美国 美国

证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格 10-K

(标记 一)

☒根据1934年《证券交易法》第13或15(D)节提交的年度报告

对于 截止的财政年度12月31日, 2023

或

☐根据1934年《证券交易法》第13或15(D)节提交的过渡报告

对于 ，过渡期从_

佣金 文件编号：001-41160 

ALLARITY 治疗公司

(注册人的确切名称与其章程中规定的名称相同)

(401)426-4664

(注册人的电话号码，包括区号)

根据该法第12(B)条登记的证券：

根据该法第12(G)条登记的证券：无

如果注册人是证券法规则405中定义的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示 。是的，☐是这样的。不是 ☒

如果注册人不需要根据该法第13条或第15(D)条提交报告，请用复选标记表示。是的，是☐。不是 ☒

用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或在发行人被要求提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2) 在过去90天内是否符合此类提交要求。是☒没有☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则(本章232.405节)第405条要求提交的每个交互数据文件。是☒没有☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的申报公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果 是一家新兴成长型公司，请用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，并证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国法典》第15编第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告内部控制的有效性进行了评估 编制或发布其审计报告的注册会计师事务所。☐

如果证券是根据该法第12(B)条登记的，请用复选标记表示备案文件中包括的注册人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。☐

用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要根据§240.10D-1(B)对注册人的任何高管在相关恢复期间收到的基于激励的薪酬进行恢复分析。☐

用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。是☐，不是☒

截至2023年6月30日，也就是注册人最近完成的第二财季的最后一天，注册人的非关联公司持有的有投票权股票的总市值为$3,323,760(以纳斯达克资本市场报告的注册人普通股股票在2023年6月30日的收盘价计算)。每位高管和董事 持有的普通股已被排除在外，因为这些人可能被视为关联公司。对于其他目的，此附属公司地位的确定不一定是决定性的 确定。

截至2024年3月7日，有6,178,892注册人已发行普通股的股份。

通过引用并入的文档

ALLARITY 治疗公司

截至2023年12月31日的Form 10-K年度报告

索引

本文中使用的 除非上下文另有规定，否则所指的“公司”、“我们”、“我们”和“我们”是指特拉华州的Allarity Treateutics，Inc.

有关前瞻性陈述的特别说明

本《Form 10-K年度报告》(以下简称《年度报告》)包含涉及重大风险和不确定性的前瞻性陈述。 我们根据美国《私人证券诉讼改革法》、修订后的《1934年证券交易法》第21E条以及其他联邦证券法的安全港条款作出此类前瞻性陈述。除有关历史事实的陈述外，本年度报告中包含的所有陈述。包括有关我们的战略、未来的临床前研究和临床试验、未来财务状况、预计成本、前景、计划和管理目标的陈述，均为前瞻性陈述。词语“预期”、“相信”、“设想”、“可能”、“估计”、“预期”、“打算”、“寻求”、“可能”、“可能”、“计划”、“潜在”、“预测”、“ ”项目、“目标”、“目标”、“应该”、“将”将，“或这些词语的否定或其他类似表述旨在识别前瞻性陈述，尽管并非所有前瞻性陈述都包含这些词语。前瞻性陈述反映了我们对未来事件的当前看法，是基于假设的，受风险和不确定性的影响。如果这些风险因素或不确定性中的一个或多个成为现实，或者如果任何基本假设被证明是不正确的，我们的实际结果、业绩或成就可能与这些前瞻性陈述中明示或暗示的任何未来结果、业绩或成就大不相同 。此外，我们在竞争激烈且瞬息万变的环境中运营。 不时会出现新的风险和不确定因素，我们无法预测可能对本年度报告中包含的前瞻性陈述产生影响的所有风险和不确定因素。鉴于这些不确定性，您不应过度依赖这些前瞻性陈述。本年度报告中有关Allarity的前瞻性陈述包括但不限于以下陈述：

这些 前瞻性陈述基于截至本报告日期的可用信息以及当前预期、预测和 假设，涉及许多风险和不确定性。我们不承担任何更新任何前瞻性陈述的义务， 因此，前瞻性陈述不应被视为代表我们在任何后续日期的观点，并且我们不承担任何义务来更新前瞻性陈述以反映它们作出之后的事件或情况，无论是由于新信息、未来事件还是其他原因，除非适用的证券法可能要求。

第 部分I

第 项1.业务

概述

Allarity 是一家临床阶段的精准药物制药公司，利用Allarity的核心技术药物反应预测器(DRP)，积极推进针对难治性癌症患者的特许肿瘤学疗法^®)平台，以确定最有可能从任何个人疗法中获得临床益处的患者。2023年第四季度，Allarity对其业务进行了重大 调整，以与当前的财务现实保持一致，并精简Allarity渠道，以便将资源 集中在最有可能创造中短期价值的临床资产上。投资组合中的其他资产，即 dovitinib和Ixempra，分别已被终止或被剥夺权利。外部资产，即2X-111、LiPlaCI和Irofulven， 由合作伙伴自行决定在各种情况下独家开发，Allarity的支持仅限于DRP^®每项资产的技术。我们的DRP^®这项技术已经在广泛的治疗方法和肿瘤类型中得到了广泛的验证，在匹配合适的患者和合适的药物方面具有高度的准确性。通过识别那些对癌症治疗有反应和不有反应的患者，DRP^®配对诊断平台具有 通过隔离和登记最有可能受益的患者来改变癌症治疗发展的潜力。 因此，临床试验可以更小、更有效，并可以提供深刻的临床结果，从而提高了 临床和监管成功的可能性。Stenoparib(以前称为E7449或2X-121)是一种新型的聚合ADP核糖聚合酶(PARP)和Tankyrase的双重抑制剂，这两种酶在WNT途径中至关重要。Stenoparib目前正在进行一项第二阶段的临床研究，研究对象是那些已被预先选择使用Stenoparib DRP进行登记的晚期复发卵巢癌患者^®。根据2023年12月5日的新闻稿，这项试验在经过大量预治疗的晚期卵巢癌患者中出现的临床数据显示，所有可评估的患者都有良好的临床益处，其中包括一名完全缓解的患者(即，没有活动性疾病)。

2023年，Allarity任命了两名新的独立董事进入董事会-劳拉·本杰明博士和Joe·瓦扎诺。董事会主席Jerry·麦克劳克林、本杰明博士和巴扎诺先生决定用托马斯·詹森取代首席执行官詹姆斯·卡伦先生。延森担任临时首席执行官，也是Allarity的联合创始人。他不仅在DRP方面有丰富的经验^®平台 也有资本募集。Jensen先生目前正在精简组织及其财务，以支持针对卵巢癌的司诺帕利的重点开发。

我们公司使用DRP开发新的癌症治疗药物的方法^®站台

我们专注于解决肿瘤学中未得到满足的主要需求的方法利用了我们管理层在抗癌药物发现和开发方面的专业知识以及在部署Allarity专有DRP方面的专业知识^®用于识别其肿瘤具有特定基因表达的患者的平台 反映药物敏感性的高可能性签名。因此，我们围绕我们授权的临床资产的物质组成创造了大量的知识产权。我们方法的基础包括：

虽然 我们尚未成功获得任何候选治疗药物或辅助诊断药物的监管或营销批准，但我们相信我们的方法有可能通过识别和选择更有可能对治疗有反应的患者群体来减少药物开发的成本和时间，但我们的战略涉及风险和不确定性，这与其他 生物技术公司不同，后者只专注于没有临床开发历史的新候选治疗药物。通过利用我们的DRP^®作为为我们的每个候选治疗方案生成特定药物诊断的平台，我们相信 我们的候选治疗方案有潜力通过只选择最有可能从我们的候选治疗方案中受益的患者来推进个性化医疗的目标。此外，此预选择将不太可能从特定疗法中受益的患者排除在外，使这些患者能够找到更有效的治疗方案。正如本报告中所使用的，有关使用我们专有的DRP的声明^®配套诊断程序或我们专有的DRP^®平台或我们所观察到的候选疗法可能具有抗癌或抗肿瘤活性或在患者群体中观察到耐受性良好 不应被解释为我们已经解决了任何候选疗法或DRP的所有安全性和/或有效性问题^® 伴随诊断。任何候选治疗或伴随诊断的安全性和有效性问题只能由FDA或美国以外司法管辖区的其他适用监管机构确定。

我们的主要临床资产，Stenoparib

Stenoparib是一种新的DNA损伤修复酶PARP的抑制剂。与其他PARP抑制剂不同，斯通帕利布还抑制Tankyrase，Tankyrase是WNT途径中至关重要的酶，该途径通常在许多不同的癌症中激活，推动癌细胞存活、增殖以及侵袭和转移。Stenoparib以前是由卫材公司(Eisai)通过第一阶段临床试验开发的。我们已经获得了开发、使用和销售速效帕利布的知识产权许可。因此，我们必须履行这些许可协议下的所有义务，包括向Esai Pharmticals支付重大开发里程碑的费用 ，以及如果我们获得司诺帕利的上市批准，未来销售的特许权使用费。如果我们未能履行我们的许可协议规定的义务，我们可能会失去该候选治疗药物的知识产权，这将对我们的业务产生实质性的不利影响。我们目前正在推进这种候选治疗卵巢癌的第二阶段临床试验，在美国和欧洲的试验地点联合使用针对狭窄单抗的DRP^®FDA之前已批准研究设备豁免(IDE)申请的伴随诊断，预期将患者纳入临床 试验。

作为一家新兴成长型公司和规模较小的报告公司的影响

我们 是2012年JumpStart Our Business Startups Act或JOBS Act中定义的“新兴成长型公司”，我们 打算利用适用于其他不是“新兴成长型公司”的上市公司的各种报告要求的某些豁免，包括不被要求遵守萨班斯-奥克斯利法案 404(B)节的审计师认证要求，减少我们定期报告和委托书中关于高管薪酬的披露义务， 并免除就高管薪酬和股东批准之前未批准的任何黄金降落伞支付进行不具约束力的咨询投票的要求。此外，《就业法案》第107条还规定，“新兴成长型公司”可以利用《证券法》第7(A)(2)(B)条规定的延长过渡期，遵守新的或修订后的会计准则。

此外， 我们是S-K条例第10(F)(1)项所界定的“较小的报告公司”。即使在我们不再符合 新兴成长型公司的资格后，我们仍有可能符合“较小的报告公司”的资格，这将使我们能够继续利用许多相同的信息披露豁免，包括在我们的定期报告和委托书中仅列报经审计的财务报表的最近两个财年，并在高管薪酬方面减少披露义务。 如果(I)非关联公司持有的我们的股票的市值低于2.5亿美元，或(Ii)我们在最近结束的财年的年收入低于1亿美元，并且 非关联公司持有的我们的股票的市值低于7亿美元，我们可能会继续成为一家较小的报告公司。就我们利用这种减少的披露义务而言， 也可能使我们的财务报表难以或不可能与其他上市公司进行比较。

企业信息

我们的前母公司Allarity Treateutics A/S于2004年由我们的首席科学官Steen Knudsen博士以及我们的投资者关系临时首席执行官董事和高级副总裁Thomas Jensen于2004年在丹麦创立，他们两人都曾是丹麦技术大学的 学术研究员，致力于推进新颖的生物信息学和诊断方法，以提高癌症患者对治疗的反应。2021年5月20日，我们与Allarity收购子公司Allarity收购子公司、我们的特拉华州全资子公司(“收购子公司”) 与根据丹麦法律成立的Aktieselskab公司Allarity Treeutics A/S签订了重组计划和资产购买协议(“资本重组 股份交换”)。根据资本重组股份 交换条款，我们的收购子公司于2021年12月20日以我们普通股的股份 收购了爱立信治疗公司A/S的几乎所有资产和负债，我们的普通股于同一天在纳斯达克全球市场开始交易。见第 节“业务-资本重组股份交换、资产收购和融资。”

我们的主要执行办公室位于马萨诸塞州波士顿学校街24号2楼，邮编：02108，我们的电话号码是(401)426-4664。我们的公司网站地址是Www.allarity.com。我们网站上包含的或通过我们网站访问的信息不是本报告的一部分，本报告中包括我们的网站地址仅作为非活动文本参考。

Allarity 及其子公司拥有或有权使用与其业务运营相关的商标、商号和服务标志。此外，他们的名称、徽标和网站名称和地址是他们的商标或服务标志。本报告中出现的其他商标、商标名和服务标记均为其各自所有者的财产。仅为方便起见，在某些情况下，本报告中提及的商标、商号和服务标记未列出适用的。^®、™和 SM符号，但它们将根据适用法律在最大程度上维护其对这些商标、商品名称和服务 标记的权利。

生意场

此 年度报告包含有关我们的行业、我们的业务和我们的候选治疗 市场的估计、预测和其他信息，包括有关这些市场的估计规模和某些医疗条件的发生率的数据。我们从我们的内部估计和研究以及由包括政府机构在内的第三方进行的学术和行业研究、出版物、调查和研究中获得了本年度报告中列出的行业、市场和类似数据。在某些情况下，我们不会明确提及此数据的来源。基于估计、预测、预测、市场研究或类似方法的信息本身就会受到不确定性的影响，实际事件或情况可能与本信息中假定的事件和情况大不相同。虽然我们相信我们的内部研究是可靠的，但此类研究 尚未得到任何第三方的验证。

我们的 公司历史

我们 于2004年由我们的首席科学官Steen Knudsen博士、我们的临时首席执行官董事 和投资者关系部的高级副总裁(Thomas Jensen)于2004年在丹麦创立，他们两人都曾是丹麦技术大学的学术研究人员，致力于推进新型生物信息学和诊断方法，以提高癌症患者对治疗的反应。于2021年5月20日，我们与Allarity收购子公司、我们的特拉华州全资子公司Allarity收购子公司(“收购子公司”)和根据丹麦法律成立的Aktieselskab公司Allarity Treeutics A/S签订了重组计划和资产购买协议(“资本重组股份交换”)。根据资本重组股份交易所的条款，我们的收购 Sub于2021年12月20日以我们的普通股 换取了Allarity Treeutics A/S的几乎所有资产和负债，我们的普通股于同一天在纳斯达克开始交易。

我们的 业务

我们的 DRP^®伴侣诊断平台已由我们在35项由其他公司进行或赞助的临床试验中使用回溯性观察研究进行了回顾性验证。FDA认为回溯性观察性研究 是指研究确定人群并根据历史数据(即研究开始前生成的数据)以及在设计研究时确定的相关变量和结果来确定暴露/治疗。请看， FDA真实世界证据计划框架，第6页(2018年12月)，Https://www.fda.gov/media/120060/download。 FDA已接受我们的追溯验证，以支持两个IDE应用程序进行临床试验，其中一个是关于LiPlaCis的^®另一种是关于司多帕利布的。然而，虽然回溯性研究指导我们的伴随诊断的临床开发，但为了获得FDA的PMA，通常需要进行前瞻性临床试验。

我们 于2021年12月21日向FDA提交了一份新药申请(NDA)，用于我们的dovitinib-DRP选择的患者的mRCC的三线治疗，该候选药物现已被取消优先顺序。dovitinib是一种第二代酪氨酸激酶抑制剂(TKI)^® 伴随诊断。随后，FDA确定我们的保密协议不够完整，不允许进行实质性审查 ，因此不接受保密协议的备案。FDA断言的主要拒绝理由涉及我们使用诺华公司在针对索拉非尼(拜耳)的“优势”终点研究中生成的前期3期临床试验数据，以支持与DRP相关的“非劣势”终点。^®多维替尼配对诊断。我们预计，FDA将要求进行预期的3期临床试验以及额外的剂量研究，然后才能获得监管部门批准多维替尼作为单一疗法及其伴随的诊断多维替尼-DRP。我们已经决定，将多维替尼作为mRCC的单一疗法进行这些研究的成本、风险和潜在好处不再是获得监管或商业成功的最佳途径。

虽然我们因新冠肺炎疫情而受到延误，但我们继续扩大正在进行的第二阶段临床试验中的患者人数 ，以进行我们的优先计划：斯奈帕利布，关键的DNA损伤修复酶PARP的新型双重抑制剂，以及Tankyrase，WNT途径中的关键酶 ，与许多癌症类型有关。我们还打算机会性地收购其他有希望的肿瘤学资产， 可以从DRP中受益^®基于平台的患者身份识别。我们的多维替尼和Ixempra计划已被取消优先级。 诺华公司已终止多维替尼的许可协议。这些主动削减流水线的决定使我们能够将所有资源 投入到Statoparib的开发中。

