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美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

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表格10-K

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(标记一)

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截至本财政年度止12月31日, 2023

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交易期间由_

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委托文件编号：001-36860

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IOVANCE生物治疗公司

(注册人的确切姓名载于其章程)

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(650) 260-7120

(注册人的电话号码，包括区号)

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根据该法第12(B)节登记的证券：

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根据该法第12(G)节登记的证券：

无

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如果注册人是证券法规则405中定义的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是  ⌧*不是。◻

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用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13节或第15(D)节提交报告。是◻  不是  ⌧

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用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13条或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内是否符合此类提交要求。是  ⌧*不是。◻

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用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T法规第405条要求提交和张贴的所有互动数据文件。是  ⌧*不是。◻

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用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

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如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。◻

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用复选标记表示注册人是否已提交其管理层的报告和证明’S根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国法典》第15编第7262(B)节)第404(B)条对其编制或出具审计报告的注册会计师事务所的财务报告内部控制有效性的评估。☒

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如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用复选标记表示登记人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。☐

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用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何执行人员在相关恢复期间根据第240.10D-1(B)条收到的基于激励的补偿进行恢复分析。¨

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用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。是☐*不是。☒

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根据该法第12(B)款登记的证券：

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2023年6月30日，即注册人最近完成的第二财政季度的最后一个营业日，非关联公司持有的注册人普通股的总市值约为$1.4亿董事和执行官以及任何10%或以上的股东及其各自的关联公司持有的普通股股份不包括在此计算中，因为这些股东可能被视为注册人的“关联公司”。这不一定决定其他目的的附属地位。截至2024年2月22日， 279,307,043注册人已发行普通股的股份。

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引用成立为法团的文件

注册人的代理声明的部分与注册人的2024年股东年会（“代理声明”）根据条例14 A提交给证券交易委员会，不迟于注册人的财政年度结束后120天，通过引用并入表格10-K的本年度报告的第三部分。除本表格10-K年度报告中通过引用特别纳入的信息外，代理声明不被视为本表格10-K年度报告的一部分。

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前瞻性陈述和市场数据

这份Form 10-K年度报告包含前瞻性陈述，这些陈述基于管理层的信念和假设以及管理层目前可获得的信息。本报告中除有关历史事实的陈述外的所有陈述均为前瞻性陈述。在某些情况下，您可以通过以下词语来识别前瞻性陈述：“可能”、“将”、“可能”、“可能”、“应该”、“预期”、“打算”、“计划”、“预期”、“相信”、“估计”、“预测”、“项目”、“目标”、“潜力”、“继续”、“正在进行”、“目标”、““预测”、“指引”、“展望”或这些术语的否定或其他类似表述，尽管并不是所有前瞻性表述都包含这些词语。

这些表述涉及风险、不确定因素和其他因素，可能导致实际结果、活动水平、业绩或成就与这些前瞻性表述明示或暗示的信息大不相同。尽管我们认为本报告中的每一项前瞻性陈述都有合理的依据，但我们提醒您，这些陈述是基于我们目前已知的事实和因素以及我们对未来的预测，而我们不能确定这些事实和因素。本年度报告中关于Form 10-K的前瞻性陈述包括但不限于以下陈述：

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由于我们业务中固有的风险和不确定性，实际结果可能与本10-K表格年度报告中陈述的结果不同，包括但不限于：FDA可能不同意我们对其临床试验结果的解释；与FDA的后续发展可能与已完成的FDA会议不一致；正在进行的第二阶段和第三阶段临床试验的初步临床结果，包括疗效和安全性结果，可能不会反映在这些临床试验的最终分析中，包括这些临床试验中的新队列；我们正在进行的临床试验中获得的结果，例如本10-K年度报告中提到的研究和临床试验，可能不代表在未来的临床试验中获得的结果或对产品批准的支持；监管机构可能会推迟FDA或其他监管机构批准我们的候选产品的时间，或对我们的候选产品采取其他行动，具体地说，我们对FDA相互作用的描述受FDA的解释以及FDA要求新的或更多信息的权限的影响；我们可能无法获得或维持FDA或其他监管机构对其候选产品的批准；我们有能力满足与我们的临床计划和注册计划相关的FDA或其他监管机构的要求，这些要求包括但不限于临床和安全要求以及制造和控制要求；与我们加速的FDA审查指定相关的风险；我们获得和维护与我们的产品流水线相关的知识产权的能力；以及市场对我们的候选产品的接受程度和付款人可能报销的金额(如果获得批准)。

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我们提醒您，上述风险、不确定性和其他因素可能不包含对您重要的所有风险、不确定性和其他因素。此外，我们不能保证未来的结果、活动水平、绩效或成就。我们在本Form 10-K年度报告中所作的任何前瞻性陈述仅限于本Form 10-K年度报告的日期或截止日期。除非法律另有要求，否则我们没有义务在本年度报告发布之日之后公开更新任何前瞻性陈述，无论是由于新信息、未来事件还是其他原因。

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除文意另有所指外，在本报告中，术语“Iovance”、“公司”、“我们”、“我们”和“我们”是指Iovance BioTreateutics，Inc.。

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第I部分

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第一项：商业银行、商业银行、商业银行

概述

我们是一家商业阶段的生物制药公司，通过利用人类免疫系统的能力识别和摧毁不同的癌细胞，采用针对每个患者的个性化治疗方法，开创了一种治疗癌症的变革性方法。我们的使命是成为为实体瘤患者创新、开发和提供肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)细胞疗法的全球领先者。随着我们的生物制品许可证申请最近获得批准，我们正在执行在美国推出的amagvi™(Lifileucel)，这是我们的自体TIL细胞治疗平台中的第一个产品，同时也在营销Proil^®安塔维™治疗方案中使用的一种白介素2或白介素2产品(Aldesil)。AMTAGVI™是一种肿瘤衍生的自体T细胞免疫疗法，用于治疗先前使用PD-1封闭抗体治疗的无法切除或转移性黑色素瘤的成人患者，如果BRAF V600突变呈阳性，则使用BRAF抑制剂加或不加MEK抑制剂。这一指征在基于总体响应率(ORR)终点的加速审批下获得批准。这一适应症的持续批准可能取决于未来验证性试验中对临床益处的验证和描述。Amagvi™是第一种也是唯一一种一次性、个性化的T细胞疗法，获得了FDA对实体瘤癌症的批准。安塔格维™与白介素原^®是一种治疗方案的一部分，该方案还包括淋巴枯竭。

Iovance是在TIL细胞疗法的承诺基础上成立的，此前在包括国家癌症研究所(NCI)在内的学术中心的单中心临床试验中证明了这一点。我们的多中心试验、新颖的TIL产品、制造工艺、设备和生物分析平台已将TIL细胞疗法转变为一种商业上可行的治疗方法，更多的癌症患者可以获得这种疗法。

我们使用集中化、可扩展和专有的22天制造流程来生产AMTAGVI™和我们正在研究的TIL细胞疗法，该工艺可使每个患者特有的多克隆T细胞恢复活力并增殖到数十亿细胞，并产生冷冻保存的个性化治疗。

我们的开发管道包括在实体瘤癌症的其他治疗环境中进行TIL细胞疗法的多中心试验。我们正在研究TIL单一疗法用于既往接受过标准治疗的晚期疾病患者，以及TIL与标准治疗的组合，以潜在地改善疾病早期患者的结局。这些试验包括两项正在进行的注册试验，以支持我们的TIL细胞疗法在一线晚期乳腺癌患者中的补充BLA或sBLA。

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黑色素瘤和晚期非小细胞肺癌的标准护理化学免疫疗法。我们还在开发使用TIL的下一代疗法，例如基因修饰的TIL细胞疗法。

企业战略

成为创新、开发和提供TIL细胞疗法的全球领导者

我们的使命是成为实体瘤癌症患者创新、开发和提供TIL细胞疗法的全球领导者。我们正在开创这种变革性的方法，通过利用人类免疫系统识别和破坏每个患者体内不同癌细胞的能力来治愈癌症。通过在美国推出Amtagvi™和推进我们的产品线，我们致力于在开发TIL细胞疗法和优化TIL治疗方案方面不断创新，从而延长和改善癌症患者的生命。

成功地将我们的主导产品商业化 Amtagvi™用于抗PD-1后晚期黑色素瘤的治疗
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我们的首要任务是Amtagvi的商业化^TM在美国用于治疗抗PD-1后晚期黑色素瘤患者，我们于2024年2月16日获得FDA批准。我们拥有经验丰富的营销、付款人准入和分销团队，以及在肿瘤学和细胞治疗领域拥有丰富经验的销售队伍。我们的医疗事务团队也在现场教育关键意见领袖，或KOL，关于Amtagvi™和TIL细胞疗法，以及介绍和发表我们的临床结果。我们现场团队中超过一半的成员具有细胞治疗经验。

我们Amtagvi™发布工作的四个主要领域包括：

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为商业生产做好准备，以满足预测的需求

我们是第一家获得FDA批准的TIL细胞治疗产品的公司。我们相信，我们是美国唯一一家拥有集中化、可扩展且商业上可行的TIL制造流程的公司。迄今为止，已有700多名患者接受了Iovance TIL细胞治疗产品的治疗，该产品采用我们的专有工艺制造，适用于多种适应症。Iovance TIL细胞疗法在我们的制造工厂Iovance细胞疗法中心或 iCTC和合同制造组织（CMO）。

我们正在建设每年治疗数千名癌症患者的能力iCTC，这是第一个集中式和可扩展的当前良好制造规范，或cGMP，专门用于生产TIL的制造设施。位于宾夕法尼亚州费城，面积13.6万平方英尺iCTC也是现有的最大的细胞治疗制造设施之一。在以下位置进一步扩展i反恐委员会正在进行中，这将大大提高这一能力。距离最近的地方i多个机场的CTC促进了TIL细胞疗法向治疗中心的交付，iCTC预计将涵盖北美和欧洲TIL细胞疗法的物流和交付。拥有自己的设施使我们能够控制制造能力和产品质量，管理供应和交付方面的物流，实施工艺改进，并实现我们可能开发和商业化的TIL细胞疗法的潜在成本效益。我们还在探索未来的TIL制造工艺，以及下一代治疗和技术，这可能会进一步简化开发时间表和成本。这个iCTC具有灵活的设计，允许在现有的外壳空间内进行未来的扩展，并可以选择在相邻的地块上进行建设，以支持未来的增长和容量需求。他说：

2018年，我们开始使用我们的第二代TIL制造工艺，在生产冷冻保存TIL产品的同时，将TIL制造时间减少到22天。第二代工艺用于生产安达维^TM：对于支持FDA批准的临床试验，我们正在进行的大多数临床试验使用第二代流程。

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安塔格维^TM已被批准用于商业生产iCTC。此外，我们的CMO获得批准增加产能，以补充我们的内部制造。我们计划认真管理我们的成本结构，降低生产我们产品的长期成本。相关协议的详细信息见本年度报告Form 10-K中的TIL细胞疗法的研究、开发、制造和许可协议部分。

美国推出首个治疗晚期黑色素瘤的TIL细胞疗法

安塔维™。

2024年2月16日，美国食品和药物管理局批准Amagvi™(Lifileucel)用于治疗成人黑色素瘤患者，这些患者以前使用PD-1封闭抗体治疗过无法切除或转移的黑色素瘤，如果BRAF V600突变阳性，则使用BRAF抑制剂加或不加MEK抑制剂。批准是基于C-144-01临床试验的安全性和有效性结果。C-144-01临床试验是一项全球性的多中心试验，研究安塔维™在晚期黑色素瘤患者中的应用，这些患者以前接受过PD-1抗疗法和靶向治疗，如果适用的话。Amagvi™表现出深刻而持久的反应。初步疗效分析集包括来自第4队列的73名患者，他们从经批准的生产设施获得推荐的安塔维™剂量。在73名患者中，31.5%的患者达到了实体肿瘤反应评估标准(RECIST 1.1)的客观反应，在18.6个月的随访中，中位反应持续时间未达到；43.5%的反应持续时间超过12个月。此外，支持集疗效集包括来自队列4和队列2的153名患者。在153名患者中，31.4%的患者达到了RECIST 1.1的客观应答，中位应答持续时间在21.5个月时未达到；54.2%的应答持续时间超过12个月。我们于2023年3月完成了BLA提交，FDA于2023年5月接受了该文件进行优先审查。基于抗PD-1晚期黑色素瘤后未得到满足的需求以及最初的临床数据，Amagvi™曾在2018年获得美国食品和药物管理局的再生医学高级治疗或RMAT认证。

Amagvi™对与治疗相关的死亡率、长期严重的细胞减少症、严重感染以及心肺和肾脏损害发出了方框警告。警告和预防措施包括与治疗相关的死亡率、长期严重的细胞减少症、内脏出血、严重感染、心脏疾病、呼吸衰竭、急性肾功能衰竭和过敏反应。他说：

AMTAGVI™是使用一种专利工艺制造的，可以从患者肿瘤的一部分收集和繁殖独特的T细胞。安塔维™将患者体内数十亿的T细胞送回体内抗击癌症。作为治疗方案的一部分，ATCS将对患者实施安塔维™，治疗方案包括淋巴滤除和短期高剂量前白素治疗^®(碱性粒细胞)。

在安塔维™治疗过程中有三个关键步骤。

到目前为止，在抗PD-1治疗后，没有FDA批准的这种治疗环境下的晚期黑色素瘤的治疗方法。

促红细胞生成素^®

2023年5月，我们获得了Proil的全球转播权^®以及从Clinigen Holdings Limited、Clinigen Healthcare Limited和Clinigen，Inc.(我们统称为Clinigen)的这些权利和相关业务中产生的制造、供应和商业化收入。前质蛋白的所有权^®提供了额外的收入来源，

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允许Iovance确保其围绕TIL细胞治疗管理的供应链和物流，并降低Proil的商品成本和临床试验费用^®与TIL细胞疗法一起使用。

促红细胞生成素^®是一种用于安塔维™治疗方案的IL-2产品。促红细胞生成素^®在美国治疗转移性黑色素瘤和转移性肾细胞癌的成年人也获得了监管部门的批准。促红细胞生成素^®该药还在全球多个国家获得许可，用于治疗转移性肾细胞癌和/或转移性黑色素瘤患者。

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平铺 细胞 晚期、转移性或不能切除实体瘤的治疗临床进展

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TIL细胞治疗是一种基于T细胞的免疫治疗技术平台，它利用患者特有的细胞来识别和攻击每个患者独特的各种癌细胞。与其他细胞疗法不同的是，我们的个性化T细胞疗法作用于某些肿瘤常见的单一或少量共享抗原靶点，我们的个性化T细胞疗法是多克隆的，或者是针对患者或肿瘤特有的各种新抗原而设计的。我们相信这种多克隆细胞疗法可能适用于许多实体肿瘤癌症，其中大多数免疫靶点是患者特有的。我们的TIL细胞治疗平台和制造工艺已通过美国食品和药物管理局批准的安塔维™初步验证。

我们研究了TIL细胞治疗晚期黑色素瘤、宫颈癌、非小细胞肺癌和头颈部鳞状细胞癌的全球多中心临床试验。通过正在进行的学术合作，以及政府和其他合作伙伴，我们正在研究TIL细胞治疗在其他肿瘤类型和治疗环境中的下一个前沿。

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更多信息包括在本年度报告的10-K表格中由Iovance赞助的临床试验部分。

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知识产权

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我们通过建立和扩大内部开发并从第三方获得许可的领先知识产权组合，在TIL细胞治疗领域建立了领先地位。我们目前拥有60多项与TIL细胞疗法相关的美国专利，包括针对多种癌症的组合物和治疗方法的专利。正在申请和批准的专利涉及TIL细胞治疗、基因编辑TIL细胞治疗、选择性TIL细胞治疗、小核或活组织TIL细胞治疗、

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新鲜或冷冻肿瘤消化来源的TIL细胞治疗，TIL和ICI联合治疗，骨髓浸润性淋巴细胞或MIL治疗，以及PBL治疗。我们还授权使用与我们的平台相关的各种技术。有关我们知识产权组合的更多详细信息包含在这份10-K表格的年度报告中。

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Iovance申办的临床试验

一线晚期黑色素瘤

黑色素瘤是一种常见的皮肤癌，根据监测，流行病学和最终结果计划（SEER），2023年美国估计有99，780名患者被诊断，7，650人死亡。在Amtagvi™获得加速批准后，我们的验证性试验旨在支持lifileucel联合pembrolizumab治疗一线晚期黑色素瘤的注册途径，以及Amtagvi™在美国的全面批准，Amtagvi™已获得美国的加速批准，用于抗PD-1后晚期黑色素瘤的初始适应症。

在2023年第二季度，第一例患者随机接受TILVANCE-301治疗，这些患者患有不可切除或转移性黑色素瘤，既往未接受过转移性或不可切除疾病治疗。TILVANCE-301是一项III期多中心、开放标签、随机化、平行组治疗临床试验，将随机分配约670例患者，在实验组中研究lifileucel联合pembrolizumab与对照组中pembrolizumab单药治疗的比较。在实验组中，从每位患者中采集肿瘤样本，使用Gen 2工艺生产lifileucel。患者在lifileucel方案之前和之后接受pembrolizumab，直至疾病进展。在对照组中，帕博利珠单抗单药治疗每六周给予一次，直到疾病进展，如果患者符合合格标准，则在由盲法独立审查委员会或BIRC证实的疾病进展后，可选择交叉至lifileucel单药治疗。

2022年，我们与FDA就TILVANCE-301临床试验设计达成一致，包括ORR的双重主要终点，以支持加速批准，以及PFS，以支持利非鲁塞尔在一线晚期黑色素瘤中的全面批准。双主要终点将由BIRC使用RECIST 1.1进行评估。

我们的一线黑色素瘤策略得到了我们正在进行的IOV-COM-202临床试验队列1A的临床结果以及先前发表的抗PD-1初治黑色素瘤患者中TIL单药治疗的NCI数据的支持。截至2022年4月队列1A的最新详细更新，我们观察到12例患者的ORR为67%（按照RECIST 1.1）。8例患者有确认的客观缓解，包括3例完全缓解和5例部分缓解。在数据截止时，6名应答者的应答持续时间超过1年，5名应答者的应答持续时间超过1年。治疗后出现的不良事件或TEAE特征与基础晚期疾病和帕博利珠单抗、淋巴细胞清除和IL-2方案的已知不良事件特征一致。2023年1月，我们披露，队列1A中近20例患者的最新疗效和安全性结果与先前报告的队列1A数据保持一致，并继续支持我们的一线晚期黑色素瘤策略。

我们的策略也得到了在抗PD-1批准之前进行的几项NCI TIL细胞治疗试验的支持。在抗PD-1初治黑色素瘤患者中，ORR超过50%，根据RECIST 1.1，约22-24%的患者完全缓解。在3至7年的随访中，大多数完整的答复仍在进行中。

LN-145治疗晚期或转移性或不可切除的NSCLC

根据SEER计划估计，2023年美国约有238，340人被诊断患有肺癌和支气管癌，约有127，070人死亡与这些癌症有关。既往接受标准化疗免疫治疗的患者预后不良，治疗选择有限，实际总生存期不到6个月。

我们正在IOV-LUN-202和IOV-COM-202临床试验中开发我们的TIL细胞疗法LN-145，单独和与已批准的疗法联合治疗晚期NSCLC。

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IOV-LUN-202注册试验

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IOV-LUN-202是一项单臂、登记试验，研究LN-145在化疗和抗PD-1治疗期间或之后进展的晚期（不可切除或转移性）无表皮生长因子受体或EGFR、ROS原癌基因受体酪氨酸激酶或ROS、间变性淋巴瘤激酶或ALK的NSCLC，基因组突变，并且如果其他可行的肿瘤突变指示，则接受了至少一种FDA批准的靶向治疗。IOV-LUN-202包括两个

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登记患者队列（队列1和2）和两个探索性患者队列（队列3和4）。在开始一线治疗时，队列1患者的程序性死亡配体1（PD-L1）、肿瘤比例评分（TPS）小于1%或未知，队列2患者大于或等于1%。在队列3中，从核心活检中提取TIL，并使用我们的Gen 3工艺生产。在队列4中，患者在疾病进展前接受手术切除以制造TIL。基于FDA收到的关于IOV-LUN-202试验设计的监管讨论和积极的监管反馈，我们计划在IOV-LUN-202试验的注册队列1和2中招募总计约120例患者。

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2023年7月，我们宣布了对23名接受LN-145治疗的NSCLC患者进行的IOV-LUN-202试验的初步分析。6例患者的客观有效率为26.1%/RECIST 1.1，其中1例完全缓解，5例部分缓解，疾病控制率为82.6%。虽然研究仍处于早期阶段，但仍未达到应答持续时间的中位数。DOR为1.4个多月~9.8个多月。治疗后出现的不良事件与基础疾病和已知的非清髓性淋巴枯竭和白细胞介素2的不良事件特征一致。在2023年11月的最新分析中，我们还报告了试验中71%的确认应答者的额外持续响应以及响应持续时间超过6个月的情况。

我们相信，IOV-LUN-202在先前治疗的晚期非小细胞肺癌患者中的结果继续支持一次性TIL细胞治疗的潜在好处，包括获得比现有二线化疗更持久的反应的机会。

在我们的IOV-COM-202实体肿瘤试验中，LN-145在经过大量预治疗的NSCLC患者(Cohort 3B)的临床结果也支持了TIL细胞治疗NSCLC的机会。2021年11月，在癌症免疫治疗学会(SITC)，我们报告了28名在先前的免疫检查点抑制剂(ICI)治疗后或之后进展的患者的3B队列结果，其中包括接受先前的酪氨酸酶抑制剂(TKI)治疗的癌基因驱动的肿瘤患者。每例RECIST 1.1的ORR为21.4%，其中1例完全缓解，5例部分缓解。在2022年11月的后续数据摘录中进行治疗后，完整应答在37个月时仍在进行。队列3B的所有患者都曾接受过抗PD-1/-L1治疗，所有6名有反应的患者也都曾接受过化疗。TEAE谱与潜在疾病和已知的非清髓性淋巴枯竭和IL-2的不良事件谱相一致。

2023年12月22日，FDA部分临床搁置了IOV-LUN-202试验，以回应报道的5级(致命)严重不良事件，即SAE，可能与非清髓性淋巴净化预适应方案有关。在临床暂停期间，我们已经暂停了IOV-LUN-202中新患者的登记和LN-145治疗方案。在IOV-LUN-202试验中，以前使用LN-145治疗的患者将继续接受监测，并根据试验方案进行跟踪。虽然由于FDA强制的临床暂缓，登记目前被暂停，但登记预计将于2025年完成。我们正在与FDA密切合作，尽快在2024年安全地恢复IOV-LUN-202试验的登记。他说：

前线非小细胞肺癌的发展和监管战略

我们准备在2024年与FDA会面，讨论LN-145在一线晚期非小细胞肺癌患者中的随机验证性试验。这项一线晚期非小细胞肺癌的验证性试验预计将在LN-145被批准用于晚期PD-1后非小细胞肺癌的时候进行得很好。我们的目标是改善一线非小细胞肺癌治疗，将TIL细胞治疗添加到标准护理Pembrolizumab维持治疗中，在完成最初的化学免疫治疗后进行。这一方法得到了IOV-COM-202实体肿瘤试验中队列3A的初步结果的支持。3A队列正在评估LN-145与培溴利珠单抗联合应用于包括ICIS在内的未接受过免疫治疗的患者。

2023年9月，我们在国际肺癌研究协会(IASLC)2023年世界肺癌会议上的口头报告中报告了初步的Cohort 3A数据。无论PD-L1状态如何，在12名未接受治疗或化疗后患有EGFR野生型疾病的患者中，RECIST 1.1的确认ORR为58.3%。在7名患者中观察到了15.4+、10.2+、7.1、6.9、6.9+、4.6和3.7个月的应答持续时间，其中3个应答仍在进行中。安全性与Iovance TIL细胞疗法与Pembrolizumab联合使用的其他研究一致。学习报名仍在进行中。

除了Cohort 3A之外，COM-202中的另一个患者队列Cohort 3C正在研究LN-145与ipilimumab或nivolumab的联合治疗，这些患者以前只接受过一系列批准的系统性ICI单一疗法。

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妇科癌症

根据SEER项目的估计，2023年，美国有66,200名妇女被诊断患有子宫癌，大约13,030人死于子宫癌。此外，大约13,960名妇女被诊断患有宫颈癌，美国大约有4,310人死于宫颈癌。

晚期子宫内膜癌是子宫癌中最常见的一种，是TIL细胞治疗的重要机会。与其他肿瘤类型类似，TIL细胞治疗可能在目前尚无经批准的PD1治疗和化疗后进展疗法的患者的新兴治疗环境中提供益处。我们计划在2024年上半年开始Lifileucel在抗PD-1抗体阳性和化疗后晚期子宫内膜癌中的第二阶段试验，包括错配修复，或MMR，缺陷和MMR熟练的患者群体。基于TIL的作用机制，TIL细胞治疗的益处可能延伸到MMR机制缺陷和熟练的肿瘤患者。

TIL细胞治疗妇科癌症的潜力也得到了我们的临床数据的支持，这些数据仅用于Lifileucel，并联合Pembrolizumab治疗晚期宫颈癌。C-145-04是一项2期多中心关键临床试验，包括以前接受化疗的患者(队列1)、以前接受化疗和ICIS治疗的患者(队列2)以及以前没有接受过系统治疗的患者(队列3)。第1组和第2组接受脂肪细胞单一治疗，第3组接受脂肪细胞和培溴利珠单抗联合治疗。C-145-04临床试验的初步结果于2019年6月提交给美国临床肿瘤学会，SITC于2021年11月报告。

根据我们对目前妇科癌症治疗情况的评估，我们优先考虑子宫内膜癌而不是宫颈癌。C-145-04临床试验预计将于2024年结束。我们计划继续探索TIL细胞疗法在宫颈癌中的应用，包括使用转基因TIL产品，并将TIL产品与抗PD-1/PD-L1封闭抗体联合治疗一线宫颈癌，目标是在未来重返临床开发。

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IOV-4001治疗晚期黑色素瘤和非小细胞肺癌

我们拥有Cellectis的全球独家许可，使我们能够使用某些TALEN®技术来处理几种癌症适应症中的多个基因靶点，以开发经过基因编辑且可能更有效的TIL细胞疗法。我们领先的转基因TIL细胞疗法IOV-4001利用这种TALEN®技术来灭活编码PD-1的基因。我们正在研究IOV-4001在IOV-GM1-201中的安全性和有效性，IOV-GM1-201是一项在两个患者队列中进行的多中心、首个人类1/2期临床试验。队列1包括晚期黑色素瘤患者，他们之前接受了抗PD-1/PD-L1阻断抗体治疗，在那些BRAF突变的患者中，接受了BRAF/MEK抑制剂治疗。在队列2中，我们正在研究转移性非小细胞肺癌患者的IOV-4001，这些患者接受过不超过三种先前的治疗，有或没有癌基因驱动突变。我们在2022年第三季度用IOV-4001治疗了第一名患者，临床试验的第一阶段安全部分正在进行中。

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额外的临床试验

我们先前研究了TIL细胞治疗转移性HNSCC的可能性。第二阶段C-145-03试验研究了LN-145作为单一疗法，使用各种制造工艺。该试验于2017年6月开始，在达到预定的招生目标后于2021年1月结束。我们还研究了LN-145联合培溴利珠单抗在IOV-COM-202队列2A中未接受抗PD-1治疗的HNSCC患者中的应用。来自队列2A的结果支持了我们的策略，即在实体瘤癌症的早期治疗环境中，将TIL细胞疗法与培溴利珠单抗相结合。

我们还探索了多克隆T细胞免疫疗法治疗血癌的可能性。第一项人类临床试验IOV-CLL-01评估了我们的多克隆PBL疗法IOV-2001在复发或难治性慢性淋巴细胞白血病(CLL)和小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)患者中的安全性和有效性。

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下一代TIL细胞治疗候选产品

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我们的下一代技术平台旨在通过三个关键举措优化TIL细胞治疗的结果：基因修饰、效力和新的治疗方案。

制造工艺

Iovance成立的目的是建立在TIL细胞疗法的前景基础上，这一前景以前在学术中心的单中心临床试验中得到了证明。NCI和其他学术中心历史上曾出于研究目的制造TIL细胞疗法；使用尚未扩展或标准化的特定部位过程，以服务于相当大的患者群体。我们的多中心试验和制造工艺已经将TIL细胞疗法转变为一种商业上可行的疗法，更多的癌症患者可以获得这种疗法。截至2023年底，已有700多名患者使用我们的专利工艺生产的Iovance TIL细胞疗法进行治疗。

我们的内部研究和工艺开发团队创新了瓷砖的制造和加工。我们最初的Gen 1制造流程修改了NCI最初的TIL制造和加工，以便可以在cGMP环境中复制。第1代TIL的扩增持续了5到6周，并产生了一种非深低温保存的产品。

在第一代工艺取得初步成功的基础上，我们专有的第二代技术引入了制造和物流效率，旨在进一步优化处理和简化分销流程。第二代制造需要22天时间，并生产出冷冻保存的最终产品。我们目前使用第二代来生产我们的商业产品，安塔维·™，在大多数正在进行的Iovance临床试验中。我们还致力于进一步改进和简化TIL细胞治疗制造和肿瘤样本采集的流程。例如，我们开发了一种该公司还采用了一项专有工艺进行基因改造，以生产IOV-4001和其他下一代TIL细胞治疗候选方案，以及为期16天的第三代TIL工艺，从核心活检中生产TIL，作为一种侵入性较小的肿瘤样本采集方法。

第二代制造流程

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在第二代过程中，TIL成倍增加到数十亿或100⁹ – 10¹¹直到。这一过程首先通过手术活检收集患者的肿瘤组织，然后运往中央制造设施，即iCTC或我们的首席营销官。肿瘤被分割为便于TIL离开肿瘤组织的清晰路径，并放置在优化TIL生长的介质中，而不是其他类型的细胞。从第0天到第11天，细胞在快速扩增前或扩增前阶段生长缓慢。快速扩张期发生在第11-22天。在第11天，细胞被转移到更大的生物反应器，饲养细胞被引入以进一步激活TIL增殖。在第16天，在保持封闭系统的情况下收集TIL，然后对它们进行计数，并将其放入多个生物反应器中，最后一次孵化。在第22天，TIL经过过滤、洗涤、浓缩和冷冻保存介质配制，然后放入最终产品袋中并运回患者的治疗中心。我们的商业产品Amagvi™在运往ATCS之前，经过了额外的分析和质量测试，以满足商业发布的某些标准。

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TIL细胞疗法的大规模集中生产

我们的TIL细胞疗法的细胞处理活动是在cGMP下的中央设施中进行的，使用合格的设备和材料。我们正在我们的内部设施和首席营销官那里生产我们的商业产品Amagvi™，以满足制造能力以及目前和预期的商业化和临床试验需求。这个iCTC是FDA批准的第一个致力于生产TIL细胞疗法的集中式和可扩展的cGMP制造设施。通过与无锡先进疗法有限公司或无锡签订的制造服务协议，无锡与我们的员工密切合作，生产、包装、运输和处理我们的商业产品Amagvi™的质量保证和质量控制。

我们研究中的TIL细胞疗法的某些临床试验也得到了我们与无锡的MSA以及我们与H.Lee Moffitt癌症中心(Moffitt)的赞助研究协议的支持。这些关系在本年度报告Form 10-K的TIL细胞疗法的研究、开发、制造和许可协议部分有更详细的描述。

我们预计将依靠我们自己的制造能力，与其他第三方一起，制造和加工商业和研究性TIL细胞治疗产品，以确保有足够的产能用于商业目的和临床试验。作为替代方案，我们还相信，如果有足够的时间雇佣员工并提高产量，我们有能力将我们的商业和研究TIL细胞治疗产品的生产完全转移到内部。我们相信，在最终TIL产品的生产中使用的所有材料和组件都可以从合格的供应商处随时获得。

TIL细胞疗法的研究、开发、制造和许可协议

无锡先进疗法有限公司。

制造业和服务业协议

2016年11月，我们与无锡签订了一项为期三年的制造服务协议，即第一个无锡MSA，根据该协议，无锡同意提供制造和其他服务，自那以来，该协议已被修订并分配给我们的子公司Iovance BioTreateutics Manufacturing LLC。根据第一份无锡MSA，我们签署了两份工作说明书，由无锡为我们运营两个cGMP制造套件。其中一份工作说明的期限延长至2022年12月。

2022年10月，Iovance BioTreateutics Manufacturing LLC与无锡及其母公司药明康德股份有限公司签订了另外一份为期三年的MSA，即第二份无锡MSA。第二份无锡MSA及其相关工作说明书取代了第一份无锡MSA下关于现有两个制造套件的商业、临床制造和相关测试服务的工作说明书。预计这两套套房都能够用于我们产品的商业生产。

美国国立卫生研究院和国家癌症研究所

合作研究与开发协议

2011年8月，我们与NCI签署了一项为期五年的合作研究和开发协议，即CRADA，致力于开发多种实体肿瘤类型的过继细胞免疫疗法，包括将未经修饰的TIL作为单独治疗或联合治疗，改进产生和选择具有抗肿瘤反应性的TIL细胞治疗的方法，以及开发更有效的TIL的策略。CRADA在2015年和2016年进行了修订，除其他外，将CRADA的期限延长至2021年8月，包括膀胱癌、肺癌、三阴性乳腺和人乳头状瘤病毒(HPV)相关癌症等新适应症，并修改了未修改的TIL作为单独治疗或联合治疗的开发重点。缔约方继续开发改进的方法，以产生和选择具有抗肿瘤活性的TIL，用于转移性黑色素瘤、膀胱癌、肺癌、乳腺癌和HPV相关癌症。

2021年8月，第三修正案将CRADA的任期延长了三年，至2024年8月等。第三修正案中的研究计划包括在临床试验中评估开发更有效的TIL的策略，例如选择CD39/69双阴性细胞，以及在TIL扩增培养中使用某些抑制剂或其他试剂。

根据修订后的CRADA条款，我们需要每季度向NCI支付50万美元，以支持研究活动。只要我们许可与基于TIL的候选产品相关的专利权，我们将负责过去和未来与专利相关的所有费用和费用。此外，我们可能需要提供某些测试物品，包括TIL、

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在cGMP条件下生长和加工，适合临床试验使用。吾等或NCI可随时以任何理由或无故单方面终止CRADA，方法是在预期终止日期前至少60天发出书面通知。

与TIL细胞疗法的开发和制造相关的专利许可协议

我们已经从美国国立卫生研究院(NIH)获得了与自体肿瘤浸润性淋巴细胞过继细胞治疗产品相关的某些技术的独家、共同和非独家许可。

我们于2011年与美国国家卫生研究院签订了独家专利许可协议，或称专利许可协议，该协议于2015年修订。根据修订后的专利许可协议，NIH向我们授予了与自体肿瘤浸润性淋巴细胞过继细胞治疗产品相关的某些技术的许可，包括独家、共同和非独家许可，用于治疗转移性黑色素瘤、肺癌、乳腺癌、膀胱癌和HPV阳性癌症。

2021年5月，我们与美国国立卫生研究院签订了修订和重新签署的专利许可协议，其中包括授予IL-15和IL-21细胞因子依赖的TIL技术适应症的额外独家全球专利权，并将非独家全球使用领域扩大到所有癌症。自2022年8月1日起，我们与美国国立卫生研究院签订了第二份修订和重新签署的专利许可协议，其中包括表达白细胞介素12的TIL产品的额外独家全球专利权、先前根据下文独家专利许可协议许可的TIL选择技术的扩展权利，以及与增强TIL效力相关的某些技术的额外非独家全球专利权。

第二次修订和重述的专利许可协议要求我们根据存在专利权的司法管辖区的净销售额的百分比支付特许权使用费，该百分比可能会根据某些事件（包括权利的排他性）而低于1%至中等个位数，因此我们预计整体特许权使用费付款会降低。我们还同意根据第二次修订和重述的专利许可协议，为每个独家适应症的某些临床，监管和商业销售里程碑以及NIH产生的其他直接成本支付潜在的里程碑付款。根据第二次修订和重述的专利许可协议，我们已经并预计将支付额外的里程碑付款，包括从几十万美元到中等个位数的数百万美元，以及某些发展里程碑，BLA或其外国等同物的批准，或第二次修订和重述专利许可协议所涵盖的任何候选产品的首次美国和外国商业销售。第二次经修订及重列专利许可协议的年期持续至据此许可的最后到期专利权届满为止，且该协议载有标准终止条文。

与TIL选择相关的独家专利许可协议

2015年2月，我们与NIH签订了独家专利许可协议或独家专利许可协议，根据该协议，我们获得了选定TIL专利的独家全球许可。本许可已被第二次修订和重新签署的专利许可协议所取代。

H·李·莫菲特癌症中心

研究合作和临床资助协议

在2020年6月，我们与Moffitt签订了一项赞助研究协议，协议的期限将在完成研究或于2022年7月1日结束时结束，两者以较早的日期为准。2023年8月，该协议被延长至2023年9月。2023年12月，本协议延期至2024年11月30日晚些时候，或双方商定的完成《赞助研究协议》的决定。

2016年12月，我们与Moffitt达成了一项临床赠款协议，以支持Moffitt正在进行的一项临床试验，该试验将TIL细胞治疗与nivolumab相结合，用于治疗转移性黑色素瘤患者。2017年6月，我们与Moffitt签订了第二份临床赠款协议，以支持Moffitt的一项新的临床试验，该试验将TIL细胞疗法与nivolumab相结合，用于治疗非小细胞肺癌患者，根据该协议，我们获得了在执行协议过程中做出的任何新Moffitt发明的非独家、免版税许可。根据与Moffit达成的两项临床赠款协议，我们拥有各自临床试验产生的临床数据的非独家权利，这些试验现已结束。

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独家许可协议

我们拥有Moffitt正在申请专利和获得专利的技术的独家许可协议，这些技术涉及使用Toll样受体或TLR激动剂改进TIL用于采用细胞治疗的方法，将4-1BB激动剂与TIL制造工艺和疗法结合使用，以及将肿瘤消化与TIL制造工艺和疗法结合使用。

我们与Moffitt签订了许可协议，即第一个Moffitt许可，自2014年6月28日起生效，根据该协议，我们获得了Moffitt正在申请专利的技术的全球许可，这些技术与使用TLR激动剂改进TIL用于采用细胞治疗的方法有关。除非在较早时间终止，否则许可的有效期将延长到与许可技术有关的最后颁发的专利到期或许可协议生效日期后20年，两者中较早者。

根据第一个Moffitt许可证，我们在发布第一个涵盖该主题技术的美国专利时支付了预付许可费和专利发行费。此外，我们同意在完成指定的里程碑时支付里程碑式的许可费、基于净销售额特定百分比的惯常使用费(该百分比处于较低的个位数)、分许可付款(如果适用)以及从基于许可技术的产品首次销售开始的年度最低使用费，最低使用费将从该年度应支付的特定百分比使用费中扣除。我们还将负责与准备、提交、维护和起诉专利申请以及第一个莫菲特许可证所涵盖的专利相关的所有费用，这些专利涉及在美国、欧洲和日本以及我们与莫菲特达成协议指定的其他国家的任何癌症的治疗。

2018年5月，我们与Moffitt签订了第二个许可协议，即第二个Moffitt许可，根据该协议，我们获得了Moffitt与TIL制造工艺和疗法相结合使用4-1BB激动剂相关正在申请专利的技术的独家许可。根据第二个Moffitt许可证，我们预先支付了许可费，从生效日期的一周年开始，我们还需要支付每年的许可证维护费。我们还同意为首次销售的每个适应症支付年度商业用途付款。

随后，我们行使了独家许可Moffitt使用与TIL制造工艺和疗法相关的正在申请专利的技术的权利的选择权，并于2021年10月签订了修订和重述的第二Moffitt许可证，或修订和重新声明的第二Moffit许可证，以包括这些权利。根据修订和重新发布的第二个莫菲特许可证，我们在2021年预付了许可费。我们还同意为许可证涵盖的与4-1BB激动剂的使用相关的产品和与肿瘤消化剂的使用相关的产品的每个首次销售的适应症支付年度商业使用费。

德克萨斯大学安德森癌症中心

战略联盟协议

2017年4月，我们与MDACC签署了战略联盟协议，根据协议，我们和MDACC同意开展临床和临床前研究。我们在SAA中同意为SAA下的多年研究提供总额不超过1,420万美元的资金。作为回报，我们获得了研究产生的发明的所有权利，并被授予MDACC合理必要的特定背景知识产权的非独家、可分许可、免版税和永久许可，包括其商业化。我们还被授予了在SAA下进行的临床试验之外MDACC产生的临床数据的某些权利。SAA的有效期将持续到SAA成立四周年或完成或终止研究并收到MDACC根据该协议应交付的所有可交付成果之时为止。

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Cellectis S.A.

