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美国

美国证券交易委员会

华盛顿特区，20549

表格10-K

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委员会文件编号：000-29889

Rigel制药公司。

(注册人的确切姓名载于其章程)

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(650) 624-1100

(注册人的电话号码，包括区号)

根据该法第12(B)节登记的证券：

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根据该法第12(G)节登记的证券：无

用复选标记表示注册人是否为证券法规则第405条所定义的知名经验丰富的发行人。☐ 不是 ☒

如果注册人不需要根据该法第13节或第15(D)节提交报告，请用复选标记表示是。☐ 不是 ☒

用复选标记表示注册人(1)是否在过去12个月内(或注册人被要求提交此类报告的较短期限内)提交了1934年《证券交易法》第13或15(D)节要求提交的所有报告，以及(2)在过去90天内是否符合此类提交要求。是 ☒不是的。☐

用复选标记表示注册人是否已在过去12个月内(或在注册人被要求提交此类文件的较短时间内)以电子方式提交了根据S-T规则第405条(本章232.405节)要求提交的每个交互数据文件。是 ☒不是的。☐

用复选标记表示注册人是大型加速申报公司、加速申报公司、非加速申报公司、较小的报告公司或新兴成长型公司。请参阅《交易法》第12b-2条规则中“大型加速申报公司”、“加速申报公司”、“较小申报公司”和“新兴成长型公司”的定义。

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如果是一家新兴的成长型公司，用复选标记表示注册人是否已选择不使用延长的过渡期来遵守根据《交易所法》第13(A)节提供的任何新的或修订的财务会计准则。☐

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用复选标记表示注册人是否提交了一份报告，证明其管理层根据《萨班斯-奥克斯利法案》(《美国联邦法典》第15编，第7262(B)节)第404(B)条对其财务报告的内部控制的有效性进行了评估，该评估是由编制或发布其审计报告的注册会计师事务所进行的。☒

如果证券是根据该法第12(B)条登记的，应用复选标记表示登记人的财务报表是否反映了对以前发布的财务报表的错误更正。☐

用复选标记表示这些错误更正中是否有任何重述需要对注册人的任何执行人员在相关恢复期间根据第240.10D-1(B)条收到的基于激励的补偿进行恢复分析。☐

用复选标记表示注册人是否是空壳公司(如该法规则第12b-2条所定义)。☐不是的。☒

根据登记人的普通股在2023年6月30日，也就是登记人最近完成的第二财季的最后一个工作日在纳斯达克全球精选上报告的收盘价，登记人的非关联公司持有的普通股的大约总市值为$222.7百万美元。每位高管、董事和关联公司持有的注册人已发行普通股的股票已被排除在外。就本计算而言，对附属公司地位的确定不一定是对其他目的的决定性确定。

截至2024年2月28日，有175,377,812注册人已发行普通股的股份。

以引用方式并入的文件

本10-K年度报告第III部分第10、11、12、13和14项引用了注册人2024年股东年会的最终委托书中的信息，该最终委托书将于本10-K年度报告所涵盖的财政年度结束后120天内按照第14A条提交给美国证券交易委员会(SEC)。.

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前瞻性陈述

本年度报告格式为Form 10-K，包含表示对未来业绩的预期的陈述，以及其他前瞻性陈述，涉及风险和不确定因素，涉及风险和不确定因素，包括经修订的1933年《证券法》(证券法)第227A节、经修订的1934年《证券交易法》(《交易法》)第21E节和1995年《私人证券诉讼改革法》。我们通常使用诸如“可能”、“将”、“将”、“应该”、“可能”、“预期”、“计划”、“预期”、“可能”、“相信”、“估计”、“预测”、“打算”或这些术语的否定或类似表述来识别这些前瞻性陈述。这些陈述在本年度报告中以Form 10-K和是关于我们目前的期望、信念或意图的声明，主要是关于我们的运营和相关行业发展的声明。这些声明的例子包括但不限于：我们的商业和科学战略；与我们的产品在美国(US)和美国以外的商业化和营销相关的风险和不确定性；美国食品和药物管理局(FDA)、欧洲药品管理局(EMA)、药品和保健产品监管机构(MHRA)或其他监管机构可能对我们的产品做出不利决定的风险；我们和我们的合作伙伴的产品开发计划的进展，包括临床测试，以及结果的时间安排；我们的公司合作和从我们的合作中可能收到的收入以及这些潜在付款的时间；我们对监管提交和批准的期望；我们的药物发现技术；我们的研发费用；对我们知识产权的保护和我们大力执行我们知识产权的意图；我们的现金和资本资源的充足和额外资本的需求；我们成功识别和收购或许可产品或公司的能力；我们的运营和法律风险；我们的网络安全风险管理流程的有效性；以及我们对包括GAVRETO权利的某些资产的收购^®(Pralsetinib)在美国。您不应过度依赖这些前瞻性陈述。由于许多原因，我们的实际结果可能与这些前瞻性陈述中预期的结果大不相同，包括本年度报告表格10-K的“第I部分，第1a项，风险因素”。除适用法律要求外，我们没有义务更新任何前瞻性陈述，以反映该陈述发表之日之后的事件或情况，或反映意外事件的发生。新的因素不时会出现，我们无法预测会出现哪些因素。此外，我们无法评估每个因素对我们业务的影响，或任何因素或因素组合可能导致实际结果与任何前瞻性陈述中包含的结果大不相同的程度。.

风险因素摘要

投资我们的证券涉及高度风险。以下是使我们的普通股投资具有投机性或风险性的重要因素的摘要。这一总结并没有解决我们面临的所有风险。对本风险因素摘要中的风险以及我们面临的其他风险的其他讨论可以在下面的标题“第1部分第1A项风险因素”下找到，在就我们的普通股做出投资决定之前，应该仔细考虑这些风险，以及本10-K表格中的其他信息和我们提交给美国证券交易委员会的其他文件。

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第一部分

第2项：业务

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概述

我们是一家生物技术公司，致力于开发和提供新的疗法，显着改善血液系统疾病和癌症患者的生活。我们专注于解决对疾病机制至关重要的信号通路的产品。

FDA批准的第一个产品是TAVALISSE（fostamatinib disodium hexahydrate）片剂，这是唯一批准的口服脾酪氨酸激酶（SYK）抑制剂，用于治疗对既往治疗反应不足的慢性免疫性血小板减少症（ITP）成人患者。该产品还在欧洲和英国（UK）（作为TAVLESSE）以及加拿大、以色列和日本（作为TAVALISSE）上市，用于治疗成人患者的慢性ITP。

我们的第二个FDA批准的产品是REZLIDHIA 用于治疗FDA批准的试验检测到的易感异柠檬酸脱氢酶-1(IDH1)突变的复发或难治性(R/R)急性髓系白血病(AML)的成人患者。我们于2022年12月开始将REZLIDHIA商业化。W电子入网许可洛他西尼来自Forma治疗公司，现在是诺和诺德(Forma)，拥有其开发、制造和商业化的全球独家权利。

我们继续推进我们的白介素受体相关激酶1和4(IRAK1/4)抑制剂计划的开发，这是一项开放标签的1b期试验，以确定该药在低风险患者中的耐受性和初步疗效。骨髓增生异常综合征(MDS)对先前的治疗有顽固性或抵抗力的患者。

2024年2月，我们与Blueprint签订了一项资产购买协议，以购买某些资产，其中包括在美国研究、开发、制造和商业化GAVRETO(Pralsetinib)的权利。GAVRETO(Pralsetinib)是一种每日一次的小分子口服野生型重排激酶抑制剂，在RET和致癌RET融合中重排。GAVRETO被FDA批准用于治疗转移性RET融合阳性非小细胞肺癌(NSCLC)，这是FDA批准的测试结果。根据总有效率和持续有效率的加速批准，GAVRETO还被批准用于治疗12岁及以上患有晚期或转移性RET融合阳性甲状腺癌的成人和儿童患者，这些患者需要系统治疗，并且是放射性碘难治性患者(如果放射性碘合适)。