私募(PIPE融资)

与资本重组股份交易所于2021年5月20日签立的同时，吾等与机构投资者(“投资者”)订立证券购买协议(“SPA”)及相关协议，其中吾等同意出售，而投资者同意 购买20,000股我们A系列优先股及额外购买我们普通股的认股权证(“PIPE 认股权证”)，总购买价为2,000万美元，成交条件为完成我们的资本重组 股份交换并将我们的普通股在纳斯达克上市。在执行SPA的同时，吾等还与投资者签订了登记 权利协议(“RRA”)，其中吾等同意登记的普通股数量等于 转换A系列优先股时可发行的普通股的最大数量，转换价格等于80,000,000美元的20%除以当时已发行的普通股数量(“底价”)价格 加上行使PIPE认股权证时可发行普通股的125%。即最多12,618,590股我们的普通股。 该等股票是在2021年9月13日提交给美国证券交易委员会的S-1表格登记书(美国证券交易委员会 档号333-259484)上登记转售的，该登记书于2021年12月20日宣布生效。根据RRA条款，如果我们未能保持注册声明的有效性 超过RRA中规定的允许宽限期，我们将在我们未能保持注册声明的有效性时产生相当于投资者投资2%的某些注册延迟付款 ，并在此后每隔 支付一次。未能保持注册声明的有效性也构成A系列优先股指定证书下的“触发事件” ，这将导致应计和支付股息，并使投资者有权赎回其剩余的A系列优先股，溢价最低为A系列优先股转换金额的125%，如下所述。

同时，随着其资本重组股票交易所的关闭，我们根据SPA结束了PIPE投资。2021年12月20日，我们以每股1,000美元的价格发行了20,000股A系列优先股，并向投资者发行了普通股认购权证，以9.9061美元的初始行权价向投资者购买2,018,958股普通股 ，总购买价为2,000万美元。 A系列优先股的每股有权以9.9061美元的初始固定转换价转换为我们的普通股。然而， 如果(I)我们普通股的价格在一段时间内低于9.9061美元(“价格失败”)；或者 (2)如果我们的普通股在确定日期之前的前一个交易日结束的10个交易日内在纳斯达克上的每日美元总交易量(如彭博社报道的) 除以(Y)10，除以(Y)10，小于1,500,000美元(“成交量最大故障”)，A系列优先股的每股股票有权以 至90%的价格转换，价格等于紧接交割前10个交易日内最低的两个VWAP之和除以2(“90% 转换价格”)，但不低于底价，或在该价格失败或成交量最大失败时，我们普通股在转换前10天内的日均美元成交量除以10的总和小于2,000,000美元(“成交量交替失败”)。则A系列优先股每股有权按固定的 换股价或等于紧接交割前10个交易日内最低的两个VWAP之和的80%除以2(“80%换股价”)的较低价格(“80%换股价”)转换，但不低于底价(该等90%换股价或80%换股价，视情况而定，为“替代换股价”)。如果发生指定证书中定义的特定“触发事件”，例如违反注册权协议、暂停交易或我们在行使转换权时未能将A系列优先股转换为普通股、在行使管道认股权证时未能发行我们的普通股、未能在任何股息日宣布并向任何持有人支付任何股息、我们的债务或合同义务的某些违约，或“破产触发事件”(如指定证书中所定义)，那么，只要触发事件继续，我们可能需要支付增加到A系列优先股所述价值的股息，金额为每年18%，但每季度以现金支付，或者赎回A系列优先股，金额至少为A系列优先股转换金额(如指定证书中定义)的125%或A系列优先股转换金额的125% ，以替代转换价格转换为我们的普通股。如果我们遇到“控制权变更”(在指定证书中定义)，我们还可能被要求 赎回A系列优先股，至少为其转换金额的125%。此外，如果我们的普通股在纳斯达克开始交易后30天 转换前10天的日均美元成交量除以10的和小于2,500,000美元，那么A系列优先股将有权获得相当于A系列优先股声明价值增加8% 或每股声明价值增加80美元的一次性股息，即A系列优先股每股声明价值1,080美元。这笔股息是在2022年第一季度支付的。Alarity治疗公司A系列可转换优先股指定证书于2021年9月13日作为公司注册说明书的附件3.4以S-1表格的形式提交给美国证券交易委员会。

于2022年5月4日，本公司与投资者签订了一份日期为2022年4月27日的容忍协议和豁免，其中投资者确认在2022年4月27日之前没有发生指定证书中定义的触发事件，第5(A)(Ii)条下的触发事件将于2022年4月29日发生，并且由于登记延迟付款， 公司有义务根据RRA支付，以及公司根据指定证书有义务支付的额外金额，以及在签署容忍协议和豁免时支付的因准备容忍协议和豁免而产生的投资者法律费用，共计538,823美元，只要公司支付在签署容忍协议和豁免后根据RRA到期并应支付的登记延迟付款，投资者同意不行使因指定证书第5(A)(Ii)节和PIPE认股权证第4(C)(Ii)节下的触发事件而产生的指定证书项下的任何权利或补救措施，直至(I)紧接破产触发事件发生日期之前的日期，(Ii)指定证书第(Br)5(A)节下任何其他触发事件的发生日期(不包括仅因指定证书第(Br)(Ii)节和管道认股权证第4(C)(Ii)节而引起的任何触发事件)，(Iii)本公司根据容忍协议 任何违约及豁免的时间，(Iv)其中所界定的可转售日期及(V)2022年6月4日，其后延展至2022年6月20日(该期间为“容忍期”)。倘若本公司并无违反其于转售可供出售日期后紧接交易日起生效的宽免协议及豁免项下的义务，则投资者同意放弃 因指定证书第(br}5(A)节及管道认股权证第4(C)(Ii)节下的触发事件而可能于宽限协议及豁免日期之前产生的指定证书项下可能产生的任何权利或补救。转售可用日期于2022年6月6日实现，导致投资者放弃因指定证书第5(A)节和PIPE认股权证第4(C)(Ii)节下的触发事件而可能在容忍协议和豁免日期之前产生的指定证书下的任何权利或补救 。

于2022年6月6日，吾等与3i，LP订立该《容忍协议及豁免第一修正案》(“该修订”) ，将《容忍协议》第2节第5款下的宽限期及于2022年4月27日(“原协议”)的豁免日期由2022年6月4日延长至2022年6月20日。此外，双方同意，2022年6月20日的忍耐期也可以再延长15天至2022年7月5日，条件是本公司将于2022年6月20日取消因3i，LP根据日期为2022年5月2日和3i的转换通知而发行的441,005股公司普通股的限制性图例。 根据美国证券交易委员会规则144(B)(1)(I)，有限责任公司可以不受限制(包括数量限制)出售转换股份。

2022年12月9日，本公司与3i，LP签订了一项书面协议，该协议规定，根据A系列优先股指定证书的第8(G)节，订约方同意将兑换价格(定义见指定证书) 修订为：(I)紧接兑换日期(定义见指定证书)前交易日的收市价(定义见指定证书)及(Ii)紧接兑换日期前五个交易日普通股的平均收市价(定义见指定证书)，直至本公司及3i同意终止该定义为止。

2024年1月14日，根据2024年1月14日3i，LP过桥贷款的条款，本公司将3i交易所权证的转换价格从1.00美元修改为0.4476美元，从而将未偿还的交易所权证数量从2023年12月31日的4,407,221份增加到2024年1月14日的9,846,339份。同样在2024年1月14日，A系列优先股已发行的1,417股 的转换价格从1美元修订为0.4476美元。我们向特拉华州州务卿提交了修订和重新发布的A系列可转换优先股指定证书(“第五修正案”)的第五份修订证书，以反映A系列优先股的新转换价格为0.4476美元。按A系列优先股每股1,080美元的声明价值计算，修订后的每股价格为0.4476美元，截至2024年1月14日，1,417股可转换为3,419,035股普通股 。

2024年2月13日，根据2024年2月13日3i，LP过桥贷款的条款，本公司将3i交换权证的转换价格从0.4476美元修改为0.4050美元，从而将未偿还的交换权证数量从2024年1月18日的9,846,339份增加到2024年2月13日的10,882,028份。公司还同意尽快将A系列优先股的转换价格修订为 相当于0.405美元。我们向特拉华州州务卿提交了A系列可转换优先股修订和重新指定证书(“第六修正案”)的第六份修订证书，以反映A系列优先股的新转换价格0.405美元。按A系列优先股每股1,080美元的声明价值计算，每股0.405美元的修订价格导致1,296股可转换为3,456,000股普通股。

过渡性贷款

于2022年11月22日，本公司与3i，LP订立有抵押票据购买协议(“有抵押票据购买协议”) ，以提供过渡性贷款以将本公司的现金流失延长至2022年12月31日以后，以便本公司有更多时间 完成修订其注册证书以增加其法定股本及建议拆分反向股票以促进额外资本投资(“过渡性贷款”)。根据担保票据购买协议，公司 已授权出售和发行三张3i本票，第一张本金总额为350,000美元的票据将于成交时发行(于2022年11月收到)；第二张本金为1,666,640美元的票据将于成交时发行 ，该票据将向3i，LP支付1,666,640美元，金额定义见 指定证书中定义的替代转换下限金额，于2022年7月14日开始产生；第三笔本金总额为650,000美元的票据，涉及 一笔新贷款，将在本公司向美国证券交易委员会提交与已登记发售相关的登记声明后获得资金。截至2022年12月31日，所有票据均已发行并未偿还。每张3i期票于2024年1月1日到期，年利率为5%，并根据担保协议以公司的所有资产为抵押。此外，如果3i，LP在3i本票到期日或其他偿还日期之前完成未来的股权融资，则3i，LP可以 将3i本票交换为公司普通股或其他股权证券，交换价格相当于出售给其他购买者的股权证券的最低每股价格，向下舍入到最接近的整股。此外，公司可选择赎回每张3i本票 及其赚取的利息，如果公司在一次融资中获得至少500万美元的总收益，且金额最高可达融资总收益的35%，则持有人可要求赎回。

于2023年4月19日，3i向本公司提供了一笔350,000美元的贷款，并以日期为2023年4月19日的有担保本票(“4月本票”)为证。

于2023年4月20日，本公司与3i订立取消债务协议，该协议于4月招股结束时生效。 于完成发售时，根据取消债务协议的条款，本公司于债券项下的所有未偿债务(定义见该协议)及本公司欠3i的替代转换金额(定义见该协议)已悉数清偿。 据此，在从4月份发售的部分收益中支付3,348美元现金后，3i 在没有采取任何额外进一步行动的情况下终止了与此相关的任何和所有义务。

于2023年6月29日，本公司与3i订立有担保票据购买协议(“2023年6月底购买协议”)，据此，3i于2023年6月30日购买本金为350,000美元的有担保本票(“3i 6月期票”)。该票据于2023年7月31日到期，年利率为5%，并根据日期为2023年6月29日的某项担保协议(“担保协议”)以本公司所有 资产作抵押。根据2023年6月的购买协议，公司于2023年6月30日向特拉华州州务卿提交了第二份修订证书。从7月份发行的收益中，公司于2023年7月10日赎回了3i 6月本票，赎回了351,000美元的 现金。

于2024年1月18日，吾等与3i订立证券购买协议，据此，吾等发行及出售3i于2025年1月18日到期的本金总额为440,000美元的高级可转换本金票据(“第一张票据”，连同购买协议及“交易文件”)，总购买价为400,000美元，相当于约 10%的原始发行折扣(“交易”)。我们同意将出售票据所得款项净额用作应付帐款及营运资金用途。除非交易文件另有说明，否则未经买方事先书面同意，吾等不得预付票据本金的任何部分。

于2024年2月13日(“第二次成交”)，双方签订了一份有限放弃协议(“放弃协议”) ，并同意第二次成交可于2024年1月18日之后的第30个日历日之前完成。双方还 放弃仅与第二次成交相关的、根据《采购协议》第2.3条可能享有的任何权利或补救措施，包括仅因加速第二次成交而在《采购协议》下触发的任何终止、违约、修改、加速或取消的权利。于第二次交易完成时，吾等向买方发行及出售本金总额为440,000美元(“本金”)于2025年2月13日到期的高级可转换 本票(“第二次 票据”)，连同日期为2024年1月18日的第一次票据及购买协议(“第二次交易文件”) ，总购买价为400,000美元，相当于约10%的原始发行折扣(“第二次交易”)。 我们同意将出售第二次票据所得款项净额用作应付账款及营运资金。除非交易文件另有说明，否则未经买方事先 书面同意，我们不得预付第二张票据本金的任何部分。

修改A系列优先股指定证书

2022年11月22日，公司修订了A系列优先股指定证书第12节，规定了投票权 。受9.99%实益持股比例限制的限制，A系列优先股的持有者有权对提交股东批准的所有事项进行表决 与普通股股份一起投票，作为单一类别，按“折算价格”(在任何调整前最初为每股9.9061美元)按“折算价格”进行表决(将 四舍五入至最接近的整数，并使用记录日期来确定有资格就该等事项投票的公司股东)， 除非法律要求(包括但不限于，公司注册证书或A系列优先股指定证书另有明文规定。上述投票权于2023年2月28日到期。

于2022年12月9日，本公司与3i订立书面协议，该协议规定，根据A系列优先股指定证书 第8(G)节，双方同意将换股价修订为指以下较低者：(I) 紧接换股日期前一个交易日的收市价及(Ii)紧接换股日期前五个交易日(截至及包括2023年1月19日)普通股的平均收市价 。在持有人的选择下，发生的任何转换都应是自愿的，持有人应在列出当时最低价格的转换通知上以书面形式证明其选择了正在转换的系列 A。管理层确定，对换股价格所作的调整 不是对换股价的修改，允许本公司随时调整换股价格，而指定证书的其他条款保持不变。

2023年1月23日，我们和3i修改了2022年12月8日签订的信函协议，规定将A系列优先股转换价格(“A系列优先股转换价格”)一词修改为：(I)A系列优先股指定证书(“A系列指定证书”)前一个交易日的收盘价(定义见A系列优先股指定证书) ；(Ii)紧接转换日期前五个交易日普通股的平均收盘价。交易日(如A系列指定证书中定义的 )将一直有效，直到我们和3i终止为止。

于2023年4月20日，本公司与3i 订立若干修订及交换协议(“交换协议”)，据此，双方同意(其中包括)于四月发售完成后，(I)修订A系列可转换优先股(“经修订COD”)指定证书 ，其中取消A系列优先股 股票赎回权及股息(经修订COD规定的若干例外除外)，(Ii)以3i实益拥有的50,000股C系列优先股(“C系列股份”)换取5,577股A系列优先股(“交易所股份”)；(3)交换购买于2021年12月20日发行的普通股的认股权证至3i(“原始认股权证”)，以换取新认股权证(“交易所认股权证”)，反映行权价为30.00美元(“新行权价”)，并代表有权收购315,085股普通股(“新认股权证股份”)。

除满足或豁免交换协议所载的惯常及附加成交条件外，交换协议预期的交易 须受(A)发售完成及(B)向特拉华州州务卿提交经修订的 COD的约束。2023年4月21日，交换协议预期的交易完成 ，向3i发行了交换权证和交易所股票，原始认股权证和C系列股票被注销。 此外，2023年4月21日，经修订的COD已提交给特拉华州国务卿。

于2023年4月20日，本公司亦签订《债务注销协议》。根据该协议，由3i实益拥有的1,550股A系列优先股(“赎回股份”)被悉数赎回，购买价为1,652美元， 赎回价格从4月份发售所得款项中以现金支付。本公司亦于二零二三年五月二十日订立于二零二三年五月二十日生效的首份注册权协议修正案(“RRA”)，以修订RRA项下的若干定义条款，以包括交易所股份、新认股权证股份及票据转换 股份。

于2023年4月21日，就交换协议项下拟进行的交易，本公司向特拉华州州务卿提交经修订及重订的A系列可转换优先股指定证书(“经修订及重订的A系列优先股”)。修订和重新修订的A系列优先股赎回权取消了A系列优先股赎回权和股息(除其中规定的某些例外情况外)，并规定将A系列优先股转换为普通股，转换价格相当于4月份发行的普通股的价格，每股30.00美元，并基于 每股1,080美元的声明价值。经修订及重订A系列股权后，本公司确定A系列优先股符合权益定义，并将其从夹层权益中重新分类。

