美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格10-K

(标记一)

截至本财政年度止12月31日, 2023

或

佣金文件编号001-39386

ALX肿瘤学控股公司.

(注册人的确切姓名载于其章程)

注册人的电话号码，包括区号：650-466-7125

根据该法第12(B)条登记的证券：

根据该法第12(G)条登记的证券：无

如果注册人是证券法规则405中定义的知名经验丰富的发行人，请用复选标记表示。是 ☐ 不是 ☒

用复选标记表示注册人是否不需要根据该法第13条或第15条(D)提交报告。是 ☐ 不是 ☒

用复选标记表示注册人是否：(1)在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内一直遵守此类提交要求。是 ☒ 不是 ☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是☒no☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☐

如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用复选标记表示登记人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。☐

用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何执行人员在相关恢复期间根据第240.10D-1(B)条收到的基于激励的补偿进行恢复分析。☐

勾选注册人是否为空壳公司（如交易法第12 b-2条所定义）。 是 ☐ 不是 ☒

注册人的非关联公司在2023年6月30日持有的注册人普通股的总市值，其最近完成的第二财季的最后一个工作日为$161.4百万b以当日注册人普通股的收盘价为基准。

截至2024年2月29日，注册人的已发行普通股数量为50,152,082.

关于前瞻性陈述的特别说明

这份Form 10-K年度报告包含前瞻性陈述。除本报告中包含的有关历史事实的陈述外，其他所有陈述，包括有关公司未来经营结果和财务状况、业务战略、候选产品、计划中的临床前研究和临床试验、临床试验结果、研发成本、监管批准、成功的时机和可能性，以及未来运营的管理计划和目标的陈述，均属前瞻性陈述。这些表述涉及已知和未知的风险、不确定性和其他重要因素，这些因素在某些情况下是我们无法控制的，可能导致我们的实际结果、业绩或成就与前瞻性表述中明示或暗示的任何未来结果、业绩或成就大不相同。

在某些情况下，您可以通过“可能”、“将”、“应该”、“会”、“预期”、“计划”、“预期”、“可能”、“打算”、“目标”、“项目”、“相信”、“估计”、”预测”、“潜在”或“继续”等术语或这些术语的否定词或其他类似表述来识别前瞻性陈述。本年报所载的前瞻性陈述包括但不限于以下陈述：

这些前瞻性陈述主要基于我们目前对我们业务的预期和预测，我们经营的行业以及我们认为可能影响我们业务，财务状况，经营业绩和前景的财务趋势，这些前瞻性陈述并不能保证未来的业绩或发展。这些前瞻性陈述仅反映截至本年度报告之日的10-K表格，并受标题为“风险因素”一节和本年度报告其他地方所述的一些风险，不确定性和假设的影响。由于前瞻性陈述本身就存在风险和不确定性，其中一些无法预测或量化，因此您不应依赖这些前瞻性陈述作为对未来事件的预测。我们的前瞻性陈述中反映的事件和情况可能无法实现或发生，实际结果可能与前瞻性陈述中预测的结果存在重大差异。除非适用法律要求，否则我们不计划公开更新或修改本文所载的任何前瞻性陈述，无论是由于任何新信息，未来事件或其他原因。

此外，“我们相信”的声明和类似的声明反映了我们对相关主题的信念和意见。这些陈述是基于截至本年度报告日期我们掌握的信息，虽然我们认为这些信息构成了此类陈述的合理基础，但这些信息可能是有限或不完整的，我们的陈述不应被解读为表明我们已对所有可能获得的相关信息进行了详尽的调查或审查。这些陈述本质上是不确定的，提醒您不要过度依赖这些陈述。

目录表

部分 I

项目1.B有用处。

生意场

概述

我们是一家临床阶段的免疫肿瘤学公司，专注于通过开发阻断CD47免疫检查点并连接天然免疫系统和适应性免疫系统的疗法来帮助患者抗击癌症。我们的主要候选产品CD47阻滞剂evorpacept目前正处于多个1期和2期临床试验中。癌细胞利用CD47，一种细胞表面蛋白，作为“不要吃我”的信号来逃避巨噬细胞的吞噬，或者作为“不要激活T细胞”的信号来阻止树突状细胞激活T细胞。我们正在开发evorpacept作为下一代检查点抑制剂，旨在与CD47具有高亲和力，并避免其他CD47阻断方法固有的血液毒性造成的限制。

抗癌剂，包括许多化疗药物、其他小分子和抗癌抗体，可以刺激巨噬细胞等免疫细胞吞噬并杀死癌细胞，这一过程被称为吞噬作用，通过在癌细胞上提供所谓的“吃我”信号。作为回应，癌细胞经常过度表达CD47，以抵消这些“吃我”的信号。因此，在多种癌症中，癌细胞上CD47的高表达与患者生存率的降低有关。CD47的治疗性阻断再加上“Eat Me”信号，使免疫系统能够检测和吞噬癌细胞。然而，健康的血细胞和体内几乎所有其他细胞也表达CD47，这是一种防止免疫细胞病理性吞噬的方式。有许多方法可以阻断CD47，包括单抗和包含活性Fc区的融合蛋白。这些方法遇到了局限性，包括有限的剂量和治疗窗口，与其他抗癌药物联合的能力有限，实体肿瘤的疗效有限，以及患者选择的适应症有限，这些都挑战了它们最大限度地发挥CD47阻断的全部潜力的能力。此外，大多数这些阻断CD47的治疗方法都会破坏患者的健康血细胞，导致细胞减少，限制了这些分子的剂量和治疗潜力。

ALX肿瘤学的成立是为了解决阻断CD47的根本挑战，并实现这一治疗目标的全部潜力。到目前为止，关于竞争CD47阻滞剂的临床数据来自于除了CD47阻断区外还结合了活性抗体Fc区的分子。Fc区向巨噬细胞和免疫系统的其他细胞提供一个积极的、亲吞噬的“吃我”信号。由于健康的血细胞也表达CD47，这些相互竞争的治疗方法可能会导致体内血细胞数量减少，导致贫血、血小板减少和中性粒细胞减少，这可能会对患者造成危险，并可能限制这些药物与其他抗癌药物的结合能力。

Evorpacept是一种下一代CD47阻断疗法，我们认为与竞争对手的CD47阻断方法相比，它的性能有了显著的提高。Evorpacept是一种融合蛋白，它结合了一个高亲和力的CD47结合域和一个专有的灭活Fc结构域。EVorpacept的CD47结合区是Sirpα的一个亲和力增强的胞外区，是一种存在于髓系细胞上的CD47的天然受体。我们已经设计了evorpacept的Fc结构域，这样它就不会提供亲吞噬信号，同时仍然保持分子的抗体样半衰期。我们认为，与其他具有Fc结构域的CD47阻断方法相比，我们的非活性Fc方法提高了耐受性，Fc结构域与巨噬细胞上的激活受体结合，导致健康细胞吞噬和癌细胞死亡。

Evorpacept的设计具有几个优势，我们相信这些优势将使其广泛适用于治疗一些肿瘤学适应症。由于不活跃的Fc，evorpacept被专门设计为与其他提供积极免疫刺激信号的抗癌药物联合使用。我们相信，evorpacept具有良好的耐受性，可以实现更高的剂量水平，并与其他领先的抗癌药物有更大的结合潜力。此外，evorpacept的分子量是典型抗体的一半，因此允许更高的剂量(10 mg/kg的evorpacept相当于20 mg/kg的普通抗体)。我们的分子相对较小，可能有助于增加对肿瘤微环境的透过率。我们相信，这些特性可以使evorpacept提供更好的治疗效果。

到目前为止，evorpacept的临床数据还没有显示出其他CD47阻滞剂的剂量依赖性血液学毒性特征，这些阻滞剂含有活性Fc结构域。到目前为止，已有500多名受试者接受了evorpacept与靶向抗癌药物、小分子和检查点抑制剂的联合治疗。到目前为止，在评估的任何组合中，Evorpacept都没有达到最大耐受量。

我们专注于使用标准护理试剂开发evorpacept，围绕这两种细胞类型：巨噬细胞和树突状细胞。我们最初致力于，并将继续致力于基于两种经过充分验证的作用机制来开发evorpacept，这些机制涉及到巨噬细胞和树突状细胞上SIRPα的表达，如下所述。2020年4月，我们开始探索第三种不太有效的作用机制，这导致我们在骨髓增生异常综合征(MDS)患者中测试了evorpacept和azacitidine的组合，但我们的数据未能验证下面讨论的第三种机制。

不同的行动机制和优先顺序组合的例子如下：

我们早期的Aspen-01 1期阳性数据与利妥昔单抗联合治疗非霍奇金淋巴瘤(NHL)为这一作用机制的临床验证提供了额外的支持，并支持探索evorpacept与其他抗癌抗体的组合。

这种作用机制也适用于抗体-药物结合物(ADC)，目前正在进行两个独立的第一阶段试验：一个与PADCEV联合使用®在尿路上皮癌患者(ASPEN-07)中，另一种联合应用FAM-曲妥珠单抗deruxtecan-nxki，用于HER2阳性或转移性低乳腺癌患者。

我们正在开展以下临床计划、合作和研究人员赞助的试验：

埃伏拉帕塞特

与抗癌抗体结合

与抗体药物结合物(ADC)结合

PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂联合应用

协作和研究人员赞助的试验(ISTS)

与抗癌抗体结合

抗癌抗体与PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂联合应用

PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂联合应用

临床前计划

根据我们迄今在多种肿瘤学适应症中显示的令人鼓舞的抗肿瘤活性和耐受性的临床结果以及我们的临床发展计划，我们的战略是将evorpacept作为未来肿瘤学综合治疗的潜在关键成分。

此外，随着我们在2021年10月收购ScalmiBio，Inc.(ScalmiBio)，我们正在基于我们在蛋白质工程和肿瘤学方面的专业知识开发ADC候选药物。

我们的行业经验丰富的团队计划继续推进evorpacept的广泛开发计划，平衡市场速度、未得到满足的需求规模和evorpacept组合机制的现有临床证据。我们管理团队的成员已经将多种药物提交给FDA批准。我们的首席执行官Jason Lettmann作为机构医疗保健投资者带来了广泛的专业知识，最近在Lightstone Ventures投资，自ALX Oncology成立以来，他一直参与ALX Oncology近十年的工作，共同领导了公司的第一笔机构融资，并担任公司董事会成员。他之前还担任过Promedior，Inc.的首席执行官。在他任职期间，Promedior于2020年被罗氏以高达13.9亿美元的价格收购。我们的总裁，首席科学官兼创始人，Jaume Pons博士，曾担任辉瑞子公司Rinat的首席科学官，发明了Fremanezumab(FDA于2018年批准)、tanezumab(生物制剂许可证申请，或BLA，于2020年提交)和辉瑞后期开发的其他抗体，并将另外九种药物推向人体试验。我们的首席医疗官索菲亚·兰道夫，医学博士，是Ibrance全球临床特许经营的负责人 在辉瑞，她在那里监督该项目从第一次人体试验到最初的全球监管批准。我们的执行主席和创始人Corey Goodman博士是美国国家科学院的当选成员，他与人共同创立了七家生物制药公司，包括Exelixis和Labrys(2014年被Teva PharmPharmticals收购)，并领导了辉瑞的生物疗法和生物创新中心。我们的首席财务官Peter Garcia拥有超过25年的指导公共和私人生命科学公司的经验，并已通过债券和股票发行筹集了超过20亿美元。到目前为止，我们主要通过发行和出售可转换优先股、通过2020年7月的首次公开募股和2020年12月的后续公开募股、2022年10月的定期贷款安排和2023年10月的后续公开募股来发行和出售我们的普通股，为我们的运营提供资金。

我们的战略

我们的目标是通过开发evorpacept作为基本的检查点免疫疗法来改变癌症患者的治疗选择。

我们支持这一目标的战略的关键要素包括：

管道

我们最初的计划重点是针对各种肿瘤学适应症的CD47。许多形式的癌症使用CD47表达作为逃避免疫反应的一种手段。我们的目标是实体肿瘤和血液恶性肿瘤的适应症，我们认为我们有最大的潜力来满足未得到满足的医疗需求。

下面的图表总结了我们的候选产品管道的发展状况。

我们还有一个临床前项目，重点是开发Alta-002，一种SirpαTRAAC，可能提供更多的方法来参与对癌症的先天和获得性免疫反应。Alta-002的IND计划在2024年第一季度进行。

CD 47科学背景

针对适应性免疫系统检查点的癌症免疫疗法，特别是与T细胞相关的检查点，已经改变了多种癌症类型的肿瘤学护理标准。这一领域的初步临床成功集中在刺激适应性免疫系统上。然而，新出现的证据表明，先天免疫系统在消除转化的恶性细胞和随后激活适应性免疫系统的第一道防线中起着至关重要的作用。树突状细胞和巨噬细胞是一种骨髓细胞，是先天免疫系统的重要组成部分。这些细胞通过吞噬作用消除癌细胞，并将肿瘤衍生的抗原呈递给T细胞，这一过程称为交叉引发，它激活了适应性免疫系统。

癌细胞通过上调CD 47来逃避吞噬作用，CD 47是一种跨膜蛋白，主要用作健康细胞的抗吞噬“不要吃我”信号。CD 47与其同源受体SIRPα相互作用，SIRP α是一种调节性膜糖蛋白，在巨噬细胞和其他骨髓细胞上表达，并在与CD 47结合时用于防止吞噬作用。通过过度表达CD 47，癌细胞能够避免巨噬细胞的吞噬作用，从而逃避适应性免疫系统的后续检测。

癌细胞中的高CD 47表达已被证明是多种肿瘤适应症中存活率降低的预后指标。Majeti等人在2009年发表的一项研究在137例AML受试者的验证队列中评估了这种关联。如下图所示，正常核型AML或NK-AML，CD 47表达水平高的受试者的中位总生存期（mOS）较短，为9.1个月，而CD 47表达水平低的受试者的mOS为22.1个月。

CD 47作为治疗性检查点靶点

我们和该领域其他研究产生的数据表明，激活免疫系统对抗癌症需要阻断吞噬检查点和诱导促吞噬信号。这可以通过将CD 47阻断与常规化疗或靶向治疗相结合来实现，它们共同促进巨噬细胞的吞噬作用并最大化适应性免疫系统应答。

现有的抗癌疗法可以增加癌细胞上的“吃我”信号。靶向肿瘤特异性抗原（如HER 2受体）的治疗性抗体也诱导细胞吞噬作用。这些抗体通过与肿瘤特异性抗原结合并通过与Fcγ受体结合以诱导吞噬作用来激活巨噬细胞，从而将巨噬细胞引导至癌细胞。然而，如果CD 47没有被阻断，“不要吃我”信号可以限制这种机制的活性。因此，CD 47阻断疗法可以通过克服癌细胞选择的“不要吃我”信号来最大化联合药物的临床疗效。

我们的主要候选产品evorpacept靶向CD 47，以最大限度地吞噬癌细胞和激活适应性免疫系统。

癌细胞还可以调节其环境以抑制免疫细胞的检测。CD 47的过表达有助于癌细胞避免树突细胞的先天免疫系统检测和随后的抗原呈递给T细胞，从而限制抗肿瘤免疫应答。PD-1/PD-L1靶向免疫疗法旨在减少对T细胞的抑制，但不能解决癌细胞对先天免疫系统的初始逃避。通过消除树突状细胞的抑制，CD 47阻断疗法与PD-1/PD-L1靶向疗法的组合可以补充其T细胞刺激活性。

Evorpacept还激活树突状细胞并增强T细胞的交叉致敏。

目前阻断CD 47方法的局限性

已经有许多阻断CD 47的方法，包括单克隆抗体和包含活性Fc区的融合蛋白。这些方法遇到了限制，挑战了它们最大化CD 47阻断的全部潜力的能力。这些措施包括：

ALX封闭CD47方法的优势

我们创建ALX肿瘤学是因为我们相信上述限制将阻止CD47阻断发挥其作为癌症患者治疗的全部潜力。从我们一开始，我们就设计evorpacept来克服这些限制，并最大限度地利用CD47阻断作为一种有效的抗癌治疗方法来治疗各种肿瘤。具体地说，我们认为evorpacept可能提供以下显著优势：

埃伏拉帕塞特

我们的主要候选产品evorpacept是一种CD47阻滞剂，正在开发中，与其他抗癌药物联合治疗各种肿瘤适应症，包括HNSCC、胃/GEJ、乳腺癌、尿路上皮癌、多发性骨髓瘤和非霍奇金淋巴瘤。我们设计了evorpacept，以最大限度地阻断CD47，并避免血液毒性。我们相信，依曲帕塞特增强了抗癌靶向抗体、许多小分子药物和T细胞检查点抑制剂的疗效，并且没有表现出剂量依赖性的细胞减少。Evorpacept与多种抗癌方案相结合，对血液系统和实体恶性肿瘤均显示出令人鼓舞的临床反应。

其他公司也采用了CD47阻断方法，优先考虑单剂活性，尽管在有效性和重大毒性方面取得的成功有限。我们没有设计一种与细胞减少症相关的单一治疗活性的分子，而是设计了与抗癌药物联合使用的evorpacept。我们的候选产品独家阻止了“不要吃我”这条路。一种联合抗癌剂在癌细胞上提供了一种特殊的促吞噬信号。这种方法既可以提高对癌细胞的特异性，又可以避免对健康血细胞的剂量依赖性破坏。

融合蛋白设计

Evorpacept是一种融合蛋白，旨在提供高CD 47阻断效力，同时可能消除任何相关毒性。我们的融合蛋白包含SIRPα的工程化CD 47结合结构域，该结构域已与不结合Fcγ受体的修饰的人免疫球蛋白衍生Fc结构域遗传连接。我们从两个重要方面设计了evorpacept：

evorpacept的成功设计需要内部生成大约280种不同的蛋白质构建体，以彻底评估和优化不同设计对多个重要评估标准的影响。

为了优化evorpacept的性质，我们进行了以下过程：

高亲和力CD 47结合结构域的设计：

PK扩展的最佳融合组合设计：

如下图所示，依沃太平洋包括：

所得融合蛋白具有典型抗体的大约一半分子量。Evorpacept的较低分子量使其能够以一半剂量递送摩尔当量的抗体。例如，10 mg/kg的evorpacept相当于20 mg/kg的常规抗体。Evorpacept的较低分子量也可能促进实体瘤渗透增加，并在肿瘤微环境中提供更大的效力。此外，可以利用标准单克隆抗体制造技术以商业规模高效且一致地以高产率生产依沃太平洋。我们相信evorpacept的差异化特性可能克服其他CD 47阻断剂的局限性，并可能作为肿瘤学的联合药物。

我们的主要候选药物evorpacept是一种融合蛋白，它可以有效地选择性地结合CD 47来阻断SIRP。α互动

临床前分化

我们对evorpacept的临床前研究表明，与其他CD47阻滞剂相比，我们的目标产品具有良好的耐受性、高剂量给药能力和更强的抗肿瘤活性。这些数据包括：

没有血液方面的副作用

我们的临床前数据表明，具有活性Fc结构域的CD47阻滞剂直接导致不良的血液学副作用。为了支持这一假设，我们设计了一种融合蛋白，其SIRPIgG1CD47结合域与α的结合域相同，但与活性的野生型IgG1Fc结构域融合。在小鼠模型中分别给予30 mg/kg依沃帕塞特和30 mg/kg ALX377，并测定红细胞、血小板和白细胞(淋巴细胞、单核细胞和粒细胞)的计数。如下图所示，接受具有非活性Fc结构域的evorpacept治疗的小鼠的血细胞计数水平与给药前的基线相似。相比之下，服用具有活性Fc结构域的ALX377的小鼠在服药三天后，与基线计数相比，红细胞计数平均下降34%，血小板计数平均下降70%，白细胞计数平均下降67%。

在临床前模型中，evorpacept上的非活性Fc结构域与血液学耐受性的改善有关。

在猴子身上的体外和体内毒理学研究表明，在为期1个月的研究中，每周静脉注射高达100毫克/公斤的依沃帕普耐受性良好，在3个月的研究中每隔一周静脉注射高达30毫克/公斤，没有目标器官毒性或与夸大的药理有关的毒性。总之，这些临床前研究表明，灭活evorpacept的Fc结构域可以避免其他具有活性Fc结构域的CD47阻断剂对正常血细胞的不利影响。他们还支持我们的期望，即evorpacept与其他抗癌疗法没有重叠的毒性，当与这些疗法联合使用时，临床上的不良结果可能比与传统CD47阻滞剂联合使用时更少。

依沃帕塞特与抗癌抗体联合诱导细胞吞噬功能增强

EVorpacept的非活性Fc不与其他治疗性抗体的活性Fc区域竞争与免疫系统效应细胞上的Fcγ受体结合。这一事实，再加上我们试剂的高亲和力CD47结合，导致依沃帕塞特与其他抗癌抗体联合使用时，比其他CD47阻滞剂在更大程度上增强了吞噬功能。我们相信，这将使我们能够在血液恶性肿瘤和实体瘤中探索与其他CD47阻断剂相比，联合使用更多的领先抗癌抗体。为了研究Fc结构域和CD47结合亲和力对吞噬活性的潜在影响，我们根据另外两个临床CD47阻断程序中公布的序列，制备了两种具有IgG4或IgG1活性Fc结构域的CD47阻断剂。我们将这些药物和evorpacept与西妥昔单抗(一种表皮生长因子受体或EGFR抑制剂，FDA批准用于几种实体肿瘤)结合起来，与单一西妥昔单抗相比，评估吞噬活性。西妥昔单抗和CD47阻断剂的活性Fc结构域都与巨噬细胞上相同的细胞表面Fcγ受体结合，可能会产生竞争。IgG1以比IgG4更高的亲和力与受体结合，而evorpacept的非活性Fc不结合。这项实验表明，与西妥昔单抗联合使用时，具有活性Fc结构域和低亲和力的CD47阻断剂与西妥昔单抗联合使用时，巨噬细胞的吞噬活性较低。本实验提示，临床上唯一具有非活性Fc结构域和高亲和力CD47结合的CD47阻断剂evorpacept，当与抗肿瘤抗体结合时，其抗肿瘤活性可能是独一无二的。

与具有活性Fc结构域和较低的CD47亲和力的CD47阻滞剂相比，Evorpacept显示出更好的实体肿瘤细胞抗体依赖的细胞吞噬作用(ADCP)，当与抗肿瘤抗体结合时。

临床资料

良好的耐受性特征

到目前为止的临床试验继续支持evorpacept对CD47阻断的差异化方法。Evorpacept已经用于500多名患有晚期实体或血液系统恶性肿瘤的受试者，包括与一系列标准的治疗抗癌方案相结合。根据ALX对安全数据的常规和持续审查，依沃帕塞特的耐受性一直很好，细胞减少和其他毒性的发生率很低。

我们还没有达到任何依曲帕特试验的最大耐受量。由于依沃帕塞特的半衰期较长，剂量水平较高，因此这种剂量可能允许每四周或Q4W给药计划。此外，依沃帕塞特的耐受性特征可能会导致一个广阔的治疗窗口。我们认为，到目前为止，其耐受性特征支持与高效、但毒性更高的标准护理药物相结合的试验启动，例如可能导致细胞减少的化疗。由于毒性谱重叠，许多其他CD47阻断剂无法与这些抗癌药物结合。我们认为，依罗帕塞特与标准护理药物结合的能力可能是独一无二的，包括那些与红细胞减少相关的药物。

所有其他已报告临床数据的CD47阻滞剂都报告了所有级别和高度级别细胞减少的高发生率。在实体肿瘤中进行的Magrolimab临床试验是一种竞争性的CD47阻断计划，结果显示，在最初的48名受试者中，尽管每个受试者都接受了缓解贫血的初始剂量，但仍有56%的贫血。2020年11月公布的一项针对68名高危MDS或AML患者的Magrolimab试验(Sallman，SITC 2020，第304期)报告了超过35%的3级或4级治疗相关贫血，超过15%的3级或4级治疗相关的中性粒细胞减少症和超过10%的4级治疗相关的血小板减少症。这样的耐受性特征可能会对这种化合物作为单一药物和联合给药带来挑战。相比之下，evorpacept的耐受性特征可能会通过为癌症患者提供更好的治疗选择来扩大临床开发的广度。

依伏帕普在实体肿瘤中的应用

我们已经产生了联合多种抗癌药物治疗实体瘤的临床数据。我们认为，与典型抗体相比，evorpacept的相对分子质量较小，可能有助于更大程度地渗透到实体瘤中。此外，我们相信，依沃帕塞特良好的耐受性将允许在一系列与实体肿瘤的领先疗法相结合的策略中提供更高的给药剂量。实体肿瘤代表着肿瘤学中最大的市场，目前的治疗方法对许多这些肿瘤学适应症的服务很差，无论是在一线还是在复发和难治性环境中。在FIH第一阶段临床试验中，我们已经证明了在两种实体肿瘤环境中联合治疗EVorpacept的活性：HNSCC和HER2阳性的胃/GEJ癌。我们相信，这些适应症提供了与现有批准的治疗相结合的登记途径，并于2021年将evorpacept推进到HNSCC的随机第二阶段试验(ASPEN-03和ASPEN-04)，并于2022年启动了针对HER2阳性胃癌/GEJ癌症的随机第二阶段试验(ASPEN-06)。

依伏帕塞特可以与PD-1/程序性死亡配体1或PD-1/PD-L1等药物在广泛的实体肿瘤中联合使用。作为我们发展战略的一部分，我们正在探索在HNSCC化疗和不化疗的情况下联合使用evorpacept和PD-1抑制剂。PD-1/PD-L1抑制剂目前已被FDA批准用于20多个适应症，2021年的销售额超过300亿美元。由于累积或重叠的毒性，其他CD47阻断方法可能在与PD-1/PD-L1抑制剂结合的能力方面受到限制。

作为一项广泛的FIH第一阶段试验的一部分，我们在其他队列中对实体瘤患者进行了依沃帕塞特的研究。第一部分是单剂依曲帕普的剂量递增试验，旨在检查耐受性和推荐剂量，预计不会显示单剂活性。16名实体肿瘤受试者以0.1毫克/公斤至10毫克/公斤的剂量作为QW方案的单药，12名受试者以30毫克/公斤的剂量作为QW方案的单药。这两种方案的最大耐受量都没有确定。然而，Q2W给药方案的最大给药剂量为30 mg/kg，QW给药方案的最大给药剂量为10 mg/kg。

FIH第一阶段第二部分包括EVORPACET升级和扩展队列。在实体瘤患者中，埃沃帕塞特与各种抗癌药物联合使用，包括培溴利珠单抗、曲妥珠单抗和化疗。来自这些队列的不良事件如上所述。如前所述，evorpacept一直表现出良好的耐受性。许多已报告的不良事件都与培溴利珠单抗或曲妥珠单抗有关。

在HNSCC中，我们最初的FIH 1b期扩大试验将evorpacept与抗PD-1药物pembrolizumab联合使用，这是HNSCC患者的标准护理。2020年美国临床肿瘤学会虚拟科学计划(ASCO 2020)报告了evorpacept与培溴利珠单抗联合使用的最终结果，首次证明evorpacept有能力增强实体肿瘤中检查点抑制抗体的活性，这也是FDA批准evorpacept与派布罗珠单抗、铂和氟尿嘧啶联合用于治疗转移性或不可切除、复发的HNSCC的一线治疗的FDA的基础。这项试验的数据支持了我们在HNSCC进行的第二项试验，该试验在Pembrolizumab和evorpacept的组合中添加化疗(5-氟嘧啶加顺铂)，该队列的初步数据已在癌症免疫治疗学会35周年年会上公布，或SITC 2020。我们还与默克公司进行了一项临床试验合作，在随机的第二阶段试验中研究了evorpacept和pembrolizumab在化疗和不化疗的情况下的组合。

在HER2阳性的胃癌/GEJ癌症中，我们的FIH 1b期扩大试验包括与曲妥珠单抗的组合，曲妥珠单抗是一种抗HER2的药物，是HER2阳性的胃/GEJ癌症患者的标准治疗药物，并获得FDA批准用于其他HER2表达的肿瘤。在ASCO 2020大会上报告了EVORPACET与曲妥珠单抗联合应用的最终结果，这是首次在实体瘤患者中使用抗肿瘤靶向抗体证明EVORPACET的活性。这项试验的数据构成了FDA批准将evorpacept与曲妥珠单抗、ramucirumab和紫杉醇联合用于治疗HER2过表达的进展期胃腺癌或GEJ腺癌并在曲妥珠单抗和氟嘧啶或含铂化疗(2020年1月)之前或之后病情进展的快速跟踪指定的基础。这一队列的初步数据也在SITC 2020上公布。2022年1月，FDA孤儿产品开发办公室批准了用于治疗胃癌/GEJ癌症患者的孤儿药物名称evorpacept。2023年10月，我们宣布了来自我们的Aspen-06临床试验的积极的预先指定的中期2期临床数据。这项预先指定的中期分析报告了54名二线和三线胃癌/GEJ癌症患者的随机结果，其中包括以前接受fam-trastuzumab deruxtecan-nxki和Checkpoint抑制剂治疗的患者。

2022年7月，FDA批准将evorpacept与pembrolizumab联合用于治疗肿瘤表达PD-L1的转移性或无法切除、复发的HNSCC的一线治疗。

2021年，在MD Anderson癌症中心启动了一项联合利妥昔单抗和来那度胺治疗惰性和侵袭性非霍奇金淋巴瘤患者的evorpacept的IST。2022年，科罗拉多大学启动了一项联合培溴利珠单抗和西妥昔单抗治疗难治性微卫星稳定转移性结直肠癌患者的埃沃帕塞特IST。2023年，在宾夕法尼亚州匹兹堡大学的赞助下，在复发性铂耐药卵巢癌患者中联合脂质体阿霉素和培溴利单抗启动了依沃帕塞特的第二阶段IST。

总体而言，我们相信我们的开发计划侧重于治疗实体肿瘤的两种不同的作用机制，具有巨大的潜力，并代表着对我们治疗血液系统恶性肿瘤的计划的有力补充。随着多种药物组合的令人鼓舞的数据初步在临床上进行评估，我们计划推进试验，以评估与抗癌抗体和ADC以及与PD-1/PD-L1检查点抑制剂联合使用在实体肿瘤适应症中的疗效。

Evorpacept在HNSCC中的作用(联合PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂)

疾病背景

据估计，生活在美国的转移性HNSCC患者超过3.8万人，2020年估计有超过5万例新病例在各个阶段被诊断出来。被诊断为局部疾病的患者的五年存活率为85%，但被诊断为转移性疾病的患者的五年存活率仅为40%，这意味着需要改进治疗方案。

FDA批准的国家综合癌症网络(NCCN)建议用于复发/转移疾病一线治疗的药物包括培溴利珠单抗、培溴利单抗联合化疗、铂和氟尿嘧啶，以及西妥昔单抗(一种抗表皮生长因子受体抗体)，以及与化疗联合治疗等。Keynote-048临床试验使美国食品和药物管理局批准pembrolizumab单一疗法作为治疗PD-L1或CP、≥1联合阳性的非小细胞肺癌患者的一线治疗方法，并批准pembrolizumab加化疗作为非小细胞肺癌患者的一线治疗方法，而不考虑cps。在Keynote-048中，Pembrolizumab单一疗法在HNSCC患者中实现了17%的ORR，无论CPS如何，中位无进展生存期(MPFS)为2.3个月。特别值得注意的是，在患有CPS的受试者中

Pembrolizumab在先前治疗的HNSCC中的单一治疗在第3阶段Keynote-040试验中被报道。如果受试者之前接受过抗PD-1或抗PD-L1治疗，则被排除在外。在Keynote-040中，Pembrolizumab的ORR为15%，MPFS仅为2.1个月，MOS为8.4个月。虽然我们认为pembrolizumab是一线和二线HNSCC的重要治疗选择，但大多数患者对基于pembrolizumab的治疗没有客观反应。

尽管Pembrolizumab获得批准，但我们认为HNSCC患者仍有大量未得到满足的需求。在Pembrolizumab或Pembrolizumab加化疗的基础上加用evorpacept，可能有可能提高有效率，并为转移性HNSCC患者提供额外的临床益处。我们已经在转移性HNSCC患者中评估了evorpacept，并在这种情况下继续开发evorpacept。

试行设计

对复发/转移性HNSCC患者进行了两种组合和两条治疗路线的研究。首先，对至少接受过一次系统治疗的复发/转移性HNSCC受试者进行了依沃帕塞特与培溴利珠单抗联合治疗的研究。EVORPACET在HNSCC中的临床评估是我们的FIH第一阶段试验的开放标签、多点扩展，以响应率和持续时间作为次要终点来评估安全性和耐受性。对PD-L1的表达无要求。受试者服用依维帕普10 mg/kg，qw，联合培溴利珠单抗200 mg，q3周给药。受试者的回答根据RECIST版本1.1进行评估。20名受试者服用了evorpacept，截至2020年10月1日，evorpacept与pembrolizumab HNSCC扩展队列中的所有受试者都是可评价的反应。由于一线HNSCC的护理标准在试验过程中不断演变，包括检查点抑制剂，50%(10)的受试者是检查点抑制剂，50%(10)的受试者以前接受过检查点抑制剂。

此外，在正在进行的将evorpacept与pembrolizumab、5FU和铂治疗相结合的试验中，对复发/转移性HNSCC患者进行了研究，这些受试者以前没有接受过晚期疾病的治疗。

结果

我们还分析了受试者治疗前和治疗中的成对肿瘤活检组织中CD8+T细胞、CD68+和CD163+髓系细胞的存在。经evorpacept治疗后，肿瘤标本中CD8+、CD68+和CD163+细胞的浸润增加，这表明evorpacept还参与了与其作用机制一致的先天和获得性免疫系统。

临床发展计划

我们的HNSCC开发计划是在检查点抑制剂NAYVE患者应用evorpacept与Pembrolizumab联合使用的初步结果的基础上进行的。鉴于Keynote-048的结果，我们预计培溴利珠单抗或培布罗利珠单抗加化疗将继续广泛用于转移性HNSCC的一线治疗。因此，我们未来的计划将集中于在美国、加拿大、英国、欧洲和亚太地区的研究地点，在可接受的安全性和耐受性的背景下，在转移性HNSCC的一线环境中，建立比单独使用Pembrolizumab和Pembrolizumab加化疗更多的疗效。2020年9月，我们宣布了与默克公司的临床试验合作，在两个随机的国际第二阶段试验中，评估了在没有接受过晚期疾病治疗的HNSCC患者中，evorpacept与pembrolizumab联合使用和不使用化疗的效果。第一项试验(ASPEN-03)于2021年5月登记了第一名患者，目前正在评估依沃帕塞特与培溴利珠单抗联合治疗PD-L1转移性或无法切除的复发性HNSCC患者的一线疗效。第二项试验(ASPEN-04)于2021年7月招募了第一名患者，目前正在评估evorpacept与pembrolizumab和标准化疗联合用于治疗转移性或无法切除的复发HNSCC患者的一线治疗。我们预计将在2024年第四季度或2025年第一季度公布Aspen-03和Aspen-04的营收结果。

