美国
美国证券交易委员会
华盛顿特区，20549
 
表格10-K
 

☒
根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的年度报告。
 
截至本财政年度止2023年12月31日
或
☐
根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的过渡报告。
 
由_至_的过渡期
 
委托文档号001-34079
 

奥克菲尔制药公司
(注册人的确切姓名载于其章程)
 
 
特拉华州
  
11-3516358
国家(国家或其他司法管辖区
公司或组织)

格兰德河大道37000号，120套房
法明顿山庄, 米
(主要执行办公室地址)
   
(税务局雇主
识别号码)

48335
(邮政编码)

注册人的电话号码，包括区号：(248) 957-9024
 
根据该法第12(B)条登记的证券：
 
每个班级的标题
交易符号
注册的每个交易所的名称
普通股，每股面值0.0001美元
OCup
纳斯达克股市有限责任公司

根据该法第12(G)条登记的证券：无

 
如果注册人是证券法规则405中定义的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是☐    不是☒
 
用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13条或第15条(D)提交报告。是☐    不是☒
 
用复选标记表示注册人(1)是否已在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短期限内)提交了1934年《证券交易法》第13条或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内是否符合此类提交要求：是☒编号：☐
 
用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则(本章232.405节)第405条规则要求提交的每个交互数据文件。是☒编号：☐
 
用复选标记表示注册人是大型加速申请者、加速申请者、非加速申请者、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。
 
大型加速文件管理器：☐
 
加速的文件管理器设置☐
 
 

非加速文件服务器   ☒
 
规模较小的报告公司☒
  
新兴成长型公司☐

如果是新兴成长型公司，用勾号表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法案》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐
 
用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告进行内部控制的有效性的评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。是☐
 
如果证券是根据该法第12(B)条登记的，请用复选标记表示备案中包括的注册人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。☐

Indicate 复选标记这些错误更正中是否有任何重述需要根据第(Br)240.10D-1(B)节对登记人的任何执行干事在相关恢复期间收到的基于奖励的薪酬进行恢复分析。☐

用复选标记表示登记人是否为空壳公司(如该法第12b-2条所界定)。是☐**编号：☒
 
注册人的非关联公司在2023年6月30日持有的普通股的总市值，根据该日4.34美元的收盘价计算，约为#美元。89,224,159。截至2024年3月5日，有24,813,370注册人已发行普通股的股份。
 
引用成立为法团的文件
 
注册人的最终委托书将根据第14A条提交给委员会，与注册人2024年年度股东大会相关，部分内容将在本报告的第三部分作为参考纳入本报告的第三部分。此类最终委托书将在注册人截至2023年12月31日的财政年度结束后120天内提交给美国证券交易委员会。
 
奥克菲尔制药公司
表格10-K

目录
 
第一部分
 7
   
 
第1项。
生意场
 7
 
第1A项。
风险因素
 44
 
项目1B。
未解决的员工意见
 83
 
项目1C。
网络安全
 83
 
第二项。
特性
84
 
第三项。
法律程序
 84
 
第四项。
煤矿安全信息披露
 84
   
 
  
第II部
  
   
 
第五项。
注册人普通股市场、相关股东事项和发行人购买股权证券
 85
 
第六项。
[已保留]
 85
 
第7项。
管理层对财务状况和经营成果的讨论与分析
 85
 
第7A项。
关于市场风险的定量和定性披露
99
 
第八项。
财务报表和补充数据
 100
 
第九项。
会计和财务披露方面的变化和与会计师的分歧
 100
 
第9A项。
控制和程序
 100
 
项目9B。
其他信息
 101
 
项目9C。
关于妨碍检查的外国司法管辖区的披露
 101
   
第三部分
  
   
 
第10项。
董事、行政人员和公司治理
 102
 
第11项。
高管薪酬
 102
 
第12项。
某些实益拥有人的担保所有权以及管理层和有关股东的事项
102
 
第13项。
某些关系和相关交易，以及董事的独立性
 102
 
第14项。
首席会计师费用及服务
 102
   
 
  
第四部分
  
   
 
  
 
第15项。
展品和财务报表附表
 103
 
第16项。
表格10-K摘要
 108
   
签名
  

目录表
奥克菲尔制药公司
表格10-K
在本Form 10-K年度报告中，除非另有说明，否则所提及的“我们”、“我们”、“Ocuphire”或“公司”是指Ocuphire Pharma，Inc.。我们的财务报表是根据美国公认会计原则(“美国公认会计原则”)编制的。
 
前瞻性陈述
 
这份10-K表格年度报告包含符合1933年证券法(“证券法”)第27A节(“证券法”)、 和经修订的1934年“证券交易法”(“交易法”)第21E节的安全港条款的前瞻性陈述。这些前瞻性表述与我们、我们的业务前景和我们的经营结果有关，受 许多因素和事件构成的某些风险和不确定因素的影响，这些因素和事件可能会导致我们的实际业务、经营前景和经营结果与此类前瞻性表述中预期的大不相同。可能导致或促成这种差异的因素包括但不限于本10-K表格年度报告中在“风险因素”标题下描述的因素。提醒读者不要过度依赖这些前瞻性陈述，这些陈述仅在本报告发表之日起发表。 在某些情况下，您可以通过以下词语来识别前瞻性陈述：“预期”、“相信”、“继续”、“可能”、“估计”、“预期”、“打算”、“可能”、“正在进行”、“计划”、“潜在”、“预测”、“项目”、“应该，“将”、“将”或 这些术语或其他类似术语的否定，尽管并不是所有前瞻性表述都包含这些词语。我们没有义务修改任何前瞻性陈述，以反映随后可能发生的事件或情况。我们敦促读者仔细审阅和考虑我们在本报告和我们提交给美国证券交易委员会(“美国证券交易委员会”)的其他报告中所做的各种披露，这些报告向感兴趣的各方提供可能影响我们业务的风险和因素的建议。
 
汇总风险因素
 
我们的业务受到许多风险的影响，如“第1A项”中所述。本年度报告中的“风险因素”。除其他外，主要因素和不确定因素包括：
 

 •
我们在很大程度上依赖于我们的产品线和我们(或我们当前或未来的战略合作伙伴)的成功。Ocuphire和/或Viatris可能永远不会完成PS的临床开发、获得市场批准，或将PS单独或作为小剂量匹罗卡品(LDP)、APX3330或我们任何其他候选产品的辅助疗法成功商业化。此外，如果我们(或我们的战略合作伙伴)未能充分开发APX3330或PS并将其商业化，我们的业务可能会受到严重损害。
 

 •
以前的临床试验结果可能无法预测未来的结果，我们当前和计划中的临床试验结果可能不符合FDA或非美国监管机构的要求。
 

 •
如果我们在临床试验的患者登记、我们进行和完成临床试验的能力以及我们寻求和获得必要的监管批准的能力方面遇到延迟或困难， 可能会被推迟或阻止。
 

 •
法规要求或FDA指南的变化，或我们临床试验期间发生的意外事件，可能会导致临床试验方案的变化或额外的临床试验要求，这可能会 导致我们的成本增加或其开发时间表被推迟。
 

 •
我们或其他人可能会发现，与竞争对手的产品相比，我们的候选产品缺乏足够的疗效或足够的疗效，或者它们导致了以前未发现的不良副作用，这可能会推迟或阻止监管部门的批准或商业化。
 

 •
即使我们的候选产品在美国获得了营销批准，我们也可能永远不会获得监管部门的批准，可以在美国以外的地方营销这些候选产品。
 

 •
我们面临着激烈的竞争和快速的技术变革，这可能会导致其他人比我们更早或更成功地发现、开发或商业化产品。

3
目录表
奥克菲尔制药公司
表格10-K

 •
我们目前没有任何销售或营销基础设施，如果APX3330获得批准，我们在建立销售和营销能力或聘请第三方销售、营销和分销APX3330方面可能会面临困难。
 

 •
我们未来的商业成功取决于我们的候选产品如果获得批准，在医生、患者、第三方付款人和医学界其他人中获得显著的市场接受度。
 

 •
如果FDA或类似的外国监管机构批准获得上市批准的我们候选产品的仿制药版本，或者如果这些机构在批准我们产品的仿制药之前不给予我们的候选产品 适当的独家专利期，我们产品的销售可能会受到不利影响。


•
我们没有从任何产品的销售中产生任何收入，我们预计在可预见的未来会出现亏损，可能永远不会实现或保持盈利。
 

 •
我们相对较短的经营历史可能会使投资者难以评估我们迄今的业务和评估我们未来的生存能力。
 

 •
我们未来将需要大量的额外资本。如果无法获得额外资本或不能以可接受的条款获得额外资本(无论是由于金融服务业的变化、我们的财务业绩或其他原因)，我们将不得不推迟、减少或停止运营。
 

 •
筹集额外资本可能会对我们的股东造成稀释，限制我们的运营，或者要求我们放弃对我们的技术或候选产品的权利。
 

 •
全球经济和社会不稳定或不利的全球经济状况可能会对我们的收入、财务状况或运营结果产生不利影响。
 

 •
我们的员工或我们的代表可能从事不当行为或其他不当活动，包括违反适用的监管标准和要求，这可能会严重损害我们的业务。
 

 •
针对我们或我们的供应商和制造商的产品责任诉讼可能会导致我们承担重大责任，并可能限制我们可能开发的任何候选产品的商业化。
 

 •
联邦立法和州和地方政府的行动可能会允许将外国药品重新进口到美国，当药品在外国以较低的价格销售时，这可能会对我们的经营业绩产生不利影响。
 

 •
我们依赖第三方进行临床前和临床试验，并为我们执行其他任务。如果这些第三方不能成功地履行其合同职责、在预期的最后期限前完成或 遵守监管要求，我们可能无法获得监管部门对我们的候选产品的批准或将其商业化，我们的业务可能会受到损害。
 

 •
我们完全依赖第三方来供应和制造原料药，并对我们的候选产品的非临床和临床药品供应进行配方和包装，以及在生产过程中对药品物质和产品进行分析测试，我们打算依赖第三方来生产和测试我们当前和任何未来候选产品的商业供应。
 
4
目录表
奥克菲尔制药公司
表格10-K

 •
我们已经并可能就候选产品的开发或销售达成许可安排(例如Viatris许可协议(定义如下))，并可能在未来形成或寻求其他战略联盟或达成许可安排，包括APX3330。如果我们不能以有利的条件建立或维持这些联盟，我们的业务可能会受到损害，我们可能不得不改变开发、制造和商业化计划。
 

 •
如果我们进行收购、许可或战略合作，这可能会增加我们的资本要求，稀释我们的股东，导致我们产生债务或承担或有负债，并使我们 面临其他风险。
 

 •
如果我们不能为我们的候选产品获得并保持足够的专利保护，我们的竞争对手可能会开发和商业化与我们相似或相同的产品或技术，这将对我们成功将我们可能开发的任何候选产品商业化的能力、我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生不利影响。
 

 •
如果我们没有根据《哈奇-瓦克斯曼法》和类似的外国立法，通过延长专利期限和获得我们候选产品的数据独占权来获得保护，我们的业务可能会受到实质性的损害。
 

 •
我们可能无法在世界各地保护或实践我们的知识产权。
 

 •
获得和维护我们的专利保护有赖于遵守政府机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。
 

 •
我们依赖于我们的关键人员，如果我们不能成功地吸引和留住高素质的人才，我们可能就无法成功地实施我们的商业战略。
 

 •
对于我们和我们的合作者来说，与国际运营相关的各种风险可能会对我们的业务产生不利影响。
 

 •
如果发生系统故障或计划外事件，包括网络事件、网络安全漏洞、服务中断或数据损坏，我们的业务和运营将受到影响。
 

 •
我们目前有相当数量的股票需要与我们的股权信贷额度安排相关的潜在发行。根据我们的ELOC安排发行或出售股票将 大幅增加已发行股票的数量，并导致我们的证券持有人的股权稀释。这可能会大幅降低普通股的市场价格。
 

 •
我们预计在可预见的未来不会支付任何现金股息。
 

 •
如果不符合纳斯达克资本市场的持续上市标准，我们的普通股可能会被摘牌。如果退市，我们的普通股和我们普通股的流动性将受到 影响。
 

 •
我们普通股的市场价格可能会有很大波动。
 

 •
我们可能会受到证券诉讼的影响，这是昂贵的，可能会转移管理层的注意力。
 
5
目录表
奥克菲尔制药公司
表格10-K
行业和市场数据
 
在本年度报告中，我们引用了有关医疗器械和保健行业的信息、统计数据和估计。我们已从各种第三方来源获取此信息，包括行业和一般出版物、市场研究公司的报告和其他来源。此信息涉及许多假设和限制，我们尚未独立验证此 信息的准确性或完整性。一些数据和其他信息也基于对管理层的善意估计，这些估计来自我们的研究、内部调查的审查、行业内讨论的一般信息和第三方来源。我们相信这些外部消息来源和估计是可靠的，但尚未独立核实。由于各种因素，包括“第1A项”中所述的因素，我们经营的行业受到高度不确定性、变化和风险的影响。风险因素。这些因素和其他因素可能导致结果与本年度报告和其他出版物中表达的结果大不相同。
 
6
目录表
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表格10-K
第一部分
 
第1项。
生意场
 
概述
 
Ocuphire制药公司是一家临床阶段的生物制药公司，专注于开发新的疗法，用于治疗视网膜和屈光性眼病患者未得到满足的需求。
 
该公司的主要候选视网膜产品APX3330是Ref-1(还原氧化效应因子-1蛋白)的小分子抑制物。REF-1是HIF-1α和NF-κB等转录因子的调节因子，抑制REF-1可以降低血管内皮生长因子和炎性细胞因子的水平，这些细胞因子在眼部血管生成和炎症中起关键作用。APX3330是一种口服片剂，每天服用一次或两次，用于治疗糖尿病视网膜病变(DR)。一项针对DR或糖尿病黄斑水肿受试者的第二阶段研究已经完成，结果于2023年1月公布。2023年10月，该公司与美国食品和药物管理局(FDA)举行了第二阶段结束(EOP2)会议，会上该公司就支持APX3330进入未来临床试验的注册终点达成了协议。该公司于2024年2月向FDA提交了一份特别方案评估(“SPA”)，以寻求就临床试验方案和统计分析计划达成一致，并将在与FDA达成SPA协议时分享研究设计参数和预期时间的细节。
 
DR影响着大约1000万糖尿病患者，预计到2050年将影响到1400多万美国人。糖尿病视网膜病变分为非增殖性糖尿病视网膜病变(NPDR)或增殖性糖尿病视网膜病变(“PDR”)，前者为早期糖尿病，症状轻微或不存在，后者为糖尿病眼病的较晚期，可出现高度的失明症状。约有800万DR患者患有NPDR，如果不进行治疗，可能会进展为PDR。尽管这种疾病有导致视力丧失的风险，但超过90%的NPDR患者目前除了眼睛护理专家的观察外，没有接受任何疗程的治疗，直到他们出现威胁视力的并发症。这是由于各种因素造成的，包括目前批准的这种疾病的治疗方法需要频繁的眼部注射所带来的治疗负担。APX3330作为一种口服片剂，具有成为美国约800万NPDR患者的早期非侵入性治疗的潜力。
 
该公司还获得了APX2009和APX2014的授权，这两款产品是APX3330的第二代类似产品。该Ref-1抑制剂家族独特的作用机制可以减少血管生成和炎症，这可能有助于治疗其他视网膜疾病，如老年性黄斑变性、地理萎缩和非眼科疾病。
 
2022年11月，公司与FamyGen Life Science，Inc.(“Famy”)(于2023年1月被Viatris， Inc.(“Viatris”)收购，现已更名为Viatris)签订了许可和合作协议(“Viatris许可协议”)，据此，公司授予Viatris开发、制造、进口、出口其屈光产品候选酚妥拉明眼科溶液和将其商业化的独家许可。PS是一种每日一次的甲磺酸酚妥拉明滴眼液配方，旨在缩小瞳孔直径和提高视力。2023年9月，PS被食品和药物管理局批准用于治疗药物引起的散瞳，商标为RYZUMVI™ 。PS目前正处于治疗老花眼(与年龄相关的近视力模糊)的第三阶段临床试验。Vega-2针对老花眼的第三阶段研究达到了主要终点，我们的开发和商业合作伙伴Viatris预计将在2024年上半年继续进行第三阶段的研究。对于角膜屈光手术后在昏暗(中视或低)光线条件下视力下降的患者，PS也处于第三阶段。2023年12月5日，该公司收到了FDA关于Lynx-2的协议，该协议针对Lynx-2，这是一项治疗角膜屈光手术后在昏暗(中视或弱光)条件下视力下降的PS的第三阶段试验，我们的开发和商业合作伙伴Viatris预计将在2024年上半年继续这一适应症的第三阶段开发。
 
根据Viatris许可协议，Ocuphire收到了3500万美元的预付现金和1000万美元的许可协议里程碑付款，以获得RYZUMVI的保密协议批准。此外，Ocuphire有资格在达到某些指定的监管或净销售额里程碑后，获得总计高达1.2亿美元的潜在额外付款。Ocuphire还将获得基于PS在美国和美国以外的年净销售额的分级版税(版税的范围从美国年净销售额的较低两位数百分比到美国以外的年净销售额百分比 )。Viatris许可协议在根据协议条款终止之前不会到期。
 
7
目录表
奥克菲尔制药公司
表格10-K
企业历史
 
2018年2月，Ocuphire Pharma，Inc.(在与Rexahn合并之前，名为“Private Ocuphire”)成立，随后于2018年4月与Ocularis Pharma，LLC(甲磺酸酚妥拉明眼科解决方案的原始创新者)合并，并于2020年1月从Apexian PharmPharmticals，Inc.获得了其Ref-1抑制剂计划的某些权利，包括APX3330(参见“Apexian再许可协议”)。
 
2020年11月，Private Ocuphire完成了对Rexahn PharmPharmticals，Inc.(“Rexahn”)的反向合并(“合并”)，Rexahn是一家已停止药物开发业务的上市公司，同时通过发行普通股和认股权证筹集了2000万美元，用于购买普通股。关于合并，Rexahn更名为Ocuphire Pharma，Inc.，此后作为一家上市公司，Rexahn经营了以前由Private Ocuphire经营的业务。
 
2022年11月，Ocuphire签署了Viatris许可协议，将其PS产品许可给Viatris。
 
Ocuphire的许多员工、董事、顾问和顾问都参与了PS和其他眼科药物的开发，包括批准的产品，如Lumify® 由博士伦公司营销，Zirgan®由博士伦公司和杜雷佐公司营销®由诺华公司营销，Upneq®由RVL PharmPharmticals(RVL制药公司)销售。®由Rocklatan的Alcon营销®由Alcon，Vyzulta营销® 由博士伦公司和西德拉营销® 由博士伦股份有限公司(CEQUA)销售® 由太阳制药工业有限公司销售，由Thea Pharma Inc.销售的Iyuzeh™和Dextza销售® 该管理团队由首席执行官(“CEO”)George Magrath、硕士、医学博士和MBA领导，在经营制药公司以及在多个治疗领域发现、开发和商业化治疗方面拥有丰富的经验。
 
战略
 
Ocuphire的目标是打造一家领先的生物制药公司，为患者发现、开发、商业化和/或发放一流疗法的许可证，并为医生和付款人提供有吸引力的解决方案。Ocuphire实现其目标的战略的关键要素如下：
 

 •
推动我们产品的临床开发。
 
对于APX3330计划，公司于2023年10月与美国食品和药物管理局(FDA)举行了第二阶段结束(EOP2)会议，会上该公司就支持APX3330进入未来临床试验的注册终点达成了协议。该公司于2024年2月向FDA提交了SPA，并将在与FDA达成SPA协议时就研究设计、成本和时间表提供进一步指导。
 
对于PS，Ocuphire于2022年11月签署了Viatris许可协议，根据该协议，Viatris拥有开发和商业化PS的独家权利。根据Viatris许可协议，Ocuphire继续与Viatris合作在美国开展开发活动，并由Viatris报销此类预算开发活动。PS于2023年9月被FDA批准用于治疗药物引起的散瞳，品牌为RYZUMVI，目前正在推进老花眼和角膜屈光手术后在昏暗(中间或低)光线条件下视力下降的3期试验。Viatris拥有在美国以外的地区进行PS开发和商业化努力的独家权利。
 
8
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 •
维护和扩大其知识产权组合。Ocuphire拥有Ref-1抑制剂计划的全球独家再许可，包括其所有眼科和糖尿病适应症的候选产品APX3330，以及候选Ref-1管道的组合物和使用方法，包括APX2009和APX2014。
 
Ocuphire继续探索在美国和其他司法管辖区扩大和扩大这一知识产权保护的更多机会。Ocuphire拥有Ref-1抑制剂计划的全球独家再许可，包括其候选产品APX3330，用于其所有眼科和糖尿病适应症，以及候选Ref-1管道的组合物和使用方法，包括APX2009和APX2014。Ocuphire继续探索在美国和其他司法管辖区扩大和扩大这一知识产权保护的更多机会。
 

 •
最大化APX3330和PS的价值。Ocuphire可能会寻找一个或多个合作伙伴，在美国国内外开发APX3330并将其商业化。
 
现已获FDA批准的RYZUMVI和PS，如果被批准用于角膜屈光手术后在昏暗(中视或低)光线条件下的老花眼和视力下降，将由Viatris Eye护理部门根据Viatris许可协议在美国和主要的非美国市场进行商业化。
 

 •
评估内部许可和收购机会。Ocuphire的团队非常有资格识别和授权或收购临床阶段的资产，并不断 评估扩大和多样化其渠道的机会。
 
Ocuphire正在继续为多种适应症开发APX3330，并可能自行开发和商业化，或寻求APX3330的开发和商业合作伙伴。Ocuphire正在继续与其合作伙伴Viatris进行多个适应症的开发PS。Ocuphire认为，这两个计划呈现出相似的潜在优势，包括：(1)到目前为止有希望的临床数据；(2)两种小分子晚期临床候选药物；(3)方便的给药路线和时间表；(4)一线或辅助治疗的潜力；以及(5)巨大的商业潜力。下面的图1总结了Ocuphire目前的候选产品开发流程及其目标指标和预期里程碑：
 
图1：Ocuphire管道：候选产品和适应症管道
 
graphic
 
注：RYMZUMVI和0.75%PS(酚妥拉明眼药液)与1%PMOS(甲磺酸酚妥拉明眼药液)相同。本文件中通篇引用了两个名称的PS，这两个名称在表述上没有区别。
 
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目录表
奥克菲尔制药公司
表格10-K
PS于2023年9月被FDA批准用于治疗药物引起的散瞳，品牌为RYZUMVI，目前正在进行第三阶段试验，用于治疗角膜屈光手术后在昏暗(中视或低)光线条件下的老花眼和视力下降。Ocuphire预计将提交针对PS的补充NDA，用于治疗角膜屈光手术后在昏暗(中视或低)光线条件下的老花眼和视力下降，并正在推动APX3330在未来向NDA迈进。
 
眼科疾病市场概况
 
视网膜(眼后)疾病市场
 
视网膜损伤是导致失明的主要原因之一，随着世界各地老龄化和更多的糖尿病人口的增加，视网膜损伤仍在继续增长。糖尿病是20-74岁成年人失明的主要原因。根据国家眼科研究所的数据，仅在美国就有超过1000万患者患有糖尿病视网膜病变，这是一种糖尿病的并发症，慢性高血糖水平会导致视网膜血管受损。另有750,000名患者患有糖尿病黄斑水肿(“DME”)，这是糖尿病视网膜病变最常见的并发症之一，黄斑因受损血管渗出的液体而肿胀。DR和DME的疾病进展都涉及血管异常增殖，通过血管内皮生长因子信号和炎症反应。Ocuphire的APX3330口服片剂最近完成了DR的第二阶段临床试验，并有可能以一种新颖的双重作用机制 来满足这一巨大的DR市场的需求，该双重作用机制可以抑制血管生成的调节剂VEGF和炎症。此外，美国有100多万患者患有wAMD。这些视网膜和脉络膜血管疾病会对黄斑造成损害，是导致严重、永久性视力丧失的主要原因。目前，市场上有几种药物被指定用于抗血管内皮生长因子治疗，包括Lucentis®(Ranibizumab)，基因泰克公司销售的单抗和EYLEA®(AfLibercept)，这是Regeneron制药公司销售的一种重组融合蛋白，已成为治疗严重形式的DME和wAMD等视网膜疾病的标准护理。这些注射药物是生物制剂，在眼科医生的办公室进行治疗。2020年，Lucentis和EYLEA所有适应症的全球年销售额总计超过130亿美元(Lucentis为35亿美元，EYLEA超过100亿美元)。
 
眼前节疾病市场
 
美国大约有1亿例扩眼手术，随着老龄化和糖尿病人口的增加，这一数字预计还会上升，这需要更频繁的眼科检查和 手术。数以百万计的美国人也患有各种屈光不正。
 
老花眼是一种这样的屈光不正，在40岁以上的患者中很常见，这会导致近距离观察物体的能力下降。这种情况影响了超过1.2亿美国人，通常需要老花镜和/或隐形眼镜来聚焦近距离物体。
 
此外，根据GlobalData的数据，美国约有3800万患者受到LASIK、夜间近视、圆锥角膜、眼科手术或自然衰老过程引起的光线暗淡或夜视障碍的困扰。由于过度使用智能手机屏幕，年轻人的视力障碍也是一种全球趋势。
 
APX3330和PS概述
 
APX3330
 
APX3330是一种小分子，特异性靶向于脱嘌呤/脱嘧啶核酸内切酶1/氧化还原因子-1(APE-1/Ref-1，简称Ref-1)，Ref-1是一种双功能蛋白，参与细胞信号转导关键转录因子的调节。REF-1调节炎症、血管生成(血管形成)和氧化还原(Redox)信号，以及对神经元正常功能至关重要的DNA修复。通过抑制氧化还原活性而不是DNA修复，临床前研究表明，APX3330通过调节几个重要的促血管生成和促炎转录因子，如核因子-κB和缺氧诱导因子-1α及其下游靶点血管内皮生长因子，来减少血管生成和炎症。这些转录因子参与多种视网膜和脉络膜血管疾病的病理生理过程，包括糖尿病视网膜病变(DR)、糖尿病黄斑水肿(DME)、湿性老年性黄斑变性(WAMD)和地理萎缩(GA)。
 
10
目录表
奥克菲尔制药公司
表格10-K
Ocuphire候选产品APX3330的主要特性包括：
 

 •
有可能成为第一个口服疗法。与频繁的玻璃体内注射抗血管内皮生长因子相关的眼部并发症相比，如果获得批准，每天两次口服APX3330对于大量视网膜疾病患者来说可能是一种方便的新的预防性治疗方案或辅助治疗方案。
 

 •
上游目标牵涉到两条有效路径。APX3330旨在调节两个已证实的细胞信号通路(血管生成和炎症)，已知它们会导致各种视网膜疾病。此外，APX3330的作用机制在目前的抗血管内皮生长因子疗法的上游有明显的作用，表明它可以补充抗血管内皮生长因子疗法，并有可能减少就诊和玻璃体内注射的频率。
 

 •
良好的耐受性特征。在12个已完成的1期和2期临床试验中，观察到APX3330耐受性良好。不良反应(“不良反应”)大多少见且轻微，以一过性瘙痒最为常见。
 

 •
系统性管理的潜在好处。作为一种全身用药，APX3330有望治疗双眼(双眼)视网膜血管疾病。
 

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具有可扩展制造工艺的口腔片剂。APX3330是一种具有良好稳定性的口服片配方，其活性药物成分为小分子，具有标准化、可扩展和低成本的制造工艺优势。
 
Ocuphire最初将APX3330作为DR适应症的一线治疗，并可能探索作为DME、wAMD和GA等其他视网膜适应症的单一疗法或辅助疗法而获得临床益处的机会：
 

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德鲁克，这是20-74岁成年人视力丧失的主要原因，这是由于血液中葡萄糖的慢性升高导致视网膜细胞损伤。 视网膜关键意见领袖的反馈表明，口服药物减缓DR进展将是一种有用的治疗方法，适用于有背景DR且视觉功能良好的患者。
 

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二甲醚，这是DR最常见的并发症之一，血管渗漏导致视网膜黄斑肿胀和视力丧失。
 

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wAMD一种慢性眼病，会导致视力中央部分的视觉扭曲，异常血管会将液体或血液渗入黄斑，而黄斑是眼睛中对中央和色觉至关重要的部分。
 

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镓，老年性黄斑变性(AMD)的一种高级形式，会导致进行性和不可逆转的视力丧失。
 
PS(0.75%酚妥拉明滴眼液)
 
PS于2022年获得Viatris的许可，是一种每日一次的无菌、无防腐剂的眼药水配方，含有甲磺酸酚妥拉明，这是一种作用于肾上腺素能神经系统并抑制平滑肌收缩的可逆、非选择性的α-1和α-2肾上腺素能拮抗剂。Ocuphire于2022年11月根据505(B)(2)途径向FDA提交了NDA，2023年9月PS以RYZUMVI品牌获得FDA批准用于治疗药物诱导的散瞳。RYZUMVI可以逆转药物引起的瞳孔扩张，这种扩张会导致对光的敏感度增加，无法聚焦，使阅读、工作和驾驶变得困难。
 
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Viatris将继续将RYZUMVI商业化，用于治疗药物引起的散瞳。Ocuphire和Viatris正在根据Viatris许可协议为以下其他适应症寻求PS：
 

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老花眼，眼睛的晶状体失去弹性，影响其聚焦近距离物体的能力。老花眼通常发生在40岁以后，大多数患者使用老花镜是为了阅读或看到附近的物体。怀特尼TM2021年10月批准的和2023年10月批准的QLOSI™是仅有的两种批准用于治疗老花眼的眼药水。
 

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角膜屈光手术后在昏暗(中间或低)光线条件下视力下降，这是一种当瞳孔在昏暗的光线下睁大时，角膜的周边缺陷(像差)散射光的情况。患者会出现眩光、晕圈、星暴和对比度敏感度降低。在昏暗(中间)光线条件下视力下降是一种新的适应症，没有批准的治疗方法。
 
APX3330型S靶标指征
 
糖尿病视网膜病变
 
糖尿病视网膜病变概述
 
DR是一种由糖尿病引起的眼病，在美国有1000多万患者受到影响，慢性血糖水平升高会损害视网膜的血管。在20-74岁的成年人中，它是导致视力丧失的主要原因。DR主要有两种类型：
 

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非增殖性DR，或称NPDR.NPDR是DR的早期阶段，如果不进行治疗，如果持续暴露在高血糖水平下，随着时间的推移，可能会进展为更严重的DR。
 

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增殖性DR，或称PDR.PDR是比NPDR更高级的DR阶段。它的特点是视网膜新生血管，如果不治疗，会导致永久性损伤和失明。
 
NPDR和PDR的治疗方法是不同的。对于NPDR，治疗通常针对观察、改变生活方式和控制导致NPDR进展的高血糖。此外，目前的治疗模式是医生等待和监测早期DR/NPDR患者，并为进展为增殖期DR或DME的患者保留抗血管内皮生长因子或类固醇注射治疗或激光治疗。在糖尿病视网膜病变临床研究网络的S方案试验中，发现Lucentis在治疗糖尿病视网膜病变患者中不逊于激光治疗。此外，2018年，在Regeneron的全景试验中，EYLEA®中重度至重度NPDR患者逆转疾病进展。
 
糖尿病视网膜病变现有治疗方法的局限性
 
在DR(特别是NPDR)中，尽管近年来批准了抗血管内皮生长因子的治疗药物，但在实践中，由于疾病没有症状，患者不愿接受注射或激光治疗，因此使用注射剂并不是首选治疗方法。
 
在晚期糖尿病视网膜病变中，玻璃体内注射血管内皮生长因子抑制剂在全球范围内获得批准；然而，这些疗法很少提供与糖尿病视网膜病变相关的潜在血管问题的完全解决方案。尽管这些治疗药物对一些患者取得了成功，但相当大一部分患者是耐药和难治的。此外，玻璃体内注射可能会出现严重的副作用，包括出血和眼内感染。Lucentis和EYLEA也都与动脉中血栓的风险增加有关。此外，玻璃体内注射需要经常去看眼科医生，通常是每4周一次，还有一些正在开发中的抗血管内皮生长因子疗法 正在努力延长注射间隔时间(8-12周)。
 
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表格10-K
此外，视网膜疾病最初或随着时间的推移是双边的，因此只治疗一只眼睛的治疗，留下另一只眼睛保持不治疗。
 
APX3330在灾难恢复中的机会
 
除了以血管内皮生长因子水平异常升高为特征外，最近的科学文献报道还表明，糖尿病眼病有一种与血管内皮生长因子无关的炎症成分。 由于炎症和缺氧信号(血管内皮生长因子的产生)在糖尿病视网膜病变的血管渗漏和新生血管形成中发挥关键作用，因此同时抑制促炎和缺氧信号的治疗提供了一种很有前途的治疗策略。以Ref-1(一种与炎症和免疫反应相关的蛋白质)为靶点的APX3330‘S可能利用这种双重作用机制(或称MOA)来减少血管内皮生长因子的产生，从而减少血管内皮生长因子的数量，同时防止炎症损伤。APX3330的MOA与传统的抗血管内皮生长因子疗法的不同之处在于，它不能中和升高的血管内皮生长因子水平，而是将血管内皮生长因子水平恢复到正常的动态平衡水平，从而使其成为预防糖尿病眼病早期进展或恶化的理想治疗方案。
 
这可能会改善对DR治疗的反应，并可能延长晚期视网膜疾病(DME，wAMD)的侵入性治疗之间的持续时间。此外，作为一种潜在的每天两次口服给药的候选产品，它有可能成为疾病早期更方便的选择，特别是对DR来说，这可能比玻璃体内注射更方便，后者对患者造成负担，并具有显著的副作用，包括白内障形成、眼压升高、眼内感染和视网膜脱离。此外，作为一种全身疗法，APX3330提供了治疗双眼的潜力，同时保持了良好的安全性 。
 
潜在的其他迹象：
 
糖尿病黄斑水肿
 
糖尿病黄斑水肿概述
 
DME是DR的常见并发症，由于糖尿病视网膜病变的恶化，黄斑肿胀，液体从受损的血管中渗出。它是糖尿病患者致盲的最常见原因之一，影响到大约75万名患者。二甲基醚可能会导致视觉中心模糊，出现波浪形的直线，看起来暗淡或褪色的颜色，或盲点。DME的发病机制涉及血管渗漏、视网膜缺血以及血管增殖生长因子和炎症介质的释放。
 
在DME中，皮质类固醇和抗血管内皮生长因子药物用于治疗血管渗漏、炎症和缺氧/血管生成。在疾病进展到DME合并DR的患者中，抗血管内皮生长因子药物是一线治疗，其次是皮质类固醇。Lucentis被批准用于治疗DME，剂量方案为大约每四周注射0.3毫克。同样，EYLEA®被批准的剂量方案为大约每四周注射2.0毫克。
 
在DME中，玻璃体内血管内皮生长因子抑制剂在全球范围内获得批准；然而，这些疗法很少能提供与DME相关的潜在血管问题的完整解决方案。虽然这些治疗药物对一些患者是成功的，但相当大比例的患者是耐药和难治性的。此外，玻璃体内注射可能会出现严重的副作用，包括出血和眼内感染。Lucentis和EYLEA也都与动脉中血栓的风险增加有关。此外，玻璃体内注射需要经常去看眼科医生，通常是每4周一次，还有一些正在开发中的抗血管内皮生长因子疗法 正在努力延长注射间隔时间(8-12周)。
 
此外，视网膜疾病最初或随着时间的推移是双边的，因此只治疗一只眼睛的治疗，留下另一只眼睛保持不治疗。
 
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表格10-K
湿性AMD
 
年龄相关性黄斑变性(AMD)是一种常见的眼病，在美国有1100万人患有，全球有1.96亿人患有，其中大部分是55岁以上的人。它是一种进行性疾病，影响视网膜的中央部分，称为黄斑，这是眼睛中负责锐度、中央视觉和颜色感知的区域。WAMD是AMD的一种高级形式，其特征是视网膜下新生血管和液体渗漏。在美国和欧盟，它是导致50岁以上患者严重视力丧失的主要原因。虽然wAMD只占AMD病例总数的10%，但它导致了与AMD相关的严重视力丧失的90%。未经治疗或治疗不足的wAMD会导致进一步的血管渗漏、黄斑内液体，最终形成疤痕组织，这可能会导致永久性视力丧失，甚至失明，这是在未治疗或治疗不足期间发生的疤痕和视网膜变形的结果。与严重的DR和DME类似，目前wAMD的治疗包括玻璃体内注射，主要是Lucentis和EYLEA。这些疗法的局限性在上面标题为“DR和DME现有治疗方法的局限性”的章节中进行了描述。基于APX3330靶向Ref-1的MOA可以减少VEGF的过度表达和炎症，它在wAMD中具有潜在的应用前景。此外，为了进入可注射的wAMD市场，Ocuphire正在考虑APX3330及其第二代类似物APX2009和APX2014的玻璃体内或缓释配方的效用。APX2009和APX2014的数据表明，与APX3330(发表在《药理学和实验治疗学杂志》上)相比，相对于Ref-1目标的疗效有所提高。
 
镓
 
地理性萎缩(GA)是AMD的一种高级形式，会导致进行性和不可逆转的视力丧失。在发达国家，AMD是65岁以上老年人永久性视力丧失的主要原因，患AMD的风险随着年龄的增长而增加。根据已发表的研究，美国约有100万人患有GA，全球有500万人患有GA。在患有GA的人中，光感受器是光敏感细胞，在黄斑恶化，黄斑是视网膜的中心部分，负责中央视觉和颜色感知。这种损害开始于小斑点，然后长成较大的斑块。随着黄斑中的细胞死亡，这个人开始失去视力。患有早期AMD的人可能会注意到阅读或夜视方面的问题。最终，如果疾病进展到晚期，视野中心的永久性盲点(暗点)将会发展。GA的原因被认为是多因素的，包括炎症，以及许多环境和遗传风险因素。作为人体免疫系统的重要组成部分，补体下跌的失调起着举足轻重的作用。下跌补体过度激活会导致健康细胞的破坏，从而导致包括GA在内的许多疾病的发生或发展。SYFOVRE®和IZERVAY®是FDA批准的唯一治疗GA的药物，需要每月或每隔一个月玻璃体内注射。
 
候选产品
 
APX3330
 
APX3330(E3330)是一种口服制剂，每天给药两次，旨在针对与视网膜和脉络膜血管疾病相关的多个途径，如DR和DME，如果不进行治疗，可能会进展为永久性视力丧失和最终失明。机制研究和先前的临床经验表明，APX3330是一种很有前途的候选药物，可用于从DR和DME开始治疗这些疾病的有效性和安全性的临床评估。
 
在动物模型或体外的临床前药理学研究中，APX3330已经证明了无论是口服、全身给药还是通过玻璃体内注射直接进入眼睛，APX3330都有能力减少视网膜的血管生成和炎症。在人类中，APX3330在多个1期和2期试验中被证明具有良好的临床耐受性，只有不到10%的患者出现轻微的自限性副作用，如恶心或腹泻。此外，研究表明，口服APX3330的剂量达到了人体的血流浓度，高于对视网膜有影响的小鼠的水平。
 
Ocuphire最初寻求中度至重度NPDR适应症。此外，Ocuphire可能会探索作为其他视网膜适应症(如DME、WAMD和GA或其他非眼科适应症)的单一疗法或辅助疗法而获得临床益处的机会。第二代候选药物APX2009和APX2014也可考虑用于眼科和非眼科适应症的玻璃体内、口服或其他注射途径。
 
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表格10-K
APX3330的作用机制
 
APX3330是一种选择性小分子，作用于具有双重功能的脱氧核糖核酸内切酶1/氧化还原效应因子-1(APE1/Ref-1)蛋白，简称Ref-1。该蛋白与氧化还原信号和DNA修复有关。由于APX3330选择性地抑制氧化还原功能，而不影响分子进行DNA修复的能力，因此正常的细胞功能保持不变。此外，通过同时降低几个重要的转录因子，如HIF-1α和NF-κB的活性，干扰APX3330的REF-1活性可阻止血管生成和炎症(见下面的图2提供了直观的描述). 缺氧诱导因子-1α调节血管生成至关重要的蛋白血管内皮生长因子的表达，而核因子-κB是参与炎症过程的蛋白的上游调节因子，如肿瘤坏死因子α和趋化因子。
 
DR/DME的发生涉及视网膜血管渗漏、视网膜血流不足以及血管生成生长因子和炎症介质的释放。HIF-1α和NF-κB的下游靶点是这些疾病特征的关键介质，也是目前糖尿病眼病和WAMD治疗的靶点。APX3330没有抑制VEGF蛋白的作用，而是在临床前模型中被证明可以抑制其形成；这是APX3330与目前已批准或正在开发的DR药物(如Lucentis和EYLEA)的一个关键的潜在区别。S抑制这两种转录因子活性的潜在能力可能会减轻频繁玻璃体内注射抗血管内皮生长因子或类固醇的需要。
 
APX3330具有减少异常血管生成和炎症的双重机制。APX3330阻断了Ref-1下游的通道。阻断缺氧诱导因子-1α可减少血管内皮生长因子信号转导，阻断核因子-κB可调节血管内皮生长因子、肿瘤坏死因子-α等炎性细胞因子的产生。相反，抗血管内皮生长因子药物仅抑制血管内皮生长因子的作用(见下面的图2提供了直观的描述).
 
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表格10-K
图2：APX3330在经过验证的疾病途径中的双重作用机制
 
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注：Eylea®是Regeneron和Lucentis的注册商标®是罗氏/基因泰克的注册商标，VABYSMO™是罗氏集团的注册商标® 是Allergan，XIPERE的注册商标® 是Clearside Biomedical，Inc.，ILUVIEN的注册商标® 是Alimera Sciences Inc.的注册商标。
 
APX3330临床经验总结
 
APX3330已经在超过375名健康志愿者或肝炎、癌症或糖尿病视网膜病变患者中进行了研究，其中超过270人平均服用候选产品75天或更长时间，每天剂量高达720毫克。在这12个1期和2期非眼科和眼科临床试验中，收集了关于安全性和有效性、对Ref-1分子靶点的影响以及药效学特征的临床数据。APX3330表现出良好的安全性、耐受性和生物学疗效。
 
在这10个试验中，发现APX3330表现出可预测的PK，这与非临床研究中获得的PK数据一致。在两项研究中发现，膳食对APX3330的PK没有影响。APX3330已被证明在剂量高达600毫克/天时耐受性良好。
 
在5个第一阶段试验(CLN_0001、2、3、4和8)中，75名接受安慰剂或APX3330治疗的患者中，有5名患者出现了急性毒性反应(每天120毫克、180毫克或240毫克剂量的轻度腹泻)。在接受APX3330治疗的279名患者的5个2期试验中，有40名患者(14%)出现了不良反应，其中大多数是轻微的。在成人实体肿瘤患者的第一阶段试验APX_CLN_0011中，患者每天接受高达720毫克的APX3330剂量。每天服用720毫克的6名患者中，有2名出现了自发可逆的弥漫性皮疹。每天接受600毫克剂量的患者没有任何急性毒性的迹象。在APX_CLN_0011 1期肿瘤学试验的19名患者中，4名患者的暴露时间超过6个月，3名患者(600 mg/天)暴露时间超过300天，没有任何明显的药物相关不良反应。
 
APX3330在DR/DME患者中的2b期试验(ZETA-1)(已完成)
 
2022年8月，Ocuphire完成了Zeta-1，这是一项2b期双掩蔽、随机、安慰剂对照的多中心DR和DME患者试验，于2021年4月开始。103名DR受试者入选，其中90%患有NPDR(基线DRSS为47或53)；平均基线CST为270微米。这项研究评估了每日600 mg APX3330治疗DR患者的效果，包括中重度NPDR到轻度PDR，以及无中心视力丧失的DME患者。主要终点是在研究眼的第24周，糖尿病视网膜病变早期治疗研究中≥2级改善的患者的百分比。多个时间点的关键次要终点包括单眼和双眼DRSS、CST和BCVA的变化。通过AE监测、临床实验室评估、眼压和生命体征评估来评估患者的安全性。Zeta-1试验没有达到研究眼的主要终点；然而，该试验证明了在评估双眼时具有预防糖尿病视网膜病变进展的临床意义的潜力。与玻璃体内注射治疗单眼不同，全身药物治疗双眼，因此需要考虑双眼的反应。与安慰剂相比，接受APX3330治疗的患者DR严重程度恶化的可能性较小。在ZETA-1试验中，安慰剂组有13%的患者与APX3330组的5%(p=0.18)相比，在基线双眼≥水平47、53或61(图3)的情况下，双眼人水平量表在24周时比基线水平恶化了3级。额外的疗效终点在方向性上有利于支持APX3330在减缓DR进展和保护视力方面的生物效应。APX3330的视力稳定，与安慰剂相比，APX3330治疗的患者失去5个或更多远视力字母的患者更少(13%比26%，p=0.17)(图3)。
 
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表格10-K
图3：24周时DR、PDR和视力丧失进展的受试者百分比
 
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APX3330表现出良好的安全性。在紧急治疗的严重不良反应中，14例被认为与研究药物无关，11例在安慰剂组，3例在APX3330组。每组中有两名受试者因AE而退出，其中一名安慰剂受试者的OU DME恶化被认为与治疗有关。总体而言，64名受试者(29名APX3330，35名安慰剂)共有211例不良反应(91例APX3330,120例安慰剂)。其中只有31例被认为与毒品有关(14例APX3330，17例安慰剂)。所有与治疗相关的不良反应均为轻度或中度。这些治疗对眼科检查的任何其他特征或对全身安全性的任何评估都没有不良影响。(图4).
 
