美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格10-K

(标记一)

☒根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的年度报告

截至本财政年度止

十二月三十一日，2023

或

☐根据1934年《证券交易法》第13或15(D)条提交的过渡报告

关于从到的过渡期

佣金文件编号001-34375

Plus Treateutics公司

(注册人的确切姓名载于其章程)

注册人的电话号码，包括区号：(737) 255-7194

根据该法第12(B)条登记的证券：

根据该法第12(G)条登记的证券：

没有。

用复选标记标明注册人是否为证券法第405条规定的知名经验丰富的发行人。是☐ 不是 ☒

如果注册人不需要根据交易法第13节或第15(D)节提交报告，请用复选标记表示。是☐ 不是 ☒

用复选标记表示注册人是否：(1)在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短时间内)提交了1934年《证券交易法》第13或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内一直遵守此类提交要求。是 ☒不是☐

用复选标记表示注册人是否在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是 ☒不是☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。见《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

注明注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所完成的。☐

如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用复选标记表示登记人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。 ☐

用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何执行人员在相关恢复期间根据第240.10D-1(B)条收到的基于激励的补偿进行恢复分析。 ☐

用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如《交易法》第12b-2条所定义)。是☐不是☒

在2023年6月30日，也就是注册人最近完成的第二财季的最后一个营业日，注册人的非关联公司持有的注册人普通股的总市值为$5.8根据纳斯达克资本市场上报道的注册人普通股在2023年6月30日的收盘价，每股2.02美元。

截至2024年2月26日，有4,276,082已发行和已发行的注册人普通股的股份。

通过引用并入的文件：

没有。

Plus Treateutics公司

截至2023年12月31日的10-K表格年度报告

目录

关于前瞻性陈述的警告性声明

本报告包含的某些陈述可能被认为是美国证券法所指的“前瞻性陈述”。除有关历史事实的陈述外，所有涉及我们打算、预期、预测、相信或预期的活动、事件或发展的陈述，以及类似的表述或未来条件动词，如将、应该、将、可能或可能在未来发生的，均属前瞻性陈述。该等陈述乃基于管理层根据其经验及对历史趋势、现状、预期未来发展及他们认为适当的其他因素的看法而作出的若干假设及评估。

这些陈述包括但不限于关于我们的预期支出的陈述，包括研究和开发以及一般和行政费用；我们的战略合作和许可协议、知识产权、美国食品和药物管理局和欧洲药品管理局的批准和互动以及政府监管；我们候选产品的潜在市场规模；我们的研发努力；我们的临床前和临床研究结果以及这些结果对我们候选产品的疗效或安全性的影响；我们候选产品和配方的安全性、途径和有效性；我们候选产品相对于市场上现有的和正在开发的其他产品的预期优势；将从我们的候选产品和每个候选产品将追求的适应症中受益最大的人群；我们当前和未来临床试验的预期进展；创建新技术的计划和战略；我们的知识产权战略；竞争；我们候选产品和疗法在我们市场的未来开发和/或扩展；我们任何候选产品的竞争来源；我们正在开发的产品；我们产生产品或开发收入的能力和这种收入的来源；我们获得和保持监管批准的能力；对我们未来业绩的预期；本报告“流动性和资本资源”部分，包括我们对额外融资的需求和可用性；这些风险包括：我们作为持续经营的企业继续经营的能力；我们继续在纳斯达克资本市场(“纳斯达克”)上市的能力；我们偿还或再融资部分或全部未偿债务的能力以及未来筹集资金的能力；我们将药品生产转移到合同药品制造机构的能力；通过开发、营销和许可安排提高我们的现金状况的潜在能力；以及影响我们的业务和财产的重大安全漏洞或网络安全攻击。本报告中包含的前瞻性陈述还会受到其他一些重大风险和不确定因素的影响，包括但不限于“风险因素摘要”中所述的风险和下文所列的“风险因素”。

我们建议您仔细阅读本报告中“风险因素”和其他部分中描述的风险。我们告诫你不要过度依赖本报告所载的前瞻性陈述。与本报告中的所有声明一样，这些声明仅说明截至本报告的日期(除非指明了更早的日期)，除非法律要求，否则我们不承担更新或修改声明的义务。这种前瞻性陈述并不是对未来业绩的保证。

风险因素摘要

以下是可能影响我们的业务、财务状况和经营结果的主要因素的摘要。这一总结并没有解决我们面临的所有风险。我们目前不知道或我们目前认为无关紧要的其他风险也可能对我们未来的业务、财务状况或经营结果产生重大不利影响。对本风险因素摘要中风险的进一步讨论，以及我们面临的其他风险，可以在下面的“风险因素”标题下找到，应该与本10-K表格年度报告(“10-K表格”)中的其他信息以及我们提交给美国证券交易委员会的其他文件中的其他信息一起仔细考虑。

与我们的财务状况和资本要求有关的风险

与我们的商业和工业有关的风险

与我们的知识产权有关的风险

与证券市场相关的风险和对我们普通股的投资

部分 I

项目1.B有用性

所提及的“Plus Treateutics”、“Company”、“We”、“Us”和“Our”指的是Plus Treateutics，Inc.。提及的“附注”指的是本文所包括的财务报表附注(参见第8项)。

一般信息

Plus Treateutics，Inc.是一家美国制药公司，利用先进的平台技术开发针对中枢神经系统(“CNS”)癌症的定向放射疗法。我们的新型放射性药物配方和治疗候选药物旨在向肿瘤提供安全有效的辐射剂量。为了实现这一目标，我们开发了创新的药物配方方法，包括用纳米脂质体和微球包裹放射性核素，如Re同位素。我们的配方旨在提高患者吸收的辐射剂量并延长保留时间，以便在显著且基本上完全的辐射衰变之后清除同位素，这将有助于减少正常组织/器官的暴露，并提高安全边际。

传统的癌症放射治疗方法，如外照射，有许多缺点，包括连续治疗4至6周(这对患者来说是繁重的)，辐射损害健康的细胞和组织，以及提供的辐射量非常有限，因此往往不足以完全摧毁癌症。

我们的靶向放射治疗平台和独特的研究药物有可能通过在单一治疗中将更高、更强大的辐射剂量引导到肿瘤--并且只针对肿瘤--来克服这些缺点。通过最大限度地减少对健康组织的辐射暴露，同时最大化局部传递，从而达到疗效，我们希望降低患者的辐射毒性，改善他们的生活质量和预期寿命。我们的放射治疗平台，结合外科、核医学、介入放射学和放射肿瘤学的进步，为我们提供了针对各种癌症类型的机会。

我们的主要放射治疗候选者，Re(186Re)obisbemeda(以前，“186RNL“)是专门为中枢神经系统癌症设计的，包括复发的胶质母细胞瘤(”GBM“)、软脑膜转移瘤(”LM“)和儿童脑癌(”PBC“)，通过使用经批准的护理标准组织通路直接局部递送，例如使用对流增强递送(”CED“)和脑室内(Ommaya水库)导管。我们获得的放射治疗候选药物--Re-188纳米脂质体生物可降解海藻酸盐微球(188RNL-BAM“)旨在通过动脉内注射治疗许多实体器官癌症，包括原发性和继发性肝癌。

我们的总部和制造设施位于德克萨斯州，靠近世界级的癌症研究机构和研究人员。我们由工程师、医生、科学家和其他专业人员组成的敬业团队致力于推进我们的靶向放射治疗技术，以造福世界各地的癌症患者和医疗保健提供者，我们目前的生产线专注于治疗具有重大未满足医疗需求的罕见和难以治疗的癌症。

除了我们在奥斯汀的总部外，我们在德克萨斯州圣安东尼奥还有一个经过GMP认证的成熟的研发和制造设施，专为生产当前的良好制造规范(CGMP)Re(186Re)obisbemeda。我们通过战略合作伙伴关系建立了强大的供应链，使我们的产品能够进行开发、制造和未来的潜在商业化。我们目前的供应链和主要合作伙伴定位于供应cGMP Re(186Bobisbemeda，用于正在进行和计划中的GBM、LM和PBC患者的2期和3期临床试验。

管道

我们最先进的研究药物--Re(186Re)obisbemeda，是一种可能对中枢神经系统和其他癌症患者有用的专利放射治疗。临床前研究数据描述了 铍(Re)186Re)几个癌症靶点的obisbemeda已经发表在同行评议的期刊上，并在各种医学会同行评议会议上报告。除GBM、LM和PBC外，Re(186据报道，obisbemeda有治疗头颈癌、卵巢癌、乳腺癌和腹膜转移的潜在应用。

Re(186Re)obisbemeda技术是我们于2020年5月7日从NanoTx公司(“NanoTx”)收购的获得许可的放射治疗组合的一部分。这种获得许可的放射治疗剂已经在几个癌症靶点的临床前研究中进行了评估，我们从美国国立卫生研究院/国家癌症研究所获得了一笔300万美元的现成奖金，预计将为Re的继续临床开发提供资金支持(186Re)通过完成第二阶段临床试验，包括招募多达55名患者，为复发的GBM提供obisbemeda治疗。

2022年8月29日，我们宣布了与美国食品和药物管理局(FDA)就化学、制造和控制(CMC)实践举行的C类会议的反馈。会议的重点是我们的cGMP临床和商业制造过程，用于我们的铅研究靶向放射治疗，BMEDA-螯合Re(186Re)obisbemeda，用于复发的GBM。

FDA表示同意我们建议将cGMP指南应用于放射治疗、小分子药物制品和脂质体药物制品，用于我们的新型Re(186Re)obisbemeda，以支持正在进行的和未来的GBM临床试验、生产规模和商业化。与FDA保持一致，包括支持我们对新药物质和新药产品提出的控制和释放战略。由于该产品对复发的GBM、LM和PBC是相同的，我们相信Re(186Re)Obisbemeda用于其他临床开发计划，包括LM和PBC。

铍(Re)186Bobisbemeda与外照射治疗复发性GBM的比较

铍(Re)186Re)obisbemeda是一种新型的可注射放射疗法，旨在以安全、有效和方便的方式将靶向、高剂量辐射直接输送到GBM肿瘤，最终可能延长患者的生存时间。铍(Re)186Re)obisbemeda由放射性核素Re-186和纳米脂质体载体组成，通过精确的脑图和CED导管以高度靶向、可控的方式直接注入肿瘤。Re(含Re)的潜在好处186Re)与标准外放射治疗或EBRT相比，obisbemeda包括：

REPORT-GBM试验治疗复发性GBM

复发性基底膜是成人最常见、最复杂、最具侵袭性的原发脑癌。在美国，每年确诊的GBM病例超过13,000例，约有10,000名患者死于这种疾病。GBM患者的平均总生存期(OS)为8个月，一年生存率为40.8%，五年生存率仅为6.8%，这些估计值各不相同，一些出版物中的估计值较低。GBM通常表现为头痛、癫痫发作、视力改变和其他严重的神经系统并发症，并严重影响生活质量。尽管有最好的治疗方法，但这种疾病仍然无法治愈。即使在努力控制出现的体征和症状并完全切除最初的脑瘤后，一些显微镜下的疾病几乎总是保留下来，肿瘤在几个月内重新生长。大约90%或更多的原发基底膜患者经历了肿瘤复发。完全切除基底膜通常是不可能的，而且基底膜往往对大多数现有的和研究中的治疗方法产生耐药性或很快产生耐药性。即使在今天，GBM的治疗仍然是一个巨大的挑战，距离FDA批准这种疾病的新疗法已经近十年了，而这些最近的批准在过去几十年里并没有改善GBM患者的操作系统，一个重大的未得到满足的医疗需求仍然存在。

对于复发性GBM，目前批准的治疗方法很少，总的来说，只能提供边际生存益处。此外，这些疗法与显著的副作用有关，这些副作用限制了剂量和延长使用时间。

虽然EBRT已被证明是安全的，对包括GBM在内的许多恶性肿瘤都有暂时的疗效，但这种最大可能的放射剂量总是受到对恶性肿瘤周围正常组织的毒性的限制，而且因为EBRT需要分割来管理毒性，并且EBRT通常在达到长期疗效之前就达到了最大EBRT限值。由于这一局限性，EBRT不能治愈或长期控制GBM，而且GBM总是在EBRT后的几个月内复发。相比之下，当地给药和靶向的放射性药物精确地以贝塔粒子的形式传递辐射，如治疗甲状腺癌的碘-131，众所周知是安全有效的，而且最大限度地减少了辐射。

暴露于正常细胞和组织，特别是最佳给药剂量和最大限度地减少对正常组织的暴露。本地交付的Re(186Re)obisbemeda是为患者设计的，提供患者的耐受性和安全性。虽然不含Re(186Re)已经进行了与化疗、免疫、EBRT或全身放射药物产品的Bobisbemeda面对面试验，患者的耐受性和安全性考虑因素已如预期那样被报告。

我们正在进行的第1/2a期尊重-GBM试验(ClinicalTrials.gov NCT01906385)的中期结果表明，我们的主要研究药物Re(186Bobisbemeda在治疗GBM和潜在的其他恶性肿瘤方面提供了初步的积极数据和实用价值。更具体地说，我们第一阶段/2a方面-GBM试验的初步数据表明，以高能β粒子或电子形式的辐射可以有效地对抗GBM。到目前为止，我们已经能够向人类肿瘤组织传递高达740GY的吸收辐射，而没有显著或剂量限制的毒性，并且我们认为有能力在需要时提高辐射剂量。相比之下，目前治疗复发性GBM的EBRT方案通常建议总的最大辐射剂量约为30-35格雷。

在2020年9月，FDA同时批准了Re(186Re)Obisbemeda用于治疗GBM患者。2021年11月，FDA批准了Re(186Re)Obisbemeda用于治疗LM。

铍(Re)186Re)Obisbemeda正在进行一项多中心、顺序队列、开放标签、体积和剂量递增研究的临床研究，研究Re的安全性、耐受性和分布(186Re)经标准手术、放疗和/或化疗后复发或进展的恶性胶质瘤患者使用CED导管给药(NCT01906385)。这项研究使用标准的3x3斐波纳契剂量递增，然后计划在最大耐受剂量(MTD)/最大可行剂量(MFD)或非剂量限制毒性(DLT)(如果未达到MTD)下进行第二阶段扩大试验，以确定疗效。该试验通过第二阶段提供资金，很大程度上是由国家卫生研究所/国家癌症研究所(“NIH/NCI”)拨款资助的。这些研究还没有达到DLT或MTD/MFD，这项研究已经进入第八个剂量给药队列。由于观察到初步的疗效信号，我们根据目前资助的NIH/NCI赠款，平行启动了一项非DLT的第2阶段剂量试验。这一审判将在目前的非DLT Re(186Re)观察辐射剂量，并将扩大探索更大体积的更高辐射剂量，以治疗更大的肿瘤。此外，两个或两个以上的Re(186Re)如果有指示，将对obisbemeda管理进行评估，并与FDA一起审查，以及扩展的安全性、成像和有效性数据，以支持计划中的未来注册试验。

2022年9月6日，我们宣布了与FDA的C型临床会议的总结，会议的重点是尊重-GBM试验。FDA同意我们的意见，即尊重-GBM临床试验应继续进行计划中的第二阶段。第二阶段试验的临床研究的重点领域将是(1)进一步的剂量探索，包括增加剂量和多次剂量，以及(2)收集更多的安全性和有效性数据，为未来注册试验的设计提供信息。因为没有观察到DLT的剂量，FDA和我们也同意继续给8个队列剂量。与FDA进一步达成一致，在计划中的未来登记试验中，应将总体存活率作为主要终点。我们同意FDA举行未来的会议(S)，考虑使用外部数据来增加注册试验中对照药物的使用。

2023年1月18日，我们宣布了第一位患者已经在Aspect-GBM 2b期剂量扩展临床试验中获得剂量，该临床试验评估了Rhenobisbemeda治疗复发性GBM的疗效。2b期试验预计将招募多达31名中小型肿瘤患者，目标是在2024年底之前全面纳入，并计划增加更多的临床地点来支持试验，并在2024年底之前读出初步数据。

2023年6月，我们提交了关于我们的1/2期临床试验的安全性和可行性结果的数据186RNL(Re-186纳米脂质体)(186Re)Obisbemeda治疗复发性胶质瘤：在核医学和分子成像学会年会上进行的REPORT-GBM试验。

2023年11月20日，我们宣布了正在进行的Aspect-GBM第二阶段试验的积极数据，该试验评估了我们的铅放射治疗药物Re(186Re)于2023年11月15日至19日在加拿大温哥华举行的第28届神经肿瘤学会年会上，治疗复发性胶质母细胞瘤的obisbemeda。

主要发现包括：

于二零二二年三月三十一日，我们与Medidata Solutions，Inc.订立销售订单（“销售订单”）。（“Medidata”），据此Medidata建立了一个合成控制臂®平台，便于使用历史临床数据纳入我们的II期临床试验，186Re）obisbemeda在GBM中。销售订单的期限为六（6）个月。本销售订单项下的工作已完成。 作为此次合作的一部分，我们与Medidata共同向美国临床肿瘤学会（ASCO）提交了一份历史临床试验对照组方法学摘要（HCA），该摘要已被接受发表，进一步加强了合作，并允许应用程序推进GBM开发。我们计划将HCA用于突破性治疗认定和II期和/或关键或注册III期试验。

LM的ReSPECT-LM临床试验

LM是一种罕见的癌症并发症，其中疾病扩散到大脑和脊髓周围的膜（脑膜）。LM的发病率正在增长，大约5%或更多的晚期癌症患者发生，或每年在美国有110，000人。它是高度致命的，平均一年生存率仅为7%。所有实体癌，特别是乳腺癌、肺癌、胃肠道癌和黑色素瘤，都有可能扩散到软脑膜。

ReSPECT-LM 1期临床试验（ClinicalTrials.gov NCT 05034497）之前进行了临床前研究，其中对剂量的顺铂（186在LM动物模型中显示高达1，075 Gy的Re）obisbemeda，未观察到显著毒性。此外，治疗导致C6和MDA-231 LM模型中肿瘤负荷显著降低。

在收到FDA对我们的研究性新药申请和快速通道指定的接受后，186为了治疗LM，我们启动了试验，并于2021年第四季度开始筛选ReSPECT-LM 1期临床试验的患者。

ReSPECT-LM是一项多中心、序贯队列、开放标签、剂量递增研究，旨在评估单剂量应用顺铂（186在标准手术、放疗和/或化疗治疗后，通过鞘内输注给予LM患者的脑室（Re）obisbemeda。研究的主要终点是不良事件和剂量限制性毒性的发生率和严重程度，以及确定最大耐受和推荐的2期剂量。预计到2024年底，I期试验将全部入组，并计划增加额外的临床试验中心以支持试验。

于2022年9月19日，我们与得克萨斯州癌症预防研究所（“CPRIT”）订立癌症研究资助合约（“CPRIT合约”），自2022年8月31日起生效，据此，CPRIT将于三年期内向我们提供最多1，760万美元的资助（“CPRIT资助”），以资助持续发展癌症研究所（“癌症研究所”）。186Re）obisbemeda通过ReSPECT LM临床试验的2期治疗LM患者。CPRIT资助受CPRIT资助条件的约束，包括但不限于匹配资金要求（CPRIT每奖励两美元，我们就提供一美元），商业化后的收入分享义务（186根据具体的美元门槛，直到CPRIT收到根据CPRIT赠款授予的收益的400%的总额，以及某些报告要求。

中期结果显示，单次治疗与顺铂（186Re）obisbemeda显示出一致的降低的脑脊液（“CSF”）肿瘤细胞计数/ml，并且被所有LM患者非常好地耐受。铼（186Re）obisbemeda是一种门诊给药和治疗，通过标准脑室内导管（Ommaya储液器）轻松安全地给药，迅速分布在整个CSF中，并在软脑膜中持久保留至少到第7天。所有患者均表现出良好的耐受性和持久的耐受性（186分布于整个蛛网膜下腔。于2023年10月10日，我们宣布已完成ReSPECT-LM I/IIa期剂量递增试验的队列4。

一次剂量的Re(186在队列1中，脑室和颅蛛网膜下腔的吸收剂量分别为18.7~29.0Gy.队列2也完成了13.2 MCI剂量的5ml给药，而且耐受性也很好。队列3招募了三名患者，截至2023年4月初，他们给予的剂量为26.4MCI。

2023年8月10日，我们公布了Re(186Re)obisbemeda在神经肿瘤学会ASCO中枢神经系统癌症会议上。

2023年11月，FDA批准Re(186Re)Obisbemeda用于使用LM治疗乳腺癌患者。

2023年12月12日，我们宣布与K2Bio合作，为脑脊液肿瘤和中枢神经系统癌症的分子生物标志物实施新的分析。初步的临床标本处理和测试将于2024年第一季度开始，我们正在进行的Re(186Re)肌萎缩侧索硬化症患者的胆汁淤积。

REPORT-PBC治疗儿童脑癌的临床试验

0-14岁儿童因脑部(和其他中枢神经系统)恶性肿瘤的年平均年龄调整死亡率为0.71/10万，使其成为这一年龄段最常见的死亡和癌症死亡原因。《2021年世界卫生组织中枢神经系统肿瘤分类》将胶质瘤、神经胶质瘤和神经元肿瘤分为六个不同的家族：(1)成人型弥漫性胶质瘤；(2)儿科弥漫性低级别胶质瘤；(3)儿科弥漫性高级别胶质瘤；(4)局限性星形细胞胶质瘤；(5)神经胶质细胞和神经元肿瘤；(6)室管膜瘤。

2021年8月，我们在2021年美国神经外科医生协会年度科学会议上宣布了治疗儿童脑癌的计划。2021年7月，我们报告说，我们收到了FDA关于IND会议前简报方案的反馈，其中FDA表示，我们不需要进行任何额外的临床前或毒理学研究。

自FDA最初反馈并收到重要的成人GBM数据和使用Re的经验(186Re)和与FDA的后续沟通，我们计划提交一份儿科脑瘤研究新药申请(“IND”)，以调查Re(186Re)在2024年第一季度或第二季度对两种儿童脑癌--高级别胶质瘤和室管膜瘤--进行的Bisbemeda研究。

儿童高级别胶质瘤几乎可以在中枢神经系统内的任何地方发现；然而，它们最常见的发现在幕上。儿科幕上高级别胶质瘤的发病率最高，似乎发生在15至19岁的儿童中，中位数年龄约为9岁。总体而言，儿童高级别胶质瘤的三年无进展生存率(PFS)为11±3%，三年OS为22%±5%。在最近的试验中，一年期PFS低至40%。室管膜瘤是生长缓慢的中枢神经系统肿瘤，累及脑室系统。诊断是基于核磁共振和活检，存活率取决于肿瘤的分级和肿瘤的切除程度。与III级(间变性)病理相比，II级病理与OS显著改善相关(5年OS=71±5%对57±10%；p=0.026)。与次全切除相比，大部切除与显著改善OS有关(5年OS=75±5%对54±8%；p=0.002)。

总体而言，儿童HGG和室管膜瘤是极难治疗的儿童脑肿瘤，往往具有侵袭性，在复发的情况下，预后极差。

Re-188纳米脂质体可生物降解海藻酸盐微球技术

2022年1月，我们宣布获得德克萨斯大学圣安东尼奥分校(UTHSA)健康科学中心(UTHSA)的生物可降解海藻酸盐微球(BAM)专利和技术许可，以扩大我们的肿瘤靶向能力和精密放射治疗流水线。我们打算将Re纳米脂质体技术与BAM技术相结合，创造一种新的放射栓塞技术。最初，我们打算利用Re-188同位素，188RNL-BAM用于肝细胞癌、肝转移癌、胰腺癌等多种实体器官癌的动脉内栓塞和局部大剂量靶向放射治疗。

2021年介入放射学会年度科学会议上公布了一项体外栓塞实验的临床前数据，在该实验中，Technetium99m-BAM被动脉内输送到牛肾灌流模型中。这项研究得出的结论是，放射性标记BAM所需的技术可以成功地将辐射输送、栓塞并保留在目标器官中。188RNL-BAM是一种临床前研究药物，我们打算进一步开发并进入临床试验。具体地说，我们在2022年将188从UTHSA获得RNL-BAM技术，并开始计划开发该药物产品并完成早期临床前研究，以支持未来FDA IND提交。我们最初计划的临床目标是肝癌，它是全球第六大常见癌症和第三大最致命的癌症。这是一种罕见的疾病，美国每年的发病率(42,000)和死亡(30,000)都在增加。

发牌

2023年9月7日，我们与Biocept，Inc(“Biocept”)签订了一项非独家许可和服务协议(“Biocept协议”)，根据该协议，Biocept授予我们使用Biocept专有细胞计数测试CNside的非独家许可TM。作为许可证的交换，我们向Biocept发行了53,381股未登记的股票，其公允价值为75,000美元。Biocept协议还规定，如果Biocept将技术完全转让给我们，将支付300,000美元的技术转让和验证费。此外，我们还获得了价值1,000,000美元的全球独家许可证的选择权，可在2024年12月31日或之前行使，为包括我们的放射治疗药物在内的其他患者的治疗处理和执行细胞计数测试。

2023年10月16日，Biocept根据美国破产法第11章第7章的规定提交了自愿救济请愿书，使Biocept技术不太可能完全转让给我们。此外，Biocept协议受《破产法》的条款约束。

2021年12月31日，我们与UTHSA签订了专利和技术许可协议(“UTHSA许可协议”)，根据该协议，UTHSA向我们授予了不可撤销的、永久的、独家的、全额支付的许可，并有权再许可以及制造、开发、商业化和以其他方式利用与开发含有BAM的、装载成像和/或治疗有效载荷的纳米脂质体相关的某些专利、诀窍和技术。治疗有效载荷可能包括放射治疗、化疗或热疗。