研究合作和独家全球许可协议

2019年12月，我们达成了一项研究合作和独家全球许可协议，根据该协议，我们将许可临床阶段生物制药公司Cellectis的基因编辑技术，以开发经过基因编辑的TIL细胞疗法，包括我们称为IOV-4001的PD-1灭活产品。许可证的财务条款包括我们向Cellectis支付的年度许可证付款和开发、监管和销售里程碑付款，以及基于TALEN净销售额的特许权使用费付款^®改性TIL产品。

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诺华制药公司

许可协议

2020年1月，我们获得了诺华制药公司(Novartis Pharma AG)的许可，可以开发一种抗体细胞因子植入蛋白并将其商业化，我们称之为IOV-3001。根据协议，我们已经向诺华公司支付了预付款，并可能支付与在IOV-3001临床开发的不同阶段启动患者剂量以及该产品在美国、欧盟或欧盟和日本获得批准有关的未来里程碑。诺华还有权从该产品的商业销售中获得中低个位数百分比的版税。

勃林格-英格尔海姆生物制药有限公司

2023年5月，作为完成收购普罗莱尔全球权利的一部分^®，我们从Clinigen那里继承了与勃林格-英格尔海姆生物制药有限公司(BI)的制造和供应协议，根据该协议，BI将进行PROIL的加工、制造和供应^®装在未贴标签的瓶子里。本协议有效期至2025年10月，除非经合同允许终止，否则将自动续签两年。根据这项协议，我们必须在每个日历年购买最低数量的瓶子，价格由瓶子批量确定。

实体瘤中的TIL细胞治疗现状

免疫系统与癌症监测

免疫系统识别危险信号，并在细胞水平上对威胁做出反应。适应性免疫反应的细胞方面最重要的成分是T细胞，或T淋巴细胞，之所以被称为T细胞，是因为它们在胸腺中成熟，不同于在骨髓中成熟的B细胞。通过T细胞表面存在的T细胞受体可以将T细胞与其他白细胞区分开来。这些受体通过帮助T细胞识别感染细胞和癌细胞，有助于肿瘤监测。T细胞既参与感知和杀死感染细胞或癌细胞，也参与协调免疫反应中其他细胞的激活。

癌症免疫治疗面临的挑战

根据SEER计划，实体肿瘤癌症占美国每年诊断的所有癌症的90%以上。尽管在过去几十年中取得了进展，但实体肿瘤的有效治疗仍然具有挑战性，原因有几个，包括：(1)瘤内异质性，(2)大量突变和肿瘤新抗原，

用我们的TIL技术平台推进免疫肿瘤学

我们认为，过继细胞疗法，特别是利用人类多克隆TIL细胞重新启动免疫系统，可能是癌症治疗的重大进步。我们的TIL技术平台通过了FDA对TIL细胞疗法的第一次批准，并有可能适用于许多实体瘤癌症。该平台专注于利用患者特定的细胞来识别和攻击每个患者独特的不同癌细胞。与作用于某些肿瘤常见的单一或少量共同抗原靶点的细胞疗法不同，TIL细胞疗法是一种针对患者或肿瘤特有的各种新抗原的个性化、多克隆T细胞疗法.

我们最初的战略是提供我们的商业产品Amagvi™，以及针对晚期实体瘤患者的研究性TIL细胞疗法。输注后，TIL可以潜在地渗透到肿瘤中以消除癌细胞，进一步在体内增殖，并有可能克服内源性T细胞由于免疫抑制的肿瘤微环境而容易逃逸的几种机制。

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对于早期干预，我们正在研究我们的TIL细胞疗法与ICIS相结合。这些ICIS寻求克服癌症的主要逃逸机制之一，以对抗免疫系统的攻击。TIL细胞疗法和ICIS可能会联合作用，靶向和攻击癌细胞，同时打破免疫系统的障碍，使其产生反应。

竞争

生物技术和制药行业投入了大量资源来开发治疗癌症的新型专利疗法。我们与已经开发和正在开发免疫肿瘤学疗法的多个实体竞争，包括大型和专业制药和生物技术公司、学术研究机构和政府机构以及公共和私人研究机构，以及开发新型癌症靶向疗法的公司。美国和欧洲的大学以及公立和私立研究机构也是潜在的竞争对手。例如，荷兰癌症研究所、赫列夫哥本哈根大学医院和曼彻斯特大学正在进行一项3期M14TIL临床试验，比较TIL和标准ipilimumab在转移性黑色素瘤患者中的疗效。M14TIL临床试验的结果于2022年9月在欧洲医学肿瘤学学会大会上公布，并于2022年12月发表在《新英格兰医学杂志》上。虽然这些大学以及公立和私立研究机构主要有教育目标，但它们可能会开发专有技术，导致其他FDA批准的疗法或我们开发技术和产品可能需要的可靠专利保护。

由于竞争疗法在临床探索性试验中具有良好的临床治疗效果，我们预计将面临来自其他组织的强大直接竞争，这些组织正在开发针对先前接受过抗PD-1/-L1疗法的患者的先进T细胞疗法。特别是，我们预计将与其他公司开发的新疗法竞争我们的领先适应症，这些公司包括Agenus、万春医药、百时美施贵宝、默克、Nektar治疗公司、Checkmate制药公司、第一三共、卫材、Exelixis、Moderna、Replimune、Regeneron制药公司、辉瑞公司和Genmab。我们还可能在开发中与Instil Bio、Achilles Treeutics、KSQ Treeutics、Obsidian Treeutics、Immatics、TILT BioTreatetics、WindMIL Treeutics、GRIT Biotech、Lyell免疫抗菌素、细胞生物医学集团等公司开发的其他TIL细胞疗法竞争。此外，我们可能会与基于基因工程T细胞受体的疗法以及针对新抗原而设计的TIL细胞疗法竞争，前者在给药前对肿瘤相关抗原产生反应，包括Adaptimmune Treeutics、ALaunos Treeutics、Intima Bioscience、Marker Treateutics、Turnstone Biologics、Neogene等公司开发的产品。到目前为止，这些技术主要适用于恶性血液病，但它们在实体肿瘤适应症上的应用可能会与我们产生竞争。我们还可能面临来自安进、阿斯利康、百时美施贵宝、默克、辉瑞、Regeneron制药、罗氏和BioNTech等公司提供的免疫疗法的竞争。我们还可能面临来自Alkermes、Werewolf、Merck、Sanofi、Neoleukin Treeutics和其他公司正在开发的新型IL-2疗法的竞争。这些公司中的许多公司以及我们现有和潜在的其他竞争对手都比我们拥有更强大的研发能力以及财务、科学、监管、制造、营销、销售、人力资源和经验。我们的许多竞争对手都有几种已经开发、批准并成功商业化的治疗产品，或者正在获得美国和国际监管机构的批准。我们的竞争对手可能会比我们更快地获得监管部门对其产品的批准，这可能会导致竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。

我们的产品组合包括我们的商用产品安塔维™和普罗莱尔^®以及我们的研究TIL细胞疗法的流水线。目前，有许多公司正在为晚期黑色素瘤、非小细胞肺癌和其他实体肿瘤癌症开发各种替代疗法，我们正在寻求解决这些问题，包括那些在之前使用检查点抑制剂和化疗进行治疗后病情恶化的患者。因此，我们的TIL细胞疗法面临着来自多家公司的激烈竞争。即使监管部门批准了安塔维™，我们竞争对手的产品的供应和价格也可能会限制我们对我们疗法的需求和价格。

生物技术和制药行业的合并和收购可能导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手身上。处于早期阶段的公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。在招聘和留住合格的科学和管理人员、为临床试验建立临床试验场地和患者登记以及在获取与我们的计划互补或必要的技术方面，这些各方与我们展开竞争。

我们的商业成功可能在一定程度上取决于我们是否有能力获得和维护与我们的业务相关的重要商业技术、发明和专有技术的专利和其他专有保护；捍卫和执行我们的专利；对我们的商业秘密保密；以及在不侵犯第三方有效可执行专利和专有权利的情况下运营。

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我们阻止第三方制造、使用、销售、提供销售或进口我们产品的能力可能取决于我们根据涵盖这些活动的有效和可强制执行的专利或商业秘密拥有权利的程度。对于许可和公司所有的知识产权，我们不能确保我们的任何未决专利申请或我们未来提交的任何专利申请都将获得专利，我们也不能确保我们的任何现有专利或未来可能授予我们的任何专利在保护我们的商业产品和制造这些产品的方法方面将具有商业用途。在某些情况下，我们可能会依靠商业秘密来保护我们的技术。然而，商业秘密可能很难保护。

我们寻求通过与我们的员工、顾问、科学顾问和承包商签订保密协议来保护我们的专有技术和工艺。此外，我们亦致力维护我们楼宇的实体安全，以及我们的资讯科技系统的实体和电子安全，以维护我们的资料和商业秘密的完整性和保密性。虽然我们对这些个人、组织和系统有信心，但协议或安全措施可能会被违反，我们可能没有足够的补救措施来应对任何违规行为。此外，我们的商业秘密可能会被竞争对手知晓或独立发现。如果我们的顾问、承包商或合作者在为我们工作时使用他人拥有的知识产权，则可能会就相关或由此产生的专有技术和发明的权利产生争议。

知识产权

我们的目标是通过建立和扩大我们专有的TIL技术平台的专利权，在基于T细胞的免疫疗法领域处于领先地位。TIL技术平台是我们内部开发的，并从第三方获得许可。知识产权在我们的领域和整个生物技术领域都很重要。我们通过寻求、维护和捍卫专利权，寻求保护和加强对我们的业务发展具有重要商业意义的专有技术、发明和改进。我们还计划依靠通过孤儿药物指定或奇怪的、可用的监管排他性和专利期延长提供的监管保护。为了达到这一目标，我们的战略重点一直是发展自己的知识产权，同时也从提供保护的第三方识别和授权专利，并作为一个最佳平台来加强我们的知识产权和技术基础。我们预计将进一步发展我们的专利组合，作为2024年的战略重点。

我们已经建立了一个领先的知识产权组合，由内部开发并从第三方获得许可。我们目前拥有60多项与TIL细胞疗法有关的美国专利，包括针对多种癌症的组合物和治疗方法的专利，例如美国专利号10,130,659；10,166,257；10,272,113；10,363,273；10,398,734；10,420,799；10,463,697；10,517,894；10,537,595；10,639,330；10,646,517；10,656,517；10,653,723；10,695,372；10,894,063；10,905,718；10,918,666；10,925,900；10,933,094；10,946,044；10,946,045；10，93,046；10,953,047；11,007,225；11,007,226；11,013,770；11,026,974；11,013,723；10,695,372；10,894,063；10,933,094；10,946,044；10,946,045；10,933,046；10,953,047；11,007,225；11,007,226；11,013,770；11,036,974；11,040,070；11,932,070；11,933,094；11,946,044；11,946,045；10,953,046；10,953,047；11,007,225；11,007,226；11,013,770；11,026,974；11,040,070；11,932,070；11,933,094；11,946,044；11,946,045；10,953,046；10,953,047；11,007,225；11,007,226 611,304,979；11,304,980；11,311,578；11,337,998；11,344,579；11,344,580；11,344,581；11,351,197；11,351,198；11,351,199；11,364,266；11,369,637；11,384,337；11,433,097；11,517,592；11,529,372；11,541,077；11,713,446；11,819,517；和11,866,688。其中40多项专利与我们的第二代TIL制造工艺有关，我们预计这些专利的期限将延长至2038年1月，这还不包括任何可能的专利期限延长或调整。我们拥有和获得许可的知识产权组合还包括以下专利和专利申请：TIL、骨髓浸润性淋巴细胞(MIL)和外周血淋巴细胞(PBL)疗法；冷冻肿瘤TIL技术；残留TIL和消化TIL成分、方法和流程；TIL、MIL和PBL疗法的制造方法；共刺激分子和T细胞调节分子在TIL细胞治疗和制造中的应用；稳定和瞬时的转基因TIL细胞疗法，包括免疫检查点的基因敲除；细胞因子依赖的TIL细胞疗法；ICIS与TIL细胞疗法联合使用的方法；TIL选择技术；以及患者亚群的治疗方法。

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政府规章

FDA和联邦、州和地方各级以及国外的其他监管机构对我们正在开发的生物制品的研究、开发、测试、制造、质量控制、进出口、安全、有效性、标签、包装、储存、分销、记录保存、批准、广告、促销、营销、批准后监控和批准后报告等方面进行了广泛的监管。我们与我们的第三方承包商一起，将被要求满足我们希望进行研究或寻求对我们候选产品的批准或许可的国家监管机构的各种临床前、临床和商业批准以及批准后的要求。获得监管批准和随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法规和条例的过程需要花费大量的时间和财政资源。

生物产品由FDA根据联邦食品、药物和化妆品法案(FDCA)和公共卫生服务法案(PHSA)以及FDA的实施条例进行监管。不遵守监管要求可能会导致重大的监管行动。此类行动可能包括拒绝批准待决申请、吊销或吊销执照、撤回批准、实施临床暂停或终止临床试验、警告信、无标题信件、修改宣传材料或标签、提供更正信息、施加上市后要求，包括需要额外检测、根据风险评估和缓解战略或REMS实施分销或其他限制、产品召回、产品扣押或拘留、拒绝允许进口或出口、完全或部分暂停生产或分销、FDA禁令、禁令、罚款、同意法令、企业诚信协议、禁止接受政府合同和现有合同下的新订单，排除参加联邦和州医疗保健计划、恢复原状、退还或民事或刑事处罚，包括罚款和监禁，以及不良宣传，以及其他不利后果。

FDA在生物产品候选产品可以在美国上市之前所需的程序通常包括以下几个方面：

测试和审批过程需要大量的时间、精力和财力，我们不能确定是否会及时批准我们的产品候选产品。在开始新候选产品的第一次临床试验之前，我们必须向FDA提交IND。IND是FDA授权对人类进行研究的新药产品的请求。IND提交的文件的中心焦点是临床试验的总体研究计划和方案(S)。IND还包括评估该产品的毒理学、药代动力学、药理学和药效学特征的动物和体外研究结果；化学、制造和控制信息；以及任何可用人类数据或文献来支持研究产品的使用。IND必须在人体临床试验开始前生效。IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA在最初的30天内对拟议的临床试验提出担忧或问题。在这种情况下，IND可能被临床搁置，IND赞助商，FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题或问题。临床上也有

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FDA可以在临床试验之前或期间的任何时间，出于安全考虑或不遵守规定的原因强制实施。因此，提交IND可能会导致FDA授权开始临床试验，也可能不会。

人类免疫治疗产品是一种新的治疗方法。由于这是一个相对较新和不断扩大的新型治疗干预措施领域，因此不能保证临床试验期的长度、FDA为确定免疫疗法产品的安全性、有效性、纯度和效力而需要纳入临床试验的患者数量，也不能保证这些临床试验中产生的数据将被FDA接受以支持上市批准。

临床试验涉及根据cGCP在合格研究人员的监督下向人类受试者服用研究产品，其中包括要求所有研究受试者就其参与任何临床试验提供知情同意。临床试验是在详细说明临床试验的目标、用于监测安全性的参数和要评估的有效性标准以及统计分析计划的情况下进行的。在产品开发期间进行的每个后续临床试验和后续的任何方案修改都必须单独提交给现有的IND。调查人员还必须向临床试验赞助商提供某些信息，以允许赞助商向FDA披露某些财务信息。

此外，提议进行临床试验或集中进行临床试验的每个地点的独立IRB必须在该地点临床试验开始之前和临床试验方案修改后审查和批准任何临床试验的计划、其知情同意文件和流程以及任何受试者通信，并且必须监督临床试验直到完成。IRB考虑的因素包括：参与临床试验的个人面临的风险是否降至最低，相对于预期的益处是否合理，以及计划中的人体受试者保护是否足够。在参与临床试验之前，必须得到每个临床试验受试者的知情同意。详细说明临床试验结果的进度报告也必须至少每年提交给FDA和IRB，如果发现严重的不良事件或其他重要的安全信息，则更频繁地提交进度报告。

监管当局、IRB或赞助商可随时以各种理由暂停临床试验，包括发现受试者面临不可接受的健康风险、临床试验未按照法规或IRB的要求进行，或临床试验不太可能达到其声明的目标。赞助商也可能因为许多原因而停止学习或发展计划，包括改变业务目标。一些研究还包括由临床试验赞助商组织的一个独立的合格专家小组的监督，该小组被称为数据安全监测委员会，该委员会根据对临床试验的某些数据的访问，就临床试验是否应该在指定的检查点进行提供建议和评估。经过dsmb的审查后，如果受试者存在不可接受的安全风险或其他原因，如未能证明疗效，临床试验可能会暂停。还有关于向公共注册机构报告正在进行的临床试验和临床试验结果的要求。例如，我们被要求在指定的时间范围内注册某些临床试验，并将某些已完成的临床试验的结果发布在政府赞助的数据库ClinicalTrials.gov上，并在我们提交FDA申请时向FDA证明我们遵守了这些要求。未能提交所需的ClinicalTrials.gov，向ClinicalTrials.gov提交虚假或误导性信息，或向FDA提供虚假证明，可能会导致执法行动，包括民事罚款和不利宣传。

为了获得BLA批准，人体临床试验通常分三个可能重叠的连续阶段进行。虽然这些都是进展的典型阶段和临床开发计划各阶段的特点，但某些加速计划允许基于替代终点、中间临床终点或单臂试验的营销应用的变化，而不是对照或安慰剂对照研究。

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其他类型的数据也可能有助于支持BLA，例如真实世界证据和患者体验数据。第一阶段、第二阶段和第三阶段以及第四阶段测试(如果适用)可能无法在指定的时间内成功完成，并且不能保证收集的数据将支持FDA对产品的批准或许可。在临床试验的同时，公司可以完成额外的动物研究，开发关于候选产品生物学特征的额外信息，并必须根据cGMP要求最终确定商业批量生产产品的过程。制造过程必须能够持续地生产高质量的候选产品批次，尤其是必须开发方法来测试最终产品的特性、强度、质量和纯度，或者对于生物制品，必须开发安全、纯度和效力的测试方法。此外，必须选择和测试适当的包装，必须进行稳定性研究，以证明候选产品在保质期内不会发生不可接受的变质，并且必须验证制造工艺。

用于进行人体临床试验的研究用生物制品的制造受cGMP要求的约束。进口到美国的调查性生物制品和活性成分也受到FDA关于其标签和分销的监管。此外，调查产品在美国以外的出口受到进口国的监管要求以及美国根据FDCA的出口要求的约束。美国和外国的其他法律法规也可能适用于包括组织样本在内的生物材料的处理、进口、出口和运输。

在新疗法的开发过程中，赞助商可以申请特殊协议评估或SPA，其目的是与FDA就第三阶段临床试验方案设计和分析达成协议，这将成为产品批准和疗效声明的主要基础，以及临床前致癌试验和稳定性研究。只有在得到FDA和临床试验赞助商的同意，或者FDA审查部门的董事确定在测试开始后发现了对确定产品的安全性或有效性至关重要的重大科学问题的情况下，才能修改SPA。SPA旨在提供保证，在临床试验的情况下，如果遵循商定的临床试验方案，达到临床试验终点，并且存在有利的风险-收益概况，则数据可作为支持BLA的疗效声明的主要基础。然而，SPA协议并不保证对候选产品的批准或关于候选产品的任何可允许的声明。特别是，如果在临床试验的执行过程中出现了以前未被认识到的公共卫生问题，出现了关于候选产品的安全性或有效性的其他新的科学问题，或者如果赞助公司未能遵守商定的临床试验方案，则SPA对FDA没有约束力。

此外，根据儿科研究公平法或PREA，针对新的活性成分、适应症、剂型、给药方案或给药路线的BLA或补充BLA必须包含足够的数据，以评估该产品在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性，并支持该产品对每个安全有效的儿科亚群的剂量和给药。此外，根据从2020年开始的2017年FDA重新授权法案，赞助商提交用于治疗成人癌症的候选产品的申请，如果FDA认为这些候选产品针对的分子靶点与儿科癌症的生长或进展密切相关，则赞助商必须在提交申请时提交分子靶向儿科癌症研究的报告，该报告旨在使用适当的配方产生具有临床意义的儿科临床试验数据，以便为潜在的儿科标签提供信息。FDA可以主动或应申请人的要求，批准推迟提交部分或全部儿科数据，直到批准该产品用于成人，或完全或部分免除儿科数据要求。孤儿产品也不受PREA要求的限制。

FDA还可能要求提交REMS，以确保生物的好处大于风险。REMS计划可能包括用药指南、医生沟通计划和确保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登记或其他风险最小化工具。还必须每隔一段时间对可再生能源管理系统进行评估。在产品批准后，如果发现新的安全信息，FDA也可能要求进行REMS，并且FDA确定有必要进行REMS，以确保生物的好处大于风险。

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BLA审批和审批后要求

美国食品和药物管理局提交和审查的BLA

假设根据所有适用的法规要求成功完成所有要求的测试，则产品开发、非临床研究和临床试验的结果将作为BLA的一部分提交给FDA，请求批准将该产品用于一个或多个适应症的市场。BLA必须包括从相关的临床前和临床研究中获得的所有相关数据，包括否定或模糊的结果以及积极的发现，以及与产品的化学、制造、控制和建议的标签等相关的详细信息。数据可以来自公司赞助的旨在测试该产品使用的安全性和有效性的临床研究，也可以来自许多替代来源，包括研究人员发起的研究。根据PDUFA的规定，提交BLA需要向FDA支付一笔可观的使用费，获得批准的BLA的赞助商还需要缴纳年度计划费用。这些费用通常每年都会增加。在某些有限的情况下，可以获得用户费用的豁免。

一旦提交了BLA，FDA有60天的时间来决定是否接受申请。如果FDA确定申请基本上完成，可以进行实质性审查，它就会接受申请。FDA可能会要求提供更多信息，而不是接受BLA的备案。在这种情况下，申请必须连同附加信息一起重新提交。重新提交的申请在FDA接受备案之前也要进行审查。一旦提交的申请被接受，FDA就开始进行深入的实质性审查。

FDA的目标是在接受申请后10个月内对申请进行审查，或者，如果申请涉及严重或危及生命的适应症，如果获得批准，该产品将在安全性和有效性方面提供显著改善，在FDA接受申请后6个月内，这被称为优先审查。如果FDA要求提供更多信息或澄清，审查过程通常会大大延长。FDA审查BLA以确定产品是否安全、纯净和有效，以及其制造、加工、包装或持有的设施是否符合旨在确保产品持续安全、纯度和效力的标准。有许多FDA人员被指派审查BLA的不同方面，他们在审查过程中行使判断力和酌处权的能力可能会带来不确定性。制定和提供FDA在审查BLA期间要求的额外数据和信息可能既耗时又昂贵。

FDA可能会召集一个咨询委员会，就申请审查问题提供临床见解。在批准一种新的生物制品之前，FDA必须将该生物制品提交给外部咨询委员会，或者在行动信中提供一份FDA没有将候选产品提交给咨询委员会的原因摘要。咨询委员会通常是一个由临床医生和其他专家组成的小组，他们审查、评估申请，并就是否应该批准申请以及在什么条件下提出建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。

在批准BLA之前，FDA通常会检查生产产品的一个或多个设施。FDA将不会批准申请，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格下进行一致的商业生产。此外，在批准BLA之前，FDA通常会检查一个或多个临床部位，以确保符合CGCP。

如果FDA确定申请、制造工艺或制造设施不可接受，它将在提交中列出不足之处，并经常要求在完整的回复信或CRL中提供额外的测试、临床试验、应用修改或信息。CRL表示该申请的审查周期已完成，并且该申请尚未准备好审批。如果发出了CRL，申请人可以：重新提交BLA，解决信件中发现的所有不足之处；撤回申请；或请求有机会进行听证。尽管提交了任何要求的补充信息，FDA最终可能会决定该申请不符合批准的监管标准。从临床试验中获得的数据并不总是决定性的，FDA可能会以不同的方式解释数据，就像申请者解释相同的数据一样。

如果FDA发现BLA是可批准的，FDA可能会发出批准信。批准函授权该产品的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。然而，即使FDA批准了一种产品，它也可以限制批准的产品使用适应症，要求在产品标签中包括禁忌症、警告或预防措施，包括方框警告，要求进行批准后的研究，包括第四阶段临床试验，以进一步评估批准后的产品的安全性和有效性，要求测试和监督计划，以监测产品在

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商业化，或施加其他条件，包括分销限制或REMS下的其他风险管理机制，这些可能会对产品的潜在市场和盈利能力产生重大影响。FDA也可能不批准成功商业化和营销所必需的标签声明。

如果没有保持对上市前和上市后监管标准的遵守，或者如果产品上市后出现问题，FDA也可能撤回产品批准。此外，如果出现新的安全信息，可能需要额外的测试、产品标签或FDA通知。

赞助商可以根据旨在加快FDA对符合特定标准的新药和生物制品的审查和批准的计划，寻求其产品候选的批准。具体地说，如果新药和生物制品旨在治疗严重或危及生命的疾病，并显示出解决这种疾病未得到满足的医疗需求的潜力，则有资格获得快速通道指定。对于快速通道指定，如果符合相关标准，FDA可能会在提交完整申请之前考虑对BLA的部分进行滚动审查。快速通道指定的产品也有资格更频繁地与FDA互动。快速通道指定的候选产品也有资格接受优先审查，根据优先审查，FDA将FDA对BLA采取行动的目标日期定为FDA接受申请后六个月。当有证据表明建议的产品将在治疗、诊断或预防严重疾病的安全性或有效性方面有显著改善时，给予优先审查。如果不符合优先审查的标准，申请将受到FDA接受申请后10个月的标准FDA审查期的约束。优先审查的指定不会改变批准的科学/医学标准或支持批准所需的证据质量。

根据加速审批计划，FDA可以根据合理地可能预测临床益处的替代终点，或者基于可以比不可逆转的发病率或死亡率更早地测量的临床终点，合理地很可能预测对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的影响，批准BLA，同时考虑到病情的严重性、稀有性或流行率以及替代治疗的可用性或缺乏。要获得加速批准的资格，该产品必须用于治疗严重疾病，并且通常必须提供比现有疗法更有意义的优势。上市后研究或在上市批准后完成正在进行的研究需要验证生物的临床益处与替代终点的关系，或最终结果与临床益处的关系。如果没有进行临床试验，如果未能验证其益处，如果其他证据表明该产品不安全、不纯或不有效，或者如果申请人传播虚假或误导性的宣传材料，FDA可能会迅速撤回对该申请的批准。在加速审批途径下的产品的赞助商在传播之前必须进一步向FDA提交宣传材料。

此外，2012年颁布并签署成为法律的《食品和药物管理局安全与创新法案》(Food and Drug Administration Safe and Innovation Act，简称FDASIA)设立了新的突破疗法称号，简称BTD。赞助商可寻求FDA将其候选产品指定为突破性疗法，如果该候选产品旨在单独或与一种或多种其他药物或生物制品联合治疗严重或危及生命的疾病或状况，并且初步临床证据表明，该疗法可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法显著的改善，例如在临床开发早期观察到的显著治疗效果。赞助商可以要求FDA在提交IND时或之后的任何时间指定一种突破疗法，最好是在与FDA的第二阶段会议结束之前。如果FDA指定了一种突破性疗法，它可以采取适当的行动来加快申请的开发和审查，其中可能包括在整个疗法的开发过程中与赞助商和审查小组举行会议；就药物的开发向赞助商提供及时的建议并与其进行互动沟通，以确保收集批准所需的非临床和临床数据的开发计划尽可能有效；酌情让高级管理人员和经验丰富的审查人员参与协作的跨学科审查；为FDA审查团队指派一名跨学科项目负责人，以促进对开发计划的有效审查，并充当审查团队与赞助商之间的科学联络人；以及在科学上合适的情况下考虑替代临床试验设计，这可能会导致较小的临床试验或更有效的临床试验，这些试验需要更少的时间来完成，并可能最大限度地减少面临潜在较低疗效治疗的患者数量。BTD还允许赞助商在滚动的基础上提交BLA的部分进行审查。

通过21世纪治疗法案，国会还建立了另一个快速计划，称为再生医学高级治疗，或RMAT指定。治疗法案指示FDA促进有效的RMATs开发计划并加快审查。要符合这一计划，产品必须是细胞疗法、治疗性组织工程产品、人体细胞和组织产品或这些产品的组合，而不是仅被监管为人类细胞和组织产品的产品。该产品必须用于治疗、修改、逆转或治愈严重或危及生命的疾病或状况，并且初步临床证据必须表明该产品具有解决此类疾病或状况未得到满足的需求的潜力。RMAT指定的优势包括快速通道和突破性治疗指定计划的所有好处，包括早期互动

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与食品药品管理局合作。这些早期交互可用于讨论潜在的代理或中间端点，以支持加速审批。

审批后要求

我们获得FDA批准的任何产品都受到FDA持续监管的约束，其中包括记录保存要求、产品不良体验和偏差的报告、年度报告和监测并向FDA提供最新的安全性和有效性信息、产品抽样和分发要求、某些电子记录和签名要求、履行上市后临床试验和REMS承诺，以及遵守FDA的宣传和广告要求，其中包括直接面向消费者的广告标准。对未在产品批准用途或FDA批准的产品标签中描述的用于或在患者群体中推广产品的限制(称为“标签外使用”)，对行业赞助的科学和教育活动的限制，关于向付款人和处方库传达有关生物制药产品的医疗保健经济信息的规则，以及涉及互联网的促销活动的要求。尽管医生可能会开出合法的产品用于标签外使用，但如果他们认为这种用途在他们的专业医学判断中是适当的，制造商不得营销或推广这种标签外用途。在过去的几年里，根据第一修正案的考虑，某些法院裁决影响了FDA关于标签外推广的执法活动；然而，这一领域仍然存在重大风险，部分原因是可能出现虚假声明法案。

此外，质量控制和制造程序必须在获得批准后继续符合适用的制造要求，以确保产品的长期稳定性。CGMP条例除其他事项外，要求质量控制和质量保证以及相应的记录和文件的维护，并有义务调查和纠正任何偏离cGMP的情况。参与制造和分销批准产品的制造商和其他实体必须在FDA和某些州机构登记其工厂并列出其产品，并接受FDA和某些州机构的定期突击检查，以确保其遵守cGMP和其他适用法律。因此，制造商必须继续在生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以保持cGMP合规性。在批准后发现产品的问题可能会导致对产品、制造商或经批准的BLA持有人的限制，其中包括撤回批准、召回或从市场上撤回该产品。此外，对制造工艺的更改受到严格监管，根据更改的重要性，可能需要FDA事先批准或通知才能实施。对批准的产品的其他类型的更改，如在产品标签上增加新的适应症和声明，也需要FDA进一步审查和批准。

商业产品必须符合《药品供应链安全法》(DSCSA)的要求，该法案规定了处方生物药品制造商进行商业分销的义务，规范了产品在联邦一级的分销，并为供应链中的实体(包括制造商和分包商、批发分销商、第三方物流提供商和分销商)的联邦或州注册和合规设定了某些标准。DSCSA先发制人，违反了之前颁布的州法律和《处方药营销法》(PDMA)的血统要求。药品供应链中的贸易伙伴现在必须确保满足某些产品跟踪要求，即他们正在与其他授权的贸易伙伴做生意；他们必须交换交易信息、交易历史和交易对账单。产品标识信息是产品跟踪方案的一个方面，是必需的。美国食品药品监督管理局的要求、标准的制定和产品追溯系统已经并将继续在一段时间内分阶段实施，美国食品和药物管理局表示，由于新冠肺炎疫情，它将允许某些豁免和排除，并对法律的某些方面行使执法自由裁量权，尽管这种情况可能会继续发展。产品样品的分配继续受到PDMA的监管，一些州还对药品样品的分配实施了规定。

如前所述，FDA还可能要求进行第四阶段测试和监测，以监测批准产品的效果。发现产品以前未知的问题或未能遵守适用的FDA要求可能会产生负面后果，包括负面宣传、司法或行政执法、FDA的警告信、强制要求的纠正广告或与医生的沟通以及民事或刑事处罚等。新发现或开发的安全性或有效性数据可能需要更改产品批准的标签，包括增加新的警告和禁忌症，并可能需要实施其他风险管理措施。此外，可能会建立新的政府要求，包括由新立法产生的要求，或者FDA的政策可能会改变，这可能会推迟或阻止监管部门批准我们正在开发的产品。

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监管指定

FDA已批准lifileucel在美国用于治疗IIB-IV期恶性黑色素瘤和治疗肿瘤直径大于2 cm的宫颈癌；lifileucel用于治疗晚期转移性黑色素瘤的Fast Track和RMAT称号；lifileucel用于治疗转移性宫颈癌的Fast Track和BTD；以及lifileucel联合培溴利珠单抗治疗ICI幼稚转移性黑色素瘤的Fast Track称号。

孤儿药物名称

2015年，我们在美国收到了用于治疗IIB-IV期恶性黑色素瘤的Lifileucel的ODD，2018年，我们收到了用于治疗肿瘤直径大于2厘米的宫颈癌的Lifileucel的ODD。如果获得批准，ODD将在美国提供七年的市场排他性，这意味着FDA可能不会批准任何其他申请，包括完整的BLA，以在七年内销售相同的生物，因为FDA的法规中定义了相同的适应症，但某些有限的例外情况除外。然而，ODD不会在监管审查或批准过程中传递任何优势，也不会缩短监管审查或批准过程的持续时间。ODD的好处和局限性在本Form 10-K年度报告中的政府法规一节中有更详细的描述。

快速通道指定

2017年8月，我们宣布FDA已批准lifileucel用于治疗晚期转移性黑色素瘤的快速通道指定。2019年2月，我们宣布FDA已批准lifileucel用于治疗转移性宫颈癌的Fast Track称号。此外，在2021年11月，我们宣布FDA批准lifileucel与培溴利珠单抗联合治疗ICI幼稚转移性黑色素瘤的快速追踪指定。FDA的快速通道程序旨在促进治疗严重疾病和满足未得到满足的医疗需求的药物的开发和加快审查。快速通道指定允许与FDA更频繁的会议和沟通，以讨论该药物的开发计划和审查过程。快速通道的指定还允许FDA对BLA进行滚动审查，在此情况下，FDA可以考虑在完整提交之前开始审查营销申请的部分，如果满足某些加速批准的标准，还可以考虑潜在的资格。

再生医学高级治疗指定

2018年10月，我们宣布FDA已批准lifileucel用于治疗转移性黑色素瘤患者的RMAT指定。RMAT的指定是基于我们C-144-01试验提供给FDA的数据。RMAT被授予再生药物的称号，并允许在开发期间增加获得FDA的机会。根据这一指定，可以使用代理终端来获得产品的批准，可以批准加速批准，并可以允许FDA对BLA进行滚动审查。

突破性治疗指定

2019年5月，我们宣布FDA已批准lifileucel用于治疗转移性宫颈癌患者的BTD。BTD是根据我们C-145-04临床试验提供给FDA的数据授予的。根据BTD，FDA可能会采取行动，帮助加快候选产品申请的开发和审查，包括寻求在开发期间向赞助商提供及时的建议和互动沟通，并提供密集的指导，以帮助赞助商设计和实施更有效的开发计划。具有BTD的候选产品在科学上合适的情况下可能适合于替代临床试验设计，这可能会导致较小的临床试验或需要更少时间完成的更有效的临床试验。BTD还允许赞助商持续提交《BLA》的部分内容，以供滚动审查。此外，BTD状态允许在提交BLA时请求优先审查我们的BLA(如果有临床数据支持)。支持突破性指定所需的临床证据是初步的，如果候选产品不再符合资格标准，FDA有权撤销BTD。

孤儿药物

根据《孤儿药法案》，FDA可以向用于治疗罕见疾病或病症的药物或生物制剂授予ODD，罕见疾病或病症定义为美国患者人数少于20万人的疾病或病症，或者美国的患者人群超过20万人，并且没有合理的预期开发和提供药物的成本

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在美国销售的药品或生物制品将从该药品或生物制品在美国的销售中收回。此外，如果有一种产品已经获得FDA批准，预期用于相同适应症，并且FDA认为该产品与已经批准的产品相同，则申办者必须提出合理的临床优效性假设，以获得ODD。必须证明该临床优效性假设，以获得孤儿药排他性。必须在提交BLA之前请求ODD。在FDA批准ODD后，FDA公开披露了治疗药物的通用身份及其潜在的孤儿用途。

