可以寻求FDA指定一种候选药物作为突破性疗法，如果该药物旨在单独或与一种或多种其他药物联合治疗严重或危及生命的疾病或状况，并且初步临床证据表明，该药物可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法显著的改善，例如在临床开发早期观察到的显著治疗效果。FDA于2014年5月发布了题为“针对严重疾病的快速方案--药物和生物制品”的指导意见。

最后，如果候选药物显示出比现有疗法显著的好处，它可能有资格接受优先审查，这意味着它将在自接受完整的营销申请提交之日起六个月内进行审查。再生医学先进疗法(RMAT)的指定也旨在加快再生先进疗法的批准，例如我们的基因疗法候选产品，但确切的机制尚未由FDA宣布。

我们不能确定我们的任何候选药物是否有资格参加这些加速开发、审查和批准计划中的任何一个，或者如果一种药物确实符合条件，候选产品是否会被批准，是否会被接受为任何此类计划的一部分，或者审查时间是否会短于标准审查。

获得批准的营销申请的持有者必须：

FDA定期检查赞助商与安全报告和/或生产有关的记录；后一项工作包括评估cGMP的遵从性。因此，制造商必须继续在生产和质量控制领域花费时间、金钱和精力，以保持cGMP合规性。在批准后发现产品的问题可能会导致对产品、制造商或已批准的营销申请的持有者进行限制，包括将该产品从市场上撤回。

外国监管要求

2018年，EMA内的人用药品委员会(“CHMP”)确认了其对eteplirsen的负面意见，欧洲委员会(“EC”)通过了CHMP的意见。

截至本年度报告之日，EXONDYS 51已获准在美国、以色列和科威特销售和营销，AMONDYS 45已获准在美国和科威特销售和营销，VYONDYS 53和ELEVIDYS仅获准在美国销售和营销

因此，除了美国的法规外，我们的业务还受到各种外国法规的约束，这些法规管理着我们产品的临床试验和商业销售和分销。无论它是否涉及FDA批准的或研究中的药物，

在外国开始临床试验和随后销售药物产品，须得到这些国家相应监管当局的初步批准。举例来说，在欧盟进行的临床试验受《临床试验规例》(EU)第536/2014号(“CTR”)及GCP的原则和指引规管。

2014年4月，欧盟通过了CTR，目前正在适用。CTR要求临床试验赞助商获得将在其中进行临床试验的每个欧盟成员国的国家主管当局(NCA)的临床试验授权(CTA)。此外，赞助商只有在当地研究伦理委员会(“REC”)发布了赞成的意见后，才能在特定的研究地点开始临床试验。

根据下文提到的过渡安排，赞助商必须通过欧盟中央临床试验门户网站--临床试验信息系统(CTIS)提交一份CTA申请。一个NCA(由赞助商选择的提交报告的欧盟成员国)带头验证和评估申请，并与将在其中进行临床试验的其他相关成员国进行咨询和协调。如果申请被拒绝，可以修改申请并通过CTIS重新提交。有关成员国可以在有限的情况下宣布“选择退出”批准，并阻止临床试验在该成员国进行。

CTR预计将有三年的过渡期。截至2023年1月31日，所有新的CTA都必须通过CTI提交，并根据CTR作出。到2025年1月31日，所有仍在进行的和根据2001/20/EC指令(由CTR取代)授权的临床试验必须过渡到新的方案。

为了获得医药产品在欧盟的销售授权，申请者需要向(A)感兴趣的欧盟成员国的NCA(通过分散的、相互承认的或国家程序)或(B)EMA(通过集中授权程序)提交营销授权(MA)申请(MAA)。无论采用何种程序，申请者都必须在MA申请中证明该药品的质量、安全性和有效性，这意味着需要进行人体临床试验以产生所需的临床数据。

欧洲议会和欧洲理事会的(EC)第726/2004号条例规定了适用于医药产品授权集中程序的规则。集中化的程序允许制药公司向欧洲药品管理局提交一份MAA，如果成功，这将导致一家药品管理局在整个欧盟以及冰岛、列支敦士登和挪威(统称为EEA)销售该医药产品。通过集中程序进行批准是一个分两步进行的过程，CHMP首先对MAA进行评估，然后发布关于该医药产品是否可以获得授权的意见(步骤1)。CHMP的意见随后被发送给欧盟，欧盟做出具有法律约束力的决定，批准MA(步骤2)。MA在整个欧洲经济区内有效，并在冰岛、列支敦士登和挪威得到自动承认。这使得MA持有者可以销售这种药物，并使其在整个EEA中都可以获得。集中程序的第一步意见(由CHMP进行评估)的时限是自收到有效申请之日起210天。然而，完成这第一步所需的实际时间通常比210天要长，因为申请人需要程序时钟停止，以便对CHMP提出的额外信息请求作出回应。根据CHMP的积极意见，欧盟委员会有67天的时间发布授予或不授予MA的决定。

在申请人提出合理请求后的特殊情况下，特别是从治疗创新的角度来看，当一种医药产品对公众健康具有重大利益时，可以在集中程序下加快对MAA的评估。《公民权利和政治权利国际公约》根据具体情况确定什么构成重大公共利益。如果申请者提供了加速评估的充分理由，CHMP可以将审查MAA的时间框架减少到150天，不包括有限的程序性停顿。欧共体发布决定的时间框架保持不变。

关于欧洲经济区，(EC)第726/2004号条例第3条规定了在哪些情况下必须(强制性范围)或可以(可选范围)遵循集中申请程序。对于某些类型的医药产品，包括利用生物技术开发的产品(如重组DNA技术，编码生物活性蛋白的基因在原核生物和真核生物中的控制表达，包括转化的哺乳动物细胞、杂交瘤和单抗方法)，孤儿医药产品，高级治疗药物(基因治疗，体细胞治疗或组织工程药物)，以及含有指示治疗艾滋病毒/艾滋病、癌症、糖尿病、自身免疫和其他免疫功能障碍的新活性物质的产品，病毒疾病和神经退行性疾病生物技术医药产品，孤儿医药产品，高级治疗医药产品。对于不属于上述任何类别的医药产品，可以通过集中程序提交，前提是它涉及(I)新的活性物质或(Ii)能够证明重大治疗、科学或技术创新的产品，其批准将有利于公众健康。鉴于上述情况，我们针对神经退行性疾病的创新孤儿产品组合必须遵守强制性集中程序。

与美国类似，医药产品的MA持有者和制造商受到EMA和/或欧盟成员国国家主管当局的全面监管。这一监督适用于批准制造和MA之前和之后。它包括遵守与医药产品分销、进出口等活动有关的欧盟GMP和GDP规则、规范药物警戒行为的规则(包括良好的药物警戒做法)以及监管医药产品的广告、促销和销售的要求。

不遵守执行《欧盟共同体医疗产品守则》的欧盟成员国法律，以及欧盟关于促进医疗产品、与医生的互动、误导性和比较性广告以及不公平商业行为的欧盟规则，不遵守适用于促进医疗产品的欧盟成员国法律、法定健康保险、贿赂和反腐败或其他适用的法规要求，可能会导致相关欧盟成员国当局采取执法行动。这可能包括以下任何一种制裁：罚款、监禁、没收产品或禁止或暂停向市场供应产品的命令，暂停、更改或撤回营销授权的命令，或要求制造商发布公开警告或进行产品召回。

在美国和欧盟以外的其他国家，批准程序因国家而异，时间可能比FDA批准的时间长或短。此外，管理临床试验、产品许可、定价和市场准入报销的要求因国家而异。在所有情况下，临床试验都是根据GCP以及源于《赫尔辛基宣言》的适用法规要求和伦理原则进行的。

数据和市场排他性

除了专利排他性，FDA和某些其他外国卫生当局还可以授予新批准的化学实体或生物的数据或市场排他性，这与任何专利保护并行。监管数据保护或排他性防止潜在的仿制药竞争者在确定其竞争产品的安全性和有效性时依赖赞助商产生的临床试验数据。市场排他性禁止以相同的适应症销售相同的药物。

在美国，FDA通常会授予作为NDA标的的NCE具有五年的监管数据排他性，在此期间，竞争对手通常不能根据赞助商的临床数据向FDA提交申请。然而，竞争对手可以提交简短的新药申请(“ANDA”)，寻求自创新产品获得批准之日起四年内批准仿制药，前提是该仿制药附有所谓的第四款认证。如果FDA认为申请人进行或赞助的新的临床研究(生物利用度研究除外)对批准申请至关重要，例如现有药物的新适应症、剂量或强度，FDA还将授予NDA或现有NDA的补充物三年的排他性。这项为期三年的排他性只涵盖与新的临床研究相关的使用条件，并不禁止FDA批准含有原始活性物质的药物用于其他使用条件的ANDA。对于作为BLA主题的新批准的生物药物，FDA通常将授予12年的市场排他性，在此期间竞争对手不得将相同的药物用于相同的适应症。

此外，如果申办者对产品进行了一项或多项儿科研究，FDA可以向上市申请的申办者提供6个月的儿科排他性。该过程适用于开发用于成人的产品，并由FDA发起，作为适用于申办者产品的儿科研究的书面申请。如果申办者进行了合格的研究，并且这些研究被FDA接受，那么将在先前授予的排他性基础上再增加6个月的儿科排他性，例如孤儿药排他性和NCE排他性，以及某些基于专利的排他性。

根据欧洲经济区的规定，基于完整的独立数据包（包括质量、临床前测试结果和临床试验数据）获得授权的创新药品将享有八年的数据专有权和十年的营销保护/专有权。在数据独占期内，这些创新产品仿制药的批准申请人不能参考或依赖为创新药品提交的MA申报资料中包含的数据。在上市保护期内，即使仿制药获得批准，也要等到参比药品首次获得批准后的十年市场保护期满后才能上市。如果在这10年的前8年内，创新产品的MA持有人获得了一个或多个新治疗适应症的授权，并且在授权前的科学评价期间，与现有疗法相比，这些适应症具有显著的临床获益，则上市保护期最长可延长至11年。

在欧洲药品管理局，所有针对新药的MA申请必须包括商定的儿科调查计划(PIP)中描述的研究结果，该计划旨在确保通过儿童研究获得必要的数据，除非该药物因延期或豁免而获得豁免。PIP与EMA的儿科委员会达成一致。PIP规定了产生数据的时间和建议的措施，以支持正在寻求MA的药物的儿科适应症。延期允许申请者推迟该药物在儿童中的开发，直到有足够的信息证明其对成人的有效性和安全性。另一方面，当一种药物在儿童中的发展不是很好时，可以给予豁免

是否需要或不合适，如仅影响成人人群的疾病，或该产品与儿科患者现有治疗方法相比没有显著的治疗效益。被授予MA的产品具有根据PIP进行的儿科临床试验的结果(即使结果为阴性)，有资格获得6个月的补充保护证书延期(如果在批准时有效)。在孤儿药品的情况下，可以将孤儿市场的专有权延长两年。这一儿科奖励受到特定条件的制约，在开发和提交符合PIP的数据时不会自动获得。

孤儿药物的指定和排他性

在美国，FDA可以将治疗罕见疾病或疾病的药物指定为孤儿药物，这种药物在美国影响不到20万人，或者在美国超过20万人，而在美国，无法合理预期在美国开发和提供治疗这种疾病或疾病的药物的成本将从该药物在美国的销售中收回。在提交上市批准申请之前，必须申请指定孤儿药物。孤儿药物指定不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。孤儿指定申请的批准不会改变获得上市批准的监管要求和流程。化合物的安全性和有效性必须通过充分和良好的对照研究来确定。如果具有孤儿药物称号的化学或生物制品随后获得FDA对其具有该称号的适应症的批准，该产品通常有权享有七年的孤儿药物排他期，这意味着FDA在七年内不得批准任何其他申请以同一适应症销售相同的化学或生物制品，除非在有限情况下，如替代产品显示出优于具有孤儿排他性的产品的临床优势。

FDA历来采取的立场是，孤儿排他性的范围与产品的批准适应症或用途一致，而不是产品被指定为孤儿的疾病或状况。然而，2021年9月30日，美国第11巡回上诉法院在Catalyst Pharms，Inc.诉Becera案认为孤儿药物专有的范围必须与该产品被指定为孤儿的疾病或状况相一致，即使该产品的批准用于较窄的用途或适应症。FDA于2023年1月24日宣布，尽管Catalyst做出了决定，但它将继续适用其长期存在的法规，这些法规将孤儿排他性的范围与药物被批准用于的用途或适应症捆绑在一起，而不是与名称挂钩。FDA在后催化剂时代对其孤儿药物法规的应用可能是未来立法或在法庭上进一步挑战的主题，这一决定将如何影响未来的孤儿药物排他性仍有待观察。此外，孤儿药物的独家持有者应确保有足够数量的孤儿药物可供使用，以满足患者的需求。如果做不到这一点，可能会导致该药物的孤儿独家经营权被撤销。竞争对手可能会获得不同药物或生物制品的批准，用于先前批准的孤儿药物具有排他性的适应症。

制药公司可以申请将其产品指定为孤儿药物；此类申请必须在提交MAA之前提交。在欧盟，被指定为孤儿的申请由EMA的孤儿药品委员会(“COMP”)根据条例(EC)第141/2000号进行评估。为了符合孤儿药物的资格，该医药产品必须旨在诊断、预防或治疗一种危及生命或长期虚弱的疾病，在欧盟，这种疾病的流行率不超过每10,000人中就有5人，或者该药物的开发不太可能产生足够的回报，以证明其开发所需的投资是合理的。此外，赞助商还需要证明，欧盟尚未授权对这种疾病进行令人满意的诊断、预防或治疗的方法，或者，如果存在这种方法，与批准的方法相比，药品对受这种疾病影响的人有重大好处。Comp需要在MA授予时重新评估被授予的孤儿称号，以确保它继续符合维持该称号的标准。否则，孤儿的指定可以被撤销。被授予孤儿称号的好处是巨大的，包括长达十年的市场排他性。在这十年期间，EMA可能不接受与批准的孤儿药品具有相同治疗适应症的类似药品的MAA。根据关于儿科用药品的条例(EC)1901/2006，如上所述，只要满意地完成了对商定的PIP的所有研究，且产品特性摘要中反映了儿科研究结果，则十年的孤儿市场专营权可延长至最长12年。我们已经在欧盟获得了依替普利生的孤儿药物称号。

扩大/及早访问

在某些国家，在美国或欧盟批准的药品可以在药品在这些国家获得上市批准之前被患者获得。这种接触有各种形式，包括但不限于，购买者实际购买产品，这通常是政府为患者指定的基础上的购买，并在指定患者的基础上免费提供产品以供同情使用。每个国家都有适用于这些准入形式的自己的法律和条例，这些法律和条例的范围和性质因国家而异。 例如，2018年，所谓的《试用权法案》在美国成为法律。该法律除其他外，允许符合条件的患者获得某些已完成I期临床试验并正在接受FDA批准的研究用新药产品，而无需登记临床试验和

未根据FDA扩大准入计划获得FDA许可。根据《试用权法案》，制药商没有义务将其药品提供给符合条件的患者。

我们在一些依替普生、戈洛迪森和卡西默森目前尚未获得批准的国家建立了埃特普利森、戈洛迪森和卡西默森的全球EAP。EAP提供了一种机制，通过该机制，医生可以在他们的专业责任范围内，向符合预先指定的医疗和其他标准并能够获得资金的患者开出我们的产品。

其他监管要求

除了FDA和外国当局执行的与产品临床开发和营销相关的法规外，我们正在或可能受到《职业安全与健康法》、《有毒物质控制法》、《资源保护和回收法》以及其他现有和未来可能的外国、联邦、州和地方法律法规的监管。我们的研发过程涉及对危险材料和化学品的控制使用，并产生废物。我们受联邦、州和地方环境法律和法规的约束，这些法律和法规管理着危险材料和废物的使用、制造、储存、搬运和处置。尽管我们相信我们在实质上遵守了适用于我们的环境法律，但我们无法预测州或联邦监管机构和机构是否会施加新的监管限制，或者现有的法律和法规是否会在未来对我们产生不利影响。虽然无法准确预测与环境合规和潜在补救活动相关的未来成本，但我们理解遵守所有当前和未来适用的环境法律和法规的重要性。遵守环境法预计不需要大量资本支出，也不会对我们的运营产生实质性的不利影响。

医疗欺诈和滥用法律

我们受到针对医疗保健行业欺诈和滥用行为的各种联邦、州和地方法律的约束，包括反回扣和虚假索赔法。违反欺诈和滥用法律可能会受到刑事或民事制裁的惩罚，包括罚款和民事罚款，和/或被排除在联邦医疗保健计划（包括医疗保险和医疗补助）之外。联邦和州当局越来越关注制药行业内这些法律的执行情况，个人一直积极指控违反法律的行为，并根据联邦《虚假声明法》（“FCA”）代表政府提起诉讼。违反国际欺诈和滥用法律可能会导致类似的处罚，包括被排除在美国以外的健康计划的参与鉴于这些法律的广泛范围，我们的活动可能会受到法律的审查。如果我们受到有关这些法律的指控或被判违反这些法律，我们的业务可能会受到损害。

联邦反回扣法规一般禁止，除其他事项外，药品制造商直接或间接索取，提供，接收或支付任何现金或实物报酬，其中一个目的是诱导个人转诊，或购买或处方，由联邦医疗保健计划支付的特定药物，包括医疗保险或医疗补助。一个人或实体不需要实际了解法规或违反法规的具体意图。违反联邦反回扣法规可能导致被排除在医疗保险，医疗补助或其他政府计划之外，以及民事和刑事罚款和罚款，每次违规高达120，816美元，非法报酬金额的三倍。违反联邦反回扣法规引起的索赔也构成FCA目的的虚假或欺诈性索赔。2018年颁布的一项新的联邦反回扣法规禁止与患者转介到某些提供者（如临床实验室）有关的某些付款，并适用于私人健康计划以及政府医疗保健计划报销的服务。

联邦和州虚假索赔法一般禁止任何人在知情和故意的情况下，向第三方付款人（包括医疗保险和医疗补助）提出虚假或欺诈性的药物或服务索赔（可能包括对未按要求提供的服务的索赔或对医疗上不必要的服务的索赔）。出于FCA的目的，虚假或欺诈性索赔会对违规行为处以罚款和民事处罚，每次虚假索赔的罚款和民事处罚从13，508美元到27，018美元不等，加上联邦政府遭受的损失金额的三倍，并可能提供排除联邦资助的医疗保健计划的依据。还有一项刑事FCA法规，根据该法规，提交虚假索赔的个人或实体可能面临刑事处罚。此外，根据联邦《民事罚款法》，卫生和公众服务部监察长办公室有权拒绝任何人参加联邦保健方案，或对任何人实施民事处罚，除其他外，故意提出或导致提出某些虚假或其他不适当的索赔。联邦医疗保健欺诈法规禁止故意执行或试图执行欺诈医疗保健福利计划（包括私人医疗计划）的计划，或通过虚假或欺诈性借口获得此类医疗保健福利计划所拥有或保管或控制的金钱或财产。

大多数州也有反回扣、虚假索赔以及类似的欺诈和滥用法律，尽管这些法律的具体规定各不相同，但其范围通常很广，可能没有将法律适用于特定行业实践的法规、指南或法院判决。

联邦政府和各州也颁布了法律和法规，以规范药品制造商的销售和营销做法。这些法律和法规一般限制制造商和医疗保健提供者之间的财务互动；要求制药公司遵守制药业的自愿合规指南和美国联邦政府颁布的相关合规指南；和/或要求向政府和/或公众披露财务互动(所谓的阳光法律)。州法律还可能要求披露药品价格信息和营销支出。制造商还必须向FDA提交关于制造商每年要求和分发的药品样品的身份和数量的信息。其中许多法律法规的要求含糊不清，或者需要行政指导才能实施。鉴于法律及其实施的不明确性，我们的活动可能会受到相关联邦和州法律法规的惩罚条款的约束。

