美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格10-K

(标记一)

截至本财政年度止12月31日, 2023

或

佣金文件编号001-37923

CRISPR治疗公司

(注册人的确切姓名载于其章程)

注册人电话号码，包括区号：+41 (0)41 561 32 77

根据该法第12(B)条登记的证券：

根据该法第12(G)条登记的证券：无

如果注册人是证券法规则405中定义的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是 ☒ 不是 ☐

用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13条或第15条(D)提交报告。是 ☐ 不是 ☒

用复选标记表示注册人是否：(1)在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内一直遵守此类提交要求。是 ☒ 不是 ☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是 ☒ 不是 ☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☒

如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用复选标记表示登记人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。☐
 

用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何执行人员在相关恢复期间根据第240.10D-1(B)条收到的基于激励的补偿进行恢复分析。☐

勾选注册人是否为空壳公司（如交易法第12 b-2条所定义）。 是 ☐ 不是 ☒

注册人的非关联公司持有的普通股的总市值约为#美元。4.1亿美元，基于2023年6月30日（注册人2023年第二财季的最后一个交易日）注册人普通股在纳斯达克全球市场的收盘价。

截至2024年2月16日，注册人发行在外的普通股数量为 80,275,950.

以引用方式并入的文件

目录表

风险因素摘要

我们的业务受到许多风险和不确定性的影响，在对我们的业务做出投资决定之前，您应该意识到这些风险和不确定性。这些风险在本年度报告的10-K表格中的“风险因素”部分有更全面的讨论。这些风险包括但不限于以下风险：

在本Form 10-K年度报告中，除文意另有所指外，“公司”、“CRISPR”、“CRISPR治疗”、“我们”、“我们”和“我们”均指CRISPR治疗股份公司及其合并子公司；“我们的董事会”指CRISPR治疗股份公司的董事会；我们一般指CASGEVY(exagamlobgene autemcel[Exacel])，前为CTX001，改为“CASGEVY”。

“CRISPR治疗学”®“标准字符标志和设计标志”CRISPRXTM，“”CRISPR TXTM，“”CTX112TM，“”CTX131TM，“”CTX310TM，“”CTX320TM，“”CTX330TM,”和“CTX211TM” 是CRISPR治疗股份公司的商标和注册商标。CASGEVY？字样标志和设计是Vertex制药公司的商标。所有其他商标和注册商标本年度报告中包含的10-K表格是其各自所有者的财产. 仅为方便起见，本年度报告中以Form 10-K格式引用的商标、服务标记和商号可在不使用®或™任何此类遗漏并不意味着放弃任何此类权利。

关于前瞻性陈述和行业数据的特别说明

这份Form 10-K年度报告包含涉及重大风险和不确定性的“前瞻性陈述”。除有关历史事实的陈述外，本年度报告中的10-K表格所包含的所有陈述均为前瞻性陈述。这些表述通常通过使用“预期”、“相信”、“继续”、“可能”、“估计”、“预期”、“打算”、“可能”、“计划”、“预测”、“项目”、“潜在”、“将”、“将”或这些词语的否定或复数或类似的表达或变体来识别，尽管并不是所有的前瞻性表述都包含这些可识别的词语。本年度报告中关于Form 10-K的前瞻性陈述包括但不限于以下陈述：

本年度报告中的10-K表格中的任何前瞻性陈述反映了我们对未来事件或我们未来财务表现的当前看法，涉及已知和未知的风险、不确定性和假设，这些风险、不确定性和假设可能会导致我们的实际结果和某些事件的时间与前瞻性陈述中明示或暗示的未来结果大不相同。可能导致或促成这种差异的因素包括但不限于本文中确定的因素，以及本10-K年度报告第I部分第1A项中“风险因素”一节所讨论的因素。你不应该依赖前瞻性陈述作为对未来事件的预测。此类前瞻性陈述仅说明截至本报告之日。我们的前瞻性陈述不反映我们可能进行或进行的任何未来收购、合并、处置、合资或投资的潜在影响。

您应完整阅读本Form 10-K年度报告以及我们在此Form 10-K年度报告中作为证物提交的文件，并了解我们未来的实际结果、业绩或成就可能与我们预期的大不相同。除法律另有规定外，我们没有义务更新任何前瞻性陈述，以反映此类陈述发布之日之后的事件或情况。

这份Form 10-K年度报告包括统计和其他行业和市场数据，这些数据来自我们自己的内部估计和研究，以及从行业和一般出版物以及研究、调查和第三方进行的研究中获得的数据。行业出版物、研究和调查一般声明，它们是从被认为可靠的来源获得的，尽管它们不保证此类信息的准确性或完整性。虽然我们相信这些研究和出版物中的每一个都是可靠的，但我们还没有独立核实来自第三方来源的市场和行业数据。虽然我们相信我们公司内部的研究是可靠的，市场定义是适当的，但这样的研究或这些定义都没有得到任何独立消息来源的核实。

标准杆T I

项目1.BU天真的。

生意场

概述

我们是一家领先的基因编辑公司，专注于基于CRISPR/Cas9的疗法的开发。CRISPR/Cas9是一项革命性的基因编辑技术，即精确改变基因组DNA特定序列的过程。我们的目标是应用这项技术来干扰、删除、纠正和插入基因，以治疗遗传病，并设计先进的细胞疗法。我们以无与伦比的速度将这项技术从发现推进到批准的药物，最终以里程碑式的方式首次批准了基于CRISPR的疗法CASGEVY(exagamlobgene Autotemcel[Exacel])，2023年与我们在Vertex制药公司或Vertex的合作者。我们相信，我们的技术、研发能力和公认的执行能力相结合，可能使我们能够为患有罕见和常见疾病的患者创造一种全新的高效和潜在的根治疗法，目前的生物制药方法对这些患者的成功有限。

使用CRISPR/CAS9进行基因编辑是由我们的科学创始人之一Emmanuelle Charpentier博士共同发明的，他是位于德国柏林的马克斯·普朗克病原体科学单位的代理和创始人董事。Charpentier博士和她的合作者发表了一项工作，阐明了CRISPR/Cas9的关键组成部分Cas9核酸内切酶可以被编程在特定位置切割双链DNA的机制。查彭蒂埃博士和她的合作者，加州大学伯克利分校的詹妮弗·杜德纳博士，因他们的开创性工作分享了2020年的诺贝尔化学奖。我们从Charpentier博士那里获得了包括CRISPR/CAS9和相关技术在内的知识产权的独家权利，并通过我们自己的研究和额外的许可内努力，继续加强我们的知识产权，进一步巩固我们在基因编辑疗法方面的领先地位。

我们已经建立了一系列治疗计划，涵盖四个核心特许经营权：

根据项目的不同，我们要么选择离体方法，即我们在给患者注射细胞之前编辑人体外的细胞，或者是体内编辑方法，在这种方法中，我们将基于CRISPR的治疗方法直接提供给人体内的目标细胞。此外，我们继续在我们的平台上创新，开发能够实现新疗法的下一代技术。通过这些努力，我们的目标是充分释放CRISPR/Cas9的潜力，创造能够改变患者生活的药物。

我们的使命是为严重的人类疾病创造变革性的基于基因的药物。我们相信，我们的创新研究、翻译专业知识和临床开发经验，使我们在基于CRISPR的疗法开发方面处于领先地位。

血红蛋白病

CASGEVY是一种非病毒，离体CRISPR/Cas9基因编辑细胞疗法，患者自己的造血干细胞和祖细胞通过精确的双链断裂在BCL11A基因的红系特异性增强子区域进行编辑。这项编辑的结果是在红细胞中产生高水平的胎儿血红蛋白，这可以弥补SCD和TDT患者成人血红蛋白的缺陷。CASGEVY是我们与Vertex的战略合作伙伴关系中出现的第一种疗法，根据我们与Vertex及其某些附属公司之间的联合开发和商业化协议，CASGEVY正在推进。

2023年，CASGEVY成为世界上第一个获得批准的基于CRISPR的基因编辑疗法。到目前为止，CASGEVY已在美国、欧洲、英国、沙特阿拉伯和巴林获得批准，用于治疗符合条件的12岁及以上的SCD或TDT患者。到目前为止公布的疗效数据支持这种疗法作为一种潜在的一次性功能性治愈严重SCD和TDT的方法。

免疫肿瘤学与自身免疫

我们相信CRISPR/CAS9有潜力创造下一代CAR T细胞疗法，与目前的自体疗法相比，这种疗法可能具有更好的产品概况，并允许更广泛的患者接触。我们正在推进几个针对肿瘤学和/或自身免疫适应症的细胞治疗计划，包括两个下一代同种异体CAR T计划，靶向CD19的CTX112和靶向CD70的CTX131。这些候选产品包含两种新的基因编辑--Regnase-1的敲除和转化生长因子-β受体2(TGFBR2)的敲除--旨在增强CAR T的效力和减少CAR T的消耗。来自正在进行的CTX112和CTX131临床试验的新兴药理学数据，包括药代动力学，表明与我们没有整合这些编辑的第一代候选基因相比，新的效力基因编辑导致患者的CAR T细胞扩张率和功能持久性显著提高。此外，下一代候选产品表现出更强的制造稳定性，每批生产的CAR T细胞数量更高、更一致。我们正在生产CTX112和CTX131用于临床试验，在我们的内部GMP制造工厂。

CTX112正在进行一项临床试验，旨在评估该候选药物在患有复发或难治性CD19阳性B细胞恶性肿瘤的成年患者中的安全性和有效性，这些患者至少接受过两种先前的治疗。此外，我们计划在2024年上半年启动CTX112治疗系统性红斑狼疮的临床试验，未来有可能扩大到更多的自身免疫适应症。CTX131正在进行一项临床试验，旨在评估该候选药物在患有复发或难治性实体肿瘤的成年患者中的安全性和有效性。此外，我们计划将CTX131的试验扩大到血液系统恶性肿瘤，包括T细胞和B细胞肿瘤。

在生活中

我们的体内基因编辑战略的重点是基因破坏和全基因纠正--这两项技术需要解决绝大多数最普遍的严重单基因疾病以及许多常见疾病。我们已经建立了领先的平台体内并正在迅速推进一系列广泛的体内程序。我们的第一次体内这些计划针对肝脏，利用经过验证的脂质纳米颗粒或LNP递送技术，旨在治疗疾病，在这些疾病中，我们可以通过安全地干扰与众所周知的遗传关联的基因来产生强大的治疗效果。例如，我们的前两个体内CTX310和CTX320计划旨在通过分别干扰血管生成素样蛋白3(Angptl3)和脂蛋白(A)(Lp(A))来解决心血管疾病。我们已经启动了CTX310和CTX320的第一阶段临床试验。在CTX310和CTX320的基础上，我们有许多早期调查体内利用肝脏中的基因破坏治疗罕见和常见疾病的计划。此外，我们还有专注于肝脏基因校正的项目，包括利用我们CRISPR-X研究团队开发的技术的项目。最后，我们正在寻求更多的输送技术，包括纳米颗粒技术和腺相关病毒(AAV)载体的进一步进步，以便将其输送到肝脏以外的组织，包括造血干细胞。

1型糖尿病

我们正在推进一系列项目，重点是开发用于治疗T1D的基因编辑干细胞衍生疗法。我们相信，我们的基因编辑能力有可能使贝塔细胞替代产品成为候选产品，该产品可能会为患者带来持久的好处，而不需要长期的免疫抑制。我们有三个并行的努力来实现这一目标。首先，我们最先进的候选产品CTX211是一种同种异体、基因编辑、免疫低下的干细胞衍生产品候选产品，该设备植入患者体内，旨在以葡萄糖依赖的方式产生胰岛素。该程序以前称为VCTX211，源于我们与Vertex的子公司ViaCyte，Inc.的合作，并通过将我们的基因编辑技术应用于ViaCyte的专有干细胞能力而开发。CTX211正在进行1/2期临床试验，旨在评估CTX211在成人T1D患者中的安全性、耐受性和有效性。其次，我们的研究工作集中在无设备的β细胞替代方法上，该方法由来自编辑的干细胞的未被包裹的β细胞组成。第三，我们已经向Vertex授予了我们的某些CRISPR/Cas9知识产权的非独家许可，以加速Vertex针对T1D的低免疫细胞疗法的开发，我们在2023年收到了1.7亿美元的预付款和里程碑付款，并仍有资格获得额外的研发里程碑和未来产品的版税。

CRISPR-X

虽然我们目前的项目组合取得了重大进展，但我们认识到，我们需要继续创新，以释放基因编辑的全部力量，并为更多患者带来潜在的变革性疗法。我们有一个专门的早期研究团队，名为CRISPR-X，专注于创新下一代编辑模式。CRISPR-X正在开发能够在不需要同源定向修复或DNA病毒传递的情况下进行全基因校正和插入的技术，例如全RNA基因校正、DNA的非病毒传递和新的基因插入技术。

伙伴关系

考虑到CRISPR/CAS9的众多潜在治疗应用，我们进行了战略性合作，以扩大我们可以追求的适应症，并通过获得特定技术和/或疾病领域的专业知识来加快项目的实施。有关其中某些伙伴关系的更多信息，请参阅“业务-战略伙伴关系和协作.”

顶点。我们于2015年与Vertex建立了初步合作协议，专注于TDT、SCD、囊性纤维化和选择其他适应症。2017年12月，我们与Vertex签订了一项联合开发和商业化协议，根据该协议，除其他事项外，我们将共同开发和共同商业化TDT和SCD的CASGEVY。2021年4月，我们和Vertex修订并重申了我们现有的联合开发和商业化协议，根据该协议，除其他事项外，我们将继续与Vertex合作开发和商业化用于TDT和SCD的CASGEVY。2019年6月，我们还与Vertex签订了战略合作和许可协议，以开发和商业化治疗Duchenne肌营养不良症(DMD)和强直性肌营养不良1型(DM1)的产品。2023年3月，我们与Vertex签订了一项非独家许可协议，Vertex将我们的基因编辑技术用于糖尿病。

ViaCyte。2018年9月，我们与ViaCyte签署了一项研究与合作协议，以寻求用于治疗糖尿病的基因编辑异基因干细胞疗法的发现、开发和商业化。2021年7月，我们与ViaCyte或ViaCyte JDCA签订了联合开发和商业化协议。关于加入ViaCyte JDCA，我们与ViaCyte现有的研究合作协议根据其条款到期。2022年第三季度，Vertex宣布已收购ViaCyte和ViaCyte协作场的权利，并于2023年3月签署了ViaCyte JDCA修正案，根据修正案，我们调整了各方在该修正案下的某些权利和义务。2023年12月，ViaCyte选择退出与我们的合作，共同开发用于治疗糖尿病的基因编辑干细胞疗法，并将其共同商业化。根据选择退出条款，一旦选择退出完成，正在进行的协作资产将由我们全资拥有，并对未来欠ViaCyte的销售收取版税。选择退出于2024年2月初生效。ViaCyte的合作资产包括CTX211(以前的VCTX211)，这是一种移植到患者体内的设备中的同种异体、基因编辑、免疫力低下的干细胞衍生产品，旨在以葡萄糖依赖的方式产生胰岛素。我们正在继续推进CTX211治疗T1D的一期临床试验。

其他合作伙伴关系。我们已经签订了一些额外的合作和许可协议，以支持和补充我们的造血干细胞、免疫肿瘤学和自身免疫，体内以及T1D计划和平台，包括与以下公司达成的协议：Nkarta，Inc.或Nkarta，开发和商业化利用捐赠者衍生的、经过基因编辑的CAR-NK细胞的产品；Capsida BioTreateutics，Inc.开发体内通过工程AAV载体提供的基因编辑疗法；罗斯韦尔公园综合癌症中心针对新靶点推进基因编辑的自体CAR T计划；MaxCyte，Inc.离体为我们的血红蛋白病和免疫肿瘤学项目提供服务；CureVac AG针对某些特定的基因结构和制造进行优化体内与KSQ Treateutics，Inc.就我们的同种异体免疫肿瘤学计划的知识产权进行了磋商。

基因编辑背景

有数以千计的疾病是由DNA序列异常引起的。传统的小分子和生物疗法在治疗其中许多疾病方面的成功有限，因为它们未能解决根本的遗传原因。较新的方法，如RNA疗法和病毒基因疗法，更直接地针对与疾病相关的基因，但每种方法都有明显的局限性。基于RNA的疗法，如信使核糖核酸和小干扰核糖核酸，面临重复给药和相关毒性的挑战。非整合病毒基因治疗平台，如AAV，可能具有有限的持久性，因为它们不会永久性地改变基因组，并且由于产生的免疫反应而在重新给药时疗效有限。整合病毒基因治疗平台，如慢病毒，永久性地改变基因组，但这样做是随机的，这导致了不良突变的可能性。此外，细胞可能会识别转导的基因是外来的，并通过减少它们的表达来做出反应，从而限制了它们的有效性。因此，尽管自绘制人类基因组图谱以来，我们对遗传病的了解有所增加，但我们有效治疗这些疾病的能力一直有限。

我们相信，基因编辑有可能实现下一代疗法，并通过精确的基因修饰为许多遗传病提供潜在的根治疗法。此外，改变DNA序列的能力除了用于治疗遗传病外，还有其他用途。CRISPR/Cas9基因编辑还可以使基于细胞的疗法的工程成为可能，使其更有效、更安全，并可用于更广泛的患者群体。细胞疗法已经开始对某些疾病产生重大影响，基因编辑可以帮助加快不同疾病领域的进展，包括肿瘤学、自身免疫性疾病和糖尿病。

基因编辑的过程包括使用酶在特定位置切割DNA，精确地改变细胞基因组中的DNA序列。在切割后，自然的细胞过程修复DNA以沉默或纠正不需要的序列，潜在地逆转它们的负面影响。重要的是，由于基因组本身在这个过程中被修改，这种变化在患者身上是永久性的。早期的基因编辑技术，如锌指核酸酶(ZFN)、转录激活物样效应核酸酶(TALEN)和巨核酸酶，依赖于工程蛋白质-DNA相互作用来控制编辑位置。虽然这些系统是展示基因编辑潜力的重要第一步，但由于工程蛋白质-DNA相互作用的复杂性，它们的开发在实践中一直具有挑战性。相比之下，CRISPR/Cas9是由RNA-DNA相互作用指导的，这种相互作用更可预测，工程和应用也更直接。

CRISPR/CAS9技术

CRISPR/CAS9代表C有光泽的R尤其是I空格S霍尔特P无名氏REpeats(CRISPR)/CRISPR-a结合蛋白9(Cas9)，并进化为一种自然发生的防御机制，保护细菌免受病毒感染。查彭蒂埃博士和她的合作者阐明了这一机制，并开发了适应和简化这种机制的方法，以用于基因编辑。为了表彰这一开创性的工作，查彭蒂埃博士与她的合作者、加州大学伯克利分校的詹妮弗·杜德纳博士一起获得了2020年诺贝尔化学奖。他们描述的CRISPR/Cas9技术由三个基本组件组成：Cas9、CRISPR RNA或crRNA，以及反式激活CRISPR RNA或trrRNA。Cas9与这两个RNA分子结合在一起，被描述为可以对选定的双链DNA进行特定切割和编辑的“分子剪刀”。

查彭蒂埃博士和她的合作者进一步简化了用于基因编辑的系统，他们将crRNA和trrRNA组合成一个单一的RNA分子，称为引导RNA，或称gRNA。GRNA与Cas9结合，并可根据Watson-Crick碱基配对规则进行编程，将Cas9酶定向到特定的DNA序列。CRISPR/Cas9技术可用于在目标基因的特定位置切割DNA，为开发基于基因编辑的疗法提供了强大的工具。

一旦DNA被切断，细胞就会使用自然发生的DNA修复机制来重新连接被切断的末端。如果进行一次切割，称为非同源末端连接的过程可能会导致碱基对的添加或缺失，扰乱原始DNA序列并导致基因失活。通过使用针对不同位点的两个gRNA，也可以删除更大的DNA片段。在每个位点上切割后，非同源末端连接将分离的末端连接在一起，从而删除了插入序列。或者，如果在CRISPR/Cas9机制旁边添加DNA模板，细胞可以通过称为同源定向修复的过程纠正基因，甚至插入新基因。

CRISPR/Cas9基因编辑

鉴于CRISPR/CAS系统的多功能性，多个小组开发了基于CRISPR/CAS9的新技术，如基本编辑和基本编辑。虽然仍处于萌芽阶段，但这种基于CRISPR的新技术在选定的疾病应用方面可能具有优势。因此，我们继续投资于扩大我们的CRISPR平台，以便我们可以适当地采用各种技术。我们相信CRISPR/CAS9将形成一种全新的疗法类别的基础，具有治疗罕见和常见疾病的潜力。为了将这一承诺变成现实，我们利用CRISPR/Cas9基因编辑建立了广泛和多样化的候选产品渠道。

我们的管道

下表汇总了我们的产品开发渠道的状态：

血红蛋白病

血红蛋白病是一组不同的遗传性血液疾病，由血红蛋白的合成或结构变化引起。我们在血红蛋白疾病方面的领先项目CASGEVY是世界上第一个获得批准的基于CRISPR的基因编辑疗法。这是我们与Vertex的战略合作伙伴关系中出现的第一种疗法，并正在根据一项联合开发和商业化协议进行推进，Vertex领导着商业化。CASGEVY已在美国和世界其他多个国家和地区获得批准，用于治疗符合条件的SCD或TDT患者。SCD和TDT是由编码β珠蛋白的基因突变引起的。贝塔球蛋白是血红蛋白的重要组成部分，血红蛋白是红细胞中的一种蛋白质，负责输送氧气并清除全身的二氧化碳。

CASGEVY[Exacel])

CASGEVY是一种非病毒，离体CRISPR/Cas9基因编辑细胞疗法，患者自己的造血干/祖细胞，或HSPC，通过精确的双链断裂在BCL11A基因的红系特异性增强子区域进行编辑。这项编辑的结果是在红细胞中产生高水平的胎儿血红蛋白或HbF；HBF是一种携带氧气的血红蛋白，在胎儿发育过程中自然存在，然后在出生后转换为成人形式的血红蛋白。

这种HBF上调的方法模拟了在自然人类遗传学中观察到的现象。在大多数SCD或TDT患者中，HBF在婴儿期就消失了，这时疾病的症状开始显现。然而，一些患者的HBF水平升高，并持续到成年，这种情况被称为遗传性胎儿血红蛋白持久性，或HPFH。这些患者通常没有症状或病情较轻，因为HbF升高可以弥补成人血红蛋白的缺陷。这种保护性的HPFH状况已被证明是由这些个体基因组DNA的特定变化引起的，包括与控制珠蛋白基因表达水平的遗传调控元件相关的区域，如BCL11A。我们选择了这种HBF上调策略-而不是直接纠正突变的β珠蛋白基因-考虑到所涉及的编辑方法的效率和一致性，这种方法能够中和包括TDT患者在内的各种不同的β珠蛋白突变，以及支持HPFH患者没有症状的自然病史数据。

镰状细胞病和β地中海贫血患者HbF水平与发病率的关系

接受CASGEVY治疗的患者首先接受一种治疗，动员一批HSPC从骨髓进入血液。从患者的血液中收集血细胞，并将其转移到制造工厂，在那里对HSPC进行分类并执行CRISPR/Cas9基因编辑。在制造之后，编辑后的细胞，现在称为CASGEVY，被转移回临床现场。在输注CASGEVY之前，患者会接受骨髓消融的治疗。

2023年12月8日，FDA批准CASGEVY用于治疗12岁及以上反复出现血管闭塞危象(VOC)的SCD患者，2024年1月16日，FDA批准CASGEVY用于治疗12岁及以上的TDT患者。此外，CASGEVY已获得欧盟委员会的有条件批准，适用于12岁及以上的SCD患者，其特征是复发性VOCs适合进行造血干细胞(HSC)移植，但无法获得人类白细胞抗原(HLA)匹配的亲属HSC捐赠者，以及适用于12岁及以上的TDT患者，适合进行造血干细胞移植，但无法获得与HLA匹配的相关HSC捐赠者。CASGEVY还在英国获得了英国药品和保健品监管机构的有条件营销授权，在沙特阿拉伯王国获得了沙特食品和药物管理局的有条件营销授权，并在巴林获得了国家卫生管理局的有条件营销授权，用于12岁及以上以VOCs或TDT复发为特征的SCD患者，这些患者适合进行HSC移植，但没有与HLA型匹配的亲属HSC捐赠者。

我们和Vertex继续研究CASGEVY，包括(1)三项临床试验，旨在评估单剂CASGEVY分别用于12岁至35岁严重SCD和TDT患者的安全性和有效性；(2)两项针对5岁至11岁患者的临床试验，一项针对重度SCD患者，另一项针对TDT患者；以及(3)旨在对CASGEVY输注后参与者进行长达15年的随访的长期临床试验。到目前为止，CASGEVY的安全性数据与自体干细胞移植和清髓性条件作用大体一致。到目前为止公布的疗效数据支持CASGEVY作为治疗严重SCD和TDT患者的潜在一次性功能疗法的概况。

SCD：VOCs无VOC和无住院治疗达到45.5个月

TDT：输血独立时间延长至45个月

β地中海贫血

β地中海贫血是一种与血红蛋白生成减少有关的血液疾病。这种疾病是由导致β珠蛋白表达不足的突变引起的，这可能导致的症状不仅与缺乏血红蛋白有关，还与红细胞中未配对的α珠蛋白积聚有关。与β地中海贫血相关的症状的严重程度取决于血细胞中存在的功能性β珠蛋白的水平。未配对的阿尔法珠蛋白链对红细胞有毒，并缩短红细胞寿命。在最严重的情况下，被描述为严重的贝塔地中海贫血，功能性贝塔珠蛋白要么完全缺失，要么减少，导致严重贫血。在这些患者中，骨髓不能与红细胞的破坏保持同步，因此这些患者需要定期输血。虽然慢性输血可以有效地解决症状，但它们往往会导致铁负荷过高，进行性心脏和肝脏衰竭，最终导致过早死亡。患有轻度β地中海贫血的患者可能会经历一些轻微的贫血，甚至没有症状。据估计，全世界每年的贝塔地中海贫血总发病率为60,000名新生儿，美国和欧盟的总患病率估计约为16,000人，全世界有20多万人活着并登记为接受该疾病的治疗。

贝塔地中海贫血最常见的治疗方法是慢性输血。依赖输血的患者通常每两到四周接受一次输血，长期输血往往会导致体内铁水平升高，这可能会在相对较短的时间内导致器官损伤。患者经常接受静脉抽血或服用铁络合剂，或服用降低血液中铁水平的药物，这与他们自己的重大毒性有关。在发展中国家，由于无法获得长期输血，大多数患者在儿童早期死亡。此外，一种治疗贝塔地中海贫血的疾病修改疗法Reblozyl(luspatercept-AAMT)于2019年获得FDA批准。

贝塔地中海贫血的一种潜在治疗方法是异基因造血干细胞移植，或allo-HSCT，但考虑到其相关的发病率和死亡率，以及缺乏匹配和自愿的捐赠者，很少有患者选择接受这种手术。另一种选择是Zynteglo(Betibelogene Autotemcel)，一种离体蓝鸟生物公司开发的自体慢病毒基因疗法，FDA于2022年8月批准用于治疗某些TDT患者。

镰状细胞病

SCD是一种遗传性红细胞疾病，由β珠蛋白基因的特定突变引起，该突变导致红细胞功能异常。在氧气浓度低的情况下，异常的血红蛋白聚集在红细胞内，导致红细胞呈镰状，变得僵硬。这些镰状细胞阻塞血管，限制流向器官的血液，最终导致严重疼痛、感染、中风、整体生活质量低下和过早死亡。患者还会经历溶血增加，导致贫血。据估计，全球SCD的发病率为每年30万名新生儿，全世界有2000万至2500万人患有这种疾病。在美国和欧盟，总患病率估计为15万人。

与贝塔地中海贫血一样，在医疗基础设施可以支持的地区，溶血水平较高的SCD患者的标准治疗包括长期输血，这与螯合疗法具有相同的铁超载和毒性相关风险。FDA和/或EMA也批准了几种治疗SCD的疾病修饰疗法，包括羟基脲、阿达克韦(crizanlizumab-TMCA)和Oxbryta(Voxelotor)。在2023年12月之前，唯一的治疗选择是异基因造血干细胞移植，考虑到这些患者与移植相关的发病率和死亡率的巨大风险，以及缺乏匹配和自愿的捐赠者，这种疗法通常被避免。2023年12月，FDA批准了Lyfgenia(Lovotieglogene Autemcel)，一种离体蓝鸟生物开发的自体慢病毒基因疗法，它带有血液系统恶性肿瘤的方框警告。

下一代努力

在CASGEVY的基础上，我们正在进行靶向调节方案的下一代努力，这可能比目前与CASGEVY一起使用的清髓性白花丹调节方案更有好处，体内造血干细胞的编辑。这两项努力中的任何一项都可以扩大可以从我们的疗法中受益的患者数量。

免疫肿瘤学与自身免疫

在免疫肿瘤学领域，人们对肿瘤界的兴趣迅速增长，即利用免疫系统攻击癌细胞的治疗方法。工程免疫细胞疗法就是这样一种方法，通过对T细胞等免疫系统细胞进行基因改造，使其能够识别和攻击癌细胞。

工程细胞疗法已经显示出令人鼓舞的结果，导致自体或患者衍生的CAR T产品获得多项批准。这些细胞疗法需要为每个接受治疗的患者创造独特的产品，这种方法在过去被证明在肿瘤学领域具有挑战性和高昂的成本。这种定制的制造过程需要时间，在此过程中，患者的疾病可能会恶化，有时根本无法生产出可行的产品。此外，这些版本的工程细胞疗法在治疗实体肿瘤方面似乎能力有限，并显示出高毒副作用，需要复杂的管理方案。相比之下，同种异体或供者来源的工程化T细胞疗法可以提前制造并实施“现成”治疗，从而能够立即获得、更好地获取、更简单的物流、更好的一致性(因为每批产生许多剂量)，以及重新剂量。

我们预计，在免疫肿瘤学中最终成功的细胞工程策略将涉及多种基因修饰，我们相信CRISPR/Cas9将在这一应用中发挥核心作用。虽然其他基因编辑平台可能用于这些目的，但CRISPR/CAS9特别适合于多重编辑，即在单个细胞内修饰和/或插入多个基因。由于效率、细胞毒性和/或制造方面的挑战，每次基因修改需要不同的蛋白质酶的基因编辑技术可能会限制它们可以同时进行的编辑数量。相比之下，CRISPR/Cas9有可能使用单个Cas9蛋白和多个小gRNA分子有效地进行多次编辑。

在我们的免疫肿瘤学细胞疗法中，我们正在使用CRISPR/Cas9的多路复用能力来实现同种异体给药和引入额外的基因编辑，旨在改善这些候选产品的疗效。此外，我们正在利用我们的CRISPR平台来实现一个持续创新的过程，在这个过程中，我们将增量编辑整合到下一代产品中，试图进一步提高治疗效益。我们继续扩大我们的多路传输能力，以帮助我们实现工程细胞疗法在所有肿瘤类型(包括实体瘤)的免疫肿瘤学中的全部潜力。

此外，多个小组已经开始证明CAR T疗法在治疗各种自身免疫性疾病方面的有效性，包括系统性红斑狼疮或SLE。特别是，CD19导向的自体CAR T细胞在早期临床研究中产生了持久的缓解。同种异体CAR T疗法有可能提供类似的结果，具有几个潜在的优势，包括增加可扩展性、显著降低商品成本、降低毒性风险以及改善患者体验，而不需要进行分离。自身免疫性疾病可能是我们的同种异体CAR T细胞计划的一个巨大的额外机会。

下一代同种异体汽车T候选

我们正在推进两种下一代、研究、基因编辑、健康的供体来源的同种异体CAR T产品的临床试验：靶向CD19的CTX112和靶向CD70的CTX131。这些下一代候选药物建立在我们第一代计划的基础上，反映了我们不断创新的使命，以尽快为患者带来潜在的变革性药物。这些第一代同种异体CAR T候选细胞CTX110和CTX130提供了重要的概念证据，证明了同种异体CAR T细胞可以在标准淋巴去除方案后产生持久的缓解。此外，第一代项目表现出了良好的耐受性。正在进行的CTX112和CTX131临床试验的初步数据表明，这些候选药物可能会改善CTX110和CTX130的临床特征。包括药代动力学在内的新药理学数据表明，与第一代候选基因相比，CTX112和CTX131中新的效力基因编辑导致患者的CAR T细胞扩张和功能持久性显著提高。此外，下一代候选产品表现出更强的制造稳定性，每批生产的CAR T细胞数量更高、更一致。我们正在生产CTX112和CTX131用于临床试验，在我们的内部GMP制造工厂。

CTX112和CTX131各自包含两个新的基因编辑，充分利用了我们的CRISPR/Cas9平台使我们能够通过将额外的编辑整合到下一代产品中来不断创新的事实。这些编辑--敲除Regnase-1和敲除转化生长因子-β受体2，或TGFBR2--有可能增强CAR T的效力，减少CAR T的消耗。编辑Regnase-1去除了T细胞功能的内在“刹车”，而编辑TGFBR2去除了T细胞抗肿瘤活性的关键外在“刹车”。我们通过对数十个新的和之前描述的基因进行系统筛选，确定了这种编辑的组合。在临床前研究中，这些编辑与第一代候选药物相比，协同作用将效力提高了约10倍，如下所示，在肾细胞癌异种移植模型中，CTX131与CTX130相比。

Regnase-1和TGFBR2编辑将效力提高约10倍

总而言之，为了产生CTX112和CTX131，我们使用我们的基因编辑技术分别对来自健康捐赠者的T细胞进行了5次和6次修改：

我们的下一代CRISPR基因编辑的同种异体轿车T型底盘

我们相信，这种方法将比开发中的其他同种异体CAR T产品具有优势，这些产品使用集成病毒半随机插入CAR，并且不包括为提高效力而进行的编辑。

CTX 112

我们正在一项正在进行的临床试验中研究CTX 112，旨在评估CTX 112在既往接受过至少2线治疗的复发性或难治性CD 19阳性B细胞恶性肿瘤成人患者中的安全性和疗效。在这项试验中，我们使用标准的淋巴细胞清除方案，包括环磷酰胺（500 mg/m2）和氟达拉滨（30 mg/m2），持续3天。

在临床前研究中，与未经治疗的小鼠、用CTX 110治疗的小鼠或用携带Regnase-1或TGFBR 2编辑的CAR T细胞治疗的小鼠相比，CTX 112显著延长了小鼠模型中的存活期，如下图所示。

用CTX 112处理导致Nalm 6-Luc小鼠的存活延长

此外，我们计划启动CTX 112在SLE中的临床试验，未来有可能扩展到其他自身免疫适应症。迄今为止，在SLE中成功使用的自体CAR T细胞似乎在深度B细胞耗竭后引起B细胞“重置”，由此重建的B细胞不表达高水平的自身抗体。我们认为，基于我们第一代项目CTX 110的临床数据，CTX 112有可能产生类似的B细胞“重置”，显示B细胞恶性肿瘤患者的B细胞深度耗竭，如下图所示。

基线时可检出B细胞的患者中，输注CTX 110后的B细胞耗竭

CTX 131

我们正在推进CTX 131用于实体瘤和某些血液恶性肿瘤的潜在治疗。几种癌症表达CD 70，包括肾细胞癌、胶质母细胞瘤、胰腺癌、肺癌和卵巢癌、非霍奇金淋巴瘤和某些T细胞淋巴瘤，而正常组织不表达或显示出极其有限的CD 70表达。

我们正在一项正在进行的临床试验中研究CTX 131，旨在评估CTX 131在复发性或难治性实体瘤成人患者中的安全性和疗效。在这项试验中，我们使用标准的淋巴细胞清除方案，包括环磷酰胺（500 mg/m2）和氟达拉滨（30 mg/m2），持续3天。此外，我们计划将CTX 131的试验扩展到血液系统恶性肿瘤，包括T细胞和B细胞恶性肿瘤。

在临床前研究中，CTX 131显示出强大的活性，在所有治疗的小鼠中消除了肺和肾细胞癌的异种移植模型，无论是最初还是多次再激发，如下图所示。

CTX 131连续消除三种不同的异种移植肿瘤模型而不耗尽

额外候选者

我们正在针对新的目标推进几种额外的CAR T产品候选产品。对于这样一个候选人，我们已经与领先的癌症中心罗斯韦尔公园综合癌症中心（Roswell Park Comprehensive Cancer Center）或罗斯韦尔公园（Roswell Park）开发了一种创新的合作模式，以在临床上验证新型靶点磷脂酰肌醇蛋白聚糖3（Glypican-3）或GPC 3。与Roswell Park合作，我们正在推进一种基因编辑的自体CAR T候选物，靶向在肝细胞癌中表达的GPC 3。罗斯威尔公园将进行生产和首次人体临床试验，而我们保留商业权利。这种结构将使我们能够快速评估这种基因编辑候选产品的安全性和活性。根据临床结果，我们可以选择在内部继续推进自体移植计划，或者开发同种异体移植版本，以进一步扩大机会。

此外，多个研究小组已经开始探索其他免疫细胞，如自然杀伤细胞或NK细胞在免疫肿瘤治疗中的应用。为了扩大我们在T细胞以外的基因编辑免疫细胞治疗方面的努力，我们与Nkarta建立了合作关系，将我们的基因编辑技术和细胞治疗专业知识与Nkarta领先的NK细胞发现，开发和制造能力结合起来。我们和Nkarta正在共同开发和共同商业化候选产品，其中包含供体来源的基因编辑CAR-NK细胞候选产品，其中一种靶向CD 70。

体内方法

我们已经建立了一个领先的平台， 体内并正在迅速推进一系列广泛的体内程序。活体内基因编辑，或将基于CRISPR/Cas9的治疗药物直接输送到人体内的组织，可以使许多罕见和常见疾病的治疗成为可能，包括那些难以治疗的疾病离体接近了。

我们的领先优势体内这些计划针对肝脏，并利用目前可用的临床已建立和验证的脂质纳米颗粒或LNP递送技术。LNP有几个优势，使其非常适合交付CRISPR/CAS9体内包括高效和安全的肝脏递送，大货物尺寸和瞬时货物表达。我们在肝脏的第一个项目旨在治疗疾病，在这些疾病中，我们可以通过安全地破坏与众所周知的遗传关联的基因来产生强大的治疗效果。例如，我们的两个临床项目，CTX310和CTX320，旨在通过分别干扰有效的靶点Angptl3和脂蛋白(A)或Lp(A)来治疗心血管疾病。

除了肝脏外，我们还在寻求多种输送技术，包括LNPs、纳米颗粒技术和AAV载体。通过内部努力和外部合作，我们正在开发新的交付模式，以支持未来体内治疗学。

心血管和血脂异常计划

心血管疾病是全球主要的死亡原因，2021年占所有死亡人数的近三分之一，即近2050万人。心血管疾病包括心力衰竭、中风、动脉粥样硬化性心血管疾病或ASCVD、主动脉瓣钙化等。血脂异常是导致心血管疾病的主要原因。血脂异常症的特征是血液中的血脂水平异常高，包括胆固醇、脂蛋白和甘油三酯。最常见的三种血脂异常是高胆固醇血症、高甘油三酯血症和Lp(A)升高。当今心血管疾病的慢性护理治疗模式包括每天用药、每周注射、每年多次输液和/或手术干预。这种模式给患者和医疗系统带来了沉重的负担。坚持降脂治疗仍然是一个重大挑战，超过80%的心血管风险非常高的人无法达到低密度脂蛋白、胆固醇或低密度脂蛋白-C的目标。

我们的目标是通过开发一次性治疗方法来改变CVD的治疗模式体内编辑可以在患者一生中持久降低致动脉粥样硬化脂蛋白水平的治疗方法。为此，我们的目标是基于对自然人类遗传学和其他治疗方法的研究，扰乱Angptl3等基因，当这些基因功能失调或被抑制时，会导致关键脂蛋白水平降低，并改善心血管结果。通过总结这一益处，我们相信，我们的疗法有可能最大限度地减少或消除额外治疗的需要，并改善患有严重遗传性血脂异常的患者和更大的ASCVD患者群体的长期心血管结果。

CTX310

我们的领先优势体内候选产品CTX 310靶向编码血管生成素相关蛋白3或ANGPTL 3的基因，用于治疗和预防CVD。ANGPTL 3通过抑制称为脂蛋白脂肪酶或LPL的酶在脂质代谢中起重要作用。LPL是分解富含磷脂酰肌醇的脂蛋白如乳糜微粒、极低密度脂蛋白或VLDL和LDL的主要酶。通过阻止LPL水解这些脂蛋白，ANGPTL 3活性增加循环甘油三酯的水平。通过破坏ANGPTL 3基因减少ANGPTL 3表达增加LPL表达，从而降低富含甘油三酯的脂蛋白以及LDL-C。这种机制已经通过自然史研究得到验证，因为具有ANGPTL 3的自然功能丧失变体的个体具有较低的甘油三酯水平、较低的LDL-C水平和较低的冠状动脉疾病风险。由编码Cas9的信使RNA和通过LNP递送的靶向ANGPTL 3的gRNA组成的CTX 310旨在通过破坏ANGPTL 3基因来重现这种效应。已显示CTX 310在非人灵长类动物或NHP中使ANGPTL 3蛋白水平降低近90%，导致血清甘油三酯降低超过50%。我们已经在混合型血脂异常、纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）、杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）和重度高胆固醇血症（SHTG）患者中启动了一项CTX 310的I期临床试验。

单次给药CTX 310可持续降低NHP中的ANGPTL 3和甘油三酯水平达1年

CTX320

我们的第二 体内候选产品CTX 320靶向另一种与CVD相关的蛋白质：Lp（a）。Lp（a）是一种脂蛋白，由LDL样颗粒与称为载脂蛋白（a）或apo（a）的蛋白质共价结合组成。脂蛋白（a）在血液中运输胆固醇，具有高度致动脉粥样硬化性。它可以渗透并结合到主动脉瓣内层和循环系统其他区域的细胞外基质成分上，导致炎症和脂肪沉积物增加，随着时间的推移导致主动脉瓣变弱和其他导致CVD的严重症状。Lp（a）是CVD的独立危险因素。高

Lp（a）浓度以及与高Lp（a）浓度相关的遗传变异都与CVD相关。Lp（a）水平升高超过50 mg/dL与主动脉瓣钙化疾病或AVCD直接相关。在美国，高达20%的成年人的Lp（a）水平高于50 mg/dL，在美国，超过100万成年人患有AVCD。此外，30%的家族性高胆固醇血症患者的Lp（a）水平升高。迄今为止，没有FDA批准的降低Lp（a）的疗法。CTX 320由靶向LPA的gRNA、编码apo（a）的基因和编码通过LNP递送的Cas9的信使RNA组成。通过降低载脂蛋白（a）水平，CTX 320应大幅降低Lp（a）的血浆水平，这得到了临床前数据的支持，该数据显示，CTX 320治疗可使NHP中的Lp（a）水平降低90%以上。我们已经启动了一项针对CTX 320治疗Lp（a）升高的ASCVD的I期临床试验。

单剂量CTX 320可持续降低NHP中的Lp（a）达1年

高胆固醇血症

高胆固醇血症定义为LDL-C水平高于130 mg/dL，与心脏病和中风风险增加相关。在高胆固醇血症中，高水平的LDL-C在血管中积累，导致动脉粥样硬化。治疗旨在将LDL-C水平降至100 mg/dL以下，最终目标为70 mg/dL，但有些患者无法通过现有手段达到这一水平。LDL-C水平高于200 mg/dL的患者被认为患有家族性高胆固醇血症（FH）。FH患者除了饮食和生活方式外，还存在一种或多种导致疾病的基因突变。FH患者不能有效代谢LDL-C，导致循环LDL-C水平高，在某些情况下超过1000 mg/dL。FH可以根据突变状态细分为HeFH和HoFH。HoFH患者具有最严重的表型，LDL-C水平通常超过400 mg/dL。HoFH患者通常在生命早期患有CVD，如果不治疗，平均预期寿命为33岁。HoFH的患病率为1/200，000至1，000，000成人。

高甘油三酯

高甘油三酯血症在临床上定义为甘油三酯水平高于150 mg/dL。最严重的患者可具有超过2000 mg/dl的水平。高胆固醇血症与CVD和急性胰腺炎相关。与LDL-C一样，甘油三酯水平也会受到饮食和生活方式选择的影响，并采用常见疗法进行治疗。然而，美国仍有超过300万成年人患有SHTG。已知的遗传条件可导致SHTG，包括家族性乳糜微粒血症综合征或FCS，和多因素乳糜微粒血症综合征或MCS。FCS/MCS和HoFH/HeFH之间有相似之处。FCS是唯一真正的单基因型高甘油三酯血症，并与超过885 mg/dL的极端甘油三酯水平相关。在美国和欧盟，FCS的患病率为1/200，000至300，000。MCS在本质上是多基因的，这意味着导致疾病的遗传基础在个体之间存在差异，临床上定义为甘油三酯水平在150和885 mg/dL之间。MCS的患病率为1/600至1 000人。

Vivo计划中的其他内容

在CTX 310和CTX 320的基础上，我们有一些早期的研究 体内利用肝脏中的基因破坏治疗罕见和常见疾病的计划。其中包括针对PCSK9的CTX330，PCSK9是众所周知的心血管疾病的靶点，拥有来自自然人类遗传学、抗体和RNAi疗法的强大数据。此外，我们还有专注于肝脏基因校正的项目，包括利用我们CRISPR-X团队开发的技术的第一批项目。我们还在调查诊断、治疗或预防某些血友病A、自身免疫性和眼科疾病的计划，在这些计划上

拜耳可以选择与我们共同开发和共同商业化两种产品，或者在某些情况下，独家许可此类可选产品。

1型糖尿病

我们正在推进一系列项目，重点是开发用于治疗1型糖尿病(T1D)的基因编辑干细胞衍生疗法。我们相信，我们的基因编辑能力有可能使贝塔细胞替代产品成为候选产品，该产品可能会为患者带来持久的好处，而不需要长期的免疫抑制。

同种异体胰岛移植的临床数据表明，β细胞替代方法可能会为需要胰岛素的糖尿病患者提供好处。然而，这种方法需要从身体中收集胰岛，这不是一个可扩展的过程。此外，由于患者的免疫系统会将这些身体细胞识别为异物，患者需要长期免疫抑制以避免排斥反应。第一个挑战可以通过使用来自干细胞的贝塔细胞来解决。多个小组已将干细胞衍生的β细胞替代产品高级候选进入临床研究，但这些候选产品仍需要慢性免疫抑制。

我们的基因编辑技术提供了通过以下方式保护移植细胞免受患者免疫系统影响的潜力离体编辑用于产生胰腺系细胞的干细胞系内的免疫调节基因。我们相信，CRISPR/CAS9的速度、特异性和多路复用效率使我们的技术非常适合这项任务。此外，我们的CRISPR平台实现了持续创新的过程，在下一代候选产品中加入了额外的编辑，目的是进一步增加治疗效益。CRISPR/Cas9平台的这一功能使我们采取了多管齐下的产品战略：