于2023年5月30日，本公司向特拉华州州务卿提交经修订及重订的A系列优先股指定证书修正案 ，以修订A系列优先股的投票权，其中包括为A系列优先股提供额外投票权。

根据经修订的COD，A系列优先股的持有人拥有以下投票权：(1)A系列优先股的持有人 有权就特别会议上提出的所有事项与普通股作为一个单一类别进行表决，其基础是使用30.00美元的转换价格，并基于所述价值1,080美元，但受益所有权限制为9.99%，以及(2)此外，A系列优先股的持有人已授予董事会投票权，仅为满足 满足法定人数及投下必要的票数以通过本公司已发行及已发行普通股的反向股份拆分(“反向股份拆分方案”)，以及根据特拉华州法律就就反向股份拆分(“延会方案”)而召开的任何股东大会休会，这将“反映”普通股及A系列优先股持有人就反向股份拆分方案及延会方案作为单一类别一起投票的投票。董事会可表决的A系列优先股每股投票数等于(1)(1)A系列优先股最初于2021年12月20日发行时的原始合计声明价值(根据A系列优先股的原始声明价值1,000美元乘以20,000股A系列优先股计算)和(2)1,200,000美元，即C系列优先股最初发行时的收购价 ；除以(Y)30.00美元的换算价。如果董事会决定投票，则必须以与普通股和A系列优先股持有人投票的方式和比例相同的方式和比例投票经修订的COD产生的所有选票， 作为单一类别投票。授予其持有人的与反向股票拆分提案和休会提案2相关的A系列优先股投票权于2023年7月31日自动到期。

于2023年6月6日，3i与本公司订立单独的有限豁免及修订协议，据此，3i(“3i放弃协议”) 同意放弃根据日期为2021年12月20日的A系列优先股证券购买协议、交易所 协议及与4月发售有关的证券购买协议授予的若干权利，以换取(其中包括)修订A系列优先股的换股价格以相等于7月发售普通股的公开发行价。在7月份发行完成后，A系列优先股的转换价格降至4.50美元。于2023年7月10日，本公司 提交经修订及重订的A系列优先股指定证书第三次修订证书(“第三次 修订”)，以更改换股价格。

关于2023年9月的诱因函件及其中拟进行的交易，本公司与3i，LP订立了一份 有限豁免协议(“豁免”)，根据该协议，3i，LP同意准许提交转售登记声明 本公司与3i，LP的若干协议并不准许提交转售登记声明。作为加入豁免的考虑，公司同意在可行的情况下尽快将A系列可转换优先股的“转换价格”修订为相当于1.00美元。2023年9月22日，公司向特拉华州州务卿提交了修订后的A系列可转换优先股指定证书(“第四修正案”)的第四次修订证书，以反映A系列优先股的新转换价格 1.00美元。此外，由于发行诱导权证，根据交换权证的条款，于2023年9月，可行使的股份数目及交换权证的行使价分别调整为9,452,667股普通股及每股1.00美元。

2024年1月14日，根据2024年1月14日3i，LP过桥贷款的条款，本公司将3i交易所权证的转换价格从1.00美元修改为0.4476美元，从而将未偿还的交易所权证数量从2023年12月31日的4,407,221份增加到2024年1月14日的9,846,339份。同样在2024年1月14日，A系列优先股已发行的1,417股 的转换价格从1美元修订为0.4476美元。我们向特拉华州州务卿提交了第五修正案，以反映A系列优先股的新转换价格0.4476美元。按A系列优先股每股1,080美元的声明价值计算，修订后的每股价格为0.4476美元，截至2024年1月14日，1,417股可转换为3,419,035股普通股 。

2024年2月13日，根据2024年2月13日3i，LP过桥贷款的条款，本公司将3i交换权证的转换价格从0.4476美元修改为0.4050美元，从而将未偿还的交换权证数量从2024年1月18日的9,846,339份增加到2024年2月13日的10,882,028份。公司还同意尽快将A系列优先股的转换价格修订为 相当于0.405美元。我们向特拉华州州务卿提交了第六修正案，以反映A系列优先股的新转换价格0.405美元。按A系列优先股每股1,080美元的声明价值计算，修订后每股0.405美元的价格导致1,296股可转换为3,456,000股普通股。

修改A系列优先股的转换价格

2022年12月9日，本公司与A系列优先股流通股持有人3i，LP签订了一项书面协议 ，该协议规定，根据指定证书第8(G)节，双方同意将转换价格(在该指定证书中定义的)修改为以下较低的价格：(I)紧接转换日期(在指定证书中定义的)之前的交易日的收盘价(在指定证书中定义的)和(Ii)在紧接转换日期之前的五个交易日(在指定证书中定义的)至2023年1月19日(包括该日)的普通股的平均收盘价。LP修订了Letter协议，规定转换价格将一直有效，直至本公司和3i，LP终止。

设立B系列优先股

2022年11月22日，公司董事会设立了B系列优先股，每股票面价值0.0001美元(“B系列优先股”)。B系列优先股每股有400票，并受某些赎回权和投票权的限制 。见图中标题为“股本说明--B系列优先股。”

发行B系列优先股股息

自2022年12月5日起，公司向截至2022年12月5日收盘时登记在册的股东发放股息如下：(I)每股已发行普通股换0.016股B系列优先股；及(Ii)每股A系列优先股换1.744股B系列优先股。总计发行190,786股B系列优先股 作为股票股息。

年度股东大会和B系列优先股的赎回

2023年2月3日，我们召开了之前休会的年度股东大会(“年会”)。九项提案 提交给我们的股东在年度会议上进行表决，其中包括增加授权股份数量的提案 和实施反向股票拆分的提案。于股东周年大会结束时，所有190,786股B系列优先股 全部自动赎回，B系列优先股持有人只有权收取赎回收购价 ，即B系列优先股每股0.01美元。此外，增加授权股份数量和实施反向股票拆分的建议没有在股东周年大会上获得必要的股东投票通过。鉴于我们的融资需求和我们作为A系列优先股和PIPE认股权证持有人对3i，L.P.的义务，我们进行了私募发行 ，据此我们发行了50,000股C系列优先股。

设立C系列优先股并出售C系列优先股

2023年2月24日，该公司向特拉华州州务卿提交了一份C系列可转换可赎回优先股(“C系列优先股”)的优先股、权利和限制指定证书，指定50,000股其授权和未发行的优先股为C系列优先股，声明价值为每股27.00美元。2023年2月28日，本公司提交了一份C系列COD修正证书(“COD修正案”)，以澄清基于C系列COD(COD修正案，连同C系列COD，“COD”)中提供的定义的转换价格和底价的条款。B系列优先股的每股 有620个投票权，并受某些赎回权和投票限制的限制。见图 中标题为“股本说明--C系列优先股。”

于2023年2月28日，吾等与3i，L.P.订立SPA，买卖50,000股C系列可转换可赎回优先股 每股面值0.0001美元的C系列优先股，收购价为每股24美元，认购总额相当于总收购价120万美元的认购 (“C系列发售”)。该等股份 可转换为本公司普通股，但须受COD条款规限。C系列优先股的转换价格最初等于以下较低者：(I)0.182美元，即普通股在纳斯达克 全球市场(反映在纳斯达克网站上)在紧接原始发行日期 (定义于交易价格)之前的交易日(如交易价格)的官方收盘价；和(Ii)以下较低者：(X)紧接转换日期或其他决定日期前一个交易日，纳斯达克全球市场普通股的官方收市价(如在纳斯达克反映的 )；以及(Y)紧接转换日期(定义见交易及结算价格)或其他厘定日期之前5个交易日，纳斯达克全球市场普通股的正式收市价(如纳斯达克反映)的平均 ，或有待本协议调整的其他决定日期(“转换 价格”)，转换价格不低于0.0370美元(“底价”)。如果转换日期的转换价格 低于适用的底价(如果不是前一句)，则在任何此类转换日期，公司将根据持有人以书面形式向公司提交的电汇指示，以现金形式向持有人支付现金，从合法的资金中电汇，并立即可用于支付。等于乘积 乘以(A)较高的(I)普通股在紧接上述转换日期前一个交易日的交易价格和(Ii)适用转换价格和(B)减去(I)在适用的股票交割日已交付(或将交付)给持有人的普通股数量从(Ii)除以(X)持有人所选择的适用转换金额所得的商数所得的乘积 成为C系列优先股适用转换的标的，通过(Y)适用的转换价格，但不影响该定义的第(X)款。此次发行于2023年2月28日结束。

就C系列发售而言，与SPA同时，本公司与3i，L.P. (“RRA”)订立登记权协议，根据该协议，本公司须向美国证券交易委员会提交登记声明，登记因股份可能转换而发行的普通股以供转售 。根据RRA的条款，如果吾等未能在其提交日期(定义见RRA)或之前提交 初始注册声明(定义见RRA)，或未能维持注册声明的有效性超过RRA规定的定义允许宽限期，我们将产生某些注册 延迟支付现金和作为部分违约金，而不是作为惩罚，相当于3i，L.P.S根据SPA认购股份的2.0%。此外，如果我们未能在付款之日起7天内全额支付任何部分违约金，我们将不得不按18.0%的年利率支付利息，从该部分违约金到期之日起按日计算，直至该等金额连同所有该等利息全额支付为止。该公司还同意支付与RRA业绩相关的所有费用和开支，但任何经纪人或类似佣金除外。关于C系列发售，本公司与3i，L.P.订立了一项有限豁免协议，根据该协议，3i，L.P.确认，根据与3i，L.P.的现有协议，出售及发行股份不会 产生或触发任何终止、违约、修订、反摊薄或类似的调整、加速或注销的权利 。

股东特别会议

根据美国证券交易委员会于2023年3月6日左右提交的委托书(以下简称“委托书”)，本公司将于2023年3月20日在网上召开股东特别大会(“股东特别大会”)。在2023年3月3日(“记录日期”)登记在册的普通股和C系列优先股流通股的股东将有权获得关于特别会议的通知，并有权在特别会议上投票。普通股和C系列优先股的股东将就以下建议进行投票：(1)批准经修订的公司注册证书修正案，将授权股数从30,500,000股增加到750,500,000股， 并将我们的普通股数量从30,000,000股增加到750,000,000股，基本上采用作为附录A的委托书 所附的形式(“增持建议”)；及(2)批准对本公司注册证书的修订，修订后的形式大体上与委托书所附附录B的形式相同，经本公司董事会(“董事会”)酌情决定，对本公司已发行及已发行普通股进行反向股票拆分，每股面值0.0001美元，比例介于20股1股与35股1股(“范围”)之间。在该范围内的比率将由董事会酌情决定(“反向股票分拆建议”)并包括在公告中。根据C系列优先股的条款 ，其持有人只能就方案1(增股方案)和方案2(反向股票 拆分方案)投票，不得就其他事项投票。假设已发行50,000股C系列优先股，持有一股C系列优先股的股东有权获得620票，相当于总计31,000,000票。

Allarity 候选治疗组合

我们优先考虑的治疗候选药物是关键的DNA损伤修复酶PARP和Tankyrase的双重抑制剂，Tankyrase参与WNT信号通路的关键酶，通常在许多癌症中被激活。DNA损伤修复机制对哺乳动物细胞的生存和复制至关重要。抑制关键的DNA损伤修复酶，如PARP，已被临床证明在治疗癌症方面有益，包括卵巢癌。Tankyrase是细胞复制过程中参与稳定和维持端粒(染色体DNA末端)的酶，抑制Tankyrase可能提供另一种阻止癌细胞生存和生长的机制。Tankyrase还在WNT信号通路中发挥关键作用，该通路在大多数实体癌症中被激活，并推动细胞增殖、存活和转移能力。

目前有四种PARP抑制剂被批准用于治疗癌症，主要是卵巢癌和乳腺癌，但现在也有胰腺癌和前列腺癌。这些批准的PARP抑制剂大多使用BRCA基因突变作为患者是否对PARP抑制剂有效的生物标志物，BRCA基因编码另一种重要的DNA损伤修复酶。其理论是，BRCA中已经有缺陷的肿瘤，然后用PARP抑制剂治疗，将遭受比活跃的、未突变的BRCA细胞更高的细胞/肿瘤死亡， 有效地导致多个DNA损伤修复途径的协同抑制。与目前批准的其他PARP抑制剂相比，Stenoparib已经显示出不同的治疗和毒性特征。除了Naroparib的双重PARP和tankyrase抑制活性外，临床前数据表明，Naroparib可能会跨越血脑屏障(BBB)-有可能导致原发脑癌和其他癌症脑转移的治疗机会。重要的是，截至目前的临床证据表明，司诺帕利耐受性良好，不会引起其他批准的PARP抑制剂典型的骨髓毒性。

此外， 我们已经开发并追溯验证了我们的Stenoparib-DRP^®使用该候选治疗方案之前的第一阶段临床试验中的临床试验活组织检查进行伴随诊断。在这项试验的回顾分析中，我们观察到使用我们的Stenoparib-DRP选择的患者^®与DRP相比，总体存活率提高了四倍^® 阴性患者。我们推定的Stenoparib-DRP^®伴随诊断确定了比BRCA突变或同源修复缺陷确定的患者亚群更广泛的患者 ，从而潜在地使更多的患者能够接受治疗。 我们计划使用我们的Stenoparib- DRP申请在美国初步上市批准狭窄利铂用于晚期卵巢癌的治疗^®辅助诊断以选择和治疗可能从狭窄利巴比林获得临床益处的患者。我们目前正在美国和欧洲的试验地点，利用Stenoparib特定的DRP，推进Stenoparib治疗晚期复发性卵巢癌的第二阶段临床试验^®配对诊断以预先选择要登记的患者。此前已通过FDA的研究设备豁免(IDE)申请批准使用特定于狭窄泛素的DRP配对诊断。

合作伙伴关系 和外包许可利用DRP^®其他癌症治疗的平台

我们 还建立了外部合作伙伴关系和外部许可安排，以支持其他候选治疗方案的发展，LiPlaCis^®、2X-111和Irofulven，利用DRP^®每种药物的配对诊断。LiPlaCis^®是顺铂的高级靶向脂质体制剂。虽然我们之前拥有从LiPlatome Pharma APS开发该药物的独家许可，但在2022年3月28日，我们同意将我们的独家开发权转让给Smerud医学研究国际公司的附属公司Chosa APS，并已超过我们的DRP许可^®LiPlaCis的配套诊断^®敬乔萨。具体的LiPlaCis^® 该制剂利用专有的磷脂酶A(sPLA2-IIA)裂解底物，在肿瘤细胞存在的情况下进行受控的选择性水解、破坏和释放药物有效载荷。这种给药载体可能导致药物直接在肿瘤部位蓄积，从而潜在地增加了针对肿瘤的药物靶向性，并减少了众所周知的顺铂的负面、偏离目标的药物效应和毒性 。我们之前已经开发并回溯验证了DRP^®顺铂特有的配对诊断，我们认为它使我们能够识别和治疗最有可能对该治疗候选药物有反应的患者。

2X-111是一种先进的阿霉素靶向脂质体制剂，它仍然是世界上使用最广泛的化疗药物之一。 我们从2BBB Medicines B.V.独家授权了这种治疗候选药物。这种特殊的2X-111配方使用了谷胱甘肽 增强型聚乙二醇脂质体递送系统，我们相信可能会使2X-111能够通过BBB，从而有可能治疗原发性脑肿瘤，如多形性胶质母细胞瘤(GBM)，以及源于脑外癌症的继发性脑肿瘤，如转移性乳腺癌。这类脑瘤的治疗在癌症护理中是一个重要的未得到满足的需求，因为患有原发脑瘤和转移瘤的患者几乎没有有意义的治疗选择。我们之前开发并回溯验证了DRP^®配对诊断对表柔比星具有特异性，这可能使我们能够识别和治疗最有可能对该治疗候选药物有反应的患者。2X-111之前在第二阶段试验(未使用DRP)中显示了令人鼓舞的结果^® 伴随诊断)，用于治疗基底膜和脑转移的MBC。2020年6月，我们将此计划的许可授予了我们在欧洲的长期CRO合作伙伴Smerud Medical Research International，该计划随后于2022年3月28日终止，原因是我们的DRP未获得许可^®LiPlaCis的配套诊断^®给上面讨论过的乔萨。