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图4：ZETA-1安全概述
 
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APX3330-十个阶段1和2试验-EISAI(APX CLN 0001-0010)
 
在卫材株式会社的赞助下，日本进行了10项临床试验，对象包括健康志愿者和慢性肝炎患者(即酒精性丙型、乙型肝炎)，目的是开发一种肿瘤坏死因子-α阻断剂。在他们进行临床试验时，APX3330的分子靶标尚未得到确认，也不知道是Ref-1蛋白。
 
在这10项试验中，发现APX3330表现出可预测的药代动力学，这与非临床研究中获得的药代动力学数据一致。此外，剂量在600毫克/天以下时，没有明显的急性毒性。APX3330已被证明具有良好的耐受性。此外，在两项研究中发现，膳食对候选产品的药代动力学没有影响。安全耐受性 测量显示生命体征没有变化，临床实验室数值也没有变化。观察到的唯一不良事件包括腹泻和皮疹，每种情况发生的患者都不到5%，而且是轻微的。
 
APX3330临床发展计划
 
对于APX3330，IND关于APX3330治疗视网膜脉络膜血管疾病的申请已于2018年12月提交给食品和药物管理局眼科部门，并正在生效(IND 142152)。APX3330还与美国食品和药物管理局肿瘤科签订了治疗胰腺癌的IND(IND 125360)。APX3330已经完成了12项试验(6项1期试验和6项2期试验)，主要涉及肝病、实体瘤和糖尿病视网膜病变患者。Ocuphire与FDA举行了一次EOP2会议，并于2023年10月分享了会议结果，会议陈述了关于注册计划的协议，包括确认Dr.的系统药物注册的主要终点。该公司已向FDA提交了SPA。
 
APX3330的潜在临床计划：
 
APX3330的潜在临床计划将基于2023年1月报道的APX3330在DR/DME患者中的第二阶段安全性、耐受性和有效性结果，以及2023年10月与FDA举行的EOP2会议的结果，以确认注册终点，以最终确定APX3330作为DR一线疗法的未来试验设计，此外还将定义慢性安全暴露试验和任何在NDA提交之前必要的进一步动物毒理学研究。Ocuphire可能会探索作为DME、WAMD和GA等其他视网膜适应症的单一疗法或辅助疗法的临床受益机会。
 
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PS
 
PS的作用机制
 
PS是一种每日一次的甲磺酸酚妥拉明无菌滴眼液配方，旨在缩小瞳孔直径和提高视力。PS的有效药物成分甲磺酸酚妥拉明是一种非选择性的α-1和α-2肾上腺素能拮抗剂，可抑制虹膜平滑肌的激活，缩小瞳孔直径。与酚妥拉明不同，胆碱能激动剂(如匹罗卡品、卡巴胆碱和阿昔洛定)作用于虹膜括约肌以缩小瞳孔直径，并与睫状肌接触的副作用相关，如头痛、眉痛和视网膜脱离，在高度近视患者中使用有限。PS 具有现有眼药水的许多特性，包括方便的给药途径和成本效益高的制造工艺，以及每日一次给药的潜在优势。
 
PS是一种相对非选择性的α1和α2肾上腺素能拮抗剂。瞳孔的扩张主要由围绕着瞳孔的放射状虹膜扩张器肌肉控制；这些肌肉是由α-1肾上腺素能受体激活的。酚妥拉明可逆地与虹膜扩张器肌肉上的这些受体结合，从而缩小瞳孔直径。酚妥拉明可直接拮抗α-1肾上腺素能激动剂的散瞳作用，也可间接逆转毒碱拮抗剂对虹膜括约肌的散瞳作用。Alpha-1拮抗剂与受体结合，抑制瞳孔反应，减少散光(图5如前所述，). 甲磺酸酚妥拉明是FDA批准的两种可注射药物Regitine和OraVerse的有效成分。
 
对于药物引起的散瞳适应症的治疗，散瞳是通过使用α激动剂(如苯肾上腺素)刺激虹膜扩张器肌肉，或通过使用M受体拮抗剂(如托吡卡胺)阻断虹膜括约肌来实现的。PS可通过直接拮抗α-1激动剂或间接拮抗M受体阻滞剂的散瞳效应，在自然逆转前加速散瞳。
 
对于老花眼患者，为了克服镜片无法改变形状(调节)和聚焦附近物体的光线，将瞳孔直径减小到较小的尺寸将允许光线仅沿接近直线的方向进入眼睛，并增加焦深(“针孔效应”)。Ocuphire认为，通过使用PS放松虹膜扩张器肌肉，并使用小剂量匹罗卡品等毒鼠碱激动剂收缩虹膜括约肌，可以达到2 mm至3 mm的最佳瞳孔直径。这可以在没有透镜调节的情况下产生最佳的焦深和接近视觉的清晰度。
 
最后，对于光线模糊的视力障碍，提出了应用PS的适度屈光效应可能会缓解夜视困难，其中很大一部分是由于角膜周边存在的缺陷或像差造成的。因此，可以通过将瞳孔缩小到较小的直径来减少或消除这些缺陷的影响，因为知道较小的瞳孔会阻挡 散焦的、对视网膜的异常光线。
 
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图5：PS的操作机制
 
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PS临床经验总结
 
PS已经在12个由研究人员发起和公司赞助的1期、2期和3期临床试验中进行了评估。在所有试验中，700多名成年患者接触了至少一剂酚妥拉明眼药水。第二阶段和第三阶段试验的临床试验数据在美国眼科学会(AAO)、视力和眼科研究协会(ARVO)或美国白内障与屈光手术学会(ASCRS)的年度会议上公布。VEGA-2试验的结果可能会在未来的医学会议上公布。
 
VEGA程序治疗PS的老花眼适应症
 
PS老花眼：VEGA-2第三阶段试验(已完成)
 
Vega-2(NYXP-301)是一项双盲、随机、安慰剂对照的多中心试验，将PS、安慰剂和辅助性LDP与赋形剂(安慰剂)进行比较。约330名受试者被随机分为4个治疗组，分2个阶段。
 
达到了主要疗效终点。这项研究的数据可能会在未来的医学会议上公布。
 
第二阶段织女星-1试验(已完成)
 
VEGA-1(NYXP-201)是一项双掩蔽、随机、安慰剂对照的多中心试验，用于PS和LDP与赋形剂(安慰剂)眼液治疗老花眼患者的比较。共有150名患者被随机分为4个治疗组，每组3：2：2：3。这项研究的主要疗效终点达到了。这项研究的数据在2021年和2022年的几次医学会议上公布。
 
Lynx计划-角膜屈光手术后昏暗(中视或低)条件下视力下降PS的适应症
 
PS：第3阶段Lynx-1试验(已完成)
 
LYNX-1(NYXDLD-301)是一项3期双掩蔽、随机、安慰剂对照的多中心研究，对美国多个地点有弱光视力障碍的患者进行PS和安慰剂眼部溶液的比较。在这项试验中，145名在弱光条件下出现视力障碍的患者被随机分为PS组或安慰剂组。每个受试者以1：1的比例随机接受PS或安慰剂眼液治疗，并按虹膜颜色(明/暗虹膜)分层。每只眼在睡前或睡前自行给药，每日一次，持续14天。
 
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在第8天(主要终点)，在MITT人群中接受PS治疗的受试者中，与安慰剂治疗组相比(分别为13%和3%；p=0.0459)，接受PS治疗的受试者中，研究眼的≥15字母在mLCVA 中较基线有显著改善。在这项研究中，接受PS治疗的受试者在第15天时，与安慰剂治疗组相比(分别为21%和3%；p=0.0042)，接受PS治疗的受试者的研究眼的≥15字母在mLCVA中也比基线有显著的改善(21%比3%；p=0.0042)。
 
PS非临床毒理学研究
 
作为全面非临床毒性计划的一部分，Ocuphire在兔和比格犬身上进行了甲磺酸酚妥拉明药材的单次和重复剂量毒性研究。未发现与PS相关的眼部病理改变。
 
文献中描述了甲磺酸酚妥拉明的非临床信息(药理特性、一般和生殖毒理学)以及其他经批准的酚妥拉明产品和配方，并在RYZUMVI、Oraverse和Regitine的市场申请审批过程中由FDA进行了审查。
 
PS临床发展计划
 
Ocuphire正在与Viatris合作开发PS。对于PS，研究新药(IND)申请已于2011年7月提交给食品和药物管理局眼科部门，并已生效(IND 70499)。2022年11月，Ocuphire提交了用于治疗药物性散瞳的PS的NDA，并于2023年9月获得批准。PS已经完成了12项试验(3项1期试验、5项2期试验和4项3期试验)，主要在年轻和年长的健康志愿者身上进行，以逆转药物引起的散瞳、老花眼、昏暗光线障碍和青光眼患者。2023年12月，Ocuphire获得了与FDA的SPA协议，用于治疗角膜屈光手术后在昏暗 (中间或低)光线条件下视力下降的PS。
 
PS潜在临床计划
 
Ocuphire和它的合作伙伴Viatris，Vega-3(NYXP-302)试验计划在大约545名老花眼患者中进行双掩蔽、随机、安慰剂对照的多中心试验。第二次注册试验将评估与Vega-2类似的PS的有效性和安全性，并包括类似的主要和关键辅助终端和分析，评估快速反应，并可选择延长总计48周。我们的 开发和商业合作伙伴Viatris预计将在2024年上半年继续进行第三阶段开发。
 
根据第一阶段第三阶段试验的积极结果，Lynx-1、Ocuphire及其合作伙伴Viatris正计划在多达200名受试者中进行类似的PS第二次注册试验，用于治疗角膜屈光手术后在昏暗(中视或低)光线条件下视力下降的 。我们的开发和商业合作伙伴维亚特里斯预计将在2024年上半年继续第三阶段的开发。
 
未来的许可和收购机会
 
Ocuphire不断根据科学价值、专利保护、监管途径和商业机会对候选产品进行评估。
 
销售和市场营销
 
该公司与一系列眼科药物公司就APX3330的开发和商业化进行讨论，包括共同开发、分销、许可或合并和 收购。作为商业化前计划的一部分，Ocuphire已经开始了市场开发活动，其中包括与主要意见领袖的接触，以及在视网膜、眼科和验光 医学和行业会议上提高知名度和知名度。
 
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2022年11月，Ocuphire与Viatris签订了一项许可协议，在美国和美国以外的市场(不包括亚洲的某些国家)开发所有PS适应症并将其商业化。
 
制造业
 
对于APX3330、PS和未来将开发的其他候选产品，Ocuphire的合同制造商目前正在生产并将生产其原料药和药物产品，用于Ocuphire的临床前研究和临床试验，采用可靠和可重复的合成工艺和常见制造技术。
 
根据Viatris许可协议，Ocuphire打算将PS的商业制造责任移交给Viatris。Ocuphire没有任何长期协议，但Ocuphire或其开发合作伙伴打算酌情确保药物物质或药物产品的此类安排，目前使用与多家制造商的采购订单。Ocuphire正在向FDA提交NDA监管报告，以使其选定的制造商有资格提供原料药 物质和药品。Ocuphire计划继续依靠合同制造商以及潜在的合作伙伴来生产商业批量的药物 物质和药物产品，如果获得适用的监管机构批准上市的话。Ocuphire不拥有或运营任何制造设施，目前也没有建立任何制造设施的计划。
 
APX3330
 
APX3330是一种小分子药物的口服制剂，它是由现成的原材料和传统的化学工艺合成的。APX3330药材已 优化为新形式。正在完成APX3330药物物质和药物产品的工艺和分析开发，并根据cGMP法规要求扩大生产。此前，APX3330药品制造商进行了药物开发，以支持60毫克和120毫克剂量强度的片剂的cGMP生产活动，后者已用于先前的临床试验。Ocuphire已经重新配制了药物产品，并将剂量强度 提高到300毫克，以方便每天服用一到两次。Ocuphire还计划对未来大量APX3330的药材和药物产品进行额外的稳定性研究，以确定新片剂强度、配方和 的有效期，并支持监管批准和商业阶段。
 
PS
 
PS的专利配方是一种无菌、无防腐剂、等渗、缓冲的水溶液，含有甲磺酸酚妥拉明、甘露醇和醋酸钠。甲磺酸酚妥拉明是一种小分子药物，可以通过可靠和可重复的合成工艺从现成的原料中生产出来。Ocuphire目前从意大利的一家供应商那里获得PS的活性药物成分，目前正在采取措施开发第二个来源，但正在与Viatris合作确定长期商业制造战略。临床试验中使用的所有药品物质甲磺酸酚妥拉明和PS药品都是按照现行良好生产规范(CGMP)生产的，供应商在有效药物主文件(DMF)中向FDA注册了工艺。PS以前被包装在一次性瓶子中，盖子作为第一阶段和第二阶段临床试验的容器封闭系统。Ocuphire将集装箱封闭系统转变为用于PS的行业标准的一次性无防腐剂吹填密封(BFS)容器，该容器正在研制中，由一家领先的美国制造商进行灌装。BFS容器中的PS滴眼液被FDA归类为药物-设备组合产品。目前的制造工艺已经扩大到商业产能。PS在冷藏至少两年的5摄氏度 下表现出稳定性。Ocuphire正在对大量药物甲磺酸酚妥拉明和PS的药物产品进行额外的稳定性研究，以确定有效期并支持监管提交和商业生产。为了供应最终的全球市场并避免对单一设施的依赖，Ocuphire及其合作伙伴Viatris正在评估建立药物物质和药物产品的第二来源制造设施的可能性。
 
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Apexian分许可协议
 
2020年1月21日，Ocuphire与Apexian签订了一项再许可协议，根据该协议，Ocuphire获得了与APX3330候选产品和第二代候选产品有关的专利和其他知识产权，以及Apexian从卫材获得的知识产权，包括与APX3330相关的某些研究报告、制造和分析记录、数据、诀窍、技术和其他专有信息 。这一知识产权构成了Ref-1抑制剂计划，重点是开发治疗应用程序，以治疗与眼科和糖尿病相关的疾病。Ref-1抑制剂计划中的先导化合物是APX3330，Ocuphire打算将其开发为治疗DR和DME以及潜在的wAMD的口服片剂。请参阅“Ocuphire管理层对财务状况和运营结果的讨论和分析 合同义务和承诺-Apexian分许可协议“了解有关Apexian再许可协议的更多细节。
 
知识产权
 
APX3330
 
截至2023年12月31日，Ocuphire拥有的APX3330及其相关化合物的专利授权包括九项美国专利和两项正在申请的美国非临时专利申请，以及在欧洲、日本、加拿大、中国和澳大利亚已颁发的专利，以及在欧洲、日本、加拿大和韩国正在申请的专利申请。该许可证用于APX3330和相关物质化合物组合物的使用和商业化 在眼科和糖尿病适应症的人类健康用途领域中涵盖的主题专利和专利申请。
 
获得许可的美国专利9,040,505要求使用例如APX3330治疗糖尿病视网膜病变和其他疾病的方法，该专利计划于2030年到期。欧洲、日本、澳大利亚和加拿大已经颁发了对应的专利 ，这些专利计划于2028年到期，还有一项相关的美国专利申请正在审理中，其治疗方法声称如果作为专利发布，将于2028年到期。未决的美国申请18/341,077和欧洲、日本、加拿大、韩国的未决申请要求使用例如APX3330、APX2009或APX2014治疗wAMD和其他疾病的方法。基于这些未决专利申请的专利如果被授予，将于2039年到期。美国和某些外国国家允许将专利期限延长最多五年，以补偿在政府监管审查过程中失去的新药专利期限。如果美国专利 9,040,505有资格延长整整五年的专利期，那么美国专利9,040,505的有效期将在2035年到期。美国专利9,040,505是否有资格延长完整的五年专利期，在一定程度上取决于FDA批准该新药的日期。
 
Ocuphire还许可了一项针对使用APX2014治疗某些视网膜疾病的方法的美国专利，该美国专利计划于2030年到期。Ocuphire还在美国和加拿大许可了 针对包含APE1/REF-1抑制剂(如APX3330)和第二种治疗剂的联合疗法组合物的专利申请，以及使用这种联合疗法治疗视网膜疾病和/或治疗其他适应症的方法在美国和加拿大悬而未决。基于这些申请的专利如果被授予，将于2038年到期。在欧洲、日本和加拿大，针对在单一疗法或联合疗法中使用APE1/REF-1抑制剂(如APX3330)以降低神经元敏感性和/或治疗其他适应症的专利申请正在审批中，根据这些申请授予的专利将于2038年到期。同一专利家族包括一项针对使用APX3330作为联合疗法的一部分治疗炎症和疼痛的方法的专利。
 
Ocuphire拥有APX3330衍生品的美国专利包括9,089,605项；9,193,700项；9,877,936项；10,154,973项；11,160,770项；11,648,226项；以及11,723,886项。这些美国专利计划从2029年到2032年到期。Ocuphire已经向APX3330的衍生品授权的外国专利包括欧洲、日本、澳大利亚、中国和加拿大的专利，这些专利计划在2028年到2039年之间到期。
 
除了Ocuphire已获得授权的专利和专利申请外，截至2023年12月31日，Ocuphire还拥有一项在美国、欧洲、日本、澳大利亚、加拿大和其他国家正在申请中的专利申请，涉及使用APX3330治疗糖尿病视网膜疾病的方法。如果基于上述专利申请获得批准，Ocuphire将于2042年到期。此外，Ocuphire拥有一项未决的国际专利申请，其对应专利申请在美国、台湾和阿根廷悬而未决，涉及APX3330盐和酯，含有APX3330盐或酯的组合物以及APX3330盐和酯的治疗用途。就上述专利申请授予的专利将于2043年到期。Ocuphire还拥有一项针对糖尿病视网膜疾病患者使用APX3330的其他治疗方法的未决美国临时专利申请，以及一项针对使用新一代分子APX2009或APX2014的其他治疗方法的美国临时专利申请，根据这些临时专利申请提交的任何专利，如果获得批准，将于2044年到期 。
 
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PS
 
Ocuphire的专利权包括各种形式的甲磺酸酚妥拉明、含有甲磺酸酚妥拉明的制剂、甲磺酸酚妥拉明的使用方法以及制造甲磺酸酚妥拉明的方法的专利和专利申请。Ocuphire主要通过发明专利和专利申请、Ocuphire产品名称的商标保护以及Ocuphire认为合适的商业秘密保护来保护其知识产权。Ocuphire拥有所有适应症的PS的所有全球权利，但根据Viatris许可协议，PS的某些权利的许可权超过了PS。
 
截至2023年12月31日，Ocuphire与PS相关的专利包括12项美国专利，9项正在申请的美国非临时专利，以及在澳大利亚、加拿大、欧洲、日本和墨西哥的已颁发专利，以及在澳大利亚、加拿大、欧洲、日本、中国和其他国家正在申请的专利。
 
Ocuphire的美国专利9,795,560、10,278,918、10,772,829、11,090,261和11,844,858以及澳大利亚、欧洲和日本的专利均包含甲磺酸酚妥拉明水性制剂的物质组成权利要求，并将于2034年到期。在同一专利家族中，Ocuphire还有一项未决的美国专利申请，该申请还要求甲磺酸酚妥拉明水性制剂，根据该申请，如果获得批准，一项专利将于2034年到期。专利和专利申请涵盖了PS产品的当前临床配方。
 
Ocuphire的美国专利编号9,089,560；9,789,088；11,000,509和11,717,510包含针对使用甲磺酸酚妥拉明改善视觉性能的方法的权利要求，这些专利计划于2034年到期。澳大利亚、加拿大、欧洲和日本已经颁发了相应的专利，这些专利计划于2034年到期。在同一专利家族中，Ocuphire还有1项未决的美国专利申请，还要求使用例如甲磺酸酚妥拉明改善视觉性能的方法，据此，基于该未决申请的专利将于2034年到期。专利和专利申请涵盖了PS产品目前的临床配方的用途。
 
Ocuphire在美国、澳大利亚、加拿大、中国、欧洲和日本有针对使用甲磺酸酚妥拉明治疗青光眼和其他医学疾病的专利申请正在申请中。基于这些待决申请的专利如果获得批准，将于2039年到期。
 
Ocuphire的美国专利10,993,932包含针对使用带有辅助匹罗卡品的甲磺酸酚妥拉明治疗老花眼的方法的权利要求，并计划于2039年到期。Ocuphire的美国专利11,400,077包含针对使用甲磺酸酚妥拉明治疗散瞳的方法的权利要求，计划于2039年到期。与美国专利10,993,932和11,400,077属于同一专利家族，Ocuphire有四项未决的美国专利申请，其中两项声称可以治疗老花眼，另外两项美国申请声称可以治疗散瞳。澳大利亚、加拿大、中国、欧洲、日本和其他国家的对应专利申请正在审批中，因此，基于这些未决的美国和外国专利申请的专利如果获得批准，将于2039年到期。
 
Ocuphire的美国专利11,566,005包含针对高纯度甲磺酸酚妥拉明作为物质成分的权利要求，从酚妥拉明制造甲磺酸酚妥拉明的方法，以及抑制受试者虹膜平滑肌收缩，提高视觉对比敏感度或视力，治疗昏暗或夜视障碍，治疗或逆转药物性诱导的散瞳，以及治疗老花眼的方法。美国、欧洲、日本和其他外国正在申请相应的专利。如果上述专利申请获得批准，预计将于2042年到期。欧普瑞还有一项专利申请正在中国申请中，该专利申请涉及制造高纯度甲磺酸酚妥拉明的方法和含有甲磺酸酚妥拉明的组合物。就这项中国 申请授予的专利将于2041年到期，此外，Ocuphire还有一项针对甲磺酸酚妥拉明晶体形式及其用途的专利申请正在欧洲待决。授予该欧洲专利申请的专利将于2043年到期。Ocuphire在美国、欧洲、日本和其他国家也有一项针对治疗散瞳和青光眼的其他方法的专利申请正在进行中，根据该申请，任何基于上述专利申请的外国专利如果获得批准，将于2042年到期。
 
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Ocuphire还在墨西哥拥有一项专利，该专利计划于2025年到期，并声称拥有眼科配方。
 
Ocuphire已经在美国为NYXOL注册了商标保护®以及正在处理的RYZUMVI美国联邦商标申请。
 
更多专利条款信息
 
作为背景，专利期通常为自提交非临时申请之日起20年。在美国，专利的有效期可以通过几种方式延长。首先，专利期限调整(PTA)补偿专利权人因美国专利商标局在授予专利时的行政延误而造成的损失。其次，在某些情况下，可根据1984年《药品价格竞争和专利期限恢复法》(简称《哈奇-瓦克斯曼法案》)的规定，批准延长专利期(PTE)，以重新获得因FDA监管审查期间而实际丢失的期限的一部分。药品批准的这一恢复期不能超过5年，包括恢复期在内的专利总期限不得超过FDA批准后的14年。只有适用于批准的药物的专利(S)才有资格获得PTE，延期申请必须在专利到期前提交，并在上市批准后60天内提交。在美国，《哈奇-瓦克斯曼法案》独立于专利保护，向第一个获得新化学实体(NCE)保密协议批准的申请者提供为期5年的美国境内非专利数据独占期。根据这一条款，根据《哈奇-瓦克斯曼法案》，APX3330可能有资格获得长达5年的数据和市场排他性，因为它被视为NCE，因为FDA之前没有批准过任何其他含有APX3330活性成分的 药物。
 
在欧洲，根据数据排他性指令，制药公司可能会有长达11年的时间来销售他们的产品，而不会有竞争风险。在日本，根据日本的《药品法》，根据所需的研究期间复审的长度，市场授权持有人可能有长达10年的时间才能进入市场。此外，在那些允许延长专利期以适应寻求政府批准销售新药的时间的国家，某些专利的到期日可以延长最多 额外5年，以适应寻求政府批准销售新药所花费的时间。
 
Ocuphire还通过书面协议保护其专有信息。Ocuphire的员工、顾问、承包商、合作伙伴和其他顾问必须在开始雇用或聘用时签署保密协议和转让发明协议。此外，Ocuphire通过与可能获得Ocuphire 机密信息的外部各方签订书面保密协议来保护其专有信息。
 
竞争
 
制药业内部竞争激烈。虽然Ocuphire认为RYZUMVI及其目前的候选产品APX3330和PS在每个适应症上都处于良好的开发地位，但Ocuphire或其开发合作伙伴将面临来自品牌和仿制药公司以及目前正在开发的产品的竞争。其中许多公司在药物开发、研发和商业化方面拥有明显更多的财力和人力资源以及经验。这些竞争对手在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场地和招募临床试验患者以及获取产品、候选产品或其他补充Ocuphire计划的技术方面与Ocuphire展开竞争。如果较小的公司和其他处于早期阶段的公司选择与大型成熟公司合作，它们也可能成为重要的竞争对手。
 
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政府法规和产品批准
 
除其他事项外，美国联邦、州和地方各级以及包括欧盟(EU)在内的其他国家和司法管辖区的政府当局对药品的研究、开发、测试、制造、质量控制、审批、包装、储存、记录保存、标签、广告、促销、分销、营销、审批后监测和报告以及进出口等方面进行了广泛的监管。在美国和其他国家和司法管辖区获得监管批准的流程，以及随后对适用的法规和法规以及其他监管机构的遵守， 需要花费大量的时间和财力。
 
EMA是一个分散的机构，由一个独立的管理委员会管理，负责欧盟药品的评估、监督和安全监测。药品和医疗保健产品监管机构(MHRA)监管英国(UK)的药品、医疗器械和血液成分，在英国脱欧后，其职能类似于欧盟EMA。日本药品和医疗器械厅的职能类似于美国的FDA，是一个独立的行政机构。国家医疗产品管理局是中国规范药品和医疗器械的机构(前身为中国食品药品监督管理局)。
 
美国的药品审查和审批
 
在美国，FDA根据联邦食品、药物和化妆品法案(FDCA)及其实施条例对药品进行监管。在产品开发过程、批准过程或批准后的任何时间未能遵守FDCA和其他适用法律的适用要求，可能会使申请人和/或赞助商受到各种行政或司法制裁，包括FDA拒绝批准未决申请、撤回批准、实施临床搁置、发布警告信和其他类型的信、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、 罚款、拒绝政府合同、恢复原状、返还利润、或由FDA和司法部或其他政府实体提起的民事或刑事调查和处罚。
 
寻求批准在美国销售和分销新药产品的申请人通常必须履行以下义务：
 

 •
根据《动物福利法》和FDA的良好实验室规范完成临床前实验室测试、动物研究和配方研究；
 

 •
向FDA提交IND，必须在人体临床试验开始之前生效；
 

 •
每次临床试验开始前，由代表各临床试验机构的独立机构审查委员会（IRB）批准;
 

 •
根据良好临床实践或GCP以及其他适用法规进行充分和受控的人体临床试验，以确定针对每个建议适应症的建议药物产品的安全性和有效性；
 

 •
药品和药品的制造、包装、标签和分销符合FDA的良好制造规范(GMP)规定，用于GLP非临床研究和GCP临床研究以研究候选药物；
 

 •
制定产品标签、包装插页和处方信息，以供商业产品使用和包含；
 

 •
编制并向食品和药物管理局提交保密协议；
 

 •
在适当的情况下或在适用的情况下，由FDA咨询委员会对产品进行审查；
 

 •
满意地完成FDA对生产产品或其组件的一个或多个制造设施的一次或多次检查，以评估符合当前良好制造实践或cGMP要求的情况，并确保设施、方法和控制足以保持产品的特性、强度、质量和纯度；
 
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 •
令人满意地完成FDA对临床试验地点的审计，以确保符合GCP和临床数据的完整性；
 

 •
支付使用费(如适用)，并确保FDA批准NDA；以及
 

 •
遵守任何批准后的要求，包括风险评估和缓解策略，或REMS，以及FDA要求的批准后研究。
 
临床前研究
 
临床前研究包括对制成的药物物质或活性药物成分和配方药物或药物产品的纯度和稳定性进行实验室评估，以及体外培养和体内动物实验，评估药物的安全性和活性，用于人类的初步试验，并建立治疗使用的理论基础。 临床前研究的进行受联邦法规和要求的约束，包括GLP法规。临床前试验的结果与生产信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献和临床试验计划等一起，作为IND的一部分提交给FDA。一些长期的临床前试验，如长期重复剂量毒理学研究，可能会在IND提交后继续进行。
 
公司通常必须完成一些长期的临床前测试，如长期重复剂量毒理学研究，还必须开发有关研究产品的化学和物理特性的额外信息，并根据cGMP要求最终确定商业批量生产产品的工艺。制造过程必须能够始终如一地生产高质量的候选产品批次，此外，制造商还必须开发测试最终产品的特性、强度、质量和纯度的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选产品在保质期内不会发生不可接受的变质。
 
IND和IRB流程
 
IND是FDCA的一项豁免，允许未经批准的药物在州际商业中运输，用于临床研究。为了支持IND申请，申请者 必须为每个临床试验提交一份方案，任何后续的方案修改都必须作为IND的一部分提交给FDA。此外，临床前试验的结果与生产信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献以及临床试验计划等一起作为IND的一部分提交给FDA。IND在申请后30天生效，除非在这30天期间FDA提出关切或问题并实施临床搁置。
 
临床搁置是FDA向赞助商发布的命令，要求推迟拟议的临床研究或暂停正在进行的研究。部分临床搁置是指延迟或暂停IND要求的仅部分临床工作。例如，不允许特定协议或协议的一部分继续进行，而其他协议可能会这样做。在实施临床搁置或部分临床搁置后不超过30天，FDA将向赞助商提供关于搁置依据的书面解释。在发布临床搁置或部分临床搁置之后，只有在FDA通知赞助商调查可能继续进行后，才能恢复调查。FDA将根据赞助商提供的信息来确定是否纠正了之前提到的缺陷，或者以其他方式使FDA满意，即调查可以继续进行。FDA还可以在临床试验开始后对试验进行临床暂停或部分临床暂停。
 
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赞助商可以选择，但不是必需的，在IND下进行外国临床试验。当在IND下进行国外临床试验时，除非放弃，否则必须满足FDA的所有IND要求。如果国外临床试验不是在IND下进行的，赞助商必须确保试验符合FDA的某些法规要求，以便将试验用作IND或上市批准申请的支持，包括此类试验必须根据GCP进行，包括由独立道德委员会或IEC进行审查和批准，并获得患者的知情同意。最终规则中的GCP要求包括临床研究的伦理标准和数据完整性标准。FDA的规定旨在帮助确保对参加非IND外国临床研究的人类患者的保护，以及结果数据的质量和完整性。它们还有助于确保非IND外国学习以可与IND研究相媲美的方式进行。
 
此外，代表参与临床试验的每个机构的IRB必须在临床试验在该机构开始之前审查和批准任何临床试验的计划，并且IRB必须对试验进行持续监督。IRB必须审查和批准向试验患者提供的试验方案和知情同意信息等。IRB的运作必须符合FDA的规定。如果临床试验不是按照IRB的要求进行的，或者如果候选产品与 给患者造成的意外严重伤害有关，IRB 可以暂停或终止对其机构或其所代表机构的临床试验的批准。
 
此外，一些试验由试验赞助商组织的一个独立的合格专家小组监督，该小组被称为数据安全监测委员会或委员会。此小组根据只有小组维护的对试验可用数据的访问权限，为试验是否可以在指定检查点进行提供 授权。如果确定参与者或患者面临不可接受的健康风险，则可在临床试验的任何阶段暂停或终止开发。Ocuphire可能会根据不断变化的业务目标和/或竞争环境提出暂停或终止的其他原因。
 
有关某些临床试验的信息必须在特定的时间框架内提交给美国国立卫生研究院(NIH)，以便在其ClinicalTrials.gov网站上公开传播。
 
支持NDA的人体临床试验
 
临床试验涉及根据GCP要求在合格研究人员的监督下给人类患者或健康志愿者服用研究产品，其中包括要求所有研究患者在参与任何临床试验之前以书面形式提供知情同意。临床试验是根据书面试验方案进行的，其中详细说明了纳入和排除标准、试验目标、将对研究参与者进行的测试、用于监测安全性的参数和将进行评估的有效性标准。
 
人体临床试验通常分3个连续阶段进行，但这些阶段可能会重叠。
 

 •
阶段1。该药物最初被引入健康的人体受试者，或在某些适应症，如癌症，目标疾病或状况的患者，并测试其安全性、剂量耐受性、吸收、代谢、分布、排泄，如果可能，获得其有效性的早期迹象并确定最佳剂量。
 

 •
第二阶段。该药物适用于有限的患者群体，以确定可能的不良反应和安全风险，初步评估该产品对特定目标疾病的疗效，并确定剂量耐受性和最佳剂量。
 

 •
第三阶段。该药物在受控良好的临床试验中应用于更多的患者群体，通常是在地理上分散的临床试验地点，以 生成足够的数据来统计评估产品的有效性和安全性以供批准，建立产品的总体风险-效益概况，并为产品的标签提供足够的信息。
 
详细说明IND下的活动和状态的报告必须至少每年提交给FDA。此外，对于下列情况之一，必须向FDA提交IND安全报告： 严重和意外的可疑不良反应；其他研究或动物或体外培养表明暴露于该药物的人体存在重大风险的测试；以及与方案或研究人员手册中列出的相比，任何临床上重要的疑似严重不良反应发生率的增加。第一阶段、第二阶段和第三阶段临床试验可能不会在任何指定的时间内成功完成，或者根本不会成功完成。此外，FDA或赞助商可以随时基于各种原因暂停或终止临床试验，包括发现研究患者面临不可接受的健康风险。同样，如果临床试验不是按照IRB的要求进行的，或者如果药物对患者造成了意外的严重伤害，IRB可以暂停或终止对其机构或其所代表机构的临床试验的批准。FDA通常会检查一个或多个临床站点，以确保符合GCP并确保提交的临床数据的完整性。
 
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赞助商可以就临床试验的设计达成一项特别方案评估(SPA)协议。FDA的SPA程序旨在通过允许FDA评估某些临床或动物研究的拟议设计和规模，包括旨在形成确定候选产品疗效的主要基础的临床试验，来促进FDA对药物和生物制品的审查和批准。根据临床试验赞助商的具体要求，FDA将对该方案进行评估，并回答赞助商有关方案设计以及科学和监管要求的问题。FDA的目标是在收到请求后45天内完成SPA审查。FDA最终评估试验方案设计的特定元素(如进入标准、剂量选择、终点和/或计划分析)是否可接受，以支持监管部门就所研究适应症的有效性对产品进行批准。FDA和赞助商之间关于SPA的所有交流必须清楚地记录在SPA信函或赞助商和FDA之间的会议记录中。
 
尽管FDA可能会同意SPA，但SPA协议并不保证产品获得批准。即使FDA同意在SPA流程下审查的协议中提出的设计、执行和分析，FDA也可以在某些情况下撤销或更改其协议。特别是，如果出现在SPA协议签订时尚未认识到的公共卫生问题、出现有关产品安全性或有效性的其他新的科学问题、赞助公司未能遵守商定的试验方案、或赞助商在SPA变更请求中提供的相关数据、假设或信息，或被发现为虚假或遗漏相关事实，则SPA协议对FDA不具约束力。
 
此外，即使在SPA协议最终敲定后，SPA协议也可以修改，这种修改将被视为对FDA审查部门具有约束力，除非在上述情况下，如果FDA和赞助商书面同意修改该协议。一般说来，这样的修改是为了改进研究。FDA在解释SPA协议的条款以及作为SPA协议主题的任何研究的数据和结果方面保留很大的自由度和自由裁量权。此外，如果FDA根据SPA撤销或更改其协议，或对从临床试验收集的数据进行与我们不同的解释，FDA可能认为该数据不足以支持监管批准申请.

在临床试验的同时，公司通常还必须完成额外的动物研究，还必须开发关于药物化学和物理特性的额外信息 以最终确定根据cGMP要求进行商业批量生产的产品的工艺。制造工艺必须能够始终如一地生产高质量的候选药物批次，其中必须 开发用于测试最终药物的身份、强度、质量、纯度和效力的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选药物在保质期内不会发生不可接受的变质。
 
向美国食品和药物管理局提交保密协议
 
假设成功完成所需的临床测试和其他要求，临床前研究和临床试验的结果以及与产品的化学、制造、控制和拟议的标签等相关的详细信息将作为保密协议的一部分提交给FDA，请求批准将药物产品用于一个或多个适应症。根据联邦法律，大多数NDA的提交需要缴纳申请使用费。获得批准的NDA的赞助商还需要缴纳处方药计划的年度费用。对于其中一些费用，有某些例外和豁免，例如指定为孤儿的药物的申请费例外，以及某些小企业的豁免。*FDA在收到NDA后60天内对其进行初步审查，并由74家公司通知赞助商这是在FDA收到提交材料的第二天，以确定申请是否足够完整，允许进行实质性审查。FDA可以要求提供更多信息，而不是接受NDA进行备案， 赞助商会收到拒绝备案通知。在这种情况下，申请必须连同附加信息一起重新提交。重新提交的申请在FDA接受备案之前也要进行审查。一旦提交的申请被接受，FDA就开始进行深入的实质性审查。FDA已同意在NDA审查过程中的某些绩效目标。大多数标准申请的审查目标是在提交之日起10个月内进行审查，而对于“优先审查”产品，审查目标是在提交后6个月内进行审查。FDA可以延长审查程序，以考虑申请人提供的新信息或澄清，以解决FDA在最初提交后发现的突出缺陷 。

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在批准保密协议之前，FDA通常会检查正在或将生产产品的一个或多个设施。这些审批前检查(“PAI”)可能涵盖与NDA提交相关的所有设施，包括药品成分制造(如活性药物成分)、成品药品制造和控制检测实验室。FDA将不会批准申请，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保在商业规模上按照要求的规格生产产品。此外，在批准NDA之前，FDA通常会检查一个或多个临床地点，以确保符合GCP。
 
此外，作为批准的条件，FDA可能会要求申请者制定风险评估和缓解策略(“REMS”)。REMS使用风险最小化策略来确保产品的 收益大于潜在风险。REMS可以包括药物指南、医疗保健专业人员的医生沟通计划和确保安全使用的要素，或ETASU。ETASU可包括但不限于处方或配药的特殊培训或认证、仅在特定情况下配药、特殊监控和患者登记簿的使用。如果FDA意识到与使用该产品相关的严重风险，它可能会在批准或批准后要求进行REMS。对REMS的要求可能会对产品的潜在市场和盈利能力产生重大影响。
 
FDA可以将新药的申请提交给咨询委员会，或者解释为什么没有这样的推荐。通常，咨询委员会是由包括临床医生和其他科学专家在内的独立专家组成的小组，负责审查、评估申请并就是否应批准申请以及在何种条件下提供建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。
 
快速通道、突破性治疗和优先审查指定
 
FDA有权指定某些产品进行快速审查，如果这些产品旨在解决严重或危及生命的疾病或状况的治疗中未满足的医疗需求。 这些计划被称为快速通道指定、突破性治疗指定和优先审查指定。
 
具体地说，FDA可以指定一种产品进行快速审查，如果该产品旨在单独或与一种或多种其他产品组合用于治疗严重或危及生命的疾病或状况，并且该产品显示出满足此类疾病或状况的未得到满足的医疗需求的潜力。对于Fast Track产品，赞助商可能会与FDA有更多的互动，FDA可能会在申请完成之前启动对Fast Track产品申请的 部分进行审查。赞助商还必须提供提交剩余信息的时间表，并且FDA必须批准该时间表，并且赞助商必须支付适用的使用费。 然而，FDA审查Fast Track申请的时间段目标直到提交申请的最后部分才开始。此外，如果FDA认为临床试验过程中出现的数据不再支持Fast Track指定，FDA可能会撤回该指定。
 
其次，如果一个产品单独或与一个或多个其他产品联合用于治疗严重或危及生命的疾病或病情，并且初步临床证据表明该产品可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法有实质性改善，例如在临床开发早期观察到的显著治疗效果，则该产品可被指定为突破性疗法。FDA可能会对突破性疗法采取某些行动，包括在整个开发过程中与赞助商举行会议；及时向产品赞助商提供有关开发和批准的建议；让更多的高级人员参与审查过程；以及为审查团队指派一名跨学科的项目负责人。
 
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第三，FDA可以指定一种产品进行优先审查，如果该产品治疗严重疾病，并且如果获得批准，将在安全性或有效性方面提供显著改善。FDA在个案的基础上确定，与其他现有疗法相比，建议的产品是否代表着显著的改善。显著的改善可能表现为：有证据表明治疗某种疾病的有效性增加，限制治疗的产物反应消除或大幅减少，记录在案的患者依从性的提高可能导致严重结果的改善，以及新亚群的安全性和有效性的证据。优先指定的目的是将整体注意力和资源引导到对此类申请的评估上，并将FDA对营销申请采取行动的目标从10个月缩短到6个月。
 
FDA关于保密协议的决定
 
根据FDA对NDA的评估和附带信息，包括对制造设施的检查结果，FDA可能会出具批准信或完整的回复信。批准函授权该产品的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。一封完整的回复信通常概述了提交中的不足之处，并可能需要大量额外的测试或信息，以便FDA重新考虑申请。如果在重新提交NDA时，这些不足之处已得到FDA满意的解决，FDA可能会签发批准信。 FDA已承诺在2或6个月内审查此类重新提交，具体取决于所包括的信息类型。即使提交了这些附加信息，FDA也可能最终决定该申请不符合批准的监管标准。
 
如果FDA批准一种产品，它可能会限制该产品批准的适应症，要求在产品标签中包括禁忌症、警告或预防措施，要求进行批准后的研究，包括第四阶段临床试验，以进一步评估批准后该药物的安全性，要求测试和监督计划在产品商业化后监控该产品，或施加其他条件，包括 分销限制或其他风险管理机制，包括REMS，这可能会对该产品的潜在市场和盈利能力产生重大影响。FDA可以根据上市后研究或监测计划的结果，阻止或限制产品的进一步营销。批准后，对批准的产品的许多类型的更改，如增加新的适应症、制造更改和额外的标签声明，都要接受进一步的测试要求和FDA 审查和批准。
 
审批后要求
 
根据FDA批准生产或分销的药品须受FDA普遍和持续的监管，其中包括与记录保存、定期报告(如前3年的年度报告和季度安全报告)、产品抽样和分销、广告和促销以及报告产品不良反应有关的要求。经批准后，对 批准产品的大多数更改，如增加新的适应症或其他标签声明，均需事先接受FDA的审查和批准。对于任何上市的产品，也有持续的使用费要求，以及具有临床数据的补充应用程序的新应用程序费用。
 
此外，药品制造商和其他参与生产和分销批准药品的实体必须向FDA和州政府机构登记其机构，并接受FDA和这些州机构对cGMP要求的定期突击检查。对制造工艺的更改受到严格监管，通常需要FDA事先批准才能实施。FDA法规还要求调查和纠正与cGMP的任何偏差，并对赞助商和赞助商可能决定使用的任何第三方制造商提出报告和文件要求。因此，制造商必须继续在生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以保持cGMP合规性。
 
批准后，如果没有保持符合监管要求和标准，或者产品上市后出现问题，FDA可能会撤回批准。 后来发现产品存在以前未知的问题，包括意外严重性或频率的不良事件，或制造工艺，或未能遵守监管要求，可能会导致修订 批准的标签，以添加新的安全信息；实施上市后研究或临床试验以评估新的安全风险；或根据REMS计划实施分销或其他限制。除其他事项外，其他潜在后果包括：
 
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限制产品的销售或制造，完全从市场上撤回产品或召回产品；
 

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对批准后的临床试验处以罚款、警告信或暂停；
 

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拒绝FDA批准待批准的NDA或已批准的NDA的补充剂，或暂停或吊销产品许可证批准；
 

 •
扣押、扣留产品，或者拒绝允许产品进出口的；
 

 •
禁制令或施加民事或刑事处罚。
 
FDA对投放市场的产品的营销、标签、广告和促销进行严格监管。只能根据批准的适应症并根据批准的标签的规定推广药物。所有宣传材料必须在首次使用前提交给FDA。FDA和其他机构积极执行禁止推广标签外用途的法律法规，被发现不当推广标签外用途的公司可能会承担重大责任。
 
此外，处方药产品的分销受《处方药营销法》(PDMA)的约束，该法案在联邦一级监管药品样品的分销，并为各州对药品样品分销商的注册和监管设定了最低标准。PDMA和州法律都限制处方药产品样品的分发，并要求确保 在分发中的责任。
 
第505(B)(2)条新发展区
 
大多数新药产品的NDA是基于两个充分和良好控制的临床试验，这些试验必须包含拟议新药的安全性和有效性的大量证据。这些申请是根据FDCA第505(B)(1)条提交的。然而，根据FDCA第505(B)(2)条，FDA被授权批准一种替代类型的NDA。这种类型的申请允许申请人部分依赖FDA对类似产品的安全性和有效性的先前发现，或发表的文献。具体地说，第505(B)(2)条适用于药品的保密协议，该药品的调查表明药物是否安全有效，并由申请批准的申请人所依赖，“不是由申请人或为申请人进行的，并且申请人没有从进行调查的人或为其进行调查的人那里获得参考或使用权”。
 
因此，第505(B)(2)条授权FDA在一定程度上根据非申请人开发的安全性和有效性数据批准NDA。第505(B)(2)条可能为FDA批准新的或改进的配方或先前批准的产品的新用途提供了另一种可能更快捷的途径。如果第505(B)(2)条的申请人能够确定依赖FDA先前的批准在科学上是适当的，则申请人可以消除对新产品进行某些临床前研究或临床试验的需要。FDA还可能要求公司进行额外的研究或测量，以支持从批准的产品进行更改。然后，FDA可以为所有或部分已批准参考产品的标签适应症以及第505(B)(2)节申请人寻求的任何新适应症批准新药候选。
 
仿制药的缩写新药申请
 
1984年，随着对FDCA的Hatch-Waxman修正案的通过，国会授权FDA批准与FDA之前根据法规NDA 条款批准的药物相同的仿制药。为了获得仿制药的批准，申请者必须向该机构提交一份简短的新药申请，或ANDA。为了支持此类应用，仿制药制造商可以依赖之前根据保密协议批准的药品进行的临床前和临床 测试，称为参考上市药物或RLD。
 
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具体地说，为了使ANDA获得批准，FDA通常必须发现仿制药在有效成分、给药途径、剂型、使用条件和药物强度方面与RLD相同。FDA还必须确定仿制药与创新药具有生物等效性。根据该法规，仿制药必须在生物上等同于RLD。
 
在ANDA获得批准后，FDA在其出版物《已批准的具有治疗等效性评估的药物产品》(也称为橙皮书)中指出该仿制药是否与RLD在治疗上等同。临床医生和药剂师通常认为治疗等量的仿制药完全可以替代RLD。此外，由于某些州法律和众多医疗保险计划的实施，FDA指定的治疗等效性经常导致在处方临床医生或患者不知情或未经其同意的情况下替代仿制药。
 
根据Hatch-Waxman修正案，FDA可能不会批准ANDA，直到RLD的任何适用的非专利专有期到期。FDCA为包含新化学实体的新药提供了五年的非专利数据排他性。就本条款而言，新的化学实体或NCE是指不含FDA先前在任何其他NDA中批准的活性部分的药物。活性部分是负责药物物质的生理或药理作用的分子或离子。在已授予这种NCE排他性的情况下，ANDA在五年期满之前不得向FDA提交申请 ，除非提交的文件附有第四款证明，在这种情况下，申请人可以在原始产品批准后四年提交申请。
 
FDCA还规定，如果NDA包括一项或多项新的临床研究(生物利用度或生物等效性研究除外)的报告，并且 是由申请人或为申请人进行的，并且对批准申请至关重要，则有三年的排他性。这三年的专营期适用于进行新的临床研究的使用条件(S)，通常保护之前批准的药物产品的变化，如新的剂型、给药途径、组合或适应症。如果满足了新的临床研究的法定要求，含有先前批准的活性部分的药物产品将获得三年的独家经营权。与五年的NCE排他性不同，三年的排他性裁决并不阻止FDA接受自原始药物产品批准之日起寻求批准该药物的仿制药的ANDA。
 
Hatch-Waxman专利认证和30个月的逗留
 
在NDA或其附录获得批准后，NDA赞助商必须向FDA列出每一项专利，其权利要求涵盖申请人的产品或批准的产品使用方法。 NDA赞助商列出的每一项专利都发表在橙皮书上。当ANDA申请人向FDA提交申请时，申请人必须向FDA证明有关橙皮书中所列参考产品的任何专利，但ANDA申请人未寻求批准的使用方法的专利除外。如果第505(B)(2)条的申请人依赖于对已获批准的产品进行的研究，则申请人必须向FDA证明橙色手册中为该获批准产品列出的任何专利，其程度与ANDA申请人相同。
 
具体地说，申请人必须就每项专利证明：(1)所需的专利信息尚未提交；(2)所列专利已经到期；(3)所列专利尚未到期，但将在特定日期到期，并在专利到期后寻求批准；或(4)所列专利无效、不可强制执行或不会受到新产品的侵犯。
 