与美国的反回扣法案类似，欧盟也禁止向医生提供福利或优势，以诱导或鼓励医生开处方、推荐、背书、购买、供应、订购或使用医疗产品。提供利益或利益以诱导或奖励不当行为一般受欧盟成员国的国家反贿赂法律和英国2010年《反贿赂法》的管辖。违反这些法律可能会导致巨额罚款和监禁。此外，关于人用药品的第2001/83/EC号指令进一步规定，如果向有资格开具处方或供应药品的人推销药品，则不得向这些人提供、提供或承诺任何礼物、金钱利益或实物利益，除非这些礼物、金钱利益或实物利益不贵且与医药或药房业务有关。鉴于这些法律的范围很广，我们的活动可能会受到法律的审查。如果我们受到有关这些法律的指控，或被判违反这些法律，我们的业务可能会受到损害。

数据隐私和安全

在我们运营、获取或存储个人身份信息的各个司法管辖区，我们可能会受到隐私和安全法律的约束。隐私和数据保护的立法和监管格局继续发展，人们越来越关注隐私和数据保护问题，这可能会影响我们的业务。我们为遵守不断变化的法律和法规所作的持续努力可能代价高昂，需要不断修改我们的政策、程序和系统。如果不遵守有关数据保护的法律，我们将面临执法行动的风险，并受到此类法律的惩罚。即使我们没有被确定为违反了这些法律，政府对这些问题的调查通常也需要花费大量资源，并产生负面宣传，这可能会损害我们的业务、财务状况、运营结果或前景。

在美国国内，有许多联邦和州法律法规与个人信息的隐私和安全有关。例如，在联邦一级，经修订的1996年《健康保险可携带性和责任法》(HIPAA)及其实施条例确立了隐私和安全标准，限制使用和披露个人可识别的健康信息或受保护的健康信息，并要求实施行政、物理和技术保障措施，以保护受保护的健康信息的隐私。虽然我们已经确定我们既不是直接受HIPAA约束的“承保实体”，也不是直接受HIPAA约束的“商业伙伴”，但与我们互动的许多美国医疗保健提供者都受到HIPAA的约束，我们可能承担了与保护个人信息隐私相关的义务。各国对个人信息的隐私和安全进行了越来越多的监管。举例来说，经《加州隐私权法案》修订及扩大的《加州消费者私隐法案》(下称《加州消费者私隐法案》)赋予加州消费者(定义为包括所有加州居民)若干权利，包括要求涵盖公司披露所收集的个人资料副本及删除消费者个人资料的权利，并要求涵盖公司就其资料处理活动向加州消费者发出通知。CPA对被覆盖公司出售个人信息并将其共享用于跨上下文行为广告的能力进行了限制。其他11个州正在实施或已经通过了类似的法律。

此外，在我们运营、获取或存储个人身份信息的各个司法管辖区，我们可能会受到隐私和安全法律的约束。隐私和数据保护的立法和监管格局继续发展，人们越来越关注隐私和数据保护问题，这可能会影响我们的业务。例如，处理与欧洲经济区公民有关的个人资料，或在欧洲经济区内某机构的活动范围内处理个人资料，均受《一般资料保护规例》(“一般资料保护条例”)所规限。GDPR增加了对在欧洲经济区进行的临床试验的义务，例如关于提供公平处理通知、对行使其权利的数据主体做出回应以及向监管机构和受影响的个人报告某些数据违规行为。GDPR还要求我们与代表我们处理GDPR涵盖的个人数据的第三方达成某些合同安排。GDPR还加强了对将个人数据从欧洲经济区(包括欧洲经济区的临床试验地点)转移到欧共体认为缺乏足够数据保护水平的国家的审查，例如美国。根据2018年欧盟(退出)法案第3条并经数据保护、隐私和电子通信(修正案等)修订的类似规则和要求适用于英国。《2019年(欧盟退出)条例》(统称为《英国GDPR》)。如果我们或我们的合作伙伴或服务提供商的隐私或数据安全措施不符合GDPR或英国GDPR的要求，我们可能会受到诉讼、监管调查、执法通知的影响，要求我们改变使用个人数据的方式和/或高达2000万欧元的罚款(英国为1750万英镑)。或上一财政年度全球年营业额总额的4%，

以较高者为准，以及受影响个人的索赔、负面宣传、声誉损害和潜在的业务和商誉损失。

药品定价和报销

我们正在与全球付款人进行对话，目标是为我们的产品获得广泛的覆盖范围。到目前为止，付款人对我们产品的承保政策差异很大，包括允许对每个产品的处方信息进行广泛承保的政策，提供有限承保的政策，以及拒绝承保的政策。大多数付款人的保单规定了逐案承保或有限承保。我们的收入在一定程度上取决于付款人为我们的产品提供保险的程度，以及付款人(包括政府当局或计划、私人健康保险公司和其他组织)向患者和医疗保健提供者报销我们产品成本的金额。报销范围政策和报销不足可能会降低对我们或我们合作伙伴产品的需求或购买者愿意支付的价格。为治疗自己的病情而开处方药的患者及其处方医生通常依赖第三方付款人来报销与其处方药相关的全部或部分费用。除非提供保险，否则患者不太可能使用我们的产品，而且报销足以支付此类产品的很大一部分成本。

美国的第三方报销和定价

商业保险。我们产品的承保范围和报销范围因商业付款人而异。许多商业付款人，如管理保健计划，管理对FDA批准的产品的访问，并可能使用药物处方和医疗政策(可能包括特定的保险要求，如事先授权， 重新授权和实现基于价值的合同下的业绩指标)，以控制利用率。被排除在覆盖范围之外或限制在覆盖范围内可能会减少产品的使用。

医疗补助。我们的产品有资格获得医疗补助报销。医疗补助是一项联邦和州联合计划，由各州管理，面向低收入和残疾受益人。根据医疗补助药品回扣计划，参与的制造商必须为根据州医疗补助计划报销的每一单位产品支付回扣。每种产品的回扣金额是由法律规定的，部分取决于我们产品出售给某些其他买家的价格，如果某些价格的涨幅超过通胀，可能会受到额外的折扣。州医疗补助计划和医疗补助管理保健计划可以向制造商寻求与配方药有利定位相关的额外“补充”回扣。

医疗保险。医疗保险 是一项由联邦政府管理的联邦计划，涵盖65岁及以上的个人、残疾人和有特定条件的个人。我们的产品符合联邦医疗保险B部分的报销条件。联邦医疗保险B部分通常涵盖通常由医生或其他临床医生管理的药物。联邦医疗保险B部分根据药物的平均销售价格支付此类药物的费用。报销水平和报销方法受到严格审查，可能会发生变化。请参阅“政府监管--医疗保健和其他改革。医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)也越来越多地将药品报销与程序成本捆绑在一起，这可能会严重降低一些制造商药品的报销率。

联邦采购商。当联邦机构通过联邦供应时间表(“FSS”)购买药品时，药品受到折扣定价的影响。对于某些联邦机构承保和报销的药品，以及根据Medicaid、Medicare Part B部分和公共卫生服务(PHS)340B药品定价计划承保的药品，都需要FSS参与。FSS定价定期与退伍军人事务部谈判。FSS定价的目的是不超过制造商向其最惠国非联邦客户收取的产品价格。此外，退伍军人管理局、国防部(包括军人和家属通过TRICARE零售药房计划购买的药品)、海岸警卫队和PHS购买的药品的价格受到定价上限(称为“联邦最高价格”)的限制，如果价格涨幅超过通货膨胀率，可能会受到额外折扣。

PHS 340 B药品定价计划。为了维持医疗补助药品回扣计划和医疗保险B部分下的药品覆盖范围，制造商必须根据PHS 340B药品定价计划向某些购买者提供折扣。有资格获得折扣的购买者包括为经济上有需要的患者提供不成比例服务的医院、社区卫生诊所和其他从PHS获得卫生服务赠款的实体。

医疗保健和其他改革。 在美国，联邦和州政府继续提出并通过旨在改革医疗服务提供或支付的立法，其中包括降低医疗成本的举措。例如，2010年3月，美国国会颁布了《患者保护和平价医疗法案》和《医疗保健和教育和解法案》(“医疗改革法案”)，通过扩大医疗补助扩大了医疗保险覆盖范围，实施了医疗保险覆盖范围的“个人授权”(通过对未获得保险的个人实施税收处罚)，并改变了政府医疗保健计划下药品的覆盖范围和报销范围。

除了《医疗改革法案》之外，还有正在进行的医疗改革努力。药品定价和支付改革是特朗普政府的重点，也是拜登政府的重点。例如，2021年颁布的联邦立法取消了2024年1月1日生效的医疗补助药品退税计划的法定上限。作为另一个例子，2022年的《降低通货膨胀法案》(IRA)包括一些旨在解决联邦医疗保险B部分和D部分处方药价格上涨的变化，实施日期各不相同。这些变化包括对联邦医疗保险D部分自付成本的上限、联邦医疗保险B部分和D部分药品价格通胀回扣、新的联邦医疗保险D部分制造商折扣药品计划(取代ACA联邦医疗保险D部分覆盖缺口折扣计划)以及针对某些高支出联邦医疗保险B部分和D部分药物的药品价格谈判计划(第一批药品清单于2023年公布)。在2022年****颁布后，拜登政府发布了一项行政命令，指示卫生与公众服务部(HHS)报告如何利用联邦医疗保险和医疗补助创新中心(CMMI)来测试降低联邦医疗保险和医疗补助受益人的药品成本的新模式。该报告发布于2023年，提出了CMMI目前正在开发的各种模式，这些模式寻求降低药品成本，促进可获得性，并提高护理质量，目前这些模式仍在开发中。其中一个模型建议，各州可以允许CMS与细胞和基因治疗制造商一起，在医疗补助中构建和管理基于多个州结果的安排。

医疗改革努力已经并可能继续受到审查和法律挑战。例如，在《医疗改革法案》方面，颁布了税收改革立法，从2019年开始取消了对未维持强制医疗保险覆盖范围的个人设定的税收处罚，2021年，美国最高法院驳回了几个州对ACA提出的最新司法挑战，但没有具体裁决《医疗改革法案》的合宪性。作为另一个例子，联邦反回扣法规下的法规修订将取消对制药商向药房福利经理和健康计划提供的传统Medicare Part D折扣的保护。根据法院命令，撤职被推迟，最近的立法将该规则的实施暂停到2032年1月。作为另一个例子，****的药品价格谈判计划在多家制药商和行业团体提起的诉讼中受到了挑战。

在联邦或州一级采用新的医疗改革立法，如果获得批准销售，可能会影响对我们产品或候选产品的需求或定价。然而，我们无法预测任何医疗改革立法或行动的最终内容、时间或效果，或其对我们的影响，医疗改革可能会增加合规成本，并可能对我们未来的业务和财务业绩产生不利影响。

政府官员或立法者也在努力实施管制药品价格或付款的措施，包括关于药品进口的立法。最近，公众和政府对药品定价进行了相当大的审查，并提出了解决人们认为的药品成本过高的建议。最近也有州立法努力解决药品成本问题，这些努力通常侧重于提高药品成本的透明度或限制药品价格。某些州的立法受到了法律挑战。通过在联邦或州一级规范药品定价的新立法，可能会进一步影响对我们产品的需求或定价。

一般的立法成本控制措施也可能影响我们产品的报销。修订后的2011年预算控制法导致2013年医疗保险(但不是医疗补助)支付给提供者的金额有所减少，除非国会采取额外行动，否则该法案将一直有效到2031年(2020年5月1日至2022年3月31日除外)。任何影响Medicare、Medicaid或其他可能实施的公共资助或补贴医疗计划的重大支出削减，和/或可能对我们征收的任何重大税收或费用，都可能对我们的运营结果产生不利影响。

美国境外的第三方报销和定价

我们目前有两种产品获准在美国以外的地区销售。EXONDYS 51已获准在美国、以色列和科威特销售，AMONDYS 45已获准在美国和科威特销售。我们可能需要进行长期的药物经济学研究，以证明我们产品的成本效益。

在欧盟和某些其他地区，预计将对高价新药进行价格控制和卫生技术评估，在某些情况下还会强制执行。除了临床效益外，成本效益、每质量调整生命年的成本、预算影响或其他标准往往需要证明一种药物的附加值或效益，并因国家而异。

欧盟成员国可以批准产品的具体价格，例如通过国际参考定价，或者转而采用直接或间接控制将产品投放市场的公司的盈利能力的制度。其他

成员国允许公司确定自己的产品价格，但监控处方数量，并向医生发布关于处方标准的指导意见，从而对限制处方或使用产生影响。最近，欧盟许多国家决定对药品价格实施大幅折扣，随着各国试图管理医疗支出，这些努力可能会继续下去。政治、经济和监管方面的发展可能会使定价谈判进一步复杂化。第三方报销限额可能会减少对我们产品的需求。一些国家申请程序的速度也可能推迟商业产品的推出。要在欧盟和其他市场接受我们的产品线和经济上可行的补偿条款，将需要围绕杜兴进行强有力的教育和意识努力，以及支持其有效性和成本效益的强有力的数据。特别是，某些国家可能要求完成额外的研究，将特定候选产品的成本效益与目前可用的疗法进行比较，以获得报销或定价批准。平行贸易，即低价和高价欧盟成员国之间的套利，可以进一步降低价格。不能保证任何对药品实行价格管制或报销限制的国家，如果在这些国家获得批准，将允许对任何产品作出有利的报销和定价安排。

竞争

制药和生物技术行业竞争激烈，我们开发的任何产品或候选产品都会与现有的药物和疗法竞争或很可能会竞争。有许多制药公司、生物技术公司、公立和私立大学、政府机构和研究组织在开发治疗罕见、神经肌肉和其他疾病的各种方法方面与我们竞争。这些组织中的许多组织都比我们拥有更多的财务、技术、制造以及销售和营销资源。他们中的几个已经开发或正在开发可用于治疗我们正在瞄准的相同疾病的疗法。此外，其中一些竞争对手的商业基础设施比我们的要大得多。我们成功竞争的能力在很大程度上取决于：

ExONDYS 51、VYONDYS 53和AMONDYS 45是FDA批准的首批三种疾病修改疗法，分别用于治疗Duchenne患者的确认突变，该突变可遵循外显子51跳过、外显子53跳过或外显子45跳过。ELEVIDYS是第一个被批准用于治疗4至5岁Duchenne患者的基因疗法，该患者被证实存在Duchenne基因突变。然而，仅在Duchenne领域，这些产品和我们正在开发的那些产品面临着各种竞争对手，他们要么获得了FDA的批准，要么正在为治疗Duchenne而开发临床。例如，日本新屋株式会社于2020年8月13日宣布，FDA批准VILTEPSO(维托拉森)注射用于符合外显子53跳过治疗的Duchenne患者。2020年3月25日，日本宣布，日本厚生劳动省批准Viltepso静脉输注250 mg(Viltolarsen)用于治疗可修改为外显子53跳过疗法的Duchenne患者，使其成为日本批准的第一种治疗Duchenne的非类固醇疗法。日本已宣布计划为Viltolarsen进行全球注册。除了Viltolarsen，日本正在开发NS-089和NS-050，用于治疗Duchenne肌营养不良症患者，这些患者的突变分别符合外显子44和50。

此外，还有许多公司宣布了杜兴治疗的临床开发计划，包括：

除了上面提到的那些公司外，还有几家公司正在为杜兴进行疾病修改计划，这些计划处于临床前阶段或临床阶段。例如，Solid Bioscience为SGT-003提交了用于治疗杜兴患者的IND。这些公司正在寻求寡核苷酸、基因转移疗法或基因编辑。其他公司继续寻求开发和批准治疗杜兴的产品，他们的产品可能被证明比我们杜兴管道中的产品和候选产品更安全和/或更有效。对于这些竞争对手中的任何一个，尚不清楚这些或其他化合物的临床开发是否计划或将继续进行。

此外，公司在杜兴的不同开发或批准阶段有不同于我们的候选产品的作用机制，我们认为这可以被视为对外显子跳过的补充，而不是目前我们的产品或候选产品的直接替换。我们还认为，其他生物技术和制药公司都专注于RNA靶向、基因治疗和基因编辑药物的发现和开发。

几家公司和机构还就候选产品的开发达成了合作或其他协议，包括但不限于基因疗法、基因编辑、RNA、小分子、细胞疗法或抗体疗法，这些疗法在肌肉营养不良、神经肌肉、中枢神经系统和罕见疾病领域是我们正在开发的疗法的潜在竞争对手。

关于竞争造成的各种风险的更多信息，请参阅第一部分，第1A项。本年度报告10-K表格的风险因素。

人力资本资源

我们的紧迫任务--为摧毁生命和缩短未来的罕见疾病设计精密遗传药物--取决于我们在多样性的各个维度吸引、培养和留住行业最优秀和最聪明的人才的能力。这种理解为我们提供了管理人力资本资源的方法。

一般信息。截至2023年12月31日，我们在全球拥有1,314名员工，其中659人拥有高级学位。在这些员工中，877人直接从事研发活动，437人从事销售、一般和行政工作。我们2023年的员工自愿流失率为3.39%。我们在美国的员工都不受集体谈判协议的保护，我们认为与员工的关系很好。

公平、多样性和包容性. 我们在整个组织内促进多样性、包容性和公平性。在性别多样性领域，妇女的代表性在过去几年中有所增加：2020年，妇女占我国劳动力的55%，2021年，这一比例增加到56%。截至2022年12月31日和2023年12月31日，女性占我们劳动力的57%。担任领导职务的女性人数也随着时间的推移而增加。2020年，女性占国家领导职位的47%。

董事及以上水平。这一比例在2021年增加到48%，在2022年和2023年分别增加到52%。此外，截至2023年12月31日，女性在我们的董事会中占25%的席位，包括董事会主席。

种族和民族多样性在过去几年也有所增加，从2020年和2021年的30%和2022年和2023年的34%增加到劳动力的种族/民族多样性。

截至2023年12月31日，代表公司最高领导职位的执行委员会中有63%的成员是基于性别和种族的多样性。

薪酬、福利和持续职业发展。我们面临着来自其他制药和生物技术公司、大学和政府实体对合格和专业员工的激烈竞争，我们致力于奖励、支持和发展能够实现我们战略的员工。为此，我们提供全面的整体奖励方案，其中包括具有市场竞争力的薪酬、基础广泛的股权赠款和奖金、医疗福利、退休储蓄计划、带薪假期和探亲假、护理支持、健身补贴和员工援助计划。我们还为员工职业生涯的每个阶段提供良好的学习机会，并为员工提供各种主题的年度培训。

认识到新冠肺炎疫情带来的持续挑战，我们已采取各种措施来支持我们的员工，包括过渡到远程/混合工作，提供灵活的工作时间，儿童保育援助，以及专注于在不确定时期的韧性和幸福感的会议。与此同时，我们继续采取措施保护依赖设施的员工，以确保他们保持健康，并在我们的设施中感受到支持和安全。

一般公司信息

我们最初于1980年7月22日在俄勒冈州注册，2013年6月6日在特拉华州重新注册。我们的主要执行办公室位于马萨诸塞州剑桥市第一街215 First Street，Suite415，邮编：02142，电话号码是(6172744000)。我们的普通股在纳斯达克全球精选市场挂牌交易，代码为“SRPT”。

虽然我们通过在美国的产品和通过我们的EAP在美国以外的地区分销我们的产品获得了收入，但我们在短期内可能会因我们的持续运营、研发活动和潜在的业务开发活动而产生运营亏损。有关我们的收入和运营亏损的更多信息，请参阅项目7，管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析.