伊洛富文(Irofulven)(6-羟甲基酰基富烯)是一种独特的脱氧核糖核酸损伤剂，是从香菇中分离到的天然毒素S的半合成倍半萜衍生物。白纹伊蚊)。在2021年7月23日之前，我们独家授权了Lantern Pharma，Inc.的这种治疗性候选药物。Irofulven有两个主要的抗肿瘤作用机制：第一，它产生巨大的单链DNA加合物，只能通过转录偶联核苷酸切除修复(TC-NER)途径修复；第二，它使RNA聚合酶II停滞，导致转录和细胞周期停滞和细胞凋亡。该候选药物以前是在1995年至2007年期间开发的，在41个不同的临床试验中，包括通过第三阶段临床试验，证明了Irofulven的单一制剂在一系列适应症中的活性，包括去势抵抗前列腺癌(CRPC)、卵巢癌、肝癌和胰腺癌， 针对CRPC、结直肠癌和甲状腺癌的联合治疗的临床活性。我们之前已经开发并申请了专利 推定的DRP^®Irofulven的配对诊断专用，我们认为这使我们能够识别和治疗最有可能对该候选治疗方案做出反应的患者 ，尽管我们尚未向FDA提交针对该伴随诊断的PMA。 为了将更多的开发资源用于我们的优先候选治疗方案，我们于2021年7月23日终止了针对Irofulven的药物开发协议，并将我们的API库存、我们的临床数据和记录以及与Irofulven 相关的技术知识出售给Lantern Pharma，并向Lantern Pharma授予了使用我们可能的DRP的非独家许可^®Irofulven特定的配套诊断 ，以换取100万美元以及未来额外的里程碑和版税。尽管我们可能有权获得未来的里程碑付款和特许权使用费，但如果Lantern Pharma在使用或不使用我们推定的DRP的情况下推进Irofulven的开发，我们可能有权获得未来的里程碑付款和版税^® Irofulven专用的配套诊断，我们将不再投入任何开发资源来推进这一候选治疗方案。

我们 保留除Ixempra以外的所有候选治疗药物的全球独家权利^®对于我们在欧洲拥有独家权利的 和我们推定的DRP^®特定于Irofulven的配套诊断程序，我们已将其授权给Lantern Pharma，Inc.和我们的DRP^®LiPlaCis的配套诊断^®我们已将其授权给Chosa。我们拥有广泛的知识产权组合，其中包括超过17个授权的DRP^®专利涵盖70种不同的抗癌药物和另外27种DRP^®正在申请专利，涉及另外两种抗癌药物。我们的滚动专利战略 允许我们的DRP^®出现在批准标签上的药物的专利将列在FDA的橙色手册中。我们还控制物质的剩余成分、配方和使用方法，根据相关专利，其专利覆盖范围将延长至2028或2032年。

战略 于2023年第四季度修订

我们 在我们专有的DRP的指导下，通过开发潜在的突破性 疗法，努力为在肿瘤学方面有严重未满足医疗需求的患者提供有意义的好处^®伴随诊断，以个性化的医疗方法。我们战略的核心要素 现在包括：

我们的DRP概述 ^®配套诊断平台

我们的专利DRP^®Platform是一项专有技术，可用于开发特定药物的伴随诊断 ，用于识别最可能从特定癌症治疗中受益的患者。虽然我们的策略是使用我们的DRP^® 平台来推进我们自己的治疗候选方案，我们相信我们的DRP^®Platform可被许多其他癌症药物 用于临床开发药物和已上市药物。

附带诊断程序是一种体外培养提供安全有效地使用相应治疗产品所必需的信息的诊断设备或测试。在FDA批准使用伴随诊断后，在伴随诊断和相应治疗产品的标签使用说明中规定了将伴随诊断与批准的治疗产品一起使用。

在癌症治疗中，个性化医学，也被称为精准医学，旨在将治疗产品与那些将从该治疗产品中获得积极好处的患者(仅为那些患者)相匹配。因此，肿瘤学领域的个性化医学取决于(1)了解癌症的分子病理生理学和(2)伴随诊断准确和可靠地检测和测量分子生物标记物的能力。因此，这些伴随诊断既为治疗候选药物的临床开发提供信息，也为治疗产品的批准使用提供信息。

我们的 DRP^®Platform通过解决以下关键事实来促进癌症患者的个性化医疗：患者体内的特定癌症肿瘤生物学决定患者对特定抗癌药物是否有效在很大程度上是该患者独一无二的 ：

我们 相信我们的DRP^® Platform解决了癌症的巨大复杂性，从根本上不同于经典或竞争性 方法，因为我们让肿瘤告诉我们，哪些细胞机制对其对给定癌症药物的反应(或耐药性)非常重要 ：

我们的 DRP^®Platform是一个强大的生物信息引擎，它基于先进的系统生物学和转录组学，这意味着它分析所有转录的基因(I.e。在肿瘤中以RNA和/或microRNA的形式表达)，以及这些转录的 基因是否在用特定批准的药物或治疗候选药物治疗肿瘤(或癌细胞)时受到影响。我们的方法 与简单的基因测试有很大不同，例如针对单个基因的关键突变的测试，并提供了更深层次的 洞察肿瘤对特定批准药物或治疗候选药物的反应的可能性，这可能无法通过简单地查看患者的DNA序列信息来观察 。

当 我们创建新的特定于药物的DRP时^®使用我们的DRP进行配套诊断^®在这一平台上，我们从已建立的已用抗癌药物或候选治疗药物治疗的癌细胞株 小组开始，将对药物或候选治疗药物敏感或耐药的细胞系的基因表达谱关联起来。在开发配套的诊断程序时，我们通常使用著名的来自美国国家癌症研究所的60个人类肿瘤细胞株的集合，称为“NCI-60” 小组，但我们也使用专有的癌细胞系小组。癌细胞系的基因表达谱来自微阵列(商业上可获得的Affymetrix基因芯片)，以量化从这些细胞中的 基因转录而来的mRNA和/或microRNA的水平。高级生物信息学算法是我们DRP的核心^®然后，Platform从所有 信使核糖核酸中识别与药物或治疗候选药物的反应或耐药性相关的特定基因，这些 生物标志物的集合成为对该药物或治疗候选药物的反应(或耐药性)的“指纹”。我们的DRP^®然后，平台应用我们认为是唯一的“生物相关性过滤器”--通过分析来自多种癌症类型的人类临床试验的3,000多个实际活检样本而创建--去除与(患者的)肿瘤的实际临床反应无关的生物标记物，从而减少我们观察到的背景噪音。此过程 生成推定的DRP^®配对诊断，特定于药物或治疗候选药物，确定最有可能对药物或治疗候选药物有反应的癌症患者的亚群。通常，50至400个生物标记物(I.e. 表达的基因)包含一个假定的DRP^®针对特定药物或治疗候选药物的伴随诊断。

但是， 在我们可以放心地使用DRP之前^®无论是在候选治疗药物的临床试验中，还是在批准的上市药物的临床试验中，我们都必须回顾验证DRP的预测能力。^® 通过访问该药物或治疗候选药物之前的临床试验的肿瘤活检(或此类活检的基因表达数据)，然后回顾预测哪些患者会对该药物或治疗候选药物有反应。在可能的情况下，我们以“盲目”的方式进行分析，这意味着我们无法访问患者信息 以及他们对药物或治疗候选药物是否有效。使用此分析方案，我们相信我们能够 回溯验证我们推定的DRP^®配对诊断将正确识别那些对药物或候选药物有反应的患者。在此阶段，我们还为假定的DRP建立了一个截止分数^® 伴随诊断，以便捕获大多数有反应的患者，同时排除测试人群中的大多数无反应患者。通常，我们会设置DRP^®给定抗癌药物的截止分数为50%，尽管我们可能会对某些癌症类型或药物使用更严格的截止分数。

如果 我们成功地完成了最后的追溯验证步骤，那么我们推定的DRP^®配套诊断已准备好作为IDE提交给FDA，如果获得批准，将用于临床试验中的实际患者。根据我们临床试验的结果，可以向FDA提出PMA申请，如果获得批准，还可以向我们的DRP提出申请^®在癌症治疗中，伴随诊断可与经批准的药物一起使用。下图显示了如何使用药物特定的DRP^®在实践中，伴随诊断，以测试患者是否对给定的抗癌药物有反应：

例如，我们可能会在我们的诊断实验室(或合作诊断实验室)收到患者正在接受治疗的医院或癌症中心的活检样本。通常，这种活检样本是福尔马林固定的石蜡包埋(FFPE)。通常，我们更喜欢最近的活组织检查而不是较老的(E.g。相关生物标记物(组成DRP的)的表达水平^®伴随诊断)与DRP进行比较^®参考文献，以评估患者的生物标记物表达水平与参考文献的匹配程度。然后我们应用相关的DRP^®该药物的评分临界值(例如50%)，以确定患者 是否有足够高的DRP^®被确定为可能的药物应答者的分数。

我们的 DRP^®平台已得到我们在35项临床试验中的回溯性观察研究的验证，这些试验是由其他公司进行或赞助的。FDA认为，回溯性观察性研究是指研究确定人群并根据历史数据(即研究开始前生成的数据)确定暴露/治疗情况的研究 以及在设计研究时确定的相关变量和结果。请参阅，FDA真实世界证据计划的框架，第6页(2018年12月)，Https://www.fda.gov/media/120060/download。FDA已接受我们的回顾验证，以支持两个IDE应用程序进行临床试验，其中一个是关于LiPlaCis的^®另一种是对斯通帕利布的尊重。我们相信我们的DRP^®平台已成功生成特定于药物的推定DRP^®为多种抗癌药物和具有不同作用机制的候选治疗药物(如激酶抑制剂、化疗药物、HDAC抑制剂、PARP抑制剂、激素受体抑制剂等)提供辅助诊断。以及实体癌和血液癌。 尽管我们推定的DRP^®伴随诊断尚未获得FDA的上市批准，下面的图表说明了我们进行的一些回顾验证(强烈的临床影响表明，推定的DRP的使用^® 伴随诊断可能会使DRP的治疗效益增加3倍至5倍^®-选定的患者，而温和的临床影响表明DRP^®伴随诊断可将治疗效益提高2倍)：

虽然这些回溯性观察研究验证了DRP的能力^®作为预测可能的应答者的平台，这些回溯性研究中很少有 符合FDA要求的有效性和安全性证明标准。通常情况下，FDA要求在PMA获得批准之前，配套诊断必须用于有足够动力的、预期登记的III期临床试验中。

尽管我们相信我们的DRP^®平台非常强大且经过回溯验证，我们并不总是能成功发现推定的DRP^®所有病例均有伴随诊断。一般来说，我们遇到的失败数量有限的癌症药物具有不直接对癌细胞产生细胞毒性的作用机制，如干扰肿瘤微环境中新血管发育的血管生成抑制剂 。此外，我们在开发假定的DRP时遇到了一些失败^®当活检材料太旧，或者从最初的活检时间到当前治疗期间进行了太多的介入性治疗时，对给定药物或候选治疗的伴随诊断。

我们的 DRP^®70多种抗癌药物的配套诊断已获得专利，涉及广泛的抗癌药物。 涉及我们DRP的研究^®平台，以及由此推定的DRP^®伴随的诊断学，也被广泛发表在同行评议的文献中，并在主要肿瘤学会议上发表。

相对于其他生物标记方法的优势

癌症护理中个性化药物的实现一直受到阻碍，部分原因是普遍缺乏FDA批准的辅助诊断 来选择和治疗最有可能对给定药物有反应的癌症患者(同时避免治疗那些可能 无反应的患者)。我们认为，缺乏合适的伴随诊断在很大程度上是由于对癌症的一种过时和过于简单化的观点，未能充分解决单个肿瘤对给定药物或治疗候选药物反应的巨大复杂性。因此，历史上和具有竞争力的伴随诊断方法主要依赖于只关注单个生物标记物而不是更具信息性和可靠性的复杂生物标记物签名的“知识驱动”方法。

具有竞争力的方法和技术及其缺点的示例 包括：

与其他替代配套诊断技术相比，我们相信我们的DRP^®平台具有几个独特的竞争优势 ：

我们的新型双PARP/tankyrase抑制剂Stenoparib概述

Stenoparib的作用机制

PARP 是40多年前发现的一种酶，它能从NAD产生大的、支链的聚(ADP)核糖(PAR)。在人类中，PARP基因家族有17个成员，但大多数都没有得到很好的描述。在17个PARP家族成员中，只有PARP1和PARP 2参与DNA修复。PARP是一种丰富的核酶，可被DNA链断裂激活，从NAD合成聚 (ADP-核糖)。PARP的主要功能是通过BER途径促进DNA修复来维持基因组的完整性。BER是癌细胞抵消细胞毒剂或辐射引起的DNA损伤从而对化疗或放射治疗产生耐药性的一种机制。抑制PARP可能为难治性肿瘤的化疗和放疗增敏提供了一种新的机制。

PARP抑制在同源DNA修复缺陷肿瘤中显示出抗肿瘤活性，例如具有BRCA1或BRCA2突变的肿瘤。此外，众所周知，缺乏同源重组的细胞对DNA交联剂特别敏感，包括铂盐(顺铂和卡铂)，因为它们对BRCA的选择性作用与PARP抑制剂的机制相似。 因此，由于铂盐经常用于卵巢癌的治疗，包括一些BRCA1或BRCA2突变的个体，PARP抑制剂和DNA试剂的组合是一个有趣的组合，应该在临床试验中探索。

正如本报告中使用的那样，有关使用我们专有DRP的声明^®配套诊断程序或我们专有的DRP^® 平台或我们所观察到的我们的候选治疗药物Stenoparib可能具有抗癌或抗肿瘤活性，或者观察到患者群体耐受性良好，不应被理解为我们已经解决了我们的候选治疗药物Stenoparib或我们推定的Stenoparib-DRP的所有安全性和/或有效性问题{br^®伴随诊断。任何候选治疗或伴随诊断的安全性和有效性问题 只能由美国FDA或美国以外司法管辖区的其他适用监管机构确定。

Stenoparib 是PARP1和PARP2酶的有效抑制剂，这两种酶都证明了这一点体外培养和体内研究。临床前研究支持将司诺帕利作为单药和联合用药的开发。Stenoparib抑制来自各种肿瘤的细胞系面板中 细胞亚群的增殖。Stenoparib作为单一疗法，在几个肿瘤具有潜在DNA修复缺陷的动物模型中显示出强大的肿瘤生长抑制作用，包括BRCA突变乳腺癌。此外，斯通帕利布还演示了体内在B细胞淋巴瘤和AML模型中作为单一药物的活性。

在 除了是一种有效的PARP1/2抑制剂外，Statoparib还抑制PARP5a/5b，也被称为tankyrase1和2(TNKS1和2)， 在维持染色体端粒酶的完整性和调节规范的Wnt/β-catenin信号方面起着重要作用。在结肠癌细胞系 中，斯通帕利布抑制Wnt/Beta-catenin信号转导，可能反映了对TNKS的抑制。与这种可能性相一致的是，mitoparib 稳定了Axin和TNKS蛋白，导致Beta-catenin失稳，并显著改变了Wnt靶基因的表达。 这表明Wnt/Beta-catenin信号的异常激活可能是肿瘤发生和肿瘤进展的一部分，有可能用于治疗几种癌症。

替莫唑胺(TMZ)是一种化疗药物，其活性可通过抑制PARP而增强。抑制PARP也被证明可以克服细胞对TMZ的耐药性。在黑色素瘤和胶质母细胞瘤的原位模型中观察到TMZ活性的增强。在异种移植模型中，通过使用PARP药效学测定PAR水平，观察到狭窄的PARP对肿瘤组织中PARP的抑制作用。

预测生物标记物共济失调-毛细血管扩张突变(ATM)被选为用于B细胞淋巴瘤的预测生物标记物，因为ATM缺失会增加B细胞淋巴瘤对狭窄抗体的敏感性。已知某些血液学适应症上调P-糖蛋白(P-gp)，P-糖蛋白与多药耐药的发生有关，导致治疗失败和不良结局。Stenoparib的活性不受P-gp过度表达的影响，因此在临床上具有潜在的优势。

临床前 研究

PARP 以烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)为底物，催化聚(ADP-核糖)(PAR) 聚合和转移到受体蛋白。通过添加PAR的翻译后修饰导致靶蛋白功能的调节。Stenoparib是一种类似烟酰胺的竞争性PARP抑制剂，可同等地抑制PARP1和PARP2。

