美国

证券交易委员会

华盛顿特区 20549

表单 10-K/A

（第1号修正案）

（Mark One）

☒根据1934年《证券交易法》第13条或第15（d）条提交的年度报告

在截至的财政年度 12 月 31 日, 2023

要么

☐根据1934年《证券交易法》第 13 或 15 (d) 条提交的过渡报告

在从 到的过渡期内

委员会档案编号： 001-40060

LONGEVERON INC.

（注册人的确切姓名如其章程所示）

(305)909-0840

（注册人的电话号码，包括 区号）

根据该法第12 (b) 条注册的证券：

用复选标记表明注册人是否是知名且经验丰富的发行人， 定义见《证券法》第 405 条。是的 ☐ 没有 ☒

根据该法第 13 条或第 15 (d) 条，用复选标记表明注册人是否无需提交报告 。是的 ☐ 没有 ☒

用勾号指明注册人 (1) 是否在过去 12 个月内（或者在要求注册人提交此类报告的较短的 期限内）提交了 1934 年《证券交易法》第 13 条或第 15 (d) 条要求提交的所有报告 ，以及 (2) 在过去的 90 天内是否受到此类申报要求的约束。 是的☒ 不 ☐

用复选标记表明注册人是否在过去 12 个月内（或注册人必须提交此类文件的较短期限）以电子方式 提交了根据 S-T 法规（本章第 232.405 节）第 405 条要求提交的所有交互式数据文件。 是的☒ 不 ☐

用复选标记表明注册人是大型加速 申报人、加速申报人、非加速申报人、小型申报公司还是新兴成长型公司。参见《交易法》第12b-2条中 “大型加速申报人”、“加速申报人”、“小型申报公司” 和 “新兴成长 公司” 的定义。

如果是新兴成长型公司，请用复选标记表明注册人 是否选择不使用延长的过渡期来遵守 根据《交易法》第 13 (a) 条规定的任何新的或修订的财务会计准则 ☐

用复选标记表示注册人是否已根据《萨班斯-奥克斯利法案》（15 U.S.C. 7262 (b)）第 404 (b) 条提交了关于 的报告，并证明其管理层评估了编制或发布审计报告的注册会计师事务所对其财务报告内部控制的有效性。 ☐

如果证券是根据该法第12（b）条注册的， 用复选标记注明申报中包含的注册人的财务报表是否反映了对先前发布的 财务报表错误的更正。 ☐

用勾号指明这些错误更正中是否有任何是重报 ，需要对注册人的任何执行官在 根据 §240.10D-1 (b) 的相关恢复期内获得的基于激励的薪酬进行追回分析。☐

用复选标记表明注册人是否为空壳公司（按该法第12b-2条中定义的 ）。是的 ☐ 没有 ☒

非关联公司持有的有表决权和无表决权的普通股 的总市值约为 $19,016,000截至2023年6月30日（注册人最近完成的 第二财季的最后一个工作日）。

截至 2024 年 2 月 23 日，注册人已经 10,294,603 A类普通股，每股面值0.001美元，以及 14,839,993已发行的B类普通股，每股面值0.001美元。

以引用方式纳入的文档。 没有

解释性说明

第一部分

第 1 项。商业

概述

我们是一家临床阶段的生物技术公司，开发再生 药物以满足未满足的医疗需求。该公司的主要研究产品是Lomecel-B™，这是一种异基因间充质 干细胞（“MSC”）配方，来自年轻、健康的成年捐赠者的骨髓。Lomecel-B™ 具有多种潜在的 作用机制，可促进组织修复和愈合，在一系列疾病领域具有广泛的潜在应用。可能导致组织修复计划的 潜在作用机制包括刺激新血管形成、调节 免疫系统、减少组织纤维化以及刺激内源性细胞分裂并增加体内某些 特殊细胞的数量。

我们目前正在研究三种临床适应症：左侧发育不全 心脏综合症（“HLHS”）、阿尔茨海默氏病（“AD”）和衰老相关虚弱。我们的使命是推动 Lomecel-B™ 和其他细胞类候选产品进入关键或三期试验，目标是获得监管部门的批准， 后续的商业化以及医疗界的广泛使用。

2023年11月，Longeveron收到世界卫生 组织（“WHO”）的通知，“laromestrocel” 已被选为Longeveron的Lomecel-B™ 产品的拟议国际非专利名称 。假设第三方对该名称没有异议， 将建议世卫组织采用该名称。如果世卫组织推荐，Longeveron将采用这个名字。

哈哈哈

我们的HLHS项目侧重于Lomecel-B™ 作为标准护理HLHS手术的辅助疗法的潜在临床益处。HLHS 是一种罕见且毁灭性的先天性心脏缺陷，其中左心室 严重发育。因此，出生时患有这种疾病的婴儿在出生后不久就会死亡，无需进行一系列复杂的心脏重建 手术。尽管有挽救生命的外科手术，但临床研究表明，受影响的 个体中只有50％至60％能存活到青春期。早期的临床研究数据显示了Lomecel-B™ 对HLHS患者的潜在生存益处 ，并支持了Longeveron的信念，即该数据显示有可能改变HLHS患者的治疗格局。我们 已经完成了第一阶段的开放标签研究（“ELPIS I”）¹这支持了Lomecel-B™ 用于HLHS的安全性和耐受性，因为在第二阶段的标准护理手术中直接注射到功能性右心室（为外科手术增加最少 的额外时间）。初步数据显示，一些右心功能指数显示，在手术后一年内，可以改善或预防恶化。与历史对照组相比， 接受Lomecel-B™ 心内注射的患者的无心脏移植存活率优于历史对照组。继1期ELPIS I期临床试验之后，HLHS 存活率的改善已使美国心脏协会（“AHA”） 接受在2023年11月的AHA会议上发表海报。ELPIS I试验显示，在接受Lomecel-B™ 治疗后，年龄不超过5岁 的儿童存活率为100％，而历史对照数据中观察到的死亡率为20％。根据 这些发现，美国食品药品监督管理局（“FDA”）授予Lomecel-B™ 罕见儿科疾病（RPD） 称号和孤儿药称号（“ODD”），用于治疗患有HLHS的婴儿。Longeveron目前正在进行一项对照的 2b期试验（“ELPIS II”），以比较Lomecel-B™ 作为辅助治疗与标准护理（仅限HLHS 手术）的效果。我们希望积极的结果能够增加临床数据，表明作为HLHS患者标准护理治疗的一部分，Lomecel-B™ 具有功能和临床益处。

阿尔茨海默病

2023 年 9 月，我们完成了 2a 期 AD 临床试验，即 ，即 CLEAR MIND 试验。该试验招收了轻度阿尔茨海默病患者，设计为一项针对美国十个中心的随机双盲 安慰剂对照研究。我们的主要目标是评估安全性，我们测试了三种不同的Lomecel-B^TM 针对安慰剂的给药方案。

该研究显示出积极的结果。值得注意的是，所有Lomecel-B™ 治疗组均符合安全主要终点，并且与安慰剂相比，疾病恶化的速度有所减缓/预防。统计学上 低剂量 Lomecel-B 的次要疗效终点，即阿尔茨海默氏病综合评分（“CADS”）均有显著改善^TM组和合并治疗组与安慰剂的比较。其他剂量在 减缓/预防疾病恶化方面也显示出令人鼓舞的结果。此外，在认知 评估（“MoCA”）和护理人员观察到的日常生活活动中，观察到与安慰剂相比具有统计学意义的改善，阿尔茨海默氏病 日常生活合作研究活动（“ADCS-ADL”）。这些发现支持了Lomecel-B的安全性和潜在的治疗 益处^TM 在治疗轻度阿尔茨海默氏病方面，我们认为这为后续针对该适应症的试验 奠定了坚实的基础。

与衰老相关的虚弱

改善老龄化人口的生活质量是公司的战略方向之一。在过去的一个世纪中，由于医疗和公共 健康的进步，预期寿命大幅提高。但是，寿命的延长并未与生命周期相提并论——人们可以预期 的健康状况和独立性相对较好的时期。对于许多发达国家和发展中国家，健康寿命比预期寿命滞后十年以上。这给医疗保健系统管理与衰老相关的疾病带来了巨大压力，并由于患者独立性和生活质量的下降而带来了额外的 社会经济后果。由于随着人口结构向越来越老龄化的人口转移，这些压力持续增加，因此改善健康寿命已成为卫生机构的优先事项，例如国立卫生研究院（“NIH”）的国家 老龄化研究所（“NIA”）、日本制药和医疗 器械管理局（“PMDA”）和欧洲药品管理局（“EMA”）。随着年龄的增长，我们自身的 干细胞衰退、免疫系统功能下降（称为 “免疫衰老”）、血管功能减退、慢性 炎症（称为 “炎症”）以及其他影响生物功能的衰老相关改变。我们的初步 临床数据表明，Lomecel-B™ 有可能通过同时针对关键衰老相关过程的多种潜在作用机制（“MOA”） 来解决这些问题。我们在巴哈马群岛的注册试验中使用Lomecel-B™，作为 老龄化人口真实数据生成的一部分。