CTX211

CTX211是通过将我们的基因编辑技术应用于ViaCyte的专有干细胞能力而开发的一种研究、异基因、基因编辑、低免疫力、干细胞衍生的β细胞替代疗法。CTX211包含六个旨在促进免疫逃避和细胞适合性的基因编辑：B2M和TXNIP的敲除以及PD-L1、HLA-E、MANF和A20的敲入。CTX211受益于前身产品候选VCTX210的工作，VCTX210只进行了四次这样的编辑。总的来说，CTX211中的编辑提高了β细胞逃避免疫系统的能力体外培养和体内在临床前模型中，如下所示。此外，CTX211还被证明可以逆转糖尿病大鼠模型的高血糖。CTX211正在进行1/2期临床试验，旨在评估CTX211在成人T1D患者中的安全性、耐受性和有效性。

CTX211细胞逃避免疫离体和在生活中

CTX211逆转糖尿病大鼠高血糖的实验研究

CRISPR-X：进一步释放我们基因编辑平台的潜力

虽然我们目前的项目组合取得了重大进展，但我们认识到，通过继续创新，释放CRISPR基因编辑的全部潜力，我们可以为更多的患者带来变革性的治疗方法。2022年末，我们成立了一个名为CRISPR-X的新的早期研究团队，专注于创新研究，以开发下一代基因编辑模式。CRISPR-X正在开发技术，以实现整个基因的校正和插入，而不需要同源定向修复，这在许多细胞中发生的效率很低，也不需要DNA模板的病毒传递，这会带来毒性风险和技术挑战。这些技术包括全RNA基因校正、DNA的非病毒传递以及新颖的编辑和插入技术。这些努力是对其他核心平台能力的补充，例如gRNA选择、靶上和靶外评估、多路传输和脂质纳米颗粒发现。

与Vertex合作的其他计划

我们已经与Vertex合作，Vertex是罕见疾病领域的全球领先者，在SCD和TDT之外的其他几个疾病领域也有合作。我们已经与Vertex签订了关于囊性纤维化(CF)和Duchenne肌营养不良(DMD)的许可协议，Vertex在这方面拥有广泛的专业知识。此外，我们已经就强直性肌营养不良1型(DM1)达成了一项合作协议，其中我们保留共同开发和共同商业化产品的选择权。我们相信，我们的CRISPR/Cas9基因编辑技术非常适合于解决CF、DMD和DM1的问题，所有这些疾病都有大量的患者群体，但医疗需求仍未得到满足。

杜氏肌营养不良症

DMD是一种X连锁隐性遗传病，由dystrophin基因突变引起，导致dystrophin蛋白缺失。由于肌营养不良蛋白在肌肉纤维功能中起着关键的结构作用，肌肉细胞中缺乏该蛋白会导致严重的细胞损伤，最终导致肌肉细胞死亡和纤维化。患有这种疾病的患者会经历肌肉退化、活动能力丧失和过早死亡。DMD是最普遍的严重遗传病之一，全世界每3300名男婴中就有一名发生DMD。目前，美国有几种已获批准的治疗DMD的疾病修饰疗法，其中一种是针对已确认可跳过外显子51的dystrophin基因突变的患者，两种是已确认可跳过外显子53的dystrophin基因突变的患者，另一种是已确认可跳过外显子45的dystrophin基因突变的患者。这些突变分别影响约13%、8%和8%的DMD人群。此外，2023年6月，FDA批准加速批准Elevidys(Delandisrogene Moxeparvovec)，这是一种携带微肌营养不良蛋白基因的AAV基因疗法，用于治疗确诊为DMD基因突变的4至5岁DMD儿童患者。

强直性肌营养不良症1型

DM1是一种常染色体遗传病，由CTG三核苷酸重复序列在非编码区的扩张引起DMPK吉恩。这种疾病影响骨骼肌和平滑肌，以及其他器官系统，如眼睛、心脏、内分泌系统和中枢神经系统。DM1的临床表现有从轻到重的连续过程。根据这些表型，DM1被分为三种有些重叠的形式：轻度、经典型和先天性。患有轻度DM1的患者寿命正常，通常会发生白内障，并经历轻微的持续性肌肉收缩或肌强直。患有典型DM1的患者往往肌肉无力和消瘦，肌强直，白内障，通常还有心脏传导异常，可能会身体残疾，寿命缩短。患有先天性DM1的患者通常有智力障碍，通常在出生时就有低张力和严重的全身性虚弱，通常伴有呼吸功能不全和过早死亡。全球约每8,000人中就有1人感染DM1。目前还没有得到批准的治疗方法来治疗这种潜在疾病；相反，迄今为止大多数干预措施的目标都是针对这种疾病的特定症状。

囊性纤维化

囊性纤维化是一种进行性疾病，由囊性纤维化跨膜调节因子基因突变引起，导致CFTR蛋白功能丧失或降低。CF患者在重要器官，特别是肺、胰腺和胃肠道会产生厚厚的粘液。因此，慢性阻塞性肺疾病患者会经历慢性严重呼吸道感染、慢性肺部炎症、营养吸收不良、进行性呼吸衰竭和早期死亡。2017年，美国死于CF的年龄中值为31岁，大多数死亡原因是呼吸衰竭。 Cf是一种孤儿疾病，估计在美国和欧洲影响超过7万名患者。Cf患者需要终身接受治疗，每天服用多种药物，并进行数小时的自我护理。它们通常需要频繁住院，有时甚至需要肺移植，这可以延长生存时间，但不能治愈。

战略伙伴关系和协作

我们将战略合作伙伴关系视为我们战略的核心组成部分，使我们能够获得支持我们治疗计划的能力和资源。我们保持着广泛的战略合作伙伴关系，在特定疾病领域开发基于基因编辑的疗法。

顶点

我们和我们的某些附属公司已经与Vertex和或Vertex的附属公司签订了一系列协议，这些协议考虑了涉及各种目标的某些研究、开发、制造和商业化活动。自2015年10月以来，我们签订了经2017年及2019年修订的战略协作、期权及许可协议，或2015年合作协议；于2021年4月修订并重述的联合开发及商业化协议，或于2023年12月修订的A&R Vertex JDCA，或经修订的A&R Vertex JDCA；以及于2021年4月修订的战略合作及许可协议，或2019年4月修订的合作协议。此外，我们与Vertex签订了一份日期为2023年3月23日的非独家许可协议或非防爆许可协议，根据该协议，我们同意在非独家的基础上向Vertex许可我们的某些基因编辑知识产权。

2015年协作协议

根据2015年的合作协议，我们同意向Vertex提供技术和选项，以获得与我们的CRISPR/CAS技术相关的许可证，以换取7500万美元的预付款。2015年，在初步签订2015年合作协议的过程中，Vertex还向US进行了3000万美元的股权投资。

2015年Vertex合作的最初重点是使用CRISPR/Cas9技术来发现和开发基于基因的治疗血红蛋白疾病和囊性纤维化的方法。2017年，Vertex行使了共同开发和共同商业化血红蛋白疾病计划的选择权。与血红蛋白疾病靶标有关的事项由修订后的A&R顶点JDCA管理，总结如下。进一步的发现工作集中在特定数量的其他基因靶点上。根据2015年的合作协议，Vertex有权根据我们的某些平台和背景知识产权，独家授权针对特定数量的合作目标进行治疗，这些合作目标是在我们的某些平台和背景知识产权下出现的，以开发、制造、商业化、销售和使用针对每个此类合作目标的治疗药物。我们负责发现活动，相关费用由Vertex全额资助。

2019年10月，Vertex行使了2015年合作协议授予它的剩余选择权，独家许可了另外三个目标，用于使用基于CRISPR的基因编辑开发基于基因的治疗。这些靶点包括囊性纤维化跨膜传导调节基因和两个未披露的靶点。根据2015年合作协议的条款，我们收到了与期权行使相关的3,000万美元的预付款，并有可能获得高达4.1亿美元的开发、监管和商业里程碑，以及三个目标中每个目标的产品净销售额的个位数至较低的特许权使用费。里程碑和特许权使用费付款在2015年合作协议中规定的某些特定条件下均可减少。对于这些目标，Vertex独自负责所有的研究、开发、制造和全球商业化活动，Vertex获得了在全球开发和商业化与这些目标相关的产品的独家权利。2015年合作协议的研究期限已经到期，Vertex不再拥有根据2015年合作协议获得额外目标许可的权利。

任何一方均可在另一方实质性违约时终止2015年的合作协议，但须遵守特定的通知和补救条款。为方便起见，Vertex还有权在任何产品获得上市批准前90天的书面通知以及产品获得上市批准后270天的通知后随时终止2015年合作协议。如果Vertex挑战我们的任何专利权，我们也可以终止2015年的合作协议。

如果不提前终止，2015年合作协议将继续有效，直至Vertex根据2015年合作协议承担的付款义务到期。

联合开发协议

2017年12月，我们与Vertex订立了Vertex JDA，据此，双方同意(其中包括)共同开发和共同商业化Vertex JDA中指定的CASGEVY和其他候选产品。于2021年4月，吾等与Vertex同意修订及重述Vertex JDA并订立A&R Vertex JDCA，据此，双方同意(其中包括)(A)调整合作的管治架构并调整各方在该协议下的责任；(B)仅就CASGEVY调整双方之间的净利润及净亏损的分配；及(C)向Vertex独家许可(在吾等保留进行某些活动的权利的规限下)与可根据该协议研究、开发、制造及商业化的指定候选产品及产品(包括CASGEVY)有关的若干知识产权。我们和Vertex在2023年12月修改了A&R Vertex JDCA。

经修订的A&R Vertex JDCA除其他外，包括与以下内容有关的规定：

治理；活动。我们和Vertex解散了之前成立的协作战略小组和由该小组建立的所有工作组，并成立了以下委员会：(I)一个联合监督委员会，以提供高级别监督；(Ii)一个过渡委员会，以提供论坛规划、讨论和分享关于某些过渡活动的信息，直到此类活动完成。每个新的委员会都有来自CRISPR和Vertex的同等数量的代表。该协议规定，根据该协议的条款和条件，Vertex有权在全球范围内进行与特定候选产品和产品(包括CASGEVY)相关的所有研究、开发、制造和商业化活动，但我们保留进行某些活动的权利。我们将继续以观察员身份参加这类活动的某些方面，除非双方另有商定，并在一定程度上这样做。

财务术语。于2021年第二季度，与Vertex JDA修订及重述预期的交易完成有关，我们从Vertex收到一笔9亿美元的预付款。此外，由于FDA于2023年12月8日批准CASGEVY用于治疗12岁及以上反复出现血管闭塞危象的患者的镰状细胞病，我们在2024年第一季度从Vertex获得了2.0亿美元的里程碑付款。根据经修订的A&R Vertex JDCA，除CASGEVY外，与该协议中指定的所有候选产品和产品有关的净利润和净亏损(如适用)应由我们和Vertex平分。仅就CASGEVY而言，截至2021年7月1日，根据协议产生的与初始共享产品(即CASGEVY)相关的净利润和净亏损(如适用)由我们和Vertex平分，自2021年7月1日起，

根据协议产生的净利润和净亏损(如适用)将40%分配给CRISPR，60%分配给Vertex。此外，该协议允许我们在CASGEVY计划上的支出超过指定金额的情况下，推迟我们在该安排下的部分费用份额。2023年12月，根据修正案，双方同意(A)分配与第三方达成的许可协议产生的某些成本，导致CRISPR在该修正案规定的事件发生时应向Vertex支付2,000万美元的当期款项；以及(B)在某些特定情况下，调整CRISPR根据协议允许推迟的费用份额的时间和份额。根据修订的A&R Vertex JDCA，任何递延金额仅作为CASGEVY计划未来盈利能力的补偿支付给Vertex，应付金额上限为每年指定的最高金额。

终端。任何一方均可在另一方实质性违约时终止协议，但须遵守特定的通知和补救条款，或者在Vertex的情况下，如果我们受到特定破产、清盘或类似情况的影响，则可以终止协议。如果另一方开始或参与任何诉讼或诉讼，对根据协议授权给该被质疑方的任何专利的有效性或可执行性提出质疑，任何一方均可终止该协议。Vertex也有权在事先发出书面通知后随时终止协议，以方便使用。

如果出现因未治愈的实质性违约而导致一方当事人有权终止协议的情况，该当事方可选择保持协议的效力，并使该违约方被视为已对与此类未治愈的实质性违约有关的产品行使了选择退出的权利(如下所述)，应支付给违约方的使用费将按规定的百分比减少。

选择退出权。任何一方都可以在候选产品的开发过程中达到预定的时间点后，逐个候选地选择退出协议下的候选产品开发。在这种选择退出的情况下，选择退出的一方将不再分享与该候选产品相关的净利润和净亏损，相反，如果该产品商业化，选择退出的一方将有权从该产品的净销售额中获得较高的单一至中年百分比的版税。

2019年协作协议

2019年6月，我们和Vertex签署了2019年合作协议，根据协议，我们和Vertex同意合作开发治疗DMD和DM1的产品并将其商业化。我们和Vertex在2021年4月修订了2019年合作协议。

《2019年合作协议》除其他外，包括与以下内容有关的条款：

治理。我们和Vertex将成立一个联合咨询委员会，对2019年合作协议涵盖的活动提供高级别监督和协调。

发展与商业化。2019年合作协议规定，Vertex将负责开发和商业化活动，取决于我们的选择，可在指定的行使期内行使，共同开发和共同商业化治疗DM1的产品。

财务术语。关于签订2019年合作协议，我们从Vertex收到了1.75亿美元的预付款。我们有资格从Vertex获得总计高达7.75亿美元的里程碑付款，这取决于实现预定开发和商业里程碑的产品的数量和类型。我们也有资格从低个位数到低两位数的产品销售中获得版税。

共同开发和共同商业化选项。如果我们选择共同开发和共同商业化治疗DM1的产品，我们将报销Vertex所产生的DM1研发成本的50%(50%)，并将承担此类成本的50%(50%)。我们将获得此类产品销售利润的50%(50%)，以代替与DM1开发和商业化活动相关的进一步里程碑或特许权使用费付款，并将对所有损失的50%(50%)负责。

终端。任何一方均可在另一方实质性违约时终止2019年合作协议，但须遵守特定的通知和补救条款。如果Vertex开始或参与对根据2019年合作协议授权给Vertex的任何专利的有效性或可执行性提出质疑的任何行动或程序，我们也可以终止2019年合作协议。Vertex还可以在我们破产或资不抵债时终止2019年合作协议，或在发出书面通知后随时终止合作协议。

如果出现因未治愈的重大违约而导致Vertex有权终止2019年合作协议的情况，Vertex可以选择保持2019年合作协议的有效性，并将针对违约产品(S)应支付的适用特许权使用费减少指定百分比。

非独家许可协议

2023年3月，我们与Vertex签订了Non-Ex许可协议，根据该协议，我们同意在非独家的基础上向Vertex许可我们的某些基因编辑知识产权，以便在全球范围内开发用于诊断、治疗或预防1型糖尿病、2型糖尿病或胰岛素依赖型/需要糖尿病的某些产品。

《非防爆许可协议》包括与以下内容相关的条款：

财务术语。关于签订非ex-Ex许可证，我们从Vertex收到了1.00亿美元的预付款。我们有资格从Vertex获得总计2.3亿美元的里程碑式付款，其中包括2023年第二季度实现的7000万美元的研究里程碑。这些里程碑取决于利用许可知识产权的某些产品的预先确定的研究、开发和商业里程碑的成就。我们还有资格从某些产品的销售中获得低至中个位数的分级版税。在非防爆许可协议终止或到期的情况下，某些产品的销售分级版税将继续保持在低至中个位数。

终端。任何一方均可在另一方重大违约时终止非执行许可协议，但须遵守特定的通知和补救条款。如果Vertex开始或参与对根据非Ex许可协议授权给Vertex的任何专利的有效性或可执行性提出质疑的任何行动或程序，我们也可以终止非Ex许可协议。Vertex还可以在我们破产或资不抵债时终止非执行许可协议，或者为了方便起见，在发出书面通知后，在某些里程碑事件或特定时间段的较早实现时终止非执行许可协议。

拜耳

2019年12月，我们和拜耳签订了一项期权协议，即2019年期权协议，终止了我们与拜耳的合资企业，该合资企业旨在发现、开发CRISPR/Cas9基因编辑疗法并将其商业化，以治疗某些疾病的遗传原因。根据2019年期权协议，拜耳获得了一项期权(可在未来事件定义的特定锻炼期间内行使，但在任何情况下不得超过2019年期权协议生效日期后五年)，以共同开发和共同商业化两种产品，用于诊断、治疗或预防某些自身免疫性疾病、眼睛疾病或血友病A疾病。如果拜耳选择共同开发和共同商业化产品，双方将就该产品谈判并达成共同开发和共同商业化协议，或共同商业化协议，拜耳将承担我们未来为该产品产生的研发成本的50%。拜耳将从此类产品的销售中获得所有利润的50%，并将对所有损失的50%负责。

如果拜耳选择行使其共同开发和共同商业化产品的选择权，拜耳将向我们一次性支付2000万美元，或期权付款，一旦双方签署关于该可选产品的共同商业化协议，这笔款项将不可退还。根据2019年期权协议，仅就拜耳首次行使期权支付一次期权付款。

此外，在拜耳对可选产品行使其选择权和/或签署共同商业化协议后，自该共同商业化协议生效之日起至该生效日期三个月周年日或该共同商业化协议的90天谈判过程中以较早者为准的期间内，拜耳有权就开发和商业化该可选产品的独家许可进行谈判。如果拜耳行使该权利，双方将按双方同意的条款就该可选产品签订独家许可协议。此外，就该等可选产品支付的期权付款将计入根据该等独家许可或与2019年期权协议订立的任何其他独家许可而到期支付的款项。

任何一方均可在另一方实质性违约时终止2019年期权协议，但须遵守特定的通知和补救条款。如果拜耳开始或参与对任何CRISPR专利的有效性或可执行性提出质疑的行动或诉讼，我们也可以终止2019年期权协议，该专利对于作为2019年期权协议主题的产品的研究、开发、制造或商业化是必要的或有用的。拜耳也可在我们破产或资不抵债时终止2019年期权协议，或为方便起见，在发出书面通知后随时终止。

以上对我们战略协议的描述均以该等协议的全文为依据加以保留，这些协议的副本以10-K表格形式作为本年度报告的证物存档。

知识产权

我们努力通过寻求、维护和捍卫专利权利(无论是内部开发的还是从第三方获得许可的)来保护和加强我们认为对我们的业务具有重要商业意义的专有技术、发明、诀窍和改进，这些专利权涵盖我们的基因编辑技术以及现有和计划中的治疗计划。我们还依靠商业秘密保护和保密协议来保护我们的专有技术和诀窍，以保护我们业务中不受专利保护或我们认为不适合专利保护的方面，以及持续的技术创新和寻求许可内机会，以发展、加强和维持我们在基因编辑领域的专有地位。此外，我们还依赖于通过孤儿药物指定、数据独占性、市场独占性以及专利期延长(如果相关)获得的商标保护、版权保护和监管保护。我们的成功将在很大程度上取决于我们获得

并保持对我们的技术的专利和其他专有保护，我们捍卫和执行我们的知识产权的能力，以及我们在不侵犯任何有效和可执行的专利和第三方专有权利的情况下运营的能力。我们还通过维护我们场所的物理安全以及我们信息系统的物理和电子安全来保护我们的数据、专有技术和商业秘密的完整性和保密性。

来自Charpentier博士的授权内知识产权

2014年4月，根据与Charpentier博士的独家许可，我们授予了全球专利组合的某些权利，该组合涵盖了我们的基因编辑平台技术的各个方面，例如，包括物质的组成(例如，CRISPR/Cas9系统)和使用方法，包括使用CRISPR/Cas9系统进行基因编辑。我们将这一全球范围内的专利组合称为“专利组合”。例如，到目前为止，这一专利组合包括在美国、英国或英国、加拿大、欧洲(包括德国、法国、意大利)、日本、中国、印度、乌克兰、新西兰、新加坡、澳大利亚、墨西哥、香港、以色列、菲律宾和南非授予或允许的一百多项专利，以及在美国、欧洲、加拿大、墨西哥、澳大利亚和中美洲、南美洲、亚洲和非洲的其他选定国家正在处理的专利申请。本许可证仅限于用于治疗或预防人类疾病、紊乱或状况的治疗产品，如药品和生物制品以及任何相关的伴随诊断。有关本许可证的更多信息，请参阅商业许可协议-与Dr.Charpentier签订CRISPR许可证.”

除了查彭蒂埃博士，专利组合还列出了将自己的权利转让给加州大学、加州大学、维也纳大学或维也纳大学的发明人。加州的权利受制于其研究赞助商的某些压倒一切的义务，包括霍华德·休斯医学研究所和美国政府。驯鹿生物科学公司报告说，它拥有加利福尼亚州和维也纳的独家专利权，但保留了允许非营利性实体将发明用于研究和教育目的的权利。Intellia治疗公司或Intellia治疗公司报告说，它拥有Cariou在某些领域的此类权利的独家许可证。我们将加利福尼亚州的Charpentier博士和维也纳的CVC Group统称为“CVC Group”。我们正在或已经受到准诉讼的影响，各方间美国专利商标局、欧洲专利局以及澳大利亚、日本、中国和印度的专利局涉及专利组合的行政诉讼。有关这些诉讼的风险的更多信息，请参阅“风险因素-与知识产权有关的风险.”

2016年12月15日，我们与加利福尼亚州维也纳的Charpentier博士、Intellia Treeutics、Cariou、ERS基因组有限公司和我们的全资子公司TRACR血液学有限公司(TRACR)签订了同意转让、许可、共同所有权和发明管理协议(IMA)。根据IMA，加利福尼亚州和维也纳追溯性地同意Charpentier博士根据我们在美国和全球范围内向我们、TRACR和ERS授予其CRISPR/Cas9知识产权的权利。IMA还规定共同所有人对我们、TRACR和其他被许可人授予的再许可的追溯同意，对他们未来可能授予的再许可的预期同意，某些方对先前转让的追溯批准，并规定，除其他事项外，(I)各方在专利维护、辩护和起诉方面的真诚合作，(Ii)成本分担安排，以及(Iii)在发生第三方侵犯主题专利和CRISPR/CAS9知识产权的某些不利索赔人的情况下的通知和协调。除非双方当事人提前终止，否则IMA将继续有效，直到基因编辑技术所依据的专利的最后到期日或最后一项基本专利申请被放弃之日中较晚的日期。有关共同所有权在美国和世界其他司法管辖区的影响的进一步信息，请参阅“风险因素—保护我们核心基因编辑技术的知识产权是共同拥有的，而我们的许可证只来自其中一个共同所有人，这严重限制了我们在美国和其他司法管辖区的权利.”

CRISPR拥有的知识产权

除了专利组合，我们还拥有广泛的知识产权，其中包括众多专利系列，涵盖我们旨在提供多层保护的CRISPR/Cas9技术和开发计划的关键方面。这些专利系列包括我们的开发计划(如物质的组成、使用方法、制造工艺、剂量和配方)、CRISPR/CAS9系统在基因编辑方面的使用和改进(如对包括核酸酶和单个或修饰的gRNA在内的成分系统的改进)、将蛋白质/核酸复合体和RNA送入细胞的技术(如改进的病毒载体系统和自失活系统)，以及与基于干细胞的治疗相关的技术。

总体而言，我们的知识产权包括在美国、中国、欧洲和南非的一百多个有效专利家族和六十(60)多项已授予或允许的专利，以及在美国、欧洲、澳大利亚、加拿大、中国、日本、墨西哥和中美洲、南美、中东、亚洲和非洲的其他选定国家正在申请的专利。这些专利家族授予的专利和最终可能颁发的任何其他专利预计将从2033年开始到期，不包括任何适用的专利期限延长。

我们在美国的商标产权包括二十(20)项未决申请，例如CRISPRX、CRISPR Treateutics、CTX112、CTX131、CTX211、CTX310、CTX320和CTX330，以及包括CRISPR Treeutics和CRISPR Treateutics徽标在内的七项美国注册。我们的国际商标权由多个未决的

申请和注册，包括在德国和瑞士的CRISPR治疗公司标准字符标志的未决申请，以及在比荷卢、意大利、西班牙和英国的注册。对于CRISPR治疗公司的标志，我们在加拿大、德国、韩国和瑞士正在等待申请，在比荷卢、巴西、香港、意大利、日本、墨西哥、新加坡、南非、西班牙和英国也有注册申请。我们已经在欧盟、瑞士和英国注册了CTX112。我们已经在欧盟、瑞士和英国注册了CTX131。我们在瑞士注册了CTX310。我们正在澳大利亚和新西兰等待CTX320的申请，并在瑞士注册CTX320。我们在瑞士注册了CTX330。

专利转让协议

2014年11月，我们与Charpentier博士、Ines Fonfara博士和维也纳签订了专利转让协议，即专利转让协议。根据专利转让协议，Charpentier博士、Fonfara博士和维也纳向我们转让了与某些物质组成相关的一系列专利申请的所有权利，包括额外的CRISPR/TRACR/Cas9络合物和使用方法，包括它们在靶向或切割DNA中的使用。

作为分配给我们的专利权的对价，我们同意支付预付款、从在另一个国家提交美国研究新药申请或类似申请开始的里程碑付款、最低年度特许权使用费、对其制造、使用、销售或进口由所分配专利权覆盖的产品的净销售收取较低的个位数特许权使用费，以及较低的个位数百分比的许可收入。

我们有义务以商业上合理的努力获得监管部门的批准，以销售其制造、使用、销售或进口受转让专利权保护的产品。

许可协议

向Charpentier博士颁发CRISPR许可证

2014年4月，我们与我们的联合创始人之一Charpentier博士签订了许可协议或Charpentier许可协议，根据Charpentier博士在专利组合中的共同所有权权益，我们获得了一项独家许可，可以研究、开发和商业化治疗产品，如药物或生物制剂，以及任何相关的伴随诊断，用于治疗或预防人类疾病、疾病或疾病，但我们将其称为CRISPR领域。这项许可是独家的，即使对查彭蒂埃博士也是如此，只是她保留了一项不可转让的权利，可以将该技术用于自己的研究目的，以及与学术和非营利性合作伙伴进行研究合作。独家许可仅在Charpentier博士在专利申请中的利益下授予，独家许可不在任何其他共同所有人的利益下授予。此外，Charpentier许可协议授予我们独家的、全球范围内的、免版税的再许可，包括再许可的权利，以研究、开发、生产、商业化和销售与CRISPR领域相关的治疗产品，其中包含TRACR根据其与Dr.Charpentier的许可开发的任何知识产权。反过来，我们向Charpentier博士授予了独家许可，有义务将我们根据Charpentier博士的许可开发的任何知识产权再许可给TRACR，用于治疗和预防人类的血红蛋白疾病，包括但不限于镰状细胞疾病和地中海贫血。

根据Charpentier许可协议的条款，作为许可的代价，Charpentier博士收到了一笔技术转让费、非实质性的年度维护费、将在临床试验启动后到期的非实质性里程碑付款、特许产品净销售额的较低个位数百分比特许权使用费以及再许可收入的较低个位数百分比特许权使用费。我们有义务使用商业上合理的努力来获得监管部门的批准，以销售获得许可的治疗产品。我们必须做出商业上合理的努力，在2024年4月之前为CRISPR领域的一种治疗产品提交美国研究用新药申请(或在主要市场国家的同等申请)。

除非提前终止，否则特许人许可协议的有效期将在每个国家的基础上到期，即在该国家的专利组合的最后一个有效权利要求到期时到期。我们有权在向Charpentier博士发出60天的书面通知后随意终止协议。我们和Charpentier博士可以在90天通知的情况下终止协议，如果另一方在90天通知期间内没有得到纠正的重大违约。如果我们对任何专利组合的可执行性、有效性或范围提出质疑，Charpentier博士可以立即终止许可协议。

Charpentier博士颁发的TRACR许可证

2014年4月，在我们与Charpentier博士签署许可协议的同时，TRACR与Tracr的少数股东Charpentier博士根据专利组合签订了许可协议或TRACR许可协议。根据TRACR许可协议，TRACR获得了独家的、全球性的使用费许可，包括再许可的权利，以研究、开发、生产、商业化和销售用于治疗和预防人类血红蛋白疾病(包括镰状细胞病和地中海贫血)或TRACR领域的治疗和诊断产品。TRACR还获得了非独家的、全球范围的、免版税的许可，包括再许可的权利，以开展内部药物研究

TRACR领域以外的治疗产品和独家的、全球范围内的、免版税的再许可，包括再许可、研究、开发、生产、商业化和销售与TRACR领域相关的治疗产品的权利，这些产品包含CRISPR在其与Charpentier博士的许可下开发的任何知识产权。反过来，TRACR向Charpentier博士授予独家许可，将TRACR与Charpentier博士根据许可开发的任何知识产权再许可给CRISPR，用于CRISPR领域。

根据许可协议，TRACR有义务使用商业上合理的努力来研究、开发和商业化至少一种用于预防或治疗人类疾病的治疗产品。TRACR必须在2024年4月之前以商业上合理的努力为TRACR领域的治疗产品提交美国研究用新药申请(或主要市场国家的同等申请)。TRACR独自承担所有临床、监管和开发成本。

根据TRACR许可协议，Charpentier博士有权获得TRACR商业化的每种产品的非实质性临床和监管里程碑付款。TRACR还被要求向Dr.Charpentier支付由其、其附属公司或其分被许可人制造的任何经批准的治疗或诊断产品的净销售额的低个位数百分比版税，以及从属许可收入的低个位数百分比版税。

除非提前终止，否则许可协议的期限将在每个国家/地区的基础上到期，在该国家/地区的专利组合的最后一个有效权利要求到期时到期。TRACR有权在向Charpentier博士发出60天的书面通知后随意终止协议。TRACR和Dr.Charpentier可以在90天通知的情况下终止协议，如果另一方在90天通知期间内没有治愈的重大违约行为。如果TRACR对任何专利权的可执行性、有效性或范围提出质疑，Charpentier博士可以立即终止许可协议。

使能技术

我们还签订了许多其他协作和许可协议，以支持和补充我们的离体和体内方案，包括与以下方面有关的协议：提供CRISPR/CAS9的技术离体和体内；增加我们的造血干细胞和体内计划，包括两笔赠款，以推进艾滋病毒的基因编辑疗法；以及增强我们的免疫肿瘤学和再生医学细胞治疗计划和平台。例如，我们已经与Nkarta达成协议，开发利用捐赠者来源的、经过基因编辑的CAR-NK细胞的产品并将其商业化；Capsida BioTreateutics，Inc.将开发体内通过工程AAV载体提供的基因编辑疗法；罗斯韦尔公园综合癌症中心针对新靶点推进基因编辑的自体CAR程序；MaxCyte，Inc.离体为我们的血红蛋白病和免疫肿瘤学项目提供服务；CureVac AG针对某些特定的基因结构和制造进行优化体内KSQ Treeutics Inc.为我们的同种异体免疫肿瘤学计划提供知识产权。

制造业

细胞和基因疗法的制造工艺很复杂，需要为每个项目和疗法定制系统、设备、设施和专业知识。由于高质量制造以及生产时机和技术的控制至关重要，我们正在建立内部制造能力，并建立了自己的细胞治疗制造设施，以支持我们的多方面战略，即通过变革性的基因药物为患有严重疾病的患者开发治疗和治疗方法。

我们在马萨诸塞州弗雷明翰拥有一个约50,000平方英尺的制造工厂，用于临床和商业生产我们的候选产品及其某些组件，以满足我们的某些计划。该设施的设计考虑到了灵活性和可扩展性，以适应我们产品线的制造和供应。我们相信，它有能力全部或部分支持我们目前某些临床项目的产品制造和供应，并有能力扩大规模，以支持潜在的商业供应。此外，我们相信我们的设施有能力和必要的技术来支持我们未来可能推进的其他计划(包括我们的一些体内计划以及我们的T1D计划)，以及各种交付方式的生产，例如信使核糖核酸，我们未来可能会使用。我们在该工厂的运营符合当前的良好制造规范(CGMP)，并于2023年开始在该工厂生产CTX112和CTX131，用于这些候选产品的临床试验。

除了利用我们的内部制造设施外，我们预计将继续依赖通过在美国和海外的合同制造组织关系实现的外部制造能力。我们已经与第三方供应商达成了某些制造和供应安排，以支持我们候选产品及其零部件的生产。我们计划继续依靠合格的第三方组织来生产或加工散装化合物、配方化合物、病毒载体或工程细胞，以支持IND活动和早期临床试验。我们预计，我们可能寻求开发的任何化合物、载体或工程细胞的商业批量将在符合FDA和其他法规的设施和工艺中生产。在产品开发过程中的适当时间，我们将决定是利用我们自己的制造设施还是继续依赖第三方来生产我们可能成功开发的任何产品的商业批量。

我们继续期望对我们在马萨诸塞州弗雷明翰的制造能力进行重大投资，并与第三方组织合作开发我们的基因编辑程序，以便继续推进这些程序，并在未来将其商业化。

此外，随着候选产品在我们的渠道中取得进展，我们的商业计划可能会改变。特别是，我们的一些研究计划针对的是潜在的更大的适应症。数据、开发计划的规模、目标市场的规模、商业基础设施的规模以及制造需求都可能影响我们在美国、欧洲和世界其他地区的战略。在美国和欧洲以外的地区，在适当的情况下，我们未来可能会选择利用战略合作伙伴、分销商或合同销售力量来帮助我们的产品商业化。在某些情况下，我们可以考虑建设我们自己的商业基础设施。

竞争

生物技术和制药行业，包括基因编辑、基因治疗和细胞治疗领域，其特点是技术迅速进步，竞争激烈，并高度重视知识产权和专有产品。虽然我们相信我们的技术、开发经验和科学知识为我们提供了竞争优势，但我们目前面临并将继续面临来自许多不同来源的激烈竞争，包括大型制药、专业制药和生物技术公司；学术机构和政府机构；以及公共和私营研究机构，其中一些或所有机构可能比我们更容易获得资本或资源。对于我们最终可能商业化的任何产品，我们不仅将与任何现有的疗法和目前正在开发的疗法竞争，而且还将与未来可能出现的新疗法竞争。

我们在制药、生物技术和其他相关市场展开竞争，这些市场利用涵盖基因组药物的技术来创造疗法，包括基因编辑、基因疗法和细胞疗法。此外，我们还与致力于在与我们的特定研发计划相关的领域开发疗法的公司竞争。

我们的平台和产品重点是开发使用CRISPR/Cas9基因编辑技术的疗法。我们知道有几家公司专注于使用CRISPR/Cas9基因编辑技术开发各种适应症的治疗方法，包括Intellia治疗公司和Editas Medicine公司。此外，几个学术小组已经开发了基于CRISPR/Cas9的新的基因编辑技术，例如碱基编辑和基序编辑，这些技术可能在治疗开发中具有实用价值。寻求开发基于这些技术的疗法的公司包括Beam Treateutics和Prime Medicine。

也有公司使用额外的基因编辑技术开发疗法，如TALEN、巨核酸酶和ZFN。这些公司包括270家生物公司、异基因治疗公司、Cellectis公司、精密生物科学公司和Sangamo治疗公司。

我们还知道一些公司正在与我们的具体研发计划相关的各个领域开发疗法。在血红蛋白疾病方面，这些公司包括比姆治疗公司、蓝鸟生物公司、Editas Medicine公司、默克公司、诺华制药公司和辉瑞公司。在免疫肿瘤学方面，这些公司包括270生物公司、阿迪凯特生物公司、异基因治疗公司、百时美施贵宝公司、Cariou生物科学公司、Cellectis公司、世纪治疗公司、命运治疗公司、吉列德科学公司、传奇生物公司、诺华制药公司和波塞达治疗公司。在再生医学领域，这些公司包括Bluerock Treateutics(2019年被拜耳收购)、Sana Biotech和Semma Treateutics(2019年被Vertex收购)。在……里面体内这些公司包括Alnylam制药公司、箭头制药公司、BioMarin制药公司、Intellia治疗公司、Ionis制药公司、Regeneron制药公司和Verve治疗公司。基因编辑是一个非常活跃的研究领域，与CRISPR相关或无关的新技术可能会被发现并产生新的竞争。这些新技术在某些应用中可能比CRISPR/Cas9基因编辑具有优势，而且不能肯定其他基因编辑技术在产品开发方面不会被认为比我们的技术更好或更具吸引力。例如，Cas9可能被确定为不如其他CRISPR蛋白，如Cas12a或尚未发现的新型Cas酶，或其他可编辑人类DNA的CRISPR相关核酸酶变体，如碱基编辑程序和主要编辑程序。

基因编辑是一个非常活跃的研究领域，与CRISPR相关或无关的新技术可能会被发现并产生新的竞争。这些新技术在某些应用中可能比CRISPR/Cas9基因编辑具有优势，而且不能肯定其他基因编辑技术在产品开发方面不会被认为比我们的技术更好或更具吸引力。例如，Cas9可能被确定为不如其他CRISPR蛋白，如Cas12a或尚未发现的新型Cas酶，或其他可编辑人类DNA的CRISPR相关核酸酶变体，如碱基编辑程序和主要编辑程序。

除了来自其他基因编辑疗法或基因或细胞疗法的竞争外，我们可能开发的任何产品也可能面临来自其他类型疗法的竞争，例如小分子、抗体或蛋白质疗法。此外，新的科学发现可能会导致CRISPR/Cas9技术，或作为一个整体的基因编辑，被认为是一种劣质的治疗形式。

此外，我们的许多现有或潜在竞争对手，无论是单独或与合作伙伴合作，在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得监管批准和营销批准的产品方面，都比我们拥有更多的财务资源和专业知识。医药行业的并购，

生物技术、基因和细胞治疗行业可能会导致更多的资源集中在我们少数几个竞争对手身上。规模较小或处于初创阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。这些竞争对手还在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场地和临床试验的患者登记，以及在获取与我们的计划互补或必要的技术方面与我们竞争。如果我们的竞争对手开发和商业化比我们可能开发的任何产品更安全、更有效、副作用更少或更不严重、更方便、更广泛的接受度和更高的报销率，或者比我们可能开发的任何产品更便宜的产品，我们的商业机会可能会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA或其他监管机构对其产品的批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。此外，我们的竞争对手开发的技术可能会使我们的潜在候选产品不经济或过时，我们可能无法成功营销我们可能开发的任何竞争对手的候选产品。影响我们所有计划成功的关键竞争因素可能是它们的有效性、安全性、便利性和报销的可用性。

如果我们目前的项目被批准用于我们目前正在计划进行临床试验的适应症，它们可能会与目前正在开发的其他产品竞争，包括基因编辑、基因治疗和细胞治疗产品。与目前正在开发的其他相关产品的竞争可能包括对临床试验地点、患者招募和产品销售的竞争。此外，由于基因编辑领域正在进行紧张的研究和开发，包括我们和我们的竞争对手，知识产权格局正在变化，竞争非常激烈。未来可能会有与知识产权相关的重大诉讼，以及与我们拥有的和未获许可的以及其他第三方、知识产权和专有权利有关的诉讼。例如，参见我们对048干涉、115干涉和欧洲反对党程序的讨论。风险因素-与知识产权相关的风险-第三方对我们、我们的许可人或我们的合作者提出的知识产权侵权索赔可能会阻碍或推迟我们的产品发现和开发工作。”

此外，由于我们的专利权到期或成功挑战，我们可能面临更多关于与我们竞争对手的产品相关的专利的有效性和/或范围的诉讼，我们的专利可能不足以阻止我们的竞争对手将竞争产品商业化。我们竞争对手的产品供应可能会限制我们可能开发和商业化的任何产品的需求和我们能够收取的价格。

政府监管

除其他事项外，美国联邦、州和地方各级以及包括欧盟在内的其他国家和司法管辖区的政府当局对包括生物制品在内的药品的研究、开发、测试、制造、质量控制、批准、包装、储存、记录、标签、广告、促销、分销、营销、批准后的监测和报告以及进出口等方面进行了广泛的监管。美国以外的一些司法管辖区也对这类产品的定价进行监管。在美国和其他国家和司法管辖区获得上市批准的过程，以及随后对适用的法规和法规以及其他监管机构的遵守，需要花费大量的时间和财力。

美国对生物制品的许可和监管

在美国，根据公共卫生服务法(PHSA)和联邦食品、药品和化妆品法(FDCA)及其实施条例，我们的候选产品被作为生物制品或生物制品进行监管。在产品开发过程中的任何时候，包括非临床测试、临床测试、批准过程或批准后过程，如果申请人未能遵守适用的美国要求，可能会延误研究的进行、监管审查和批准，和/或行政或司法制裁。这些制裁可能包括但不限于FDA拒绝允许申请人继续进行临床试验、拒绝批准未决申请、吊销或吊销执照、撤回批准、未命名或警告信、负面宣传、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款，以及由FDA或司法部或其他政府实体提起的民事或刑事调查和处罚。

寻求批准在美国销售和分销新生物的申请者通常必须满意地完成以下每一步：

临床前研究和探索性新药应用

在人体上测试任何生物候选产品，包括基因治疗候选产品之前，候选产品必须经过临床前测试。临床前试验包括对产品化学、配方和稳定性的实验室评估，以及对动物疗效和毒性潜力的评估研究。临床前试验的进行和用于试验的化合物配方必须符合联邦法规和要求。临床前试验的结果以及生产信息和分析数据作为IND申请的一部分提交给FDA。IND在FDA收到后30天自动生效，除非在此之前FDA基于对拟议临床试验的产品或行为的担忧或问题，包括担心人类研究对象将面临不合理和重大的健康风险而强制临床搁置。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决FDA的任何悬而未决的问题。

因此，提交IND可能导致FDA不允许试验开始或不允许试验按照赞助商在IND中最初指定的条款开始。如果FDA在最初的30天内或在IND研究进行期间的任何时候提出担忧或问题，包括安全担忧或因不遵守规定而引起的担忧，它可能会实施部分或全部临床搁置。FDA发布的这一命令将推迟拟议的临床研究或导致正在进行的研究的暂停，或者在部分临床搁置的情况下限制研究，直到所有悬而未决的问题得到充分解决，并且FDA已通知公司，调查可以继续或重新开始，但只能根据FDA授权的条款。这可能会导致及时完成计划中的临床研究的重大延误或困难。

支持血乳酸的人体临床试验

临床试验涉及在符合GCP要求的合格主要研究者的监督下，向健康志愿者或待治疗疾病患者给予试验用候选药物。临床试验是根据研究方案进行的，其中详细说明了研究目的、入选和排除标准、用于监测安全性的参数以及待评价的有效性标准。每项临床试验的方案和后续方案修订案必须作为IND的一部分提交给FDA。

希望在美国境外进行临床试验的申办者可以（但不需要）获得FDA授权在IND下进行临床试验。如果非美国临床试验不是在IND下进行的，申办者可以提交来自精心设计和精心设计的向FDA提交临床试验以支持BLA，只要临床试验按照GCP进行，并且FDA能够验证来自如果FDA认为有必要，可以通过现场检查进行研究。

此外，每项临床试验必须由进行临床试验的每个机构的IRB集中或单独审查和批准。IRB将考虑临床试验设计、受试者知情同意、伦理因素以及受试者的安全等因素。IRB的运作必须符合FDA的规定。FDA或临床试验赞助商可随时出于各种原因暂停或终止临床试验，包括发现临床试验未按照FDA要求进行，或受试者或患者面临不可接受的健康风险。

同样，如果一项临床试验不是按照该委员会的要求进行的，或者如果该药物对患者造成了意想不到的严重伤害，IRB可以暂停或终止对其所在机构的临床试验的批准。临床检测还必须满足广泛的GCP规则和知情同意的要求。此外，一些临床试验由临床试验赞助商组织的一个独立的合格专家小组监督，该小组被称为数据安全监测委员会或委员会。该小组可以建议按计划继续研究，改变研究进行，或根据对研究的某些数据的访问，在指定的检查点停止研究。

除了在美国启动临床试验之前向FDA提交IND外，某些涉及重组或合成核酸分子的人类临床试验还必须接受机构生物安全委员会(IBCs)的监督，这一点载于NIH指南《涉及重组或合成核酸分子的研究指南》。根据美国国立卫生研究院的指导方针，重组和合成核酸的定义是：(1)由核酸分子连接而成并能在活细胞中复制的分子(即重组核酸)；(2)以化学或其他方式合成或放大的核酸分子，包括那些经过化学或其他方式修饰但能与自然产生的核酸分子(即合成核酸)碱基对的分子；或(3)复制第(1)或(2)项所述分子的分子。具体地说，根据NIH的指导方针，对人类基因转移试验的监督包括由IBC进行评估和评估，IBC是一个地方机构委员会，负责审查和监督该机构利用重组或合成核酸分子进行的研究。IBC评估研究的安全性，并确定对公众健康或环境的任何潜在风险，这种审查可能会导致临床试验启动之前的一些延迟。虽然NIH指南不是强制性的，除非相关研究是在接受NIH重组或合成核酸分子研究资助的机构进行的或由其赞助的，但许多公司和其他不受NIH指南约束的机构自愿遵循这些指南。

临床试验通常分三个连续阶段进行，但这些阶段可能会重叠或合并。批准后可能需要进行额外的研究。

详细说明临床试验结果的进度报告（如果已知）必须至少每年提交给FDA。申办者或其代理人必须在确定信息符合此类快速报告要求后的15个日历日内向FDA和研究者提交书面IND安全性报告。对于严重和 非预期疑似不良事件、其他研究或动物结果或 体外培养表明暴露于药物的人类存在显著风险的检测，以及严重疑似不良反应发生率相对于方案或研究者手册中列出的发生率的任何具有临床意义的增加。此外，赞助商必须 在收到任何非预期致死性或危及生命的疑似不良反应信息后7个日历日内通知FDA。

在某些情况下，FDA可能会批准候选产品的BLA，但要求申办者在批准后进行额外的临床试验，以进一步评估候选产品的安全性和有效性。此类批准后试验通常被称为4期临床试验。这些研究用于获得预期治疗适应症患者治疗的额外经验，并记录根据加速批准法规批准的生物制剂的临床获益。未能在开展4期临床试验方面表现出尽职调查可能导致撤销产品批准。

基因治疗产品管理指南

FDA将基因治疗产品定义为通过转录和/或翻译转移的遗传物质或通过特异性改变宿主（人类）遗传序列来介导其作用的产品。基因治疗产品的实例包括核酸（例如，质粒， 体外培养转录的核糖核酸），遗传修饰的微生物（例如，病毒、细菌、真菌），用于人类基因组编辑的工程化位点特异性核酸酶，以及离体转基因的人类细胞。该产品可用于修饰细胞体内或转移到细胞中离体在对收件人进行管理之前。在FDA内部，生物制品评估和研究中心(CBER)负责监管基因治疗产品。在CBER内部，对基因治疗和相关产品的审查整合在治疗产品办公室，FDA成立了细胞、组织和基因治疗咨询委员会，就其审查向CBER提供建议。FDA和NIH已经发布了关于基因治疗方案的开发和提交的指导文件。