新产品不会侵犯已获批准产品的上市专利或此类专利无效或不可强制执行的认证称为第四款认证。如果申请人未对所列专利提出异议或表示不寻求批准专利使用方法，则ANDA或505(B)(2)申请将不会获得批准，直至所有要求参考产品的所列专利均已过期 (涉及申请人未寻求批准的适应症的使用方法专利除外)。
 
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如果ANDA申请人已向FDA提供了第四款认证，则在FDA接受ANDA备案后，申请人还必须向NDA和专利持有人发送第四款认证的通知。然后，NDA和专利持有人可以针对第四款认证的通知提起专利侵权诉讼。在收到第四款认证后45天内提起专利侵权诉讼，将自动阻止FDA批准ANDA，直到收到第四款通知、专利到期或侵权案件中对ANDA申请人有利的裁决后30个月。
 
如果第505(B)(2)条的申请人依赖对已获批准的产品进行的研究，则申请人必须向FDA证明橙皮书中所列的任何已获批准的产品的专利，证明的程度与ANDA申请人相同。因此，条款505(B)(2)保密协议的批准可以被搁置，直到要求引用产品的所有列出的专利到期，直到橙皮书中列出的引用产品的任何非专利(例如获得新化学实体的批准的排他性)过期，并且在第四款认证和随后的专利侵权诉讼的情况下，直到诉讼和解或侵权案件中对条款505(B)(2)申请人有利的裁决为止。
 
505(B)(2)和美国NCE数据独占性
 
在美国，《哈奇-瓦克斯曼法案》为通过505(B)(2)申请获得批准的第一个申请者提供了为期3年的美国境内非专利数据独占期 寻求监管部门批准例如新的适应症、剂量或现有药物的强度。这项为期三年的专营权仅涵盖与新的临床研究相关的使用条件，并不禁止FDA批准含有原始活性物质的药物的ANDA。根据这一条款，用于治疗老花眼、散瞳或角膜屈光手术后在昏暗(中视或低)光照条件下视力下降的PS可根据《哈奇-瓦克斯曼法案》获得3年的数据独占权。
 
在美国，《哈奇-瓦克斯曼法案》为含有新化学实体的新药提供了5年的非专利数据排他期。就本条款而言，新的化学实体或NCE是指不含FDA先前在任何其他NDA中批准的活性部分的药物。活性部分是负责药物物质的生理或药理作用的分子或离子。在已授予这种NCE排他性的情况下，ANDA在五年期满之前不得向FDA提交，除非提交的文件附有第四款证明，在这种情况下，申请人可以在原始产品批准四年后提交申请。
 
儿科研究和排他性
 
根据2003年《儿科研究公平法》，保密协议或其附录必须包含足以评估药物产品在所有相关儿科亚群中所声称的适应症的安全性和有效性的数据，并支持对产品安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药。随着2012年食品和药物管理局安全与创新法案(FDASIA)的颁布，赞助商还必须在评估数据之前提交儿科试验计划。这些计划必须包含申请人计划进行的拟议儿科试验或研究的大纲，包括试验目标和设计、任何延期或豁免请求以及法规要求的其他信息。然后，申请者、FDA和FDA的内部审查委员会必须审查提交的信息，相互协商，并就最终计划达成一致。FDA 或申请人可以随时请求修改计划。
 
-FDA可以主动或应申请人的要求，批准推迟提交部分或全部儿科数据，直到批准该产品用于成人，或完全或部分免除儿科数据要求。与延期请求和延期请求有关的其他要求和程序载于《联邦延期审查法》。除非法规另有要求，否则儿科数据要求不适用于指定为孤儿的产品。
 
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儿科排他性是美国另一种非专利营销排他性，如果授予，则规定任何专利或监管排他性(包括孤儿排他性)的期限再延长6个月。如果NDA赞助商提交的儿科数据公平地回应了FDA对此类数据的书面请求，则可以授予这6个月的排他性。这些数据不需要显示该产品在研究的儿科人群中有效；相反，如果临床试验被认为公平地回应了FDA的要求，则授予额外的保护。如果要求的儿科研究报告在法定时限内提交给FDA并被FDA接受，则该产品的最新法定或监管独家或专利期限将延长6个月。这不是专利期限的延长，但它有效地延长了FDA不能批准另一项申请的监管期限。
 
孤儿药物的指定和排他性
 
根据《孤儿药品法》，如果一种药物产品旨在治疗一种罕见的疾病或疾病(通常意味着它在美国影响的个人少于200,000人，或者在无法合理预期在美国开发和制造用于治疗该疾病或疾病的药物产品的成本将从该产品的销售中收回的情况下)，FDA可以将该药物产品指定为“孤儿药物”。公司必须在提交保密协议之前申请孤立产品指定。如果这一请求被批准，FDA将披露治疗剂的身份及其潜在用途。孤立产品指定不会在监管审查和审批过程中传递任何优势，也不会缩短持续时间。
 
如果具有孤儿状态的产品获得FDA对其具有此类指定的疾病或状况的第一次批准，该产品通常将获得孤儿药物排他性。孤儿药物 排他性是指FDA在7年内不得批准同一产品的同一适应症的任何其他申请，除非在某些有限的情况下。竞争对手可能会因该孤立产品具有排他性的 指示而获得不同产品的批准，也可能会因同一产品但不同的指示而获得批准。如果被指定为孤立产品的药物或药物产品最终获得了上市批准，其适应症范围超过了其孤立产品申请中指定的范围，则可能无权获得独家经营权。
 
专利期限的恢复和延长
 
根据《哈奇-瓦克斯曼法案》，声称拥有新药产品的专利可能有资格获得有限的专利期延长，该法案允许在产品开发和FDA监管审查期间丢失的专利期获得最长5年的专利恢复。批准的恢复期通常是IND生效日期和NDA提交日期之间的时间的一半，加上NDA提交日期和最终批准日期之间的时间。专利期恢复不能用于延长专利的剩余期限，从产品批准之日起总共超过14年。只有一项适用于批准的药物产品的专利有资格延期， 并且延期申请必须在相关专利到期之前提交。一项涵盖多个寻求批准的药物的专利只能在其中一个批准的情况下延期。美国专利和商标局在与FDA协商后审查和批准任何专利期限延长或恢复的申请。Ocuphire不能保证将获得与任何美国专利有关的任何专利期延长 ，如果获得，则不能保证与其任何候选产品相关的延长期限。
 
欧盟对药品的审查和批准
 
为了在美国境外营销任何产品，公司还必须遵守其他国家/地区和司法管辖区在质量、安全性和有效性以及对产品的临床试验、营销授权、商业销售和分销等方面的众多不同监管要求。无论产品是否获得FDA批准，Ocuphire都需要获得相应外国监管机构的必要批准，然后才能开始在这些国家或司法管辖区进行临床试验或产品营销。审批流程最终会因国家和司法管辖区而异，可能涉及额外的产品测试和额外的行政审查期。在其他国家和司法管辖区获得批准所需的时间可能与获得FDA批准所需的时间不同，甚至可能更长。在一个国家/地区或司法管辖区获得监管批准 不能确保在另一个国家或司法管辖区获得监管批准，但在一个国家/地区或司法管辖区未能或延迟获得监管批准可能会对其他国家或司法管辖区的监管流程产生负面影响。
 
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欧盟药品审批程序
 
根据欧洲临床试验指令，欧盟已通过成员国的国家立法实施了临床试验批准制度。根据这一制度，申请者必须获得进行临床试验的欧盟成员国的主管国家当局的批准。此外，申请人只有在主管伦理委员会发表了赞成的意见后才能开始临床试验。临床试验申请必须附带有欧洲临床试验指令和成员国相应国家法律规定的支持信息的研究用药品档案，并在适用的指导文件中进一步详细说明。
 
要根据欧盟监管制度获得产品的上市批准，申请人必须按照集中或分散的程序提交营销授权申请或MAA 程序。中央程序规定由欧盟委员会授予对所有欧洲联盟成员国都有效的单一营销授权。对于特定产品，集中程序是强制性的，包括通过某些生物技术工艺生产的药品、被指定为孤儿药品的产品、高级治疗产品以及含有用于治疗某些疾病的新活性物质的产品。对于含有用于治疗其他疾病的新活性物质的产品，以及高度创新的产品或对患者有利的集中过程，集中过程可能是可选的。
 
根据集中程序，设立在欧洲药品管理局(EMA)的人用药品委员会(CHMP)负责对产品进行初步评估。CHMP还负责几项授权后和维护活动，例如评估对现有营销授权的修改或扩展。根据欧洲联盟的中央程序，评估一项重大影响评估的最长时限为210天，不包括计时停顿，届时申请人应提供补充资料或书面或口头解释，以回答《气候变化管理计划》的问题。在特殊情况下，如果从公共卫生的角度，特别是从治疗创新的角度来看，一种医药产品具有重大的价值，CHMP可能会给予加速评估。在这种情况下，环保局确保在150天内给出CHMP的意见。
 
希望在多个欧盟成员国销售产品的申请者可以使用分散的程序，这些国家的产品以前没有在任何欧洲联盟成员国获得过营销批准。分权程序规定由一个或多个其他或有关成员国核准由申请人指定的一个成员国(称为参考成员国)对申请进行的评估。根据这一程序，申请人根据相同的卷宗和相关材料向参考成员国和有关成员国提交申请，包括产品特性概要草案、标签和包装传单草案。参考成员国在收到有效申请后210天内编写评估报告草稿和相关材料草稿。各有关成员国必须在收到参考成员国评估报告及相关材料之日起90日内决定是否批准评估报告及相关材料。
 
如果成员国以可能严重危害公众健康为由不能批准评估报告和相关材料，争议点将受到争端解决机制的约束，并最终可能提交给欧盟委员会，其决定对所有成员国都具有约束力。
 
在这一框架内，制造商可根据指令2001/83/EC第10条第(3)款寻求批准混合药用产品。混合应用在一定程度上依赖于来自参考产品的信息和数据，以及来自适当的临床前测试和临床试验的新数据。当建议的产品不符合仿制药的严格定义，或生物利用度研究无法 用于证明生物等效性，或者仿制药的活性物质(S)、治疗适应症、强度、药形或给药途径与参考药物相比发生变化时，此类申请是必要的。在这种情况下，测试和试验的结果必须符合经第2003/63/EC号指令修订的2001/83/EC号指令附件所要求的数据含量标准。
 
当参考产品通过该程序被授权上市时，混合医药产品应用程序可以自动进入集中程序。在参考产品通过分散程序获得授权的情况下，如果申请人证明该医药产品构成了一项重大的治疗、科学或技术创新，或者批准该医药产品的社区授权符合社区一级患者的利益，则可接受混合申请，以供在集中程序下审议。
 
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欧盟临床试验批准
 
在欧盟进行临床试验的要求，包括良好临床实践或GCP，在临床试验指令2001/20/EC和GCP指令2005/28/EC中规定。根据修订后的第2001/20/EC号指令和第2005/28/EC号指令，通过欧盟成员国的国家立法实施了欧盟临床试验批准制度。根据这一制度， 必须获得计划进行试验的每个欧盟成员国的主管国家当局的批准。为此，必须提交一份CTA，它必须有一份研究用药品档案或IMPD，以及2001/20/EC号指令和2005/28/EC号指令以及其他适用的指南文件所规定的进一步支持信息。此外，只有在主管伦理委员会对该国的临床试验申请发表了积极的意见后，才能开始临床试验。
 
2014年4月，欧盟通过了新的临床试验条例(EU)第536/2014号。新的《临床试验条例》将取代《临床试验指令》，对欧盟现有的医疗产品临床试验法规进行彻底改革，包括新的临床试验授权协调程序，这让人想起药品上市授权的互认程序，并增加了赞助商公布临床试验结果的义务。《临床试验条例》的实施已被推迟。《临床试验指令》可能会在2022年底被新的《临床试验条例》取代。新的临床试验条例旨在简化和精简欧盟临床试验的审批。该条例的主要特点包括：通过单一的入口点--欧盟门户--简化了申请程序；为申请准备和提交的单一文件以及简化的报告程序，使赞助商不必分别向各机构和不同成员国提交大致相同的信息；临床试验申请评估的统一程序分为两部分(第一部分由所有有关成员国共同评估，第二部分由每个有关成员国单独评估)；严格规定临床试验申请评估的最后期限；伦理委员会根据有关成员国的国家法律但在《临床试验条例》规定的总体时间范围内参与评估程序。
 
授权期和续期
 
营销授权原则上有效期为五年，营销授权可在五年后根据EMA或授权成员国主管当局对风险-收益平衡的重新评估而续签。为此，营销授权持有人必须向EMA或主管当局提供关于质量、安全和有效性的文件的合并版本，包括自授予营销授权以来引入的所有变化，至少在营销授权失效前六个月。一旦续签，上市授权的有效期为无限期，除非欧洲委员会或主管当局基于与药物警戒有关的正当理由决定继续进行一次为期五年的续签。未在授权失效后三年内将药品实际投放欧盟市场(如果是集中程序)或授权成员国市场的任何授权(所谓的日落条款)。
 
欧盟中的数据和市场排他性
 
在欧盟，新的化学实体在获得营销授权后有资格获得八年的数据独家经营权，并有另外两年的市场独家经营权。如果授予这种数据排他性，欧盟的监管机构在八年内不能参考创新者的数据来评估非专利(简化)申请，之后可以提交非专利营销授权，创新者的数据 可以参考，但在两年内不能获得批准。如果在这十年的前八年中，营销授权持有人获得了一个或多个新的治疗适应症的授权，并且在授权之前的科学评估中认为这些适应症与现有疗法相比能够带来显著的临床益处，则整个十年的期限将延长至最多十一年。即使一种化合物被认为是一种新的化学实体，而且赞助商能够获得规定的数据独占期，另一家公司也可以销售该产品的另一版本，前提是该公司能够完成完整的MAA，包括药物试验、临床前试验和临床试验的完整数据库，并获得其产品的上市批准。
 
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孤儿药物的指定和排他性
 
第141/2000条规定，一种药物应被指定为孤儿药物，条件是其发起人能够证明：当提出申请时，该产品用于诊断、预防或治疗危及生命或慢性衰弱的疾病，其影响不超过欧共体万分之五的人，或该产品旨在诊断、预防或治疗危及生命的疾病，欧洲共同体存在严重虚弱或严重的慢性疾病，如果没有激励措施，该药物在欧洲共同体的销售不太可能产生足够的回报，以证明必要的投资是合理的。对于上述两种情况中的任何一种，申请者必须证明欧洲共同体已授权没有令人满意的诊断、预防或治疗有关疾病的方法，或者，如果存在这种方法，药物将对受该疾病影响的人产生重大益处。
 
条例847/2000规定了在欧洲联盟指定孤儿药物的标准和程序。具体地说，被指定为孤儿产品的申请可以在提交产品上市批准申请之前的任何 时间提出。一种孤儿药物的上市授权将导致十年的市场排他期。但是，如果在第五年结束时确定该产品不再符合指定孤儿药物的标准，例如因为该产品的利润足够高而不足以证明市场排他性是合理的，则这一期限可缩短至六年。只有在非常特殊的 情况下，才能撤销市场独家经营权，例如获得营销授权持有人的同意、无法供应足够数量的产品、类似医药产品显示出“临床相关优势”，或者在委员会对孤儿药品进行审查后，应成员国在市场独占期第五年提出的要求(如果认定标准已不再适用)。根据第141/2000号条例被指定为孤儿药物的医药产品应有资格享受欧洲共同体和成员国提供的奖励，以支持孤儿药物的研究、开发和供应。
 
营销授权后的监管要求
 
与美国一样，医药产品的销售授权持有人和制造商在批准生产和销售授权之前和之后都受到欧洲药品管理局和欧盟个别成员国主管当局的全面监管。例如，医药产品的欧盟上市授权持有人必须遵守欧盟药物警戒立法及其相关法规和指南，这些法规和指南对进行药物警戒或评估和监测医疗产品的安全性提出了许多要求。欧盟的医药产品制造过程也受到严格监管，监管机构可能会关闭他们认为不符合规定的制造设施。制造需要制造授权，制造授权持有人必须遵守适用的欧盟法律中规定的各种要求，包括在制造医药产品和活性药物成分时遵守欧盟cGMP标准。
 
在欧盟，经批准的产品的广告和促销受欧盟成员国关于医药产品促销、与临床医生的互动、误导性和 比较广告和不公平商业行为的法律的约束。此外，个别欧盟成员国通过的其他立法可能适用于医药产品的广告和促销。这些法律要求与医药产品有关的宣传材料和广告符合主管当局批准的产品特性摘要或SmPC。推广不符合SmPC的医药产品被认为构成了标签外的推广，这在欧盟是被禁止的。
 
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医疗改革
 
美国的医疗保健行业，包括制药行业，受到严格的监管，并经常发生重大变化。联邦或州政府为改变医疗保健在美国境内的提供或筹资方式而做出的任何重大努力都可能对Ocuphire的业务产生实质性影响。目前，经《医疗保健和教育和解法案》(统称为《ACA》)修订的2010年《患者保护和平价医疗法案》是对医疗保健行业产生并将继续产生重大影响的开创性立法。ACA旨在扩大未参保个人的医疗保险覆盖范围 ，同时控制医疗服务的总成本。ACA一直受到立法、行政命令和司法挑战的改革。例如，2017年的减税和就业法案包括一项条款，该条款废除了ACA对某些未能在一年的全部或部分时间内保持合格医疗保险的个人基于税收的分担责任支付，这通常被称为“个人强制”。此外，2020年综合拨款法案完全废除了ACA对某些高成本雇主赞助的医疗保险征收的“凯迪拉克”税和对非豁免医疗设备征收的医疗器械消费税，并取消了健康保险公司税。 2018年两党预算法案(“BBA”)对ACA进行了修订，将参与Medicare D部分的制药制造商所欠的销售点折扣从50%提高到70%，并缩小了大多数Medicare药物计划的覆盖缺口， 通常被称为“甜甜圈洞”。根据通胀削减法案(IRA)，这一覆盖缺口将从2025年1月1日起消除。IRA还要求制药商在Medicare Part D受益人处于初始承保阶段时支付品牌、生物制品和生物相似产品谈判价格的10%，在Medicare Part D承保的灾难性阶段支付谈判价格的20%。2021年6月17日，美国最高法院驳回了几个州对ACA提出的最新司法挑战，但没有具体裁决该法律的合宪性。目前尚不清楚最高法院未来的行动、其他此类诉讼以及拜登政府的医疗改革措施将如何影响ACA。
 
ACA中影响Ocuphire潜在候选药物的条款包括：
 

 •
对生产或进口指定品牌处方药和生物制剂的任何实体收取的不可扣除的特别费用，根据这些实体在某些政府医疗保健计划中的市场份额在这些实体之间分摊，尽管这项费用不适用于专门为孤儿适应症批准的某些产品的销售；
 

 •
扩大医疗补助计划的资格标准，除其他外，允许各州向收入低于联邦贫困水平133%的某些个人提供医疗补助， 从而潜在地增加制造商的医疗补助返点责任；
 

 •
通过提高品牌和仿制药的最低退税，修改用于计算和报告门诊处方药价格的医疗补助药品退税的定义，并将退税责任扩大到参加联邦医疗保险优势计划的个人的处方，扩大了制造商在医疗补助药品回扣计划(MDRP)下的回扣责任； 解决了一种新的方法，即制造商在MDRP下的回扣是针对吸入、输液、滴注、植入或注射的药物计算的；
 

 •
扩大了符合340B药品折扣计划的实体类型；
 

 •
一个新的以患者为中心的结果研究所，负责监督、确定优先事项，并进行临床疗效比较研究，以及为此类研究提供资金；以及
 

 •
在联邦医疗保险和医疗补助服务中心(“CMS”)内建立了联邦医疗保险和医疗补助创新中心，以测试创新的支付和服务交付模式，以降低联邦医疗保险和医疗补助 支出，可能包括处方药支出。
 
可能会有更多的立法变化，包括可能废除和取代ACA的某些条款。虽然未来废除和取代ACA条款的任何潜在立法的时间和范围在许多方面都非常不确定，但也有可能一些通常不利于以研究为基础的制药部门的ACA条款也可能随着ACA覆盖范围的扩大而被废除 条款。
 
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自ACA颁布以来，美国还提出并通过了其他立法修改。2011年8月，除其他事项外，《2011年预算控制法案》制定了国会削减开支的措施。一个赤字削减联合特别委员会的任务是建议在2013年至2021年期间至少削减1.2万亿美元的赤字，但该委员会无法达到所需的目标，从而触发了立法对几个政府项目的自动削减。这包括于2013年4月生效的每个财年向提供商支付的联邦医疗保险总额减少2%，由于后续的立法修订，将在2032财年自动减支令的前六个月内保持有效，除非采取额外的国会行动(临时暂停，后来临时减少，在新冠肺炎大流行期间于2022年7月1日到期 )。
 
此外，鉴于处方药和生物制品价格的上涨，美国政府加强了对药品定价做法的审查。这种审查导致了几次国会调查，并提出并颁布了联邦和州立法，旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，并改革 政府计划产品的报销方法。例如，2021年3月11日，总裁·拜登签署了2021年美国救援计划法案，暂时增加了对根据ACA有资格获得2021年和2022年补贴的个人的保费税收抵免援助，并取消了原本适用于有资格获得保费税收抵免的400%联邦贫困水平限制。爱尔兰共和军将这一增加的税收抵免援助和取消400%的联邦贫困限制延长至2025年。
 
在州一级，立法机构越来越多地通过立法并实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制以及营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。例如，几个州的法律要求 向州机构和/或商业采购商披露超过相关法规确定的某些定价门槛的涨价和新产品发布情况。其中一些法律法规包含政府官员尚未澄清的模棱两可的要求。鉴于法律及其实施的不明确性，我们的报告行为可能受到相关联邦和州法律法规的处罚条款的约束。 一些州还成立了处方药负担能力委员会，负责确定可能对消费者和支付者造成负担能力挑战的某些高成本处方药产品，对此类产品进行成本审查，并在某些情况下对此类产品施加支付上限。
 
政策变化，包括可能修改或废除全部或部分ACA或实施新的医疗保健立法，可能会导致医疗保健系统发生重大变化，这可能会阻止我们 能够创造收入、实现盈利或将我们的药品商业化。我们预计未来将采取更多州和联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗产品和服务支付的金额，这可能会导致我们候选产品的需求减少或定价降低，或带来额外的定价压力。
 
医疗欺诈和滥用及合规法律法规
 
还有其他与医疗保健相关的欺诈和滥用以及合规法律法规，广泛规范Ocuphire等制药公司的运营方式，并规范与药品相关的活动 。这些法律法规可能需要行政指导才能实施。不遵守规定可能导致公司面临法律和/或行政行动，可能包括巨额罚款和/或处罚； 责令停止违规活动；刑事指控；警告信；产品召回或扣押；产品审批延迟；被排除在政府报销计划或合同之外，以及在适用司法管辖区开展业务受到限制。
 
适用的联邦和州医疗保健法律和法规包括：
 

 •
联邦反回扣法规，这是一部刑法，其中禁止个人和实体在知情和故意的情况下以现金或实物直接或间接地索要、提供、接受或提供报酬 ，以诱使或奖励个人转介或购买、订购或推荐任何商品或服务，而这些商品或服务可根据联邦医疗保险和医疗补助等联邦医疗保健计划进行全部或部分付款。个人或实体不需要实际了解法规或违反法规的具体意图即可实施违规行为。违反联邦反回扣法规可能导致重大的民事罚款和刑事罚款，以及监禁和被排除在参与政府医疗保健计划之外；
 
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 •
联邦民事虚假索赔法可通过民事举报人或准诉讼强制执行，并对个人或实体施加重大民事处罚、三倍损害赔偿和可能被排除在政府医疗保健计划之外 个人或实体故意向联邦政府提交或导致向联邦政府提交虚假或欺诈性的付款索赔，或使虚假记录或陈述对向联邦政府付款的义务具有实质性影响，或故意和不正当地逃避、减少或隐瞒向联邦政府付款的义务。此外，违反联邦反回扣法规可以 作为根据联邦民事虚假索赔法案承担责任的依据。还有联邦刑事虚假索赔法案，类似于联邦民事虚假索赔法案，对向联邦政府提出或提交虚假、虚构或欺诈性索赔的人施加刑事责任；
 

 •
联邦民事货币惩罚法，授权对从事以下活动的实体施加实质性的民事罚款：(1)知情地提出、 或导致提出对未按要求提供的服务或以其他任何方式虚假或欺诈的服务的索赔；(2)安排或与被排除在联邦医疗保健计划之外的个人或实体签订合同，以提供可由联邦医疗保健计划报销的项目或服务；(3)违反联邦反回扣法规；(四)未申报退还已知的多付款项的；
 

 •
联邦支付透明度跟踪和报告要求称为联邦医生支付阳光法案，以开放支付计划的形式实施，该计划要求根据Medicare、Medicaid或儿童健康保险计划等支付的药品、设备、生物制品和医疗用品的某些制造商每年跟踪并向美国卫生与公众服务部(HHS)内的CMS报告与该实体向美国注册医生(定义为包括医生、牙医、验光师、足科医生和脊椎按摩师)、医生助理、执业护士、临床护士专家、麻醉师助理、注册护士麻醉师、注册助产士和教学医院，以及医生及其直系亲属持有的所有权和投资权益。未能及时、准确和完整地提交所有付款、价值转让和所有权或投资利益所需的信息，可能会导致民事罚款；
 

 •
1996年《联邦健康保险可携性和责任法案》(HIPAA)对以下行为施加刑事和民事责任：执行或试图执行诈骗任何医疗福利计划(包括任何第三方付款人)的计划，故意和故意挪用或窃取医疗福利计划，故意阻碍对医疗保健违法行为的刑事调查，以及明知而故意伪造、隐瞒或掩盖重大事实，或作出任何重大虚假、虚构或欺诈性的陈述或陈述，或作出与医疗福利、项目或服务有关的虚假陈述。与联邦反回扣法规类似，个人或实体不需要实际了解法规或违反法规的特定意图即可实施违规
 

 •
经2009年《卫生信息技术促进经济和临床卫生法》修订的《HIPAA》，除其他外，规定采用统一的标准，用于共同保健交易中的信息电子交换，以及与个人可识别健康信息的隐私和安全有关的标准。这些标准要求采取行政、物理和技术保障措施来保护此类信息。此外，许多州已经颁布了类似的法律来解决健康信息的隐私和安全问题，其中一些法律比HIPAA更严格。不遵守这些法律可能导致施加重大的民事和刑事处罚；
 
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 •
州法律要求报告某些价格信息，包括与涨价有关的信息和为涨价提供理由的信息，禁止处方药价格欺诈；或对国家认为“高成本”的某些药品设置支付上限；以及
 

 •
类似的州和外国法律法规，如州反回扣和虚假索赔法，可能适用于涉及由非政府第三方付款人(包括私人保险公司)报销的医疗项目或服务的销售或营销安排和索赔，一些州法律要求制药公司遵守制药行业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南，此外还要求药品制造商报告与向医生和其他医疗保健提供者支付款项或营销支出有关的信息。
 

 •
此外，我们预计，如果获得批准，我们的产品可能有资格享受联邦医疗保险(Medicare)的保险，联邦医疗保险是为老年人和残疾人提供医疗福利的联邦医疗保健计划。 具体而言，我们预计我们的产品将主要根据联邦医疗保险D部分报销，该部分为联邦医疗保险受益人提供门诊处方药福利。联邦医疗保险D部分是根据私人保险计划与联邦政府之间的合同安排通过该计划实施的。与通过私人健康保险提供的药品保险类似，D部分计划制定处方，实施使用控制(如事先授权、步骤治疗和数量限制)，并与药品制造商协商折扣。正因为如此，D部分计划涵盖的处方药清单因计划而异。然而，除了有限的例外，法规 要求个人计划涵盖某些治疗类别和类别的药物或生物制品，并在每个独特的治疗类别或类别中至少有两种药物。我们的产品还可能在其他政府计划下获得覆盖和报销，包括 以下讨论的计划：
 

 •
MDRP要求制药商与卫生与公众服务部部长签订并生效国家退税协议，作为各州获得向医疗补助患者提供的制造商门诊药物的联邦匹配资金的条件。根据MDRP，制造商必须为在门诊基础上使用的产品数量(除一些例外情况)向每个州医疗补助计划支付回扣，这些产品分发给医疗补助受益人并由州医疗补助计划支付。MDRP返点使用法定公式、州报告的利用率数据和定价数据进行计算，这些数据由制造商按月和按季度计算并报告给CMS。这些数据包括AMP，以及在单一来源和创新者多来源产品的情况下，每种药物的最佳价格。
 

 •
340B药品定价计划要求参与的制造商同意向法定定义的承保实体收取不超过制造商承保门诊药品的340B“最高价格”的费用。 这些340B承保实体包括拥有某些联邦称号或接受特定联邦计划资助的医疗保健组织，包括联邦合格健康中心、瑞安·怀特艾滋病毒/艾滋病计划受资助者、 某些类型的医院和专科诊所，以及某些为低收入患者提供不成比例服务的医院。ACA扩大了340B计划，将某些儿童医院、某些独立的癌症医院、关键通道医院、某些农村转诊中心和某些唯一的社区医院也包括在内，每个医院都由ACA定义。340B上限价格是使用法定公式计算的，该公式基于根据MDRP计算的承保门诊药物的AMP和回扣 金额，一般情况下，受MDRP约束的产品也受340B上限价格计算和折扣要求的约束。对Medicaid AMP 的定义和Medicaid返点金额的任何更改也可能影响我们产品的340B最高价格计算，并可能对我们的运营结果产生负面影响。
 
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 •
联邦法律进一步要求，一家公司要有资格在MDRP和Medicare Part B计划下使用联邦资金支付其产品，以及被某些联邦机构和受赠人购买，还必须参加退伍军人事务部(“VA”)联邦供应时间表(“FSS”)定价计划。要参与，制造商必须与退伍军人管理局就任何承保药品签订FSS合同和其他协议。根据这些协议，制造商必须向四大联邦机构--退伍军人管理局、国防部(DoD)、公共卫生服务(包括印度卫生服务)和海岸警卫队--提供此类产品，其价格上限是根据1992年《退伍军人医疗保健法案》(VHCA)第603节规定的联邦法定最高价格(FCP)。FCP基于加权平均 非联邦平均制造商价格(“非FAMP”)，制造商被要求每季度和每年向退伍军人管理局报告该价格。
 

 •
任何未能遵守联邦医疗保健计划下的价格报告和返点支付义务的行为都可能对我们的财务业绩产生负面影响。如果我们被发现在知情的情况下向政府提交了任何虚假的价格信息，如果我们被发现在报告我们的平均销售价格时做出了虚假陈述，或者如果我们没有及时提交所需的价格数据，可以适用民事罚款。此类行为还可以为其他联邦法律(如《虚假申报法》)规定的其他潜在责任提供依据。
 
医疗保健报销
 
医疗保健提供者和第三方付款人在推荐和开出获得监管批准的药品方面发挥着主要作用。如果我们的潜在候选药物获得监管部门的批准，产品的成功商业化可能在一定程度上取决于从第三方付款人那里获得并保持足够的报销水平，这些付款人包括商业健康保险公司、管理型医疗保健组织以及美国的政府医疗计划，如Medicare和Medicaid。然而，在美国医疗行业和其他地方，一个日益增长的趋势是成本控制。
 
最近，政府机构对药品制造商和经销商如何为其产品定价进行了更严格的审查。这导致了国会的调查 以及其他拟议和颁布的立法，旨在(I)提高产品定价的透明度，(Ii)限制药品和其他医疗产品的覆盖范围和报销，以及(Iii)在整个医疗体系内改革政府医疗计划报销。虽然拟议的改革措施将需要美国国会通过立法才能生效，但总裁·拜登政府和美国国会已各自表示，他们将继续寻求新的立法和/或行政措施来控制药品成本。
 
例如，2021年3月11日，总裁·拜登签署了《2021年美国救援计划法案》，其中的条款包括ACA中限制制药商根据MDRP承担退税责任的条款的日落。根据ACA，制造商的回扣责任以前被限制在涵盖的门诊药物的平均制造商价格的100%。自2024年1月1日起，制造商的MDRP回扣责任不再 有上限，这可能导致制造商支付的MDRP回扣比销售某些承保门诊药物时获得的回扣更多。。此外，2022年10月14日，总裁·拜登发布了一项关于降低美国人处方药成本的行政命令，指示卫生与公众服务部部长考虑是否选择新的医疗支付和交付模式供CMS创新中心测试，以降低药品成本，并 促进参加联邦医疗保险和医疗补助计划的受益人获得创新药物疗法。2023年2月14日，卫生与公众服务部发布了一份报告，以回应2022年10月14日的行政命令，其中包括挑选三种潜在的药物可负担性和可获得性模型，由CMS创新中心进行测试。具体而言，该报告涉及：(1)允许D部分赞助商建立“高价值 药品清单”的模型，将某些常见仿制药的最高共付额设定为2美元；(2)以医疗补助为重点的模式，该模式将在CMS、制造商和州医疗补助机构之间建立合作伙伴关系，从而为某些细胞和基因治疗药物产生基于结果的多州协议；以及(3)将调整联邦医疗保险B部分加速批准计划药物的付款金额的模式，以推动新疗法的开发。
 
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此外，2022年8月16日，总裁·拜登签署了《爱尔兰共和军》，使之成为法律。IRA包括几项可能影响我们业务的条款，其中包括以下条款：(I)从2025年开始为Medicare Part D受益人的自付费用设定2,000美元的上限，(Ii)对Medicare Part D中的所有药品实施新的制造商折扣义务，(Iii)允许美国政府在与CMS进行价格谈判过程后，为Medicare Part B和D覆盖的固定数量的药品和生物制品建立一个“最高公平价格”；(4)要求公司为药品价格上涨快于通货膨胀向医疗保险支付回扣，CMS还采取了 步骤来实施IRA，包括：2023年6月30日，发布指导意见，详细说明2023年至2024年期间进行的第一轮价格谈判的要求和参数，受2026年生效的“最高公平价格”条款约束的产品；2023年8月29日，发布接受价格谈判的10种药品的初步清单；2023年11月17日，发布指导，概述了确定某些制造商的方法 在适用产品的折扣将低于Medicare Part D制造商折扣计划所要求的分阶段阶段中；并于2023年12月14日发布了一份包含48种Medicare Part B产品的清单，这些产品 在2024年1月1日至2024年3月31日期间根据IRA的通胀回扣条款调整了共同保险费率。这些药品定价举措将如何影响更广泛的制药行业，还有待观察。爱尔兰共和军对我们的业务和整个医疗保健行业的影响尚不清楚。
 
此外，美国个别州也越来越积极地通过法律和实施旨在控制药品定价的法规，包括报销限制、折扣、对某些产品准入的限制、营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，还包括鼓励从其他国家进口和批量采购的机制。
 
人力资本资源
 
截至2023年12月31日，Ocuphire拥有14名全职员工，任务如下：3名从事临床研发活动，其中1名拥有博士学位， 5名从事研发活动以及业务开发和财务，6名从事财务、人力资源和行政支持。Ocuphire计划继续利用专家顾问和合同组织来支持日常业务的执行。Ocuphire的所有员工都没有工会代表，也没有集体谈判协议的覆盖范围。
 
Ocuphire认为，它与员工保持着良好的关系。
 
可用信息
 
该公司的互联网地址为Www.ocuphire.com。我们在以电子方式向美国证券交易委员会存档或向美国证券交易委员会提交文件后，在合理可行的范围内尽快通过我们的投资者关系网站ir.ocupire.com/美国证券交易委员会免费提供我们的年度报告(Form 10-K)、Form 10-Q季度报告、Form 8-K当前报告以及根据1934年证券交易法第13(A)或15(D)节提交或提交的报告修正案。我们网站上包含的信息不作为本报告的一部分，也不作为参考纳入本报告。
 
第1A项。
风险因素
 
投资我们的证券有很高的风险。在投资之前，您应仔细考虑以下风险和不确定性以及本年度报告中的其他信息。本文所述的任何风险和不确定性都可能对我们的业务、经营结果和财务状况产生重大不利影响，进而可能对我们证券的交易价格或价值产生重大不利影响。我们目前不知道的或根据我们目前掌握的信息认为无关紧要的其他风险也可能对我们产生重大不利影响。因此，您可能会损失全部或部分投资。
 
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与我们的候选产品商业化和开发相关的风险
 
我们在很大程度上依赖于我们产品线的成功。如果我们(或我们的战略合作伙伴)未能充分实现RYZUMVI的商业化或APX3330或PS的开发和商业化，我们的业务将受到严重损害。
 
我们的业务有赖于APX3330和酚妥拉明眼药水“PS”的成功临床开发、监管批准和商业化。Viatris是我们的战略合作伙伴，负责FDA批准的RYZUMVI的商业化以及PS的进一步开发和商业化(如果FDA批准的话)。APX300仍处于临床开发阶段。我们在APX3330、RYZUMVI和PS的开发上投入了大量的精力和财力，我们(或我们的战略合作伙伴)希望在未来将我们的大量精力和财力投入到APX3330、RYZUMVI和PS的开发和商业化上。仍然存在重大风险，即我们或Viatris无法成功开发RYZUMVI或我们的候选产品并将其商业化。我们无法准确预测APX3330何时或是否会被证明对人体有效或安全，也无法准确预测它是否会获得上市批准。我们创造产品收入的能力在很大程度上取决于RYZUMVI的持续商业化，以及获得APX3330和PS(统称为我们的候选产品)的营销批准和商业化。
 
药品的研究、测试、制造、标签、批准、销售、营销和分销受到FDA和其他监管机构的广泛监管，这些监管机构在美国和其他国家/地区可能存在不同的监管规定。在我们获得FDA或任何外国国家/地区的保密协议批准之前，我们不允许在美国销售我们的候选产品，直到我们从这些国家/地区获得必要的 批准。在获得特定适应症候选产品商业化销售的监管批准之前，我们必须通过非临床测试和临床试验证明适用的候选产品 用于该目标适应症是安全有效的。这一过程可能需要多年时间，之后可能会同时进行上市后研究和监督，这将需要花费大量资源，而不是我们迄今通过股权和债务融资筹集的收益。在美国大量正在开发的药物中，只有一小部分药物成功完成了FDA监管审批流程并已商业化。 因此，即使我们能够完成我们候选产品的开发和FDA审批，我们也不能向您保证我们的候选产品将获得批准或商业化、被市场广泛接受或比其他商业替代产品更有效。如果我们不能成功地开发和商业化更多的候选产品，或者成功地继续将RYZUMVI商业化，我们的商业机会将是有限的。APX3330、RYZUMVI和PS的成功可能受到以下几个因素的影响：
 

 •
RYZUMVI的发射延迟或广泛商业化遇到困难(目前预计在2024年上半年发射)；
 

 •
在生产或临床试验期间或由于生产试验或临床试验的延迟、终止或许多不可预见的事件；
 

 •
从非临床和临床研究中获得对我们的候选产品不利的结果；
 

 •
临床试验成本高于预期；
 

 •
患者或医学研究人员是否愿意遵循我们的临床试验方案以及愿意参与的患者数量；
 

 •
延迟为我们的候选产品申请和收到适用监管机构的营销和保密协议批准；
 

 •
其他政府或监管延迟以及监管要求、政策和指南的变化可能需要我们进行额外的临床试验或使用大量额外资源来获得监管批准；
 
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 •
与第三方制造商就RYZUMVI和我们的候选产品的商业数量作出安排，以及从适用的监管机构获得我们的制造工艺和第三方制造商设施的监管批准的问题；
 

 •
建立销售、营销和分销能力，并启动RYZUMVI和我们的候选产品的商业销售，如果获得批准，无论是单独还是与其他公司合作；
 

 •
患者、医学界和第三方付款人对RYZUMVI和我们的产品候选产品的接受度；
 

 •
有效地与其他疗法竞争，包括现有的护理标准；
 

 •
在批准后，保持RYZUMVI和我们的候选产品的持续可接受的安全状况；
 

 •
从第三方付款人那里获得并维持保险和适当的补偿；
 

 •
获得并维护专利和商业秘密保护以及监管排他性；
 

 •
保护我们在与RYZUMVI和我们的候选产品相关的知识产权组合中的权利；以及
 

 •
我们能够满足有关我们的候选产品的更多数据的请求。
 

 •
此外，根据Apexian许可协议，Ocuphire有权使用某些化合物用于眼科和糖尿病疾病。在其他非眼科适应症中，Ocuphire不控制这些化合物的发展。
 
Viatris拥有在全球主要市场将RYZUMVI和PS商业化的独家全球权利。Viatris未能及时开发这些产品或将其商业化，将对我们的业务和经营业绩产生重大不利影响。
 
我们授予Viatris在全球关键市场独家商业化RYZUMVI和PS的权利。此外，我们还授予Viatris在美国以外开发RYZUMVI和PS的独家权利和许可证。由于以下几个因素，与Viatris的合作可能不会成功：
 

 •
Viatris可能无法及时或具有成本效益地制造我们的产品；
 

 •
Viatris可能无法及时履行其在Viatris许可协议下的义务；
 

 •
Viatris可能无法有效地将我们的产品商业化；
 

 •
Viatris可能无法将RYZUMVI或PS再许可给美国以外的一个或多个合适的方；或
 

 •
我们与Viatris之间的合同纠纷或其他分歧，包括与我们产品的开发、制造、再许可和商业化、许可证协议的解释以及所有权有关的纠纷。Viatris可能会在向Ocuphire发出90天通知后，为RYZUMVI和PS在美国选择新的开发合作伙伴。
 
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上述任何条款都可能对我们根据Viatris许可协议有资格收到的任何付款的可能性和时间产生不利影响。公司将依靠Viatris来推动我们产品的商业化和销售。如果Viatris不履行Viatris许可协议下的义务，这可能会对我们的业务、运营结果和前景造成重大不利影响，并可能导致我们的股价下跌
 
以前的临床试验结果可能无法预测未来的结果，我们当前和计划中的临床试验结果可能不符合FDA或非美国监管机构的要求。
 
本年度报告中其他地方讨论的APX3330和PS的先前非临床研究和临床试验的结果可能不一定预测未来非临床研究或临床试验的结果。即使我们能够根据我们当前的开发时间表完成我们计划的候选产品临床试验，我们以前对候选产品进行的临床试验的结果可能不会在未来的试验中复制。制药和生物技术行业的许多公司(包括那些拥有比我们更多的资源和经验的公司)在早期开发取得积极成果后，在后期临床试验中遭遇了重大挫折，我们不能确定我们不会面临类似的挫折。这些挫折的原因包括临床试验进行期间的非临床发现或临床试验中的安全性或有效性观察，包括以前未报告的不良事件(“不良反应”)。此外，非临床和临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响，许多公司认为他们的产品 候选产品在非临床研究和临床试验中表现令人满意，但仍未能获得FDA的批准。如果我们未能在我们的任何候选产品的临床试验中提供足够的结果来反映足够的有效性和安全性 ，我们候选产品的开发时间表、监管批准和商业化前景以及Ocuphire的业务和财务前景都将受到不利影响。此外，Ocuphire的候选产品可能不会获得批准，即使它们在额外的第三阶段注册试验中达到了各自的主要终端。FDA或非美国监管机构可能不同意我们的试验设计或我们对非临床研究和临床试验数据的解释。此外，这些监管机构中的任何一个都可以更改对候选产品的批准要求，即使在审查并提供了关于临床注册试验方案的评论或建议后，该方案可能会导致FDA或其他监管机构的批准。
 
例如，尽管我们已经与FDA就角膜屈光手术后在昏暗(中视或低)光线条件下视力下降的PS的第三阶段研究达成了SPA协议，并计划寻求SPA协议以支持APX3330的批准，但FDA最终可能需要更多研究才能获得批准。
 
据报道，FDA的SPA流程旨在通过允许FDA评估某些临床或动物研究的拟议设计和规模，包括旨在形成确定候选产品疗效的主要基础的临床试验，来促进FDA对药物和生物制品的审查和批准。根据临床试验赞助商的具体要求，FDA将对该方案进行评估，并回答赞助商关于方案设计以及科学和监管要求的问题。FDA的目标是在收到请求后45天内完成SPA审查。FDA最终评估试验方案设计的特定元素，如进入标准、剂量选择、终点和/或计划分析是否可接受，以支持监管部门就所研究适应症的有效性批准该产品。FDA和赞助商之间关于SPA的所有交流必须在SPA信函或赞助商和FDA之间的会议记录中明确记录。
 
他说，尽管FDA可能会同意SPA，但SPA协议并不保证产品获得批准。即使FDA同意在SPA流程下审查的协议中提出的设计、执行和分析，在某些情况下FDA也可以撤销或更改其协议。特别是，如果出现在SPA协议签订时尚未认识到的公共卫生问题、出现其他有关产品安全性或有效性的新的科学问题、赞助公司未能遵守商定的试验方案、或赞助商在SPA变更请求中提供的相关数据、假设或信息，或被发现为虚假或 遗漏相关事实，则SPA协议对FDA不具约束力。
 
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此外，即使在SPA协议最终敲定后，SPA协议也可能被修改，除非在上述情况下，否则此类修改将被视为对FDA审查部门具有约束力，如果FDA和赞助商书面同意修改该协议的话。一般说来，这样的修改是为了改进研究。FDA在解释SPA协议的条款以及作为SPA协议主题的任何研究的数据和结果方面保留很大的自由度和自由裁量权。此外，如果FDA根据SPA撤销或更改其协议，或对从临床试验收集的数据进行与我们不同的解释，FDA可能认为该数据不足以支持监管批准申请。
 
此外，任何这些监管机构也可以批准我们的候选产品，其适应症比我们要求的更少或更有限，或者可能根据 昂贵的上市后临床试验的表现而批准。在获得用于任何目标适应症的任何候选产品的商业销售的监管批准之前，我们必须通过在非临床研究和充分且控制良好的临床研究中收集的大量证据来证明该候选产品用于该目标适应症是安全有效的，并且就美国的批准而言，FDA对此感到满意。我们不能向您保证FDA或非美国监管机构会认为我们计划的临床试验足以作为批准我们的任何适应症候选产品的基础。FDA和非美国监管机构在评估我们的临床试验结果以及确定结果是否证明我们的候选产品安全有效方面拥有广泛的自由裁量权。如果我们被要求对我们的候选产品进行临床试验，而不是我们在批准之前计划的那些，我们可能需要大量的额外资金，并且不能向您保证任何此类结果试验或其他临床试验的结果将足以获得批准。此外，如果我们当前和计划的非临床和临床试验 不符合FDA或非美国监管机构的要求，我们的业务可能会受到实质性损害。
 
如果我们在招募患者参加临床试验方面遇到延迟或困难，我们进行和完成这些临床试验的能力，以及我们寻求和获得必要的监管批准的能力，可能会被推迟或阻止。
 
如果我们无法按照FDA或美国境外类似监管机构的要求找到并招募足够数量的合格患者参与这些试验，我们或我们未来的合作者可能无法启动或继续对我们的候选产品进行临床试验。患者登记受多种因素影响，包括：
 