依伏帕塞特在HER2阳性胃/GEJ中的作用(联合抗癌抗体)

疾病背景

据估计，超过25,000人生活在美国，患有转移性胃癌/GEJ癌。曲妥珠单抗治疗胃癌/GEJ癌的一个大型国际3期试验发现，在纳入试验的近4000名受试者中，17%的人HER2阳性，这表明胃/GEJ癌患者的HER2阳性率普遍较高。在东亚国家，胃癌/GEJ癌比美国更常见，发病率高出4-10倍。仅中国一家，每年确诊的胃癌患者就有90多万人。

一线标准治疗包括曲妥珠单抗与化疗药物铂和氟嘧啶联合使用或不使用检查点抑制剂。曲妥珠单抗，市场名称为赫赛汀，是一种抗HER2抗体，在HER2阳性癌症患者中获得了FDA的多项批准。护理标准2发送美国的LINE方案是ramucirumab，市场名称为Cyramza，一种血管内皮生长因子2受体的单抗，与广泛使用的化疗药物紫杉醇联合使用，与HER2的表达无关。在导致FDA批准的3期试验中，Ramucirumab加紫杉醇在以前治疗过的胃癌/GEJ癌症患者中获得了28%的ORR和9.6个月的MOS。FAM-trastuzumab deruxtecan-nxki，市场名称为ENHERTU是一种HER2导向的抗体和拓扑异构酶抑制物结合物，FDA也批准它用于HER2过表达的胃癌/GEJ癌症患者，这些患者之前已经接受了基于曲妥珠单抗的方案。

在二线治疗中HER2阳性的胃癌/GEJ癌症患者很可能在他们的第一线治疗中接受了基于抗HER2抗体的治疗。一项前瞻性临床试验研究了曲妥珠单抗加紫杉醇与单用紫杉醇在先前治疗的HER2阳性胃癌/GEJ癌症患者中的比较。受试者被要求在曲妥珠单抗加化疗(氟嘧啶加铂)的一线治疗期间取得进展。这项试验的目的是评估曲妥珠单抗在患者接受曲妥珠单抗治疗后的临床效果。试验结果表明，与单独使用紫杉醇相比，添加曲妥珠单抗并没有增加有意义的临床益处。与紫杉醇组相比，MOS、MPFS或ORR没有显著改善。基于这些数据，我们假设我们可以将观察到的反应归因于用evorpacept与曲妥珠单抗配对治疗类似受试者时的反应，这是两种药物的联合作用，而不仅仅是对曲妥珠单抗的反应。

试行设计

在FIH的第一阶段研究中，Evorpacept在HER2阳性的胃癌/GEJ癌症患者中以两种组合进行了研究。首先，用曲妥珠单抗对复发/难治的HER2阳性胃癌/GEJ癌患者进行了依曲帕塞特的研究。这项试验是我们的FIH第一阶段试验的开放标签、多点扩展，以响应率和持续时间为次要终点评估安全性和耐受性。来自胃/GEJ扩展队列的20名受试者接受依沃帕普10 mg/kg qw联合曲妥珠单抗8 mg/kg的初始剂量，然后静脉滴注6 mg/kg q3w。

2022年3月，我们宣布启动ASPEN-06，这是一项2/3期研究，评估了与ramucirumab和紫杉醇一起用于治疗HER2阳性胃癌/GEJ癌患者的evorpacept和曲妥珠单抗的组合。ASPEN-06是一项随机的2期(开放标签)/3期(双盲)国际多中心研究，旨在评估evorpacept与曲妥珠单抗、ramucirumab和紫杉醇联合治疗HER2靶向治疗和化疗后肿瘤进展的患者的疗效。试验的第二阶段有122名患者，随机1：1，其中61名患者在曲妥珠单抗和曲妥珠单抗的基础上接受evorpacept 30 mg/kg 2qw治疗，而对照组61名患者接受曲妥珠单抗、Ramucirumab和紫杉醇的联合治疗。

结果

FIH第一阶段试验的主要目标是评估安全性，联合方案耐受性良好。在SITC 2020上报告了完全入选的evorpacept+曲妥珠单抗队列的结果，在SITC 2021上报告了完全入选的evorpacept+曲妥珠单抗+Ramucirumab+紫杉醇队列的结果。重要的是，依曲单抗联合曲妥珠单抗治疗的受试者的ORR为21.1%(4/19)，而联合曲妥珠单抗、Ramucirumab和紫杉醇的受试者的ORR为72.2%(13/18)。FDA批准将evorpacept与曲妥珠单抗、ramucirumab和紫杉醇联合用于治疗HER2过表达的进展期胃腺癌或GEJ腺癌患者，并在曲妥珠单抗治疗后病情进展，以及氟嘧啶或含铂化疗(2020年1月)，部分原因是evorpacept与曲妥珠单抗联合治疗胃癌的数据。2022年1月，FDA孤儿产品开发办公室批准了用于治疗胃癌/GEJ癌症患者的孤儿药物名称evorpacept。基于先前的研究，其中一项如上所述，观察到的反应可能归因于联合效应，而不是对单药曲妥珠单抗的反应。如上所述，Ramucirumab和紫杉醇的二线试验在FDA批准的3期试验中导致ORR为28%。

Aspen-06试验第二阶段部分的主要目标是评估与对照药物组相比的evorpacept联合用药的ORR。我们正在进行的Aspen-06试验的预先指定的中期第二阶段的结果于2023年10月公布。这项预先指定的中期分析报告了54名二线和三线胃癌/GEJ癌症患者的随机结果，其中包括以前接受fam-trastuzumab deruxtecan-nxki和Checkpoint抑制剂治疗的患者。与曲妥珠单抗+Ramucirumab+紫杉醇对照组相比，evorpacept联合曲妥珠单抗+Ramucirumab+紫杉醇的确认ORR为52%，而对照组为22%。与对照组的7.4个月相比，依曲帕普联合治疗组的MDOR没有达到。依沃帕塞特的安全性与以前的临床试验一致，且耐受性良好。与可用疗法和这种耐受性良好的组合同时进行的对照相比，ORR的最初改善幅度表明，evorpacept与曲妥珠单抗、ramucirumab和紫杉醇联合使用可以使HER2过表达的晚期胃癌/GEJ癌症患者受益。

临床发展计划

我们预计将在2024年6月或7月公布Aspen-06的营收结果。这项研究在美国、英国、欧洲和亚太地区的调查地点进行。这项试验的初步数据证实，埃沃帕塞特提高了HER2阳性胃癌/GEJ癌症患者对基于HER2的抗治疗的应答率。根据Aspen-06第二阶段试验的最终结果，我们将评估进入注册第三阶段试验的战略选择。

有多种新兴药物正在开发中，主要是基于抗体的疗法，用于HER2阳性癌症患者。因为这些药物和曲妥珠单抗一样针对HER2，我们相信evorpacept有可能最大限度地发挥这些新型药物的抗癌活性，如果它们在这些患者的治疗范例中取代曲妥珠单抗，然而，可能需要临床试验来证明这一点。

Evorpacept在表达HER2的乳腺癌和其他实体瘤中的作用

我们计划继续在广泛的肿瘤类型和新的组合中开发依沃帕塞特。2020年11月，我们宣布与Zymeworks合作进行临床试验，研究依沃帕塞特与Zymeworks的HER2靶向双特异性抗体zanidatamab联合应用于晚期HER2表达肿瘤患者的疗效。

根据协议条款，Zymeworks赞助并管理一项开放标签、多中心的1b期试验，以在两部分试验中评估zanidatamab和evorpacept组合的安全性和有效性。试验的第一部分将评估联合治疗的安全性。试验的第二部分将在HER2高表达乳腺癌、HER2低表达乳腺癌和非乳腺HER2表达实体瘤患者的不同队列中评估联合用药的安全性、耐受性和抗肿瘤活性。这项试验的第一名患者是在2021年10月登记的。2022年10月，Zymeworks与Jazz签订了许可协议，2022年12月，Jazz行使了继续在美国、欧洲、日本和其他某些地区开发和商业化zanidatamab的独家许可的选择权。

2022年8月，我们宣布与Quantum Leap Healthcare Collaborative合作，Quantum Leap Healthcare Collaborative将赞助和管理一项第一阶段试验(I-标普500ETF)，以评估evorpacept与fam-trastuzumab deruxtecan-nxki联合用于治疗无法切除或转移性HER2阳性和HER2低水平乳腺癌的患者。

依伐他汀治疗恶性血液病的临床研究进展

到目前为止，CD47阻断在恶性血液病中的潜在治疗作用也已被证明。这既包括我们对evorpacept的试验，也包括其他CD47封锁计划的试验。根据我们在复发/难治性非霍奇金淋巴瘤临床环境中的初步试验，临床前研究和其他方案中CD47阻断的临床效用的证据。Evorpacept与利妥昔单抗在非霍奇金淋巴瘤中的结合，使Fc介导的抗体依赖的吞噬作用受到癌细胞上CD47表达的损害，为这一作用机制的临床验证提供了额外的支持，并支持探索evorpacept与其他抗癌抗体在血液系统恶性肿瘤中的组合。我们目前与赛诺菲有合作，赛诺菲正在赞助和管理一项1/2期试验，将伊索妥昔单抗和地塞米松与依沃帕塞特联合用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤患者。此外，研究人员发起了一项研究人员赞助的试验(IST)，将evorpacept与利妥昔单抗和来那度胺联合使用，用于治疗惰性和侵袭性NHL患者。

我们于2020年在MDS患者中启动了evorpacept的第一阶段临床试验(ASPEN-02)，并于2021年在AML患者中启动了一项第一阶段试验(ASPEN-05)，作为一种不太有效的作用机制的一部分，这导致我们测试了evorpacept与azacitidine的组合，后者被描述为上调钙网蛋白并潜在地促进CD47抑制的巨噬细胞依赖的吞噬功能。这一机制假说在我们的临床试验Aspen-02中得到了验证，但最终没有得到支持。根据试验结果，我们不再计划基于这一作用机制进行组合。

非霍奇金淋巴瘤原则证明

Evorpacept最初的血液学临床试验是FIH 1b期扩大试验，联合利妥昔单抗治疗复发/难治性NHL患者。这是一项评估安全性的开放标签、多点试验。受试者接受依沃帕普10 mg/kg qw或15 mg/kg qw联合利妥昔单抗375 mg/m2静脉滴注，qw共4次，然后每月1次，共8次。为了符合纳入标准，受试者必须没有可用的根治疗法或标准批准的治疗方案。在所有队列中，截至2020年10月1日，受试者在登记参加evorpacept试验之前接受了三条治疗路线的中位数。这些都是经过大量预治疗的受试者，所有人都在之前的包含利妥昔单抗的方案中取得了进展。

根据卢加诺2014年答复标准对答复进行了评估，截至2020年10月1日报告了答复。截至2020年10月1日，已有33名受试者接受了依罗帕普治疗。32名受试者的反应是可评价的。11名受试者患有惰性淋巴瘤，22名受试者患有侵袭性淋巴瘤。有11名受试者参加了高剂量15 mg/kg的QW队列，其中10人的反应可评估。该队列的ORR为70.0%(7/10)。低剂量10 mg/kg qw队列的ORR为40.9%(9/22)。

侵袭性包括复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤和套细胞淋巴瘤。惰性包括滤泡区和边缘区。

淋巴瘤；N：可评价的患者；ORR：客观缓解率(完全+部分缓解率)。数据截止日期：2020年10月1日。

数据截止时间为2020年10月1日；反应可评估的患者；反应包括符合卢加诺反应标准的代谢反应。

^比基线增加了80%以上。

*患有快速致命进展性疾病的患者未出现在情节中

我们认为，在经过大量预治疗的非霍奇金淋巴瘤患者中，evorpacept的初始活性是evorpacept在与抗癌抗体结合治疗血液恶性肿瘤方面作用的令人信服的证据，并与其他CD47阻滞剂在类似对象中报道的结果进行了有利的比较。我们认为，我们的10 mg/kg和15 mg/kg QW队列中的初始数据显示出统计上显著的暴露依赖反应，表明了evorpacept的活性，并支持更高剂量的给药。

基于10 mg/kg和15 mg/kg qw剂量下的活性，加上良好的耐受性，我们继续测试更高的剂量，最高可达60 mg/kg q4w。我们相信，这种给药方案在CD47阻断方案中可能是独一无二的，并有可能为患者提供一种与每月一次的阿扎替丁相结合的更方便的方案。这一数据集还支持我们的决定，将evorpacept推进到实体肿瘤适应症，每三周一次，剂量为45 mg/kg，或Q3W，与也给予Q3W的标准药物相结合。

2021年，在德克萨斯州MD Anderson癌症中心的赞助下，启动了一项联合利妥昔单抗和来那度胺用于治疗惰性和侵袭性NHL患者的evorpacept的IST。

研究项目

我们还有一个临床前项目，专注于开发ALTA-002，一种SIRPα TRAAC，它可能提供额外的方法来参与对癌症的先天性和适应性免疫反应。SIRPα TRAAC是我们CD 47阻断剂方法的补充。SIRPα在具有toll样受体9或TLR 9的髓样细胞和树突细胞上表达，TLR 9是存在于多种免疫细胞（包括B细胞、髓样细胞和树突细胞）中的细胞内受体。TRAAC或TLR 9激动剂抗体偶联物专门设计用于与抗体偶联、优越的药代动力学、受体介导的摄取和具有静脉内给药潜力的TLR 9刺激相容。SIRPα TRAAC是一种靶向髓系细胞的激动性分子，可直接激活髓系细胞，导致细胞因子释放、抗原呈递，并启动针对癌症的协调先天性和适应性免疫应答。ALTA-002的IND计划于2024年第一季度进行。

2021年10月，我们收购了ScalmiBio，并打算进一步扩大我们的产品线，计划基于ScalmiBio的SHIELD技术平台开发新的抗癌候选药物;这些新的分子将被设计成作为独立的治疗剂来解决未满足的癌症患者的需要，并与我们的主要候选产品，evorpacept，新一代CD 47阻断剂，旨在通过联合策略利用广泛使用的抗癌药物的免疫激活。ScalmiBio的SHIELD技术旨在最大限度地减少抗体治疗与正常组织的相互作用，并最大限度地提高其在肿瘤微环境中的靶点结合能力。ScalmiBio的条件激活技术旨在通过最大限度地减少现有检查点抑制剂和其他靶向抗癌生物制剂的剂量限制毒性来提高治疗指数，并能够设计具有更高药物与抗体比例的ADC，以提高抗癌活性。我们还收购了ScalmiBio的专有细胞毒性有效载荷，用于开发ADC。

许可和知识产权

我们的商业成功部分取决于我们为当前和未来的候选产品、新发现、产品开发技术和专有技术获得和维护专有保护的能力，以及在不侵犯他人专有权利的情况下运营的能力。我们寻求保护我们的专有地位，除其他方法外，还通过提交或许可与技术、发明和改进相关的美国和外国专利和专利申请，这些专利和专利申请对我们业务的发展和实施至关重要。我们的专利组合旨在涵盖我们的候选产品和相关组件，其使用方法和制造工艺以及对我们业务具有商业重要性的任何其他发明。我们还依靠商标、商业秘密、专有技术、持续的技术创新和机密信息来发展和维护我们的专有地位。

截至2024年2月1日，我们在欧洲、香港、巴西、墨西哥、新西兰、日本、澳大利亚、加拿大、中国、印度、以色列、韩国、新加坡、台湾和俄罗斯等多个非美国司法管辖区拥有9项美国专利、60项外国专利、17项美国非临时专利申请和一系列国家专利申请。在这些专利和专利申请中，以下与evorpacept有关：5项已颁发的美国专利，10项未决的美国非临时专利申请，1项未决的PCT申请，以及多个非美国司法管辖区的国家专利申请组合，包括欧洲、香港、巴西、墨西哥、新西兰、日本、澳大利亚、加拿大、中国、印度、以色列、韩国、新加坡和俄罗斯。以下内容涉及抗体屏蔽技术和exatecan衍生物：一项已颁发(允许)的美国专利，两项未决的美国非临时专利申请，29项未决的外国专利申请，以及一项未决的PCT申请。

个别专利的期限取决于授予专利的国家的专利法律期限。我们的9项美国专利，如果作为美国专利颁发，我们的17项美国非临时专利申请预计将在2036年8月至2043年11月之间到期，不包括任何额外的专利期限调整或专利期限延长，对于我们的专利和与evorpacept相关的专利申请，将在2036年8月至2043年5月之间到期，不包括任何额外的专利期限延长。

根据与高亲和力Sirpα变异多肽相关的某些专利，我们从利兰·斯坦福初级大学或斯坦福大学董事会获得了全球范围内的、承担版税的、可再许可的许可，以开发、制造和商业化用于某些许可领域的产品，其范围将包括许可知识产权在肿瘤学中的应用。有关我们与斯坦福大学的许可协议的更多信息，请参阅“-与斯坦福大学的独家(股权)协议”。

我们从斯坦福大学获得独家许可的专利组合包含与高亲和力Sirpα变异多肽相关的专利系列，其中包括在美国的两项专利以及在澳大利亚、加拿大、中国、欧洲、香港和日本的四项专利。欧洲专利已经在37个不同的欧洲国家被确认为国家专利。该专利系列包括在美国、欧洲和中国各有一项正在申请的专利，以及在香港两项正在进行的专利申请。这些专利和专利申请受斯坦福大学保留的权利的约束，允许学术和非营利性研究机构将许可的技术和专利用于非商业目的。此外，这些专利受斯坦福大学授予两个第三方的某些预先存在的权利的约束。这些专利预计将于2033年到期，但不包括任何可能的专利期延长。

我们知道一项欧洲专利(EP2429574)，该专利由加州大学附属医院和患病儿童医院拥有，涉及用含有可溶性人Sirpα或其CD47结合片段的多肽治疗血液病癌症。这项最初于2015年5月6日授予的专利，于2017年11月6日被欧洲专利局反对部(反对部)撤销。UHN和患病儿童医院对撤销提出了上诉，2022年10月18日，欧洲专利局上诉委员会(上诉委员会)就上诉事项做出了有利于UHN的裁决，但将案件发回反对党分部，以考虑进一步的无效理由(充分披露)。2023年12月8日，反对党委员会认为EP 2 429 574中的披露是充分的，并以修订后的形式维持了该专利。2024年2月15日，上诉委员会宣布，它收到了针对反对党委员会关于披露充分的裁决的上诉通知。上诉听证会的日期尚未宣布。此外，2023年12月27日，第二项欧洲专利(EP 2 995 315)被授予UHN和患病儿童医院，这是欧洲专利(EP 2 429 574)的一个分支。本专利涉及用含有可溶人Sirpα或其CD47结合片段的多肽根除血液中CD47+的癌细胞和肿瘤。2024年2月27日，反对部宣布，它收到了关于EP 2995 315的反对通知。反对派听证会的日期尚未宣布。EP 2 429 574和EP 2 995 315的专利主张，如果不被欧洲专利局撤销或以其他方式限制，可能会限制我们未来在某些地区的某些适应症中追求evorpacept的能力。EP 2 429 574的美国对应专利于2021年被授予美国专利10,907,209。但是，我们认为我们没有侵犯本美国专利中列出的权利要求。

有关与我们的知识产权相关的风险的更多信息，包括上面提到的知识产权诉讼，请参阅“风险因素-与我们的知识产权相关的风险”。

与斯坦福大学达成独家(股权)协议

2015年3月，我们与利兰·斯坦福初级大学董事会达成了一项许可协议或斯坦福协议，根据该协议，我们获得了与我们当前候选产品相关的某些专利下的全球范围内的、收取版税的、可再许可的许可，以开发、制造和商业化在某些许可领域使用的产品，其范围将包括许可知识产权在肿瘤学中的应用。在《斯坦福协议》中授予我们的许可包括独家授予，但须受斯坦福为授予第三方而保留的某些预先存在的非独家或独占权利的约束，这些权利是斯坦福大学在某些使用领域中就某些类别的许可专利保留的，以及斯坦福大学和所有其他非营利性机构为内部研究和其他非营利目的使用和实践许可专利和技术的权利。在斯坦福协议中授予我们的许可还包括对某些斯坦福专利的非独家授权。

考虑到根据斯坦福协议授予我们的权利，我们向斯坦福支付了不可退还的许可使用费，并向斯坦福偿还了过去的专利费用，总计不到10万美元，并授予斯坦福一定数量的普通股。此外，我们有义务支付斯坦福大学正在进行的专利费用和每年的许可维护费，这些费用是象征性的，并将从适用年度支付给斯坦福大学的任何版税中扣除。我们被要求为成功满足某些临床和监管里程碑的特定数量的许可产品支付总计500万美元的里程碑付款。在截至2021年12月31日的一年中，我们记录了第一笔里程碑式的付款20万美元。在截至2023年12月31日的一年中，没有达到任何里程碑。我们还同意向斯坦福大学支付按我们、我们的附属公司和我们的再被许可人对授权产品的净销售额的特定百分比的分级版税，费率在较低的个位数百分比内，但要有一定的减免和补偿。在按许可产品和国家/地区许可产品的基础上，我们的许可将在独家或非独家许可专利中包含的最后有效权利要求到期之日较晚的日期以及许可产品在该国家/地区首次商业销售后十年成为免版税和全额付清。

通过向斯坦福提供至少60天的书面通知，我们可以随时因任何原因逐个许可产品终止《斯坦福协议》。如果我们违反《斯坦福协议》的任何条款，并且未能在斯坦福书面通知后60天内纠正该违规行为，斯坦福可以终止《斯坦福协议》。此外，如果我们没有在某些条件下努力开发此类许可产品并将其商业化，或者如果我们未能在特定日期之前实现此类许可产品的特定开发里程碑，斯坦福有权在许可产品逐个许可的基础上终止《斯坦福协议》，但受我们的延期权利的限制。

其他第三方协议

我们已经与第三方签订了与我们的候选产品的开发和商业化相关的许可协议，包括我们正在研究计划中探索的evorpacept和Sirpα抗体。考虑到上述情况，我们同意这些协议中的惯例付款条款，包括在临床和商业里程碑实现时的某些里程碑付款和较低的个位数特许权使用费。见标题为“管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析--合同义务和承诺--许可和合作协议”一节。

商业化

我们打算对我们的候选产品保留重要的开发权和商业权，如果获得营销批准，我们将在美国和其他地区单独或可能与合作伙伴将我们的候选产品商业化。我们目前没有销售、营销或商业产品分销能力，也没有将产品商业化的经验。随着我们候选产品的进一步发展，我们打算随着时间的推移为美国以及可能的其他地区建立必要的基础设施和能力。临床数据、可寻址患者群体的规模、商业基础设施的规模以及制造需求都可能影响或改变我们的商业化计划。

制造和供应

我们不拥有或经营，也不打算建立自己的制造设施。我们在药物物质和药物产品上都依赖于CMO，并且将继续依赖CMO。埃沃帕普原料药和成品药都是按照现行的良好生产规范或cGMP生产的。

我们现有的evorpacept供应足以在2025年第二季度完成我们的临床试验。我们计划用我们现有的CMO制造更多的供应品，以生产足以完成本文所述的正在进行的和计划中的临床试验的evorpacept药物产品。我们于2015年首次与KBI Biophma，Inc.签约，从事分析方法开发、配方开发、原料药制造、释放和稳定性测试。我们于2016年首次与新英格兰公司的冷冻干燥服务公司(现为PCI Pharma Services)就临床试验中使用的所有evorpacept药物产品签订了药物产品制造协议。我们随后于2022年与Patheon UK Limited签订了一项药品生产协议，以生产临床试验中使用的evorpacept药物产品的额外药品。

竞争

候选新产品的开发和商业化竞争激烈。我们在evorpacept方面面临竞争，未来我们可能寻求开发或商业化的任何候选产品都将面临竞争，竞争来自主要制药、专业制药和生物技术公司等。我们在制药、生物技术和其他相关市场展开竞争，这些市场开发用于治疗癌症的免疫肿瘤疗法。还有其他公司致力于开发治疗癌症的免疫肿瘤学疗法，包括各种规模的大型制药和生物技术公司的部门。已经商业化和/或正在开发癌症免疫肿瘤疗法的大型制药和生物技术公司包括但不限于阿斯利康、百时美施贵宝、Gilead Sciences、默克、诺华、辉瑞和罗氏/基因泰克。

其中一些具有竞争力的产品和疗法是基于与我们的方法相同或相似的科学方法，包括针对CD47途径的靶向，而另一些基于完全不同的方法。我们知道，天演药业、Akesobio、Bio-Thera Solutions、勃林格-英格尔海姆、百时美施贵宝、拜恩迪斯、Centessa、Conjupro BioTreatetics、CTTQ(通过收购SinoBiotics)、Daiichi Sankyo、Exelixis、GenSci、Gilead Sciences(通过收购FortiSeven)、汉锚生物、Hisun、和黄医药、天境生物、Ichnos、ImmuneOncia Treateutics、ImmuneOnco Bioscima、Innoent、Kahr、LaNova、LightChain Bioscience、Mabwell、Mabworks、Novimmune、OSE Treateutics、Pfizer(通过收购Apexigen)、Phanes、肿瘤学公司(通过收购Apexigen)、山东新时代、ShattLabs、Sorrento Treeutics、Summer、SUNTA、THO、WITHEN THO再鼎医药等人正在或已经开始开发针对CD47途径的药物，这些药物可能对我们所针对的适应症具有治疗作用。潜在的竞争对手还包括学术机构、政府机构和其他公共和私人研究组织，这些组织开展研究、寻求专利保护并为研究、开发、制造和商业化建立合作安排。

与我们竞争或未来可能竞争的许多公司在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得监管批准和销售批准药物方面拥有比我们更多的财务资源和专业知识。制药和生物技术行业的合并和收购可能导致更多的资源集中在少数竞争对手身上。较小或处于早期阶段的公司也可能成为重要的竞争者，特别是通过与大型和老牌公司的合作安排。这些竞争对手还在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场所和招募临床试验受试者以及获取补充或必要的技术方面与我们竞争。

如果我们的竞争对手开发出比我们或我们的合作者开发的任何产品更安全、更有效、副作用更少或更不严重、更方便或更便宜的产品并将其商业化，我们可能会看到我们的商业机会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们的产品更快地获得FDA或外国监管机构的批准，这可能导致我们的竞争对手在我们进入市场之前就建立了强大的市场地位。影响我们所有候选产品成功的关键竞争因素，如果获得批准，可能是它们的功效，安全性，便利性和价格，生物仿制药或仿制药的竞争水平以及政府和其他第三方支付者的报销情况。

政府监管

在美国，FDA根据《食品、药物和化妆品法案》（FDCA）和《公共卫生服务法案》（PHSA）对生物制品进行监管。生物制品和物质受其他联邦、州和地方法规和条例的约束。获得监管批准的过程以及随后遵守适当的联邦、州、地方和外国法规和条例需要花费大量的时间和财政资源。在产品开发过程、批准过程或上市后的任何时候未能遵守适用的美国要求，可能会使申请人受到行政或司法制裁。这些制裁可能包括，除其他行动外，FDA拒绝批准未决申请，撤回批准，临床暂停，无标题或警告信，产品召回或市场撤回，产品扣押，全部或部分暂停生产或分销，禁令，罚款，拒绝政府合同，归还，没收和民事或刑事处罚。任何机构或司法执法行动都可能对我们产生重大不利影响。

FDA和联邦、州和地方各级以及国外的其他监管机构广泛监管研究、开发、测试、制造、质量控制、进口、出口、安全性、有效性、标签、包装、储存、分销、记录保存、批准、广告、促销、营销、对我们正在开发的生物制剂进行批准后监测和批准后报告。我们与第三方承包商一起，将被要求浏览我们希望进行研究或寻求候选产品批准或许可的国家的监管机构的各种临床前，临床和商业批准要求。

美国生物制品法规

任何未来的候选产品都必须通过BLA程序获得FDA的批准，然后才能在美国合法销售。

该过程一般涉及以下内容：

临床前和临床发展

支持血乳酸所需的数据是在两个不同的发展阶段产生的：临床前和临床。临床前和临床测试和批准过程需要大量的时间、精力和财力，我们不能确定未来任何候选产品的任何批准是否会及时或根本不会获得批准。

临床前开发阶段通常包括对产品化学、制剂和稳定性的实验室评估，以及对动物毒性评估的研究，包括药理学、PK、毒代动力学和新陈代谢研究，以支持后续的人类临床试验。赞助商必须将临床前研究的结果与生产信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献以及拟议的临床方案一起提交给FDA，作为IND的一部分。临床前研究包括对产品化学和配方的实验室评估，以及体外和动物研究，以评估不良事件的可能性，并在某些情况下建立治疗使用的理论基础。临床前研究的进行受联邦法规和要求的约束，包括GLP关于安全/毒理学研究的法规。

在开始候选产品的第一次临床试验之前，我们必须向FDA提交IND。IND是FDA授权对人类进行研究的新生物制药产品的请求。

IND提交的文件的中心焦点是临床试验的总体研究计划和方案(S)。IND必须在人体临床试验开始前生效。IND在FDA收到后30天自动生效，除非在此之前FDA对拟议的临床试验(S)提出任何担忧或问题，并将试验(S)临床搁置。在这种情况下，IND可能会被临床搁置，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始之前解决任何悬而未决的问题或问题。因此，提交IND可能会导致FDA授权开始临床试验，也可能不会。

临床试验涉及根据GCP在合格研究人员的监督下向人类受试者服用研究产品，其中包括要求所有研究受试者就其参与任何临床试验提供知情同意。临床试验是在详细说明临床试验的目标、剂量程序、受试者选择和排除标准以及用于监测受试者安全性和评估疗效的参数的情况下进行的。作为IND的一部分，每项议定书以及随后对议定书的任何修改都必须提交给FDA。此外，建议进行临床试验的每个地点的独立IRB必须在该地点开始临床试验之前审查和批准任何临床试验的计划及其知情同意书，并必须监督试验直到完成。监管当局、IRB或赞助商可随时以各种理由暂停临床试验，包括发现受试者面临不可接受的健康风险，或试验不太可能达到其声明的目标。一些试验还包括由临床试验赞助商组织的一个独立的合格专家小组的监督，该委员会被称为数据安全监测委员会，该委员会根据对试验的某些数据的访问，授权试验是否可以在指定的检查点进行，如果确定对受试者存在不可接受的安全风险或其他理由，如没有显示疗效，可能会停止临床试验。还有关于向公共注册机构报告正在进行的临床前研究和临床试验以及临床试验结果的要求。

希望在美国境外进行临床试验的赞助商可以(但不需要)获得FDA的授权，根据IND进行临床试验。如果国外的临床试验不是在IND下进行的，赞助商可以向FDA提交临床试验的数据以支持BLA。FDA将接受并非在IND下进行的精心设计和良好进行的外国临床试验，如果试验是根据GCP要求进行的，临床数据在医疗实践、护理标准和患者群体定义方面与美国患者群体相关，并且FDA能够在认为必要时通过现场检查来验证数据。

为了获得BLA批准，人体临床试验通常分三个可能重叠的连续阶段进行。

在某些情况下，FDA可能会要求，或者公司可能会自愿在产品获得批准后进行额外的临床试验，以获得有关该产品的更多信息。这些所谓的4期试验可能会成为批准BLA的一个条件。在临床试验的同时，公司可以完成额外的动物研究，开发关于候选产品生物学特征的额外信息，并必须根据cGMP要求最终确定商业批量生产产品的过程。制造过程必须能够持续地生产高质量的候选产品批次，尤其是必须开发方法来测试最终产品的特性、强度、质量和纯度，或者对于生物制品，必须开发安全、纯度和效力的测试方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选产品在保质期内不会发生不可接受的变质。

BLA提交和审查

假设根据所有适用的法规要求成功完成所有要求的测试，则产品开发、非临床研究和临床试验的结果将作为BLA的一部分提交给FDA，请求批准将该产品用于一个或多个适应症的市场。BLA必须包括从相关的临床前研究和临床试验中获得的所有相关数据，包括否定或模糊的结果以及积极的发现，以及与产品的化学、制造、控制和拟议的标签等相关的详细信息。提交BLA需要向FDA支付一笔可观的申请使用费，除非适用于豁免或豁免。

一旦提交了BLA，FDA的目标是在接受提交申请后10个月内审查标准申请，或者如果申请符合优先审查资格，则在FDA接受提交申请后6个月内审查标准申请。在标准审查和优先审查中，FDA要求提供更多信息或澄清的要求往往大大延长了审查过程。FDA审查BLA以确定产品是否安全、纯净和有效，以及其制造、加工、包装或持有的设施是否符合旨在确保产品持续安全、纯度和效力的标准。FDA可能会召集一个咨询委员会，就申请审查问题提供临床见解。在批准BLA之前，FDA通常会检查生产产品的一个或多个设施。FDA将不会批准申请，除非它确定制造工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在所要求的规格下一致生产。

此外，在批准BLA之前，FDA通常会检查一个或多个临床地点，以确保符合GCP。如果FDA确定申请、制造工艺或制造设施不可接受，它将在提交的文件中列出不足之处，并经常要求进行额外的测试或提供信息。尽管提交了任何要求的补充信息，FDA最终可能会决定该申请不符合批准的监管标准。

在FDA评估了BLA并对将生产研究产品和/或其生物制药物质的制造设施进行检查后，FDA可能会出具批准信或完整的回复信。批准函授权该产品的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。一封完整的回复信将描述FDA在BLA中发现的所有缺陷，但如果FDA确定支持申请的数据不足以支持批准，FDA可能会发出完整的回复信，而不首先进行所需的检查、测试提交的产品批次和/或审查拟议的标签。在发布完整的回复信时，FDA可能会建议申请人可能采取的行动，以使BLA处于批准的条件下，包括要求提供更多信息或澄清。如果不符合适用的监管标准，FDA可以推迟或拒绝批准BLA，要求额外的测试或信息和/或要求上市后测试和监督以监测产品的安全性或有效性。

如果一种产品获得监管部门的批准，这种批准将被授予特定的适应症，并可能导致对该产品可能上市的指定用途的限制。例如，FDA可能会通过风险评估和管理战略(REMS)批准BLA，以确保产品的好处大于其风险。REMS是一种安全策略，用于管理与产品相关的已知或潜在严重风险，并通过管理此类药物的安全使用使患者能够继续获得这些药物，可能包括药物指南、医生沟通计划或确保安全使用的要素，如受限分配方法、患者登记和其他风险最小化工具。FDA还可能以改变拟议的标签或制定适当的控制和规范等为条件进行批准。一旦获得批准，如果没有保持对上市前和上市后要求的遵守，或者如果产品进入市场后出现问题，FDA可能会撤回产品批准。FDA可能要求一个或多个第4阶段上市后试验和监测，以进一步评估和监测产品在商业化后的安全性和有效性，并可能根据这些上市后研究的结果限制产品的进一步销售。