尽管FDA已经表示，其关于基因疗法的指导文件没有法律约束力，但我们认为，为了获得我们可能开发的任何候选产品的批准，我们很可能需要遵守这些指导文件。这些指导文件提供了FDA将在上述每个开发阶段考虑的其他因素，其中涉及基因疗法的适当临床前评估；IND应用程序中应包括的化学、制造和控制信息；正确设计测试以衡量支持IND或BLA应用的产品效力；以及在暴露于研究性基因疗法的受试者中观察此类影响风险较高时的延迟不良反应的措施。此外，FDA通常建议赞助商观察与基因治疗相关的潜在延迟不良事件的受试者。根据产品类型的不同，长期随访可以长达15年，也可以短至5年。

符合cGMP和CGTP要求

在批准BLA之前，FDA通常会检查生产产品的一个或多个设施。FDA将不会批准申请，除非它确定制造工艺和设施完全符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格下一致生产。PHSA强调了对属性无法精确定义的生物制品等产品进行制造控制的重要性。

对于基因治疗产品，如果制造商不符合CGTP，FDA也不会批准该产品。这些要求可以在FDA法规中找到，这些法规管理用于制造人类细胞、组织以及基于细胞和组织的产品或HCT/P的方法、设施和控制，HCT/P是用于植入、移植、输注或转移到人类受者体内的人类细胞或组织。CGTP要求的主要目的是确保以细胞和组织为基础的产品的制造方式旨在防止传染病的引入、传播和传播。FDA的规定还要求组织机构向FDA登记和列出他们的HCT/P，并在适用的情况下通过筛选和测试对捐赠者进行评估。

制造商和其他参与产品制造和分销的人，以及那些提供产品、成分和组件的人，也必须向FDA和某些州机构注册其工厂，以供应美国市场的产品，并向类似的卫生监管机构注册，以供应全球其他市场的产品。美国和非美国的制造企业在最初参与生产过程时，必须注册并向FDA和/或其他卫生监管机构提供更多信息。由未经注册的工厂制造或进口的任何产品，无论是在美国还是非美国，都被认为是FDCA下的错误品牌，并可能受到其他司法管辖区类似和其他合规性问题的影响。机构可能会受到政府当局的定期突击检查，以确保遵守cGMP和其他法律。制造商可能还必须应要求提供有关其工厂的电子或实物记录。推迟、拒绝、限制或拒绝FDA或其他管理卫生监管机构的检查可能会导致产品被视为掺假。

审查和批准BLA

候选产品开发、临床前测试和临床试验的结果，包括否定或不明确的结果以及积极的发现，作为BLA的一部分提交给FDA，请求获得该产品的营销许可证。BLA必须包含广泛的制造信息和关于产品组成的详细信息、建议的标签以及支付使用费。

FDA在提交申请后有60天的时间进行初步审查，以根据该机构确定其足够完整以允许进行实质性审查的门槛来确定是否足以接受申请。一旦提交的申请被接受，FDA就开始对申请进行深入审查。根据FDA根据《处方药使用费法案》(PDUFA)达成的目标和政策，FDA有10个月的时间完成对标准申请的初步审查并对申请人做出回应，以及6个月的时间对申请进行优先审查。FDA并不总是达到其PDUFA标准和优先BLAS的目标日期。FDA对补充信息或澄清的要求往往会大大延长审查过程。如果FDA提出请求，或者如果申请人在PDUFA目标日期之前的最后三个月内通过提交一项主要修正案提供了补充信息或关于提交中已经提供的信息的澄清，则审查过程和PDUFA目标日期可延长三个月。

根据PHSA，如果FDA确定产品是安全、纯净和有效的，并且生产该产品的设施符合旨在确保其继续安全、纯净和有效的标准，则FDA可以批准BLA。

根据FDA对申请的评估和相关信息，包括对制造设施的检查结果，以及FDA为确保分别符合GLP和GCP而对非临床研究和临床试验地点进行的任何审计的结果，FDA可能会发布批准信或完整的回复信。批准函授权该产品的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。如果申请未获批准，FDA将发布一份完整的回复信，其中将包含确保申请最终获得批准所必须满足的条件，并在可能的情况下概述赞助商可能采取的建议行动，以获得申请的批准。收到完整回复信的赞助商可以向FDA提交代表对FDA确定的问题的完整回复的信息。

根据PDUFA，这类重新提交分为1类或2类。重新提交的分类是基于申请人在答复行动函时提交的信息。根据FDA在PDUFA下达成的目标和政策，FDA有两个月的时间审查1类重新提交，有6个月的时间审查2类重新提交。在完整的回复信中确定的问题得到解决之前，FDA不会批准申请。或者，收到完整回复信的保荐人可以撤回申请或要求举行听证会。

FDA还可以将申请提交给咨询委员会进行审查、评估和建议，以确定是否应该批准申请。特别是，FDA可能会将新的生物制品或提出安全性或有效性难题的生物制品的申请提交咨询委员会。通常，咨询委员会是由包括临床医生和其他科学专家在内的独立专家组成的小组，负责审查、评估申请并就是否应批准申请以及在何种条件下提供建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。

如果FDA批准了一种新产品，它可能会限制该产品的批准适应症。它还可能要求在产品标签中包括禁忌症、警告或预防措施。此外，FDA可能会要求进行批准后的研究，包括4期临床试验，以进一步评估该产品在批准后的安全性。该机构还可能要求测试和监督计划，以在产品商业化后对其进行监控，或施加其他条件，包括分销限制或其他风险管理机制，包括REMS，以帮助确保产品的好处大于潜在风险。REMS可以包括药物指南、医疗保健专业人员的沟通计划和确保安全使用的要素，或ETASU。ETASU可包括但不限于关于处方或配药、仅在某些情况下配药、特殊监测和专利登记处的使用的具体或特殊培训或认证。FDA可以根据上市后研究或监测项目的结果，阻止或限制产品的进一步营销。批准后，批准产品的许多类型的更改，如增加新的适应症、某些制造更改和额外的标签声明，都要接受进一步的测试要求和FDA的审查和批准。

加急项目

FDA有权指定某些产品进行快速审查，如果这些产品旨在解决严重或危及生命的疾病或状况的治疗中未得到满足的医疗需求。这些计划被称为快速通道指定、突破性治疗指定、优先审查和再生医学高级治疗指定。

具体而言，如果产品（无论是单独使用还是与一种或多种其他产品组合使用）用于治疗严重或危及生命的疾病或病症，并且证明有可能解决此类疾病或病症未满足的医疗需求，则FDA可以指定该产品进行快速通道审查。对于快速通道产品，申办者可能与FDA有更多的互动，FDA可能会在申请完成之前对快速通道产品申请的部分进行审查。如果FDA在对申办者提交的临床数据进行初步评价后确定快速通道产品可能有效，则可以进行滚动审查。申办者还必须提供剩余信息的提交时间表，FDA必须批准该时间表，申办者必须支付适用的使用费。然而，FDA审查快速通道申请的时间目标直到提交申请的最后一部分才开始。此外，如果FDA认为临床试验过程中出现的数据不再支持快速通道指定，或者如果指定的药物开发计划不再进行，则FDA可能会撤回快速通道指定。

其次，FDA有一个监管计划，允许对被指定为“突破性疗法”的产品进行快速审查。如果一种产品预期单独或与一种或多种其他产品联合用于治疗严重或危及生命的疾病或病症，并且初步临床证据表明该产品可能在一个或多个具有临床意义的终点（如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果）上表现出相对于现有疗法的实质性改善，则该产品可被指定为突破性疗法。FDA可能会对突破性疗法采取某些行动，包括在整个开发过程中与申办者举行会议;就开发和批准向产品申办者提供及时的建议;让更多高级工作人员参与审查过程;为审查小组指定一名跨学科项目负责人;以及采取其他步骤以有效的方式设计临床试验。

第三，FDA可以指定一种产品进行优先审查，如果它是一种治疗严重疾病的产品，并且如果获得批准，将在安全性或有效性方面提供显着改善。FDA根据具体情况确定，与其他可用疗法相比，拟议的产品是否代表了显着的改善。显著改善可以通过以下证据来说明：治疗某种疾病的有效性增加、治疗限制性不良反应消除或大幅减少、记录的患者依从性增强（可能导致严重结局改善）以及在新亚群中的安全性和有效性证据。优先指定旨在将整体注意力和资源集中在此类申请的评估上，并将FDA对上市申请采取行动的目标从10个月缩短到6个月。

最后，FDA可以加快对被指定为再生医学高级疗法的产品的审查和批准。如果产品是一种再生医学疗法，旨在治疗、修改、逆转或治愈严重的

或危及生命的疾病或病症，且初步临床证据表明该产品有可能解决此类疾病或病症的未满足医疗需求。再生医学高级治疗指定的好处包括与FDA的早期互动，以加快开发和审查，突破性疗法的好处，优先审查的潜在资格以及基于替代或中间终点的加速批准。

此外，根据《2022年食品和药品综合改革法案》（FDORA），如果（1）平台技术被纳入根据BLA批准的药物中或由其使用，则药物或生物制品中包含或使用的平台技术有资格被指定为指定平台技术;（2）已批准或许可药品的申办者或已被授予该药品申请中提交的数据参考权的申办者提交的初步证据，证明该平台技术有可能被纳入或用于一种以上的药物，而不会对质量、生产或安全性产生不良影响;（3）相关人员提交的数据或信息表明，平台技术的整合或利用有合理的可能性为药物开发或生产过程以及审评过程带来显著的效率。申办者可以在提交IND申请的同时或之后的任何时间，要求FDA将平台技术指定为指定平台技术，该IND申请包含或利用了作为申请主题的平台技术。如果被指定，FDA可以加快开发和审查使用或包含平台技术的药物的任何后续原始BLA。指定的平台技术状态并不能确保药物能够更快地开发或获得FDA批准。此外，如果FDA确定指定的平台技术不再符合此类指定的标准，则FDA可以撤销指定。

加速审批途径

FDA可能会加速批准用于严重或危及生命的疾病的产品，该产品与现有治疗相比为患者提供了有意义的治疗优势，基于确定该产品对替代终点的影响，该替代终点有合理的可能预测临床获益。如果产品对中间临床终点的影响可以早于对不可逆发病率或死亡率或IMM的影响进行测量，并且考虑到疾病的严重程度，罕见性或患病率以及替代治疗的可用性或缺乏，合理地可能预测对IMM或其他临床益处的影响，则FDA也可以对此类疾病给予加速批准。获得加速批准的产品必须符合与获得传统批准的产品相同的安全性和有效性法定标准。

为了加速批准，替代终点是一种标志物，例如实验室测量、放射学图像、体征或其他被认为可预测临床获益但本身不是临床获益指标的指标。替代终点通常比临床终点更容易或更快地测量。中间临床终点是一种治疗效果的测量，被认为有合理可能预测产品的临床获益，例如对IMM的影响。FDA在基于中间临床终点的加速批准方面经验有限，但已表明，此类终点通常可以支持加速批准，其中研究证明在慢性疾病环境中具有相对短期的临床获益，其中评估临床获益的持久性对于传统批准至关重要，但短期获益被认为合理地可能预测长期获益。

加速批准途径最常用于疾病病程较长且需要延长时间来衡量产品的预期临床益处的环境中，即使对代用或中间临床终点的影响发生得很快。因此，加速批准已被广泛用于开发和批准用于治疗各种癌症的产品，其中治疗的目标通常是提高存活率或降低发病率，典型病程的持续时间需要漫长的、有时甚至是大型的试验来证明临床或生存益处。

加速批准途径通常取决于申办者同意以勤勉的方式进行额外的批准后确证性研究，以验证和描述产品的临床获益，并且FDA现在可以酌情要求此类试验在批准前或批准后的特定时间段内进行。因此，在此基础上批准的候选产品必须遵守严格的上市后合规要求，包括完成4期或批准后临床试验，以确认对临床终点的影响。未能进行必要的批准后研究，或在上市后研究期间确认临床益处，将允许FDA加速从市场上撤回产品。根据加速法规批准的候选产品的所有宣传材料均需经过FDA的事先审查。

审批后规例

如果获得了产品上市或现有产品新适应症的监管批准，则申办者将被要求遵守所有常规的批准后监管要求以及FDA作为批准过程的一部分实施的任何批准后要求。申办者将被要求向FDA报告某些不良反应和生产问题，提供更新的安全性和有效性信息，并遵守有关广告和促销标签的要求。制造商必须遵守适用的产品跟踪和追溯要求。制造商及其某些分包商必须向FDA和某些州机构注册其机构，并接受FDA和某些州机构的定期突击检查，以符合正在进行的监管要求。

要求，包括cGMP法规，对制造商提出了某些程序和文件要求。因此，申办者及其第三方生产商必须继续在生产和质量控制领域投入时间、金钱和精力，以保持符合cGMP法规和其他监管要求。

产品还可能需要正式批次发布，这意味着制造商在产品发布之前，必须对产品的每一批产品进行某些测试。如果产品需要正式批次放行，制造商必须向FDA提交每个批次的样品，以及显示该批次生产历史摘要和制造商对该批次进行的所有测试结果的放行方案。此外，FDA可能还会对一些产品的批次进行某些验证性测试，然后再放行批次进行分销。最后，FDA将进行与药品的安全性、纯度、效力和有效性有关的实验室研究。

一旦批准，如果没有遵守监管要求或产品上市后出现问题，FDA可能会撤回批准。后来发现产品存在以前未知的问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，或生产工艺，或未能遵守监管要求，可能会导致修订批准的标签以添加新的安全信息；实施上市后研究或临床试验以评估新的安全风险；或根据REMS计划实施分销或其他限制。未能遵守监管要求的其他潜在后果包括：

FDA严格监管上市许可和批准产品的营销、标签、广告和促销。药品只能按照经批准的适应症和经批准的标签的规定进行宣传。FDA和其他机构积极执行禁止推广标签外用途的法律法规，被发现不当推广标签外用途的公司可能会承担重大责任。

孤儿药物名称

美国的孤儿药物指定是为了鼓励赞助商开发针对罕见疾病或疾病的产品。在美国，法律将罕见疾病或疾病定义为在美国影响不到20万人或在美国影响超过20万人的疾病，并且没有合理的预期可以从产品在美国的销售中收回开发和提供针对该疾病或疾病的生物制剂的成本。

如果FDA批准，孤儿药物指定将使公司有资格在产品上市批准之日起七年内获得税收抵免和市场排他性。被指定为孤儿产品的申请可以在提交批准该产品上市的申请之前的任何时间提出。根据监管规定提出的可接受的保密要求，当一种产品获得FDA孤儿产品开发办公室(OOPD)的孤儿药物指定时，该产品就成为孤儿。然后，该产品必须像任何其他产品一样，通过审查和批准程序进行商业分销。

赞助商可以要求将以前未经批准的产品指定为孤儿药物，或为已经上市的产品申请新的孤儿适应症。此外，如果一种产品在其他方面与已经批准的孤儿药物是同一产品，如果该产品能够提出可信的假设，即其产品可能在临床上优于第一种药物，则该产品的发起人可以寻求并获得针对相同罕见疾病或疾病的后续产品的孤儿药物名称。多个赞助商可以为同一产品获得相同罕见疾病或疾病的孤儿药物指定，但每个寻求孤儿药物指定的赞助商必须提交完整的指定申请。

专营期从FDA批准上市申请之日开始，仅适用于该产品指定的适应症。FDA可以批准同一产品的第二次申请用于不同的用途，或第二次申请该产品的临床更优版本用于相同的用途。然而，除非征得赞助商的同意或赞助商无法提供足够的数量，否则FDA不能批准另一家制造商生产的相同产品在市场排他期内用于相同的适应症。

儿科研究和排他性

根据修订后的2003年《儿科研究平等法》(PREA)，BLA或其附录必须包含以下数据

足以评估该产品在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性，并支持该产品对每个安全有效的儿科亚群的剂量和给药。赞助商还必须在评估数据之前提交儿科研究计划。这些计划必须包含拟议的一项或多项儿科研究的大纲，申请人计划进行的研究，包括研究目标和设计，任何推迟或豁免请求，以及法规要求的其他信息。然后，申请者、FDA和FDA的内部审查委员会必须审查提交的信息，相互协商，并就最终计划达成一致。FDA或申请人可随时要求对计划进行修改。

FDA可以主动或应申请人的要求，批准推迟提交部分或全部儿科数据，直到批准该产品用于成人，或完全或部分免除儿科数据要求。除非法规另有要求，否则儿科数据要求不适用于被指定为孤儿的产品；然而，如果生物是用于治疗成人癌症的分子靶向癌症产品，并且针对FDA确定与儿科癌症的生长或进展实质上相关的分子靶点，则这些要求将适用于被指定为孤儿的新活性成分的BLA。

儿科排他性是美国另一种非专利营销排他性，如果获得批准，将在任何现有监管排他性条款的基础上额外提供六个月的营销保护。如果BLA赞助商提交的儿科数据公平地回应了FDA对此类数据的书面请求，则可以授予这六个月的排他性。这些数据不需要证明该产品在研究的儿科人群中有效；相反，如果临床试验被认为公平地回应了FDA的要求，就会获得额外的保护。如果要求的儿科研究报告在法定时限内提交给FDA并得到FDA的接受，则含有所研究的活性部分的每种药物产品的现有监管排他期都将延长6个月。这不是专利期限的延长，但它有效地延长了FDA不能批准另一项申请的监管期限。

生物仿制药与排他性

2010年3月签署成为法律的《患者保护和平价医疗法案》(ACA)包括一个副标题，名为《2009年生物制品价格竞争和创新法案》(BPCIA)。BPCIA建立了一个监管方案，授权FDA批准生物仿制药和可互换的生物仿制药。FDA已经发布了几份指导文件，概述了审查和批准生物仿制药的方法。

根据BPCIA，制造商可以提交一份生物制品的许可证申请，该生物制品与先前批准的生物制品或“参比产品”“生物相似”或“可互换”。为了让FDA批准生物相似产品，它必须发现参考产品和建议的生物相似产品在安全性、纯度和效力方面没有临床上有意义的差异。为使FDA批准生物相似产品可与参考产品互换，该机构必须发现，该生物相似产品可预期产生与参考产品相同的临床结果，并且(对于多次给药的产品)生物制剂和参考生物制剂在先前给药后可以交换，而不会增加安全风险或相对于独家使用参考生物制剂而降低疗效的风险。

根据BPCIA，生物相似产品的申请在参考产品获得批准之日起四年后才能提交给FDA。FDA可能在参考产品获得批准之日起12年内才能批准生物相似产品。即使一种产品被认为是有资格获得独家专利的参考产品，如果FDA批准该产品的完整BLA，包含赞助商自己的临床前数据和充分且受控的临床试验数据，以证明其产品的安全性、纯度和效力，另一家公司也可以销售该产品的竞争版本。BPCIA还为被批准为可互换产品的生物仿制药设立了特定的排他期，FDA可以批准多个“第一”可互换产品，只要它们都在同一个上市第一天获得批准。这一可由多个第一可更换产品共享的排他期持续到：(1)第一可更换产品首次商业营销后一年；(2)根据《美国法典》第42编第262(L)(6)条对提交第一可更换产品申请的申请人提起的专利侵权诉讼解决18个月后，基于法院对诉讼中所有专利的最终裁决或在不损害或不损害诉讼的情况下驳回诉讼；(3)根据《美国法典》第42编第262(L)(6)条对提交第一个可换用产品申请的申请人提起的专利侵权诉讼仍在进行的，在批准第一个可换用产品后42个月；或(4)提交第一个可换用产品申请的申请人尚未根据《美国法典》第42篇第262(L)(6)条被起诉的，在批准第一个可换用产品后18个月内。在这个节骨眼上，还不清楚FDA认为“可互换”的产品是否真的会被受州药剂法管辖的药房所取代。

专利期限的恢复和延长

根据1984年《药品价格竞争和专利期恢复法》或《哈奇-瓦克斯曼修正案》，声称拥有新生物产品的专利可能有资格获得有限的专利期延长，该修正案允许在产品开发和FDA监管审查期间丢失的专利期获得长达五年的专利恢复。涵盖产品的专利授予的恢复期限通常是IND生效日期和营销申请提交日期之间的时间的一半，加上营销申请提交日期和最终批准日期之间的时间，减去申请人未能

尽职尽责地行动。专利期恢复不能用于延长专利的剩余期限，从产品批准之日起总共超过14年。只有一项适用于经批准的产品的专利有资格延期，而且延期申请必须在有关专利到期之前提交。一项涵盖多个产品的专利只能与其中一项批准相关联地延期。美国专利商标局在与FDA协商后，审查和批准任何专利期延长或恢复的申请。

欧洲药品审批的法规和程序

为了在美国境外营销任何产品，公司还必须遵守其他国家和司法管辖区在质量、安全性和有效性以及对产品的临床试验、营销授权、商业销售和分销等方面的众多不同的监管要求。无论是否获得FDA对产品的批准，申请人都需要获得类似卫生监管机构的必要批准，才能在这些国家或司法管辖区开始该产品的临床试验或营销。具体地说，欧洲对医药产品的批准程序与美国大致相同，尽管在美国批准一种医药产品并不能保证同样的产品在欧洲获得批准，无论是完全批准，还是在与美国批准相同的时间范围内批准。这一过程需要令人满意地完成临床前研究和充分和良好控制的临床试验，以确定该产品对每个建议的适应症的安全性和有效性。它还要求向欧洲市场管理局或相关主管当局提交营销授权申请，并由欧洲市场管理局或这些当局授予市场授权，然后该产品才能在欧洲销售和销售。

临床试验批准

在欧盟申请临床试验授权的申请人必须获得进行临床试验的欧盟成员国的国家主管当局或NCA的批准，如果临床试验要在多个成员国进行，则必须在多个成员国获得批准。此外，只有在适用的伦理委员会或EC对临床试验发表了赞成的意见后，申请人才能在特定的研究地点开始临床试验。

2014年4月，欧盟通过了新的临床试验条例(EU)第536/2014号，该条例于2022年1月31日取代了临床试验指令2001/20/EC。它彻底改革了欧盟目前的临床试验审批制度。具体地说，这项直接适用于所有欧盟成员国的新立法(这意味着不需要在每个欧盟成员国制定国家实施立法)，旨在简化和精简欧盟临床试验的批准。例如，《临床试验规例》规定，通过单一入口点简化申请程序，并严格规定临床试验申请的评估截止日期。

营销授权

要获得产品在欧盟的销售授权，申请者必须提交MAA，要么是根据欧盟管理的中央程序，要么是欧盟成员国主管部门管理的程序之一(分散程序、国家程序或相互承认程序)。营销授权只能授予在欧洲经济区设立的申请人(包括欧盟成员国加上冰岛、挪威和列支敦士登)。(EC)第1901/2006号条例规定，在获得欧盟上市授权之前，申请人必须证明符合EMA批准的涵盖儿科人口所有子集的儿科调查计划(PIP)中包括的所有措施，除非EMA已批准针对特定产品的豁免、类别豁免或推迟实施PIP中包括的一项或多项措施。

集中程序规定由欧盟委员会授予在整个欧洲经济区有效的单一上市许可。根据第726/2004号法规（EC），集中程序对特定产品是强制性的，包括通过某些生物技术工艺生产的药物、指定为孤儿药的产品、先进治疗药品或ATMP，以及含有用于治疗某些疾病的新活性物质的产品，包括用于治疗癌症、艾滋病毒或艾滋病、糖尿病、神经变性疾病、自身免疫和其它免疫功能障碍以及病毒性疾病。 对于不强制使用集中程序的产品，如果产品含有用于治疗其他疾病的新活性物质， 或者申请人可以证明该产品构成了重大的治疗、科学或技术创新，或者在欧盟层面上，集中工艺符合患者的利益。

具体地说，欧盟对含有可存活的人体组织或细胞的产品，如基因疗法医药产品的销售授权，受关于ATMPs的(EC)第1394/2007号条例的管辖，该条例与欧洲议会和欧洲理事会的第2001/83/EC号指令相结合，该指令是管理人用药品的欧盟指令。(EC)第1394/2007号条例就基因治疗药物产品、体细胞治疗药物产品和组织工程产品的授权、监督和药物警戒制定了具体规则。先进疗法药物产品的制造商必须向EMA的先进疗法委员会(CAT)证明其产品的质量、安全性和有效性，该委员会对MAA进行科学评估，并为ATMP提供关于MAA的意见。欧盟委员会根据欧盟委员会提交的意见批准或拒绝营销授权

埃玛。

EMA设立的人用药品委员会（CHMP）负责就ATMP是否符合所需的质量、安全性和有效性要求以及产品是否具有积极的获益/风险特征发布最终意见。根据欧盟的集中程序，EMA评估MAA的最长时间为收到有效MAA后210天，不包括申请人在回应CHMP问题时提供额外信息或书面或口头解释的时钟停止。时钟停止可能会延长评估MAA的时间范围，大大超过210天。如果CHMP给出了肯定的意见，它将向欧盟委员会提供意见以及支持文件，欧盟委员会将在收到EMA建议后的67天内做出授予上市许可的最终决定。在特殊情况下，当从公共卫生的角度，特别是从治疗创新的角度来看，预期药品具有重大意义时，CHMP可以批准加速评价。如果CHMP接受此类请求，则210天的评估时限将缩短至150天（不包括时钟停止），但如果CHMP确定申请不再适合进行加速评估，则可能恢复到集中程序的标准时限。

既然英国(包括大不列颠和北爱尔兰)已经离开欧盟，英国将不再受集中营销授权的覆盖(根据北爱尔兰议定书，集中营销授权将继续在北爱尔兰得到承认)。但在2024年1月1日，药品和保健品监管机构(MHRA)建立了一个新的国际认可框架，根据该框架，MHRA可能会考虑EMA和某些其他监管机构关于批准营销授权的决定。

PRIME方案

2016年3月，EMA发起了一项倡议，通过提供与EMA的早期对话和EMA的监管支持，促进在目前很少或没有疗法的适应症中开发候选产品。该计划旨在通过建立在EMA提供的科学建议计划和加速评估程序的基础上，刺激创新，优化发展，并使优先药物或Prime的加速评估成为可能。该计划是自愿的，必须满足资格标准才能获得Prime的资格。

Prime计划对正在开发的药品开放，申请人打算通过集中程序提交初步上市授权申请。符合条件的产品必须针对存在未得到满足的医疗需求的条件(这意味着在欧盟没有令人满意的诊断、预防或治疗方法，或者，如果有，新药将带来重大的治疗优势)，并且它们必须展示出通过引入新方法或疗法或改进现有方法来满足未得到满足的医疗需求的潜力。申请者通常处于开发的探索性临床试验阶段，并将在患者中获得初步临床证据，以证明该药物有希望的活性及其在很大程度上解决未得到满足的医疗需求的潜力。在特殊情况下，如果相关模型中令人信服的非临床数据提供了有希望的活动的早期证据，并且第一个人体研究表明有足够的暴露于所需的药物治疗效果和耐受性，则学术部门或中小企业(中小型企业)的申请者可以在开发的较早阶段提交资格申请。

如果为Prime方案选择了一种药物，EMA：

被选入Prime计划的药品预计也将受益于EMA在申请上市授权时的加速评估程序。在研发过程中，如果一种药物不再符合资格标准，可撤销Prime计划下的资助。

数据和市场排他性

在欧盟，根据修订的(EC)第726/2004号条例和修订的2001/83/EC指令，根据完整的独立数据包批准的创新医药产品有资格获得八年的数据独占权和额外两年的市场独占权。数据排他性防止仿制药或生物仿制药授权的申请人在欧盟申请仿制药或生物相似药上市授权时，在自以下日期起的八年内参考参考产品档案中包含的创新者的临床前和临床数据

参考产品首先在欧盟获得授权。在额外的两年市场排他期内，可以提交仿制药或生物相似的MAA，并可以参考创新者的数据，但在市场排他期到期之前，任何仿制药或生物相似的药品都不能在欧盟销售。如果在这十年的头八年中，营销授权持有者获得了对一个或多个新治疗适应症的授权，而这些适应症在授权前的科学评估期间被认为与现有疗法相比能够带来显著的临床益处，那么整个十年的期限将延长到最多十一年。不能保证一种产品会被EMA视为创新的医药产品，产品可能有资格获得数据独占性。即使一种产品被认为是一种创新的医药产品，因此创新者获得了规定的数据独占期，但如果另一家公司获得了基于MAA的营销授权，并具有药物测试、临床前测试和临床试验的完整独立数据包，则该公司也可以销售该产品的另一个版本。

授权期和续期

集中营销授权原则上有效期为五年，并可在五年后根据EMA或授权欧盟成员国的主管当局对国家授权产品的风险-收益平衡进行重新评估而续签。一旦续签，上市授权的有效期为无限期，除非欧盟委员会或主管当局基于与药物警戒有关的正当理由决定继续进行一次额外的五年续期。任何未在授权后三年内将药品实际投放到欧盟市场(在集中程序的情况下)或授权的欧盟成员国的市场上的授权是有效的(所谓的日落条款)。

孤儿药物的指定和排他性

条例(EC)第141/2000号和条例(EC)第847/2000号规定，一种产品可被欧盟委员会指定为孤儿药品，前提是其赞助商能够证明：(1)该产品旨在诊断、预防或治疗危及生命或慢性衰弱的疾病；(2)或者(A)当提出申请时，这种情况在欧盟影响不超过万分之五(5)/10,000人；或者(B)如果没有孤儿身份的好处，该产品不太可能在欧盟产生足够的回报，以证明其开发所需的投资是合理的；(3)没有令人满意的诊断、预防或治疗这种疾病的方法授权在欧盟销售，或者，如果有这种方法，该产品将对受该疾病影响的人有重大好处。

被指定为孤儿提供了许多好处，包括费用减免、监管援助和申请集中营销授权的能力。授予孤儿药品的销售授权将导致十年的市场排他期。在这一市场排他期内，欧盟委员会和欧盟成员国都不能接受“类似医药产品”的申请，也不能批准其上市。“类似医药产品”的定义是含有与批准的孤儿医药产品中所含的一种或多种类似活性物质的医药产品，其目的是用于相同的治疗适应症。但是，如果在第五年结束时确定该产品不再符合孤儿指定标准，则授权治疗适应症的市场专营期可缩短至六年，因为例如，该产品的利润足够高，不足以证明市场专有性是合理的。在十年市场排他期的基础上，欧盟委员会可以对同一治疗适应症中的类似医药产品给予销售授权，其中有几项减损：

获得营销授权后的监管要求

如果一种医药产品在欧盟获得授权，营销授权的持有者必须遵守适用于该医药产品的制造、营销、促销和销售的一系列要求。这些措施包括遵守欧盟严格的药物警戒或安全报告规则，根据这些规则，可以实施授权后研究和额外的监测义务。此外，授权产品的制造还必须严格遵守适用的欧盟法律、法规和指南，包括2001/83/EC号指令、(EU)2017/1572号指令、(EC)第726/2004号法规和欧盟委员会良好制造规范指南。这些要求包括在生产医药产品和活性药物成分时遵守欧盟cGMP标准，包括在欧盟以外制造活性药物成分以打算将活性药物成分进口到欧盟。最后，授权产品的营销和推广，包括行业赞助的继续医学教育和针对

药品和/或普通公众，在欧盟受到严格监管。欧盟不允许向普通公众投放仅限处方药的广告。

上述欧盟规则一般适用于欧洲经济区。对于我们未来可能寻求获得产品商业化上市批准的其他市场，还有其他寻求批准的卫生监管制度，我们需要确保持续遵守适用的卫生监管程序和标准，以及每个适用司法管辖区的其他管理法律和法规。

欧盟监管框架的改革

欧盟委员会在2023年4月提出了立法提案，如果得到实施，将取代欧盟目前对所有药品(包括治疗罕见疾病和儿童的药品)的监管框架。欧盟委员会已将立法提案提交给欧洲议会和欧洲理事会进行审查和批准。2023年10月，欧洲议会公布了对立法提案提出修正案的报告草案，欧洲议会将对此进行辩论。一旦欧盟委员会的立法建议获得批准(修改或不修改)，它们将被采纳为欧盟法律。

欧洲数据保护条例

收集、使用、披露、转移或以其他方式处理有关欧洲经济区或欧洲经济区和英国个人的个人数据，包括个人健康数据，均受欧盟关于欧洲经济区的一般数据保护条例或欧盟GDPR以及关于英国的英国一般数据保护条例或英国GDPR以及本报告中统称为“GDPR”的欧盟GDPR的约束，除非另有说明。GDPR适用于在欧洲经济区/联合王国设立的公司，以及在欧洲经济区/联合王国以外设立的任何公司，如果他们收集和使用与向欧洲经济区/联合王国内的个人提供商品或服务或监测其在欧洲经济区/瑞士/联合王国的行为有关的个人数据。《个人资料保护法》涉及的范围很广，对处理个人资料的公司提出了许多要求，包括以下方面的要求：处理健康和其他敏感数据、征得与个人资料有关的个人的同意、为处理与可识别个人有关的个人资料提供法律依据、向这些个人提供处理其个人资料的细节、实施保障措施以保护个人资料的安全和机密性、与处理个人资料的第三方订立数据处理协议、回应个人就其个人资料行使权利的请求、向主管国家数据保护当局和受影响的个人报告涉及个人资料的安全违规行为、任命数据保护官员、进行数据保护影响评估，确保某些问责措施到位并保存记录。GDPR还对将个人数据转移到欧洲经济区以外的国家(包括美国)实施了严格的规则，并允许数据保护当局对违反GDPR的行为处以巨额罚款，包括可能高达2000万欧元(根据英国GDPR)或全球年收入的4%的罚款，以金额较大者为准。GDPR还赋予数据主体和消费者协会一项私人诉讼权利，可以向监管当局提出投诉，寻求司法补救，并就违反GDPR造成的损害获得赔偿。

瑞士采用了类似于GDPR的数据保护制度。遵守GDPR和瑞士数据保护制度仍然是一个严格和耗时的过程，可能会增加做生意的成本，或者要求公司改变其商业做法，以确保完全遵守。

英国脱欧与英国的监管框架

2016年6月23日，英国选民投票赞成脱离欧盟(俗称脱欧)，英国于2020年1月31日正式脱离欧盟。有一段过渡期，欧盟制药法继续适用于英国，该过渡期于2020年12月31日到期。然而，欧盟和英国达成了一项贸易与合作协议，即TCA，自2021年1月1日起临时适用，自2021年5月1日起正式适用。TCA包括有关药品的具体条款，其中包括相互承认GMP，检查药品的制造设施和发布的GMP文件，但没有规定大规模相互承认英国和欧盟的药品法规。目前，英国已通过《2012年人类药品条例》(经修订)(根据《北爱尔兰议定书》，欧盟监管框架目前继续适用于北爱尔兰)实施欧盟关于医药产品营销、推广和销售的立法。因此，英国的监管制度在许多方面与欧盟的监管制度保持一致，然而，由于英国的监管制度独立于欧盟，而且TCA没有规定相互承认英国和欧盟的药品立法，这些制度未来可能会出现更大的差异。然而，尽管根据TCA没有对欧盟药品立法进行批发承认，但根据MHRA于2024年1月1日实施的上述新的国际认可框架，MHRA在考虑英国营销授权的申请时，可能会考虑EMA(和某些其他监管机构)批准营销授权的决定。

2023年2月27日，英国政府和欧盟委员会宣布了一项原则性的政治协议，以一套新的安排取代北爱尔兰议定书，即被称为《温莎框架》的安排。这个新的框架

从根本上改变了《北爱尔兰议定书》下的现行制度，包括英国对医药产品的监管。特别是，MHRA将负责批准所有运往英国市场(即大不列颠及北爱尔兰联合王国)的医药产品，而EMA将不再在批准运往北爱尔兰的医药产品方面发挥任何作用。MHRA将授予在英国销售的所有医药产品在英国范围内的单一营销授权，使产品能够在英国各地以单一包装和单一授权销售。2023年3月24日，欧盟-英国联合委员会批准了温莎框架，因此英国政府和欧盟将制定立法措施，使其成为法律。2023年6月9日，MHRA宣布，温莎框架的药品方面将从2025年1月1日起适用。

承保范围、定价和报销

对于我们已经收到或可能寻求FDA或其他政府当局监管批准的任何产品或候选产品的承保范围和报销状态存在重大不确定性。在美国和其他国家的市场上，根据自己的病情接受处方治疗的患者和提供处方服务的提供者通常依赖第三方付款人来报销全部或部分相关的医疗费用。患者不太可能使用我们可能开发的任何产品或候选产品，除非提供保险，并且报销足以支付此类候选产品的大部分成本。即使获得批准，任何产品或候选产品的销售在一定程度上也将取决于第三方付款人，包括美国的政府健康计划，如Medicare和Medicaid、商业健康保险公司和管理型医疗保健组织，为这些产品候选产品提供保险和建立足够的补偿水平的程度。付款人在确定报销时考虑的因素基于产品是否为：

确定付款人是否将为产品提供保险的过程可以与设置一旦保险获得批准后付款人将为产品支付的价格或报销率的过程分开。第三方付款人越来越多地挑战所收取的价格，审查医疗必要性，审查医疗产品和服务的成本效益，并实施控制以管理成本。第三方付款人可以将承保范围限制在批准清单上的特定产品，也称为配方表，该清单可能不包括特定适应症的所有批准产品。

为了确保任何可能被批准销售的产品的保险和报销，公司可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明该产品的医疗必要性和成本效益，以及获得FDA或其他类似市场批准所需的成本。尽管如此，产品或候选产品可能不被认为是医学上必要的或具有成本效益的。第三方付款人决定不承保我们可能开发的任何候选产品，一旦获得批准，可能会减少医生对此类候选产品的使用，并对我们的销售、运营结果和财务状况产生实质性的不利影响。此外，付款人决定为产品提供保险并不意味着将批准足够的偿还率。此外，一个付款人决定为一种产品提供保险并不能保证其他付款人也会为该产品提供保险和报销，而且不同的付款人的保险和报销水平可能有很大不同。第三方报销和保险可能无法使我们能够维持足够的价格水平，以实现我们在产品开发方面的投资的适当回报。

控制医疗费用也已成为美国国内和全球其他国家各联邦、州和/或地方政府以及其他付款人的优先事项，而药品价格一直是这些努力的重点。政府和其他付款人对实施成本控制计划表现出了极大的兴趣，包括价格控制、对报销的限制以及对仿制药替代的要求。采取价格控制和成本控制措施，以及在具有现有控制和措施的司法管辖区采取更具限制性的政策，可能会进一步限制公司从销售任何经批准的产品中获得的收入。承保政策和第三方报销费率可能随时发生变化。即使一家公司或其协作者获得营销批准的一个或多个产品获得了有利的承保和报销状态，未来也可能实施不太有利的承保政策和报销费率。

在美国以外，确保为我们可能开发的任何产品或候选产品提供足够的覆盖范围和付款将面临挑战。在许多国家，处方药的定价受到政府的管制。与政府当局的定价谈判可能远远超出收到产品的监管营销批准的范围，并可能要求我们进行临床试验，将我们可能开发的任何候选产品的成本效益与其他可用的疗法进行比较。进行这样的临床试验可能代价高昂，并导致我们的商业化努力延迟。

在欧盟，不同国家的定价和补偿方案差别很大。一些国家提供的产品可能

只有在商定了报销价格后才能销售。一些国家可能要求完成额外的研究，将特定候选产品的成本效益与目前可用的疗法进行比较(所谓的健康技术评估，或HTA)，以获得报销或定价批准。例如，欧盟为其成员国提供了各种选择，以限制其国家健康保险制度提供报销的产品范围，并控制供人使用的医疗产品的价格。欧盟成员国可以批准一种产品的具体价格，也可以对将该产品投放市场的公司的盈利能力采取直接或间接控制制度。其他欧盟成员国允许公司固定自己的产品价格，但监测和控制处方量，并向医生发布指导以限制处方。最近，欧盟许多国家提高了药品定价所需的折扣水平，随着各国试图管理医疗支出，这些努力可能会继续下去，特别是在欧盟许多国家经历严重财政危机和债务危机的情况下。总体上，医疗保健成本，特别是处方药的下行压力变得很大。

因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。政治、经济和监管发展可能会使定价谈判进一步复杂化，在获得补偿后，定价谈判可能会继续进行。欧盟各成员国使用的参考定价以及平行贸易(低价和高价成员国之间的套利)可以进一步降低价格。孤儿药品可以实行特殊定价和报销办法。与任何药物一样，将孤儿药品纳入报销制度往往侧重于对患者和医疗保健系统的医疗有用性、需求、质量和经济利益。接受任何医疗产品的报销可能会伴随着成本、用途以及通常的数量限制，这些限制同样可能因国家而异。此外，可能适用基于成果的报销规则。不能保证任何对药品实行价格控制或报销限制的国家，如果在这些国家获得批准，将允许对我们的任何产品进行有利的报销和定价安排。

医疗保健法律法规

医疗保健提供者和第三方付款人在推荐和处方获得上市批准的药品方面发挥着主要作用。与提供商、咨询师、第三方付款人和客户的安排可能会受到广泛适用的欺诈和滥用、反回扣、虚假申报法、向医生和教学医生付款的报告以及患者隐私法律法规和其他可能限制我们业务和/或财务安排的医疗保健法律法规的约束。适用的联邦和州医疗保健法律和法规的限制包括：

一些州和其他法律要求制药公司遵守制药业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南，此外还要求制药商报告与支付给医生和其他医疗保健提供者或营销支出有关的信息。

在某些情况下，州法律和其他法律也管理健康信息的隐私和安全，其中许多法律在很大程度上彼此不同，而且往往没有被HIPAA抢先，从而使合规工作复杂化。例如，在加利福尼亚州，《加州消费者保护法》(CCPA)为覆盖的企业建立了一个全面的隐私框架，方法是扩大个人信息的定义，为加利福尼亚州的消费者建立新的数据隐私权，对从未成年人那里收集消费者数据实施特别规则，并为违反CCPA的行为以及未能实施合理的安全程序和做法以防止数据泄露的企业创建一个新的、可能严重的法定损害赔偿框架。虽然HIPAA管辖的临床试验数据和信息目前不受当前版本的CCPA的约束，但其他个人信息可能适用，对CCPA的可能更改可能会扩大其范围。此外，加州隐私权法案(CPRA)对立法涵盖的公司施加了额外的义务。CPRA大幅修改了CCPA，包括扩大了消费者在某些敏感个人信息方面的权利。

许多其他州也通过了类似的法律，其他州也提出了类似的新隐私法。此类拟议立法如果获得通过，可能会增加额外的复杂性、要求变化、限制和潜在的法律风险，需要在合规计划、影响战略和以前有用的数据的可用性方面投入额外的资源，并可能导致合规成本增加和/或业务实践和政策的变化。在美国不同的州存在全面的隐私法将使我们的合规义务变得更加复杂和代价高昂，并可能增加我们受到执法行动或以其他方式因不合规而承担责任的可能性。也有一些州专门管理健康信息。例如，华盛顿州最近通过了一项健康隐私法，将规范健康信息的收集和共享，该法律还拥有私人诉权，这进一步增加了相关合规风险。康涅狄格州和内华达州也通过了类似的法律来监管消费者健康数据。此外，其他州已经提出和/或通过了监管某些特定类型信息的隐私和/或安全的立法。例如，少数州已经通过了专门管理生物特征数据的法律。这些不同的隐私和安全法律可能会影响我们的商业活动，包括我们对研究对象的识别、与商业合作伙伴的关系，以及最终我们产品的营销和分销。州法律正在迅速变化，美国国会正在讨论一项新的全面的联邦数据隐私法，如果颁布，我们可能会成为该法的主体。

此外，外国司法管辖区的数据隐私和安全法律法规可能比美国更严格(如欧盟的GDPR)。

所有这些不断变化的合规和业务要求都带来了巨大的成本，例如与组织变革、实施额外保护技术、培训员工以及聘请顾问和法律顾问有关的成本，这些成本可能会随着时间的推移而增加。此外，这样的要求可能需要我们修改我们的数据处理实践和政策，利用管理层的时间和/或从其他倡议和项目中转移资源。我们未能或被认为未能遵守与数据隐私和安全有关的任何适用的联邦、州或外国法律和法规，可能会导致我们的声誉受损，以及政府机构或其他第三方的诉讼或诉讼，包括在某些司法管辖区的集体诉讼隐私诉讼，这将使我们面临巨额罚款、制裁、裁决、禁令、惩罚或判决。任何一种

上述情况可能会对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。

医疗改革

美国医疗保健行业和其他地方的一个主要趋势是成本控制。在过去的几年里，联邦和州政府提出了许多关于药品和生物制药产品的定价、限制药品和其他医疗产品的覆盖范围和报销、政府控制以及美国医疗保健系统的其他改革的提案。

例如，美国和州政府继续提出并通过旨在降低医疗保健成本的立法。2010年3月，美国国会颁布了ACA，其中包括改变政府医疗保健计划下产品的覆盖范围和支付方式。ACA中对我们的潜在产品候选产品具有重要意义的条款包括：

自ACA颁布以来，美国还提出并通过了其他立法修改。例如，2011年的《预算控制法》除其他外，包括每一财年向提供者支付的医疗保险总减幅最高可达2%，这将一直有效到2031年。此外，2010年法定的现收现付法，或PAYGO，要求对联邦医疗保险自动削减4%的付款，并影响某些提供者。这些削减原定于2023年1月1日生效，但2023年的综合拨款法案进一步将这些削减推迟到2025年。2012年的《美国纳税人救济法》，除其他外，进一步减少了向包括医院、成像中心和癌症治疗中心在内的几家医疗服务提供者支付的医疗保险，并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效期限从三年延长到五年。此外，从2021年1月1日起，《2021年美国救援计划法案》取消了针对单一来源和创新者多源药物的法定医疗补助药品回扣上限，目前该上限设定为药品制造商平均价格的100%。这些法律和法规可能会导致联邦医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，并以其他方式影响我们可能获得监管批准的任何候选产品的价格，或者任何此类候选产品的处方或使用频率。

自颁布以来，ACA的某些方面受到了许多司法、行政、行政和立法方面的挑战，我们预计未来还会对ACA提出更多的挑战和修正案。目前尚不清楚拜登政府的其他医疗改革措施或其他挑战、废除或取代ACA的努力(如果有的话)将如何影响我们的业务。

