美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格10-K

(标记一)

截至本财政年度止12月31日, 2023

或

的过渡期 至

委托文件编号：001-36544

Sage治疗公司

(注册人的确切姓名载于其章程)

(617) 299-8380

(注册人的电话号码，包括区号)

根据该法第12(B)条登记的证券：

根据该法第12(G)条登记的证券：无

如果注册人是证券法规则405中定义的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是 ☒不是☐

如果注册人不需要根据交易法第13节或第15(D)节提交报告，请用复选标记表示。是☐ 不是 ☒

用复选标记表示注册人是否：(1)在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内一直遵守此类提交要求。是 ☒不是☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则405规定必须提交的每一份交互数据文件。是 ☒不是☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☒

如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用复选标记表示登记人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。☐

用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何执行人员在相关恢复期间根据第240.10D-1(B)条收到的基于激励的补偿进行恢复分析。☐

用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。是☐不是☒

截至2023年6月30日，注册人非关联公司持有的注册人有表决权和无表决权普通股的总市值约为 $2,471,144,093根据注册人的普通股在纳斯达克全球市场的收盘价计算。

截至2024年2月7日，有几个60,106,687普通股，每股面值0.0001美元，已发行。

以引用方式并入的文件

目录

有关前瞻性陈述的注意事项

本年度报告以Form 10-K或年度报告的形式包含涉及风险和不确定性的前瞻性陈述。我们根据1995年《私人证券诉讼改革法》和其他联邦证券法中的安全港条款做出这样的前瞻性声明。本年度报告中除有关历史事实的陈述外，其他所有陈述均为前瞻性陈述。在某些情况下，您可以通过“可能”、“将”、“应该”、“预期”、“打算”、“计划”、“预期”、“相信”、“估计”、“预测”、“潜在”、“继续”等术语或这些术语或其他类似术语的否定词来识别前瞻性陈述。这些前瞻性陈述包括但不限于关于以下方面的陈述：

本年度报告中的任何前瞻性陈述反映了我们对未来事件以及对我们业务和未来财务表现的当前看法，涉及已知和未知的风险、不确定因素和其他因素，可能会导致我们的实际结果、业绩或成就与这些前瞻性陈述明示或暗示的任何未来结果、业绩或成就大不相同。可能导致实际结果与当前预期大相径庭的因素包括但不限于本年度报告第I部分第1A项风险因素和其他部分所述的因素。鉴于这些不确定性，您不应过度依赖这些前瞻性陈述。除非法律要求，我们没有义务以任何理由更新或修改这些前瞻性陈述，即使未来有新的信息可用。

我们可能会不时提供有关我们的行业、一般商业环境和某些疾病的市场的估计、预测和其他信息，包括对这些市场的潜在规模和某些疾病的估计发病率和流行率的估计。基于估计、预测、预测、市场研究或类似方法的信息本身就会受到不确定因素的影响，实际事件、情况或数字，包括实际的疾病患病率和市场规模，可能与我们在本年度报告中提供的信息存在实质性差异。除非另有明确说明，否则我们从报告、研究调查、研究和由市场研究公司和其他第三方准备的类似数据；行业、医疗和一般出版物；政府数据和类似来源获得本行业和商业信息、市场数据、流行信息和其他数据，在某些情况下应用我们自己的假设和分析，这些假设和分析在未来可能被证明是不准确的。

这份Form 10-K年度报告包含对我们的商标和服务标记以及属于其他实体的商标和服务标记的引用。仅为方便起见，本年度报告和通过引用并入本文的文件中提及的商标和商号可能不带®或？符号，但此类引用并不意味着我们不会根据适用法律在最大程度上主张我们的权利或适用许可人对这些商标和商号的权利。我们不打算使用或展示其他公司的商标、商标或服务标志，以暗示我们与任何其他公司的关系，或我们的背书或赞助。

与我们的业务相关的风险摘要

我们的业务、前景、财务状况和经营业绩受到许多风险和不确定因素的影响，您在做出投资决定之前应该意识到这些风险和不确定因素，正如本年度报告第I部分第1A项风险因素和其他部分更全面地描述的那样。这些风险可能包括但不限于以下风险：

部分 I

本报告中出现的所有品牌名称或商标均为其各自所有者的财产。除文意另有所指外，本报告中提及的“Sage”、“公司”、“我们”、“我们”和“我们”指的是Sage治疗公司及其子公司。

第1项。业务

概述

我们是一家生物制药公司，使命是开创解决方案，提供改变生活的大脑健康药物，让每个人都能茁壮成长。除了我们的产后抑郁症商业产品外，我们还针对我们的临床开发和早期管道中的大脑疾病和障碍。作为一家公司，我们的重点是大脑健康，我们目前的目标是两个关键的中枢神经系统，即中枢神经系统，即GABA和NMDA。GABA受体家族被认为是中枢神经系统中主要的抑制性神经递质，通过激活GABA来调节下游的神经和身体功能A感受器。谷氨酸受体系统的NMDA型受体是中枢神经系统的主要兴奋性受体系统。这些系统的功能障碍与广泛的中枢神经系统疾病有关。

我们的产品祖拉诺龙于2023年8月4日获得美国食品和药物管理局(FDA)的批准，用于治疗成人产后抑郁症。ZURZUVAE是一种神经活性类固醇，是GABA的正变构调节剂A针对突触和突触外GABA的受体A是第一个口服的、每天一次、为期14天的专门针对成年产后抑郁患者的治疗方法。ZURZUVAE于2023年12月在美国上市，作为PPD女性的一种治疗选择。我们和我们的合作伙伴Biogen MA Inc.(或BIMA)和Biogen International GmbH(或与BIMA，Biogen)将根据2020年12月生效的合作和许可协议或生物遗传合作协议在美国联合将ZURZUVAE商业化。我们和生物遗传公司平分ZURZUVAE在美国销售产生的所有营业利润和亏损，生物遗传研究公司记录了此类产品的销售。

ZURZUVAE(Zuranolone)获得了美国禁毒署(DEA)的附表IV分类。ZURZUVAE包括一个方框警告，指示医疗保健提供者建议患者ZURZUVAE会由于中枢神经系统抑郁效应而导致驾驶障碍，服用ZURZUVAE的人在服用ZURZUVAE至少12小时后才能驾驶机动车或从事其他需要完全保持精神警觉的潜在危险活动，持续14天的疗程。

根据生物遗传研究公司的合作协议，我们和生物遗传研究公司正在美国联合开发祖兰诺酮和我们的另一种晚期化合物SAGE-324。我们与Biogen在美国共同将ZURZUVAE商业化，并有权联合商业化任何含有祖兰诺酮和ZURZUVAE的额外产品，如果我们当前和未来的开发努力取得成功，则包含Zuranolone的产品称为许可217产品，包含SAGE-324的产品称为许可324产品。我们将217个许可产品和324个许可产品单独称为一个产品类别，并统称为许可产品。此外，我们已授予Biogen独家权利，在日本、台湾和韩国或Shionogi地区以外的美国以外的地区开发和商业化有关Zuranolone的特许产品，在那里我们已将权利授予Shionogi&Co.，Ltd.，或Shionogi。我们将美国以外的地区称为生物遗传领域，即生物遗传研究公司根据《生物遗传研究合作协议》就适用的许可产品拥有的权利。

我们还与Shionogi就在Shionogi领土开发Zuranolone达成了一项合作协议。Shionogi目前正在开发用于治疗日本中重度MDD患者的祖兰诺酮。

2023年8月4日，FDA发布了一封完整的回复信，或CRL，与用于治疗严重抑郁障碍(MDD)的祖兰诺酮的新药申请或NDA有关。CRL指出，NDA没有提供有效的实质性证据来支持批准祖兰诺酮治疗MDD，而

或者还需要进行更多的临床试验。我们和Biogen正在继续寻求FDA的反馈，并评估下一步行动。

我们的产品ZULRESSO®(布沙诺酮)CIV注射剂在美国获得批准用于治疗产后抑郁 年龄在15岁及以上的个人。ZULRESSO只能在合格的医疗监督医疗保健环境中使用。Brexanolone与allopregnanolone在化学上相同，allopregnanolone是一种天然存在的神经活性类固醇，充当GABA的正变构调节剂A感受器。

我们还在开发一系列针对GABA的其他新型化合物A受体，包括一种新的GABA-SAGE-324A受体阳性变构调节剂，用于慢性口服给药。我们已经完成了SAGE-324的2b期安慰剂对照剂量范围临床试验SAGE-324的特发性震颤患者的登记，该试验被称为KYNIC 2研究，预计将在2024年年中公布KYNIC 2研究的TOPLINE结果。2022年5月，我们还启动了一项开放标签的第二阶段临床试验，旨在评估SAGE-324在特发性震颤患者中的长期安全性和耐受性，以治疗紧急不良事件的发生率为主要终点。这是一项为期多年的临床试验，最初将向来自其他SAGE-324临床试验的特发性震颤患者开放，包括KYNAMIC 2研究。我们相信SAGE-324还具有治疗其他一些神经系统疾病的潜力，包括癫痫和帕金森氏症。SAGE-324的其他开发计划将作为我们与生物遗传公司战略合作的一部分确定。

我们开发的第二个重点领域是靶向NMDA受体的新型化合物。我们在这一领域选择的主要候选产品是Dalzanemdor(SAGE-718)，这是一种基于氧类固醇的NMDA受体正性变构调节剂，我们正在探索这种药物用于治疗与NMDA受体功能障碍相关的某些认知相关疾病，包括与亨廷顿病、帕金森病和阿尔茨海默病等疾病相关的认知障碍。FDA已批准Dalzanemdor(SAGE-718)快速通道指定为亨廷顿病患者的潜在治疗方法。此外，2023年10月，FDA授予Dalzanemdor(SAGE-718)孤儿药物名称，用于潜在治疗亨廷顿病。欧洲药品管理局此前在2023年2月向Dalzanemdor(SAGE-718)授予了孤儿药物名称，用于潜在治疗亨廷顿病。Dalzanemdor(SAGE-718)还获得了英国药品和保健产品监管机构(MHRA)的创新许可和准入路径(ILAP)称号，用于开发用于治疗与亨廷顿病相关的认知障碍的Dalzanemdor(SAGE-718)。Dalzanemdor(SAGE-718)目前正在进行几项临床试验，包括安慰剂控制的第二阶段维度研究、安慰剂控制的第二阶段调查者研究和评估亨廷顿病认知障碍患者的第三阶段开放权限研究；评估帕金森病轻度认知障碍患者的双盲安慰剂控制的第二阶段先例研究；以及评估Dalzanemdor(SAGE-718)在轻度认知障碍和阿尔茨海默病轻度痴呆患者中的随机安慰剂控制的第二阶段Lightwave研究。

我们预计将在2024年初报告先例研究的背线数据；2024年年中报告测量员研究；2024年底报告维度和光波研究的背线数据。

我们还有其他处于开发早期阶段的计划，重点是急性和慢性大脑健康疾病。我们希望继续我们关于GABA变构调节的工作A以及大脑中的NMDA受体系统。GABAANMDA受体系统被广泛接受为影响许多精神和神经障碍，包括情绪、癫痫、认知、焦虑、睡眠、疼痛和运动等障碍。我们相信，我们可能有机会从我们的内部组合中开发分子，目标是在未来解决一些这样的障碍。我们还认为，我们可能有机会使用我们的科学方法来探索GABA以外的目标A和NMDA受体系统，并在大脑健康以外的未得到满足的需求领域开发化合物。

我们的战略

我们的目标是打造一家一流的生物制药公司，在开发和商业化改变生活的脑健康药物方面处于领先地位。我们战略的关键要素是：

了解我们方法的基础

中枢神经系统由一个由不同结构和细胞类型组成的庞大而复杂的网络组成，其中大多数直接或间接地为神经系统提供信号或与其他神经细胞通信的手段，以调节大脑功能。负责这种信号传递的细胞类型被称为神经元。化学或电信号对神经元施加影响的一种方式是穿过两个神经元之间的物理缝隙，称为突触。突触前神经元传递信号，而突触后神经元对信号做出反应。人类大脑包含大约860亿个神经元，每个神经元都有数百到数万个突触来进行这种交流。这个过程对所有事物都是必不可少的，从器官功能到运动、记忆和所有行为过程。神经传递是由突触前神经元释放的信号分子，称为神经递质，穿过突触空间，与突触后神经元上的受体结合并相互作用的过程。根据神经递质和受体的性质，这种相互作用会导致接收神经元行为的兴奋、抑制或调制。

我们目前专注于开发基于中枢神经递质受体选择性变构调节的药物。变构调节剂是一类小分子，它们在与神经递质结合的位置不同的位置相互作用，并允许微调神经元信号的可能性。我们认为，在身体的任何地方，保持正常的节律比在大脑中更重要，因此，我们认为变构调节方法非常适合治疗大脑的疾病和障碍。

我们利用我们的专利化学能力来设计和识别针对关键中枢神经系统蛋白质的候选药物，并使其特性与感兴趣的适应症保持一致。我们的目标是选择我们认为能够具有不同程度预期活性的化合物进行开发，而不是完全激活或抑制。

作为一家公司，我们的重点是大脑健康，我们目前的目标是两个关键的中枢神经系统受体系统：GABA和NMDA。GABA受体家族被认为是中枢神经系统中主要的抑制性神经递质，部分地通过激活GABA来调节下游的神经和身体功能。A感受器。γ-氨基丁酸A受体在调节神经元兴奋性方面起着关键作用。谷氨酸受体系统的NMDA型受体是中枢神经系统的主要兴奋性受体系统。NMDA受体在中枢神经系统相关活动中起着关键作用。这些系统的功能障碍与广泛的大脑疾病有关。

我们的专利化学平台目前以我们对内源性神经活性类固醇的化学支架的知识为中心。我们利用这个平台组装了一个超过10,000种化合物的化学产品组合。我们相信，我们专有的化学平台使我们能够：

我们的目标是大脑的疾病和障碍，我们认为这些疾病和障碍的患者群体很容易识别，临床终点定义明确，发展路径可行。

我们的产品线

下表汇总了截至本年度报告提交之日我们的产品和候选产品组合的状况。

祖鲁维(祖兰诺酮)

我们的产品ZURZUVAE(祖兰诺酮)于2023年8月4日被FDA批准用于治疗成人PPD。ZURZUVAE是一种神经活性类固醇，是GABA的正变构调节剂A针对突触和突触外GABA的受体A是第一个口服的、每天一次、为期14天的专门针对成年产后抑郁患者的治疗方法。ZURZUVAE于2023年12月在美国上市，供患有产后抑郁的女性使用。根据《生物遗传研究合作协议》，我们和我们的合作伙伴生物遗传研究公司将在美国共同将ZURZUVAE商业化。我们和生物遗传公司平分ZURZUVAE在美国销售产生的所有营业利润和亏损，生物遗传研究公司记录了此类产品的销售。

ZURZUVAE(Zuranolone)获得了DEA的附表四分类。批准ZURZUVAE治疗成人PPD是基于两项关键的临床试验，Skylark研究和Robin研究，针对患有PPD的成年女性。ZURZUVAE包括一个方框警告，指示医疗保健提供者建议患者ZURZUVAE会由于中枢神经系统抑郁效应而导致驾驶障碍，服用ZURZUVAE的人在服用ZURZUVAE至少12小时后才能驾驶机动车或从事其他需要完全精神警觉的潜在危险活动，持续14天的治疗过程。ZURZUVAE可引起中枢抑制作用。ZURZUVAE最常见的副作用包括嗜睡或嗜睡、头晕、普通感冒、腹泻、感到疲倦、虚弱或没有精力，以及尿路感染。

产后抑郁症状是怀孕期间和怀孕后最常见的一些医学并发症，产后抑郁症状的特点是抑郁症状可能在怀孕期间或分娩后的前4周至12个月内开始出现。产后抑郁症状可能包括悲伤和抑郁情绪；焦虑或激动；对日常活动失去兴趣；饮食和睡眠习惯的改变；感到不知所措；疲惫和精力下降；无法集中注意力；对婴儿高度警惕或对婴儿缺乏兴趣；以及感到无用、羞愧或内疚。根据我们对现有数据的分析，我们估计美国每年约有50万女性可能

体验产后抑郁症状。产后抑郁会给女性和她的家庭带来毁灭性的后果。此外，与围产期抑郁症相关的经济负担可能是巨大的，可能会影响患者、他们的家人、雇主和医疗保健支付者。

ZURZUVAE是FDA批准的第一个也是唯一一个用于PPD女性的口服产品(也是继ZULRESSO之后第二个批准用于PPD的产品)。目前对产后抑郁的护理标准包括心理治疗，对于患有中度或重度产后抑郁的妇女，谨慎使用药物治疗，如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)。

自然产生的别孕酮在怀孕晚期妇女体内水平最高，通常在分娩后24小时内恢复正常水平。研究发现，患有产后抑郁的女性体内的别孕酮水平低于健康女性。可能是患有产后抑郁的女性在出生后对别孕酮的迅速下降特别敏感，这可能会导致GABA。A-系统介导的情绪扰乱。这些数据导致了我们对评估GABA的变构调节剂的兴趣A受体--如布朗诺酮和祖兰诺酮--用于治疗产后抑郁。

2023年8月4日，FDA发布了与用于治疗MDD的祖兰诺酮的NDA相关的CRL。CRL指出，NDA没有提供实质性的有效性证据来支持批准祖兰诺酮治疗MDD，还需要进行一项或多项额外的临床试验。我们和Biogen正在继续寻求FDA的反馈，并评估下一步行动。

我们已经授予生物遗传公司在美国以外的地区开发和商业化Zuranolone的独家权利，但我们在日本、台湾和韩国除外，我们在那里向Shionogi授予了权利。Shionogi目前正在开发用于治疗日本中重度MDD患者的祖兰诺酮。

我们可能会考虑将祖兰诺龙的更多开发机会作为生物遗传研究合作的一部分。

ZULRESSO(Brexanolone)CIV注射液

我们的产品ZULRESSO是美国批准用于治疗15岁及以上PPD患者的布洛沙诺酮的专利IV配方。Brexanolone与allopregnanolone在化学上相同，allopregnanolone是一种天然存在的神经活性类固醇，充当GABA的正变构调节剂A感受器。我们于2019年6月在美国商业化推出了ZULRESSO。DEA将ZULRESSO列入《受控物质法》(CSA)附表四。ZULRESSO作为持续输液使用，超过两天半。由于ZULRESSO输液过程中过度镇静或突然失去知觉有造成严重伤害的风险，ZULRESSO必须在医疗监督的医疗环境中使用，该环境已根据风险评估和缓解策略(REMS)计划进行认证，并满足REMS计划的其他要求，包括与输液过程中监测患者相关的要求。服用ZULRESSO的患者被要求登记注册，这可能允许我们汇编额外的信息，以进一步了解在使用ZULRESSO期间过度镇静或突然失去意识的风险和风险管理。鉴于ZULRESSO的给药模式和设置以及REMS计划的要求，到目前为止，ZULRESSO主要用于治疗患有严重产后抑郁的妇女，我们预计这种情况将继续存在。

ZULRESSO在美国的批准是基于我们的蜂鸟第三阶段临床计划的积极结果，该计划由两个多中心、随机、双盲、平行组、安慰剂对照的第三阶段临床试验组成，旨在评估布雷沙诺龙治疗PPD女性患者的安全性和有效性，并有来自Brexanolone治疗PPD的第二阶段临床试验的支持证据。

SAGE-324

除了祖兰诺酮，我们还有一系列针对GABA的新型化合物A受体，包括SAGE-324，我们正在根据生物遗传研究合作协议与生物遗传研究公司共同开发。SAGE-324是一种新型的GABAA受体阳性变构调节剂，用于慢性口服给药。2021年4月，我们和Biogen报告了我们的安慰剂对照第二阶段临床试验的TOPLINE结果，评估了SAGE-324的安全性和有效性

用于治疗特发性震颤，被称为动力学研究。特发性震颤是一种神经退行性疾病，其特征是有节奏的颤抖，最常见的是上肢，包括手。头部、声音、腿部或躯干也可能受到影响。症状通常会随着时间的推移而演变，持续存在，并影响患者的独立功能。特发性震颤是最常见的运动障碍之一，据估计，在美国有600多万成年人受到影响。所有年龄段的成年人都会受到特发性震颤的影响，尽管风险随着年龄的增长而增加。治疗特发性震颤的一线药物包括β肾上腺素能阻滞剂普萘洛尔和抗惊厥药扑米酮。

评估SAGE-324用于治疗成人特发性震颤的第二阶段动力学研究(n=67全套分析)实现了其主要终点，即在基本震颤评级评估表(TETRAS)中，与安慰剂相比，在基本震颤评级评估表(TETRAS)中，在第29天，与安慰剂相比，在基线的基础上，SAGE-324的上肢震颤评分显著降低(p值=0.049)，这相当于服用SAGE-324的患者上肢震颤幅度比基线减少36%，而服用安慰剂的患者上肢震颤幅度减少21%。患者随机接受SAGE-324(60毫克)或匹配的安慰剂，每天早上一次。这项试验评估了SAGE-324的治疗剂量范围的较高端，日剂量可降至45毫克或30毫克。日常生活能力或ADL评分与所有时间点的上肢震颤评分均有统计学意义的相关性。尽管这项临床试验不能全面检查Tetras ADL，但SAGE-324在治疗期间的所有时间点上都优于安慰剂。报道的治疗紧急不良事件(TEAE)与先前报道的SAGE-324的安全性大致一致。在SAGE-324治疗组中，10%或更多的患者报告了最常见的TEAE，其发生率至少是安慰剂组患者的两倍，分别是：嗜睡68%；头晕38%；平衡障碍15%；复视12%；构音障碍12%；步态障碍12%。在动力学研究中，接受SAGE-324治疗的基线(达到或超过Tetras Performance子量表第4项上肢震颤评分中值12分)(n=47)的患者在第29天时，与安慰剂相比，Tetras Performance子量表第4项上肢震颤评分较基线显著降低(p值=0.007)，相应地，服用SAGE-324的患者上肢震颤幅度较基线降低41%，而服用安慰剂的患者上肢震颤幅度降低18%。

SAGE-324在中重度特发性震颤患者中的2b期双盲、随机、安慰剂对照剂量-反应研究，称为KYNERIC 2研究，已经完成登记，我们预计将在2024年年中公布TOPLINE结果。动力学2研究的主要目的是评估不同剂量的SAGE-324在减少上肢震颤方面的作用。研究的主要终点是从第91天时Tetras Performance子量表第4项总分的基线变化。2022年5月，我们启动了一项开放标签的第二阶段临床试验，旨在评估SAGE-324在特发性震颤患者中的长期安全性和耐受性，TEAE的发生率为主要终点。这是一项为期多年的临床试验，最初将向来自其他SAGE-324临床试验的特发性震颤患者开放，包括KYNAMIC 2研究。我们相信SAGE-324还具有治疗其他一些神经系统疾病的潜力，包括癫痫和帕金森氏症。

我们正在与生物遗传公司在美国联合开发SAGE-324，如果我们的开发努力成功，并且SAGE-324在美国获得批准，我们将与生物遗传研究公司在美国联合将许可的324产品商业化。我们已授予生物遗传研究公司在美国以外开发和商业化SAGE-324的独家权利。作为我们与生物遗传研究公司合作的一部分，我们可能会考虑SAGE-324的其他开发计划和机会。如果我们获得监管部门对SAGE-324的批准，我们将记录324种授权产品的销售。

Dalzanemdor(SAGE-718)

我们的第二个重点领域是针对NMDA受体的新化合物的开发。涉及NMDA受体功能障碍的适应症的例子包括一些疾病的某些类型、方面或亚群，如亨廷顿病、帕金森病、阿尔茨海默病、抑郁症、注意力缺陷多动障碍、精神分裂症和神经病理性疼痛。

我们在这一领域选择的主要候选产品是Dalzanemdor(SAGE-718)，这是一种基于氧类固醇的NMDA受体正性变构调节剂，我们正在探索这种药物用于治疗与NMDA受体功能障碍相关的某些认知相关疾病，包括与亨廷顿病、帕金森病和阿尔茨海默病等疾病相关的认知障碍。

亨廷顿病

FDA已批准Dalzanemdor(SAGE-718)快速通道指定为亨廷顿氏病的潜在治疗方法。此外，2023年10月，FDA批准dalzanemdor(SAGE-718)为可能治疗亨廷顿病的孤儿药物。欧洲药品管理局此前于2023年2月将孤儿药物指定给Dalzanemdor(SAGE-718)，用于可能治疗亨廷顿氏病。Dalzanemdor(SAGE-718)还获得了英国药品和保健产品监管机构(MHRA)的创新许可和准入路径(ILAP)称号，用于开发用于治疗与亨廷顿病相关的认知障碍的Dalzanemdor(SAGE-718)。Dalzanemdor(SAGE-718)目前正在进行三项临床试验，研究对象是亨廷顿病认知障碍患者：

2022年2月，剂量开始在DIMENSY研究中开始，这是一项针对亨廷顿病认知障碍患者的Dalzanemdor(SAGE-718)的双盲安慰剂对照第二阶段临床试验。这项维度研究旨在评估每日一次的Dalzanemdor(SAGE-718)在三个月内的疗效。我们预计将在2024年底报告维度研究的背线数据。

2022年3月，我们启动了SURVEYOR研究，这是一项在亨廷顿舞蹈症认知障碍患者中进行的dalzanemor（SAGE—718）的安慰剂对照II期临床试验，其目标是生成将认知变化与现实世界功能联系起来的证据。SURVEYOR研究的设计或把握度不足以证明dalzanemdor（SAGE—718）和安慰剂之间的统计学显著性差异。我们预计将于2024年年中报告SURVEYOR研究的背线数据。

2022年12月，我们启动了PURVIEW研究，这是一项III期开放标签研究，旨在评估dalzanemor（SAGE—718）在亨廷顿舞蹈症认知障碍患者中的长期安全性和耐受性。

帕金森氏病

2021年5月，我们公布了一项为期14天的剂量队列（或队列A）的结果，该队列用于评估帕金森病引起的轻度认知障碍患者（称为PARADIGM研究）。在临床试验的队列A中，8名年龄为50至75岁的帕金森病轻度认知障碍患者接受3 mg dalzanemdor（SAGE—718），持续14天。在治疗的14天内，患者在执行功能认知领域的多项测试中表现出较基线的表现改善。几项指标的新出现信号也表明，在类似的时间范围内，学习和记忆领域的认知测试从基线水平提高。

2022年10月，我们公布了开放标签PARADIGM研究的28天队列或队列B的额外结果。在临床试验的队列B中，7名年龄在50至75岁之间的帕金森病引起的轻度认知障碍患者接受3 mg dalzanemdor（SAGE—718），每天28天。在28天的治疗期间以及14天的随访期间，患者在执行功能认知领域的多项测试中表现出较基线的表现改善。Dalzanemor（SAGE—718）在临床试验的两个队列中总体耐受性良好；未报告严重不良事件，且未确定与Dalzanemor（SAGE—718）相关或导致研究药物停药或退出研究的TEAE。正如预期的那样，鉴于其特征，dalzanemdor（SAGE—718）在注意力和精神速度的某些测试中表现出中性结果。

2022年3月，我们在帕金森病引起的轻度认知障碍患者中启动了一项双盲、安慰剂对照II期临床试验（SAGE—718），称为PRECEDENT研究。PRECEDENT研究旨在评估dalzanemor（SAGE—718）在帕金森病引起的轻度认知障碍患者中的安全性和疗效，持续42天，随后是一个受控随访期。我们预计将在2024年初报告PRECEDENT研究的背线数据。

阿尔茨海默病

2021年12月，我们报告了LUMIRY研究的顶线数据，该研究是一项在因阿尔茨海默病引起的轻度认知障碍和轻度痴呆患者中进行的dalzanemdor（SAGE—718）的2a期开放标签临床试验（n = 26个全分析集），这些患者每天接受3 mg dalzanemdor（SAGE—718），持续14天。结果显示，在14天的治疗期间，执行功能认知领域的五项独特测试中有五项和学习和记忆认知领域的四项独特测试中有两项较基线有所改善，与评价dalzanemdor的开放标签临床试验中观察到的阳性信号一致（SAGE—718）作为治疗帕金森病和亨廷顿病引起的认知障碍。通过蒙特利尔认知评估（MoCA）测试（一种全球认知测量）测量，患者还表现出表现改善，当与接受dalzanemdor治疗的患者的基线相比，第28天达到统计学显著性（SAGE—718）。正如预期的那样，在某些注意力和精神速度的测试中，dalzanemdor（SAGE—718）表现出中性结果。Dalzanemdor（SAGE—718）在LUMAINAL研究中通常耐受良好。7例受试者共报告了11起TEAE，其中7起被认为与研究治疗相关，所有这些事件的严重程度均被评定为轻度或中度。最常报告的TEAE为头痛（n = 2）和便秘（n = 2）。2022年12月，我们启动了LIGHTWAVE研究，这是一项在患有轻度认知障碍和轻度痴呆的患者中进行的dalzanemdor（SAGE—718）随机安慰剂对照II期临床试验。我们预计将在2024年底报告LIGHTWAVE研究的背线数据。

关于GABA的进一步探讨A和NMDA受体与新的研究领域

我们希望继续将我们的研究和开发努力集中在GABA的变构调节上A以及大脑中的NMDA受体系统。我们的新型GABA产品组合A受体阳性变构调节剂包括SAGE-689和SAGE-319，SAGE-689是一种用于肌肉内给药的第一阶段临床开发的候选产品，SAGE-319是一种突触外GABAA 受体偏爱的阳性变构调节剂在第一阶段临床开发中作为治疗神经发育和运动障碍的口腔疗法的潜在用途。我们也有专注于NMDA受体调节的早期化合物，包括SAGE-421，一种NMDA受体阳性变构调节剂，我们计划研究其作为口服疗法治疗认知障碍和精神分裂症的潜在用途。GABAANMDA受体系统被广泛接受为影响许多精神和神经障碍，包括情绪、癫痫、认知、焦虑、睡眠、疼痛和运动等障碍。我们相信，我们可能有机会从我们的内部投资组合中开发分子，以在未来解决一些这样的障碍。我们识别和开发这种新型大脑健康疗法的能力得益于我们专有的化学平台，该平台以某些内源性神经活性类固醇化合物的化学支架知识为起点。我们相信，我们对变构调节剂的化学和活性的了解使我们能够有效地设计具有不同特征的分子。这种多样性使我们能够调节重要的特性，如半衰期、脑渗透和受体药理学，以开发具有更好选择性、更高耐受性和更少非靶向副作用的候选产品，无论是目前的疗法还是以前开发失败的疗法。我们相信，我们也可能有机会使用我们的科学方法来探索GABA以外的目标。A 和NMDA受体系统，并在大脑健康疾病以外的未得到满足的需求领域开发化合物。

我们相信，我们设计和开发具有不同特征和受体亚型选择性的新型分子的能力也可能为我们提供选择，如果我们选择的话，可能会与拥有开发和商业化能力的第三方合作某些资产，以实现这些项目，如我们与Biogen的战略合作。我们还可能评估从其他公司或学术机构获得新化合物、候选产品或产品的机会，如果我们认为这些机会将帮助我们实现目标或实现其他战略目标。

制造和供应

我们既不拥有也不运营，目前也没有拥有或运营任何制造设施的计划。我们目前通过第三方合同制造组织(CMO)采购所有临床和非临床材料供应。我们还从CMOS采购了我们专有配方ZURZUVAE和ZULRESSO的现有库存，用于商业销售，并打算从CMOS采购这些产品的所有未来商业供应和我们的候选产品，如果获得FDA批准的话。

我们与我们的合同制造商签订了ZURZUVAE药物产品的长期供应协议，我们打算在适当的时候与我们的至少一家CMO签订ZURZUVAE药物物质的长期供应协议。我们与我们的CMO签订了关于ZULRESSO药物物质和药物产品的长期供应协议。我们还对ZURZUVAE和ZULRESSO的药物物质和药物产品进行了库存，以帮助缓解任何潜在的供应风险。所有商业用品都是按照现行的良好制造规范或cGMP进行生产的。

我们已经与CMO建立了关系，根据主服务和质量协议，CMO根据采购订单为SAGE-324、Dalzanemdor(SAGE-718)和其他候选产品生产临床和非临床供应的药物物质和药物产品。所有临床供应的药品和药品均按cGMP要求生产。支持这些候选产品生产的起始材料和关键中间体由其他CMO生产。我们目前没有为SAGE-324或Dalzanemdor(SAGE-718)长期供应或多余供应药物物质或药物产品的安排。如果继续开发，我们打算在适当的时候为我们的候选产品制定药物物质和药物产品的长期供应协议。我们计划通过库存管理和探索更多的制造商提供药品或药品，来缓解未来获得批准的任何产品的潜在商业供应风险。我们还打算改进我们的候选产品的制造工艺，并随着开发的进展生产临床用品。

ZURZUVAE、ZULRESSO、SAGE-324和Dalzanemdor(SAGE-718)是分离出来的稳定结晶固体的小分子。我们相信，ZURZUVAE、ZULRESSO、SAGE-324和Dalzanemdor(SAGE-718)的合成是可靠的，而且可以从现成的原料中重现，合成路线适合大规模生产，在生产过程中不需要特殊的设备。我们预计将继续确定和开发能够在合同制造设施进行成本效益生产的候选药物。

销售和市场营销

我们的产品ZURZUVAE于2023年12月在美国上市，是FDA批准的第一种也是唯一一种专门用于治疗成人产后抑郁的口服产品。根据《生物遗传研究合作协议》，我们和生物遗传研究公司正在联合将ZURZUVAE商业化，作为美国女性产后抑郁的治疗药物。我们和生物遗传公司平分ZURZUVAE在美国销售产生的所有营业利润和亏损，生物遗传研究公司记录了此类销售。

我们和Biogen拥有活跃的现场销售队伍，由经验丰富的销售领导团队和营销、准入和报销、管理市场、市场研究、商业运营以及销售队伍规划和管理方面的专业人员提供支持。虽然保险公司在所有付款人部门的保险决定可能需要时间，但我们和生物遗传研究公司专注于帮助服用ZURZUVAE处方药的PPD女性尽快获得ZURZUVAE。为了支持我们的目标，即优化获取途径，推动紧急治疗患有产后抑郁的女性，并打破与产后抑郁相关的耻辱，我们正在使用由动态数字工具组成的广泛的全方位方法，向医疗保健提供者、患者和患者权益倡导者提供关于产后抑郁的教育。Sage和Biogen现场销售团队正在与诊断和治疗女性产后抑郁的医疗保健提供者进行宣传对话。

该计划还包括财政援助，例如为有商业保险的PPD妇女提供共同支付援助的可能性，以及为符合条件的患者免费提供产品的可能性。我们和Biogen还在努力帮助提高人们对快速治疗PPD和消除治疗障碍的重要性的认识。我们的商业化基础设施还包括医疗事务、制造、质量控制、药物安全和药物警戒、健康经济学和结果研究(HEOR)以及合规方面的能力。

我们的产品ZULRESSO已在美国上市，作为治疗15岁及以上PPD的药物。ZULRESSO作为持续输液使用，超过两天半。由于ZULRESSO输液过程中过度镇静或突然失去知觉造成严重伤害的风险，ZULRESSO仅被批准在经过REMS计划认证并满足REMS计划的其他要求(包括与输液过程中监测患者相关的要求)的医疗监督保健环境中使用。医疗保健机构要准备好并愿意治疗患有产后抑郁的妇女所需的行动是复杂和耗时的。这些行动包括获得REMS认证；获得处方批准；建立管理ZULRESSO的协议；以及确保令人满意的报销。根据商业覆盖范围，网站经常必须在逐个付款人的基础上谈判补偿。对于商业保险患者和州医疗补助系统，ZULRESSO的承保范围、条款和时间因付款人而异，我们遇到一些州对ZULRESSO的报销施加显著的承保限制或长期拖延。因此，某些医疗保健设置将不会使用ZULRESSO治疗Medicaid患者，即使他们是ZULRESSO的活跃护理地点。这些要求给患有产后抑郁的妇女造成了巨大的治疗障碍。

我们目前对ZULRESSO的商业运营仅限于专注于拥有现有的活跃的ZULRESSO治疗地点的地理位置的客户管理。我们预计，ZURZUVAE对PPD女性患者的商业供应、我们对ZULRESSO的有限商业努力以及ZULRESSO治疗的障碍将继续极大地限制ZULRESSO的收入机会以及正在或成为ZULRESSO治疗地点的医疗保健环境的数量。我们还可能发现，过去一直是积极治疗场所的某些医疗机构可能不愿意保持输液准备状态，原因是与ZULRESSO的管理和遵守REMS相关的复杂要求、相关的限制和限制，或者因为实际或预期的难以获得令人满意的补偿或补偿限制或其他原因，包括人员短缺，或者由于ZURZUVAE的商业供应。作为活动站点的医疗保健设置也可能限制用于ZULRESSO输液的容量。Sage Central是我们位于北卡罗来纳州罗利市的患者支持中心，继续提供一系列患者支持资源，在ZULRESSO治疗过程中帮助PPD女性及其家人。

除了我们在美国联合商业化用于治疗女性产后抑郁的ZURZUVAE外，作为我们合作的一部分，我们和生物遗传研究公司达成协议，如果继续并成功开发和批准，我们将在美国联合商业化其他217种授权产品和324种授权产品，包括在美国平均分享销售和营销活动以及损益。如果我们获得监管部门对SAGE-324的批准，我们将记录324种授权产品的销售。我们已授予生物遗传公司在美国以外地区将授权产品商业化的独家权利，但在Shionogi地区除外，在那里我们已向Shionogi授予此类权利。

许可证

我们已经就我们的产品和临床阶段候选产品签订了几项实质性许可协议，如下所述。

CyDex制药公司

2015年9月，我们修改并重申了我们与CyDex制药公司的现有商业许可协议，CyDex PharmPharmticals，Inc.是Ligand PharmPharmticals Inc.或CyDex的全资子公司。根据经修订和重申的商业许可协议条款，CyDex已向我们授予CyDex的Captisol药物配方技术和相关知识产权的独家许可，用于生产含有布雷沙诺酮和该公司称为SAGE-689的化合物的药物产品，以及开发和

将所得产品商业化，用于治疗、预防或诊断人类或动物的任何疾病或症状，但不包括(I)使用包括激素在内的制剂治疗任何疾病或状况；(Ii)局部治疗炎症情况；(Iii)治疗和预防人类的真菌感染；以及(Iv)任何治疗视网膜变性的眼睛治疗。