BAM技术通过常用的标准介入性血管导管和技术直接进入动脉内血管系统，这些导管和技术允许精确放置到供肿瘤生长的动脉血管中。一旦注射，BAM技术就提供了一种潜在的双重治疗方法--通过海藻酸盐微球肿瘤毛细血管栓塞术阻断肿瘤的血液流动，同时提供包括辐射在内的极高剂量的细胞毒性化合物，如纳米脂质体包裹的双功能螯合Re-188，持续更长时间。几周后，交付的BAM被生理代谢，允许从体内排泄。由于其16.9小时的半衰期、2.12 MeV的β衰变和~3.8 mm的组织路径长度，以及同步的155keVγ衰变，使其能够与常用的成像设备同时进行SPECT/CT成像，从而轻松和非侵入性地监测产品的给药、给药和剂量学吸收剂量评估，因此，Re-188是一种有吸引力的理想的治疗性同位素。

我们目前预计，我们最初将专注于开发188RNL-BAM作为下一代肝癌放射栓塞术，BAM在阻断向恶性肿瘤供血的肝动脉段的同时，还提供188RNL直接对肿瘤及周围组织进行放射治疗。根据美国癌症协会的数据，肝癌是一种罕见的疾病，每年的发病率都在增加，五年的总体存活率只有20%。我们估计，对原发性(肝细胞癌)和继发性(通常是转移性结直肠癌)肝癌进行局部栓塞术、化疗栓塞术和放射栓塞术的全球机会为13亿美元。

独家许可协议的财务条款主要以成功为基础，里程碑和特许权使用费的支付取决于实现关键的临床、监管和销售里程碑。

最初的发明和授权专利和技术背后的工作是由UTHSA的核医学教授William Phillips MD和团队开发和领导的。这个188RNL-BAM技术采用Re-188，或188Re是一种用于放射治疗栓塞的独特同位素，因为它发射高能(2.12 Mev)电子(β粒子)，半衰期为16.9小时，衰变路径长度为3.8 mm。188Re还发射155keV伽马能量，允许对BAM结构进行高质量的实时成像，并进行定位和确认。BAMS不是永久性的，预计会随着时间的推移而降解，从而恢复血流，减少辐射抵抗，并允许更安全的生理清除188通过肾脏，这可能将骨髓毒性降至最低。

交易条款包括现金预付款。我们还需要支付开发和销售里程碑付款(如果实现)以及美国和欧洲销售的分级个位数特许权使用费。此外，从2024年开始，我们可能有义务支付年度维护费。

2020年3月29日，我们与NanoTx签订了专利和专有技术许可协议(“NanoTx许可协议”)，根据该协议，NanoTx向我们授予了不可撤销的、永久的、独家的、全额支付的许可，并有权再许可和 制造、开发、商业化和以其他方式利用与开发放射性标记纳米脂质体相关的某些专利、技术和技术。

交易条款包括预付40万美元的现金和30万美元的有投票权的股票。交易条款还包括取决于关键临床、监管和销售里程碑的基于成功的里程碑和特许权使用费支付，以及要求支付从外部机构收到的任何非稀释货币奖励或赠款的15%，以支持封装BMEDA螯合放射性同位素的纳米脂质体的产品开发，其中包括来自CPRIT的赠款。

获得许可的NanoTx产品组合受益于专利的纳米脂质体封装技术，该技术可以封装放射性核素，从而可以直接在当地向几个癌症靶点输送。

获得许可的放射性标记纳米脂质体平台是由德克萨斯州梅斯癌症中心/UTHSA MD Anderson癌症中心的一个多机构财团开发的，由安德鲁·布伦纳博士领导，安德鲁·布伦纳博士是科利茨神经肿瘤学研究的主席和实验和开发治疗计划的联合负责人。这项技术之前由NanoTx拥有，由NIH/NCI和CPRIT共同资助。NIH/NCI提供了一笔300万美元的现款，预计将在财务上支持Re(Re)的临床开发(186Re)复发性胶质母细胞瘤。

制造业

我们在德克萨斯州圣安东尼奥拥有专门的纳米粒子研发设施。该设施和工艺的设计符合美国食品和药物管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMA)关于临床试验、研究和开发候选药物的生产规定。如下所述，在完成研究和开发阶段后

对于候选药物，可以将该候选药物的某些制造工艺转移给合同制造商，以支持临床试验和商业释放。一旦我们的候选药物获得批准，我们预计我们的制造能力将包括经过验证的药物产品制造流程以及质量保证产品发布流程，该流程最终能够扩大流程以满足日益增长的市场需求。我们相信，我们对分析、开发和制造能力的战略投资，包括从药物发现到药物开发的专业人员，将使我们能够更快地推进我们的候选产品。在制造我们的药物产品方面获得的专业知识可能会在未来应用于其他配方，进一步利用我们的能力。我们的圣安东尼奥工厂旨在使我们能够以具有成本效益的方式开发药物物质和药物产品，同时保持对开发活动的知识产权、过程和时间的控制。使用合格的合同药品制造组织有权在我们认为适当的情况下执行各种生产过程，以满足我们的运营目标。此外，我们还与第三方签订了主服务协议(MSA)，其中包括Piramal Pharma Solutions，Inc.(“Piramal”)、ABX Advanced BioicalComplex GmbH、IsoTreateutics Group，LLC和Radiomedex，Inc.，与我们的Re的开发、制造和供应(186Re)Obisbemeda药物产品。

竞争

我们的业务是在竞争激烈、监管严格的市场中开展的。生命科学行业的特点是技术迅速进步，竞争激烈，并高度重视专利疗法。我们面临着来自多个来源的竞争，其中一些可能针对与我们的产品或候选产品相同的适应症，包括小型和大型、国内和跨国、医疗器械、生物技术和制药公司、学术机构、政府机构以及私营和公共研究机构。竞争对手可能在药物开发、进行临床试验、获得监管许可或批准、制造和商业化方面拥有更多的经验和资源。

我们预计，如果获得批准，我们正在开发的候选产品将在产品功效和安全性、上市时间、价格、覆盖范围和第三方支付者的报销、不良副作用的程度以及治疗程序的便利性等方面进行竞争。

竞争我们的候选产品，特别是Re(186Re）obisbemeda和 188RNL-BAM未来可能来自单一或联合治疗。

目前，还有许多其他实体正在寻求药物开发计划，以获得我们目前正在寻求的候选产品的适应症。

报告了针对所列各种适应症的不同临床阶段的药物开发计划的重要竞争对手包括但不限于：

复发性胶质母细胞瘤

EnGeneIC、Berg、Istari、AstraZeneca、Novartis、PharmAbine、Kairos、Midatech、Oncovir、Infuseon、Astellas、纳米制药、Erasca、OX2、Crimson BioPharm、TMUNY、Pfizer、Arcus、Photolitec、Samus、DNAtrix、ImmVira、BergenBio、Boston Science、百济神州、GSK、Bristol Myers Squibb、Lilly、Sumitomo、QED、Chimerix、Accenda、Oblato、VBI、INEC、Sonalasense、VBL、Medicenna、Mimiva、Thera、Gilead、CNS PharmPharmticals、VAXIMM、Incell、Celiciality、Meda、Karyopharm、Nviano、Mercelik、Tx、Neonvation、NuRC、BiRC、Oblato、VBI、INEC、Sonalasense、VBL、Mimiva、Thera、Gilead、CNS PharmPharmics、VAXIMM、Incell、Celiciency、Meda、Nova、Karyopharm、Nviano、Mercelik、Neonvation、NuRC、HTVoasense、VBL、Medicenna、Mimiva、Thera、Gilead、CNS PharmPharmals、VAXIMM、Incell、Nova、Karyopharm、Nerviano、Mercelik、Tx、Neonvation、Nuc、BiRC、Oblato、QED、Chimerix、Accenda、Oblato、VBI、INEC、Sonasense、VBL、Medicenna、Mimiva、Cara、Gilead、CNS制药、VXIMM、Incell、Celularity、Meda、Karyopharm、Karyopharm、Nviik、Neonvation ation、Nuc、Birc、HTVoasense、Vbl、VbI、INEC、Sonalasense、Vbl、Medicena、Mimiva、Cara、Gil其他人报告了复发性GBM在不同临床阶段的药物开发计划。

软脑膜转移瘤

Angiochem公司、Y-mAbbs公司、罗氏公司、百时美施贵宝公司、默克公司、Kazia公司、阿斯利康公司、辉瑞公司、斯隆·凯特林纪念公司、弗吉尼亚大学、维克森林大学、阿拉巴马大学伯明翰分校和其他公司报告了LM在不同临床阶段的药物开发计划。

儿童脑癌

阿斯利康、百时美施贵宝、Chimerix、Celgene、Eli Lilly、Nektar Treeutics、Istari Oncology、诺华、Novocure、武田、Y-mAbs、Cellectar和其他公司报告了PBC不同临床阶段的药物开发计划。

肝癌

波士顿科学公司、SIR-TEX公司、Terumo公司、ABK Biomedical公司和其他公司已经报告了肝癌的放射栓塞术治疗产品开发计划。

知识产权

我们的成功在很大程度上取决于我们是否有能力保护我们的专有技术，以及在不侵犯第三方专有权利的情况下运营。我们依靠专利、商业秘密、版权和商标法以及保密协议、许可协议和其他协议来建立和保护我们的专有权利。我们的成功在一定程度上还取决于我们避免向他人颁发侵权专利的能力。

我们许可纳米脂质体包裹的放射性核苷酸的专有配方和专有制造方法。铍(Re)186Re）obisbemeda和 188RNL-BAM由美国专利号7,718,160(“160专利”)涵盖，该专利将于2026年12月到期。《美国法典》第35篇第156节规定的专利期限延长，提供了一种重新获得在监管批准过程中损失的时间的手段。根据这一规定，我们将申请延长‘160专利的专利期限，延长的时间相当于Re(186Re)obisbemeda。这有可能将该产品的专利覆盖范围再延长五年。‘160专利涵盖了Re(186Re）obisbemeda和 188RNL-BAM及其制造方法。专利系列还包括加拿大(2,490,959项)、欧洲(1536843项)和澳大利亚(2003241598项)的授权专利，这些专利已在英国、法国和德国生效，已于2023年5月到期。

188RNL-BAM也受到美国专利申请的保护。第17/611,929号，名为放射治疗微球，我们有许可证。本申请涉及一种制备含有海藻酸盐微球的脂质体的方法。本申请于2021年11月17日提交，其授予或声称享有优先权的任何专利预计将于2040年5月到期，不包括任何专利期限调整或专利期限延长。除了在加拿大(3140856)(允许)、以色列(288275)、印度(202117000000)、墨西哥(MX/a/2021/014300)、沙特阿拉伯(521430917)、泰国(2101007246)、南非(2021年/09366)、越南(1-2021-08154)、菲律宾(12021552927)、中国(202080037924.2)、欧洲(20809701.4)、巴西(BR11202303608P)、印度尼西亚(P0020211111001333)、马来西亚(P202202111001333)、澳大利亚(20280044)和新西兰(782354)的申请外，专利系列还包括在日本(3140856)和新加坡(11202112919W)获得的专利。

188RNL-BAM也包括在PCT/US2022/018992中，标题为加载海藻酸盐微球，我们有许可证。本申请涉及一种含有脂质体的水凝胶微球的制造后加载方法。本申请于2022年3月4日提交，从声称优先于本申请的申请授予的任何专利预计将于2042年3月到期。以下国家提交了国家阶段申请：美国(18/280,427)、澳大利亚(2022228358)、加拿大(3212641)、巴西(112023018053)、韩国(1020230169122)、中国(117241781)、欧洲(4301341)、墨西哥(MX/a/112023018053/010409)和以色列(305730)。

我们共同拥有PCT申请号。PCT/US2021/059969和美国专利申请第17/746,853号，标题为放射性标记脂质体及其使用方法，其涉及治疗包括但不限于癌症的疾病的方法，包括给药186Re和188通过CED法制备Re纳米脂质体。这些申请分别于2021年11月18日和2022年5月17日提交，在美国申请的情况下，任何由其颁发的专利或声称对其拥有优先权的任何专利预计将于2041年11月到期，不包括任何专利期限调整或专利期限延长。2023年，澳大利亚(2021381376)、巴西(112023009541-7)、加拿大(3198991)、中国(2021800909262)、欧洲(21895620.9)、印度尼西亚(P00202305319)、以色列(302964)、日本(2023年-553170)、韩国(102023年-7020403)、马来西亚(2023002944)和墨西哥(MX/a/2023/005857)提交了国家阶段申请。

我们共同拥有PCT申请号。PCT/US2023/11564，标题为放射性标记脂质体和用于治疗软脑膜转移的方法，其针对治疗软脑膜转移的方法，包括给药186Re和/或188Re纳米脂质体通过脑室储存库。本申请于2023年1月25日提交，任何要求其优先权的专利预计将于2043年1月到期，不包括任何专利期限调整或专利期限延长。提交国家阶段申请的30个月期限要求优先于PCT申请号。PCT/US2023/011564为2024年7月25日。

政府管制与产品审批

除其他事项外，美国联邦、州和地方各级以及包括欧盟在内的其他国家和司法管辖区的政府当局对药品的研究、开发、测试、制造、质量控制、批准、包装、储存、记录、标签、广告、促销、分销、营销、批准后的监测和报告以及进出口等方面进行了广泛的监管。在美国和其他国家和司法管辖区获得监管批准的程序，以及遵守适用的法规和条例以及其他监管当局的程序，都需要花费大量的时间和财力。 我们的纳米颗粒肿瘤学候选药物在各自管辖范围内销售候选产品之前，必须获得EMA和FDA以及其他政府机构的监管批准。

FDA审批流程

在美国，药品受到FDA的广泛监管。医药产品的制造商也可能受到州和地方的监管。除其他事项外，《联邦食品、药品和化妆品法》以及其他联邦和州法规和条例管理药品的研究、开发、测试、制造、储存、记录保存、批准、标签、促销和营销、分销、批准后的监测和报告、抽样以及药品的进出口。不遵守适用的美国要求可能会使公司受到各种行政或司法制裁，例如FDA或机构审查委员会(IRB)实施临床暂停、FDA拒绝批准未决的新药申请、NDA或补充剂、撤回批准、警告或无标题信件、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、民事处罚和刑事调查、处罚或起诉。

在美国，新产品的产品开发或批准产品的某些更改通常涉及：

满足FDA上市前审批要求通常需要多年时间，实际所需时间可能会因产品或疾病的类型、复杂性和新颖性而有很大不同。

临床前试验包括对产品化学、配方和毒性的实验室评估，以及评估候选产品的特性和潜在安全性和有效性的动物试验。一些临床前试验的进行必须符合联邦法规和要求，如适用，包括GLP和动物福利法。临床前试验的结果作为IND的一部分与其他信息一起提交给FDA，包括有关产品化学、制造和控制的信息，以及拟议的临床试验方案。其他临床前试验，如生殖毒性和致癌性的动物试验，可在IND提交后继续进行。在开始人体临床试验之前，要求在提交每个IND之后有30天的等待期。如果FDA在这30天内既没有对IND发表评论，也没有对IND提出质疑，IND中提议的临床试验可能会开始。

临床试验涉及在合格的研究人员的监督下，给健康志愿者或患者服用研究药物产品。临床试验必须：(I)符合联邦法规；(Ii)符合GCP，这是一个旨在保护患者权利和健康并定义临床试验发起人、管理者和监督者角色的国际标准；以及(Iii)根据详细说明试验目标、用于监测安全性的参数和要评估的有效性标准的协议。每个涉及对美国患者进行测试的方案和后续的方案修正案必须作为IND的一部分提交给FDA。在IND下进行的外国研究通常必须符合适用于在美国进行的研究的相同要求。在患者开始参与临床试验之前，必须获得每个研究患者的知情书面同意。每个临床试验的研究方案、研究计划和知情同意书必须由每个临床地点的IRB审查和批准，并且研究必须在每个试验地点的IRB的主持下进行。研究人员和IRBs还必须遵守FDA的法规和指南，包括有关监督研究患者知情同意、遵守研究方案和研究计划、充分监测临床试验以及及时报告不良事件的法规和指南。

支持药品上市审批的临床试验通常分三个连续阶段进行，但这些阶段可能会重叠。第一阶段包括将药物产品最初引入健康的人体受试者或患者。在第一阶段试验中，

对产品进行测试，以评估安全性、新陈代谢、药代动力学、药理作用、与增加剂量相关的副作用，如果可能的话，评估有效性的早期证据。第二阶段通常包括在有限的患者群体中进行试验，以确定该药物在特定适应症、剂量耐受性和最佳剂量下的有效性，并确定常见的不良反应和安全风险。如果一种化合物在第二阶段评估中证明了有效性和可接受的安全性，则进行第三阶段试验，以获得关于更多患者的临床有效性和安全性的额外信息，通常是在地理上分散的临床试验地点，以允许FDA评估该药物的总体效益-风险关系，并为产品的标签提供足够的信息。在大多数情况下，FDA需要两个充分和良好控制的3期临床试验来证明药物产品的疗效。在某些情况下，带有其他确凿证据的单一第三阶段试验可能就足够了。

暂停或终止候选产品开发的决定可以由卫生权威机构(如FDA)、IRB或公司出于各种原因在临床试验的任何阶段做出。如果FDA认为临床试验没有按照FDA的要求进行，或者对临床试验患者构成不可接受的风险，FDA可以在任何时候下令暂时或永久停止临床试验，或施加其他制裁。在大多数情况下，除了赞助商的监督外，临床试验还由独立的数据安全监控委员会或DSMB监督，该委员会是由试验赞助商组织的一个独立的、独立的合格专家小组，负责在指定的时间点评估试验是否可以推进和/或是否应该修改。这些决定是基于对正在进行的试验的数据的非盲目访问，通常涉及对研究患者的益处-风险比以及临床试验的科学完整性和有效性的确定。

此外，对严重或危及生命的疾病进行第二阶段或第三阶段临床试验的研究药物的制造商必须提供，例如通过在其网站上公布其关于评估和回应扩大获得此类研究药物的请求的政策。

在完成所需的临床测试后，准备药物产品申请并提交给FDA，以请求特定适应症候选产品的上市批准。该药物产品在美国开始销售之前，需要得到FDA的批准。药物产品必须包括临床前、临床和其他测试的所有相关结果，以及与候选产品的药理、化学、制造和对照相关的数据汇编，包括阴性或不明确的结果以及阳性发现。为了支持上市批准，提交的数据必须在质量和数量上足够，以确定候选产品的安全性和有效性，使FDA满意。准备和提交药物产品申请的成本是相当高的。根据《处方药使用费法案》(PDUFA)，大多数药物产品申请的提交都要缴纳大量的申请使用费，根据批准的药物产品，申请人还需要缴纳每个处方药的年度计划费，但可能会有某些有限的延期、豁免和减免。这些费用通常每年都会增加。FDA自收到NDA之日起有60天的时间根据该机构的门槛确定申请是否被接受备案，该机构认为申请足够完整，可以进行实质性审查。FDA可以拒绝接受其认为不完整或在提交时不能适当审查的任何保密协议的备案，在这种情况下，保密协议将不得不更新并重新提交。一旦提交的申请被接受，FDA就开始进行深入的审查。FDA已同意在对NDA的审查中设定某些绩效目标。FDA的PDUFA审查目标是在提交后6个月内审查90%的优先申请，并在提交后10个月内审查90%的标准申请。对于FDA确定有可能治疗严重或危及生命的疾病的候选产品申请，可以给予优先审查，如果获得批准，将比现有疗法在安全性或有效性方面有显著改善。FDA可以将标准审查和优先审查的审查程序再延长三个月，以考虑某些迟交的信息，或旨在澄清提交中已提供的信息的信息。

FDA还可以将提出安全性或有效性难题的候选药物的申请提交给咨询委员会-通常是一个包括临床医生和其他专家的小组-进行审查、评估，并就是否应该批准申请提出建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。在批准NDA之前，FDA通常会检查一个或多个临床地点，以确保符合GCP。此外，FDA将检查生产药品的一个或多个设施。FDA将不会批准该产品，除非符合cGMP令人满意，并且NDA包含的数据提供了大量证据，证明候选药物在预期的适应症中是安全有效的。

在FDA对NDA和制造设施进行评估后，它会发布一份批准信或一份完整的回复信。一封完整的回复信通常会概述提交中的不足之处，并可能需要大量的额外测试或信息，以便FDA重新考虑申请。如果这些不足之处在重新提交NDA时得到了FDA满意的解决，FDA可能会出具批准信。FDA已承诺在两个月或六个月内审查此类重新提交的申请，具体取决于所包括的信息类型。尽管提交了任何要求的补充信息，FDA最终可能会决定该申请不符合批准的监管标准，并拒绝批准重新提交的NDA。

批准函授权对候选药物进行商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。作为批准的条件，FDA可能要求风险评估和缓解战略，或REMS，以帮助确保候选药物的好处大于潜在风险。RMS可以包括药物指南、沟通计划

医疗保健专业人员和确保安全使用的要素，或ETASU。ETASU可以包括但不限于，针对处方或配药的特殊培训或认证、仅在特定情况下的配药、特殊监测以及患者登记簿的使用。对REMS的要求可能会对产品的潜在市场和盈利能力产生重大影响。此外，产品批准可能需要大量的批准后测试和监督，以监测产品的安全性或有效性。

一旦获得批准，如果没有遵守监管标准或在最初的营销后发现问题，产品批准可能会被撤回。例如，质量控制和制造程序必须持续符合cGMP要求，FDA定期检查生产设施以评估符合cGMP的情况。因此，制造商必须继续花费时间、金钱和精力来维护cGMP合规性。对已批准申请中确立的某些条件的更改，包括适应症、标签或生产工艺或设施的更改，需要提交新的NDA或NDA附录并获得FDA的批准，然后才能实施更改。新适应症的NDA补充剂通常需要与原始申请中类似的临床数据，FDA在审查NDA补充剂时使用与审查NDA相同的程序和行动。

加急项目

在美国，如果一种产品用于治疗严重或危及生命的疾病，并显示出解决此类疾病未得到满足的医疗需求的潜力，则可能被授予快速通道称号。有了快速通道指定，赞助商可能有资格获得更频繁的机会，以获得FDA的反馈，FDA可能会在申请完成之前启动对NDA部分的审查。如果申请人提供了滚动审查，并且FDA批准了剩余信息的时间表，则可以进行滚动审查。即使一种产品获得了快车道认证，该认证也可以被撤销，并且不能保证该产品会比其他情况下更快地获得审查或批准，或者该产品完全会获得批准。

如果FDA发现候选产品单独或与一个或多个其他候选产品或批准的产品联合用于治疗严重或危及生命的疾病或状况，并且初步临床证据表明，候选产品可能在一个或多个临床重要终点显示出比现有疗法有实质性改善，则FDA可将该候选产品指定为突破性疗法。对于被指定为突破性疗法的候选产品，FDA和赞助商之间更频繁的互动和沟通可以帮助确定临床开发的最有效途径。被FDA指定为突破性疗法的候选产品也可能有资格接受六个月的优先审查。与根据FDA传统程序考虑批准的候选产品相比，收到候选产品的突破性治疗指定可能不会导致更快的开发过程、审查或批准，而且无论如何，也不能确保FDA的最终批准。此外，即使我们的一个或多个候选产品有资格成为突破性疗法，FDA稍后也可能会决定这些候选产品不再符合指定条件。

根据FDA的规定，加速审批允许根据合理可能预测临床益处的中间临床终点或替代终点，批准旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况的产品，该产品提供了比现有疗法更有意义的治疗优势。此类批准通常包括要求以应有的努力进行验证性临床试验，以验证替代终点或以其他方式确认临床益处，以及要求所有宣传材料在传播前提交FDA审查。

FDA可以优先审查候选产品，将FDA对申请采取行动的目标日期设定为自FDA提交申请之日起6个月，或赞助商提交后8个月。如果产品旨在治疗严重或危及生命的疾病或状况，并且如果获得批准，在没有令人满意的替代疗法或与现有疗法相比在安全性或有效性方面有显著改善的情况下，有可能提供安全有效的疗法，则可给予优先审查。如果不符合优先审查的标准，FDA的标准审查期限为自FDA提交申请之日起10个月或申办方提交之日起12个月 呈件。优先审查的指定不会改变批准的科学/医学标准或支持批准所需的证据质量。

孤儿药物名称

根据《孤儿药品法》，FDA可以向候选药物授予孤儿药物称号，这些候选药物旨在治疗一种在美国影响不到20万人的罕见疾病或疾病，或者如果在美国影响超过20万人，则无法合理预期在美国开发和生产治疗此类疾病或疾病的产品的成本将从该产品在美国的销售中收回。

在FDA批准孤儿药物指定后，FDA公开披露药物产品的仿制药身份及其潜在的孤儿用途。孤儿药物的指定不会在监管审查和批准过程中传递任何优势，也不会缩短监管审查和批准过程的持续时间。然而，指定孤儿药物确实使一方有权获得财政激励，例如有机会为临床试验费用提供赠款资金，在某些情况下为某些研究提供税收抵免，以及免除使用者费用。此外，如果一种产品

获得FDA对其具有孤儿指定的适应症的第一次批准后，该产品有权获得七年的市场排他性，这意味着FDA在七年内不得批准同一适应症的任何其他生物申请，除非在有限情况下，例如显示出相对于具有孤儿排他性的产品的临床优势。在某些情况下，FDA可以撤销一种产品的孤儿药物排他性，包括当产品赞助商无法保证有足够数量的产品来满足患者需求时。孤儿药物的排他性并不阻止FDA批准针对相同疾病或状况的不同药物，或针对不同疾病或状况的相同生物药物。

罕见儿科疾病优先审查代金券计划

根据罕见儿科疾病优先审查券计划，FDA可能会将罕见儿科疾病指定为严重和危及生命的疾病，这些疾病主要影响18岁或以下的美国儿童和少于20万人。FDA可以向批准的治疗或预防一种罕见儿科疾病的产品的营销申请的赞助商颁发优先审查凭单。优惠券使赞助商有权优先审查一项后续的营销申请。