截至2023年12月31日，我们拥有约16.918亿美元的现金、现金等价物、限制性现金和投资，其中包括4.284亿美元的现金和现金等价物、12.478亿美元的短期投资和1560万美元的长期限制性现金。我们相信，我们的现金、现金等价物和投资余额足以为我们目前的运营计划提供至少未来12个月的资金。除了通过公共或私人融资寻求更多现金资源外，我们还可能寻求与包括政府实体在内的第三方签订合同，包括与我们的技术有关的合作或许可协议。

在那里您可以找到更多信息

我们通过我们的公司网站免费提供，Www.sarepta.com，我们的年度报告、季度报告、当前报告、委托书和对这些报告的所有修订在这些材料以电子方式提交给美国证券交易委员会后，应在合理可行的范围内尽快做出。这些报告也可以免费获得，方法是向Sarepta治疗公司的投资者关系部提交书面请求，邮政编码：02142，邮编：02142，邮编：415，地址：First Street，215 First Street，或发送电子邮件至InvestorRelationship@saepta.com。我们的互联网网站及其包含或合并的信息不打算纳入本10-K表格年度报告中。此外，美国证券交易委员会还设有一个互联网网站，其中包含报告、委托书和信息声明，以及有关我们以电子方式向美国证券交易委员会提交或提供的报告的其他信息，网址为www.sec.gov。

我们已经通过了商业行为和道德准则，并为我们的审计委员会、薪酬委员会以及提名和公司治理委员会制定了书面章程。上述每一项均可在我们的网站www.saepta.com的“面向投资者-公司治理”下获得。根据美国证券交易委员会规则，我们打算在修改或放弃后四个工作日内，在我们的网站上披露对上述守则的任何修改(技术性、行政或其他非实质性修改除外)，或关于我们任何高管的任何条款的任何放弃。此外，我们可能会使用本网站作为披露重大非公开信息的手段，以履行我们根据美国证券交易委员会颁布的公平披露规则所承担的披露义务。这些披露将包括在我们的网站上的“供投资者”部分。

第1A项。RiSK因素。

本报告下文及其他部分以及我们提交给美国证券交易委员会的其他文件中对风险和不确定性的描述，可能会导致实际结果与本报告中包含的前瞻性陈述预期的结果大不相同。由于以下因素以及影响我们经营业绩的其他变量，过去的财务业绩不应被视为未来业绩的可靠指标，投资者不应利用历史趋势来预测未来的业绩或趋势。下面描述的风险和不确定性并不是我们面临的唯一风险和不确定性。我们目前没有预料到或我们目前认为无关紧要的其他事件也会影响我们的经营结果和财务状况。

与我们的业务相关的风险

我们高度依赖于我们产品在美国的商业成功，我们可能无法达到我们产品销售的预期，也无法保持盈利能力和运营的正现金流。

FDA加速批准EXONDYS 51、VYONDYS 53、AMONDYS 45和ELEVIDYS分别作为Duchenne的治疗方法，分别用于Duchenne患者和Duchenne基因已确认突变的Duchenne患者和4至5岁的门诊Duchenne患者。ExONDYS 51已获准在美国、以色列和科威特销售，AMONDYS 45已在美国和科威特销售，VYONDYS 53和ELEVIDYS已获准仅在美国销售。我们的商用PMO产品也可通过我们的EAP在更多国家/地区销售。我们产品的商业成功将继续取决于，未来任何产品的商业成功将取决于可归因于我们的一种产品或我们竞争对手的产品的许多因素，包括但不限于：

我们的产品销售在不同时期有很大的波动，最终，我们可能永远不会从我们的产品中产生足够的收入来维持盈利能力或维持我们预期的运营水平。

尽管EXONDYS 51、VYONDYS 53、AMONDYS 45和ELEVIDYS已获得FDA的加速批准，但它们面临着未来批准后的发展和监管要求，这带来了额外的挑战 我们才能成功导航。

FDA对ExONDYS 51、VYONDYS 53和AMONDYS 45的加速批准是基于在一些服用这些产品的患者中观察到骨骼肌中肌营养不良蛋白的替代生物标志物的增加。FDA对ELEVIDYS的加速批准是基于对ELEVIDYS产生的蛋白质表达的替代终点的影响。这些产品受FDA关于标签、包装、储存、广告、促销和记录保存的持续要求的约束，我们被要求向FDA提交额外的安全性、有效性和其他上市后信息。

在加速批准途径下，继续批准可能取决于验证性试验中对临床益处的验证。这些审批后要求和承诺可能不可行和/或可能给我们带来重大负担和成本；可能对我们的产品开发、制造和供应产生负面影响；并可能对我们的财务业绩产生负面影响。未能满足批准后的承诺和要求，包括完成登记，尤其是未能从我们正在进行和计划中的产品研究中获得积极的安全性和有效性数据，将导致FDA采取负面监管行动和/或撤回对EXONDYS 51、VYONDYS 53、AMONDYS 45或ELEVIDYS的监管批准。最近颁布的FDORA扩大了FDA对通过加速审批途径批准的药物的快速退出程序，如果赞助商未能进行任何必要的批准后尽职研究。

药品制造商及其设施受到FDA和其他监管机构的持续审查和定期检查，以确保符合cGMP法规。药品制造商被要求持续监测和报告该产品的临床试验和商业使用的不良事件。如果我们或监管机构发现了以前未知的不良事件或预料不到的严重性或频率的事件，监管机构可能会要求更改标签、实施风险评估和缓解策略计划，或进行额外的上市后研究或临床试验。如果我们或监管机构发现一种产品存在以前未知的问题，例如原料药或药物产品的制造或测试设施存在问题，监管机构可能会对该产品和/或制造商施加限制，包括从市场上移除特定的产品批次、从市场上撤回该产品、暂停生产或暂停使用相同制造材料的临床试验。根据FDA加速审批条款批准的药物的赞助商还必须在首次使用前至少30天向FDA提交所有打算在上市批准后120天后使用的促销材料。如果我们或我们产品的制造设施未能遵守适用的监管要求，监管机构可以：

我们受到与报销政策相关的不确定性的影响，如果报销政策不是有利的，可能会阻碍或阻止我们的产品和/或候选产品的商业成功。

我们能否成功维持和/或增加我们产品在美国的销售，在一定程度上取决于政府当局、私人健康保险公司和其他第三方付款人设定的承保范围和报销水平。第三方付款人越来越多地质疑医疗产品和服务的有效性和收费。我们可能无法为我们的产品获得或保持足够的第三方保险或报销，和/或我们可能被要求为我们的产品提供折扣或回扣，以获得或保持足够的保险。

我们预计私营保险公司将继续考虑我们产品的功效、有效性、成本效益和安全性，包括我们能够以合规的方式收集和提供的任何新数据和分析，以决定是否批准我们产品的补偿以及补偿水平。如果在生成新证据方面有相当大的延迟，或者如果我们收集的任何新数据和信息对我们不利，第三方保险公司可能会做出对我们产品的销售产生负面影响的保险决定。我们继续与付款人进行讨论，其中一些人最终可能会拒绝承保。我们可能不会以令人满意的费率或基础从其他保险公司获得对我们产品的补偿批准，在这种情况下，我们的业务将受到重大不利影响。此外，获得这些批准可能是一个既耗时又昂贵的过程。如果我们不能维持有利的承保决定和/或不能从第三方保险公司获得额外的有利承保决定，我们的业务将受到实质性的不利影响，特别是在已经开始治疗的患者的重新授权过程中。如果政府健康计划、私人健康保险公司(包括管理医疗组织)或其他报销机构或付款人限制我们的产品将获得报销的适应症，或未能承认加速审批和代理终点具有临床意义，我们的业务也可能受到不利影响。

此外，我们无法预测经济衰退、财政政策的变化或失业率的普遍上升会在多大程度上扰乱全球医疗体系和获得我们产品的途径，或由于失业或员工流失趋势、从商业支付者保险向政府支付者保险的转变或对患者援助和/或免费药物计划需求的增加而导致个人健康保险范围的广泛损失，任何这些都将对获得我们产品的机会和我们的净销售额产生不利影响。

在一些外国国家，特别是加拿大以及欧洲、拉丁美洲和亚太地区的国家，处方药的定价和报销受到政府的严格控制。在这些国家，在收到监管批准和产品推出后，与政府当局进行的定价和补偿谈判可能需要12至24个月或更长时间。为了在一些国家或地区获得有利的适应症补偿或定价批准，我们可能需要收集更多数据，包括进行更多研究。此外，世界上有几个国家已经实施了政府冻结或降低药品价格的措施。如果我们的产品在任何寻求补偿的国家/地区都无法获得补偿，或者范围或金额有限，或者如果定价水平不令人满意，我们的业务可能会受到实质性损害。此外，许多外国国家参考其他国家的官方公开标价，因此，一个国家的价格水平不令人满意，可能会对整体收入产生负面影响。

由于许多因素，我们预计将在销售我们当前和未来的产品时面临定价压力，包括当前和未来的医疗改革以及政府医疗计划和私营保险公司(包括管理医疗计划)为降低医疗成本而采取的举措、对药品定价的审查、正在进行的关于削减政府支出的辩论以及其他立法提案。这些医疗改革努力或任何旨在控制和降低医疗成本的未来立法或监管行动，包括旨在限制报销、限制获取或对药品进行不利的定价修改的措施，可能会影响我们和我们的合作伙伴获得或保持令人满意的产品报销的能力，或者根本不会，这可能会对我们的业务和财务业绩造成实质性损害。

此外，ELEVIDYS和我们的候选基因治疗产品代表着治疗的新方法，这将要求在定价、报销、支付和药物获取战略方面进行更高水平的创新。目前的报销模式可能无法适应我们的基因治疗产品和候选产品的独特因素，包括较高的前期成本、缺乏长期疗效和安全性数据以及与复杂的管理、剂量和患者监测要求相关的费用。因此，可能有必要重新调整支付方式、定价策略和传统支付模式，以支持这些疗法。

总体上，医疗成本的下行压力已经变得很大。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。如果我们无法获得足够的报销水平，我们成功营销和销售我们的产品和候选产品的能力将受到损害。为与我们的产品和候选产品相关的服务(例如，向患者管理我们的产品)提供报销的方式和水平也很重要。此类服务的报销不足可能会导致医生的抵制，并限制我们营销或销售产品的能力。

医疗政策改革和其他政府和私人付款人倡议可能会对我们的产品和候选产品产生不利影响，并可能阻止其在商业上取得成功。

美国政府和各州继续积极推行医疗改革，包括不断尝试管理使用情况以及控制和/或降低处方药和生物制品的成本。请参阅“项目1.企业-政府监管-美国的第三方报销和定价不能保证联邦或州医疗改革不会对我们未来的业务和财务业绩产生不利影响，我们也无法预测未来联邦或州与医疗政策相关的立法、司法或行政变化将如何影响我们的业务。

美国政府、州立法机构和外国政府对实施成本控制计划以限制政府支付和私人保险医疗成本的增长表现出了极大的兴趣，包括提议或实施的改革，涉及价格控制、免除医疗补助药品退税法要求、限制报销和要求用仿制药替代品牌处方药，以及对政府医疗保健计划下支付的产品实施新的要求或取消退税上限。我们预计，拜登政府和国会、州立法机构和私营部门将继续考虑并可能采取旨在遏制医疗成本上涨的医疗政策，特别是处方药成本。除其他可能采取的行动外，这些费用控制措施可包括实施或修改：

近年来，政府加强了对制造商为其商业产品定价的方式的审查，这导致了几次国会调查，并提出和颁布了州和联邦立法，旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，改革药品政府项目报销办法。

我们无法预测未来可能颁布与医疗保健行业或第三方承保和报销相关的其他立法、法规或政策（如有），或此类立法、法规或政策将对我们的业务产生什么影响。任何成本控制措施，包括上述措施，或采取的其他医疗保健系统改革，都可能大幅降低我们可能为产品和候选产品制定的覆盖范围和价格，这将对我们的净收入和经营业绩产生不利影响。

我们的产品可能不会被患者、付款人或医疗保健提供者广泛采用，这将对我们的潜在盈利能力和未来业务前景产生不利影响。

我们产品的商业成功，特别是在美国，取决于患者、付款人和医疗保健提供者的市场采用水平。如果我们的产品因任何原因没有达到足够的市场采用水平，或者如果市场采用没有持续，我们的潜在盈利能力和我们未来的业务前景将受到严重的不利影响。我们产品的市场接受程度取决于许多因素，包括：

此外，我们的候选产品（包括ELEVIDYS）的潜在商业成功将取决于其他因素，包括负责我们候选产品管理的任何输液中心的能力。

ELEVIDYS和我们的基因治疗候选产品可能被视为不安全或可能导致不可预见的不良事件。其他基因治疗项目的失败、负面的公众舆论和对基因治疗监管审查的增加可能会损害公众对ELEVIDYS或我们的候选基因治疗产品安全性的看法，并损害我们开展业务或获得ELEVIDYS或我们的候选基因治疗产品监管批准的能力。

基因治疗仍然是一项新的应用技术，迄今为止在美国只有少数基因治疗产品获得批准，欧盟或其他地方，包括Elevidys。公众的看法可能会受到基因疗法不安全的说法的影响，基因疗法可能不会得到公众或医学界的接受。特别是，我们的成功将取决于专门治疗我们候选产品所针对的遗传疾病的医生，处方治疗涉及使用我们的候选产品代替或补充他们熟悉的现有治疗，并且可能有更多的临床数据。

此外，对基因治疗、基因测试和基因研究的伦理、社会和法律方面的担忧可能会导致额外的法规或禁止我们可能使用的过程。联邦和州机构、国会委员会和外国政府已经表达了进一步监管生物技术的意图。更严格的法规或声称我们的产品或候选产品不安全或构成危险可能会阻止我们将任何产品商业化。可能会制定新的政府要求，推迟或阻止监管部门批准我们正在开发的候选产品。无法预测立法是否会改变，条例、政策或指导方针是否会改变，机关或法院的解释是否会改变，或者这些改变的影响(如果有的话)可能会是什么。

更严格的政府法规或负面舆论将损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景，并可能延迟或损害我们候选基因治疗产品的开发和商业化，或要求ELEVIDYS或我们可能开发的任何其他产品。例如，早期的基因治疗试验导致了几个广为人知的不良事件，包括死亡。我们、我们的战略合作伙伴或其他公司进行的临床试验可能会出现疗效低下和/或严重的不良事件，即使此类不良事件最终不能归因于相关候选产品或产品，和/或基因治疗产品商业化失败可能会导致政府监管增加、公众认知不良、候选产品的测试或批准过程中可能出现监管延迟、对获得批准的候选产品提出更严格的标签要求，以及对任何此类候选产品的需求下降。

我们可能无法将产品的全球足迹扩展到美国以外的地区。

EXONDYS 51已被批准仅在美国、以色列和科威特销售，AMONDYS 45已在美国和科威特销售，VYONDYS 53和ELEVIDYS已被批准仅在美国销售。我们可能不会获得在其他国家商业化这些产品的批准。2016年11月，我们向EMA提交了eteplirsen的MAA，该申请于2016年12月获得批准。正如我们在2018年6月1日宣布的那样，EMA的CHMP对eteplirsen采取了负面意见。2018年9月，EMA CHMP确认了对eteplirsen的负面意见，欧盟委员会于2018年12月通过了CHMP意见。2019年，我们为eteplirsen寻求了EMA的后续科学建议。一旦我们正在进行的研究的数据可用，我们计划评估未来与EMA就可能的下一步行动进行的接触。

为了在美国以外的国家/地区销售任何产品，我们必须遵守在这些国家/地区进行审批的众多且各不相同的法规要求，这些要求涉及产品安全性和有效性的证据证明，以及对产品的标签、分销、广告和促销，以及产品的定价和报销等方面的管理。在美国以外的国家获得上市批准是一个广泛、漫长、昂贵和不确定的过程，监管机构可能会出于多种原因拒绝申请或推迟、限制或拒绝批准我们的任何产品，包括：

审批程序因国家而异，可能涉及额外的产品测试和额外的行政审查期限。在其他国家获得批准所需的时间可能与在美国获得批准所需的时间有很大不同。特别是在许多外国，要求产品在商业分销之前获得定价和报销批准。许多外国采取的成本控制措施可能会影响我们产品的定价或报销。这可能会导致很大的延误，在一些国家最终批准的价格可能会低于我们预期提供产品的价格。

在一个国家/地区获得上市批准并不能确保在另一个国家/地区获得市场批准，但在一个国家/地区未能或延迟获得市场营销批准可能会对其他国家/地区的审批流程产生负面影响。未能在其他国家获得上市批准，或在获得批准方面出现任何延误或挫折，都将削弱我们为产品开拓海外市场的能力，并可能对我们的业务和财务状况产生不利影响。此外，在一个国家或地区未能获得批准可能会影响EAP在其他国家或地区的销售。即使我们的产品在其他国家成功获得监管部门的批准，我们的营收能力也将取决于商业和医疗基础设施、定价和报销谈判以及与包括政府支付者在内的第三方支付者的决定。

此外，我们已授予罗氏独家选择权，以获得在美国境外商业化某些产品的独家许可，包括eteplirsen、golodirsen和casimersen。如果行使这一选择权，罗氏将拥有此类产品在美国境外商业化的独家控制权和决策权。

通过我们在美国以外的EAP获得的eteplirsen、Golodirsen和Casimersen的历史收入可能不会继续下去，我们可能无法继续通过EAP分销我们的产品。

我们在一些产品目前尚未获得批准的国家为我们的产品建立了全球EAP。虽然我们通过EAP分销这些产品获得收入，但我们无法预测该计划的历史收入是否会继续，我们是否能够继续通过我们的EAP分销我们的产品，或者收入是否将超过历史上通过我们的EAP销售产生的收入。如果EAP的授权到期或终止，则可停止通过国家EAP进行报销。例如，EAP辖区的医疗保健提供者可能不相信他们的患者从我们的产品中获得了足够的好处，或者可能更愿意等到我们的产品获得他们国家的监管机构批准后再开我们的任何产品处方。即使医疗保健提供者有兴趣通过EAP为其患者获得我们的产品，如果药物的资金得不到保障，患者也可能无法获得我们的产品。

我们的业务和财务业绩尚未受到俄罗斯和乌克兰之间持续的冲突或中东冲突的实质性不利影响。随着我们来自美国以外国家的收入增加，我们通过EAP接触这些地区的患者的机会以及我们在俄罗斯、乌克兰或中东地区通过商业销售我们产品的收入的能力可能会受到不利影响。美国和其他国家提出了对与俄罗斯或包括白俄罗斯在内的盟友做生意的公司实施制裁的可能性。我们还可能受到对与我们有业务往来的第三方的制裁的不利影响，例如我们的EAP的第三方分销商和服务提供商。

任何未能通过我们的EAP保持产品销售收入和/或这些产品的商业销售收入超过历史销售额的情况，都可能由于我们EAP下的问题或全球不稳定，如俄罗斯和乌克兰之间持续的冲突或中东的不稳定，可能对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生实质性的不利影响。

未能获得或维持我们产品的监管排他性可能导致我们无法保护我们的产品免受竞争，我们的业务可能会受到不利影响。 如果竞争对手在我们的产品在特定国家获得授权并获得监管排他性之前获得授权销售相同或基本相同的产品，则我们的产品可能因竞争对手的监管排他性而无法获得销售授权，因此，我们在该产品开发上的投资可能无法收回。