加快发展和审查计划

FDA为合格的候选产品提供了一系列快速开发和审查计划。Fast Track计划旨在加快或促进审查符合特定标准的新产品的过程。具体地说，如果新产品旨在治疗患有严重或危及生命的疾病或状况的患者，并显示出满足该疾病或状况未得到满足的医疗需求的潜力，则有资格获得快速通道指定。快速通道指定适用于产品和正在研究的特定适应症的组合。Fast Track产品的赞助商在产品开发期间有机会与审查团队频繁互动，一旦提交了BLA，该产品可能有资格接受优先审查。快速通道产品也可能有资格进行滚动审查，在这种情况下，FDA可以在提交完整申请之前滚动考虑BLA的审查部分，如果赞助商提供了提交BLA部分的时间表，FDA同意接受BLA的部分并确定该时间表是可接受的，并且赞助商在提交BLA的第一部分时支付任何所需的使用费。

旨在治疗患有严重或危及生命的疾病或状况的患者的产品也可能有资格获得突破性治疗指定，以加快其开发和审查。如果初步临床证据表明，一种产品单独或与一种或多种其他药物或生物制品联合使用，可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法有实质性改善，例如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果，则该产品可以获得突破性的治疗指定。该指定包括Fast Track计划的所有功能，以及早在第一阶段就开始的更密集的FDA互动和指导，以及加快产品开发和审查的组织承诺，包括高级管理人员的参与。

任何提交FDA审批的生物产品的营销申请，包括具有快速通道指定和/或突破性治疗指定的产品，都可能符合FDA旨在加快FDA审查和批准过程的其他类型计划的资格，例如优先审查和加速批准。如果一种产品有可能在治疗、诊断或预防严重疾病或状况方面有显著改进，则有资格优先审查该产品。对于最初的BLAS，优先审查指定意味着FDA的目标是在60天的申请日期后6个月内对营销申请采取行动(与标准审查下的10个月相比)。

此外，在治疗患有严重或危及生命的疾病或条件的患者时，为其安全性和有效性而研究的产品可在确定该产品对替代终点有合理可能预测临床益处的情况下获得加速批准，或对可比不可逆转的发病率或死亡率更早地测量的临床终点有效，该终点合理地有可能预测不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处，同时考虑到病情的严重性、稀有性或流行度以及可用或缺乏替代治疗。作为加速批准的条件，FDA通常会要求赞助商进行充分和良好控制的上市后临床试验，以验证和描述对不可逆转的发病率或死亡率或其他临床益处的预期影响。此外，FDA目前要求作为加速批准的条件预先批准促销材料，这可能会对该产品的商业推出时间产生不利影响。《食品和药物综合改革法案》对FDA的当局及其监管框架进行了几次改革，其中包括对加速审批途径的改革，例如要求FDA具体说明批准后研究要求的条件，并规定FDA因不符合批准后要求而迅速撤回产品的程序。

快速通道指定、突破性治疗指定和优先审查不会改变批准的标准，但可能会加快开发或批准过程。即使一种产品符合这些计划中的一个或多个，FDA也可以在以后决定该产品不再符合资格条件，或者决定FDA审查或批准的时间段不会缩短。

孤儿药物名称

根据《孤儿药品法》，FDA可以将一种旨在治疗患有罕见疾病或疾病的患者的药物或生物药物授予孤儿称号，这种疾病或疾病在美国影响不到20万人，或者在美国影响超过20万人，而在美国，无法合理预期在美国开发和提供治疗这种疾病或疾病的药物或生物药物的成本将从该药物或生物药物或生物药物在美国的销售中收回。在提交BLA之前，必须申请指定孤儿药物。在FDA批准孤儿药物指定后，FDA公开披露治疗剂的仿制药身份及其潜在的孤儿用途。孤儿药物的指定不会在监管审查或批准过程中传递任何优势，也不会缩短监管审查或批准过程的持续时间。

如果一种具有孤儿药物指定的产品随后获得了FDA对其具有这种指定的疾病的第一次批准，该产品有权获得孤儿药物独家批准(或排他性)，这意味着FDA可能不会批准任何其他申请，包括完整的BLA，在七年内销售相同的生物药物，除非在有限的情况下，例如，显示出对具有孤儿药物排他性的产品的临床优势，或者FDA发现孤儿药物排他性持有人没有证明它可以确保获得足够数量的孤儿药物，以满足患有指定药物的疾病或状况的患者的需求。孤儿药物的排他性并不阻止FDA批准不同的药物或生物药物用于相同的疾病或条件，或相同的药物或生物药物用于不同的疾病或条件。指定孤儿药物的其他好处包括某些研究的税收抵免和免除BLA申请费。

指定的孤儿药物如果被批准用于比其获得孤儿指定的适应症更广泛的用途，则不得获得孤儿药物排他性。此外，如果FDA后来确定指定请求存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证足够数量的产品来满足这种罕见疾病或疾病患者的需求，则可能会失去在美国的独家营销权。

在2021年的一起法庭案件中，法院扩大了孤儿药物排他性的范围，发现孤儿药物排他性适用于整个疾病或疾病的所有用途或适应症。这一立场与FDA长期以来的观点形成了鲜明对比，即将孤儿药物排他性的范围与药物被批准的用途或适应症捆绑在一起，从而允许其他赞助商在同一孤儿指定疾病或条件下获得对尚未获得批准的新用途或适应症的批准。在此案发生后，FDA表示，虽然该机构遵守了法院的命令，但它打算继续对孤儿指定采取更有限的看法。因此，尚不清楚未来的诉讼、立法、机构决定和行政行动将如何影响孤儿药物独家经营的范围。

审批后要求

我们根据FDA批准制造或分销的任何产品都受到FDA的普遍和持续的监管，其中包括与设施注册、生物制药产品上市、记录保存、不良事件报告、定期报告、产品抽样和分销以及产品的广告和促销有关的要求。在批准后，对批准的产品的大多数更改，如增加新的适应症或其他标签声明，都要经过FDA的事先审查和批准。还有持续的用户费用要求，根据这一要求，FDA评估批准的BLA中确定的每种产品的年度计划费用。生物制造商及其分包商必须向FDA和某些州机构登记他们的机构，并接受FDA和某些州机构的定期突击检查，以确保符合cGMP，这对我们和我们的第三方制造商施加了一定的程序和文件要求。对制造工艺的更改受到严格的监管，根据更改的重要性，可能需要FDA事先批准才能实施。FDA的规定还要求调查和纠正任何偏离cGMP的情况，并对我们和我们可能决定使用的任何第三方制造商提出报告要求。因此，制造商必须继续在生产和质量控制领域花费时间、金钱和精力，以保持对cGMP的遵守和其他方面的监管遵守。此外，如果对药物或生物有任何修改，包括适应症、标签或生产工艺或设施的变化，申请人可能被要求提交并获得FDA对新的BLA或补充剂提交的批准，这可能需要开发额外的临床前研究、临床试验、数据和/或分析，例如可比性协议。

如果没有遵守监管要求和标准，或者如果产品上市后出现问题，FDA可能会撤回批准。后来发现产品存在以前未知的问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，或生产工艺，或未能遵守监管要求，可能会导致修订批准的标签以添加新的安全信息；实施上市后研究或临床试验以评估新的安全风险；或根据REMS计划实施分销限制或其他限制。除其他外，其他潜在后果包括：

FDA严格监管生物制品的营销、标签、广告和促销。一家公司只能根据FDA批准的标签的规定，提出与安全性和有效性、纯度和效力有关的声明。FDA和其他机构积极执行禁止推广非标签用途的法律法规。

不遵守这些要求可能会导致负面宣传、警告信、改正广告以及潜在的民事和刑事处罚。医生可能会为合法获得的产品开具处方，用于产品标签中未描述的用途，以及与我们测试和FDA批准的用途不同的用途。医生可能会认为，在不同的情况下，这种非标签使用是许多患者的最佳治疗方法。FDA不规范医生在选择治疗时的行为。然而，FDA确实限制了制造商在产品标签外使用问题上的沟通。

生物仿制药与参考产品排他性

生物相似性要求生物制品和参比制品在安全性、纯度和效力方面没有临床上有意义的差异，这可以通过分析研究、动物研究和临床试验来证明。

根据BPCIA，生物相似产品的申请必须在参考产品首次获得FDA许可的四年后才能提交给FDA。此外，FDA对生物相似产品的批准可能要到参考产品首次获得许可之日起12年后才能生效。在这12年的独占期内，如果FDA批准竞争产品的完整BLA，包含申请人自己的临床前数据和来自充分和良好控制的临床试验的数据，以证明其产品的安全性、纯度和有效性，另一家公司仍可能销售该参考产品的竞争版本。BPCIA还为被批准为可互换产品的生物仿制药设立了某些排他性期限。在这个节骨眼上，还不清楚FDA认为“可互换”的产品是否真的会被受州药剂法管辖的药房所取代。此外，开处方的医生可以自由地在处方中指定“不要替代”，这将禁止药剂师用品牌生物产品取代生物相似产品。

BPCIA是复杂的，并继续由FDA解释和实施。此外，政府的建议还试图缩短12年的参考产品专营期。BPCIA的其他方面，其中一些可能会影响BPCIA的排他性条款，也是最近诉讼的主题。因此，BPCIA的最终影响、执行和影响都存在不确定性。

美国以外的政府监管

除了美国的法规外，我们还受到其他司法管辖区的各种法规的约束，在这些司法管辖区，我们寻求将我们的任何候选产品商业化，包括欧洲和亚洲的国家。这些外国法规对涉及生物制品的研发、临床试验、测试、制造、安全、功效、标签、包装、储存、记录保存、分销、报告、广告和其他促销活动以及我们的候选产品的授权和批准等方面进行了管理。由于生物来源的原材料面临独特的污染风险，它们的使用在一些国家可能会受到限制。

无论我们是否获得FDA对候选产品的批准，在开始在这些国家进行临床试验或产品营销之前，我们都必须获得外国监管机构的必要批准。美国以外的某些国家也有类似的审批程序，要求提交临床试验申请或CTA，很像IND在开始人体临床试验之前。例如，在欧盟，每次临床试验都必须向每个国家的国家卫生当局和一个独立的伦理委员会提交一份CTA，这很像FDA和IRB。一旦CTA按照一个国家的要求获得批准，相应的临床试验就可以继续进行。指导进行临床试验、产品许可、定价和报销的要求和程序因国家而异。在所有情况下，临床试验必须按照GCP要求、适用的法规要求和起源于《赫尔辛基宣言》的伦理原则进行。

欧盟药物开发

与美国类似，欧盟的临床前和临床研究的各个阶段都受到重要的监管控制。尽管欧盟临床试验指令2001/20/EC试图协调欧盟临床试验监管框架，为欧盟临床试验的控制和授权制定了共同规则，但欧盟成员国对该指令的条款进行了不同的调换和应用。这导致了成员国制度的重大变化。在目前的制度下，在启动临床试验之前，必须在每个欧盟国家批准，在这些国家，试验将由两个不同的机构进行：国家主管机构(NCA)和一个或多个道德委员会(EC)。根据现行制度，在临床试验期间发生的所有疑似意外严重不良反应都必须向发生这些反应的成员国的国家药品管理局和欧洲药品监督管理局报告。最近颁布的欧盟第536/2014号临床试验条例旨在协调和简化临床试验授权，简化不良事件报告程序，改善临床试验的监督并增加其透明度。

在由欧洲联盟27个成员国(不包括克罗地亚)、挪威、冰岛和列支敦士登组成的欧洲经济区，医药产品只有在获得营销授权(MA)后才能商业化。有两种类型的营销授权：

根据上述程序，在授予MA之前，EMA或欧洲经济区成员国主管当局根据有关产品质量、安全性和有效性的科学标准，对产品的风险-效益平衡进行评估。

其他美国医疗法律和合规性要求

生物制药公司受到联邦政府以及它们开展业务的州和外国司法管辖区当局的额外医疗监管和执法。除FDA外，产品批准后的研究、制造、销售、推广和其他活动还受到美国许多监管机构的监管，包括美国医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)、卫生与公众服务部其他部门、司法部、药品监督管理局、消费品安全委员会、联邦贸易委员会、职业安全与健康管理局、环境保护局以及州和地方政府。例如，在美国，销售、营销和科学教育项目还必须遵守州和联邦的欺诈和滥用法律、虚假索赔法律、透明度法律、政府价格报告以及健康信息隐私和安全法律。这些法律包括以下内容：

由于这些法律的广泛性，以及可用的法定和监管豁免或避风港的狭窄，我们的一些活动，如支付给医生的股票期权薪酬，可能会受到一项或多项此类法律的挑战。我们业务和销售组织的增长以及我们在美国以外的扩张可能会增加违反这些法律或我们的内部政策和程序的可能性。任何因违反这些法律或法规而对我们提起的诉讼，即使成功地进行了辩护，也可能导致我们招致巨额法律费用，并转移我们管理层对业务运营的注意力。此外，我们可能会受到个人告密者代表联邦或州政府提起的私人“Qui Tam”诉讼。如果我们的运营被发现违反了上述任何联邦、州和外国法律，或任何其他当前或未来的欺诈和滥用或其他适用于我们的医疗保健法律和法规，我们可能会受到惩罚，包括重大的民事、刑事和行政处罚，包括损害赔偿、罚款、交还、监禁、被排除在参与政府资助的医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)之外、诚信监督和报告义务、合同损害、声誉损害、利润减少和未来收益、禁令、召回、扣押产品、完全或部分暂停生产、拒绝或撤回产品批准或拒绝允许公司签订供应合同，包括政府合同，我们可能会被要求缩减或停止运营。上述任何后果都可能严重损害我们的业务和财务业绩。

承保和报销

对于我们可能获得监管部门批准的任何候选产品的覆盖范围和报销状态，存在重大不确定性。在美国和其他国家/地区的市场上，我们获得监管机构批准进行商业销售的任何产品的销售，在一定程度上将取决于承保范围的可用性和第三方付款人的足够补偿。如果这些第三方付款人确定产品或疗法在医学上不合适或不必要，他们可以拒绝全部或部分产品或疗法的承保或报销。第三方付款人可能会试图控制成本，方法是将覆盖范围限制在批准的清单或处方表上的特定药物产品，可能不包括FDA批准的特定适应症的所有药物产品，并限制特定程序或药物治疗的报销金额。此外，药品的承保范围和报销范围因付款人而异。联邦医疗保险和医疗补助计划经常被私人支付者和其他政府支付者用作范本，以制定他们的药品和生物制品的保险和报销政策。然而，一个第三方付款人决定承保某一特定药品，并不能确保其他付款人也将为该产品提供保险，或将以适当的报销率提供保险。

药品成本继续引起政府和第三方付款人的浓厚兴趣。我们预计，由于管理式医疗保健的趋势、管理式医疗保健组织越来越大的影响力以及额外的立法提案，制药业将面临定价压力。第三方付款人越来越多地挑战价格，审查医疗产品和服务的医疗必要性和成本效益，以及它们的安全性和有效性。我们可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明除了获得FDA批准所需的费用外，我们的产品获得第三方付款人保险的医疗必要性和成本效益。我们的候选产品可能不被认为是医学上必要的或具有成本效益的。付款人决定为药品提供保险并不意味着将批准适当的报销率。可能没有足够的第三方报销来使我们能够维持足够的价格水平，以实现我们在产品开发方面的投资的适当回报。

一些第三方付款人还需要预先批准新的或创新的药物疗法的承保范围，然后才会向使用此类疗法的医疗保健提供者报销。虽然我们无法预测未来是否会采用或以其他方式实施任何拟议的成本控制措施，但这些要求或任何宣布或采用此类建议可能会对我们为候选产品获得足够价格和盈利运营的能力产生重大不利影响。在国际市场上，报销和医疗保健支付制度因国家而异，许多国家对特定产品和疗法设定了价格上限。

其他医保法

美国医疗改革

美国和一些外国司法管辖区正在考虑或已经颁布了一些改革建议，以改变医疗体系。以控制医疗成本、提高质量或扩大准入为既定目标，推动医疗保健系统的变革具有重大意义。在美国，制药业一直是这些努力的重点，并受到联邦和州立法倡议的重大影响，包括那些旨在限制药品和生物制药产品的定价、覆盖范围和报销的立法举措，特别是在政府资助的医疗保健计划下，以及政府加强对药品定价的控制。

2010年3月颁布的ACA极大地改变了美国政府和私营保险公司为医疗保健提供资金的方式，并对制药业产生了重大影响。ACA包含一些对制药和生物技术行业特别重要的条款，包括但不限于管理联邦医疗保健计划登记的条款，根据医疗补助药品回扣计划计算制造商根据医疗补助药品回扣计划欠下的回扣的新方法，针对吸入、输注、滴注、植入或注射的药物，后续生物产品的新许可证框架，以及基于制药公司在联邦医疗保健计划销售份额基础上的年费。2013年1月，总裁·奥巴马签署了2012年美国纳税人救济法，其中包括减少向几家医疗服务提供者支付的医疗保险，并将政府向提供者追回多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。

2018年两党预算法案(BBA)等修订了ACA，自2019年1月1日起生效，以弥合大多数联邦医疗保险D部分药物计划的覆盖缺口。2018年12月，CMS发布了一项新的最终规则，允许根据ACA风险调整计划向某些符合ACA资格的健康计划和健康保险发行商进一步收取和支付款项，以回应联邦地区法院关于CMS用来确定此风险调整的方法的诉讼结果。然而，2020年4月27日，美国最高法院推翻了联邦巡回法院的一项裁决，该裁决此前支持国会拒绝提供120亿美元的“风险走廊”资金。已经进行了立法和司法努力，以废除、取代或改变部分或全部ACA，包括特朗普政府期间采取的措施。2021年6月，美国最高法院裁定德克萨斯州和其他挑战者没有挑战ACA的法律地位，以程序为由驳回了此案，但没有具体裁决ACA的合宪性。因此，ACA将以目前的形式继续有效。ACA有可能在未来受到司法或国会的挑战。目前尚不清楚拜登政府颁布的任何此类挑战和医疗措施将如何影响ACA、我们的业务、财务状况和运营结果。

自ACA颁布以来，还提出并通过了其他立法修改。这些变化包括，从2013年4月1日起，向医疗保险提供者支付的医疗保险总金额将从2013年4月1日起减少2%，除非国会采取进一步行动，否则这一措施将一直有效到2032年。此外，政府最近对制造商为其销售的产品定价的方式进行了更严格的审查，导致国会进行了几次调查，并提出并颁布了旨在提高产品定价透明度、审查定价与制造商患者计划之间的关系以及改革政府计划药品报销方法的立法。例如，根据2021年美国救援计划法案，医疗补助法定回扣不再以制造商平均价格的100%为上限。取消这一上限可能会要求制药商支付比销售产品更多的回扣，这可能会对我们的业务产生实质性影响。2022年8月，国会通过了《2022年通胀降低法案》，其中包括对制药业和联邦医疗保险受益人具有重大影响的处方药条款，包括允许联邦政府就某些高价单一来源联邦医疗保险药物的最高公平价格进行谈判，对不遵守药品价格谈判要求的制造商施加惩罚和消费税，要求所有联邦医疗保险B部分和D部分药物获得通胀回扣，如果其药品价格增长快于通胀，则有限的例外，以及重新设计联邦医疗保险D部分以降低受益人的自付处方药成本等变化。这些立法、行政和行政行动以及拜登政府未来实施的任何医疗措施和机构规则对我们和整个制药业的影响尚不清楚。多个行业利益相关者对联邦政府提起诉讼，声称《降低通胀法案》中的价格谈判条款违宪。这些司法挑战以及政府未来的法规、医疗措施和机构规则对我们和整个制药业的影响目前尚不清楚。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们创造收入、实现盈利或将我们的候选产品商业化(如果获得批准)。遵守任何新的法律和法规变化都可能是耗时和昂贵的，从而对我们的业务造成实质性的不利影响。在州一级，立法机构越来越多地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制、营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。例如，许多州正在考虑或最近已经颁布了州药品价格透明度和报告法，这可能会大幅增加我们的合规负担，并使我们在获得监管部门批准后开始商业化后，根据此类州法律承担更大的责任。FDA最近授权佛罗里达州从加拿大进口某些处方药，为期两年，以帮助降低药品成本，前提是佛罗里达州卫生保健管理局符合FDA提出的要求。其他州可能会效仿佛罗里达州的做法。我们预计未来将采取更多的州和联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗产品和服务支付的金额，这可能会影响我们可能获得监管批准的任何候选产品的价格，或者任何此类候选产品的处方或使用频率(如果获得批准)。

员工与人力资本资源

截至2023年12月31日， 我们有72名员工，其中27人拥有博士或医学博士学位，59人从事研发活动。我们没有一个员工由工会代表，我们相信我们与员工保持着良好的关系。我们依靠技术、创新和热情的员工来进行我们的研究、开发和业务活动。我们的员工团结在一起，因为我们的目标是开发帮助患者抗击癌症的疗法。发展多元、公平和包容的文化对我们的成功至关重要，我们致力于建立一个所有人都感到受欢迎和受到重视的工作场所。

生物制药行业竞争激烈，招聘和留住员工对我们业务的持续成功至关重要。我们的人力资本目标包括识别、招聘、留住、激励和整合我们现有的和新的员工、顾问和顾问。我们的股权和现金激励计划的主要目的是通过授予基于股票和现金的薪酬奖励来吸引、留住和奖励员工，以通过激励这些员工尽其所能并实现我们的目标来增加股东价值和公司的成功。我们还提供协作的工作环境、灵活的或远程的工作安排、持续的职业发展机会、职业发展机会以及重视多样性和包容性的文化。

企业信息

我们的前身ALX Oncology Limited是一家爱尔兰私营股份有限公司，于2015年3月13日在爱尔兰注册成立，名称为Alexo Treateutics Limited，并于2018年10月11日更名为ALX Oncology Limited。我们随后于2020年4月1日在特拉华州以ALX Oncology Holdings Inc.的名义注册成立。我们在本年度报告中以ALX Oncology Holdings Inc.的名称提交本年度报告中包含的信息，除非此类信息指的是2020年4月1日之前的日期，在这种情况下，它反映了我们的前身公司的日期。

我们的主要执行办事处位于加利福尼亚州南旧金山Allerton大道323号，邮编：94080。我们的电话号码是650-466-7125。我们的网站地址是alxoncology.com。

我们使用ALX Oncology和其他商标作为在美国和其他国家的商标。这份Form 10-K年度报告包含对我们的商标和服务标记以及属于其他实体的商标和服务标记的引用。仅为方便起见，本年度报告中以Form 10-K格式提及的商标和商号，包括徽标、插图和其他视觉显示，可能在没有®或TM符号的情况下出现，但此类引用并不以任何方式表明，我们不会根据适用法律最大程度地主张我们的权利或适用许可人对这些商标和商号的权利。我们不打算使用或展示其他实体的商号、商标或服务标志，以暗示与任何其他实体的关系，或由任何其他实体背书或赞助我们。

可用信息

我们的Form 10-K年度报告、Form 10-Q季度报告、Form 8-K当前报告、委托书和信息声明以及根据修订的1934年证券交易法(交易法)第13(A)和15(D)节提交的报告修正案均已提交给美国证券交易委员会(美国证券交易委员会)。我们须遵守《交易法》的信息要求，并向美国证券交易委员会提交或提供报告、委托书和其他信息。美国证券交易委员会设有一个互联网网站，其中包含以电子方式向美国证券交易委员会提交的报告、委托书和信息声明以及其他有关发行人的信息，网址为www.sec.gov。我们向美国证券交易委员会提交的此类文件和其他信息可以在我们网站(ir.alxoncology.com)的投资者部分免费获得，当此类报告发布在美国证券交易委员会的网站上时。

投资者和其他人应该注意，我们可能会通过提交给美国证券交易委员会的文件、我们的网站(alxoncology.com)、新闻稿、公开电话会议和公共网络广播向公众宣布重大信息。我们鼓励我们的投资者和其他人审查通过这样的渠道披露的信息，因为这些信息可能被视为重要信息。请注意，此列表可能会不时更新。

第1A项。RISK因子。

风险因素

投资我们的普通股涉及很高的风险。您应仔细考虑以下所述的风险，以及本年度报告中10-K表其他部分所包含的其他信息，包括我们的合并财务报表和相关附注，第二部分，第7项。“管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析”，以及我们在决定是否投资我们的普通股之前提交给美国证券交易委员会(SEC)或美国证券交易委员会的其他文件。发生下列任何事件或事态发展都可能损害我们的业务、财务状况、经营结果和增长前景。在这种情况下，我们普通股的市场价格可能会下跌，您可能会损失全部或部分投资。我们目前不知道或我们目前认为无关紧要的其他风险和不确定因素也可能损害我们的业务运营和我们普通股的市场价格。

风险因素摘要

投资我们的普通股涉及很高的风险，因为我们的业务受到许多风险和不确定因素的影响，如下所述。这些风险包括但不限于以下风险：

与我们的财务状况和额外资本需求相关的风险

自我们成立以来，我们已经发生了重大的净亏损，我们预计在可预见的未来将继续出现重大的净亏损。

自我们成立以来，我们在每个报告期内都出现了重大净亏损，到目前为止还没有从产品销售、许可或合作中产生任何收入，主要通过公开发行我们的普通股和私募我们的可转换优先股来为我们的运营提供资金。截至2023年、2022年和2021年12月31日的年度，我们的净亏损分别为1.608亿美元、1.235亿美元和8350万美元。截至2023年12月31日，我们的累计赤字为4.863亿美元。我们几乎把所有的资源和努力都投入到了研究和开发上。我们的主要候选产品evorpacept正在进行早期临床试验。我们的其他项目正处于临床前发现和研究阶段。因此，我们预计将需要几年时间，如果有的话，我们才能拥有商业化的产品并从产品销售中获得收入。即使我们成功地获得了一个或多个候选产品的营销批准并将其商业化，我们预计为了发现、开发和营销更多潜在的产品，我们将继续产生大量的研发和其他费用。

在可预见的未来，我们预计将继续产生巨额费用和不断增加的运营亏损。我们产生的净亏损可能会在每个季度之间波动很大，因此对我们的运营结果进行逐期比较可能不是我们未来业绩的良好指示。我们未来净亏损的规模将在一定程度上取决于我们未来支出的增长率和我们创造收入的能力。我们之前的亏损和预期的未来亏损已经并将继续对我们的营运资本、我们为候选产品的开发提供资金的能力以及我们实现和保持盈利能力和股票表现的能力产生不利影响。

我们将需要大量额外资本来为我们的运营提供资金。如果我们无法在需要时或在可接受的条件下筹集此类资金，我们可能会被迫推迟、减少和/或取消我们的一个或多个研究和药物开发计划或未来的商业化努力。

开发药物产品，包括进行临床前研究和临床试验，是一个非常耗时、昂贵和不确定的过程，需要数年时间才能完成。自成立以来，我们的业务消耗了大量现金，我们预计与我们正在进行的活动相关的费用将会增加，特别是在我们对EVorpacept和推进我们的其他计划进行临床试验并寻求营销批准的情况下。此外，如果我们的任何候选产品获得市场批准，我们预计将产生与药品销售、营销、制造和分销活动相关的巨额商业化费用。如果FDA、欧洲药品管理局或EMA或其他监管机构要求我们在目前预期的基础上进行临床试验或临床前研究，我们的费用可能会超出预期。其他意想不到的成本也可能出现。由于我们计划和预期的临床试验的设计和结果高度不确定，我们无法合理估计成功完成我们开发的任何候选产品的开发和商业化所需的实际资源和资金数量。我们已经产生并预计将继续产生与上市公司运营以及遵守法律、会计和其他监管要求相关的额外成本。因此，我们将需要获得大量额外资金，以维持我们的持续业务。如果我们无法在需要时或在可接受的条件下筹集资金，我们可能会被迫推迟、减少和/或取消我们的一个或多个研究和药物开发计划或未来的商业化努力。此外，任何可能与股票市场波动有关的股票价格下跌或潜在的股价下跌，都可能对我们筹集资金的能力产生负面影响。

截至2023年12月31日，我们拥有现金、现金等价物和投资2.181亿美元。根据我们目前的运营计划，我们相信，我们现有的现金、现金等价物、投资以及我们酌情提取额外4000万美元定期贷款的能力，将足以为我们到2026年初的运营提供资金。我们预计我们现有的现金、现金等价物、投资和定期贷款提供的资金将在多长时间内足以继续为我们的运营提供资金，这是基于可能被证明是错误的假设，我们可能会比目前预期的更早使用我们可用的资本资源。不断变化的环境，其中一些可能是我们无法控制的，例如通货膨胀率上升或经济低迷的时期，可能会导致我们消耗资本的速度大大快于我们目前的预期，我们可能需要比计划更早地寻求额外资金。

我们计划使用我们的现金、现金等价物和投资来推进evorpacept的临床开发，以及用于营运资本和其他一般公司用途。这可能包括额外的临床前研究、临床开发、招聘更多人员、资本支出、潜在的企业或资产收购以及作为上市公司运营的成本，以及用于营运资本和其他一般公司目的。推进evorpacept和我们的其他项目的开发将需要大量资金。我们目前的现金、现金等价物和手头的投资可能不足以为完成evorpacept或我们的其他计划的开发所需的所有行动提供资金。

我们预计将通过公开或私募股权发行、债务融资、合作和许可安排或其他来源获得更多资金，这可能会稀释我们的股东或限制我们的经营活动。除贷款和担保协议或贷款协议外，我们于2022年第四季度与牛津金融有限责任公司、牛津金融信贷基金II LP和硅谷银行(统称为SVB)签订了贷款和担保协议，最近一次修订是在2023年12月，我们没有任何承诺的外部资金来源。SVB于2023年3月关闭，FDIC被任命为SVB的接管人。FDIC创建了硅谷桥梁银行(Silicon Valley Bridge Bank，简称SVBB)，作为SVB的继任者，后者被第一公民银行收购，现在是第一公民银行(SVB-First Citizens)的一个部门。我们可能无法以可接受的条款获得足够的额外融资，或者根本不能。在我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本的情况下，您的所有权权益将被稀释，条款可能包括清算或其他对您作为股东的权利产生不利影响的优惠。债务融资可能导致强制实施债务契约、增加固定付款义务或其他可能影响我们业务的限制。例如，我们的贷款协议限制了我们在未经贷款人同意的情况下产生额外债务的能力。如果我们根据与第三方的战略合作通过预付款或里程碑付款来筹集额外资金，我们可能不得不放弃对我们的候选产品的宝贵权利，或者以对我们不利的条款授予许可证。此外，由于有利的市场条件或战略考虑，我们可能会寻求额外的资本，即使我们认为我们有足够的资金用于当前或未来的运营计划。

我们未能在需要时筹集资金将对我们的财务状况和我们推行业务战略的能力产生负面影响，我们可能不得不推迟、缩小范围、暂停或取消一项或多项研究阶段计划、临床试验或未来的商业化努力。

我们的经营历史有限，没有批准用于商业销售的产品，这可能使您难以评估我们目前的业务以及成功和可行性的可能性。

我们是一家临床阶段的生物制药公司，经营历史有限，您可以据此评估我们的业务和前景。我们于2015年注册成立并开始运营，没有产品获批用于商业销售，也没有从产品销售、许可证或合作中产生任何收入。药物开发是一项高度不确定的工作，涉及很大程度的风险。迄今为止，我们的业务仅限于组织和配备公司人员，业务规划，筹集资金，识别和开发潜在的候选产品，并对候选产品进行临床前和临床试验，包括evorpacept的1期和2期临床试验。我们尚未证明我们有能力成功完成任何大规模的关键临床试验，获得上市批准，生产商业规模的药物或安排第三方代表我们这样做或进行销售和营销活动。因此，您可能更难准确预测我们成功和生存的可能性，而不是我们有更长的运营历史。此外，作为一家经营历史有限的企业，我们可能会遇到不可预见的费用、困难、并发症、延迟以及其他已知和未知的因素和风险，这些都是早期生物制药公司在快速发展的领域中经常遇到的。我们还可能需要从一家专注于研究的公司转变为一家能够支持商业活动的公司。我们还没有表现出成功克服这些风险和困难或实现这种过渡的能力。如果我们不能充分应对这些风险和困难，或成功完成转型，我们的业务将受到影响。

我们创造收入和实现盈利的能力在很大程度上取决于我们实现与我们候选产品的发现、开发和商业化相关的几个目标的能力。

我们的业务完全取决于我们候选产品的成功开发和商业化。我们目前没有从任何产品销售、许可证或合作中产生任何收入，并且预计在可预见的未来不会从销售候选产品中产生任何收入。我们没有批准用于商业销售的产品，预计未来几年不会从产品销售中产生任何收入。我们创造收入和实现盈利的能力在很大程度上取决于我们实现多项目标的能力，包括：

我们可能永远无法成功实现我们的目标，即使我们做到了，我们也可能永远无法产生足够大的收入来实现盈利。如果我们实现盈利，我们可能无法维持或增加季度或年度的盈利能力。如果我们无法实现并保持盈利，将降低公司的价值，并可能损害我们维持或进一步开展研发工作、筹集额外必要资本、发展业务和/或继续运营的能力。

我们的贷款协议的条款要求我们满足某些经营和财务契约，对我们的经营和财务灵活性施加限制，并可能使我们违约。

于2022年10月，我们订立贷款协议（最近一次于2023年12月修订），据此，我们已借入10. 0百万元，并可在若干条件下于2024年6月前提取额外40. 0百万元。我们可能会获得另外5000万美元，其中1250万美元可用于两个批次中的每一个，这取决于与evorpacept和一种临床前候选产品开发相关的里程碑的实现，2500万美元由贷款人自行决定。贷款所得款项可由我们用作营运资金及为我们的一般业务需求提供资金。

贷款协议项下之定期贷款于二零二七年十月一日到期。公司将从2025年12月1日开始按月等额支付本金，如果与里程碑相关的任何一笔定期贷款获得资金，那么公司将从2026年12月1日开始按月等额支付本金。定期贷款按本报告其他部分所述的浮动利率计息，利息每月支付。定期贷款一经偿还或提前偿还，不得再借。定期贷款可以全部或部分预付，增量为1 000万美元，并有各种预付保费。于任何定期贷款提前偿还或到期（以较早者为准）时，我们须支付该注资定期贷款原本金额6.0%的费用，并于若干情况下就该定期贷款的提前偿还收取或有费用。我们也有义务为这种类型和规模的贷款设施支付其他惯常费用。

贷款协议项下的定期贷款由我们的绝大部分资产抵押，惟我们的知识产权除外，其为负抵押，并将由我们的未来附属公司担保，惟须受若干限制。当定期贷款的未偿还余额达到7500万美元或以上时，我们的知识产权将成为抵押品。