根据CyDex许可证的有效期，我们必须做出商业上合理的努力，继续积极、勤奋地开发授权产品，寻求授权产品的监管批准，并在监管批准后将授权产品商业化。我们必须定期向CyDex提交进度报告。

根据与CyDex修订和重述的许可协议，我们有义务根据临床开发和监管里程碑的实现情况支付里程碑式的付款，就Brexanolone而言，前两个领域的临床里程碑金额最高可达80万美元，监管里程碑金额最高可达380万美元；就Brexanolone而言，第三和第四个领域每个领域的临床里程碑金额最高可达130万美元，监管里程碑金额最高可达850万美元；SAGE-689，一个领域的临床里程碑和监管里程碑金额可达80万美元和180万美元。CyDex许可证在终止之前是永久的。为方便起见，我们可以提前180天书面通知CyDex终止与CyDex的协议。任何一方如未能在适用的补救期间内补救重大违约，均有权终止协议。我们向CyDex支付ZULRESSO销售的版税，如果成功开发SAGE-689，我们还将被要求支付基于净销售额水平的较低个位数的版税。

我们也是与CyDex的供应协议的一方。根据供应协议，我们必须从CyDex购买我们对Captisol有关Brexanolone和SAGE-689的所有要求，CyDex必须为我们提供用于这些目的的Captisol，但受某些限制。

加州大学

2013年10月，我们与加州大学董事会或董事会签订了许可协议，该协议于2014年5月进行了修订。根据本协议，并在美国政府某些权利和董事保留的权利的约束下，董事根据董事的所有个人财产权向我们授予非独家、不可转让的许可，涵盖董事拥有的研究用新药或IND应用程序包中的有形个人财产，或数据，以及指定数量的cGMP级别孕酮或材料，以(I)使用数据作为参考或并入IND，将该材料用作治疗癫痫持续状态或SE，特发性震颤和/或产后抑郁和/或产后抑郁；及(Ii)使用材料或材料的改性来开发用于SE、特发性震颤和/或产后抑郁的临床试验的药物配方。授权给我们的权利是不可再许可的。

这项协议要求我们为第一个达到相关里程碑的衍生产品支付高达10万美元的里程碑付款，我们已经全部支付了。本协议将于(I)生效日期后27年或(Ii)最后衍生产品首次商业销售后15年终止，两者以较早者为准。为方便起见，我们可以提前60天书面通知董事，提前终止本协议。如果发生重大违约，包括未能提供及时的进度报告，在适用的治疗期过后，或在我们破产的情况下，董事会可能会提前终止本协议。在本协议提前终止的情况下，我们有权在终止之日起120天内销售任何部分制造的衍生产品，但在终止后根据许可权利，我们无权制造、制造、使用、销售、销售、要约销售或进口含有别孕酮的产品。

2015年6月，我们与Regents签订了独家许可协议，根据该协议，我们获得了与使用别孕酮治疗各种疾病相关的某些专利权的独家许可。为了换取这样的许可证，我们预付了50,000美元，并支付了15,000美元的年度维护费，直到ZULRESSO第一次销售的日历年。我们有义务在实现特定的监管和销售里程碑后进行里程碑式的付款，总额分别高达70万美元和200万美元。我们以ZULRESSO净销售额的较低个位数百分比向Regents支付特许权使用费，但须遵守指定的最低年度特许权使用费金额。除非因法律的实施或双方当事人根据协议条款的行为而终止，

许可协议将在最后到期的专利或最后放弃的专利申请到期时终止，以较晚的为准。

与生物遗传公司的合作和许可协议

2020年11月，我们与生物遗传公司签订了《生物遗传研究合作协议》，以开发、制造和商业化获得许可的217种产品和324种许可产品，该协议于2020年12月生效。

我们和生物遗传公司已同意，我们将在美国共同开发和商业化授权产品，生物遗传公司将单独在美国境外开发和商业化授权产品，但在Shionogi地区的217种授权产品除外。我们和生物遗传有义务在美国的每个产品类别中使用商业合理的努力至少开发一个产品，生物遗传也有义务在生物遗传区域的每个产品类别中使用商业合理的努力至少开发一个产品。我们和生物遗传研究公司已同意共同分享在美国开展的生物遗传研究合作协议下的活动，并仅为美国平分生物遗传研究生物遗传研究合作协议下活动的所有营业利润和亏损。《生物遗传研究合作协定》规定，生物遗传研究公司对生物遗传研究领域内的此类活动拥有独家责任和决策权。生物遗传研究公司独自负责在生物遗传研究领域内根据生物遗传研究合作协议开展活动的所有费用。在美国，我们有权选择退出某个产品类别(如下所述)。

除某些特定的例外情况外，我们已向Biogen授予我们的某些知识产权许可，该许可不可转让、可再许可，以执行Biogen合作协议项下的活动。此类许可在美国与我们共同独家，在生物遗传专区与我们独家，并受某些保留权利的限制，使我们能够行使协议和Shionogi领域下的权利和履行我们的义务。

我们在美国的活动是根据我们和生物遗传公司商定的联合计划进行的，在逐个许可产品的基础上进行，并由联合指导委员会(JSC)监督。JSC由来自我们每个人和Biogen的同等数量的代表组成。

根据Biogen合作协议的条款，Biogen于2020年12月31日向我们支付了8.75亿美元的预付款。只要授权产品在美国销售，我们和生物遗传公司将平分该授权产品在美国产生的所有营业利润和亏损。生物遗传研究公司合作协议规定，生物遗传研究公司将记录全球217种授权产品的销售情况。根据这一规定，Biogen将记录ZURZUVAE在美国的销售情况。我们将记录324种授权产品在美国的销售情况，如果授权产品成功开发并获得批准，生物遗传公司将记录324种授权产品在美国以外的销售情况。我们有权在美国逐个产品类别的基础上选择退出这种利润和亏损分担，或者在每种情况下，都有权选择退出。如果我们选择就某一产品类别行使我们的退出权利，我们已同意在美国过渡到该产品类别的生物遗传基因适用开发和商业活动，并且生物遗传基因已同意承担此类活动的全部运营和财务责任。

生物遗传研究公司的合作协议规定，生物遗传研究公司向我们支付的监管/商业里程碑款项总额为：(I)获得许可的217种产品，总金额为4.75亿美元，其中包括用于在美国首次商业销售用于治疗女性产后抑郁的ZURZUVAE的里程碑总金额为7500万美元，以及(Ii)获得许可的324种产品中价值高达5.2亿美元的Zuranolone首次商业销售的总金额为1.5亿美元。它还规定，生物遗传公司向我们支付的一次性销售里程碑付款总额为：(I)如果我们没有就该产品类别行使我们的退出权利，每个产品类别最高可支付3.0亿美元；(Ii)如果我们已就该产品类别行使我们的选择退出权利，则每个产品类别最高可支付5.25亿美元。2023年第四季度，由于ZURZUVAE首次出售给分销商，我们实现了里程碑式的销售，总计7500万美元，这是ZURZUVAE在美国首次商业销售，用于治疗PPD女性，并于2024年1月收到了里程碑式的付款。

生物遗传研究公司还同意根据许可产品在生物遗传研究领域的净销售额向我们支付分级使用费，这些许可产品的比例从十几岁到二十岁以下。如果我们已经就某一产品类别在美国行使了退出权利，生物遗传研究公司同意根据该产品类别许可产品的净销售额向我们支付特定的版税。 在某些特定的习惯情况下，特许权使用费的支付可以减少。由于药物开发的不确定性和药物开发的高历史失败率，我们可能永远不会收到来自生物遗传公司的额外里程碑付款或任何版税付款。

在生物遗传研究合作协议的有效期内，吾等、生物遗传生物或我们各自的任何联属公司不得在生物遗传基因合作协议之外直接或间接开发、制造、进行医疗活动或将特定适应症的某些产品商业化，或与第三方订立协议或安排以进行任何上述活动。

除非提前终止，否则《生物遗传研究合作协议》将按许可产品和国家/地区到期，直至双方同意永久停止该许可产品的商业化为止，以(I)在生物遗传研究区域内，该许可产品的版税期限在该国家或地区到期为准。为了方便起见，生物遗传公司可以终止整个生物遗传研究公司合作协议，或按产品类别逐个产品类别终止，或通过提前书面通知终止某一地区。在以下情况下，我们或Biogen均可终止《生物遗传研究合作协议》：(I)如果另一方在治疗期内发生全部或部分重大违约，以及(Ii)在另一方破产的情况下，每一方均受特定条件的限制。

就执行生物遗传研究合作协议而言，吾等与毕马威亦订立股份购买协议或生物遗传基因股份购买协议，以每股约104.14美元的价格向毕马威出售及发行6,241,473股本公司普通股或生物遗传基因股份，较订立生物遗传基因股票购买协议前30天的成交量加权平均股价溢价40%，总购买价为65,000,000美元。生物遗传股份的出售于2020年12月31日完成。

我们已授予BIMA关于Biogen股份的特定需求和搭载注册权。生物遗传研究公司股票购买协议还包括关于生物遗传研究公司股票的停顿条款、锁定限制和投票协议。根据Biogen股票购买协议的条款，BIMA已同意不直接或间接收购吾等的证券、寻求或建议吾等与BIMA之间的投标或交换要约或合并、就任何事项征求委托书或同意或采取其他指定行动，每种情况均受指定条件的规限。停滞限制在(I)生物遗传研究合作协议下的监管里程碑之后的特定时间段、(Ii)生物遗传研究合作协议终止一年后和(Iii)2027年12月28日中最早的一天终止。

BIMA还同意在2022年6月30日到期的Biogen股份出售结束后18个月内不出售或转让任何Biogen股份，并在2023年12月31日到期的额外18个月期间内限制股份的销售和转让，每种情况下均受特定条件和例外情况的限制。

与Shionogi&Co.，Ltd.的合作协议。

2018年6月，我们与Shionogi达成合作协议。根据这项协议，Shionogi负责Shionogi地区治疗MDD和其他潜在适应症的含有祖兰诺酮的产品的所有临床开发、监管备案和商业化。Shionogi在2018年预付了9000万美元，如果Shionogi实现了某些监管和商业里程碑，我们将有资格获得高达4.85亿美元的额外付款。

根据协议条款，未来潜在的里程碑付款包括用于实现特定监管里程碑的高达7000万美元，用于实现特定商业化里程碑的高达3000万美元，以及用于实现特定净销售额里程碑的高达3.85亿美元。如果开发努力成功，我们将从Shionogi领土的Zuranolone销售中获得分级特许权使用费，根据协议的其他条款，分级平均在低至中20%的范围内。由于药品开发的不确定性和药物开发的高历史失败率，我们可能不会从Shionogi收到任何额外的里程碑付款或任何版税付款。

Shionogi还授予我们在日本联合推广Zuranolone的某些权利。在我们和Shionogi之间，我们保留在Shionogi领土以外开发和商业化Zuranolone的独家权利。预付的现金以及任何里程碑和特许权使用费的付款都是不能退款和不能入账的。

与Shionogi的协议将在Shionogi领土内每个国家对此类许可产品的特许权使用费期限到期之日按许可产品终止，并最终在最后一个到期的特许权使用费期限到期时终止。Shionogi可在180天前发出书面通知，以任何理由或不以任何理由将韩国或台湾从覆盖地区移出。Shionogi可以在180天前发出书面通知，以任何理由或不以任何理由完全终止协议。如果发生严重的不良事件或临床失败，Shionogi也可以在60天前书面通知我们终止协议。任何一方在收到通知后180天内，如果发生未治愈的实质性违约，均可提前终止本协议。

知识产权

我们努力保护我们认为对我们的业务很重要的专有技术和技术，包括寻求和维护旨在涵盖我们的候选产品和成分、它们的使用方法和制造工艺以及对我们的业务发展具有商业重要性的任何其他方面的发明的专利。我们也可能依靠商业秘密来保护我们业务中不受专利保护或我们认为不适合专利保护的方面。以保护我们专有技术的权利和在技术方面，我们要求所有员工以及我们的顾问和合同研究组织(CRO)在可行的情况下签订协议，通常要求向我们披露和分配这些员工、顾问和CRO在为我们提供服务的过程中所做的想法、发展、发现和发明。

我们计划通过提交针对成分、使用方法、治疗和患者选择、配方和制造工艺的专利申请，继续扩大我们的知识产权，这些专利是我们正在进行的候选产品开发中创造或确定的。我们的成功将取决于我们是否有能力获得和维护与我们的业务相关的重要商业技术、发明和专有技术的专利和其他专有保护；保护和执行我们的专利；对我们的商业秘密保密；以及在不侵犯第三方有效和可强制执行的专利和专有权利的情况下运营。我们还依赖于专有技术和持续的技术创新，并可能寻求许可内机会来发展和保持我们的专有地位。争取获得国内外专利保护，争取对具有商业价值的新发明及时提出专利申请。

像我们这样的生物制药公司的专利地位通常是不确定的，涉及复杂的法律、科学和事实问题。此外，专利申请中要求的覆盖范围可以在专利发布前大幅缩小，专利范围在发布后可以由法院重新解释。此外，包括美国在内的许多司法管辖区允许第三方在行政诉讼中挑战已颁发的专利，这可能会导致专利主张的进一步缩小甚至取消。我们无法预测我们目前正在进行或将来可能进行的专利申请是否将作为专利在任何特定司法管辖区颁发，或者任何已颁发专利的权利主张是否可强制执行或提供足够的保护，使其免受竞争对手的影响。

由于美国和某些其他司法管辖区的专利申请被保密18个月甚至更长时间，而且科学或专利文献中发现的发布往往落后于实际发现，我们无法确定我们已发布的专利、我们的未决专利申请或我们未来可能提交的专利申请所涵盖的发明的优先级。此外，我们可能不得不参与美国专利商标局或美国专利商标局宣布的干扰程序或派生程序，或美国以外的类似程序，以确定发明的优先权。

专利

我们在美国和某些外国持有已颁发的专利和待批的专利申请。我们持有的知识产权包括但不限于：

专利期

美国专利的基本期限是自该专利要求优先权的最早提交的非临时专利申请的申请日起20年。美国专利的有效期可以通过专利期限调整来延长，这将补偿专利所有者在美国专利商标局的行政延迟。在某些情况下，美国专利的期限会因终止免责声明而缩短，从而将其期限缩短到即将到期的专利的期限。

根据1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》(简称《哈奇-瓦克斯曼法案》)，美国专利的期限也有资格延长，以说明至少在授予专利后药物处于开发和监管审查阶段的一些时间。对于FDA批准是活性成分首次获准上市的药物，《哈奇-瓦克斯曼法案》允许延长一项美国专利的有效期，该专利包括至少一项权利要求，涵盖FDA批准的药物的成分、FDA批准的药物治疗方法和/或FDA批准的药物的制造方法。延长的专利期限不能超过专利未延长期满后的五年或自FDA批准药物之日起14年这两个较短的期限。包括欧洲和日本在内的一些外国司法管辖区也有专利期限延长条款，允许延长涵盖经适用的外国监管机构批准的药物的专利的期限。未来，如果我们的药品获得FDA批准，我们预计将申请延长涵盖这些产品、其使用方法和/或制造方法的专利期限。

商业秘密

除了专利，我们还可以依靠商业秘密和专有技术来发展和保持我们的竞争地位。公司通常依靠商业秘密来保护其业务中不受专利保护或他们认为不适合专利保护的方面。我们通过与员工建立保密协议和发明转让协议来保护商业秘密(如果有的话)，并在可行的情况下与顾问、科学顾问、承包商和某些与我们有业务往来的其他实体建立保密协议和发明转让协议。这些协议一般规定，在个人或实体与我们的关系过程中开发或公布的所有机密信息，在关系期间和之后必须保密。这些协议还一般规定，为我们履行的工作或与我们的业务有关的所有相关发明，以及在受雇或转让期间构思或完成的所有相关发明，应为我们的专有财产。此外，我们还采取了其他适当的预防措施，例如物理和技术安全措施，以防止我们的专有信息被第三方盗用。

竞争

生物制药行业竞争激烈。有许多公共和私营公司、大学、政府机构和其他研究组织积极参与产品的研究和开发，这些产品可能与我们的产品或候选产品相似，或面向类似的市场。寻求开发与我们的产品类似或针对类似适应症的产品和疗法的公司数量可能会增加。

目前，唯一被特别批准用于治疗产后抑郁的药物是ZURZUVAE和ZULRESSO。ZURZUVAE和ZULRESSO都与目前的PPD护理标准竞争，目前PPD的护理标准通常包括心理治疗；然而，中度或重度PPD的患者通常会被开出抗抑郁药物，如SSRIs和SNRIs。我们预计，ZURZUVAE的商业供应将进一步限制我们对ZULRESSO的商业机会。此外，ZULRESSO和ZURZUVAE还可能面临来自目前正在开发的药物的竞争，如果在未来成功开发和批准用于治疗PPD的药物，包括潜在的LPCN 1154，这是一种由Liciine，Inc.正在简化的505(B)(2)调控途径下开发的神经活性类固醇Brexanolone的口服制剂，允许FDA批准一种简化的NDA，以及BRII-296，它是Brii Bioscions正在开发的一种肌肉内Brixanolone配方。

如果未来被批准用于治疗MDD，祖兰诺龙也可能面临竞争，因为MDD患者通常使用各种低成本的抗抑郁药物治疗，包括SSRIs、SNRIs和非典型抗精神病药物。Zuranolone如果在未来被批准用于治疗MDD，还可能面临来自AXS-05的竞争，AXS-05是一种NMDA受体拮抗剂右美沙芬，它与获准用于治疗成人MDD的安非他酮和埃斯氯胺酮的组合制剂，被批准用于治疗有急性自杀意念或行为的MDD成人患者的难治性抑郁和抑郁症状，以及来自卡里拉津的竞争，后者已被批准用于正在接受抗抑郁药物治疗的MDD的辅助治疗。其他一些公司正在开发用于治疗MDD的候选产品。

在神经活性类固醇领域，主要关注GABA的调节A除了受体，我们还面临着来自许多公司的竞争，包括Marinus PharmPharmticals，Inc.，它获得了FDA对加纳索隆的批准，这是一种已知的GABAA阳性变构调节剂神经活性类固醇，用于治疗与癫痫相关的癫痫

CDKL5缺乏症，一种罕见的遗传性癫痫。其他GABAA竞争对手包括由Cerevel治疗公司开发的Darigabat，用于治疗癫痫和恐慌症。

SAGE-324，一种新的GABAA受体正性变构调节剂，正处于特发性震颤的二期开发阶段。如果成功开发并被批准用于治疗特发性震颤，SAGE-324将面临来自目前一线治疗药物的竞争，这些一线治疗包括β肾上腺素能阻滞剂心得安和抗惊厥药扑米酮。其他公司也在开发治疗特发性震颤的潜在药物，包括Praxis Precision Medicines公司正在开发的3期T型钙通道调节器，以及Jazz制药公司目前正在评估的2b期开发的T型钙通道调节器。

Dalzanemdor(SAGE-718)是一种基于氧固醇的NMDA受体正性变构调节剂，我们正在探索其在某些与NMDA受体功能障碍相关的认知障碍中的作用，包括与亨廷顿病、帕金森病和阿尔茨海默病等疾病相关的认知障碍。其他一些公司正在努力开发治疗亨廷顿氏病的产品。此外，几家公司已经或正在开发治疗帕金森氏症和阿尔茨海默病的产品。

我们的许多潜在竞争对手，单独或与他们的战略合作伙伴一起，比我们拥有更多的财力、技术和人力资源，在发现和开发候选产品、获得FDA和其他监管机构对治疗的批准以及这些治疗的商业化方面拥有显著更多的经验。生物技术和制药行业的合并和收购可能导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手身上。我们预计，我们正在追求的适应症的竞争将集中在疗效、安全性、便利性、可用性和价格上。如果我们的竞争对手开发和商业化被认为比我们可能开发的任何产品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的产品，我们的商业机会可能会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA或其他监管机构对其产品的批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。

政府监管

美国联邦、州和地方各级以及其他国家的政府当局对药品的研究、开发、测试、制造、质量控制、批准、标签、包装、储存、记录保存、促销、广告、分销、批准后监测/药物警戒、安全和定期报告、营销和进出口等方面进行了广泛的监管。一般而言，在某一司法管辖区销售一种新药之前，必须获得和/或生成大量证明其质量、安全性和有效性的数据，将其组织成每个监管机构特有的格式，提交审查，并且该药品必须得到有关监管机构的批准。

美国药物开发

在美国，FDA根据联邦食品、药物和化妆品法案(FDCA)及其实施条例对药品进行监管。药品还受其他联邦、州和地方法律法规的约束。获得监管批准和随后遵守适当的联邦、州和地方法规的过程需要花费大量的时间和财政资源。在产品开发过程、批准过程或批准后的任何时候，如果不遵守适用的美国要求，公司可能会受到行政或司法制裁。这些制裁可能包括FDA推迟或拒绝批准未决申请、撤回批准、临床搁置临床调查、警告或无标题信件、产品召回或从市场上撤回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、拒绝政府合同、恢复原状、退还、民事处罚或刑事起诉。任何机构或司法执法行动都可能对我们产生实质性的不利影响。

我们的候选产品必须通过NDA流程获得FDA的批准，才能在美国合法上市。FDA在药品在美国上市之前所需的流程需要大量的时间、精力和财力，通常涉及以下内容：

支持NDA所需的数据在两个不同的发展阶段产生：非临床阶段和临床阶段。对于新的化学实体，非临床开发阶段通常涉及合成活性成分、开发配方和确定制造工艺，以及在实验室进行非人类毒理学、药理学和药物代谢研究，这些研究通常旨在支持随后的临床测试。非临床测试包括对产品化学、配方、稳定性和毒性的实验室评估，以及评估产品特性和潜在安全性和有效性的动物研究。非临床试验的进行必须符合联邦法律和法规，包括动物研究、《动物福利法》和GLP。赞助商必须将非临床试验的结果与生产信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献以及拟议的临床方案一起提交给FDA，作为IND的一部分。这些研究通常被称为支持IND的研究。

IND是FDA授权在临床研究背景下给人类使用研究用药物产品的请求。IND必须在人体临床试验开始前生效。IND提交的文件的中心焦点是总体研究计划和人体试验方案。IND在FDA收到后30天自动生效，除非FDA对拟议的临床试验提出担忧或问题，包括受试者是否会面临不合理的健康风险，并在30天内将IND置于临床搁置状态。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题。FDA还可以在临床试验之前或期间的任何时候，出于安全考虑或不遵守规定的原因，对候选药物实施临床搁置。因此，我们不能确定提交IND将导致FDA允许临床试验开始，或者一旦开始，不会出现可能导致试验暂停或终止的问题。

开发的临床阶段通常涉及给健康志愿者服用候选药物，然后在合格调查人员的监督下给有疾病或状况研究的患者服用，合格调查人员通常是不受试验赞助商雇用或控制的医生。临床试验必须在

根据GCP，建立进行临床试验、记录数据和报告临床试验结果的标准，旨在确保数据和报告的结果是可信和准确的，并保护研究参与者的权利、安全和福祉。GCP包括要求所有研究对象提供他们参与任何给定临床试验的知情同意。临床试验是根据描述临床试验的目标、给药程序、受试者选择和排除标准以及用于监测受试者安全性和评估疗效的参数等细节进行的。作为IND的一部分，每项议定书以及随后对议定书的任何修改都必须提交给FDA。此外，每项临床试验必须由将进行临床试验的机构或为其提供服务的机构的IRB审查和批准。IRB负责保障试验参与者的福利和权利，并考虑参与临床试验的个人的风险是否降至最低，以及与预期利益相比是否合理等项目。IRB还批准必须提供给每个临床试验受试者或其法律代表的知情同意书，并监督临床试验直到完成。赞助临床试验的公司、研究人员和IRBs还必须遵守法规和指南，以获得研究患者的知情同意，遵循方案和研究计划，充分监测临床试验，并及时报告不良事件。还有关于向公共注册机构报告正在进行的临床试验和已完成的临床试验结果的要求。

希望在美国境外进行临床试验的赞助商可以(但不需要)获得FDA的授权，根据IND进行临床试验。在IND下进行的外国研究必须符合适用于在美国进行的研究的相同要求。如果国外临床试验不是在IND下进行的，FDA将接受该研究作为对NDA的支持，只要该临床试验设计良好、进行良好、符合GCP，包括由独立的伦理委员会审查和批准以及遵守知情同意原则，并且FDA能够在认为必要时通过现场检查来验证来自该研究的数据。

临床试验

临床试验通常分三个阶段进行，可能会重叠，称为第一阶段、第二阶段和第三阶段临床试验。

批准后试验，有时被称为4期临床试验，可能在最初的上市批准后进行。这些试验用于从预期治疗适应症患者的治疗中获得更多信息。在某些情况下，FDA可能会强制要求进行4期临床试验，作为批准NDA的条件。

详细说明临床试验结果的进展报告必须至少每年提交给FDA，书面的IND安全报告必须提交给FDA和调查人员，以了解严重和意外的可疑不良事件，任何临床上重要的严重可疑不良事件的发生率比方案或研究人员手册中列出的增加，或者来自其他研究或动物或体外试验的结果，表明

对人类受试者来说有很大的风险。第一阶段、第二阶段和第三阶段临床试验可能不会在任何指定的时间内成功完成，如果有的话。一个阶段的成功并不意味着结果将在后续阶段观察到。每个阶段都可能涉及多项研究。如果出现对候选产品安全性的担忧，FDA或其他监管机构可以停止临床试验，方法是在收到额外数据之前暂停临床试验，这可能会导致临床开发计划的延迟或终止。赞助公司、FDA或IRB可以随时以各种理由暂停或终止临床试验，包括发现患者面临不可接受的健康风险。

同样，如果一项临床试验不是按照该委员会的要求进行的，或者如果该药物对患者造成了意想不到的严重伤害，IRB可以暂停或终止对其所在机构的临床试验的批准。此外，一些临床试验由临床试验赞助商组织的一个独立的合格专家小组监督，该小组被称为数据安全监测委员会或委员会。该小组根据对试验的某些数据的访问，授权试验是否可以在指定的检查点进行，并可以基于各种理由随时暂停临床试验，包括发现研究对象面临不可接受的健康风险。

2022年12月，随着食品和药物综合改革法案(FDORA)的通过，国会要求赞助商为每一项新药或生物制品的第三阶段临床试验或任何其他“关键研究”制定并提交一份多样性行动计划。这些计划旨在鼓励更多不同的患者群体参加FDA监管产品的后期临床试验。具体地说，行动计划必须包括赞助商的登记目标、这些目标的基本原理以及赞助商打算如何实现这些目标的解释。除了这些要求外，该立法还指示FDA发布关于多样性行动计划的新指南。

某些临床试验的赞助商被要求在美国国立卫生研究院(NIH)维护的公共注册中心(Clinicaltrials.gov)上注册并披露某些临床试验信息。特别是，作为临床试验注册的一部分，与临床试验的产品、患者群体、调查阶段、研究地点和调查人员以及其他方面有关的信息被公开。根据FDCA的规定，未按要求向Clinicaltrials.gov提交临床试验信息是被禁止的行为，违规行为可能会被强制执行，包括警告和持续违规行为每天高达10,000美元的民事罚款。

在临床试验的同时，公司通常会完成额外的动物研究，还必须开发关于药物化学和物理特性的更多信息，并根据cGMP的要求最终确定商业批量生产产品的工艺。制造过程必须能够始终如一地生产高质量的候选药物批次，除其他外，我们必须开发测试最终药物产品的特性、强度、质量和纯度的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选药物在保质期内没有发生不可接受的变质。

NDA和FDA审查程序

非临床研究和临床试验的结果，以及其他详细信息，包括广泛的制造信息和关于药物成分和拟议标签的信息，作为NDA的一部分提交给FDA，请求批准将该药物用于一个或多个指定的适应症。FDA审查NDA的目的之一是确定一种药物对于其预期用途是否安全有效，以及该产品是否按照cGMP生产，以确保和保持该产品的特性、强度、质量和纯度。在药物可以在美国上市之前，必须获得FDA对NDA的批准。

此外，根据《儿科研究公平法》，某些新药或新药补充剂必须包含数据，以评估药物在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性，并支持对产品安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药。FDA可能会批准推迟提交儿科数据，或者给予全部或部分豁免。根据《儿童最佳药品法》，FDA还可以发出书面请求，要求赞助商进行与特定活性部分相关的儿科研究；如果赞助商同意并满足某些要求，赞助商可能有资格获得其含有此类活性部分的药物产品的额外市场独家经营权。

根据处方药费用用户法案(PDUFA)，除非获得豁免，否则每个NDA必须伴随着用户费用。FDA每年调整PDUFA用户费用。根据FDA的收费时间表，截至2024年9月30日，需要临床数据的应用程序(如NDA)的使用费约为405万美元。PDUFA还对人类药物征收每年约40万美元的处方药计划费用。在某些情况下，可以免除或减免费用，包括免除小企业首次提出申请的申请费。此外，对于被指定为孤儿药物的产品，不对NDA评估使用费，除非该产品还包括非孤儿指定的适应症。

FDA在接受提交的所有NDA备案之前会对其进行审查，并可能要求提供更多信息，而不是接受NDA备案。FDA必须在收到后60天内决定是否接受NDA备案。一旦提交的申请被接受，FDA就开始对NDA进行深入审查。根据FDA根据PDUFA商定的目标和政策，FDA的目标是在提交标准NDA和优先NDA的日期起10个月内完成对NDA的初步审查，并在提交优先NDA的6个月内答复申请人。FDA并不总是满足PDUFA对标准和优先NDA的目标行动日期，而且FDA要求提供更多信息或澄清的要求往往大大延长了审查过程。

在提交的保密协议被接受备案后，FDA审查保密协议，以确定建议的产品对于其预期用途是否安全有效，以及该产品是否按照cGMP生产，以确保和保持产品的特性、强度、质量和纯度。在批准NDA之前，FDA通常会对新产品的制造设施进行批准前检查，以确定这些设施是否符合cGMP。FDA将不会批准该产品，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格下一致生产。

在批准保密协议之前，FDA还可以审核临床试验的数据，以确保符合GCP要求，并确保在保密协议中提交的数据的完整性。随着FDORA的通过，国会明确允许检查提交给FDA的临床和非临床研究的准备、进行或分析所涉及的设施，以及持有研究记录或参与研究过程的其他人，从而明确了FDA进行检查的权力。

FDA还可能重新分析临床试验数据，这可能会导致FDA和申请人在审查过程中进行广泛的讨论。FDA对NDA的审查和评估过程既广泛又耗时，可能需要比最初计划更长的时间才能完成，我们可能不会及时获得批准，如果真的获得批准的话。此外，FDA可以将新药申请或提出安全性或有效性难题的药物产品的申请提交咨询委员会，通常是一个包括临床医生和其他专家的小组，以审查、评估和建议是否应该批准申请以及在什么条件下批准。例如，咨询委员会可能会建议或FDA可能会确定为确保产品的安全使用，REMS计划是必要的。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。

FDA在对保密协议进行评估后，可以出具批准信或完整的回复信。批准函授权该药物的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。一封完整的回复信表明申请的审查周期已经完成，申请尚未准备好批准。一封完整的回复信通常描述FDA确定的NDA中的所有具体缺陷。完整的回复信可能需要额外的临床数据和/或一个或多个额外的关键3期临床试验，和/或与临床试验、非临床研究或生产相关的其他重要且耗时的要求。如果发出了完整的回复信，申请人可以重新提交保密协议，解决信中确定的所有不足之处，或者撤回申请。即使提交了这些额外的数据和信息，FDA也可能最终决定NDA不符合批准标准。从临床试验中获得的数据并不总是决定性的，FDA对数据的解释可能与我们对相同数据的解释不同。

不能保证FDA最终会批准药品在美国上市，我们在审查过程中可能会遇到重大困难或成本。如果一种产品获得了市场批准，批准可能显著地限于特定的患者群体和剂量，或者使用适应症可能不是这样。

受到限制，这可能会限制该产品的商业价值。此外，FDA通常要求在产品标签中包括某些禁忌症、警告或预防措施，并可能以对拟议标签的其他更改、制定足够的控制和规范或承诺进行上市后测试或临床试验和监督以监测批准产品的效果为条件批准NDA。例如，FDA可能要求进行第四阶段测试，这可能涉及旨在进一步评估药物安全性和/或有效性的临床试验，并可能要求测试和监督计划，以监控已商业化的批准产品的安全性。FDA还可能在批准时附加其他条件，包括要求REMS以确保药物的安全使用。如果FDA得出结论认为需要REMS，NDA的赞助商必须提交一份建议的REMS。如果FDA确定需要REMS，则在没有批准的REMS的情况下，FDA不会批准NDA。REMS可以包括药物指南、医生沟通计划或确保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登记和其他风险最小化工具。对我们任何产品的批准、营销或使用的任何限制都可能限制这些产品的商业推广、分销、处方或分发。如果上市后出现问题，或者FDA确定该产品不再安全或有效，产品批准可能会因不符合监管要求而被撤回。

孤儿药物名称

根据《孤儿药品法》，如果没有合理的预期，在美国开发和生产治疗该疾病或疾病的药物产品的成本将从该产品的销售中收回，FDA可能会授予用于治疗这种疾病或疾病的药物产品的孤儿称号。这种疾病或疾病通常是一种在美国影响不到20万人或在美国超过20万人的疾病或疾病。如果寻求孤儿产品指定，必须在提交针对拟议的罕见疾病或疾病的药物的NDA之前申请。如果FDA批准指定孤儿药物，则FDA将公开披露治疗剂的常用名称及其指定的孤儿用途。孤立产品指定本身不会在监管审查和批准过程中传递任何优势或缩短持续时间。

如果一种被指定为孤儿的产品随后获得了FDA对其具有这种指定的疾病或情况的第一次批准，该产品有权获得孤儿产品排他性，这意味着FDA在七年内不得批准任何其他赞助商销售同一药物用于该适应症的申请，除非在有限的情况下，例如显示出相对于具有孤儿排他性的产品的临床优势。孤儿排他性独立于其他监管排他性和其他针对仿制药竞争的保护措施，包括我们为产品持有的专利。获得孤儿药物指定的产品申请的发起人，也可以为支持该申请的临床研究给予税收优惠。此外，FDA可以就孤儿药物的研究研究设计与赞助商进行协调，并可以行使其自由裁量权，根据适用患者群体的有限规模，根据比通常要求更有限的产品安全性和有效性数据来批准上市。

然而，竞争对手可能会因孤儿产品具有排他性的适应症而获得不同产品的批准，或者获得相同产品的批准，但其适应症与孤儿产品具有排他性的适应症不同。如果竞争对手获得FDA定义的相同产品的批准，或者如果我们的候选产品被确定包含在竞争对手的产品中，导致相同的适应症或疾病，孤立的产品排他性也可能在七年内阻止我们的产品获得批准。如果一种被指定为孤儿产品的药物获得了上市批准，其适应症的范围比指定的更广，它可能没有资格获得孤儿产品的独家经营权。在某些情况下，FDA可以撤销一种产品的孤儿药物排他性，包括当获得批准的孤儿药物申请的持有人无法保证有足够数量的药物来满足患者的需求时。欧盟的孤儿药物地位有类似的好处，但不是完全相同的。在欧盟，孤儿药品享有十年的孤儿市场排他性。2023年4月，欧盟委员会公布了一项改革欧盟制药法的提案。这项提案意在改变有关孤儿药品的立法，并将缩短孤儿市场排他期。然而，这项改革的立法过程预计需要几年时间。因此，目前还不确定该提案是否会以目前的形式通过，并拟议修改孤儿市场的排他性，也不确定修订后的立法是否会生效以及何时生效。

2021年9月，第11巡回上诉法院裁定，为了确定市场排他性的范围，法规中的“同一疾病或状况”一词是指指定的“罕见疾病或状况”。

FDA不能将其解释为“适应症或使用”。因此，法院得出结论，孤儿药物排他性适用于整个指定的疾病或状况，而不是特别指定的“适应症或使用”。虽然已经有立法建议推翻这一决定，但它们尚未成为法律。2023年1月23日，FDA宣布，在超出该法院命令范围的事项中，FDA将继续适用其现有法规，将孤儿药物的独占性与孤儿药物被批准用于的用途或适应症捆绑在一起。

加快发展和审查计划

FDA有几个计划旨在加快或促进审查新药的过程，这些新药旨在治疗严重或危及生命的疾病和/或展示解决这种疾病未得到满足的医疗需求的潜力，和/或如果获得批准，将提供比现有治疗更有意义的治疗益处。快速通道指定和突破性治疗指定是其中的两个计划，适用于产品和正在研究的特定适应症的组合。新药或生物制剂的赞助商可以在产品开发期间的任何时候要求FDA将该药物指定为快速跟踪产品，并可以要求FDA根据符合FDA计划中概述的标准的初步临床证据将该药物指定为突破性疗法。在快速通道或突破性疗法加速计划下，如果赞助商提供了提交申请部分的时间表，FDA同意接受申请的部分并确定该时间表是可接受的，并且赞助商在提交申请的第一部分时支付了任何必要的使用费，则FDA可以在提交完整的NDA之前滚动审查营销申请的部分。

任何提交FDA上市的产品，包括快速通道或突破性治疗计划，都可能有资格参加FDA旨在加快开发和审查的其他类型的计划，如优先审查和加速审批。

任何治疗严重疾病的产品都有资格接受优先审查，如果获得批准，与上市产品相比，它将在治疗、诊断或预防的安全性和有效性方面提供显著改善。显著的改善可能表现为治疗某种疾病的有效性提高的证据，限制治疗的产物反应的消除或大幅减少，记录在案的患者依从性的提高可能导致严重结果的改善，以及在新的亚群中安全和有效的证据。FDA将尝试将额外的资源用于评估被指定为优先审查的新药申请，以努力促进审查，并将FDA对上市申请采取行动的目标从NDA申请之日起10个月缩短至6个月。

如果产品旨在治疗严重或危及生命的疾病，并且如果获得批准，将提供比现有治疗更有意义的治疗益处，则该产品也有资格获得加速批准。一种产品的加速批准意味着，它可以在充分和受控的临床试验的基础上获得批准，该临床试验确定该产品对合理地可能预测临床益处的替代终点有效，或者基于对临床终点的影响，而不是存活或不可逆转的发病率。作为批准的一项条件，FDA可能要求获得加速批准的药物的赞助商进行充分和良好控制的上市后临床试验。如果FDA得出结论认为，一种被证明有效的药物只有在分销或使用受到限制的情况下才能安全使用，它将要求进行它认为必要的上市后限制，以确保药物的安全使用，例如：