除了专利保护，我们还依靠各种形式的监管， 保护我们的产品。在我们的产品开发过程中，我们预计任何形式的监管 我们的产品一经批准，即可获得独家经营权。监管排他性的实施和执行可能包括监管数据保护和市场保护，各国之间差异很大。 由于法律或其他方面的挑战、变化或解释，未能获得或维持我们产品在每个市场预期的此类保护的程度或期限，可能会影响我们产品的收入或我们是否在特定国家或地区销售我们产品的决定，或者可能对我们的业绩产生不利影响，运营 我们不能保证收到或维持监管 本公司目前或未来产品的独家经营权，且倘本公司获授予孤儿药地位的产品失去孤儿药地位或为孤儿药提供的数据或营销独家经营权，本公司的业务及营运可能受到不利影响。

由于我们产品及候选产品线的性质，除新化学实体（“NCE”）独家经营权及新生物独家经营权外，孤儿药独家经营权对我们符合孤儿药资格的产品尤为重要。 对于符合条件的产品，我们计划依靠孤儿药独家经营权来保持竞争地位。 如果我们的产品没有足够的专利保护，那么获得监管排他性的相对重要性就更大了。 虽然我们的任何产品的孤儿药状态（如果授予或维持）将在批准后提供上述指定时间段内的市场独占权，但我们不能基于孤儿药状态（例如，在美国的七年）。 例如，EXONDYS 51的排他期截至2023年9月。孤儿药认定既不会缩短药物的开发时间或监管审查时间，也不会使药物在监管审查或批准过程中具有任何优势。美国第十一巡回上诉法院最近在2021年作出的一项裁决， Catalyst Pharmaceuticals，Inc.对阵贝塞拉关于解释《孤儿药法案》的排他性条款适用于批准用于孤儿适应症的药物和生物制剂，其范围窄于产品的孤儿药指定，有可能显著扩大此类产品的孤儿药排他性范围。根据FDA如何应用Catalyst的决定，它可能会影响我们获得或寻求解决孤儿药独家经营权的能力，并可能影响我们保留FDA先前已认可的孤儿药独家经营权的能力。立法已经提出，以修改孤儿药法的方式，可能会防止这些影响的催化剂的决定，但目前还不清楚是否或何时可以颁布这样的立法。

此外，我们可能会面临维持我们产品的监管专有性的风险，即使维持，我们的保护也可能会被规避。 例如，在以下情况下，美国的孤儿药独家经营权可能会被撤销：（i）替代竞争产品证明临床优效于我们具有孤儿药独家经营权的产品;或（ii）我们无法确保有足够数量的孤儿药产品可供使用，以满足患者的需求。 此外，竞争对手可能会获得不同药物或生物制剂的批准，用于我们先前批准的孤儿药具有排他性的适应症。 欧洲的孤儿药独占性可能会因多种原因而修改，包括孤儿药产品名称或孤儿药产品上市后授权状态标准的重大变更（例如：产品盈利能力超过指定孤儿药物的标准)、孤儿药物或竞争对手药物的生产或供应问题，尽管相似，但比最初的孤儿药物更安全、更有效或在临床上更好。因此，其他公司可能已经获得或可能获得上市的批准，该候选产品被授予与我们计划提交NDA、BLA或MAA的任何候选产品相同的孤立药物或类似药物的独家经营权和相同的孤立指示。如果发生这种情况，我们之前批准的孤立产品可能会面临竞争，我们候选产品的任何悬而未决的NDA、BLA或MAA可能不会获得批准，直到竞争对手公司在美国或欧盟的专营期到期(视情况而定)。例如，在2021年9月，FDA发布了关于其在解释何时将基因治疗产品视为孤儿药物排他性目的的“相同”或“不同”的立场的指导意见。该指南指出，如果两种基因治疗产品具有或使用不同的载体，FDA通常打算将它们视为“不同”的药物。此外，根据该指南，当来自同一病毒组(例如腺相关病毒2(AAV2)对腺相关病毒5(AAV5))的载体之间的差异影响诸如趋向性、免疫反应避免或潜在的插入突变等因素时，FDA通常打算将这些载体视为不同的。然而，对这些准则的解释存在相当大的不确定性。如本指南所示，适用于基因治疗产品的孤儿药物独占性是一个不断发展的领域，可能会受到FDA的更改和解释，因此，我们不能确定FDA将如何将这些规则应用于ELEVIDY或我们的基因治疗产品候选产品。

如果我们不能成功地保持和进一步发展内部商业化能力，我们产品的销售可能会受到负面影响。

我们已经聘请和培训了一支商业团队，并投入了我们认为需要的组织基础设施，以支持我们的产品在美国取得商业成功。可能阻碍我们努力保持和进一步发展商业能力的因素包括：

如果我们不能成功地保持有效的商业、销售和营销基础设施，我们将在实现、维持或增加我们产品在美国的预计销售额方面遇到困难，这将对我们的业务和财务状况产生不利影响。

患有Duchenne、LGMDs和CMT1a的患者人数很少，而且还没有得到准确的确定。如果实际患者数量比我们估计的要少，我们的收入和实现盈利的能力可能会受到不利影响。

Duchenne，LGMD和CMT 1A是罕见的，致命的遗传性疾病。杜兴氏病影响全世界出生的大约每3，500至5，000名男性中估计有一名，其中估计高达13%适合于外显子51跳跃，估计高达8%适合于外显子53跳跃，估计高达8%适合于外显子45跳跃。LGMD作为一个类别影响的估计范围约为每14，500人中有一人到每123，000人中有一人。CMT是一组周围神经疾病，大约每2,500人中就有一人受到影响。CMT 1A型影响了美国约50，000名患者，我们对这些患者人群规模的估计是基于有限数量的已发表研究以及内部分析。各种因素可能会降低我们产品和候选产品的市场规模，包括疾病的严重程度、患者人口统计学特征以及患者免疫系统对我们产品和候选产品的反应。如果这些研究的结果或我们对这些研究的分析不能准确反映相关患者人群，我们对市场的评估可能不准确，使我们难以或不可能实现收入目标，或获得和保持盈利能力。

我们面临着激烈的竞争和快速的技术变革，这可能会导致其他公司发现、开发或商业化有竞争力的产品。

生物技术和制药业竞争激烈，并受到重大和迅速的技术变革的影响。我们知道许多制药和生物技术公司正在积极参与我们产品和候选产品所针对的领域的研究和开发。其中一些竞争对手正在开发或测试现在或将来可能与我们的产品或候选产品直接竞争的候选产品。例如，我们在杜兴领域面临着正在开发或曾经开发过以下产品的第三方的竞争：（i）外显子跳跃产物候选物，例如Wave（特别是外显子51和53），Nippon Shinyaku（特别是外显子44和外显子53，其产品Viltepso（viltolarsen）已获得FDA批准），Daiichi（特别是外显子45），Dyne Therapeutics追求外显子44、45、51和53的抗体-寡核苷酸缀合物，Avidity Biosciences追求外显子44、45和51的抗体-寡核苷酸缀合物，PepGen（特别是外显子51），SQY Therapeutics和BioMarin（BMN-351用于外显子51）;（ii）基因疗法，如辉瑞（Pfizer）和固体（Solid）（与Ultragenyx合作）和Regenxbio;（iii）基因编辑，包括CRISPR/Cas 9方法，如Exonics Therapeutics（被Vertex Pharmaceuticals收购），CRISPR Therapeutics，Editas Medicine和Precision Biosciences（与Eli Lilly合作）;（iv）其他疾病修饰方法，例如PTC Therapeutics，其具有靶向无义突变的小分子候选物ataluren;和（v）其他方法，可能是姑息性的，或可能与我们的产品和候选产品互补，并且是或曾经是由Santhera，Catabasis，Fibrogen，ReveraGen、Capricor Therapeutics（与Nippon Shinyaku合作）、BioPhytis、Mallinckrodt、Antisense Therapeutics、Italfarmco、Dystrogen和Edgewise Therapeutics。 尽管BioMarin于2016年5月31日宣布打算停止drisapersen及其其他临床阶段候选药物BMN 044，BMN 045和BMN 053的临床和监管开发，当时正在进行针对不同形式杜兴氏症的2期研究，但它进一步宣布打算继续探索下一代寡核苷酸治疗杜兴氏症的开发。事实上，BioMarin已经宣布正在进行BMN-351（一种寡核苷酸疗法）的IND研究。 此外，虽然Wave宣布打算停止开发suvodirsen并暂停开发WVE-N531，但它已宣布开始其外显子53寡核苷酸WVE-N531的临床开发。

此外，我们知道许多制药和生物技术公司正在积极参与使用平台技术的研发，这些技术可能被视为与我们竞争，包括上面提到的公司，如Alnylam Pharmaceuticals，Inc.，Arbutus（原Tekmira Pharmaceuticals Corp.），Deciphera Pharmaceuticals，Ionis Pharmaceuticals，Inc.，Roche Innovation Center Copenhagen（原Santaris Pharma A/S）、Shire plc（现为Takeda）、Biogen、Moderna Therapeutics、Avidity、Dyne Therapeutics、Stoke Therapeutics、Fulfilling Therapeutics、Ultragenyx、Sanofi和PepGen。此外，几家公司和机构已经达成合作或其他协议，用于开发候选产品，包括mRNA，基因治疗和基因编辑（CRIPSR和AAV等）以及小分子疗法，这些疗法是肌营养不良症，神经肌肉和罕见疾病领域开发的疗法的潜在竞争对手，包括但不限于Astellas Pharma，Biogen Inc.，箭头制药，爱奥尼斯，亚历克西恩制药公司，赛诺菲、Shire（现为武田）、礼来、Alnylam Pharmaceuticals，Inc.，Moderna Therapeutics，Inc. Akashi、Capricor Therapeutics（与Nippon Shinyaku合作）、牛津大学、Exonics Therapeutics（被Vertex Pharmaceuticals收购）和Editas Medicine。

如果我们的任何竞争对手成功获得其任何候选产品的监管批准，这可能会限制我们进入市场，获得市场份额或维持Duchenne空间或我们的平台技术，产品和候选产品管道针对的其他疾病的市场份额的能力。

我们的竞争对手可能会成功地开发技术，这些技术除了限制我们产品或候选产品的市场规模外，还会影响我们产品和候选产品的监管审批和上市后流程，比我们的产品或候选产品更有效，或者会使我们的技术过时或缺乏竞争力。除其他事项外，我们的竞争对手可能与我们的产品或候选产品相关：

此外，ELEVIDYS的开发和商业化，以及其目前批准的标签的任何扩展，以及我们候选基因治疗产品的开发，可能会与我们目前批准的产品竞争或取代我们目前批准的产品，这可能会影响我们当前批准的产品未来的销售收入。我们的基因治疗候选产品正在开发中，用于与我们目前批准的产品重叠的患者群体的潜在治疗，我们还没有确定我们的基因治疗产品候选将与我们现有的批准产品一起用于患者，还是用于单独的治疗方案。

由于上述任何原因，我们的收入都可能面临竞争压力。此外，如果在我们也有权销售我们产品的地区销售竞争产品，我们的销售额可能会减少，或者我们的业务可能会受到实质性的不利影响。

ELEVIDYS的未来销售可能会降低我们PMO产品的销售增长，或减少销售，这可能会对我们的经营业绩产生负面影响，包括可能的库存冲销。

ELEVIDYS的可寻址患者群体和符合我们PMO产品治疗条件的患者群体之间可能存在大量重叠。将来，ELEVIDYS可以与我们的PMO产品一起使用，也可以作为单独的治疗方案使用。因此，ELEVIDYS可能会与我们的PMO产品竞争。因此，ELEVIDYS的成功商业化可能会减少我们PMO产品的销售，如果库存过多、过时或无法使用，可能会导致与注销库存相关的巨额会计费用。

我们已经进行了多项合作和战略交易，包括与罗氏的合作，并可能寻求或参与未来的战略合作、联盟、收购或许可协议或其他补充或扩大我们业务的关系。我们可能无法完成此类交易，如果执行此类交易，可能会增加我们的资本金要求，稀释我们的股东，导致我们产生债务或承担或有债务，并使我们面临其他风险。

为了实现我们的长期业务目标，我们不断积极评估各种战略机会，包括授权或收购产品、技术或业务。在寻求这样的机会时，我们可能会面临来自其他公司的竞争。这场竞争最激烈的是获批药物和晚期候选药物，就成功概率而言，这两种药物的风险最低，但对我们的财务业绩有更高的风险和更直接的影响。我们完成交易的能力也可能受到相关美国和外国司法管辖区适用的反垄断和贸易法规的限制，我们或我们寻求收购的业务或资产在这些司法管辖区开展业务。

我们已经与罗氏公司、Nationwide公司、杜克大学、Genethon公司、佛罗里达大学、Genevant Sciences公司、Dyno Treateutics公司和Hansa Biophma公司进行了多次合作。我们可能没有意识到此类合作的预期好处，以及任何未来合作或战略关系的预期好处，其中每一项都涉及许多风险，包括：

例如，我们对罗氏在其主导ELEVIDY开发和商业化的地区的开发和商业化活动的影响和控制有限，如果行使独家选择权，我们将在其可能引领某些其他产品或候选产品商业化的地区对罗氏的开发和商业化活动拥有有限的影响和控制。罗氏在其作为牵头方的地区的开发和商业化活动可能会对我们在美国的努力产生不利影响。如果罗氏未能履行合作协议下的义务，没有在合作产品的开发和商业化方面做出足够的努力，或者没有遵守适用的法律或法规要求，可能会对我们的业务和我们的运营结果产生重大不利影响。此外，就我们依赖罗氏将我们获得监管批准的任何产品商业化的程度而言，我们获得的收入将少于我们自己商业化这些产品的收入。

即使我们实现了与战略交易相关的长期利益，我们的费用和短期成本可能会大幅增加，并对我们的流动性和短期净收益(亏损)产生不利影响。未来的许可或收购可能会导致我们股权证券的潜在稀释发行、债务的产生、或有负债的产生、与商誉相关的减值或费用以及与其他无形资产相关的减值或摊销费用，这可能会损害我们的财务状况。例如，在2020年2月，我们就与罗氏签订合作协议向罗氏金融发行并出售了2,522,227股普通股。

与我们的候选产品开发相关的风险

我们可能会发现很难招募患者参加我们的临床试验，这可能会推迟或阻止我们候选产品的临床试验。

确定并使患者有资格参与我们候选产品的临床试验对我们的成功至关重要。我们临床试验的时间取决于我们招募符合条件的患者参与测试我们候选产品的速度。我们在一些临床试验中经历了延迟，未来我们可能会经历类似的延迟。这些延迟可能会导致成本增加、我们产品开发的延迟、我们技术有效性测试的延迟、我们扩展任何经批准的产品的标签的能力的延迟或临床试验的完全终止。

我们可能无法识别、招募和招募足够数量的患者，或者那些具有在研究中实现多样性所需或期望的特征的患者，以在预期的时间框架内完成我们的临床试验。患者登记受多种因素影响，包括但不限于：

特别是，我们计划评估我们的候选产品的每一种情况都是罕见的遗传性疾病，可供临床试验的患者池有限。此外，由于新生儿筛查这些疾病并未得到广泛采用，而且在没有基因筛查的情况下可能很难诊断这些疾病，因此我们可能很难找到符合条件的患者参与我们的研究。我们临床试验的资格标准将进一步限制可用的研究参与者。此外，发现和诊断患者的过程可能被证明是昂贵的。在我们的临床试验中，治疗医生也可以使用他们的医疗自由裁量权，建议参加我们临床试验的患者退出我们的研究，尝试替代疗法。此外，由于隔离和其他限制，COVID 19感染率的回升可能会影响患者前往临床试验地点的能力和意愿，这可能会对我们的临床试验的登记产生负面影响。

如果我们不能根据协议招募符合条件的患者参加FDA或EMA或其他监管机构要求的临床试验，我们可能无法启动或继续临床试验。我们在任何外国成功启动、登记和完成临床试验的能力都会受到在外国开展业务所独有的许多风险的影响，包括：

如果我们难以招募足够数量的患者来按计划进行临床试验，我们可能需要推迟、限制或终止正在进行或计划中的临床试验，其中任何一项都将对我们的业务产生不利影响。

我们候选产品正在进行的和计划中的临床试验的开始或完成过程中的失败或延迟对商业化努力产生了负面影响；导致成本增加；并延误、阻止或限制了我们获得监管部门对候选产品的批准以及创造收入和继续业务的能力。

在开发的每个适用阶段成功完成临床试验是向监管机构提交营销申请以及最终批准我们的任何候选产品并将其用于开发这些产品的适应症的商业营销的先决条件。我们不知道我们的任何临床试验是否会按计划或预期开始或完成，以及公布结果(如果有的话)，因为临床试验的开始和完成以及结果的公布往往会因多种原因而延迟或阻止，其中包括：

任何不能成功完成临床前和临床开发的情况都可能导致我们的额外成本，或者削弱我们从产品销售、监管和商业化里程碑以及特许权使用费中创造收入的能力。此外，我们候选产品的制造或配方更改通常需要额外的研究来证明

将候选产品修改为较早版本。临床研究延迟也缩短了我们可能拥有独家权利将我们的候选产品商业化或允许我们的竞争对手在我们之前将产品推向市场的任何时间，这削弱了我们成功将我们的候选产品商业化的能力，并损害了我们的业务和运营结果。

临床开发是漫长和不确定的。我们的新型候选基因疗法的临床试验可能会被推迟，包括由于新冠肺炎或其他类似大流行、感染率的死灰复燃，以及某些计划可能永远不会在临床上取得进展，或者实施成本可能比我们预期的更高，这些都可能对我们的业务产生实质性的不利影响。

临床测试既昂贵又复杂，可能需要数年时间才能完成，其结果本身也不确定。由于许多不可预见的事件，我们可能无法启动、可能遇到延迟或可能不得不停止对我们的候选产品的临床试验，包括：

此外，新冠肺炎的影响已经造成了中断，并可能导致我们一些临床试验未来的延迟。医疗保健提供者和监管机构对新冠肺炎感染率死灰复燃的反应可能会推迟临床试验的开始、站点启动、方案遵从性或临床试验的完成，包括完成上市后要求和承诺，减缓登记，并使正在进行的研究登记患者数据收集变得更加困难或断断续续。

临床前和早期临床试验的结果可能不能表明后期临床试验的安全性或有效性，临床前和临床试验可能无法证明我们候选产品的安全性、有效性和质量达到可接受的水平，这可能会阻止或显著推迟监管部门的批准。

为了获得必要的法规批准，将我们的任何候选产品推向市场和销售，我们必须通过广泛的临床前和临床试验证明，该候选产品在人体上是安全有效的。我们候选产品正在进行的和未来的临床前和临床试验可能不会显示出足够的安全性、有效性或足够的质量来获得或维持监管部门的批准。例如，尽管我们相信到目前为止收集的SRP-9003和SRP-5051的数据是积极的，但我们收集的额外数据可能与临床前和/或早期临床数据不一致，或者显示出安全益处，从而保证这些候选产品的进一步开发或寻求监管批准。

此外，临床前和早期临床试验的成功并不能确保后续试验的成功，也不能预测验证性试验的最终结果。我们的一些临床试验是在较小的患者群体中进行的，没有进行盲法或安慰剂对照，因此很难预测我们在此类试验中观察到的有利结果是否会在更大、更先进的临床试验中重复。例如，SRP-9003和SRP-5051的最新公告包括：2021年5月，我们宣布了SRP-5051研究A部分30 mg/kg队列的结果；2022年3月，我们宣布了高剂量队列中两名临床试验参与者的24个月功能数据，以及SRP-9003低剂量队列中三名临床试验参与者36个月的功能数据。这些数据基于较小的患者样本，考虑到Duchenne和LGMD患者的异质性以及潜在的批次间差异，这些数据可能无法预测未来的结果。此外，我们不能保证其他数据或未来任何试验数据的结果将产生与所提供的数据一致的结果，我们将能够证明这些候选产品的安全性和有效性，后续的试验结果将支持进一步的开发，或者即使这些后续结果是有利的，我们也不能保证我们能够成功完成任何此类候选产品的开发，获得加速的、有条件的或标准的监管批准，或成功地将任何此类候选产品商业化。同样，我们不能保证我们正在进行的和计划中的关于我们商业批准的产品和候选产品的研究数据将是积极和一致的，也不能保证监管机构(如FDA或EMA)对我们为我们的产品或候选产品收集的数据的解释将与我们的解释一致。