贷款协议包含习惯的肯定和否定契约，包括限制我们处置资产、实现某些合并、承担债务、授予留置权、支付股息和分配我们的股本、进行投资和收购以及与关联公司进行交易的能力的契约，在每种情况下，都受到这种规模和类型的贷款融资的习惯例外情况的限制。

如果我们在贷款协议下违约，贷款人将能够宣布所有义务立即到期和应付，并控制我们的抵押资产，这可能要求我们以对我们不利的条款重新谈判我们的协议或立即停止运营。贷款协议项下的违约事件包括（其中包括）付款违约、重大失实陈述、违反契诺、与若干其他重大债务的交叉违约、破产及无力偿债事件以及判决违约。发生违约事件可能导致我们加速履行贷款协议项下的义务、终止贷款人的承诺、适用利率增加5. 0%及贷款人行使贷款协议项下规定的其他权利及补救措施。贷款人对违约事件的任何声明都可能严重损害我们的业务和前景，并可能导致我们普通股的价格下跌。

与我们候选产品的发现、开发和商业化相关的风险

我们在很大程度上依赖于我们的主要候选产品evorpacept的成功，evorpacept正在临床开发中，尚未完成关键试验。如果我们没有获得监管机构的批准，并成功地将evorpacept商业化用于一种或多种适应症，或者我们在这样做时遇到重大延误，我们可能永远不会产生任何收入或盈利。

我们没有任何获得监管部门批准的产品，可能永远无法开发出适销对路的候选产品。我们预计，在未来几年中，我们的大部分努力和开支将用于我们正在进行的临床试验中我们的主要候选产品evorpacept的开发。因此，我们的业务目前在很大程度上依赖于evorpacept在一个或多个这些适应症上的成功开发、监管批准和商业化，例如头颈部鳞状细胞癌、胃/胃食道交界处、GEJ、癌症、尿路上皮癌、乳腺癌或多发性骨髓瘤。我们不能确定evorpacept是否会获得监管部门的批准，或者即使它获得了监管部门的批准，它也会成功商业化。Evorpacept的研究、测试、制造、安全性、有效性和效力、标签、批准、销售、营销和分销，现在和将来都将受到FDA和类似的外国监管机构的全面监管。我们未能及时完成临床试验，未能获得监管部门的批准，或者如果获得批准，未能将evorpacept或我们未来的任何候选产品商业化，将对我们的业务、财务状况和运营结果造成严重损害。在我们获得FDA和类似的外国监管机构的上市批准之前，我们不被允许营销或推广evorpacept或任何其他候选产品，而且我们可能永远也不会获得这样的营销批准。如果我们没有收到evorpacept的营销批准，我们可能无法继续运营。

临床前试验和早期临床试验的结果可能不能预测后续临床试验的成功，我们的临床试验结果可能不符合FDA或其他类似外国监管机构的要求。我们候选产品的临床试验可能不会产生令监管机构满意的积极结果或证明足够的安全性、纯度、有效性和效力。

在获得监管机构批准销售我们的候选产品之前，我们必须完成临床前开发，然后进行广泛的临床试验，以证明我们候选产品的安全性和有效性/效力。临床测试费用昂贵，难以设计和实施，可能需要数年时间才能完成，其最终结果也不确定。一个或多个临床试验的失败可能发生在该过程的任何阶段。临床前研究和早期临床试验的结果可能不能预测后来的临床试验的成功。此外，临床前和临床数据往往容易受到不同解释和分析的影响，许多公司认为他们的候选产品在临床前研究和临床试验中表现令人满意，但他们的药物仍未能获得批准。

临床前或早期试验的阳性或及时结果并不能确保在未来的临床试验或注册临床试验中取得阳性或及时的结果，因为后期临床试验中的候选产品可能无法证明足够的安全性、纯度、有效性和效力，使FDA或类似的国际监管机构满意，尽管已通过临床前研究或初步临床试验取得进展。此外，FDA或任何类似的国际监管机构可能会得出结论，我们的临床试验结果不足以支持我们可能寻求的针对evorpacept或我们未来任何候选产品的任何加速批准，或者关于任何特定适应症的加速批准。在早期临床试验中显示出有希望的结果的候选产品在随后的临床试验或注册临床试验中仍可能遭受重大挫折。例如，制药行业的一些公司，包括那些拥有比我们更多的资源和经验的公司，在高级临床试验中遭遇了重大挫折，即使在较早的临床试验中取得了令人振奋的结果。此外，2023年3月，FDA发布了一份关于支持加速批准肿瘤学疗法的临床试验考虑因素的指南草案，指出尽管单臂试验通常用于支持加速批准，但随机对照试验是提供更有力的疗效和安全性评估的首选方法，以及其他建议。如果FDA要求我们根据新指南收集更多数据或进行更多临床试验，我们的临床时间表可能会被推迟。

我们候选产品的临床试验昂贵、耗时且难以设计和实施，可能无法证明我们候选产品的足够安全性、纯度、有效性和效力，或无法提供上市批准的基础。

在获得监管部门批准销售我们的候选产品之前，我们必须进行临床前开发，然后进行广泛的临床试验(包括启动儿科研究)，以证明它们的安全性、纯度、有效性和效力。临床试验费用昂贵，设计和实施起来也很困难。临床试验可能需要数年时间才能完成，其最终结果尚不确定。一个或多个临床试验的失败可能发生在该过程的任何阶段。我们将被要求通过严格控制的临床试验，用大量证据证明我们的候选产品是安全、纯净和有效的，或者可以在不同的患者群体中使用，然后我们才能寻求监管机构对其商业销售的批准。我们的临床试验可能会产生阴性或不确定的结果，我们可能会决定，或者监管机构可能会要求我们进行额外的和广泛的临床前或临床试验。

我们不知道我们未来的临床试验是否会按时开始或招募受试者，也不知道我们正在进行的和/或未来的临床试验是否会如期完成，或者根本不知道。临床试验可能会因各种原因而延迟，包括与以下方面有关的延迟：

在临床试验期间或临床试验的结果中，我们可能会遇到许多不可预见的事件，这些事件可能会延迟或阻止我们获得上市批准或我们将候选产品商业化的能力，包括：

由于任何这些延迟或其他情况，我们可能会产生计划外成本、在获得上市批准时无法获得或被延迟、获得更有限或更具限制性的上市批准、接受额外的上市后测试要求或在获得上市批准后将我们的药物从市场上移除。

我们不知道我们可能进行的任何临床试验是否会证明一致或足够的安全性和有效性，足以使我们的候选产品获得上市批准，或在任何此类批准后销售我们的药物。

我们已经经历过，如果我们在临床试验中的受试者登记和/或临床试验中的受试者保留方面继续遇到延迟或困难，我们的监管提交或必要的上市批准可能会被推迟或阻止。

如果我们无法按照FDA或类似的国际监管机构的要求，找到并招募足够数量的合格受试者参与这些试验，我们可能无法启动或继续对我们的候选产品进行临床试验。受试者的登记是临床试验时间的一个重要因素。特别是，由于我们的某些evorpacept临床试验集中在患者人数较少的适应症上，我们招募合格受试者的能力可能会受到限制，或者可能导致招募速度比我们预期的要慢。

过去，由于人员短缺、网站关闭、旅行限制和实际距离要求以及新冠肺炎大流行引起的个人安全担忧，临床试验登记和数据收集都受到了不利影响。展望未来，我们预计将继续经历与大流行相关的一些临床试验登记困难。例如，登记参加我们的临床试验并随后感染新冠肺炎病毒的受试者可能会使临床试验数据、程序和分析复杂化，这可能会推迟我们的临床试验和监管报告的预期读数，并增加与临床试验相关的成本。

如果新的护理标准变得广泛可用，或者我们的竞争对手正在为与我们的候选产品相同的适应症正在开发的候选产品进行竞争性临床试验，而原本有资格参加我们的临床试验的患者转而登记我们竞争对手的候选产品的临床试验，则受试者的注册也可能受到影响。此外，管理临床试验的监管要求已经改变，未来可能还会继续改变。我们临床试验的时间取决于我们招募受试者参与研究的能力，如果监管要求发生变化，管理临床试验可能会阻碍我们招募受试者的能力。科目入学人数亦可能受其他因素影响，包括：

我们无法在临床试验中招募足够数量的受试者，将导致重大延误，或者可能需要我们完全放弃一项或多项临床试验。在我们的临床试验中延迟登记可能会导致我们候选产品的开发成本增加，并危及我们获得销售我们的药物的市场批准的能力。

我们不时宣布或公布的临床试验的中期、主要和初步数据可能会随着更多主题数据的出现而发生变化，并受到审计和验证程序的约束，这些程序可能会导致最终数据发生重大变化。

我们可能会不时公开披露我们的临床试验的初步、中期或主要数据，例如我们2023年10月宣布的evorpacept治疗晚期HER2阳性胃癌的中期2期Aspen-06临床试验结果。这些临时更新是基于对当时可用数据的初步分析，在对与特定研究或试验有关的数据进行更全面的审查后，结果以及相关的调查结果和结论可能会发生变化。此外，临时、背线和初步数据包括某些假设、估计、计算和结论，作为我们对当时可用数据分析的一部分，我们可能没有收到或没有机会全面和仔细地评估所有数据。因此，我们报告的背线结果可能与相同试验的未来结果不同，或者一旦收到更多数据并进行充分评估，不同的结论或考虑因素可能会使这些结果合格。背线数据仍需接受审计和核实程序，这可能会导致最终数据与我们之前公布的初步数据大不相同。我们可能完成的临床试验的中期数据面临这样的风险，即随着受试者登记的继续和更多受试者数据的获得，一个或多个临床结果可能会发生实质性变化。中期数据和最终数据之间的不利变化可能会严重损害我们的业务和前景。此外，我们或我们的竞争对手未来额外披露中期数据可能会导致我们普通股的价格波动。有些人可能不同意我们确定要包括在我们披露中的重要信息或其他适当信息，而我们决定不披露的任何信息最终可能被认为对未来关于特定候选产品或我们业务的决策、结论、观点、活动或其他方面具有重大意义。如果我们报告的初步或背线数据与后期、最终或实际结果不同，或者如果包括监管机构在内的其他人不同意得出的结论，我们获得产品候选批准的能力可能会受到损害，这可能会损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。

我们的候选产品单独使用或与其他批准的产品或正在研究的新药联合使用时，可能会导致严重的不良事件、毒性或其他不良副作用，可能会导致安全状况，可能会阻止监管部门的批准，阻止市场接受，限制其商业潜力或导致重大负面后果。

如果evorpacept或我们的任何其他候选产品单独使用或与其他批准的产品或试验性新药联合使用时，在临床前研究或临床试验中具有意想不到的特征，我们可能需要中断、推迟或放弃它们的开发，或将开发限制在更狭窄的用途或人群中，在这些人群中，从风险效益的角度来看，不良副作用或其他特征不那么普遍、不那么严重或更容易接受。例如，我们观察到在我们的临床计划中，在一组经过大量预治疗的受试者中，与治疗相关的三级和更高级别细胞减少的发生率为个位数，这些受试者是早期癌症试验的典型参与者，在基线水平上通常是血液学脆弱的。在我们的evorpacept联合临床试验中，受试者经历了许多与治疗相关的不良事件，这些不良事件大多是轻微的和可控的，包括疲劳、皮疹、天冬氨酸氨基转移酶(AST)升高、血小板下降、丙氨酸转氨酶(ALT)升高、瘙痒、发热、食欲下降、贫血、输液反应、中性粒细胞减少、恶心、碱性磷酸酶升高、关节痛、白细胞减少和肌肉痛。与治疗相关的副作用也可能影响受试者的招募或受试者完成试验的能力或导致潜在的产品责任索赔。由evorpacept或我们未来的任何候选产品所导致的任何不良事件，包括与治疗相结合，可能会阻止我们实现或维持市场对受影响候选产品的接受程度，并可能严重损害我们的业务、财务状况和前景。

我们面临着激烈的竞争，这可能会导致其他人比我们更成功地发现、开发或商业化产品。

候选新产品的开发和商业化竞争激烈。我们在evorpacept方面面临竞争，未来我们可能寻求开发或商业化的任何候选产品都将面临竞争，竞争来自主要制药、专业制药和生物技术公司等。我们在制药、生物技术和其他相关市场展开竞争，这些市场开发用于癌症治疗的免疫肿瘤疗法。还有其他公司致力于开发治疗癌症的免疫肿瘤学疗法，包括各种规模的大型制药和生物技术公司的部门。已经商业化和/或正在开发癌症免疫肿瘤学疗法的大型制药和生物技术公司包括阿斯利康、百时美施贵宝、Gilead Sciences、默克、诺华、辉瑞和罗氏/基因泰克。新批准的疗法可能会改变治疗模式或护理标准，这可能会对我们临床试验的设计和我们候选产品的前景产生负面影响。

其中一些具有竞争力的产品和疗法是基于与我们的方法相同或相似的科学方法，包括针对CD47途径的靶向，而其他的基于完全不同的方法。我们知道，天演药业、Akesobio、Bio-Thera Solutions、勃林格-英格尔海姆、百时美施贵宝、拜恩迪斯、Centessa、Conjupro BioTreatetics、CTTQ(通过收购SinoBiotics)、Daiichi Sankyo、Exelixis、GenSci、Gilead Sciences(通过收购FortiSeven)、汉锚生物、Hisun、和黄医药、天境生物、Ichnos、ImmuneOncia Treateutics、ImmuneOnco Bioscima、Innoent、Kahr、LaNova、LightChain Bioscience、Mabwell、Mabworks、Novimmune、OSE Treateutics、Pfizer(通过收购Apexigen)、Phanes、肿瘤学公司(通过收购Apexigen)、山东新时代、ShattLabs、Sorrento Treeutics、Summer、SUNTA、THO、WITHEN THO再鼎医药等人正在或已经开始开发针对CD47途径的药物，这些药物可能对我们所针对的适应症具有治疗作用。潜在的竞争对手还包括学术机构、政府机构和其他公共和私人研究组织，这些组织开展研究、寻求专利保护并为研究、开发、制造和商业化建立合作安排。

目前已有多种可用于癌症的药物疗法，目前批准的一些药物疗法带有商标并受专利保护，其他药物疗法则是在仿制药的基础上提供的。这些批准的药物中有许多是公认的疗法，被医生、患者和第三方付款人广泛接受。保险公司和其他第三方付款人也可能鼓励使用非专利产品。我们预计，如果evorpacept和/或我们未来的任何其他候选产品获得批准，它们的定价将显著高于竞争对手的仿制药。这可能使我们很难实现我们的商业战略，即将我们的候选产品与现有疗法结合使用，或用我们的候选产品取代现有疗法。

与我们竞争或未来可能竞争的许多公司在研发、制造、临床前测试、进行临床试验、获得监管批准和销售批准药物方面拥有比我们更多的财务资源和专业知识。制药和生物技术行业的合并和收购可能导致更多的资源集中在少数竞争对手身上。较小或处于早期阶段的公司也可能成为重要的竞争者，特别是通过与大型和老牌公司的合作安排。这些竞争对手还在招聘和留住合格的科学和管理人员、建立临床试验场所和招募临床试验受试者以及获取补充或必要的技术方面与我们竞争。

如果我们的竞争对手开发和商业化比我们或我们的合作者可能开发的任何产品更安全、更有效、更方便或更便宜的产品，我们可能会看到我们的商业机会减少或消失。我们的竞争对手也可能比我们更快地获得FDA或外国监管机构对其产品的批准，这可能会导致我们的竞争对手在我们能够进入市场之前建立强大的市场地位。影响我们所有候选产品成功的关键竞争因素，如果获得批准，很可能是它们的疗效、安全性、便利性、价格、生物相似或仿制药的竞争水平，以及政府和其他第三方付款人是否可以报销。无法与现有或随后推出的药物竞争将损害我们的业务、财务状况和运营结果。

即使我们的候选产品获得了监管部门的批准，它们也将受到重大的上市后监管要求和监督。

即使在批准后，我们批准的产品的制造流程、标签、包装、分销、不良事件报告、储存、广告、促销、进口、出口和记录保存将受到广泛和持续的监管要求。这些要求包括提交安全和其他上市后信息和报告、注册，以及对我们在批准后进行的任何临床试验的当前良好制造规范和当前良好临床实践的持续遵从性。监管批准可能包含与特定目标人群子集的使用限制相关的重大限制，例如：、年龄段、警告、预防或禁忌症，或可能包括昂贵和繁重的批准后研究或风险管理要求和监管检查。例如，FDA可能要求风险评估和缓解策略或REMS，作为批准我们的候选产品的条件，这可能需要药物指南、医生培训和沟通计划或确保安全使用的其他要素，如受限分配方法、患者登记和其他风险缓解工具。

此外，药品制造商及其设施受到FDA和其他监管机构的持续审查和定期突击检查，以确保符合cGMP法规和标准。如果我们或监管机构发现产品存在以前未知的问题，例如意外严重性或频率的不良事件，或与制造或加工该产品的合同供应商、供应商或设施有关的问题，监管机构可能会对该产品、制造设施或承包商或我们施加限制，包括要求从市场上召回或撤回该产品或暂停生产。此外，如果不遵守FDA、EMA和其他类似的外国监管要求，我们的公司可能会受到行政或司法制裁或执法行动，包括：

上述任何制裁、执法行动或处罚的发生，可能会抑制我们将候选产品商业化的能力，即使获得批准，也可能会产生收入。

我们依靠第三方服务提供商Tallac Treeutics为evorpacept进行基本上所有的临床前研究活动。如果Tallac Treeutics不能成功履行合同职责或在预期的最后期限前完成，我们的evorpacept开发流水线可能会中断或延误，我们的业务可能会受到损害。

我们有能力独立进行我们的临床前研究活动，但我们依赖第三方服务提供商来进行evorpacept的所有临床前研究活动。自2020年7月1日起，我们将当时的临床前研究能力和包括一名前首席科学官在内的九名员工转移到Tallac Treeutics，并与Tallac Treeutics签订了研发服务协议或Tallac服务协议。根据Tallac服务协议的条款，Tallac Treeutics将为我们提供临床前研究服务，费用外加相当于此类成本10.0%的加价。

如果Tallac Treeutics未能成功履行其合同义务或在预期的截止日期前完成，如果Tallac Treeutics需要更换，或者Tallac Treeutics获得的临床前数据的质量或准确性因未能遵守其或我们的临床前协议、监管要求或其他原因而受到影响，我们的临床前研究工作和研究可能会被延长或推迟，并且我们的evorpacept开发管道可能会中断或延迟。因此，我们的evorpacept候选产品研发工作可能会被推迟或受到损害，我们的成本可能会增加，我们未来产生收入的能力可能会被推迟。

此外，Tallac Treateutics的员工不是我们的员工，除非通过合同，否则我们将无法控制他们投入到我们的evorpacept临床前研究工作和研究的资源数量，包括时间。如果Tallac Treeutics未能投入足够的资源用于我们的evorpacept临床前研究计划和研究的研发，或者如果它的表现不达标，我们的evorpacept开发管道可能会中断或延迟。此外，我们必须向Tallac Treeutics披露我们的专有信息，这可能会增加该信息被挪用或与Tallac Treeutics发生与我们的知识产权相关的纠纷的风险，包括下面讨论的与知识产权相关的风险。

如果我们与Tallac Treeutics的关系终止，雇佣更多的内部研发员工将涉及额外的努力和成本，并可能分散管理层的时间和重点。此外，还有一个自然的过渡期来培训新员工。因此，可能会出现延迟，这可能会对我们满足预期的临床前时间表的能力产生实质性影响。由于Tallac Treeutics是一家处于早期阶段的公司，运营历史有限，它可能会面临业务挑战并停止运营，我们可能需要加快时间表和不太有利的条款招聘员工。我们不能保证我们未来不会遇到类似的挑战或延误，也不能保证这些延误或挑战不会对我们的业务、财务状况和运营结果产生实质性的不利影响。

我们的商业成功在一定程度上取决于我们在不侵犯第三方知识产权和其他专有权利的情况下进行研究和开发产品的能力。如果未来我们因Tallac Treeutics获取我们的知识产权(包括商业秘密)而与Tallac Treeutics就知识产权所有权或专有权利发生任何纠纷，我们可能需要通过谈判或提起诉讼来保护我们的知识产权，这可能是耗时、昂贵的，最终也不会成功。此外，我们的前员工现在是Tallac治疗公司的员工，他们可能拥有我们的专有信息。虽然这些前雇员已经与我们签署了保密和发明转让协议，但我们不能保证他们未来不会违反这些协议。如果这些前雇员向Tallac Treeutics或其他第三方披露我们的专有信息，我们可能无法获得针对此类违规行为的足够补救措施。

我们与第三方签订合同，生产我们的候选产品，用于临床前开发和临床试验，我们预计将继续这样做，以实现商业化。这种对第三方的依赖增加了我们将无法以可接受的成本或质量获得足够数量的候选产品或药物或此类数量的风险，这可能会推迟、阻止或损害我们的开发或商业化努力。

我们目前没有拥有或运营，也没有任何计划在未来建立任何制造设施或人员。我们依赖，并预计将继续依赖第三方生产我们的候选产品，用于临床前开发和临床测试，以及如果我们的任何候选产品获得上市批准，则用于我们药品的商业生产。不能保证能够找到长期的、可扩展的制造商，或者他们能够使我们候选产品的临床和商业供应符合以前生产的批次的产品规格，或具有足够的质量，或以适当的规模和成本使其在商业上可行。这些第三方制造商也可能因为各种原因而因其控制之外的情况而受到延误，包括疫情和公共卫生危机，如新冠肺炎大流行，这些可能会关闭其设施或导致人员配备有限。我们对第三方的依赖增加了我们将无法以可接受的成本或质量获得足够数量的候选产品或药物或此类数量的风险，这可能会推迟、阻止或损害我们的开发或商业化努力。如果他们无法做到这一点，可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

合同制造商用于生产我们候选产品的设施必须得到FDA或任何适用的外国监管机构的批准，在我们向FDA或任何此类外国监管机构提交我们的营销申请后，可能会进行检查。我们不控制我们候选产品的制造过程，并且将完全依赖我们的合同制造商在生产我们的候选产品时遵守cGMP。如果我们的合同制造商不能成功地生产符合我们的规格和FDA或其他机构严格监管要求的材料，他们将无法确保和/或保持对其制造设施的监管批准。此外，我们无法控制我们的合同制造商保持足够的质量控制、质量保证和合格人员的能力。如果FDA或任何适用的外国监管机构不批准这些设施用于生产我们的候选产品，或者如果它在未来撤回任何此类批准，我们可能需要寻找替代的制造设施，这将严重影响我们开发、获得监管机构批准或营销我们的候选产品的能力，包括导致大幅延迟。此外，我们或我们的第三方制造商未能遵守适用的法规可能会导致对我们实施制裁，包括临床封存、罚款、禁令、民事处罚、延迟、暂停或撤回批准、吊销执照、没收或召回候选药物或药物、操作限制和刑事起诉，其中任何一项都可能对我们的业务和候选产品的供应产生重大不利影响。

我们的候选产品和我们可能开发的任何药物可能会与其他候选产品和批准的药物竞争生产设施。在cGMP法规下运营的制造商数量有限，可能有能力为我们制造产品。

我们还希望依赖其他第三方为我们的临床试验贴标签、包装、存储和分发候选产品。我们分销商的任何业绩失误都可能推迟任何未来候选产品的临床开发或营销批准，或我们产品的商业化，造成额外损失，并剥夺我们潜在的药品收入。

我们现有或未来制造商的任何业绩失败都可能推迟临床开发、上市批准或上市批准后的商业药物供应。如果我们目前的合同制造商不能按协议履行，我们可能被要求更换这些制造商，从而导致额外的成本和在确定和鉴定任何此类替代产品方面的延误。

对候选产品的制造或配方方法进行材料修改可能会导致额外的成本或延误。

药品生产复杂，我国第三方厂商在生产中可能会遇到困难。如果我们的任何第三方制造商遇到这样的困难，我们为临床试验提供足够的候选产品或为患者提供产品的能力，如果获得批准，可能会被推迟或阻止。我们以前在药品批次的生产中遇到了挑战，因此产生了额外的成本来解决和纠正制造过程。此外，随着候选产品从临床前和临床试验进展到上市批准和商业化，开发计划的各个方面，如制造、供应商和配方，通常都会进行更改，以努力优化产量和生产批量，最大限度地降低成本，并实现一致的质量和结果。这些变化中的任何一个都可能导致我们的候选产品表现不同，并影响计划中的临床试验或使用改进的制造、材料或工艺进行的其他未来临床试验的结果。这可能会推迟临床试验的完成，需要进行额外的临床试验，如衔接研究，以证明该产品基本上等同于早期临床试验中使用的产品或一项或多项临床试验的重复，增加临床试验成本，推迟对我们候选产品的批准，并危及我们将候选产品商业化并产生收入的能力。

候选产品的开发与其他疗法的结合可能会使我们面临额外的风险。缺乏第三方联合药物可能会对我们候选产品的需求产生实质性的不利影响。

即使我们的任何候选产品获得上市批准或商业化，以便与其他现有疗法联合使用，我们仍将面临以下风险：FDA、EMA或其他类似的外国监管机构可能会撤销与我们的任何候选产品联合使用的疗法的批准，或者这些现有疗法可能会出现安全性、有效性、制造或供应问题。此外，我们的候选产品被批准使用的现有疗法本身也有可能失宠或被降级到更晚的治疗路线上。这可能导致需要为我们的候选产品或我们自己的产品寻找其他组合疗法，但在商业上不太成功。我们还可能结合FDA、EMA或类似的外国监管机构尚未批准上市的一种或多种其他癌症疗法来评估我们的候选产品。我们将不能将任何候选产品与最终未获得营销批准的任何此类未经批准的癌症疗法结合在一起进行营销和销售。如果FDA、EMA或其他类似的外国监管机构没有批准或撤销对这些其他疗法的批准，或者如果我们选择与任何其他候选产品一起评估的疗法出现安全性、有效性、商业采用、制造或供应问题，我们可能无法获得我们开发的任何一个或所有候选产品的批准或成功营销。

此外，如果监管部门要求同时更新已批准药品的药品标签，以包括允许批准我们的候选产品之一的联合使用，我们将需要与第三方制造商就此类组合标签更改进行协调，这可能会推迟或影响我们候选产品的批准。护理和治疗标准的变化可能会对我们的业务和手术结果产生实质性的不利影响，包括我们临床试验的设计。此外，如果与我们的候选产品组合使用的疗法或正在开发的疗法的第三方提供商无法生产足够的数量用于临床试验或我们候选产品的商业化，或者如果联合疗法的成本高得令人望而却步，我们的开发和商业化努力将受到损害，这将对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生不利影响。

我们的候选产品可以作为一种疗法与其他制药公司的药物联合使用。此外，我们目前在我们的开发和临床试验中使用并计划在未来使用第三方药物作为我们研究的对照，例如分别进行evorpacept与Pembrolizumab联合治疗HNSCC的2期和2/3期临床试验以及用于胃/GEJ癌的曲妥珠单抗。因此，我们的临床试验结果和我们药物的销售都可能受到这些第三方药物供应的影响。例如，我们与默克、礼来和Jazz签订了临床试验合作和供应协议，根据协议，我们的合作对手将分别提供用于某些临床试验的pembrolizumab、ramucirumab和zanidatamab剂量。Zanidatamab没有被FDA或任何类似的监管机构批准用于商业用途，因此，Zanidatamab没有替代来源。因此，如果与Jazz的协议在试验完成之前终止，我们继续使用zanidatamab进行试验的能力将受到限制。

如果未来其他制药公司停止使用这些药物进行联合治疗，使用这些联合药物的方案可能不再被开出处方，我们可能根本无法推出或找到替代药物与我们的药物联合使用，也可能无法及时和具有成本效益的基础上使用。与我们批准的候选产品一起使用新的联合药物需要进一步的监管批准，然后我们才能推广这种新的联合疗法。因此，对我们的候选产品的需求可能会降低，这反过来又会对我们的业务和运营结果产生实质性的不利影响。

如果我们无法以可接受的条款维护或确保与以可接受条款进行临床试验相关活动的第三方达成协议，如果这些第三方未按合同要求履行其服务，或者如果这些第三方未能及时将他们持有的任何监管信息转让给我们，我们可能无法为我们的候选产品获得监管部门的批准或将任何可能由我们的开发工作产生的候选产品商业化，或者可能错过预期的截止日期。

因此，与我们自己的人员进行这些试验相比，我们对这些研究的时间和成本以及招募试验对象的能力的控制较少。例如，这些第三方可能会受到新冠肺炎疫情的不利影响。如果这些第三方未能在预期期限内、未能及时向我们传输任何监管信息、未能遵守协议或未能按照监管要求或我们与他们达成的协议行事，或者如果他们以不合格的方式或以损害其活动或其获取的数据的质量或准确性的方式进行操作，则我们候选产品的临床试验可能会延长或推迟，从而产生额外的成本，或者我们的数据可能会被FDA或其他监管机构拒绝。

对于临床开发中的产品，我们和我们的CRO必须遵守FDA和类似的外国监管机构执行的CCCP、法规和指南。监管当局通过定期检查临床试验赞助商、主要研究人员和临床试验地点来执行这些cGCP。如果我们或我们的任何CRO未能遵守适用的CCCP，在我们的临床试验中产生的临床数据可能被认为是不可靠的，我们的营销申请可能会被推迟，或者FDA或外国监管机构可能会要求我们在批准我们的营销申请之前进行额外的临床试验。在检查后，FDA或外国监管机构可以确定我们的任何临床试验不合格或未能符合适用的CCCP。

如果我们的任何CRO违反了欺诈和滥用或虚假声明法律法规或医疗保健隐私和安全法律，我们的业务也可能受到牵连。

如果我们的任何第三方临床试验站点因任何原因终止，我们可能会丢失正在进行的临床试验中登记的受试者的后续信息，除非我们能够将这些受试者的护理转移到另一个合格的临床试验站点。此外，我们的CRO不需要无限期或独家与我们合作。我们与我们CRO的现有协议可能会在发生某些情况时由交易对手终止。如果任何CRO终止与我们的协议，相关候选产品的研究和开发将被暂停，我们研究、开发和许可未来候选产品的能力将受到损害。我们可能需要投入更多资源来开发我们的候选产品或寻找新的CRO合作伙伴，而我们建立的任何额外安排的条款可能对我们不利。更换或增加CRO或其他服务提供商可能会涉及大量成本，并需要大量的管理时间和重点。此外，当新的CRO或服务提供商开始工作时，会有一个自然的过渡期。因此，可能会出现延迟，这可能会对我们满足期望的临床开发时间表的能力产生实质性影响。如果我们被要求寻求替代安排，由此产生的延误和潜在的无法找到合适的替代人员可能会对我们的业务产生实质性和不利的影响。

即使我们的任何候选产品获得了营销批准，我们也可能无法获得市场认可，这将限制我们从销售任何经过批准的候选产品中获得的收入。

即使FDA和适用的外国监管机构批准我们开发的任何候选产品的营销，医生、患者、第三方付款人或医学界也可能不接受或使用我们的候选产品。教育医疗界和第三方付款人了解我们的候选产品的好处可能需要大量资源，而且可能不会成功。市场是否接受evorpacept和任何其他候选产品(如果有的话)将取决于一系列因素，其中包括：

我们候选产品的临床试验或其他开发类似产品的临床试验中的不良事件以及由此产生的宣传，以及免疫肿瘤学领域未来可能发生的任何其他不良事件，都可能导致对EVorpacept或我们可能开发的任何其他候选产品的需求减少。如果公众的认知受到使用癌症免疫疗法不安全的说法的影响，无论是与我们的疗法或我们的竞争对手的疗法有关，我们的产品可能不会被普通公众或医学界接受。免疫肿瘤学或生物制药行业未来的不良事件通常也可能导致更多的政府监管和更严格的标签要求。

如果我们的任何候选产品获得批准，但没有获得患者、医生和/或第三方付款人的足够程度的接受，我们可能无法产生足够的收入来实现或保持盈利，我们的业务可能会受到损害。

我们从来没有将候选产品商业化过，我们可能缺乏必要的专业知识、人员和资源来成功将我们获得监管批准的任何产品商业化。

我们目前没有营销和销售组织，也从未将候选产品商业化。为了使我们的候选产品取得商业成功，如果有任何产品获得批准，我们将不得不发展我们自己的医疗事务、销售、营销和供应能力，或者将这些活动外包给第三方。

如果我们的任何候选产品最终获得监管部门的批准，我们可能会选择建立一个拥有技术专长和支持分销能力的内部营销和销售组织，以在主要市场将每种此类产品商业化，这将是昂贵和耗时的。作为一家公司，我们以前在医药产品的营销、销售和分销方面没有经验，建立和管理销售组织涉及重大风险。可能影响我们将候选产品商业化的因素包括招聘和保留足够数量的有效销售和营销人员、接触或说服足够数量的医生为我们的候选产品开处方，以及与创建独立的销售和营销组织相关的其他不可预见的成本。建立一个销售和营销组织需要大量投资，非常耗时，而且可能会推迟我们候选产品的发布。我们可能无法在美国、欧盟或其他关键的全球市场建立一个有效的销售和营销组织。如果我们无法建立自己的分销和营销能力，或者无法找到合适的合作伙伴将我们的候选产品商业化，我们可能难以从这些产品中获得收入。

我们也可以选择与拥有直接销售队伍和建立分销系统的第三方合作，以增强我们自己的销售队伍和分销系统，或者代替我们自己的销售队伍和分销系统。我们可能无法以可接受的财务条款进行协作或聘请顾问或外部服务提供商来协助我们的销售、营销和分销职能，或者根本无法。此外，如果我们依赖第三方来实现这些功能，我们的产品收入和盈利能力(如果有的话)可能会低于我们自己开发的任何产品的营销、销售和分销。我们很可能对这样的第三方几乎没有控制权，他们中的任何一方都可能无法投入必要的资源和注意力来有效地销售和营销我们的产品。如果我们不能成功地将我们的产品商业化，无论是我们自己还是通过与一个或多个第三方的安排，我们可能无法在未来产生任何产品收入，我们将招致重大的额外损失。我们没有内部销售、营销或分销能力。

我们开发的候选产品的市场机会，如果获得批准，可能仅限于某些较小的患者亚群。

不能保证我们开发的候选产品，即使获得批准，也会被批准用于目前建议的适应症。我们可能不得不进行额外的临床试验，这可能是昂贵、耗时和有风险的。像FDA这样的监管机构可能会要求我们将适应症缩小到较小的患者亚群，而这些亚群中的患者数量可能会比预期的要少。如果发生这种情况，可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们目前和未来的候选产品可能会有不良的副作用，可能会推迟或阻止上市批准，或者如果获得批准，就要求它们从市场上撤下，要求它们包括新的安全警告、禁忌症或预防措施，或者以其他方式限制它们的销售。没有任何监管机构确定我们的任何候选产品对于目标患者人群的任何适应症都是安全、纯净、有效或有效的。