在以细胞为基础的检测中，斯通帕利布有效地抑制了BRCA1突变的人乳腺癌细胞系MDA-MB-436的增殖。此外，斯通帕利布还能抑制人血液细胞系SR(B细胞淋巴瘤)和MV-4-11-Luc2/AcGFP(急性髓系白血病)的增殖。在小鼠白血病细胞系P388中，P-糖蛋白(P-gp)的过表达对司多巴抑制细胞增殖的影响很小。

口服司诺帕利28天可显著抑制肿瘤生长体内在皮下移植的MDA-MB-436模型中，没有任何明显的体重下降。单剂量给药后，小鼠移植瘤组织中PARP活性呈现剂量-反应药效学效应。PARP活性的下降持续了几个小时。 这些结果表明，在BRCA突变的乳腺癌模型中，斯通帕利布具有单一治疗活性。在AML MV-4-11-Luc2/AcGFP生存模型中也观察到单剂活性。根据荧光素酶 信号的测量，斯通帕利治疗导致肿瘤负担降低，疾病的减少转化为统计上显著的生存益处。

除单用药外，斯奈帕利布还可增强TMZ、甲磺酸埃布林(E7389)和卡铂的抗肿瘤作用。在黑色素瘤(小鼠黑色素瘤B16细胞系)和胶质母细胞瘤(人多形性胶质母细胞瘤SJGBM2细胞系)的颅内生存模型中，与单独使用TMZ相比，加入TMZ后的生存收益显著增加。

之前的 临床试验

最初计划进行的首次人体研究(由卫材公司进行)这是一项开放的、多中心的第一阶段研究，将PARP抑制剂斯通帕利(以前的E7449)作为单一药物用于晚期实体肿瘤或B细胞恶性肿瘤，并联合使用TMZ或卡铂和紫杉醇治疗晚期实体肿瘤。研究的第一部分(第一阶段)于2012年1月31日开始，并于2015年7月14日完成最后一次患者探视。由于以下原因，决定停止临床开发，因此停止了进一步的临床评估。治疗首批28名患者后的初步数据已在2014年ESMO会议上公布。包括回顾/预期Stenoparib-DRP的最终数据^®评选结果已在2018年ASCO大会上公布。

研究为1期单药ARM(ARM 1)，标准3+3剂量递增。在剂量递增期间，3至6名受试者的序贯队列(剂量递增队列)被给予递增剂量50毫克、100毫克、200毫克、400毫克、600毫克和800毫克(表5-1)。41名受试者入选，33名完成“治疗阶段”(接受第一周期治疗)，8名受试者停止治疗。32名受试者继续进行“剂量延长阶段”。在剂量延长阶段，停止研究治疗的主要 原因是疾病进展(27名受试者因客观疾病进展，其定义为治疗完成)。600 mg剂量组中有两名受试者因不良反应而中断研究治疗，病例报告表(CRF)处置页记录的主要原因为不良反应(AE)。

所有的41名受试者都接受了至少1剂的司他普利治疗，并纳入了安全性、PK和药效学分析。12名受试者在进食和禁食状态下都接受了600 mg剂量的斯通帕利布，并对食物效应进行了分析。

在单次或多次口服后，斯通帕利布在受试者和剂量组之间的Tmax为0.5~4小时，吸收良好。消除半衰期约为8小时，不到1.5%的给药剂量在尿中恢复。基于AUC的累积在15天的剂量范围内最小(不到1.2倍)。

Stenoparib的暴露(Cmax和AUC)在单次或多次口服50 mg至800 mg之间显示出近似的剂量比例，400 mg和600 mg剂量略有偏差。无论是否进食，患者间的药代动力学变异性都很大。因此，食物的影响降低了Cmax，增加了AUC。

上图显示了治疗禁食和进食后平均(+SD)E7449血浆浓度与名义时间(小时)的线性关系图。

对PARP活性的抑制呈剂量依赖性，表现为PAR水平的百分比变化。对PARP活性的最大抑制在MTD剂量(600 Mg)时出现。在食物效应队列中，对斯通帕利(600 Mg)MTD剂量下PAR水平的评估表明，PAR水平在服药后2至4小时出现最大下降，观察到高达90%的PAR 水平抑制(从基线开始)。观察到持续的PARP抑制，在给药后24小时，PAR水平下降了70%或更多。随着血药浓度的增加，PAR水平下降幅度更大，最大抑制值对应于第2天和第1周期第15天的峰值血药浓度。不进食时PAR水平下降幅度更大，相应的Cmax高于进食时。尾巴DNA百分含量无明显变化。

在完成的第1阶段研究中，大多数受试者(35/41；85.4%)接受了最多8个周期的治疗，其中26名受试者(63.4%)接受了最多2个周期(

在 完成的第一阶段研究中，报告了以下安全结果：

初步的抗癌活性评估是第一阶段研究的次要目标。在接受单一药物治疗的41名患者中，有6名患者无法评估最佳总体反应(BOR)，其中5名患者在首次治疗后肿瘤评估前停止研究治疗，1名患者没有任何靶病变(即可测量的疾病)。根据使用RECIST 1.1的调查者评估，评估的35名受试者中没有一人有完全反应(CR)。总的客观有效率(ORR；CR+部分缓解或PR)为4.9%(n=2)，其中PR 2/41(均为卵巢癌)，31.7%(SD)(13/41)，疾病控制率24.4%(CR+PR+SD：10)。这两个PR都是由DRP预测的^® 在分析了13名患者的活组织检查后，对斯通帕利进行了测试。以下是来自安全队列的35名受试者的个体反应的瀑布图：

抗癌活性 按剂量分组

整个人群的PFS 为55天。

这项研究发表在2020年的《英国癌症杂志》上。然而，卫材决定追求其他优先事项，并出于未披露的原因向我们提供了治疗候选药物，因为我们已经开发出Stenoparib-DRP^®可以识别有反应的患者的反应预测器。

DRP^®-指导的 第二阶段试验

我们 之前已经进行了一项开放标签的单臂2期研究，以调查转移性乳腺癌患者对狭窄抗体的耐受性和抗癌活性。患者通过Stenoparib-DRP进行选择^®得分>80%。Stenoparib(Br)每日口服一次，600毫克，21天为一个周期(研究SMR-3475/2X-1001)。这项研究于2018年6月启动，由于结果不确定，于2020年6月停止。14例患者接受至少1剂司他滨治疗。 既往化疗次数的中位数为6次。3例患者在接受治疗后病情稳定，其中1例患者病情稳定超过26周。可评估人群的总体临床受益率(CBR)为9.1%，无进展生存期(PFS)为6周，总生存期(OS)为8个月。最常见的不良事件是乏力(n=11；79%)，其次是食欲减退和恶心(n=8；57%)。5例患者共报告8例严重不良反应，其中6例与治疗无关，1例与治疗无关，1例(尿路感染)可能与治疗有关。这项MBC试验的数据表明，诊断活检不能用于使用Stenoparib-DRP来预测药物反应的可能性^®伴随诊断，在经过大量预治疗的MBC患者中，需要新的活检 。通过终止MBC研究，Allarity决定将重点放在成功可能性更高的适应症上，包括卵巢癌和胰腺癌。

我们 目前正在进行DRP^®-指导的第二阶段，开放标签，单臂研究，以调查斯通帕利在晚期复发性卵巢癌患者中的耐受性和抗癌活性。该方案(2X-1002)解决了卵巢癌患者未得到满足的医疗需求，这些患者在以前的PARPI治疗中取得了进展，无需重复铂类治疗，并选择了同源修复(HR)熟练和HR缺陷且反应可能性高的患者/肿瘤。主要终点是由RECIST 1.1确定的总体响应率(ORR)。次要终端是CBR、PFS和OS。除了在美国和欧洲的其他试验点外，这项研究还在盖伊医院(英国伦敦)进行。使用Stenoparib-DRP选择患者^® 得分>50%。Stenoparib目前每天服用两次(早上200毫克，晚上400毫克，总口服剂量600毫克)，28天为一个周期(研究2X-1002)。这项研究于2019年4月启动，每日单次剂量为600毫克。需要独立于DRP注册的10个科目^®SCORE已经接受了至少1剂的斯通帕利，并被包括在安全SAE报告中。Stenoparib-DRP^®-选定的患者于2021年6月开始登记。推迟登记Stenoparib-DRP^®-选定的患者主要是由于新冠肺炎大流行问题。上述每日两次给药方案的注册从2023年第二季度开始。由于第二阶段研究目前正在进行中，这些研究的抗癌活性数据 还为时过早，无法从全面研究中报告。然而，截至2023年12月5日的新闻稿，目前的注册由DRP指导 ^®在可评估的患者中显示出有希望的新的临床益处，包括一名CR患者。

卵巢癌概述

卵巢癌是一种致命性疾病，晚期卵巢癌的5年生存率为20%-30%。它是女性癌症相关死亡的第二大原因。很大一部分OC患者是在肿瘤晚期被诊断出来的。晚期OC化疗后的结果在先前治疗的基础上每进行一次新的治疗，结果就会变得越来越差。每年约有14,000名OC患者死于疾病进展。

随着BRCA1和BRCA2基因在20世纪90年代初被克隆，OC(以及乳腺癌(BC))的治疗取得了进步，从而能够识别高危个体。这些基因编码的蛋白质与DNA同源重组(HR)有关。携带生殖系BRCA1/2突变的患者在每个细胞中都携带有该基因的缺陷副本，如果剩余的 副本因体细胞突变或表观遗传失活而变得缺陷，则会增加癌症发生的可能性。然而，也有其他HR途径基因有胚系突变的患者，以及没有遗传性胚系突变但有散发性HRD突变的肿瘤患者。来自癌症基因组图谱(TCGA)的数据显示，大约50%的高级别浆液性卵巢癌在HR修复过程中存在异常。

流行病学研究表明，胚系BRCA1/2(gBRCA1/2)突变与OC、BC以及较小程度的胰腺癌和子宫内膜癌的发生有关。据估计，被诊断为OC的患者的突变频率约为15-20%，而被诊断为BC(15)的患者的突变频率约为5%。最近的一项研究表明，BRCA1和BRCA2携带者在80岁时患BC的累积风险分别为72%和69%。对于OC，累积风险分别为44%和17%。

BRCA1和BRCA2突变携带者分别以41~50岁年龄组(28.3/1000人年)和51~60岁年龄组(30.6/1000人)为发病高峰。BRCA1携带者的OC发病率是BRCA2携带者的3.6倍，在61-70岁年龄组的女性中，癌症的发病率最高，无论突变类型如何(BRCA1携带者每1000人中有29.4例)。对于BRCA1和BRCA2携带者来说，乳腺癌的风险随着患乳腺癌的一级和二级亲属的数量增加而增加。相比之下，OC的风险并不因这种疾病的家族史而异。涉及BRCA1/2的DNA修复途径涉及单链或双链DNA断裂， 这可能是由于紫外线、活性氧物种的产生、环境或治疗性照射、日常复制错误或化学暴露造成的。缺乏功能性BRCA1/2的细胞也缺乏HR，表现出高度的染色体不稳定，以及对导致双链断裂的电离辐射和化疗药物的敏感性增加。

靶向PARP治疗卵巢癌的理论基础

多聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)是一类依赖DNA的核酶，催化ADP-核糖部分从细胞内的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)转移到多种靶蛋白上。通过催化结构域的序列同源性，鉴定出17个PARP家族成员蛋白。PARP_1、PARP_2和PARP_3都与DNA修复有关，其中PARP_1含量最高。PARP抑制剂的设计目的是与NAD+竞争与PARP结合的底物，从而抑制PARP活性。含有功能障碍的BRCA1或BRCA2的细胞被证明对PARP酶活性的抑制变得非常敏感，导致染色体不稳定，细胞周期停滞和随后的细胞凋亡。PARP抑制被认为可以诱导合成致死性，这描述了一个过程，即至少两个单独不致命的遗传损伤在同一细胞中结合时变得致命。例如，缺乏HR本身并不致命的细胞对PARP抑制剂降低PARP活性高度敏感。 然而，对BRCA以外参与HR DNA修复的其他蛋白质的干扰可能会对PARP抑制剂的敏感性产生同样的影响。

PARP抑制的另一个重要作用机制是将PARP1和PARP2酶捕获在受损的DNA上，导致细胞毒性和细胞死亡。最近的研究揭示了一个更复杂的基本细胞过程网络，PARP1参与了关键的细胞过程，而不是DNA损伤修复，如染色质重塑和细胞周期的转录或调节。

有多种PARP抑制剂被批准用于晚期OC患者的单一治疗或维持治疗或两者兼而有之。PARP抑制剂作为单一疗法或作为维持疗法的有效性 显著提高了OC患者的无进展生存率，并可能对OC患者的总体生存率有希望。PARP抑制剂作为单一药物或作为引起DNA损伤的细胞毒性药物的潜在增强剂，如烷化剂和化疗，已经在许多研究中进行了研究，包括奥拉帕利、鲁卡帕利、尼拉帕利布、维利帕利布和他唑帕利布，后两种PARPI仍在开发中。截至2022年第三季度，PARP抑制剂已从治疗活动性晚期卵巢癌的市场上撤出。

目前，在PARPI治疗方面取得进展的OC患者的治疗需求尚未得到满足。我们正在进行的卵巢癌2期研究允许登记以前接受PARPI治疗的患者。我们打算用我们的Stenoparib-DRP^®从这组患者中选择对我们的PARPI Stenoparib有较高反应的患者。

Stenoparib未来的机遇和发展计划

胰腺导管腺癌(PDAC)概述及在PDAC中靶向PARP的理论基础

PDAC 是美国癌症相关死亡的第三大原因(2018年)。该病的首发症状通常为转移，所有阶段的总5年生存率为8%。分子分析揭示了PDAC的四种亚型，使临床医生对这种致命疾病的治疗有了进一步的了解。其中一个亚型已被阐明并被称为“不稳定” 是DNA损伤修复缺陷存在的重要原因，可以作为几种旧的和新兴的治疗方法的靶点。可以考虑的一种这样的疗法是PARP抑制剂。

有报道称胰腺癌患者对PARP抑制剂有反应，目前有针对这类患者的临床试验(NCT03140670、NCT02184195、NCT01585805)。FDA于2019年12月批准了一种PARPI(Olaparib)用于治疗BRCA1/2突变的PDAC。由于PDAC肿瘤中相对常见的DNA修复途径突变，抑制PARP可能是HRD表型的晚期PDAC患者的一种潜在的治疗选择。

DRP^® Stenoparib的配对诊断

我们 正在与其经过验证的DRP一起开发Naroparib^®配套诊断，使我们能够在临床试验中选择最有可能对药物有反应的患者。我们的Stenoparib-DRP集成开发环境^®于2018年获得FDA(G180165) 批准。Stenoparib-DRP^®，它由414个表达基因组成，最初是使用由61个癌症细胞株(由卫材提供)组成的小组进行开发的，这些细胞系经过斯的帕利布处理。这一推定的DRP^®包含的生物标记物反映了PARP的作用机制，并且可以捕捉未知的肿瘤生物学特性，并且在很大程度上独立于BRCA突变。

推定的Stenoparib-DRP^®，通过我们的DRP开发^®该平台使用来自癌细胞的基因表达数据 品系测试数据，使用该药物(前身为E7449)的第一阶段试验的活检材料进行了回顾性测试，该试验由卫材赞助，于2012-2015年间在英国(UK)进行(Clinicaltrial.gov编号NCT01618136)。在参加1期研究的41名患者中，35名接受了反应评估。其中PR 2例(5%ORR)，SD 13例。活检和BRCA分析是自愿的，分别来自16名和7名患者。在16名接受活检的患者中，有13名在实验室通过了我们的QC，并在Affymetrix HG-U133Plus2阵列上进行了检测。

可供活检的16名1期患者的瀑布图

在开始对13个样本进行狭窄性药物敏感性的回溯性盲法预测之前，完成了统计分析计划。

在对锡诺帕利I期试验的混合组织学活检进行盲法回顾分析之前，有两个关键的选择：1)使用819例乳腺癌活检的参考人群，2)使用1期活检的人群中位数作为截止点。事实证明，这两个选择都很好，因为第一阶段活组织检查的总体中位数非常接近乳腺癌参考人群的总体中位数，当应用于第一阶段活组织检查时，两个中位数将相同人群中的样本分开 ，响应率和PFS有明显差异。

