美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格10-K

(标记一)

截至本财政年度止十二月三十一日，2023

或

委托文件编号：001-39509

戴恩治疗公司

(注册人的确切姓名载于其章程)

注册人的电话号码，包括区号：(781) 786-8230

根据该法第12(B)条登记的证券：

根据该法第12(G)条登记的证券：无

如果注册人是证券法第405条规定的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是☒ 不是 ☐

如果注册人不需要根据《法案》第13条或第15（d）条提交报告，请勾选复选标记。 是的 ☐ 不是 ☒

用复选标记表示注册人是否：(1)在过去12个月内(或注册人需要提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13或15(D)条要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内一直遵守此类提交要求。是 ☒不是☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是 ☒不是☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☐

如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用复选标记表示登记人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。 ☐

勾选任何错误更正是否是重述，要求根据§240.10D-1（b）对注册人的任何执行官在相关恢复期内收到的激励性薪酬进行恢复分析. ☐

用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。是☐ 不是☒

截至2023年6月30日，也就是注册人最近完成的第二财季的最后一个营业日，通过参考注册人普通股的价格计算，注册人的非关联公司持有的普通股总市值约为$504.0百万美元(基于截至此日期纳斯达克全球精选市场的最新报告售价)。在此计算中，注册人排除了报告为其执行人员和董事实益拥有的所有普通股的市值；这种排除不应被视为承认任何此等人士是注册人的关联公司。

截至2024年2月29日，注册人已发行普通股的数量为81,958,068.

以引用方式并入的文件

目录表

有关前瞻性陈述和行业数据的注意事项

本Form 10-K年度报告或本年度报告包含符合《美国私人证券诉讼改革法》和修订后的《1934年证券交易法》第21E条的前瞻性陈述，涉及重大风险和不确定性。除历史事实陈述外，本年度报告中包含的所有陈述，包括有关我们的战略、未来业务、未来财务状况、未来收入、预计成本、前景、计划和管理目标的陈述，均为前瞻性陈述。“预期”、“相信”、“继续”、“可能”、“估计”、“预期”、“打算”、“可能”、“可能”、“计划”、“潜在”、“预测”、“项目”、“应该”、“目标”、“将”或这些词语的否定或其他类似表述旨在识别前瞻性表述，尽管并不是所有前瞻性表述都包含这些识别词语。

本年度报告中的前瞻性陈述包括有关以下方面的陈述：

我们可能无法实际实现我们的前瞻性声明中披露的计划、意图或预期，您不应过度依赖我们的前瞻性声明。实际结果或事件可能与我们在前瞻性陈述中披露的计划、意图和预期大不相同。我们在本年度报告中列入了重要因素，特别是在项目1A中。本年度报告中的“风险因素”，我们认为这些因素可能会导致实际结果或事件与我们所作的前瞻性陈述大不相同。此外，我们在竞争激烈和快速变化的环境中运营。新的风险因素和不确定因素可能不时出现，管理层无法预测所有风险因素和不确定因素，我们也无法评估所有因素对我们业务的影响，或任何因素或因素组合可能导致实际结果与我们可能做出的任何前瞻性陈述中包含的结果大不相同的程度。我们的前瞻性陈述不反映我们可能进行或进行的任何未来收购、合并、处置、合作、合资或投资的潜在影响。

阁下应阅读本年度报告及本公司提交或合并为本年度报告证物的文件，并明白我们未来的实际结果可能与我们预期的大相径庭。本年度报告中包含的前瞻性陈述是截至本年度报告之日作出的，除非适用法律要求，否则我们不承担任何因新信息、未来事件或其他原因而更新任何前瞻性陈述的义务。

本年度报告包括我们从独立的行业出版物和研究、由独立第三方进行的调查和研究中获得的统计数据和其他行业和市场数据，以及我们自己对某些疾病和状况的流行程度的估计。本年报所使用的市场数据涉及多项假设及限制，敬请阁下切勿过分重视此类数据。行业出版物和第三方研究、调查和研究一般表明，它们的信息是从据信可靠的来源获得的，尽管它们不保证此类信息的准确性或完整性。根据我们的行业知识、行业出版物、第三方研究和其他调查，我们对有可能从我们的任何候选产品治疗中受益的患者群体的估计包括几个关键假设，这些假设可能基于小样本量，可能无法准确反映可寻址的患者群体。虽然我们相信我们的内部假设是合理的，但没有独立消息来源证实这些假设。

风险因素摘要

我们的业务面临许多风险，如果实现这些风险，可能会对我们的业务、前景、经营业绩和财务状况产生重大影响。这些风险在本年度报告的“风险因素”一节中有更全面的论述。这些风险包括但不限于以下风险：

标准杆T I

项目1.B有用处。

概述

我们是一家临床阶段的肌肉疾病公司，专注于为患有遗传性疾病的患者推进创新的改变生活的疗法。我们正在利用我们专有的FORCE平台来克服目前肌肉组织输送的局限性，并推动肌肉疾病的现代寡核苷酸疗法的发展。我们专有的FORCE平台疗法包括我们合理设计的寡核苷酸有效载荷，以针对我们正在寻求治疗的疾病的遗传基础，一个经过临床验证的连接子和一个抗原结合片段，或Fab，我们使用连接子将其附加到有效载荷上。有了我们的FORCE平台，我们可以灵活地部署不同类型的寡核苷酸有效载荷，并具有修改目标功能的特定作用机制。我们利用这种模块化来专注于具有高度未满足需求的肌肉疾病，具有病因学目标，并具有明确的转换潜力，从临床前疾病模型到明确定义的临床开发和调控路径。

使用我们的FORCE平台，我们正在整合广泛的肌肉疾病治疗方案，包括我们针对强直性肌营养不良1型(DM1)、杜氏肌营养不良(DMD)和面肩肩关节营养不良(FSHD)的治疗方案。此外，我们计划通过专注于罕见的骨骼肌疾病、心脏和代谢性肌肉疾病(包括一些患者人数较多的疾病)以及涉及中枢神经系统(CNS)的疾病的开发工作来扩大我们的产品组合。我们已经为我们处于临床前和临床开发不同阶段的DM1、DMD和FSHD计划确定了候选产品。下表总结了我们的产品组合：

我们的候选产品Dye-101正在进行评估，这是一项针对DM1患者的正在进行的1/2期全球临床试验。ALABLE是一项注册试验，包括24周的多次递增剂量，或MAD，随机，安慰剂控制期，24周的开放标签延期，或OLE，以及96周的长期延期。

我们的候选产品Dye-251正在接受Deliver的评估，这是一项正在进行的1/2期全球临床试验，针对具有可跳过外显子51的突变的DMD患者。Deliver是一项注册试验，由24周的MAD、随机、安慰剂控制期、24周的OLE和96周的长期延长期组成。

2024年1月，我们宣布了ACEIVE试验和Deliver试验的积极初步临床数据，我们认为这些数据验证了FORCE平台的承诺。

我们的方法

寡核苷酸疗法是一种遗传医学方法，它使用核酸，专门旨在通过降解目标基因转录本或改变目标蛋白的表达来纠正致病基因的功能。虽然一些寡核苷酸疗法已经被批准，但寡核苷酸疗法的发展一直受到将寡核苷酸输送到需要治疗的组织的挑战的限制。为了克服这些限制，我们的FORCE平台利用在肌肉细胞表面高度表达的转铁蛋白受体1或TfR1的重要性，作为我们将治疗有效载荷与我们的TfR1结合的Fab联系起来的新方法的基础，以提供针对肌肉疾病的靶向治疗。力量传递机制是为了利用TfR1的自然生物学而设计的。我们不使用膜不稳定剂进入细胞或逃脱内体。因此，FORCE显示出明显的药代动力学和药效学特征，有可能成为广泛的治疗指数。
 

我们利用我们在肌肉生物学和寡核苷酸疗法方面的深厚知识设计了我们专有的FORCE平台。我们的治疗药物由三个基本组件组成：专利FAB、临床验证的连接子和使用连接子连接到FAB上的寡核苷酸有效载荷。我们设计了我们的专有Fab与TfR1结合，使其能够靶向输送到骨骼肌、心肌和平滑肌。我们为我们的平台选择连接物是基于它在批准的产品中经过临床验证的安全性和有效性、它的血清稳定性以及它在肌肉细胞内释放治疗有效载荷的能力。我们将Fab和连接物连接到治疗有效载荷上，该有效载荷可以是反义寡核苷酸(ASO)、小干扰RNA(SiRNA)、磷酸二氢吗啉低聚物(PMO)或我们理性选择的小分子，以靶向疾病的遗传基础，以潜在地阻止或逆转疾病的进展。我们对我们的候选产品使用相同的FAB和链接器，从而实现了平台的模块化。

我们已经用我们的实现和交付临床试验以及多项临床试验的初始数据证明了我们的FORCE平台的概念体外培养和体内研究。在小鼠和非人类灵长类动物(或NHP)的研究中，我们将ASOS和磷酸二酯吗啉低聚物(PMOS)输送到肌肉组织内的遗传靶点，并在疾病的临床前模型中观察到持久的、改善疾病的功能益处。在ACEBLE的初始数据中，Dyne-101显示出剂量依赖的剪接校正以及肌肉输送和DMPK击倒的增加，同时还显示出肌强直功能的改善。在Deliver的初始数据中，只需 每4周给药一次，Dyne-251的dystrophin表达、外显子跳跃和dystrophin阳性纤维百分比都超过了第三方临床试验中报告的水平，该第三方临床试验针对DMD外显子51 eteplirsen的当前每周护理标准在6个月时将PMO总剂量降低了24倍。

下图说明了我们的疗法的三个组成部分：

原力平台

专有抗体(Fab)

我们专有的Fabs可与TfR1结合，使核酸和其他分子能够定向输送到骨骼肌、心肌和平滑肌。Fab是抗体与抗原结合的区域。我们选择了Fab抗体而不是单抗，因为当靶向TfR1以实现肌肉传递时，它具有潜在的显著优势，包括增强组织穿透性，由于较低的蛋白质负荷而增加耐受性，以及由于Fab上缺乏Fc结构域而降低免疫系统激活的风险。Fc结构域是与免疫系统相互作用的抗体的一部分。为了确定我们在候选产品中使用的专有Fab，我们生成并筛选了对TfR1的选择性专有抗体，以增强肌肉特异性，并在不干扰受体将铁输送到细胞内的功能的情况下与TfR1结合。

临床验证的链接器

连接子的作用是连接或结合Fab和寡核苷酸有效载荷。因此，关键是连接体在血清中保持稳定，并提供有利于在靶向肌肉细胞中充分积累有效载荷的释放动力学。我们选择Val-Cit连接体作为我们的候选产品，是基于它在批准的产品中经过临床验证的安全性和有效性、它的血清稳定性和它的内体释放属性。我们认为，血清稳定性对于全身静脉给药、血流中结合寡核苷酸的稳定性、肌肉组织的输送以及肌肉细胞中治疗有效载荷的内化是必要的。在临床前研究中，我们的Val-Cit连接器促进了多种类型的有效载荷与我们专有的Fabs的精确结合，包括ASO、小干扰RNAs或siRNAs和PMO。这种灵活性使我们能够合理地选择合适的有效载荷类型，以解决每种肌肉疾病的遗传基础。此外，我们的接头和接合化学使我们能够针对每种类型的有效载荷，优化附着到每个FAB上的有效载荷分子的比率。我们相信，我们的接头和接合化学将使我们能够快速设计、生产和筛选分子，以实现新的肌肉疾病计划。

优化有效载荷

有了我们的FORCE平台，我们可以灵活地部署具有特定作用机制的不同类型的治疗有效载荷，以修改目标功能。利用这种模块化，我们合理地选择每个计划的治疗有效载荷，以匹配目标的生物学，目的是解决疾病的遗传基础，阻止或逆转疾病的进展。例如，在我们的DM1计划中，DM1的遗传驱动因素是位于细胞核中的突变DMPK前-mRNA，我们决定使用ASO，因为与siRNAs相比，ASO在降解细胞核中的RNA方面具有优势。在我们的DMD计划中，我们利用了一个跳过PMO外显子的有效载荷，目的是增强dystrophin的表达。在某些心脏和代谢程序中，遗传靶点集中在细胞质中，我们已经设计了专有的siRNA有效载荷来减少这些细胞质靶点的表达。

我们的力量平台的优势

我们的FORCE平台旨在为一系列严重的肌肉疾病提供疾病修正疗法。我们相信，我们的部队平台可能会提供以下潜在优势：

我们的战略

我们的目标是通过为基因驱动的疾病提供创新的改变生活的疗法，成为领先的肌肉疾病公司。为了实现这一目标，我们打算继续建立一支与我们对患者的承诺相同的团队，继续加强我们的平台，推进我们的管道。我们战略的主要内容是：

我们的文化和团队

我们已经建立了以患者为中心的文化，推动了我们共同的使命，即为患有严重肌肉疾病的患者开发改变生活的疗法。我们对成功的共同定义很简单：我们做我们说要做的事情。我们信守对患者、员工和其他戴恩利益相关者的承诺。我们努力以诚信和透明的方式行事。

我们的管理团队由Joshua Brumm领导，他在生命科学公司拥有超过18年的领导经验；我们的首席运营官Susanna High在生物技术公司的企业战略、投资组合管理、业务规划和运营方面拥有超过20年的经验；Wildon Farwell医学博士，他在神经肌肉疾病和寡核苷酸疗法的临床开发和医疗事务方面拥有丰富的专业知识；Oxana Beskrovnaya博士，我们的首席科学官，他在肌肉骨骼和肾脏研究方面拥有丰富的经验。我们的组织由141名才华横溢的人员组成，他们在发现、临床前研究、制造、临床开发和运营方面拥有丰富的经验。我们还建立了由肌肉疾病药物发现和开发以及核酸疗法领域的领先专家组成的科学和临床咨询委员会，他们与我们共同承担着为严重肌肉疾病患者提供疾病修正疗法的使命。

我们的投资组合

我们正在创建一条候选产品和项目的流水线，以解决具有高度未满足需求的疾病的病因学目标。我们最初的重点是DM1、DMD和FSHD，在其他罕见的骨骼肌疾病以及心脏和代谢性肌肉疾病以及涉及中枢神经系统的疾病中具有潜在的管道扩展机会。在使用我们的FORCE平台选择目标疾病时，我们寻找具有明确转换潜力的疾病，从临床前疾病模型到明确定义的临床开发和监管路径，并且我们相信，我们开发的任何产品都可以商业化，并获得高效、有针对性的销售队伍的批准。我们拥有我们所有节目的全球商业权。

强直性肌营养不良1型(DM1)

概述

我们正在开发我们的候选产品Dyne-101，通过靶向导致疾病的有毒核DMPK RNA来解决DM1的遗传基础。Dyne-101由我们专有的Fab与我们的ASO连接子结合而成，旨在减少DMPK前-mRNA在细胞核中的积累，释放剪接蛋白，并有可能阻止或逆转疾病的发展。在……里面体外培养和体内临床前研究支持我们的DM1计划，我们观察到核病灶和有毒核DMPK RNA减少，剪接变化纠正，肌强直逆转(肌肉松弛受损的神经肌肉状况)，肌肉分布增强。DYINE-101目前正在进行一项针对成年DM1患者的1/2期全球临床试验--ACEACH试验。ALABLE是一项注册试验，由24周的MAD随机、安慰剂控制期、24周的OLE和96周的长期延长期组成。2024年1月，我们报告了ALABLE试验MAD部分的积极初始数据，包括安全性、耐受性、剪接和通过视频手部打开时间(VHOT)衡量的肌强直。我们预计将在2024年下半年报告ALABLE试验的多个高剂量队列的数据。

疾病概况和流行率

DM1是一种单基因、常染色体显性、进行性疾病，主要影响骨骼肌、心肌和平滑肌。DM1患者可能患有各种疾病表现，包括肌强直、肌肉无力、心律失常、呼吸问题、疲劳、心脏异常、胃肠道疾病、并发症、早期白内障以及认知和行为障碍。

DM1是由DMPK基因某一区域的异常扩张引起的。具体来说，DM1是由DMPK基因3‘非编码区CTG三联体重复数增加引起的。重复序列的数量从健康人的大约35个到DM1患者的数千个不等。高于正常数量的三联体重复形成大的发夹环，将DMPK前-mRNA困在细胞核中，并给予毒性活性，称为毒性功能获得突变。突变的DMPK前-mRNA隔离在细胞核中，形成结合剪接蛋白的核焦点。这抑制了剪接蛋白在引导许多其他基因的基因转录物的前mRNA处理的核中发挥正常功能的能力。结果，编码关键蛋白的多个前-mRNAs被错误拼接。核内的这种错误剪接导致非典型基因的翻译

最终导致DM1临床表现的蛋白质。当核DMPK水平降低时，结合剪接蛋白的核焦点也会减少，从而释放剪接蛋白，允许正常的mRNA处理和正常蛋白质的翻译，并有可能阻止或逆转疾病的进展。这一疾病过程如下所示：

DM1的遗传基础和临床表现

据估计，在美国和欧洲，DM1的基因流行率为每2500人中有1人到8000人中有1人，美国超过4万人和欧洲超过7.4万人受到影响。然而，我们认为，由于缺乏其他罕见疾病的可用治疗方法，患者群体目前被低估了。DM1在疾病严重程度、表现形式和发病年龄方面具有很高的变异性。

我们正在推进我们自己的努力，通过我们赞助的一项自然历史研究，更好地描述实际的DM1患者群体。我们相信，DM1新疗法的引入将导致诊断率的提高，从而增加对该疾病的总体患病率估计。根据发病年龄和症状的严重程度，DM1通常被分为四种重叠的表型：晚发性、经典型(成人发病)、儿童期和先天性(CDM1)：
 

DM1表型概述

除晚发型外，所有的DM1表型都与高水平的疾病负担和过早死亡有关。DM1的临床病程是进行性的，可能会变得极端残疾，特别是当出现更广泛的肢体无力和呼吸肌受累时。全身症状，如疲劳、胃肠道并发症、白内障和白天过度嗜睡，极大地影响患者的生活质量。因此，DM1导致身体受损、活动受限，减少了对社会活动和工作的参与。不包括先天性DM1死亡，预期寿命从45岁到60岁不等。大约80%的早期死亡是由心肺并发症引起的。由于肌肉无力(尤其是横隔肌无力)导致的呼吸衰竭至少占早期死亡的50%，包括猝死在内的心脏异常约占早期死亡的30%。

当前的方法和限制

目前还没有获得批准的治疗DM1的疾病修正疗法，治疗主要集中在症状管理或姑息疗法上。有一些候选产品正在开发中，包括临床开发后期的候选产品，这些产品也专注于症状管理或姑息疗法，并不针对有毒的核DMPK RNA，这是疾病的遗传基础。对新的疾病修正疗法的医疗需求仍然很高，尚未得到满足。

我们的方法-戴恩-101

我们的计划旨在通过靶向导致疾病的有毒核DMPK RNA来解决DM1的遗传基础。我们的候选产品Dye-101由我们专有的针对TfR1的Fab组成，该Fab与ASO结合，以降低细胞核中突变的DMPK RNA的水平，从而释放剪接蛋白，允许正常蛋白质的正常mRNA处理和翻译，并有可能阻止或逆转疾病的进展。ASO是一种缺口寡核苷酸，旨在移位到细胞核，将其互补序列结合到DMPK RNA上，招募RNAseH1来降解DMPK RNA，从而减少有毒的核DMPK RNA。我们选择用ASO来开发我们的候选产品，因为单链ASO优先针对核RNAs，这对于降解有毒的核DMPK RNA是必不可少的。戴恩-101已获得欧洲药品管理局和美国食品和药物管理局(FDA)的孤儿药物指定，用于治疗DM1。

临床前数据

我们进行了广泛的临床前研究，支持在多种临床前疾病模型中开发DYNE-101。在……里面体外培养和体内临床前研究，我们在我们建立的hTfR1/DMSXL DM1小鼠模型中观察到了核病灶的减少，疾病模型中肌强直的剪接和逆转，人核DMPK毒性的减少。在NHP中，Dyne-101表现出良好的安全性，并实现了肌肉分布的增强，野生型DMPK RNA的减少证明了这一点。

来自多个DM1模型的数据表明，力被传递到肌肉并推动疾病修改

达因-101在DM1完成1/2期临床试验

DYINE-101目前正在进行AACHORE试验的评估，这是一项全球性的1/2期临床试验，包括24周的MAD、随机、安慰剂控制期、24周的OLE和96周的长期延长期。这项试验旨在进行登记，招募18至49岁的DM1成年患者。主要终点是安全性和耐受性；次要终点是药代动力学和药效学，包括剪接时基线的变化，以及肌肉力量和功能的测量。在AACHORE试验的MAD部分，患者被随机分为每4周或每8周静脉注射达因-101或安慰剂，持续24周，具体取决于队列。患者队列的剂量将从1.8毫克/公斤到10.2毫克/公斤(大约ASO剂量)。在安慰剂控制期之后，患者在试验的OLE部分和长期扩展中过渡到Dyne-101治疗。

2024年1月报道的DYNE-101 ALABLE试验的初步疗效评估是基于参加该试验随机、安慰剂对照MAD部分的32名成年DM1患者的数据，包括1.8 mg/kg(近似ASO剂量)队列(n=16)的6个月数据和3.4 mg/kg Q4W队列(n=16)的3个月数据。在这些队列中的每一个中，参与者被随机分成两组，每4周接受一次Dyne-101(n=6)或安慰剂(n=4)治疗，或者恢复组(n=6)的参与者在试验的其余部分接受两剂dyne-101和安慰剂治疗。

在ALABLE试验中，DYNE-101表现出剂量依赖的剪接纠正和肌肉输送的增加以及DMPK被击倒，同时还显示出肌强直的功能改善。ACEIVE的主要初步调查结果包括：

肌肉投放：注射3.4 mg/kg Dyne-101 Q4W 3个月时ASO肌肉平均浓度为21.5 ng/g，注射1.8 mg/kg Q4W 3个月时ASO肌肉平均浓度为10.0 ng/g，6个月时为12.7 ng/g。

DMPK击倒：在可评估的患者中，3.4 mg/kg Q4W组的DMPK平均基因敲除比基线低40%，相比之下，1.8 mg/kg Q4W组患者在3个月时的平均DMPK基因敲除率为25%，1.8 mg/kg Q4W组的患者在6个月时的平均DMPK基因敲除率为16%。

拼接：3个月后，接受3.4 mg/KgDYNE-101 Q4W治疗的可评估患者在广泛的22基因小组中的平均剪接校正比基线有19%，所有可评估参与者都经历了改善。服用1.8 mg/kg Q4W的患者在3个月时平均剪接矫正了13%，在6个月时平均剪接增加了7%。

职能：根据vHOT的测量，服用1.8 mg/kg Dyne-101 Q4W的患者在6个月后肌强直平均受益3.8秒。

患者报告的结果：服用Dyne-101 1.8 mg/kg Q4W组的患者在6个月后强直性肌营养不良健康指数(包括疲劳分)有了全面改善，这表明Dyne-101对中枢神经系统有潜在的益处。

安全性和耐受性数据在这项初步评估的ACELE试验中 是基于通过MAD部分5.4 mg/kg Q8W队列入选的45名患者。截至数据截止日 2023年12月6日，戴恩-101表现出良好的安全状况。此外，大多数紧急治疗不良事件是轻度或中度的，没有发现相关的严重紧急治疗不良事件。此外，没有参与者表现出治疗后出现的贫血，肾脏或肝脏参数也没有观察到有临床意义的变化。此外，没有参与者表现出肾脏损伤。在大约18%的参与者中观察到肝酶升高，对肝功能没有影响。由于潜在的肝病和高达正常上限约2.5倍的基线升高，解释变得复杂。所有完成ACENTAGE MAD部分的参与者都参加了为期24周的OLE。

注册通过以下方式完成 ALABILE试验的5.4 mg/kg Q8W队列(共纳入48名患者)，我们目前正在登记6.8 mg/kg Q8W队列。这些初步的临床数据使我们能够优化Dyne-101的剂量和剂量方案，目标是在2024年底之前启动试验的登记队列。我们预计在2024年下半年报告来自ALABLE试验的多个更高剂量队列的数据。

杜氏肌营养不良症(DMD)

概述

我们正在根据我们的DMD计划开发候选产品，通过将PMO传递到肌肉组织来解决DMD的遗传基础，以促进跳过细胞核中特定的DMD外显子，使肌肉细胞能够创造更完整、更有功能的Dstrophin蛋白，并有可能阻止或逆转疾病的进展。我们认为PMO由于其优先针对核机制，是解决核外显子跳过问题的最佳有效载荷。在……里面体外培养和体内临床前研究表明，当我们的PMO与靶向TfR1的Fab结合时，显示了更多的外显子跳过，增加了dystrophin的表达，减少了肌肉损伤，提高了肌肉功能。我们正在寻求建立一个全球DMD特许经营权，最初专注于为具有可跳过外显子51的突变的患者开发我们的候选产品DYNE-251，随后为具有可跳过其他外显子的突变的患者开发候选产品，包括外显子53、45和44。Dyne-251目前正在接受Deliver试验的评估，这是一项针对突变可跳过外显子51的男性的1/2期全球临床试验。Deliver试验包括24周的MAD随机、安慰剂控制期、24周的开放标签延期和96周的长期延期。2024年1月，我们报告了Deliver试验MAD部分的积极初步数据，包括安全性、耐受性和抗肌营养不良蛋白的表达。我们预计在2024年下半年报告来自多个更高剂量的Deliver试验队列的数据。

疾病概况和流行率

DMD是一种单基因、X连锁的疾病，由编码抗肌营养不良蛋白的基因突变引起。肌营养不良蛋白对维持肌肉细胞的结构完整性和正常的行走、呼吸和心脏功能是必不可少的。在DMD患者中，dystrophin基因突变导致某些外显子被误读，导致dystrophin蛋白功能丧失。这个

肌营养不良蛋白的减少或缺失会导致肌肉细胞膜的损伤，导致肌肉细胞死亡和肌肉功能的进行性丧失。

DMD症状通常开始表现为虚弱和肌肉功能的进行性丧失，从生命的最初几年开始。年轻男孩会经历渐进性肌肉萎缩，站起来、爬楼梯、跑步、呼吸和执行日常功能都有困难。随着疾病的发展，骨骼肌和心肌受损的严重程度导致患者在十几岁前或十几岁早期完全丧失行走能力。上肢功能的进行性丧失通常发生在青少年的中后期，随后是呼吸和/或心力衰竭，导致在30岁之前死亡。下图突出显示了健康个体和DMD患者中外显子跳过和由此导致的Dstrophin表达的机制，以及我们的DMD计划是如何设计来解决DMD的遗传基础的。

靶向DMD的遗传基础

我们估计，大约每3,500至5,000名男婴中就有一名患有DMD，美国约有12,000至15,000名患者，欧洲约有25,000名患者患有DMD。大约80%的DMD患者存在DMD突变，可导致细胞核内的外显子跳跃。外显子51、53、45和44代表了在DMD中观察到的可跳过外显子的全部突变的近一半，如下图所示。

DMD可跳过外显子的研究概况

当前的方法和限制

目前，DMD患者接受皮质类固醇治疗，以控制疾病的炎症成分。FDA批准的基于PMO的裸核苷酸疗法有四种，每种疗法都针对一种特定的突变：EXONDYS 51(Eteplirsen)，获准用于治疗可跳过外显子51的DMD患者；VYONDYS 53(Golodirsen)，获准用于治疗可跳过外显子53的DMD患者；VILTEPSO(Vitolarsen)，获准用于治疗DMD患者可跳过外显子53的；以及AMONDYS 45(Casimersen)，获准用于治疗可跳过外显子45的DMD患者。然而，每种药物都需要每周静脉输液。Eteplirsen、golodirsen和casimersen在临床试验中显示dystrophin的平均增加不到1%，Vitolarsen在临床试验中显示dystrophin的平均增加约3%。FDA批准的所有四种药物的标签都指出，临床益处尚未确定，是否继续批准可能取决于在验证性临床试验中对此类临床益处的验证。在欧洲，欧洲药品管理局(European Medicines Agency，简称EMA)以临床疗效证据不足为由，拒绝了批准eteplirsen的申请。此外，第四种药物Translarna(Ataluren)只在欧盟、冰岛和韩国有条件地获得批准，用于治疗五岁及以上门诊患者的DMD无义突变。这些批准的产品中的每一种都试图通过我们正在追求的跳过外显子的方法来解决DMD，但我们认为它们有限的疗效是由于肌肉摄取和生物分布不良所致。有一些候选产品正在开发中，包括临床开发后期的候选产品，它们试图通过我们正在追求的外显子跳过方法来解决DMD，包括裸露寡核苷酸、靶向寡核苷酸和与带电多肽结合的PMO，以及寻求通过基因编辑和基因替换、病毒基因疗法和其他方法来解决DMD的候选产品。我们认为，这些方法中的每一种目前都有很大的局限性，而且对新的疾病修正疗法的医疗需求仍然很高，尚未得到满足。

我们的方法

我们的DMD计划旨在通过促进细胞核中特定DMD外显子的跳过来解决DMD的遗传基础，允许肌肉细胞创造更完整、更有功能的Dstrophin蛋白。在我们的DMD计划下，我们正在开发候选产品，将我们针对TfR1的专有Fab与PMO结合，旨在促进特定DMD外显子在细胞核中的跳过。其他人产生的现有临床数据支持利用单链ASO或PMO跳过DMD患者细胞核中有缺陷的外显子的好处。我们相信，我们针对TfR1的Fab可以更有效地将PMO输送到骨骼、心肌和平滑肌细胞，创造机会增加dystrophin的表达，减少给药频率，并与目前的治疗方法相比提供更大的临床益处。我们计划开发我们的带有PMO的DMD候选程序，最初是外显子51，未来是其他外显子突变，包括外显子53、45和44。

戴恩-251

我们正在评估DYNE-251在全球1/2期临床试验中的应用，该试验适用于易跳过外显子51的DMD患者。Dye-251由与Fab结合的PMO与TfR1结合组成。Dye-251已被FDA授予快速通道、孤儿药物和罕见儿科疾病的称号，用于治疗可跳过外显子51的DMD突变。

临床前数据

我们已经进行了多次体外培养和体内我们的FORCE平台治疗DMD的临床前研究表明，DMD患者的外显子跳跃增加，dystrophin表达增加，肌肉损伤减少，肌肉功能增强。我们相信这些数据支持DYNE-251有可能成为一种治疗容易跳过外显子51的DMD患者的疾病修正疗法。

在对MDX小鼠DMD模型的研究中，我们观察到单次静脉注射外显子23靶向PMO与靶向TfR1的Fab结合，我们称为FORCE-M23D，在单次给药后，心肌和骨骼肌中实现了健壮、持久的外显子跳跃。在NHPS中，Dyne-251表现出良好的安全性，并实现了强大的外显子跳跃，特别是在心脏和横隔肌，随着时间的推移，这些外显子会减弱，导致DMD患者的死亡率。

达因-251治疗DMD的1/2期交付临床试验

Dyne-251目前正在接受Deliver试验的评估，这是一项1/2阶段的全球临床试验，包括24周的MAD随机安慰剂控制期、24周的OLE和96周的长期延长期。这项设计为登记的试验招募了患有DMD的流动和非流动男性，他们的年龄在4岁到16岁之间，具有可跳过第51外显子的突变。主要终点是安全性、耐受性和免疫印迹法检测的抗肌营养不良蛋白水平较基线的变化。次要终点包括肌肉功能、外显子跳跃和药代动力学的测量。

在Deliver试验的MAD部分，根据队列的不同，患者被随机分为每四周或八周静脉注射达因-251或安慰剂一次，持续24周。患者队列的剂量将从0.7毫克/公斤到40毫克/公斤(近似PMO剂量)。在安慰剂控制期之后，患者在试验的开放标签部分和长期延期中过渡到Dye-251治疗。

2024年1月报道的Dye-251 Deliver试验的初步疗效评估基于6名符合第51外显子跳跃的DMD男性患者的6个月数据，这些患者参加了试验的随机、安慰剂对照的MAD部分的5 mg/kg(近似PMO剂量)队列。患者被随机分为两组，分别接受Dye-251(n=4)或安慰剂(n=2)治疗，每4周一次。一次 在Deliver试验中，每4周给药一次的dyne-251达到了dystrophin表达、外显子跳跃和dystrophin阳性纤维百分比的水平，超过了目前DMD外显子51 eteplirsen目前每周护理标准的第三方临床试验中报告的水平，在6个月时PMO总剂量减少了24倍。Deliver试验的主要初步发现包括：

肌肉投放：Dye-251在6个月时显示PMO肌肉药物平均浓度为657 ng/g。

外显子51跳过：在6个月时，Dyne-251的平均绝对外显子跳跃水平为0.90%，与基线相比有0.80%的变化。在eteplirsen试验中，每周给药的eteplirsen在6个月时显示出0.59%的平均绝对外显子跳跃水平和0.40%的变化。

免疫印迹法检测抗肌营养不良蛋白的表达：接受Dyne-251治疗的患者在6个月时的平均绝对抗肌营养不良蛋白水平为正常水平的0.88%，较基线水平变化0.28%。在eteplirsen试验中，eteplirsen在6个月时达到了平均绝对dystrophin水平，为正常的0.30%，与基线相比变化了0.06%。

抗肌营养不良蛋白阳性纤维百分比：Dye-251在6个月时显示出22.2%的抗肌营养不良蛋白阳性纤维或PDPF的平均水平，与基线相比变化了19.8%。在eteplirsen试验中，eteplirsen在6个月时显示出PDPF的平均水平为19.6%，与基线相比变化了10.7%。

Deliver试验没有将Dye-251与eteplirsen进行比较，也没有进行过将dye-251与eteplirsen进行正面比较的试验。由于试验方案、给药方案和患者群体的不同，eteplirsen数据可能无法直接与Deliver数据进行比较。因此，这些交叉试验比较可能并不可靠。

DELIVE试验中的安全性和耐受性数据基于通过20 mg/kg的MAD部分队列入选的37名患者。截至2023年12月6日的数据截止日，戴恩-251表现出良好的安全状况。此外，大多数出现在治疗中的不良事件都是轻微或中度的，没有发现相关的严重不良事件。此外，没有参与者表现出治疗后出现的贫血，也没有观察到肾脏参数或电解质(包括镁)有临床意义的变化。所有完成了DELIVER的MAD部分的参与者都已经报名参加了为期24周的OLE。

通过Deliver试验的20 mg/kg Q4W队列(共纳入40名患者)完成登记，我们目前正在登记40 mg/kg Q8W队列。这些初步的临床数据使我们能够优化Dyne-251的剂量和剂量方案，目标是在2024年底之前启动登记队列。我们预计在2024年下半年报告来自多个更高剂量的Deliver试验队列的数据。

面肩肩周炎(FSHD)

概述

我们正在开发一种候选产品，通过减少肌肉组织中DUX4的表达来解决FSHD的遗传基础。2022年9月，我们宣布将把重点和资源优先放在我们的临床项目上，DYNE-101用于DM1，DYNE-251用于DMD。因此，我们宣布推迟提交DYNE-301 FSHD的IND申请，我们原计划在2022年下半年提交。我们继续评估以DUX4为靶点的最佳方法，并将我们的临床前工作转化为易于处理的临床开发途径，我们计划在2024年提供FSHD计划的最新情况。

疾病概况和流行率

FSHD是最常见的肌肉营养不良症之一，男女患者影响均等，通常发病于青少年和年轻人。FSHD的特征是进行性骨骼肌丧失，最初导致面部、肩部、手臂和躯干的肌肉无力，并进展到下肢和骨盆腰带的肌肉无力。骨骼肌无力导致严重的身体限制，包括面部肌肉逐渐丧失，可能导致无法微笑或沟通，日常生活活动中使用手臂困难，以及下床困难，许多患者最终变得依赖使用轮椅进行日常活动。我们估计美国的患者人数在16,000到38,000之间，大约

在欧洲有3.5万人。我们认为，可能还有更多的患者没有被正式诊断，因为人们认为很难获得诊断，而且没有批准的治疗方法。大约三分之二的病例是常染色体显性遗传的家族遗传，三分之一的病例是随机发生的或由于环境因素而发生的。FSHD影响所有民族，其发病率和流行率相似。

FSHD是由于DUX4基因在肌肉中的异常表达导致DUX4蛋白的不适当存在，DUX4蛋白是一种导致其他基因表达的转录因子。正常情况下，DUX4驱动的基因表达仅限于早期胚胎发育，之后DUX4基因就会沉默。在FSHD患者中，基因突变导致DUX4蛋白在胚胎发育后继续表达。DUX4蛋白调节编码其他蛋白质的多个基因的表达，其中一些对肌肉有毒性。DUX4及其激活的基因，包括ZSCAN4、MBD3L2和TRIM43异常表达的证据，是区分FSHD肌肉和健康肌肉的主要分子特征。DUX4在FSHD中的异常表达导致肌肉死亡和脂肪替代，从而导致进行性肌肉无力和残疾，这是该病的特征，如下图所示。

FSHD：遗传基础和疾病过程

当前的方法和限制

目前还没有批准的治疗FSHD的方法，患者需要进行疼痛管理和物理治疗。临床开发中有许多候选产品，包括洛斯帕莫特，一种p38 MAPK抑制剂，旨在调节DUX4的表达，目前正在进行3期临床试验。为了帮助开发FSHD的治疗方法，我们正在赞助一项正在进行的自然历史研究，寻求验证新的临床结果评估和评估生理生物标记物，以支持未来临床试验的设计和实施。

发现计划和管道扩展机会

我们打算通过实施其他适应症的计划来扩大我们的力量组合，包括其他罕见的骨骼肌疾病，以及心脏和代谢性肌肉疾病以及涉及中枢神经系统的疾病。通过合理选择治疗有效载荷与我们专有的FAB和链接器相结合，我们计划开发候选产品来解决其他肌肉疾病的遗传基础。在选择这些有效载荷时，我们计划将ASO优先用于核遗传靶标驱动的适应症，将siRNAs优先用于细胞质靶标驱动的适应症。我们已经完成了筛选，并针对一些心脏和代谢靶点确定了有效的ASO和siRNA有效载荷。我们可以有选择地为这些项目中的某些项目建立战略合作，在这些项目中，我们相信我们可以从其他生物制药公司的资源或能力中受益。我们还可能寻求战略上的

我们相信我们可以利用我们的FORCE平台来增强第三方有效载荷到肌肉组织的交付的协作。
 

我们已经在临床前研究中证明了FORCE平台实现了对中枢神经系统的交付。静脉或静脉注射FORCE JONGATE，我们的专利Fab抗体与ASO结合，在NHP和我们的hTfR1/DMSXL小鼠模型中，通过TfR1实现了向中枢的传递。我们开发的hTfR1/DMSXL模型表达人TfR1，并携带一个人DMPK基因，该基因有1000多个CTG重复，代表严重的DM1表型。在这些研究中，力共轭总体上耐受性良好。在NHP中，当两者都静脉给药时，强制结合获得了比未结合ASO更好的释放。此外，在我们的临床前研究中，静脉给药与鞘内给药相比，静脉给药在整个大脑中的分布更广泛。FORCE结合物也被输送到hTfR1/DMSXL小鼠的大脑中，并显示出对有毒的人核的强有力的击倒DMPKHTfR1/DMSXL小鼠的RNA和病灶减少。

制造业

我们不拥有或运营制造设施。我们目前依赖第三方合同制造组织(CMO)和供应商提供我们的Fab抗体、连接子和寡核苷酸有效载荷，这些有效载荷包括我们的候选计划和这些组件的结合。我们计划使用第三方CMO来支持我们的IND使能研究，并全面供应我们的临床试验和商业活动，但也可能最终寻求建立我们自己的制造设施，用于长期商业供应。随着我们扩大制造规模，我们打算继续扩大和加强我们的CMO网络。我们相信，制造我们的候选产品所需的所有材料都有多个来源，以及可以组装抗体、连接子和有效载荷的多个CMO，这些抗体、连接物和有效载荷构成了我们的计划候选。

制造受到广泛的法规约束，这些法规强制执行程序和文档要求。这些规定管理记录保存、制造过程和控制、人员、质量控制和质量保证。我们的CMO必须遵守这些规定，并通过定期监测和正式审计进行评估。我们的第三方制造商必须根据当前的良好制造规范或cGMP要求和其他适用的法律法规生产我们开发的任何候选产品。

我们有丰富的技术、制造、分析和质量经验的人员来监督所有合同制造和测试活动。我们已经成立了CMC顾问委员会来支持我们的制造人员。

知识产权

我们致力于保护我们的专有技术、发明、改进、平台、候选程序、候选产品及其组件、它们的使用方法以及我们认为对我们的业务非常重要的制造过程，包括在美国和其他司法管辖区获取、维护、保护和执行上述专利和其他知识产权。我们还依靠商业秘密和保密协议来保护我们的机密信息和专有技术以及我们业务的其他方面，这些方面不符合或我们认为不适合专利保护。

我们未来的商业成功在一定程度上取决于我们的能力：

截至2023年12月31日，我们在澳大利亚、巴西、加拿大、中国、欧洲、欧亚大陆、香港、印度、以色列、日本、韩国、墨西哥、新西兰、新加坡和南非拥有59个与我们业务相关的专利申请家族，其中包括4个美国临时专利申请、22个美国专利申请、44个美国非临时专利申请、18个正在申请的专利合作条约或PCT专利申请以及232个正在申请的外国专利申请。两项未决的美国专利申请和一项已在比利时、瑞士、德国、丹麦、西班牙、法国、英国、爱尔兰、意大利、荷兰和瑞典验证的欧洲专利。