所施加的限制将与药物所带来的特定安全性问题相称。此外，FDA目前要求作为加速批准的条件，预先批准宣传材料，这可能会对产品的商业发布时间产生不利影响。

随着FDORA的通过，国会修改了某些关于加快药品和生物制品审批的条款。具体地说，新立法授权FDA要求赞助商在获得加速批准之前进行验证性临床试验，要求赞助商每六个月向FDA提交一次批准后研究的进展报告(直到研究完成)，并使用加速程序撤回加速试验

如果验证性试验未能验证该产品的临床益处，则批准NDA。此外，FDORA要求该机构在批准加速批准后决定不要求进行此类研究时，在其网站上公布“为什么不适合或不必要进行批准后研究的理由”。

快速通道认定、优先审评、加速审批和突破性疗法认定不会改变审批标准，但可能会加快开发或审批流程。

儿科试验

2012年7月9日签署成为法律的《食品和药物管理局安全与创新法案》对FDCA进行了修订，要求计划提交包括新活性成分、新适应症、新剂型、新给药方案或新给药路线的药物营销申请的赞助商必须在第二阶段会议结束后60天内或赞助商与FDA达成一致的情况下，提交初步儿科研究计划(PSP)。最初的PSP必须包括赞助者计划进行的一项或多项儿科研究的概要，包括研究目标和设计、年龄组、相关终点和统计方法，或不包括此类详细信息的理由，以及任何推迟儿科评估或完全或部分免除提供儿科研究数据的要求的请求，以及支持信息。FDA和赞助商必须就PSP达成一致。如果需要根据从非临床研究、早期临床试验和/或其他临床开发计划收集的数据考虑儿科计划的变化，赞助商可以随时提交对商定的初始PSP的修正案。如果FDA了解到新的信息，它也可以要求赞助商修改最初的PSP。FDA可能会向未能提交所需儿科评估、未能寻求或获得延期、延期或豁免、或未能请求批准所需儿科配方的赞助商发送不符合规定的信函。

上市后要求

在新产品获得批准后，制药公司和批准的产品将受到FDA的持续监管，其中包括监测和记录保存活动，向适用的监管机构报告该产品的不良反应，向监管机构提供最新的安全和疗效信息，产品抽样和分销要求，以及遵守宣传和广告要求，其中包括，除其他外，直接面向消费者的广告标准，对用于药物或在患者群体中推广药物的限制(称为“标签外使用”)，对行业赞助的科学和教育活动的限制，以及对涉及互联网的促销活动的要求。

尽管医生可以合法地开出可用于非标签用途的药物，但制造商不得销售或推广此类标签外用途。在非常具体、狭隘的条件下，可能允许制造商从事关于标签外信息的非宣传、非误导性传播，例如分发或讨论某些科学或医学期刊信息。例如，尚未获得批准的产品的赞助商可以主动向付款人传达有关正在开发的产品的某些信息，以帮助在产品获得批准后加快患者的探视。

处方药宣传材料必须在首次使用时提交给FDA。此外，如果药物有任何修改，包括适应症、标签或生产工艺或设施的变化，申请人可能被要求提交并获得FDA对新的NDA或NDA补充剂的批准，这可能要求申请者开发额外的数据或进行额外的非临床研究和临床试验。与新的新的NDA一样，FDA要求提供更多信息或澄清的要求往往会显著延长审查过程。任何处方药产品和药品样品的分销必须遵守美国处方药营销法(如果适用)和药品供应链安全法。

FDA的法规还要求批准的产品必须在特定的批准设施中生产，并符合cGMP。我们依赖，并预计将继续依赖第三方根据cGMP法规生产我们的产品的临床和商业数量。使用合同制造商、实验室或包装商的保密协议持有人负责选择和监督合格的公司，在某些情况下，

这些公司的合格供应商。这些制造商必须遵守cGMP法规，其中除其他外，要求质量控制和质量保证以及相应的记录和文件的维护，并有义务调查和纠正任何与cGMP不符的情况。

药品制造商和参与生产和分销批准药品的其他实体必须向FDA和某些州机构登记其机构，并接受FDA和某些州机构的定期突击检查，以了解其遵守cGMP和其他法律的情况。2022年12月颁布的《预防大流行病法》澄清，即使一种药物或生物在进口或提供进口到美国之前，在美国境外的另一家机构进行了进一步的制造、制备、繁殖、复合或加工，外国药品制造机构也必须遵守注册和上市要求。

因此，制造商必须继续在生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以保持cGMP合规性。发现违规情况，包括不符合cGMP，可能会导致执法行动中断任何此类设施的运营或分销由其制造、加工或测试的产品的能力。在批准后发现产品的问题可能会导致对产品、制造商或已批准的保密协议持有人的限制，其中包括召回或从市场上撤回该产品。

发现产品存在以前未知的问题或未能遵守适用的FDA要求可能会产生负面后果，包括不良宣传、行政执法、FDA的警告或无标题信件、强制更正广告或与医生的沟通，以及民事处罚或刑事起诉等。新发现或开发的安全性或有效性数据可能需要更改产品批准的标签，包括增加新的警告和禁忌症，还可能需要实施其他风险管理措施。此外，可能会建立新的政府要求，包括由新立法产生的要求，或者FDA的政策可能会改变，这可能会推迟或阻止监管部门批准我们正在开发的产品。

其他监管事项

除FDA外，产品批准后的制造、销售、促销和其他活动也受到许多监管机构的监管，包括在美国的卫生与公众服务部(HHS)的其他部门、美国司法部、DEA、消费品安全委员会、联邦贸易委员会、职业安全与健康管理局、环境保护局以及州和地方政府。

在美国，FDA批准的药品也可能作为受控物质受到CSA的监管。CSA由DEA管理，除其他事项外，还规定了对受控物质的某些登记、安全、记录保存、报告、进口、出口和其他要求。CSA将受控物质分为五个附表：附表I、II、III、IV或V。FDA批准的药品可列入附表II、III、IV或V，其中附表II被认为是滥用或依赖的可能性最高的物质，而附表V物质是此类物质中相对滥用风险最低的物质。尚未获得FDA批准的已批准药物产品或候选药物可能会被列为CSA下的受控物质，具体取决于该药物的滥用可能性。对于经FDA批准并被确定需要受CSA控制的药物，CSA要求DEA在收到HHS关于FDA已批准该药物的通知后90天内发布临时最终命令，并在FDA完成后，DEA收到HHS的科学和医学评估和安排建议。根据FDA的建议，Zuranolone和Brexanolone都得到了DEA的附表IV分类。

在美国，与医疗保健专业人员、第三方付款人、患者和其他人的安排和互动使我们面临广泛适用的反欺诈和滥用、反回扣、虚假索赔和其他医疗保健法律法规。这些广泛适用的法律和法规可能会限制业务或财务安排或

我们销售、营销和分销我们批准的产品以及任何可能获得市场批准的未来产品的关系。在美国，可能影响我们运营的联邦和州医疗法律法规包括：

我们需要大量资源，以确保我们与医疗保健专业人员、第三方付款人、患者和其他人的业务安排和互动符合适用的医疗保健法律和法规。尽管合规项目可以降低因违反这些法律而受到调查和起诉的风险，但这些风险并不能完全消除。政府当局可能会得出结论，认为我们的商业行为不符合当前或未来的法规、法规或判例法，如果我们被发现违反了这些法律或任何其他政府法规，我们可能会受到重大的民事、刑事和行政处罚、监禁、损害赔偿、罚款、被排除在政府资助的医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)之外，或者削减或重组我们的业务。任何因违反这些法律或法规而对我们采取的行动，即使我们成功地进行了辩护，也可能导致我们招致巨额法律费用，并转移我们管理层对业务运营的注意力。

许多其他法律可能适用于我们的产品。定价和返点计划必须符合1990年《美国综合预算调节法》的医疗补助退税要求，以及修订后的《患者保护和平价医疗法案》及其实施条例(本文统称为ACA(在下文的“美国医疗改革”一节中进一步阐述))的最新要求。如果向总务署联邦供应时间表的授权用户提供产品，则适用其他法律和要求。许多州对药品制造商提出了各种要求，要求它们在价格上涨时报告开发成本和定价信息。对延迟或错误报告的惩罚可能会很严重。产品必须符合美国《防止毒物包装法》中适用的儿童保护包装要求。制造、销售、促销和其他活动也可能受到联邦和州消费者保护以及不正当竞争法律的约束。

任何受控物质的处理必须遵守CSA和受控物质进出口法案。

医药产品的分销须遵守其他要求和条例，包括广泛的记录保存、许可、储存和安全要求，以防止未经授权销售

医药产品。如果不遵守这些法律或监管要求中的任何一项，公司将面临可能的法律或监管行动。视情况而定，不符合适用的监管要求可能会导致刑事起诉、罚款或其他处罚、禁令、发出警告信或无标题信函、召回或扣押产品、完全或部分暂停生产、拒绝或撤回产品批准，或拒绝允许公司签订供应合同，包括政府合同。联邦监管机构、州总检察长和原告律师一直并可能继续活跃在这一领域。任何因违反这些法律而对我们采取的行动，即使我们成功地进行了辩护，也可能导致我们招致巨额法律费用，并转移我们管理层对业务运营的注意力。禁止或限制销售或撤回我们销售的未来产品可能会以不利的方式对我们的业务产生重大影响。

这些法律中有许多在很大程度上彼此不同，可能没有相同的效果，从而使合规工作复杂化。许多州的法律使州检察长能够提起诉讼，并作为执行机制向消费者提供私人诉讼权。某些类型的健康信息也更加敏感，例如敏感的状况信息或未成年人的健康信息，这些信息可能受到额外的保护。遵守这些法律是困难的，不断变化的，耗时的。法律、法规或对现有法律或法规的解释的变更可能会影响我们未来的业务，例如：（i）变更我们的生产安排;（ii）增加或修改产品标签;（iii）召回或停产我们的产品;或（iv）额外的记录保存要求。倘实施任何该等变动，可能会对我们的业务营运造成不利影响。

美国专利期限恢复与市场排他性

根据FDA批准我们候选药物的时间、期限和细节(如果有的话)，我们的一些美国专利可能有资格根据《哈奇-瓦克斯曼法案》获得有限的专利期延长。哈奇-瓦克斯曼法案允许最长五年的专利恢复期限，作为对产品开发和FDA监管审查过程中失去的专利期的补偿。然而，专利期限恢复不能延长专利的剩余期限，从产品批准之日起总共不能超过14年。专利期恢复期通常是IND的生效日期和NDA提交日期或测试阶段之间的时间的一半，加上NDA提交日期和申请批准或批准阶段之间的时间。如果FDA发现申请人在测试阶段或批准阶段没有进行尽职调查，则该专利期限恢复期限可能会缩短。只有一项适用于经批准的药物的专利有资格延期，延期申请必须在专利到期之前提交。美国专利商标局与FDA协商，审查和批准任何专利期延长或恢复的申请。将来，如果情况允许，我们打算申请恢复我们当时拥有或许可的其中一项专利的专利期(如果有)，以延长其当前到期日之后的专利寿命，这取决于临床试验的预期长度和相关保密协议的提交所涉及的其他因素。即使在相关时间，我们拥有覆盖我们产品的有效已颁发专利，如果我们未能在适用的最后期限内申请、未能在相关专利到期前申请或未能满足适用的要求，我们可能不会获得延期。此外，专利保护的适用期限或范围可能比我们要求的要短。如果我们无法获得专利期限的延长或恢复，或者任何此类延长的期限比我们要求的要短，并且我们没有任何其他独家经营权，我们的竞争对手可能会在我们的专利到期后获得竞争产品的批准，我们的创收能力可能会受到实质性的不利影响。

根据FDCA，我们的一些产品还可能有权获得某些与专利无关的数据独占权。FDCA为第一个获得新化学实体(NCE)NDA批准的申请者提供了五年的美国境内非专利数据排他期。如果FDA以前没有批准过任何其他含有相同活性部分的新药，药物是一种新的化学实体，活性部分是负责药物物质作用的分子或离子。在排他期内，另一家公司不得为含有相同活性部分的另一种药物提交简化的新药申请或ANDA或505(B)(2)NDA，无论该药物是用于与原始创新药物相同的适应症还是用于另一种适应症，如果申请人不拥有或拥有合法的参考批准所需的所有数据的权利。然而，如果申请包含创新者NDA持有者在FDA橙皮书中列出的专利之一的专利无效或未侵权证明，则可以在四年后提交申请。FDCA还为含有先前已获批准的活性部分的药物产品提供了三年的市场排他性，如果该申请包含新的

由申请人进行或赞助并被FDA认为对批准申请至关重要的临床研究(例如，现有药物的新适应症、剂量或强度)。三年的排他性使FDA无法批准ANDA和505(B)(2)申请，这些申请依赖于作为授予三年排他性的基础的信息。这一为期三年的排他性仅包括该药物在新的临床研究基础上获得批准的修改，并不禁止FDA批准含有原适应症或使用条件的活性成分的药物的ANDA。五年和三年的排他性不会推迟提交或批准完整的保密协议。然而，提交完整的保密协议的申请人将被要求进行或获得参考所有非临床研究和充分和良好控制的临床试验所需的权利，以证明安全和有效。我们已经获得了Brexanolone的五年NCE独家经营权，并计划为我们当前和未来的候选产品寻求NCE独家经营权，如果有资格的话。

欧盟药物开发

在欧洲经济区，我们未来的产品也可能受到广泛的监管要求。与美国一样，医药产品只有在获得欧盟主管监管机构的营销授权后才能上市。

与美国类似，欧盟的非临床和临床研究的各个阶段都受到重要的监管控制。尽管欧盟临床试验指令2001/20/EC或临床试验指令试图协调欧盟临床试验监管框架，为欧盟临床试验的控制和授权制定了共同规则，但欧盟成员国以一种往往不统一的方式调换和应用了临床试验指令的条款。这导致欧盟各成员国的临床试验管理规则有所不同。根据临床试验指令的制度，在启动临床试验之前，必须在有两个不同机构进行试验的地点的每个欧盟成员国获得批准：国家主管机构或NCA，以及一个或多个伦理委员会。根据《临床试验指令》的制度，在临床试验期间发生的所有可疑的意外严重不良反应都必须向发生这些反应的成员国的NCA和伦理委员会报告。

为了简化整个欧盟对临床试验的监管，欧盟议会通过了(EU)第536/2014号条例，或欧盟临床试验条例。《欧盟临床试验条例》废除并取代了《临床试验指令》，对欧盟现有的医疗产品临床试验法规进行了全面改革，包括新的临床试验授权协调程序，这让人想起药品上市授权的互认程序，并增加了赞助商公布临床试验结果的义务。该条例的主要特点包括：通过单一入口点简化申请程序，称为“欧盟门户”；为申请准备和提交单一文件，以及简化临床试验赞助商的报告程序；以及统一的临床试验申请评估程序，分为两部分。

欧盟临床试验条例于2022年1月31日生效，并直接适用于欧洲经济区的所有国家(由27个欧盟成员国加上挪威、冰岛和列支敦士登组成)。欧盟临床试验条例允许在2023年1月31日结束的过渡期内根据临床试验指令启动和进行临床试验。在2023年1月31日之前，根据临床试验指令授权的临床试验可以继续根据临床试验指令进行，直到2025年1月31日。任何将正在进行的试验从临床试验指令过渡到新的欧盟临床试验条例的申请都需要在过渡期结束前提交和批准。欧盟临床试验条例旨在简化和简化欧洲药品管理局临床试验的审批。

在欧盟，儿科数据或批准的儿科调查计划或豁免必须在向欧洲药品管理局或欧盟成员国主管当局提交上市授权申请之前获得欧洲药品管理局或EMA的批准。在一些欧盟国家，我们还可能被要求在开始招募儿科患者参加临床试验之前获得批准的PIP。

欧盟药品审批和上市后要求

在欧洲经济区，医药产品只有在获得相关的营销授权后才能商业化。医药产品的上市授权可以通过几种不同的程序获得。这些是通过集中的、相互承认的程序、分散的程序或国家程序(如果为单一的欧盟成员国寻求营销授权)。集中化的程序允许公司向环境管理协会提交单一申请。如果EMA提供了相关的正面意见，欧盟委员会将授予在所有EEA国家有效的集中营销授权。

英国于2020年1月31日退出欧盟，通常被称为英国退欧。根据《北爱尔兰议定书》，通过欧盟集中程序授予的营销授权在北爱尔兰仍然有效，但此类欧盟营销授权在英国其他地区(英格兰、威尔士和苏格兰，或统称为大不列颠)无效。截至2020年12月31日英国退欧过渡期结束时存在的欧盟营销授权自2021年1月1日起自动转换为英国营销授权。在2023年底之前，在收到EMA人用药品委员会的积极意见后，可以加快时间表通过英国欧盟委员会的决定依赖程序申请英国的营销授权。目前尚不清楚英国欧盟委员会的决定信赖程序是否会在2023年后继续适用。英国的营销授权也可以通过标准的国家级程序单独申请。

欧盟集中程序对某些类型的产品是强制性的，例如生物技术药物产品、孤儿药物产品，以及含有用于治疗艾滋病毒、艾滋病、癌症、神经退行性疾病、糖尿病、自身免疫和其他免疫功能障碍和病毒疾病的新活性物质的药物产品。对于含有EEA尚未授权的新活性物质的产品，或者对于构成重大治疗、科学或技术创新的产品，或者对于其批准集中营销授权符合欧盟患者利益的产品，集中化程序是可选的。

分散的授权程序允许公司同时向几个欧盟成员国提交相同的授权申请，以获得尚未在任何欧盟成员国获得授权的药品。指定单一欧盟成员国(参考成员国)的主管当局审查申请并提供评估报告。欧盟其他成员国、有关成员国的主管当局随后被要求根据这一评估批准其领土的销售授权。唯一的例外情况是，欧盟成员国认为与授权该产品有关的公众健康存在潜在的严重风险。在这种情况下，该事项被提交给药品机构的负责人进行审查。互认程序允许已经在一个欧盟成员国拥有授权的医药产品的公司申请这一授权，以获得其他欧盟成员国的主管当局的承认。

在欧盟，对营销授权申请进行评估的最长时间为210天，不包括申请者回答主管当局问题的时间段。在欧盟授予的初始营销授权的有效期为五年。除非国家主管当局或欧洲联盟委员会有正当理由决定再延长一次五年的续展期，否则授权可无限期续期。销售许可的续签取决于国家主管当局或环境管理协会对产品的风险-利益平衡进行重新评估。

持有欧盟药品上市授权的人还必须遵守欧盟的药物警戒立法。这包括要求进行药物警戒，或对医疗产品的安全性进行评估和监测。

各种要求适用于医药产品的制造和向欧盟市场投放。在欧盟制造医药产品需要制造授权，而向欧盟进口医药产品需要允许进口的制造授权。制造授权持有人必须遵守适用的欧盟法律、法规和指南中规定的各种要求。这些要求包括在制造医药产品和活性药物成分(或原料药)时遵守欧盟cGMP标准，包括在欧盟以外制造原料药以打算将原料药进口到欧盟。同样，医疗产品在欧盟内的分销必须遵守适用的欧盟法律、法规和

指导方针，包括要求持有欧盟成员国主管当局授予的适当分发授权。营销授权持有人和/或制造授权持有人和/或分销授权持有人可能会受到民事、刑事或行政制裁，包括暂停生产授权，如果不符合欧盟或欧盟成员国适用于医药产品制造的要求。

在欧盟，医药产品的广告和促销受到欧盟成员国关于医药产品促销、与医生和其他医疗保健专业人员的互动、误导性和比较性广告以及不公平商业行为的法律的约束。例如，适用的法律要求与医药产品有关的促销材料和广告符合主管当局在批准上市时批准的产品的产品特性摘要或SmPC。SmPC是向医生提供有关安全和有效使用产品的信息的文件。不符合SmPC的促销活动被认为是标签外的，在欧盟是被禁止的。违反欧盟医疗产品推广规则的行为可能会受到民事、刑事或行政制裁，其中可能包括罚款和监禁。这些法律可能会进一步限制或限制向公众宣传和推广医药产品，也可能会限制与医疗保健专业人员进行的宣传活动。

欧盟监管数据排他性

在欧盟，根据完整档案接受营销授权且不属于全球营销授权概念范围的创新医药产品，在获得营销授权后有资格获得八年的数据独占性，并有资格额外获得两年的市场独占性。全球营销授权的概念防止相同的营销授权持有者或同一集团的成员，或就同一医药产品的营销达成默示或明确协议的公司，获得含有相同活性物质的医药产品的单独数据和市场排他期。如果授予这种数据排他性，欧盟的监管机构在自创新产品授权之日起八年内不得参考创新者的数据来评估仿制药申请或生物相似申请，之后可以提交仿制药或生物相似营销授权申请，并可参考创新者的数据。然而，仿制药或生物相似产品在此后的两年内不能在欧盟销售。总的十年期限可再延长一年至最多11年，如果在这十年的头八年中，营销授权持有人获得了对一个或多个新治疗适应症的授权，而在授权之前的科学评估中，这些适应症被认为与现有疗法相比能带来显著的临床益处。2023年4月，欧盟委员会发布了一份提案，改革目前的欧洲药品立法框架，制定新的指令和法规，以缩短监管数据保护期。如果被采纳，8年数据保护的基线将降至6年。这项改革的立法过程预计需要几年时间。随着监管数据保护的修改，目前还不确定该提案是否会以目前的形式获得通过，也不确定修订后的立法是否以及何时会生效。

欧盟孤儿指定和排他性

在欧盟，孤儿药物指定由欧盟委员会根据EMA孤儿药物产品委员会的科学意见批准，涉及的医疗产品旨在诊断、预防或治疗影响欧盟每10,000人中不超过5人的危及生命或慢性衰弱的疾病，并且没有令人满意的诊断、预防或治疗方法(否则该产品将对受影响的人产生重大好处)。此外，对于用于诊断、预防或治疗危及生命、严重虚弱或严重和慢性疾病的产品，如果没有激励措施，该药物在欧盟的销售不太可能足以证明开发该医药产品的必要投资是合理的，则可被指定为该产品。

孤儿药品在所有欧盟成员国都有权享有十年的专营权。但是，在十年内，经原孤儿药品销售许可证持有人同意，或者原孤儿药品生产企业不能供应足够数量的产品时，可以对具有相同孤儿适应症的类似药品批准上市。营销授权可以

如果类似产品被认为比原来的孤儿药品更安全、更有效或在临床上更好，也可以授予具有相同孤儿适应症的类似药品。此外，如果确定不再符合指定孤儿的标准，例如，如果能够根据现有证据证明最初的孤儿医药产品利润足够高，不足以证明维持市场排他性是合理的，则市场排他性期限可缩短至6年。

此外，欧盟委员会授予孤儿称号还使这一称号的持有者有权获得经济奖励，如减免费用或费用。在提交上市授权申请之前，必须申请指定孤儿药物。孤儿药物指定本身并不会在监管审查和授权过程中传递任何优势，也不会缩短监管审查和授权过程的持续时间。2023年4月，欧盟委员会公布了一项关于改革欧盟有关孤儿药品的药剂法的提案，如果以目前的形式采用，将把孤儿市场排他期从10年缩短到9年。

欧盟数据保护

欧盟成员国和我们未来可能开展业务的其他司法管辖区，包括英国，已经通过了数据保护法律和法规，其中规定了重大的合规义务。例如，《一般数据保护条例》对处理个人资料施加了严格的义务和限制，包括确保处理个人资料的合法性(包括征得与个人资料有关的个人的有效同意(如适用)、向个人披露的处理细节、与第三方共享个人资料、将个人资料从欧洲经济区和/或英国转移到其他国家，包括美国、安全漏洞通知、个人资料的安全和保密，以及对违反数据保护义务的行为处以可能的巨额罚款。义务还包括需要与临床试验地点就数据处理活动达成安排。来自不同欧盟成员国和英国的数据保护当局可以不同的方式解释GDPR和适用的相关国家法律，并按照适用的当地数据保护法的规定，在GDPR中规定的和与GDPR一起运作的要求之外附加要求。此外，关于实施和合规做法的指南可能会更新或以其他方式修订，这增加了欧洲经济区处理个人数据的复杂性。欧洲和英国监管机构的执法通常是积极的，不遵守GDPR或适用的成员国和/或英国当地法律可能会导致罚款，以及其他行动，如要求在一定时间内遵守的通知。此外，英国政府可能会修改和/或更新英国数据保护法，这可能会导致我们的业务运营发生变化，并可能导致我们产生额外的成本。

此外，GDPR限制公司将个人数据从欧洲经济区(包括欧盟、英国和瑞士)转移到美国和其他国家(欧盟委员会和/或英国国务大臣(如适用)认为足够的除外)，除非转移各方已经实施了保护转移的个人数据的具体保障措施，这可能会对我们转移个人数据的能力产生不利影响，或者可能导致我们在遵守适用的数据转移影响评估和实施合法的数据转移机制方面产生重大成本。2021年6月，欧盟委员会根据GDPR发布了现代化的标准合同条款，用于从欧盟/欧洲经济区(或以其他方式受GDPR约束)的控制器或处理机向欧盟/欧洲经济区以外(不受GDPR约束)的控制器或处理机传输数据。这些现代化的标准合同条款取代了先前欧盟数据保护指令95/46采用的三套标准合同条款。2022年10月，总裁·拜登发布行政命令，实施欧盟-美国数据隐私保护。2023年7月，欧盟委员会通过了欧盟-美国数据隐私框架的充分性决定。充分性决定的结论是，与欧盟对从欧盟转移到参与欧盟-美国数据隐私框架的美国公司的个人数据的保护相比，美国确保了足够的保护水平。关于欧盟-美国数据隐私框架的充分性决定涵盖了从欧洲经济区的任何公共或私人实体向参与欧盟-美国数据隐私框架的美国公司传输数据。通过充分性决定，欧盟实体能够将个人数据转移到参与欧盟-美国数据隐私框架的美国公司，而不必建立额外的数据保护保障措施。

此外，欧盟的隐私和数据安全格局仍在不断变化。英国退欧给英国未来的数据保护监管带来了不确定性。欧盟委员会通过了一项关于英国数据保护水平的充分性决定。个人数据现在可以从欧洲经济区自由流动到

英国；然而，如果欧盟委员会决定英国不再提供足够水平的数据保护，它可能会暂停充分性决定。

世界其他地区的监管

对于美国、英国和欧盟以外的其他国家，如东欧、拉丁美洲或亚洲的国家，对进行临床试验、产品许可、定价和报销的要求因国家而异。在所有情况下，临床试验都必须按照GCP要求以及源于《赫尔辛基宣言》的适用法规要求和伦理原则进行。

一个司法管辖区的监管当局的批准并不保证其他司法管辖区的可比监管当局的批准。如果我们未能遵守适用于特定国家/地区的适用的外国监管要求，如果我们选择寻求此类批准，我们可能无法在该国家/地区为我们的候选产品获得监管批准，或者我们可能受到罚款、暂停或撤回监管批准、产品召回、产品扣押、运营限制和刑事起诉等。

承保和报销

美国医疗改革

控制医疗费用仍然是联邦和州政府的优先事项，药品价格一直是最近努力的重点。政府立法或法规的改变，以及政府医疗福利计划或商业支付者管理我们产品报销的政策的变化，如果成功开发和批准，可能会减少对医生、药店、患者和经销商的产品成本报销。美国联邦政府和州立法机构以及外国政府对实施成本控制计划表现出了极大的兴趣，包括价格控制、对报销的限制和使用管理要求，如要求替代仿制药或治疗等价物。采取价格控制和成本控制措施，以及在现有控制和措施的司法管辖区采取更严格的政策，可能会限制我们未来商业化产品的净收入和结果。

由于州和联邦医疗改革措施，我们产品的定价和报销环境未来可能会发生变化，并变得更具挑战性。例如，《2009年美国复苏和再投资法案》(American Recovery and ReInvestment Act of 2009，简称ARRA)分配了新的联邦资金，用于比较同一疾病不同疗法的有效性。这项研究的计划由卫生与公众服务部、医疗研究和质量局和国家卫生研究院于2012年发布，并定期向国会提交研究状况和相关支出的报告。尽管ARRA没有强制使用比较有效性研究的结果用于报销目的，但尚不清楚该研究将对我们获得营销批准的任何产品的销售或公共和私人付款人的报销政策产生什么影响(如果有的话)。比较有效性研究表明竞争对手的产品有好处，这可能会对我们获得市场批准的任何产品的销售产生不利影响。例如，如果第三方付款人发现我们的产品与其他可用的疗法相比不具成本效益，他们可能不会在获得批准后将我们的产品作为他们计划下的福利覆盖，或者，如果他们这样做了，付款水平可能不足以让我们在有利可图的基础上销售我们的产品。

ACA是一项全面措施，旨在扩大美国国内的医疗保险覆盖范围，主要是通过强制雇主和个人参加医疗保险，向参加医疗保险交易所提供的计划的合格个人提供补贴，以及扩大医疗补助计划。这项法律极大地改变了政府和私营保险公司为医疗保健提供资金的方式，并对制药业产生了重大影响。可能影响我们业务的变化包括管理联邦医疗保健计划的登记、报销变化、Medicare Part D处方药计划(通常称为“甜甜圈洞”)覆盖缺口内患者的福利、医疗保险交易所有关处方药福利的规则、Medicaid药品回扣计划的变化、公共卫生服务法案340B药品定价计划或340B计划的扩展，以及欺诈和滥用执法。这些变化影响了以前的政府医疗保健计划，并导致了包括联邦医疗保险在内的新计划的发展

支付绩效倡议和改进联邦医疗保险医生质量报告系统和反馈计划的费用。

ACA的目标之一是扩大未参保者的覆盖范围，同时控制总体医疗成本。在药品方面，除其他事项外，ACA增加了制造商根据医疗补助药品回扣计划必须支付的最低回扣，并将制造商的医疗补助回扣责任扩大到向参加医疗补助管理保健组织的个人分发的药品。ACA还要求根据Medicare、Medicaid或儿童健康保险计划(某些例外情况)可以付款的药品、器械、生物制品和医疗用品的制造商每年向CMS报告与直接或间接付款以及向医生和教学医院进行其他价值转移有关的信息，以及医生及其直系亲属在公司持有的所有权和投资权益。自2022年起，适用的制造商还必须报告向医生助理、护士从业人员、临床护士专家、注册护士麻醉师和注册助产士支付和转移价值的信息。未能提交所需信息可能导致对未及时、准确或完整报告的每笔付款或所有权权益处以1,000至10,000美元的民事罚款(每年最高罚款150,000美元)，对每一次明知不报告的罚款为10,000美元至100,000美元(每年最高罚款为100万美元)。

一些州已经选择不扩大他们的医疗补助计划，将ACA扩大人口的收入限制提高到联邦贫困水平的133%，这是ACA允许的。对于每个不选择扩大其医疗补助计划的州来说，总体上参保的患者可能会更少，这可能会影响我们获得批准并成功商业化的产品的销售，以及我们的业务和财务状况。如果医疗补助患者根据ACA提供的任何新选项获得保险，制造商可能会被要求为在这种情况下使用的药物支付医疗补助回扣，这一决定可能会影响制造商的收入。

《反腐败公约》的某些条款受到司法挑战，并受到修改或更改其解释或执行的努力。例如，2017年的美国减税和就业法案包括一项条款，废除了ACA对某些未能在一年的全部或部分时间内保持合格医疗保险的个人基于税收的分担责任支付，这通常被称为“个人强制医保”。我们预计，ACA、其实施、挑战或修改ACA或其实施条例或其部分规定的努力，以及未来可能采取的其他医疗改革措施，如果获得批准，可能会对我们的行业总体以及我们将候选产品商业化的能力产生实质性的不利影响。

自ACA颁布以来，美国已经通过了与补偿相关的其他立法变化。例如，2011年的《预算控制法案》等创建了赤字削减联合特别委员会，向国会建议削减开支的提案。联合特别委员会没有实现有针对性的赤字削减，这引发了立法的自动削减。与随后的立法相一致，这导致到2030年，向提供者支付的医疗保险总金额平均每财年减少2%(但因新冠肺炎大流行而从2020年5月1日至2022年3月31日暂停支付除外)。2021年12月，总裁·拜登签署了一项法律，规定2022年第二季度联邦医疗保险1%的自动减支，此后一直到2030年全额2%的自动减支。这一自动减支目前设定为2%，2030财年上半年将增加到2.25%，2030年财政年度下半年将增加到3%，2031财年前6个月的自动减支期间剩余时间将增加到4%。只要这些削减仍然有效，它们就可能对我们未来可能商业化的任何产品的付款产生不利影响。我们预计未来将采取更多的联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗产品和服务支付的金额，进而可能大幅降低某些开发项目的预期价值，并降低我们的盈利能力。

此外，2022年的通胀降低法案，或IRA等，建立了联邦医疗保险B部分通胀回扣计划，根据该计划，如果B部分药物的平均销售价格增长快于通胀速度，制造商通常将欠下回扣。未能及时支付B部分通胀退税将受到民事罚款。爱尔兰共和军还建立了联邦医疗保险D部分通胀回扣计划，根据该计划，如果D部分药物的平均制造商价格增长速度快于通胀速度，制造商通常将欠下回扣。爱尔兰共和军还创建了一项药品价格谈判计划，根据该计划，某些医疗保险支出较高的药品和生物制品的价格将通过参考指定的非联邦机构等来设定上限

制造商的平均价格，从2026年开始。不遵守药品价格谈判计划的要求将受到消费税和/或民事罚款。IRA进一步对Medicare Part D福利进行了几项更改，包括对年度自付成本的限制，以及该计划下制造商责任的更改，如果成功开发和批准，这可能会对我们的候选产品的盈利能力产生负面影响。国会继续审查各种可能导致政府医疗福利计划中处方药价格承压的政策提案。IRA或其他立法变化可能会影响我们候选产品的市场条件。

可能会采用其他立法变更、法规变更或指导，这可能会影响我们的候选产品的潜在营销批准和报销(如果获得批准)。例如，美国在药品定价实践方面的立法、监管和执法方面的兴趣一直在增加。国会进行了几次调查，提出并颁布了联邦和州立法和监管倡议，旨在提高产品定价的透明度，评估定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府医疗保健计划的药品报销方法。美国个别州也越来越多地通过立法并实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括要求制药商在将价格超过特定门槛的新药推向市场时，或当他们将药品的价格提高到特定门槛以上时，向州政府机构报告。如果采用旨在控制医疗成本的医疗政策或改革，我们对任何经批准的产品收取的价格可能会受到限制，我们的商业机会可能会受到限制，和/或我们的产品和任何未来产品的销售收入如果获得批准，可能会受到负面影响。

目前颁布或未来可能修改的上述措施，以及未来可能采取的其他医疗改革措施，可能会导致联邦医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，更严格的覆盖标准，新的支付方法，以及我们获得批准的任何产品的覆盖和支付以及价格的额外下行压力。联邦医疗保险或其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。实施额外的成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们创造收入、实现盈利或将我们的产品商业化。我们不能确定是否会在美国或美国以外实施更多的立法变化，或者监管变化、指导或解释是否会改变，或者这些变化可能会对我们的候选产品产生什么影响(如果有的话)。

药品定价和报销

ZURZUVAE、ZULRESSO以及我们未来成功开发的任何候选产品的销售取决于第三方付款人的覆盖范围和报销范围，第三方付款人越来越多地减少医疗产品和服务的报销。减少对我们产品的第三方报销或第三方付款人决定不承保产品或通过例如要求事先授权来管理使用，可能会减少医生对我们产品的使用，并对我们的销售、运营结果和财务状况产生实质性的不利影响。在美国，医疗保健提供者通过Medicare、Medicaid和其他政府医疗保健计划，以及通过商业保险和管理的医疗保健组织，为承保的服务和产品报销。没有统一的药品覆盖和报销政策。此外，付款人决定为药品提供保险并不意味着将设定适当的报销率，因为确定第三方付款人是否将为药品提供保险的程序可能与确定药品的报销金额的程序是分开的。因此，关于我们任何产品的承保范围和报销金额的决定都将在付款人的基础上做出。因此，承保范围的确定过程通常是一个耗时且昂贵的过程，需要我们为每个付款人分别提供使用我们的产品的科学和临床支持，而不能保证获得承保和足够的补偿。

我们参加了医疗补助药品退税计划和其他政府计划。医疗补助药品回扣计划和其他政府计划规定了向联邦政府报告某些定价数据的义务以及其他合规义务。其他计划对我们被允许向某些实体收取的产品价格施加限制。有关这些计划及其要求的法律和法规变更或其他机构行动可能会对我们获得监管批准的产品的承保范围和报销产生负面影响，并可能对我们的运营结果产生负面影响或扩大我们的返点责任。为

例如，从2022年4月起，国会扩大了医疗补助和儿童健康保险计划(CHIP)下的产后保险覆盖范围。

根据联邦医疗补助药品回扣计划，我们必须向每个州的医疗补助计划支付由联邦医疗补助计划支付并分发给联邦医疗补助受益人的门诊药物的回扣，作为在联邦医疗补助和联邦医疗保险B部分下为我们的药物提供联邦资金的条件。这些回扣基于我们每月和每季度向CMS报告的定价数据，CMS是管理联邦医疗保险和医疗补助计划的联邦机构。这些数据包括制造商的平均价格，对于创新者产品，还包括每种药物的最优价格，通常代表制造商在任何定价结构中向美国任何批发商、零售商、提供商、医疗保健组织、非营利实体或政府实体提供的最低价格，计算时包括所有销售和相关回扣、折扣和其他价格优惠。如果我们的平均制造商价格的增长速度快于通胀的速度，我们可能需要额外退税，因为我们的平均制造商价格已经超过了通胀的速度。从2024年1月1日起，不再有返利金额上限，我们的返利责任可能会相应增加。

ACA对医疗补助药品退税计划进行了重大修改，CMS发布了最终规定，并于2016年4月1日生效，以实施ACA下的医疗补助药品退税计划的变化。CMS还发布了最终法规，修改了之前的医疗补助药品返点计划法规，允许报告与基于价值的采购安排有关的多个最佳价格数字；并提供了“产品线延长”、“新配方”和相关术语的定义，其实际效果是扩大了被视为受替代退税公式约束的产品线延长的范围。我们未能遵守这些价格报告和返点支付选项，以及药品福利经理的“累加器”计划，可能会对我们的财务业绩产生负面影响。