我们的主要候选产品evorpacept处于临床开发的早期阶段，并不是所有的不良反应都可以预测或预期。Evorpacept或我们未来的任何候选产品可能会在临床开发过程中的任何时候出现不可预见的副作用，或者如果获得监管部门的批准，则可能在批准的药物产品上市后的任何时候出现。Evorpacept或我们未来的候选产品的任何不良或不可接受的副作用都可能中断、推迟或停止临床试验，并导致延迟或无法获得FDA或类似国际监管机构的上市批准，或导致FDA或类似国际监管机构的上市批准带有限制性标签警告或针对有限的患者群体。最终，这种副作用可能会导致产品责任索赔。没有任何监管机构确定我们的任何候选产品或发现计划对公众使用是安全或有效的，以提供任何指示。

即使我们的任何候选产品获得市场批准，如果我们或其他人后来发现此类产品造成的不良或不可接受的副作用：

这些事件中的任何一项都可能阻止我们实现或保持市场对受影响产品的接受程度，或者可能大幅增加商业化成本和费用，这反过来又可能推迟或阻止我们从未来任何候选产品的销售中获得收入。

如果我们的候选产品未能获得或保持足够的保险和报销，如果获得批准，可能会限制我们营销这些产品的能力，并降低我们创造收入的能力。

如果获得批准，政府医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)、私人健康保险公司和其他第三方付款人提供的保险和报销的可用性和充分性对于大多数患者能够负担得起我们的候选产品至关重要。我们能否达到并保持政府当局、私人健康保险公司和其他组织对产品的承保和报销水平，将影响我们成功将我们的候选产品商业化的能力。某些政府计划的覆盖范围，例如Medicare、Medicaid和TRICARE，可能不适用于我们的某些候选产品。假设我们通过第三方付款人为特定产品获得保险，由此产生的报销付款率可能不够高，或者可能需要患者认为不可接受的高得令人无法接受的共同付款。我们不能确保我们可能开发的任何产品都可以在美国、欧盟或其他地方获得保险和报销，而且未来可能会减少或取消任何可能获得的报销。

第三方付款人越来越多地挑战药品和服务的价格，当有同等的仿制药、生物相似或更便宜的疗法可用时，许多第三方付款人可能会拒绝为特定药物提供保险和报销。第三方付款人可能会认为我们的候选产品和其他疗法是可替代的，并只提出向患者报销较便宜的产品。即使我们对我们的候选产品表现出更好的疗效和效力或更方便的给药，现有药物的定价可能会限制我们对我们的候选产品收取的费用。这些付款人可能会拒绝或取消特定产品的报销状态，或者将新产品或现有市场产品的价格设定在太低的水平，使我们无法从产品开发投资中实现适当的回报。如果无法获得报销或仅在有限的水平上获得报销，我们可能无法成功地将我们的候选产品商业化，也可能无法从我们可能开发的产品中获得满意的财务回报。

获得和维护报销状态既耗时又昂贵。在美国的第三方付款人中，没有统一的产品承保和报销政策。因此，产品的承保范围和报销范围因付款人而异。因此，承保范围的确定过程通常是一个耗时且昂贵的过程，需要我们为每个付款人分别提供使用我们的产品的科学和临床支持，而不能保证承保范围和足够的补偿将得到一致的或首先获得的。此外，关于报销的规则和条例经常变化，在某些情况下是在短时间内通知的，我们认为这些规则和条例可能会改变。

此外，美国和海外的政府和第三方付款人加大力度限制或降低医疗成本，可能会导致这些组织限制新批准产品的覆盖范围和报销水平，因此，它们可能无法覆盖或为我们的候选产品提供足够的付款。我们预计，由于管理型医疗保健的趋势、医疗保健组织日益增长的影响力以及额外的立法变化，我们将面临与销售我们的任何候选产品相关的定价压力。总体上，医疗成本，特别是处方药的下行压力变得非常大。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。政府、保险公司、管理医疗组织和其他医疗服务付款人继续努力控制或降低医疗成本，可能会对以下方面产生不利影响：

FDA和其他监管机构积极执行禁止推广非标签使用的法律法规。

FDA严格监管制造商对药品的促销声明。特别是，产品不得用于FDA批准的标签中反映的未经FDA批准的用途。FDA、司法部、卫生与公众服务部监察长或HHS等政府机构积极执行禁止推广标签外用途的法律和法规，被发现不当推广标签外用途的公司可能面临重大责任，包括巨额民事和刑事罚款、处罚和执法行动。FDA还颁布了同意法令或永久禁令，根据这些法令或永久禁令，改变或限制从事此类违禁活动的公司的特定促销行为。如果我们不能成功地管理我们批准的候选产品的推广，我们可能会承担重大责任，这将对我们的业务和财务状况产生重大不利影响。

与政府监管相关的风险

即使我们获得了将我们的任何候选产品商业化的监管批准，我们也将受到持续的监管义务和对我们的药物的持续监管审查，这将导致大量的额外费用。

我们为我们的候选产品获得的任何监管批准可能会受到该产品可能上市的已批准指示用途的限制，或受某些批准条件的限制，并可能包含可能代价高昂的批准后试验和监督要求，以监控上市产品的安全性、纯度和有效性/效力。对于任何批准的药物，我们将受到持续的监管义务和监管机构的广泛监督，包括有关产品的制造过程、标签、包装、分销、不良事件报告、储存、广告、促销和记录。这些要求包括提交安全和其他批准后的信息和报告，以及我们在批准后进行的任何临床试验中继续遵守cGMP和cGCP。后来发现以前未知的药物问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，或与第三方制造商或制造工艺有关的问题，或未能遵守监管要求，除其他外，可能会导致：

上述任何情况的发生都可能对我们的业务和经营结果产生重大不利影响。此外，FDA或其他类似外国监管机构的政策可能会改变，可能会颁布额外的政府法规，阻止、限制或推迟监管部门对我们候选产品的批准，或影响任何已获批准的药物。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们无法保持监管合规，我们可能会失去我们可能获得的任何营销批准，这将对我们的业务、前景和创造收入或实现或持续盈利的能力产生不利影响。

FDA和类似的外国监管机构的监管审批过程冗长、耗时，而且本质上不可预测，这可能导致我们无法产生产品收入。即使我们的任何候选产品获得了FDA的批准，我们也可能永远不会在美国以外的地方获得批准或将此类产品商业化，这将限制我们实现其全部市场潜力的能力。

获得FDA和类似的外国监管机构批准所需的时间是不可预测的，通常需要在临床试验开始后多年，并取决于许多因素，包括所涉及的候选产品的类型、复杂性和新颖性。寻求外国监管机构的批准可能会导致我们的重大延误、困难和成本，并可能需要额外的临床前研究或临床试验，这将是昂贵和耗时的。各国的监管要求可能有很大差异，可能会推迟或阻止我们的候选产品在这些国家推出。监管机构在审批过程中拥有相当大的自由裁量权，可以拒绝接受任何申请，也可以决定我们的数据不足以获得批准，需要额外的临床前、临床或其他数据。满足这些和其他监管要求是昂贵的、耗时的、不确定的，而且可能会出现意想不到的延误。即使我们最终完成了临床测试，并获得了对我们候选产品的任何监管申请的批准，FDA和类似的外国监管机构可能会批准我们的候选产品，因为它们的适应症或患者人数可能比我们最初要求的更有限。我们还没有为任何候选产品提交或获得监管部门的批准，我们可能永远也无法获得监管部门对evorpacept或我们未来寻求开发的任何其他产品的批准。如果我们未能遵守国际市场的监管要求，或未能获得并保持所需的批准，我们的目标市场将会减少，我们充分发挥我们候选产品的市场潜力的能力将受到损害。

我们候选产品的申请可能会因为许多原因而无法获得监管部门的批准，包括但不限于以下原因：

为了在美国境外销售任何候选产品，我们必须建立并遵守其他国家关于安全性、有效性、效力和批准标准的众多和不同的监管要求。在一个国家进行的临床试验可能不会被其他国家的监管部门接受，一个国家的监管批准并不意味着将在任何其他国家获得监管批准。

FDA审查和批准新产品的能力可能会受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平、雇用和留住关键人员以及接受用户费用支付的能力、政府关门，包括由于预算延迟或其他情况(如新冠肺炎疫情)以及法定、监管和政策变化造成的。因此，该机构的平均审查时间近年来一直在波动。这一漫长的审批过程，以及临床试验结果的不可预测性，可能会导致我们无法获得监管部门的批准，无法将我们的任何候选产品推向市场，这将严重损害我们的业务、运营结果和前景。

虽然我们已经收到了某些FDA Fast Track指定，但此类Fast Track指定可能不会导致更快的开发或监管审查或批准过程，也不会增加该药物获得上市批准的可能性。

FDA于2020年1月批准了evorpacept与派溴珠单抗、铂和氟尿嘧啶联合用于一线治疗转移性或无法切除的复发性HNSCC患者的Fast Track称号，于2020年2月批准evorpacept与曲妥珠单抗、ramucirumab和紫杉醇联合用于治疗HER2过表达的晚期胃腺癌或GEJ腺癌并在曲妥珠单抗之前或之后病情进展的患者，并于2020年1月批准evorpacept与pembrolizumab联合用于一线治疗肿瘤表达PD-L1的转移或无法切除的复发性HNSCC患者，并于2022年7月批准evorpacept与pembrolizumab联合治疗肿瘤表达PD-L1的成年患者。如果候选产品用于治疗严重疾病，并且临床前或临床数据表明有可能解决此类疾病未得到满足的医疗需求，赞助商可以申请FDA快速通道认证。尽管我们收到了针对evorpacept的这些Fast Track指定，但Fast Track指定并不确保我们将获得营销批准或在任何特定时间范围内获得批准。与传统的FDA程序相比，我们可能不会体验到快速通道指定的更快的开发或监管审查或批准过程。此外，如果FDA认为我们的临床开发项目的数据不再支持快速通道的指定，它可能会撤回该指定。仅有快速通道指定并不能保证符合FDA优先审查程序的资格。

虽然我们已经从FDA和欧盟委员会获得了某些孤儿药物指定，但我们可能无法保持与这种孤儿药物指定相关的好处。如果我们决定在未来为我们的候选产品寻求孤儿药物指定为其他适应症，我们可能不会成功。

根据《孤儿药品法》，如果某一候选产品是用于治疗罕见疾病或疾病的药物，FDA可以将该候选产品指定为孤儿药物。在美国，罕见疾病或疾病通常被定义为每年患者人数少于20万人。2022年1月，FDA孤儿产品开发办公室批准了孤儿药物ODD，用于治疗胃癌/GEJ癌。我们可能会在未来为我们的候选产品寻求某些额外的指示。ODD既不会缩短候选产品的开发时间或监管审查时间，也不会在监管审查或批准过程中给产品候选带来任何优势。一般来说，如果具有ODD的候选产品随后获得了其具有该指定的适应症的第一次上市批准，该药物有权在一段市场排他期内被FDA排除在七年内批准同一药物的同一适应症的另一营销申请。因此，如果我们的竞争对手能够在我们正在寻求的相同适应症中为他们的候选产品获得孤立产品独家经营权，我们可能在很长一段时间内无法让竞争对手的候选产品在这些适应症中获得FDA的批准。FDA还可以在有限的情况下降低具有孤儿药物指定的候选产品的七年排他性，如果其他候选产品显示出相对于具有孤儿独占性的产品的临床优势，或者FDA发现孤儿排他性产品的持有者没有证明它可以确保足够数量的孤儿产品可用，以满足患有指定药物的疾病或状况的患者的需求。然而，即使我们的一个候选产品获得了孤儿独家专利，FDA仍然可以批准其他具有不同有效成分的药物用于治疗相同的适应症或疾病。此外，如果我们无法生产足够的产品供应，FDA可以放弃孤儿排他性。作为对最近诉讼的回应，FDA在2023年1月的一份通知中澄清，FDA将继续将孤儿药物排他性的范围与药物被批准的用途或适应症捆绑在一起，这允许其他赞助商在同一孤儿指定疾病或条件下获得对尚未获得批准的药物的新用途或适应症的批准。目前尚不清楚未来的诉讼、立法、机构决定和行政行动将如何影响孤儿药物独家经营的范围。

2023年6月，欧盟委员会批准了用于治疗胃癌/GEJ癌患者的ODD。在欧盟，批准的孤儿药物被授予10年的市场排他性，如果完成儿科调查计划，可以延长到12年。如果批准的孤儿药物在商业上取得成功，市场排他期可以缩短。如果，例如，如果这种疾病的流行率增加到每10,000人中有5人以上，如果在最初的指定之后引入了额外的治疗方法，并改善了一种疾病的发病率或死亡率，使其不再是慢性衰弱和/或危及生命的疾病，或者如果我们无法证明比现有授权产品有显著好处，也可以撤销孤儿指定。我们不能保证我们将能够保持与该指定相关的所有好处，或者如果获得批准，我们将成功地将我们的产品商业化。

如果获得批准，当前和未来的立法可能会增加我们将产品商业化的难度和成本，并影响我们可能获得的价格。我们可能会面临当前法规和未来立法的变化带来的困难。

现有的监管政策可能会发生变化，可能会颁布额外的政府法规，以阻止、限制或推迟对我们候选产品的监管批准。我们无法预测美国或国外未来的立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。例如，如果最高法院推翻或限制雪佛龙在对FDA和其他机构的诉讼中尊重监管机构的原则，更多的公司可能会对FDA提起诉讼，挑战FDA的长期决定和政策，这可能会削弱FDA的权威，导致行业的不确定性，并扰乱FDA的正常运营，这可能会推迟FDA对我们上市申请的审查。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们无法保持监管合规性，我们可能会失去我们可能获得的任何营销批准，我们可能无法实现或保持盈利。

第三方支付者，无论是国内的还是国外的，或者政府的还是商业的，都在开发越来越复杂的方法来控制医疗成本。在美国和某些外国司法管辖区，外国、联邦和州各级已经并可能继续提出旨在控制或降低医疗成本的立法和监管建议。我们无法预测未来可能采取的举措。政府、保险公司、管理医疗组织和其他医疗服务付款人继续努力控制或降低医疗成本和/或实施价格管制，可能会产生不利影响：

《患者保护和平价医疗法案》经《医疗保健和教育和解法案》(或统称ACA)修订，于2010年颁布，其中包括的措施显著改变了政府和私营保险公司为医疗保健提供资金的方式。ACA继续影响着美国制药业。自颁布以来，ACA的某些方面一直受到司法、行政和国会的挑战。2021年6月，美国最高法院裁定德克萨斯州和其他挑战者没有挑战ACA的法律地位，驳回了该案，但没有具体裁决ACA的合宪性。因此，ACA仍然以目前的形式有效。ACA有可能在未来受到司法或国会的挑战。目前尚不清楚拜登政府的额外挑战和医疗改革措施将如何影响ACA。遵守任何新的法律或逆转根据ACA实施的变化可能会耗费大量时间和成本，从而对我们的业务产生重大不利影响。

此外，自ACA颁布以来，还提出并通过了其他立法修改。这些变化包括根据2011年《预算控制法案》每财年对医疗保险提供者的总支出削减高达2%，该法案始于2013年，将一直有效到2032年，但根据新冠肺炎救济立法暂时停止支付除外。

最近，政府对药品制造商为其药品定价的方式也加强了审查，导致美国国会进行了几次调查，并提出并颁布了联邦和州立法，旨在提高产品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府对药品的计划报销方法。例如，根据2021年1月1日生效的《2021年美国救援计划法案》，将取消制造商向州医疗补助计划支付的医疗补助药品退税计划的法定上限。取消这一上限可能会要求制药商支付比销售产品更多的回扣，这可能会对我们的业务产生实质性影响。此外，2021年7月，拜登政府发布了一项行政命令，名为“促进美国经济中的竞争”，其中有多项条款旨在增加处方药的竞争。国会正在考虑立法，如果通过，可能会对医疗保险覆盖的处方药价格产生重大影响，包括限制药品价格上涨。2022年8月，国会通过了《2022年通胀降低法案》，其中包括对制药业和联邦医疗保险受益人具有重大影响的处方药条款，包括允许联邦政府就某些高价单一来源联邦医疗保险药物的最高公平价格进行谈判，对不遵守药品价格谈判要求的制造商施加惩罚和消费税，要求所有联邦医疗保险B部分和D部分药物获得通胀回扣，如果其药品价格增长快于通胀，则有限的例外，以及重新设计联邦医疗保险D部分以降低受益人的自付处方药成本等变化。这些司法挑战、立法、行政和行政行动以及政府实施的机构规则对我们和整个制药业的影响尚不清楚。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们创造收入、实现盈利或将我们的候选产品商业化(如果获得批准)。

在州一级，立法机构越来越多地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入和营销成本披露的限制以及透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。例如，一些州正在考虑或最近已经颁布了州药品价格透明度和报告法，这可能会大幅增加我们的合规负担，并使我们一旦开始商业化，就会根据此类州法律承担更大的责任。FDA最近授权佛罗里达州从加拿大进口某些处方药，为期两年，以帮助降低药品成本，前提是佛罗里达州卫生保健管理局符合FDA提出的要求。其他州可能会效仿佛罗里达州的做法。我们预计未来将采取更多的州和联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗产品和服务支付的金额，这可能会导致对我们候选产品的需求减少或额外的定价压力。

这可能会降低我们收到的任何批准的药物产品的价格。任何拒绝承保或减少联邦医疗保险或其他政府资助计划的报销都可能导致类似的拒绝或减少私人支付者的付款，这可能会阻止我们能够产生足够的收入、实现盈利或将我们的候选产品商业化(如果获得批准)。

在欧盟，类似的政治、经济和监管发展可能会影响我们将当前或任何未来候选产品有利可图地商业化的能力。除了继续对价格、价格控制和成本控制措施施加压力外，欧盟或成员国层面的立法发展可能会导致大量额外要求或障碍，可能会增加我们的运营成本。在国际市场上，报销和医疗保健支付制度因国家而异，许多国家对特定产品和疗法设定了价格上限。我们未来的候选产品(如果有)可能在医学上不合理且对于特定适应症是必要的，或者第三方付款人可能不符合成本效益，此类候选产品可能没有足够的报销水平，第三方付款人的报销政策可能会对我们销售任何未来候选产品的能力产生不利影响。

一些国家要求药品的销售价格获得批准后才能上市。在许多国家，定价审查期从批准营销或产品许可后开始。在一些外国市场，处方药定价即使在获得初步批准后，仍然受到政府的持续控制。如果无法获得此类候选产品的报销或报销范围或金额有限，或者如果定价水平不令人满意，或者如果存在来自低价跨境销售的竞争，我们的盈利能力将受到负面影响。

我们无法预测美国或国外未来的立法或行政行动可能产生的政府监管的可能性、性质或程度。如果我们缓慢或无法适应现有要求的变化或新要求或政策的采用，或者如果我们无法保持法规遵从性，我们的候选产品可能会失去可能已获得的任何营销批准，我们可能无法实现或保持盈利，这将对我们的业务产生不利影响。

我们的业务运营以及与调查人员、医疗保健专业人员、顾问、第三方付款人和客户的当前和未来关系将直接或间接受到联邦和州医疗欺诈和滥用法律、虚假索赔法律、医疗信息隐私和安全法律以及其他医疗法律法规的约束。如果我们不能遵守或没有完全遵守这些法律，我们可能会面临巨额处罚。

虽然我们目前在市场上没有任何产品，但我们的业务可能直接或间接地通过我们的处方医生、顾问、客户和第三方付款人进行，受各种美国联邦和州医疗法律法规的约束，包括但不限于美国联邦反回扣法规、美国联邦民事和刑事虚假索赔法律以及医生支付阳光法案和法规。医疗保健提供者和其他人在推荐和处方我们获得市场批准的任何产品方面发挥着主要作用。这些法律可能会影响我们目前的业务运营，包括我们的临床研究活动和拟议的销售、营销和教育计划，并限制财务安排的业务以及与医疗保健提供商、医生和其他方的关系，我们通过这些安排来营销、销售和分销我们获得营销批准的产品。此外，我们可能受到美国联邦政府和我们开展业务所在州的患者数据隐私和安全法规的约束。最后，在我们开展业务的司法管辖区，我们可能受到额外的医疗保健、法律和监管要求以及外国监管机构的强制执行。以下各段描述了可能影响我们运作能力的法律：

确保我们的内部运营和未来与第三方的业务安排符合适用的医疗法律和法规，将涉及大量成本。政府当局可能会得出结论，认为我们的业务做法不符合当前或未来涉及适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的现行或未来法规、机构指导或判例法。如果我们的运营被发现违反了上述任何法律或任何其他可能适用于我们的政府法律和法规，我们可能会受到重大处罚，包括民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、罚款、被排除在美国政府资助的医疗保健计划(如Medicare和Medicaid)或其他国家或司法管辖区的类似计划之外、交还、监禁、合同损害、声誉损害、利润减少、额外的报告要求和监督，以及我们业务的延迟、减少、终止或重组。此外，防御任何此类行动都可能是昂贵和耗时的，并可能需要大量的财政和人力资源。因此，即使我们成功地抵御了任何可能对我们提起的此类诉讼，我们的业务也可能受到损害。如果我们预期与之开展业务的任何医生或其他提供者或实体被发现不遵守适用法律，他们可能会受到重大的刑事、民事或行政制裁，包括被排除在政府资助的医疗保健计划和监禁之外。如果发生上述任何一种情况，可能会对我们的业务运营能力和运营结果产生不利影响。

如果我们、我们的员工、独立承包商、主要调查人员、顾问、供应商或代表我们行事的代理人未能遵守医疗法律和监管要求，我们可能会受到罚款、处罚或执法行动，或产生可能对我们的业务产生重大不利影响的费用。

我们面临员工欺诈或其他不当行为的风险，以及代表我们行事的承包商或代理人不遵守规定的风险。员工和独立承包商(如主要调查人员、顾问和供应商)的不当行为可能包括故意不遵守FDA的规定，向FDA提供准确的信息，遵守医疗欺诈和滥用法律，准确报告财务信息或数据，或向我们披露未经授权的活动。特别是，卫生保健行业的研究、销售、营销和商业安排受到旨在防止欺诈、不当行为、回扣、自我交易和其他滥用行为的广泛法律的约束。这些法律可能会限制或禁止广泛的研究、定价、折扣、营销和促销、销售佣金、客户激励计划和其他商业安排。员工和独立承包商的不当行为还可能涉及不当使用在临床试验过程中获得的信息，这可能导致监管制裁和对我们的声誉造成严重损害。我们已经采用了书面的商业行为和道德准则，但并不总是能够识别和阻止员工或独立承包商的不当行为，我们为发现和防止此类行为而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受因未能遵守这些法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。如果对我们提起任何此类行动，而我们未能成功为自己辩护或维护自己的权利，这些行动可能会对我们的业务产生重大影响，包括施加巨额罚款、被排除在政府资助的医疗保健计划之外，或其他制裁。

如果我们不遵守保护环境、健康和人类安全的法律，我们的业务可能会受到不利影响。

我们受到许多环境、健康和安全法律和法规的约束，包括那些管理实验室程序以及危险材料和废物的处理、使用、储存、处理和处置的法律和法规。我们的研究和开发涉及，并在未来可能涉及使用具有潜在危险的材料和化学品。我们的业务可能会产生危险废物产品。尽管我们相信我们处理和处置这些材料的安全程序符合当地、州和联邦法律法规规定的标准，但这些材料造成意外污染或伤害的风险无法消除。如果发生事故，我们可能要对由此造成的损害负责，损失可能是巨大的。我们还受到许多环境、健康和工作场所安全法律法规以及消防和建筑法规的制约，包括那些管理实验室程序、接触血液传播病原体、易燃剂的使用和储存以及处理生物危险材料的法规。虽然我们维持加州规定的工伤赔偿保险，以支付我们的费用和支出，但我们可能会因使用这些材料而导致员工受伤而招致成本和费用，因为该保险可能无法为潜在的责任提供足够的保险。我们不为可能对我们提出的环境责任或有毒侵权索赔提供保险。未来可能会通过更多影响我们运营的法律法规。当前或未来的法律法规可能会损害我们的研究、开发或商业化努力。我们可能会招致巨额成本来遵守这些法律或法规，如果我们违反了这些法律或法规，我们可能会被处以巨额罚款或处罚。

由于资金短缺或全球健康担忧而导致的食品和药物管理局、美国证券交易委员会或其他政府机构的中断，可能会阻碍他们雇用和保留关键领导层和其他人员的能力，阻止新产品和服务的及时开发或商业化，或者以其他方式阻止这些机构履行我们业务运营可能依赖的正常业务职能，从而可能对我们的业务产生负面影响。

FDA审查和批准新产品的能力可能会受到各种因素的影响，包括政府预算和资金水平以及聘用和留住关键人员的能力。因此，该机构的平均审查时间近年来一直在波动。此外，政府为美国证券交易委员会和我们的业务可能依赖的其他政府机构提供的资金，包括那些为研发活动提供资金的机构，都受到政治进程的影响，而政治进程本身就是不稳定和不可预测的。例如，美国政府过去曾关门，迫使食品和药物管理局和美国证券交易委员会等监管机构让员工休假，而为了应对新冠肺炎疫情，食品和药物管理局推迟了某些检查。如果全球健康担忧或其他原因继续阻碍FDA或其他监管机构进行正常运作，例如及时进行定期检查、审查或其他监管活动，或者如果FDA和其他机构遇到其他延误、积压或中断，可能会严重影响FDA或其他监管机构及时审查和处理我们提交的监管文件的能力，这可能会对我们的业务产生重大不利影响。

我们的商业活动可能受到《反海外腐败法》和类似的反贿赂和反腐败法律的约束，以及美国和某些外国出口管制、贸易制裁和进口法律法规的约束，所有这些都可能使我们对违规行为承担刑事责任和其他严重后果。

我们的业务活动可能受到《反海外腐败法》或《反海外腐败法》以及我们所在国家/地区类似的反贿赂或反腐败法律、法规或规则的约束。这些法律一般禁止公司及其雇员和第三方商业伙伴、代表和代理人从事腐败和贿赂行为，包括直接或间接地向政府官员或商业方提供、承诺、给予或授权提供任何有价值的东西，以影响官方行动，向任何人直接开展业务，获得任何不正当利益，或获得或保留业务。《反海外腐败法》还要求上市公司制作和保存准确和公平地反映公司交易的账簿和记录，并制定和维持适当的内部会计控制制度。我们的业务受到严格监管，因此涉及与政府官员的重大互动，包括非美国政府的官员。

此外，在许多国家，医疗保健提供者受雇于政府，而生物制药的购买者是政府实体。因此，我们与这些提供者和购买者的交易受到监管，这些医疗保健提供者和此类购买者的雇员可能被视为《反海外腐败法》所定义的“外国官员”。最近，美国证券交易委员会和司法部增加了针对生物技术公司的《反海外腐败法》执法活动。除了我们自己的员工外，我们还利用第三方在海外开展业务，例如获得政府许可证和批准。我们和我们的第三方业务合作伙伴、代表和代理可能与政府机构、国有或附属实体的官员和员工有直接或间接的互动，我们可能要为我们的员工、我们的第三方业务合作伙伴、代表和代理的腐败或其他非法活动负责，即使我们没有明确授权此类活动。我们的员工或我们的第三方业务合作伙伴、代表和代理的员工是否会遵守所有适用的法律和法规并不确定，特别是考虑到这些法律的高度复杂性。违反这些法律法规可能会导致举报人投诉、媒体不利报道、调查、丧失出口特权、取消美国政府合同、大量转移管理层的注意力、巨额法律费用和罚款、对我们、我们的官员或我们的员工实施严厉的刑事或民事制裁、交还和其他处罚以及补救措施和禁止我们开展业务。任何此类违规行为可能包括禁止我们在一个或多个国家或地区提供我们的产品，并可能严重损害我们的声誉、我们的品牌、我们的国际扩张努力、我们吸引和留住员工的能力，以及我们的业务、前景、经营业绩、财务状况和股票价格。

此外，我们的产品可能受到美国和外国的出口管制、贸易制裁和进口法律法规的约束。政府对我们产品进出口的监管，或我们未能为我们的产品获得任何必要的进出口授权(如果适用)，可能会损害我们的业务。此外，美国出口管制法律和经济制裁禁止向美国制裁目标国家、政府和个人提供某些产品和服务。如果我们不遵守进出口条例和这种经济制裁，可能会受到惩罚，包括罚款和/或剥夺某些出口特权。

欧洲和美国法律下的数据收集受针对个人信息(即与身份或可识别的个人有关的信息)的收集、使用、处理和跨境转移(就欧洲而言)的限制性法规管辖。

我们可能会收集、处理、使用或传输位于欧洲经济区或欧洲经济区、瑞士和英国的个人与我们的业务相关的个人信息，包括与在这些地区进行临床试验相关的个人信息。

此外，如果我们的任何候选产品获得批准，我们可能会寻求在欧洲经济区、英国或瑞士将这些产品商业化。欧洲经济区个人信息(包括健康数据)的收集和使用部分受《一般数据保护条例》(EU)2016/679或GDPR或其英国版《英国GDPR》或新的瑞士联邦数据保护法(FADP)的规定管辖。这些规例订有以下各项规定：拥有处理个人资料的法律基础及将该等资料转移至欧洲经济区以外的地方(如适用)、英国及瑞士(视乎适用而定)、通知有关人士有关其个人资料的处理、确保个人资料安全、与代表我们处理个人资料的第三者订立资料处理协议、回应个人就其个人资料行使权利的要求、向主管的国家资料保护当局及受影响的个人报告涉及个人资料的违反保安规定、委任资料保护人员、进行资料保护影响评估及备存纪录。

任何实际或据称未能遵守GDPR、英国GDPR、FADP或相关国家数据保护法的行为都可能导致针对我们的监管调查和其他诉讼、巨额罚款、其他行政处罚和民事索赔，这可能对我们的业务、财务状况和运营结果产生重大不利影响。

GDPR、UK GDPR和FADP还分别限制将个人信息转移到欧洲经济区、联合王国和瑞士以外的地区，除非有适当的保障措施。

欧盟委员会通过的标准合同条款是主要保障措施之一，最近进行了更新。关于欧洲经济区以外的数据转移到美国，2022年3月，欧盟和美国宣布了一项关于个人信息转移的新框架的政治协议，即欧盟-美国数据隐私框架，或欧盟-美国DPF。2023年7月10日，欧盟委员会通过了一项关于欧盟-美国DPF的充分性决定。此外，英国对欧盟-美国DPF的延期于2023年10月12日生效。我们正在评估是否利用欧盟-美国DPF和英国对欧盟-美国DPF的延伸，将个人信息从EEA转移到美国。

此外，英国退欧给英国的数据保护监管带来了不确定性。尽管欧盟委员会于2021年6月授予英国“充分性”地位，个人信息可以从欧盟流向英国，但英国预计将改变其关于向美国等第三国出口个人信息的政策，欧盟委员会对英国的充分性判定需要在四年后续签，并可能在此期间被修改或撤销。此外，2022年2月，联合王国信息专员办公室发布了关于将个人信息转移到联合王国境外的新的标准合同条款。任何依赖以前版本的标准合同条款的现有数据传输安排都需要在2024年3月21日之前更新，这可能会增加我们的成本。

因此，我们可能会在GDPR、英国GDPR、FADP和欧盟成员国适用的法律法规下，因我们采取的任何措施而招致债务、费用、成本和其他运营损失。

此外，美国各州正在通过新的法律或修改现有法律，要求注意与个人信息相关的监管要求经常变化。例如，加利福尼亚州于2018年颁布了《加州消费者隐私法》，该法案于2020年1月1日生效，被称为美国第一部类似GDPR的法律。CCPA赋予加州居民更多的权利来访问和删除他们的个人信息，选择退出某些个人信息共享，并通过要求覆盖的公司向加州消费者提供新的披露来获得有关他们的个人信息如何被使用的详细信息(该术语被广泛定义，可以包括我们的任何当前或未来的员工，他们可能是加州居民，或者我们收集或处理其数据的任何其他加州居民)，并为这些居民提供了选择退出某些个人信息销售的新方式。CCPA规定了对违规行为的民事处罚，以及对数据泄露的私人诉权，预计这将增加数据泄露诉讼。

此外，加州选民于2020年11月通过了一项新的隐私法--加州隐私权法案，简称CPRA。CPRA大幅修改了CCPA，可能会导致进一步的不确定性，并要求我们产生额外的成本和支出以努力遵守。其他州也开始考虑并通过类似的法律，包括科罗拉多州、康涅狄格州、特拉华州、佛罗里达州、印第安纳州、爱荷华州、蒙大拿州、俄勒冈州、田纳西州、德克萨斯州、犹他州和弗吉尼亚州颁布的法律。随着我们扩大运营、临床前研究和临床试验，这些新的州法律和其他与隐私和数据安全相关的州法律和法规可能会增加我们的合规成本和潜在的责任。隐私和数据安全法律法规在不同司法管辖区之间并不一致，它们可能会施加相互冲突或不确定的义务。遵守这些和任何其他适用的隐私和数据安全法律和法规是一个严格、昂贵和耗时的过程，我们可能需要建立额外的机制，以确保遵守这些法律和法规下新的和不断变化的数据保护义务。实际或据称不遵守任何此类法律法规可能会导致监管调查、执法行动、索赔和诉讼，如果我们不遵守任何此类法律或法规，我们可能面临巨额罚款和处罚。其中任何一项都可能对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响。

有关知识产权的风险

如果我们无法获得、维护和执行对我们的候选产品和相关技术的专利保护，我们的业务可能会受到实质性的损害。

我们的战略取决于我们识别、寻求、获得和维护我们的候选产品和其他研发发现的专利保护的能力。与许多大型和更成熟的制药和生物技术公司相比，我们的专利组合相对较小。随着我们专利组合的增长，我们预计专利保护将继续成为我们战略的重要组成部分。专利保护过程是昂贵和耗时的，我们可能无法以合理的成本或及时的方式或在保护可能具有商业优势的所有司法管辖区提交和起诉所有必要或可取的专利申请，或维护和执行从此类专利申请中可能颁发的任何专利。我们也有可能无法及时识别我们的研究和开发发现的可申请专利的方面，以获得专利保护。此外，在某些情况下，我们可能无权控制专利申请的准备、提交和起诉，或维护专利，包括我们从第三方获得许可的技术。因此，我们的授权专利和专利申请可能不会以符合我们业务最佳利益的方式被起诉和强制执行。我们的专利申请不能针对实践此类申请中所声称的技术的第三方强制执行，除非或直到此类申请获得专利，并且仅限于所发布的权利要求涵盖该技术的范围。我们拥有的或许可中的专利申请可能无法产生已颁发的专利，其声明涵盖我们在美国或其他国家/地区的当前和未来候选产品，或者可能无法有效阻止第三方将竞争产品候选产品商业化。