如果具有ODD的产品随后首次获得FDA批准用于其具有此类指定的疾病的特定活性成分，则该产品有权获得孤儿产品排他性，即七年的营销排他性，这意味着FDA可能不会批准任何其他申请，包括完整的BLA，以销售相同的生物制品，因为FDA法规中定义了相同性，对于相同的适应症，可以使用7年，但在有限的情况下除外，例如显示出与具有孤儿药专营权的产品相比的临床优效性，或者如果FDA发现孤儿药专营权的持有人未能证明其能够确保足够数量的孤儿药的可用性，以满足患有该药物指定疾病或病症的患者的需求。孤儿药排他性并不妨碍FDA批准用于相同疾病或病症的不同药物或生物制品，或用于不同疾病或病症的相同药物或生物制品。ODD的其他好处包括某些研究的税收抵免，某些研究资助的机会，以及BLA申请费的豁免。然而，税收抵免最近通过国会的税收改革努力受到限制。尽管有这些好处，但ODD在监管审查或批准过程中并没有带来任何优势，也没有缩短监管审查或批准过程的持续时间。

如果指定孤儿药被批准用于比其获得孤儿药认定的适应症更广泛的用途，则该指定孤儿药不得获得孤儿药排他性。此外，如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法确保足够数量的产品以满足罕见疾病或病症患者的需求，则孤儿药在美国的独家营销权可能会丢失。如果新产品被证明在临床上优于前一种产品，FDA也可以批准与已批准的孤儿产品相同的产品，用于相同的孤儿适应症，尽管有独占期。

我们计划在特定孤儿适应症中为我们的部分或所有其他候选产品寻求ODD，其中有使用此类产品的医学合理依据。

市场和数据独占权以及生物仿制药

虽然根据2009年生物制品价格竞争和创新法案（BPCIA），FDA最终可能会许可与我们任何已批准的候选产品生物类似的产品，如下文所述，但我们的产品可能会获得监管独占期，与具有ODD的产品的孤儿药独占期分开，提供额外的保护，免受某些形式的竞争。例如，我们的产品可能会获得12年的参考产品独家经营权，从首次获得许可时开始运行。在这12年的市场独占期内，FDA可能不会批准生物类似药产品。此外，FDA可能不会接受生物类似药申请，直到第一次许可之日起四年后，即数据独占期。但是，对已批准的BLA的某些变更和补充，以及由同一申办者、制造商、许可方、利益的前身或其他相关实体提交的后续申请不符合排他性期限。PHSA还包括管理针对参考产品的专利的专利诉讼的条款。生物类似药申办者和参比产品申办者可以（但不要求）交换某些专利和产品信息，以协商和确定专利诉讼的范围，包括将被主张和质疑的专利。根据围绕交换信息的谈判结果，参比产品申办者可以对生物类似药申办者提起专利侵权诉讼和禁令诉讼。在某些情况下，生物类似药申请人也可以就专利提出宣告性判决。

BPCIA为与FDA许可的参考生物制品高度相似或可互换的生物制品创建了简化的批准途径。因此，如果我们获得FDA许可，我们可能会面临来自生物类似药产品的竞争。足以参考先前FDA批准产品的生物相似性要求与参比产品具有高度相似性，尽管临床非活性组分存在微小差异，并且生物制品与参比产品之间在安全性、纯度和效价方面没有具有临床意义的差异。生物相似性必须通过分析研究、动物研究和至少一项临床试验来证明，除非FDA豁免。参比制剂和生物类似药在使用条件、给药途径、剂型和规格方面不得存在差异。此外，如果生物类似药产品满足证明其可预期产生与参比产品相同的临床结果的更高障碍，并且对于多次给药的产品，生物制剂和参比生物制剂可互换，则生物类似药产品可被视为与先前批准的产品可互换。

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在之前使用一种生物制剂后转换，相对于单独使用参比生物制剂，不会增加安全性风险或降低疗效的风险。

儿科独占权和专利期限延长

儿科独占权是美国的另一种非专利营销独占权，如果获得授权，将在任何现有监管独占权的期限内提供额外六个月的营销保护。根据《儿童最佳药物法案》，如果申办者提交的儿科数据公平地回应了FDA对此类数据的书面要求，则可以授予6个月的排他性。FDA可主动或应申办者的要求发布此类书面请求。数据不需要显示产品在研究的儿科人群中有效;相反，如果临床试验被认为是对FDA要求的公平回应，则授予额外的保护。如果所要求的儿科研究报告提交给FDA并被FDA接受，则已经涵盖该产品的排他性监管期将延长6个月。因此，儿科专用性是一种“附加”专用性，在FDA提供的各种监管专用性中是独一无二的。如果FDA确定该产品可能用于大量儿科患者，或者如果该产品将在儿科人群中提供比现有治疗更有意义的益处，则FDA还可以要求在新药申请中提交的药物进行儿科研究。在某些情况下，可以免除这一要求，例如，在儿科人群中没有发生适应症或预防性不高。

如果获得批准，生物制品也可能有资格获得美国专利期限恢复。如果获得批准，专利期限恢复将延长以前未延长的单个未过期专利的专利期限，最长为五年。延长的产品的总专利寿命也不能超过自产品批准之日起14年。根据先前的限制，延长期的计算方法是将IND生效日期至首次提交上市申请的时间的一半加上提交上市申请至获得批准的所有时间。如果申请人没有尽职尽责，这一期限也可以缩短。我们的任何候选产品是否有资格获得专利期限恢复目前尚不清楚。即使我们的任何候选产品被发现有资格获得专利期限保护，相关当局随后也可能确定我们没有资格获得此类恢复期。

其他生物学要求

为了帮助降低引入外来制剂的增加风险，PHSA强调了对属性无法准确定义的产品进行制造控制的重要性。PHSA还授权FDA在公共卫生存在危险的情况下立即暂停许可证，在出现短缺和关键公共卫生需求时准备或采购产品，并授权制定和执行法规，以防止传染病在美国和各州之间引入或传播。

BLA获得批准后，作为批准条件，产品也可能需要进行正式批放行。作为生产过程的一部分，要求生产商在放行分销前对每批产品进行某些测试。如果产品需要FDA正式放行，则制造商应向FDA提交每批产品的样品，以及显示制造商对该批次进行的所有测试结果的放行方案。FDA还可能在制造商放行某些产品的批次进行某些确认性测试。

此外，FDA还开展与生物制品安全性、纯度、效力和有效性监管标准相关的实验室研究。生物制品批准后，制造商必须解决出现的任何安全问题，受到召回或停止生产，并在批准后接受定期检查。

其他医疗保健法律和合规性要求

我们的产品批准后的销售、促销、医疗教育和其他活动将受到美国众多监管和执法机构的监管，除FDA外，这些实体可能包括联邦贸易委员会、司法部、医疗保险和医疗补助服务中心、卫生与公众服务部的其他部门以及州和地方政府。我们的宣传和科学/教育项目必须符合联邦反回扣法规(AKS)、反海外腐败法(FCPA)、虚假申报法(FCA)、退伍军人医疗保健法、医生支付透明法、隐私法、安全法以及类似上述的其他州法律。

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除其他事项外，联邦AKS禁止任何个人或实体故意或故意以现金或实物直接或间接、公开或隐蔽地提供、支付、索要或接收任何报酬，以诱导或作为购买、租赁、订购或安排购买、租赁或订购根据Medicare、Medicaid或其他联邦医疗保健计划可全部或部分报销的任何物品或服务的回报。薪酬一词被广泛解读为包括任何有价值的东西。联邦AKS被广泛地解释为适用于一方面是药品制造商，另一方面是处方者、购买者和处方经理之间的安排。“报酬”一词包括回扣、贿赂或回扣，也被广泛解释为包括任何有价值的东西，例如，包括礼物、折扣、免除付款、所有权权益和以低于其公平市场价值提供的任何东西。此外，联邦AKS下的意图标准规定，个人或实体不需要实际了解法规或违反法规的具体意图即可实施违规。此外，根据联邦民事虚假索赔法案，包括因违反联邦AKS而产生的物品或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔。有一些法定例外和监管避风港保护一些常见活动免受起诉或其他监管制裁。例外和安全港的范围很窄，涉及可能被指控旨在诱使开处方、购买或推荐的报酬的做法，如果不符合例外或安全港的资格，可能会受到审查。没有满足特定适用的法定例外或监管安全港的所有要求，并不意味着根据AKS，这种行为本身是非法的。取而代之的是，将根据对其所有事实和情况的累积审查，逐案评估这一安排的合法性。我们的做法可能在所有情况下都不符合法定例外或监管避风港保护的所有标准。安全港可能会通过立法和监管行动发生变化，我们可能会决定调整我们的商业做法，或者因此受到更严格的审查。

民事罚款法规对任何个人或实体施加处罚，除其他外，被确定已提交或导致提交对联邦医疗保健计划的付款或批准索赔，而此人知道或应该知道是针对未按索赔提供的项目或服务或虚假或欺诈性的项目或服务。

FCA规定，除其他事项外，故意向联邦政府提交或导致向联邦政府提交虚假或欺诈性付款申请或批准的人，或故意向联邦政府提出或使用虚假陈述或记录材料向联邦政府提出索赔的人，或逃避、减少或隐瞒向联邦政府付款的义务的人，将承担责任。索赔包括对直接或间接提交给联邦政府的金钱或财产的“任何请求或要求”。民事FCA已经或可以被用来主张基于回扣和其他不正当推荐、不正确报告的政府定价指标(如最佳价格和制造商平均价格)、在药品标签上不当宣传未经FDA明确批准的用途、与政府拨款相关的虚假陈述、关于所提供服务的失实陈述的指控，以及不准确或欺诈性的付款索赔，即未按声称提供的服务或非医疗必要的服务的付款索赔。FCA的索赔可能是基于不遵守隐含认证理论下的监管要求，如果对政府购买或支付药物的决定具有重要意义。根据民事FCA，欺诈意图不是确定责任的必要条件。对于因少报退税金额而在发现多付款项后60天内未退还的联邦医疗保险或医疗补助多付款项，即使多付款项不是由虚假或欺诈性行为造成的，也可能被施加民事FCA责任。根据《反海外腐败法》提起的诉讼可以由政府提起，也可以由个人以政府的名义提起诉讼。如果政府介入Qui Tam诉讼并胜诉，Qui Tam原告将分享损害赔偿和罚款或和解基金的收益。如果政府拒绝干预，Qui Tam原告可以单独起诉。违反FCA可能会导致巨额罚款和三倍的损害赔偿。政府可以根据刑事FCA进一步起诉行为，该法案禁止在明知索赔是虚假、虚构或欺诈性的情况下向政府提出或提出索赔。与民事FCA不同，定罪需要提交虚假索赔的意图证据。此外，联邦AKS违规行为(可能基于某些营销做法，包括标签外促销的指控)牵涉到FCA。

合规和执法情况以及相关风险由政府诉讼和和解先例、咨询意见和特别欺诈警报提供信息。我们的遵从性方法可能会随着时间的推移而根据这些类型的发展而演变。

此外，《反海外腐败法》和类似的全球反贿赂法律一般禁止公司及其中间人直接或间接向外国官员、政党或候选人支付、提供或授权不正当的付款或其他有价值的物品，以获取或保留业务。《反海外腐败法》还要求证券在美国上市的公司遵守会计条款，这些条款要求我们保存准确和公平地反映公司(包括国际子公司)所有交易的账簿和记录，并为国际业务设计和维护足够的内部会计控制系统。违反《反海外腐败法》的活动，即使完全发生在美国以外，也可能导致刑事和民事罚款、监禁、交还、监督和禁止获得政府合同。我们不能向您保证，我们的内部控制政策和程序将保护我们免受员工、未来的分销商、

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合作伙伴、合作者或代理商。违反这些法律或对此类违规行为的指控可能会导致罚款、处罚或起诉，并对我们的业务、运营结果和声誉产生负面影响。

通过Medicaid或Medicare支付或报销处方药要求药品制造商向Medicare和Medicaid服务中心(CMS)提交定价信息。医疗补助药品回扣法规要求制造商计算和报告价格点，这些价格点用于确定各州和联邦政府之间分享的医疗补助回扣付款，以及药品的医疗补助支付率。对于根据联邦医疗保险B部分支付的药品，制造商还必须计算和报告他们的平均销售价格或ASP，该价格用于确定药品的联邦医疗保险B部分支付率。根据BLA或新药申请(NDA)批准的药品，包括505(B)(2)药品，将受到额外的通胀惩罚，这可能会大幅增加退税支付。此外，对于BLA和NDA药物，退伍军人健康护理法案(VHCA)要求制造商计算并向退伍军人管理局(VA)报告一个不同的价格，称为非联邦平均制造价格，用于确定可以向某些联邦机构收取的最高价格，称为联邦最高价格，或FCP。与医疗补助退税金额一样，FCP也包括通胀处罚。国防部的一项规定要求制造商在由TRICARE计划支付费用时，对零售药店分发的药品提供这种折扣。所有这些价格报告要求都会造成向政府提交虚假信息的风险，并可能导致FCA承担责任。

VHCA还要求参与Medicaid计划的承保药物制造商与VA签订联邦供应计划合同，通过该合同，他们的承保药物必须在FCP销售给某些联邦机构，并报告定价信息。这需要遵守适用的联邦采购法律和法规，并使我们受到合同救济以及行政、民事和刑事制裁。此外，VHCA要求参与医疗补助计划的制造商同意向某些公共卫生服务受赠者和其他安全网医院和诊所提供不同的强制性折扣。

1996年的联邦健康保险可携带性和责任法，或HIPAA，规定了刑事和民事处罚，除其他行为外，禁止故意和故意执行，或试图执行，欺诈或获得计划，通过虚假或欺诈性的借口，陈述或承诺，任何金钱或财产所拥有的，或在保管或控制下，任何医疗保健福利计划，无论付款人是公共还是私人第三方，故意和故意贪污或盗窃医疗保健福利计划，故意阻碍对医疗保健犯罪的刑事调查，以及故意和故意伪造，隐瞒，或以任何诡计或手段掩盖重要事实，或作出任何与提供或支付医疗福利、项目或与医疗事项有关的服务有关的重大虚假陈述。一个人或实体不需要实际了解法规，或违反法规的具体意图，就可以犯下违法行为。

我们还可能受到联邦政府和我们开展业务所在州的数据隐私和安全法律法规的约束。经《健康信息技术和临床健康法》（HITECH）及其相应实施条例（包括2013年1月25日发布的最终综合规则）修订的HIPAA对所涵盖实体及其商业伙伴持有的个人可识别健康信息的隐私、安全和传输提出了具体要求。虽然我们不是HIPAA下的“承保实体”，但我们可能会签订服务或业务安排，使我们成为“业务伙伴”，定义为执行某些职能或活动的个人或实体，这些职能或活动涉及使用或披露受保护的健康信息，为承保实体提供服务或代表承保实体提供服务。HITECH还增加了可能对所涵盖的实体，商业伙伴和其他人施加的民事和刑事处罚，并赋予州检察长新的权力，可以在联邦法院提起民事诉讼，要求赔偿损失或禁令，以执行联邦HIPAA法律，并寻求律师费和与追求联邦民事诉讼相关的费用。此外，州法律在某些情况下管理健康信息的隐私和安全，其中许多在很大程度上彼此不同，可能不会产生相同的效果。卫生与公众服务部民权办公室（OCR）加大了对合规性的关注，并继续为执法目的培训州检察长。

根据美国联邦贸易委员会（FTC）的规定，即使对于不被视为HIPAA下的“涵盖实体”或“商业伙伴”的实体，未能采取适当措施保护消费者个人信息的安全也构成违反《联邦贸易委员会法》（FTC）第5（a）条或《FTCA》第15 USC § 45（a）条的不公平行为或做法。FTC希望公司的数据安全措施是合理和适当的，考虑到其持有的消费者信息的敏感性和数量，其业务的规模和复杂性，以及可用工具的成本，以提高安全性和减少漏洞。医疗数据被认为是敏感数据，需要更强有力的保障。FTC关于适当保护消费者个人信息的指导与HIPAA安全规则的要求相似。

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除上述法律外，我们可能会在二零二一年及以后看到更严格的州和联邦隐私立法，因为疫情期间网络攻击的增加提高了美国和其他司法管辖区对数据隐私和安全的关注。我们无法预测新法例可能在何处出现、该等法例的范围或对我们的业务及营运的潜在影响。

支付给医生和其他医疗保健提供者，以及其他金融利益，一直是一系列联邦和州法律的主题。联邦医生支付透明度要求，有时被称为医生支付阳光法案，或阳光法案，是根据ACA创建的。《阳光法案》规定，药品制造商必须报告其向医生和教学医院支付的款项或其他价值转移，以及医生、其他医疗服务提供者及其直系亲属持有的所有权和投资权益。不提交所要求的信息可能导致民事罚款，每年最高总额为150 000美元，并因“故意不提交”而每年最高总额为100万美元，因为在年度报告中没有及时、准确和完整地报告所有付款、价值转移或所有权或投资权益。《阳光法案》经过修订，要求适用的制造商在2021年开始跟踪向医生助理、执业护士和其他中级医疗保健专业人员以及医生支付的款项和转移的价值，并在2022年首次报告这些中级从业人员的情况。此外，某些州还强制实施商业合规计划，对药品制造商的营销实践施加限制和/或要求跟踪和报告向医生和其他HCP提供的礼品、补偿和其他报酬。

类似的州法律和法规，如州反回扣和虚假索赔法，以及其他针对制药和医疗保健行业的州法律，这些法律可能适用于任何第三方付款人（包括商业保险公司）报销的项目或服务，并且在某些情况下可能适用于任何付款人，即，即使无法报销。一些州的法律要求制药公司遵守制药行业的自愿合规指南，称为PhRMA代码，以及联邦政府颁布的相关合规计划指南，此外还要求药品制造商报告定价和营销信息，包括与礼品，付款，或向医生和其他医疗保健提供者支付的其他报酬或营销支出，要求药品销售代表注册的州和地方法律，以及管理健康信息的隐私和安全以及在某些情况下使用处方可识别数据的州法律，其中许多条款彼此之间有很大差异，可能产生不同的效果，从而使遵约工作复杂化。例如，加州颁布了《加州消费者隐私法》（CCPA），该法案于2020年1月1日生效， 最近，加州隐私权法案（CPRA）于2020年11月3日通过，对该法案进行了修订和扩展。虽然CPRA的大部分实质性条款要到2023年1月1日才生效，但CPRA对“知情权”的扩大将影响2022年1月1日或之后收集的个人信息。在CPRA生效之前的加速期内，公司仍然必须遵守CCPA。除其他外，CCPA和CPRA为所涵盖的公司制定了新的数据隐私义务，并为加州居民提供了新的隐私权，包括选择不披露其信息的权利。CCPA还为某些数据泄露创建了具有法定损害赔偿的私人诉讼权，从而可能增加与数据泄露相关的风险。目前还不清楚加州立法机构将对CPRA进行哪些额外修改，以及如何解释CPRA。因此，CCPA和CPRA的影响是显著的，可能会要求我们修改我们的数据处理做法，并可能导致我们产生大量的成本和费用来遵守。

如果我们的任何产品在国外销售，我们可能会受到类似的外国法律法规的约束，例如，可能包括适用的上市后要求，包括安全监督、反欺诈和滥用法律、公司合规计划的实施以及向HCP支付或转移价值的报告。

由于这些法律的范围很广，而这些法律规定的法定例外情况和避风港的范围很窄，因此，某些商业活动可能会受到一项或多项此类法律的挑战。这些法律的范围和执行都是不确定的，在当前的医疗改革环境下，特别是在缺乏适用的先例和法规的情况下，可能会发生迅速的变化。联邦和州执法机构最近加强了对医疗保健公司与医疗保健提供者之间互动的审查，这导致了医疗保健行业的一系列调查、起诉、定罪和和解。确保与第三方的业务安排符合适用的医保法，以及对政府当局可能进行的调查做出回应，可能会耗费时间和资源，并可能分散管理层对业务的注意力。

如果我们的业务被发现违反了上述任何此类卫生监管法律或适用于我们的任何其他政府法律和法规，我们可能会受到惩罚，包括但不限于民事、行政和刑事处罚、损害赔偿、罚款、归还、削减或重组我们的业务、禁止参与联邦和州医疗保健计划和个人监禁、禁令、个人举报人以政府名义提起的私人诉讼，以及如果我们受到公司诚信协议的约束，则还将面临额外的报告义务和监督。

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或其他协议，以解决有关不遵守这些法律的指控，其中任何一项都可能对我们的业务运营能力和我们的财务业绩产生不利影响。

承保和报销

医药产品的销售在很大程度上取决于第三方保险和报销的可用性。第三方付款人包括联邦和州一级的联邦医疗保险、医疗补助和其他政府计划、管理式医疗保健提供者、私人健康保险公司和其他组织。第三方付款人决定他们将代表受益人支付哪些药物，并建立医疗保健的报销水平。虽然我们目前相信第三方付款人将为我们的候选产品提供保险和报销，但如果获得批准，这些第三方付款人正在越来越多地挑战价格并审查医疗产品和服务的成本效益，最近的重点是优先考虑“同等”、更便宜的替代方案(如果有)。此外，新批准的保健产品的报销状况存在重大不确定性。我们可能需要进行昂贵的临床试验，以证明我们产品的相对成本效益。我们开发的候选产品可能不被认为具有成本效益。我们向第三方付款人寻求承保和报销既耗时又昂贵。此外，付款人决定为药品提供保险并不意味着将批准足够的报销率，特别是对于像我们这样的候选产品，这些产品用于住院设置，通常不会导致药品单独报销。由于其他外围政策影响到政府和私人支付者的偿还，定价方面存在额外的压力。非健康特定政策可能会对私人保险补偿决策产生下游影响。考虑到这些众多因素，报销可能无法或不足以让我们在具有竞争力和盈利的基础上销售我们的产品。

Medicare是由联邦政府资助的计划，由CMS通过当地承包商管理，管理向老年人和残疾人提供的某些医疗项目和服务的覆盖范围和报销。联邦医疗保险A部分涵盖住院治疗，联邦医疗保险B部分涵盖门诊医疗服务。联邦法律和法规规定了药品和生物制品的医疗保险覆盖范围以及向提供者支付的费率。医疗补助是为某些类别的低收入患者提供的保险计划，这些患者本来没有保险，由联邦和州政府资助并由各州管理。联邦政府为医疗补助制定了一般指导方针，并要求门诊药物和生物制品退款，包括那些由医生管理的药品，如果费用单独计费的话。每个州都制定了管理其个人计划的具体规定，包括补充回扣计划，优先覆盖州首选药物清单上的药物。政府法律法规还对提供医疗保健的政府机构以及某些由联邦政府资助的医院门诊部和诊所购买的处方药进行价格控制。在美国，私人健康保险公司和其他第三方付款人通常根据政府通过联邦医疗保险或医疗补助计划为这些产品和服务提供补偿的水平来为这些产品和服务提供补偿。这些限制和限制影响了医疗保健服务和产品的购买。此外，像医疗补助这样的政府计划包括对商业价格高于通货膨胀率的大幅罚款，这可能会影响变现和投资回报。此外，一些利益攸关方最近质疑，处方药的市场价格是否可能由于政府回扣模式所赋予的内在成本而被抬高，这种模式通常是间接谈判的，以换取覆盖范围的确定或相关的处方安排。

在美国、欧盟和我们的候选产品的其他潜在重要市场，政府当局和私人第三方付款人越来越多地试图限制或监管医疗产品和服务的价格，特别是新的和创新的产品和疗法，这往往会导致平均售价低于正常情况下的销售价格。制造商经常必须将处方价格的一部分返还给第三方付款人作为承保条件，这可能会极大地减少销售的变现。除了安全性和有效性之外，第三方支付者越来越多地挑战价格，审查医疗产品和服务的医疗必要性和成本效益，并正在开发越来越复杂的方法来控制医疗成本。他们可能会将覆盖范围限制在批准的清单或处方表上的特定药物产品，其中可能不包括FDA批准的特定适应症的所有药物产品，或者他们可能会通过要求事先授权或在覆盖某些产品之前施加其他限制来控制成本，特别是对于新的昂贵疗法，或者他们可能会根据实现的绩效指标来调整付款条件。根据政府计划，改革医疗保健或降低成本的立法提案可能会导致我们的候选产品获得更低的报销，或者将我们的候选产品排除在保险范围之外。

实现良好的CMS覆盖和报销通常是成功推出新产品的一个重要门槛问题，因为Medicare和Medicaid可以代表相当大的市场份额，而且因为私人支付者在提供承保和报销决定时往往依赖政府支付者的领导。此外，美国对管理医疗保健的日益重视，以及欧盟对国家和地区定价和报销控制的日益重视，可能会带来额外的

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产品定价、报销和使用方面的压力，这可能会对我们未来的产品销售和运营结果产生不利影响。这些压力可能来自管理型医疗集团的规则和实践、治疗类别内的竞争、仿制药的可用性、与Medicare、Medicaid和医疗改革相关的司法裁决和政府法律法规、药品覆盖和报销政策，以及总体定价。接受处方治疗的患者和提供规定服务的患者通常依赖第三方付款人来报销全部或部分相关的医疗费用。因此，我们候选产品的销售将在很大程度上取决于我们产品的成本将在多大程度上由健康维护、管理式医疗、药房福利和类似的医疗管理组织支付，或由政府健康管理机构(如Medicare和Medicaid、私人健康保险公司和其他第三方付款人)报销。

因此，除了获得FDA批准所需的费用外，我们可能还需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明我们产品的医疗必要性和成本效益。我们的候选产品可能不被认为是医学上必要的或具有成本效益的。付款人决定为药品提供保险并不意味着将批准适当的报销率。可能无法获得足够的第三方报销，以确保接受和使用我们的产品和候选产品，或使我们能够保持足够的价格水平，以实现我们在药物开发方面的投资的适当回报。改革医疗保健或降低政府保险计划下成本的立法和监管提案可能会导致我们的产品和候选产品的报销金额较低，或者将我们的产品和候选产品排除在保险范围之外。医疗保健支付者和提供者正在实施的成本控制措施以及任何医疗改革都可能显著减少我们销售任何经批准的候选产品的收入。我们不能保证我们将能够获得并维持第三方保险，或为我们的候选产品提供全部或部分足够的补偿。

医疗改革

美国和一些外国司法管辖区正在考虑或已经颁布了一系列立法和监管建议，以改变医疗保健系统，以影响我们销售产品的盈利能力。在美国和其他地方的政策制定者和支付者中，有很大的兴趣推动医疗系统的改革，其既定目标是控制医疗成本、提高质量和/或扩大准入。在美国，制药业一直是这些努力的重点，并受到联邦和州重大立法倡议的重大影响。

此外，自《反腐败法》颁布以来，还提出并通过了其他立法和监管方面的修改。这些变化包括从2013年开始，向医疗保险提供者支付的医疗保险总金额从2013年开始减少2%，除非国会采取进一步行动，否则这一措施将一直有效到2025年。2013年1月，《2012年美国纳税人救济法》进一步减少了对包括医院和癌症治疗中心在内的几家医疗服务提供者的医疗保险支付，将政府追回向医疗服务提供者支付的多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。2017年，CMS颁布了一项规定，将根据340B计划购买的药品对医院的联邦医疗保险B部分报销减少30%。尽管医院行业协会对这项规定提起了诉讼，但最终的规定现在已经生效。

近年来，联邦政府、州政府、监管机构和第三方付款人一直并将继续提出建议，以控制这些成本，更广泛地说，改革美国的医疗保健体系。其中某些建议可能会限制我们能够为我们的产品收取的价格或可用于我们产品的报销金额。这些法律和未来的法律可能会导致联邦医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，如果获得批准，这可能会对我们的候选产品客户以及我们的财务运营产生实质性的不利影响。

联邦医疗保险或其他政府资助计划的任何报销减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们创造收入、实现盈利或将我们的药物商业化。

药品成本继续引起政府和第三方付款人的极大兴趣，各国已开始采取行动，通过强制性报告要求提高药品定价的透明度。我们预计，由于管理型医疗保健的趋势、管理型医疗保健组织越来越大的影响力以及其他立法提案，制药业将面临定价压力。我们的运营结果可能会受到当前和未来医疗改革的不利影响。虽然我们无法预测未来是否会采用或以其他方式实施任何拟议的成本控制措施，但宣布或采用这些建议可能会对我们为候选产品获得足够价格和盈利运营的能力产生重大不利影响。

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外国监管

除了美国的法规外，只要我们选择在美国以外的国家开发或销售任何产品，我们还将受到有关我们产品的临床试验和商业销售和分销的各种外国法规的约束。审批过程因国家而异，时间可能比获得FDA批准所需的时间长或短。管理临床试验、产品许可、定价和报销的要求因国家而异。

在欧盟和英国，成员国在开始临床试验之前，既需要获得国家主管当局的监管批准，也需要获得伦理委员会的支持意见。在欧盟监管制度下，营销授权申请可以通过中央程序提交，也可以通过分散程序提交。集中化程序规定授予对所有欧盟成员国有效的单一营销授权。对于通过某些生物技术过程生产的药物来说，这是强制性的。因为我们的产品是以这种方式生产的，所以我们将受到集中处理的影响。在集中程序下，制药公司向欧洲药品管理局提交单一的营销授权申请。一旦获得欧盟委员会的批准，集中营销授权在所有欧盟成员国以及欧洲经济区国家都有效。根据法律，一家公司只有在获得营销授权后才能开始销售药品。

员工与人力资本管理

截至2023年12月31日，我们拥有557名员工，其中425人从事研发活动，132人从事一般和行政支持活动。我们的所有员工都不受集体谈判协议的约束。我们的员工技能很高，许多人拥有高级学位。我们的大多数员工都有开发细胞疗法的经验。我们认为我们与员工的关系很好。我们未来的业绩在很大程度上取决于我们关键的科学、技术和高级管理人员的持续服务，以及我们吸引和留住高技能员工的持续能力。我们为我们的员工提供有竞争力的工资和奖金、拥有股权的机会、支持持续学习和成长的发展计划、职业机会以及促进他们生活方方面面福祉的稳健的就业方案。除了工资外，这些计划还包括潜在的年度可自由支配奖金、股票奖励、员工股票购买计划、401(K)计划、医疗和保险福利、健康储蓄和灵活支出账户、带薪假期、探亲假和灵活工作时间安排，以及其他福利。我们可能会根据所有适当的政府法规，采取我们认为最符合员工利益的进一步行动。

可用信息

我们在www.iovance.com上有一个网站，并在提交后，在合理可行的情况下尽快在那里免费提供我们向美国证券交易委员会(美国证券交易委员会)提交的定期报告。美国证券交易委员会保留了一个网站，其中包含报告、委托书和信息声明以及其他有关我们等以电子方式向美国证券交易委员会提交的发行人的信息。

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第1A项。风险因素

下面描述的风险可能并不是与我们公司有关的唯一风险。我们目前认为无关紧要的额外风险也可能损害我们的业务运营。我们的业务、财务状况和未来前景以及我们普通股的交易价格都可能因任何这些风险而受到损害。投资者亦应参考本年度报告中所载或以参考方式并入本10-K表格的其他资料，包括本公司的财务报表及相关附注，以及本公司不时向美国证券交易委员会提交的其他文件。

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风险因素摘要

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我们的业务受到许多风险和不确定性的影响，包括下面详细讨论的那些风险。这些风险包括以下简要列出的我们的主要风险因素列表，这些因素使得对我们公司的投资具有投机性或风险性。我们鼓励您仔细阅读我们对与业务投资相关的重大风险因素的全面讨论，以下是我们列出的主要风险因素的简要项目符号列表：

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与我们的业务相关的风险：

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与政府监管相关的风险：

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上述风险因素摘要应与以下标题为“风险因素以及本10-K表格年度报告中列出的其他信息，包括我们的合并财务报表和相关附注，以及我们提交给美国证券交易委员会的其他文件中的信息。以上概述或下文完整描述的风险并不是我们面临的唯一风险。我们不确切知道或我们目前认为无关紧要的其他风险和不确定因素也可能对我们的业务、财务状况、经营结果和未来增长前景产生重大不利影响。

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与我们的业务相关的风险

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与我们的财务状况和额外资本需求相关的风险

我们有运营亏损的历史；我们预计会继续亏损，而且可能永远不会盈利。

我们是一家商业阶段的生物制药公司，通过利用人类免疫系统的能力识别和摧毁不同的癌细胞，采用针对每个患者的个性化治疗方法，开创了一种治疗癌症的变革性方法。直到最近，我们还没有获得商业销售许可的产品，也没有从运营中获得可观的收入。随着对PROIL全球权利的收购的结束^®2023年5月，我们开始商业化销售。截至2023年12月31日，我们的累计赤字为20亿美元。此外，在截至2023年12月31日的一年中，我们发生了4.44亿美元的净亏损。虽然我们正在开始我们的产品Amagvi™的商业发布，但我们预计在2024年晚些时候之前不会产生任何有意义的产品销售。随着我们扩大我们的开发和临床试验活动，以支持展示我们产品的有效性，我们预计未来将产生重大的额外运营亏损。

我们实现长期盈利的能力取决于获得监管机构对我们产品的批准，并成功地将我们的产品单独或与第三方商业化。然而，即使我们正在开发的任何产品成功开发和生产并随后商业化，我们的业务也可能无利可图。

我们可能需要额外的融资来为我们的运营提供资金，并完成我们各种候选产品的开发和产品的商业化，如果我们无法获得此类融资，我们可能无法完成我们产品候选产品的开发和产品的商业化。筹集额外资本可能会稀释我们现有的股东，限制我们的运营，或者要求我们放弃对我们的技术或候选产品的权利。

自成立以来，我们的业务消耗了大量现金。从我们成立到2023年12月31日，我们累计赤字20亿美元。此外，我们的研发和运营成本也很高，预计还会增加。例如，2018年10月，我们完成了普通股的承销公开发行。扣除承销折扣及佣金及本公司应付的其他发售开支后，是次发行所得款项净额为2.367亿元。2020年6月，我们完成了另一次普通股的承销发行。扣除承销折扣及佣金及本公司应付的其他发售开支后，是次发售所得款项净额为5.67亿元。2023年7月，我们完成了普通股的另一次承销发行。在扣除承销折扣和佣金以及我们应付的其他发售费用后，是次发行的净收益为1.615亿美元。2021年2月，我们与Jefferies LLC或Jefferies签订了公开市场销售协议或2021年销售协议，其中规定不时出售我们高达3.5亿美元的普通股，随后在与Jefferies签署最新的公开市场销售协议或2022年销售协议后，这一金额在2022年11月增加到5.0亿美元。2023年6月，我们与杰富瑞签署了一项新的公开市场销售协议，即2023年销售协议，该协议取代了2022年销售协议，并规定不时出售我们高达4.5亿美元的普通股。截至2023年12月31日，我们拥有3.463亿美元的现金、现金等价物、投资和限制性现金(1.149亿美元的现金和现金等价物，1.65亿美元的短期投资和6640万美元的限制性现金)。

因此，基于截至本综合财务报表发布之日的可用资金，其中包括于2024年2月22日完成的普通股公开发售的估计净收益(扣除承销和其他发售费用)约1.971亿美元，我们相信我们有足够的资本为我们在本年度报告中包括的10-K合并财务报表发布后至少未来12个月的预期运营费用和资本支出提供资金。然而，为了完成我们目前的候选产品的开发，以及为了实施我们的业务计划，包括建立我们自己的制造设施，我们预计我们将不得不花费比目前可用资金更多的资金。此外，不断变化的环境可能会导致我们增加支出的速度大大快于我们目前的预期，我们可能需要额外的资金来进一步开发我们的候选产品和产品的商业化，如果我们选择以比我们目前预期更快的速度扩张，可能需要更早地筹集额外资金。此外，我们的固定费用，如租金、对合同制造商的最低付款，以及其他合同承诺，包括我们的研究合作，都是巨大的，预计未来还会增加。

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我们将需要获得额外的资金来资助我们未来的运营，包括完成我们的候选产品的开发和我们的产品的商业化。我们未来的资金需求将取决于许多因素，包括但不限于：

除非我们能够产生足够的收入，否则我们可能会通过公开或私募股权发行、许可协议、债务融资、合作、战略联盟以及营销或分销安排来为未来的现金需求提供资金。当我们需要额外的资金时，我们可能无法以我们可以接受的条款获得这些资金，或者根本没有。我们没有承诺的额外资本来源，如果我们无法以我们可以接受的条件或足够的金额筹集额外资本，我们可能被要求推迟或缩小我们的一个或多个研究或开发计划或我们的商业化努力。如果我们无法履行这些协议下的付款义务，我们当前的许可和协作协议也可能被终止。因此，我们可能会在条件有利的时候寻求进入公共或私人资本市场，即使那时我们并不迫切需要额外的资本。

在我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本的情况下，您的所有权权益将被稀释，条款可能包括清算或其他对您作为股东的权利产生不利影响的优惠。出现债务将导致固定支付义务增加，并可能涉及某些限制性公约，例如对我们产生额外债务的能力的限制、对我们获取或许可知识产权的能力的限制，以及可能对我们开展业务的能力产生不利影响的其他运营限制。如果我们通过战略合作伙伴关系和联盟以及与第三方的许可安排筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的技术或候选产品的宝贵权利，或者以对我们不利的条款授予许可。

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根据董事会批准的各种支出水平，我们的管理层将在使用我们的资本募集所得净额方面拥有广泛的酌处权，包括我们2023年7月、2020年6月、2018年10月和2018年1月的公开募股以及根据我们与Jefferies LLC的“按市场”销售协议进行的销售所得资金，并且可能无法有效使用这些资金。

我们的管理层将有权酌情应用我们的融资净收益，包括我们的2023年7月、2020年6月、2018年10月和2018年1月的公开发行，以及根据与杰富瑞的2023年销售协议销售的收益，该协议规定不时出售最多4.5亿美元的我们的普通股，我们的股东将没有机会作为他们投资决策的一部分来评估我们的融资净收益是否得到了适当的使用。您可能不同意我们的决定，我们使用我们的融资收益可能不会给股东带来任何回报。由于决定我们使用募集资金净额的因素的数量和变化性，它们的最终用途可能与目前的预期用途有很大不同。我们未能有效地运用我们的资本筹集净收益，可能会损害我们实施增长战略的能力，而且我们可能无法从这些净收益的投资中获得显著回报(如果有的话)。股东将没有机会影响我们关于如何使用我们筹集资本的净收益的决定。在使用之前，我们可以将募资所得的净收益投资于利息和无息现金账户、短期、投资级、计息工具和美国政府证券。这些临时性投资不太可能产生显著回报。