联邦法律要求参加医疗补助药品回扣计划的任何公司也参加340B药品定价计划，以便联邦资金可用于医疗补助和联邦医疗保险B部分下制造商的药品。340B计划由卫生资源和服务管理局(HRSA)管理，要求参与计划的制造商同意向法定定义的承保实体收取不超过制造商承保门诊药物的340B“最高价格”的费用。这些340B涵盖的实体包括从公共卫生服务获得卫生服务赠款的各种社区卫生诊所和其他实体，以及为低收入患者提供不成比例服务的医院。ACA扩大了覆盖实体的名单，包括某些独立的癌症医院、关键通道医院、农村转诊中心和唯一的社区医院，但免除了这些覆盖实体的“孤儿药物”的最高价格要求。340B上限价格是使用法定公式计算得出的，该公式基于根据医疗补助药品返点计划计算的涵盖门诊药品的平均制造商价格和返点金额，一般来说，受医疗补助价格报告和返点责任约束的产品也受340B上限价格计算和折扣要求的约束。更改制造商平均价格和医疗补助药品退税金额的定义也可能影响我们的340B最高价格计算，并对我们的运营结果产生负面影响。

HRSA发布了关于340B最高价格的计算以及对被发现故意多收费用的制造商实施民事罚款的最终规定，该规定于2019年1月1日生效。目前尚不清楚HRSA将如何根据该规定行使其执法权。我们还被要求每季度向HRSA报告我们的340B最高价格，然后HRSA将其发布给覆盖的实体。此外，根据2021年1月13日生效的最终规定，HRSA新设立了一个行政争议解决程序，用于处理涵盖实体对制造商收取过高费用的索赔，以及制造商对涵盖实体违反禁止转移或重复折扣的禁令的索赔。此类索赔将通过由政府官员组成的ADR小组解决，该小组做出的决定只能在联邦法院上诉。HRSA最近发布了一项修改ADR流程的拟议规则，这可能会影响用于确定我们是否需要额外340B折扣的程序。ADR诉讼可能会使制造商受到繁重的程序要求，并导致额外的责任。

联邦法律还要求所有制造商报告根据Medicare Part B计划支付的药品的平均销售价格，无论它们是否参加了Medicaid药品返点计划。制造商根据法律规定的公式以及法规和对法规的解释计算平均销售价格

不育系CMS。CMS使用这些提交的文件来确定Medicare B部分下药品的付款率，从2023年开始，制造商必须向Medicare支付单源药物或生物制品或生物相似生物制品的退款，这些药物根据Medicare B部分报销并包装在单剂容器或一次性包装中，其报销的废弃药物单位超过Medicare B部分允许的该药物总费用的10%。未能支付退款的制造商可能会受到退款金额125%的民事罚款。

法律或法规的变更或CMS指导可能会影响我们批准的产品的平均销售价格计算和由此产生的联邦医疗保险支付率，并可能对我们的运营结果产生负面影响。此外，根据国会颁布的立法，Medicare Part B药品支付方法可能会发生变化。

国会还可以制定额外的变化，影响我们的整体回扣责任，以及我们作为价格报告计算的一部分向政府报告的信息，这可能会影响我们产品的市场状况。我们还预计，国会、机构和其他机构将继续审查政府价格报告和定价，并看到国家对价格报告、透明度和其他政策的兴趣增加，以解决药品定价问题。

定价和返点计算因产品和计划而异。计算很复杂，通常会受到我们、政府或监管机构和法院的解释。医疗补助退税金额将根据我们向CMS提交的当前制造商的平均价格和本季度的最佳价格来计算。如果我们意识到我们之前一段时间的医疗补助报告不正确，或者由于重新计算定价数据而发生了变化，我们有义务重新提交更正后的数据，期限不超过数据最初到期的三年。这种重述和重新计算将增加我们遵守管理医疗补助药品回扣计划的法律和法规的成本。对我们返点计算的任何更正都可能导致我们在过去几个季度的返点责任超额或未成年，具体取决于更正的性质。价格重新计算也可能影响我们根据340B计划向承保实体提供产品的最高价格，并可能要求我们向340B承保实体退款，这可能是昂贵和负担沉重的。

此外，爱尔兰共和军建立了联邦医疗保险B部分和D部分通胀退税计划(第一个B部分通胀退税期间为2023年第一季度；第一个D部分通胀退税期间为2022年第四季度至2023年第三季度)和药品价格谈判计划，第一次谈判价格将于2026年生效。它还对Medicare Part D福利进行了几项更改，包括创建新的制造商折扣计划，以取代当前的覆盖缺口折扣计划(从2025年开始)。根据谈判计划，制造商可能会因某些违反谈判和通胀退税条款的行为而受到民事罚款，并在不遵守谈判计划的期间缴纳消费税。药品制造商还可能因遵守新的D部分制造商药品折扣计划而受到民事罚款。

我们可能要对与提交定价数据相关的错误负责。如果我们被发现在报告每一次失实陈述和应用失实陈述的每一天的平均销售价格时做出了虚假陈述，或者如果我们被发现向340B承保实体收取的费用超过法定的最高限价，我们可以适用民事罚款。除了追溯回扣和340B计划退款的可能性外，如果我们被发现故意向政府提交虚假的制造商平均价格或最佳价格信息，或歪曲该信息，我们可能会对每一项虚假信息承担重大民事罚款。我们未能及时提交月度/季度平均制造商价格和最佳价格数据，可能会导致每一天信息晚于截止日期，每天都会被处以巨额民事罚款。这些失败也可能成为CMS终止我们的Medicaid药品回扣协议的理由，根据该协议，我们参与了Medicaid计划，或者，如果我们未能遵守340B计划的要求，HRSA可以决定终止我们的340B计划参与协议。如果CMS终止我们的回扣协议或HRSA终止我们的340B计划参与协议，则不会根据联邦医疗补助或联邦医疗保险B部分为我们承保的门诊药物支付任何联邦款项。

CMS和监察长办公室一直在追查那些被指未能及时向政府报告这些数据的制造商。政府机构也可能在节目解释上做出改变，

参与的要求或条件，其中一些可能会对先前估计或支付的金额产生影响。我们不能保证我们提交的材料不会被CMS发现不完整或不正确。

为了有资格在联邦医疗补助和医疗保险B部分计划下使用联邦资金支付我们的产品，并由退伍军人事务部、国防部、公共卫生服务和海岸警卫队(统称为四大机构)和某些联邦受赠者购买，我们必须参加根据1992年退伍军人医疗法案第603节建立的退伍军人联邦供应时间表或FSS定价计划。在这项计划下，我们有义务让我们的“承保”药物(即创新药物和生物制品)根据FSS合同可供采购，并向四大机构收取不高于联邦最高价格或FCP的价格，FCP是根据法定公式计算的价格。FCP是从一个被称为“非联邦平均制造商价格”或非FAMP的计算价格点得出的，我们被要求计算并按季度和年度向退伍军人管理局报告。根据适用法律，明知提供与非FAMP申请相关的虚假信息可能会使制造商对每一项虚假信息处以巨额民事罚款。FSS合同还包含广泛的披露和认证要求。此外，2008财年《国防授权法案》第703条要求我们在使用通过国防部Tricare网络药店分发给Tricare受益人的承保药物时，向国防部支付季度回扣。返点的计算方法是产品分配当年的年度非FAMP和FCP之间的差额。如果我们在FSS合同或Tricare零售药房回扣计划方面向政府收取过高费用，无论是由于FCP错误陈述还是其他原因，我们都将被要求将差额退还给政府。未能进行必要的披露和/或识别合同多收费可能会导致根据《虚假索赔法》和其他法律法规对我们提出指控。对政府的意外退款以及对政府调查或执法行动的任何回应都将是昂贵和耗时的，并可能对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生实质性的不利影响。

此外，在许多外国国家，药品的拟议定价必须获得批准，才能合法上市。各国对药品定价的要求差别很大。例如，欧盟成员国有权限制其国家健康保险制度提供报销的医疗产品的范围，并控制供人使用的医疗产品的价格。欧盟成员国可以批准医药产品的具体价格，也可以对将医药产品投放市场的公司的盈利能力采取直接或间接控制制度。不能保证任何对药品实行价格控制或报销限制的国家，如果获得批准，将允许对我们的任何产品进行有利的报销和定价安排。从历史上看，在欧盟推出的产品并不遵循美国的价格结构，通常价格往往会低得多。

在欧盟多个成员国，我们预计将继续采取成本削减措施，例如降低最高价格、降低或缺乏报销范围，以及鼓励使用更便宜、通常是通用的产品作为替代。在一些欧盟成员国，包括代表主要市场的国家，医疗产品的卫生技术评估(HTA)正在成为定价和报销程序中越来越常见的部分。卫生技术评估程序受这些国家的国家法律管辖，是对某一药品在个别国家的国家医疗保健系统中使用的公共健康影响、治疗影响以及经济和社会影响进行评估的程序。关于特定医药产品的HTA的结果往往会影响欧盟个别成员国主管当局给予这些医药产品的定价和补偿地位。2018年1月31日，欧盟委员会提交了一份关于卫生技术评估监管的提案。该提案于2021年12月通过，将于2025年1月起适用。这项欧盟HTA法规旨在促进欧盟成员国在评估包括新医药产品在内的卫生技术方面的合作，并为在这些领域进行联合临床评估的欧盟层面的合作提供基础。

员工与人力资本

我们的使命是开创解决方案，提供改变生活的大脑健康药物，使每个人都能茁壮成长，这取决于我们在多样性的所有维度吸引、开发、吸引和留住行业最高素质人才的能力。这一理解指导我们招聘、管理和支持我们的人力资本资源的方法。在Sage，我们努力营造一流的工作文化以及协作和包容的精神，目标是在我们努力实现我们的使命并随着我们的成长发展我们的业务和文化的同时，支持我们的团队成员及其家人。在Sage，我们相信每一个声音都很重要，每一份贡献都很重要。

一般信息。截至2024年2月7日，我们雇佣了487名全职员工，其中研发人员238人，销售、一般和行政人员249人，没有兼职员工。我们大约有25名员工拥有医学或博士学位。我们从来没有停工过，我们的员工中没有一个是由劳工组织或任何集体谈判安排代表的。我们认为我们的员工关系很好。

多样性、公平性和包容性

我们致力于采取行动，融合多样性、公平、包容和平等机会，培养多样化的劳动力、归属感和创新思维。我们有四个核心重点领域：

我们对多样性、公平和包容性的承诺是我们领导团队的核心重点：我们的11名领导团队成员中有6名是女性和/或来自不同种族和民族的人。截至2023年年底，美国约63%的劳动力为女性，31%为种族或民族多样性。

薪酬、福利和持续职业发展

我们的愿景是无畏地引领创造一个大脑更健康的世界，这需要每个人始终如一地尽自己的最大努力。我们的目标是激励每一位员工实现他们真正的潜力。为了做到这一点，我们理解如何做到最好，这就是为什么我们优先考虑所有团队成员的健康和福祉。为了促进员工的持续福祉和发展，我们提供各种包容性的福利和机会。我们提供全面的工作、生活和收入保障福利，包括健康、牙科、视力、人寿保险、残疾和退休储蓄计划、带薪假期和家庭假、计划生育、心理健康日、护理支持、“身体健康”补贴、技术福利、学费报销和员工援助计划。我们继续通过强大的倾听策略优先考虑员工的需求，并专注于评估和响应不断变化的需求。

我们鼓励员工利用通过各种场所提供的一系列专业和职业发展资源，包括继续学习课程、在线学习、全公司培训、播客和领导力圈子。我们相信，我们在学习和增长方面的投资使我们具有竞争优势，我们的战略侧重于最佳业绩、持续的专业增长和未来的工作能力，重点放在以下领域：

我们致力于营造一种环境，在这种环境中，每个人都感到受到重视、尊重和授权，能够做出贡献，并提供获得资源和机会以尽其最大努力的机会，同时我们努力为患者及其家人带来积极的改变。

企业信息

我们于2011年1月19日开始运营，名称为Sterogen Biophma，Inc.。2011年9月13日，我们根据第二次修订和重新发布的注册证书更名为Sage Treateutics，Inc.。我们的邮寄地址和行政办公室位于马萨诸塞州剑桥市第一街215号，该地址的电话号码是(617)299-8380。我们在以下地址维护一个互联网网站：www.sagerx.com。本年度报告或我们向美国证券交易委员会或美国证券交易委员会提交的任何其他文件中都不包含本公司网站上的信息。

我们在我们的网站上或通过我们的网站提供我们根据1934年《证券交易法》(经修订)向美国证券交易委员会提交或提交的某些报告和对这些报告的修正。这些报告包括我们关于Form 10-K的年度报告、我们关于Form 10-Q的季度报告以及我们目前关于Form 8-K的报告，以及对根据交易法第13(A)或15(D)节提交或提交的报告的修正。在我们以电子方式将信息存档或提供给美国证券交易委员会后，我们在合理可行的范围内尽快在我们的网站上免费提供这些信息。

美国证券交易委员会维护一个互联网网站，其中包含报告，代理和信息声明，以及有关我们和其他发行人以电子方式向美国证券交易委员会提交的其他信息。SEC的互联网网址是 Http://www.sec.gov.

第1A项。国际扶轮SK因素

投资我们的普通股涉及很高的风险。在作出投资决定之前，您应仔细考虑以下所述的风险，以及本年度报告Form 10-K或年度报告中的其他信息，以及我们其他公开文件中的其他信息。我们的业务、前景、财务状况或经营业绩可能会受到任何这些风险的损害，以及我们目前不知道的或我们目前认为不重要的其他风险。如果实际发生任何此类风险或不确定因素，我们的业务、财务状况或经营结果可能与本年度报告中包含的计划、预测和其他前瞻性陈述大不相同，包括在前述业务部分和后面题为“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”的部分以及本报告的其他地方和我们的其他公开文件和公开声明中。我们普通股的交易价格可能会因为这些风险中的任何一种而下跌，结果是，我们的股东可能会损失他们的全部或部分投资。

与产品开发、监管审批和商业化相关的风险

我们未来的业务前景在很大程度上取决于我们与我们的合作伙伴Biogen MA Inc.和Biogen International GmbH，或者共同合作，在美国成功地将ZURZUVAE(Zuranolone)商业化，用于治疗产后抑郁症(PPD)的能力。我们不能保证我们在美国治疗产后抑郁症的ZURZUVAE的商业化努力是否成功，也不能保证我们将能够在我们预期的水平或在我们预期的时间或在支持我们目标所需的时间创造收入。

我们的业务目前在很大程度上依赖于我们以及我们的合作伙伴Biogen能否在美国成功地将ZURZUVAE作为治疗产后抑郁的药物在美国商业化。ZURZUVAE于2023年8月被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于治疗成人PPD，并于2023年12月在美国上市。ZURZUVAE是第一个专门用于PPD的口服治疗。我们可能永远不能成功地将ZURZUVAE商业化，或者在销售收入或利润方面达到我们的期望。ZURZUVAE可能不会获得治疗PPD女性的医疗保健专业人员的广泛市场接受。医疗保健专业人员可能决定不使用ZURZUVAE作为PPD患者的治疗选择，或者可能只考虑为患有严重PPD的女性开ZURZUVAE。例如，在其关于使用ZURZUVAE治疗产后抑郁的实践咨询中，美国妇产科医师学会(ACOG)将ZURZUVAE描述为一种治疗妊娠晚期或产后4周内发病的严重PPD的治疗方案。ZURZUVAE也可能无法获得产后抑郁妇女的广泛市场接受，她们可能出于对ZURZUVAE的安全性和耐受性的担忧或在母乳喂养时使用ZURZUVAE而决定不接受ZURZUVAE治疗。ZURZUVAE包括一个方框警告，指示医疗保健提供者建议患者ZURZUVAE会由于中枢神经系统抑郁效应而导致驾驶障碍，服用ZURZUVAE的人在服用ZURZUVAE至少12小时后才能驾驶机动车或从事其他需要完全精神警觉的潜在危险活动，这可能会降低开出或使用ZURZUVAE的意愿。该标签还包括有关不良事件和其他警告和预防措施的信息，这些信息可能会导致患有产后抑郁的女性不考虑将ZURZUVAE作为治疗方案。如果支付者不愿意为治疗提供补偿或对补偿施加重大限制，ZURZUVAE也可能无法获得市场对患有产后抑郁的妇女的治疗的广泛接受。支付者可以决定限制ZURZUVAE的报销，包括要求PPD妇女在ZURZUVAE之前尝试其他治疗，限制对患有严重PPD的妇女的报销，要求事先咨询精神病医生，或施加其他繁琐的事先授权要求，或者可能出于其他原因或在所有情况下拒绝报销。此外，即使医疗保健专业人员为患有产后抑郁的女性开出ZURZUVAE的处方，该处方也可能不会导致产品被运送到患者和服用ZURZUVAE的患者手中。例如，保健专业人员或患者可能不采取必要的步骤来获得报销或在专业药房配药，或者可能发现通过专业药房获得处方的过程太慢或太复杂。不能保证我们和Biogen为ZURZUVAE在美国用于治疗PPD的女性患者的商业化而建立的基础设施、系统、流程、政策、关系和材料足以使我们取得成功。ZURZUVAE也可能无法在患有产后抑郁的女性患者中实现我们预期的临床益处。产后抑郁妇女的数量、产后抑郁妇女对额外治疗选择的未满足需求以及ZURZUVAE的潜在市场可能比我们预期的要少得多，或者我们可能在ZURZUVAE用于治疗产后抑郁的商业化过程中遇到其他与市场相关的问题，包括我们收取的价格的结果。我们和

我们的协作合作伙伴Biogen可能没有将最佳资源应用于ZURZUVAE的启动，或者可能无法或不愿意在正确的时间或有效的水平上扩展我们的资源。即使我们成功地将ZURZUVAE商业化，用于治疗女性产后抑郁障碍，我们预计ZURZUVAE治疗女性产后抑郁障碍的收入将大大低于我们获得监管部门批准治疗严重抑郁障碍(MDD)的收入。

我们未来的业务前景在很大程度上取决于我们单独或通过合作成功开发、获得监管部门批准并将我们当前和未来的候选产品商业化的能力。我们不能确定我们将能够启动计划中的临床试验，完成正在进行的临床试验，或宣布与我们的任何候选产品有关的此类试验的结果，无论是在我们预期的时间表上，还是在我们开发计划下的临床试验或其他活动的结果将是积极的。我们不能确定我们或我们的合作者是否能够将这些候选产品推进到额外的试验中，或成功开发、获得监管批准或成功将我们的任何此类候选产品商业化(如果获得批准)。

我们未来的业务前景在很大程度上取决于我们单独或通过合作成功开发我们当前和未来的候选产品并获得监管部门批准的能力。药物开发和产品获得监管批准涉及一个漫长、昂贵和不确定的过程，涉及高度风险。

在获得任何候选产品商业销售的监管批准之前，非临床研究和临床试验必须证明该候选产品在每个目标适应症中使用是安全和有效的。我们或我们的合作者(如果适用)可能无法在临床开发的每个阶段证明我们的任何当前候选产品或任何未来候选产品的有效性和安全性，或者我们可能会遇到监管提交所需的任何临床试验或非临床研究的其他问题。非临床研究或早期临床试验或临床试验中期结果的成功可能不会在涉及相同化合物或其他候选产品的正在进行的、未来的或已完成的研究或试验中重复或观察到。我们或我们的合作者的部分或全部临床试验可能无法满足其主要或关键的次要终点，引发安全问题或产生喜忧参半的结果。我们可能会发现，研究我们候选产品的替代配方或剂量以获得更高或更低的患者暴露可能会导致意想不到的不良事件或引发其他安全问题，或可能会产生负面结果。例如，在我们正在进行的SAGE-324的剂量范围研究中，也就是动力学2研究中，我们正在评估多个剂量，包括我们在先前研究中评估的相同的SAGE-324最大剂量。我们可能决定在未来的其他研究或计划中评估我们的任何候选产品的不同剂量、配方和剂量持续时间。我们候选产品在任何阶段的临床试验或非临床研究的结果可能不支持进一步的开发，或者可能不足以在我们预期的或根本没有的时间表上申请和获得监管部门的批准。FDA或其他监管机构可能不同意我们对临床试验或非临床研究结果的解释。FDA或其他监管机构的其他决定或行动可能会影响我们的计划、进度、结果、时间或下一步行动。例如，我们收到了一封完整的回复信，或CRL，与治疗MDD的祖兰诺酮的新药申请或NDA有关。FDA已经采取的立场是，需要进行一项或多项额外的祖兰诺酮临床试验，才能支持MDD的批准。我们可能永远不会进行额外的试验，也不会获得用于治疗MDD的祖兰诺酮的监管批准。即使我们在MDD上进行更多的试验，也不能保证我们进行的任何其他临床试验的设计和结果将足以获得监管部门的批准。即使我们获得用于治疗MDD的Zuranolone的监管批准，我们用于治疗MDD的Zuranolone的商业化努力可能也不会成功。

配方的变化或需要改进或扩大生产工艺，就像我们对任何候选产品所做的那样，也可能会推迟开发，或要求我们进行额外的临床试验或非临床研究，或进行批准后分析，或者可能导致与早期配方或工艺不同的结果。我们或我们的合作者可能无法在我们预期的时间内启动或完成我们的临床试验或宣布临床试验的结果。我们或我们的合作者可能会在我们的临床试验中遇到比预期更慢的站点激活或患者登记和随机化，特别是在需要住院或频繁站点访问的临床试验中，患者人数较少，登记标准比历史上使用的更具选择性，存在现有疗法，其他公司正在进行大型临床试验，或者相关临床站点或我们的供应商面临医疗人员短缺或人员大量流失的情况。此外，还可能存在临床站点启动慢于预期、在一个或多个站点进行研究的问题、数据分析中的延迟或问题、可能需要额外的分析或数据或需要招募更多患者、FDA或其他监管机构的反馈对试验设计或结果分析的负面影响、需要在我们的任何临床试验中修改方案或发生其他意想不到的问题，例如不良事件。这些类型的

延迟或问题可能导致延迟完成试验和宣布结果，或影响我们的试验结果。

我们正在进行和计划中的发展活动可能会受到一些因素的负面影响。普遍的医疗保健和供应商人员短缺以及对患者和临床站点的竞争加剧，可能会使患者很难在我们的临床试验中登记和/或为我们的试验确定和激活参与的临床站点，可能会导致临床试验站点和/或供应商的其他延误，并可能增加患者在登记后退出我们临床试验的比率。由于能力和资源的限制，一些临床站点可能会拒绝或推迟参与我们的试验。这些因素可能会大大减缓我们临床试验中临床站点的识别、激活和登记，或者导致我们暂停试验，在任何情况下，这都可能显著影响我们满足预期时间表、预算或其他计划的能力。

我们或我们的临床站点未来可能会实施措施，以帮助将临床试验参与者因某些事件而需要访问站点的次数降至最低，包括通过限制或修改临床试验程序和数据收集访问，或者临床站点可能会对关键临床试验活动施加其他限制或限制，例如与临床研究组织对站点的监控相关的限制。对研究程序、研究访问或数据收集的限制或修改、对监测或审计等关键临床试验活动的限制，或其他可能影响数据分析活动的限制，可能需要机构审查委员会进行额外的评估和评估；对我们试验数据的完整性或完整性、试验的动力性、临床研究终点的完整性或相关性产生负面影响；或影响结果可用的时间。

药物开发过程可能需要多年时间，可能包括上市后研究和监测，这将需要花费大量资源。在美国大量正在开发的药物中，只有一小部分能成功完成FDA的监管批准程序，并将商业化。因此，即使我们在需要时有必要的财政资源继续为我们的开发工作提供资金，我们也不能向您保证，我们当前或未来的任何候选产品将在美国或美国以外的任何国家成功开发或商业化。即使我们或我们的合作者进行了FDA要求的试验或与FDA讨论的试验，FDA可能最终决定，设计、试验数量和类型、研究的患者数量或结果，即使是阳性的，也不足以申请或获得监管部门对我们研究的适应症中的任何候选产品的批准，或者不支持该产品的安全性或有效性或我们的预期概况，例如FDA发布的CRL与用于治疗MDD的祖兰诺酮的NDA相关的情况。

即使我们或我们的一位合作者获得了我们当前或未来的任何候选产品的批准，我们和我们的合作者也可能永远无法在批准的适应症中成功地将此类新产品商业化，或者在销售此类产品的时机和收入或利润方面达到我们的预期。

我们可能永远不能在支持我们的投资和目标所需的水平或时间从ZULRESSO®(布沙诺龙)CIV注射剂的销售中获得有意义的收入。

我们的产品ZULRESSO在美国被批准用于PPD的治疗 年龄在15岁及以上的个人。ZULRESSO于2019年6月首次在美国商业化销售。我们来自ZULRESSO的销售收入受到了复杂的治疗要求所产生的重大障碍的负面影响，而且从历史上看，也受到了新冠肺炎疫情的影响。预计部分或全部这些因素将继续对未来的收入产生负面影响。

ZULRESSO作为持续输液使用，超过两天半。由于ZULRESSO输液过程中过度镇静或突然失去意识而导致严重伤害的风险，ZULRESSO仅被批准在医疗监督的医疗环境中使用，该环境已根据风险评估和缓解策略(REMS)计划进行认证，并满足REMS计划的其他要求，包括与输液过程中监测患者相关的要求。医疗保健机构要准备好并愿意治疗患有产后抑郁的妇女所需的行动是复杂和耗时的。这些行动包括获得REMS认证；获得处方批准；建立管理ZULRESSO的协议；以及确保令人满意的报销。根据商业覆盖范围，网站经常必须在逐个付款人的基础上谈判补偿。这些要求给患有产后抑郁的妇女造成了巨大的治疗障碍。我们预计这些障碍将继续对ZULRESSO的收入增长产生负面影响。

我们目前对ZULRESSO的商业运营仅限于专注于拥有现有的活跃的ZULRESSO治疗地点的地理位置的客户管理。我们预计，ZURZUVAE对PPD女性患者的商业供应、我们对ZULRESSO的有限商业努力以及ZULRESSO治疗的障碍将继续极大地限制ZULRESSO的收入机会以及正在或成为ZULRESSO治疗地点的医疗保健环境的数量。我们还可能发现，过去一直是积极治疗场所的某些医疗机构可能不愿意保持输液准备状态，这是因为与ZULRESSO的管理和遵守REMS相关的复杂要求、相关的限制和限制，或者因为实际或预期的难以获得满意的报销或保险和报销方面的限制，或者由于其他原因，包括人员短缺，或者由于ZURZUVAE作为PPD女性14天口服治疗方案的商业可用性的结果。

我们在ZULRESSO商业化和创收方面继续遇到其他问题和挑战，包括：

我们还预计将继续遇到与ZULRESSO的覆盖和报销有关的挑战。这些限制包括与ZULRESSO将报销的PPD病例严重程度相关的限制、在ZULRESSO之前使用其他治疗的要求，或ZULRESSO或输注报销范围、广度、可用性或金额的其他限制。例如，州医疗补助系统为ZULRESSO提供的覆盖范围、条款和时间预计将继续因州而异，我们遇到的州对ZULRESSO的报销施加重大覆盖限制或长时间延迟。同样，某些医疗机构或患者可能会决定治疗的经济负担是不可接受的。许多愿意为拥有商业保险的PPD女性管理ZULRESSO的医疗机构目前不治疗医疗补助患者，这对我们从ZULRESSO中获得收入的能力产生了不利影响。

任何该等问题都可能继续损害我们产生收入的能力，或可能损害我们在收入金额或时间方面达到预期的能力。与我们的商业化努力有关的任何问题或障碍可能对我们的业务、经营业绩、财务状况及前景造成重大不利影响，并可能导致我们对努力的范围及性质作出重大进一步改变。我们不能保证我们在ZULRESSO的商业化努力中取得成功，也不能保证我们能够在支持我们的投资和目标所需的水平或时间上创造有意义的收入或收入。

ZURZUVAE、ZULRESSO、我们目前的产品（如果在其他适应症中获批）、我们目前或未来的候选产品以及任何未来的产品（如果成功开发和获批）可能会导致不良副作用，

限制其商业形象；延迟或阻止进一步的开发或监管批准；导致监管机构要求标签声明，如盒装警告或REMS；或导致其他负面后果.

我们可能会在非临床研究中、在我们候选产品开发的任何阶段的临床试验中、作为扩大准入计划的一部分、如果为我们的任何产品或候选产品启动、在商业使用或任何获批产品的批准后研究中观察到不良副作用或其他潜在的安全性问题。临床试验的性质是利用潜在患者人群的样本。由于患者数量有限，暴露持续时间有限，ZURZUVAE、ZULRESSO、任何其他当前或未来候选产品或任何未来产品（如果成功开发和批准）的某些副作用仅在暴露于产品的患者数量较多的情况下才可能被发现，或确定频率或严重程度。这些副作用可能严重或危及生命。如果我们或其他人发现由ZURZUVAE、ZULRESSO、任何现有或未来候选产品或任何未来获批产品引起的不良副作用，或已知副作用的严重程度或频率增加：

我们认为，这些事件中的任何一项都可能阻止我们实现或保持市场对受影响产品的接受程度，可能会大幅增加我们业务的风险，包括开发我们的候选产品或将我们的产品商业化的风险和成本，并可能对我们和我们的合作者成功开发、获得监管部门批准并将我们当前的候选产品或未来产品商业化并以我们预期的水平或根本不产生收入的能力产生重大不利影响。

获得监管机构批准将我们的任何候选产品推向市场是一个复杂、漫长、昂贵和不确定的过程，FDA和美国以外的监管机构可能会以多种理由推迟、限制或拒绝批准我们的任何候选产品。在获得监管机构对我们的任何候选产品的批准或我们开始营销我们产品的能力方面的任何挫折或延迟，如果获得批准，可能会对我们的业务和前景产生重大不利影响。

在我们或我们的合作者获得FDA或任何其他国家/地区的保密协议批准之前，我们不允许在美国销售我们的任何候选产品，直到我们或我们的合作者从这些国家/地区获得必要的营销批准。在美国获得保密协议的批准或在美国以外的任何国家获得上市批准是一个复杂、漫长、昂贵和不确定的过程。例如，2023年8月4日，FDA发布了与用于治疗MDD的祖兰诺酮的NDA相关的CRL。CRL指出，NDA没有提供实质性的有效性证据来支持批准祖兰诺酮治疗MDD，还需要进行一项或多项额外的临床试验。FDA和美国以外的监管机构可能会出于多种原因推迟、限制或拒绝批准我们的任何候选产品，其中包括：

这些因素中的任何一个都可能危及或推迟我们或我们的合作者获得监管机构对候选产品的批准并成功营销批准的产品的能力，其中许多因素是我们无法控制的。即使我们或我们的合作者获得了我们的任何候选产品的营销批准，监管机构或其他政府机构仍可能施加重大限制，包括对指定用途或营销的限制，或者可能对可能代价高昂的批准后研究施加持续要求。例如，FDA规定了与批准ZULRESSO和ZURZUVAE有关的批准后义务。对于ZURZUVAE，FDA要求进行两项上市后研究：在已完成青春期的青春期女性中进行药代动力学和安全性研究，以及在第二个物种中进行胚胎-金属毒性研究。我们可能无法按照FDA的时间表履行这些义务，或者根本无法履行。FDA建议对ZURZUVAE(祖拉诺酮)和ZULRESSO(布雷沙诺龙)进行计划，这两种药物都获得了DEA的附表IV分类。如果获得批准，FDA可能会建议对我们当前或未来的任何候选产品进行日程安排。在这种情况下，如ZURZUVAE和ZULRESSO的情况，在产品推出之前，DEA将需要考虑FDA的建议，确定产品的受控物质时间表。计划过程的时间安排将推迟我们营销任何成功开发和批准的候选产品的能力。

如果我们针对任何候选产品的开发努力是成功的，我们可以向FDA寻求对未来NDA提交的优先审查，但FDA可能不会给予这种优先审查。即使FDA批准对NDA进行优先审查，FDA也可能无法满足适用的审查时间表，或者可能选择延长审查的时间框架。FDA和其他机构的延误、资源限制和其他中断可能会减缓必要的政府机构审查和/或批准新药所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。例如，美国政府在最近的历史上已经关闭了几次，包括FDA在内的某些监管机构不得不让关键员工休假，并停止关键活动。如果未来发生长期的政府停摆，可能会严重影响FDA及时审查和处理我们提交的监管文件的能力，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

FDA的快速通道和突破疗法指定、欧洲药品管理局(EMA)的优先药物或Prime、英国MHRA的ILAP指定或其他国家或地区的类似指定不一定会导致更快的开发路径或监管审查过程，也不会增加监管批准的可能性。例如，2023年8月4日，FDA发布了与用于治疗MDD的祖兰诺龙的NDA相关的CRL，此前曾批准Zuranolone用于MDD的快速和突破治疗指定。如果相关机构认为快速通道或突破性治疗的指定不再得到我们临床开发计划的数据支持，FDA可能会撤回快速通道或突破性治疗的指定，EMA可能会撤回Prime指定。例如，2023年11月，FDA撤销了用于治疗MDD的祖兰诺酮的突破疗法指定。

我们的产品所针对的疾病和障碍患者的人数可能比我们预期的要少，或者我们对我们的产品和候选产品的潜在市场的其他假设可能不正确，市场可能比我们预期的要小得多。

在任何地区，没有一种精确的方法来确定在任何时间段内，我们的产品所针对的疾病和障碍的实际患者数量，以及我们的产品候选对象。对于我们已经开发、正在开发或计划开发产品和候选产品的任何适应症，我们估计疾病或紊乱的流行率，我们对流行率的估计，包括我们在确定估计时应用的假设，可能不准确。在每一种情况下，出版的文献和市场研究中都有一系列的估计，其中包括低于我们估计的范围内的估计。例如，我们对产后抑郁患病率的估计高于一些发表的文献中报告的估计，以及从某些分析索赔数据库的研究中获得的结果，并包括有产后抑郁症状但尚未被正式诊断为产后抑郁或可能不符合所有诊断标准的妇女。我们认为，这些差异可能是

这是由于分析方法不同，以及由于筛查和报告不足以及一些患者不愿在临床实践中寻求治疗而可能对产后应激障碍诊断不足造成的。然而，我们正在或可能选择开发我们的候选产品的PPD或任何其他适应症的实际女性人数可能比我们认为的要低得多。即使我们的患病率估计是正确的，我们开发的任何经批准的产品可能只适用于或开给相关疾病或障碍患者的子集，或由其使用。我们对ZURZUVAE和ZULRESSO治疗女性产后抑郁的潜在市场的假设和估计，以及我们正在或可能追求的适应症中其他当前和未来的候选产品，可能不准确。如果我们正在研究的疾病和障碍患者的数量明显低于我们的预期，我们或我们的合作者在招募患者参加我们的临床试验时可能会遇到困难，这可能会推迟或阻碍我们候选产品的开发。如果我们对任何适应症的流行率估计或我们的其他市场假设不准确，这些适应症的任何批准产品的市场可能比我们预期的要小，这可能会限制我们的收入和实现盈利的能力，或满足我们对收入或利润水平和时间的预期。

我们候选产品的非临床研究和临床试验的阳性结果不一定预测我们候选产品在相同适应症或其他适应症的后续非临床研究和临床试验的结果。非临床研究和临床试验的中期结果一旦完成，可能无法预测此类非临床研究或临床试验的结果。如果我们不能在后来的非临床研究和临床试验中将我们候选产品的早期非临床研究和临床试验的积极结果复制到相同的适应症或其他适应症中，或者我们不能在我们完成的非临床研究和临床试验中复制我们的中期结果，我们可能无法成功开发我们的候选产品、获得监管部门的批准并将其商业化。

我们候选产品的非临床研究和临床试验的阳性结果不一定预测我们或我们的合作者可能从使用相同候选产品或其他候选产品的后续非临床研究或临床试验中获得的结果。我们或我们的合作者可能会发现，我们正在进行的或未来的Dalzanemdor(SAGE-718)、SAGE-324或任何其他当前或未来候选产品的临床试验可能无法满足其主要终点。同样，非临床研究和临床试验的中期结果可能不能预测一旦完成的非临床研究或临床试验的结果。

我们或我们的合作者还可能在临床试验或非临床研究中观察到我们或他们在早期临床研究或非临床研究中没有观察到或认识到的候选产品的安全性问题，或者事件的不同比率或严重程度，包括由于剂量增加或给药频率或持续时间的增加，研究不同的患者群体或与先前研究的不同适应症，或者使用伴随药物的候选产品。例如，在我们正在进行的SAGE-324剂量范围研究中，我们正在评估多个剂量，包括我们在先前研究中评估的相同的最大SAGE-324剂量。这些研究中的任何一项都可能导致意想不到的不良事件，或引发其他安全问题，或可能产生负面结果。

来自非临床动物模型的结果可能不会在临床试验中重复。许多候选产品，包括许多针对中枢神经系统疾病的候选产品，在非临床方面前景看好，但未能在人体上证明类似的安全性、无毒性和有效性。

制药和生物技术行业的许多公司在早期开发取得积极成果后，在后期临床试验中遭受了重大挫折，我们不能确定我们不会面临类似的挫折。许多药物未能在更大、更长或更复杂的后期试验中复制疗效和安全性结果。此外，非临床和临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响，许多公司认为他们的候选产品在非临床研究和临床试验中表现令人满意，但仍未能获得FDA的批准。如果我们或我们的合作者未能在我们正在进行和计划中的任何候选产品的非临床研究或临床试验中产生积极的结果，我们候选产品的开发时间表、监管批准和商业化前景，以及相应的我们的业务和财务前景，将受到重大不利影响。

我们当前和未来候选产品的正在进行和计划中的临床试验的开始、登记或完成过程中的失败或延迟可能会导致我们无法达到预期的时间表，或导致成本增加

并可能延迟、阻止或限制我们获得监管机构对任何此类候选产品的批准以及从所产生的产品中创造收入(如果有)的能力。

在开发的每个适用阶段成功完成临床试验是向FDA提交保密协议或在美国境外提交同等文件的先决条件，从而最终批准我们的任何候选产品并将其用于我们开发这些产品的适应症的商业营销。我们不知道我们正在进行的任何临床试验是否会完成，结果是否会公布，或者未来的试验是否会按计划或预期开始，如果有的话，因为临床试验的开始、登记和完成以及结果的公布可能会因多种原因而推迟或阻止，其中包括：

此外，临床试验可由我们、FDA或其他监管机构、IRB或伦理委员会在IRBs或伦理委员会监督临床试验的地点暂停或终止，或建议

监督有关临床试验的数据和安全监测委员会或其他监管机构因若干因素而终止或暂停，其中包括：

此外，在我们的非临床研究和临床试验期间，法规要求、指南或意外事件的变化或其他原因可能会导致我们或我们的合作者修改非临床研究和临床试验方案，或者适用的监管机构可能会强加额外的非临床研究和临床试验要求。临床试验方案的修订或更改将需要重新提交FDA和IRBs进行审查和批准，这可能会对临床试验的成本、时间或成功完成产生不利影响。如果我们或我们的合作者遇到延迟完成，或者如果我们或我们的合作者终止我们的任何非临床研究或临床试验，或者如果我们或我们的合作者被要求进行额外的非临床研究或临床试验，我们候选产品的开发途径以及最终的商业前景可能会受到损害，我们从最终产品中获得产品收入的能力(如果有的话)将被推迟。

最后，如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或管理临床试验的政策，我们的发展计划可能会受到影响。例如，2022年12月，随着《食品和药物综合改革法案》的通过，国会要求赞助商为每一项新药或生物制品的第三阶段临床试验或任何其他“关键研究”制定并提交一份多样性行动计划。这些计划旨在鼓励更多不同的患者群体参加FDA监管产品的后期临床试验。同样，欧盟与临床试验相关的监管格局也发生了变化。欧盟临床试验条例，或称CTR，于2014年4月通过，废除了欧盟临床试验指令，于2022年1月31日生效。虽然欧盟临床试验指令要求在每个成员国向主管国家卫生当局和独立的伦理委员会提交单独的临床试验申请，但CTR引入了一个集中的程序，只要求向所有相关成员国提交一份申请。如果我们不能满足这些新的要求，我们进行临床试验的能力可能会被推迟或停止。

我们或我们的合作伙伴可能永远不会寻求或获得监管部门的批准，以在美国境外营销我们的任何产品或候选产品，或者在美国境外获得可接受水平的定价和报销.