我们拥有和授权的专利权涵盖了我们计划和技术的各个方面，包括我们的FORCE平台、专有抗体、寡核苷酸结合物、治疗方法和制造方面。从我们的PCT专利申请的国家阶段备案中颁发的任何美国或外国专利，以及我们可能提交的与我们的临时专利申请相关的非临时申请颁发的任何美国专利，都将计划在2039年至2044年的不同日期到期，不考虑任何可能的专利期限调整或延长，并假设支付所有适当的维护、续订、年金和其他政府费用。关于我们的专利组合中某些部分的进一步详细信息如下。

原力平台

关于我们的FORCE平台，截至2023年12月31日，我们在澳大利亚、巴西、加拿大、中国、欧洲、欧亚大陆、香港、印度、以色列、日本、韩国、墨西哥、新加坡和南非拥有3项美国专利、11项美国非临时专利申请和66项外国专利申请。这些应用涉及我们的FORCE平台的各个方面，包括专利抗体、寡核苷酸结合物、制造方法和治疗方法。这三项已颁发的美国专利预计将于2042年到期，不考虑任何可能的专利期限延长。这些申请颁发的任何专利预计都将在2039年至2042年到期；然而，专利期限可能会延长。

DM1计划

关于我们的DM1项目，截至2023年12月31日，我们在澳大利亚、巴西、加拿大、中国、欧洲、欧亚大陆、香港、印度、以色列、日本、韩国、墨西哥、新西兰、新加坡和南非拥有3项未决的PCT专利申请、1项未决的美国临时专利申请、8项未决的美国非临时专利申请和56项未决的外国专利申请。这些应用涉及物质的组成和治疗疾病的方法，涉及我们在DM1背景下的部队平台。这八项已颁发的美国专利预计将于2039年和2042年到期，不考虑任何可能的专利期限延长。这些申请颁发的任何额外专利预计将从2039年到期到2044年；然而，专利期限可能会延长。

DMD程序(外显子51、53、44、45和其他)

关于我们的DMD项目，截至2023年12月31日，我们在澳大利亚、巴西、中国、加拿大、欧洲、欧亚大陆、香港、印度、以色列、日本、韩国、墨西哥、新加坡和南非拥有9项未决的PCT专利申请、1项未决的美国临时专利申请、13项已颁发的美国专利、6项未决的美国非临时专利申请和41项未决的外国专利申请。这些专利申请涉及物质的组成和治疗疾病的方法，涉及我们在DMD背景下的部队平台。已颁发的13项美国专利预计将于2039年和2042年到期，不考虑任何可能的专利期限延长。由以下公司颁发的任何额外专利

这些申请预计将于2039年、2041年、2042年、2043年和2044年到期；不过，专利期限可能会延长。

FSHD计划

关于我们的FSHD计划，截至2023年12月31日，我们在澳大利亚、巴西、加拿大、中国、欧洲、欧亚大陆、香港、印度、以色列、日本、韩国、墨西哥、新加坡和南非拥有3项未决的PCT专利申请、11项已颁发的美国专利、1项未决的美国临时专利申请、6项未决的美国非临时专利申请和47项未决的外国专利申请。这些专利申请涉及物质的组成和治疗疾病的方法，涉及我们在FSHD背景下的部队平台。已颁发的11项美国专利预计将于2039年和2042年到期，不考虑任何可能的专利期限延长。这些申请颁发的任何额外专利预计将在2039年、2041年、2042年、2043年和2044年到期；不过，专利期限可能会延长。我们还授权蒙斯大学(UMONS)的专利系列，其中包括两项已颁发的美国专利、一项未决的美国专利申请和一项已在比利时、瑞士、德国、丹麦、西班牙、法国、英国、爱尔兰、意大利、荷兰和瑞典验证的欧洲专利。已颁发的专利将于2031年到期；然而，专利期限可能会延长。

发现计划

关于我们的发现项目，截至2023年12月31日，我们在加拿大、欧洲和日本拥有两项正在审理的PCT专利申请，一项正在审理的美国临时专利申请，三项正在审理的美国非临时专利申请，以及五项正在审理的外国专利申请。这些应用涉及物质的组成和治疗疾病的方法，这些疾病涉及我们的部队平台，在各种其他罕见的骨骼肌疾病以及心脏和代谢肌肉疾病以及涉及中枢神经系统的疾病的背景下。这些申请颁发的任何专利预计都将在2039年、2041年和2042年到期；然而，专利期限可能会延长。

专利诉讼

PCT专利申请没有资格成为已颁发的专利，除非我们在我们寻求专利保护的司法管辖区提交一项或多项国家阶段专利申请，并在PCT申请的优先日期的规定时间内这样做。这些规定的时限一般为30个月、31个月或32个月，视司法管辖区而定。如果我们没有及时提交任何国家阶段专利申请，我们可能会失去关于我们的PCT专利申请的优先日期，以及该PCT专利申请中披露的发明的任何潜在专利保护。

此外，临时专利申请没有资格成为已颁发的专利。临时专利申请可以作为我们在临时专利申请后12个月内提交的非临时专利申请的优先申请。如果我们不及时提交非临时专利申请，我们可能会失去关于我们现有临时专利申请的优先权日期，以及我们临时专利申请中披露的发明的任何潜在专利保护。

虽然我们打算及时提交额外的临时专利申请以及与我们的PCT专利申请相关的国家阶段和非临时专利申请，但我们无法预测我们的任何专利申请是否会导致专利颁发。如果我们没有成功地获得专利保护，或者如果我们或我们的许可人就我们的候选产品或技术获得的专利保护范围不足，我们将无法利用专利保护来阻止其他人使用我们的技术，或开发或商业化与我们或其他类似竞争产品和技术类似或相同的技术和产品。我们是否有能力阻止第三方直接或间接地制造、使用、销售、提供销售、进口或以其他方式将我们的任何技术、发明和改进商业化，这在一定程度上将取决于我们能否成功地获得、维护、辩护和执行涵盖我们的技术、发明和改进的专利主张。

像我们这样的公司的专利地位通常是不确定的，涉及复杂的法律和事实问题。专利提供的保护因产品而异，因管辖范围而异，并取决于许多因素，包括专利的类型、其覆盖范围、专利期调整和与管理有关的专利期延长的可用性、特定管辖区的法律补救措施的可用性以及专利的有效性和可执行性。美国以外的不同司法管辖区的专利法和相关执法是不确定的，可能无法像美国法律那样保护我们的权利。美国和其他司法管辖区专利法律和规则的变化，无论是通过立法、司法裁决还是监管解释，都可能产生不确定的影响，可能会提高或降低我们保护我们的发明以及获得、维护、捍卫和执行我们的专利权的能力，因此可能会以不确定的方式影响我们的业务价值。

生物技术中的专利和其他知识产权领域正在发展，存在许多风险和不确定性，第三方可能拥有阻止我们将我们的平台和候选产品商业化以及实践我们的专有技术的专利和其他知识产权。我们的专利权可能会受到挑战、缩小、规避、无效或裁定为不可执行，这可能会限制我们阻止第三方营销和商业化相关平台或候选产品的能力，或者限制覆盖我们平台和任何候选产品的专利的期限。此外，根据任何已颁发的专利授予的权利可能不会为我们提供针对具有类似技术的第三方的保护或竞争优势，第三方可以独立开发类似的技术。

此外，由于潜在产品的开发、测试和监管审查需要大量时间，在我们的任何候选产品可以商业化之前，任何相关专利都可能在商业化后很短的一段时间内到期或保持有效，从而削弱专利提供的任何竞争优势。有关上述与我们的专有技术、发明、改进、平台和候选产品以及知识产权有关的这一风险和其他风险，请参阅标题为“风险因素-与我们的知识产权相关的风险”一节。

专利期

个别专利的期限取决于获得这些专利的司法管辖区的法律。在我们提交申请的大多数司法管辖区，专利期是自专利要求优先的第一个非临时专利申请的最早提交日期起20年。但是，由于遵守FDA要求或因美国专利商标局或USPTO在起诉过程中遇到的延迟而导致的延迟，美国专利的有效期可能会延长或调整。例如，在美国，根据1984年《药品价格竞争和专利期恢复法》或《哈奇-瓦克斯曼法》，要求一种新的生物制品、其使用方法或其制造方法的专利有资格获得有限的专利期延长，最长可超过专利的正常到期日五年。专利期限的延长不能用来延长专利的剩余期限，从产品在美国获得批准之日起总共超过14年。只有一项适用于经批准的产品的专利有资格延期，而且延期申请必须在申请延期的专利期满之前提交。一项涵盖多个产品的专利只能与其中一项批准相关联地延期。在延期期间，如果被批准，专有权的范围仅限于经批准的用于经批准的用途的产品。包括欧洲和日本在内的一些外国司法管辖区也有类似的专利期限延长条款，允许延长涵盖经适用的外国监管机构批准的药物的专利的期限。关于专利期延长的更多信息，见第1项。本年度报告表格10-K中的“企业-政府监管--专利期限的恢复和延长”。未来，如果我们可能开发的任何候选产品获得FDA批准，我们预计将为涵盖这些候选产品的已颁发专利申请延长专利期限。此外，我们打算在任何司法管辖区为我们颁发的任何专利寻求专利期限的调整和延长，只要有这样的调整和延长就可以。然而，不能保证包括USPTO和FDA在内的适用当局会同意我们的

评估是否应批准这种调整和延长，以及即使批准，这种调整和延长的期限。

商业秘密

除了专利保护，我们还依靠商业秘密、专有技术、非专利技术等专有信息来加强我们的竞争地位。我们目前并可能在未来继续依赖第三方帮助我们开发和制造我们的产品。因此，我们有时必须与他们分享商业秘密、技术诀窍、非专利技术和其他专有信息，包括与我们的平台相关的信息。我们未来还可能与第三方进行研发合作，这可能需要我们根据研发伙伴关系或类似协议的条款分享商业秘密、技术诀窍、非专利技术和其他专有信息。然而，我们采取措施保护和保存我们的商业秘密和其他机密和专有信息，并防止未经授权披露前述信息，包括通过与能够接触到我们的商业秘密或其他机密和专有信息的各方签订保密和发明转让协议，例如员工、顾问、外部科学合作者、合同研究和制造组织、赞助研究人员和其他顾问，在他们与我们的雇佣、咨询或其他关系开始时。此外，我们亦采取其他适当的预防措施，例如维持我们物业的实体安全，以及我们的资讯科技系统的实体和电子安全，以防止第三方盗用或未经授权披露我们的商业秘密及其他机密和专有资料。

尽管有这些努力，第三方仍可独立开发实质上同等的专有信息和技术，或以其他方式获取我们的商业秘密或其他机密或专有信息。此外，我们不能保证上述所有保密协议和发明转让协议均已正式执行，此类协议的任何对手方都可能违反这些协议，泄露我们的商业秘密和其他机密和专有信息。尽管我们对我们为保护和保存我们的商业秘密和其他机密和专有信息而采取的措施有信心，但这些措施可能不够充分，我们的协议或安全措施可能会被违反，我们可能没有足够的补救措施来应对此类违规行为。此外，如果我们的员工、承包商、顾问、合作者和顾问在为我们工作时使用他人拥有的知识产权，则可能会就我们在此类工作中产生的任何专有技术或发明的权利产生争议。有关详情，请参阅“风险因素--与我们的知识产权有关的风险”一节。

与蒙斯大学签订的许可协议

2020年4月，我们与UMONS或UMONS协议签署了一项许可协议，根据该协议，UMONS向我们授予了FSHD计划中与寡核苷酸相关的某些专利和专利应用的全球独家许可，以及现有相关专有技术的非独家全球许可。根据UMONS协议授权给我们的每一项已颁发专利都计划于2031年到期。UMONS协议下的许可证赋予我们研究、开发和商业化我们称为许可产品的产品的权利，以及在每种情况下实践许可专利和现有相关技术所涵盖的过程的权利。

根据《UMONS协定》，我们有义务以商业上合理的努力开发至少一种许可产品，并在获得此类司法管辖区监管批准的情况下，在美国和英国或欧盟成员国将至少一种许可产品商业化。除非提前终止，否则《UMONS协定》将保持有效，直到最后一个到期的许可专利权，其基础是逐个许可产品和逐个国家。如果我们发生重大违约，并且我们未能在规定的时间内纠正此类违约，UMONS可能会终止UMONS协议。我们可以在事先通知UMONS的情况下自愿终止UMONS协议。

关于我们加入《联合国监测网络协定》，我们向联合国监测网络支付了50000欧元的预付款。我们还同意在实现指定的目标后向联合国维和行动支付里程碑式的款项

为实现这些里程碑，第一个许可产品的开发和监管里程碑总额最高可达400,000欧元，后续每个许可产品实现每个里程碑的最高许可产品总额最高可达200,000欧元，我们、我们的附属公司和分被许可人对许可产品的净销售额收取较低的个位数百分比版税。这些特许权使用费义务继续在逐个许可产品和逐个国家的基础上进行，直到这些国家涵盖此类许可产品的最后一项许可专利权到期。此外，如果我们根据UMONS协议再许可权，我们需要向UMONS支付较低的两位数百分比的再许可收入。此外，如果我们选择提交、起诉或维护UMONS协议下许可专利权中包括的任何专利，我们将被要求承担准备、提交、起诉和维护任何此类专利的全部成本和费用。

竞争

生物技术和生物制药行业，特别是肌肉疾病领域，具有技术进步迅速、竞争激烈、知识产权保护有力的特点。我们成功开发和商业化的任何候选产品都必须与现有疗法和未来可能出现的新疗法竞争。虽然我们相信我们在肌肉疾病、寡核苷酸疗法和制造领域的技术、开发经验和科学知识为我们提供了竞争优势，但我们面临着来自许多不同来源的潜在竞争，包括主要制药、专业制药和生物技术公司、学术机构和政府机构以及公共和私人研究机构。

目前还没有批准的治疗方法来治疗DM1的根本原因。目前正在开发中的治疗DM1的候选产品包括：AMO制药有限公司针对DM1先天性表型的晚期临床开发的GSK3？？抑制剂tidelusib；正在进行的针对DM1非肌肉症状的选择性组胺3受体拮抗剂/反向激动剂的Pitolisant；由Audentes治疗公司进行的临床前开发中的AAV反义候选药物AT466；Avitity Bioscience，Inc.或Avidity正在进行的1/2期临床试验中的抗体连接siRNA；Vertex制药公司或Vertex正在进行的临床前开发中的基因编辑疗法；Expansion治疗公司在临床前开发中与RNA相互作用的小分子；Design治疗公司在临床前开发中的基因定向嵌合体小分子；Pepgen公司正在第一阶段临床试验中评估的多肽连接PMO的EDODM1；以及Entrada治疗公司与Vertex制药公司合作正在加拿大和英国进行的1/2阶段临床试验中评估的带有CUG空间阻滞剂寡核苷酸的内体逃逸载体技术VX-670。

目前，DMD患者接受皮质类固醇治疗，以控制疾病的炎症成分。EMFLAZA是一种FDA批准的皮质类固醇，由PTC治疗公司或PTC销售。此外，还有四种FDA批准的外显子跳过药物：EXONDYS 51(Eteplirsen)、VYONDYS 53(Golodirsen)和AMONDYS 45(Casimersen)，它们分别是被批准用于治疗符合外显子51、外显子53和外显子45跳过的DMD患者的裸PMO，并由Sarepta Treateutics，Inc.或Sarepta和VILTEPSO(Vitolarsen)销售，VILTEPSO是一种裸质PMO，由Nippon Shinyaku Co.Ltd.销售，专注于开发针对营养不良机制的DMD治疗方法，与我们的DMD计划一样，包括Sarepta with SRP-5051，VILTEPSO(Vitolarsen)Entrada Treateutics，Inc.，Entrada Treateutics，Inc.，Entra Treateutics Inc.，ENTR-601-44是一种用于治疗可跳过外显子44的DMD患者的体内逃逸载体技术，目前正在进行一项第一阶段临床试验，Pepgen，Inc.，与EDO51，一种用于能够跳过外显子51的患者的多肽连接PMO，目前正在第一阶段临床试验中进行评估；BioMarin制药公司与BMN 351联合使用，这是一种针对Dstrophin产生的寡核苷酸疗法，处于临床前开发阶段，AOC 1044是一种抗体寡核苷酸结合物，目标是为易跳过外显子44的患者产生Dystrophin，正在进行1/2期临床试验评估。此外，几家公司正在开发治疗DMD的基因疗法，包括米洛生物技术公司(AAV1-FS344)，辉瑞。

(PF-06939926)、Sarepta(SRP-9001和GARGT2基因治疗计划)、Solid Biosciences Inc.(SGT-003)和Regenxbio Inc.(RGX-202)。Vertex和Sarepta也在研究处于临床前开发阶段的基因编辑治疗。我们还知道有几家公司瞄准了治疗DMD的非肌营养不良蛋白机制。

目前还没有治疗FSHD的根本原因的疗法。目前正在开发中的治疗FSHD的产品包括：Aro-DUX4，一种由箭头制药公司在1/2期临床试验中进行评估的siRNA疗法，AOC-1020，一种抗体寡核苷酸结合物，正在由Avidity公司在1/2期临床试验中进行评估，MC-DX4，由miRecule公司(与赛诺菲公司合作)在临床前开发的一种微RNA靶向疗法，一种增强肌肉性能的补充剂，正由默多克儿童研究所在2期临床试验中进行评估，AAV-介导的临床前方法，由Kate治疗公司，以及losmapimod，。一种可能调节DUX4表达的p38 MAPK抑制剂，Fulcrum治疗公司正在进行一项3期临床试验。

我们还将与其他开发替代科技方法来治疗肌肉疾病的公司展开更广泛的竞争，包括其他致力于开发与寡核苷酸的结合物用于肝外递送的公司，包括Alnylam制药公司、Aro BioTreateutics，Inc.、箭头制药公司、Avidity、Denali治疗公司、诺和诺德A/S、DTX制药公司、Gennao Bio，Inc.、Ionis制药公司和Sarepta，以及基因治疗和基因编辑方法。

我们的许多竞争对手，无论是独立的还是与战略合作伙伴合作的，都比我们拥有更多的财力、技术和人力资源。因此，我们的竞争对手可能在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得治疗的监管批准以及获得广泛的市场接受方面比我们更成功。生物技术和生物制药行业的并购活动可能会导致资源集中在我们的少数竞争对手身上。这些公司还在招聘和留住合格的科学和管理人员、为临床试验建立临床试验场地和患者登记以及获取与我们的计划相辅相成或必要的技术方面与我们竞争。规模较小或处于初创阶段的公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。

如果我们的竞争对手开发和商业化比我们可能开发的产品更有效、更安全、毒性更低、更方便或更便宜的产品，我们的商业机会可能会受到很大限制。在对我们的商业成功至关重要的地区，竞争对手也可能在我们之前获得监管部门的批准，从而使我们的竞争对手在我们的产品进入之前建立起强大的市场地位。此外，在许多情况下，我们的竞争能力可能会受到保险公司或其他第三方付款人鼓励使用其他药物的影响。影响我们可能开发的所有产品成功的关键竞争因素可能是它们的有效性、安全性、便利性、价格和报销的可用性。

政府监管

除其他事项外，美国联邦、州和地方各级以及包括欧洲联盟在内的其他国家和司法管辖区的政府当局对包括生物制品在内的药品的研究、开发、测试、制造、定价、报销、销售、质量控制、批准、包装、储存、记录保存、标签、广告、促销、分销、营销、批准后监测和报告以及进出口等方面进行了广泛的监管。在美国和其他国家和司法管辖区获得上市批准的过程，以及随后对适用的法规和法规以及其他监管机构的遵守，需要花费大量的时间和财力。

美国对生物制品的许可和监管

在美国，我们可能开发的任何候选产品都将作为生物制品或生物制品受到《公共卫生服务法》(Public Health Service Act，简称PHSA)和《联邦食品、药物和化妆品法》(Federal Food，Drug and Cosmetic Act，简称FDCA)及其实施条例和指南的监管。

负责发起和管理此类产品的临床开发计划的公司、机构或组织称为赞助商。寻求批准在美国销售和分销新药或生物制品的赞助商通常必须确保以下事项：

临床前研究和研究性新药应用

在对包括抗体在内的任何生物候选产品进行人体测试之前，候选产品必须经过临床前测试。临床前试验包括对产品化学、配方和稳定性的实验室评估，以及在动物实验中评估疗效和毒性潜力的研究。这些研究通常被称为支持IND的研究。临床前试验的进行和用于试验的化合物配方必须符合联邦法规和要求。临床前试验的结果以及生产信息和分析数据作为IND申请的一部分提交给FDA。

IND是FDCA的一项豁免，允许未经批准的候选产品在州际商业中运输用于临床研究，并请求FDA授权将此类研究产品用于人类。IND在FDA收到后30天自动生效，除非在此之前FDA对拟议的临床试验的产品或进行提出担忧或问题，包括担心人体研究对象将面临不合理的健康风险或对候选产品的CMC的担忧。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始或重新开始之前解决FDA的任何悬而未决的问题。

因此，提交IND可能导致FDA不允许试验开始或允许试验按照发起人在IND中最初指定的条款开始。如果FDA在最初的30天内或在IND获得批准后的任何时间提出担忧或问题，它可以选择实施部分或全部临床搁置。只要担心患者安全，可能是由于临床、临床前和/或CMC方面的新数据、发现或发展，或者存在不符合监管要求的情况，FDA就会强制实施临床暂停。FDA发布的这一命令将推迟拟议的临床试验或导致正在进行的试验暂停，直到所有悬而未决的问题得到充分解决，FDA已通知该公司调查可能继续进行。这可能会导致我们及时完成计划中的临床试验或未来的临床试验的重大延误或困难。

扩大获得用于治疗的研究药物的机会

扩大使用，有时被称为“同情使用”，是在临床试验之外使用研究产品，在没有可比或令人满意的替代治疗方案的情况下，治疗患有严重或立即危及生命的疾病或条件的患者。与扩大准入相关的规则和条例旨在改善可能受益于研究疗法的患者获得研究产品的机会。FDA的法规允许公司或治疗医生在以下情况下使用IND下的研究产品用于治疗目的：个别患者(在紧急情况下和非紧急情况下治疗的单患者IND申请)；中等规模的患者群体；以及根据治疗方案或治疗IND申请使用研究产品的较大人群。

当考虑以治疗患者或一组患者为目的的试验用药品扩大使用IND申请时，申办者和治疗医生或研究者将在以下所有标准均适用时确定适用性：患者患有严重或立即危及生命的疾病或病症，并且没有可比或令人满意的替代疗法来诊断，监测，或治疗疾病或病症;潜在的患者受益证明治疗的潜在风险是合理的，并且潜在风险在待治疗的背景或病症中并非不合理;研究药物在所要求治疗中的扩展使用不会干扰研究药物的启动、实施或完成可能支持产品上市批准或以其他方式损害产品潜在开发的临床研究。

赞助商没有义务将其药品提供给更多的人。然而，制药和生物公司必须公开他们的政策，扩大个人患者获得用于严重疾病的产品的机会。赞助商必须在2期或3期试验启动较早的时候，或在研究药物或生物药物被指定为突破性疗法、快速通道产品或再生医学高级疗法后15天内公开提供此类政策。

此外，2018年5月30日，《审判权法案》签署成为法律。除其他事项外，该法律还为某些患者提供了一个联邦框架，允许他们使用某些已经完成第一阶段临床试验并正在进行调查以获得FDA批准的研究产品。在某些情况下，符合条件的患者可以在不参加临床试验和根据FDA扩大准入计划获得FDA许可的情况下寻求治疗。根据《试用权法案》，制造商没有义务将其研究产品提供给符合条件的患者。

支持血乳酸的人体临床试验

临床试验涉及根据GCP要求，在合格的首席研究人员的监督下，将研究产品候选给健康志愿者或患有疾病或状况的患者进行治疗。临床试验是在详细说明试验目标、纳入和排除标准、用于监测安全性的参数以及要评估的有效性标准的协议下进行的。作为IND的一部分，必须向FDA提交每项临床试验的方案和任何后续的方案修正案。

此外，每项临床试验必须由进行临床试验的每个机构的IRB集中或单独审查和批准。委员会将考虑的事项包括临床试验设计、病人知情同意、伦理因素、受试者的安全，以及机构可能承担的责任。IRB的运作必须符合FDA的规定。FDA、IRB或临床试验赞助商可随时出于各种原因暂停或中止临床试验，包括发现临床试验未按照FDA要求进行或参与者面临不可接受的健康风险。临床检测还必须满足广泛的GCP规则和知情同意的要求。

此外，一些临床试验由临床试验赞助商组织的一个独立的合格专家小组监督，该小组被称为数据安全监测委员会或数据监测委员会。该小组可建议按计划继续试验，改变试验进行，或根据试验的某些现有数据在指定的检查点停止试验，这些数据只有dsmb或dmc才能访问。最后，根据NIH关于涉及重组或合成核酸分子的研究指南，涉及感染剂、危险化学品、重组DNA和转基因生物和制剂的研究活动可能需要接受机构生物安全委员会(IBC)的审查和批准。

临床试验通常分三个连续阶段进行，但这些阶段可能会重叠或合并。批准后可能需要进行额外的研究。

在某些情况下，FDA可能会批准一种产品的BLA，但要求赞助商进行额外的临床试验，以在批准后进一步评估该产品的安全性和有效性。此类试验通常被称为批准后临床试验。这些研究被用来从预期的治疗适应症患者的治疗中获得额外的经验，并在根据加速批准条例批准的生物制品的情况下证明临床益处。如果FDA批准了一种产品，而一家公司正在进行不需要批准的临床试验，该公司可能能够使用这些临床试验的数据来满足所有或部分批准后的临床试验要求或

要求更改产品标签。没有对进行批准后的临床试验进行尽职调查可能会导致产品的批准被撤回。

一项临床试验可能会结合多个阶段的要素，而FDA通常需要多个第三阶段试验来支持候选产品的上市批准。一家公司将临床试验指定为特定阶段并不一定表明该研究将足以满足FDA对该阶段的要求，因为在向FDA提交方案和数据并由FDA审查之前，无法做出这一决定。此外，如上所述，关键试验是一种临床试验，被认为满足FDA对候选产品安全性和有效性的评估要求，从而可以单独使用或与其他关键或非关键试验一起使用，以支持监管批准。一般来说，关键试验是3期试验，但如果设计提供了对临床益处的良好控制和可靠的评估，特别是在未满足医疗需求的领域，它们可能是2期试验。

2022年12月，随着食品和药物综合改革法案(FDORA)的通过，国会要求赞助商为每一项新药或生物制品的第三阶段临床试验或任何其他“关键研究”制定并提交一份多样性行动计划。这些多样性行动计划旨在鼓励更多不同的患者群体参加FDA监管产品的后期临床试验。具体地说，多样性行动计划必须包括赞助商的招生目标、这些目标的基本原理以及赞助商打算如何实现这些目标的解释。2024年1月，FDA发布了指导意见草案，列出了在临床试验中收集种族和民族数据的政策。

此外，2023年6月，FDA发布了指南草案，更新了针对GCP的建议，旨在使临床试验的设计和实施现代化。这些更新旨在帮助为更有效的临床试验铺平道路，以促进医疗产品的开发。该指南草案是从国际协调理事会最近更新的E6(R3)指南草案中采纳的，该指南草案的制定是为了将快速发展的技术和方法创新纳入临床试验企业。此外，FDA发布了指南草案，概述了实施分散临床试验的建议。

最后，临床试验的赞助商被要求在美国国立卫生研究院(NIH)维护的公共注册中心(Clinicaltrials.gov)上注册并披露某些临床试验信息。特别是，作为临床试验注册的一部分，与临床试验的产品、患者群体、调查阶段、研究地点和调查人员以及其他方面有关的信息被公开。美国国立卫生研究院关于临床试验注册和报告要求的最终规则于2017年生效。尽管FDA历来没有执行这些报告要求，因为美国卫生与公众服务部(HHS)在发布最终实施规定方面拖延了很长时间，但在过去两年中，FDA已经发布了几份自愿纠正行动的预先通知和几份不遵守规定的通知。虽然这些违规通知不会导致民事罚款，但根据FDCA的规定，未能按要求向Clinicaltrials.gov提交临床试验信息是被禁止的行为，违规行为可能会受到持续每天高达10,000美元的民事罚款。

在临床开发计划期间与FDA的互动

在临床开发的所有阶段，监管机构要求对所有临床活动、临床数据和临床试验调查人员进行广泛的监测和审计。对于严重和意想不到的不良事件，任何来自其他试验、体内实验室测试或体外测试的发现表明对人类受试者有重大风险，或者与方案或研究人员手册中列出的严重可疑不良反应的发生率相比，任何临床上重要的可疑不良反应发生率的增加，必须迅速向FDA、IRB和调查人员提交书面IND安全报告。赞助商必须在15个历日内提交IND安全报告，在赞助商确定该信息有资格报告后。赞助商还必须在赞助商首次收到信息后七个历日内，将任何意外的、致命的或危及生命的疑似不良反应通知FDA。详细说明临床试验结果的年度进展报告必须提交给FDA。

此外，赞助商还有机会在临床开发计划的某些时候与FDA会面。具体地说，赞助商可以在提交IND或IND前申请会议、在II期临床试验结束或EOP2会议、以及在提交BLA之前或BLA前会议与FDA会面。也可以要求在其他时间举行会议。赞助商和FDA之间有五种类型的会议。A类会议是使原本停滞不前的产品开发计划继续进行或解决重要安全问题所必需的会议。B类会议包括IND申请前会议和BLA前会议，以及B类阶段结束会议，如EOP2会议。C类会议是指除A类或B类会议以外的任何有关产品开发和评审的会议。D类会议侧重于一系列狭窄的问题(应限制在不超过两个重点议题)，不应要求超过三个学科或分部的投入。最后，互动会议旨在针对在研究产品的早期开发中提出独特挑战的新产品和开发计划。

美国境外支持FDA批准的临床研究

关于我们的临床开发计划，我们正在进行试验，并可能在未来在美国以外的地点进行试验。当一项国外临床研究在IND下进行时，除非放弃，否则必须满足所有IND要求。如果外国临床研究不是在IND下进行的，赞助商必须确保该研究符合FDA的某些法规要求，以便将该研究用作IND或上市批准申请的支持。具体地说，研究必须按照GCP进行，包括接受独立伦理委员会或IEC的审查和批准，以及寻求和接受受试者的知情同意。GCP要求包括临床研究的伦理和数据完整性标准。FDA的规定旨在帮助确保对参加非IND外国临床研究的人类受试者的保护，以及结果数据的质量和完整性。它们还有助于确保非IND外国研究以与IND研究相媲美的方式进行。

FDA接受在美国境外进行的临床试验的研究数据以支持美国的批准可能会受到某些条件的限制，也可能根本不会被接受。如果来自外国临床试验的数据打算作为美国上市批准的唯一依据，FDA通常不会仅根据外国数据批准申请，除非(I)数据适用于美国人口和美国医疗实践；(Ii)试验由具有公认能力的临床研究人员进行，并符合GCP规定；以及(Iii)数据可以被认为是有效的，而不需要FDA进行现场检查，或者如果FDA认为有必要进行这种检查，FDA可以通过现场检查或其他适当的手段来验证数据。

此外，即使国外研究数据不打算作为批准的唯一依据，FDA也不会接受这些数据作为上市批准申请的支持，除非研究设计良好，并符合GCP要求，并且FDA能够在认为必要时通过现场检查验证研究数据。许多外国监管机构也有类似的审批要求。此外，此类外国审判受进行审判的外国司法管辖区适用的当地法律管辖。

儿科研究

根据2003年《儿科研究公平法》，BLA或其补充物必须包含足以评估该产品在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性的数据，并支持该产品对安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药。赞助商还必须在评估数据之前提交儿科研究计划。这些计划必须包含拟议的一项或多项儿科研究的大纲，或赞助商计划进行的研究，包括研究目标和设计、任何推迟或豁免请求，以及法规要求的其他信息。赞助商、FDA和FDA的内部审查委员会随后必须审查提交的信息，相互协商，并就最终计划达成一致。FDA或赞助商可以随时要求对计划进行修改。

对于预期用于治疗严重或危及生命的疾病或病症的产品，FDA必须应申办者的要求召开会议，讨论初始儿科研究计划的准备，或讨论推迟或放弃儿科评估。此外，FDA将在开发过程的早期与申办者开会讨论儿科研究计划，并且FDA必须在不迟于严重或危及生命疾病的I期结束会议之前和FDA收到研究计划后90天内与申办者会面。

FDA可以主动或应赞助商的要求，批准推迟提交部分或全部儿科数据，直到批准该产品用于成人，或完全或部分免除儿科数据要求。延期可能有几个原因，包括发现在儿科试验完成之前，该产品或候选治疗药物已准备好在成人身上批准使用，或者需要在儿科试验开始之前收集额外的安全性或有效性数据。现在，法律要求FDA向未能提交PREA要求的儿科评估、未能寻求或获得延期或延期或未能请求批准所需儿科配方的赞助商发送PREA不合规信函。它进一步要求FDA公开发布PREA不合规信和赞助商的回应。除非法规另有要求，否则儿科数据要求不适用于被指定为孤儿的产品，尽管FDA最近已采取措施限制其认为滥用这一法定豁免的行为。2023年5月，FDA发布了新的指南草案，进一步描述了PREA下的儿科研究要求。

制造和遵守cGMP要求

在临床试验的同时，公司通常还必须完成额外的临床前研究，还必须开发关于候选生物产品物理特征的额外信息，并根据cGMP要求最终确定商业批量生产候选产品的工艺。为了帮助降低引入外来制剂或使用生物产品引起其他不良事件的风险，PHSA强调了对属性无法准确定义的产品进行制造控制的重要性。制造过程必须能够始终如一地生产高质量的候选产品批次，除其他要求外，赞助商必须开发测试最终生物产品的特性、强度、质量、效力和纯度的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选生物产品在保质期内不会发生不可接受的变质。

在批准BLA之前，FDA通常会检查生产产品的一个或多个设施。FDA将不会批准申请，除非它确定制造工艺和设施完全符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格下一致生产。

制造商和其他参与产品制造和分销的人也必须向FDA和某些州机构登记他们的工厂。无论是国内还是国外的制造企业，在最初参与生产过程时，都必须向FDA登记并提供额外的信息。由未经注册的工厂制造或进口的任何产品，无论是外国的还是国内的，都被视为在FDCA下贴上了错误的品牌。机构可能会受到政府当局的定期突击检查，以确保遵守cGMP和其他法律。检查必须遵循“基于风险的时间表”，这可能会导致某些机构被更频繁地检查。制造商可能还必须应要求提供有关其工厂的电子或实物记录。推迟、拒绝、限制或拒绝FDA的检查可能会导致产品被认为是掺假的。

2022年12月颁布的《预防大流行病法》澄清，即使一种药物或生物在进口或提供进口到美国之前，在美国境外的另一家机构进行了进一步的制造、制备、繁殖、复合或加工，外国药品制造机构也要遵守注册和上市要求。

提交和提交一份BLA

产品候选开发、临床前测试和临床试验的结果，包括否定或不明确的结果以及积极的发现，作为BLA请求许可销售该产品的一部分提交给FDA。BLA必须包含广泛的制造信息和关于产品组成的详细信息、建议的标签以及支付使用费。根据联邦法律，提交大多数BLAS需要缴纳应用程序使用费，2024财年，需要临床数据的应用程序的使用费为405万美元。获得许可的BLA的赞助商还需要缴纳年度计划费，2024联邦财政年度的费用约为416,734美元。其中一些费用可以获得某些例外和豁免，例如，具有孤儿指定的产品的申请费例外，以及某些小企业的豁免。

FDA在收到所有申请后60天内对所有申请进行初步审查，并必须在那时或之前通知赞助商申请是否足够完整，以便进行实质性审查。在相关部分，FDA的法规规定，在FDA收到所有相关信息和数据之前，申请不应被视为已提交。如果FDA确定申请不符合这一标准，它将向赞助商发出拒绝提交或RTF决定。FDA可能会要求提供更多信息，而不是接受申请。在这种情况下，申请必须连同附加信息一起重新提交。重新提交的申请在FDA接受备案之前也要进行审查。

审查和批准已备案的BLA

一旦提交的BLA被接受备案，FDA就开始对申请进行深入审查。根据FDA在PDUFA下商定的目标和政策，FDA有10个月的时间完成对标准申请的初步审查并对赞助商做出回应，以及6个月的时间对申请进行优先审查。FDA并不总是达到其PDUFA标准和优先BLAS的目标日期。FDA对补充信息或澄清的要求往往会大大延长审查过程。如果FDA提出要求，或者如果赞助商在PDUFA目标日期之前的最后三个月内提供了关于提交材料中已经提供的信息的补充信息或澄清，则审查过程和PDUFA目标日期可延长三个月。

在审查申请时，FDA通常会检查生产候选产品的一个或多个设施。FDA将不会批准申请，除非它确定制造工艺和设施完全符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格下一致生产。PHSA强调了对属性无法精确定义的生物制品等产品进行制造控制的重要性。此外，在批准申请之前，FDA通常会检查一个或多个临床地点，以确保符合GCP。随着FDORA的通过，国会明确允许检查提交给FDA的临床和非临床研究的准备、进行或分析所涉及的设施，以及持有研究记录或参与研究过程的其他人，从而明确了FDA进行检查的权力。

根据PHSA，如果FDA确定产品是安全、纯净和有效的，并且将生产该产品的设施符合旨在确保其继续安全、纯净和有效的标准，则FDA可以批准BLA。为了达到这一结论，FDA还必须得出结论，即研究产品是有效的，其预期益处大于对患者的潜在风险。这种“益处-风险”评估是由BLA中关于该产品的安全性、纯度和效力的大量证据提供的。这一评估还受到其他因素的影响，包括：潜在疾病的严重性以及现有治疗方法在多大程度上满足了患者的医疗需求；上市前临床试验证据将如何推断该产品在上市后环境中的实际使用情况的不确定性；以及是否需要风险管理工具来管理这些特定风险。

根据FDA对申请的评估和相关信息，包括对制造设施的检查结果以及FDA为确保符合GCP而对临床前和临床试验地点进行的任何审计的结果，FDA可能会出具批准信或完整的回复信。批准函授权该产品的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。如果申请不被批准，FDA将发布一份完整的回复信，其中将包含确保申请最终获得批准所必须满足的条件，并在可能的情况下，概述赞助商可能采取的建议行动，以获得申请的批准。收到完整回复信的赞助商可以向FDA提交代表对FDA确定的问题的完整回复的信息。在PDUFA项下，这类重新提交分为1类或2类。重新提交的分类是基于赞助商在答复行动函时提交的信息。根据FDA在PDUFA下达成的目标和政策，FDA有两个月的时间审查1类重新提交，有6个月的时间审查2类重新提交。在完整的回复信中确定的问题得到解决之前，FDA不会批准申请。

FDA还可以将申请提交给咨询委员会进行审查、评估和建议，以确定是否应该批准申请。特别是，FDA可能会将新的生物制品或提出安全性或有效性难题的生物制品的申请提交咨询委员会。

通常，咨询委员会是由包括临床医生和其他科学专家在内的独立专家组成的小组，负责审查、评估申请并就是否应批准申请以及在何种条件下提供建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。

如果FDA批准了一种新产品，它可能会限制批准的适应症(S)使用该产品。它还可能要求在产品标签中包括禁忌症、警告或预防措施。此外，FDA可能会要求进行批准后的研究，包括批准后的临床试验，以进一步评估批准后该产品的有效性和/或安全性。该机构还可能要求测试和监督计划，以在产品商业化后对其进行监控，或施加其他条件，包括分销限制或其他风险管理机制，包括REMS，以帮助确保产品的好处大于潜在风险。REMS可以包括药物指南、医疗保健专业人员的沟通计划和确保安全使用的要素，或ETASU。ETASU可以包括但不限于关于处方或配药的特殊培训或认证、仅在某些情况下的配药、特殊监测和专利登记处的使用。FDA可以根据上市后研究或监测项目的结果，阻止或限制产品的进一步营销。批准后，批准产品的许多类型的更改，如增加新的适应症、制造更改和额外的标签声明，都要接受进一步的测试要求和FDA的审查和批准。

快速通道、突破性治疗、优先审查和再生医学高级治疗指定

FDA有权指定某些产品进行快速审查，如果这些产品旨在解决严重或危及生命的疾病或状况的治疗中未得到满足的医疗需求。这些计划被称为快速通道指定、突破性治疗指定、优先审查指定和再生医学高级治疗或RMAT指定。这些指定并不是相互排斥的，候选产品可能符合其中一个或多个计划的资格。虽然这些计划旨在加快产品开发和批准，但它们不会改变FDA批准的标准。

具体地说，FDA可以指定一种产品进行快速审查，如果该产品旨在单独或与一种或多种其他产品组合用于治疗严重或危及生命的疾病或状况，并且该产品表明有可能满足此类疾病或状况的未得到满足的医疗需求。对于快速通道产品，赞助商可能会与FDA有更多的互动，FDA可能会在申请完成之前启动对快速通道产品申请部分的审查。这

如果FDA在对赞助商提交的临床数据进行初步评估后确定快速通道产品可能有效，则可以进行滚动审查。赞助商还必须提供提交剩余信息的时间表，并且必须得到FDA的批准，并且赞助商必须支付适用的使用费。然而，FDA审查快速通道申请的时间段目标直到申请的最后一部分提交时才开始。此外，如果FDA认为快速通道的指定不再得到临床试验过程中出现的数据的支持，FDA可能会撤回该指定。