我们与德克萨斯大学MD Anderson癌症中心(MD Anderson)有战略开发合作，以扩大我们对REZLIDHIA(Olutasidenib)在AML和其他血液病癌症中的评估，并与神经肿瘤学临床试验合作网络(CONNECT)进行第二阶段临床试验，以评估REZLIDHIA(Olutasidenib)与替莫唑胺联合用于新诊断的携带IDH1突变的高级别胶质瘤(HGG)患者的维持治疗。

我们与我们的合作伙伴礼来公司(Eli Lilly And Company)在临床开发中有一个受体相互作用的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1(RIPK1)抑制剂计划。我们还与合作伙伴BerGenBio ASA(BerGenBio)和Daiichi Sankyo(Daiichi)合作开发临床候选产品。

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商业动态

ITP中的TAVALISSE

2023年，我们确认TAVALISSE净产品销售额为9370万美元，与2022年的7580万美元相比增长了24%。我们产品净销售额的增长主要是由于接受治疗的患者数量增加导致销售量增加，以及每瓶TAVALISSE价格上涨，但主要是由于政府回扣增加导致收入储备增加，部分抵消了这一增长。通常，我们第一季度的净销售额会受到第一季度报销问题的影响，例如重新设置自付和联邦医疗保险甜甜圈漏洞。

雷兹利迪亚在带有mIDH1的R/R AML中

2023年，我们确认REZLIDHIA净产品销售额为1060万美元，而2022年为90万美元。增加的主要原因是随着我们在FDA批准后于2022年12月开始将REZLIDHIA商业化，销售数量增加。我们的商业努力侧重于在关键机构以及管理患有mIDH1的R/R AML患者的目标医疗专业人员(HCP)中提高对REZLIDHIA的认识。

W电子入网许可洛他西尼来自Forma，拥有开发、制造和商业化用于任何用途，包括治疗急性髓细胞白血病和其他恶性肿瘤的卢他西尼的全球独家权利。根据许可证和过渡服务协议的条款，我们支付了200万美元的预付款，在实现指定的开发和监管里程碑时，可能会支付高达6750万美元的额外付款，在实现某些商业里程碑时，可能会支付高达1.655亿美元的额外付款。此外，根据许可和过渡服务协议的条款和条件，Forma将有权对许可产品的净销售额按从十几岁到三十五岁之间的百分比以及我们的再许可收入的某些部分进行分级特许权使用费支付，但须遵守某些标准的减少和补偿。2022年，达到了某些里程碑，使Forma得以获得1750万美元的里程碑付款。2023年没有达到新的里程碑。

如需进一步讨论，包括有关REZLIDIA(Olutasidenib)的其他最新进展，请请参阅本年度报告10-K表格第1项中的“REZLIDHIA(Voltasidenib)用于AML、其他血液病和脑胶质瘤”和“商业产品-REZLIDHIA用于R/R AML和mIDH1”一节的S。.

GAVRETO(普罗塞替尼)治疗转移性RET融合阳性非小细胞肺癌和晚期甲状腺癌

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2024年2月22日，我们与Blueprint签订了一项资产购买协议，以购买某些资产，其中包括在美国研究、开发、制造和商业化GAVRETO(Pralsetinib)的权利。根据协议条款，我们同意向Blueprint支付1,500万美元的收购价，其中1,000万美元在我们首次商业销售GAVRETO(Pralsetinib)时支付，另外500万美元在协议结束日期一周年时支付，但受某些条件的限制。BluePrint还有资格获得高达9750万美元的未来商业里程碑付款和高达500万美元的未来监管里程碑付款，此外还有10%至30%的分级特许权使用费。

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在订立资产购买协议的同时，吾等亦订立若干支持协议，包括惯常的过渡协议，根据该协议，在过渡期内，Blueprint将把GAVRETO(Pralsetinib)的监管及分销责任移交予吾等。我们还同意从Blueprint购买某些药品库存。

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我们相信GAVRETO将与我们目前的产品组合高度协同，我们预计将利用我们现有的商业基础设施，确保现有的和新开的GAVRETO患者继续获得这一重要的治疗选择。我们打算分销和销售GAVRETO，用于RET融合阳性非小细胞肺癌和晚期甲状腺癌的批准适应症，我们预计将完成该资产的过渡，并在2024年第三季度开始确认产品销售。

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GAVRETO(Pralsetinib)是一种每日一次的口服小分子野生型RET和致癌RET融合的激酶抑制剂。目前，GAVRETO(Pralsetinib)是市场上仅有的两种批准用于患者的RET抑制剂之一。GAVRETO被FDA批准用于治疗FDA批准的测试检测到的转移性RET融合阳性非小细胞肺癌成人患者。GAVRETO还被批准用于治疗12岁及12岁以上患有晚期或转移性RET融合阳性甲状腺癌的成人和儿童患者，这些患者需要系统治疗，并且是放射性碘难治性患者(如果放射性碘合适)。FDA根据总体应答率和反应持续时间加速批准了这一适应症。这一适应症的持续批准可能取决于验证性试验中对临床益处的验证和描述。与FDA关于确认性要求的讨论正在进行中。

根据Blueprint和罗氏之间的合作协议，自2020年9月以来，GAVRETO一直由Blueprint和罗氏集团(Roche)的成员Genentech共同向美国的患者销售，该协议于2024年2月终止。

涵盖普罗塞替尼的专利组合包含针对普罗塞替尼物质组合物的专利和专利申请，包括固体形式、配方以及使用和制造方法。Pralsitenib作为物质组合物在美国发布的专利中涵盖，该专利的到期日为2036年11月，并可延期。 已经颁发或预计将颁发的涵盖普拉塞替尼的专利将在2036年至2041年之间有法定到期日。专利期限调整、专利期限延长和补充保护证书可能会导致更晚的到期日。FDA授予GAVRETO(Pralsetinib)新的化学实体独家经营权至2025年9月，批准GAVRETO(Pralsetinib)治疗经FDA批准的测试检测为转移性RET融合阳性非小细胞肺癌的成人患者的孤儿药物独占权至2027年9月。FDA还批准GAVRETO(Pralsetinib)在2027年12月之前获得两种孤儿药物的独家经营权，这些药物用于治疗12岁及以上患有晚期或转移性RET融合阳性甲状腺癌的成人和儿童患者，这些患者需要系统治疗，并且是放射性碘难治的(如果放射性碘合适)，以及用于治疗12岁及以上患有晚期或转移性RET突变的髓样甲状腺癌的成人和儿童患者，他们需要系统治疗。

RET参与某些器官系统的生理发育。RET是一种受体酪氨酸激酶，可激活参与细胞增殖和存活的多种下游途径。RET可以通过突变或当编码激酶结构域的RET基因的一部分与另一个基因的一部分连接时被激活，从而产生编码异常激活的RET融合蛋白的融合基因。RET改变，如融合或突变，驱动多种肿瘤类型的生长。据估计，到2024年，美国将有超过230，000名成年患者被诊断患有肺癌。NSCLC是美国最常见的肺癌类型，占所有肺癌诊断的80-85%。RET激活融合是NSCLC的关键疾病驱动因素。大约1-2%的NSCLC患者涉及RET融合。

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GAVRETO（pralsetinib）面临来自礼来selpercatinib的RET融合阳性NSCLC和晚期甲状腺癌的竞争。此外，用于治疗RET融合阳性NSCLC的其他市售疗法包括卡博他尼和含铂化疗方案，含或不含派姆单抗、阿特珠单抗、纳武单抗/伊匹单抗、cemiplimab或tremelimumab-durvalumab。Pralsetinib还可能面临来自其他候选药物的竞争，这些候选药物正在开发用于RET改变的癌症，以及正在临床试验中评估的具有RET活性的多激酶抑制剂。