 •
正在调查的疾病的严重程度；
 

 •
已批准用于研究中疾病的药物的可获得性和有效性；
 

 •
有关试验的资格标准和探访时间表；
 

 •
与其他公司竞争符合条件的患者，为寻求治疗相同适应症或患者群体的候选产品进行临床试验；
 

 •
我们为进行临床试验支付的费用；
 

 •
接受研究的产品候选产品的感知风险和收益；
 

 •
努力促进及时登记参加临床试验；
 

 •
医生的病人转介做法；
 

 •
在治疗期间和治疗后充分监测患者的能力；
 
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 •
为潜在患者提供临床试验场地的距离和可用性；以及
 

 •
患者在任何突发公共卫生事件中参与临床试验的能力。
 
我们无法招募足够数量的患者参加我们的临床试验，或在我们的试验完成后保留足够的登记人数，这将导致重大延误，或者可能需要我们完全放弃一项或多项临床试验。我们临床试验的登记延迟可能会导致我们候选产品的开发成本增加，并导致我们的股票价格下跌。
 
我们或其他人可能会发现，我们的候选产品与竞争对手的产品相比缺乏足够的疗效，或者它们造成了以前未发现的不良副作用 ，这可能会推迟或阻止监管部门的批准或商业化。
 
由于APX3330和PS都已经在相对较少的患者群体中进行了测试，每天分别服用720毫克和0.75%酚妥拉明眼液(这与1.0%甲磺酸酚妥拉明眼液相同)，并且持续时间有限，因此，到目前为止，我们的临床试验可能已经或将会显示APX3330或PS的明显正面疗效大于实际的正面疗效(如果有的话)，或者随着其开发的进展，可能会观察到额外的和不可预见的副作用。如果发现APX3330或PS缺乏足够的疗效，或它们导致不良副作用(包括之前未在我们已完成的临床试验中确定的副作用)，可能会导致我们或监管机构中断、推迟或停止临床试验，并可能导致FDA或其他非美国监管机构拒绝对任何或所有靶向适应症进行监管批准。
 
如果发现我们的候选产品缺乏足够的疗效，或者它们导致了以前未发现的不良副作用，可能会阻止我们将此类候选产品 商业化并从销售中获得收入。此外，如果我们的候选产品和我们或其他人稍后获得市场批准：
 

 •
发现它们的有效性较低，或发现我们的候选产品造成的不良副作用：
 

 •
监管部门可以撤回对该产品的批准；
 

 •
我们可能被要求召回该产品，改变该产品的给药方式，进行额外的临床试验，或改变该产品的标签或分销(包括REMS)；
 

 •
可以对产品的销售或制造工艺施加额外的限制；
 

 •
我们可能会受到罚款、禁令或施加民事或刑事处罚；
 

 •
我们可能会被起诉，并对给患者造成的伤害承担责任；
 

 •
产品可能会降低竞争力，销售额可能会下降；或
 

 •
我们的声誉可能会在临床医生和患者中普遍受损。
 
这些事件中的任何一个或组合都可能阻止我们实现或保持市场对受影响候选产品的接受程度，或者可能大幅增加将候选产品商业化的成本和支出，这反过来可能会推迟或阻止我们从销售候选产品中获得可观或任何收入。
 
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法规要求或FDA指南的变化，或我们临床试验期间发生的意外事件，可能会导致临床试验方案的变化或额外的临床试验要求，这可能会增加我们的成本或推迟开发时间表。
 
法规要求或FDA指南的变化，或我们临床试验期间发生的意外事件，可能需要我们修改临床试验方案，或者FDA可能会强制实施额外的临床试验要求。对我们临床试验方案的修改将需要重新提交给FDA和IRBs进行审查和批准，并可能对临床试验的成本、时间或成功完成产生不利影响。如果我们遇到延迟完成或终止任何试验，或者如果我们被要求进行额外的临床试验，我们候选产品的商业前景可能会受到损害，我们创造产品收入的能力可能会被推迟。
 
如果我们未能获得监管机构对我们候选产品的任何计划适应症的批准，或未能开发更多候选产品，我们的商业机会将受到限制。
 
我们最初专注于开发我们的目标适应症候选产品DR、逆转药物诱导的散瞳、治疗老花眼以及角膜屈光手术后在昏暗(中视或低)照明条件下视力下降。RYZUMVI已被批准用于治疗药物性散瞳。但是，我们不能向您保证，在获得批准后，我们将能够获得监管部门对我们的候选产品的任何其他适应症的批准，或成功地将我们的候选产品商业化。如果我们的一个或多个目标或其他适应症候选产品没有获得监管部门的批准或成功商业化，我们的商业机会将受到限制。
 
即使我们确实获得了监管部门对我们的候选产品的批准，或者成功地将其商业化，它们也将受到持续的监管审查和批评。此持续审查和批评 可能会导致失去监管批准。
 
我们可能会继续进行其他获得性或许可内候选产品的临床开发。开发、获得监管机构对其他候选产品的批准并将其商业化将 除了我们已完成的股权和债务融资的净收益外，还需要大量的额外资金，而且容易出现药物产品开发固有的失败风险。我们不能向您保证，我们将能够在开发过程中成功推进 任何其他候选产品。
 
我们的药物研究和发现能力有限，可能需要从第三方收购或许可候选产品、筹集额外资本或转移资本 资源来扩大我们的候选产品管道。
 
我们目前的药物研究和发现能力有限。因此，如果我们要在候选产品线之外扩展我们的渠道，我们可能需要从第三方购买或许可候选产品，或者筹集额外资本或转移资本资源来为这种扩张提供资金。我们在寻求收购或许可有前途的候选产品时将面临激烈的竞争，可能无法筹集额外资本，或者可能会从公司其他领域转移资本资源，从而可能因资金减少而面临实质性后果。我们的许多竞争对手可能在非临床测试和临床试验、获得监管批准以及制造和营销医药产品方面拥有明显更多的财务资源和更丰富的经验，因此，对潜在许可方来说，可能比我们更具吸引力。如果 我们无法获得或许可其他有希望的候选产品、筹集更多资本或转移资本资源，我们可能无法扩大我们的候选产品渠道。
 
如果我们能够获得或许可其他候选产品，则此类许可协议可能会对我们施加各种义务，并且我们的许可人可能有权在发生重大违约的情况下或在某些情况下随意终止其下的许可。未来许可的终止可能会导致我们失去使用许可知识产权的权利，这可能会对我们开发未来候选产品并将其商业化的能力产生不利影响(如果获得批准)，并损害我们的竞争业务地位和业务前景。
  
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我们可能会花费有限的资源来追求特定的 适应症，而无法利用可能更有利可图或成功几率更大的适应症。

由于我们的财务和管理资源有限，我们目前只专注于为我们的候选产品确定特定适应症的开发计划。因此， 我们可能会放弃或推迟寻找其他适应症的机会，或稍后证明具有更大商业潜力的其他潜在候选产品。由于变化或未能准确预测潜在市场的规模等原因，我们的资源分配决策可能导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。我们在当前和未来针对特定适应症或未来候选产品的研发计划上的支出可能不会产生任何商业上可行的产品。如果我们不准确评估候选产品的商业潜力或目标市场，我们可能无法获得该候选产品的批准或获得市场认可，我们的业务和财务业绩将受到损害。
 
与我们的财务状况和额外资本需求相关的风险
 
我们没有从任何产品的销售中获得任何收入，预计在可预见的未来会出现亏损，可能永远不会实现或保持盈利。
 
我们唯一获准商业化销售的产品是RYZUMVI，我们预计RYZUMVI将于2024年上半年由我们的商业化合作伙伴Viatris推出。我们预计不会产生任何额外的产品 收入，除非我们的候选产品获得一个或多个司法管辖区商业化所需的监管批准。我们创造收入的能力取决于许多因素，包括我们的能力：
 

 •
RYZUMVI的成功发射和广泛商业化；
 

 •
从我们的候选产品获得有利的结果并完成其计划适应症的非临床和临床开发，包括成功完成这些适应症的额外临床试验；
 

 •
向监管部门提交两个候选产品的申请，并及时获得美国和外国的营销批准；
 

 •
与第三方建立和维护在商业上可行的供应和制造关系，这些第三方可以在数量和质量上提供足够的产品和服务来支持临床开发，并满足市场对RYZUMVI和我们开发的候选产品的需求(如果获得批准)；
 

 •
建立销售和营销能力，以便单独或与制药合作伙伴在美国或其他市场有效地营销和销售我们的候选产品；
 

 •
解决任何竞争产品以及技术和市场发展问题；
 

 •
为RYZUMVI和我们开发的候选产品获得政府和第三方付款人为客户和患者提供的保险和足够的补偿；以及
 

 •
使RYZUMVI和我们的候选产品获得市场认可。
 
此外，截至2023年12月31日，我们的累计赤字为8150万美元。我们主要通过私募发行期票和可转换票据，然后在成为上市公司后发行普通股和认股权证，以及最近通过根据Viatris许可协议收到的费用和里程碑付款来为我们的业务提供资金。我们已将几乎所有的财政资源和努力投入到我们的候选产品的临床开发中。即使假设我们的一个或多个候选产品获得了额外的监管批准，我们预计APX3330也需要几年时间[和PS]可能已做好商业化准备，我们的候选产品可能无法获得市场认可或取得商业成功。我们可能无法在产生产品收入后不久实现盈利(如果有的话)，并且可能无法在没有持续资金的情况下继续运营。

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为了从我们的候选产品中获得并保持盈利，我们必须开发并最终将具有市场潜力的产品商业化。这将要求我们在一系列具有挑战性的活动中取得成功，包括完成非临床测试和临床试验、获得候选产品的监管批准、制造、营销和销售任何可能获得监管批准并满足任何 上市后要求的药物。我们预计会产生与这些活动相关的巨额成本。我们正处于大多数此类活动的早期阶段。我们可能永远不会在这些活动中取得成功，即使我们成功了，我们也可能永远不会产生足够大或足够大的收入来实现盈利。
 
如果我们的候选产品确实实现了盈利，我们可能无法维持或提高年度盈利能力。我们未能从候选产品中获得或保持盈利，可能会降低我们的价值，并可能削弱我们筹集资金、保持研发努力、扩大业务或继续运营的能力。
 
我们相对较短的经营历史可能会使投资者难以评估我们业务迄今的成功程度，也难以评估我们未来的生存能力。
 
我们是一家临床阶段的公司，到目前为止，我们的业务仅限于组织和配备我们的公司、业务规划、筹集资金和开发我们的候选产品。我们 尚未证明我们有能力生产商业规模的产品或开展成功实现产品商业化所必需的销售和营销活动。
 
此外，没有任何运营历史可供投资者评估我们的业务和前景。对我们这样的临床阶段公司的投资固有地受到许多风险的影响。 这些风险和困难包括准确的财务规划方面的挑战，原因包括：(A)累积损失；(B)与经营历史较长的公司相比，制定和评估业务战略的时间相对有限导致的不确定性；(C)遵守未来产品开始销售所需的法规；(D)依赖第三方进行临床、制造、分析实验室工作、非临床、监管、商业化或其他活动；(E)为企业提供资金；和(F)迎接本文所述其他风险因素的挑战。我们没有经营历史可供投资者对我们的业绩进行评估；因此，我们 承受与创建和发展新业务相关的所有风险。不能保证我们能够按照预计的时间表实现我们的计划，以便实现可持续或有利可图的业务。
 
影响金融服务业的不利事态发展可能会对我们目前和预计的业务运营以及我们的财务状况和运营结果产生负面影响。
 
尽管我们根据我们认为必要或适当的方式评估我们的银行关系，但我们获得资金来源和其他信贷安排的机会，足以为我们当前和预计的未来业务运营提供资金或资本化，可能会受到影响我们、与我们有直接安排的金融机构或整个金融服务业或整体经济的因素的严重损害。这些因素 可能包括以下事件：流动性限制或失败、根据各种金融、信贷或流动性协议或安排履行义务的能力、金融服务业或金融市场的中断或不稳定，或对金融服务业公司前景的担忧或负面预期。这些因素可能涉及与我们有财务或业务关系的金融机构或金融服务行业公司，但也可能包括涉及金融市场或一般金融服务行业的因素。涉及一个或多个这些因素的事件或问题的结果可能包括对我们当前和预计的业务运营以及我们的财务状况和运营结果产生的各种 重大和不利影响。这些可能包括但不限于以下内容：
 
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 •
延迟获得存款或其他金融资产或未投保的存款或其他金融资产的损失；
 

 •
无法获得现有的循环信贷安排或其他营运资金来源和/或无法退款、展期或延长到期日，或进入新的信贷安排或其他营运资金来源。
 

 •
潜在或实际违反合同义务，要求我们维持信函或信贷或其他信贷支持安排；或
 

 •
终止现金管理安排和/或延迟获得或实际损失受现金管理安排制约的资金。
 
此外，投资者对美国或国际金融体系的担忧可能会导致不太有利的商业融资条款，包括更高的利率或成本以及更严格的财务和运营契约，或者对获得信贷和流动性来源的系统性限制，从而使我们更难以可接受的条款或根本不以可接受的条款获得融资。可用资金或现金和流动资金来源的任何减少，除其他风险外，都可能对我们履行运营费用、财务义务或履行其他义务的能力产生不利影响，导致违反我们的财务和/或合同义务，或导致违反联邦或 州工资和工时法。上述任何影响，或上述因素或其他相关或类似因素导致的任何其他影响，均可能对我们的流动资金以及我们当前和/或预计的业务运营以及财务状况和运营结果产生重大不利影响。此外，宏观经济或金融服务业的任何进一步恶化都可能导致与我们有业务往来的各方的亏损或违约，进而可能对我们当前和/或预期的业务运营以及运营结果和财务状况产生重大不利影响。例如，与我们开展业务的一方可能在 到期时无法付款、根据与我们的协议违约、破产或宣布破产。我们的任何交易对手的任何破产或资不抵债，或未能在到期时付款，或失去任何重大关系，都可能导致我们的重大损失，并可能对我们的业务造成重大不利影响。
 
我们未来将需要大量的额外资本。如果没有额外的资金，我们将不得不推迟、减少或停止运营。
 
我们将需要筹集额外的资金，以继续为我们的候选产品和运营的进一步开发提供资金。我们未来的资本需求可能会很大，并将取决于许多因素，包括：
 

 •
研究和开发我们的候选产品以及启动和完成我们的非临床研究和临床试验的范围、规模、进度、结果和成本；
 

 •
我们为使我们的候选产品在美国和其他国家/地区获得进一步的市场批准而做出的努力的成本、时间和结果，包括资助为我们的候选产品准备和向FDA提交NDA，以及满足其他国家/地区的FDA相关要求和监管要求；
 

 •
我们开发或获得的任何其他候选产品的数量和特征(如果有)；
 

 •
我们在有利条件下建立和维持合作的能力，如果有的话；
 

 •
如果我们的产品候选产品获得上市批准，来自商业销售的收入(如果有)；
 
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 •
如果我们获得营销批准，与将我们的候选产品商业化相关的成本，包括开发销售和营销能力或进入战略合作以营销和销售我们的候选产品的成本和时间；
 

 •
制造我们的候选产品或我们成功商业化的产品的成本；以及
 

 •
与一般企业活动相关的成本，如提交、起诉和执行专利主张以及提交监管备案的成本。
 
不断变化的环境可能会导致我们消耗资本的速度大大快于我们目前的预期。由于任何临床试验的结果都高度不确定，我们无法合理估计成功完成我们候选产品的开发、监管批准和商业化所需的实际金额。当我们需要时，可能无法获得额外的融资，或者可能无法以对我们有利的条款获得融资。此外，由于有利的市场条件或战略考虑，我们可能会寻求额外的资本，即使我们认为我们有足够的资金来执行当前或未来的运营计划。如果我们不能及时获得足够的资金， 或根本不能，我们可能无法继续开发我们的候选产品或将我们的候选产品商业化(如果获得批准)，除非我们找到战略合作伙伴。

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全球经济和社会不稳定或不利的全球经济状况可能会对我们的收入、财务状况或运营结果产生不利影响。
 
全球经济的健康，特别是股票和信贷市场的健康，以及我们社会结构的稳定，都影响着我们的业务和经营业绩。例如，当前欧洲和中东的冲突，中国房地产等领域的负面趋势，以及采取的应对措施，都可能对股票和信贷市场造成不利影响。如果股票和信贷市场不利，我们可能无法在需要时或在优惠条件下筹集更多资金。我们的供应商和发展合作伙伴可能会遇到财务困难或无法借钱为其运营提供资金，这可能会 对他们购买我们的产品或及时付款的能力产生不利影响(如果有的话)。任何疲软或下滑的经济或政治中断，包括国际贸易争端，也可能给我们的制造商或供应商带来压力，可能导致供应中断，或导致我们的客户推迟支付我们潜在产品的付款。此外，不利的经济状况，如最近的供应链中断和劳动力短缺以及持续的通胀，已经并可能继续对我们的供应商向制造商提供材料和组件的能力造成不利影响，这可能会对我们的业务产生负面影响。这些经济状况使我们更难 准确预测和规划我们未来的业务活动。
 
此外，全球经济的普遍放缓，包括经济衰退，或特定地区或行业的放缓，与美国贸易伙伴贸易紧张局势的加剧，通胀或信贷市场收紧，都可能对我们的业务、财务状况和流动性产生负面影响。不利的全球经济状况不时导致或加剧我们经营所在行业和市场的显著放缓，这对我们的业务和经营业绩产生了不利影响。宏观经济疲软和不确定性也使我们更难准确预测收入、毛利率和支出，并可能增加债务融资或再融资的难度。
 
上述任何一项都可能严重损害我们的业务，我们无法预见政治或经济气候和金融市场状况可能严重损害我们业务的所有方式。
 
筹集额外资本可能会对我们的股东造成稀释，限制我们的运营，或者要求我们放弃我们的技术或权利 Product 候选人。
 
在此之前，如果我们能够产生可观的产品收入，我们预计将通过股权和债务融资以及潜在的战略合作和许可安排来满足我们的现金需求。我们没有任何承诺的外部资金来源。债务融资或优先股权融资(如果可用)可能涉及的协议包括限制或限制我们采取 特定行动的能力的契约，例如产生额外债务、进行资本支出或宣布股息。因此，筹集更多资本可能无法实现，即使需要，如果可能筹集更多资本，也可能无法按照理想的条款进行 。如果我们通过与第三方的战略协作或营销、分销或许可安排筹集资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入来源、研究计划或候选产品的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可证。如果我们无法在需要时筹集更多资金，我们可能会被要求推迟、限制、减少或终止我们的产品开发或未来的商业化努力，或授予开发和营销我们原本更愿意自己开发和营销的候选产品的权利。这可能会降低我们普通股的价值。
 
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与政府监管相关的风险
 
即使我们的候选产品在美国获得了营销批准，我们也可能永远不会获得监管部门的批准，可以在美国以外的地方营销这些候选产品。

除了美国，我们还打算寻求监管部门的批准，在欧洲、日本、加拿大和澳大利亚销售我们的候选产品，并可能在其他市场销售。如果我们未来寻求 其他候选产品，我们可能会寻求美国以外的监管机构批准此类候选产品。然而，为了在美国以外的市场销售任何产品，我们必须建立并遵守这些其他国家/地区的众多 和不同的安全性、有效性和其他法规要求。审批程序因国家而异，可能涉及额外的产品候选测试和额外的行政审查期限。在其他国家/地区获得批准所需的时间可能与获得FDA批准所需的时间不同。其他国家/地区的上市审批流程可能包括上述与FDA在美国的审批相关的所有风险以及其他 风险。特别是，在美国以外的许多国家，产品在商业化之前必须获得定价和报销批准。获得此批准可能会导致产品在这些国家/地区推向市场的时间大大延迟。一个国家的上市审批不能确保另一个国家的上市审批，但一个国家的上市审批失败或延迟可能会对其他国家的监管流程产生负面影响。未能在其他国家/地区获得营销批准，或在获得此类批准方面出现任何延迟或其他挫折，都将削弱我们在这些海外市场营销我们的候选产品的能力。任何此类减值都将缩小我们潜在市场的规模，这可能会对我们的业务、运营结果和前景产生不利影响。
 
即使我们为我们的候选产品获得进一步的营销批准，这些候选产品也可能受到上市后、义务、限制或退出市场的限制，如果我们未能遵守监管要求或在批准后遇到意想不到的产品问题，我们可能会受到重大处罚。
 
我们或我们未来的合作伙伴未来获得上市批准的任何候选产品，以及该药物的制造流程、批准后研究和措施、标签、广告和促销活动等，都将受到FDA和其他监管机构的持续要求和审查。这些要求包括提交安全和其他上市后信息和报告、注册和上市要求、与记录和文件的制造、质量控制、质量保证和相应维护相关的要求、关于向医生分发样品和保存记录的要求。即使批准了候选产品的上市，批准也可能受到该药物可能上市的指定用途的限制或批准条件的限制，包括实施REMS的要求，这可能包括对受限分销系统的要求。
 
FDA还可能要求进行昂贵的上市后研究或临床试验和监测，以监测候选产品的安全性或有效性。FDA和包括司法部在内的其他机构密切监管和监督药品批准后的营销和促销活动，以确保药品的生产、销售和分销仅适用于批准的适应症，并符合批准的标签的规定。FDA对制造商关于标签外使用的沟通施加了严格的限制，如果我们或任何未来的合作伙伴没有销售其仅获得批准的适应症的候选产品，我们或合作伙伴可能会因标签外促销而受到警告或执法行动。违反《联邦食品、药品和化妆品法》和其他法规，包括与处方药推广和广告有关的虚假声明法，可能会导致调查或指控违反联邦或州医疗保健欺诈和滥用法律以及州消费者保护法
 
此外，后来发现我们的候选产品、我们的制造商或制造流程存在以前未知的高级工程师或其他问题，或未能遵守法规要求，可能会产生各种 结果，包括：
 

 •
涉及患者服用我们的药物的诉讼；
 

 •
对此类药物、制造商或制造工艺的限制；
 

 •
对药品标签或营销的限制；
 

 •
对药品分发或使用的限制；
 

 •
要求进行上市后研究或临床试验；
 
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 •
警告信或无标题信；
 

 •
将药品从市场上撤回；
 

 •
拒绝批准我们提交的待决申请或已批准申请的补充申请；
 

 •
向医疗保健专业人员发出产品召回或公开通知或医疗产品安全警报；
 

 •
罚款、返还或者返还利润或收入；
 

 •
暂停或撤回上市审批；
 

 •
破坏与任何潜在合作者的关系；
 

 •
不利的新闻报道和对我们声誉的损害；
 

 •
拒绝允许进口或者出口毒品的；
 

 •
产品检获；或
 

 •
禁制令或施加民事或刑事处罚。
 
立法改革或影响我们业务的监管环境的变化可能会增加获得我们候选产品的上市批准的难度和成本，或者以其他方式影响候选产品的定价和商业可行性。
 
在美国和一些外国司法管辖区，有关医疗保健系统的立法和法规变更以及拟议的变更可能会阻止或推迟候选产品的上市审批，限制或规范审批后的活动，并影响我们或我们未来合作伙伴销售我们或他们获得上市批准的任何药物的能力。我们预计，目前的法律以及未来可能采取的其他医疗改革措施可能会导致更严格的覆盖标准，并对我们或我们未来的合作伙伴可能对任何批准的 药物收取的价格造成下行压力。
 
例如，2010年3月，美国国会颁布了《患者保护和平价医疗法案》(“ACA”)和《医疗保健和教育协调法案》，或《医疗改革法案》，通过扩大医疗补助和实施个人医疗保险覆盖范围扩大了医疗保健覆盖范围，其中包括改变政府医疗保健计划下药品的覆盖范围和报销范围。
 
联邦和州政府官员或立法者也在努力实施管制药品价格或付款的措施，包括关于药品进口的立法。最近，公众和政府对药品定价进行了相当大的审查，并提出了解决人们认为的药品成本过高的建议。最近也有州立法努力解决药品成本问题，通常侧重于提高药品成本的透明度或限制药品价格。一般的立法成本控制措施也可能影响我们产品候选产品的报销。修订后的《预算控制法案》导致2013年向医疗服务提供者支付的医疗保险(但不是医疗补助)减少2%，除非国会采取进一步行动，否则该法案将一直有效到2027年。任何影响Medicare、Medicaid或其他可能实施的公共资助或补贴医疗计划的重大支出削减，和/或可能对我们征收的任何重大税收或费用，都可能对运营结果产生不利影响。如果在联邦或州层面采用新立法，如果获准销售，可能会影响对我们当前或未来产品的需求或定价。然而，我们无法预测医疗改革法案或其他联邦和州改革努力的最终内容、时间或影响。不能保证联邦或州医疗改革不会对我们未来的业务和财务业绩产生不利影响。
 
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司法和国会对ACA的某些方面提出了挑战和修正案，我们预计未来还会对ACA提出更多挑战和修正案，以及废除和取代它的努力。此外，自ACA颁布以来，还提出并通过了其他立法修改。这些新法律导致了联邦医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，否则可能会 影响我们可能获得营销批准的任何候选产品的价格。任何减少联邦医疗保险或其他政府资助计划的报销都可能导致私人支付者支付的类似减少。 此外，最近政府对制造商为其营销产品设定价格的方式加强了审查。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们 能够创造收入、实现盈利或将我们的药品商业化。
 
此外，2021年3月11日，总裁·拜登签署了2021年美国救援计划法案，从2024年1月1日起，取消了单一来源和创新者多来源药物的法定医疗补助药品退税上限。此外，国会正在考虑更多的医疗改革措施，例如为联邦医疗保险D部分涵盖的处方药的费用设定上限，并从2024年开始将年度自付上限设定为2000美元，作为其他医疗改革倡议的一部分。已经提出了立法和监管建议，以扩大批准后的要求，并限制药品的销售和促销活动。我们无法确定 是否会颁布额外的立法变更，或FDA的法规、指南或解释是否会更改，或此类更改可能会对候选产品的上市审批产生什么影响(如果有)。此外，美国国会对FDA审批过程的更严格审查可能会显著推迟或阻止上市审批，或者使我们或我们未来的合作者受到更严格的药物标签和上市后测试和其他要求。 最近，总裁·拜登于2022年8月签署了2022年通胀削减法案，其中包括要求制造商在联邦医疗保险受益人使用的产品价格上涨快于通胀的情况下向联邦医疗保险支付回扣。
 
我们与医疗保健提供者和第三方付款人的关系将受到适用的欺诈和滥用以及其他医疗法律法规的影响，这可能使我们面临刑事制裁、民事处罚、合同损害、声誉损害、利润减少和未来收入减少等处罚和后果。
 
医疗保健提供商和第三方付款人将在推荐和处方我们获得营销批准的任何候选产品时发挥主要作用。我们目前和未来与第三方付款人和客户的安排可能会使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗法律法规，这些法律和法规可能会限制我们营销、销售和分销我们获得营销批准的候选产品的业务或财务安排和关系。适用的联邦和州医疗法律法规规定的限制和义务包括以下内容。有关可能适用的 法律的更多详细信息，请参阅标题为“第I部分，第1项-业务-医疗欺诈和滥用及合规法律和法规”的部分。某些州和外国的法律还以不同的方式管理健康信息的隐私和安全 ，HIPAA通常不会先发制人，从而使合规工作复杂化。
 
努力确保我们目前和未来与第三方的业务安排将符合适用的医疗法律和法规，这将涉及大量成本。 政府当局可能会得出结论，我们的业务实践可能不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法规、法规或判例法。如果我们的业务被发现违反了任何这些法律或任何其他可能适用于我们的政府法规，我们可能会面临重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、被排除在政府资助的医疗保健计划之外、 如Medicare和Medicaid、返还、个人监禁、合同损害、声誉损害、利润减少和未来收入减少，以及我们业务的削减或重组。如果我们预期与之开展业务的任何医生或其他提供者或实体被发现不符合适用法律，他们可能会受到刑事、民事和行政处罚，包括被排除在政府资助的医疗保健计划之外。针对任何此类操作保护 可能成本高昂、耗时长，并且可能需要大量的财力和人力资源。因此，即使我们成功地抵御了可能对我们提起的任何此类诉讼，我们的业务也可能受到损害。
 
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我们受到美国和某些外国进出口管制、制裁、禁运、反腐败法和反洗钱法律法规的约束。遵守这些法律标准可能会削弱我们在国内和国际市场的竞争能力。我们可能会因违规行为而面临刑事责任和其他严重后果，这可能会损害我们的业务。
 
我们受制于出口管制和进口法律法规，包括《美国出口管理条例》、《美国海关条例》、《美国财政部外国资产管制办公室实施的各种经济和贸易制裁条例》、经修订的《1977年美国反海外腐败法》、《美国法典》第18编第201条所载的美国国内贿赂法规、《美国旅行法》、《美国爱国者法》、以及我们开展活动所在国家的其他州和国家的反贿赂和反洗钱法律。反腐败法被广泛解读，禁止公司及其员工、代理人、承包商和其他合作伙伴授权、承诺、提供或直接或间接向公共或私营部门的接受者支付不当款项或任何其他有价值的东西。我们可能会在美国境外聘请第三方进行临床试验，在进入商业化阶段后将我们的产品 销往国外，和/或获得必要的许可、许可证、专利注册和其他监管批准。我们与政府机构或政府附属医院、大学和其他组织的官员和员工有直接或间接的互动。我们可能要为员工、代理、承包商和其他合作伙伴的腐败或其他非法活动负责，即使我们没有明确授权或 实际了解此类活动。任何违反上述法律法规的行为都可能导致重大的民事和刑事罚款和处罚、监禁、丧失进出口特权、取消资格、重新评估税款、违反合同和欺诈诉讼、名誉损害以及其他后果。
 
我们的员工或代表可能从事不当行为或其他不当活动，包括违反适用的监管标准和要求，这可能会严重损害我们的业务 。
 
我们面临着员工欺诈或其他不当行为的风险。员工的不当行为可能包括故意不履行以下职责：
 

 •
遵守FDA和适用的非美国监管机构的规定；
 

 •
向FDA和适用的非美国监管机构提供准确的信息；
 

 •
遵守美国和国外的医疗欺诈和滥用法律法规；
 

 •
准确报告财务信息或数据；或
 

 •
向我们披露未经授权的活动。
 
特别是，医疗保健行业的销售、营销和业务安排受到旨在防止欺诈、不当行为、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律法规的约束。这些法律法规限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划等业务安排。员工不当行为还可能涉及不当使用(包括交易)在临床试验过程中获得的信息，这可能会导致监管制裁并严重损害我们的声誉。并非总是能够识别和阻止员工的不当行为，我们为检测和防止此类行为而采取的预防措施(包括员工合规培训)可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受政府调查或因未能遵守这些法律或法规而引发的其他 行动或诉讼。如果对我们提起任何此类诉讼，而我们未能成功地为自己辩护或维护我们的权利，这些诉讼可能会对我们的业务产生重大的 影响，包括施加重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、被排除在政府资助的医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)之外、返还、个人监禁、合同损害、声誉损害、利润减少和未来收益，以及削减或重组我们的业务。
 
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FDA和其他监管机构积极执行禁止推广非标签使用的法律法规。如果被发现不正当地推广标签外使用，我们可能会承担重大责任。
 
FDA和其他监管机构严格监管可能对处方药进行促销的声明。特别是，产品不得用于未经FDA或其他监管机构批准的用途，如产品批准的标签所反映的那样。如果我们的候选产品获得了某一适应症的营销批准，医生仍可能会以与批准的标签不一致的方式向他们的 患者开出此类产品。如果我们被发现推广了这种标签外的使用，我们可能会承担重大责任。联邦政府已对不当促销的公司处以巨额民事和刑事罚款，并禁止几家公司从事标签外促销。FDA还要求公司签订同意法令或永久禁令，根据这些法令或永久禁令，改变或限制特定的促销行为。如果我们不能成功地管理我们的候选产品的推广，如果获得批准，我们可能会承担重大责任，这将对我们的业务和财务状况产生不利影响。
 
美国税法和州税法的变化，例如影响我们使用净营业亏损结转和某些其他税务属性的能力的变化，可能会对我们的财务状况或经营结果产生不利影响，并产生我们可能需要针对这些变化调整会计的风险。
 
我们在历史上遭受了巨大的亏损，并不指望在不久的将来实现盈利，而且我们可能永远也不会实现盈利。从2018年1月1日之前开始的应纳税年度未使用的联邦净营业亏损或NOL 可以结转以抵消未来的应税收入(如果有)，直到此类未使用的NOL到期。根据现行法律，在2017年12月31日之后的应纳税年度发生的联邦NOL可以无限期结转，但此类联邦NOL的扣除额限制在应税收入的80%。目前还不确定各州是否以及在多大程度上会遵守联邦税法。
 
此外，根据修订后的1986年《国税法》第382和383条或该法规，如果一家公司经历了“所有权变更”，通常定义为某些股东在三年期间其股权所有权变化超过50个百分点(按价值计算)，该公司使用变更前的NOL和其他变更前的税收属性(如研究税收抵免)来抵消其变更后的收入或税收的能力可能会受到限制。我们过去可能经历过所有权变更，未来可能会因为股票所有权的后续变动而经历所有权变动(其中一些变动不在我们的 控制范围之内)。因此，如果我们获得净应纳税所得额，我们使用变动前的NOL来抵消此类应税收入的能力将受到限制。州税法的类似条款也可能适用于限制我们使用累计州税 属性。此外，在州一级，可能会有暂停或以其他方式限制使用NOL的时期，这可能会加速或永久增加州应缴税款。因此，即使我们实现盈利，我们也可能 无法使用我们的NOL和其他税收属性的很大一部分，这可能会对我们未来的现金流或运营结果产生不利影响。
 
美国或州税法变更中的其他变更的会计处理是复杂的，变更可能会影响本期和未来期间。与美国证券交易委员会的指导一致，我们的 合并财务报表反映了我们对当前税收法律法规的税收影响的估计。
 
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与我们候选产品商业化相关的风险
 
我们面临着激烈的竞争和快速的技术变革，这可能会导致其他人比我们更早或更成功地发现、开发或商业化产品。
 
新药产品的开发和商业化竞争激烈。如果我们的候选产品获得批准，我们预计将面临竞争，并将面临来自世界各地的主要制药公司、专业制药公司、生物技术公司、大学和其他研究机构以及政府机构的任何未来候选产品的竞争。眼科治疗市场竞争激烈，充满活力。我们的成功将在一定程度上取决于我们是否有能力为我们计划的适应症获得市场份额。
 
其他制药公司可能会针对相同的适应症开发疗法，如果获得批准，这些适应症将与RYZUMVI或我们的候选产品竞争，并且不会侵犯我们的许可内专利、未决专利申请或其他专有权利，这可能会对我们的业务和运营结果产生不利影响。
 
我们的竞争对手可能会开发比我们正在开发的产品更有效、更安全、更方便或成本更低的产品，或者会使我们的候选产品过时或 没有竞争力。我们的竞争对手也可能会因为现有技术方法的进步或新方法或不同方法的开发而使我们的技术过时，从而潜在地消除我们在药物发现过程中的优势。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA或其他监管机构对其产品的营销批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。有关竞争的更多信息载于本年度报告中的“项目1，业务”。
 
与我们相比，我们的许多竞争对手在研发、制造、非临床测试、进行临床试验、获得监管批准和营销批准的产品方面拥有更高的知名度、财力和专业知识。制药和生物技术行业的合并和收购可能会导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手中。 规模较小的公司和其他早期公司也可能被证明是重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。这些公司在招聘、聘用和留住合格的科学和管理人员、聘用合同服务提供商、制造商和顾问、建立临床试验场地、招募患者进行临床试验、达成战略交易以及获取与我们的计划互补或必要的技术方面与我们展开竞争。
 
我们目前没有任何销售或营销基础设施，在建立销售和营销能力或聘请第三方销售、营销和分销APX3330方面可能面临困难。
 
我们没有任何销售或营销基础设施，目前也没有销售、营销或分销药品的能力。为了使我们保留销售和营销职责的任何经批准的产品取得商业成功，我们必须建立一个销售和营销组织，或者将部分或全部这些职能外包给其他第三方。Viatris许可协议包括RYZUMVI和PS的商业化(如果获得批准)，但我们没有针对APX3330的类似协议。
 
我们建立自己的销售和营销能力，并与第三方达成提供这些服务的安排，都存在风险。例如，招聘和培训销售人员既昂贵又耗时，这可能会推迟任何产品的发布。如果我们招聘销售队伍并建立营销能力的候选产品的商业发布因任何原因而延迟或没有发生，我们将过早或不必要地产生商业化费用的成本。这可能代价高昂，如果我们不能留住或重新定位我们的销售和营销人员，我们的投资将会损失。
 
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可能会阻碍我们将候选产品商业化的因素包括：
 

 •
无法招聘和保留足够数量的有效销售和营销人员或与第三方签订分销协议；
 

 •
销售人员无法接触到医生或对足够数量的医生进行有关我们产品的益处的培训；
 

 •
缺乏销售人员提供的互补产品，这可能使我们相对于拥有更广泛产品线的公司处于竞争劣势；
 

 •
与建立一个独立的销售和营销组织相关的不可预见的成本和费用；以及
 

 •
无法从第三方付款人和政府机构获得足够的保险和补偿。
 
  •
如果我们与第三方达成协议来执行销售、营销和分销服务，我们的产品收入或这些产品收入为我们带来的盈利能力可能会 低于我们营销和销售我们自己开发的产品。此外，我们可能无法成功地与第三方达成销售和营销任何候选产品的安排，或者可能无法按照对我们有利的 条款这样做。我们很可能对这样的第三方几乎没有控制权，他们中的任何一家都可能无法投入必要的资源和注意力来有效地销售和营销药物。如果我们不能成功地建立销售和 营销能力，无论是我们自己还是与第三方合作，我们都不会成功地将我们的候选产品商业化。
 
我们未来的商业成功取决于RYZUMVI和我们的候选产品(如果获得批准)在医生、患者、第三方付款人和医学界其他人中获得显著的市场接受度。
 
RYZUMVI和我们的候选产品，即使获得了市场批准，也可能无法获得医生、患者、医疗保健付款人或医学界其他人的足够市场接受度。如果RYZUMVI和我们的候选产品没有达到足够的接受度，我们可能不会产生显著的产品收入，也可能无法盈利。RYZUMVI和我们的候选产品的市场接受度 如果被批准用于商业销售，将取决于许多因素，包括：
 

 •
与替代疗法相比的疗效和潜在优势；
 

 •
能够以有竞争力的价格出售我们的产品；
 

 •
目标患者群体尝试新疗法的意愿以及医生开出这些疗法的意愿；
 

 •
对我们的产品与其他药物一起使用的任何限制；
 

 •
我们的产品与患者正在服用的其他药物的相互作用；
 

 •
某些类型的患者无法服用我们的产品；
 

 •
表现出治疗患者的能力，如果任何适用的监管机构要求，与其他可用的治疗方法相比，有能力批准目标适应症；
 

 •
与批准的适应症的其他治疗方法相比，给药相对方便和容易；
 
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 •
任何不良副作用的流行率和严重程度；
 

 •
FDA批准的标签中包含的限制或警告；
 

 •
已获批准或预计将在不久的将来投入商业使用的替代疗法的供应情况；
 

 •
我们的销售和营销策略的有效性；
 

 •
我们通过营销努力提高知名度的能力；
 

 •
参与研究、治疗和预防可能提倡替代疗法的各种疾病的组织的指南和建议；
 

 •
我们有能力获得足够的第三方保险和足够的补偿；
 

 •
在没有第三方保险的情况下，患者是否愿意自付费用；以及
 

 •
医生或患者可能不愿改变现有的治疗方法，即使可能更有效、更安全或更方便。
 
我们还没有卖出我们的任何产品。我们不能向投资者保证市场对我们的产品有足够的需求。要让市场接受我们的产品，将需要大量的营销努力和资金支出，以提高行业参与者的知名度和需求。我们没有进行任何独立的市场研究，以确定对我们提供的产品的任何需求程度，也不能保证市场对我们生产的或为我们生产的产品和服务有足够的兴趣。任何对我们计划提供的产品的需求不足都将对我们造成实质性的不利影响。
 
如果FDA或类似的外国监管机构批准RYZUMVI的仿制药或我们获得上市批准的候选产品，或者如果这些机构在批准我们产品的仿制药之前不给予我们的候选产品 适当的排他期，我们产品的销售可能会受到不利影响。
 
一旦NDA获得批准，其涵盖的产品就成为FDA出版物“已批准的具有治疗等效性评估的药物产品”中的“参考清单药物”。制造商可以在美国通过提交简化的新药申请(“ANDA”)来寻求参考上市药物的仿制药版本的批准。为了支持ANDA，仿制药制造商不需要进行临床研究。相反，申请人 通常必须证明其产品的有效成分(S)、剂型、强度、给药途径、使用条件或标签与参考上市药物(“RLD”)相同，并且仿制药与RLD具有生物等效性， 这意味着它在体内的吸收速度和程度相同。仿制药推向市场的成本可能比RLD低得多，生产仿制药的公司通常能够以较低的价格提供这些产品。因此，在推出仿制药后，任何品牌产品或RLD的销售额中有很大一部分可能会流失到仿制药。
 
FDC法案为含有新化学实体(“NCE”)的新药规定了五年的非专利专有期。具体地说，在已经授予这种排他性的情况下，ANDA 在五年期满之前不得向FDA提交申请，除非提交的材料附有第四段证明，证明涵盖参考上市药物的专利无效或不会受到仿制药的侵犯，在这种情况下，申请人可以在RLD批准四年后提交申请。目前尚不清楚FDA是否会将其候选产品中的活性成分视为NCE，因此，如果它们获得批准，将给予它们五年的NCE排他性 。如果我们开发的任何产品没有获得NCE五年的独家经营权，我们仍然有资格获得三年的独家经营权。我们的候选产品将面临来自仿制药的竞争，这可能会对我们未来的收入、盈利能力和现金流产生不利影响，并极大地限制我们从任何此类候选产品上获得投资回报的能力。
 
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即使我们(或我们的合作伙伴)能够将RYZUMVI和我们的候选产品商业化，我们的盈利能力很可能在很大程度上取决于第三方报销做法，如果这些做法不利，将损害我们的业务。
 
我们(或我们的合作伙伴)将RYZUMVI和我们的候选产品成功商业化的能力在一定程度上将取决于政府卫生行政部门、私人健康保险公司和其他组织将在多大程度上提供保险和足够的补偿。政府当局和第三方付款人，如私人健康保险公司和健康维护组织，决定他们将为哪些药物支付费用 并建立报销水平。政府当局和第三方付款人试图通过限制某些药物的覆盖范围和报销金额来控制成本。越来越多的第三方付款人要求 制药公司在标价的基础上向他们提供预定的折扣，并对医疗产品的收费提出挑战。我们不能确定我们商业化的任何候选产品是否可用，如果可用，也不能确定报销级别是否足够。假设我们为我们的候选产品获得保险(如果获得第三方付款人的批准)，由此产生的报销付款率可能不够高，或者可能需要患者发现无法接受的共同付款 。为治疗其病情而服用处方药的患者及其处方医生通常依赖第三方付款人来报销与其处方药相关的全部或部分费用。如果获得批准，患者不太可能使用候选产品，除非提供保险，并且报销足以支付其产品的全部或很大一部分成本。因此，覆盖范围和充足的 报销对于新产品的接受度至关重要。如果无法获得报销或仅限于有限级别，我们可能无法成功地将我们获得市场批准的任何候选产品商业化。 此外，美国和国际上的药品定价和准入政策可能会发生变化，并对我们候选产品的商业可行性产生负面影响。拟议的政策变化，包括联邦医疗保险与药品制造商进行谈判的可能性，如果获得批准，可能会限制我们为候选产品定价的能力。在获得新批准的药物的报销方面可能会有很大的延误，而且覆盖范围可能比候选产品获得FDA或美国以外类似监管机构批准的目的更有限。此外，有资格获得报销并不意味着任何产品在所有情况下都将得到支付，或以覆盖我们成本的费率支付，包括 研发、制造、销售和分销。新产品的临时报销水平(如果适用)也可能不足以支付我们的成本，并且可能不会成为永久性的。报销费率可能会因产品的使用和临床环境的不同而有所不同，可能基于已为低成本药品设定的报销水平，也可能纳入其他服务的现有付款中。产品的净价可以通过以下方式降低： 政府医疗保健计划或私人付款人要求的强制性折扣或回扣，以及未来任何限制从药品进口的法律的放松，在这些国家/地区，药品的销售价格可能低于美国 。第三方付款人在设置自己的报销政策时通常依赖于联邦医疗保险覆盖政策和支付限制。但是，在美国的第三方付款人中，对于药品的承保和报销没有统一的政策要求。因此，药品的承保范围和报销范围因付款人而异。因此，确定承保范围的过程通常既耗时又昂贵，这将要求我们 为每个付款人分别提供使用我们的产品的科学和临床支持。不能保证承保范围和适当的补偿将始终如一地适用或首先获得。如果不能迅速 从政府资助或私人支付人那里获得我们开发的任何经批准的产品的承保范围和有利可图的付款率，都可能对我们的经营业绩、我们筹集产品商业化所需的资金的能力以及我们的整体财务状况产生不利影响。
 
针对我们或我们的供应商和制造商的产品责任诉讼可能会导致我们承担重大责任，并可能限制我们可能开发的任何候选产品的商业化。
 
我们面临着与我们的候选产品在人体临床试验中进行测试相关的固有产品责任风险，如果我们以商业方式销售我们可能开发的任何产品，我们将面临更大的风险。在产品测试、制造、营销或 销售期间，患者、医疗保健提供者或其他销售或以其他方式接触我们的候选产品的人员可能会向我们提出产品责任索赔。例如，我们可能会被指控某一候选产品造成伤害或该产品在其他方面不适合。任何此类产品责任索赔可能包括对制造或设计缺陷的指控、未能警告产品固有的危险，如与酒精或其他药物的相互作用、疏忽或违反保修。根据州消费者保护法，索赔也可以主张。如果我们不能成功地针对我们的候选产品造成伤害的索赔为自己辩护，我们可能会招致巨额责任。无论是非曲直或最终结果，赔偿责任可能导致：
 
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 •
减少对我们正在开发的任何候选产品的需求；
 

 •
损害我们的声誉和媒体的严重负面关注；
 

 •
临床试验参与者的退出；
 

 •
增加了FDA在产品标签上的警告；
 

 •
相关诉讼的巨额抗辩费用；
 

 •
对试验参与者或患者给予巨额金钱奖励；
 

 •
分散管理层对我们主要业务的注意力；
 

 •
收入损失；
 

 •
无法将我们可能开发的任何候选产品商业化；
 

 •
监管机构展开调查；以及
 

 •
无法利用适用于仿制药产品的产品责任诉讼限制，这可能会增加我们对被视为危险或缺陷的产品的责任敞口。
 
我们的产品责任和/或临床试验保险覆盖范围可能不足以覆盖我们可能产生的所有责任。随着我们扩大临床试验，如果我们的候选产品成功商业化，我们可能需要增加我们的保险覆盖范围。保险范围越来越昂贵，我们可能无法以商业上合理的条款或足够的金额获得产品责任保险，以满足可能出现的责任。
 