只有符合以下条件的申请才能获得代金券：

在NDA或IND批准之前，FDA可以将正在开发的产品指定为治疗一种罕见儿科疾病的产品，但这种指定不需要收到凭单。

要获得罕见儿科疾病优先审查凭单，赞助商必须在提交NDA或IND后通知FDA其申请凭单的意图。如果FDA确定NDA或IND是一种罕见的儿科疾病产品应用，如果NDA或IND获得批准，FDA将在NDA或IND批准后向NDA或IND的赞助商颁发代金券。如果获奖的产品在获得批准后一年内没有在美国销售，FDA可能会撤销罕见的儿科疾病优先审查券。

该凭证可转让给另一保证人，可随后续申请一起提交，并使持有者有权优先审查该申请。提交优先审查代金券的赞助商必须在提交申请前至少90天通知FDA其提交优先审查代金券的意向，并必须支付优先审查使用费以及任何其他所需的使用费。FDA必须在收到申请后六个月内对优先审查的申请采取行动。

作为2021年冠状病毒应对和救济补充拨款法案的一部分，更新了罕见儿科疾病优先审查券计划，允许在2024年9月30日之前被指定为罕见儿科疾病产品的产品，在2024年9月30日之后获得合格的NDA后，有资格获得罕见儿科疾病优先审查券。2026年9月30日之后，FDA可能不会授予任何罕见儿科疾病优先审查代金券。

临床试验信息的披露

FDA监管产品的临床试验赞助商必须注册并披露某些临床试验信息。然后，作为注册的一部分，与产品、患者群体、调查阶段、试验地点和调查人员以及临床试验的其他方面相关的信息被公开。赞助商也有义务在完成后讨论他们的临床试验结果。在某些情况下，这些审判结果的披露可推迟至审判完成之日后最多两年。竞争对手可以使用这些公开的信息来了解开发计划的进展情况。

儿科信息

根据儿科研究公平法(PREA)，某些NDA必须包括对候选产品在相关儿科人群中的安全性和有效性的评估，通常基于临床试验数据。FDA可以应公司的要求或主动放弃或推迟对儿科评估的要求，包括对某些不太可能用于大量儿科患者的产品的豁免。具有孤儿药物指定的产品不受孤儿指定适应症的这些要求的限制，不需要正式的豁免程序。在2020年8月18日或之后为新活性成分提交的任何原始NDA必须包含关于分子靶向儿童癌症研究的报告，除非免除或推迟了这一要求，如果申请的药物旨在治疗成人癌症，并且针对FDA确定与儿童癌症的生长或进展密切相关的分子靶点。即使成人癌症的适应症没有出现在儿科人群中，即使药物是用于已被授予孤儿称号的成人适应症，这一要求也适用。

根据儿科研究公平法(PREA)，某些NDA必须包括对候选产品在相关儿科人群中的安全性和有效性的评估，通常基于临床试验数据。FDA可以应公司的要求或主动放弃或推迟对儿科评估的要求，包括对某些不太可能用于大量儿科患者的产品的豁免。具有孤儿药物指定的产品不受孤儿指定适应症的这些要求的限制，不需要正式的豁免程序。新活性成分的任何原始NDA必须包含关于分子靶向儿科癌症调查的报告，除非免除或推迟这一要求，如果申请的药物旨在治疗成人癌症，并且针对FDA确定与儿科癌症的生长或进展密切相关的分子靶点。即使成人癌症的适应症没有出现在儿科人群中，即使药物是用于已被授予孤儿称号的成人适应症，这一要求也适用。

专利期恢复

在获得批准后，相关药物专利的所有者可以申请最多五年的专利延期，以补偿在产品开发和FDA监管审查过程中失去的专利期。允许的专利期限延长计算为药物测试阶段的一半--IND和NDA提交的生效日期之间的时间--和所有审查阶段--NDA提交和批准之间的时间，最长为五年。如果FDA确定申请人没有经过尽职调查寻求批准，时间可以缩短。展期后的总专利期不得超过14年。只有一项适用于经批准的产品的专利有资格延期，延期申请必须在专利期满之前提交。美国专利商标局(USPTO)在与FDA协商后，审查和批准任何专利期延长或恢复的申请。

对于在申请阶段可能到期的专利，专利权人可以请求临时专利延期。临时专利延期将专利期限延长一年，最多可续展四次。每批准一次临时专利延期，批准后的专利延期将减少一年。美国专利商标局的董事必须确定，正在寻求专利延期的专利所涵盖的药物很可能获得批准。未提交保密协议的药物不能获得临时专利延期。

市场排他性

在美国和其他地方，某些监管排他性和专利权可以在一段时间内和在一定范围内为批准的药品提供保护，使其免受某些竞争对手产品的影响。 在美国，这些保护包括Hatch-Waxman法案下的监管排他性，该法案规定了品牌药品的排他性期限，该产品将作为根据FD&C法案第505（j）条提交ANDA的仿制药申请人的RLD或作为根据FD &C法案第505（b）（2）条提交NDA的申请人的上市药物。如果此类产品是“新化学实体”（“NCE”），通常意味着活性部分以前从未在任何药物中获得批准，则从产品批准起五年内，FDA可能不接受任何ANDA或505（b）（2）申请。ANDA或505（b）（2）申请可以在四年后提交，但是，如果申请的申办者进行了第IV段认证（如上所述）。如果此类非NCE产品的NDA包含新的临床数据（生物利用度研究除外），这些数据来自申办者或为申办者进行的研究，且是批准所必需的，则该产品可能有资格获得三年的排他性。在这种情况下，三年的排他性期限并不排除ANDA或505（b）（2）申请的提交或审查;相反，FDA在RLD批准后三年内不得对ANDA或505（b）（2）申请给予最终批准。这三年的排他性仅适用于需要提交临床数据的批准条件。

审批后规例

一旦获得批准，药物产品将受到FDA的持续广泛监管。 如果不符合正在进行的监管要求，或者如果产品上市后出现安全问题，FDA可能会采取行动改变产品上市的条件，例如要求修改标签，限制分销，甚至撤回批准。除了FDA法规，我们的业务还受到广泛的联邦，州，地方和外国法规的约束。

良好的制造规范。从事药品或其组分生产的公司必须遵守适用的cGMP要求，包括有关人员组织和培训、建筑和设施、设备、组分和药品容器控制、密封、生产和工艺控制、包装和标签控制、保存和分销、实验室控制以及记录和报告的要求。FDA在批准前对设备、设施和制造工艺进行检查，并在批准后进行定期重新检查。 如果在获得批准后，公司对生产设备、地点或工艺进行了重大变更（所有这些都在一定程度上纳入了NDA），则可能需要额外的监管审查和批准。不遵守适用的cGMP要求或产品批准条件可能导致FDA采取执法行动，如发出警告信，或寻求制裁，包括罚款，民事处罚，禁令，暂停生产经营，实施经营限制，撤销FDA批准，扣押或召回产品，以及刑事起诉。 尽管我们定期监测我们依赖生产候选产品的第三方的FDA合规性，但我们无法确定我们目前或未来的第三方制造商是否始终符合cGMP或其他适用的FDA监管要求。

销售和市场营销. 一旦产品获得批准，该产品的广告，促销和营销将受到严格的监管，包括向医疗保健从业人员的促销，直接面向消费者的广告，有关未经批准用途的通信，行业赞助的科学和教育活动以及涉及互联网的促销活动。 除了FDA对药品营销的限制外，州和联邦欺诈和滥用法律也被应用于限制制药行业的某些营销行为。不遵守该领域的适用要求可能会使公司受到FDA、司法部、卫生与公众服务部监察长办公室和/或州当局的不利宣传、调查和执法行动。这可能会使公司受到一系列可能产生重大商业影响的处罚，包括民事和刑事罚款以及实质上限制公司推广或分销药品方式的协议。

其他规定. 根据批准的NDA生产或分销药品的公司必须满足许多其他监管要求，包括不良事件报告，提交定期报告和记录保存义务。

其他美国医保法和合规性要求

在美国，我们的活动可能会受到FDA以外的各种联邦、州和地方当局的监管，包括但不限于医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）、美国卫生与公众服务部的其他部门（例如，监察长办公室）、美国司法部（DOJ）、美国司法部内的各个美国检察官办公室以及州和地方政府。例如，销售，营销和科学/教育资助计划必须遵守《社会保障法》的反欺诈和滥用规定，虚假索赔法，《健康保险流通和责任法》的隐私规定，或HIPAA，以及类似的州法律，每一项都经过修订。

除其他事项外，联邦反回扣法规禁止任何个人或实体故意或故意以现金或实物直接或间接、公开或隐蔽地提供、支付、索要或接受任何报酬，以诱导或作为购买、租赁、订购或安排购买、租赁或安排购买、租赁或订购根据Medicare、Medicaid或其他联邦医疗保健计划可报销的任何物品或服务的回报。薪酬一词被广泛解读为包括任何有价值的东西。反回扣法规被解释为一方面适用于药品制造商与处方者、购买者和处方管理人员之间的安排。有一些法定例外和监管避风港保护一些常见的活动不被起诉。例外和安全港的范围很窄，涉及可能被指控旨在诱使开处方、购买或推荐的报酬的做法，如果不符合例外或安全港的资格，可能会受到审查。没有满足特定适用的法定例外或监管安全港的所有要求，并不意味着这种行为本身就是《反回扣条例》所规定的非法行为。取而代之的是，将根据对其所有事实和情况的累积审查，逐案评估这一安排的合法性。我们的做法可能在所有情况下都不符合法定例外或监管安全港保护的所有标准。

此外，《平价医疗法案》(ACA)对《反回扣法规》下的意图标准进行了修订，使之达到更严格的标准，使个人或实体不再需要实际了解该法规或有违反该法规的具体意图即可实施违规行为。此外，ACA编纂了判例法，根据联邦虚假申报法(下文讨论)，包括因违反联邦反回扣法规而产生的物品或服务的索赔构成虚假或欺诈性索赔。

民事罚款法规对任何个人或实体施加处罚，除其他外，该个人或实体被确定已向或导致向联邦健康计划提出索赔，而该人知道或应该知道该索赔是针对未按索赔提供的项目或服务，或虚假或欺诈性的。

联邦虚假申报法除其他事项外，禁止任何个人或实体故意向联邦政府提交或导致提交虚假索赔，要求联邦政府付款或批准，或故意作出、使用或导致作出或

使用虚假记录或陈述材料向联邦政府提出虚假或欺诈性索赔。由于2009年《欺诈执法和追回法案》的修改，索赔包括对提交给美国政府的金钱或财产的“任何请求或要求”。最近，几家制药和其他医疗保健公司根据这些法律被起诉，理由是据称向客户提供免费产品，并期望客户为该产品向联邦计划收费。其他公司也被起诉，因为这些公司推销该产品用于未经批准的用途，因此通常是不报销的，从而导致提交虚假索赔。

HIPAA制定了联邦刑事法规，禁止故意和故意执行或试图执行计划，以虚假或欺诈性的借口、陈述或承诺的方式诈骗或获取任何医疗福利计划(包括私人第三方付款人)拥有或控制或保管的任何金钱或财产，并明知而故意通过诡计、计划或装置、重大事实或作出任何重大虚假、虚构或欺诈性陈述来伪造、隐瞒或掩盖与提供或支付医疗福利、项目或服务有关的信息。

此外，许多州都有类似的欺诈和滥用法律或法规，适用于根据医疗补助和其他州计划报销的项目和服务，或者在几个州，无论付款人如何，都适用。我们可能会受到联邦政府和我们开展业务所在州的数据隐私和安全法规的约束。HIPAA及其实施条例规定了与个人可识别健康信息的隐私、安全和传输有关的要求。此外，州法律在特定情况下管理健康信息的隐私和安全，其中许多法律在很大程度上彼此不同，可能不会产生相同的效果，从而使合规工作复杂化。

此外，ACA范围内的联邦医生支付阳光法案及其实施条例要求，根据Medicare、Medicaid或儿童健康保险计划(除某些例外情况外)可以支付的某些药品、器械、生物和医疗用品制造商报告与向医生和教学医院、或应医生和教学医院请求或代表其指定的实体或个人进行或分配的某些付款或其他价值转移有关的信息，并每年报告医生及其直系亲属持有的某些所有权和投资权益。报告的数据每年以可搜索的形式发布在公共网站上。未能提交所需信息可能会导致民事罚款。从2022年1月1日起，我们开始被要求报告价值转移给医生助理、护士执业或临床护士专家、注册护士麻醉师和注册护士助产士。

为了以商业方式分销产品，我们必须遵守州法律，要求在一个州对药品和生物制品的制造商和批发商进行登记，包括在某些州将产品运往该州的制造商和经销商，即使这些制造商或批发商在该州没有营业地点。一些州还要求制造商和分销商在分销链中建立产品的谱系，包括一些州要求制造商和其他州采用能够跟踪和追踪产品在分销链中流动的新技术。几个州已经颁布了立法，要求制药和生物技术公司建立营销合规计划，向州政府提交定期报告，定期公开销售、营销、定价、临床试验和其他活动，和/或注册其销售代表，并禁止药店和其他医疗保健实体向制药和生物技术公司提供某些医生处方数据用于销售和营销，并禁止某些其他销售和营销行为。我们的所有活动都可能受到联邦和州消费者保护以及不正当竞争法律的约束。

如果我们的运营被发现违反了上述任何联邦和州医疗保健法律或适用于我们的任何其他政府法规，我们可能会受到惩罚，包括但不限于民事、刑事和/或行政处罚、损害赔偿、罚款、返还、被排除在参与政府计划之外，如Medicare和Medicaid、禁令、个人举报人以政府名义提起的私人诉讼，或拒绝允许我们签订政府合同、合同损害、声誉损害、行政负担、利润减少和未来收入减少，以及我们业务的削减和重组，其中任何一项都可能对我们的业务运营能力和运营结果产生不利影响。

承保范围、定价和报销

对于我们获得监管部门批准的任何候选产品的覆盖范围和报销状态，存在重大不确定性。在美国和其他国家/地区的市场上，我们获得监管机构批准进行商业销售的任何产品的销售将在一定程度上取决于第三方付款人提供保险的程度，并为此类产品建立足够的补偿水平。在美国，第三方付款人包括联邦和州医疗保健计划、私人管理的医疗保健提供者、医疗保险公司和其他组织。确定第三方付款人是否将为产品提供保险的过程可以与确定产品价格或确定第三方付款人将为产品支付的偿还率的过程分开。第三方付款人可以将承保范围限制在批准列表上的特定产品，也称为

处方，其中可能不包括FDA批准的特定适应症的所有产品。第三方付款人正在越来越多地挑战价格，审查医疗必要性，审查医疗产品、疗法和服务的成本效益，同时质疑它们的安全性和有效性。我们可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明我们的候选产品的医疗必要性和成本效益，以及获得FDA批准所需的成本。我们的候选产品可能不被认为是医学上必要的或具有成本效益的。付款人决定为产品提供保险并不意味着将批准足够的偿还率。此外，一个付款人决定为一种产品提供保险并不能保证其他付款人也会为该产品提供保险。可能没有足够的第三方报销来使我们能够维持足够的价格水平，以实现我们在产品开发方面的投资的适当回报。

其他国家也有不同的定价和报销方案。在欧盟，各国政府通过其定价和补偿规则，以及对国家医疗保健系统的控制来影响药品的价格，这些系统为消费者支付了很大一部分药品成本。一些法域实行正面清单和负面清单制度，只有在商定了补偿价格后，才能销售产品。为了获得报销或定价批准，其中一些国家可能要求完成临床试验，将特定候选产品的成本效益与目前可用的疗法进行比较。其他成员国允许公司固定自己的药品价格，但监控公司的利润。医疗成本的下行压力变得非常大。因此，对新产品的进入设置了越来越高的壁垒。此外，在一些国家，来自低价市场的跨境进口对一国国内的定价施加了商业压力。

如果政府和第三方付款人未能提供足够的保险和报销，我们获得商业销售监管批准的任何候选产品的适销性可能会受到影响。此外，美国对管理式医疗的重视有所增加，我们预计将继续增加医疗定价的压力。保险政策和第三方报销率可能随时更改。即使我们获得监管批准的一种或多种产品获得了有利的覆盖和报销状态，未来可能会实施不太有利的覆盖政策和报销率。

医疗改革

ACA极大地改变了政府和私营保险公司在医疗融资和提供服务方面的某些方面。ACA影响了现有的政府医疗保健计划，并导致了新计划的发展。

在对制药和生物技术行业具有重要意义的ACA条款中，除了上述其他条款外，还有以下条款：

减税和就业法案于2017年12月签署成为法律，取消了ACA的某些要求，包括个人强制要求。我们无法预测这些挑战是否会继续，或者是否会提出其他建议或

或者这些努力可能会对我们产生什么影响。目前颁布或未来可能修改的ACA，以及未来可能采取的其他医疗改革措施，可能会导致医疗保险和其他医疗保健资金的进一步减少，更严格的保险标准和新的支付方法，以及我们收到的任何批准产品的保险和付款以及价格的额外下行压力。联邦医疗保险或其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们创造收入、实现盈利或将我们的产品商业化。我们不能确定是否会在美国或美国以外实施更多的立法变化，或者监管变化、指导或解释是否会改变，或者这些变化可能会对我们的候选产品的上市审批产生什么影响(如果有的话)。

自ACA颁布以来，美国已经通过了与补偿相关的其他立法变化。例如，2011年8月2日，《2011年预算控制法案》等法案成立了赤字削减联合特别委员会，向国会建议削减开支的提案。联合特别委员会没有实现有针对性的赤字削减，这引发了立法的自动削减。与随后的立法相一致，这导致到2030年，向提供者支付的医疗保险总金额平均每财年减少2%(但因新冠肺炎大流行而从2020年5月1日至2022年3月31日暂停支付除外)。该法律规定在2022年第二季度实行1%的联邦医疗保险自动减支，并允许此后直到2030年的2%的全额自动减支。为了抵消新冠肺炎疫情期间的暂停，2030年，上半年的自动减支将为2.25%，下半年为3%。只要这些削减仍然有效，它们就可能对我们未来可能商业化的任何产品的付款产生不利影响。我们预计未来将采取更多的联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗产品和服务支付的金额，进而可能大幅降低某些开发项目的预期价值，并降低我们的盈利能力。

可能会采用其他立法变更、法规变更或指导，这可能会影响我们的候选产品的营销审批和报销。例如，美国在药品定价实践方面的立法、监管和执法方面的兴趣一直在增加。国会进行了几次调查，提出并颁布了联邦和州立法和监管倡议，旨在提高产品定价的透明度，评估定价与制造商患者计划之间的关系，以及改革政府医疗保健计划的药品报销方法。如果采用旨在控制医疗成本的医疗政策或改革，或者如果我们在产品定价或药品定价方面遇到负面宣传，我们对任何经批准的产品收取的价格可能会受到限制，我们的商业机会可能会受到限制，和/或我们的产品销售收入可能会受到负面影响。CMS发布了最终规定，并于2016年4月1日生效，以实施ACA下的医疗补助药品退税计划的变化。2020年12月31日，CMS发布了一项最终规定，修改了之前的Medicaid药品回扣计划规定，允许报告与基于价值的采购安排有关的多个最佳价格数字(从2022年开始)；对“产品线扩展”、“新配方”和相关术语提供定义，其实际效果是扩大被视为受替代回扣公式约束的产品线扩展的范围(从2022年开始)；并修订制造商赞助的患者福利计划的最佳价格和平均制造商价格排除，特别是关于此类排除在药房福利经理“累加器”计划的背景下的适用性(从2023年开始)。

联邦法律还要求参与医疗补助药物回扣计划的公司每季度向CMS报告根据医疗保险B部分计划支付的某些类别药物的平均销售价格信息。对于从2022年1月1日开始的日历季度，制造商必须报告Medicare计划下某些药物的平均销售价格，无论他们是否参加Medicaid药物回扣计划。制造商根据法定公式以及CMS对法规的规定和解释计算平均销售价格。CMS使用这些提交来确定Medicare Part B下药物的支付费率。从2023年开始，制造商必须为单一来源药物或生物制剂或生物仿制药向Medicare支付退款，根据Medicare Part B报销并包装在单剂量容器或一次性包装中，用于Medicare Part B报销的废弃药物单位超过Medicare Part B下该药物允许的总费用的10%。不支付退款的制造商可能会受到退款金额125%的民事罚款。

法规或监管变化或CMS指导可能会影响我们批准产品的定价计算，并可能对我们的经营业绩产生负面影响。例如，国会可以颁布医疗保险B部分通货膨胀退税，根据该退税，如果药物的平均销售价格增长快于通货膨胀速度，制造商将欠下额外的退税。此外，国会可以制定一项药品价格谈判计划，根据该计划，某些高医疗保险支出的单一来源药物的价格将参照非联邦平均制造商价格设定上限。这一或任何其他立法变化可能会影响我们产品的市场状况。我们还预计国会、机构和其他机构将继续对政府价格报告和定价进行更广泛的审查。

《反海外腐败法》

《反海外腐败法》（FCPA）禁止任何美国个人或企业直接或间接向任何外国官员、政党或候选人支付、提供或授权支付或提供任何有价物品，以影响外国实体的任何行为或决定，从而帮助个人或企业获得或保留业务。《反海外腐败法》还规定，其证券在美国上市的公司有义务遵守会计规定，这些规定要求公司保持准确和公正地反映公司包括国际子公司在内的所有交易的账簿和记录，并为国际业务制定和保持适当的内部会计控制制度。

附加法规

除上述规定外，与环境保护和有害物质有关的州和联邦法律，包括《职业安全与健康法》、《资源节约与回收法》和《有毒物质控制法》，都会影响我们的业务。这些法律和其他法律规范了我们对各种生物、化学和放射性物质的使用、处理和处置，这些物质用于我们的行动，以及由我们的行动产生的废物。如果我们的运营导致环境污染或使个人暴露在危险物质中，我们可能会承担损害赔偿和政府罚款的责任。我们相信，我们在实质上遵守了适用的环境法律，继续遵守这些法律不会对我们的业务产生实质性的不利影响。然而，我们无法预测这些法律的变化可能会如何影响我们未来的运营。

欧洲/世界其他地区的政府监管

除了美国的法规外，我们还将遵守其他司法管辖区的各种法规，其中包括临床试验以及我们候选产品的任何商业销售和分销。无论我们是否获得FDA对产品的批准，我们都必须在这些国家开始临床试验或销售产品之前获得外国监管机构的必要批准。美国以外的某些国家也有类似的程序，要求在开始人体临床试验之前提交与IND类似的临床试验申请。在欧盟，例如，临床试验申请必须提交给每个国家的国家卫生当局和独立的伦理委员会，分别类似于FDA和IRB。一旦临床试验申请按照国家要求获得批准，即可进行临床试验开发。

指导进行临床试验、产品许可、定价和报销的要求和程序因国家而异。在所有情况下，临床试验都是根据GCP以及源于《赫尔辛基宣言》的适用法规要求和伦理原则进行的。

获得欧盟试验用药品的监管批准。监管制度，我们必须提交上市许可申请。用于在美国提交制剂的申请与欧盟要求的申请相似，除其他外，国家特定的文件要求除外。

对于欧盟以外的其他国家，例如东欧、拉丁美洲或亚洲的国家，各国对临床试验的进行、产品许可、定价和报销的要求各不相同。在所有情况下，临床试验均按照GCP和适用的法规要求以及源于赫尔辛基宣言的伦理原则进行。

如果我们或我们的潜在合作者未能遵守适用的外国监管要求，我们可能会面临罚款、暂停或撤回监管批准、产品召回、产品扣押、运营限制和刑事起诉等。

员工与人力资本

截至2023年12月31日，我们有20名全职员工。在这些全职员工中，10人从事研究和开发，10人从事管理、财务和行政。我们亦不时聘用独立承包商以支持我们的营运。我们的员工没有任何集体谈判协议，我们从未经历过有组织的罢工。

我们认为，我们必须为员工提供并维持具有市场竞争力的薪酬和福利计划，以吸引和留住合格的人才。除了现金薪酬，我们还提供股权薪酬、与公司匹配的401（k）计划、医疗和保险福利、健康储蓄和灵活支出账户、带薪休假、探亲假和员工援助计划。

企业信息

我们最初于1996年7月成立为加利福尼亚州的普通合伙企业，并于1997年5月在特拉华州注册成立。我们的前身是Cytori Therapeutics，Inc.在此之前，MacroPore Biosurgery，Inc.在此之前是MacroPore公司2019年7月20日，我们更名为Cytori Therapeutics，Inc.。关于Plus Therapeutics，Inc.

我们的公司办公室位于德克萨斯州奥斯汀马拉松大道4200号200号套房。我们的电话号码是(737)255-7194。我们在以下地址维护一个网站：www.plusTreateutics.com。本报告并未引用本公司网站上的信息作为参考。根据经修订的1934年证券交易法(“交易法”)，我们在我们的网站上或通过我们的网站提供我们向美国证券交易委员会(“美国证券交易委员会”)提交的某些报告和对这些报告的修订。这些报告包括我们的Form 10-K年度报告、Form 10-Q季度报告(“Form 10-Q”)以及我们目前的Form 8-K报告。在我们以电子方式将信息存档或提供给美国证券交易委员会后，我们将在合理可行的范围内尽快在我们的网站上免费提供这些信息。此外，我们经常在我们网站的“新闻发布”页面上发布有关我们的业务和经营结果的新闻稿、公告和其他声明，其中一些可能包含对投资者而言具有重大意义的信息。因此，我们鼓励投资者关注我们网站的“新闻稿”页面，并查看我们在该页面上发布的信息。

美国证券交易委员会设有一个网站，其中包含以电子方式向美国证券交易委员会提交的报告、委托书和信息声明以及其他有关发行人的信息，网址为：http://www.sec.gov.