第二，2012年，美国国会通过了《食品和药物管理局安全与创新法案》。这项法律建立了一个新的监管方案，允许加快对被指定为“突破性疗法”的产品的审查。如果一种产品打算单独或与一种或多种其他产品联合用于治疗严重或危及生命的疾病或状况，并且初步临床证据表明，该产品可能在一个或多个临床重要终点表现出比现有疗法显著的改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果，则该产品可被指定为突破性疗法。对于突破性疗法，FDA可能会采取某些行动，包括在整个开发过程中与赞助商举行会议；及时向产品赞助商提供关于开发和批准的建议；让更多的高级人员参与审查过程；为审查团队指定一个跨学科的项目负责人；以及采取其他步骤以高效的方式设计临床试验。如果产品不再符合资格标准，突破性指定可能会被撤销。

第三，FDA可以指定一种产品进行优先审查，如果该产品治疗严重疾病，如果获得批准，将在安全性或有效性方面提供显著改善。FDA根据具体情况确定，与其他可用的疗法相比，建议的产品是否代表着显著的改善。显著的改善可以通过以下证据来说明：疾病治疗的有效性增加，限制治疗的产物反应的消除或大幅减少，有记录的患者依从性的提高可能导致严重结果的改善，以及在新的亚群中的安全性和有效性的证据。优先指定的目的是将整体注意力和资源引导到对此类应用的评估上，并将FDA对营销申请采取行动的目标从10个月缩短到6个月。如果产品不再符合资格标准，优先指定可能会被撤销。

随着2016年12月《治疗法》的通过，国会授权FDA加快对被指定为再生医学先进疗法的产品的审查和批准。如果产品是一种旨在治疗、修改、逆转或治愈严重或危及生命的疾病或状况的再生医学疗法，并且初步临床证据表明该产品有可能满足此类疾病或状况的未得到满足的医疗需求，则该产品有资格获得RMAT称号。再生医学高级治疗指定的好处包括与FDA的早期互动以加快开发和审查，突破性治疗的好处，优先审查的潜在资格，以及基于替代或中间终点的加速批准。如果产品不再符合资格标准，RMAT资格可能会被撤销。

加速审批路径

FDA可能会加速批准一种严重或危及生命的疾病的产品，该产品为患者提供了比现有治疗更有意义的治疗优势，这是基于确定该产品对合理地可能预测临床益处的替代终点有影响。当产品对中间临床终点的影响可以早于对不可逆转的发病率或死亡率或IMM的影响，并且考虑到这种情况的严重性、稀有性或流行率以及可用或缺乏替代治疗的情况下，合理地可能预测对IMM或其他临床益处的影响时，FDA也可以批准加速批准这种情况。获得加速批准的产品必须符合与获得传统批准的产品相同的安全和有效性法定标准。

出于加速审批的目的，代理终点是一个标记，例如实验室测量、放射图像、体征或其他被认为可以预测临床的测量

收益，但本身并不是临床收益的衡量标准。替代终点通常比临床终点更容易或更快地进行测量。中间临床终点是对治疗效果的测量，被认为合理地可能预测一种产品的临床益处，例如对IMM的效果。FDA在基于中间临床终点的加速审批方面经验有限，但已表示，如果终点测量的治疗效果本身不是临床益处和传统审批的基础，则此类终点通常可以支持加速审批，前提是有基础得出结论，治疗效果合理地可能预测产品的最终临床益处。

加速批准途径最常用于疾病病程较长且需要延长时间来衡量产品的预期临床益处的环境中，即使对代用或中间临床终点的影响发生得很快。因此，加速批准已被广泛用于开发和批准用于治疗各种癌症的产品，其中治疗的目标通常是提高存活率或降低发病率，典型病程的持续时间需要漫长的、有时甚至是大型的试验来证明临床或生存益处。

加速批准的途径通常取决于赞助商同意以勤奋的方式进行额外的批准后验证性研究，以验证和描述该产品的临床益处。因此，在此基础上批准的候选产品必须遵守严格的上市后合规要求，包括完成4期或批准后临床试验，以确认对临床终点的影响。不进行必要的批准后研究，在上市后研究期间确认临床益处，或者传播虚假或误导性的宣传材料，将使FDA能够迅速将该产品从市场上召回。所有根据加速法规批准的候选产品的促销材料都必须经过FDA的事先审查。

随着FDORA在2022年12月的通过，国会修改了某些关于加快药品和生物制品审批的条款。具体地说，新立法授权FDA：要求赞助商在获得加速批准之前进行验证性临床试验，要求获得加速批准的产品的赞助商每六个月向FDA提交一次批准后研究的进展报告(直到研究完成)；以及在验证性试验未能验证产品的临床益处后，使用加速程序撤回对NDA或BLA的加速批准。此外，FDORA要求FDA在批准加速批准后决定不要求进行此类研究时，在其网站上公布“为什么批准后研究不合适或不必要的理由”。2023年3月，FDA发布了指南草案，概述了其目前对加速批准的想法和方法，以设计、进行和分析旨在支持加速批准的试验数据。

审批后法规

如果获得了产品上市的监管批准或现有产品的新适应症，赞助商将被要求遵守所有常规的批准后监管要求，以及FDA作为批准过程的一部分施加的任何批准后要求。赞助商将被要求向FDA报告某些不良反应和生产问题，提供最新的安全性、效力和纯度信息，并遵守有关广告和促销标签要求的要求。制造商及其某些分包商必须向FDA和某些州机构登记他们的工厂，并接受FDA和某些州机构的定期突击检查，以了解其是否符合现行的法规要求，包括对制造商施加某些程序和文件要求的cGMP法规。因此，赞助商及其第三方制造商必须继续在生产和质量控制领域花费时间、金钱和精力，以保持遵守cGMP法规和其他法规要求。

产品还可能需要正式批次发布，这意味着制造商在产品发布之前，必须对产品的每一批产品进行某些测试。如果产品需要正式批次放行，制造商必须提交每个批次的样品以及放行协议。

向FDA显示该批次的制造历史和制造商对该批次进行的所有测试的结果的摘要。此外，FDA可能还会对一些产品的批次进行某些验证性测试，然后再放行批次进行分销。最后，FDA将进行与药品的安全性、纯度、效力和有效性有关的实验室研究。

一旦批准，如果没有保持对监管要求和标准的遵守，或者如果产品上市后出现问题，FDA可能会撤回批准。后来发现产品存在以前未知的问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，或生产工艺，或未能遵守监管要求，可能会导致修订批准的标签以添加新的安全信息；实施上市后研究或临床试验以评估新的安全风险；或根据REMS计划实施分销或其他限制。除其他外，其他潜在后果包括：

药品只能按照经批准的适应症和经批准的标签的规定进行宣传。尽管医疗保健提供者在他们的专业判断中可能会为药物标签中未描述的用途开出产品，称为标签外用途，但禁止药品制造商招揽、鼓励或推广未经批准的产品用途。FDA和其他机构积极执行禁止推广标签外用途的法律法规，被发现不当推广标签外用途的公司可能会承担重大责任。2021年9月，FDA公布了最终法规，其中描述了该机构在确定生物的预期用途时将考虑的证据类型。

在非常具体、狭隘的条件下，可能允许制造商从事关于标签外信息的非促销、非误导性传播，例如分发科学或医学期刊信息。此外，随着2022年12月批准前信息交换法的通过，尚未获得批准的产品的赞助商可以主动向付款人传达有关正在开发的产品的某些信息，以帮助在产品批准后加快患者的接触。此前，此类通信在FDA的指导下是允许的，但新立法明确为赞助商提供了保护，这些赞助商向付款人传达了有关开发中产品的某些信息，包括未经批准的产品用途。此外，2023年10月，FDA发布了指导草案，概述了FDA管理向医疗保健提供者分发未经批准用途的科学信息的不具约束力的政策。本指南草案要求此类通信真实、无误导性、事实和不偏不倚，并包括医疗保健提供者解释有关未经批准使用的信息的优点和缺点以及有效性和实用性所需的所有信息。

如果一家公司被发现促进了标签外的使用，它可能会受到FDA、美国司法部或卫生与公众服务部监察长办公室以及州当局的不利公共关系和行政和司法执法的影响。这可能会使一家公司受到一系列可能产生重大商业影响的处罚，包括民事和刑事罚款，以及实质性限制公司宣传或分销药品的方式的协议。联邦政府对涉嫌不当促销的公司处以巨额民事和刑事罚款，并要求公司签订同意法令或永久禁令，根据这些法令或永久禁令，改变或限制特定的促销行为。

孤儿药物名称

美国的孤儿药物指定旨在鼓励赞助商开发用于治疗罕见疾病或疾病的产品。在美国，法律将罕见疾病或疾病定义为在美国影响不到20万人或在美国影响超过20万人的疾病，并且没有合理的预期可以从产品在美国的销售中收回开发和提供针对该疾病或疾病的生物制剂的成本。

如果FDA批准，孤儿药物指定将使公司有资格在产品上市批准之日起七年内获得税收抵免和市场排他性。被指定为孤儿产品的申请可以在提交批准该产品上市的申请之前的任何时间提出。根据监管规定提出的可接受的保密要求，当一种产品获得FDA孤儿产品开发办公室的孤儿药物指定时，该产品就成为孤儿。然后，该产品必须像任何其他产品一样通过审查和批准程序。

赞助商可以要求将以前未经批准的产品指定为孤儿药物，或为已经上市的产品申请新的孤儿适应症。此外，如果一种产品在其他方面与已经批准的孤儿药物是同一产品，如果该产品能够提出可信的假设，即其产品可能在临床上优于第一种药物，则该产品的发起人可以寻求并获得针对相同罕见疾病或疾病的后续产品的孤儿药物名称。多个赞助商可以为同一产品获得相同罕见疾病或疾病的孤儿药物指定，但每个寻求孤儿药物指定的赞助商必须提交完整的指定申请。

如果一种被指定为孤儿的产品获得了FDA对其具有这种指定的疾病或条件的第一次批准，或者被指定为在罕见疾病或条件下的特定适应症或用途，该产品通常将获得孤儿药物排他性。孤立药物排他性是指FDA可能在七年内不批准另一赞助商针对同一适应症的同一产品的营销申请，除非在某些有限的情况下。如果一种被指定为孤儿药物的产品最终获得了上市批准，其适应症范围比其孤儿药物申请中指定的范围更广，它可能没有资格获得排他性。

在某些情况下，孤儿药物排他性不会阻止另一种产品的批准，包括如果拥有孤儿药物排他性的公司无法满足市场需求，或者随后的产品被证明在更好的疗效或安全性的基础上在临床上优于批准的产品，或者对患者护理做出重大贡献。尽管早些时候的一项法院意见认为，孤儿药物法案明确要求FDA承认孤儿药物的排他性，但情况确实如此，无论其临床优势如何。根据2020年通过的立法，对产品显示临床优势的要求适用于在2017年FDCA修正案颁布之前获得孤儿药物指定但尚未获得FDA批准的药物产品。

2021年9月，第11巡回上诉法院裁定，为了确定市场排他性的范围，法规中的“同一疾病或状况”一词是指指定的“罕见疾病或状况”，FDA不能将其解释为“适应症或使用”。因此，法院得出结论，孤儿药物排他性适用于整个指定的疾病或状况，而不是“适应症或使用”。虽然已经有立法建议推翻这一决定，但它们尚未成为法律。2023年1月23日，FDA宣布，在法院命令范围以外的事项中，FDA将继续适用其现有法规，将孤儿药物的独家经营权与孤儿药物被批准用于的用途或适应症捆绑在一起。

儿科专属

在美国，儿科排他性是另一种类型的非专利营销排他性，如果获得批准，它将规定在任何现有的监管排他性条款(包括孤儿排他性)的基础上再附加六个月的监管排他性。如果BLA赞助商提交的儿科数据公平地回应了FDA对此的书面请求，则可以授予这六个月的排他性

数据。这些数据不需要证明该产品在研究的儿科人群中有效；相反，如果临床试验被认为公平地回应了FDA的要求，就会获得额外的保护。如果要求的儿科研究报告在法定时限内提交给FDA并得到FDA的接受，则涵盖该产品的任何法定或监管排他性期限都将延长六个月。

生物仿制药与排他性

2010年3月签署成为法律的《患者保护和平价医疗法案》，经2010年《医疗保健和教育和解法案》修订，或统称为《ACA》，包括一个副标题，称为《2009年生物制品价格竞争和创新法案》，简称BPCIA。BPCIA建立了一个监管方案，授权FDA批准生物仿制药和可互换的生物仿制药。生物相似是指与现有FDA许可的“参考产品”高度相似的生物制品。到目前为止，FDA已经批准了一些生物仿制药，第一个可互换的生物相似产品于2021年7月30日获得批准，第二个以前被批准为生物相似的产品于2021年10月被指定为可互换的。FDA还发布了许多指导文件，概述了其根据PHSA审查和许可生物仿制药和可互换生物仿制药的方法。

根据BPCIA，制造商可以提交一份生物制品的许可证申请，该生物制品与先前批准的生物制品或“参比产品”“生物相似”或“可互换”。为了让FDA批准生物相似产品，它必须发现参考产品和建议的生物相似产品在安全性、纯度和效力方面没有临床上有意义的差异。为使FDA批准生物相似产品可与参考产品互换，该机构必须发现，该生物相似产品可预期产生与参考产品相同的临床结果，并且(对于多次给药的产品)生物制剂和参考生物制剂在先前给药后可以交换，而不会增加安全风险或相对于独家使用参考生物制剂而降低疗效的风险。2022年12月，国会通过FDORA澄清，FDA可以批准多个第一批可互换的生物相似生物制品，只要这些产品都在此类产品被批准为与参考产品可互换的第一天获得批准。

生物相似产品的申请必须在参考产品获得批准之日起四年后才能提交给FDA。FDA可能在参考产品获得批准之日起12年内才能批准生物相似产品。即使一种产品被认为是有资格获得独家专利的参考产品，如果FDA批准该产品的完整BLA，包含赞助商自己的临床前数据和充分且受控的临床试验数据，以证明其产品的安全性、纯度和有效性，另一家公司也可以销售该产品的竞争版本。BPCIA还为被批准为可互换产品的生物仿制药设立了某些排他性期限。政府曾提议缩短12年的参考产品专营期，但到目前为止还没有颁布。与此同时，自BPCIA通过以来，许多州通过了法律或法律修正案，解决了涉及生物相似和可互换生物相似产品的药房做法。

联邦和州数据隐私和安全法律

有多项隐私和数据安全法律可能会影响我们的商业活动，在美国和我们进行试验或未来可能开展业务的其他国家/地区。这些法律正在演变，可能会增加我们的义务和未来的监管风险。在医疗保健行业，一般而言，根据1996年联邦健康保险可携带性和问责法(HIPAA)，HHS发布了法规，以保护受保护的健康信息(PHI)的隐私和安全，这些信息由涵盖的实体使用或披露，包括某些医疗保健提供者、健康计划和医疗保健信息交换所。HIPAA还规范医疗保健交易中使用的数据内容、代码和格式的标准化，以及医疗计划和提供者的标识符标准化。经2009年《经济和临床卫生信息技术法案》或HITECH修订的HIPAA及其条例，包括2013年1月25日公布的最终综合规则，也对承保实体及其分包商的业务伙伴施加了某些义务

在向承保实体或代表承保实体提供服务时获取受保护的健康信息。HIPAA在某些情况下可能适用于我们，也可能适用于我们的业务伙伴，其方式可能会影响我们与他们的关系。我们的临床试验受“共同规则”的监管，该规则还包括特定的隐私相关条款。除了联邦隐私法规外，还有许多适用于我们业务的州法律管理健康信息的保密性和安全性。除了可能对违反HIPAA的行为进行联邦行政、民事和刑事处罚外，州总检察长还有权向联邦法院提起民事诉讼，要求获得损害赔偿或禁制令，以执行HIPAA，并寻求与提起联邦民事诉讼相关的律师费和费用。因此，州总检察长已经提起民事诉讼，寻求禁令和因涉嫌违反HIPAA隐私和安全规则而产生的损害赔偿。州总检察长也有权执行州隐私和安全法律。未来还可能通过有关隐私和安全的新法律和法规。

此外，加利福尼亚州最近颁布了一项立法，被称为美国第一部类似GDPR的法律。被称为加州消费者隐私法案，或CCPA，它为消费者创造了新的个人隐私权(正如法律中对该词的广泛定义)，并对处理消费者或家庭个人数据的实体施加了更多的隐私和安全义务。CCPA于2020年1月1日生效，要求覆盖的公司向加州消费者提供新的披露信息，为这些消费者提供新的方式来选择退出某些个人信息的销售，并允许对数据泄露采取新的诉讼理由。此外，从2023年1月1日起，加州隐私权法案(CPRA)将对CCPA进行重大修改，包括扩大消费者对某些敏感个人信息的权利。CPRA还创建了一个新的国家机构，该机构将被授予实施和执行CCPA和CPRA的权力。CCPA和CPRA可能会影响我们的业务活动，这取决于如何解释它，并说明我们的业务不仅容易受到网络威胁，而且还会受到与个人数据和受保护的健康信息相关的不断变化的监管环境的影响。

除了加利福尼亚州，其他11个州也通过了类似于CCPA和CPRA的全面隐私法。这些法律要么已经生效，要么将在2026年底之前的某个时候生效。与CCPA和CPRA一样，这些法律规定了与处理个人信息有关的义务，以及处理“敏感”数据的特殊义务，其中在某些情况下包括健康数据。这些法律的一些规定可能适用于我们的商业活动。还有一些州正在大力考虑或已经在2024年立法会议期间通过了全面的隐私法，这些法律将于2025年及以后生效。其他州未来也将考虑类似的法律，国会也一直在就通过一项联邦隐私法进行辩论。还有一些州专门监管可能影响我们业务的健康信息。

由于这些法律的广泛性，以及这些法律提供的法定例外和监管安全港的范围狭窄，我们目前或未来的一些业务活动，包括某些临床研究、销售和营销实践，以及向我们的客户提供某些项目和服务，可能会受到一项或多项此类隐私和数据安全法律的挑战。越来越高的合规环境，以及需要建立和维护强大且安全的系统来遵守多个司法管辖区的不同隐私合规和/或报告要求，可能会增加医疗保健公司未能完全遵守其中一项或多项要求的可能性。如果我们的运营被发现违反了上述任何适用于我们的隐私或数据安全法律或法规，或适用于我们的任何其他法律，我们可能会受到惩罚，包括潜在的重大刑事、民事和行政处罚、损害赔偿、罚款、监禁、合同损害、声誉损害、利润减少和未来收益减少、额外的报告要求和/或监管，如果我们受到同意法令或类似协议的约束，以解决有关违反这些法律的指控，以及削减或重组我们的业务，其中任何一项都可能对我们的业务运营能力和我们的运营结果产生不利影响。在某种程度上，我们可能开发的任何候选产品，一旦获得批准，就在国外销售，我们可能会受到类似的外国法律的约束。

专利期限的恢复和延长

在美国，根据哈奇-瓦克斯曼法案，声称拥有新生物产品、其使用方法或制造方法的专利可能有资格获得有限的专利期延长，该法案允许在产品开发和FDA监管审查期间失去的专利期延长至多五年。假设申请延期的专利获得批准，涵盖产品的专利的恢复期通常是涉及人类的IND的生效日期与《商业行为法》提交日期之间的时间的一半，再加上《商业行为法》提交日期与最终批准日期之间的时间。专利期限恢复不能用来延长专利的剩余期限，从产品在美国获得批准之日起总共超过14年。只有一项适用于经批准的产品的专利有资格延期，而且延期申请必须在申请延期的专利期满之前提交。一项涵盖多个产品的专利只能与其中一项批准相关联地延期。美国专利商标局在与FDA协商后，审查和批准任何专利期限延长的申请。

欧盟药品批准的法规和程序

为了在美国境外营销任何产品，公司还必须遵守其他国家和司法管辖区在质量、安全性和有效性以及对产品的临床试验、营销授权、商业销售和分销等方面的众多不同的监管要求。无论产品是否获得FDA批准，赞助商都需要获得类似外国监管机构的必要批准，然后才能在这些国家或司法管辖区开始该产品的临床试验或营销。具体地说，欧盟的医药产品审批流程与美国大致相同。它需要令人满意的完成临床前研究和充分和良好控制的临床试验，以确定产品的安全性和有效性的每一个建议的适应症。它还要求向有关主管当局提交营销授权申请，并由这些主管部门授予营销授权，然后该产品才能在欧洲联盟销售和销售。

非临床研究

进行非临床研究是为了证明新的化学或生物物质的健康或环境安全性。非临床(药物-毒理)研究必须遵守欧盟指令2004/10/EC中规定的良好实验室做法或欧盟GLP的原则(除非对某些特定医药产品--例如用于放射性标签目的的放射性药物前体--另有正当理由)。特别是，体外和体内的非临床研究必须按照欧盟GLP原则进行规划、执行、监测、记录、报告和存档，该原则为组织过程的质量体系和非临床研究的条件定义了一套规则和标准。这些欧盟普洛斯标准反映了经济合作与发展组织的要求。

临床试验批准

2022年1月31日，新的临床试验条例(EU)第536/2014号，或CTR在欧盟生效，取代了先前的临床试验指令2001/20/EC。新规定旨在简化和精简欧盟临床试验的授权、进行和透明度。根据新的临床试验批准协调程序，将在一个以上的欧洲联盟成员国或欧盟成员国进行的临床试验的发起人将只需提交一份批准申请。提交的材料将通过临床试验信息系统提交，这是一个由EMA监督的新的临床试验门户网站，可供临床试验赞助商、欧盟成员国的主管当局和公众使用。

除了简化程序外，CTR还包括为申请准备和提交的一套文件，以及简化的临床试验赞助商报告程序，以及临床试验申请评估的统一程序，该程序分为两部分。第一部分由所有欧盟成员国的主管当局进行评估，在该部分中，

已提交临床试验授权(有关会员国)。第二部分由每个有关成员国单独评估。已经为临床试验申请的评估设定了严格的最后期限。有关道德操守委员会在评估程序中的作用将继续由有关欧盟成员国的国家法律管辖。然而，总体相关的时间表将由CTR定义。

CTR预计将有三年的过渡期。正在进行的临床试验和新的临床试验将在多大程度上受到CTR的控制，这一点各不相同。(I)在2022年1月31日之前根据《临床试验指令》提交申请的临床试验，或(Ii)在2022年1月31日至2023年1月31日之间且赞助商选择适用《临床试验指令》的临床试验，在2025年1月31日之前仍受该指令管辖。在这一日期之后，所有临床试验(包括正在进行的临床试验)都将受到CTR条款的约束。

新规定没有改变先前的要求，即赞助商必须事先获得进行临床试验的欧盟成员国主管国家当局的批准。如果临床试验是在不同的欧盟成员国进行的，这些欧盟成员国的主管当局必须提供进行临床试验的批准。此外，赞助商只有在适用的伦理委员会发表了赞成的意见后，才可以在特定的研究地点开始临床试验。

与在美国一样，进行某些临床试验的缔约方必须在欧盟临床试验登记册上公布欧盟的临床试验信息。

欧盟的顶级称谓

2016年3月，EMA发起了一项倡议，以促进开发适应症的候选产品，这些适应症往往很罕见，目前几乎没有疗法。优先药物计划，或称Prime，旨在鼓励未得到满足的医疗需求领域的药物开发，并对在中央程序下审查的代表重大创新的产品提供加速评估。中小型企业的产品可能比大公司更早有资格加入Prime计划。具有Prime称号的候选产品的赞助商将获得许多好处，包括但不限于，及早与EMA进行积极主动的监管对话，频繁讨论临床试验设计和其他开发计划要素，以及在提交档案后加快营销授权申请评估。重要的是，人类医药产品委员会(CHMP)或高级治疗委员会的专职EMA联系人和报告员在Prime计划的早期就被任命，以促进EMA委员会层面对产品的更多了解。启动会议启动了这些关系，并包括EMA的一个多学科专家团队，以提供关于总体发展和监管战略的指导。

营销授权

要获得欧盟监管制度下的产品营销授权，赞助商必须提交营销授权申请，或MAA，由欧洲市场管理局管理的中央程序或欧盟成员国主管当局管理的程序之一(分散程序、国家程序或相互承认程序)。营销授权只能授予在欧盟设立的赞助商。(EC)第1901/2006号条例规定，在获得欧盟的营销授权之前，赞助商必须证明符合EMA批准的涵盖儿科人口所有子集的儿科调查计划(PIP)中包括的所有措施，除非EMA已就PIP中包括的一项或多项措施批准了针对特定产品的豁免、类别豁免或延期。

中央程序规定由欧盟委员会授予对所有欧洲联盟成员国都有效的单一营销授权。根据(EC)第726/2004号条例，对特定产品，包括通过某些生物技术生产的药品、被指定为孤儿药品的产品、高级治疗产品和含有用于治疗某些疾病的新活性物质的产品，必须实行集中程序。

疾病，包括治疗癌症的产品。对于含有用于治疗其他疾病的新活性物质的产品，以及具有高度创新性或集中处理有利于患者利益的产品，集中处理可能是可选的。制造商必须向EMA证明其产品的质量、安全性和有效性，EMA对MAA提供意见。欧盟委员会根据EMA提供的意见批准或拒绝营销授权。

在集中程序下，设立在EMA的CHMP负责对产品进行初步评估。根据欧洲联盟的中央程序，对重大影响评估进行评价的最长时限为210天，不包括赞助方在答复《气候变化管理计划》问题时提供补充资料或书面或口头解释的时间。在特殊情况下，当从公共卫生的角度，特别是从治疗创新的角度来看，一种医药产品具有重大意义时，CHMP可以批准加速评估。如果CHMP接受这样的请求，210天的时限将减少到150天，但如果CHMP确定不再适合进行加速评估，它可能会恢复到集中程序的标准时限。

分权程序规定，由一个或多个其他有关欧盟成员国批准对一个欧盟成员国--称为参考欧盟成员国--进行的销售授权申请的评估。根据这一程序，赞助商向参考欧盟成员国和有关欧盟成员国提交销售授权申请。这一申请与将通过中央程序提交给环境管理机构进行授权的申请相同。欧盟参考成员国在收到有效申请后120天内编写评估草案和相关材料草稿。由此产生的评估报告将提交给有关欧盟成员国，这些成员国必须在收到评估报告和相关材料后90天内决定是否批准该评估报告和相关材料。

欧盟的监管数据保护

在欧盟，根据经修订的(EC)第726/2004号条例和经修订的2001/83/EC指令，根据完整的独立数据包批准的新化学实体有资格获得八年的数据独占性和额外两年的市场独占性。数据排他性使欧盟的监管当局在八年内不能参考创新者的数据来评估通用(缩写)应用。在额外的两年市场专营期内，可以提交仿制药上市授权申请，并可以参考创新者的数据，但在市场专营权到期之前，任何仿制药都不能上市。如果在这十年的头八年中，营销授权持有者获得了对一个或多个新治疗适应症的授权，那么整个十年的期限将延长到最多十一年，而在授权之前的科学评估中，这些适应症被认为与现有疗法相比可以带来显著的临床益处。即使一种化合物被认为是一种新的化学实体，从而创新者获得了规定的数据独占期，如果另一家公司获得了基于MAA的营销授权，该公司拥有药物试验、临床前试验和临床试验的完整独立数据包，该公司也可以销售该产品的另一个版本。

有条件的营销授权

在特定情况下，欧盟关于人用药品有条件营销授权的立法，或有条件营销授权，允许赞助商在获得申请全面营销授权所需的全面临床数据之前获得有条件营销授权。这种有条件的批准可授予候选产品(包括被指定为孤儿药品的药物)如果候选产品的风险-收益平衡是肯定的，赞助商很可能能够提供所需的全面临床试验数据，该产品满足未满足的医疗需求，并且相关药品立即上市对公共卫生的好处超过了仍需要补充数据这一事实所固有的风险。有条件的销售许可可以包含销售许可持有人必须履行的具体义务，包括与完成正在进行的或

新的研究，以及在药物警戒数据的收集方面。 有条件营销授权的有效期为一年，如果风险-收益平衡保持为正，并在评估了附加或修改的条件和/或特定义务的必要性后，可以每年续签。上述集中程序的时间表也适用于CHMP对有条件营销授权申请的审查。

特殊情况

在“特殊情况下”，如果申请人能够证明其在正常使用条件下，即使在产品获得授权并遵循特定程序后，也不能提供关于有效性和安全性的全面数据，则也可以批准上市授权。特别是当预期的适应症非常罕见，而且在目前的科学知识状态下，不可能提供全面的信息，或者当生成数据可能违反普遍接受的伦理原则时，可能会出现这种情况。这一营销授权接近于有条件的营销授权，因为它是为待批准用于严重疾病或未得到满足的医疗需求的药品而保留的，而且申请人不持有授予营销授权所需的合法完整数据集。然而，与有条件的营销授权不同，申请人不必提供丢失的数据，也永远不需要提供。虽然“在特殊情况下”的上市授权是最终批准的，但每年都会对药品的风险-收益平衡进行审查，如果风险-收益比不再有利，则撤回营销授权。根据这些程序，在批准销售授权之前，EMA或成员国主管当局根据有关产品质量、安全性和有效性的科学标准，对产品的风险-效益平衡进行评估。除有条件营销授权外，营销授权的初始期限为五年。在这五年之后，可以在重新评估风险-收益平衡的基础上续签授权。

欧盟和其他司法管辖区的专利期延长

欧盟还规定通过补充保护证书(SPC)延长专利期。获得SPC的规则和要求与美国类似。最高专利委员会可以将专利的有效期延长到原定到期日之后的五年，并可以为一种药物提供最多十五年的市场排他性。在某些情况下，如果获得儿科专营权，这些期限可以再延长六个月。尽管SPC在整个欧盟都可以获得，但赞助商必须在各国的基础上申请。在欧盟以外的某些其他外国司法管辖区也存在类似的专利期延长权。

授权期和续期

原则上，上市授权的有效期为五年，并可在五年后根据EMA或授权成员国的主管当局对风险-收益平衡进行重新评估而续签。为此，销售许可持有人必须在销售许可失效前至少六个月向EMA或主管当局提供关于质量、安全和有效性的文件的综合版本，包括自授予销售许可以来引入的所有变化。一旦续签，上市授权的有效期为无限期，除非欧盟委员会或主管当局基于与药物警戒有关的正当理由决定继续进行一次额外的五年续期。任何授权之后，如果没有在授权失效后三年内将药品投放到欧洲联盟市场(在集中程序的情况下)或在授权成员国的市场上投放，则该授权无效。

上市授权后的监管要求

在获得批准后，上市授权的持有者必须遵守适用于医药产品的制造、营销、推广和销售的一系列要求。这些措施包括遵守欧洲联盟严格的药物警戒或安全报告规则，根据这些规则，可以实施授权后研究和额外的监测义务。

此外，授权产品的制造还必须严格遵守欧洲药品管理局的GMP要求和欧盟其他监管机构的类似要求，这些要求规定了药品制造、加工和包装所使用的方法、设施和控制措施，以确保其安全性和身份。最后，欧盟根据修订后的2001/83EC号指令，对授权产品的营销和推广，包括行业赞助的继续医学教育和面向药品处方者和/或公众的广告，进行了严格的管理。

孤儿药物的指定和排他性

条例(EC)第141/2000号和条例(EC)第847/2000号规定，产品可被欧盟委员会指定为孤儿药物，前提是其赞助商能够证明：该产品旨在诊断、预防或治疗(1)在提出申请时在欧盟影响不超过万分之五的危及生命或长期衰弱的疾病，或(2)在欧洲联盟危及生命、严重虚弱或严重和慢性的疾病，并且如果没有激励措施，该药物在欧洲联盟的销售不太可能产生足够的回报，以证明必要的投资是合理的。对于上述两种情况中的任何一种，赞助商必须证明，欧洲联盟授权没有令人满意的诊断、预防或治疗有关疾病的方法，或者，如果存在这种方法，药物将对受该疾病影响的人产生重大益处。

孤儿药物指定提供了一系列好处，包括费用降低、监管援助和申请欧盟中央营销授权的可能性。一种孤儿药物的上市授权将导致十年的市场排他期。在这一市场排他期内，欧洲药品管理局、欧盟委员会或成员国都不能接受申请，也不能批准“类似医药产品”的销售授权。“类似医药产品”的定义是含有与批准的孤儿医药产品中所含的一种或多种类似活性物质的医药产品，其目的是用于相同的治疗适应症。然而，如果在第五年结束时确定该产品不再符合指定孤儿药物的标准，则授权治疗适应症的市场专营期可缩短至六年，因为例如，该产品的利润足够高，不足以证明市场专营性是合理的。

英国脱欧与英国的监管框架

英国于2020年1月31日退出欧盟。欧盟和英国就贸易与合作协议中的新伙伴关系达成协议，该协议于2021年1月1日临时生效，并于2021年5月1日生效。贸易与合作协议主要关注自由贸易，确保对商品贸易不征收关税或配额，包括医疗保健产品，如医药产品。欧盟和英国形成了两个独立的市场，由两个不同的监管和法律制度管理。《贸易与合作协议》寻求将货物贸易壁垒降至最低，同时承认，由于英国不再是单一市场的一部分，边境检查将不可避免。自2021年1月1日起，药品和保健品监管机构(MHRA)开始负责监管英国的药品和医疗器械，根据国内法，英国包括英格兰、苏格兰和威尔士，而北爱尔兰则根据北爱尔兰议定书受欧盟规则的约束。

2023年2月27日，英国政府和欧盟委员会宣布了一项原则性的政治协议，以一套新的安排取代北爱尔兰议定书，被称为“温莎框架”。这一新框架从根本上改变了北爱尔兰议定书下的现有制度，特别是在英国对医药产品的监管方面。MHRA负责批准所有运往英国市场(即英国和北爱尔兰)的医药产品，而EMA不再负责批准运往北爱尔兰的医药产品。MHRA将授予在英国销售的所有医药产品在全英国范围内的单一营销授权，使产品能够以单一包装销售，并

在整个英国的单一授权下，温莎框架于2023年3月24日获得欧盟-英国联合委员会的批准，并将于2025年1月1日生效。

《2012年人类药品条例》(SI 2012/1916)(经修订)，或称《人类药品条例》，是英国监管药品的主要法律文书。《人类药品条例》将在英国S退出欧盟之前就存在的管理医药产品的欧盟法律文书纳入国内法律。通过二次立法转变为英国法律的欧盟法律继续作为“保留的欧盟法律”适用。然而，新的欧盟立法，如CTR，将不适用于英国。

由于英国药品监管框架中涵盖药品的质量、安全性和有效性、临床试验、营销授权、商业销售和分销的很大一部分源自欧盟的指令和法规，英国退欧可能会对我们在英国的候选产品的开发、制造、进口、批准和商业化方面的监管制度产生实质性影响。

此外，根据英国一般数据保护条例，欧盟一般数据保护条例(GDPR)继续以基本不变的形式在英国适用，并得到2018年英国数据保护法的补充，该法案于2018年5月23日获得皇家批准，经修订后仍在英国有效。英国已经确定，它认为所有欧盟和欧洲经济区成员国在数据保护方面都是足够的，确保从联合王国流向欧盟/欧洲经济区的数据不受影响。此外，欧盟委员会最近的一项决定似乎认为，英国在将数据从欧盟转移到英国方面“基本上是足够的”，尽管这一决定未来可能会重新评估。然而，根据GDPR和适用的欧盟成员国和英国隐私法，我们可能会因采取任何措施遵守这些法律而招致责任、费用、成本和其他运营损失。

一般资料保障规例

收集、使用、披露、转移或以其他方式处理欧盟内个人的个人数据，包括个人健康数据，受2018年5月25日生效的GDPR管辖。GDPR的范围很广，对处理个人数据的公司提出了许多要求，包括与处理健康和其他敏感数据、征得与个人数据有关的个人的同意、向个人提供有关数据处理活动的信息、实施保障措施以保护个人数据的安全和机密性、就数据泄露提供通知，以及在聘用第三方处理者时采取某些措施等方面的要求。GDPR还对向包括美国在内的欧盟以外的国家转移个人数据实施了严格的规则，并允许数据保护当局对违反GDPR的行为处以巨额罚款，包括可能高达2000万欧元或全球年收入的4%的罚款，以金额较大者为准。GDPR还赋予数据主体和消费者协会一项私人诉讼权利，可以向监管当局提出投诉，寻求司法补救，并就违反GDPR造成的损害获得赔偿。遵守GDPR将是一个严格和耗时的过程，可能会增加做生意的成本，或者要求公司改变其商业做法，以确保完全遵守。

此外，2022年10月，总裁·拜登签署了一项行政命令，实施欧盟-美国数据隐私框架，该框架将取代欧盟-美国隐私盾牌。欧盟委员会于2022年12月启动了通过欧盟-美国数据隐私框架充分性决定的进程，并于2023年7月10日通过了该决定。充分性决定允许自行认证欧盟-美国数据隐私框架的美国公司将其作为从欧盟向美国传输数据的有效数据传输机制。然而，一些隐私倡导团体已经表示，他们将挑战欧盟-美国数据隐私框架。如果这些挑战成功，它们可能不仅会影响欧盟-美国的数据隐私

但也进一步限制了标准合同条款和其他数据传输机制的可行性。围绕这一问题的不确定性可能会进一步影响我们在欧盟的业务运营。

有关这些事项和GDPR的更多信息，请参阅题为“风险因素-与监管批准和其他监管和法律合规事项相关的风险-我们受与数据隐私和安全相关的严格隐私法、信息安全法律、法规、政策和合同义务的约束，此类法律、法规、政策、合同义务的变化，如果不遵守这些要求，我们可能会受到巨额罚款和处罚，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果或前景产生重大不利影响。”

承保范围、定价和报销

对于我们可能寻求FDA或其他政府机构监管批准的任何候选产品的覆盖范围和报销状态，存在重大不确定性。在美国和其他国家的市场上，根据自己的病情接受处方治疗的患者和提供处方服务的提供者通常依赖第三方付款人来报销全部或部分相关的医疗费用。患者不太可能使用我们可能开发的任何候选产品，除非提供保险，并且报销足以支付此类候选产品的很大一部分成本。即使我们可能开发的任何候选产品获得批准，这些候选产品的销售在一定程度上也将取决于第三方付款人，包括美国的政府医疗计划，如Medicare和Medicaid，商业健康保险公司和管理型医疗保健组织，为这些候选产品提供保险并建立足够的报销水平的程度。确定付款人是否将为产品提供保险的过程可以与设置一旦保险被批准后付款人将为产品支付的价格或报销率的过程分开。第三方付款人越来越多地挑战所收取的价格，审查医疗必要性，审查医疗产品和服务的成本效益，并实施控制以管理成本。第三方支付者可以将承保范围限制在批准清单上的特定产品，也称为配方表，该清单可能不包括特定适应症的所有批准产品。

为了确保任何可能被批准销售的产品的保险和报销，公司可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明该产品的医疗必要性和成本效益，以及获得FDA或其他类似市场批准所需的成本。尽管如此，候选产品可能不被认为是医学上必要的或具有成本效益的。第三方付款人决定不承保我们可能开发的任何候选产品，一旦获得批准，可能会减少医生对此类候选产品的使用，并对我们的销售、运营结果和财务状况产生重大不利影响。此外，付款人决定为产品提供保险并不意味着将批准足够的偿还率。此外，一个支付者为一种产品提供保险的决心并不能保证其他支付者也会为该产品提供保险和报销，而且不同支付者的保险和报销水平可能会有很大差异。第三方报销和保险可能无法使我们能够维持足够的价格水平，以实现我们在产品开发方面的投资的适当回报。此外，任何伴随的诊断测试都需要单独的承保和报销，并且不包括其相伴的药品或生物制品的承保和报销。适用于药品或生物制品的获得保险和报销的类似挑战将适用于任何伴随的诊断。

控制医疗成本也已成为联邦、州和外国政府的优先事项，药品价格一直是这一努力的重点。各国政府对实施成本控制计划表现出了极大的兴趣，包括价格控制、限制报销和要求替代仿制药。采取价格控制和成本控制措施，以及在具有现有控制和措施的司法管辖区采取更具限制性的政策，可能会进一步限制公司从销售任何经批准的产品中获得的收入。承保政策和第三方报销费率可能随时发生变化。即使一个或多个产品获得了有利的承保范围和报销状态，公司或其

协作者获得营销批准，未来可能会实施不太优惠的覆盖政策和报销费率。

如果我们未来获得批准在美国销售我们可能开发的任何候选产品，我们可能会被要求根据政府医疗保健计划或向某些

政府和私人购买者，以便获得联邦医疗保健计划(如医疗补助)的保险。参与此类计划可能需要我们跟踪和报告某些药品价格。如果我们没有准确地报告这样的价格，我们可能会受到罚款和其他处罚。

在美国以外，确保为我们可能开发的任何候选产品提供足够的覆盖范围和付款将面临挑战。在许多国家，处方药的定价受到政府的管制。与政府当局的定价谈判可能远远超出收到产品的监管营销批准的范围，并可能要求我们进行临床试验，将我们可能开发的任何候选产品的成本效益与其他可用的疗法进行比较。进行这样的临床试验可能代价高昂，并导致我们的商业化努力延迟。

在欧盟，不同国家的定价和补偿方案差别很大。一些国家规定，只有在商定了补偿价格之后，才能销售产品。一些国家可能要求完成额外的研究，将特定候选产品的成本效益与目前可用的疗法进行比较(所谓的卫生技术评估)，以获得报销或定价批准。例如，欧洲联盟为其成员国提供了各种选择，以限制其国家健康保险制度提供补偿的产品范围，并控制供人使用的医疗产品的价格。欧盟成员国可以批准产品的具体价格，也可以对将产品投放市场的公司的盈利能力采取直接或间接控制的制度。其他成员国允许公司固定自己的产品价格，但监控处方数量，并向医生发布指导意见，以限制处方。最近，欧盟许多国家提高了药品折扣要求，随着各国试图管理医疗支出，这些努力可能会继续下去，特别是在欧盟许多国家经历严重财政危机和债务危机的情况下。总体上，医疗成本，特别是处方药的下行压力变得很大。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。政治、经济和监管发展可能会使定价谈判进一步复杂化，在获得补偿后，定价谈判可能会继续进行。欧盟各成员国使用的参考定价和平行贸易(低价和高价成员国之间的套利)可以进一步降低价格。不能保证任何对药品实行价格控制或报销限制的国家，如果在这些国家获得批准，将允许对我们的任何产品进行有利的报销和定价安排。