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R289，一种口服IRAK1/4抑制剂，用于血液学-肿瘤、自身免疫和炎症性疾病

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我们继续推进我们的IRAK1/4抑制剂计划的开发，在2021年对R835的新亲药物配方R289进行了单次上升和多次上升剂量研究，得出了阳性的安全性结果。2022年1月，我们获得了FDA关于我们的临床试验设计的许可，以探索R289在低风险方面的作用MDS。这项开放标签的1b期试验将确定R289对先前治疗无效或耐药的低风险MDS患者的耐受性和初步疗效。2022年12月，我们宣布在我们的1b期试验中，我们给第一位患者注射了R289.这个R289的1b阶段试验预计将招募大约34名患者(最多24名低风险MDS参与者在剂量递增阶段接受研究治疗，最多10名低风险MDS参与者在剂量扩大阶段接受研究治疗)。试验的主要目的是

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安全性，次级和探索性目标是评估R289的初步疗效并表征其药代动力学和药效学特征。安全来自1b期试验的疗效数据，以及来自已完成的首例健康志愿者人体试验的安全性和药代动力学/药效学数据，旨在用于确定针对低风险MDS的R289未来临床开发的推荐第二阶段剂量。到目前为止，试验第二个队列的目标登记已经完成，我们目前正在招募第三个队列的患者。初步结果预计将于2024年底公布。

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急性髓系白血病、其他血液病和脑胶质瘤中的瑞利地亚(Oltasidenib)

2023年12月，我们与德克萨斯大学MD安德森癌症中心(MD Anderson)达成了一项战略合作协议，MD Anderson是一家综合性癌症研究、治疗和预防中心。这项合作将扩大我们对REZLIDHIA(Olutasidenib)在AML和其他血液病癌症中的评估。根据战略合作协议，我们将与MD Anderson共同领导临床开发工作，以评估olutasidenib与其他药物联合治疗患有AML、高风险MDS和晚期骨髓增生性肿瘤的新诊断和R/R患者的潜力。这项合作还将支持对IDH1突变克隆性红细胞减少症患者进行单一治疗的评估，以及对造血干细胞移植后患者的维持治疗。根据战略合作协议，我们将向MD Anderson提供研究材料和1,500万美元的按时间计算的里程碑付款，作为在五年合作期限内为研究提供的服务的补偿，除非按照协议的规定提前终止。2023年12月，我们向MD Anderson提供了200万美元的资金。

2024年1月，我们宣布与国际儿科癌症中心协作网络-神经肿瘤临床试验合作网络(CONNECT)合作，进行一项第二阶段临床试验，以评估REZLIDHIA(Olutasidenib)联合替莫唑胺对新诊断的携带IDH1突变的高级别胶质瘤(HGG)患者的维持治疗作用。根据这项合作，CONNECT公司将在CONNECT公司的TARGET-D项目中加入洛他西尼，这是一项针对HGG的分子导向的2期伞式临床试验。我们赞助的ARM将研究放射治疗后联合替莫唑胺和单一卢他西尼治疗IDH1突变阳性HGG的儿童和年轻成人患者(小于39岁)的维持治疗，包括弥漫性固有桥脑胶质瘤，这是一种治疗选择有限的侵袭性脑瘤。根据这项合作，我们将在为期四年的合作中提供高达300万美元的资金和研究材料。

与礼来公司建立全球战略合作伙伴关系

礼来公司正在继续开发R552，一种研究中的、有效的和选择性的RIPK1抑制剂。礼来公司已经启动了2a期试验，研究R552在患有中度到重度活动期类风湿性关节炎的成年患者中的作用。该试验计划在全球范围内招募100名患者。RIPK1参与了广泛的关键炎症细胞过程，并在肿瘤坏死因子信号转导中发挥关键作用，特别是在诱导炎症性坏死性下垂的过程中。该计划还包括跨越血脑屏障(中枢神经系统(CNS)渗透剂)的RIPK1化合物，以治疗阿尔茨海默病和肌萎缩侧索硬化症等神经退行性疾病。

根据礼来公司的协议，我们负责美国、欧洲和日本R552开发成本的20%，最高不超过指定的上限。礼来公司负责为R552和其他非中枢神经系统疾病候选开发项目的所有剩余开发活动提供资金。根据礼来协议，我们有权在两个不同的指定时间选择不共同资助在美国、欧洲和日本的R552开发活动，从而从销售中获得较少的版税。在我们提供下面讨论的第一个选择退出通知之前，我们被要求为我们在美国、欧洲和日本的R552开发活动提供资金，直到2024年4月1日，我们的最高资金承诺为6,500万美元。2023年9月28日，我们签署了礼来协议的修正案，其中规定，如果我们行使我们的第一个选择退出权利，我们有权选择加入R552开发的共同资金，只要我们在某些事件发生后30天内按照礼来协议的规定向礼来公司发出通知。如果我们决定行使我们的选择加入权利，我们将被要求继续分担全球发展成本，如果我们稍后(不迟于2025年4月1日)行使我们的第二个选择退出权利，我们在全球发展成本中的份额将按照礼来协议的规定在2025年12月31日之前达到指定的上限。2023年9月29日，我们提供了

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给礼来公司的第一份选择退出通知。根据修订后的礼来协议的规定，我们将继续为我们在R552开发活动中的份额提供资金，直至2024年4月1日，最高可达2260万美元。到2023年12月31日，礼来公司向我们收取了1860万美元的资金开发成本。

福斯塔替尼在新冠肺炎住院患者中的应用

我们此前在2022年11月宣布了Focus期3期临床试验的主要结果，该试验旨在评估福斯塔替尼在住院的新冠肺炎患者中的安全性和有效性，这些患者没有呼吸衰竭，具有某些高危预后因素，在截至第29天的吸氧天数的主要疗效终点方面不符合统计学意义。经过进一步分析，我们发现生物统计合同研究组织(CRO)在应用统计分层因子时存在错误。生物统计学CRO将随机前14天收到感兴趣的先前新冠肺炎治疗(无论随机后是否继续)误解为那些在随机日期前14天服用并在随机日期前结束的药物。在纠正了这一统计错误后，研究的主要终点达到了；接受福斯塔替尼治疗的患者的平均吸氧天数比接受安慰剂治疗的患者低(4.8d比7.6d，p=0.0136)。此外，在纠正错误后，与安慰剂相比，福斯塔替尼在降低死亡率和发病率的所有次级终点中显示出显著或趋向显著的趋势。研究结果于2023年10月11日至15日在马萨诸塞州波士顿举行的2023年国际数据周刊上公布。在我们对住院新冠肺炎患者进行福斯塔替尼的持续分析期间，我们向FDA和我们的合作伙伴美国国防部(DOD)提供了最新的分析结果。vt.给出联邦新冠肺炎突发公共卫生事件于2023年5月结束，根据FDA、国防部和其他顾问关于该计划的监管要求、成本、时间表和成功潜力的反馈，我们决定不提交紧急使用授权(EUA)或sNDA。

新冠肺炎治疗发明和疫苗加速试验2/3期试验(ACTV-4宿主组织试验)由美国国立卫生研究院/国家心肺血液研究所进行并赞助，是一项针对住院患者对新冠肺炎的宿主反应的随机安慰剂对照试验。Activ-4宿主组织试验评估了福斯塔替尼在大约600名新冠肺炎住院患者中的目标人群，300名福斯塔替尼与300名安慰剂。2023年第一季度，数据和安全监测委员会(数据安全监测委员会)完成了对试验的中期分析，并建议继续试验。2023年9月，DSMB建议ACTV-4宿主组织试验平台的福斯塔替尼研究分支停止登记。基于dsmb对条件功率分析的审查，dsmb确定，在住院和新冠肺炎氧疗的患者中，福斯塔替尼提供与主要结果(无氧天数)或其他次要结果相关的益处的可能性极低。没有发现任何安全问题。NIH/NHLBI同意DSMBS的建议，并已要求试验调查人员停止登记，完成对已登记的参与者的随访，并完成研究结束。将按先前计划对全部研究数据进行分析和传播。