生物技术公司的专利地位通常高度不确定，涉及复杂的法律和事实问题，近年来一直是许多诉讼的主题。我们可能需要向美国专利商标局或USPTO提交第三方对现有技术的预发布，这种现有技术可能会影响任何允许的权利要求的范围，或者可能会阻止我们的专利申请作为专利发布。此外，专利的颁发并不保证它是有效的或可强制执行的，颁发的专利也不是关于发明权或任何权利要求的范围的确凿证据。第三方可以质疑我们颁发的专利的有效性、可执行性或范围，或声称他们应该是此类专利的发明人，此类专利可能被缩小、无效、规避或被视为不可执行，并且此类第三方可能获得此类专利的权利。我们也可以参与复查，各方间审查、授权后审查、反对或派生程序挑战我们的专利权或其他人的专利权。

此外，法律的变化可能会给我们拥有的专利的可执行性或范围带来不确定性。如果我们的专利被缩小、无效或不可执行，第三方可能能够将我们的技术或产品商业化，并直接与我们竞争，而无需向我们付款。不能保证与我们的专利和专利申请有关的所有潜在相关的现有技术都已找到，这些现有技术可能会使我们的一项或多项专利失效，或阻止我们的一项或多项待决专利申请颁发专利。也不能保证没有可能最终被发现影响索赔的有效性或可执行性的现有技术。此外，即使我们的专利没有受到挑战，它们也可能无法充分保护我们的知识产权、为我们的候选产品提供排他性、阻止其他人围绕我们的主张进行设计或为我们提供竞争优势。某些国家的法律制度不赞成激进地执行专利，外国的法律可能不允许我们像美国法律一样用专利保护我们的发明。由于美国和许多外国司法管辖区的专利申请通常在申请后18个月才发表，或者在某些情况下根本不发表，而且科学文献中发现的出版物落后于实际发现，我们不能确定我们是第一个提出我们已发布的专利或未决专利申请中声称的发明的公司，或者我们是第一个申请保护我们的专利或专利申请中规定的发明的公司。因此，我们可能无法获得或维持对某些发明的保护。

由于所有上述原因，我们的专利在美国和外国的颁发、有效性、可执行性、范围和商业价值都无法准确预测，因此，我们拥有或许可的任何专利都可能无法针对竞争对手提供足够的保护。我们可能无法从我们未决的专利申请、我们未来可能提交的专利申请或我们可能从第三方获得许可的专利申请中获得或保持专利保护。此外，即使我们能够获得专利保护，这种专利保护的范围也可能不足以实现我们的商业目标。此外，专利的颁发并不赋予我们实践专利发明的权利。第三方可能拥有阻止我们销售我们自己的专利产品和实践我们自己的专利技术的专利。

我们可能无法在世界各地保护我们的知识产权。

在世界各国申请、起诉和捍卫候选产品专利的费用将高得令人望而却步，而且我们在美国以外的一些国家的知识产权可能没有美国那么广泛。此外，一些外国的法律对知识产权的保护程度不如美国的联邦和州法律。因此，我们可能无法阻止第三方在美国以外的所有国家/地区实施我们的发明，或在美国或其他司法管辖区销售或进口使用我们的发明制造的产品。竞争对手可以利用我们的技术在我们没有获得专利保护的司法管辖区开发自己的产品，此外，还可以将其他侵权产品出口到我们拥有专利保护的地区，但执法力度不如美国。这些产品可能与我们当前或未来的产品(如果有的话)竞争，而我们的专利或其他知识产权可能无效或不足以阻止它们竞争。

许多公司在外国司法管辖区保护和捍卫知识产权方面遇到了重大问题。某些国家的法律制度，特别是某些发展中国家的法律制度，不赞成执行专利、商业秘密和其他知识产权保护，特别是与生物技术产品有关的保护，这可能使我们难以阻止侵犯我们的专利或以侵犯我们的专有权的方式销售竞争产品。从2023年6月1日开始，欧洲专利申请和专利可能受统一专利法院(UPC)的管辖。此外，一旦授予专利，欧洲专利申请将可以选择成为单一专利，这将受到UPC的管辖。统一专利和统一专利是欧洲专利实践中的重大变化。由于UPC是一种新的法院制度，法院没有先例，增加了UPC中任何诉讼的不确定性。在外国司法管辖区强制执行我们的专利权的诉讼程序可能会导致巨额成本，并将我们的努力和注意力从我们业务的其他方面转移出去，可能会使我们的专利面临被无效或狭义解释的风险，可能会使我们的专利申请面临无法发布的风险，并可能引发第三方对我们提出索赔。我们可能不会在任何强制执行我们的知识产权的法庭程序中获胜，我们获得的损害赔偿或其他补救措施(如果有的话)可能没有商业意义。因此，我们在世界各地执行我们的知识产权的努力可能不足以从我们开发或许可的知识产权中获得显著的商业优势。

美国和外国的地缘政治行动可能会增加围绕我们的专利申请或任何现有或未来许可人的专利申请的起诉或维护，以及我们已颁发的专利或任何现有或未来许可人的专利的维护、强制执行或保护的不确定性和成本。例如，与俄罗斯入侵乌克兰有关的美国和外国政府行动可能会限制或阻止在俄罗斯提交、起诉和维护专利申请。政府的行动还可能阻止在俄罗斯维护已颁发的专利，以及阻止在俄罗斯维护欧亚专利。这些行动可能导致我们的专利或专利申请被放弃或失效，导致在俄罗斯的专利权部分或全部丧失。目前我们的产品组合包括在俄罗斯的两项已授权专利，在欧亚大陆的一项已授权专利，以及在欧亚大陆的一项正在申请中的专利。

此外，某些国家对可专利性的要求可能有所不同。例如，在某些国家，药品的监管批准与其专利状态之间没有联系，禁止为声称的药物的医疗用途申请专利。此外，欧洲的某些国家和包括中国在内的其他国家都有强制许可法，根据这些法律，专利权人可能会被强制向第三方授予许可。在这些国家/地区，如果专利被侵犯，或者如果我们或我们的许可人被迫向第三方授予许可，我们和我们的许可人可能会获得有限的补救措施，这可能会大幅降低这些专利的价值。这可能会限制我们潜在的收入机会。因此，我们在世界各地执行知识产权的努力可能不足以从我们拥有或许可的知识产权中获得显著的商业优势。

获得和维护我们的专利保护有赖于遵守法规和政府专利机构提出的各种程序、文件、费用支付和其他要求，如果不符合这些要求，我们的专利保护可能会减少或取消。

定期维护费、续期费、年金费和各种其他政府专利或申请费用将在我们的专利或申请有效期内的不同时间点支付给美国专利商标局和各种外国专利局。我们有系统提醒我们支付这些费用，我们依靠我们的外部专利年金服务在到期时自动支付这些费用，但我们必须通知提供商任何新的专利或申请。此外，美国专利商标局和各外国专利局要求在专利申请过程中遵守许多程序、文件、费用支付和其他类似条款。我们聘请了声誉良好的律师事务所和其他专业人士来帮助我们遵守，在许多情况下，疏忽可以通过支付滞纳金或根据适用于特定司法管辖区的规则通过其他方式得到纠正。然而，在某些情况下，不遵守规定可能会导致专利或专利申请的放弃或失效，从而导致相关管辖区的专利权部分或全部丧失。如果发生这样的事件，可能会对我们的业务产生实质性的不利影响。

专利法或专利法的改变可能会降低专利的总体价值，从而削弱我们保护我们的候选产品的能力。

生物技术公司的专利地位可能非常不确定，涉及复杂的法律和事实问题，其重要的法律原则仍未解决。美国和其他国家的专利法或专利法解释的变化可能会降低我们的知识产权的价值。我们无法预测在我们的专利或第三方专利中可能允许或发现可强制执行的权利要求的广度。美国已经制定并实施了范围广泛的专利改革立法。此外，美国最高法院最近的裁决要么缩小了某些情况下的专利保护范围，要么在某些情况下削弱了专利所有者的权利。除了对我们未来获得专利的能力的不确定性增加之外，这种事件的结合也造成了关于一旦获得专利的有效性、范围和价值的不确定性。

对于2013年3月16日之后包含优先权权利要求的我们的美国专利申请，专利法中存在更高级别的不确定性。2011年9月，莱希-史密斯美国发明法，也被称为美国发明法，或AIA签署成为法律。AIA包括对美国专利法的一些重大修改，包括影响专利申请起诉方式的条款，也可能影响专利诉讼。友邦保险及其实施可能会增加围绕我们专利申请的起诉以及我们已发布专利的执行或保护的不确定性和成本，所有这些都可能对我们的业务产生不利影响。AIA引入的一项重要变化是，自2013年3月16日起，美国过渡到“先申请”制度，即当披露或要求同一发明的不同方提交两份或更多专利申请时，美国应决定授予哪一方专利。在2013年3月16日之后但在我们之前向美国专利商标局提交或确实提交了专利申请的第三方，可以被授予涵盖特定发明的专利，即使我们在第三方制造该发明之前就已经发明了该发明。这要求我们认识到从发明到专利申请的提交时间。

AIA引入的其他一些变化包括限制专利权人提起专利侵权诉讼的范围，以及允许第三方在专利诉讼期间向USPTO提交先前技术的第三方文件，以及在USPTO挑战任何已发布的专利(例如：，通过拨款后审查或各方间评论)。由于USPTO诉讼中的证据标准低于美国联邦法院宣布专利权利要求无效所需的证据标准，第三方可能会在USPTO程序中提供足以让USPTO裁定权利要求无效的证据，即使相同的证据如果首先在地区法院诉讼中提交将不足以使权利要求无效。因此，第三方可能试图使用美国专利商标局的程序来宣布我们的专利主张无效，而如果第三方在地区法院诉讼中首先作为被告提出质疑，我们的专利主张就不会无效。

根据美国国会、美国联邦法院、美国专利商标局或外国司法管辖区类似机构的决定，管理专利的法律和法规可能会以不可预测的方式发生变化，可能会削弱我们和我们的许可人获得新专利或实施我们和我们的许可人或合作伙伴未来可能获得的现有专利的能力。

如果受到挑战，我们涵盖一个或多个候选产品的专利可能会被发现无效或无法强制执行。

我们的任何知识产权都可能受到挑战或无效，尽管我们采取了与我们的候选产品和专有技术相关的专利和其他知识产权保护措施。例如，如果我们要对第三方提起法律诉讼，以强制执行涵盖我们候选产品之一的专利，被告可以反诉我们的专利无效和/或不可强制执行。在美国和其他一些司法管辖区的专利诉讼中，被告声称无效和/或不可执行的反诉是司空见惯的。质疑有效性的理由可能是据称未能满足几项法定要求中的任何一项，例如，缺乏新颖性、明显或无法实施。不可执行性主张的理由可能是，与专利起诉有关的人在起诉期间向美国专利商标局或适用的外国同行隐瞒重要信息，或作出误导性陈述。诉讼当事人或美国专利商标局本身可以在此基础上挑战我们的专利，即使我们认为我们的专利诉讼是按照诚实和善意的义务进行的。这种挑战之后的结果是不可预测的。

关于对我们专利有效性的挑战，例如，可能存在使先前技术无效的情况，而专利审查员和我们在起诉期间并不知道这一点。如果被告在无效和/或不可强制执行的法律主张上获胜，我们将失去对候选产品的至少部分甚至全部专利保护。即使被告的法律主张无效和/或不可执行，我们的专利主张也可能被解释为限制我们对被告和其他人执行此类主张的能力。为此类挑战辩护的成本，特别是在外国司法管辖区的成本，以及由此导致的任何专利保护的丧失，可能会对我们的一个或多个候选产品和我们的业务产生实质性的不利影响。

对第三方强制执行我们的知识产权也可能导致这些第三方对我们提起其他反诉，这可能会导致辩护成本高昂，特别是在外国司法管辖区，并可能要求我们支付巨额损害赔偿、停止销售某些产品或签订许可协议并支付使用费(这在商业上合理的条款下可能是不可能的，或者根本不可能)。执行我们的知识产权的任何努力也可能代价高昂，并可能分散我们的科学和管理人员的努力。

专利条款可能不足以在足够长的时间内保护我们在候选产品上的竞争地位。

专利的寿命是有限的。在美国，如果及时支付所有维护费，专利的自然失效时间通常是自其在美国最早的非临时申请日期起20年。可能会有各种延期，但专利的有效期及其提供的保护是有限的。即使我们的候选产品获得了专利，一旦专利有效期到期，我们可能会面临来自竞争产品的竞争，包括生物仿制药。考虑到新产品候选产品的开发、测试和监管审查所需的时间，保护这些候选产品的专利可能会在这些候选产品商业化之前或之后不久到期。因此，我们拥有和许可的专利组合可能不会为我们提供足够的权利，以排除其他公司将与我们相似或相同的产品商业化。

我们一些候选产品的专利保护、起诉、主张和辩护可能依赖于第三方。

未来可能会出现与我们的候选产品或任何经批准的产品相关的某些专利由我们的被许可人或许可人控制的情况，例如关于我们的许可协议。尽管根据这种安排，我们可能有权就所采取的行动与我们的战略合作伙伴进行磋商，以及起诉和执行的后备权利，但我们过去有权，将来也可能放弃起诉和维护我们投资组合中的专利和专利申请的权利，以及针对侵权者主张此类专利的能力。如果任何现有或未来有权起诉、主张或捍卫与我们候选产品相关的专利的被许可人或许可人未能适当地起诉和维护涵盖我们任何候选产品的专利保护，或者如果涵盖我们任何候选产品的专利被针对侵权者主张或针对无效或不可强制执行的索赔进行辩护，从而对此类覆盖范围产生不利影响，我们开发和商业化任何此类候选产品的能力可能会受到不利影响，我们可能无法阻止竞争对手制造、使用和销售竞争产品。

如果我们无法保护我们的商业秘密和专有信息的机密性，或无法获得此类知识产权的适当转让，我们的技术和产品的价值可能会受到不利影响。

除了专利保护，我们还依赖于其他专有权利，包括商业秘密和其他专有信息的保护。商业秘密和技术诀窍可能很难保护。在某些情况下，商业秘密和专有技术也可以由第三方独立派生或反向设计。我们对商业秘密和专有信息保密的部分方式是与我们的员工、顾问、其他服务提供商，包括Tallac Treeutics、战略合作伙伴和其他人签订保密协议，以便他们开始与我们建立关系。这些协议要求，在个人与我们的关系过程中，由个人开发的或由我们向个人披露的所有机密信息都必须保密，不得向第三方披露。除了我们的服务提供商协议(如Tallac服务协议)之外，我们与员工的协议和我们的人事政策还规定，个人在向我们提供服务的过程中构思的任何发明都应是我们的专有财产。然而，我们可能在所有情况下都不会获得这些协议，即使当我们获得这些协议时，与我们有这些协议的个人也可能不遵守他们的条款。这些协议的任何一方都可能违反这些协议并泄露我们的专有信息，包括我们的商业秘密，我们可能无法就此类违规行为获得足够的补救措施。在未经授权使用或披露我们的商业秘密或专有信息的情况下，即使获得这些协议，也可能无法提供有意义的保护，特别是对我们的商业秘密或其他机密信息。我们还可能卷入与我们的员工、顾问、承包商和其他服务提供商(如Tallac Treeutics)根据此类协议开发的发明和专利相关的库存纠纷。如果我们的员工、顾问、承包商或其他服务提供商在为我们工作时使用第三方拥有的技术或专有技术，我们与该第三方之间可能会就相关发明的权利产生纠纷。如果没有义务将知识产权权利转让给我们的个人是知识产权的发明人，我们可能需要从该个人、第三方或该个人的受让人那里获得该知识产权的转让或许可。此类转让或许可可能无法以商业上合理的条款或根本无法获得。

执行一方非法披露或挪用商业秘密的主张是困难、昂贵和耗时的，结果是不可预测的。此外，美国的一些法院和某些外国司法管辖区不太愿意或不愿意保护商业秘密。泄露我们的商业秘密将损害我们的竞争地位，并可能对我们的业务、财务状况和经营结果造成实质性损害。执行和确定我们专有权的范围可能需要昂贵和耗时的诉讼，如果不能保持商业秘密保护，可能会对我们的竞争业务地位产生不利影响。此外，如果我们的任何商业秘密是由竞争对手合法获取或独立开发的，我们将无权阻止该第三方或他们向其传递此类技术或信息的人使用该技术或信息与我们竞争。如果我们的任何商业秘密被泄露给竞争对手或由竞争对手独立开发，或者如果我们失去了对我们的商业秘密或专有技术的保护，这些信息的价值可能会大大降低，我们的业务和竞争地位可能会受到损害。在未经授权使用或披露我们的专有信息的情况下，可能没有足够的补救措施。

我们可能会卷入保护或强制执行我们的专利和商业秘密的诉讼，这可能是昂贵、耗时和不成功的。

第三方可以寻求批准销售他们自己的产品，与我们的候选产品或任何批准的候选产品的生物相似版本相似或在其他方面具有竞争力。在这种情况下，我们可能需要捍卫或维护我们的专利，包括通过提起诉讼指控专利侵权。如果我们对第三方提起法律诉讼，以强制执行涵盖我们候选产品的专利，被告可以反诉覆盖我们候选产品的专利无效和/或不可强制执行。在美国的专利诉讼中，被告声称无效和/或不可执行的反诉很常见。提出无效质疑的理由可能是据称未能满足几项法定要求中的任何一项，包括缺乏新颖性、明显、书面描述或启用。不可执行性主张的理由可能是，与专利起诉有关的人在起诉期间向美国专利商标局隐瞒了相关信息，或做出了误导性声明。在法律上断言无效和不可执行之后的结果是不可预测的。在上述任何类型的诉讼中，有管辖权的法院或机构可能会发现我们的专利无效或不可强制执行。即使我们拥有有效和可强制执行的专利，这些专利仍可能不能提供足以实现我们的业务目标的竞争产品的保护。

即使在他们发布之后，我们的专利和我们许可的任何专利也可能被挑战、缩小、无效或规避。如果我们的专利在我们的候选产品商业化之前失效或以其他方式受到限制或将到期，其他公司可能会更有能力开发与我们竞争的产品，这可能会对我们的竞争业务地位、业务前景和财务状况产生不利影响。此外，如果我们的专利和专利申请提供的保护的广度或强度受到威胁，可能会阻止公司与我们合作，授权、开发或商业化当前或未来的候选产品。

以下是我们可能参与的诉讼和其他对抗性诉讼或纠纷的例子，涉及我们的专利或授权给我们的专利：

任何诉讼或其他诉讼都将代价高昂，并可能影响我们的运营结果，并转移我们管理层和科学人员的注意力。我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承受这类诉讼和诉讼的费用，因为他们的资源要大得多。法院有可能判定我们侵犯了第三方的专利，并命令我们停止专利所涵盖的活动。在这种情况下，我们可能没有可行的替代专利保护的技术，可能需要停止受影响的候选产品的工作或停止批准药物的商业化。此外，根据司法管辖区的不同，法院可能会命令我们支付第三方损害赔偿金或其他赔偿。在任何诉讼或其他程序中的不利结果可能使我们对第三方承担重大责任，如果我们被发现故意侵权，可能包括三倍的损害赔偿和律师费，我们可能被要求停止使用有争议的技术或从第三方获得技术许可。我们可能无法以商业上可接受的条款或根本无法获得任何所需的许可证。我们可能无法单独或与我们的许可人一起防止对我们知识产权的侵犯或挪用，特别是在法律可能不如美国充分保护这些权利的国家。任何强制执行我们知识产权的诉讼或其他程序都可能失败，即使成功，也可能导致巨额成本，并分散我们的管理层和其他员工的注意力。

此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，在这类诉讼期间，我们的一些机密信息可能会因披露而被泄露。还可以公开宣布听证、动议或其他临时程序或事态发展的结果。此外，任何诉讼的发起和继续产生的任何不确定性都可能对我们筹集额外资金的能力或我们的业务、经营结果、财务状况和前景产生重大不利影响。这些结果中的任何一个都可能对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们或我们的员工或顾问可能会因不当使用或披露我们员工或顾问的前雇主或其客户的所谓商业秘密或其他专有信息而受到索赔。

我们雇用以前或同时受雇于研究机构和/或其他生物技术或制药公司的个人，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。我们可能会受到这样的指控，即这些员工或我们无意中或以其他方式使用或泄露了他们前雇主的商业秘密或其他专有信息，或者我们为保护这些员工的发明而提交的专利和应用程序，甚至那些与我们的一个或多个候选产品相关的专利和应用程序，合法地归他们的前雇主或同时雇主所有。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。如果我们未能为此类索赔辩护，除了支付金钱损害赔偿外，商业秘密或其他专有信息可能会被授予第三方，我们可能被要求从该第三方获得许可才能将我们的技术或产品商业化。此类许可可能无法以商业上合理的条款获得，或者根本无法获得。失去关键研究人员或他们的工作产品可能会限制我们将当前或未来的技术或候选产品商业化的能力，或阻止我们将其商业化，这可能会对我们的业务造成实质性损害。即使我们成功地对这些索赔进行了辩护，诉讼也会使我们面临上述风险，即“我们可能会卷入保护或强制执行我们的专利和商业秘密的诉讼，这可能是昂贵、耗时和不成功的。”

我们的商业成功在一定程度上取决于我们在不侵犯第三方专利和其他专有权利的情况下运营的能力。

我们的成功在一定程度上将取决于我们在不侵犯第三方所有权的情况下运营的能力。其他实体可能拥有或获得专利或专有权利，这可能会限制我们制造、使用、销售、提供销售或进口我们未来批准的产品的能力，或损害我们的竞争地位。我们的研究、开发和商业化活动可能会受到侵犯或以其他方式侵犯第三方拥有或控制的专利或其他知识产权的索赔。

我们知道，第三方专利和专利申请包含免疫肿瘤学领域的权利要求，这些专利基于与我们的方法相同或相似的科学方法，包括靶向CD47和信号调节蛋白α，或Sirpα，通路，以及其他基于完全不同的方法。这些专利和申请可能被解释为涵盖我们的候选产品及其用途。例如，我们知道大学健康网络和患病儿童医院拥有的美国专利10,907,209和美国专利申请16/118,038(以及其他司法管辖区的相关申请)，其中可能包括使用含有可溶性人Sirpα的多肽治疗癌症的某些疗法。欧洲对应专利(EP 2 429 574)于2017年11月6日被欧洲专利局反对部(反对部)撤销。UHN和患病儿童医院对撤销提出了上诉，2022年10月18日，欧洲专利局上诉委员会(上诉委员会)就上诉事项做出了有利于UHN的裁决，但将案件发回反对党分部，以考虑进一步的无效理由(充分披露)。2023年12月8日，反对党委员会认为EP 2 429 574中的披露是充分的，并以修订后的形式维持了该专利。2024年2月15日，上诉委员会宣布，它收到了针对反对党委员会关于披露充分的裁决的上诉通知。上诉听证会的日期尚未宣布。此外，2023年12月27日，第二项欧洲专利(EP 2 995 315)被授予UHN和患病儿童医院，这是欧洲专利(EP 2 429 574)的一个分支。本专利涉及用含有可溶人Sirpα或其CD47结合片段的多肽根除血液中CD47+的癌细胞和肿瘤。2024年2月27日，反对部宣布，它收到了关于EP 2995 315的反对通知。反对派听证会的日期尚未宣布。EP 2 429 574和EP 2 995 315的专利主张，如果不被欧洲专利局撤销或以其他方式限制，可能会限制我们未来在某些地区的某些适应症中追求evorpacept的能力。随着生物技术产业的扩张和更多专利的颁发，我们可能会受到侵犯第三方专利权的指控的风险增加。不能保证没有我们知道但我们认为与我们的业务无关的第三方专利或专利申请，尽管如此，最终可能会发现这些专利或专利申请限制了我们制造、使用、销售、出售或进口我们未来批准的产品或损害我们的竞争地位的能力。

第三方可能拥有或获得有效且可强制执行的专利或专有权利，这可能会阻止我们开发候选产品。这些专利可能在我们的候选产品获得任何营销批准之前不会到期，它们可能会推迟一个或多个未来候选产品的商业发布。如果我们的候选产品被发现侵犯了任何此类专利，而我们无法使这些专利无效，或者如果这些专利的许可证无法以商业合理的条款或根本不存在，我们的业务、财务状况和运营结果可能会受到实质性损害。此外，即使有许可，它也可能是非排他性的，这可能会导致我们的竞争对手获得相同的知识产权。我们未能保持我们所需的任何技术的许可证，也可能对我们的业务、财务状况和运营结果造成实质性损害，并可能面临诉讼威胁。

任何因侵权或未能许可他人的专利和专有权利而引起的诉讼，都会使我们面临上述风险，即“我们可能会卷入保护或执行我们的专利和商业秘密的诉讼，这可能是昂贵、耗时和不成功的。”上述对我们竞争优势的任何威胁都可能对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们的知识产权不一定会为我们提供竞争优势。

我们的知识产权所提供的未来保护程度是不确定的，因为知识产权具有局限性，可能无法充分保护我们的业务或使我们能够保持竞争优势。以下示例是说明性的：

上述对我们竞争优势的任何威胁都可能对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们需要为任何拟议的产品候选名称获得FDA的批准，与产品候选名称批准相关的任何失败或延迟都可能对我们的业务产生不利影响。

我们打算为候选产品使用的任何专有名称或商标都需要获得FDA的批准，无论我们是否已获得美国专利商标局的正式商标注册。FDA通常会对拟议的候选产品名称进行审查，包括评估与其他产品名称混淆的可能性和潜在的药房配药错误。如果FDA认为某个产品名称不适当地暗示了某些医学主张或导致夸大了疗效，它也可能反对该产品名称。如果FDA反对我们提出的任何产品候选名称，我们可能会被要求为我们的产品候选采用一个替代名称。如果我们采用替代名称，我们将失去该候选产品的任何现有商标申请的好处，并可能需要花费大量额外资源来努力识别符合适用商标法资格、不侵犯第三方现有权利并为FDA接受的合适产品名称。我们可能无法及时或根本无法为新商标建立成功的品牌标识，这将限制我们将候选产品商业化的能力。

我们开发和商业化我们的候选产品的权利可能在一定程度上受制于与他人达成的协议的条款和条件。

我们目前的协议没有，未来我们可能签订的协议可能也不会提供独家权利，在所有相关的使用领域和我们未来可能希望开发或商业化我们的技术和产品的所有地区使用合作者保留的某些知识产权和技术。因此，我们可能无法阻止竞争对手或其他第三方开发使用此类合作者保留的技术的竞争性产品并将其商业化，只要此类产品不在我们的知识产权范围内。

我们可能需要从他人那里获得额外的知识产权，以推进我们的研究或允许我们可能开发的候选产品商业化。我们可能无法以合理的成本或合理的条款获得额外的知识产权，如果有的话。在这种情况下，我们可能需要花费大量时间和资源来重新设计我们的技术、候选产品或制造它们的方法，或者开发或许可替代技术，所有这些在技术或商业基础上都可能是不可行的。如果我们无法做到这一点，我们可能无法开发或商业化受影响的候选产品，这可能会严重损害我们的业务、财务状况、运营结果和前景。我们不能保证不存在可能对我们当前的技术、制造方法、候选产品或未来的方法或产品强制执行的第三方专利，从而导致禁止我们的制造或未来销售，或者对于我们未来的销售，我们一方有义务向第三方支付版税和/或其他形式的赔偿，这可能是重大的。

此外，我们当前或未来合作伙伴的专利可能会受到一个或多个第三方的权利保留。美国政府可能对由此产生的知识产权拥有某些权利。当在美国政府资助下开发新技术时，美国政府通常会获得产生的任何专利的某些权利，包括授权美国政府使用该发明或让其他人代表其使用该发明的非独家许可。美国政府的权利还可能允许其向第三方披露受资助的发明和技术，并行使使用或允许第三方使用使用美国政府资金开发的技术的先行权。如果美国政府认为有必要采取行动，因为我们未能实现政府资助的技术的实际应用，或者因为有必要采取行动来缓解健康或安全需求，为了满足联邦法规的要求，或者为了优先考虑美国工业，那么它可以行使其游行权利。此外，我们对此类发明的权利可能会受到某些要求的约束，即在某些情况下在美国的设施中生产包含此类发明的产品，如果不放弃这一要求的话。美国政府或任何第三方对其保留权利的任何行使都可能对我们的竞争地位、业务、财务状况、运营结果和前景产生实质性的不利影响。

如果我们未能履行协议中我们向合作者或许可人选择或许可知识产权的义务，或者我们与未来的合作者或许可人的业务关系受到干扰，我们可能会失去对我们的业务至关重要的知识产权。

我们目前的协议确实是这样做的，我们未来的协议可能会把各种经济、发展、勤奋、商业化和其他义务强加给我们。此类协议还可能要求我们遵守开发时间表，或做出商业上合理的努力来开发和商业化授权的产品。可以得出的结论是，我们实质上违反了我们在此类协议下的义务，许可人或合作者可能因此终止或寻求协议下的损害赔偿，从而取消或限制我们开发和商业化这些协议所涵盖的产品和技术的能力。终止这些协议可能会导致我们失去某些专利或其他知识产权的权利，或者基础专利可能无法提供预期的排他性，竞争对手或其他第三方可能有权寻求监管部门的批准，并销售与我们相似或相同的产品，我们可能被要求停止我们某些候选产品的开发和商业化。上述任何一项都可能对我们的竞争地位、业务、财务状况、经营业绩和增长前景产生重大不利影响。

此外，根据合作协议，可能会出现关于知识产权的争端，包括：

我们可能会签订协议，选择或许可第三方复杂的知识产权或技术，此类协议中的某些条款可能会受到多种解释的影响。任何可能出现的合同解释分歧的解决可能会缩小我们认为是我们对相关知识产权或技术的权利的范围，或者增加我们认为是相关协议下我们的财务或其他义务，这两种情况中的任何一种都可能对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生实质性的不利影响。此外，如果围绕我们选择或许可的知识产权的纠纷阻碍或削弱我们以商业上可接受的条款维持此类安排的能力，我们可能无法成功开发受影响的候选产品并将其商业化，这可能对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生重大不利影响。

与我们的运营相关的风险

为了成功实施我们的计划和战略，我们需要扩大我们组织的规模，我们在管理这种增长方面可能会遇到困难。

截至2023年12月31日，我们拥有72名员工，其中59名员工从事研发。为了成功实施我们的开发和商业化计划和战略，以及随着我们继续作为一家上市公司运营，我们预计我们将需要更多的管理、科学、技术、医疗、运营、销售、营销、财务和其他人员。未来的增长可能会使管理层成员承担更多的重大责任，包括：

我们未来的财务业绩以及我们成功开发和商业化evorpacept和任何其他未来候选产品的能力将在一定程度上取决于我们有效管理未来任何增长的能力，这可能需要我们的管理团队将注意力从业务的日常活动中转移出来，并将大量时间投入到与管理这些增长活动相关的额外责任上。

目前，在可预见的未来，我们将在很大程度上依赖于特定的独立组织、顾问和顾问来提供某些服务，包括基本上所有方面的临床管理和制造。我们不能向您保证，在需要时，独立组织、顾问和顾问的服务将继续及时提供给我们，或者我们可以找到合格的替代者。此外，如果我们不能有效地管理我们的外包活动，或者如果第三方服务提供商提供的服务的质量或准确性因任何原因而受到影响，我们的临床试验可能会被延长、推迟或终止，我们可能无法获得evorpacept和任何其他未来候选产品的营销批准，或以其他方式促进我们的业务。我们不能向您保证，我们将能够管理我们现有的第三方服务提供商，或以经济合理的条件找到其他合格的外部承包商和顾问，或者根本不能。

如果我们不能通过雇佣新员工和/或聘用更多的第三方服务提供商来有效地扩大我们的组织，我们可能无法成功地执行进一步开发和商业化evorpacept和其他未来候选产品所需的任务，因此可能无法实现我们的研究、开发和商业化目标。

我们的候选产品基于一种新技术，这使得我们很难预测候选产品开发的时间和成本。

我们将我们的产品研究和开发工作集中在我们的新型免疫肿瘤学方法上，我们未来的成功取决于我们的主要候选产品evorpacept的成功开发以及我们开发的任何未来候选产品。我们不能保证我们未来遇到的任何与我们新的免疫肿瘤学方法相关的开发问题不会导致重大延误或意外成本，也不能保证这些开发问题能够得到解决。我们还可能在开发可持续、可重复和可扩展的制造工艺或将该工艺转移给商业合作伙伴方面遇到延误，这可能会阻止我们完成临床试验或及时或有利可图地将我们的候选产品商业化。

我们高度依赖我们的关键人员，如果我们不能成功地吸引、激励和留住高素质的人才，我们可能就无法成功地实施我们的商业战略。

我们能否在竞争激烈的生物技术和生命科学行业中竞争，取决于我们能否吸引、激励和留住高素质的管理、科学和医疗人员。我们高度依赖我们的管理层和我们的科学、技术、商业和医疗人员。失去我们的任何高管、其他关键员工和其他科学和医疗顾问提供的服务，我们无法找到合适的替代者，以及任何高管变动的影响，都可能导致我们候选产品的开发延迟，并损害我们的业务。此外，裁员或休假、暂停招聘工作或员工流失也可能导致我们候选产品的开发延迟，并损害我们的业务。

我们在加利福尼亚州旧金山湾区的工厂开展业务，该地区是许多其他生物制药公司和许多学术和研究机构的总部所在地。为了取得成功，我们必须招聘、留住、管理和激励合格的临床、科学、制造和销售和营销人员，而我们面临着对经验丰富的人员的激烈竞争。我们预计，我们可能需要从我们区域以外的地方招聘人才，这样做可能既昂贵又困难。此外，我们将需要扩大和有效管理我们的管理、运营、财务、开发和其他资源，以便成功地为我们现有和未来的候选产品进行研究、开发和商业化努力。此外，更换高管和关键员工可能很困难，而且可能需要很长一段时间，因为我们行业的人才库有限，因为成功开发、获得监管机构批准和将产品商业化所需的技能和经验广泛。对技术人才的竞争非常激烈，流失率可能很高，这可能会限制我们以可接受的条件聘用和留住高素质人员的能力，甚至根本不能。此外，美国最近经历了历史上的高通胀水平和普遍的严重劳动力短缺，这创造了一个极具竞争力的工资环境，可能会增加我们的运营成本。