临床开发战略摘要

我们的核心战略是通过开发、批准和商业化满足未满足的医疗需求的新型细胞疗法产品，成为世界领先的再生医学 公司，重点是 HLHS。我们当前业务战略的关键要素如下。

2024 年的临床开发管道

我们目前正在临床开发一种名为Lomecel-B™ 的单一产品，用于三种潜在适应症：

图 1：Lomecel-B™ 临床开发 管道

左心发育不全综合症（HLHS）。美国食品药品管理局授予用于治疗HLHS的Lomecel-B™ 罕见儿科疾病（“RPD”）称号（2021年11月8日）、孤儿药称号（“ODD”） （2021年12月2日）和快速通道称号（2022年8月24日）。HLHS 是一种罕见的先天性心脏病，每年在美国影响大约 1,000 名新生儿。HLHS 是一种先天缺陷，会影响心脏的正常血液流动。随着宝宝在 怀孕期间的发育，心脏的左侧无法正确形成。它是出生时出现的一种先天性心脏缺陷。由于患有这种缺陷的婴儿 在出生后不久需要手术或其他手术，因此 HLHS 被视为严重的先天性心脏缺陷。为了防止 在出生后不久死亡，这些婴儿接受了一系列的三次心脏手术（分期手术舒缓手术），将 通常为四腔的心脏转化为具有单心室（右心室）支持全身循环的三腔心脏。尽管进行了这些 挽救生命的手术，但由于心力衰竭，HLHS患者的早期死亡率和发病率仍然很高。

我们目前正在根据美国食品药品管理局IND 017677进行一项正在进行的2期临床试验（ELPIS II）。ELPIS II是一项多中心、随机、双盲、对照临床试验，旨在评估Lomecel-B™ 作为标准护理第二阶段HLHS心脏重建手术的辅助疗法，该手术通常在出生后4-6个月进行 。主要目标是评估Lomecel-B™ 治疗后右心室射血分数与单独使用 标准护理手术相比的变化（总计 38 名受试者：每组 19 名）。该试验的注册人数超过50％，部分资金由NHLBI/NIH提供。 虽然我们无法预测试用注册的具体时间，但目前的计划是注册将在 2024 年完成。

ELPIS II是我们在同一临床试验下完成的10名患者的开放标签 1期试验（ELPIS I）的下一步试验。这项1期试验旨在评估作为第二阶段HLHS手术辅助手术的Lomecel-B™ 的安全性和耐受性，并获得Lomecel-B™ 效应的初步证据，以支持下一阶段的 试验。满足了主要安全终点：治疗后的第一个月 期间没有重大的心脏不良事件（“MACE”）或治疗相关感染，也没有触发停止规则。此外，基于流体的生物标志物和成像生物标志物数据支持了Lomecel-B™ 的多种 可能相关的作用机制，以及改善术后心脏功能的潜力。除了 对ELPIS的12个月随访评估外，我们还将继续每年对这些患者进行随访。截至 2024 年 2 月，所有 10 名患者 均存活下来（100%），其中七名患者已年满五岁并成功接受了第三阶段手术， 其中两人已年满六岁，全部无需心脏移植。根据历史数据，预计超过15％ 的患者将在第二阶段手术后的三年内接受心脏移植或死亡，到五年后， 将上升到近20％。我们打算继续对这些患者进行长达五年的随访，直到所有患者 年满十岁。

我们正在加拿大、日本、台湾、美国和巴哈马起诉一些与管理用于治疗HLHS的间充质干细胞有关的 专利申请，还下令在澳大利亚、中国、韩国和欧洲专利局提交申请 。

阿尔茨海默病。AD 是一种导致认知能力下降的毁灭性神经系统疾病 ，目前的治疗选择非常有限。估计有670万65岁及以上的美国人患有 AD，预计到2060年，这一数字将增加一倍以上。如本报告先前详述，在已完成的2a期研究（CLEAR MIND）中，与安慰剂相比，接受Lomecel-B™ 治疗的患者在总体上表现出减缓/预防 疾病恶化的情况，并且达到了其 主要终点安全性。这些结果与我们之前的I期研究一致²。如前所述， 我们正在积极寻求合作伙伴关系，以推动我们的反倾销计划向前发展。

与衰老相关的虚弱。与衰老相关的虚弱是一种危及生命的 老年疾病，它会不成比例地增加因疾病和损伤而出现不良临床结果的风险。尽管 与衰老相关的虚弱的定义缺乏共识，从监管的角度来看将是一个新的适应症，并且尚未获得批准的药物或生物 治疗方法，但有许多公司正在努力为这种未得到满足的医疗需求开发潜在的疗法。

我们之前已经根据美国食品药品管理局 IND 016644 完成了两项美国临床试验。一项是多中心、随机、安慰剂对照的2b期试验，该试验显示，单次输注Lomecel-B™ 可显著改善输液 9 个月后的 6 分钟步行测试（“6MWT”）距离（尽管在 输液后六个月结果尚无定论），并且还显示输液 6 个月后 6MWT 距离的剂量依赖性增加。第二项是多中心、随机、 安慰剂对照的1/2期试验（“HERA试验”），主要旨在评估安全性，探讨Lomecel-B™ 对接种高剂量流感疫苗的老年体弱人群免疫系统功能的特定生物标志物可能产生的影响，以及 评估Lomecel-B™ 对衰老体征和症状的潜在影响。这项研究的结果表明，Lomecel-B™ 在与衰老相关的虚弱患者中总体上是安全的，耐受性良好。此外，流感的Lomecel-B™ 和安慰剂组的血凝素抑制（“HAI”） 试验结果在统计学上没有差异，这表明Lomecel-B™ 不抑制免疫系统。

我们正在对澳大利亚、加拿大、中国、欧洲专利局、香港、以色列、日本、新加坡、韩国、新西兰、台湾、巴哈马和美国的多项 专利申请进行起诉或发送了提交指令。

制造业

向患者生产和交付细胞疗法产品涉及 复杂的综合过程。该领域的商业成功需要可靠、可扩展且经济的制造工艺。 我们目前在佛罗里达州迈阿密经营一家制造工厂，该工厂为我们的临床试验提供Lomecel-B™，同时也是 我们的公司总部。我们已经投入并计划继续投入大量资源来优化工艺开发 和制造，以降低单位制造成本，并在特定国家的任何候选人 获得批准后快速扩大产量。

我们目前的良好制造工艺（“cGMP”）工厂 于 2017 年初上线，占地 4,150 英尺² (385.5 m²) 大约 3,000 英尺² (279 m²) 的 cGMP 空间由八个国际标准化组织 (“ISO”)、7 个洁净室和 ISO 8 附加 区域和 1,150 英尺组成² (107 m²) 仓库、研发和质量控制空间，包括两个研究 和开发实验室。cGMP 洁净室专门用于制造用于临床试验的 人类细胞治疗产品。该设施符合《联邦法规》第21条第210和211部分中的美国食品和药物管理局规定。

我们的主要产品Lomecel-B™ 由人类异体骨髓 衍生的间充质干细胞作为活性成分组成。这些细胞使用专有工艺进行培养扩展，然后配制、包装 并冷冻（冷冻保存）储存，直至使用前不久。新鲜骨髓从总部设在美国的已有许可的 第三方组织供应商处采购，这些供应商从年轻、健康的成年捐赠者那里采集组织。Lomecel-B™ 采用 工艺生产，美国食品和药物管理局已将该工艺作为我们IND的一部分进行审查和授权。我们目前与两家供应商签订了骨髓供应合同： 俄克拉荷马血液研究所和All Cells，潜在的第三家供应商正在签订中。这些供应商为 我们当前和预期的需求提供足够的骨髓；但是，如果一家或两家供应商不再提供骨髓，将需要替代供应商 ，否则我们未来生产Lomecel-B™ 的能力可能会受到影响。

技术能力

自2014年开始运营以来，我们意识到细胞疗法产品有可能成为我们所选适应症中的新候选治疗药物。我们组建了一支专家团队和 专有技术，我们相信这些技术使我们能够采取系统的方法来快速开发改进的细胞疗法。我们认为 在开发候选产品的早期就已在美国境内建立了制造能力和业务，这是 的竞争优势。随着时间的推移，我们预计将根据需要和适当扩大区域制造能力，并可能增加外部供应 节点，以满足预计的商业化产品需求。我们相信，随着里程碑的实现，Lomecel-B™ 和新的管道项目的预期未来临床和商业需求 是可以满足的，因为我们的流程旨在满足这些需求。 我们认为，对于潜在竞争对手而言，我们可扩展的稳健制造工艺，以及我们的专有技术和行业经验丰富的团队， 将具有挑战性且成本高昂。

合同开发和制造服务

我们在 cGMP 设施的 的 ISO 7 洁净室生产所有候选产品，以满足我们正在进行的临床研究和巴哈马注册试验。作为创收机会， 我们偶尔会利用剩余产能向第三方提供合同制造和开发服务；但是，我们在该领域的 业务开发活动受到限制。

商业化

我们目前没有成熟的销售、营销或产品分销 基础设施。如果获准进行商业销售，为了将我们的任何候选产品商业化，我们将需要一个具有技术专长和支持分销能力的销售和营销 组织，或者与具有销售和营销 经验的第三方合作。在我们将候选产品的开发阶段推向监管部门批准的过程中，我们计划评估 每种候选产品的商业化战略的几种选择。这些选择包括进一步建立内部销售队伍，与另一家制药或生物技术公司签署 联合营销合作，或将任何未来批准的产品授权给另一家制药或生物技术公司 。所有这些商业化都将根据适用法律进行。