专利侵权诉讼

2022年6月，我们收到了Annora Pharma Private Limited(Annora)向FDA提交的关于简化新药申请(ANDA)的通知信，请求批准销售TAVALISSE的仿制版本。在7月份2022年，我们向美国新泽西州地区法院提起诉讼，指控Annora及其子公司侵犯了我们的某些美国专利。诉讼仍在继续，目前还没有确定审判日期。有关这一诉讼事项的更详细讨论，请参阅本年度报告中表格10-K的“第I部分，第3项，法律诉讼”。

“新冠肺炎”对我国企业的影响

新冠肺炎疫情对我们的业务和运营造成了不利影响。尽管世界卫生组织在2023年5月宣布新冠肺炎PHE结束，但另一场全球大流行可能在多大程度上影响我们未来的业务运营和财务状况，将取决于高度不确定、超出我们知识或控制的事态发展。因此，我们无法确定它对我们业务未来可能产生的影响的全部程度。有关新冠肺炎大流行的风险和不确定性的更多信息，请参阅本年度报告10-K表中的“第I部分，第1A项，风险因素”。

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战略

我们的目标是将自己打造成一家成功的商业期生物制药公司，具有显著的开发能力。我们的目标是通过合作伙伴关系，在美国和全球范围内扩大我们的商业业务。我们最近通过商业化的产品REZLIDHIA和今年晚些时候即将商业化的GAVRETO扩大了我们的血液和肿瘤学产品组合，我们相信这与我们现有的专注于血液学和肿瘤学的商业基础设施高度协同和互补。我们继续在美国保持一支强大的商业和医疗团队，使我们能够成功地执行我们的商业化战略，在慢性ITP中增长TAVALISSE，在mIDH1 R/R AML中增长REZLIDHIA、和GAVRETO在非小细胞肺癌和晚期甲状腺癌中的表达。为了将福斯塔替尼扩展到美国以外的地区，我们达成了合作伙伴关系。我们继续开发新的治疗方法，旨在显著改善血液系统疾病和癌症患者的生活。我们将专注于通过我们自己或通过我们的合作伙伴在其他适应症上进一步开发我们的产品。我们的目标是通过我们自己和/或与制药和生物技术公司以及学术机构和政府组织的合作，为我们的开发流程增加更多的商业产品和/或更多的候选产品，以扩大我们的产品组合。

特别是，我们认为是价值驱动因素的关键要素，我们计划继续执行包括：

我们的产品组合

下表总结了我们的产品组合：

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商业产品

他伐他利/福司他替尼在ITP中的应用

据估计，美国有81,300名成人患者患有慢性ITP。在ITP患者中，免疫系统攻击并破坏人体自身的血小板，后者在血液凝结和愈合中发挥积极作用。由于血小板计数低，ITP患者可能会遭受严重的瘀伤、出血和疲劳。目前治疗ITP的方法包括类固醇、模拟血小板生成素(TPO)的血小板生成增强剂和脾切除术。

福斯塔替尼以片剂形式服用，可阻止免疫细胞内SYK的激活。ITP的典型特征是身体产生抗体，附着在血流中的健康血小板上。免疫细胞识别这些抗体，并将其附着在它们上，从而激活免疫细胞内的SYK酶，并触发抗体和附着的血小板的破坏。当SYK被福斯塔替尼抑制时，它会中断这种免疫细胞功能，使血小板逃脱破坏。在我们的第二阶段临床试验中，16名成人慢性ITP患者口服福斯塔替尼，结果发表在血样研究表明，福斯塔替尼显著增加了某些ITP患者的血小板计数，包括那些目前可用的其他药物失败的患者。

我们的福斯塔替尼治疗免疫性血小板减少症(FIT)第三阶段临床计划共有150名ITP患者，他们被随机分成两个相同的多中心、双盲、安慰剂对照临床试验。这些患者被诊断为持续性或慢性ITP，血小板计数始终低于每微升血液30,000。三分之二的受试者口服福斯塔替尼，每天两次，每次100毫克，另三分之一的受试者接受相同时间表的安慰剂。受试者预计将继续接受长达24周的治疗。在治疗的第四周，未能达到某些血小板计数和达到某些耐受性阈值的受试者，可以将他们的福斯塔替尼(或相应的安慰剂)剂量增加到150毫克，每日2次。该计划的主要疗效终点是在24周前出现稳定的血小板反应，在最后6次合格抽血中，至少有4次的血小板计数达到或超过每微升血液50,000。2016年8月，我们宣布了第一项FIT研究的结果，报告称福斯塔替尼达到了研究的主要疗效终点。研究表明，接受福斯塔替尼治疗的患者中有18%的患者实现了稳定的血小板反应，而接受安慰剂对照组的患者中没有患者。2016年10月，我们公布了第二项FIT研究的结果，报告了应答率(治疗组为16%，安慰剂组为4%)与第一项研究一致，尽管差异不具有统计学意义。在ITP双盲研究中，至少有5%的服用TAVALISSE的患者报告的最常见的不良反应是腹泻、高血压、恶心、头晕、丙氨酸转氨酶升高、天冬氨酸转氨酶升高、呼吸道感染、皮疹、腹痛、疲劳、胸痛和中性粒细胞减少症。在ITP双盲研究中，服用TAVALISSE的患者中至少有1%出现严重不良反应，包括发热性中性粒细胞减少症、腹泻、肺炎和高血压危象。2020年7月，英国血液学杂志发表了我们的第三阶段临床计划对成年慢性ITP患者的后期分析，强调了在早期治疗中使用TAVALISSE的潜在好处。此外，2021年血液学治疗进展发表了一篇描述TAVALISSE治疗长达五年的长期安全性和持久疗效的报告。

2015年8月，FDA批准了我们将福斯塔替尼指定为治疗ITP的孤儿药物的请求。TAVALISSE于2018年4月被FDA批准用于治疗对之前的治疗反应不足的成年患者的ITP，并于2018年5月在美国成功推出。

2020年1月，欧盟委员会(EC)批准了在英国脱离欧盟后在整个欧盟(EU)和英国有效的福斯塔替尼(TAVLESSE)集中式MA，用于治疗对其他治疗方法无效的成年患者的慢性ITP。2022年12月，日本药品和医疗器械署(PMDA)批准了福斯塔替尼治疗慢性ITP的NDA。

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TAVALISSE的竞争格局

我们的行业竞争激烈，并受到快速和重大技术变革的影响。TAVALISSE正在与其他现有的疗法竞争。此外，一些公司正在开发针对我们目标的相同疾病和条件的药物。例如，现有的治疗ITP的疗法和候选药物正在开发中，可能是TAVALISSE的替代疗法。

目前，皮质类固醇仍然是ITP最常见的一线治疗方法，偶尔与静脉注射免疫球蛋白(IVIg)或抗Rh(D)联合使用，以帮助进一步促进血小板计数的恢复，特别是在紧急情况下。然而，据估计，在新诊断的ITP成人中，一线药物只有一小部分能持久缓解。此外，对类固醇相关副作用的担忧通常将治疗限制在大约四周。因此，许多患者进展为持续性或慢性ITP，需要其他形式的治疗干预。在慢性ITP的长期治疗中，患者通常会随着时间的推移而经历几种治疗方案，以保持对疾病的充分反应。

其他治疗ITP的方法在作用机制上各不相同，对于它们的使用顺序也没有达成共识。选择包括脾切除术、血小板生成素受体激动剂(TPO-RAS)和各种免疫抑制剂(如利妥昔单抗)。上述方案的应答率标准各不相同，因此无法比较各个疗法的应答率。