第1A项。国际扶轮SK因素

下文所述的风险因素，以及本10-K表其他地方所述的声明，包括我们经审计的财务报表和相关附注以及“管理层对财务状况和经营业绩的讨论和分析”，或其他SEC文件中的声明，描述了可能对我们的业务、财务状况和经营业绩产生重大不利影响的风险，这也可能导致我们股票证券的交易价格下跌。这些风险并不是我们面临的唯一风险。我们的业务、财务状况及经营业绩亦可能受我们现时未知或我们现时认为对我们的营运并不重大的其他因素影响。

与我们的财务状况和资本要求相关的风险

我们自成立以来一直亏损，我们预计在可预见的未来将产生重大净亏损，我们可能永远不会盈利，我们的经营业绩一直并可能继续波动。

我们从经营中产生了负现金流，自开业以来每年都出现净经营亏损。截至2023年12月31日止年度，我们产生净亏损1330万美元，经营活动所用现金净额为1290万美元。截至2023年12月31日，我们的累计赤字为4.805亿美元。我们预计至少在未来12个月内，经营活动将继续产生净亏损和负现金流。随着我们对纳米医学开发和治疗应用开发的关注增加，损失主要来自与研发和临床试验相关活动以及一般和行政费用相关的费用。我们预计将继续在亏损状态下运营，并预计截至2024年12月31日的年度经常性运营费用将处于较高水平，因为我们为我们的纳米药物候选产品进行临床试验和其他开发活动。

我们从任何产品、候选产品或技术中产生足够收入以实现盈利的能力将取决于多个因素，包括但不限于：

由于与我们的商业化和产品开发工作相关的众多风险和不确定性，我们无法预测未来亏损的程度，也无法预测何时或是否能够盈利，而且我们可能永远不会盈利。如果我们没有从任何获得监管批准的候选产品中产生大量销售，将对我们的业务、经营业绩、财务状况和前景产生重大不利影响，进而可能导致我们无法继续经营。

我们的前景必须根据新兴公司经常遇到的风险和困难进行评估，特别是在快速发展和技术先进的生物技术，制药和医疗器械领域的公司。此外，我们的预算费用水平部分基于我们对未来研发活动的预期。我们可能无法及时减少开支以弥补任何意外事件。因此，突发事件可能对我们的业务及财务状况产生即时及重大影响。我们不时尝试更新投资者对我们经营业绩的期望。如果我们修改我们可能给出的关于临床试验的任何时间表，这可能会严重损害我们的声誉和市场对我们的看法，并可能导致我们的股价下跌。

与我们至少在未来12个月内为我们的运营提供资金的能力有关的不确定性使人们对我们作为一家持续经营的企业继续经营的能力产生了极大的怀疑。

截至2023年12月31日，我们的累计股东赤字约为4.805亿美元，营运资金赤字约为90万美元，现金及现金等价物约为860万美元，用于为我们的运营和资本需求提供资金。我们目前没有足够的可用流动资金为我们的业务提供至少未来12个月的资金。因此，如果不采取进一步行动，这些事项对我们在本表格10-K中的财务报表发布之日起一年内继续作为持续经营企业的能力产生了重大疑问。

我们有产生亏损和负现金流的历史。我们的财务报表乃根据我们将于未来十二个月继续持续经营的假设编制。我们能否持续经营取决于我们能否获得额外债务、股本或其他融资。此外，我们还可能被要求通过与合作伙伴的安排或其他方式寻求资金，这可能要求我们放弃对我们的一些知识产权或产品候选人的权利，或以其他方式同意对我们不利的条款。

如果我们筹集任何此类额外资本的努力不成功，我们将被要求采取可能对我们的业务产生实质性和不利影响的行动，包括大幅削减我们的研究、开发和行政运营(包括减少我们的员工基础)、可能放弃或以其他方式处置我们对某些技术或产品机会的权利、推迟我们的临床试验或缩减或停止运营。

我们可能会从纳斯达克退市，这将严重损害我们股票的流动性和我们的融资能力。

纳斯达克要求上市发行人必须遵守某些标准，才能继续在其交易所上市。这些要求包括，将我们普通股的收盘价维持在每股1.00美元(“最低投标价格要求”)，并满足以下三项要求之一：维持至少250万美元的股东权益；维持3500万美元的上市证券市值；或在前两年或前三年的两年内获得50万美元的净收益。2022年，我们接到通知，由于我们普通股的收盘价连续30个工作日低于每股1.00美元，我们不再遵守最低出价要求。虽然我们在实施反向股票拆分(定义如下)后于2023年纠正了这一缺陷，但不能保证我们将能够保持遵守这一标准。截至2023年12月31日，我们的股东赤字为130万美元。我们上市证券的市值低于3500万美元，过去三年我们没有净收入。因此，我们不再符合纳斯达克上市规则第5550(B)(1)条中关于上市证券市值或继续在纳斯达克资本市场持续上市的净收益的替代合规标准，该规则要求上市公司保持至少250万美元的股东权益。我们预计会收到纳斯达克员工的书面通知，指出我们在2024年3月提交10-K表格后不再符合上市要求，并有一段时间来纠正这种不符合要求的情况。我们打算评估各种行动，以期在纳斯达克指定的合规期内重新遵守纳斯达克上市规则第5550(B)(1)条。然而，我们不能保证我们能够在合规期内恢复合规，或者，如果我们重新合规，我们不能保证在未来某个时间点不会不符合纳斯达克继续上市的标准之一，并且在没有筹集额外资本的情况下，它将继续下降。

如果由于任何原因，纳斯达克将我们的证券从其交易所退市，而我们无法在另一个信誉良好的国家证券交易所上市，则可能会发生以下部分或全部减少，其中每一项都可能对我们的股东产生重大不利影响：

此外，如果我们不再有资格在纳斯达克进行交易，我们可能不得不在一个不太被认可或接受的市场进行交易，例如场外交易市场，我们的股票可能会被交易为“便士股”，这将使我们的股票交易更加困难和繁琐，我们可能无法以优惠的条款获得资金，或者根本无法获得资金，由于在另类市场交易的公司可能被视为具有较高相关风险的较低吸引力的投资，因此现有或潜在的机构投资者可能对投资于我们的普通股不太感兴趣或被禁止。这也可能导致我们普通股的市场价格下跌。

我们将需要大量额外资金来开发我们的候选产品，开展我们未来的业务，并偿还我们的未偿债务。如果我们无法获得所需的资金，我们可能会被要求延迟、缩减或取消我们的产品开发活动，或者可能无法继续我们的业务运营。

我们一直需要并将继续需要从外部来源筹集额外的现金，以继续为我们的运营提供资金，包括我们持续的大量研发费用和潜在的商业化活动。我们目前认为，如果不从可获得的融资来源筹集额外资金，我们的现金余额将不足以为实现盈利所需的开发和营销工作提供资金。我们未来的资本需求将取决于许多因素，包括：

我们未来资金需求的数量和时间将取决于许多因素，包括其临床开发工作的速度和结果。

我们历来通过赠款收入、合作收益以及债务和股权发行获得资本。为了获得额外资本，我们可能会实施债务和/或股权发行计划、战略公司合作伙伴关系、州和联邦发展计划、许可安排以及出售资产或债务或股权证券。我们不能确定是否会以我们可以接受的条件获得额外的资本，或者根本不能。如果我们筹集任何此类额外资本的努力不成功，我们可能被要求采取可能对我们的业务造成实质性和不利损害的行动，包括可能大幅削减我们的研究、开发和行政运营(包括减少我们的员工基础)、放弃我们对某些技术或产品机会的权利、推迟我们的临床试验或监管和报销努力，或者减少或停止运营。

根据我们寻求的任何融资的类型和条款，股东的权利和他们投资于我们普通股的价值可能会减少。融资可能涉及一种或多种证券，包括普通股、可转换债券或用于收购普通股的认股权证。这些证券的发行价可以等于或低于当时我们普通股的现行市场价格。此外，如果我们发行担保债务证券，债务持有人将拥有优先于股东权利的我们资产的权利，直到债务得到偿还。这些债务证券的利息将增加成本，并对经营业绩产生负面影响。如果新证券的发行导致我们普通股持有者的权利减少，我们普通股的市场价格可能会受到负面影响。

2022年8月2日，我们签订了购买协议(“2022年购买协议”)和注册权协议，根据该协议，林肯公园资本基金(“林肯公园”)承诺购买最多5,000万美元的普通股。根据2022年购买协议的条款和条件，我们有权利但没有义务向林肯公园出售，林肯公园有义务购买不超过5000万美元的普通股，前提是根据2022年购买协议，我们不能出售超过5750万股。我们出售普通股受到某些限制，在满足某些条件的情况下，我们可以自行决定在2022年8月17日开始的36个月期间内不时发生普通股销售。作为林肯公园不可撤销的承诺，即根据购买协议的条款并在满足购买协议规定的条件下购买我们的普通股，我们支付了10万美元现金作为初始承诺费，并向林肯公园发行了492,698股承诺股，以换取林肯公园承诺在购买协议下按照我们的指示购买我们的普通股。

于2022年8月17日，一份注册声明(“第一注册声明”)被宣布生效，涵盖最多9,500,000股我们普通股的转售，其中包括(I)492,698股承诺股，以及(Ii)至多9,007,302股我们

根据购买协议，预留给林肯公园发行和销售。根据2022年购买协议，我们不能在没有登记额外股份的情况下出售更多股份。根据第一份注册声明，我们出售了大约527,166股。

2023年8月18日，第二份注册声明(“第二注册声明”)宣布生效，涵盖根据2022年购买协议不时向林肯公园发行和出售的额外1,500,000股我们保留的普通股。根据第二份注册声明，我们出售了15万股。根据2022年购买协议，我们不能在没有登记额外股份的情况下出售比根据第二登记声明登记的股份更多的股份。

即使有了上述安排，我们也需要完成额外的融资交易才能继续运营。这些安排在短期内可能也不够充分。鉴于资本市场的现状以及我们近期可能追求的股价表现和融资策略可能不足以在短期内为我们的运营提供资金，我们无法保证能够获得额外的融资，或者如果有的话，将足以满足我们的需求或处于有利的条件。此外，我们的资金成本将取决于众多因素，包括但不限于金融市场的实力、全球市场状况，包括通胀压力、利率波动、我们的复苏和财务表现、我们整个行业的复苏和表现，以及我们金融需求的规模、范围和时机。如果我们无法获得当前融资或确保未来融资，包括上述任何原因，这将对我们的现金流和我们履行财务义务的能力产生负面影响。如果不能在需要时以有利的条款或根本不筹集资金，将对我们的财务状况和我们开发候选产品的能力产生重大负面影响。

全球资本市场的波动可能会对我们获得额外债务融资和修改现有债务安排的能力产生负面影响，并可能增加不遵守现有贷款协议下的契约的风险。

根据与牛津金融有限责任公司(“牛津”)于二零一五年五月二十九日订立的经修订的贷款及抵押协议(“贷款及抵押协议”)，牛津向吾等提供本金总额为1,770万美元的定期贷款(“定期贷款”)，惟须遵守协议所载的条款及条件。截至2023年12月31日，这笔定期贷款的未偿还本金余额为80万美元。此外，我们有义务在到期日、提速或定期贷款付款中较早的日期支付320万美元的最后付款费用。

定期贷款按浮息计算，利率为三个月期伦敦银行同业拆息(下限为1.00%)加7.95%的年利率。从2021年11月1日开始，我们开始按要求按月等额支付本金和应计利息，以摊销定期贷款，直至2024年6月1日。

作为我们在《贷款和担保协议》项下义务的担保，除《贷款和担保协议》规定的某些例外情况外，吾等对我们的几乎所有现有和事后收购的资产授予担保权益，但不包括我们的知识产权资产。如果我们无法履行这些义务，牛津大学可能会取消这些资产的抵押品赎回权，这至少会对我们的业务运营能力产生严重的实质性不利影响。

我们欠牛津大学的债务可能会对我们的运营和流动性产生不利影响，其中包括：

经修订的贷款及抵押协议包括若干报告及其他契诺，当中包括限制吾等(I)处置资产、(Ii)改变吾等进行的业务、(Iii)进行收购、(Iv)进行合并或合并、(V)招致额外负债、(Vi)设定资产留置权、(Vii)维持任何抵押品账户、(Viii)支付股息、(Ix)进行投资、贷款或垫款、(X)与联属公司进行若干交易及(Xi)预付若干其他债务或修订其他融资安排的能力。如果我们不遵守任何这些契约或限制，这种不遵守可能会导致违约事件，如果不治愈或放弃，可能会导致牛津大学导致未偿还贷款金额立即到期和支付。如果我们的债务加速到期，我们可能没有或能够及时获得足够的现金资源来偿还我们的债务义务，这种加速将对我们的业务和财务状况产生不利影响。

全球市场经历了大幅波动，持续低迷可能会影响我们的业务、流动性状况和财务业绩。这反过来可能会对我们继续遵守贷款和担保协议下的财务和运营契约的能力产生负面影响，并可能限制我们获得契约豁免、重组或修改现有债务条款或获得额外债务融资的能力。如果我们的债务到期速度加快，或如果我们无法修改条款，或无法根据我们的债务安排获得任何必要的豁免，或无法获得额外的债务或其他融资，则将严重和

对我们的流动性状况和为我们的运营提供资金的能力造成不利影响。这反过来又会对我们的业务和财务状况造成实质性的损害。

我们在金融机构持有现金，余额通常超过联邦保险的限额。

涉及流动性有限、违约、业绩不佳或其他不利发展的实际事件，影响到金融机构或金融服务业或整个金融服务业的其他公司，或对任何此类事件或其他类似风险的担忧或传言，过去和未来可能会导致整个市场的流动性问题。我们的大部分现金都存在美国银行机构的账户中，我们认为这些账户质量很高。存款账户中持有的现金可能超过联邦存款保险公司(FDIC)25万美元的保险限额。如果这样的银行机构倒闭，我们可能会损失超过保险限额的全部或部分金额。例如，FDIC于2023年3月10日控制了硅谷银行(SVB)。同样，2023年3月12日，Signature Bank和Silvergate Capital Corp.分别被卷入破产管理程序。尽管SVB的储户可以使用他们的资金，但整个金融服务业的不确定性和流动性担忧依然存在。通货膨胀和利率的快速上升导致之前发行的利率低于当前市场利率的政府债券的交易价值下降。美国财政部、联邦存款保险公司和联邦储备委员会宣布了一项计划，向金融机构持有的此类政府证券担保的金融机构提供高达250亿美元的贷款，以降低出售此类工具可能造成的损失风险。然而，广泛的客户取款需求或金融机构对即时流动性的其他需求可能会超出此类计划的能力。不能保证美国财政部、FDIC和联邦储备委员会在未来其他银行或金融机构及时关闭或根本不关闭的情况下，提供获得未投保资金的途径。此外，在未来，与我们有安排的金融机构直接面临流动性限制或倒闭，可能会严重削弱我们获得足以为我们的运营提供资金的现金的机会。我们未来可能遇到的任何重大损失都可能对我们的财务状况产生重大不利影响，并可能对我们支付运营费用或支付其他款项的能力产生重大影响。

我们利用我们的净营业亏损结转和某些其他税务属性的能力可能是有限的。

我们预计在不久的将来不会盈利。根据1986年修订的《国内税收法》第382条，如果公司经历了“所有权变更”，（通常定义为三年内股权价值变化超过50%），公司利用其变更前净经营亏损结转和其他变更前税收属性来抵消其变更后的能力，改变应税收入和税收可能是有限的。由于过去股权的转移，我们经历了“所有权变更”，这大大限制了我们使用净经营亏损结转和其他变更前税收属性的能力。第382条定义范围内的任何其他所有权变更都将进一步限制我们使用净营业亏损结转和其他税收属性的能力。这一变化可能要求我们在未来几年支付联邦所得税，尽管在以前几年产生了联邦所得税的损失。

与我们的商业和工业有关的风险

如果我们不能保持适当和有效的内部控制，我们及时编制准确财务报表的能力可能会受到损害。

我们遵守《证券交易法》、《萨班斯-奥克斯利法案》和纳斯达克规则和条例的报告要求。《萨班斯-奥克斯利法案》要求，除其他事项外，我们对财务报告保持有效的披露控制和程序以及内部控制。我们必须对财务报告的内部控制进行系统和流程评估和测试，以便管理层能够按照《萨班斯-奥克斯利法案》第404条的要求，在10-K表和10-Q表中报告财务报告内部控制的有效性。

在截至2023年6月30日的季度，我们确认了与2022年第四季度和2023年第一季度发生的可偿还开发成本相关的非重大赠款收入，这些费用在各自的前期有资格确认收入。这些费用符合我们的CPRIT补助金的报销条件，但由于管理层认为ReSPECT -LM临床试验进展不足，尽管补助金中没有超出报销费用合理性测试的具体绩效里程碑，因此没有在前期补助收入中正确确认。管理层的结论是，对前期补助收入的更正不会导致我们的财务报表出现重大错报。

我们没有足够的控制措施，对重大和不寻常的赠款收入交易应用适当的会计原则。具体而言，对需要进行技术分析的重大和（或）异常交易的识别控制没有有效运作。管理层评估了该缺陷对我们的披露控制和程序的影响，并得出结论认为，控制缺陷是一个重大缺陷。重大缺陷是指财务报告内部控制的缺陷或缺陷的组合，使得公司年度或中期财务报表的重大错报有合理的可能性无法及时预防或发现。

虽然我们已采取补救措施，但该等检讨程序太新，无法进行全面测试，因此我们无法向投资者保证该等措施将显著改善或补救上述重大弱点。

我们日后可能会发现内部财务及会计控制系统及程序存在其他弱点，可能导致财务报表出现重大错报。我们对财务报告的内部控制不会防止或发现所有错误和所有欺诈行为。一个控制系统，无论其设计和运作如何良好，都只能合理而非绝对地保证控制系统的目标得以实现。由于所有控制制度都有固有的局限性，任何控制评价都不能绝对保证不会发生因错误或欺诈而造成的误报，或绝对保证所有控制问题和欺诈事件都将被发现。

如果我们无法遵守《萨班斯-奥克斯利法案》第404条的要求，或者如果我们无法维持适当和有效的内部控制，我们可能无法编制及时和准确的财务报表。如果发生这种情况，我们普通股的市场价格可能会下跌，我们可能会受到纳斯达克、SEC或其他监管机构的制裁或调查。

此外，如果我们对重大缺陷的补救措施无效，或者如果我们在未来遇到其他重大缺陷，或者在未来无法维持有效的内部控制系统，我们可能无法准确或及时地报告我们的财务状况或经营业绩，这可能会对投资者对我们的信心产生不利影响，从而影响我们普通股的价值。

我们未来的成功在很大程度上取决于我们成功开发纳米医学平台并将Re(Re)商业化的能力。186Re）obisbemeda和 188RNL-BAM和任何未能做到这一点可能会严重损害我们的业务和前景。

我们成功开发和商业化的能力，186Re）obisbemeda和 188RNL-BAM面临许多风险，包括：

如果我们不能成功地与其他公司合作，将我们的候选产品商业化，我们的业务可能会受到重大影响。

我们业务战略的一个关键部分是利用战略合作伙伴关系和协作来将我们的候选产品商业化。我们没有必要的财力、人力或其他资源在我们目标的所有地区开发、商业化、推出或销售我们的治疗产品，因此，我们必须确定并与拥有必要资源的第三方合作，将我们的候选产品推向市场。我们预计，任何此类合作伙伴都将提供监管和报销/定价专业知识、销售和营销资源，以及对我们的产品在其领土上的成功至关重要的其他专业知识和资源。我们还期望，但不能保证，任何此类合作安排将包括向我们预付现金，以换取我们在特定地区开发、制造和/或销售我们的候选产品的权利，以及以里程碑付款和特许权使用费的形式获得的下游收入。如果我们不能成功地与其他公司合作，将我们的候选产品商业化，我们的业务可能会受到严重影响。

我们的成功在很大程度上取决于我们是否有能力为我们的RNL候选产品获得监管批准。然而，我们不能确定我们是否会获得监管部门对这些候选产品或我们其他候选产品的批准。

我们正在开发的候选产品数量有限，我们的业务在很大程度上取决于它们的成功开发和商业化。我们的候选产品将需要在多个司法管辖区进行开发、监管审查和批准、大量投资、获得足够的商业制造能力和重大营销努力，才能从我们候选产品的销售中获得任何收入。研究、测试、制造、标签、批准、销售、

在美国和其他国家，产品的营销和分销受到FDA和其他监管机构的广泛监管，这些监管机构的监管因国家而异。

在我们获得FDA的批准之前，我们不允许在美国销售我们的候选产品，或者在我们获得这些国家监管机构的必要批准(包括EMA的集中营销授权)之前，我们不能在任何其他国家或地区销售我们的候选产品，而且我们可能永远不会获得这样的监管批准。为候选产品获得监管部门的批准是一个漫长、昂贵和不确定的过程，而且可能无法获得。如果我们的任何候选产品未能获得监管部门的批准，将限制我们未来创造收入的能力(如果我们认为合适的所有适应症和标签声明未能获得此类批准，可能会减少我们的潜在收入)，可能会损害我们候选产品的发展前景，并将对我们的业务产生重大和不利的影响。

即使我们成功地获得了监管部门的批准来营销我们的候选产品，我们的收入也将在一定程度上取决于我们将此类产品商业化的能力以及我们获得监管部门批准的地区的市场规模。如果我们候选产品的市场没有我们估计的那么大，我们的业务和前景将受到损害。

如果候选产品没有以商业上可行的条款及时获得批准，或者如果任何候选产品的开发因监管审批过程中遇到的困难或延误而终止，可能会对我们的业务产生重大不利影响，我们可能会变得更加依赖其他专有产品的开发和/或我们成功获得其他产品和技术的能力。不能保证任何候选产品都会及时获得监管部门的批准，或者根本不能。

如果我们或关键合作、许可、开发、收购或类似安排的任何一方未能履行此类安排下的重大义务或违约，或任何安排因任何原因终止，可能会对我们的业务产生不利影响。

我们目前是某些许可、合作和收购协议的缔约方，根据这些协议，我们可能会以里程碑付款、维护费、版税和/或最低产品购买量的形式支付或接收未来的付款。我们的合作者可能不会将注意力和资源投入到这样的努力中才能取得成功。我们的其中一个协作者终止关键协作协议可能会对我们以优惠条款与新协作者签订额外协作协议的能力产生重大影响。

2020年3月29日，我们与NanoTx签订了一项独家许可协议，获得NanoTx的胶质母细胞瘤治疗药物Rhenium(186Re)obisbemeda。根据与NanoTx的许可协议，我们必须使用商业上合理的努力来开发Re(186Re)根据许可协议获得的obisbemeda候选产品。此外，我们还需要向NanoTx支付未来的里程碑、收益和其他付款，所有这些都与我们针对候选产品的商业化和销售活动有关。如果我们开发这些资产的努力不成功，或者如果NanoTx和我们就协议条款发生纠纷，那么我们的业务可能会受到严重损害。

2021年12月31日，我们与位于圣安东尼奥的UT健康科学中心签订了一项独家许可协议，获得开发和商业化Re-188纳米脂质体可生物降解藻酸盐微球的全球权利(188RNL-BAM)。根据与UTHSA的许可协议，我们必须使用商业上的合理努力来开发188根据许可协议获得的RNL-BAM候选产品。此外，我们必须向UTHSA支付未来的里程碑、收益和其他付款，所有这些都与我们针对候选产品的商业化和销售活动有关。如果我们开发这些资产的努力不成功，或者如果UTHSA和我们就协议条款发生纠纷，那么我们的业务可能会受到严重损害。

如果我们违反了任何协议，我们根据这些协议向我们的候选产品或第三方技术授权使用、开发和商业化的权利，我们可能会失去对我们的业务非常重要的许可权。知识产权许可对我们的业务至关重要，涉及复杂的法律、商业和科学问题。根据许可协议，我们与许可人之间可能会发生知识产权纠纷，包括：

如果围绕我们许可的知识产权的纠纷妨碍或损害我们以可接受的条款维持当前许可安排的能力，或者根本不能，我们可能无法成功地开发受影响的候选产品并将其商业化。此外，如果在许可知识产权的所有权方面出现争议，我们追求或执行许可专利权的能力可能会受到损害。如果我们或我们的许可方不能充分保护这一知识产权，我们的产品商业化能力可能会受到影响。

我们目前的业务战略风险很高，可能不会成功。

我们目前的业务战略是积极开发我们的纳米医学平台，同时控制费用，这是一个高风险的战略，原因包括以下几点：

依赖政府资助我们的计划可能会限制我们采取某些行动的能力，并使其受到潜在的经济处罚，这可能会对我们的业务、财务状况和经营业绩产生重大不利影响。

我们的资金的很大一部分将来自CPRIT的赠款。CPRIT赠款包括反映政府实质性权利和补救措施的条款，其中许多权利和补救措施通常在商业合同中找不到，包括政府可能要求偿还全部或部分赠款奖励收益的权力，在某些情况下，如果我们违反了与各种事项有关的某些契约，包括任何可能的搬迁到德克萨斯州以外的地方。在CPRIT赠款结束后，未经CPRIT批准，我们不得保留任何未使用的赠款奖励收益，但如果实现商业化，我们有义务支付CPRIT基于销售的特许权使用费，以及其他义务，包括我们有义务在某些情况下偿还已支付的赠款收益，以保留某些记录和文件，通知CPRIT某些非预期不良事件，以及我们有义务尽合理努力确保与我们的CPRIT项目任何方面相关的任何新的或扩展的临床前试验、临床试验、商业化或生产在德克萨斯州进行，在协议终止后继续有效。

