美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格10-K

(标记一)

☒根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的年度报告

截至本财政年度止十二月三十一日，2023

或

☐根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的从_至_过渡期的过渡报告

佣金文件编号001-38266

Spero治疗公司

(注册人的确切姓名载于其章程)

注册人的电话号码，包括区号(857) 242-1600

根据该法第12(B)条登记的证券：

根据该法第12(G)条登记的证券：

无

如果注册人是证券法规则405中定义的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是的☐不是 ☒

用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13条或第15条(D)提交报告。是的☐不是 ☒

用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13条或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内是否符合此类提交要求。是☒没有☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是☒没有☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☐

如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用复选标记表示登记人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。☐

用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何执行人员在相关恢复期间根据第240.10D-1(B)条收到的基于激励的补偿进行恢复分析。☐

用复选标记表示登记人是否为空壳公司(如该法第12b-2条所界定)。是☐没有☒

截至2023年6月30日，也就是注册人最近完成的第二财季的最后一个营业日，通过参考注册人普通股的价格计算，注册人的非关联公司持有的普通股总市值约为$76.0百万美元(基于截至此日期纳斯达克全球精选市场的最新报告售价)。截至2024年3月8日，有53,869,139注册人的普通股，每股面值0.001美元，已发行。

目录表

前瞻性信息

这份Form 10-K年度报告包含涉及风险和不确定性的前瞻性陈述。我们根据1995年《私人证券诉讼改革法》和其他联邦证券法中的安全港条款做出这样的前瞻性声明。本年度报告10-K表格中除有关历史事实的陈述外，其他所有陈述均为前瞻性陈述。在某些情况下，您可以通过“可能”、“将会”、“应该”、“预期”、“打算”、“计划”、“预期”、“相信”、“估计”、“预测”、“预测”、“潜在”、“继续”或这些术语或其他类似术语的否定意义来识别前瞻性陈述。这些前瞻性陈述包括但不限于关于以下方面的陈述：

本年度报告中的10-K表格中的任何前瞻性陈述反映了我们对未来事件或我们未来财务表现的当前看法，涉及已知和未知的风险、不确定性和其他因素，可能会导致我们的实际结果、业绩或成就与这些前瞻性陈述明示或暗示的任何未来结果、业绩或成就大不相同。除其他外，可能导致实际结果与当前预期大相径庭的因素包括第一部分项目1A下所列的因素。“风险因素”和本年度报告10-K表格中的其他部分。鉴于这些不确定性，您不应过度依赖这些前瞻性陈述。除非法律要求，我们没有义务以任何理由更新或修改这些前瞻性陈述，即使未来有新的信息可用。

这份Form 10-K年度报告还包含关于我们的行业、我们的业务和某些疾病的市场的估计、预测和其他信息，包括关于这些市场的估计规模以及某些疾病的发病率和流行率的数据。基于估计、预测、预测、市场研究或类似方法的信息本身就会受到不确定因素的影响，实际事件或情况可能与该信息中反映的事件和情况大不相同。除非另有明确说明，否则我们从报告、研究调查、研究和由市场研究公司和其他第三方准备的类似数据、行业、医疗和一般出版物、政府数据和类似来源获得这些行业、商业、市场和其他数据。

风险因素摘要

我们以Form 10-K的形式提供本年度报告中包含的风险因素的以下摘要，以提高我们风险因素披露的可读性和可读性。我们鼓励您仔细审阅这份10-K表格年度报告中包含的全部风险因素，以获得有关使我们的证券投资具有投机性或风险性的重大因素的更多信息。这些风险和不确定因素包括但不限于：

第一部分

项目1.B有用处。

概述

我们是一家多资产、临床阶段的生物制药公司，专注于识别和开发治疗罕见疾病和由高度未满足需求的多重耐药(MDR)细菌感染引起的疾病的新疗法。我们全资拥有的主要候选产品SPR720是一种口服抗菌剂，正在开发中，用于治疗一种罕见的孤儿疾病--非结核分枝杆菌(NTM)肺部疾病。我们相信，如果SPR720被成功开发和批准，它有可能成为第一个被批准的口服药物，用于治疗初治和有治疗经验的非难治患者的NTM肺部疾病的一线治疗。我们的伙伴关系指导计划包括替比培南、HBR和SPR206。特比培南HBR被设计为第一种口服碳青霉烯类抗生素，用于治疗复杂的尿路感染(“皮肤”)，包括由某些微生物引起的肾盂肾炎，这些患者的口服治疗选择有限。SPR206是一种静脉注射的抗生素，在临床前研究中显示出对耐多药革兰氏阴性病原体的活性，包括碳青霉烯类耐药肠杆菌。鲍曼不动杆菌和绿脓杆菌。我们正在开发SPR206来治疗医院环境中的多药耐药革兰氏阴性细菌感染。

我们相信，如果我们的新产品候选产品开发成功并获得批准，将为社区和医院环境中患有严重罕见孤儿疾病和危及生命的细菌感染的患者提供有意义的好处。自2013年成立以来，我们几乎所有的努力和财务资源都集中在获取和开发产品和技术权利、建立我们的知识产权组合以及为我们的候选产品进行研发活动上。我们没有任何产品被批准销售，也没有从产品销售中获得任何收入。

抗生素背景

抗生素是一类用于治疗细菌感染引起的疾病的药物。

细菌主要有两类，革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌，它们的区别在于细胞被膜的结构不同。革兰氏阳性细菌被单一的基于脂类的细胞膜和厚的细胞壁包围，而革兰氏阴性细菌被两层脂膜包围，内膜和外膜之间的细胞壁较薄，如下图所示。

针对革兰氏阴性细菌的抗生素必须经过专门设计，以穿过内膜和外膜进入细菌细胞。外膜是进入细菌的重要屏障，也是许多用于治疗革兰氏阴性细菌感染的药物效力降低的因素之一。最近的研究发现，某些类型的患者中的革兰氏阴性细菌，如败血症和间质性肺疾病(“ILD”)，与更高的死亡率和重症监护病房(“ICU”)入院的增加有关，只有有限的治疗选择。

抗生素的评估依据几个标准，包括：

医院和社区环境中日益增长的抗生素耐药性

随着耐药率的上升，抗生素耐药性是对全球健康的最大威胁之一。在《柳叶刀》上发表的一项研究全球细菌耐药性负担的系统分析中，估计2019年与耐药性感染有关的死亡人数为495万人(95%不确定性区间3.62-6.57)，其中127.7万人(0.911-171万人)直接可归因于耐药性。美国疾病控制和预防中心(CDC)估计，抗药性感染每年对美国经济造成的直接医疗成本影响为200-350亿美元。

抗药性细菌带来的挑战包括革兰氏阳性和革兰氏阴性病原体。由革兰氏阳性和非典型细菌引起的感染需要新的抗生素。例如，通过吸入环境来源的分枝杆菌，特别是水和土壤中的分枝杆菌而发生的NTM肺部感染，可能会导致慢性和进行性肺部疾病。据估计，美国、欧洲和日本的NTM肺部疾病总患病率约为245,000名确诊患者，其中美国约有95,000名确诊患者。NTM肺部疾病在老年人中发病率较高，尤其是女性。大多数NTM肺部疾病是由于禽类分枝杆菌Complex(“MAC”)，后跟脓肿分枝杆菌和堪萨斯分枝杆菌.

根据疾控中心的说法，在所有细菌耐药性问题中，革兰氏阴性病原体尤其令人担忧，因为它们对大多数可以考虑治疗的药物产生了抗药性。2019年，CDC指定了耐抗生素的革兰氏阴性菌，如碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌(“蟹”)、Cre、产超广谱β内酰胺酶的肠杆菌和多药耐药绿脓杆菌(“MDR PA”)作为紧急或严重威胁。由于抗生素耐药性的增加和缺乏有效的治疗选择，这些病原体与显著的死亡率有关。

我们的临床项目

下表总结了我们对候选产品的预期开发计划：

SPR720：新的口服抗生素2期开发，用于NTM肺部疾病的一线治疗

疾病概述

我们正在开发SPR720，这是一种新型的抗菌剂，针对细菌DNA复制所必需的酶，用于治疗NTM肺部疾病。NTM感染会导致慢性和严重的肺部疾病，并伴有衰弱症状

随着时间的推移，情况会变得更糟。随着疾病的发展，患者的肺功能会下降。SPR720正在开发中，可能成为治疗初治和有治疗经验的非难治患者一线治疗NTM肺部疾病的第一种口服药物。

NTM是普遍存在的环境微生物，可导致进行性肺损伤和呼吸衰竭，特别是在免疫系统受损或潜在肺部疾病的患者中。NTM肺部疾病与高达35%的五年全因死亡率和高昂的医疗费用有关。由于缺乏对抗这些细菌的新药，NTM感染代表着一个日益增长的全球健康关切和重大的未得到满足的医疗需求。Mac是引起人类感染的最常见的非传染性支气管炎，约占所有非传染性支气管炎感染的80%。

当前治疗方法的局限性

目前对NTM肺部疾病的治疗是漫长的，需要联合治疗，通常是三种或三种以上的抗生素。此外，许多患者没有得到诊断，可以从额外的测试中受益。NTM感染最常见的治疗方法是长期联合治疗(持续约12-24个月)，使用传统上用于治疗结核病的药物，这些药物疗效有限，耐受性差。治疗失败是很常见的，通常是由于无法耐受该方案或依从性差。

SPR720关键属性

SPR720的市场机遇

NTM感染发生在许多不同类型的患者中。非传染性支气管炎肺部疾病通常发生在免疫系统受损的人或有呼吸道疾病的人身上，如支气管扩张、慢性阻塞性肺疾病、囊性纤维化和哮喘。据估计，美国NTM肺部疾病的发病率每年增加6%-10%。据估计，美国、欧洲和日本的NTM肺部疾病总患病率约为245,000名确诊患者。妇女和65岁或65岁以上的人(人口数量正在增加)的发病率和患病率更高。我们认为需要新的、有效的、口服的治疗NTM肺部疾病的方法。

SPR720临床开发概述

正在进行的临床试验

SPR720目前正在2a阶段的临床试验中进行评估，预计将招募多达35名患有NTM肺部疾病的单纯或有治疗经验的患者，这些患者由于MAC而没有治疗难治性NTM肺部疾病。主要终点是评估从基线到56天治疗期结束时痰样本中细菌负荷的变化。

关键的次要终点包括临床反应、PK、安全性和耐受性以及生活质量的评估。我们继续在27个活跃站点筛选和招募参与者，预计2024年下半年将公布TOPLINE数据。

此外，我们还有两项正在进行的一期临床试验-一项是在BAL研究中评估SPR719(前药SPR720的活性部分)的肺内PK，另一项是评估SPR720、阿奇霉素和乙胺丁醇联合给药对健康志愿者PK的影响。

已完成的临床试验

为SPR720的2a期试验选择的剂量得到了PK/PD分析以及SPR720第一阶段临床试验的数据的支持。SPR720的第一阶段临床试验评估了口服SPR720的安全性、耐受性和PK，单次剂量从100毫克到2000毫克不等，每天重复服用总剂量从500毫克到1500毫克，最长可达7至14天。共有96名健康志愿者(包括一组健康老年志愿者(年龄为≥65岁))随机接受SPR720或安慰剂治疗，分别接受7个单次递增剂量和5个多次递增剂量(MAD)。没有报告严重的不良事件，所有参与者都完成了试验。在14天的最长研究时间内，SPR720在1000毫克以下的剂量通常耐受性良好。队列中的PK数据显示，高龄或饮食服药对PK变量没有显著影响。在500毫克或更高剂量下，SPR720的活性代谢物SPR719的平均血浆药物暴露与下列研究结果一致体内和体外培养SPR720对靶向NTM病原体的临床疗效是必要的模型。这项第一阶段试验的数据在2020年ID Week上公布，结论是SPR720总体上耐受性良好，每天一次口服500毫克至1000毫克SPR720可达到预期的治疗暴露，支持SPR720在NTM肺部疾病中的进一步开发。

我们在2020年8月接受了SPR720的研究新药(IND)申请后，于2020年12月启动了SPR720在NTM肺部疾病患者中的2a阶段剂量范围临床试验(SPR720-201)。2a期临床试验被设计为SPR720的一项多中心、部分盲、安慰剂对照的概念验证临床试验，预计将招募大约90名因MAC而患有NTM肺部疾病、缺乏治疗经验的患者。患者随机接受口服SPR720 500毫克或1000毫克，每天一次，安慰剂或SOC，由大环内酯类和乙胺丁醇组成，外加利福霉素。该试验的目的是评估SPR720在28天的治疗期间与安慰剂相比的血浆药代动力学、安全性、耐受性和微生物学反应，并纳入SOC臂以评估和确保试验设计的测定敏感性。

2021年2月5日，我们宣布FDA通知我们，我们已经暂停了我们的SPR720 2a期临床试验，此前我们通知FDA，我们决定暂停正在进行的SPR720 2a期临床试验，作为与我们正在进行的SPR720动物毒理学研究事件相关的预防措施。在整个2021年，我们与FDA合作评估了这些发现，并确定了SPR720临床计划的未来发展路径。NHP研究于2021年第三季度完成，研究报告最终完成，并于2021年第四季度向FDA提交了对临床搁置的完整回应。

2022年1月4日，我们宣布FDA取消了SPR720的2a期临床试验。FDA在我们提交了综合研究报告和NHP毒理学研究的详细分析后，决定解除临床搁置。我们在2022年第一季度与FDA接触，讨论在NTM肺部疾病患者中重新启动SPR720 2a阶段试验的计划方案。

2022年11月14日，我们宣布重新启动SPR720(SPR720-202)的2a期临床试验，并开放临床试验站点。

临床前发现

SPR720对大多数常见的NTM感染物种显示出很强的活性，例如禽类分枝杆菌, 脓肿分枝杆菌和堪萨斯分枝杆菌。如下图所示，SPR720表现出肺活动。禽类分枝杆菌ATCC 700898在小鼠慢性感染模型中的作用。在这个模型中，SPR720作为单一疗法是有效的，具有剂量反应，并与SOC药物联合使用。

监管指定

2020年3月，FDA批准了SPR720的孤儿药物名称，该名称用于治疗一种罕见疾病或疾病的药物，在美国影响不到20万人。孤儿药物指定可以提供具体的好处，包括在监管部门批准后在美国最多七年的市场排他性。2019年2月，我们获得了SPR720的合格传染病产品(QIDP)称号，用于治疗由非结核分枝杆菌引起的肺部感染和用于治疗由结核杆菌引起的肺部感染。结核分枝杆菌。QIDP指定使SPR720未来的营销申请有权获得FDA的优先审查。2020年9月，SPR720被FDA授予快速通道称号，用于治疗成人NTM肺部疾病。然而，QIDP、孤儿药物指定或Fast Track指定都不能保证更快的开发过程或确保FDA的批准。

我们相信，到2033年7月，我们的SPR720知识产权组合将在包括美国和欧洲在内的全球范围内为SPR720提供保护，其中包括多项已颁发的专利和正在申请的专利。

特比培南HBr(氢溴酸替比培南)：首次口服碳青霉烯治疗成人慢性尿路感染的第三阶段试验

疾病概述

特比培南HBR是一种正在开发的口服碳青霉烯类药物，用于治疗由某些微生物引起的成人患者的慢性尿路感染，包括由某些微生物引起的肾盂肾炎，这些患者的口服治疗选择有限。

尿路感染(UTIs)是世界上最常见的细菌性疾病之一，具有重大的临床和经济负担。皮肤感染是指对与患者存在的任何潜在因素相关的标准疗程没有反应的尿路感染，这些因素包括尿路解剖或功能异常、耐药病原体的可能性较高和/或医学并存，这将使患者面临更高的并发症风险。慢性尿路感染患者患尿路感染的风险更高。

与不复杂的尿路感染相比，复发和进展为严重感染以及更大的发病率和死亡率风险更大。

当前治疗方法的局限性

目前，氟喹诺酮类药物是治疗包括尿路感染在内的社区和医院革兰氏阴性菌感染中使用最广泛的抗生素类别，但在耐多药的革兰氏阴性菌中，它们的耐药性越来越高，并与显著的不良反应有关。尤其是大肠埃希菌(“大肠杆菌“)对氟喹诺酮类药物、甲氧苄氨嘧啶/磺胺甲恶唑和口服头孢菌素类药物的不敏感率在25%至36%之间，这取决于从医院、医院和社区获得的感染中收集的菌株。共同耐药性进一步加剧了抗生素耐药性的问题，例如超过40%的大肠杆菌对甲氧苄氨嘧啶/磺胺甲恶唑耐药的菌株对左氧氟沙星具有共同耐药性。

因此，美国传染病学会（Infectious Diseases Society of America）发布的当前UTI治疗指南将氟喹诺酮类药物确定为合适的经验治疗选择。该建议取决于当地耐药率低于10%。然而，氟喹诺酮耐药率高， 大肠杆菌如下表所示，在美国今天的社区和医院环境中发现的抗生素表明，需要对氟喹诺酮耐药感染有效的抗生素。

下表反映了美国社区和医院环境中的耐药率。

此外，FDA还发布了几项警告，禁止在某些患者中使用氟喹诺酮类药物。特别是，FDA咨询委员会在2015年11月表示，氟喹诺酮类药物引起的严重副作用的风险通常超过了急性细菌性鼻窦炎、慢性支气管炎急性加重和未并发症的尿路感染患者的受益，该机构随后向公众发布了药物安全性通报，并要求对该药物类别中的所有产品进行安全标签修订。FDA已经确定，氟喹诺酮类药物应保留用于患有这些疾病的患者，这些患者没有替代治疗选择，在过去几年中，氟喹诺酮类产品标签中的安全警告得到了进一步加强。

Tebipenem HBr关键属性

Tebipenem HBr被设计为第一种用于治疗包括肾盂肾炎在内的成人cUTI的广谱口服碳青霉烯类抗生素。与美国市场上的其他碳青霉烯类药物（仅以IV输注形式提供）不同，tebipenem HBr是一种口服片剂。口服给药可能会让医生避免静脉给药抗生素，避免静脉给药可能导致医疗资源利用率降低。如果tebipenem HBr获得监管部门批准，这一属性支持了我们对tebipenem HBr商业前景的信心。我们可能会继续研究替比培南HBr治疗其他严重和危及生命的感染。

Tebipenem HBr的市场机遇

据估计，美国每年有300万病例，cUTI是与感染相关的住院的主要原因。根据SIMING等人的说法，在十年期间(1998-2011年)，与额外费用相关的UTI入院发生率增加了约52%(人口调整后)。在一项全国性的队列研究中，cUTI护理的30天后指数全原因总医疗成本中值从最初在门诊环境中确定的患者的1,531美元到最初在住院环境中确定的患者的13,028美元不等。虽然甲氧普林/磺胺甲恶唑和氟喹诺酮类药物(左氧氟沙星、环丙沙星)一直是治疗由革兰氏阴性菌引起的尿路感染的主要口服药物，但近30%至35%的尿路感染具有耐药性，这导致碳青霉烯类等静脉注射疗法的使用增加。碳青霉烯类药物已经被使用了30多年，被认为是许多严重的耐多药革兰氏阴性细菌感染的标准护理药物，但只作为静脉注射制剂提供。目前，还没有商用的成人口服碳青霉烯类药物。

由于尿路病原体之间耐药率的增加，cUTI和肾盂肾炎的有效口服治疗选择有限的挑战日益增加，在反复感染、住院和成本方面给患者和医疗系统带来了不必要的负担，这可能是巨大的。

大部分尿路感染是由一组称为肠杆菌属的耐多药革兰氏阴性细菌引起的，特比培南HBR已对其显示出抗菌活性。鉴于观察到的替比培南HBR对广谱的

对于细菌病原体，如果获得批准，医疗保健提供者可以开出特比培南HBR用于下列用途：

我们相信，特比培南HBR处于很好的地位，可以满足cUTI患者未得到满足的口服治疗需求，包括由某些微生物引起的肾盂肾炎。如果获得批准，医生可以开替比培南HBR来治疗MDR cUTI，而开出替比培南HBR的患者可以避免住院。

特比培南HBR临床研究进展综述

葛兰素史克许可协议

2022年9月，我们与葛兰素史克签订了特比培南HBR的GSK许可协议。根据GSK许可协议，我们从GSK收到了6600万美元的预付款，并有资格获得高达5.25亿美元的开发、销售和商业里程碑付款，以及产品净销售额从较低的个位数到较低的两位数分级版税。作为交换，葛兰素史克获得了在除日本和某些其他亚洲国家以外的所有地区开发和商业化特比培南Pivoxil和特比培南Pivoxil HBR的独家许可，这些地区由我们的合作伙伴明治精卡制药有限公司(“Meiji”)保留。与葛兰素史克许可协议同时，葛兰素史克的一家关联公司以每股约1.20805美元的购买价购买了7,450,000股我们的普通股，总购买价为9,000,000美元。

根据许可协议，我们负责替比培南HBR的后续第三阶段临床试验的执行和费用。葛兰素史克负责任何其他进一步开发的执行和成本，包括在葛兰素史克地区(定义如下)的特比培南HBR额外的第三阶段监管申报和商业化活动。有关其他信息，请参阅下面的“协作、许可和服务协议-Tebipenem HBR协议-GSK许可协议”。

正在进行的临床试验

2023年7月31日，我们宣布，根据一项特别协议评估(SPA)，我们收到了FDA关于Pivot-PO的设计和规模的书面协议，PIVET-PO是特比培南HBR在包括AP在内的cUTI患者中的关键3期临床试验。

Pivot-PO是一项全球性、随机、双盲、关键的3期临床试验，即口服特比培南HBR与静脉注射亚胺培南西司他丁，用于治疗慢性尿路感染/急性胰腺炎的住院成人患者。患者将以1：1的比例随机接受特比培南HBR(600毫克)每6小时口服一次，或亚胺培南西司他丁(500毫克)静脉注射每6小时一次，共7至10天。主要的疗效终点将是在治愈试验访问时的总体反应(临床治愈加微生物根除的组合)。试验的主要分析将是基于10%的NI利润率对打算治疗的微生物人群中的NI进行评估。这项试验旨在招募大约2648名患者，我们预计将于2025年完成。随机化按年龄、基线诊断(cUTI或AP)和是否有尿路器械进行分层。

2023年12月，我们开始在Pivot-PO注册，预计在2025年下半年完成注册。

已完成的临床试验

2020年9月，我们宣布了Adapt-PO第三阶段试验的阳性数据，该试验评估了泰必培南HBR口服方案与厄他培南静脉方案治疗成人慢性尿路感染的疗效，包括急性肾盂肾炎(AP)。这项全球性、随机、安慰剂对照的Adapt-PO第三阶段临床试验评估了特比培南HBR在住院的成人慢性尿路感染或急性胰腺炎患者中的安全性和有效性。患者按1：1随机分成两组，分别口服替比培南HBr(600 Mg)每8小时一次，或厄他培南(1g)静脉滴注每24小时一次，疗程均为7~10天。

对非自卑的初步分析和评估使用预先指定的-12.5%的非自卑(NI)边际进行评估。主要的疗效终点是在微生物治疗意向人群中的治疗试验(TOC)时的总体反应(临床治愈和微生物反应的组合)。这一NI利润率是对最初-10%的NI利润率的修改，最初的NI利润率是与食品和药物管理局讨论并达成一致的，因为担心新冠肺炎大流行可能会对试验产生不利影响。因此，在数据库锁定之前从原始NI裕度修改了NI裕度。

在2020年IDWeek上提交的数据表明，所有次级终点，包括临床治愈率和微生物清除率，在治疗结束时、总有机碳和后期随访(“LFU”)时，治疗组之间具有可比性。具体地说，临床治愈率是cUTI/AP患者常规临床处理中的关键决定因素，在TOC时，这两个治疗组的临床治愈率都>93%。通过LFU维持TOC较高的临床治愈率(替比培南HBR组分别为88.6%和90%

和厄他培南)，在慢性尿路感染和AP患者中显示出持久的临床反应。在治疗组之间，TOC的良好微生物应答率同样相似，并且在两个治疗组中类似地维持到LFU(替比培南HBr和厄他培南分别为57.2%和58.2%)。在所有感兴趣的关键亚组中，治疗组之间的总体应答率没有统计学上的显著差异，包括那些由年龄、基线诊断和基线菌血症的存在确定的亚组。对于观察到的主要泌尿系统病原体，病原体微生物学应答率在各治疗组之间大体平衡。

参加研究的1372名住院成人患者的比较安全性和耐受性数据在替比培南HBR组和厄他培南治疗组之间相似。在两个治疗组中，大约26%的患者报告了与治疗相关的不良事件(“TEAE”)，两个治疗组中最常见的TEAE是腹泻(5.0%)和头痛(3.8%)。严重的TEAE很少见(替比培南HBR组为1.3%，厄他培南组为1.7%)，试验中没有死亡报告。在厄他培南组中观察到3个艰难梭菌相关的TEAE，而在特比培南HBR组中没有观察到。

FDA的地位

我们将已完成的替比培南HBR的Adapt-PO第三阶段临床试验的数据，以及必要的安全性数据、化学、制造和对照(CMC)信息、临床药理学和非临床研究，包括在我们提交给FDA的新药申请(NDA)文件中，该文件于2022年12月底被FDA接受。国家药品监督管理局正在寻求批准特比培南HBR口服片剂用于治疗慢性尿路感染，包括由某些微生物引起的肾盂肾炎，这些成年患者的口服治疗选择有限。FDA批准了优先审查指定，PDUFA的目标行动日期为2022年6月27日。

根据2022年4月下旬FDA周期后期会议的反馈，我们决定停止我们自己的特比培南HBR的近期商业化活动，并重组我们的业务，包括专注于特比培南HBR的潜在合作伙伴关系或其他机会。

2022年6月，我们收到了FDA关于我们保密协议的完整回复信(“CRL”)。在CRL中，FDA传达说，它已经完成了对NDA的审查，并确定不能以目前的形式批准NDA。FDA最终得出结论，特比培南HBR(Adapt-PO)的3期cUTI临床试验不足以支持批准，需要进行额外的临床研究。

2022年8月2日，我们与FDA举行了一次A型会议，以进一步了解迈向特比培南HBR潜在监管批准的道路。FDA指出，由确凿的非临床疗效证据支持的一项额外的3期临床试验的阳性结果可能足以支持批准特比培南HBR用于治疗慢性尿路感染，包括肾盂肾炎，作为有限的使用适应症。我们相信，我们还在拟议的Pivotal 3期试验设计的关键组件上与FDA达成了一致。我们在2023年上半年通过SPA与FDA接触。2023年7月31日，我们宣布根据SPA，我们收到了FDA关于Pivot-PO试验的设计和规模的书面协议。

监管指定

FDA还指定特比培南HBR为QIDP，用于治疗慢性尿路感染、社区获得性肺炎(CABP)和糖尿病足感染(DFI)。在QIDP指定的其他好处中，QIDP指定药物的第一个上市申请有资格接受FDA的优先审查。然而，替比培南HBR的QIDP指定并不能保证更快的开发过程或确保FDA的批准。此外，如果特比培南HBR被批准用于治疗cUTI、CABP或DFI，FDA先前针对这些适应症授予特比培南HBR的QIDP指定将使该药物有权一次性延长五年，延长美国授予特比培南HBR的任何非专利专有期，例如根据《哈奇-瓦克斯曼法》授予的五年新化学实体专有期，以及其他有资格获得独家经营权的监管独占期。

SPR206：正在开发静脉给药候选产品，作为一种创新选择，用于治疗医院环境中的多重耐药(MDR)革兰氏阴性细菌感染。

疾病概述

SPR206是一种静脉注射候选产品，正在开发中，作为一种创新选择，用于治疗医院环境中的多药耐药革兰氏阴性细菌感染。革兰氏阴性细菌代表细菌的一个子集，其特征是外细胞膜的存在。SPR206旨在通过与细菌的外细胞膜相互作用来治疗耐多药革兰氏阴性细菌感染。

SPR206是一种直接作用的静脉给药药物，在两种药物中都显示出单一的抗菌活性体外培养和体内针对革兰氏阴性细菌的感染模式，包括被疾控中心确定为对人类健康构成紧急或严重威胁的生物，包括螃蟹、CRE、耐多药PA和产超广谱β-内酰胺酶的肠杆菌。

当前治疗方法的局限性

目前的SOC涉及的药物组合往往与肾毒性有关。

SPR206关键属性

我们相信，凭借以下关键特性，SPR206有可能成为治疗严重革兰氏阴性感染的安全有效的药物：

SPR206的市场机遇

SPR206完成了非临床，IND使能研究，支持其发展成为一种潜在的临床候选药物，旨在治疗MDR和广泛耐药（“XDR”）细菌菌株。基于微生物， 体内通过测试，我们相信SPR206有潜力提供广谱活性，包括针对XDR细菌菌株。

SPR206对碳青霉烯耐药革兰阴性菌的体外活性

针对当代临床分离株的多重敏感性研究结果表明SPR206对CRAB、碳青霉烯类耐药株具有强效活性， 铜绿假单胞菌和碳青霉烯耐药 肺炎克雷伯菌。

SPR206临床开发概述

第二阶段临床试验最新进展

2024年2月，我们宣布FDA批准了我们在第二阶段临床研究中评估SPR206的IND申请。第二阶段研究将是一项随机、双盲、对照、多中心研究，旨在评估SPR206与部分抗生素联合治疗由碳青霉烯类耐药引起的医院获得性和呼吸机相关细菌性肺炎(“HABP/VABP”)的安全性、耐受性、有效性和药代动力学。鲍曼不动杆菌-醋酸钙复合体或碳青霉烯类耐药绿脓杆菌。预计将有大约60名成人住院患者参加。患者将接受为期7−14天的治疗，并将通过评估基线后的临床结果进行评估。

第二阶段试验得到了临床前数据以及多个第一阶段临床试验结果的支持。这些一期试验证明，SPR206的S在预测的治疗剂量水平上没有肾毒性，并且当每天三次以100毫克的剂量给药时，其平均肺上皮衬底液(ELF)暴露在靶向革兰氏阴性病原体的MIC以上的能力。第二阶段试验的启动取决于是否有非稀释性资金。

已完成的临床试验

2020年1月，我们报道了一项在健康受试者中进行的双盲、安慰剂对照、剂量递增的多队列研究的第一阶段临床试验的结果。在第一阶段临床试验中，SPR206的耐受性良好，剂量可能在目标MDR革兰氏阴性细菌感染的治疗范围内，并证明了我们认为支持SPR206进一步开发的安全性。在这项SAD和MAD第一阶段临床试验中，共有96名健康志愿者被随机分为服用SPR206或安慰剂。所有报告的不良事件都是轻微到中度的，没有报告严重或严重的不良事件。在研究期间，没有受试者在实验室测试中出现临床上显著的变化。SPR206的耐受性很好，剂量不超过100毫克，每天三次，每天总共300毫克，连续14天，在这个剂量和持续时间内没有观察到肾毒性的证据。所有队列的PK数据表明，SPR206的剂量线性和剂量比例以及平均血浆药物暴露与预测对靶标革兰氏阴性病原体的临床疗效的临床前模型一致。

2021年6月，我们启动了一期BAL临床试验，评估SPR206对肺间隔的渗透性，并启动了SPR206的RIS临床试验。这两项研究都于2021年第四季度完成。2022年2月16日，我们宣布了BAL第一阶段临床试验的Topline阳性结果。结果表明，SPR206的耐受性良好，肺ELF与血浆浓度的平均比率为0.264，0-8小时的AUC值用于估计SPR206的总摄取。重要的是，在整个8小时给药期内，肺ELF中SPR206的平均浓度超过了靶向革兰氏阴性病原体的SPR206 MIC。SPR206的RIS第一阶段试验已经完成。最终剂量建议，包括对肾损害患者的任何调整，预计将在正在进行的非临床研究和药理学分析完成后进行。

第一阶段BAL临床试验是一项开放标签研究，将30名健康志愿者分成5组。受试者在一天内每八小时接受三次100毫克的SPR206输注。该研究的目的是评估SPR206的肺内PK，包括ELF和肺泡巨噬细胞(AM)浓度，并与血浆浓度进行比较。这些数据对于确定SPR206在医院获得性肺炎(“HAP”)/呼吸机相关肺炎(“VAP”)的临床疗效方面的剂量要求很重要。这项研究是在美国国防部(“国防部”)的合作和财政支持下进行的。W81XWH1910295)。这项临床试验的启动触发了我们的开发合作伙伴珠峰药物II有限公司(“珠峰”)与这项研究相关的两笔里程碑式付款中的第一笔。