在联邦一级，FDA于2020年发布了实施条例，规定各州如何制定和提交从加拿大进口药品的计划。同样在2020年，CMS表示，各州根据这一规则进口的药物将没有资格获得联邦医疗补助药品退税，制造商也不会出于“最佳价格”或平均制造商价格的目的报告这些药物。由于进口药物不被视为涵盖门诊药物，CMS进一步表示，它不会公布这些药物的全国平均药品采购成本。2024年1月5日，佛罗里达州成为美国第一个获得FDA批准的从加拿大进口某些处方药的州。从加拿大进口药品可能会对我们的价格产生实质性的不利影响

接收我们的任何候选产品。

此外，2020年12月2日，HHS发布了一项法规，取消了药品制造商对D部分下计划发起人降价的安全港保护，直接或通过药房福利经理，除非法律要求降价。该规定还为反映在销售点的降价创造了一个新的避风港，以及为药房福利经理和制造商之间的某些固定费用安排创造了一个避风港。根据法院命令，上述安全港的移除和增加被推迟，最近的立法将该规则的实施暂停到2026年1月1日。这一最后期限被两党更安全的社区法案进一步推迟到2027年1月1日，后来又被2022年通胀削减法案(IRA)推迟到2032年1月1日。

政府对制造商为其市场产品定价的方式也进行了更严格的审查，导致最近国会进行了几次调查，并提出了一些法案，这些法案旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府对药品的报销方法。美国个别州也越来越积极地制定和实施旨在控制药品定价的立法和法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制、营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。

爱尔兰共和军于2022年8月签署成为法律。IRA包括几项将对我们的业务产生不同程度影响的条款，包括允许美国政府谈判和设定Medicare B部分和D部分价格上限的条款，这些条款针对某些高成本、单一来源的药物和生物制品定价，而不存在仿制药或生物相似竞争；减少以下方面的自付上限

从2025年开始，联邦医疗保险D部分受益人将获得2,000美元，有效地消除了联邦医疗保险部分的所谓“甜甜圈洞”
D；要求公司为药品价格上涨快于通胀的情况向联邦医疗保险支付回扣；以及推迟回扣规则，该规则将限制药房福利经理可以收取的费用，以及其他领域。爱尔兰共和军对我们的业务和整个医疗行业的影响尚不清楚。

在州一级，各州越来越积极地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制和营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。此外，地区卫生保健当局和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和供应商将包括在他们的处方药和其他医疗保健计划中。这些措施一旦获得批准，可能会降低对我们产品的最终需求，或者给我们的产品定价带来压力。我们预计未来将采取更多的州和联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗产品和服务支付的金额，这可能会导致对我们候选产品的需求减少或额外的定价压力。

在美国和全球其他司法管辖区，以及美国或其他司法管辖区内的一些地区、州和/或地方一级，已经并可能继续有立法和监管建议，旨在扩大医疗保健的可获得性，并控制或降低医疗保健成本。这些改革可能会对我们可能成功开发并获得市场批准的候选产品的预期收入产生不利影响，并可能影响我们的整体财务状况和开发候选产品的能力。

附加法规

除上述规定外，与环境保护和有害物质有关的州和联邦法律，包括《职业安全与健康法》、《资源保护与回收法》和《有毒物质控制法》，都会影响我们的业务。这些法律和其他法律管理各种生物、化学和放射性物质的使用、处理和处置，这些物质用于作业，以及由作业产生的废物。如果我们的运营导致环境污染或使个人暴露在危险物质中，我们可能会承担损害赔偿和政府罚款的责任。施加类似义务的第三国也通过了同等的法律。

人力资本

截至2023年12月31日，我们有407名全职员工。没有员工由工会代表，也没有遵守集体谈判协议。大多数员工在马萨诸塞州波士顿，另外还有员工在马萨诸塞州弗雷明翰、使命湾、加利福尼亚州和瑞士。74名员工拥有制药博士学位。或医学博士学位。355人主要从事研发或技术业务，52人从事商业发展、财务、信息系统、设施、人力资源、法律职能或行政支助。我们认为我们的员工关系很好。

我们致力于以企业责任的最高标准开展业务。我们的目标是建立一种多元化和充满激情的文化，努力积极影响患者、我们的社区和更广泛的社会。我们的人力资本资源

优先事项包括吸引、招聘、留住、激励和整合我们的现有和新员工。我们相信，一个多元化、公平和包容的工作场所使我们的公司能够最好地履行我们的使命。我们致力于继续努力增加整个公司的多样性，并营造一个包容的工作环境，支持我们的员工和我们所服务的社区。我们已经成立了一个多元化、公平和包容委员会，该委员会正在努力扩大公司的这一重点。在我们开展业务的所有国家，我们的政策是完全遵守关于工作场所歧视的所有适用法律。我们致力于招聘最优秀的人才，不分性别、种族、民族、年龄、残疾、性取向、性别认同、文化背景或宗教信仰。

我们全面的股权、现金薪酬和福利计划的主要目的是吸引、激励、留住和奖励新员工和现有员工。我们通过使用一系列薪酬元素来实现这一点，这些元素平衡了我们短期目标的实现和长期业绩。此外，员工有资格参加我们的标准员工福利计划，例如我们的退休、健康和福利计划，包括医疗、牙科、人寿保险和残疾保险计划。我们还为员工提供参加符合纳税条件的退休计划或401(K)计划的机会，并有能力根据401(K)计划做出相应的贡献，该计划与我们行业中的其他公司具有竞争力。

我们认为我们的人力资本资源战略是全面的，是围绕我们的核心工作方式建立的：协作、勇敢、创业和以结果为导向。我们通过员工调查、培训和发展计划以及其他计划，包括技能发展课程、经理培训、领导力发展机会、学费报销和强大的在线课程培训库，在各种发展主题上提供参考，从而与我们的员工建立牢固的关系。除了组织内各职能部门的传统晋升外，我们还支持跨职能的职业发展途径。我们计划随着我们的发展继续发展和增加我们的人力资本资源套件。

互联网上提供的信息

投资者和其他人应该注意到，我们通过投资者关系网站(https://crisprtx.gcs-web.com/)，美国证券交易委员会备案、新闻稿、公开电话会议和网络广播)向投资者宣布重要信息。我们使用这些渠道以及社交媒体与公众交流我们的公司、我们的业务、我们的产品候选人和其他事项。我们在社交媒体上发布的信息可能被认为是实质性信息。因此，我们鼓励投资者、媒体和其他对我们公司感兴趣的人审查我们在投资者关系网站上列出的社交媒体渠道上发布的信息。我们的Form 10-K年度报告、Form 10-Q季度报告、Form 8-K当前报告，包括证物、委托书和信息声明，以及对根据交易法第13(A)和15(D)条提交或提供的报告的修正，在我们以电子方式向美国证券交易委员会网站(https://www.sec.gov).)提交或提供这些材料后，在合理可行的情况下尽快可在我们的网站上免费获取

第1A项。RISK因子。

本报告包含涉及风险和不确定因素的前瞻性陈述。我们的实际结果可能与本报告中讨论的结果大不相同。可能导致或促成这些差异的因素包括但不限于本报告下文和其他部分讨论的因素以及通过引用纳入本报告的任何文件中的那些因素。

您应仔细考虑以下风险因素，以及本报告中的所有其他信息，包括我们的财务报表及其附注，以及我们提交给美国证券交易委员会的其他文件。如果以下任何风险，或我们目前不知道或我们目前认为不重大的其他风险发展为实际事件，则我们的业务、财务状况、运营结果或前景可能受到重大不利影响。如果发生这种情况，我们普通股的市场价格可能会下跌，股东可能会损失他们的全部或部分投资。

与我们的财务状况和额外资本需求相关的风险

自我们开始以来，我们已经发生了重大的运营亏损，并预计在可预见的未来我们将继续蒙受亏损。

我们通过公开和非公开发行我们的股权证券、非公开配售我们的优先股、可转换贷款和与战略合作伙伴的合作协议为我们的运营提供资金。虽然我们在截至2021年12月31日的一年中由于与Vertex合作的预付款而实现盈利，但我们预计未来几年不会盈利。我们之前的亏损，加上预期的未来亏损，已经并将继续对我们的股东赤字和营运资本产生不利影响。我们预计我们的费用将大幅增加，如果我们：

因此，我们预计在可预见的未来将继续产生重大且不断增加的经营亏损。由于与开发基因编辑候选产品相关的众多风险和不确定性，我们无法预测任何未来损失的程度或何时能够盈利。即使我们确实实现盈利，我们也可能无法维持或增加季度或年度的盈利能力。

我们将需要筹集大量额外资金，这将稀释我们的股东。如果我们无法在需要时筹集资金，我们将被迫推迟、减少或取消一些产品开发计划或商业化努力。

基因编辑候选产品的开发是资本密集型的。我们预计我们的费用将增加与我们正在进行的活动，特别是因为我们继续研究和开发，启动临床前研究和临床试验，并寻求营销批准我们的候选产品。此外，由于我们和我们的合作伙伴Vertex于2023年在某些司法管辖区首次获得基于CRISPR的基因编辑疗法CASGEVY的上市批准，并于2024年获得后续批准，如果我们的任何候选产品获得上市批准，我们预计将产生与产品销售，营销，生产和分销，但此类销售、营销、生产和分销不属于拜耳、顶点或其他未来合作者的责任。如果我们选择为我们的候选产品寻求更多的适应症或地理区域，或者以其他方式比我们目前预期的更快地扩张，我们可能还需要更快地筹集额外的资金。因此，我们将需要获得大量额外资金，

我们的持续经营。如果我们无法在需要时或以有吸引力的条款筹集资金，我们将被迫推迟、减少或取消我们的某些研发计划或未来的商业化努力。

于二零二三年及二零二二年十二月三十一日，我们的现金、现金等价物及有价证券分别约为1，695. 7百万元及1，868. 4百万元。根据我们截至2023年12月31日的现金、现金等价物和有价证券，我们预计现金、现金等价物和有价证券将足以为我们目前的运营计划提供至少未来24个月的资金。

我们未来的资本需求将取决于许多因素，并可能因此而大幅增加，这些因素包括：

任何额外的筹款努力可能会转移我们的管理层对他们日常活动的注意力，这可能会对我们开发和商业化我们的候选产品的能力产生不利影响。我们不能保证未来的融资将以足够的金额或我们可以接受的条款(如果有的话)提供。此外，任何融资条款可能会对我们股东的持股或权利产生不利影响，我们发行额外证券(无论是股权或债务)，或发行此类证券的可能性，可能会导致我们股票的市场价格下跌。出售额外的股权或可转换证券将稀释我们所有股东的权益，这些证券的条款可能包括清算或其他优惠，对您作为股东的权利产生不利影响。债务的产生将导致固定支付义务的增加，我们可能需要同意某些限制性公约，例如对我们产生额外债务的能力的限制，对我们获取、销售或许可知识产权的能力的限制，以及可能对我们开展业务的能力产生不利影响的其他运营限制。我们也可能被要求通过与合作伙伴的安排或其他方式寻求资金，而不是在其他情况下是可取的，并且我们可能被要求放弃对我们的一些技术或候选产品的权利或以其他方式同意对我们不利的条款，其中任何一项都可能对我们的业务、运营结果和前景产生重大不利影响。

如果我们不能及时获得资金，我们可能会被要求大幅削减、推迟或停止我们的一个或多个研发计划或任何候选产品的商业化，或者无法根据需要扩大我们的业务或以其他方式利用我们的商机，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大影响。

我们的运营历史有限，这可能会使评估我们的技术和产品开发能力以及预测我们未来的业绩变得困难。

我们的整体开发工作正在进行中，我们的任何候选产品的第一次临床试验已于2018年底启动。一般来说，我们的计划需要临床前和临床开发；在多个司法管辖区获得监管和营销批准；获得制造供应、产能和专业知识；建立商业组织；进行大量投资和重大营销工作，然后才能从产品销售中获得任何收入。我们的候选产品必须获得批准

在我们可以将任何产品商业化之前，FDA或包括EMA在内的某些其他卫生监管机构的营销。尽管我们和我们的合作伙伴Vertex于2023年在某些司法管辖区获得了基于CRISPR的基因编辑疗法CASGEVY的首次上市批准，并于2024年获得了随后的批准，但我们不能保证我们和Vertex将获得CASGEVY的额外营销批准，或者我们未来将获得其他候选产品的营销批准。有关更多信息，另请参阅“风险因素-与我们与第三方的关系相关的风险-我们与Vertex在我们的Lead计划CASGEVY上建立了合作伙伴关系；Vertex对CASGEVY计划拥有重要的控制权“和”风险因素-与我们的业务、技术和行业相关的风险-如果我们无法将我们的候选产品推进到临床开发、获得监管批准并最终将我们的候选产品商业化，或者在这样做的过程中遇到重大延误，我们的业务将受到实质性损害。”

我们有限的运营历史，特别是考虑到快速发展的基因编辑领域，可能会使我们难以评估我们的技术和行业，并预测我们未来的表现。我们作为一家运营公司的短暂历史使我们对未来成功或生存能力的任何评估都受到重大不确定性的影响。我们将在快速发展的领域遇到初创公司经常遇到的风险和困难。如果我们不成功应对这些风险，我们的业务将受到影响。同样，我们预计，由于各种因素，我们的财务状况和经营业绩将在每个季度和每年大幅波动，其中许多因素是我们无法控制的。因此，我们的股东不应依赖任何季度或年度的业绩作为未来经营业绩的指标。

此外，作为一家发展阶段的公司，我们遇到了不可预见的费用、困难、并发症、延误等已知和未知的情况。随着我们推进候选产品的发展，我们将需要继续从一家专注于研究的公司过渡到一家专注于研究、开发、制造和商业化候选产品的公司。在这样的过渡中，我们可能不会成功。

我们在瑞士使用税损结转的能力可能有限。

根据瑞士法律，我们有权在七年内结转我们遭受的损失，我们可以抵消未来的利润，如果有的话，抵消这些损失。税收损失只有在与应税利润相抵时才会由税务机关进行最终评估(如果我们在亏损，情况就不会是这样)。如果不使用，这些税收损失将在发生当年的七年后到期。由于我们的收入有限，结转的税收损失有部分或全部到期的高风险，因此它们不会被用于减少未来的现金税款支付。

与我们的业务、技术和行业相关的风险

如果我们无法将我们的候选产品推进到临床开发，无法获得监管部门的批准，并最终将我们的候选产品商业化，或者在这方面遇到重大延误，我们的业务将受到实质性损害。

我们的开发工作正在进行中，到目前为止，我们的研究和开发工作主要集中在CRISPR/CAS9、基因编辑技术和我们最初的候选产品上。我们未来的成功在很大程度上取决于我们CRISPR/Cas9下一代候选基因编辑产品的成功开发。我们已经投入了几乎所有的努力和财力来确定和开发我们目前的候选产品。我们创造产品收入的能力将在很大程度上取决于我们候选产品的成功开发和最终商业化，而这可能永远不会发生。例如，虽然我们和我们的合作伙伴Vertex于2023年在某些司法管辖区获得了CASGEVY的上市批准，并在2024年获得了随后的批准，但我们不能保证我们和Vertex将获得CASGEVY的额外营销批准，或者我们将在未来获得我们其他候选产品的营销批准，并且我们的研究计划，包括受当前和未来与第三方合作协议约束的其他计划，可能由于多种原因而无法确定潜在的临床开发候选产品，或者可能无法成功推动任何候选产品通过临床开发。我们的潜在候选产品或我们的潜在候选产品可能被证明具有有害的副作用，或可能具有其他特征或不可预见的后果，使候选产品不适用于生产、无法销售或不太可能获得上市批准，或导致与产品相关的索赔或诉讼，包括但不限于人身伤害/产品责任索赔、不良或严重不良事件、监管执法行动、产品召回或市场撤回。我们目前没有从任何产品的销售中获得收入，我们可能永远无法再次研究、开发或商业化适销对路的产品。

我们必须向监管机构提交美国研究用新药(IND)申请、临床试验申请(CTA)或其等价物，才能开始临床试验。任何候选产品的CTA或IND的备案，除其他活动外，还需确定和选择一个或多个具有可接受效率的指南RNA。此外，启动任何未来的临床试验还需得到欧洲监管机构或同等机构接受我们的CTA或FDA对我们的IND的认可，并根据与适用监管机构的讨论最终确定试验设计。如果欧洲监管机构、FDA或其类似机构要求我们完成额外的临床前研究，或者我们被要求满足其他要求，我们的临床试验可能会被推迟。即使在我们收到并纳入这些监管机构的指导之后，他们也可能不同意我们已经满足了他们开始临床试验的要求，或者改变了他们对

我们的试验设计或选定的临床终点，这可能需要我们完成额外的临床前研究或临床试验，或施加比我们目前预期更严格的批准条件。此外，FDA或其他类似的卫生监管机构是否会继续对我们所有的CRISPR/Cas9候选产品应用它对CASGEVY应用的相同监管途径和要求，并正在应用于其他离体工程疗法和体内治疗。

为了实现并保持盈利，我们必须开发和商业化具有巨大市场潜力的候选产品，这将要求我们在一系列具有挑战性的活动中取得成功。一般来说，我们的候选产品需要临床前和临床开发；在多个司法管辖区获得监管和营销批准；获得制造供应、产能和专业知识；建立商业组织；进行大量投资和重大营销工作，然后才能从产品销售中获得任何收入。此外，在我们的候选产品商业化之前，我们的产品开发计划必须获得FDA、EMA或某些其他卫生监管机构的批准才能上市。我们可能永远不会在任何或所有这些活动中取得成功，即使我们成功了，我们也可能永远不会产生足以实现盈利的可观或足够大的收入。尽管我们和我们的合作伙伴Vertex于2023年在某些司法管辖区获得了基于CRISPR的基因编辑疗法CASGEVY的首次上市批准，并于2024年获得了后续批准，但我们不能保证我们和Vertex将获得CASGEVY的额外营销批准，或我们未来将获得其他候选产品的营销批准，也不能保证CASGEVY或我们开发的任何其他未来候选产品将盈利。有关更多信息，另请参阅“风险因素-与我们与第三方的关系相关的风险-我们与Vertex在我们的Lead计划CASGEVY上建立了合作伙伴关系；Vertex对CASGEVY计划拥有重要的控制权.”

如果我们确实实现了盈利，我们可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。如果我们不能实现并保持盈利，将降低我们的价值，并可能削弱我们筹集资金、保持研发努力、扩大业务或继续运营的能力。我们价值的下降也可能导致股东失去全部或部分投资。

我们候选产品的成功将取决于以下几个因素：

此外，由于我们的技术涉及多种细胞和组织类型的基因编辑，我们面临着基因疗法面临的许多挑战和风险，包括：

如果我们不能及时或根本地在这些因素中的一个或多个方面取得成功，我们可能会遇到重大延误或无法成功地将我们的候选产品商业化，这将对我们的业务造成严重损害。最终，如果我们的候选产品得不到监管部门的批准，我们可能无法继续运营。

此外，如果任何候选产品遇到安全或功效问题、开发延迟、监管问题或其他问题，我们的开发计划和业务可能会受到严重损害。由于上述原因，监管当局，特别是FDA，已经要求，并可能在未来要求对基因组编辑产品进行更多的临床前研究，例如与毒理学、生物分布或生殖健康有关的更多研究，和/或与其他治疗方式相比处于临床开发早期的临床前研究。尽管到目前为止，FDA已经批准了我们为某些临床试验提交的IND，包括CTX112和CTX131，但FDA可能会施加要求，导致我们的任何计划或其监管批准被推迟。如果我们不能令人满意地完成任何所需的研究，FDA或其他监管机构可以要求我们将某些患者群体排除在临床研究之外，暂停我们的临床研究，或要求我们停止进一步的临床研究或拒绝批准此类候选产品。此外，正在开发的竞争对手离体或体内具有类似技术的产品可能会遇到候选产品或计划的问题，这可能会导致我们识别候选产品和计划的问题，或者导致FDA或其他监管机构施加额外要求，从而可能导致我们延迟或暂停候选产品的开发。这些情况中的任何一种都可能损害我们识别和开发候选产品的能力，并可能严重损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。我们不能保证FDA或其他监管机构在未来不会改变他们的要求或批准对我们的IND或同等监管文件的修订，包括我们预期的时间表上的CTX310和CTX320或我们的其他候选产品。

我们的CRISPR/Cas9基因编辑产品候选产品基于相对较新的基因编辑技术，这使得很难预测开发和随后获得监管批准的时间和成本(如果有的话)。基于基因编辑技术的候选产品的临床试验数量有限。

我们的目标是通过变革性的基于基因的药物为患有严重疾病的人开发治疗方法和疗法，包括离体工程细胞疗法和体内治疗。尽管近年来在基因治疗和基因组编辑领域取得了重大进展，包括CRISPR/Cas9基因编辑技术，但这些技术包括体内尤其是基于CRISPR的基因组编辑技术是相对较新的技术，仅开始了有限数量的基于此类基因编辑技术的候选产品的临床试验，其治疗效用在很大程度上尚未得到证实。因此，很难准确预测我们的候选产品在产品发现或鉴定、临床前研究和临床试验过程中可能遇到的开发挑战。例如，没有基因组编辑体内治疗已经得到FDA或其他监管机构的批准。当我们和我们的合作伙伴Vertex首次获得批准时，体外基于CRISPR的基因编辑疗法CASGEVY将于2023年在某些司法管辖区获得批准，并已于2024年获得后续批准，但我们和Vertex不能保证我们将获得CASGEVY的额外上市批准，或我们未来将获得其他候选产品的上市批准。此外，由于我们最近才开始对某些其他候选产品进行临床试验，我们还不能完全评估人类的安全性。我们开发的任何候选产品的治疗可能会产生长期影响，目前我们无法预测。我们可能开发的任何候选产品都将在DNA水平上发挥作用，而且，由于动物DNA不同于人类DNA，在动物模型中测试我们的候选产品可能无法预测我们在候选产品的人类临床试验中观察到的安全性或有效性的结果。此外，对于我们在计划中选择追求的一些疾病，动物模型可能不存在。由于这些因素，我们更难预测产品候选开发的时间和成本，也无法预测是否应用

我们的基因编辑技术，或任何类似或竞争的基因编辑技术，都将导致任何产品的识别、开发和监管批准。我们不能保证我们未来遇到的任何与我们的基因编辑技术或我们的任何研发计划有关的开发问题不会导致重大延误或意外成本，也不能保证此类开发问题能够得到解决。这些因素中的任何一个都可能阻止我们完成临床前研究或我们可能启动的任何临床试验，或者将我们可能及时或有利可图地开发的任何候选产品商业化。

FDA、EMA和其他监管机构的临床试验要求以及这些监管机构用来确定候选产品的安全性和有效性的标准，根据候选产品的类型、复杂性、新颖性以及预期用途和市场而有很大不同。尽管我们和我们的合作伙伴Vertex于2023年在某些司法管辖区获得了CASGEVY的上市批准，并在2024年获得了后续批准，但我们不能保证我们和Vertex将获得CASGEVY的额外营销批准，或者我们将在未来获得其他候选产品的营销批准，并且我们等候选产品的监管审批流程仍然不确定，可能会比基于其他更知名或更广泛研究的技术的候选产品的审批流程花费更长的时间。很难确定我们未来的候选产品需要多长时间或多少成本才能在美国或欧盟获得监管部门的批准，也很难确定我们的候选产品需要多长时间才能商业化。延迟或未能获得将潜在候选产品推向市场所需的监管批准或获得监管批准的意外成本可能会降低我们产生足够产品收入的能力，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到损害。

我们设计的同种异体T细胞候选产品代表了一种治疗癌症的新方法，这给我们带来了巨大的挑战。

在我们的免疫肿瘤学项目中，我们正在开发一系列候选同种异体T细胞产品(例如，包括CTX112和CTX131)，这些产品是从健康捐赠者的T细胞中改造而来的，可以表达嵌合抗原受体或CARS，旨在用于任何患有某些癌症的患者。与自体CAR T疗法不同，对于同种异体CAR T疗法，我们依赖于接受健康的供体材料来生产我们的候选产品。健康供者T细胞的类型和质量各不相同，这种变异使生产标准化的同种异体CAR候选产品具有挑战性，并使这些候选产品的开发和商业化道路变得不确定。

我们已经开发了筛选程序，旨在提高我们的CAR候选T细胞产品生产中使用的T细胞的质量和一致性，但我们的筛选过程可能无法识别合适的供体材料，并且我们可能会在生产后发现材料存在故障。我们还可能不得不更新我们的规范，以应对可能出现的新风险，例如筛查新病毒。

我们对捐赠者材料有严格的规格，其中包括监管机构要求的规格。如果我们无法识别和获得符合规格的供体材料，无法与监管机构就适当的规格达成一致，或无法解决供体T细胞的变异性，则我们生产的候选产品可能存在不一致之处，或者我们可能无法在预期的时间内启动或继续进行正在进行的临床试验，这可能会损害我们的声誉，并对我们的业务和前景产生不利影响。

此外，已批准的和正在开发的自体CAR T疗法显示，细胞因子释放综合征、神经毒性、严重感染、长期细胞减少和低丙种球蛋白血症以及其他导致患者死亡的严重不良事件的发生率很高。我们预计我们的同种异体汽车T产品候选产品也会出现类似的不良事件。此外，有资格接受同种异体CAR T细胞疗法，但由于侵袭性癌症和无法等待自体CAR T细胞疗法而不符合自体CAR T细胞疗法资格的患者，可能面临更大的并发症和治疗死亡风险。我们的同种异体CAR T细胞候选产品还可能导致与供者和患者之间的差异相关的独特不良事件，如移植物抗宿主病或GvHD，或输液反应。当同种异体T细胞开始识别患者的正常组织为异体时，就会导致移植物抗宿主病。

我们设计了CRISPR/Cas9基因编辑技术，以消除健康捐赠者T细胞的T细胞受体，以降低我们的候选产品GvHD的风险，并从细胞表面去除I类主要组织相容性复合体，以限制患者的免疫系统攻击同种异体T细胞，并提高CAR T细胞的持久性。然而，我们候选产品的基因编辑可能不能成功地限制患者GvHD或过早排斥的风险。此外，我们的免疫肿瘤学临床试验的结果可能显示副作用或意想不到的特征的高度和不可接受的严重性和普遍性。

如果在服用我们的候选产品时观察到严重的GvHD或其他不良事件，或者如果任何候选产品被认为不如自体疗法或其他同种异体疗法安全或有效，我们开发同种异体疗法的能力可能会受到不利影响。

此外，在2023年11月，FDA宣布将对BCMA指导或CD19指导的自体嵌合抗原受体或CAR T细胞免疫疗法后发生的T细胞恶性肿瘤的报告进行调查，此前有报道称接受这些治疗的患者出现T细胞淋巴瘤。2024年1月，FDA决定，与T细胞恶性肿瘤相关的新安全信息应包括在所有BCMA-和

CD19基因修饰的自体T细胞免疫疗法。FDA对CAR T疗法和其他类似行动的调查可能会导致政府监管增加，公众对我们不利的认知和宣传，尽管我们正在开发异基因CAR T候选药物，但FDA的调查可能会对我们临床试验的登记产生潜在影响，可能会导致我们候选产品测试或批准的监管延迟，对获得批准的候选产品的更严格的标签要求，以及对任何此类候选产品的需求减少。

FDA、NIH和EMA在他们对基因治疗治疗的监管方面表现出了谨慎，对基因治疗和基因测试的伦理和法律担忧可能会导致对我们候选产品的开发和商业化的额外监管或限制，这可能很难预测。

FDA、NIH和EMA都表示有兴趣进一步规范生物技术，包括基因治疗和基因检测。例如，EMA提倡基于风险的方法来开发基因治疗产品。美国联邦和州一级的机构以及美国国会委员会和其他政府或管理机构也表示有兴趣进一步监管生物技术行业。此类行动可能会延迟或阻止我们的部分或全部候选产品的商业化。

美国和其他司法管辖区对基因治疗产品的监管要求经常发生变化，未来可能还会继续变化。FDA已经发布了几份关于基因治疗产品的指导文件。FDA在其生物制品评估和研究中心内设立了治疗产品办公室，以整合对基因治疗和相关产品的审查，并设立了细胞、组织和基因治疗咨询委员会，为这一审查提供建议。除了政府监管机构外，我们对候选产品进行临床试验的每个机构的IBC和IRB，或者如果合适的话，或者中央IRB，将需要审查拟议的临床试验，以评估试验的安全性。此外，其他人进行的候选基因治疗产品临床试验的不利发展可能会导致FDA或其他监督机构改变对我们任何候选产品的批准要求。同样，EMA管理着欧盟基因疗法的发展，并可能发布关于基因疗法产品的开发和营销授权的新指南，并要求我们遵守这些新指南。这些监管审查机构和委员会及其颁布的新要求或指南可能会延长监管审查过程，要求我们进行额外的研究或试验，增加我们的开发成本，导致监管立场和解释的变化，推迟或阻止我们候选产品的批准和商业化，或者导致重大的批准后限制或限制。当我们推进我们的候选产品并寻求监管批准时，我们将被要求与这些监管机构和委员会协商，并遵守适用的要求和指导方针。如果我们未能做到这一点，我们可能被要求推迟或停止此类候选产品的开发。这些额外的流程可能会导致审查和批准过程比我们预期的要长。由于监管审批程序增加或延长或对我们候选产品开发的进一步限制而导致的延误可能代价高昂，并可能对我们或我们的合作者及时完成临床试验并将我们当前和未来的候选产品商业化的能力产生负面影响。

如果我们可能开发的任何候选产品或我们依赖的任何管理流程导致不良副作用，可能会延误或阻止其监管审批，限制商业潜力，或在任何潜在的营销审批之后导致重大负面后果。

我们可能开发的候选产品可能与不良或不可接受的副作用、意外特征或其他严重不良事件相关，包括死亡或DNA的脱靶切割，或在靶序列以外的位置引入DNA切割。这些脱靶切割可能导致基因或基因调控序列在DNA中的非预期位点处的破坏，或者，在我们还提供DNA片段作为修复模板的那些情况下，有可能在脱靶切割事件之后，来自这种修复模板的DNA可能在非预期位点处整合到基因组中，从而潜在地破坏另一个重要基因或基因组元件。

由于遗传物质或用于携带遗传物质的产品的其他成分的持续生物活性，暴露于基因编辑疗法后还存在延迟不良事件的潜在风险。使用基因编辑产品治疗可能出现的副作用包括给药后的免疫反应，这可能会大大限制治疗的有效性。

免疫疗法及其利用人体免疫系统的作用方法是强大的，可能会导致严重的副作用，我们只有在临床试验中才能发现这些副作用。不可预见的副作用可能出现在临床开发过程中，或者，如果这种副作用很少，在我们的候选产品获得监管机构批准并已批准的产品上市后，可能会出现意外的副作用，导致更多患者暴露。如果我们的CRISPR/Cas9基因编辑技术显示出类似的效果，我们可能决定或被要求停止或推迟我们候选产品的临床前开发、临床开发或商业化。

除了我们可能开发的任何候选产品引起的严重不良事件或副作用外，给药过程或相关程序也可能导致不良副作用。例如，接受CASGEVY或登记正在进行的CASGEVY临床试验的患者会将他们自己的CRISPR/Cas9编辑后的造血干细胞和祖细胞CASGEVY回输到

患者作为干细胞移植的一部分，这一过程包括患者接受清髓性白丹调理治疗。接受干细胞移植的患者也可能会遇到与服用候选产品无关的副作用(从轻微到严重)。参加我们免疫治疗试验的患者要接受淋巴净化方案，通常包括可能导致严重不良事件的氟达拉滨和环磷酰胺。由于这些方案将导致短暂的、有时是长期的免疫抑制，患者患某些感染的风险将增加，这些感染可能无法被患者清除，并可能最终导致死亡。治疗医务人员可能没有适当地认识到或处理任何副作用。我们或我们的合作者希望使用我们可能开发的任何候选产品对医务人员进行培训，以了解我们的临床试验以及此类候选产品商业化后的副作用情况。对这些候选产品的潜在副作用认识不足或管理不当，可能会导致患者受伤或死亡。如果发生任何不良或不可接受的副作用、意外特征或其他严重不良事件，我们单独或与合作伙伴开发的任何候选产品或产品的临床试验或商业分销可能会暂停或终止，我们的业务和声誉可能会受到重大损害。

如果将来我们无法证明此类不良事件是由我们的候选产品或批准产品以外的因素引起的，FDA、EMA或其他类似的卫生监管机构可以命令我们停止对我们能够为任何或所有目标适应症开发的任何候选产品进行进一步的临床研究，或拒绝批准，或停止销售批准的产品。即使我们能够证明所有未来的严重不良事件都不是与产品相关的，此类事件也可能影响患者招募或入选患者完成试验的能力。此外，如果我们选择或被要求推迟、暂停或终止任何候选产品的临床试验，该候选产品的商业前景可能会受到损害，我们从任何这些候选产品创造产品收入的能力可能会被推迟或取消。这些情况中的任何一种都可能损害我们识别和开发候选产品的能力，并可能严重损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

此外，如果我们成功开发了候选产品并获得了上市批准，FDA可能会要求我们采用风险评估和缓解策略(REMS)，以确保使用该候选产品治疗的好处大于对每个潜在患者的风险，其中可能包括概述产品分发给患者的风险的药物指南、面向医疗从业者的沟通计划、广泛的患者监控，或与行业典型的高度受控、限制性和成本更高的分销系统和流程。此外，如果我们或其他人后来发现我们单独开发或与我们的合作者开发的任何候选产品造成的不良副作用，可能会导致几个潜在的重大负面后果，包括：

此外，其他方面调查的候选基因治疗产品已经导致了严重的不良事件，包括死亡，FDA或其他监管机构可能会在意识到与我们的候选产品属于同一类别的产品或候选产品的不良事件后，强制暂停我们候选产品的临床试验。

任何这些事件都可能阻止我们实现或保持市场对我们的基因编辑技术以及我们可能确定和开发的任何候选产品的接受程度，并可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

如果我们在临床试验的患者登记过程中遇到延迟或困难，我们收到必要的监管批准可能会被推迟或阻止。

如果我们无法按照FDA或美国境外类似监管机构的要求，或根据需要为给定试验提供适当的统计数据，我们或我们的合作者可能无法为我们确定或开发的任何候选产品启动或继续临床试验。对于我们未来可能瞄准的任何罕见的基因定义疾病，登记可能特别具有挑战性。此外，如果患者因生物技术、基因治疗或基因编辑领域相关不良事件的负面宣传、类似患者群体的竞争性临床试验、与竞争产品的临床试验或其他原因而不愿参加我们的基因编辑试验，则我们可能开发的任何候选产品的招募患者、进行研究和获得监管批准的时间可能会推迟。此外，我们的一些竞争对手可能正在对候选产品进行临床试验，这些试验将与我们开发的任何候选产品的适应症相同，否则有资格参加我们临床试验的患者可能会报名参加我们竞争对手的候选产品的临床试验。

患者入选还受到其他因素的影响，包括：

我们临床试验的登记延迟可能会导致我们可能开发的任何候选产品的开发成本增加，这将导致我们的价值下降，并限制我们获得额外融资的能力。如果我们或我们的合作者难以招募足够数量的患者来按计划进行临床试验，我们可能需要推迟、限制或终止正在进行或计划中的临床试验，其中任何一项都将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。

我们候选产品的早期临床前研究的积极结果或临床试验的初步结果不一定预测我们候选产品的后续临床前研究和任何未来临床试验的结果。如果我们不能在以后的临床前研究、临床试验和未来临床试验中复制我们对候选产品的早期临床前研究的积极结果，我们可能无法成功开发、获得监管部门对我们候选产品的批准并将其商业化。

我们的临床前研究的任何积极结果或我们候选产品的临床试验的初步结果可能不一定预测后来所需的临床前研究和临床试验的结果。随着更多的患者数据可用，临床试验的初步、中期和主要数据可能会发生变化。来自临床试验的初步、中期或顶线数据不一定能预测最终结果，包括在BLA或美国以外的类似提交中支持批准而提交的结果。临时数据、主要数据和初步数据仍需遵守审计和核实程序，这可能导致最终数据与我们先前宣布的初步数据大不相同。因此，在获得最终数据之前，应谨慎看待初步数据、中期数据和主要数据。与中期数据相比，最终数据的重大不利变化可能会严重损害我们的业务前景。此外，初步、中期和顶级数据面临这样的风险，即当患者在研究中成熟时获得更多患者数据时，或者随着候选产品的其他正在进行的或未来的临床试验进一步发展，一个或多个临床结果可能会发生实质性变化。例如，与FDA的建议一致，我们的某些临床试验包括15年的随访观察期，在此期间我们将继续收集患者数据。

我们选择公开披露的关于特定研究或临床试验的信息通常是基于更广泛的信息，您或其他人可能不同意我们确定的重要信息或其他适当的信息包括在我们的披露中。我们决定不披露的任何信息最终可能被认为对未来关于特定候选产品或我们业务的决策、结论、观点、活动或其他方面具有重要意义。同样，即使我们能够根据我们目前的开发时间表完成我们计划的候选产品的临床前研究或任何未来的临床试验，我们候选产品的此类临床前研究和临床试验的积极结果可能不会在后续的临床前研究或临床试验结果中复制。

制药和生物技术行业的许多公司在早期开发取得积极成果后，在后期临床试验中遭受了重大挫折，我们不能确定我们不会面临类似的挫折。同样，制药和生物技术行业的许多公司尽管完成了注册试验，但仍未能获得监管部门的批准。这些挫折是由临床试验进行期间的临床前和其他非临床发现，或在临床前研究和临床试验中进行的安全性或有效性观察引起的，包括以前未报告的不良事件。此外，临床前、非临床和临床数据往往容易受到变化的影响。

解释和分析以及许多公司认为他们的候选产品在临床前研究和临床试验中表现令人满意，但未能获得FDA或EMA的批准。

即使我们完成了必要的临床前研究和临床试验，营销审批过程也是昂贵、耗时和不确定的，可能会阻止我们获得我们可能开发的任何候选产品的商业化审批。如果我们无法获得或延迟获得所需的监管批准，我们将无法将我们可能开发的候选产品商业化或延迟商业化，我们的创收能力将受到严重损害。

我们可能开发的任何候选产品以及与其开发和商业化相关的活动，包括它们的设计、测试、制造、安全、功效、记录保存、标签、储存、批准、广告、促销、销售和分销，都受到美国FDA和其他监管机构、欧盟EMA和其他国家类似机构的全面监管。如果不能获得候选产品的营销批准，我们将无法在指定的司法管辖区将候选产品商业化。虽然CASGEVY已经获得了某些司法管辖区某些监管机构的批准或许可，但我们的其他候选产品或我们未来可能单独或与合作伙伴联合开发的任何候选产品都可能永远不会获得监管部门的批准或许可，或者我们和Vertex将获得CASGEVY的额外营销批准。例如，虽然我们有多个针对一系列疾病的临床开发和高级临床前开发的候选产品，但我们尚未向FDA提交任何我们全资拥有的同种异体CAR T产品候选产品的BLAS，或向可比的外国当局提交类似的营销申请。

我们在提交和支持获得监管和营销批准所需的申请方面经验有限。我们希望依靠第三方合同研究机构或CRO和/或监管顾问来帮助我们为我们的全资候选产品提供这一过程，根据我们修订的A&R Vertex JDCA，我们依赖Vertex为我们的血红蛋白疾病候选产品提交此类申请。向可比的外国当局提交BLA或其他类似的营销申请并获得监管部门的批准，需要向各个监管机构提交针对每个治疗适应症的广泛的临床前和临床数据和支持信息，以确定每个所需治疗适应症的生物候选产品的安全性、纯度、有效性和效力，也称为安全性和有效性。BLA还必须包括有关候选产品的化学、制造和控制的重要信息。要获得监管批准，还需要向相关监管机构提交有关产品制造过程的信息，并由相关监管机构检查制造设施。

一般来说，FDA要求成功完成两个关键试验以支持BLA的批准，但在某些情况下，将仅基于一项关键试验批准BLA；我们提交并获得BLA批准的能力最终是FDA的审查决定，这将取决于当时可用的数据，从安全性和/或有效性的角度来看，现有数据可能不足以支持BLA的提交或批准。例如，不能保证在我们的任何临床试验完成时获得的数据，包括我们正在进行的全资候选产品，包括CTX112和CTX131，将表明具有临床意义的益处或支持提交BLA，或者从安全性和/或有效性的角度来看将足够强大，以支持加速批准或有条件批准或完全批准。此外，不能保证在CASGEVY正在进行的临床试验中获得的、正在提交或计划提交的数据从安全性和/或有效性的角度来看是足够稳健的，以支持在提交监管申请的所有司法管辖区加速或有条件地批准或完全批准BLA或外国同等药物。根据这些正在进行的临床试验的结果和提交的数据的稳健性，一旦提交，FDA可能要求我们在提交或获得BLA批准之前进行额外的或更大规模的关键试验。此外，如果发生任何不良或不可接受的副作用、意外特征或其他严重不良事件，并且我们无法证明此类不良事件是由我们的候选产品以外的因素引起的，FDA、EMA或其他类似的卫生监管机构可以暂停我们的临床试验，直到我们能够收集足够的信息或命令我们停止对我们候选产品的进一步临床研究。如果发生这种情况，很可能会导致我们推迟提交BLA以获得监管部门的批准。我们可能会面临与外国监管机构类似的挑战。

此外，一个或多个临床试验的失败可能发生在临床试验过程的任何阶段。我们开发的任何候选产品可能没有效果，可能只有中等效果，或者可能被证明具有不良或意外的副作用、毒性或其他特征，可能会阻止我们获得上市批准，或者阻止或限制商业使用。因此，我们候选产品的监管途径仍然不确定、复杂和漫长，最终可能无法获得批准。即使我们的候选产品在临床研究中证明了安全性和有效性，但由于许多因素，包括产品开发期间监管政策的变化，可能会遇到监管延误或拒绝。

在美国和其他外国司法管辖区获得上市批准的过程成本高昂，如果需要额外的临床试验，可能需要多年时间，如果完全获得批准，而且可能会根据各种因素而变化很大，包括所涉及的候选产品的类型、复杂性和新颖性。开发期间市场审批政策的变化、附加法规或法规的变化或监管审查的变化

每一次提交的产品申请，都可能导致申请的批准或拒绝的延迟。FDA和其他国家的类似机构在审批过程中拥有相当大的自由裁量权，可以拒绝接受任何申请，也可以决定我们的数据不足以获得批准，需要进行额外的临床前、临床或其他研究。此外，对从临床前和临床试验获得的数据的不同解释可能会推迟、限制或阻止候选产品的上市批准。我们最终获得的任何营销批准都可能是有限的，或者受到限制或批准后的承诺，从而使批准的产品在商业上不可行。

如果我们在获得批准方面遇到延误，或者如果我们无法获得我们可能开发的任何候选产品的批准，这些候选产品的商业前景可能会受到损害，我们创造收入的能力将受到实质性损害。

我们可能永远不会在美国获得FDA批准我们的任何全资候选产品，即使我们这样做了，我们也可能永远不会在任何其他司法管辖区获得批准或将我们的任何全资候选产品商业化，这将限制我们实现其全部市场潜力的能力。

为了最终在任何特定的司法管辖区销售我们的任何候选产品，我们必须在每个司法管辖区建立并遵守关于安全性和有效性的众多和不同的法规要求。即使获得美国FDA的批准，也不能确保获得其他国家或司法管辖区监管机构的批准。同样，外国监管机构的批准并不能确保FDA的批准。此外，在一个国家进行的临床试验可能不会被其他国家的监管机构接受，一个国家的监管批准并不能保证任何其他国家的监管批准。审批流程因国家而异，可能涉及额外的产品测试和验证以及额外的行政审查期。在多个司法管辖区寻求监管批准可能会给我们带来困难和成本，并需要额外的临床前研究或临床试验，这可能是昂贵和耗时的。各国的监管要求可能有很大差异，可能会推迟或阻止我们的产品在某些国家推出。美国以外的监管批准程序涉及与FDA批准相关的所有风险。我们没有任何全资拥有的产品在任何司法管辖区(包括国际市场)获准销售，作为一家公司，我们也没有在国际市场获得监管批准的经验。如果我们未能遵守国际市场的监管要求，或未能获得和保持所需的批准，或者如果国际市场的监管批准被推迟，我们的目标市场将会减少，我们实现产品全部市场潜力的能力将无法实现。

突破性治疗指定、快速通道指定、FDA的再生医学高级治疗指定或优先审查，或EMA的Prime计划，即使批准给我们的任何候选产品，也可能不会导致更快的开发、监管审查或审批过程，也可能不会增加我们的任何候选产品获得标记批准的可能性。

我们可能会为我们的一些候选产品寻求突破性疗法称号。指定为突破性疗法是FDA的自由裁量权。因此，即使我们认为我们的候选产品之一符合被指定为突破性疗法的标准，FDA也可能不同意，而是决定不做出这样的指定。在任何情况下，与根据FDA传统程序考虑批准的疗法相比，收到针对候选产品的突破疗法指定可能不会导致更快的开发过程、审查或批准，也不能确保FDA最终批准。此外，即使我们的一个或多个候选产品符合突破性疗法的条件，FDA也可能稍后决定这些候选产品不再符合资格条件，或者决定FDA审查或批准的时间段不会缩短。

我们已经获得并可能为我们的一些候选产品寻求快速通道认证。例如，CASGEVY被FDA授予治疗TDT和SCD的快速通道称号。FDA拥有广泛的自由裁量权，是否授予这一称号，因此，即使我们认为某个特定的候选产品有资格获得这一称号，我们也不能向您保证FDA会决定授予它。即使我们确实获得了快速通道认证，我们可能也不会经历比传统FDA程序更快的开发过程、审查或批准。对于Fast Track产品，赞助商可能会与FDA有更多的互动，FDA可能会在申请完成之前启动对Fast Track产品营销申请的部分进行审查。然而，FDA审查申请的时间段目标直到申请的最后一部分提交时才开始。如果FDA认为我们的临床开发项目的数据不再支持快速通道的指定，它可能会撤回该指定。仅有快速通道指定并不能保证符合FDA优先审查程序的资格。

我们已经获得并可能为我们的一些候选产品寻求RMAT认证。例如，CASGEVY被FDA授予治疗TDT和SCD的RMAT称号。根据合理可能预测长期临床益处的替代物或中间终点，或依赖于从大量地点获得的数据，包括通过扩展到更多地点，获得RMAT认证的产品可能有资格获得加速批准。不能保证FDA将允许我们可能开发的任何候选产品通过加速审批途径，即使FDA确实允许这种途径，也不能保证这种提交或申请将被接受，或者任何加速的开发、审查或批准将被及时批准，或者根本不能保证。RMAT指定的产品收到