我们或我们的合作伙伴可能不会寻求或可能寻求但永远不会获得监管部门的批准，以在美国以外或任何特定国家或地区营销我们的产品或候选产品。为了在美国境外销售任何产品，我们或我们的合作者必须建立并遵守其他国家/地区众多且各不相同的安全性、有效性和其他法规要求。批准程序因国家而异，可能涉及额外的非临床研究或临床试验、与控制的制造和分析测试相关的额外工作，以及额外的行政审查期限。在其他国家获得批准所需的时间可能与获得FDA批准所需的时间不同。一个国家的上市审批不能确保另一个国家的上市审批，但在一个国家获得上市审批的失败或拖延可能会对其他国家的监管流程产生负面影响。在其他国家/地区的上市审批流程可能会牵涉到上面详述的有关FDA在美国的审批的所有风险以及其他风险。特别是，在美国以外的许多国家，产品在商业化之前必须获得定价和报销批准。获得这一批准可能需要更多的研究和数据，并可能导致产品在这些国家推向市场的重大延误，从商业角度来看，考虑到市场机会或所需投资水平，这种投资可能是不合理的。即使我们或我们的合作者生成了我们或我们的合作者认为可能足以在美国以外的地区或国家/地区对我们的任何产品或候选产品提交监管批准申请的数据和信息，相关监管机构可能会发现我们或我们的合作者不符合批准要求，或者即使我们的申请获得批准，我们也可能有重大的批准后义务。

即使我们或我们的合作者能够成功开发我们的候选产品并在美国以外的国家/地区获得营销批准，我们或他们也可能无法在该国家/地区获得可接受水平的定价和报销批准，并且我们或他们可能获得的任何定价和报销批准可能会受到严格的限制，如上限、返点或其他障碍或报销限制。如果不能在没有与定价相关的繁琐限制或限制的情况下在美国以外的国家获得营销和定价批准，或在获得此类批准时出现任何延迟或其他挫折，将损害我们或我们的合作者在此类海外市场成功或根本无法销售我们的候选产品的能力。任何此类减值都将减少我们潜在市场的规模或收入潜力，这可能对我们的业务、运营结果和前景产生重大不利影响。

如果我们的候选产品在美国以外的国家或地区获得监管批准或开始营销(如果获得批准)的任何挫折或延迟，我们或我们的合作者认为继续进行具有商业意义的国家或地区可能会对我们的业务和前景产生实质性的不利影响。

我们完全依赖第三方供应商为我们的产品和候选产品生产商业用品和临床药物供应，我们打算未来依靠第三方为我们的产品和候选产品生产非临床、临床和商业用品。

我们目前没有，也不打算在内部获得或开发生产ZURZUVAE或ZULRESSO用于商业用途的基础设施或能力，包括如果我们最终在其他适应症或任何其他现有或未来候选产品上获得监管批准，用于进行临床试验和非临床研究，或用于未来的商业用途，并且我们完全依赖第三方供应商提供活性药物物质和成品。

我们依靠我们的合同制造商生产足够数量的ZURZUVAE活性药物物质、成品药物和包装和标签产品。我们还依赖我们的合同制造商提供关于ZULRESSO的活性药物物质、成品药物以及包装和标签产品的商业供应。我们还依赖我们的合同制造商为正在进行和计划中的临床试验和非临床研究生产足够数量的候选产品，如果我们的开发努力成功，我们预计将依靠他们为未来的临床试验扩大我们的制造工艺。

我们希望我们的合同制造商在生产我们的产品时遵守现行的良好制造规范或cGMP。我们的合同制造商用于生产活性药物成分和最终药物产品的设施通常必须在我们向适用的监管机构提交相关的NDA或同等的外国监管文件后，完成FDA和其他类似的外国监管机构的审批前检查，以评估是否符合适用的要求，包括cGMP。合同制造商要接受FDA的检查。如果FDA发现合同制造商对我们的产品或我们的任何候选产品进行检查时存在的缺陷，FDA可以发布表格483记录这些缺陷，并要求我们提供并遵守纠正行动计划，这可能会影响我们供应产品或任何候选产品的能力。如果我们的合同制造商不能成功地生产符合我们的规格和FDA或适用的外国监管机构的严格监管要求的材料，并在我们预期的时间内或根本不能通过监管检查，他们将无法确保和/或保持对其针对我们产品的制造设施的监管批准。

此外，我们无法直接控制我们的合同制造商保持足够的质量控制、质量保证和合格人员的能力。此外，我们所有的第三方合同制造商都与其他公司合作，为这些公司供应和/或制造材料或产品，这使我们的第三方合同制造商在生产此类材料和产品时面临监管风险。因此，如果不能满足生产这些材料和产品的监管要求，可能会影响我们合同制造商工厂的监管许可。如果FDA或适用的外国监管机构现在或将来确定这些用于生产我们的产品和候选产品的设施不符合要求，我们可能需要寻找替代制造设施，这将对我们任何批准的产品的商业化努力以及我们为我们的候选产品开发和获得监管批准的能力产生不利影响。我们对合同制造商的依赖也使我们面临这样的可能性，即他们或有权访问其设施的第三方将获得并可能侵占我们的商业秘密或其他专有信息。此外，如果自然灾害中断或停止我们的药物物质或药物产品的生产，我们的第三方合同之一

如果生产厂家大量生产，或造成批次损失，我们可能会遇到供应短缺，或面临重建供应的巨大成本。

我们与我们的合同制造商签订了ZURZUVAE药物产品的长期供应协议，我们打算在适当的时候与我们的至少一个合同制造组织或CMO签订ZURZUVAE药物物质的长期供应协议。我们与我们的合同制造商有关于ZULRESSO药物物质和药物产品的长期供应协议。我们有一份ZURZUVAE和ZULRESSO药品和药物的库存，以帮助缓解任何潜在的供应风险，但不能保证这一库存将是足够的。我们没有为SAGE-324或Dalzanemdor(SAGE-718)长期供应或多余供应药物物质或药物产品的安排。我们候选产品的每一批药物物质和药物产品都是通过受主服务和质量协议管辖的采购订单单独签订的。

如果我们候选产品的现有CMO不愿意签订长期供应协议，或者不愿意或无法向我们供应药物或药物产品，如果我们成功并获得批准，我们可能需要与新的合同制造商接洽，这些制造商需要扩大制造工艺，然后我们才能将他们制造的药物产品或药物用于临床试验或未来的商业化。此外，任何合同制造商都需要完成验证批次，通过FDA和其他适用的外国监管机构的检查，并被监管机构批准为我们的制造商，然后我们才能将他们制造的药品或药物用于商业目的，这可能会导致产品供应的重大延迟或缺口。我们计划继续依靠合同制造商来生产商业批量的ZURZUVAE和ZULRESSO以及任何可能获得批准的未来产品。如果我们无法维持第三方制造的安排，或无法以商业上合理的条款这样做，或无法及时获得与我们的合同制造商相关的监管批准，我们可能无法成功地将任何批准的产品商业化，包括ZURZUVAE和ZULRESSO，或成功完成我们当前或未来候选产品的开发。

ZURZUVAE或我们当前或未来的任何其他产品或候选产品，如果我们正在进行的开发努力取得成功，可能无法在足够的水平上获得广泛的市场接受或报销，这将限制我们从销售中获得的收入。

ZURZUVAE在美国用于治疗产后抑郁的女性患者或我们目前或未来的任何产品或候选产品的商业成功，如果成功开发并获得FDA或其他适用监管机构的批准，将取决于医疗保健专业人员、患者、政策制定者和医疗保健付款人的认识和接受程度，以及足够水平的报销。

要使大多数患者能够获得并负担得起治疗，覆盖范围和报销的充分性是至关重要的。服用处方药治疗疾病的患者通常依赖第三方付款人来报销与其处方药相关的全部或部分费用。政府当局，包括医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)，美国卫生与公众服务部(HHS)内的一个机构，以及第三方付款人，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将为哪些药物付费，并为这些药物设定报销水平。成本控制是美国医疗行业和其他地方的主要担忧。政府当局和这些第三方付款人试图通过限制特定药物的覆盖范围和报销金额来控制成本。付款人可能对我们的任何产品(包括ZURZUVAE)的承保范围进行限制，例如要求患者在报销我们的产品之前尝试其他较低成本的疗法，要求患者满足严重程度或其他比我们产品批准的标签更严格的标准，或要求其他繁琐和耗时的使用管理形式，如事先授权程序，或者他们可能会限制报销金额。这些限制或限制可能会阻碍我们的产品在批准的适应症中的适当使用。对报销或延迟获得保险的限制和限制可能因付款人和付款人类型的不同而有很大差异。因此，鉴于ZURZUVAE或我们的任何候选产品还处于商业化的早期阶段，如果成功开发和批准，与ZURZUVAE的第三方付款人覆盖和补偿相关的不确定性很大。第三方付款人的承保范围和报销可能取决于许多因素，包括第三方付款人确定使用产品是其健康计划下的承保福利；安全、有效和医学上必要的；适合特定患者；成本效益；以及既不是试验性的也不是研究性的。药品的监管审批、定价和报销因国家而异。

我们或我们的合作者无法迅速从政府资助和私人支付人那里获得和维持ZURZUVAE治疗PPD女性的保险和足够的报销率，以及我们开发的任何其他经批准的产品，这可能会对我们的经营业绩、我们成功将产品商业化的能力、我们筹集资金的能力和我们的整体财务状况产生实质性的不利影响。即使提供了保险，我们也可能无法实现足够的投资回报，包括由于对所实现的保险类型的限制，或者因为我们无法建立或维持足够的定价。

从政府或其他第三方付款人那里获得产品的承保和报销批准可能是一个昂贵且耗时的过程，可能需要我们向付款人提供支持我们的产品使用的科学、临床和成本效益数据。行业竞争将被包括在第三方支付者的药品处方中，即第三方支付者提供保险和报销的药物清单中，这往往会导致药品的定价压力下降。此外，当有价格较低的仿制药或其他替代品时，第三方付款人可以拒绝在其处方中包括特定品牌药物，或以其他方式限制患者获得品牌药物。通过政府医疗保健计划或私人付款人要求的强制性折扣或回扣，以及未来任何限制从可能以低于美国价格销售的国家进口药品的法律放松，药品的净价可能会降低。越来越多的第三方付款人要求制药公司向他们提供标价的预定折扣，并对医疗产品的收费提出挑战。此外，许多制药商必须计算并向政府报告某些价格报告指标，如平均销售价格和最佳价格。如果没有准确和及时地提交这些指标，可能会受到处罚。在批准报销之前，付款人可能要求我们直接或间接地证明，我们的候选产品除了治疗目标适应症外，还为患者提供增量健康福利或节省医疗成本。我们不能确保为ZURZUVAE、ZULRESSO或我们或我们的合作者可能成功开发和商业化的任何候选产品提供足够的保险或报销，也不能确保保险将以合理的条款提供。

我们成功开发的任何市场产品和候选产品的市场接受度将取决于许多因素，其中包括：

我们努力改变特定疾病的治疗模式，或教育医学界和第三方支付者有关任何当前或未来产品的好处，在允许的范围内，包括ZURZUVAE治疗患有PPD的妇女，可能需要大量资源，可能永远不会成功。如果ZURZUVAE或我们的任何其他当前或未来产品或候选产品，如果成功开发并获得FDA或其他适用监管机构的批准，未能获得患者、医疗保健提供者和付款人的足够接受水平，或在合理水平上且没有重大或复杂限制的情况下获得报销，或者如果任何此类产品获批的患者人群比我们预期的要少，我们可能无法从我们的产品中产生足够的收入，以实现或保持盈利，或为运营提供足够的资金，或可能无法做到这一点，我们期待的时间表

即使产品获得上市批准，我们仍可能面临重大的上市后责任以及未来开发和监管困难。

监管机构可能会对任何产品的批准施加重大且可能成本高昂的上市后义务，包括上市后研究、额外CMC工作和额外儿科研究。例如，FDA已经就ZULRESSO和ZURZUVAE的批准实施了上市后承诺，我们可能会在履行这些上市后承诺时遇到问题或延迟，或者我们可能会产生意想不到的结果。对于ZURZUVAE，FDA要求进行两项上市后研究：一项在已完成青春期的青春期女性中进行的药代动力学和安全性研究，另一项在第二种属中进行的胚胎胎仔毒性研究。

如果我们或我们的合作者选择或被要求继续对我们的任何候选产品进行任何适应症的儿科研究，监管机构也可能要求在此类儿科研究开始前完成额外的非临床研究或临床试验。

正如zuranolone和brexanolone的情况一样，FDA可能会建议我们当前或未来的候选产品的受控物质调度。如果产品被确定为受管制物质，则产品的制造、运输、储存、销售和使用将受到额外规定的约束。这些药物的分发、处方和分发也受到管制。由于其限制性，这些法律法规可能会限制我们含有受控物质的候选产品的商业化。不遵守这些法律和法规还可能导致我们的DEA注册被撤销、制造和分销活动中断、同意法令、刑事和民事处罚以及国家行动等后果。药品管制局将受控物质作为附表一、二、三、四或五物质加以管制。附表一物质根据定义没有确定的医学用途，并且不得在美国上市或销售。药品可以被列为附表二、三、四或五，其中附表二物质被认为存在最高的滥用风险，附表五物质被认为是这些物质中最低的滥用风险。ZURZUVAE（zuranolone）和ZULRESSO（brexanolone）目前被列为附表四管制物质。其他附表IV管制物质包括镇静催眠药，如苯二氮卓类。

ZURZUVAE和ZULRESSO以及任何未来获批的产品都将遵守FDA关于产品标签、包装、储存和推广以及记录保存和提交安全性和其他上市后信息的现行要求。FDA拥有重要的上市后授权，包括根据新的安全性信息要求变更标签的授权，以及要求进行上市后研究或临床试验以评估儿科人群或替代剂量或剂量方案中的严重安全性风险、安全性和疗效。

FDA还有权要求提交REMS，作为NDA或后批准的一部分。例如，FDA要求ZULRESSO的REMS。FDA要求的任何REMS都可能导致成本增加，以确保符合REMS和额外的批准后监管要求以及对已批准产品销售的潜在要求或限制，所有这些都可能导致销售量和收入下降。此外，如果我们无法遵守ZULRESSO REMS或任何针对未来产品实施的REMS，我们可能面临额外的限制、限制或重大处罚，其中任何一项都可能对我们的业务和经营业绩造成重大不利影响。

我们、我们的合作者、原料药和制剂的第三方生产商以及我们各自的设施在生产我们的产品和候选产品时都受到广泛的法规的约束，包括GMP，并接受FDA和其他监管机构的持续审查和定期检查，以确保合规性

GMP和其他法规。如果我们、我们的合作者或监管机构发现我们批准的产品或候选产品存在问题，例如生产过程控制不善，或制造我们产品的设施或在制造过程中出现其他问题，污染物的引入，或意外严重或频率的不良事件，监管机构可能会对我们的产品、制造商或我们或我们的合作者施加限制，包括要求此类产品退出市场或暂停生产。如果我们、我们的合作者、我们批准的产品、我们的候选产品或我们产品的制造商或候选产品未能遵守适用的监管要求，监管机构可能会采取其他措施：

如果成功开发和批准，竞争疗法可能会存在或出现，对我们能够从销售ZURZUVAE、ZULRESSO或我们当前或未来的任何其他候选产品中产生的收入产生不利影响。

生物制药行业竞争激烈。有许多公共和私营公司、大学、政府机构和其他研究组织积极参与产品的研究和开发，这些产品可能与我们的产品或候选产品相似，或面向类似的市场。寻求开发与我们的产品类似或针对类似适应症的产品和疗法的公司数量可能会增加。我们的许多潜在竞争对手，单独或与他们的战略合作伙伴一起，比我们拥有更多的财力、技术和人力资源，在发现和开发候选产品、获得FDA和其他监管机构对治疗的批准以及这些治疗的商业化方面拥有显著更多的经验。生物技术和制药行业的合并和收购可能导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手身上。我们预计，我们正在追求的适应症的竞争将集中在疗效、安全性、便利性、可用性和价格上。如果我们的竞争对手开发和商业化被认为比我们可能开发的任何产品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜的产品，我们的商业机会可能会减少或消失。

我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA或其他监管机构对其产品的批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。

目前，唯一被特别批准用于治疗产后抑郁的药物是ZURZUVAE和ZULRESSO。ZURZUVAE和ZULRESSO都与目前PPD的护理标准存在竞争，目前PPD的护理标准通常包括心理治疗；然而，中度或重度PPD的患者通常会被开出抗抑郁药物的处方，如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)，以及5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)。我们预计，ZURZUVAE的商业供应将进一步限制我们对ZULRESSO的商业机会。此外，ZULRESSO和ZURZUVAE还可能面临来自目前正在开发的药物的竞争，如果在未来成功开发和批准用于治疗PPD的药物，包括潜在的LPCN 1154，这是一种由Liciine，Inc.正在简化的505(B)(2)调控途径下开发的神经活性类固醇Brexanolone的口服制剂，允许FDA批准一种简化的NDA，以及BRII-296，它是Brii Bioscions正在开发的一种肌肉内Brixanolone配方。

如果未来被批准用于治疗MDD，祖兰诺龙也可能面临竞争，因为MDD患者通常使用各种低成本的抗抑郁药物治疗，包括SSRIs、SNRIs和非典型抗精神病药物。Zuranolone如果在未来被批准用于治疗MDD，还可能面临来自AXS-05的竞争，AXS-05是一种NMDA受体拮抗剂右美沙芬的组合制剂，安非他酮被批准用于

用于成人MDD治疗的埃斯氯胺酮，已被批准用于治疗患有急性自杀意念或行为的MDD成人患者的难治性抑郁和抑郁症状，以及已被批准用于正在接受抗抑郁药物治疗的MDD患者的MDD的辅助治疗。其他一些公司正在开发用于治疗MDD的候选产品。

在神经活性类固醇领域，主要关注GABA的调节A除了受体，我们还面临着来自许多公司的竞争，包括Marinus PharmPharmticals，Inc.，它获得了FDA对加纳索隆的批准，这是一种已知的GABAA阳性变构调节剂神经活性类固醇，用于治疗与CDKL5缺乏症相关的癫痫发作，一种罕见的遗传性癫痫。其他GABAA竞争对手包括由Cerevel治疗公司开发的Darigabat，用于治疗癫痫和恐慌症。

SAGE-324，一种新的GABAA受体正性变构调节剂，正处于特发性震颤的二期开发阶段。如果成功开发并被批准用于治疗特发性震颤，SAGE-324将面临来自目前一线治疗药物的竞争，这些一线治疗包括β肾上腺素能阻滞剂心得安和抗惊厥药扑米酮。其他公司也在开发治疗特发性震颤的潜在药物，包括Praxis Precision Medicines公司正在开发的3期T型钙通道调节器，以及Jazz制药公司目前正在评估的2b期开发的T型钙通道调节器。

Dalzanemdor(SAGE-718)是一种基于氧固醇的NMDA受体正性变构调节剂，我们正在探索其在某些与NMDA受体功能障碍相关的认知障碍中的作用，包括与亨廷顿病、帕金森病和阿尔茨海默病等疾病相关的认知障碍。其他一些公司正在努力开发治疗亨廷顿氏病的产品。此外，几家公司已经或正在开发治疗帕金森氏症和阿尔茨海默病的产品。

我们与Biogen和Shionogi的现有合作，以及未来的任何合作，可能不会导致候选产品的成功开发或监管批准或产品的商业化。我们的合作者可能有相互竞争的优先事项、相互冲突的激励措施，或者在包括监管、开发或商业化战略或适当支出在内的关键决策上与我们有不同的观点，这可能会阻碍或推迟我们的开发和商业化努力，或者增加我们的成本。如果我们与任何合作者存在严重分歧、任何合作者未能履行其义务或全部或部分终止我们的合作，或者如果我们不能以合理的商业条款建立对我们的业务重要的未来合作，我们的业务可能会受到不利影响，我们可能会受到延误、纠纷或诉讼。

我们的药物开发计划、用于治疗女性产后抑郁的ZURZUVAE的商业化，以及我们候选产品的任何潜在商业化都将需要大量额外的现金来支付开支。对于我们的一些候选产品，我们可能会决定与制药和生物技术公司合作，在某些或所有市场开发这些候选产品并进行潜在的商业化。

我们和我们的合作伙伴Biogen在美国获得了ZURZUVAE用于治疗成人产后抑郁的监管批准，并推出了ZURZUVAE用于该适应症。我们与生物遗传公司的合作可能不会导致ZURZUVAE在美国的成功商业化。我们现有的和未来的合作(如果有的话)也可能不会导致ZURZUVAE在其他适应症或地区或任何其他产品的成功开发和商业化。如果我们单独参与活动，我们的合作者在候选产品的开发和商业化方面将面临同样的挑战和障碍，以及与在合作下运营相关的额外挑战。我们现有合作下的努力可能不会成功，我们可能永远不会从Biogen或Shionogi收到任何额外的里程碑付款、利润分享收入或特许权使用费付款。例如，虽然ZURZUVAE在美国被批准用于治疗成人PPD，但FDA向NDA发布了用于治疗MDD的祖兰诺酮CRL。尽管我们可能有资格因我们的合作而获得某些里程碑付款，但我们可能永远不会达到这样的里程碑付款或实际收到这样的里程碑付款。

此外，在大多数协作下，包括我们现有的协作，决策制定的一定程度的控制权被转移到我们的协作者或与我们的协作者共享。我们的合作者可能会利用他们的决策权做出可能会延迟、降低或以其他方式对我们的候选产品的开发或已批准产品的商业化产生不利影响的决定。同样，在我们共享决策权的情况下，在决策上取得一致的需要可能会减缓或阻碍我们计划的推进或批准的

产品，并导致我们不能满足我们的时间表或实现我们的目标。我们的合作者可能有相互竞争的优先事项或不同的激励措施，导致他们从我们的协作中转移资源，或者我们可能无法就适当的支出水平或监管、开发或商业化战略达成一致，这可能会阻碍我们的整体开发和商业化努力，或增加我们的整体支出。我们的合作者可以独立开发或与竞争对手一起开发竞争产品，或者可能认为在协作中评估的候选产品可能与合作者自己的产品具有竞争力。在与生物遗传公司合作的情况下，两家公司都同意在特定适应症中对某些产品的某些排他性条款，这可能会限制合作之外的某些开发机会。此外，如果我们依赖协作者的能力和资金用于全球或关键地区的主要产品开发工作或商业化，则如果我们的协作者未能履行协议规定的义务或合作终止，我们的业务可能会受到不利影响。与合作者共同开发的技术或产品的所有权方面也可能会出现争议，这可能会对我们开发和商业化任何受影响的候选产品的能力产生不利影响。

协作的谈判和记录既复杂又耗时。此外，最近大型制药公司之间的业务合并数量很大，导致未来潜在合作伙伴的数量减少。我们可能无法及时、以可接受的条款谈判更多的合作，甚至根本无法谈判。

我们可能无法成功地识别或发现现有候选产品之外的其他候选产品，或以我们预期的速度提交新药或IND临床开发申请，或者我们可能将有限的资源用于追求特定的候选产品或适应症，而无法利用可能更有利可图或成功可能性更大的候选产品或适应症。

我们业务的成功不仅取决于我们和我们的合作伙伴不仅能够成功地将现有批准的产品商业化，而且还能够基于我们当前的候选产品开发、获得批准和商业化产品，并产生用于未来开发的新化合物，并成功完成提交INDS以进行此类新化合物临床开发所需的非临床工作。我们的研究计划可能无法产生符合非临床开发标准的新化合物。即使我们成功地产生了这样的化合物，我们也可能无法产生非临床和其他必要的数据，以支持临床开发的IND应用，在每一种情况下，都是以我们预期的数量或速度，或者由于一些原因而根本不能产生。例如，我们可能无法在我们感兴趣的领域确定足够数量的新目标。我们的研究方法可能不能成功地产生足够数量的新化合物，适合在我们确定的目标区域进行非临床测试。即使我们在我们感兴趣的领域产生了新的化合物，我们可能会确定这些化合物不适合于非临床开发，或者我们可能会在非临床开发中生成不支持临床开发IND文件的数据。在确定靶点、生成化合物、进行非临床研究和准备IND所需的不同阶段，我们可能没有或没有投入足够的技术、财政和人力资源来进行研究工作。其他潜在的候选产品可能被证明具有有害的副作用，或者可能没有积极的风险/收益概况，或者可能具有可能使候选产品不适合进一步开发或不太可能获得上市批准的其他特征。此外，即使我们在感兴趣的领域产生新的化合物，我们也可能出于战略原因确定这些化合物不值得研究，包括可能影响此类化合物商业化可行性的新立法，如果获得批准的话。

由于我们的财务和管理资源有限，我们专注于有限数量的临床和研究项目和候选产品，目前专注于某些大脑健康障碍。因此，我们可能会放弃或推迟对某些候选产品或后来被证明具有更大商业潜力的其他迹象的机会的追求。确定新产品候选产品的研究项目需要大量的技术、财力和人力资源。我们可能会将我们的努力和资源集中在潜在的计划或候选产品上，这些计划或产品最终被证明是不成功的，可能不会产生任何商业上可行的药物。我们的资源分配决策可能会导致我们无法利用其他可行的机会。如果我们没有准确评估特定候选产品的商业潜力或目标市场，我们可能会在保留此类独家开发和商业化权利更有利的情况下，通过未来的合作、许可或其他特许权使用费安排放弃宝贵的权利。如果这些事件中的任何一种发生，都可能对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们依赖，并预计我们将继续依赖第三方为我们的候选产品进行任何临床试验。如果这些第三方未能成功履行其合同职责、遵守适用标准并在预期的最后期限内完成，我们可能无法获得监管部门对我们产品的批准或将其商业化(如果获得批准)，我们的业务可能会受到严重损害。

我们没有能力独立进行临床试验。我们依靠医疗机构、临床研究人员、合同实验室和其他第三方，如CRO，对我们的候选产品进行临床试验。我们与第三方CRO签订协议，为我们正在进行的临床试验提供监测和管理数据。我们严重依赖这些方为我们的候选产品执行临床试验，并仅控制其活动的某些方面。因此，与完全依靠我们自己的工作人员相比，我们对这些临床试验的进行、时间安排和完成以及通过临床试验开发的数据的管理的直接控制较少。与外部各方的沟通也可能具有挑战性，可能会导致错误以及协调活动的困难。外部各方可以：

这些因素可能会对第三方进行临床试验的意愿或能力产生重大不利影响，并可能使我们面临超出我们控制范围的意外成本增加。然而，我们有责任确保我们的每一项临床试验都按照适用的方案、法律和法规要求以及科学标准进行，并且我们对CRO的依赖不会免除我们的监管责任。我们、临床研究人员和我们的CRO必须遵守进行、监测、记录和报告临床试验结果的法规和指南，包括GCP，以确保数据和结果在科学上可信和准确，并确保试验患者充分了解参与临床试验的潜在风险。这些规定由FDA、欧洲经济区(EEA)成员国的主管当局以及类似的外国监管机构对临床开发或临床试验中的任何候选产品执行。如果我们或我们的CRO或合同制造商未能遵守这些规定，或者如果由于未能遵守我们的临床方案或其他法规要求或其他原因而导致获得的临床数据的质量或准确性受到影响，并且我们无法依赖收集的临床数据，我们可能会被要求重复临床试验或延长临床试验的持续时间，或增加我们的临床试验的规模，或者我们可能无法依赖我们的临床试验结果。这将推迟监管审批过程，还可能使我们面临最高可达民事和刑事处罚的执法行动。如果我们与第三方CRO的任何关系终止或需要更换CRO，我们可能无法及时或根本无法与替代CRO达成安排。这些问题中的任何一个都可能大大推迟或阻止监管部门批准我们的候选产品，并需要大幅增加支出。在这种情况下，我们认为我们的财务业绩可能会受到损害，我们的成本可能会增加，我们从ZULRESSO和ZURZUVAE以外的产品获得收入的能力可能会推迟，如果成功商业化的话。

我们未来的成功取决于我们吸引、留住和激励合格人才的能力。

为了实现我们的目标，我们需要一支在研发、临床开发和商业化方面拥有专业知识的强大管理团队。虽然我们已经与我们的每一位高管签订了雇佣协议，但他们每一位都是“随意”受雇的，并可以随时终止与我们的雇佣关系。我们不为我们的任何高管或其他员工提供“关键人物”保险。招聘和留住合格的人才是我们成功的关键。鉴于众多制药和生物技术公司之间对类似人员的竞争，我们可能无法以可接受的条件吸引和留住这些人员。我们还经历了从大学和研究机构招聘科学人员的竞争。未能在...取得成功

将批准的产品商业化，或进行临床试验，或获得监管批准，可能会使招聘和留住合格人员的工作更具挑战性。如果我们不能继续吸引和留住高素质的人才，我们的发展努力、商业化活动、业务、财务状况、经营结果和增长前景都可能受到不利影响。

我们面临潜在的产品责任风险，如果有人对我们提出索赔，我们可能会招致重大责任。

销售ZURZUVAE、ZULRESSO和任何未来批准的产品以及在临床试验中使用我们的候选产品将使我们面临产品责任索赔的风险。患者、医疗保健提供者或其他使用、开处方、销售或以其他方式接触我们的产品和候选产品的人可能会对我们提出产品责任索赔。例如，如果任何产品或候选产品据称在临床试验、制造、营销、销售或商业使用期间导致伤害或被发现不适合，我们可能会被起诉。任何此类产品责任索赔可能包括对制造缺陷、设计缺陷、未能警告产品固有的危险(包括与酒精或其他药物相互作用的结果)、风险知识、疏忽、严格责任和违反保修的指控。根据州消费者保护法，索赔也可以主张。如果我们受到产品责任索赔的约束，而不能成功地为自己辩护，我们可能会招致巨大的责任。无论是非曲直或最终结果如何，产品责任索赔可能会导致：

我们维持产品责任保险，每年总承保限额为2000万美元。然而，我们的保险覆盖范围可能不足以补偿我们可能遭受的任何费用或损失。此外，在未来，我们可能无法以合理的成本或足够的金额维持保险范围，以保障我们免受损失，包括如果保险范围变得越来越昂贵。在基于具有意想不到的副作用的药物的集体诉讼中，已经做出了大量判决。任何产品责任诉讼或其他诉讼的成本，即使解决对我们有利，也可能是巨大的，特别是考虑到我们的业务规模和财务资源。对我们提出的产品责任索赔或一系列索赔可能会导致我们的股票价格下跌，如果我们未能成功抗辩此类索赔，而由此产生的判决超出了我们的保险范围，我们的财务状况、业务和前景可能会受到重大不利影响。

如果我们未能履行医疗补助药品回扣计划或其他政府定价计划下的报告和付款义务，我们可能会受到额外的报销要求、处罚、制裁和罚款，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生实质性的不利影响。

我们参加的医疗补助药品回扣计划和其他政府计划要求我们向联邦政府报告定价数据，要求我们支付回扣并参加折扣计划。其他计划对我们或我们的合作者被允许向某些实体收取ZURZUVAE、ZULRESSO或我们获得监管批准的任何未来产品的价格施加限制。有关这些计划及其要求的法律和法规变更或具有约束力的指导意见可能会对这些计划对ZURZUVAE、ZULRESSO或我们获得监管批准的任何未来产品的覆盖范围和报销产生负面影响，并可能对我们的运营结果产生负面影响。我们未能遵守这些价格报告和返点付款义务，可能会对我们的财务业绩产生负面影响。《患者保护和平价医疗法案》，如

修订后的《反海外腐败法》及其颁布的法规可能会以我们无法预料的方式影响我们的义务。

定价和返点计算因产品和计划而异。计算很复杂，通常会受到我们、政府或监管机构和法院的解释。如果我们有义务重新申报或重新计算我们根据这些计划报告的金额，我们遵守管理医疗补助药品回扣计划的法律和法规以及我们的价格折扣和回扣的成本可能会增加。此外，我们可能要为我们根据医疗补助药品返点计划和其他联邦或州药品定价计划提交的定价数据相关的错误负责，包括追溯返点和计划退款，如果我们被发现故意向政府提交虚假的制造商平均价格或最佳价格信息，我们将对每一项虚假信息处以民事罚款。某些未能提交所需数据的情况可能会导致信息逾期的每一天的民事罚款，并成为CMS终止我们的Medicaid药品回扣协议的理由，根据该协议，我们参与了Medicaid计划，或者，如果我们未能遵守340B计划的要求，卫生资源和服务管理局(HRSA)可以决定终止我们的340B计划参与协议。如果CMS终止我们的回扣协议或HRSA终止我们的340B计划参与协议，则不会根据联邦医疗补助或联邦医疗保险B部分为我们承保的门诊药物支付任何联邦款项。我们还受到适用于药品定价谈判计划以及B部分和D部分通胀回扣计划的民事罚款和其他处罚，如下所述，风险因素如下：旨在降低医疗成本的医疗法规可能会对我们的业务或运营结果产生实质性的不利影响.”