RIS第一阶段临床试验是一项开放标签研究，招募了40名志愿者，分成5个队列。队列1为健康志愿者，队列2-4为临床稳定的不同程度肾损害患者，队列5为临床稳定的终末期肾病(ESRD)血液透析患者。受试者接受一次100毫克的SPR206输注。这项研究的目的是评估SPR206在健康受试者和包括终末期肾病在内的不同程度肾损害患者中的PK。这些数据对于确定SPR206的浓度是否受到肾功能差异的影响以及在这种情况下是否建议调整SPR206的剂量是很重要的。这项研究是与国防部合作进行的，并得到了国防部的财政支持(奖项编号：W81XWH1910295)。

监管指定

SPR206已被FDA授予QIDP资格，用于治疗慢性尿路感染、医院获得性细菌性肺炎和呼吸机相关细菌性肺炎(HABP/VABP)。我们有多项SPR206专利申请正在申请中，我们

Believe将在2039年之前在包括美国和欧洲在内的全球范围内提供SPR206保护。2022年10月，美国专利商标局(USPTO)颁发了美国专利11,459,357号，该专利涵盖了SPR206物质的组成及其配方，以及使用SPR206治疗细菌感染的方法。这项专利转让给了我们，其寿命至少延长到2039年6月。

我们的战略

我们的目标是确定和开发针对罕见疾病和多药耐药细菌感染的新疗法，重点放在安全有效治疗方面高度未得到满足的医疗需求领域。我们战略的主要内容如下：

协作、许可和服务协议

除了我们自己的专利和专利申请外，我们还从各种第三方获得或许可了专利、专利申请和技术诀窍，以获取涵盖我们正在开发的候选产品的知识产权。根据这些收购或许可协议，我们有某些义务，包括尽职义务和付款，这取决于实现各种开发、监管和商业里程碑。此外，根据这些许可协议中的一些条款，当产品开始商业销售时，我们可能有义务根据各自产品的净销售额向这些第三方支付版税。我们的一些许可协议包括由第三方主管许可方拥有的权利的再许可。此外，我们还签订了许可协议(如下所述)，根据该协议，我们已授予某些候选产品的某些开发、制造和商业化权利。

SPR720协议

盖茨核磁共振协作

2019年6月，我们与比尔和梅琳达·盖茨基金会全资拥有的非营利性研究机构比尔和梅林达·盖茨医学研究所(简称盖茨MRI)合作，开发用于治疗肺部的SPR720

由以下原因引起的感染结核分枝杆菌。为了促进盖茨核磁共振成像的慈善目的，我们还向盖茨核磁共振成像授予了免费的独家许可，允许其开发、制造和商业化SPR720，用于在低收入和中等收入国家治疗结核病。盖茨的核磁共振成像是为开发抗结核病的SPR720进行临床前和临床研究，以及我们进行的某些合作研究活动提供资金。截至2023年12月31日，盖茨MRI完成了SPR720的初步开发计划，没有进一步的开发工作计划，因此在2023年第四季度结束了合作关系。

顶点分配和许可协议

于二零一六年五月，吾等与Vertex PharmPharmticals Inc.(“Vertex”)订立协议，据此Vertex将口服前药SPR720及SPR719(一种活性代谢物)的专利权转让予吾等。收购的专利组合包括对SPR719和SPR720制造中使用的物质组成、使用方法和特定关键中间体的保护。我们还获得了研究、开发、制造和销售专利化合物产品的某些技术诀窍和许可证，以及作为交易的一部分的材料转让。作为回报，我们向Vertex授予了所分配的专利和专有技术的独家许可证，用于诊断、治疗或预防细菌感染之外的用途。为了换取所分配的专利，我们向Vertex支付了50万美元的一次性不可退还、不可计入的预付款，这笔费用被确认为研发费用，我们还同意向Vertex未来的临床、监管和商业里程碑支付总计8130万美元，以及授权产品净销售额的特许权使用费，从中位数到低两位数不等。在截至2020年12月31日的年度内，我们支付并记录了90万美元与实现SPR720监管里程碑相关的费用。该协议继续有效，直至其规定的所有支付义务到期，而使用费支付义务继续按产品和国家/地区进行，直到该产品在该国首次商业销售或在该国家/地区的最后一项适用专利到期之日起十年后。此外，如果我们向Vertex提供了我们打算停止所有开发的通知，或者如果连续12个月没有进行任何实质性开发或商业化努力，Vertex有权终止协议。

特比培南HBR协议

葛兰素史克许可协议

于2022年11月7日，我们完成了于2022年9月21日订立的GSK许可协议拟进行的交易。根据GSK许可协议的条款，我们授予GSK一项独家的版税许可，并有权根据我们的知识产权和监管文件授予分许可，以及根据明治和明治的监管文件的某些知识产权授予分许可，生产和商业化替比培南西酯和替比培南HBr以及含替比培南酯和替比培南HBr的产品（"GSK授权产品"），但之前授予明治公司许可的某些亚洲国家（日本、孟加拉国、文莱、柬埔寨、中国、印度尼西亚、老挝、马来西亚、缅甸、菲律宾、新加坡、韩国、台湾、泰国和越南（统称为"明治地区"）除外）（"GSK地区"）。如果我们与明治的许可被终止，或者如果明治丧失或失去在明治地区任何国家开发、生产和销售tebipenem HBr和含tebipenem HBr产品的权利，则GSK将拥有与我们协商以将任何此类国家添加到GSK地区的独家优先权。

根据GSK许可协议的条款，我们收到了6600万美元的预付款，以确保该药品的使用权，GSK还投资了900万美元购买我们的普通股。

2023年7月，我们收到FDA根据SPA就PIVOT—PO的设计和规模达成的书面协议，PIVOT—PO是一项在cUTI（包括AP）患者中进行的关键III期临床试验。根据GSK许可协议的条款，我们于2023年第三季度收到了3000万美元的开发里程碑付款。

2023年12月，我们开始入组PIVOT—PO，首次访视第一名患者。根据GSK许可协议的条款，我们有权获得9500万美元的开发里程碑，该里程碑可分四个半年期支付。于2024年2月，我们收到该发展里程碑的首期付款2，380万美元。

剩余的潜在付款基于里程碑和特许权使用费，如下（单位：百万）：

2023年7月，我们订立GSK许可协议的修订1，更新GSK许可协议的技术转让条款。于2023年12月，我们订立GSK许可协议的修订2，为PIVOT—PO的地点增加了一个国家。根据修正案2的条款，我们可能会收到最多430万美元的额外分期里程碑，基于在该国家的活动。

在GSK授权产品在特定国家首次商业销售十周年之前，如果获得第三方许可、进入仿制产品或专利和监管独占权到期，则特许使用费可能会减少。

我们负责tebipenem HBr的III期临床试验的执行和费用。GSK负责任何额外开发的执行和成本，包括在GSK区域内的额外III期试验、监管申报和替比培南HBr的商业化活动。我们还将负责提供和支付替比配南HBr的临床供应，而GSK将负责替比配南HBr的商业供应成本。GSK和我们已经成立了一个联合开发委员会，以协调和审查在美国的tebipenem HBr的开发活动。

除非由于GSK许可协议的某些重大违反或GSK为方便起见而提前终止，否则GSK许可协议将按司法管辖区和GSK许可产品的最迟发生的日期（i）专利独占权的丧失，（ii）失去监管排他性或（iii）在该国家首次商业销售该授权产品之日起十年（“GSK版税期限”）。在GSK特许权使用期限内，我们同意不开发、生产或商业化用于任何适应症的任何口服碳青霉烯类药物或用于cUTI的任何口服抗生素；该限制不适用于在GSK许可协议日期后获得我们控制权的任何第三方，如果满足某些条件。

我们有权终止GSK许可协议，但GSK违反或破产。GSK有权在发出指定天数的通知后，或在我们发生重大违约或破产的情况下，随时终止GSK许可协议。此外，如果GSK因我们违约而有权终止GSK许可协议，GSK可选择不终止GSK许可协议，并可承担在美国开发tebipenem HBr的责任和费用，在此情况下，GSK向我们支付进一步开发款项的义务将终止，及/或将GSK根据GSK许可协议应付予我们的所有后续商业及销售里程碑付款及特许权使用费减少50%。

GSK许可协议包含关于GSK许可协议拟进行的交易的陈述及保证、其他契约、弥偿条文及其他惯常条款及条件。为了支持其获得赔偿的权利，GSK还有权暂停支付本公司的款项，以及将本公司的款项与某些可赔偿的索赔相抵消的权利。

明治协定

为了支持我们的替比培南HBR的开发，我们于2017年6月与明治签订了独家许可协议(“明治许可”)。根据明治许可证，我们获得了支持特比培南HBR开发的技术诀窍、数据和监管文件，我们相信这些文件将有助于支持特比培南HBR的监管批准。

除日本、孟加拉国、文莱、柬埔寨、中国、印度尼西亚、老挝、马来西亚、缅甸、菲律宾、新加坡、韩国、台湾、泰国和越南外，我们和我们的合作伙伴，包括葛兰素史克，保留在世界各地将特比培南HBR商业化的独家权利，在这些国家，Meiji将拥有将特比培南HBR商业化的独家权利。我们与明治成立了一个联合开发委员会，负责管理特比培南HBR的开发，包括缔约方可能进行的任何联合跨境研究。此外，缔约方还设立了一个联合商业化委员会，以协调与特比培南HBR商业化有关的信息共享。

Meiji和我们已经就各自的特比培南知识产权授予了彼此独家交叉许可，包括专有技术和监管文件。Meiji授予我们的许可包括Meiji从一家全球制药公司获得的某些技术诀窍，我们将其称为Global Pharma，如下所述。因此，我们对Global Pharma专有技术部分的权利是非独家的。

根据明治许可，我们已向明治支付了60万美元的一次性不可退还预付款，2017年10月在我们的替比培南HBR第一阶段临床试验中第一名患者登记时，我们向明治支付了100万美元的里程碑付款，以及在2021年10月提交替比培南HBR的保密协议时，我们向明治支付了100万美元的里程碑付款。我们有义务向明治未来的临床和监管里程碑付款，总额高达100万美元，以及基于替比培南HBR净销售额的较低个位数百分比的特许权使用费。此外，我们有义务向明治国际支付从任何分许可人处收到的一定金额的一定比例，总额最高可达750万美元，其中我们在2022年第四季度支付了660万美元。在收到葛兰素史克3,000万美元的里程碑付款后，我们于2023年第三季度累计了剩余的90万美元。我们将这些金额作为研究和开发费用记录在我们的综合运营报表中。

我们在明治许可证下获得的支持替比培南HBR开发的一些技术诀窍，最初是由明治通过Global Pharma的许可证获得的，我们称之为Head许可证。在与我们签订明治许可之前，明治获得了Global Pharma的书面批准，允许明治与我们签订明治许可。具体地说，在Global Pharma和Meiji于2017年1月签订的书面协议中，Global Pharma同意Meiji协助我们在上述亚洲国家以外的非独家基础上转让或许可Global Pharma专有技术和Meiji专有技术，以及某些相关事宜。这份书面协议没有考虑到我们有任何权利对Global Pharma专有技术进行再许可。在我们签订葛兰素史克许可协议之前，2022年2月，明治从Global Pharma获得了书面批准，允许明治向我们提供再许可Global Pharma专有技术的权利。

除非双方提前终止，明治许可证将继续有效，直至其项下的所有付款义务(包括特许权使用费支付和被许可人收入)按产品和国家/地区终止。根据明治许可的条款，除了双方有权在另一方重大违约(如果在收到通知后的特定时间内得到补救)或资不抵债时终止协议外，我们还有权单方面终止以下情况：(I)如果我们因疗效、安全、法律或商业因素而放弃替比培南HBR的开发和商业化；(Ii)在某些情况下，由于Global Pharma的Head许可而产生的情况。

SPR206协议

CanTab协议

于二零一六年六月，吾等与Pro Bono Bio PLC(一家根据英格兰法律成立的公司)及其联属公司，包括PBB分销有限公司(“PBB”)、Canab抗感染有限公司(“CAI”)及新医药牌照控股有限公司(“NPLH”)订立股份购买协议(“CANAB协议”)。这项协议允许我们收购NPLH及其与我们的多粘菌素产品相关的知识产权和资产，特别是我们的下一代增效剂。我们收购的知识产权组合包括SPR206以及其他新型增效剂、多粘菌素衍生物和其他脂多糖或外膜细菌干扰剂的专利。作为收购NPLH的交换，我们向PBB支付了30万美元的预付对价，并同意在实现指定的临床和监管里程碑时支付至多580万美元的里程碑付款，并在实现指定的商业里程碑时支付500万GB(截至2023年12月31日的640万美元)。我们还同意根据协议许可的产品的净销售额支付较低的个位数百分比的版税。此外，Spero Cantag发行了Spero Cantag的股权，并与PBB签订了认购协议和股东协议。2017年7月，我们回购了PBB在Spero Cantab中的少数股权，以换取一次性不可退还的预付费用约20万美元，我们还修订了Cantag协议，将向PBB支付的或有里程碑付款总额增加10万美元。《CANAB协议》继续无限期地进行，其下的许可使用费支付义务继续以产品和国家/地区为基础，直至该产品在该国家/地区首次商业销售或该国家/地区的任何适用专利的最后一个有效权利要求到期后十年后。

珠穆朗玛峰药品许可协议

2019年1月4日，我们通过NPLH与珠峰签订了许可协议(“原始珠峰许可协议”)，该协议还包括由我们的全资子公司、特拉华州的Spero Potentiator，Inc.授予的一项选择权。根据原始珠峰许可协议的条款，吾等授予珠峰独家许可，允许其在大中华区(包括中国内地中国、香港和澳门)、韩国和若干东南亚国家(统称为“珠峰地区”)开发、制造和商业化SPR206或含有SPR206的产品(“珠峰许可产品”)。我们保留了SPR206和珠峰许可产品在世界其他地区的开发、制造和商业化权利，并保留了在珠峰地区开发或制造SPR206和珠峰许可产品以供珠峰地区以外使用的权利。除了向SPR206授予许可证外，我们还授予珠峰为期12个月的独家选择权，与我们谈判在珠峰地区开发、制造和商业化SPR741的独家许可证。出于上述原因，在对候选增强剂产品进行评估后，我们停止了SPR741的开发，从2020年1月1日起生效，并决定继续使用SPR206作为我们的主要候选增强剂产品。此外，于2019年10月29日，珠穆朗玛峰通知我们，其不打算根据原始的珠穆朗玛峰许可协议行使其关于SPR741的期权。因此，从2020年1月1日起，我们不再拥有与SPR741相关的任何知识产权，我们也不再有任何义务支付维护此类知识产权的费用。

根据最初的珠峰许可协议条款，我们收到了300万美元的预付款。我们还在2020年第四季度收到了一笔里程碑式的付款，即完成并交付了一项临床研究结果，金额为200万美元。

2021年1月15日，我们与珠穆朗玛峰和Spero Potentiator，Inc.签订了经修订并重述的许可协议(“经修订的珠穆朗玛峰许可协议”)，该协议修订并重述了原始的珠穆朗玛峰许可协议。修订后的珠穆朗玛峰许可协议修改了与SPR206的开发和商业化有关的某些里程碑事件的日期和价值。珠穆朗玛峰现在将在开发SPR206方面进行更多重大投资，超出最初珠峰许可协议的预期。最初的珠峰许可协议规定，在实现某些里程碑后，我们可以获得最高5950万美元的收入。修订后的珠穆朗玛峰许可协议规定，我们可以在实现某些里程碑后获得最高3800万美元的收入，其中200万美元迄今已收到。此外，根据经修订的珠穆朗玛峰许可协议，我们将珠穆朗玛峰领域的专利转让给珠穆朗玛峰，而不是将该等专利授权给珠穆朗玛峰，并删除了与SPR741相关的选项和相关条款。根据经修订的珠穆朗玛峰许可协议的条款，我们也有权在监管机构批准SPR206之后，从珠穆朗玛峰许可产品在珠穆朗玛峰地区的净销售额(如有)获得高个位数至低两位数的版税。珠穆朗玛峰有权向珠穆朗玛峰地区的附属公司和第三方发放再许可。

珠穆朗玛峰负责与在珠穆朗玛峰地区开发、获得监管部门批准并将SPR206和珠穆朗玛峰许可产品商业化相关的所有成本，并有义务使用商业上合理的努力来开发、制造和商业化珠穆朗玛峰许可产品，包括在商定的期限内实现某些特定的尽职调查里程碑。我们和珠峰成立了一个联合开发委员会，协调和审查珠峰特许产品在珠峰地区的开发、制造和商业化计划。

除非之前因某些重大违约或其他原因而终止，修订后的珠穆朗玛峰许可协议将在每个司法管辖区和每个许可产品的基础上到期，直到在该司法管辖区的许可专利下的最后一项有效索赔到期、该司法管辖区的监管排他性到期或该许可产品在该司法管辖区的首次商业销售后十年为止。经修订的珠穆朗玛峰许可协议可由珠穆朗玛峰提前90天或180天书面通知全部终止，具体取决于最初许可产品的开发阶段。

辉瑞许可和股份购买协议

2021年6月30日，我们与辉瑞公司(“辉瑞”)签订了许可协议(“辉瑞许可协议”)和股份购买协议(“辉瑞购买协议”)。根据辉瑞许可协议的条款，我们向辉瑞授予独家版税许可，允许辉瑞在全球范围内开发、制造和商业化SPR206或含有SPR206的产品(“辉瑞许可产品”)，但有一些地区例外(“辉瑞地区”)。辉瑞地区不包括美国和以前在珠穆朗玛峰地区获得许可的亚洲市场。

根据辉瑞收购协议的条款，辉瑞以每股16.93美元的价格购买了2,362,348股我们的普通股，总投资为4,000万美元。根据辉瑞许可协议的条款，我们没有收到其他预付款，但有资格获得高达8,000万美元的开发和销售里程碑，我们还可能从辉瑞地区的SPR206净销售额获得高个位数到低两位数的版税。这些付款的实现不能得到保证。我们和辉瑞同意，应辉瑞的要求，双方将真诚地就采购该化合物的临床或商业供应进行谈判。

2022年9月，我们收到了辉瑞支付的500万美元，用于实现辉瑞许可协议中规定的监管里程碑。

我们负责在辉瑞地区开发和获得监管机构批准的SPR206和辉瑞许可产品的所有成本，重点是欧洲市场，并有义务使用商业上合理的努力，包括在商定的期限内实现某些特定的尽职调查里程碑。辉瑞和我们成立了一个联合开发委员会，以协调和审查辉瑞许可产品在辉瑞地区的开发、制造和商业化计划。辉瑞公司负责将SPR206和授权产品在辉瑞地区进行商业化。

除非因某些重大违约或辉瑞的便利或其他原因而提前终止，否则辉瑞许可协议将在自生效之日起十年后根据每个司法管辖区的  和按许可产品许可的 产品而到期。除非终止，否则辉瑞许可协议将自动续订十年。

政府奖项

截至2023年12月31日，我们已承诺从BARDA和NIAID获得总计7020万美元的非稀释资金支持，并完成了CARB-X、SBIR和国防部的奖励，如果行使某些选项，我们有可能获得总计9930万美元(包括我们已经收到的金额)。这些奖励可能会被终止

为了方便起见，授权的政府机构在任何时候都没有义务从国会批准的年度拨款中向我们提供超出基期的资金。这些奖项的结构如下：

BARDA还可以行使第二个选项，提供1,270万美元的资金，条件是根据授标协议和计划方向实现指定的里程碑。2022年1月，BARDA在原有奖励的基础上增加并行使了第三个选项，承诺的资金总额增加了1290万美元。2022年9月，1290万美元选项的剩余资金被重新规划为第四个合同选项，以支持包括AP在内的cUTI患者的临床试验。截至2023年12月31日，BARDA合同下承诺的资金总额为4760万美元，潜在合同总价值为6030万美元。

除了BARDA可能提供的6030万美元之外，国防威胁减少局(“DTRA”)可能会提供高达1000万美元的资金，用于支付合作计划的非临床生物防御方面的成本。虽然这类资金将用于在这些领域发展泰比培南HBR，但我们不会直接从DTRA获得任何资金。

2021年5月，为SPR206授予了一份新的NIAID合同，提供总额高达2340万美元的发展资金，其中710万美元已承付。该奖项最初承诺在2021年5月至2023年1月的两年基期内为非临床、监管和CMC活动提供210万美元的资金。2022年12月，NIAID将基期的履约期延长至2023年8月16日。2022年12月，对合同进行了修改，增加了大约10万美元的额外资金，使基期承诺资金增加到220万美元。2022年10月，NIAID根据合同行使了第一个选择权，承诺在2025年4月之前为SPR206提供400万美元。2023年6月，NIAID将基期履约期延长至2024年1月16日，并在2023年8月对合同进行了修改，增加了约10万美元的额外资金，使基期承诺资金增至230万美元。2023年8月，NIAID行使了合同下的第三个选择权，承诺在2024年8月之前为SPR206提供80万美元。2023年12月，基期履约期延长至2024年9月16日。

知识产权

我们努力保护我们认为对我们的业务很重要的专有技术，包括寻求和维护旨在涵盖我们的候选产品和成分、它们的使用方法和制造工艺以及对我们的业务发展具有商业重要性的任何其他发明的专利。我们还依靠商业秘密来保护我们业务中不受专利保护或我们认为不适合专利保护的方面。

我们的成功将在很大程度上取决于我们是否有能力获得和维护与我们的业务相关的重要商业技术、发明和专有技术的专利和其他专有保护，保护和执行我们的专利，对我们的商业秘密保密，以及在不侵犯第三方有效和可强制执行的专利和专有权利的情况下运营。我们还依靠专有技术和持续的技术创新来发展和保持我们的专有地位。

Spero拥有的与正在开发的化合物相关的知识产权

我们在美国、欧洲、日本和其他国家有针对SPR720、替比培南HBR和SPR206的物质组成、配方和/或使用的专利申请正在审批中。

NTM肺部疾病计划(SPR720)

我们的DNA旋转酶抑制剂计划的知识产权组合包括针对SPR719的前药SPR720的物质组成的已批准专利和未决专利申请。SPR719和SPR720的专利包括封闭类似物、新型固体形式、这两种化合物的制造方法以及单独使用SPR720和与其他抗生素化合物结合使用的治疗方法的专利。投资组合中的所有专利和专利申请均由我们全资拥有。截至2023年12月31日，我们拥有11项已颁发的美国专利，98项已颁发的外国专利，以及一项正在申请的专利合作条约(PCT)。已颁发的外国专利分布在多个司法管辖区，包括欧盟及其成员国、阿根廷、澳大利亚、巴西、加拿大、中国、香港、印度尼西亚、以色列、印度、日本、韩国、墨西哥、新西兰、菲律宾、俄罗斯、新加坡、南非和台湾。已颁发的美国和外国专利，以及从未决的PCT申请中颁发的专利，将具有2032年1月、2032年6月、2033年7月和2042年10月的法定到期日。专利期限的调整或延长可能会导致更晚的到期日。

特比培南HBr口服碳青霉烯(氢溴酸特比培南)

截至2023年12月31日，我们的特比培南HBR计划包括1项已发布的美国专利申请和3项未决的美国专利申请，以及34项已发布的和36项未决的外国专利申请，涵盖氢溴酸特比培南的新型固体形式和氢溴酸特比培南的新型药物配方，所有这些都由我们全资拥有。已颁发的外国专利在澳大利亚、巴西、加拿大、欧亚专利局(EAPO)颁发，其中包括亚美尼亚、阿塞拜疆、白俄罗斯、哈萨克斯坦、吉尔吉斯斯坦、俄罗斯、塔吉克斯坦和土库曼斯坦、印度尼西亚、以色列、日本、墨西哥、新西兰、韩国和南非。澳大利亚、巴西、加拿大、中国、哥伦比亚、欧洲专利局、埃及、印度尼西亚、以色列、印度、日本、韩国、墨西哥、新西兰、菲律宾、新加坡、泰国和越南正在申请外国专利。我们的氢溴酸替比培南枢轴制剂的美国和外国专利的法定到期日分别为2037年12月、2038年2月和2041年11月。专利期限的调整或延长可能会导致更晚的到期日。

2021年1月，美国专利商标局颁发了第10,889,587号美国专利，该专利针对的是特比培南HBR的晶体配方，该药物是我们正在开发的治疗慢性尿路感染和急性胰腺炎的口服碳青霉烯。这项专利涵盖特比培南枢轴HBr的结晶形式、特比培南枢轴HBr的药物组合物和使用方法。该专利将于2038年2月到期。

下一代增强剂产品(SPR206)

我们下一代多粘菌素计划的知识产权组合包含针对具有不同结构特征的多粘菌素类化合物的物质组合物、包含该化合物的药物组合物以及这些新化合物和组合物的使用方法的专利申请和颁发的专利。截至2023年12月31日，我们在阿根廷、澳大利亚、巴西、加拿大、中国、哥伦比亚、欧洲专利局、印度、以色列、日本、墨西哥、新西兰、菲律宾、俄罗斯、新加坡、南非、台湾、乌克兰和委内瑞拉等多个司法管辖区拥有两项美国专利和三项未决的美国专利申请，64项外国专利和26项未决的外国专利申请。已颁发的美国或外国专利以及涵盖我们下一代多粘菌素计划的未决美国或外国申请颁发的任何专利将具有2034年5月、2035年3月、2035年11月或2039年6月的法定到期日。专利期限的调整或延长可能会导致更晚的到期日。

2022年10月，美国专利商标局发布了美国专利11,459,357号，其中涵盖了SPR206物质的组成及其配方，以及使用SPR206治疗细菌感染的方法。这项专利转让给了我们，其寿命至少延长到2039年6月。

2019年，我们与珠峰达成协议，珠峰将在韩国中国和某些东南亚国家开发、制造和商业化SPR206。自那以后，我们与珠峰的协议已被修改，包括我们有义务将其SPR206专利权转让给这些国家的珠峰，目前珠峰的转让已经完成。

专利期限和专利期限延长

个别专利的期限取决于获得专利的国家的法律术语。在包括美国在内的大多数国家，专利期为非临时专利申请最早提交之日起20年。在美国，专利期限的延长可以通过专利期限调整来延长，这可以补偿专利权人因美国专利商标局在审查和授予专利时的行政拖延而造成的损失，或者如果一项专利因之前提交的专利而被最终放弃，则可以缩短。根据上市前批准批准的涵盖药物、生物制品或医疗器械的专利期限，在FDA批准时也有资格延长专利期限，前提是满足法定和监管要求。专利期延长的长度与专利生效期间药物受到监管审查的时间长短有关。哈奇-瓦克斯曼法案允许专利期限在设定的专利到期日之后延长最多五年。专利延期不能将一项专利的剩余期限从产品批准之日起总共延长14年，只能批准一项适用于每个监管审查期限的专利延期，并且只有那些关于批准的药物的权利要求才能延期。欧洲和其他外国司法管辖区也有类似的规定，以延长涵盖经批准的药物的专利的期限。

俄罗斯和欧亚专利局与乌克兰专利

由于乌克兰战争和美俄之间的制裁，俄罗斯、欧亚专利局和乌克兰的专利和专利申请目前命运不确定。此外，克里姆林宫表示，它将不再强制执行“不友好”国家的企业持有的专利，实际上是为美国实体在俄罗斯提交的所有专利和专利申请提供免版税许可。在与乌克兰的冲突结束之前，我们的俄罗斯和EAPO专利将不会被强制执行。

商业秘密

在某些情况下，我们依靠商业秘密来保护我们的非专利技术。然而，商业秘密可能很难保护。我们寻求通过与员工、顾问、科学顾问和承包商签订保密协议，在一定程度上保护我们的商业秘密和专有技术和流程。我们还通过维护我们的办公场所的物理安全以及我们的信息技术系统的物理和电子安全，来维护我们的数据和商业秘密的完整性和保密性。虽然我们对这些个人、组织和系统有信心，但协议或安全措施可能会被破坏。我们可能对任何违规行为没有足够的补救措施，并可能因此类违规行为而丢失我们的商业机密。此外，我们的商业秘密可能会被竞争对手知晓或独立发现。如果我们的顾问、承包商或合作者在为我们工作时使用他人拥有的知识产权，则可能会就相关或由此产生的商业秘密、诀窍和发明的权利产生争议。

竞争

生物制药行业的特点是竞争激烈，创新迅速。我们的潜在竞争对手包括大型制药和生物技术公司、专业制药公司和仿制药公司。我们的许多潜在竞争对手比我们拥有更多的财力、技术和人力资源，并且在发现和开发候选产品、获得FDA和其他监管机构对产品的批准以及这些产品的商业化方面拥有更丰富的经验。因此，我们的潜在竞争对手可能比我们更成功地获得FDA对药物的批准，并获得广泛的市场接受。我们预计，随着新药进入市场和先进技术的出现，我们将面临激烈和日益激烈的竞争。最后，针对我们目标疾病的新治疗方法的开发可能会使我们的候选产品失去竞争力或被淘汰。

我们正在开发SPR720，使其成为首个获得批准的治疗NTM肺部疾病的口服药物。目前还没有被批准用于治疗NTM肺部疾病的口服药物。只有一种药物被批准用于治疗NTM感染，这种药物可能会与Insmed公司生产的名为Arikayce的SPR720竞争，这是一种医院常用药物阿米卡星的吸入版。应该注意的是，推荐使用联合疗法来治疗这种情况。百达制药公司、AN2治疗公司和Insmed公司也有一些临床开发的晚期候选产品，旨在治疗难治性疾病和由于MAC或缺席先生。

我们相信，如果获得批准，将影响我们的合作候选产品特比培南HBR的开发和商业成功的关键竞争因素将是疗效、耐药菌株的覆盖范围、安全性和耐受性、可靠性、口服给药的便利性、价格、政府和其他第三方付款人的报销情况以及对耐药性的敏感性。

我们正在开发泰比培南HBR作为口服抗生素，作为治疗耐药和多药耐药感染的单一疗法。如果获得批准，有多种可用于治疗皮肤感染的口服疗法，我们预计将与特比培南HBR竞争，如左氧氟沙星、环丙沙星和甲氧普林/磺胺甲恶唑，以及目前正在临床开发的几种用于cUTI的抗生素。我们还预计，特比培南HBR如果获得批准，将与未来和当前上市的抗生素仿制药竞争。如果获得批准，我们相信，基于替比培南HBr的潜力，替比培南HBr将有效地与这些化合物竞争：

我们还在开发SPR206作为一种创新的静脉给药制剂，用于治疗医院内的革兰氏阴性感染。如果获得批准，SPR206将与几种静脉注射治疗革兰氏阴性感染的产品展开竞争，这些产品包括Allergan公司和辉瑞公司的头孢他啶-阿维巴坦(Avycaz)、默克公司的头孢洛赞-他唑巴坦(Zerbaxa)、Cipla治疗公司的Plazomicin(Zemdri)、Tetraphase制药公司的埃拉瓦环素(Xerava)、Melinta治疗公司的美罗培南-vborbactam(Vabomere)、Shionogi&Co.公司的头孢非德罗(Fetroja)和默克公司的imipeneletam(Recarbrio)。这些产品和候选产品都采用了与SPR206公司不同的作用机制。

政府管制与产品审批

除其他事项外，美国联邦、州和地方各级以及其他国家的政府当局对药品和我们正在开发的药品和候选产品的研究、开发、临床试验、测试、制造，包括任何制造变更、授权、药物警戒、不良事件报告、召回、包装、储存、记录、标签、广告、促销、分销、营销、进出口等方面进行广泛监管。在美国和外国获得监管批准的程序，以及随后对适用的法规和条例的遵守，都需要花费大量的时间和财力。

美国政府监管

在美国，FDA根据联邦食品、药物和化妆品法案(“FDCA”)及其实施条例对药物进行监管。获得监管批准和随后遵守适当的联邦、州和地方法规和条例的过程需要花费大量的时间和财政资源。在产品开发过程、批准过程或批准之后的任何时间，如果申请人未能遵守适用的美国要求，可能会受到各种行政或司法制裁，例如FDA拒绝批准未决的NDA、撤回批准、实施临床搁置、发出警告信、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、拒绝政府合同、恢复原状、退还、退还或民事和/或刑事处罚。