同样，我们可能是与从我们的制造商和供应商购买的产品相关的未决或威胁的诉讼或其他索赔的一方，或可能以其他方式对此负责。尽管我们 打算要求我们的供应商投保产品责任保险，但能否获得此类保险以及保险的充分性尚不确定。此类案件和索赔可能会引起困难和复杂的事实和法律问题，并可能受到许多不确定性和复杂性的影响，包括但不限于每个特定案件或索赔的事实和情况、提起诉讼的管辖权以及适用法律的差异。此类诉讼可能导致 超出我们预期准备金的额外费用和风险，特别是如果此类事项不在保险范围内。在任何悬而未决的法律问题或其他索赔得到解决后，我们可能会产生超过既定准备金的费用。 未来的产品责任诉讼和索赔、安全警报或产品召回，无论其最终结果如何，都可能对业务和声誉以及我们吸引和保留客户和战略合作伙伴的能力产生重大不利影响。如果我们面对这样的负面宣传，业务、盈利能力和增长前景可能会受到影响。
 
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如果我们或我们的第三方制造商未能遵守环境或健康和安全法律法规，我们可能会受到罚款或处罚，或产生成本，这可能会对我们的业务成功产生不利影响。
 
我们的研究和开发活动涉及我们自己和我们的第三方制造商对潜在危险物质(包括化学和生物材料)的控制使用。 我们的制造商受美国和国外的联邦、州和当地法律法规的约束，管理实验室程序以及医疗和危险材料的使用、制造、储存、处理和处置。尽管我们 相信我们制造商使用、处理、储存和处置这些材料的程序符合法律规定的标准，但我们无法消除医疗或危险材料造成污染或伤害的风险。 由于任何此类污染或伤害，我们可能会承担责任，或者联邦、州、市或地方当局可能会限制我们对这些材料的使用并中断我们的业务运营。如果发生事故，我们可能被要求承担损害赔偿责任或被罚款，这种责任或罚款可能超出我们的资源范围。我们不为医疗或危险材料引起的责任投保。尽管我们为员工因使用危险材料而受伤而可能产生的成本和开支维持工人补偿保险，但该保险可能不足以承担潜在的责任。遵守适用的环境、健康和安全法律以及 法规代价高昂，当前或未来的环境法规可能会损害我们的研发和生产努力，从而损害我们的业务、前景、财务状况或运营结果。
 
与我们对第三方的依赖有关的风险
 
我们依赖第三方进行我们的非临床和临床试验，并为我们执行其他任务。如果这些第三方不能成功履行合同职责、在预期的截止日期前完成工作或遵守监管要求，我们可能无法获得监管部门对我们的候选产品的批准或无法将其商业化，我们的业务可能会受到损害。
 
我们依赖第三方CRO和其他第三方来协助管理、监控和以其他方式执行我们的非临床研究和临床试验。我们预计未来将继续依靠第三方，如CRO、临床数据管理组织、医疗机构和临床研究人员来进行我们的非临床研究和临床试验。我们与许多其他公司争夺这些第三方的资源。
 
因此，我们将对这些非临床研究和临床试验的进行、时间和完成以及通过非临床研究和临床试验开发的数据的管理进行有限的控制。我们过去经历过，未来也可能经历过，由于影响我们所依赖的第三方业绩的事件而造成的日程中断。与外部各方的沟通也可能具有挑战性，可能会导致错误以及协调活动的困难。此外，供应链和运营中的其他意外自然事件和中断可能会影响第三方履行其对我们的义务的能力。外界可能会遇到人员配备方面的困难；
 

 •
不履行合同义务的；
 

 •
遇到监管合规问题；
 

 •
经历所有权或管理层的变更；
 

 •
优先顺序发生变化或陷入财务困境；或
 

 •
与其他实体建立关系，其中一些可能是我们的竞争对手。
 
这些因素可能会对第三方进行临床试验的意愿或能力产生不利影响，并可能使我们面临超出我们控制范围的意外成本增加。
 
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虽然我们依赖这些第三方进行研究和开发活动会减少我们对这些活动的控制，但这不会减轻我们的责任和要求。例如，FDA要求我们遵守进行临床试验记录和报告临床试验结果的标准，通常称为良好临床实践(GCP)，以确保数据和报告的结果可信和准确，并保护临床试验参与者的权利、完整性和机密性。
 
任何CRO的工作的及时性或质量问题可能会导致我们寻求终止与任何此类CRO的关系，并使用替代服务提供商。做出这一改变可能代价高昂或推迟我们的临床试验，合同限制可能会使这样的改变变得困难或不可能。如果我们必须更换正在进行临床试验的CRO，我们的临床试验可能不得不暂停，直到我们找到另一个提供类似服务的CRO。我们寻找替代组织所需的时间可能会导致我们候选产品的商业化延迟，或者可能导致我们在复制任何丢失的数据时产生巨额费用。 尽管我们不相信我们所依赖的任何CRO会提供其他地方无法提供的服务，但我们可能很难找到能够以可接受的方式和 可接受的成本进行临床试验的替代组织。我们临床试验的任何延迟或无法完成都可能严重影响我们为候选产品获得监管批准的能力，并阻止我们将候选产品商业化，从而限制或阻止我们创造销售收入的能力。
 
此外，与临床试验相关的要求继续发展，这可能需要额外的监督、更大的成本和/或延迟。2023年，FDA发布了与知情同意和GCP相关的指导文件，这些文件可能会对CRO提出额外要求。
 
2023年8月，FDA发布了指导文件《知情同意、针对IRBs、临床调查员和赞助商的指导意见》，取代了过去的指导意见，并最终确定了关于知情同意的指导意见草案。此外，FDA于2023年12月发布了一项最终规则，即机构审查委员会对最低风险临床研究的知情同意豁免或变更，该规则允许在临床调查对人类受试者构成的风险不超过最低风险且包括适当的保障措施以保护人类受试者的权利、安全和福利时，例外情况下不遵守知情同意要求。这些指导文件提出了不断变化的知情同意要求，这可能会影响临床试验中患者的招募和保留。对患者招募和留住的影响可能会阻碍或推迟临床试验，这可能会增加成本并推迟临床计划。
 
此外，2023年6月，FDA发布了指南草案E6(R3)良好临床实践(GCP)，旨在统一ICH成员国和地区的临床试验数据标准。数据要求的更改可能会导致FDA或类似的外国监管机构不同意临床前研究或临床试验的数据，并可能需要进一步研究。
 
我们完全依赖第三方来供应和制造原料药，并对我们的候选产品的非临床和临床药品供应进行配方和包装，以及在生产过程中对药品物质和产品进行分析测试，我们打算依赖第三方来生产和测试我们当前和任何未来候选产品的商业供应。
 
我们目前没有，也不打算获得内部生产我们的临床药物供应的基础设施或能力，以供进行我们的 非临床研究和临床试验使用。我们缺乏内部资源和能力，无法在临床或商业规模上生产任何候选产品。药品生产过程复杂、监管严格，并面临多种风险。例如，我们的合同制造商用于为候选产品生产和进行活性药物成分(或药物)和最终药物产品的分析测试的设施，必须在我们向适用的监管机构提交保密协议或相关的外国监管提交时，由FDA和其他类似的外国监管机构进行检查。此外，药品或产品的生产容易因污染、设备故障、设备安装或操作不当、供应商或操作员错误而导致产品损失。此外，制造候选产品的制造设施可能会受到设备故障、劳动力短缺、自然灾害、电力故障或其他因素的不利影响。由于全球供应链短缺等因素，制造时间表可能会受到材料短缺、施工延误和供应链挑战的负面影响。
 
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此外，与眼科产品制造相关的需求可能会发生变化，这可能需要对我们当前的制造工艺进行修改。2023年12月，FDA发布了修订的指南草案，即眼科外用药物产品的质量考虑因素，其中重点介绍了眼科药物产品用于眼内和眼周围外用的质量考虑因素。更新的质量考虑因素可能会导致 适应新要求的延迟，还可能增加与制造相关的成本。
 
我们不控制合同制造商和分析实验室的制造和测试过程，完全依赖他们遵守活性药物物质和成品的制造和良好实验室规范(GLP)的当前良好制造规范(CGMP)。如果我们的合同制造商和分析实验室不能成功地制造和测试符合我们的规格和FDA或适用的外国监管机构的严格监管要求的材料，我们将无法确保和/或保持对我们产品的监管批准。此外，我们无法控制我们的合同制造商和分析实验室保持足够的质量控制、质量保证和合格人员的能力。如果不能满足生产和测试这些材料和产品的监管要求，可能会影响我们的合同制造商和分析实验室设施的监管许可。如果FDA或类似的外国监管机构不批准这些用于制造和测试候选产品的设施，或者如果它在未来撤回其 批准，我们可能需要寻找替代的制造和测试设施，这将对我们开发、获得监管机构批准或销售候选产品的能力产生不利影响。此外，我们所有的合同制造商和分析实验室都与其他公司签约，为这些公司供应和/或制造和/或测试材料或产品，这使我们的制造商在生产此类材料和产品时面临监管和采购风险。在可行的范围内，我们已尝试确定不止一家供应商。但是，有些原材料只能从单一来源获得，或者只确定了一个供应商，即使在存在多个来源的情况下也是如此。
 
我们已经并将依靠美国和海外的第三方制造商和测试实验室来制造和测试APX3330和PS，用于非临床和临床测试 ，并打算在未来继续为APX3330、PS和任何其他候选产品这样做，包括用于商业目的。如果我们的第三方制造商和分析实验室无法在商业基础上供应或测试药物和/或药物 产品，我们可能无法成功地生产和销售候选产品(如果获得批准)，或者我们可能会推迟这样做。例如，我们目前依赖于意大利的一家PS药材供应商和印度的一家APX3330药材制造商。如果这些药物物质的生产出现任何延迟或问题，或者如果从这些药物物质、开发和PS、我们候选产品的可能批准和潜在的商业投放出现延迟或其他不利影响。我们将通过比较产品规格(同一性、强度、质量和效力)来证明当前药物物质和/或药物产品与之前完成的非临床和临床试验中使用的药物物质和/或药物产品的等价性。如果我们无法证明这种等价性，我们可能需要对我们的候选产品进行额外的 非临床和/或临床测试。由于这些和其他潜在问题，我们正在探索与美国制造商为APX3330和PS的活性药物成分 建立额外供应来源的可能性。建立这些额外的来源，包括鉴定他们的制造工艺和证明他们的产品的等价性，可能会耗资巨大、耗时长且难以实现，并可能 推迟我们的研发活动。即使我们可以将生产转移到不同的第三方，任何转移都可能是昂贵和耗时的，特别是因为新工厂需要遵守必要的监管要求，而且我们在使用或销售在该工厂生产的任何产品之前都需要FDA的批准。如果我们必须更换任何一家制造商，我们的研发活动可能不得不暂停，直到我们找到另一家提供类似服务的制造商。我们寻找替代组织所花费的时间可能会导致候选产品的开发和商业化的延迟。
 
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我们已经并可能就候选产品的开发或销售 达成许可安排(例如Viatris许可协议)，并可能在未来形成或寻求其他战略联盟或达成许可安排。如果我们不能以有利的条件建立或维持这些 联盟，我们的业务可能会受到损害。

我们已经并可能结成或寻求其他战略联盟，创建合资企业或合作，或与第三方达成其他许可安排，我们相信这些安排将补充或加强我们在候选产品方面的开发和商业化努力(如Viatris许可协议)。这些关系中的任何一种都可能要求我们产生非经常性费用和其他费用，增加我们的短期和长期支出，或者发行稀释我们现有股东的证券，这可能会扰乱我们的管理和业务。我们可能的合作伙伴包括大中型、地区性或全国性的制药公司和生物技术公司。如果我们与任何第三方达成任何此类安排，我们很可能会对我们的合作者用于候选产品的开发或商业化的资源的数量和时间进行有限的控制。 我们从这些安排中创造收入的能力将取决于我们的合作者成功履行这些安排中分配给他们的职能的能力。我们不能确定，在战略性交易或许可证之后，我们是否会实现证明此类交易合理的收入或特定净收入。涉及候选产品的协作会给我们带来以下风险：
 

 •
协作者在确定他们将应用于这些协作的努力和资源方面有很大的自由裁量权；
 

 •
合作者可能未按预期履行其义务；
 

 •
协作者不得进行开发和商业化，或者可以根据临床试验结果、协作者战略重点或可用资金的变化或外部因素(如转移资源或创建竞争优先事项的收购)选择不继续或续订开发或商业化计划；
 

 •
合作者可以推迟临床试验，为临床试验计划提供资金不足，停止临床试验或放弃候选产品，重复或进行新的临床试验，或要求临床测试候选产品的新配方；
 

 •
合作者可以独立开发或与第三方开发直接或间接与我们的候选产品竞争的产品，如果合作者认为有竞争力的产品更有可能成功开发或可以以比我们更有吸引力的条款进行商业化；
 

 •
对一个或多个候选产品拥有营销和分销权利的合作者不得将足够的资源用于营销或分销任何此类候选产品；
 

 •
合作者可能无法正确维护或捍卫我们的知识产权，或可能以某种方式使用我们的专有信息以招致诉讼，从而危及或使我们的专有信息无效或使我们面临诉讼；
 

 •
合作者可能侵犯第三方的知识产权，这可能使我们面临诉讼和潜在的责任；
 

 •
我们与合作者之间可能会发生纠纷，导致我们候选产品的研究、开发或商业化的延迟或终止，或者导致诉讼或仲裁分散管理层的注意力和资源；
 

 •
在我们的合作中发现的情况下，我们可能会失去某些有价值的权利，包括如果我们经历控制权的变更；
 

 •
合作可能被终止，这种终止可能会产生额外的资金需求，以进一步开发或商业化适用的候选产品；
 
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 •
合作者可能会了解我们的发现，并利用这些知识在未来与我们竞争；
 

 •
合作者的非临床或临床研究的结果可能会损害或损害其他开发项目；
 

 •
不同的合作者之间可能存在冲突，这可能会对这些合作以及潜在的其他合作产生负面影响；
 

 •
我们合作的数量和性质可能会对我们对未来潜在合作者或收购者的吸引力产生不利影响；
 

 •
协作协议可能不会以最有效的方式或根本不会导致我们的候选产品的开发或商业化。如果我们现在或未来的合作伙伴参与业务合并，则在此类合作下继续追求和重视我们的产品开发或商业化计划可能会被推迟、减少或终止；以及
 

 •
协作者可能无法获得必要的营销批准。
 
如果未来的协作合作伙伴因上述任何原因而未能开发候选产品或将其有效商业化，则这些候选产品可能不会被批准销售，如果获得批准，我们候选产品的销售可能会受到限制，这将对我们的运营业绩和财务状况产生不利影响。
 
如果我们不能以合理的商业条款为APX3330建立新的合作关系，我们可能不得不改变我们的开发、制造和商业化计划。
 
我们在为开发、制造或商业化计划吸引合作者方面面临着激烈的竞争。我们已经与Viatris就RYZUMVI和PS的开发和商业化进行了合作。我们是否就APX3330的协作达成最终协议将取决于我们对提议的合作者的资源、专业知识的评估，以及对与相关候选产品相关的多个因素的评估，以及提议的协作的条款和条件。这些因素可能包括临床试验的设计或结果，FDA或美国境外类似监管机构批准的可能性，候选产品的潜在市场，制造和向患者交付此类候选产品的成本和复杂性，竞争产品的潜力，我们对技术所有权的不确定性 ，如果在不考虑挑战的是非曲直的情况下对这种所有权提出挑战，可能存在的不确定性，以及一般的行业和市场状况。协作者还可以考虑替代产品 候选产品或技术，以获得类似的协作，以及此类协作是否可能比我们的协作更具吸引力。我们可能无法以商业上合理的 条款签订这些协议，或者根本不能。
 
未来商业协作的大部分潜在收入可能包括或有付款，例如实现法规里程碑的付款或销售我们的 候选产品时应支付的版税(如果获得批准)。我们在这些合作下可能获得的里程碑和版税收入将取决于我们的合作者成功开发、推出、营销和销售我们的候选产品的能力(如果获得批准)。此外，协作者可能决定与第三方达成协议，将与我们的候选产品相关的合作开发的产品商业化，这可能会减少收到的里程碑和版税收入(如果有)。
 
根据现有的合作协议，我们也可能会受到限制，不能与潜在的合作伙伴就某些条款签订未来协议。协作是复杂且耗时的 谈判和记录。此外，最近大型制药公司之间的业务合并数量很大，导致未来潜在合作伙伴的数量减少。
 
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我们可能无法在及时和可接受的条件下谈判合作，或者根本无法谈判。如果我们无法做到这一点，我们可能不得不缩减我们正在寻求合作的 候选产品的开发，减少或推迟我们的开发计划或我们一个或多个其他开发计划的开发计划，推迟我们潜在的商业化或缩小任何销售或营销活动的范围，或者增加我们的 支出并自费进行开发或商业化活动。如果我们选择增加我们的支出来为我们自己的开发或商业化活动提供资金，我们可能需要获得额外的资本，这些资本可能无法以可接受的条款提供给我们，或者根本无法获得。如果我们没有足够的资金，我们可能无法进一步开发我们的候选产品，也无法将我们推向市场并产生产品收入。
 
如果我们从事收购、许可或战略合作，这可能会增加我们的资本要求，稀释我们的股东，导致我们产生债务或承担 或有负债，并使我们面临其他风险。
 
我们可以从事各种收购和战略合作伙伴关系，包括许可或收购互补产品、知识产权、技术或业务。任何收购或战略合作伙伴关系都可能带来许多风险，包括：
 

 •
业务费用和现金需求增加；
 

 •
承担债务或或有负债；
 

 •
发行我们的股权证券，这将导致我们的股东被稀释；
 

 •
吸收被收购公司的业务、知识产权、产品和候选产品，包括与整合新人员有关的困难；
 

 •
将管理层的注意力从我们现有的候选产品和寻求此类收购或战略合作伙伴关系的举措上转移；
 

 •
关键员工的保留，关键人员的流失，以及我们维持关键业务关系的能力的不确定性；
 

 •
与此类交易的另一方有关的风险和不确定性，包括该方及其现有产品或候选产品的前景和监管批准；以及
 

 •
我们无法从获得的知识产权、技术和/或产品中获得足够的收入来实现我们的目标，甚至无法抵消相关的交易和维护成本。
 
此外，如果我们进行这样的交易，我们可能会产生大量的一次性费用和收购无形资产，这可能会导致未来的巨额摊销费用。
 
与我们的知识产权有关的风险
 
如果我们不能为我们的候选产品获得并保持足够的专利保护，我们的竞争对手可能会开发和商业化与我们相似或 相同的产品或技术，这将对我们成功将我们可能开发的任何候选产品商业化的能力、我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生不利影响。
 
我们和我们的许可方试图通过在美国和海外提交与我们的新技术和候选产品相关的专利申请来保护我们的专有地位。
 
我们待定和未来的专利申请可能不会导致颁发专利，从而保护我们的技术或产品的全部或部分，或有效地阻止其他公司将竞争对手的技术和产品商业化。特别是，在起诉任何专利申请期间，任何基于该申请的专利的颁发可能取决于我们是否有能力生成额外的临床前或临床数据 ，以支持我们提议的权利要求的专利性。我们可能无法及时生成足够的额外数据，或者根本无法生成。
 
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专利起诉过程既昂贵又耗时，我们和我们未来的许可方、被许可方或协作合作伙伴可能无法以合理的成本或及时地准备、提交和起诉所有必要或理想的专利申请。我们或任何未来的许可人、被许可人或协作合作伙伴也可能无法在获得专利保护之前确定在开发和商业化活动过程中作出的发明的可专利方面。我们和我们的许可人的专利申请不能针对实践此类申请中所要求的技术的第三方强制执行，除非 并且直到此类申请颁发专利，然后仅限于所发布的权利要求涵盖该技术的范围。
 
我们不能向您保证我们的任何专利已经成熟，或我们的任何未决专利申请将成熟为已颁发的专利，其中将包括足以保护我们产品的权利要求 候选产品。其他公司开发了可能与我们的方法相关或与我们的方法竞争的技术，并且可能已经或可能提交了专利申请，并可能已经或可能已经收到或可能收到与我们的专利申请重叠或冲突的专利， 例如通过要求相同的化合物、方法或配方，或者通过要求可能主导我们拥有的专利或许可证内专利的主题。生物技术和制药公司的专利地位，包括我们的专利地位，涉及复杂的法律和事实问题，因此，我们可能获得的任何专利权利要求的颁发、范围、有效性和可执行性无法确定地预测。专利一旦颁发，可能会受到质疑、被视为不可执行、无效或被规避。美国专利和专利申请也可能受到干扰程序的影响，单方面复试，或各方间 在地方法院复核诉讼程序、补充审查和质疑。专利可能在不同的国家和地区专利局受到反对、授权后审查或类似的程序。这些诉讼可能导致专利丧失或专利申请被拒绝，或专利或专利申请的一项或多项权利要求的范围丧失或缩小。此外，这种干扰、复审、反对、拨款后审查、各方间审查、补充检查或撤销程序可能是昂贵或耗时的。因此，我们可能拥有或独家许可的任何专利可能无法针对 竞争对手提供任何保护。此外，干预程序中的不利决定可能导致第三方获得我们寻求的专利权，这反过来可能会影响我们开发、营销或以其他方式将我们的候选产品商业化的能力 。
 
此外，专利的颁发虽然被推定为有效，但对于其有效性或可执行性并不是决定性的，它可能无法为我们提供足够的专有保护或相对于拥有类似产品的竞争对手的竞争优势。竞争对手也可以绕过我们的专利进行设计。其他各方可以为更有效的技术、设计或方法开发并获得专利保护。我们可能无法 阻止顾问、供应商、前员工或现任员工未经授权披露或使用任何技术知识或商业机密。有些国家的法律不像美国法律那样保护专有权，我们在这些国家保护我们的专有权可能会遇到重大问题。如果发生这些事态发展，可能会对我们的销售产生实质性的不利影响。
 
我们行使专利权的能力取决于我们检测侵权行为的能力。很难发现不宣传其产品中使用的组件的侵权者。 此外，可能很难或不可能在竞争对手或潜在竞争对手的产品中获得侵权证据。任何旨在强制执行或捍卫我们专利权的诉讼(如果有的话)，即使我们胜诉，也可能代价高昂且耗时，并将转移管理层和关键人员对我们业务运营的注意力。我们可能不会在我们发起的任何诉讼中获胜，如果我们获胜，获得的损害赔偿或其他补救措施可能没有商业意义 。
 
此外，强制执行或保护我们的专利的程序可能会使我们的专利面临无效、不可执行或狭隘解释的风险。此类诉讼还可能引发第三方对我们提出索赔，包括我们的一项或多项专利中的部分或全部索赔无效或无法强制执行。如果在任何诉讼中，法院宣布我们涵盖我们候选产品的专利无效或无法强制执行，我们的财务状况和运营结果将受到不利影响。此外，如果法院发现第三方持有的有效、可强制执行的专利涵盖了我们的候选产品，我们的财务状况和 运营结果也将受到不利影响。
 
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未来对我们所有权的保护程度是不确定的，我们不能确保：
 

 •
我们的任何专利，或我们的任何未决专利申请，如果已发布，将包括具有足够保护我们候选产品的范围的权利要求；
 

 •
我们的任何未决专利申请都将导致已颁发的专利；
 

 •
如果获得批准，我们将能够在相关专利到期之前成功地将我们的候选产品商业化；
 

 •
我们是第一个让我们的每一项专利和正在申请的专利涵盖的发明；
 

 •
我们是这些发明的第一批专利申请者；
 

 •
其他公司不会开发不侵犯我们专利的类似或替代技术；
 

 •
我们的任何专利都将是有效和可强制执行的；
 

 •
授予我们的任何专利都将为我们商业上可行的产品提供独家市场的基础，将为我们提供任何竞争优势，或不会受到第三方的挑战；
 

 •
我们将开发其他可单独申请专利的专有技术或产品候选；或
 

 •
我们的商业活动或产品不会侵犯他人的专利。
 
专利的寿命是有限的。一项专利的自然失效时间通常是其生效申请日期后20年。可能有各种延期；但是，专利的有效期及其提供的保护是有限的。鉴于候选产品的专利申请和监管批准之间有很长一段时间，我们可以销售受专利保护的候选产品的时间会列出，我们的专利可能会在获得批准之前 过期。如果我们的候选产品没有专利保护，我们可能很容易受到来自我们候选产品的仿制版本的竞争，这可能会影响我们候选产品的盈利能力。
 
此外，获得和维护我们的专利保护有赖于遵守政府机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。美国专利商标局和各种外国政府专利机构要求在专利申请过程中遵守一些程序、文件、费用支付或其他 规定。此外，任何已颁发专利的定期维护费和年金费应在专利有效期内分几个阶段支付给美国专利商标局和外国专利代理机构。虽然根据适用规则，在许多情况下可以通过支付滞纳金或通过其他方式纠正疏忽失效，但在某些情况下，不遵守规则可能会导致专利或专利申请的放弃或失效， 导致相关司法管辖区的专利权部分或全部丧失。在这种情况下，我们的竞争对手可能会进入市场，这将对我们的业务产生不利影响。
 
我们也有可能在获得专利保护为时已晚之前，无法确定我们的研发成果中可申请专利的方面。在美国维护专利是一个昂贵的过程，在国外维护专利和专利申请的成本更高。因此，我们和我们的许可方可能无法维护此类专利，从而减少我们产品组合的权利。 制药、生物技术和医疗器械公司的专利地位通常高度不确定，涉及复杂的法律和事实问题，近年来成为许多诉讼的主题。因此，我们和我们许可人的专利权的颁发、范围、有效性、可执行性和商业价值都非常不确定。我们和我们的许可方的未决和未来专利申请可能不会导致颁发保护我们的技术或产品的专利，或有效阻止其他公司将竞争技术和产品商业化的专利。
 
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如果我们没有根据《哈奇-瓦克斯曼法》和类似的外国立法，通过延长专利期限和获得我们候选产品的数据独占权来获得保护，我们的业务可能会受到严重损害。
 
根据我们或其他候选产品的时间、监管审查持续时间和FDA批准上市的日期(如果有)，其中一项美国专利可能有资格根据1984年的《药品价格竞争和专利期限恢复法》(简称《哈奇-瓦克斯曼法案》)恢复专利期。《哈奇-瓦克斯曼法案》规定专利恢复期限或专利期限延长，最长可达五年，作为产品在FDA监管审查期间的补偿。专利期延长的期限是根据监管审查过程中花费的时间计算的。未来，我们可能计划为与我们的RYZUMVI或其他候选产品相关的一项或多项专利 寻求专利期延长。但是，我们可能因为未能在适用的截止日期内申请、相关专利在获得批准前到期或未能满足适用要求等原因而无法获得延期。此外，适用的期限或提供的专利保护范围可能比我们要求的更短或更短。如果我们无法获得专利期限的延长，或者任何此类延长的期限比我们要求的短，我们的收入可能会减少，可能会造成实质性的损失。
 
美国专利法的变化可能会降低专利的整体价值，从而削弱我们保护候选产品的能力。
 
2011年，美国通过《美国发明法》(“AIA”)颁布了范围广泛的专利改革立法。AIA带来的一项重要变化是，自2013年3月16日起，美国过渡到“先申请”制度，以便在主张同一发明的不同当事人提交两项或更多专利申请时，决定应授予哪一方专利。在该日期之后但在我们可以因此获得专利之前向美国专利商标局提交专利申请的第三方，即使我们在发明由第三方做出之前就已经做出了该发明。这将要求我们了解从发明到提交专利申请的时间，但情况可能会阻止我们迅速提交关于我们的发明的专利申请。在AIA引入的其他一些变化中，包括限制专利权人可以提起专利侵权诉讼的范围，以及为第三方提供在USPTO挑战任何已发布专利的机会。这适用于我们所有的美国专利，即使是在2013年3月16日之前发布的专利。由于USPTO程序中的证据标准低于美国联邦法院宣布专利权利要求无效所需的证据标准，第三方可能会在USPTO程序中提供足以使USPTO裁定权利要求无效的证据，即使如果在地区法院诉讼中首次提交相同的证据将不足以使权利要求无效。相应地，第三方可能试图使用USPTO程序来使我们的专利主张无效，如果在地区法院诉讼中被第三方作为被告首先提出质疑，我们的专利主张就不会无效。AIA及其实施可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们 颁发的专利的执行或保护的不确定性和成本。此外，美国最高法院近年来在几个专利案件中的控诉，如分子病理学协会诉Myriad Genetics，Inc.(Myriad I)，Mayo Collaborative Services诉普罗米修斯实验室公司， 和Alice Corporation Pty。在某些情况下缩小了专利保护的范围，或在某些情况下削弱了专利权人的权利。除了增加对我们未来获得专利的能力的不确定性外，这些事件的组合还带来了关于一旦获得专利的价值的不确定性。根据美国国会、联邦法院和美国专利商标局的决定，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，从而削弱我们获得新专利或强制执行我们现有的专利和我们未来可能获得的专利的能力。
 
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我们可能无法在世界各地保护或实践我们的知识产权。
 
在我们没有获得专利保护的司法管辖区，竞争对手可能利用我们的知识产权开发自己的产品，进一步可能向我们拥有专利保护但与美国相比更难执行专利的地区出口其他侵权产品。竞争对手的产品可能会在我们未颁发或授予 专利，或者我们颁发或授予的专利声明或其他知识产权不足以阻止竞争对手在这些司法管辖区的活动的司法管辖区与我们的候选产品竞争。某些国家，特别是某些发展中国家的法律制度使专利难以强制执行，这些国家可能不承认其他类型的知识产权保护，特别是与药品有关的知识产权保护。这可能会使我们很难在某些司法管辖区防止侵犯我们的专利 或以侵犯我们的专有权的方式销售竞争产品。在外国司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼可能会导致巨额成本，并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移到 。某些司法管辖区的法律对知识产权的保护程度不如美国法律，许多公司在此类司法管辖区保护和捍卫此类权利方面遇到了很大困难。如果我们或任何未来的许可方在保护这些司法管辖区内对我们业务重要的知识产权方面遇到困难，或被排除在有效保护之外，这些权利的价值可能会降低，我们可能会面临来自这些司法管辖区内其他人的额外竞争。许多国家都有强制许可法，根据这些法律，专利权人可能会被强制向第三方授予许可。此外，许多国家限制专利对政府机构或政府承包商的可执行性。在这些国家，专利权人的补救措施可能是有限的，这可能会大大降低这种专利的价值。如果我们或任何许可方被迫就与我们的业务相关的任何专利向第三方授予许可，我们在相关司法管辖区的竞争地位可能会受到损害，我们的业务和经营结果可能会受到不利影响 。
 
我们可能会卷入保护或强制执行我们的专利和其他知识产权的诉讼，这可能是昂贵、耗时和不成功的。
 
竞争对手可能会侵犯我们的专利、我们许可合作伙伴的专利或其他知识产权。为了反击侵权或未经授权的使用，我们可能被要求提交 侵权索赔，这可能是昂贵和耗时的。此外，在侵权诉讼中，法院可以裁定我们的专利无效或不可强制执行，或以我们的专利不涵盖相关技术为理由拒绝阻止对方使用该技术。任何诉讼程序的不利结果都可能使我们的一项或多项专利面临被无效或狭义解释的风险。此外，由于知识产权诉讼需要大量的发现，我们的一些机密信息有可能在这类诉讼期间因披露而被泄露。此外，不能保证我们将有足够的财政或其他资源来提起和追查此类侵权索赔，这些索赔通常持续数年才能结案。
 
诉讼程序可能会失败，即使成功，也可能代价高昂，并分散我们的管理层和其他员工的注意力。我们可能无法单独或与我们的合作者一起防止盗用我们的专有权利，尤其是在法律可能无法像美国那样充分保护这些权利的国家/地区。
 
此外，可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，我们可能会对我们的普通股价格产生重大不利影响。
 
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第三方可能会提起法律诉讼，声称我们侵犯了他们的知识产权，其结果将是不确定的，并可能对我们的业务成功产生不利的 影响。
 
我们的商业成功取决于我们和我们的合作者在不侵犯第三方专有权利和知识产权的情况下开发、制造、营销和销售我们的候选产品并使用我们的专有技术的能力。生物技术和制药行业的特点是涉及专利和其他知识产权的广泛诉讼。我们可能在未来 成为与我们的药品和技术有关的关于知识产权的对抗程序或诉讼的一方或受到威胁，包括干扰或派生程序、授权后审查、各方间美国专利商标局之前的审查或其他程序，或外国司法管辖区的其他类似程序。第三方可能会根据现有专利或未来可能授予的专利向我们提出侵权索赔。如果我们被发现侵犯了第三方的知识产权，我们可能被要求从该第三方获得许可证，以继续开发和营销我们的药品和技术。但是，我们可能无法以商业上合理的条款或根本无法获得任何所需的许可证。即使我们能够获得许可，我们也可以是非独家的，从而使我们的竞争对手和其他第三方能够访问向我们许可的相同技术 。我们可能会被迫，包括法院命令，停止开发侵权技术或药物并将其商业化。此外，如果被发现故意侵权，我们可能需要对重大金钱损害负责，可能包括三倍损害赔偿 和律师费。侵权的发现可能会阻止我们将候选产品商业化，或者迫使我们停止一些业务运营，这可能会损害我们的业务。或者，我们可能需要重新设计我们的侵权产品，这可能是不可能的，或者需要大量的时间和金钱支出。有关我们盗用第三方机密信息或商业秘密的指控可能会对我们的业务产生类似的负面影响 。与专利或其他专有权有关的任何诉讼或其他程序给我们带来的成本即使对我们有利，也可能是巨额的，并可能导致大量成本，并可能导致我们的管理层和 其他员工分心。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承受复杂专利诉讼的费用，因为他们拥有更多的资源。专利诉讼或其他诉讼的发起和继续带来的不确定性可能会推迟我们的研发工作，并限制我们继续运营的能力。
 
我们可能会因我们的员工或我们错误地挪用其前雇主的知识产权而受到损害赔偿。
 
我们的员工和顾问之前曾受雇于其他生物技术或制药公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。尽管我们不知道目前有任何针对我们的索赔悬而未决，但我们可能会被指控这些员工或我们无意或以其他方式使用或泄露了我们 员工的前雇主的商业机密或其他专有信息或知识产权。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。即使我们成功地对这些索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层的注意力。如果我们不能为此类索赔辩护， 除了支付金钱索赔外，我们还可能失去宝贵的知识产权或人员。关键人员或他们的工作成果的流失可能会削弱我们开发或商业化我们的候选产品的能力。
 
如果我们不能充分防止商业秘密和其他专有信息的泄露，我们可能追求的任何产品的价值都可能大幅缩水。
 
虽然我们的政策是要求可能参与知识产权开发的员工和承包商执行将此类知识产权转让给我们的协议，但我们 可能无法与实际开发我们视为自己的知识产权的每一方执行此类协议。
 
我们和他们的转让协议可能不会自动执行或可能被违反，我们可能被迫向第三方提出索赔，或为他们可能对我们提出的索赔进行辩护，以确定我们视为我们的知识产权的所有权。我们可以依靠商业秘密、技术诀窍和持续的技术创新来发展和保持我们的竞争地位。然而，商业秘密很难保护。我们在一定程度上依赖与员工、顾问、外部科学合作者、赞助研究人员、合同制造商、供应商和其他顾问签订的保密协议来保护我们的商业秘密和其他专有信息。这些 协议可能无法有效防止机密信息的泄露，并且可能无法在未经授权泄露机密信息的情况下提供适当的补救措施。此外，我们不能保证已与可能或曾经访问商业机密的每一方执行这些 协议。如果一方违反协议并泄露我们的专有信息，包括我们的商业秘密，我们可能无法获得足够的补救措施。 执行一方非法披露或挪用商业秘密的索赔是困难、昂贵和耗时的，结果不可预测。此外，美国国内外的一些法院不太愿意或不愿保护商业秘密。如果我们的任何商业秘密是由竞争对手合法获取或独立开发的，我们将无权阻止他们或他们向其泄露此类商业秘密的人使用该技术或信息与我们竞争。如果我们的任何商业秘密被泄露给竞争对手或其他第三方，或由竞争对手或其他第三方独立开发，我们的竞争地位将受到损害。
 
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获得和维护我们的商标保护取决于美国专利商标局和其他外国政府机构的批准，第三方可能会挑战、侵犯或 以其他方式削弱我们的商标权。
 
我们已经在美国获得了“RYZUMVI”商标的注册。我们尚未在任何司法管辖区注册任何其他候选产品的商标(除了我们 不再使用的“Nyxol”)。如果我们不确保和维护我们商标的注册，我们在针对第三方执行这些注册时可能会遇到比其他情况下更多的困难，这可能会影响我们的业务。当我们为候选产品提交商标申请时，这些申请可能不被允许注册，注册商标可能无法获得、维护或强制执行。在美国和外国司法管辖区的商标注册程序中，我们可能会收到拒绝。我们有机会回应这些拒绝，但可能无法克服这些拒绝。此外，美国专利商标局和许多外国司法管辖区的类似机构允许第三方 有机会反对未决的商标申请并寻求取消注册商标。可能会对我们的商标提起反对或取消诉讼，我们的商标可能无法继续存在。此外，我们计划在美国未来的候选产品中使用的任何专有名称都必须得到FDA的批准，无论我们是否已将其注册或申请将其注册为商标。FDA通常对建议的药物名称进行审查，包括评估与其他药物名称混淆的可能性。如果FDA反对任何候选产品的任何拟议专利药物名称，我们可能需要花费大量额外资源 努力确定符合适用商标法资格、不侵犯第三方现有权利并为FDA接受的合适替代专利药物名称。如果我们注册了我们的任何商标，我们的商标或商号可能会受到挑战、侵犯、规避、被宣布为通用商标或被认定侵犯了其他商标。我们可能无法保护我们对这些商标和商品名称的权利，或者可能被迫停止使用这些名称，我们 需要这些名称才能在我们感兴趣的市场中获得潜在合作伙伴或客户的名称认可。如果我们不能根据我们的商标和商号建立名称认可，我们可能无法有效竞争，我们的业务可能会受到不利影响。
 
我们可能会与第三方进行合作、许可安排、合资企业、战略联盟或合作伙伴关系，但这些合作或合作可能不会导致开发具有商业可行性的产品或产生可观的未来收入。
 
我们可能会在未来签订某些许可或其他合作协议。此类协议可能会将各种尽职调查、里程碑付款、特许权使用费、保险或其他义务强加给我们。如果我们未能履行此类义务，我们的许可方或合作伙伴可能有权终止相关协议，在这种情况下，我们将无法开发或营销此类许可知识产权所涵盖的产品 。此外，根据许可协议，可能会产生关于知识产权的争端，包括：
 

 •
根据许可协议授予的权利范围和其他与解释有关的问题；
 

 •
我们的候选产品、技术和工艺在多大程度上侵犯了不受许可协议约束的许可方的知识产权；
 

 •
根据我们的合作开发关系，对专利和其他权利进行再许可；
 

 •
我们在许可协议下的尽职义务，以及哪些活动满足这些尽职义务；
 
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 •
共同创造或使用知识产权所产生的发明和专有技术的清单和所有权；以及
 

 •
专利技术发明的优先权。
 
此外，从第三方获得知识产权或技术许可的协议很复杂，此类协议中的某些条款可能会受到多种解释的影响。可能出现的任何合同解释分歧的解决可能会缩小我们认为是我们对相关知识产权或技术的权利的范围，或者增加我们认为是我们在相关协议下的财务 或其他义务，其中任何一项都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。此外，如果围绕我们许可的知识产权的纠纷妨碍或削弱我们以商业上可接受的条款维持许可安排的能力，我们可能无法成功开发受影响的候选产品并将其商业化，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。此外，我们不能确定任何未来许可方的准备、备案、起诉和维护活动已经或将会遵守适用的法律和法规，或将产生有效和可强制执行的专利和其他知识产权。
 
我们依赖于从第三方(如Apexian PharmPharmticals，Inc.为我们正在开发的APX3330候选产品(“Apexian”)的候选产品)和我们的其他候选产品 获得的再许可的知识产权，而终止、减少或失去在此次许可下的权利将损害我们的业务。
 
我们与Apexian订立了再许可协议(经修订，称为“Apexian再许可协议”)，授予Apexian拥有的与APX3330候选产品和第二代候选产品相关的内许可专利和其他知识产权，以及Apexian从卫材股份有限公司(“卫材”)获得内许可的知识产权，包括与APX3330相关的某些研究报告、制造和分析记录、数据、诀窍、技术和其他 专有信息。将来，我们可能会为APX3330或其他候选产品签订相同或类似性质的附加再许可协议。根据再许可协议授予的权利，如《Apexian再许可协议》，是并且可能受到我们的各种里程碑付款、特许权使用费、保险或其他义务的约束，并且在某些情况下可能会被撤销，包括如果我们停止业务、未能根据协议支付到期款项、在收到书面通知后的特定时间段内未能纠正协议的重大违约行为或未能满足特定的开发和商业时间表。终止从属许可协议(如Apexian从属许可协议)可能会导致我们不得不协商新的或恢复的协议，该协议可能无法以同样优惠的条款提供给我们，或者根本无法提供，这可能意味着我们无法开发APX3330和 第二代资产或将其商业化。我们并不完全控制专利和专利申请的准备、备案、起诉和维护，这些专利和专利申请涵盖我们根据再许可协议(包括Apexian再许可协议)许可的技术。
 
根据再许可协议，印第安纳大学研究与技术公司(“IURTC”)，即授权给Apexian并再授权给我们的专利的所有者，保留控制该等专利的所有 起诉和维护的权利。因此，我们不能总是确定这些专利和专利申请将以符合我们业务最佳利益的方式进行准备、提交、起诉和维护。尽管我们有权就许可专利的起诉和维护考虑我们的意见，并同意承担费用，但如果IURTC未能起诉和维护此类专利，或者由于其对起诉活动的控制而失去了对这些专利或专利申请的权利，我们已许可的权利可能会减少或取消，我们开发和商业化作为此类许可权利标的的任何候选产品的权利可能会受到不利影响。类似的权利减少或终止也可能发生在未来的再许可协议中。此外，如果Apexian违反了其与IURTC的许可协议，并且未能在60天的补救期限内纠正该违规行为，IURTC可能会终止与Apexian的许可协议，在这种情况下，我们的许可也将终止，我们将失去与Apexian的许可协议下的所有权利。
 
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虽然Apexian再许可协议规定Apexian必须与我们合作补救Apexian违反与IURTC的许可协议，以防止此类许可协议终止，但我们不能保证此类努力将成功阻止Apexian与IURTC之间的许可协议终止。同样，如果Apexian违反了其与卫材的许可协议，并且未能在60天的治疗期内纠正此类 违规行为，卫材可能会终止与Apexian的许可协议，在这种情况下，我们在该许可下的再许可权利也将终止。虽然我们在卫材和Apexian之间的许可协议 下没有任何实质性义务，但Apexian有一定的保密和付款义务，如果不履行这些义务，可能会导致违反卫材许可协议。
 
根据Apexian与IURTC的许可协议，如果我们将违反与IURTC的许可协议的任何行为或不作为归咎于Apexian，将被视为Apexian违反此类许可协议和终止的原因，尤其包括我们违反我们的付款、报告、审计和赔偿义务。
 
通过收购获得候选产品和经批准的产品的权利进行扩张可能不会成功。
 
我们可能会在未来获得其他产品、候选产品或技术的权利。我们业务的未来增长可能在一定程度上取决于我们是否有能力获得批准的 产品、其他候选产品或技术的权利。但是，我们可能无法从第三方获得任何此类产品、候选产品或技术的权利。收购医药产品是一个竞争激烈的领域，许多较成熟的公司也在寻求授权或收购我们可能认为有吸引力的产品、候选产品或技术的战略。这些老牌公司可能比我们更具竞争优势，因为它们的规模、现金资源以及更强的临床开发和商业化能力。此外，将我们视为竞争对手的公司可能不愿将权利转让或许可给我们。我们也可能无法以使我们的投资获得适当回报的条款获得相关产品、候选产品或技术的 权利。此外，我们可能无法在我们的 重点领域内确定合适的产品、候选产品或技术。如果我们不能成功地获得合适的产品、候选产品或技术的权利，我们追求这一战略要素的能力可能会受到损害。
 
与我们的员工事务和管理增长相关的风险
 
我们依赖于我们的关键人员，如果我们不能成功地吸引和留住高素质的人才，我们可能无法成功实施我们的 业务战略。
 
我们高度依赖我们的管理、科学和医疗人员，包括乔治·马格拉思、医学博士、工商管理硕士、硕士、首席执行官和董事董事会成员。我们已经与高管签订了雇佣协议，但任何员工都可以终止与我们的雇佣关系。在可预见的未来，失去我们的任何高管、其他关键员工或顾问或其他科学和医学顾问的服务，可能会阻碍我们实现研究、开发和商业化目标。如果我们无法留住关键人员，无法聘请高素质的接班人，我们可能无法实现关键目标，例如实现财务目标，以及维持或扩大我们的业务。我们依赖顾问和顾问，包括科学和临床顾问，来帮助我们制定我们的开发和商业化战略。我们的顾问和 顾问可能受雇于我们以外的雇主，并可能根据与其他实体签订的咨询或咨询合同作出承诺，这可能会限制他们对我们的可用性。招聘和留住合格的科学人员和商业人员也将是我们成功的关键。鉴于众多制药和生物技术公司之间对类似人员的竞争，我们可能无法以可接受的条件吸引和留住这些人员。我们还经历了从大学和研究机构招聘科学人员的竞争。未能在临床试验中取得成功，也可能使招聘和留住合格的科学人员变得更具挑战性。
 
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我们预计我们将需要开发和扩展公司的许多公司职能(包括销售、市场营销和分销团队)，因此，我们可能会在管理这种开发和扩展方面遇到困难，这可能会扰乱我们的运营。
 
截至2024年3月1日，我们有17名全职员工，随着我们对候选产品的临床开发，我们预计将增加员工数量和业务范围。 为了管理我们预期的发展和扩张，我们必须继续实施和完善我们的管理、运营和财务系统，扩大我们的设施，并继续招聘和培训更多合格的人员。此外，我们的管理层可能需要将不成比例的注意力从我们的日常活动中转移出来，并投入大量时间来管理这些开发活动。由于我们的资源有限，我们可能无法 有效地管理我们业务的扩展或招聘和培训更多合格的人员。这可能会导致我们的基础设施薄弱，并导致操作错误、失去业务机会、员工流失或 剩余员工的工作效率下降。我们业务的实际扩张可能会导致巨大的成本，并可能从其他项目中转移财政资源，例如开发候选产品。如果我们的管理层无法 有效地管理我们预期的发展和扩张，我们的费用可能会比预期增加得更多，我们创造或增加收入的能力可能会降低，我们可能无法实施我们的业务战略。我们未来的财务业绩以及我们将候选产品商业化并有效竞争的能力，在一定程度上将取决于我们有效管理未来发展和扩张的能力。
 
对于我们和我们的合作者来说，与国际运营相关的各种风险可能会对我们的业务产生不利影响。
 
除了我们在美国的业务，我们未来可能会开展国际业务，并将面临与此类全球业务相关的风险，包括可能不利的监管、定价和报销、法律、政治、税收和劳动力条件，这可能会损害我们的业务。我们计划在美国以外的地方进行临床试验。我们面临与国际商业活动相关的众多风险，包括：
 

 •
符合我们候选产品的不同或意想不到的法规要求；
 

 •
不同的医疗实践和习俗影响我们的候选产品(如果获得批准)或任何其他经批准的产品在市场上的接受度；
 

 •
语言障碍;
 