我们的净经营亏损结转和研究税收抵免的使用可能受到限制。

我们的净营业亏损结转和任何未来的研究和开发税收抵免可能到期而不被使用。截至2023年12月31日，我们结转的美国联邦净运营亏损约为12亿美元。我们在截至2017年12月31日或之前的纳税年度产生的净营业亏损结转，如果我们在此之前没有使用过，将于2027年开始到期。在截至2017年12月31日的课税年度内结转的净营业亏损，根据修订后的1986年国内税法或该准则不再到期。此外，根据守则第382条和第383条，如果我们在三年内的所有权累计变动超过50%，我们未来使用任何净营业亏损和信用结转分别抵销应纳税收入或税款的能力将受到限制。

在2023年12月31日之前，我们经历了多次所有权变更。因此，与净营业亏损和信贷递延税项资产相关的联邦和州结转减去了估计在各自结转期内到期的税项属性金额。此外，由于我们将需要筹集大量额外资金来资助我们的运营，我们未来可能会经历进一步的所有权变更。任何此类年度限制都可能大大减少结转和研究税收抵免到期前净营业亏损的使用率。根据我们未来的税务状况，我们在缴纳所得税的州使用净营业亏损结转的能力受到限制，可能会对我们的运营业绩和财务状况产生不利影响。

美国最近颁布的税改立法、现行税法的变化或对我们税收状况的挑战可能会对我们的业务和财务状况产生不利影响。

近年来，各种税收立法相继签署成为法律。2017年12月22日，2017年减税和就业法案或税法签署成为法律，对美国国税法进行了重大修改。

2020年3月27日，为应对新冠肺炎疫情，颁布了冠状病毒援助、救济和经济安全法案，或称CARE法案。CARE法案的某些条款修改或暂停了税法的某些条款。例如，CARE法案下针对企业的税收减免措施包括连续五年净营业亏损结转、暂停从2017年12月31日之后的纳税年度产生的净营业亏损中扣除80%的年度应税收入的年度扣除限制、改变利息扣除、加快替代最低税收抵免退款、工资税减免，以及允许对合格的改善物业进行加速扣除的技术更正。2020年6月15日，加利福尼亚州通过了议会第85号法案，该法案暂停使用净营业亏损，并限制某些公司使用信贷。现有联邦和州税法的变化可能会对我们的业务、运营结果和财务状况产生不利影响，因为最近税法的影响尚不确定。他说：

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此外，美国联邦、州和地方税法极其复杂，受到不同解释的影响。尽管我们相信我们的税务估计和立场是合理的，包括我们决定建立i为了利用该地点被指定为Keystone Opportunity Zone、Keystone Opportunity Expansion Zone或Keystone Opportunity Improvation Zone或统称为Koz的优势，以及宾夕法尼亚州联邦、费城市政府和费城工业发展公司提供的某些其他财政激励措施，我们不能保证我们的纳税状况不会受到相关税务机关的质疑，或者我们将在任何此类挑战中取得成功。此外，对该网站被指定为Koz的挑战或对宾夕法尼亚州KOZ计划的更广泛挑战可能导致该网站被指定为Koz以及与此相关的税收优惠。如果我们在这样的挑战中失败，或者如果网站的KOZ地位被撤销，相关税务机关可能会评估额外的税收，这可能会导致调整或影响应税收入、扣除或其他税收分配的时间或金额，这可能会对我们的运营结果和财务状况产生不利影响。

与我们的产品和候选产品的制造和商业化相关的风险

即使我们的主导产品Amagvi™获得批准并商业化，我们也可能无法盈利。

我们的主导产品Amagvi™最初针对的是一小部分患有转移性黑色素瘤的难治性患者。即使FDA批准了安塔维™，即使我们获得了显著的市场份额，因为难治性患者使用安塔维™的潜在目标人群可能很少，如果没有获得监管部门对额外适应症的批准，我们可能永远不会实现盈利。FDA通常最初只批准对复发或难治性转移性疾病患者使用的新疗法。我们预计最初将在这种情况下寻求我们的候选产品的批准，目前正在对这些患者群体进行临床试验。自从普罗莱尔^®是一款成熟的产品，还有竞争对手的产品在开发中，普罗莱尔的成功^®与安塔维™密切相关，并与其他细胞疗法一起使用。批准对某一上市产品的批准，如普罗宁^®，可能会被FDA或其他监管机构撤回，并扰乱两种细胞因子^®和Amagvi™，因为它们相互依存。此外，促红细胞生成素^®收入取决于Iovance和其他细胞治疗公司在制造和临床环境中的持续使用。

我们产品和候选产品的制造是复杂的，我们可能会在生产中遇到困难，特别是在工艺开发、质量控制或扩大我们的制造能力方面。如果我们或我们的任何第三方制造商遇到这样的困难，我们为临床试验或患者提供我们的候选产品或产品的能力可能会被推迟或停止，或者我们可能无法保持商业上可行的成本结构。

我们的产品和候选产品是生物制剂，我们产品的制造过程复杂，受到严格监管，并受到多重风险的影响。我们产品和候选产品的制造涉及复杂的过程，包括从患者身上采集肿瘤碎片，从肿瘤碎片中分离T细胞，增殖T细胞以获得所需的剂量，最后将T细胞重新注入患者体内。制造细胞治疗产品的复杂性要求与治疗中心进行广泛的合作，包括提供用于制造的患者肿瘤组织。制造取决于许多因素，包括患者肿瘤组织的质量、治疗中心的培训，以及可能危及产品批准、推出、规模和产能的自体细胞治疗制造的独特因素。由于复杂性，生物制品的制造成本一般比传统的小分子化合物高，而且制造工艺更不可靠，更难复制。我们的制造过程将容易受到产品损失或故障的影响，原因是与从患者那里收集肿瘤碎片或原始材料、将此类材料运送到制造地点、将最终产品运回患者和向患者输注产品的物流相关的问题、与患者初始材料差异相关的制造问题、制造过程中的中断、污染、设备故障、检测失败、设备安装或操作不当、供应商或操作员错误、细胞生长不一致、满足预先指定的释放标准以及产品特性的多变性。即使与正常制造流程的微小偏差也可能导致产量下降、产品缺陷和其他供应中断。如果由于任何原因，我们丢失了患者的起始材料或后来开发的产品，或者如果任何产品不符合适用的规格，则该患者的制造过程将需要重新启动，包括切除适量的肿瘤碎片，由此导致的延迟可能会对该患者的预后产生不利影响。如果在我们的候选产品中或在制造我们候选产品的制造设施中发现微生物、病毒、环境或其他污染，则此类制造设施可能需要关闭很长一段时间以调查和补救污染。

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因为我们的产品和候选产品是专门为每个患者制造的，所以我们将被要求在患者的肿瘤从患者移动到制造设施、通过制造过程再回到患者的过程中，维护与患者相关的身份链和监护链。维护这样的身份链和监护链是困难和复杂的，如果做不到这一点，可能会导致不利的患者结果、产品损失或监管行动，包括将我们的产品从市场上撤回。此外，随着候选产品的开发通过临床前研究到后期临床试验以获得批准和商业化，开发计划的各个方面，如制造方法，在优化过程和结果的过程中进行更改是常见的。此类更改可能无法实现这些预期目标，并且这些更改中的任何更改都可能导致我们的候选产品表现不同，并影响计划中的临床试验或其他未来临床试验的结果，或以其他方式需要进行额外的研究。

目前，我们的产品和候选产品是使用由我们或我们的第三方研究机构合作者开发或修改的工艺生产的，我们可能不打算将其用于更高级的临床试验或商业化。第2代是美国食品和药物管理局批准的安塔维™的商业制造工艺，已被选为所有正在进行的和未来公司赞助的临床试验。尽管我们相信第二代技术在商业上是可行的，但扩展到高级临床试验或商业化所需的水平也存在风险，其中包括成本超支、过程放大的潜在问题、过程的重复性、稳定性问题、批次一致性和原材料的及时可获得性。由于这些挑战，我们可能会在临床开发和/或商业化计划方面遇到延误。此外，我们最终可能无法将我们候选产品的商品成本降低到这样的水平，即如果这些候选产品商业化，将允许获得诱人的投资回报。

2019年5月，我们签订了一项租赁协议，建设一个商业规模的制造设施，i位于宾夕法尼亚州费城的CTC，用于商业和临床生产自体TIL产品，包括我们的产品Amagvi™。这个iCTC目前正在为我们正在进行的临床试验制造TIL，并准备在潜在的BLA批准后提供商业供应；截至2021年底，我们已经完成了iCTC并成功启动了临床批次的Lifileucel和LN-145的生产，这是我们的第一个内部制造的TIL产品，因为我们将继续我们的投放准备活动，在潜在的BLA批准后提供商业TIL。我们预计，我们的制造设施将为我们提供对临床试验和商业市场材料供应的加强控制，使工艺更改能够更快地实施，并允许更好的长期利润率。我们已经建立了每年可能治疗数千名癌症患者的能力。然而，我们可能不会成功地最终确定我们自己的制造设施或能力的发展。随着我们将商业足迹扩展到多个地区，我们可能会建立多个制造设施，这可能会导致监管延迟或被证明是代价高昂的。即使我们成功了，我们的制造能力也可能受到成本超支、意外延误、设备故障、劳动力短缺、自然灾害、电力故障和许多其他因素的影响，这些因素可能会阻止我们实现制造战略的预期好处，并对我们的业务产生实质性的不利影响。

细胞治疗产品的制造需要大量的专业知识和资本投资，包括开发先进的制造技术和工艺控制。细胞治疗产品的制造商在生产中经常遇到困难，特别是在扩大初步生产方面。这些问题包括生产成本和产量方面的困难，质量控制方面的困难，包括候选产品的稳定性和质量保证测试，合格人员的短缺，以及遵守严格执行的联邦、州、地方和外国法规。FDA在监管可能导致延迟、产品发布挑战、短缺或产能限制的细胞疗法制造设施时，可能会采取限制性方法。

我们目前的制造策略包括结合使用CMO和iCTC。目前，我们的产品和候选产品也是由无锡和之前的莫菲特制造的。此外，我们与美国红十字会或ARC合作，利用他们获得GMP批准的设施，并运营我们自己的设施，为TIL制造生产饲养层细胞。TIL的制造过程严重依赖于生物原料的供应和GMP设施的维护，GMP设施能够为我们的制造设施提供高质量的细胞来制造最终产品。TIL细胞治疗制造商所需的材料只有有限数量的这些类型的设备和来源。这个iCTC和我们的CMO是无菌制造设施，运营TIL细胞疗法生产的洁净室，TIL细胞疗法受到污染、劳动力、职业安全、监管、气候和环境风险的影响，可能会干扰生产。我们或我们的CMOS在准备产品、候选产品或其组件的商业规模制造过程中遇到的任何问题或延迟都可能导致FDA对其批准的延迟，或者对于产品而言，可能会削弱我们以可接受的成本生产商业批量或此类数量的能力，这可能会导致我们候选产品的临床开发和产品商业化的延迟、阻止或损害，并可能对我们的业务产生不利影响。此外，如果我们或我们的商业制造商不能以合理的成本及时交付我们候选产品所需的商业数量，我们很可能无法满足对我们产品的需求，我们将损失潜在的收入。

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此外，如果我们继续使用CMO，我们可能无法成功维持与现有CMO的关系，也无法与其他或替代CMO建立关系。我们的产品和候选产品可能会与其他产品和候选产品竞争制造设施。在cGMP法规下运营的制造商数量有限，它们都有能力为我们制造产品，并愿意这样做。如果我们的CMO停止为我们生产，我们将在获得足够数量的候选产品用于临床试验和商业供应(如果获得批准)方面遇到延误。此外，我们的CMO可能会违反、终止或不续签这些协议。如果我们需要寻找替代的制造设施，这将严重影响我们开发、获得监管部门批准或营销我们的候选产品的能力，如果获得批准的话。任何新安排的商业条款可能不如我们现有的安排优惠，与转让必要技术和工艺有关的费用可能会很高。

依赖第三方制造商会带来风险，如果我们自己制造候选产品，我们就不会受到这些风险的影响，包括：

此外，我们可能开发的任何产品的制造工艺和设施iCTC和/或我们的CMO要接受FDA和外国监管机构的审批流程，我们或我们的CMO需要持续满足所有适用的FDA和外国监管机构的要求，包括cGMP。CGMP要求包括质量控制、质量保证以及记录和文件的维护。FDA和其他监管机构通过检查设施来执行这些要求。制造设施必须接受FDA的预先批准检查，这些检查将在我们向FDA提交我们的营销申请(包括BLAS)后进行。制造商还受到FDA和其他监管机构的持续监管，包括上市批准后的检查。此外，我们必须与我们的CMO合作，及时提供所有必要的化学、制造和控制文件，以进行批准前检查，以支持BLA。不能保证我们或我们的CMO能够成功通过FDA或其他外国监管机构的审批前检查的所有方面。

我们的制造设施或CMO的制造设施可能无法符合我们的规范、cGMP以及其他FDA、州和外国法规要求。对生产过程的不良控制可能会导致引入外来试剂或其他污染物，或在无意中改变候选产品的性能或稳定性，而这些变化在最终产品测试中可能无法检测到。如果我们或我们的CMO无法可靠地生产符合FDA或其他监管机构可接受的规格的产品，或根据严格的监管要求，我们可能无法获得或保持我们将此类产品商业化所需的批准。即使在获得监管部门批准后，对于我们的产品，即使我们获得了监管部门的批准，对于我们的候选产品，也不能保证我们或我们的CMO能够按照FDA或其他监管机构可接受的规格生产批准的产品，生产足够数量的产品，以满足产品可能推出的要求，或满足未来的潜在需求。如果偏离制造要求，可能还需要采取补救措施，这些措施对我们或第三方的实施来说可能是昂贵和/或耗时的，可能包括暂时或永久暂停临床试验或商业销售，或暂时或永久关闭设施。强加给我们或与我们签订合同的第三方的任何此类补救措施都可能对我们的业务造成实质性损害。

即使在我们使用并继续使用CMO的范围内，我们对我们的产品和候选产品的制造也负有最终责任。不遵守这些要求可能会导致针对我们的制造商或我们的监管执法行动，包括罚款以及民事和刑事处罚，这可能导致监禁、暂停或限制生产，

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禁令、延迟或拒绝批准产品或已批准产品的补充剂、临床暂停或终止临床试验、警告或未命名信件、监管当局就生物安全问题警告公众的通讯、拒绝允许产品进出口、产品扣押、扣留或召回、操作限制、根据民事虚假声明法提起的诉讼、公司诚信协议、同意法令或撤回产品批准。

这些挑战中的任何一项都可能推迟临床试验的完成，需要过渡临床试验或重复一项或多项临床试验，增加临床试验成本，推迟我们候选产品的批准，损害商业化努力，增加我们的商品成本，并对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生不利影响。

基于细胞的疗法和生物制剂依赖于生物原材料(包括活细胞)、用于制造的化学品和试剂、试剂、专用设备和其他特殊材料的可用性，这些材料可能无法以可接受的条款提供给我们，或者根本无法获得。我们依赖或可能依赖于治疗场所、有限的制造商、独家供应商或数量有限的供应商，这可能会削弱我们制造和供应产品的能力。

制造我们的产品和候选产品需要活细胞以及用于制造的其他生物原材料、化学品和试剂。许多试剂，即在我们的制造过程中用于引起化学反应或生物反应的物质，以及其他特殊材料和设备，其中一些是由资源和经验有限的小公司制造或供应的，以支持商业生物制剂的生产。我们目前依赖有限数量的供应商提供用于制造我们候选产品的某些材料和设备。其中一些供应商可能没有能力支持生物制药公司在cGMP下生产的临床试验和商业产品，或者可能装备不足，无法支持我们的需求。我们也没有与这些供应商中的许多人签订供应合同，可能无法以可接受的条件或根本无法获得供应合同。因此，我们可能会在接收支持临床或商业制造的关键材料和设备方面遇到延误。

对于每一种生物原料(包括活细胞)、用于制造的化学品和试剂、设备和材料，我们依赖于并可能在未来依赖于治疗地点、有限的制造商、唯一来源的供应商或有限数量的供应商。无法继续从这些供应商中的任何一个采购产品，这可能是由于许多问题，包括影响供应商的监管行动或要求、供应商经历的不利财务或其他战略发展、劳资纠纷或短缺、意外需求或质量问题，可能会对我们满足候选产品需求的能力产生不利影响，这可能对我们的产品销售和运营结果或我们进行临床试验的能力产生不利和实质性的影响，其中任何一项都可能严重损害我们的业务。

随着我们继续发展和扩大我们的制造过程，我们预计我们将需要获得某些材料和设备的权利和供应，以作为这一过程的一部分。我们可能无法以商业上合理的条款获得此类材料的权利，或者根本无法获得这些材料的权利，如果我们无法以商业上可行的方式改变我们的工艺以避免使用此类材料或找到合适的替代品，这将对我们的业务产生重大不利影响。即使我们能够改变我们的过程以使用其他材料或设备，这种改变也可能导致我们的临床开发和/或商业化计划的延迟。如果已经在临床测试的候选产品发生这样的更改，则更改可能需要我们同时执行这两项操作。离体在进行更高级的临床试验之前，进行可比性研究并从患者那里收集更多数据。

由于我们目前的产品代表着疾病治疗的新方法，而我们其他潜在的候选产品将代表治疗疾病的新方法，因此关于我们候选产品的开发、市场接受度、第三方报销覆盖范围和商业潜力存在许多不确定性。

人类免疫治疗产品是一种新的治疗方法。由于这是一个相对较新的和不断扩大的新型治疗干预措施领域，我们的候选产品在开发、营销、报销和商业潜力方面存在许多不确定性。不能保证临床试验期的长度、FDA为确定免疫疗法产品的安全性、有效性、纯度和效力而要求参加临床试验的患者数量，也不能保证这些临床试验中产生的数据将被FDA接受以支持上市批准。FDA可能需要比往常更长的时间来对我们提交的任何BLA做出决定，并可能最终确定我们的候选产品没有足够的数据、信息或经验来支持批准决定。FDA还可能要求我们进行额外的上市后研究或实施风险管理计划，如REMS，直到获得与我们的候选产品更多的经验。最后，在增加使用后，我们可能会发现我们的候选产品没有预期的效果或具有意想不到的副作用，可能会危及最初或持续的监管批准和商业前景。

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我们还可能发现，我们的候选产品的制造比预期的更困难，导致无法生产足够数量的我们的候选产品用于我们的临床试验或商业供应(如果获得批准)。此外，由于我们制造工艺的复杂性和新颖性，有能力生产我们的候选产品的制造商数量有限。如果我们的任何合同制造商不再生产我们的候选产品，如果我们能够找到替代品，我们可能需要大量的时间来寻找替代品。

不能保证我们的产品提供的方法会得到医生或患者的广泛接受，也不能保证政府机构或第三方医疗保险公司愿意为推荐的候选产品提供报销保险。此外，我们没有关于我们候选产品的潜在商业市场规模的可核实的内部营销数据，也没有获得当前的独立营销调查来核实我们当前候选产品或任何未来候选产品的商业市场的潜在规模。由于我们目前的候选产品和未来的任何候选产品都将代表着治疗各种疾病的新方法，因此无论如何，可能很难准确估计这些候选产品的潜在收入。因此，我们可能会花费大量资金，试图为商业市场不确定的候选产品获得批准。我们成功开发的任何产品的市场也将取决于产品的成本。

即使我们从付款人那里为我们的产品获得保险，治疗中心的保险也需要支付涉及手术、调理化疗以及其他人员配备和住院需求的总护理费用。这将需要授权治疗中心和其他付款人之间的协调，包括可能只支付部分费用的政府付款人。如果我们的治疗中心没有及时成功地获得覆盖，我们的治疗可能会吸收缓慢，或者不稳定或有限，如果有的话。

我们还没有足够的信息来可靠地估计将商业制造我们目前的候选产品的成本，而制造这些产品的实际成本可能会对这些产品的商业可行性产生重大和不利的影响。我们的目标是降低制造和提供我们疗法的成本。然而，除非我们能够将这些成本降低到可以接受的水平，否则我们可能永远无法开发出商业上可行的产品。如果我们不根据我们的方法成功地开发产品并将其商业化，或为生产我们产品的材料找到合适和经济的来源，我们将无法盈利，这将对我们普通股的价值产生实质性的不利影响。

我们的TIL细胞疗法和我们的其他疗法可能会与第三方提供的其他药物一起提供给患者。这种联合治疗的费用可能会增加治疗的总成本，并可能导致我们的治疗与其他代理之间的报销分配问题，所有这些都可能影响我们从政府或私人第三方医疗保险公司获得联合治疗的报销范围的能力。

不能保证第二代制造工艺或我们选择的其他工艺将符合FDA或更高效，并将降低TIL产品的制造成本。

我们已经开发并正在开发改进的产生和选择自体TIL的方法，以及大规模生产符合当前cGMP程序的自体TIL的方法。我们已经开发了一种新的、更高效的TIL制造工艺，我们相信这种工艺比以前的工艺更高效、更具成本效益，而且自动化程度更高。我们产品的物理和/或化学属性在cGMP设施中的生产和控制受到许多不确定性和困难的影响。作为一种新的治疗方法，TIL的制造和产品发布是复杂的，必须随着行业范围的自体细胞治疗挑战和可能导致延迟和意外拒绝的新的监管要求而发展。我们从来没有在商业规模上生产过我们的采用细胞疗法候选产品，我们的合作伙伴也是如此。因此，我们不能保证第二代工艺或我们选择的任何未来工艺将是能够以使产品在商业上可行所需的成本或数量生产符合适用法规要求的制造工艺。此外，我们和我们的第三方制造商将不得不继续遵守FDA通过其设施检查计划执行的现行cGMP法规。如果我们的工厂或这些制造商的任何工厂在审批前检查中不能证明符合FDA标准的充分保证，将不会批准FDA批准我们的产品。为了遵守cGMP和国外法规的要求，我们和我们的任何第三方制造商都有义务在生产、记录保存和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以确保我们的产品符合适用的规格和其他要求。如果我们或我们的任何第三方制造商未能遵守这些要求，我们可能会受到监管行动的影响。我们不能保证我们将能够开发这样的制造工艺，或者我们的合作伙伴此后将能够建立和运营这样的生产设施。

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我们的业务有很大的产品责任风险。如果对我们提起产品责任诉讼，无论是否有正当理由，我们可能会招致重大责任，并可能被要求限制或停止我们的产品和/或候选产品的商业化。

由于我们的候选人体试验产品的临床测试和制造，我们面临着固有的产品责任风险，目前我们面临着更大的风险，因为我们将产品商业化，并参与产品的质量测试和发布。例如，如果我们的产品和/或候选产品在临床测试、制造、营销或销售过程中导致、被察觉或被指控造成伤害或被发现在其他方面不适合，我们可能会被起诉，无论试验参与者或患者是否容易出现不良后果。此外，如果医生和/或医院在使用我们的产品或疗法方面没有经过足够的培训，无论是临床上的还是商业化的，他们可能会滥用或无效地将我们的产品或相关产品用于我们的疗法，这可能会导致患者不满意的结果或患者受伤。任何此类产品责任索赔可能包括对制造缺陷、设计缺陷、质量控制措施缺陷、未能警告产品固有危险、疏忽、严格责任和/或违反保修的指控。根据州消费者保护法，索赔也可以主张。在基于治疗学的集体诉讼中也做出了大量判决，这些诉讼具有意想不到的副作用。如果我们不能成功地针对产品责任索赔为自己辩护，我们可能会招致重大责任，或者被要求限制或停止我们的产品和/或候选产品的商业化。即使是成功的防御也需要大量的财政和管理资源。无论案情如何或最终结果如何，赔偿责任可能会导致：

我们无法以可接受的成本和/或承保范围获得足够的产品责任保险，以防范潜在的产品责任索赔，这可能会阻止或阻碍我们单独或与公司合作伙伴开发的产品的商业化。我们的保险单也可能有各种免赔额和/或免赔额，我们可能会受到我们没有承保范围或保险公司对承保范围有争议的产品责任或人身伤害索赔的约束。此外，任何针对我们的产品责任索赔，无论是否合理，都可能导致我们的产品责任保险费率增加或无法确保未来的保险范围。虽然我们目前有产品责任保险，我们认为适合我们的开发阶段，但我们可能需要获得更高的水平，以涵盖我们任何批准的产品的营销。此外，我们可能不得不支付法院裁决的或在和解协议中协商的超出我们承保范围限制或不在我们保险覆盖范围内的金额，而我们可能没有或能够获得足够的资本来支付这些金额。我们预计，随着我们开始更多的临床试验，以及我们将已经或可能获得批准的候选产品商业化，我们将需要增加我们的保险覆盖范围。如果我们确定增加我们的产品责任保险是谨慎的，我们可能无法以可接受的条款获得这种增加的保险，或者根本无法获得。保险覆盖市场越来越昂贵，随着我们的临床项目和商业化努力的规模扩大，保险覆盖的成本将会增加。此外，即使我们与公司合作者的协议使我们有权获得产品责任损失的赔偿，如果出现任何索赔，这种赔偿可能是不可用的或足够的。

任何针对我们的索赔，无论其是非曲直，都可能严重损害我们的财务状况，给我们的管理层和其他资源带来压力，对任何此类索赔标的产品的商业化或销售前景产生不利影响，并可能对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生实质性的不利影响。

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我们面临着来自其他生物技术和制药公司以及非营利性机构的激烈竞争。

癌症治疗领域的竞争是激烈的，技术发展的快速步伐加剧了竞争。其他人的研究和发现可能会导致突破，这可能会使我们的产品在产生任何收入之前就过时了。有一些产品已经获得批准，目前正在开发中，这些产品可能会与我们正在开发的产品竞争。我们的许多潜在竞争对手比我们拥有更多的研发能力和审批、制造、营销、财务和管理资源和经验。我们的竞争对手可能：

由于竞争疗法在临床探索性试验中具有良好的临床治疗效果，我们预计将面临来自其他组织的强大直接竞争，这些组织正在开发针对先前接受过抗PD-1/PD-L1疗法的患者的先进T细胞疗法。特别是，我们预计将与其他公司开发的新疗法竞争我们的领先适应症，这些公司包括Agenus、万春医药、百时美施贵宝、默克、Nektar治疗公司、Checkmate制药公司、Daiichi Sankyo、卫材、Exelixis、Moderna、OncoSec Medical、Replimune、Regeneron制药公司、辉瑞和Genmab。我们还可能在开发中与Instil Bio、Achilles Treeutics、KSQ Treeutics、Obsidian Treeutics、Immatics、TILT BioTreatetics、WindMIL Treeutics、GRIT Biotech、Lyell免疫抗菌素、细胞生物医学集团等公司开发的其他TIL细胞疗法竞争。我们还可能与基于基因工程T细胞受体的疗法以及针对新抗原而设计的TIL细胞疗法竞争，这些T细胞受体在给药前对肿瘤相关抗原产生反应，包括Adaptimmune Treeutics、ALaunos Treeutics、Intima Bioscience、Marker Treateutics、Turnstone Biologics、Neogene等公司开发的产品。到目前为止，这些技术主要适用于恶性血液病，但它们在实体肿瘤适应症上的应用可能会与我们产生竞争。我们还可能面临来自安进、阿斯利康、百时美施贵宝、默克、辉瑞、Regeneron制药、罗氏和BioNTech等公司提供的免疫疗法的竞争。我们还可能面临来自Alkermes、Werewolf、Nektar Treeutics、Merck、Sanofi、Neoleukin Treeutics和其他公司正在开发的新型IL-2疗法的竞争。这些公司中的许多公司以及我们现有和潜在的其他竞争对手都比我们拥有更强大的研发能力以及财务、科学、监管、制造、营销、销售、人力资源和经验。我们的许多竞争对手都有几种已经开发、批准并成功商业化的治疗产品，或者正在获得美国和国际监管机构的批准。我们的竞争对手可能会比我们更快地获得监管部门对其产品的批准，这可能会导致竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。

美国和欧洲的大学以及公立和私立研究机构也是潜在的竞争对手。例如，荷兰癌症研究所、哥本哈根赫列夫大学医院和曼彻斯特大学正在进行一项3期M14TIL临床试验，比较TIL和标准ipilimumab在转移性黑色素瘤患者中的疗效。M14TIL临床试验的结果于2022年9月在欧洲医学肿瘤学学会大会上公布。虽然这些大学以及公立和私立研究机构主要有教育目标，但它们可能会开发专有技术，导致FDA批准的其他疗法或我们开发技术和产品可能需要的可靠专利保护。

我们的主导产品Amagvi™是一种被批准用于治疗转移性黑色素瘤的疗法，也是治疗其他癌症的候选药物。目前，有许多公司正在开发各种替代疗法来治疗黑色素瘤和其他癌症，包括那些在之前使用检查点抑制剂和化疗进行治疗后病情恶化的患者。因此，安塔维™在黑色素瘤和其他癌症治疗领域面临着来自多家公司的激烈竞争。即使在获得监管机构对安塔维™的批准之后，我们竞争对手的产品的供应和价格也可能会限制我们对我们的疗法的需求和价格。如果价格竞争或医生不愿从其他治疗方法转向我们的产品，或者如果医生转向其他新疗法、药物或生物制品，或选择将我们的产品保留为在有限情况下使用，我们可能无法实施我们的业务计划。

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制药和生物技术行业的合并和收购可能导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手身上。处于早期阶段的公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。这些第三方在招聘和留住合格的科学和管理人员、为临床试验建立临床试验场地和患者登记以及在获取补充或必要于我们计划的技术方面与我们竞争。

我们对我们产品和候选产品的市场机会的预测可能不准确，我们产品和候选产品的实际市场可能比我们估计的要小。

我们对患有我们目标的晚期癌症的人数以及转移性或无法切除癌症的亚群以及有可能从我们的产品或候选产品的治疗中受益的人数的预测都是基于我们的信念和估计。这些估计来自各种来源，包括科学文献、诊所调查、患者基金会或第三方的市场研究，可能被证明是不正确的。此外，新的研究或新疗法的批准可能会改变这些癌症的估计发病率或流行率。患者数量可能会比预期的要少。此外，我们的产品和候选产品的潜在可寻址患者群体可能是有限的，或者可能无法接受使用我们的产品或候选产品进行治疗，还可能受到我们的治疗成本以及第三方付款人对这些治疗成本的报销的限制。例如，我们预计安塔维™最初的目标是患有转移性黑色素瘤的一小部分患者。即使我们的产品或候选产品获得了相当大的市场份额，因为潜在的目标人群很少，如果没有获得监管部门对更多适应症的批准，我们可能永远不会实现盈利。

如果我们的产品和候选产品获得批准，我们可能无法建立有效的营销和销售能力，或者无法与第三方达成协议来营销和销售我们的产品和候选产品，因此，我们可能无法产生可观的产品收入。

我们目前有一个专注于我们的商业战略的小型商业团队，但我们没有用于营销、销售和分销生物制药产品的大型商业基础设施。为了将我们的产品商业化，我们必须建立我们的营销、销售和分销能力，或者与第三方安排执行这些服务，这将需要时间和大量的财务支出，而且我们可能无法成功做到这一点。即使我们能够有效地建立一支销售队伍并建立营销和销售基础设施，我们的销售队伍和营销团队也可能无法成功地将我们当前或未来的候选产品商业化。在一定程度上，我们依赖第三方将我们获得监管批准的任何产品商业化，我们对他们的销售活动的控制将较少，如果他们未能遵守适用的法律或监管要求，我们可能会被追究责任。

除了营销我们的产品，我们还需要建立授权的治疗中心，这些中心将能够从更广泛的社区获得患者，并提供使用我们的治疗方法的途径。即使我们能够获得候选产品的批准，我们也可能无法批准足够的治疗中心向广大患者提供我们的产品。此外，某些地区没有拥有安全实施我们治疗的设施的医院。因此，我们可能只能在有限的治疗中心推出我们的产品，这最终可能会减少我们的产品的接受度。虽然我们有一个团队被分配来授权和监督我们的治疗中心，但可能需要我们和每个治疗中心提供大量资源和投资。此外，治疗中心的入职流程可能很复杂，需要广泛的培训、技术设备和流程协调。一旦获得授权，治疗中心将被要求确保其培训、设施和治疗能力得到充分维护。

我们在生物制药产品的营销、销售和分销方面的经验有限，商业基础设施的建设和管理涉及重大风险。建立和开发商业能力，包括全面的医疗合规计划，以营销我们可能开发的任何产品，将是昂贵和耗时的，可能会推迟任何产品的发布，而我们可能无法成功开发这一能力。我们或我们的合作者将不得不与其他制药和生物技术公司竞争，以招聘、聘用、培训、管理和留住营销、销售和商业支持人员。如果我们无法开发商业基础设施，我们可能无法将当前或未来的候选产品商业化，这将限制我们创造产品收入的能力。可能会阻碍我们将当前或未来的产品和候选产品商业化并产生可观产品收入的因素包括：

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如果我们的产品或候选产品不能获得广泛的市场接受，我们从他们的销售中产生的收入将是有限的。

直到PROIL会议结束^®在2023年5月收购时，我们从未将任何候选产品商业化。即使在我们的产品和候选产品获得适当的监管机构批准用于营销和销售后，它们也可能无法获得医生、患者、第三方付款人和医学界其他人的接受。如果我们获得监管机构批准的任何产品或候选产品没有获得足够的市场接受度，我们可能无法产生显著的产品收入或实现盈利。医学界、患者和第三方付款人对我们的产品和候选产品的市场接受度将取决于许多因素，其中一些因素是我们无法控制的。例如，医生通常不愿更换患者，患者可能也不愿从现有疗法中切换，即使新的、可能更有效或更安全的疗法进入市场也是如此。

教育医疗界和第三方付款人了解我们的产品和候选产品的好处可能需要大量资源，而且可能不会成功。如果我们的任何产品或候选产品没有达到足够的市场接受度，我们可能不会产生显著的收入，我们也可能无法盈利。我们的任何产品和候选产品的市场接受度将取决于许多因素，包括：

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我们教育医疗界和第三方付款人了解我们的产品和候选产品的好处的努力可能需要大量资源，而且可能永远不会成功。即使医学界接受我们的产品和候选产品对其批准的适应症是安全有效的，医生和患者也可能不会立即接受此类产品或候选产品，并可能缓慢地将其作为批准适应症的接受治疗。如果我们当前或未来的产品和候选产品获得批准，但在医生、患者和第三方付款人中没有达到足够的接受度，我们可能无法从我们的候选产品中获得有意义的收入，我们也可能无法盈利。

我们的产品和候选产品可能会比预期的更早面临竞争。

BPCIA的颁布为批准生物相似和可互换的生物制品开辟了一条简短的途径。简化的监管途径为FDA建立了审查和批准生物相似生物制品的法律权威，包括根据生物相似物与现有品牌产品的相似性，可能将其指定为“可互换”的生物相似物。根据BPCIA，FDA不能批准生物相似产品的申请，直到最初的品牌产品根据BLA获得批准12年后才能生效。但是，由同一赞助商、制造商、许可方、利益的前身或其他相关实体提交的某些变更和对批准的BLA的补充，以及随后提交的申请不符合12年的排他期。

我们的产品和候选产品可能有资格获得BPCIA的12年专营期。然而，FDA可能不会考虑我们的产品和 候选产品将成为竞争产品的参考产品，有可能比预期更早地创造生物相似竞争的机会。此外，这段监管排他期并不阻止公司通过自己的传统BLA寻求监管批准，而不是通过简化的途径。作为未来立法的结果，也可能对这一排他性期限作出改变，因为一直在努力缩短排他性期限。即使我们第一个获得许可的产品获得了BPCIA的一段时间的独家专利期，如果后续产品没有对产品结构进行影响安全性、纯度或效力的修改，我们也可能不会获得这些产品的额外独家经营期。此外，一旦获得批准，生物相似物将在多大程度上取代我们的任何一种参考产品，其方式类似于非生物制品的传统仿制药替代，目前尚不清楚，这将取决于一些仍在发展中的市场和监管因素。联邦医疗保险B部分通过向提供商支付参考产品的相同百分比、平均销售价格或ASP作为加价，鼓励使用生物仿制药，无论哪种产品得到报销。也有可能的是，在没有互换性确定的情况下，付款人甚至会优先考虑生物仿制药而不是参考生物制品。

我们需要获得FDA对任何拟议的专有品牌产品名称的批准，与此相关的任何失败或延迟都可能对我们的业务产生不利影响。

无论我们是否获得了美国专利商标局(USPTO)的正式商标注册，我们打算为我们的产品和候选产品使用的任何名称都需要获得FDA的批准。FDA通常会对拟议的产品名称进行审查，包括评估与其他产品名称混淆的可能性。如果FDA认为某个产品名称不适当地暗示了医学主张或导致夸大了疗效，它也可能反对该产品名称。如果FDA反对我们建议的任何专有产品名称，我们可能会被要求为我们的产品和/或候选产品采用替代名称。如果我们采用替代名称，我们将失去该产品和/或候选产品的任何现有商标申请的好处，并可能需要花费大量额外资源来努力识别符合适用商标法资格、不侵犯第三方现有权利并为FDA接受的合适产品名称。我们可能无法及时或根本无法为新商标建立成功的品牌标识，这将限制我们将产品和候选产品商业化的能力。

作为批准的条件，FDA可能会要求我们实施各种上市后要求和进行上市后研究，任何这些都需要投入大量的时间、精力和金钱，这可能会限制我们的商业前景。

作为生物许可的一项条件，FDA有权要求获得批准的BLAS的赞助商执行各种上市后要求，包括REMS和第4阶段研究。例如，我们与FDA达成了一项验证性试验，以支持Lifileucel在抗PD-1晚期黑色素瘤后的完全批准，我们称之为TILVANCE-301。我们于2022年第四季度开始了随机第三阶段TILVANCE-301试验的启动活动。如果我们的候选产品获得批准，FDA可能会决定需要类似或额外的审批后要求，以确保我们的候选产品是安全、纯净和有效的。在一定程度上，我们需要建立和实施任何审批后

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要求，我们可能需要投入大量的时间、精力和金钱。这种审批后的要求也可能限制我们产品和候选产品的商业前景。

我们将需要扩大我们组织的规模和能力，我们在管理这种增长时可能会遇到困难。

我们的运营依赖于我们的高管和从事研发的员工的服务。失去高管或高级研究人员的服务可能会推迟我们的产品开发计划和研发工作。为了根据我们的业务计划发展我们的业务，我们将不得不招聘更多的合格人员，包括研究、制造、临床试验管理、监管事务以及销售和营销方面的人员。我们正在继续努力招聘和聘用必要的员工，以支持我们近期计划的运营。

例如，我们继续招聘新的首席执行官。然而，生物技术和生物制药行业的公司之间对合格员工的竞争非常激烈，无法保证我们能够吸引、聘用、留住和激励我们所需要的高技能员工。未来的增长将使管理层成员承担更多的重大责任，包括：