FDA在一种药物可以在美国上市之前所需的程序通常包括以下几个方面：

临床前研究

临床前研究包括对产品化学、毒性和配方的实验室评估，以及评估潜在安全性和有效性的动物研究。提交给FDA以支持候选产品安全性的临床前试验必须符合GLP法规和美国农业部的动物福利法。2022年12月29日签署成为法律的2023年综合拨款法案(P.L.117-328)修订了FDCA，规定药物的非临床试验可以，但不是必需的，包括体内动物实验。根据修改后的语言，赞助商可以通过完成各种体外培养分析(例如，基于细胞的分析、器官芯片或微生理系统)，在硅胶中研究(即计算机建模)、其他基于人类或非人类生物的测试(例如生物打印)，或体内动物实验。

药品赞助商必须将临床前试验的结果与生产信息、分析数据和任何可用的临床数据或文献等一起提交给FDA，作为IND的一部分。即使在IND提交和人体临床试验开始之后，一些非临床试验也可能继续进行。IND在FDA收到后30天自动生效，除非在此之前FDA对一项或多项拟议的临床试验提出担忧或问题，并将临床试验搁置。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题。因此，提交IND可能不会导致FDA允许临床试验开始。临床暂停可在IND期间的任何时间发生，并可能影响一项或多项特定研究或根据IND进行的所有研究。

临床试验

临床试验涉及在符合gcp要求的合格研究人员的监督下给人体服用正在研究的新药，其中包括要求所有研究对象提供其知情信息。

对他们参加任何临床试验的书面同意，以及确保临床试验报告的数据和结果可信和准确的要求。临床试验是在详细说明试验目标、确定受试者资格的标准、剂量计划、用于监测安全性的参数、及时报告不良事件的程序以及要评估的有效性标准的方案下进行的。作为IND的一部分，必须向FDA提交每项临床试验的方案和任何后续的方案修正案。此外，IRB必须在任何临床试验计划在该机构开始之前进行审查和批准。

有关某些临床试验和临床试验结果的信息必须在特定的时间范围内提交给美国国立卫生研究院(“NIH”)，以便在ClinicalTrials.gov注册上公开传播。未能及时注册所涵盖的临床研究或提交法律规定的研究结果可能会导致民事罚款，还会阻止违规方获得联邦政府未来的拨款。政府最近开始对不符合规定的临床试验赞助商执行这些注册和结果报告要求。

人体临床试验通常分三个连续阶段进行，这三个阶段可能会重叠，也可能会合并：

阶段1：该药物最初被引入健康的人体受试者或患有目标疾病或状况的患者，并进行安全性、剂量耐受性、ADME测试，如果可能的话，获得其有效性的早期迹象。在第一阶段临床试验期间，可以获得关于研究药物的PK和药理作用的足够信息，以允许设计控制良好和科学有效的第二阶段临床试验。

第二阶段：该药物适用于更大但仍然有限的患者群体，以确定可能的不良反应和安全风险，初步评估该产品对特定靶向适应症的疗效，并确定剂量耐受性和最佳剂量。第二阶段临床试验通常受到良好的控制和密切的监测。

第三阶段：该药物在受控良好的临床试验中应用于更多的患者群体，通常是在地理上分散的临床试验地点，以产生足够的数据来统计评估该产品的有效性和安全性以供批准，建立该产品的总体风险-效益概况，并为该产品的标签提供足够的信息。与第二阶段临床试验相比，第三阶段临床试验通常涉及更多的参与者。

国会最近修改了FDCA，要求3期临床试验或新药其他“关键研究”的赞助商支持上市授权，并为此类临床试验设计和提交多样性行动计划。行动计划必须包括赞助商的多样化招生目标，以及目标的理由和赞助商将如何实现这些目标的描述。赞助商必须在赞助商将相关临床试验方案提交给FDA审查之前向FDA提交多样性行动计划。FDA可以对多样性行动计划的部分或全部要求给予豁免。目前尚不清楚多样性行动计划如何影响第三阶段试验计划和时间安排，也不清楚FDA将在此类计划中预期哪些具体信息，但如果FDA反对赞助商的多样性行动计划或要求做出重大改变，可能会推迟相关临床试验的启动。

批准后试验，有时被称为“4期”临床试验，可能在最初的上市批准之后进行。这些试验用于从预期治疗适应症的患者的治疗中获得额外的经验。在某些情况下，FDA可能会强制执行4期临床试验。

在临床开发计划期间与FDA的互动

在IND获得批准并开始临床试验后，赞助商将继续与FDA进行互动。详细说明临床试验结果的进展报告必须至少每年提交给FDA，如果发生严重的AEs，则更频繁地提交。此外，对于下列任何情况，IND安全报告必须提交给FDA：严重的和意想不到的可疑不良反应；其他研究或潜在的动物研究的结果，以评估毒性或体外试验，表明暴露于该产品的人体存在重大风险；以及与方案或研究人员手册中列出的情况相比，临床上严重可疑不良反应发生率的任何重要增加。第一阶段、第二阶段和第三阶段临床试验可能不会在任何指定的时间内成功完成，或者根本不会成功完成。一项试验的结果可能不能预测后续试验的结果。此外，FDA或赞助商可随时以各种理由暂停或终止临床试验，包括发现研究对象面临不可接受的健康风险。同样地，如某项临床试验不是按照该委员会的规定进行，或该药物与意外对病人造成严重伤害有关，则该委员会可暂停或终止批准该临床试验。

此外，赞助商还有机会在临床开发计划的某些时候与FDA会面。具体地说，赞助商可以在IND提交之前(IND前会议)、在第二阶段临床试验结束时(EOP2会议)和NDA提交之前(NDA前会议)与FDA会面。也可以要求在其他时间举行会议。赞助商和FDA之间有六种类型的会议。A类会议是使原本停滞不前的产品开发计划继续进行或解决重要安全问题所必需的会议。B类会议包括IND前会议和NDA前会议，以及阶段结束会议，如EOP2会议。C类会议是指除A类或B类会议以外的任何关于产品开发和审查的会议，例如，包括促进关于

使用生物标记物作为新的替代终点，以前从未在建议的使用范围内用作产品审批的主要依据。D类会议专注于一系列可能对推动计划向前发展至关重要的问题，而所谓的“互动”会议则是针对在早期开发中提出独特挑战的新产品和开发计划。

这些会议为赞助商提供了与FDA分享迄今收集的数据的信息的机会，并为FDA提供了关于下一阶段开发的建议。例如，在EOP2上，赞助商可以讨论其第二阶段临床结果，并提出其关键的第三阶段临床试验计划(S)，并认为该计划将支持新产品的批准。此类会议可以面对面、虚拟面对面(视频会议)进行，也可以书面回应，只需记录赞助商向FDA提出的问题和FDA的回应。FDA表示，其在会议纪要和咨询信函中传达的答复仅构成对赞助商的建议和/或建议，因此，赞助商不受此类建议和/或建议的约束。然而，从实践的角度来看，赞助商没有遵循FDA的建议来设计临床计划可能会使该计划面临巨大的失败风险。

接受新发展区

假设成功完成了所需的临床测试，非临床研究和临床试验的结果，以及与产品的化学、制造、控制、安全更新、专利信息、滥用信息和拟议的标签有关的信息，将作为申请的一部分提交给FDA，以请求批准将候选产品推向一个或多个适应症。数据可能来自公司赞助的临床试验，旨在测试产品使用的安全性和有效性，或者来自许多替代来源，包括研究人员发起的研究。为了支持上市审批，提交的数据必须在质量和数量上足够确定药物产品的安全性和有效性。根据《处方药使用者费用法》(PDUFA)提交和审查申请所需的费用很高(例如，2024财年的申请费超过400万美元)，获得批准的申请的赞助商还需要缴纳计划年费，目前每种符合条件的处方药超过416,000美元。这些费用通常每年调整一次，在某些情况下可能会有豁免和豁免，例如，为了保护公众健康需要豁免，费用会对创新构成重大障碍，或者申请人是一家小企业，提交其第一份人类治疗申请供审查。

申请审查程序在收到申请后开始。PDUFA计时器从FDA收到之日开始计时，但根据“本计划”提交的产品除外(即新分子实体(“NME”)NDA和原始生物制品许可证申请(“BLAS”))。对于这些申请，如果申请已提交，PDUFA计时器从申请收到之日起60天开始计时；然而，所有申请的审查时间表从提交之日开始。FDA在收到所有申请后60天内对所有申请进行初步审查，并必须在那时或之前通知赞助商申请是否足够完整，以便进行实质性审查。在相关部分，FDA的法规规定，在FDA收到所有相关信息和数据之前，申请不应被视为已提交。如果FDA确定申请不符合此标准，它将向申请人发出拒绝提交(“RTF”)决定。通常，RTF的依据是行政不完整，例如明显遗漏信息或所需信息的部分；科学上的不完整，例如遗漏评估安全性和有效性或提供适当使用说明所需的关键数据、信息或分析；或信息的内容、呈现或组织不充分，从而无法进行实质性和有意义的审查。FDA可能会要求提供更多信息，而不是接受申请。在这种情况下，申请必须连同附加信息一起重新提交。重新提交的申请在FDA接受备案之前也要进行审查。

审查NDA

在提交申请被接受后，FDA开始对申请进行深入的实质性审查。FDA审查申请，以确定建议的产品对于其预期用途是否安全有效，它是否具有可接受的纯度概况，以及该产品是否按照cGMP生产。

根据FDA在PDUFA下商定的目标和政策，FDA有十个月的时间完成对属于非市场经济的标准申请的初步审查，而对于具有“优先审查”的申请，则有六个月的时间完成初步审查。FDA可以将审查过程再延长三个月，以考虑新的信息，或者在申请人提供澄清的情况下，以解决FDA在最初提交后发现的未决缺陷。尽管有这些审查目标，FDA对申请的审查超过PDUFA目标行动日期的情况并不少见。

在对申请进行审查时，FDA通常会向申请人提交信息请求，并设定答复的最后期限。FDA还将对新产品的制造设施进行批准前检查，以确定制造工艺和设施是否符合cGMP。FDA不会批准该产品

除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保在所要求的规格内一致地生产产品。

FDA还可以检查赞助商和一个或多个临床试验地点，以确保符合IND和GCP要求，并确保提交给FDA的临床数据的完整性。为了确保其雇员和第三方承包商遵守cGMP和GCP，申请者可能会在培训、记录保存、生产和质量控制方面花费大量的时间、金钱和精力。如果试验是在IND下进行的，FDA通常会接受来自外国临床试验的数据，以支持NDA。如果外国临床试验不是根据IND进行的，但如果研究是根据GCP进行的，并且FDA能够通过现场检查验证数据(如果认为有必要)，FDA仍可以接受支持NDA的数据。尽管FDA通常要求上市申请有国内临床试验的一些数据支持，但在以下情况下，FDA可以接受外国数据作为上市批准的唯一依据：(1)外国数据适用于美国人口和美国的医疗实践，(2)研究由具有公认能力的临床研究人员进行，以及(3)数据可被认为是有效的，无需现场检查，或者如果FDA认为有必要进行检查，则FDA能够通过现场检查或其他适当手段验证数据。

此外，FDA可以将申请，包括提出安全性或有效性难题的新产品候选申请，提交给咨询委员会进行审查、评估和建议，以确定是否应该批准申请以及在什么条件下批准。通常，咨询委员会是由包括临床医生和其他科学专家在内的独立专家组成的小组，负责审查、评估申请并就是否应批准申请以及在何种条件下提供建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出最终批准决定时会考虑这些建议。

临床试验的数据并不总是决定性的，FDA或其咨询委员会可能会以不同的方式解释数据，而赞助商可能会解释相同的数据。FDA还可能重新分析临床试验数据，这可能会导致FDA和申请人在审查过程中进行广泛讨论，或者推迟、限制或阻止监管部门的批准。FDA可能不会及时批准，或者根本不会批准。

FDA还可以要求提交风险评估和缓解策略(“REMS”)，如果它确定有必要进行风险评估和缓解策略(“REMS”)，以确保产品的益处大于其风险并确保产品的安全使用。REMS可以包括药物指南、医生沟通计划、评估计划和/或确保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登记或其他风险最小化工具。FDA根据具体情况确定对REMS的要求以及具体的REMS条款。如果FDA认为需要REMS，申请的赞助商必须提交一份建议的REMS，FDA将不会批准没有REMS的申请。

此外，根据经修订和重新授权的2003年《儿科研究公平法》，某些新药或新药补充剂必须包含足够的数据，足以评估该药物在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性，并支持该产品对安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药。FDA可以主动或应申请人的要求，批准推迟提交部分或全部儿科数据，直到批准该产品用于成人或完全或部分免除儿科数据要求之后。除非法规另有要求，否则儿科数据要求不适用于具有孤儿称号的产品。

有关新发展区的决定

FDA对申请人进行审查，以确定该产品是否安全，以及是否对其预期用途有效(S)，后一项确定是基于大量证据。根据美国食品药品监督管理局的规定，“实质性证据”一词被定义为“由经过科学培训和经验的专家进行充分和良好控制的调查，包括临床调查，以评估所涉产品的有效性的证据，在此基础上，这些专家可以公平和负责任地得出结论，该产品将在其标签或建议的标签中规定、推荐或建议的使用条件下具有其声称或表示的效果。”

FDA对这一证据标准的解释是，需要至少两次充分和良好控制的临床调查才能确定新产品的有效性。然而，在某些情况下，FDA已经表示，具有某些特征和附加信息的单一试验可能满足这一标准。这一做法后来在1998年得到国会的认可，立法在相关部分规定，“如果[林业局]根据相关科学，确定来自一项充分且控制良好的临床研究的数据和确证性证据（在此类研究之前或之后获得）足以确定有效性，FDA可将此类数据和证据视为实质性证据。这项法律的修改认识到FDA有可能发现一个充分和良好控制的临床研究与确证性证据，包括对照试验以外的支持性数据，足以确定有效性。2019年12月，FDA发布了指南草案，进一步解释了建立有效性实质性证据所需的研究。它尚未最后确定该指导意见。委员会随后发布了一份关于证明有效性的实质性证据的补充指南草案，

2023年9月，进行了充分和良好控制的临床研究，加上确证性证据。这两份FDA指南文件共同为行业提供了关于确定新药有效性所需证据数量和类型的灵活性的额外信息。

在评估申请和所有相关信息后，包括咨询委员会的建议（如有），以及生产设施和临床试验中心的检查报告，FDA将发布CRR或批准函。为了达到这一决定，FDA必须确定该药物是有效的，并且其预期益处超过其对患者的潜在风险。该"获益—风险"评估由NDA中关于产品安全性和有效性的大量证据提供。该评估还考虑到其他因素，包括：基础疾病的严重程度以及当前可用疗法满足患者医疗需求的程度；上市前临床试验证据如何推断产品在上市后环境中的实际使用的不确定性；以及是否需要风险管理工具来管理特定风险。与此相关，FDA审查小组将将所有单独的审查和其他文件汇编成一个“行动包”，作为FDA审查的记录。审查小组随后发布建议，FDA高级官员做出决定。

一个CRR表示申请的审查周期已经完成，并且申请将不会以其现有形式获得批准。PRL通常概述了申请中的缺陷，并可能需要大量额外的测试或信息，以便FDA重新考虑申请。PRL可能需要额外的临床或其他数据、额外的关键性III期临床试验和/或与临床试验、临床前研究或生产相关的其他重要且耗时的要求。如果发布了PRL，申请人将有一年的时间来回应FDA发现的缺陷，届时FDA可以认为申请撤回，或者酌情批准申请人延期回应和重新提交。FDA承诺在两个月或六个月内审查根据发布的PRL提交的重新提交，具体取决于所包含的信息类型。然而，即使提交了这些额外信息，FDA最终可能会决定申请不符合批准的监管标准。FDA采取的立场是，CPL不是最终的机构行动，使决定受到司法审查。

另一方面，批准书授权该产品的商业营销，并附有针对特定适应症的特定处方信息。也就是说，批准将仅限于使用条件（例如，患者人群，适应症）。此外，根据要解决的特定风险，FDA可能要求在产品标签中包含禁忌症，警告或注意事项，要求进行批准后试验，包括4期临床试验，以进一步评估产品在批准后的安全性，要求测试和监督计划在商业化后监测产品或施加其他条件，包括REMS下的分销和使用限制或其他风险管理机制，这些机制可能会对产品的潜在市场和盈利能力产生重大影响。FDA可能会根据上市后试验或监督计划的结果阻止或限制产品的进一步上市。批准后，对已批准产品的某些类型的变更，如增加新的适应症、制造变更和额外的标签声明，需要接受进一步的测试要求和FDA的审查和批准。

根据2021年4月签署成为法律的《确保创新法案》，FDA必须在批准新药后30天内公布行动方案，概述其批准新药的决定。到目前为止，CRL还不是公开可用的文件。

FDA快速审查计划

FDA有权指定某些产品进行加速开发或审查，如果它们旨在解决在治疗严重或危及生命的疾病或病症时未满足的医疗需求。这些项目包括快速通道指定、突破性治疗指定、QIDP指定和优先审查指定。这些项目的目的是使重要的新药在FDA标准审查程序下更早地提供给患者。

为了获得快速通道认证，FDA必须根据申办者的要求，确定产品预期用于治疗严重或危及生命的疾病或病症，并证明有可能解决未满足的医疗需求，或者该药物是否符合GAIN法案下的QIDP。FDA将确定产品将满足未满足的医疗需求，如果它将提供不存在的治疗，或提供可能优于现有治疗的治疗，基于疗效或安全因素。快速通道指定为与FDA审查团队互动提供了额外的机会，并允许在提交完成的申请之前对NDA组成部分进行滚动审查，如果申办者提供了提交NDA部分的时间表，FDA同意接受NDA部分并确定该时间表是可接受的，并且赞助商在提交保密协议第一部分时支付任何所需的使用费。此外，如果临床试验过程中出现的数据不再支持快速通道指定，申办者可能会撤销快速通道指定或被FDA撤销。Tebipenem HBr已被FDA授予快速通道指定，用于治疗由某些微生物引起的cUTI，包括肾盂肾炎，这些微生物在口服治疗选择有限的成人患者中的治疗。于二零二零年九月，SPR720获得快速通道指定，用于治疗成人非结核性肺病患者。

此外，随着2012年FDA安全和创新法案(“FDASIA”)的颁布，国会应IND赞助商的要求，为FDA指定为“突破性疗法”的候选疗法创建了一个监管计划。突破性疗法被定义为一种旨在单独或与一种或多种其他药物联合治疗严重或危及生命的疾病或状况的药物，初步临床证据表明，该药物可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法显著的改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。FDA必须对突破性疗法采取某些行动，如及时与产品赞助商举行会议并向其提供建议，以加快突破性疗法批准申请的开发和审查。

FDASIA还包括现在产生抗生素奖励法案(“Gain Act”)，该法案指示FDA实施QIDP指定计划。GAIN法案鼓励开发用于治疗严重或危及生命的感染的抗菌和抗真菌药物产品。被指定为QIDP的候选治疗药物有资格获得快速通道指定，首次提交的针对特定药物产品和获得QIDP指定的适应症的上市申请将获得优先审查。同一赞助商对相同产品和适应症的后续申请只有在符合优先审查标准的情况下才能获得优先审查指定。正如下面在“合格传染病产品独家经营权”中进一步讨论的那样，Gain法案还提供了将独家经营权延长五年的可能性，该独家经营权被添加到QIDP指定药物在FDA批准后有资格获得的任何其他营销独家经营权中。

最后，如果一种药物治疗严重疾病，并且如果获得批准，将在安全性或有效性方面提供显著改善，FDA可能会指定该产品进行优先审查。FDA在提交营销申请时，根据具体情况确定与其他现有疗法相比，拟议药物是否代表着在治疗、预防或诊断疾病方面的显著改善。显著的改善可能表现在以下几个方面：治疗某种疾病的有效性提高，限制治疗的药物反应消除或大幅减少，记录在案的患者依从性的提高，可能导致严重结果的改善，或者新亚群的安全性和有效性的证据。优先审查指定意在将整体注意力和资源引导到对此类申请的评估上，并将FDA对营销申请采取行动的目标从提交之日起从10个月缩短至6个月。

即使一种产品符合这些计划中的一个或多个，FDA也可以在以后决定该产品不再符合资格条件，或者决定FDA审查或批准的时间段不会缩短。此外，快速通道指定、突破性治疗指定和优先审查不会改变批准的标准，也可能最终不会加快开发或批准过程。

加速审批途径

此外，被研究的在治疗严重或危及生命的疾病中的安全性和有效性并提供比现有治疗更有意义的治疗益处的产品可以被加速批准，这意味着它可以在(I)基于充分和良好控制的临床试验确定药物产品对合理地可能预测临床益处的替代终点具有效果的基础上，或者(Ii)在可以比不可逆发病率或死亡率(IMM)更早地测量并且合理地可能预测对IMM或其他临床益处的影响的中间临床终点上批准，考虑到严重性，这种情况的稀有或流行以及可用或缺乏替代治疗。作为批准的一项条件，FDA可以要求获得加速批准的药物的赞助商进行上市后研究，以验证和描述对IMM或其他临床终点的预期效果，该药物可能需要进行快速停药程序。获得加速批准的药品必须符合与获得传统批准的药品相同的安全和有效性法定标准。

加速批准的途径通常取决于赞助商同意以勤奋的方式进行额外的批准后验证性研究，以验证和描述药物的临床益处。因此，在此基础上批准的候选治疗药物必须遵守严格的上市后遵从性要求，包括完成4期或批准后临床试验，以确认对临床终点的影响。此外，国会最近向FDA提供了额外的法定权力，以减轻继续营销以前获得加速批准的无效药物对患者的潜在风险。根据FDCA最近的这些修正案，该机构可以要求获得加速批准的产品的赞助商在批准之前进行验证性试验。赞助商还必须每六个月提交一次验证性试验的进展报告，直到试验完成，这样的报告将在FDA的网站上公布。如果不进行所需的批准后研究，或在上市后研究期间未能确认该产品的预期临床益处，将允许FDA撤回对该药物的批准。所有根据加速审批计划正在考虑和批准的药物产品的宣传材料都必须经过FDA的事先审查。立法者、FDA官员和其他利益相关者最近一直在评估加速审批计划，并提出了可能的改革方案，以改进某些方面。对加速审批途径的审查可能会继续，并可能导致未来的立法和/或行政改革。

特殊协议评估

一家公司可以根据SPA过程与FDA就旨在形成疗效声明的主要基础的临床试验的所需设计和规模达成协议。根据实施法定要求的FDCA和FDA的指导，SPA通常对FDA具有约束力，但在有限的情况下除外，例如，如果FDA在临床试验开始后发现对确定安全性或有效性至关重要的重大科学问题，出现在

在方案评估时，赞助商和FDA以书面形式同意更改，或者如果临床试验赞助商没有遵循与FDA商定的方案。

审批后要求

根据FDA批准生产或分销的药品须受到FDA普遍和持续的监管，其中包括与记录保存、定期报告、产品抽样和分销、广告和促销以及报告产品不良反应有关的要求。在批准后，对批准的产品的大多数更改，如增加新的适应症或其他标签声明，都要经过FDA的事先审查和批准。对产品的某些修改，包括适应症或制造工艺或设施的变化，可能需要申请人开发额外的数据或进行额外的非临床研究和临床试验，以支持向FDA提交。对于任何上市的产品，还有持续的年度使用费要求，以及针对临床数据补充应用的新的申请费。

FDA可能会施加一些批准后的要求，作为批准NDA的条件。例如，FDA可能要求进行上市后测试，包括但不限于4期临床试验和监测，以进一步评估和监测产品在商业化后的安全性和有效性。

此外，FDA的规定要求产品必须在特定的批准设施中生产，并符合cGMP。CGMP条例包括与人员、建筑物和设施、设备、组件和药品容器和封闭的控制、生产和过程控制、包装和标签控制、持有和分配、实验室控制、记录和报告以及退回或回收的产品有关的要求。药品制造商和其他参与生产和分销批准药品的实体必须向FDA和一些州机构登记其机构，并接受FDA的定期突击检查，以了解其遵守cGMP要求和其他法律的情况。对制造工艺的更改受到严格的监管，根据更改的重要性，可能需要FDA事先批准才能实施。FDA的规定还要求调查和纠正任何偏离cGMP的情况，并对赞助商和任何第三方制造商提出报告和文件要求。因此，制造商必须继续在生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以保持符合cGMP和其他方面的质量控制和质量保证。

FDA严格监管上市药品的营销、标签、广告和促销活动。产品在获得批准之前不能进行商业推广，而获得批准的药物一般只能根据其批准的适应症和产品批准的标签中所述的患者群体进行推广。促销声明还必须与产品的FDA批准的标签一致，包括与安全性和有效性相关的声明。政府还密切关注在特定情况下的处方药促销活动，如直接面向消费者的广告、行业赞助的科学和教育活动，以及涉及互联网和社交媒体的促销活动。尽管医生可能会开出合法的产品用于标签外的用途，但制造商不得销售或推广此类用途。批准后，如果没有保持对监管要求和标准的遵守，或者如果产品上市后出现问题，FDA可能会撤回批准。

后来发现产品存在以前未知的问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，或生产工艺，或未能遵守法规要求，可能导致强制修订批准的标签以添加新的安全信息；实施上市后研究或临床试验以评估新的安全风险；或根据REMS计划实施分销或其他限制。不遵守监管规定的其他潜在后果包括：

此外，处方药产品的分销受《处方药营销法》(“PDMA”)的约束，该法规定了联邦一级的药品和药品样品的分销，并为各州对药品分销商的注册和监管设定了最低标准。PDMA和州法律都对处方药产品样本的分发进行了限制，并要求确保分发中的责任。最近，颁布了《药品供应链安全法》(DSCSA)，目的是建立一个电子系统，以识别和追踪在美国分销的某些处方药。DSCSA要求药品制造商、批发商和分销商在10年内承担分阶段和资源密集型的义务，最终于2023年11月结束。然而，FDA宣布了一年的稳定期，直到2024年11月，以便给受DSCSA约束的实体更多的时间来敲定可互操作的跟踪系统，并确保供应链的连续性。有时，可能会实施新的立法和法规，这些法规可能会显著改变FDA监管产品的审批、制造和营销的法定条款。例如，FDA在2022年2月发布了拟议的法规，以修订各州向药品批发商发放许可证的国家标准；为州政府向第三方物流提供商发放许可证建立新的最低标准；以及创建一个联邦系统，以便在没有州计划的情况下使用，每个计划都是由DSCSA强制执行的。无法预测是否会颁布进一步的立法或监管变化，或FDA的法规、指南或解释是否会改变，或者这些变化的影响(如果有的话)可能会是什么。

监管排他性和后续产品的批准

哈奇-瓦克斯曼排他性

1984年，随着对FDCA的Hatch-Waxman修正案的通过，国会颁布了FDCA第505(B)(2)条，并建立了一个简短的监管计划，授权FDA批准被证明含有与FDA先前根据NDA批准的药物相同的有效成分并具有生物等效性的仿制药。为了获得仿制药的批准，申请人必须向该机构提交一份简短的新药申请(“ANDA”)。ANDA是一份综合文件，其中除其他事项外，还包含与有效药物成分、生物等效性、药品配方、仿制药的规格和稳定性以及分析方法、制造过程验证数据和质量控制程序有关的数据和信息。ANDA是“缩写的”，因为它们不能包括证明安全性和有效性的临床前和临床数据。相反，为了支持此类申请，仿制药制造商必须依赖先前根据保密协议批准的药物产品(称为参考上市药物(RLD))先前进行的临床前和临床测试。

具体地说，为了使ANDA获得批准，FDA必须发现仿制药在有效成分、给药途径、剂型、药物强度和药物使用条件方面与RLD相同。同时，FDA还必须确定该仿制药与创新药具有生物等效性。根据该法规，如果仿制药的吸收速度和程度与上市药物的吸收速度和程度没有明显差异，则仿制药在生物上等同于RLD。

一旦ANDA获得批准，FDA就会在其出版物“具有治疗等效性评估的已批准药物产品”(也称为“橙皮书”)中指出该仿制药是否与RLD具有“治疗等效性”。医生和药剂师认为治疗等量的仿制药完全可以替代RLD。此外，由于某些州的法律和许多医疗保险计划的实施，FDA指定的治疗等效性往往导致在处方医生或患者不知情或未经其同意的情况下替代仿制药。

相比之下，第505(B)(2)条允许在至少部分批准所需的信息来自不是由申请人或为申请人进行的研究，并且申请人没有获得参考权的情况下，提交保密协议。第505(B)(2)条的申请人如果能够确定依赖对先前批准的产品进行的研究在科学上是适当的，则可以消除进行某些临床前或临床研究的需要。与创新药物生物等效版的开发商使用的ANDA途径不同，ANDA途径不允许申请者提交除生物利用度或生物等效性数据以外的新临床数据，505(B)(2)监管途径不排除后续申请者需要进行额外的临床试验或非临床研究的可能性；例如，它可能正在寻求批准将先前批准的药物用于新的适应症或用于需要新的临床数据来证明安全性或有效性的新患者群体。

作为NDA审查和批准过程的一部分，申请者被要求向FDA列出每一项声称涵盖申请人的产品或治疗使用方法的专利。一旦一种新药获得批准，该药物申请中列出的每一项专利都会在橙色书上发表。反过来，橙皮书中列出的药物可以被潜在的后续竞争对手引用，以支持ANDA或505(B)(2)NDA的批准。

当ANDA申请者向FDA提交申请时，它需要向FDA证明FDA橙皮书中列出的参考产品的任何专利。具体地说，申请人必须证明：(I)所要求的专利信息尚未提交；(Ii)所列专利已到期；(Iii)所列专利尚未到期，但将于特定日期到期，并在专利到期后寻求批准；或(Iv)所列专利无效或不会受到新产品的侵犯。此外，由于第505(B)(2)条的NDA申请人依赖于对已获批准的产品进行的研究，申请人还必须向FDA证明橙色手册中列出的NDA批准的产品的任何专利，其程度与ANDA申请人相同。

如果后续申请人没有挑战创新者列出的专利，FDA将不会批准ANDA或505(B)(2)申请，直到所有要求参考产品的列出专利到期。新产品不会侵犯已获批准产品的上市专利或此类专利无效的认证称为第四款认证。如果后续申请人已向FDA提供了第四款认证，则一旦FDA接受ANDA备案，申请人还必须向NDA和专利持有人发送第四款认证的通知。然后，NDA和专利持有人可以针对第四款认证的通知提起专利侵权诉讼。在收到第四款认证后45天内提起专利侵权诉讼，将自动阻止FDA批准ANDA或505(B)(2)NDA，直到较早的30个月、专利到期、诉讼和解或侵权案件中有利于后续申请人的裁决。

ANDA或505(B)(2)申请也将在橙皮书中列出的引用产品的任何适用非专利排他性到期之前不会获得批准。Hatch-Waxman对FDCA的修正案为第一个获得新化学实体(“NCE”)保密协议批准的申请人提供了在美国境内的五年非专利数据独占期。就本条款而言，NCE是指不含FDA先前在任何其他NDA中批准的活性部分的药物。活性部分是负责药物物质的生理或药理作用的分子或离子。在这种NCE排他性已被授予的情况下，ANDA或505(B)(2)NDA在五年期满之前不得向FDA提交，除非提交的文件附有第四款证明，在这种情况下，申请人可以在原始产品批准后四年提交申请。

FDCA还规定，如果NDA或NDA附录包括申请者进行或赞助的一项或多项新的临床研究(生物利用度或生物等效性研究除外)的报告，FDA认为这些研究对批准申请至关重要，则FDCA还规定了三年的数据排他性。这三年的专营期通常保护以前批准的药物产品的变化，如新的适应症、剂型、给药途径或成分组合。如果满足了进行新的临床研究的法定要求，含有先前批准的活性部分的药物产品将获得三年的独家经营权。与五年NCE排他性不同，三年排他性裁决并不阻止FDA接受ANDA或505(B)(2)NDA，以寻求批准该药物在原始药物产品批准之日的后续版本；相反，这种三年排他性仅涵盖与新的临床研究相关的使用条件，一般情况下，并不禁止FDA批准含有原始活性成分的药物的后续申请。

五年和三年的排他性也不会延误根据FDCA第505(B)(1)条提交的传统NDA的提交或批准；但是，提交传统NDA的申请人将被要求进行或获得对证明安全性和有效性所需的所有临床前研究和充分且受控的临床试验的参考权。对于含有1997年前批准的“抗生素”成分的药品，该法规对授予非专利专有权施加了某些限制。然而，我们不相信这些限制将适用于特比培南HBR或我们目前处于临床前和临床开发中的任何其他研究用抗生素。

合格传染病产品排他性

根据Gain法案，FDA可以将合格产品指定为QIDP。为了有资格被指定为QIDP，候选药物产品必须是用于治疗严重或危及生命的人类使用的抗生素或抗真菌药物，包括由(I)抗生素或抗真菌耐药性病原体，包括新的或新出现的传染病病原体引起的感染，或(Ii)FDA将建立和维护的潜在危险、耐药微生物名单上发现的所谓“合格病原体”。2016年11月，我们获得了口服替比培南HBR的QIDP称号，用于CUTI，并于2017年4月获得了CABP和DFI的称号。我们于2018年10月被FDA批准为SPR206的QIDP，用于治疗慢性尿路感染、医院获得性细菌性肺炎和呼吸机相关细菌性肺炎(HABP/VABP)。2019年2月，我们获得了SPR720胶囊的QIDP认证，该胶囊口服用于治疗由非结核分枝杆菌引起的肺部感染和用于治疗由结核分枝杆菌.