决定将截止为50%的乳腺癌参考人群用于拟议的第二阶段试验。这还有一个额外的优势，即与I期试验的盲法分析所使用的参数完全相同。唯一的区别是DRP在第一阶段和建议的第二阶段之间已被锁定并进行了回顾验证。下图显示了剂量调整后的狭窄利培酮预测敏感度和临床疗效的非盲法比较 (得分最高的SD患者实际上是长期无进展的胰腺癌幸存者(最后一次检查仍存活406天，最后一次评估为321天无进展))：

Stenoparib-DRP的临床应用^®在卵巢癌的预先指定的临界点50

Stenoparib-DRP的临床应用^®在预先指定的所有组织学50的分界点

下面的数字显示了两个人群的总体生存期(OS)和无进展生存期(PFS)的Kaplan-Meier曲线，高于 的人群(N=6)和低于50的人群(N=7)的剂量调整临界值为50(N=7)。风险比为0.26(P=0.04单侧)，预测耐药组(低于临界值)的中位生存期为208天。在预测的敏感人群中，超过一半的患者仍然活着。

此外，还考虑了BRCA突变状态，但仅适用于试验中的7名患者(NCT01618136)，其中6名患者发生BRCA突变。在这6例患者中，1例对司诺普利有反应，在BRCA突变人群中的应答率为1/6或16%。这等于通过DRP分析的未选择的13名患者的应答率^®得分。因此，在这项小规模试验中，BRCA突变似乎不是反应的预测因子。

总而言之，我们对Stenoparib-DRP进行了回顾测试^®配对诊断正确地将应答患者识别为狭窄抗体 ，我们计划使用此DRP^®为我们所有的临床项目提供配套诊断，以推进斯通帕利布，包括我们正在进行的卵巢癌第二阶段研究。

现有的PARP抑制剂和我们的机会

多种PARP抑制剂，包括Lynparza^®(拉帕里布)，鲁布拉卡^®(罗卡帕利)，Zejula^® (Niraparib)和Talzenna^®(他唑苯磺酸盐)已被FDA批准用于多种肿瘤适应症，包括卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌。这些FDA批准的PARP抑制剂的销售额在2019年约为17亿美元，预计2025年将超过70亿美元，Lynparza^®分别占2019年和2025年总额的12亿美元和40亿美元。

尽管PARP抑制剂在商业上取得了成功，但其高GI和骨髓/骨髓毒性比率限制了更广泛的采用，而GI和骨髓毒性在很大程度上是非靶标细胞杀伤的结果。这类药物的3-4级不良反应包括贫血、血小板减少、中性粒细胞减少和脱发。其他常见的不良反应包括恶心、呕吐、腹泻、乏力和食欲下降。

我们 相信Stenoparib在PARP类药物中的区别在于以下特点和优势：

此外， 我们的Stenoparib-DRP^®伴随诊断只识别和治疗那些最有可能从药物中受益的患者(同时排除那些不太可能从药物中受益的患者)，这使我们在提高患者受益率 、避免患者不太可能从我们的药物中受益的不良事件以及提供医疗经济优势方面具有显著优势。

此外，我们的DRP^®与仅评估BRCA 1和BRCA 2突变状态以选择和治疗患者的竞争性生物标志物方法相比，Naroparib可以识别更广泛的潜在应答者患者群体。《DRP》^®因为狭窄抗体由414个基因组成，包括Wnt-beta-catenin和一些DNA修复途径，因此比确定一个或两个BRCA基因的突变更能评估肿瘤对药物的反应。

其他 治疗计划现在被取消优先顺序或终止

Allarity高级管理层的变动于2023年12月开始实施。在新任命的临时首席执行官Thomas Jensen的领导下，目前正在实施重大改革，以使业务与当前的财政现实保持一致，并将公司的资源集中在公司最有希望的临床资产Stenoparib上。鉴于此次领导层更迭是最近才发生的，因此，即使暂停或终止这些资产的进一步开发，仍将包含10K的以下 部分以供参考。

Ixempra概述 ^®(微管抑制物)-剥夺

行动机制

Ixabilone (Ixempra^®)是Epothilone B的半合成衍生物，具有更好的体外代谢稳定性。它是一种新型的抗肿瘤药物，稳定微管动力学，导致癌细胞在细胞分裂过程中有丝分裂受阻，导致细胞死亡。伊克沙比隆通过激活caspase-2诱导细胞凋亡，而其他微管蛋白药物，如紫杉烷，则通过caspase-9发挥作用。伊克沙比隆对于多药耐药相关蛋白(MRP1)和P-糖蛋白(P-gp)等参与耐药机制的外排转运蛋白来说是一个很差的底物。Epothilones具有不同于其他微管稳定剂的微管蛋白结合模式。Ixabpione的微管蛋白结合模式对多发性骨髓瘤微管动力学的影响^®-微管蛋白 亚型，包括^®-微管蛋白(^®-III微管蛋白)，其表达已被认为与临床紫杉烷耐药有关。正如本报告的这一部分所使用的，描述我们的治疗候选Ixempra^®， 有关使用我们专有的DRP的声明^®配套诊断程序或我们专有的DRP^®平台 或我们的观察，我们的治疗候选Ixempra^®可能具有抗癌或抗肿瘤活性，或者在患者群体中观察到耐受性良好，不应被解释为我们已经解决了我们的候选治疗药物Ixempra的所有安全性和/或有效性问题{br^®或者我们推定的Ixempra^®-DRP^®伴随诊断。 任何候选治疗或伴随诊断的安全性和有效性问题只能由美国FDA或美国以外司法管辖区的其他适用监管机构确定。

伊克沙比隆 在体内对多种肿瘤类型具有抗肿瘤活性，包括过度表达P-gp并对紫杉烷、蒽环类药物和长春花碱等多种药物具有耐药性的肿瘤。

使用伊克沙比隆进行的非临床药代动力学(PK)研究旨在初步评估药物的吸收、分布、代谢和排泄。伊克沙比隆在小鼠、大鼠和狗体内的口服生物利用度为8%至40%；(B)广泛分布于血管外；(C)与血清蛋白适度结合；(D)广泛代谢为多种代谢物，包括人类的代谢物谱相似；i由CYP3A4/5代谢；(F)主要通过氧化代谢清除，然后主要在粪便中排泄；(G)在临床相关浓度下，既不是CYP抑制剂，也不是CYP诱导剂。

临床前 研究

这些结果来自对大量人体组织特异性、紫杉烷敏感和紫杉烷耐药(包括MDR，^®体外的效果与体内观察到的同样广谱的活性相平行。在紫杉烷敏感和紫杉烷耐药的人癌细胞异种移植模型中，伊克沙比隆显示了广泛的体内抗肿瘤活性。频率较低的给药计划允许给予更高剂量的伊克沙比隆，并且比更频繁的剂量计划表现更好。在小鼠体内生长的总共35个人肿瘤异种移植瘤中，代表了广泛的肿瘤类型，ixabpione显示出抗肿瘤活性，在35个肿瘤中有33个产生了1LCK或更高的抗癌活性。伊克沙比隆在体内证明了克服由于Pgp介导的多药耐药(MDR)表型而产生的耐药性的能力，逆转了2种已建立的MDR模型：16C/ADR乳腺癌模型和HCT116/VM46结肠癌模型。伊克沙比平在体外和体内也显示了对过度表达MRP1(PAT-7)的人类肿瘤模型的抗肿瘤活性，体外IC90值为7.4 nM(紫杉醇为150 nM)，体内活性为2.9LCK(紫杉醇为0.8LCK)。

伊克沙比隆可抑制®-III型微管和®-II型微管的动态不稳定性。^®-III微管蛋白。在此基础上，由于紫杉醇的过度表达，预计ixabpione对紫杉醇耐药的肿瘤将更加有效。^®-III微管蛋白。

体外和体内的心血管安全性药理学研究表明，在预期的血药浓度下，ixabpione不太可能影响患者的心电图参数。Ixabpione引起的与啮齿动物周围神经病变相一致的药物相关临床体征。在一项对大鼠的对比研究中，ixabpione和紫杉醇引起了性质相似的外周神经病变，其特征是感觉和运动最大神经传导速度下降，感觉和复合神经反应幅度下降。没有与伊克沙比隆相关的中枢神经系统或呼吸系统的发现。

Ixabpione与许多经批准的抗癌治疗药物的组合产生的抗肿瘤活性明显高于单独使用单一药物在MTD时可达到的最佳反应。卡培他滨、西妥昔单抗、贝伐单抗或曲妥珠单抗也观察到了这种治疗协同作用。当与伊立替康联合使用时，观察到抗癌活性略有增强。

伊克沙比隆在小鼠、大鼠和狗体内的药代动力学特征与人类相似，表明这些物种可接受伊克沙比隆的毒理学评估。伊克沙比隆在大鼠、狗和人血清中的蛋白结合率为中等。

在动物和人体内，伊卡比隆主要通过氧化代谢代谢，并主要通过排泄物被清除。动物和人体内仅发现通过氧化生成的代谢物。在人体中发现的所有代谢物都存在于用于伊克沙比隆毒理学评估的物种中。在所研究的所有物种中，代谢物总量占排泄物(尿液和粪便)总放射性剂量的百分比都很高。在不同物种的血浆和排泄物中检测到已知的伊克沙比隆降解剂BMS-249798、BMS-326412和BMS-567637。人、大鼠和狗在血浆中的代谢物和降解物分布相似，不变的伊克沙比隆是最丰富的药物相关成分。虽然单独的代谢物的药理活性尚不清楚，但体外细胞毒性试验中，混合的体外代谢产物并不具有活性。

伊克沙比平是细胞色素P3A4和细胞色素P3A5的底物。联合应用抑制或诱导细胞色素P3A4的药物可能会影响伊克沙比隆的PK。伊克沙比隆是一种CYP3A4的抑制剂，但它不抑制任何其他常见的CYP酶。体外实验中，伊克沙比隆不是CYP酶的诱导剂。基于有效的血药浓度和体外抑制和诱导特性，ixabpione 不会影响由CYP酶代谢的联合给药药物的PK。

非临床毒性研究确定了伊克沙比隆的主要靶器官、遗传和发育毒性。伊克沙比隆主要影响细胞分裂迅速的组织，包括胃肠道、造血和淋巴系统，以及男性生殖系统。在小鼠和大鼠中，周围神经病变也是显著的影响。在1个月的剂量恢复期后，伊克沙比隆引起的毒性一般是可逆的，除了对大鼠和狗的延迟性睾丸效应和对大鼠和小鼠的周围神经病变。 在大鼠中，雌性受到的影响通常比雄性更严重，这与雌性更高的全身暴露相一致。连续2周每日给药或连续6或9个月每21天给药一次，除大鼠股骨生长板骨小梁丢失外，其余毒性与单次给药、5天给药、1个月间歇给药(QWx5)的毒性相似。在老鼠身上观察到的生长板厚度增加不太可能对成人人群中的癌症治疗构成安全风险，因为在老鼠中，与人类不同，生长板在达到性成熟时不会融合。

在Ames细菌诱变试验中，伊克沙比隆 无致突变作用。体外细胞遗传学分析显示，伊克沙比隆对原代培养的人淋巴细胞无分裂作用，但在高浓度时可增加多倍体淋巴细胞的发生率。然而，在体内的大鼠微核研究中，伊克沙比隆是碎裂性的 (诱导微核)。这些发现与其他微管稳定药物类似，并在指定的患者群体中进行了收益-风险分析，支持将这些药物用于癌症适应症。在大鼠繁殖研究中，伊克沙比隆不影响交配或生育，仅在同样引起母体毒性的剂量下对大鼠和兔子造成胚胎-胎儿毒性。由于临床应用伊克沙比隆的剂量与临床副作用极小至轻微相关，因此在怀孕期间使用可能会对胎儿造成毒性风险。

单剂量和重复剂量的ixabpione IV毒性研究充分预测了随后在人类身上观察到的临床毒性 。在实验动物和人类中，ixabpione的毒性主要表现在胃肠道、造血和外周神经系统。这些效果是预期的，并与其他稳定微管的抗癌药物产生的毒性一致。 总的来说，非临床物种对ixabpione诱导的毒性比人类更敏感。在体外，长春新碱和紫杉醇对培养的胎儿背根神经节线粒体轴突运输的抑制作用强于伊克沙比隆，而在小鼠和大鼠中，紫杉醇和伊克沙比平引起的轴突变性或神经传导速度减慢的性质和严重程度相似。基于ixabpione用于治疗晚期乳腺癌和其他实体肿瘤的预期用途，非临床药理学、药代动力学、毒性和暴露研究的范围和结果支持在该患者群体中持续静脉注射ixabpione，每21天一次。

之前的 临床试验

Ixempra^® 最初是通过3期临床试验开发的，并由百时美施贵宝(BMS)推向市场。在单药治疗的第一阶段临床试验中，各种肿瘤类型均有客观疗效，包括乳腺癌、结肠癌、头颈部、卵巢癌、子宫内膜癌、外阴和腹膜癌、黑色素瘤和非霍奇金淋巴瘤。

剂量限制 在单药治疗的第一阶段临床试验中观察到的毒性包括感觉神经病变、中性粒细胞减少、肌肉疼痛和疲劳。 在与其他化疗药物联合使用的第一阶段研究中报告了不良事件(AES)。E.g.， 卡铂[CA163007]、阿霉素[CA163008]和伊立替康[CA163025])在质量和频率上与单一疗法研究中观察到的相似；没有报道联合疗法特有的毒性。

在15 mg/m剂量范围内，基于一致的全身清除量和明显的终末消除半衰期，ixabpione的pk是线性的²至57毫克/米²。酮康唑的联合给药增加了患者体内的ixabpione暴露。应避免使用酮康唑或其他有效的细胞色素P3A4抑制剂，如伊曲康唑、克拉霉素、阿扎那韦、奈法唑酮、沙奎那韦、替利红霉素、利托那韦、氨丙那韦、吲哚那韦、奈非那韦、地拉韦林或伏立康唑。如果不能进行替代治疗，应考虑调整剂量，并密切监测患者的急性毒性。药代动力学结果显示，轻度、中度和重度肝功能不全的患者暴露于ixabpione的剂量分别增加了22%、30%和81%。 联合使用ixabpione和卡培他滨后，PK差异很小，预计不会影响ixabpione或capecitabine的耐受性或抗癌活性。

在一项1/2期临床试验(CA163031)中，评估了伊克沙比隆联合卡培他滨治疗转移性乳腺癌(MBC)的疗效，常见的毒副作用包括乏力、恶心、手足综合征和感觉神经病变。

2期临床试验表明，ixabpione在晚期乳腺癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、胃癌和其他恶性肿瘤中具有活性。在作为单一疗法的ixabpione的第二阶段试验中，报告的最显著的毒性是外周神经病、中性粒细胞减少、肌肉痛、关节痛、脱发和疲劳。周围神经病变主要是感觉性的，本质上是累积性的，停用伊克沙比隆后是可逆的。

根据独立放射学审查委员会(IRRC)的研究，在一项大型的国际3期临床试验(CA16304612)中，在紫杉烷耐药且经蒽环类药物预治疗或耐药的转移性或局部晚期乳腺癌患者中，与卡培他滨单一疗法相比，ixabilone与卡培他滨联合治疗在无进展生存率(PFS)和应答率(RR)方面有统计学意义的改善。另一项类似的大型、多中心、国际随机3期临床试验(CA16304813)比较了赛克沙比隆与卡培他滨联合与单用卡培他滨治疗转移性或局部晚期乳腺癌患者的疗效。以OS为主要终点的CA163048在PFS和改善RR方面表现出统计学上显著和临床上有意义的优势，这转化为总体生存率(OS)的适度改善 倾向于不符合统计学意义的组合。这些研究在29个国家和地区进行，有300多名临床研究人员和1200多名接受治疗的患者。这些研究包括分布在欧洲各国的数十个试验点。

基于3期临床试验，2007年FDA批准在以下情况下用于治疗转移性乳腺癌：

尽管3期临床试验结果呈阳性，导致伊克沙比隆在美国获得批准，但该药物尚未在欧洲获得批准。 原因是欧洲药品管理局认定，在欧洲社会化药物定价结构下，伊克沙比隆的风险效益不足。 随后，伊克森普拉^®授权我们使用我们的Ixempra在欧洲寻求批准^®-DRP^®-选择 患者群体，以便在进一步的临床试验中显示统计意义，表明根据欧洲标准，候选治疗方案具有足够的风险收益，以支持适当的定价结构。