 •
发生合同纠纷时，受外国法律管辖的合同条款的解释；
 

 •
外国业务人员配备和管理困难，以及无法控制依赖第三方的商业或其他活动；
 

 •
在劳工骚乱比美国更普遍的国家，劳动力的不确定性；
 

 •
根据1977年《反海外腐败法》或类似的外国法规可能承担的责任；
 

 •
因影响国外原材料供应或制造能力的事件造成的生产短缺；
 

 •
外国政府的税收、法规和许可要求；
 

 •
美国和外国政府的关税、贸易限制、价格和外汇管制以及其他监管要求；
 
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 •
经济疲软，包括通货膨胀、自然灾害、战争、恐怖主义事件或特别是外国的政治不稳定；
 

 •
货币汇率波动，可能导致业务费用增加和收入减少；
 

 •
遵守税务、就业、移民和劳工法律、法规，以及员工在国外居住或旅行的限制；
 

 •
外交和贸易关系的变化；以及
 

 •
在执行我们的合同和知识产权方面的挑战，特别是在那些不像美国那样尊重和保护知识产权的外国。
 
如果我们遇到任何这些风险，我们在非美国司法管辖区的销售可能会受到损害，我们的运营结果将受到影响，我们的声誉和业务前景将受到负面影响。
 
如果发生系统故障或计划外事件，包括网络事件、网络安全漏洞、服务中断或数据损坏，我们的业务和运营将受到影响。
 
尽管实施了安全措施，我们的内部计算机系统以及我们当前和未来的承包商和顾问的计算机系统仍容易受到计算机病毒、未经授权的访问、自然灾害、恐怖主义、战争以及电信和电气故障的破坏。2021年3月，我们成为一封商业电子邮件泄露的受害者。这次诈骗没有给我们造成任何损失。如果再次发生此类事件并导致我们的运营中断，可能会导致我们的开发计划和业务运营的实质性中断。例如，已完成或未来临床试验中的临床试验数据丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟 ，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或者不适当地 泄露机密或专有信息，我们可能会招致责任，我们候选产品的进一步开发和商业化可能会被推迟。我们可能需要花费大量资源，从根本上改变我们的业务活动和实践，或修改我们的运营，包括我们的临床试验活动或信息技术，以努力防范安全漏洞，并缓解、检测和补救实际或潜在的 漏洞。此外，未能保护我们的信息技术基础设施不受网络事件、网络安全漏洞、服务中断或数据损坏的影响，可能会严重扰乱我们的运营，并对我们的业务、运营业绩或我们对财务报告的内部控制的有效性产生不利影响。此外，任何计划外事件，如洪水、火灾、爆炸、龙卷风、地震、极端天气条件、医疗流行病、电力短缺、电信故障、网络安全事件、网络安全漏洞、服务中断或数据损坏、其他自然或人为事故或事件或流行病，导致我们无法充分利用 设施，可能会对我们的业务运营能力产生不利影响，特别是在日常生活中，并对其财务和运营状况产生重大负面影响。无法使用这些设施可能会导致 成本增加、我们候选产品的开发延迟或业务运营中断。
 
与我们普通股所有权相关的风险
 
我们目前拥有相当数量的普通股，可能会发行与我们的股权信用额度安排相关的股票。根据我们的ELOC安排发行或出售 股票将大幅增加已发行股票的数量，并导致我们的证券持有人的股权被稀释。这可能会大幅降低普通股的市场价格。
 
我们有相当数量的普通股可能在未来发行。
 
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 •
根据我们的股权信用额度或ELOC安排，我们发行了林肯公园资本基金有限责任公司246,792股我们的普通股。
 

 •
根据我们的ELOC协议，我们可以在ELOC协议的36个月期限内向林肯公园资本有限责任公司出售价值高达50,000,000美元的普通股，只有在购买协议中规定的某些条件得到满足后才能开始。
 
如果普通股股票是根据我们的ELOC安排发行或出售的，我们的证券持有人可能会被稀释。这些额外证券的发行可能会对我们证券的市场价格产生不利的 影响。
 
我们预计在可预见的未来不会支付任何现金股息。
 
目前的预期是，我们将保留未来的收益，如果有的话，为我们业务的发展和增长提供资金。因此，在可预见的未来，我们普通股的资本增值(如果有的话)将是投资者唯一的收益来源。
 
如果不符合纳斯达克资本市场的持续上市标准，我们的普通股可能会被摘牌。如果退市，我们普通股的流动性将受到影响 。
 
我们的普通股能否继续在纳斯达克上市取决于我们是否继续遵守一系列上市标准。不能保证我们将继续遵守这些 标准。从纳斯达克退市将对我们通过公开或私下出售股权证券筹集额外融资的能力产生不利影响，显著影响投资者交易我们证券的能力，并对我们普通股的价值和流动性产生负面影响。退市还可能限制我们的战略选择和对潜在交易对手的吸引力，并产生其他负面结果，包括可能失去员工信心、失去机构投资者或对业务发展机会的兴趣。此外，如果我们的普通股从纳斯达克资本市场退市，并且交易价格保持在每股5.00美元以下，那么我们普通股的交易可能也会受到交易法颁布的某些规则的要求，这些规则要求经纪自营商在涉及被定义为“细价股”的股票(一般来说，非国家证券交易所上市或纳斯达克报价的任何股权证券，其市场价格低于每股5.00美元，但某些例外情况除外)的任何交易中额外披露信息。
 
我们普通股的市场价格可能会有很大波动。
 
我们普通股的市场价格可能会因各种因素而大幅波动，其中一些因素是我们无法控制的，例如：
 

 •
我们或我们的竞争对手宣布新产品或产品增强；
 

 •
我们与许可方或其他战略合作伙伴关系的变化；
 

 •
关于知识产权和监管批准的发展；
 

 •
我们和我们竞争对手的经营结果不同；
 

 •
由于锁定协议的解除，我们的普通股大量出售；
 

 •
临床试验结果的公布；
 

 •
宣布可能稀释的融资；
 

 •
改变证券分析师的盈利预期或建议；
 
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 •
改变医疗保健支付制度的结构；
 

 •
制药和生物技术行业的发展和市场状况，包括由于新冠肺炎大流行；以及
 

 •
APX3330、PS或我们可能开发的任何其他候选产品的临床试验结果。
 
此外，总的来说，股票市场，特别是生物技术公司的市场，经历了极端的价格和成交量波动。由于这种波动，投资者可能无法 出售他们的证券获利。持续的市场波动可能导致我们普通股价格的极端波动，这可能与我们的经营业绩无关或不成比例，这可能导致我们普通股的价值下降，并导致我们普通股购买者的重大损失。
 
我们可能会受到证券诉讼的影响，这是昂贵的，可能会转移管理层的注意力。
 
我们普通股的市场价格可能会波动，在过去，经历过股票市场价格波动的公司会受到证券集体诉讼的影响。我们未来可能会成为这类诉讼的目标。针对我们的证券诉讼可能会导致巨额费用，并将我们管理层的注意力转移到其他业务上，这可能会严重损害我们的业务。
 
项目1B。
未解决的员工意见
 
不适用。
 
项目1C。
网络安全
 
风险管理和战略
 
该公司采用了网络安全风险管理计划，其中包括旨在识别、评估、管理和监控来自网络安全威胁的风险的流程。我们已将网络安全风险管理集成到我们更广泛的风险管理框架中，以促进全公司的网络安全意识和风险管理文化。这些流程包括对公司数据和系统的安全性、保密性、完整性和可用性的内部和外部威胁以及对公司运营的其他重大风险进行评估，至少每年一次，并在公司的系统或运营发生重大变化时进行评估，以及对已确定的风险做出 响应。该公司的网络安全和风险管理计划基于美国国家标准与技术研究所(NIST)的框架。作为我们风险管理流程的一部分，公司还聘请外部供应商进行定期安全评估。作为我们第三方风险管理计划的一部分，我们对供应商网络安全风险进行评估，包括与我们的云供应商和其他第三方相关的风险。
 
网络安全威胁
 
截至本报告日期，我们尚未发现任何我们认为对我们的业务战略、运营结果或财务状况产生重大影响的网络安全威胁或事件带来的风险。尽管我们继续努力，但我们不能保证我们的网络安全保障措施将防止我们或我们的第三方服务提供商的信息技术系统被破坏或崩溃。 尤其是在网络安全威胁不断发展和威胁行为者日益复杂的情况下。有关更多信息，请参阅第1A项风险因素，“如果发生系统故障或计划外事件(包括网络事件、网络安全漏洞、服务中断或数据损坏)，我们的业务和运营将受到影响.”
 
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治理
 
网络安全风险管理计划，包括网络安全事件的预防、检测、缓解和补救，由公司财务部门领导，包括财务部门高级副总裁和财务部门高级董事。这两人都有监督我们的网络安全和信息技术项目的经验，并在之前的职位上担任过类似的监督职能。我们严重依赖信息技术顾问提供建议和专业知识来监控不断发展的行业标准，并监控我们对适用政策的遵守情况。财务总监高级副总裁至少每年向公司审计委员会报告网络安全问题，并在公司系统或运营发生重大变化时，在每次董事会例会上分享材料更新。财务总监高级副总裁还视情况向公司首席执行官和其他高级管理人员汇报工作。这些报告可能包括对公司遵守公司网络安全政策的总体评估，并包括风险评估、风险管理和控制决策、服务提供商安排、测试结果、安全事件和响应以及对政策和程序的更改和更新建议等主题。此外，对我们网络安全计划的任何外部 审查结果都会报告给高级管理层和审计委员会。
 
第二项。
特性
 
我们的总部目前位于密歇根州法明顿山，根据2024年12月31日到期的租约，我们拥有约1,600平方英尺的租赁办公空间。随着业务的扩展，我们可能会 扩展我们现有的空间或需要更多空间和设施，我们相信未来将以商业合理的条款提供合适的额外和替代空间。
 
第三项。
法律程序
 
我们在日常业务过程中不时会受到诉讼和索赔的影响。虽然诉讼和索赔的结果无法准确预测，但截至本申请之日，我们不相信我们是任何索赔或诉讼的一方，如果这些索赔或诉讼的结果对我们不利，则有理由预计这些结果将对我们的业务或财务状况产生重大不利影响。无论结果如何，由于辩护和和解成本、管理资源分流等因素，诉讼可能会对我们产生不利影响。
 
第四项。
煤矿安全信息披露
 
不适用。
 
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第II部
 
第五项。
注册人普通股市场、相关股东事项和发行人购买股权证券
 
市场信息
 
我们的普通股在纳斯达克资本市场上交易，代码为OCKUP。
 
持有者
 
截至2024年3月5日，我们的普通股约有75名登记持有者。登记的持有人人数是根据我们的转让代理账簿上登记的实际持有人人数计算的，并不反映“街道名称”的股份持有人或由存托信托公司维护的证券仓位名单中所列的个人、合伙企业、协会、公司或其他实体。
 
股利政策
 
自成立以来，我们从未就普通股支付过任何现金股息，在可预见的未来也不会支付任何现金股息。我们目前计划保留我们的收益，如果有的话，为我们的业务扩展提供资金。
 
最近出售的未注册证券
 
没有。
 
第六项。
[已保留]
 
不适用。
 
第7项。
管理层对财务状况和经营成果的讨论与分析
 
您应该阅读以下对我们的财务状况和经营结果的讨论和分析，以及我们的财务报表和本年度报告中其他部分 包含的相关说明。本讨论和分析中包含的一些信息或本年度报告中其他部分阐述的信息，包括有关我们业务和相关融资的计划和战略的信息， 包括涉及风险和不确定性的前瞻性陈述。由于许多因素的影响，包括本年度报告“风险因素”部分所列的因素，我们的实际结果可能与以下讨论和分析中包含的前瞻性陈述中描述或暗示的结果大不相同。
 
概述
 
我们是一家临床阶段的生物制药公司，专注于开发治疗视网膜和屈光性眼病患者未得到满足的需求的新疗法。
 
APX3330
 
我们的主要候选视网膜产品APX3330是Ref-1(还原氧化效应因子-1蛋白)的小分子抑制物。REF-1是HIF-1α和NF-kB等转录因子的调节因子。抑制Ref-1可降低血管内皮生长因子(VEGF)和炎症细胞因子的水平，这两种细胞因子已知在眼部血管生成和炎症中发挥关键作用。APX3330是一种开发中的口服片剂，每天服用一到两次，用于治疗糖尿病视网膜病变(DR)。
 
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DR影响着大约1000万糖尿病患者，预计到2050年将影响到1400多万美国人。糖尿病视网膜病变分为非增殖性糖尿病视网膜病变(“NPDR”)或增殖性糖尿病视网膜病变(“PDR”)，前者为早期症状，症状轻微或不存在，后者为糖尿病眼部疾病的较晚期阶段，具有高度的失明症状。约有800万DR患者患有NPDR，如果不进行治疗，可能会进展为PDR。尽管有与这种疾病相关的视力丧失的风险，但目前超过90%的NPDR患者除了眼睛护理专家的观察外，没有接受任何疗程的治疗，直到他们出现威胁视力的并发症。APX3330作为一种口服片剂，有可能成为美国800万NPDR患者的早期非侵入性治疗方法。
 
2023年1月，我们报道了在103名受试者(51名每天服用600毫克APX3330)的DR患者中进行的Zeta-1第二阶段试验的顶级疗效和安全性结果，包括中、重度NPDR和轻度PDR，以及没有中心视力丧失的糖尿病黄斑水肿患者。尽管每日服用APX3330与安慰剂相比没有达到研究的主要终点，即研究眼在24周时糖尿病视网膜病变早期治疗研究(“≥”)糖尿病视网膜病变严重程度量表(“DRSS”)的≥两步改善患者的百分比(br})与安慰剂相比，但在双眼DRSS人量表上看到了DRS三步改善的疗效。防止或减缓DR进展为威胁视力的并发症，如PDR，是一个具有临床意义的终点。APX3330在糖尿病患者中也显示出良好的安全性和耐受性。2023年10月，我们与美国食品和药物管理局(FDA)举行了第二阶段末期会议，会上我们就≥的登记终点达成了协议，在双目DRSS人标尺上，登记终点为三步恶化。APX3330在Zeta-1试验中显示出良好的安全性和耐受性。Ocuphire于2024年2月向FDA提交了一份特别方案评估(SPA)，以寻求就临床试验方案和统计分析计划达成一致并将在与FDA达成SPA协议时分享研究设计参数和预期时间的细节。
 
我们还授权了APX2009和APX2014，这是APX3330的第二代类似产品。这一家族Ref-1抑制剂减少血管生成和炎症的独特作用机制 可能有助于治疗其他视网膜疾病，如老年性黄斑变性、地理萎缩和非眼科疾病。
 
我们目前正在评估APX3330及其第二代类似物(APX2009和APX2014)的本地给药路线，以及作为其视网膜治疗流水线扩展的一部分的全身(口服)路线。
 
RYZUMVI和酚妥拉明眼液0.75%(PS)
 
2022年11月，我们进入 许可和协作协议(“Viatris许可协议与 FamyGen生命科学公司(于2023年1月被Viatris，Inc.收购)，据此，我们授予Viatris独家许可证，以开发、制造、进口、出口和商业化(I)我们的屈光产品候选产品酚妥拉明眼液0.75%，原名被称为尼可素(“PS”)，用于治疗(A)药物引起的散瞳的逆转，(B)角膜屈光性手术后在中视(低)光条件下视力下降，以及(C)老花眼，以及(Ii)PS和小剂量匹罗卡品治疗老花眼。(总而言之，就是“PS产品”)除亚洲某些国家和司法管辖区外(“维亚特里斯领土”)。2023年9月，PS被FDA批准用于治疗药物引起的散瞳，品牌名称为RYZUMVI，这引发了根据Viatris许可协议支付的1000万美元的里程碑式付款。
 
根据Viatris许可协议的条款，Ocuphire将与Viatris合作，在美国开发PS产品。Viatris将 报销与开发相关的预算成本PS产品通过FDA的批准。维亚特里斯将负责开发PS产品在美国以外的维亚特里斯地区的 个国家和司法管辖区。
 
PS是一种每日一次的甲磺酸酚妥拉明滴眼液配方，旨在缩小瞳孔直径和提高视力。PS可用于多种适应症，如治疗药物性散瞳(“RM”)(散瞳)、老花眼(与年龄相关的近视模糊)和屈光参差性角膜屈光术后中视(弱)光条件下的视力下降做手术。PS已经在总共1100多名研究参与者(其中650多人接受PS治疗)的12个临床试验(3个第一阶段、5个第二阶段和4个第三阶段)中进行了研究，并在三个目标屈光适应症中展示了有希望的临床数据。

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我们报告了PS在逆转药物性散瞳、老花眼和弱光干扰方面的多项晚期临床试验的正面数据 。针对老花眼的Vega-2阶段3研究达到了主要终点，我们的开发和商业合作伙伴Viatris预计将在2024年上半年继续进行阶段3开发。角膜屈光手术后中视光(弱光)下视力下降，我们获得FDA关于Lynx-2的特别协议评估协议，这是PS的第三阶段试验。我们的开发和商业合作伙伴Viatris预计将在2024年上半年继续这一阶段的开发。

战略展望
 
我们打算继续探索收购更多资产的机会，将现有的APX3330、APX2009和APX2014视网膜适应症扩展到其他视网膜适应症，并为APX3330在全球关键市场的后期开发、监管准备和商业化寻找战略合作伙伴。到目前为止，我们的主要活动是进行研发活动，执行商业和财务规划，招聘人员和筹集资金。我们只有一种产品RYZUMVI获准销售，它可能会根据Viatris的销售额产生版税，我们预计不会持续产生大量收入，除了许可和协作收入 ，除非FDA或其他监管机构批准，并且我们成功地将APX3330或PS用于其他适应症。在此之前，如果我们能够持续产生可观的产品收入，我们预计 将通过股权和债务融资以及合作、战略联盟和许可安排来满足我们的现金需求。
 
截至2023年12月31日，我们主要通过总计6,330万美元的总收益的股权融资为我们的运营提供资金，其中2,115万美元与Rexahn PharmPharmticals，Inc.(“Rexahn”)的合并(“合并”)有关，以及通过私募发行可转换票据，总计毛收入净现金850万美元。此外，我们还收到了总计4500万美元的许可费和里程碑付款，以及与开发相关的费用报销，所有这些都与Viatris许可协议有关。
 
截至2023年12月31日的年度，我们的净亏损为1,000万美元，而截至2022年12月31日的年度，我们的净收益为1,790万美元。截至2023年12月31日，我们的累计赤字为8150万美元。此外，我们预计我们的费用将会增加，因为我们：
 

 •
继续对APX3330、PS和我们未来流水线中的任何其他候选产品进行临床试验；
 

 •
继续对APX3330、APX2009和APX2014、PS以及我们未来流水线中的任何其他候选产品进行非临床研究；
 

 •
开发我们确定、授权或收购的其他候选产品；
 

 •
为任何成功完成临床试验的候选产品寻求监管部门的批准；
 

 •
代工制造我们的候选产品；
 

 •
维护、扩大和保护我们的知识产权组合；
 

 •
聘请更多员工，包括临床、科学、运营和财务人员，以执行我们的业务计划；
 

 •
增加运营、财务和管理信息系统和人员，以支持我们的产品开发和潜在的未来商业化努力；
 

 •
继续作为一家上市公司运营；以及
 

 •
我们自己或与合作伙伴一起建立销售、营销和分销基础设施，将我们可能获得监管批准的任何产品商业化。
 
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我们的净收入(亏损)可能会继续在季度间和年度间大幅波动，这取决于我们的非临床研究、临床试验、其他研发活动的支出(及其报销)的时间，以及从Viatris许可协议或我们签订的任何其他许可和合作协议收到的潜在里程碑付款和赚取的收入， 以及根据Apexian再许可协议可能需要不时支付的潜在付款。
 
最新发展动态
 
临床里程碑
 
APX3330
 
2023年1月，我们宣布了Zeta-1的顶级疗效和安全性结果，这是APX3330在糖尿病视网膜病变患者中的2b期试验。在Zeta-1试验中，APX3330表现出良好的安全性和耐受性，并在双眼DRSS人量表上显示出减缓或防止DR恶化的效果。FDA在我们的EOP2会议上同意这是一个可批准的注册终点。
 
PS
 
2023年1月，我们宣布启动Vega-2阶段3关键试验，这是两个阶段3注册试验中的第一个，旨在支持仅用于PS和PS与LDP的老花眼适应症。Vega-2第三阶段研究达到了主要终点，我们的开发和商业合作伙伴Viatris预计将在2024年上半年继续第三阶段的开发。
 
法规更新
 
2023年9月，我们宣布FDA批准RYZUMVI品牌下的PS用于治疗RM。与此批准相关的是，根据Viatris许可协议，我们收到了1,000万美元的里程碑付款。
 
2023年11月，我们宣布了与FDA举行的EOP2会议的结果，会上我们就支持推进APX3330的注册终点达成了一致。Ocuphire于2024年2月向FDA提交了SPA，以寻求就临床试验方案和统计分析计划达成一致，并将在与FDA达成SPA协议时分享研究设计参数和预期时间的细节。
 
2024年1月，我们宣布，我们收到了FDA关于临床试验方案的协议，并计划对Lynx-2阶段3试验的统计分析进行评估 建议的治疗暗淡(中间)光线条件下视力下降的适应症屈光性角膜手术后。我们的开发和商业合作伙伴Viatris预计将在2024年上半年继续 第三阶段开发。
 
CEO换届
 
2023年4月19日，本公司终止了原总裁兼本公司首席执行官米娜·苏奇的聘用，任命理查德·罗杰斯为本公司临时总裁兼首席执行官。于2023年6月8日，本公司与Sooch女士订立分居及解除协议。
 
2023年11月1日，本公司宣布任命George Magrath，M.D.，M.B.A.，M.S.为首席执行官和董事会成员。由于这一任命，曾担任临时总裁和首席执行官的理查德·罗杰斯辞去了该职位，并继续留在董事会。
 
与林肯公园资本基金有限责任公司(“林肯公园”)的购买协议
 
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2023年8月10日，我们与林肯公园签订了普通股购买协议(“购买协议”)，该协议规定，在购买协议的30个月期限内，Ocuphire有唯一权利但没有义务指示林肯公园在购买协议的30个月期限内不时购买最多5,000万美元的普通股，面值0.0001美元(“普通股”)。在订立购买协议的同时，Ocuphire亦与林肯公园订立登记权协议(“注册权协议”)，据此，吾等同意根据登记声明登记已根据购买协议向林肯公园发行的普通股 股份的转售。于购买协议签署后，吾等向林肯公园发行246,792股普通股，作为其根据购买协议承诺购买本公司普通股的代价。林肯公园已同意不以任何方式直接或间接卖空或对冲我们的普通股。
 
财务运营概述
 
许可和协作收入
 
到目前为止，许可和协作收入来自与许可转让相关的一次性不可退还付款、额外的里程碑付款和根据Viatris许可协议赚取的费用报销，在较小程度上来自与Biosense Global LLC(“Biosense”)和Processa PharmPharmticals，Inc.(“Processa”)就Rexahn RX-3117药物化合物达成的许可协议。我们预计我们将在获得与Viatris许可协议相关的研发服务报销时确认收入，并可能从与Viatris的协议中获得潜在的里程碑和特许权使用费支付的额外收入, Biosense、Processa或未来签订的其他许可协议；然而，由于以下解释的原因，达到里程碑或赚取版税付款所需的销售水平非常不确定。
 
到目前为止，除了上述许可证和协作收入之外，我们预计不会产生可观的收入，除非或直到我们的合作伙伴Viatris将RYZUMVI商业化，或获得监管批准，并开始将APX3330或PS用于除RM以外的适应症的商业化。如果我们不能及时完成APX3330、PS或我们未来可能追求的任何其他候选产品的开发，或者 无法获得监管部门的批准，我们创造可观收入的能力将受到影响。
 
运营费用
 
Ocuphire的运营费用分为两类：一般和行政费用以及研发费用。
 
一般和行政费用
 
一般费用和行政费用主要包括与人员有关的费用，包括薪金、福利和基于股票的薪酬费用，用于与研究和开发活动没有直接联系的职能人员。其他重大成本包括董事和高级管理人员的保险以及其他财产和责任风险、与知识产权和公司事务有关的法律费用、会计和税务服务的专业费用、商业顾问提供的其他服务和法律和解。
 
研究和开发费用
 
到目前为止，我们研发费用有相关的主要针对APX3330和PS的临床阶段发展。研发费用包括进行研发活动所产生的成本，包括研发员工和顾问的薪酬、福利和股票薪酬成本、与非临床研究和临床试验相关的成本、监管活动、支持临床活动的制造活动、许可费、非合法专利成本、支付给进行特定研发的外部服务提供商的费用，以及管理费用的分配。
 
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根据Viatris许可协议，我们与PS开发相关的预算研究和开发费用由Viatris全额报销。但是，所有研究和开发费用，包括与PS相关的费用，都作为已发生的费用计入费用，而第三方发生的费用在执行合同工作时计入费用。我们通过监控 研究或项目的状态以及从我们的外部服务提供商收到发票来累计提供服务所产生的成本。当实际成本已知时，我们调整应计项目。研发活动是我们商业模式的核心。
 
我们预计，与早期开发阶段的成本相比，APX3330和PS在临床开发后期阶段的开发成本将更高，这主要是由于后期临床试验和相关非临床研究的规模和持续时间增加。我们预计未来几年我们的研发费用将会增加。然而，我们很难确定完成APX3330、PS和其他候选产品的当前或未来非临床计划和临床试验的持续时间、成本和时机。
 
融资成本
 
融资成本包括归因于股权额度融资的发行成本，林肯公园将在下文进一步讨论。
 
利息支出
 
利息支出由.组成与短期贷款有关的本金利息成本(与为保险单融资有关)在此期间尚未偿还，已于2022年5月全额偿还。
 
衍生负债的公允价值变动
 
衍生负债的公允价值变动由.组成与我们的股权额度融资相关的衍生负债的公允价值变化 在股权额度融资未偿还期间。此外，与Rexahn认股权证相关的权证负债的公允价值变化虽然未偿还，但也包括在本项目中。
 
其他收入(费用)，净额
 
其他收入(支出)，净额包括现金和现金等价物投资赚取的利息、股权投资的已实现和未实现收益(亏损)以及与赠款和其他来源有关的报销(发生时)。此外，其他收入(支出)净额亦包括吾等与前Rexahn股东订立的或有价值权利协议(“CVR协议”)所支付的款项。
 
所得税拨备
 
所得税拨备包括美国的联邦和州所得税，以及递延所得税和反映用于财务报告的资产和负债的账面金额与用于所得税的金额之间的临时差异的净税收影响的相关估值免税额的变化。目前，鉴于未来应税收入的不确定性以及其他影响变现能力或剩余递延税项净资产的相关因素，截至2023年12月31日和2022年12月31日的递延税项净资产已计提全额估值准备。
 
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经营成果
 
下表汇总了我们在所示期间的运营结果(以千为单位)：
 
   
截至该年度为止
十二月三十一日，
  
   
2023
    
2022
    
变化
  
                   
许可和协作收入
  
$
19,049
    
$
39,850
    
$
(20,801
)
                         
运营费用：
                        
一般和行政
    
11,959
      
7,269
      
4,690
  
研发
    
17,653
      
14,355
      
3,298
  
总运营费用
    
29,612
      
21,624
      
7,988
  
营业收入(亏损)
    
(10,563
)
    
18,226
      
(28,789
)
融资成本
    
(1,328
)
    
—
      
(1,328
)
利息支出
    
—
      
(9
)
    
9
  
衍生负债的公允价值变动
    
80
      
—
      
80
  
其他收入(费用)，净额
    
1,837
      
(14
)
    
1,851
  
所得税前收入(亏损)
    
(9,974
)
    
18,203
      
(28,177
)
所得税拨备
    
(12
)
    
(315
)
    
303
  
净(亏损)收益
  
$
(9,986
)
  
$
17,888
    
$
(27,874
)

截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度比较
 
许可和协作收入
 
在截至2023年12月31日的财年，许可和协作收入为1,900万美元，而截至2022年12月31日的财年为3,980万美元。2023年的收入部分来自FDA批准PS的100美元的里程碑式付款，品牌名称为RYZUMVI用于治疗药物引起的散瞳。1,000万美元的里程碑付款之前受到公司的限制，因为它包含在与Viatris许可协议相关的初始交易总价中。最后，2023历年确认的收入余额与与Viatris许可协议有关的研发服务的产出有关。2022年日历年的收入来自第四季度的Viatris许可协议，该协议主要与转让开发、制造、进口、出口和商业化的永久可再许可许可有关PS产品，以及在较小程度上来自研究和开发服务的补偿。
 
一般和行政
 
截至2023年12月31日的年度的一般和行政费用为1200万美元，而截至2022年12月31日的年度为730万美元。470万美元的增长是由于 工资相关成本140万美元，主要归因于与前首席执行官离职相关的遣散费120万美元、股票薪酬140万美元、其他人事相关成本 30万美元、专业服务80万美元、法律支持60万美元以及业务发展活动和其他成本净额20万美元。在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度内，一般和行政费用分别包括240万美元和110万美元的基于股票的薪酬支出。
 
研究与开发
 
下表说明了所列期间我们的研究和开发费用的组成部分(以千为单位)：
 
   
截至该年度为止
  
   
十二月三十一日，
  
   
2023
    
2022
    
变化
  
                   
外部成本：
                  
0.75%酚妥拉明眼液(PS)
  
$
9,983
    
$
8,962
    
$
1,021
  
APX 3330
    
4,818
      
3,047
      
1,771
  
未分配
    
678
      
647
      
31
  
总外部成本
    
15,479
      
12,656
      
2,823
  
内部成本：
                        
员工相关费用
    
2,148
      
1,637
      
511
  
设施、用品和其他
    
26
      
62
      
(36
)
内部总成本
    
2,174
      
1,699
      
475
  
研发费用总额
  
$
17,653
    
$
14,355
    
$
3,298
  

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截至2023年12月31日的一年的研发费用为1,770万美元，而截至2022年12月31日的一年为1,440万美元。330万美元的增长主要是由于PS Vega-2试验的临床成本增加了40万美元，APX3330和PS的制造和毒理活动增加了约250万美元，包括基于股票的薪酬在内的工资成本增加了70万美元，以及其他运营费用30万美元，但被监管活动减少60万美元所抵消。根据Viatris许可协议，我们与PS 产品开发相关的预算研发费用由Viatris全额报销。在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度内，研发费用分别包括110万美元和70万美元的股票薪酬支出。
 
融资成本
 
截至2023年12月31日的年度的融资成本为130万美元，其中包括归属于与林肯公园的股权额度融资的发行成本。我们在截至2022年12月31日的年度内没有任何融资成本。
 
利息支出
 
截至2022年12月31日的一年的利息支出为9,000美元，其中包括与短期贷款(与为保单融资有关)有关的本金利息。在截至2023年12月31日的年度内，我们没有任何利息支出。
 
衍生负债的公允价值变动
 
衍生负债的公允价值变动归因于权益额度融资，即截至2023年12月31日止年度的收益80,000美元，归因于我们的普通股公允价值波动和权益额度融资下各个折扣层可发行的普通股潜在股份数量。最后，t与Rexahn认股权证相关的权证负债的公允价值变动也包括在本项目中，但在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度内属于最低水平。最后一批被归类为负债的Rexahn认股权证于2023年4月到期，未予行使。
 
其他收入(费用)，净额
 
在截至2023年12月31日的年度内，Ocuphire有其他收入，净额为180万美元，主要与与我们的现金和手头现金等价物相关的利息收入有关。
 
在截至2022年12月31日的年度内，我们有其他费用净额14,000美元，归因于我们170,000美元的短期投资的未实现净亏损和已实现的货币损失约3,000美元，主要被与现金和现金等价物相关的159,000美元的利息收入所抵消。
 
所得税拨备
 
所得税拨备包括截至2023年12月31日和2022年12月31日止年度的美国联邦和州所得税，金额分别为12,000美元和315,000美元， 由应用净营业亏损结转和研究抵免后的应纳税所得额净额产生。
 
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流动性与资本资源
 
资本资源
 
截至2023年12月31日，我们的主要流动性来源包括5050万美元的现金和现金等价物。我们相信，我们在2023年底手头的现金将足以为我们的业务提供资金自本申请之日起至少十二个月内。截至2023年12月31日，我们的现金和现金等价物主要投资于两家大型金融机构的现金存款和 现金等价物投资。
 
历史资本资源
 
我们为业务提供资金的主要现金来源是发行各种股票6,330万美元和发行可转换票据850万美元，其中包括兑换Ocuphire可转换票据的本票(“Ocuphire可转换票据”)。此外，我们在2022年第四季度收到了3,500万美元的一次性不可退还现金付款，在2023年第四季度收到了1,000万美元的里程碑付款 ，并自2022年第四季度以来收到了与开发相关的成本报销，所有这些都与Viatris许可协议有关。
 
林肯公园购买协议
 
2023年8月10日，我们进入了普通股购买协议与林肯公园Capital Fund，LLC(“林肯公园”)对于股权额度融资(《购买协议》)。购买协议规定，在符合购买协议规定的条款和条件的情况下，我们有唯一的权利，但没有义务指示林肯公园在购买协议的30个月期限内不时购买最多5000万美元的公司普通股。在订立购买协议的同时，吾等亦订立了登记权利协议，根据该协议，吾等同意根据登记声明，登记已根据购买协议向林肯公园发行的普通股股份的转售。于购买协议签署后，吾等向林肯公园发行246,792股本公司普通股，作为其根据购买协议承诺购买本公司普通股的代价。林肯公园已同意不会导致或以任何方式直接或间接卖空或对冲我们的普通股。除了上述承诺股外，根据购买协议，截至2023年12月31日，总共出售了1,300,000股普通股，总收益为450万美元。在2023年第三季度之前，没有根据购买协议出售普通股。
 
在市场上计划
 
2024年1月10日，我们根据证券法提交了S-3搁置登记表格，该表格于2024年1月23日被美国证券交易委员会宣布生效，根据该表格，本公司可不时 自行决定发售总发行价高达1.75亿美元的证券。2021年3月11日，我们与Jones Trading Institution Services LLC(“Jones Trading”) 签订了一项销售协议，根据该协议，我们可不时全权酌情向或通过Jones Trading作为代理和/或委托人，发售或出售总发行价高达4,000万美元的普通股(“自动柜员机”)。自自动柜员机成立以来，截至2023年12月31日，共出售了6,045,316股普通股，总收益为2,270万美元。
 
注册的直销产品
 
2021年6月4日，我们与A.G.P./Alliance Global Partners(“AGP”)达成了一项配售代理协议。根据配售代理协议的条款，AGP于2021年6月8日出售了合共3,076,923股本公司普通股及认股权证，按每股4.875美元的发行价及0.5股RDO认股权证的发行价购买1,538,461股本公司普通股(“RDO认股权证”)，总收益为1,500,000美元，扣除AGP的费用及相关发售开支1,100,000美元。购买协议包括Ocuphire的习惯陈述、担保和协议、成交的习惯条件、Ocuphire的赔偿义务、各方的其他义务和终止条款。
 
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RDO认股权证的行使价为每股6.09美元，可于2021年6月8日的初始发行日期行使，并将在初始行使日期后五年到期。除有限的例外情况外，RDO认股权证持有人将无权行使其RDO认股权证的任何部分，前提是持有人及其关联公司在行使该权利后将实益拥有超过4.99%(或在发行日期前选择持有人时，超过9.99%)的已发行普通股；但条件是，在事先通知我们的情况下，持有人可以增加或减少受益所有权限制， 此外，在任何情况下，受益所有权限制不得超过9.99%。截至2023年12月31日，仍有1,538,461份RDO认股权证未结清。证券的发售是根据我们在S-3表格中的有效搁置登记 声明进行的。
 
并购前融资
 
证券购买协议
 
于2020年6月17日，Private Ocuphire、Rexahn及若干投资者订立证券购买协议，该协议于2020年6月29日修订及重述(经修订及重述，称为“证券购买协议”)。根据证券购买协议，于合并完成时，投资者共投资2,115万美元现金，包括私人Ocuphire董事投资的300,000美元和雷克萨恩的一家董事(“合并前融资”)。根据合并前融资，(I)Private Ocuphire向投资者发行并出售Private Ocuphire普通股(“初始股”)，根据合并中的交换比例转换为总计1,249,996股普通股(“转换后的初始股”)；(Ii)为投资者的利益，将Private Ocuphire的额外普通股(“额外股份”)存入第三方托管；根据合并中的交换比率转换为总计3,749,992股普通股(“转换后额外股份”)，该等转换后额外股份于2020年11月19日交付(或成为 可交付股份)予投资者，及(Iii)吾等同意于合并完成后第十个交易日向每名投资者发行(X)A系列认股权证，相当于(A)投资者购买的已转换初始股份、(B)已转换额外股份已交付或可交付予投资者的总和。在不影响证券购买协议所载对交付的任何限制的情况下，(C)向投资者发行的B系列认股权证所涉及的普通股初始数量(如有)及(Y)购买普通股股份的额外认股权证。
 
豁免协议
 
自2021年2月3日起，投资于合并前融资的每个投资者(每个“持有人”)与本公司订立了放弃协议(统称为“放弃协议”)。 根据放弃协议，持有人和Ocuphire同意放弃某些权利，最终确定A系列权证和B系列认股权证的行使价格和数量，取消某些融资限制，延长某些泄漏协议的期限，并在某些持有人的情况下，授予认股权证相关股份的某些登记权。
 
豁免协议规定永久豁免A系列认股权证中所载的全额棘轮反稀释条款(因为某些反稀释条款此前已导致A系列认股权证的负债会计处理)。于豁免协议生效日期，A系列认股权证重新分类为股权。
 
根据豁免协议，所有B系列认股权证涉及所有持有人的股份总数固定为1,708,335股。
 
首轮认股权证
 
A系列权证于2020年11月19日发行，初始行使价为每股4.4795美元，可在发行时立即行使，期限为自 发行之日起五年。A系列认股权证可行使总计5,665,838股普通股(不影响其中所载的任何行使限制)。截至2023年12月31日，仍有5,665,838份A系列权证未偿还 。
 
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发行时，A系列认股权证包含某些条款，如果Ocuphire以低于当时行使价格的价格发行或出售任何普通股，或达成协议发行或出售任何普通股，则可能会导致初始行使价格下调，认股权证相关股票数量 上调。根据豁免协议的条款，这些 条款不再有效。
 
B系列认股权证
 
B系列认股权证的行权价为0.0001美元，可于发行时行使，并将于(I)预留日期(如上文所述)或(Ii)投资者的B系列认股权证全数行使的日期(不对其中所载的行使限制生效)的翌日到期。B系列认股权证最初可行使合共665,836股普通股 (不影响其中所载的任何行使限制)，最终在签署豁免协议后可行使1,708,335股普通股。截至2023年12月31日，B系列认股权证均未结清。
 
在发行时，B系列认股权证包含某些条款，这些条款可能会导致发行额外的B系列认股权证，这取决于45个交易日重置期内普通股的美元成交量加权平均价格。根据放弃协议的条款，这些规定不再有效。
 
Ocuphire可转换票据
 
自2018年5月至2020年3月，我们发行了Ocuphire可转换票据，总收益为850万美元，其中包括兑换Ocuphire可转换票据的本票。 Ocuphire可转换票据于2020年3月10日最终成交。Ocuphire可转换债券的年利率为8%。2020年11月4日，随着合并的完成，Ocuphire的所有已发行票据被转换为977,128股Ocuphire普通股。
 
现金流
 
下表汇总了所示期间的现金流(以千为单位)：
 
   
截至该年度为止
十二月三十一日，
  
   
2023
    
2022
  
       
经营活动提供的现金净额(用于)
  
$
(1,112
)
  
$
14,314
  
用于投资活动的现金净额
    
—
      
—
  
融资活动提供的现金净额
    
8,979
      
3,786
  
现金及现金等价物净增加情况
  
$
7,867
    
$
18,100
  

经营活动现金流
 
在截至2023年12月31日的一年中，运营活动使用的现金110万美元归因于净亏损1000万美元，部分被480万美元的非现金运营费用 抵消，并被Ocuphire运营资产和负债变化产生的约410万美元的净现金来源抵消。非现金支出主要包括350万美元的基于股票的薪酬、120万美元与股权额度融资有关的非现金融资成本和20万美元重新分类为融资活动的发行成本，但被派生负债10万美元的公允价值收益所抵消。营业资产和负债的变化主要是由于我们与Viatris许可协议相关的应收账款和合同资产减少了250万美元，其次是我们的应收账款和应计费用增加了120万美元，以及与Ocuphire的运营费用波动相关的预付费用减少了40万美元。
 
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在截至2022年12月31日的一年中，经营活动提供的现金为1,430万美元，净收益为1,790万美元，部分被200万美元的非现金运营支出所抵消，并被Ocuphire运营资产和负债变化产生的约560万美元的现金净使用所抵消。非现金支出主要包括180万美元的股票薪酬和20万美元的短期投资净未实现亏损。营业资产和负债的变化主要是由于我们与Viatris许可协议相关的应收账款和合同资产增加了490万美元 ，其次是我们的应收账款和应计费用减少，以及与Ocuphire的运营费用波动相关的预付费用增加了总计70万美元。
 
投资活动产生的现金流
 
报告期内并无投资活动。.
 