我们受到其他法律和法规的约束，这可能使我们面临刑事制裁、民事处罚、合同损害、声誉损害以及利润和未来收入的减少。

我们受到联邦政府以及我们目前或未来可能开展业务的州和外国政府的多项医疗保健和其他法定和监管要求和执法的约束。

我们目前或未来与第三方付款人、医疗保健提供者、患者、医疗保健机构和其他在推荐、处方、报销和管理ZURZUVAE和ZULRESSO中发挥作用的人的互动和安排，并将对我们当前或未来的任何候选产品发挥类似的作用，如果成功开发和批准，部分受广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗保健法律和法规的制约，这些法律和法规可能会限制我们营销、销售和分销ZURZUVAE或ZULRESSO的业务或财务安排和关系，或者预期营销、销售和分销任何未来批准的产品。适用的联邦和州医疗保健法律法规的限制包括：

确保我们未来的实践和业务安排符合适用的医疗法律和法规，代价高昂。政府当局可能会得出结论，认为我们的业务实践和安排不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法规、法规或判例法。如果我们的行为或运营，包括我们的商业团队或其他员工、顾问或供应商进行的活动，被发现违反了任何这些法律或任何可能适用于我们的其他政府法规，我们可能会受到重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款，并被排除在政府资助的医疗保健计划之外，例如联邦医疗保险和医疗补助，任何这些都可能严重扰乱我们的运营，并对我们的业务和财务状况产生实质性的不利影响。如果政府当局得出结论认为我们的一个合作者的商业行为不符合适用的法律，我们也可能受到实质性的负面影响。如果我们预期与之开展业务的任何医生或其他提供者或实体被发现不符合适用法律，他们可能会受到刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健计划之外。

我们和我们的员工还须遵守与我们的业务相关的其他法律和法规，包括：如前所述，由FDA和适用的非美国监管机构实施的法规；适用于美国境外活动的反贿赂和反腐败法律法规；关于及时准确报告财务和其他信息或数据的规则；以及与内幕交易相关的规则。

尽管我们已经制定了行为准则并实施了积极的合规计划，但并不总是能够识别和阻止员工的不当行为，我们为发现和防止此类行为而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受政府调查或其他因员工未能遵守这些法律或法规而引起的诉讼。

数据收集受到有关个人信息的使用、处理和跨境传输的限制性法规的约束。遵守这些规定可能既耗时又繁重。如果我们被发现处理不当的个人信息，我们可能会受到罚款和处罚，诉讼和声誉损害。

我们必须遵守众多管理健康和其他个人信息隐私和安全的联邦、州和非美国法律。如上所述，在适用于我们的商业活动的范围内，HIPAA对个人可识别健康信息的隐私、安全和传输提出了某些要求。此外，当我们在美国进行临床试验时，与这些试验相关的任何收集的个人信息也受联邦保护人类受试者政策(共同规则)的监管，该政策规定了我们公司在进行这些试验时的义务。

我们计划在欧盟或其他国家招募受试者参加我们正在进行的或未来的临床试验。当我们这样做时，我们可能会受到额外的隐私限制，包括与收集、使用、存储、传输和其他处理个人数据有关的限制，包括与这些个人有关的个人健康数据。例如，欧洲经济区的临床试验活动受与个人数据处理有关的一般数据保护条例或GDPR的监管。GDPR对处理个人数据的公司提出了几项要求，对将个人数据转移出欧洲经济区(包括向美国)的行为制定了严格的规则，并对未能遵守GDPR和欧盟成员国相关国家数据保护法的要求处以罚款和处罚。GDPR还赋予数据主体和消费者协会一项私人诉讼权利，可以向监管当局提出投诉，寻求司法补救，并在某些情况下获得因违反GDPR而造成的损害赔偿。GDPR下的义务可能繁重，并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。遵守GDPR是一个严格且耗时的过程，可能会增加我们的业务成本或要求我们改变业务做法，尽管我们做出了这些努力，但我们可能面临与任何欧洲活动相关的罚款和处罚、诉讼和声誉损害，包括处理来自欧盟的个人数据。目前，与个人数据传输相关的问题存在很大的不确定性，如果此类数据传输受到挑战，将无法合理地确定其是否符合欧盟法律。英国退出欧盟，通常被称为英国退欧，这给英国未来的数据保护监管带来了不确定性。欧盟委员会通过了一项关于英国数据保护水平的充分性决定。个人数据现在可以从欧洲经济区自由流动到英国；然而，如果欧盟委员会认定英国不再提供足够水平的数据保护，它可能会暂停充分性决定。世界上许多其他国家都有类似的法律，这些法律(正在发展和扩大)产生了复杂的、可能不一致的义务，可能会影响我们的业务。

我们还受《加州消费者隐私法》(California Consumer Privacy Act，简称CCPA)的约束，该法案为加州消费者创造了个人隐私权(如法律所定义)，并对处理消费者或家庭个人数据的实体施加了更多的隐私和安全义务。虽然目前受HIPAA和临床试验法规约束的受保护的健康信息有例外情况，但CCPA可能会影响我们的业务活动。加州最近举行的全民公投也对CCPA进行了修订，增加了2023年1月1日生效的额外义务。2020年11月，加州选民批准了加州隐私权法案(CPRA)投票倡议，该倡议对CCPA提出了重大修订，并建立并资助了一个专门的加州隐私监管机构-加州隐私保护局(CPPA)。根据CPRA，将发布新的实施条例，这可能会导致我们承担新的或额外的义务。不遵守CCPA可能会导致重大的民事处罚和禁令救济，或法定或实际损害赔偿。此外，加州居民有权就某些类型的事件提起私人诉讼。这些索赔可能会导致重大责任和损害。除了加州，至少其他11个州也通过了类似于CCPA的全面隐私法。这些法律要么已经生效，要么将在2026年底之前的某个时候生效。与CCPA一样，这些法律规定了与处理个人信息有关的义务，以及处理“敏感”数据的特殊义务，其中在某些情况下包括健康数据。这些法律的一些规定可能适用于我们的商业活动。其他州未来也将考虑类似的法律。还有一些州专门监管可能影响我们业务的健康信息。例如，华盛顿州最近通过了一项健康隐私法，将规范健康信息的收集和共享，该法律也有私人诉权。康涅狄格州和内华达州也通过了类似的法律来监管消费者健康数据，其他州可能会在2024年及以后考虑类似的立法。

此外，联邦一级正在做出重大努力，以通过一项可能影响我们商业活动的国家数据隐私法。围绕CCPA以及其他州和联邦一级的其他已制定或潜在法律的实施和解释的不确定性、模棱两可、复杂性和潜在的不一致表明，我们的业务容易受到与个人数据和受保护的健康信息的隐私、安全和保密相关的不断变化的监管环境的影响。如果发生以下情况，我们可能会受到罚款、处罚或私人诉讼

不遵守这样的法律。这些法律可能会影响我们的商业活动，包括我们研究对象的确定、与商业伙伴的关系，以及最终我们产品的营销和分销。我们已经实施了管理遵守CCPA的流程，并在获得更多信息和指导后，继续评估CPRA以及其他联邦和州立法对我们业务的影响。

除上述外，任何违反隐私法或数据安全法的行为，特别是导致涉及挪用、丢失或其他未经授权使用或泄露敏感或机密患者或消费者信息的重大安全事件或违规行为，都可能对我们的业务、声誉和财务状况产生重大不利影响。作为数据控制员，我们将对我们聘请的代表我们处理个人数据的任何第三方服务提供商负责，包括我们的CRO。不能保证我们实施的与隐私和安全相关的保障措施将保护我们免受与第三方处理、存储和传输此类信息相关的所有风险。在某些情况下，无论是在美国还是在其他国家，由于安全漏洞，我们也可能有义务将这些漏洞通知个人和/或政府实体。

此外，2022年10月，总裁Joe拜登签署了一项行政命令，实施欧盟-美国数据隐私框架，该框架将取代欧盟-美国隐私盾牌。欧盟于2022年12月启动了通过欧盟-美国数据隐私框架充分性决定的进程，欧盟委员会于2023年7月10日通过了充分性决定。充分性决定将允许自行认证欧盟-美国数据隐私框架的美国公司将其作为从欧盟向美国传输数据的有效数据传输机制。然而，一些隐私倡导团体已经表示，他们将挑战欧盟-美国数据隐私框架。如果这些挑战成功，它们可能不仅会影响欧盟-美国数据隐私框架，还会进一步限制标准合同条款和其他数据传输机制的生存能力。围绕这一问题的不确定性可能会影响我们与欧盟公司的活动，以及未来在欧盟的任何潜在业务运营。

FDA和其他监管和执法机构积极执行禁止推广非标签使用的法律法规。如果我们被发现不正当地推广非标签用途，我们可能会承担重大责任。

FDA和其他监管和执法机构严格监管可能对处方药提出的促销主张，并执行法律和法规，禁止宣传未经批准的或“标签外”的用途。特别是，产品不得用于未经FDA或其他监管机构批准的用途，如产品的批准标签所反映的那样。例如，ZURZUVAE在美国被批准仅用于治疗成人PPD，不得推广用于任何未经FDA批准的用途，包括MDD。如果我们被发现推广任何产品的标签外用途，我们可能会承担重大责任。联邦政府已对涉嫌不当促销的公司处以巨额民事和刑事罚款，并已采取措施限制这些公司的促销活动。制药公司也被起诉，并根据《虚假申报法》遭受重大民事、刑事和行政处罚、损害赔偿和罚款，原因是它们涉嫌在标签外推销药品。我们或我们的任何员工在标签外使用ZURZUVAE、ZULRESSO或我们的任何其他产品的任何宣传都可能使我们承担重大责任，这将对我们的业务和财务状况产生重大不利影响。

我们未来的增长可能在一定程度上取决于我们打入外国市场的能力，在那里我们将受到额外的监管负担、价格控制、报销问题和其他风险和不确定性的影响，并可能对我们的美国业务产生负面影响。

我们未来的盈利能力可能在一定程度上取决于我们自己或通过我们的合作者将我们的产品和候选产品在国外市场商业化的能力。

处方药在国外市场的定价受到外国政府的控制。在这些国家，在收到产品的监管批准后，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间。为了在一些国家获得报销或定价批准，我们可能需要进行一项临床试验，将我们候选产品的成本效益与其他可用的疗法进行比较。如果我们的产品无法获得报销或在范围或金额上受到限制，或者如果定价设置在不令人满意的水平，我们产生收入和盈利的能力可能会受到损害。

在一些国家，包括欧盟成员国，处方药的定价受到政府的控制。其他国家可能会对处方药的定价采取类似的做法。政府和其他利益攸关方可能对价格和补偿水平施加相当大的压力，包括作为费用控制措施的一部分。政治、经济和监管发展可能会使定价谈判进一步复杂化，在获得保险和补偿后，定价谈判可能会继续进行。各国使用的参考定价和平行分配，或在低价和高价国家之间进行套利，可以进一步降低价格。在美国，最近的立法和行政政策和建议表明，我们希望降低美国的药品价格。因此，我们或我们在美国以外的合作伙伴未来可能会限制我们在美国对我们的产品收取的价格。第三方付款人或当局发布折扣可能会导致出版物所在国家和其他国家/地区的价格或报销水平受到进一步压力。如果定价设置在不令人满意的水平，或者如果我们的产品无法得到报销或在范围或金额上受到限制，我们或我们的合作者的销售收入以及我们产品在这些国家的潜在盈利能力将受到负面影响。

将我们的产品和候选产品在国外市场商业化将使我们面临更多的风险和不确定性，包括：

我们候选产品的海外销售也可能受到政府管制、政治和经济不稳定、贸易限制和关税变化的不利影响。例如，英国退欧已经并可能继续对欧洲和/或全球的监管状况产生不利影响。英国退欧可能会继续导致欧盟和英国的法律不确定性，并可能导致欧盟和英国的国家法律法规不同，包括与处方药定价相关的法律，因为英国决定复制或取代哪些欧盟法律，如果我们选择在欧盟和英国寻求将我们的任何产品商业化，这可能会削弱我们未来在欧盟和英国进行交易的能力。

与我们的知识产权有关的风险

如果我们无法充分保护我们的专有技术，或无法获得和维护足以保护我们的候选产品的已颁发专利，其他公司可能会更直接地与我们竞争，这将对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生重大不利影响。

我们努力保护和加强我们认为对我们的业务重要的专有技术，包括寻求旨在涵盖我们的产品和成分、它们的使用方法以及对我们的业务发展重要的任何其他发明的专利。我们也可能依靠商业秘密来保护我们业务中不受专利保护或我们认为不适合专利保护的方面。

我们的成功将在很大程度上取决于我们是否有能力获得和维护与我们的业务相关的重要商业技术、发明和专有技术的专利和其他专有保护；是否有能力捍卫和执行我们的专利(如果他们发布)；保护我们的商业秘密的机密性；以及在不侵犯第三方有效和可执行的专利和专有权利的情况下运营。我们还依靠专有技术、持续的技术创新和许可内机会来发展、加强和保持我们候选产品的专有地位。

我们不能保证我们的任何未决专利申请将成熟为已颁发的专利。例如，美国专利商标局，或美国PTO，已经发布了对我们的一项专利申请的最终拒绝，该专利申请声称我们的一项专有GABAA正变构调节剂化合物，缺乏新颖性和非显着性。我们正在对驳回提出上诉，可能不会成功推翻驳回。

我们可能无法获得涵盖我们专有化合物的专利。我们不能保证我们颁发的任何专利是可强制执行的，或包括范围足以保护我们的候选产品或以其他方式提供任何竞争优势的索赔。例如，为ZULRESSO提供覆盖范围的已发布专利和专利申请仅涵盖特定配方和使用此类配方治疗抑郁障碍(如PPD和MDD)的特定方法。因此，此类已颁发的专利以及可能从此类专利申请中颁发的任何专利都不会阻止第三方竞争对手创造、制造和销售不属于专利权利要求范围的布洛沙诺酮的替代配方或实践替代方法。此外，其他各方已经开发了可能与我们的方法相关或与我们的方法竞争的技术，并可能已经或可能提交了专利申请，并可能已经或可能收到了可能与我们的专利申请重叠或冲突的专利，无论是通过要求相同的方法或配方，还是通过要求可能主导我们专利地位的标的。这种第三方专利地位可能会限制甚至丧失我们为某些发明获得专利保护的能力。

生物技术和制药公司的专利地位，包括我们的专利地位，涉及复杂的法律和事实问题，因此，我们可能获得的任何专利权利要求的颁发、范围、有效性和可执行性无法确定地预测。专利一旦颁发，可能会受到挑战、被视为不可执行、无效或被规避。美国专利和专利申请也可能受到干扰程序、派生程序单方面复试，或各方间复核程序、拨款后复核程序、补充审查和在地方法院的质疑。专利可能会受到反对、授权后审查或在各种外国、国家和地区专利局提起的类似诉讼。这些诉讼程序可能导致专利的丧失或专利申请的拒绝，或者专利或专利申请的一项或多项权利要求的范围的丧失或缩小。此外，这样的诉讼可能代价高昂。例如，我们授权的欧洲专利涵盖布雷沙诺酮静脉注射。遭到了第三方的反对，反对程序正在进行中。因此，我们可能拥有或独家许可的任何专利，如果他们颁发，可能不会提供任何针对竞争对手的保护。此外，干扰程序或派生程序中的不利决定可能会导致第三方获得我们寻求的专利权，这反过来可能会影响我们开发、营销或以其他方式将我们的候选产品商业化的能力。此外，尽管专利的颁发被推定为有效和可强制执行，但它的颁发并不能确定其有效性或可执行性，而且它可能无法为我们提供足够的专有保护或竞争优势，以对抗拥有类似产品的竞争对手。即使一项专利颁发，并被认为是有效和可强制执行的，竞争对手也可能能够绕过我们的专利进行设计，例如使用预先存在的或新开发的技术。其他缔约方可以为更有效的技术、设计或方法开发并获得专利保护。

我们也可能无法阻止顾问、供应商、前员工和现任员工未经授权披露或使用我们的技术知识或商业机密。一些外国的法律对我们的专有权的保护程度不如美国的法律，我们在这些国家保护我们的专有权利可能会遇到重大问题。如果发生这些发展，如果我们的任何候选产品在这些国家获得批准，它们可能会对我们的销售产生实质性的不利影响。我们行使专利权的能力取决于我们检测侵权行为的能力。很难发现不宣传其产品中使用的组件的侵权者。此外，可能很难或不可能获得竞争对手或潜在竞争对手的产品侵权的证据。任何强制或捍卫我们专利权的诉讼，即使我们胜诉，也可能代价高昂且耗时，并将转移我们管理层和关键人员对我们业务运营的注意力。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，如果我们获胜，获得的损害赔偿或其他补救措施可能没有商业意义。

此外，强制执行或保护我们的专利的程序，如果和当发布时，可能会使我们的专利面临被无效、不可执行或狭隘解释的风险。此类诉讼还可能引发第三方对我们提出索赔，包括我们的一项或多项专利中的部分或全部索赔无效或以其他方式不可执行。如果我们的产品或候选产品的任何专利失效或无法强制执行，我们的财务状况和经营结果可能会受到实质性和不利的影响。在……里面

此外，如果法院发现第三方持有的有效、可强制执行的专利涵盖了我们的候选产品，我们的财务状况和运营结果也可能受到实质性和不利的影响。

未来对我们所有权的保护程度是不确定的，我们不能确保：

我们可能依赖非专利的商业秘密，依赖非专利的技术诀窍和持续的技术创新来发展和保持我们的竞争地位，我们寻求通过与我们的员工以及我们的CRO、合作者和顾问签订保密协议来部分保护我们的竞争地位。与我们的业务相关的技术可能会由不是此类协议缔约方的人独立开发。此外，如果作为这些协议当事人的员工和顾问违反或违反了这些协议的条款，我们可能没有足够的补救措施来补救任何此类违反或违规行为，我们可能会因此类违反或违规行为而丢失我们的商业秘密。此外，我们的商业秘密可能会被我们的竞争对手知道或独立发现。

我们可能会侵犯他人的知识产权，这可能会阻止或推迟我们的产品开发工作，并阻止我们商业化或增加ZURZUVAE、ZULRESSO和我们的候选产品的商业化成本。

我们的成功在一定程度上将取决于我们在不侵犯第三方知识产权和专有权利的情况下运营的能力。我们不能向您保证我们的业务、产品和方法不会或不会侵犯第三方的专利或其他知识产权。制药业的特点是涉及专利和其他知识产权的广泛诉讼。其他方可能会声称，我们的产品或候选产品或使用我们的技术侵犯了他们所拥有的专利主张或其他知识产权，或者我们未经授权使用了他们的专有技术。随着我们继续开发目前的候选产品，并将ZURZUVAE、ZULRESSO和任何未来的产品商业化，竞争对手可能会声称，我们的技术侵犯了他们的知识产权，这是旨在阻碍我们成功商业化的商业战略的一部分。可能存在与使用或制造我们的候选产品相关的第三方专利或对材料、配方、制造方法或治疗方法的权利要求的专利申请。由于专利申请可能需要数年时间才能发布，因此第三方可能有当前正在处理的专利申请，这可能会导致我们的产品或候选产品可能会侵犯已发布的专利，或者这些第三方声称我们的技术侵犯了这些专利。知识产权诉讼的结果受到不确定因素的影响，这些不确定因素事先无法充分量化。专利的覆盖面取决于法院的解释，解释并不总是统一的。如果我们被起诉侵犯专利，我们需要证明我们的产品候选，

产品或方法要么不侵犯相关专利的专利权利要求，要么专利权利要求无效或不可执行，我们可能无法做到这一点。即使我们在这些诉讼中胜诉，我们也可能会招致巨额成本，我们管理层和科学人员的时间和注意力可能会被转移到这些诉讼中，这可能会对我们产生实质性的不利影响。此外，我们可能没有足够的资源来圆满完成这些行动。

专利和其他类型的知识产权诉讼可能涉及复杂的事实和法律问题，其结果尚不确定。专利诉讼既昂贵又耗时。任何与知识产权侵权有关的索赔如果被成功地针对我们提出，可能会要求我们支付实质性损害赔偿，包括如果我们被发现故意侵犯另一方的专利，则支付三倍的损害赔偿金和律师费，如果我们被迫接受许可，则需要为过去对所主张的知识产权的使用和使用费以及未来的其他考虑。此外，如果针对我们的任何此类索赔被成功主张，而我们无法获得此类许可证，我们可能会被迫停止或推迟开发、制造、销售或以其他方式将我们的产品或候选产品商业化。在商标索赔的情况下，如果我们被发现侵权，我们可能会被要求重新设计或重新命名我们的部分或所有候选产品，以避免侵犯第三方的知识产权，这可能是不可能的，即使可能，也可能是昂贵和耗时的。即使我们在这些诉讼中胜诉，我们也可能会产生巨额费用，并转移管理层在进行这些诉讼时的时间和注意力，这可能会对我们产生实质性的不利影响。

这些风险中的任何一项都可能对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生实质性的不利影响。

我们可能会受到质疑我们的专利和其他知识产权的发明权或所有权的索赔。

我们与我们的员工、顾问、CRO、外部科学合作者和其他顾问签订保密和知识产权分配协议。这些协议一般规定，当事人在向我们提供服务的过程中构思的发明将是我们的专有财产。然而，这些协议可能不会得到遵守，也可能不会有效地将知识产权分配给我们。例如，即使我们与学术顾问签订了咨询协议，根据该协议，该学术顾问必须将为我们提供服务而开发的任何发明转让给我们，该学术顾问也可能无权将此类发明转让给我们，因为这可能与他或她将所有此类知识产权转让给他或她的雇佣机构或另一方的义务相冲突。

我们的大多数员工以前也曾受雇于其他生物技术或制药公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。我们还聘请同时受雇于大学或为其他实体提供服务的顾问和顾问。我们可能会受到以下索赔的影响：员工、顾问或顾问为我们执行的工作与此人对第三方(如雇主)的义务相冲突，因此第三方对为我们执行的工作产生的知识产权拥有所有权利益。

诉讼可能是必要的，以对抗这些和其他挑战库存或所有权的索赔。如果我们不能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权，如宝贵知识产权的独家所有权或使用权。这样的结果可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。即使我们成功地对此类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层和其他员工的注意力，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

获得和维护我们的专利保护有赖于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

美国专利商标局和各种外国政府专利机构要求在专利过程中遵守一些程序、文件、费用支付和其他手续和规定。在某些情况下，不遵守规定可能导致专利或专利申请的放弃或失效，从而导致相关司法管辖区的专利权部分或全部丧失。在这种情况下，竞争对手可能会比其他情况下更早进入市场。

我们可能会卷入保护或强制执行我们的专利或许可人的专利的诉讼中，这可能是昂贵、耗时和不成功的。

即使我们拥有或许可的专利申请被发布，竞争对手也可能侵犯这些专利。为了对抗侵权或未经授权的使用，我们可能会被要求提出侵权索赔，这可能是昂贵和耗时的。此外，在侵权诉讼中，法院可以裁定我们或我们的许可人的专利无效、不可强制执行和/或未被侵犯，或者可以以我们的专利应被狭隘地解释且不包括所涉技术为由拒绝阻止另一方使用所涉技术。任何诉讼或辩护程序中的不利结果可能会使我们的一项或多项专利面临被无效或狭义解释的风险，并可能使我们的专利申请面临无法发布的风险。

由第三方引起或由我们提起的干扰程序或派生程序可能是必要的，以确定与我们的专利或专利申请或我们许可人的专利或专利申请有关的发明的优先权。不利的结果可能要求我们停止使用相关技术，或者试图从胜利方那里获得授权。如果胜利方不以商业上合理的条件向我们提供许可证，我们的业务可能会受到损害。我们对诉讼或干预诉讼的辩护可能会失败，即使成功，也可能导致巨额成本，并分散我们的管理层和其他员工的注意力。我们可能无法单独或与许可人一起防止盗用我们的知识产权，特别是在那些法律可能没有像美国那样充分保护这些权利的国家。

此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，在这类诉讼期间，我们的一些机密信息可能会因披露而被泄露。还可以公开宣布听证、动议或其他临时程序或事态发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生实质性的不利影响。

如果在法庭上受到挑战，涉及我们的产品或我们的任何候选产品的已颁发专利可能被认定为无效或不可执行。

如果我们或我们的一位合作者或许可人对第三方提起法律诉讼，以强制执行涵盖我们的产品或我们的任何候选产品的专利(如果且在颁发时)，被告可以反诉覆盖我们的产品或我们的任何候选产品的专利无效和/或不可执行。在美国的专利诉讼中，被告声称无效和/或不可执行的反诉司空见惯。质疑有效性的理由包括据称未能满足几项法定要求中的任何一项，包括缺乏新颖性、明显、缺乏书面描述或无法实施。不可执行性主张的理由包括与专利起诉有关的人在起诉期间向美国专利商标局隐瞒相关信息或发表误导性声明的指控。第三方也可以向美国或国外的行政机构提出类似的索赔，即使在诉讼范围之外也是如此。这种机制包括重新审查、赠款后审查、单方面复试，各方间审查、派生程序或干预以及外国法域的同等程序，例如反对或撤销程序。此类诉讼可能导致我们的专利被撤销或修改，使其不再涵盖我们的候选产品或竞争产品。例如，我们授权的欧洲专利涵盖布雷沙诺酮静脉注射。遭到了第三方的反对，反对程序正在进行中。在法律上断言无效和不可执行之后的结果是不可预测的。关于有效性，例如，我们不能确定没有无效的先前技术，而我们和专利审查员在起诉期间并不知道这一点。如果被告在无效和/或不可强制执行的法律主张上获胜，我们将失去适用产品或候选产品的至少部分甚至全部专利保护。这种专利保护的丧失将对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们不会寻求在全球所有司法管辖区保护我们的知识产权，即使在我们寻求保护的司法管辖区，我们也可能无法充分执行我们的知识产权。

在世界各地的所有国家和司法管辖区提交专利申请、起诉和保护候选产品专利的费用将高得令人望而却步，而且我们在美国以外的一些国家的知识产权可能没有美国的知识产权广泛。此外，一些外国国家的法律对知识产权的保护程度不如美国的联邦和州法律。因此，我们可能无法阻止第三方在所有其他国家/地区实施我们的发明

或在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。在个别外国司法管辖区寻求专利保护的法定截止日期是以我们每项专利申请的优先日期为基础的。

竞争对手可以在我们不寻求专利保护的司法管辖区使用我们的技术。他们可以申请并获得自己的专利保护来开发自己的产品。此外，他们可能会向我们拥有专利保护的地区出口其他侵权产品，但执法力度没有美国那么强。这些产品可能与我们的产品竞争，我们的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止他们竞争。即使我们在特定司法管辖区申请并获得已颁发的专利，我们的专利主张或其他知识产权也可能不能有效或不足以阻止第三方进行竞争。

一些外国法律对知识产权的保护程度不如美国法律。在某些外国司法管辖区，许多公司在保护和捍卫知识产权方面遇到了严重的问题。一些国家的法律制度，特别是发展中国家的法律制度，不支持专利和其他知识产权保护的执行，特别是与生物技术和药品有关的专利和其他知识产权保护。例如，美国贸易代表办公室2022年的一份报告指出，包括印度和中国在内的一些国家报告了专利权采购和执法方面的挑战。自1989年以来，包括印度和中国在内的几个国家每年都被列入该报告。这可能会使我们很难阻止在这些司法管辖区侵犯我们的专利或挪用我们的其他知识产权。许多外国国家都有强制许可法，根据这些法律，专利权人必须向第三方授予许可。此外，许多国家限制专利对包括政府机构或政府承包商在内的第三方的可执行性。在这些国家，专利可能提供有限的好处，甚至没有好处。专利保护最终必须在逐个国家的基础上寻求，这是一个昂贵和耗时的过程，结果不确定。因此，我们可以选择不在某些国家寻求专利保护，我们也不会在这些国家享受专利保护的好处。

此外，在外国司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼程序可能会导致大量成本，转移我们对业务其他方面的努力和注意力，可能会使我们的专利面临被无效或狭义解释的风险，可能会使我们的专利申请面临无法发布的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。因此，我们在世界各地执行我们的知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。

对于ZULRESSO和我们的某些候选产品，我们依赖于授权的知识产权。如果我们失去了许可知识产权的权利，如果获得批准，我们可能无法继续开发或商业化我们的某些产品或候选产品。如果我们违反了任何协议，根据这些协议，我们从第三方获得了对我们的产品、候选产品或技术的使用、开发和商业化权利，或者在某些情况下，我们未能在特定的开发期限内完成，我们可能会失去对我们的业务非常重要的许可权。

我们是许多许可协议的缔约方，根据这些协议，我们被授予对我们的业务至关重要的知识产权权利，我们预计未来可能需要签订额外的许可协议。我们现有的许可协议规定，我们预计未来的许可协议将规定我们承担各种开发、监管和/或商业尽职调查义务、支付里程碑和/或特许权使用费和其他义务。如果我们未能履行我们在这些协议下的义务，或者我们面临破产，许可方可能有权终止许可，在这种情况下，我们将无法销售许可涵盖的产品。例如，如果任何当前或未来的许可证终止，如果许可人未能遵守许可证的条款，如果被许可的专利或其他权利被发现无效或不可强制执行，或者如果我们无法以可接受的条款签订必要的许可证，我们的业务可能会受到影响。

正如我们以前所做的那样，我们可能需要从第三方获得许可证来推进我们的研究或允许我们的候选产品商业化，并且我们不能提供任何第三方专利的存在，如果没有这样的许可证，可能会对我们当前的候选产品或未来的产品强制执行这些专利。我们可能无法以商业上合理的条款获得这些许可证中的任何一项，如果有的话。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手能够访问向我们许可的相同技术。如果我们不能获得一个

为了获得许可，我们可能需要花费大量的时间和资源来开发或许可替代技术。如果我们无法做到这一点，我们可能无法开发或商业化受影响的候选产品，这可能会对我们的业务造成实质性损害，拥有此类知识产权的第三方可以寻求禁止我们销售的禁令，或就我们的销售而言，我们一方有义务支付版税和/或其他形式的赔偿。

知识产权许可对我们的业务至关重要，涉及复杂的法律、商业和科学问题。根据许可协议，我们与许可人之间可能会发生知识产权纠纷，包括：

如果围绕我们许可的知识产权的争议妨碍或损害我们以可接受的条款维持目前的许可安排的能力，我们可能无法成功地将相关产品商业化，或成功地开发和商业化受影响的候选产品。

我们已经签订了几个许可证，以支持我们的各种计划。我们可能会签订对我们的业务必要或有用的第三方知识产权的额外许可。我们当前的许可证和我们可能加入的任何未来许可证对我们施加了各种特许权使用费付款、里程碑和其他义务。例如，许可人可以根据许可协议保留对专利起诉和维护的控制权，在这种情况下，我们可能无法充分影响专利起诉或防止因未能支付维护费而导致的意外覆盖失误。如果我们未能履行当前或未来许可协议下的任何义务，许可方可能会声称我们违反了许可协议，并可能相应地寻求终止我们的许可。此外，未来的许可方可以随意决定终止他们与我们的许可。终止我们当前或未来的任何许可可能会导致我们失去使用许可知识产权的权利，这可能会对我们开发候选产品或将产品商业化的能力产生重大不利影响，并损害我们的竞争业务地位和业务前景。

此外，如果我们的许可人未能遵守许可的条款，如果许可人未能阻止第三方的侵权行为，如果被许可的专利或其他权利被发现无效或不可强制执行，或者如果我们无法以可接受的条款签订必要的许可，我们的业务可能会受到严重影响。

我们获得许可的一些知识产权可能是通过政府资助的项目发现的，因此可能受到联邦法规的约束，如“游行”权利、某些报告要求以及对美国工业的偏好。遵守这些规定可能会限制我们的专有权，使我们不得不在报告要求方面花费资源，并限制我们与非美国制造商签订合同的能力。

我们许可的一些知识产权可能是通过使用美国政府资金产生的，因此可能受到某些联邦法规的约束。例如，根据与加州大学校董会的许可协议，我们获得的一些知识产权可能是使用美国政府资金产生的。因此，根据1980年的《贝赫-多尔法案》或《贝赫-多尔法案》，美国政府可能对我们当前的产品或当前或未来的候选产品所体现的知识产权拥有某些权利。这些美国政府在政府资助计划下开发的某些发明的权利包括将发明用于任何政府目的的非排他性、不可转让、不可撤销的全球许可。此外，美国政府有权要求我们授予独家、部分独家或非独家许可证

如果政府确定：(I)没有采取足够的步骤将发明商业化；(Ii)政府有必要采取行动满足公共卫生或安全需要；或(Iii)政府有必要采取行动以满足联邦法规对公众使用的要求(也称为“进行权”)，则不得将上述任何一项发明转让给第三方。如果我们未能或适用的许可方未能向政府披露发明，并且未能在规定的期限内提交知识产权登记申请，美国政府也有权获得这些发明的所有权。此外，美国政府可以在任何没有在规定期限内提交专利申请的国家获得这些发明的所有权。在政府资助的计划下产生的知识产权也受到某些报告要求的约束，遵守这些要求可能需要我们或适用的许可方花费大量资源。此外，美国政府要求包含主题发明的任何产品或通过使用主题发明生产的任何产品都必须在美国大量制造。如果知识产权所有者能够证明已经做出合理但不成功的努力，以类似条款向潜在被许可人授予许可，而这些许可很可能在美国大量制造，或者在这种情况下国内制造在商业上不可行，则可以免除制造优先权要求。这种对美国制造商的偏好可能会限制我们与非美国产品制造商就此类知识产权涵盖的产品签订合同的能力。

如果我们达成了涉及政府资助的未来安排，并且我们因这种资助而发现了化合物或候选产品，则此类发现的知识产权可能受《贝赫-多尔法案》适用条款的约束。

如果我们没有为我们的候选产品获得新的化学实体或其他类型的营销和数据排他性，如果我们没有根据1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》(通常称为Hatch-Waxman Act)以及类似的外国立法通过延长我们候选产品的专利期限来获得额外的保护，我们的业务可能会受到实质性的损害。

联邦食品、药品和化妆品法案(FDCA)下的营销排他性条款可能会推迟其他公司对与我们销售或未来可能销售的产品具有相同活性部分的产品的某些营销申请的提交或批准。FDCA为第一个获得新化学实体(NCE)NDA批准的申请者提供了五年的美国境内非专利营销排他性。在排他期内，FDA可能不接受另一家公司提交的基于相同活性部分的另一种药物的简化新药申请或ANDA或505(B)(2)NDA供审查，无论该药物是用于与原始创新药物相同的适应症还是用于另一种适应症，如果申请人不拥有或拥有参考批准所需的所有数据的合法权利。然而，如果申请包含创新者NDA持有者向FDA列出的专利之一的专利无效或未侵权证明，则可以在四年后提交申请。如果FDA认为申请人进行或赞助的新的临床研究对批准申请至关重要，例如现有药物的新适应症、剂量或强度，FDCA还为完整的NDA或现有NDA的补充提供三年的市场排他性。这一为期三年的排他性仅包括该药物在新的临床研究基础上获得批准的修改，并不禁止FDA批准含有原适应症或使用条件的活性成分的药物的ANDA。我们已经获得了Brexanolone和Zuranolone的NCE独家经营权，并计划为我们当前和未来的候选产品寻求NCE独家经营权。不能保证我们的候选产品有资格根据这些规定获得营销或数据独家经营权，也不能保证仅我们任何产品的这种独家经营权就足以满足我们的业务需求。适用的五年和三年的NCE专有期或FDCA下的数据专有期不会延误完整NDA的提交或批准。

根据FDA对我们候选产品的上市批准的时间、期限和细节，我们拥有或许可的一项或多项美国专利可能有资格在未来根据《哈奇-瓦克斯曼法案》获得有限的专利期恢复。哈奇-瓦克斯曼法案允许最长五年的专利恢复期限，作为对产品开发和FDA监管审查过程中失去的专利期的补偿。即使在相关时间，我们拥有涵盖我们产品的有效已颁发专利，如果我们不能满足适用的要求，我们也可能不会获得延期。此外，专利保护的适用期限或范围可能比我们要求的要短。如果我们无法获得专利期限的延长或恢复，或者任何此类延长的期限比我们要求的要短，并且我们没有任何其他独家经营权，我们的竞争对手可能会在我们的专利到期后获得竞争产品的批准，我们的业务、财务状况或运营结果可能会受到不利影响。

美国专利法的变化可能会降低专利的整体价值，从而削弱我们保护产品的能力。

我们的成功在很大程度上依赖于知识产权，特别是专利。在生物技术行业获得和实施专利既涉及技术上的复杂性，也涉及法律上的复杂性，因此成本高昂、耗时长，而且具有内在的不确定性。此外，美国最近还颁布了范围广泛的专利改革立法：《莱希-史密斯美国发明法》，简称《美国发明法》。美国发明法包括对美国专利法的一些重大修改。这些条款包括影响专利申请起诉方式的条款，也可能影响专利诉讼。目前还不清楚美国发明法将对我们的业务运营产生什么影响(如果有的话)。然而，美国发明法及其实施可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们专利申请可能颁发的任何专利的执行或保护的不确定性和成本，所有这些都可能对我们的业务和财务状况产生实质性的不利影响。

此外，美国最高法院的裁决缩小了某些情况下可获得的专利保护范围，并在某些情况下削弱了专利所有者的权利。例如，2012年3月，在Mayo Collaborative Services、DBA Mayo医学实验室等人的帮助下，在诉普罗米修斯实验室公司一案中，美国最高法院裁定，从患者样本中测量药物代谢物水平并将其与药物剂量相关的几项索赔不是专利标的。这一裁决似乎影响了仅仅通过一系列例行公事应用自然规律的诊断专利，并给某些发明获得专利保护的能力带来了不确定性。此外，在2013年6月，在分子病理学协会诉Myriad Genetics，Inc.案中，美国最高法院裁定，声称分离的基因组DNA不能申请专利，但声称互补DNA分子符合专利条件，因为它们不是天然产品。2014年6月，在Alice Corporation Pty。在LTD诉CLS Bank International等人的案件中，涉及针对减轻和解风险的方法的专利权利要求的案件，美国最高法院认为，针对抽象概念、自然产品和自然法则的权利要求的专利资格应使用普罗米修斯中规定的相同框架来确定。美国专利商标局发布了一套指南，根据普罗米修斯、万豪和爱丽丝的裁决，列出了确定针对抽象概念、自然产品和自然法则的权利主张的主题资格的程序。该指南并未限制Myriad在DNA中的应用，而是将该决定应用于其他天然产品。这些决定对我们业务的全面影响尚不清楚。

2023年5月，最高法院，安进诉赛诺菲等人。，认为对功能定义的单抗属的主张是无效的，因为缺乏使能，因为它们未能证明为制造和使用所声称的抗体提供适当的指导。最高法院指出，总的原则仍然是，所有索赔都必须得到支持。更广泛的主张需要更多的支持。

除了关于我们获得未来专利的能力的不确定性增加之外，这种事件的结合也造成了关于一旦获得专利的价值的不确定性。根据美国国会、联邦法院和美国专利商标局的这些和其他决定，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，从而削弱我们获得新专利或执行未来可能颁发的任何专利的能力。

随着Creates Act的通过，我们可能面临竞争对手的诉讼和损害。此外，包括Creates Act在内的现有法规和国会拟议的立法，如果获得通过成为法律，可能会限制我们产品的专利专有权，或促进更早进入仿制药竞争。

根据旨在促进仿制药和生物相似产品开发的立法，我们可能面临竞争对手可能提起的诉讼和损害赔偿，他们可能会声称我们没有按商业合理的、基于市场的条款提供足够数量的经批准的产品，以支持他们的ANDA和505(B)(2)应用程序的测试。此类诉讼将使我们面临额外的诉讼成本、损害赔偿和声誉损害，这可能导致收入下降。如果获得批准，与ZURZUVAE、ZULRESSO和我们的任何候选产品的仿制药竞争风险增加，包括CREATES法案的结果，可能会影响我们实现产品收入最大化的能力。

此外，国会议员提出了许多立法倡议，旨在限制药品的专利排他性，或促进批准药物的仿制药更早进入市场。已经提出的法案的例子包括一项法案，如果该法案获得通过，将对超过第一项专利的专利建立无效推定

一项法案，如果通过，将授权联邦贸易委员会调查涵盖药物产品的大量专利组合是否构成反竞争行为，并在这种情况下提起反垄断诉讼；以及一项法案，如果获得通过，将限制FDA批准仿制药的30个月缓期，仅限于ANDA诉讼涉及声称药物物质的成分专利的情况。这种立法如果通过成为法律，可能会对ZURZUVAE、ZULRESSO或任何未来的产品产生不利影响，或者导致我们的药物的仿制药更早进入市场。

与我们的行业相关的风险

旨在降低医疗成本的医疗法规可能会对我们的业务或运营结果产生实质性的不利影响。

在美国，无论是在联邦和州一级，还是在许多外国司法管辖区，都已经并可能继续有旨在降低医疗成本的立法和立法、行政和监管提案。实施成本控制措施、药品定价控制或其他改革可能会对我们来自ZURZUVAE、ZULRESSO或任何其他成功开发和批准的产品的销售收入产生不利影响，并可能限制我们实现盈利的能力。

例如，ACA极大地改变了政府和私营保险公司为医疗保健融资的方式，并对美国制药业产生了重大影响。除其他事项外，ACA使生物制品受到低成本生物仿制药的潜在竞争，提供了一种新的方法，用于计算制造商在医疗补助药物回扣计划下对吸入、输注、滴注、植入或注射药物的回扣，增加了医疗补助药物回扣计划下制造商所欠的最低医疗补助回扣，并将回扣计划扩大到登记在医疗补助管理的护理组织中的个人，建立了对某些品牌处方药制造商的年费和税收，并创建了新的联邦医疗保险D部分覆盖缺口折扣计划，制造商必须同意提供70%(根据2018年两党预算法，自2019年起生效)在承保间隔期内，向符合条件的受益人提供适用品牌药品谈判价格的销售点折扣，作为制造商的门诊药品纳入联邦医疗保险D部分(随后经2022年通胀降低法案修订，如下所述)的条件。