即使采用了上述治疗方案，相当数量的患者在很长一段时间内仍会出现严重的血小板减少，并面临自发性或创伤性出血的风险。在目前可用的治疗方案中加入福斯塔替尼可能是有益的，因为它的作用机制与目前可用的任何疗法都不同。福斯塔替尼是一种有效的和相对选择性的SYK抑制剂，它对信号通路的Fc受体和B细胞受体的抑制使其成为一种潜在的广泛的免疫调节剂。

在美国，FDA批准的通过与巨核细胞前体上的TPO受体结合来增加血小板生成的其他产品包括Promacta^®(诺华国际股份公司(Novartis))^®(安进，Inc.)和DOPTELET^®(瑞典孤儿Biovitrum AB)从长远来看，我们最终可能面临来自我们上市产品的仿制药潜在制造商的竞争，包括建议的TAVALISSE仿制药，这是Annora向FDA提交的ANDA的主题，如果获得批准并获准进入市场，可能会导致TAVALISSE的销售收入大幅减少，从而对我们的业务和财务状况造成实质性损害。

商业活动，包括销售和市场营销

我们的营销和销售工作专注于管理慢性成人ITP患者的美国血液学家和血液肿瘤学家。我们拥有一支由销售、营销、市场准入和商业运营职能组成的全面整合的商业团队。我们的销售团队使用制药公司的惯例在美国推广我们的产品，我们专注于血液学家和血液学家-肿瘤学家。我们的产品最初通过第三方批发分销和专业药房渠道以及团购组织销售，然后最终开给患者。为了促进我们在美国的商业活动，我们还与各种第三方达成安排，包括广告公司、市场研究公司和其他有需要的销售支持相关服务。我们相信，我们的商业团队和分销实践足以确保我们的营销努力接触到相关客户，并以及时和合规的方式将我们的产品交付给患者。此外，为了帮助确保美国所有符合条件的患者都能适当地使用我们的产品，我们建立了一项名为里格尔OneCare(ROC)的报销和患者支持计划。通过ROC，我们向符合条件的商业保险患者提供自付协助，帮助将自付成本降至最低，并向符合某些既定临床和经济资格标准的未参保或保险不足的患者提供免费产品。此外，ROC旨在提供报销支持，如与事先授权、福利调查和上诉有关的信息。

我们已经签订了各种许可和商业协议，将福斯塔替尼在全球范围内商业化，但根据这些许可和商业协议，我们保留在各自领土以外的地区使用福斯塔替尼的全球权利。我们的合作伙伴Grifols S.A.(Grifols)在英国和某些国家推出了TAVLESSE

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欧洲包括德国、法国、意大利和西班牙，并继续在欧洲其他地区分阶段推出。我们的协作合作伙伴Medison Pharma Trading AG(Medison Canada)和Medison Pharma Ltd.(Medison以色列，与Medison Canada一起，Medison)在加拿大和以色列推出了TAVALISSE。此外，我们的协作合作伙伴Kissei制药有限公司(Kissei)在日本推出了TAVALISSE。

福司他替尼在欧洲/土耳其

我们于2019年1月与Grifols签订了商业化许可协议，独家获得将福斯塔替尼商业化用于人类疾病的权利，包括慢性ITP和自身免疫性溶血性贫血(Aiha)，以及在其领土上开发福斯塔替尼的非独家权利。格里夫斯的版图包括欧洲、英国、土耳其、中东、北非和俄罗斯(含独联体)。

我们负责执行和资助ITP和AIHA的福斯塔替尼的某些开发活动，Grifols负责福斯塔替尼在这些地区的所有其他开发活动。根据协议，我们仍然负责为所有开发和商业化活动制造和供应福斯塔替尼。根据协议条款，我们收到了3,000万美元的预付现金，并将有资格获得高达2.975亿美元的监管和商业里程碑。2020年1月，欧盟委员会批准福斯塔替尼用于治疗其他治疗无效的成年患者的慢性ITP。通过这一批准，我们收到了2000万美元的不可退还的里程碑付款，其中包括EMA批准第一个适应症的福斯塔替尼的市场授权申请(MAA)时到期的1,750万美元，以及EMA批准第一个适应症的福斯塔替尼时应支付的250万美元的预付使用费。我们还有权获得基于分级净销售额的分步两位数特许权使用费，这可能达到Grifols地区福斯塔替尼净销售额的30%左右。

福司他替尼在日本/亚洲的应用

我们于2018年10月与Kissei签订了独家许可和供应协议，在Kissei领土(包括日本、中国、台湾和韩国)的所有现有和潜在适应症中开发和商业化福斯塔替尼。Kissei是一家总部位于日本的大型制药公司，通过其研究、开发和商业化努力，以及通过与合作伙伴的合作，解决患者未得到满足的医疗需求。

根据协议条款，我们收到了3300万美元的预付款，可能还会有1.47亿美元的开发和商业里程碑付款，并将收到基于福斯塔替尼独家供应的分级净销售额的中至上20%范围的产品转让价格付款。Kissei获得在ITP中使用福斯塔替尼的独家权利，以及在Kissei的领土上未来的所有适应症。

2019年9月，Kissei在日本启动了福斯塔替尼在日本成年慢性ITP患者中的3期试验。在一项随机、双盲的研究中，通过将口服福斯塔替尼与安慰剂进行比较，评估了口服福斯塔替尼的有效性和安全性。日本的慢性ITP患病率仅次于美国和欧洲，位居世界第三。2020年2月，Kissei被日本厚生劳动省批准为治疗慢性ITP的孤儿药物R788(福斯塔替尼)。2021年12月，Kissei报告了3期临床试验的正面结果，达到了主要终点。3期临床试验显示，接受福斯塔替尼治疗的患者实现了稳定的血小板反应，明显高于接受安慰剂对照的患者。基于阳性的3期结果，2022年4月，Kissei向日本PMDA提交了福斯塔替尼治疗慢性ITP的NDA。通过这一里程碑式的活动，我们从Kissei获得了500万美元的不可退还和不可贷记的付款。2022年12月，日本药品监督管理局批准TAVALISSE用于治疗慢性ITP。在这一里程碑式的活动中，根据我们的合作协议条款，我们从Kissei获得了2000万美元的不可退还和不可贷记的付款。2023年4月，Kissei在日本推出了针对慢性ITP的TAVALISSE。

 加拿大/以色列的福司他替尼

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我们于2019年10月与Medison签订了两项独家商业和许可协议，旨在将福斯塔替尼在加拿大和以色列的所有潜在适应症商业化。根据协议条款，我们收到了500万美元的预付款，有可能在监管和商业里程碑方面获得约3500万美元。此外，我们将收到从净销售额的30%开始的版税。*根据我们与Medison就加拿大领土达成的协议，我们有权在

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加拿大对AIHA适应症的监管批准。如果行使回购条款，双方将需要双方就我们回购权利的商业合理条款达成一致，并考虑到Medison的投资和权利的价值等因素。根据这份独家商业化许可协议，我们于2020年8月与美迪生签订了商业供应协议。

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2020年11月，加拿大卫生部批准了TAVALISSE的新药申请，用于治疗对其他治疗无效的慢性ITP成年患者的血小板减少症。2021年8月，Medison以色列获得了卫生部的注册批准许可证，这一活动使我们有权获得10万美元的不可退还的里程碑付款。2022年11月，Medison以色列公司首次商业出售TAVALISSE，并于2023年2月获得国家报销。

福司他替尼在拉丁美洲的应用

2022年5月，我们与奈特治疗国际公司(Knight Treateutics International SA)(在拉丁美洲，包括墨西哥、中南美洲和加勒比地区(骑士领地)，用于批准适应症的福斯塔替尼的商业化。根据此类商业许可协议，我们收到了200万美元的一次性、不可退还和不可贷记的预付款，并有可能额外获得高达2000万美元的监管和基于销售的商业里程碑付款，并将获得在骑士领地销售的产品基于20%至30%的分级、递增的基于净销售额的特许权使用费。根据商业和供应协议，我们还负责为所有未来的开发和商业化活动独家制造和供应福斯塔替尼。2023年8月，奈特将福斯塔替尼用于治疗先前治疗无效的ITP成年患者的MAA提交给墨西哥、哥伦比亚和巴西的监管机构批准。