我们未来的财务业绩和我们将候选产品商业化的能力将在一定程度上取决于我们有效管理未来任何增长的能力，我们的管理层可能还必须将不成比例的注意力从日常活动中转移出来，以便将大量时间用于管理这些增长活动。

目前，在可预见的未来，我们将在很大程度上依赖某些独立组织、顾问和顾问提供某些服务。不能保证这些独立组织、顾问和顾问的服务在需要时会继续及时提供给我们，也不能保证我们能找到合格的替代者。此外，如果我们无法有效地管理我们的外包活动，或者如果顾问提供的服务的质量、合规性或准确性因任何原因而受到影响，我们的临床试验可能会被延长、推迟或终止，我们可能无法获得监管机构对我们的候选产品的批准或以其他方式推进我们的业务。我们不能保证我们能够以经济合理的条件管理现有的顾问或找到其他称职的外部承包商和顾问。

如果我们不能通过雇佣新员工和扩大顾问和承包商团队来有效地扩大我们的组织，我们可能无法成功地执行进一步开发和商业化我们的候选产品所需的任务，因此，我们可能无法及时或根本无法实现我们的研究、开发和商业化目标。

我们可能会依赖第三方为我们商业化的任何产品提供许多基本服务，包括与分销、政府价格报告、客户服务、应收账款管理、现金催收和不良事件报告相关的服务。如果这些第三方的表现不符合预期或不遵守法律和法规要求，我们当前或未来产品的商业化能力将受到重大影响，我们可能会受到监管制裁。

我们可能会保留第三方服务提供商，以执行与我们当前或未来产品的销售和分销相关的各种功能，这些功能的关键方面将不受我们的直接控制。这些服务提供商可以提供与分销、客户服务、应收账款管理和现金收款相关的关键服务。如果我们保留一家服务提供商，我们将在很大程度上依赖它以及其他为我们提供服务的第三方提供商，包括将我们的产品库存委托给他们照顾和处理。如果这些第三方服务提供商未能遵守适用的法律法规、未能在预期的最后期限前完成、或未履行其对我们的合同义务、或在其设施遭遇有形或自然损害，我们交付产品以满足商业需求的能力将受到严重损害，我们可能会受到监管执法行动的影响。

此外，我们可能会聘请第三方为我们提供与不良事件报告、安全数据库管理、满足有关我们候选产品的医疗信息请求以及相关服务相关的各种其他服务。如果这些服务提供商维护的数据的质量或准确性不足，或者这些第三方未能遵守与不良事件报告相关的监管要求，我们可能会受到监管制裁。

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此外，我们可能会与第三方签订合同，计算和报告各种政府计划规定的定价信息。如果第三方未能按要求及时报告或调整价格，或在根据我们财务记录中的交易数据计算政府定价信息时出错，可能会影响我们的折扣和回扣责任，并可能使我们受到监管制裁或虚假索赔法案的诉讼。

我们可能无法成功或充分地扩大我们的制造能力，以满足对我们产品的需求。

如上所述，我们从未在商业规模上生产过我们的采用细胞疗法候选产品，我们的合作伙伴也是如此。我们预计将扩大ICTC工厂和/或我们的合同制造商无锡的制造能力。扩大生产规模可能需要额外的验证研究，包括产能论证和/或可比性研究，每项研究都要经过FDA的审查、潜在的检查和批准。此外，目前与中国的地缘政治紧张关系可能会影响我们扩大合同制造商无锡制造能力的能力。最近，拜登政府签署了多项针对中国的行政命令。2022年9月12日签署的一项名为《推进生物技术和生物制造创新，构建可持续、安全和可靠的美国生物经济》的行政命令可能会影响制药业，鼓励美国国内制造药品。此外，美国国会还提出了一些立法建议，比如最近出台的《生物安全法案》，旨在阻止与中国公司就医药产品的开发或制造签订合同。最后，在2024年2月，众议院中国共产党特别委员会主席和资深成员、众议员Mike·加拉格尔和拉贾·克里希纳莫奥蒂以及参议员加里·彼得斯和比尔·哈格蒂致函拜登政府，要求将无锡的母公司药明康德股份有限公司和附属公司药明生物列入国防部的中国军事公司名单(1260H名单)、商务部的工业和安全局实体名单以及财政部的非SDN中国军工企业名单。虽然拜登政府尚未对这封信采取行动，但将之前提到的无锡实体中的任何一家或两家添加到上述任何一份或所有名单上，可能会对我们与无锡的MSA产生实质性影响。

无论如何，我们的制造能力的任何扩展都将需要我们投入大量的额外资金来雇用和留住具有必要制造经验的技术人员。因此，我们可能无法成功或充分地提高我们的候选产品的制造能力或修改我们的制造工艺。如果我们无法成功提高候选产品的制造能力(由于缺乏FDA的批准或施加的产能限制，或其他原因)，由此产生的产能限制可能会对我们的运营结果和财务状况产生实质性的不利影响。此外，如果我们无法成功或充分地提高ICTC工厂的制造能力，以及时或经济的方式满足需求，或者根本无法满足需求，我们可能会依赖第三方制造商的表现和产能。因此，我们面临第三方制造商的产能限制、困难、成本增加和性能中断的风险，如果发生这种情况，可能会对我们未来产品的可用性、推出和/或销售以及我们的运营结果和财务状况产生负面影响。

与我们的候选产品开发相关的风险

我们依赖于我们候选产品的成功，不能保证这些候选产品将成功完成开发、获得监管批准或成功商业化。

我们目前有两种产品获准商业销售。我们已经投入了大量的精力和财力来开发我们目前的产品和/或候选产品，包括安塔维™、LN-145、IOV-4001、IOV-2001和IOV-3001，并预计我们将继续在我们现有的候选产品以及我们可能开发的任何未来候选产品上投入大量资金。我们的业务依赖于我们候选产品的成功开发和商业化。我们未来创造收入的能力在很大程度上取决于我们开发、获得监管部门批准，然后成功地将我们的候选产品商业化的能力。我们目前没有从销售任何正在开发的产品中获得收入，我们可能永远无法开发这些潜在的产品或将其商业化。

我们的候选产品将需要更多的临床和非临床开发、监管批准、商业制造安排、建立商业组织、重大营销努力和进一步投资，才能从产品销售中获得任何收入。我们不能向您保证，我们将遵守当前或未来临床试验的时间表，这些试验可能会因多种原因而推迟或未完成，包括新冠肺炎大流行的负面影响。此外，由于治疗时间的长短和在治疗过程中向患者提供的支持性治疗，与开发细胞治疗产品相关的成本可能会很高。支持性治疗可能会影响成本和患者的生存能力，并可能限制可获得性。

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在我们获得FDA或类似的外国监管机构的监管批准之前，我们不被允许营销或推广我们的任何候选产品，而且我们可能永远不会获得对我们的许多候选产品的监管批准，或者允许我们成功地将我们的候选产品商业化的监管批准。如果我们没有获得FDA的批准，不具备成功商业化的必要条件，然后成功地将我们的候选产品商业化，那么在可预见的未来，我们将无法在美国从这些候选产品中获得收入，甚至根本无法获得收入。在我们的候选产品获得批准和商业化方面的任何重大延误都将对我们的业务和财务状况产生重大不利影响。

我们的产品依赖于与治疗中心的协调与合作，这些治疗中心执行手术程序，获得并提供淋巴消耗化疗，并为因癌症晚期而往往健康状况不佳的患者提供其他护理。这种护理协调在临床试验环境和商业环境中都是复杂的。由于短缺，我们的治疗中心可能无法获得必要的供应，如淋巴耗竭的化疗药物。如果商业化，我们的产品将在很大程度上依赖于我们培训中心的能力，以及中心选择合适患者和提供复杂治疗方案的能力。我们可能依赖于在TIL产品和相关疗法方面经验有限的医生。虽然我们将努力培训医院并提供必须精确遵循的流程，但无法确保所有机构在护理协调的各个方面都能发挥高水平的作用。患者在接受或等待我们的治疗时，可能会在疾病的进程中进展，或者可能会经历我们的产品或支持性疗法带来的严重不良事件。

在我们于2023年3月完成关于lifileucel的滚动BLA提交并于2023年5月被FDA接受之前，我们之前没有向FDA提交过任何候选产品的BLA，或向可比外国当局提交过类似的营销申请，我们不能确定我们目前或未来的任何候选产品将在临床试验中成功或获得监管部门的批准。此外，尽管我们没有提交与现有或更成熟的疗法进行比较的BLA，同样也不希望FDA根据这些比较来确定产品批准，但FDA可能会将这些比较纳入其是否批准我们的TIL细胞疗法的决定中。FDA还可能考虑其对竞争产品的批准，这可能会在他们审查我们的BLA文件的同时改变治疗格局，并可能导致FDA审查要求的变化，这些要求之前已经传达给我们和我们的解释，包括对临床数据或临床试验设计要求的变化。这些挑战和变化可能会推迟批准或有必要撤回我们的BLA备案文件。

我们的候选产品容易受到产品开发任何阶段固有的失败风险的影响，包括出现意想不到的不良事件或未能在临床试验中达到主要终点。此外，我们的候选产品即使在临床试验中成功，也可能得不到监管部门的批准。

如果相关监管机构批准上市，我们从候选产品中获得收入的能力将取决于我们的以下能力：

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与开发用作单药的候选产品相比，开发与已获批产品联合使用的候选产品可能会带来更多或不同的挑战。

我们目前正在开发lifileucel作为使用IL-2的方案的一部分。我们和我们的合作者也在临床试验TIL细胞疗法以及其他产品，如pembrolizumab，ipilimumab和nivolumab。开发与另一种产品联合使用的候选产品可能会带来挑战。例如，FDA可能要求我们使用更复杂的临床试验设计，以评估每个产品和候选产品对任何观察到的效果的贡献。这些临床试验的结果可能表明，任何阳性结果都可归因于已批准的产品。此外，在产品批准后，FDA可能会要求相互结合使用的产品交叉标记以供组合使用。此外，FDA对组合产品的审查过程可能更加复杂，并可能导致延迟，特别是如果涉及复杂的治疗方法。如果我们对已批准的产品没有权利，这可能需要我们与另一家公司合作以满足此类要求。此外，如果我们获得上市批准，与已批准产品相关的发展可能会影响我们的临床试验以及我们的商业前景。此类发展可能包括已批准产品的安全性或有效性特征的变更、已批准产品可用性的变更以及治疗标准的变更。

快速通道产品指定、BTD或其他促进候选产品开发的指定可能不会加快开发或加快监管审查或批准流程，也不会增加候选产品获得上市批准的可能性。

我们被FDA授予快速通道资格，用于转移性黑色素瘤和转移性宫颈癌的lifileucel，以及lifileucel与pembrolizumab联合治疗晚期黑色素瘤。我们获得了lifileucel治疗转移性宫颈癌的BTD和lifileucel治疗晚期黑色素瘤的RMAT认定。我们可能会为我们目前或未来的其他候选产品寻求快速通道或突破性指定。FDA可自行决定是否接受促进候选产品开发的指定。因此，即使我们认为我们的候选产品之一符合指定标准，FDA也可能不同意。在任何情况下，与根据FDA常规程序考虑批准的候选产品相比，候选产品获得此类指定可能不会导致更快的开发过程、审查或批准，并且不能确保最终获得FDA的上市批准。此外，FDA可能会在稍后决定这些产品不再符合指定条件。

虽然lifileucel已获得ODD用于治疗IIB-IV期黑色素瘤和肿瘤大于2 cm的宫颈癌患者，但不能保证我们能够保持这一指定，也不能保证我们的任何其他候选产品能够获得这些指定，或者获得或保持任何相应的利益，包括排他性。

我们在美国接受了lifileucel的ODD治疗IIB-IV期恶性黑色素瘤和肿瘤大于2 cm的宫颈癌患者。我们也可能为我们的其他候选产品寻求ODD，如适用。然而，如果我们开发的指定候选产品的适应症不符合孤儿标准，则ODD可能会丢失。此外，在产品批准后，如果FDA确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法确保足够数量的产品以满足罕见疾病或病症患者的需求，则可能会失去孤儿药排他性。即使我们获得了孤儿独占权，这种独占权也可能无法有效地保护产品免受竞争，因为不同的产品可以以相同的条件获得批准，而同一产品可以以不同的条件获得批准。即使在孤儿产品获得批准后，FDA也可以随后批准含有相同主要分子特征的产品，

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如果FDA得出结论认为后一种产品在临床上更好，因为它被证明是更安全或更有效的，或者对患者护理有重大贡献的情况。

此外，FDA可能会为同一适应症的多个相同产品授予赔率。如果另一个赞助商在我们之前获得了FDA对与我们的候选产品相同的指定产品的批准，并打算用于相同的适应症，我们将被禁止在至少7年的时间内在美国推出该适应症的产品。作为对法院关于《孤儿药品法》排他性条款明确含义的裁决的回应，FDA可能会对其孤儿药物法规和政策的各个方面进行重新评估。我们不知道FDA是否、何时或如何改变孤儿药物法规和政策，也不确定任何变化可能如何影响我们的业务。根据FDA可能对其孤儿药物法规和政策做出的改变，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到损害。

与临床试验相关的风险

由于需要依赖第三方，包括临床试验地点，我们可能面临风险。

我们严重依赖第三方进行临床试验。我们进行临床试验的历史有限，作为一家公司，我们在提交和支持获得上市批准所需的申请方面没有经验。为了获得上市批准，需要向监管机构提交针对每个治疗适应症的广泛的临床前和临床数据和支持信息，以确定候选产品对该适应症的安全性、纯度和效力。确保上市批准还需要向适用的监管机构提交有关产品制造过程的信息，并由适用的监管机构检查制造设施和临床试验地点。临床测试费用昂贵，可能需要数年时间才能完成，其结果本身也不确定。在临床试验过程中，任何时候都可能发生失败。由于新冠肺炎大流行，目前正在进行临床试验的机构和研究站点可能在一段时间内无法恢复正常的临床试验运行，或者未来可能不再选择参与研究。此外，临床试验可能会被推迟，或者在未来可能更难执行。

我们招募了一支在临床试验和开发转化为临床试验的临床前资产方面具有经验的团队；然而，作为一家公司，我们完成细胞治疗产品的关键临床试验或开发临床前免疫治疗产品的经验有限。部分由于缺乏经验，我们不能确定我们正在进行的关键临床试验是否会按时完成，是否会根据我们的计划或预期取得进展，或者我们计划中的临床试验是否会及时启动或启动，根据我们的计划或预期取得进展，或者是否按时完成(如果完成的话)。

大规模临床试验需要大量的财务和管理资源，并依赖第三方临床研究人员、CRO、CMO或顾问。依赖第三方临床研究人员、CRO或CMO可能会迫使我们遇到我们无法控制的延误和挑战。除了在TIL上制造TILiCTC，我们依靠美国和欧洲的一家CMO生产TIL，用于我们的临床试验和批准后用于商业用途。我们可能无法证明在不同设施生产的产品之间有足够的可比性，以允许使用这些不同设施的产品或我们自己的制造设施治疗的患者的临床结果包含在我们的产品注册中，或允许使用i发射时的四氯化碳。此外，我们的CMO可能无法生产TIL或以其他方式履行其对我们的义务，因为他们的业务中断，包括失去关键员工或原材料供应中断。

我们依靠第三方CRO和临床试验站点来进行、监督和监控我们的候选产品的临床试验。我们预计将继续依赖第三方，如CRO、临床数据管理组织、医疗机构、独立审查组织和临床调查人员来进行我们的临床试验。虽然我们对他们的活动有协议，但我们对他们的实际表现影响有限，只能控制他们活动的某些方面。如果这些第三方未能成功履行其合同职责或未能在预期期限内完成，可能会严重损害我们的业务，因为我们可能会延迟完成或无法完成支持我们的候选产品未来审批所需的临床试验，或者我们可能无法及时或根本无法获得候选产品的营销批准或商业化。此外，这些协议可能会因各种原因而终止，包括第三方未能履行。如果我们需要达成替代安排，可能会推迟我们的产品开发活动，并对我们的业务产生不利影响。

我们在发展活动中对这些第三方的依赖将减少我们对这些活动的控制。然而，我们有责任确保我们的每项研究都按照适用的协议、法律、法规和科学标准进行，我们对CRO、临床试验地点和其他第三方的依赖不会免除我们的这些监督责任。例如，我们将继续负责确保我们的每一项临床试验都按照一般规定进行。

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临床试验的研究计划和协议，并确保我们的临床前研究根据适当的良好实验室实践或GLP进行。此外，FDA和类似的外国监管机构要求我们遵守进行、记录和报告临床试验结果的良好临床实践或GCP，以确保数据和报告的结果是可信和准确的，并保护临床试验参与者的权利、完整性和保密性。监管机构通过对临床试验赞助商、临床研究人员、临床试验地点和包括CMO在内的某些第三方进行定期检查(包括在完成向FDA提交的BLA文件后的批准前检查)来执行这些要求。如果我们、我们的CRO、临床试验地点或其他第三方未能遵守适用的GCP或其他法规要求，我们或他们可能会被强制执行或采取其他法律行动，我们的临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的，FDA或类似的外国监管机构可能会要求我们进行额外的临床试验。我们不能向您保证，在特定监管机构进行检查后，该监管机构将确定我们的任何临床试验是否符合GCP规定。

此外，我们的临床试验必须使用根据cGMP生产的候选产品进行。我们未能遵守或我们的CMO未能遵守这些规定可能需要我们重复临床试验，这将推迟监管批准过程。我们还被要求在指定的时间范围内注册某些临床试验，并将某些已完成的临床试验的结果发布在政府资助的数据库ClinicalTrials.gov上。如果不这样做，可能会导致执法行动和负面宣传。

此外，我们的临床试验必须使用根据cGMP生产的候选产品进行。我们未能遵守或我们的CMO未能遵守这些规定可能需要我们重复临床试验，这将推迟监管批准过程。我们还被要求在指定的时间范围内注册某些临床试验，并将某些已完成的临床试验的结果发布在政府资助的数据库ClinicalTrials.gov上。如果不这样做，可能会导致执法行动和负面宣传。

我们的CRO、临床试验站点和其他第三方也可能与其他实体有关系，其中一些可能是我们的竞争对手，他们可能还在为这些实体进行临床试验或其他治疗开发活动，这可能会损害我们的竞争地位。此外，这些第三方不是我们的员工，除了根据我们与他们的协议向我们提供的补救措施外，我们无法控制他们是否将足够的时间和资源投入到我们正在进行的临床、非临床和临床前计划中。如果这些第三方未能按照法规要求或我们规定的规程成功履行合同职责、在预期期限内完成或进行我们的临床试验，如果它们需要更换，或者如果他们获得的数据的质量或准确性因未能遵守我们的规程、法规要求或其他原因而受到损害，我们的临床试验可能会重复、延长、延迟或终止，我们可能无法获得或可能延迟获得我们候选产品的营销批准，并且我们将无法或可能延迟我们的候选产品成功商业化的努力。或者我们或他们可能会受到监管执法行动的影响。因此，我们的运营结果和我们候选产品的商业前景将受到损害，我们的成本可能会增加，我们创造收入的能力可能会被推迟。如果我们未来无法成功识别和管理第三方服务提供商的业绩，我们的业务可能会受到实质性和不利的影响。

如果我们与这些第三方的任何关系终止，我们可能无法达成替代安排或以商业上合理的条款这样做。更换或增加更多承包商涉及额外成本，并需要管理时间和重点。此外，当新的第三方开始工作时，有一个自然的过渡期。因此，可能会出现延误，这可能会损害我们满足预期开发时间表的能力。尽管我们谨慎地管理与第三方服务提供商的关系，但不能保证我们在未来不会遇到类似的挑战或延误，也不能保证这些延误或挑战不会对我们的业务、财务状况以及运营前景或结果产生重大不利影响。

我们还依赖其他第三方为我们进行的临床试验制造和运输我们的产品。这些第三方的任何表现失败都可能推迟我们候选产品的临床开发或营销批准，或者如果获得批准，我们候选产品的商业化，造成额外的损失，并剥夺我们潜在的产品收入。

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我们的临床试验可能会遇到很大的延迟，或者可能无法进行我们的 在我们预期的时间线上进行临床试验，我们可能被要求进行额外的临床试验，或者根据我们从FDA收到的反馈修改当前或未来的临床试验。

临床测试既昂贵又耗时，而且存在不确定性。我们不能保证任何当前或未来的临床试验将按计划进行或如期完成，或者我们的任何候选产品将获得监管部门的批准。我们与第三方合作，启动了转移性黑色素瘤、颈部、头颈部和非小细胞肺癌患者的临床试验，以及其他适应症的临床试验。我们完成了针对黑色素瘤的关键临床试验C-144-01的登记，并在2022年6月宣布，独立审查委员会(IRC)读取的初始Cohort 4数据达到了该临床试验的主要终点。2023年3月，我们完成了向FDA提交我们的BLA用于治疗转移性黑色素瘤的成年患者的审批，FDA于2023年5月接受了BLA。我们于2024年2月16日获得了BLA的批准。我们计划在新的适应症和现有的临床试验中启动新的临床试验。即使随着这些临床试验的进展，可能会出现要求我们暂停或终止此类临床试验的问题，或者可能导致一个队列的结果与之前的队列不同。例如，我们的其他关键临床试验的登记速度可能比预期慢，这可能会推迟向FDA提交BLA，或者允许竞争对手获得可能改变我们BLA提交策略的批准。此外，出于各种原因，我们的临床试验可以暂时或永久地暂停。例如，2023年12月22日，FDA暂停了IOV-Lun-202试验，以回应最近报道的可能与非清髓性淋巴净化预适应方案有关的5级(致命)严重不良事件，在临床暂停期间，我们暂停了IOV-Lun-202新患者的登记和LN-145治疗方案。一个或多个临床试验的失败可能发生在测试的任何阶段，我们未来的临床研究可能不会成功。可能妨碍成功或及时启动或完成临床开发或产品审批的事件包括：

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我们还可以与其他学术、制药、生物技术和生物制药实体合作进行临床和临床前研究，在这些实体中，我们将我们的技术与我们的合作者的技术相结合。由于临床试验的管理、合同谈判、需要获得多方同意，以及联合临床试验中使用的治疗药物需要获得额外批准，此类合作可能会受到额外的延误。这些联合疗法将需要额外的测试和临床试验将需要额外的FDA监管批准，并将增加我们未来的费用成本。

任何无法成功完成临床前和临床开发的情况都可能导致我们的额外成本或削弱我们创造收入的能力。此外，如果我们对我们的候选产品进行制造更改，我们可能会被要求或我们可能选择进行额外的研究，以将我们修改后的候选产品与更早的版本联系起来。这些变化可能需要FDA的批准或通知，可能不会产生预期的效果，或者FDA可能不接受该产品以前版本的数据来支持应用程序，从而推迟我们的临床试验或计划，或者需要进行额外的临床试验或临床前研究。例如，虽然我们第一次提交的BLA包括我们的Gen 2制造工艺，但未来我们可能会寻求将其他制造工艺商业化，例如我们的Gen 3制造工艺或我们的PD-1选定TIL制造工艺。我们可能会发现，这些制造工艺的商业化具有意想不到的后果，需要额外的开发和制造工作或额外的临床试验和临床前研究，或者导致不批准BLA。

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临床试验延迟可能会缩短我们的产品获得专利保护的任何期限，并可能允许我们的竞争对手在我们之前将产品推向市场，这可能会削弱我们将候选产品成功商业化的能力，并可能损害我们的业务和运营结果。

监管机构在审批过程中拥有相当大的自由裁量权，可以拒绝接受任何申请，也可以决定我们的数据不足以获得批准，需要进行额外的临床前、临床或其他研究。监管批准所需的临床前研究和临床试验的数量和类型也因候选产品、候选产品针对的疾病或情况以及适用于任何特定候选产品的法规而异。批准政策、法规或获得批准所需的临床数据的类型和数量可能会在候选产品的临床开发过程中发生变化，并可能因司法管辖区而异。我们未来可能寻求开发的任何候选产品都可能永远无法获得我们或任何未来合作伙伴开始产品销售所需的适当监管批准。任何延迟完成开发、获得或未能获得所需批准也可能对我们或我们的任何合作者从任何此类候选产品获得收入的能力产生重大不利影响，这可能会对我们的财务状况造成重大损害，并对我们的股价造成不利影响。

完成我们的临床试验可能需要更长的时间和更多的成本，或者我们可能根本无法完成。

出于预算和规划的目的，我们预测了未来临床试验的开始日期，以及我们正在进行的临床试验的继续和完成日期。然而，许多因素，包括与参与试验的临床医生和临床机构的日程安排冲突，在识别和招募符合临床试验资格标准的患者方面的困难，以及正在进行的新冠肺炎大流行，可能会导致重大延误。我们可能不会按计划开始或完成涉及我们任何产品的临床试验，或者可能不会成功地进行这些试验。

我们目前正在招募七项由公司赞助的临床试验，以评估Iovance TIL单一疗法和TIL联合疗法在晚期和早期治疗环境中对黑色素瘤、宫颈癌、头颈部和肺癌患者的总体安全性和有效性，以及我们的转基因TIL细胞疗法IOV-4001和我们的外周血淋巴细胞(PBL)技术治疗血液恶性肿瘤的疗效。然而，由于各种原因，我们可能会在临床试验中遇到患者登记的困难。我们在其他研究中招募或治疗患者的能力，或这些研究的持续时间或成本，可能会受到多种因素的影响，包括初步临床结果，其中可能包括我们正在进行的第二阶段研究的有效性和安全性结果，但可能不会反映在这些临床试验的最终分析中。

例如，我们目前的临床试验采用“开放标签”试验设计。开放标签试验是指患者和研究人员都知道患者是否正在接受测试物品，或者是现有的批准药物或安慰剂，这可能会在研究人员中造成选择偏见。在我们的第二阶段开放标签研究中，研究人员对患者参与者的选择有很大的自由裁量权。尽管某些临床试验的初步数据总体上是积极的，但这些数据不一定代表中期或最终结果，因为新患者需要通过适用的治疗方案进行循环。随着临床试验的继续，研究人员可能会根据初始人群的成功或感知成功，优先选择比初始患者群体进展更快的癌症患者。癌症进展较快的患者可能对治疗反应较差，因此，中期疗效数据可能显示患者响应率或其他评估指标下降。随着试验的继续，研究人员可能会将他们的方法转向患者群体，这可能最终导致初步数据中的中期和最终疗效数据都下降，或者相反，随着进展较快的癌症患者被临床试验淘汰，取而代之的是较不晚期的癌症患者，中期疗效数据下降后最终疗效数据会增加。在我们的临床试验中，由于开放标签设计而导致的研究人员选择偏差的机会可能得不到充分的处理，并可能导致我们初步结果的临床试验数据下降或扭曲。根据我们的开放标签研究的结果，我们可能需要进行一项或多项后续或支持性研究，以成功开发我们的产品供FDA批准。

此外，根据临床试验规程及时完成临床试验，除其他外，取决于我们招募足够数量的患者直至临床试验结束的能力，包括我们或我们的合作者在新冠肺炎大流行的限制下进行临床试验的能力。此外，我们的临床试验将与其他临床试验争夺与我们的候选产品在相同治疗领域的产品，这一竞争将减少我们可用患者的数量和类型，因为一些可能选择参加我们的临床试验的患者可能会选择参加由我们的竞争对手之一进行的临床试验。因此，我们不能保证临床试验将按计划或按计划进行。患者登记的延迟可能会导致成本增加，或者可能会影响时间或

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我们正在进行的临床试验和计划中的临床试验的结果可能会阻碍这些临床试验的完成，并对我们推进候选产品开发的能力产生不利影响。

我们希望依靠医疗机构、学术机构或CRO来进行、监督或监控涉及我们产品的临床试验的某些或全部方面。与完全靠我们自己进行临床试验相比，我们对这些临床试验的时间和其他方面的控制将会更少。如果我们未能开始或完成任何计划中的临床试验，或遇到延误，我们的股票价格和我们按目前计划开展业务的能力可能会受到损害。

我们目前预计，我们将不得不依赖我们的CMO来补充iCTC生产我们用于临床试验的过继细胞疗法和生物制品。如果他们未能开始或完成，或在生产我们的采用细胞疗法和其他生物产品方面遇到延误，我们计划的临床试验将被推迟，这将对我们的股票价格和我们按目前计划开展业务的能力产生不利影响。

临床试验昂贵、耗时且难以设计和实施，我们的临床试验成本可能高于更传统的治疗技术或药物产品。

临床试验费用昂贵，难以设计和实施，部分原因是它们受到严格的监管要求。由于我们的候选产品包括基于新的细胞治疗技术的候选产品，并针对不同的患者生产，我们预计它们将需要广泛的研究和开发，并具有可观的制造成本。此外，治疗复发/难治性癌症患者以及治疗我们的候选产品可能导致的潜在副作用的成本可能会很高。一些临床试验站点可能不会向联邦医疗保险、医疗补助或其他第三方付款人收取参加我们临床试验的患者的部分或全部费用，也不能从这些第三方付款人那里获得承保范围，这些临床试验站点可能会要求我们支付此类费用。因此，我们每名患者的临床试验成本可能比更传统的治疗技术或药物产品高得多。此外，我们建议的个性化产品候选涉及几个复杂且成本高昂的制造和加工步骤，其成本将由我们承担。我们还负责为可能接受肿瘤切除但最终没有接受输液的患者支付产品的制造成本。根据我们最终筛选和纳入临床试验的患者数量，以及我们可能需要进行的临床试验数量，我们的总体临床试验成本可能高于更传统的治疗方法。

我们的临床试验可能无法充分证明我们候选产品的安全性和有效性，这将阻止或推迟监管部门的批准和商业化。

在我们的任何候选产品的商业销售获得监管部门的批准之前，我们必须通过漫长、复杂和昂贵的临床前测试和临床试验来证明我们的候选产品在每个目标适应症中都是安全和有效的。由于我们的候选产品作为生物药物产品受到监管，我们需要证明它们是安全、纯净和有效的，可以用于其目标适应症。每种候选产品必须在其目标患者群体和其目标用途中证明足够的风险与收益情况。例如，使用我们的候选产品的响应率可能不足以获得监管部门的批准，除非我们还能证明足够的响应持续时间。监管机构可能最终不同意我们选择的终点，或者可能发现我们的研究或临床试验结果不支持产品批准。临床测试费用昂贵，可能需要数年时间才能完成，其结果本身也不确定。在临床试验过程中，任何时候都可能发生失败。患者人数较少的我们的候选产品的临床前研究和早期临床试验的结果可能无法预测后期临床试验的结果，也不能预测适用的临床试验完成后的结果。来自临床试验的初步、单一队列或顶线结果可能不能代表最终的临床试验结果。在一组患者或一系列治疗中的研究结果可能不能预测在另一组患者或治疗路线中获得的结果，科学和医学文献中报告的各种人类临床试验的结果可能不能指示我们在临床试验中获得的结果。尽管在临床前研究和初步临床试验中取得了进展，但临床试验后期阶段的候选产品可能无法显示出预期的安全性和有效性特征。临床前研究也可能揭示不利的候选产品特征，包括安全性问题。

我们预计，像我们的候选产品预期的那样，以患者为基础处理和管理的产品的结果可能会比像许多其他药物一样的现成产品的结果有更大的变异性。通常，由于候选产品在临床试验中失败而导致的自然流失率极高。临床试验后期候选产品

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尽管通过临床前研究和初步临床试验取得了进展，但可能无法显示出预期的安全性和有效性。尽管在早期的临床试验中取得了令人振奋的结果，但由于缺乏疗效或不可接受的安全性问题，生物制药行业的许多公司在高级临床试验中遭受了重大挫折。大多数开始临床试验的候选产品从未获得监管机构的商业化批准。

在某些情况下，由于多种因素，同一候选产品的不同临床试验之间的安全性或有效性结果可能存在显著差异，包括方案中规定的临床试验程序的变化、患者人群的规模和类型的差异、临床试验方案的变化和依从性以及临床试验参与者的脱落率。我们目前和未来的临床试验结果可能不会成功。此外，如果临床试验中存在缺陷，可能直到临床试验进展良好时才变得明显。此外，由于我们目前计划测试我们的候选产品与其他肿瘤产品一起使用，因此上市批准所需的临床试验的设计，实施和解释可能比我们单独开发候选产品更复杂。

此外，即使这些临床试验成功完成，我们也不能保证FDA或外国监管机构会像我们一样解释结果，在我们提交候选产品获得批准之前，可能需要更多的临床试验。如果临床试验的结果不符合FDA或外国监管机构对上市申请的支持，我们可能需要花费大量资源（我们可能无法获得这些资源）进行额外的临床试验，以支持我们候选产品的潜在批准。

我们已经报告了候选产品临床试验的初步结果，包括治疗转移性黑色素瘤、非小细胞肺癌、宫颈癌和头颈癌的TIL。这些初步结果包括疗效评估（如ORR），由于样本量小，可能会有很大的变化风险，并且可能会随着对患者的评价或这些临床试验中招募更多患者而发生变化。这些结果可能是不利的，偏离我们先前的报告，和/或延迟或阻止我们的候选产品的监管批准或商业化，包括我们已经报告了初步疗效结果的候选产品。在预期分阶段扩展的临床试验中，例如使用Simon两阶段设计的研究，这些结局可能导致无法满足第一阶段的初始疗效阈值。此外，这些临床试验和候选产品的其他疗效指标可能不那么有利。

如果我们在临床试验中招募患者时遇到困难，我们的临床开发活动可能会被推迟或受到其他不利影响。

根据他们的方案及时完成临床试验取决于我们是否有能力招募足够数量的患者，或从第二阶段临床试验到关键计划的类似患者，他们将一直留在临床试验中，直到临床试验结束。我们在临床试验中招募患者时可能会遇到困难或延迟，原因有很多，包括：

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此外，我们的临床试验将与其他临床试验争夺与我们的候选产品在相同治疗领域的产品，这一竞争将减少我们可用患者的数量和类型，因为一些可能选择参加我们的临床试验的患者可能会选择参加由我们的竞争对手进行的试验。由于合格临床研究人员的数量有限，我们预计将在与竞争对手相同的临床试验地点进行一些临床试验，这将减少在此类临床试验地点可供我们进行临床试验的患者数量。此外，由于我们的候选产品与更常用的癌症治疗方法不同，潜在的患者和他们的医生可能倾向于使用传统疗法，如化疗和批准的免疫疗法，而不是让患者参加任何未来的临床试验。此外，潜在的参与者可能会选择参加其他临床试验，因为从他们的肿瘤切除到TIL重新注入患者之间的时间长度。我们临床方案的修改可能会影响我们试验的登记或结果，包括我们为进一步定义要研究的患者群体而做出的修改。

即使我们能够在我们的临床试验中招募足够数量的患者，患者登记的延迟或人口规模较小可能会导致成本增加，或者可能会影响计划的临床试验的时间或结果，这可能会阻止这些临床试验的完成，并对我们推进候选产品开发的能力产生不利影响。

我们的候选产品可能会导致不良副作用或具有其他特性，可能会阻止其临床开发、阻止其监管批准、限制其商业潜力或导致严重的负面后果。

我们的临床试验结果可能会显示副作用或意想不到的特征的严重程度和流行程度。我们的候选产品引起的不良副作用可能会导致我们、IRBs、DSMB或监管机构中断、推迟或停止临床试验，并可能导致更严格的标签或FDA或其他类似外国监管机构推迟或拒绝监管批准。即使我们获得产品批准，这种批准也可能取决于我们的产品标签中是否包含不利信息，例如对产品可能上市或分销的使用适应症的限制、带有重大安全警告(包括盒装警告、禁忌症和预防措施)的标签、没有成功商业化所必需或需要的声明的标签，或者成本高昂的上市后测试和监控要求，或其他要求，包括风险评估和缓解策略或REMS，以监控产品的安全性或有效性，进而阻止我们将当前或未来的候选产品商业化并从销售中获得收入。

如果我们的候选产品在开发过程中出现不可接受的毒副作用，我们、IRB、DSMB或FDA或类似的外国监管机构可以命令我们停止临床试验，命令我们的临床试验暂停临床，或拒绝批准我们的产品候选用于任何或所有目标适应症。如果出现不可接受的毒性，FDA或类似的外国监管机构也可能要求额外的数据、临床或临床前研究。我们可能需要放弃开发或将该候选产品的开发限制在某些用途或子群中，在这些用途或子群中，从风险/收益的角度来看，不良副作用或其他特征不那么普遍、不那么严重或更容易接受。与我们的临床试验和产品相关的毒性也可能对我们在更大的患者群体中使用TIL细胞疗法进行临床试验的能力产生负面影响，例如在尚未用其他疗法治疗或尚未在其他疗法上取得进展的患者中。

与治疗相关的副作用也可能影响患者招募或登记受试者完成临床试验的能力，或导致潜在的产品责任索赔。TIL细胞疗法(包括联合疗法)可能引起的此类毒性包括，例如，血小板减少症、寒战、贫血、发热、发热、中性粒细胞减少症、腹泻、中性粒细胞减少症、呕吐、低血压和呼吸困难。例如，2018年10月C-144-01临床试验的更新包括两个5级治疗紧急不良事件。此外，未能控制毒副作用、不良事件或副作用，以及未采取建议或其他预防措施，可能会导致患者死亡或受伤。此外，对患者的伤害可能没有被治疗的医生适当地认识到或处理

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工作人员，因为与个人化细胞治疗相关的治疗通常不会在普通患者群体和医务人员中遇到。任何这些情况都可能对我们的业务、财务状况和前景造成重大损害。

如果我们的试验不成功，我们的产品将无法商业化。

我们的研究和开发计划正处于临床开发的不同阶段，包括早期阶段的几个阶段。我们必须通过广泛的临床测试来证明我们的产品在人体上的安全性和有效性。在测试过程中或测试过程中，我们可能会遇到许多不可预见的事件，这些事件可能会延迟或阻止我们产品的商业化，包括但不限于：

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临床测试非常昂贵，可能需要很多年，结果也不确定。我们可能需要长达12个月或更长的时间才能从我们的TIL过继细胞疗法的临床试验中了解到结果。从我们的临床试验中收集的数据可能不足以支持FDA批准我们基于TIL的产品候选用于实体肿瘤的治疗。我们正在开发的产品的临床试验可能无法如期完成，FDA可能最终不会批准我们的任何候选产品用于商业销售。如果我们未能充分证明任何正在开发的候选产品的安全性和有效性，我们可能无法获得监管部门对这些产品的批准，这将阻止我们创造收入或实现盈利。