与我们竞争合格人才的许多其他生物技术公司比我们拥有更多的财务和其他资源，不同的风险状况，以及更长的行业历史。它们还可能为职业发展提供更多样化的机会和更好的前景。其中一些特点对高素质的应聘者可能比我们能提供的更具吸引力。我们还面临着从大学和研究机构招聘科学和临床人员的竞争。除了人才竞争，旧金山湾区的特点是生活成本高。我们未来可能难以吸引有经验的人员到我们的公司，并可能需要花费大量的财政资源来招聘和留住我们的员工。为了吸引有价值的员工留在我们公司，除了工资和现金激励外，我们还提供了随时间推移的股权奖励。随着时间的推移，这些股权授予对员工的价值可能会受到我们无法控制的股票价格变动的重大影响，因此，我们股权授予的任何价值下降都可能对我们成功留住现有员工或有效招聘新员工的能力产生负面影响。虽然我们与我们的关键员工有雇佣协议，但这些雇佣协议规定可以随意雇用，这意味着我们的任何员工都可以在任何时候离开我们的工作，无论是否通知。如果我们不能以可接受的条件吸引和激励高素质的员工，或者根本不能，这可能会导致我们的业务和运营业绩受到影响。

我们的国际业务可能会使我们面临与在美国境外开展业务相关的商业、监管、政治、运营、财务、定价和报销风险。

我们的前身公司，在我们内部重组后，现在是我们的全资子公司，是一家爱尔兰私人股份有限公司。我们的业务受到与开展国际业务相关的风险的影响。除了供应商、行业合作伙伴和临床研究中心外，我们的一些子公司和业务也位于美国以外。此外，我们的业务战略纳入了潜在的国际扩张，因为我们寻求获得监管部门的批准，并将我们的产品候选产品在美国以外的患者群体中商业化。如果获得批准，我们预计将聘请销售代表，并在美国以外的地方开展医生和患者协会的外联活动。在国际上开展业务涉及许多风险和复杂性，包括但不限于：

这些因素中的任何一个都可能损害我们未来的国际扩张和运营，从而损害我们的运营结果。

如果我们业务的各个运营和管理方面所依赖的任何第三方未能提供及时、准确和持续的服务，或者如果技术系统和基础设施出现我们无法缓解的故障，我们的业务可能会受到不利影响。

我们目前依赖第三方顾问和承包商提供具体的运营和行政服务，包括研究、临床咨询和管理。如果这些第三方中的任何一方未能提供准确和及时的服务，可能会对我们的业务运营产生不利影响。此外，如果这些第三方服务提供商暂时或永久停止运营，面临财务困境或其他业务中断，增加他们的费用，或者如果我们与这些提供商的关系恶化，我们可能会承受更高的成本，直到找到同等的提供商，或者我们可以发展内部能力(如果有的话)。此外，如果我们未能成功选择或找到高质量的合作伙伴，如果我们未能与他们谈判具有成本效益的关系，或者如果我们对这些关系管理不力，可能会对我们的业务和财务业绩产生不利影响。

此外，我们的运营有赖于我们的信息技术、通信系统和基础设施的持续和有效运作，以及基于云的平台。这些系统和基础设施中的任何一个都容易受到地震、破坏、破坏、恐怖袭击、洪水、火灾、停电、电信故障、计算机病毒或其他故意破坏系统的企图的破坏或中断。发生自然或故意灾难、在没有足够通知的情况下关闭我们正在使用的设施的任何决定，或者特别是基于云的虚拟服务器设施出现意外问题，都可能导致我们的服务发生有害中断，从而对我们的业务造成不利影响。

在临床测试或商业阶段测试我们的候选产品时，我们可能会面临代价高昂且具有破坏性的产品责任索赔，而我们的产品责任保险可能不会涵盖此类索赔的所有损害。

我们面临潜在的产品责任和专业赔偿风险，这些风险是医药产品的研究、开发、制造、营销和使用所固有的。我们目前还没有获准商业销售的产品。然而，我们目前和未来在临床试验中使用候选产品以及在未来销售任何经批准的产品，可能会使我们面临责任索赔。这些索赔可能是由使用该产品的患者、医疗保健提供者、制药公司或其他销售此类产品的人提出的。此外，我们已同意就某些责任索赔向与我们的候选产品相关的各种交易对手进行赔偿，未来的任何协议或合作都可能包括此类赔偿义务。任何针对我们的索赔，或我们有义务提供赔偿的索赔，无论其是非曲直，都可能难以抗辩或解决，并可能损害市场对我们候选产品的接受程度或我们候选产品的任何商业化前景(如果获得批准)。

尽管临床试验过程旨在识别和评估潜在的副作用，但即使在监管部门批准之后，药物也总是有可能表现出不可预见的副作用。如果我们的任何候选产品在临床试验期间或在候选产品获得批准后导致不良副作用，我们可能会承担重大责任。医生和患者可能不遵守任何确定已知的潜在不良反应或某些患者出于各种原因不应使用我们的药物的警告。

虽然我们维持产品责任保险范围，但这种保险可能不足以覆盖我们可能产生的所有责任。每次我们开始临床试验，如果我们成功地将任何候选产品商业化，我们可能都需要增加我们的保险覆盖范围。由于保险范围的费用在增加，我们可能无法以合理的成本或足够的金额来维持保险范围，以满足可能出现的任何责任。如果一项成功的产品责任索赔或一系列索赔因未投保的负债或超过投保的负债而向我们提出，我们的资产可能不足以支付此类索赔，我们的业务运营可能会受到损害。

我们可能会花费有限的资源来追求特定的候选产品或适应症，而无法利用可能更有利可图或成功可能性更大的候选产品或适应症。

由于我们的财务和管理资源有限，我们将重点放在为特定适应症确定的研究项目上。因此，我们可能会放弃或推迟寻找其他候选产品或后来被证明具有更大商业潜力的其他迹象的机会。我们的资源分配决策可能导致我们无法利用可行的商业疗法或有利可图的市场机会。

我们在当前和未来研发项目上的支出，如用于特定适应症的evorpacept，可能不会产生任何商业上可行的产品。如果我们没有准确评估特定候选产品的商业潜力或目标市场，我们可能会通过合作、许可或其他版税安排放弃对该候选产品有价值的权利，而在这种情况下，保留该候选产品的独家开发权和商业化权利对我们更有利。例如，我们与I-标普500ETF、赛诺菲、Jazz和ISTS等合作伙伴进行了临床试验合作，为临床试验提供埃沃帕特，以推进新的联合疗法。我们对我们的合作者投入我们产品开发的资源的数量和时间的控制有限。任何合作的终止或中断都可能导致产品开发的延迟、产品开发成本的增加或产品开发的终止。

我们可能寻求达成合作，包括与我们的候选产品相关的战略合作、许可和其他类似安排，但可能不会成功，即使我们成功了，我们也可能无法维持或实现此类关系的好处。如果我们不能建立未来的合作，我们可能不得不改变一些未来的开发和商业化计划，我们的业务可能会受到不利影响。

由于与第三方合作的战略优势，以及在此类市场开发或商业化候选产品所需的资本成本，我们可能会寻求达成合作、许可和其他类似安排，以开发或商业化我们的候选产品。例如，我们与Tallac Treeutics达成了一项合作协议，根据该协议，我们预计将共同开发、制造一种新型癌症免疫疗法，并将其商业化。我们为我们的候选产品建立此类合作的努力可能不会成功，因为我们的候选产品可能被认为处于协作努力的开发阶段太早，或者第三方可能不认为我们的候选产品具有展示安全性和有效性或重大商业机会的必要潜力。此外，任何未来的协作协议都可能限制我们与潜在的合作者签订其他协议。我们不能肯定，在战略交易或许可证之后，我们将获得经济利益，从而证明这种交易是合理的。

即使我们成功地建立了此类合作，我们商定的条款也可能对我们不利，例如，如果候选产品的开发被推迟、候选产品的安全性受到质疑或获得批准的产品的销售不能令人满意，我们可能无法维持此类合作。如果我们不能成功地将它们与我们现有的运营和公司文化相结合，我们也可能无法实现此类协作的好处。在任何这样的合作中，我们可能对我们的合作者致力于开发或商业化我们可能寻求与他们开发的任何候选产品的资源的数量和时间都有有限的控制。我们无法预测我们可能进入的任何合作的成功。

我们在寻找合适的合作伙伴方面面临着激烈的竞争，一些更成熟的公司可能也在寻求授权或获得我们认为有吸引力的第三方知识产权的战略。这些老牌公司由于其规模、财务资源以及更强的临床开发和商业化能力，可能比我们具有竞争优势。此外，将我们视为竞争对手的公司可能不愿将权利转让或许可给我们。我们是否就合作达成最终协议，除其他外，将取决于我们对合作伙伴的资源和专长的评估、拟议合作的条款和条件以及拟议合作伙伴对若干因素的评价。这些因素可能包括临床试验的设计或结果，FDA或类似的外国监管机构批准的可能性，候选研究产品的潜在市场，制造和向患者交付此类候选产品的成本和复杂性，竞争产品，我们对技术所有权的不确定性，如果在不考虑挑战的优点以及行业和市场条件的情况下对这种所有权提出挑战，可能存在的不确定性。协作者还可以考虑替代候选产品或技术，以获得类似的可供协作的指示，以及这样的协作是否会比我们与我们进行的协作对我们的候选产品更具吸引力。协作的谈判和记录既复杂又耗时。此外，最近大型制药公司之间的业务合并数量很大，导致未来潜在合作伙伴的数量减少。

我们可能无法在可接受的条件下及时谈判进一步的合作，或者根本无法谈判。我们还可能发现，我们的程序需要使用第三方持有的所有权，我们业务的增长可能部分取决于我们获取、许可或使用这些所有权的能力。即使我们能够获得相关知识产权的许可，我们也可能无法获得专有权，在这种情况下，其他人可能会使用相同的权利并与我们竞争。我们未来的合作伙伴可能不会优先考虑我们的候选产品，或无法有效地开发我们的候选产品，这可能会延迟、减少或终止该候选产品的开发，减少或延迟其开发计划，或延迟其潜在的商业化。此外，如果我们无法成功获得所需第三方知识产权的权利或维持我们现有的知识产权，我们可能不得不延迟、减少或终止此类候选产品的开发，减少或延迟其开发计划或我们的一个或多个其他开发计划，延迟其潜在的商业化或缩小任何销售或营销活动的范围，或增加我们的支出，并自费进行开发或商业化活动。上述任何因素都可能损害我们执行业务计划的能力。如果我们选择增加支出以资助我们自己的开发或商业化活动，我们可能需要获得额外的资本，这些资本可能无法以可接受的条款提供给我们或根本无法提供。如果我们没有足够的资金，我们可能无法进一步开发我们的候选产品或将其推向市场并产生产品收入。

我们可能会收购业务或资产，但我们可能无法实现此类收购的利益。

我们可能会收购业务或资产，或与我们认为可以补充我们现有候选产品的第三方建立合资企业。例如，2021年10月，我们收购了ScalmiBio，Inc.，或者ScalmiBio我们正在基于ScalmiBio的平台开发新的抗癌候选药物，收购ScalmiBio增强了我们的内部研发能力。为了实现收购ScalmiBio的持续利益，我们将需要继续投入大量的时间和资源来支持研发工作。此外，如果我们不能成功地将业务或资产或合资企业与我们现有的业务和公司文化整合，我们可能无法实现收购业务或资产或合资企业的利益。我们可能会在开发、制造和营销因收购而产生的任何新候选产品时遇到困难，这可能会延迟或阻止我们实现其预期利益。

此外，任何合资或收购的预期利益可能无法实现，任何潜在或未来的合资或收购可能被禁止。此外，未来的收购或出售可能导致我们的股本证券的潜在摊薄发行、债务、或有负债或摊销费用的产生或商誉的撇销，其中任何一项都可能损害我们的财务状况。我们无法预测未来合资企业或收购的数量、时间或规模，或任何此类交易可能对我们的经营业绩产生的影响。

我们利用我们的净营业亏损结转和某些其他税务属性的能力可能是有限的。

根据1986年修订的美国国内税收法，如果公司经历了“所有权变更”，（一般定义为在连续三年期间，持有5%或以上股权的股东的股权变化（按价值计算）超过50个百分点），公司使用其变更前净运营亏损结转和其他变更前税收属性来抵消其变更后收入和税收的能力可能受到限制。我们过去可能经历过此类所有权变更，未来也可能经历所有权变更，无论是哪种情况，都是由于我们的股权变更，其中一些是我们无法控制的。截至2023年12月31日，我们的美国联邦和州所得税净经营亏损结转分别约为9350万美元和6900万美元。我们利用这些净经营亏损结转的能力可能会受到上述“所有权变更”的限制，这可能会导致我们公司的纳税义务增加。联邦净运营亏损无限期结转，只能在未来使用期间抵消80%的应纳税收入。国家净经营亏损将从2038年开始到期。

截至2023年12月31日，我们的爱尔兰净经营亏损结转额约为490万美元。这些爱尔兰净经营亏损结转不会到期，但可能不会完全使用，除非我们在爱尔兰产生足够的收入。如果由于我们的股权随后发生变动（其中一些超出我们的控制范围），或者如果我们的贸易性质或行为发生重大变化，或者我们的贸易变得很小或可以忽略不计，我们未来可以用于抵消爱尔兰公司税应税收入的亏损结转金额也可能受到限制。此外，如果我们在某些司法管辖区产生净收入，但在其他司法管辖区产生亏损（或有亏损结转），我们不能用一个司法管辖区的亏损抵消另一个司法管辖区的收入，这可能会增加我们的有效税率。

税法的修改 或其实施或解释可能对我们的业务和财务状况产生不利影响。

在美国，根据联邦、州和地方司法管辖区，以及我们开展业务的某些外国司法管辖区，我们正在或可能需要缴纳所得税和非所得税。这些司法管辖区的税务法律、法规和行政惯例可能会在事先通知或不事先通知的情况下发生重大变化。例如，2022年1月1日，2017年减税和就业法案的一项条款生效，取消了在发生的一年中扣除国内研发成本的选项，取而代之的是要求纳税人在5年或15年内摊销此类成本。美国还颁布了2022年通胀削减法案，其中包括对账面收入征收15%的最低税，对美国上市公司在2023年1月1日或之后进行的某些股票回购征收1%的消费税。经济合作与发展组织提议实施15%的全球最低税率，这一建议已被欧盟理事会通过，并将其纳入欧盟成员国的国内法律。税收法律、法规或裁决的变化、现有法律法规解释的变化或会计原则的变化可能会对我们的财务状况、现金流和经营业绩产生负面和实质性的影响。

与我们普通股所有权相关的风险

我们不知道我们的普通股能否维持一个活跃、流动和有序的交易市场。

在我们首次公开募股之前，我们普通股的股票市场不存在。虽然我们的普通股在纳斯达克全球精选市场上市，但我们的股票市场表现出不同程度的交易活跃。有可能在未来的一个或多个时期，我们的运营结果和我们产品线的进展可能不符合公开市场分析师和投资者的预期，因此，由于这些和其他因素，我们的普通股价格可能会下降。

如果我们在未来的融资中出售普通股，股东可能会立即经历稀释，因此，我们的股票价格可能会下跌。

我们可能会不时以低于我们普通股当前交易价格的价格发行额外的普通股。因此，我们的股东在购买以这种折扣价出售的普通股的任何股份时，将立即经历稀释。此外，当机会出现时，我们可能会在未来进行融资或类似的安排，包括发行债务证券、优先股或普通股。例如，我们修订后的货架登记声明于2022年5月31日由美国证券交易委员会宣布生效，其中规定通过市场发售总计发行高达4.5亿美元的公司证券，包括高达1.5亿美元的普通股。2023年10月10日，我们完成了2023年10月的发售，发行和出售了总计8,663,793股普通股和预融资权证，以每股6.38美元和每份预融资权证6.379美元的公开发行价购买1,250,000股普通股。我们的股东可能会因行使2023年10月发行的预筹资权证而进一步稀释。如果我们发行普通股或可转换为普通股的证券，我们的股东将经历额外的稀释，我们的股票价格可能会下跌。

我们的股票价格可能会波动，你可能会损失你的全部或部分投资。

我们普通股的交易价格一直是，也可能是高度波动的，并受到各种因素的广泛波动，其中一些因素是我们无法控制的。除了“风险因素”一节和本年度报告10-K表中的其他部分讨论的因素外，下列因素可能会导致我们普通股的市场价格波动：

此外，股票市场最近经历了大幅波动，特别是生物技术和其他生命科学公司的股票。生物技术和其他生命科学公司股票的波动性往往与股票所代表的公司的经营业绩无关。此外，在过去，当一只股票的市场价格波动时，该股票的持有者曾对发行该股票的公司提起证券集体诉讼。如果我们的任何股东对我们提起诉讼，我们可能会产生巨额诉讼辩护费用，并分散我们管理层的时间和注意力，这可能会严重损害我们的业务。

实现上述任何风险或任何广泛的其他风险，包括本“风险因素”部分中描述的风险，都可能对我们普通股的市场价格产生重大和不利的影响。

我们的经营业绩可能会大幅波动，这使得我们未来的经营业绩难以预测，并可能导致我们的经营业绩低于预期或我们的指导。

我们的季度和年度经营业绩未来可能会出现大幅波动，这使得我们很难预测未来的经营业绩。我们可能会不时与其他公司签订许可或合作协议或战略合作伙伴关系，其中包括开发资金以及重要的预付款和里程碑付款和/或特许权使用费，这可能成为我们收入的重要来源。这些预付款和里程碑付款在不同时期可能会有很大差异，任何此类差异都可能导致我们的经营业绩在不同时期之间出现重大波动。

此外，我们根据董事会确定的奖励的公允价值来衡量授予奖励之日给予员工的股票奖励的薪酬成本，并将该成本确认为员工必需服务期内的支出。随着我们用来评估这些奖励的变量随着时间的推移而变化，包括我们的基础股价和股价波动，我们必须承认的费用的大小可能会有很大的变化。

此外，我们的经营业绩可能会因各种其他因素而波动，其中许多因素是我们无法控制的，可能难以预测，包括以下因素：

这些因素的累积影响可能会导致我们的季度和年度经营业绩出现巨大波动和不可预测。因此，在不同时期比较我们的经营业绩可能没有意义。投资者不应依赖我们过去的业绩作为我们未来表现的指标。这种变化性和不可预测性也可能导致我们无法满足行业或金融分析师或投资者对任何时期的预期。如果我们的收入或经营业绩低于分析师或投资者的预期，或低于我们向市场提供的任何预测，或者如果我们向市场提供的预测低于分析师或投资者的预期，我们普通股的价格可能会大幅下跌。即使我们已经满足了我们可能提供的任何先前公开声明的指导，这样的股价下跌也可能发生。

特别是，目前美国与其他国家的未来关系在贸易政策、条约、关税、税收和其他对跨境经营的限制方面存在重大不确定性，最明显的是中国。美国政府已经并将继续对美国贸易政策做出更多重大调整，并可能在未来继续采取可能对美国贸易产生负面影响的行动。例如，美国国会已经提出立法，限制某些美国生物技术公司使用特定中国生物技术公司生产或提供的设备或服务，国会中的其他人也主张利用现有的行政部门权力来限制这些中国服务提供商在美国从事业务的能力。我们无法预测在美国与中国或其他国家之间的贸易关系上最终可能采取什么行动，哪些产品和服务可能受到此类行动，或者其他国家可能采取什么行动进行报复。如果我们无法从现有服务提供商获得或使用服务，或无法向我们的任何客户或服务提供商出口或销售我们的产品，我们的业务、流动资金、财务状况和/或经营业绩将受到重大不利影响。

在公开市场上出售我们的大量普通股可能会导致我们的股价下跌。

在公开市场上出售我们的大量普通股随时都有可能发生。如果我们的股东或市场认为我们的股东打算在公开市场上出售大量我们的普通股，我们普通股的市场价格可能会大幅下降。

在根据我们的股权激励计划或根据这些计划授予的未来奖励行使未偿还股票期权时发行的股票，将在适用的归属时间表和修订后的1933年证券法或证券法下的规则144和规则701的规定允许的范围内，在公开市场上出售。

2023年10月10日，我们完成了2023年10月的出售总计8,663,793股普通股和预融资权证，以每股6.38美元的公开发行价和每份预融资权证6.379美元的公开发行价购买1,250,000股普通股。我们的股东可能会因行使2023年10月发行的预筹资权证而进一步稀释。此外，我们目前拥有有效的转售货架登记声明，使其下的出售股东(我们的三个最大股东)能够在公开市场出售股票，这可能会导致我们的股票价格下跌。此外，根据我们的货架注册声明，未来任何普通股或其他证券的出售，包括根据我们的市场安排，都可能给我们的股价带来下行压力。此外，我们普通股的某些持有者有权在有条件的情况下要求我们提交关于他们股票的登记声明，或将他们的股票包括在我们可能为自己或其他股东提交的登记声明中。根据证券法注册这些股票将导致这些股票可以在公开市场上自由交易，但我们的关联公司受到第144条的限制。如果这些额外的股票中的任何一股在公开市场上出售，或者如果人们认为它们将被出售，我们普通股的市场价格可能会下降。

如果证券或行业分析师不发表关于我们业务的研究报告，或发表不准确或不利的研究报告，我们的股价和交易量可能会下降。

我们普通股的交易市场取决于证券或行业分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告。我们对这些分析师没有任何控制权。我们不能向您保证分析员会报道我们或提供有利的报道。如果没有或很少有证券或行业分析师开始对我们进行报道，我们股票的交易价格将受到负面影响。如果跟踪我们的一位或多位分析师下调了我们的股票评级，或者改变了他们对我们普通股的看法，我们的股价可能会下跌。如果这些分析师中的一位或多位停止对我们公司的报道，或未能定期发布有关我们的报告，我们可能会在金融市场失去可见度，这可能会导致我们的股价或交易量下降。

作为一家上市公司，我们已经并将继续大幅增加成本和管理资源。

作为一家上市公司，我们已经并将继续产生巨额的法律、会计、合规和其他费用。我们的管理层和其他人员需要投入大量时间，并在合规倡议方面产生大量费用。例如，作为一家上市公司，我们必须保持额外的内部控制和披露控制和程序，并保留了一名转让代理，并采取了内幕交易政策。作为一家上市公司，我们根据证券法规定的义务，承担编制和分发定期公开报告的所有内部和外部成本。

我们维护着一个企业资源规划或ERP系统，该系统旨在结合和简化我们的财务、会计、人力资源、销售和营销等职能的管理，使我们能够更有效地管理运营和跟踪业绩。企业资源规划系统已经并将继续需要投入大量的财政和人力资源，以确保该系统的有效使用。此外，在未来，我们将收购的任何业务转换为ERP的能力可能会受到限制。使用企业资源规划系统的任何中断或困难都可能对我们的内部控制产生不利影响，并损害我们的业务，包括我们预测或销售和收回应收账款的能力。此外，这种干扰或困难可能导致意想不到的成本和转移管理层的注意力。

此外，与公司治理和公开披露相关的法规和标准，包括萨班斯-奥克斯利法案(Sarbanes-Oxley Act，简称SOX)，以及美国证券交易委员会和纳斯达克股票市场有限责任公司(简称纳斯达克)实施的相关规则和法规，已经并将继续增加法律和财务合规成本，并使一些合规活动更加耗时。我们已经并将继续投入更多的资源来遵守不断变化的法律、法规和标准，这一投资将导致一般和行政费用的增加，并可能将管理层的时间和注意力从我们的其他业务活动中转移出来。如果我们遵守新法律、法规和标准的努力与监管机构或管理机构的预期活动因实践相关的含糊不清而有所不同，监管机构可能会对我们提起法律诉讼，我们的业务可能会受到损害。作为一家上市公司，我们维持董事和高级管理人员的保险范围，近年来大幅增加。在未来，我们可能更昂贵或更难获得董事和高级人员责任保险，我们可能被要求接受降低的承保范围或产生更高的承保成本。这些因素也可能使我们更难吸引和留住合格的董事会成员，特别是在我们的审计委员会和薪酬委员会任职，以及合格的高管。

虽然我们是2022财年的大型加速申请者，但我们是2023财年的“非加速申请者”，我们预计我们在整个2024年都将继续成为一个加速申请者。这一地位可能会降低我们的普通股对投资者的吸引力。

每年，我们都会重新评估我们的美国证券交易委员会备案状态。因此，由于我们截至2022年6月30日的公开上市，我们成为2023财年的非加速申请者，并且由于我们截至2023年6月30日的公开上市，我们预计我们将在整个2024财年成为非加速申请者。这一点将在每年6月30日重新评估。根据《萨班斯法案》第404(A)条的规定，我们必须由管理层提交一份关于财务报告内部控制的报告。然而，尽管我们仍然是一个非加速申报机构，我们将不会被要求包括由我们的独立注册会计师事务所出具的关于我们财务报告内部控制有效性的证明报告。如果在我们6月30日的重新评估后，我们不再是非加速申报者，我们将被要求包括一份由我们的独立注册会计师事务所发布的关于财务报告的内部控制的认证报告，并根据我们确定的状况坚持更早的申报日期，从我们本财年的Form 10-K开始。我们无法预测，如果我们选择依赖这一豁免，投资者是否会发现我们的普通股吸引力下降。如果一些投资者发现我们的普通股由于我们的非加速申报身份而吸引力下降，我们的普通股可能会有一个不那么活跃的交易市场，我们的股价可能会更加波动，可能会下跌。

我们的关联主要股东和管理层拥有我们相当大比例的股票，并将能够对有待股东批准的事项施加重大控制。

截至2023年12月31日，我们的高管、董事和持有5%或以上股本的关联公司及其各自的关联公司实益拥有我们已发行有表决权股票的约33.7%。

因此，这群股东，如果他们共同行动，将有能力通过这种所有权地位控制我们。这些股东可能能够决定所有需要股东批准的事项。例如，这些股东可能能够控制董事选举、修改我们的组织文件或批准任何合并、出售资产或其他重大公司交易。这可能会阻止或阻止对我们普通股的主动收购建议或要约，因为您可能认为作为我们的股东之一，这符合您的最佳利益。这类股东的利益可能并不总是与您的利益或其他股东的利益一致，他们的行为可能会促进他们的最佳利益，而不一定是其他股东的利益，包括为他们的普通股寻求溢价，并可能影响我们普通股的现行市场价格。

市场状况和不断变化的环境可能会削弱我们获取现有现金、现金等价物和投资以及及时向主要供应商和其他供应商付款的能力。

市场条件和不断变化的环境，其中一些可能超出我们的控制，可能会削弱我们获取现有现金、现金等价物和投资以及及时向主要供应商和其他人付款的能力。例如，在2023年3月，SVB被FDIC接管，SVB的客户暂时无法使用SVB持有的所有资金。如果与我们有银行关系的其他银行和金融机构未来进入破产程序或破产，我们可能无法获得或失去部分或全部现有现金、现金等价物和投资，只要这些资金没有保险或以其他方式受到FDIC的保护。此外，在这种情况下，我们可能无法及时支付关键供应商、员工和其他人的工资。我们定期维护未投保或超过FDIC保险限额的现金余额。此外，由于未能提高债务上限而导致的任何美国联邦政府债务违约，可能会导致无法获得我们在美国国债上的投资，或者此类投资的损失或回报下降，此外，任何此类违约都可能带来更广泛的宏观经济风险。我们获取现金、现金等价物和投资的能力的任何延误，或部分或全部此类资金的损失，或无法及时向主要供应商和其他人付款，都可能对我们的运营产生重大不利影响，并导致我们比计划更早地寻求额外资金。

我们预计不会支付现金股息，因此，股东必须依靠股票升值来获得投资回报。

我们从未为我们的股本支付过任何股息。我们目前打算保留我们未来的收益(如果有的话)，为我们业务的发展和增长提供资金，并预计在可预见的未来，我们不会宣布或支付任何现金股息。因此，在可预见的未来，我们普通股的资本增值将是您投资的唯一收益来源。寻求现金股息的投资者不应投资于我们的普通股。

筹集额外资本可能会对我们的股东造成稀释，限制我们的运营，或者要求我们放弃大量权利。

在我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本的情况下，您的所有权权益将被稀释，这些新证券的条款可能包括清算或其他优惠，对您作为普通股股东的权利产生不利影响。股权证券的出售可以根据我们的货架注册声明以及其中描述的我们相关的市场安排进行。此外，我们的股东可能会因行使在后续公开发行中发行的预先出资的认股权证而进一步稀释。债务融资如果可行，可能涉及固定支付义务或协议，其中包括限制或限制我们采取具体行动的能力的契约，如招致额外债务、进行资本支出或宣布股息。我们与贷款人的贷款协议限制了我们在未经贷款人同意的情况下产生额外债务的能力。如果我们通过伙伴关系、合作、战略联盟或与第三方的许可安排来筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、候选产品或未来收入流的宝贵权利，或者以对我们不利的条款授予许可。我们不能向您保证，如果有必要，我们将能够获得额外的资金。如果我们不能及时获得足够的资金，我们可能被要求推迟、缩减或取消我们的一个或多个临床或发现计划，或者授予我们开发和营销我们本来更愿意自己开发和营销的候选产品的权利。此外，由于有利的市场条件或战略考虑，我们可能会寻求额外的资本，即使我们认为我们有足够的资金用于当前或未来的运营计划。

特拉华州的法律和我们修订和重述的公司注册证书和章程中的条款可能会阻止、推迟或阻止我们公司控制权的变更或我们管理层的变更，因此，压低我们普通股的交易价格。

我们修订和重述的公司注册证书以及修订和重述的章程中的条款可能会阻止、推迟或阻止股东可能认为有利的合并、收购或其他控制权变化，包括您可能从您持有的普通股获得溢价的交易。这些规定还可能阻止或挫败我们的股东更换或撤换我们管理层的企图。因此，这些规定可能会对我们普通股的价格产生不利影响。在其他方面，我们的宪章文件：

此外，特拉华州一般公司法第203条禁止特拉华州上市公司与有利害关系的股东(通常是与其关联公司拥有或在过去三年内拥有我们15%有表决权股票的人)在交易日期后三年内从事与利益相关股东的商业合并，除非企业合并以规定的方式获得批准。

我们修订和重述的公司注册证书、修订和重述的公司章程或特拉华州法律中任何具有延迟或防止控制权变更的条款都可能限制我们的股东从他们持有的我们股本中的股份获得溢价的机会，也可能影响一些投资者愿意为我们的普通股支付的价格。

我们修订和重述的章程规定，特拉华州衡平法院和美国联邦地区法院将是我们与股东之间的所有争议的专属论坛，这可能会限制我们的股东获得与我们或我们的董事，管理人员或员工发生争议的有利司法论坛的能力。

我们修订和重述的附例规定，特拉华州衡平法院(或者，如果衡平法院没有管辖权，则是特拉华州的另一个州法院或特拉华州地区的联邦地区法院)是下列案件的专属法院(该法院认定存在不受该法院管辖权管辖的不可或缺的一方(且不可或缺的一方在作出该裁决后10天内不同意该法院的属人管辖权)的任何索赔除外)，该法院属于该法院以外的法院或法院的专属管辖权，或者该法院对该法院没有主题管辖权的案件除外：

这一规定不适用于为执行1934年修订的《证券交易法》或《交易法》规定的义务或责任而提起的诉讼，也不适用于美国联邦法院拥有专属管辖权的任何其他索赔。

我们修订和重述的附例进一步规定，美国联邦地区法院将是解决根据证券法提出的任何诉因的独家论坛。

这些排他性论坛条款可能会限制股东在司法论坛上提出其认为有利于与我们或我们的董事、高管或其他员工发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻止针对我们和我们的董事、高管和其他员工的诉讼。任何个人或实体购买或以其他方式获得我们任何证券的任何权益，应被视为已知悉并同意这些规定。法院是否会强制执行这些规定还存在不确定性，其他公司章程文件中类似选择的法院条款的可执行性在法律程序中受到了质疑。法院可能会发现这些类型的条款不适用或不可执行，如果法院发现我们修订和重述的法律中的排他性法院条款在诉讼中不适用或不可执行，我们可能会产生与在其他司法管辖区解决纠纷相关的额外费用，这可能会严重损害我们的业务。

过去，我们发现我们的财务报告内部控制存在重大弱点，如果我们未来无法保持对财务报告的有效内部控制，投资者可能会对我们的财务报告的准确性和完整性失去信心，我们普通股的市场价格可能会受到重大不利影响。

过去，我们和我们的独立注册会计师事务所发现了我们对财务报告的内部控制中的两个重大弱点，这两个弱点后来都得到了补救。在截至2023年12月31日和2022年12月31日的财年，我们没有发现任何实质性的疲软。

如果未来我们对财务报告的内部控制存在重大缺陷，我们可能无法及时防止或发现错误，我们的合并财务报表可能会出现重大错报。如果需要，我们或我们的独立注册会计师事务所可能无法持续地得出我们对财务报告具有有效的内部控制的结论，这可能会损害我们的经营业绩，导致投资者对我们报告的财务信息失去信心，并导致我们股票的交易价格下跌。此外，作为一家上市公司，根据交易法，我们必须及时准确地向美国证券交易委员会提交季度和年度报告。任何未能准确和及时报告我们的财务业绩的行为都可能导致制裁、诉讼、我们的股票从纳斯达克全球精选市场退市或其他将对我们的业务造成实质性损害的不良后果。此外，我们可能会成为我们证券上市交易所、美国证券交易委员会和其他监管机构的调查对象，并成为投资者和股东诉讼的对象，这可能会损害我们的声誉和财务状况，或者转移我们核心业务的财务和管理资源。

如果我们未能维持有效的财务报告内部控制制度，我们可能无法准确报告我们的财务结果或防止欺诈，这将损害我们的业务和我们普通股的交易价格。

对财务报告的有效内部控制对于我们提供可靠的财务报告是必要的，并与适当的披露控制和程序一起旨在防止欺诈。任何未能实施所需的新的或改进的控制措施，或在执行过程中遇到的困难，都可能导致我们无法履行我们的报告义务。此外，我们的独立注册会计师事务所根据《萨班斯法案》第404(B)条进行的任何测试，只要我们的独立注册会计师事务所根据该条款要求提供该等认证报告，就可能会发现我们对财务报告的内部控制存在被认为是重大缺陷或重大弱点的缺陷，或可能需要对我们的合并财务报表进行前瞻性或追溯性更改，或发现需要进一步关注或改进的其他领域。如上所述，我们查明了过去存在的重大弱点，这些弱点已得到补救。然而，我们对以前重大弱点的补救可能不会阻止我们未来在财务报告内部控制方面的任何缺陷。较差的内部控制也可能导致投资者对我们报告的财务信息失去信心，这可能会对我们普通股的交易价格产生负面影响。

任何未能对财务报告保持有效的内部控制都可能对我们的业务、财务状况和经营结果以及我们普通股的交易价格产生重大不利影响。

我们被要求每季度披露我们在财务报告和程序方面的内部控制的重大变化，我们的管理层被要求每年评估这些控制的有效性。自2021年12月31日起，我们不再是一家“新兴成长型公司”，因此，根据SOX第404(B)条，我们的独立注册会计师事务所证明了截至2021年12月31日我们对财务报告的内部控制的有效性。然而，我们成为了2023财年的“非加速申请者”。虽然我们仍然是非加速申报机构，但我们不会被要求包括由我们的独立注册会计师事务所出具的关于我们对财务报告的内部控制有效性的证明报告。对我们内部控制有效性的独立评估可能会发现我们管理层评估可能无法发现的问题，因此我们可能不太可能在未来和我们仍未加速申报的任何财年发现财务报告内部控制的缺陷。