截至2009年3月，已有超过3144名患者在BMS赞助的1、2和3期临床试验中接受了ixabpione的治疗。此外，美国国家癌症研究所(NCI)的癌症治疗评估计划(CTEP)独立进行了多项临床研究。这些研究证明了ixabpione在各种肿瘤类型中的活性，包括乳腺癌、激素不敏感的前列腺癌、胰腺癌、肾癌、非小细胞肺癌和小细胞肺癌，以及非霍奇金淋巴瘤。

DRP^®-指导的 第二阶段临床试验

我们 目前正在进行DRP^®-指导，2期，开放标签，单臂临床试验-在欧洲-调查Ixempra的耐受性和抗癌活性^®作为转移性或局部晚期乳腺癌患者的单一治疗方案 在蒽环类药物、紫杉烷和卡培他滨无效后。这项临床试验，登记目标为60个Ixempra^®-DRP^®-选定的 患者正在欧洲的许多地点进行，包括比利时、英国、芬兰、波兰和德国。使用假定的Ixempra选择患者 ^®-DRP^®伴随诊断得分为67%，Ixempra^® 以40毫克/米的速度给药²每3周静脉输注3小时以上(根据美国药品标签)。某些AST、ALT或胆红素升高的患者需要减少剂量。该试验于2021年4月启动。到目前为止，有几个DRP^®-尽管持续的新冠肺炎大流行造成延误，但选定的患者已在试验中入选并服药。临床试验的目标是为DRP提供更好的临床益处^®-选择接受Ixempra治疗的患者 ^®，与使用Ixempra治疗的乳腺癌患者的历史临床数据进行比较^® 但未与推定的DRP一起选择^® 药物的配对诊断。由于目前正在进行第二阶段临床试验，这些试验的数据尚不能报告。我们已与我们的第二阶段临床试验CRO Smerud Medical International达成了成本分担安排，Smerud已同意接受我们从Ixempra商业化或处置中获得的任何收益的个位数份额 ^®作为预期成本的交换，我们的CRO将在进行第二阶段临床试验时产生不超过商定的最高成本。

转移性乳腺癌概述

乳腺癌是全世界女性中最常见的恶性肿瘤，也是全球第二常见的癌症，估计每年有180万例新诊断。在美国，乳腺癌是所有癌症中患病率最高的。美国国家癌症研究所的监测、流行病学和最终结果(SEER)计划估计，2020年，仅在美国就将有27.6万例乳腺癌新病例，死亡人数超过4万人。乳腺癌的治疗选择取决于许多因素，包括癌症的阶段。乳腺癌是一种异质性疾病，根据ER、孕激素受体(PR)和HER2蛋白的表达分为几个临床亚型。ER和PR都是激素受体，表达其中一种受体的肿瘤称为激素受体阳性。美国癌症协会估计，在所有乳腺癌中，大约75%-80%的乳腺癌表达雌激素受体(ER+)，这突显了ER信号在推动大多数乳腺癌 中的核心作用。虽然早期非转移性疾病在大约70%-80%的患者中是可以治愈的，但有远处器官转移的晚期乳腺癌被认为是目前可用的治疗方法无法治愈的。晚期乳腺癌包括不能手术的 局部晚期乳腺癌(未扩散到远处器官)和转移性(IV期)乳腺癌；常见的扩散部位是骨、肺、肝和脑。目前，它是一种可治疗但几乎不可治愈的疾病，包括脑转移在内的转移是几乎所有患者的死亡原因，总体生存时间中位数为两到三年。转移性乳腺癌患者接受旨在缓解症状和延长经质量调整的预期寿命的治疗。

治疗通常持续到癌症再次开始生长，或者直到副作用变得不可接受。如果发生这种情况，可能会 尝试其他药物。用于IV期(转移性)乳腺癌的药物类型取决于荷尔蒙受体状态和癌症的HER2状态。患有激素受体阳性(雌激素受体阳性或孕激素受体阳性)癌症的妇女通常首先接受激素治疗(他莫昔芬或芳香酶抑制剂)。这可能与靶向药物联合使用，如CDK4/6抑制剂、埃维洛莫斯或PI3K抑制剂。尚未绝经的女性通常使用他莫昔芬或药物来治疗，这些药物可以防止卵巢与其他药物一起产生荷尔蒙。由于荷尔蒙疗法可能需要几个月的时间才能奏效，化疗通常是癌症扩散后出现严重问题的患者的首选治疗方案，例如呼吸问题。化疗是激素受体阴性(ER阴性和PR阴性)癌症女性的主要治疗方法。这些乳腺癌要么是HER2阳性，要么是三重阴性。

曲妥珠单抗 (赫赛汀^®)可能会帮助患有HER2阳性癌症的女性活得更长，如果在化疗或其他药物(如激素治疗或其他抗HER2药物)的同时服用。Pertuzumab(Perjeta^®)，另一种靶向药物，可能也会添加 。其他选择可能包括靶向药物，如拉帕替尼(可与某些化疗药物或激素治疗一起给予) 或多曲妥珠单抗(Kadcyla)^®)。对于HER2阴性的患者，治疗取决于特定的基因突变状态。 具有BRCA突变的女性通常会接受化疗(如果癌症是激素受体阳性的，还会接受激素治疗)。 化疗后的一个选择是使用PARP抑制剂，如奥拉帕利布或他唑巴利布。具有PIK3CA突变的妇女通常接受alpelisib治疗，这是一种靶向PI3K抑制剂，可与fulvestrant一起用于治疗患有晚期激素受体阳性乳腺癌的绝经后妇女 。

对于患有三阴性乳腺癌(TNBC)的女性--HER2阴性、ER阴性和PR阴性--免疫疗法使用了阿替唑单抗(Tecentriq^®)如果经常使用，与白蛋白结合紫杉醇(Abraxane)一起使用^®)在肿瘤表达PD-L1蛋白(约占三阴性乳腺癌的20%)的晚期三阴性乳腺癌患者中。对于患有TNBC和BRCA突变的女性，如果她们的癌症对常见的乳腺癌化疗药物不再有效，可以考虑使用铂类药物(如顺铂或卡铂)。

根据目前的估计，2018年全球乳腺癌治疗药物市场的价值超过190亿美元，预计到2026年将达到400亿美元以上，年复合增长率为10.6%。例如，2019年，治疗ER+乳腺癌患者的内分泌和靶向疗法在全球的销售额总计96亿美元。考虑到发病率和治疗成本，到2027年，辅助治疗、一线治疗和二线治疗的市场规模可能分别达到250亿美元、80亿美元和40亿美元。因此，治疗MBC的潜在市场很大，而且还在不断增长，其中包括脑转移瘤的治疗(目前还没有批准的治疗方法)。

在MBC中靶向微管的基本原理

Ixempra^® 在以下情况下被批准为转移性乳腺癌的三线或四线治疗药物，并在美国上市：

因此，Ixempra的临床益处^®，一种微管抑制物，在这些患者组中已经得到证实。我们寻求在欧洲获得该药物在欧洲的批准，用于相同的MBC患者群体，与我们推定的Ixempra有关^®-DRP^® 伴随诊断，用于选择和治疗最可能对药物有反应的患者，以便在选定的患者中产生更好的治疗 益处。此外，使用我们推定的DRP^®伴随诊断预计将提供改进的 收益与风险比率，我们认为这应支持EMA批准。Ixempra^®之前被EMA拒绝 基于风险与收益比率。

Ixempra的未来 机会和发展计划^®

潜在的新佐剂MBC设置的发展

由于 Ixempra的追溯验证^®-DRP^®伴随诊断显示，接受Ixempra治疗的患者完全缓解率增加58%^®(见下文)作为辅助治疗，Ixempra有扩大的潜力^® 药物加DRP^®作为常用紫杉醇的一种有吸引力的替代方案，该设置的伴随诊断组合。新佐剂MBC设置比第三或第四线MBC设置有更大的市场机会。

DRP^® Ixempra的配套诊断^®

我们 正在开发Ixempra^®连同其经过追溯验证的DRP^®伴随诊断，我们 认为它使我们能够在临床试验中选择最有可能对药物有反应的患者。我们的第二阶段临床试验方案，包括使用推定的Ixempra^®-DRP^®我们正在进行临床试验的国家的监管机构正在批准伴随诊断，并已批准在比利时、芬兰、英国和波兰进行临床试验。推定的Ixempra-DRP^®伴随诊断包括198个表达的基因， 最初是使用BMS(NCT00455533)在新辅助乳腺癌环境下进行的ixabpione 先前的第二阶段临床试验中患者活组织的基因表达数据进行的回顾验证。在这项试验的回顾分析中，患者选择了我们推定的Ixempra^®-DRP^®与随机选择的接受伊克沙比隆治疗的患者相比，伴随诊断的完全缓解率增加了58%。

总而言之，我们相信我们经过追溯性验证的推定Ixempra^®-DRP^®伴随诊断准确且可靠地识别出对该药物有反应的患者，我们计划使用此DRP^®为我们所有的临床计划提供配套诊断，以推进Ixempra^®，包括我们正在进行的MBC第二阶段临床试验。

现有的微管抑制剂&我们的机会

许多微管抑制剂已被批准上市，用于治疗多种癌症类型。这些批准的药物包括多西紫杉醇(紫杉醇^®)、Eribuin(Halaven^®)、依克沙比隆(Ixempra^®)、紫杉醇(紫杉醇^®， Abraxane^®)和长春瑞滨(诺维本^®)。多西紫杉醇、紫杉醇和白蛋白结合的紫杉醇也称为紫杉烷。目前上市的微管抑制剂在过去几年中产生了数十亿美元的销售额。例如， Halaven的销售额^®仅卫材(Eisai)在2019年的销售额约为4亿美元，长春瑞滨在2018年的销售额超过1.1亿美元。下表(2019年)总结了许多已获批准的微管抑制剂：

抗微管蛋白药物首先由FDA(*)、EMA(**)或其他国家/地区批准(*)。ALL：急性淋巴细胞白血病；CML：慢性粒细胞白血病；NSCLC：非小细胞肺癌

根据国家综合癌症网络(NCCN)转移性乳腺癌治疗指南，在二线转移性乳腺癌(MBC)设置中，对于HER2阴性的患者，伊克沙比隆联合卡培他滨是一种治疗选择， 与其他微管抑制剂，如灯盏花素、环磷酰胺、多西紫杉醇和表阿霉素。选择一种特定的微管治疗是由治疗肿瘤学家做出的，目前缺乏合适的辅助诊断来指导治疗选择 阻碍了将个性化药物引入这一患者群体。我们目前的伊克沙比隆治疗转移性乳腺癌的临床计划主要集中在选择伊克西普拉的患者进行三线单一治疗。^®-DRP^®伴侣 诊断。

尽管微管抑制剂作为一类药物在治疗癌症方面取得了成功，但这些药物的扩大使用受到了某些毒性的限制，包括中性粒细胞减少和神经毒性，以及长期使用后肿瘤对这些药物的耐药性的产生。例如，对紫杉烷类药物的主要耐药性是疾病进展的关键因素。超过三分之一的转移性乳腺癌患者对一线的蒽环类药物或紫杉烷类药物没有反应。已有报道称，在接受蒽环类药物预治疗的患者中，紫杉烷耐药率高达55%，而在未接受蒽环类药物治疗的患者中，紫杉烷耐药率高达三分之一。在第二条线上，同样的结果是可以预期的。

耐药性归因于肿瘤的异质性。每个患者都有自己的肿瘤，具有不同的特征，因此治疗结果也不同。这些变异包括但不限于不同的遗传、表观遗传、转录和蛋白质组学特性。基因改变包括突变、基因扩增、缺失、染色体重排、遗传元素的移位、易位和microRNA改变。基因组的不稳定性在癌症中产生了很大程度的细胞间遗传异质性。

我们 相信我们的微管抑制剂Ixempra^®以及它的DRP^®伴随诊断，可以克服当前微管抑制剂的许多局限性，有可能成为同类药物中的领先药物，能够在治疗MBC和其他潜在适应症的市场上取得成功并 竞争。Ixempra的使用^®-DRP^® 伴随诊断只选择和治疗那些最有可能对药物有反应的MBC患者(同时排除对可能无应答者的治疗 )，可以减少无应答者的毒性事件，同时增加已确定的应答者患者群体的治疗效益。我们Ixempra的成功^®计划将建立我们的DRP的能力^® 通过使用DRP的个性化药物方法，为已获批准的癌症治疗药物扩大肿瘤学市场的平台^® 伴随诊断。

外部许可 或合作计划

以下计划已获得授权或属于业务发展交易的一部分，不需要 Allarity投入大量资源。这些资产的开发在很大程度上是合作伙伴的责任，而Allarity提供的支持有限，以实现DRP^®每项资产的配套诊断。2023年12月成立的新领导层目前正在对每个项目进行评估。由于有关这些项目的关键决定尚未最终敲定，这些项目仍保留在10K以供参考。

我们的DRP概述 ^®LiPlaCis的配套诊断^®(靶向、脂质体、顺铂)

行动机制

顺铂(或顺铂或顺式-二氯铂(二)是一种化疗药物，自1970年代以来一直用于治疗各种类型的人类癌症，如卵巢癌、肺癌、头颈部癌、睾丸癌和膀胱癌。顺铂对生殖细胞肿瘤、肉瘤、癌症以及淋巴瘤等多种癌症都显示出抗癌活性。顺铂的作用机制与与DNA上的尿碱基交联形成DNA加合物，阻止DNA修复导致DNA损伤，进而诱导癌细胞内的凋亡(程序性细胞死亡)有关。然而，药物 表现出一定程度的耐药性，包括增加受损DNA的修复，减少药物在细胞内的积聚 ，以及细胞内顺铂的失活。

该药物还具有恶心、肾毒性、心脏毒性、肝脏毒性和神经毒性等多种毒副作用。由于各种副作用和耐药性，其他含铂的抗癌药物如卡铂和奥沙利铂等已与顺铂联合用于癌症的化疗。顺铂除了具有细胞毒性作用外，还具有免疫抑制和放射增敏作用。在本报告的这一部分中描述了我们的候选治疗方案LiPlaCis^®，关于使用我们专有的DRP的声明^®附带诊断或我们的专有DRP ^®平台或我们的观察结果是我们的候选治疗药物LiPlaCis^®可能具有抗癌或抗肿瘤活性 或者在患者群体中观察到耐受性良好不应被解释为我们已经解决了我们的候选治疗药物LiPlaCis的所有安全性和/或有效性问题 ^®或者我们推定的顺铂-DRP^®伴侣 诊断。任何候选治疗或伴随诊断的安全性和有效性问题只能由美国FDA或美国以外司法管辖区的其他适用监管机构确定。

LiPlaCis^® 是一种抗癌药物顺铂的新型靶向脂质体制剂。脂质体是封闭的球形囊泡，内部有一个被双层类脂膜包裹的水空间。LiPlaCis^®脂质体内部有顺铂包裹，双层膜由3种磷脂组成。脂质体作为药物载体的使用一直受到限制，因为这些载体通过网状内皮系统快速从血流中清除。在脂质体表面添加聚乙二醇酯聚合物可降低清除率。因此，脂质体的使用现在被认为是一种很有前途的肿瘤靶向药物输送策略。由于肿瘤血管的渗漏和肿瘤淋巴引流系统的不完全，长循环脂质体可能会优先被捕获，从而在肿瘤组织中积聚。脂质体在肿瘤组织中的优先包埋和蓄积也称为增强渗透性和滞留效应(EPR效应)。 由于脂质体的捕获，与普通药物相比，肿瘤部位存在明显更多的药物物质。

然而，人们也认识到，脂质体在肿瘤内蓄积后的降解和包封物(S)的释放是脂质体给药成功的关键因素。这就是亲水性药物，如顺铂，它不容易扩散到脂膜上。这种亲水性药物要求脂质体载体在药物释放之前发生肿瘤特异性降解，并对癌细胞起到细胞毒作用。事实上，肿瘤组织中缺乏触发机制被认为是使用含有隐形物质的顺铂的临床试验中缺乏抗肿瘤活性的原因。^®脂质体(SPI-077)(聚乙二醇化脂质体)。在这些研究中，在脂质体内的肿瘤组织中发现了高水平的顺铂，但它没有生物利用度。