竞争

根据国际倡导组织再生医学联盟（“ARM”）的说法，再生医学领域，包括基因疗法、 细胞疗法（例如Lomecel-B™）和组织工程产品，被广泛定义为 “旨在修复、替换 或再生体内器官、组织、细胞、基因和代谢过程的产品”。截至2024年1月，全球再生医学公司的数量超过1,550家。

在我们的一些适应症中，我们面临着来自细胞 疗法公司和制药/生物技术公司的竞争。下表中列出了细胞 疗法公司的总体而非全面的清单，我们认为这些公司可以被视为我们的主要竞争对手，这要么是因为它们还将间充质干细胞开发为其主要的 作用模式，尽管在大多数情况下针对不同的适应症，要么是这些公司针对的适应症 与 Longeveron 相同。

ARDS = 急性呼吸窘迫综合征；gvHD = 移植物与宿主 疾病；ALS = 肌萎缩性侧索硬化；MS = 多发性硬化；BPD = 支气管肺发育不良；CLI = 严重肢体缺血； CMD = 冠状动脉微血管疾病；ARS = 急性辐射综合征。

衰老虚弱竞争情报研究

根据ClinicalTrials.gov的数据，截至2024年2月18日，该网站上列出了107项针对衰老的临床 项试验，包括所有阶段（正在进行、已完成、已终止、已撤回）和所有干预措施。在 列出的107项研究中，列出的29项研究目前正在招收衰老虚弱患者。其中，异体 骨髓衍生的间充质干细胞在三项研究中被列为干预措施：

阿尔茨海默病竞争情报研究

根据ClinicalTrials.gov的数据，截至2024年2月18日，网站上列出了3,334项研究阿尔茨海默氏病的研究 ，包括所有阶段（正在进行中、已完成、已终止、已撤回）和所有干预措施。 其中，401项研究被列为适应症，以干细胞为干预措施。其中十七个 被列为在所有阶段对间充质干细胞进行临床研究，目前只有一个正在招收患者 参加该研究：

还有许多其他制药和生物技术公司 正在对治疗AD的各种疗法进行临床试验。

知识产权

我们通过寻求、维护和捍卫专利权，寻求保护对我们的业务发展具有重要商业意义的专有技术、发明和改进 ，无论这些专利权是内部开发 的，还是从第三方获得的，还是从第三方获得的许可。我们还打算寻求和依赖任何法定或监管 保护，包括食品和药物管理局的快速审查计划、数据排他性、市场排他性和专利期限延长（如果有）。

世卫组织 在2023年11月20日的信中告知Longeveron，“laromestrocel” 已被选为Longeveron的Lomecel-B™ 产品的拟议国际非专利名称。假设第三方对该名称没有异议，世卫组织将建议采用该名称。 如果世卫组织推荐，Longeveron 将采用这个名字。

我们拥有和未经许可的专利以及与基于细胞的疗法及其各种用途有关的 专利申请。该组合包括针对使用 异体间充质干细胞治疗性功能障碍的专利申请。我们还批准了一项针对CD271+ MSC前体 细胞使用方法的专利系列。我们的专利申请中包含声明，如果允许，将特别保护患有衰老相关的 虚弱、免疫衰老和其他年龄相关疾病的个人使用我们的产品。我们还依赖可能对我们 业务发展很重要的商业秘密。商业秘密难以保护和执行，因此只能为我们提供有限的保护。

我们预计将提交额外的专利申请，以支持当前的 和新候选产品，以及与工艺和制造相关的改进或发明（如果出现此类改进或发明）。这些预期的 额外专利申请可能与现有专利申请有关，也可能创建新的专利家族。我们的商业成功 将部分取决于我们当前和未来的候选产品 获得和维持专利保护和商业秘密保护，以及用于开发、制造、管理和使用这些产品的方法。我们的商业成功还将取决于成功捍卫 我们的专利免受第三方质疑，以及在不侵犯他人专有权利的情况下运营。我们知道第三方持有的几项 项美国专利，涵盖可能的相似或相关产品及其制造和使用。通常，在美国进行 临床试验和其他与 FDA 批准相关的行为不被视为侵权行为。如果 Lomecel-B™ MSC 获得 FDA 批准，第三方可以通过对我们提起专利侵权诉讼来寻求执行其专利。我们 阻止并在必要时阻止第三方制造、使用、销售、提议出售或进口我们的产品或与我们的产品相似的产品 的能力取决于我们根据涵盖这些活动的有效且可强制执行的专利或商业秘密所拥有的权利的范围。我们既无法确定是否会为任何待处理的专利申请授予专利，也无法确定将来可能授予我们的任何专利申请的 专利，也无法确定未来可能授予我们的任何专利在保护我们的候选产品、发现计划和流程方面具有商业用途。可能存在未公布的第三方专利 申请，这会影响我们的运营自由。有关这些风险以及与我们的知识产权 相关的更全面的风险，请参阅”风险因素——与知识产权相关的风险.”

个人专利的期限取决于获得专利 的所在国家的法律期限。在我们提交申请的大多数司法管辖区，包括美国，专利期限为 20 年，从 提交非临时专利申请的最早日期算起。在美国，可以通过调整专利期限 来延长专利期限，这种调整可以补偿专利权人因美国专利商标局 “（USPTO”）在审查 和授予专利方面的行政延误。如果一项专利相对于另一项专利有终极免责声明，则美国的专利期限可能会缩短。专利权人的延迟 可能会减少专利期限的调整。

在美国，涵盖美国食品药品管理局批准的 “活性 成分” 或其使用方法的专利期限也可能有资格延长专利期限，这允许恢复专利期限，以补偿 在 FDA 监管审查过程中损失的专利期限。1984 年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》、 《Hatch-Waxman 修正案》或 2009 年的《生物制剂价格竞争和创新法》允许在专利法定期限到期后将专利期限最多延长五年 年，包括专利有权进行的任何专利期限调整。 专利期限延长的长度与活性成分或方法接受监管审查的时间长短有关。专利 期限延期不能将专利的剩余期限自产品批准之日起延长至总计 14 年以上，只有一项适用于经批准的药物的专利 可以延长，并且只有那些涵盖已批准药物、其使用方法或 制造方法的权利主张才能延长。欧洲和其他外国司法管辖区也有类似的规定，以延长涵盖已批准药物的专利 的期限。将来，如果我们的产品获得 FDA 批准，我们预计将申请延长涵盖这些产品的专利的专利期限 。我们计划在任何可以延长 专利期限的司法管辖区，为我们可能获得的任何已颁发专利寻求专利期限延长。我们无法保证包括美国食品和药物管理局在内的相关机构是否会同意我们对是否应批准此类延期以及延期期限的评估。有关我们知识产权相关风险的更多信息 ，请参阅”风险因素——与知识产权相关的风险.”

我们可以作为临时 申请直接向美国专利商标局提交专利申请。我们可以提交美国非临时申请、根据《巴黎公约》和《贸易相关知识产权协议 直接提交外国申请，以及《专利合作条约》（PCT）申请。如果适用，这些申请可以 申请一项或多份先前提交的申请的优先权日受益。PCT体系允许在专利申请最初的优先权日期后的12个月内提交单一申请 ，并在 中指定所有PCT成员国，以后可以根据PCT申请进行哪些国家或地区专利申请。

对于所有专利申请，我们会根据具体情况 来确定索赔策略。考虑了法律顾问的建议以及我们的商业模式和需求。我们寻求申请专利，其中包含保护我们专有技术和任何产品的 所有有用应用，以及我们为 现有技术和产品发现的所有新应用和/或用途，前提是这些技术和产品具有战略价值。我们会定期重新评估专利申请的数量和类型， 以及待处理和已颁发的专利索赔，以最大限度地提高我们的流程和组合的覆盖范围和价值。此外，我们可能 在专利申请期间修改索赔，以满足我们的知识产权和业务需求。

我们认识到，获得专利保护的能力和这种保护的程度 取决于许多因素。其中包括现有技术的数量和范围、新颖性、非显而易见性、 和实用性，以及满足专利法书面描述和授权要求的能力。此外， 专利申请中主张的覆盖范围可以在专利颁发之前显著缩小，即使在专利颁发之后，其范围也可以被重新解释 或进一步更改。因此，我们可能无法为未来的 候选产品或我们的技术平台获得或维持足够的专利保护。我们无法预测我们目前正在进行的专利申请是否会在任何特定司法管辖区作为专利颁发 ，也无法预测对任何已颁发专利的要求是否能够提供足够的保护，防止竞争对手复制 。我们持有的任何专利可能会受到第三方的质疑、规避或宣布其无效。我们无法预测， 在某些司法管辖区，第三方是否会秘密地使用一种我们随后独立发现并获得专利的方法，这可能会导致 有限地授予第三方尽管我们拥有专利但仍能继续使用该方法的能力。

除了专利保护外，我们还依靠商标注册、 商业秘密、专有技术、其他专有信息以及持续的技术创新来发展和保持我们的竞争力 地位。我们力求保护和维护专有信息的机密性，以保护我们业务中不适合 或我们认为不适合专利保护的方面。尽管我们采取措施保护我们的专有信息 和商业秘密，包括与我们的员工和顾问签订合同，但第三方可能会独立开发实质上等同的 专有信息和技术，或者以其他方式获取我们的商业秘密或披露我们的技术。因此，我们 可能无法无限期地有意义地保护我们的商业秘密。

我们要求员工、顾问、外部科学合作者、 赞助的研究人员和其他顾问在与我们建立雇佣或咨询关系 时签署保密协议。这些协议规定，在个人与我们的关系中，向个人发布或泄露的有关我们业务或财务事务的所有机密信息均应保密，除非在特殊情况下，否则不得向第三方 方披露。我们与员工签订的协议还规定，员工 在我们工作期间或员工使用我们的机密信息时构思的所有发明均为我们的专有财产。但是， 此类保密协议和发明转让协议可能会被违反，我们可能没有足够的补救措施来应对任何此类 违规行为。此外，我们的商业秘密可能会被竞争对手泄露或独立发现。如果我们的 顾问、承包商或合作者在为我们工作时使用他人拥有的知识产权，则可能会出现有关相关或由此产生的商业秘密、专有技术和发明中的 权利的争议。有关我们的知识产权 相关风险的更多信息，请参阅”风险因素——与知识产权相关的风险.”