与第三方有关的风险

我们可能无法从第三方获得新技术的许可。

我们知识产权组合的一个要素是从包括NIH和其他机构在内的第三方获得额外的权利和技术许可。我们无法授权我们已经确定或将来可能确定的权利和技术，可能会对我们完成产品开发或开发其他产品的能力产生重大不利影响。不能保证我们将成功地从包括NIH和其他机构在内的第三方获得任何额外的权利或技术的许可。如果不能获得更多权利和许可，可能会对我们开发其他候选产品的计划产生不利影响，并可能增加成本，延长与我们开发此类其他产品相关的时间线。

根据我们与NIH、Moffitt、Novartis、Clinigen和Cellectis的许可或收购协议，我们需要支付大量的特许权使用费和一次性基准付款，我们必须达到某些里程碑才能维护我们的许可权。

根据我们与NIH、Moffitt、Novartis、Clinigen和Cellectis就我们的采用细胞疗法和免疫疗法技术达成的许可或收购协议，我们目前需要向每个实体支付大量基准付款和特许权使用费，这是基于我们利用许可或收购的技术销售我们的产品的收入。这些付款可能会对我们根据这些许可协议寻求商业化的任何产品的整体盈利能力产生不利影响。为了维护我们在NIH、Moffitt、Novartis和Cellectis许可协议下的许可权，在开发我们的候选产品时，我们需要满足某些特定的里程碑，但必须遵守某些治愈条款，并且需要在批准lifileucel治疗黑色素瘤后向Clinigen支付里程碑付款。不能保证我们将及时或根本不能成功地实现这些里程碑。

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我们依赖第三方来支持我们的研究、开发和制造活动，因此，受制于这些第三方的努力和我们与这些第三方成功合作的能力。

由于我们目前将大部分制造业务外包出去的战略，我们非常依赖第三方来为我们制造产品和/或候选产品。我们还从其他公司获得部分技术许可。我们打算依靠我们的合同制造商生产大量临床试验和产品商业化所需的材料。第三方制造商可能无法在时间、数量或质量方面满足我们的需求。如果我们无法以可接受的条款签订合同以获得足够的所需材料供应，或者如果我们在与制造商的关系中遇到延迟或困难，我们的临床测试和/或商业化工作可能会被推迟，从而推迟提交产品供监管部门批准或我们产品的上市和后续销售。任何这样的延迟都可能降低我们的收入和潜在的盈利能力。

此外，为了补充我们改进TIL制造和开发临床试验新适应症TIL细胞疗法的努力，我们目前与政府和学术研究机构、医疗机构以及NCI、Moffitt、Cellectis、耶鲁大学和诺华公司等企业合作伙伴开展合作。我们还打算在未来继续签订更多的第三方合作协议。然而，我们可能无法成功谈判任何额外的合作安排。如果建立了这些关系，这些关系可能不会在科学上或商业上取得成功，或者可能无法招募患者，这在我们之前的一次合作中就发生了。这些和未来的合作和联合开发安排的成功可能会受到许多风险和不确定性的影响，包括我们的合作伙伴不能或不愿意以我们的许可和开发协议下的交易对手的权利、利益和表现履行我们的许可和开发协议的方式或程度。合作安排各方之间在临床开发和商业化问题上的分歧可能会导致适用产品和/或候选产品的开发过程或商业化进程的延迟，在某些情况下，还会终止合作安排。如果合作协议中的任何一方都没有最终决策权，这些分歧可能很难解决。

关于未来的合作努力，我们在寻找合适的合作者方面面临着激烈的竞争。我们能否就合作达成最终协议，除其他事项外，将取决于我们对合作者的资源和专业知识的评估、拟议合作的条款和条件，以及拟议的合作者对一些相似或独特因素的评估。

与生物制药公司和其他第三方的合作经常被另一方终止或允许终止。任何此类终止或到期都将对我们的财务造成不利影响，并可能损害我们的商业声誉。任何协作都可能带来许多风险，包括以下风险：

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如果任何第三方合作伙伴违反或终止与我们的协议，或未能及时开展其活动，我们正在开发的候选产品的商业化可能会被推迟或完全阻止。我们的合作者可能会改变他们的战略重点，寻求替代技术，或开发替代产品，无论是他们自己还是与其他人合作，作为开发我们合作计划所针对的疾病的治疗方法的一种手段。我们的合作者在营销我们的产品方面的有效性也将影响我们的收入和收益。

我们的合作者还将被要求遵守适用的法规要求，因此面临与我们相同的风险。如果他们没有或不能遵守这些要求，我们可能无法使用通过他们的研究产生的数据来支持我们未来的研究或营销应用。合作者不遵守规定也可能使他们和我们面临监管执法行动。

不能保证我们将能够如预期那样成功地与我们的合作伙伴合作，我们当前或未来的合作将按预期完成，不能支持我们当前候选产品的监管批准，或导致任何可行的其他产品和/或候选产品。例如，如果这些合作者使用与我们不同的制造工艺或使用与我们不同的产品进行研究，他们的研究产生的结果可能不会在我们当前或未来采用我们的制造工艺的研究中看到，他们的研究产生的结果可能不支持我们的候选产品获得批准。

如果我们不能及时地以可接受的条款获得或保持合适的合作伙伴，或者根本不能，我们可能不得不减少候选产品的开发，减少或推迟其开发计划或我们的一个或多个其他开发计划，推迟产品和/或候选产品的商业化，或缩小任何销售或营销活动的范围，或者增加我们的支出，并自费进行开发或商业化活动。

我们依赖政府、学术和企业合作伙伴或机构并与之合作，以批准、改进和开发TIL细胞疗法的新适应症，以便与其他疗法结合使用，并评估新的TIL制造方法，由于制造工艺不在我们的控制范围内，结果可能是不正确或不可靠的。

除了我们自己的研究和工艺开发努力外，我们还寻求与政府、学术研究机构和企业合作伙伴合作，以改进TIL的制造并开发适用于新适应症的TIL细胞疗法。在2017-2020年，我们宣布继续与Moffitt、MDACC和其他公司合作，在临床试验和临床前研究中评估用于TIL细胞治疗的新的实体肿瘤和血液学适应症，在某些情况下，还评估新的TIL制造方法。这些合作的结果可能被用来支持我们向FDA提交的IND文件，以对我们的候选产品进行更高级的临床试验，或者以其他方式分析或做出关于我们当前或未来的候选产品的预测或决定。然而，由于我们的大部分合作是在外部实验室进行的，并且我们无法完全控制如何进行或报告研究，或无法完全控制用于制造TIL产品的制造方法，因此，我们可能会将此类研究的结果用作我们对当前或未来产品和候选产品的结论、预测或决定的基础，这些研究结果可能是不正确或不可靠的，或者如果将此类研究结果归因于我们的产品或建议的适应症，可能会对我们产生负面影响，即使此类归罪是不适当的。例如，我们已经与Moffitt和MDACC合作，使用与我们的产品不同的TIL产品进行临床试验，但如果这些临床试验的结果是否定的，可能会对我们的股票价格和我们的产品开发计划产生不利影响。此外，我们可能会使用第三方数据对我们的候选产品进行分析、得出结论或做出预测或决定，这些可能是不完整、不准确或

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否则就不可靠了。由于这些实体无法加快我们在产品、设施或监管审批过程中的优先事项，因此我们的活动可能会出现延误或其他限制。

与我们的业务相关的其他风险

我们目前的业务线，以及我们经营的生物技术行业，使得评估我们的商业计划和前景变得困难。

在我们目前的业务范围内，我们只有有限的运营历史，可以根据这些历史做出投资我们公司的决定。我们公司的未来目前取决于我们执行业务计划的能力，因为该业务计划可能会不时被我们的管理层和董事会修改。虽然我们相信我们有合理的业务计划和研发战略，但我们只有有限的运营历史来检验我们的计划和假设，因此投资者无法评估我们成功的可能性。

我们面临着与拥有大量商业前资产的商业生物制药公司通常相关的问题、费用、困难、并发症和延误，其中许多不是我们所能控制的。因此，我们的前景应该考虑到在一个市场进入者众多、竞争激烈的行业中建立一家开发技术的新企业经常遇到的风险、费用和困难。由于我们的规模和有限的资源，我们可能没有能力成功克服商业生物制药公司经常遇到的许多风险和不确定性，这些公司拥有大量的商业前资产，涉及快速发展的免疫治疗领域。我们还面临着以创新技术为基础的新产品从开发转向商业化的相关风险。不能保证我们会成功地发展我们的业务。

我们的内部计算机系统，或我们的合同研究组织或其他承包商或顾问使用的系统，可能会出现故障或遭遇安全漏洞。

尽管采取了安全措施，但我们的内部计算机系统以及我们合同研究组织和其他承包商和顾问的计算机系统容易受到计算机病毒、未经授权和授权的访问、自然灾害、恐怖主义、战争以及电信和电气故障的破坏。如果发生这样的事件并导致我们的运营中断，可能会导致我们的药物开发计划中断。例如，候选产品的已完成或正在进行的临床试验中的临床试验数据丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或者不适当地披露机密或专有信息，我们可能会招致责任，任何候选产品的进一步开发可能会被推迟。

我们维护着一个专门的信息技术系统，用于跟踪TIL细胞治疗患者的监护链和身份链。与其他自体细胞疗法一样，这对患者的安全极其重要，也是我们在BLA提交的文件中概述的一项要求。这就要求我们存储和维护患者特定的健康信息。与存储患者健康和个人数据相关的风险可能会增加网络威胁以及监管责任和审查。尽管我们拥有行业标准的安全系统并保持隐私控制，但仍有可能发生危及这些信息的事件。除了监管和民事诉讼风险外，如果不能正确维护这些数据，可能会导致患者损失或削弱我们提供患者护理的能力。

我们依赖于信息技术、系统、基础设施和数据。

我们依赖信息技术系统、基础设施和数据。我们的计算机系统的多样性和复杂性使它们天生就容易受到服务中断或破坏、恶意入侵和随机攻击。同样，第三方、员工、承包商或其他人的数据隐私或网络安全漏洞可能会导致敏感数据，包括我们的知识产权、商业秘密或员工、患者或其他业务合作伙伴的个人信息，可能会暴露给未经授权的人或公众。网络攻击的频率、复杂性和强度都在增加。俄乌冲突还可能在全球范围内增加网络安全风险。网络攻击可能包括部署有害的恶意软件、拒绝服务、勒索软件、社会工程和其他手段，以影响服务可靠性并威胁数据的机密性、隐私、完整性和可用性。我们的业务和技术合作伙伴面临类似的风险，他们系统的任何安全漏洞都可能对我们的安全态势产生不利影响。虽然我们已经并将继续投资于保护我们的数据和信息技术基础设施，但不能保证我们或我们的合作伙伴和供应商的努力将防止服务中断，或识别我们系统中可能对我们的业务和运营产生不利影响和/或导致关键或敏感信息丢失的漏洞，这可能会对我们造成财务、法律、商业或声誉损害。此外，我们的责任是

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保险的类型或金额可能不足以覆盖我们对安全漏洞、网络攻击和其他网络安全相关违规行为的索赔。

在我们或我们所依赖的第三方拥有重要制造设施、临床试验地点集中或其他业务运营的地区，我们的业务可能会受到卫生流行病的影响，包括新冠肺炎大流行。新冠肺炎疫情可能会对我们的业务产生实质性影响，包括在我们位于加利福尼亚州圣卡洛斯的总部、在宾夕法尼亚州费城的制造工厂(此前一直受到州行政命令和原地安置令的约束)、在我们的临床试验地点的业务或运营，以及其他制造商、合同研究组织或CRO或与我们有业务往来的其他第三方的业务或运营。

我们的业务可能会在我们设有办事处、制造设施、临床试验地点集中或其他业务运营的地区受到卫生流行病的不利影响，并可能导致我们所依赖的临床试验地点、第三方制造商和CRO的运营严重中断。例如，从2019年12月开始，据报道，一种新型冠状病毒株新冠肺炎在武汉、中国出现，并传播到多个国家，包括美国和几个欧洲国家。2020年3月，世界卫生组织宣布新冠肺炎为全球疫情，美国宣布新冠肺炎疫情为国家紧急状态。同样，在此期间，加利福尼亚州宣布与新冠肺炎疫情蔓延有关的紧急状态，旧金山湾区6个县的卫生官员发布了就地避难命令，其中包括我们圣卡洛斯总部所在的圣马特奥县。此外，2020年3月19日，加利福尼亚州州长、州公共卫生官员和加州公共卫生部董事下令，所有居住在加利福尼亚州的个人在其居住地无限期停留(受某些例外情况限制，以便于授权的必要活动)，以减轻新冠肺炎大流行的影响。在2020年和2021年，州和地方政府都发布了类似的行政命令，全美大部分司法管辖区都宣布进入紧急状态。就在2022年4月，上海的港口和机场因新冠肺炎的再次爆发而关闭，导致该市封锁，进出口活动中断。在美国，其中许多行政命令已被撤销，但该公司仍保持警惕，并继续密切关注正在进行的新冠肺炎疫情，以确定是否需要采取更多行动。

由于新冠肺炎疫情或其他传染性疾病可能会影响美国和其他国家/地区的第三方制造工厂的人员，或者材料的可用性或成本可能会中断我们的供应链，因此可能会发生与隔离、就地避难或类似的政府命令有关的问题，或认为可能会发生此类命令、关闭或其他业务运营限制的情况。此外，我们的临床试验可能会受到新冠肺炎疫情的影响。由于医院资源针对新冠肺炎大流行的优先顺序，临床站点启动、患者登记和患者监测可能会延迟。一些网站可能不再提供给患者进行临床试验的机会。如果隔离阻碍患者的行动或中断医疗服务，一些患者可能无法遵守临床试验方案。在我们的临床试验期间，患者在接受我们的治疗后也可能错过预期的后续访问，这可能会也可能不会在未来的患者访问中得到纠正，这可能会导致此类患者的数据被排除在临床试验数据之外。同样，我们有能力招募和留住患者、主要研究人员和现场工作人员，他们作为医疗保健提供者，可能增加了对导致新冠肺炎大流行的病毒的暴露，并对我们的临床试验运营产生不利影响。新冠肺炎疫情还可能会影响我们招募未经治疗的患者参加临床试验的能力，因为这些患者可能更有可能寻求当地治疗中心提供的标准护理疗法，而不是在更大的医院参加临床试验。

我们继续监测新冠肺炎疫情对我们当前和未来业务的影响(如果有的话)，包括我们的监管申报时间表和战略以及我们为商业推出做准备的情况。尽管新冠肺炎疫苗随处可得，但目前尚不清楚新冠肺炎大流行(包括未来的变种)将在多大程度上影响我们的业务、运营结果、财务状况和我们未来的战略计划，因为疫情的未来发展高度不确定，也无法预测。有关新冠肺炎的严重性以及遏制新冠肺炎或应对其影响的行动等方面的新信息不断涌现。随着新冠肺炎大流行持续很长一段时间，我们或我们的承包商，包括我们的CMO，对旅行和面对面互动的任何限制或资源限制，都可能对我们的监管战略或商业发布准备产生负面影响。新冠肺炎疫情还可能影响美国食品和药物管理局及其及时审查我们的监管备案文件和进行最终批准BLA所需的批准前检查的能力。我们目前无法预测FDA的运作是否以及如何在我们计划的监管提交的相关时间受到影响。

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我们未能遵守国际数据保护法律及法规可能导致政府采取执法行动及对我们施加重大处罚，并对我们的经营业绩造成不利影响。

欧洲联盟（或欧盟）成员国和其他外国司法管辖区（包括瑞士、英国和加拿大）已通过数据保护法律和法规，对我们施加了重要的合规义务。此外，欧盟个人健康数据的收集和使用以前受欧盟数据保护指令的规定管辖，于2018年5月被欧盟通用数据保护条例（GDPR）取代。GDPR范围广泛，规定了与个人数据相关的个人同意、向个人提供的信息、个人数据的安全性和机密性、数据泄露通知以及在处理个人数据时使用第三方处理器有关的几项要求。

GDPR还对将个人数据从欧盟转移到美国实施了严格的规定，提供执法机构，并对违规行为处以高额罚款，包括最高2000万欧元或违规公司全球年收入的4%的罚款，以较高者为准。GDPR要求不仅适用于第三方交易，也适用于我们与子公司之间的信息传输。GDPR的实施增加了我们在处理个人数据方面的责任和义务，包括在临床试验中，我们将来可能需要建立额外的机制来确保遵守GDPR，这可能会转移管理层的注意力并增加我们的业务成本。此外，有关数据隐私和安全的新法规或立法行动（以及适用的行业标准）可能会增加我们的业务成本。如果我们未能遵守任何欧盟成员国或其他司法管辖区的数据保护法律，则该国家或其他司法管辖区的数据保护机构除罚款外，还可能对我们实施制裁，其中可能包括禁止我们在制裁机构确定的期限内转移和/或处理来自该国家或其他司法管辖区的数据主体的个人数据。我们无法传输和/或处理数据主体的个人数据，可能会使我们无法在制裁期间在欧盟成员国或其他司法管辖区对我们的产品进行临床试验。在制裁期间，我们无法在欧盟成员国或其他司法管辖区进行临床试验，这可能会延迟并增加我们产品的开发成本，对我们的业务产生重大不利影响。在这方面，我们预计美国将继续提出与隐私和数据保护有关的新法律、法规和行业标准，欧盟和其他司法管辖区，我们无法确定这些未来的法律，法规和标准可能对我们的业务产生的影响。

我们未能遵守州及╱或国家数据保护法律及法规可能导致政府采取执法行动及对我们施加重大处罚，并对我们的经营业绩造成不利影响。

在联邦和州一级，还有许多其他法律和立法及监管举措解决隐私和安全问题，一些州的隐私法适用范围比《健康保险携带和责任法案》（HIPAA）和相关法规更广泛。例如，加利福尼亚州最近颁布了立法，加利福尼亚州消费者隐私法（CCPA）于2020年1月1日生效，最近又通过加利福尼亚州隐私权法（CPRA）进行了修订和扩展，该法案将于2023年1月1日生效。除其他外，CCPA和CPRA为所涵盖的公司制定了新的数据隐私义务，并为加州居民提供了新的隐私权，包括选择不披露其信息的权利。CCPA还为某些数据泄露创建了具有法定损害赔偿的私人诉讼权，从而可能增加与数据泄露相关的风险。

虽然法律包括有限的例外情况，包括法律规定的作为临床试验一部分收集的某些信息，但它可能会根据上下文来规范或影响我们对个人信息的处理。目前还不清楚加州立法机构将对CPRA进行哪些额外修改，以及如何解释CPRA。因此，CCPA和CPRA的影响是显著的，可能会要求我们修改我们的数据处理做法，并可能导致我们产生大量的成本和费用来遵守。

如果我们从事未来的收购或战略合作，这可能会增加我们的资本要求，稀释我们的股东，导致我们产生债务或承担或有负债，并使我们面临其他风险。

我们可能会评估各种收购和战略合作伙伴关系，包括许可或收购互补产品、知识产权、技术或业务。任何潜在的收购或战略伙伴关系都可能带来许多风险，包括：

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根据未来战略收购的规模和性质，我们可能会收购需要我们筹集额外资本的资产或业务，或者经营或管理我们经验有限的业务。进行更大规模的收购需要我们筹集额外资本来为收购提供资金，这将使我们面临与融资活动相关的风险。收购并随后运营更大的新业务也将增加我们的管理、运营和报告成本和负担。此外，如果我们进行收购，我们可能会发行稀释性证券，承担或产生债务，产生巨额一次性费用，并收购可能导致重大未来摊销费用的无形资产。此外，我们可能无法找到合适的收购机会，这可能会削弱我们发展或获得可能对我们的业务发展至关重要的技术或产品的能力。此外，即使我们能够寻求某些战略收购机会，我们也不能保证此类收购可以及时完成(如果有的话)，也不能保证完成此类交易所需的所有条件都将得到满足，包括获得所有必要的监管批准。

我们目前正处于经济不确定和资本市场混乱的时期，地缘政治不稳定、俄罗斯与乌克兰、以色列和哈马斯之间持续的军事冲突以及创纪录的通胀都对此产生了重大影响.乌克兰和中东冲突、地缘政治紧张局势或创纪录的通胀对全球经济和资本市场造成的任何负面影响，都可能对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大不利影响。

在地缘政治紧张局势升级以及俄罗斯和乌克兰之间的军事冲突开始后，美国和全球市场正在经历动荡和混乱。2022年2月24日，有消息称，俄罗斯军队发动了对乌克兰的全面军事入侵。尽管正在进行的军事冲突的持续时间和影响高度不可预测，但乌克兰东部的冲突可能导致市场混乱，包括大宗商品价格、信贷和资本市场的大幅波动，以及导致全球通胀创纪录的供应链中断。我们正在继续监测通胀、乌克兰局势和全球资本市场，并评估对我们业务的潜在影响。

俄罗斯入侵乌克兰对全球经济造成了负面影响，而且可能会继续受到影响。由于俄罗斯入侵乌克兰，美国、欧盟、英国和其他G7国家等国对俄罗斯的某些行业和政党实施了实质性的金融和经济制裁。对俄罗斯的出口也受到了广泛的限制。这些措施包括：(I)对俄罗斯主要银行的全面金融制裁；(Ii)额外指认有重大商业利益和政府关系的俄罗斯个人；(Iii)指认参与俄罗斯军事活动的个人和实体；(Iv)加强出口管制和贸易制裁，限制俄罗斯进口各种商品的能力。俄罗斯的军事行动和随之而来的制裁可能会继续对全球经济和金融市场造成不利影响，并导致资本市场不稳定和缺乏流动性，可能会使我们更难获得更多资金。

此外，2023年10月7日，哈马斯武装分子和其他恐怖组织成员从加沙地带渗透到以色列南部边境，对平民和军事目标发动了一系列恐怖袭击。此后，哈马斯对以色列与加沙地带边界沿线的以色列人口和工业中心发动了大规模火箭弹袭击。袭击发生后不久，以色列安全内阁向哈马斯宣战，并对加沙地带内的各种目标发动了空中轰炸。以色列政府随后呼吁加沙地带北部100多万居民撤离，并开始对加沙地带进行地面入侵。其他恐怖主义组织和/或区域组织也有可能加入敌对行动，包括黎巴嫩真主党和西岸的巴勒斯坦军事组织，导致冲突扩大。以色列目前打击哈马斯的战争的强度和持续时间很难预测，这种战争对全球经济的经济影响也很难预测。

目前与中国的地缘政治关系也很紧张。最近，拜登政府签署了多项针对中国的行政命令。其中一项特别的行政命令题为推进生物技术和生物制造创新，以实现可持续发展，

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2022年9月12日签署的《安全、保障美国生物经济法案》可能会影响制药业，以鼓励美国国内制药产品的制造。此外，国会还提出了一些立法建议，比如最近出台的名为《生物安全法》的法案，旨在阻止与中国公司就医药产品的开发或制造签订合同。与中国的任何额外的行政行动、立法行动或潜在的制裁都可能对我们目前的制造合作伙伴以及我们与他们的协议产生重大影响，包括我们与无锡的MSA。例如，2024年2月，众议院中国共产党特别委员会主席和资深成员Mike和众议员Mike、众议员拉贾·克里希纳莫奥蒂以及参议员加里·彼得斯和比尔·哈格蒂致函拜登政府，要求将无锡的母公司药明康德股份有限公司和附属公司药明生物纳入国防部的中国军事公司名单(1260H名单)、商务部的工业和安全局实体名单以及财政部的非SDN中国军工企业名单。虽然拜登政府尚未对这封信采取行动，但将之前提到的无锡实体中的任何一家或两家添加到上述任何一份或所有名单上，可能会对我们与无锡的MSA产生实质性影响。

尽管到目前为止，我们的业务没有受到俄罗斯与乌克兰或以色列与哈马斯之间持续的军事冲突、地缘政治紧张局势或创纪录的通胀的实质性影响，但无法预测我们的业务或我们供应商和制造商的业务在短期和长期内将受到多大程度的影响，或者冲突可能以何种方式影响我们的业务。乌克兰和中东冲突的程度和持续时间、地缘政治紧张局势、创纪录的通胀、制裁以及随之而来的市场混乱是无法预测的，但可能是巨大的。任何此类中断也可能放大本文描述的其他风险的影响。

我们面临货币汇率波动的风险，这可能会对我们的财务业绩和现金流产生负面影响。

随着PROIL的获得^®2023年5月，我们的部分业务将在美国以外的地区开展。此外，我们还被要求根据程序支付某些未来的付款^®以非美元计价的收购协议，包括在批准治疗黑色素瘤的lifileucel时向Clinigen支付里程碑式的付款，以及基于Proil的未来递延对价和分红付款^®销售。因此，我们面临外币汇率不利变动的风险，包括未来里程碑付款的外币变动。随着业务实践的发展，这些风险敞口可能会随着时间的推移而变化，它们可能会对我们的运营结果、财务状况和现金流产生实质性的不利影响。我们目前对外币汇率变动的主要风险敞口涉及欧洲、英国和亚洲的非美元计价销售，以及我们运营子公司的非美元计价运营费用和某些资产和负债。

气候变化或应对气候变化的法律、法规或市场措施可能会对我们的业务、运营结果、现金流和前景产生负面影响。

我们认为，气候变化有可能对我们的业务和运营结果、现金流和前景产生负面影响。我们面临着物理风险(如极端天气条件或海平面上升)、向低碳经济过渡的风险(如额外的法律或法规要求、技术变化、市场风险和声誉风险)以及与气候变化有关的社会和人类影响(如人口流离失所和对健康和福祉的损害)。这些风险既可以是急性的(短期)，也可以是慢性的(长期)。

气候变化的不利影响包括自然灾害和极端天气事件的频率和严重性增加，如飓风、龙卷风、野火(因干旱而加剧)、洪水和酷热。极端天气和海平面上升对我们的设施以及我们供应商的设施都构成了物理风险。此类风险包括因设施实际损坏、库存损失或损坏以及此类自然灾害和极端天气事件造成的业务中断而造成的损失。气候变化造成的其他潜在物理影响包括某些地区获得优质水的机会减少以及生物多样性的丧失，这可能会影响未来的产品开发。这些风险可能会扰乱我们的运营和供应链，这可能会导致成本增加。

可以颁布新的法律或法规要求，以防止、减轻或适应气候变化的影响及其对环境的影响。这些法规在不同的司法管辖区可能会有所不同，可能会导致我们受到新的或扩大的碳定价或税收、增加的合规成本、对温室气体排放的限制、对新技术的投资、增加的碳披露和透明度、设施升级以满足新的建筑规范以及公用事业系统的重新设计，这可能会增加我们的运营成本，包括我们使用的电力和能源成本。我们的供应链可能会受到同样的过渡性风险的影响，并可能将任何增加的成本转嫁给我们。

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环境、社会和治理问题可能会影响我们的业务和声誉。

政府当局、非政府组织、客户、投资者、外部利益攸关方和雇员对环境、社会和治理或ESG问题日益敏感，如多样性和包容性、气候变化、用水、包装的可回收性或可回收性以及塑料垃圾。这种对ESG问题的关注可能会导致新的要求，这可能会导致与开发、制造和分销我们的产品相关的成本增加。我们的竞争能力也可能受到客户偏好和要求变化的影响，例如对更环保的产品、包装或供应商做法的需求不断增长，或者无法满足客户的期望或需求。在我们努力改善ESG业绩的同时，如果我们不负责任地行事，或者如果我们被认为在关键ESG领域没有负责任地行事，包括公平获得药品和疫苗、产品质量和安全、多样性和包容性、环境管理、对当地社区的支持、公司治理和透明度，以及解决我们运营中的人力资本因素，我们可能会面临股东的负面反应，包括代理咨询服务，以及我们的品牌和声誉受到损害。如果我们没有达到投资者、客户和其他利益相关者对ESG的期望，我们可能会经历对我们产品的需求减少、客户流失，以及对我们的业务和运营结果的其他负面影响。

与政府监管相关的风险

我们受到广泛的监管，这可能是昂贵、耗时的，并可能使我们受到意想不到的延迟；即使在我们的一些产品和/或候选产品获得监管批准后，这些产品和/或候选产品仍可能面临监管困难。

我们的产品、潜在产品、细胞加工和制造活动都受到美国FDA和其他国家类似机构的全面监管。获得FDA和其他所需的监管批准(包括外国批准)的过程成本高昂，通常需要多年时间，而且可能会因所涉及产品的类型、复杂性和新颖性而有很大差异。此外，监管机构可能对我们的技术和产品缺乏经验，这可能会延长监管审查过程，增加我们的开发成本，并推迟或阻止它们的商业化。

在安塔维™之前，没有使用TIL的过继细胞疗法被FDA批准上市。因此，基于我们技术的产品成功商业化是没有先例的。此外，我们在提交和处理获得监管批准所需的申请方面的经验有限，这可能会阻碍我们及时获得FDA批准的能力，如果有的话。我们已经完成了FDA对一种采用细胞疗法产品的批准程序。在获得FDA批准之前，我们将无法将我们的任何潜在产品商业化，因此，任何拖延获得FDA批准或无法获得FDA批准的情况都将损害我们的业务。

如果我们在获得上市批准之前或之后的任何阶段未能遵守监管要求，我们可能面临一系列监管后果，包括拒绝批准待定申请、吊销或吊销许可证、撤回批准、实施临床暂停或终止临床试验、警告函、无标题信函、修改宣传材料或标签、提供更正信息、施加上市后要求，包括需要额外的检测、根据REMS实施分销或其他限制、产品召回、产品扣押或拘留、拒绝允许进口或出口、完全或部分暂停生产或分销、FDA禁令、禁令、罚款、同意法令、公司诚信协议、禁止接受政府合同和现有合同下的新命令、被排除在联邦和州医疗保健计划之外、恢复原状、退还或民事或刑事处罚，包括罚款和监禁，以及不利的宣传，以及其他不利后果。此外，我们可能无法获得宣传我们的产品或候选产品所必需或需要的标签声明。我们还可能被要求进行上市后试验。此外，如果我们或其他人在我们的任何采用细胞疗法上市后发现副作用，或者如果出现制造问题，可能会撤回监管批准，并可能需要重新配制我们的产品。

FDA的监管审批过程既漫长又耗时，我们可能会在临床开发和我们候选产品的监管审批方面遇到重大延误。

我们在2023年3月完成了第一次向FDA提交滚动BLA以获取脂肪细胞。FDA接受了我们的安达维的BLA^TM用于2023年5月的晚期黑色素瘤患者，并获得脂细胞优先审查。FDA最初将2023年11月25日指定为根据PDUFA做出决定的目标行动日期，然而，FDA最近将2024年2月24日重新分配为修订后的目标行动日期。BLA必须包括广泛的临床前和临床数据以及支持信息，以确定每个所需适应症的候选产品的安全性和有效性。我们对候选产品的BLA提交和预期时间表是基于我们对迄今为止从FDA收到的关于每个候选产品的通信的解释，并且是

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如果收到来自FDA的其他通信，将进行修订。因此，我们可能会遇到FDA批准额外BLAS的延迟。

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我们已经宣布，我们打算分别用我们的LN-145和Lifileucel候选产品进行晚期非小细胞肺癌和宫颈癌的注册试验。这些试验在晚期非小细胞肺癌病例中称为IOV-LUN-202队列1和2，在宫颈癌病例中称为C-145-04队列2，目前正在进行中，并已成为FDA正式会议和沟通的主题。例如，2023年12月22日，FDA暂停了IOV-Lun-202试验，以回应最近报道的可能与非清髓性淋巴净化预适应方案有关的5级(致命)严重不良事件，在临床暂停期间，我们暂停了IOV-Lun-202新患者的登记和LN-145治疗方案。我们目前对Lifileucel和LN-145候选产品在这些适应症中的注册途径的看法是基于我们对迄今与FDA的沟通的解释以及我们为解决此类沟通所做的努力，这可能是不正确的。我们关于临床试验可能支持BLA提交的声明也假设我们的调整后的临床试验已经满足了FDA的额外要求和反馈。此外，可能需要根据FDA未来的反馈、竞争环境的变化或其他监管机构的投入，进一步调整这些临床试验的登记人数。议定书的修订可能会对迄今报告的结果产生不利影响。这些变化可能导致实施独立的审查委员会以及化验验证和实施，而这些临床试验中的数据最终可能不支持产品批准，所有这些都可能导致我们目前预期的lifileucel和LN-145候选产品的开发和批准时间表出现重大延误，或者阻止它们获得批准。他说：

BLA还必须包括有关产品的化学、制造和控制的重要信息。我们预计，我们候选产品的新颖性将在获得监管部门批准方面带来进一步的挑战。例如，FDA在癌症细胞疗法的商业开发方面经验有限。我们也可能无法成功地利用我们收到的转移性宫颈癌的BTD指定来成功完成Amagvi的开发和商业化^TM因为有这样的迹象。我们可能无法与FDA就我们会议的结果达成一致，包括我们与FDA就我们的C-145-04临床试验举行的会议和未来的会议。此外，如先前披露的那样，Iovance于2022年底开始启动Lifileucel与Pembrolizumab联合治疗一线转移性黑色素瘤的验证性3期临床试验TILVANCE-301。FDA之前批准了lifileucel与pembrolizumab联合用于治疗免疫检查点抑制剂幼稚转移性黑色素瘤的快速跟踪指定。然而，我们候选产品的监管审批途径可能是不确定的、复杂的、昂贵的和漫长的，可能无法获得批准。他说：

我们也可能因各种原因而延迟完成计划的临床试验，包括因需要增加入组而延迟，包括与以下相关的延迟：

如果医生招募患者参加我们候选产品的临床试验，而不是开出已建立安全性和有效性档案的现有治疗方案，如果存在尚未解决的伦理问题，我们也可能遇到延误。此外，临床试验可能由我们、FDA或其他监管机构正在进行此类临床试验的机构的IRBs暂停或终止，或由DSMB建议暂停或终止，原因包括未能根据法规要求或我们的临床规程进行临床试验、FDA或其他监管机构对临床试验操作或临床试验地点的检查导致实施临床暂停，包括由于基因编辑方法、不可预见的安全问题或不良副作用、未能证明使用候选产品的好处，政府法规或行政行为的变化或缺乏足够的资金来继续临床试验。如果我们经历了

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终止或延迟完成我们候选产品的任何临床试验，都将损害我们候选产品的商业前景，并将推迟我们创造产品收入的能力。此外，完成临床试验的任何延误都将增加我们的成本，减缓我们的产品开发和审批过程，并危及我们开始产品销售和创造收入的能力。

在一个司法管辖区获得并保持对我们候选产品的监管批准，并不意味着我们将成功地在其他司法管辖区获得我们候选产品的监管批准。

为了在美国境外营销和销售我们的产品，我们或我们的第三方合作伙伴可能需要获得或保持单独的营销批准，并遵守众多不同的法规要求。在一个司法管辖区获得并保持我们候选产品的监管批准并不保证我们将能够在任何其他司法管辖区获得或维持监管批准，而在一个司法管辖区未能或延迟获得监管批准可能会对其他司法管辖区的监管审批过程产生负面影响。审批政策和要求可能因司法管辖区而异。例如，即使FDA批准了候选产品的上市，外国司法管辖区的可比监管机构也必须批准候选产品在这些国家的制造、营销和推广。审批程序因司法管辖区而异，可能涉及与美国不同或大于美国的要求和行政审查期限，包括额外的临床前研究或临床试验，因为在一个司法管辖区进行的临床研究可能不会被其他司法管辖区的监管机构接受。在美国以外的许多司法管辖区，候选产品必须先获得报销批准，然后才能在该司法管辖区批准销售。在某些情况下，我们打算为我们的产品收取的价格也需要得到批准。我们或我们的合作者可能无法在国际司法管辖区为我们的候选产品申请监管批准，或者无法及时获得美国以外监管机构的批准(如果有的话)。FDA或其他监管机构也可能撤回对之前批准的产品的批准。

我们也可以在其他国家提交营销申请。美国以外司法管辖区的监管机构对候选产品的批准有要求，我们在这些司法管辖区上市前必须遵守这些要求。获得外国监管批准和遵守外国监管要求可能会给我们带来重大延误、困难和成本，并可能推迟或阻止我们的产品在某些国家/地区推出。如果我们未能遵守国际市场的监管要求和/或获得适用的营销批准，我们的目标市场将会减少，我们充分发挥我们候选产品的市场潜力的能力将受到损害。

如果我们的候选产品获得监管机构的批准，我们将继续接受持续的监管义务和持续的监管审查，这可能会导致大量额外费用，如果我们未能遵守监管要求或遇到意想不到的产品候选问题，我们可能会受到惩罚。

我们为我们的候选产品获得的任何监管批准都将需要持续的监督，以监控候选产品的安全性和有效性。FDA还可能要求REMS批准我们的候选产品，这可能需要药物指南、医生沟通计划或确保安全使用的其他要素，如限制分配方法、患者登记和其他风险最小化工具。FDA还可能要求进行批准后的4期研究。此外，FDA和类似的外国监管机构将继续密切监测任何产品的安全状况，即使在批准之后。如果FDA或类似的外国监管机构在我们的任何候选产品获得批准后意识到新的安全信息，他们可能会撤回批准，要求更改标签或建立REMS或类似战略，对产品的指示用途或营销施加重大限制，或对可能代价高昂的批准后研究或上市后监督施加持续要求。任何此类限制都可能限制该产品的销售。

此外，我们、我们的承包商和我们的合作者将继续负责FDA的合规性，包括与产品设计、测试、临床试验和临床前研究批准、制造过程和质量、标签、包装、分销、不良事件和偏差报告、储存、广告、营销、促销、销售、进口、出口、提交安全和其他上市后信息以及报告相关的要求，例如我们候选产品的偏差报告、企业注册、产品上市、年度用户费用和记录保存。

我们和我们的任何合作伙伴，包括我们的合同制造商，可能会受到FDA的定期突击检查，以监督和确保遵守监管要求。申请持有人必须进一步通知FDA，并根据变更的性质，获得FDA对产品和制造变更的预先批准。遵守审批后法规的成本可能会对我们的经营业绩和财务状况产生负面影响。

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后来发现我们的候选产品存在以前未知的问题，包括严重程度或频率出乎意料的不良事件，产品不如以前认为的有效，我们的第三方制造商或制造工艺存在问题，或未能遵守监管要求，可能导致：

这些事件中的任何一项都可能进一步对我们的运营和业务产生其他重大和不利的影响，并可能对我们的股票价格产生不利影响，并可能严重损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

FDA和其他监管机构的政策可能会发生变化，并且可能会颁布其他政府法规，这些法规可能会阻止、限制或延迟对我们候选产品的监管批准。我们无法预测未来美国或国外的立法或行政行为可能引起的政府监管的可能性、性质或程度。如果我们对现有要求的变化或新要求或政策的采用反应迟缓或无法适应，或者如果我们无法保持监管合规，我们可能会失去我们可能获得的任何营销批准，受到其他监管执法行动的影响，我们可能无法实现或维持盈利能力。