融资活动产生的现金流
 
在截至2023年12月31日的年度内，融资活动提供的现金净额为900万美元，主要包括从购买协议和自动取款机收到的收益，扣除发行成本 ，分别为430万美元和460万美元。
 
在截至2022年12月31日的一年中，融资活动提供的现金净额为380万美元，其中主要包括从自动取款机收到的收益，扣除发行成本后的430万美元，部分被50万美元的短期贷款付款所抵消。
 
流动资金和资本资源要求
 
截至2023年12月31日，我们拥有5050万美元的现金和现金等价物。到目前为止，许可和协作的收入来自一次性不可退还的3500万美元，这是一个里程碑式的1000万美元的支付，以及根据Viatris许可协议赚取的报销和预期报销费用，以及与Biosense Global LLC(“Biosense”)和Processa制药公司(“Processa”)就Rexahn RX-3117药物化合物达成的许可协议。我们预计，我们将在获得与Viatris许可协议相关的研究和开发服务的报销时确认收入，并且我们可能会从与Viatris、Biosense、Processa或未来签订的其他许可协议的未来潜在里程碑和特许权使用费付款中获得额外收入；然而，由于以下解释的原因，达到里程碑或赚取特许权使用费付款所需的 销售水平极不确定。
 
到目前为止，除了上述许可和协作收入之外，我们预计不会产生大量收入，除非或直到我们的合作伙伴Viatris 实现商业化RYZUMVI，或者获得监管部门的批准并开始将APX3330或PS用于RM以外的适应症的商业化。如果我们未能及时完成APX3330、PS或我们未来可能追求的任何其他候选产品的开发，或未能获得监管部门对任何此类候选产品的批准，我们创造可观收入的能力将受到影响。
 
此外，在2023年8月10日，我们与林肯公园签订了购买协议，其中规定，我们有唯一的权利，但没有义务，指示林肯公园在购买协议的30个月期限内，不时购买价值不超过5000万美元的普通股。签订购买协议是为了补充自动取款机。在签订购买协议的同时，我们还与林肯公园签订了 登记权利协议，根据该协议，我们同意根据一份登记声明登记已经或可能根据购买协议向林肯公园发行的普通股的转售。 我们于2023年8月11日向美国证券交易委员会提交了招股说明书附录(文件编号333-252715)。根据购买协议的条款，如果销售价格低于每股0.25美元，我们将无法将普通股出售给林肯公园。因此，不能保证我们将在购买协议期限内完全使用该设施。
 
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如果我们通过出售股权或可转换债务证券来筹集额外资本，我们股东的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算、认股权证或其他对您作为普通股股东的权利产生不利影响的优惠。债务融资如果可行，可能涉及的协议包括限制或限制我们采取特定行动的能力的契约，例如招致额外债务、进行资本支出或宣布股息。如果我们通过未来与制药合作伙伴的合作、战略联盟或许可安排筹集更多资金，我们可能不得不 放弃对我们的技术、未来收入流的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可证。如果我们无法通过股权或债务融资或在需要时通过合作、战略联盟或许可安排筹集更多资金，我们可能需要推迟、限制、减少或终止我们的产品开发、未来的商业化努力，或者授予我们开发和营销我们的候选产品的权利，否则我们 更愿意自己开发和营销我们的产品。
 
未来资本需求
 
根据Viatris许可协议，我们与PS开发相关的预算研究和开发费用由Viatris全额报销。APX3330的开发受到许多不确定性的影响，我们基于的这些估计可能被证明与我们目前的预期有很大不同，并可能导致现金资源的使用速度快于我们目前的预期。此外，在临床试验中推进早期候选产品和测试候选产品的过程代价高昂，这些临床试验的进展时间也不确定。我们能否成功过渡到 盈利将取决于实现足以支持我们的成本结构的产品销售水平。我们不能保证我们将永远盈利或从经营活动中产生正现金流。
 
合同义务和承诺
 
设施租赁
 
我们根据不可取消的经营租赁租赁设施，该租赁将于2024年12月31日到期(经修订)，基本租金为每月3,000美元。

Apexian分许可协议

2020年1月21日，我们签订了Apexian再许可协议，根据该协议，我们获得了独家的全球专利和其他知识产权， 构成了与治疗眼科疾病和糖尿病相关疾病相关的Ref-1抑制剂计划。Ref-1抑制剂计划中的先导化合物是APX3330，它目前正在开发中，是一种治疗NPDR患者DR的口服片剂。Ref-1抑制剂(例如APX3330、APX2009和APX2014)减少血管生成和炎症的作用机制可能有助于治疗其他视网膜疾病，如糖尿病黄斑水肿(DME)、湿性老年性黄斑变性(WAMD)和地理萎缩(GA)以及非眼科适应症。Ocuphire目前正在评估除全身(口服)途径外的本地给药途径 ，作为其向视网膜和非眼科适应症扩展管道的一部分。
 
关于Apexian再许可协议，我们向Apexian及其若干联属公司发行了843,751股普通股。
 
我们同意根据Apexian分许可协议为第一个眼科适应症和第一个糖尿病适应症支付一次性里程碑付款。这些里程碑付款 包括(I)针对特定开发和监管里程碑的付款(包括在美国完成第一个第二阶段试验(如果该试验达到主要终点)和第一个第三阶段关键试验，并提交并获得FDA对化合物的第一个新药申请的监管批准)，总计高达1,100万美元；(Ii)总计高达2,000万美元的特定销售里程碑付款，其中每个净销售里程碑付款 在首次实现此类里程碑时支付一次。
 
此外，我们还同意支付相当于Apexian再许可协议下专利涵盖的产品净销售额的个位数百分比的使用费。截至本年度报告日期，未触发任何里程碑或特许权使用费付款。
 
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其他承诺
 
在正常运营过程中，我们与供应商签订了可取消的采购承诺，用于各种关键研究、临床和制造服务。这些安排所涵盖的采购承诺可能会根据我们的研究和开发工作而发生变化。
 
其他资金需求
 
如上所述，我们的某些现金需求与我们正在进行的APX3330研究和开发的资金有关，包括我们知识产权许可证项下的任何潜在里程碑和版税义务。有关我们未来可能进行的设计、开发、临床前和临床活动的讨论，请参阅本年度报告的“第一部分-业务-APX3330的潜在临床计划-PS潜在临床计划-未来的许可和收购机会-制造-Apexian再许可协议-美国药品的审查和批准”，其中包括我们 能够估计的此类活动所需的预期现金支出。
 
我们在未来12个月内的其他现金需求包括应付帐款、应计费用、采购承诺和其他流动负债。我们其他超过 12个月的各种合同义务和承诺的现金需求可能包括与第三方服务提供商的运营租赁和合同协议，用于临床研究、产品开发、制造、商业化、供应、 工资、设备维护和审计，直至2024年。请参阅本年报“第II部分第8项-财务报表及补充数据”内的附注3-承诺及或有事项，以了解有关预期未来付款时间的租赁义务及许可协议的进一步详情。
 
我们希望通过手头的现金、未来的股权和债务融资、Viatris许可协议下的报销付款、潜在的里程碑和特许权使用费付款以及任何未来的合作和许可协议来履行我们的短期和长期义务，直到我们从商业销售中产生足够的收入来支付费用(如果有的话)。
 
关键会计政策和估算
 
我们的财务报表按照美国公认会计准则编制。这些会计原则要求我们作出估计和判断，这些估计和判断可能会影响截至财务报表日期的资产和负债报告金额，以及列报期间的收入和费用报告金额。我们相信，我们所依赖的估计和判断合理地基于我们作出这些估计和判断时获得的信息。如果这些估计与实际结果之间存在重大差异，我们的财务业绩将受到影响。下面介绍反映我们更重要的估计和判断的会计政策，我们认为这些会计政策对于全面了解和评估我们报告的财务业绩是最关键的。
 
我们的重要会计政策在本年报第二部分第8项-财务报表和补充数据的附注1-公司描述和重要会计政策摘要中进行了讨论。我们认为，以下会计政策和估计对于全面理解和评估我们报告的财务结果是最关键的。这些估计需要我们做出最困难、最主观或最复杂的判断，因为它们涉及到本质上不确定的问题。我们已与我们董事会的审计委员会审查了这些关键会计政策和估计以及相关披露。我们迄今尚未 做出任何重大改变，我们也不认为以下所述领域的会计方法未来有可能发生重大改变。
 
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许可和协作收入
 
我们按照财务会计准则委员会(FASB)会计准则编纂(ASC)606的规定对许可和协作收入进行会计处理。与客户签订合同的收入。该指导意见提供了一个统一的模型来确定如何确认收入。我们已经签订了涉及收入确认的许可和协作协议 。我们首先根据合同的独立价格将合同的交易价格分配给合同下的每个履行义务，从而确认许可和协作收入。每项履约义务的独立价格 以其公允价值为基础，采用贴现现金流方法，并考虑了各种假设，包括基于概率评估的每个项目的预计全球净利润、基于内部预测的预测、行业数据、来自同一行业其他指导公司的信息以及其他相关因素。我们预计未来不会有与我们现有的 许可证和协作收入相关的重大可变对价调整。有关许可证和协作收入确定的讨论，请参阅本年度报告“第二部分，第8项-财务报表和补充数据” 中的注释9-许可证和协作协议。
 
基于股票的薪酬
 
我们按照ASC 718《薪酬-股票薪酬》的规定来核算股票薪酬。因此，与授出权益工具有关的补偿成本于授出日按不受重新计量的Black-Scholes模型的公允价值确认。当发生股权工具没收时，我们会记录下来。关于授予日公允价值与我们的基于股票的薪酬的应用的讨论，请参阅本年度报告第二部分第8项-财务报表和补充数据中的附注6-基于股票的薪酬。
 
所得税资产及负债
 
鉴于未来应纳税所得额的不确定性以及其他影响我们剩余的递延税项净资产变现能力的相关因素，我们已为我们的递延税项净资产提供了全额估值准备。详情见本年度报告“第二部分第8项-财务报表及补充数据”内附注11--所得税。
 
或有事件
 
我们在正常业务过程中会遇到许多意外情况，包括与某些许可协议相关的义务。详情见本年度报告“第二部分第8项--财务报表和补充数据”中的附注3--承付款和或有事项。
 
近期会计公告
 
财务会计准则委员会或其他准则制定机构会不时发布新的会计声明。在适用的情况下，我们会根据指定的生效日期采用这些新标准。除非在本年报所载财务报表附注中另有披露，我们相信最近发布的任何尚未生效的准则(S)的影响不会对本公司的财务状况或 经营业绩产生实质性影响。更深入地讨论最近发布的会计准则(S)，请参阅本年度报告第二部分第8项-财务报表和补充数据中的附注1“公司描述和重大会计政策摘要”。
 
第7A项。
关于市场风险的定量和定性披露
 
不适用。
 

99
目录表
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表格10-K
第八项。
财务报表和补充数据
 
本项目所要求的信息包括在本年度报告中，从F-1页开始，并以引用方式并入本文。
 
第九项。
会计和财务披露方面的变化和与会计师的分歧
 
没有。
 
第9A项。
控制和程序
 
信息披露控制和程序的评估
 
根据修订后的1934年证券交易法第13a-15(B)条或交易法的要求，在首席执行官和首席财务官、我们的首席执行官和首席财务官的指示下，我们已经评估了截至本年度报告涵盖期间结束时规则13a-15(E)或15d-15(E)所定义的披露控制程序和程序。根据这一评估，我们的首席执行官和首席财务官得出结论，截至本年度报告涵盖的期间结束时，我们的披露控制和程序是有效的。
 
管理层财务报告内部控制年度报告
 
我们的管理层负责建立和维护对财务报告的充分内部控制，以合理保证我们财务报告的可靠性，并根据美国公认会计原则为外部目的编制财务报表。财务报告的内部控制包括以下政策和程序：(I)与维护记录有关，以合理详细、准确和公平地反映我们资产的交易和处置；(Ii)提供合理的保证，以记录必要的交易，以便根据美国公认会计原则编制财务报表，并且我们的收入和支出仅根据我们管理层和董事会的授权进行；以及(Iii)就防止或 及时发现可能对财务报表产生重大影响的未经授权收购、使用或处置我们的资产提供合理保证。
 
我们的管理层，包括首席执行官和首席财务官，认识到我们对财务报告的内部控制无法防止或发现所有错误和所有欺诈。一个控制系统，无论设计和操作有多好，只能提供合理的保证，而不是绝对的保证，保证控制系统的目标将会实现。控制系统的设计必须反映这样一个事实，即存在资源限制， 并且控制的好处必须相对于其成本来考虑。此外，由于所有控制系统的固有局限性，任何控制评估都不能绝对保证不会发生因错误或舞弊而导致的错误陈述，或已检测到所有控制问题和舞弊实例(如果有)。任何控制系统的设计在一定程度上是基于对未来事件可能性的某些假设，不能保证任何设计 将在所有潜在的未来条件下成功实现其所述目标。
 
管理层在首席执行官和首席财务官的参与下，评估了截至2023年12月31日，也就是我们的财政年度结束时对财务报告的内部控制。管理层根据特雷德韦委员会赞助组织委员会发布的《内部控制--综合框架(2013年)》确定的标准进行评估。根据这一评估，管理层得出结论，公司对财务报告的内部控制自2023年12月31日起生效。
 
财务报告内部控制的变化
 
在截至2023年12月31日的季度内，我们对财务报告的内部控制(根据《外汇法案》规则13a-15(F)和15d-15(F)的定义)没有发生任何变化，这些变化对我们的财务报告内部控制产生了重大影响，或有合理的可能对其产生重大影响。
 
100
目录表
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表格10-K
项目9B。
其他信息

无.
项目9C。
关于妨碍检查的外国司法管辖区的披露
 
不适用。
 
101
目录表
奥克菲尔制药公司
表格10-K
第三部分
 
我们将根据第14A条的规定，不迟于本财年结束后120天，向美国证券交易委员会提交2024年股东周年大会的最终委托书(“2024年委托书”)。因此，在一般指示G(3)中，表格10-K省略了第三部分所要求的某些资料。仅将2024年委托书中专门涉及本文所述项目的部分通过引用并入。
 
第10项。
董事、行政人员和公司治理
 
现将第10项所要求的资料并入2024年委托书中“董事会及委员会资料”、“拖欠第16(A)条(Br)报告”及“第1号建议--董事选举”及“行政人员”等标题下。
 
第11项。
高管薪酬
 
第11项所要求的信息在此通过参考2024年委托书中“高管薪酬”和“1号提案--选举董事--非员工董事薪酬”两个标题下的章节并入。
 
第12项。
某些实益拥有人的担保所有权以及管理层和有关股东的事项
 
第12项所要求的信息在此引用2024年委托书中“某些受益所有人和管理层的担保所有权”和“高管薪酬--根据股权薪酬计划授权发行的证券”的标题下的章节。
 
第13项。
某些关系和相关交易，以及董事的独立性
 
第13项所要求的信息在此引用2024年委托书中“某些关系和关联方交易”和 “董事会和委员会信息”标题下的章节。
 
第14项。
首席会计师费用及服务

第14项所要求的信息在此并入2024年委托书的章节，标题为“第2号提案--批准独立注册会计师事务所”。

102
目录表
奥克菲尔制药公司
表格10-K
第四部分
 
第15项。
展品和财务报表附表
 
以下文件作为本年度报告的10-K表格的一部分提交：
 

 (a)
财务报表：作为本报告一部分提交的财务报表列于第二部分第8项。
 

 (b)
财务报表明细表：这些明细表要么不适用，要么在财务报表或附注中列报了所需的资料。
 

 (c)
展品：以下展品以参考方式并入或作为本年度报告10-K表的一部分存档：
 
展品
数
文件说明
   
3.1
经修订及重订的注册人注册证书(参照注册人于2005年4月29日提交的附表14A的最终委托书附录G合并)。
   
3.2
注册人修订和重新注册证书(参照注册人于2017年5月5日提交的8-K表格当前报告的附件3.1)。
   
3.3
注册人修订和重新注册证书(通过引用2018年8月30日提交的注册人当前8-K报告的附件3.1并入)。
   
3.4
注册人修订和重新注册证书(通过引用2019年4月12日提交的注册人当前报告的表格8-K附件3.1并入)。
   
3.5
经修订及重新注册的公司注册证书(于2020年11月6日提交的注册人现行报告表格8-K的附件3.1)。
   
3.6
经修订及重新注册的公司注册证书修订证书(于2020年11月6日提交的注册人现行报告表格8-K的附件3.2)。
   
3.7
第二次修订和重新修订注册人章程(通过引用附件3.3并入注册人于2020年11月6日提交的当前表格8-K报告中)。
   
3.8
注册人第二次修订和重新修订的附例的第一修正案(通过参考注册人于2022年6月10日提交的表格8-K的当前报告的附件3.1并入)。
   
3.9
注册人第二次修订和重新修订章程的第二修正案(通过参考注册人于2022年6月17日提交的表格8-K的当前报告的附件3.1而并入)。
   
3.10
注册人第二次修订和重新修订附例的第三修正案(通过参考2023年6月2日提交的注册人当前报告的表格8-K的附件3.1并入)。

103
目录表
奥克菲尔制药公司
表格10-K
4.1
普通股认购权证表格(通过参考注册人于2017年10月13日提交的8-K表格当前报告的附件4.1并入)。
   
4.2
普通股认购权证表格(通过引用注册人于2018年10月19日提交的8-K表格当前报告的附件4.1并入)。
   
4.3
普通股认购权证表格(通过参考注册人于2019年1月25日提交的8-K表格当前报告的附件4.1并入)。
   
4.4
A/B系列认股权证表格(参照注册人于2020年7月1日提交的8-K表格当前报告的附件4.1并入)。
   
4.5
证券说明(参考注册人于2021年3月11日提交的Form 10-K年度报告的附件4.11)。
   
4.6
购买普通股股份的认股权证表格(通过参考注册人于2021年6月7日提交的8-K/A表格当前报告的附件4.1并入)。
   
4.7
契约形式(于2024年1月10日提交的注册人登记声明S-3表格附件4.13)。
   
4.8
普通股认股权证协议表及认股权证(于2024年1月10日提交的注册人注册说明书S表格附件4.15)。
   
4.9
优先股权证协议表格及认股权证证书(于2024年1月10日提交的注册人注册说明书S表格附件4.16)。
   
4.10
债务证券认股权证协议及认股权证表格(于2024年1月10日提交的注册人注册说明书S表格附件4.17)。
   
10.1*++
本公司与Mina Sooch之间修订及重订的雇佣协议，自2020年11月5日起生效(于2020年9月30日提交的注册人S-4注册说明书(文件编号333-239702)参考附件10.27并入)。
   
10.1.1*
本公司与Mina Sooch之间修订和重新签署的雇佣协议的第一修正案，自2023年3月26日起生效 (通过引用附件10.1.1并入注册人于2023年3月30日提交的10-K表格年度报告中)。
   
10.1.2*
Ocuphire Pharma，Inc.和Mina Sooch之间的分离和释放协议，日期为2023年6月8日(通过引用附件10.3到2023年8月11日提交的注册人季度报告Form 10-Q)。
   
10.2*
本公司与伯恩哈德·霍夫曼之间修订并重新签署的雇佣协议，于2020年11月5日生效(通过引用附件10.29并入2020年9月30日提交的注册人S-4表格(文件编号333-239702)的注册声明中)。
   
10.2.1*
本公司与Bernhard Hoffmann之间修订和重订的雇佣协议的第一修正案，于2023年3月26日生效(通过引用附件10.2.1并入注册人于2023年3月30日提交的Form 10-K年度报告中)。

104
目录表
奥克菲尔制药公司
表格10-K
10.3*
赔偿协议表(于2020年9月30日提交的S-4注册人注册说明书附件10.30(文件编号333-239702))。
   
10.4++
Ocuphire Pharma，Inc.和Apexian PharmPharmticals，Inc.之间的再许可协议，日期为2020年1月21日(通过引用注册人于2020年9月30日提交的S-4表格注册声明(文件编号333-239702)的附件10.31并入)。
   
10.4.1
A apexian PharmPharmticals，Inc.和Ocuphire Pharma，Inc.之间的再许可协议的第一修正案，日期为2020年6月4日(通过引用附件10.32到注册人的注册声明S-4表格(文件编号333-239702)，于2020年9月30日提交)。
   
10.5
Ocuphire Pharma，Inc.和Duke&Duke，LP之间的租赁协议，日期为2019年5月19日(通过引用注册人注册声明S-4表格(文件编号333-239702，于2020年9月30日提交)附件10.33并入)。
   
10.5.1
Ocuphire Pharma，Inc.和Duke&Duke，LP之间的租赁协议第一修正案，日期为2019年10月29日(通过引用于2020年9月30日提交的注册人注册说明书S-4表格(文件编号333-239702)附件10.34合并)。
   
10.5.2
第二次租赁修正案，日期为2020年11月17日，由本公司和Duke&Duke(通过引用2021年3月11日提交的注册人年度报告表格10-K的附件10.43合并而成)。
   
10.5.3
第三租赁修正案，日期为2021年9月9日，由公司和Duke&Duke(通过引用注册人于2021年11月12日提交的 Form 10-Q季度报告的附件10.1合并而成)。
   
10.5.4
第四次租赁修正案，日期为2022年10月17日，由本公司和Duke&Duke(通过引用注册人于2022年11月4日提交的 Form 10-Q季度报告的附件10.1合并而成)。
   
10.5.5**
第五次租赁修正案，日期为2023年11月29日，由公司和Duke&Duke之间完成
   
10.6*
Ocuphire Pharma，Inc.2018年股权激励计划，日期为2018年4月9日(参考2020年9月30日提交的注册人注册说明书S-4表格(文件编号： 333-239702)附件10.35)。
   
10.6.1*
2018年股权激励计划第一修正案，日期为2019年12月23日(通过引用附件10.36并入登记人登记说明书S-4表格(文件编号： 333-239702)，提交日期为2020年9月30日)。
   
10.6.2*
根据Ocuphire Pharma，Inc.2018年股权激励计划可发行的期权协议表格(通过参考2020年9月30日提交的注册人注册声明的S-4表格(文件编号333-239702)附件10.37并入)。
   
10.7*
Ocuphire Pharma，Inc.2020年股权激励计划(结合于2020年9月30日提交的注册人S-4注册说明书(文件编号： 333-239702)附件D)。
   
10.7.1*
根据Ocuphire Pharma，Inc.2020年股权激励计划发布的限制性股票单位授予通知表格(通过引用纳入注册人于2023年3月30日提交的Form 10-K年度报告附件10.7.1(文件编号001-34079))。
   
10.7.2*
根据Ocuphire Pharma，Inc.2020年股权激励计划发布的股票期权授予通知表格(通过引用附件10.7.2并入注册人于2023年3月30日提交的Form 10-K年度报告(文件编号001-34079))。

105
目录表
奥克菲尔制药公司
表格10-K
10.8++
或有价值权利协议，日期为2020年11月5日，由公司、股东代表服务有限责任公司和奥德·蒙茅斯股票转让有限公司(通过引用注册人于2020年11月6日提交的8-K表格当前报告的附件10.4合并而成)。
   
10.9*
Ocuphire Pharma，Inc.2021年诱导计划(通过参考2021年3月11日提交的注册人年度报告10-K表的附件10.41并入)
   
10.9.1*
根据Ocuphire Pharma，Inc.2021年激励计划发布的股票期权授予通知表格(通过引用附件10.9.1并入注册人于2023年3月30日提交的Form 10-K年度报告(文件编号001-34079))。
   
10.10*
本公司与艾米·拉伯恩之间于2020年11月11日签订的雇佣协议(通过参考2021年3月11日提交的注册人年度报告10-K表格的附件10.42纳入)
   
10.10.1*
公司和艾米·拉伯恩之间的雇佣协议第一修正案，于2023年3月26日生效(通过引用注册人于2023年3月30日提交的10-K表格年度报告的附件10.10.1(文件编号001-34079)并入)。
   
10.11
Capital On Demand™销售协议，日期为2021年3月11日，公司与琼斯交易机构服务有限责任公司(通过引用注册人于2021年3月11日提交的8-K表格当前报告的附件1.1合并而成)。
   
10.12
Ocuphire Pharma，Inc.与其签名页上确定的购买者之间的购买协议表格，日期为2021年6月4日(通过引用登记人于2021年6月7日提交的当前8-K/A表格的附件10.1并入)。
   
10.13++
进程许可协议日期为2021年6月16日(通过引用附件10.1并入注册人于2021年6月23日提交的当前8-K表格报告中)。
   
10.14++
Viatris(f/k/a Famy Life Sciences)许可和合作协议日期为2022年11月6日(通过引用附件10.1合并到注册人于2022年11月7日提交的8-K表格的当前报告)。
   
10.15*
公司与Jay Pepose之间于2022年4月8日签订的咨询协议(通过引用注册人于2022年5月13日提交的10-Q表格季度报告附件10.1合并而成)。
   
10.15.1*
公司与Jay Pepose于2022年9月19日签署的《咨询协议第一修正案》(通过引用注册人于2023年3月30日提交的Form 10-K年度报告(文件编号001-34079)附件10.15.1而并入)。
   
10.15.2*
本公司与Jay Pepose之间于2022年12月1日签署的咨询协议第2号修正案(通过引用注册人于2023年3月30日提交的Form 10-K年度报告(文件编号001-34079)附件10.15.2而并入)。
   
10.16
修订并重新制定了日期为2022年7月1日的非员工董事薪酬政策(通过引用2022年8月12日提交的注册人10-Q季度报告的附件10.1并入)。
   
10.17
Ocuphire Pharma，Inc.和Richard Rodgers于2023年4月20日签署的临时总裁和首席执行官咨询函件协议(通过参考2023年5月15日提交的注册人季度报告10-Q表的附件10.1并入)。
   
10.18*
非雇员董事薪酬政策(通过引用注册人于2023年5月15日提交的10-Q表格季度报告的附件10.2并入)。

106
目录表
奥克菲尔制药公司
表格10-K
10.19*
第二次修订和重新修订了非雇员董事薪酬政策(通过引用注册人于2023年5月15日提交的10-Q表格季度报告的附件10.2并入)。
   
10.20
Ocuphire Pharma，Inc.和林肯公园资本基金有限责任公司之间的购买协议，日期为2023年8月10日(通过引用注册人于2023年8月11日提交的8-K表格当前报告的附件10.1而并入)。
   
10.21
注册权利协议，日期为2023年8月10日，由Ocuphire Pharma，Inc.和林肯公园资本基金有限责任公司签订(通过引用附件10.2并入注册人于2023年8月11日提交的当前8-K表格报告中)。
   
10.22*
Ocuphire Pharma，Inc.和George Magrath于2023年10月31日签订的雇佣协议(通过引用附件10.1并入注册人于2023年11月1日提交的当前8-K表格报告的附件10.1)。
   
10.23*
限制性股票奖励格式及奖励协议格式 (通过引用附件10.2并入注册人于2023年11月1日提交的表格8-K当前报告的附件10.2)。
   
10.24*
2021年诱导计划第一修正案(通过引用附件10.3并入注册人于2023年11月1日提交的8-K表格当前报告的附件10.3)。
   
10.25
Ocuphire Pharma，Inc.和Ronil Patel之间的修订和重新签署的雇佣协议，日期为2023年4月24日(通过引用注册人于2023年12月6日提交的当前8-K表格报告的附件10.1并入)。
   
10.26*
Ocuphire Pharma，Inc.和Ronil Patel之间的修订和重新签署的就业协议的第一修正案，日期为2023年12月1日(通过引用附件10.2并入注册人于2023年12月6日提交的8-K表格的当前报告中)。
   
10.27*
本公司与Nirav Jhaveri之间于2024年2月13日签订的雇佣协议(通过引用注册人于2024年2月16日提交的8-K表格当前报告的附件10.1合并而成)。
   
10.28*
公司与Nirav Jhaveri于2024年2月16日签订的《雇佣协议第一修正案》(通过引用附件10.2并入注册人于2024年2月16日提交的8-K表格当前报告的附件10.2)。
   
10.29*
Ocuphire Pharma，Inc.和Joseph Schachle于2023年11月20日签署了要约书(通过引用合并到注册人于2023年11月27日提交的当前8-K表格报告的附件10.1中)。
   
21.1
注册人的子公司。
   
23.1
安永律师事务所同意。
   
31.1
根据根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第302节通过的1934年《证券交易法》颁布的第13a-14(A)和15d-14(A)条颁发的首席执行干事证书。
   
31.2
根据根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第302节通过的1934年《证券交易法》颁布的第13a-14(A)和15d-14(A)条颁发的首席财务干事证书。
   
32.1
根据根据《1934年证券交易法》和《美国法典》第18编第1350条颁布的规则13a-14(B)和15d-14(B)以及根据2002年《萨班斯-奥克斯利法案》第906条通过的首席执行官和首席财务官的认证。

107
目录表
奥克菲尔制药公司
表格10-K
97**
赔偿追回政策。
   
101.INS
内联XBRL实例文档(该实例文档不会出现在交互数据文件中，因为它的XBRL标签嵌入在内联XBRL文档中)。
   
101.SCH
内联XBRL分类扩展架构文档。
   
101.CAL
内联XBRL分类扩展计算链接库文档
   
101.DEF
内联XBRL分类扩展定义Linkbase文档
   
101.LAB
内联XBRL分类扩展标签Linkbase文档
   
101.PRE
内联XBRL分类扩展演示文稿Linkbase文档
   
104
封面交互数据文件(格式为内联XBRL，包含在附件101中)

*
指管理合同或补偿计划。
 
**
表明随同存档的证物。

+
根据S-K规则第601(B)(2)项，某些附表和证物已被省略。任何遗漏的时间表和/或展品的副本将根据要求提供给美国证券交易委员会。
 
++
根据S-K规则第601项，本展品的部分内容已被省略。
 
第16项。
表格10-K摘要
 
无
 
108
目录表
OCUPHIRE Pharma公司

第八项。
财务报表和补充数据

财务报表索引
 
独立注册会计师事务所报告(PCAOB ID：42)
 110
资产负债表
 111
全面(亏损)收益表
 112
股东权益变动表
 113
现金流量表
 114
财务报表附注
 115-135

109
目录表
独立注册会计师事务所报告

发送到股东和奥克菲尔制药公司董事会。

对财务报表的几点看法

我们审计了Ocuphire Pharma，Inc.(本公司)截至2023年12月31日和2022年12月31日的资产负债表、截至2023年12月31日的两个年度的相关全面(亏损)收益表、股东权益和现金流量变化表以及相关附注(统称为“财务报表”)。我们认为，财务报表在所有重要方面都公平地反映了公司在2023年12月31日、2023年12月31日和2022年12月31日的财务状况，以及截至2023年12月31日的两个年度的运营结果和现金流量，符合美国公认会计原则。

意见基础

这些财务报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对公司的财务报表发表意见。我们是一家在公共公司会计监督委员会(美国)(PCAOB)注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及证券交易委员会和PCAOB的适用规则和法规，我们必须与公司保持独立。

我们按照PCAOB的标准进行审核。这些标准要求我们计划和执行审计，以获得关于财务报表是否没有重大错报的合理保证，无论是由于错误还是舞弊。本公司并无被要求对其财务报告的内部控制进行审计，我们也没有受聘进行审计。作为我们审计的一部分，我们被要求了解财务报告的内部控制，但不是为了对公司财务报告内部控制的有效性发表意见。因此，我们不表达这样的意见。

我们的审计包括执行评估财务报表重大错报风险的程序，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查与财务报表中的数额和披露有关的证据。我们的审计还包括评估管理层使用的会计原则和作出的重大估计，以及评估财务报表的整体列报。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。

关键审计事项

C重大审计事项是指在对财务报表进行当期审计时产生的、已传达或要求传达给审计委员会的事项：(1)涉及对财务报表具有重大意义的 账目或披露；(2)涉及我们特别具有挑战性、主观或复杂的判断。我们确定不存在关键的审计问题s.

/s/ 安永律师事务所

自2018年以来，我们一直担任本公司的审计师。

密歇根州底特律
2024年3月8日

110
目录表
奥克菲尔制药公司
资产负债表
(单位为千，不包括股票金额和面值)
 
   
截至12月31日，
  
   
2023
    
2022
  
资产
            
流动资产：
            
现金和现金等价物
  
$
50,501
    
$
42,634
  
应收账款
     926       1,298  
合同资产和未开票应收账款(附注 9)
     1,407       3,552  
预付和其他流动资产
    
1,099
      
1,453
  
短期投资
    
15
      
49
  
流动资产总额
    
53,948
      
48,986
  
财产和设备，净额
    
—
      
6
  
总资产
  
$
53,948
    
$
48,992
  
                 
负债和股东权益
                
流动负债：
                
应付帐款
  
$
2,153
    
$
1,069
  
应计费用
    
1,815
      
1,684
  
衍生负债     74       —  
流动负债总额
    
4,042
      
2,753
  
总负债
    
4,042
      
2,753
  
                 
承付款和或有事项(附注3和附注7)
            
                 
股东权益：
                
优先股，面值$0.0001; 10,000,000截至12月31日授权的股票，2023和2022; 不是于12月31日发行及发行的股份，2023 和2022.
    
—
      
—
  
普通股，面值$0.0001; 75,000,000截至12月31日授权的股票，2023和2022; 23,977,491和20,861,31512月31日发行的流通股，2023和2022，分别为。
    
2
      
2
  
额外实收资本
    
131,370
      
117,717
  
累计赤字
    
(81,466
)
    
(71,480
)
股东权益总额
    
49,906
      
46,239
  
总负债和股东权益
  
$
53,948
    
$
48,992
  
 
请参阅随附的说明。

111
目录表
奥克菲尔制药公司
综合(亏损)收益表
(单位为千，不包括每股和每股金额)
 
   
截至该年度为止
十二月三十一日，
  
   
2023
    
2022
  
许可和协作收入
   $ 19,049     $ 39,850  
                 
运营费用：                
一般和行政
    
11,959
      
7,269
  
研发
    
17,653
      
14,355
  
总运营费用
    
29,612
      
21,624
  
营业收入(亏损)
    
(10,563
)
    
18,226
  
融资成本(附注8)
     (1,328 )     —  
利息支出(附注4)
    
—
      
(9
)
衍生负债的公允价值变动
    
80
      
—
  
其他收入(费用)，净额
    
1,837
      
(14
)
所得税前收入(亏损)
    
(9,974
)
    
18,203
  
所得税拨备
    
(12
)
    
(315
)
净(亏损)收益
    
(9,986
)
    
17,888
  
其他综合(亏损)收入，税后净额
    
—
      
—
  
综合(亏损)收益
  
$
(9,986
)
  
$
17,888
  
每股净(亏损)收益(注10)：
                
基本信息
  
$
(0.46
)
  
$
0.90
  
稀释
   $ (0.46 )   $ 0.87  
每股计算中使用的股份数量：
                
基本信息
    
21,589,821
      
19,931,080
  
稀释
     21,589,821       20,597,212  

请参阅随附的说明。
112
目录表
奥克菲尔制药公司
股东权益变动表
(单位为千，不包括份额)
 
   
普通股
    
其他内容
已缴费
    
累计
    
总计
股东的
  
   
股票
    
金额
    
资本
    
赤字
    
权益
  
截至12月31日的结余，2021
    
18,845,828
    
$
2
    
$
111,588
    
$
(89,368
)
  
$
22,222
  
与在市场上计划有关的普通股发行
     1,848,980       —       4,428       —       4,428  
发行成本
     —       —       (133 )     —       (133 )
行使B系列认股权证
     60,832       —       —       —       —  
基于股票的薪酬
     81,366       —       1,807       —       1,807  
股票期权的行使
     24,309       —       27       —       27  
净收益和综合收益
     —       —       —       17,888       17,888  
2022年12月31日的余额     20,861,315       2       117,717       (71,480 )     46,239  
发行与市场计划和购买协议有关的普通股
     2,964,238       —       10,249       —       10,249  
发行成本
     —       —       (136 )     —       (136 )
行使B系列认股权证
     17,869       —       —       —       —  
基于股票的薪酬
     106,600       —       3,510       —       3,510  
股票期权的行使
     27,469       —       30       —       30  
净亏损和综合亏损
     —       —       —       (9,986 )     (9,986 )
截至12月31日的结余，2023
     23,977,491     $ 2     $ 131,370     $ (81,466 )   $ 49,906  

请参阅随附的说明。

113
目录表
奥克菲尔制药公司
现金流量表
(单位：千)

   
截至该年度为止
十二月三十一日，
  
   
2023
    
2022
  
经营活动
            
净(亏损)收益
  
$
(9,986
)
  
$
17,888
  
对净(亏损)收入与经营活动提供的(用于)现金净额的调整：
                
基于股票的薪酬
    
3,510
      
1,807
  
折旧
    
6
      
4
  
衍生负债的公允价值变动
    
(80
)
    
—
  
融资成本
     1,328       —  
短期投资的未实现亏损
     34       170  
资产和负债变动情况：
                
应收账款
     372       (1,298 )
合同资产和未开票应收账款
     2,145       (3,552 )
预付费用和其他资产
    
354
      
(139
)
应付帐款
    
1,082
      
(515
)
应计费用
    
123
      
(51
)
经营活动提供的现金净额(用于)
    
(1,112
)
    
14,314
  
投资活动
                
与资产收购相关的交易成本
    
—
      
—
  
用于投资活动的现金净额
    
—
      
—
  
融资活动
                
发行普通股所得款项
     9,227       4,428  
普通股发行成本
    
(278
)
    
(131
)
支付短期贷款本金
     —       (538 )
行使股票期权及B系列认股权证
    
30
      
27
  
融资活动提供的现金净额
    
8,979
      
3,786
  
现金及现金等价物净增加情况
    
7,867
      
18,100
  
期初现金及现金等价物
    
42,634
      
24,534
  
期末现金及现金等价物
  
$
50,501
    
$
42,634
  
补充披露现金流量信息：
                
缴纳所得税的现金
  
$
344
    
$
—
  
支付利息的现金
  
$
—
    
$
9
  
补充非现金融资交易：
                
与股权购买协议相关的普通股非现金发行
  
$
 1,022    
$
 —  
与股权购买协议有关的衍生产品的价值
  
$
 154    
$
 —  
未支付的发行成本
  
$
10
    
$
2
  

请参阅随附的说明。
 
114
目录表
奥克菲尔制药公司
财务报表附注

1.
公司说明和重要会计政策摘要
 
业务性质
 
Ocuphire Pharma，Inc.(“公司”或“Ocuphire”)是一家临床阶段的生物制药公司，专注于开发新的疗法，用于治疗视网膜和屈光性眼病患者未得到满足的需求。公司总部位于密歇根州法明顿山。

这个该公司的主要候选视网膜产品APX3330是REF-1(还原氧化效应因子-1蛋白)的小分子抑制物。 REF-1是HIF-1α和NF-kB等转录因子的调节因子。抑制Ref-1可降低血管内皮生长因子(“VEGF”)和炎性细胞因子的水平，这两种细胞因子在眼部血管生成和炎症中发挥关键作用。APX3330是一种开发中的口服片剂，每天服用一到两次，用于治疗糖尿病视网膜病变(DR)。在糖尿病视网膜病变或糖尿病黄斑水肿患者中进行的第二阶段研究已经完成，研究结果于2023年1月公布。2023年10月，该公司与美国食品和药物管理局(FDA)在 举行了第二阶段结束(EOP2)会议，该公司就支持APX3330进入未来临床试验的注册终点达成了协议。Ocuphire于2024年2月向FDA提交了一份特别方案评估(SPA)，以寻求就临床试验方案和统计数据达成一致分析计划。

该公司还获得了APX2009和APX2014的授权，这两款产品是APX3330的第二代类似产品。该家族Ref-1抑制剂减少血管生成和炎症的独特作用机制可能有助于治疗其他视网膜疾病，如老年性黄斑变性、地理萎缩和非眼科疾病。

于2022年11月，本公司与FamyGen Life Science，Inc.(“Famy”)(于2023年1月被Viatris，Inc.(“Viatris”)收购)订立许可及合作协议(“Viatris许可协议”)，据此授予Viatris开发、制造、进口、出口其屈光产品候选酚妥拉明眼科溶液(前称Nyxol (“PS”))的独家许可。PS是一种每日一次的甲磺酸酚妥拉明滴眼液配方，旨在缩小瞳孔直径和提高视力。PS于2023年9月被FDA批准用于治疗药物引起的散瞳，商标为RYZUMVI。针对老花眼的Vega-2阶段3研究达到了其主要终点。PS目前正处于治疗老花眼(与年龄相关的近视力模糊)的第三阶段临床试验。2023年12月5日，该公司获得了FDA关于Lynx-2特别协议评估的协议，该协议是PS的第三阶段试验，用于治疗角膜屈光手术后昏暗(中间)光线条件下的视力下降。


与Rexahn的反向合并

*2020年6月17日，Ocuphire，Rexahn制药公司(“Rexahn”)和Razor Merge Sub，Inc.，Inc.，Razor Merge Sub，Inc.是一家特拉华州公司，Rexahn的全资子公司(“合并子公司”)于2020年6月29日签订了经修订的合并和重组协议(经“合并协议”修订)，根据该协议，在满足或豁免合并协议中规定的某些条件的情况下，合并子公司与Ocuphire合并并并入Ocuphire。Ocuphire继续作为Rexahn的全资附属公司及合并后尚存的公司(“合并”)继续经营。合并于2020年11月5日完成。合并完成后，雷克萨斯公司更名为奥克菲尔制药公司，并将其在纳斯达克资本市场(“纳斯达克”)的股票代码 改为“ocup”。

115
目录表
奥克菲尔制药公司
财务报表附注
陈述的基础
 
所附财务报表是根据美国公认会计准则(“GAAP”)编制的。

本公司并无任何附属公司或其他实体需要合并以作财务报表呈报用途。

流动性
 
随附的财务报表是在本公司将继续经营的基础上编制的。自成立以来，该公司将几乎所有的努力都投入到药物开发和临床试验上。

截至2023年12月31日，该公司拥有$50.5百万美元的现金和现金等价物。本公司相信，其目前的可用现金和现金等价物将足以为公司的计划支出提供资金，并自这些财务报表发布之日起至少12个月内履行其债务。

未来，该公司可能需要筹集更多资金，直到它能够产生足够的收入来为其开发活动提供资金。公司未来的经营活动，加上其筹集资本或发行债务融资的计划，可能会在未来提供额外的流动资金，但这些行动并不完全在本公司的控制范围内，本公司无法 预测这些行动的结果，以产生最终所需的流动资金。
 
预算的使用
 
按照公认会计准则编制财务报表要求管理层作出估计和假设，以影响财务报表和附注中报告的金额。实际结果可能与这些估计不同。
 
细分市场信息
 
运营部门是企业的组成部分，可获得单独的财务信息，并由公司首席运营决策者在决定如何分配资源和评估业绩时定期进行评估。本公司的首席运营决策者是其首席执行官或担任该职务的人员。公司首席执行官查看公司的运营情况并管理公司的业务一运营细分市场，即开发与视力性能和健康相关的产品的业务。因此，该公司有一个单一的报告部门。
 
现金和现金等价物
 
本公司将所有存款时原始到期日为90天或以下的高流动性投资视为现金等价物。

信用风险集中
 
Financial 的工具是可能使公司承受由现金和现金等价物组成的集中信用风险。管理层遵循董事会批准的政策，以降低与公司现金存款和投资账户相关的信用风险。根据这些政策，公司通过其投资的种类、质量和集中度来限制其风险敞口。该公司的现金和现金等价物由美国的两家金融机构持有或管理。截至2023年12月31日，该公司的现金等价物为50.2这些余额投资于资产几乎全部由美国财政部发行或由美国政府担保的证券的基金。
 
116
目录表
奥克菲尔制药公司
财务报表附注
短期投资

本公司在购买时确定其债务和股权证券投资的适当分类，并以结算日期为基础进行记录。本公司的短期投资由权益证券组成，该等证券根据下文所述的公允价值层级，在资产负债表上以L的水平投入按公允价值入账。公允价值的后续变动 计入其他收入(费用)，净额计入全面(亏损)损益表。该公司在其资产负债表上将可用于为当前业务提供资金的投资归类为流动资产。《公司》做到了不是I don‘到2023年12月31日为止，它的投资没有确认任何减值。

收入确认
 
本公司遵循《会计准则汇编》(以下简称ASC)606的规定。与客户签订合同的收入。该指南提供了一个确定收入确认方式的五步模型。本公司已签订涉及收入确认的许可协议(见附注9-许可和合作协议)。
 
在确定应确认的适当收入金额时，公司执行以下步骤：(I)确定与客户的合同；(Ii)确定合同中的履约义务；(Iii)交易价格的计量，包括对可变对价的潜在限制；(Iv)根据估计的独立销售价格将交易价格分配给履约义务；以及(V)当公司履行履约义务时(或作为履行义务时)确认收入。
 
履约义务是合同中承诺将独特的商品或服务转让给客户的承诺，是ASC 606中的记账单位。履约义务可能包括许可权、开发和其他服务。在确定一项安排所需的努力程度及本公司预期在该安排下完成其履约义务的期间内，需要作出重大的管理层判断。如果本公司无法合理估计其履行义务何时完成或变得无关紧要，则收入确认将推迟，直至本公司能够合理地作出该等估计。然后使用累积追赶法在剩余的估计业绩期间确认收入。

作为对这些安排的会计处理的一部分，公司必须制定需要判断的假设，以确定合同中确定的每项履约义务的独立销售价格。该公司使用关键假设来确定独立销售价格，其中可能包括预测收入、开发时间表、人员成本报销率、折扣率以及技术和监管成功的概率。本公司根据每项履约义务所涉及的承诺商品或服务的相对独立售价，为每项履约义务分配总交易价格。
 
知识产权和研发服务许可证：如果确定 公司的知识产权许可有别于协议中确定的其他履行义务，当许可转让给客户时，公司确认分配给许可的不可退还的预付费用的收入，客户可以使用许可并从中受益。对于与研发服务等其他义务捆绑在一起的许可证，公司利用判断来评估合并履约义务的性质，以确定合并履约义务是否在一段时间或某个时间点得到履行，如果随着时间推移，则确定衡量进展的适当方法，以确认不可退还的预付费用的收入 。对于不同于许可证转让义务的研发服务，公司确定服务是在一段时间内还是在某个时间点得到满足，如果是随着时间推移，则确定为确认此类服务的收入而采用的衡量进度的适当方法。本公司在每个报告期都会评估进度指标，并在必要时调整业绩指标和相关收入确认 。
 
里程碑付款： 在包括里程碑付款的每项安排 开始时，公司评估里程碑是否被认为有可能实现，并使用最可能金额法估计交易价格中包含的金额。如果很可能不会发生重大收入逆转，则相关里程碑(如监管提交)的价值将包含在交易价格中。不在公司控制范围内的里程碑付款，如监管机构的批准，在此类意外情况发生(如收到这些批准)之前，不被认为是可能实现的。

117
目录表
奥克菲尔制药公司
财务报表附注
版税：对于包括基于销售的特许权使用费的安排，包括基于销售水平的里程碑付款 ，并且许可证被视为与特许权使用费相关的主要项目，公司将在(A)发生相关销售时或(B)在已分配部分或全部特许权使用费的对 的履约义务已履行(或部分履行)时确认收入。

合同资产和未开票应收款

当货物或服务在客户付款前或付款的付款或到期报销前转让给客户时，公司确认合同资产和未开单的应收账款，但不包括作为应收账款列示的任何金额。公司入账合同资产和未开票应收账款与许可和协作协议相关(见附注9–许可和协作协议)。

应收账款和信用损失准备

本公司根据历史经验、当前状况和合理的可支持预测，在适当的情况下记录信贷损失准备金。在估计信贷损失准备时，除其他因素外，本公司会考虑在资产剩余预期寿命内对信贷损失的估计，主要是根据可能影响未来余额可收回性的历史经验和当前经济状况。当公司认为应收账款很可能无法收回时，账户余额将从 备用金中注销。实际核销可能超过公司的估计拨备。该公司拥有不是至今未发生任何坏账支出，且不是信贷损失准备金已在本报告所列期间入账。

一般和行政费用
 
一般费用和行政费用主要包括与人员有关的费用，包括薪金、福利和基于股票的薪酬费用，用于与研究和开发活动没有直接联系的职能人员。其他重大成本包括董事和高级管理人员的保险以及其他财产和责任敞口、与知识产权和公司事务有关的法律费用、会计和税务服务的专业费用、商业顾问提供的其他服务和法律和解。
 
研究与开发
 
研发费用包括进行研发活动所产生的成本，包括研发员工的薪酬、福利和基于股票的薪酬成本以及顾问成本、与非临床研究和临床试验相关的成本、监管活动、支持临床活动的制造活动、许可费、非合法专利成本、支付给进行某些研发的外部服务提供商的费用，以及分配的管理费用。研发费用包括根据Viatris许可协议报销的费用(见附注9–许可和协作协议)。
 
融资成本

融资成本包括归属于与林肯公园的股权额度融资安排的发行成本 (见附注8-股东权益)。

利息支出

利息支出 归因于未偿还期间与短期贷款有关的本金利息。这笔短期贷款已于2022年5月全额偿还。

118
目录表
奥克菲尔制药公司
财务报表附注
其他收入(费用)，净额
 
其他收入(费用)，净额包括现金和现金等价物投资赚取的利息，股权投资的已实现和未实现收益(亏损)，以及与赠款和其他来源有关的报销。可恶。此外，本项目包括本公司就下文与前Rexahn 股东进一步讨论的或有价值权利协议支付的款项。
 
基于股票的薪酬
 
本公司按照财务会计准则委员会(FASB)ASC 718的规定进行股票薪酬核算，薪酬--股票薪酬。因此，与授出权益工具有关的补偿成本于授出日按公允价值确认。公司在发生没收时进行记录。 对非雇员的基于股票的补偿安排根据ASC 718的适用条款入账。
 
衍生负债
 
本公司评估融资协议中包含的所有 功能，以确定是否有任何嵌入式衍生品需要根据ASC 815-1与基础协议分开。衍生工具和套期保值。需要分离的嵌入 衍生工具将作为独立于主办协议的负债进行会计处理。本公司于各报告期于衍生工具负债项目公允价值变动项下的综合(亏损)收益表中记录 独立嵌入衍生工具的公允价值变动。本公司确定，股权额度融资 (见附注8--股东权益)下的某些特征共同符合嵌入衍生品的资格。衍生工具与相关股权额度融资协议分开入账。
 
公允价值计量
 
公司遵循会计准则，强调公允价值是以市场为基础的计量，而不是特定于实体的计量。公允价值被定义为 “在计量日期市场参与者之间有序交易中出售一项资产或转移一项负债所收到的价格”。公允价值计量在三个层次上定义：
 

 •
第1级投入：活跃市场中相同资产或负债的未调整报价；
 

 •
第2级投入：活跃市场中类似资产和负债的报价，非活跃市场中的报价，或在资产或负债的几乎整个期限内可直接或间接观察到的投入；以及
 

 •
第三级投入：无法观察到的投入，其中市场数据很少或没有，这要求管理层在为资产或负债定价时制定自己的假设。
 
截至2023年12月31日及2022年12月31日，现金及现金等价物、应收账款、合同资产及未开单应收账款、预付及其他流动资产、应付账款及应计开支的公允价值接近账面价值，原因是这些资产或负债具有短期性质。短期投资的公允价值虽然未偿还，但以一家主要证券交易所的市场报价形式的可观察到的第一级投入为基础。与股权额度融资安排相关的衍生负债的公允价值(见附注8-股东权益)是基于按当前隐含市场利率折现的现金流模型，代表市场参与者对类似工具的预期回报，并基于第3级投入。以及公司标的股票价格和相关波动率、预期融资期限和市场利率。认股权证负债的公允价值，虽然尚未偿还，但基于使用3级投入的Black-Scholes期权模型。有几个不是截至2023年12月31日和2022年12月31日止年度内公允价值层级之间的转移.

119
目录表
奥克菲尔制药公司
财务报表附注
按经常性基础计量的金融工具的公允价值如下(以千计)：
 
   
截至2023年12月31日
  
描述
  
总计
    
1级
    
2级
    
3级
  
资产：
                        
短期投资
  
$
15
    
$
15
    
$
—
    
$
—
  
按公允价值计算的总资产
  
$
15
    
$
15
    
$
—
    
$
—
  
负债：
                                
衍生负债
   $
74     $
—     $
—     $ 74  
按公允价值计算的负债总额
   $
74     $ —     $
—     $ 74  

   
截至2022年12月31日
  
描述
  
总计
  
1级
  
2级
  
3级
  
资产：
                  
短期投资
  
$
49
    
$
49
    
$
—
    
$
—
  
按公允价值计算的总资产
  
$
49
    
$
49
    
$
—
    
$
—
  

下表列出了在2023年、2023年和2022年12月31日终了年度中，使用可观察到的1级和3级投入，按公允价值经常性计量的短期投资和衍生负债的前滚(以千计)：

 
  
2023
    
2022
  
短期投资
            
期初余额
  
$
49
    
$
219
  
未实现亏损
    
(34
)
    
(170
)
截至期末的余额
  
$
15
    
$
49
  

 
  
2023
    
2022
  
衍生负债
            
期初余额
  
$
—
    
$
—
  
采购协议执行
    
154
      
—
  
未实现收益
    
(80
)
    
—
  
截至期末的余额
  
$
74
    
$
—
  

Rexahn的搜查令

于所述期间，与Rexahn认股权证相关的认股权证负债的公允价值为最低。最后一份归类为负债的Rexahn认股权证于2023年4月到期，未予行使。有关更多背景，请参阅附注2-合并.