除了QIDP指定候选药物可能有资格获得的快速审查福利外，这种被批准用于QIDP指定药物的药物将被延长五年，延长到该药物在批准后符合条件的任何非专利营销排他期，例如五年的NCE排他性、三年的新临床数据

排他性，七年孤儿排他性，或六个月儿科排他性。这种所谓的获得排他性延长不适用于以前获得五年延长期的QIDP指定药物，例如当申请者寻求批准FDA批准和上市的药物的新适应症或新强度时。

孤儿药物的指定和排他性

2020年3月，FDA批准了SPR720的孤儿药物指定用于治疗NTM感染。根据《孤儿药品法》，FDA可以授予用于治疗罕见疾病或状况的药物的孤儿药物名称，这种疾病或状况通常是一种疾病或状况，影响(I)在美国少于200,000人，或(Ii)在美国超过200,000人，并且没有合理的预期在美国开发和提供治疗这种类型疾病或状况的药物的成本将从该药物在美国的销售中收回。目前正在审议的立法提案将修改或废除候选药物者可获得孤儿指定的第二种选择，即所谓的“成本回收”途径。在提交保密协议之前，必须申请指定孤儿药物。在FDA批准孤儿药物指定后，FDA将公开披露治疗剂的身份及其潜在的孤儿用途；该帖子还将指明一种药物是否不再被指定为孤儿药物。

一个以上的候选产品可以获得同一适应症的孤儿药物指定，同一个候选产品可以指定一个以上的合格孤儿适应症。指定孤儿药物的好处包括研发税收抵免和免除FDA处方药使用费。如果或当候选药物提交保密协议时，孤儿药物指定不会在监管审查和批准过程中传达任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。

如果一种具有孤儿药物称号的产品随后获得了FDA对其具有该称号的适应症的第一次批准，该产品有权获得孤儿产品排他性，这意味着在七年内，FDA不得批准同一药物的同一适应症的任何其他营销申请，除非在下文进一步描述的有限情况下。孤儿排他性并不妨碍不同药物对同一罕见疾病或疾病的批准，也不会阻止同一药物对不同疾病的批准。因此，即使我们的一个候选产品获得了孤立药物的独家经营权，FDA仍然可以批准不同的药物用于治疗相同的适应症或疾病，这可能会为我们的药物产品创造一个更具竞争力的市场，如果未来被批准上市的话。此外，如果一种被指定为孤儿产品的药物获得了上市批准，其适应症范围比指定的更广，它可能没有资格获得孤儿药物排他性。最近的法庭案件对FDA确定孤儿药物排他性范围的方法提出了质疑；然而，目前该机构继续适用其对管理条例的长期解释，并表示它不打算改变任何孤儿药物实施条例。国会也可能在未来的某个时候采取行动修改这一领域的法律。

在某些情况下，使用相同药物的另一种产品在相同的情况下不会被禁止批准，包括如果使用相同药物治疗相同疾病的后续产品被证明在临床上比批准的产品更有效或更安全，或者对患者护理做出了重大贡献，或者如果拥有孤儿药物排他性的公司不能保证有足够数量的药物来满足指定药物所针对的疾病或状况的患者的需求。FDA现在被要求在证明临床优势的基础上，发布一份临床优势发现摘要，当一种药物有资格获得孤儿产品独家专利时。

此外，FDA已经敲定了指南，表明它预计不会为常见疾病的儿科亚群的产品授予任何额外的孤儿药物名称。然而，FDA仍打算在预防、诊断或治疗(I)包括罕见儿科亚群的罕见疾病、(Ii)构成有效孤儿亚群的儿科亚群、或(Iii)构成有效孤儿亚群的罕见疾病、或(Iii)实际上是儿科人群中与成人人群不同的疾病的情况下，将符合所有其他指定标准的药物授予孤儿药物指定。

儿科排他性

儿科专营权是美国提供的另一种非专利营销专有权，如果获得批准，它规定在任何现有的监管专有权或上市专利的期限上附加额外的六个月的市场保护。根据《儿童最佳药品法》(BPCA)，如果赞助商提交FDA书面要求的与候选产品的活性部分在儿童中使用有关的信息，则某些候选治疗药物可获得额外6个月的排他性。这些数据不需要显示该产品在研究的儿科人群中有效；相反，如果儿科临床试验被认为对FDA的书面要求做出了公平的回应，则给予额外的保护。尽管FDA可以发出关于批准或未批准适应症的研究的书面请求，但只有在确定与在儿科人群或部分儿科人群中使用候选产品有关的信息可能会对该人群产生健康益处的情况下，它才可以这样做。书面申请的发出不要求主办方进行所述的审判。这不是专利期限的延长，但它有效地延长了FDA不能批准另一项申请的监管期限。

外国监管

除了美国的法规外，我们还将受到各种外国法规的约束，这些法规管理着我们产品的临床试验以及商业销售和分销。无论我们的产品是否获得FDA的批准，我们都必须获得外国或经济地区(如欧盟和澳大利亚)的类似监管机构的批准，才能在这些国家或地区开始临床试验或销售产品。管理临床试验、产品授权、定价和报销的审批程序和要求因地而异，审批时间可能比FDA审批所需的时间长或短。

在任何欧盟成员国进行临床试验之前，赞助商必须提交临床试验授权申请(“CTA”)，该申请必须在赞助商打算进行临床试验的每个国家/地区获得批准。提交CTA的程序在现有的欧盟临床试验指令中规定。然而，随着《临床试验条例》于2022年1月31日生效，欧盟进行临床试验的方式发生了重大变化。该条例通过欧盟门户网站和数据库，协调了整个欧盟临床试验的评估和监督过程。根据欧盟临床试验法规，自2022年1月31日起，通过临床试验信息系统(CTIS)对整个欧盟的临床试验实施了统一的评估和监督流程。CTIS包含集中的欧盟门户和数据库，用于在欧盟进行的临床试验，并将允许一个集中的审查过程。自2023年2月1日起，这一统一的提交流程成为新的CTA提交的强制要求。就正在进行的临床试验而言，如一项临床试验自《临床试验规例》生效之日起计持续超过3年，则《临床试验规例》届时将开始适用于该临床试验。

临床试验法规的目标是创造一个有利于在欧盟进行临床试验的环境，为参与者提供最高标准的安全性，并增加试验信息的透明度。该规例将要求在整个欧盟范围内进行临床试验的一致规则，以及在欧盟进行的每项临床试验的授权、进行和结果的信息公开。

英国于2020年1月31日脱离欧盟(俗称《脱欧》)，过渡期于2020年12月31日到期。英国和欧盟签订了一项名为《贸易与合作协定》的贸易协定，该协定于2021年1月1日生效。我们将继续评估《贸易与合作协议》对我们业务的潜在影响，以及英国药品和保健品监管机构(MHRA)迄今发布的关于在英国许可和营销医药产品和药品的要求的指导意见。由于英国涵盖药品质量、安全性和有效性、临床试验、营销授权、商业销售和医药产品分销的监管框架源自欧盟指令和法规，英国退欧可能会对英国未来适用于产品和候选产品的监管制度产生重大影响。最近，在2023年3月，英国政府和欧盟委员会就一个监管框架达成协议，以取代北爱尔兰议定书，即温莎框架。温莎框架预计将于2025年1月1日起适用，并将改变北爱尔兰议定书下的现有制度，包括英国对药品的监管。具体地说，MHRA将负责批准所有打算在英国(即大不列颠和北爱尔兰)销售的药物，而EMA将不再参与批准打算在北爱尔兰销售的药物。

在欧盟监管制度下，公司可以通过集中或分散的程序提交营销授权申请。对于生物技术生产的药品或含有治疗艾滋病、癌症、神经退行性疾病、糖尿病、病毒性疾病和指定孤儿药物等特定适应症的新活性物质的药品，集中程序是强制性的，对于其他高度创新的药物是可选的。在集中程序下，营销申请提交给EMA，由人用药品委员会对其进行评估，好评通常会导致欧盟委员会在收到意见后67天内批准对所有欧盟成员国有效的单一营销授权。最初的营销授权有效期为五年，但一旦续签，通常有效期不限。分权程序规定由一个或多个“有关”成员国根据对一个成员国(称为“参考”成员国)提出的申请所作的评估予以批准。根据分散审批程序，申请人向参考成员国和有关成员国提交申请或档案和相关材料。参考成员国在收到有效申请后120天内编写评估草案和相关材料草案。各有关成员国必须在收到参考成员国评估报告后90天内决定是否批准评估报告及相关材料。如果成员国不承认营销授权，争议点最终会提交给欧盟委员会，该委员会的决定对所有成员国都具有约束力。

2023年4月，欧盟委员会发布了一项提案，将修改和取代现有的一般药品立法。如果按照目前的提议通过和实施，这些修订将极大地改变欧洲联盟药物开发和批准的几个方面。

药品承保范围、定价和报销

我们产品的销售，如果获准上市，将在一定程度上取决于第三方付款人的覆盖范围和报销范围，例如政府医疗计划，包括联邦医疗保险和医疗补助、商业保险和管理的医疗保健组织。这些第三方付款人越来越多地挑战价格，限制医疗产品和服务的覆盖范围和报销金额。在获得批准产品的保险和报销方面可能会有重大延误，而且保险范围可能比FDA或其他国家/地区监管机构批准该产品的目的更有限。向第三方付款人寻求补偿既耗时又昂贵。此外，有资格获得报销并不意味着任何产品在所有情况下都会得到支付，或者支付的费率将覆盖我们的成本，包括研究、开发、制造、销售和分销。新产品的临时付款(如果适用)也可能不足以支付我们的成本，并且可能不会成为永久性付款。付款率可能会因产品的使用和临床环境的不同而有所不同，可能基于已得到报销的低成本产品所允许的付款，也可能被并入其他服务的现有付款中。产品的净价可以通过第三方付款人要求的强制性折扣或回扣以及未来法律的任何放松来降低，这些法律目前限制从产品以低于美国的价格销售的国家进口产品。在美国，第三方付款人在设置自己的报销政策时通常依赖于Medicare承保政策和支付限制，但除了Medicare承保范围和报销确定之外，他们也有自己的方法和审批流程。因此，一个第三方付款人决定为一种产品提供保险并不能保证其他付款人也会为该产品提供保险。

此外，控制医疗成本已成为联邦和州政府的优先事项，药品价格一直是这一努力的重点。美国政府、州立法机构和外国政府对实施成本控制计划表现出了极大的兴趣，这些计划包括价格控制、对覆盖范围和报销的限制，以及对仿制药替代的要求。采取价格控制和成本控制措施，以及在现有控制和措施的司法管辖区采取更具限制性的政策，可能会进一步限制我们的净收入和业绩。我们候选产品的第三方报销减少或第三方付款人决定不覆盖我们的候选产品可能会减少医生对候选产品的使用，并对我们的销售、运营结果和财务状况产生实质性的不利影响。此外，政府对制造商为其销售的产品设定价格的方式进行了更严格的审查，导致国会进行了几次调查，并提出并颁布了联邦和州立法，旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府对药品的报销方法。美国的个别州也越来越多地通过立法并实施旨在控制药品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制、营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。2020年12月，美国最高法院一致裁定，联邦法律不妨碍各州监管药房福利经理(PBM)和医疗保健和药品供应链其他成员的能力，这一重要决定导致各州在这一领域做出更积极的努力。2022年年中，联邦贸易委员会还对PBM行业的做法展开了全面调查，这可能导致针对此类实体的运营、药房网络或财务安排的更多联邦和州立法或监管提案。在本届国会会期内，参众两院都在审议多项PBM改革；其中包括各种立法建议，如取消回扣；将服务费与药品、折扣或回扣的价格分开；禁止价差定价；限制行政费用；要求PBM报告处方安置理由；促进透明度。改变目前在美国存在的PBM行业的重大努力可能会影响整个药品供应链和其他利益相关者的业务，包括像我们这样的药品开发商。

在美国，联邦政府通过由联邦医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)管理的联邦医疗保险计划，为65岁或以上的人以及某些残疾或某些疾病的人提供医疗保险，无论他们的年龄如何。医疗保险下产品和服务的承保范围和报销范围是根据《社会保障法》和CMS颁布的规定以及机构的承保范围和报销指导和决定来确定的。在医院住院设置中使用的药物和其他产品通常在预期支付系统下报销，或者对于医疗保险患者在基于诊断相关组(DRGs)的预定支付金额下报销，对于商业保险患者在捆绑支付下报销。这些支付金额因诊断类型、所执行的程序和患者病情的严重程度等而有所不同。在特定DRG或捆绑付款下用于治疗或程序的药物通常没有资格获得任何单独付款。对于费用大大超过捆绑付款金额的灾难性情况，医院可能有资格获得例外付款，该付款旨在弥补超出标准付款的部分费用。

医疗补助是一项针对低收入儿童、家庭、孕妇和残疾人的医疗保险计划，由联邦和州政府共同出资，但由各州管理。一般来说，州医疗补助计划被要求涵盖已签订医疗补助药品回扣协议的制造商的药品，尽管此类药物可能受到事先授权或其他使用控制。

美国国会和州立法机构不时地提出和通过旨在控制成本的举措，这可能会影响我们销售产品的盈利能力。例如，经2010年《医疗保健和教育协调法案》修订的联邦患者保护和平价医疗法案，统称为ACA，其中包含的条款可能会通过增加医疗补助计划报销的药品的回扣、将医疗补助回扣扩大到医疗补助管理的医疗计划、对某些联邦医疗保险D部分受益人的强制性折扣以及基于制药公司在联邦医疗保健计划的销售份额基础上的年费来降低药品的盈利能力。采取一般控制和措施，再加上在现有控制和措施的司法管辖区收紧限制性政策，可能会限制对药品的付款。医疗补助药品退税计划要求制药商与卫生与公众服务部(DHHS)部长签订并生效国家退税协议，作为各州获得制造商向医疗补助患者提供的门诊药物的联邦匹配资金的条件。ACA还通过要求制药商为医疗补助管理的医疗保健使用支付退税，并通过扩大有资格享受医疗补助药物福利的潜在人口，扩大了受药品退税影响的医疗补助使用范围。另一个例子是，2021年综合拨款法案于2020年12月27日签署成为法律，纳入了广泛的医疗保健条款和对现有法律的修订，包括要求从2022年1月1日起，所有联邦医疗保险B部分涵盖的药品制造商向国土安全部报告产品的平均销售价格(ASP)，并通过民事罚款强制执行。2021年的美国救援计划法案还包括一项条款，取消了制药商向医疗补助支付回扣的法定上限。从2024年1月开始，医疗补助退税不再被限制在季度平均制造商价格(AMP)的100%。

2022年8月，总裁·拜登将《2022年降通胀法案》(简称《爱尔兰共和军》)签署为法律。在其他方面，爱尔兰共和军有多项条款可能会影响销售到联邦医疗保险计划和整个美国的药品的价格。从2023年开始，如果药品价格上涨速度快于通货膨胀率，联邦医疗保险B或D部分涵盖的药品或生物制品制造商必须向联邦政府支付回扣。此计算是以药品为基础进行的，欠联邦政府的退税金额直接取决于联邦医疗保险B部分或D部分支付的药物产品的数量。此外，从2026付款年度开始，CMS将每年就选定数量的单一来源D部分药物进行药品价格谈判，而不包括仿制药或生物相似竞争。CMS还将从2028年开始谈判选定数量的B部分药物的药品价格。如果CMS选择一种药物进行谈判，预计这种药物产生的收入将会减少。CMS已经开始实施这些新的授权，并于2023年10月与制药商签订了第一套协议，以进行价格谈判。然而，爱尔兰共和军对美国制药业的影响仍不确定，部分原因是多家大型制药公司和其他利益相关者(如美国商会)已对CMS提起联邦诉讼，称该计划因各种原因违宪，以及其他投诉。这些诉讼目前仍在进行中。

我们预计，美国联邦、州和地方政府将继续考虑旨在降低医疗保健总成本的立法。美国的个别州越来越多地通过立法并实施旨在控制药品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制、营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。例如，近年来，几个州成立了处方药负担能力委员会(“PDAB”)。就像爱尔兰共和军的药品价格谈判计划一样，这些PDAB试图在公共和商业健康计划中对在各自州销售的药品实施支付上限。例如，2023年8月，科罗拉多州的PDAB宣布了一份包含五种处方药的清单，这些药物将接受负担能力审查。这些努力的效果仍不确定，有待几起联邦诉讼的结果，这些诉讼挑战州政府监管处方药支付限额的权力。

此外，在一些外国国家，药品的拟议定价必须获得批准，才能合法上市。各国对药品定价的要求差别很大。例如，在欧盟，欧盟一级管理药品定价和报销的唯一法律文书是理事会第89/105/EEC号指令(“价格透明度指令”)。该指令的目的是确保在欧盟成员国建立的定价和补偿机制是透明和客观的，不阻碍欧盟医药产品的自由流动和贸易，

防止或扭曲市场竞争。《价格透明度指令》没有就个别欧盟成员国作出定价和补偿决定所依据的具体标准提供任何指导，也没有对个别欧盟成员国的定价或补偿水平产生任何直接影响。欧盟成员国可以自由地限制其国家健康保险制度提供报销的医疗产品的范围，并控制供人使用的医疗产品的价格和/或报销水平。欧盟成员国可批准医药产品的具体价格或报销水平，或对负责将医药产品推向市场的公司的盈利能力采取直接或间接控制制度，包括基于数量的安排、上限和参考定价机制。

在一些欧盟成员国，包括法国、德国、爱尔兰、意大利和瑞典，医疗产品的卫生技术评估(“HTA”)正日益成为定价和报销程序的常见部分。欧盟成员国的技术援助程序受这些国家的国家法律管辖。HTA是一种程序，根据该程序，对特定医疗产品在个别国家的国家医疗保健系统中使用的公共健康影响、治疗影响以及经济和社会影响进行评估。HTA通常侧重于个别医药产品的临床疗效和有效性、安全性、成本和成本效益，以及它们对医疗保健系统的潜在影响。将医疗产品的这些要素与市场上提供的其他治疗方案进行比较。关于特定医药产品的HTA的结果往往会影响欧盟个别成员国主管当局给予这些医药产品的定价和补偿地位。欧盟成员国之间的具体医药产品的HTA对定价和补偿决定的影响程度各不相同。一个领先和公认的HTA机构对我们的产品之一进行负面HTA，不仅会破坏我们在发布负面评估的欧盟成员国获得此类产品报销的能力，而且也会损害我们在其他欧盟成员国获得此类产品补偿的能力。例如，尚未制定HTA机制的欧盟成员国可以在某种程度上依赖于HTA框架发达的国家在通过关于某一特定医药产品的定价和补偿的决定时所进行的HTA。

其他医保法

我们目前和未来的业务运营受到联邦政府以及州政府和外国政府的医疗法规和执法的约束，我们在这些政府进行研究，如果获得批准，则营销、销售和分销我们的候选治疗药物。这些法律包括但不限于州和联邦反回扣、欺诈和滥用、虚假声明、隐私和安全、医生阳光和药品定价透明度的法律和法规，例如：

医疗改革

影响药品定价、报销和获取的医疗保健趋势

在美国和一些外国司法管辖区，一直有并继续有以控制药品定价为重点的立法和监管政策建议。关键问题包括：

在美国和一些外国司法管辖区，已经并将继续有关于医疗保健系统的几项立法和监管变化和拟议的变化，这些变化可能会阻止或推迟候选产品的上市审批，限制或监管审批后活动，并影响以盈利方式销售获得上市审批的候选产品的能力。FDA和其他监管机构的政策可能会改变，可能会颁布额外的政府法规，以阻止、限制或推迟对我们当前或未来候选产品的监管批准。

抗菌政策

应对抗菌素耐药性(AMR)增长的努力采取了各种形式，从发现、研究和开发的非稀释融资到奖励创新和提高报销的建议。几项悬而未决的努力在

美国国会包括：开创性的抗菌素订阅以结束激增的耐药性(“巴斯德”)法案，该法案将指导联邦政府为急需的抗菌药支付大笔资金，以及制定抗菌素耐药微生物创新战略(Disarm)法案，该法案将为医院使用的抗菌剂规定单独的市场费率付款；以及在与冠状病毒相关的大流行应对工作中提供额外的资金流。AMR仍然是国际上许多政策制定者关注的焦点，包括英国为发现新的抗菌剂所做的努力，以及最近G7财长支持新产品开发的声明。

制造业

我们没有拥有或运营用于生产我们的任何候选产品的制造设施，也没有计划在可预见的未来发展我们自己的制造业务。我们目前依赖于有限数量的第三方合同制造商提供我们临床前研究和临床试验所需的所有原材料、药物物质和成品。我们目前雇佣内部资源来管理我们的制造。我们目前有两家供应商提供替比培南HBR的活性药物成分。每个供应商将能够生产公斤数量的商业规模，并将能够生产10公斤以上的有效药物成分在cGMP条件下。

人力资本

截至2023年12月31日，我们有46名员工，其中包括12名拥有医学或博士学位的员工。在这些员工中，30名员工主要从事研发活动，16名员工提供行政、业务和运营支持。所有这些员工都在美国工作。我们的员工中没有一个是工会代表，也没有集体谈判协议的覆盖范围。我们认为我们的员工关系很好。

我们雇佣并保持了一支经验丰富、尽职尽责、多元化、包容性和高度积极性的员工队伍。有效吸引、发展和留住人力资源人才或人力资本，对我们使命驱动的增长战略的成功至关重要。对于来自众多制药和生物技术公司、大学、政府实体和其他研究机构的合格人才，我们面临着一个竞争激烈的市场，我们相信，我们未来的成功将在很大程度上取决于我们继续吸引和留住高技能员工的能力。为了吸引合格的应聘者加入我们的公司并留住我们的员工，我们提供具有竞争力的奖励方案，包括基本工资和现金目标奖金、综合福利方案和股权薪酬。

我们希望我们的员工通过行业、公司和职能培训以及指导机会来学习、成长并寻找帮助发展技能的方法。我们根据我们的使命、愿景和价值观，为所有员工提供一套强有力的职业发展学习体验和计划。

我们的公司信息

根据特拉华州的法律，我们于2013年12月成立为Spero Treateutics，LLC。2017年6月30日，通过一系列交易，Spero Treateutics，LLC与特拉华州的Spero治疗公司(前身为Spero OpCo，Inc.)合并。我们的主要执行办公室位于马萨诸塞州剑桥市马萨诸塞州大道675号，邮编：02139，电话号码是(857242-1600)。我们的网站地址是www.peroTreateutics.com。

可用信息

有关我们的财务和其他信息可在我们的网站上找到。在我们以电子方式向美国证券交易委员会(“美国证券交易委员会”)提交或提供这些材料后，我们将在合理可行的范围内尽快在我们的网站上免费提供我们的年度报告(Form 10-K)、Form 10-Q季度报告、Form 8-K当前报告以及根据交易法第13(A)或15(D)节提交或提供的报告的修订版。我们网站中包含的信息不打算作为本申请的一部分。

第1A项。风险因素。

在评估我们的公司和业务时，除了本Form 10-K年度报告中列出的其他信息外，还应仔细考虑以下风险因素，包括本Form 10-K年度报告中题为“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”的部分、我们的合并财务报表和相关说明，以及我们提交给美国证券交易委员会的其他文件中。投资我们的证券涉及高度风险。如果以下风险因素中描述的任何事件和本10-K年度报告中其他地方描述的风险实际发生，我们的业务、财务状况、运营结果和未来的增长前景可能会受到实质性的不利影响，我们证券的交易价格可能会下降。我们的实际结果可能与前瞻性陈述中预期的结果大不相同，原因是本年度报告以Form 10-K格式在下文和其他地方描述了这些因素。

与产品开发和商业化相关的风险

我们能否实现替比培南HBR的价值取决于我们是否获得FDA的批准。即使获得了批准，批准的时间表以及作为批准的一部分施加的任何要求也可能会影响我们与葛兰素史克合作最终将替比培南HBR商业化的吸引力。

我们目前还没有批准销售的产品，我们已经投入了很大一部分精力和财政资源来开发替比培南HBR，作为治疗引起尿路感染的细菌感染的候选产品。我们能否实现特比培南HBR的价值取决于潜在的FDA批准，以及预期的时间表和其他要求，这些要求将通过我们与葛兰素史克的合作关系影响特比培南HBR最终商业化的吸引力。此外，作为任何批准的一部分，FDA可能会对特比培南HBR的使用施加限制标签要求，这可能会降低其商业前景，除非随后修改这些要求以减少此类限制。如果这些结果中的任何一个发生，我们的业务可能会受到实质性的损害。

如果我们的临床试验不能产生有利的结果，我们可能会在完成或最终无法完成此类候选产品的开发和商业化过程中产生额外的成本或经历延迟。

在未获得FDA或其他国家/地区的营销批准之前，我们不得在美国商业化、营销、推广或销售任何候选产品，除非获得可比的外国监管机构(如EMA)的批准，而且我们可能永远不会获得此类批准。我们必须完成广泛的临床前开发和临床试验，以证明我们的候选产品在人体上的安全性和有效性，然后我们才能获得这些批准。临床测试费用昂贵，难以设计和实施，可能需要数年时间才能完成，而且结果本身就不确定。

我们任何候选产品的临床开发都容易受到药物开发任何阶段固有的失败风险的影响，包括未能在试验中或在广泛的患者群体中证明疗效、发生严重不良事件、未能遵守协议或适用的法规要求，以及FDA或任何类似的外国监管机构确定药物产品不可批准。制药行业的一些公司，包括生物技术公司，在临床试验中遭遇了重大挫折，即使在早期的非临床研究或临床试验中取得了令人满意的结果。我们候选产品的临床前和其他非临床研究和/或早期临床试验的结果可能不能预测后期临床试验的结果。尽管在早期的非临床研究或临床试验中有任何有希望的结果，但我们不能确定我们不会面临类似的挫折。

此外，临床前和临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响。许多公司认为他们的候选产品在临床前研究和临床试验中表现令人满意，但仍未能获得候选产品的营销批准。即使我们认为我们的临床试验结果值得上市批准，FDA或类似的外国监管机构也可能不同意，也可能不会批准我们的候选产品上市。

在一些情况下，由于许多因素，同一候选产品的不同试验之间的安全性和/或有效性结果可能存在显著差异，包括方案中规定的试验程序的变化、患者群体的大小和类型的差异、对剂量方案和其他试验方案的遵守以及临床试验参与者的退学率等。有可能的是，即使我们的一个或多个候选产品具有有益的效果，由于所列因素之一或其他原因，在临床评估中也不会检测到该效果。相反，由于同样的因素，我们的临床试验可能表明，候选产品的明显积极效果大于实际积极效果(如果有的话)。同样，在我们的临床试验中，我们可能无法检测到我们候选产品的毒性或耐受性，或者可能确定我们的候选产品有毒或耐受性不佳，但事实并非如此。就我们的临床试验而言，根据患者感染的细菌类型，结果可能会有所不同。我们不能保证我们可能进行的任何临床试验将证明一致或足够的有效性和安全性，以获得监管部门的批准，以销售我们的候选产品。

在临床试验之前、期间或作为结果，我们可能会遇到不可预见的事件，这些事件可能会推迟或阻止我们获得任何候选产品的监管批准，包括：

如果临床试验被我们、负责监督此类试验的机构审查委员会(“IRBs”)、数据安全监测委员会(“DSMB”)、此类试验暂停或终止，或FDA或其他监管机构暂停或终止，我们也可能遇到延误。此类机构可能会因多种因素而暂停或终止临床试验，这些因素包括未能按照监管要求或我们的临床规程进行临床试验、FDA或其他监管机构对临床试验操作或试验地点的检查导致实施临床暂停、不可预见的安全问题或不良副作用、未能证明使用药物的益处或政府法规或行政措施的变化。

如果我们被要求在我们预期的试验和测试之外对我们的任何候选产品进行额外的临床试验或其他测试，如果我们无法成功完成对我们候选产品的临床试验或其他测试，如果这些试验或测试的结果是不利的或仅是适度有利的，或者如果我们的任何候选产品存在安全问题，我们可能：

我们未能成功启动并完成候选产品的临床试验，以及未能证明获得监管部门批准以销售候选产品所需的有效性和安全性，将严重损害我们的业务。如果我们在测试或上市批准方面遇到延误，我们的候选产品开发成本也将增加，我们可能需要获得额外资金来完成临床试验。我们不能保证我们的临床试验将按计划开始或如期完成（如果有的话），或者我们不需要在试验开始后重组。重大临床试验延迟也可能缩短我们可能拥有商业化候选产品的独家权利的任何时间，或允许我们的竞争对手在我们之前将产品推向市场，并削弱我们成功商业化候选产品的能力，这可能会损害我们的业务和经营成果。此外，导致或导致临床试验延迟的许多因素最终可能导致我们的任何候选产品无法获得监管部门的批准。

如果我们在临床试验中遇到患者入组延迟或困难，临床开发活动可能会延迟或受到其他不利影响。

根据临床试验方案及时完成临床试验，除其他外，取决于我们是否有能力招募足够数量的患者，这些患者一直留在研究中，直到研究结束。如果我们无法找到并招募足够数量的合格患者参加FDA或类似的国外监管机构（如EMA）要求的临床试验，我们可能无法启动、继续或完成候选产品的临床试验。患者入组是临床试验时间的一个重要因素，受许多因素影响，包括：

我们无法招募足够数量的患者进行临床试验，将导致重大延误，或可能需要我们完全放弃一项或多项临床试验。我们临床试验的入组延迟可能导致我们候选产品的开发成本增加，减慢或停止我们候选产品的开发和批准过程，并危及我们寻求和获得开始产品销售和产生收入所需的上市批准的能力，这将导致我们公司的价值下降，并限制我们在需要时获得额外融资的能力。

国会最近还修改了FDCA，要求III期临床试验或其他支持上市许可的新药“关键研究”的申办者设计并提交此类临床试验的多样性行动计划。行动计划必须描述合适的入组多样性目标，以及目标的基本原理和申办者将如何实现这些目标的描述。在未来，我们将被要求在向FDA提交III期试验或关键研究方案以供审查时向FDA提交多样性行动计划，除非我们能够获得对多样性行动计划的部分或全部要求的豁免。目前尚不清楚多样性行动计划如何影响我们候选产品的未来III期试验的计划和时间安排，也不清楚FDA在此类计划中期望获得哪些具体信息。然而，如果FDA反对我们为我们候选产品的未来III期试验提出的多样性行动计划，则此类试验的启动可能会被推迟，并且我们在招募不同患者人群以试图满足任何已批准的多样性行动计划的要求时可能会遇到困难。

我们不时宣布或公布的临床研究的初步或中期数据的分析可能会随着更多患者数据的出现而发生变化，并受到审计和验证程序的影响，这可能会导致最终数据发生重大变化。

我们目前没有批准销售的产品，我们不能保证我们将永远有适销对路的产品。临床失败可能发生在临床开发的任何阶段。临床试验可能会产生阴性或不确定的结果，我们或任何未来的合作者可能会决定，或监管机构可能会要求我们进行额外的临床试验或临床前研究。我们将需要通过严格控制的临床试验证明我们的候选产品在不同人群中使用是安全有效的，然后我们才可以寻求其商业销售的上市批准。临床前研究和早期临床试验的成功并不意味着未来更大规模的注册临床试验会取得成功。这是因为后期的候选产品，