加速批准可酌情通过提交临床证据、临床试验、患者登记或其他真实证据来源，如电子健康记录；通过收集更大的验证性数据集；或通过在批准治疗之前对所有接受此类治疗的患者进行批准后监测，来满足批准后的要求。不能保证我们能够获得其他候选产品的RMAT认证。RMAT指定不会改变FDA的产品批准标准，也不能保证这样的指定会加速审查或批准，也不能保证批准的适应症不会比指定所涵盖的适应症更窄。此外，如果随着临床数据的出现而不再符合资格标准，RMAT的指定可能会被撤销。此外，即使我们获得了加速批准，任何需要确认和验证临床益处的批准后研究可能也不会显示这种好处，这可能会导致我们获得的任何批准被撤回。获得加速审批并不能保证产品的加速审批最终会转换为传统审批。此外，根据2022年食品和药物综合改革法案(FDORA)，FDA被允许酌情要求在批准之前或在批准加速批准的产品的批准日期后的特定时间段内，进行一项或多项批准后的验证性研究。FDORA还要求赞助商每180天向FDA发送此类研究的最新状态，包括实现登记目标的进展，FDA必须迅速公开发布这些信息。FDORA还赋予FDA更大的权力，如果赞助商未能及时进行此类研究，将必要的更新发送给FDA，或者如果此类批准后的研究未能验证药物的预期临床益处，FDA可以迅速撤回对获得加速批准的药物或生物制剂的批准。根据FDORA，FDA有权采取行动，如对没有进行尽职调查的公司进行任何批准后的验证性研究或及时向该机构提交进展报告的公司开出罚款。

如果FDA确定一种候选产品提供了治疗严重疾病的方法，并且如果获得批准，该产品将在安全性或有效性方面提供显著改善，FDA可能会指定该候选产品进行优先审查。优先审查指定意味着FDA审查申请的目标是六个月，而不是标准的十个月审查期限。FDA在是否授予候选产品优先审查地位方面拥有广泛的自由裁量权，因此，即使我们认为特定的候选产品有资格获得此类指定或地位，FDA也可能决定不授予该资格。此外，与传统的FDA程序相比，优先审查指定不一定会加快监管审查或批准过程，也不一定会带来任何批准方面的优势。接受FDA的优先审查并不能保证在六个月的审查周期内获得批准，或者根本不能。

最后，我们已经从EMA获得了Prime计划下的候选产品资格，并可能寻求获得资格。例如，CASGEVY被授予治疗TDT和SCD的Prime称号。不能保证我们将能够获得其他候选产品的Prime资格。Prime不会更改产品审批的标准，也不能保证此类资质会加快审批速度。此外，如果一种药物在研发过程中不再符合资格标准，优质计划下的资助可能会被撤回。

有关突破性治疗指定、快速通道指定、RMAT指定和FDA的优先审查的更多信息，请参阅标题为“商业-政府监管-美国生物制品的许可和监管-加速计划”的章节。有关EMA的Prime计划的更多信息，请参阅题为“企业-政府监管-管理欧洲药品批准的监管和程序-Prime计划”一节。

我们可能寻求将我们的平台技术指定为指定平台技术，但我们可能不会获得此类指定，即使我们获得了此类指定，此类指定也可能不会导致更快的监管审查或审批过程。

我们可以寻求将我们的平台技术指定为指定的平台技术。根据《药品和生物制品条例》，在下列情况下，纳入药物或生物制品或由其使用的平台技术有资格被指定为指定平台技术：(1)平台技术被并入或被根据《生物法》批准的药物使用；(2)被批准或许可的药物的发起人提交的初步证据，或已被授予对该药物申请中提交的数据的参考权的发起人提交的初步证据表明，平台技术有可能被并入或被不止一种药物使用，而不会对质量、制造或安全产生不利影响；(3)适用人员提交的数据或信息表明，平台技术的纳入或利用有合理的可能性为药物开发或制造过程以及审查过程带来显著效率。赞助商可以要求FDA在提交IND申请的同时或之后的任何时间将一种平台技术指定为指定的平台技术，该药物的IND申请并入或使用了作为请求主题的平台技术。如果被指定，FDA可以加快开发和审查使用或纳入平台技术的药物的任何后续原始BLA的开发和审查。即使我们认为我们的平台技术符合此类指定的标准，FDA也可能不同意，而是决定不授予此类指定。此外，获得平台技术的这种指定并不能确保药物开发得更快或获得FDA的批准。此外，如果FDA确定指定的平台技术不再符合指定的标准，FDA可能会撤销指定。

我们可能无法获得孤儿药物指定或独家经营权。如果我们的竞争对手能够获得与我们的候选产品构成相同药物和治疗相同适应症的产品的孤儿药物独家经营权，我们可能不会

能够在相当长的一段时间内获得相关监管机构对竞争对手产品的批准。

我们的某些项目在美国获得了FDA的孤儿药物称号，欧盟委员会也为我们的某些项目或合作项目指定了孤儿药物，包括治疗TDT和SCD的CASGEVY。我们未来可能会为我们的某些其他候选产品寻求孤儿药物指定，但我们可能无法保持孤儿药物指定或获得与孤儿药物指定相关的任何好处，包括市场排他性。

我们目前的某些候选产品和未来的候选产品可能针对的是少于孤儿药物指定所需数量的患者群体。如果我们要求为我们的候选产品指定孤儿药物，不能保证FDA或欧盟委员会会批准我们的任何候选产品指定此类名称。此外，将我们的任何候选产品指定为孤立产品并不保证任何监管机构将加快对该候选产品的监管审查或最终批准，也不限制任何监管机构在我们的候选产品获得独家营销批准之前，向与我们的候选产品具有相同适应症的其他公司的候选产品授予孤儿指定的能力。

一般来说，如果具有孤儿药物指定的候选产品获得了其具有该指定的适应症的第一次上市批准，则该产品有权享有一段市场排他期，这将阻止FDA或欧盟委员会批准构成相同药物的产品的另一营销申请，在该营销排他期内治疗相同的适应症，除非在有限的情况下。如果其他赞助商在我们之前获得这种批准(无论我们的孤儿药物名称如何)，我们将被禁止在适用的专营期内获得我们产品的上市批准。适用期限在美国为7年，在欧盟为10年。如果赞助商提交的儿科数据公平地回应了FDA对此类数据的书面请求，那么在美国的排他期可以延长六个月。对于在批准产品之前遵守商定的儿科调查计划的药物，欧盟的专营期可以延长两年。如果在第五年结束时确定该产品不再符合指定孤儿的标准，则欧盟的专营期也可缩短至六年，因为，例如，该产品的利润足够高，因此不再有理由获得市场排他性。如果任何监管机构确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证足够数量的产品来满足患有这种罕见疾病或疾病的患者的需求，则可以撤销孤儿药物的排他性。

即使我们获得了候选产品的孤立药物排他性，这种排他性也可能无法有效地保护候选产品免受竞争，因为不同的药物可能会被批准用于相同的条件。在美国，即使在一种孤儿药物获得批准后，如果FDA得出结论认为另一种药物不是同一种药物，包括如果它被证明更安全、更有效，或者对患者护理做出了重大贡献，那么FDA随后也可以批准另一种药物治疗相同的疾病。在欧洲联盟，在下列情况下，可对同一孤儿适应症的类似医药产品授予营销授权：

不能保证我们将能够获得其他候选产品的孤儿药物称号。孤儿药物的指定不会改变产品批准的标准，也不能保证这样的指定会导致快速的审查或批准。

有关美国孤儿药物指定的更多信息，请参阅标题为“企业-政府监管-美国生物制品的许可和监管-孤儿药物指定”的章节。有关欧盟孤儿药物指定的更多信息，请参阅题为“企业-政府监管-欧洲药品批准的监管和程序-孤儿药物指定和排他性”一节。

公众对基因编辑和细胞疗法产品的负面看法可能会对我们的候选产品的需求或监管批准产生负面影响。

我们的候选产品涉及编辑人类基因组。我们候选产品的临床和商业成功将部分取决于公众对使用基因编辑疗法预防或治疗人类疾病的接受程度。公众的态度可能会受到基因编辑不安全、不道德或不道德的说法的影响，因此，我们的产品可能无法获得公众或医学界的接受。公众对基因治疗的普遍负面反应可能会导致政府对基因编辑产品(包括我们的任何候选产品)进行更严格的监管和更严格的标签要求，并可能导致对我们可能开发的任何产品的需求减少。公众的不良态度可能会对我们的入学能力产生不利影响

临床试验。此外，我们的成功将取决于医生开出的处方以及他们的患者愿意接受的治疗，这些治疗涉及使用我们可能开发的候选产品来替代或补充他们已经熟悉的现有治疗方法，并且可能获得更多的临床数据。

特别是，由于与将基因编辑技术应用于人类胚胎或人类生殖系有关的伦理问题，基因编辑技术受到公众辩论和更严格的监管审查。例如，2016年4月，一群科学家报告了他们试图编辑人类胚胎的基因组，以修改血红蛋白β基因的尝试。这是遗传性血液疾病β地中海贫血患者发生突变的基因。尽管这项研究是有目的地在不能存活的胚胎中进行的，但这项工作促使人们呼吁暂停或其他类型的限制人类卵子、精子和胚胎的基因编辑。此外，据报道，2018年11月，深圳南方科技大学生物系副教授、生物物理学研究员何建奎博士声称，他创造了第一个人类基因编辑的婴儿，双胞胎女孩。这一说法，以及另一种说法，即何博士帮助创造了第二个基因编辑的怀孕，随后得到了中国当局的证实，并得到了公众的负面反应，尤其是科学界的人。新闻报道显示，2019年12月，何医生因与此类活动有关的非法行医行为被中国政府判处有期徒刑三年，并处罚金43万美元。在此之后，世界卫生组织成立了一个新的咨询委员会，为人类基因编辑制定全球治理和监督标准。位于华盛顿特区的再生医学联盟呼吁自愿暂停在涉及改变人类胚胎或人类生殖细胞的研究中使用基因编辑技术，包括CRISPR/Cas9，并发布了一些使用基因编辑技术的公司认可的在治疗应用中使用基因编辑的原则。同样，美国国立卫生研究院宣布，它不会资助在人类胚胎中使用任何基因编辑技术，并指出现有的多项立法和监管机构禁止此类工作，包括迪基-威克修正案，该修正案禁止将拨款用于为研究目的创造人类胚胎或用于破坏人类胚胎的研究。英国法律禁止将转基因胚胎植入女性体内，但在获得人类受精和胚胎学管理局许可的情况下，研究实验室可以对胚胎进行改造。在其他许多欧洲国家，对胚胎的研究受到更严格的控制。

尽管我们不使用我们的技术来编辑人类胚胎或人类生殖系，但这种关于在人类胚胎中使用基因编辑技术的公开辩论以及更严格的监管审查可能会阻止或推迟我们候选产品的开发。更严格的政府法规或负面舆论将对我们的业务或财务状况产生负面影响，并可能延迟或损害我们对候选产品的开发和商业化，或对我们可能开发的任何产品的需求。我们的临床前研究或临床试验或我们的竞争对手或使用基因编辑技术的学术研究人员的不良事件，即使最终不能归因于我们可能识别和开发的候选产品，由此产生的宣传可能会导致政府监管增加，不利的公众认知，我们可能识别和开发的潜在候选产品测试或批准的潜在监管延迟，对获得批准的候选产品的更严格的标签要求，以及对任何此类候选产品的需求减少。

如果我们无法建立销售和营销能力，或无法与第三方达成协议来销售和营销基于我们技术的产品，如果任何候选产品获得批准，我们可能无法成功地将我们的产品商业化，我们可能无法产生任何收入。

我们目前没有销售或营销基础设施，作为一家公司，我们在治疗产品的销售、营销或分销方面没有经验。为了使我们保留销售和营销责任的任何经批准的候选产品取得商业成功，我们必须建立我们的销售、营销、管理和其他非技术能力，或者与第三方安排执行这些服务。在未来，我们可能会选择建立一个有重点的销售和营销基础设施，以销售我们的一些候选产品，或与我们的合作者一起参与销售活动(如果有)。

建立我们自己的销售和营销能力以及与第三方达成执行这些服务的安排都涉及风险。例如，招聘和培训一支销售队伍既昂贵又耗时，可能会推迟任何产品的发布。如果我们招募销售队伍并建立营销能力的候选产品的商业发布因任何原因而推迟或没有发生，我们将过早或不必要地产生这些商业化费用。这可能代价高昂，如果我们不能留住或重新定位我们的销售和营销人员，我们的投资将会损失。

可能会阻碍我们将候选产品商业化的因素包括：

如果我们与第三方达成销售、营销和分销服务的安排，我们的产品收入或从这些收入流中为我们带来的盈利能力可能会低于我们营销和销售我们自己开发的任何候选产品的情况。例如，根据我们修订的A&R Vertex JDCA，Vertex有权在世界各地进行与CASGEVY有关的所有商业化活动，根据协议产生的净利润和净亏损(如果适用)将分配给CRISPR 40%和Vertex 60%。此外，我们可能无法成功地与第三方达成销售和营销我们的候选产品的安排，或者可能无法以对我们有利的条款这样做。我们很可能对这些第三方几乎没有控制权，他们中的任何一方都可能无法投入必要的资源和注意力来有效地销售和营销我们的候选产品。如果我们不能成功地建立销售和营销能力，无论是我们自己还是与第三方合作，我们可能都不会成功地将我们的候选产品商业化。此外，我们的业务、经营业绩、财务状况和前景都将受到重大不利影响。

即使我们或我们可能拥有的任何合作伙伴为我们开发的任何候选产品获得营销批准，批准条款和对我们产品的持续监管也可能需要大量的资源支出，并可能限制我们或他们制造和营销我们的产品的方式，这可能会严重削弱我们的创收能力。

我们或我们的任何合作伙伴获得市场批准的任何候选产品，以及该产品的制造流程、批准后的临床数据、标签、广告和促销活动，都将受到FDA和其他监管机构的持续要求和审查。这些要求包括提交安全和其他上市后信息和报告、注册和上市要求、当前良好制造规范或cGMP、与质量控制、质量保证和记录和文件的相应维护有关的要求，以及关于记录保存的要求。即使批准了候选产品的上市，批准也可能受到对该产品可能上市的指定用途的限制或批准条件的限制，或者包含对昂贵的上市后测试和监督的要求，以监测产品的安全性或有效性。FDA还可能在批准时附加其他条件，包括要求REMS以确保产品的安全使用。如果FDA得出结论认为需要REMS，则BLA的赞助商必须提交拟议的REMS才能获得批准。REMS可以包括药物指南、医生沟通计划或确保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登记和其他风险最小化工具。

因此，假设我们或我们可能拥有的任何合作者获得了我们开发的一个或多个候选产品的营销批准，我们和这样的合作者以及我们和他们的合同制造商将继续在所有合规领域花费时间、金钱和精力，包括制造、生产、产品监控和质量控制。此外，批准的BLA的持有者有义务监测和报告不良事件和任何产品不符合BLA中的规格的情况。经批准的BLA的持有者还必须提交新的或补充的申请，并获得FDA的批准，以对经批准的产品、产品标签或制造过程进行某些更改。除其他可能适用的联邦和州法律外，广告和促销材料必须符合FDA的规定，并接受FDA的审查。

如果我们和这样的合作者不能遵守批准后的监管要求，我们和这样的合作者可能会被监管机构撤回对我们产品的营销批准，并且我们或这样的合作者营销任何未来产品的能力可能会受到限制，这可能会对我们实现或维持盈利的能力产生不利影响。此外，遵守审批后法规的成本可能会对我们的业务、经营业绩、财务状况和前景产生负面影响。

我们或我们的任何合作伙伴获得营销批准的任何候选产品可能会受到限制或退出市场，如果我们或他们未能遵守监管要求，或者如果我们或他们的产品遇到意想不到的问题，当其中任何产品获得批准时，我们或他们可能会受到重大处罚。

FDA和其他监管机构密切监管生物制品的批准后营销和促销，以确保它们只针对批准的适应症和根据批准的标签的规定进行销售。FDA和其他监管机构对制造商关于标签外使用的沟通施加了严格的限制，如果我们或我们可能拥有的任何合作伙伴没有就其批准的适应症营销我们的产品，我们或他们可能会受到FDA和其他联邦和州执法机构(包括美国司法部)的标签外营销执法行动的影响。违反《联邦食品、药品和化妆品法》和其他与处方产品促销和广告有关的法规，包括《虚假索赔法》，也可能导致调查或指控违反联邦和州医疗保健欺诈和滥用法律以及州消费者保护法。

此外，后来发现候选产品存在以前未知的问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，或我们或其他合作者的制造工艺，或未能遵守法规要求，除其他外，可能会导致：

FDA的政策可能会改变，可能会颁布额外的政府法规，以阻止、限制或推迟对我们候选产品的监管批准。如果我们或我们的协作者缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们或我们的协作者无法保持法规遵从性，我们或我们的协作者可能会失去我们或我们的协作者可能获得的任何营销批准，这将对我们的业务、前景以及实现或维持盈利的能力产生不利影响。

任何政府对涉嫌违法的调查，包括对我们任何供应商的调查，都可能需要我们花费大量时间和资源来回应，并可能产生负面宣传。发生上述任何事件或处罚也可能会抑制我们或我们的合作者将我们可能开发的任何候选产品商业化的能力，并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。

我们的任何产品或候选产品的商业成功将取决于其被医生、患者、第三方付款人和医疗界其他人接受的程度。

对基因治疗的伦理、社会和法律担忧可能会导致额外的法规限制或禁止我们的产品。即使获得了美国FDA、欧盟EMA和其他国际监管机构的必要批准，我们的产品或候选产品的商业成功在很大程度上仍将取决于医生、患者和一般基因治疗产品的医疗保健付款人是否接受，尤其是我们的产品或候选产品，是否具有医疗必要性、成本效益和安全性。我们商业化的任何产品可能不会得到医生、患者、医疗保健支付者和医学界其他人的接受。市场对基因治疗产品，特别是我们的候选产品的接受程度，如果被批准用于商业销售，将取决于几个因素，包括：

即使一种潜在的产品在临床前研究和未来的临床试验中表现出良好的疗效和安全性，市场对该产品的接受度也要在它推出后才能完全知道。如果我们的候选产品没有达到足够的水平

在监管部门批准后，我们可能不会产生显著的产品收入，也可能不会盈利。

我们在生物技术和制药行业面临着激烈的竞争。

生物技术和制药行业，包括基因编辑、基因治疗和细胞治疗领域，其特点是技术迅速进步，竞争激烈，并高度重视知识产权和专有产品。虽然我们相信我们的技术、开发经验和科学知识为我们提供了竞争优势，但我们目前面临并将继续面临来自许多不同来源的激烈竞争，包括大型制药、专业制药和生物技术公司；学术机构和政府机构；以及公共和私营研究机构，其中一些或所有机构可能比我们更容易获得资本或资源。对于我们最终可能商业化的任何产品，我们不仅将与任何现有的疗法和目前正在开发的疗法竞争，而且还将与未来可能出现的新疗法竞争。

我们在制药、生物技术和其他相关市场展开竞争，这些市场利用涵盖基因组药物的技术来创造疗法，包括基因编辑、基因疗法和细胞疗法。此外，我们还与致力于在与我们的特定研发计划相关的领域开发疗法的公司竞争。我们的平台和产品重点是开发使用CRISPR/Cas9基因编辑技术的疗法。有关我们在业务方面面临的竞争的详细讨论，包括我们的平台、产品适应症、其他技术(例如小分子、抗体或蛋白质疗法)、基因编辑技术、基因或细胞疗法、知识产权、新技术、人员、临床试验地点、报销机会和合作者，请参阅标题为“商业-竞争“。”如果我们不能在这个竞争激烈的生物制药行业中取得成功，我们的业务、财务状况和运营结果可能会受到实质性的不利影响。

即使我们能够将任何候选产品商业化，这些产品也可能会受到不利的定价法规、第三方报销做法或医疗改革举措的约束，这将损害我们的业务。

管理新生物产品的上市审批、定价和报销的法规因国家而异。一些国家要求产品的销售价格在上市前获得批准。在许多国家，定价审查期从批准营销或产品许可后开始。在一些非美国市场，即使在获得初步批准后，处方药定价仍受到政府的持续控制。因此，我们可能会获得产品在特定国家/地区的营销批准，但随后会受到价格法规的约束，这些法规会推迟我们的产品的商业发布，可能会推迟很长时间，并对我们在该国家/地区销售该产品所能产生的收入产生负面影响。不利的定价限制可能会阻碍我们收回在一个或多个候选产品上的投资的能力，即使我们可能开发的任何候选产品获得了市场批准。

我们成功地将任何产品商业化的能力还将在一定程度上取决于政府卫生行政部门、私人健康保险公司和其他组织对这些产品和相关治疗的报销程度。第三方付款人，如私人健康保险公司、健康维护组织和政府计划，如联邦医疗保险和医疗补助，决定他们将支付哪些药物并建立报销水平。美国医疗保健行业和其他地方的一个主要趋势是成本控制。政府和私人第三方付款人试图通过限制特定药物的覆盖范围和报销金额来控制成本。越来越多的第三方付款人要求制药公司在标价的基础上向他们提供预定的折扣，并对医疗产品的定价提出挑战。我们不能确保我们商业化的任何产品都可以报销，如果可以报销，报销水平也是如此。报销可能会影响我们获得市场批准的任何候选产品的需求或价格。如果无法获得报销或仅限于有限的级别，我们可能无法成功地将我们获得营销批准的任何候选产品商业化。

新批准的产品在获得报销方面可能会有重大延误，而且报销范围可能比FDA或美国以外类似监管机构批准该产品的目的更有限。此外，有资格获得报销并不意味着任何产品在所有情况下都会得到支付，或者支付的费率将覆盖我们的成本，包括研发、制造、销售和分销。新产品的临时报销水平(如果适用)也可能不足以支付我们的成本，并且可能不会成为永久性的。报销率可能会根据产品的使用和临床环境的不同而有所不同，可能基于已经为低成本产品设定的报销水平，也可能纳入其他服务的现有付款中。产品的净价可能会通过政府医疗保健计划或私人付款人要求的强制性折扣或回扣，以及未来法律的任何放松来降低，这些法律目前限制从产品以低于美国的价格销售的国家进口产品。第三方付款人在设置自己的报销政策时通常依赖于联邦医疗保险覆盖政策和支付限制。我们无法迅速从政府资助和私人付款人那里获得我们可能开发的任何经批准的产品的承保范围和有利可图的支付率，这可能会对我们的经营业绩、我们筹集产品商业化所需资金的能力以及我们的整体财务状况产生实质性的不利影响。有关更多信息，请参阅标题为“业务-保险、定价和报销”和“业务-医疗改革”的章节。另请参阅“风险因素—与我们与Third的关系相关的风险

各方—我们已经与Vertex在我们的领先计划CASGEVY上建立了合作伙伴关系；Vertex对CAGEVY计划拥有重要的控制权。”

与我们与第三方的关系相关的风险

我们的合作伙伴和战略合作伙伴可能会控制我们的临床试验和商业化努力的各个方面，这可能会导致我们建议的产品商业化的延迟和其他障碍，并对我们的运营结果造成实质性损害。

我们已经达成了战略合作和许可，包括例如与Vertex的合作，并可能在未来与其他第三方达成更多的合作和许可。对于一些项目，我们还依赖或未来可能依赖第三方合作伙伴和战略合作伙伴来设计和进行我们的临床试验，以及对于任何经批准的产品，此类产品的商业化。其中一些合作为我们提供了重要的技术，以便更全面地开发我们的候选产品，我们可能会与其他公司进行合作，为我们的计划提供重要的技术或资金。这些安排的成功将在很大程度上取决于我们的合作者和许可合作伙伴的努力和活动。

协作者通常在确定他们将应用于这些协作的工作和资源方面有很大的自由裁量权，并且协作者可能不会按预期履行他们的义务。在某些情况下，我们可能无法影响我们的协作合作伙伴关于我们的合作伙伴候选产品的开发和商业化的决策，因此，我们的协作合作伙伴可能不会以符合我们最佳利益的方式追求或优先考虑这些合作伙伴候选产品的开发和商业化。此外，如果合作者认为有竞争力的产品更有可能被成功开发或可以以比我们的产品更具经济吸引力的条款进行商业化，则合作者可以独立开发或与第三方开发直接或间接与我们的候选产品竞争的产品。合作安排各方之间在临床开发和商业化问题上的分歧可能会导致开发过程的延误或适用候选产品的商业化，在某些情况下，合作安排的终止或导致诉讼或仲裁，这将是耗时和昂贵的。合作伙伴也可能无法遵守有关候选产品或产品的开发、制造、分销或营销的适用法规要求。许可人通常在决定他们将应用于许可产品的努力和资源方面拥有唯一的自由裁量权。

因此，我们可能无法按照我们目前考虑的方式或时间表执行任何合作项目，这可能会对我们的业务运营产生负面影响。此外，如果这些合作伙伴或战略合作伙伴中的任何一个撤回对我们的计划或提议的产品的支持，或以其他方式损害其开发或商业化，我们的业务可能会受到负面影响。此外，如果我们的一个合作者终止了与我们的协议，我们可能会发现更难吸引新的合作者，我们在商业和金融界的看法可能会受到不利影响。

我们已经与Vertex在我们的领先计划CASGEVY上建立了合作伙伴关系；Vertex对CASGEVY计划拥有重要的控制权。

我们与Vertex签订了一系列协议，涉及涉及各种目标的某些研究，开发，制造和商业化活动。根据这些协议，Vertex拥有开展某些活动的唯一权力。例如，根据我们与Vertex签订的2015年合作协议，针对人类疾病的潜在遗传原因研究、开发和商业化新疗法，Vertex拥有选择遗传靶点的独家权力，我们对所选遗传靶点的任何候选产品的开发没有控制权。此外，根据我们与Vertex的2019年合作协议，Vertex拥有根据协议开发和商业化治疗DMD和DM1产品的独家授权（视乎我们是否选择共同开发和共同商业化治疗DM1的产品而定）。

此外，根据经修订的A&R Vertex JDCA，根据该协议的条款和条件，Vertex有权进行与指定候选产品和产品有关的所有研究、开发、制造和商业化活动（包括CASGEVY，于2023年获若干司法管辖区的若干监管机构批准或批准上市，用于治疗TDT及SCD并于2024年获得批准），但我们保留开展某些活动的权利。虽然我们将继续以观察员身份参与此类活动的某些方面，除非双方另有约定，并且我们和Vertex在联合监督委员会和过渡委员会中拥有相同数量的代表，但Vertex控制CASGEVY或受修订后的A&R Vertex JDCA约束的任何未来候选产品的开发。

我们在与Vertex的某些协议中缺乏对临床开发、制造、监管提交和商业化活动的控制，可能会在候选产品的开发和商业化方面造成延迟或其他困难，包括CASGEVY，这可能会阻止及时完成预期的IND申请，或者完成或导致BLA申请或其他适用的监管或所需的定价批准的延迟。

我们必须依靠Vertex来制造CASGEVY并将其商业化。例如，细胞和基因疗法的制造需要大量的专业知识，即使拥有相关的经验和专业知识，细胞和基因疗法产品的制造商在生产过程中也经常遇到困难，包括生产成本和产量、质量控制以及遵守联邦、州和外国法规方面的困难。我们不能保证Vertex不会遇到任何这些问题，也不能保证它能够及时解决或解决发生的问题。此外，为了将生产提高到商业水平，Vertex正在进行重大投资，以跨多个设施在更大范围内协调制造、测试和物流活动，以服务于CASGEVY获得批准的地区。我们不能保证Vertex将能够及时将产量提高到商业水平，或者根本不能。此外，我们必须依赖Vertex在某些司法管辖区获得定价批准，与将治疗接受CASGEVY的患者的授权治疗中心建立和维护关系，并在协调和向此类授权治疗中心的患者提供CASGEVY方面管理制造能力和供应链运营。我们不参与CASGEVY的这些和其他商业化努力，我们可能从中获得收入，也无法控制此类商业化努力的程度或有效性。我们来自CASGEVY的收入可能低于我们的预期和我们股东的预期，这可能对我们的经营业绩和我们普通股的市场价格产生重大不利影响。此外，根据经修订的A&R Vertex JDCA产生的净利润和净亏损(如适用)将40%分配给CRISPR，60%分配给Vertex。Vertex可能有与CASGEVY计划相关的额外支出，我们无法预测，根据协议，我们将被要求支付我们的部分或同意支付未来的部分。

此外，终止我们与Vertex的任何协议将阻止我们根据该协议获得任何里程碑、特许权使用费和其他福利，这可能对我们的运营结果和我们普通股的市场价格产生重大不利影响。

如果我们与我们的合作者或战略合作伙伴之间出现冲突，这些各方可能会采取对我们不利的方式，并可能限制我们实施战略的能力。

如果我们的企业或学术合作伙伴或战略合作伙伴与我们之间出现冲突，对方可能会以对我们不利的方式行事，并可能限制我们实施战略的能力。我们的一些学术合作者和战略合作伙伴正在与我们合作的每个领域进行多项产品开发工作。然而，我们的合作者或战略合作伙伴可以单独或与其他人一起开发相关领域的产品，这些产品与作为这些合作主题的产品或潜在产品具有竞争力。无论是由协作者或战略合作伙伴开发的竞争产品，还是由协作者或战略合作伙伴拥有权利的竞争产品，都可能导致合作伙伴撤回对我们的候选产品的支持。

目前或未来的合作伙伴或战略合作伙伴也可能成为我们未来的竞争对手。我们的合作者或战略合作伙伴可能开发竞争产品，阻止我们与其竞争对手进行合作，未能及时获得监管批准，过早终止与我们的协议，或未能为产品的开发和商业化投入足够的资源。这些进展中的任何一个都可能损害我们的产品开发努力。

我们的合作者或战略合作伙伴可能决定采用替代技术，或者可能无法使用我们的技术开发商业上可行的产品，这将对我们的财务业绩和我们开发这些产品的战略产生负面影响。

我们的合作者或战略合作伙伴可能会采用替代技术，这可能会降低我们的CRISPR/Cas9基因编辑技术的市场性。此外，由于我们当前的合作者或战略合作伙伴是，并且我们预计任何未来的合作者或战略合作伙伴将致力于多个开发项目，他们可以选择将他们的资源转移到他们正在与我们合作的项目之外的项目。如果他们这样做，这将推迟我们测试我们技术的能力，并将推迟或终止基于我们的CRISPR/Cas9基因编辑技术的潜在产品的开发。此外，我们的合作者和战略合作伙伴可以选择不开发由我们的协作和战略合作安排产生的产品，或者将足够的资源投入到这些产品的开发、制造、营销或销售中。例如，ViaCyte(Vertex的全资子公司)选择退出我们与糖尿病的合作。因此，在未来，我们将独自承担与糖尿病计划相关的费用，根据ViaCyte JDCA，我们将欠ViaCyte某些选择退出版税，这将增加我们的费用。此外，未能根据我们与当前或未来合作伙伴的协议开发和商业化候选产品将使我们无法收到未来的里程碑和特许权使用费付款，这将对我们的财务业绩产生负面影响。

我们可能会寻求建立更多的合作，如果我们不能在商业上合理的条件下建立合作，我们可能不得不改变我们的开发和商业化计划。

我们的候选产品开发计划和候选产品的潜在商业化将需要大量额外的现金来支付费用。对于我们的一些候选产品，我们可能会决定与其他制药和生物技术公司合作，开发这些候选产品并进行潜在的商业化。

我们在寻找合适的合作者方面面临着激烈的竞争。我们是否就任何其他合作达成最终协议，除其他事项外，将取决于我们对合作者的资源和专业知识的评估、拟议合作的条款和条件以及拟议合作者对一些因素的评估。这些因素可能包括临床试验的设计或结果、FDA或美国境外类似监管机构批准的可能性、候选产品的潜在市场、制造和向患者交付此类候选产品的成本和复杂性、竞争药物的潜力、我们对技术所有权的不确定性，如果在不考虑挑战的优点以及总体行业和市场条件的情况下对这种所有权提出挑战时，可能存在的不确定性。协作者还可以考虑替代候选产品或技术，以获得类似的可供协作的指示，以及这样的协作是否会比我们与我们进行的协作对我们的候选产品更具吸引力。我们可能建立的任何其他合作或其他安排的条款可能对我们不利。

根据现有的合作协议，我们也可能会受到限制，不能与潜在的合作伙伴就某些条款签订未来协议。例如，我们已经向Vertex授予了某些基因目标的独家权利，在合作协议期间，我们将被限制向其他各方授予使用我们的基因编辑技术来寻求针对这些基因目标的疗法的权利。此类协议中的竞业禁止条款可能会限制我们与未来的合作者进行战略合作的能力。

我们可能无法及时、以可接受的条款谈判更多的合作，甚至根本无法谈判。协作的谈判和记录既复杂又耗时。此外，最近大型制药公司之间的业务合并数量很大，导致未来潜在合作伙伴的数量减少。如果我们无法协商并达成新的合作，我们可能不得不减少我们寻求合作的候选产品的开发，减少或推迟其开发计划或我们的一个或多个其他开发计划，推迟其潜在的商业化或缩小任何销售或营销活动的范围，或增加我们的支出并自费进行开发或商业化活动。如果我们选择增加我们的支出，为我们自己的开发或商业化活动提供资金，我们可能需要获得额外的资本，这些资本可能无法以可接受的条件提供给我们，或者根本无法获得。如果我们没有足够的资金，我们可能无法进一步开发我们的候选产品，或者将它们推向市场并产生产品收入，或者进行裁员以节省资本。

我们依赖并期望依赖第三方为我们的候选产品进行临床试验和某些方面的临床前研究。如果这些第三方不能成功履行其合同职责、遵守监管要求或在预期的最后期限前完成，我们可能无法获得监管部门对我们的候选产品的批准或将其商业化，我们的业务可能会受到严重损害。

我们预计将依靠医疗机构、临床研究人员、合同实验室和其他第三方(如CRO)进行未来的临床试验，目前我们依赖第三方为我们的候选产品进行某些方面的临床前研究。然而，我们有责任确保我们的每一项临床前研究、临床试验以及我们赞助的任何未来临床前研究和临床试验都按照适用的方案、法律和法规要求以及科学标准进行，我们对CRO的依赖不会减轻我们的监管责任。例如，我们将继续负责确保每一项此类研究或临床试验都是按照此类研究或试验的总体调查计划和方案进行的。此外，FDA要求我们遵守进行、记录和报告临床试验结果的法规，通常称为良好临床实践或GCP，以确保数据和报告的结果是可信和准确的，并保护试验参与者的权利、完整性和机密性。我们还被要求在一定的时间范围内注册正在进行的临床试验，并在政府资助的数据库ClinicalTrials.gov上公布完成的临床试验结果。不这样做可能会导致罚款、负面宣传以及民事和刑事制裁。对于我们在进行临床前研究和临床试验期间的任何违反法律和法规的行为，我们可能会受到警告信或执法行动，其中可能包括最高达刑事起诉的民事处罚。我们还依赖并预计将继续依赖合同制造组织来生产我们的某些临床试验材料。例如，请参阅“风险因素--与制造相关的风险--我们希望依靠第三方来生产我们的临床产品供应，我们打算在我们的候选产品的制造过程中至少依赖第三方。如果第三方遇到供应链短缺、不能向我们提供足够数量的产品或不能以可接受的质量水平或价格提供产品，我们的业务可能会受到损害。以获取更多信息。

我们和我们的CRO将被要求遵守进行、监测、记录和报告临床前研究和临床试验结果的法规，包括GCP，以确保数据和结果在科学上可信和准确，试验患者被充分告知参与临床试验的潜在风险，他们的权利得到保护。这些规定由FDA、欧洲经济区成员国的主管当局和类似的卫生监管机构对临床开发中的任何药物执行。FDA通过对临床试验赞助商、主要研究人员和试验地点的定期检查来执行GCP规定。如果我们或我们的CRO未能遵守适用的GCP，在我们的临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的，FDA或类似的卫生监管机构可能会要求我们在批准我们的营销申请之前进行额外的临床试验。我们不能向您保证，在检查后，FDA将确定我们未来的任何临床试验是否符合GCP。此外，我们未来的临床试验必须使用根据cGMP法规要求生产的候选产品进行。我们的CRO未能或未能遵守这些规定可能需要我们重复临床试验，这将推迟监管批准过程，还可能使我们受到执法行动的影响，并需要显著增加支出。

虽然我们通常为我们的候选产品设计临床试验，并打算为我们未来的候选产品设计临床试验，但CRO进行并将继续进行所有临床试验。因此，我们开发计划的许多重要方面，包括它们的实施和时机，都将不在我们的直接控制范围之内。与完全依靠我们自己的员工相比，我们对第三方进行未来临床前研究和临床试验的依赖还将导致对通过临床前研究和临床试验开发的数据管理的直接控制减少。与外部各方的沟通也可能具有挑战性，可能会导致错误以及协调活动的困难。外部各方可以：

这些因素可能会对第三方进行我们的临床前研究和临床试验的意愿或能力产生重大不利影响，并可能使我们承受超出我们控制范围的意外成本增加。如果CRO未能以令人满意的方式进行临床前研究和未来的临床试验，违反其对我们的义务或未能遵守监管要求，我们的候选产品的开发、监管批准和商业化可能会延迟，我们可能无法获得监管批准并将我们的候选产品商业化，或者我们的开发计划可能会受到重大且不可逆转的损害。如果我们无法依赖我们的CRO收集的临床前和临床数据，我们可能会被要求重复、延长我们进行的任何临床试验的持续时间或增加其规模，这可能会显著延迟商业化并需要显著增加的支出。

我们与医疗保健提供者、医生和第三方付款人的关系受到适用的反回扣、欺诈和滥用以及其他医疗保健法律法规的约束，这可能会使我们面临刑事制裁、民事处罚、被排除在政府医疗保健计划之外、合同损害、声誉损害以及利润和未来收入减少。

在我们将候选产品商业化或向将医疗产品商业化的合作者提供支持和帮助的范围内，我们将受到美国联邦政府和州以及我们开展业务所在其他司法管辖区的其他国家、地区或地方政府的额外医疗法律和法规要求和执法的约束。

医疗保健提供者、医生和第三方付款人在推荐和处方我们可能开发并获得市场批准的任何产品或候选产品方面发挥着主要作用。我们目前和未来与第三方付款人和客户的安排可能会使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗法律和法规，这些法律和法规可能会限制我们营销、销售和分销我们获得营销批准的候选产品的业务或财务安排和关系。见标题为“”的部分商业-医疗保健法和法规.”

欧盟禁止向医生提供利益或好处，以诱导或鼓励医生开具处方、推荐、背书、购买、供应、订购或使用药品。提供利益或好处以诱使或奖励不当表现一般亦受欧盟成员国的国家反贿赂法及英国的《2010年贿赂法》规管。违反这些法律可能导致巨额罚款和监禁。欧盟第2001/83/EC号指示（即规管供人用医药产品的欧盟指示）进一步订明，如向合资格处方或供应医药产品的人士推销医药产品，则不得向该等人士提供、要约提供或承诺给予礼物、金钱利益或实物利益，除非该等礼物、金钱利益或实物利益价格廉宜，并与医学或药剂学执业有关。该规定已被纳入2012年人用药品法规，因此尽管英国脱离欧盟，但仍适用于英国。

在某些欧盟成员国，支付给医生的款项必须公开披露。此外，与医生的协议通常必须事先通知医生的雇主、其主管专业组织和/或欧盟各成员国的监管机构并获得批准。这些要求在欧盟成员国适用的国家法律、行业守则或专业行为守则中有所规定。不遵守这些要求可能导致声誉风险、公开谴责、行政处罚、罚款或监禁。

确保我们与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规的努力将涉及大量成本。政府当局可能会得出结论，我们的业务实践可能不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法规、法规或判例法。由於这些法律的范围广泛，而法定例外情况和可供选择的避风港有限，我们的一些商业活动可能会受到一项或多项这类法律的挑战。如果我们的运营，包括可能由我们建立的销售和营销团队进行的活动，被发现违反了任何这些法律或任何其他可能适用于我们的政府法规，我们可能会受到重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、被排除在政府资助的医疗保健计划之外，如Medicare和Medicaid，并削减或重组我们的业务。如果我们预期与之开展业务的任何医生或其他提供者或实体被发现不符合适用法律，他们可能会受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健计划之外。他们根据这些法律承担的责任可能导致重大成本或运营中断，这可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

与制造业相关的风险

基因编辑产品是新奇的，可能会很复杂，很难制造。我们可能会遇到制造问题，导致我们候选产品的开发或商业化延迟，或以其他方式损害我们的业务。

用于生产基于CRISPR/CAS9的候选产品的制造工艺是新颖的，可能很复杂，而且实施和执行此类工艺以满足临床和商业生产需求的行业经验有限。几个因素可能导致生产中断，包括无法开发新的制造工艺、设备故障、设施污染、原材料短缺或污染、自然灾害，包括流行病、公用事业服务中断、人为错误或供应商运营中断，包括第三方收购供应商或宣布破产。制造这些候选产品所需的专业知识可能是特定合同制造组织所独有的，因此，寻找替代合同制造组织将是困难和耗时的。我们的制造工厂或第三方制造商的任何相关系统出现故障或工艺缺陷，都可能对我们制造和供应用于研究、临床和商业生产的候选细胞治疗产品及其某些组件的能力产生不利影响。

我们的候选产品将需要比大多数小分子药物所需的更复杂的加工步骤。此外，与小分子不同，生物制品的物理和化学性质通常不能完全表征。因此，对成品的检测可能不足以确保产品以预期的方式运行。因此，我们将采用多个步骤来控制制造过程，以确保该过程有效，并严格和一致地按照该过程制造候选产品。制造过程的问题，即使是与正常过程的微小偏差，都可能导致产品缺陷或制造失败，从而导致批量故障、产品召回、产品责任索赔或库存不足，或其他供应中断。如果在我们的候选产品中或在制造我们候选产品的制造设施中发现微生物、病毒或其他污染，这些制造设施的生产可能会中断很长一段时间，以调查和补救污染。我们可能会遇到一些问题，无法获得符合FDA、EMA或其他适用标准或规范的临床级材料的足够数量和质量，以及一致和可接受的生产产量和成本。

此外，FDA、EMA和其他卫生监管机构可能会要求我们在任何时间提交任何批次的经批准产品的样品以及显示适用测试结果的方案。在某些情况下，FDA、EMA或其他卫生监管机构可能会要求我们在相关机构授权发布之前不要分发大量药物。制造过程中的微小偏差，包括那些影响质量属性和稳定性的偏差，可能会导致产品发生不可接受的变化，从而导致批量故障或产品召回。批量故障可能会导致我们推迟产品发布或临床试验，我们可能需要进行产品召回，所有这些对我们来说都可能代价高昂，否则会损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。我们制造过程中的问题可能会限制我们满足市场对产品需求的能力。

我们还可能遇到直接或通过合同制造组织招聘和保留操作我们的制造流程所需的经验丰富的科学、质量保证、质量控制和制造人员的问题，这可能会导致生产延迟或难以保持遵守适用的法规要求。我们的供应链、制造工艺或设施中的任何问题都可能导致计划中的临床试验延迟和成本增加，并可能使

对于包括大型制药公司和学术研究机构在内的潜在合作伙伴来说，美国是一个吸引力较低的合作伙伴，这可能会限制我们获得更多有吸引力的发展项目。我们制造过程中的问题可能会限制我们满足未来潜在市场对产品的需求的能力。

我们的合作伙伴Vertex是CASGEVY的制造商和独家许可证持有者。有关CASGEVY制造的更多信息，请参阅“风险因素-与我们与第三方的关系相关的风险-我们与Vertex在我们的Lead计划CASGEVY上建立了合作伙伴关系；Vertex对CAGEVY计划拥有重要的控制权.”