带有mIDH1的R/R AML中的REZLIDHIA

MIDH1改变见于AML、MDS、胶质瘤、软骨肉瘤和肝内胆管细胞癌。据估计，大约有1000名成年患者患有mIDH1 R/R AML，这是一个公认的患者群体。mIDH1 R/R AML是AML市场的一部分，估计在美国的发病率约为2万例，全球估计为12万例。尽管已经批准了mIDH1阳性的R/R AML患者的治疗方案，但仍有一个未得到满足的需求。

Olutasidenib是一种口服小分子药物，旨在选择性地与mIDH1结合并抑制mIDH1，是一种治疗方案，具有持久的缓解、降低的QTC潜力和稳定的药代动力学特征，使药物能够随着时间的推移持续暴露。这种靶向制剂有可能通过降低2-羟基戊二酸水平和恢复正常的细胞分化来提供治疗益处。IDH1是一种天然酶，是所有细胞正常新陈代谢的一部分。当IDH1活性发生突变时，可以促进血液恶性肿瘤和实体瘤的发生。Olutasidenib被FDA指定为治疗AML的孤儿药物，自2022年12月1日上市批准之时起提供孤儿药物市场排他性。

REZLIDHIA(Olutasidenib)旨在与mIDH1结合并抑制mIDH1，以降低2-羟基戊二酸水平，恢复骨髓细胞的正常细胞分化。REZLIDHIA是一种新的非强化单一疗法，在R/R AML环境中显示出在90%以上的应答者中完全缓解的患者的CR+CRH率为35%。

2022年12月1日，FDA批准了REZLIDHIA胶囊，用于治疗FDA批准的测试中检测到IDH1突变的R/R AML成人患者。2022年12月22日，我们开始将REZLIDHIA商业化，并将其提供给患者。REZLIDHIA的推荐剂量是每天口服150毫克，两次，直到疾病进展或不可接受的毒性。FDA的批准是基于NDA提交的用于治疗m1DH1 R/R AML的routasidenib表格，有PDUFA的行动日期为2023年2月15日的申请。NDA申请得到了olutasidenib在mIDH 1 R/R AML中的II期注册试验的支持。II期注册试验的中期结果已于2021年6月的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上报告。这项153例患者试验的中期结果显示，olutasidenib作为单药治疗，在患有急性白血病的R/R AML患者中表现出良好的耐受性。

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易感mIDH 1，并达到完全缓解（CR）加CR，部分血液学恢复（CRh）率为33.3%（30%CR和3%CRh），主要疗效终点。虽然尚未达到CR/CRh的中位持续时间，但敏感性分析（以造血干细胞移植作为缓解结束）表明CR/CRh的中位持续时间为13.8个月。包括CR、CRh、Cri、部分缓解和形态学无白血病状态（MLFS）的总缓解率为46%，总缓解率（ORR）的中位持续时间为11.7个月。中位总生存期为10.5个月。对于CR/CRh患者，未达到中位总生存期，但估计18个月生存率为87%。最常报告的治疗后出现的不良事件为恶心、便秘、白细胞计数升高、红细胞计数降低、发热、发热性中性粒细胞减少和疲乏。

2022年11月，我们宣布推出五张海报，重点介绍我们的商业和临床血液肿瘤学产品组合在64^这是于二零二二年十二月举行的美国血液学会（ASH）年会暨博览会。来自olutasidenib在R/R AML患者中的II期注册试验的更新中期分析显示了稳健的疗效和安全性结果。II期试验的登记队列入组了153例mIDH 1 R/R AML患者，这些患者接受了olutasidenib单药治疗，150 mg，每日两次。疗效可评价人群为在中期分析截止日期2021年6月18日之前至少6个月接受首次给药的147例患者。主要终点是CR/CRh，定义为骨髓中原始细胞低于5%，无疾病证据，外周血计数部分恢复（血小板> 50，000/μ L，中性粒细胞绝对计数>500/μ L）。mIDH 1 R/R AML患者的更新中期分析结果显示，CR+CRh率为35%，中位持续时间为25.9个月。次要终点ORR为48%，定义为CR、CRh、CR伴血细胞计数不完全恢复（Cri）、部分缓解（需要中性粒细胞和血小板计数恢复与CR一致）或MLFS的发生率。Olutasidenib在广泛的患者中有效，包括既往接受高强度化疗和/或接受维奈托克治疗后的患者。摘要得出结论，观察到的活性具有临床意义，代表了该患者人群治疗的治疗进展。在该关键队列中，olutasidenib耐受性良好，不良事件特征主要是接受AML治疗的患者所经历的症状或病症或基础疾病本身的特征。

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2022年11月，我们还公布了 柳叶刀血液学，总结了鲁他西尼1/2期试验的1期结果。多中心开放标签第1/2阶段试验的第一阶段的目标是评估单独治疗或与阿扎替丁联合治疗IDH1突变的初治或R/R AML或MDS患者的安全性、药代动力学和药效学特征以及临床活性。公布的数据表明，无论加或不加阿扎替丁，洛他西尼布耐受性良好，并与mIDH1 AML患者临床疗效终点的改善有关。这项试验表明，routasidenib有可能为mIDH1 AML提供另一种治疗选择。

2023年1月，我们宣布REZLIDHIA已被国家综合癌症网络(NCCN)添加到最新的NCCN AML肿瘤学临床实践指南(NCCN指南)中。REZLIDHIA现在被列为IDH1突变的R/R AML成人患者的推荐靶向治疗。

2023年2月，我们公布了同行评议的出版数据血液进步总结了REZLIDHIA在mIDH1 R/R AML患者中进行的第二阶段注册试验的临床结果。已公布的数据表明，REZLIDHIA诱导的持久缓解和输血独立性具有良好的安全性。观察到的疗效具有临床意义，代表着在这一预后较差、治疗选择有限的患者群体中的治疗进步。REZLIDHIA显示出高应答率和延长的完全反应中值持续时间28.1个月，这比使用护理标准(SOC)报告的时间长一年多。2023年6月，我们宣布了REZLIDHIA的第二份出版物血液进步，这篇综述文章检查了临床前和临床开发，以及olutasidenib在mIDH 1 AML治疗领域的定位。审查得出结论，REZLIDHIA的批准是mIDH 1 AML治疗领域的重要补充。此外，现有数据支持将REZLIDHIA用作强化化疗或维奈托克+治疗失败的R/R AML患者的单药治疗 低甲基化剂(HMA)联合治疗。

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2023年6月，我们宣布了来自REZLIDHIA第二阶段研究的数据，该研究对17名之前接受万乃馨治疗的mIDH1 AML患者进行了研究。数据出现在欧洲血液学协会2023年杂交大会的海报演示中。这些数据支持在这个预后较差的患者群体中，洛西地尼诱导mIDH1 AML患者的持久缓解，这些患者对静脉滴注治疗是R/R的。

REZLIDHIA的竞争格局

目前，美国还批准了另一种用于IDH1突变患者的产品。FDA批准TIBSOVO^®口服靶向IDH1突变抑制剂(Ivosidenib)，(I)2018年7月，用于携带IDH1突变的成人R/R AML患者，(Ii)2019年5月，用于年龄至少75岁或合并有无法使用强化诱导化疗的易感IDH1突变的新诊断的AML，(Iii)2021年8月，用于FDA批准的检测检测出IDH1突变的既往治疗、局部晚期或转移性胆管癌的成人患者，(Iv)2022年5月，联合阿扎替丁(注射用阿扎西丁)适用于新诊断的具有IDH1突变的新诊断AML，根据FDA批准的测试，在75岁或以上的成年人中检测到，或有不能使用强化诱导化疗的合并症，以及(V)2023年10月，通过FDA批准的测试检测，用于具有IDH1突变的R/R MDS成人患者。此外，一些临床医生可能会对mIDH1 R/R AML患者进行非靶向治疗，包括使用万乃馨联合、去甲基化药物、其他化疗方案或他们可用的研究药物。