2011年的《预算控制法案》(Budget Control Act)等法案为国会削减开支制定了措施。一个赤字削减联合特别委员会的任务是建议在2013年至2021年期间至少削减1.2万亿美元的赤字，但该委员会无法达到所需的目标，从而触发了立法自动削减到几个政府项目。这些变化包括每个财年向提供商支付的联邦医疗保险总额减少高达2%，于2013年4月生效，并将持续到2031年。根据《冠状病毒援助、救济和经济安全法》和随后的立法，这些医疗保险自动减支减少和暂停，目前2%的自动减支比率于2022年7月恢复。自动减支率目前设定为2%，2030财年上半年将增加到2.25%，2030财年下半年将增加到3%，2031财年前六个月的自动减支期剩余时间将增加到4%。这些法律和其他法律可能会导致联邦医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，并以其他方式影响我们可能获得监管批准的任何产品或候选产品的价格，或任何此类产品的处方或使用频率。

《反腐败公约》的某些条款受到司法挑战，并受到修改或更改其解释或执行的努力。例如，2017年的美国减税和就业法案包括一项条款，废除了ACA对某些未能在一年的全部或部分时间内保持合格医疗保险的个人基于税收的分担责任支付，这通常被称为“个人强制医保”。我们预计，ACA、其实施、挑战或修改ACA或其实施条例或其部分规定的努力，以及未来可能采取的其他医疗改革措施，如果获得批准，可能会对我们的行业总体以及我们将候选产品商业化的能力产生实质性的不利影响。

在美国，关于药品定价实践的立法和执法兴趣越来越大。具体而言，美国国会已经进行了几次调查，并提出并颁布了联邦和州立法，旨在提高药品定价的透明度，降低处方药的成本，包括

在医疗保险和医疗补助计划下，这可能会影响与商业支付者的定价和折扣谈判，审查定价和制造商患者计划之间的关系，并改革政府计划的药物报销方法。国会和行政部门一直在努力解决药品定价问题，包括IRA。目前尚不清楚是否会有任何其他立法或公共政策获得通过，如果是的话，它会对我们的业务产生什么影响。

IRA对Medicare Part D有影响，这是一个计划，适用于有权享受Medicare Part A或登记Medicare Part B的个人，让他们选择支付某些门诊处方药保险的每月保费，以及Medicare Part B。除其他事项外，IRA要求某些药物的制造商与医疗保险进行价格谈判，谈判价格受上限限制，并于2026年首次生效；根据医疗保险B部分和医疗保险D部分实施回扣，以惩罚超过通胀的价格上涨（第一个B部分通胀回扣期为2023年第一季度；第一个D部分通胀回扣期为2022年第四季度至2023年第三季度）；并以新的Part D折扣计划取代Part D覆盖缺口折扣计划（从2025年开始）。《爱尔兰共和军》允许卫生和卫生部部长在这些计划的最初几年通过指导而不是监管来实施其中的许多条款。制造商可能会因某些违反谈判和通货膨胀回扣规定的行为而受到民事罚款，并在谈判计划的不遵守期间征收消费税。

具体而言，在价格谈判方面，国会授权CMS谈判某些昂贵的单一来源药物和生物制品的较低价格，这些药物没有竞争性的仿制药或生物仿制药，并根据Medicare Part B和Part D报销。CMS可以从2026年开始谈判10种高成本药物的价格，然后在2027年谈判15种D部分药物，在2028年谈判15种B部分或D部分药物，在2029年及以后谈判20种B部分或D部分药物。只有在批准后至少7年才可选择药物进行谈判（即，当首次遵守最高谈判价格时，将在批准后9年），生物制剂可选择在批准后11年进行谈判（即，当首次遵守最高谈判价格时，将在批准后13年）。它不适用于已批准用于单一罕见疾病或病症的药物和生物制品。如果将来我们的任何产品成为Medicare价格谈判的主题，我们可能面临政府采取行动的风险。在这种情况下，医疗保险价格谈判的结果（将公开）也可能影响与商业支付者的定价和折扣谈判。

这些定价风险可能会进一步增加风险，即如果我们任何产品的定价是Medicare价格谈判的主题，我们将无法实现我们的药品的预期回报或保护我们产品的专利的全部价值。例如，即使我们成功地找到了一条途径，以获得监管部门批准用于治疗MDD，IRA可能会对我们潜在的未来收入产生负面影响。因此，这些风险也可能影响我们对产品和候选产品（包括zuranolone）所做的开发决策。

此外，《爱尔兰共和军》规定，如果药品制造商不遵守《爱尔兰共和军》，提供的价格不等于或低于法律规定的"最高公平价格"，或者价格上涨超过通货膨胀率，则可能要缴纳民事罚款和消费税。IRA还要求制造商为根据Medicare Part D报销的药物支付回扣，这些药物的价格涨幅超过通货膨胀，并从2025年开始将Medicare自付药物费用上限定为每年2，000美元，随后将通货膨胀调整。药品制造商也可能因遵守这些计划而受到民事罚款。此外，IRA可能会增加与参与Medicare Part D处方药计划的个人相关的风险，如果他们在达到该计划的较高门槛或“灾难性时期”之前要求超过最初的年度保险限额，则可能会经历覆盖范围的缺口。需要超过最初的年度覆盖限额和低于灾难期的服务的个人，必须支付100%的处方费用，直到他们达到灾难期。除其他外，IRA包含许多条款，旨在通过从2025年开始消除覆盖范围差距，减少共同保险和共同支付成本，扩大低收入补贴计划的资格，并对年度自付费用施加价格上限，其中每一项都可能对定价和报告产生潜在影响。

目前尚不清楚爱尔兰共和军将如何实施。几家制药公司以及美国商会和美国制药研究和制造商对HHS和CMS提起诉讼，声称爱尔兰共和军针对联邦医疗保险的药品价格谈判计划构成了违反美国宪法第五修正案的无偿收取。我们预计，涉及爱尔兰共和军这些条款和其他条款的诉讼将继续进行，结果不可预测和不确定。此外，我们还不能肯定地预测

爱尔兰共和军或任何其他联邦或州医疗改革将对我们产生什么影响，但这些变化可能会对我们的活动施加新的或更严格的监管要求，或导致我们产品的报销减少，任何这些都可能对我们的业务、运营结果和财务状况产生不利影响。可能会有更多的国会和行政努力来解决药品定价问题。

在州一级，立法机构越来越多地通过立法，机构执行旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入和营销成本披露的限制以及价格透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。

外国、联邦和州各级一直存在、并可能继续存在旨在遏制或降低医疗成本或限制药品专营期的立法和监管提案。我们无法预测未来可能采取的举措。政府、保险公司、管理医疗组织和其他医疗服务付款人继续努力控制或降低医疗成本和/或实施价格管制，可能会产生不利影响：

我们预计，上述措施以及未来可能采取的其他医疗改革措施，可能会导致进一步削减联邦医疗保险和其他医疗保健资金，更严格的覆盖标准，更低的报销，以及新的支付方法。这可能会降低我们收到的任何经批准的产品的价格。任何拒绝承保或减少联邦医疗保险或其他政府资助计划的报销都可能导致类似的拒绝或减少私人支付者的付款，这可能会阻止我们从ZURZUVAE和ZULRESSO的销售中获得足够的收入，如果未来获得批准，我们可能无法成功地将任何其他产品商业化，并实现盈利。

我们的内部计算机系统或网络、云平台或我们的合作者、我们的第三方CRO或我们的其他承包商、顾问或服务提供商可能会出现故障或遭遇安全漏洞，这可能会导致我们的开发计划严重中断，泄露与我们业务相关的个人或敏感信息，或导致我们承担可能对我们的业务产生不利影响的重大责任。

我们越来越依赖信息技术系统、基础设施和数据来运营我们的业务，尽管我们实施了安全措施，我们的内部计算机系统和我们的合作者、我们的第三方CRO和我们的其他承包商、顾问和服务提供商仍然容易受到网络安全威胁，包括未经授权的访问、盗窃、自然灾害、恐怖主义、战争、电信和电气故障、系统故障造成的损害，或者来自恶意第三方的网络攻击(包括部署有害的恶意软件、勒索软件、病毒、蠕虫、拒绝服务攻击、供应链攻击、社会工程计划和其他手段)，以影响服务可靠性和威胁机密性。信息的完整性和可用性)。如果发生此类事件并导致我们的运营中断，可能会导致我们的计划严重中断或导致我们对披露客户个人信息承担责任。例如，我们候选产品的临床试验数据的丢失可能会导致我们的监管提交和审批工作的延迟，并在可能的情况下显著增加我们恢复或复制数据的成本。如果任何中断、灾难或安全漏洞导致我们的数据或应用程序或与我们的候选技术或产品相关的其他数据或应用程序丢失或损坏，或者不适当地披露机密或专有信息，我们可能会招致责任，我们候选产品的进一步开发可能会被推迟或阻止。

我们可能需要花费大量的资金和其他资源来应对这些威胁或入侵，并修复或更换信息系统、网络或云平台。我们还可能遭受经济损失或宝贵的机密信息的损失。此外，我们可能会受到监管行动和/或索赔的影响

个人和团体在涉及与数据收集和使用做法和其他数据隐私法律和法规有关的隐私问题的私人诉讼中，包括对滥用或不当披露数据的索赔，以及违反联邦贸易委员会法案第5(A)条或联邦贸易委员会法案第5(A)条的不公平或欺骗性行为或做法。美国联邦贸易委员会(Federal Trade Commission，简称FTC)预计，考虑到公司持有的消费者信息的敏感性和数量、业务的规模和复杂性，以及可用于提高安全性和减少漏洞的工具的成本，公司的数据安全措施将是合理和适当的。个人可识别的健康信息被认为是敏感数据，应该得到更强有力的保护。FTC关于适当保护消费者个人信息的指导类似于HIPAA安全规则所要求的指导，HIPAA安全规则为覆盖实体建立了保护个人电子个人健康信息的国家标准。HIPAA安全规则要求所涵盖的实体具有适当的行政、物理和技术保障措施，以帮助确保受保护的电子健康信息的机密性、完整性和安全性。在隐私方面，联邦贸易委员会还设定了期望，即公司应履行对个人做出的隐私承诺，即公司如何处理消费者的个人信息。任何未能兑现承诺的行为，如在隐私政策或网站上所作的声明，也可能构成违反联邦贸易委员会法案的不公平或欺骗性行为或做法。虽然我们不打算从事不公平或欺骗性的行为或做法，但FTC有权在其解释承诺时强制执行承诺，而我们无法完全控制的事件，如数据泄露，可能会导致FTC强制执行。联邦贸易委员会根据《联邦贸易委员会法》执行可导致民事处罚或执行行动。

虽然我们开发和维护旨在防止这些事件发生的系统和控制措施，并且我们有一个识别和减轻威胁的流程，但这些系统、控制措施和流程的开发和维护成本高昂，并且随着技术的变化和克服安全措施的努力变得越来越复杂，需要持续监控和更新。此外，我们不能保证我们或我们的第三方CRO或我们的其他承包商、顾问或服务提供商的安全措施将足以防止数据丢失和其他安全漏洞。尽管我们作出努力，但无法完全消除发生该等事件的可能性，且无法保证我们采取的任何措施将防止可能对我们业务造成不利影响的网络攻击或安全漏洞，包括可能长时间未被发现的安全漏洞，这可能会大幅增加漏洞造成重大不利影响的可能性。

与我们的财务状况和资金需求相关的风险

我们是一家生物制药公司，迄今为止尚未产生重大收入。自成立以来，我们已产生重大经营亏损，并预期在可预见的将来，我们将产生亏损。

我们是一家生物制药公司，只有两种获批产品，并在2019年第二季度才开始从产品销售中产生收入。生物制药产品的开发和商业化是高度投机的事业，涉及相当大的风险。

到目前为止，我们的业务主要通过普通股销售所得，包括出售股票给Biogen MA Inc.，或BIMA；在我们首次公开发行之前赎回的可转换优先股，以及在较小程度上发行可转换票据。自我们成立以来至2023年12月31日，我们已从该等交易中获得总收益净额28亿美元。我们还通过与Biogen和Shionogi的合作获得了10亿美元的预付款。此外，我们于2023年第四季度在美国首次商业销售ZURZUVAE，用于治疗PPD女性，取得总额为7500万美元的里程碑，这是由于ZURZUVAE首次出售给分销商，并于2024年1月收到里程碑付款。截至2023年12月31日，我们的现金、现金等价物和有价证券为7.532亿美元。自成立以来，我们每年均产生净亏损，惟截至2020年12月31日止年度的净收入为6.061亿美元，反映根据与Biogen的合作及许可协议确认的收入。截至2023年12月31日止年度，我们的净亏损为5. 415亿美元，截至2023年12月31日，我们的累计亏损为26亿美元。

我们绝大部分经营亏损均来自与我们的研发计划有关的成本，以及与我们的经营相关的销售、一般及行政成本。我们预计在未来几年和可预见的未来，经营亏损将不断增加。我们先前的亏损，加上预期的未来亏损，已经并将继续对我们的股东权益和营运资金产生不利影响。于2023年8月，我们实施了战略性企业重组，并重新调整了管道的优先次序，以支持实现长期业务增长的目标。因此，我们预期二零二四年的经营开支将较二零二三年减少。我们预计将继续产生大量的运营费用，特别是当我们和我们的

合作伙伴Biogen将继续在美国商业化ZURZUVAE，用于治疗患有PPD的女性，同时我们将继续努力推进正在进行的和未来的候选产品。这些成本包括与我们的销售和营销活动有关的费用； 和正在进行的dalzanemdor（SAGE—718）和SAGE—324临床试验；未来临床试验的成本；外包生产；以及未来决策和活动的影响，包括开发治疗MDD的zuranolone的决策。如果我们获得ZURZUVAE和ZULRESSO以外的任何当前或未来候选产品的上市批准，我们将产生大量额外的销售、营销和制造费用。我们承担了与作为上市公司运营相关的大量法律和会计成本。我们预期在可预见的将来将继续产生额外的重大经营亏损。由于与开发医药产品相关的众多风险和不确定性，我们无法预测任何未来亏损的程度，或我们何时会盈利（如果有的话）。即使我们真的实现了盈利，我们也可能无法维持或增加季度或年度的盈利能力。

我们盈利的能力取决于我们持续创造产品收入和/或从协作中获得收入的能力。我们于2019年第二季度开始从产品销售中获得收入，并于2019年6月开始推出我们的产品ZULRESSO。我们预计我们对ZULRESSO的收入机会将继续有限，特别是考虑到ZURZUVAE的商业供应。此外，我们还通过销售ZURZUVAE获得收入，ZURZUVAE于2023年底投入商业使用。2023年第四季度，由于ZURZUVAE首次出售给分销商，我们还实现了里程碑式的销售，总计7500万美元，这是ZURZUVAE在美国首次商业销售，用于治疗PPD女性，并于2024年1月收到了里程碑式的付款。我们能否从当前产品和任何未来批准的产品中获得可观的产品和协作收入，取决于多个因素，包括但不限于：

如果我们无法持续地产生可观的产品收入和/或协作收入，我们将无法盈利，而且如果没有持续的资金，我们可能无法继续运营。

我们可能需要在未来的某个时候筹集额外的资金，这些资金可能无法以可接受的条件提供，或者根本不能。如果不能在需要时获得这笔必要的资金，我们可能会被迫推迟、限制或终止我们的产品开发努力或其他业务。即使我们认为我们有足够的资金用于目前或未来的运营计划，如果市场状况有利或考虑到其他战略考虑，我们可能会寻求额外的资本。 如果我们通过出售普通股或可转换或可交换为普通股的证券来筹集额外资本，我们股东在我们公司的所有权权益将被稀释。

我们目前正在将ZURZUVAE和ZULRESSO用于治疗产后抑郁的女性患者在美国商业化，并正在通过非临床和临床开发推进我们的候选产品，包括Dalzanemdor(SAGE-718)和SAGE-324。将产品商业化和开发额外的小分子产品是昂贵的。2023年8月，我们实施了战略性的公司重组和管道的重新排序，以支持长期业务增长的目标。因此，我们预计2024年的运营费用将比2023年有所下降。我们预计将继续产生巨额运营费用，特别是我们和我们的合作伙伴Biogen继续将ZURZUVAE在美国商业化，用于治疗女性产后抑郁。我们预计的运营费用包括与销售和营销活动相关的成本；制造成本；计划中和正在进行的达尔扎诺(SAGE-718)和SAGE-324临床试验的成本；未来临床试验的成本；以及未来临床试验的影响

决定和活动，包括与开发用于治疗MDD的祖兰诺酮有关的决定。我们可能会在未来寻求额外的资本，以满足运营需要。如果我们选择为我们的候选产品寻求更多的适应症和/或地域，对我们已经在寻求的超出预期试验的适应症进行额外的临床试验，寻找新的潜在机会，或者以比我们目前预期更快的速度扩大我们的活动，我们可能需要比目前预期更早地筹集额外资金。

截至2023年12月31日，我们的现金、现金等价物和有价证券为7.532亿美元。根据我们目前的运营计划，我们预计截至2023年12月31日的现有现金、现金等价物和有价证券，以及2024年1月收到的里程碑式付款、我们持续合作的预期资金和估计收入，将支持我们的运营到2026年。我们预计在2024年剩余时间内不会收到来自协作的任何里程碑式付款。我们目前的业务计划没有考虑我们可能开展的其他发展活动，或所有目前计划的活动将以相同的速度进行，或所有活动将在这段时间内完全启动或完成。我们可能无法在我们预期的时间线上实现与合作伙伴向我们支付的现金相关的里程碑，或者根本不能实现预期的销售收入，以我们预期的水平或时间线从ZURZUVAE的销售中获得治疗PPD的女性患者的预期收入。我们可能会比我们目前运营计划下的预期更快地使用可用的资本资源，包括由于意外事件或计划变化的结果。我们也可能无法从2023年8月的重组中实现我们预期的成本节约。此外，我们的运营计划可能会发生变化。我们可能需要或选择比计划更早地寻求额外资金，通过股权或债务融资、政府或其他第三方资金、营销和分销安排以及其他合作、战略联盟、许可安排和涉及其他权利的安排，或这些或其他方法的组合。无论如何，如果我们的候选产品获得批准，我们预计我们将需要额外的资金来为未来的开发工作提供资金，并获得监管部门的批准，并将其商业化。如果当前或未来的经济状况在很长一段时间内影响资本市场，或者如果我们的业务前景受损或资本市场因任何其他原因中断，我们可能无法以可接受的条件获得额外资本，或者根本不能获得额外资本。如果在需要时不能获得资金，可能会迫使我们推迟、限制或终止我们的产品开发努力或其他运营。即使我们认为我们有足够的资金用于目前或未来的运营计划，如果我们认为市场状况有利或考虑到其他战略考虑，我们可能会寻求额外的资本。

我们不能保证未来的融资将以足够的金额或我们可以接受的条款(如果有的话)提供。每当我们在开发或监管活动中遇到重大挫折时，例如FDA向我们的NDA发放用于治疗MDD的祖兰诺酮CRL，或在我们的商业化努力中，或从关键临床计划中收到负面数据，我们的股价可能会下跌，就像发布用于治疗MDD的Zuranolone CRL之后的情况一样，这将使未来的融资变得更加困难，并可能对我们现有股东造成更大的稀释。此外，未来全球经济的不确定性、流动性减少、资本市场中断以及其他宏观经济或地缘政治状况，包括未来的银行危机、流行病和其他健康危机，可能会使我们更难以有利的条件筹集更多资金。此外，任何融资条款都可能对我们股东的持股或权利产生不利影响。我们发行额外的证券，无论是股权还是债务，或者这种发行的可能性，都可能导致我们股票的市场价格下跌。债务的产生将导致固定支付义务的增加，我们可能需要同意某些限制性公约，例如对我们产生额外债务的能力的限制，对我们获取、销售或许可知识产权的能力的限制，以及可能对我们开展业务的能力产生不利影响的其他运营限制。

我们也可能被要求通过与合作伙伴的安排或其他方式寻求资金，而不是在其他情况下是可取的，并且我们可能被要求放弃对我们的一些技术或产品候选的权利或以其他方式同意对我们不利的条款，其中任何一项都可能对我们的业务、运营结果和前景产生重大不利影响。

如果我们通过出售普通股或可转换或可交换为普通股的证券来筹集额外资本，我们股东在我们公司的所有权权益将被稀释。债务融资如果可行，将增加我们的固定支付义务，并可能涉及一些协议，其中包括限制或限制我们采取特定行动的能力的契约，如招致额外债务、进行资本支出或宣布股息。如果我们通过与第三方的合作、战略伙伴关系和许可安排筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的候选产品、我们的知识产权、未来收入流的宝贵权利，或者以对我们不利的条款授予许可。

如果我们不能及时获得资金，我们可能会被要求大幅削减、推迟或停止我们的一个或多个研发计划或任何经批准的产品的商业化，或者无法根据需要扩大我们的业务或以其他方式利用我们的商机，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大影响。

与我们普通股相关的风险

市场波动可能会导致我们的股票价格和投资价值波动。

与其他生物制药公司一样，我们普通股的市场价格也是不稳定的。我们普通股的市场价格可能会因一些我们无法控制的因素而大幅波动，其中包括：

我们在如何使用现有现金和未来潜在的后续公开募股收益方面拥有广泛的自由裁量权，可能无法有效使用这些现金和收益，这可能会影响我们的运营业绩，并导致我们的股票价格下跌。

我们在使用我们的现金和应用未来潜在的后续公开发行的净收益方面拥有相当大的自由裁量权。我们可以将现金和净收益用于不会为我们的股东带来显著回报或任何回报的目的。此外，在使用之前，我们可能会以不产生收入或失去价值的方式投资任何潜在的未来后续发行的净收益。

根据我们的章程文件和特拉华州法律，反收购条款可能会使收购我们变得更加困难，即使是对我们的股东有利的收购，也可能会阻止我们的股东试图更换或撤换我们目前的管理层。

我们修订和重述的公司注册证书以及修订和重述的章程中的条款可能会推迟或阻止对我们的收购或我们管理层的变动。这些规定包括一个保密的董事会，禁止经我们股东的书面同意采取行动，以及我们的董事会有权在没有股东批准的情况下发行优先股。此外，由于我们是在特拉华州注册成立的，我们受特拉华州公司法第203条的规定管辖，该条款限制持有我们已发行有表决权股票超过15%的股东与我们合并或合并的能力。尽管我们相信这些条款通过要求潜在收购者与我们的董事会进行谈判，为股东提供了一个为股东获得更大价值的机会，但即使我们董事会拒绝的要约被一些股东认为是有益的，这些条款也将适用。此外，这些规定可能会使股东更难更换负责任命我们管理层成员的董事会成员，从而挫败或阻止股东试图更换或罢免我们目前的管理层。

未来出售我们的普通股可能会导致我们的股票价格下跌。

在公开市场上出售我们普通股的大量股票，或认为这些出售可能会发生，可能会大大降低我们普通股的市场价格，并削弱我们通过出售额外股本证券筹集足够资本的能力。例如，BIMA购买的6,241,473股我们的普通股不再受合同约定的锁定期和成交量限制，其中最后一项于2023年12月31日到期，因此，BIMA能够出售这些股票，而不受合同限制。

项目1B。未解决教育署职员评论

没有。

项目1C。网络安全

风险管理和战略

与我们规模和行业类似的公司一样，我们可能成为网络攻击和其他网络事件的目标，因此，网络安全是我们整体企业风险管理计划的重要元素。我们有特定的流程来系统地评估、识别、处理和管理网络安全风险，这些风险纳入了我们的整体风险管理计划，旨在帮助保护我们的信息资产和运营完整性不受内部和外部网络威胁，保护员工信息不受未经授权的访问或攻击，以及保护我们的网络和系统安全。这些过程包括物理、程序和技术保障、响应计划和对我们的系统的连续性练习。我们还定期审查我们的政策和程序，以识别风险并改进我们的做法。通过优先考虑网络风险理解和管理，我们的目标是增强业务弹性，保护信息免受未经授权的访问或攻击，并保护我们的数字足迹。

我们与包括网络安全和隐私公司在内的某些外部方合作，以增强我们的网络安全监督和降低风险的能力。我们还执行年度网络安全评估，旨在帮助我们的网络安全计划与行业最佳实践保持一致。此外，我们还定期咨询行业组织、同行组织和外部高管，以评估全年的网络安全威胁情况。

我们的网络安全政策、标准和程序包括以多个网络安全风险框架为基准的网络和数据泄露应对计划。我们的事件响应计划旨在帮助协调对网络安全事件的响应和恢复，包括识别、调查、分类、评估事件的严重性、上报、遏制和补救事件以及遵守适用的法律或法规义务的流程。我们还定期对我们的系统进行技术审查，以帮助保护我们的数字环境，并确认软件补丁程序是否适当更新。

为了监督和识别与我们使用第三方服务提供商相关的网络安全威胁的风险，我们实施了第三方风险管理计划，旨在帮助防止信息滥用，并评估潜在第三方和业务合作伙伴的信息技术安全措施。在开始与某些服务提供商建立关系之前，我们会执行第三方风险评估，并利用第三方风险情报计划来监控重要供应商在接洽后的活动。此外，我们将网络保险作为我们整体风险缓解战略的一部分。这种网络保险覆盖范围可能不足以覆盖所有索赔。

我们不认为目前存在来自网络安全威胁的任何风险，这些威胁合理地可能对我们或我们的业务战略、运营结果或财务状况产生重大影响。

治理

我们的董事会审计委员会对网络安全风险进行直接监督。从2024年开始，审计委员会每年都会收到管理层关于网络安全事项的最新情况，并在两次更新之间收到关于重大新的网络安全威胁或事件的通知(如果适用)。

我们还有一个网络安全指导委员会，负责协助我们全面履行日常网络安全责任，并实施我们的网络安全计划。网络安全指导委员会目前由我们的数字和企业能力团队成员组成，并由我们的网络安全执行董事担任主席。除其他事项外，网络安全指导委员会：

网络安全指导委员会主席，我们的网络安全执行董事，拥有超过25年的信息技术行业经验，包括20年专注于网络安全，网络安全学科和工商管理硕士学位，此外还拥有信息技术和网络安全相关的多项认证。

此外，为了帮助预防和检测网络安全威胁，我们每月为包括兼职和临时员工在内的所有员工提供网络安全和隐私培训，培训内容涵盖及时和相关的网络安全主题，包括社会工程、网络钓鱼、密码保护、机密数据保护、资产使用和移动安全。

项目2.P马戏团

我们的公司总部位于马萨诸塞州剑桥市。我们根据一份日期为2011年12月的租约租赁了一栋多租户建筑中63,017平方英尺的办公空间，该租约于2019年3月修订，将于2024年8月31日到期。

2016年5月，我们签订了一份租约，并于2018年4月进行了修订，根据租约，我们在马萨诸塞州剑桥市的一栋独立的多租户建筑中租用了40,419平方英尺的额外办公空间。本租期将于2024年8月31日到期。

2024年1月，我们签订了一份租约，根据租约，我们将在位于马萨诸塞州剑桥市的一栋多租户建筑中租用30,567平方英尺的办公空间，即New Lease。我们打算在现有租约于2024年8月31日到期后，将公司总部迁至此地。新租约将于(I)二零二四年九月一日或(Ii)物业若干改善工程已完成或被视为大致完成之日较后日期开始生效。新租约的初始租期为66个月，自生效之日起计算。根据租约条款，我们可以选择将租约延长一次，再延长五年。

我们已经签订了其他非物质租赁，并可能在租赁期满之前租赁更多空间，以满足业务需求。

项目3.法律诉讼程序

我们可能会不时卷入与我们的正常业务过程中产生的索赔有关的法律程序， 包括与合同、雇佣安排、经营活动、知识产权或其他事项有关的索赔。我们目前没有受到任何我们认为会对我们的财务状况、经营业绩或现金流或其他重大法律程序产生重大不利影响的法律程序的影响。

项目4.地雷安全信息披露

不适用。

标准杆T II

项目5.注册人普通股市场，相关股票持股人事项与发行人购买股权证券

市场信息

2014年7月18日，我们的普通股开始在纳斯达克全球市场交易，代码为“SAGE”。在此之前，我们的普通股没有公开市场。

股东

截至2024年2月7日，共有8名股东记录了我们的普通股。我们普通股的实际持有人数量大于记录持有人数量，包括实际拥有人，但其股份由经纪人或其他代名人持有的股东。这一记录持有人人数也不包括其股份可能由其他实体以信托方式持有的股东。

性能图表

下图显示了自2019年1月1日至2023年12月31日以来我们普通股的总累积股东回报与两个指数的比较：纳斯达克综合指数和纳斯达克生物技术指数。该图假设在2018年12月31日对我们的普通股、包括纳斯达克综合指数的股票和包括纳斯达克生物技术指数的股票的初始投资为100美元。过往股东回报未必代表任何未来期间的预期表现。

累计总回报率比较 *

在塞奇治疗公司中，纳斯达克综合指数和纳斯达克生物技术指数，

* 2018年12月31日投资100美元，投资于股票或指数。

业绩图表不应被视为通过引用的方式通过任何一般性声明将本年度报告纳入根据《1933年证券法》（经修订）或《1934年证券交易法》（经修订）提交的任何文件中，除非本公司以引用的方式特别纳入此类信息，否则不应被视为根据此类法案提交。

股利政策

我们从未对普通股支付或宣布任何现金股息，并且我们预计在可预见的未来不会对普通股支付任何现金股息。我们打算保留所有可用资金和任何未来收益，以资助我们业务的发展和扩张。任何未来支付股息的决定将由我们的董事会酌情决定，并将取决于多个因素，包括我们的经营业绩、财务状况、未来前景、合同限制、适用法律施加的限制以及我们董事会认为相关的其他因素。

发行人购买股票证券

于本年报所述期间，吾等并无购买任何注册股本证券。

项目6. [已保留]

项目7.管理层的讨论N和财务状况及经营成果分析

您应阅读以下对我们财务状况和经营结果的讨论和分析，以及本年度报告(截至2023年12月31日的Form 10-K年度报告或年度报告)中其他部分的综合财务报表和相关说明。除历史信息外，本讨论和分析还包含涉及风险、不确定性和假设的前瞻性陈述。我们提醒您，前瞻性陈述并不是对未来业绩的保证，我们的实际运营结果、财务状况和流动性，以及我们所经营的业务和行业的发展，可能与本年度报告中包含的前瞻性陈述中讨论或预测的结果存在实质性差异。我们在本年度报告的其他部分讨论我们认为可能导致或促成这些潜在差异的风险和其他因素，包括本年度报告第I部分第1A项“风险因素”和“有关前瞻性陈述的警示说明”。此外，即使我们的经营业绩、财务状况和流动性，以及我们的业务和我们经营的行业的发展与本年度报告中包含的前瞻性陈述一致，它们也可能不能预测未来的结果或发展。 我们提醒读者不要过度依赖我们所作的任何前瞻性陈述，因为此类陈述仅代表它们发表之日的情况。我们不承担任何义务，除非法律和美国证券交易委员会(美国证券交易委员会)的规则明确要求我们公开更新或修改任何此类声明，以反映我们的预期或此类声明可能基于的事件、条件或情况的任何变化，或者可能影响实际结果与前瞻性声明中阐述的那些内容的可能性。

与2021财年有关的信息包括在公司截至2022年12月31日的10-K表格年度报告中，第93至114页，第二部分，第7项，“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”，该报告于2023年2月16日提交给美国证券交易委员会。

概述

我们是一家生物制药公司，使命是开创解决方案，提供改变生活的大脑健康药物，让每个人都能茁壮成长。除了我们的产后抑郁症商业产品外，我们还针对我们的临床开发和早期管道中的大脑疾病和障碍。作为一家公司，我们的重点是大脑健康，我们目前的目标是两个关键的中枢神经系统，即中枢神经系统，即GABA和NMDA。GABA受体家族被认为是中枢神经系统中主要的抑制性神经递质，通过激活GABA来调节下游的神经和身体功能A感受器。谷氨酸受体系统的NMDA型受体是中枢神经系统的主要兴奋性受体系统。这些系统的功能障碍与广泛的中枢神经系统疾病有关。

我们的产品祖拉诺龙于2023年8月4日获得美国食品和药物管理局(FDA)的批准，用于治疗成人产后抑郁症。ZURZUVAE是一种神经活性类固醇，是GABA的正变构调节剂A针对突触和突触外GABA的受体A是第一个口服的、每天一次、为期14天的专门针对成年产后抑郁患者的治疗方法。ZURZUVAE于2023年12月在美国上市，作为PPD女性的一种治疗选择。我们和我们的合作伙伴Biogen MA Inc.(或BIMA)和Biogen International GmbH(或与BIMA，Biogen)将根据我们的合作和许可协议或Biogen协作协议在美国联合将ZURZUVAE商业化，该协议于2020年12月生效。我们和生物遗传公司平分ZURZUVAE在美国销售产生的所有营业利润和亏损，生物遗传研究公司记录了此类产品的销售。

ZURZUVAE(Zuranolone)获得了美国禁毒署(DEA)的附表IV分类。ZURZUVAE包括一个方框警告，指示医疗保健提供者建议患者ZURZUVAE会由于中枢神经系统抑郁效应而导致驾驶障碍，服用ZURZUVAE的人在服用ZURZUVAE至少12小时后才能驾驶机动车或从事其他需要完全保持精神警觉的潜在危险活动，持续14天的疗程。

根据生物遗传研究公司的合作协议，我们和生物遗传研究公司正在美国联合开发祖兰诺酮和我们的另一种晚期化合物SAGE-324。我们与生物遗传公司在美国联合将ZURZUVAE商业化

如果我们当前和未来的开发努力取得成功，我们有权联合商业化任何含有祖拉诺酮的额外产品，我们将其与ZURZUVAE一起称为许可217产品，以及包含SAGE-324的产品，我们将其称为许可324产品。我们将217个授权产品和324个授权产品统称为授权产品。此外，我们已授予Biogen独家权利，在日本、台湾和韩国或Shionogi地区以外的美国以外的地区开发和商业化有关Zuranolone的特许产品，在那里我们已将此类权利授予Shionogi&Co.，Ltd.，或Shionogi。我们将美国以外的地区称为生物遗传领域，即生物遗传研究公司根据《生物遗传研究合作协议》就适用的许可产品拥有的权利。我们还与Shionogi就在Shionogi领土开发Zuranolone达成了一项合作协议。Shionogi目前正在开发用于治疗日本中重度MDD患者的祖兰诺酮。

2023年8月4日，FDA发布了一封完整的回复信，或CRL，与用于治疗严重抑郁障碍(MDD)的祖兰诺酮的新药申请或NDA有关。CRL指出，NDA没有提供实质性的有效性证据来支持批准祖兰诺酮治疗MDD，还需要进行一项或多项额外的临床试验。我们和Biogen正在继续寻求FDA的反馈，并评估下一步行动。

我们的产品ZULRESSO®(布沙诺酮)CIV注射剂在美国获得批准用于治疗产后抑郁 年龄在15岁及以上的个人。ZULRESSO只能在合格的、医疗监督的医疗保健环境中使用。Brexanolone与allopregnanolone在化学上相同，allopregnanolone是一种天然存在的神经活性类固醇，与zuranolone一样，是GABA的正变构调节剂A感受器。

我们还在开发一系列针对GABA的其他新型化合物A受体包括新型GABA的SAGE-324A受体阳性变构调节剂，用于慢性口服给药。我们已经完成了SAGE-324 2b期剂量范围临床试验的特发性震颤患者的登记，也就是众所周知的KYNIC 2研究，预计将在2024年年中公布KYNIC 2研究的TOPLINE结果。2022年5月，我们还启动了一项开放标签的第二阶段临床试验，旨在评估SAGE-324在特发性震颤患者中的长期安全性和耐受性，以治疗紧急不良事件的发生率为主要终点。这是一项为期多年的临床试验，最初将向来自其他SAGE-324临床试验的特发性震颤患者开放，包括KYNAMIC 2研究。我们相信SAGE-324还具有治疗其他一些神经系统疾病的潜力，包括癫痫和帕金森氏症。SAGE-324的其他开发计划将作为我们与生物遗传公司战略合作的一部分确定。

我们开发的第二个重点领域是靶向NMDA受体的新型化合物。

FDA已批准Dalzanemdor(SAGE-718)快速通道指定为亨廷顿病患者的潜在治疗方法。此外，2023年10月，FDA授予Dalzanemdor(SAGE-718)孤儿药物名称，用于潜在治疗亨廷顿病。欧洲药品管理局此前在2023年2月向Dalzanemdor(SAGE-718)授予了孤儿药物名称，用于潜在治疗亨廷顿病。Dalzanemdor(SAGE-718)还获得了英国药品和保健产品监管机构(MHRA)的创新许可和准入路径(ILAP)称号，用于开发用于治疗与亨廷顿病相关的认知障碍的Dalzanemdor(SAGE-718)。Dalzanemdor(SAGE-718)目前正在进行三项临床试验，研究对象是亨廷顿病认知障碍患者：

2022年2月，剂量开始在DIMENSY研究中开始，这是一项针对亨廷顿病认知障碍患者的Dalzanemdor(SAGE-718)的双盲安慰剂对照第二阶段临床试验。这项维度研究旨在评估每日一次的Dalzanemdor(SAGE-718)在三个月内的疗效。我们预计将在2024年底报告维度研究的背线数据。

2022年3月，我们启动了调查者研究，这是一项安慰剂对照的Dalzanemdor(SAGE-718)在亨廷顿病认知障碍患者中的第二阶段临床试验，有一个健康的志愿者组件，目的是产生证据，将认知表现的功效信号与现实世界的功能领域联系起来。我们预计将在2024年年中报告测量员研究的背线数据。

2022年12月，我们启动了PURVIEW研究，这是一项III期开放标签研究，旨在评估dalzanemor（SAGE—718）在亨廷顿舞蹈症认知障碍患者中的长期安全性和耐受性。