我们是以控股公司结构组织的，我们现在和将来都依赖于我们子公司的运营结果和现金流以及我们从子公司获得的分配。

ALX Oncology Holdings Inc.是一家控股公司，目前除了现金和我们对ALX Oncology Limited发行的所有股权的所有权外，没有其他任何实质性资产。因此，ALX Oncology Holdings Inc.将没有产生收入或现金流的独立手段，我们未来支付税款和运营费用或宣布和支付股息(如果有的话)的能力将取决于ALX Oncology Limited及其合并子公司的运营结果和现金流，包括我们从ALX Oncology Limited获得的任何分配。我们不能保证我们的直接和间接子公司将产生足够的现金流来向我们分配资金，也不能保证适用的法律和合同限制(如任何债务工具中的负面契约)将允许此类分配。此外，如果ALX Oncology Holdings Inc.的董事会和股东批准出售我们在ALX Oncology Limited或我们的任何其他间接子公司的所有股权，您的股权将是一家控股公司，除了这些资产和在交易中收到的其他对价外，没有其他实质性资产。

一般风险

业务中断可能会严重损害我们未来的收入和财务状况，并增加我们的成本和支出。

我们的业务以及我们的服务提供商和供应商以及其他承包商和顾问的业务可能会受到地震、电力短缺、电信故障、水资源短缺、洪水、飓风、台风、火灾、极端天气条件、医疗或公共卫生危机(例如新冠肺炎疫情)以及其他自然或人为灾难的影响，例如与俄罗斯与乌克兰的战争有关的持续地缘政治动荡、以色列及周边地区的战争和不稳定，或者业务中断，我们没有为这些业务提供部分保险。任何这些业务中断的发生都可能严重损害我们的运营和财务状况，并增加我们的成本和支出。我们依赖第三方制造商来生产和加工我们的候选产品。如果这些供应商的运营受到人为或自然灾害或其他业务中断的影响，我们获得候选产品的临床供应的能力可能会受到干扰。

我们的大部分业务，包括我们的公司总部，都位于加利福尼亚州的旧金山湾区。由于火灾、自然灾害、断电、通信故障、未经授权进入或其他事件对我们的公司、开发或研究设施造成的损坏或长时间中断，可能会导致我们停止或推迟部分或全部候选产品的开发。虽然我们对这些设施维持财产损失和业务中断保险，但在这种情况下，我们的保险可能无法涵盖所有损失，我们的业务可能会因此类延误和中断而受到严重损害。

由于系统故障或安全漏洞或事件，我们可能会遇到中断和延误或造成经济损失。

尽管我们实施了安全措施，但属于我们或我们的员工以及我们的CRO和其他第三方服务提供商的任何内部计算机系统和网络，都容易受到计算机病毒、勒索软件和其他恶意代码、未经授权的访问、自然灾害、恐怖主义、战争和电信和电气故障的破坏和破坏，以及因疏忽或故意行为或恶意第三方的网络攻击而造成的安全漏洞和事件(包括供应链网络攻击、拒绝服务攻击、社会工程和其他方式，以影响服务可靠性并威胁信息的机密性、完整性和可用性)。这可能危及我们的系统基础设施，或导致我们的数据(包括商业秘密或其他机密信息、知识产权、专有业务信息和个人信息)或代表我们处理或维护的数据或其他资产丢失、销毁、更改、阻止访问、披露或传播，或损坏或未经授权访问我们的数据，从而可能导致我们的财务、法律、商业和声誉损害。任何系统故障、事故或安全漏洞或事件导致我们自己或我们CRO和其他第三方服务提供商的运营中断，都可能导致我们的药物发现和开发计划或我们运营的其他方面的实质性中断。我们可能更容易受到安全漏洞和其他安全事件的影响，而我们的大部分员工会在一段时间内继续在家工作，因为我们和我们的服务提供商没有能力为这些员工监控和执行我们的信息安全和数据保护政策。此外，持续的地缘政治动荡和相关事件，如俄罗斯与乌克兰的战争，可能会使我们和我们的CRO以及其他第三方服务提供商面临网络安全事件以及安全和隐私泄露的风险增加，包括可能严重扰乱我们的药物发现和开发计划或我们业务的其他方面的攻击。

系统故障或安全漏洞或事件导致已完成或未来临床试验的临床试验数据丢失、损坏或不可用，可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们的成本，以便恢复或复制丢失、损坏或不可用的数据。此外，如果任何中断或安全漏洞或事件导致我们的数据或应用程序丢失、销毁、更改或不可用，或损坏或未经授权访问我们的数据或应用程序，或者未经授权访问、披露、传播或以其他方式处理我们或我们的第三方服务提供商处理的机密或专有信息，包括与我们临床试验中的受试者相关的个人信息，我们可能会招致责任，我们的药物发现计划和竞争地位可能会受到不利影响，我们候选产品的进一步开发可能会被推迟。任何此类中断、故障或安全漏洞或事件也可能导致我们产生额外费用，以补救因此类中断、故障或安全漏洞或事件而造成的损害。此外，如果发生任何此类中断、故障或安全漏洞或事件，或任何认为已经发生的情况，我们可能会面临索赔、要求、诉讼和政府调查及其他诉讼，我们候选产品的进一步开发和商业化可能会被推迟，我们可能会面临重大责任，包括因违反某些州、联邦和/或国际隐私和安全法律而被罚款或处罚。我们预计在检测和防止安全漏洞和事件的努力中会产生巨大的成本，而且我们可能会面临增加的成本和要求，以便在发生实际或预期的安全漏洞或事件时花费大量资源。

我们的保险单可能不足以补偿我们因任何此类中断、故障或安全漏洞或事件而产生的潜在损失。此外，我们未来可能不会以经济上合理的条款获得这种保险，或者根本不能。此外，我们的保险可能不包括针对我们提出的所有索赔，并且在任何情况下都可能有很高的免赔额，而为诉讼辩护，无论其是非曲直，都可能代价高昂，并分散管理层的注意力。

我们的披露控制和程序可能无法阻止或检测所有错误或欺诈行为。

我们必须遵守《交易所法案》的定期报告要求。我们设计我们的披露控制和程序是为了合理地确保我们必须在根据交易所法案提交或提交的报告中披露的信息被累积并传达给管理层，并在美国证券交易委员会规则和法规指定的时间段内进行记录、处理、汇总和报告。我们相信，任何披露控制和程序或内部控制和程序，无论构思和运作如何完善，都只能提供合理的、而不是绝对的保证，确保控制系统的目标得以实现。

这些固有的限制包括这样一个事实，即决策中的判断可能是错误的，故障可能因为简单的错误或错误而发生。此外，某些人的个人行为、两个或两个以上人的串通或未经授权超越控制，都可以规避控制。因此，由于我们的控制系统的固有限制，由于错误或欺诈而导致的错误陈述可能会发生，并且不会被发现。

我们可能会受到证券诉讼的影响，这是昂贵的，可能会转移管理层的注意力。

我们普通股的市场价格在过去一年中经历了重大波动，未来可能会波动。过去，经历过股票市场价格波动的公司会受到证券集体诉讼的影响。我们未来可能会成为这类诉讼的目标。针对我们的证券诉讼可能会导致巨额成本，并转移管理层对业务的注意力，这可能会严重损害我们的业务。

项目1B。取消解析D工作人员评论。

没有。

项目1C。网络安全。

风险管理和战略

我们制定了评估、识别和管理网络安全威胁的重大风险的政策和流程，并将这些流程整合到我们的整体风险管理系统和流程中。我们定期评估网络安全威胁带来的重大风险，包括我们的信息系统上或通过我们的信息系统发生的任何潜在的未经授权的事件，这些事件可能会对我们的信息系统或其中驻留的任何信息的保密性、完整性或可用性造成不利影响。

我们定期进行风险评估，以确定网络安全威胁，并在我们的业务做法发生重大变化时进行评估，这可能会影响到容易受到此类网络安全威胁的信息系统。这些风险评估包括确定合理可预见的内部和外部风险、此类风险可能造成的可能性和潜在损害，以及现有政策、程序、系统和保障措施是否足以管理此类风险。

在这些风险评估之后，我们评估是否以及如何重新设计、实施和维护合理的保障措施，以将已确定的风险降至最低；合理解决现有保障措施中已发现的任何差距；并定期监测我们的保障措施的有效性。我们投入大量资源并指派高级别人员来管理我们的风险评估和缓解流程，其中包括我们的运营副总裁总裁(代理首席信息安全官)，以及帮助管理我们的信息技术系统和信息安全的外部信息技术顾问。

作为我们整体风险管理系统的一部分，我们与我们的信息技术顾问合作，监测和测试我们的保障措施，并就这些保障措施对我们的员工进行培训。通过培训，让各级和各部门的员工了解我们的网络安全政策。

我们聘请我们的信息技术顾问，包括专门的现场顾问以及其他第三方，与我们的风险评估过程有关。这些合作伙伴帮助我们设计、实施、监控和测试我们的网络安全政策和程序。我们还要求主要第三方服务提供商证明他们有能力实施和维护符合所有适用法律的适当安全措施，实施和维护与我们合作相关的合理安全措施，并及时报告任何可能影响我们公司的可疑违反其安全措施的行为。

关于网络安全威胁的任何风险，包括之前的任何网络安全事件，是否对我们的公司产生了重大影响或合理地可能对公司产生重大影响的其他信息，包括我们的业务战略、运营结果或财务状况，请参阅“项目1A”。风险因素“在本年度报告的10-K表格中。

治理

我们董事会的主要职能之一是对我们的风险管理流程进行知情监督，包括来自网络安全威胁的风险。我们的董事会负责监测和评估战略风险敞口，已将网络安全的主要监督责任委托给我们的审计委员会。

我们的网络安全政策和流程的日常管理，包括上文“风险管理和战略”中所述的政策和流程，在我们的顾问的协助和告知下，负责我们的网络安全政策和流程的日常管理，并向我们的总裁汇报。我们的VPO和代理CISO在新兴技术公司拥有多年的高级管理和运营监督，通过对我们的信息技术顾问的日常管理，了解和监控网络安全事件的预防、检测、缓解和补救，包括参与顾问提供的信息、自动化监控和检测系统，以及我们的网络安全政策定义的其他工具和流程。

我们的VPO和代理CISO定期向我们的高管介绍公司的网络安全风险和活动，包括最近发生的任何网络安全事件和相关应对、网络安全系统测试、第三方活动等。我们的VPO和代理CISO还定期向董事会(包括审计委员会)通报网络安全风险和活动。

项目2.专业人员佩尔特斯。

我们目前在加利福尼亚州旧金山南部租赁了10,000平方英尺的办公空间，租约将于2026年到期。我们相信，这个空间足以满足我们在可预见的未来的需求，我们可能需要的任何额外空间都将以商业合理的条件提供。

项目3.法律法律程序。

我们目前不是任何实质性法律程序的一方。有时，我们可能会卷入在正常业务过程中出现的法律诉讼。无论结果如何，诉讼都可能因辩护和和解费用、转移管理资源、负面宣传、声誉损害等因素而对我们产生不利影响。

第四项：地雷安全TY披露。

不适用。

部分第二部分：

项目5.注册人普通股、关联股票的市场持有者很重要，发行者购买股票证券。

我们普通股的市场信息

我们的普通股自2020年7月17日起在纳斯达克全球精选市场挂牌上市，交易代码为ALXO。在此之前，我们的普通股没有公开交易市场。

纪录持有人

截至2024年2月29日，共有81名普通股持有者。某些股份是以“街道”名义持有的，因此，该等股份的实益拥有人的数目并不为人所知或包括在上述数字内。

股利政策

自成立以来，我们从未宣布或支付过任何现金股利。我们打算保留未来的收益(如果有的话)，为我们业务的运营和扩张提供资金，在可预见的未来不会支付任何现金股息。未来派发现金股息(如有)将由我们的董事会在考虑各种因素后酌情决定，这些因素包括我们的财务状况、经营业绩、当前和预期的现金需求、当时现有债务工具的要求和合同限制以及我们董事会认为相关的其他因素。

股权证券的未登记销售

没有。

普通股首次公开发行募集资金的使用

本次首次公开发行股份的发售，是根据2020年6月26日向美国证券交易委员会备案并随后修订并于2020年7月16日宣布生效的S-1表格(档号333-239490)以及于2020年7月16日向美国证券交易委员会备案并于2020年7月16日生效的S-1MEF表格登记声明依据证券法登记的。此次发行的承销商是Jefferies LLC、瑞士信贷证券(美国)有限公司、Piper Sandler&Co.和Cantor Fitzgerald&Co.。

我们根据我们的投资政策将收到的资金进行了投资。这些付款都不是直接或间接支付给我们的任何董事或高级管理人员(或他们的联系人)、拥有我们普通股10%或以上的人或任何其他关联公司。根据规则424(B)(4)，我们于2020年7月17日提交给美国证券交易委员会的最终招股说明书中描述的首次公开募股所得资金的计划用途没有实质性变化。

发行人购买股票证券

没有。

第六项。[R已保存]

项目7.管理层对以下问题的讨论和分析财务状况及经营业绩。

你应该阅读下面关于我们的财务状况和经营结果的讨论，以及我们的合并财务报表和本年度报告中其他地方的相关附注(Form 10-K)。本讨论和分析一般涉及2023年和2022年的项目，以及2023年和2022年之间的同比比较。关于2021年的讨论以及2022年和2021年之间的同比比较，如果不包括在本10-K年报中，可以在我们于2023年3月9日提交给美国证券交易委员会的截至2022年12月31日的财年10-K年报中的第7项.管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析中找到。本讨论和分析中包含的一些信息，包括与我们的业务计划和战略有关的信息，包括涉及风险和不确定性的前瞻性陈述。由于各种因素的影响，我们的实际结果可能与这些前瞻性陈述中预期的结果大不相同，这些因素包括“风险因素”项下和本年度报告10-K表其他部分所列的那些因素。

概述

我们是一家临床阶段的免疫肿瘤学公司，专注于通过开发阻断CD47免疫检查点并连接天然免疫系统和适应性免疫系统的疗法来帮助患者抗击癌症。我们的主要候选产品CD47阻滞剂evorpacept目前正处于多个1期和2期临床试验中。癌细胞利用CD47，一种细胞表面蛋白，作为“不要吃我”的信号来逃避巨噬细胞的吞噬，或者作为“不要激活T细胞”的信号来阻止树突状细胞激活T细胞。我们正在开发evorpacept作为下一代检查点抑制剂，旨在与CD47具有高亲和力，并避免其他CD47阻断方法固有的血液毒性造成的限制。

Evorpacept是一种下一代CD47阻断疗法，我们认为与竞争对手的CD47阻断方法相比，它的性能有了显著的提高。Evorpacept是一种融合蛋白，它结合了一个高亲和力的CD47结合域和一个专有的灭活Fc结构域。EVorpacept的CD47结合区是Sirpα的一个亲和力增强的胞外区，是一种存在于髓系细胞上的CD47的天然受体。我们已经设计了evorpacept的Fc结构域，这样它就不会提供亲吞噬信号，同时仍然保持分子的抗体样半衰期。我们认为，与其他具有Fc结构域的CD47阻断方法相比，我们的非活性Fc方法提高了耐受性，Fc结构域与巨噬细胞上的激活受体结合，导致健康细胞吞噬和癌细胞死亡。

Evorpacept的设计具有几个优势，我们相信这些优势将使其广泛适用于治疗一些肿瘤学适应症。由于不活跃的Fc，evorpacept被专门设计为与其他提供积极免疫刺激信号的抗癌药物联合使用。我们相信，evorpacept具有良好的耐受性，可以实现更高的剂量水平，并与其他领先的抗癌药物有更大的结合潜力。

我们专注于使用标准护理试剂开发evorpacept，围绕这两种细胞类型：巨噬细胞和树突状细胞。我们最初致力于，并将继续致力于基于两种经过充分验证的作用机制来开发evorpacept，这些机制涉及到巨噬细胞和树突状细胞上SIRPα的表达，如下所述。2020年4月，我们开始探索第三种不太有效的作用机制，这导致我们在骨髓增生异常综合征(MDS)患者中测试了evorpacept和azacitidine的组合，但我们的数据未能验证下面讨论的第三种机制。

不同的行动机制和优先顺序组合的例子如下：

我们早期的Aspen-01 1期阳性数据与利妥昔单抗联合治疗非霍奇金淋巴瘤(NHL)为这一作用机制的临床验证提供了额外的支持，并支持探索evorpacept与其他抗癌抗体的组合。

这种作用机制也适用于抗体-药物结合物(ADC)，目前正在进行两个独立的第一阶段试验：一个与PADCEV联合使用®在尿路上皮癌患者(ASPEN-07)中，另一种联合应用FAM-曲妥珠单抗deruxtecan-nxki，用于HER2阳性或转移性低乳腺癌患者。

我们正在开展以下临床计划、合作和研究人员赞助的试验：

埃伏拉帕塞特

与抗癌抗体结合

与抗体药物结合物(ADC)结合

PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂联合应用

协作和研究人员赞助的试验(ISTS)

与抗癌抗体结合

抗癌抗体与PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂联合应用

PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂联合应用

临床前计划

根据我们迄今在多种肿瘤学适应症中显示的令人鼓舞的抗肿瘤活性和耐受性的临床结果以及我们的临床发展计划，我们的战略是将evorpacept作为未来肿瘤学综合治疗的潜在关键成分。

此外，随着我们在2021年10月收购ScalmiBio，Inc.(ScalmiBio)，我们正在基于我们在蛋白质工程和肿瘤学方面的专业知识开发ADC候选药物。

自公司成立以来，我们将几乎所有的资源都投入到开发evorpacept、确定和推进临床前计划、扩大生产规模、进行临床试验以及为这些操作提供一般和行政支持上。我们没有获准上市的产品，也从未从药品销售中获得任何收入。

2020年7月，我们完成了首次公开募股，在扣除1300万美元的承销折扣和佣金以及320万美元的发行相关费用后，我们筹集了1.695亿美元的净收益。2020年12月，我们完成了后续发行，在扣除1250万美元的承销折扣和佣金以及70万美元的发行相关费用后，净收益为1.949亿美元。

2022年3月，我们提交了通用货架登记声明(货架登记声明)，其中规定提供高达4.5亿美元的公司证券的总发行量。2022年5月，我们提交了《货架登记声明》修正案，该修正案于2022年5月31日被美国证券交易委员会(美国证券交易委员会)宣布生效。我们相信，我们的货架登记声明为我们提供了灵活性，可以根据需要筹集额外资本，为我们的运营提供资金。2021年12月，我们与Cantor Fitzgerald&Co.和瑞士信贷证券(美国)有限责任公司(Credit Suisse)签订了一项销售协议(销售协议)，根据该协议，在货架注册声明生效的情况下，我们可以不时通过他们作为我们的销售代理在市场上发售我们的普通股，总收益高达1.5亿美元。2023年8月，我们签署了一项销售协议修正案，包括瑞银证券有限责任公司作为额外的销售代理，并取消瑞士信贷作为销售代理。

2022年10月，我们与牛津金融有限责任公司、牛津金融信贷基金II LP和硅谷银行(SVB)(统称为贷款人)签订了一项贷款和担保协议(贷款协议)。在贷款协议完成时，我们提取了1,000万美元，并可以在2023年底之前再提取4,000万美元。我们可能会获得另外5,000万美元，2,500万美元在实现预先确定的开发里程碑后，2,500万美元由贷款人自行决定。在扣除大约70万美元的债务发行成本后，该公司从发行定期贷款中获得了930万美元的净收益。

2023年3月，SVB被加州金融保护和创新部关闭，后者指定联邦存款保险公司(FDIC)担任接管人。FDIC创建了硅谷桥银行(Silicon Valley Bridge Bank，N.A.)，作为SVB的继任者。第一公民银行股份有限公司(First Citizens BancShares，Inc.)从FDIC手中收购了SVBB，并以硅谷银行的形式运营SVBB，硅谷银行是第一公民银行(SVB-First Citizens)的一个部门。根据贷款协议，50%的资金来自三家贷款机构之一的SVB。鉴于第一公民银行收购SVBB，SVB-First Citizens将继续履行SVB根据贷款协议承担的义务。

2023年5月，我们对贷款协议进行了第二次修订。第二项修订的主要目的是将我们在SVB-First Citizens的抵押品账户中所需持有的金额的百分比，从100%降至不少于我们所有抵押品账户总美元价值的50%。

2023年10月，我们根据《货架登记声明》完成了承销的后续公开发行(2023年10月发行)。在随后的公开发行中，我们发行和出售了总计8,663,793股普通股，包括承销商全面行使其1,293,103股普通股的超额配售选择权，以及向某些投资者提供代替普通股的预资金权证，以按每股6.38美元的公开发行价购买1,250,000股普通股。

每股和6.379美元的预资金权证。扣除380万美元的承销折扣和佣金以及60万美元的发行相关费用后，净收益约为5890万美元。

2023年12月，我们对贷款协议进行了第三次修订。第三项修正案的主要目的是(I)将第一批贷款的提取期限从2023年12月31日延长至2024年6月30日，(Ii)增加一项条件，作为在修正案生效日期后为任何第一批贷款提供资金的条件，要求ASPEN-06胃癌/GEJ癌症研究的第二阶段仍在进行中，或实现与ASPEN-06研究发展相关的里程碑，及(Iii)如本公司根据贷款协议向贷款人支付任何贷款(与贷款人及其联属公司的贷款协议再融资除外)，则须向贷款人支付金额为0.6,000美元的或有费用。

从成立到2023年12月31日，我们总共筹集了6.136亿美元来支持我们的运营，其中1.751亿美元是我们出售可转换优先股的净收益，580万美元是定期贷款借款的净收益，1.695亿美元是我们首次公开募股的净收益，1.949亿美元是我们后续发行的净收益，930万美元是根据贷款协议借款的净收益，5890万美元是我们2023年10月后续发行的净收益。

自成立以来，我们每年都出现净亏损。截至2023年、2022年和2021年12月31日的年度，我们的净亏损分别为1.608亿美元、1.235亿美元和8350万美元。截至2023年12月31日，我们的累计赤字为4.863亿美元。我们几乎所有的运营亏损都是与我们的研究和开发计划相关的费用(主要是evorpacept)以及与我们的运营相关的一般和行政费用的结果。

在可预见的未来，我们预计将继续产生巨额费用和不断增加的运营亏损。我们预计我们与持续活动相关的费用将大幅增加，因为我们：

经营成果的构成部分

运营费用

研究和开发费用

研发开支主要包括开发我们的主要候选产品evorpacept所产生的成本，其中包括：

我们在发生时将研究和开发成本列为费用。将于未来期间收到的用于研究和开发活动的不可退还的商品或服务预付款予以递延和资本化。资本化金额随后在交付相关货物或提供服务时支销。我们记录研究的预计成本，

临床前研究、临床试验和生产开发，这是研发费用的重要组成部分。我们通过与内部人员及外部服务供应商讨论服务的进度或完成阶段以及就该等服务支付的协定费用来厘定估计成本。

我们的研发费用主要包括与我们的主要候选产品evorpacept的开发相关的成本，并包括外部成本，如支付给顾问、中心实验室、承包商、合作者、CMO和CRO的与我们的临床前和临床开发活动有关的费用。

迄今为止，我们几乎所有的研发费用都与我们的主要候选产品evorpacept的临床开发有关。由于我们继续投资于与现有候选产品的进展及开发新候选产品有关的研发活动，我们预期在可预见的未来，我们的研发开支将大幅增加。随着我们的候选产品进入后期开发阶段，我们开始进行更大规模的临床试验。进行必要的临床试验以获得监管批准的过程既昂贵又耗时，而且我们候选产品的成功开发具有很大的不确定性。因此，我们无法确定我们研发项目的持续时间和完成成本，或我们将于何时以及在何种程度上从我们任何候选产品的商业化和销售中产生收入。此外，我们将产生与内部进行的临床前研究相关的费用，并通过与Tallac Therapeutics的合同，如本年度报告其他地方的10-K表格中的合并财务报表附注11所述。

我们目前和未来候选产品的成功开发具有高度不确定性。这是由于许多风险和不确定性造成的，其中包括：

与我们的候选产品开发有关的这些变量中的任何一个结果的变化，都可能对与我们候选产品开发相关的成本和时间产生重大影响。我们的任何候选产品都可能永远无法获得监管部门的批准。

研发活动对我们的商业模式至关重要。与我们的候选产品成功商业化相关的因素有很多，包括未来的试验设计和各种法规要求，其中许多因素目前无法根据我们的开发阶段准确确定。此外，我们无法控制的未来监管因素可能会影响我们临床开发计划的成功、成本或时机。

一般和行政费用

一般及行政开支主要包括与人事有关的开支、业务发展开支、设施开支、折旧及摊销开支及专业服务开支，包括法律、人力资源、审计、会计及税务相关服务，以及董事及高级职员责任保险费。人事和相关费用包括薪金、福利和股票薪酬费用。设施费用包括设施租金和维修费。

我们预计，由于员工人数增加、通胀压力、基础设施扩大以及与遵守证券交易所上市和美国证券交易委员会要求相关的咨询、法律、税务和监管相关服务成本上升，审计和投资者关系成本、董事和高级管理人员保险费以及其他与上市公司相关的成本，我们的一般和行政费用将继续增加。

利息收入

我们的利息收入主要包括现金、现金等价物以及短期和长期投资的利息收入。

利息支出

我们的利息支出主要包括定期贷款的利息支出、递延债务发行成本的摊销以及与融资租赁相关的利息。

其他收入(费用)，净额

我们的其他收入(费用)，净额主要由已实现的外币交易损益和非实质性服务合同的其他收入组成。

经营业绩和净亏损

截至2023年12月31日和2022年12月31日止年度的比较

下表汇总了截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度运营结果(单位：千)：

研究和开发费用

下表汇总了我们在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度内发生的研发费用(单位：千)：

截至2023年12月31日的一年，研发(R&D)费用比截至2022年12月31日的一年增加了4340万美元。增加的主要原因是：(I)临床和开发成本增加3,590万美元，主要是由于支持更多有效临床试验和未来预期患者登记的成本增加，以推进我们的主要候选产品evorpacept，包括制造临床试验材料的成本，以及由于患者登记增加而与Zymeworks/Jazz合作增加的90万美元，但与Tallac合作有关的与计划于2024年第一季度完成的IND申报相关的费用减少480万美元，其中主要工作于2022年完成。(Ii)人事及相关费用增加490万美元，主要是由于员工人数增加所带动的640万美元的增加，但因本年度没有支付给ScalmiBio股东的留任奖金而导致的150万美元的减少被抵消；(Iii)基于股票的薪酬支出增加390万美元，主要是由于在截至2022年12月31日的一年中授予的奖励以及自2022年12月31日以来授予的额外奖励以及我们于2023年9月过渡到首席科学官角色的前首席执行官的角色变化，其他研究费用减少120万美元，主要原因是与购买用于临床试验的配套药物有关的增值税费用减少250万美元，但由于研发人员与G&A人员相比大幅增加，导致设备和IT成本增加150万美元，这抵消了设备和信息技术成本的增加。

一般和行政费用

下表汇总了截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度发生的一般和行政费用(单位：千)：

与截至2022年12月31日的年度相比，截至2023年12月31日的年度的一般和行政费用减少了60万美元。减少主要是由于(I)前行政总裁于2023年9月转任首席科学官角色(只专注于研发活动)而导致股票薪酬开支减少150万美元，导致G&A股票薪酬减少，(Ii)主要由于商业保险成本下降而导致的其他成本减少40万美元，以及(Iii)主要由绩效提升推动的人事及相关成本增加130万美元。

利息收入

与截至2022年12月31日的年度相比，截至2023年12月31日的年度的利息收入增加了640万美元。贷款增加主要是由于利率上升所致。

利息支出

与截至2022年12月31日的年度相比，截至2023年12月31日的年度的利息支出增加了130万美元。增加主要是由于与本公司于2022年10月签订的贷款协议有关的利息支出。与2022年相比，2023年有整整12个月的利息支出，而2022年公司只在10月至12月发生了利息支出。

其他收入(费用)，净额

在截至2023年12月31日的一年中，其他收入(支出)比截至2022年12月31日的年度净增40万美元。这一增长主要归因于本公司为另一家公司提供研发服务的非实质性服务合同的其他收入。在截至2022年12月31日的9个月中，没有可比的其他收入。

流动性和资本资源;运营计划

流动资金来源

自成立以来，我们发生了重大的运营亏损，没有产生任何产品收入。我们还没有将我们的任何候选产品商业化，我们预计在几年内不会从任何候选产品的销售中产生收入，如果有的话，这取决于监管部门和营销部门对我们任何候选产品的批准。到目前为止，我们的运营资金来自出售普通股和可转换优先股的股份以及我们定期贷款项下的借款。截至2023年12月31日，我们拥有现金、现金等价物以及短期和长期投资2.181亿美元。

资金需求

自成立以来，我们在运营中出现了亏损和负现金流，并预计在可预见的未来我们将继续出现净亏损。截至2023年12月31日，我们的累计赤字为4.863亿美元。我们预计，与我们正在进行的活动相关的费用将大幅增加，特别是随着我们推进临床前活动和正在开发的候选产品的临床试验。此外，我们预计还会产生与上市公司运营相关的额外成本。管理层认识到需要筹集额外资本以全面实施其业务计划。这种未来资本需求的时间和数额很难预测，将取决于许多因素，包括：

在此之前，如果我们能够产生可观的产品收入，我们预计将通过股权发行、债务融资、合作、战略联盟以及营销、分销或许可安排来为我们的运营提供资金。除贷款协议外，我们没有任何承诺的外部资金来源。我们筹集更多资本的能力可能会受到潜在的全球经济状况恶化以及美国和世界各地信贷和金融市场最近的中断和波动的不利影响。在我们通过出售股权或可转换债务证券筹集额外资本的情况下，您的所有权权益将被稀释，这些证券的条款可能包括清算或其他优惠，对您作为普通股股东的权利产生不利影响。债务融资和优先股融资可能涉及的协议包括限制或限制我们采取具体行动的能力的契约，例如招致额外债务、进行收购或资本支出或宣布股息。如果我们通过与第三方的合作、战略联盟或营销、分销或许可安排筹集更多资金，我们可能不得不放弃对我们的技术、未来收入来源、研究项目或候选药物的宝贵权利，或者以可能对我们不利的条款授予许可证。如果我们无法在需要时通过股权或债务融资或其他安排筹集额外资金，我们可能需要推迟、限制、减少或终止我们的研究、产品开发或未来的商业化努力，或者授予我们开发和营销我们本来更愿意自己开发和营销的候选药物的权利。

2020年7月，我们根据S-1表格的注册声明完成了首次公开募股。在首次公开招股中，我们根据注册说明书以每股19.00美元的公开招股价发行及出售了合共9,775,000股普通股，包括承销商全面行使其超额配售选择权。扣除1300万美元的承销折扣和佣金以及320万美元的发行相关费用后，净收益约为1.695亿美元。

2020年12月，我们根据S-1表格的注册声明完成了后续公开发行。在随后的公开发售中，我们根据注册说明书以每股76.00美元的公开发行价发行和出售了总计2,737,000股普通股，包括承销商全面行使其超额配售选择权。扣除1250万美元的承销折扣和佣金以及70万美元的发行相关费用后，净收益约为1.949亿美元。

2021年12月，我们与Cantor Fitzgerald&Co.和瑞士信贷证券(美国)有限责任公司签订了一项销售协议，根据协议，我们可以不时通过他们作为我们在市场上的股权发行计划的销售代理来发售和出售我们的普通股，总收益高达1.5亿美元。2022年3月，我们向美国证券交易委员会提交了《货架登记表》。2022年5月，我们提交了修订后的货架登记表，并于2022年5月31日被美国证券交易委员会宣布生效。2023年8月，我们签署了一项销售协议修正案，包括瑞银证券有限责任公司作为额外的销售代理，并取消瑞士信贷作为销售代理。

2022年10月，我们签订了如上所述的贷款协议。在贷款协议完成时，我们提取了1,000万美元，并可以在2023年底之前再提取4,000万美元。我们可能会获得另外5,000万美元，2,500万美元在实现预先确定的开发里程碑后，2,500万美元由贷款人自行决定。有关贷款协议条款的说明，请参阅本年度报告中其他表格10-K所载综合财务报表的“附注7.定期贷款”。2023年5月31日，我们对贷款协议进行了第二次修订。第二项修订的主要目的是将我们在SVB-First Citizens的抵押品账户中所需持有的金额的百分比，从100%降至不少于我们所有抵押品账户总美元价值的50%。

2023年3月，SVB被加州金融保护和创新部关闭，该部任命FDIC担任接管人。FDIC创建了SVBB，作为SVB的继任者。第一公民银行从FDIC手中收购了SVBB，并以SVB-First Citizens的身份运营SVBB。虽然我们在SVB的运营账户中有现金，但我们的大部分现金、现金等价物和投资都存放在SVB Asset Management担任投资顾问的美国银行持有的托管账户中。SVB的关闭或第一公民银行其后收购SVBB对我们的现金流动资金并无重大负面影响。根据贷款协议，50%的资金来自三家贷款机构之一的SVB。鉴于第一公民银行收购SVBB，SVB-First Citizens将继续履行SVB根据贷款协议承担的义务。

2023年10月，我们完成了2023年10月的发行。在随后的公开发售中，我们发行和出售了总计8,663,793股普通股，包括承销商全面行使其1,293,103股普通股的超额配售选择权，以及作为对某些投资者的普通股的替代，预资金权证以每股6.38美元的公开发行价和每份预资金权证6.379美元的公开发行价购买1,250,000股普通股。扣除380万美元的承销折扣和佣金以及60万美元的发行相关费用后，净收益约为5890万美元。

2023年12月，我们对贷款协议进行了第三次修订。第三项修正案的主要目的是(I)将第一批贷款的提取期限从2023年12月31日延长至2024年6月30日，(Ii)增加一项条件，作为在修正案生效日期后为任何第一批贷款提供资金的条件，要求ASPEN-06胃癌/GEJ癌症研究的第二阶段仍在进行中，或实现与ASPEN-06研究发展相关的里程碑，及(Iii)如本公司根据贷款协议向贷款人支付任何贷款(与贷款人及其联属公司的贷款协议再融资除外)，则须向贷款人支付金额为0.6,000美元的或有费用。

我们相信，我们现有的现金、现金等价物、短期和长期投资，以及我们酌情提取额外4000万美元定期贷款的能力，将使我们能够为2026年初的运营费用和资本支出需求提供资金。我们的这些估计是基于实际情况可能大不相同的假设，我们可以比预期更快地利用可用的资本资源。

现金流

下表汇总了2023年12月31日和2022年12月31日终了年度的现金流量净额活动(单位：千)：