像我们这样的生物技术公司的专利地位通常是不确定的，涉及复杂的法律、科学和事实问题。我们的商业成功还将部分取决于不侵犯 第三方的所有权。第三方专利可能要求我们改变我们的开发或商业战略或 我们的产品或流程，以获得许可或停止某些活动。我们违反任何许可协议或未能获得 开发或商业化未来产品所需的专有权利许可，可能会对我们产生重大不利影响。如果 第三方在美国准备和提交专利申请，同时声称拥有我们拥有权利的技术，则我们可能必须参与美国专利商标局的干涉或推导程序，以确定发明的优先权。如果第三方提出请求 部分之间 审查我们的专利，那么我们可能必须在美国专利商标局为这些专利辩护。有关更多信息，请参阅”风险因素—与知识产权相关的风险 .”

在可以扩大市场排他性时，我们的策略是获取、 或许可与当前或计划中的开发平台、技术的核心要素和/或 临床候选药物相关的其他知识产权。

公司拥有的知识产权

间充质干细胞作为疫苗佐剂和使用 的方法相同。 该专利申请系列中的主张目前针对增强疫苗免疫反应的方法， 这是我们1/2期HERA试验的研究目标之一。这项研究与衰老相关的虚弱受试者有关，他们 特别容易受到流感或 COVID-19 等病毒传染的影响，并且可能缺乏免疫保护。 某些说法涉及通过给表现出 “炎症” 的受试者注射治疗上有效量的 异体间充质干细胞来增强受试者对疫苗的免疫反应的能力。在这个家庭中，我们收到了美国专利申请的许可通知 ，我们在日本有两份待处理的申请，一项在澳大利亚的待处理申请，还有一项在欧洲专利局的待处理 申请。另一项欧洲专利局申请已获批准，并计划在 异议期结束之前在瑞士、德国、西班牙、法国、英国、意大利和瑞典进行验证。所有专利 申请均为国家或地区阶段的申请，其基础是在 2017年2月提交的《专利合作条约》（“PCT”）申请，并声称对2016年2月提交的美国临时申请具有优先权。如果颁发并假设支付了所有维护费和 年金，则这些申请产生的专利预计将在2037年到期。Longeveron 选择不再采取 行动，允许该家族在加拿大、香港、以色列、新加坡、南非、韩国、 和新西兰的财产被遗弃。

使用人类间充质干细胞影响细胞 和体液免疫的方法。这一系列专利申请中的某些主张与MSC疗法改善 慢性全身性炎症患者免疫系统功能的能力有关，慢性全身性炎症是虚弱的标志。据信，从知识产权的角度来看，在治疗干预后最大限度地提高或降低 特异性生物标志物可以提供广泛的保护 ，并反映治疗和治疗反应的临床目标。

在这个家族中，我们拥有一项待处理的美国专利申请，以及在美国境外（12个司法管辖区）的14份专利 申请。该应用程序的中国对应方已被允许。日本和台湾已颁发专利 ，南非颁发了专利注册。除两个例外（巴哈马和台湾），所有申请 均为国家或地区阶段申请，其基础是2017年11月提交的PCT申请，并声称对2016年11月提交的美国临时 申请具有优先权。巴哈马和台湾的申请声称对同一临时申请具有优先权，但是 不是使用PCT提交的。除了台湾和巴哈马的申请外，PCT国家或地区阶段的申请还有 在美国、澳大利亚、加拿大、中国、欧洲专利组织、以色列、日本、韩国、新西兰、新加坡、南非 和香港提交。如果颁发并假设支付了所有维护费和年金费，则这些申请产生的专利 预计将在2037年到期。

治疗性功能障碍和改善生活质量 。该应用系列旨在通过使用异基因或自体 MSC 疗法（无论是来自骨髓、脂肪组织还是诱导性多能 干细胞 (iPSC)）来增加性欲、改善 女性患者的性功能和满意度。在这个家族中，我们拥有并将继续起诉或维护美国和欧洲 专利局的申请，我们在日本拥有一项专利。我们还赢得了巴哈马的专利注册，并将继续保持专利注册。美国、 日本和欧洲财产是国家或地区阶段的申请，其基础是2018年6月15日提交的PCT申请， 声称对2017年6月提交的美国临时申请具有优先权。在巴哈马的注册声称对同一份临时 申请享有优先权，但并未使用PCT提交。如果颁发并假设支付了所有维护费和年金费，则这些 申请产生的专利预计将于2038年6月到期。Longeveron 选择不采取进一步行动，允许家族中位于澳大利亚、加拿大、中国、香港、以色列、韩国、南非、韩国、台湾和新西兰 的废弃房产。

效力试验。该应用系列旨在评估间充质干细胞产生抗炎细胞因子以响应促炎刺激的 效力。在这个家族中，我们在澳大利亚、巴哈马、加拿大、中国、欧洲专利局、香港、以色列、日本、新西兰、大韩民国、新加坡、 南非和美国拥有待处理的申请 。这些申请的提交日期为2021年4月，并声称优先于2020年4月提交的美国临时申请 。如果颁发并假设所有维护费和年金费都已支付，则这些申请产生的专利 预计将于2041年4月到期。

使用间充质干细胞治疗幼年发育不全 左心综合症。该专利家族适用于使用异体间充质干细胞治疗HLHS。在这个家族中，我们拥有台湾、巴哈马和PCT的待处理申请 。这些应用程序的共同优先权日期为2021年7月。基于待处理的PCT申请的国家和地区阶段申请 已经或预计将在澳大利亚、加拿大、中国、欧洲专利局、 日本、韩国、台湾和美国提交。如果颁发并假设支付了所有维护费和年金费，则由 这些申请产生的专利预计将于2042年7月到期。

使用间充质干细胞治疗与衰老相关的虚弱。 该专利家族涉及针对衰老相关虚弱的间充质干细胞的管理。在这个家族中，我们拥有台湾、 巴哈马和PCT的待处理申请。这些应用程序的共同优先权日期为2021年9月。基于待处理的PCT申请的国家和地区阶段申请 已经或预计将在澳大利亚、加拿大、中国、欧洲专利局、香港、以色列、日本、新西兰、韩国、新加坡和南非提交。如果发放，并假设支付了所有维护费和年金 费，则这些申请产生的专利预计将于2042年9月到期。

用异基因间充质 干细胞治疗阿尔茨海默病。该专利家族涉及管理间充质干细胞以治疗AD。我们在澳大利亚、 巴哈马、韩国、新加坡、南非、以色列、加拿大、香港、新西兰、中国、日本、欧洲专利局和 美国拥有待处理的专利申请。这些申请声称拥有三份单独的美国临时申请的优先权，其中最早的申请是在 2020 年 9 月 提交的。如果颁发，并假设所有维护费和年金费用都已支付，则这些申请产生的专利预计将于 2041 年 9 月到期。

许可协议和战略合作

迈阿密大学（“UM”）

2014 年 11 月 20 日，我们与 UM 签订了独家许可协议 （“UM 许可”），使用由我们首席科学官 Joshua Hare 博士开发的某些与衰老相关的弱点相关的 MSC 技术版权。UM 许可证是一项全球独家许可，具有再许可权，适用于任何 以及与开发针对衰老相关虚弱的培养扩大 MSC（以下简称 “IMSC”）使用的专有技术、用于创建 IMSC 的所有标准操作程序以及所有支持隔离、 培养、扩展、处理、crysc的数据 IMSC的保存和管理。我们需要向 UM (i) 支付 5,000 美元的许可发放费， (ii) 一笔相当于利用该技术开发的产品或服务年净销售额的百分之三的运行特许权使用费， 从首次商业销售之日起逐国支付， ，这笔费用可能会减少到我们需要向第三方支付特许权使用费的程度对于相同的产品或工艺，(iii) 逐年增加 最高五万美元的现金支付，但有抵消作用。该协议自该技术最后商业化 产品或工艺之日起最长可延长 20 年，并于 2017 年进行了修订，修改了某些里程碑的完成日期，详情见下文 。2021年，许可费又增加了10万美元，以支付专利费用。此外，该公司向UM发行了110,387股未注册的A类普通股。

里程碑付款修正案将触发付款改为 三笔50万美元的款项，将在以下六个月内支付：(a) 产品的第一期三期临床试验完成（以 最终数据解盲为基础）；（b）公司收到第一份新药申请（“NDA”）、生物制剂 申请（“BLA”）或其他上市的批准书或产品的许可申请；以及 (c) 产品 批准后的首次销售。“批准” 是指美国食品药品监督管理局、 或任何继任机构的产品批准、许可或其他上市授权。修正案还规定了公司对其他技术的许可，其范围是以前未包含在英国许可证中的 ，并授予公司独家选择权，获得（a）含有ckit+ 细胞的HLHS IND；以及（b）名为 “测定扩张型心肌病中细胞疗法反应性的方法” 的 UMP-438 的独家许可。