商业活动，包括销售和市场营销

我们相信雷兹利迪亚与我们现有的专注于血液肿瘤学的商业和医疗事务基础设施高度协同。我们的商业努力侧重于在关键机构和目标群体中提高对REZLIDHIA的认识HCP谁在管理合并mIDH1的R/R AML患者。我们计划与第三方合作，将REZLIDHIA在美国以外的地区商业化。

GAVRETO(普罗塞替尼)治疗转移性RET融合阳性非小细胞肺癌和晚期甲状腺癌

请参考上面标题为“GAVRETO”的“业务动态”下的相关讨论转移性RET融合阳性非小细胞肺癌和晚期甲状腺癌中的(普拉塞替尼)“在本年度报告表格10-K的第1项中。

临床分期方案

R289，一种口服IRAK1/4抑制剂，用于血液学-肿瘤、自身免疫和炎症性疾病

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在2018年第二季度，我们选择了R835，R289的活性代谢产物，R835是我们IRAK 1/4抑制剂项目的专有分子，用于人体临床试验。该研究候选药物是一种口服给药的强效和选择性IRAK 1和IRAK 4抑制剂，可阻断炎症细胞因子响应toll样受体（TLR）和白细胞介素-1受体（IL-1 R）家族信号传导的产生。TLR和IL-1 R在先天性免疫应答中起关键作用，这些途径的失调可导致各种炎症性病症。R835在体外阻止响应TLR和IL-1 R活化的细胞因子释放。R835在多种炎性疾病的啮齿动物模型中具有活性，包括银屑病、关节炎、狼疮、多发性硬化症和痛风。临床前研究表明，R835抑制IRAK 1和IRAK 4信号通路，这两条通路在炎症和组织损伤的免疫反应中起着关键作用。IRAK 1和IRAK 4的双重抑制允许比单独抑制任一种更完全地抑制促炎细胞因子释放。

2019年10月，我们宣布了R835在健康受试者中的第一阶段临床试验结果，以评估安全性、耐受性、药代动力学(PK)和药效学。第一阶段试验是一项随机、安慰剂对照、双盲试验，对象为91名年龄在18岁至55岁之间的健康受试者。第一阶段试验显示出阳性的耐受性和PK数据，并通过展示对内毒素(LPS)攻击反应的炎性细胞因子产生的抑制来确立机制证明。

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我们继续推进IRAK 1/4抑制剂项目的开发，继2021年在单剂量递增和多剂量递增研究中评估了R835的新前药制剂R289后，安全性结果为阳性。2022年1月，我们获得FDA批准我们的临床试验设计，以探索R289在低风险MDS中的应用。这项开放标签的1b期试验将确定R289在难治性或对既往治疗耐药的低风险MDS患者中的耐受性和初步疗效。2022年12月，我们 宣布我们给R289的1b期试验中的第一名患者开了药。这个R289的Ib期试验预计将入组约34例患者（最多24例在剂量递增阶段接受研究治疗的低风险MDS受试者，最多10例在剂量扩展阶段接受研究治疗的低风险MDS受试者）。该试验的主要目的是安全性，次要和探索性目的是评估初步疗效并表征R289的药代动力学和药效学特征。这项1b期试验的安全性和疗效数据，以及在健康志愿者中完成的首次人体研究的安全性和药代动力学/药效学数据，预期用于确定R289未来针对低风险MDS的临床开发的推荐II期剂量.到目前为止，试验第二队列的目标入组已经完成，我们目前正在招募第三队列的患者。初步结果预计将于2024年底公布。

福斯塔替尼在新冠肺炎住院患者中的应用

COVID-19是由严重急性呼吸道综合征冠状病毒2型（SARS-CoV-2）引起的传染病。SARS-CoV-2主要感染上呼吸道和下呼吸道，可导致急性呼吸窘迫综合征。此外，一些患者发生其他器官功能障碍，包括心肌损伤、急性肾损伤、导致内皮功能障碍的休克以及随后的微血管和大血管血栓形成。SARS-CoV-2的大部分潜在病理学被认为是继发于与血栓形成风险增加相关的高度炎症免疫反应。SYK参与许多不同免疫细胞的细胞内信号传导途径。SYK抑制可通过抑制关键Fc γ受体和c型凝集素受体介导的病理驱动因素（如单核细胞和巨噬细胞释放炎性细胞因子、中性粒细胞产生NET和血小板聚集）改善COVID-19患者的结局。此外，中性粒细胞和血小板中的SYK抑制可能导致血栓炎症减少，从而缓解COVID-19重症患者的器官功能障碍。

Rigel领导的第三阶段试验。 于2020年11月，我们推出FOCUS III期临床试验，以评估福他替尼在具有若干高危预后因素且无呼吸衰竭的COVID-19住院患者中的安全性及疗效。2021年1月，我们从国防部化学、生物、辐射和核防御联合项目执行办公室获得了1650万美元，用于支持这项3期临床试验。这项多中心、双盲、安慰剂对照、适应性设计研究将福他替尼+SoC或匹配的安慰剂+SoC（1：1）随机分配给目标可评价患者。治疗每天口服两次，持续14天，随访至第60天。 2021年12月，我们扩大纳入标准，纳入更严重疾病的患者(美国国家癌症协会序贯等级6)，以更准确地反映临床上主要的新冠肺炎住院患者群体，并帮助加快登记速度. 与FDA和国防部合作，我们 还将试验从进展到严重疾病的主要终点在29天内更新为天数关于氧气一整天29. 这一终点允许将结果与使用福斯塔替尼的NIH/NHLBI第二阶段临床试验和各种其他由NIH赞助的试验的早期结果进行更密切的比较，例如使用类似结果衡量标准作为主要终点的ACTV-4宿主组织试验。于二零二二年七月，我们完成入组280名患者。该试验最初共针对308例患者;然而，我们确定该试验将有足够的把握度，280例患者可能提供有临床意义的结果，并确定福他替尼在住院COVID-19患者中的疗效和安全性。我们先前于2022年11月公布了FOCUS III期临床试验的顶线结果，该试验旨在评估福他替尼在具有某些高危预后因素的无呼吸衰竭的COVID-19住院患者中的安全性和疗效，但其主要疗效终点（至第29天的吸氧天数）未达到统计学显著性。经过进一步分析，我们发现生物统计学CRO在应用统计分层因子时存在错误。生物统计学CRO将随机化前14天接受的既往COVID-19治疗（无论随机化后是否继续）误解为随机化前14天服用并在随机化前结束的药物。在纠正这一统计学错误后，达到了研究的主要终点;接受fostamatinib的患者的平均吸氧天数低于接受安慰剂的患者（4.8 vs. 7.6天，p=0.0136）。此外，与对照组相比，福他替尼在降低死亡率和发病率的所有次要终点中显示出显著性或有显著性趋势。

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纠正错误后的安慰剂。这些结果最近在2023年10月11日至15日在马萨诸塞州波士顿举行的IDWeek 2023上公布。在我们对住院COVID-19患者进行的关于福他替尼的持续分析中，我们向FDA和我们的合作伙伴国防部提供了最新分析。给定 联邦新冠肺炎公共卫生政策于2023年5月结束根据FDA、国防部和其他顾问关于该项目的监管要求、成本、时间轴和成功潜力的反馈，我们决定不提交EUA或sNDA。