我们还在评估dalzanemdor(SAGE-718)用于治疗与帕金森氏症和阿尔茨海默病相关的认知问题。2022年3月，我们启动了Dalzanemdor(SAGE-718)的双盲、安慰剂对照第二阶段临床试验，用于帕金森氏病引起的轻度认知障碍患者，被称为先例研究。这项先例研究旨在评估Dalzanemdor(SAGE-718)在42天以上帕金森氏病引起的轻度认知障碍患者中的安全性和有效性，随后进行一段受控的随访期。我们预计将在2024年初报告先例研究的背线数据。

2022年12月，我们启动了Lightwave研究，这是一项随机安慰剂对照的Dalzanemdor(SAGE-718)第二阶段临床试验，用于阿尔茨海默病引起的轻度认知障碍和轻度痴呆患者。Lightwave研究旨在评估在84天内服用Dalzanemdor(SAGE-718)的安全性和有效性，随后是一个受控的随访期。我们预计将在2024年底报告光波研究的背线数据。

我们还有其他处于开发早期阶段的计划，重点是急性和慢性大脑健康疾病。我们的早期产品包括SAGE-689，一种平衡的GABAA 受体阳性变构调节剂在第一阶段临床开发中用于肌肉注射，以及SAGE-319，一种突触外GABAA 受体偏爱的阳性变构调节剂在第一阶段临床开发中作为治疗神经发育和运动障碍的口腔疗法的潜在用途。我们也有专注于NMDA受体调节的早期化合物，包括SAGE-421，一种NMDA受体阳性变构调节剂，我们计划研究其作为口服疗法治疗认知障碍和精神分裂症的潜在用途。我们希望继续我们关于GABA变构调节的工作A以及大脑中的NMDA受体系统。GABAANMDA受体系统被广泛接受为影响许多精神和神经障碍，包括情绪、癫痫、认知、焦虑、睡眠、疼痛和运动等障碍。我们相信，我们可能有机会从我们的内部组合中开发分子，目标是在未来解决一些这样的障碍，也相信我们可能有机会使用我们的科学方法来探索GABA以外的目标。A和NMDA受体系统，并在大脑健康以外的未得到满足的需求领域开发化合物。

我们从2019年第二季度开始从产品销售中获得收入，并于2019年6月推出了我们的产品ZULRESSO。在2020年第四季度，我们记录了与生物遗传的战略合作和股票购买的收入。此外，我们还将Biogen销售的ZURZUVAE的份额记录为与协作收入相关的部分，该销售于2023年底开始商业化。我们还实现并认可了2023年第四季度ZURZUVAE在美国首次商业销售总计7500万美元的里程碑，这是ZURZUVAE首次出售给分销商的结果，用于治疗患有产后抑郁的女性，并于2024年1月收到了里程碑式的付款。

自我们成立以来，我们每年都发生净亏损，但截至2020年12月31日的年度净收益为6.061亿美元，反映了根据生物遗传研究合作协议确认的收入，截至2023年12月31日，我们的累计赤字为26亿美元。截至2023年、2022年和2021年12月31日的年度，我们的净亏损分别为5.415亿美元、5.328亿美元和4.579亿美元。这些亏损主要来自与研发活动相关的成本，以及与我们的运营和商业建设相关的销售、一般和行政成本。我们预计在可预见的未来将产生巨额费用和不断增加的运营亏损。

根据我们目前的运营计划，我们预计截至2023年12月31日的现有现金、现金等价物和有价证券，以及2024年1月收到的里程碑式付款、我们持续合作的预期资金和估计收入，将支持我们的运营到2026年。我们预计在2024年剩余时间内不会收到来自协作的任何里程碑式付款。见“--流动性和资本资源”。

此外，在2023年8月，我们实施了战略性的公司重组和管道的重新排序，以支持长期业务增长的目标。因此，我们预计2024年的运营费用将比2023年有所下降。然而，我们预计将继续产生与我们正在进行的活动相关的巨额费用，包括如果和随着我们：

在我们能够持续地从产品销售和/或合作中获得可观的收入之前，我们预计将主要通过收入、股权或债务融资和其他来源(包括我们与Biogen和Shionogi的合作)以及未来潜在的合作来为我们的运营提供资金。我们可能不会成功地将ZURZUVAE、ZULRESSO或任何其他产品商业化，并且可能不会在支持我们的投资和目标所需的水平或时间上产生有意义的收入或收入。我们可能永远不会成功完成任何当前或未来候选产品的开发，或成功申请或获得必要的监管批准，或为任何最终获得批准的产品实现商业可行性。我们可能无法为我们的产品获得或维持足够的专利保护或其他专有权，或

候选产品。我们可能无法以可接受的条款获得足够的额外融资，或者根本不能。我们无法在需要的时候筹集资金，这将对我们的财务状况和我们实施业务战略的能力产生负面影响。与现有合作伙伴的协议要求我们放弃某些技术或候选产品的权利，未来的任何合作都可能要求我们放弃额外的权利。我们将需要创造可观的收入来实现盈利，而且我们可能永远不会做到这一点。

财务运营概述

收入

我们在2019年第二季度开始从产品销售中获得收入，并于2019年6月推出了我们的产品ZULRESSO作为PPD的治疗方法。此外，从2023年末开始，我们从Biogen销售ZURZUVAE的份额中开始产生与协作相关的收入。

ZURZUVAE于2023年12月在美国上市，是FDA批准的第一种也是唯一一种专门用于治疗成人产后抑郁的口服产品。根据《生物遗传研究合作协议》，我们和生物遗传研究公司将在美国联合商业化ZURZUVAE，用于治疗女性产后抑郁。我们和生物遗传公司平分ZURZUVAE在美国销售产生的所有营业利润和亏损，生物遗传研究公司记录了此类产品的销售。

我们和Biogen正在利用一种专业的药房分销模式，通过这种模式，ZURZUVAE直接运往服用治疗的PPD妇女手中。我们和Biogen拥有活跃的现场销售队伍，由经验丰富的销售领导团队和营销、准入和报销、管理市场、市场研究、商业运营以及销售队伍规划和管理方面的专业人员提供支持。我们和Biogen正在与国家、地区和政府的付款人进行讨论，倡导PPD女性在最小限度的限制下获得广泛和平等的ZURZUVAE。虽然保险公司在所有付款人部门的保险决定可能需要时间，但我们和生物遗传研究公司专注于帮助服用ZURZUVAE处方药的PPD女性尽快获得ZURZUVAE。为了支持我们的目标，即优化获取途径，推动紧急治疗患有产后抑郁的女性，并打破与产后抑郁相关的耻辱，我们正在使用由动态数字工具组成的广泛的全方位方法，向医疗保健提供者、患者和患者权益倡导者提供关于产后抑郁的教育。Sage和Biogen现场销售团队正在与诊断和治疗女性产后抑郁的医疗保健提供者进行宣传对话。去年12月，我们看到妇产科医生和精神病学家开出了均衡的处方，少数初级保健医生也开了处方。我们还推出了患者支持计划ZURZUVAE for You，该计划提供教育资源，帮助了解保险覆盖范围，并帮助导航处方履行流程。该计划还包括财政援助，例如为有商业保险的PPD妇女提供共同支付援助的可能性，以及为符合条件的患者免费提供产品的可能性。我们和Biogen还在努力帮助提高人们对快速治疗PPD和消除治疗障碍的重要性的认识。

我们目前对ZULRESSO的商业运营仅限于专注于拥有现有的活跃的ZULRESSO治疗地点的地理位置的客户管理。我们预计，ZURZUVAE对PPD女性患者的商业供应、我们对ZULRESSO的有限商业努力以及ZULRESSO治疗的障碍将继续极大地限制ZULRESSO的收入机会以及正在或成为ZULRESSO治疗地点的医疗保健环境的数量。我们预计ZULRESSO的收入可能会随着时间的推移而减少，因为ZURZUVAE可以作为PPD妇女的额外治疗方法。ZULRESSO作为持续输液使用，超过两天半。

除非我们或我们的任何合作者成功开发、获得监管部门批准并将我们当前或未来的候选产品之一商业化，否则我们不会从其他产品中获得收入。如果我们与第三方就我们的候选产品签订额外的协作协议，我们可能会从这些协作中获得收入。我们预计，根据现有或未来的合作协议，我们可能产生的收入(如果有的话)将因许可费、临床材料或制造服务付款、里程碑付款、支付给我们的特许权使用费以及我们从任何商业化产品的销售中获得的协作收入份额以及其他付款的时间和金额的不同而不同。.

2018年6月，我们与Shionogi达成战略合作，为Shionogi领土治疗MDD和其他潜在适应症的祖兰诺酮进行临床开发和商业化。根据协议条款，Shionogi负责所有临床开发、监管备案和

在Shionogi领土商业化和生产用于治疗MDD和可能的其他适应症的Zuranolone。2018年10月，我们还与Shionogi签订了临床供应协议，根据该协议，我们向Shionogi提供用于临床和开发目的的祖兰诺酮材料。到目前为止，我们与Shionogi合作的收入来自在截至2018年12月31日的一年中签署合作协议时初步支付的9,000万美元许可费，以及临床供应协议下的材料供应费用。

2020年11月，我们与Biogen签订了Biogen合作协议，以开发、制造和商业化获得许可的产品。关于生物遗传研究合作协议的执行，我们还签订了一项股票购买协议，向BIMA出售和发行6,241,473股我们的普通股，总代价为6.5亿美元。生物遗传研究合作协议于2020年12月生效，股票购买协议下普通股的出售于2020年12月31日完成。作为BIMA购买普通股的结果，Biogen是我们的关联方。根据生物遗传研究合作协议的条款，我们将共同开发并在成功的情况下在美国联合商业化授权产品，而生物遗传单独将在生物遗传研究领域开发和商业化授权产品。我们和Biogen已同意，在FDA批准许可产品后，仅针对美国境内的Biogen合作协议，平分活动的所有成本以及利润和损失。Biogen完全负责Biogen区域内的Biogen合作协议下活动的所有成本。生物遗传公司将成为全球217种特许产品的主要和创纪录的销售额。我们将成为324种特许产品在美国的主要销售额和创纪录的销售额，生物遗传公司将成为生物遗传领域324种特许产品的主要和创纪录的销售额。于截至二零二零年十二月三十一日止年度，本公司录得与许可证及里程碑收入相关之收入为11亿美元，包括预付款8.75亿美元加上股权投资协议项下超额收益2.325亿美元(按公允价值计算)。我们还在2023年第四季度首次在美国商业销售ZURZUVAE用于治疗PPD女性患者的ZURZUVAE，根据生物遗传研究合作协议实现了一个里程碑，总额为7500万美元，并于2023年记录了许可证和里程碑收入相关方，这是将ZURZUVAE首次出售给分销商的结果，并于2024年1月收到了里程碑式的付款。关于《生物遗传研究合作协议》的进一步讨论，请参阅附注6，协作协议、在本年度报告其他部分的合并财务报表附注中。

协作安排

我们分析我们的合作安排，以评估此类安排是否涉及双方进行的联合经营活动，这些各方既是活动的积极参与者，又面临重大风险和回报，这取决于此类活动的商业成功，因此属于会计准则编纂或ASC主题808的范围。协作安排，或主题808。这项评估是在安排的整个生命周期内根据安排各方责任的变化进行的。对于包含多个元素的主题808范围内的协作安排，我们首先确定协作的哪些元素被认为在主题808的范围内，以及协作的哪些元素更能反映供应商-客户关系并因此在ASC主题606的范围内，与客户签订合同的收入或主题606。对于根据专题808核算的协作安排的要素，通过类比权威会计文献或通过适用合理和合理的政策选择，确定并一致适用适当的确认方法。对于根据主题606入账的安排要素，我们应用五步收入确认模式，并将安排作为许可证和里程碑收入或其他协作收入在合并运营报表和全面亏损中列报。

对于主题808范围内的协作安排，我们评估损益表分类，以便根据每个单独活动的性质列报与协作安排中的多个活动相关联的其他参与者的应付或欠下的金额。作为协作关系而非客户关系的付款或报销记录为协作收入的增加、收入成本、研发费用或销售费用、一般费用和管理费用的增加或减少，具体取决于活动的性质。关于协同安排会计的进一步讨论，见附注6，协作协议，载于本年度报告其他部分所附的综合财务报表附注。

我们预计，根据我们的协作协议，我们可能产生的收入(如果有)将因许可费、临床材料或制造服务付款、里程碑付款、支付给我们的版税以及我们从任何商业化产品的销售中获得的协作收入份额以及其他付款的时间和金额的不同而不同。我们预计，由于ZURZUVAE于2023年12月开始用于治疗产后抑郁的妇女的商业推出，我们的收入将增加。根据生物遗传研究合作协议，我们于2023年第四季度在美国首次商业销售ZURZUVAE，用于治疗女性产后抑郁，总金额为7500万美元，这是ZURZUVAE首次出售给分销商的结果，并于2024年1月收到了里程碑式的付款。关于我们与Shionogi和Biogen的合作协议以及合作协议收入的核算的进一步讨论，请参阅附注2。重要会计政策摘要注6， 协作协议、在本年度报告其他部分的合并财务报表附注中。

收入成本

收入成本包括与ZULRESSO制造和分销相关的直接和间接成本，包括第三方制造成本、包装服务、运费、ZULRESSO产品净收入应支付的第三方特许权使用费以及与ZULRESSO相关的无形资产摊销。收入成本还包括我们在Biogen合作协议下我们在ZURZUVAE制造成本中的比例份额，(关于我们与Biogen的合作协议和合作协议的会计处理的进一步讨论，请参阅附注2，重要会计政策摘要注6， 协作协议、综合财务报表附注载于本年度报告其他部分)。收入成本还可能包括与某些库存制造服务和库存调整费用有关的期间成本。我们估计，在可预见的未来，我们ZULRESSO的收入成本占产品净收入的百分比将保持在高个位数到低两位数的百分比范围内。我们预计将在较长一段时间内使用ZULRESSO和ZURZUVAE的零成本库存。我们预计，随着时间的推移，由于ZURZUVAE的销售和根据生物遗传研究合作协议我们在产品成本中的比例份额的记录，我们的收入成本将随着时间的推移而增加。

运营费用

我们的运营费用主要包括与研究和开发活动以及销售、一般和行政活动相关的成本。

研究和开发费用

研究和开发费用主要包括与我们的产品研究和开发工作相关的成本，在发生时计入费用。研究和开发费用主要包括：

我们认为与SAGE-217产品和SAGE-324产品在美国的共同开发、共同商业化和共同制造相关的合作活动是主题808范围内的单独核算单位，因为我们和Biogen都是开发和商业化活动的积极参与者，并面临重大风险和回报，这些风险和回报取决于安排中活动的开发和商业成功。在商业化之前，与共同开发和共同制造活动有关的向生物遗传研究公司支付的款项或从生物遗传研究公司获得的补偿被计入研究和开发费用的增加或减少。商业化后，与商业联合制造活动有关的对生物遗传研究公司的付款或报销被记为收入成本的增加或减少。在截至2023年12月31日、2022年12月31日和2021年12月31日的年度内，我们分别从Biogen中记录了7620万美元、7320万美元和7980万美元的净报销，这笔费用从我们的研发费用中扣除，因为我们产生的这些费用比Biogen更多。

某些开发活动的成本是根据使用我们的供应商和我们的临床站点提供给我们的信息和数据对完成特定任务的进度进行评估而确认的。

我们一直在开发我们的候选产品，并专注于其他研究和开发计划，包括探索性工作以确定新化合物，对已确定的化合物进行目标验证，并领导我们先前验证的计划的优化。我们的直接研发费用以计划为基础进行跟踪，主要包括外部成本，如支付给研究人员、中心实验室、CRO和合同制造组织的与我们的非临床研究和临床试验相关的费用；与我们的候选产品相关的第三方许可费；以及支付给为我们的计划工作的外部顾问的费用。我们不将与员工相关的成本和其他间接成本分配给特定的研发计划，因为这些成本部署在研发下的多个产品计划中，因此被单独归类为研发费用中的未分配或基于股票的薪酬。

研发活动是我们业务的核心。处于临床开发后期阶段的候选产品通常比处于临床开发早期阶段的候选产品具有更高的开发成本，这主要是因为后期临床试验的规模和持续时间都有所增加。尽管我们对ZURZUVAE有审批后的义务，但我们预计，由于我们在短期内将开发努力集中在我们的候选产品Dalzanemdor(SAGE-718)和SAGE-324上，并暂停某些早期计划，我们的研发支出将会减少。

我们不能确定我们候选产品的当前或未来临床试验的持续时间和成本。我们候选产品的临床试验和开发的持续时间、成本和时间将取决于各种因素，包括：

此外，医疗保健和供应商人员短缺和美国医疗保健系统中断，和/或其他宏观经济和地缘政治条件的影响，也可能对我们正在进行和计划中的开发活动产生负面影响，并增加我们的研发成本。担忧、预防和限制、人员短缺或宏观经济环境的其他变化可能会大大减缓临床站点的确定和激活以及在我们临床试验中的登记，可能会损害或推迟我们试验的进行、审计、监测或完成，可能会损害或阻碍我们数据收集和分析工作的及时性和完成或我们数据的完整性，或者可能导致我们暂停试验，在每种情况下，这都可能显著影响我们满足预期时间表的能力，或导致我们改变计划，并可能显著增加我们的研发成本。

对于候选产品的开发，这些变量中的任何一个的结果的变化可能意味着与该候选产品的开发相关的成本和时间的重大变化。例如，如果FDA或其他监管机构要求我们进行超出我们目前预期的临床试验，以完成候选产品的临床开发或获得监管部门的批准，或者如果我们在任何临床试验中遇到重大延迟或需要招募更多患者，我们可能需要花费大量额外的财政资源和时间来完成临床开发。

未能及时完成任何潜在候选产品开发的任何阶段，都可能对我们的运营、财务状况和流动性产生重大不利影响。本年度报告第I部分第1A项“风险因素”中列出了与未能如期或根本不能完成我们的计划相关的一些风险和不确定性，以及未能如期完成的潜在后果的讨论。

销售、一般和行政费用

销售、一般和行政费用主要包括人事成本，包括与直销和营销队伍以及我们的患者支持计划有关的人事成本，包括高管、财务、业务、商业、公司发展和其他行政职能的工资、福利和差旅费用，以及基于股票的薪酬费用。销售、一般和管理费用还包括根据与第三方达成的与ZURZUVAE和ZULRESSO商业化有关的协议产生的专业费用；与ZURZUVAE有关的发射和允许的发射前和发射准备活动；公关、审计、税务和法律服务，包括寻求知识产权专利保护的法律费用；以及我们信息技术、设施和其他相关费用的一部分，包括租金、折旧、设施维护、保险和用品。

我们拥有一支活跃的现场销售队伍，由经验丰富的销售领导团队和专业人士支持，涉及营销、准入和报销、管理市场、市场研究、商业运营和销售队伍规划，以及致力于ZURZUVAE商业化的管理。我们目前对ZULRESSO的商业运营仅限于专注于拥有现有的活跃的ZULRESSO治疗地点的地理位置的客户管理。我们预计将继续产生巨额商业化费用，包括工资和相关费用，以支持与ZURZUVAE相关的持续商业活动，并支持现有的ZULRESSO治疗地点。

2023年8月，我们实施了战略性的公司重组和管道的重新排序，以支持长期业务增长的目标。因此，我们预计2024年的销售、一般和管理费用将比2023年有所下降。随着我们和我们的合作伙伴将ZURZUVAE用于治疗产后抑郁的女性患者在美国商业化，我们预计将继续产生大量的销售、一般和管理费用。这些费用包括与ZURZUVAE的直销和营销团队相关的人员成本，以及我们的ZURZUVAE患者支持计划。此外，如果成功开发和批准，我们将从我们当前或未来候选产品的开发工作的进展和这些产品的商业化中产生巨额费用。我们预计将继续产生与一般业务相关的大量费用，包括与会计和法律服务有关的费用、董事和官员保险费、设施和其他公司基础设施费用以及与办公相关的费用，如信息技术费用。

我们认为与在美国授权的217种产品和324种授权产品的共同开发、共同商业化和共同制造相关的合作活动是主题808范围内的单独单位，因为我们和生物遗传都是开发和商业化活动的积极参与者，并且

面临重大风险和回报，这些风险和回报取决于安排中活动的发展和商业成功。与联合商业化活动相关的向生物遗传公司支付的款项或从生物遗传公司获得的补偿被计入销售、一般和行政费用的增加或减少。在截至2023年12月31日的一年中，我们记录了我们向生物遗传公司支付的1650万美元的净报销，这笔钱增加了我们的销售、一般和管理费用。在截至2022年12月31日和2021年12月31日的年度内，我们分别从销售、一般和管理费用中扣除了Biogen向我们支付的220万美元和1130万美元的净报销。

关键会计政策与重大判断和估计

我们的合并财务报表是根据美国公认的会计原则编制的。我们的合并财务报表和相关披露的编制要求我们做出影响资产、负债、收入、成本和费用以及相关披露报告金额的估计和假设。我们相信下述会计政策所涉及的估计和假设可能对我们的综合财务报表有最大的潜在影响，因此，我们认为这些是我们的关键会计政策。我们在持续的基础上评估我们的估计和假设。在不同的假设和条件下，我们的实际结果可能与这些估计不同。虽然我们的主要会计政策在本年报其他部分的综合财务报表附注中有更详细的描述，但我们相信以下会计政策对编制综合财务报表所使用的判断和估计最为关键。

收入确认

在ASC主题606下，与客户签订合同的收入，或主题606，当履行义务通过将承诺的商品或服务的控制权转移给客户而得到履行时或作为履行义务时，实体确认收入，其数额反映了实体预期从这些商品或服务的交换中获得的对价。为了确定对实体确定在主题606的范围内的安排的收入确认，该实体执行以下五个步骤：(I)识别与客户的合同(S)；(Ii)识别合同中的履约义务；(Iii)确定交易价格，包括可变对价(如果有的话)；(Iv)将交易价格分配给合同中的履约义务；以及(V)当实体履行履约义务时(或作为履行义务)确认收入。包括可由客户酌情行使的额外商品或服务的权利的安排通常被认为是备选办法。我们评估这些选项是否为客户提供了实质性的权利，如果是，则将其视为绩效义务。为会计目的，物质权利的行使可被视为合同的修改或合同的延续。

对于被确定在主题606范围内的合同，我们评估每份合同中承诺的货物或服务是否不同，以确定哪些是履约义务。这种评估涉及主观确定，要求管理层对个别承诺的货物或服务以及这些货物或服务是否可与合同关系的其他方面分开作出判断。承诺的货物和服务被认为是不同的，前提是：(1)客户可以单独或与客户随时可用的其他资源一起从货物或服务中受益，以及(2)实体将货物或服务转让给客户的承诺与合同中的其他承诺分开识别。

我们将交易价格(我们预期有权从客户那里获得的对价金额)分配给每项履约义务，并在履行每项履约义务时确认相关收入。我们对每份合同的交易价格的估计包括我们预期有权获得的所有可变对价。

产品收入，净额

我们通过向有限数量的专业分销商和专业药房供应商销售ZULRESSO来获得产品收入。我们确认产品收入，扣除与使用预期值法确定的某些津贴和应计项目有关的可变对价后，在以下时间点的合并财务报表中确认

控制权转移到客户的时间，这通常是产品已交付到客户位置的时间。交易价格中包含的金额受限于确认的累计收入很可能不会发生重大逆转的金额。我们为ZULRESSO确定的唯一履行义务是将产品交付到客户订单指定的地点。我们将与向客户交付产品相关的运输和处理成本记录在我们的综合经营报表和全面亏损的销售、一般和管理费用中。如果资产的预期摊销期限不到一年，我们就会按发生的方式支出获得合同的增量成本。如果我们产生摊销期限超过一年的增量成本，这些成本将作为合同资产资本化，因为它们预计将被收回，并将在与资产相关的商品或服务转移给客户的基础上通过系统摊销来支出。截至2023年12月31日，我们没有任何合同资产(未开账单的应收账款)，因为客户发票通常发生在收入确认之前或确认时。截至2023年12月31日，公司没有任何合同债务，因为我们没有收到任何在履行对客户的履约义务之前支付的款项。被视为贸易应收账款的已开出或开具发票的金额计入综合资产负债表上的预付费用和其他流动资产。

截至2023年12月31日和2022年12月31日，我们没有针对应收贸易账款计提任何坏账准备，应收贸易账款金额也不大。

我们根据合同条款记录了与报告期内销售的产品相关的以下可变对价部分的准备金，以及报告期结束时我们对客户分销渠道库存中剩余产品的估计。如有必要，我们会每季度更新我们的估计，并记录在确定期间的任何重大调整。

按存储容量计费：我们估计直接从我们购买产品的客户因合同承诺以低于向我们客户收取的标价向符合条件的医疗机构销售产品而产生的折扣退款。客户根据他们向我们支付的产品价格与符合条件的医疗保健设置的销售价格之间的差额向我们收取费用。按存储容量使用计费准备金包括我们预计将为每个报告期结束时保留在分销渠道库存中的设备发放的信用额度，我们预计这些设备将出售给符合条件的医疗机构，以及客户已申请但我们尚未发放信用额度的按存储容量使用计费。

政府退税：根据包括医疗补助在内的政府计划，我们必须承担折扣义务。我们在确认相关产品收入的同时，记录了回扣准备金，导致ZULRESSO产品收入减少，目前的负债包括在我们综合资产负债表的应计费用中。我们对这些回扣的负债包括收到前几个季度尚未支付或尚未收到发票的索赔的发票、本季度的索赔估计以及对已确认为收入但在每个报告期结束时仍在分销渠道中的产品未来索赔的估计。

贸易折扣和津贴：我们通常为客户提供ZULRESSO销售的常规发票折扣，以便及时付款，并支付销售订单管理、数据和分销服务的费用。我们估计我们的客户将获得这些折扣和费用，并在确认相关收入时从ZULRESSO总收入和应收账款中全额扣除这些折扣和费用。

经济援助：我们为拥有商业保险并居住在允许财政援助的州的患者提供自愿财政援助计划。我们估计ZULRESSO的财务资助金额，并将任何该等金额记录在合并资产负债表的应计费用内。经济援助的应计金额的计算是基于我们预期收到的索偿估计数和每项索偿成本，使用已登记并获批准援助的患者的人口统计数据。任何调整均于确认相关收入的同一期间入账，导致产品收入减少，并建立流动负债，该流动负债在综合资产负债表中列为应计费用的一部分。

产品退货：与行业惯例一致，我们向客户提供产品退货权，如果产品损坏，缺陷或过期，前提是在我们的退货政策中规定的产品到期日前后的指定期限内。我们估计客户可能退回的产品销售额，并将此估计记录为相关产品收入期间的收入减少，

已确认，以及综合资产负债表应计费用内的储备。产品退货至今并不重大，预期未来也不会重大。

许可证、里程碑和协作收入

在评估受主题606约束的合作或许可协议时，我们考虑了合作伙伴的研究、制造和商业化能力，以及相关专业知识在一般市场上的可用性等因素。吾等亦会考虑合约的预期利益，以评估承诺的货品或服务是否可与合约中的其他承诺分开识别。如果承诺的商品或服务不明确，我们需要将该商品或服务与其他承诺的商品或服务合并，直到我们确定一个明确的商品或服务。

交易价格随后按其独立售价（或SSP）的比例厘定，并按相对SSP基准分配至已识别履约责任。SSP在合同开始时确定，不会更新以反映合同开始与履行履约义务之间的变化。确定履约义务的SSP需要作出重大判断。在制定履约责任的SSP时，我们考虑适用的市场条件和相关实体特定因素，包括与客户协商协议时考虑的因素和估计成本。在某些情况下，如果独立销售价格被认为具有高度可变性或不确定性，我们可能会应用剩余法来确定商品或服务的SSP。我们通过评估用于确定SSP的关键假设的变化是否会对多个履约责任之间的安排对价分配产生重大影响，来验证履约责任SSP。

如果合同中承诺的对价包括可变金额，我们估计我们有权获得的对价金额，以换取将承诺的商品或服务转移给客户。我们通过使用期望值方法或最可能数量法来确定变量对价金额。我们将不受限制的估计可变对价金额计入交易价格。交易价格中包含的金额受限于确认的累计收入很可能不会发生重大逆转的金额。于其后各报告期结束时，吾等会重新评估交易价格所包含的估计变动对价及任何相关限制，并于必要时调整我们对整体交易价格的估计。任何此类调整都是在调整期内以累积追赶的方式记录的。

如果安排包括开发和监管里程碑付款，我们评估里程碑是否被认为有可能达到，并使用最可能金额法估计交易价格中包含的金额。如果很可能不会发生重大的收入逆转，相关的里程碑价值将包括在交易价格中。不在我们或被许可方控制范围内的里程碑付款，如监管批准，通常在收到这些批准之前不被认为是有可能实现的。

于厘定交易价格时，倘付款时间为吾等带来重大融资利益，吾等会就金钱时间价值之影响作出调整。倘合约开始时预期持牌人付款至将承诺货品或服务转让予持牌人之间的期间为一年或以下，则吾等不会评估合约是否有重大融资成分。吾等评估吾等与Shionogi及Biogen的安排，并得出结论认为两项安排均不存在重大融资成分。对于包括基于销售额的特许权使用费或基于销售额的里程碑付款的知识产权许可协议，并且许可被视为与特许权使用费或里程碑付款相关的主要项目，我们在以下两者中的较晚者确认特许权使用费收入和基于销售额的里程碑：（i）当相关销售发生时，或（ii）获分配特许权费或里程碑付款的履约责任已获履行。

当（或当）各项履约责任于某时间点或随时间达成时，我们将分配至各履约责任的交易价格金额确认为收益，倘随时间推移，则根据使用输出或输入法计算。更多信息，见下文《合作安排》一节，并参见说明6， 协作协议本年报其他地方的综合财务报表。

协作安排

我们分析我们的合作安排，以评估这种安排是否涉及缔约方开展的联合业务活动，这些缔约方既是活动的积极参与者，又面临重大风险和回报，取决于这些活动的商业成功，因此属于第808专题的范围。这项评估是在安排的整个生命周期内根据安排各方责任的变化进行的。对于包含多个元素的主题808范围内的协作安排，我们首先确定协作的哪些元素被认为在主题808的范围内，以及协作的哪些元素更能反映供应商-客户关系并因此在主题606的范围内。对于根据专题808核算的协作安排的要素，通过类比权威会计文献或通过适用合理和合理的政策选择，确定并一致适用适当的确认方法。对于根据主题606入账的安排的那些要素，我们应用上述五步模型，并将安排作为许可证和里程碑收入或其他协作收入在合并运营报表和综合亏损中列示。

对于主题808范围内的协作安排，我们评估损益表分类，以便根据每个单独活动的性质列报与协作安排中的多个活动相关联的其他参与者的应付或欠下的金额。作为协作关系而不是客户关系的付款或报销记录为协作收入的增加、研发费用或销售、一般和管理费用的增加或减少，具体取决于活动的性质。

应计研究与开发费用

作为编制合并财务报表过程的一部分，我们需要估计我们应计的研究和开发费用。这一过程包括审查未结合同和采购订单，与我们的人员和供应商沟通，以确定代表我们执行的服务，并在我们尚未收到发票或以其他方式通知实际成本时，估计所执行的服务级别和服务产生的相关成本。我们的大多数服务提供商按照预定的时间表或在达到合同里程碑时向我们开出欠款发票，但也有一些需要预付款。我们根据我们当时所知的事实和情况，在我们的合并财务报表中对截至每个资产负债表日期的应计费用进行估计。估计应计研究和开发费用的例子包括支付给下列人员的费用：

我们与临床试验有关的开支是根据与多个CRO（代表我们进行和管理临床试验）签订的合同，对所收到的服务和付出的努力作出的估计。该等协议的财务条款因合约而异，可能导致付款流量不均衡。在某些情况下，向我们的供应商支付的款项可能会超过所提供的服务水平，并导致预付临床费用。其中一些合同的付款取决于患者成功入组和临床试验里程碑的完成等因素。在确定应计费用时，我们估计将提供服务的时间段、患者入组情况、激活的研究中心数量以及每个期间所花费的努力水平。如果服务执行的实际时间或工作水平与我们的估计不同，我们会相应调整应计或预付款项。虽然吾等预期吾等的估计与实际产生的金额并无重大差异，但吾等对所提供服务的状态及时间的了解相对于所提供服务的实际状态及时间可能有所不同，并可能导致任何特定期间的报告开支过高或过低。迄今为止，我们尚未对我们先前的应计研发开支估计作出任何重大调整。

基于股票的薪酬

我们在所需服务期内，根据授出日期的估计公平值，确认授予雇员、非雇员董事及非雇员顾问的以股票为基础的奖励（包括授出购股权及受限制股票单位）的补偿开支。我们仅就预期归属的部分奖励确认以股票为基础的补偿开支。

对于因达成绩效条件而归属的奖励，我们于达成绩效条件时，或在认为可能达成该条件直至预期达成绩效条件日期的期间内，使用管理层的最佳估计（考虑了里程碑未来结果的内在风险和不确定性）确认补偿开支。

每项购股权授出之公平值乃采用柏力克—舒尔斯购股权定价模式估计。我们仅使用普通股的历史波动率，因为在预期期限内有足够的历史数据。

本公司授予雇员、非雇员董事及非雇员顾问之购股权之预期年期已采用“简化”方法厘定，以厘定合资格为“普通”购股权之奖励。无风险利率乃参考于授出日期生效之美国国债收益率曲线厘定，期间约等于授出预期授出年期。预期股息收益率为零，基于我们从未派付现金股息，且预期于可见将来不会派付任何现金股息。

我们还应用没收率来计算基于股票的补偿费用。预期的没收是基于我们的历史经验和管理层对未来没收的预期。倘实际没收金额与估计有差异，则差额会于修订估计期间内入账为累计调整。

根据我们的股权计划授出的每份购股权的公平值已于授出日期使用以下加权平均假设计算：

该等假设代表我们的最佳估计，惟该等估计涉及固有不确定性及我们的判断的应用。因此，如果因素发生变化，而我们在对股票期权进行估值时使用显著不同的假设或估计，我们的股票薪酬支出可能会出现重大差异。在制定归属前没收的没收率估计时，吾等已考虑实际没收的过往经验。未来，如果我们的实际没收率与我们的估计有重大差异，那么我们的股票补偿费用可能与我们在本期确认的数额有重大差异。

截至2023年12月31日，我们有未确认的股票补偿费用与我们尚未完成和未归属的时间型股票期权奖励有关，预计将在剩余加权平均归属期2.76年内确认。

截至2023年12月31日，有455,000份绩效股票期权未偿还且未归属，与这些奖励相关的未确认股票薪酬支出总额为2,490万美元，确认这一股票薪酬支出的时间取决于我们对绩效条件何时可能实现的判断。

截至2023年12月31日，1,662,363个基于时间的限制性股票单位既有未偿还的，也有未归属的，与这些奖励相关的未确认的基于股票的薪酬支出总额为4020万美元。

截至2023年12月31日，1,426,031个业绩限制性股票单位既有流通股，也有未归属股，与这些奖励相关的未确认股票薪酬支出总额为6,580万美元。

近期发布的会计公告

最近发布的可能影响我们的财务状况和经营结果的会计声明的说明载于附注2，重要会计政策摘要在本年度报告其他部分的合并财务报表中。

经营成果

截至二零二三年及二零二二年十二月三十一日止年度之比较

下表汇总了截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度经营结果：

产品收入，净额

在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度内，我们分别确认了与ZULRESSO销售相关的1050万美元和770万美元的产品净收入。销售津贴和应计费用包括按存储容量使用计费、折扣、经销费和患者经济援助，在任何一年内均不显著。

许可证和里程碑式收入关联方

在截至2023年12月31日的一年中，我们确认了7500万美元的许可和里程碑式的收入相关方，以实现生物遗传研究合作协议下的里程碑，实现了ZURZUVAE在美国用于治疗女性产后抑郁的首次商业销售。

于截至2022年12月31日止年度内，吾等并无根据生物遗传研究合作协议确认任何许可及里程碑式收入相关交易。

协作收入关联方

在截至2023年12月31日的年度内，我们确认了80万美元的协作收入相关方，作为我们根据生物遗传研究合作协议向美国客户提供的ZURZUVAE净销售额的份额。为了记录我们从ZURZUVAE的销售中获得的协作相关方收入份额，我们使用来自Biogen的某些信息，包括产品销售和相关储备的收入。报告的协作收入占ZURZUVAE生物遗传报告净销售额的50%。

于截至2022年12月31日止年度内，吾等于Biogen合作协议项下并无确认任何与合作收入相关的人士。

我们预计，根据我们的合作协议，我们可能产生的其他收入(如果有的话)将因我们在合作收入中所占份额的时间和金额的不同而不同，这些收入来自Biogen的任何商业化产品的销售、许可费、临床材料或制造服务的付款、里程碑付款、支付给我们的特许权使用费和其他付款。关于我们与Shionogi和Biogen的合作协议以及合作协议收入的核算的进一步讨论，请参阅附注2。重要会计政策摘要；及附注6：协作协议在本年度报告其他部分的合并财务报表附注中。

收入成本

在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度内，收入成本分别为220万美元和80万美元，其中包括与ZULRESSO制造和分销相关的直接和间接成本，包括第三方制造成本、包装服务、运费、ZULRESSO产品净收入应付的第三方特许权使用费以及与ZULRESSO相关的无形资产摊销。收入成本还可能包括与某些库存制造服务和库存调整费用有关的期间成本。收入成本还包括我们在Biogen合作协议项下我们在ZURZUVAE制造成本中的比例份额，(关于我们与Biogen的合作协议和合作协议的会计处理的进一步讨论，请参阅附注2，重要会计政策摘要；及附注6：协作协议在本年度报告其他部分的综合财务报表附注中)。

在2019年3月获得FDA对ZULRESSO的批准之前，我们生产了ZULRESSO库存，以便在商业化时出售，并将与此库存积累相关的890万美元记录为研发费用。因此，在FDA批准之前发生的与ZULRESSO库存积累相关的制造成本已经在前一时期支出，因此这些成本的一部分不包括在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度收入成本中。我们估计，在可预见的未来，我们的收入成本占净产品收入的百分比将保持在高至个位数到低至两位数的百分比范围内。我们预计将在较长一段时间内使用ZULRESSO的零成本库存。

研究和开发费用

下表汇总了截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度研发费用：

截至2023年12月31日的一年，研发费用为3.562亿美元，而截至2022年12月31日的一年，研发费用为3.262亿美元。增加3010万美元，主要原因如下：

销售、一般和行政费用

下表汇总了截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度销售、一般和行政费用：