如果我们不遵守联邦和州医疗保健和促进法律，包括欺诈和滥用以及信息隐私和安全法律，我们可能面临重大处罚，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能受到不利影响。

作为一家生物制药公司，我们必须遵守许多联邦和州医疗法律，包括联邦AKS、联邦民事和刑事FCA、民事罚款法令、医疗补助药品返点法令和其他价格报告要求、1992年的退伍军人医疗法案、1996年的联邦医疗保险携带和责任法案(经医疗信息技术经济学和临床健康法案修订)、1977年的《反海外腐败法》、2010年的《患者保护和平价医疗法案》以及类似的州法律。即使我们不会也不会控制医疗服务的转介或直接向Medicare、Medicaid或其他第三方付款人收费，某些与欺诈和滥用以及患者权利有关的联邦和州医疗法律法规现在和将来都适用于我们的业务。如果我们不遵守所有适用的欺诈和滥用法律，我们可能会受到联邦政府和我们开展业务的州的强制执行。

法律法规要求计算和报告复杂的处方药定价信息，合规将要求我们投资大量资源并开发价格报告基础设施，或依赖第三方计算和报告我们的药品定价。向CMS报告的定价必须经过认证。不合规的活动使我们面临FCA风险，如果它们导致向代理机构收取过高的费用、向代理机构支付过低的回扣或导致机构向提供商支付过高的费用。

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如果我们或我们的业务被发现违反了任何联邦或州医疗保健法或适用于我们的任何其他政府法规，我们可能会受到惩罚，包括民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、返还、剥夺政府合同资格、拒绝现有合同下的订单、禁止参与美国联邦或州医疗保健计划、公司诚信协议以及削减或重组我们的业务，任何这些都可能对我们的业务运营能力和财务业绩产生实质性的不利影响。如果我们预期与之开展业务的任何医生或其他医疗保健提供者或实体(包括我们的合作者)被发现不遵守适用法律，他们可能会受到刑事、民事或行政制裁，包括但不限于被排除在参与政府医疗保健计划之外，这也可能对我们的业务产生重大影响。

特别是，如果我们被发现非法推广我们的任何候选产品，我们可能会面临重大责任和政府罚款。我们和我们的任何合作伙伴必须遵守有关我们或他们获得营销批准的任何候选产品的广告和促销方面的要求。与治疗学有关的宣传沟通受到各种法律和法规的限制，并受到FDA、司法部、卫生与公众服务部监察长办公室、州总检察长、国会议员和公众的持续审查。当FDA或类似的外国监管机构发布对候选产品的监管批准时，监管批准仅限于产品被批准用于的特定用途和适应症。如果我们的产品和候选产品的预期用途或适应症无法获得FDA的批准，我们可能不会营销或推广我们的产品用于这些适应症和用途，称为非标签用途，我们的业务可能会受到不利影响。此外，我们还必须能够充分证明我们对我们产品的任何声明，包括将我们的产品与其他公司的产品进行比较的声明，并必须遵守FDA关于促销和广告内容的严格要求。

虽然医生可以选择为产品标签中未描述的用途以及不同于在临床试验中测试并经监管机构批准的用途开出产品处方，但我们被禁止为未经FDA特别批准的适应症和用途营销和推广产品。这些非标签用途在医学专科中很常见，在不同的情况下可能构成对某些患者的适当治疗。美国的监管机构通常不会限制或规范医生在医疗实践中选择治疗的行为。然而，监管机构确实限制了生物制药公司关于标签外使用的沟通。

FDA和其他机构积极执行有关产品推广的法律法规，特别是那些禁止推广标签外用途的法律法规，被发现不当推广产品的公司可能会受到重大制裁。联邦政府已对涉嫌不当促销的公司处以巨额民事和刑事罚款，并禁止几家公司从事标签外促销。FDA还要求公司签订永久禁令的同意法令，根据这些法令，特定的促销行为将被改变或限制。因此，我们和我们的任何合作伙伴将不能推广我们开发的任何产品，用于未经批准的适应症或用途。

在美国，根据联邦和州法规，在获得批准后，从事不允许的产品推广用于标签外用途也可能使我们面临虚假声明和其他诉讼，包括欺诈、滥用和消费者保护法，这可能导致民事和刑事处罚和罚款，与政府当局达成的协议，这些协议通过公司诚信协议等对我们推广或分销治疗产品和开展业务的方式进行实质性限制，暂停或排除参与联邦和州医疗保健计划，以及禁止政府合同和拒绝根据现有合同未来的订单。这些虚假索赔法规包括联邦民事虚假索赔法案，该法案允许任何个人代表联邦政府对生物制药公司提起诉讼，指控其提交虚假或欺诈性索赔，或导致他人提交此类虚假或欺诈性索赔，由联邦医疗保险或医疗补助等联邦计划支付。如果政府决定介入并在诉讼中获胜，个人将分享任何罚款或和解资金的收益。如果政府拒绝干预，个人可能会单独起诉。这些针对药品和生物制品制造商的虚假索赔法案诉讼在数量和广度上都大幅增加，导致了几项重大的民事和刑事和解，金额高达30亿美元，涉及某些销售行为和促进标签外使用。此外，虚假索赔法案的诉讼可能会使制造商面临私人付款人基于欺诈性营销做法的后续索赔。诉讼的增加增加了生物制药公司不得不为虚假索赔诉讼辩护、支付和解罚款或恢复原状以及刑事和民事处罚、同意遵守繁重的报告和合规义务，并被排除在联邦医疗保险、医疗补助或其他联邦和州医疗保健计划之外的风险。如果我们或我们未来的合作伙伴不合法地推广我们批准的产品(如果有的话)，我们可能会受到此类诉讼，如果我们不能成功地对抗此类诉讼，这些行动可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

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尽管有效的合规计划可以降低因违反这些法律而受到调查和起诉的风险，但这些风险不能完全消除。此外，实现和维持对适用的联邦和州欺诈法律的遵守可能被证明是代价高昂的。任何因违反这些法律而对我们采取的行动，即使我们成功地进行了辩护，也可能导致我们招致巨额法律费用，并转移我们管理层对业务运营的注意力。

我们的候选产品在某些细分市场中的覆盖范围和报销范围可能有限或不可用，这可能会使我们难以盈利地销售我们的候选产品。

在国内外市场，如果我们的候选产品获得批准，其销售取决于承保范围的可用性和第三方付款人的足够报销。此类第三方付款人包括政府健康计划，如Medicare和Medicaid，管理型医疗保健提供者，私人健康保险公司和其他组织。此外，由于我们的候选产品代表了治疗癌症的新方法，我们无法准确估计我们候选产品的潜在收入。

为自己的病情提供医疗服务的患者通常依靠第三方付款人来报销与其治疗相关的全部或部分费用。从政府医疗保健计划(如联邦医疗保险和医疗补助)和商业支付者那里获得保险和足够的补偿对于新产品的接受度至关重要。

政府当局和第三方付款人决定他们将覆盖哪些药物和治疗以及报销金额。覆盖范围的决定可能取决于临床和经济标准，当更成熟或更低成本的治疗替代品已经可用或随后可用时，这些标准不利于新药产品。如果无法获得报销或仅限于有限级别，我们的候选产品可能在竞争中处于劣势，而我们或我们的合作者可能无法成功地将我们的候选产品商业化。即使提供了保险，批准的报销金额也可能不足以让我们或我们的合作者建立或保持足够的市场份额，以实现我们或他们的投资的足够回报。或者，为了获得有利的补偿条款，我们可能需要在定价上做出妥协，并阻止我们实现相对于成本的足够利润率。第三方付款人的报销可能取决于许多因素，包括但不限于第三方付款人对产品使用情况的确定：

从政府或其他第三方付款人那里获得产品的承保和报销批准是一个既耗时又昂贵的过程，这可能需要我们向付款人提供支持我们产品使用的科学、临床和成本效益数据。即使我们获得了特定产品的保险，由此产生的报销付款率可能不足以使我们实现或维持盈利，或者可能需要患者认为不可接受的高共付额。此外，上述因素仍然是政策和监管辩论的焦点，到目前为止，这些因素表明有可能走向永久性的政策变化；这一趋势很容易继续下去，并可能对定价产生或多或少的有利影响。患者不太可能使用我们的候选产品，除非提供保险，而且报销足以支付我们候选产品的很大一部分成本。

在美国，第三方付款人之间没有统一的产品承保和报销政策。因此，产品的承保范围和报销范围因付款人而异。因此，承保范围的确定过程通常是一个耗时且昂贵的过程，需要我们为使用我们的候选产品分别向每个付款人提供科学和临床支持，而不能保证获得承保和足够的补偿。

药物的价格也因交易类别的不同而不同。向政府客户收取的价格受到价格管制，包括最高限额，私人机构通过团购组织获得折扣。政府医疗保健计划和私人支付者要求的强制性折扣或回扣可能会进一步降低药品的净价。市场情况下，对同一单位的不同客户提供多重折扣的情况也并不少见，例如对机构护理提供者的购买折扣和向他们支付费用的健康计划的回扣，这减少了原始销售的净变现。

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此外，联邦计划对以NDA或BLA销售的药品制造商施加惩罚，如果商业价格的增长速度超过消费者物价指数-Urban，则以强制性额外回扣和/或折扣的形式进行处罚，这些回扣和/或折扣可能会很大，可能会影响我们提高商业价格的能力。监管机构和第三方付款人试图通过限制特定药物的覆盖范围和报销金额来控制成本，这可能会影响我们或我们的合作者销售我们的候选产品的盈利能力。这些付款人可能不认为我们的产品(如果有)具有成本效益，并且我们的客户或我们的合作伙伴可能无法获得保险和报销，或者可能不足以使我们的产品(如果有的话)在竞争的基础上进行营销。成本控制计划可能会导致我们或我们的合作伙伴降低、折扣或回扣我们或他们可能为产品制定的价格的一部分，这可能会导致产品收入低于预期。如果我们产品的实际价格(如果有的话)下降，或者如果政府和其他第三方付款人没有提供足够的保险或补偿，我们的收入和盈利前景将受到影响。此外，最近和正在进行的一系列与药品定价有关的国会听证会引起了对生物制药行业的高度关注，造成了政治和公众压力的可能性，而由此导致的立法或政策变化的可能性带来了不确定性。

假设保险获得批准，由此产生的报销付款率可能不够高。如果付款人要求我们的候选产品支付最高金额或施加限制，使其难以获得报销，提供商可能会选择使用与我们的候选产品相比更便宜的疗法。此外，如果付款人要求高额共同赔付，受益人可能会拒绝处方并寻求替代疗法。我们可能需要进行上市后研究，以证明任何未来产品的成本效益，使医院和其他目标客户及其第三方付款人满意。这样的研究可能需要我们投入大量的管理时间以及财政和其他资源。我们未来的产品最终可能不会被认为具有成本效益。可能无法获得足够的第三方保险和报销，使我们能够维持足够的价格水平，以实现产品开发投资的适当回报。

第三方支付者，无论是国内的还是国外的，或者政府的还是商业的，都在开发越来越复杂的方法来控制医疗成本。此外，第三方付款人要求提供更高水平的证据，证明新技术的好处和临床结果，并对所收取的价格提出挑战。我们和我们的合作伙伴不能确保我们或他们商业化的任何候选产品都可以获得保险，如果有的话，报销率是否足够。此外，如果目前限制从销售价格低于美国的国家进口药品的法律发生变化，药品的净报销可能会进一步减少。如果我们无法迅速从政府资助和私人支付者那里获得保险和足够的付款率，我们获得上市批准的任何候选产品可能会对我们的经营业绩、我们筹集产品商业化所需资金的能力以及我们的整体财务状况产生实质性的不利影响。

联邦和州一级已经有并可能继续有立法和监管建议，旨在扩大医疗保健的可获得性，并遏制或降低医疗保健成本。我们无法预测未来可能采取的举措。政府、保险公司、管理医疗组织和其他医疗服务付款人继续努力控制或降低医疗成本和/或实施价格管制，可能会产生不利影响：

联邦医疗保险或其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少，这可能会对我们未来的盈利能力产生不利影响。对于我们的候选产品来说，一个特别的挑战来自于这样一个事实，即它们将主要用于住院环境。住院报销一般依赖于严格的包装规则，这可能意味着我们的候选产品没有单独的付款。此外，用于设置住院费用费率的数据通常是几年前的数据，不会考虑与我们的候选产品管理相关的所有额外治疗成本。如果没有为免疫疗法的报销制定特殊规则，例如我们的候选产品，医院可能得不到足够的报销来支付他们的治疗费用，这将对他们采用我们的候选产品产生负面影响。

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我们受制于新的立法、监管建议和医疗保健支付者计划，这些可能会增加我们的合规成本，并对我们营销产品、获得合作伙伴和筹集资金的能力产生不利影响。

在美国和一些外国司法管辖区，有关医疗保健系统的立法和监管改革以及拟议的改革可能会阻止或推迟我们的候选产品的上市审批，限制或监管审批后的活动，并影响我们或我们的合作者销售我们获得营销批准的任何产品的盈利能力。我们预计，当前的法律，以及未来可能采取的其他医疗改革措施，可能会导致更严格的覆盖标准，并对我们或我们的合作者可能收到的任何批准的产品的价格造成额外的下行压力。

自2010年修订后的《患者保护和平价医疗法案》(Patient Protection and Affordable Care Act，简称ACA)在美国和某些外国司法管辖区颁布以来，医疗保健系统的立法和监管发生了许多变化，可能会影响我们销售产品的盈利能力。2011年8月，《2011年预算控制法案》(Budget Control Act Of 2011)等法案为国会制定了削减开支的措施。一个赤字削减联合特别委员会的任务是建议在2013年至2021年期间至少削减1.2万亿美元的赤字，但该委员会无法达到所需的目标，从而触发了立法自动削减到几个政府项目。这包括每个财年向提供商支付的联邦医疗保险总额减少2%，自2013年4月1日起生效，并将一直有效到2024年。2015年两党预算法案将2%的自动减支延长至2025年。2013年1月，《2012年美国纳税人救济法》(American纳税人救济法，简称ATRA)获得批准，其中包括减少向几家医疗服务提供者支付的医疗保险，主要关注医院的门诊设置和辅助服务，包括医院、成像中心和癌症治疗中心，并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。2017年1月20日，特朗普政府签署了一项行政命令，指示根据ACA拥有权力和责任的联邦机构放弃、推迟、授予豁免或推迟实施ACA中任何会给州、个人、医疗保健提供者、医疗保险公司或药品或医疗器械制造商带来财政或监管负担的条款，因此，一些最终法规尚未生效。2017年12月，国会废除了ACA要求的个人医疗保险授权，并可能考虑进一步立法废除ACA的其他内容。2017年底，CMS颁布了减少支付给医院的340B计划门诊药品支付金额的规定，一些州制定了透明度法律，要求制造商报告药品价格和涨价信息。2021年6月，最高法院在加利福尼亚州诉德克萨斯州一案中发表意见，支持ACA的合宪性。

未来可能会采取更多的联邦和州医疗改革措施，这可能会导致更严格的覆盖标准，增加监管负担和运营成本，减少我们药品的净收入，减少我们开发努力的潜在回报，以及我们收到的任何批准药物的价格更大的下行压力。在州和联邦两级，人们也越来越关注药品的价格，很可能会实施额外的定价控制，这可能会损害我们的业务、财务状况和运营结果。例如，加利福尼亚州等州已经开始制定旨在遏制药品价格上涨的透明度法律，随着政府的更迭，总裁·拜登可能会发布行政命令，有可能改变之前行政部门对药品定价的一些行动。我们继续监测提案的潜在影响，最近颁布了立法，在联邦和州一级降低处方药成本。例如，2022年8月，总裁·拜登签署了《降低通货膨胀法案》，对联邦医疗保险计划下药品的承保和支付方式进行了重大改革，包括对价格上涨快于通货膨胀率的药品设立经济处罚，重新设计联邦医疗保险D部分计划，要求制造商为某些药品福利承担更多责任，以及从2026年开始为某些联邦医疗保险D部分药物制定政府价格，从2028年开始为联邦医疗保险B部分药物设定价格。我们正在评估爱尔兰共和军可能对我们的业务产生的影响(如果有的话)。联邦医疗保险或其他政府医疗保健计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们创造收入、实现盈利或将我们的产品商业化。

还可能提出立法和监管建议，以扩大审批后的要求，并限制药品的销售和促销活动。我们不能确定是否会颁布更多的立法变化，或FDA的法规、指南或解释是否会改变，或者这些变化对我们候选产品的上市审批可能会产生什么影响(如果有的话)。此外，国会对FDA审批过程的更严格审查可能会显著推迟或阻止上市审批，并使我们受到更严格的产品标签和上市后测试和其他要求的约束。

此外，还有一些旨在改变制药业的其他政策、立法和监管建议。美国政府、州立法机构和外国政府实体对实施成本控制计划表现出了极大的兴趣，以限制政府支付的医疗成本的增长，包括价格控制、限制报销

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以及仿制药替代品牌处方药的覆盖面和要求。采取政府控制和措施，以及在拥有现有控制和措施的司法管辖区收紧限制性政策，可能会将我们的候选产品排除或限制在保险范围之外，并限制对药品的支付。我们继续监测这些和其他降低联邦和州一级处方药成本的提案的潜在影响。

在州一级，立法机构越来越多地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制、营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。

我们无法预测美国联邦或州医疗保健立法的未来走向，这些立法旨在扩大医疗保健的可获得性，控制或降低医疗保健成本。ACA以及法律或监管框架的任何进一步变化都可能减少我们的收入或增加我们的成本，也可能对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。

美国以外的政府倾向于实施严格的价格控制，这可能会对我们的收入产生不利影响，如果有的话。

在国际市场上，报销和医疗保健支付制度因国家不同而有很大差异，许多国家对特定产品和疗法设定了价格上限。在一些国家，特别是欧盟和英国的国家，处方药的定价受到政府的控制。在这些国家，在收到产品上市许可后，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间。为了在一些国家获得保险和报销或定价批准，我们可能需要进行一项临床试验，将我们候选产品的成本效益与其他可用的疗法进行比较。不能保证我们的产品会被第三方付款人认为具有成本效益，不能保证有足够的报销水平，也不能保证第三方付款人的报销政策不会对我们有利可图地销售产品的能力产生不利影响。如果我们的产品无法获得报销或在范围或金额上受到限制，或者如果定价设定在不令人满意的水平，我们的业务可能会受到损害，可能是实质性的。

我们的员工、独立承包商、顾问、商业合作伙伴和供应商可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守监管标准和要求。

我们面临着员工、独立承包商、顾问、商业合作伙伴和供应商进行员工欺诈或其他非法活动的风险。这些当事人的不当行为可能包括故意、鲁莽和/或疏忽的行为，包括未能遵守FDA和其他类似外国监管机构的法律，向FDA和其他类似外国监管机构提供真实、完整和准确的信息，遵守我们制定的制造标准，遵守美国和类似外国欺诈性不当行为法律的医疗欺诈和滥用法律，或准确报告财务信息或数据，或向我们披露未经授权的活动。如果我们的任何候选产品获得FDA的批准，并开始在美国将这些产品商业化，我们在此类法律下的潜在风险将显著增加，我们与遵守此类法律相关的成本也可能增加。这些法律可能会影响我们目前与主要研究人员和研究患者的活动，以及拟议和未来的销售、营销和教育计划。特别是，医疗保健产品和服务的推广、销售和营销，以及医疗保健行业的某些商业安排，都受到旨在防止欺诈、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律的约束。这些法律法规可能会限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、结构和佣金(S)、某些客户激励计划和其他业务安排。受这些法律约束的活动还涉及不正当使用在招募病人进行临床试验的过程中获得的信息。

我们已经通过了《行为和道德准则》，但并不总是能够识别和阻止员工的不当行为，我们为发现和防止不当行为而采取的预防措施可能无法有效地控制未知或不可管理的风险或损失，或保护我们免受政府调查或其他行动或诉讼，这些调查或诉讼是由于未能遵守此类法律或法规而引起的。确保我们的业务安排符合适用的医保法的努力可能会涉及巨额成本。政府和执法当局可能会得出结论，我们或我们的员工、顾问、合作者、承包商或供应商的业务实践可能不符合解释适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的当前或未来法规、法规或判例法。如果对我们提起任何此类诉讼，而我们未能成功地为自己辩护或维护我们的权利，这些行动可能会对我们的业务产生重大影响，包括施加民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、交还、罚款、可能被排除在参与Medicare、Medicaid和其他联邦医疗保健计划之外、合同损害、声誉损害、利润减少和未来收益、合规协议、撤回产品审批以及削减我们的业务，以及其他任何可能

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对我们的业务运营能力和运营结果产生不利影响。此外，我们的任何候选产品在美国境外的批准和商业化也可能使我们受到上述医疗保健法和其他外国法律的外国等价物的约束。

与我们的知识产权有关的风险

我们可能会卷入保护或强制执行我们的专利或许可人的专利的诉讼，或者指控我们的产品侵犯专利的诉讼，这可能是昂贵、耗时和不成功的。

竞争对手可能会侵犯我们许可方的专利。为了对抗侵权或未经授权的使用，我们可能会被要求提出侵权索赔，这可能是昂贵和耗时的。此外，在侵权诉讼中，法院可以裁定我们的一项或多项专利无效或不可强制执行，或以我们的专利不涵盖相关技术为由拒绝阻止另一方使用相关技术。任何诉讼或辩护程序中的不利结果可能会使我们的一项或多项专利面临被宣布无效、无法强制执行或狭义解释的风险，并可能使我们的专利申请面临无法发布的风险。对这些索赔的辩护，无论其是非曲直，都将涉及巨额诉讼费用，并将大量转移我们业务中的员工资源。如果针对我们的侵权索赔成功，我们可能被禁止制造、使用和营销我们的产品，或者可能不得不支付大量损害赔偿，包括故意侵权的三倍损害赔偿和律师费、从第三方获得一个或多个许可证、支付版税或重新设计我们的侵权产品，这可能是不可能的，或者需要大量的时间和金钱支出。

任何已发布专利的定期维护费都应在专利有效期内分几个阶段支付给美国专利商标局（USPTO）和外国专利代理机构。美国专利商标局和各种外国政府专利机构要求在专利申请过程中遵守几项程序、文件、费用支付和其他类似规定。虽然在许多情况下，可以通过支付滞纳金或根据适用规则采取其他手段来纠正无意中的失效，但在某些情况下，不遵守可能导致专利或专利申请的放弃或失效，从而导致在相关司法管辖区部分或全部丧失专利权。可能导致专利或专利申请放弃或失效的违规事件包括但不限于未能在规定时限内对官方行动作出回应、未支付费用以及未能适当合法化和提交正式文件。在这种情况下，我们的竞争对手可能会进入市场，这将对我们的业务产生重大不利影响。

我们可能会因与专利和其他知识产权有关的诉讼或其他程序而产生大量费用。

任何与知识产权有关的诉讼或其他程序给我们带来的成本，即使以有利于我们的方式解决，也可能是巨大的。我们的一些竞争对手可能更有能力承受复杂的专利诉讼成本，因为他们拥有更多的资源。如果有针对我们的诉讼，我们可能无法继续经营。

如果第三方提交专利申请或获得要求我们也使用或主张权利的技术的专利，我们可能需要参与美国专利商标局的干涉程序，以确定发明的优先权。我们可能被要求参与干扰诉讼，涉及我们已颁发的专利和待处理的申请。由于干预程序中的不利结果，我们可能会被要求停止使用该技术或从占优势的第三方获得许可权。在这种情况下，胜利方可能不会以商业上可接受的条款向我们提供许可证。

如果在法院或USPTO受到质疑，涵盖我们候选产品的已发布专利可能会被视为无效或不可执行。

如果我们或我们的一个许可合作伙伴对第三方提起法律诉讼，以执行涵盖我们的候选产品之一的专利，被告可以反诉，涵盖我们的候选产品的专利（如适用）无效和/或不可执行。在美国的专利诉讼中，被告反诉无效和/或不可撤销是常见的，第三方可以根据许多理由主张专利无效或不可撤销。第三方也可以向美国或国外的行政机构提出类似的索赔，即使是在诉讼范围之外。这些机制包括重新审查、批准后审查和外国司法管辖区的同等程序（例如，异议程序）。例如，于2021年11月24日，欧洲专利局针对我们的欧洲专利第3601533 B1号发起了异议程序。这一异议程序，或任何可能在美国或外国司法管辖区发生的类似程序，可能导致我们的专利被撤销或修改，使其不再涵盖我们的候选产品。在法律上宣布无效和不可撤销之后，结果是不可预测的。例如，关于有效性问题，我们无法确定是否存在无效的现有技术，而我们、我们的专利顾问和专利审查员在起诉期间并不知道这一点。如果被告或第三人

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如果任何一方在无效和/或不可撤销的法律声明上占上风，我们将失去至少部分，甚至全部对我们候选产品的专利保护。这种专利保护的丧失可能对我们的业务产生重大不利影响。

如果我们无法保护我们的所有权，我们可能无法有效竞争或盈利。

我们的成功部分取决于维护和执行我们已经许可和可能开发的专利和其他专有权利，以及我们避免侵犯他人专有权利的能力。我们的某些知识产权是从另一个实体获得许可的，因此这些专利和专利申请的准备和申请不是由我们执行的，也不在我们的控制之下。此外，与我们经营的生物技术领域的权利要求范围有关的专利法仍在不断发展，因此，我们行业的专利地位可能不如其他更成熟的领域。生物技术公司的专利地位可能非常不确定，涉及复杂的法律和事实问题，其中重要的法律原则尚未解决。到目前为止，还没有出现关于生物技术专利所允许的权利要求范围的一致政策。

专利的颁发并不能确定其有效性或可撤销性，如果任何一方或我们试图强制执行专利和/或在法庭或其他诉讼中受到质疑，如异议，这些案件可能会在外国司法管辖区提出，以质疑专利的有效性。第三人可以在专利局颁发专利后对专利的有效性或可撤销性提出质疑。竞争对手可能会成功挑战我们的专利，或者挑战将导致限制其覆盖范围。此外，维护专利有效性和防止侵权的诉讼费用可能很高。如果诉讼的结果对我们不利，第三方可能可以使用我们的专利发明而无需向我们付款。此外，竞争对手可能会侵犯我们的专利或通过设计创新成功地避免专利技术。为了阻止这些活动，我们可能需要提起诉讼。这些诉讼费用昂贵，会消耗时间和其他资源，即使我们成功地阻止了对我们专利权的侵犯。此外，法院可能会判定我们的专利无效，我们无权阻止另一方使用这些发明。还有一种风险是，即使我们的专利有效性得到确认，法院也会拒绝阻止另一方，理由是它的活动不受我们专利的保护，即没有侵犯我们的专利。

如果第三方提交专利申请，或获得专利，要求我们的许可人或我们在任何未来的专利申请中使用或要求保护的技术，我们可能需要参与美国专利商标局的干涉诉讼，以确定受美国先发明法约束的专利或专利申请的发明优先权，或可能被要求参与美国专利商标局针对受美国第一发明人提交法约束的专利或专利申请的派生诉讼。我们可能被要求参与涉及我们已颁发专利和待决申请的此类干涉或派生诉讼。我们可能会被要求停止使用该技术或许可的权利，从占主导地位的第三方作为一个不利的结果，在干扰程序或派生程序。在这种情况下，胜诉方可能不会以商业上可接受的条款向我们提供许可。

我们无法阻止其他公司许可我们已许可的大部分相同知识产权，或以其他方式复制我们的商业模式和运营。

我们用于开发基于TIL的癌症治疗产品的某些知识产权是由NIH授权给我们的。美国国立卫生研究院授权给我们的已发布或正在申请的专利是独家的，并且针对黑色素瘤、乳腺癌、HPV相关癌、膀胱癌和肺癌。不能保证NIH以前没有许可，或者NIH以后不会将我们根据NIH许可协议获得的部分或全部非专有技术许可给其他生物技术公司。此外，NIH许可协议中的一项未决美国专利申请并非由NIH单独拥有。我们无法保证NIH许可协议中某些未决美国专利申请的共同所有人之前没有向其他生物技术公司许可我们可用的部分或全部技术，或者共同所有人此后不会向其他生物技术公司许可我们可用的部分或全部技术。这些知识产权的共同所有权将对我们在法庭上执行知识产权的能力产生问题，并将对一个实体对另一个实体的责任产生问题。

由于NCI、Moffitt、MDACC和其他机构已经将TIL细胞疗法用于治疗转移性黑色素瘤和其他适应症，因此他们的方法和数据也可供第三方使用，这些第三方可能希望进入我们的业务领域并与我们竞争。除第二代制造工艺外，我们目前对整个产品组合没有任何独家权利，可用于防止第三方复制我们的商业计划或以其他方式直接与我们竞争。虽然根据我们的CRADA开发的其他技术可能会在独家基础上授权给我们，但不能保证我们现有的独家权利足以阻止其他人与我们竞争并开发实质上类似的产品。

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使用我们的技术可能会与他人的权利发生冲突。

我们的潜在竞争对手或其他人可能拥有或获得专利权，他们可以对我们强制执行。如果他们这样做，那么我们可能会被要求改变我们的产品，支付许可费或停止活动。如果我们的产品与其他人的专利权发生冲突，第三方可能会对我们或我们的合作者、被许可人、供应商或客户提起法律诉讼，要求赔偿损失，并寻求禁止生产、使用和销售受影响的产品。如果这些法律行动成功，除了任何潜在的损害赔偿责任（包括三倍赔偿和故意侵权的律师费）外，我们还可能被要求获得继续生产、推广使用或营销受影响产品的许可证。我们可能无法在任何法律诉讼中获胜，并且专利所需的许可可能无法以可接受的条款获得或根本无法获得。

我们已经对我们的主要候选产品的专利格局进行了广泛的自由运营（FTO）分析。尽管我们继续对我们的制造工艺、我们的领先TIL产品以及预期的未来工艺和产品进行FTO分析，但由于专利申请在18个月内不会公布，而且专利申请的权利要求可能会随着时间的推移而变化，因此没有FTO分析可以被认为是详尽的。此外，生物技术的专利和其他知识产权仍然是一个不断发展的领域，有许多风险和不确定因素。因此，我们可能无法确保我们可以在不与他人权利冲突的情况下推销我们的候选产品。

美国专利法的变化可能会降低专利的整体价值，从而削弱我们保护产品的能力。

与其他细胞疗法和生物制药公司一样，我们的成功依赖于知识产权，特别是专利。在生物制药行业中获得和执行专利涉及技术和法律的复杂性，因此成本高，耗时长，并且具有内在的不确定性。此外，美国最近颁布并正在实施广泛的专利改革立法。美国最高法院最近的裁决缩小了某些情况下专利保护的范围，并削弱了专利所有人在某些情况下的权利。除了对我们未来获得专利的能力增加不确定性外，这些事件的组合也对专利的价值产生了不确定性。根据美国国会、联邦法院和美国专利商标局的决定，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，这将削弱我们获得新专利或执行现有专利和未来可能获得的专利的能力。虽然我们不认为我们拥有或许可的任何专利将根据这一决定被认定无效，但我们无法预测法院、美国国会或USPTO未来的决定可能会如何影响我们专利的价值。

我们的外国知识产权有限，可能无法在全球范围内保护我们的知识产权。

我们在美国以外拥有有限的知识产权。在世界所有国家/地区申请、起诉和保护候选产品专利的费用将高得令人望而却步，而且我们在美国以外的一些国家的知识产权可能没有美国的知识产权广泛。此外，一些外国国家的法律不像美国的联邦和州法律那样保护知识产权。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家实施我们的发明。或在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。竞争对手可以在我们没有获得专利保护的司法管辖区使用我们的技术来开发他们自己的产品，并进一步向我们拥有专利保护的地区出口其他侵权产品，但执法力度没有美国那么强。这些产品可能与我们的产品竞争，我们的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止他们竞争。

许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。某些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，不支持专利、商业秘密和其他知识产权保护的执行，特别是与生物制药产品有关的保护，这可能使我们难以阻止侵犯我们的专利或以侵犯我们的专有权的方式营销竞争产品。在外国司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼程序可能会导致巨额成本，并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移出去，可能会使我们的专利面临被无效或狭义解释的风险，可能会使我们的专利申请面临无法发布的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，而且所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。因此，我们在世界各地执行我们的知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。

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我们可能会受到有关我们的员工、顾问或独立承包商错误使用或披露第三方机密信息的索赔。

我们从第三方以及我们的员工和承包商那里收到了机密和专有信息。此外，我们还雇用以前受雇于其他生物技术或制药公司的个人。我们可能会被指我们或我们的员工、顾问或独立承包商无意中或以其他方式使用或泄露了这些第三方或我们员工的前雇主的机密信息。诉讼可能是必要的，以抗辩或追查这些索赔。例如，我们目前正在进行的诉讼涉及我们提起的与窃取我们的某些商业机密、违反保密规定和相关反诉有关的反诉。即使我们成功地解决了这些索赔，诉讼也可能导致巨额成本，并分散我们管理层和员工的注意力。

与我们的证券相关的风险

我们的高级管理人员、董事和主要股东拥有我们相当大比例的股票，并将能够对有待股东批准的事项施加重大控制。

我们的高级管理人员、董事和主要股东目前实益拥有我们已发行的有表决权股票的很大一部分。因此，这些股东有能力并可能继续有能力影响我们的公司决策。鉴于目前的所有权水平，这些股东可能能够决定需要股东批准的部分或全部事项。例如，这些股东共同行动，可能能够控制或影响董事选举、公司注册证书或公司章程的修订，或批准任何合并、出售资产或其他重大公司交易。这种程度的控制可能会阻止或阻止对我们普通股的主动收购提议或要约，您可能认为这些提议或要约符合您作为我们股东之一的最佳利益。

我们的股票价格可能会波动，我们的股东对我们股票的投资可能会贬值。

我们普通股的市场价格可能会波动，并可能因许多因素而大幅波动，包括但不限于：

你可能会因为未来的股票发行或其他股票发行而经历未来的稀释。

我们未来可能不得不筹集额外的资本。为了筹集额外资本，我们可能会在未来以低于普通股当前每股价格的价格提供额外的普通股或其他可转换为普通股或可交换为普通股的证券。此外，未来购买股票或其他证券的投资者可能拥有高于现有股东的权利。我们在未来交易中出售额外普通股或可转换或可交换为普通股的证券的每股价格可能高于或低于投资者在之前发行时支付的每股价格。任何此类发行都可能导致我们现有股东的大量稀释。

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未来我们的普通股在公开市场上的销售可能会导致我们的股票价格下跌。

由于大量出售我们普通股的股票或认为这些出售可能发生，我们的股价可能会下跌。这些出售，或者这些出售可能发生的可能性，也可能使我们在未来以我们认为合适的时间和价格出售股权证券变得更加困难。

截至2023年12月31日，我们有256,135,715股普通股流通股。此外，我们拥有25,589,659股普通股等价物，如果这些工具被行使或转换为根据股票期权的归属要求或通过购买员工股票购买计划或转换优先股而发行的普通股，将增加已发行普通股的数量。发行和随后出售这些普通股等价物的股票可能会压低我们普通股的交易价格。2019年6月10日，我们的公司注册证书被修改，将我们普通股的授权股份数量从150,000,000股增加到300,000,000股，这是我们的股东在当天批准的。2023年6月16日，我们的公司注册证书被修改，将我们普通股的授权股份数量从300,000,000股增加到500,000,000股，这一修改于2023年6月6日得到我们股东的批准。

此外，在未来，我们可能会发行额外的普通股或其他可转换为普通股的股票或债务证券，用于融资、收购、诉讼和解、员工安排或其他方面。例如，2023年7月，我们发行了23,000,000股普通股，与承销的公开发行相关，未来我们可能会根据我们的自动搁置登记声明提供额外的股票。未来的发行可能会导致我们现有股东的大量稀释，并可能导致我们的股票价格下跌。

如果股票或行业分析师不发表关于我们公司的研究或报告，或者如果他们对我们或我们的股票发表不利或误导性的意见，我们的股价和交易量可能会下降。

虽然我们有股票分析师的研究报道，但如果不保持报道，我们股票的市场价格可能会受到不利影响。如果任何跟踪我们的分析师对我们、我们的商业模式、我们的知识产权或我们的股票表现发表了不利或错误的意见，或者如果我们的临床试验和运营结果未能达到分析师的预期，我们的股价也可能下跌。如果一位或多位分析师停止对我们的报道，或未能定期发布有关我们的报告，我们可能会在金融市场失去可见性，这可能会导致我们的股价或交易量下降，并可能对我们进行未来融资的能力产生不利影响。

如果我们不能保持有效的财务报告内部控制制度，我们可能无法准确地报告我们的财务结果。因此，我们可能会受到监管机构的制裁或调查和/或股东诉讼，这可能会损害我们的业务，并对我们的股价产生不利影响。

作为一家公共报告公司，我们受到各种监管要求的约束，包括2002年的《萨班斯-奥克斯利法案》，该法案要求我们的管理层评估和报告我们对财务报告的内部控制。然而，在未来几年，我们的测试或我们独立注册会计师事务所随后的测试可能会揭示我们内部控制中的缺陷，我们将被要求及时补救，以便能够每年遵守萨班斯-奥克斯利法案第404条的要求。如果我们每年都不能遵守萨班斯-奥克斯利法案第404条的要求，我们可能会受到美国证券交易委员会、纳斯达克或其他监管机构的制裁或调查，这将需要额外的财务和管理资源，并可能对我们普通股的市场价格产生不利影响。此外，我们的内部控制存在重大缺陷，可能会导致投资者对我们的财务报告失去信心。

我们现在是，将来也可能是，受到联邦或州证券或相关法律行动的影响，这些行动可能会对我们的经营业绩和业务产生不利影响。

联邦和州证券及相关法律行动可能会导致巨额成本，并将我们管理层的注意力从其他业务上转移，这可能会严重损害我们的业务或影响我们的声誉。我们可能不能成功地为未来的索赔辩护，并且不能保证保险收益将足以支付此类索赔下的任何成本或责任。

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例如，2020年12月11日，原告Leo Shumacher向特拉华州衡平法院(Court Of Chancery)提出了一项据称是股东衍生品的诉讼，指控我们是名义被告，然后是现任董事。起诉书指控违反受托责任和不当得利索赔，涉及对我们某些非执行董事的过度补偿，并代表我们公司寻求未指明的损害赔偿。各方已同意一项拟议的

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和解，于2022年6月15日提交法院。双方在2022年11月17日的听证会后继续努力达成和解，法院在听证会上要求各方采取更多步骤，然后才能决定是否最终批准和解。这起诉讼和其他未来诉讼的结果还不确定。

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我们的董事会可以在没有股东批准的情况下额外发行一个或多个系列优先股，其效果是稀释现有股东并损害他们的投票权和其他权利。