医疗保健法律法规

医疗保健提供者和第三方付款人在推荐和处方获得上市批准的药品方面发挥着主要作用。与提供商、咨询师、第三方付款人和客户的安排受到广泛适用的欺诈和滥用、反回扣、虚假申报法、向医生和教学医院支付款项的报告以及患者隐私法律和法规以及其他可能限制我们业务和/或财务安排的医疗保健法律和法规的约束。适用的联邦和州医疗保健法律和法规的限制包括：

一些州法律要求制药公司遵守制药行业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南，此外还要求制药商报告与向医生和其他医疗保健提供者支付费用、药品定价或营销支出有关的信息。此外，某些州和地方法律要求药品制造商注册药品销售代表。在某些情况下，州法律和外国法律还对健康信息的隐私和安全进行管理，其中许多法律在很大程度上彼此不同，而且往往不会被HIPAA抢先一步，从而使合规工作复杂化。

如果我们的运营被发现违反了任何这些法律或任何其他可能适用于我们的政府法规，我们可能会面临重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、返还、被排除在政府资助的医疗保健计划之外，如联邦医疗保险和医疗补助、监禁、诚信监督和报告义务，以及削减或重组我们的业务。

医疗改革

美国医疗保健行业和其他地方的一个主要趋势是成本控制。在过去的几年里，联邦和州政府提出了许多关于药品和生物制药产品的定价、限制药品和其他医疗产品的覆盖范围和报销、政府控制以及美国医疗保健系统的其他改革的提案。

例如，美国和州政府继续提出并通过旨在降低医疗保健成本的立法。2010年3月，美国国会颁布了ACA，

其中包括改变政府医疗保健计划下产品的覆盖范围和支付方式。

自ACA颁布以来，ACA的某些方面已经并将继续受到许多司法、行政、行政和立法方面的挑战，我们预计未来将对ACA提出更多挑战和修正案。目前尚不清楚ACA是否会被推翻、废除、取代或进一步修改。我们无法预测ACA的进一步变化会对我们的业务产生什么影响。

此外，美国国会已经进行了几次调查，并提出了联邦和拟议的州立法，旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，降低联邦医疗保险下的药品成本，并改革政府计划对药品的报销方法。

例如，2022年8月16日，总裁·拜登签署了2022年通胀削减法案，或称爱尔兰共和军。新立法对联邦医疗保险D部分有影响，D部分是一项计划，有权享受联邦医疗保险A部分或参加联邦医疗保险B部分的个人可以选择每月支付门诊处方药保险保费。除其他事项外，爱尔兰共和军要求某些药品的制造商与联邦医疗保险进行价格谈判(从2026年开始)，价格可以谈判，但有上限；根据联邦医疗保险B部分和联邦医疗保险D部分实施回扣，以惩罚超过通胀的价格上涨(首次于2023年到期)；并用新的折扣计划取代D部分覆盖缺口折扣计划(从2025年开始)。爱尔兰共和军允许卫生和公众服务部部长在最初几年通过指导而不是监管来实施其中许多规定。

具体而言，在价格谈判方面，国会授权医疗保险为某些昂贵的单一来源药物和生物制品谈判更低的价格，这些药物和生物制品没有竞争性仿制药或生物仿制药，并根据医疗保险B部分和D部分报销。CMS可能会从2026年开始谈判由Medicare Part D支付的10种高成本药物的价格，随后是2027年的15种Part D药物，2028年的15种Part B或Part D药物，以及2029年及以后的20种Part B或Part D药物。该规定适用于已批准至少9年的药品和已获得许可13年的生物制品，但不适用于已批准用于单一罕见疾病或病症的药物和生物制品。此外，该立法规定，如果药品制造商未能遵守立法，提供的价格不等于或低于法律规定的谈判“最高公平价格”，或价格上涨超过通货膨胀，则药品制造商将受到民事罚款和可能的消费税。该立法还要求制造商为医疗保险D部分中价格上涨超过通货膨胀的药物支付回扣。新法律还将医疗保险的自付药物费用限制在2024年估计每年4,000美元，此后从2025年开始，每年2,000美元。

2023年6月6日，默克公司对HHS和CMS提起诉讼，声称爱尔兰共和军针对联邦医疗保险的药品价格谈判计划违反了宪法第五修正案，构成了无偿获取。随后，其他一些当事人也在不同的法院提起诉讼，对HHS和CMS提出类似的宪法索赔。涉及爱尔兰共和军这些条款和其他条款的诉讼将继续进行，结果不可预测和不确定。

在州一级，各州越来越积极地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制和营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。此外，地区卫生保健当局和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和供应商将包括在他们的处方药和其他医疗保健计划中。这些措施一旦获得批准，可能会降低对我们产品的最终需求，或者给我们的产品定价带来压力。我们预计，未来将采取更多的州和联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗保健支付的金额

产品和服务，这可能导致对我们可能开发的任何候选产品的需求减少或额外的定价压力。

员工和人力资本

截至2024年2月29日，我们拥有141名全职员工，其中包括46名拥有医学博士学位的员工。在这些全职员工中，有113名员工从事研发工作。我们的员工中没有一个是工会代表，也没有集体谈判协议的覆盖范围。我们认为我们与员工的关系很好。

我们的人力资本目标包括，如适用，识别、招聘、培训、留住、激励和整合我们现有的和更多的员工。我们股权激励计划的主要目的是通过授予基于股票的薪酬奖励来吸引、留住和激励选定的员工、顾问和董事。

我们的公司信息

我们于2017年12月1日根据特拉华州法律注册成立，名称为戴恩治疗公司。我们的主要执行办公室位于马萨诸塞州沃尔瑟姆特拉佩洛路1560号，邮编：02451，电话号码是(7817868230)。

我们拥有或有权使用与我们的业务运营相关的商标、服务标记和商品名称，包括我们的公司名称、徽标和网站名称。我们拥有的服务标志和商标包括戴恩治疗公司的®和FORCE？本年度报告中以Form 10-K形式出现的其他商标、服务标记和商号均为其各自所有者的财产。仅为方便起见，本年度报告中以Form 10-K格式列出的一些商标、服务标记和商号没有使用®和？符号，但我们将根据适用法律最大程度地维护我们对我们的商标、服务标记和商号的权利。

可用信息

根据修订后的1934年《证券交易法》或《交易法》的要求，我们向美国证券交易委员会或美国证券交易委员会提交报告和其他信息。您可以在美国证券交易委员会的网站http://www.sec.gov.上查看我们向美国证券交易委员会提交的电子归档报告和其他信息

我们的网站地址是https://www.dyne-tx.com.我们通过我们的网站免费提供我们的Form 10-K年度报告、Form 10-Q季度报告、Form 8-K当前报告以及根据交易法第13(A)和15(D)条提交或提交的报告的修正案。在我们以电子方式向美国证券交易委员会提交或向提交此类报告后，我们将在合理可行的范围内尽快通过我们的网站提供这些报告。此外，我们经常使用我们的网站发布有关我们的业务、产品开发计划和治理的信息，我们鼓励投资者使用我们的网站，特别是标题为“投资者和媒体”的部分中的信息，作为有关我们的信息来源。

上述对本公司网站的引用，并不是有意也不应被视为将本公司网站上的信息以引用方式纳入本Form 10-K年度报告中。我们在这份10-K表格年度报告中包含了我们的网站地址，作为不活跃的文本参考。

第1A项。国际扶轮SK因素。

我们的业务面临着许多风险。在评估我们的公司时，您应该仔细考虑以下描述的风险和不确定因素，以及本10-K年度报告中包含的所有其他信息，包括我们的合并财务报表及其相关注释。下面描述的风险并不是我们公司面临的唯一风险。发生以下任何风险，或我们目前不知道或我们目前认为不重要的额外风险和不确定因素，可能会导致我们的业务、前景、经营业绩和财务状况受到重大影响。

与我们的财务状况和额外资本需求有关的风险

自我们成立以来，我们已经发生了重大亏损，没有任何产品获准销售，我们预计在可预见的未来将出现亏损。

自成立以来，我们发生了重大的运营亏损。截至2023年12月31日的年度，我们的净亏损为2.359亿美元，截至2022年12月31日的年度，净亏损为1.681亿美元。截至2023年12月31日，我们的累计赤字为6.325亿美元。到目前为止，我们的运营资金来自出售股权证券所得的资金。我们几乎把所有的财政资源和努力都投入到了研究和开发上。我们仍处于计划和候选产品开发的早期阶段。我们的候选产品处于临床前和临床开发的不同阶段，我们还没有完成任何候选产品的临床试验。我们预计在可预见的未来将继续产生巨额费用和运营亏损。我们的运营费用和净亏损可能会在不同季度和年度之间大幅波动。我们预计我们的费用将大幅增加，如果我们：

即使我们获得了监管部门的批准，并成功地将我们可能开发的一个或多个候选产品商业化，我们仍将继续产生大量的研发和其他成本，以开发和营销更多的候选产品。我们可能会遇到不可预见的费用、困难、并发症、延误和其他可能对我们的业务产生不利影响的未知因素。我们未来净亏损的规模将在一定程度上取决于我们未来支出的增长率和我们创造收入的能力。

我们从未从产品销售中获得收入，也可能永远不会实现或保持盈利。

我们的候选产品处于临床前和临床开发的不同阶段。我们还没有完成任何候选产品的临床试验，我们预计还需要几年时间，如果有的话，我们才能有准备好商业化的候选产品。为了成为并保持盈利，我们

必须成功地开发、获得必要的监管批准，并最终将产生可观收入的一个或多个产品商业化。实现这一成功的能力将要求我们在一系列具有挑战性的活动中保持有效，包括：

我们只是处于这些活动中的大多数的初步阶段。我们可能永远不会在这些活动中取得成功，即使我们成功了，也可能永远不会产生足以实现盈利的收入。我们的候选产品处于临床前和临床开发的不同阶段，我们还没有完成任何候选产品的临床试验。由于与产品开发相关的众多风险和不确定性，我们无法准确估计或知道完成我们可能开发的任何候选产品的临床前和临床开发和商业化所需努力的性质、时间或成本，或者我们何时或是否能够产生收入或实现盈利。

如果我们成功获得监管部门的批准，销售我们的一个或多个产品，我们的收入将在一定程度上取决于我们获得监管部门批准的地区的市场规模、产品的可接受价格、获得保险和报销的能力，以及我们是否拥有该地区的商业权。如果我们的潜在患者数量没有我们估计的那么多，监管部门批准的适应症比我们预期的要窄，或者治疗人群因竞争、医生选择或治疗指南而缩小，即使获得批准，我们也可能无法从此类产品的销售中获得大量收入。

即使我们确实实现了盈利，我们也可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。如果我们不能实现并保持盈利，可能会削弱我们筹集资金、维持研发努力、扩大业务甚至继续运营的能力。我们公司价值的下降也可能导致我们的股东损失他们的全部或部分投资。

我们将需要大量的额外资金。如果我们无法在需要的时候筹集资金，我们可能会被迫推迟、减少或取消我们的产品开发活动或商业化努力。

我们预计与我们正在进行的活动相关的费用将大幅增加，特别是在我们推进DYNE-101和DYNE-251的临床开发、我们的FSHD计划和其他研究计划的开发以及安排我们可能开发的任何候选产品的制造和可能寻求市场批准的情况下。此外，如果我们可能开发的任何候选产品获得市场批准，我们预计将产生与产品制造、营销、销售和分销相关的巨额商业化费用。此外，我们预计继续产生与上市公司运营相关的额外成本。因此，我们将需要获得与我们的持续业务有关的大量额外资金。如果我们无法在需要时以有吸引力的条件或根本不能筹集资金，我们可能会被迫推迟、减少或取消我们的研发计划或未来的商业化努力。

截至2023年12月31日，我们拥有1.231亿美元的现金、现金等价物和有价证券。此外，在2024年1月，我们以每股17.50美元的公开发行价发行和出售了总计19,722,500股我们的普通股，扣除承销折扣和佣金以及我们应支付的发售费用后，我们的净收益为3.239亿美元。我们相信，我们现有的现金、现金等价物和有价证券将使我们能够为我们的运营提供资金

截至2025年的支出和资本支出要求。然而，我们的这一估计是基于可能被证明是错误的假设，我们的运营计划可能会因许多目前我们未知的因素而发生变化。因此，我们可能会比目前预期的更早耗尽我们的资本资源，并可能被迫比计划更早地寻求额外资金。

我们未来的资本需求将取决于许多因素，包括：

确定候选产品并进行临床前测试和临床试验是一个耗时、昂贵和不确定的过程，需要数年时间才能完成，而且我们可能永远无法生成获得市场批准和实现产品销售所需的必要数据或结果。此外，即使我们成功地确定和开发了候选产品并获得批准，我们也可能不会取得商业成功。我们的商业收入，如果有的话，可能不足以维持我们的运营。因此，我们将需要继续依靠额外的融资来实现我们的业务目标。我们可能无法以可接受的条款获得足够的额外融资，或者根本不能。

任何额外的筹款努力都可能转移我们管理层对他们日常活动的注意力，这可能会对我们的运营产生不利影响。我们不能确定在需要或根本不需要的情况下，是否会以可接受的条件提供额外的资金。我们没有确定的额外资本来源，如果我们无法在需要时或在我们可以接受的条件下筹集足够的额外资本，我们可能被要求大幅缩减、推迟或停止我们的一个或多个研发计划或我们可能开发的任何候选产品的商业化，或者无法根据需要扩大我们的业务或以其他方式利用我们的商机，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大影响。我们可能被要求在比其他情况下更早的阶段为候选产品寻找合作伙伴，或者以不如其他方式有利的条款寻找合作伙伴，或者以不利的条款放弃或许可我们在市场上的候选产品的权利，否则我们将寻求自己的开发或商业化。上述任何事件都可能严重损害我们的业务、前景、财务状况和经营结果，并导致我们的普通股价格下跌。

筹集额外资本可能会对我们的股东造成稀释，限制我们的运营，或者要求我们放弃对我们的技术或候选产品的权利。

在此之前，如果我们能够产生可观的产品收入，我们预计将通过股票发行、债务融资、合作、战略联盟和/或许可安排的组合来满足我们的现金需求。我们没有任何承诺的外部资金来源。如果我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本，我们股东的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他对普通股股东权利产生不利影响的优惠。任何债务融资或优先股融资可能涉及的协议包括限制或限制我们采取特定行动的能力的契约，例如产生额外债务、出售或许可我们的资产、进行资本支出、宣布股息或扣押我们的资产以确保未来的债务。

如果我们通过与第三方合作、战略联盟或许可安排筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入来源、研究计划或候选产品的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可。如果我们无法在需要时或在我们可以接受的条件下通过股权或债务融资或其他安排筹集额外资金，我们可能需要推迟、限制、减少或取消我们的部分或全部研发计划、管道扩展或未来的商业化努力，或授予开发和营销我们原本更愿意自己开发和营销的候选产品的权利。

我们有限的经营历史可能会使我们很难评估我们业务迄今的成功程度，也很难评估我们未来的生存能力。

我们于2017年开始运营，到目前为止，我们的运营仅限于组织和配备我们的公司、业务规划、筹集资金、开展研发活动以及提交和起诉专利申请。我们的候选产品处于临床前和临床开发的不同阶段，他们失败的风险很高。我们尚未证明我们有能力完成任何临床试验、获得市场批准、以商业规模生产产品或安排第三方代表我们这样做，或进行成功的产品商业化所需的销售、营销和分销活动。因此，如果我们有更长的运营历史或成功开发和商业化产品的历史，对我们未来成功或生存能力的任何预测都可能不那么准确。

我们有限的运营历史可能会使我们很难评估我们的技术和行业，并预测我们未来的表现。作为一家运营公司，我们有限的历史使我们对未来成功或生存能力的任何评估都受到重大不确定性的影响。我们将在快速发展的领域遇到初创公司经常遇到的风险和困难。如果我们不成功应对这些风险，我们的业务将受到影响。

此外，随着业务的增长，我们可能会遇到不可预见的费用、限制、困难、复杂情况、延误和其他已知和未知的因素。我们正在从一家主要专注于研究的公司过渡到一家主要专注于开展开发活动的公司。未来，我们将需要转型为一家能够支持商业活动的公司。我们在这样的过渡中可能不会成功。

我们利用净营业亏损结转和某些其他税务属性的能力可能会受到限制。

我们有累计亏损的历史，并预计在可预见的未来我们将继续产生重大亏损；因此，我们不知道我们是否或何时将产生必要的应税收入，以利用我们的净运营亏损、NOL或研发税收抵免结转。截至2023年12月31日，我们有2.735亿美元的联邦NOL结转和2.795亿美元的州NOL结转。

总体而言，根据修订后的《1986年美国国税法》第382和383条，或该法典以及州法律的相应条款，公司经历“所有权变更”，通常定义为某些股东在三年内其股权所有权变化超过50个百分点(按价值计算)，其利用变更前NOL和变更前研发税收结转来抵消变更后应纳税所得额的能力受到限制。我们完成了对截至2021年1月25日的股票交易的第382条研究，并得出结论，自成立以来，我们经历了所有权变更，我们认为，根据准则第382条和第383条，我们使用某些变更前的NOL和信用的能力将受到限制。此外，自2021年1月25日以来，我们可能经历了额外的所有权变化，并可能由于股票发行或股票所有权的其他变化而经历未来的所有权变化，其中一些变化不是我们所能控制的。因此，如果我们赚取应税收入净额，我们使用NOL结转和研发税收结转抵销此类应税收入的能力可能会受到限制。

还有一种风险是，由于法规变化，如暂停使用NOL或其他不可预见的原因，我们现有的NOL可能到期或以其他方式无法抵消未来的所得税债务。如下文“税收法律或法规的变化或其实施或解释可能对我们的业务和财务状况产生不利影响”中所述，2017年颁布的非正式名称为减税和就业法案或税法，经冠状病毒援助、救济和经济保障法案或CARE法案修订后，包括对美国联邦税率和NOL结转管理规则的更改，这可能会显著影响我们未来利用NOL抵消应税收入的能力。此外，一个州产生的州NOL不能用来抵消另一个州产生的收入。出于这些原因，即使我们实现了盈利，我们也可能无法使用我们的NOL和其他税收属性的很大一部分。

与发现和开发相关的风险

我们的开发工作还处于早期阶段。我们的候选产品处于临床前和临床开发的不同阶段，我们还没有完成任何候选产品的临床试验。因此，我们需要几年时间才能将候选产品商业化，如果有的话。如果我们无法通过临床前研究和临床试验确定和推进候选产品，无法获得营销批准并最终将其商业化，或者在这样做方面遇到重大延误，我们的业务将受到实质性损害。

我们的开发工作还处于早期阶段，到目前为止，我们的努力重点是开发我们的平台，确定我们的计划，并开始我们候选产品的临床开发。我们的候选产品处于临床前和临床开发的不同阶段，我们还没有完成任何候选产品的临床试验。我们创造产品收入的能力将在很大程度上取决于我们候选产品的成功开发和最终商业化，而这可能永远不会发生。我们预计几年内不会出现这种情况。我们目前没有从任何产品的销售中获得收入，我们可能永远无法开发或商业化适销对路的产品。

在美国开始临床试验取决于美国食品和药物管理局(FDA)对IND的接受，并根据与FDA和其他监管机构的讨论最终确定试验设计。如果FDA要求我们完成额外的临床前研究，或者我们被要求在开始临床试验之前满足FDA的其他要求，任何未来临床试验的开始都可能被推迟。即使在我们收到并纳入FDA的指导之后，FDA也可能不同意我们已经满足了他们开始任何临床试验的要求，或者改变了他们对我们的试验设计或所选临床终点的可接受性的立场，这可能需要我们完成额外的临床前研究或临床试验，或者施加比我们目前预期更严格的批准条件。

例如，FDA暂停了我们的IND申请，启动了一项针对易跳过外显子51的DMD患者的Dyne-251临床试验。我们在2022年1月14日星期五收到了FDA的临床暂停信，要求提供Dye-251的额外临床和非临床信息，这是在FDA最终于2022年7月批准IND之前提交的。

在其他国家，包括欧盟国家，也有同样的程序和风险适用于临床试验申请。

我们可能开发的任何候选产品的商业化将需要临床前和临床开发；我们寻求将这些候选产品商业化的任何司法管辖区的监管和营销批准，例如FDA和欧洲药品管理局(EMA)；制造供应、能力和专业知识；商业组织；以及重大的营销努力。我们可能开发的候选产品的成功将取决于许多因素，包括以下因素：

如果我们不能及时或根本地在这些因素中的一个或多个方面取得成功，我们可能会遇到重大延误或无法成功地将我们可能开发的任何候选产品商业化，这将对我们的业务造成实质性损害。如果我们无法推动我们的候选产品进入并完成临床开发，无法获得监管部门的批准，并最终将我们的候选产品商业化，或者在这方面遇到重大延误，我们的业务将受到实质性损害。

我们可能会在临床试验的开始、登记或完成方面遇到重大延误，或者我们可能无法证明令相关监管机构满意的安全性和有效性，这可能会阻止我们及时将任何候选产品商业化(如果有的话)。

开发候选产品失败的风险很高。不可能预测何时或是否有任何候选产品在人体上被证明有效或安全，或者是否会获得监管部门的批准。在获得监管部门批准销售任何候选产品之前，我们必须完成临床前开发，然后进行广泛的临床试验，以证明候选产品在人体上的安全性和有效性。我们还没有完成任何候选产品的临床试验。临床试验可能无法证明我们的候选产品对人类是安全的，并对指定用途有效。即使临床试验成功，上市审批的变化

在开发期间的政策、附加法规、法规或指导意见的变更或颁布，或对每一项提交的产品申请的监管审查的变更，都可能导致申请的批准或拒绝的延迟。

在我们可以开始候选产品的临床试验之前，我们必须完成广泛的临床前测试和研究，以支持我们的INDS和其他监管文件。我们无法确定候选产品的及时识别或我们的临床前测试和研究的完成或结果，也无法预测FDA是否会接受我们提出的临床计划，或者我们的临床前测试和研究的结果是否最终将支持任何候选产品的进一步开发。进行临床前试验是一个漫长、耗时和昂贵的过程。时间长度可以根据程序的类型、复杂性和新颖性而有很大的不同，并且每个程序通常可以是几年或更长时间。因此，我们不能确定我们将能够在我们预期的时间表上提交我们的临床前候选产品的IND，如果可以的话，我们也不能确定提交IND将导致FDA允许临床试验开始。

此外，候选产品还需要继续进行临床前安全性研究，这些研究可能与我们的临床测试同时进行。这些安全性研究的结果可能会推迟临床试验的启动或登记，并可能影响我们继续进行临床试验的能力。

临床测试费用昂贵，难以设计和实施，可能需要数年时间才能完成，而且结果还不确定。我们不能保证任何临床试验将按计划进行或按计划完成，或者根本不能保证。一个或多个临床试验的失败可能发生在测试的任何阶段，这可能是由多种因素导致的，包括但不限于试验设计中的缺陷、剂量选择问题、患者登记标准以及未能证明良好的安全性或有效性特征。

其他可能妨碍成功或及时完成临床开发的事件包括：

任何无法成功完成临床前研究和临床试验的情况都可能导致我们的额外成本，或者削弱我们从产品销售、监管和商业化里程碑以及特许权使用费中获得收入的能力。此外，如果我们对任何候选产品进行制造或配方更改，我们可能需要进行额外的研究或试验，以将我们修改后的候选产品与早期版本联系起来。临床试验延迟也可能缩短我们可能独家拥有将我们可能开发的任何候选产品商业化的任何期限，或者允许我们的竞争对手在我们之前将产品推向市场，这可能会削弱我们成功将我们可能开发的任何候选产品商业化的能力，并可能损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

此外，如果我们的临床试验结果不确定，或者如果我们可能开发的任何候选产品存在安全问题或严重的不良事件，我们可能会：

特别是，我们计划开发产品候选的每一种情况都是罕见的遗传性疾病，可供临床试验的患者池有限。此外，由于在没有基因筛查的情况下很难诊断这些疾病，我们可能很难找到符合条件的患者参与我们的研究。我们临床试验的资格标准将进一步限制可用的研究参与者。此外，发现和诊断患者的过程可能被证明是昂贵的。在我们的临床试验中，治疗医生也可以使用他们的医疗自由裁量权，建议参加我们临床试验的患者退出我们的研究，尝试替代疗法。

此外，如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或管理临床试验的政策，我们的发展计划可能会受到影响。例如，2022年12月，随着《食品和药物综合改革法案》的通过，国会要求赞助商为每一项新药或生物制品的第三阶段临床试验或任何其他“关键研究”制定并提交一份多样性行动计划。这些计划旨在鼓励更多不同的患者群体参加FDA监管产品的后期临床试验。同样，监管机构

与欧盟临床试验相关的格局最近发生了变化。欧盟临床试验条例，或称CTR，于2014年4月通过，废除了欧盟临床试验指令，于2022年1月31日生效。虽然临床试验指令要求在每个成员国向主管的国家卫生当局和独立的伦理委员会提交单独的临床试验申请(CTA)，但CTR引入了一个集中的过程，只要求向所有相关成员国提交一份申请。如果我们不能满足这些新的要求，我们进行临床试验的能力可能会被推迟或停止。

我们基于我们的FORCE平台发现和开发候选产品的方法未经验证，我们在识别、发现或开发潜在候选产品的努力中可能不会成功。

我们业务的成功取决于我们基于我们专有的FORCE平台识别、开发和商业化产品的能力。我们的治疗药物由三个组件组成：一个专有的Fab，一个经过临床验证的连接子和一个使用连接子连接到我们的Fab上的寡核苷酸有效载荷。Fab被设计成与TfR1结合，使核酸和其他分子能够定向输送到骨骼肌、心肌和平滑肌。

我们所有的候选产品仍处于临床前和临床开发的不同阶段，我们治疗肌肉疾病的方法尚未得到证实。由于多种原因，我们的研究计划可能无法确定用于临床开发的其他候选产品。我们的研究方法可能不能成功地确定其他潜在的候选产品，我们的潜在候选产品可能在临床前有有害的副作用。体外培养实验或动物模型研究。此外，我们的候选产品可能在此类实验或研究中没有显示出良好的疗效信号，或者它们可能具有其他特征，使候选产品不适用于生产、无法销售或不太可能获得上市批准。此外，由于我们的所有候选产品和计划都基于我们的FORCE平台，因此我们其中一个候选产品和计划的不利发展可能会对我们其他候选产品和计划的实际或预期成功可能性和价值产生重大不利影响。

此外，我们还没有完成任何候选产品的临床试验或成功开发出任何候选产品，我们识别和开发候选产品的能力可能永远不会实现。我们确定和开发候选产品的过程可能会因为一些原因而无法产生临床开发的候选产品，包括这些风险因素中讨论的那些原因。此外，还有：

如果我们无法确定和发现适合临床开发的候选产品，这将对我们的业务战略、我们的财务状况和股价产生不利影响，并可能导致我们停止运营。

临床前研究的结果和早期临床试验的初始数据可能不能预测临床试验的最终结果或未来结果或后来的临床试验的成功。

我们正处于开发我们的平台、计划和候选产品的早期阶段，尚未完成任何候选产品的临床试验。因此，我们对我们平台的能力的信念，包括我们相信我们已经证明了我们的FORCE平台的概念证明，是基于早期研究、临床前研究和我们候选产品的早期临床试验的初始数据。然而，临床前研究的结果可能不能预测后来的临床前研究或临床试验的结果，任何临床试验的初步结果，如我们报告的ACEIVE和Delivery的初步结果，可能不能预测这些试验的最终结果或任何后来的临床试验的结果。此外，在临床试验中的初步成功，例如在获得和交付的初始数据中，可能并不表明这些试验完成后所获得的结果。此外，临床前和临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响，许多公司认为他们的候选产品在临床前研究和临床试验中表现令人满意，但仍未能获得其产品的营销批准。此外，我们关于我们的候选产品与替代疗法和治疗方法相比的潜在益处的某些假设是基于对不是从面对面临床试验得出的结果的交叉试验比较。由于研究方案、条件和患者群体的不同，此类临床试验数据可能不具有直接可比性。因此，这些交叉试验比较可能不是我们候选产品与之前可能已获批准的其他候选产品相比的相对疗效或其他益处的可靠预测指标。

我们的临床试验可能最终不会成功，也不会支持我们可能开发的任何候选产品的进一步临床开发。通过临床试验的候选产品有很高的失败率。制药和生物技术行业的一些公司在临床开发方面遭遇了重大挫折，即使在早期的研究中取得了令人鼓舞的结果。我们临床开发中的任何这样的挫折都可能对我们的业务和运营结果造成实质性的损害。

如果我们在临床试验中遇到患者登记的延迟或困难，我们完成临床试验的能力可能会受到不利影响。

确定并使患者有资格参与我们可能开发的任何候选产品的临床试验对我们的成功至关重要。我们可能无法识别、招募和招募足够数量的患者，或者那些具有所需或所需特征的患者，以及时完成我们的临床试验。影响患者登记和试验完成的因素包括：

我们无法招募足够数量的患者进行临床试验，这将导致严重的延误，并可能要求我们完全放弃一项或多项临床试验。这些临床试验的登记延迟可能会导致我们候选产品的开发成本增加，这将导致我们公司的价值下降，并限制我们获得额外融资的能力。此外，我们依赖并预计将继续依赖CRO和临床试验站点来确保我们的临床试验的适当和及时进行，我们对它们的表现的影响将是有限的。

即使我们能够为我们的临床试验招募足够数量的患者，我们也可能难以维持我们的临床试验中的患者。许多最终接受安慰剂的患者可能会意识到他们没有收到正在测试的候选产品，他们可能会决定退出我们的临床试验，以寻求其他替代疗法，而不是继续试验，认为他们正在接受安慰剂。如果我们难以招募或维持足够数量的患者进行临床试验，我们可能需要推迟、限制或终止临床试验，其中任何一项都会损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

如果我们开发的任何候选产品可能导致不良副作用或具有其他意想不到的不良特性，这些副作用或特性可能会推迟或阻止监管部门的批准，限制商业潜力，或在任何潜在的上市批准后导致重大负面后果。

我们还没有完成任何候选产品的临床试验。我们无法预测我们可能开发的任何候选产品何时或是否会被证明对人类是安全的。我们不能保证我们的技术不会造成不良的副作用。

虽然其他寡核苷酸疗法已经获得监管部门的批准，但我们的方法将寡核苷酸与Fab结合起来，是一种新的寡核苷酸治疗方法。因此，与更成熟的疗法或寡核苷酸疗法相比，我们可能开发的候选产品的安全性存在不确定性。此外，只有有限数量的临床试验涉及使用结合寡核苷酸疗法，没有一项涉及我们的FORCE平台使用的专利技术。

如果我们开发的任何候选产品与严重不良事件、不良副作用或意想不到的特征相关，我们可能需要放弃其开发，或将其开发限制在严重不良事件、不良副作用或其他特征不太普遍、不太严重或从风险效益角度来看更容易接受的特定用途或人群中，任何这些都会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。许多在早期测试中最初显示出希望的候选产品后来被发现会导致副作用，阻碍候选产品的进一步临床开发。

如果将来我们无法证明这些副作用是由我们的候选产品以外的因素引起的，FDA、EMA或其他监管机构可以命令我们停止任何或所有目标适应症的任何候选产品的进一步开发或拒绝批准。即使我们能够证明未来的任何严重不良事件与产品无关，并且监管机构没有命令我们停止进一步开发我们的候选产品，此类事件也可能影响患者招募或纳入患者完成试验的能力。此外，如果我们选择或被要求推迟、暂停或终止任何候选产品的临床试验，该候选产品的商业前景可能会受到损害，我们从任何这些候选产品创造产品收入的能力可能会被推迟或取消。这些情况中的任何一种都可能损害我们开发其他候选产品的能力，并可能严重损害我们的业务、财务状况和前景。

我们可能会花费有限的资源来追求特定的计划、候选产品或适应症，而无法利用可能更有利可图或成功可能性更大的计划、候选产品或适应症。

由于我们的财务和管理资源有限，我们将重点放在研究项目和候选产品上，这些项目和产品是我们在许多潜在选择中确定的特定适应症。因此，我们

我们可能会放弃或推迟寻找其他候选产品或后来被证明具有更大商业潜力的其他迹象，或者我们可能会选择将我们的努力和资源集中在最终被证明不成功的潜在候选产品上。我们的资源分配决策可能会导致我们无法利用可行的商业产品或有利可图的市场机会。我们在当前和未来的研发计划和特定适应症候选产品上的支出可能不会产生任何商业上可行的药物。如果我们没有准确评估特定候选产品的商业潜力或目标市场，我们可能会通过合作、许可或其他版税安排放弃对该候选产品有价值的权利，而在这种情况下，保留该候选产品的独家开发权和商业化权利对我们更有利。任何此类事件都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

针对我们的临床试验和产品责任诉讼可能会转移我们的资源，可能导致我们承担重大责任，并可能限制我们候选产品的商业化。

我们将面临与在临床试验中测试我们的候选产品相关的固有的临床试验和产品责任暴露的风险，如果我们将我们可能开发的任何产品商业化销售，我们将面临更大的风险。虽然我们目前还没有被批准用于商业销售的候选产品，但我们在临床试验中使用候选产品，以及未来销售任何获得批准的产品，都可能使我们面临责任索赔。这些索赔可能是由使用该产品的患者、医疗保健提供者、制药公司或其他销售此类产品的人提出的。如果我们不能成功地针对我们的候选产品或产品造成伤害的索赔为自己辩护，我们将招致重大责任。无论是非曲直或最终结果，赔偿责任可能导致：

我们已经增加了我们在计划进行临床试验的国家/地区的保险覆盖面，如果我们在其他国家或更多候选产品进行临床试验，或者如果我们开始将任何候选产品商业化，我们将需要增加我们的保险覆盖面。保险范围越来越贵。我们可能无法以合理的费用或足够的金额维持保险范围，以应付可能出现的任何责任。如果一项成功的临床试验或产品责任索赔或一系列索赔因未投保的负债或超过投保的负债而向我们提出，我们的资产可能不足以支付此类索赔，我们的业务运营可能会受到损害。

与我们对第三方的依赖相关的风险

我们依赖，并预计将继续依赖第三方进行我们产品制造、研究以及临床前和临床测试的部分或全部方面，这些第三方的表现可能不令人满意。

我们不希望独立进行我们产品制造、研究以及临床前和临床测试的所有方面。我们目前依赖，并预计将继续依赖第三方，包括合同制造组织或CMO，制造我们在临床前或临床开发中测试的任何候选产品，以及我们部分动物试验、临床前研究和临床试验的CRO。这些第三方中的任何一方都可以随时终止与我们的合同。如果我们需要达成替代安排，可能会推迟我们的产品开发活动。

我们对这些第三方的研发活动的依赖将减少我们对这些活动的控制，但不会免除我们确保遵守所有必需的法规和研究方案的责任。例如，对于我们自己开发和商业化的候选产品，我们将继续负责确保我们的每一项启用IND的研究和临床试验都按照研究计划和协议进行。此外，FDA要求我们遵守cgcp进行、记录和报告临床试验结果的规定。确保数据和报告的结果可信和准确，并确保审判参与者的权利、完整性和保密性得到保护。我们还被要求在指定的时间范围内注册正在进行的临床试验，并将完成的临床试验结果发布在政府赞助的数据库ClinicalTrials.gov上。不这样做可能会导致罚款、负面宣传以及民事和刑事制裁。如果我们或我们的任何CRO或其他第三方，包括试验地点，未能遵守适用的CCCP，我们的临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的，FDA、EMA或类似的外国监管机构可能会要求我们在批准我们的上市申请之前进行额外的临床试验。我们不能向您保证，在特定监管机构进行检查后，该监管机构将确定我们的任何临床试验符合CGCP规定。此外，我们的临床试验必须在符合FDA当前良好制造规范的条件下生产的产品进行。我们不遵守这些规定可能需要我们重复临床试验，这将推迟监管部门的批准过程。

尽管我们为我们的候选产品设计临床试验，但CRO进行部分或全部临床试验。因此，我们开发计划的许多重要方面，包括它们的实施和时机，都将不在我们的直接控制范围之内。我们依赖第三方进行临床前研究和临床试验，也会导致对通过临床前研究和临床试验开发的数据管理的直接控制比完全依赖我们自己的员工的情况要少。与外部各方的沟通也可能具有挑战性，可能会导致错误以及协调活动的困难。外部各方可以：

这些因素可能会对第三方进行我们的临床前研究和临床试验的意愿或能力产生重大不利影响，并可能使我们面临超出我们控制范围的意外成本增加。此外，进行我们临床试验的任何第三方都不是我们的员工，除了根据我们与该等第三方达成的协议向我们提供的补救措施外，我们无法控制他们是否为我们的临床项目投入了足够的时间和资源。如果CRO和其他第三方没有以令人满意的方式进行临床前研究和临床试验，如果他们获得的临床数据的质量或准确性因未能遵守我们的临床规程而受到影响，或者如果他们违反了他们对我们的义务或未能遵守监管要求，我们可能开发的任何候选产品的开发、监管批准和商业化可能会延迟，我们可能无法获得监管部门的批准并将我们的候选产品商业化，或者我们的开发计划可能受到实质性和不可逆转的损害。如果我们无法依赖我们的CRO和其他第三方收集的临床前和临床数据，我们可能需要重复、延长或增加我们进行的任何临床前研究或临床试验的规模，这可能会显著推迟商业化并需要更大的支出。

如果第三方未按照法规要求或我们声明的研究计划和方案成功履行其合同职责、在预期期限内完成或进行我们的研究，我们将无法完成或可能延迟完成支持未来IND提交和批准我们可能开发的任何候选产品所需的临床前研究和临床试验。

我们目前依赖于少数第三方供应商来制造我们的FAB、连接子和寡核苷酸有效载荷。失去这些或未来的第三方供应商，或者他们无法为我们提供足够的供应，可能会损害我们的业务。

我们不拥有或运营制造设施，目前也没有发展自己的临床或商业规模制造能力的计划。我们依靠少数第三方供应商制造我们的FAB、连接子和寡核苷酸有效载荷。我们预计将继续依赖第三方供应商生产我们在临床前研究和临床试验中评估的任何候选产品，以及如果这些候选产品获得市场批准的话用于商业生产。第三方制造商用于生产我们的候选产品的设施必须得到FDA和任何类似的外国监管机构的批准，检查将在我们向FDA提交生物制品许可证申请或向外国监管机构提交任何类似的文件后进行。我们不控制第三方制造商的制造过程，并且完全依赖第三方制造商遵守cGMP要求生产产品。如果这些第三方制造商不能成功地生产符合我们的规格和FDA或任何类似外国监管机构的严格监管要求的材料，他们将无法确保和/或保持对其制造设施的监管批准。

我们的候选产品包括一种专有的Fab，它与寡核苷酸的连接物结合在一起。我们的FAB是从存储在细胞库中的细胞开始制造的。如果我们失去多个细胞库，我们的制造业将受到更换细胞库的需要的不利影响。

此外，我们无法控制第三方制造商保持足够的质量控制、质量保证和合格人员的能力。如果FDA或任何类似的外国监管机构不批准这些设施用于生产我们可能开发的任何候选产品，或者如果它在未来撤回任何此类批准，我们可能需要寻找替代制造设施，这将严重影响我们开发、获得监管批准或营销我们可能开发的任何候选产品的能力(如果获得批准)。我们或我们的第三方制造商未能遵守适用的法规可能会导致对我们实施制裁，包括临床封存、罚款、禁令、民事处罚、延迟、暂停或撤回批准、扣押或召回候选产品或产品、运营限制和刑事起诉，其中任何一项都可能对我们候选产品的供应造成重大不利影响。此外，向我们供应药物成分的某些中国生物技术公司和CMO 可能会受到美国政府的贸易限制、制裁和其他监管要求，这可能会限制甚至禁止我们与此类实体合作的能力，从而可能扰乱对我们的材料供应。这种干扰可能会对我们候选产品的开发和我们的业务运营产生不利影响。

我们还可能寻求最终建立自己的制造设施，为我们可能开发并获得监管部门批准的任何候选产品提供长期商业供应。如果我们决定建立自己的制造设施并自行制造我们的产品，我们将需要获得资源和专业知识，以建立这样的制造能力和进行这样的制造操作。此外，我们从事此类制造业务将受到我们的第三方供应商所面临的广泛法规和操作风险的约束。如果我们不能成功地建设这些能力或遵守法规或以其他方式运营我们的制造职能，我们的商业供应可能会中断，我们的业务可能会受到实质性损害。

如果我们或第三方未能以商业上合理的条款执行我们的制造要求并遵守cGMP，可能会在多种方面对我们的业务产生不利影响，包括：

我们与许多第三方制造商签订了制造协议。我们可能无法维持这些协议，或无法与第三方制造商建立任何附加协议，或无法以可接受的条款这样做。即使我们能够与第三方制造商保持或建立协议，依赖第三方制造商也会带来额外的风险，包括：

我们可能会与第三方争夺制造设施的使用权。在cGMP法规下运营的制造商数量有限，可能有能力为我们制造产品。

我们目前没有安排为所有所需的原材料提供多余的供应或第二个来源。如果我们现有的或未来的第三方制造商不能按协议执行，我们可能被要求更换这些制造商，我们可能无法及时或根本无法更换它们。