我们的候选产品可能会导致不良副作用或具有其他特性，可能会延迟或阻止监管部门对候选产品的批准，限制商业潜力，或在任何潜在的上市批准后导致重大负面后果。

我们的候选产品可能会引起不良的副作用。除了我们的候选产品引起的副作用外，给药过程或相关程序也可能导致不良副作用。如果在我们的试验中发生任何此类不良事件，我们可以决定，或者FDA、EMA或其他监管机构可以命令我们停止、推迟或修改我们候选产品的临床前开发或临床开发，或者我们可能无法获得监管机构对我们候选产品的任何或所有目标适应症的批准。例如，FDA在2022年6月暂停了5051-201研究，此前发生了严重的低镁血症不良事件，并于2022年8月解除。即使我们能够证明所有未来的严重不良事件都不是与产品相关的，此类事件也可能影响患者招募或入选患者完成试验的能力。此外，如果我们选择或被要求推迟、暂停或终止我们任何候选产品的临床试验，该候选产品的商业前景可能会受到损害，我们从任何这些候选产品创造产品收入的能力可能会被推迟或取消。这些情况中的任何一种都可能损害我们开发其他候选产品的能力，并可能严重损害我们的业务、财务状况和前景。

如果在获得监管批准方面出现重大延误，或者我们无法获得或保持所需的监管批准，我们将无法及时或根本无法将我们的候选产品商业化，这可能会削弱我们创造足够收入和成功业务的能力。

药品的研究、测试、制造、标签、批准、商业化、营销、销售和分销受到适用的地方、地区和国家监管机构的广泛监管，不同司法管辖区的监管规定可能有所不同。在美国，这些活动需要获得联邦(例如FDA)、州和其他监管机构的批准和监督。在获得相关监管机构的必要批准之前，不得在美国或其他国家/地区销售和营销我们的候选产品。在生物制药行业大量正在开发的药物中，只有一小部分药物向FDA或MAA提交了营销申请，向EMA(或欧盟成员国的NCA)提交了营销申请，更少的药物获得了商业化批准。

我们在任何司法管辖区(包括美国或欧盟)获得将我们的任何候选产品商业化所需的政府或监管批准的能力不能得到保证，可能会显著延迟或可能永远无法实现，原因包括以下各种：

如果我们不能及时、令人满意地回应这些要求，可能会严重延迟或负面影响我们为PMO、PPMO、基于基因治疗的候选产品或其他候选产品制定的验证性研究时间表和/或开发计划。响应监管机构的要求并满足临床试验的要求，提交和批准可能需要大量的人员、财力或其他资源，作为一家小型生物制药公司，我们可能无法及时或根本无法获得这些资源。此外，我们对涉及我们的代理、第三方供应商和合作伙伴的监管机构的请求做出响应的能力可能会因我们自身和与我们合作的各方的限制而变得复杂。我们可能很难或不可能遵守监管指南或成功执行我们的产品开发计划以响应监管指南，包括与任何NDA、BLA或MAA提交的临床试验设计相关的指南。

即使我们的候选产品在临床研究中表现出安全性和有效性，监管机构也可能无法及时完成审查过程，或者我们可能无法获得监管部门的批准。如果FDA咨询委员会或其他监管咨询小组或当局建议不批准或限制批准，可能会导致额外的延误。

此外，我们可能会遇到由于未来立法或行政行动中的额外政府监管，或者在产品开发、临床研究和审查过程中监管机构政策的变化而导致的延误或拒绝。监管机构也可以批准比要求的更少或更有限的适应症的候选治疗方案，也可以根据上市后研究的表现批准。此外，监管机构可能不会批准对我们的候选药物成功商业化所必需或可取的标签声明。最后，我们的一些候选产品可能需要诊断性测试，以确保我们适当地选择适合治疗的患者。如果我们无法成功地为这些候选产品开发诊断测试，在开发过程中遇到重大延误，或者无法获得任何诊断测试所需的监管许可或批准，我们候选产品的商业化可能会被推迟或阻止。即使我们获得了某些诊断测试所需的监管许可或批准，我们任何需要此类测试的候选产品的商业成功也将取决于此类测试的持续供应。

我们正在投入大量资源开发新的候选基因治疗产品。只有少数几种基因治疗产品在美国和欧盟获得批准。如果我们不能证明这些候选产品的安全性和有效性，或者延迟这样做，或者无法成功地将这些药物中的至少一种商业化，我们的业务将受到实质性损害。

我们正在投入大量资源来开发我们的候选基因治疗产品。我们相信，投资者赋予我们公司的长期价值中，有很大一部分是基于这些候选产品的商业潜力。我们不能保证我们未来遇到的与我们的基因治疗计划相关的任何开发问题不会导致重大延误或意外成本，也不能保证此类开发问题能够得到解决。一个程序中的开发问题和延迟可能会延迟其他程序的开发。正在进行的临床试验的早期结果可能与此类临床试验的最终结果大不相同。临床前和早期临床研究的结果并不总是准确地预测后来的大规模临床试验的结果。我们还可能在开发可持续、可重复和商业规模的制造工艺或将该工艺转移给商业合作伙伴方面遇到延误，这可能会阻止我们完成临床试验或及时或有利可图地将我们的产品商业化。

此外，FDA、EMA和其他监管机构的临床试验要求以及这些监管机构用来确定候选产品安全性和有效性的标准，根据潜在产品的类型、复杂性、新颖性和预期用途和市场而有很大不同。与其他更知名或更广泛研究的药品或其他产品候选产品相比，像我们这样的新产品候选产品的监管审批过程可能更昂贵，花费的时间也更长。目前，只有少数几种基因治疗产品在西方世界获得批准。鉴于获得批准的基因治疗产品的先例很少，很难确定我们的基因治疗产品候选产品在美国、欧盟或其他司法管辖区获得监管批准需要多长时间或花费多少钱。EMA和EC的批准可能并不表明FDA可能需要批准什么。

管理基因治疗产品的法规要求已经发展，并可能在未来继续变化。在FDA内部，生物制品评估和研究中心（“CBER”）负责监管基因治疗产品。 在CBER内，基因治疗和相关产品的审查由细胞、组织和基因治疗办公室统一进行，FDA还成立了细胞、组织和基因治疗咨询委员会，为CBER的审查提供咨询。CBER与美国国立卫生研究院（“NIH”）密切合作。FDA和NIH已经发布了关于基因治疗方案的开发和提交的指导文件。例如，2020年1月28日，FDA发布了最终指导文件，更新了最初于2018年7月发布的指导文件草案，以反映该领域的最新进展，并提出了基因疗法的开发，审查和批准的框架。这些最终指南文件涉及用于治疗特定疾病类别（包括罕见疾病）的基因疗法的开发，以及与基因疗法相关的生产和长期随访问题。FDA还于2021年9月发布了一份新的指导文件，描述了FDA为评估孤儿药排他性而确定两种基因治疗产品是否相同或不同的方法，并于2022年3月发布了一份关于纳入人类基因组编辑的人类基因治疗产品的指导文件草案。FDA还于2023年12月发布了一份指南草案，为制定基因治疗产品的效价保证策略提供了建议。此外，如果IND中的信息不足以评估儿科患者的风险，FDA可以暂停IND。

这些监管审查机构、委员会和咨询小组及其颁布的新要求和指南可能会延长监管审查过程，要求我们进行额外或更大规模的研究，增加我们的开发成本，导致监管立场和解释的变化，延迟或阻止这些候选治疗的批准和商业化，或导致重大的批准后研究、限制或限制。当我们推进候选产品时，我们将被要求咨询这些监管和咨询小组，并遵守适用的要求和指导方针，否则可能导致候选产品的开发延迟或中断。

如果我们的基因治疗候选产品上市批准的预期或实际时间，或这些候选产品的市场接受度（如果获得批准），包括第三方支付者同意的治疗报销水平，不符合投资者或公开市场分析师的预期，我们普通股的市场价格可能会下跌。

由于我们正在开发用于治疗某些疾病的候选产品，这些疾病的临床经验很少，并且我们正在使用新的终点或方法，因此FDA、EMA或其他监管机构可能不会考虑我们的临床试验终点以提供具有临床意义的结果，并且这些结果可能难以分析的风险增加。因此，FDA或外国监管机构可能会以与我们或我们的合作伙伴不同的方式解释这些数据，这可能会延迟、限制或阻止全面或加速监管批准。

在FDA审查过程中，我们需要确定成功标准和终点，以便FDA能够确定我们候选产品的临床疗效和安全性。由于我们正在开发新的疾病治疗方法，而新的终点和方法（如基因治疗）的临床经验很少，因此FDA、EMA或其他监管机构可能不认为临床试验终点提供有临床意义的结果（反映患者的切实受益）的风险增加。此外，所产生的临床数据和结果可能难以分析。即使FDA确实发现我们的成功标准得到了充分的验证，并且具有临床意义，我们也可能无法达到预先规定的终点，达到统计学显著性的程度。对于我们在项目中针对的一些超罕见遗传定义疾病，实现适当的统计功效可能具有挑战性，特别是在尚未建立描述性数据的可接受性的情况下。此外，我们用于评估特定安全性或有效性参数的不同方法、假设和应用可能会产生不同的统计结果。即使我们认为从候选产品的临床试验中收集的数据是有希望的，这些数据可能不足以支持FDA或外国监管机构的批准。临床前和临床数据可以以不同的方式解释。因此，FDA或外国监管机构可能会以与我们或我们的合作伙伴不同的方式解释这些数据，这可能会延迟、限制或阻止全面或加速监管批准。

如果我们的研究数据不能一致或充分地证明我们任何候选产品的安全性或有效性，在我们努力满足批准要求时，这些候选产品的监管批准可能会大大延迟，或者，如果我们无法满足这些要求，这些批准可能会被扣留或撤回。

对于我们的候选产品，如果获得FDA的快速通道产品、突破性疗法、优先审查或再生医学高级疗法(RMAT)认证，或获得EMA的优先药物计划(“PRIME”)，可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程，也不会增加我们的候选产品获得上市批准的可能性。

如果临床试验结果支持，我们可能会为我们的候选产品寻求快速通道、突破性治疗指定、RMAT指定、Prime方案访问或优先审查指定。快速通道产品指定旨在促进临床开发和加快对旨在治疗严重或危及生命的疾病的药物的审查，这些药物显示出解决未得到满足的医疗需求的潜力。突破性疗法被定义为一种药物，其目的是单独或与一种或多种其他药物联合治疗严重或危及生命的疾病或状况，其中初步临床证据表明，该药物可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法显著的改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。RMAT指定旨在加快再生先进疗法的批准，例如我们的基因治疗产品候选。优先审查指定旨在加快FDA对治疗严重疾病的药物的上市申请审查时间表，如果获得批准，将显著提高安全性或有效性。PRIME是EMA提供的一项计划，旨在加强对针对未得到满足的医疗需求的药物开发的支持。

对于被指定为快速通道产品或突破性疗法，或获准进入Prime方案的药物和生物制品，监管机构和试验赞助商之间的互动和沟通可以帮助确定临床开发的最有效途径。具有快速通道产品或突破性疗法的药物的赞助商也可以滚动提交营销申请，这意味着如果赞助商在提交营销申请的第一部分时支付使用费，FDA可以在赞助商向FDA提交完整的申请之前审查营销申请的部分内容。对于获得优先审查指定的产品，FDA的营销申请审查目标被缩短至6个月，而标准审查为10个月。这一审查目标是基于FDA接受上市申请审查的日期。这一申请有效期通常会增加大约两个月的时间，以便从提交之日起进行审查和决定。RMAT指定将加快批准，并将包括快速通道和突破性治疗指定的所有好处，包括与FDA的早期互动，但FDA尚未宣布确切的机制。

指定为快速通道产品、突破性治疗、RMAT、Prime或优先审查产品由监管机构酌情决定。因此，即使我们认为我们的候选产品之一符合指定为快速通道产品、突破性疗法、RMAT、Prime或优先审查产品的标准，该机构也可能不同意，并决定不进行此类指定。在任何情况下，与根据传统监管程序考虑批准的药物相比，收到候选产品的此类指定可能不会导致更快的开发过程、审查或批准，也不能确保该机构最终批准上市。此外，对于快速通道产品和突破性疗法，FDA可能会在以后决定这些产品不再符合快速通道产品、RMAT或突破性疗法的资格条件，或者对于优先审查产品，决定不缩短FDA审查或批准的时间。

我们可能无法推进我们的所有计划，我们可能会使用我们的财力和人力资源来追求特定的计划，而无法利用可能更有利可图或成功可能性更大的计划。

我们正在筹备中的项目包括40多个处于不同开发阶段的项目，涉及范围广泛的疾病和障碍。我们计划通过内部研发和战略交易来扩大我们的渠道。由于我们的资源有限，我们可能无法推进我们所有的计划。我们也可能放弃或推迟对某些计划或后来被证明具有更大商业潜力的指示的机会的追求。我们的资源分配决策可能会导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。我们在当前和未来候选产品研发计划上的支出可能不会产生任何商业上可行的产品。如果我们没有准确评估某一候选产品的商业潜力或目标市场，我们可能会通过战略合作、许可或其他特许权使用费安排放弃对该候选产品有价值的权利，在这样的情况下，我们可能会保留该候选产品的独家开发和商业化权利，或者我们可能会在某个治疗领域向该候选产品分配内部资源，而在该领域达成合作安排会更有利。

与第三方有关的风险

如果我们不能维持与第三方的协议，将我们的产品分发给患者，我们的运营和业务结果可能会受到不利影响。

我们依赖第三方将我们的产品以商业方式分销给美国的患者。我们已经与第三方物流公司签订了仓储我们的产品的合同，并与分销商和专业药店签订了向患者销售和分销我们的产品的合同。专业药房是专门为复杂或慢性疾病配药的药房，这些疾病需要高水平的患者教育和持续管理。

这个分销网络需要与我们的销售、营销和财务组织进行重要的协调。此外，未能协调财务系统可能会对我们准确报告产品收入的能力产生负面影响。如果我们不能有效地管理分销流程，我们产品的销售以及我们可能商业化的任何未来产品的销售可能会延迟或严重受损，我们的运营结果可能会受到损害。

此外，使用第三方还涉及某些风险，包括但不限于这些组织将面临的风险：

任何此类事件都可能导致产品销售下降、产品收入下降、收入损失和/或声誉受损，从而损害我们的运营和业务结果。

关于将我们的产品商业化前分销给美国以外的患者，我们已经与第三方分销商和服务提供商签订了合同，通过我们的EAP在某些国家和地区分销我们的产品。我们将需要继续扩大我们的网络，以便在我们的产品获得批准的司法管辖区进行商业分销，这也将需要第三方合同。使用分销商和服务提供商涉及某些风险，包括但不限于这些组织不遵守适用的法律法规的风险，或无法向我们提供有关我们产品的严重不良事件和/或产品投诉的准确或及时信息的风险。任何此类事件都可能导致监管行动，包括暂停或终止我们的产品在某个国家/地区的分销和销售、收入损失和/或声誉损害，这可能会损害我们的运营和业务结果。

我们依赖第三方进行我们的早期研究以及临床前和临床开发的某些方面。任何这些第三方的表现不佳或损失都可能影响我们候选产品开发的开发和商业化。

我们一直依赖并计划继续依赖第三方对我们的某些候选产品进行早期研究、临床前和临床开发的某些方面，包括我们的后续外显子跳过产品候选产品、PPMO、基因治疗和基因编辑候选产品。我们的第三方合作者可能没有为这些候选人投入足够的资源或充分开发我们的计划。如果我们的第三方合作伙伴未能向我们的任何候选产品投入足够的资源或履行其合同职责或义务，我们与任何特定候选产品相关的计划可能会被推迟、终止或失败。此外，如果我们未能向这些第三方协作者支付所需的款项，包括预付款、里程碑付款、报销或特许权使用费付款，或未能遵守我们与他们达成的协议中的其他义务，这些第三方可能不会被要求履行我们与他们各自协议下的义务，并可能有权终止此类协议。此外，如果我们的战略合作伙伴在他们的临床候选产品(包括临床封存)的开发过程中遇到监管延迟，我们将产品商业化的机会可能会被推迟。

我们还一直依赖并计划继续依赖第三方CRO来监控和管理我们正在进行的临床前和临床项目的数据完整性。我们依赖这些方来执行我们的临床前和临床试验，我们只控制他们活动的某些方面。然而，我们有责任确保我们的每项研究都按照适用的协议以及法律、法规和科学标准进行，我们对合作者和CRO的依赖不会免除我们的监管责任。

我们的第三方合作者和CRO代表我们开展工作的个人，包括他们的分包商，并不总是我们的员工，尽管我们参与了我们的早期研究以及临床前和临床计划的规划，但我们无法控制他们是否投入足够的时间和资源或对这些计划进行适当的监督，除非我们与此类第三方达成的协议向我们提供了补救措施。如果我们的合作者和CRO未能成功履行他们的合同职责或义务，或者如果他们获得的数据的质量或准确性因未能遵守我们的临床前和临床方案、法规要求或其他原因而受到影响，我们的临床试验可能会被延长、推迟或终止，我们可能无法获得监管部门对我们的候选产品的批准或成功将其商业化。因此，我们的运营结果和我们候选产品的商业前景将受到损害，我们的成本可能会增加，我们创造收入的能力可能会被推迟。

我们对第三方的依赖要求我们共享我们的专有信息，这增加了竞争对手发现这些信息或我们的专有信息被挪用或无意中泄露的可能性。

我们对第三方合作者的依赖要求我们向这些方披露我们的专有信息，这可能会增加竞争对手发现这些信息或在我们无意的情况下这些信息被挪用或披露的风险。如果这些事件中的任何一个发生，那么我们获得专利保护或其他知识产权的能力可能会受到不可挽回的威胁，并可能随之而来的是代价高昂、分散注意力的诉讼。此外，如果这些第三方停止运营，我们无法快速找到替代供应商，或者我们丢失了与我们的产品或候选产品相关的信息或物品，我们的开发计划可能会被推迟。尽管我们谨慎地管理与第三方合作伙伴和CRO的关系，但不能保证我们在未来不会遇到挑战或延误，也不能保证这些延误或挑战不会对我们的业务、财务状况和前景产生重大不利影响。

与制造业相关的风险

我们目前依赖第三方来制造我们的产品和生产我们的候选产品；我们对这些第三方的依赖，包括我们方面未能准确预测产品需求和及时确保制造能力以满足商业、EAP、临床和临床前产品需求，可能会影响产品用于商业供应的可用性或成功支持各种计划，包括研发和我们正在筹备的其他候选产品的潜在商业化。

我们依赖，并预计在可预见的未来继续依赖有限数量的第三方来制造和供应材料(包括原材料和亚单位)、原料药和药品，并提供瓶子的标签和包装以及我们的产品和候选产品的储存。具有适合我们产品和候选产品制造过程的设施和能力的第三方数量有限，这造成了我们可能无法获得我们所需数量和纯度的材料和原料药的风险。截至本年度报告之日，我们所有三种PMO商业产品的原料药和药物产品都有双重来源，ELEVIDYS药物物质和药物产品制造有一个来源，另一个来源目前正在资格审查中。