我们候选产品的制造设施受到严格法规的约束，如果不能获得或保持监管批准或与既定的cGMP和国际最佳实践保持一致，可能会推迟或削弱我们将候选产品商业化的能力。

我们和我们候选产品的第三方制造商受FDA规定的适用cGMP以及EMA和其他监管机构规定的其他规章制度的约束。为了使我们在美国和欧洲的候选产品获得FDA和EMA的批准，我们需要对我们或我们的第三方制造设施进行严格的批准前检查。在检查我们或我们承包商的制造设施时，FDA或EMA可能会列举cGMP缺陷，无论是轻微的还是重大的，我们可能不会被要求披露。补救缺陷可能既费力又昂贵，并耗费大量时间。此外，如果FDA或EMA注意到其检查结果存在缺陷，它通常会重新检查设施，以确定缺陷是否得到了令其满意的补救。FDA或EMA可能会注意到其重新检查的结果中的进一步缺陷，要么与先前确定的缺陷有关，要么与其他方面有关。如果我们或我们候选产品的制造商不能及时满足FDA和EMA对cGMP的合规性，我们候选产品的上市审批可能会严重延误，这反过来又会推迟我们候选产品的商业化。

我们受制于与我们的内部制造设施相关的监管和操作风险。

我们在马萨诸塞州弗雷明翰拥有一个约50,000平方英尺的细胞疗法制造工厂，旨在为我们的某些项目提供候选产品及其某些组件的临床和商业生产。我们正在遵循为我们的临床试验发布产品所必需的cGMP流程，并满足包括FDA在内的监管机构的所有要求，以使我们能够支持我们的全资细胞治疗候选产品及其某些组件的研究、临床和商业生产，以满足我们的某些计划。我们不能保证我们将能够支持或运营我们的设施，以支持我们预期的内部制造能力和/或需求，或遵守监管机构的要求。虽然我们设施的设计是基于生物技术设施的当前标准，但它没有经过任何监管机构的预先批准，也没有经过任何监管机构(如FDA)的检查。在马萨诸塞州弗雷明翰建造我们的工厂时，我们已经产生了大量支出，并预计未来运营我们的工厂将产生显著的额外支出。

我们希望依靠第三方来生产我们的临床产品，我们打算在我们的候选产品的制造过程中至少依赖第三方。如果第三方遇到供应链短缺、无法向我们提供足够数量的产品投入品或无法以可接受的质量水平或价格提供产品，我们的业务可能会受到损害。我们的第三方合同制造合作伙伴受到监管和操作风险的影响。

尽管我们已经建立了内部制造能力，并建立了我们自己的细胞疗法制造设施，但我们仍然依赖外部供应商来制造供应品，并在我们对此类候选产品进行任何临床试验时加工我们的候选产品。我们还没有促使任何候选产品进行商业规模的制造或加工，并且可能无法为我们的任何候选产品这样做。我们将在努力优化制造过程的同时做出改变，我们不能确保即使是过程中的微小改变也能产生安全有效的治疗方法。

用于生产我们的候选产品的设施必须由FDA或其他司法管辖区的其他卫生监管机构根据我们向FDA或其他卫生监管机构提交申请后进行的检查进行评估。我们不会控制我们的合同制造伙伴的制造过程，而是完全依赖我们的合同制造合作伙伴遵守法规要求，即所谓的cGMP要求，以生产我们的候选产品。如果我们的合同制造商不能成功地生产符合我们的规格和FDA或其他监管机构严格监管要求的材料，他们将无法确保和/或保持对其制造设施的监管批准，或者监管机构可能会以他们的缺陷为由，我们可能无法获得或可能延迟获得FDA或其他监管机构对我们的候选产品的监管批准。此外，我们无法直接控制我们的合同制造商保持足够的质量控制、质量保证和合格人员的能力。如果FDA或类似的卫生监管机构不批准这些设施或引用这些设施存在缺陷来生产我们的候选产品，或者如果它撤回任何此类批准或在未来引用缺陷，我们可能需要寻找替代制造设施，这将严重影响我们开发、获得监管的能力

批准或营销我们的候选产品，如果获得批准的话。此外，如果我们的合同制造商由于FDA或类似的卫生监管机构采取的行动或冠状病毒大流行而无法及时履行职责或分心，我们可能会遇到制造延迟或可能需要寻找替代制造设施，在任何情况下，这都将严重影响我们开发、获得监管机构批准或营销我们的候选产品的能力。

我们对有限数量的第三方制造商的依赖使我们面临许多风险，包括以下风险：

这些风险中的每一个都可能延迟或阻止我们的临床试验完成或FDA批准我们的任何候选产品，导致成本上升或对我们候选产品的商业化产生不利影响(如果获得批准)。此外，在交付给患者之前，我们将依赖第三方对我们的候选产品进行某些规格测试。如果这些测试做得不恰当，测试数据不可靠，患者可能会面临严重伤害的风险，FDA可能会对我们公司施加重大限制，直到缺陷得到补救。

与员工事务相关的风险、管理增长以及与我们业务相关的其他风险

我们未来的成功取决于我们留住关键高管以及吸引、留住和激励合格人员的能力。

我们高度依赖首席执行官Samarth Kulkarni博士以及我们管理、科学和临床团队的其他主要成员在研发、临床、商业和业务发展方面的专业知识。虽然我们已经与我们的高管签订了雇佣协议，但他们中的每一位都可以随时终止与我们的雇佣关系。我们不为我们的任何高管或其他员工提供“关键人物”保险。此外，我们依靠顾问和顾问，包括科学和临床顾问，帮助我们制定我们的研发和商业化战略。我们的顾问和顾问可能受雇于我们以外的雇主，并可能根据与其他实体签订的咨询或咨询合同作出承诺，这可能会限制我们获得他们的机会。失去高管或其他关键员工或顾问的服务可能会阻碍我们的研究、开发和成果

和商业化目标，并严重损害我们成功实施业务战略的能力。如果我们无法留住高素质的人才，我们实施增长战略的能力将受到限制。

我们还需要招聘和留住合格的科学、临床和商业人员，因为我们正在推进我们的候选产品和产品线的开发。鉴于众多制药和生物技术公司对类似人员的竞争，我们可能无法以可接受的条件聘用、培训、留住或激励这些关键人员。我们还面临着从大学和研究机构招聘科学、临床和商业人员的竞争。未能在临床试验中取得成功，可能会使招聘和留住合格的科学人员变得更具挑战性。

有关高管薪酬的瑞士公司治理可能会影响我们的业务。

瑞士公司法除其他事项外，(A)要求股东就高管团队和董事会成员的薪酬进行具有约束力的年度“薪酬话语权”投票，(B)一般禁止向执行管理层和董事会成员支付遣散费、预付款、交易溢价和类似款项，以及(C)要求公司在其组织章程中具体说明与薪酬相关的各种事项，从而要求这些事项必须经股东投票批准。在我们的年度股东大会上，我们的股东被要求批准我们董事会和我们的执行管理团队的最高总薪酬。瑞士法律还规定，如果董事和执行管理层成员不遵守有关赔偿的某些要求，将受到刑事处罚。这些规定可能会对我们吸引和留住执行管理层和董事会成员的能力产生负面影响。

我们的员工、首席调查员、顾问和商业合作伙伴可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求以及内幕交易。

我们的员工、顾问、商业合作伙伴和主要调查人员面临欺诈或其他不当行为的风险。这些方的不当行为可能包括故意不遵守FDA法规或欧盟和其他司法管辖区适用的法规，向FDA、欧盟委员会和其他监管机构提供准确信息，遵守美国和其他司法管辖区的医疗欺诈和滥用法律法规，准确报告财务信息或数据，或向我们披露未经授权的活动。特别是，医疗行业的销售、营销和业务安排须遵守广泛的法律法规，以防止欺诈、不当行为、回扣、自我交易和其他滥用行为。该等法律及法规限制或禁止广泛的定价、折扣、营销及促销、销售佣金、客户奖励计划及其他业务安排。此类不当行为还可能涉及不当使用在临床试验过程中获得的信息或与FDA或其他监管机构的互动，这可能导致监管制裁并对我们的声誉造成严重损害。我们已采纳适用于所有雇员的行为守则，但并非总能识别及阻止雇员的不当行为，而我们为侦测及防止该等行为而采取的预防措施未必能有效控制未知或未受管理的风险或损失，或保护我们免受因未能遵守该等法律或规例而引致的政府调查或其他行动或诉讼。此外，我们还面临着一个人可能会指控此类欺诈或其他不当行为的风险，即使没有发生。如果对我们提起任何此类诉讼，而我们未能成功为自己辩护或维护我们的权利，则这些诉讼可能会对我们的业务、财务状况、经营业绩和前景产生重大影响，包括施加民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、可能被排除在联邦医疗保险、医疗补助和其他联邦医疗保健计划之外，合同损害、声誉损害、利润和未来收益减少以及我们的运营缩减，其中任何一项都可能对我们经营业务的能力和经营业绩产生不利影响。

如果我们未能遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能会受到罚款或处罚，或产生可能损害我们业务的成本。

我们须遵守多项环境、健康及安全法律及法规，包括规管实验室程序以及处理、使用、储存、处理及处置危险材料及废物的法律及法规。我们的业务涉及使用危险及易燃材料，包括化学品及生物材料。我们的业务亦产生有害废弃物。我们与第三方签订合同，以处理这些材料和废物。我们无法消除这些材料造成污染或伤害的风险。如果因我们使用危险材料而导致污染或伤害，我们可能对任何由此造成的损害承担责任，并且任何责任可能超出我们的资源。我们还可能因未能遵守此类法律法规而产生与民事或刑事罚款和处罚相关的重大成本。

此外，为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律法规，我们可能会产生巨额成本。这些现行或未来的法律法规可能会损害我们的研究、开发或生产努力。我们不遵守这些法律法规也可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁。

我们面临产品责任和其他与产品相关的索赔和诉讼的风险，这可能会导致我们承担大量责任，并可能限制我们可能开发的任何候选产品的商业化。

我们将面临与我们的候选产品在人体临床试验中进行测试相关的固有产品责任风险，如果我们将我们可能开发的任何候选产品进行商业销售，我们将面临与我们的产品相关的更大的索赔和诉讼风险。例如，如果我们在任何临床试验中对受试者或患者的知情同意以任何方式不充分或不准确，或未能充分告知受试者或患者他们参与或提供其他材料或所需信息所涉及的任何潜在风险，我们可能会被起诉，或可能会对我们提出索赔。如果我们的候选产品在临床试验、生产、营销或售后销售和使用期间或与其他药物一起使用时，或与其他药物一起使用时，导致或被认为或被指控造成伤害、甚至死亡，或被发现在其他方面不适合，我们也可能被起诉或索赔，即使建议使用也是如此。任何此类产品责任索赔可能包括但不限于对制造缺陷、设计缺陷、未能警告产品固有危险、疏忽、严格责任、欺诈/失实陈述、不适当的标签、营销或促销索赔或违反保修等索赔。索赔也可以根据州消费者保护法、普通法或其他法规或法规来主张。

如果我们不能成功地针对产品责任索赔或与我们产品相关的其他索赔为自己辩护，包括但不限于我们的产品造成了伤害或死亡，我们可能会招致重大责任或被要求限制我们候选产品的商业化，并可能面临相应的监管执法行动。即使是成功的防御也需要大量的财政和管理资源。即使我们与任何过去或未来的公司合作伙伴达成的协议使我们有权获得全部或部分损失赔偿，如果出现任何索赔，这种赔偿可能是不可用的或足够的。无论是非曲直或最终结果如何，赔偿责任的结果可能包括：

虽然我们已经获得了产品责任保险，但它可能不足以覆盖我们可能产生的所有责任。此外，我们预计，如果我们成功地将任何候选产品商业化，我们将需要增加我们的保险覆盖范围。保险范围越来越贵。我们可能无法以合理的费用或足够的金额维持保险范围，以应付可能出现的任何责任。我们可能必须支付任何由法院裁决或在和解协议中协商的超出我们的承保范围或不在我们的保险覆盖范围内的金额，或根据与合作者的任何赔偿协议支付的任何金额，并且我们可能没有或能够获得足够的资本来支付这些金额。

如果我们不能建立和保持对财务报告的适当和有效的内部控制，我们的经营业绩和我们经营业务的能力可能会受到损害。

确保我们有足够的内部财务和会计控制和程序，以便我们能够及时编制准确的财务报表，这是一项既昂贵又耗时的工作，需要经常重新评估。我们必须遵守2002年萨班斯-奥克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act，简称SOX)的要求，该法案要求我们对财务报告和披露控制和程序保持有效的内部控制。特别是，我们必须进行系统和流程评估，记录我们的控制措施，并对我们对财务报告的关键控制进行测试，以使管理层和我们的独立会计师事务所能够根据SOX第404条的要求报告我们对财务报告的内部控制的有效性。我们的测试，或我们独立会计师事务所随后的测试，可能会揭示我们在财务报告方面的内部控制缺陷，这些缺陷被认为是实质性的弱点。如果我们不能及时遵守第404条的要求，或者如果我们或我们的会计师事务所在财务报告的内部控制中发现了被认为是重大弱点的缺陷，我们的股票的市场价格可能会下跌，我们可能会受到监管机构的诉讼、制裁或调查，这将需要额外的财务和管理资源。

我们继续投资于更强大的技术和更多的资源，以管理这些报告要求。对我们的内部控制进行适当的更改可能会分散我们的官员和员工的注意力，如果我们实施新的流程或修改现有的流程，可能会导致大量成本，并需要大量时间才能完成。实施这些控制的任何困难或延误都可能影响我们及时报告财务业绩的能力。此外，我们目前在某些领域依赖人工流程，这增加了我们在报告财务业绩时遇到人为错误或干预的风险。由于这些原因，我们可能会在及时和准确地报告我们的财务结果方面遇到困难，这将影响我们提供

为我们的投资者及时提供信息。因此，我们的投资者可能会对我们报告的财务信息失去信心，我们的股价可能会下跌。

此外，任何此类变化都不能保证我们将有效地保持内部控制的充分性，任何未能保持这种充分性的情况都可能阻止我们准确报告我们的财务业绩。另外，请参阅“风险因素--与信息安全和数据隐私相关的风险--我们的内部计算机系统，或我们的合作者或其他承包商或顾问的系统，可能会出现故障或遭受安全漏洞，这可能会导致我们的产品开发计划严重中断。"

我们的业务有相当大的国际足迹，我们未来可能会进一步扩张，这对我们的业务运营管理提出了挑战。

我们的总部设在瑞士的祖格，并在美国设有办事处。此外，我们未来可能会将我们的国际业务扩展到其他国家。虽然我们已经获得了大量的管理人员和其他具有丰富经验的人员，但在多个国家开展业务使我们面临各种风险和复杂性，这些风险和复杂性可能对我们的业务、运营结果、财务状况和增长前景产生实质性和不利影响，其中包括：

我们继续扩大我们的业务，我们的公司结构和税收结构是复杂的。关于我们目前和未来的潜在合作伙伴关系，我们积极参与技术和知识产权的开发和应用，以实现全球产品的商业化，通常与商业化合作伙伴合作。在这些活动中，我们已经并可能继续参与涉及我们的技术，知识产权和其他资产的复杂跨境和全球交易，我们与合作伙伴和许可证持有人等其他实体之间，以及我们与我们的子公司之间。这种跨境和全球安排既难以管理，也可能在税务处理等方面带来复杂性，特别是因为我们受到多个税收制度的约束，不同的税务机关甚至对同一跨境交易或安排也会有不同的看法。无法保证我们将有效地管理这种增加的复杂性，而不会遇到运营效率低下，控制缺陷或税务责任。我们需要大量的管理时间和精力来有效地管理公司日益增加的复杂性，如果我们不能成功地做到这一点，可能会对我们的业务、财务状况、经营业绩和增长前景产生重大不利影响。

有关知识产权的风险

如果我们无法获得或保护与我们专有的基因编辑技术和候选产品相关的知识产权，我们可能无法在我们的市场上有效竞争。

我们的成功在很大程度上取决于我们在美国和其他司法管辖区就我们的CRISPR/Cas9平台技术以及我们开发的任何专有产品和技术获得和维护专有或知识产权保护的能力。我们依靠包括专利权、商业秘密保护和保密协议在内的一系列知识产权来保护与我们的基因编辑技术和候选产品相关的知识产权。目前，我们拥有某些知识产权的权利，通过第三方的许可和我们拥有的专利权，开发我们的基因编辑技术和/或候选产品。例如，通过我们2014年与Dr.Charpentier的独家许可，我们独家许可了全球专利组合的某些权利，包括一百(100)多项已授予或允许的专利，以及正在进行的专利申请，这些专利申请涵盖了我们基因编辑平台技术的各个方面，例如， 物质的组成(如CRISPR/CAS9系统)和使用方法，包括使用CRISPR/CAS9系统进行基因编辑。我们将这一全球范围内的专利组合称为“专利组合”。此外，我们还提交了大量关于我们的候选产品的专利申请，这些申请涵盖了我们候选产品的各个方面，例如，物质的组成以及制造和使用的方法。

我们寻求通过授权知识产权来涵盖我们的平台技术，并在美国和其他司法管辖区提交与我们的技术和产品候选有关的专利申请，以保护我们的专有地位，这些技术和产品对我们的业务非常重要。我们还依靠商业秘密、技术诀窍和持续的技术创新来发展和维护我们的

专有和知识产权地位。如果我们或我们的许可方无法获得或保持对我们的CRISPR/Cas9平台技术以及我们开发的任何专有产品和技术的专利保护，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到严重损害。

然而，专利在生物技术和制药领域的优势，特别是基因组编辑领域，涉及复杂的法律和科学问题，并且可能不确定，我们无法保证我们拥有或许可的专利权将发布，任何此类专利权的广度或任何已发布的专利是否会被发现无效和不可执行或受到第三方的威胁。例如，我们在美国和其他国家获得的专利保护范围是不确定的。美国和其他国家/地区专利法或其解释的变化可能会削弱我们保护知识产权、获取、维护、捍卫和执行知识产权的能力，更广泛地说，可能会影响我们知识产权的价值或缩小我们拥有和授权专利的范围。关于授权和拥有的知识产权，我们无法预测我们和我们的许可方目前正在寻求的专利申请是否会在任何特定司法管辖区作为专利发布，或者任何已发布专利的权利要求是否会提供足够的保护免受竞争对手的侵害，或者如果我们的竞争对手提出质疑，任何此类专利是否会被发现无效，不可执行或不侵权。

专利诉讼过程昂贵、耗时和复杂，我们可能无法以合理的成本或及时提交、起诉、维护、强制执行或许可所有必要或可取的专利申请。我们也有可能无法及时确定我们的研发成果中的可申请专利的方面，从而无法获得专利保护。尽管我们与有权访问我们研发成果的机密或可专利方面的各方签订了保密和保密协议，例如我们的员工、公司合作者、外部科学合作者、CRO、合同制造商、顾问顾问和其他第三方，但这些各方中的任何一方都可能违反协议并在提交专利申请之前披露此类成果，从而危及我们寻求专利保护的能力。此外，在我们正在开发我们的基因编辑技术和/或候选产品的领域中，存在着许多由第三方拥有的美国和外国颁发的专利和未决的专利申请。可能是我们未能确定相关的第三方专利或申请。此外，科学文献中发表的发现往往落后于美国和其他司法管辖区的实际发现和专利申请，通常要在申请18个月后才发表，有时甚至根本不发表。因此，我们不能在任何程度上确定我们的许可专利和申请的发明人是否是我们拥有或任何许可专利或未决专利申请中声称的发明的第一个发明人，或者我们是第一个为此类发明申请专利保护的人。此外，不能保证与我们拥有的和许可内的专利和专利申请有关的所有潜在相关的现有技术都已找到，这些技术可能会使专利无效或阻止专利从未决的专利申请中颁发。

任何未决或允许的专利申请或已授予专利的最终结果是不确定的，专利申请中要求的覆盖范围可以在专利发布之前大幅减少，其范围可以在专利发布后重新解释。即使我们目前许可或拥有的专利申请在未来以专利的形式发布，它们也不会以将为我们提供任何有意义的保护、阻止竞争对手或其他第三方与我们竞争或以其他方式为我们提供任何竞争优势的形式发布。

此外，专利的颁发对于其发明性、范围、有效性或可执行性并不是决定性的，我们拥有的和未授权的专利可能会在美国和其他司法管辖区的法院或专利局受到挑战。有大量挑战专利的诉讼和行政诉讼，包括美国专利商标局的干扰、派生、复审和其他授予后诉讼，以及外国司法管辖区的异议和其他类似诉讼，涉及生物技术和制药行业的专利和其他知识产权，我们预计CRISPR/CAS9领域也是如此。请参阅“风险因素-与知识产权相关的风险-第三方对我们、我们的许可人或我们的合作者提出的知识产权侵权索赔可能会阻碍或推迟我们的产品发现和开发工作了解更多信息. 此类挑战可能导致失去独占性或经营自由，或专利主张全部或部分缩小、撤销、无效或不可执行，这可能限制我们实施发明的能力，或阻止他人使用类似或相同的技术和产品或将其商业化，或限制我们的技术和产品的专利保护期限。考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们拥有和授权的专利组合可能不会为我们提供足够的权利，以排除其他公司将与我们相似或相同的产品商业化。

竞争对手也可能声称他们在我们的发明人之前发明了这些已颁发的专利或专利申请中声称的发明，或者可能已经在我们的发明人之前提交了专利申请。竞争对手也可能声称我们的产品和技术侵犯了它的专利，因此，如果我们的专利申请被发布，我们就不能实践我们的技术。任何此类索赔中的不利裁决可能会导致我们无法在不侵犯第三方专利权的情况下制造或商业化产品。竞争对手也可以通过证明发明不符合专利资格、不新颖、明显或专利主张不符合任何其他可专利性要求来对我们的专利提出异议。任何此类提交、诉讼或诉讼中的不利裁决可能会缩小我们专利权的范围或使其无效，或允许第三方

将我们的技术或产品商业化，并与我们直接竞争，而不向我们付款。

此外，我们或我们的许可人之一可能必须参与美国专利商标局宣布的其他干涉诉讼，以确定发明的优先权或授予后的质疑诉讼，例如在非美国专利局的异议，质疑发明的优先权或其他专利性特征。此类质疑可能导致专利权的丧失、排他性或经营自由的丧失，或专利权利要求全部或部分被缩小、撤销、无效或不可执行，这可能限制我们阻止他人使用或商业化类似或相同技术和产品的能力，或限制我们技术和候选产品的专利保护期限。即使最终结果对我们有利，此类诉讼也可能导致我们的科学家和管理层花费大量成本和时间。

此外，即使它们不受挑战，我们拥有和授权的专利和专利申请可能无法充分保护我们的知识产权，为我们的候选产品提供排他性或阻止他人围绕我们的主张进行设计。如果我们持有的专利申请所提供的保护的广度或强度受到威胁，这可能会阻止公司与我们合作开发，并可能威胁到我们将候选产品商业化的能力。因此，我们不知道我们的任何基因组编辑平台进展和候选产品是否会受到有效和可执行专利的保护或继续受到保护。我们的竞争对手或其他第三方可能会以非侵权方式开发类似或替代技术或产品，从而规避我们的专利。例如，我们知道第三方已经建议将CRISPR技术与Cas9以外的蛋白质结合使用。我们拥有和授权的专利可能不包括此类技术。如果我们的竞争对手将CRISPR技术与Cas9以外的蛋白质结合商业化，我们的业务、财务状况、经营业绩和前景可能会受到重大不利影响。此外，如果我们在临床试验中遇到延误，我们可以在专利保护下销售候选产品的时间将缩短。

由于我们的基因编辑技术和候选产品可能需要使用由第三方持有的专有权，因此我们业务的增长可能在一定程度上取决于我们获得、许可或使用这些专有权的能力。我们可能无法从我们确定的第三方获得或许可此类知识产权。此外，将我们视为竞争对手的公司可能不愿将权利转让或许可给我们。我们也可能无法以使我们的投资获得适当回报的条款许可或获得第三方知识产权。此外，随着行业、政府、学术界和其他生物技术和制药研究的扩大，颁发更多专利，我们的候选产品可能会引发侵犯他人专利权的索赔的风险增加。我们不能保证我们的基因编辑技术、候选产品或使用此类候选产品不侵犯第三方专利。由于专利权是按司法管辖区授予的，我们实施某些技术的自由，包括我们研究、开发和商业化我们的候选产品的能力，可能会因国家而异。

这些结果中的任何一个都可能削弱我们阻止第三方竞争的能力，第三方竞争可能会对我们的业务产生不利影响。我们未决的和未来的专利申请或我们通过许可内安排获得权利的专利申请可能不会导致颁发专利，从而保护我们的技术或未来的候选产品全部或部分，或有效地阻止其他公司将竞争技术和产品商业化。

除了专利提供的保护外，我们还依靠商业秘密保护和保密协议来保护不可申请专利或我们选择不申请专利的专有技术、难以实施专利的过程以及我们候选产品发现和开发过程中涉及专利未涵盖的专有技术、信息或技术的任何其他要素。然而，商业秘密可能很难保护。我们寻求通过与我们的员工、顾问、科学顾问和承包商签订保密协议来保护我们的专有技术和工艺。此外，我们亦致力维护我们楼宇的实体安全，以及我们的资讯科技系统的实体和电子安全，以维护我们的资料和商业秘密的完整性和保密性。虽然我们对这些个人、组织和系统有信心，但协议或安全措施可能会被违反，我们可能没有足够的补救措施来应对任何违规行为。此外，我们的商业秘密可能会被竞争对手知晓或独立发现。

尽管我们希望我们的所有员工和顾问将他们的发明转让给我们，以及我们的所有员工、顾问、顾问和任何能够访问我们专有技术、信息或技术的第三方，以签订保密协议，但我们不能保证所有此类协议都已正式执行，或我们的商业秘密和其他机密专有信息不会被泄露，或竞争对手不会以其他方式获得我们的商业秘密或独立开发实质上同等的信息和技术。挪用或未经授权披露我们的商业秘密可能会损害我们的竞争地位，并可能对我们的业务产生实质性的不利影响。此外，如果为维护我们的商业秘密而采取的步骤被认为是不充分的，我们可能没有足够的追索权来对抗第三方挪用商业秘密。此外，其他人可能会独立发现我们的商业秘密和专有信息。例如，作为其透明度倡议的一部分，FDA目前正在考虑是否定期公开更多信息，包括我们可能认为是商业秘密或其他专有信息的信息，目前尚不清楚FDA的披露政策未来可能会如何变化。

此外，一些外国的法律对专有权的保护程度或方式与美国的法律不同。因此，我们在保护和捍卫我们的知识产权方面可能会遇到重大问题

美国和国外。如果我们无法阻止向第三方披露与我们的技术相关的非专利知识产权，并且不能保证我们将拥有任何此类可强制执行的商业秘密保护，我们可能无法在我们的市场上建立或保持竞争优势，这可能会对我们的业务造成实质性的不利影响。

第三方对我们、我们的许可人或我们的合作者提出的知识产权侵权指控可能会阻碍或推迟我们的产品发现和开发工作。

我们的商业成功在一定程度上取决于我们避免侵犯第三方的有效专利和专有权利。

在我们正在开发我们的候选产品的领域中，存在着大量的美国和外国颁发的专利以及由第三方拥有的未决专利申请。随着行业、政府、学术界和其他生物技术和制药研究的扩大，以及颁发更多专利，我们的候选产品可能会引发侵犯他人专利权的索赔的风险增加。我们不能保证我们的技术、未来的候选产品或此类候选产品的使用不侵犯第三方专利。我们也有可能未能确定相关的第三方专利或申请。由于专利权是按司法管辖区授予的，我们实施某些技术的自由，包括我们研究、开发和商业化我们的候选产品的能力，可能会因国家而异。

第三方可能声称我们侵犯了他们的专利，或者我们未经授权使用了他们的专有技术，并可能起诉我们。可能有我们目前不知道的第三方专利，包括我们发现和开发的候选产品的成分、配方、制造方法或使用或处理方法的权利要求。由于专利申请可能需要数年时间才能发布，因此可能存在当前正在处理的专利申请，这些申请可能会导致我们的候选产品可能会侵犯已颁发的专利。此外，第三方可能在未来获得专利，并声称使用我们的技术或制造、使用或销售我们的候选产品侵犯了这些专利。如果任何此类第三方专利由有管辖权的法院持有以涵盖我们的技术或候选产品，则任何此类专利的持有者可能能够阻止我们将适用的候选产品商业化，除非我们根据适用专利获得许可，或者直到此类专利到期或最终被确定为无效或不可执行。这样的许可可能不会以商业上合理的条款或根本不存在。如果我们不能以商业上合理的条款获得第三方专利的必要许可，我们将候选产品商业化的能力可能会受到损害或延迟，这反过来可能会严重损害我们的业务。

第三方的知识产权声明可能会阻碍或推迟我们的产品发现和开发工作。

第三方可能寻求要求包含或与我们拥有的或从他们或其他人许可的知识产权重叠的知识产权。可能会启动法律程序来确定这些权利的范围和所有权，并可能导致我们失去权利，包括禁令或其他公平救济，这些可能会有效地阻止我们进一步开发和商业化我们的候选产品。由第三方引起或由美国专利商标局提起的干扰或派生程序可能是必要的，以确定与我们的专利或专利申请或我们许可人的专利或专利申请相关的发明的优先权或正确的发明权。不利的结果可能导致我们当前专利权的丧失，并可能要求我们停止使用相关技术或试图从胜利方那里获得许可权。如果胜利方不以商业上合理的条件向我们提供许可证，我们的业务可能会受到损害。诉讼、干预或派生程序可能导致不利于我们利益的决定，即使我们成功，也可能导致巨额成本，并分散我们的管理层和其他员工的注意力。

例如，第三方可以断言我们对某些CRISPR/CAS9技术没有权利，或者可以断言并在过去已经断言，CVC集团没有对某些CRISPR/CAS9技术的权利，包括CVC集团的一些专利的发明权和所有权，或者这种权利是有限的。

具体地说，博德研究所和麻省理工学院，在某些情况下，我们单独和统称为“博德”的总裁和哈佛学院的研究员拥有一系列专利，其中包括在美国和欧洲颁发的专利，这些专利要求CRISPR/CAS9系统的某些方面可以编辑真核细胞，包括人类细胞中的DNA。2016年1月，美国专利商标局宣布，专利组合中当时正在审理的美国专利申请之一(现已发布为美国专利第10,266,850号)与布罗德共同拥有的12项已发布美国专利之间存在干扰(干扰编号106,048，或‘048干扰)，以确定哪组发明人最先发明，从而有权在美国获得发明专利。PTAB的结论是，应停止所宣布的干扰，因为所涉及的索赔集被认为在专利上彼此不同。在CVC集团提出上诉后，2018年9月10日，联邦巡回法院确认了PTAB终止干扰程序的决定，但没有确定哪些发明者实际上发明了CRISPR/Cas9基因组编辑技术在真核细胞中的使用。

此外，2019年6月，美国专利商标局宣布，CVC集团共同拥有的十四(14)项未决美国专利申请与十三(13)项专利与布罗德共同拥有的一项专利申请之间存在第二次干扰(干扰编号106,115，或‘115干扰)。远大的专利包括那些受到048干扰的专利。2020年9月，临时技术咨询机构发布了一项命令，除其他事项外，将程序提前到优先阶段。2022年2月，PTAB发布了一项决定

优先权和判断认定远大集团在干扰的标的方面优先于CVC集团。CVC集团已就这一决定向联邦巡回上诉。联邦巡回法院的任何最终决定都可以进一步上诉到最高法院。

除The BRoad外，其他第三方，如维尔纽斯大学、ToolGen，Inc.、MillipreSigma(默克KGaA的子公司，以前称为“Sigma-Aldrich”)和哈佛大学在CVC集团申请后大约或一年内提交了要求CRISPR/Cas9相关发明的专利申请，并声称(或可能声称)他们发明了CVC集团在CVC集团之前声称的一项或多项发明。如果USPTO认为这些当事人中的一方或多方的索赔范围与CVC集团申请中允许的索赔充分重叠，USPTO可以宣布其他干预程序，以确定此类索赔的实际发明人。例如，在2020年12月，美国专利商标局宣布，在要求CRISPR/Cas9系统的某些方面以在包括人类细胞在内的真核细胞中编辑DNA的ToolGen专利申请与参与‘115干扰的CVC集团共同拥有的14项未决美国专利申请之间存在干扰(干扰编号106,127或’127干扰)。这种干扰一直被搁置，等待联邦巡回法院对‘115干扰做出裁决。PTAB的判决可以上诉到联邦巡回法院，并最终上诉到最高法院。此外，2021年6月，美国专利商标局宣布，在要求CRISPR/Cas9系统的某些方面以在包括人类细胞在内的真核细胞中编辑DNA的MilLiporeSigma专利申请与参与‘115干扰的CVC集团共同拥有的14项未决美国专利申请之间存在干扰(干扰编号106,132或’132干扰)。这种干扰一直被搁置，等待联邦巡回法院对‘115干扰做出裁决。最终，PTAB的判决可能会上诉到联邦巡回法院，并最终上诉到最高法院。

CVC集团、Broad、ToolGen、维尔纽斯大学、MilliporeSigma和哈佛大学都可以在美国和其他地方申请现有或新的专利。由于CVC集团和其他第三方都声称拥有知识产权，声称CRISPR/Cas9系统和方法在真核细胞（包括人类细胞）中编辑DNA的重叠方面，因此我们营销和销售基于CRISPR/Cas9的人类治疗剂的能力可能会受到不利影响，这取决于竞争专利组合中声称的发明的范围和实际所有权。

展望未来，USPTO可能会宣布对CVC集团或我们个人的新干扰，这些干扰与CRISPR/Cas9技术的使用有关。此外，我们和CVC集团继续起诉其他涉及CRISPR/Cas9发明的专利申请，这也可能导致在美国获得许可或颁发的专利。CVC集团和我们正在起诉的某些索赔，如果被美国专利商标局认定是允许的，可能会导致对第三方拥有的专利或专利申请的干涉诉讼，包括上述专利或专利申请。如果美国专利商标局认为一方或多方的权利要求范围与专利组合或我们的专利组合内的专利或专利申请的可允许权利要求充分重叠，则美国专利商标局可以宣布其他干涉诉讼，以确定此类权利要求的第一发明人。我们无法确定这些结果中的哪一个，如果有的话，实际上会发生。如果有其他干扰，干扰的任何一方都可以再次向联邦巡回法院提出不利决定的上诉。此外，CVC集团的任何现有或新专利或我们现有或新专利的有效性或可撤销性可能会受到其他挑战。任何此类结果可能对我们和我们的知识产权状况产生的影响目前尚不清楚。

如果任何第三方通过这些法律程序成功干涉并在其发明权主张中获胜，或获得涵盖我们候选产品或相关活动的专利主张，则该方可能会根据我们基于CRISPR/Cas9的活动（包括商业化）寻求对其已颁发的专利提出主张。对我们主张其专利权的第三方可能会寻求并获得禁令或其他公平救济，这可能会有效地限制或阻止我们进一步开发和商业化我们的候选产品的能力。如果我们被发现侵犯了第三方的有效知识产权，我们可能需要从该第三方获得许可，以继续开发和营销我们的产品和技术，或避免或无效该第三方的知识产权。这些第三方没有义务向我们授予任何此类许可，此类许可可能无法按商业上合理的条款获得或根本无法获得，或者可能是非排他性的。如果我们无法获得和维持此类许可，我们和我们的合作伙伴可能需要停止我们的核心基因编辑实践，以及我们可能开发的一种或多种候选产品的开发、制造和商业化。此外，如果我们被发现故意侵犯专利，我们可能会被判承担金钱赔偿责任，包括三倍赔偿金和律师费。侵权的发现可能会阻止我们将一个或多个候选产品商业化，迫使我们重新设计侵权产品或迫使我们停止部分或全部业务运营，其中任何一项都可能对我们的业务造成重大损害，并可能阻止我们进一步开发和商业化我们未来的候选产品，从而对我们造成重大损害。排他性的丧失或我们专利权利要求的缩小可能会限制我们阻止他人使用或商业化类似或相同技术和产品的能力。声称我们盗用第三方的机密信息或商业秘密可能会对我们的业务产生类似的负面影响。上述任何一项都可能对我们的业务、财务状况、经营业绩或前景造成重大不利影响。对这些索赔进行辩护，无论其价值如何，都将涉及大量诉讼费用，将大量转移管理层和其他员工资源，并可能影响我们的声誉。

无论如何，可能需要数年时间才能最终确定优先次序。根据与Charpentier博士的许可协议条款，我们负责支付或偿还Charpentier博士的专利诉讼、辩护以及与我们的许可技术相关的相关费用。

第三方拥有的与CRISPR/Cas9或其他开发、制造和商业化可行CRISPR/Cas9疗法所需的相关技术相关的知识产权-例如产品或组分的组成、治疗方法、递送技术、化学修饰以及分析和制造方法-可能会对我们最终营销和销售产品的能力产生不利影响。第三方可能拥有知识产权，包括专利，涵盖我们的技术和潜在产品的全部或各个方面，并且可能是我们开发或商业化可行产品所必需的。如果我们无法成功许可、避免或质疑此类第三方知识产权，我们可能无法在所有或某些司法管辖区开发可行的产品并将其商业化。此外，如果我们拥有或许可的产品或技术的知识产权受到法律损害或丢失，我们可能无法实现足够的财务回报以支持我们产品的开发或商业化。

此外，第三方通常会提交其美国申请的国际同行，其中一些已经或未来可能在欧洲和/或其他非美国司法管辖区获得批准。我们以及其他各方已经对其中一些赠款提起了反对程序，我们未来可能会反对向这些或其他申请者提供其他赠款。同样，我们的知识产权在欧洲或其他司法管辖区，例如澳大利亚、日本、中国和印度，正在并可能参与反对诉讼。这些反对意见可能导致专利全部或部分被撤销，或者可能导致索赔范围缩小，从而削弱或排除我们在欧洲针对竞争对手执行专利的能力。例如，2018年2月，几方向欧洲专利局提出反对，反对授予我们的第一项授权内欧洲专利。2018年晚些时候和2019年，几个缔约方向欧洲专利局提出反对，反对授予我们的第二和第三项授权内欧洲专利。反对程序可导致专利的全部撤销；维持已授予的专利，或以修正的形式维持专利。反对派的诉讼程序通常需要数年时间才能解决，包括任何一方都可以提起上诉所需的时间。我们不能保证对我们授权的欧洲专利的反对结果，不利的结果可能会阻止我们在欧洲针对第三方强制执行我们的权利。例如，2020年初，欧洲专利局以修改后的形式维持了我们的第一项授权内欧洲专利；2021年末，他们撤销了我们的第二项欧洲专利；2022年，欧洲专利局以修改后的形式维持了我们的第三项欧洲专利。有关第一和第三项欧洲专利的裁决已被上诉，上诉正在审理中。

我们无法预测这些事件的结果，也无法对不利结果可能导致的损失金额或范围做出有意义的估计。在未来，我们可能会成为在正常业务过程中产生的法律问题和索赔的一方，我们预计这些问题的解决不会对我们的财务状况、运营业绩或现金流产生重大不利影响。

我们开发和商业化我们候选技术和产品的权利在一定程度上受制于其他人授予我们的许可证的条款和条件。

我们依赖来自第三方的某些知识产权许可证，这些知识产权对我们的基因编辑技术和候选产品的开发非常重要或必要。这些许可和其他许可可能不会提供在所有相关使用领域使用此类知识产权和技术的独家权利，也不会覆盖我们未来可能希望开发我们的技术和产品或将其商业化的所有地区。因此，我们可能无法阻止竞争对手在我们所有许可证所包括的地区开发和商业化竞争产品。

此外，根据我们的许可内协议，包括我们2014年与Dr.Charpentier的独家许可协议，我们将被要求根据我们使用许可技术销售产品的收入支付版税，这些版税支付可能会对我们可能寻求商业化的任何产品的整体盈利能力产生不利影响。根据我们与Charpentier博士达成的每一项许可协议，我们有义务使用商业上合理的努力来开发并获得监管部门的批准，以销售获得许可的治疗产品。我们与Charpentier博士的许可协议还包括在2021年4月之前提交IND(或在主要市场国家提交同等产品)的义务，以及在2024年4月之前提交IND(或主要市场国家的同等产品)的义务。虽然我们履行了在2021年4月之前提交IND的义务，但我们可能无法在未来及时或根本不成功地履行其他剩余义务。如果我们不能履行剩余的义务，Charpentier博士可能会有权终止我们的许可权。我们将需要在许可协议涵盖的产品的临床开发的许多方面外包并依赖第三方。这些第三方的延迟或失败可能会对我们履行尽职调查义务的能力以及我们与第三方许可方的许可协议的延续产生不利影响。

尽管我们尽了最大努力，但我们的许可方可能会得出结论，认为我们严重违反了许可协议，因此可能会终止许可协议，从而使我们无法开发和商业化这些许可协议涵盖的产品和技术。如果这些许可内被终止，或者如果基础专利未能提供预期的排他性，竞争对手将有权寻求监管部门的批准，并销售与我们相同的产品。此外，我们可能寻求从我们的许可人那里获得更多许可，在获得此类许可的过程中，我们可能同意以对许可人更有利的方式修改我们现有的许可，包括同意可能使第三方

各方(可能包括我们的竞争对手)获得受我们现有许可约束的部分知识产权的许可。这些事件中的任何一项都可能对我们的竞争地位、业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

保护我们核心基因编辑技术的知识产权是共同拥有的，而我们的许可证只来自其中一个共同所有人，这严重限制了我们在美国和其他司法管辖区的权利。

我们从Charpentier博士那里获得独家许可的专利组合是我们基因编辑技术的核心专利保护。然而，这个家族包括其他被点名的发明家，他们将自己的权利转让给了加利福尼亚州或维也纳。因此，专利组合目前由加利福尼亚州的Charpentier博士和维也纳的Dr.Charpentier共同拥有。2016年12月15日，我们与加利福尼亚州、维也纳及其被许可人(包括Cariou和Cariou的被许可人Intellia Treeutics)达成了一项同意转让、许可、共同所有权和发明管理协议(IMA)。根据IMA，共同所有人向其他共同所有人的被许可人和分被许可人提供了全球范围内的相互交叉同意，并商定了关于支持和管理CRISPR/Cas9基因编辑基本知识产权的若干其他承诺和义务，包括费用分摊协议。正如下面更详细解释的那样，这使得我们只能持有保护我们核心基因编辑技术的专利权的非独占或共同独占权利，我们必须继续履行IMA下的合同义务，以保持加州和维也纳同意我们从Charpentier博士那里获得许可的有效性。

在美国，每个共同所有人都有许可和使用该技术的自由。因此，我们无法独家获得Charpentier博士与加州和维也纳等其他实体共同拥有的任何知识产权。因此，我们与Charpentier博士的许可对于此类共同所有的权利是非排他性的。此外，在美国，每一位共同所有人都被要求加入我们可能提出的任何索赔或诉讼的一方，以强制执行这些专利权。此外，在美国，非独家许可没有资格向法院提起专利侵权诉讼。因此，对于加州和维也纳拥有的专利，如果没有加州和维也纳的合作，我们没有能力追究第三方侵权索赔，可能还没有他们的被许可人的合作。尽管我们已经与维也纳和加利福尼亚州及其被许可人签订了IMA，其中规定了在第三方侵犯专利组合中的专利权的情况下的通知和协调，但不能保证维也纳和加利福尼亚州将在未来的任何侵权行为中与我们合作。如果我们不能执行从Charpentier博士那里获得的核心专利权，我们可能无法阻止第三方与我们竞争，也可能无法说服公司再许可我们的技术，这两种情况都可能对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们可能会与我们从中获得知识产权许可的第三方或我们向其许可知识产权的第三方发生纠纷。与这些各方的任何纠纷都可能对我们的业务产生不利影响，我们可能会失去对我们的业务非常重要的许可权。

我们从第三方那里获得了涵盖我们基因编辑技术的知识产权许可，我们希望在扩大我们的基因编辑技术的同时，继续获得额外的第三方知识产权许可。由于各种原因，我们可能会与授权我们知识产权的第三方发生纠纷，包括：

此外，我们目前根据哪些协议向第三方许可知识产权或技术，或根据IMA保持同意，这些协议中的某些条款可能会受到多种解释的影响，或者可能会以这样一种方式发生冲突，使我们违反一个或多个协议，这将使我们容易与我们的一个或多个许可合作伙伴或IMA各方发生漫长而昂贵的纠纷。任何可能出现的合同解释分歧的解决可能会缩小我们认为是我们对相关知识产权或技术的权利的范围，或者增加我们认为是相关协议下我们的财务或其他义务，这两种情况中的任何一种都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。此外，如果围绕我们许可的知识产权的纠纷阻碍或损害我们以商业上可接受的条款维持目前的许可安排的能力，我们可能无法成功开发和商业化受影响的候选产品，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

同样，随着我们继续与第三方签订许可协议、合作协议和合作伙伴关系，以扩大我们的开发项目，我们已经并预计将继续将我们的一些知识产权授权给这些第三方。由于各种原因，我们可能会与这些第三方发生纠纷，我们将知识产权授权给这些第三方，包括根据任何此类协议授予的权利范围以及其他与解释相关的问题。与我们当前或未来的合作伙伴或被许可方就我们授予此类合作伙伴或被许可方的知识产权范围发生的任何纠纷都可能导致开发计划的延迟，并使我们容易与我们的合作伙伴或被许可方发生旷日持久且代价高昂的纠纷。

我们可能无法成功获取或维护任何候选产品或我们可能通过收购和许可证内开发的其他技术的必要权利。

我们目前拥有知识产权的权利，通过第三方的许可，识别和开发候选产品，以及使用其他技术。许多制药公司、生物技术公司和学术机构在基因编辑技术领域与我们竞争，并提交可能与我们的业务相关的专利申请。例如，我们知道有几项第三方专利申请，如果发布，可能会被解释为涵盖我们的基因编辑技术和候选产品。为了避免侵犯这些第三方专利，我们可能会发现从这些第三方知识产权持有者那里获得许可是必要的或谨慎的。对于基因编辑技术的某些修改或改进的组件，例如修改的核酸或蛋白质，以及非CRISPR/CAS9技术(例如我们正在评估的用于我们可能开发的候选产品的交付方法)，我们还可能需要第三方的许可证。此外，对于我们与第三方共同拥有的任何专利，我们可能需要为这些共同所有人对此类专利的利益提供许可。但是，对于我们可能开发的候选产品和基因编辑技术，我们可能无法从第三方获得此类许可，或以其他方式获取或获得许可中的任何成分、使用方法、工艺或其他知识产权。第三方知识产权的许可或收购是一个竞争领域，可能比我们更成熟或拥有更多资源的公司可能正在采取我们认为有吸引力或必要的第三方知识产权许可或收购战略。更成熟的公司可能比我们更具竞争优势，因为它们的规模、资本资源以及更强的临床开发和商业化能力。此外，将我们视为竞争对手的公司可能不愿将权利转让或许可给我们。我们也可能无法按照允许我们从投资中获得适当回报的条款许可或获取第三方知识产权。不能保证我们能够成功完成此类谈判，并最终获得围绕我们可能寻求收购的其他候选产品或技术的知识产权。如果我们不能成功地获得所需的第三方知识产权或保持我们现有的知识产权，我们可能不得不放弃相关程序、技术或候选产品的开发，或者停止我们的核心CRISPR/Cas9基因编辑技术的实践，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

如果在法庭或USPTO或类似的外国当局提出质疑，涉及我们候选技术和产品的已颁发专利可能被发现无效或不可执行。

如果我们或我们的许可人之一对第三方提起法律诉讼，以强制执行涵盖我们可能开发的候选产品或我们的技术(包括CRISPR/Cas9)的专利，被告可以反诉该专利无效或不可执行。在美国的专利诉讼中，被告声称无效或不可执行的反诉很常见。质疑有效性的理由可能是据称未能满足几项法定要求中的任何一项，包括缺乏新颖性、明显或无法实施。不可执行性主张的理由可能是，与专利起诉有关的人在起诉期间向美国专利商标局隐瞒了相关信息，或做出了误导性声明。

第三方对我们的某些许可内专利申请的有效性提出了质疑，例如我们的许可内专利申请CRISPR/CAS9在第三方意见和反对的背景下提出，例如在欧洲、澳大利亚、日本、中国和印度，以及在美国的干预，并可能在未来向美国或其他司法管辖区的行政机构提出与我们许可内和拥有的专利申请和专利相关的类似索赔，甚至在诉讼之外。在专利局质疑专利有效性的机制包括重新审查、授权后复审、各方间审查、干预诉讼、派生诉讼和非美国司法管辖区的同等诉讼(例如，反对诉讼)。在用尽可用的上诉后，此类诉讼可能会导致我们的专利申请或专利的损失，或者它们的范围缩小到不再涵盖我们的技术或平台，或我们可能开发的任何候选产品。在法律上断言无效和不可执行之后的结果是不可预测的。例如，关于有效性问题，我们不能肯定不存在使现有技术无效的问题。如果第三方在无效或不可强制执行的法律主张上获胜，我们将失去至少部分，甚至全部，对我们的技术或平台，或我们可能开发的任何候选产品的专利保护。这种专利保护的丧失将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

包括CRISPR/CAS9在内的围绕基因编辑技术的知识产权格局是高度动态的，第三方可能会发起并在法律诉讼中获胜，声称我们许可或拥有的专利无效，或者我们正在侵犯、挪用或以其他方式侵犯他们的知识产权，其结果将是不确定的，并可能对我们的业务成功产生重大不利影响。

基因编辑领域，特别是基因编辑技术领域，尚处于起步阶段。由于包括我们和我们的竞争对手在内的几家公司在这一领域正在进行紧张的研究和开发，知识产权格局在不断变化，未来几年可能仍然不确定。未来可能会有与知识产权相关的重大诉讼，以及与我们拥有的和未获许可的以及其他第三方、知识产权和专有权利有关的诉讼。