临床试验可能无法证明足够的安全性和有效性，使FDA和类似的外国监管机构满意， 和早期临床试验。

我们临床研究的初步或中期数据分析不一定能预测最终数据分析。初步和中期数据的分析可能存在一个或多个临床结局可能发生重大变化的风险，因为更多的患者数据可用并且我们发布最终临床研究报告。初步或中期数据仍需经过审核和验证程序，可能导致最终数据与我们先前公布的初步数据有重大差异。因此，在获得最后数据分析之前，应谨慎看待中期和初步数据的分析。初步或中期数据与最终数据之间的不良差异可能会影响我们推进临床试验的任何候选产品的计划临床路径，包括可能增加成本和/或导致此类开发延迟。

在某些情况下，由于许多因素，包括试验方案的变更、患者人群规模和类型的差异、给药方案和其他试验方案的差异和依从性以及临床试验参与者的脱落率，同一候选产品的不同临床试验之间的安全性和疗效结果可能存在显著差异。因此，我们不知道我们可能进行的任何临床试验是否能够证明一致或足够的疗效和安全性，足以获得上市批准以销售我们的候选产品。

我们的任何候选产品在开发期间或批准后可能会发现严重的不良事件或不良副作用或其他意想不到的特性，可能会推迟、阻止或导致监管批准的撤回，限制商业潜力，或在上市批准后导致重大负面后果。

由我们的候选产品引起的严重不良事件或不良副作用，或其他非预期特性，可能导致我们、IRB或监管机构中断、延迟或停止我们的临床试验，并可能导致标签限制性更大，实施分销或使用限制，或延迟或拒绝FDA或类似的外国监管机构的监管批准。如果我们的任何其他候选产品与严重或非预期不良事件或不良副作用有关，FDA、负责监督我们研究的IRB或DSMB可以暂停或终止我们的临床试验，或者FDA或类似的外国监管机构可以命令我们停止临床试验或拒绝批准我们的候选产品用于任何或所有目标适应症。治疗相关副作用也可能影响患者招募或入组患者完成试验的能力，或导致潜在的产品责任索赔。任何此类事件都可能严重损害我们的业务、财务状况和前景。

如果我们正在进行或计划进行的临床试验中发生了非预期不良事件，我们可能需要放弃候选产品的开发，或将开发限制在较低剂量或特定用途或亚群，其中不良副作用或其他不利特征不太普遍、不太严重或从风险受益角度来看更可接受。许多最初在临床或早期测试中表现出希望的化合物后来发现会引起不希望的或意想不到的副作用，从而阻止了化合物的进一步发展。

我们的任何其他候选产品的不良副作用或其他非预期不良事件或特性可能在临床开发期间或在获批产品上市后出现或已知。如果在开发过程中发生此类事件，我们的试验可能会暂停或终止，FDA或类似的外国监管机构可能会命令我们停止进一步开发或拒绝批准我们的候选产品。如果此类事件发生在此类候选产品获得批准后，可能会导致许多潜在的重大负面后果，包括：

我们认为，这些事件中的任何一项都可能阻止我们实现或保持市场对受影响的候选产品的接受程度(如果获得批准)，或者可能大幅增加商业化成本和费用，这可能会推迟或阻止我们从产品销售中获得收入，并损害我们的业务和运营结果。

即使候选产品确实获得了监管部门的批准，它也可能永远不会获得医生、患者、医院、第三方付款人和医学界其他人的市场接受，而这是商业成功所必需的，市场机会可能比我们估计的要小。

即使我们获得了FDA或其他监管机构的批准，并能够将我们的任何候选产品投入商业使用，经过批准的候选产品仍可能无法在医生、患者、医院(包括药房主任)和第三方付款人中获得足够的市场接受度，最终也可能无法在商业上取得成功。例如，即使新的、可能更有效或更方便的治疗方法进入市场，医生也往往不愿将患者从现有的治疗方法中切换出来。此外，患者往往适应他们目前正在接受的治疗，不想更换，除非他们的医生建议更换产品，或者由于现有疗法缺乏覆盖和报销而要求他们更换治疗。如果批准的候选产品没有达到足够的接受度，我们可能不会产生显著的产品收入或运营利润。我们获得批准的任何候选产品的市场接受度取决于许多因素，包括：

如果我们的任何候选产品未能获得监管部门的批准以获得市场认可或商业成功，都将对我们的业务前景产生不利影响。

我们可能会花费有限的资源来追求特定的候选产品或适应症，而无法利用可能更有利可图或成功可能性更大的候选产品或适应症。

由于我们的财务和管理资源有限，我们打算专注于开发我们认为最有可能成功的特定适应症的候选产品，无论是在市场批准方面还是在商业化方面。因此，我们可能会放弃或推迟寻找其他候选产品或其他可能被证明具有更大商业潜力的迹象的机会。

我们的资源分配决策可能会导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。我们在当前和未来的研究和开发计划以及特定适应症的候选产品上的支出可能不会产生任何商业上可行的候选产品。如果我们没有准确评估特定候选产品的商业潜力或目标市场，我们可能会通过合作、许可或其他版税安排放弃对该候选产品有价值的权利，而在这种情况下，保留该候选产品的独家开发权和商业化权利对我们更有利。

如果我们或我们的合作者无法建立销售、营销和分销能力，或与第三方签订销售、营销和分销协议，我们可能无法成功地将任何候选产品商业化（如果候选产品获得批准）。

为了使任何经批准的产品取得商业成功，我们必须建立销售和营销组织，或将这些职能外包给第三方。发展销售、营销和分销能力将需要大量资源，将耗时，并可能延误任何产品的推出。如果我们招聘销售人员并建立营销和分销能力的候选产品的商业发布延迟或因任何原因而没有进行，我们将过早或不必要地产生这些商业化成本。这可能是昂贵的，如果我们不能留住或重新安置我们的销售和营销人员，我们的投资将失去。此外，我们可能无法在美国雇佣一支规模足够或在我们打算瞄准的医疗市场上拥有足够专业知识的销售队伍。倘我们或我们的合作者未能建立销售队伍及营销及分销能力，我们的经营业绩可能会受到不利影响。

可能会阻碍我们自己将产品商业化的因素包括：

我们打算利用合作者协助我们的任何候选产品的商业化，包括GSK授权协议，用于开发和商业化tebipenem HBr。由于与第三方订立安排以提供销售、营销及分销服务，我们的产品收入或该等产品收入对我们的盈利能力可能低于我们在该等市场直接营销及销售产品。此外，我们可能无法与第三方达成必要的安排，或可能无法在对我们有利的条件下这样做。此外，我们可能对该等第三方几乎没有控制权，其中任何一方可能未能投入必要的资源和注意力来有效地销售和营销我们的产品。

如果我们或我们的合作者未能成功地建立销售和营销能力，无论是自己还是与第三方合作，我们将无法成功地将我们的候选产品商业化。

我们面对来自其他制药及生物科技公司的重大竞争，若未能有效竞争，我们的经营业绩可能会受到影响。

新药的开发和商业化竞争激烈。我们在未来可能寻求开发和商业化的候选产品方面面临来自全球主要制药公司、专业制药公司和生物技术公司的竞争。目前有许多大型制药和生物技术公司在市场和销售产品，或正在开发用于治疗耐药感染的候选产品。潜在的竞争者还包括学术机构、政府机构和其他公共和私人研究组织。我们的竞争对手可能会成功开发、获取或授权技术和药品，这些技术和药品比我们目前正在开发或可能开发的候选产品更有效或成本更低，这可能会使我们的候选产品过时和无竞争力。

有多种可用的口服疗法用于治疗cUTI，我们预计这些疗法将与替比培南HBr竞争，如果获批，例如Levaquin、Cipro和Bactrim。许多可用的治疗方法都是成熟的，并被医生、患者和第三方支付者广泛接受。保险公司和其他第三方支付者也可能鼓励使用仿制药，例如氟喹诺酮类药物。然而，尿路病原体对现有治疗替代方案的敏感性正在减弱。如果tebipenem HBr获得批准，其定价可能会高于其他竞争产品。这可能会使替比培南HBr难以与这些产品竞争。

还有许多由第三方进行临床开发的候选口服产品，预期用于治疗cUTI。一种这样的候选产品是来自Cipla Therapeutics，Inc.的头孢布烯/克拉维酯（"C—Scape"）。如果我们的竞争对手比我们更快地获得FDA或类似的国外监管机构对其候选产品的上市批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。

有几种静脉给药产品上市用于治疗对革兰氏阴性感染一线治疗耐药的感染，包括来自Allergan plc和Pfizer Inc.的头孢他啶—阿维巴坦（"Avycaz"），头孢托洛扎—他唑巴坦（"Zerbaxa"），亚胺培南/西司他丁和噻托巴坦（"雷卡虫"）得自Merck & Co.，来自CiplaTherapeutics，Inc.的普拉佐霉素（"Zemdri"），来自Shionogi & Co. Ltd.的头孢非罗考（"Fetroja"），eravacycline（"Xerava"），得自Tetraphase Pharmaceuticals，Inc.和美罗培南—伐博巴坦（"伐博米尔"），得自Melinta Therapeutics，Inc.

与我们相比，我们的许多竞争对手在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得监管批准和营销批准的产品方面拥有更多的财力和专业知识。制药和生物技术行业的合并和收购可能导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手身上。规模较小的公司和其他初创公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。这些第三方在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场地和临床试验的患者登记，以及在获取与我们的计划互补或必要的技术方面与我们竞争。

即使我们或我们的合作伙伴能够将我们的任何候选产品商业化，该产品也可能会受到不利的定价法规或第三方付款人保险和报销政策的约束，这可能会损害我们的业务。

新药产品的上市审批、定价、覆盖范围和报销因国家而异。一些国家要求药品的销售价格获得批准后才能上市。在许多国家，定价审查期从批准营销或产品许可后开始。在一些外国市场，处方药定价即使在获得初步批准后，仍然受到政府的持续控制。因此，我们可能会获得产品在特定国家/地区的营销批准，但随后会受到价格法规的约束，这些法规会推迟我们的产品的商业发布，可能会推迟很长的时间，这可能会对我们在该国家/地区销售该产品所产生的收入产生负面影响。不利的定价限制可能会阻碍我们收回在一个或多个候选产品上的投资的能力，即使我们的候选产品获得了市场批准。

我们目前预计，如果获得批准，我们的一些候选产品将在医院住院环境中使用。在美国，政府和其他第三方付款人通常会向医院报销一笔捆绑付款，这笔款项是在预期的基础上建立的，旨在涵盖在一次住院期间向患者提供的所有物品和服务。医院向第三方付款人收取与患者住院相关的全部或部分费用，并向患者收取任何免赔额或自付费用。由于在医院住院期间给药通常没有单独的报销，我们的一些目标客户可能不愿采用我们的候选产品，因为额外的相关成本。如果我们被迫降低候选产品的价格，如果获得批准，我们的毛利率可能会下降，这将对我们投资和发展业务的能力产生不利影响。

只要我们开发的任何候选产品在门诊环境中使用，我们候选产品的商业成功将在很大程度上取决于政府医疗计划和第三方付款人对这些产品和相关治疗的覆盖范围和报销程度。如果覆盖范围不可用或报销有限，我们可能无法成功地将我们的候选产品商业化。即使提供了保险，批准的报销金额也可能不够高，不足以让我们建立或保持足够的定价，以实现足够的投资回报。政府当局和第三方付款人，如健康保险公司和管理医疗组织，发布处方，确定他们将覆盖的药物和相关的支付水平。医疗保健行业的重点是控制成本，无论是在美国还是在其他地方。政府当局和第三方付款人试图通过限制特定药物的覆盖范围和报销金额来控制成本，这可能会影响我们销售候选产品的盈利能力。

越来越多的第三方付款人要求提供更高水平的证据，证明新技术的好处和临床结果，并对所收取的价格提出挑战。我们不能确保我们商业化的任何候选产品都有覆盖范围，如果有的话，报销费率是否足够。此外，如果目前限制从销售价格低于美国的国家进口药品的法律发生变化，门诊药品的净报销可能会进一步减少。对于我们开发的任何获得批准的门诊产品，如果无法迅速从政府资助和私人支付者那里获得保险和足够的付款率，可能会对我们的经营业绩、我们筹集产品商业化所需资金的能力以及我们的整体财务状况产生实质性的不利影响。

我们无法预测细菌是否会对我们的候选产品产生抗药性，如果获得批准，这可能会影响他们的收入潜力。

我们的某些候选产品是为治疗细菌感染而设计的，包括耐药性感染。导致这些感染的细菌进化迅速，很容易在物种内和物种之间转移其耐药性机制。我们无法预测是否或何时会对任何一种候选产品产生细菌耐药性。

例如，作为一种碳青霉烯类，泰比培南HBr对表达由碳青霉烯酶介导的耐药机制的微生物不起作用。虽然这种耐药机制目前很少见，但我们不能预测碳青霉烯酶介导的耐药性是否会在特比培南HBR可能上市的地区广泛传播。在社区环境或公共卫生基础设施较差的国家，抗药性感染的增长，或者我们的任何候选产品在受控医院环境之外的潜在使用，都可能导致耐药性的上升。如果对我们的任何候选产品的抵触情绪变得普遍，我们从这些候选产品中创造收入的能力可能会受到影响。

如果我们不能成功地发现、开发和商业化更多的候选产品，我们扩大业务和实现战略目标的能力将受到损害。

尽管我们的大量努力将集中在我们正在进行和计划中的临床试验以及我们的候选产品SPR720、特比培南HBR和SPR206的潜在批准上，但我们战略的一个关键要素是发现、开发和商业化一系列治疗耐药细菌感染的药物。我们正在寻求通过我们的内部研究计划做到这一点，并正在探索，并打算在未来探索新产品候选开发的战略合作伙伴关系。

确定候选产品的研究计划需要大量的技术、财政和人力资源，无论最终是否确定了任何候选产品。我们的研究计划最初可能在确定潜在候选产品方面表现出希望，但由于许多原因未能产生用于临床开发的候选产品，包括以下原因：

如果我们不能成功地发现和开发更多的候选产品，我们的增长潜力可能会受到损害。

针对我们的产品责任诉讼可能会转移我们的资源，导致我们承担大量责任，并限制我们可能开发的任何产品的商业化。

尽管我们从临床试验参与者那里获得了适当的知情同意，但我们仍面临着由于我们的候选产品进行临床测试而导致的产品责任索赔的固有风险。如果我们的任何候选产品获得市场批准并进行商业销售，我们将面临更大的风险。例如，如果我们开发的任何产品据称在临床测试、制造、营销或销售过程中导致伤害或被发现不适合，我们可能会被起诉。任何此类产品责任索赔可能包括对制造缺陷、设计缺陷、未能就产品固有危险发出警告、疏忽、严格责任或违反保修的指控。根据州消费者保护法，索赔也可以主张。如果我们不能成功地在产品责任索赔中为自己辩护，我们可能会招致重大责任或被要求限制我们候选产品的商业化。无论案情如何或最终结果如何，赔偿责任可能会导致：

虽然我们维持一般责任保险和临床试验责任保险，但该保险可能不能完全涵盖我们可能产生的潜在责任。任何产品责任诉讼或其他诉讼的费用，即使解决了对我们有利的问题，也可能是巨大的。如果我们获得营销批准并开始销售我们的任何候选产品，我们将需要增加我们的保险覆盖范围。此外，保险覆盖范围正变得越来越昂贵。如果我们无法以可接受的成本获得或维持足够的保险范围，或以其他方式针对潜在的产品责任索赔提供保护，则可能会阻止或抑制我们候选产品的开发和商业生产和销售，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。

如果我们不遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能会受到罚款或处罚，或者产生可能对我们的业务产生实质性不利影响的成本。

我们受到许多环境、健康和安全法律和法规的约束，包括那些管理实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律和法规。有时和将来，我们的业务可能涉及使用危险和易燃材料，包括化学品和生物材料，还可能产生危险废物产品。即使我们与第三方签订了处置这些材料和废物的合同，我们也不能完全消除这些材料造成的污染或伤害的风险。如果我们使用危险材料造成污染或伤害，我们可能要对由此造成的任何损害负责，任何责任都可能超出我们的资源范围。我们还可能招致与民事或刑事罚款以及不遵守此类法律和法规的惩罚相关的巨额费用。

我们维持工人赔偿保险，以支付我们因使用危险材料导致员工受伤而可能产生的成本和费用，但该保险可能不足以应对潜在的责任。此外，我们目前不为可能对我们提出的环境责任或有毒侵权索赔提供保险。

此外，为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律法规，我们可能会产生巨额成本。当前或未来的环境法律和法规可能会损害我们的研究、开发或生产努力，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果或前景产生不利影响。此外，不遵守这些法律法规可能会导致巨额罚款、处罚或其他制裁。

我们的内部计算机系统，或我们的合同研究组织或其他承包商或顾问的系统，可能会出现故障或遭遇网络安全事件，这可能会导致我们的产品开发计划受到实质性破坏，并可能使我们承担责任。

我们利用信息技术系统和网络来处理、传输和存储与我们的业务活动相关的电子信息。随着数字技术的使用越来越多，网络事件，包括蓄意攻击和企图未经授权进入计算机系统和网络，其频率和复杂性都有所增加。这些威胁对我们的系统和网络的安全以及我们的数据的机密性、可用性和完整性构成了风险。不能保证我们将成功地防止网络攻击或成功地减轻其影响。

尽管实施了安全措施，我们的内部计算机系统以及我们的合同研究组织和其他承包商和顾问的计算机系统仍容易受到黑客、计算机病毒、恶意软件(包括勒索软件、软件漏洞、未经授权的访问、自然灾害、恐怖主义、战争以及电信、设备和电气故障)的损坏或破坏。我们已采取措施，旨在防止并在必要时发现和应对此类网络安全事件和违反隐私和安全任务的行为。我们预防、应对和尽量减少此类风险的措施可能不会成功。虽然据我们所知，到目前为止，我们还没有经历过任何重大的系统故障、事故或重大网络安全事件，但如果发生此类事件，并导致我们的运营或与我们签约的第三方的运营中断，可能会导致我们的计划和业务运营以及我们的财务状况发生重大中断。例如，我们的任何候选产品的已完成或正在进行的临床试验中的临床试验数据丢失可能

导致我们的开发和监管审批工作的延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。这样的损失还可能使我们面临监管执法、民事责任和声誉损害。如果任何中断或网络安全事件导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或者不适当的披露或窃取机密或专有信息，除了招致责任外，我们候选产品的进一步开发可能会被推迟，或者我们的竞争地位可能会受到损害。此外，此类中断或网络安全事件可能导致美国或外国监管机构的执法行动、监管处罚和其他法律责任，例如但不限于私人诉讼、巨额补救费用、对我们的开发计划、业务运营和合作的中断、管理工作的转移以及对我们声誉的损害，所有这些都可能损害我们的业务和运营。

我们实际或认为未能遵守数据保护法律和法规可能会导致政府执法行动、私人诉讼和/或负面宣传，并可能对我们的业务产生负面影响。

我们受国内和国际数据保护法律法规的约束，这些法律法规涉及隐私和数据安全，并可能影响我们个人信息的收集、使用、存储和传输。数据保护的立法和监管格局继续发展，近年来，人们越来越关注隐私和数据安全问题，这可能会影响我们的业务。在美国，许多联邦和州法律法规，包括州数据泄露通知法、州健康信息隐私法以及联邦和州消费者保护法，管理着与健康相关的个人信息和其他个人信息的收集、使用、披露和保护。如果不遵守数据保护法律和法规(如适用)，可能会导致政府执法行动，这可能包括民事或刑事处罚、私人诉讼和/或负面宣传，并可能对我们的经营业绩和业务产生负面影响。例如，加利福尼亚州颁布了《加州消费者隐私法》(CCPA)，该法案于2020年1月生效。CCPA赋予加州居民更大的权利，可以访问和要求删除他们的个人信息，选择不共享某些个人信息，并获得有关他们的个人信息如何使用的详细信息。CCPA规定了对违规行为的民事处罚，以及对可能增加数据泄露诉讼的数据泄露的私人诉权。尽管CCPA包括对某些临床试验数据的豁免，以及HIPAA保护的健康信息，但该法律可能会增加我们的合规成本，并可能增加我们在收集有关加州居民的其他个人信息方面的潜在责任。此外，2020年，加州选民通过了加州隐私权法案(CPRA)，该法案于2023年1月1日全面生效。《全面和平协议》对《全面和平协议》进行了重大修订，可能会导致进一步的不确定性、为遵守《全面和平协议》而付出的额外成本和开支，以及不遵守《全面和平协议》的额外伤害和责任。除其他外，CPRA建立了一个新的监管机构-加州隐私保护局，该机构的任务是根据CPRA制定新的法规，并将扩大执法权力。除了加利福尼亚州，美国还有更多的州正在制定类似的立法，这增加了合规的复杂性，增加了未能遵守的风险。2023年，弗吉尼亚州、科罗拉多州、康涅狄格州和犹他州的全面隐私法都将生效，蒙大拿州、俄勒冈州和德克萨斯州的法律将于2024年生效。此外，美国其他州的法律将在2024年后生效，美国其他州也在考虑提案，所有这些都可能增加我们的监管合规成本和风险、面临监管执法行动和其他责任。

许多其他国家也制定了或正在制定管理个人信息收集、使用和传输的法律。例如，欧洲议会和欧盟理事会通过了一个全面的一般数据隐私框架，称为一般数据保护条例(GDPR)，该框架于2018年5月生效，监管欧盟内个人数据的收集和使用，包括欧盟以外的公司收集和使用的个人数据。GDPR的范围很广，对与个人数据有关的个人的同意、提供给个人的信息、个人数据的安全和保密、数据泄露通知以及在处理个人数据时使用第三方处理器等方面提出了几项要求。GDPR还对将个人数据从欧盟转移到美国实施了严格的规则，加强了执法权力，并对不遵守规定的行为施加了巨额处罚，包括可能被处以最高2000万欧元的罚款或侵权者全球年收入的4%，以金额较大者为准。

GDPR还赋予数据主体和消费者协会一项私人诉讼权利，可以向监管当局提出投诉，寻求司法补救，并就违反GDPR造成的损害获得赔偿。遵守GDPR一直是并将继续是一个严格和耗时的过程，这已经增加，并将继续增加我们的业务成本或要求我们改变我们的业务做法，尽管我们做出了这些努力，但我们或我们的合作者可能因任何欧洲活动而受到罚款和处罚、诉讼和声誉损害的风险，这可能会对我们的业务、前景、财务状况和运营结果产生不利影响。

适用的数据隐私和数据保护法律可能会相互冲突，通过遵守一个司法管辖区的法律或法规，我们可能会发现我们违反了另一个司法管辖区的法律或法规。尽管我们做出了努力，但我们过去可能没有完全遵守，未来也可能不会。这可能需要我们招致巨额费用，这可能会严重影响我们的业务。不遵守数据保护法可能会使我们面临数据保护当局或其他监管机构采取执法行动的风险，某些司法管辖区的私人诉讼权利，以及潜在的重大风险

如果我们被发现不遵守规定，就会受到惩罚。此外，与数据安全事件和侵犯隐私有关的政府调查数量持续增加，政府调查通常需要大量资源并产生负面宣传，这可能会损害我们的业务和声誉。

我们或我们所依赖的第三方可能会受到自然灾害和/或健康流行病的不利影响，我们的业务、财务状况和经营结果可能会受到不利影响。

自然灾害可能会严重扰乱我们的运营，并对我们的业务运营产生实质性的不利影响。如果发生自然灾害、卫生疫情或其他我们无法控制的事件，使我们无法使用办公室的全部或很大一部分，损坏了关键基础设施，如我们第三方合同制造商的制造设施，或者以其他方式中断了运营，我们可能很难在很长一段时间内继续我们的业务。

与我们的财务状况和额外资本需求相关的风险

我们没有通过销售我们的产品产生任何收入，有亏损的历史，预计未来将产生重大亏损；如果我们无法获得额外资本，我们可能无法继续目前进行的范围或规模的运营，这可能对我们的业务、运营结果和财务状况产生重大不利影响。

自2013年成立至2022年，我们没有从销售产品中获得任何收入，每年都出现亏损。在截至2023年12月31日的一年中，我们的净收入为2280万美元。我们所有的候选产品都在开发中，没有一个被批准销售，我们可能永远没有一个候选产品被批准商业化。

根据ASU 2014-15《关于实体持续经营能力的不确定性的披露》(子专题205-40)，我们需要评估是否存在从我们的财务报表发布之日起对我们作为持续经营企业持续经营的能力产生重大怀疑的条件和事件。我们相信，我们现有的现金和现金等价物将使我们能够从本报告所列财务报表发布之日起至少12个月内为我们的运营费用和资本支出需求提供资金。根据我们截至2023年12月31日的现金和现金等价物，我们相信我们的现金跑道将足以为我们提供资金到2025年底。超过这一点，我们将需要额外的资金，这主要包括通过股权或债务融资、潜在的新合作或伙伴关系、额外的赠款资金和/或减少现金支出的某种组合来筹集额外的资本。如果我们不能获得足够的额外资金，我们计划削减开支。在这种情况下，我们可能不得不推迟、缩减或取消部分或全部计划的临床试验、研究阶段计划和商业活动。

在可预见的未来，我们预计将继续产生巨额支出和不断增加的运营亏损；如果我们无法实现商业化、产品销售收入以及最终的盈利能力，我们普通股的市场价值可能会下降。

我们预计，在可预见的未来，随着我们继续通过临床前和临床开发以及临床试验成功的候选产品的营销批准来推进我们的候选产品，我们将继续招致巨额费用和不断增加的运营亏损。我们的支出也将大幅增加，如果我们：

如果我们的候选产品在临床试验中未能证明安全性和有效性，没有获得监管部门的批准，或者在监管部门批准和商业化后没有获得市场认可，我们可能永远无法盈利。即使我们在未来实现盈利，我们也可能无法在随后的时期保持盈利。我们之前的亏损，加上预期的未来亏损，已经并将继续对我们的股东权益和营运资本产生不利影响。如果我们无法实现并维持盈利，我们普通股的市值可能会下降。

由于与开发生物制药产品相关的众多风险和不确定性，我们无法预测未来亏损的程度，也无法预测何时(如果有的话)将实现盈利。如果我们被要求，我们的费用可能会增加

FDA或任何类似的外国监管机构在目前预期的研究之外进行研究，或者在完成我们的临床试验或我们的任何候选产品的开发方面出现任何延迟。

我们预计我们将需要大量的额外资金。如果我们无法在需要时筹集资金，或者没有收到政府奖励下的付款，我们可能会被迫推迟、减少或取消我们的产品开发计划。

开发药物产品，包括进行临床前研究和临床试验，是一个耗时、昂贵和不确定的过程，需要数年时间才能完成。我们预计，随着我们开始和推进我们正在进行的和计划中的SPR720、替比培南HBR和SPR206的临床试验和其他研究，我们的费用将继续增加。如果我们获得任何候选产品的营销批准，我们预计将产生与开发、产品销售、营销、分销和制造相关的巨额费用。其中一些费用可能是在上市批准之前发生的，而且可能是巨额的。因此，我们将被要求通过公共或私人股本发行、债务融资、合作、许可安排、政府资金或其他来源获得更多资金。我们可能无法以可接受的条款获得足够的额外融资，或者根本不能。我们未能在需要时筹集资金，将对我们的财务状况和我们实施业务战略的能力产生负面影响。

我们相信，我们现有的现金和现金等价物将使我们能够从本报告所列财务报表发布之日起至少12个月内为我们的运营费用和资本支出需求提供资金。根据我们截至2023年12月31日的现金和现金等价物，我们相信我们的现金跑道将足以为我们提供资金到2025年底。我们的现金预测是基于可能被证明是错误的假设，我们可以比目前预期的更早使用我们可用的资本资源。不断变化的环境可能会导致我们消耗资本的速度大大快于我们目前的预期，而且由于我们无法控制的情况，我们可能需要比目前预期的更多的支出。我们未来的短期和长期拨款需求，将视乎多项因素而定，包括：

筹集额外资本可能会对我们的股东造成稀释，限制我们的运营，或者要求我们放弃对我们的技术或候选产品的权利。

除非我们能够从我们的候选产品中产生大量收入，否则我们预计将通过公开或私募股权发行、债务融资、合作、许可安排和政府资金安排为我们未来的现金需求提供资金。此外，由于有利的市场条件或战略考虑，我们可能会寻求额外的资本，即使我们认为我们有足够的资金用于当前或未来的运营计划。我们于2021年3月11日向美国证券交易委员会提交了S-3表格通用货架登记声明(注册号333-254170)，该声明于2021年3月29日宣布生效，根据该声明，我们不时登记出售价值高达3,000万美元的普通股、优先股、债务证券、权证、权利和/或单位的任何组合，价格和条款由我们决定。包括根据我们与Cantor Fitzgerald&Co.(“Cantor”)订立的受控股权发售销售协议(“销售协议”)可供发行的普通股最多7,500万美元。2021年S-3表格将于2024年3月29日到期。根据《销售协议》，康托尔可以按照《证券法》第415条的规定，以法律允许的任何方式出售我们普通股的股票，并将其视为在市场上发行，但须遵守《销售协议》的条款。

我们可能会在任何时候寻求筹集额外资本。就我们通过出售普通股、可转换证券或其他股权证券筹集额外资本而言，我们当时现有股东的所有权权益可能是实质性的。

稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他优惠和反稀释保护，这可能对我们股东的权利产生不利影响。此外，债务融资如果可行，将导致固定支付义务增加，并可能涉及一些协议，其中包括限制我们采取具体行动的能力的限制性契约，例如招致额外债务、进行资本支出或宣布股息，这可能对我们开展业务的能力产生不利影响。此外，获得额外的融资将需要我们的管理层投入大量的时间和精力，可能会将他们的注意力从日常活动中转移出来，这可能会对我们的管理层监督候选产品开发的能力产生不利影响。

如果我们通过与第三方的合作、战略联盟或营销、分销或许可安排筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入来源或候选产品的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可证。

我们使用净营业亏损结转的能力可能是有限的。

截至2023年12月31日，我们的美国联邦、州和海外净营业亏损结转(NOL)分别为9470万美元、9090万美元和460万美元。所有联邦NOL都可以无限期结转。该州的NOL将于2033年开始到期，并将在不同的日期到2043年到期。外国NOL不会过期。这些NOL的使用取决于许多因素，包括我们未来的收入，这是不能保证的。这些州的NOL可能会到期，未使用，也无法抵消我们未来的所得税债务。此外，根据修订后的1986年《国内税法》(下称《税法》)第382条和州法律的相应规定，如果一家公司在三年内经历了5%股东的股权按价值变化超过50%的“所有权变更”，该公司使用变更前NOL和其他变更前税收属性来抵消变更后收入的能力可能会受到限制。我们最近完成了第382条的研究，并得出结论，我们经历了守则定义的几次所有权变更，最后一次发生在截至2018年12月31日的一年内。将在使用前到期的任何结转从递延税项资产中剔除，并相应减少估值免税额。未来的所有权变更可能会限制我们利用剩余税收属性的能力。

根据当前的美国联邦税法，尽管对2017年12月31日或之前开始的纳税年度产生的不良贷款的处理通常没有改变，但在2017年12月31日之后开始的纳税年度产生的不良贷款只能用于抵消80%的应税收入。此外，2017年12月31日之后开始的纳税年度产生的净营业亏损可能会无限期结转，而不是之前法律规定的20年结转。

我们的经营历史有限，没有药品商业化的历史，这可能会使我们很难评估我们未来的生存前景。

我们成立于2013年，2014年开始运营。到目前为止，我们的业务仅限于为公司提供资金和人员配备，开发我们的技术和候选产品。我们尚未证明有能力成功获得市场批准、制造商业规模的产品、或安排第三方代表我们这样做，或进行成功的产品商业化所需的销售和营销活动。因此，如果我们有更长的运营历史或成功开发和商业化药品的历史，对我们未来成功或生存能力的预测可能不会那么准确。

在实现我们的业务目标时，我们可能会遇到不可预见的费用、困难、复杂情况、延误和其他已知或未知因素。我们已经开始从一家专注于发展的公司转型为一家有能力支持商业活动的公司。在这样的过渡中，我们可能不会成功。

我们预计，由于各种因素，我们的财务状况和经营业绩将继续在每个季度和每年大幅波动，其中许多因素是我们无法控制的。因此，股东不应依赖任何季度或年度的业绩作为未来经营业绩的指标。

我们和我们的一些现任和前任高管已被列为两起诉讼的被告，这两起诉讼被下令合并，这可能会导致巨额费用并转移管理层的注意力。

我们和我们的某些高管在两起据称的集体诉讼中被列为被告，这两起诉讼普遍指控我们和我们的某些现任和前任高管违反了1934年《证券交易法》第10(B)和/或20(A)条以及根据该法案颁布的规则10b-5，对特比培南HBR的NDA做出了据称虚假和/或误导性的陈述，试图让投资者相信该药物将获得FDA的批准。双方于2022年7月22日采取行动合并这两起投诉，这两起投诉于2022年8月5日被下令合并。双方于2022年12月5日提交了修改后的起诉书，据称是代表在2020年9月8日至2022年5月2日期间购买我们普通股的股东提出的。修改后的起诉书一般声称，我们和我们的某些现任和前任官员违反了《交易法》第10(B)和/或20(A)条及其颁布的规则10b-5，对特比培南HBR的NDA做出了据称虚假和/或误导性的陈述，试图让投资者相信该药物将获得FDA的批准。原告要求未指明的损害赔偿、利息、律师费和其他费用。我们于2023年6月21日提交了一份全面简报的动议，要求驳回。法院尚未对该动议做出裁决.