此外，增加新的制造能力的过程很漫长，往往会导致开发工作的拖延。这些设施的开发或运营的任何中断，包括但不限于由于持续的“新冠肺炎”疫情、设备或材料的订单延误、设备故障、质量控制和质量保证问题、监管延误和此类延误可能对供应链和产品可获得性的预期时间表造成的负面影响、生产产量问题、合格人员短缺、设施或业务中断或设施损坏等自然灾害，可能导致取消发货、在制造过程中损失产品或我们的产品、候选产品或材料的供应短缺。成品供应的任何延迟或中断都可能阻碍我们分销产品以满足商业需求或按我们预期的时间执行我们的商业化计划的能力，这可能导致潜在收入损失，对我们获得市场认可的能力产生不利影响，或对我们的业务、财务状况和前景产生不利影响。

如果这些第三方停止向我们提供高质量的制造和相关服务，而我们不能及时进行适当的替换，我们以计划中的商业、临床前和临床或EAP所需的足够质量和数量制造我们的产品或候选产品的能力，我们的各种产品研究、开发和商业化努力将受到不利影响。

此外，我们的制造工艺或与我们签订合同的设施中的任何问题都会使我们成为潜在合作伙伴(包括较大的制药公司和学术研究机构)的吸引力较低的合作伙伴，这可能会限制我们获得更多有吸引力的开发项目。

我们通过我们的第三方制造商，寻求生产或生产我们的产品和候选产品的供应。鉴于具备生产我们产品和候选产品的专业知识的第三方数量有限、制造这些产品所需的交货期以及相关材料的可获得性，我们可能无法以商业上合理的条款及时或根本无法建立或维持足够的商业和其他制造安排，以提供足够的产品和候选产品供应。此外，我们可能无法获得与这种安排有关的大量资金。即使在成功聘请第三方为我们的产品和候选产品执行制造流程后，此类各方也可能会因为各种原因而不遵守他们同意的条款和时间表，其中一些原因可能不在他们或我们的控制范围之内，这会影响我们在预期或要求的时限内执行与我们的产品商业化和候选产品持续开发相关的业务计划的能力。当我们签订包含排他性条款和/或重大终止处罚的长期制造协议时，我们限制了我们的运营灵活性。

我们还依赖第三方来设计、制造、获得和维护ELEVIDYS配套诊断测试的监管批准。我们或我们的合作者在开发或获得监管机构对配套诊断测试的批准方面的任何延误或失败都可能损害我们的业务，可能会造成重大损害。

我们合作伙伴之一的运营也可能受到人为或自然灾害、公共卫生流行病或流行病或其他业务中断的干扰，例如俄罗斯和乌克兰之间持续冲突造成的潜在供应链中断。此外，需要对联邦紧急事务管理署根据美国国防生产法案发布的额定订单进行优先排序，这可能会影响我们产品和候选产品的制造、供应链和分销。

用于基因治疗的产品新颖、复杂且难以制造。我们可能会遇到生产问题或不准确的需求预测，这可能会导致其他基因治疗计划的商业化或开发延迟，限制我们候选产品或未来批准的产品的供应，或以其他方式损害我们的业务。

我们目前与第三方签订了开发、制造和测试协议，以生产ELEVIDYS和我们的候选基因治疗产品。若干因素可能导致生产中断，包括人才获取/保留、设备故障、设施污染、原材料短缺或污染、自然灾害、公用事业服务中断、人为错误或供应商运作中断。

像我们这样的生物制品的物理和化学性质通常不能完全表征。因此，对成品的检测可能不足以确保产品以预期的方式运行。因此，我们采用多个步骤来控制我们的制造过程，以确保该过程有效，并严格和一致地按照该过程制造候选产品。制造过程的问题，即使是与正常过程的微小偏差，都可能导致产品发布延迟、产品缺陷或制造失败，从而导致批量故障、产品召回、产品责任索赔或库存不足。我们可能会遇到问题，无法获得足够数量和质量的临床和/或商业级材料，这些材料符合FDA、EMA或其他适用的外国标准或规范，并具有一致和可接受的生产产量和成本。批量失败或产品召回可能会导致我们推迟临床试验或产品发布，或者可能导致无法满足ELEVIDYS或其他未来基因治疗产品的商业供应需求，这可能会对我们造成高昂的成本，否则会损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

此外，FDA、EMA和其他外国监管机构可能会要求我们在任何时候提交任何经批准的产品的样品以及显示适用测试结果的协议。在某些情况下，FDA、EMA或其他外国监管机构可能会要求我们在主管当局授权发布之前不得分发大量产品。

随着我们的候选产品进入后期临床试验，按照惯例，开发计划的CMC各个方面，如制造、配方和其他流程以及给药途径，可能会被更改，以优化后期临床试验以及潜在的批准和商业化所需的扩大候选和流程。这些变化可能不会产生预期的最优化，包括生产质量和数量足以满足第三阶段临床开发或商业化的药物物质和药物产品，这可能会导致临床试验的启动或完成的延迟和更高的成本。我们可能还需要进行更多的研究，以证明新生产的药品和/或用于商业化的药品与用于临床试验的以前生产的药品和/或药品具有可比性。证明可比性可能需要我们承担额外的成本或推迟临床试验的启动或完成，如果不成功，可能需要我们完成更多的临床前研究或临床试验。

我们还可能遇到雇用和留住操作我们的制造过程所需的经验丰富的科学、质量控制和制造人员的问题，这可能会导致我们的生产延迟或难以保持遵守适用的法规要求。

此外，如果我们的第三方制造商无法满足与制造ELEVIDYS相关的要求，我们满足商业需求的能力可能会受到不利影响，这可能会导致潜在收入的损失，对我们获得市场对ELEVIDYS的接受的能力产生不利影响，或者对我们的业务、财务状况和前景产生不利影响。ELEVIDYS是我们的第一个基因治疗产品。我们可能无法准确估计这种新型产品的商业需求。如果对ELEVIDYS的商业需求比我们估计的要大，我们和我们的制造商可能无法及时完成ELEVIDYS的所有订单，这可能会对我们的业务、财务状况和前景产生不利影响。

目前，在商业层面生产我们的病毒载体或候选基因治疗产品的能力有限，如果有足够的GMP合规能力，可能会导致我们的开发计划延迟或资本支出增加，任何基因治疗产品的开发和销售如果获得批准，可能会受到实质性损害。

我们在产品和候选产品的制造过程中使用的第三方可能不符合cGMP规定。

我们的合同制造商必须根据cGMP生产我们的材料、API和药品。我们和我们的合同制造商接受FDA、EMA以及相应的州和外国当局的定期检查，以确保严格遵守cGMP和其他适用的政府法规。此外，在我们开始在第三方或我们自己的设施中商业化生产我们的候选产品之前，我们必须获得FDA的监管批准，其中包括对生产工艺和设施的审查。还必须从相应的欧盟监管机构获得生产许可，其他外国监管机构也可能要求获得生产许可。获得这种批准或授权所需的时间表尚不确定。为了获得批准，我们需要证明我们所有的工艺、方法和设备都符合cGMP，并对供应商、合同实验室和供应商进行广泛的审计。在遵守cGMP的过程中，我们有义务在生产、记录保存和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以确保产品符合适用的质量标准和其他要求。

我们对第三方制造商遵守法规和要求的情况没有直接的运营控制权。此外，cGMP的变更可能会对我们的合同生产商以合规的方式完成我们的产品和候选产品的生产工艺的能力产生负面影响，我们分别要求商业和临床试验使用。未能达到和保持cGMP和其他适用政府法规的合规性，包括未能检测或控制预期或非预期的生产错误，导致产品召回、临床暂停、延迟或拒绝批准、患者受伤或死亡。

我们的合同制造商未能遵守适用的cGMP和其他适用的政府法规，或我们的合同制造商遇到生产问题，可能会导致重大的负面后果，包括产品扣押或召回，推迟或取消临床试验，产品批准的损失或延迟，罚款和制裁，收入损失，终止候选产品的开发，声誉损害，运输延迟、库存短缺、库存注销和其他与产品有关的费用以及制造成本增加。如果我们遇到任何这些后果，我们产品的商业化和/或我们候选产品的开发工作的成功可能会大大延迟，失败或受到负面影响。

我们可能无法以足够的质量和数量或在目标时间内成功优化候选产品的生产，或无法确保在此过程中开发的知识产权的所有权，这可能会对我们产品的商业成功和/或候选产品的开发产生负面影响。

我们的重点仍然是优化后续外显子跳读候选产品和其他项目的生产，包括PPMO和基因治疗。我们可能无法在符合我们商业化、临床试验和其他业务计划的时间轴要求的时间范围内，以安全、符合cGMP条件或其他适用法律或法规要求的方式，通过与第三方制造商合作或我们自己的方式，以具有成本效益的方式，成功提高材料、API和药品的生产能力，或者根本不想

在努力提高生产能力和扩大生产规模的过程中，出现了符合cGMP要求的挑战和其他质量问题。我们在产品和候选产品的生产、包装和储存以及API或成品制剂的运输和储存过程中遇到了此类问题。此外，为了将我们的产品放行用于商业用途，并证明用于临床试验的候选产品（以及任何后续商业用途的药品）的稳定性，我们的生产工艺和分析方法必须根据监管指南进行验证。未能及时或以具有成本效益的方式成功验证或维持对我们的生产工艺和分析方法的验证，或证明我们的产品或候选产品具有足够的纯度、稳定性或可比性，或根本无法证明，可能会破坏我们的商业努力。如果未能成功验证我们的生产工艺和分析方法，或未能证明足够的纯度、稳定性或可比性，将对我们产品的商业可用性以及我们候选产品的持续开发和/或监管批准产生负面影响，这可能会严重损害我们的业务。

在我们与第三方制造商合作以提高和优化制造能力的过程中，他们可能会对我们产品或候选产品的制造工艺进行专有改进。我们可能不拥有或无法获得这些改进的所有权，或者可能必须分享这些改进的知识产权。此外，我们可能需要额外的工艺、技术和验证研究，这些可能成本高昂，我们可能无法开发或从第三方获得。未能确保大规模临床试验所需的制造工艺或候选产品的持续开发所需的知识产权，可能会导致我们的业务计划出现重大延误，或对候选产品的持续开发产生负面影响。

与我们的知识产权有关的风险

我们的成功、竞争地位和未来收入在一定程度上取决于我们的能力以及我们的许可人和其他合作者的能力，以获得、维护和捍卫我们的产品、候选产品和平台技术的专利保护，保护我们的商业秘密，并防止第三方侵犯我们的专有权。

我们目前在美国和其他保护我们的产品、候选产品和平台技术的国家和地区直接持有各种已颁发的专利和专利申请，或对已颁发的专利和专利申请拥有独家许可或选择权。我们预计将在美国和其他国家提交更多的专利申请。我们的成功在很大程度上将取决于我们是否有能力获得、维护和捍卫涵盖我们产品、候选产品和平台技术的美国和外国专利，以及为这些资产保护我们的商业秘密的能力。专利申请过程中存在许多风险和不确定性，我们不能保证我们会成功地获得、维护或保护我们的专利。即使我们的专利主张被允许，权利要求也可能不会发布，或者在发布的情况下，可能不足以保护我们的产品、候选产品或平台技术，或者可能在授权后程序中受到第三方的挑战。

制药、生物技术和其他生命科学公司的专利地位可能非常不确定，涉及复杂的法律和事实问题，重要的法律原则仍未解决。对于我们基于PMO的产品和候选产品以及基于基因治疗的产品候选来说，这种不确定性加剧了，因为目前还没有大量涉及此类技术的专利诉讼。到目前为止，美国还没有关于生物技术专利中允许的权利要求的广度的一致政策，用于确定所有技术中专利权利要求的可专利性的测试也在不断变化。美国专利商标局和其他法域的专利局经常要求限制或大幅缩小针对制药和/或生物技术相关发明的专利申请，以仅涵盖专利申请中举例说明的具体创新，从而限制了针对竞争挑战的保护范围。因此，即使我们或我们的许可方能够获得专利，专利范围也可能比预期的要小得多。因此，不能保证我们的任何专利如果被颁发，可以为我们提供多大程度和范围的保护，也不能保证专利是否会被颁发。可能向我们颁发的专利可能会受到进一步的政府审查，这最终可能导致其保护范围的缩小，而未决的专利申请在颁发之前，其请求的保护范围可能会受到极大的限制，如果根本没有颁发的话。美国以外的制药、生物技术和其他生命科学专利的情况可能会更加不确定。

作为公共政策问题，政府机构可能会面临巨大压力，要求它们限制专利保护的范围，或对事实证明成功的疾病治疗强制许可，特别是作为一种实施价格控制的策略。此外，竞争对手可能会利用这种压力来提高他们利用这些法律创造、开发和营销竞争产品的能力。

我们或许能够断言，我们的竞争对手从事的某些活动侵犯了我们当前或未来的专利权。在我们强制执行我们的专利的范围内，被指控的侵权者可能否认侵权和/或反声称我们的专利无效或不可强制执行，如果成功，可能会对我们的专利权产生负面影响。我们可能无法成功地保护必要的专利，以防止竞争对手开发、制造或商业化竞争的候选产品或产品。如果我们声称侵犯了涵盖竞争产品候选或产品以及我们自己的候选产品(S)或产品(S)的专利，或者该专利在未经我方发起的情况下受到其他挑战，则如果侵权竞争对手成功挑战我们专利(S)的有效性、可执行性或范围，则对我方候选产品(S)或产品(S)的专利保护可能会受到重大不利影响。我们的专利权可能会受到挑战、无效、规避或以其他方式不提供任何竞争优势。捍卫我们的专利地位可能需要大量的财政资源，并可能对公司的其他目标产生负面影响。即使我们成功地针对竞争对手执行了我们的专利权，我们也可能无法追回足够的损害赔偿或获得其他所需的救济。

根据《哈奇-瓦克斯曼法案》，一个或多个有动机的第三方可以提交ANDA，寻求批准根据NDA途径批准的创新者产品的仿制副本，如我们的PMO产品，或根据第505(B)(2)条为原始创新者产品的新版本或改进版本申请NDA。在某些情况下，有动机的第三方可以最早根据第505(B)(2)条提交此类ANDA或NDA，即所谓的“NCE-1”日期，即NCE专营期五年期满前一年，或者更一般地，在NDA批准后四年。允许第三方依靠其安全性和有效性数据

创新者的产品，可能不需要进行临床试验，并且可以在专利独占性到期或失去或监管独占性到期或丧失后销售产品的竞争版本，并且通常要价低得多。一旦一种产品的专利保护到期或失去，或监管机构的独占性到期或丧失，该产品的大部分收入可能会在很短的时间内大幅减少。如果我们不能成功地捍卫我们的专利和监管排他性，我们就不会从它们中获得预期的好处。因此，如果第三方成功挑战我们保护产品的专利的有效性、可执行性或范围，则第三方可以在我们的专利到期之前销售ANDA或第505(B)(2)款产品，该产品与我们的产品之一构成竞争。

专利格局在不断演变，我们或许能够断言，第三方从事的某些活动侵犯了我们当前或未来的专利权。在生物制药和制药行业，已经有，我们相信将继续有关于专利和其他知识产权的重大诉讼。因此，我们拥有、许可、选择并依赖于我们候选产品的专利和专利申请可能会受到挑战。

制药和生物技术行业知识产权方面的不确定性一直是诉讼和其他纠纷的来源，这些纠纷本身就代价高昂，而且不可预测。

诉讼、干涉、异议、各方之间的审查、行政挑战或其他类似类型的诉讼在某些情况下是必要的，过去是，将来也可能是必要的，以确定我们某些专有权利的有效性和范围，并在其他情况下确定第三方声称的与我们的候选产品或产品的制造、使用或销售相关的某些专利权的有效性、可执行性、范围或不受侵犯。我们还可能面临第三方对我们产品的专利和监管排他性的挑战，包括仿制药和/或生物仿制药制造商，他们可能选择在我们的专利或监管排他性到期之前推出或尝试推出他们的产品。诉讼、干预、异议、当事各方之间的审查、行政挑战或其他类似类型的诉讼程序是不可预测的，可能会旷日持久、费用高昂，并分散管理人员的注意力。此类诉讼的结果可能会对我们的专利或其他专有权利的有效性、可执行性和范围产生不利影响，阻碍我们制造和营销产品的能力，要求我们为侵权产品或技术寻求许可，或导致评估针对我们的重大金钱损失，这些损失可能超过我们财务报表中的应计金额(如果有)。司法或行政诉讼中的不利裁决或未能获得必要的许可证可能会阻止我们开发、制造或销售我们的产品。此外，我们能够获得的任何许可证下的付款都会减少我们从产品中获得的利润。这些情况中的任何一种都可能对我们造成财务、商业或声誉损害，或者可能导致我们的股票价格下跌或波动。

2011年9月16日，《莱希-史密斯美国发明法》(简称《莱希-史密斯法案》)签署成为法律。Leahy-Smith法案包括对美国专利法的一些重大修改，包括影响专利申请起诉方式的条款，这也可能影响专利诉讼。美国专利商标局发布了管理《莱希-史密斯法案》的法规和程序。鉴于法院系统中解释法律条款的时间很长，以及我们法律的演变性质，尚不清楚Leahy-Smith法案将对我们的业务运营产生什么影响(如果有的话)。然而，Leahy-Smith法案及其实施可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们已发布专利的执行或保护的不确定性和成本，所有这些都可能对我们的业务和财务状况产生重大不利影响。例如，第三方可以向专利审判和上诉委员会(“PTAB”)请愿，寻求通过 缔约方间审查或其他赠款后程序。如果PTAB或美国专利商标局提起各方间审查或其他诉讼，而PTAB裁定被质疑专利中的权利要求的部分或全部不可申请、不可执行或无效，则该决定如果在上诉中得到维持，可能会对我们的业务和财务状况产生实质性的不利影响。

如果第三方成功断言我们的产品、候选产品或平台技术侵犯了这些第三方的专有权，我们的业务前景将受到损害。

与我们类似，竞争对手也不断地为他们的技术寻求知识产权保护。我们的几个开发项目，特别是基因治疗项目，专注于治疗领域，这些领域多年来一直是第三方广泛研究和开发的主题，并受到第三方专利权的保护。由于我们各个技术领域的知识产权数量，我们不能确定我们没有侵犯竞争对手或其他第三方的知识产权，或者我们不会侵犯竞争对手或未来授予或创造的其他第三方的知识产权。此外，根据《美国法典》第35篇第271(E)(1)节的所谓安全港条款，我们或以我们的名义进行的与我们的候选产品开发相关的活动可能不受侵犯，因此可能被发现侵犯了第三方的专利权。我们的竞争对手或其他第三方可能已经或将来可能获得威胁、限制、干扰或剥夺我们在重要商业市场制造、使用和销售我们的产品、候选产品或平台技术的能力的专利。

由于我们各种合作伙伴、合作者、许可人、CRO、CMO等的性质，我们可能会因这些第三方与我们的候选产品相关的活动而受到侵权索赔，无论此类活动是否得到我们的授权。此外，我们可能有合同义务，以赔偿这些合作伙伴的侵权索赔或声明救济。因此，如果提出此类索赔的第三方成功地获得了侵权和有效性的最终判决，我们可能会受到大量不可预见的成本、分心和经济责任的影响。

为了保持或获得对我们的产品和候选产品的运营自由，我们可能会产生巨额费用，包括与第三方签订协议而需要支付里程碑和版税的相关费用。此外，如果我们挑战我们竞争对手的专利权，或者以其他方式对侵权、挪用、违约或相关索赔的指控进行辩护，我们可能会招致巨额成本，最终可能不会成功。