我们从CPRIT获得的奖励要求我们向CPRIT支付我们销售某些产品的收入的一部分，或从我们的许可证持有人或分许可证持有人处获得的收入，按收入的低至中个位数的分层百分比支付，直至该等付款的总额等于奖励收益的400%，此后只要我们保持政府独家经营权，则按0.5%的比率支付，在某些情况下，我们有权向CPRIT一次性支付指定金额以终止此类付款义务。此外，授出合约亦载有一项条文，规定在涉及将我们的主要营业地点迁往德克萨斯州以外的若干特定情况下，须向CPRIT偿还不超过授出所得款项全额的若干款项。

作为一家总部位于德克萨斯州的公司，CPRIT赠款要求我们满足某些标准，其中包括我们将总部设在德克萨斯州，并使用位于德克萨斯州的某些供应商、顾问和员工。如果我们未能遵守现在或将来可能适用于我们的任何此类要求，我们可能会承担潜在责任并终止我们的合同，并可能全额偿还CPRIT补助金。

如果我们的竞争对手销售或开发的产品比我们的候选产品更有效，更快获得批准，或者证明比我们的候选产品更安全或更有效，我们的商业机会可能会减少或消除。

生命科学行业的特点是技术快速发展，竞争激烈，并高度重视专有疗法。我们面临着来自多个来源的竞争，其中一些可能针对与我们的产品或候选产品相同的适应症，包括小型和大型，国内和跨国，医疗器械，生物技术和制药公司，学术机构，政府机构以及私人和公共研究机构。

竞争对手可能在开发药物、进行临床试验、获得监管许可或批准、制造和商业化方面拥有更多经验。竞争对手可能会比我们更早获得FDA的专利保护、批准或许可，或者更早实现商业化，这任何一种情况都可能对我们的业务产生实质性的负面影响。我们的许多潜在竞争对手拥有更大的优势：

我们预计，如果获得批准，我们正在开发的候选产品将在产品功效和安全性、上市时间、价格、覆盖范围和第三方支付者的报销、不良副作用的程度以及治疗程序的便利性等方面进行竞争。我们的一个或多个竞争对手可能会开发与我们竞争的其他产品，在需要时比我们更快地从FDA、EMA、卫生、劳工和福利部或其他机构获得此类产品的必要批准，或者开发比我们开发的任何产品更安全、更有效和/或更具成本效益的替代产品或疗法。我们在获得必要的监管批准和分类并投放市场的任何候选产品方面遇到的竞争可能会对我们的产品价格、市场份额和运营结果产生影响。我们可能无法将我们能够销售的任何产品与竞争对手的产品区分开来，无法成功开发或推出比竞争对手成本更低或提供更好结果的新产品，也可能无法向我们产品的购买者提供与竞争对手提供的产品一样优惠的付款和其他商业条款。

由于这些因素，我们的竞争对手可能比我们能够或可能获得专利保护或其他知识产权更快地获得对其产品的监管批准，从而限制或阻止我们开发或商业化我们的候选产品。我们的竞争对手也可能开发出比我们更有效、更有用、更耐受、副作用更少或更不严重、更广泛的处方或接受的产品，或者比我们更便宜的产品，而且在制造和营销他们的产品方面也可能比我们更成功。如果我们无法有效地与竞争对手的市场疗法竞争，或者如果这些竞争对手成功地开发了与我们的任何已获批准的候选产品竞争的产品，我们的业务、运营结果、财务状况和前景可能会受到实质性的不利影响。

产品开发涉及一个漫长而昂贵的过程，结果不确定。我们可能会在完成或最终无法完成我们候选产品的开发和商业化过程中产生额外的成本或遇到延迟。

我们候选产品的临床测试是一个漫长、昂贵和不确定的过程，临床试验的失败或延迟可能发生在任何阶段。目前已知和未知的许多因素可能会对临床试验和评估候选产品疗效的能力产生不利影响。在治疗过程中，患者可能会死亡或遭受其他不良事件，原因可能与正在测试的拟议产品有关，也可能与之无关。即使临床前和非临床研究的初步结果或临床试验结果是有希望的，我们可能会在随后的试验或研究中获得不同的结果，而这些试验或研究未能显示出所需的安全性和有效性水平，或者我们可能因为各种其他原因而无法获得适用的监管批准。

此外，关于临床试验的进行和结果，在美国、欧洲、日本和其他司法管辖区，由于许多原因，临床试验的进行和结果可能会被推迟、限制、暂停或以其他方式产生不利影响，其中包括：

我们还面临与临床试验相关的风险，因为我们在执行许多临床试验职能时依赖其他第三方，包括帮助执行我们临床试验的CRO、进行试验的医院和诊所、试验地点的临床研究人员以及其他第三方服务提供商。如果任何第三方服务提供商在进行我们的一项临床试验时未能遵守适用的试验协议、法律和法规，可能会对此类试验的进行和结果产生不利影响(包括可能的数据完整性问题)，这可能会严重损害我们的业务。

我们、FDA、美国以外的其他监管机构或IRB可以出于各种原因随时暂停临床试验，包括临床试验似乎使参与者面临不可接受的健康风险，或者FDA或美国以外的一个或多个其他监管机构发现我们的IND或美国以外的类似应用程序或试验的进行中存在缺陷。如果我们的任何候选产品的临床试验延迟完成或终止，该候选产品的商业前景将受到损害，我们从该候选产品获得产品收入的能力将被推迟或抑制。此外，完成临床试验的任何延误都将增加我们的成本，减缓我们的候选产品开发和审批过程，并危及我们开始产品销售和创造收入的能力。任何这些情况都可能对我们的业务、财务状况、经营结果、现金流和前景造成重大损害。此外，许多导致或导致临床试验开始或完成延迟的因素最终也可能导致我们的候选产品被拒绝获得监管部门的批准。此外，监管机构可能不同意我们的临床试验设计和我们对临床试验数据的解释，或者即使在他们审查并评论了我们的临床试验设计后，也可能改变批准要求。

我们候选产品的临床前研究以及初步和中期临床试验数据不一定能预测我们候选产品正在进行的或未来的临床试验的结果或成功。

我们的候选产品临床试验的临床前研究和任何积极的初步和中期数据可能不一定预测正在进行的或以后的临床试验的结果。制药和生物技术行业的许多公司，包括我们和许多其他比我们拥有更多资源和经验的公司，在临床试验中遭遇了重大挫折，即使在之前的临床前研究和临床试验中看到了有希望的结果。即使我们能够根据我们目前的开发时间表完成我们计划中的候选产品的临床试验，我们候选产品的临床前研究和临床试验的初步积极结果可能不会在后续的临床试验中复制。我们后期临床试验的设计可能在很大程度上不同于前期临床试验(例如，纳入和排除标准、终点、统计分析计划)，这可能导致后期试验的结果与我们早期临床试验的结果不同。如果我们

如果我们计划的任何候选产品的临床试验没有产生积极的结果，我们候选产品的开发时间表和监管批准和商业化前景，以及相应的我们的业务和财务前景可能会受到重大不利影响。如果我们未能在任何候选产品的计划临床试验中产生积极的结果，这些候选产品的开发时间表、监管批准和商业化前景，以及相应的我们的业务和财务前景，可能会受到重大不利影响。

由于我们的资源有限，我们可能会决定追求特定的候选产品，而无法推进后来证明临床和商业成功机会更大的候选产品。

我们是一家处于早期阶段的公司，资源和收入有限。我们目前正在开发的候选产品在商业化之前将需要大量的开发、临床前和临床测试以及大量资金的投资。正因为如此，我们必须就资源分配和追求哪些产品做出战略决策。不能保证我们将能够开发出我们可能确定的所有潜在的有前景的候选产品。根据初步结果，我们可以选择推进后来失败的特定候选产品，同时放弃或推迟对其他候选产品的进一步投资，这些候选产品后来被发现在临床和商业成功方面表现出更大的前景。如果我们做出后来被证明是不准确的资源分配决策，我们的业务和前景可能会受到损害。

临床试验结果可能无法支持我们的候选产品获得批准。

即使我们的临床试验按计划成功完成，根据FDA或美国以外其他监管机构的法律法规，结果可能不支持我们的候选产品获得批准。临床试验过程可能无法证明我们的候选产品对于其预期用途是安全和/或有效的。临床前和临床数据和分析通常能够以不同的方式进行解释。即使我们认为我们的结果是有利的，如果监管机构有不同的看法，我们仍然可能无法获得监管机构对我们的候选产品的批准。这反过来将对我们的业务前景产生重大不利影响。

如果我们聘请的第三方无法成功执行，我们可能无法成功完成临床开发，获得监管批准或将我们的候选产品商业化，我们的业务可能会受到实质性损害。

我们依赖第三方履行许多临床试验职能，包括帮助执行临床试验的CRO、进行临床试验的医院和诊所、试验中心的临床研究者以及其他第三方服务提供商。任何第三方服务提供商在进行我们的临床试验时未能遵守适用的试验方案、法律和法规，可能会对该试验的进行和结果产生不利影响（包括可能的数据完整性问题），这可能会严重损害我们的业务。因此，我们的临床试验结果可能会延迟，这反过来会对我们的临床试验计划和时间表产生重大不利影响，并损害我们成功完成临床开发、获得监管批准或将我们的候选产品商业化的能力。这反过来又会严重损害我们的业务和运营。

我们还依靠第三方专业知识在这方面为我们提供支持。我们已与第三方制造商订立合约，以制造、供应、储存及分销供我们进行临床试验的候选产品。如果我们的任何候选产品获得FDA批准，我们希望依靠第三方承包商来生产我们的药物。我们目前没有计划为任何候选产品建立内部制造能力，我们也没有长期供应安排。

我们对第三方制造商的依赖使我们面临潜在风险，例如：

这些风险中的每一个都可能延迟我们的临床试验以及我们候选产品的批准和商业化，或对其产生其他不利影响，可能导致成本增加，收入减少或两者兼而有之。

我们可能难以招募患者或无法招募患者参加我们的临床试验，这可能会延迟或阻止我们候选药物的临床试验。

识别和招募患者参与我们候选产品的临床试验对我们的成功至关重要。我们的临床试验时间部分取决于我们招募患者参与候选产品临床试验的速度，如果我们在招募方面遇到困难，我们的临床试验可能会延迟。我们计划的临床试验的合格性标准可能会进一步限制可用的合格试验参与者，因为我们要求患者具有我们可以测量或符合标准的特定特征，以确保其病情适合纳入我们的临床试验。 我们可能无法及时识别、招募和入组足够数量的患者以完成我们的临床试验，原因是研究候选药物的风险和获益、竞争疗法和临床试验的可用性和有效性以及医生参与我们计划的临床试验的意愿。如果患者出于任何原因不愿意参加我们的临床试验，则进行试验和获得我们候选药物的监管批准的时间轴可能会延迟。

如果我们的候选药物临床试验延迟完成或终止，我们候选产品的商业前景可能会受到损害，我们从这些候选产品中获得产品收入的能力可能会被推迟或阻止。此外，完成临床试验的任何延误都可能增加我们的总体成本，损害候选产品的开发，并危及我们获得相对于我们当前计划的监管批准的能力。这些情况中的任何一种都可能对我们的业务、财务状况和前景造成实质性的不利影响。

如果特定候选产品导致重大不良事件，则我们可能无法获得监管部门对该候选产品的批准或市场认可。

在测试过程中或测试过程中，我们可能会遇到许多不可预见的事件，这些事件可能会推迟或阻止我们的任何候选产品的商业化，包括在临床试验中发生重大不良事件。此类重大不良事件可能导致临床试验挑战，例如患者招募、保留和遵守方面的困难、潜在的产品责任索赔，以及我们、监管机构和/或IRB或伦理委员会可能终止试验。这些类型的临床试验挑战可能会推迟或阻止监管部门批准我们的候选产品。重大不良事件也可能导致监管机构要求在此类产品的标签上附加警告，要求我们进行额外的昂贵的上市后研究，要求我们制定风险评估和缓解策略(“REMS”)，以及其他可能的要求。如果候选产品已经被批准，这种批准可以被撤回。对我们的候选产品之一的任何延迟、拒绝或撤回营销批准都将对我们的财务状况造成不利影响。即使我们的候选产品获得市场批准，不良的副作用也可能限制产品的商业生存能力。患者可能不希望使用我们的产品，医生可能不会开我们的产品处方，我们的声誉可能会受到影响。这些事件中的任何一个都可能严重损害我们的业务和财务前景。

如果我们的候选产品和技术获得监管机构的批准，但没有获得广泛的市场认可，特别是医生，我们产生的收入将受到限制。

我们批准的任何产品或技术的商业成功将取决于医生、患者和医学界对这些产品和技术的接受程度。市场对这些产品和技术的接受程度将取决于许多因素，其中包括：

我们预计，当我们试图通过我们未来的产品获得市场渗透时，医生的惰性和怀疑主义也将成为一个重大障碍。我们相信，我们将继续需要资助漫长和耗时的临床研究，以提供我们产品和由此产生的疗法的医疗益处的证据，以克服这种惰性和怀疑。

总体而言，我们教育医学界了解我们的任何产品或技术的好处，这些产品或技术获得了FDA或其他监管机构的上市批准并获得广泛的市场认可，我们的努力可能需要大量资源，而且可能永远不会成功。如果我们的产品和技术没有达到医生、药剂师和患者足够接受的水平，我们可能无法从这些产品中产生足够的收入来实现或保持盈利。

我们候选产品的所有潜在应用都是研究性的，这使我们面临开发和营销风险。

我们的候选产品处于不同的开发阶段。我们的产品的成功开发和市场接受度受到发展风险的影响，包括当前和预期试验的临床数据阴性风险、发明想象力的失败、无效、缺乏安全性、不可靠性、制造障碍、未能获得必要的监管批准或批准、高昂的商业成本、第三方专有权或优越或同等产品导致的排除或过时、来自仿制产品的竞争，以及影响采购模式的总体经济状况。不能保证我们或我们的合作伙伴将成功地开发我们的候选产品并将其商业化，也不能保证我们的竞争对手不会开发出更优越或更便宜的竞争技术。如果不能成功地开发和销售我们的候选产品，将对我们的运营结果和财务状况产生重大负面影响。如果我们无法从第三方付款人那里为任何未来的候选产品建立或维持承保范围和足够的报销，则这些产品的采用和销售收入将受到不利影响，如果获得批准，这反过来可能会对营销或销售这些候选产品的能力产生不利影响。

我们和我们的候选产品受到广泛的监管，在美国和其他司法管辖区获得监管批准的要求可能是昂贵、耗时和不可预测的。如果我们或我们的合作伙伴不能及时获得监管部门对我们候选产品的批准，我们的业务可能会受到严重损害。

我们的纳米药物候选药物在全球范围内的监管过程可能既漫长又昂贵，而且无法保证获得批准。

在任何新药可以推向美国市场之前，制造商通常必须通过非专利仿制药的简化新药申请(ANDA)程序或较长的NDA程序获得FDA的批准，ANDA程序允许与现有参考上市药物(RLD)生物等效性，NDA程序通常需要多次成功和连续的临床试验来产生支持安全性和有效性的临床数据，并进行广泛的药效学和药代动力学临床前测试以证明安全性。我们的RNL候选产品必须遵守FDA的505(B)(1)保密协议程序。由于临床前和临床试验的要求，NDA药物可能需要很长时间。

监管我们的纳米药物产品会产生许多风险，候选产品包括：

我们将受制于持续的监管义务和持续的监管审查，这可能会导致巨额费用，如果我们或我们的合作者未能遵守这些要求，监管机构可能会对我们或他们采取行动，这可能会严重损害我们的业务。

经批准的药品受持续的监管要求和监督，包括与制造、质量控制、进行上市后研究、标签、包装、储存、分销、安全监督、进出口、广告、促销、记录保存和报告有关的要求。监管机构对上市产品、其制造商和制造设施进行持续审查和定期检查。我们、我们的合作者及其各自的承包商、供应商和供应商将遵守持续的法规要求，包括遵守有关产品广告、促销和销售的法规和法律(包括适用的反回扣、欺诈和滥用及其他医疗法律法规)、要求提交安全和其他上市后信息和报告、注册要求、临床良好生产规范(包括与质量控制和质量保证以及相应的记录和文档维护相关的要求)，以及关于向医生分发样本和记录保存要求的要求。监管机构可能会改变现有的要求或采用新的要求或政策。我们、我们的合作者以及我们和他们各自的承包商、供应商和供应商可能适应得很慢，或者可能无法适应这些变化或新要求。

如果不遵守监管要求，可能会导致下列任何一种情况：

不断变化的、新的和/或正在出现的政府法规，包括医疗保健立法改革措施，可能会对我们产生不利影响。

我们的纳米粒子和微粒子技术以及管道肿瘤学产品是根据现有的政府标准开发的，这些标准未来可能会发生变化。临床和/或临床前标准和cGMP生产要求可能会改变，可能会施加额外的监管负担。任何监管审查委员会和咨询小组以及任何预期的新指南可能会延长监管审查过程，要求我们进行额外的研究，增加我们的开发成本，导致监管立场和解释的变化，推迟或阻止我们候选产品的批准和商业化，或者导致重大的批准后限制或限制。当我们推介我们的候选产品时，我们可能被要求与这些监管和咨询小组进行协商，并遵守适用的指导方针。如果我们未能做到这一点，我们可能被要求推迟或停止开发我们的候选产品。延迟或未能获得将候选产品推向市场所需的监管批准，或获得监管批准的意外成本可能会降低我们创造足够收入以维持业务的能力。国际司法管辖区不同监管机构的监管标准不同，可能会导致临床研究和/或临床前研究重复，以满足当地的要求，从而导致研究重复和/或监管过程延迟。一些地区可能需要其土著人口的临床数据，导致全部或部分临床研究重复进行。一些地区可能会反对最终成品中的配方成分，并可能要求重新配方以修改或删除令人反感的成分；导致监管审批的延误。此类令人反感的重新配制包括但不限于人或动物成分、牛海绵状脑病和/或传染性海绵状脑病风险、违禁包装成分、违禁化学品和违禁物质。不能保证FDA或外国监管机构会接受我们的临床前和/或临床数据。

FDA或其他监管机构监管产品或产品类别和组的方式或方式的预期或意外变化可能会延迟、进一步加重或缓解曾经适用于其他产品的监管途径。不能保证FDA或其他监管机构在监管过程中的这种改变不会对我们的一些或所有候选产品或产品应用产生有害影响。

在美国和其他一些司法管辖区，有关医疗保健系统的立法和监管改革以及拟议的改革可能会阻止或推迟我们的候选药物的上市批准，限制或规范批准后的活动，或影响我们以有利可图的方式销售我们获得上市批准的任何候选药物的能力。此外，对FDA药品和生物制品审批程序的任何更严格的审查都可能显著推迟或阻止上市审批，并使我们受到更严格的产品标签和上市后测试和其他要求的约束。还有一些与药品定价相关的州和地方立法和监管努力，包括适用于制药商的药品价格透明法，这可能会对我们的业务产生影响。

此外，2013年颁布的《药品供应链安全法》对药品制造商施加了与产品跟踪和追踪相关的义务。2019年12月，《2020年进一步综合拨款法》签署成为法律(第116-94号法律)，其中包括一项两党立法，名为《2019年创建和恢复平等获取同等样本法案》(“Creates Act”)。Creates Act旨在解决FDA和其他行业人士表达的担忧，即一些品牌制造商不适当地限制其产品的分销，包括援引某些产品的REMS的存在，以阻止仿制药和生物相似产品开发商获得品牌产品的样品。Creates Act确立了一项私人诉讼理由，允许仿制药或生物相似产品开发商起诉品牌制造商，迫使其按“商业上合理的、基于市场的条款”提供必要的样品。仿制药和生物相似产品的开发是否以及如何使用这一新途径，以及对Creates Act条款的任何法律挑战可能产生的结果，仍然高度不确定，其对我们未来商业产品的潜在影响也是未知的。还提出了其他立法和监管建议，以扩大批准后的要求，并限制药品的销售和促销活动。我们不能确定是否会颁布更多的立法变化，或者fda的条例、指南或解释是否会改变，或者这些变化对我们药品的上市批准有什么影响(如果有的话)。

候选人，这些变化可能或是否会对我们的业务产生任何其他影响。此外，美国国会对FDA审批过程的更严格审查可能会显著推迟或阻止上市审批，并使我们受到更严格的产品标签和上市后条件和其他要求的约束。

在欧盟，类似的政治、经济和监管发展可能会影响我们将候选产品商业化的盈利能力。除了持续的价格压力和成本控制措施外，欧盟或欧盟的立法进展也将影响到全球经济。在会员国一级，可能会导致大量额外的要求或障碍，这可能会增加我们的运营成本。

我们预计，未来可能采取的其他立法或医疗改革措施可能会导致更严格的覆盖标准，更低的报销，以及我们将收到的任何批准产品价格的额外下行压力。 医疗保险或其他政府资助项目的任何付款减少都可能导致私人付款人的付款减少。实施成本控制措施或其他医疗改革可能会阻止我们产生收入、实现盈利或将我们的候选产品商业化。

我们的产品可能无法从第三方付款人那里获得足够的保险和报销，我们可能无法成功地从药房福利经理和其他组织那里获得保险；相反，为了从这些组织获得保险，我们可能被要求支付回扣或其他折扣或其他报销限制，这两种情况中的任何一种都可能会减少我们的销售额或对我们销售产品的盈利能力产生不利影响。

在美国和非美国市场，我们的产品成功商业化和获得市场认可的能力在很大程度上取决于足够的财务覆盖和第三方付款人的报销，包括政府付款人（如美国的医疗保险和医疗补助计划），管理式医疗机构和私人健康保险公司。如果没有第三方支付或报销，患者可能无法获得或负担得起处方药。此外，第三方付款人向处方医生提供的报销指南和激励措施可能会对处方医生开具我们产品的意愿和能力产生重大影响。 如果美国或其他地方的州医疗补助计划、医疗保险计划、其他医疗保健计划或美国或其他地方的第三方商业付款人拒绝对我们的产品进行报销、限制我们的产品将报销的适应症或仅以不利的条款提供报销，则对我们产品的需求和盈利能力可能会受到重大损害。

作为成本控制的整体趋势的一部分，第三方支付者通常需要事先授权，并需要重新授权继续使用处方产品或实施步骤编辑，这需要在批准新的或更昂贵的产品之前使用另一种药物，通常是通用或首选品牌。这种限制性的报销条件和与报销有关的活动的增加可能会延长配药所需的时间，并可能使病人不愿寻求治疗。我们无法预测第三方付款人可能采取的行动，或者他们是否会限制我们产品的访问和报销水平，或者拒绝提供任何批准或覆盖范围。有时，第三方付款人拒绝为我们的产品提供报销，其他人可能会在未来这样做。

第三方支付者在做出承保和报销决定时，除了安全性和有效性外，还越来越多地审查药品的成本效益。我们可能需要进行昂贵的药物经济学和/或临床研究，以证明我们产品的成本效益。如果我们的竞争对手以据称比我们的产品更低的治疗成本提供其产品的价格，或以其他方式暗示其产品比我们的产品更安全，更有效或更具成本效益，这可能导致他们的产品相对于我们的产品更容易获得，这将减少我们的销售并损害我们的经营业绩。 例如，在某些情况下，第三方支付者试图通过其处方福利覆盖范围和报销以及共同支付政策来鼓励使用较便宜的仿制药。由于我们的一些产品在市场上与品牌和仿制药竞争，因此获得和维持我们产品的准入和报销范围可能比不存在治疗替代品的新化学实体产品更具挑战性。

我们已授权的一些知识产权是通过政府资助的项目发现的，因此可能会受到联邦法规的约束，例如“进入”权利、某些报告要求和美国优先权。基于公司。遵守这些规定可能会限制我们的专有权，并限制我们与非美国制造商签订合同的能力。

我们已授权的部分知识产权是通过使用美国政府资金产生的，因此受某些联邦法规的约束。因此，根据1980年的Bayh-Dole法案或Bayh-Dole法案及其实施条例，美国政府可能对我们当前或未来的候选产品中包含的知识产权拥有某些权利。这些美国政府对在政府资助的项目下开发的某些发明的权利包括为任何政府目的使用发明的非排他性、不可转让、不可撤销的全球许可。此外，美国政府有权要求我们或我们的许可人向第三方授予任何这些发明的独家、部分独家或非独家许可，如果它确定：（i）尚未采取足够的步骤将发明商业化;（ii）政府行动是满足公共健康或安全需求所必需的;（iii）我们的许可人有权要求我们或我们的许可人向第三方授予任何这些发明的独家、部分独家或非独家许可。或（iii）政府行为是满足联邦法规下的公共使用要求所必需的（也称为“进入权”）。如果我们或适用的许可人未能向政府披露发明，并且未能在规定的期限内提交知识产权注册申请，美国政府也有权获得这些发明的所有权。

时间限制。这些时间限制最近已被监管机构改变，未来可能会改变。在政府资助的计划下产生的知识产权也受到某些报告要求的约束，遵守这些要求可能需要我们或适用的许可方花费大量资源。此外，美国政府要求任何包含该主题发明的产品或通过使用该主题发明而生产的产品必须基本上在美国制造。如果知识产权所有人能够证明已作出合理但不成功的努力，以类似条款向可能在美国大量生产的潜在被许可人授予许可证，或在这种情况下国内制造在商业上不可行，则可以免除制造优先权要求。这种对美国制造商的偏好可能会限制我们与非美国产品制造商就此类知识产权涵盖的产品签订合同的能力。只要我们当前或未来的任何知识产权是通过使用美国政府资金产生的，《贝赫-多尔法案》的条款也可能同样适用。