我们有权在提前 60 天发出 书面通知后终止 UM 许可证，任何一方都有权在违反 UM 许可证时终止。迄今为止，公司已向UM支付了总计 36.5万美元的款项，截至2023年12月31日，我们已经累积了应付给UM的5万美元里程碑费用。

CD271

2016 年 12 月 22 日，我们与我们的首席科学官约书亚·黑尔博士的子公司 JMH MD Holdings（“JMHMD”）签订了使用 CD271 细胞疗法技术的全球独家许可 协议。我们需要向JMHMD支付一笔持续的特许权使用费，金额等于任何分许可持有人使用、租赁或销售的许可产品的年净销售额 的百分之一，该金额从首次商业销售之日开始，到最后一个到期的该国家/地区或十个国家的专利权到期之日结束自该国家/地区首次商业销售之日起数年（前提是如果专利权中的所有索赔均已到期 或最终被视为无效，则特许权使用费将减少 50%），还可能减少到要求我们 为相同产品或工艺向第三方支付特许权使用费的程度。我们还需要支付初始费用，并且在协议每个 周年纪念日的第一天，从两周年开始，最低特许权使用费为一万美元。JMHMD还获得了 股权补助，相当于公司当时已发行单位的百分之一的半数，按全面摊薄计算。如果我们对该技术进行再许可，我们还需要支付相当于分许可证持有者净销售额10％的金额。

根据该协议，公司必须采取商业上合理的 努力实现以下里程碑：(i) 在协议生效之日起 一年内向食品和药物管理局（或国际同等机构）提交研究性新药申请，(ii) 在生效之日起三 年内启动使用骨髓衍生CD271+前体细胞的临床试验；前提是任何里程碑最多可延长六个通过通知 共计三个月并支付五千美元的延期费。未能在生效之日起五年内实现这些里程碑会触发 JMHMD 的解雇权。否则，该协议将一直有效，直至所有已颁发的专利和已提交的专利 申请到期或被放弃之日，或者自美国食品和药物管理局批准因专利权产生的最后一个商业化产品或工艺 之日起20年，以较晚者为准。此外，各方都有权在提前 提前六十天发出书面通知后或在违规时终止。如果公司对该技术进行再许可，则还需要支付相当于分许可证持有人 净销售额的10％的金额。迄今为止，该公司尚未产生任何特许权使用费或分许可相关费用，但已支付了45,000美元的 许可费（2021、2020年和2019年每年1万美元）和15,000美元的延期费。此外，在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度中，公司每年支付约25,000美元的律师费，涉及与CD271+技术相关的专利申请、发行和维护费 。

未经许可的专利和申请

骨髓衍生的 CD271+ 前体细胞，用于心脏修复。 我们拥有使用骨髓中CD271+ MSC前体治疗某些与衰老相关的病症和疾病的专有权利， 例如虚弱、代谢综合症、衰老或虚弱导致的肌肉流失以及神经认知障碍。该专利已在澳大利亚、 巴西、加拿大、中国、以色列、日本、韩国、墨西哥、新西兰、德国、西班牙、法国、英国、意大利、瑞典和 新加坡颁发。美国的专利申请仍在审理中。尽管使用方法索赔可能与使用CD271+细胞进行心脏 修复有关，但我们的许可条款不包括我们使用CD271+细胞预防和治疗心血管疾病或疾病，包括 先天性心血管缺陷。假设所有维护费和年金费都已支付，该家族的专利预计将在2031年8月到期 。

商标

我们已经在以下司法管辖区为 “Longeveron” 注册了商标或申请了注册商标 。我们已经开始逐步取消 “LMSC” 的注册和申请，转而使用 “LOMECEL-B™” 的注册。在某些司法管辖区，存在多个注册和/或申请，因此 可能会列出多种商品和/或服务：

政府监管和生物药物批准

美国联邦、州和地方 层面的政府当局以及其他国家的政府机构对研究、开发、测试、制造、质量控制、 批准、标签、包装、存储、记录保存、促销、广告、分销、营销、进出口（例如我们正在开发的产品）进行广泛监管。我们认为，美国食品药品管理局将通过生物制剂评估与研究中心 （“CBER”）管辖下的生物制剂许可申请（“BLA”）程序将Lomecel-B™ 作为一种生物药物（即生物制剂）进行监管。我们打算与美国食品和药物管理局合作，确认BLA是最合适的途径，CBER将是负责审查和许可（即批准）的FDA 中心。但是，美国食品和药物管理局可能不同意我们的看法，在这种情况下，我们将遵循 FDA 的建议。对于未来的候选产品，我们还将确认适当的批准途径（即BLA或新药 申请（“NDA”））以及负责监管监督的相应FDA中心（即CBER或药物评估与研究中心（“CDER”））。

美国生物药物开发流程

在美国，生物药物——或简称为 “生物制剂” ——受两项法规的监管：《公共卫生服务法》（“PHS 法案”）和联邦《食品、药品和化妆品法》（“FFDCA”） 及其实施条例。但是，在上市之前，只需要批准一项申请（通常是 BLA 或 NDA）。许多 FDA “指导文件” 和其他材料涉及特定 类候选产品（例如细胞、组织、基因疗法或疫苗）开发的特定方面。获得批准和遵守 适用法规和法规的过程需要大量的时间和财政资源。在批准之前、期间或之后未能遵守适用的美国要求 可能会使申请人受到行政或司法制裁。这些制裁可能包括 FDA 拒绝批准待处理的申请、撤回批准、对正在进行的临床试验实施临床暂停、 发出警告或无标题信函、产品召回、产品没收、全部或部分暂停生产或分销、 禁令、罚款、拒绝政府合同、赔偿、撤销或民事或刑事处罚。任何机构或司法 执法行动都可能对我们产生重大不利影响。

在美国 上市生物制剂之前，FDA 要求的流程通常包括以下步骤：

BLA 所需的具体临床前研究和临床测试差异很大，具体取决于正在开发的候选产品的具体类型。在美国开始对生物制剂或药物候选产品进行人体临床试验 之前，我们必须提交必须生效的 IND。IND 的重点是 拟议临床研究的总体研究计划和协议。IND 还包括评估产品的毒理学、药代动力学、药理学和药效学特性的动物和体外研究结果；化学、制造、 和对照（“CMC”）信息；以及支持使用研究产品的任何可用人类数据或文献。 IND 在获得 FDA 后 30 天自动生效，除非美国食品和药物管理局在 30 天期限内对拟议的临床试验提出安全问题或疑问。在这种情况下，IND 可能会被置于临床搁置状态，IND 发起人和 FDA 必须解决任何悬而未决的疑虑或问题，然后才能解除临床搁置和开始临床试验。因此，提交 的IND可能会也可能不会导致FDA授权开始临床试验。

临床试验涉及根据CGCP在合格研究人员的监督下向人体受试者施用研究产品 ，包括所有研究受试者在知情同意后才能参与。临床试验是根据详细说明研究目标、 安全监测和有效性标准等内容的协议进行的。对于在产品开发期间进行的每项连续临床试验 ，必须单独向现有 IND 提交报告。向IND提交的其他文件包括协议修正案、信息修正案、IND安全报告 和年度报告。此外，在临床试验开始之前，每个临床试验场所的独立IRB（或单个 “商业IRB”）必须审查 并批准协议和知情同意书。IRB 还对临床试验进行监测，直到 完成。

监管机构、IRB或发起人可以随时以各种理由暂停临床 试验，包括发现受试者面临不可接受的健康风险或 试验不太可能实现其既定目标。一些临床试验还包括由临床试验发起人组织的独立合格专家小组 的监督，即数据监测委员会（“DMC”）。DMC 根据对试验中某些数据的访问权限，授权研究 是否可以在指定的检查点向前推进。DMC 可能会以不可接受的安全风险或其他理由（例如未能证明疗效）停止基于 的临床试验。 发起人、临床研究者和/或IRB的相关报告要求还包括IND安全报告和更新公共登记处（例如， ClinicalTrials.gov）中的临床试验结果。

人体临床试验通常分为三个连续阶段 进行，这些阶段可能重叠或合并：

在进行临床试验的同时，发起人通常会完成其他 动物研究，开发有关生物制剂的化学和物理特性的信息，并根据cGMP的要求完成商业批量生产 产品的流程。制造过程必须始终如一地生产出优质 批次的候选产品。此外，制造商必须制定方法来测试最终生物制剂的特性、强度、质量和纯度 。此外，赞助商必须开发和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明 在保质期内不会出现不可接受的变质。

在新生物制剂的开发过程中，赞助商有机会 与 FDA 会面。这些会议通常在提交 IND 之前（即 IND 前会议）、第 2 阶段（即 EOP2 会议）以及提交 BLA 之前（即 BLA 之前的会议）举行。可能会要求在其他时间开会。这些会议为 提供了一个机会，让发起人分享有关迄今为止收集的数据的信息，让 FDA 提供建议，也让发起人 和 FDA 有机会就下一阶段的开发达成协议。发起人通常使用EOP2会议来讨论2期临床结果 ，并提出关键的3期临床试验计划，他们认为这将支持新生物制剂的批准。