我们打算对这起诉讼进行有力的辩护。然而，我们目前无法预测这件事的结果。此外，任何对我们不利的事情的结论都将对我们的财务状况和业务产生重大的不利影响。我们可能会产生董事和高级管理人员责任保险无法承保的大量成本，对我们的声誉造成重大不利影响，并将管理层的注意力和资源从其他优先事项上转移，包括执行对我们的业务增长能力至关重要的业务计划和战略，其中任何一项都可能对我们的业务产生重大不利影响。此外，这件事可能需要支付不在我们可用董事和高级管理人员责任保险范围内或超过其限额的款项，这可能对我们的经营业绩或财务状况产生重大不利影响。

与我们对第三方的依赖相关的风险

我们可能无法实现在我们与第三方的许可和协作协议中触发向我们付款的里程碑。

我们已经并可能继续寻找第三方合作伙伴，以开发我们的某些候选产品并将其商业化。目前，我们与第三方签订了许可和协作协议，如本年度报告Form 10-K中其他部分的合并财务报表附注14(“许可、协作和服务协议”)所述。我们可能寻求的任何其他营销、分销、开发、许可或更广泛的合作安排的合作伙伴包括大中型制药公司、地区性和全国性制药公司以及生物技术公司。

根据我们达成的任何合作安排，我们可以从研发费用、许可费、里程碑付款和特许权使用费中获得收入。我们从这些安排中创造收入的能力将取决于我们的合作者成功履行这些安排中分配给他们的职能的能力。此外，在约定的条款到期之前或之后，我们的合作者可能有权放弃研究或开发项目并终止适用的协议，包括资金义务。因此，我们可以预期放弃对我们授权给第三方的候选产品未来成功的部分或全部控制权。

我们在寻找和获得合适的合作者方面面临着激烈的竞争。涉及我们的候选产品的协作可能会带来许多风险，包括：

协作协议可能不会以最有效的方式或根本不会导致候选产品的开发或商业化。如果我们的合作伙伴参与了业务合并，它可能会决定推迟、减少或终止我们许可的任何候选产品的开发或商业化。

如果我们不能建立合作，我们可能不得不改变我们的开发和商业化计划。

我们将需要额外的资金来完成我们候选产品的开发和潜在的商业化。对于我们的一些候选产品，我们可能会决定与制药和生物技术公司合作，开发这些候选产品并进行潜在的商业化。此外，我们打算利用各种类型的合作安排，将我们的候选产品在美国以外的地区进行潜在的商业化。我们是否就合作达成最终协议，除其他外，将取决于我们对合作伙伴的资源和专长的评估、拟议合作的条款和条件以及拟议合作伙伴对若干因素的评价。这些因素可能包括：

协作者还可以考虑替代候选产品或技术，以获得可能可用于协作的类似指示，以及对于我们的候选产品，这样的协作是否会比与我们的协作更具吸引力。根据未来的许可协议，我们还可能受到限制，不能与潜在的合作者签订某些条款的协议。此外，最近大型制药公司之间的业务合并数量很大，导致未来潜在合作伙伴的数量减少。

如果我们不能及时、按可接受的条款或根本不能与合适的合作伙伴达成协议，我们可能不得不缩减候选产品的开发，减少或推迟其开发计划或我们的一个或多个其他开发计划，推迟其潜在的商业化或缩小任何销售或营销活动的范围，或者增加我们的支出，并自费进行开发或商业化活动。如果我们选择自己资助和从事开发或商业化活动，我们可能需要获得更多的专业知识和额外的资本，而这些可能是我们无法接受的条件或根本无法获得的。如果我们未能达成合作，并且没有足够的资金或专业知识来开展必要的开发和商业化活动，我们可能无法进一步开发我们的候选产品或将其推向市场，我们的业务可能会受到实质性和不利的影响。

我们依赖第三方进行我们所有的非临床研究和所有临床试验。如果这些第三方未能成功履行其合同职责或未能在预期的最后期限内完成，我们可能无法获得监管部门对我们的任何候选产品的批准或将其商业化。如果他们的表现不令人满意，我们的业务可能会受到实质性的损害。

我们不独立进行符合GLP要求的非临床研究。我们也没有能力对我们的任何候选产品进行独立的临床试验。我们依靠第三方，如合同研究机构、临床数据管理机构、医疗机构和临床研究人员，对我们的候选产品和潜在的候选产品进行临床试验。这些第三方中的任何一方都可以随时终止与我们的合同。如果我们需要达成替代安排，这将推迟我们的产品开发活动，并增加我们的成本。

我们对这些第三方的临床开发活动的依赖限制了我们对这些活动的控制，但我们仍然有责任确保我们的每项研究都按照适用的方案、法律、法规和科学标准进行。例如，尽管合同研究机构有义务对我们的一种候选产品进行试验，但我们仍有责任确保我们的每项临床试验都按照试验的一般研究计划和方案以及适用的法规要求进行。虽然我们将就他们的活动达成协议，但我们只控制他们活动的某些方面，对他们的实际表现影响有限。第三方

我们与谁签约执行我们的GLP研究和临床试验，在这些研究和试验的进行以及随后的数据收集和分析中发挥着重要作用。尽管我们依赖这些第三方进行符合GLP标准的非临床研究和临床试验，但我们仍有责任确保我们的每项非临床研究和临床试验都按照适用的法律法规进行，并且我们对CRO的依赖不会减轻我们的监管责任。FDA和其他司法管辖区的监管机构还要求我们遵守标准，通常被称为进行、监测、记录和报告临床试验结果的良好临床实践，以确保数据和报告的结果是准确的，并确保试验对象充分了解参与临床试验的潜在风险。FDA通过定期检查试验赞助商、主要研究人员、临床试验地点和机构审查委员会来执行这些GCP。如果我们或我们的第三方承包商未能遵守适用的GCP标准，在我们的临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的，FDA可能会要求我们在批准我们的候选产品之前进行额外的临床试验，这将推迟监管批准过程。我们不能保证，在检查后，FDA将确定我们的任何临床试验是否符合GCP。我们还被要求在一定的时间范围内注册临床试验，并将完成的临床试验结果发布在政府资助的数据库ClinicalTrials.gov上。不这样做可能会导致罚款、负面宣传以及民事和刑事制裁。

此外，代表我们进行临床试验的第三方不是我们的员工，除了根据我们与这些承包商的协议我们可以获得的补救措施外，我们无法控制他们是否为我们正在进行的开发计划投入了足够的时间和资源。这些承包商还可能与其他商业实体有关系，包括我们的竞争对手，他们可能还在为这些实体进行临床试验或其他药物开发活动，这可能会阻碍他们在我们的临床项目上投入适当时间的能力。如果这些第三方没有按照法规要求或我们规定的规程成功履行合同职责、在预期期限内完成或进行我们的临床试验，我们可能无法获得或延迟获得我们候选产品的上市批准。如果发生这种情况，我们可能无法成功地将我们的候选产品商业化，或者可能会推迟努力。在这种情况下，我们的财务业绩和我们候选产品的商业前景可能会受到损害，我们的成本可能会增加，我们产生收入的能力可能会推迟、受损或丧失抵押品赎回权。

我们还依赖其他第三方为我们的临床试验储存和分发药品供应。我们经销商的任何业绩失误都可能推迟我们候选产品的临床开发或营销批准，或任何由此产生的产品的商业化，产生额外的损失，并剥夺我们潜在的产品收入。

我们与第三方签订合同，生产我们的候选产品的临床前和临床用品，并期望在未来的任何商业化以及我们的其他候选产品和潜在产品的任何未来临床试验和商业化方面继续这样做。这种对第三方的依赖增加了我们无法以可接受的成本获得足够数量的候选产品或此类数量的风险，这可能会推迟、阻止或损害我们的开发或商业化努力。

我们目前没有也没有计划建立内部基础设施或能力来制造我们的候选产品，用于我们的临床前研究、临床试验或商业供应。我们目前依赖并预计将继续依赖第三方合同制造商生产我们候选产品的供应品，我们预计将依赖第三方合同制造商生产任何候选产品的商业批量，这些候选产品在获得适用的监管机构(如果有)批准上市后进行商业化。依赖第三方制造商会带来风险，包括：

我们目前依赖少数第三方合同制造商和一家供应商提供我们临床前研究和临床试验所需的所有原材料、药品和成品。我们与这些第三方中的任何一方都没有长期协议。我们目前也没有任何关于制造我们任何候选产品的商业用品的合同关系。如果我们现有的任何制造商因任何原因无法提供给我们，我们可能会在确定或资格更换时出现延误。

此外，由于我们的一些制造商在台湾设有制造设施，他们能否及时和具有成本效益地向我们提供充足的高质量产品，也面临着一些额外的风险和

不确定因素，包括政治、社会和经济不稳定以及可能影响物资运输的因素。如果我们的制造商不能及时和具有成本效益地向我们提供足够的高质量产品，我们的运营将受到干扰，我们的净收入和盈利能力将受到影响。

我们的第三方代工制造商设在亚洲。最近，我们的第三方代工厂受到各种供应链中断的影响。由于原材料成本和运输成本大幅增加，这些供应链中断已经提高了某些材料的价格。如果供应链中断持续或恶化，我们生产和及时交付产品的能力在未来可能会受到实质性影响。

此外，重大灾难，如地震或其他自然灾害、劳工罢工或我们任何制造设施或我们供应商或客户的制造设施的停工，都可能导致我们的业务长期中断。这些事件中的任何一项造成的中断都可能导致我们产品发货的重大延误以及收入和客户的损失，这可能对我们的财务状况、运营结果和现金流产生重大不利影响。我们在日本和台湾的设施都位于地震多发区。

如果我们的任何候选产品获得任何监管机构的批准，我们打算与第三方合同制造商就这些产品的商业生产达成协议。这一过程是困难和耗时的，我们可能面临进入制造设施的竞争，因为在cGMP下运营的合同制造商数量有限，能够生产我们的候选产品。因此，我们可能无法与第三方制造商就令人满意的条款达成协议，这可能会推迟我们的商业化。

第三方制造商被要求遵守cGMP和美国以外的类似监管要求。我们的第三方制造商使用的设施必须在我们提交保密协议之后、在潜在的候选产品批准之前得到FDA的批准。类似的规定也适用于我们的产品在国外使用或销售的制造商。我们不控制制造过程，完全依赖我们的第三方制造商遵守适用的法规要求来生产我们的候选产品。如果我们的制造商不能或不能成功地制造符合FDA和任何适用的外国监管机构的严格监管要求的材料，可能需要我们寻找替代的制造设施，这可能会导致延迟获得适用候选产品的批准。此外，我们的制造商正在接受FDA以及相应的州和外国机构的持续定期突击检查，以确保符合cGMP和类似的监管要求。如果我们的任何制造商未能遵守适用的cGMP或其他监管要求，可能会导致对我们施加制裁，包括罚款、禁令、民事处罚、延误、暂停或撤回批准、运营限制、供应中断和刑事起诉，任何这些都可能对我们候选产品的供应造成重大和不利影响，并对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大不利影响。

我们目前和预期的未来依赖他人生产我们的候选产品和潜在的候选产品可能会对我们未来的利润率和我们在及时和具有竞争力的基础上获得营销批准的任何产品的商业化能力产生不利影响。

如果我们未能履行我们在协议中的义务，根据这些协议，我们从第三方获得产品、技术或数据的开发或商业化权利，我们可能会失去对我们的业务至关重要的这些权利。

我们是与明治和葛兰素史克就特比培南HBR、Vertex PharmPharmticals为SPR720和辉瑞、珠穆朗玛峰和PBB Distributions Limited为SPR206达成的协议的一方，并且我们可能在未来与其他各方签订其他协议，包括许可协议，这些协议将对我们施加勤奋、开发和商业化时间表、里程碑付款、特许权使用费、保险和其他义务。

例如，我们有明治许可证，允许我们在明治地区以外开发、生产和商业化特比培南HBR，以及通过引用使用、交叉引用、归档或合并任何信息和相关明治法规文件，以支持明治地区以外的任何监管备案。此外，我们有权在明治地区开发、制造和生产特比培南HBR，仅用于促进明治地区以外的特比培南HBR的开发、制造和商业化。作为对这些权利的交换，我们有义务满足尽职调查要求，包括使用商业上合理的努力来开发和商业化特比培南HBR，并实施特定的发展计划，满足特定的发展里程碑，并每年提供最新进展。明治许可证要求我们在达到指定的监管里程碑后支付未来高达100万美元的里程碑式付款，并按国家/地区的净销售额支付较低的个位数百分比的特许权使用费。

此外，根据我们的GSK许可协议，我们授予GSK独家版税许可，有权根据我们的知识产权和监管文件授予再许可，并根据明治和明治的监管文件的某些知识产权授予再许可，以在GSK区域内开发、制造和商业化GSK许可产品。根据葛兰素史克许可协议的条款，我们收到了葛兰素史克6,600万美元的预付款，以确保该药物的权利，这是2023年第三季度实现发展里程碑时的3,000万美元里程碑付款，并有权获得9,500万美元的发展里程碑，分四次平均每半年支付一次。剩余的潜在付款是基于里程碑的，它们是(I)约2500万美元用于实现开发里程碑的付款，(Ii)高达1.5亿美元的商业里程碑付款，(Iii)高达2.25亿美元的销售里程碑付款，以及(Iv)根据GSK授权产品在GSK地区的净销售额分级的低个位数到低两位数的特许使用费(如果销售额超过10亿美元)。

我们负责替比培南HBR后续3期临床试验的实施和费用。葛兰素史克负责其他进一步开发的执行和成本，包括在美国以外的葛兰素史克地区剩余地区的特比培南HBR的第三阶段监管申报和商业化活动。我们还将负责提供和支付替比培南HBR的临床供应，而GSK将负责替比培南HBR的商业供应成本。

如果我们不履行对明治、葛兰素史克或我们的任何其他合作伙伴的义务，我们的交易对手可能有权终止这些协议，在这种情况下，我们可能无法开发、制造或营销这些协议涵盖的任何候选产品，这可能会对根据任何此类协议开发的候选产品的价值产生重大不利影响。终止这些协议或减少或取消我们在这些协议下的权利可能会导致我们不得不以不太有利的条款谈判新的或恢复的协议，或者导致我们失去这些协议下的权利，包括我们对重要知识产权或技术的权利。

与我们的美国政府合同和某些赠款协议有关的风险

我们将政府资金用于我们的某些项目，增加了我们与这些项目相关的研究和商业化努力的复杂性，并可能要求增加根据这些政府资助项目开发的候选产品的商业化和生产成本。

我们已经从多个政府机构获得了大量非稀释融资，用于进一步开发我们的候选产品。此类资金来源可能会给我们带来其他商业合同中没有遇到的风险，包括重大的合规风险。由美国政府及其机构资助的合同包括反映政府重大公共政策和合规要求的条款，以及重大权利和补救措施，其中许多通常在商业合同中找不到，包括政府以下权力：

我们可能无权禁止美国政府使用我们开发的某些技术，也可能无法禁止第三方公司，包括我们的竞争对手，使用这些技术向美国政府提供产品和服务。美国政府通常采取的立场是，它有权免收使用费使用根据美国政府合同开发的技术。

此外，政府合同和赠款以及在履行这些合同和赠款时授予的分包合同和分包合同通常包含额外的要求，这些要求可能会增加我们的经营成本，减少我们的利润，并使我们因未能遵守这些条款和条件而承担责任。这些要求包括，例如：

如果我们未能遵守这些要求，我们可能会承担潜在的合同或FCA责任，并可能终止我们的合同。

美国政府机构有特殊的合同要求，使他们有能力单方面控制我们的合同。

美国政府合同通常包含不利的终止条款，并由政府自行决定进行审计和修改，这将使我们面临额外的风险。这些风险包括美国政府单方面采取以下行动的能力：

美国政府将能够终止与我们的任何合同，要么是为了方便，要么是如果我们因未能按照合同时间表和条款履行或实现合同时间表和条款中规定的里程碑而违约。便利终止条款一般使我们能够收回在终止之前完成的工作的已发生或已承诺的费用以及和解费用。除了政府收到的服务金额外，违约终止条款不允许这些追回，并将使我们对美国政府从其他来源采购未交付物品所产生的额外成本承担责任。

我们的业务正在接受美国政府和其他潜在赠款资金来源的审计，包括根据我们与BARDA、NIAID和国防部的合同，审计中的负面结果可能会对我们的业务产生不利影响。

美国政府机构，如国土安全部和国防合同审计署(“DCAA”)，定期审计和调查政府承包商。这些机构审查承包商在合同、成本结构和遵守适用法律、法规和标准方面的表现。

国土安全部和民航局也会审查其内部控制制度和政策是否足够，以及承建商是否遵守其内部控制制度和政策，包括承办商的采购、财产、估算、补偿和管理信息系统。任何被发现不适当地分配到特定合同的费用将不会得到支付，而已经支付的此类费用必须退还。如果审计发现不当或非法活动，我们可能会受到民事和刑事处罚以及行政处罚，包括：

此外，如果我们被指控存在不当行为，我们的声誉可能会受到严重损害，这可能会导致我们的股价下跌。

影响政府合同的法律法规使我们成功开展业务的成本更高，难度更大。

我们必须遵守许多与政府合同的形成、管理和履行有关的法律和法规，这会使我们更难保留我们在政府合同下的权利。这些法律法规影响着我们与政府机构开展业务的方式。影响我们业务的最重要的政府合同法规包括：

这些要求经常变化，例如通过拨款法案或行政命令。适用法律和法规的任何变化都可能限制我们维持现有的BARDA和其他政府合同以及获得新合同的能力，这可能会限制我们开展业务的能力，并对我们的运营结果产生实质性的不利影响。

我们美国政府合同中的条款，包括我们与BARDA的合同，可能会影响我们的知识产权。

我们的某些活动得到了美国政府的资助，未来也可能得到美国政府的资助，包括通过我们与BARDA的合同。当在美国政府资助下开发新技术时，政府将获得产生的任何专利的某些权利，包括授权政府使用该发明的非排他性许可的权利，以及允许政府向第三方披露我们的机密信息并行使“进场”权利的权利。如果政府认为有必要采取行动，因为我们未能实现美国政府资助的技术的实际应用，因为必须采取行动来缓解健康或安全需求，满足联邦法规的要求，或优先考虑美国工业，则政府可以行使其游行权利。此外，美国政府资助的发明必须向政府报告，美国政府的资助必须在任何由此产生的专利申请中披露，我们对此类发明的权利可能受到在美国制造产品的某些要求的约束。

与我们的知识产权有关的风险

如果我们无法为我们的技术或候选产品获得并保持足够的专利保护，或者如果专利保护的范围不够广泛，我们的竞争对手可能会开发和商业化与我们类似或相同的技术和产品，我们成功将我们的技术和候选产品商业化的能力可能会受到不利影响。

我们的成功在很大程度上取决于我们在美国和其他国家获得并保持对我们专有化学技术和候选产品的专利保护的能力。如果我们不充分保护我们的知识产权，竞争对手可能会使用我们的技术，侵蚀或否定我们可能拥有的任何竞争优势，这可能会损害我们的业务和实现盈利的能力。为了保护我们的专有地位，我们在美国和国外提交了与我们的新技术和候选产品相关的专利申请，这些技术和产品对我们的业务非常重要。专利申请和审批过程既昂贵又耗时。我们可能无法以合理的成本或及时地提交和起诉所有必要或可取的专利申请。在获得专利保护之前，我们也可能无法识别我们研究和开发的可申请专利的方面。

生物技术和制药公司的专利地位通常是高度不确定的。到目前为止，美国或许多外国司法管辖区还没有出现关于生物技术和制药专利所允许的权利要求的广度的一致政策。此外，与药物化合物和技术有关的专利权的确定通常涉及复杂的法律和事实问题，近年来这是许多诉讼的主题。因此，我们的专利权的颁发、范围、有效性、可执行性和商业价值都具有高度的不确定性。此外，美国专利法的变化，包括2011年《美国发明法》所作的变化，可能会影响我们专利权的范围、强度和可执行性，或者我们可能提起的与我们专利权相关的诉讼的性质。

我们的未决和未来的专利申请可能不会导致颁发专利，从而保护我们的技术或候选产品的全部或部分，或有效地阻止其他公司将竞争技术和产品商业化。美国和其他国家专利法或专利法解释的变化可能会降低我们专利的价值或缩小我们专利保护的范围。

外国的法律可能不会像美国的法律那样保护我们的权利。例如，在美国，在为一项发明提交专利申请之前，自己发表的一项发明是一个例外。大多数其他国家没有这样的例外，在申请之前的任何出版物都是可专利性的绝对障碍。科学文献中发表的发现往往落后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常在申请18个月后才发表，有时甚至根本不发表。因此，我们不能确定我们是第一个在我们的专利或未决专利申请中要求保护的发明，或者我们是第一个为此类发明申请专利保护的人。由于2011年的《美国发明法》，美国在2013年3月过渡到了第一发明人到申请者制度，根据这一制度，假设对专利性的其他要求得到满足，第一个提交专利申请的发明人就有权获得专利。然而，由于专利申请在美国申请后的公布滞后，我们在申请时仍然不能确定我们是第一个为任何发明申请专利保护的人。此外，我们可能会受到第三方向美国专利商标局提交现有技术的预发行，或参与反对、派生、复审、各方间在美国或其他地方挑战我们的专利权或其他人的专利权的审查或干预程序。任何此类提交、诉讼或诉讼中的不利裁决可能会缩小我们专利权的范围或使其无效，允许第三方将我们的技术或候选产品商业化并直接与我们竞争，而无需向我们付款，或者导致我们无法在不侵犯第三方专利权的情况下制造或商业化产品。

由于乌克兰的战争和美俄之间的制裁，俄罗斯的专利和专利申请，EAPO和乌克兰目前命运不明。除非与乌克兰的冲突迅速结束，否则我们的俄罗斯和EAPO专利和专利申请不太可能继续有效。乌克兰目前处于戒严状态，不处理专利申请。预计乌克兰的所有专利截止日期都将延长。

即使我们的专利申请以专利的形式发布，它们的发布形式也不会为我们提供任何有意义的保护，阻止竞争对手与我们竞争，或以其他方式为我们提供任何竞争优势。我们的竞争对手可能能够通过以非侵权方式开发类似或替代技术或产品来绕过我们拥有或许可的专利。我们的竞争对手可能会向FDA提交ANDA，声称我们拥有或许可的专利是无效的、不可强制执行的和/或没有受到侵犯的，从而寻求销售任何经批准的产品的仿制版本。或者，我们的竞争对手可能会寻求批准，销售他们自己的产品，与我们的产品相似或在其他方面与我们的产品竞争。在这种情况下，我们可能需要捍卫和/或主张我们的专利，包括通过提起诉讼指控专利侵权。在上述任何类型的诉讼中，法院或其他有管辖权的机构可能会发现我们的专利无效和/或不可强制执行。即使我们拥有有效和可强制执行的专利，这些专利仍可能不能针对足以实现我们的业务目标的竞争产品或工艺提供保护。

专利的颁发对于其发明性、范围、有效性或可执行性并不是决定性的，我们拥有和许可的专利可能会在美国和国外的法院或专利局受到挑战。此类挑战可能导致失去独占性或经营自由，或专利主张全部或部分缩小、无效或无法执行，这可能限制我们阻止他人使用类似或相同技术和产品或将其商业化的能力，或限制我们技术和产品的专利保护期限。此外，考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。

我们可能会卷入保护或强制执行我们的专利或其他知识产权的诉讼，这可能是昂贵、耗时和不成功的。

竞争对手可能侵犯我们的专利、商标、版权或其他知识产权，或我们许可方的专利、商标、版权或其他知识产权。为了对抗侵权或未经授权的使用，我们可能会被要求提出侵权索赔，这可能是昂贵和耗时的，并分散了我们的管理人员和科学人员的时间和注意力。我们对被认为是侵权者的任何索赔都可能促使这些当事人对我们提出反索赔，声称我们侵犯了他们的专利。此外，在专利侵权诉讼中，法院可能会裁定我们的专利全部或部分无效或不可强制执行，而我们无权阻止另一方使用有关发明。还有一种风险是，即使这些专利的有效性得到支持，法院也会狭隘地解释该专利的权利要求，或者以我们的专利不包括该发明为理由，裁定我们无权阻止另一方使用所争议的发明。涉及我们专利的诉讼或诉讼中的不利结果可能会限制我们针对这些方或其他竞争对手主张我们的专利的能力，并可能限制或排除我们排除第三方制造和销售类似或竞争产品的能力。这些情况中的任何一种都可能对我们的竞争业务地位、业务前景和财务状况造成不利影响。同样，如果我们主张商标侵权

法院可能会裁定我们所主张的商标无效或不可强制执行，或者我们所主张的商标侵权方对相关商标拥有优先权利。在这种情况下，我们最终可能会被迫停止使用此类商标。

在任何侵权诉讼中，我们获得的任何金钱损害赔偿都可能没有商业价值。此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，我们的一些机密信息有可能在诉讼期间因披露而被泄露。此外，不能保证我们将有足够的财政或其他资源来提起和追查这类侵权索赔，这些索赔通常会持续数年才能结案。即使我们最终胜诉，这种诉讼的金钱代价以及我们管理层和科学人员注意力的转移可能会超过我们从诉讼中获得的任何好处。

如果我们被起诉侵犯第三方的知识产权，或以其他方式卷入与我们的知识产权有关的纠纷，此类诉讼可能代价高昂且耗时，并可能阻止或推迟我们的候选产品的开发或商业化。

我们的商业成功在一定程度上取决于我们开发、制造、营销和销售我们的候选产品并使用我们的专有化学技术而不侵犯第三方的知识产权和其他专有权利的能力。在抗菌治疗领域存在大量第三方美国和非美国颁发的专利和未决申请，包括可能应用于抗生素合成的化合物、配方、治疗方法和合成工艺。如果他们的任何专利或专利申请涵盖我们的候选产品或技术，我们可能无法按计划自由制造或销售我们的候选产品。

在生物技术和制药行业有大量的知识产权诉讼，我们可能会成为与我们的技术或产品候选产品有关的知识产权诉讼或其他对抗性诉讼的一方或受到威胁，包括向美国专利商标局提起的干扰诉讼。知识产权纠纷发生在许多领域，包括专利、其他专有权的使用和许可安排的合同条款。第三方可能会根据现有或未来的知识产权向我们提出索赔。知识产权诉讼的结果受到不确定因素的影响，这些不确定因素事先无法充分量化。关于我们的明治许可与特比培南Pivoxil有关的某些专有技术和法规文件，我们既不是明治与Global Pharma于2017年1月和2022年2月签署的函件协议的当事人，也不是明示的第三方受益人，这些函件协议同意明治与我们的安排。因此，如果当事人之间发生任何纠纷，我们对书面协议的直接执行权可能是有限的或不确定的。

如果我们被发现侵犯了第三方的知识产权，我们或我们的第三方合作者可能会被迫停止开发、制造或商业化侵权候选产品或产品，包括通过法院命令。或者，我们或他们可能被要求从该第三方获得许可，以便使用侵权技术并继续开发、制造或营销侵权候选产品。但是，我们或此类合作者可能无法以商业上合理的条款或根本无法获得任何所需的许可。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够访问向我们许可的相同技术。此外，如果我们被发现故意侵犯专利，我们可能被判承担金钱损害赔偿责任，包括三倍损害赔偿和律师费。侵权的发现可能会阻止我们将候选产品商业化，或者迫使我们停止一些业务运营，这可能会对我们的业务造成实质性损害。声称我们或我们的第三方合作者盗用了第三方的知识产权、机密信息或商业秘密，可能会对我们的业务产生类似的负面影响。

我们可能会受到指控，称我们或我们的员工、顾问或承包商挪用了第三方的知识产权，或者声称拥有我们认为是我们自己的知识产权。

我们的许多员工、顾问和承包商现在或以前受雇于大学或其他生物技术或制药公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。尽管我们努力确保这些个人在为我们工作时不使用他人的知识产权和其他专有信息或专有技术，但我们或这些个人可能会被要求使用或披露此类知识产权或其他专有信息。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。

此外，虽然我们通常要求可能参与知识产权开发的员工、顾问和承包商签署将此类知识产权转让给我们的协议，但我们可能无法与实际上开发我们视为自己的知识产权的每一方执行此类协议。如果我们无法获得此类转让或此类转让被违反，我们可能被迫向第三方提出索赔，或为他们可能对我们提出的索赔进行辩护，以确定我们视为我们的知识产权的所有权。如果我们不能起诉或为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员。即使我们是

如果成功起诉或抗辩此类索赔，诉讼可能会导致巨额成本，并分散我们的管理层和科学人员的注意力。

如果我们不能保护我们的商业秘密的机密性，我们的技术价值可能会受到实质性的不利影响，我们的业务将受到损害。

除了为我们的一些技术和产品寻求专利外，我们还依赖商业秘密，包括未获专利的技术诀窍、技术和其他专有信息，以寻求发展和保持竞争地位。我们寻求保护这些商业秘密，部分是通过与能够接触到这些商业秘密的各方签订保密协议，例如我们的顾问、独立承包商、顾问、公司合作者、外部科学合作者、合同制造商、供应商和其他第三方。我们以及我们的许可人还与员工和某些顾问签订保密和发明或专利转让协议。与我们签署此类协议的任何一方都可能违反该协议，泄露我们的专有信息，包括我们的商业秘密，我们可能无法就此类违规行为获得足够的补救措施。强制执行一方非法披露或挪用商业秘密的主张是困难、昂贵和耗时的，结果是不可预测的。此外，如果我们的任何商业秘密是由竞争对手合法获取或独立开发的，我们将无权阻止该第三方或他们向其传递此类技术或信息的人使用该技术或信息与我们竞争。如果我们的任何商业秘密被泄露给竞争对手或由竞争对手独立开发，我们的业务和竞争地位可能会受到损害。

我们有注册商标和正在处理的商标申请。未能强制执行我们的注册商标或对我们未决的商标申请进行安全注册可能会对我们的业务产生不利影响。

我们已经在美国和其他国家注册了我们的名称和徽标的商标，并在美国和其他国家有一些正在处理的商标申请。截至2023年12月31日，我们有两个注册的美国商标，23个注册的外国商标，没有未决的外国商标申请。如果我们的注册商标失效，我们可能无法在某些司法管辖区独家使用我们的名称或徽标，或者可能需要在某些司法管辖区更改我们的名称或徽标，这可能会影响我们的业务。如果我们没有为我们未决的商标申请获得注册，我们可能会在针对第三方执行这些申请时遇到更多困难，这可能会对我们的业务造成不利影响。

我们已申请将我们的产品候选名称在美国注册为商标，并已在三个外国司法管辖区申请注册该商标。我们还申请将更多的产品候选名称在美国注册为商标。当我们为我们的候选产品提交商标申请时，这些申请可能不被允许注册，注册商标可能无法获得、维护或强制执行。在美国和外国司法管辖区的商标注册程序中，我们可能会收到拒绝。我们有机会对这些拒绝作出回应，但我们可能无法克服这种拒绝。此外，在美国专利商标局和许多外国司法管辖区的类似机构中，第三方有机会反对未决的商标申请，并寻求取消注册商标。可能会对我们的商标提起反对或取消诉讼，而我们的商标可能无法继续存在。

此外，我们计划在美国与任何候选产品一起使用的任何专有名称都必须得到FDA的批准，无论我们是否已将其注册或申请将其注册为商标。FDA通常会对拟议的产品名称进行审查，包括评估可能与其他产品名称混淆的可能性。如果FDA反对我们建议的任何专有产品名称，我们可能需要花费大量额外资源，以努力确定符合适用商标法、不侵犯第三方现有权利并为FDA接受的合适的专有产品名称。