孤儿药物指定可能不能确保我们将在特定市场享有市场排他性，如果我们未能获得或保持某些候选产品的孤儿药物指定或其他监管排他性，我们的竞争地位将受到损害。

获得孤儿药物指定的候选产品可以在获得批准后受益于潜在的商业利益。根据美国《孤儿药物法》，如果打算治疗一种罕见的疾病或疾病，FDA可以将该候选产品指定为孤儿药物，这种疾病或疾病的定义是，在美国，影响的患者人数低于20万人，或者在美国，如果没有合理的预期，开发药物的成本将从美国的销售中收回，则该疾病或疾病的患者人数超过20万人。在欧洲联盟，EMA的孤儿药物产品委员会授予孤儿药物称号，以促进产品的开发，这些产品旨在诊断、预防或治疗一种影响欧洲联盟不超过10,000人的危及生命或慢性衰弱的疾病。目前，这一指定在美国和欧盟分别提供七年和十年的市场独家经营权，如果一种产品是第一个被批准用于此类孤立适应症的产品。然而，这种市场排他性并不涉及该药物在批准中特别指定的那些适应症之外的其他适应症，也不阻止其他类型的药物在这些相同的适应症中获得孤立的指定或批准。此外，即使在孤儿药物获得批准后，如果FDA得出结论认为新药在临床上优于孤儿产品或出现市场短缺，FDA仍可随后批准具有类似化学结构的药物用于相同条件。在欧盟，如果药物不再满足最初的指定标准，或者如果上市授权持有者同意第二次申请孤儿药物或不能提供足够的药物，或者第二个申请者证明其药物在临床上优于最初的孤儿药物，则孤儿排他性可能会减少到六年。在2020年9月，FDA同时批准了Re(186Re)Obisbemeda用于治疗GBM患者。2021年11月，美国食品和药物管理局(FDA)批准Re(186Re)Obisbemeda用于治疗LM患者。

如果我们遇到材料独家供应商的供应中断，我们的业务可能会受到损害。

我们的一些零部件和其他原材料都是从独家供应商那里采购的。如果我们的原材料供应因任何原因而中断，我们不能保证我们能够在合理的时间内或以商业上合理的价格获得足够数量的原材料。由于价格、时间、可获得性或我们唯一来源供应商的其他问题而导致的供应中断可能会对我们制造产品和候选产品的能力产生负面影响，这反过来可能对我们候选纳米药物产品的开发和商业化产生不利影响，并导致我们可能违反我们与某些其他交易对手达成的协议下的供应或其他义务。

我们依赖唯一来源供应商来生产活性药物成分（“API”）和我们的纳米药物候选产品的某些其他成分。 概不保证该等唯一来源供应商将与我们订立供应协议，就供应及定价向我们提供合约保证。无论唯一来源供应商是否与我们达成书面供应安排，该供应商仍可能因多种原因延迟、暂停或终止向我们供应原材料，包括制造或质量问题、与我们的付款纠纷、破产或资不抵债或其他情况。

我们的承包商和供应商在制造或质量保证方面遇到困难，供应商或合同制造商未能或拒绝供应合同数量，或对能力有限的供应商的需求增加，可能导致我们产品和/或候选产品的制造、分销和销售延迟和中断，导致收入损失或市场机会减少。供应限制亦可能导致一个或多个市场的暂停、停产或其他产品供应问题，这可能对我们的综合经营业绩和现金流产生重大不利影响。此外，成本上涨和全球运输和物流挑战，以及劳动力市场紧张，已经导致并可能在未来导致延迟，并增加与我们产品分销、建设或其他额外制造能力的收购、采购活动以及供应商或合同制造商安排相关的成本。这些中断和挑战可能是由于实际或感知的质量、监督或法规遵从性问题、自然灾害（包括自然灾害或其他可能因气候变化而引起的事件的次数或严重程度增加）、公共卫生爆发、流行病或大流行病;经济增长不平衡或衰退时期;国际紧张局势和冲突的出现或升级以及应对措施;设备、机械、数据或信息技术系统（“IT系统”）漏洞，如系统缺陷、控制或程序不足、操作故障、未经授权的访问、服务中断或故障、安全漏洞、恶意入侵、盗窃、渗透、勒索软件或来自各种来源的其他网络攻击;劳动力短缺;制造新药的挑战和复杂性

方式;与我们的供应商和合同制造商的合同纠纷;竞争对手在我们的供应链中进行纵向整合;或无法获得单一来源或其他原材料或中间材料。

如果单一来源供应商停止供应所需的原材料，我们不能保证我们将以我们可接受的条款找到所需原材料的替代供应商，或者根本不能保证。由于地缘政治发展或其他原因，在必要时寻找替代供应商可能不可行，或可能需要大量时间，并因我们产品和候选产品的性质而涉及大量费用。此外，新供应商的资格认证过程可能需要数月或数年时间，任何此类资格认证日都可能严重损害我们的业务。

我们可能会从事战略交易，这可能会影响我们的流动性，增加我们的费用，并给我们的管理层带来重大分心。

我们可能会不时考虑战略交易，例如公司收购、资产购买以及产品、候选产品或技术的外部许可或内部许可。纳米医药业务的增长将需要大量的管理时间和注意力。此外，我们业务的未来增长将部分取决于我们获得许可或以其他方式获得其他候选产品或技术的权利的能力。我们无法向您保证，我们将能够以可接受的条款或根本无法从第三方获得任何候选产品或技术的许可或权利。

我们可能考虑的其他潜在交易包括各种不同的业务安排，包括分拆、战略合作伙伴关系、合资企业、重组、剥离、业务合并和投资。任何此类交易可能要求我们产生非经常性或其他费用，可能增加我们的近期和长期支出，并可能带来重大的整合挑战或扰乱我们的管理或业务，这可能对我们的运营和财务业绩产生不利影响。例如，这些交易可能带来许多运营和财务风险，包括：

这些技术的许可和收购是一个竞争激烈的领域，一些更成熟的公司也在寻求许可或收购我们认为有吸引力的候选产品或技术的战略。此外，将我们视为竞争对手的公司可能不愿意将权利许可给我们。此外，我们可能无法在我们关注的领域内找到合适的候选产品或技术。如果我们无法成功获得合适候选产品或技术的权利，或无法成功完成上述性质的任何额外交易，我们的业务、财务状况和前景可能会受到影响。此外，即使我们能够成功完成上述性质的任何额外交易，我们完成的任何额外交易可能对我们的业务、经营业绩、财务状况和前景产生重大不利影响。

我们必须保持质量控制并遵守制造标准。

我们候选产品的生产，以及未来任何药物和/或细胞相关治疗产品的生产，都将受到监管机构和分销合作伙伴的定期检查。供人使用的药品和器械产品的制造不时受到FDA的监管和检查，以符合FDA的cGMP、质量体系法规(“QSR”)以及州和非美国监管机构的同等要求和检查。不能保证FDA或其他当局不会在检查现有或新设施的过程中发现他们认为我们在遵守QSR或其他要求和要求方面存在的缺陷，或寻求补救措施。

不遵守这些法规或可能延迟达到合规可能会对我们的制造活动产生不利影响，并可能导致禁令、民事处罚、FDA拒绝对未来或待定的产品提交进行上市前批准或批准、罚款、召回或扣押产品、完全或部分暂停生产以及刑事起诉。不能保证在发生此类事件后，我们将能够及时获得额外的必要监管批准或许可(如果有的话)。延迟收到或未能收到此类批准或许可，或失去之前收到的批准或许可，可能会对我们的运营结果和财务状况产生重大负面影响。

如果我们无法确定、聘用和/或留住关键人员，我们可能无法维持或发展我们的业务。

我们拥有一支规模较小的高管团队。我们成功运营和管理未来潜在增长的能力在很大程度上取决于我们吸引、留住和激励高技能和合格的研究、技术、临床、监管、销售、营销、管理和财务人员的能力。我们与许多公司、大学和非营利性研究机构争夺人才。在未来，我们可能会聘请大量的科学家、质量和监管人员以及其他具有必要专业知识的技术人员来支持和扩大我们的纳米医学业务。我们肿瘤学药物资产的制造是一个高度复杂的过程，需要丰富的经验和技术诀窍。如果我们不能吸引具有必要技能和经验的人员来重建和扩大我们的纳米医学业务，这项业务目前在我们位于德克萨斯州圣安东尼奥的工厂进行，我们的业务可能会受到影响。

我们未来的成功还有赖于我们的高级管理人员和科学人员的主要成员的个人努力和能力，以提供战略方向，管理我们的运营，并保持一个团结稳定的环境。特别是，我们高度依赖我们的高管，特别是我们的首席执行官马克·海德里克医学博士。鉴于他的领导力、广泛的技术、科学和金融专业知识以及管理和运营经验，如果我们因任何原因无法保留Hedrick博士的服务，将对我们的业务和运营产生重大和不利的影响。此外，失去Hedrick博士或任何其他高管的服务可能会导致产品开发延迟或我们与当前和未来的合作者的合作失败，这反过来可能会损害我们开发和商业化产品以及创造收入的能力。我们不为任何高级管理层成员的生命保有关键人物人寿保险。由于任何原因失去关键人员，或者我们无法在未来雇用、留住和激励更多的合格人员，都可能阻止我们维持或发展我们的业务。包括Hedrick博士在内的任何我们的人员失去服务，特别是在很长一段时间内，可能会导致产品开发延迟或我们与当前和未来的合作者的合作失败，这反过来可能会阻碍或推迟我们开发和商业化产品并创造收入的能力。此外，这也可能导致难以为我们的产品开发和未来的运营获得额外资金。

我们面临潜在的产品责任风险，如果对我们提出成功的索赔，如果我们对这些索赔的保险覆盖范围不够充分，我们可能会招致重大责任。

我们的候选产品的临床使用使我们面临产品责任索赔的风险。即使产品或候选产品被适用的监管机构批准用于商业销售，并在受这些监管机构监管的设施中生产，这种风险也是存在的。我们的候选产品旨在影响重要的身体功能和过程。与我们的候选产品相关的任何副作用、制造缺陷、误用或滥用都可能导致患者受伤甚至死亡。例如，Re(186Re）obisbemeda和 188RNL-BAM具有细胞毒性，或对活细胞有毒性，如果错误或有缺陷地制造或标记，或错误地剂量或以标签未考虑到的其他方式使用，可能会导致患者伤害甚至死亡。此外，即使我们的候选产品看起来只是造成了伤害，也可能会对我们提出责任索赔。

消费者、医疗保健提供者、制药公司或其他销售或以其他方式接触我们的产品或候选产品(如果获得批准)的人可能会向我们提出产品责任索赔。如果我们不能成功地在产品责任索赔中为自己辩护，我们将承担大量责任。此外，无论是非曲直或最终结果如何，产品责任索赔都可能导致：

我们已经为临床试验获得了产品责任保险，每次发生的保险金额为1000万美元，年总承保限额为1000万美元。我们的保险覆盖范围可能不足以覆盖我们所有与产品责任相关的费用或损失，也可能不包括我们可能遭受的任何费用或损失。此外，保险范围正变得越来越昂贵，在未来，我们可能无法以合理的成本、足够的金额或足够的条款维持保险范围，以保护我们免受产品责任造成的损失。如果我们确定增加我们的产品责任保险是谨慎的，我们可能无法以商业合理的条款或根本无法获得这种增加的产品责任保险。在基于具有意想不到的副作用的药物的集体诉讼或个人诉讼中，大额判决被判。一项成功的产品责任索赔或一系列针对我们的索赔可能会导致我们的股票价格下跌，如果判断超出了我们的保险范围，可能会减少我们的现金，并对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生实质性的不利影响。

未能充分保护私人健康信息可能会对我们的声誉造成严重损害，并使我们承担重大责任，每一项责任都可能对我们的业务产生实质性的不利影响。

在整个临床试验过程中，我们可能会获得试验对象的私人健康信息。有许多州、联邦和国际法律保护健康信息和个人数据的隐私和安全。《医疗信息可携带性和责任法案》(HIPAA)对医疗服务提供者、医疗计划和医疗信息交换中心及其“业务伙伴”--代表医疗实体提供特定服务或履行职能而创建、接收、维护或传输受保护健康信息的某些个人或实体--规定了隐私、安全、违规报告义务和强制性合同条款。如果我们、我们的附属公司或我们的代理人故意以未经HIPAA授权或允许的方式使用或披露由HIPAA覆盖的实体维护的可单独识别的健康信息，我们可能会受到刑事处罚。大多数州都有法律要求在个人信息被泄露时通知受影响的个人和州监管机构(违反通知法)，这是比HIPAA保护的健康信息更广泛的信息类别。许多州的法律规定了重要的数据安全要求，如加密或强制性合同条款，以确保对个人信息的持续保护。此外，在加利福尼亚州，《加州消费者隐私法》(CCPA)对数据的使用和共享透明度确立了某些要求，并为加州居民创造了新的数据隐私权。CCPA及其实施条例自颁布以来已经进行了多次修改。2020年11月，加州选民批准了加州隐私权法案(CPRA)投票倡议，该法案对CCPA提出了重大修订，并建立并资助了专门的加州隐私监管机构--加州隐私保护局(CPPA)。CPRA提出的修正案于2023年1月1日生效。不遵守CCPA可能会导致重大的民事处罚和禁令救济，或法定或实际损害赔偿。此外，加州居民有权就某些类型的事件提起私人诉讼。这些索赔可能会导致重大责任和损害。美国以外的活动牵涉到当地和国家的数据保护标准，施加了额外的合规要求，并为不遵守产生了额外的执法风险。欧盟的一般数据保护条例对违规公司处以最高2000万欧元或全球年收入4%的罚款，以数额较大者为准；加拿大的个人信息保护和电子文件法案以及其他数据保护、隐私和类似的国家、州/省和地方法律也可能限制患者健康信息在国外的访问、使用和披露。我们可能需要花费大量资本和其他资源，以确保持续遵守适用的隐私和数据安全法律，防止安全漏洞和黑客，或缓解此类漏洞造成的问题。遵守这些法律是困难的、不断演变的、耗时的，并且需要灵活的隐私框架和大量资源。合规努力在未来可能会带来越来越大的成本。

我们和我们的合作者必须遵守环境法律和法规，包括与在我们的业务中使用危险和生物材料有关的法律和法规，如果不遵守这些法律和法规，我们可能会承担重大责任。

我们和我们的合作者受到各种联邦、州和地方环境法律、规则和法规的约束，包括与向空气、水和地面排放材料有关的法规，与危险和生物材料的制造、储存、使用、运输和处置有关的法规，以及与开发我们的产品和活动所需的实验室活动相关的员工健康和安全法规。特别是，我们的纳米药物产品和工艺涉及对某些细胞有毒或对活细胞有毒的材料的受控储存、使用和处置。即使我们和这些供应商和合作伙伴遵守法律法规规定的标准，也不能完全消除意外污染或危险材料伤害的风险，或其他违反适用环境法律、规则或法规的风险。在任何违反此类法律、规则或法规的情况下，我们可能被要求对由此造成的任何损害负责，并且任何责任可能超过我们可能获得的任何保险的限额或超出我们可能获得的任何保险的覆盖范围，并可能超出我们的财力。我们可能不能在可接受的条件下维持保险，或者根本不能。我们在遵守环境法律、规则和法规方面可能会产生巨大的成本。

与我们的知识产权有关的风险

我们的成功在一定程度上取决于我们保护知识产权的能力。

我们的成功在一定程度上取决于我们能否获得并保持对我们的平台技术和当前候选产品的专利、商标和商业秘密保护，包括但不限于我们的纳米药物候选产品，包括Re(186Re）obisbemeda和 188RNL-BAM，以及成功地保护我们的知识产权免受第三方挑战。我们阻止未经授权的第三方制造、使用、销售、提供销售或进口我们的平台技术和/或我们的候选产品的能力取决于我们在涵盖这些活动的有效和可强制执行的专利或商业秘密下拥有的权利的程度。

未来对我们所有权的保护程度是不确定的，因为法律手段只能提供有限的保护，可能无法充分保护我们的权利，或允许我们获得或保持我们的竞争优势。例如：

制药、生物制药和医疗器械公司的专利地位可能非常不确定，涉及复杂的法律和事实问题，重要的法律原则仍未解决。到目前为止，美国还没有就这些领域的专利所允许的权利要求的广度制定一致的政策。关于如何解释专利法，最近发生了一些变化，美国专利商标局和国会最近都对专利制度进行了重大改变。美国最高法院的三项裁决现在显示出最高法院对专利明显持负面态度的趋势。这些决定的趋势，以及USPTO正在实施的专利性要求的变化，可能会使我们越来越难以获得和维护我们候选产品的专利。我们无法准确预测未来专利法解释的变化或专利法可能制定为法律的变化。这些变化可能会对我们的专利、我们获得专利的能力和/或我们的合作者和许可人的专利和应用产生重大影响。美国以外这些领域的专利情况更加不确定。美国和其他国家专利法或专利法解释的变化可能会降低我们知识产权的价值或缩小我们专利保护的范围。因此，我们无法预测在我们拥有或我们拥有许可证的专利或第三方专利中可能允许或强制执行的权利要求的广度。

美国以外的知识产权法是不确定的，许多国家目前正在进行审查和修订。一些国家的法律对我们的专利和其他知识产权的保护程度不如美国法律。第三方可以通过发起反对程序，试图反对在外国向我们颁发专利。在外国对我们的任何专利申请提起的反对程序可能会对我们在美国已颁发或待批的相应专利产生不利影响。我们可能有必要或有用地参与诉讼程序，以确定我们的专利或我们竞争对手的专利的有效性，这些专利已在美国以外的国家颁发。这可能导致大量成本，将我们的努力和注意力从业务的其他方面转移，并可能对我们的运营结果和财务状况产生实质性的不利影响。

由于任何原因(或第三方对我们的专利、商业秘密或专有权利的索赔，或我们卷入关于我们的专利、商业秘密或专有权利的纠纷，包括参与诉讼)，未能获得或维持专利保护或保护商业秘密，可能会对我们的运营结果和财务状况产生重大负面影响。

我们可能无法保护我们的商业秘密。

我们可能会依靠商业秘密来保护我们的技术，特别是在纳米医学产品方面，以及在我们认为不适合或不能获得专利保护的领域。商业秘密很难保护，我们对合作者和供应商使用的商业秘密的保护控制有限。尽管我们尽合理努力保护我们的商业秘密，但我们的员工、顾问、承包商、外部科学合作者和其他顾问可能会无意或故意将我们的信息泄露给竞争对手。强制要求第三方非法获取并使用我们的任何商业秘密是昂贵和耗时的，结果是不可预测的。此外，美国各州的法律各不相同，他们的法院以及美国以外的法院有时不太愿意保护商业秘密。此外，我们的竞争对手可以独立开发同等的知识、方法和诀窍。如果我们的机密或专有信息泄露给第三方，或被包括我们的竞争对手在内的第三方获取，我们在市场上的竞争地位将受到损害，我们成功渗透目标市场的能力可能会受到严重影响。

我们可能会受到指控，称我们的员工错误地使用或披露了其前雇主据称的商业机密。

就像在设备、生物技术和制药行业中常见的那样，我们雇用的个人以前曾受雇于其他设备、生物技术或制药公司，包括我们的竞争对手或潜在竞争对手。尽管目前没有针对我们的索赔待决，但我们可能会受到这些员工或我们无意或以其他方式使用或泄露其前雇主的商业秘密或其他专有信息的索赔。可能有必要提起诉讼来抗辩这些指控。即使我们成功地对这些索赔进行了辩护，诉讼也可能导致巨额成本，并分散管理层的注意力，这将对我们的财务状况产生不利影响。

我们可能会因与专利和其他知识产权有关的诉讼或其他诉讼而产生巨额费用，并且我们可能无法保护我们的候选产品和技术的权利。

可能需要诉讼来强制执行或确认向我们发放或许可的任何专利的所有权，或确定第三方专有权的范围和有效性，这将导致我们的巨额成本和我们的工作分心。如果我们的竞争对手声称拥有我们也声称拥有的技术，并在美国准备和提交专利申请，我们可能不得不参与美国专利商标局或外国专利局宣布的干预程序，以确定发明的优先权，这可能导致大量成本和工作分流，即使最终结果对我们有利。任何此类诉讼或干预程序，无论结果如何，都可能既昂贵又耗时。

通过异议、复审程序或干扰程序成功挑战我们的专利可能会导致相关司法管辖区的专利权丧失。如果我们对其他方的专利提起的诉讼不成功，并被确定我们侵犯了第三方的专利，我们可能会受到诉讼，被阻止在相关司法管辖区将潜在产品商业化，和/或可能被要求获得这些专利的许可证或开发或获取替代技术，其中任何一项都可能损害我们的业务。此外，如果对我们专利权的此类挑战不能以对我们有利的方式解决，我们可能会被推迟或阻止进行新的合作或将某些产品商业化，这可能会对我们的业务和运营结果产生不利影响。

竞争对手或第三方可能会侵犯或侵犯我们的专利。我们可能会被要求提出专利侵权索赔，这可能是昂贵和耗时的。此外，在侵权诉讼中，法院可以裁定我们的专利无效或不可强制执行，或者第三方的技术实际上没有侵犯我们的专利。对任何诉讼或辩护程序的不利裁决可能会使我们的一项或多项专利面临被无效或狭义解释的风险，并可能使我们相关的未决专利申请面临无法发布的风险。

诉讼可能会失败，即使成功，也可能导致巨额成本，并分散我们管理层的注意力。我们可能无法防止我们的专有权被盗用，特别是在美国以外的国家，因为在这些国家，专利权可能更难执行。此外，由于知识产权诉讼需要大量的披露，如果发生诉讼，我们的一些机密或敏感信息可能会因披露而受到损害。此外，在诉讼过程中，可能会公布听证、动议或其他临时程序或事态发展的结果。如果证券分析师或投资者认为这些结果是负面的，可能会对我们普通股的价格产生重大不利影响。

我们的一些竞争对手可能比我们更有效地承受复杂专利诉讼的费用，因为他们拥有更多的资源。此外，任何诉讼的发起和继续产生的任何不确定性都可能对我们筹集继续运营所需资金的能力产生重大不利影响，或对我们的业务、运营结果、财务状况和前景产生重大不利影响。

如果我们被起诉侵犯第三方的知识产权，这将是昂贵和耗时的，诉讼中的不利结果将对我们的业务产生实质性的不利影响。

我们的商业成功还将在一定程度上取决于我们是否有能力避免侵犯他人颁发的专利。可能存在我们目前不知道的、被我们的候选产品或专有技术侵犯或被指控侵犯的第三方专利。由于在美国的一些专利申请可能在专利颁发之前保密，美国和许多外国司法管辖区的专利申请通常在提交后18个月才公布，而且科学文献中的出版物往往落后于实际发现，因此我们不能确定其他人没有就我们拥有和授权的已颁发专利或我们正在审理的申请所涵盖的技术提交专利申请，或者我们或如果适用的话许可方是第一个发明该技术的人。我们的竞争对手可能已经提交了专利申请，并可能在未来提交，涵盖我们的候选产品或类似于我们的技术。任何此类专利申请可能优先于我们的专利申请或专利，这可能进一步要求我们获得涵盖此类技术的已颁发专利的权利。

我们可能面临或受到拥有专利或其他知识产权的第三方的未来诉讼的威胁，这些第三方声称我们的候选产品和/或专有技术侵犯了他们的知识产权。这些诉讼代价高昂，可能会对我们的运营结果产生不利影响，并转移管理和技术人员的注意力。法院有可能判定我们或我们的商业化合作伙伴侵犯了第三方的专利，并命令我们或我们的合作伙伴停止专利涵盖的活动。此外，法院有可能会命令我们或我们的合作伙伴向对方支付侵犯对方专利的损害赔偿金。

如果第三方的专利被发现涵盖了我们的候选产品、专有技术或其用途，我们可能会被法院禁止并支付损害赔偿金，并且可能无法将我们的候选产品商业化或使用我们的专有技术，除非我们或他们获得了专利许可证。我们可能无法以可接受的条款获得许可证(如果有的话)。此外，在诉讼期间，专利持有人可以获得初步禁令或其他公平救济，禁止我们在对案情进行审判之前制造、使用或销售我们的候选产品、技术或方法，这可能需要数年时间。

与证券市场相关的风险和对我们普通股的投资

如果我们增发股本，我们的股东可能会经历其投资价值的大幅稀释，包括与 将我们的普通股出售或发行给林肯公园，出售林肯公园获得的普通股，并由加拿大公司出售我们的普通股。

我们的公司注册证书允许我们发行最多100,000,000股普通股，并在没有股东批准的情况下发行和指定最多5,000,000股优先股的权利。为了筹集额外资本，我们可能在未来以低于现有股东支付的价格出售我们普通股的额外股份或其他可转换为普通股或可交换为我们普通股的证券，而未来购买股票或其他证券的投资者可能拥有高于现有股东的权利，这可能导致现有股东的利益大幅稀释。

2022年8月2日，我们与林肯公园签订了2022年购买协议，根据该协议，林肯公园承诺购买不超过5000万美元(“承诺金额”)的普通股，但受某些限制。作为林肯公园不可撤销的承诺，即根据2022年购买协议的条款并在满足2022年购买协议规定的条件下购买我们的普通股，我们同意在2022年购买协议签署时向林肯公园支付相当于承诺额1.5%的初始承诺费。初始承诺费在签署2022年购买协议时通过发行492,698股普通股和10万美元现金支付。如果我们根据2022年购买协议出售超过2500万美元的普通股，则将支付相当于承诺金额剩余部分2.5%的额外承诺费。额外的承诺费可以现金、普通股或现金和普通股的组合支付。

根据2022年购买协议可能发行的我们普通股的剩余股份，我们可以在满足某些条件的情况下，在2022年8月17日开始的36个月期间内，由我们随时酌情出售给林肯公园。根据2022年购买协议，我们可能出售给林肯公园的股票的购买价格将根据我们普通股的价格波动。根据当时的市场流动性，出售这类股票可能会导致我们普通股的交易价格下跌。