此外，如果一家经批准的制造商的供应中断，可能会出现严重的供应中断。替代制造商将需要通过补充BLA获得资格，这可能会导致进一步的延迟。如果依赖一家新的制造商进行商业生产，监管机构还可能要求进行额外的研究或试验。更换制造商可能涉及大量成本，并可能导致我们期望的临床和商业时间表的延迟。

这些因素可能会导致我们候选产品的临床试验、监管提交、所需批准或商业化的延迟，导致我们产生更高的成本，并阻止我们成功地将我们的产品商业化。此外，如果我们的供应商未能满足合同要求，并且我们无法获得一个或多个能够以基本相同的成本生产的替代供应商，我们的临床试验可能会被推迟，或者我们可能会损失潜在的收入。

我们目前和预期的未来对第三方生产我们开发的任何候选产品的依赖可能会对我们的开发计划和我们将任何及时和有竞争力地获得营销批准的产品商业化的能力产生不利影响。

我们可能会不时地依赖单一来源的供应商提供我们可能开发的候选产品中使用的一些零部件和材料。

我们可能会不时地依赖单一来源的供应商提供我们可能开发的任何候选产品所使用的一些零部件和材料。例如，我们目前为我们的每个FAB、链接器和有效负载使用一个供应商。我们不能确保这些供应商或服务提供商将继续经营，有足够的能力或供应来满足我们的需求，也不能确保它们不会被我们的竞争对手或其他对继续与我们合作感兴趣的公司收购。我们使用原材料、零部件、关键工序和成品的单一来源供应商，可能会使我们面临几个风险，包括供应中断、价格上涨或延迟交货。总的来说，有以下几种

替代部件的替代供应来源相对较少。这些供应商可能无法或不愿意满足我们未来对临床试验或商业销售的需求。为这些部件、材料和工艺建立额外的或替代供应商可能需要大量时间，而且可能很难建立符合监管要求的替代供应商。来自任何单一来源供应商或服务提供商的任何供应中断都可能导致供应延迟或中断，这将损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

如果我们不得不更换供应商，我们可能开发的任何候选产品的制造和交付可能会中断很长一段时间，这可能会对我们的业务造成不利影响。如果需要，建立额外的或替代的供应商可能不会很快完成。如果我们能够找到替代供应商，替代供应商将需要合格，并可能需要额外的监管机构批准，这可能会导致进一步的延误。虽然我们试图保持我们产品中使用的单一来源组件和材料的充足库存，但组件或材料供应的任何中断或延迟，或者我们无法以可接受的价格从替代来源获得组件或材料，都可能会削弱我们满足研究药物需求的能力。

我们可能会与第三方合作，对我们可能开发的某些候选产品进行研究、开发和商业化。如果任何这样的合作不成功，我们可能无法利用这些候选产品的市场潜力。

我们可能会为我们可能开发的某些候选产品的研究、开发和商业化寻找第三方合作伙伴。如果我们与任何第三方达成任何此类安排，我们可能会对我们的合作者投入到我们可能寻求与他们开发的任何候选产品的开发或商业化的资源的数量和时间进行有限的控制。我们从这些安排中创造收入的能力将取决于我们的合作者成功履行这些安排中分配给他们的职能的能力。我们无法预测我们参与的任何合作的成功与否。

涉及我们的研究计划或我们可能开发的任何候选产品的合作给我们带来了许多风险，包括：

如果我们的合作没有导致候选产品的成功开发和商业化，或者如果我们的一个协作者终止了与我们的协议，我们可能不会根据合作获得任何未来的研究资金、里程碑或版税付款。如果我们没有收到我们根据这些协议预期的资金，我们候选产品的开发可能会被推迟，我们可能需要额外的资源来开发候选产品。此外，如果我们的一个合作者终止了与我们的协议，我们可能会发现更难找到合适的替代合作者或吸引新的合作者，我们的发展计划可能会被推迟，或者我们在商业和金融界的形象可能会受到不利影响。本“风险因素”一节中描述的与产品开发、监管审批和商业化有关的所有风险均适用于我们的合作者的活动。

这些关系，或类似的关系，可能要求我们产生非经常性费用和其他费用，增加我们的短期和长期支出，发行稀释我们现有股东的证券，或扰乱我们的管理和业务。如果我们许可我们或我们的合作者可能开发的任何候选产品的权利，如果我们无法成功地将这些交易与我们现有的运营和公司文化相结合，我们可能无法实现此类交易的好处。

如果我们和我们的潜在合作者之间出现冲突，这些各方可能会以对我们不利的方式行事，并可能限制我们实施战略的能力。

如果我们和我们的潜在合作者之间出现冲突，对方可能会以对我们不利的方式行事，并可能限制我们实施战略的能力。我们的合作者可以单独或与其他人一起开发相关领域的产品，这些产品与我们可能开发的候选产品具有竞争力，而这些候选产品是与我们合作的主题。竞争产品，无论是由合作者开发的或合作者有权使用的，都可能导致撤回对我们的候选产品的支持。

我们未来的一些合作者也可能成为我们的竞争对手。我们的合作者可能开发竞争产品，阻止我们与其竞争对手进行合作，未能及时获得监管批准，过早终止与我们的协议，未能为产品的开发和商业化投入足够的资源，或与可能做任何这些事情的第三方合并或被收购。这些进展中的任何一个都可能损害我们的产品开发努力。

如果我们不能在商业上合理的条件下建立合作，我们可能不得不改变我们的开发和商业化计划。

我们的研究计划和候选产品以及我们可能开发的任何候选产品的潜在商业化都需要大量额外的现金来支付费用。对于我们可能开发的一些候选产品，我们可能会决定与其他制药和

生物技术公司为这些候选产品的开发和潜在商业化提供资金。

我们在寻找合适的合作者方面面临着激烈的竞争，谈判过程既耗时又复杂。我们是否就合作达成最终协议将取决于我们对合作者的资源和专业知识的评估、拟议合作的条款和条件，以及拟议的合作者对一些因素的评价。这些因素可能包括临床试验的设计或结果，FDA、EMA或美国境外类似监管机构批准的可能性，候选研究产品的潜在市场，制造和向患者交付此类候选产品的成本和复杂性，竞争产品的潜力，我们对技术所有权的不确定性，如果在不考虑挑战的是非曲直的情况下对这种所有权提出挑战，可能存在的不确定性，以及一般的行业和市场状况。协作者还可以考虑替代候选产品或技术，以获得类似的可供协作的迹象，以及这样的协作是否会比与我们的协作更具吸引力。

协作的谈判和记录既复杂又耗时。此外，最近大型制药公司之间的业务合并数量很大，导致未来潜在合作伙伴的数量减少。

我们可能无法在及时的基础上、以可接受的条款谈判合作，甚至根本无法谈判。如果我们无法做到这一点，我们可能不得不削减我们正在寻求合作的候选产品的开发，减少或推迟其开发计划或我们的一个或多个其他开发计划，推迟其潜在的商业化，缩小任何销售或营销活动的范围，或增加我们自己在候选产品开发上的支出。

我们依赖第三方供应商提供某些许可证、产品和服务，我们的业务和运营，包括临床试验，可能会因我们重要的第三方供应商的任何问题而中断。

我们聘请多家第三方供应商和服务提供商提供关键商品和服务，如合同研究服务、合同制造服务和IT服务。这些供应商和服务提供商的业务、财务稳定或运营中断，包括罢工、劳资纠纷或其他对劳动力的干扰，或他们以满足当局提出的要求或满足我们自己的要求的方式生产或交付此类产品或提供此类服务的意愿和能力，可能会影响我们及时开发和营销我们未来的候选产品的能力。如果这些供应商和服务提供商不能或不愿意继续以预期的方式提供他们的产品或服务，或者根本不愿意，我们就很难找到替代供应商。即使我们能够及时获得合适的替代供应商，此类产品或服务的成本也可能大幅增加。这些事件中的任何一项都可能对我们的运营结果和业务产生不利影响。

与商业化相关的风险

我们面临着激烈的竞争，这可能会导致其他人在我们之前发现、开发或商业化产品，或者比我们更成功。

新药产品的开发和商业化竞争激烈。我们面临着来自世界各地的主要制药公司、专业制药公司和生物技术公司开发的任何候选产品的竞争。目前有许多大型制药和生物技术公司营销和销售产品，或正在开发用于治疗我们正在进行研究和开发计划的许多疾病的产品。其中一些具有竞争力的产品和疗法是基于与我们的方法相同或相似的科学方法，而另一些则基于完全不同的方法。潜在的竞争对手还包括学术机构、政府机构和其他进行研究、申请专利的公共和私人研究组织

保护和建立研究、开发、制造和商业化的合作安排。

如果我们的竞争对手开发和商业化的产品比我们的候选产品更安全、更有效、副作用更少或更少、更方便或更便宜，或者会使我们可能开发的任何候选产品过时或没有竞争力，我们的商业机会可能会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA或其他监管机构对其产品的批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。此外，我们的竞争对手开发的技术可能会使我们的候选产品不经济或过时，我们可能无法成功营销我们可能开发的任何竞争对手的候选产品。

对于我们的每一个项目和候选产品，我们都希望在开发过程中面临来自现有产品和候选产品的竞争。目前还没有批准的治疗方法来治疗DM1的根本原因。目前正在开发中的治疗DM1的候选产品包括：AMO制药有限公司针对DM1先天性表型的晚期临床开发的GSK3？？抑制剂tidelusib；正在进行的针对DM1非肌肉症状的选择性组胺3受体拮抗剂/反向激动剂的Pitolisant；由Audentes治疗公司进行的临床前开发中的AAV反义候选药物AT466；Avitity Bioscience，Inc.或Avidity正在进行的1/2期临床试验中的抗体连接siRNA；Vertex制药公司或Vertex正在进行的临床前开发中的基因编辑疗法；Expansion治疗公司在临床前开发中与RNA相互作用的小分子；Design治疗公司在临床前开发中的基因定向嵌合体小分子；Pepgen公司正在第一阶段临床试验中评估的多肽连接PMO的EDODM1；以及Entrada治疗公司与Vertex制药公司合作正在加拿大和英国进行的1/2阶段临床试验中评估的带有CUG空间阻滞剂寡核苷酸的内体逃逸载体技术VX-670。

目前，DMD患者接受皮质类固醇治疗，以控制疾病的炎症成分。EMFLAZA是一种FDA批准的皮质类固醇，由PTC治疗公司或PTC销售。此外，还有四种FDA批准的外显子跳过药物：EXONDYS 51(Eteplirsen)、VYONDYS 53(Golodirsen)和AMONDYS 45(Casimersen)，它们分别是被批准用于治疗符合外显子51、外显子53和外显子45跳过的DMD患者的裸PMO，并由Sarepta Treateutics，Inc.或Sarepta和VILTEPSO(Vitolarsen)销售，VILTEPSO是一种裸质PMO，由Nippon Shinyaku Co.Ltd.销售，专注于开发针对营养不良机制的DMD治疗方法，与我们的DMD计划一样，包括Sarepta with SRP-5051，VILTEPSO(Vitolarsen)Entrada Treateutics，Inc.，Entrada Treateutics，Inc.，Entra Treateutics Inc.，ENTR-601-44是一种用于治疗可跳过外显子44的DMD患者的体内逃逸载体技术，目前正在进行一项第一阶段临床试验，Pepgen，Inc.，与EDO51，一种用于能够跳过外显子51的患者的多肽连接PMO，目前正在第一阶段临床试验中进行评估；BioMarin制药公司与BMN 351联合使用，这是一种针对Dstrophin产生的寡核苷酸疗法，处于临床前开发阶段，AOC 1044是一种抗体寡核苷酸结合物，目标是为易跳过外显子44的患者产生Dystrophin，正在进行1/2期临床试验评估。此外，几家公司正在开发基因疗法来治疗DMD，包括Milo Biotech(AAV1-FS344)、辉瑞(PF-06939926)、Sarepta(SRP-9001和GART2基因治疗计划)、Solid Biosciences Inc.(SGT-003)和Regenxbio Inc.(RGX-202)。Vertex和Sarepta也在研究处于临床前开发阶段的基因编辑治疗。我们还知道有几家公司瞄准了治疗DMD的非肌营养不良蛋白机制。

目前还没有治疗FSHD的根本原因的疗法。目前正在开发的治疗FSHD的产品包括：Aro-DUX4，一种由箭头制药公司在1/2期临床试验中评估的siRNA疗法，AOC-1020，一种抗体寡核苷酸结合物，正在由Avidity公司在1/2期临床试验中进行评估，MC-DX4，一种临床前的微RNA靶向疗法

由miRecule，Inc.(与赛诺菲公司合作)开发，一水肌酸是一种增强肌肉性能的补充剂，正由默多克儿童研究所在第二阶段临床试验中进行评估，由Kate Treeutics公司开发，是一种临床前AAV介导的减少DUX4表达的方法，以及losmapimod，一种可能调节DUX4表达的p38 MAPK抑制剂，正由Fulcrum治疗公司在第三阶段临床试验中进行评估。

我们还将与其他开发替代科技方法来治疗肌肉疾病的公司展开更广泛的竞争，包括其他致力于开发与寡核苷酸的结合物用于肝外递送的公司，包括Alnylam制药公司、Aro BioTreateutics，Inc.、箭头制药公司、Avidity、Denali治疗公司、诺和诺德A/S、DTX制药公司、Gennao Bio，Inc.、Ionis制药公司和Sarepta，以及基因治疗和基因编辑方法。

我们竞争或未来可能竞争的许多公司在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得监管批准和营销批准的产品方面比我们拥有更多的财务资源和专业知识。因此，我们的竞争对手可能在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得治疗批准和获得广泛的市场接受方面比我们更成功，从而使我们的治疗方法过时或没有竞争力。

此外，制药和生物技术行业的合并和收购可能导致更多的资源集中在我们数量较少的竞争对手身上。规模较小的公司和其他初创公司也可能成为重要的竞争对手，特别是通过与大型和成熟公司的合作安排。这些第三方在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场地和临床试验的患者登记，以及在获取与我们的计划互补或必要的技术方面与我们竞争。

如果我们成功地获得了任何候选产品的批准，我们将面临基于许多不同因素的竞争，包括我们产品的安全性和有效性、我们产品的管理容易程度和患者接受相对较新的给药途径的程度、这些产品获得监管批准的时间和范围、制造、营销和销售能力的可用性和成本、价格、报销范围和专利地位。与我们竞争的产品可以提供更好的治疗替代方案，包括比我们可能开发的任何产品更有效、更安全、更方便、更便宜或更有效地营销和销售。有竞争力的产品或技术方法可能会在我们收回开发和商业化候选产品的费用之前，使我们开发的任何产品或我们的力量平台过时或不具竞争力。如果我们无法有效竞争，我们从销售我们可能开发的产品中获得收入的机会可能会受到不利影响，如果获得批准的话。

即使我们可能开发的任何候选产品获得了上市批准，它也可能无法获得医生、患者、第三方付款人和医学界其他人的市场接受程度，这是商业成功所必需的。

如果我们开发的任何候选产品获得了市场批准，它可能仍然无法获得医生、患者、第三方付款人和医学界其他人的足够市场接受度。医疗产品的销售在一定程度上取决于医生开出治疗处方的意愿，这很可能是基于这些医生确定产品是安全的、治疗有效的和具有成本效益的。此外，将产品纳入或排除在由不同医生团体制定的治疗指南以及有影响力的医生的观点可能会影响其他医生开出治疗处方的意愿。我们无法预测医生、医生组织、医院、其他医疗保健提供者、政府机构或私人保险公司是否会确定我们的产品与竞争对手的治疗方法相比是安全的、治疗有效的和成本效益的。教育医疗界和第三方付款人了解我们可能开发的任何候选产品的好处可能需要大量资源，也可能

成功。如果我们可能开发的任何候选产品没有达到足够的接受度，我们可能不会产生显著的产品收入，我们也可能无法盈利。如果我们开发的任何候选产品获准用于商业销售，市场对该产品的接受程度将取决于多个因素，包括：

如果我们开发的任何候选产品的市场机会比我们认为的要小，我们的收入可能会受到不利影响，我们的业务可能会受到影响。由于我们计划的目标患者人数很少，而目标患者人数甚至更少，我们必须能够成功识别患者并占据相当大的市场份额，才能实现盈利和增长。

我们专注于治疗罕见疾病的研究和产品开发。鉴于患有我们目标疾病的患者数量很少，我们继续成功地识别出患有这些罕见疾病的患者，这对我们的增长和盈利能力至关重要。我们对患有这些疾病的人数的预测，以及有可能从我们可能开发的任何候选产品治疗中受益的这些疾病患者的子集，都是基于我们的信念和估计。这些估计来自各种来源，包括科学文献、诊所调查、患者基金会或我们进行的市场研究，可能被证明是不正确的或包含错误。新的研究可能会改变这些疾病的估计发病率或流行率。患者数量可能会比预期的要少。识别我们寻求治疗的疾病的患者的努力还处于早期阶段，我们无法准确预测可能获得治疗的患者数量。此外，我们每个候选产品的潜在可寻址患者群体可能有限，或者可能无法接受我们的候选产品的治疗，新患者可能变得越来越难以识别或接触，这将对我们的运营结果和业务产生不利影响。此外，即使我们为我们的候选产品获得了相当大的市场份额，因为潜在的目标人群非常少，尽管我们获得了如此巨大的市场份额，我们也可能永远不会实现盈利。

我们的目标患者人数相对较少，目前还没有针对我们的一些目标适应症的护理治疗标准，如FSHD。因此，我们可能开发的任何候选产品的定价和报销(如果获得批准)都是不确定的，但必须足以支持商业基础设施。如果我们无法获得足够的报销水平，我们成功营销和销售候选产品的能力将受到不利影响。

新获批产品的定价、保险覆盖范围和报销状况尚不确定。未能为我们的未来获得或维持足够的保险和补偿

产品候选如果获得批准，可能会限制我们营销这些产品的能力，并降低我们创造产品收入的能力。

我们正在筹备的最初目标平台是患者人数较少的适应症。对于旨在治疗较小患者群体的候选产品在商业上是可行的，这些候选产品的报销金额必须相对较高，以解决数量不足的问题。因此，我们将需要为任何考虑到较小潜在市场规模的经批准的候选产品实施覆盖和报销战略。如果我们无法从第三方付款人那里为任何未来的候选产品建立或维持承保范围和足够的报销，这些候选产品的采用和销售收入将受到不利影响，如果获得批准，这反过来可能会对营销或销售这些候选产品的能力产生不利影响。

我们预计，第三方支付者的覆盖和报销将是大多数患者能够负担得起这些治疗的关键。因此，我们未来候选产品的销售将在很大程度上取决于国内和国际上，我们候选产品的成本将在多大程度上由健康维护、管理医疗、药房福利和类似的医疗管理组织支付，或将由政府当局、私人健康保险公司和其他第三方付款人报销。即使提供了保险，批准的报销金额也可能不够高，不足以让我们建立或保持足够的定价，以实现足够的投资回报。

与新批准的产品的保险覆盖和报销有关的不确定性很大。在美国，政府当局关于新产品报销的主要决定通常由联邦医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)做出，因为CMS决定新产品是否以及在多大程度上将在联邦医疗保险下覆盖和报销。私人支付者倾向于在很大程度上遵循CMS。然而，一个付款人决定为一种产品提供保险并不能保证其他付款人也会为该药品提供保险。此外，付款人决定为药品提供保险并不意味着将批准适当的报销率。欧盟的报销机构可能比CMS更保守。

在美国以外，国际业务通常受到广泛的政府价格控制和其他市场监管，我们相信，欧洲、加拿大和其他国家对成本控制举措的日益重视已经并将继续给治疗药物的定价和使用带来压力，例如我们可能开发的任何候选产品。在许多国家，特别是欧洲联盟国家，作为国家卫生系统的一部分，医疗产品的价格受到不同的价格控制机制的制约。在这些国家，在收到产品上市许可后，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间。因此，我们可能会获得产品在特定国家/地区的营销批准，但随后会受到价格法规的约束，这些法规可能会推迟甚至阻止我们产品的商业发布，可能会持续很长一段时间。为了在一些国家获得报销或定价批准，我们可能需要进行一项临床试验，将我们候选产品的成本效益与其他可用的疗法进行比较。一般来说，这种制度下的产品价格比美国低很多。其他国家允许公司自行定价，但监控公司利润。额外的外国价格管制或定价法规的其他变化可能会限制我们能够向候选产品收取的费用。因此，在美国以外的市场，与美国相比，我们可能开发的任何候选产品的报销可能会减少，可能不足以产生商业上合理的收入和利润。

此外，在美国和国际上，政府和第三方付款人越来越努力地限制或降低医疗成本，可能会导致这些组织限制批准的新产品的覆盖范围和报销水平，因此，它们可能无法为我们可能开发的任何候选产品提供保险或提供足够的付款。我们预计，由于管理型医疗保健的趋势、某些第三方支付者(如医疗保健组织)的影响力越来越大，以及额外的立法变化，我们可能会在销售我们可能开发的任何候选产品时面临定价压力。总体来说，医疗成本的下行压力，

特别是处方药和外科手术等治疗手段，已经变得非常激烈。其结果是，对新产品进入医疗保健市场的壁垒越来越高。已经有过第三方付款人拒绝为FDA批准的产品标签上注明治疗的患者报销治疗的情况。即使我们成功地获得了FDA的批准，将我们的候选产品商业化，我们也不能保证我们能够确保对所有使用我们的候选产品进行治疗的患者进行报销。

除了CMS和私人付款人，专业组织，如美国医学会，可以通过确定护理标准来影响关于新产品报销的决定。此外，许多私人付款人与销售软件的商业供应商签订合同，这些供应商提供指导方针，试图限制某些被认为对现有替代产品提供有限好处的产品的使用，从而限制对这些产品的补偿。此类组织可能会制定准则，限制报销或使用我们的候选产品。即使我们或我们的协作者获得监管批准的一个或多个候选产品获得了有利的承保范围和报销状态，未来也可能实施不太有利的承保政策和报销费率。

如果我们无法建立销售、营销和分销能力，或与第三方达成销售、营销和分销协议，我们可能无法成功地将我们可能开发的任何候选产品商业化，如果它们获得批准的话。

我们没有销售或营销基础设施，也没有销售、营销或分销医药产品的经验。为了使我们已获得上市批准的任何产品取得商业成功，我们需要建立一个销售、营销和分销组织，要么是我们自己，要么是通过与第三方的合作或其他安排。

未来，我们可能会建立一个销售和营销基础设施，以营销我们可能开发的一些候选产品，如果它们获得批准的话。建立我们自己的销售、营销和分销能力涉及风险。例如，招聘和培训一支销售队伍既昂贵又耗时，可能会推迟任何产品的发布。如果我们招募销售队伍并建立营销能力的候选产品的商业发布因任何原因而推迟或没有发生，我们将过早或不必要地产生这些商业化费用。这些努力可能代价高昂，如果我们不能留住或重新定位我们的销售和营销人员，我们的投资将会损失。

可能会阻碍我们自己将产品商业化的因素包括：

如果我们无法建立自己的销售、营销和分销能力，而我们与第三方签订了提供这些服务的协议，我们的产品收入和盈利能力(如果有的话)可能会低于我们开发的任何产品的营销、销售和分销。

我们自己。此外，我们可能无法成功地与第三方达成协议，以我们可以接受的条款销售、营销和分销我们可能开发或无法这样做的任何候选产品。我们很可能对这样的第三方几乎没有控制权，他们中的任何一方都可能无法投入必要的资源和注意力来有效地销售和营销我们的产品。如果我们不能成功地建立销售、营销和分销能力，无论是我们自己还是与第三方合作，我们都不会成功地将我们可能开发的任何候选产品商业化。

我们打算寻求批准的生物制品候选产品可能会比预期的更早面临竞争。

经医疗保健和教育负担能力协调修正案(ACA)修订的患者保护和平价医疗法案(ACA)包括一个副标题，称为2009年生物制品价格竞争和创新法案(BPCIA)，该法案为与FDA许可的参考生物制品生物相似或可互换的生物制品创建了一个简短的审批途径。2022年12月，国会通过食品和药物综合改革法案澄清，FDA可以批准多个第一批可互换的生物相似生物制品，只要这些产品在此类产品被批准为可与参考产品互换的第一天获得批准。

根据BPCIA，生物相似产品的申请必须在参考产品首次获得FDA许可的四年后才能提交给FDA。此外，FDA对生物相似产品的批准可能要到参考产品首次获得许可之日起12年后才能生效。在这12年的独占期内，如果FDA批准竞争产品的完整BLA，包含赞助商自己的临床前数据和来自充分和良好控制的临床试验的数据，以证明其产品的安全性、纯度和有效性，另一家公司仍可能销售该参考产品的竞争版本。

我们可能开发的任何根据BLA被批准为生物制品的候选产品都有可能没有资格获得12年的排他性期限，或者由于美国国会的行动或其他原因，这种排他性可能会缩短，或者FDA不会考虑我们可能开发的任何候选产品作为竞争产品的参考产品，这可能会比预期更早地创造仿制药竞争的机会。BPCIA的其他方面，其中一些可能会影响BPCIA的排他性条款，也是最近诉讼的主题。此外，一旦获得批准，生物相似物将在多大程度上取代我们的任何一种参考产品，其方式类似于非生物制品的传统仿制药替代，目前尚不清楚，这将取决于一些仍在发展中的市场和监管因素。

与我们的知识产权有关的风险

如果我们或我们的许可人无法获得、维护和捍卫任何候选产品或技术的专利和其他知识产权保护，或者如果获得的专利或其他知识产权保护的范围不够广泛，我们的竞争对手可能会开发和商业化与我们相似或相同的产品和技术，我们成功开发和商业化我们可能开发的任何候选产品的能力，或者我们的技术可能会因此类竞争而受到不利影响。

我们的成功在很大程度上取决于我们和我们的许可方在美国和其他司法管辖区获得和维护专利和其他知识产权保护的能力。我们目前拥有和许可与我们的FORCE平台技术相关的专利和专利申请，包括我们的光纤、寡核苷酸有效载荷和FAB-寡核苷酸结合物，以及我们的制造和治疗方法方面。我们和我们的许可方已经并将寻求通过在美国和海外提交更多与某些对我们的业务重要的技术和我们的平台相关的专利申请来保护我们的专有地位。然而，虽然我们的大部分专利组合还处于早期阶段，但我们拥有22项已获授权的美国专利，并独家授权了2项已获授权的美国专利和1项已获授权的欧洲专利。此外，不能保证我们的专利申请是否或何时会作为已授予的专利颁发。我们有能力阻止第三方制造、使用、销售、营销、提供销售、进口和商业化任何我们可能选择的产品

开发和我们的技术取决于我们在覆盖我们的平台和技术的有效和可强制执行的专利和其他知识产权下拥有的权利的程度。如果我们无法确保、维护、保护和执行与我们可能开发的任何候选产品和技术有关的专利和其他知识产权，这将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

我们未决的专利合作条约或PCT专利申请没有资格成为已颁发的专利，直到我们在我们寻求专利保护的司法管辖区内，根据司法管辖权，在30至32个月内提交国家阶段专利申请，才有资格成为已颁发专利。同样，我们未决的临时专利申请没有资格成为已颁发的专利，除非我们在该临时专利申请提交之日起12个月内提交非临时专利申请。如果我们不及时提交此类国家阶段专利申请或非临时专利申请，我们可能会分别失去关于此类PCT或临时专利申请的优先权日期，以及分别失去对此类PCT或临时专利申请中披露的发明的任何专利保护。虽然我们和我们的许可人打算分别及时提交与我们的PCT和临时专利申请有关的国家阶段和非临时专利申请，但我们无法预测是否有任何此类专利申请将导致专利颁发。如果我们或我们的许可人没有成功地获得已颁发的专利，或者如果我们或我们的许可人获得的任何专利保护的范围不够广泛，我们将无法阻止其他人使用我们可能开发的任何候选产品或我们的技术，或开发或商业化与我们或其他竞争产品和技术类似或相同的技术和产品。对于我们的候选产品或我们的FORCE平台，任何未能获得或保持专利保护的情况都将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

专利诉讼过程昂贵、耗时且复杂，我们和我们的许可人可能无法以合理的成本或及时地提交、起诉、维护、辩护、强制执行或许可所有必要或可取的专利申请。由于专利和专利申请中声称的标的属于公有领域，我们和我们的许可人可能无法获得、维护或捍卫专利和专利申请。我们也有可能在获得专利保护为时已晚之前，无法确定我们的研发成果中可申请专利的方面。尽管我们与能够访问我们研发成果的机密或可申请专利方面的信息的各方签订了保密和保密协议，例如我们的员工、公司合作者、外部科学合作者、合同制造商、顾问、顾问和其他第三方，但这些各方中的任何一方都可能违反这些协议并在提交专利申请之前披露此类成果，从而危及我们寻求专利保护的能力。因此，我们无法阻止任何第三方使用我们在公共领域中的任何技术与我们可能开发的任何候选产品竞争。

生物技术和制药公司的专利地位通常高度不确定，涉及复杂的法律和事实问题，近年来成为许多诉讼的主题。因此，专利权的颁发、范围、有效性、可执行性和商业价值都具有高度的不确定性。我们未决的和未来拥有和许可的专利申请可能不会导致颁发保护我们的技术或产品候选、有效阻止其他公司将竞争技术和产品商业化或以其他方式提供任何竞争优势的专利。事实上，专利申请可能根本不是作为专利发出的，即使这些专利申请确实是作为专利发出的，它们也不会以能够为我们提供任何有意义的保护、防止其他人与我们竞争或以其他方式为我们提供任何竞争优势的形式或权利要求的范围来发布。此外，已发布专利的权利要求范围在发布后可以重新解释，美国和其他司法管辖区专利法或专利法解释的变化可能会降低我们专利权的价值或缩小我们专利保护的范围。此外，我们的竞争对手或其他第三方可能通过以非侵权方式开发类似或替代技术或产品来规避我们的专利。

第三方开发的技术可能与我们自己的技术和候选产品相关或具有竞争力，并且可能已经提交或可能提交专利申请，或者可能已经获得

专利，要求的发明可能与我们拥有或许可的专利申请或已颁发的专利中要求的发明重叠或冲突。我们可能不知道可能与我们当前和未来的候选产品和技术相关的所有第三方知识产权。科学文献中的发现发表往往滞后于实际发现，美国和其他司法管辖区的专利申请通常在申请18个月后才发表，在某些情况下根本不发表。因此，我们不能确定我们拥有或许可的专利和专利申请的发明人是第一个提出任何拥有或许可的专利或未决专利申请中所要求的发明的人，还是我们第一个为此类发明申请专利保护的人。如果第三方能够证明我们或我们的许可人不是第一个做出或第一个申请专利保护的此类发明，我们拥有或许可的专利申请不得作为专利发布，即使发布，也可能被质疑、无效或裁定不可执行。

专利的颁发对于其发明性、范围、有效性或可执行性并不是决定性的，我们拥有和许可的专利可能会在美国和其他司法管辖区的法院或专利局受到挑战。例如，我们可能会受到第三方向美国专利商标局或USPTO提交现有技术的约束，质疑我们拥有或许可的专利的一个或多个权利要求的有效性。此类提交也可以在专利发布之前提交，从而排除了基于我们拥有的或授权的未决专利申请授予专利的可能性。我们可能会卷入反对，派生，重新审视，各方间审查、授权后审查或干扰程序以及在外国司法管辖区挑战我们拥有或许可的专利权的类似程序(例如，反对程序)。此外，第三方可以在诉讼中声称我们拥有或许可的专利权无效或不可强制执行。任何诉讼或专利局诉讼中的不利结果可能会使我们拥有的或授权的一个或多个专利面临被宣布无效、被裁定不可执行或被狭义解释的风险，并可能允许第三方将与我们可能开发的任何候选产品相同或相似的产品商业化，并直接与我们竞争，而不向我们付款。此外，我们或我们的许可人之一可能不得不参与美国专利商标局宣布的干扰程序，以确定发明的优先权，或在授予后的挑战程序中，例如在外国专利局的异议，挑战发明的优先权或其他可专利性特征。此类挑战和诉讼可能导致专利权的丧失、排他性或专利主张的缩小、无效或无法执行，这可能会限制我们阻止他人使用类似或相同的技术和产品或将其商业化的能力，或者限制我们的技术和我们可能开发的任何候选产品的专利保护期限。即使最终结果对我们有利，这样的挑战和程序也可能导致巨大的成本，并需要我们的科学家和管理层花费大量时间。此外，可能会公布听证会、动议或其他临时程序的结果，或与这些质疑和程序有关的事态发展。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生重大不利影响。

此外，专利的寿命是有限的。在美国，专利的有效期一般为自专利要求优先的第一个非临时专利申请的最早提交之日起20年。专利期限的调整和延长可能是可行的；但是，专利的整体期限及其提供的保护是有限的。考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们拥有和许可的专利和其他知识产权可能不会为我们提供足够的权利，以排除其他人将与我们的技术相似或相同的产品以及我们可能开发的任何候选产品商业化。上述任何一项都可能对我们的竞争地位、业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。

我们开发和商业化任何候选产品的权利受制于并在未来部分受制于第三方授予我们的许可证的条款和条件。如果我们未能履行我们当前或未来知识产权许可协议下的义务，或者我们与当前或任何未来许可方的业务关系受到干扰，我们可能会失去对我们的业务至关重要的知识产权。

我们正在并预计将继续依赖第三方许可方获得对我们的技术和候选产品的开发非常重要或必要的某些专利和其他知识产权。例如，我们依赖蒙斯大学(UMONS)的许可，获得UMON的某些专利权和专有技术。我们与UMONS的许可协议规定，我们预计未来的任何许可协议都将对我们施加特定的勤奋、里程碑付款、特许权使用费、商业化、开发和其他义务，并要求我们遵守开发时间表，或尽最大努力或商业上合理的努力来开发和商业化许可产品，以维护许可。有关与UMONS的许可协议条款的更多信息，请参见项目1。《与蒙斯大学的商业-知识产权-许可协议》在本年度报告Form 10-K中。

此外，如果我们严重违反协议并且未能在指定时间内纠正此类违规行为，或者在我们经历某些破产事件时，我们的许可人有权或在未来有权终止许可。尽管我们尽了最大努力，我们当前或任何未来的许可方可能会得出结论，我们严重违反了许可协议，因此可能会终止许可协议。如果我们的许可协议终止，我们可能会失去开发和商业化候选产品和技术的权利，失去专利保护，在候选产品和技术的开发和商业化方面遇到重大延误，并承担损害赔偿责任。如果这些许可终止，或者如果基础知识产权未能提供预期的排他性，我们的竞争对手或其他第三方可以自由寻求监管部门的批准，并销售与我们相同或具有竞争力的产品和技术，我们可能被要求停止对我们的某些候选产品和技术进行开发和商业化。此外，我们可能寻求从我们的许可方获得更多许可，在获得此类许可时，我们可能会同意以对许可方更有利的方式修改我们的现有许可，包括同意允许包括我们的竞争对手在内的第三方获得受我们现有许可约束的部分知识产权的许可的条款，并与我们可能开发的任何候选产品和我们的技术竞争。上述任何一项都可能对我们的竞争地位、业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。根据许可协议，可能会发生关于知识产权的争议，包括：

此外，我们与UMONS的许可协议是复杂的，未来的许可协议也可能是复杂的，此类协议中的某些条款可能会受到多种解释的影响。可能出现的任何合同解释分歧的解决可能会缩小我们认为是我们对相关知识产权或技术的权利的范围，或者增加我们认为是我们在相关协议下的勤奋、开发、监管、商业化、财务或其他义务。此外，如果围绕我们许可的知识产权的纠纷或与我们的许可协议相关的任何其他争议阻碍或损害我们以商业上可接受的条款维护当前许可协议的能力，我们可能无法成功地开发受影响的候选产品和技术并将其商业化。上述任何一项都可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。

我们未来可能签订的许可协议可能是非排他性的。因此，第三方也可以从该许可方获得关于根据该许可协议向我们许可的知识产权的非排他性许可。因此，这些许可协议可能不会为我们提供独家使用该许可专利和其他知识产权的权利，或者可能不会为我们提供在所有相关使用领域以及我们希望开发或商业化我们的技术和我们未来可能开发的任何候选产品的所有地区使用该专利和其他知识产权的独家权利。

此外，我们的一些授权专利和其他知识产权在未来可能会受到第三方利益的影响，例如共同所有权。如果我们无法获得此类第三方共同所有人在此类专利和其他知识产权中的权益的独家许可，这些第三方共同所有人可能能够将其权利许可给其他第三方，包括我们的竞争对手，而我们的竞争对手可以销售与之竞争的产品和技术。我们或我们的许可人可能需要我们许可专利和其他知识产权的任何此类共同所有人的合作，以便针对第三方强制执行这些专利和其他知识产权，而此类合作可能不会提供给我们或我们的许可人。

此外，我们可能无法完全控制我们从第三方授权的专利和专利申请的准备、提交、起诉、维护、执行和辩护。我们的许可人对许可专利和专利申请的提交、起诉和维护、针对侵权者的专利执法或针对有效性挑战或可执行性主张的辩护可能不如我们自己进行，因此，我们不能确定这些专利和专利申请的准备、提交、起诉、维护、强制执行和辩护将以符合我们业务最佳利益的方式进行。如果我们的许可人未能提交、起诉、维护、强制执行和保护这些专利和专利申请，或者失去对这些专利或专利申请的权利，我们已经许可的权利可能会减少或取消，我们开发和商业化我们的任何技术和我们可能开发的任何产品的权利可能会受到不利影响，我们可能无法阻止竞争对手或其他第三方制造、使用和销售竞争产品。

此外，我们拥有的和许可中的专利权可能会受到一个或多个第三方的权利保留。当在政府资助下开发新技术时，为了确保与技术相关的专利权的所有权，此类资助的接受者必须遵守某些政府规定，包括及时向美国政府披露此类专利权所要求的发明，并及时选择此类发明的所有权。不履行这些义务可能导致相关专利或专利申请的权利丧失或无法强制执行。此外，美国政府可能对此类专利权拥有某些权利，包括授权美国政府使用该发明或让其他人代表其使用该发明的非排他性许可。如果美国政府决定行使这些权利，就不需要聘请我们作为其承包商。美国政府的权利还可能允许它向第三方披露受资助的发明和技术，其中可能包括我们的机密信息，并行使使用或允许第三方使用使用美国政府资金开发的技术的进行权。如果美国政府认为有必要采取行动，因为我们或我们的许可方未能实现美国政府资助的技术的实际应用，因为有必要采取行动来缓解健康或安全需求，满足联邦法规的要求，或优先考虑美国工业，则美国政府可以行使其游行权利。此外，我们在美国政府资助的此类发明中的权利可能会受到某些要求的约束，以制造我们可能在美国开发的包含此类发明的任何候选产品。上述任何一项都可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景造成重大损害。

我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权。

在我们的技术和我们可能在世界各地所有司法管辖区开发的任何候选产品上提交、起诉、维护、强制执行和捍卫专利和其他知识产权的费用将高得令人望而却步，因此，我们在某些司法管辖区以外的知识产权也是如此。

美国可能没有美国那么广泛。在某些情况下，我们或我们的许可方可能无法为美国以外的某些候选技术和产品获得专利或其他知识产权保护。此外，一些外国司法管辖区的法律对知识产权的保护程度不如美国的联邦和州法律。因此，我们和我们的许可人可能无法在美国以外的所有司法管辖区获得涵盖我们可能开发的任何候选产品和我们的技术的已颁发专利或其他知识产权，因此可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家/地区实施我们和我们许可人的发明，或在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。第三方可以在我们和我们的许可人没有申请和获得专利或其他知识产权保护的司法管辖区使用我们的技术来开发他们自己的产品，并进一步可能向我们拥有专利或其他知识产权保护的地区出口其他侵权、挪用或违规产品，但执法力度不如美国。这些产品可能与我们可能开发的任何候选产品竞争，我们的技术和我们或我们的许可人的专利或其他知识产权可能不能有效或不足以阻止他们竞争。

此外，许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。某些司法管辖区的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，不支持强制执行专利、商业秘密和其他知识产权保护，特别是与生物技术产品有关的保护，这可能使我们难以阻止侵犯、挪用或以其他方式侵犯我们的专利和其他知识产权，或以违反我们的知识产权的方式销售竞争产品。例如，美国贸易代表办公室2019年4月的一份报告指出，包括中国、俄罗斯、阿根廷、智利和印度在内的一些国家报告了专利权采购和执法方面的挑战。在外国司法管辖区强制执行我们或我们许可人的专利和其他知识产权的诉讼可能会导致巨额成本，并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移，可能会使我们的专利和其他知识产权面临被无效或狭义解释的风险，可能会使我们的专利申请面临无法发放的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们或我们的许可人可能不会在我们或我们的许可人发起的任何诉讼中获胜，所判给的损害赔偿或其他补救措施(如果有)可能没有商业意义。因此，我们在世界各地执行我们的知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。

另一个例子是，近年来欧洲专利法的复杂性和不确定性也有所增加。在欧洲，新的统一专利制度于2023年6月1日生效，这对欧洲专利产生了重大影响，包括在引入该制度之前授予的专利。在单一专利制度下，一旦授予专利，欧洲的申请就可以选择成为受单一专利法院(UPC)管辖的单一专利。现有的欧洲专利和已发表的申请可以在过渡期结束前的任何时候(从2023年6月1日生效的UPC协议起至少七年)被选择退出UPC的管辖权，除非已经向UPC提起诉讼，在这种情况下不能提交选择退出请求。由于UPC是一种新的法院制度，法院没有先例，增加了任何诉讼的不确定性。在UPC实施之前授予的专利将可以选择退出UPC的管辖范围，而作为UPC国家的国家专利保留。仍在UPC管辖范围内的专利可能容易受到基于UPC的单一撤销挑战，如果成功，可能会使UPC签署国的所有国家的专利无效。我们不能肯定地预测任何潜在变化的长期影响。