LiPlaCis^® 在其脂质体表面包括肿瘤特异性靶向机制，可触发顺铂在肿瘤组织中的特异性释放。分泌型sPLA2是一种分泌型的小分子磷脂降解酶，与正常组织相比，sPLA2在肿瘤组织中高表达。到目前为止，已经鉴定了10种具有催化活性的sPLA2亚型，其中第二组sPLA2亚型似乎是癌症中最主要的形式。在正常组织中，已发现第二组sPLA2在软骨、消化道(胃、十二指肠、空肠、回肠和结肠)以及前列腺癌、腮腺和泪腺中表达。这种酶能分解LiPlaCis^® 一旦由于EPR效应，它在癌症组织中积累。丽珠的脂类组成^®被设计为特别容易被sPLA2降解。这会导致包裹的药物物质在靶向组织中的肿瘤特异性释放。SPLA2已被证明在多种肿瘤中过度表达，如胃癌、乳腺癌、胃癌、肝癌、肺癌和胰腺癌。已有研究表明，sPLA2的表达随着癌症的进展而增加，sPLA2的表达增强可能与肿瘤的进展有关。

LiPlaCis^® 能够有针对性地将高浓度的胶囊抗癌药物输送到癌症组织。静脉注射后，LiPlaCis^®会自然地渗出并积聚在肿瘤组织的细胞外空间。SPLA2分泌到癌症组织的细胞外空间为实现LiPlaCis的肿瘤特异性降解的整体概念提供了进一步的支持^®在渗出后。LiPlaCis实现顺铂对肿瘤的靶向递送^® 具有将这种突变和有毒的化疗药物输送到癌细胞，同时避免暴露在健康细胞中的好处。通过过表达的sPLA2对脂质体药物载体的肿瘤特异性降解提供了一种新的方法，在不事先知道肿瘤的位置和大小的情况下，实现包封药物在癌症组织中的靶向和触发释放，例如：未检测到 个转移。

DRP^® LiPlaCI的配套诊断程序^®

LiPlaCis^® 正在由Chosa APS与我们预期验证的DRP一起进行临床开发^®顺铂的配套诊断，使CHSA能够在临床试验中选择最有可能对该药物有反应的患者。2019年8月，FDA批准了我们使用顺铂-DRP的IDE申请^®LiPlaCis计划的关键阶段3临床试验中的伴随诊断^®在MBC。2019年6月，我们宣布FDA已就我们悬而未决的IND申请提供了反馈，并提议使用顺铂-DRP在MBC进行关键的3期临床试验^®。顺铂-DRP^®，它包含205个表达的基因，最初是使用美国国家癌症研究所NCI60癌症细胞系小组的基因表达数据开发的。我们已经获得了我们推定的顺铂-DRP的许可^®如上所述对Chosa的伴随诊断。

我们的推定顺铂-DRP^®在两个非小细胞肺癌队列中对伴随诊断进行了回顾性验证。在单因素(HR=0.138(95%CI：0.035-0.537)，p=0.004)和多因素分析(HR=100.14(95%CI：0.030-0.6)，p=0.0081)中，对非小细胞肺癌患者辅助顺铂抗癌活性的分子生物学预测显示，手术对3年生存率有显著预测作用。

总而言之，我们相信我们的回顾和预期验证的推定LiPlaCI^®-DRP^®伴随诊断 准确可靠地识别LiPlaCis的响应者患者^®，我们计划使用此DRP^®为我们所有的临床项目提供辅助诊断，以推动LiPlaCI的发展^®，包括我们的许可方Chosa APS正在推进的针对MBC的计划扩展的第二阶段临床试验 。

2X-111(靶向、脂质体阿霉素)概述

行动机制

2X-111是一种先进的阿霉素脂质体配方，阿霉素是世界上使用最广泛的化疗药物之一。这种特殊的2X-111配方利用了独特的谷胱甘肽增强型聚乙二醇脂质体给药系统，使药物能够通过血脑屏障，从而能够治疗原发脑肿瘤，如基底膜，以及源于脑外癌症的继发性脑肿瘤，如转移性乳腺癌。

阿霉素 是一种被称为蒽环素的化疗药物。它通过阻断DNA复制所必需的一种名为Topo异构酶2的酶来减缓或阻止癌细胞的生长。TOPO异构酶2是一种同时切割DNA螺旋的两条链的酶 以管理DNA缠结和超级螺旋。癌细胞需要这种酶来分裂和生长。阿霉素被批准用于多种癌症，包括乳腺癌、膀胱癌、卡波西氏肉瘤、淋巴瘤和急性淋巴细胞性白血病。 它经常与其他化疗药物一起使用。

脂质体 是封闭的球形囊泡，内部水空间被双层类脂膜包裹。2X-111脂质体将阿霉素 包裹在脂质体的内部水中，双层膜由3种磷脂组成。脂质体作为药物载体的使用一直受到限制，因为这些载体通过网状内皮系统从血流中快速清除。 在脂质体表面添加聚乙二醇(PEG)聚合物会降低清除速率。因此，脂质体的使用现在被认为是一种很有前途的肿瘤靶向药物输送策略。由于肿瘤血管的渗漏和肿瘤淋巴引流系统的不完善，长循环脂质体可能会优先被捕获并积聚在肿瘤组织中。脂质体在肿瘤组织中的优先包埋和积聚也称为增强通透性和滞留效应(EPR效应)。由于脂质体的捕获，与普通药物产品相比，肿瘤部位存在明显更多的药物物质 。

大多数聚乙二醇脂质体抗癌药物不能通过血脑屏障，因此不能用于治疗原发或继发性脑肿瘤。中枢神经系统微妙的代谢动态平衡在很大程度上是由血脑屏障维持的，血脑屏障在排除潜在的神经毒性和外源性化合物方面发挥着关键作用，同时仍然允许必要营养的渗透和吸收。许多潜在的高效抗癌药物目前无法用于治疗脑肿瘤，因为它们不能充分跨越血脑屏障，因此无法到达大脑。

谷胱甘肽是一种在脑内具有抗氧化剂样特性的内源性三肽，其活性(钠依赖)转运受体在血脑屏障上高度表达。独特的2X-111谷胱甘肽修饰的聚乙二醇脂质体使阿霉素等药物能够通过血脑屏障转运，增强了此类药物向大脑的输送。正如在本报告的这一部分中所使用的，描述我们的候选治疗 2X-111，关于使用我们专有的DRP的声明^®配套诊断程序或我们专有的DRP^® 平台 或我们观察到我们的治疗候选2X-111可能具有抗癌或抗肿瘤活性或在患者群体中观察到耐受性良好 不应被解释为我们已经解决了我们的治疗候选2X-111的所有安全性和/或有效性问题^®或者我们推定的阿霉素-DRP^®伴随诊断。任何候选治疗或伴随诊断的安全性和有效性问题 只能由美国FDA或美国以外司法管辖区的其他适用监管机构确定。

临床前 研究

在人类临床试验开始之前，已经进行了临床前研究，以系统地和在中枢神经系统 确定2X-111的抗癌活性和耐受性。2X-111在患有脑肿瘤的啮齿类动物中显示出明显的肿瘤生长抑制和生存益处 与正常的聚乙二醇化阿霉素脂质体(Caelyx)相比^®/Doxil^®)。在系统性乳腺癌动物模型中，2X-111和Caelyx对肿瘤的抑制作用相当^®/Doxil^®。此外， 与Caelyx相比^®/Doxil^®，观察到2X-111促进了阿霉素在血脑屏障中的释放，在动物模型中具有良好的药代动力学和安全性。以下图表代表了一些临床前观察：

之前的 临床试验

2X-111(以前的2B3-101)以前曾在I/IIa阶段进行过评估，这是由2-BBB药物公司赞助的多中心、开放标签、剂量递增的临床试验(NCT01818713；NCT01386580)。荷兰阿姆斯特丹癌症研究所神经肿瘤科医学博士Dieta Brandsma是协调研究员。在荷兰、比利时和法国有许多审判地点。

本研究的目的是确定2X-111作为单药以及与曲妥珠单抗联合应用的安全性、耐受性和pk。此外，本研究还旨在探讨2X-111作为单药在实体瘤和脑转移或复发恶性胶质瘤患者中的初步抗肿瘤活性，以及在Her2+乳腺癌脑转移患者中联合应用曲妥珠单抗的初步抗肿瘤活性。这项研究分两个阶段进行：按照标准的“3+3”设计确定剂量限制毒性(DLT)和2X-111的安全剂量(MTD)的剂量递增阶段，然后是四个扩展研究 组，患者在MTD处接受治疗，以确认推荐的第二阶段剂量(RP2D)。

84名患者参加了这项研究，包括37名处于剂量递增阶段的患者和另外47名处于扩展安全队列的患者。只有符合所有纳入和排除标准的患者才被纳入。使用了两个总体来分析这项研究的数据，包括：

要 有资格参加此研究，考生必须满足以下资格标准：

2X-111联合曲妥珠单抗剂量递增阶段：

乳癌脑转移研究扩张阶段的手臂：

SCLC 脑转移研究扩展阶段的ARM：

黑色素瘤 脑转移研究的扩张期：

复发性恶性胶质瘤扩张期研究组：

在单剂剂量递增阶段，符合研究条件的患者被分配到剂量水平队列。起始剂量为5毫克/米²相当于2X-111人体等量LD10剂量的1/10。后续队列的剂量水平分别为10、20、30毫克/米²步数为10毫克/米²之后。患者在每个周期的第一天接受2X-111的单次静脉注射。为了最大限度地减少输液反应的风险，在最初的30分钟内缓慢输注总剂量的5%的2B3-101(单位为mg)。如果耐受，在接下来的一小时内完成输液，总输注时间为90分钟。每个治疗周期为21天。

在曲妥珠单抗联合剂量递增阶段，患者被分配到2X-111剂量水平队列。2X-111的起始量为40 mg/m²每3周一次。该剂量的选择是基于患者在该剂量水平下使用2X-111治疗的安全性信息，以及之前使用聚乙二醇化脂质体阿霉素与曲妥珠单抗联合治疗的情况。

在这两种情况下，剂量递增都是以10毫克/米为单位进行的²直到2X-111作为单药测定的MTD水平。 在整个MTD测定过程中，曲妥珠单抗的剂量在第1天保持在8 mg/kg的负荷剂量，在随后的周期中每3周保持6 mg/kg。所有患者在每个周期的第1天接受2X-111的单次静脉注射。为了最大限度地减少输液反应的风险，在最初的30分钟内缓慢输注2X-111总量的5%(单位为mg)。如果2X-111耐受性良好，其余95%的输液将在接下来的60分钟内给药，总输液时间为90分钟。曲妥珠单抗的输注是在2B3-101输注完成后30分钟。

在乳腺癌脑转移研究臂的扩张期，每个治疗周期平均也由21天组成。在每个周期的第一天，患者接受单次静脉注射50 mg/m²2X-111单药剂量，或2B3-101与曲妥珠单抗合用时的2X-111剂量(如果不同)。为了将输液反应的风险降至最低，在前30分钟内缓慢输注总剂量的5%(单位为mg)。如果2X-111耐受性良好，其余95%的输液将在接下来的60分钟内给予 ，总输液时间为90分钟。如果适用，曲妥珠单抗在2X-111输液完成后30分钟进行输注。每个治疗周期为21天。

在扩张期的小细胞肺癌脑转移研究组中，每个治疗周期也包括21天。患者接受单次静脉注射50 mg/m²2X-111剂量，每周期第1天。为了将输液反应的风险降至最低，2X-111总剂量的5%(单位为mg)在最初30分钟内缓慢输注。如果耐受，则在接下来的一小时内完成输液，总输液时间为90分钟。每个治疗周期为21天。

在黑色素瘤脑转移研究的扩张期，每个治疗周期也包括21天。患者接受单次静脉注射50 mg/m²2X-111剂量，每周期第1天。为了将输液反应的风险降至最低，2X-111总剂量的5%(单位为mg)在最初30分钟内缓慢输注。如果耐受，在接下来的一小时内完成输液，总输液时间为90分钟。每个治疗周期为21天。

在扩张期的复发恶性胶质瘤研究臂中，每个治疗周期由28天组成。患者接受单次静脉注射60 mg/m²2X-111剂量，每周期第1天。为了最大限度地减少输液反应的风险，在最初的30分钟内缓慢输注2X-111总量的5%(单位为mg)。如果耐受，在接下来的一小时内完成输液，总输液时间为90分钟。每个治疗周期为28天。

第一次或随后的2X-111和/或曲妥珠单抗的输注或过敏反应是预期的。在发生输液反应的情况下，建议不仅对于持续输液，而且对于出现这种反应的患者的所有未来使用2X-111的输液，建议遵循以下输液方案：

接受2X-111联合曲妥珠单抗治疗的患者在每个治疗周期开始前参加了强化心脏程序，包括心电图、左心室射血分数、肌钙蛋白和NT-proBNP 测量。

下表总结了在每个DEP和EPP阶段登记的患者的人口统计特征：

根据RECIST 1.1标准评估实体瘤的初步抗癌活性。根据RANO标准评估复发恶性胶质瘤的初步抗癌活性。为了评估治疗的抗癌活性，在每个偶数周期(如周期2、4、6等)的基线、最后一天(第21天或如果复发的恶性胶质瘤患者登记在剂量扩张期第28天)和退出研究治疗时进行适当的成像程序以准确地评估肿瘤大小。除非在治疗开始前14天内没有完成，否则将进行脑部核磁共振检查以评估脑部病变大小。除非在基线前28天内没有完成，否则要进行胸部/腹部/骨盆的CT/MRI扫描，以评估实体肿瘤的大小。如果在筛查和2X-111的第一个周期之间需要皮质类固醇治疗(如地塞米松或甲基强的松龙)或增加皮质类固醇治疗，则在至少7天稳定或减少剂量的皮质类固醇后重新进行基线MRI检查。直到进行了基线核磁共振检查，才开始第一个药物周期。

胸部/腹部/骨盆的CT/MRI扫描仅来自实体瘤和脑转移瘤患者。对于复发的恶性胶质瘤患者，这些评估不是必需的。使用在 基线分配的唯一病变编号一致地跟踪识别出的病变。所有肿瘤测量数据均采用与基线相同的诊断程序。对于每个进行肿瘤评估的疗程，应用标准的肿瘤反应标准，并将该疗程的反应记录在患者档案中。所有在筛查/基线时发现的病变都使用相同的成像程序进行跟踪。只有在研究期间临床提示患者是否出现骨转移症状或体征时，才能进行骨扫描。如果筛查时已知存在骨转移，在整个研究过程中，除了CT/MRI扫描外，还进行骨闪烁成像检查。在治疗期间对所有病变(即靶病变和非靶病变)进行了跟踪。所有患者的CT/MRI图像都以电子方式发送到中央资料库系统。

通过体格检查、神经学检查(如果神经功能障碍导致WHO>2，则还包括脑MRI)、体重、生命体征、ECOG表现状态、MMSE、HDS、实验室评估(血液学、生化、尿液分析和N-末端脑利钠肽原(NT-proBNP)和心肌肌钙蛋白T(CTnT))、心电图(CG)、左心室射血分数(MUGA/ECHO)以及同时患病/治疗和不良事件的记录来评估安全性。

临床抗癌活性通过最佳总体反应(OR)通过研究人员和基于计算机的方法进行评估。总体而言，两种方法报告的结果相似，报告的大多数总存活率(OS)为稳定型疾病(SDS)，同时也观察到一些部分反应(PR)。

在剂量递增阶段(DEP)组和仅在胶质瘤患者中，计算机和研究者报告的SD分别为26.5%和23.5%的患者记录的最佳OR。同时，在DEP组和其他实体瘤以及所有单臂和联合臂上，计算机报告2X-111 50 mg/m有1个PR(2.9%)²+曲妥珠单抗组。然而， 这一反应被调查人员认为是SD。对于另一组(非胶质瘤)实体肿瘤，计算机和研究人员报告的抑郁发生率分别为23.3%和20.6%。

在扩张期(EPP)组和胶质瘤患者中，计算机方法和调查者方法记录的最佳OR均为17.8%。在实体瘤组，两种评估方法报告的SD率也相同，为26.7%。此外，还报告了PR，调查人员报告了2.2%，计算机报告了4.4%。

以下表格按剂量组和队列总结了最佳总体反应：