我们的商业成功取决于我们和我们的合作者开发、制造、营销和销售任何我们可能开发和使用我们的专有技术的候选产品的能力，而不会侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方的知识产权和专有权利。生物技术和制药行业的特点是涉及专利和其他知识产权的广泛诉讼。对于我们的技术和我们可能开发的任何候选产品，我们受到或可能在未来成为有关我们的技术和任何候选产品的知识产权的对抗性诉讼或诉讼的一方，包括重新审查干扰程序、授权后审查、各方间美国专利商标局的审查和派生程序以及其他司法管辖区的类似程序，如欧洲专利局的反对意见。第三方可能会根据现有专利或未来可能授予的专利向我们提出侵权索赔，而不管其是非曲直。如果我们不能证明这些专利是无效的，并且我们不能以商业上合理的条款获得或保持许可，那么这些专利可能会对我们的业务行为产生重大不利影响。如果我们被发现侵犯了此类第三方专利，我们和我们的合作伙伴可能会被要求支付损害赔偿金，停止将侵权技术商业化，包括我们的核心CRISPR/Cas9基因编辑技术，或者从这些第三方获得许可，这些许可可能无法以商业合理的条款获得，或者根本无法获得。

即使我们认为第三方知识产权主张没有法律依据，也不能保证法院在侵权、有效性、可执行性、所有权或优先权等问题上会对我们有利。有管辖权的法院可能会裁定这些第三方专利是有效的、可强制执行的和被侵犯的，这可能会对我们将可能开发的任何候选产品以及所主张的第三方专利涵盖的任何其他候选产品或技术进行商业化的能力产生实质性的不利影响。为了在联邦法院成功挑战任何此类美国专利的有效性，我们需要克服有效性推定。由于这一负担很重，要求我们就任何此类美国专利主张的无效提出明确而令人信服的证据，因此不能保证有管辖权的法院会宣布任何此类美国专利的主张无效。如果我们被发现侵犯了第三方的知识产权，并且我们未能成功地证明此类专利无效或不可强制执行，我们可能被要求从该第三方获得许可证，以继续开发、制造和营销我们可能开发的任何候选产品和我们的技术。然而，我们可能无法以商业上合理的条款或根本无法获得任何所需的许可证。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手和其他第三方能够访问向我们许可的相同技术，这可能需要我们支付大量许可和版税。我们还可能被迫停止开发、制造和商业化侵权技术或候选产品，包括法院命令。此外，如果我们被发现故意侵犯专利或其他知识产权，我们可能被判对重大金钱损害负责，包括三倍损害赔偿和律师费。声称我们盗用了第三方的机密信息或商业秘密，可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生类似的重大不利影响。

知识产权诉讼可能会导致我们花费大量资源，并分散我们的人员对其正常责任的注意力。

无论是否有正当理由，与知识产权索赔有关的诉讼或其他法律程序都是不可预测的，通常代价高昂且耗时，可能会从我们的核心业务中分流大量资源，包括分散我们的技术和管理人员的正常责任，并通常损害我们的业务。此外，由于某些国家(包括美国)在知识产权诉讼中需要披露大量的信息，我们的一些机密信息有可能在这类诉讼期间因披露而被泄露。此外，可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们的普通股价格产生重大不利影响。此类诉讼或诉讼可能大幅增加我们的运营亏损，并减少可用于开发活动或任何未来销售、营销或分销活动的资源。

我们可能没有足够的财政或其他资源来适当地进行此类诉讼或法律程序。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承担这类诉讼或诉讼的费用，因为他们有更多的财政资源。因此，尽管我们做出了努力，但我们可能无法阻止第三方侵犯或挪用我们的知识产权或成功挑战我们的知识产权。专利诉讼或其他诉讼的发起和继续所产生的不确定性可能会对我们在市场上的竞争能力产生重大不利影响。

我们授权的一些知识产权可能是通过政府资助的计划发现的，因此可能受到联邦法规的约束，如“游行权利”、某些报告要求和对美国制造商的优先考虑。遵守这些规定可能会限制我们的专有权，并限制我们与非美国制造商签订合同的能力。

我们在Charpentier博士的共同利益下获得许可的知识产权由加利福尼亚州共同拥有，加利福尼亚州表示，其中一项或多项发明是在美国国家卫生研究院授予的批准号GM 081879下完成的。因此，这些权利受某些联邦条例的制约。根据1980年的《贝赫-多尔法案》（Bayh-Dole Act of 1980），美国政府对在政府资助的项目下开发的某些发明的政府权利拥有一定的专利权。这些权利包括为任何政府目的使用发明的非排他性、不可转让、不可撤销的全球许可。此外，美国政府有权要求我们向第三方授予任何这些发明的独家、部分独家或非独家许可，如果它确定：（i）尚未采取足够的步骤来实现该发明在使用领域的实际应用;（ii）政府行动是满足公共健康或安全需求所必需的;（iii）我们有权要求我们向第三方授予这些发明的独家、部分独家或非独家许可。或（iii）政府行为是满足联邦法规下的公共使用要求所必需的，也称为“游行权”。如果我们或适用的承包商未能向政府披露发明，并且未能在规定的时限内提交知识产权注册申请，美国政府也有权获得这些发明的所有权。在政府资助的计划下产生的知识产权也受到某些报告要求的约束，遵守这些要求可能需要我们或适用的承包商花费大量资源。此外，美国政府要求体现本发明或通过使用本发明生产的任何产品基本上在美国制造。如果知识产权所有人能够证明，已经作出合理但不成功的努力，以类似的条件向可能在美国进行大量生产的潜在被许可人发放许可证，或者在这种情况下，国内生产在商业上不可行，则可以放弃生产优惠要求。这种对美国制造商的偏好可能会限制我们与非美国产品制造商就此类知识产权所涵盖的产品签订合同的能力。如果我们当前或未来的任何发明专利是通过使用美国政府资金产生的，则Bayh-Dole法案的规定可能同样适用。

我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权和所有权。

在世界各国为我们的候选产品申请、起诉和保护专利的费用将高得令人望而却步。可专利性的要求在某些国家可能有所不同，特别是在发展中国家。此外，我们保护和执行知识产权的能力可能会受到世界各地知识产权法律意外变化的不利影响。此外，一些国家的专利法没有提供与美国法律相同程度的知识产权保护。例如，与美国的专利法不同，欧洲和许多其他司法管辖区的专利法排除了人体治疗方法的可专利性，并对其将授予的权利要求的范围施加了实质性限制，如果其范围比具体披露的实施方式更广泛。

在全球不同司法管辖区，许多公司在保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家/地区实施我们的发明，或在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。竞争对手可以在我们没有申请和获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发自己的产品，此外，还可以将其他侵权产品出口到我们拥有专利保护但执法力度不如美国的地区。这些产品可能会与我们的候选产品竞争，而我们的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止他们竞争。某些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，不赞成执行专利、商业秘密和其他知识产权保护，特别是与生物技术产品有关的保护，这可能使我们难以阻止侵犯我们的专利或销售违反我们的知识产权和专有权利的竞争产品。在全球不同司法管辖区强制执行我们的知识产权和专有权利的诉讼程序可能会导致巨额成本，并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移出去，可能会使我们的专利面临被无效或狭义解释的风险，可能会使我们的专利申请面临无法发布的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，而且所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。因此，我们在世界各地强制执行我们的知识产权和专有权利的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。

许多国家都有强制许可法，根据这些法律，专利权人可能会被强制向第三方授予许可。此外，许多国家限制专利对包括政府机构或政府承包商在内的第三方的可执行性。在这些国家，专利权人的补救措施可能是有限的，这可能会大大降低这种专利的价值。如果我们或我们的任何许可人被迫向第三方授予与我们业务相关的任何专利的许可，我们的竞争地位可能会受到损害，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到不利影响。专利保护最终必须在逐个国家的基础上寻求，这是一个昂贵和耗时的过程，结果不确定。因此，我们可以选择不在某些国家寻求专利保护，我们也不会在这些国家享受专利保护的好处。

美国和其他司法管辖区专利法的变化可能会降低专利的总体价值，从而削弱我们保护我们的候选产品的能力。

与生物技术和制药领域的其他公司一样，我们的成功在很大程度上依赖于知识产权，尤其是专利。由于技术和法律的复杂性，我们行业的专利获取和执行是复杂的，昂贵的和不确定的。

专利法或其解释的变化可能会加剧这些不确定性并增加成本，特别是自2013年3月以来，美国从“首先发明”转向“首先申请”专利制度。这一变化意味着第一申请人，不一定是第一发明人，可以获得专利。由于专利申请最初是保密的，因此不确定我们是否是第一个申请或发明我们的技术的人。

《Leahy-Smith美国发明法》引入了重大变化，包括与联邦法院相比，在USPTO诉讼中证明专利无效的负担较低，这可能使第三方更容易挑战我们的专利。美国最高法院和美国联邦巡回上诉法院最近的裁决也缩小了专利保护范围，削弱了专利所有者的权利，造成了专利有效性和可撤销性的不确定性。这些变化以及未来潜在的法律发展可能会削弱我们获得新专利或执行现有专利的能力。

地缘政治事件也会影响专利程序。例如，美国和外国政府就俄罗斯入侵乌克兰采取的行动可能会阻碍俄罗斯的专利申请和维护。俄罗斯2022年颁布的法令允许在未经同意的情况下利用某些外国实体的专利，这可能会影响我们的竞争地位和业务。

此外，最近成立的欧洲统一专利法院（UPC）允许在欧盟进行集中的专利撤销程序。虽然我们目前没有拥有受该法院管辖的欧洲专利，但我们未来受该法院管辖的欧洲专利可能会带来风险，可能会影响我们在欧洲的业务和商业化努力。UPC不断发展的法律可能会影响我们捍卫或执行这些欧洲专利的能力。我们可能会选择在未来的欧洲专利中不受UPC的管辖，但合规挑战依然存在。

总体而言，不断变化的专利法带来了持续的挑战，并可能影响我们的业务和知识产权战略。

获得和维护我们的专利保护取决于遵守政府专利机构施加的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不遵守这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

任何已颁发专利的定期维护费应在专利有效期内分几个阶段支付给美国专利商标局和外国专利代理机构。美国专利商标局和各种外国政府专利机构要求在专利申请过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他类似规定。虽然在许多情况下，根据适用的规则，通过支付滞纳金或通过其他方式可以纠正疏忽失效，但在某些情况下，不遵守规定可能会导致专利或专利申请的放弃或失效，从而导致相关法域的专利权部分或全部丧失。可能导致专利或专利申请被放弃或失效的不合规事件包括未能在规定的期限内对官方行动做出回应，未支付费用，以及未能适当地使其合法化并提交正式文件。在这种情况下，我们的竞争对手可能会进入市场，这将对我们的业务产生实质性的不利影响。

如果我们不能保护我们的商业秘密的机密性，我们的业务和竞争地位将受到损害。

除了为我们的一些候选技术和产品申请专利外，我们还依靠商业秘密和保密协议来保护我们的非专利专有技术、技术和其他专有和机密信息，并保持我们的竞争地位。商业秘密和技术诀窍可能很难保护。特别是，我们预计，对于我们的技术平台，随着时间的推移，这些商业秘密和技术诀窍将通过独立开发、发表描述方法的期刊文章以及人员从学术职位转移到行业科学职位在行业内传播。

我们寻求保护这些商业秘密和其他专有技术，部分是通过与有权访问这些秘密的各方签订保密协议，例如我们的员工、公司合作者、外部科学合作者、CRO、合同制造商、顾问、顾问和其他第三方。我们还与我们的员工和顾问签订保密和发明或专利转让协议。我们不能保证我们已经与可能或曾经接触到我们的商业秘密或专有技术和流程的每一方达成了此类协议。尽管做出了这些努力，但任何一方都可能违反协议，泄露我们的专有信息，包括我们的商业秘密，而我们可能无法获得足够的补救措施。强制执行一方非法披露或挪用商业秘密的主张是困难、昂贵和耗时的，结果是不可预测的。此外，美国国内外的一些法院不太愿意或不愿意保护专有信息。如果我们无法阻止未经授权向第三方披露我们的知识产权，或第三方挪用我们的知识产权，我们可能无法在我们的市场上建立或保持竞争优势，这可能会对我们的业务、经营业绩和财务状况产生重大不利影响。如果我们的任何商业秘密是由竞争对手或其他第三方合法获取或独立开发的，我们将无权阻止他们或他们向其传递信息的人使用该技术或信息与我们竞争。如果我们的任何商业秘密被泄露给竞争对手或其他第三方，或由竞争对手或其他第三方独立开发，我们的竞争地位将受到实质性和不利的损害。

如果我们没有获得我们可能开发的任何候选产品的专利期延长和数据独占权，我们的业务可能会受到实质性损害。

根据FDA对我们可能开发的任何候选产品的上市批准的时间、期限和细节，我们的一项或多项美国专利可能有资格根据1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复行动》或《哈奇-瓦克斯曼修正案》获得有限的专利期延长。哈奇-瓦克斯曼修正案允许专利展期最长为五年，作为对FDA监管审查过程中失去的专利期的补偿。一项专利期限的延长不得超过自产品批准之日起共计14年的时间，只能延长一项专利，并且只能延长涉及经批准的药物、其使用方法或者其制造方法的权利要求。但是，我们可能因为在测试阶段或监管审查过程中未能进行尽职调查、未能在适用的最后期限内提出申请、未能在相关专利到期前提出申请或未能满足适用的要求等原因而无法获得延期。此外，专利保护的适用期限或范围可能比我们要求的要短。如果我们无法获得专利期限的延长，或者如果任何此类延长的期限比我们要求的要短，我们将无法依靠我们的专利地位在我们的专利到期后阻止竞争产品的销售，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能受到实质性损害。

知识产权不一定能解决所有潜在威胁。

我们的知识产权所提供的未来保护程度是不确定的，因为知识产权具有局限性，可能无法充分保护我们的业务或使我们能够保持竞争优势。例如：

如果这些事件中的任何一个发生，都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

我们可能会受到以下指控的影响：我们的员工、顾问或顾问错误地使用或披露其现任或前任雇主或其他第三方的机密信息，或者声称拥有我们认为是我们自己的知识产权。

我们的许多员工、顾问和顾问现在或以前受雇于大学或其他生物技术或制药公司。尽管我们努力确保我们的员工、顾问和顾问在为我们工作时不使用他人的专有信息或专有技术，但我们或这些个人可能会受到指控，即我们或这些个人使用或披露了任何此类个人的现任或前任雇主或其他第三方的机密信息或知识产权，包括商业秘密或其他专有信息。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员。即使我们成功地对此类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散我们管理层和员工的注意力。

此外，尽管我们的政策是要求可能参与知识产权概念或开发的我们的员工和承包商签署协议，将此类知识产权转让给我们，但我们可能无法与实际上构思或开发我们视为自己的知识产权的每一方执行此类协议。知识产权的转让可能不是自动执行的，或者转让协议可能被违反，我们可能被迫向第三方提出索赔，或为他们可能对我们提出的索赔辩护，以确定我们认为是我们的知识产权的所有权。此类索赔可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

如果我们的商标没有得到充分的保护，那么我们可能无法在我们感兴趣的市场上建立知名度，我们的业务可能会受到不利影响。

如果我们的商标没有得到充分的保护，那么我们可能无法在我们感兴趣的市场上建立知名度，我们的业务可能会受到不利影响。我们的未注册商标可能会受到挑战、侵犯、规避或宣布为通用商标，或被确定为侵犯了其他商标。我们可能无法保护我们对这些商标的权利，我们需要这些商标在我们感兴趣的市场中的潜在合作伙伴或客户中建立知名度。有时，竞争对手可能会采用与我们类似的商标，从而阻碍我们建立品牌标识的能力，并可能导致市场混乱。此外，其他注册商标或包含我们未注册商标变体的商标的所有者可能会提出商标侵权索赔。从长远来看，如果我们不能成功注册我们的商标并根据我们的商标建立名称认可，那么我们可能无法有效地竞争，我们的业务可能会受到不利影响。我们执行或保护与商标、商业秘密、域名、版权或其他知识产权相关的专有权的努力可能无效，并可能导致大量成本和资源转移，并可能对我们的财务状况或运营结果产生不利影响。

与我们普通股所有权相关的风险

我们在使用我们的现金储备方面有很大的自由裁量权，并且可能不能有效地使用这些现金储备.

我们的管理层拥有广泛的自由裁量权来使用我们的现金储备，并可以在不改善我们的运营结果或提高我们普通股价值的情况下使用我们的现金储备。如果我们的管理层未能有效地运用这些资金，可能会导致财务损失，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响，导致我们的普通股价格下跌，并推迟我们候选产品的开发或商业化。在它们使用之前，我们可能会以不产生收入或贬值的方式投资我们的现金储备。

在公开市场上出售大量我们的普通股可能会导致我们的股价下跌。

在公开市场上出售大量我们的普通股，或认为这些出售可能会发生，可能会压低我们普通股的市场价格，可能会使您更难以您认为合适的时间和价格出售您的普通股，并可能削弱我们通过出售额外股权证券筹集资金的能力。我们无法预测出售可能对我们普通股的现行市场价格产生的影响。例如，我们积极维护与杰富瑞的销售协议，根据该协议，我们能够不时通过杰富瑞作为我们的销售代理，自行决定提供和出售我们的普通股，每股面值0.03瑞士法郎。截至2023年12月31日，我们目前的招股说明书补充资料中还有3.856亿美元，我们已经以每股139.91美元的平均价格发行和出售了总计150万股普通股，总收益为2.115亿美元，扣除股票发行成本290万美元。

我们预计在可预见的未来不会有红利。

自公司成立以来，我们没有支付过任何股息。即使未来的运营带来了可观的可分配利润水平，我们目前也打算将任何收益再投资于我们的业务，并且在我们拥有支持持续股息的既定收入来源之前不会支付股息。此外，向股东支付未来股息的建议实际上将由我们的董事会和股东在考虑到包括我们的业务前景、现金需求、财务业绩和新产品开发在内的各种因素后酌情决定。此外，根据瑞士法律或我们的公司章程，未来股息的支付受到某些限制。因此，投资者不能依赖我们普通股的股息收入，投资我们普通股的任何回报可能完全取决于我们普通股价格未来的任何升值。对我们普通股支付的股息(如果有的话)应缴纳瑞士联邦预扣税，除非从出资准备金中支付，或卡皮塔林根。如需更多资料，请参阅“风险因素-与我们普通股所有权相关的风险-我们作为瑞士公司的身份可能会限制我们在资本管理某些方面的灵活性，并可能导致我们无法在不向股东缴纳瑞士预扣税的情况下进行分配".

我们是一家瑞士公司。我们股东的权利可能不同于受美国司法管辖区法律管辖的公司的股东权利。

我们是一家瑞士公司。我们的公司事务由我们的公司章程和瑞士法律管理。我们股东的权利和董事会成员的责任可能不同于受美国司法管辖区法律管辖的公司股东和董事的权利和义务。瑞士法律要求我们的董事会在履行其职责时，在充分遵守合理和公平原则的情况下，考虑公司、股东和员工的利益。董事会可能会考虑与你作为股东的利益不同的利益，或者除了你作为股东的利益之外的利益。瑞士公司法限制我们的股东在法庭上挑战我们董事会作出的决议或采取的其他行动的能力。我们的股东通常不被允许提起诉讼，以推翻我们董事会的决定或行动，而只被允许为违反注意义务和忠诚义务寻求损害赔偿。根据瑞士法律，股东对我们董事会成员违反注意义务和忠诚义务的索赔必须在瑞士Zug提出，或者我们董事会相关成员的住所。此外，根据瑞士法律，我们的股东对我们提出的任何索赔都必须完全在瑞士祖格提起。

作为一家瑞士公司，我们受到瑞士法律条款的约束，这些条款可能会限制我们迅速实施某些倡议或战略的灵活性。

我们需要不时评估我们在关联公司的投资的账面价值，如我们的瑞士独立资产负债表所示。如果我们确定任何这类投资的账面价值超过其公允价值，我们可以得出这样的投资已减值的结论。与此类非现金减值相关的已确认亏损可能导致我们的净资产不再涵盖我们的法定股本和法定资本储备。根据瑞士法律，如果我们的净资产覆盖不到法定股本、法定资本公积金和法定收益公积金的50%，而这些公积金不能偿还给股东，董事会必须采取适当的措施来克服这种情况，并在必要时召开股东大会，并提出补救此类资本损失的措施。适当的措施取决于相关情况和已确认亏损的大小，可能包括寻求股东批准用我们的法定资本储备抵消总亏损或部分亏损，包括符合资格的额外实收资本，否则可用于分配给股东或筹集新股本。根据情况，我们可能还需要使用符合条件的额外实收资本进行分配，以减少我们累计的净亏损，这种使用可能会降低我们在不向股东缴纳瑞士预扣税的情况下进行分配的能力。这些瑞士法律要求可能会限制我们迅速实施某些倡议或战略的灵活性。

我们公司章程中的反收购条款可能会使收购我们公司变得更加困难，这可能对我们的股东有利，并可能阻止我们的股东试图更换或撤换我们目前的管理层。

我们公司章程中的条款可能会阻碍、推迟或阻止对我们公司的收购或我们董事会组成的变化。除其他事项外，这些条款要求在股东大会上出席或投票的代表股份至少三分之二批准罢免我们的董事会成员并增加我们董事会成员的最高人数；将任何个人或实体的累计投票权限制在我们注册股本的15%；限制收购方在我们董事会没有规定豁免的交易或一系列交易中的投票权超过我们注册股本的5%，这可能会阻止或推迟我们公司的控制权变更；规定董事会有权在2028年6月8日之前的任何时间进行一次或多次增加公司股本，或在资本范围届满之前(如较早)(见风险因素--与我们普通股所有权相关的风险--我们作为一家瑞士公司的身份可能会限制我们在资本管理某些方面的灵活性，并可能导致我们无法在不向股东缴纳瑞士预扣税的情况下进行分配。)，在资本范围内发行指定数量的股份，在我们目前的资本范围内，约为商业登记处登记股本的16%，以及限制或撤回现有的优先购买权

(I)通过行使与债券或类似工具(包括可转换债务工具)有关的转换及/或购股权，及(Ii)与行使授出予本公司或其任何附属公司的雇员或其他服务提供者的购股权有关；及(Ii)与行使授出予本公司或其任何附属公司的雇员或其他服务提供者的购股权有关；以及规定合并或分拆交易须获得至少三分之二于股东大会上代表的股份的赞成票。

尽管我们认为这些条款共同提供了一个机会，通过要求潜在收购人与我们的董事会进行谈判，为股东获得更大的价值，即使我们的董事会拒绝的要约被一些股东认为是有利的，它们也将适用。此外，这些规定可能会使股东更难以更换负责任命管理层成员的董事会成员，从而挫败或阻止股东更换或罢免现任管理层的任何企图。

我们的普通股是根据瑞士法律发行的，这可能不会以在美国州注册成立所提供的类似方式保护投资者。

我们是在瑞士法律下成立的。然而，不能保证瑞士法律将来不会改变，也不能保证它将以美国公司法原则所提供的类似方式保护投资者，这可能对投资者的权利产生不利影响。

我们作为瑞士公司的地位可能会限制我们在资本管理的某些方面的灵活性，并可能导致我们无法在不向股东缴纳瑞士预扣税的情况下进行分配。

我们的公司章程允许我们的股东引入一个资本范围，授权董事会在没有额外股东批准的情况下增加股本。我们股东批准的资本范围将于2028年6月8日到期，根据有效的公司章程，资本范围限制在我们目前注册股本的约16%。除特定的例外情况外，瑞士法律授予现有股东认购任何新发行股票的优先权。瑞士法律也没有像其他一些司法管辖区的法律那样，在不同类别股份的各种条款方面提供足够的灵活性。瑞士法律还规定，某些公司行动须经股东批准，而在其他一些司法管辖区，董事会有权对这些行动进行审批。例如，股息的支付和库藏股的注销必须得到股东的批准。这些与我们的资本管理有关的瑞士法律要求可能会限制我们的灵活性，并且可能会出现更大的灵活性将为我们的股东带来重大利益的情况。

根据瑞士法律，瑞士公司只有在公司有足够的可分配利润，或公司有可分配储备的情况下，才可以支付股息，每一项都可以通过其经审计的独立法定资产负债表证明，并在扣除瑞士法律和公司章程规定的储备分配之后。可自由分配的准备金一般记作“法定资本准备金”（gesetzliche Kapitalreserven，从股东收到的缴款）或记作法定或自愿的“留存收益”。分配只能通过减少资本的方式从注册股本中进行，注册股本是公司注册股票的面值总额。我们将无法按瑞士预扣税基准向股东支付股息或作出超过我们合资格供款总额及注册股本的其他分派，除非我们增加股本或来自资本供款的储备。我们还可以从可分配利润或可自由分配的储备中支付股息，但此类股息将需要缴纳瑞士预扣税。概不保证我们将有足够可分派溢利、资本储备、保留盈利或注册股本以派付股息或进行股本削减，概不保证我们的股东将批准我们建议的股息或股本削减，或概不保证我们将能够因股本削减而符合有关股息派付或分派的其他法律规定。

公司向股东进行的股息和类似现金或实物分配（包括清算所得和股票股息）须缴纳瑞士预扣税（Verrechnungssteuer），现时税率为35%（适用于应课税分派总额）。本公司有责任从任何应课税分派的总额中扣除瑞士预扣税，并于该分派到期日起计30个历日内向瑞士联邦税务局缴纳税款。然而，偿还股份面值及偿还任何合资格额外实缴资本（资本出资储备（保留奥斯·卡皮塔林)不需要缴纳瑞士预扣税。瑞士预扣税也将适用于本公司回购股份时的付款(超过各自的股本和已动用股本储备)，(I)如果本公司的股本因该等回购(赎回股份)而减少，(Ii)如果回购的股份总数超过本公司股本的10%，或(Iii)如果回购的股份在回购后六年内没有回售。只要回购的股票被保留用于支付可转换债券、期权债券或员工股票期权计划下的义务(如果是员工股票期权计划，最长暂停时间为六年)，回购股票的六年最后期限就被暂停。在回购应税股份的情况下，瑞士对回购价格与回购股份面值和回购时已偿还的人均缴款准备金之和之间的差额征收预扣税。

持有股份作为私人资产的瑞士居民个人，或居民私人股东，原则上有资格获得

如果他们在所得税申报表中正式报告了基本收入，则可以全额退还或抵免瑞士预扣税。此外，（i）为税务目的而居住在瑞士的公司和个人股东，（ii）不居住在瑞士的公司和个人股东，在每种情况下，他们通过在瑞士为税务目的设有固定营业地点的常设机构持有股份，作为在瑞士进行的贸易或业务的一部分，以及（iii）居住在瑞士的个人，就所得税而言，被归类为“专业证券交易商”，原因之一是经常交易或杠杆投资于股票和其他证券（统称为“国内商业股东”）原则上有资格获得瑞士预扣税的全额退款或所得税抵免，前提是他们在损益表或所得税申报表中适当报告相关收入，视属何情况而定

为税务目的而非瑞士居民，且在有关课税年度内，并未在瑞士境内设有固定营业地点的常设机构从事贸易或业务，且因任何其他原因在瑞士不须缴纳公司或个人所得税的股东(统称为“非居民股东”)，可获退还全部或部分瑞士预扣税，前提是收款人为税务目的而居住的国家与瑞士维持避免双重课税的双边条约或税务条约，并符合该税务条约的其他条件。

根据《美国-瑞士税收条约》，有资格享受福利的美国股东可以申请退还超过15%条约税率(或超过5%降低的条约税率，适用于拥有至少10%投票权的合格公司股东，或在合格养老基金的情况下申请全额退还)的扣缴税款。非居民股东应当意识到，申领条约福利的程序(以及获得退款所需的时间)可能因国而异。非居民股东应就股票的接收、所有权、购买、出售或其他处置以及申请退还瑞士预扣税的程序咨询自己的法律、财务或税务顾问。

如果我们是一家受控制的外国公司，某些美国股东可能会受到美国联邦所得税的不利影响。

非美国公司的每个“10%股东”(定义如下)在美国联邦所得税中被归类为“受控外国公司”或CFC，一般要求在美国联邦税收的收入中包括这种10%的股东比例份额的CFCF子部分收入和投资于美国财产的收益，即使CFCs没有向其股东进行分配。F分编收入一般包括股息、利息、租金和特许权使用费、出售证券的收益以及与关联方的某些交易的收入。在2017年12月31日之后的纳税年度，氟氯化碳的每10%股东还被要求在收入中计入与该氟氯化碳有关的10%股东份额的“全球无形低税收入”。此外，通过出售或交换氟氯化碳的股份实现收益的10%的股东可能被要求将这种收益的一部分归类为股息收入而不是资本收益。就美国联邦所得税而言，一般情况下，如果10%的股东直接或间接拥有有权投票的公司所有类别股票的总投票权或该公司股票总价值的50%以上，则该公司将被归类为CFCs。“百分之十的股东”是指拥有或被认为拥有(1)有权投票的所有类别股票的总投票权或(2)该公司所有类别股票的价值的美国人(根据1986年修订的美国国税法或该法典的定义)。氯氟化碳地位的确定很复杂，而且包括归属规则，这些规则的适用并不完全确定。

在我们的2023纳税年度，我们相信我们的某些股东是美国联邦所得税的10%的股东。然而，我们在截至2023年12月31日的纳税年度和本纳税年度的氟氯化碳状况是未知的，我们可能是截至2023年12月31日的纳税年度的氟氯化碳，也就是我们的本纳税年度或下一年。此外，最近与确定氟氯化碳地位有关的归属规则的变化可能会使我们难以确定任何课税年度的氟氯化碳地位。此外，即使我们在本纳税年度或未来纳税年度不是氟氯化碳，我们的非美国子公司也有可能成为氟氯化碳(S)。美国持有者应就成为氟氯化碳10%股东的潜在不利美国税收后果咨询他们自己的税务顾问。如果我们同时被归类为CFC和被动型外国投资公司(PFIC)，对于那些在我们是CFC期间符合10%股东定义的美国持有者，我们通常不会被视为PFIC。

如果我们被描述为被动型外国投资公司，某些美国股东可能会遭受不利的税收后果。

一般来说，如果在任何纳税年度，至少75%的总收入是被动收入，或者至少50%的资产价值可归因于产生被动收入的资产或为产生被动收入而持有的资产，包括现金，我们将被描述为美国联邦所得税目的的PFIC。就这些测试而言，被动收入包括股息、利息和出售或交换投资性财产的收益，以及租金和特许权使用费以外的租金和特许权使用费，这些收入是从与积极开展贸易或业务有关的无关各方获得的。如果我们被定性为PFIC，我们普通股的美国持有者可能会遭受不利的税收后果，包括将出售普通股所实现的收益视为普通收入，而不是资本收益，损失适用于普通股股息的优惠利率。

作为美国持有者的个人，并收取利息费用，适用于我们的分配和出售普通股的收益。

我们作为PFIC的地位将取决于我们收入的构成以及我们资产的构成和价值，这在一定程度上可能是参考我们普通股的季度市值来确定的，普通股的季度市值可能会波动。我们的地位还可能在一定程度上取决于我们如何以及以多快的速度在我们的业务中利用之前发行的现金收益。我们作为PFIC的地位是每年根据事实作出的决定，我们不能就我们过去、当前或未来任何纳税年度的PFIC地位提供任何保证。

因为我们可能是2022纳税年度的PFIC，所以我们为我们的股东提供了必要的信息，以便在2022纳税年度对我们进行合格的选举基金或QEF选举。我们在我们的网站上提供了这样的信息(www.crisprtx.com)。就我们的股票进行QEF选举的美国持有者，无论我们是否进行分配，都必须在当前基础上按比例计入我们的收入份额。就2022课税年度而言，就优质教育基金纳入规则而言，本公司全公司范围内的普通收益及净资本收益金额为普通收益及净资本收益0.00美元，而我们可能于2023课税年度或未来课税年度就优质教育基金纳入规则而言有重大金额的普通收益及/或净资本收益。虽然我们还没有确定我们是2022纳税年度还是本纳税年度的PFIC，但我们也可能是2022纳税年度和/或本纳税年度的PFIC。对于我们是或可能是PFIC的每个课税年度，我们将努力向您提供一份PFIC年度信息报表，其中包含您就我们进行QEF选择所需的信息。或者，美国持有者也可以进行按市值计价的选择，前提是我们的股票构成了《准则》下的“有价证券”，这通常避免了上文所述的PFIC地位的不利后果，但要求美国持有者每年将我们股票的任何价值增加作为普通收入报告(以及通常允许扣除我们股票价值的任何减少)。

如果我们被确定为PFIC，美国持有人通常将被视为拥有我们在我们的任何直接或间接子公司中拥有的比例数量(按价值计算)的股份，这些子公司也是PFIC，每个都将受到类似的不利规则的约束，涉及从此类较低级别的PFIC的分配或处置，在每种情况下，就像该美国持有人直接持有此类股份一样(即使该美国持有人没有直接收到此类分配或处置的收益)。我们尚未确定我们的任何子公司(包括TRACR和CRISPR Treateutics Ltd.)是或可能是上一个课税年度、本课税年度或未来课税年度的较低级别的PFIC，我们不打算这样做。我们也不打算提供美国持有者就任何较低级别的PFIC进行优质教育基金选举所需的信息，因此您应该预料到您将无法就它们进行优质教育基金选举。我们敦促您咨询您自己的税务顾问，了解我们的PFIC地位和与投资PFIC相关的税务考虑因素，包括对我们进行QEF选举或按市值计价选举的可用性、可行性和程序，以及PFIC规则适用于我们的任何子公司。

美国股东可能无法获得针对我们或我们的高管或董事会成员的判决或执行民事责任。

我们是根据瑞士法律成立的，我们的注册办事处和注册地位于瑞士的Zug。此外，我们之前的某些董事和高管不是美国居民，未来也不可能是美国居民，并且这些人的全部或大部分资产位于或未来可能位于美国以外。因此，投资者可能无法在美国境内向我们或该等人士送达法律程序文件，或执行在美国法院取得的判决，包括根据美国联邦证券法的民事责任条款而作出的诉讼判决。我们的瑞士律师告知我们，对于仅以美国联邦和州证券法为基础的民事责任在瑞士的可执行性，或在执行美国法院判决的诉讼中的可执行性，存在疑问。在瑞士，仅根据美国联邦或州证券法对个人提起的原始诉讼，除其他事项外，受瑞士联邦国际私法中规定的原则管辖。该规约规定，如果结果与瑞士公共政策不一致，瑞士法院应禁止适用非瑞士法律的规定。此外，瑞士法律的强制性条款可能适用，而不考虑其他任何适用的法律。

瑞士和美国没有关于相互承认和执行民商事判决的条约。美国法院在瑞士的判决的承认和执行受《瑞士联邦国际私法法案》规定的原则管辖。该规约原则上规定，非瑞士法院作出的判决只有在下列情况下才可在瑞士执行：

与信息安全和隐私相关的风险

我们可能无法遵守不断演变的欧洲和其他隐私法。

我们受欧洲隐私法的约束，例如GDPR，我们收集和使用与欧洲有关的个人数据，包括与在欧洲经济区和瑞士的数据保护制度进行临床试验有关的个人数据。GDPR对受GDPR约束的公司提出了广泛的严格要求，包括以下方面的要求：处理健康和其他敏感数据、征得与个人数据有关的个人的同意、具有处理与可识别个人有关的个人数据并将此类信息转移到欧洲经济区以外(包括美国)的法律依据、向这些个人提供处理其个人数据的细节、实施保障措施以保护个人数据的安全和机密性、与处理个人数据的第三方签订数据处理协议、回应个人对其个人信息行使权利的请求、向主管的国家数据保护机构和受影响的个人报告涉及个人数据的安全漏洞，任命数据保护官员，进行数据保护影响评估，确保某些问责措施和记录保存。GDPR还对将个人数据转移到欧洲经济区和英国以外的国家实施了严格的规则，在某些情况下，如美国，除非建立了有效的GDPR转移机制(例如，欧盟委员会批准了标准合同条款或“SCCS”，以及英国的国际数据转移协议/附录或“英国IDTA”)，否则无法确保充分的保护水平。在依赖SCCS/UK IDTA进行数据传输的情况下，我们还可能被要求进行传输影响评估，以评估接收者是否受当地法律的约束，这些法律允许公共当局访问个人数据。任何无法根据数据保护法将个人数据从欧洲经济区和英国转移到美国的行为都可能阻碍我们进行试验的能力，并可能对我们的业务和财务状况造成不利影响。

如果不遵守GDPR和任何附加的EEA成员国或英国国家数据保护法，这些法律可能因我们收集其个人数据的个人所在地点而适用，可能会导致巨额罚款，包括可能高达2000万欧元(根据英国GDPR)或我们全球年营业额4%的罚款。GDPR还赋予数据主体和消费者协会一项私人诉讼权利，可以向监管当局提出投诉，寻求司法补救，并就违反GDPR造成的损害获得赔偿。遵守GDPR仍然是一个严格和耗时的过程，可能会增加做生意的成本，或者要求公司改变其业务做法，以确保完全遵守。特别是，欧洲经济区成员国实施的国家法律可能部分偏离了欧盟GDPR，并在不同国家施加了不同的、更具限制性的义务，因此我们预计欧洲经济区不会在统一的法律环境中运作。此外，由于涉及基因数据的处理和转让，GDPR明确允许欧盟成员国颁布法律，施加更多和更具体的要求或限制，而欧洲法律在这一领域历来存在很大差异，导致了额外的不确定性。

英国的数据保护制度独立于欧盟的数据保护制度，但与欧盟的数据保护制度保持一致。虽然英国被视为欧盟GDPR下的第三个国家，但欧洲委员会(下称“欧委会”)现已作出决定，承认英国在欧盟GDPR下提供了足够的保护，因此，源自欧洲经济区的个人数据转移到英国仍然不受限制。与欧盟GDPR一样，英国GDPR将个人数据转移到英国以外的国家，这些国家不被英国视为提供了足够的保护。英国政府已经证实，从英国到欧洲经济区的个人数据传输仍然是自由流动的。英国政府现在还在英国立法程序中引入了数据保护和数字信息法案，即数据改革法案，以改革英国脱欧后的数据保护制度。如果获得通过，数据改革法案的最终版本可能会进一步改变英国与欧洲经济区数据保护制度之间的相似之处，并威胁到欧盟委员会对英国充足率的决定。欧盟GDPR和英国GDPR各自的规定和执行在未来可能会进一步不同，并带来额外的监管挑战和不确定性。这种对未来英国法律法规及其与欧盟法律法规相互作用的缺乏清晰度，可能会增加我们处理个人数据以及我们的隐私和数据安全合规计划的法律风险、复杂性和成本，并可能要求我们针对英国和欧洲经济区实施不同的合规措施。

此外，我们还必须确保我们保持足够的保障措施，以便能够根据欧洲数据保护法将个人数据转移到欧洲经济区或英国以外的地区，特别是转移到美国。在某些情况下，我们依赖最近更新的标准合同条款(新的标准合同条款)来将个人数据转移到

来自设在欧洲经济区以外的控制器或处理器的欧洲经济区(不受GDPR约束)。英国不受欧盟新的标准合同条款的约束，但已经公布了自己的转移机制--国际数据转移协议，该协议允许从英国转移。任何这些事项的变化都可能导致额外的成本，并增加我们的总体风险敞口。欧盟和美国通过了于2023年7月11日生效的《欧盟-美国数据隐私框架》(简称《框架》)的充分性决定。该框架规定，对欧盟和美国之间传输的个人数据的保护与欧盟提供的保护相当。这为确保按照GDPR进行向美国的转移提供了另一条途径。该框架已得到扩展，以涵盖英国向美国的转移。该框架可能会像其前身框架一样受到挑战。

瑞士通过了一项修订后的数据保护制度。一般而言，瑞士的国家数据保护制度与欧盟的数据保护制度是一致的。瑞士的数据保护制度对从瑞士向欧洲经济区和英国以外的接收者传输数据也有类似的限制。预计这些限制将会改变，以便根据《框架》将数据从瑞士转移到美国的接收方。

我们预计，我们将继续面临不确定性，即我们遵守欧洲隐私法规定的任何义务的努力是否足够。如果不遵守欧洲数据保护法，可能会导致数据保护机构采取执法行动，这可能会导致罚款和其他处罚、私人诉讼或负面宣传，并可能对我们的经营业绩和业务产生负面影响。欧洲数据保护当局的任何此类调查或指控都可能对我们现有的业务以及我们吸引和留住新客户或制药合作伙伴的能力产生负面影响。声称我们侵犯了个人隐私权，未能遵守数据保护法，或违反了我们的合同义务，即使我们不承担责任，辩护也可能代价高昂且耗时，并可能导致负面宣传，可能损害我们的业务。

人工智能带来的风险和挑战可能会影响我们的业务，包括对我们的机密信息、专有信息和个人数据构成安全风险。

人工智能的开发和使用中的问题，再加上不确定的监管环境，可能会对我们的业务运营造成声誉损害、责任或其他不利后果。与许多技术创新一样，人工智能带来的风险和挑战可能会影响我们的业务。对于经过法律和信息安全审查的特定用例，我们可能会采用生成性人工智能工具并将其集成到我们的系统中。我们的供应商可能会在不向我们披露其使用情况的情况下，将生成性人工智能工具整合到其产品中，并且这些生成性人工智能工具的提供商可能无法满足有关隐私和数据保护的现有或快速演变的法规或行业标准，并可能会抑制我们或我们的供应商维持足够水平的服务和体验的能力。如果我们、我们的供应商或我们的第三方合作伙伴因使用生成性人工智能而经历实际或预期的违规或隐私或安全事件，我们可能会丢失宝贵的知识产权和机密信息，我们的声誉和公众对我们安全措施有效性的看法可能会受到损害。此外，世界各地的不良行为者使用越来越复杂的方法，包括使用人工智能，从事涉及盗窃和滥用个人信息、机密信息和知识产权的非法活动。这些结果中的任何一个都可能损害我们的声誉，导致宝贵的财产和信息损失，并对我们的业务造成不利影响。

我们的内部信息技术系统，或我们的合作者或其他承包商或顾问的系统，可能会出现故障或遭遇安全漏洞，这可能会导致我们的产品开发计划受到实质性破坏。

我们的内部信息技术系统以及我们目前和未来的任何合作者和其他承包商或顾问的系统很容易受到计算机病毒、勒索软件、未经授权的访问、自然灾害、恐怖主义、战争以及电信和电气故障的破坏。虽然到目前为止，我们还没有经历过任何此类重大系统故障、事故或安全漏洞，但如果发生此类事件并导致我们的运营中断，可能会导致我们的开发计划和业务运营中断，无论是由于我们的商业机密或其他专有信息的丢失，还是由于其他类似的中断。例如，未来临床试验中临床试验数据的丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或不适当地披露机密或专有信息，我们可能会招致责任，我们的竞争地位可能会受到损害，我们候选产品的进一步开发和商业化可能会被推迟。

我们可能面临挪用、误用、泄露、通过勒索软件篡改加密，或故意或意外泄露或丢失公司和供应商的信息系统和网络中维护的信息，包括我们员工和研究对象的个人信息，以及公司和供应商的机密数据所造成的风险。此外，外部各方可能试图渗透我们或我们供应商的系统，或以欺诈手段诱使我们的人员或我们供应商的人员披露敏感信息，以便访问我们的数据和/或系统。我们的数据和系统可能会受到威胁，包括恶意代码和病毒、网络钓鱼和其他网络攻击，如拒绝服务和内部威胁。随着时间的推移，这些威胁的数量和复杂性不断增加。如果我们的信息技术系统或供应商的信息技术系统发生重大破坏，市场对我们安全措施有效性的看法可能会受到损害，我们的声誉可能会受到损害。

而且可信度可能会受到损害。我们可能需要花费大量的资金和其他资源来修复或更换信息系统或网络。此外，我们可能会受到监管行动和/或个人和团体在私人诉讼中提出的索赔，这些诉讼涉及与数据收集和使用做法和其他数据隐私法律和法规有关的隐私问题，包括对滥用或不当披露数据的索赔，以及不公平或欺骗性的做法。虽然我们开发和维护旨在防止这些事件发生的系统和控制，我们也有识别和缓解威胁的流程，但这些系统、控制和流程的开发和维护成本高昂，需要随着技术变化和克服安全措施的努力变得越来越复杂而持续监测和更新。此外，尽管我们作出了努力，但不能完全消除发生这些事件的可能性。随着我们将更多的信息系统外包给供应商，与付款人和患者进行更多的电子交易，以及更多地依赖基于云的信息系统，相关的安全风险将会增加，我们将需要花费额外的资源来保护我们的技术和信息系统。此外，不能保证我们的内部信息技术系统或我们第三方承包商的系统，或我们的顾问为实施足够的安全和控制措施所做的努力，将足以保护我们免受系统故障时的故障、服务中断、数据恶化或丢失，或防止数据在网络攻击、安全漏洞、工业间谍攻击或可能导致金融、法律、商业或声誉损害的内部威胁攻击时被窃取或损坏。

一般风险

作为一家上市公司，我们的运营产生了巨大的成本，我们的管理层需要投入大量时间在合规倡议和公司治理实践上。

作为一家上市公司，我们招致了巨额的法律、会计和其他费用。SOX、多德-弗兰克华尔街改革和消费者保护法、纳斯达克全球市场的上市要求以及其他适用的证券规则和法规对上市公司提出了各种要求，包括建立和维持有效的披露、财务控制和公司治理做法。我们的管理层和其他人员投入了大量时间来保持对这些要求的遵守。此外，这些要求增加了我们的法律和财务合规成本，并使一些活动更加耗时和昂贵。

根据SOX第404条，我们必须提交管理层关于财务报告的内部控制的报告，包括由我们的独立注册会计师事务所出具的财务报告内部控制的认证报告。在这方面，我们产生了大量的会计费用，并花费了大量的管理努力。我们的测试可能会揭示我们对财务报告的内部控制的缺陷，这些缺陷被认为是重大缺陷或重大缺陷。如果我们发现一个或多个重大弱点，或无法及时补救的重大缺陷，可能会导致金融市场因对我们财务报表的可靠性失去信心而产生不利反应。

我们普通股的市场价格一直波动很大，这可能会给股东带来重大损失。

我们的股价一直受到大幅波动的影响，未来可能也是如此。此外，整个股市，尤其是纳斯达克上市的生物制药公司，都经历了极端的价格和成交量波动，这些波动往往与这些公司的经营业绩无关或不成比例。例如，从2016年10月19日，也就是我们在纳斯达克全球市场上市的第一天到2023年12月31日，我们的股票在每股220.20美元的高价和11.63美元的低价之间交易。由于这种波动，我们的股东可能会遭受重大损失。此外，我们普通股的市场价格可能受到许多因素的影响，包括：

这些以及其他市场和行业因素可能会导致我们普通股的市场价格和需求大幅波动，无论我们的实际经营业绩如何，这可能会限制或阻止投资者随时出售其普通股，否则可能会对我们普通股的流动性产生负面影响。过去，当一只股票的市场价格波动时，该股票的持有者会对发行该股票的公司提起证券集体诉讼。如果我们的任何股东对我们提起诉讼，我们可能会产生巨额诉讼辩护费用。这样的诉讼也可能转移我们管理层的时间和注意力。