如果我们的产品、候选产品或平台技术被指控侵犯或被认定侵犯他人的可强制执行的专有权，我们可能会产生大量成本，并可能不得不：

这些事件中的任何一项都可能导致产品和候选产品的开发延迟或停止，并因此严重损害我们的潜在收益、财务状况和运营。我们的候选产品和产品的专利格局正在不断发展，包括商业实体和学术机构在内的多方可能拥有索赔的权利，或者可能正在寻求额外的索赔，这可能为这些各方提供一个基础，以断言我们的产品、候选产品或平台技术侵犯了这些各方的知识产权。在生物制药和制药行业，已经有，我们相信将继续有关于专利和其他知识产权的重大诉讼。

与我们的业务运营相关的风险

不遵守医疗保健和其他法规将受到重大处罚，我们的业务、运营和财务状况可能会受到不利影响。

作为一家药品制造商，在美国境内，某些联邦和州医疗保健法律和法规适用于或影响我们的业务。这些法律可能会约束我们开展业务的业务或财务安排和关系，包括我们如何对我们的产品进行研究、营销、销售和分销。这些法律法规包括：

联邦和州法律的数量和复杂性都在继续增加，政府正在使用更多的资源来执行这些法律，并起诉据信违反这些法律的公司和个人。我们预计，在可预见的未来，政府将继续审查药品销售和营销做法以及其他活动，并使我们面临政府调查和执法行动的风险。鉴于法律法规的广泛性，对某些法律法规的指导有限，以及政府对法律法规不断变化的解释，政府当局可能会得出结论，我们的商业做法是不合规的。

我们实施了基于行业最佳实践的合规计划，旨在确保我们的活动符合所有适用的法律、法规和行业标准。虽然我们的合规计划旨在检测和防止潜在的违规行为，但我们不能确保合规。如果我们的业务被发现违反了上述任何法律或适用于我们的任何其他法律、规则或法规，我们将受到惩罚，包括民事和刑事处罚、损害赔偿、罚款以及削减或重组我们的业务。对我们业务的任何处罚、损害赔偿、罚款、削减或重组都可能对我们的业务运营能力和财务业绩产生不利影响。对政府调查作出回应，为提出的任何索赔进行辩护，以及由此产生的任何罚款、恢复原状、损害赔偿和处罚、和解付款或行政行动，以及股东或其他第三方提起的任何相关诉讼，都可能对我们的声誉、业务和财务状况产生实质性影响，并转移我们管理层对业务运营的注意力。即使我们成功地抵御了针对我们违反法律的诉讼，但该诉讼和我们的辩护仍可能导致我们产生巨额法律费用，并转移我们管理层对业务运营的注意力。此外，实现并持续遵守适用的联邦和州隐私、安全、欺诈和报告法可能会被证明代价高昂。

政府定价要求，如医疗补助药品退税计划、其他联邦政府计划和州价格透明度法律下的要求，及其相关的报告和支付义务需要严格遵守；我们如果不遵守这些要求，可能会受到惩罚、制裁和罚款，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生实质性的不利影响。

我们参加了医疗补助药品回扣计划、PHS 340B药品定价计划、美国退伍军人事务部、联邦供应时间表或FSS、定价计划和Tricare零售药房计划，并有义务向联邦医疗保险计划报告某些药品的平均销售价格。定价和返点计算因产品和计划而异，非常复杂，通常会受到我们、政府或监管机构以及法院的解释，这可能会随着时间的推移而变化和发展。要求可能会发生变化。

如果我们意识到我们上一季度或其他时间段的报告不正确或由于重新计算定价数据而发生了变化，我们通常有义务重新提交更正后的数据并提供退款或其他对账。价格重新计算可能会影响我们根据PHS 340B药品定价计划向某些客户提供产品的最高价格，并增加我们的一般成本。

如果我们被发现故意向政府提交任何虚假的价格或产品信息，如果我们被发现在报告我们的平均销售价格时做出了虚假陈述，如果我们没有及时提交所需的价格数据，或者如果我们被发现向某些客户收取的价格超过法定的最高价格，我们可能会受到民事罚款。CMS还可以决定终止我们的医疗补助药品回扣协议。我们未能履行医疗补助药品回扣计划和其他政府计划规定的报告和付款义务，可能会对我们的财务业绩产生负面影响。

有几个州已经通过或正在考虑立法，要求或声称要求公司报告定价信息，包括专有定价信息。这种报告要求并不总是明确规定的，如果不按照这些要求适当披露，可能会受到处罚。

如果我们、我们的合作者或由我们或我们的合作者聘用的任何第三方制造商未能遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能会受到罚款或处罚，或产生可能损害我们业务的费用。

我们、我们的合作者以及我们雇佣的任何第三方制造商都要遵守众多的环境、健康和安全法律和法规，包括那些管理实验室程序以及危险材料和废物的产生、处理、使用、储存、处理、制造、运输和处置的法律和法规，以及与职业健康和安全有关的法律和法规，包括那些关于实验室程序、接触血液传播病原体和处理生物危险材料的法律和法规。我们的业务涉及使用危险材料，包括有机和无机溶剂和试剂。尽管我们相信我们的活动在所有实质性方面都符合此类环境法律，但不能保证将来不会因人为错误、事故、设备故障或其他原因而违反这些法律。环境、健康和安全法律规定的责任可以是连带责任，不考虑过错或疏忽。不遵守过去、现在或未来的法律可能会导致施加巨额罚款和处罚、补救费用、财产损失和人身伤害索赔、许可证丢失或停止运营，任何这些事件都可能损害我们的业务和财务状况。我们预计我们的运营将持续受到其他新的环境、健康和工作场所安全法律的影响，尽管我们无法预测任何此类新法律的最终影响，但它们可能会增加合规成本或导致风险或处罚增加，这可能会损害我们的业务。

此外，对于任何当前或未来的合作者或第三方合同制造商的运营，如果他们未能遵守适用的环境、健康和安全法律法规或妥善处理与我们的产品或候选产品相关的废物，我们可能要对由此产生的任何损害、声誉损害或我们的产品或候选产品的制造和供应中断承担责任。

美国的全面税制改革和未来指引可能会对我们的业务和财务状况产生不利影响。

减税和就业法案TCJA包含对公司税收的重大变化，包括将美国公司税率从35%降至21%，取消美国对外国收入的税收，以及将美国公司税率从2017年12月22日降至2017年12月22日。（除某些重要例外情况外），不论是否汇回本国，对离岸收入按较低税率一次性征税，限制利息费用的税收扣除，对某些新投资的立即扣除，而不是随着时间的推移对折旧费用的扣除，以及修改或废除许多商业扣除和信贷。于二零二零年三月二十七日，特朗普总统签署《冠状病毒援助、救济和经济安全法案》或《关怀法案》成为法律，当中包括若干税法变动，旨在因应COVID-19疫情刺激美国经济，包括对经营亏损净额、利息扣除限制及工资税事宜的处理作出暂时有利的变动。

我们将继续监控美国税法的变化，以及公司运营所在的国际司法管辖区的拟议和颁布的立法的影响，这些立法可能会对我们的税收拨备、现金纳税义务和有效税率产生重大影响。

COVID-19疫情已导致并可能继续导致我们的商业化、临床试验、制造及其他业务营运中断，可能对我们的业务、财务状况、经营业绩、现金流量及前景造成重大不利影响。

COVID-19疫情已对全球公共卫生及经济构成重大挑战。COVID-19的迅速传播和感染率的回升导致了各种公共卫生安全措施的实施，并对美国和其他国家的医疗资源、设施和提供者造成了不利影响。为应对疫情，医疗服务提供者已重新分配（且可能需要进一步重新分配）有限的资源及人力，以专注于治疗COVID-19患者，并因担心COVID-19在该等环境中传播而对前往医院及其他医疗机构实施限制。这些反应可能会因疫情持续时间、新病毒株导致的感染率周期性飙升、有关冠状病毒严重性的新信息以及遏制冠状病毒或治疗其影响的行动而延长。这些行动已经并可能在未来对商业化、临床试验、生产和其他业务运营产生负面影响，包括：

上述任何因素均可能对我们的业务、财务状况、经营业绩、现金流量及前景产生重大不利影响。 COVID-19对我们及我们第三方合作伙伴业务的影响程度将取决于未来发展，而未来发展具有高度不确定性，且无法有信心地预测，包括COVID-19再次出现、额外或修改的政府行动、有关COVID-19严重程度的新信息以及为遏制病毒或应对其影响而采取的行动等。 尤其是COVID-19在全球持续蔓延的速度，以及为遏制病毒传播而采取的干预措施的力度，将决定疫情对我们业务的影响。

我们使用净营业亏损结转和其他税务属性抵销未来应税收入的能力可能会受到国内税法规定的限制，某些交易或某些交易的组合可能会导致我们使用净营业亏损的能力受到重大额外限制。

在我们的历史中，我们遭受了巨大的损失，随着我们追求我们的商业战略，预计还会产生更多的损失。在我们继续产生应税亏损的情况下，未使用的亏损将结转以抵消未来应税收入的一部分，如果有的话，如果在2018年1月1日之前产生的结转到期的话。一般而言，根据《国税法》第382条的规定，公司“所有权变更”后，其利用变更前净营业亏损和某些其他税务资产(包括研发税收抵免)来抵销未来应纳税所得额的能力受到限制。一般而言，如果某些股东的总股票持有量在测试期间(通常为三年)内比这些股东的最低持股百分比增加50个百分点以上，就会发生所有权变更。所有权的变更可能会限制我们在纳税年度利用我们的净营业亏损和税收抵免结转的能力，包括或之后的“所有权变更”。此类限制可能导致在2018年前产生的部分结转营业亏损净额在使用前到期，并可能是相当大的。若该等变动已经发生或确实发生，则与结转净营业亏损及某些其他税务资产有关的税务优惠可能会受到限制或丧失。此外，根据《守则》第382条颁布的拟议美国财政部法规如果最终敲定，可能会对公司在所有权变更后利用变更前净营业亏损结转或其他属性的能力产生重大影响。对使用净营业亏损和税收抵免来抵消未来应税收入的能力施加的限制可能要求我们比我们估计的时间更早地缴纳美国联邦所得税，或者在此类限制无效的情况下比其他情况下要求的更早，并可能导致此类净营业亏损和税收抵免到期而未使用，在任何情况下都会减少或消除此类净营业亏损和税收抵免的好处，并可能对我们的财务状况产生不利影响。类似的规则和限制可能适用于州所得税目的。在州一级，也可能存在暂停或以其他方式限制使用净营业亏损结转或其他属性的时期，这可能会加速或永久增加州应缴税款。由于围绕我们实现这些税收优惠能力的不确定性，这些净营业亏损已被估值准备金完全抵消。

《2022年通货膨胀率降低法案》等实施了15%的企业账面最低税率，该税率可能适用于合并后的公司集团，其调整后的财务报表收入在三年内超过10亿美元。BMT有各种限制，包括对可用净营业亏损结转的更严格限制，如果适用于我们，可能会影响其现金纳税义务和利用税收属性的能力。

此外，由于税基的侵蚀和利润转移，经济合作与发展组织的最终建议以及特定国家的反避税举措，许多我们开展业务的司法管辖区已经或预计将采用税法改革。此外，BMT目前的提议可能会导致非美国司法管辖区征收的税收增加。这样的税法变化和反避税举措增加了不确定性，并可能对我们的税收拨备、现金纳税义务和有效税率产生不利影响。

我们正在逐步结束我们到期的美国政府合同，美国政府可能会拒绝支付目前欠我们的部分或全部未偿款项。此外，我们传染病项目的进一步发展可能会受到美国政府保留的知识产权和其他权利的限制。

我们历来依赖美国政府的合同和奖励来资助和支持某些传染病发展项目。这些合同已到期，我们目前正在进行合同结清活动。美国政府有权在最终支付成本和费用之前进行额外的审计。如果我们不能充分支持发生的费用或其他政府要求，政府可能会拒绝支付目前欠我们的部分或全部未偿款项。此外，在美国政府合同终止或到期后，美国政府可能有权开发我们根据该合同开发的所有或部分候选产品。

我们的员工、主要调查人员、顾问和战略合作伙伴可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求以及内幕交易。

我们面临员工、首席调查员、顾问和战略合作伙伴欺诈或其他不当行为的风险。这些方的不当行为可能包括故意不遵守FDA和非美国监管机构的规定、向FDA和非美国监管机构提供准确信息、遵守美国和国外的医疗欺诈和滥用法律法规、准确报告财务信息或数据或向我们披露未经授权的活动。我们采用了适用于所有员工的行为准则，但并非总能识别和阻止员工的不当行为，我们为检测和防止此类活动而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，也无法保护我们免受因未能遵守这些法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。如果对我们采取任何此类行动，而我们未能成功捍卫自己或维护我们的权利，则这些行动可能会对我们的业务产生重大影响，包括处以巨额罚款或其他制裁。

未能留住我们的关键人员或无法吸引和留住更多的合格人员，将导致我们未来的增长和竞争能力受到影响。

我们高度依赖我们高级管理层主要成员的努力和能力。此外，我们拥有在RNA靶向治疗和基因治疗技术方面具有重要和独特专业知识的科学人员。失去我们管理团队或员工中任何一名主要成员的服务可能会阻碍我们实现我们的业务目标。

生物技术领域对合格人才的竞争是激烈的，我们未来的成功取决于我们吸引、留住、激励和支持这类人员的能力。新冠肺炎疫情加剧了劳动力竞争和劳动力短缺。为了成功地开发和商业化我们的产品，我们将被要求留住关键的管理和科学员工。在某些情况下，我们可能还需要扩大或更换我们的员工和管理人员。此外，我们依赖某些顾问和顾问，包括科学和临床顾问，帮助我们制定和推进我们的研发计划。我们的顾问和顾问可能受雇于其他实体，或根据与第三方签订的咨询或咨询合同作出承诺，这限制了他们对我们的可用性，或者两者兼而有之。如果我们不能吸引、吸收或留住这些关键人员，我们推进项目的能力将受到不利影响。

近年来，关键员工的离职率变化很大。在过去的几年里，我们进行了几次高管管理层的变动。领导层的更迭本身就很难管理，可能会给我们的业务带来不确定性或中断，或者可能会增加其他关键官员和员工离职的可能性。如果我们失去了一个或多个高级管理层或关键员工的服务，或者如果他们中的一个或多个决定加入竞争对手或以其他方式与我们竞争，我们的业务可能会受到损害。

与我们的财务状况和资本要求有关的风险

我们自成立以来就出现了运营亏损，我们可能无法实现或维持盈利。

截至2023年12月31日，我们的累计赤字为44亿美元。尽管我们目前在美国有四种获得商业批准的产品，但我们认为，我们需要一些时间来保持盈利能力和运营的正现金流。由于我们的产品和候选产品针对的是小患者群体，因此每个患者的药物定价必须很高，才能收回我们的开发和制造成本，为足够的患者支持计划提供资金，为更多的研究提供资金，并实现盈利。我们可能无法以足够高的价格维持或获得足够的销售量，以证明我们的产品开发努力以及我们的销售、营销和制造费用是合理的。

我们通常产生与我们的技术和候选产品的研究和开发相关的费用，以及我们在建设业务基础设施时发生的一般和管理费用。我们预计，如果和/或当我们：

因此，我们预计至少在2023年之前将继续遭受重大运营亏损。由于与开发生物制药产品相关的众多风险和不确定性，我们无法预测未来亏损的程度，也无法预测我们何时或是否会盈利。

我们可能需要筹集额外的资金，这些资金可能无法以可接受的条件提供，或者根本不能。如果不能在需要时获得这笔必要的资金，我们可能会被迫推迟、限制或终止我们的产品开发努力或其他业务。

我们可能在未来不时需要额外的资金，以满足FDA上市后批准的要求，并营销和销售我们的产品，以及继续开发我们正在开发的候选产品，为我们正在开发的其他候选产品的潜在商业化做准备，扩大我们的产品组合，并继续或加强我们的业务开发努力。我们可能需要的实际资金数量，以及我们拥有或能够筹集到的资本的充足程度，将由许多因素决定，其中一些因素在我们的控制之下，另一些因素在我们无法控制的范围内。

虽然我们目前资本充足，但我们可能会比目前运营计划下预期的更早使用可用的资本资源。此外，我们的运营计划可能会发生变化。我们可能需要或选择比计划更早地寻求额外资金，通过股权或债务融资、政府或其他第三方资金、营销和分销安排以及其他合作、战略联盟、资助的研发安排和许可安排或这些方法的组合。无论如何，我们预计需要额外的资金来扩大未来的开发努力，获得监管部门的批准，并将我们的候选产品商业化。在当前的经济环境下筹集资金可能会带来额外的挑战。即使我们认为我们有足够的资金用于目前或未来的运营计划，如果市场状况有利或根据特定的战略考虑，我们可能会寻求额外的资本。

任何额外的筹款努力可能会转移我们的管理层对他们日常活动的注意力，这可能会对我们开发和商业化我们的候选产品的能力产生不利影响。此外，我们不能保证未来的融资将以足够的金额或我们可以接受的条款(如果有的话)提供。如果我们从我们的关键临床项目中收到负面数据，或者在我们的开发、制造或监管活动或商业化努力中遇到其他重大挫折，我们的股价可能会下跌，这将使未来的融资变得更加困难。此外，任何融资条款都可能对我们股东的持股或权利产生不利影响。出售额外的股权或可转换证券可能会稀释我们所有的股东。债务的产生可能会导致固定支付义务的增加，我们可能需要同意某些限制性公约，例如对我们产生额外债务的能力的限制，对我们获取、销售或许可知识产权的能力的限制，以及可能对我们开展业务的能力产生不利影响的其他运营限制。我们也可能被要求通过与合作伙伴的安排或其他方式寻求资金，而不是在其他情况下是可取的，并且我们可能被要求放弃对我们的一些技术或产品候选的权利或以其他方式同意对我们不利的条款，其中任何一项都可能对我们的业务、运营结果和前景产生重大不利影响。

如果我们不能及时获得资金，我们可能被要求大幅削减、推迟或停止我们的一个或多个研究或开发计划或任何产品的商业化(如果获得批准)，或者无法根据需要扩大我们的业务或以其他方式利用我们的商机，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大影响。

筹集额外资本可能会稀释我们现有的股东，限制我们的运营，或者要求我们放弃权利。

我们可能会通过私募和公开发行、债务融资、合作以及战略和许可安排相结合的方式寻求额外资本。如果我们通过出售普通股或可转换或可交换为普通股的证券来筹集额外资本，我们股东在我们公司的所有权权益可能会被稀释。此外，任何此类证券的条款可能包括清算或其他对我们股东权利产生重大不利影响的优惠。债务融资如果可行，可能会增加我们的固定支付义务，并可能涉及一些协议，其中包括限制或限制我们采取特定行动的能力的契约，如招致额外债务、进行资本支出或宣布股息。如果我们通过与第三方的合作、战略伙伴关系和许可安排筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的候选产品、我们的知识产权、未来收入流的宝贵权利，或者以对我们不利的条款授予许可。

我们在编制综合财务报表和精简综合财务报表时所作的估计和判断，或我们所依赖的假设，可能会被证明是不准确的。

我们的综合财务报表和简明综合财务报表是根据美国公认的会计原则编制的。编制这些综合财务报表需要我们作出估计和判断，这些估计和判断会影响我们资产、负债、收入和费用的报告金额、我们应计的费用金额以及或有资产和负债的相关披露。此类估计和判断包括收入确认、库存、股票奖励的估值、研发费用和所得税。我们的估计是基于我们已知的历史经验、事实和情况以及我们认为在这种情况下合理的各种其他假设。然而，我们不能保证我们的估计或其背后的假设不会随着时间的推移而改变或证明是不准确的。如果是这样的话，我们可能被要求重新申报我们的合并财务报表或精简合并财务报表，这反过来可能使我们受到证券集体诉讼的影响。对与重述我们的综合财务报表或精简综合财务报表有关的此类潜在诉讼进行辩护将是昂贵的，并需要我们管理层的大量关注和资源。此外，我们对任何此类诉讼的最终解决义务所提供的保险可能不够充分。由于这些因素，任何此类潜在的诉讼都可能对我们的财务业绩产生重大不利影响，并导致我们的股价下跌，进而可能使我们受到证券集体诉讼的影响。