有几个不是在列报的任何期间按非经常性基础计量的金融工具。
 
近期会计公告
 
2016年6月，FASB发布了会计准则更新(ASU) 2016-13，金融工具--信贷损失。ASU提出了当前的预期信用损失(CECL)模型，该模型要求公司根据历史经验、当前状况和合理的可支持预测来衡量报告日期持有的金融工具的所有预期信用损失。这取代了现有的已发生损失模型，适用于按摊余成本计量的金融资产信贷损失 ，并适用于一些表外信贷敞口。本公司于2023年1月1日采用该ASU，并未对其财务报表产生重大影响。

120
目录表
奥克菲尔制药公司
财务报表附注
2020年8月，FASB发布了ASU 2020-06， 带有转换和其他期权的Debt—Debt (分主题470-20)和衍生工具和套期保值--实体自有权益中的合同(分主题815-40)：实体自有权益中可转换工具和合同的会计, 除其他事项外，该文件还就如何对实体自身权益合同进行核算提供了指导。此​会计准则取消了可转换工具的 有益转换和现金转换会计模式。它还修改了实体自有权益中的某些合同的会计处理，这些合同目前由于特定的结算条款而被列为衍生品。此外，这一ASU修改了特定的可转换工具和某些可能以现金或股票结算的合同对稀释后每股收益计算的影响。在2021年12月15日之后的财政年度内，包括这些财政年度内的过渡期 ，本ASU中的修正案对符合美国证券交易委员会备案程序定义的公共业务实体(不包括符合美国证券交易委员会定义的较小报告公司的实体)有效。对于所有其他实体，修正案在2023年12月15日之后开始的财政年度有效，包括这些财政年度内的过渡期。本公司于2023年1月1日采用该ASU，并未对其财务报表产生实质性影响。

2023年11月，FASB发布了ASU 2023-07。- 分部报告(主题280)：改进可报告分部披露，这加强了可报告部门的披露要求，主要是通过披露重大部门费用。此ASU在2023年12月15日之后的财政年度 有效，包括这些财政年度内的过渡期，并允许提前采用。该指南必须追溯适用于以前提出的所有期间。本公司目前正在评估采用本指南对其财务报表的影响。

2023年12月，FASB发布了ASU 2023-09。所得税(专题740)：所得税披露的改进，这加强了所得税披露，主要与税率对账和支付的所得税信息有关。本指导意见还包括一些其他修订，以提高所得税披露的有效性。此ASU在2024年12月15日之后的财年(包括这些财年内的过渡期)有效，应在预期基础上应用，并允许追溯应用。本公司目前正在 评估采用本指南对其财务报表的影响。
 
2.
合并
  
2020年11月5日，公司完成与瑞克森的合并交易。关于合并，本公司、股东代表服务有限责任公司(作为合并前的Rexahn股东的代表)和奥德·蒙茅斯股份转让有限公司(作为权利代理人)签订了或有价值权利协议(“CVR协议”)。
 
根据合并条款和CVR协议，截至合并生效时间之前登记在册的Rexahn股东收到一持有的每股Rexahn普通股的或有价值权(“CVR”)。
 
每个CVR使这些持有者有权在每个日历季度(每个“CVR付款期”)在15-结束后的一年期间(“CVR期限”)，数额如下：
 

 •
90Rexahn或其附属公司根据该特定许可和转让协议(截至2019年2月25日)从Biosense Global LLC(“Biosense”)或代表Biosense Global LLC(“Biosense”)收到的所有付款的百分比，该协议日期为2019年2月25日，由Biosense和Rexahn之间的特定许可和转让协议，经2019年8月24日第1号修正案 修订，并经2020年3月10日第2号修正案进一步修订，减去某些允许的扣除额；


•
90Rexahn或其关联公司根据日期为2020年2月8日的特定独家许可协议从浙江海昌生物科技有限公司(“海昌”)或代表浙江海昌生物科技有限公司(“海昌”)收到的所有付款的百分比，减去某些允许的扣除额；以及

121
目录表
奥克菲尔制药公司
财务报表附注

 •
75第三方在适用的CVR付款期间就授予、出售或转让Rexahn在关闭前的知识产权的权利(涉及合并后合并后的公司的出售或处置的权利的授予、出售或转让除外)而在适用的CVR付款期间向Rexahn或其关联公司支付的所有现金代价的总和的百分比10-成交后的一年内(“母公司知识产权交易”)，加上(Ii)在适用的与母公司知识产权交易相关的CVR付款期内，对于Rexahn或其关联方从第三方收到的任何非现金对价，减去(Iii)某些允许的扣除，Rexahn或其关联方在将此类非现金对价货币化时所收到的所有非现金对价。

CVR不可转让，除非在某些有限的情况下，不会由任何票据证明或证明，不会产生利息，也不会在美国证券交易委员会登记或在任何交易所上市交易。 CVR协议将持续有效，直至CVR期限结束并支付其项下应支付的所有金额。截至2023年12月31日，不是在2021年日历年第二季度和第三季度收到的受CVR约束的付款超过了之前报告的金额。此外,不是里程碑已经累积起来，因为有不是 潜在的里程碑被认为可能超出了之前报道的那些。

前Rexahn逮捕令
 
在合并完成后，231,433 用于购买普通股的未偿还、未行使的Rexahn认股权证仍未偿还，其中大部分随后根据原始认股权证协议的条款进行了回购。截至2023年12月31日，58,597Rexahn的权证仍未偿还，行权价为1美元。38.40每股，平均剩余合同期限为0.1年度 ，并计入并归类为权益。

3.
承付款和或有事项
 
Apexian分许可协议
 
于2020年1月21日，本公司与Apexian PharmPharmticals，Inc.订立再许可协议，据此获得独家全球专利及其他知识产权。作为专利和其他知识产权的交换，公司同意在未来的销售中支付某些里程碑式的付款和特许权使用费(见附注7-Apexian再许可协议)。截至2023年12月31日，再许可协议下的任何未来现金里程碑付款存在足够的不确定性，未记录与再许可协议相关的负债。

设施租赁
 
本公司为其总部签订了一份短期、不可撤销的设施租约(“总部租约”)。总部租赁符合ASC 842项下的短期租赁例外，租契。总部租赁的每月基本租金约为#美元。3,000。与总部租赁相关的租金 费用为$36,000及$39,000分别于截至2023年及2022年12月31日止年度内。总部租赁项下剩余的预期租金总额为$36,000截止目前的有效期为2024年12月31日。
 
其他
 
在正常业务过程中，公司可能会不时受到与合同指控、专利侵权和其他索赔相关的广泛索赔和法律诉讼的影响。此外，公司可能会不时承诺在实现某些里程碑后，向第三方偿还与业务发展相关交易相关的费用。本公司在适用于其认为可能亏损并可合理估计的事项和承诺时确定应计项目。到目前为止，尚未记录此类事项的或有损失和潜在的 承诺。虽然无法确切预测该等事项或潜在承诺的结果，但本公司认为，最终解决该等事项及潜在承诺将不会对其经营业绩或财务状况产生重大不利影响。

122
目录表
奥克菲尔制药公司
财务报表附注
4.
补充资产负债表信息
 
预付资产和其他流动资产
 
预付资产和其他流动资产包括以下内容(以千计)：
 
   
十二月三十一日，
  
   
2023
    
2022
  
预付费用
  
$
997
    
$
1,373
  
其他
    
102
      
80
  
预付款项和其他流动资产总额
  
$
1,099
    
$
1,453
  

财产和设备，净额
 
下表按类别列出了供使用的财产和设备(以千计)：
 
   
十二月三十一日，
  
   
2023
    
2022
  
装备
  
$
20
    
$
20
  
家俱
    
5
      
5
  
总资产和设备
    
25
      
25
  
减去累计折旧
    
(25
)
    
(19
)
财产和设备，净额
  
$
—
    
$
6
  

折旧费用为$65,000个和4在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度内分别为1,000,000美元。

应计费用
 
应计费用包括以下各项(以千计)：
  
十二月三十一日，
  
   
2023
    
2022
  
所得税
   $ —     $ 315  
工资单
    
753
      
782
  
专业服务
    
591
      
208
  
研发服务和用品
    
400
      
212
  
其他
    
71
      
167
  
总计
  
$
1,815
    
$
1,684
  


短期贷款

该公司签订了一项金额为#美元的无担保短期贷款(“贷款”)协议。0.62021年11月的100万美元与为一份保险单融资有关。这笔贷款在六每月分期付款$108,000从2021年12月开始。这笔贷款的年利率为5.5年利率。利息支出为$。9在截至2022年12月31日的年度内，与这笔贷款相关的确认为5,000美元。这笔贷款的最后一笔付款是在2022年5月。

5.
关联方交易
 
2022年4月8日，Ocuphire与公司旗下董事Jay Pepose签订了医疗咨询服务咨询协议。咨询协议 提供了$10,000一个月的现金付款，自2022年4月1日起生效。此外，2022年4月8日，关于咨询安排，Pepose博士收到了一份股票期权，50,000选项，其中25%于2023年3月31日归属，其余部分按月分期付款36个月。咨询协议于2022年9月19日修订，规定在控制权发生变化的情况下加快股票奖励的授予速度。咨询协议也进行了修订，自2022年12月1日起生效，将现金付款增加到#美元。25,000每个月。

123
目录表
奥克菲尔制药公司
财务报表附注
公司产生的相关咨询费用为$300,000 和$105,000分别于截至2023年及2022年12月31日止年度内。截至2023年12月31日和2022年12月31日，25,000及$25,000相关的 个咨询费分别是未支付的。

于2023年04月19日，欧丘菲尔 委任本公司董事董事罗杰斯为临时总裁兼首席执行官。就此任命，欧丘菲尔与罗杰斯先生就罗杰斯先生的服务订立函件协议(“函件 协议”)。《信函协议》规定，罗杰斯先生(一)将获得#美元。40,000于其临时总裁兼首席执行官任期届满时，(Ii)有资格于其临时月薪及(Ii)欧派翡丽董事会酌情决定权下获得按比例发放的潜在奖金。罗杰斯先生还收到了50,000公司2020年股权激励计划下的限制性股票单位12在授予日期之后的几个月内。公司产生的相关费用为#美元255,000截至2023年12月31日的年度内。截至2023年12月31日，美元100,000与按比例计算的奖金有关的相关费用中有20%未予支付。
 
6.
基于股票的薪酬
 
基于股票的补偿费用包括在一般和行政以及研发费用中，如下所示，在所附的 综合(损失)收入报表中(千)：
 
   
十二月三十一日，
  
   
2023
    
2022
  
一般和行政
  
$
2,435
    
$
1,060
  
研发
    
1,075
      
747
  
基于股票的薪酬总额
  
$
3,510
    
$
1,807
  

激励计划
 
2021年2月22日，本公司通过了于2023年11月1日修订的Ocuphire Pharma，Inc.2021年诱导计划(简称《诱导计划》)，根据该计划，本公司保留2,325,258纳斯达克上市规则第5635(C)(4)条所指的授予非本公司雇员或董事的个人专用普通股股份，作为该个人受雇于本公司工作的诱因材料。

2020年股权激励计划
 
2020年11月，公司股东批准了《2020年股权激励计划》(简称《2020年计划》)，实行股权奖励。根据2020年计划，(I)1,000,000预留新普通股供发行及(Ii)最多70,325可增发普通股，包括：(A)仍可用于根据先前股权计划发放奖励的A股，以及(B)在2020年计划生效之日或之后已被取消或到期的、受未偿还股票期权或先前股权计划涵盖的其他奖励约束的普通股。根据2020计划，预留股份于每年1月1日自动增加，有效期不超过十年自2020年计划经公司股东批准之日起，自2021年1月1日起至2030年1月1日止(含)，金额相当于5截至上一历年12月31日的已发行普通股的百分比。2020年计划允许授予激励性和非法定股票期权、增值权、限制性股票、限制性股票单位、绩效股票和现金奖励以及其他基于股票的奖励.

2018年股权激励计划
 
在2020计划之前，本公司已于2018年4月通过了2018年股权激励计划(“2018计划”)，根据该计划，1,175,000公司普通股预留供向员工、董事和顾问发行。自2020年计划生效之日起，不是根据2018年计划，可发行更多股票.

124
目录表
奥克菲尔制药公司
财务报表附注
股票期权

在截至2023年和2022年12月31日的年度内，1,768,116 和893,305股票期权分别授予高级管理人员、董事、员工和顾问，通常授予超过五名(5)至四十八(48) 个月期间。该公司确认了$2.5百万美元和美元1.7分别于截至2023年12月31日及2022年12月31日止年度内，与股票期权有关的股票薪酬开支为百万元。在截至2023年12月31日的年度内，基于股票的薪酬支出包括一次性费用$0.4百万美元归因于修改了公司前首席执行官的股票期权的可行使性条款 .

在截至2023年和2022年12月31日的年度内，27,469 和24,309股票期权分别行使，内在价值为#美元。70,000及$59,000，分别为。下表 总结了公司的股票期权计划活动：

 
数量
选项
    
加权
平均值
锻炼
价格
    
加权平均
剩余
合同
期限(年)
    
集料
固有的
价值(1)
(单位：千)
  
                         
截至2021年12月31日的未偿还债务
    
2,096,836
    
$
2.97
      
8.20
    
$
2,795
  
授与
    
893,305
    
$
2.64
      

     

 
已锻炼
    
(24,309
)
  
$
1.09
      

     

 
被没收/取消
    
(29,788
)
  
$
6.21
      

     

 
在2022年12月31日未偿还
    
2,936,044
    
$
2.87
      
7.82
    
$
3,314
  
授与
    
1,768,116
    
$
3.20
              
已锻炼
    
(27,469
)
  
$
1.09
              
被没收/取消
    
(266,433
)
  
$
3.66
              
截至2023年12月31日的未偿还债务
    
4,410,258
    
$
2.98
      
7.81
    
$
2,385
  
已归属及预期于二零二三年十二月三十一日归属     4,410,258
     $ 2.98       7.81     $ 2,385  
于2023年12月31日归属并可行使
    
2,519,673
    
$
2.77
      
6.72
    
$
607
  

(1)
总内在价值按标的期权的行权价与我们普通股于2023年12月31日和2022年12月31日的公允价值$之间的差额计算3.01及$3.53分别为每股。

截至2023年12月31日及2022年12月31日止年度内授予的购股权之加权平均每股公允价值为$2.53及$2.06，分别为。本公司采用布莱克-斯科尔斯期权定价模型，在授予日以服务为基础的归属标准向员工、董事和顾问 计量股票期权的公允价值。本公司没有足够的历史来支持波动率和预期期限的内部计算。因此，本公司采用加权平均波动率 ，考虑了几家准则公司的波动率。
 
为了识别类似实体(准则公司)，公司考虑了行业、交易历史长度和生命周期阶段等特征。期权的平均预期寿命是根据《工作人员会计公报》第110号所述的“简化方法”，按照“工作人员会计公告”所述的“简化方法”，对允许在连续服务终止时行使既得期权至合同期限结束时行使既得期权的协议，以及根据“工作人员会计公告”第110号所述的“简化方法”，根据归属日期和合同期限终了之间的中间点计算期权的平均预期寿命。无风险利率是参考美国国债的隐含收益率确定的，其剩余期限等于授予之日假定的预期寿命。当没收发生时，该公司会记录下来。假设的股息率是基于公司在可预见的未来不派发股息的预期。

125
目录表
奥克菲尔制药公司
财务报表附注
布莱克-斯科尔斯期权定价模型中使用的加权平均假设如下：
 
   
2023
    
2022
  
             
预期股价波动
    
96.0
%
    
97.4
%
期权的预期寿命(年)
    
6.1
      
5.8
  
预期股息收益率
    
0
%
    
0
%
无风险利率
    
4.2
%
    
2.3
%

在截至2023年和2022年12月31日的年度内，834,818 和488,621分别授予股票期权。截至2023年12月31日及2022年12月31日止年度，每股归属期权的加权平均公允价值为$2.41及$3.29，分别为 。在截至2023年和2022年12月31日的年度内，266,433和29,788股票期权分别被没收。
 
限售股单位
 
于截至2023年12月31日止年度内，本公司合共授予936,156根据2020年计划，限制性股票单位 (“RSU”)分别授予某些官员和员工。于截至2023年12月31日止年度内，每单位公平价值之加权平均批出日期为$3.37。RSU的归属期限从六个月 至四年每季度、每半年和每年一次的归属分期付款，以受助人在这些日期的继续服务为准。有几个不是在截至2022年12月31日的年度内批出的回购单位。

在截至2023年12月31日的年度内，33,614已授予的RSU和100,842 个RSU被没收，完全归因于公司前首席执行官的离职。截至2023年12月31日的年度，与RSU相关的总支出为$0.7百万.
 
以下是截至2023年12月31日的年度RSU活动摘要：
 
   
数量
股票
  
截至2022年12月31日未归属
    
—
  
授与
    
936,156
  
被没收
     (100,842 )
既得
    
(33,614
)
截至2023年12月31日未归属
    
801,700
  

为服务发行普通股

这个公司授予服务普通股，金额为 72,986和74,396 截至2023年12月31日和2022年12月31日止年度的普通股，加权授出日期公允价值为$3.77 和$2.04在这两个期间，董事会成员分别选择以服务股票的形式收取董事会聘用金。与这些服务有关的股票薪酬为#美元。275,000及$154,000分别于截至2023年及2022年12月31日止年度内.

一般信息
 
Unrecognized 基于股票的薪酬成本为$6.4截至2023年12月31日。未确认的基于股票的薪酬成本预计将在加权平均期间内确认1.8好几年了。截至2023年12月31日，1,528,003根据2020年计划和激励计划，可供未来发行的股票总数.

126
目录表
奥克菲尔制药公司
财务报表附注
7.
Apexian分许可协议
 
2020年1月21日，本公司与Apexian订立再许可协议(于2020年6月4日修订)，据此取得独家全球专利及其他知识产权，构成Ref-1抑制剂计划，以治疗与眼科及糖尿病疾病有关的疾病。Ref-1抑制剂计划中的先导化合物是APX3330，该公司打算开发APX3330作为口服片剂，最初用于治疗糖尿病视网膜病变，随后可能用于治疗糖尿病黄斑水肿、地理萎缩和老年性黄斑变性。关于Apexian再许可协议，本公司共发行了891,4222020日历年，将其普通股出售给Apexian和Apexian的某些附属公司。由于根据Apexian再许可协议发行的普通股，Apexian被Ocuphire视为关联方.
 
这个公司还同意根据Apexian分许可协议为开发和监管里程碑的第一个眼科适应症和第一个糖尿病适应症的每一个支付一次里程碑付款，并为几个销售里程碑的每个里程碑支付一次。这些里程碑式的付款 包括(I)特定开发和监管里程碑的付款(包括在美国完成第一个第二阶段试验和第一个第三阶段关键试验，以及提交并获得FDA对化合物的第一个新药申请的监管批准)，总额最高可达$11总计百万美元，以及(Ii)指定销售的付款 最高可达$20销售里程碑净额为1百万美元，在首次达到此类里程碑时支付一次。最后，本公司还同意支付相当于其与Apexian再许可协议所涵盖专利相关的产品净销售额的个位数百分比的使用费。如果协议未根据其条款终止 ，则Apexian再许可协议将保持有效，直到所涵盖专利的最后一个到期.
 
截至2023年12月31日，没有任何里程碑 或特许权使用费付款被触发或被视为可能。
 
8.
股东权益

林肯公园购买协议

2023年8月10日，本公司与林肯公园资本基金有限责任公司(“林肯公园”)就股权额度融资订立普通股购买协议(“购买协议”)。购买协议规定，在符合协议中规定的条款和条件的情况下，公司有唯一权利但没有义务指示林肯公园购买最多$50在过去的几年里，公司普通股的百万股30个月购买协议的条款。在订立购买协议的同时，本公司亦与林肯公园订立登记权协议(“注册权协议”)，据此，本公司同意根据登记声明，登记根据购买协议已向林肯公园发行及可能向林肯公园发行的本公司普通股股份的转售。于签订购买协议后，本公司发出246,792将公司普通股出售给林肯公园，公允价值为$1.0作为其根据购买协议承诺购买本公司普通股的代价 ，该购买协议在截至2023年12月31日的年度内作为融资成本的组成部分在随附的全面(亏损)收益表中记录。林肯公园已同意不以任何方式直接或间接卖空或套期保值本公司普通股。

除上述承诺股外，共有1,300,000本公司普通股股份根据购买协议售出，截至2023年12月31日止净收益为$4.5百万美元。最后，本公司产生的发行成本为$152,000，包括投资者费用报销和法律费用，在截至2023年12月31日的年度内，这些费用作为融资成本的组成部分在截至2023年12月31日的年度全面(亏损)收入报表中记录。不是本公司普通股股份于2023年第三季度前根据购买协议售出。

根据公司选择的任何工作日的购买协议，公司可指示林肯公园购买最多50,000在该营业日(或购买日)的普通股(“定期购买”)，条件是公司普通股在适用的购买日在纳斯达克上的收盘价不低于$0.25并受 其他调整的影响。定期购买最多可增加到(I)60,000如果公司普通股在纳斯达克的收盘价不低于$5.00在适用的购买日期及(Ii)70,000如果公司普通股在纳斯达克的收盘价不低于$7.50在适用的购买日期。公司可以指示林肯公园在常规购买中购买股票，购买频率高达每个工作日。每次此类定期购买的每股 股票的收购价将等于以下两者中的较小者：

127
目录表
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财务报表附注

 		•
公司普通股在纳斯达克上的最低销售价格，该公司普通股在该等股票的购买日；以及

•
过去十年，公司普通股在纳斯达克上的三(3)个最低收盘价平均值(10)在该等股份购买日期之前的连续营业日。

此外，公司还可以指示林肯公园在公司提交定期购买通知的任何工作日购买公司普通股的额外金额(“加速购买”)，最多不超过下列金额中的较小者：


 		•
Three (3)乘以根据该等定期购买而购买的股份数目；及

•
30本公司于所有期间在纳斯达克买卖的普通股总数的百分比，或如于适用的加速购买日期超过 购买协议所指定的若干交易量或市价阈值，则指于适用的加速购买日期超过该等阈值之前的正常交易时间部分( “加速购买度量期”)。
 
每一次加速收购的每股收购价将等于96.5以下各项中较低者的百分比：


 		•
公司普通股在纳斯达克上的收盘价 加速申购日；以及

•
在适用加速购买测算期内，公司普通股在纳斯达克上的成交量加权平均价。

本公司亦可指示林肯公园在购买协议所述的加速购买已完成且所有据此购买的股份已交付林肯公园的任何营业日，购买额外数额的公司普通股(即“额外加速购买”)。

采购协议中的定价和结算条款导致根据ASC 815-1的规定确认按公允价值入账的衍生负债。衍生品和套期保值。使用蒙特卡洛模拟模型来估计未来的股票定价和购买活动，以确定截至2023年8月10日开始日期的衍生负债的公允价值，以及截至2023年12月31日的公允价值。截至2023年8月10日和2023年12月31日，用于确定衍生负债公允价值的投入包括公司纳斯达克的收盘价$4.14及$3.01每股，股票波动率分别为82.5% 和77.5%，预期期限分别为2.5年和2.1年，无风险利率分别为4.6%和4.2最后，衍生负债的公允价值已考虑基于经济考虑及相关股票发行规则/限制而作出的未来购买决定。衍生负债的公允价值变动计入截至2023年12月31日止年度随附的综合(亏损)收益表中衍生负债的公允价值变动项目 。

市场销售计划

2021年2月4日，欧菲尔根据1933年证券法提交了S-3号货架登记表格，该表格于2021年2月12日被美国证券交易委员会宣布生效(下称“2021年货架”)，根据该表格，公司可不时全权决定发售和出售总发行价高达$125 百万。关于2021年货架，Ocuphire于2021年3月11日与Jones Trading Institution Services LLC(“Jones Trading”)订立了一项销售协议，根据该协议，公司可不时全权酌情向或透过Jones Trading(代理及/或委托人)发售其普通股股份，总发行价最高可达$。40 百万(2021年自动取款机)。在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度内，1,417,446和1,848,980普通股在自动柜员机下出售，总收益为#美元。4.7百万美元和美元4.4在扣除发行费用前分别为百万美元，包括配售代理费、法律和会计费用，金额为$136,000及$133,000，分别为。见附注13 –随后发生的事件。

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注册的直销产品

于2021年6月4日，本公司与A.G.P./Alliance Global Partners(“AGP”)就注册直接发售(“RDO”)订立配售代理协议。根据配售代理协议的条款，AGP于2021年6月8日出售了3,076,923本公司普通股及认股权证1,538,461本公司普通股(“RDO认股权证”)，发行价为$4.875每股1股，并0.50RDO认股权证，总收益约为$15.0百万美元，扣除AGP费用和相关发售费用，金额约为$1.1百万美元。收益在出售日在普通股和认股权证的相对公允价值之间分配。购买协议包括公司的惯常陈述、担保和协议、成交的惯常条件、公司的赔偿义务、当事人的其他义务和终止条款。RDO是根据公司2021年的货架登记做出的。

RDO认股权证的行使价为$6.09每股，可从2021年6月8日的初始发行日期起行使，并将到期五年在最初的发行日期之后。截至2023年12月31日，1,538,461RDO认股权证尚未结清。

除有限的例外情况外，如果RDO认股权证持有人及其关联公司将实益拥有超过4.99%(或，在发行日期前选择持有人时，9.99%) 行权生效后立即发行的公司普通股股数；但条件是，在事先通知本公司后，持有人可增加或减少实益所有权限额，但在任何情况下不得超过实益所有权限额9.99%.

并购前融资

于2020年6月17日，Ocuphire、Rexahn及若干投资者订立证券购买协议，该协议于2020年6月29日修订及重述(经修订及重述的“证券购买协议”)。根据证券购买协议，投资者合共投资了$21.15百万美元现金，包括美元300投资了5,000个 五Ocuphire Pharma，Inc.的董事，合并前和一董事完成对雷克萨斯的合并(“合并前融资”)。合并前的融资还包括发行A系列权证和B系列权证，将在下文进一步讨论。

首轮认股权证

A系列认股权证于2020年11月19日发行，初始行权价为1美元。4.4795每股，可在发行时立即行使，期限为五年自签发之日起生效。首轮认股权证可行使5,665,838普通股总数(不影响其中所载的任何行使限制)，截至2023年12月31日已发行。A系列权证在随附的资产负债表中作为权益入账和分类。

B系列认股权证

B系列权证的行权价为1美元。0.0001可于发行时行使，并将于(I)预留日期(定义见下文)或(Ii)投资者将悉数行使B系列认股权证的日期(不影响其中所载对行使的任何限制)的翌日届满。无截至2023年12月31日，B系列认股权证的一部分尚未偿还。在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度内，17,869和60,832分别对普通股股票行使认股权证。B系列认股权证在未偿还时在所附资产负债表上入账并归类为权益.

129
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9.许可和协作协议
Viatris许可协议

2022年11月6日，公司签订了Viatris许可协议，据此，公司授予Viatris(作为Famy的继任者)独家、永久、可再许可的许可，以开发、制造、进口、出口和商业化(I)PS，用于治疗(A) 逆转散瞳，(B)夜视障碍或光线暗淡，以及(C)老花眼，以及(Ii)PS和用于治疗老花眼的小剂量匹罗卡品(合在一起，除亚洲(“维亚特里斯领地”)的某些国家和司法管辖区(“维亚特里斯领地”)外，“PS产品”)。该公司保留在维亚特里斯地区以外开发、制造、已制造、进口、出口和商业化PS产品的独家权利。
根据Viatris许可协议的条款，公司将与Viatris合作，在美国开发PS产品。Viatris将通过FDA的批准，向公司偿还与PS产品开发相关的预算成本。Viatris将负责在美国以外的Viatris地区的国家和司法管辖区开发PS产品。缔约方成立了一个联合指导委员会，负责监督PS产品的开发并作出决定。该委员会由Viatris和Ocuphire的同等人数的代表组成。对于获得监管部门批准的每个适应症，Viatris将在Viatris地区将PS产品商业化。
根据Viatris许可协议，公司收到了不可退还的一次性现金付款$352022年11月，获得独家、永久、可分许可的许可证，以在Viatris地区开发、制造、进口、出口PS产品并将其商业化。此外，关于PS产品，该公司将有资格获得高达$的潜在额外付款130在达到某些特定的监管或净销售额里程碑后，总计为100万美元，第一个里程碑付款为$10在FDA批准PS后，将为2023年第三季度发生的散瞳逆转提供100万美元。该公司还将获得分级 版税，从低至低的两位数版税开始20%的版税，基于所有PS产品在美国的年净销售额合计，并将根据美国以外的维亚特里斯地区的所有年净销售额获得较低的两位数版税。自第一个PS产品在维亚特里斯领土的国家/地区进行首次商业销售之日起至2040年12月31日，版税将继续按国家/地区支付。

任何一方在另一方实质性违约的情况下(受适用的 治疗期限制)或如果另一方发生破产事件，均可在书面通知下终止Viatris许可协议。此外，如果Viatris或其关联公司开始对根据Viatris许可协议获得独家许可的Ocuphire的任何专利的有效性、可执行性或范围提出质疑，公司可全部终止协议。此外，如果Viatris决定不在Viatris地区的某个国家/地区或司法管辖区进行PS产品的开发或商业化，则Viatris可以在该国家/地区或司法管辖区终止有关该PS产品的许可证。

Ocuphire和Viatris双方已同意赔偿另一方因违反Viatris许可协议项下的义务、陈述、保证或契约而遭受的某些损失和费用。

Viatris许可协议根据ASC 606的规定入账。根据第根据ASC 606的规定，公司确定二生效日的明确履约义务：(1)其知识产权许可(“许可转让”)和 (2)研发服务。

与Viatris许可协议相关的总交易价格(经2022年12月31日之后的可变对价调整后)为$40.0百万美元，其中包括初始许可证转让费$35.0百万和美元5.0研发服务项下预计不会被取消的百万美元付款。交易价格根据履约义务的相对独立销售价格(“SSP”)在履约义务之间分配。截至2023年第一季度，公司已完全履行研发服务在 非取消期间的履约义务。
 
130
目录表
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财务报表附注
许可证转让和研发服务的SSP被确定为#美元。287.8百万美元和美元5.0分别为100万美元。 许可证交易的SSPSFER是根据 贴现特许权使用费现金流方法，考虑到假设，包括根据概率评估、基于内部预测的预测、行业数据、同一行业内其他指导公司的信息以及其他相关因素预测每个项目的全球净利润。研究和开发服务的SSP是根据第一年的预期支出，采用成本加利润法确定的。120天非取消窗口。在相对SSP的基础上，$39.3百万美元和美元0.7交易价格中的1,000,000美元分别分配给许可证转让和研发服务义务。

该公司认定，转让的许可证代表功能性知识产权。因此，与许可证相关的收入在许可证/专有技术交付给Viatris的时间点(发生在2022年第四季度)确认。公司决定，与研发服务相关的收入仅限于120天由于服务是根据估计的完成投入百分比模型提供的，因此将随着时间的推移确认不取消期间。
 
收入的确认
 
2023年9月25日，公司遇到了美元10百万里程碑付款 所需费用归因于FDA批准PS，用于逆转散瞳，并包括截至2023年12月31日的年度确认的收入中的里程碑。10百万里程碑付款之前受到本公司的限制，因为它包含在与Viatris 许可协议相关的初始交易总价中。在截至2022年12月31日的一年中，转让给Viatris的许可证代表功能性知识产权。因此，与许可证相关的收入在2022年第四季度向Famy交付许可证/专有技术时确认。该公司确定，与研发服务相关的收入将随着时间的推移予以确认，因为这些服务是根据估计的完工投入百分比模型提供的。

截至2023年12月31日及2022年12月31日止年度内，根据维亚特里斯许可协议确认的收入为19.0百万美元和美元39.8分别为100万美元。

Viatris许可协议下的监管里程碑
 
该公司已经评估了可能收到的与Viatris许可协议相关的监管里程碑。考虑到临床开发的性质和PS产品的开发阶段， 能否实现获得剩余监管里程碑的事件(除了FDA批准PS逆转散瞳)是不确定的。这些 剩余的监管里程碑将受到限制，直到可能不会出现显著的收入逆转。

销售里程碑和版税付款
 
销售里程碑和版税主要与授予Viatris的知识产权许可证有关，并由销售额或基于使用量的门槛确定。销售里程碑和特许权使用费在特许权使用费确认限制下入账，并将作为受限制的可变考虑因素入账。该公司对每个商业里程碑应用版税确认限制，并且在随后销售许可产品(实现每个里程碑)之前，不会确认每个里程碑的收入。
 
其余的法规和销售里程碑业绩义务(除美元外10截至2023年12月31日，与FDA批准PS，用于逆转散瞳相关的百万里程碑付款)和特许权使用费付款完全受到限制不是收入已确认。
 
131
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财务报表附注
截至2023年12月31日和2022年12月31日，与Viatris许可协议相关的合同资产期末余额和未开单应收账款的对账情况如下(以千计)：
 
     2023     2022
 
合同资产和未开票应收款            
期初余额
  
$
3,552
     $ —  
许可证转让
     —       (35,000 )
已确认收入
     19,049       39,850  
重新分类为与以下项目相关的应收账款根据Viatris许可协议计费的成本
     (21,194 )     (1,298 )
截至期末的余额   $ 1,407     $ 3,552  
 
截至2023年12月31日，合同资产和未开账单的应收账款中归因于研发服务的剩余金额预计将在2024年第一季度结算 。


生物许可和转让协议
于2020年3月10日，于合并前，Rexahn与Biosense签订合作及许可协议(经修订，“Biosense 许可及转让协议”)修正案，以推进在新加坡共和国、中国、香港、澳门及台湾(“Biosense属地”)用于所有人类用途的RX-3117的开发及商业化。根据Biosense许可和转让协议的条款，本公司(I)向Biosense授予独家许可，以开发和商业化含有RX-3117的药品，作为Biosense区域内所有人类使用的单一制剂，以及(Ii) 转让和转让Biosense区域内与RX-3117相关的所有以前的Rexahn专利和专利申请。预付款总额为#美元。1,650,000，其中$1,550,000在合并前支付给Rexahn，剩余的$100,000在2021年历年期间。


根据Biosense许可和转让协议，公司有资格获得总计高达$的额外里程碑付款84,500,000 在实现开发、法规和商业目标后，还将有资格在Biosense领域以较低的两位数年净销售额获得分级版税。本公司确定，截至2023年12月31日，Biosense许可和转让协议项下的任何里程碑 付款都不可能支付，因此，不是 与里程碑相关的收入被确认为事件的实现，使公司有权获得任何里程碑付款，这些事件极易受到公司控制之外的因素的影响。与开发RX-3117的独家许可证相关的未来基于销售的版税将在基础销售交易发生期间确认。
根据Biosense许可证和转让协议收到的付款 受附注2-合并中描述的CVR协议的约束。
Processa许可协议
2021年6月16日，本公司与Processa PharmPharmticals，Inc.(“Processa”)签订了一份许可协议(“Processa许可协议”)，根据该协议，公司同意授予Processa在全球范围内开发、制造和商业化RX-3117的独家许可，不包括Biosense领域。
Processa将在实现某些开发和监管里程碑时向公司支付未来的款项，这些里程碑主要包括在关键试验中给患者配药或获得美国或其他国家或地区监管机构批准的药物适应症。此外，Processa将根据许可证项下的年销售额向公司支付个位数中位数百分比的版税，并将一-基于某一日历年的年销售额达到特定 门槛的时间销售里程碑付款。Processa还需要向公司提供32基于任何子许可协议Processa可就Processa许可协议达成的任何里程碑付款的%。公司确定，截至2023年12月31日，Processa许可协议下的任何里程碑付款都不可能支付，因此 不是与里程碑相关的收入被确认，因为事件的实现使公司有权获得任何里程碑付款 非常容易受到公司控制之外的因素的影响。
Processa被要求使用商业上合理的努力，以其唯一的成本和费用在一或更多国家/地区，包括满足特定的尽职调查里程碑，这些里程碑包括：(I)在以下三项(3)生效日期一周年；以及(Ii)在许可产品的关键临床试验中的第一名患者用药，或在五年前的第二次许可产品的临床试验中第一名患者用药(5)生效日期的周年纪念日。任何一方如发生实质性违约，并未在书面通知和120-有机会纠正此类违约行为，Processa可在下列情况下以任何理由终止协议120天事先书面通知Ocuphire。
132
目录表
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财务报表附注
根据Processa许可协议收到的未来付款 将受制于附注2-合并中描述的CVR协议。

10.
每股净(亏损)收益
 
普通股每股基本(亏损)收入的计算方法是净(亏损)收入除以期间已发行普通股的加权平均股数。普通股稀释收益或每股亏损的计算方法与基本亏损或每股收益类似，但加权平均流通股增加，以包括假设行使任何 普通股等价物(如果稀释)的额外股份。该公司的认股权证、股票期权和RSU虽然尚未发行，但被视为这方面的普通股等价物。摊薄收益采用国库法计算权证、股票期权和RSU。在计算每股摊薄收益时，不包括具有反摊薄作用的递增普通股等价物。*截至2023年12月31日的年度，每股摊薄亏损中不包括普通股等价物，因为考虑到上一年报告的净亏损，这种计入将是反摊薄的。


下表列出了在计算每股摊薄净(亏损)收益时考虑的加权平均普通股：

     2023     2022
 
分母（加权平均份额）
    
      
  
已发行基本普通股
  

21,589,821
    

19,931,080
  
稀释性股票期权
    
—
      
589,165
  
稀释权证
    
—
      
76,967
  
已发行摊薄普通股
    
21,589,821
      
20,597,212
  


在计算摊薄净(亏损)时，不考虑以下潜在普通股。收入每股，因为它们的影响将是反稀释的 在以下列出的年终期间：

   
2023
    
2022
  
A系列、B系列和RDO认股权证
    
7,204,299
       7,145,201  
股票期权
    
4,410,258
      
2,346,879
  
RSU
    
801,700
      
—
  
前Rexahn逮捕令
    
58,597
       60,713  

11.
所得税
 
截至2023年12月31日及2022年12月31日止年度的实际税率为0.1 %和1.7百分比分别为。
 
截至2023年12月31日和2022年12月31日止年度，按法定联邦所得税率计算的所得税与附带的综合(亏损)收入报表中所列所得税准备金(福利)的对账如下：
 
   
2023
    
2022
  
按联邦法定税率计提所得税(福利)拨备     (21.0 )%     21.0 %
估值免税额
     23.8
       (21.4 )
州所得税，扣除联邦福利后的净额
     (4.9 )     4.9
  
融资合同
     3.2
       —
  
股票期权
     1.0
       0.4
  
研发
     (3.9 )     (3.1 )
其他
     1.9
       (0.1 )
实际税率
     0.1 %     1.7 %

133
目录表
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财务报表附注
所得税准备金(福利)的构成部分包括12月31日终了年度的下列内容：2023年和2022年(千人)：

    2023
     2022
  
(亏损)所得税前收入：
   $ (9,974 )   $ 18,203  
                 
当前：
                
联邦制
   $ 2     $ 279  
状态
     10       36  
当期税金拨备总额(优惠)
     12     $ 315  
延期：
                
联邦制
     —       —  
状态
     —       —  
税金拨备总额(优惠)
   $ 12     $ 315  

截至2023年12月31日和2022年12月31日，公司递延税项资产和负债的主要组成部分汇总如下(以千计)：
 
   
2023
    
2022
  
递延税项资产：
            
联邦和州营业亏损结转   $ 12,780     $ 13,087  
获得性无形资产
     547      
547
  
推迟研究和开发费用
     3,794       2,820  
组织成本
     6      
7
  
其他     72       62  
基于股票的薪酬
     1,835      
1,152
  
研发信贷结转
     1,107      
731
  
小计
     20,141      
18,406
  
估值免税额
    
(20,141
)
    
(17,770
)
递延税项资产总额，扣除估值免税额
    
—
      
636
  
递延税项负债：
                
递延收入
     —       (636 )
递延税项负债总额
    
—
      
(636
)
递延税项净资产
  
$
—
    
$
—
  

截至2023年12月31日和2022年12月31日，公司的递延税项总资产约为20.1百万美元和美元18.4分别为100万美元。递延税项资产的变现主要取决于未来的应税收入(如果有的话)，其金额和时间尚不确定。该公司有累计的税前亏损，在未来实现盈利面临重大挑战。因此，递延税项净资产已由#美元的估值准备金完全抵销。20.1百万美元和美元17.8分别截至2023年12月31日和2022年12月31日。在公司通过持续盈利或其他收入来源证明其可变现之前，美国递延税项净资产将继续需要计入估值津贴。
 
截至2023年12月31日和2022年12月31日，公司联邦净营业亏损结转的税收影响约为$10.6百万美元和美元10.9分别为百万， 。截至2023年12月31日和2022年12月31日，该公司的联邦研究信贷结转金额约为$1.1百万美元和 $0.7分别为100万美元。结转的联邦净营业亏损不会到期，如果不使用，税收抵免结转将在2041年开始到期。截至2023年12月31日和2022年，公司有州净营业亏损结转，税收影响约为$2.1百万美元和美元2.2分别为100万美元。《公司》做到了不是截至2023年12月31日和2022年12月31日，我没有任何州研究信贷结转。结转的国家净营业亏损将于2028年开始到期。
 
134
目录表
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财务报表附注
During 截至2023年12月31日的年度，公司利用联邦和州营业税净结转金额为美元0.2 百万美元和$0.1分别用于抵消应纳税所得额。此外，该公司还利用其联邦研究信贷结转了#美元。268,000美元，以部分抵消其在截至2023年12月31日的一年中的纳税义务。

在截至2022年12月31日的年度内，该公司利用联邦和州营业税净额结转，税收影响金额为#美元4.8百万美元和美元1.4分别用于抵消应纳税所得额 。此外，该公司还利用其联邦研究信贷结转金额为#美元。0.9100万欧元，以部分 抵消其在截至2022年12月31日的年度的纳税义务。

净营业亏损结转和贷项的使用可能受到重大年度限制，因为所有权变更限制由修订后的1986年《国内收入法》第382节和第383节以及类似的国家规定规定。一般而言，除某些实体重组外，当一个或多个“5%股东”在3年试验期内或从最近一次所有权变更的次日开始(如果时间较短)合计增加其所有权超过50个百分点时，该限制适用。年度限制可能会导致净营业亏损和使用前的信用到期。作为合并的结果，公司记录了#美元的递延税项资产。10.3与净营业亏损有关的百万欧元结转，但已由估值准备金完全抵消。这一美元10.3与合并有关的百万递延税项净资产不包括根据美国国税法第382条估计将因合并而到期的联邦及州营业亏损结转净额。本公司尚未评估自2018年本公司成立以来Ocuphire产生的第382条和第383条对其剩余税务属性的影响。

本公司确认与所得税支出中不确定的税收状况相关的利息和/或罚款。根据ASC 740、所得税，具体地说，涉及不确定的纳税状况，公司需要使用确认阈值和计量属性来确认和计量纳税申报单中已采取或预期采取的纳税状况 。为了确认这些好处，税务机关审查后，必须更有可能维持税收状况。 公司相信，经审核，其所得税申报立场和扣除额将保持下去，因此，不是已在2023年12月31日和2022年12月31日记录了准备金或与利息和罚款相关的应计项目。
 
 
本公司的公司报税表将从2019纳税年度开始进行审查，用于联邦所得税目的，2018年用于州所得税目的。
 
12.
递延薪酬计划

自2021年10月1日起，该公司开始向其 员工提供401(K)计划(“401K计划”)。所有员工都有资格参加401K计划。本公司作出的等额出资相当于100第一个 上的%3作为选择性延期和附加延期而延期的薪酬的百分比50下一张：%2赔偿金的%。本公司的相应 捐款按月缴纳。在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度内，公司贡献了99,000及$76,000分别到401K计划。

13.
后续事件
 
根据2020年计划，预留股份于每年1月1日自动增加，期间不超过十年自2020年计划经公司股东批准之日起，自2021年1月1日起至2030年1月1日止(含)止，金额相当于5截至上一历年12月31日已发行普通股的百分比。 尽管有上述规定，董事会可以在某一年的1月1日之前采取行动，规定该年度的普通股公积金不会在1月1日增加，或者该年度的普通股公积金的增加将 少于根据前一句话应发生的普通股数量。2024年1月1日，1,198,875 作为长青条款的结果，股票被添加到2020计划中。

2024年2月12日 本公司共发布435,000股票期权和215,000激励计划下的限制性股票单位授予其新任命的首席财务官和首席科学与发展官。*期权奖励的行使价 为$2.66每股。在一段时间内获得期权。四年同25授予之日起一年后的%归属和剩余的 75%归属于此后相等的季度分期付款，RSU归属于四在2024年2月12日赠款一周年、二周年、三周年和四周年时的等额分期付款
2024年1月10日，本公司根据证券法提交了S-3搁置登记表，该表格于2024年1月23日被美国证券交易委员会宣布生效，根据该表格，本公司可不时全权酌情发售总发行价不超过$1的证券。175百万美元。

135
目录表
签名
 
根据1934年《证券交易法》第13或15(D)节的要求，注册人已正式授权以下签署人代表其签署本报告。
 
 
OCUPHIRE Pharma公司
     
日期：2024年3月8日
发信人：
/S/乔治·马格拉斯
   
乔治·马格拉斯
   
董事首席执行官兼首席执行官

根据1934年《证券交易法》的要求，本报告已由以下人员以注册人的身份并在指定的日期签署。
 
通过
/S/乔治·马格拉斯
  
发布日期：2024年3月8日
 
乔治·马格拉斯
    
 
董事首席执行官兼首席执行官(首席行政主任)
    
       
通过
/发稿S/Nirav Jhaveri
  
日期：2024年3月8日
 
尼拉夫·贾韦里
    
 
首席财务官(首席财务官)
    
       
通过
撰稿S/艾米·拉伯恩
  
发布日期：2024年3月8日
 
艾米·拉伯恩
    
 
《金融》的高级副总裁(首席会计主任)
    
       
通过
/S/肖恩·安斯沃斯
  
发布日期：2024年3月8日
 
肖恩·安斯沃思
    
 
董事
    
       
通过
/S/詹姆斯·S·马努索
  
发布日期：2024年3月8日
 
詹姆斯·S·马努索
    
 
董事
    
       
通过
/S/卡姆·加拉格尔
  
发布日期：2024年3月8日
 
卡姆·加拉格尔
    
 
董事
    
       
通过
/S/Jay Pepose
  
发布日期：2024年3月8日
 
杰伊·佩奇
    
 
董事
    
       
通过
/S/理查德·J·罗杰斯
  
发布日期：2024年3月8日
 
理查德·罗杰斯
    
 
董事
    
       
通过
撰稿S/苏珊·K·本顿
  
发布日期：2024年3月8日
 
苏珊·K·本顿
    
 
董事