许多司法管辖区都有强制许可法，根据这些法律，专利权人可能会被强制向第三方授予许可。此外，许多司法管辖区限制专利对政府机构或政府承包商的可执行性。在这些司法管辖区，专利所有人可能拥有有限的补救措施，这可能会大幅降低此类专利的价值。如果我们或我们的任何许可人被迫向第三方授予与我们业务相关的任何专利的许可，我们的竞争地位可能会受到损害，我们的业务、财务状况、运营结果和前景可能会受到不利影响。

获得和维护我们的专利保护有赖于遵守政府专利机构提出的各种程序、文件提交、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

定期维护费、续期费、年金费以及与专利和/或专利申请有关的各种其他政府费用将在我们拥有或许可的专利权的有效期内支付给美国专利商标局和美国以外的各种政府专利机构。我们依靠我们的外部法律顾问和其他专业人员或我们的许可合作伙伴向USPTO和非美国政府专利机构支付这些费用。美国专利商标局和各种非美国政府专利机构还要求在专利申请过程中遵守几项程序性、文件性和其他类似条款。我们依赖我们的外部法律顾问和其他专业人员来帮助我们遵守，我们也依赖我们的许可人采取必要的行动来遵守与我们许可的知识产权有关的这些要求。在许多情况下，疏忽可以通过支付滞纳金或根据适用规则的其他方式予以补救。但是，在某些情况下，不遵守规定可能导致专利或专利申请被放弃、丧失优先权或失效，从而导致相关法域的专利权部分或全部丧失。在这种情况下，潜在的竞争对手可能会进入市场，这种情况可能会对我们的竞争地位、业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

我们可能无法成功获得我们可能通过收购和许可证内开发的候选产品的必要权利。

我们目前通过第三方的许可拥有某些知识产权的权利。由于我们的候选产品可能需要使用第三方持有的额外知识产权，因此我们业务的增长可能在一定程度上取决于我们获取、授权或使用这些知识产权的能力。此外，对于我们与第三方共同拥有的任何专利或其他知识产权，我们可能需要对这些共同所有人在该专利或其他知识产权中的权益进行独家许可。但是，我们可能无法获得此类许可，或无法以其他方式从第三方获得与成分、使用方法、工艺或其他组件相关的知识产权，而我们认为这些知识产权对于我们可能开发的任何候选产品和我们的技术来说是必要的，或者根本不需要。即使我们能够对任何此类必要的知识产权授予许可，它也可能是以非排他性条款进行的，从而使我们的竞争对手和其他第三方能够访问向我们许可的相同知识产权，并且适用的许可方可能要求我们支付大量许可和使用费。第三方知识产权的许可或收购是一个竞争领域，更多的老牌公司可能会采取我们认为有吸引力或必要的第三方知识产权许可或收购战略。这些老牌公司由于其规模、资本资源以及更强的临床开发和商业化能力，可能比我们具有竞争优势。此外，将我们视为竞争对手的公司可能不愿将权利转让或许可给我们。我们也可能无法以使我们的投资获得适当回报的条款许可或获得第三方知识产权。

我们有时与非营利性和学术机构合作，根据与这些机构达成的书面协议，加快我们的临床前研究或开发。通常，这些机构为我们提供了一个选项，可以通过谈判获得该机构在合作中获得的任何技术权利的许可证。无论此类选项如何，我们都可能无法在指定的时间范围内或在我们可接受的条款下谈判许可证。如果我们无法做到这一点，该机构可能会将知识产权提供给第三方，可能会阻碍我们继续我们的研究计划以及开发我们的候选产品并将其商业化。

如果我们不能成功地获得所需的第三方知识产权或保持我们已许可的现有知识产权，我们可能需要花费大量的时间和资源来重新设计我们可能开发的任何候选产品或制造它们的方法，或者开发或许可替代技术，所有这些在技术或

商业基础。如果我们无法做到这一点，我们可能无法开发或商业化受影响的候选产品，这可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

涵盖我们可能开发的任何候选产品的已颁发专利，如果在法庭上或在美国或国外的行政机构提出质疑，可能会被发现无效或无法强制执行。

我们拥有和许可的专利权可能会受到优先权、有效性、发明权和可执行性的争议。如果我们或我们的许可人在这些诉讼中的任何一项都不成功，这些专利权可能被缩小、无效或无法执行，我们可能被要求从第三方获得许可，这些许可可能无法以商业合理的条款或根本不能获得，或者我们可能被要求停止开发、制造和商业化我们的一个或多个候选产品。上述任何一项都可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。

如果我们或我们的许可人之一对第三方提起法律诉讼，以强制执行涵盖我们可能开发的任何候选产品或我们的技术的专利，被告可以反诉覆盖该候选产品或技术的专利无效或不可强制执行。在美国的专利诉讼中，被告声称无效或不可执行的反诉很常见。质疑有效性的理由可能是据称未能满足几项法定要求中的任何一项，包括缺乏新颖性、明显、缺乏书面描述或无法实施。不可执行性主张的理由可能是，与专利起诉有关的人在起诉期间向美国专利商标局隐瞒了与专利可执行性有关的信息，或做出了误导性的声明。第三方也可以向美国或国外的行政机构提出类似的索赔，即使在诉讼范围之外也是如此。这些机制包括重新审查、干预程序、派生程序、拨款后审查、国际 零件审查和同等程序，如在外国司法管辖区的反对、无效和撤销程序。是这样的 诉讼可能导致我们的专利被撤销、取消或修改，从而不再涵盖我们可能开发的任何候选产品或我们的技术，或阻止第三方与我们可能开发的任何候选产品或我们的技术竞争。在法律上断言无效和不可执行之后的结果是不可预测的。例如，关于有效性问题，我们不能确定没有无效的先前技术，而专利审查员和我们或我们的许可合作伙伴在起诉期间并不知道这一点。如果第三方在无效或不可强制执行的法律主张上获胜，我们可能会失去对我们一个或多个候选产品或技术的至少部分甚至全部专利保护。这种专利保护的丧失可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

如果我们不能保护我们的商业秘密的机密性，我们的商业和竞争地位将受到损害。

除了专利提供的保护外，我们还依靠商业秘密保护和保密协议来保护不可申请专利或我们选择不申请专利的专有技术、难以实施专利的过程以及我们候选产品发现和开发过程中涉及专利未涵盖的专有技术、信息或技术的任何其他要素。然而，商业秘密可能很难保护，美国国内外的一些法院不太愿意或不愿意保护商业秘密。我们寻求保护我们的专有技术和流程，部分是通过与我们的员工、顾问、科学顾问、承包商和其他能够获得此类技术和流程的各方签订保密协议。然而，我们可能无法阻止这些协议的各方未经授权披露或使用我们的技术诀窍或其他商业秘密。监控未经授权的使用和披露是困难的，我们也不知道我们为保护我们的专有技术而采取的步骤是否有效。如果这些协议的任何合作者、科学顾问、员工和顾问违反或违反这些协议的任何条款，我们可能没有足够的补救措施来弥补任何此类违约或违规。因此，我们可能会失去我们的商业秘密，第三方可能会利用我们的商业秘密与我们可能开发的任何产品和我们的技术竞争。此外，我们不能保证我们已经进入

与可能或曾经接触到我们的商业秘密或专有技术和流程的每一方达成此类协议。

我们还试图通过维护我们的场所的物理安全以及我们的信息技术系统的物理和电子安全来保护我们的数据和商业秘密的完整性和保密性；但是，这些系统和安全措施可能会被破坏，我们可能没有足够的补救措施来应对任何破坏。

此外，我们的商业秘密可能会被竞争对手或其他第三方知道或独立发现。竞争对手或第三方可能购买我们可能开发的任何候选产品或我们的技术，并试图复制我们从我们的开发努力中获得的部分或全部竞争优势，故意侵犯我们的知识产权，围绕我们的知识产权进行设计，或开发他们自己的超出我们知识产权范围的有竞争力的技术。如果我们的任何商业秘密是由竞争对手或其他第三方合法获取或独立开发的，我们将无权阻止他们或他们向其传递此类商业秘密的人使用该技术或信息与我们竞争。如果我们的商业秘密得不到足够的保护，以保护我们的市场不受竞争对手的产品的影响，我们的业务、财务状况、经营业绩和前景可能会受到重大和不利的影响。

第三方可能会提起法律诉讼，指控我们侵犯、挪用或以其他方式侵犯他们的知识产权，其结果将是不确定的，并可能损害我们的业务。

我们的商业成功取决于我们和我们的合作者在不侵犯、挪用或以其他方式侵犯第三方知识产权的情况下开发、制造、营销和销售我们的候选产品并使用我们的专有技术的能力。生物技术和制药行业的特点是涉及专利和其他知识产权的诉讼广泛而复杂。我们可能成为对抗诉讼或诉讼的一方或受到威胁，在这些诉讼中，第三方可能会对我们提出侵权、挪用或其他侵权索赔，声称我们可能开发的任何候选产品、制造方法、配方或管理方法都受他们的专利保护。鉴于我们的技术领域拥有大量的专利和其他知识产权，我们不能确定或保证我们不会侵犯、挪用或以其他方式侵犯专利或其他知识产权。其他公司和机构已经提交了专利申请，并将继续提交，这些申请可能与我们的技术有关，更广泛地说，可能与基因疗法和相关制造方法有关。其中一些专利申请已经被允许或发布，另一些可能在未来发布。由于这一领域竞争激烈，制药和生物技术公司对此兴趣浓厚，未来可能会提交更多专利申请和授予更多专利，以及预计未来会有更多研究和开发项目。在我们正在寻求开发候选者的领域中，存在着大量由第三方拥有的美国和外国颁发的专利和未决的专利申请。随着生物技术和制药行业的扩张和专利的颁发，我们可能会受到侵犯第三方专利权的指控的风险增加。如果专利持有者认为我们可能开发的任何候选产品的制造、使用、销售或进口，或者我们的技术侵犯了我们的专利，即使我们为我们的技术授予了其他专利权，专利持有者也可以起诉我们。

我们知道，在美国和第三方拥有的其他司法管辖区，某些专利要求与我们的计划候选人和FORCE平台相关的主题。尽管我们认为这些专利是无效的和/或没有受到侵犯，但这些第三方可能会在美国或其他司法管辖区的诉讼中对我们主张这些专利。任何此类诉讼的结果都是不确定的，即使我们胜诉，此类诉讼的费用也可能对我们的财务状况产生重大不利影响，导致我们的商业秘密被披露，分散主要人员对我们业务持续发展的注意力，并对我们与合作者、客户或客户建立或保持商业关系的能力产生不利影响。如果我们在这样的诉讼中不成功，我们可以

被阻止将产品商业化，或可能被要求从这些第三方那里获得许可证，而这些许可证可能无法以商业上合理的条款获得，如果根本没有的话。

我们也有可能未能确定相关的第三方专利或申请。由于专利申请可能需要多年的时间才能发布，在提交后可能需要18个月或更长时间的保密，并且可以在发布前进行修改，因此可能有正在等待的申请可能导致已发布的专利，这些专利可能会因我们可能开发的任何候选产品或我们的技术的制造、使用、销售或进口而受到侵犯，而我们可能并不知道此类专利。此外，在2000年11月29日之前提交的申请和在该日期之后提交的某些申请不会在美国境外提交，在专利发布之前可能会保密。此外，包括我们在内的行业参与者很难确定可能与我们可能开发的任何候选产品和我们的技术相关的所有第三方专利权，因为专利搜索由于专利之间的术语差异、数据库不完整以及难以评估专利权利要求的含义而不完善。我们可能无法识别相关专利或专利申请，或可能识别潜在利益的未决专利申请，但错误地预测了此类专利申请可能提出与我们的技术相关的索赔的可能性。此外，我们可能会错误地得出第三方专利无效、不可强制执行或未被我们的活动侵犯的结论。此外，在某些限制的限制下，已经公布的未决专利申请可以在以后进行修改，以涵盖我们的技术、我们可能开发的任何候选产品或我们可能开发的任何候选产品的使用。

第三方可能会根据现有专利或未来可能授予的专利向我们提出侵权索赔，而不管其是非曲直。存在第三方可能选择与我们进行诉讼以强制执行或以其他方式向我们主张他们的专利权的风险。即使我们认为此类主张没有法律依据，有管辖权的法院也可以裁定这些第三方专利是有效的、可强制执行的和被侵犯的，这可能会对我们将我们可能开发的任何候选产品或所主张的第三方专利涵盖的任何其他候选产品或技术进行商业化的能力产生不利影响。为了在联邦法院成功挑战任何此类美国专利的有效性，我们需要克服有效性推定。由于这一负担很重，要求我们就任何此类美国专利主张的无效提出明确而令人信服的证据，因此不能保证有管辖权的法院会宣布任何此类美国专利的主张无效。如果我们被发现侵犯了第三方的有效和可强制执行的知识产权，我们可能被要求从该第三方获得许可证，以继续开发、制造和营销我们可能开发的任何候选产品和我们的技术。然而，我们可能无法以商业上合理的条款或根本无法获得任何所需的许可证。即使我们能够获得许可，它也可能是非排他性的，从而使我们的竞争对手和其他第三方能够访问向我们许可的相同技术，这可能需要我们支付大量许可和版税。我们可能会被迫，包括法院命令，停止开发、制造和商业化侵权技术或候选产品。此外，如果我们被发现故意侵犯专利或其他知识产权，我们可能被判承担金钱损害赔偿责任，包括三倍损害赔偿和律师费。侵权的发现可能会阻止我们制造和商业化我们可能开发的任何候选产品，或者迫使我们停止一些业务运营，这可能会损害我们的业务。声称我们盗用了第三方的机密信息或商业秘密，可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生类似的负面影响。

知识产权诉讼或其他诉讼可能会导致我们花费大量资源，并分散我们的人员对其正常职责的注意力。

竞争对手可能质疑我们或我们许可合作伙伴的专利权的有效性和可执行性，侵犯、挪用或以其他方式侵犯我们或我们的许可人的专利和其他知识产权，或者我们可能被要求对侵权、挪用或其他侵权行为的索赔进行抗辩。与上述任何索赔相关的诉讼和其他程序可能是不可预测的、昂贵的和耗时的。即使解决方案对我们有利，与知识产权索赔有关的诉讼或其他程序也可能导致我们产生巨额费用，并可能分散我们的科学、技术和管理人员的正常责任。此外,

可能会公布听证会、动议或其他临时程序或事态发展的结果，如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生重大不利影响。此类诉讼或诉讼可能大幅增加我们的运营亏损，并减少可用于开发活动或任何未来销售、营销或分销活动的资源。

我们可能没有足够的财政或其他资源来适当地进行此类诉讼或法律程序。我们的一些竞争对手或其他第三者可能比我们更有效地承担这类诉讼或法律程序的费用，因为他们有更多的财政资源和更成熟和发展的知识产权组合。专利诉讼或其他诉讼的发起和继续所产生的不确定性可能会对我们在市场上的竞争能力产生不利影响，并可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

我们可能会受到指控，声称我们的员工、顾问或顾问错误地使用或披露了他们现任或前任雇主的所谓商业机密，或者声称拥有我们认为是我们自己的知识产权。

我们的许多员工、顾问或顾问现在或以前受雇于大学或其他生物技术或制药公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。尽管我们努力确保我们的员工、顾问和顾问在为我们工作时不使用他人的专有信息或专有技术，但我们可能会被指控这些个人或我们使用或披露了任何此类个人的现任或前任雇主的知识产权，包括商业秘密或其他专有信息。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。如果我们未能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权或被要求获得此类知识产权的许可证，这些许可证可能无法以商业合理的条款获得，或者根本无法获得。无法纳入此类知识产权将损害我们的业务，并可能阻止我们成功地将我们可能开发的任何候选产品商业化。此外，我们可能会因此类索赔而损失人员，任何此类诉讼或其威胁可能会对我们雇用员工或与独立承包商签订合同的能力产生不利影响。关键人员或他们的工作产品的流失可能会阻碍或阻止我们将我们可能开发的任何候选产品和我们的技术商业化的能力，这将对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生实质性的不利影响。即使我们成功地对此类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散我们的科学和管理人员的注意力。

此外，尽管我们的政策是要求可能参与知识产权概念或开发的我们的员工和承包商签署协议，将此类知识产权转让给我们，但我们可能无法与实际上构思或开发我们视为自己的知识产权的每一方执行此类协议。此外，即使我们获得了向我们转让知识产权的协议，知识产权的转让也可能不是自动执行的，或者转让协议可能被违反，我们可能被迫向第三方提出索赔，或者他们可能对我们提出的索赔进行抗辩，以确定我们认为是我们的知识产权的所有权。此外，与我们签署协议的个人可能对第三方(如学术机构)负有预先存在的或相互竞争的义务，因此与我们达成的协议可能在完善该个人开发的发明的所有权方面无效。关于我们所拥有的知识产权所有权的纠纷可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

此外，我们或我们的许可人未来可能会受到前雇员、顾问或其他第三方的索赔，这些第三方声称对我们拥有的或许可的专利权拥有所有权。在任何此类提交或程序中做出不利裁决可能会导致失去排他性或经营自由，或导致专利主张全部或部分缩小、无效或无法执行，这可能会限制我们阻止他人在不向我们付款的情况下使用类似技术和疗法或将其商业化的能力，或者可能会限制我们的技术和我们可能开发的任何候选产品的专利保护期限。这样的挑战也可能导致我们无法发展，

在不侵犯第三方专利权的情况下制造或商业化我们的技术和候选产品。此外，如果我们拥有或许可的专利权所提供的保护的广度或强度受到威胁，可能会阻止公司与我们合作，授权、开发或商业化当前或未来的候选技术和产品。上述任何一项都可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。

如果我们没有为我们可能开发的任何候选产品获得专利期限延长和数据独占权，我们的业务可能会受到损害。

根据FDA对我们可能开发的任何候选产品和我们的技术进行上市批准的时间、期限和细节，我们获得许可或未来可能拥有的一项或多项美国专利可能有资格根据《哈奇-瓦克斯曼法案》获得有限的专利期延长。《哈奇-瓦克斯曼法案》允许最长五年的专利延长期，作为对FDA监管审查过程中失去的专利期的补偿。一项专利期限的延长不得超过自产品批准之日起共计十四年的期限，只能延长一项专利，并且只能延长涉及经批准的产品、其使用方法或者制造方法的权利要求。延期申请必须在申请延期的专利期满前提出。一项涵盖多个产品的专利只能与其中一项批准相关联地延期。但是，我们可能因为在测试阶段或监管审查过程中未进行尽职调查、未能在适用的最后期限内提出申请、未能在相关专利到期前提出申请或未能满足适用要求等原因而无法获得延期。此外，专利保护的适用期限或范围可能比我们要求的要短。此外，如果我们希望基于我们从第三方获得许可的专利来寻求专利期延长，我们将需要该第三方的合作。如果我们无法获得专利期限的延长，或者任何此类延长的期限比我们要求的要短，我们的竞争对手可能会在我们的专利到期后获得竞争产品的批准，我们的收入可能会减少。上述任何一项都可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。

我们可能会受到质疑我们的专利和其他知识产权的发明权或所有权的索赔。

我们或我们的许可人可能会受到前雇员、合作者或其他第三方作为发明人或共同发明人在我们拥有的或许可内的专利权、商业秘密或其他知识产权中拥有权益的索赔。例如，我们或我们的许可人可能因参与开发我们的候选产品或技术的员工、顾问或其他人的义务冲突而产生发明权纠纷。可能有必要提起诉讼，以对抗这些或其他挑战发明权或我们或我们的许可人对我们拥有的或许可内的专利权、商业秘密或其他知识产权的所有权的索赔。如果我们或我们的许可人未能为任何此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，我们还可能失去宝贵的知识产权，例如对我们可能开发的任何产品或我们的技术至关重要的知识产权的独家所有权或使用权。即使我们成功地对此类索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层和其他员工的注意力。上述任何一项都可能对我们的业务、财务状况、经营结果和前景产生重大不利影响。

如果我们的商标和商号没有得到充分的保护，那么我们可能无法在我们感兴趣的市场上建立起知名度，我们的业务可能会受到不利影响。

我们已经就我们的公司名称、徽标和口号向美国专利商标局提出了商标申请，并在外国司法管辖区提交了商标申请。我们目前和未来在美国和其他外国司法管辖区的商标申请可能不被允许或随后可能被反对。一旦提交并注册，我们的商标或商号可能会受到挑战、侵犯、规避或宣布为通用商标，或被确定为侵犯了其他商标。作为加强我们的商标权和防止侵权的一种手段，我们可能会被要求向第三方提出商标索赔或提起商标异议诉讼。这可能既昂贵又耗时，尤其是对于

像我们这样规模的公司。我们可能不能保护我们对这些商标和商品名称的权利，我们需要这些权利来在我们感兴趣的市场的潜在合作伙伴或客户中建立知名度。有时，第三方可能采用与我们类似的商品名称或商标，从而阻碍我们建立品牌标识的能力，并可能导致市场混乱。此外，其他注册商标或商标的所有者可能会提出商号或商标侵权索赔，这些商标或商标包含我们的注册或未注册商标或商号的变体。从长远来看，如果我们不能根据我们的商标和商号建立名称认可，那么我们可能无法有效地竞争，我们的业务可能会受到不利影响。我们执行或保护与商标、商业秘密、域名、版权或其他知识产权相关的专有权的努力可能无效，并可能导致大量成本和资源转移。上述任何一项都可能对我们的业务、财务状况、经营结果或前景产生重大不利影响。

知识产权不一定能解决所有潜在威胁。

我们的知识产权所提供的未来保护程度是不确定的，因为知识产权具有局限性，可能无法充分保护我们的业务或使我们能够保持竞争优势。例如：

如果发生任何此类事件，都可能严重损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

我们对第三方的依赖要求我们分享我们的商业秘密，这增加了竞争对手或其他第三方发现我们的商业秘密或我们的商业秘密被挪用或披露的可能性。

由于我们目前依赖某些第三方来生产我们的全部或部分药物产品并进行质量测试，而且我们与各种组织和学术机构合作以改进我们的产品引擎和流水线，因此我们有时必须与他们共享我们的专有技术和机密信息，包括商业秘密。我们寻求保护我们的

专有技术部分通过在开始研究或披露任何专有信息之前与我们的合作者、顾问、员工、顾问和承包商签订保密协议以及材料转让协议、合作研究协议、咨询协议和其他类似协议。这些协议通常限制第三方使用或披露我们的机密信息的权利，包括我们的商业秘密。尽管与第三方合作时采用了合同条款，但共享商业秘密和其他机密信息的需要增加了此类商业秘密被我们的竞争对手或其他第三方知道、无意中被纳入其他人的技术或在违反这些协议的情况下被披露或使用的风险。尽管我们努力保护我们的商业秘密，但我们的竞争对手可能会通过违反这些协议、独立开发或第三方发布包括我们的商业秘密在内的信息来发现我们的商业秘密。鉴于我们的专有地位在一定程度上基于我们的专有技术和商业秘密，竞争对手或其他第三方发现我们的专有技术和机密信息或其他未经授权的使用或披露将损害我们的竞争地位，并可能损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

与监管批准以及其他监管和法律合规事项有关的风险

即使我们完成了必要的临床前研究和临床试验，上市审批过程也是昂贵、耗时和不确定的，可能会阻止我们获得我们可能开发的任何候选产品的商业化审批。如果我们无法获得或延迟获得所需的监管批准，我们将无法将我们可能开发的候选产品商业化或延迟商业化，我们创造收入的能力将受到严重损害。

我们可能开发的任何候选产品以及与其开发和商业化相关的活动，包括设计、测试、制造、安全、功效、记录保存、标签、储存、批准、广告、促销、销售和分销，都受到FDA和美国其他监管机构以及其他国家类似机构的全面监管。如果我们可能开发的候选产品未能获得市场批准，我们将无法在特定司法管辖区将该候选产品商业化。我们还没有从任何司法管辖区的监管机构获得营销任何候选产品的批准。作为一家公司，我们在提交和支持获得营销批准所需的申请方面没有经验，预计在这一过程中将依赖第三方CRO来帮助我们。要获得监管部门的批准，需要向各个监管机构提交广泛的临床前和临床数据以及支持信息，以确定候选产品的安全性、纯度和有效性。要获得监管批准，还需要向相关监管机构提交有关产品制造过程的信息，并由相关监管机构检查制造设施。我们可能开发的任何候选产品可能没有效果，可能只有中等效果，或者可能被证明具有不良或意外的副作用、毒性或其他可能阻止我们获得上市批准或阻止或限制商业使用的特征。

无论是在美国还是在国外，获得上市批准的过程都是昂贵的，如果需要额外的临床试验，可能需要多年的时间，如果真的获得了批准，而且可能会根据各种因素而有很大的不同，包括所涉及的候选产品的类型、复杂性和新颖性。在大量正在开发的产品中，只有一小部分成功地完成了FDA或外国监管机构的审批程序，并已商业化。即使我们可能开发的任何候选产品在临床试验中证明是安全和有效的，监管机构也可能无法及时完成审查过程，或者我们可能无法获得监管部门的批准。如果FDA咨询委员会或其他监管机构建议不批准或限制批准，可能会导致额外的延误。开发期间市场审批政策的变化，附加法规或法规的变化，或对每个提交的产品申请的监管审查的变化，都可能导致申请的批准或拒绝的延迟。FDA和其他国家的类似机构在审批过程中有很大的自由裁量权，可以拒绝接受任何申请，也可以决定我们的数据不足以获得批准，需要进行额外的临床前、临床或其他研究。此外，对临床前和临床试验数据的不同解释可能会延迟、限制或防止

产品候选产品的市场批准。如果我们在获得批准方面遇到延误，或者如果我们无法获得我们可能开发的任何候选产品的批准，这些候选产品的商业前景可能会受到损害，我们创造收入的能力将受到实质性损害。

此外，根据《儿科研究公平法》，某些药物和生物制品的新药申请或NDA、BLA或NDA或BLA的补充必须包含数据，以评估药物或生物制品在所有相关儿科亚群中的安全性和有效性，并支持对产品安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药，除非赞助商收到FDA的延期或豁免。延期可能有几个原因，包括发现在儿科试验完成之前，该产品或候选治疗药物已准备好在成人身上批准使用，或者需要在儿科试验开始之前收集额外的安全性或有效性数据。欧盟的适用立法还要求赞助商要么根据EMA儿科委员会批准的儿科调查计划在儿科人群中进行临床试验，要么获得EMA儿科委员会的豁免或推迟进行这些研究。对于我们在美国或欧盟寻求监管批准的任何候选产品，我们不能保证我们能够获得豁免或以替代方式及时完成任何必要的研究和其他要求，这可能导致相关的声誉损害并使我们受到执法行动的影响。

即使我们最终完成了临床测试，并获得了任何候选产品的BLA或国外营销申请的批准，FDA或适用的外国监管机构可能会根据昂贵的额外临床试验(包括上市后临床试验)的表现而批准或批准其他营销授权。FDA或适用的外国监管机构也可以批准或授权销售我们最初要求的更有限适应症或患者群体的候选产品，而FDA或适用的外国监管机构可能不会批准或授权我们认为对候选产品成功商业化是必要或可取的标签。这些限制或承诺中的任何一项都可能使经批准的产品在商业上不可行，这将对我们的业务和前景产生重大不利影响。

最后，我们开发和销售新产品的能力可能会受到正在进行的挑战FDA批准米非司酮的诉讼的威胁。具体地说，2023年4月7日，美国德克萨斯州北区地区法院宣布FDA对米非司酮的批准无效，米非司酮是一种药物产品，最初于2000年获得批准，其分销受到根据风险评估和缓解战略(REMS)采取的各种措施的监管。在做出这一裁决的过程中，地区法院做出了许多调查结果，许多制药和生物技术行业的代表认为，这些调查结果将使美国新药产品的开发、批准和分销降温。在其他裁决中，地区法院用其科学判断取代了FDA的判断，并认为FDA必须为批准药物的标签与药物临床试验中存在的条件之间的任何差异提供特殊理由。此外，地区法院宣读了联邦法院诉讼的管辖权要求，以潜在地允许几乎任何一方就FDA批准新药申请或根据REMS建立要求的决定对FDA提起诉讼。

2023年4月12日，美国第五巡回上诉法院在一定程度上搁置了地区法院的裁决。此后，2023年4月21日，美国最高法院暂停审理美国第五巡回上诉法院或美国最高法院对地区法院裁决的上诉。美国第五巡回上诉法院于2023年5月17日就此案进行了口头辩论，并于2023年8月16日发布了裁决。美国第五巡回上诉法院拒绝下令将米非司酮从市场上移除，认为对FDA 2000年最初批准的挑战是诉讼时效所禁止的。但美国第五巡回上诉法院确实认为，FDA在2016年和2021年授权扩大米非司酮使用范围的变化是武断和反复无常的，违反了联邦法律。2023年9月8日，司法部和一家米非司酮制造商要求美国最高法院审查这一决定。2023年12月13日，最高法院批准了这些申请，要求发出移审令。根据这起诉讼的结果和它所产生的监管不确定性，我们开发新药产品的能力

因此，对候选药物和维持现有药物产品的批准以及根据REMS采取的措施的要求面临风险，可能会被拖延、破坏或面临旷日持久的诉讼。

在美国获得并保持我们的候选产品的营销批准或商业化，并不意味着我们将成功地在其他司法管辖区获得我们的候选产品的营销批准。如果不能在外国司法管辖区获得营销批准，我们可能开发的任何候选产品都将无法在这些司法管辖区销售，这反过来又会严重削弱我们创造收入的能力。

为了营销和销售我们可能在欧盟和许多其他外国司法管辖区开发的任何候选产品，我们或我们的合作者必须获得单独的营销批准，并遵守众多不同的法规要求。审批程序因国家而异，可能涉及额外的测试。获得批准所需的时间可能与获得FDA批准的时间有很大不同。美国以外的监管审批程序通常包括与获得FDA批准相关的所有风险。此外，在在美国以外的许多国家，要求产品在获准在该国销售之前，必须获得报销批准。我们或这些第三方可能无法及时获得美国以外监管机构的批准(如果有的话)。FDA的批准并不确保其他国家或司法管辖区的监管机构的批准，美国以外的一个监管机构的批准也不能确保其他国家或司法管辖区的监管机构或FDA的批准。我们可能无法申请上市批准，也可能无法在任何司法管辖区获得将我们的药品商业化所需的批准，这将严重损害我们的创收能力。

此外，由于英国退出欧盟，我们可能面临在英国寻求营销批准的更高风险，通常称为英国退欧。

此外，英国不再是欧洲单一市场和欧盟关税同盟的一部分。自2021年1月1日起，药品和保健品监管机构(MHRA)开始负责监管英国的药品和医疗器械，根据国内法，英国包括英格兰、苏格兰和威尔士，而根据北爱尔兰议定书的条款，北爱尔兰目前受欧盟规则的约束。然而，联合王国和欧盟已经同意温莎框架，该框架从根本上改变了北爱尔兰议定书下的现行制度，包括在联合王国对医药产品的监管方面。一旦实施，温莎框架带来的变化将使MHRA负责批准所有运往英国市场(即大不列颠及北爱尔兰联合王国)的医药产品，而EMA将不再在批准运往北爱尔兰的医药产品方面发挥任何作用。

此外，外国监管机构可能会改变其审批政策，并可能制定新的规定。例如，在欧盟委员会于2020年11月发起的欧洲药品战略倡议的背景下，欧盟药品立法目前正在进行全面审查。欧盟委员会于2023年4月26日公布了修订几项与医药产品相关的立法文书的提案，这些文书可能会缩短监管数据保护的持续时间，并修改快速通道的资格。拟议的修订仍需得到欧洲议会和欧洲理事会的同意和通过，因此，提案可能会在通过之前进行重大修改，预计在2026年初之前不会。然而，从长远来看，这些修订可能会对制药业和我们的业务产生重大影响。

由于贸易与合作协议或其他原因导致的任何延迟获得或无法获得任何营销批准，都将阻止我们在英国和/或欧盟将任何候选产品商业化，并限制我们创造收入、实现和维持盈利的能力。如果这些结果中的任何一个发生，我们可能会被迫限制或推迟努力

寻求英国和/或欧盟对我们可能开发的任何候选产品的监管批准，这可能会对我们的业务造成重大和实质性的损害。

我们正在并打算在全球范围内进行某些临床试验。然而，FDA和其他外国同行可能不接受来自此类试验的数据，在这种情况下，我们的开发计划将被推迟，这可能会对我们的业务造成实质性损害。

我们正在并打算继续在全球范围内进行某些临床试验。FDA或其他监管机构接受在其管辖范围外进行的临床试验的研究数据可能会受到某些条件的限制，也可能根本不会被接受。如果外国临床试验的数据打算作为在美国上市批准的唯一依据，FDA通常不会仅根据外国数据批准申请，除非(I)数据适用于美国人口和美国医疗实践；(Ii)试验由具有公认能力的临床研究人员进行，并符合CGCP规定；以及(Iii)数据可以被认为是有效的，而不需要FDA进行现场检查，或者如果FDA认为有必要进行这种检查，FDA可以通过现场检查或其他适当的手段来验证数据。

此外，即使外国研究数据不打算作为批准的唯一依据，FDA也不会接受这些数据作为上市批准申请的支持，除非临床试验设计良好，并根据CGCP要求进行良好操作，并且FDA能够在认为必要时通过现场检查来验证试验数据。许多外国监管机构也有类似的审批要求。此外，此类外国审判将受进行审判的外国司法管辖区适用的当地法律管辖。不能保证FDA或任何类似的外国监管机构会接受在美国或适用司法管辖区以外进行的试验数据。如果FDA或任何类似的外国监管机构不接受这些数据，将导致需要额外的试验，这可能是昂贵和耗时的，并可能导致我们可能开发的当前或未来的候选产品在适用的司法管辖区无法获得商业化批准。

在美国境外进行临床试验也会使我们面临额外的风险，包括与额外的外国监管要求相关的风险；外汇波动；遵守外国制造、海关、运输和储存要求的风险；医疗实践和临床研究的文化差异；一些国家对知识产权的保护减弱；以及由于战争或恐怖主义等地缘政治事件导致的试验中断或延迟。

FDA的快速通道指定实际上可能不会带来更快的开发或监管审查或批准过程，也不能保证FDA批准我们可能开发的任何候选产品。

如果我们可能开发的任何候选产品用于治疗严重或危及生命的疾病，并且该候选产品显示出解决这种疾病未得到满足的医疗需求的潜力，我们可以申请FDA快速通道认证。2022年10月，FDA批准了Dye-251的快速通道称号。然而，快速通道指定并不确保候选产品将获得营销批准或在任何特定时间范围内获得批准。因此，尽管我们可能会为我们可能开发的任何候选产品寻求并获得快速通道认证，但与传统的FDA程序相比，我们可能不会经历更快的开发过程、审查或批准。此外，如果FDA认为我们的临床开发项目的数据不再支持快速通道的指定，它可能会撤回该指定。仅有快速通道指定并不能保证符合FDA优先审查程序的资格。

FDA指定的突破性或RMAT疗法可能不会带来更快的监管审查或批准过程，而且无论如何，也不能保证FDA批准我们可能开发的任何候选产品。

如果我们可能开发的任何候选产品，无论是单独或与一种或多种其他产品联合使用，旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况，以及初步的临床证据

表明该产品可能在一个或多个临床重要终点表现出比现有疗法显著的改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果，赞助商可以申请FDA突破性认证或再生医学高级疗法或RMAT认证。然而，突破性指定或RMAT指定都不能保证候选产品将获得上市批准或在任何特定的时间范围内获得批准。因此，尽管我们可能会为我们可能开发的任何候选产品寻求并获得突破或RMAT认证，但与传统的FDA程序相比，我们可能不会经历更快的开发过程、审查或批准。此外，如果FDA认为我们的临床开发计划的数据不再支持该指定，它可能会撤回突破性或RMAT指定。无论是突破还是RMAT指定都不能保证FDA优先审查程序的资格。

FDA指定的优先审评可能不会导致更快的监管审评或批准流程，并且在任何情况下，都不能确保FDA批准我们可能开发的任何候选产品。

如果FDA确定我们可能开发的候选产品在治疗方面取得了重大进展，或者提供了一种没有足够治疗方法的治疗方法，FDA可能会指定该候选产品进行优先审查。优先审查指定意味着FDA审查申请的目标是六个月，而不是标准的十个月审查期限。我们可以要求优先审查我们可能开发的任何候选产品。FDA在是否授予候选产品优先审查地位方面拥有广泛的自由裁量权，因此即使我们认为我们可能开发的特定候选产品有资格获得此类指定或地位，FDA也可能决定不授予该资格。此外，与传统的FDA程序相比，优先审查指定并不一定意味着更快的监管审查过程，也不一定赋予批准方面的任何优势。获得FDA的优先审查并不保证在六个月的审查周期内或之后获得批准。

我们可能无法获得我们可能开发的候选产品的孤立药物排他性，即使我们这样做了，这种排他性也可能不会阻止监管机构批准其他竞争对手的产品。

2023年3月，FDA批准Dye-251为孤儿药物，用于治疗可跳过第51外显子的患者的DMD。2023年5月和9月，EMA和FDA分别授予Dye-101治疗DM1的孤儿药物称号。根据《孤儿药品法》，如果一种产品是用于治疗罕见疾病或疾病的药物或生物制剂，FDA可以将该产品指定为孤儿药物。欧盟EMA对孤儿产品的审批也有类似的监管制度。一般来说，如果具有孤儿药物指定的候选产品随后获得了其具有该指定的适应症的第一次上市批准，则该产品有权在一段时间内获得市场排他期，这使得FDA或EMA不能在该时间段内批准同一产品的同一治疗适应症的另一营销申请。适用期限在美国为七年，在欧盟为十年。如果一种产品不再符合指定孤儿药物的标准，特别是如果该产品的利润足够高，以至于市场排他性不再合理，那么欧盟的排他性期限可以缩短到六年。

为了让FDA批准我们的一种产品获得孤儿药物独家经营权，该机构必须发现该产品被指定用于治疗美国每年患者人数少于20万人的疾病或疾病。FDA可能会得出结论，我们寻求孤儿药物排他性的条件或疾病不符合这一标准。即使我们获得了一种产品的孤儿药物排他性，这种排他性也可能无法有效地保护该产品免受竞争，因为不同的产品可以针对相同的条件获得批准。特别是，在基因疗法的背景下，在孤儿药物排他性的目的下，什么构成“同一药物”的概念仍然在变化，FDA最近发布的指导意见草案表明，它不会仅仅因为转基因或载体的微小差异而认为两种遗传药物产品是不同的药物。此外，即使在一种孤儿药物获得批准后，如果FDA得出结论认为，后一种产品在临床上更优越，因为它被证明更安全、更有效或对患者护理做出了重大贡献，则FDA随后可以针对相同的疾病批准相同的产品。孤儿药物的排他性也可能是

如果FDA或EMA确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证足够数量的产品来满足患有罕见疾病或疾病的患者的需求，则该产品将丢失。

2017年，美国国会通过了FDA 2017年再授权法案，简称FDARA。除其他事项外，FDARA还编纂了FDA先前存在的监管解释，要求药品赞助商证明一种孤儿药物的临床优越性，该药物在其他方面与之前批准的治疗同一罕见疾病的药物相同，才能获得孤儿药物排他性。这项新立法推翻了先前的先例，即《孤儿药品法》明确要求FDA承认孤儿排他期，无论其临床优势如何。

FDA和美国国会可能会进一步重新评估《孤儿药物法案》及其法规和政策。鉴于第11巡回上诉法院2021年9月的一项裁决可能尤其如此，该裁决认为，为了确定排他性范围，术语“相同的疾病或状况”指的是指定的“罕见疾病或状况”，FDA不能将其解释为意味着“适应症或使用”。因此，法院得出结论，孤儿药物排他性适用于整个指定的疾病或状况，而不是“适应症或使用”。虽然已经有立法建议推翻这一决定，但它们尚未成为法律。

2023年1月23日，FDA宣布，在法院命令范围以外的事项中，FDA将继续适用其现有法规，将孤儿药物的独家经营权与孤儿药物被批准用于的用途或适应症捆绑在一起。我们不知道FDA或国会未来是否、何时或如何改变孤儿药物法规和政策，也不确定任何变化可能如何影响我们的业务。根据FDA可能对其孤儿药物法规和政策做出的变化，我们的业务可能会受到不利影响。

即使我们或我们可能拥有的任何合作伙伴为我们可能开发的任何候选产品获得营销批准，批准条款和对我们产品的持续监管可能需要大量资源支出，并可能限制我们或他们生产和营销我们的产品的方式，这可能会严重削弱我们的创收能力。

我们获得上市批准的任何候选产品，以及此类药物的制造流程、批准后的临床数据、标签、广告和促销活动，都将受到FDA和其他监管机构的持续要求和审查。这些要求包括提交安全和其他上市后信息和报告、注册和上市要求、与质量控制、质量保证和相应的记录和文件维护有关的cGMP要求，以及关于向医生分发样本和保存记录的要求。例如，批准的BLA的持有者有义务监测和报告不良事件以及产品不符合BLA中的规格的任何故障。FDA通常建议接受基因药物治疗的患者接受为期15年的潜在不良事件的跟踪观察。经批准的BLA的持有者还必须提交新的或补充的申请，并获得FDA的批准，以对经批准的产品、产品标签或制造过程进行某些更改。即使批准了候选产品的上市，批准也可能受到对该药物可能上市的指定用途的限制或批准条件的限制，或者包含对昂贵的上市后测试和监测的要求，以监测该药物的安全性或有效性。类似的限制也适用于欧盟产品的审批。