不利的全球经济状况可能会影响我们的业务、财务状况或经营业绩。

我们的经营业绩可能会受到全球经济的整体状况、全球金融市场的混乱以及经济衰退或市场调整的不利影响，包括，例如，由于冠状病毒大流行、政治动荡（包括地缘政治紧张局势，如美国与中国关系恶化、中国与台湾之间的紧张局势升级，俄罗斯和乌克兰之间持续的军事冲突以及对俄罗斯的相关制裁，或以色列-哈马斯战争，以及其他全球宏观经济因素，如通货膨胀。这些情况可能会降低我们获得资本的能力，这可能会在未来对我们的流动性产生负面影响，并可能对我们的业务和普通股价值产生重大影响。

我们的业务可能会受到大流行、流行病或传染病爆发的不利影响，例如最近的冠状病毒大流行和其他变种的出现。

我们的业务可能会受到我们临床试验场所或其他业务活动集中地区的流行病的不利影响，并可能对我们依赖的第三方合同制造商和合同研究组织的运营以及我们招募患者进行临床试验的能力造成重大干扰。

最近的新型冠状病毒大流行对全球社会、经济、金融市场及全球商业惯例造成不可预测的影响。例如，由于冠状病毒大流行，我们经历了，并可能再次经历一些暂时的延迟或中断，包括暂停和延迟患者给药，限制或减少患者进入ICU病床，医院和医疗资源，延迟启动新的临床试验中心以及各试验中心的现场人员支持有限。此外，我们的若干第三方制造商及供应商因疫情而暂停营运，日后若新一波冠状病毒或其他大流行病影响当地社区及╱或因国家及地方法规而可能再次暂停营运。虽然与冠状病毒有关的全球公共卫生紧急状态声明已于二零二三年五月结束，但我们继续积极监察及管理我们的应对措施，并继续评估对我们业务营运的实际及潜在影响，包括对我们正在进行及计划进行的临床试验的影响。我们将继续与我们的第三方供应商、合作者和其他各方密切合作，以寻求推进我们的计划和候选产品管道，同时将我们的员工及其家人、合作伙伴、第三方供应商、医疗保健提供者、患者和社区的健康和安全作为首要任务。

银行系统和金融市场的状况，包括银行和金融机构的倒闭，可能对我们的运营和财务业绩产生不利影响。

涉及有限流动性、违约、不履行或其他不利发展的实际事件，影响金融机构、交易对手或金融服务行业或金融服务行业的其他公司，或对任何此类事件或其他类似风险的担忧或传言，在过去和未来可能导致整个市场的流动性问题。例如，2023年3月，联邦存款保险公司接管并被任命为硅谷银行、Signature Bank和Silvergate Capital Corp.的接管人，在每家银行都无法继续

行动。自那以后，更多的金融机构也经历了类似的破产，并被置于破产管理程序。未来其他银行也有可能面临类似的困难。这些事件暴露了银行业的脆弱性，包括法律上的不确定性、显著的波动性和蔓延风险，并导致区域银行股的市场价格暴跌。例如，如果其他银行和金融机构未来因影响银行系统和金融市场的金融状况而进入破产程序或破产，我们获取现有现金、现金等价物和投资的能力可能会受到威胁。虽然目前无法预测市场的高度波动和银行业的不稳定对经济活动，特别是我们的业务可能产生的影响的程度，但其他银行和金融机构的倒闭，以及政府、企业和其他组织为应对这些事件而采取的措施，可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响。

如果证券分析师不发表关于我们业务的研究或报告，或者如果他们发表对我们普通股的负面评价，我们普通股的价格可能会下降。

我们普通股的交易市场将部分依赖于行业或金融分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告。如果追踪我们业务的一位或多位分析师下调了他们对我们普通股的估值，我们普通股的价格可能会下跌。如果这些分析师中的一位或多位不再跟踪我们的普通股，我们可能会失去我们普通股在市场上的可见度，这反过来可能导致我们的普通股价格下跌。

我们的业务受到与国际业务相关的经济、政治、监管和其他风险的影响。

我们的业务受到与开展国际业务相关的风险的影响。我们和我们的一些供应商以及合作和临床研究关系位于美国境外。因此，我们未来的业绩可能会受到各种因素的影响，包括：

由于资金短缺或潜在资金短缺造成的食品和药物管理局、美国证券交易委员会和其他政府机构的中断可能会阻碍他们雇用和保留关键领导层和其他人员的能力，阻止新产品和服务的及时开发或商业化，或者以其他方式阻止这些机构履行正常的业务职能，这可能会对我们的业务和我们的时间表产生负面影响。

FDA审查和批准新产品的能力可能受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平、雇用和留住关键人员以及接受用户费用支付的能力，以及法律、法规和政策变化。因此，该机构的平均审查时间近年来一直在波动。此外，政府为美国证券交易委员会和我们的业务可能依赖的其他政府机构提供的资金会受到政治事件的影响，这些事件本身就具有流动性和不可预测性。

FDA和其他机构的中断可能会减缓必要的政府机构审查和/或批准新药所需的时间，这可能会对我们的业务产生不利影响。例如，在过去的几年里，美国政府已经关闭了几次，某些监管机构，如食品和药物管理局和美国证券交易委员会，不得不让食品和药物管理局、美国证券交易委员会和其他政府雇员休假，并停止关键活动。如果政府长时间停摆，它可能会

这将严重影响FDA和美国证券交易委员会及时审查和处理我们提交的材料的能力，这可能会对我们的业务和我们的时间表产生实质性的不利影响。

项目1B。未解决员工评论。

没有。

项目1C。网络安全。

网络安全风险管理

在我们的正常业务过程中，我们使用、存储和处理数据，包括员工、合作伙伴、合作者和供应商的数据。我们还处理涉及我们某些候选产品的临床试验参与者的匿名信息。我们实施了一项网络安全风险管理计划，旨在识别、评估和缓解网络安全对这些数据和我们的系统构成的威胁带来的风险。

我们的网络安全风险管理计划包括多个组成部分，包括信息安全计划评估和使用自动化工具持续监控来自网络安全威胁的关键风险。我们定期聘请第三方对我们的系统进行风险评估，包括渗透测试和其他漏洞分析。我们的财务部门在外部技术顾问的协助下，定期对不同的系统进行内部评估，以评估我们的风险管理流程，包括网络安全风险管理。此外，我们还实施了一项员工教育计划，旨在提高人们对网络安全威胁的认识，包括网络钓鱼企图带来的风险。这种培训包括在员工入职过程中，并在此之后定期进行。作为我们网络安全风险管理计划的一部分，我们维护评估和审查第三方供应商和供应商的网络安全做法的流程。在与第三方供应商和关键供应商接洽之前，我们会进行安全评估，并酌情在合同中包括安全要求。像我们行业的其他公司一样，我们面临着与我们的业务相关的许多网络安全风险。尽管到目前为止，我们的业务战略、运营结果和财务状况尚未受到网络安全威胁风险的实质性影响，包括之前确定的网络安全事件，但我们不时遇到与我们的数据和系统相关的威胁和安全事件，包括网络钓鱼攻击。有关我们的网络安全相关风险的更多信息，请参阅“风险因素-与信息安全和隐私相关的风险-我们的内部信息技术系统，或我们的合作者或其他承包商或顾问的系统，可能会出现故障或遭受安全漏洞，这可能会导致我们的产品开发计划发生重大中断.”

治理

在我们的首席执行官或首席执行官和我们的执行管理团队(包括我们的总法律顾问担任我们的首席合规官)的最终指导下，在我们的董事会审计委员会或审计委员会的监督下，我们的信息技术主管或IT主管主要负责评估、运营和管理我们的网络安全威胁管理计划。我们的IT主管定期与我们的首席合规官会面，讨论网络安全格局和我们的网络安全风险管理计划的当前发展，包括提供有关我们面临的关键风险的来源和性质以及IT部门如何评估这些风险的最新信息，包括此类风险的可能性、影响的严重性和漏洞补救方面的进展。

我们的首席合规官和IT主管与我们信息技术部门的其他成员以及在网络安全方面具有专业知识的第三方(包括虚拟首席信息安全官或vCISO)协商，以制定战略来评估、处理网络安全工作，并使其与我们的业务目标和运营要求保持一致。IT负责人目前由在信息安全和业务系统(包括数字基础设施和网络安全)方面拥有20多年经验的个人担任。目前作为我们的vCISO运营的个人拥有超过15年的企业vCISO提供服务的经验，涉及各个行业，包括生命科学和国防，并为美国联邦政府的各个机构提供过建议。

作为我们董事会或董事会企业风险管理计划的一部分，我们的董事会负责监督网络安全风险管理。我们的董事会已委托审计委员会监督我们的网络安全风险管理计划，包括监督信息安全和网络安全威胁以及相关的合规和披露要求。我们的IT主管和vCISO每年都会向我们的审计委员会提供有关我们的网络安全风险管理计划的最新信息，包括与关键网络安全风险、持续的网络安全计划和战略以及适用的法规要求和行业标准相关的最新情况。审计委员会定期向董事会全体成员报告网络安全风险管理情况。

项目2.专业人员佩尔特斯。

根据一项每三个月更新一次的房地产租赁协议，我们的主要执行办事处位于瑞士Zug。我们的美国研发总部位于马萨诸塞州波士顿西第一街105号，在那里我们租用了大约263,500平方英尺的实验室和办公空间。该设施租赁至2034年10月，可以选择将租期再延长两个五年期。

2020年5月，我们在马萨诸塞州弗雷明翰签订了一项50,249平方英尺的建筑租赁协议，我们将其用作临床生产的细胞治疗制造设施，并计划用于我们研究中的细胞治疗候选产品的商业生产。该设施租赁至2036年3月，可以选择将租期再延长两个七年。

例如，我们还在加利福尼亚州旧金山租用实验室和办公空间。我们相信，我们的设施足以满足我们目前的需要，如果需要，我们将提供适当的额外或替代空间。

项目3.法律法律程序。

在正常业务过程中，我们正在或曾经不时卷入与我们的知识产权(包括专利组合)、商业安排和其他事项有关的诉讼、调查、法律程序和诉讼威胁。此类诉讼可能包括准诉讼，各方间美国专利商标局和欧洲专利局或其他国家的专利局的行政诉讼，涉及我们的知识产权，包括专利组合。上述任何一种情况的结果，本质上都是不确定的。此外，诉讼和相关事项的费用高昂，可能会分散我们管理层和其他资源的注意力，否则这些资源将被用于其他活动。如果我们不能在任何此类诉讼中获胜，我们的业务、运营结果、流动性和财务状况可能会受到不利影响。

第四项：地雷安全TY披露。

不适用。

部分第二部分：

项目5.注册人普通股、关联股票的市场持有者很重要，发行者购买股票证券。

市场信息

我们的普通股在纳斯达克全球市场上交易，代码为“CRSP”。

股票表现图表

就1934年《证券交易法》(修订本)第18节或《交易法》而言，以下业绩图表和相关信息不得被视为“征求材料”或已向美国证券交易委员会或美国证券交易委员会“存档”，也不得通过引用将此类信息纳入根据1933年《交易法》或《证券法》(修订本)或《证券法》提交的任何未来文件中，除非我们特别通过引用将其纳入此类文件中。

下图比较了2018年12月31日至2023年12月31日期间我们股票的股东累计总回报与同期(A)纳斯达克生物技术指数和(B)纳斯达克综合指数的累计总回报。此图假设于2018年12月31日对我们的普通股、纳斯达克生物技术指数和纳斯达克综合指数的投资为100美元，并假设再投资股息(如果有的话)。下图所示的比较基于历史数据。此图中包含的股价表现并不一定预示着未来的股价表现。

CRISPR治疗股指、纳斯达克综合指数和纳斯达克生物技术指数总回报的比较

瑞士税务方面的考虑

瑞士预扣税

根据瑞士现行税法，我们向股东支付的到期股息和类似的现金或实物分配(包括清算收益和股票股息)须缴纳瑞士联邦预扣税(Verrechnungssteuer)(“预扣税”)，目前的税率为35%(适用于应税分配的总额)。我们有义务从任何应税分配的总额中扣除预扣税，并在此类分配到期之日起30个日历日内向瑞士联邦税务局缴纳税款。然而，偿还股份面值和偿还任何符合资格的额外实收资本(出资储备(保留奥斯·卡皮塔林))不需要缴纳预扣税。预扣税也将适用于我们回购股份时的支付(超过各自的股本和已使用的股本储备)，(I)如果我们的股本在该回购(赎回股份)时减少，(Ii)如果回购的股份总数超过我们股本的10%，或(Iii)如果回购的股份在回购后六年内没有再出售。回售回购股票的六年期限暂停，只要股票被保留用于支付可转换债券、期权债券或员工股票期权计划下的义务(如果是员工股票期权计划，最长暂停时间为六年)。在回购应税股份的情况下，对回购价格与回购股份面值和回购时已缴回的合格额外实收资本之和之间的差额征收预扣税。

作为私人资产持有其股份的瑞士居民个人(“居民私人股东”)原则上有资格全额退还或抵免预扣税的所得税，如果他们在所得税申报单中适当地报告相关收入的话。此外，(I)出于纳税目的居住在瑞士的公司股东和个人股东，(Ii)非居住在瑞士的公司股东和个人股东，在每一种情况下，他们通过为纳税目的在瑞士设有固定营业地点的常设机构持有其股票，作为在瑞士进行的贸易或业务的一部分，以及(Iii)出于所得税目的，被归类为“专业证券交易商”的瑞士居民私人，除其他原因外，经常进行股票和其他证券的交易或杠杆投资(统称为，境内商业股东“)原则上有资格全额退还或抵免预扣税所得税，只要他们在其损益表或所得税申报表(视情况而定)中适当地报告相关收入。

股东如因税务目的并非居住于瑞士，且在有关课税年度内，并未在瑞士境内设有固定营业地点的常设机构从事贸易或业务，且因任何其他原因在瑞士无须缴纳公司或个人所得税(统称为“非居民股东”)，则可获退还预扣税款的全部或部分，前提是该收款人为税务目的而居住的国家与瑞士维持避免双重课税的双边条约(“税务条约”)，且符合该税务条约的其他条件。非居民股东应当意识到，申领条约福利的程序(以及获得退款所需的时间)可能因国而异。非居民股东应就股份的接收、所有权、购买、出售或其他处置以及申请退还预扣税的程序咨询自己的法律、财务或税务顾问。

信息的自动交换

税务资料自动交换计划是由经济合作暨发展组织牵头的一项全球性计划。它的目的是建立一个自动交换税务信息的通用标准，并增加税务透明度。

致力于实施或已经实施AEI的司法管辖区(如瑞士、欧盟成员国和全球许多其他司法管辖区)要求其申报金融机构根据各自当地实施法律确定其账户持有人和控制人(视情况而定)的纳税居住地(S)，如果是应报告账户，则向当地税务机关报告某些身份信息、账户信息和财务信息(包括账户余额和相关付款，如利息、股息、其他收入和毛收入)，然后当地税务机关将收到的信息与相关应报告司法管辖区的税务机关交换。

瑞士已生效或已签署并生效的AEI协定清单可在国际金融事务国家秘书处的网站上找到。

瑞士联邦印花税

根据发售计划及在发售过程中发行股份及出售股份，须缴交瑞士联邦证券发行印花税(发射abgabe)1%，由我们承担。

随后购买或出售我们的股票，无论是由常驻私人股东、国内商业股东或非常驻股东(二级市场交易)进行的，可能需要缴纳瑞士联邦证券转让印花税(乌姆萨扎巴加贝)现行税率最高可达0.15%，分别按购买价格或销售收益计算，条件是：(I)此类转让

通过或与瑞士或列支敦士登银行发生，或由瑞士联邦印花税税法定义的另一家瑞士证券交易商或在其参与下发生，且(Ii)不适用豁免。

瑞士联邦、州和社区个人所得税和企业所得税
 

非居民股东s

非居民股东无需就股息支付和类似分配缴纳任何瑞士联邦、州或社区所得税，因为他们仅仅持有我们的股票。出售股票的资本利得也适用于此。有关预扣税的后果，请参阅上文。

居民私人股东与境内商业股东

居民私人股东如收取股息及类似的现金或实物分派(包括上述清算收益及股票股息或应课税股份回购)，并不是偿还股份面值或合资格的额外实收资本，则须在其个人所得税报税表中申报该等收入，并须就相关税期的任何应纳税所得额缴纳瑞士联邦、州及社区所得税。此外，出于瑞士联邦个人所得税的目的，上述股息和类似的分配仅按联邦水平的70%征税(Teilbesteuerung)，如果投资额至少达到我们股本的10%。在州和社区一级也引入了类似的规定，但根据居住地的不同，规定可能会有所不同。

常驻私人股东在向第三方出售或以其他方式处置股份时变现的收益或亏损通常将是免税的私人资本收益或不可扣税的资本损失，视具体情况而定。

获得股息和类似现金或实物分派(包括清算收益和红股)的国内商业股东必须在相关纳税期间的损益表中确认该等支付，并就该期间累积的任何应纳税所得额(包括股息)缴纳瑞士联邦、州和社区个人所得税或公司所得税(视情况而定)。身为公司纳税人的国内商业股东可能有资格获得股息分配的参与减免(Beteiligungsabzug)，如果持有的股票市值至少为100万瑞士法郎，或至少占我们股本的10%，或分别有权获得至少10%的利润和准备金。

国内商业股东必须在各自课税期间的损益表中确认出售股份时实现的损益，并须就该课税期间的任何应纳税所得额(包括出售或以其他方式处置股份而实现的损益)缴纳瑞士联邦、州和社区个人所得税或公司所得税。对于属于个人纳税人的国内商业股东，出售股份所实现的收益按联邦水平(Teilbesteuerung)，如(I)该投资是与某一贸易或业务的经营有关而持有的，或符合选择业务资产的资格(格施哈夫茨弗莫尔根)根据瑞士税法，(Ii)出售的股份反映了公司股本中至少10%的权益，以及(Iii)持有至少一年。在州和社区一级也引入了类似的规定，但这些规定可能因居住地的不同而有所不同。身为公司纳税人的境内商业股东可能有权获得参与减免(Beteiligungsabzug)，如果在纳税期间出售的股份(I)反映了公司股本中至少10%的权益，或者如果出售的股份允许至少10%的利润和储备，以及(Ii)持有至少一年。参与宽免适用于出售收益与参与初始成本之间的差额(格斯提亨斯柯斯滕)，导致对以前的参与减记重新征税。

瑞士财产税和资本税

非居民股东
 

持有我们股票的非居民股东不需要缴纳州和社区的财富税或每年的资本税，因为他们仅仅持有这些股票。

居民私人股东与境内商业股东

居民私人股东被要求将其股票作为其私人财富的一部分进行报告，并须缴纳州和社区财富税。国内商业股东被要求将其股票报告为其定义的商业财富或应纳税资本的一部分，并须缴纳州和社区财富或年度资本税。

瑞士促进美国《外国账户税收遵从法案》的实施

瑞士与美国缔结了一项政府间协定，以促进《外国账户税收遵从法》的执行。该协议确保美国人在瑞士金融机构持有的账户在征得账户持有人同意的情况下或在行政援助范围内以团体请求的方式向美国税务机关披露。在没有得到同意的情况下，信息不会自动传输，而是会交换

仅在美国和瑞士之间的双重征税协定基础上的行政援助范围内。2014年10月8日，瑞士联邦委员会批准了一项授权，要求与美国进行谈判，将目前以直接通知为基础的制度改为将相关信息发送给瑞士联邦税务局，后者再向美国税务当局提供信息。

上面的讨论是对瑞士重要税收考虑因素的总结。它不包括可能对特定股东重要的所有税务事项。各股东应根据股东本身的情况，就税务后果向其本身的税务顾问征询意见。

持有者

截至2024年2月16日，我们约有17名普通股登记持有人。这一数字不包括其股份以街道名义持有的受益所有者。

分红

自成立以来，我们一直没有就我们的普通股支付任何现金股息，在可预见的未来也不会支付现金股息。

根据股权补偿计划获授权发行的证券

关于我们的股权薪酬计划的信息在此并入，以10-K表格形式的本年度报告第三部分第12项为参考。

项目6.保留

不适用。

项目7.管理层对以下问题的讨论和分析财务状况及经营业绩。

你应该阅读以下对我们的财务状况和经营结果的讨论和分析，以及我们的合并财务报表和本年度报告中其他地方以Form 10-K格式提供的相关说明。本讨论和分析中包含的或本Form 10-K年度报告中其他部分阐述的信息，包括有关我们业务和相关融资的计划和战略的信息，包括涉及风险和不确定因素的前瞻性陈述。由于许多因素的影响，包括本年度报告10-K表格中“风险因素”部分所列的因素，我们的实际结果可能与以下讨论和分析中包含的前瞻性陈述中描述或暗示的结果大不相同。

概述

我们是一家领先的基因编辑公司，专注于基于CRISPR/Cas9的疗法的开发。CRISPR/Cas9是一项革命性的基因编辑技术，即精确改变基因组DNA特定序列的过程。我们的目标是应用这项技术来干扰、删除、纠正和插入基因，以治疗遗传病，并设计先进的细胞疗法。我们以无与伦比的速度将这项技术从发现推进到批准的药物，最终以里程碑式的方式首次批准了基于CRISPR的疗法CASGEVY(exagamlobgene Autotemcel[Exacel])，2023年与我们在Vertex制药公司或Vertex的合作者。我们相信，我们的技术、研发能力和公认的执行能力相结合，可能使我们能够为患有罕见和常见疾病的患者创造一种全新的高效和潜在的根治疗法，目前的生物制药方法对这些患者的成功有限。

使用CRISPR/CAS9进行基因编辑是由我们的科学创始人之一Emmanuelle Charpentier博士共同发明的，他是位于德国柏林的马克斯·普朗克病原体科学单位的代理和创始人董事。Charpentier博士和她的合作者发表了一项工作，阐明了CRISPR/Cas9的关键组成部分Cas9核酸内切酶可以被编程在特定位置切割双链DNA的机制。查彭蒂埃博士和她的合作者，加州大学伯克利分校的詹妮弗·杜德纳博士，因他们的开创性工作分享了2020年的诺贝尔化学奖。我们从Charpentier博士那里获得了包括CRISPR/CAS9和相关技术在内的知识产权的独家权利，并通过我们自己的研究和额外的许可内努力，继续加强我们的知识产权，进一步巩固我们在基因编辑疗法方面的领先地位。

我们已经建立了一系列治疗计划，涵盖四个核心特许经营权：

根据方案的不同，我们要么采取体外方法，即在给患者注射之前编辑人体外的细胞，要么采取体内编辑方法，将基于CRISPR的治疗药物直接输送到人体内的靶细胞。此外，我们继续在我们的平台上创新，开发能够实现新疗法的下一代技术。通过这些努力，我们的目标是充分释放CRISPR/Cas9的潜力，创造能够改变患者生活的药物。

我们的使命是为严重的人类疾病创造变革性的基于基因的药物。我们相信，我们的创新研究、翻译专业知识和临床开发经验使我们在基于CRISPR的疗法开发方面处于领先地位。

血红蛋白病

CASGEVY是一种非病毒，离体CRISPR/Cas9基因编辑细胞疗法，其中患者自己的造血干和祖细胞在红系特异性增强子区域进行编辑BCL11A基因通过精确的双链断裂。这项编辑的结果是在红细胞中产生高水平的胎儿血红蛋白，这可以弥补SCD和TDT患者成人血红蛋白的缺陷。CASGEVY是我们与Vertex制药公司或Vertex的战略合作伙伴关系中出现的第一种疗法，根据我们与Vertex及其某些附属公司之间的联合开发和商业化协议正在推进。

2023年，CASGEVY成为世界上第一个获得批准的基于CRISPR的基因编辑疗法。到目前为止，CASGEVY已在美国、欧洲、英国、沙特阿拉伯和巴林获得批准，用于治疗符合条件的12岁及以上的SCD或TDT患者。到目前为止公布的疗效数据支持这种疗法作为一种潜在的一次性功能性治愈严重SCD和TDT的方法。

免疫肿瘤学与自身免疫

我们相信CRISPR/CAS9有潜力创造下一代CAR T细胞疗法，与目前的自体疗法相比，这种疗法可能具有更好的产品概况，并允许更广泛的患者接触。我们正在推进几个针对肿瘤学和/或自身免疫适应症的细胞治疗计划，包括两个下一代同种异体CAR T计划，靶向CD19的CTX112和靶向CD70的CTX131。这些候选产品包含两种新的基因编辑--Regnase-1的敲除和转化生长因子-β受体2(TGFBR2)的敲除--旨在增强CAR T的效力和减少CAR T的消耗。来自正在进行的CTX112和CTX131临床试验的新兴药理学数据，包括药代动力学，表明与我们没有整合这些编辑的第一代候选基因相比，新的效力基因编辑导致患者的CAR T细胞扩张率和功能持久性显著提高。此外，下一代候选产品表现出更强的制造稳定性，每批生产的CAR T细胞数量更高、更一致。我们正在生产CTX112和CTX131用于临床试验，在我们的内部GMP制造工厂。

CTX112正在进行一项临床试验，旨在评估该候选药物在患有复发或难治性CD19阳性B细胞恶性肿瘤的成年患者中的安全性和有效性，这些患者至少接受过两种先前的治疗。此外，我们计划在2024年上半年启动CTX112治疗系统性红斑狼疮的临床试验，未来有可能扩大到更多的自身免疫适应症。CTX131正在进行一项临床试验，旨在评估该候选药物在患有复发或难治性实体肿瘤的成年患者中的安全性和有效性。此外，我们计划将CTX131的试验扩大到血液系统恶性肿瘤，包括T细胞和B细胞肿瘤。

在生活中

我们的体内基因编辑战略的重点是基因破坏和全基因纠正--这两项技术需要解决绝大多数最普遍的严重单基因疾病以及许多常见疾病。我们已经建立了领先的平台体内并正在迅速推进一系列广泛的体内程序。我们的第一次体内这些计划以肝脏为目标，利用经过验证的LNP递送技术，旨在治疗我们可以通过安全地干扰与众所周知的遗传关联的基因而产生强大治疗效果的疾病。例如，我们的前两个体内CTX310和CTX320计划旨在通过分别干扰有效的靶点Angptl3和Lp(A)来解决心血管疾病。我们已经启动了CTX310和CTX320的第一阶段临床试验。在CTX310和CTX320的基础上，我们有许多早期调查体内利用肝脏中的基因破坏治疗罕见和常见疾病的计划。此外，我们还有专注于肝脏基因校正的项目，包括利用我们CRISPR-X研究团队开发的技术的项目。最后，我们正在寻求更多的输送技术，包括纳米颗粒技术和AAV载体的进一步进步，以便将其输送到肝脏以外的组织，包括造血干细胞。

1型糖尿病

我们正在推进一系列项目，重点是开发用于治疗T1D的基因编辑干细胞衍生疗法。我们相信，我们的基因编辑能力有可能使贝塔细胞替代产品成为候选产品，该产品可能会为患者带来持久的好处，而不需要长期的免疫抑制。我们有三个并行的努力来实现这一目标。首先，我们最先进的候选产品CTX211是一种同种异体、基因编辑、免疫低下的干细胞衍生产品候选产品，该设备植入患者体内，旨在以葡萄糖依赖的方式产生胰岛素。该程序以前称为VCTX211，源于我们与Vertex的子公司ViaCyte，Inc.的合作，并通过将我们的基因编辑技术应用于ViaCyte的专有干细胞能力而开发。CTX211正在进行1/2期临床试验，旨在评估CTX211在成人T1D患者中的安全性、耐受性和有效性。其次，我们的研究工作集中在无设备的β细胞替代方法上，该方法由来自编辑的干细胞的未被包裹的β细胞组成。第三，我们已经向Vertex授予了我们的某些CRISPR/Cas9知识产权的非独家许可，以加速Vertex针对T1D的低免疫细胞疗法的开发，我们在2023年收到了1.7亿美元的预付款和里程碑付款，并仍有资格获得额外的研发里程碑和未来产品的版税。

CRISPR-X

虽然我们目前的项目组合取得了重大进展，但我们认识到，我们需要继续创新，以释放基因编辑的全部力量，并为更多患者带来潜在的变革性疗法。我们有一个专门的早期研究团队，名为CRISPR-X，专注于创新下一代编辑模式。CRISPR-X正在开发能够在不需要同源定向修复或DNA病毒传递的情况下进行全基因校正和插入的技术，例如全RNA基因校正、DNA的非病毒传递和新的基因插入技术。

制造业

细胞和基因疗法的制造工艺很复杂，需要为每个项目和疗法定制系统、设备、设施和专业知识。由于高质量制造以及生产时机和技术的控制至关重要，我们正在建立内部制造能力，并建立了自己的细胞治疗制造设施，以支持我们的多方面战略，即通过变革性的基因药物为患有严重疾病的患者开发治疗和治疗方法。我们在马萨诸塞州弗雷明翰拥有一个约50,000平方英尺的制造工厂，用于临床和商业生产我们的候选产品及其某些组件，以满足我们的某些计划。我们在该工厂的运营符合当前的良好制造规范(CGMP)，并于2023年开始在该工厂生产CTX112和CTX131，用于这些候选产品的临床试验。

除了利用我们的内部制造设施外，我们预计将继续依赖通过在美国和海外的合同制造组织关系实现的外部制造能力。我们已经与第三方供应商达成了某些制造和供应安排，以支持我们候选产品及其零部件的生产。我们计划继续依靠合格的第三方组织来生产或加工散装化合物、配方化合物、病毒载体或工程细胞，以支持IND活动和早期临床试验。

伙伴关系

考虑到CRISPR/CAS9的众多潜在治疗应用，我们进行了战略性合作，以扩大我们可以追求的适应症，并通过获得特定技术和/或疾病领域的专业知识来加快项目的实施。有关其中某些伙伴关系的更多信息，请参阅“业务-战略伙伴关系和协作.”

顶点。我们于2015年与Vertex建立了初步合作协议，专注于TDT、SCD、囊性纤维化和选择其他适应症。2017年12月，我们与Vertex签订了一项联合开发和商业化协议，根据该协议，除其他事项外，我们将共同开发和共同商业化TDT和SCD的CASGEVY。2021年4月，我们和Vertex修改并重申了我们现有的联合开发和商业化协议，根据该协议，

在其他方面，我们将继续与Vertex合作开发用于TDT和SCD的CASGEVY并将其商业化。2019年6月，我们还与Vertex签订了战略合作和许可协议，以开发和商业化治疗Duchenne肌营养不良症(DMD)和强直性肌营养不良1型(DM1)的产品。2023年3月，我们与Vertex签订了一项非独家许可协议，Vertex将我们的基因编辑技术用于糖尿病。

ViaCyte。2018年9月，我们与ViaCyte签署了一项研究与合作协议，以寻求用于治疗糖尿病的基因编辑异基因干细胞疗法的发现、开发和商业化。2021年7月，我们与ViaCyte或ViaCyte JDCA签订了联合开发和商业化协议。关于加入ViaCyte JDCA，我们与ViaCyte现有的研究合作协议根据其条款到期。2022年第三季度，Vertex宣布已收购ViaCyte和ViaCyte协作场的权利，并于2023年3月签署了ViaCyte JDCA修正案，根据修正案，我们调整了各方在该修正案下的某些权利和义务。2023年12月，ViaCyte选择退出与我们的合作，共同开发用于治疗糖尿病的基因编辑干细胞疗法，并将其共同商业化。根据选择退出条款，一旦选择退出完成，正在进行的协作资产将由我们全资拥有，并对未来欠ViaCyte的销售收取版税。选择退出于2024年2月初生效。ViaCyte的合作资产包括CTX211(以前的VCTX211)，这是一种移植到患者体内的设备中的同种异体、基因编辑、免疫力低下的干细胞衍生产品，旨在以葡萄糖依赖的方式产生胰岛素。我们正在继续推进CTX211治疗T1D的一期临床试验。

拜耳。我们于2019年第四季度与拜耳达成了一项期权协议，根据该协议，拜耳有权在特定时间段内共同开发和共同商业化我们为诊断、治疗或预防某些自身免疫性疾病、眼疾或血友病A而预先提供的两种产品，或者在某些情况下独家许可此类可选产品。

其他合作伙伴关系。我们已经签订了一些额外的合作和许可协议，以支持和补充我们的造血干细胞、免疫肿瘤学和自身免疫，体内以及T1D计划和平台，包括与以下公司达成的协议：Nkarta，Inc.开发和商业化利用捐赠者衍生的、经过基因编辑的CAR-NK细胞的产品；Capsida BioTreateutics，Inc.开发体内通过工程AAV载体提供的基因编辑疗法；罗斯韦尔公园综合癌症中心针对新靶点推进基因编辑的自体CAR T计划；MaxCyte，Inc.离体为我们的血红蛋白病和免疫肿瘤学项目提供服务；CureVac AG针对某些特定的基因结构和制造进行优化体内与KSQ Treateutics，Inc.就我们的同种异体免疫肿瘤学计划的知识产权进行了磋商。

财务概述

自2013年10月成立以来，我们将几乎所有的资源投入到我们的研究和开发工作中，承担药物发现和临床前开发活动，建立和保护我们的知识产权，建立内部制造能力，组织和配备我们的公司，业务规划，筹集资金，并为这些业务提供一般和行政支持。到目前为止，我们主要通过私募我们的优先股、发行普通股、可转换贷款以及与我们与战略合作伙伴的某些合作协议相关的付款来为我们的运营提供资金。

虽然由于与Vertex合作的预付款，我们在前几年处于净收益状况，但我们有反复亏损的历史，预计在可预见的未来将继续蒙受亏损。我们的净亏损可能会在每个季度和每年都有很大的波动。我们预计，随着我们继续目前的研究计划和开发活动；寻求确定更多的研究计划和更多的候选产品；进行支持临床前研究的初始药物应用并为我们的候选产品启动临床试验；为我们确定和开发的任何其他候选产品启动临床前测试和临床试验；维护、捍卫、保护和扩大我们的知识产权；进一步开发我们的基因编辑平台；聘用更多的研究、临床和科学人员；与此类人员增长相关的设施成本；建立内部制造能力和基础设施；以及与上市公司运营相关的额外成本，我们预计我们的费用将会增加。

收入确认

到目前为止，我们还没有从产品销售中获得任何收入。截至以下年度 2023年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日，我们分别确认了3.7亿美元、40万美元和9.131亿美元的协作收入，这主要与我们与Vertex的协作协议有关。

在截至2023年、2022年和2021年12月31日的年度中，我们分别创造了120万美元、80万美元和190万美元的赠款收入，这些收入与与非营利性实体的某些合同有关。

有关我们的收入确认政策的更多信息，请参阅本年度报告Form 10-K中包括的经审计综合财务报表附注2和附注8。

研发费用

研发费用主要包括我们的研究活动产生的成本，包括我们的产品发现努力和我们的候选产品开发，其中包括：

我们的外部研发费用支持我们的各种临床前和临床计划，因此我们不会进一步细分外部研发费用。我们的内部研发支出包括工资和福利支出、设施支出以及为支持整体研发活动而产生的其他间接研发支出，因此不会分配到特定的开发阶段或治疗领域。研究和开发成本在发生时计入费用。未来收到的研发商品或服务的不可退还的预付款将延期并资本化。资本化金额在相关货物交付或提供服务时计入费用。目前，我们无法合理地估计或知道完成我们可能确定和开发的任何候选产品所需的努力的性质、时间或估计成本。这是由于与开发此类候选产品相关的许多风险和不确定性，包括以下方面的不确定性：

在任何候选产品的开发或随后我们可能成功开发的任何候选产品的商业化方面，这些变量中的任何一个的结果的变化都可能显著改变与该候选产品开发相关的成本、时机和生存能力。

研发活动是我们商业模式的核心。我们预计，在可预见的未来，随着我们当前开发项目的进展、新项目的增加以及我们继续准备监管申报文件，我们的研发成本将会增加。这些增加可能包括与实施和扩大临床试验地点相关的成本，以及当前和未来临床试验的相关患者登记、监测、计划管理和制造费用。

一般和行政费用

一般和行政费用主要包括与雇员有关的费用，包括行政、财务、会计、业务发展和人力资源职能人员的薪金、福利和基于公平的薪酬。其他重大成本包括研发费用中未包括的设施成本、与专利和公司事务有关的法律费用以及会计和咨询服务费用。

我们预计将继续产生与我们规模和发展阶段的研发公司的一般和行政职能一致的一般和行政费用，未来可能会增加，以支持继续

研发活动，以及我们候选产品的潜在商业化。此外，我们预计与与我们的某些许可内知识产权相关的第三方专利相关费用的报销相关的持续费用。

协作费用，净额

协作费用净额包括与我们与Vertex合作下的CASGEVY计划相关的运营费用。根据修订后的A&R Vertex JDCA，我们有权在截至2022年、2023年和2024年12月31日的年度内，推迟我们在CASGEVY计划中超过1.103亿美元的指定成本部分。2023年的1.103亿美元不包括我们从Vertex与第三方之间的许可协议产生的某些成本中应占的金额，我们同意在A&R Vertex JDCA修正案1中规定并在本年度报告中包括的合并财务报表附注8中进一步描述的事件发生时向Vertex支付这些费用。我们行使了我们的选择权，将CASGEVY计划在2022年和2023年发生的指定成本中超过上述金额的部分推迟。任何递延金额只能支付给Vertex，作为对CASGEVY计划未来盈利能力的抵消，并且应支付金额的上限为每年指定的最高金额。

其他收入(净额)

其他收入主要包括从投资中获得的利息收入。

关键会计政策与重大判断和估计

对我们财务状况和经营结果的讨论和分析是以我们的财务报表为基础的，这些报表是我们按照美国公认会计原则编制的。我们认为，几项会计政策对于了解我们的历史和未来业绩非常重要。我们将这些政策称为关键，因为这些特定领域通常要求我们在作出估计时对不确定的事项作出判断和估计，而本可以使用不同的估计--这些估计也是合理的。在持续的基础上，我们评估我们的估计和判断，包括下面更详细描述的那些。吾等根据过往经验及我们认为在当时情况下合理的其他特定市场或其他相关假设作出估计，其结果构成对资产及负债的账面价值作出判断的基础，而该等资产及负债的账面价值并非从其他来源轻易可见。在不同的假设或条件下，实际结果可能与这些估计值不同。

虽然我们的重要会计政策在本年度报告10-K表格中其他地方的财务报表附注中有更详细的描述，但我们认为以下会计政策对于帮助您充分了解和评估我们的财务状况和运营结果是最关键的。

收入

会计准则编码主题606，与客户签订合同的收入或ASC 606，适用于与客户的所有合同，但属于其他标准范围内的合同除外，如租赁和协作安排。为了确定实体确定在ASC 606范围内的安排的收入确认，该实体执行以下五个步骤：

1)确定与客户的合同

当(I)我们与客户订立可强制执行的合同，该合同规定了每一方对要转让的商品或服务的权利并确定了相关的支付条款，(Ii)合同具有商业实质，以及(Iii)我们根据客户的意图和支付承诺的对价的能力确定可能收取所转让的商品和服务的几乎所有对价时，与客户的合同就存在。

2)确定合同中的履约义务

合同中承诺的履约义务是根据将转让给客户的货物和服务确定的，这些货物和服务都能够是不同的，客户可以单独或与其他可用资源一起从货物或服务中受益，并且在合同上下文中是不同的，因此货物或服务的转让可以与合同中的其他承诺分开识别。如果一份合同包括多个承诺的货物和服务，我们必须运用判断来确定承诺的货物和服务是否能够在合同的上下文中区分开来。如果不符合这些标准，承诺的货物和服务将作为综合履约义务入账。

3)确定成交价

交易价格是根据我们将有权获得的对价确定的，以换取将商品和服务转移给客户。在交易价格包括可变对价的范围内，如研究、开发、监管和商业里程碑，我们确定我们是否有可能收到这样的金额，并且不存在

显著的收入逆转。当我们不能得出结论认为有可能收到此类金额时，我们限制相关变量对价，从而将其排除在交易对价之外。在确定交易对价中受限制的部分时，我们考虑了相关研究、开发、监管和商业里程碑将在给定研究和临床开发的性质以及基本计划的阶段的情况下实现的可能性和不确定性。这项评估是在每个报告期进行的。在进行这项评估时，我们考虑了可获得的内部和外部信息，包括来自行业出版物的信息和其他相关因素。变动对价限制的变化可能会对当期确认的收入数额产生实质性影响。

4)将交易对价分配给合同中的履行义务

如果合同包含单一履行义务，则将整个交易对价分配给该单一履行义务。包含多项履约义务的合同要求在相对独立的销售价格基础上将交易对价分配给每项履约义务，除非交易对价是可变的，并且符合完全分配给一项履约义务或构成一项单一履约义务一部分的不同服务的标准。将收到的对价根据相对独立的销售价格在单独的履约义务之间分配。在确定这些估计的独立销售价格时，我们会做出许多重要判断，包括对于许可证，管理层对每个协作开发计划的概率加权预计贴现现金流的假设。估计的独立销售价格对假设的变化很敏感，例如科学成功的概率、贴现率和构成预测现金流基础的某些假设。在制定这些假设时，管理层考虑了可用的内部和外部信息，包括来自同一行业内其他准则公司的信息和其他相关因素。这些假设的改变可能会对交易对价在履约义务中的分配以及确认收入的金额和时间产生重大影响。

5)当我们履行履行义务时确认收入

我们根据履行义务的性质，随时间或在某个时间点履行履行义务。如果客户同时收取和消费实体业绩所提供的利益，实体业绩在创建或增强资产时创建或增强客户控制的资产，或实体业绩没有创建可替代实体用途的资产，且实体具有可强制执行的支付迄今完成的业绩的权利，则收入将随着时间的推移确认。如果实体在一段时间内没有履行履行义务，则在某个时间点通过将承诺的货物或服务的控制权转移给客户来履行相关的履行义务。

协作安排

我们根据ASC 808记录代表联合运营活动的协作协议的元素，协作安排，或ASC 808。因此，代表双方都是积极参与者的活动，以及双方都面临取决于活动的商业成功的重大风险和回报的合作协议的要素，被记录为合作安排。

我们评估与合作协议相关的商业活动的恰当呈现以及fit和损失分担。ASC 808规定，当合作安排的当事人之间的付款不在其他权威会计文献的范围内时，损益表的分类应基于该安排的性质、其业务运作的性质以及该安排的合同条款。如果这些付款不在其他权威会计文献的范围内，则这些付款的损益表分类应基于与权威会计文献的类比，或者如果没有适当的类比，则应基于合理、合理和一致适用的会计政策选择。

应计研究与开发费用

作为编制财务报表过程的一部分，我们需要估计我们的应计费用。这一过程包括审查未结合同和采购订单，与我们的人员沟通，以确定代表我们执行的服务，并在我们尚未收到发票或以其他方式通知实际成本时，估计所执行的服务水平和服务产生的相关成本。我们的大多数服务提供商每月都会为我们提供的服务或在达到合同里程碑时向我们开出欠款发票。我们根据我们当时所知的事实和情况，在财务报表中对截至每个资产负债表日期的应计费用进行估计。估计应计研究和开发费用的例子包括支付给下列人员的费用：

我们根据与代表我们进行和管理临床研究的多个CRO签订的合同，对我们收到的服务和花费的努力进行估计，从而产生与临床研究相关的费用。这些协议的财务条款有待谈判，不同的合同各不相同，可能导致付款不均衡。在某些情况下，向我们的供应商支付的费用可能会超过所提供的服务水平，从而导致预付临床费用。根据其中一些合同支付的费用取决于受试者的成功注册和临床研究里程碑的完成等因素。在应计服务费时，我们估计将提供服务的时间段和每段时间内的工作支出水平，并进行相应调整。

基于股权的薪酬

我们的基于股票的薪酬计划授予包括股票期权、限制性股票单位和限制性股票奖励在内的奖励。补助金授予雇员和非雇员，包括董事。

我们根据ASC主题718对基于股票的薪酬奖励进行核算，薪酬--股票薪酬，或ASC 718。ASC 718要求向员工和非员工董事支付的所有基于股票的付款，包括授予员工股票期权和限制性股票单位以及对现有股票期权的修改，都必须根据其公允价值在综合经营报表和全面亏损中确认。我们使用布莱克-斯科尔斯期权定价模型来确定授予的期权的公允价值。

我们在没收发生时对其进行核算，而不是在赠与时估计没收，并在随后的期间修订这些估计，如果实际没收不同于其估计的话。在财务报表中确认的以股票为基础的薪酬支出是基于预期能够满足业绩或服务条件的奖励。

我们的基于股票的奖励受服务或基于业绩的授予条件的约束。与以服务为基础归属条件的雇员、董事及非雇员所获奖励有关的补偿开支，按授予日期按授予相关服务期间(一般为归属期限)的公允价值按直线基准确认。在有可能达到绩效条件的情况下，与奖励绩效归属条件的员工相关的薪酬支出根据授予日期在必要服务期间的公允价值进行确认，采用加速归属法。

我们根据奖励的公允价值，在奖励的相关服务期内，以直线为基础，向员工支出限制性股票单位奖励。

我们使用布莱克-斯科尔斯期权定价模型估计我们对员工、董事和非员工的期权奖励的公允价值，该模型要求输入主观假设，包括(I)预期股价波动，(Ii)预期奖励期限的计算，(Iii)无风险利率和(Iv)预期股息。在2023年，我们改变了对波动率估计的计算，从使用公司数据以及同行公司数据的混合，改为使用公司上市股票的历史波动性作为年内授予的奖励。在以前的期间，预期波动率是根据公司报告的波动率数据和具有代表性的上市公司集团的历史数据(可获得历史信息)的混合计算得出的。对于这些分析，本公司选择了具有与其自身类似特征的公司，包括企业价值、风险概况、在行业中的地位，以及具有足以满足基于股票的奖励的预期寿命的历史股价信息。本公司使用计算的股票奖励预期期限的等值期间的每日收盘价计算历史波动率数据。我们使用“简化”方法估计了员工股票期权的预期期限，即由于缺乏足够的历史数据，预期期限等于期权的归属期限和原始合同期限的算术平均值。期权预期期限内的无风险利率以到期日与相关奖励的预期期限相称的美国国债为基础。我们从未支付过红利，也不希望在可预见的未来支付红利。

近期会计公告

有关近期会计声明的讨论，请参阅本年度报告中包含的综合财务报表附注2的表格10-K。

经营成果

以下是对运营结果的组成部分的讨论。本节一般讨论2023年和2022年的项目以及2023年和2022年之间的同比比较。关于2021年的讨论以及2022年和2021年之间的同比比较，如果不包括在本10-K年报中，可以在我们于2023年2月21日提交给美国证券交易委员会的截至2022年12月31日的财年10-K年报的第二部分，第七项中找到。

截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度比较

下表汇总了我们在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度的业务结果，以及这些项目的美元变化：