与监管审批和其他法律合规事项相关的风险

如果我们无法获得所需的监管批准，或者如果在获得监管批准方面出现延误，我们将无法将我们的候选产品商业化，我们创造收入的能力将受到实质性损害。

我们的候选产品以及与其开发和商业化相关的活动，包括它们的设计、测试、制造、安全、功效、记录保存、标签、储存、批准、广告、促销、销售和分销，都受到美国FDA和其他监管机构以及类似的外国监管机构的全面监管，各国的监管规定各不相同。未能获得候选产品的营销批准将阻止我们将候选产品商业化。

我们在提交和支持获得市场批准所需的申请方面经验有限，并依赖第三方合同研究机构在这一过程中提供帮助。

获得FDA和类似外国当局的批准所需的时间(如果有的话)是不可预测的，但通常需要在临床试验开始后多年，并取决于许多因素，包括

监管部门。此外，批准政策、法规或获得批准所需的临床数据的类型和数量可能会在候选产品的临床开发过程中发生变化，并可能因司法管辖区而异。我们尚未获得监管部门对任何候选产品的批准，我们未来寻求开发的任何产品候选产品都可能永远不会获得监管部门的批准。在我们或他们获得FDA的NDA监管批准之前，我们或任何未来的合作伙伴都不允许在美国销售我们的任何候选产品。

为了获得在美国或国外将候选产品商业化的批准，我们或我们的合作者必须向FDA或外国监管机构证明，这些候选产品对于其预期用途是安全有效的。非临床研究和临床试验的结果可以用不同的方式解释。即使我们相信我们的候选产品的非临床或临床数据是有希望的，这些数据可能也不足以支持FDA和其他监管机构的批准。FDA还可能要求我们在批准之前或批准后对我们的候选产品进行额外的非临床研究或临床试验，否则它可能会反对我们临床开发计划的要素。

NDA必须包括广泛的临床前和临床数据以及支持信息，以确定每个所需适应症的候选产品的安全性和有效性。保密协议还必须包括有关候选产品的化学、制造和控制的重要信息。外国监管机构对我们在上市前必须遵守的药品审批有不同的要求。在一个国家/地区获得销售候选产品的营销批准并不能确保我们将能够在其他国家/地区获得营销批准，但在一个司法管辖区未能获得营销批准可能会对我们在其他司法管辖区获得营销批准的能力产生负面影响。FDA或任何外国监管机构可以出于多种原因推迟、限制或拒绝批准我们的候选产品，或要求我们进行额外的非临床或临床测试，或放弃计划，包括：

在大量正在开发的药物中，只有一小部分完成了FDA或外国监管机构的批准程序，并成功商业化。漫长的审查过程以及未来临床试验结果的不可预测性可能导致我们无法获得监管部门的批准，这将严重损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

即使我们的候选产品最终获得NDA或国外营销申请的批准，FDA或适用的外国监管机构也可能会根据昂贵的额外临床试验(通常称为4期临床试验)的表现而批准，FDA可能会要求实施REMS，以确保批准后药物的安全使用。FDA或适用的外国监管机构也可能批准的候选产品的适应症或患者人数比我们最初要求的更有限，而FDA或适用的外国监管机构可能不会批准我们认为对候选产品成功商业化是必要或可取的标签。在获得或无法获得适用的监管批准方面的任何延误都将推迟或阻止该候选产品的商业化，并将对我们的业务和前景产生重大不利影响。

快速通道指定实际上可能不会带来更快的开发或监管审查或批准过程。

我们已经获得了特比培南HBR用于治疗皮肤炎症(包括口服治疗选择有限的成人患者的肾盂肾炎)的快速通道称号，以及SPR720用于治疗成人NTM肺部疾病的快速通道称号，我们未来可能会为我们的一个或多个其他候选产品寻求快速通道称号。如果一种药物旨在治疗一种严重的疾病，而非临床或临床数据表明有可能解决这种疾病未得到满足的医疗需求，药物赞助商可以申请FDA对正在研究的特定适应症进行快速通道指定。如果获得快速通道指定，FDA可以在申请完成之前启动对NDA部分的审查。如果申请者提供并且FDA批准了剩余信息的时间表，则可以使用这种“滚动审查”。如果我们为候选产品寻求快速通道认证，我们可能无法获得FDA的认证。然而，即使我们获得了Fast Track认证，Fast Track认证也不能确保我们将获得营销批准或在任何特定的时间范围内获得批准。与传统的FDA程序相比，我们可能不会经历更快的开发或监管审查或批准程序，使用快速通道指定。此外，如果FDA认为我们的临床开发计划的数据不再支持快速通道指定，它可能会撤回该指定。仅有快速通道指定并不能保证符合FDA优先审查程序的资格。

FDA指定的优先审查可能不会导致更快的监管审查或批准过程，而且无论如何，也不能保证FDA的批准。

如果FDA确定用于治疗严重疾病的候选产品如果获得批准，将在治疗该疾病的安全性或有效性方面提供显著改善，FDA可以指定该产品的候选药物申请进行优先审查。优先审查指定意味着FDA审查上市申请的目标是自NDA接受备案之日起6个月，而不是标准的自NDA接受备案之日起10个月的审查期。与传统的FDA程序相比，优先审查指定并不一定意味着更快的监管审查过程，也不一定赋予批准方面的任何优势。从FDA获得优先审查指定并不保证药物申请在六个月审查周期内或之后的任何时间获得批准。

虽然我们已经与FDA谈判了一项SPA协议，该协议与我们在包括AP在内的cUTI患者中进行的特比培南HBR的关键3期临床试验有关，但该协议不保证批准特比培南HBR或监管机构对临床试验或候选产品进行审查的任何其他特定结果。

2023年7月31日，该公司宣布，根据一项SPA，它收到了FDA关于Pivot-PO的设计和规模的书面协议。Pivot-PO是特比培南HBR在包括AP在内的慢性尿路感染患者中进行的关键3期临床试验。FDA的SPA程序旨在允许FDA评估拟议的临床试验的设计和规模，这些试验旨在形成确定药物产品疗效的主要基础，以及其他符合条件的方案。根据临床试验赞助商的具体书面请求，FDA将评估计划的方案，并回答赞助商关于主要疗效终点、试验进行和数据分析等方面的问题。FDA最终评估试验的方案设计和计划分析是否充分满足了赞助商确定的特定目的的科学和监管要求，在这种情况下，PIVOT-PO方案可以被认为是一项充分和良好控制的研究，以支持我们未来重新提交替比培南HBR上市申请。FDA和赞助商之间关于SPA的所有协议都必须以书面形式清楚地记录下来，无论是以SPA信函的形式，还是以赞助商与FDA达成SPA协议的会议记录的形式。

然而，SPA协议并不保证对候选产品的批准，即使FDA同意在SPA流程下审查的协议中提议的设计、执行和分析，FDA也可以在某些情况下撤销或更改其协议。特别是，在以下情况下，SPA协议对FDA不具有约束力：出现在SPA协议签订时尚未认识到的公共卫生问题；出现其他有关产品安全性或有效性的新的科学问题；赞助商未能遵守商定的试验方案或在未经FDA事先同意的情况下修改此类方案；或者赞助商提供的相关数据、假设或信息发生变化或被发现为虚假或遗漏相关事实。此外，即使在SPA协议最终敲定之后，SPA协议也可以被修改，这种修改将被认为对FDA审查部门具有约束力，除非在上述情况下，只要FDA和赞助商书面同意修改该协议，并且这种修改旨在改善研究。

FDA在解释SPA协议的条款以及从SPA协议的任何研究中获得的数据和结果时，保留了很大的自由度和自由裁量权。我们不能保证我们的关键3期临床试验会成功，也不能保证SPA协议最终将对FDA具有约束力，或将导致FDA批准替比培南HBR。我们预计FDA将审查我们对受SPA协议约束的协议的遵守情况，并与所有NDA审查一样，评估试验结果并对将进行试验的一些地点进行检查。我们不能向您保证，FDA将认为每个临床试验地点都遵守了适用的法律和法规，而阴性检查结果可能会显著推迟或阻止对替比培南HBR的任何潜在批准。如果FDA根据以下条款撤销或更改其协议

如果美国食品药品监督管理局对从临床试验中收集的数据的解释与我们不同，FDA可能认为这些数据不足以支持监管批准申请，从而可能对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大不利影响。

2020年3月，FDA批准了SPR720的孤儿药物指定。我们可能会为我们的某些其他候选产品寻求孤儿药物称号。我们可能无法获得或维护我们的任何其他候选产品的孤儿药物指定，并且我们可能无法利用与孤儿药物指定相关的好处，包括潜在的市场排他性。

包括美国在内的一些司法管辖区的监管机构可能会将患者人数相对较少的药物指定为孤儿药物。根据1983年的《孤儿药品法》，如果一种产品旨在治疗一种罕见的疾病或疾病，FDA可以将该产品指定为孤儿产品。在美国，罕见疾病或疾病通常被定义为患者人数少于20万人，或在美国患者人数超过20万人，但没有合理的预期，即开发药物的成本将从美国的销售中收回。不能保证FDA会为我们申请的任何适应症授予孤儿称号。

在美国，孤儿指定使一方有权获得财政激励，如为临床试验费用、税收优惠和用户费用减免提供赠款资金的机会。此外，如果具有孤儿药物指定的候选产品随后获得了FDA对其具有这种指定的疾病的第一次批准，则该候选产品有权获得孤儿药物排他性，这意味着FDA可能不会批准任何其他申请，包括NDA，在七年内销售相同适应症的同一药物，除非在有限的情况下，例如显示出相对于具有孤儿药物排他性的产品的临床优势，或者制造商无法保证足够的产品数量。

尽管我们已经获得了SPR720的孤儿药物指定，并可能在未来为其他候选产品寻求孤儿药物指定，但不能保证我们将是第一个获得上市批准的NTM感染或任何特定的罕见适应症。此外，即使我们已经获得了SPR720的孤儿药物指定，或者即使我们获得了其他候选产品的孤儿药物指定，这种指定也可能无法有效地保护我们免受竞争，因为不同的药物可能被批准用于相同的条件，相同的药物可能被批准用于不同的条件，并可能在孤立适应症的标签外使用。即使在一种孤儿药物获得批准后，FDA随后也可以出于几个原因批准一种与之竞争的药物，原因包括，如果FDA得出结论认为后者更安全或更有效，或者对患者护理做出了重大贡献。孤儿药物指定既不会缩短药物的开发时间或监管审查时间，也不会使药物在监管审查或批准过程中具有任何优势。

如果被批准在美国进行商业营销，我们的候选产品可能会比预期的更早面临仿制药竞争。

即使我们成功地获得了将候选产品商业化的监管批准，它也可能比预期更早或更积极地面临来自仿制药的竞争，这取决于我们未来的产品在美国处方药市场的表现如何。除了创建505(B)(2)NDA途径外，对FDCA的Hatch-Waxman修正案授权FDA批准与先前根据ANDA法规的NDA条款批准上市的药物相同的仿制药。ANDA依赖于针对先前批准的RLD进行的临床前和临床测试，并且必须向FDA证明该仿制药产品在有效成分、给药途径、剂型和药物强度方面与RLD相同，并且它与RLD具有“生物等效性”。法规禁止FDA在某些营销或数据排他性保护适用于RLD时批准ANDA。

如果FDA最终批准特比培南HBR用于治疗由口服治疗选择有限的成年患者的某些微生物引起的慢性尿路感染，包括肾盂肾炎，我们预计它将被该机构指定为RLD，并且根据FDCA的Hatch-Waxman条款，它将有资格获得为期五年的新化学实体排他性。这一排他性期限将阻止FDA批准后续的ANDA或505(B)(2)NDA，如果获得批准，该NDA将参考我们未来的NDA。FDA授予该药物产品和适应症QIDP称号也使其有资格进一步将Hatch-Waxman独家经营权延长五年。我们无法预测潜在仿制药竞争对手在未来市场上对这种批准的cUTI治疗方法的兴趣，是否有人会试图使我们的排他期无效或以其他方式迫使FDA采取其他行动，或者在适用的排他期结束后，其他人寻求以多快的速度将竞争产品推向市场。未来的候选产品也可能在获得批准后根据FDCA获得营销独家经营权，这可能同样受到挑战或不确定性。

如果我们或我们的合作伙伴无法在国际司法管辖区获得营销批准，我们将无法在海外营销我们的候选产品。

为了在欧盟和许多其他司法管辖区营销和销售我们的候选产品，我们或我们的合作伙伴必须获得单独的营销批准，并遵守众多不同的法规要求。FDA的批准并不确保其他国家或司法管辖区的监管机构的批准，美国以外的一个监管机构的批准也不能确保其他国家或司法管辖区的监管机构或FDA的批准。审批程序因国家而异，可能涉及额外的测试。此外，在一个国家进行的临床试验可能不会被其他国家的监管机构接受。此外，2023年4月，欧盟委员会发布了一项提案，修改和取代现有的一般药品立法。如果按照目前的提议通过和实施，这些修订将极大地改变欧洲联盟药物开发和批准的几个方面。获得其他国家监管部门批准所需的时间可能与获得FDA批准所需的时间有很大不同。美国以外的监管审批程序通常包括与获得FDA批准相关的所有风险。此外，在美国以外的许多国家，要求产品在获准在该国销售之前，必须获得报销批准。我们或我们的合作伙伴可能无法及时获得美国以外监管机构的批准，甚至根本无法获得批准。

如果我们的任何候选产品获得监管机构的批准，我们将受到持续义务和持续监管审查的约束，这可能会导致大量额外费用。我们的候选产品如果获得批准，可能会受到限制或退出市场，如果我们没有遵守监管要求，或者如果我们的候选产品在获得批准时遇到了意想不到的问题，我们可能会受到惩罚。

我们获得上市批准的任何候选产品也将受到标签、包装、储存、分销、广告、促销、记录保存以及提交安全和其他上市后信息方面的持续法规要求的约束。例如，经批准的产品、制造商和制造商的设施必须符合FDA的广泛要求，包括确保质量控制和制造程序符合cGMP。因此，我们和我们的合同制造商将接受持续审查和定期检查，以评估是否符合cGMP。我们和其他与我们合作的人必须继续在所有监管合规领域投入时间、金钱和精力，包括制造、生产和质量控制。我们还将被要求向FDA报告某些不良反应和生产问题，并遵守有关我们产品的广告和促销的要求。

此外，即使批准了候选产品的上市，批准也可能会受到产品上市用途的限制，可能会受到重大批准条件的限制，或者可能会要求进行昂贵的上市后测试和监督，以监控产品的安全性或有效性。FDA还可能要求将REMS作为批准我们的候选产品的条件，其中可能包括对用药指南、医生沟通计划或确保安全使用的其他要素的要求，例如受限分配方法、患者登记和其他风险最小化工具。FDA对药品的批准后营销和促销进行严格监管，以确保药品仅针对批准的适应症销售，并符合批准的标签和监管要求的规定。FDA还对制造商关于标签外使用的沟通施加了严格的限制，如果我们不将我们产品的营销限制在他们批准的适应症上，我们可能会受到标签外营销的执法行动。

如果监管机构发现一种产品存在以前未知的问题，如意想不到的严重程度或频率的不良事件，或该产品的制造设施存在问题，或不同意对该产品的促销、营销或标签，它可能会对该产品或我们施加限制。此外，如果任何产品不符合适用的监管要求，监管机构可以：

FDA的政策可能会改变，可能会颁布额外的政府法规，以阻止、限制或推迟我们候选产品的上市批准。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们无法保持法规遵从性，我们可能会失去我们可能获得的任何营销批准，这将对我们的业务、前景和实现或维持盈利的能力产生不利影响。

我们与客户和第三方付款人的关系将受到适用的反回扣、欺诈和滥用以及其他医疗法律法规的约束，这可能使我们面临刑事制裁、民事处罚、合同损害、声誉损害以及利润和未来收益的减少。

医疗保健提供者、医生和第三方付款人将在我们可能获得市场批准的任何候选产品的推荐和处方中发挥主要作用。我们未来与第三方付款人和客户的协议将使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗法律法规，这些法律和法规可能会限制我们营销、销售和分销我们获得营销批准和报销的任何产品的业务或财务安排和关系。例如，这些法律法规包括虚假声明和反回扣法规。当我们营销、销售和分销我们获得营销批准和报销的任何产品时，我们的业务活动可能会受到这些法律和法规中的一个或多个的挑战。适用的联邦和州医疗保健法律法规的限制包括：

我们将被要求花费大量的时间和金钱来确保我们与第三方的业务安排以及我们的业务总体上符合适用的医疗法律和法规。即使到那时，政府当局可能会得出结论，我们的业务做法，包括我们可能与医生和其他医疗保健提供者达成的安排，不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法律、法规或判例法。如果政府当局发现我们的运营违反了任何这些法律或任何其他可能适用于我们的政府法规，我们可能会受到重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、监禁、罚款，被排除在政府资助的医疗保健计划之外，如联邦医疗保险和医疗补助，我们可能被要求缩减或重组我们的业务。此外，我们预计将继续有联邦和州法律法规被提出和实施，这可能会影响我们的运营和业务。未来可能在多大程度上制定与医疗欺诈和滥用法律或执法有关的立法或法规(如果有的话)，或者此类立法或法规将对我们的业务产生什么影响仍不确定。

最近颁布和未来的政策和立法可能会增加我们获得候选产品上市批准并将其商业化的难度和成本，并可能影响我们获得营销批准的任何候选产品的报销。

除其他原因外，定价和报销环境可能会变得更具挑战性，原因包括总统行政当局提出的政策、联邦机构、美国国会通过的新医保立法或各级政府卫生行政当局面临的财政挑战。在美国和外国的政策制定者和付款人中，有很大的兴趣推动医疗保健系统的变革，以控制医疗保健成本、提高质量和扩大获得医疗保健的机会。在美国，制药业一直是这些努力的重点，并受到重大立法倡议的重大影响。我们预计，由于管理型医疗保健的趋势、医疗保健组织越来越大的影响力以及额外的立法提案，我们在销售任何获得营销批准的产品时都将面临定价压力。付款人由此产生的立法、行政或政策变化可能会减少我们获得营销批准的任何产品的付款，并可能影响未来的收入。

ACA于2010年3月在美国成为法律，目标是扩大获得医疗保险的机会，减少或限制医疗支出的增长，加强针对欺诈和滥用的补救措施，为医疗保健和医疗保险行业增加新的透明度要求，并实施额外的医疗政策改革。ACA的条款可能会对我们未来的收入产生负面影响。例如，ACA除其他外，要求制造商为某些品牌处方药支付年费，制造商参加联邦医疗保险D部分下某些门诊药物的折扣计划，以及制造商根据医疗补助药物回扣计划为分发给医疗补助接受者的门诊药物提供更多回扣。ACA还提出了一种新的方法，通过这种方法，制造商在医疗补助药品回扣计划下的回扣被计算用于生产线扩展，并扩大了对联邦政府对服务和产品的比较有效性研究的监督和支持。

从2013年4月1日开始，根据经2012年《美国纳税人救济法》修订的《2011年预算控制法案》(BCA)，A和B部分下所有项目和服务的联邦医疗保险付款(包括药品和生物制品)以及联邦医疗保险D部分下计划的大部分付款减少了2%，即自动支出削减。BCA要求对大多数联邦项目进行自动减支，不包括医疗补助、社会保障和某些其他项目。BCA将医疗保险项目和服务的支付以及对D部分计划的支付的削减上限为2%。只要这些削减仍然有效，如果我们的产品被批准用于商业营销，它们可能会对我们候选产品的付款产生不利影响。我们预计未来将采取更多的州和联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗产品和服务支付的金额，这可能会导致对我们候选产品的需求减少或额外的定价压力。

此外，政府对制造商为其市场产品定价的方式进行了更严格的审查。美国国会已经进行了几次调查，并提出了一些法案，旨在

提高药品定价的透明度，降低联邦医疗保险下处方药的成本，审查定价与制造商患者计划之间的关系，并改革政府计划的药品报销方法。美国的个别州也越来越积极地通过立法和实施旨在控制药品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制、营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。2020年12月，美国最高法院一致裁定，联邦法律不妨碍各州监管PBM和医疗保健和药品供应链其他成员的能力，这一重要决定可能会导致各州在这一领域做出进一步和更积极的努力。2022年年中，联邦贸易委员会还对PBM行业的做法展开了全面调查，这可能导致针对此类实体的运营、药房网络或财务安排的更多联邦和州立法或监管提案。在本届国会会期内，参众两院都在审议多项PBM改革；其中包括各种立法建议，如取消回扣；将服务费与药品、折扣或回扣的价格分开；禁止价差定价；限制行政费用；要求PBM报告处方安置理由；促进透明度。改变目前在美国存在的PBM行业的重大努力可能会影响整个药品供应链和其他利益相关者的业务，包括我们这样的生物制药开发商。

此外，2022年8月，总裁·拜登签署了《爱尔兰共和军》，使之成为法律。在其他方面，爱尔兰共和军有多项条款可能会影响销售到联邦医疗保险计划和整个美国的药品的价格。联邦医疗保险B或D部分涵盖的药品制造商，如果其药品价格上涨速度快于通货膨胀率，现在必须向联邦政府支付回扣。此计算是以药品为基础进行的，欠联邦政府的退税金额直接取决于联邦医疗保险B部分或D部分支付的药物产品的数量。此外，从2026付款年度开始，CMS将每年就选定数量的单一来源D部分药物进行药品价格谈判，而不包括仿制药或生物相似竞争。CMS还将从2028年开始谈判选定数量的B部分药物的药品价格。如果CMS选择一种药物进行谈判，预计这种药物产生的收入将会减少。CMS已经开始实施这些新的授权，包括公布了第一批10种Medicare Part D药物，供2023年9月谈判，并达成协议，于2023年10月与这些选定药物的相关制造商进行谈判。然而，该计划对美国生物制药行业的影响仍不确定，部分原因是多家大型制药公司和其他利益相关者(例如美国商会)已对CMS提起联邦诉讼，称该计划因各种原因违宪，以及其他投诉。这些诉讼目前仍在进行中。

还提出了立法和监管建议，以扩大批准后的要求，并限制药品的销售和促销活动。我们不能确定是否会颁布更多的立法变化，或者FDA的法规、指南或解释是否会改变，或者这些变化对我们候选产品的上市批准(如果有)可能会产生什么影响。

我们无法预测美国或国外未来的立法或行政或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。我们预计，未来将采取更多的州和联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗产品和服务支付的金额。

如果我们成功地将我们的候选产品之一商业化，如果不遵守美国政府定价计划下的报告和付款义务，可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大不利影响。

如果我们成功地将候选产品商业化，如果我们参加了Medicaid药品回扣计划，我们将被要求向管理Medicaid和Medicare计划的联邦机构联邦医疗保险和医疗补助服务中心报告我们产品的某些定价信息。我们还可能被要求向美国退伍军人事务部报告定价信息。如果我们受到这些报告要求的约束，我们将对与提交定价数据相关的错误、未能及时报告定价数据以及向政府付款人收取过高费用负责，这可能会导致根据医疗补助法规、联邦民事虚假索赔法案和其他法律和法规进行民事罚款。

此外，2020年12月27日签署成为法律的2021年综合拨款法案纳入了广泛的医疗保健条款和对现有法律的修正，其中包括要求从2022年1月1日起，所有联邦医疗保险B部分涵盖的药品制造商向国土安全部报告产品的ASP，并通过民事罚款强制执行。

我们的员工、独立承包商、主要调查人员、合同研究组织、顾问或供应商可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守法规标准和要求。

我们面临员工、独立承包商、主要调查人员、合同研究组织、顾问或供应商可能从事欺诈或其他非法活动的风险。这些各方的不当行为可能包括故意、鲁莽和/或疏忽的行为或向我们披露违反以下规定的未经授权的活动：FDA法规，包括要求向FDA报告真实、完整和准确信息的法律；制造标准；联邦和州医疗欺诈和滥用法律法规；或要求真实、完整和准确报告财务信息或数据的法律。具体地说，医疗保健行业的销售、营销和商业安排受到旨在防止欺诈、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律法规的约束。这些法律法规可能会限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划和其他商业安排。受这些法律约束的活动还涉及在临床试验过程中获得的信息的不当使用或虚假陈述，或者在我们的临床前研究或临床试验中创造虚假数据，这可能导致监管制裁和对我们的声誉造成严重损害。我们并不总是能够识别和阻止我们的员工和其他第三方的不当行为，我们为发现和防止此类活动而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受政府调查或其他行动或诉讼，这些调查或诉讼是由于未能遵守此类法律或法规而引起的。此外，我们还面临这样的风险，即有人可能会指控此类欺诈或其他不当行为，即使没有发生。如果对我们提起任何此类诉讼，而我们未能成功地为自己辩护或维护我们的权利，这些诉讼可能会对我们的业务产生重大影响，包括施加民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、可能被排除在联邦医疗保险、医疗补助和其他联邦医疗保健计划之外、合同损害、声誉损害、潜在利润和未来收益减少以及我们的业务缩减，任何这些都可能对我们的业务、财务状况、运营结果或前景产生不利影响。

为食品和药物管理局、美国证券交易委员会和其他政府机构提供的资金不足可能会阻碍它们聘用和留住关键领导层和其他人员的能力，阻止我们的候选产品及时开发或商业化，或者以其他方式阻止这些机构履行我们业务运营所依赖的正常业务职能，这可能会对我们的业务产生负面影响。

FDA审查和批准新产品的能力可能受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平、雇用和留住关键人员以及接受用户费用支付的能力，以及法定、监管和政策变化。因此，该机构的平均审查时间近年来一直在波动。此外，政府为美国证券交易委员会和我们的业务可能依赖的其他政府机构提供的资金，包括那些为研发活动提供资金的机构，都受到政治进程的影响，而政治进程本身就是不稳定和不可预测的。

FDA和其他机构的中断也可能会减缓新药被必要的政府机构审查和/或批准所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。例如，在过去的几年里，美国政府已经多次关门，某些监管机构，如食品和药物管理局和美国证券交易委员会，不得不让FDA、美国证券交易委员会和其他关键的政府雇员休假，并停止关键的活动。如果政府长期停摆，可能会严重影响FDA及时审查和处理我们提交的监管文件的能力，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。此外，在我们作为一家上市公司的运营中，未来政府的关闭可能会影响我们进入公开市场并获得必要资本的能力，以便适当地资本化和继续我们的运营。

与员工事务和管理增长相关的风险

我们未来的成功取决于我们能否留住我们的首席执行官和其他主要高管，以及吸引、留住和激励合格的人员。

近年来，我们行业的管理人员流失率很高。我们高度依赖萨蒂亚夫拉特·舒克拉、我们的总裁和首席执行官以及我们管理、科学和临床团队的其他主要成员的开发、监管、商业化和业务发展专业知识。虽然我们与我们的高管有正式的雇佣协议，但这些协议并不阻止他们随时终止与我们的雇佣关系。

如果我们失去了一名或多名其他高管或关键员工，我们成功实施业务战略的能力可能会受到严重损害。此外，更换高管和关键员工可能很困难，而且可能需要很长一段时间，因为我们行业中拥有成功开发、获得监管部门批准并将候选产品商业化所需的技能和经验的个人数量有限。从这个有限的人才库中招聘的竞争非常激烈，鉴于众多制药和生物技术公司之间对类似人员的竞争，我们可能无法以可接受的条件招聘、培训、留住或激励这些额外的关键人员。我们还面临着从大学和研究机构招聘科学和临床人员的竞争。此外，我们还依赖于

顾问和顾问，包括科学和临床顾问，帮助我们制定我们的研发和商业化战略。我们的顾问和顾问可能被我们以外的实体聘用，并可能根据与其他实体的咨询或咨询合同做出承诺，这可能会限制他们对我们的可用性。如果我们不能继续吸引和留住高素质的人才，我们开发和商业化候选产品的能力将受到限制。

如果获得外国批准，我们在国际市场开展业务将面临额外的风险。

即使我们能够获得在外国将候选产品商业化的批准，我们也将面临与国际业务运营相关的额外风险，包括：

这些风险和其他风险可能会对我们从国际市场获得或维持收入的能力产生重大不利影响。

与我们普通股相关的风险

我们普通股的价格可能会波动很大，这可能会给我们的股东带来重大损失。

我们的股票价格可能会波动。一般的股票市场，特别是规模较小的制药和生物技术公司的市场经历了极端的波动，这种波动往往与某些公司的经营业绩无关。由于这种波动，我们的股东可能无法以或高于他们购买股票的价格出售他们的股票。我们普通股的市场价格可能受到许多因素的影响，包括：

此外，股票市场经历了很大的波动，特别是制药、生物技术和其他生命科学公司的股票。制药、生物技术和其他生命科学公司股票的波动性往往与该股票所代表的公司的经营业绩无关。在过去，证券集体诉讼经常是在公司股价出现波动后对其提起的。这种类型的诉讼可能会导致巨额费用，分散我们管理层的注意力和资源，还可能需要我们支付大量款项来履行判决或了结诉讼。

我们过去未能满足纳斯达克全球精选市场的某些持续上市要求，未来也可能无法满足这些要求，这可能会对我们普通股的市场价格、我们的流动性和我们的融资能力产生负面影响。我们未来可能无法满足纳斯达克全球精选市场的持续上市要求，可能会导致我们的普通股退市。

我们的普通股在纳斯达克全球精选市场(“纳斯达克GS”)上市，根据纳斯达克上市规则第5450(A)(1)条(“纳斯达克上市规则”)，该市场对继续纳入纳斯达克GS施加了每股最低1美元的买入价要求(“买入价要求”)。我们普通股的收盘价必须保持在每股1.00美元或以上，以符合继续上市的投标价格要求。2022年8月8日，我们收到了纳斯达克股票市场上市资格部(“纳斯达克”)的欠款函(“通知”)，通知我们，在此之前的连续30个交易日，我们普通股的收盘价低于买入价要求。根据纳斯达克上市规则第5810(C)(3)(A)条，我们必须在2023年2月6日之前重新遵守投标价格要求。2022年10月6日，我们收到纳斯达克的一封信，通知我们普通股的收盘价至少连续10个交易日为每股1.00美元，我们已经重新遵守了投标价格要求。我们的普通股继续有资格在纳斯达克GS上市。

不能保证我们能够将收盘价保持在每股1.00美元以上。如果我们未能满足纳斯达克GS的持续上市要求，包括投标价格要求，纳斯达克可能会向我们提供另一份关于继续上市要求的缺陷函。如果未来我们无法重新遵守纳斯达克上市规则，纳斯达克可能会采取措施将我们的普通股退市。这样从纳斯达克GS退市可能会使投资者更难交易我们的普通股，可能导致我们的股价和流动性下降。如果我们的普通股被纳斯达克GS摘牌，我们的普通股可能有资格在纳斯达克资本市场或场外报价系统上交易，投资者可能会发现更难出售我们的股票或获得关于我们普通股市值的准确报价。我们无法向您保证，如果我们的普通股从纳斯达克GS退市，我们的普通股将在另一家国家证券交易所上市或在场外报价系统中报价。

我们打算积极监控我们普通股的收盘价，并可能在适当的情况下考虑实施可用的选项，以保持遵守纳斯达克上市规则下的最低投标价格要求。

如果证券或行业分析师不发表关于我们业务的研究报告，或发表不准确或不利的研究报告，我们的股价和交易量可能会下降。

我们普通股的交易市场在一定程度上依赖于证券或行业分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告。如果很少有分析师报道我们的情况，我们股票的交易价格可能会下跌。如果跟踪我们业务的一位或多位分析师下调了我们的股票评级，或者改变了他们对我们股票的看法，我们的股价可能会下跌。此外，如果其中一位或多位分析师停止对我们公司的报道，或未能定期发布有关我们的报告，我们可能会失去在金融市场的可见度，这可能会导致我们的股价或交易量下降。

我们可以发行并已经发行了优先股，这可能会对我们普通股持有者的权利产生不利影响。

本公司经修订及重订之公司注册证书，授权本公司发行最多10,000,000股优先股，其名称、权利及优惠由本公司董事会不时决定。因此，我们的董事会有权在没有股东批准的情况下发行优先股，其股息、清算、转换、投票权或其他权利高于我们普通股持有人的权利。例如，发行优先股可以：

截至2023年12月31日，我们之前发行的所有A系列可转换优先股、B系列可转换优先股、C系列可转换优先股和D系列可转换优先股均已转换为我们的普通股。如果我们优先股的任何未来持有者将他们的股票转换为普通股，我们普通股的现有持有者将经历稀释。