经修订的公司注册证书授权发行最多50,000,000股“空白支票”优先股(其中只有17,000股作为A系列可转换优先股发行，11,500,000股作为B系列可转换优先股发行)，其名称、权利和优先选项由我们的董事会不时决定。我们的董事会有权在没有股东批准的情况下发行一系列或多系列优先股，包括股息、清算、转换、投票权或其他可能稀释普通股股东利益或损害其投票权的权利。发行一系列优先股可以被用作阻止、推迟或防止控制权变化的一种方法。例如，我们的董事会可能会发行带有投票权或其他权利或优惠的优先股，这可能会阻碍任何改变我们公司控制权的尝试的成功。

我们预计在可预见的未来不会支付现金股息，因此，如果投资者希望获得现金股息，就不应购买我们的股票。

我们从未宣布或支付过普通股的任何现金股息或分配。我们目前打算保留我们未来的收益，以支持运营和为扩张提供资金，因此，在可预见的未来，我们预计不会为我们的普通股支付任何现金股息。

我们的公司章程文件和特拉华州法律中的条款可能会阻止或挫败我们的股东试图改变我们的管理层，并阻碍获得我们的控股权的努力，因此我们普通股的市场价格可能会更低。

经修订、修订和重述的公司注册证书中有条款可能使第三方难以获得或试图收购我们公司的控制权，即使您和其他股东认为控制权的变更是有利的。例如，我们的董事会有权发行最多38,483,000股额外的优先股，并确定优先股的价格、权利、优惠、特权和限制，而无需我们的股东进一步投票或采取任何行动。优先股的发行可能会推迟或阻止控制权交易的变更。因此，我们普通股的市场价格以及我们股东的投票权和其他权利可能会受到不利影响。发行优先股可能会导致其他股东丧失表决权控制权。

此外，我们受特拉华州公司法第2203节的反收购条款约束，该条款通过禁止特拉华州公司与这些公司的特定股东进行特定的业务合并来监管公司收购。这些规定可能会阻碍潜在的收购提议，并可能推迟或阻止控制权交易的变更。它们还可能起到阻止其他人对我们的普通股提出收购要约的效果，包括可能符合您的最佳利益的交易。这些规定还可能阻止我们的管理层发生变化，或者限制投资者愿意为我们的股票支付的价格。

我们的公司注册证书经修订后，指定特拉华州衡平法院为我们股东可能发起的某些类型的诉讼和诉讼的唯一和独家论坛，这可能限制我们的股东在与我们或我们的董事、高级管理人员或员工的纠纷中获得有利的司法论坛的能力。

经修订的公司注册证书规定，除有限的例外情况外，特拉华州衡平法院应在法律允许的最大范围内，作为(1)代表我们提起的任何派生诉讼或法律程序，(2)任何声称违反我们或我们的股东、债权人或其他组成人员的受托责任的诉讼，(3)根据特拉华州公司法、我们的公司注册证书或我们修订的章程的任何规定对我们提出索赔的任何诉讼的唯一和独家论坛，或者(四)受内务主义管辖的其他对我索赔的行为。任何购买或以其他方式取得本公司股本股份权益的人士或实体，应被视为已知悉并同意本公司上述公司注册证书的规定。这种法院条款的选择可能会限制股东在司法法院提出其认为有利于与我们或我们的董事、高管或其他员工发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻止针对我们和我们的董事、高管和员工的此类诉讼。此外，这一法院条款的选择并不排除或合同排他性的范围。

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根据《证券法》或《交易法》提起的任何诉讼的联邦或同时管辖权。《交易法》第27条规定，联邦政府对为执行《交易法》或其下的规则和条例所产生的任何义务或责任而提起的所有诉讼享有专属联邦管辖权。因此，排他性法庭条款将不适用于为执行《交易法》规定的任何义务或责任而提起的诉讼，也不适用于联邦法院拥有专属管辖权的任何其他索赔。

此外，《证券法》第22条规定，联邦法院和州法院对为执行《证券法》或其下的规则和条例所产生的任何义务或责任而提起的所有诉讼具有同时管辖权。因此，专属法院条款将不适用于为执行《证券法》规定的任何义务或责任而提起的诉讼，也不适用于联邦法院和州法院同时拥有管辖权的任何其他索赔。因此，我们的独家论坛条款不会解除我们遵守联邦证券法及其下的规则和法规的责任，我们的股东也不会被视为放弃了我们对这些法律、规则和法规的遵守。

如果法院发现经修订的公司注册证书中的这些条款不适用于一种或多种特定类型的诉讼或诉讼程序，或不能强制执行，我们可能会在其他司法管辖区产生与解决此类问题相关的额外费用，这可能会对我们的业务、运营结果和财务状况产生不利影响。即使我们成功地对这些索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层和其他员工的注意力。

我们修订和重述的章程中的条款可能会限制我们的股东在与我们或我们的董事、高级管理人员或员工发生纠纷时获得有利的司法论坛的能力。

我们修订和重述的章程规定，除非我们以书面形式同意选择替代法院，否则美国联邦地区法院将是解决根据证券法提出诉因的任何投诉的独家法院。这一条款限制了我们的股东根据证券法向美国联邦法院以外的任何法院提出索赔的能力，这最终可能对我们的股东不利或成本高昂。尽管如此，对于法院(特拉华州的州法院除外，最近维持了此类条款的有效性)是否会执行此类条款，以及投资者是否可以放弃遵守联邦证券法及其下的规则和法规，仍存在不确定性。此外，专属法院规定只适用于根据《证券法》提出的索赔，而不适用于根据《交易法》提起的诉讼，后者已经作为专属法院受联邦法院管辖。

如果法院发现我们修订和重述的法律中的这些条款不适用于一种或多种特定类型的诉讼或法律程序，或无法对其执行，我们可能会在其他司法管辖区产生与解决此类问题相关的额外费用，这可能会对我们的业务、运营结果和财务状况产生不利影响。即使我们成功地对这些索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层和其他员工的注意力。

项目1B.未解决的工作人员意见。

没有。

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项目1C.网络安全问题。

我们经营生物制药行业，该行业面临各种网络安全风险，可能对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响，包括知识产权盗窃、欺诈、敲诈勒索、对员工、第三方供应商或客户的伤害、违反隐私法和其他诉讼和法律风险，以及声誉风险。

​

风险管理和战略

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我们制定了评估、识别和管理来自网络安全威胁的重大风险的流程，这些流程已整合到我们的整体风险管理流程中。*这些过程包括识别和评估与使用第三方服务提供商相关的网络安全威胁的风险(如果有)。对检测到或报告的任何网络安全事件的响应由我们的计算机安全事件响应小组(CSIRT)领导，以评估事件的性质和规模，并根据我们的内部政策和程序划分严重程度。根据事件的严重程度，适当级别的管理层成员，包括我们的首席执行官、首席财务官、外部法律顾问以及财务和投资者关系组织的某些成员，将收到通知并采取适当行动。此外，信息技术团队根据需要向首席执行官和其他高级管理层成员提供定期报告，并根据需要向董事会审计委员会提供定期报告。这些报告包括我们网络风险和威胁的最新情况，以及以前发现和/或报告的网络安全事件的状态(如果有)。我们还积极与主要供应商接触，

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目录表

作为评估和加强我们的信息安全政策和程序的有效性的持续努力的一部分，行业参与者以及情报和执法部门。

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我们使用各种工具和方法来评估、识别和管理定期测试的网络安全威胁带来的重大风险。我们还通过定期漏洞扫描、渗透测试和使用威胁情报馈送，持续监控和评估我们的网络安全态势和性能。这些活动和任何关键行动的结果至少每季度报告一次，并根据需要更频繁地报告给董事会审计委员会、我们的首席执行官和高级管理层的主要成员。我们的员工还需要证明他们理解并完成了针对我们的网络安全政策的培训。

​

截至本报告之日，我们未发现任何网络安全威胁的重大风险，包括之前的任何网络安全事件，这些风险对我们的业务战略、运营结果或财务状况产生了重大影响。然而，正如本年度报告第一部分第1A项“风险因素”下所讨论的那样，网络安全威胁对我们构成多重风险，包括对我们的运营结果和财务状况的潜在影响。“请参阅第1A项-”我们的内部计算机系统，或我们的合同研究组织或其他承包商或顾问使用的系统，可能会出现故障或遭遇安全漏洞“和”我们依赖信息技术、系统、基础设施和数据，通过引用并入本项目1C中。随着网络安全威胁变得更加复杂和协调，我们很可能需要花费更多的资源来继续修改和加强我们的保护措施，同时我们追求我们的商业战略。

治理：

审计委员会根据公司董事会通过的书面章程运作。审计委员会除其他事项外，监督内部控制系统，包括旨在评估、识别和管理来自网络安全威胁的重大风险的内部控制。审计委员会还负责公司内部控制的充分性和有效性，包括旨在评估、识别和管理来自网络安全威胁的重大风险的内部控制。关于审计委员会在评估和管理注册人遭受网络安全威胁的重大风险方面的作用的进一步信息，见本项目1C下的“风险管理和战略”。

我们的网络安全专业团队由基础设施和安全副总裁总裁领导，他和IT团队的其他成员一起在制药和非制药行业的网络安全领域拥有丰富的经验，其中许多人已经获得了专业的安全认证。IT团队对我们的整体网络安全风险管理计划负有主要责任，并监督我们的内部网络安全人员和我们聘请的外部网络安全顾问。关于管理层在评估和管理注册人遭受网络安全威胁的重大风险方面的作用的进一步信息，见本项目1C下的“风险管理和战略”。

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第二项：香港政府、香港政府、香港地产

圣卡洛斯总部租赁

2021年2月8日，我们签订了一份租赁协议，将在位于加利福尼亚州圣卡洛斯工业路825号的一栋现有建筑的400号套房内建造实验室和办公室，即新总部租赁。根据新总部租约，我们在目前用作我们总部房地的大楼中租赁了约49,918平方英尺的可租赁空间。新总部租约于2022年1月开始生效，初始租期为120个月。新总部租约包括延长租期60个月的选择权，可在某些条件下按新总部租约所述的市价行使。

由于租金减免，自租金生效日期后210天开始，我们根据新总部租约支付的每月基本租金约为30万美元，按年加幅为3%。我们还负责支付公共区域维护等运营费用。

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目录表

新总部租赁在整个租赁期内的最低租金支付总额为3,670万美元，其中不包括与我们一次性选择再延长五年有关的租金支付。此外，出租人提供了高达820万美元的租户改善津贴，其中，截至目前，我们已收到与此租户改善津贴相关的补偿共计810万美元。我们预计不会收到与此租户改善津贴相关的任何额外补偿。

商业制造设施协议

2019年5月28日，我们签订了一项租赁协议，即商业制造设施租赁，租用位于宾夕法尼亚州费城的按需建造的商业制造设施、实验室和办公室。根据商业制造设施租赁，我们在宾夕法尼亚州费城Rouse Boulevard 300号的一栋建筑中租赁了约136,000平方英尺的空间，该建筑被称为Iovance细胞治疗中心，或iCTC。该项目的建设iCTC于2019年7月开始，在2021年第三季度，我们完成了调试活动以及某些租户改进。商业制造设施租赁包括延长租赁期限的选项，方法是在到期日至少18个月前提前向业主发出书面通知，可在商业制造设施租赁中描述的某些条件下行使，即当添加到初始期限时，总期限为359个月。

根据商业制造设施租赁，我们每月的基本租金约为30万美元，头十年的年增长率为2%。自此后每个租赁年的第一天开始，在租赁期的剩余时间内，每月租金的年增幅为十年平均消费物价指数的2%或75%以上。我们还负责支付运营费用，如公共区域维护。

坦帕租赁公司

我们的研发设施占地8,673平方英尺，位于佛罗里达州坦帕市的南佛罗里达大学研究园区。根据一项协议，这些设施的租赁期至2024年12月，每月约20,500美元。2020年6月，我们修改了租赁协议，将可出租空间进一步增加到13,139平方英尺，并将租期延长至2025年6月5日，每月约34,500美元。2021年12月22日，我们签署了第二项修正案，将额外租赁2731平方英尺的空间，直到2025年6月5日，与现有的租赁空间同时终止。在租户完成房地改造后，每月的租金约为45000美元。

费城写字楼租赁

2019年5月2日，我们达成了一项协议，在宾夕法尼亚州费城租赁约1,500平方英尺的办公空间至2019年7月1日，租金为每月2,000美元，然后以每月11,063美元的初始费率租赁约4,500平方英尺的办公空间，为期三年，年增长率为2.5%。2021年9月1日，我们签订了一项协议，将租期再延长三年至2025年7月31日，每月约11,900美元，自2022年6月1日起生效，但年增长率为2.5%。

2020年8月1日，我们达成了一项协议，以每月约6,500美元的价格租赁宾夕法尼亚州普利茅斯会议的一个约2,965平方英尺的培训设施空间，为期12个月。

荷兰写字楼租赁

2023年7月28日，我们达成了一项协议，以每月约5400欧元的价格租赁荷兰阿姆斯特丹的一个卫星办公空间，租期为12个月。除非在当前期限结束前不少于三个月的通知取消，否则此类协议将自动续签。

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我们相信现有的设施足以应付目前的需要，而日后亦会以商业上合理的条款，提供合适的额外用地。

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第3项：诉讼程序：诉讼程序

本年度报告表格10-K第三部分第15项所载综合财务报表附注15所载资料，在此并入作为参考。在我们参与的法律程序中，没有构成重大事项的事项。

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目录表

本年度报告所载10-K表格所载本公司截至2023年12月31日的综合财务报表附注11所载并入本项目的项目除外。

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第4项：矿场安全信息披露

不适用。

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第II部

第5项：上市公司设立普通股市场、相关股东事项和发行人购买股权证券

市场信息

我们的普通股在纳斯达克全球市场上交易，代码为“IOVA”。

股东

截至2023年12月31日，我们的普通股约有17名登记持有者。

分红

我们从未宣布或支付我们的普通股或任何其他证券的任何现金股息。我们预计，我们将保留所有可用资金和任何未来收益(如果有的话)，用于我们的业务运营，在可预见的未来不会支付现金股息。未来派发现金股息(如有)将由董事会在考虑各种因素后酌情决定，这些因素包括我们的财务状况、经营业绩、当前和预期的现金需求。

根据我们A系列可转换优先股的条款，我们不得宣布、支付或拨备任何类别或系列股本的任何股息(普通股应付普通股的股息除外)，除非我们A系列可转换优先股的持有人首先收到或同时收到A系列可转换优先股每股已发行股票的等额股息。

根据我们B系列可转换优先股的条款，当我们的A系列可转换优先股、普通股或其他初级证券的股息(普通股形式除外)支付给我们A系列可转换优先股、普通股或其他初级证券的股票时，持有者有权获得相当于我们A系列可转换优先股、普通股或其他初级证券实际支付的股息(普通股形式的股息除外)的股票的股息，且股息的形式与我们A系列可转换优先股、普通股或其他初级证券的股息相同。B系列可转换优先股股票不得支付其他股息，除非同时符合前一句，否则我们不得对我们A系列可转换优先股、普通股或其他初级证券的股票支付股息(普通股形式的股息)。

股权证券的未登记销售量

没有。

普通股回购

在截至2023年12月31日的年度内，没有股票回购。

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目录表

股票表现图表

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下图显示了自2018年12月31日以来我们普通股的总累计股东回报与两个指数的比较：罗素3000指数和纳斯达克生物技术指数。下图所示的股东回报并不一定代表未来的业绩，我们不会对未来的股东回报做出或认可任何预测。

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​

股权薪酬计划信息

有关我们股权薪酬计划的信息通过引用纳入我们为2024年股东年会准备的委托书中，我们将在与本10-K表格年度报告相关的财政年度结束后120天内向美国证券交易委员会提交该委托书。

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第6项：第一项、第二项。[已保留]

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项目7.财务总监管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析

以下对我们的经营结果和财务状况的讨论和分析应与我们的财务报表以及本报告其他部分所列财务报表的附注一并阅读。我们的讨论包括基于当前预期的前瞻性陈述，这些预期涉及风险和不确定因素，如我们的计划、目标、预期和意图。由于多种因素的影响，实际结果和事件的时间可能与这些前瞻性陈述中预期的大不相同，包括“商务”部分和本报告其他部分所述的因素。我们使用“可能”、“将会”、“可能”、“可能”、“将会”、“应该”、“期望”、“打算”、“计划”、“预期”等词。 “相信”、“估计”、“预测”、“项目”、“目标”、“潜力”、“继续”、“正在进行”、“目标”、“预测”、“指导”、“展望”或这些术语的否定或其他类似表述来识别前瞻性表述，尽管并不是所有的前瞻性表述都包含这些词语。本报告中包含的所有前瞻性表述均以本报告发布之日我们掌握的信息为基础，除非法律另有要求，否则我们不承担更新任何此类前瞻性表述的义务。

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目录表

概述

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我们是一家商业阶段的生物制药公司，通过利用人类免疫系统的能力识别和摧毁不同的癌细胞，采用针对每个患者的个性化治疗方法，开创了一种治疗癌症的变革性方法。我们的使命是成为为实体瘤患者创新、开发和提供肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)细胞疗法的全球领先者。随着我们的生物制品许可证申请最近获得批准，我们正在执行在美国推出的amagvi™(Lifileucel)，这是我们的自体TIL细胞治疗平台中的第一个产品，同时也在营销Proil^®安塔维™治疗方案中使用的一种白介素2或白介素2产品(Aldesil)。AMTAGVI™是一种肿瘤衍生的自体T细胞免疫疗法，用于治疗先前使用PD-1封闭抗体治疗的无法切除或转移性黑色素瘤的成人患者，如果BRAF V600突变呈阳性，则使用BRAF抑制剂加或不加MEK抑制剂。这一指征在基于总体响应率(ORR)终点的加速审批下获得批准。这一适应症的持续批准可能取决于未来验证性试验中对临床益处的验证和描述。Amagvi™是第一个也是唯一一个获得美国食品和药物管理局(FDA)批准的针对实体瘤癌症的一次性个性化T细胞疗法。安塔格维™与白介素原^®是一种治疗方案的一部分，该方案还包括淋巴枯竭。

Iovance是在TIL细胞疗法的承诺基础上成立的，此前在包括国家癌症研究所(NCI)在内的学术中心的单中心临床试验中证明了这一点。我们的多中心试验、新颖的TIL产品、制造工艺、设备和生物分析平台已将TIL细胞疗法转变为一种商业上可行的治疗方法，更多的癌症患者可以获得这种疗法。

我们使用集中的、可扩展的、专有的22天制造流程生产AMTAGVI™和我们正在研究的TIL细胞疗法，该工艺可使每个患者特有的多克隆T细胞恢复活力并增殖到数十亿细胞，并产生冷冻保存的个性化治疗。

我们的开发流水线包括在实体瘤癌症的额外治疗环境中进行TIL细胞疗法的多中心试验。我们正在研究TIL单一疗法，用于那些以前接受标准护理疗法治疗的晚期疾病患者，以及TIL与标准护理疗法的组合，以潜在地改善疾病早期患者的预后。这些试验包括正在进行的两项注册试验，以支持我们的TIL细胞疗法在一线晚期黑色素瘤和标准护理化疗免疫疗法后用于晚期非小细胞肺癌的补充BLA或sBLA。我们还在开发使用TIL的下一代疗法，例如转基因TIL细胞疗法。

企业战略

成为创新、开发和提供TIL细胞疗法的全球领导者

我们的使命是成为实体瘤癌症患者创新、开发和提供TIL细胞疗法的全球领导者。我们正在开创这种变革性的方法，通过利用人类免疫系统识别和破坏每个患者体内不同癌细胞的能力来治愈癌症。通过在美国推出Amtagvi™和推进我们的产品线，我们致力于在开发TIL细胞疗法和优化TIL治疗方案方面不断创新，从而延长和改善癌症患者的生命。

成功地将我们的主导产品商业化 安塔格维™用于治疗抗PD-1后的晚期黑色素瘤

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我们的当务之急是将AMTAGVI™在美国商业化，用于治疗抗PD-1后晚期黑色素瘤患者，我们于2024年2月16日获得美国食品和药物管理局的批准。我们拥有经验丰富的营销、支付者接入和分销团队以及一支在肿瘤学和细胞疗法方面拥有丰富经验的销售队伍。我们的医疗团队还在现场培训关键意见领袖，即KOL，了解安塔维™和TIL细胞疗法，并展示和发布我们的临床结果。我们现场团队的一半以上成员都有过细胞治疗经验。

我们Amtagvi™发布工作的四个主要领域包括：

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目录表

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为商业生产做好准备，以满足预测的需求

我们是第一家获得FDA批准的TIL细胞治疗产品的公司。我们相信，我们是美国唯一一家拥有集中的、可扩展的、商业上可行的TIL制造流程的公司。到目前为止，已有700多名患者接受了多个适应症的Iovance TIL细胞治疗产品的治疗，这些产品使用我们的专有工艺生产。Iovance TIL细胞疗法是在我们的制造工厂--Iovance细胞治疗中心生产的，用于商业用途和临床试验iCTC和合同制造组织（CMO）。

我们正在建设每年治疗数千名癌症患者的能力iCTC，这是第一个集中式和可扩展的当前良好制造规范，或cGMP，专门用于生产TIL的制造设施。位于宾夕法尼亚州费城，面积13.6万平方英尺iCTC也是现有的最大的细胞治疗制造设施之一。在以下位置进一步扩展i反恐委员会正在进行中，这将大大提高这一能力。距离最近的地方i多个机场的CTC促进了TIL细胞疗法向治疗中心的交付，iCTC预计将涵盖北美和欧洲TIL细胞疗法的物流和交付。拥有自己的设施使我们能够控制制造能力和产品质量，管理供应和交付方面的物流，实施工艺改进，并实现我们可能开发和商业化的TIL细胞疗法的潜在成本效益。我们还在探索未来的TIL制造工艺，以及下一代治疗和技术，这可能会进一步简化开发时间表和成本。这个iCTC具有灵活的设计，允许在现有的外壳空间内进行未来的扩展，并可以选择在相邻的地块上进行建设，以支持未来的增长和容量需求。他说：

2018年，我们开始使用我们的第二代TIL制造工艺，在生产冷冻保存TIL产品的同时，将TIL制造时间减少到22天。第二代工艺用于生产用于支持FDA批准的临床试验的安塔维™，我们正在进行的大多数临床试验都使用第二代工艺。

安塔维™已被批准用于商业生产iCTC。此外，我们的CMO获得批准增加产能，以补充我们的内部制造。我们计划认真管理我们的成本结构，降低生产我们产品的长期成本。相关协议的详细信息见本年度报告Form 10-K中的TIL细胞疗法的研究、开发、制造和许可协议部分。

美国推出首个治疗晚期黑色素瘤的TIL细胞疗法

安塔维™。

2024年2月16日，美国食品和药物管理局批准Amagvi™(Lifileucel)用于治疗先前使用PD-1封闭抗体治疗的无法切除或转移性黑色素瘤的成人患者，如果BRAF V600突变阳性，则使用BRAF抑制剂加或不加MEK抑制剂。批准是基于C-144-01临床试验的安全性和有效性结果。C-144-01临床试验是一项全球性的多中心试验，研究安塔维™在晚期黑色素瘤患者中的应用，这些患者以前接受过PD-1抗疗法和靶向治疗，如果适用的话。我们于2023年3月完成了BLA提交，FDA于2023年5月接受了该文件进行优先审查。根据抗PD-1晚期黑色素瘤后未得到满足的需求以及最初的临床数据，lifileucel曾在2018年获得FDA的再生医学高级治疗(RMAT)称号。

AMTAGVI™是使用一种专利工艺制造的，可以从患者肿瘤的一部分收集和繁殖独特的T细胞。安塔维™将患者体内数十亿的T细胞送回体内抗击癌症。作为治疗方案的一部分，ATCS将对患者实施安塔维™，治疗方案包括淋巴滤除和短期高剂量前白素治疗^®白血球(ALDIL)。

在安塔维™治疗过程中有三个关键步骤。

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目录表

到目前为止，在抗PD-1治疗后，没有FDA批准的这种治疗环境下的晚期黑色素瘤的治疗方法。

促红细胞生成素^®

2023年5月，我们获得了Proil的全球转播权^®以及从Clinigen Holdings Limited、Clinigen Healthcare Limited和Clinigen，Inc.(我们统称为Clinigen)的这些权利和相关业务中产生的制造、供应和商业化收入。前质蛋白的所有权^®提供额外的收入来源，使Iovance能够确保其围绕TIL细胞治疗管理的供应链和物流，并降低Proil的商品成本和临床试验费用^®与TIL细胞疗法一起使用。

促红细胞生成素^®是一种用于安塔维™治疗方案的IL-2产品。促红细胞生成素^®在美国治疗转移性黑色素瘤和转移性肾细胞癌的成年人也获得了监管部门的批准。促红细胞生成素^®该药还在全球多个国家获得许可，用于治疗转移性肾细胞癌和/或转移性黑色素瘤患者。

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平铺 细胞 T晚期、转移性或不可切除实体瘤的临床研究进展

TIL细胞治疗是一种基于T细胞的免疫治疗技术平台，它利用患者特有的细胞来识别和攻击每个患者独特的各种癌细胞。与其他细胞疗法不同的是，我们的个性化T细胞疗法作用于某些肿瘤常见的单一或少量共享抗原靶点，我们的个性化T细胞疗法是多克隆的，或针对患者或肿瘤特有的各种新抗原。我们相信这种多克隆细胞疗法可能适用于许多实体肿瘤癌症，其中大多数免疫靶点是患者特有的。我们的TIL细胞治疗平台和制造工艺已通过美国食品和药物管理局批准的安塔维™初步验证。

我们研究了TIL细胞治疗晚期黑色素瘤、宫颈癌、非小细胞肺癌和头颈部鳞状细胞癌的全球多中心临床试验。通过正在进行的学术合作，以及政府和其他合作伙伴，我们正在研究TIL细胞治疗在其他肿瘤类型和治疗环境中的下一个前沿。

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目录表

下一代TIL治疗产品候选

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我们的下一代技术平台旨在通过三个关键举措优化TIL细胞治疗的结果：基因修饰、效力和新的治疗方案。

知识产权

我们已经建立了一个领先的知识产权组合，由内部开发并从第三方获得许可。我们目前拥有60多项与TIL细胞疗法有关的美国专利，包括针对多种癌症的组合物和治疗方法的专利，例如美国专利号10,130,659；10,166,257；10,272,113；10,363,273；10,398,734；10,420,799；10,463,697；10,517,894；10,537,595；10,639,330；10,646,517；10,656,517；10,653,723；10,695,372；10,894,063；10,905,718；10,918,666；10,925,900；10,933,094；10,946,044；10,946,045；10，93,046；10,953,047；11,007,225；11,007,226；11,013,770；11,026,974；11,013,723；10,695,372；10,894,063；10,933,094；10,946,044；10,946,045；10,933,046；10,953,047；11,007,225；11,007,226；11,013,770；11,036,974；11,040,070；11,932,070；11,933,094；11,946,044；11,946,045；10,953,046；10,953,047；11,007,225；11,007,226；11,013,770；11,026,974；11,040,070；11,932,070；11,933,094；11,946,044；11,946,045；10,953,046；10,953,047；11,007,225；11,007,226 611,304,979；11,304,980；11,311,578；11,337,998；11,344,579；11,344,580；11,344,581；11,351,197；11,351,198；11,351,199；11,364,266；11,369,637；11,384,337；11,433,097；11,517,592；11,529,372；11,541,077；11,713,446；11,819,517；和11,866,688。其中40多项专利与我们的第二代TIL制造工艺有关，我们预计这些专利的期限将延长至2038年1月，这还不包括任何可能的专利期限延长或调整。我们拥有和许可的知识产权组合还包括以下专利和专利申请：TIL、骨髓浸润性淋巴细胞(MIL)和外周血淋巴细胞(PBL)疗法；冷冻肿瘤TIL技术；残留TIL和消化TIL成分、方法和流程；TIL、MIL和PBL疗法的制造方法；共刺激分子和T细胞调节分子在TIL细胞治疗和制造中的使用；稳定和瞬时的转基因TIL细胞疗法，包括免疫检查点的基因敲除；细胞因子捆绑的TIL细胞疗法；ICIS与TIL细胞疗法联合使用的方法；TIL选择技术；以及患者亚群的治疗方法。

经营成果的构成部分

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收入

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在收购PROIL之后^®2023年5月，或者说收购，我们开始出售普罗莱尔^®。促红细胞生成素^®目前正在多个治疗领域和适应症的多项积极研究中使用，并与TIL细胞疗法一起在一些肿瘤学适应症中进行研究。促红细胞生成素^®也是我们TIL细胞治疗方案的一部分，包括安塔维™(Lifileucel)，并被用于我们的多项临床试验。截至2023年12月31日的年度收入为普罗莱尔公司的产品销售额^®主要是在美国以外的特许市场，到目前为止，还没有普罗莱尔的产品销售^®在美国市场上。

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目录表

随着最近的BLA批准，我们预计将从销售我们的产品Amagvi™中获得收入。然而，安塔维™和普罗莱尔的这样的收入^®自综合财务报表发出及本年度报告以10-K表格提交之日起计的12个月内，可能不具重大意义。我们在未来创造收入的能力将取决于我们是否有能力成功地推出安塔维™，集成Proil^® 商业和市场计划^®，并完成我们候选产品的开发并获得监管部门的批准。

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成本和开支

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销售成本

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销售成本包括普罗维林成本^®与Proil的购买和销售直接相关的库存和其他成本^®。此外，收购股权公允价值递增的摊销费用^®与开发的技术有关的存货和收购的无形资产计入销售成本。

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研发

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研究和开发费用包括与人员和设施相关的费用、包括临床试验费用、制造和工艺开发费用、研究费用和其他咨询服务在内的外部合同服务。研究和开发成本在发生时计入费用。将用于或提供用于未来研发活动的货物或服务的不可退还的预付款将在货物交付或提供相关服务期间延期摊销，但须视可回收程度进行评估。

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临床开发费用是研究和开发费用的重要组成部分。我们有与第三方签订合同的历史，这些第三方代表我们执行与我们候选产品的持续开发相关的各种临床试验活动。这些合同的财务条款有待谈判，可能因合同而异，并可能导致付款不均衡。我们根据与合同研究机构和临床试验地点签订的协议，根据到目前为止完成的单项试验的估计工作，为第三方进行的临床试验活动应计和支出成本。我们临床试验和候选产品开发的持续时间、成本和时间将取决于多个因素，包括但不限于登记参加试验的患者数量、每个患者的试验成本、试验包括的地点数量、患者的停用率、患者随访的持续时间、候选产品的有效性和安全性，以及招募合格患者所需的时间长度。

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我们预计在可预见的未来，随着我们继续为各种候选产品进行临床试验，研究和开发费用将继续增加。我们预计，由于Amagvi的批准，我们的研发费用将减少，而商业活动和销售、一般和行政费用预计将增加^TM(Lifileucel)。然而，很难确定我们目前或未来的临床前计划和候选产品的临床试验的持续时间和完成成本。

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销售、一般和行政

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销售、一般和行政费用主要包括行政、财务、采购、法律、投资者关系、设施、业务发展、营销、商业、信息技术和人力资源职能人员的薪金和其他相关费用，包括基于股票的薪酬。其他重大成本包括研发费用中未计入的设施成本、与公司事务和知识产权相关的法律费用、保险、与维持遵守纳斯达克上市规则和美国证券交易委员会要求有关的上市公司费用、投资者关系成本以及会计和咨询服务费用。一般及行政成本于发生时计入，而我们就第三方提供的与上述开支相关的服务应计，方法是监察所提供服务的状况，并从其服务提供者收取估计，并在得知实际成本后调整其应计项目。

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我们预计销售、一般和管理费用将随着安塔格维™和MARKET PROIL的推出而增加^®，以及执行预期的内部一般和行政团队的扩展，以支持我们业务的整体增长。

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目录表

利息收入，净额

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利息收入，来自我们的计息现金和投资余额的净收益。

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所得税优惠

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所得税利益与在英国的业务和相关递延税项的实现有关。

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截至2023年和2022年12月31日止四个年度的经营业绩

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收入

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截至2023年12月31日的年度收入为120万美元，完全与Proil的产品销售有关^®在美国以外的特许市场，在完成对Proil的全球权利收购后^®2023年5月。到目前为止，还没有普罗莱尔的产品销售^® 在美国市场，在收购时有足够的PRIL^®现有分销商的库存以支持美国市场需求。截至2022年12月31日的财年没有任何收入。

成本和开支

下表汇总了我们的成本和费用的期间变化：

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销售成本

截至2023年12月30日的年度销售成本为1070万美元，其中包括100万美元的库存成本和与销售普罗莱特有关的可盘存成本^®以及970万美元的摊销费用，用于作为收购的一部分记录的开发技术无形资产。截至2022年12月31日止年度并无销售成本。

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研发费用

截至2023年12月31日的一年，研发费用比截至2022年12月31日的一年增加了4930万美元，增幅为17%。增加的主要原因是：(I)薪金及相关开支增加4,000万元，原因是增加聘用研发人员以支持我们的制造业务。iCTC和临床开发活动，(2)制造成本增加1,030万美元，以支持增加的生产和资格iCTC套件用于商业生产准备，(Iii)临床试验费用增加700万美元，主要是由于启动我们的第三阶段TILVANCE-301临床试验，(Iv)设施和相关费用增加590万美元，包括折旧、维护、环境监测和其他主要与iCTC扩建旨在扩大制造能力，以及(V)其他成本增加240万美元，包括与扩大我们的信息技术基础设施相关的许可成本，以支持我们的临床活动和研究联盟成本。这些支出被以下两种情况部分抵消：(1)股票薪酬支出减少1,530万美元，这主要是由于平均股价下降，以及(2)与旅行和医疗活动有关的费用减少100万美元，例如出版物和医疗会议。

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目录表

研发活动是我们商业模式的核心。处于临床开发后期的候选产品通常比处于临床开发早期阶段的候选产品具有更高的开发成本，这主要是由于后期临床试验的规模和持续时间的增加。我们将我们的研发费用分为两大类：直接和间接。此外，关于直接研究和开发费用，我们进一步将费用分为以下子类别：“TIL，包括联合治疗”，“下一代”，以及“其他临床、临床前和正在开发的研究计划”。对于直接研究和开发费用，我们跟踪直接归因于我们的临床前和临床开发候选对象的特定项目研究和开发费用，这些候选项目已被选中进行进一步开发。此类直接研究和开发费用包括与制造TIL相关的第三方合同费用以及临床前和临床试验活动。

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所有剩余的研究和开发费用都归类为间接研究和开发费用。这种间接的

研发费用包括员工工资和福利、基于股票的薪酬、补充我们内部活动的咨询和合同服务，以及与我们设施相关的成本。这些费用不直接与任何单个项目捆绑在一起，通常部署在多个项目中。因此，我们不会在特定项目的基础上保存有关这些成本的信息。

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下表按治疗领域汇总了我们的研发费用(单位：千)：

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销售、一般和行政费用

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截至2023年12月31日的一年，销售、一般和行政费用比截至2022年12月31日的一年增加了280万美元，增幅为3%。增加的主要原因是：(1)工资总额和相关费用增加1,260万美元，原因是为支持整体业务和相关公司基础设施的增长而增加了员工人数；(2)专业费用和差旅费用增加了500万美元，包括与Proil有关的费用^® 整合。这些增长被以下因素部分抵消：(I)股票薪酬支出减少610万美元，这主要是由于平均股价下降，(Ii)与知识产权相关的法律费用减少430万美元，以及(Iii)包括营销、广告和软件许可成本在内的其他成本减少440万美元。

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利息收入，净额

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利息收入来自我们的计息现金和投资余额。净利息收入增加1010万美元，增幅337%，主要是由于利率上升以及我们的投资组合转向计息投资，如美国国债和货币市场基金。

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目录表

所得税优惠

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截至2023年12月31日的一年的所得税优惠为350万美元，这是实现英国业务相关递延税项的税收优惠的结果。截至2022年12月31日的年度没有记录任何福利或费用。

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净亏损

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截至2023年12月31日的财年，与截至2022年12月31日的财年相比，净亏损增加了4810万美元，增幅为12.0%。我们净亏损的增加是由于我们的研究和开发活动、正在进行的和新启动的临床试验的持续扩大，以及我们的劳动力和公司基础设施的整体增长，以及我们的lifileucel商业化前活动。我们预计，随着我们进一步投资于我们的临床和内部研发计划以及执行 安塔格维™vt.的.促红细胞生成素^®业务整合，以及临床和内部开发计划。

截至2022年和2021年12月31日止三个年度的经营业绩

收入

截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度没有收入记录。

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成本和开支

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下表汇总了我们的成本和费用的期间变化：

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研发费用

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与截至2021年12月31日的年度相比，截至2022年12月31日的年度研发支出增加了3570万美元，增幅为14%。增加的主要原因是：(I)工资及相关费用增加2390万美元，基于股票的薪酬费用增加940万美元，这两个方面都是由于增加了对研究和开发员工的招聘，以支持我们正在进行和计划中的临床开发活动；(Ii)与设施相关的费用增加1620万美元，包括与ICTC相关的折旧费用和我们新的公司总部办公室的扩建；(Iii)由于支持临床前活动的实验室用品和消耗品的支出增加，研究和研究联盟活动增加了350万美元。(Iv)病人宣传、医生外展及差旅增加270万元，以支持我们计划的商业推出；及。(V)与扩展我们的资讯科技基础设施以支持我们的临床及制造活动有关的牌照费用增加240万元。iCTC。包括临床试验药物成本在内的临床试验成本减少1,740万美元，以及我们临床试验关键队列的登记完成导致制造成本减少500万美元，部分抵消了这些增长。

我们将我们的研发费用分为两大类：直接和间接。此外，关于直接研发费用，我们进一步将费用分为以下几个子类别：“TIL，包括组合

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目录表

“治疗”、“下一代”和“其他临床、临床前和研究项目正在开发中”。对于直接研究和开发费用，我们跟踪直接归因于我们的临床前和临床开发候选对象的特定项目研究和开发费用，这些候选项目已被选中进行进一步开发。此类直接研究和开发费用包括与制造TIL相关的第三方合同费用以及临床前和临床试验活动。

所有剩余的研究和开发费用都归类为间接研究和开发费用。此类间接研发费用包括员工工资和福利、基于股票的薪酬、补充我们内部活动的咨询和合同服务，以及与我们设施相关的成本。这些费用不直接与任何单个项目捆绑在一起，通常部署在多个项目中。因此，我们不会在特定项目的基础上保存有关这些成本的信息。

下表按治疗领域汇总了我们的研发费用(单位：千)：