因此，假设我们或我们可能合作的任何第三方获得了我们可能开发的一个或多个候选产品的营销批准，我们、这些合作者以及我们和他们的合同制造商将继续在所有合规领域花费时间、金钱和精力，包括制造、生产、产品监控和质量控制。如果我们和这样的协作者不能遵守批准后的监管要求，我们和这样的协作者可能会被监管机构撤回对我们产品的营销批准，并且我们或这样的协作者营销任何未来产品的能力可能会受到限制，这可能会对我们的

实现或维持盈利的能力。此外，遵守审批后法规的成本可能会对我们的业务、经营业绩、财务状况和前景产生负面影响。

如果我们在批准我们可能开发的任何候选产品后未能遵守适用的监管要求，监管机构可以：

政府对涉嫌违法的任何调查都可能需要我们花费大量时间和资源来回应，并可能产生负面宣传。上述任何事件或处罚的发生可能会抑制我们将我们可能开发的任何候选产品商业化并产生收入的能力。

我们可能开发的任何获得上市批准的候选产品都将受到限制，例如禁止推广非标签用途的法律和法规，或者可能需要从市场上撤回，如果我们没有遵守监管要求，或者如果我们的药物遇到了意想不到的问题，当其中任何药物获得批准时，我们可能会受到重大处罚。

FDA和其他监管机构密切监管药品的批准后销售和促销，以确保它们只针对批准的适应症并根据批准的标签的规定进行销售。FDA和其他监管机构对制造商关于非标签使用的沟通施加了严格的限制。特别是，产品不得用于未经FDA或其他监管机构批准的用途，如产品经批准的标签所反映的那样。如果我们不按照批准的适应症销售我们的药物，我们可能会受到FDA以及包括司法部在内的其他联邦和州执法机构对非标签营销的执法行动的影响。违反《联邦食品、产品和化妆品法》和其他与处方产品促销和广告有关的法规，包括《虚假索赔法》，也可能导致对违反联邦和州医疗保健欺诈和滥用法律以及州消费者保护法的调查或指控。联邦政府已对涉嫌不当推广标签外使用的公司处以巨额民事和刑事罚款，并禁止几家公司从事标签外促销。FDA还要求公司签订同意法令或永久禁令，根据这些法令或永久禁令，改变或限制特定的促销行为。如果我们不能成功地管理我们的候选产品的推广，如果获得批准，我们可能会承担重大责任，这将对我们的业务和财务状况产生实质性的不利影响。

此外，后来发现我们的药品、制造商或制造工艺存在以前未知的问题，或未能遵守监管要求，可能会产生各种结果，包括：

政府对涉嫌违法的任何调查都可能需要我们花费大量时间和资源来回应，并可能产生负面宣传。上述任何事件或处罚的发生可能会抑制我们将我们开发的任何候选产品商业化的能力，并对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响。

此外，如果我们可能开发的任何候选产品获得上市批准，FDA可能会要求我们采用风险评估和缓解策略，以确保好处大于其风险，其中可能包括概述产品分发给患者的风险的药物指南，以及向医疗从业者发布的沟通计划。此外，如果我们或其他人后来发现我们的候选产品造成了不良的副作用，可能会导致几个潜在的重大负面后果，包括：

我们和我们的合同制造商受到严格的监管。我们所依赖的制造设施可能无法继续满足监管要求，这可能会对我们的业务造成实质性损害。

所有参与准备用于临床试验或商业销售的候选产品的实体，包括任何合同制造商，都受到广泛的监管。被批准用于商业销售或用于晚期临床试验的成品治疗产品的成分必须按照cGMP生产。这些条例管理生产过程和程序(包括记录保存)以及质量体系的实施和运作，以控制和确保调查产品和批准销售的产品的质量。对生产过程的不良控制可能会导致引入外来试剂或其他污染物，或导致我们的候选产品的性能或稳定性发生意外变化，而这些变化在最终产品测试中可能无法检测到。我们或我们的合同制造商必须及时提供支持BLA的所有必要文件，并必须遵守FDA通过其设施检查计划执行的cGLP和cGMP规定。我们的设施和质量体系以及我们的部分或全部第三方承包商的设施和质量体系必须通过符合适用法规的预批准检查，作为监管部门批准我们可能开发的任何候选产品或任何其他潜在产品的条件。此外，监管当局可随时审核或检查与准备我们的候选产品或我们的其他潜在产品或相关质量体系有关的制造设施是否符合适用于正在进行的活动的法规。如果这些设施没有通过预先批准的工厂检查，FDA将不会批准这些产品。

监管当局还可以在批准产品销售后的任何时间对我们的制造设施或我们的第三方承包商的制造设施进行审计。如果任何此类检查或审核发现未能遵守适用法规，或者如果在此类检查或审核之外发生了违反我们的产品规格或适用法规的情况，我们或相关监管机构可能会要求我们或相关监管机构采取可能昂贵和/或耗时的补救措施，其中可能包括暂时或永久暂停临床试验或商业销售，或暂时或永久关闭设施。强加给我们或与我们签订合同的第三方的任何此类补救措施都可能对我们的业务造成实质性损害。2022年12月颁布的《预防大流行病法》澄清，即使一种药物或生物在进口或提供进口到美国之前，在美国境外的另一家机构进行了进一步的制造、制备、繁殖、复合或加工，外国药品制造机构也必须遵守注册和上市要求。

如果我们或我们的任何第三方制造商未能保持监管合规性，FDA可以实施监管制裁，其中包括拒绝批准未决的新产品申请，或撤销先前存在的批准。任何此类后果都将严重损害我们的业务、财务状况和运营结果。

如果我们或我们雇佣的任何合同制造商和供应商未能遵守环境、健康和安全法律法规，我们可能会受到罚款或处罚，或产生巨额成本。

我们和我们雇佣的任何合同制造商和供应商都必须遵守许多联邦、州和地方的环境、健康和安全法律、法规和许可要求，包括那些管理实验室程序；危险和受监管的材料和废物的产生、处理、使用、储存、处理和处置；向地面、空气和水中排放和排放危险物质；以及员工的健康和安全。我们的行动涉及使用危险和易燃材料，包括化学品、生物和放射性材料。我们的业务还会产生危险废物。我们通常与第三方签订合同，处理这些材料和废物。我们不能消除这些材料造成污染或伤害的风险。如果我们使用危险材料造成污染或伤害，我们可能要对由此造成的任何损害负责，任何责任都可能超出我们的资源范围。根据某些环境法，我们可能要对与第三方设施的任何污染有关的费用负责。我们还可能产生与民事或刑事罚款和处罚相关的巨额费用。

遵守适用的环境法律和法规可能代价高昂，当前或未来的环境法律和法规可能会损害我们的研究和产品开发努力。此外，我们不能完全消除这些材料或废物造成意外伤害或污染的风险。虽然我们维持工人补偿保险，以支付因使用危险材料导致员工受伤而可能产生的成本和开支，但该保险可能不足以支付潜在的责任。我们不承保特定的生物或危险废物保险，我们的财产、意外和一般责任保险明确不包括因生物或危险废物暴露或污染而产生的损害和罚款。因此，如果发生污染或伤害，我们可能被要求承担损害赔偿责任，或被处以超出我们资源的罚款，我们的临床试验或监管批准可能被暂停。

此外，为了遵守当前或未来的环境、健康和安全法律、法规和许可要求，我们可能会产生巨额费用。这些现行或未来的法律、法规和许可要求可能会损害我们的研究、开发或生产努力。不遵守这些法律、法规和许可要求也可能导致巨额罚款、处罚或其他制裁或业务中断。我们雇用的任何第三方合同制造商和供应商也将受到这些和其他环境、健康和安全法律法规的约束。他们根据这些法律和法规产生的债务可能导致重大成本或运营中断，这反过来可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

我们与医疗保健提供者、医生和第三方付款人的关系将受到适用的反回扣、欺诈和滥用以及其他医疗保健法律法规的约束，这可能使我们面临刑事制裁、民事处罚、合同损害、声誉损害以及利润和未来收入的减少。

医疗保健提供者、医生和第三方付款人在推荐和处方我们开发并获得市场批准的任何候选产品方面发挥着主要作用。我们未来与第三方付款人和客户的安排可能会使我们面临广泛适用的欺诈和滥用以及其他医疗法律和法规，这些法律和法规可能会限制我们研究、营销、销售和分销我们获得上市批准的药品的业务或财务安排和关系。适用的联邦和州医疗保健法律法规的限制包括：

欧洲联盟禁止向医生提供福利或利益，以诱导或鼓励医生开处方、推荐、背书、购买、供应、订购或使用医药产品。向医生提供福利或利益也受欧盟成员国和联合王国的国家反贿赂法律的管辖，例如英国《2010年反贿赂法》。违反这些法律可能会导致巨额罚款和监禁。

在某些欧盟成员国向医生支付的费用必须公开披露。此外，与医生达成的协议往往必须事先通知医生的雇主、其主管专业组织和/或个别欧洲联盟成员国的监管当局，并予以批准。这些要求在适用于欧盟成员国的国家法律、行业守则或专业行为守则中作出规定。不遵守这些要求可能会导致声誉风险、公开谴责、行政处罚、罚款或监禁。

确保我们与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规的努力将涉及大量成本。由于这些法律的广度，以及法定例外和可用安全港的狭窄，政府当局可能会得出结论，我们的商业实践可能不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法规、法规或判例法。如果我们的运营被发现违反了任何这些法律或任何其他可能适用于我们的政府法规，我们可能会面临重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、监禁、被排除在政府资助的医疗保健计划之外，如联邦医疗保险和医疗补助、诚信监督和报告义务，以及削减或重组我们的业务。如果我们预期与之开展业务的任何医生或其他提供者或实体被发现不符合适用法律，他们可能会受到重大的刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健计划之外。他们根据这些法律产生的债务可能导致重大成本或运营中断，这可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。

如果获得批准，法律和法规的变化可能会增加我们和任何未来的合作者为我们的候选产品获得报销的难度和成本。

在美国和一些外国司法管辖区，已经有一些立法和监管变化，以及关于医疗保健系统的拟议变化，这些变化可能会阻止或延迟我们可能开发的任何候选产品的上市批准，限制或监管批准后活动，并影响我们或任何未来合作者的能力，以盈利的方式销售我们或他们的任何产品，获得上市许可。我们预计，当前的法律以及未来可能采取的其他医疗改革措施可能会导致更严格的覆盖标准，并对我们或任何未来合作者可能获得的任何批准产品的价格施加额外的下行压力。

在美国，2003年的《联邦医疗保险处方药、改进和现代化法案》或《联邦医疗保险现代化法案》改变了联邦医疗保险覆盖和支付药品的方式。该立法扩大了老年人购买药品的医疗保险覆盖范围，并引入了一种基于医生管理的药品平均销售价格的新报销方法。此外，这项立法为限制任何治疗类别将涵盖的药物数量提供了权力。降低成本的举措和这项立法的其他条款可能会降低我们获得任何批准的产品的覆盖范围和价格。虽然联邦医疗保险现代化法案只适用于联邦医疗保险受益人的药品福利，但私人支付者在设定自己的报销费率时往往遵循联邦医疗保险覆盖政策和支付限制。因此，医疗保险现代化法案导致的任何报销减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。

ACA于2010年成为法律，其中包含对我们业务至关重要的条款。我们的商业化能力以及我们可能开发并批准销售的任何候选产品的价格，可能会受到这些条款的影响，包括但不限于以下内容：

此外，自《ACA》颁布以来，还通过了其他立法修改。这些变化包括2011年的预算控制法案，该法案除其他外，导致向提供商支付的医疗保险总金额每财年减少高达2%，该法案将一直有效到2031年。然而，由于其他立法的影响，医疗保险支出的实际降幅可能高达4%。这些法律可能会导致联邦医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，并以其他方式影响我们可能获得监管批准的任何候选产品的价格，或者任何此类候选产品的处方或使用频率。

自ACA颁布以来，一直并将继续存在许多行政和法律挑战，以及美国国会废除和取代该法律条款的行动。例如，随着总裁·特朗普于2017年12月22日签署的《税法》的颁布，美国国会通过将适用的罚款降至零美元，有效地废除了这一做法。这一条款的修改要求大多数美国人购买最低水平的医疗保险，并于2019年生效。关于ACA的诉讼和立法可能会继续，结果是不可预测和不确定的。

特朗普政府还采取行政行动破坏或延迟实施ACA，包括指示根据ACA拥有权力和责任的联邦机构放弃，推迟，授予豁免或延迟实施ACA的任何条款，这些条款将对州，个人，医疗保健提供者，健康保险公司或药品或医疗器械制造商造成财政或监管负担。然而，2021年1月28日，拜登总统撤销了这些命令，并发布了一项新的行政命令，指示联邦机构重新考虑限制美国人获得医疗保健的规则和其他政策，并考虑采取行动保护和加强这种机会。根据该命令，联邦机构被指示重新审查：破坏对已有疾病的人的保护的政策，包括与COVID-19相关的并发症;医疗补助和ACA下的示威和豁免可能减少覆盖范围或破坏计划，包括工作要求;破坏健康保险市场或其他健康保险市场的政策;使参加医疗补助和ACA变得更加困难的政策;以及降低保险或财政援助负担能力的政策，包括对受抚养人的政策。

我们预计，这些医疗改革，以及未来可能采取的其他医疗改革措施，可能会导致联邦医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，更严格的覆盖标准，新的支付方法，以及我们为任何批准的产品获得的价格和/或医生因管理我们可能推向市场的任何批准的产品而获得的补偿水平的额外下行压力。报销水平的降低可能会对我们收到的价格或我们潜在产品的处方或管理频率产生负面影响。联邦医疗保险或其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。

处方药在美国和外国司法管辖区的价格受到相当大的立法和行政行动的影响，如果获得批准，可能会影响我们产品的价格。

在美国，处方药的价格一直是人们热议的话题。美国国会最近进行了几次调查，并提议并颁布了州和联邦立法，旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，并降低联邦医疗保险和医疗补助下的药品成本。2020年，总裁·特朗普发布了几项旨在降低处方药成本的行政命令，这些命令中的某些条款已被纳入条例。这些规定包括一项临时最终规则，该规则实施了价格最惠国模式，将联邦医疗保险B部分对某些医生管理的药品的支付与其他经济发达国家支付的最低价格挂钩，从2021年1月1日起生效。然而，这一规则受到全国范围内的初步禁令的约束，2021年12月29日，CMS发布了一项最终规则来废除它。CMS表示，随着这一规则的发布，它将探索将价值纳入Medicare B部分药品支付的所有选择，并改善受益人获得循证护理的机会。

此外，2020年10月，HHS和FDA发布了一项最终规则，允许各州和其他实体制定第804条进口计划，即SIP，将某些处方药从加拿大进口到美国。这一规定在美国药物研究和制造商协会(PhRMA)的诉讼中受到了挑战，但在法院发现PhRMA没有起诉HHS的资格后，该案于2023年2月被一家联邦地区法院驳回。九个州(科罗拉多州、佛罗里达州、缅因州、新罕布夏州、新墨西哥州、北达科他州、德克萨斯州、佛蒙特州和威斯康星州)已经通过了允许从加拿大进口毒品的法律。其中一些州已经提交了SIP提案，正在等待FDA的批准。2023年1月5日，FDA批准了佛罗里达州的加拿大药物进口计划。此外，2020年11月20日，HHS敲定了一项法规，取消了药品制造商对D部分下计划赞助商降价的安全港保护，直接或通过药房福利经理，除非法律要求降价。最终规则还将取消目前的医疗保险药品回扣避风港，并为受益的销售点折扣和药房福利经理服务费创造新的避风港。该法案原定于2022年1月1日生效，但随着2022年通胀削减法案(IRA)的通过，国会将该法案推迟到2032年1月1日生效。

2021年7月9日，总裁·拜登签署了14063号行政命令，其中重点关注药品价格等问题。该命令指示HHS在45天内制定一项计划，以打击处方药的过度定价，加强国内药品供应链，降低联邦政府为此类药品支付的价格，并解决反复出现的价格欺诈问题。2021年9月9日，HHS发布了药品降价计划。该计划的主要特点是：(1)通过支持与制造商的药品价格谈判，使所有消费者和整个医疗保健系统更负担得起和更公平的药品价格；(2)通过支持加强供应链的市场变革，促进生物仿制药和仿制药，并增加透明度，改善和促进整个处方药行业的竞争；以及(3)通过支持公共和私人研究，并确保市场激励促进发现有价值和可获得的新疗法，促进科学创新，以促进更好的医疗保健和改善健康。

最近，在2022年8月16日，《爱尔兰共和军》由总裁·拜登签署成为法律。新立法对联邦医疗保险D部分有影响，D部分是一项计划，有权享受联邦医疗保险A部分或参加联邦医疗保险B部分的个人可以选择每月支付门诊处方药保险保费。除其他事项外，爱尔兰共和军要求某些药品的制造商与联邦医疗保险进行价格谈判(从2026年开始)，价格可以谈判，但有上限；根据联邦医疗保险B部分和联邦医疗保险D部分实施回扣，以惩罚超过通胀的价格上涨(首次于2023年到期)；并用新的折扣计划取代D部分覆盖缺口折扣计划(从2025年开始)。爱尔兰共和军允许卫生和公众服务部部长在最初几年通过指导而不是监管来实施其中许多规定。

具体来说，在价格谈判方面，美国国会授权Medicare为某些昂贵的单一来源药物和生物制品谈判较低的价格，这些药物和生物制品没有竞争的仿制药或生物仿制药，并根据Medicare B部分和D部分报销。CMS可以谈判从2026年开始由Medicare D部分支付的10种高成本药物的价格，然后是2027年的15种D部分药物，2028年的15种B部分或D部分药物，以及2029年及以后的20种B部分或D部分药物的价格。这一规定适用于批准至少9年的药品和获得许可13年的生物制品，但不适用于已批准用于单一罕见疾病或疾病的药物和生物制品。尽管如此，由于CMS可能会在价格谈判中确定这些产品的最高价格，如果我们的产品是Medicare价格谈判的对象，我们将完全面临政府行动的风险。此外，考虑到可能存在的风险，利率协议的这些条款也可能进一步增加这样的风险，即如果我们的药物产品在市场上上市9年后才制定价格，我们将无法实现药物产品的预期回报或保护我们产品的专利的全部价值。

此外，这项立法还规定，如果制药商提供的价格不等于或低于法律规定的谈判达成的“最高公平价格”，或者加价幅度超过通胀，那么制药商将受到民事罚款和潜在的消费税。该立法还要求制造商为联邦医疗保险D部分中价格涨幅超过通胀的药品支付回扣。新法律还规定，2024年联邦医疗保险的自付药品成本上限为每年4000美元，此后从2025年开始，上限为每年2000美元。此外，对于参加Medicare Part D处方药计划的个人，如果他们在达到计划的较高门槛或“灾难性时期”之前要求的承保范围超过其初始的年度承保限额，爱尔兰共和军可能会增加有关个人的法律风险。需要超过最初年度保险限额和低于灾难性时期的服务的个人必须支付100%的处方费用，直到他们达到灾难性时期。除其他外，爱尔兰共和军包含许多条款，旨在通过减少共同保险和共同支付成本、扩大较低收入补贴计划的资格以及对年度自付费用设置价格上限来减轻个人的财务负担，每一项规定都可能对定价和报告产生潜在影响。

2023年6月6日，默克公司对HHS和CMS提起诉讼，其中声称爱尔兰共和军针对联邦医疗保险的药品价格谈判计划构成了违反美国宪法第五修正案的无偿收取。随后，包括美国商会、百时美施贵宝公司、PhRMA、Astellas Pharma US，Inc.、Novo Nordisk Inc.、Janssen PharmPharmticals，Inc.、Novartis Pharmtics Corporation、AstraZeneca L.P.和Boehringer Inglheim PharmPharmticals，Inc.在内的其他各方也向不同法院提起诉讼，对HHS和CMS提出类似的宪法索赔。我们预计，涉及爱尔兰共和军这些条款和其他条款的诉讼将继续进行，结果不可预测和不确定。因此，虽然目前尚不清楚IRA将如何实施，但我们无法确定地预测任何联邦或州医疗改革将对我们产生什么影响，但此类变化可能会对我们的活动施加新的或更严格的监管要求，或导致我们产品的报销减少，任何这些都可能对我们的业务、运营结果和财务状况产生不利影响。

在州一级，各州越来越积极地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制和营销成本。

披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和大宗采购。此外，地区医疗当局和个别医院越来越多地使用招标程序来确定哪些药品和供应商将包括在他们的处方药和其他医疗保健计划中。这些措施一旦获得批准，可能会降低对我们产品的最终需求，或者给我们的产品定价带来压力。我们预计未来将采取更多的州和联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗产品和服务支付的金额，这可能会导致对我们可能开发的任何候选产品的需求减少或额外的定价压力。

此外，在包括欧洲联盟成员国在内的一些国家，处方药的定价受到政府的管制。在这些国家，在收到产品上市许可后，与政府当局进行定价谈判可能需要相当长的时间。此外，作为费用控制措施的一部分，各国政府和其他利益攸关方可能会在价格和补偿水平上施加相当大的压力。政治、经济和监管方面的事态发展可能会使定价谈判进一步复杂化，在获得补偿后，定价谈判可能会继续进行。欧盟各成员国使用的参考定价以及低价和高价成员国之间的平行分配或套利，可能会进一步降低价格，在某些情况下，从财务角度来看，在某些市场上进行商业化是不可行的或不利的。在某些国家/地区，我们可能需要进行临床试验或其他研究，将我们产品和/或我们的候选产品的成本效益与其他可用产品进行比较，以便获得或维持报销或定价审批。第三方付款人或政府当局公布折扣可能会对价格或补偿水平造成进一步压力。如果我们的产品无法获得报销或报销范围或金额有限，或者如果定价设置在不令人满意的水平，我们候选产品的商业发布可能会推迟，可能会在很长一段时间内，我们或我们的合作者可能根本无法在特定国家/地区推出，我们可能无法收回在一个或多个候选产品上的投资，并可能对我们的业务产生实质性的不利影响。

外国、联邦和州各级已经并可能继续提出旨在控制或降低医疗成本的立法和监管提案。我们无法预测未来可能采取的举措。政府、保险公司、管理医疗组织和其他医疗服务付款人继续努力控制或降低医疗成本和/或实施价格管制，可能会产生不利影响：

我们的员工、主要调查人员、顾问和商业合作伙伴可能从事不当行为或其他不正当活动，包括不遵守监管标准和要求以及内幕交易。

在我们的临床试验中，我们面临着员工、顾问、合作伙伴和主要研究人员的欺诈或其他不当行为的风险。这些当事人的不当行为可能包括故意不遵守FDA法规或适用于欧盟和其他司法管辖区的法规，向FDA、欧盟委员会和其他监管机构提供准确信息，遵守美国和国外的医疗欺诈和滥用法律法规，准确报告财务信息或数据，或向我们披露未经授权的活动。特别是，医疗保健行业的销售、营销和商业安排受到旨在防止欺诈、不当行为、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律法规的约束。这些法律法规限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划等业务安排。是这样的

不当行为还可能涉及不当使用在临床试验或与FDA或其他监管机构互动过程中获得的信息，这可能导致监管制裁，并对我们的声誉造成严重损害。我们已经通过了适用于所有员工的行为准则，但并不总是能够识别和阻止员工的不当行为，我们为发现和防止此类行为而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受因未能遵守这些法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。如果对我们采取任何此类行动，而我们未能成功地为自己辩护或维护自己的权利，这些行动可能会对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大影响，包括施加巨额罚款或其他制裁。

管理我们未来可能拥有的任何国际业务的法律法规可能会阻止我们在美国以外开发、制造和销售某些候选产品，并要求我们开发和实施代价高昂的合规计划。

在我们开展业务的美国以外的每个司法管辖区，我们都受到许多法律和法规的约束。创建、实施和维护国际商业惯例合规计划的成本很高，而且此类计划很难执行，特别是在需要依赖第三方的情况下。

《反海外腐败法》(FCPA)禁止任何美国个人或企业直接或间接通过第三方向任何外国官员、国际公共组织的官员、政党官员或候选人支付、提供或授权提供金钱或任何有价值的东西，目的是影响外国实体的任何行为或决定，以帮助个人或企业获得或保留业务。《反海外腐败法》还要求证券在美国上市的公司遵守某些会计条款，这些条款要求公司保存准确和公平地反映公司(包括国际子公司)所有交易的账簿和记录，并为国际业务设计和维护适当的内部会计控制系统。《反海外腐败法》的反贿赂条款主要由司法部执行。美国证券交易委员会参与执行《反海外腐败法》中的账簿和记录条款。

遵守《反海外腐败法》和其他可能适用于我们业务的反腐败法律是昂贵和困难的，特别是在腐败是公认问题的国家。此外，在制药业，遵守《反海外腐败法》和其他反腐败法带来了特别的挑战，因为在许多国家，医院是由政府运营的，医生和其他医院员工被视为外国官员。

美国各种出口和制裁法律、法规和行政命令也限制在美国境外使用和传播某些产品和与这些产品有关的技术数据，或与某些非美国国民共享。此外，此类出口和制裁法律包括限制或禁止向受美国禁运的国家或受制裁的国家、政府、个人和实体出售或供应某些产品和服务。我们在美国以外的扩张已经并将继续要求我们投入更多的资源来遵守这些法律，这些法律可能会阻止我们在美国以外的地方开发、制造或销售某些药物和候选药物，这可能会限制我们的增长潜力并增加我们的开发成本。如果不遵守管理国际商业惯例的法律，可能会受到重大处罚，包括暂停或取消政府合同的资格。违反《反海外腐败法》以及出口和制裁法律可能会导致重大的民事和刑事处罚、监禁、丧失出口或进口特权、被剥夺资格、违反合同和欺诈诉讼、声誉损害以及其他后果。仅根据《反海外腐败法》提起诉讼就可能导致暂停与美国政府做生意的权利，直到悬而未决的索赔得到解决。违反《反海外腐败法》的定罪可能会导致长期取消政府承包商的资格。由于我们未能根据国际商业惯例法律履行我们的任何义务而导致政府合同或关系的终止，将对我们的运营产生负面影响，并损害我们的声誉和获得政府合同的能力。美国证券交易委员会也可能

因违反《反海外腐败法》的会计规定，暂停或禁止发行人在美国交易所交易证券。

我们受到与数据隐私和安全相关的严格的隐私法、信息安全法律、法规、政策和合同义务的约束，此类法律、法规、政策和合同义务的变化，如果不遵守这些要求，我们可能会受到巨额罚款和处罚，这可能会对我们的业务、财务状况、运营结果或前景产生重大不利影响。

我们遵守适用于收集、传输、存储和使用个人身份信息的数据隐私和保护法律、法规、政策和合同义务，其中包括对个人信息的隐私、安全和传输施加某些要求，包括美国、欧盟和英国的全面监管制度。隐私和数据保护的立法和监管格局在世界各地的司法管辖区继续发展，人们越来越关注隐私和数据保护问题，这可能会影响我们的业务。如未能遵守任何此等法律及法规，可能会对本公司采取执法行动，包括罚款、受影响人士要求损害赔偿、损害本公司的声誉及商誉损失，而上述任何事项均可能对本公司的业务、财务状况、营运结果或前景造成重大不利影响。

有许多美国联邦和州法律和法规与个人信息的隐私和安全有关。特别是，根据《健康保险和责任法案》颁布的条例规定了隐私和安全标准，限制使用和披露可识别个人的健康信息或受保护的健康信息，并要求实施行政、物质和技术保障措施，以保护受保护的健康信息的隐私，并确保受保护的电子健康信息的保密性、完整性和可用性。确定受保护的健康信息是否已按照适用的隐私标准和我们的合同义务进行处理可能很复杂，并且可能会受到不断变化的解释的影响。这些义务可能适用于我们现在或将来的部分或全部业务活动。

如果我们不能适当地保护受保护的健康信息的隐私和安全，我们可能被发现违反了这些隐私和安全法律和/或违反了某些合同。此外，如果我们不遵守适用的隐私法，包括适用的HIPAA隐私和安全标准，我们可能面临重大的民事和刑事处罚。HHS执法活动可能导致财务责任和声誉损害，对此类执法活动的回应可能会消耗大量内部资源。此外，州总检察长有权提起民事诉讼，寻求禁令或损害赔偿，以回应威胁州居民隐私的侵权行为。我们不能确定这些规定将如何解释、执行或应用于我们的业务。除了与执法活动和潜在合同责任相关的风险外，我们在联邦和州一级不断努力遵守不断变化的法律和法规的努力可能代价高昂，需要不断修改我们的政策、程序和系统。

除了HHS的潜在执法外，我们还可能受到联邦贸易委员会(FTC)的隐私执法。联邦贸易委员会通过其最近的执法行动，特别关注对健康和基因数据的非法处理，并正在扩大其根据联邦贸易委员会法案第5条解释为“不公平”的侵犯隐私行为的类型，以及它认为可触发健康违规通知规则的活动类型，联邦贸易委员会也有权执行该规则。联邦贸易委员会还在制定可能影响我们业务的商业监控和数据安全相关规则。我们将需要考虑联邦贸易委员会不断演变的规则和适当隐私和数据安全做法的指导，以降低我们可能采取的执法行动的风险，这可能是代价高昂的。如果我们受到潜在的FTC执法行动的影响，我们可能会受到和解命令的约束，该命令要求我们遵守非常具体的隐私和数据安全做法，这可能会影响我们的业务。我们也可能被要求支付罚款，作为和解的一部分，这取决于被指控的违规行为的性质。如果我们违反了我们与联邦贸易委员会达成的任何同意命令，我们可能会受到额外的罚款和合规要求。

各国还积极制定与个人信息处理有关的具体规则。2018年，加利福尼亚州通过了《加州消费者隐私法》(California Consumer Privacy Act)，简称CCPA，于2020年1月1日生效，对处理加州居民个人信息的企业提出了许多要求。CCPA的许多要求与下文进一步描述的《一般数据保护条例》(GDPR)中的要求类似，包括要求企业向数据主体提供关于收集到的关于他们的信息以及此类信息的使用和共享方式的通知，并赋予数据主体请求访问此类个人信息的权利，在某些情况下，请求删除此类个人信息。CCPA还赋予加州居民选择不出售他们个人信息的权利。CCPA包含了对违反其要求的公司的重大处罚。2020年11月，加州选民通过了一项投票倡议，通过了于2023年1月1日生效的加州隐私权法案(CPRA)，并大幅扩大了CCPA，纳入了类似GDPR的额外条款，包括要求加州居民使用、保留和共享个人信息是合理必要的，并与收集或处理的目的相称，为敏感个人信息提供额外保护，以及要求更多与通知居民保留信息相关的披露。CPRA还创建了一个新的执行机构-加州隐私保护局-其唯一职责是执行CPRA和加州其他隐私法，这将进一步增加合规风险。CPRA中的规定可能适用于我们的一些商业活动。

除了加利福尼亚州，至少还有其他12个州通过了类似于CCPA和CPRA的全面隐私法。这些法律要么已经生效，要么将在2026年底之前的某个时候生效。与CCPA和CPRA一样，这些法律规定了与处理个人信息有关的义务，以及处理“敏感”数据的特殊义务，其中在某些情况下包括健康数据。这些法律的一些规定可能适用于我们的商业活动。还有一些州正在大力考虑或已经在2024年及以后的立法会议上通过了全面的隐私法。其他州未来也将考虑类似的法律，国会也一直在就通过一项联邦隐私法进行辩论。还有一些州专门监管可能影响我们业务的健康信息。例如，华盛顿州在2023年通过了一项健康隐私法，将规范健康信息的收集和共享，该法律还拥有私人诉权，这进一步增加了相关合规风险。康涅狄格州和内华达州也通过了类似的法律来监管消费者健康数据，更多的州正在考虑这样的立法。这些法律可能会影响我们的商业活动，包括我们研究对象的确定、与商业伙伴的关系，以及最终我们产品的营销和分销。

与美国的法律类似，欧洲和其他国家也有重要的隐私和数据安全法律适用。关于位于欧洲经济区或欧洲经济区的个人的个人数据(包括个人健康数据)的收集、使用、披露、转移或其他处理，以及在欧洲经济区进行的个人数据处理，受2018年5月生效的GDPR监管，并对在本行业运营的公司在处理个人数据和跨境转移此类数据方面施加义务。GDPR规定了繁重的问责义务，要求数据管制员和处理者保存其数据处理和政策的记录。如果我们或我们的服务提供商的隐私或数据安全措施未能符合GDPR要求，我们可能会面临诉讼、监管调查、执法通知，要求我们改变使用个人数据的方式和/或高达2000万欧元或上一财年全球年营业额4%的罚款，以及受影响个人的赔偿要求、负面宣传、声誉损害和潜在的商业和商誉损失。

GDPR对将个人数据从欧盟跨境转移到欧盟尚未发现有足够数据保护立法的国家(如美国)进行了限制。人们持续关注公司将个人数据从欧盟转移到其他国家的能力。2020年7月，欧盟法院(简称CJEU)宣布欧盟-美国隐私保护机制(EU-U.S.Privacy Shield)无效，该机制用于将个人数据从欧洲经济区转移到美国的合法化。CJEU的裁决也引发了人们对

另一种数据传输方式的可行性，即从欧洲经济区向美国传输个人数据的标准合同条款。

此外，2022年10月，总裁·拜登签署了一项行政命令，实施欧盟-美国数据隐私框架，作为欧盟-美国隐私盾牌的替代品。欧盟于2022年12月启动了通过欧盟-美国数据隐私框架充分性决定的进程，欧盟委员会于2023年7月10日通过了充分性决定。充分性决定允许自行认证欧盟-美国数据隐私框架的美国公司将其作为从欧盟向美国传输数据的有效数据传输机制。然而，一些隐私倡导团体已经表示，他们将挑战欧盟-美国数据隐私框架。如果这些挑战成功，它们可能不仅会影响欧盟-美国数据隐私框架，还会进一步限制标准合同条款和其他数据传输机制的生存能力。围绕这个问题的不确定性有可能影响我们的业务。

在英国退出欧盟后，2018年英国数据保护法适用于在英国进行的个人数据处理，并包括与GDPR规定的义务平行的义务。在数据传输方面，英国和欧盟都通过单独的“充分性”决定，确定两个司法管辖区之间的数据传输分别符合英国数据保护法和GDPR。英国和美国还同意建立美英“数据桥”，其功能类似于欧盟-美国数据隐私框架，并为公司从英国向美国传输数据提供额外的法律机制。除英国外，瑞士还在批准与瑞士-美国数据隐私框架有关的充分性决定(在瑞士向美国转移数据方面，该框架的运作类似于欧盟-美国数据隐私框架和美英数据桥)。这些发展的任何变化或更新都有可能影响我们的业务。

除了GDPR和美国的类似法律外，世界上越来越多的国家还制定了隐私和数据安全法律。虽然许多法律松散地效仿GDPR作为范本，但其他法律包含不同或相互冲突的条款。这些法律可能会影响我们开展业务活动的能力。

虽然我们继续处理最近数据隐私法规变化的影响，但随着新法规的生效和持续的法律挑战，数据隐私在国内和国际层面仍然是一个不断变化的格局，我们遵守不断变化的数据保护规则的努力可能不会成功。这些法律的解释和应用可能与我们的做法不一致，这可能会对我们的业务产生不利影响。我们必须投入大量资源来理解和顺应这一不断变化的局面。不遵守有关个人信息隐私和安全的联邦、州和国际法律可能会使我们面临此类法律规定的罚款和处罚。任何此类不遵守数据保护和隐私法的行为都可能导致政府施加罚款、处罚或命令，要求我们改变做法、索赔或其他责任、监管调查和执法行动、诉讼和巨额补救费用、声誉损害、利润和收益减少、额外的报告要求和/或监督，其中任何一项都可能对我们的业务、我们的运营结果或前景产生不利影响。我们还面临着与这些法律和个人数据全面保护相关的消费者集体诉讼的威胁。即使我们没有被确定为违反了这些法律，政府对这些问题的调查通常也需要花费大量资源，并产生负面宣传，这可能会损害我们的声誉和我们的业务、财务状况、运营结果或前景。

与员工事务、管理增长和其他运营事务相关的风险

我们未来的成功取决于我们留住关键高管的能力，以及吸引、留住和激励合格人才的能力。

我们高度依赖我们的高管以及我们管理、科学和临床团队的其他主要成员的研发、临床、财务、运营和其他业务专业知识。尽管我们已经与我们的高管签订了聘书

任何人员，他们均可随时终止受雇于我们。我们不为我们的任何高管或其他员工提供“关键人物”保险。招聘和留住合格的科学、临床、制造、会计、法律以及销售和营销人员也将是我们成功的关键。

失去高管或其他关键员工的服务可能会阻碍我们研发和商业化目标的实现，并严重损害我们成功实施业务战略的能力。此外，更换高管和关键员工可能很困难，而且可能需要很长一段时间，因为我们行业中拥有成功开发、获得监管批准和产品商业化所需的技能和经验的个人数量有限。从这个有限的人才库中招聘的竞争非常激烈，鉴于众多制药和生物技术公司之间对类似人员的竞争，我们可能无法以可接受的条件聘用、培训、留住或激励这些关键人员。我们还面临着从大学和研究机构招聘科学和临床人员的竞争。此外，我们依靠顾问和顾问，包括科学和临床顾问，帮助我们制定我们的研发和商业化战略。我们的顾问和顾问可能受雇于我们以外的雇主，并可能根据与其他实体签订的咨询或咨询合同作出承诺，这可能会限制我们获得他们的机会。作为一家上市公司，我们的成功还取决于实施和维护内部控制以及我们财务报告的准确性和及时性。如果我们不能继续吸引和留住高素质的人才，我们推行增长战略的能力将受到限制。

我们预计将扩大我们的开发和监管能力，并可能实施销售，营销和分销能力，因此，我们可能会在管理我们的增长方面遇到困难，这可能会扰乱我们的运营。

截至2024年2月29日，我们有141名全职员工。随着我们的发展，我们预计我们的员工数量和业务范围将出现显著增长，特别是在药物开发、临床和监管事务领域，如果我们可能开发的任何产品候选获得营销批准、销售、营销、分销和覆盖以及报销能力。为了管理我们预期的未来增长，我们必须继续实施和改进我们的管理、运营和财务系统，扩大我们的设施，并继续招聘和培训更多合格的人员。由于我们的财务资源有限，以及我们的管理团队在管理一家具有如此预期增长的公司方面的经验有限，我们可能无法有效地管理我们业务的扩张，或招聘和培训更多合格的人员。我们业务的扩张可能会导致巨大的成本，并可能转移我们的管理和业务发展资源。任何无法管理增长的情况都可能推迟我们业务计划的执行或扰乱我们的运营。

作为一家成长型生物技术公司，我们正在许多治疗领域和广泛的疾病领域积极寻求新的平台和候选产品。成功开发所有这些治疗领域和疾病状态的候选产品，并充分了解所有这些治疗领域和疾病状态的监管和制造途径，需要大量的人才、资源和公司流程，以便在多个领域同时执行。由于我们的资源有限，我们可能无法有效地管理这一同时执行和扩大我们的业务，或招聘和培训更多的合格人员。这可能会导致我们的基础设施薄弱、操作错误、法律或法规合规失败、失去商业机会、员工流失以及剩余员工的生产率下降。我们业务的实际扩张可能会导致巨大的成本，并可能从其他项目中转移财务资源，例如开发我们的候选产品。如果我们的管理层不能有效地管理我们预期的发展和扩张，我们的费用可能会比预期的增长更多，我们创造或增加收入的能力可能会降低，我们可能无法实施我们的业务战略。我们未来的财务业绩以及我们有效竞争和将我们的候选产品商业化的能力，如果获得批准，将在一定程度上取决于我们有效管理公司未来发展和扩张的能力。

未来的收购或战略联盟可能会扰乱我们的业务，损害我们的财务状况和运营结果。

我们可能会收购更多的业务、技术或资产，与第三方结成战略联盟或创建合资企业，我们相信这些将补充或扩大我们现有的业务。如果我们收购具有前景的市场或技术的业务，如果我们不能成功地将它们与我们现有的运营和公司文化相结合，我们可能无法实现收购这些业务的好处。我们在开发、制造和营销因战略联盟或收购而产生的任何新产品或候选产品时，可能会遇到许多困难，推迟或阻止我们实现预期利益或增强我们的业务。我们不能向您保证，在任何此类收购之后，我们将实现预期的协同效应，以证明交易是合理的。我们面临的与收购相关的风险包括：

我们未能解决这些风险或在未来任何收购或战略联盟中遇到的其他问题，可能会导致我们无法实现这些交易的预期好处，导致我们产生意想不到的债务，并总体上损害业务。还有一种风险是，未来的收购将导致债务、或有负债、摊销费用或增量运营费用，任何这些都可能损害我们的财务状况或运营结果。

我们的内部信息技术系统或我们的供应商、合作者或其他承包商或顾问的系统可能会出现故障或遭受安全漏洞、数据丢失或泄漏以及其他中断或危害，这可能会导致我们的产品开发计划严重中断，危及与我们业务相关的敏感信息或阻止我们访问关键信息，触发合同和法律义务，可能使我们承担责任、声誉损害或以其他方式对我们的业务和财务业绩产生不利影响。

我们越来越依赖信息技术系统、基础设施和数据来运营我们的业务。在正常业务过程中，我们收集、存储和传输机密信息(包括但不限于知识产权、专有业务信息和个人信息)。至关重要的是，我们以及我们的供应商、合作者或其他承包商或顾问以安全的方式这样做，以维护此类机密信息的可用性、安全性、保密性、隐私性和完整性。