我们在使用现金储备方面拥有广泛的自由裁量权，可能无法有效地使用它们。

我们的管理层在运用我们的现金储备方面拥有广泛的自由裁量权，并可以将这些资金用于不会改善我们的运营结果或提高我们普通股价值的方式。如果我们的管理层未能有效地使用这些资金，可能会导致财务损失，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响，导致我们的普通股价格下跌，并推迟我们候选产品的开发。在它们使用之前，我们可能会以不产生收入或贬值的方式投资我们的现金储备。

我们是一家较小的报告公司，适用于较小报告公司的信息披露要求降低可能会降低我们的普通股对投资者的吸引力。

我们受2002年萨班斯-奥克斯利法案第404条(“第404条”)和美国证券交易委员会相关规则的约束，这些规则一般要求我们的管理层和独立注册会计师事务所报告我们财务报告内部控制的有效性。然而，只要我们仍然是一家“较小的报告公司”(“SRC”)和非加速申报公司，我们就打算利用某些豁免来遵守各种报告要求，包括但不限于，不被要求遵守第404节的审计师认证要求。一旦我们不符合SRC和非加速申请者的定义，或者如果在该日期之前，我们选择不再利用适用的豁免，我们将被要求包括我们的独立注册会计师事务所对我们财务报告内部控制有效性的意见。如果截至任何一年的6月30日，非附属公司持有的普通股市值低于7500万美元(或如果我们的年收入低于1.00亿美元，则为7.00亿美元)，我们可以继续符合SRC和非加速申报的资格。

作为一家上市公司，我们已经并将继续增加成本，我们的管理层将被要求投入大量时间在合规倡议和公司治理实践上。

作为一家上市公司，我们承担了大量的法律、会计和其他费用，这是我们作为私人公司没有发生的。萨班斯-奥克斯利法案、多德-弗兰克华尔街改革和消费者保护法、纳斯达克GS的上市要求以及其他适用的证券规则和法规对上市公司提出了各种要求，包括建立和维持有效的披露、财务控制和公司治理做法。我们的管理层和其他人员在这些合规倡议上投入了大量时间。此外，这些规则和法规增加了我们的法律和财务合规成本，并使一些活动更加耗时和昂贵。例如，这些规章制度使我们获得董事和高级管理人员责任保险变得更加困难和昂贵，这可能会使我们更难吸引和留住合格的董事会成员。这些规则和条例往往有不同的解释，在许多情况下是因为它们缺乏特殊性，因此，随着监管机构和理事机构提供新的指导意见，它们在实践中的适用可能会随着时间的推移而演变。这可能导致关于遵守事项的持续不确定性，以及不断修订披露和治理做法所需的更高成本。

如果未来未能根据萨班斯-奥克斯利法案第404条保持有效的内部控制，可能会对我们编制准确财务报表的能力和我们的股票价格产生实质性的不利影响。

萨班斯-奥克斯利法案第404条要求我们每年审查和评估我们的内部控制。为了保持对第404条的遵守，我们被要求记录和评估我们对财务报告的内部控制，这既昂贵又具有挑战性。我们将需要继续投入内部资源，继续聘请外部顾问，并遵循详细的工作计划，以继续评估和记录财务报告内部控制的充分性，继续改进

适当地控制流程，通过测试验证控制是否按照文件规定运行，并实施财务报告内部控制的持续报告和改进流程。如果我们发现一个或多个重大弱点，可能会导致金融市场因对我们财务报表的可靠性失去信心而产生不良反应。

我们总流通股的很大一部分可能在任何时候出售给市场，这可能导致我们普通股的市场价格大幅下降，即使我们的业务表现良好。

在公开市场上出售我们的大量普通股随时都有可能发生。这些出售，或市场上认为持有大量普通股的人打算出售股票的看法，可能会降低我们普通股的市场价格。在1933年《证券法》第144条和第701条允许的范围内，我们已发行的普通股可以随时在公开市场上自由出售，或者只要这些股票已经根据《证券法》登记并由我们的非关联公司持有。此外，持有相当数量普通股的持有者有权在有条件的情况下要求我们提交关于他们股票的登记声明，或将他们的股票包括在我们可能为自己或其他股东提交的登记声明中。我们还登记了根据我们的股权补偿计划可能发行的所有普通股，或者在行使未偿还期权时可以发行的普通股。这些股票在发行时可以在公开市场上自由出售，一旦授予，受适用于关联公司的数量限制。如果这些额外的股票中的任何一股在公开市场上出售，或者如果人们认为它们将被出售，我们普通股的市场价格可能会下降。

我们预计在可预见的未来不会为我们的股本支付任何现金股息。因此，股东必须依赖资本增值(如果有的话)才能获得投资回报。

我们从未宣布或支付过我们股本的现金股息。我们目前打算保留我们未来的所有收益，如果有的话，为我们业务的运营、发展和增长提供资金。在我们签订任何未来债务协议的范围内，此类协议的条款也可能阻止我们支付股息。因此，我们普通股的资本增值(如果有的话)将是我们股东在可预见的未来唯一的收益来源。

我们公司章程文件和特拉华州法律中的条款可能会使收购我们变得更加困难，这可能对我们的股东有利，并可能阻止我们的股东试图更换或撤换我们目前的管理层。

本公司经修订及重订的公司注册证书，以及经修订及重订的附例中的条款，可能会阻止、延迟或阻止我们的股东可能认为有利的合并、收购或其他控制权变更，包括我们的股东可能因其股份而获得溢价的交易。这些条款还可能限制投资者未来可能愿意为我们普通股支付的价格，从而压低我们普通股的市场价格。此外，由于我们的董事会负责任命我们管理团队的成员，这些规定可能会阻碍或阻止我们的股东通过增加股东更换董事会成员的难度来更换或罢免我们目前的管理层的任何尝试。除其他外，这些条款包括：

此外，由于我们是在特拉华州注册成立的，我们受特拉华州一般公司法(“DGCL”)第203条的规定管辖，该条款禁止持有我们已发行有表决权股票超过15%的人在交易日期后三年内与我们合并或合并，除非合并或合并以规定的方式获得批准。这可能会阻碍、推迟或阻止某人收购我们或与我们合并，无论这是否是我们的股东所希望的或对我们有利的。

此外，在法律允许的最大范围内，我们经修订和重发的公司注册证书规定特拉华州衡平法院将是以下情况的独家审理场所：代表我们提起的任何派生诉讼或诉讼；任何声称违反受托责任的诉讼；任何根据DGCL、我们修订和重发的公司注册证书或我们修订和恢复的章程对我们提出索赔的诉讼；或任何受内部事务原则管辖的针对我们的索赔的诉讼。这一排他性法院条款不适用于为执行《交易法》规定的义务或责任而提起的诉讼。然而，它可以适用于专属法院条款中列举的一个或多个类别的诉讼，并根据证券法主张索赔，因为证券法第22条规定，联邦法院和州法院对为执行证券法或其规则和条例所规定的任何义务或责任而提起的所有诉讼具有同时管辖权。法院是否会对《证券法》下的索赔强制执行此类条款还存在不确定性，我们的股东不会被视为放弃了对联邦证券法及其规则和条例的遵守。

这种法院条款的选择可能会限制股东在司法法院提出其认为有利于与我们或我们的任何董事、高级管理人员或其他员工发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻碍与此类索赔有关的诉讼。或者，如果法院发现我们修订后的公司注册证书中包含的法院条款的选择在诉讼中不适用或不可执行，我们可能会产生与在其他司法管辖区解决此类诉讼相关的额外费用，这可能会损害我们的业务、运营结果和财务状况。

我们章程中的条款和特拉华州法律的其他条款可能会限制投资者未来愿意为我们的普通股支付的价格。

我们可能会卷入证券诉讼，这可能会转移管理层的注意力，损害公司的业务，而保险覆盖范围可能不足以覆盖所有成本和损害。

在过去，证券诉讼往往伴随着某些重大商业交易，如宣布战略重组，或宣布负面事件，如临床试验的负面结果。即使没有任何不当行为发生，我们也可能面临这样的诉讼。诉讼通常代价高昂，分散了管理层的注意力和资源，这可能会对我们的业务和现金资源以及我们执行与葛兰素史克的合作伙伴关系以最终将特比培南HBR商业化的能力产生不利影响，或者我们的股东在这种合作关系或其他机会中获得的最终价值。

项目1B。取消解析D工作人员评论。

没有。

项目1C。网络安全。

我们认识到维护客户、客户、患者、业务合作伙伴和员工对我们业务的信任和信心至关重要，并致力于保护我们业务运营和系统的机密性、完整性和可用性。我们的董事会积极参与监督我们的风险管理活动，网络安全是我们整体风险管理方法的重要组成部分。我们的网络安全政策、标准、流程和实践基于适用行业标准建立的公认框架。总体而言，我们寻求通过一种全面的、跨职能的方法来应对网络安全风险，这种方法的重点是通过识别、预防和缓解网络安全威胁并在网络安全事件发生时有效应对，来维护我们收集和存储的信息的机密性、安全性和可用性。
 

网络安全风险管理与策略；风险的影响
 

我们面临着与网络安全相关的风险，如未经授权的访问、网络安全攻击和其他安全事件，包括黑客制造的事件和对硬件和软件系统的无意损坏或中断、数据丢失和机密信息被挪用。为了识别和评估来自网络安全威胁的重大风险，我们维持一个全面的网络安全计划，以确保我们的系统是有效的，并为信息安全风险做好准备，其中包括对我们的计划进行定期监督，以监控内部和外部威胁的安全，以确保我们信息资产的机密性和完整性。我们将网络安全威胁的风险与其他公司风险一起考虑，作为我们整体风险评估流程的一部分。我们使用一系列工具和服务，包括网络和终端监控、审计、漏洞评估、渗透测试和威胁建模，为我们的风险识别和评估提供信息。我们还与可信的第三方信息安全提供商合作，部署旨在检测我们系统中的任何异常活动、尝试访问我们的系统并防范其他安全威胁的技术。正如下文“网络安全治理”中更详细地讨论的那样，我们的审计委员会对我们的网络安全风险管理和战略过程进行监督，这些过程由我们的信息技术主管(“IT”)领导。
 

我们还通过将我们的流程与行业标准进行比较，以及聘请专家试图渗透到我们的信息系统来确定我们的网络安全威胁风险。为了提供关键数据和系统的可用性，保持监管合规性，管理我们受到网络安全威胁的重大风险，并防范和应对网络安全事件，我们开展了以下活动：

我们的事件响应计划协调我们为准备、检测、响应和恢复网络安全事件所采取的活动，包括对事件进行分类、评估严重性、上报、遏制、调查和补救的流程，以及遵守潜在适用的法律义务和减轻对我们业务和声誉的损害。作为我们流程的一部分，我们定期与顾问、审计人员和其他第三方接触，包括让第三方审查我们的网络安全计划，以帮助确定需要继续关注、改进和合规的领域。我们的事件响应计划要求及时向我们的财务总监和首席人力资源官报告可疑的网络安全事件，并包括向我们的首席执行官、执行领导团队和董事会上报的途径。
 

我们在标题下说明已确定的网络安全威胁的风险，包括之前任何网络安全事件的风险，是否已对我们产生重大影响，或如何对我们产生重大影响，包括我们的业务战略、运营结果或财务状况我们的内部计算机系统，或我们的合同研究组织或其他承包商或顾问的系统，可能会出现故障或遭遇网络安全事件，这可能会导致我们的产品开发计划受到实质性破坏，并可能使我们承担责任这些公开内容通过引用结合于此。

在过去的三个财年中，我们没有经历任何重大的网络安全事件。

网络安全治理;管理

网络安全是我们风险管理流程的重要组成部分，也是我们董事会和管理层关注的领域。总体而言，我们的董事会监督由我们的管理层设计和实施的风险管理活动，并考虑具体的风险，例如，与我们的战略计划、业务运营和资本结构相关的风险。我们的董事会直接履行其对风险管理的监督责任，并通过将对其中某些风险的监督授权给其委员会，我们的董事会已授权我们的审计委员会监督来自网络安全威胁的风险。

我们的审计委员会收到管理层关于我们的网络安全威胁、风险管理和战略流程的最新信息。审计委员会接收有关当前和正在出现的重大网络安全威胁风险以及我们缓解这些风险的能力的信息。我们的董事会会收到有关任何符合既定报告门槛的网络安全事件的及时信息，以及有关任何此类事件的持续更新，直至事件得到解决。

我们的网络安全风险管理和战略流程由我们的IT主管领导，上面详细讨论了这些流程。该人员有十多年的信息技术和网络安全工作经验。该风险管理团队成员通过管理和参与上述网络安全风险管理和战略流程，包括我们的事件响应计划的运行，来了解和监控网络安全事件的预防、缓解、检测和补救。这位风险管理团队成员向我们董事会的审计委员会报告网络安全威胁风险，以及其他与网络安全相关的事项。

项目2.财产

我们的总部位于马萨诸塞州剑桥市，在那里我们租用了大约23,400平方英尺的办公空间。我们的租约将延长到2027年7月。我们相信，我们现有的设施将足以满足我们目前的需求。

项目3.法律法律程序。

美国纽约东区地区法院对我们和我们的某些官员提起了两起可能的集体诉讼，其中一起案件标题为Richard S.Germond诉Spero Treateutics，Inc.，Ankit Mahadevia和Satyavrat Shukla，案件编号1：22-cv-03125，于2022年5月26日提起，另一起案件标题为Kashif Memon v.Spero Treateutics，Inc.，Ankit Mahadevia和Satyavrat Shukla案件编号1：22-cv-04154，于2022年7月15日提起。双方于2022年7月22日采取行动合并这两起申诉，这两起申诉于2022年8月5日被下令合并(“合并推定的集体诉讼”)。双方于2022年12月5日提交了修改后的起诉书，据称是代表在2020年9月8日至2022年5月2日期间购买我们普通股的股东提出的。修改后的起诉书一般声称，我们和我们的某些现任和前任官员违反了《交易法》第10(B)和/或20(A)条及其颁布的规则10b-5，对特比培南HBR的NDA做出了据称虚假和/或误导性的陈述，试图让投资者相信该药物将获得FDA的批准。原告要求未指明的损害赔偿、利息、律师费和其他费用。我们于2023年6月21日提交了一份全面简报的动议，要求驳回。法院尚未对该动议做出裁决。

在美国特拉华州地区法院，作为名义被告的我们和我们的某些官员被提起股东派生诉讼，标题为Marti诉Mahadevia等人案。第1号：23-cv-01133-rga(“衍生品投诉”)，2023年10月11日。原告都声称是目前的股东，这些指控基本上与综合推定集体诉讼中的指控相同。衍生品诉讼于2023年11月13日转移到纽约东区，并根据政党协议搁置，等待2023年11月20日驳回集体诉讼的动议结果。作为名义被告的我们和我们的某些官员在纽约州金斯县最高法院提起了第二起股东派生诉讼，标题为Heil v.Mahadevia等人案。505153/2024年号(“二次衍生投诉”)，2024年2月21日。第二个派生投诉主要提出与第一个派生投诉相同的指控，以及合并推定的集体诉讼

我们否认任何不当行为的指控，并打算对这些诉讼进行有力的辩护。然而，不能保证我们的辩护会成功，也不能保证保险将可用或足以为任何和解或判决或这些诉讼的诉讼费用提供资金。此外，我们目前无法预测结果或合理估计可能的损失范围。

未来可能会对我们和我们的某些高管或董事提起更多诉讼。如果提交了更多类似的投诉，而没有新的或不同的实质性指控，我们不一定会宣布这些额外的投诉。

项目4.地雷安全安全披露。

不适用。

第II部

项目5.注册人普通股、关联股票的市场持有者很重要，发行者购买股票证券。

市场信息

自2017年11月2日我们的普通股首次公开募股以来，我们的普通股已经在纳斯达克全球精选市场公开交易，代码为SPRO。在此之前，我们的普通股没有公开市场。

纪录持有人

截至2024年3月8日，我们大约有8名普通股股东。实际的股东人数超过了这一记录持有人的人数，包括作为受益者的股东，但其股票由经纪人和其他被提名者以街头名义持有。

分红

自成立以来，我们从未宣布或支付过股本的现金股息。我们目前打算保留所有可用资金和未来收益(如果有的话)，用于我们的业务运营，并预计在可预见的未来不会为我们的普通股支付任何现金股息。未来宣布和支付股息的任何决定将由我们的董事会酌情决定，并将取决于各种因素，包括适用的法律、我们的经营结果、我们的财务状况、我们的资本要求、一般业务状况、我们的未来前景以及我们的董事会可能认为相关的其他因素。此外，我们支付股本股息的能力可能会受到未来任何债务的条款和契约的限制。

发行人购买股权证券

没有。

第六项。[已保留]

项目7.管理层对以下问题的讨论和分析财务状况及经营业绩。

你应该阅读以下对我们的财务状况和经营结果的讨论和分析，以及我们的合并财务报表和本年度报告中其他地方以Form 10-K格式提供的相关说明。本讨论和分析中包含的一些信息或本Form 10-K年度报告中的其他信息，包括与我们的业务计划和战略有关的信息，包括涉及风险和不确定性的前瞻性陈述。由于许多因素的影响，包括本年度报告10-K表格“风险因素”部分所列的因素，我们的实际结果可能与以下讨论和分析中包含的前瞻性陈述所描述或暗示的结果大不相同。

概述

我们是一家多资产、临床阶段的生物制药公司，专注于识别和开发针对罕见疾病和由MDR细菌感染引起的疾病的新疗法，这些疾病具有高度未得到满足的需求。我们全资拥有的主要候选产品SPR720是一种口服抗菌剂，正在开发中，用于治疗罕见的孤儿疾病NTM肺部疾病。我们相信，如果SPR720被成功开发和批准，将有可能成为第一个被批准用于治疗初治、有治疗经验和非难治患者的NTM肺部疾病的口服药物。我们的合作伙伴指导计划包括替比培南、HBR和SPR206。特比培南HBR被设计为第一种口服碳青霉烯类抗生素，用于治疗由某些微生物引起的皮肤炎症，包括由某些微生物引起的肾盂肾炎，这些患者的口服治疗选择有限。SPR206是一种静脉注射的抗生素，在临床前研究中显示出对耐多药革兰氏阴性病原体的活性，包括碳青霉烯类耐药肠杆菌。鲍曼不动杆菌和绿脓杆菌。我们正在开发SPR206来治疗医院环境中的多药耐药革兰氏阴性细菌感染。

我们相信，如果我们的新产品候选产品开发成功并获得批准，将为社区和医院环境中患有严重罕见孤儿疾病和危及生命的细菌感染的患者提供有意义的好处。自2013年成立以来，我们几乎所有的努力和财务资源都集中在获取和开发产品和技术权利、建立我们的知识产权组合以及为我们的候选产品进行研发活动上。我们没有任何产品被批准销售，也没有从产品销售中获得任何收入。

从我们成立到2022年，我们在经营活动中使用的现金经历了净亏损和大量现金外流。我们能否产生足够的产品收入来实现盈利，将在很大程度上取决于我们一个或多个候选产品的成功开发和最终商业化。截至2023年12月31日，我们的累计赤字为3.911亿美元，现金和现金等价物为7630万美元。我们预计，至少在未来几年内，我们将继续招致巨额费用和不断增加的运营亏损。我们相信，我们现有的现金和现金等价物将使我们能够从本报告所列财务报表发布之日起至少12个月内为我们的运营费用和资本支出需求提供资金。根据我们目前的运营计划，我们相信我们的现金跑道将足以资助我们到2025年底。在此期间，我们计划优先推进SPR720达到关键的第二阶段里程碑，根据我们的GSK许可协议推进特比培南HBR的第三阶段临床试验活动，并根据获得非稀释融资的情况推进SPR206第二阶段活动。超过这一点，我们将需要额外的资金，我们预计这将主要包括通过股权或债务融资、潜在的新合作或额外的赠款资金的某种组合来筹集额外的资本。如果我们不能获得足够的额外资金，我们计划削减开支。在这种情况下，我们可能不得不推迟、缩减或取消部分或全部计划的临床试验和研究阶段计划。

除非我们成功完成临床开发并获得监管部门对我们候选产品的批准，否则我们不会从产品销售中获得收入。如果我们对我们的任何候选产品获得监管部门的批准，而没有达成商业化合作伙伴关系，我们预计将产生与发展我们的内部商业化能力以支持产品销售、营销和分销相关的巨额费用。此外，作为一家上市公司，我们预计会产生与继续运营相关的额外成本。

因此，我们将需要大量额外资金来支持我们的持续运营和实施我们的增长战略。在我们能够从产品销售中获得可观的收入之前，如果有的话，我们预计将通过股票发行、债务融资、政府融资安排、合作、战略联盟和营销、分销或许可安排来为我们的运营提供资金。我们可能无法在需要时以优惠条款筹集额外资金或达成此类其他协议或安排，或者根本无法。如果我们不能在需要的时候筹集资金或达成这样的协议，我们可能不得不大幅推迟、缩减或停止我们一个或多个候选产品的开发和商业化。

由于与药品开发相关的众多风险和不确定性，我们无法准确预测增加费用的时间或金额，或者我们何时或是否能够实现或保持盈利。即使我们能够创造产品销售，我们也可能无法盈利。如果我们无法实现盈利或无法持续盈利，那么我们可能无法继续按计划运营，并被迫减少或终止我们的运营。

我们运营结果的组成部分

销售收入

到目前为止，我们还没有从产品销售中获得任何收入。如果我们对候选产品的开发努力取得成功，并获得监管部门的批准，我们未来可能会从产品销售中获得收入。我们无法预测我们是否、何时或在多大程度上会从我们候选产品的商业化和销售中获得收入。我们的任何候选产品都可能永远无法获得监管部门的批准。

赠款收入

我们预计，未来几年我们收入的一部分将继续来自我们积极的政府奖励和我们未来可能获得的任何奖励的支付。

协作收入

协作收入与我们与珠峰、辉瑞和葛兰素史克的协议有关。

运营费用

研究和开发费用

研究和开发费用主要包括我们的研究活动产生的成本，包括我们的药物发现努力和我们的候选产品开发，其中包括：

我们将研发成本按发生时支出。我们就将来收取的用于研发活动的货品或服务而作出的不可退还预付款项记录为预付费用。预付金额于相关货品交付或提供服务时支销。

我们的直接研发费用按项目逐一进行跟踪，主要包括外部成本，例如支付给顾问、承包商、CMO和CRO的与临床前和临床开发活动有关的费用。在指定候选产品后产生的与候选产品直接相关的许可费及其他成本计入该项目的直接研发费用。在指定候选产品之前产生的许可费和其他费用包括在早期阶段的研究计划中。我们不会将员工成本、与临床前项目相关的成本或设施费用（包括折旧或其他间接成本）分配给特定的产品开发项目，因为这些成本涉及多个产品开发项目，因此不会单独分类。

处于临床开发后期的候选产品通常比处于临床开发早期的候选产品具有更高的开发成本，主要是由于后期临床试验的规模和持续时间增加。

目前，我们无法合理估计或了解完成任何候选产品的临床前和临床开发所需的工作的性质、时间和成本。我们候选产品的成功开发和商业化是高度不确定的。这是由于许多风险和不确定性，包括以下方面：

与我们的任何候选产品的开发相关的任何这些变量的结果的变化将显著改变与该候选产品的开发相关的成本和时间。我们可能永远不会成功地获得任何候选产品的监管批准。

一般和行政费用

一般和行政费用主要包括行政、财务和行政职能人员的薪金和相关费用，包括按股份计算的报酬。一般和行政费用还包括与设施有关的直接和分摊费用以及法律、专利、咨询、投资者和公共关系、会计和审计服务的专业费用。我们还预计，我们将继续产生会计、审计、法律、监管、合规、基础设施和董事以及高管保险成本，以及与我们作为上市公司继续运营相关的投资者和公关费用。

重组

鉴于我们先前决定暂停特比培南HBR的商业化活动和我们在2022年5月宣布的战略重组，我们的运营费用在截至2022年12月31日的年度内大幅减少。我们预计2024年将继续产生研发以及一般和行政费用，以支持我们随后宣布的GSK许可协议下的活动，该协议于2022年11月结束。在重组方面，在截至2022年12月31日的一年内，我们产生了大约1160万美元的成本，与遣散费和其他重组成本相关的劳动力减少。我们在2022年第二季度发生了与重组相关的大部分成本。截至2023年12月31日，这些费用全部支付完毕。

其他收入(费用)

利息收入(费用)

利息收入(支出)包括与销售未来特许权使用费有关的利息支出和我们的现金等价物赚取的利息(主要投资于货币市场账户)，以及我们投资于有价证券所赚取的利息。

其他收入(费用)，净额

其他收入(支出)净额包括微不足道的杂项收入，以及与未来特许权使用费销售相关的负债清偿亏损、我们衍生负债的公允价值变化、外币计价现金余额、供应商应付款和与澳大利亚研发税收优惠相关的应收账款的已实现和未实现损益。

所得税

我们没有为我们每年发生的净亏损或我们赚取的研发税收抵免记录任何所得税优惠，因为我们认为，根据现有证据的权重，我们所有的净营业亏损结转和税收抵免更有可能无法实现。截至2023年12月31日，我们的联邦和州净营业亏损结转分别为9470万美元和9090万美元，这可能可用于抵消未来的所得税负债。所有联邦NOL都可以无限期结转。该州的NOL将于2033年开始到期，并将在不同的日期到2043年到期。此外，截至2023年12月31日，我们有460万美元的海外净营业亏损结转，可能可用于抵消未来的所得税负债，并且不会到期。截至2023年12月31日，我们还有联邦和州研发税收抵免结转分别为600万美元和210万美元，分别于2033年和2028年开始到期。我们已在每个资产负债表日就我们的递延税项净资产记录了全额估值备抵。

关键会计政策与重大判断和估计

我们的综合财务报表是根据美国公认会计原则(“GAAP”)编制的。在编制我们的综合财务报表和相关披露时，我们需要做出影响资产、负债、收入、成本和费用以及相关披露报告金额的估计、假设和判断。我们基于历史经验、已知趋势和事件以及我们认为在当时情况下合理的各种其他因素进行估计，这些因素的结果构成了对资产和负债账面价值的判断的基础，而这些资产和负债的账面价值并不是从其他来源很容易看出的。我们在持续的基础上评估我们的估计和假设。在不同的假设或条件下，我们的实际结果可能与这些估计不同。

我们认为以下会计政策对我们编制财务报表时使用的判断和估计最为关键。

从政府合同和合作中获得的资金

自成立以来，我们一直能够从政府合同、政府税收优惠和合作安排中获得部分资金用于我们的研发活动。我们经营报表中的分类和根据这些安排收到的资金的全面损失取决于管理层基于我们达成的安排的性质、资金来源以及资金是否被认为是我们业务运营的核心。

政府合同

我们从政府合同中获得收入，这些合同为我们资助的项目报销某些允许的成本。对于与政府机构的合同，当我们确定我们是进行研究和开发费用的负责人，并且资金安排被认为是我们持续运营的核心时，我们将收到的确认资金归类为收入。只要有合理的可收回保证，来自政府赠款的收入被确认为与合同相关的符合条件的支出。在收到资金前产生的符合资格的费用所确认的收入，在综合资产负债表中作为预付费用和其他流动资产的一部分，计入未开单应收账款。

我们承认，从BARDA、国防部和NIH的NIAID获得的资金是收入，而不是研发费用的减少，因为我们是进行研发活动的负责人，而这些合同是我们持续运营的核心。我们只有在与合同相关的符合条件的费用发生后才确认收入，我们合理地保证这些费用将得到报销，收入是可收回的。我们将在开票前发生合格费用时确认的收入记录为未开单收入，并将其计入我们综合资产负债表中的其他应收账款。我们产生的相关成本在我们的综合经营报表和全面亏损中计入研发费用。

协作协议

对于与第三方达成的协作协议，为确定已确认资金的适当操作说明分类，我们首先评估协作安排是否在协作安排会计准则的范围内。如果是，我们将根据基本活动的性质评估在操作说明书中适当分类的协作安排，并评估向协作伙伴支付的款项和从协作伙伴支付的款项。如果向协作合作伙伴支付的款项和来自协作合作伙伴的付款不在其他权威会计指导的范围内，我们将根据与权威会计指导合理、合理的类比，以一致的方式对收到的付款进行运营报表分类。相反，如果协作安排不在协作安排的会计指导范围内，我们将评估协作安排是否代表供应商/客户关系。如果合作安排不代表供应商/客户关系，则我们将运营报表中收到的资金付款和全面损失归类为相关费用的减少。

收入确认-GSK许可协议

在确定GSK许可协议的会计处理时，我们制定了假设，以确定合同中每项履约义务的独立销售价格。我们使用贴现现金流模型为许可证制定了估计的独立销售价格。为了开发这一模型，我们在确定与预测的未来收入、开发时间表、贴现率以及技术和监管成功的概率有关的重大假设时，应用了重大判断。我们使用贴现现金流模型为研发服务制定了估计的独立销售价格。为相关研发服务制定估计独立售价的假设包括为履行与研发服务表现有关的责任而产生的成本估计，加上合理边际。

当一项安排包含超过一年的付款期限时，可能存在一个重要的融资部分。我们评估了我们的创收安排，以确定是否存在重要的筹资部分，并得出结论，在某些安排中确实存在重要的筹资部分。重大融资部分按应付里程碑的规定价值和现值之间的差额计算，并确认为延长付款期间的利息收入。判断用于确定：(1)许可协议中的融资部分是否重要，如果是，(2)用于计算重要融资部分的贴现率。

应计研究与开发费用

作为编制合并财务报表过程的一部分，我们需要估计我们应计的研究和开发费用。这一过程包括审查未结合同和采购订单，与我们的适用人员沟通，以确定代表我们执行的服务，并在我们尚未收到发票或以其他方式通知实际成本时，估计所执行的服务水平和服务产生的相关成本。我们的大多数服务提供商按照预定的时间表或在达到合同里程碑时向我们开出欠款发票，但也有一些需要预付款。我们根据我们当时所知的事实和情况，在合并财务报表中对截至每个资产负债表日期的应计费用进行估计。我们定期与服务提供商确认估计的准确性，并在必要时进行调整。估计应计研究和开发费用的例子包括支付给下列人员的费用：

我们根据与代表我们进行和管理临床前研究和临床试验的多个研究机构和CRO的报价和合同，对收到的服务和花费的努力的估计，来计算与临床前研究和临床试验相关的费用。这些协议的财务条款有待谈判，不同的合同各不相同，可能导致付款不均衡。在某些情况下，向我们的供应商支付的款项可能会超过所提供的服务水平，从而导致提前支付费用。在应计服务费时，我们估计将提供服务的时间段和每段时间的努力程度。如果服务执行的实际时间或努力程度与估计值不同，我们会相应地调整应计或预付费用。尽管我们预计我们的估计不会与实际发生的金额有实质性差异，但我们对所提供服务的状态和时间相对于所提供服务的实际状态和时间的理解可能会有所不同，并可能导致报告的金额在任何特定时期过高或过低。到目前为止，我们对应计研究和开发费用的先前估计没有任何重大调整。

基于股份的薪酬

我们以股票期权和限制性股票单位的形式向员工和董事发放基于股票的奖励。我们根据财务会计准则委员会(“FASB”)会计准则编纂主题718(“ASC 718”)，薪酬-股票薪酬，根据估计授予日期公允价值来计量和确认授予员工和董事的基于股票的奖励的薪酬支出。我们根据普通股的公允价值来确定限制性股票单位的公允价值。我们使用Black-Scholes期权定价模型，根据授予日的公允价值来衡量授予员工和董事的所有基于股票的期权，并确认这些奖励在必要的服务期内的补偿费用，这通常是相应奖励的归属期间。一般来说，我们只颁发基于服务的授予条件的奖励，并使用直线方法记录这些奖励的费用。布莱克-斯科尔斯期权定价模型使用普通股的公允价值和我们对普通股波动性的假设、我们普通股期权和业绩奖励的预期期限、接近我们普通股期权和绩效奖励预期期限的一段时间的无风险利率以及我们的预期股息率作为输入。我们还根据绩效标准颁发了一些奖项。

重组

我们对重组费用和负债的金额和时间进行了估计和判断，包括在2022年5月宣布重组时计入的一次性终止福利和其他退出成本。重组费用反映在我们的综合损益表中。

经营成果

截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度之比较

下表汇总了截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度经营结果：

赠款收入