美国生物药物的审查和批准程序

假设成功完成所有必需的测试，发起人 提交一份包含产品开发、临床前和其他非临床研究及临床试验的结果、制造过程描述 、分析测试、拟议标签和其他相关信息的 BLA。根据《处方药使用者费用修正案》（“PDUFA”），提交 BLA 须支付 巨额申请费。PDUFA 费用 适用于药物和生物制剂。在某些有限的情况下，赞助商可以寻求豁免这些费用，包括免除小型企业提交的第一份BLA或NDA的申请 费用。具有 ODD 的候选产品无需支付 BLA 申请费 ，除非产品申请中还包含非孤儿适应症。

美国食品和药物管理局审查 BLA，以确定生物制剂 对于其预期用途是否安全、纯净和有效（即有效），以及其制造是否符合 cGMP 标准，以确保该产品的 特性、强度、质量和纯度。根据PDUFA，美国食品和药物管理局的目标日期为自接受标准BLA “申报” 之日起十个月，对提交的材料进行审查和采取行动，自提交优先权BLA之日起六个月。但是，由于FDA将进行初步审查，以确保BLA足够完整 足以进行实质性审查， 从提交到提交之间的时间可能会再延长两个月。美国食品和药物管理局对BLA的正式审查直到FDA接受其提交后才开始。在某些情况下，FDA 可能会将 申请提交给咨询委员会进行独立审查。咨询委员会是一个由独立专家组成的小组， 包括临床医生和其他科学专家，负责审查、评估申请 是否应在什么条件下获得批准并向食品和药物管理局提供建议。美国食品和药物管理局不受咨询委员会建议的约束，但在做出决策时会仔细考虑这些建议 。

在批准 BLA 之前，FDA 通常会检查产品的生产地点 。除非美国食品和药物管理局确定制造工艺和设施 符合 cGMP，并且足以确保产品在规定的规格内持续生产，否则不会批准申请。BLA 的一个重要 部分是批次发布协议，赞助商将使用该协议来测试在 BLA 批准后生产的每批产品，以及 FDA 自己的测试计划，该计划将用于对在向公众发布 之前生产的每个批准后产品批次进行确认性测试。如果 FDA 确定申请中的数据和信息不可接受，则 FDA 将概述 的不足之处，并经常要求提供额外的测试或信息。尽管提交了任何要求的额外信息， FDA 可能会决定该申请不符合批准的监管标准。

在FDA评估BLA之后，它将签发批准信 或完整的回复信（“CRL”）。批准书授权生物制剂的商业销售，并附有经批准的特定适应症的经批准的处方 信息。另一方面，CRL 表示申请的审查周期已完成， 但是 BLA 无法以目前的形式获得批准。CRL 通常描述具体缺陷以及发起人 为纠正这些缺陷必须采取的行动。收到 CRL 的发起人必须在解决缺陷后重新提交 BLA、撤回 申请或申请听证会。即使提交了此类额外数据和信息，FDA 也可能会决定重新提交的 BLA 仍然不符合批准标准。

上市批准后，赞助商可能需要满足某些 上市后要求（“PMR”）或上市后承诺（“PMC”）。其中可能包括4期研究 ，这些研究用于从患者治疗预期的治疗适应症中获得更多经验。在批准之前，可以通过 商定试验，或者如果出现新的安全问题，FDA 可能会要求进行试验。如果产品含有新的 活性成分、新适应症、新剂型、新剂型、新的给药方案或新的给药途径，则延期的儿科研究也可以在批准后进行。

BLA 的批准还可能包括风险评估和缓解策略 （“REMS”），该策略要求发起人进行上市后的监管工作。REMS 是一种安全策略，用于管理与药物或生物制剂相关的已知或潜在的 严重风险，并通过管理患者安全 的使用，使患者能够持续获得此类药物。REMS 可能包括药物指南、医生沟通计划或确保安全使用的元素（“ETASU”），例如 限制性分发方法、患者登记和其他风险最小化工具。

如果发起人不遵守 PMR、PMC、REMS 计划或其他上市后要求，FDA 可能会撤回产品批准。FDA 还可能因已确定的 安全问题要求召回产品。最后，可能会颁布或制定新的立法或监管要求，FDA的政策可能会改变，或者FDA可能不会 实现其PDUFA目标日期，所有这些都可能影响开发计划和监管批准的时间表。

美国食品和药物管理局针对严重情况的快速审查计划

根据各种法定和监管机构，如果某些产品旨在治疗严重疾病并满足其他 要求，FDA 有权快速审查和批准某些产品。下文将讨论这些加急计划。

RMAT 称号。2017年，作为实施《21世纪治疗法》的一部分，美国食品药品管理局设立了再生 医学高级疗法（“RMAT”）称号。用于治疗、修改、逆转或治愈严重疾病且符合适当标准的再生医学 疗法可能有资格获得 RMAT 认证 以及 FDA 的其他快速计划（即快速通道、突破性疗法、优先审查指定或加速 批准）。获得 RMAT 认证的再生医学疗法必须符合与任何其他生物 产品相同的批准标准，包括证明该产品的安全性和有效性。正如《21世纪治疗法》第3033条所述，在以下情况下，研究产品有资格获得RMAT认证：

RMAT 认证申请可以包含在新的 IND 中，也可以作为现有 IND 的修正案提交 。与其他加急计划一样，如果不再满足指定标准，FDA 可以撤回已授予 的 RMAT 认证。除其他外，该称号的好处包括 FDA 的早期互动，以及 基于替代终点或中间终点的加速批准。此外，RMAT认证不需要证据来表明 该药物可能比现有疗法有实质性的改善。获得 RMAT 认证与获得 FDA 产品批准并不相同。

快速通道指定。快速通道指定旨在 加快或促进符合特定标准的新药和生物药物的审查过程。具体而言，如果产品 旨在治疗严重或危及生命的疾病或病症，并表现出 解决该疾病或病症未得到满足的医疗需求的潜力，则有资格获得此认定。如果发起人提供了提交申请部分的时间表， FDA 同意接受申请的部分并确定该时间表是可以接受的，并且赞助商在提交第一部分时支付所有所需的 用户费用，则食品和药物管理局可以在提交完整申请之前按滚动方式审查营销申请的各个部分。获得快速通道认证与获得 FDA 产品批准并不相同。

优先审查指定。如果产品用于治疗严重疾病的药物，并且如果获得批准，将显著改善严重疾病的治疗、预防或诊断的安全性 或有效性，则该产品有资格获得优先审评资格。美国食品和药物管理局将尝试将更多资源 用于评估优先审查指定产品的申请，以促进审查。美国食品和药物管理局努力 在申请之日起六个月内审查具有优先审评名称的申请，而 审查的标准十个月则为十个月。获得优先审查称号与获得 FDA 产品批准并不相同。

突破性疗法名称。如果候选产品旨在单独使用或与一种或多种其他 产品联合使用，且初步临床证据表明，该产品在一个或多个临床重要终点（例如临床 开发早期观察到的实质性治疗效果）上可能显示出与现有疗法相比的实质性改善 ，则发起人可以寻求美国食品和药物管理局将该候选产品指定为 “突破性疗法”。该称号包括快速认证的所有特征，以及更密集的FDA互动和指导。 如果产品获得此称号，FDA 将努力加快该产品的开发和审查。获得突破性 疗法称号与获得 FDA 产品批准并不相同。

加快审批。一种旨在治疗严重 疾病的药物产品可能有资格获得加速批准，前提是该产品与可用的 疗法相比具有显著优势，并且对有合理可能预测临床益处的替代终点有影响，或者对可以比不可逆的发病率或死亡率更早测量 或死亡率或其他临床益处的临床终点有效，考虑到该疾病的严重性、稀有性或流行率病情和可用性 或缺乏替代疗法。作为加快批准的条件，FDA 可能会要求发起人进行充分且控制良好的 上市后临床试验。此外，美国食品和药物管理局目前要求将促销材料的预先批准作为加快 批准的条件，这可能会对该产品的商业发布时间产生不利影响。加速批准是一种批准途径， 不是像上面列出的其他示例那样的指定。

即使候选产品符合其中一项或多项计划的资格， 批准标准（即安全性和有效性）也不会改变。我们可以酌情为Longeveron 候选产品探索其中一个或多个机会，因为这些计划并不相互排斥。

营销排他性

就生物药物而言，可能适用几种类型的营销排他性 ：

参考产品独家性

我们认为，美国食品药品管理局将把Lomecel-B™ 作为一种新的生物制剂 进行监管，并将要求根据PHS法案提交和批准BLA。PHS法案包括一个框架，用于确定生物制剂 何时是 “参考产品”，因此有资格获得市场独家经营权。参考产品是单一生物 产品，用于评估生物仿制药（与参考 产品高度相似且没有临床意义差异的产品）或可互换的生物仿制药（既是与参考 产品具有生物仿制药的产品，也将产生相同的临床结果）。

美国食品和药物管理局必须确定生物制剂的 “首次许可”（即 批准）的日期，这反过来将决定该生物制剂是否符合获得 法定独家经营资格的参考产品（以及这种独家经营权何时到期）。通常（但并非总是如此）批准日期是首次获得许可的日期。 在参考 产品首次获得批准之日起 12 年后，FDA 才会批准生物仿制药或可互换的生物仿制药。但是，FDA可能会在参考产品首次获得批准之日起 四年后收到生物仿制药或可互换生物仿制药的申请。如果产品 被授予儿科独家经营权，这12年期和4年期限将分别延长六个月。