尽管实施了安全措施，但考虑到我们内部信息技术系统的规模和复杂性，以及我们当前和未来的任何供应商、合作者和其他

这些信息技术系统容易受到计算机病毒、计算机黑客、恶意代码、雇员错误、盗窃或误用、拒绝服务攻击、复杂的民族国家和民族国家支持的行为者、未经授权的访问、自然灾害、恐怖主义、战争、电信和电气故障或其他损害的破坏或中断。随着来自世界各地的未遂攻击和入侵的数量、强度和复杂性增加，安全漏洞或破坏的风险普遍增加，特别是通过网络攻击或网络入侵，包括计算机黑客、外国政府和网络恐怖分子。我们可能无法预见所有类型的安全威胁，也可能无法针对所有这些安全威胁采取有效的预防措施。网络犯罪分子使用的技术经常变化，可能在启动之前不会被认识到，而且可能来自各种各样的来源，包括外部服务提供商、有组织犯罪分支机构、恐怖组织或敌对的外国政府或机构等外部团体。

虽然我们寻求保护我们的信息技术系统免受系统故障、事故和安全漏洞的影响，但我们的努力可能不会成功。如果发生这样的事件，可能会导致我们的开发计划和业务运营中断，无论是由于我们的商业机密或其他专有或机密信息的损失，还是由于其他中断。例如，临床试验数据的丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。如果我们的信息系统或数据遭遇严重的网络安全漏洞，与调查、补救和可能向交易对手、数据主体、监管机构或其他人通报违规行为相关的成本可能会很高。此外，我们的补救努力可能不会成功。此外，如果我们的供应商、合作者以及其他承包商和顾问的信息技术系统受到中断或安全漏洞的影响，我们可能没有足够的资源来对抗此类第三方，我们可能不得不花费大量资源来减轻此类事件的影响，并制定和实施保护措施，以防止未来发生此类事件。如果我们不分配和有效管理建立和维持适当的技术和网络安全基础设施所需的资源，我们可能会遭受严重的业务中断，包括交易错误、供应链或制造中断、处理效率低下、数据丢失或知识产权或其他专有信息的丢失或损坏。

如果任何中断或安全漏洞导致我们或我们的供应商、合作者或其他承包商或顾问的数据或应用程序丢失或损坏，或者不适当地披露机密或专有信息，我们可能会招致包括诉讼暴露、处罚和罚款在内的责任，我们可能成为监管行动或调查的对象，我们的竞争地位和声誉可能会受到损害，我们候选产品的进一步开发和商业化可能会被推迟。由于这样的事件，我们可能会违反我们的合同义务。此外，任何此类导致未经授权访问、使用或泄露个人信息(包括有关我们客户或员工的个人信息)的事件都可能损害我们的声誉，迫使我们遵守联邦和/或州的违规通知法和外国同等法律，强制我们采取纠正措施，否则我们将根据保护个人信息隐私和安全的法律和法规承担责任，这可能导致重大的法律和财务风险以及声誉损害。以上任何一项都可能对我们的业务、财务状况、运营结果或前景产生重大不利影响。

上述事件的财务风险可能无法通过我们维持的任何保险进行保险或不能完全覆盖，并可能对我们的业务、财务状况、运营结果或前景产生重大不利影响。此外，我们不能确保我们现有的保险范围将继续以可接受的条款提供，或者我们的保险公司不会拒绝承保任何未来的索赔。不能保证我们合同中的责任限制是可强制执行的或充分的，或以其他方式保护我们免受上述事件造成的责任或损害。

我们的业务或我们所依赖的第三方的业务可能会受到自然灾害、大流行或其他灾难性事件的影响。

我们依赖于我们的员工、顾问、CMO和CRO，以及监管机构和其他方面，来继续我们的业务运营。尽管我们维持着灾难恢复计划，但它们可能无法充分保护我们。尽管我们对自然灾害或其他灾难性事件采取了任何预防措施，但这些事件，包括恐怖袭击、大流行、飓风、火灾、洪水、冰雪和暴风雪，可能会对我们的研发、临床前研究、临床试验以及最终对我们产品的商业化造成重大干扰。自然灾害、战争爆发、敌对行动升级和恐怖主义行为或其他“天灾”等事件对基础设施造成的长期中断，特别是涉及我们设有办事处、制造厂或临床试验地点的城市，可能会对我们的业务造成不利影响。虽然我们承保业务中断保险单，并在合同中通常有条款在某些情况下保护我们，但我们的保险范围可能无法应对或不足以补偿我们可能发生的所有损失。任何影响我们、我们的CMO或CRO、监管机构或与我们接触的其他方面的自然灾害或灾难性事件都可能对我们的运营和财务业绩产生重大负面影响。

与我们的普通股所有权和我们作为上市公司的地位有关的风险

我们普通股的价格波动很大，这可能会给我们的股东带来重大损失。

我们的股价一直在波动，而且很可能会继续波动。股票市场，特别是小型生物制药公司的市场，经历了极端的价格波动和成交量波动，这些波动往往与特定公司的经营业绩无关。由于这种波动，我们的股东可能无法以或高于他们购买股票的价格出售他们的普通股。我们普通股的市场价格可能受到许多因素的影响，包括：

在过去，在一家公司的证券市场价格出现波动之后，经常会对该公司提起证券集体诉讼。我们作为一方的任何诉讼，无论有无正当理由，都可能导致不利的判决。我们也可能决定以不利的条件解决诉讼。任何此类负面结果都可能导致支付巨额损害赔偿或罚款、损害我们的声誉或对我们的产品或业务实践产生不利影响。这类诉讼还可能导致我们产生其他巨额费用来为此类索赔辩护，并转移管理层的注意力和资源。

如果证券分析师不发表或停止发表研究报告，或发表关于我们业务的误导性、不准确或不利的研究报告，或者如果他们发表对我们股票的负面评价，我们股票的价格和交易量可能会下降。

我们普通股的交易市场在一定程度上依赖于行业或金融分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告。我们无法控制这些分析师。不能保证现有的分析师将继续跟踪我们，也不能保证新的分析师将开始跟踪我们。也不能保证任何报道分析师会提供有利的报道。如果一个或多个跟踪我们业务的分析师下调了他们对我们股票的评估，或者发表了关于我们业务的不准确或不利的研究报告，或者提供了关于我们竞争对手的更有利的相对建议，我们的股票价格可能会下跌。如果这些分析师中的一位或多位不再跟踪我们的股票，我们可能会失去我们股票在市场上的可见度，这反过来可能会导致我们的股价和交易量下降。

不利的全球经济状况可能对我们的业务、财务状况、股价和经营业绩产生不利影响。

我们的经营业绩可能会受到全球经济和全球金融市场总体状况的不利影响。例如，2008年的全球金融危机造成了资本和信贷市场的极端波动和混乱。大流行导致的严重或长期的经济低迷，如新冠肺炎大流行，可能会给我们的业务带来各种风险，包括对我们可能开发的任何候选产品的需求减弱。经济疲软或下滑也可能给我们的供应商带来压力，可能导致供应中断。如果当前的股票和信贷市场恶化，可能会使任何必要的债务或股权融资变得更加困难、成本更高、稀释程度更高。如果不能及时以有利的条件获得任何必要的融资，可能会削弱我们实现增长战略的能力，可能会损害我们的财务业绩和股价，并可能要求我们推迟或放弃临床开发计划。此外，我们目前或未来的服务提供商、制造商或其他合作伙伴可能无法挺过经济困难时期，这可能直接影响我们按时和按预算实现运营目标的能力。我们无法预测当前的经济气候和金融市场状况可能对我们的业务产生不利影响的所有方式。

我们的高管和董事及其附属公司，如果他们选择共同行动，就有能力对提交给股东批准的所有事项产生重大影响。

截至2024年2月29日，我们的高管和董事及其关联公司总共实益拥有的股份约占我们普通股的23.3%。因此，如果这些股东选择共同行动，他们将能够对提交给我们股东批准的所有事项以及我们的管理和事务产生重大影响，即使其中一些个人或实体可能与您的利益不同。例如，如果这些股东选择共同行动，他们可能会对董事的选举以及对我们所有或几乎所有资产的任何合并、合并或出售的批准产生重大影响。

这种所有权集中可能：

我们在使用我们的现金、现金等价物和有价证券方面拥有广泛的自由裁量权，可能无法有效地使用它们。

我们的管理层在运用我们的现金、现金等价物和有价证券方面拥有广泛的自由裁量权，可以使用这些资金的方式不会改善我们的经营业绩或提高我们普通股的价值，或者以我们的股东可能不同意的方式使用。如果我们的管理层未能有效地运用这些资金，可能会导致财务损失，导致我们的普通股价格下跌，并推迟我们候选产品的开发。在它们使用之前，我们可能会以不产生收入或贬值的方式投资这些资金。

由于我们预计在可预见的未来不会对我们的股本支付任何现金股息，因此资本增值将是我们股东的唯一收益来源。

我们从未宣布或支付过我们股本的现金股息。我们目前打算保留我们未来的所有收益，如果有的话，为我们业务的增长和发展提供资金。因此，在可预见的未来，我们普通股的资本增值(如果有的话)将是我们股东的唯一收益来源。

我们总流通股的很大一部分可能在不久的将来出售给市场，这可能导致我们普通股的市场价格大幅下降，即使我们的业务表现良好。

在公开市场上出售我们普通股的大量股票，或者市场上认为大量股票的持有者打算出售股票，可能会降低我们普通股的市场价格，或者削弱我们未来通过出售股权证券筹集资金的能力。截至2024年2月29日，我们有81,958,068股普通股已发行。

根据适用的证券法，我们所有普通股的流通股均可在公开市场出售。

此外，持有相当数量的普通股和行使未行使期权后可发行的普通股的持有者有权在符合特定条件的情况下，要求我们提交关于他们股票的登记声明，或将他们的股票包括在我们可能为自己或其他股东提交的登记声明中。我们还提交了S-8表格的登记声明，登记了我们根据股权补偿计划能够发行的所有普通股。以S-8表格登记的股份于发行时可在公开市场自由出售，但须受联营公司适用的数量限制、归属安排及行使购股权。

我们是一家“新兴成长型公司”和一家“较小的报告公司”，适用于新兴成长型公司和较小的报告公司的信息披露要求降低，可能会降低我们的普通股对投资者的吸引力。

我们是一家“新兴成长型公司”，或EGC，根据2012年的JumpStart Our Business Startups Act或JOBS Act的定义。我们也是一家“较小的报告公司”，根据1934年《证券交易法》或《交易法》第12b-2条的定义。我们可能会一直是EGC，直到2025年12月31日，尽管如果截至2024年6月30日，非关联公司持有的我们普通股的市值超过7.0亿美元，或者如果我们在2024年拥有12.35亿美元或更多的年毛收入，我们将从适用年份的12月31日起停止成为EGC。如果我们在三年内发行超过10亿美元的不可转换债券，我们也将不再是EGC。只要我们仍然是EGC，我们就被允许并打算依赖于适用于其他非EGC的上市公司的某些披露要求的豁免。这些豁免包括：

即使在我们不再有资格成为一家新兴成长型公司后，我们可能仍然有资格成为一家规模较小的报告公司，这将使我们能够利用许多相同的披露要求豁免，包括在我们的定期报告和委托书中减少关于高管薪酬的披露义务。此外，如果我们是一家年收入低于1亿美元的较小的报告公司，我们将不需要遵守2002年萨班斯-奥克斯利法案第404节或第404节的审计师认证要求。如果非关联公司持有的普通股市值超过2.5亿美元，我们的年收入超过1.00亿美元，或者如果非关联公司持有的普通股市值超过7.0亿美元，则我们将不再是一家规模较小的报告公司。

我们无法预测，如果我们依赖这些豁免，投资者是否会发现我们的普通股吸引力下降。如果一些投资者因此发现我们的普通股吸引力下降，我们的普通股可能会有一个不那么活跃的交易市场，我们的股价可能会更加波动。

此外，《就业法案》允许EGC利用延长的过渡期遵守适用于上市公司的新会计准则或修订后的会计准则，直到这些准则适用于私营公司。我们选择利用延长的过渡期，这意味着当一项标准发布或修订时，如果它对公共或私人公司具有不同的应用日期，我们将在私人公司采用新的或修订的标准时采用新的或修订的标准，并将一直这样做，直到我们不可撤销地选择“退出”延长的过渡期或不再具有EGC资格。只要允许私营公司提早采用任何新的或修订的会计准则，我们都可以选择提早采用。

作为一家上市公司，我们已经并将继续增加成本，我们的管理层已经并将继续被要求投入大量时间来实施新的合规举措和公司治理做法。

作为一家上市公司，特别是在我们不再是EGC或较小的报告公司之后，我们将产生巨额的法律、会计和其他费用，这是我们以前作为私人公司没有发生的。2002年萨班斯-奥克斯利法案、多德-弗兰克华尔街改革和消费者保护法、纳斯达克全球精选市场的上市要求以及其他适用的证券规则和法规对上市公司提出了各种要求，包括建立和维持有效的披露、财务控制和公司治理做法。我们的管理层和其他人员致力于并将需要继续投入大量时间来实施这些合规倡议。此外，这些规则和法规将增加我们的法律和财务合规成本，特别是在我们雇用额外的财务和会计员工以满足上市公司内部控制和财务报告要求的情况下，并将使一些活动与我们还是私人公司时相比更加耗时和成本更高。例如，作为一家上市公司，我们获得董事和高级管理人员责任保险的难度和成本更高，我们可能会被迫接受降低的保单限额和承保范围，或者产生巨额成本。这些事件的影响也可能使我们更难吸引和留住合格的董事会成员。

我们无法预测或估计我们作为一家上市公司继续运营可能产生的成本，也无法预测此类成本的时间。这些规章制度通常要遵守

在许多情况下，由于缺乏特殊性，解释各不相同，因此，随着监管机构和理事机构提供新的指导意见，这些解释在实践中的应用可能会随着时间的推移而演变。这可能导致关于遵守事项的持续不确定性，以及不断修订披露和治理做法所需的更高成本。

根据第404条，我们必须由我们的管理层提交一份关于我们财务报告的内部控制的报告。然而，尽管我们仍然是一家EGC或年收入低于1亿美元的较小报告公司，我们将不会被要求包括由我们的独立注册会计师事务所出具的财务报告内部控制的认证报告。为了在规定的时间内遵守第404条，我们正在进行一个过程来记录和评估我们对财务报告的内部控制，这既昂贵又具有挑战性。在这方面，我们需要继续提供内部资源，包括雇用更多的财务和会计人员，可能聘请外部咨询人，并通过详细的工作计划，以评估和记录财务报告内部控制的充分性，继续酌情采取步骤改进控制程序，通过测试验证控制措施是否按照文件规定的方式运作，并实施持续的报告和改进财务报告内部控制程序。尽管我们做出了努力，但我们仍有可能无法在规定的时间框架内或根本无法得出结论，即我们对财务报告的内部控制是有效的，符合第404条的要求。如果我们发现我们对财务报告的内部控制存在一个或多个重大弱点，可能会导致金融市场因对我们财务报表的可靠性失去信心而产生不良反应。

如果我们不能保持有效的财务报告内部控制制度，我们可能无法准确地报告我们的财务结果或防止舞弊。因此，股东可能会对我们的财务和其他公开报告失去信心，这将损害我们的业务和我们普通股的交易价格。

对财务报告的有效内部控制对于我们提供可靠的财务报告是必要的，并与适当的披露控制和程序一起旨在防止欺诈。任何未能实施所需的新的或改进的控制措施，或在执行过程中遇到的困难，都可能导致我们无法履行我们的报告义务。此外，我们根据第404条进行的任何测试，或我们的独立注册会计师事务所随后进行的任何测试，可能会揭示我们在财务报告内部控制方面的缺陷，这些缺陷被认为是重大弱点，或可能需要对我们的财务报表进行前瞻性或追溯性更改，或发现需要进一步关注或改进的其他领域。不良的内部控制也可能导致投资者对我们报告的财务信息失去信心，这可能会损害我们的业务，并对我们的股票交易价格产生负面影响。

我们被要求每季度披露内部控制和程序的变化，我们的管理层被要求每年评估这些控制的有效性。然而，只要我们是JOBS法案下的EGC或年收入低于1亿美元的较小报告公司，我们的独立注册会计师事务所就不需要根据第404条证明我们对财务报告的内部控制的有效性。对我们财务报告内部控制有效性的独立评估可能会发现我们管理层的评估可能无法发现的问题。我们对财务报告的内部控制中未被发现的重大缺陷可能会导致财务报表重述，并要求我们产生补救费用，这可能会对我们的股票交易价格产生负面影响。

我们公司章程文件和特拉华州法律中的条款可能会使对我们公司的收购变得更加困难，这可能对我们的股东有利，并可能阻止我们的股东试图更换或罢免我们目前的董事和管理层成员。

我们重述的公司注册证书以及我们修订和重述的章程中的条款可能会阻止、推迟或阻止股东可能认为有利的公司合并、收购或其他控制权变更，包括我们的股东可能从其股票中获得溢价的交易。这些规定还可能限制投资者可能的价格

愿意在未来购买我们普通股的股票，从而压低我们普通股的市场价格。此外，由于我们的董事会负责任命我们管理团队的成员，这些规定可能会阻碍或阻止我们的股东通过增加股东更换董事会成员的难度来更换或罢免我们目前的管理层的任何尝试。除其他外，这些条款包括：

此外，由于我们是在特拉华州注册成立的，我们受特拉华州公司法第203条的规定管辖，该条款禁止持有我们已发行有表决权股票超过15%的人在交易日期后三年内与我们合并或合并，除非合并或合并以规定的方式获得批准。

我们重述的公司注册证书指定特拉华州衡平法院和美利坚合众国联邦地区法院为我们的股东可能发起的某些类型的诉讼和程序的唯一和专属论坛，这可能会限制我们的股东获得与我们或我们的董事，管理人员和员工发生争议的有利司法论坛的能力。

我们重述的公司注册证书规定，除非我们书面同意选择其他法院，否则特拉华州衡平法院（或者，如果特拉华州衡平法院没有管辖权，根据特拉华州成文法或普通法，以下类型的诉讼或程序将由特拉华州联邦地区法院（即特拉华州联邦地区法院）作为唯一和排他性的法院：

这些对法院条款的选择将不适用于为执行《交易法》规定的义务或责任而提起的诉讼。此外，《证券法》第22条规定，联邦法院和州法院对所有此类《证券法》诉讼拥有同时管辖权。因此，州法院和联邦法院都有管辖权受理此类索赔。为了避免不得不在多个司法管辖区对索赔提起诉讼，以及不同法院做出不一致或相反裁决的威胁等考虑因素，我们重述的公司注册证书规定，除非我们书面同意选择替代法院，否则在法律允许的最大范围内，美利坚合众国联邦地区法院应是解决根据证券法产生的任何索赔的唯一和独家法院。虽然特拉华州法院已经确定这种选择的法院条款在事实上是有效的，但股东仍然可以寻求在专属法院条款指定的地点以外的地点提出索赔。在这种情况下，我们预计将大力主张我们重述的公司注册证书的独家论坛条款的有效性和可执行性。这可能需要与在其他法域解决这类诉讼相关的大量额外费用，而且不能保证这些规定将由这些其他法域的法院执行。

这些排他性论坛条款可能会限制我们的股东在司法论坛上提出他们认为有利于与我们或我们的董事、高级管理人员或员工发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻止针对我们和我们的董事、高级管理人员和员工的此类诉讼。如果法院发现我们重述的公司注册证书中包含的任何一项独家法院条款在诉讼中不适用或不可执行，我们可能会在其他司法管辖区产生与解决此类诉讼相关的进一步重大额外费用，所有这些都可能对我们的业务、财务状况和经营业绩产生重大不利影响。

一般风险因素

美国或全球专利法的变化可能会降低专利的整体价值，从而削弱我们保护我们可能开发的任何候选产品和我们的技术的能力。

美国和世界各地专利法或专利法解释的变化，包括专利改革立法，如《Leahy-Smith America发明法》或《Leahy-Smith Act》，可能会增加围绕任何已有或授权内专利申请的起诉以及维护、执行或辩护任何当前授权内已授权专利和我们未来可能拥有或授权内的已授权专利的不确定性和成本。《莱希-史密斯法案》对美国专利法进行了多项重大修改。这些变化包括影响专利申请起诉方式的条款，重新定义现有技术，为竞争对手提供更有效和更具成本效益的途径来质疑专利的有效性，并允许在专利起诉期间第三方向美国专利商标局提交先前技术，以及在美国专利商标局管理的授予后程序中攻击专利有效性的额外程序，包括授予后审查、当事各方之间的审查和派生程序。假设可专利性的其他要求得到满足，在2013年3月之前，在美国，首先发明所要求保护的发明的人有权获得专利，而在美国以外，第一个提交专利申请的人有权获得专利。2013年3月之后，根据《莱希-史密斯法案》(Leahy-Smith Act)，美国过渡到先提交申请的制度，在这种制度下，假设对可专利性的其他法定要求得到满足，第一个提交专利申请的发明人将有权获得一项发明的专利，无论第三方是否是第一个发明该发明的人。因此，《莱希-史密斯法案》及其实施可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们未来可能拥有或许可的专利的执行或辩护的不确定性和成本，所有这些都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生重大不利影响。由于美国和大多数其他国家/地区的专利申请在提交后或发布前的一段时间内是保密的，我们不能确定我们或我们的许可人是第一个(I)提交与我们的候选产品相关的任何专利申请或(Ii)发明我们或我们的许可人的专利或专利申请中要求的任何发明。

美国发明法还包括一些重大变化，这些变化将影响专利申请的起诉方式，也可能影响专利诉讼。这些措施包括允许第三方在专利诉讼期间向美国专利商标局提交先前技术，以及额外的程序来攻击

美国专利商标局管理授权后程序的专利有效性，包括授权后审查、当事各方之间的审查和派生程序。由于USPTO程序中的证据标准低于美国联邦法院宣布专利权利要求无效所需的证据标准，第三方可能会在USPTO程序中提供足以使USPTO认定权利要求不可专利的证据，即使同样的证据如果首先在地区法院诉讼中提交将不足以使权利要求无效。因此，第三方可以尝试使用美国专利商标局的程序来审查我们的专利权利要求的专利性，如果在地区法院诉讼中首先被第三方作为被告提出质疑，我们的专利权利要求不会被无效。因此，美国发明法及其实施可能会增加围绕我们拥有或许可的专利申请的起诉以及我们拥有或许可的已发行专利的执行或辩护的不确定性和成本，所有这些都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

此外，公司在生物制品和药品的开发和商业化方面的专利地位尤其不确定。美国最高法院最近的裁决缩小了某些情况下可获得的专利保护范围，并在某些情况下削弱了专利所有者的权利。作为一个例子，在Assoc的案例中。在分子病理学诉Myriad Genetics，Inc.一案中，美国最高法院裁定，DNA分子的某些主张不能仅仅因为它们已从周围材料中分离出来而获得专利。此外，2012年，美国专利商标局向专利审查员发布了一份指导备忘录，指出针对自然规律、自然现象或自然发生的关系或关联的过程权利要求不包括将自然原理整合到所要求保护的发明中的额外元素或步骤，从而使自然原理得到实际应用，并且权利要求本身的数额远远超过自然原理本身，应因针对不符合专利条件的主题而驳回。因此，根据指导备忘录，不能保证我们的专利权中涉及我们可能开发的任何候选产品或我们的技术的权利主张将由美国专利商标局或同等的外国专利局持有，或由美国或外国司法管辖区的法院持有，以涵盖可申请专利的主题。这一系列事件在专利获得后的有效性和可执行性方面造成了不确定性。根据美国国会、联邦法院和美国专利商标局未来的行动，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，可能会对我们的专利权以及我们未来保护、捍卫和执行专利权的能力产生实质性的不利影响。

税收法律法规或其实施或解释的变化可能会对我们的业务和财务状况产生不利影响。

新的收入、销售、使用或其他税收法律、法规、规则、法规或条例可能随时颁布，这可能会对我们的业务或财务状况产生不利影响。此外，现有的税收法律、法规、规则、法规或条例可能被解释、更改、修改或适用于我们。例如，2017年12月22日，美国政府颁布了经CARE法案修订的税法，将公司税率从35%的最高边际税率降至21%的统一税率，并在2020年12月31日之后的纳税年度将2017年12月31日之后的纳税年度产生的NOL的扣除额限制为本年度应税收入的80%(尽管任何此类NOL可以无限期结转)。此外，从2022年开始，税法取消了目前扣除研发支出的选项，通常要求公司在5年或15年内对其进行资本化和摊销(用于外国研究的支出)。

此外，作为美国国会应对新冠肺炎疫情的一部分，包含税收条款的经济救济立法于2020年和2021年颁布，引入了一些新税收条款的爱尔兰共和军于2022年8月签署成为法律。爱尔兰共和军特别对上市公司的某些股票回购征收1%的消费税。税法、爱尔兰共和军和其他立法下的监管指导正在并将继续进行，这些指导最终可能会增加或减少这些法律对我们业务和财务状况的影响。此外，目前还不确定各州是否以及在多大程度上会遵守这种立法。

为FDA提供的资金不足 、美国证券交易委员会或美国证券交易委员会或其他政府机构，包括政府关门或这些机构运营的其他中断，可能会阻碍他们雇用和保留关键领导层和其他人员的能力，阻止新产品和服务的及时开发或商业化，或者以其他方式阻止这些机构履行我们业务运营可能依赖的正常业务职能，这可能会对我们的业务产生负面影响。

FDA和类似的外国监管机构审查和批准或认证新产品的能力可能受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平、雇用和留住关键人员的能力以及接受用户费用的支付以及法定、监管和政策变化。因此，该机构的平均审查时间近年来一直在波动。FDA、其他机构和当局的中断也可能会减缓新产品候选产品审查和/或批准所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。此外，政府为美国证券交易委员会和我们的业务可能依赖的其他政府机构提供的资金，包括那些为研发活动提供资金的机构，都受到政治进程的影响，而政治进程本身就是不稳定和不可预测的。

FDA、其他机构和当局的中断也可能会减缓新产品候选产品由必要的政府机构、外国监管机构审查和/或批准所需的时间，这将对我们的业务产生不利影响。例如，在过去的几年里，美国政府已经关闭了几次，某些监管机构，如食品和药物管理局和美国证券交易委员会，不得不让关键员工休假，停止关键活动。如果政府长期停摆，可能会严重影响FDA及时审查和处理我们提交的监管文件的能力，这可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。此外，未来政府关门可能会影响我们进入公开市场并获得必要资本的能力，以便适当地资本化和继续我们的业务。

我们的披露控制和程序可能无法阻止或检测所有错误或欺诈行为。

我们必须遵守《交易法》的某些报告要求。我们的披露控制和程序旨在合理地确保我们根据交易所法案提交或提交的报告中要求我们披露的信息得到积累，并在美国证券交易委员会规则和表格中指定的时间段内传达给管理层、记录、处理、汇总和报告。我们相信，任何披露控制和程序或内部控制和程序，无论构思和运作如何完善，都只能提供合理的、而不是绝对的保证，确保控制系统的目标得以实现。这些固有的局限性包括这样的现实，即决策过程中的判断可能是错误的，故障可能因为简单的错误或错误而发生。此外，某些人的个人行为、两个或两个以上人的串通或未经授权超越控制，都可以规避控制。因此，由于我们的控制系统的固有限制，由于错误或欺诈而导致的错误陈述或披露不足的情况可能会发生，而不会被发现。

项目1B。取消解析D工作人员评论。

没有。

项目1C。网络安全

我们理解预防、识别、评估和管理与网络安全威胁有关的重大风险的重要性。识别、评估和管理来自网络安全威胁的风险的网络安全流程已纳入我们的整体风险评估流程，旨在帮助保护我们的信息资产和运营免受内部和外部网络威胁，保护员工和患者信息免受未经授权的访问或攻击，以及保护我们的网络和系统安全。我们已经在我们的业务中实施了这些网络安全流程、技术和控制，以识别、评估和管理重大风险。具体地说，我们聘请第三方网络安全公司协助进行网络和终端监控、云系统监控以及对我们的事件响应程序进行评估。此外，我们还定期采用内部和外部

由一家独立的网络安全公司进行渗透测试，为我们提供对关键、高度、中等和轻微的重大网络安全威胁的风险识别和评估。

为了管理网络安全威胁带来的重大风险，并防范、检测和准备应对网络安全事件，我们开展了以下活动：

我们的事件响应计划协调我们和我们的第三方网络安全提供商为准备应对网络安全事件和从网络安全事件中恢复而采取的活动，包括对事件进行分类、评估严重性、调查、上报、遏制和补救的流程，以及遵守可能适用的法律义务和减轻品牌和声誉损害的流程。

作为上述流程的一部分，我们聘请主题专家顾问来审查我们的网络安全计划，以帮助确定需要继续关注、改进和合规的领域。

我们的流程还包括评估与我们在正常业务使用过程中使用第三方服务提供商相关的网络安全威胁风险，包括我们供应链中的或能够访问患者和员工数据或我们的系统的人。第三方风险包括在我们上面讨论的风险管理流程中。此外，我们在选择和监督我们的第三方服务提供商时评估网络安全考虑因素，包括对能够访问我们的系统和存储系统和数据的设施的第三方进行尽职调查。

我们不认为目前存在来自网络安全威胁的任何已知风险，这些风险合理地可能对我们的业务战略、运营结果或财务状况产生重大影响。然而，网络安全威胁可能会影响我们的业务。请参阅“我们的内部信息技术系统，或我们的供应商、合作者或其他承包商或顾问的系统，可能会出现故障或遭受安全漏洞、数据丢失或泄漏以及其他中断或危害，这可能会导致我们的产品开发计划受到重大干扰，危及与我们业务相关的敏感信息或阻止我们访问关键信息，触发合同和法律义务，可能使我们承担责任、声誉损害或以其他方式对我们的业务和财务结果产生不利影响。”在本年度报告表格10-K的“风险因素”项中。

董事会审计委员会负责监督我们的网络安全风险评估、风险管理、事件应对程序和网络安全风险，并向董事会提供有关此类监督的最新情况。每年，审计委员会都会定期从我们的技术主管总裁副总经理那里收到我们的网络安全威胁风险管理和战略流程的概述，包括对我们的潜在影响、管理层为管理已确定的风险所做的努力以及我们的事件应对准备。董事会成员定期与管理层讨论与网络安全相关的新闻事件，并讨论我们网络安全风险评估、风险管理和战略计划的任何更新。

我们的网络安全风险评估、管理和战略流程由我们的副技术主管总裁领导。我们的副总裁总裁，技术主管，拥有20多年的各种职位经验，包括管理信息安全、管理隐私和数据保护、制定网络安全战略和实施网络安全计划。拥有最新资质的注册信息安全经理(CSM)技术主管总裁副被告知

通过管理上述网络安全风险管理和战略流程，包括我们的事件应对计划，了解和监测网络安全事件的预防、缓解、检测和补救。

项目2.专业人员佩尔特斯。

我们的主要设施位于马萨诸塞州沃尔瑟姆特拉佩洛路1560号，我们在那里租赁并占用了约68,000平方英尺的办公和实验室空间。我们目前的租期将于2030年3月到期，我们可以选择将租期延长两个连续五年的期限。我们相信我们的设施是足够的，适合我们目前的需要，如果需要的话，我们将提供合适的额外或替代空间来容纳我们的业务。

项目3.法律法律程序。

我们目前没有受到任何实质性法律程序的影响。

第四项：地雷安全TY披露。

不适用。

标准杆T II

项目5.注册人普通股、关联股票的市场持有者很重要，发行者购买股票证券。

市场信息

我们的普通股自2020年9月17日起在纳斯达克全球精选市场交易，交易代码为DYN。在此之前，我们的普通股没有公开交易市场。

持有者

截至2024年2月29日，我们有14名普通股持有者。实际股东的数量大于记录持有人的数量，包括作为受益者的股东，但其股票是由经纪人和其他被提名者以街头名义持有的。登记在册的股东人数也不包括其股份可能由其他实体以信托形式持有的股东。

股利政策

自成立以来，我们从未宣布或支付过普通股的现金股息。我们目前打算保留所有可用资金和任何未来收益，为我们业务的发展和扩张提供资金，我们预计在可预见的未来不会支付任何现金股息。未来宣布和支付股息的任何决定将由我们的董事会酌情决定，并将取决于当时的条件，包括我们的运营结果、财务状况、合同限制、资本要求、业务前景和我们的董事会可能认为相关的其他因素。

根据股权补偿计划获授权发行的证券

关于我们的股权薪酬计划的信息在此以10-K表格的形式并入本年度报告的第12项。

股权证券的未登记销售

没有。

第六项。[已保留]

项目7.管理层对以下问题的讨论和分析财务状况及经营业绩。

以下对本公司财务状况和经营结果的讨论和分析应与本年度报告10-K表格末尾的综合财务报表和相关附注一起阅读。本讨论和分析中包含的一些信息或本Form 10-K年度报告中的其他信息，包括与我们的业务计划和战略有关的信息，包括涉及风险和不确定性的前瞻性陈述。由于许多因素的影响，包括本年度报告10-K表格“风险因素”部分所列的因素，我们的实际结果可能与以下讨论和分析中包含的前瞻性陈述所描述或暗示的结果大不相同。

概述

我们是一家临床阶段的肌肉疾病公司，专注于为患有遗传性疾病的患者推进创新的改变生活的疗法。我们正在利用我们专有的FORCE平台来克服目前肌肉组织输送的局限性，并推动肌肉疾病的现代寡核苷酸疗法的发展。我们专有的FORCE平台疗法包括我们合理设计的寡核苷酸有效载荷，以针对我们正在寻求治疗的疾病的遗传基础，一个经过临床验证的连接子和一个抗原结合片段，或Fab，我们使用连接子将其附加到有效载荷上。有了我们的FORCE平台，我们可以灵活地部署不同类型的寡核苷酸有效载荷，并具有修改目标功能的特定作用机制。我们利用这种模块化来专注于具有高度未满足需求的肌肉疾病，具有病因学目标，并具有明确的转换潜力，从临床前疾病模型到明确定义的临床开发和调控路径。

使用我们的FORCE平台，我们正在整合广泛的肌肉疾病治疗方案，包括我们针对强直性肌营养不良1型(DM1)、杜氏肌营养不良(DMD)和面肩肩关节营养不良(FSHD)的治疗方案。此外，我们计划通过专注于罕见骨骼肌疾病、心脏和代谢性肌肉疾病以及涉及中枢神经系统(CNS)的疾病(包括一些患者人数较多的疾病)的开发工作来扩大我们的产品组合。我们已经为我们处于临床前和临床开发不同阶段的DM1、DMD和FSHD计划确定了候选产品。

我们的候选产品Dye-101正在进行评估，这是一项针对DM1患者的正在进行的1/2期全球临床试验。ALABLE是一项注册试验，包括24周的多次递增剂量，或MAD，随机，安慰剂控制期，24周的开放标签延期，或OLE，以及96周的长期延期。

我们的候选产品Dye-251正在接受Deliver的评估，这是一项正在进行的1/2期全球临床试验，针对具有可跳过外显子51的突变的DMD患者。Deliver是一项注册试验，由24周的MAD、随机、安慰剂控制期、24周的OLE和96周的长期延长期组成。

2024年1月，我们宣布了ACEIVE试验和Deliver试验的积极初步临床数据，我们认为这些数据验证了FORCE平台的承诺。有关临床数据的更多信息，请参见项目1。本年报以10-K表格填写“业务”一词。

我们于2017年注册成立并开始运营。自我们成立以来，我们将几乎所有的财务资源和努力投入到公司的组织和人员配备、业务规划、筹集资金、进行研究和开发活动以及提交和起诉专利申请。我们没有任何产品出售，也没有从产品销售或其他方面产生任何收入。到目前为止，我们主要通过出售股权证券筹集资金。

自成立以来，我们遭受了重大的运营亏损。我们能否产生任何产品收入或足以实现盈利的产品收入，将取决于一个或多个候选产品的成功开发和最终商业化。截至12月31日止年度，

2023年和2022年，我们报告的净亏损分别为2.359亿美元和1.681亿美元。截至2023年12月31日，我们的累计赤字为6.325亿美元。

在可预见的未来，我们预计将继续产生巨额费用和不断增加的运营亏损。我们预计，我们的费用和资本支出需求将因我们正在进行的活动而大幅增加，特别是如果我们：

我们不会从产品销售中获得收入，除非我们成功完成临床开发，并获得监管部门对我们可能开发的任何候选产品的批准。如果我们获得监管机构对我们可能开发的任何候选产品的批准或以其他方式将其商业化，我们预计将产生与开发我们的商业化能力以支持产品销售、营销和分销相关的巨额费用。此外，我们预计继续产生与上市公司运营相关的额外成本。

因此，我们将需要大量额外资金来支持我们的持续运营和实施我们的增长战略。在我们能够从产品销售中获得可观的收入之前，如果有的话，我们预计将通过股权发行、债务融资、合作、战略联盟和许可安排的组合来为我们的运营提供资金。我们可能无法在需要时以优惠条件筹集额外资金或达成此类其他协议或安排，或根本无法。如果我们不能在需要时筹集资金或达成协议或安排，我们可能不得不大幅推迟、减少或取消我们可能开发的一个或多个候选产品的开发或未来的商业化。

由于与产品开发相关的众多风险和不确定性，我们无法准确预测增加费用的时间或金额，或者我们何时或是否能够实现盈利。即使我们确实实现了盈利，我们也可能无法维持或提高季度或年度的盈利能力。如果我们无法实现盈利或无法持续盈利，那么我们可能无法筹集资金、维持我们的研发努力、扩大业务或按计划继续运营，因此我们可能被迫大幅减少或终止我们的运营。

我们相信，我们现有的现金、现金等价物和有价证券将使我们能够为2025年之前的运营费用和资本支出需求提供资金。我们的估计是基于可能被证明是错误的假设，我们预计我们将能够在多长时间内为我们的业务提供资金。我们可以比目前预期的更早使用可用的资本资源，在这种情况下，我们将被要求获得额外的融资，这些融资可能无法以可接受的条款提供给我们，或者根本无法获得。

我们未能在需要时筹集资金，将对我们的财务状况和我们实施业务战略的能力产生负面影响。见下文“--流动性和资本资源”。

我们运营结果的组成部分

收入

我们自成立以来没有产生任何收入，也不希望在不久的将来从产品销售中产生任何收入，如果有的话。如果我们的开发工作取得成功并将产品商业化，或者如果我们与第三方达成合作或许可协议，我们未来可能会从产品销售中获得收入，以及从此类合作或许可协议或其组合中获得预付款、里程碑和版税。

研发费用

研究和开发费用主要包括我们的研究活动和开发我们的候选产品所产生的成本。这些费用包括：

我们按所发生的费用来支付研究和开发费用。我们为将来收到的用于研究和开发活动的商品或服务支付的预付款被记录为预付费用。预付金额在相关货物交付或提供服务时计入费用。

我们的直接外部研发费用包括支付给顾问、承包商、CMO和CRO的费用、报销材料和其他与我们的开发、制造和临床活动相关的成本。我们没有将我们的直接外部研究和开发成本分配给非临床开发中的特定计划或产品候选。

处于临床开发后期阶段的候选产品通常比处于临床开发早期阶段的候选产品具有更高的开发成本，这主要是因为后期临床试验的规模和持续时间都有所增加。因此，我们预计，随着我们通过临床试验推进DYNE-101和DYNE-251，以及如果我们通过临床前研究和临床试验推进任何其他候选产品，以及与我们的临床前和临床开发活动有关，我们的研发费用将大幅增加。目前，我们无法准确估计或知道完成我们可能开发的任何候选产品的临床前和临床开发所需努力的性质、时间和成本。任何候选产品的成功开发都是高度不确定的。这是由于与产品开发相关的许多风险和不确定性，包括：

在我们可能开发的任何候选产品的开发方面，这些变量中的任何一个的结果的变化都可能显著改变与该候选产品开发相关的成本和时间。我们可能永远不会成功地获得监管部门对我们可能开发的任何候选产品的批准。

一般和行政费用

一般及行政开支主要包括与雇员有关的开支，包括行政、财务、公司及业务发展及行政职能雇员的薪金、相关福利及股票薪酬。一般和行政费用还包括与专利和公司事务有关的法律费用；会计、审计、税务和行政咨询服务的专业费用；保险费；行政差旅费用；与设施有关的费用，其中包括设施的租金、折旧和维护以及其他运营成本的分配费用。

我们预计，随着我们增加员工以支持我们的增长战略，未来我们的一般和行政费用将会增加。此外，如果我们获得了对候选产品的监管批准，而没有加入第三方商业化合作，我们预计将产生与建立销售和营销团队以支持产品销售、营销和分销活动相关的巨额费用。

利息收入

利息收入包括从我们的现金、现金等价物和有价证券赚取的利息。

其他收入(费用)，净额

其他收入(费用)，净额包括出售有价证券的已实现损益和外币损益。

所得税

自我们成立以来，由于我们不确定从这些项目中实现收益，我们没有为任何一年发生的净亏损或我们赚取的研发税收抵免记录任何美国联邦或州所得税优惠。截至2023年12月31日，我们的联邦和州净营业亏损分别为2.735亿美元和2.795亿美元。结转的联邦净营业亏损是无限期的，而结转的州净营业亏损将于2038年开始到期。截至2023年12月31日，我们还有联邦和州研发税收抵免结转1710万美元和290万美元，分别于2039年和2033年开始到期。

行动的结果

截至2023年12月31日和2022年12月31日止年度比较

下表汇总了截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度经营结果：

研发费用

下表汇总了截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度研发费用：