如果我们真的向林肯公园出售股份，在林肯公园收购股份后，林肯公园可以随时或不时酌情转售全部或部分股份。因此，我们向林肯公园出售股份可能会导致我们普通股的其他持有者的利益被大幅稀释。此外，将我们的大量普通股出售给林肯公园，或者预期会发生这样的出售，可能会使我们在未来更难在我们原本希望出售的时间和价格出售股权或与股权相关的证券。

未来出售我们的普通股可能会压低我们的股价。

截至2023年12月31日，我们已发行4,522,656股普通股，其中4,444,097股已发行。在公开市场上出售一些普通股可能会导致我们普通股的市场价格下跌。我们还可能在随后的公开或非公开发行或其他交易中出售额外的普通股或可转换为普通股或可行使或可交换为普通股的证券，这可能会对我们普通股的市场价格产生不利影响。

我们普通股的市场价格可能会波动很大，这可能会给股东造成重大损失。

我们普通股的市场价格一直并可能继续受到重大波动的影响。在可能导致我们普通股市场价格波动的因素中，有这一“风险因素”部分描述的风险和其他因素，包括：

此外，金融市场可能会经历投资者信心的丧失，或者经历持续的波动和恶化。投资者信心的丧失可能导致我们普通股的极端价格和成交量波动，这些波动与我们业务的经营业绩、我们的财务状况或经营结果无关或不成比例，这可能会对我们普通股的市场价格造成实质性损害，并导致股东的重大损失。此外，尽管我们的普通股在纳斯达克上交易，但目前我们的普通股市场有限，一个活跃的市场可能永远不会发展。我们普通股的活跃交易市场可能不会发展。

我们可能成为或成为证券诉讼的目标，这是昂贵和耗时的辩护。

在过去，在一家公司的证券价格出现市场波动、报道不利消息或公司股价持续下跌后，证券持有人往往会提起集体诉讼。过去几年，我们证券的市值一直在稳步下降，原因多种多样，在本“风险因素”一节的其他部分进行了讨论，这增加了我们的诉讼风险。如果我们面临这样的诉讼，我们可能会招致巨额法律费用，我们管理层的注意力可能会从我们的业务运营中转移，导致我们的业务受到影响。任何此类诉讼中的任何不利裁决，或为了结任何此类实际或威胁的诉讼而支付的任何金额，都可能要求我们支付巨额款项。

我们可以发行债务和股权证券或可转换为股权的证券，其中任何一种证券在分配和清算过程中都可能优先于我们的普通股，这可能会对我们的普通股的价值产生负面影响。

未来，我们可能会尝试通过进行债务或债务类融资来增加资本资源，这些债务或债务类融资最多可由我们的所有资产担保或担保，或通过发行额外的债务或股权证券，其中可能包括发行有担保或无担保的商业票据、中期票据、优先票据、次级票据、担保、优先股、混合证券或可转换为或可交换为股权证券的证券。在我们清算的情况下，我们债务和优先证券的贷款人和持有者将在分配给我们普通股持有人之前获得我们可用资产的分配。由于我们在未来发行中产生债务和发行证券的决定可能受到市场状况和其他我们无法控制的因素的影响，我们无法预测或估计我们未来发行或债务融资的金额、时间或性质。此外，市场状况可能要求我们接受未来发行证券时不太有利的条款。

我们的宪章文件包含反收购条款。

我们修订和重述的公司注册证书以及修订和重述的章程中的某些条款可能会阻碍、推迟或阻止股东可能认为有利的合并、收购或其他控制权变更。这些规定还可能阻止或挫败我们的股东试图更换或罢免我们的董事会成员(“董事会”)。希望参与这些交易的股东可能没有机会这样做。这些规定包括：

我们受特拉华州公司法第203条的规定管辖，除非符合某些标准，否则可以禁止大股东，特别是那些拥有我们普通股15%或更多投票权的股东，在规定的时间内与我们合并或合并。

我们目前不打算为我们的普通股支付现金股息。

我们过去从未支付过现金股息，目前我们预计在可预见的未来不会对普通股支付现金股息。此外，我们与牛津的贷款和担保协议目前禁止我们发放现金股息。这可能会使投资我们的普通股对一些投资者来说是不合适的，并可能有助于缩小我们潜在的额外资本来源。虽然我们的股息政策将基于业务的经营业绩和资本需求，但预计所有收益(如果有的话)将保留下来，为我们未来的业务扩张提供资金。

如果证券和/或行业分析师未能继续发表关于我们业务的研究报告，如果他们改变了他们的建议，或者如果我们的运营结果没有达到他们的预期，我们的股价和交易量可能会下降。

我们普通股的交易市场可能会受到行业或证券分析师发布的关于我们或我们业务的研究和报告的影响。如果其中一位或多位分析师停止对我们公司的报道，或未能定期发布有关我们的报告，我们可能会失去在金融市场的可见度，这反过来可能导致我们的股价或交易量下降。此外，在未来的某个时期，我们的经营业绩很可能会低于证券分析师或投资者的预期。如果跟踪我们的一位或多位分析师下调了我们的股票评级，或者如果我们的运营结果没有达到他们的预期，我们的股价可能会下跌。

一般风险因素

信息技术安全威胁的增加以及更复杂和更有针对性的计算机犯罪可能会对我们的系统、网络和产品构成风险。

不断增加的全球信息技术安全威胁以及更加复杂和有针对性的计算机犯罪对我们的系统和网络的安全以及我们的数据和通信的保密性、可用性和完整性构成了风险。虽然我们试图通过采取一系列措施来降低这些风险，包括员工更新、监控我们的网络和系统以及维护备份和保护系统，但我们的系统、网络和产品仍然可能容易受到高级持续威胁的攻击。根据其性质和范围，此类威胁可能会导致机密信息和通信的泄露、我们的系统和网络的不当使用、数据的操纵和破坏、有缺陷的产品、生产停机和运营中断，这反过来可能对我们的声誉、竞争力和运营结果产生不利影响。

项目1B。未解决教育署职员评论

没有。

项目1C。计算机的安全

网络安全计划

我们实施了一项网络安全计划，以支持我们的系统的有效性和我们对信息安全风险的准备。该计划包括一些保障措施，例如：密码保护；多因素身份验证；针对内部和外部威胁的监控和警报系统；以及对我们的网络安全计划的定期评估。

我们对第三方服务提供商的使用和监督使用基于风险的方法，根据此类第三方服务提供商访问、处理或存储的数据的性质和敏感性定制流程。我们使用多种方法来评估与我们的第三方服务提供商相关的网络风险，包括对新供应商的入职进行尽职调查。我们还寻求在我们的合同中加入适当的安全条款，作为我们对第三方提供商监督的一部分。

评估、识别和管理来自网络安全威胁的重大风险的流程

我们维持着一个事件响应计划。在发生网络安全事件时，指定人员负责评估事件和相关威胁的严重性、遏制威胁、补救威胁，包括恢复数据和访问系统、分析与事件相关的任何报告义务，以及执行事件后分析和计划增强。我们维持数据泄露响应政策，其中包括在发生重大网络安全事件时的事件响应计划(IRP)。如果发生重大网络安全事件，我们的首席财务官(“CFO”)将领导一个事件响应小组来处理该事件。此类事件响应小组将包括IT、财务(如果适用)、法律、通信、人力资源以及任何受影响的单位或部门的成员。它将与指定的法医团队一起，使用IRP来指导应对。

治理

管理监督

评估、识别及管理网络安全威胁的重大风险所采用的监控及程序由我们的资讯科技及设施总监（“资讯科技及设施总监”）实施及监督。我们的ITFD是一家第三方顾问公司，我们拥有专门从事该行业的专业资源，拥有超过25年的解决网络安全风险的经验。我们的ITFD负责网络安全计划的日常管理，包括网络安全威胁和事件的预防、检测、调查、响应和恢复，并定期参与，以帮助确保网络安全计划在面对不断变化的网络安全威胁时有效运作。我们的首席财务官负责监督ITFD，并向董事会介绍网络安全事宜，包括我们网络安全计划的性质和设计，以及威胁、事件和计划增强。

董事会监督

虽然董事会全面负责风险监督，但董事会最近将协助董事会处理网络安全披露事宜的责任委托给董事会的审核委员会。在履行其监督职责时，董事会应特别考虑与本公司及我们经营所在的一般行业的声誉有关的风险，包括隐私、信息技术及网络安全以及对技术基础设施的威胁。

首席财务官定期向董事会报告网络安全事宜，包括主要风险、这些风险对公司业务、财务业绩、运营和声誉的潜在影响，以及管理层为监控和缓解风险而实施的计划和步骤。

网络安全风险

我们的网络安全风险管理流程已纳入我们的整体风险管理方法。鉴于本公司的性质及规模，我们并无专门的企业风险职能，但我们的行政人员会定期考虑及评估本公司的风险。作为风险管理程序的一部分，我们的行政团队成员识别、评估及评估影响本公司营运的风险，包括与网络安全有关的风险，并提出该等风险以供与其他行政人员讨论，而在认为适当的情况下，亦会向董事会提出问题以供考虑。

截至本报告日期，我们并不知悉任何网络安全威胁风险（包括任何过往网络安全事件导致的风险）已对我们的业务策略、经营业绩或财务状况造成重大影响，或合理地

可能会有这样的物质效果。虽然我们已经实施了网络安全计划，但用于渗透信息技术系统的技术仍在不断发展。因此，我们可能无法及时发现威胁或预测并实施适当的安全措施。有关隐私和网络安全相关风险的更多信息，请参见“第1A项-风险因素”。

项目2.新闻歌剧

我们有一个租赁协议，我们的圣安东尼奥，得克萨斯州的地点。该物业的租约将于二零二五年二月到期。 我们还根据按月经营租赁协议在德克萨斯州奥斯汀租赁了若干办公空间。 我们还有一份弗吉尼亚州夏洛茨维尔的办公室租赁协议。我们每月为这些物业支付的租金总额约为16，000美元。

项目3.法律诉讼程序

没有。

项目4.地雷安全信息披露

不适用。

部分第二部分：

项目5.注册人普通股市场，相关股权股票持有人事项与发行人购买股权证券

市场价格

市场信息

该公司的普通股在纳斯达克资本市场上市，股票代码为“PSTV”。

截至2024年2月26日，该公司约有四名普通股记录持有人。由于公司的许多流通股是由经纪人和其他机构代表股东持有的，公司无法估计这些记录持有人所代表的个人股东的总数。

本公司从未向股东支付现金股利。公司打算保留未来的收益用于其业务，并预计在可预见的未来不会支付其普通股的现金股息。任何未来股息政策将由董事会决定，并将基于各种因素，包括本公司的经营业绩，财务状况，目前和预期的现金需求，未来前景，合同限制和董事会可能认为相关的其他因素。

本表格10-K第三部分第12项下的“股权补偿计划信息”副标题下的信息以引用方式并入本文。

发行人及关联购买人购买股权证券

2023年10月31日，公司宣布其董事会已批准一项股份回购计划（“股份回购计划”），授权回购最多50万美元的公司普通股流通股。本公司拟以可用现金为股份购回计划下的任何购回提供资金。回购任何股份的时间和金额将根据公司对市场状况和其他因素的评估确定，包括公司贷款人的同意。回购可能会在2024年10月31日之前不时在公开市场上进行。

截至2023年12月31日止年度，本公司以约126，000美元购买78，559股普通股作为库存股。在2024年1月1日至2024年2月26日期间，公司以约340，000美元的价格购买了168，015股普通股作为库存股。

下表呈列有关截至二零二三年十二月三十一日止三个月购买本公司普通股的资料：

项目 6. [已保留]

项目7.管理层对以下问题的讨论和分析财务状况及经营业绩

我们管理层对财务状况和经营结果的讨论和分析包括以下部分：

概述

Plus Treateutics是一家美国制药公司，利用先进的平台技术为中枢神经系统癌症开发靶向放射疗法。我们的新型放射性药物配方和治疗候选药物旨在向肿瘤提供安全有效的辐射剂量。为了实现这一目标，我们开发了创新的药物配方方法，包括用纳米脂质体和微球包裹放射性核素，如Re同位素。我们的配方旨在提高患者吸收的辐射剂量并延长保留时间，以便在显著且基本上完全的辐射衰变之后清除同位素，这将有助于减少正常组织/器官的暴露，并提高安全边际。

传统的癌症放射治疗方法，如外照射，有许多缺点，包括连续治疗4至6周(这对患者来说是繁重的)，辐射损害健康的细胞和组织，以及提供的辐射量非常有限，因此往往不足以完全摧毁癌症。

我们的靶向放射治疗平台和独特的研究药物有可能通过在单一治疗中将更高、更强大的辐射剂量引导到肿瘤--并且只针对肿瘤--来克服这些缺点。通过最大限度地减少对健康组织的辐射暴露，同时最大化局部传递，从而达到疗效，我们希望降低患者的辐射毒性，改善他们的生活质量和预期寿命。我们的放射治疗平台，结合外科、核医学、介入放射学和放射肿瘤学的进步，为我们提供了针对各种癌症类型的机会。

我们的主要放射治疗候选者，Re(186Re)obisbemeda(以前，“186RNL“)是专门为中枢神经系统癌症设计的，包括复发的胶质母细胞瘤(”GBM“)、软脑膜转移瘤(”LM“)和儿童脑癌(”PBC“)，通过使用经批准的护理标准组织通路直接局部递送，例如使用对流增强递送(”CED“)和脑室内(Ommaya水库)导管。我们获得的放射治疗候选药物--Re-188纳米脂质体生物可降解海藻酸盐微球(188RNL-BAM“)旨在通过动脉内注射治疗许多实体器官癌症，包括原发性和继发性肝癌。

我们的总部和制造设施位于德克萨斯州，靠近世界级的癌症研究机构和研究人员。我们由工程师、医生、科学家和其他专业人员组成的敬业团队致力于推进我们的靶向放射治疗技术，以造福世界各地的癌症患者和医疗保健提供者，我们目前的生产线专注于治疗具有重大未满足医疗需求的罕见和难以治疗的癌症。

除了我们在奥斯汀的总部外，我们在德克萨斯州圣安东尼奥还有一个经过GMP认证的成熟的研发和制造设施，专为生产当前的良好制造规范(CGMP)Re(186Re)obisbemeda。我们通过战略合作伙伴关系建立了强大的供应链，使我们的产品能够进行开发、制造和未来的潜在商业化。我们目前的供应链和主要合作伙伴定位于供应cGMP Re(186Bobisbemeda，用于正在进行和计划中的GBM、LM和PBC患者的2期和3期临床试验。

管道

我们最先进的研究药物--Re(186Re)obisbemeda，是一种可能对中枢神经系统和其他癌症患者有用的专利放射治疗。临床前研究数据描述了 铍(Re)186Re)几个癌症靶点的obisbemeda已经发表在同行评议的期刊上，并在各种医学会同行评议会议上报告。除GBM、LM和PBC外，Re(186据报道，obisbemeda有治疗头颈癌、卵巢癌、乳腺癌和腹膜转移的潜在应用。

Re(186Re）obisbemeda技术是我们于2020年5月7日从NanoTx，Corp.（“NanoTx”）收购的许可放射性组合的一部分。已获得许可的放射性药物已在临床前研究中对几种癌症靶点进行了评估，我们获得了美国国立卫生研究院/国家癌症研究所的300万美元积极奖励，预计将为放射性药物的持续临床开发提供财政支持（186Re)通过完成第二阶段临床试验，包括招募多达55名患者，为复发的GBM提供obisbemeda治疗。

2022年8月29日，我们公布了与FDA举行的关于化学、制造和控制（“CMC”）实践的C类会议的反馈。会议重点讨论了我们的cGMP临床和商业生产工艺，用于我们的主要研究靶向放射性药物，BMEDA-chelated nucleotide（186Re)obisbemeda，用于复发的GBM。

FDA表示同意我们建议将cGMP指南应用于放射治疗、小分子药物制品和脂质体药物制品，用于我们的新型Re(186Re)obisbemeda，以支持正在进行的和未来的GBM临床试验、生产规模和商业化。与FDA保持一致，包括支持我们对新药物质和新药产品提出的控制和释放战略。由于该产品对复发的GBM、LM和PBC是相同的，我们相信Re(186Re)Obisbemeda用于其他临床开发计划，包括LM和PBC。

铍(Re)186Bobisbemeda与外照射治疗复发性GBM的比较

铍(Re)186Re)obisbemeda是一种新型的可注射放射疗法，旨在以安全、有效和方便的方式将靶向、高剂量辐射直接输送到GBM肿瘤，最终可能延长患者的生存时间。铍(Re)186Re)obisbemeda由放射性核素Re-186和纳米脂质体载体组成，通过精确的脑图和CED导管以高度靶向、可控的方式直接注入肿瘤。Re(含Re)的潜在好处186Re)与标准外放射治疗或EBRT相比，obisbemeda包括：

REPORT-GBM试验治疗复发性GBM

复发性基底膜是成人最常见、最复杂、最具侵袭性的原发脑癌。在美国，每年确诊的GBM病例超过13,000例，约有10,000名患者死于这种疾病。GBM患者的平均总生存期(OS)为8个月，一年生存率为40.8%，五年生存率仅为6.8%，这些估计值各不相同，一些出版物中的估计值较低。GBM通常表现为头痛、癫痫发作、视力改变和其他严重的神经系统并发症，并严重影响生活质量。尽管有最好的治疗方法，但这种疾病仍然无法治愈。即使在努力控制出现的体征和症状并完全切除最初的脑瘤后，一些显微镜下的疾病几乎总是保留下来，肿瘤在几个月内重新生长。大约90%或更多的原发基底膜患者经历了肿瘤复发。完全切除基底膜通常是不可能的，而且基底膜往往对大多数现有的和研究中的治疗方法产生耐药性或很快产生耐药性。即使在今天，GBM的治疗仍然是一个巨大的挑战，距离FDA批准这种疾病的新疗法已经近十年了，而这些最近的批准在过去几十年里并没有改善GBM患者的操作系统，一个重大的未得到满足的医疗需求仍然存在。

对于复发性GBM，目前批准的治疗方法很少，总的来说，只能提供边际生存益处。此外，这些疗法与显著的副作用有关，这些副作用限制了剂量和延长使用时间。

虽然EBRT已被证明是安全的，对包括GBM在内的许多恶性肿瘤都有暂时的疗效，但这种最大可能的放射剂量总是受到对恶性肿瘤周围正常组织的毒性的限制，而且因为EBRT需要分割来管理毒性，并且EBRT通常在达到长期疗效之前就达到了最大EBRT限值。由于这一局限性，EBRT不能治愈或长期控制GBM，而且GBM总是在EBRT后的几个月内复发。相比之下，当地给药和靶向的放射性药物精确地以贝塔粒子的形式传递辐射，如治疗甲状腺癌的碘-131，众所周知是安全有效的，而且最大限度地减少了辐射。

暴露于正常细胞和组织，特别是最佳给药剂量和最大限度地减少对正常组织的暴露。本地交付的Re(186Re)obisbemeda是为患者设计的，提供患者的耐受性和安全性。虽然不含Re(186Re)已经进行了与化疗、免疫、EBRT或全身放射药物产品的Bobisbemeda面对面试验，患者的耐受性和安全性考虑因素已如预期那样被报告。

我们正在进行的第1/2a期尊重-GBM试验(ClinicalTrials.gov NCT01906385)的中期结果表明，我们的主要研究药物Re(186Bobisbemeda在治疗GBM和潜在的其他恶性肿瘤方面提供了初步的积极数据和实用价值。更具体地说，我们第一阶段/2a方面-GBM试验的初步数据表明，以高能β粒子或电子形式的辐射可以有效地对抗GBM。到目前为止，我们已经能够向人类肿瘤组织传递高达740GY的吸收辐射，而没有显著或剂量限制的毒性，并且我们认为有能力在需要时提高辐射剂量。相比之下，目前治疗复发性GBM的EBRT方案通常建议总的最大辐射剂量约为30-35格雷。

在2020年9月，FDA同时批准了Re(186Re)Obisbemeda用于治疗GBM患者。2021年11月，FDA批准了Re(186Re)Obisbemeda用于治疗LM。

铍(Re)186Re)Obisbemeda正在进行一项多中心、顺序队列、开放标签、体积和剂量递增研究的临床研究，研究Re的安全性、耐受性和分布(186Re)经标准手术、放疗和/或化疗后复发或进展的恶性胶质瘤患者使用CED导管给药(NCT01906385)。这项研究使用标准的3x3斐波纳契剂量递增，然后计划在最大耐受剂量(MTD)/最大可行剂量(MFD)或非剂量限制毒性(DLT)(如果未达到MTD)下进行第二阶段扩大试验，以确定疗效。这项试验通过第二阶段提供资金，很大程度上是由NIH/NCI拨款资助的。这些研究还没有达到DLT或MTD/MFD，这项研究已经进入第八个剂量给药队列。由于观察到初步的疗效信号，我们根据目前资助的NIH/NCI赠款，平行启动了一项非DLT的第2阶段剂量试验。这一审判将在目前的非DLT Re(186Re)观察辐射剂量，并将扩大探索更大体积的更高辐射剂量，以治疗更大的肿瘤。此外，两个或两个以上的Re(186Re)如果有指示，将对obisbemeda管理进行评估，并与FDA一起审查，以及扩展的安全性、成像和有效性数据，以支持计划中的未来注册试验。

2022年9月6日，我们宣布了与FDA的C型临床会议的总结，会议的重点是尊重-GBM试验。FDA同意我们的意见，即尊重-GBM临床试验应继续进行计划中的第二阶段。第二阶段试验的临床研究的重点领域将是(1)进一步的剂量探索，包括增加剂量和多次剂量，以及(2)收集更多的安全性和有效性数据，为未来注册试验的设计提供信息。因为没有观察到DLT的剂量，FDA和我们也同意继续给8个队列剂量。与FDA进一步达成一致，在计划中的未来登记试验中，应将总体存活率作为主要终点。我们同意FDA举行未来的会议(S)，考虑使用外部数据来增加注册试验中对照药物的使用。

2023年1月18日，我们宣布了第一位患者已经在Aspect-GBM 2b期剂量扩展临床试验中获得剂量，该临床试验评估了Rhenobisbemeda治疗复发性GBM的疗效。2b期试验预计将招募多达31名中小型肿瘤患者，目标是在2024年底之前全面纳入，并计划增加更多的临床地点来支持试验，并在2024年底之前读出初步数据。

2023年6月，我们提交了关于我们的1/2期临床试验的安全性和可行性结果的数据186RNL(Re-186纳米脂质体)(186Re)Obisbemeda治疗复发性胶质瘤：在核医学和分子成像学会年会上进行的REPORT-GBM试验。

2023年11月20日，我们宣布了正在进行的Aspect-GBM第二阶段试验的积极数据，该试验评估了我们的铅放射治疗药物Re(186Re)于2023年11月15日至19日在加拿大温哥华举行的第28届神经肿瘤学会年会上，治疗复发性胶质母细胞瘤的obisbemeda。

主要发现包括：

于二零二二年三月三十一日，我们与Medidata Solutions，Inc.订立销售订单（“销售订单”）。（“Medidata”），据此Medidata建立了一个合成控制臂®平台，便于使用历史临床数据纳入我们的II期临床试验，186Re）obisbemeda在GBM中。销售订单的期限为六（6）个月。本销售订单项下的工作已完成。 作为此次合作的一部分，我们与Medidata共同向美国临床肿瘤学会（ASCO）提交了一份历史临床试验对照组方法学摘要（HCA），该摘要已被接受发表，进一步加强了合作，并允许应用程序推进GBM开发。我们计划将HCA用于突破性治疗认定和II期和/或关键或注册III期试验。

LM的ReSPECT-LM临床试验

LM是一种罕见的癌症并发症，其中疾病扩散到大脑和脊髓周围的膜（脑膜）。LM的发病率正在增长，大约5%或更多的晚期癌症患者发生，或每年在美国有110，000人。它是高度致命的，平均一年生存率仅为7%。所有实体癌，特别是乳腺癌、肺癌、胃肠道癌和黑色素瘤，都有可能扩散到软脑膜。

ReSPECT-LM 1期临床试验（ClinicalTrials.gov NCT 05034497）之前进行了临床前研究，其中对剂量的顺铂（186在LM动物模型中显示高达1，075 Gy的Re）obisbemeda，未观察到显著毒性。此外，治疗导致C6和MDA-231 LM模型中肿瘤负荷显著降低。

在收到FDA对我们的研究性新药申请和快速通道指定的接受后，186为了治疗LM，我们启动了试验，并于2021年第四季度开始筛选ReSPECT-LM 1期临床试验的患者。

ReSPECT-LM是一项多中心、序贯队列、开放标签、剂量递增研究，旨在评估单剂量应用顺铂（186在标准手术、放疗和/或化疗治疗后，通过鞘内输注给予LM患者的脑室（Re）obisbemeda。研究的主要终点是不良事件和剂量限制性毒性的发生率和严重程度，以及确定最大耐受和推荐的2期剂量。预计到2024年底，第一阶段试验将全部入组，并计划增加更多的临床研究中心来支持该试验。

于2022年9月19日，我们与得克萨斯州癌症预防研究所（“CPRIT”）订立癌症研究资助合约（“CPRIT合约”），自2022年8月31日起生效，据此，CPRIT将于三年期内向我们提供最多1，760万美元的资助（“CPRIT资助”），以资助持续发展癌症研究所（“癌症研究所”）。186Re）obisbemeda通过ReSPECT LM临床试验的2期治疗LM患者。CPRIT资助受CPRIT资助条件的约束，包括但不限于匹配资金要求（CPRIT每奖励两美元，我们就提供一美元），商业化后的收入分享义务（186根据具体的美元门槛，直到CPRIT收到根据CPRIT赠款授予的收益的400%的总额，以及某些报告要求。