关于美国食品和药物管理局对细胞疗法产品适用首次许可日期和法定排他性条款的情况，法律上仍然存在不确定性。我们打算在适当的时候向食品和药物管理局提供 信息，以便美国食品和药物管理局能够确定Lomecel-B™（或任何其他将作为生物制剂进行监管的候选产品）的首次许可日期，以及法定排他性开始生效的日期。但是，美国食品和药物管理局在批准新生物制剂时可能不会立即就首次许可的日期做出决定 。此外，目前没有先例表明 FDA 将如何将这一法定框架应用于细胞疗法产品。这方面的法律可能会继续演变。

孤儿药的名称和排他性。

国会于1983年颁布了《孤儿药法》，以刺激 药物和生物制剂的开发，以治疗影响少数美国患者的疾病或病症。美国食品和药物管理局可以为正在开发的用于治疗 “罕见疾病或病症” 的药物或生物药物 发放ODD，该药物或生物药物 定义为在美国影响不到20万人，或影响美国超过20万人，但没有合理的预期可以从该产品的美国 销售中收回研发成本。在提交上市申请（即BLA或NDA）之前，必须向食品和药物管理局提交ODD申请，但是 无法保证FDA会根据要求授予ODD。2021年第四季度，美国食品药品管理局向Longeveron的 Lomecel-B™ 授予ODD，用于治疗HLHS。

ODD 不会改变监管审查的安全和 有效性标准，也不会缩短 FDA 审查或批准程序的时间。如果随后带有 ODD 的在研产品 首次获得美国食品药品管理局对其具有此类称号的疾病或病症的批准，则该批准的产品可能有资格 获得孤儿药独家经营权（“ODE”），从而阻止 FDA 批准在七年内针对相同罕见疾病或适应症销售同一 药物或生物制剂的任何其他申请，但几种特定情况除外，包括 由于更高的安全性，表明新产品与带有 ODE 的产品相比具有临床优势，提高有效性，或使 为患者护理做出重大贡献。即使研究产品有 ODD，也不能保证 FDA 在批准后会授予 ODE 。

竞争对手可能会获得批准，即 具有相同用途或适应症的不同产品，或者同一产品用于不同的用途或适应症。经批准的药物和生物制剂也可以由医生 在标签外使用，这属于他们的执业范围。因此，ODE 并不是抵御潜在竞争产品的绝对保护。此外，授予另一家赞助商的ODE可能会在七年内阻止美国食品药品管理局批准Longeveron的候选产品之一 。

涉及ODD和ODE的法律，包括美国食品药品管理局对 “同一药物” 的解释，仍在继续演变。最值得注意的是，美国第十一巡回上诉法院发布了一项裁决 Catalyst 制药公司诉贝塞拉案2021 年 9 月，这极大地修改了美国食品和药物管理局长期以来对 ODE 范围的解释 和适用。在 贝塞拉，法院认为，ODE适用于孤儿指定的 疾病的所有用途或适应症，而不仅仅是美国食品和药物管理局法规中规定的以及食品和药物管理局在 实践中适用的指定疾病中的批准用途或适应症。尽管 FDA 在 2023 年 1 月宣布将仅适用 贝塞拉 法院对该案所涉特定当事方 的裁决表明，食品和药物管理局在解释ODD和ODE的范围 和适用性时可能会面临额外的行政或法律挑战。

除了在产品 获得批准后可能获得的七年期ODE外，ODD的好处还包括获得某些研究税收抵免的资格以及免除PDUFA要求的营销申请费 。申请带有 ODD 的处方产品无需支付申请费，除非 申请还包含非罕见疾病或病症的适应症。带有 ODD 的产品也免除 PDUFA 规定的计划 费用。在2024财年，需要临床研究的新药或生物制剂 的申请费为4,048,695美元，处方药和生物制剂批准的项目费用为416,734美元。

儿科排他性。如果发起人应美国食品药品管理局的书面要求对儿童进行临床试验 ，则儿科独家经营权规定，在另一段独家经营期（例如ODE）基础上， 再延长六个月的市场独家经营权。发出书面请求并不要求发起人进行 所描述的临床试验。

批准后的要求。我们根据 FDA 批准制造或分销 的任何产品都受到广泛和持续的监管，包括 与该产品的记录保存、不良经历报告、定期报告、产品抽样和分销以及广告和促销相关的要求 。根据PDUFA，任何已上市产品的年度计划费用也将持续收取。药物 和生物药物制造商及其分包商在 FDA 和某些国家机构的注册要求这些实体定期接受美国食品药品管理局的突击检查，以检查其是否符合 cGMP，同时规定某些程序和文件要求。制造 流程的变更受到严格监管，根据变更的严重性，可能需要事先获得美国食品和药物管理局的批准才能实施。 FDA 法规还要求调查和纠正与 cGMP 的任何偏差，并对我们和我们可能决定使用的任何 第三方制造商施加报告要求。因此，制造商必须继续花费时间、金钱和精力进行生产 和质量控制，以保持对 cGMP 和其他监管要求的遵守。

如果不遵守监管要求 和标准，或者产品上市后出现问题，FDA 可能会撤回批准。以后发现产品存在以前未知的问题 ，包括意想不到的严重程度或频率的不良事件，或制造过程中的不良事件，或未能遵守 监管要求，可能会导致对批准的标签进行修订以添加新的安全信息；实施上市后研究或临床试验以评估新的安全风险；或根据REMS计划实施分销限制或其他限制。 其他潜在后果包括，除其他外：

FDA 严格监管经批准产品的营销、标签、广告和 促销。公司只能根据批准的标签的规定提出经美国食品和药物管理局批准的声明 。美国食品和药物管理局和其他机构积极执行禁止 推广标签外用途的法律法规。不遵守这些要求可能导致负面宣传、警告 信、纠正性广告以及可能的民事和刑事处罚等。

医生可以根据其独立的专业医疗 判断，开出合法可用的产品的处方，这些产品的用途未在产品标签中描述，也可能与我们测试并获得 FDA 批准的 不同。医生可能认为，这种非标签用途是不同情况下某些患者的最佳治疗方法。 美国食品和药物管理局不规范医生选择批准疗法的行为，因为医学实践不在 FDA 的 权限范围内。但是，美国食品和药物管理局限制制造商就其 产品的标签外使用问题进行沟通。联邦政府已对涉嫌不当推广标签外 使用的公司处以巨额民事和刑事处罚，并禁止公司进行标签外促销。美国食品和药物管理局和其他监管机构还要求各公司 签订同意令或永久禁令，根据该同意令或永久禁令，更改或缩减特定的促销行为。但是，公司 可能会共享真实而非误导性的信息，这些信息在其他方面与美国食品药品管理局批准的产品标签一致。

其他医疗保健法

制药和医疗器械制造商受联邦政府以及其 开展业务的州和外国司法管辖区当局的额外的 医疗监管和执法的约束。此类法律包括但不限于美国联邦《反回扣法》、《虚假索赔法》、《消费者欺诈 法》和其他联邦法律法规，以及美国以外司法管辖区的类似外国法律（如果适用），涉及 欺诈和滥用、价格报告、数据隐私和安全以及透明度。类似的州和地方法规也可能限制制药行业的 商业行为，包括但不限于研究、分销、销售和营销安排 以及涉及由包括私人保险公司在内的非政府第三方付款人或 患者自己报销的医疗项目或服务的索赔；遵守制药行业自愿合规指南和联邦政府颁布的相关 合规指南的要求，或以其他方式限制这种付款可以向医疗保健提供者和 其他潜在推荐来源提出；与定价和营销信息有关的要求；跟踪和报告向医生、其他医疗保健提供者和实体提供的礼物和 其他报酬和有价物品的要求，或者需要药品销售代表注册 的要求；药品销售代表注册的要求；以及在某些情况下管理健康信息隐私和安全的其他适用的 法律，其中许多是管理健康信息隐私和安全的在显著的 方面彼此不同，通常不会被1996年《健康保险流通与责任法案》（“HIPAA”）所取代，因此使 合规工作复杂化。如果我们受企业诚信协议或其他协议的约束，以解决有关不遵守 这些法律的指控、削减或重组业务、禁止参与政府医疗保健计划和监禁，则违反任何此类适用法律或法规的行为都可能导致处罚，包括单独或 组合，但不限于重大的行政、民事和刑事处罚、损害赔偿、罚款、额外报告义务 和监督。

日本法律法规

日本有两项主要法案规范再生医学 的发展，并为再生医学候选疗法提供了两种市场途径：再生医学安全法案 （“ASRM”）和《药品和医疗器械法》（“PMDA”）。

ASRM 允许医生通过受日本厚生、劳动和福利省（“MHLW”）监管的申请流程向患者提供细胞疗法。希望利用这种途径的细胞和基因疗法产品的制造商 必须确定合作伙伴诊所或医院并与之合作，使该诊所能够充当分销商，例如制造商收取费用或特许权使用费。

PMDA包括对再生医学产品的特殊处理 ，并将其确定为具有新型 “有条件批准” 制度的独立医疗类别。寻求制造 批准的赞助商需要提供临床数据以证明该产品没有任何重大安全问题，需要提供临床数据以证明 “可能” 的疗效，并满足既定的化学、制造和控制标准。