与我们普通股相关的风险

我们的股票价格波动很大，可能会因我们无法控制的因素而波动。

生物技术公司的证券(包括我们的证券)的市场价格和交易量历来是不稳定的。我们的股票交易价格有很大的波动，特别是与我们从监管部门收到的反馈的公开沟通有关。例如，在过去的12个月里，我们的股票在一天内上涨了31%，或在一天内下跌了37%。市场不时地经历了显着的价格和

与特定公司的经营业绩无关的交易量波动。我们普通股的市场价格可能会因各种因素而大幅波动，包括但不限于：

广泛的市场和行业因素可能会严重影响公司股票的市场价格，包括我们的股票，无论实际经营业绩如何。例如，由于通货膨胀、利率上升和整体市场波动，生物制药公司的交易价格一直高度波动。此外，我们的行动和业绩可能会受到政治或内乱或军事行动的影响，包括俄罗斯和乌克兰之间持续的冲突。此外，在过去，在整体市场和某一公司证券的市场价格出现波动后，这些公司经常会被提起证券集体诉讼。这样的诉讼可能会导致巨额费用，并转移我们管理层的注意力和资源。

我们的收入和经营业绩可能会大幅波动， 这可能会对我们的股票价格产生不利影响。

我们的收入和经营业绩可能会在年度和季度之间以及与上一年同期相比有很大的不同。差异可能由一个或多个因素造成，包括但不限于：

此外，在未来的一个或多个时期，我们的经营业绩可能会低于证券分析师和投资者的预期。在这种情况下，我们普通股的市场价格可能会下跌。

我们的公司注册证书、章程和特拉华州法律的条款可能会阻止对我们的收购要约，可能会被认为是有利的，并阻止或挫败任何更换或罢免当时的管理层和董事会的尝试。

我们的公司注册证书和章程中的某些条款可能会使第三方更难获得对我们的控制权或对我们的董事会和管理层进行变更。这些规定包括：

此外，我们受特拉华州公司法第203条的规定管辖，该条款可能禁止股东拥有我们已发行有表决权股票的15%或更多的某些业务合并。我们的公司注册证书、我们的章程和特拉华州公司法中的这些和其他条款可能会使股东或潜在收购者更难获得对我们董事会的控制权，或者发起当时的董事会反对的行动。

根据已发行的股票奖励，我们可以发行相当数量的普通股，我们预计将发行额外的股票奖励和普通股，以吸引和留住员工、董事和顾问。我们还可以发行普通股，为我们的运营提供资金，并与我们的战略目标相关。授予和行使这些奖励和出售股份将稀释现有证券持有人的利益，并可能压低我们普通股的价格。

目前，我们修订和重新发布的公司注册证书授权发行最多1.98亿股普通股。截至2023年12月31日，根据各种激励股票计划，约有9370万股普通股流通股和未偿还奖励用于购买1180万股普通股。此外，截至2023年12月31日，根据我们的2018年股权激励计划，未来可供发行的普通股约为510万股，根据经修订和重新调整的2013年员工股票购买计划可供发行的普通股约为30万股，根据我们的2014年就业开始激励计划可供发行的普通股约为60万股。

我们可能会增发股票，根据2018年股权激励计划、2013年员工购股计划或2014年就业开始激励计划向我们的员工、高级管理人员、董事和顾问授予股权奖励。我们还可能不时发行额外的普通股和认股权证，为我们的运营提供资金，并与收购和许可等战略交易有关。例如，在2020年2月，我们就与罗氏签订合作协议向罗氏金融发行并出售了2,522,227股普通股。

增发普通股或认股权证以购买普通股，以及可能发生此类发行或行使已发行认股权证或股票期权的看法，可能会对其他股东产生稀释影响，并可能对我们普通股的市场价格产生重大负面影响。

未来我们的普通股在公开市场上的销售可能会导致我们的股价下跌。

在公开市场上出售我们的大量普通股，包括我们管理层或董事会成员的出售，或认为这些出售可能发生的看法，可能会压低我们普通股的市场价格，并可能削弱我们通过出售额外股本或与股本相关的证券筹集资金的能力。

与我们的可转换优先票据相关的风险

支付2024年到期的1.50%债券(“2024年债券”)和2027年到期的1.25%债券(“2027年债券”，连同2024年债券，“债券”)需要大量现金，我们可能没有足够的现金流来偿还债务。

2017年，我们根据我们作为发行人和美国银行全国协会作为受托人之间的某一契约，于2019年11月14日发行了本金总额为5.7亿美元的票据。2022年9月，我们根据作为发行人的我们和作为受托人的美国银行全国协会之间的日期为2022年9月16日的某些契约，发行了本金总额为11.5亿美元的2027年票据，其中包括以私募方式向Michael A.Chambers Living Trust发行的2000万美元的2027年票据。2022年9月，我们进行了单独的私下协商交易，以回购部分未偿还2024年票据；2023年3月，我们与2024年未偿还票据本金总额为3.135亿美元的持有人签订了单独的私下协商交换协议，根据这些协议，这些2024年票据交换为我们普通股的股票。我们是否有能力按期支付本金、支付利息或为我们的债务(包括债券)提供再融资，须视乎我们未来的表现而定，而这些表现会受到很多因素的影响，包括经济、财务、竞争及其他非我们所能控制的因素。我们预计我们的业务在可预见的未来无法从运营中产生现金流，足以偿还债务和进行必要的资本支出，因此我们可能需要采用一个或多个替代方案，例如出售资产、重组债务或以可能繁琐或高度稀释的条款获得额外股权资本。我们是否有能力为2024年到期的2024年不可赎回的剩余未偿还债券和2027年到期的2027年债券进行再融资，将取决于当时的资本市场和我们的财务状况。我们可能无法从事这些活动中的任何一项或以理想的条款从事这些活动，这可能导致我们的债务违约，并限制我们在规划和应对业务变化方面的灵活性。

我们可能没有能力在发生重大变化时按需要筹集回购债券所需的资金，而我们未来的债务可能会限制我们回购债券的能力。

票据持有人将有权要求本公司于发生基本变动时以现金购回其票据，购回价相等于将予购回票据本金额的100%，另加应计及未付利息（如有）。根本性变化也可能构成违约或提前还款事件，并导致我们当时存在的债务提前到期。吾等无法向阁下保证，吾等将有足够财务资源或将能够安排融资，以就持有人于发生基本变动时交回购回的任何票据以现金支付基本变动购回价。此外，根据我们当时现有的信贷融资或其他债务（如有）的限制，我们可能无法在发生根本性变化时回购票据。我们未能于需要时于根本变动时购回票据将导致票据违约事件，而该违约事件可能构成我们其他债务（如有）条款下的违约。倘于任何适用通知或宽限期后加快偿还相关债务，我们可能没有足够资金偿还债务及购回票据。

与票据相关的上限看涨期权交易可能会影响我们普通股的价值。

就票据而言，我们与若干金融机构订立有上限认购交易（“有上限认购交易”）。上限认购交易预计将普遍减少票据转换为我们普通股股份后的潜在稀释。

就建立其对上限认购交易的初始对冲而言，该等金融机构或其各自的联属公司可能已就我们的普通股订立各种衍生工具交易及╱或购买我们的普通股。金融机构或其各自的联属公司可在票据到期前，通过订立或解除与我们的普通股有关的各种衍生工具及╱或在二级市场交易中买卖我们的普通股或我们的其他证券，修改其对冲头寸。这项活动可能会对我们的普通股价值产生影响。

一般风险

不利的全球经济状况可能会损害我们的业务、财务状况或经营业绩。

我们的经营业绩可能会受到全球经济和全球金融市场总体状况的影响。严重或长期的经济衰退，包括利率上升和通货膨胀的影响（例如美国最近的通货膨胀率上升），可能会对我们的业务造成各种风险，包括对我们候选产品的需求减弱，以及我们在需要时以可接受的条款筹集额外资金的能力。经济疲软或衰退可能会给我们的制造商带来压力，可能导致制造业中断，或导致第三方付款人或我们未来的合作者延迟支付我们的服务。上述任何一种情况都可能损害我们的业务，我们无法预测当前经济环境和金融市场状况可能损害我们业务的所有方式。

我们可能会受到产品责任索赔，我们的保险可能不足以涵盖损害赔偿。

我们和我们的合作者在临床试验、扩大使用计划、产品销售或在紧急使用车辆下使用我们的候选产品的当前和未来使用，可能会使我们面临医疗产品制造、临床试验、营销和销售所固有的责任索赔。这些声明可能由消费者或医疗保健提供者直接提出，也可能由制药公司、我们的合作者或其他销售此类产品的人间接提出。无论其价值或最终结果如何，我们未来可能会因此类产品责任索赔而遭受财务损失。我们已就临床试验及销售商业产品购买商业一般责任保险。然而，我们可能无法以合理的成本或足够的金额维持保险范围，以保护我们免受所有损失。倘就未投保负债或超出投保负债向我们提出成功的产品责任申索或一系列申索，我们的资产可能不足以支付该等申索，而我们的业务营运可能受损。

违反《通用数据保护条例》或英国GDPR可能会使我们面临巨额罚款。

GDPR和英国GDPR通过扩大个人数据的定义以包括编码数据，并要求更改知情同意实践以及向临床试验受试者和研究者发出更详细的通知，增加了我们对在欧洲经济区成员国和英国进行的临床试验的义务。此外，GDPR和英国GDPR增加了对位于欧洲经济区和英国的临床试验机构将个人数据从这些机构转移到被认为缺乏足够数据保护水平的国家（如美国）的审查。这可能高达全球收入的4%或2000万欧元（英国为1750万英镑），两者以金额较大者为准，并赋予资料当事人就违反保障资料规定而提出私人诉讼的权利。遵守这些指令是一个严格和耗时的过程，需要进行审查和更新，这可能会增加我们的成本

尽管我们做出了这些努力，但我们仍有可能因与欧洲和英国的合作而受到罚款和处罚、诉讼和声誉损害。活动

我们已经扩大，并可能继续扩大我们的组织，并可能在管理这种增长方面遇到困难，这可能会扰乱我们的业务。

为了支持我们业务活动的扩展，我们已经扩大并可能继续扩大我们的全职员工基础，以及我们的顾问和承包商基础。我们的管理层可能需要将不成比例的注意力从我们的日常活动中转移出来，并投入大量时间来管理这些增长活动。我们有能力妥善管理我们的增长，并保持遵守所有适用的规则和法规，这将要求我们继续改善我们的运营，法律，财务和管理控制，以及我们的报告系统和程序。我们可能无法有效地管理我们的业务扩张，这可能导致我们的基础设施薄弱、运营失误、失去商机、员工流失以及剩余员工的生产力下降。我们的增长可能需要大量的资本支出，并可能转移其他项目的财务资源，例如开发额外的候选产品。如果我们的管理层无法有效地管理我们的增长，我们的费用可能会比预期增加，我们产生和/或增加收入的能力可能会降低，我们可能无法实施我们的业务战略。

我们的销售和经营受到国际业务风险的影响。

我们正在增加我们在国际市场的业务，包括新兴市场，使我们面临许多可能对我们的业务和收入产生不利影响的风险，例如：

此外，我们的国际业务受到美国法律的监管。例如，《反海外腐败法》(FCPA)禁止美国公司及其代表向任何外国政府官员、政府工作人员、政党或政治候选人支付、提出支付、承诺支付或授权支付任何有价值的东西，目的是获得或保留业务，或以其他方式获得优惠待遇或影响以官方身份工作的人。在许多国家，我们经常接触的医疗保健专业人员可能符合FCPA对外国政府官员的定义。不遵守国内或国外法律可能会导致各种不利后果，包括：可能延迟批准或拒绝批准产品、召回、扣押或从市场上撤回批准的产品、中断产品的供应或可获得性或暂停出口或进口特权、实施民事或刑事制裁、起诉负责我们国际业务的高管以及损害我们的声誉。我们在美国以外销售产品的能力受到任何重大损害，都可能对我们的业务和财务业绩产生不利影响。

我们严重依赖信息技术，该技术的任何故障、不足、中断或安全漏洞，包括任何网络安全事件，都可能损害我们有效运营业务的能力。

在我们的正常业务过程中，我们收集和存储敏感数据，包括知识产权、我们的专有业务信息和供应商的信息，以及使用我们的商业产品的患者的个人身份信息。

批准的产品、临床试验参与者和员工。同样，我们的第三方提供商拥有我们的某些敏感数据。这些信息的安全维护对我们的运营和业务战略至关重要。我们正在进行的运营活动也依赖于正常运行的计算机系统。尽管我们采取了安全措施，但我们的信息技术和基础设施仍容易受到攻击或入侵。任何此类入侵都可能导致我们的网络受到实质性损害，存储在那里的信息可能被访问、公开披露、丢失、被盗或永久或临时无法访问。此外，我们可能不会及时发现系统入侵。攻击可能会对我们的业务、运营或财务业绩产生实质性影响。任何此类信息的访问、披露或其他丢失，包括我们的数据被第三方提供商泄露，都可能导致法律索赔或诉讼，以及根据保护个人信息隐私的法律承担的责任，扰乱我们的运营并损害我们的声誉，这可能对我们的业务产生不利影响。我们还可能需要支付“勒索软件”来重新访问我们的系统。

此外，隐私和数据保护法律的解释和适用可能因国家而异，可能会产生不一致或相互冲突的要求，从而增加我们在遵守此类法律时产生的成本。欧盟的GDPR和英国的GDPR声称拥有广泛的领土范围，包括处理个人数据的一系列广泛要求，包括公开披露重大数据泄露，并对不遵守规定的行为处以高达2000万欧元(英国为1750万GB)的实质性处罚。或上一财年全球年收入的4%。我们遵守GDPR、英国GDPR和其他隐私和数据保护法律的努力带来了巨大的成本和挑战，而且随着时间的推移，这些成本和挑战可能会增加，我们面临着与违反现有或未来数据隐私法律法规相关的巨额罚款或诉讼。

此外，CPA还包括适用于许多在加州做生意的企业的重大隐私义务。CPA要求向加州消费者披露信息，强制实施有关收集或使用有关未成年人的信息的规则，并赋予消费者隐私权，例如知道数据是否出售或披露给谁的权利，要求公司删除收集的个人信息的权利，更正不准确信息的权利，限制使用敏感信息的权利，选择不出售个人信息或将个人信息共享用于跨上下文行为广告的权利，以及当消费者行使隐私权时在价格或服务方面不受歧视的权利。不遵守这些要求将受到民事制裁，包括罚款和处罚。CPA规定了对违规行为的民事处罚，以及对数据泄露的私人诉权，预计这将增加数据泄露诉讼。我们将需要不断评估并可能更新我们的隐私计划，以确保符合CPA、GDPR、英国GDPR和其他适用的隐私法，并将在我们努力遵守的过程中产生额外的成本和支出。

我们可能会因诉讼和其他纠纷而产生巨额费用。

在正常业务过程中，我们可能，在某些情况下已经卷入诉讼和其他纠纷，如证券债权、知识产权挑战，包括USPTO宣布的干预，以及员工事务。即使在花费了大量资金和公司资源来捍卫我们在此类诉讼和纠纷中的立场之后，我们也可能无法在此类纠纷中对我们提出的索赔获胜。此类诉讼和纠纷的结果本质上是不确定的，可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生负面影响。

社交媒体平台的使用越来越多，带来了新的风险和挑战。

社交媒体越来越多地被用于传播我们的产品、技术和项目，以及我们的产品和候选产品旨在治疗的疾病。生物制药行业的社交媒体实践不断发展，与此类使用相关的法规并不总是明确的。这一演变带来了不确定性和不遵守适用于我们业务的法规的风险。例如，患者可以使用社交媒体渠道评论产品的有效性或报告所谓的不良事件。当发生此类披露时，我们可能无法监控和遵守适用的不良事件报告义务，或者由于我们对产品和/或候选产品的言论限制，我们可能无法在社交媒体产生的政治和市场压力面前捍卫自己或公众的合法利益。此外，我们还面临在任何社交网站上不当披露敏感信息或负面或不准确的帖子或评论的风险。如果发生任何此类事件或我们未能遵守适用法规，我们可能会承担责任，面临过度限制性的监管行动或对我们的业务造成其他损害。

我们或我们所依赖的第三方可能受到自然灾害和/或恐怖主义袭击的不利影响，我们的业务连续性和灾难恢复计划可能无法充分保护我们免受严重灾难的影响。

自然灾害可能严重干扰我们的营运，并对我们的业务、经营业绩、财务状况及前景造成重大不利影响。如果发生自然灾害、停电、恐怖袭击或其他事件，使我们无法使用我们的全部或大部分办公室、制造和/或实验室空间，损坏了关键基础设施，例如我们的第三方合同制造商的制造设施，或以其他方式中断了运营，则可能很难，或者在某些情况下，我们不可能在很长一段时间内继续我们的业务。

我们现有的灾后恢复和业务连续性计划在发生严重灾害或类似事件时可能证明是不够的。由于我们的灾难恢复和业务连续性计划的有限性，我们可能会产生大量费用，这可能会对我们的业务产生重大不利影响。

项目1B。联合国解决员工意见。

没有。

项目1C. CybeR安全性

计划详情

我们的信息安全计划以行业标准和最佳实践为指导，包括美国国家标准与技术研究院（“NIST”）网络安全框架。该计划包括定期的内部评估，包括年度渗透测试和每月漏洞扫描，以及外部供应商合作伙伴的评估，以支持我们的运营模式。该等评估的结果会定期与高级管理层及董事会审核委员会（“审核委员会”）分享（如适用）。

我们制定并实施了一项网络安全风险管理计划，旨在保护我们的关键系统和信息的机密性、完整性和可用性(CIA)。

我们的网络安全风险管理计划集成到我们的整体企业风险管理流程中，并共享适用于整个企业风险管理计划的通用方法、报告渠道和治理流程，适用于其他法律、合规、战略、运营和金融风险领域。

我们的网络安全风险管理计划包括：

截至本年度报告日期，我们尚未经历任何重大网络安全事件，但我们不能保证我们未来不会受到此类风险或任何未来重大事件的重大影响。

监督

审计委员会监督我们的信息技术系统和相关的网络安全计划。我们的网络安全计划由我们敬业的首席信息安全官(CISO)管理，直接向公司的首席信息官(CIO)报告，首席信息官的团队负责领导公司的网络安全政策和程序。

我们的首席信息官拥有超过25年的经验，在生命科学行业担任过各种信息系统领导职务，支持研发、商业销售和营销、财务、人力资源和其他公司职能，以及IT架构、战略和规划。

我们的CISO拥有20多年的经验，包括在创建和管理全公司范围的信息技术、信息/网络安全、合规、隐私和风险管理计划方面的经验，以及在全球组织中实施这些计划的经验。

至少每年，但根据需要，我们的首席信息官会向审计委员会提供计划的最新情况。首席信息官还定期向公司高级管理团队成员提供有关公司计划的网络风险、威胁和评估以及重大网络安全发展的最新情况。

第二项。财产。

下表介绍了我们拥有和/或占用的设施。我们相信，我们目前在马萨诸塞州的剑桥、安多弗、伯灵顿和贝德福德、都柏林和俄亥俄州的哥伦布以及北卡罗来纳州的达勒姆的工厂是合适的，将提供足够的产能来满足我们未来12个月的业务预期需求。除以下说明外，我们的所有物业目前都用于我们的业务运营。