中期结果显示，单次治疗与顺铂（186Re）obisbemeda显示出一致的降低的脑脊液（“CSF”）肿瘤细胞计数/ml，并且被所有LM患者非常好地耐受。铼（186Re）obisbemeda是一种门诊给药和治疗，通过标准脑室内导管（Ommaya储液器）轻松安全地给药，迅速分布在整个CSF中，并在软脑膜中持久保留至少到第7天。所有患者均表现出良好的耐受性和持久的耐受性（186分布于整个蛛网膜下腔。于2023年10月10日，我们宣布已完成ReSPECT-LM I/IIa期剂量递增试验的队列4。

一次剂量的Re(186在队列1中，脑室和颅蛛网膜下腔的吸收剂量分别为18.7~29.0Gy.队列2也完成了13.2 MCI剂量的5ml给药，而且耐受性也很好。队列3招募了三名患者，截至2023年4月初，他们给予的剂量为26.4MCI。

2023年8月10日，我们公布了Re(186Re）obismeda在神经肿瘤学会ASCO CNS癌症会议上。

2023年11月，FDA批准Re(186Re)Obisbemeda用于使用LM治疗乳腺癌患者。

2023年12月12日，我们宣布与K2Bio合作，为脑脊液肿瘤和中枢神经系统癌症的分子生物标志物实施新的分析。初步的临床标本处理和测试将于2024年第一季度开始，我们正在进行的Re(186Re)肌萎缩侧索硬化症患者的胆汁淤积。

REPORT-PBC治疗儿童脑癌的临床试验

0-14岁儿童因脑部(和其他中枢神经系统)恶性肿瘤的年平均年龄调整死亡率为0.71/10万，使其成为这一年龄段最常见的死亡和癌症死亡原因。《2021年世界卫生组织中枢神经系统肿瘤分类》将胶质瘤、神经胶质瘤和神经元肿瘤分为六个不同的家族：(1)成人型弥漫性胶质瘤；(2)儿科弥漫性低级别胶质瘤；(3)儿科弥漫性高级别胶质瘤；(4)局限性星形细胞胶质瘤；(5)神经胶质细胞和神经元肿瘤；(6)室管膜瘤。

2021年8月，我们在2021年美国神经外科医生协会年度科学会议上宣布了治疗儿童脑癌的计划。2021年7月，我们报告说，我们收到了FDA关于IND会议前简报方案的反馈，其中FDA表示，我们不需要进行任何额外的临床前或毒理学研究。

自FDA最初反馈并收到重要的成人GBM数据和使用Re的经验(186Re)和与FDA的后续沟通，我们计划提交一份儿科脑瘤IND，以调查Re的使用(186Re)在2024年第一季度或第二季度对两种儿童脑癌--高级别胶质瘤和室管膜瘤--进行的Bisbemeda研究。

儿童高级别胶质瘤几乎可以在中枢神经系统内的任何地方发现；然而，它们最常见的发现在幕上。儿科幕上高级别胶质瘤的发病率最高，似乎发生在15至19岁的儿童中，中位数年龄约为9岁。总体而言，儿童高级别胶质瘤的三年无进展生存率(PFS)为11±3%，三年OS为22%±5%。在最近的试验中，一年期PFS低至40%。室管膜瘤是生长缓慢的中枢神经系统肿瘤，累及脑室系统。诊断是基于核磁共振和活检，存活率取决于肿瘤的分级和肿瘤的切除程度。与III级(间变性)病理相比，II级病理与OS显著改善相关(5年OS=71±5%对57±10%；p=0.026)。与次全切除相比，大部切除与显著改善OS有关(5年OS=75±5%对54±8%；p=0.002)。

总体而言，儿童HGG和室管膜瘤是极难治疗的儿童脑肿瘤，往往具有侵袭性，在复发的情况下，预后极差。

Re-188纳米脂质体可生物降解海藻酸盐微球技术

2022年1月，我们宣布获得德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心(“UTHSA”)的生物可降解海藻酸盐微球(“BAM”)专利和技术许可，以扩大我们的肿瘤靶向能力和精密放射治疗流水线。我们打算将Re纳米脂质体技术与BAM技术相结合，创造一种新的放射栓塞技术。最初，我们打算利用Re-188同位素，188RNL-BAM用于肝细胞癌、肝转移癌、胰腺癌等多种实体器官癌的动脉内栓塞和局部大剂量靶向放射治疗。

最近举行的2021年介入放射学会年度科学会议上公布了一项体外栓塞术实验的临床前数据，在该实验中，Technetium99m-BAM被动脉内输送到牛肾灌注模型中。这项研究得出的结论是，放射性标记BAM所需的技术可以成功地将辐射输送、栓塞并保留在目标器官中。188RNL-BAM是一种临床前研究药物，我们打算进一步开发并进入临床试验。具体地说，我们在2022年将188从UTHSA获得RNL-BAM技术，并开始计划开发该药物产品并完成早期临床前研究，以支持未来FDA IND提交。我们最初计划的临床目标是肝癌，它是全球第六大常见癌症和第三大最致命的癌症。这是一种罕见的疾病，美国每年的发病率(42,000)和死亡(30,000)都在增加。

最新发展动态

Biocept许可协议

2023年9月7日，我们与Biocept，Inc.(“Biocept”)签订了一项非独家许可和服务协议(“Biocept协议”)，根据该协议，Biocept授予我们使用Biocept专有细胞计数测试CNside TM的非独家许可。作为许可证的交换，我们向Biocept发行了53,381股未登记的股票，其公允价值为75,000美元。Biocept协议还规定，如果Biocept将技术完全转让给我们，将支付300,000美元的技术转让和验证费。此外，我们还获得了价值1,000,000美元的全球独家许可证的选择权，可在2024年12月31日或之前行使，为包括我们的放射治疗药物在内的其他患者的治疗处理和执行细胞计数测试。

2023年10月16日，Biocept根据美国破产法第11章第7章的规定提交了自愿救济请愿书，使Biocept技术不太可能完全转让给我们。此外，Biocept协议受《破产法》的条款约束。

最近的融资

有关我们最近融资的信息，请参阅下面的“Liquidly and Capital Resources”部分。

经营成果

赠款收入

2022年9月19日，我们与CPRIT签订了于2022年8月31日生效的CPRIT合同，根据合同，CPRIT将在三年内向我们提供高达1,760万美元的赠款(“CPRIT赠款”)，以资助继续开发Re(186Re）obisbemeda通过ReSPECT LM临床试验的2期治疗LM患者。CPRIT资助受CPRIT资助条件的约束，包括但不限于匹配资金要求（CPRIT每奖励两美元，我们就提供一美元），商业化后的收入分享义务（186Re)在CPRIT收到CPRIT赠款下的总收益的400%之前，根据具体的美元门槛和某些报告要求，确定具体金额。在2022年和2023年期间，我们收到了CPRIT赠款项下可用资金中的710万美元，其中，我们在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度中分别确认了490万美元和20万美元的赠款收入。确认的金额代表CPRIT在我们为治疗LM患者而开发的Re(186Re)Obisbemeda所产生的费用中所占的份额。截至2023年12月31日，我们有190万美元与CPRIT赠款相关的递延收入。

我们预计在2024年和CPRIT赠款的剩余期限到2025年8月期间，随着我们继续扩大LM临床试验以增加临床站点和招募患者，赠款收入将增加。继续获得赠款的能力仍然取决于FDA对LM临床试验的额外批准，是否有能力提供更多的药物供应，以及继续招募患者。此外，赠款收入数额将根据注册人数、队列之间的强制安全期以及与FDA的必要互动而不同.

研发费用

研发费用包括与我们的候选产品的设计、开发、测试和增强相关的成本、支付监管费用、实验室用品、临床前研究和临床研究。

下表汇总了截至2023年12月31日和2022年12月31日的研究和开发费用的组成部分(单位：千)：

截至2023年12月31日止年度的研发支出与2022年同期持平，因cGMP Re的开发减少340万美元(186Re)obisbemeda，减少了190万美元的专业和法律费用，但被向NanoTx Corp.支付的170万美元的许可协议所抵消，我们从NanoTx Corp.获得了Re的许可(Re)。186Bobisbemeda技术，因为第一名患者在GBM第二阶段试验中接受治疗，并有义务支付收到的CPRIT赠款收益的15%的NanoTx(更多信息，请参阅所附财务报表的附注6)，2023年用于治疗LM临床试验的患者的300万美元，以及工资支出增加60万美元。

我们预计，与截至2023年12月31日的同期相比，2024年的研发支出总额将大幅增长，这是因为尊重--LM临床试验(CPRIT赠款资金可用)，许可证支付的增加，被cGMP开发的研究和开发支出减少所抵消。

一般和行政费用

一般和行政费用包括行政人员费用、法律和其他专业费用以及一般公司费用。下表汇总了2023年12月31日和2022年12月31日终了年度的一般和行政费用(单位：千)：

在截至2023年12月31日的一年中，与2022年同期相比，一般和行政费用减少了约170万美元。减少的主要原因是，与2022年第四季度解决的诉讼有关的2022年支出相比，法律和专业费用净减少190万美元，但人事和相关费用增加10万美元，差旅、保险和其他费用增加10万美元。

我们预计，与截至2023年12月31日的同期相比，2024年期间的一般和行政支出大体保持不变。

基于股份的薪酬费用

基于股票的薪酬支出包括与向员工、董事和非员工发放的期权和限制性股票奖励有关的费用。我们根据授予员工的任何奖励的授予日期公允价值来衡量基于股份的薪酬支出。此类费用在必要的服务期内确认。

下表汇总了截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度基于股份的薪酬支出的组成部分(以千为单位)：

我们的股票薪酬支出受到基于股票的期权授予、此类授予的归属时间表以及基于股票的奖励的授予日期公允价值的影响，在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度保持一致。

其他收入(费用)

下表汇总了截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度的利息收入、利息支出和其他收支(单位：千)：

与2022年同期相比，截至2023年12月31日的年度利息支出减少，主要是由于公司继续偿还其定期贷款而减少了债务本金。

我们预计2024年的利息支出将比2023年减少，因为定期贷款将于2024年6月1日到期。

流动性与资本资源

该公司通过发行证券和接受研究拨款筹集资金，为其研究和开发活动提供资金。截至2023年12月31日，该公司拥有约860万美元的现金和现金等价物。

短期和长期流动性

以下是我们在2023年12月31日和2022年12月31日的主要流动性措施摘要(单位：千)：

截至2023年12月31日的年度，我们发生了1330万美元的净亏损。截至2023年12月31日，我们的累计赤字为4.805亿美元。此外，我们使用净现金1290万美元为截至2023年12月31日的年度的运营活动提供资金。这些因素使人对我们作为一家持续经营的公司继续经营的能力产生很大怀疑。

到目前为止，我们的运营亏损主要来自发行我们的普通股和优先股的投资资本的外部来源，我们与牛津大学定期贷款的收益和赠款资金。我们一直有，并将继续有从外部来源筹集额外资金的持续需求，以资助我们未来的临床开发计划和其他操作。不能保证我们将来能够继续筹集更多的资本。我们无法筹集更多现金将对我们的业务产生实质性和不利的影响，并将导致我们拖欠定期贷款。

2022年9月19日，我们签订了CPRIT合同，根据合同条款，CPRIT将向我们提供1,760万美元的CPRIT赠款，为继续开发Re(186Re)Obisbemeda用于治疗LM患者。在2022年和2023年期间，我们收到了CPRIT赠款项下可用资金中的710万美元，其中，我们在截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度中分别确认了490万美元和20万美元的赠款收入。确认的金额代表CPRIT在我们为治疗LM患者而开发的Re(186Re)Obisbemeda所产生的费用中所占的份额。截至2023年12月31日，我们有190万美元与CPRIT赠款相关的递延收入。

于2022年9月9日，吾等与Canaccel Genuity LLC(“Canaccel”)订立股权分销协议(“2022年9月分销协议”)，根据该协议，吾等可不时以“市价”发行及出售普通股，总发行价最高可达5,000,000美元，视乎市场需求而定，Canaccel作为销售代理。在2022年9月9日至2023年12月31日期间，我们根据2022年9月分销协议发行了68,758股股票，净收益约为60万美元。从2023年1月1日至2023年12月31日，我们根据2022年9月的分销协议发行了1,819,993股股票，净收益约为430万美元。根据2022年9月的分销协议，我们已经达到了出售我们股票的能力。

2022年8月2日，我们签订了购买协议(“2022年购买协议”)和注册权协议，根据该协议，林肯公园承诺购买最多5000万美元的普通股。根据2022年购买协议的条款和条件，我们有权利但没有义务向林肯公园出售，林肯公园有义务购买不超过5000万美元的普通股，前提是根据2022年购买协议，我们不能出售超过5750万股。我们出售普通股受到某些限制，在满足某些条件的情况下，我们可以自行决定在2022年8月17日开始的36个月期间内不时发生普通股销售。根据2022年购买协议，实际向林肯公园出售普通股取决于公司将不时确定的各种因素，其中包括市场状况、普通股的交易价格以及公司对公司及其运营的适当资金来源的决定。作为林肯公园不可撤销的承诺，即根据购买协议的条款并在满足购买协议规定的条件下购买我们的普通股，我们支付了10万美元现金作为初始承诺费，并向林肯公园发行了32,846股作为初始承诺股，以换取林肯公园承诺在购买协议下按照我们的指示购买我们的普通股。

于2022年8月17日，一份注册声明(“第一注册声明”)被宣布生效，涵盖回售至多633,333股我们的普通股，其中包括(I)32,846股初步承诺股份，以及(Ii)至多600,486股我们根据2022年购买协议为向林肯公园发行和出售而保留的股份。如果我们根据2022年的收购出售超过2500万美元的普通股，将支付相当于5000万美元剩余部分2.5%的额外承诺费

协议。额外承诺费可以现金、普通股或两者的组合支付。根据第一份注册声明，我们出售了大约527,166股。

2023年8月18日，第二份注册声明(“第二注册声明”)宣布生效，涵盖根据2022年购买协议不时向林肯公园发行和出售的额外1,500,000股我们保留的普通股。根据第二份注册声明，我们出售了15万股。在不登记额外股份的情况下，我们不能出售比根据2022年购买协议第二登记声明登记的股份更多的股份。

在2022年8月17日至2022年12月31日期间，我们根据2022年购买协议发行了266,666股股票，净收益约为320万美元。我们根据2022年购买协议发行了410,500股，从2023年1月1日至2023年12月31日的净收益约为100万美元。

于2022年1月14日，吾等与Canaccel订立股权分销协议(“2022年1月分销协议”)，根据该协议，吾等可不时以“市价”发行及出售普通股股份，总发行价最高可达5,000,000美元，视乎市场需求而定，Canaccel作为销售代理。在截至2023年12月31日的年度内，我们根据2022年1月的分销协议发行了460,151股股票，净收益约为480万美元。2022年1月的分销协议在所有可用登记股份全部使用后终止。

基于截至2023年12月31日我们的股东赤字130万美元，我们不符合纳斯达克上市规则第5550(B)(1)条规定的在纳斯达克资本市场继续上市的最低股东权益要求。我们预计在提交此10-K表格后，会收到纳斯达克员工的书面通知。

我们继续通过战略交易和其他融资选择寻求更多资金。如果没有额外的资本，目前的营运资金和销售产生的现金将不能在目前的水平上为研究、销售和营销努力以及产品开发活动提供足够的资金。如果没有筹集到足够的资本，我们将至少需要大幅减少或削减我们的研发和其他业务，这将对我们实现公司增长目标的能力产生负面影响。

如果我们无法从外部来源筹集更多资金，这将对我们的运营产生实质性的不利影响。

所附财务报表的编制假设我们将继续作为持续经营企业运营，该财务报表考虑在正常业务过程中变现资产和清偿负债，不包括任何调整，以反映未来可能对资产的可回收性和分类的影响，或可能因与我们作为持续经营企业的能力相关的不确定性而导致的负债金额和分类。

截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，经营、投资和融资活动提供的现金(用于)摘要如下(以千为单位)：

材料现金负债

根据CPRIT的合同，我们将获得约三分之二的Re(Re)开发成本的配套资金。186Re)Obisbemeda，用于治疗LM患者，取决于各种资助条件。CPRIT合同的有效期为三年，除非根据合同条款另有终止。如果CPRIT合同提前终止，CPRIT可能要求我们偿还已支付的CPRIT赠款收益的部分或全部(利息每年不超过5%)。

根据我们与牛津大学的定期贷款，我们有持续的本金和利息支付义务，并被要求在到期时支付最后一笔款项，到2024年6月1日，总共需要大约400万美元(有关更多信息，请参阅所附财务报表的附注5)。此外，我们有义务为我们的办公室和实验室空间支付运营租赁费，根据我们的某些其他合同协议，我们可能需要支付费用。

除上述外，我们没有购买承诺或长期合同义务 ，截至2023年12月31日的租赁义务除外。有关租赁义务的进一步详情，请参阅我们的合并财务报表附注6。此外，我们没有表外安排(定义见美国证券交易委员会的规则和规定)，这些安排对我们的财务状况、财务状况、收入或支出、经营业绩、流动性、资本支出或对投资者至关重要的资本资源具有或可能产生当前或未来影响。

经营活动

截至2023年12月31日的一年中，用于经营活动的净现金为1290万美元，而2022年同期为1300万美元。总体而言，与2022年同期相比，在截至2023年12月31日的一年中，我们的运营现金使用量略微减少了10万美元，这主要是由于净亏损减少了690万美元，被非现金费用净变化10万美元以及运营资产和负债净变化670万美元所抵消。

投资活动

截至2023年12月31日的年度，用于投资活动的现金净额与购买20万美元的固定资产有关。截至2022年12月31日的年度，用于投资活动的现金净额主要涉及用于购买固定资产和无形资产的50万美元的现金支付，以及用于正在进行的研究和开发的30万美元的现金支付。

融资活动

在截至2023年12月31日的一年中，融资活动提供的现金净额主要与根据2022年9月与加拿大的分销协议和与林肯公园的2022年购买协议出售普通股所获得的520万美元的净收益有关，但被我们定期贷款项下的160万美元的本金偿还以及购买我们的普通股的10万美元所抵消。

截至2022年12月31日的一年，融资活动提供的现金净额主要与普通股销售有关，即通过与林肯公园公司的购买协议和与Canaccel公司的经销协议减去发售成本后的1510万美元，被牛津定期贷款160万美元的本金偿还所抵消。

关键会计估计

按照美国公认的会计原则编制财务报表，要求我们做出影响资产、负债、收入和费用报告金额的估计和假设，并影响我们对或有资产和负债的确认和披露。在持续的基础上，我们评估我们的估计和判断，包括与我们的赠款和奖励的减值评估有关的估计和判断，无限期居住的无形资产，以及基于股份的补偿。我们基于历史经验、已知趋势和事件以及我们认为在当时情况下合理的各种其他因素进行估计，这些因素的结果构成了对资产和负债的账面价值作出判断的基础，而这些资产和负债的账面价值从其他来源看起来并不明显。在不同的假设或条件下，实际结果可能与这些估计值不同。

以下清单并不是我们所有会计政策的综合清单。我们的重要会计政策在我们的财务报表附注2中描述，该附注2包含在本表格10-K的其他部分。在许多情况下，特定交易的会计处理由美国公认会计原则决定，不需要我们在应用时做出判断。也有一些领域，我们在选择可用的替代方案时的判断不会产生实质性的不同结果。我们已确定以下是我们的关键会计政策。

奖助金及奖项

在应用会计准则编纂(“ASC”)主题606“与客户的合同收入”(“ASC 606”)的规定时，我们已确定政府拨款不在ASC 606的范围内，因为资金实体不符合ASC 606所定义的“客户”的定义，因为我们不认为存在商品或服务控制权的转移。关于赠款，我们根据ASC主题808，合作安排(“ASC 808”)评估它是否有合作。对于ASC 808范围以外的赠款，我们采用国际会计准则第20号(“国际会计准则20”)，以此类推，政府补助金的会计和政府援助的披露，当我们产生与赠款相关的费用时，收入将确认为我们根据合同条款有权获得的金额。

我们还考虑了ASC主题730“研究和开发”中的指导意见，该指导意见要求在赠款开始时评估协议是否为负债。如果无论相关研究和开发活动的结果如何，我们都有义务偿还收到的资金，那么我们就必须估计和确认这一负债。或者，如果我们不需要偿还资金，那么收到的付款在发生费用时被记录为收入或抵销费用。延期赠款

负债指截至资产负债表日尚未发生允许支出的已收到或应收赠款资金。

商誉减值

我们在报告单位层面进行商誉减值分析。截至2023年12月31日和2022年12月31日的年度，我们公司只有一个报告单位。我们通过对报告单位的公允价值进行定性评估以确定是否存在潜在减值，或将报告单位的估计公允价值与其账面价值进行比较来进行年度减值分析。如果进行了量化评估，则评估包括管理层根据内部未来预测和/或通过查看可比公司的市场价值使用市场方法对现金流预测的估计。我们的市值也被视为这一分析的一部分。

根据我们的会计政策，我们使用定性方法完成了截至2023年12月31日的年度商誉减值评估，并确定不存在减值。
 

基于股份的薪酬

与授出购股权有关的补偿开支于授出日期根据奖励的估计公平值计量，并于所需服务期内按加速归属法确认。我们采用柏力克-舒尔斯估值模式厘定各购股权于授出日期的估计公平值，该模式使用有关多项复杂及主观变量的假设。无风险利率乃根据与授出购股权时有效的预期年期一致的期间内的美国国债收益率计算。预期波动率基于对我们普通股历史波动率的分析。预期期限是指我们预期股票期权尚未行使的期限。预期期限假设是使用SEC员工会计公告110中规定的简化方法估计的，该方法是期权归属日和到期日之间的中点。我们从未宣布或支付普通股股息，在可预见的未来也没有这样做的计划。这些假设的变化可能导致我们确认的与股票期权相关的股票补偿费用金额的变化。

第7A项。定量和合格IVE关于市场风险的披露

不适用。

项目8.财务状况TS和补充数据

第一部分财务信息

项目1.融资ALI报表

《独立报》登特注册会计师事务所

股东和董事会

Plus Treateutics公司

德克萨斯州奥斯汀

对财务报表的几点看法

我们审计了Plus Treateutics，Inc.(“本公司”)截至2023年12月31日和2022年12月31日的资产负债表、截至该年度的相关经营报表、股东权益(亏损)和现金流量以及相关附注(统称为“财务报表”)。我们认为，财务报表在所有重要方面都公平地反映了本公司于2023年12月31日和2022年12月31日的财务状况，以及截至该日止各年度的经营结果和现金流量，符合美国公认的会计原则。

持续经营的不确定性

所附财务报表的编制假设该公司将继续作为一家持续经营的企业。正如财务报表附注1所述，该公司因经营业务而遭受经常性亏损和负现金流，令人对其作为持续经营企业的能力产生极大怀疑。附注1也说明了管理层在这些事项上的计划。财务报表不包括这种不确定性的结果可能导致的任何调整。

意见基础

这些财务报表由公司管理层负责。我们的责任是根据我们的审计对公司的财务报表发表意见。我们是一家在美国上市公司会计监督委员会(PCAOB)注册的公共会计师事务所，根据美国联邦证券法以及美国证券交易委员会和PCAOB的适用规则和法规，我们必须与公司保持独立。

我们是按照PCAOB的标准进行审计的。这些标准要求我们计划和执行审计，以获得关于财务报表是否没有重大错报的合理保证，无论是由于错误还是舞弊。本公司并无被要求对其财务报告的内部控制进行审计，我们也没有受聘进行审计。作为我们审计的一部分，我们被要求了解财务报告的内部控制，但不是为了表达对公司财务报告内部控制有效性的意见。因此，我们不表达这样的意见。

我们的审计包括执行评估财务报表重大错报风险的程序，无论是由于错误还是欺诈，以及执行应对这些风险的程序。这些程序包括在测试的基础上审查与财务报表中的数额和披露有关的证据。我们的审计还包括评价管理层使用的会计原则和作出的重大估计，以及评价财务报表的整体列报。我们相信，我们的审计为我们的观点提供了合理的基础。

关键审计事项

下文所述的关键审计事项是指当期对财务报表进行审计而产生的事项，该事项已传达或要求传达给审计委员会：(1)涉及对财务报表具有重大意义的账目或披露；(2)涉及我们特别具有挑战性的、主观的或复杂的判断。关键审计事项的传达不会以任何方式改变我们对财务报表的整体意见，我们也不会通过传达下面的关键审计事项，就关键审计事项或与之相关的账目或披露提供单独的意见。

与赠款收入记录相关的研究与开发成本的确定

如财务报表附注9所述，于2022年9月，本公司与德克萨斯州癌症预防研究所(“CPRIT”)签订了一份合同，根据该合同，CPRIT将在三年内向本公司提供至多1,760万美元的赠款(“CPRIT赠款”)。CPRIT补助金受制于CPRIT惯常的资助条件，包括但不限于，为继续开发Re(186Re)用于治疗软脑膜转移瘤(“LM”)的患者。在截至2023年12月31日的一年中，该公司从CPRIT赠款中确认了490万美元的赠款收入。

我们将与CPRIT赠款相关的研究和开发费用的确定确定为一项关键的审计事项，因为适当确定此类费用是否满足供资条件需要主观性。审计这一要素涉及特别具有挑战性和主观性的审计师判断，这是因为审计师所做的工作的性质和程度

解决这件事。

我们为解决这一关键审计问题而执行的主要程序包括：

/s/ BDO USA，P.C.

自2016年以来，我们一直担任本公司的审计师。

德克萨斯州奥斯汀

2024年3月5日

Plus Treateutics公司

B配额单

(以千为单位，股票和面值数据除外)

见这些财务报表附注

Plus Treateutics公司

OPE的声明口粮

(以千为单位，不包括每股和每股数据)