承保范围和报销

任何药品的销售在一定程度上取决于政府付款人（例如联邦和州医疗保健计划）、第三方付款人 （例如商业保险和托管医疗机构）和其他付款人（例如外国政府的医疗保健计划）对该产品的承保和报销程度。任何新批准的产品的承保范围和赔偿状态都存在显著的 不确定性。例如，无法保证 产品在医学上是合理的，是特定适应症所必需的，付款人会认为该产品具有成本效益， 即使有保障，也无法保证付款人的赔偿水平也能确定足够的赔偿水平，也无法保证付款人的赔偿政策 不会对制造商销售产品的盈利能力产生不利影响。

关于保险范围和提供的补偿金额 的决定通常是逐个计划做出的，这意味着第三方付款人决定为特定产品提供保险 并不能确保其他付款人也将提供类似的保险。因此，承保范围确定过程可能要求制造商 为产品的使用提供科学和临床支持，并要求提供商分别向每个 付款人出示使用的医疗必要性。这个过程可能很耗时，无法保证保险范围和足够的赔偿金会得到一致的保障 ，甚至无法获得足够的赔偿。

在获得药品 或生物制品的保险和报销方面面临的类似挑战也将适用于伴随诊断。例如，对于在医生监督下服用的产品， 获得保险和充分报销的难度可能会增加，因为这类 药物的价格通常较高。此外，伴随诊断测试要求单独承保和报销，但不包括伴随药品或生物产品的承保和报销 。但是，可能无法单独赔偿产品本身、配套产品、 或使用该产品的治疗或程序，这反过来也可能影响利用率。

通过持续实施成本控制计划，付款人还越来越多地减少药品 产品和服务的报销，包括价格控制和基于价值的护理计划、 对仿制产品的替代要求以及对承保和报销的限制，这可能会进一步限制任何 产品的销售。此外，付款人继续质疑安全性和有效性，同时还质疑收取的价格，检查医疗必需品， 并审查药品的成本效益。采取价格控制和成本控制措施，以及在现有控制和措施的司法管辖区采用 更严格的政策，可能会进一步限制任何产品的销售。围绕任何产品报销的这种性质的 减少，或者政府和第三方付款人决定不为产品提供保险， 可能导致医生使用量和患者对该产品的需求减少。

在国际市场上，报销和医疗保健支付系统 因国家而异，许多国家已经对特定产品和疗法设定了价格上限。例如， 欧盟为其成员国提供了限制其国民健康保险 系统提供报销的药品范围和控制人用药品价格的选项。成员国可以批准该药品的具体价格 ，也可以改为对将该药品投放市场的公司的盈利能力采取直接或间接控制制度。药品可能面临来自国外价格较低的产品的竞争， 对药品实施了价格管制，还可能与外国进口产品竞争。此外， 无法保证 产品在医学上是合理的，是特定适应症所必需的，第三方 付款人会认为具有成本效益，即使有保险，也无法确定足够的报销水平，也无法保证第三方付款人的 报销政策不会对制造商销售产品的盈利能力产生不利影响。

医疗改革

在美国和某些外国司法管辖区，医疗保健系统已经发生了许多立法和监管变化， 我们预计将继续发生这种变化。2010 年 3 月，经《医疗保健和教育协调法》（“ACA”）修订的《患者 保护和平价医疗法案》签署成为 法律，这极大地改变了美国政府和私人保险公司为医疗保健提供资金的方式。举例来说， ACA 将名牌药品制造商支付的最低医疗补助回扣水平从平均水平的 15.1% 提高到 23.1% 制造商价格（“AMP”）或 AMP 与 “最优惠价格” 之间的差额，以较高者为准；需要收取 的折扣由医疗补助管理型医疗组织支付的药品；对每个从事 制造或进口品牌处方药业务的受保实体征收不可扣除的年费；实施了一种新方法，根据该方法，制造商在医疗补助药品回扣计划下所欠的折扣，计算吸入、注射、灌注、植入或注射药物（通常称为 “5i 药物”）；扩大了资格标准用于医疗补助计划；成立了一个新的以患者为中心的结果研究所 来监督、确定优先开展临床疗效比较研究，同时为此类研究提供资金； 在CMS成立了医疗保险和医疗补助创新中心，以测试创新的支付和服务交付模式，以降低医疗保险 和医疗补助支出，可能包括处方药支出。

自ACA颁布以来，司法和国会一直面临挑战 ，这些挑战要么废除，要么废除并取代全部或部分ACA。尽管国会尚未通过全面的废除立法， 两项影响ACA下某些税收实施的法案已经获得通过。例如，2017年，国会颁布了《减税 和《就业法》，自2019年1月起，取消了ACA对某些未能在一年或部分时间内维持合格健康保险的个人 征收的基于税收的分担责任补助金，这种补助通常被称为 “个人授权”。 此外，自2020年1月起，《2020年合并拨款法》永久取消了ACA规定的针对雇主赞助的高成本医疗保险和医疗器械税征收的 “凯迪拉克” 税，并从2021年1月起取消了健康保险公司 税。自ACA颁布以来，还通过了其他立法变革，包括强制扣押（例如，将某些医疗保险补助金的总额削减至2％），如果国会不采取行动，该扣押将持续到2031财年。

我们预计，这样的司法和国会挑战将继续下去。最近， 政府加强了对制造商为其上市产品设定价格的方式的审查， 导致国会进行了几次调查，并提出并颁布了立法，除其他外，旨在改革政府 药品计划报销方法，提高产品定价以及 定价与制造商患者计划之间关系的透明度。

此外，2018年5月30日，特里克特·温德勒、弗兰克·蒙吉洛、乔丹 麦克林恩和马修·贝利纳2017年的《审判权法》或《审判权法》签署成为法律。该法律修正了FFDCA，其中包括 ，为某些患者提供了一个联邦框架，使他们能够获得某些已完成 1期临床试验并正在调查以获得FDA批准的某些在研新产品候选产品。在某些情况下，符合条件的患者无需注册临床试验，也无需获得 FDA 在 FDA 扩大准入计划下的许可，即可寻求 治疗。根据《试用权法》，药品制造商没有 义务向符合条件的患者提供其产品。

2021年7月9日，拜登总统签署了 “关于促进美国经济竞争的行政命令 ”，该命令侧重于加强多个行业的竞争，包括 制药和生物技术行业。除其他外，该行政命令指示卫生与公共服务部 增加对仿制药和生物仿制药的支持，继续改善仿制药和生物仿制药的批准框架，发布 一项打击高处方药价格和价格欺诈的全面计划，确定阻碍仿制药和生物仿制药竞争的举措， 并对全国健康保险市场的计划选项进行标准化以改善竞争和消费者选择。行政令 还鼓励联邦贸易委员会禁止不公平的反竞争行为或协议，例如 “延期付费” 和类似协议， 在这些协议中，名牌药品制造商向仿制药制造商付款以避免进入市场，估计每年导致药品价格上涨35亿美元 。

人力资本管理

截至 2023 年 12 月 31 日，我们有 23 名全职员工、一名兼职 员工和一名全职顾问。其中，四人拥有医学博士或博士学位，两人是注册会计师，一人拥有 法学博士学位。在这些全职员工和顾问中，有18人从事研发活动。我们的员工 均未由工会代表或受集体谈判协议的保护。我们认为我们与员工的关系良好。

有关我们的高管 高级职员、非雇员董事和其他关键员工的信息，请参阅原始10-K表格的第三部分。

可用信息

该公司于2014年10月以特拉华州有限责任公司的形式成立，并于2021年2月通过我们的首次公开募股（“IPO”）转换为特拉华州的一家公司。我们的 主要行政办公室位于 1951 年西北 7^第四 Avenue, Suite 520 佛罗里达州迈阿密 33136 我们的电话号码是 (305) 909-0840。

我们的10-K表年度报告、10-Q表季度报告、表格8-K的最新 报告以及根据1934年《证券交易法》（ “交易法”）第13（a）条和15（d）条提交的报告的修正案均向美国证券交易委员会（“SEC”）提交。我们受《交易法》的信息要求 的约束，我们向美国证券交易委员会提交或提供报告、委托书和其他信息。我们向美国证券交易委员会提交的此类报告和 其他信息可在我们的网站www.longeveron.com上免费获得，前提是此类报告可在美国证券交易委员会的网站上免费获得 。美国证券交易委员会维护着一个网站，其中包含有关以电子方式向美国证券交易委员会提交文件的发行人的报告、委托和信息声明以及其他信息 ，网址为www.sec.gov。Longeveron 定期在我们的公司网站上为投资者提供其他信息 ，包括新闻稿和其他有关财务业绩的信息、公司治理信息 和演示文稿。我们的网站地址是www.longeveron.com，我们在我们网站的投资者关系 页面上公布了向美国证券交易委员会提交的文件。我们对网站网址的引用仅用于非活跃的文本引用。在我们网站上找到的信息或 中可访问或超链接到我们的网站的信息不构成本修正案的一部分，也未纳入本修正案。 我们的A类普通股在纳斯达克上市，股票代码为 “LGVN”。

第四部分

第 15 项。展品和财务报表附表

a. (1) 财务报表：

不适用。

(2) 财务报表附表

不适用。

签名

根据《交易法》第 13 或 15 (d) 条，注册人 要求下列签署人代表其签署本报告，并经正式授权。

签名

根据《交易法》，Longeveron Inc.10-K/A表格年度报告 的第1号修正案已由以下人员代表注册人以所示身份 签署，并按所示日期签署。

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