NIH/NHLBI赞助的第二阶段试验。2020年9月，我们宣布了一项由美国国立卫生研究院/美国国立卫生研究院赞助的第二阶段临床试验，以评估福斯塔替尼治疗住院的新冠肺炎患者的安全性。这项多中心、双盲、安慰剂对照试验随机将福斯塔替尼或匹配的安慰剂(1：1)分配给59名可评估的患者。每日口服两次，持续14天，随访期至第60天。这项试验的主要终点是累积发病率严重不良事件(SAE)一直到第29天。该试验还包括多个次级终点，旨在评估疾病病程的早期疗效和临床相关终点。该试验于2021年3月完成招生。2021年4月，wE宣布第二阶段临床试验达到了安全的主要终点。福斯塔替尼将SAE的发生率降低了一半。到第29天时，福斯塔替尼+SoC组有30名患者发生了3次SAE，而安慰剂+SoC组有29名患者发生了6次SAE(p=0.23)。其中，与安慰剂组相比，福斯塔替尼组与疾病相关的低氧SAE降低(分别为1比3；p=0.29)。NIH/NHLBI赞助的2期试验的数据于2021年9月发表在美国传染病学会的官方出版物《临床传染病》上。于二零二一年五月，NIH/NHLBI II期临床数据已提交，作为FDA就福他替尼作为COVID-19住院患者治疗的EUA请求的一部分。于2021年8月，FDA通知我们，NIH/NHLBI赞助的用于治疗COVID-19住院患者的福他替尼II期试验提交的临床数据不足以进行EUA。

Activ-4宿主组织2/3期试验。2021年6月，我们宣布福斯塔替尼已被选入美国国立卫生研究院Activ-4宿主组织试验，用于住院的新冠肺炎患者。Activ-4宿主组织试验由NHLBI发起并资助，是一项随机、安慰剂对照的治疗试验，包括福斯塔替尼，目标是住院患者对新冠肺炎的宿主反应。这项试验的主方案被设计成在研究臂的数量、单一安慰剂组的使用以及停止和添加新疗法方面是灵活的。符合条件的参与者包括因新冠肺炎入院并经实验室确认感染SARS-CoV-2的患者，以及新需要氧疗的患者。主要结果是从第28天开始的无氧天数。次要结果包括28天的住院死亡率、机械通气的使用以及由世界卫生组织量表评分衡量的疾病严重程度。Activ-4宿主组织试验正在评估福斯塔替尼在大约600名新冠肺炎住院患者中的目标人群，300名福斯塔替尼与300名安慰剂。在2023年第一季度，dsmb完成了对试验的中期分析，并建议继续试验。2023年9月，DSMB建议ACTV-4宿主组织试验平台的福斯塔替尼研究分支停止登记。基于dsmb对条件功率分析的审查，dsmb确定，在住院和新冠肺炎氧疗的患者中，福斯塔替尼提供与主要结果(无氧天数)或其他次要结果相关的益处的可能性极低。没有发现任何安全问题。NIH/NHLBI同意DSMBS的建议，并已要求试验调查人员停止登记，完成对已登记的参与者的随访，并完成研究结束。将按先前计划对全部研究数据进行分析和传播。

伦敦帝国理工学院第二阶段试验。2020年7月，我们宣布了由伦敦帝国理工学院赞助的一项第二阶段临床试验，以评估福斯塔替尼治疗新冠肺炎肺炎的疗效。这是一项两阶段、开放标签的对照临床试验，患者随机(1：1：1)接受福斯塔替尼加SoC、Ruxolitinib加SoC或单独使用SoC。治疗连续14天，每天两次，患者在第一次服药后第14天和第28天接受随访评估。这项试验的主要终点是住院患者在14天内从轻度新冠肺炎肺炎进展到重度肺炎(世卫组织新冠肺炎严重程度分级3-4)。2022年4月，伦敦帝国理工学院完成了对主要终点的预先计划的中期分析，在MATIS第二阶段试验中，患者在14天内从轻度或中度(修改后的世卫组织新冠肺炎评分3-4)发展到严重疾病(修改后的世卫组织新冠肺炎评分≥5)。独立数据监测委员会确定，福斯塔替尼加SoC ARM不符合继续进行下一阶段试验的预先指定的标准。没有发现安全问题。这项试验仍然是盲目的，伦敦帝国理工学院计划在试验完成后与我们和科学界分享结果。

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福司他替尼在温暖AIHA(WAIHA)中的应用

哎呀哈 是一种罕见的严重血液疾病，免疫系统会产生抗体，导致人体自身的红细胞被破坏。症状可能包括疲倦、呼吸急促、心跳加速、黄疸或脾肿大。研究表明，用福斯塔替尼抑制SYK可能会减少对红细胞的破坏。

我们进行了WAIHA福斯塔替尼的3期临床试验，被称为前瞻性研究，于2019年3月启动。临床试验方案要求对90名原发或继发WAIHA患者进行安慰剂对照研究，这些患者至少有一次先前的治疗失败。主要终点是持久的血红蛋白反应，定义为血红蛋白比基线和耐久性测量增加>10g/dL和>2g/dL，该反应不归因于抢救治疗。2022年6月，我们公布了这项研究的主要疗效和安全性数据。在整个研究人群中，这项试验没有显示出持久血红蛋白反应的主要疗效终点有统计学意义。在试验的所有患者群体中，福斯塔替尼总体耐受性良好。该产品的安全性与之前的临床经验一致，没有发现新的安全问题。福斯塔替尼和安慰剂最常见的不良反应(≥为10%)是腹泻、高血压、乏力、发热、恶心和呼吸困难。与治疗相关的不良反应发生率福司他替尼为6.7%(3/45)，安慰剂为4.4%(2/45)。试验中有五人死亡(两人服用福司他替尼，三人服用安慰剂)，所有这些死亡都被确定与研究药物无关。这些安全性结果与迄今为止收集的总体安全性数据一致，其中包括多种疾病的5000多名患者。我们对这些数据进行了深入的分析，以更好地了解患者特征和结果的差异，并将这些发现提交给FDA。2022年10月，我们宣布收到了FDA对这些发现的审查指导。根据试验结果和FDA的指导，我们没有为这一适应症提交sNDA。在完成前瞻性研究的90名患者中，71名(79%)参加了开放标签延伸研究，最后一次患者就诊是在2023年12月。

合作的临床项目

R552-礼来公司

礼来公司正在继续推进R552，并已启动了2a阶段试验，研究R552在患有中度至重度活动期类风湿性关节炎的成人患者中的应用。该试验计划在全球范围内招募100名患者。RIPK1参与了广泛的关键炎症细胞过程，并在肿瘤坏死因子信号转导中发挥关键作用，特别是在诱导炎症性坏死性下垂的过程中。该计划还包括跨越血脑屏障的RIPK1化合物(中枢神经系统渗透剂)，以治疗阿尔茨海默病和肌萎缩侧索硬化症等神经退行性疾病。

BGB324-BerGenBio

我们与BerGenBio就我们正在研究的Axl受体酪氨酸激酶抑制剂R428(现在称为bemcentinib(BGB324))达成了全球独家研究、开发和商业化协议。2023年2月，BerGenBio宣布了bemcentinib与pembrolizumab联合用于二线NSCLC患者的第2阶段试验的阳性数据。贝森替尼联合培溴利珠单抗治疗非小细胞肺癌，特别是对AXL TPS>5的患者，具有较长的生存期和持续的疾病控制能力，证实了AXL作为靶点与贝莫替尼的选择性抑制作用的相关性。同样在2023年3月，BerGenBio宣布了其在1B/2A阶段试验中服用贝莫替尼的第一名患者，该试验评估了携带STK11突变的一线NSCLC患者中的贝莫替尼。

DS-3032-第一

DS-3032是Daiichi在实体和血液系统恶性肿瘤的三个第一阶段临床试验中研究的小鼠双分钟2(MDM2)蛋白的口服选择性抑制剂，包括AML、急性淋巴细胞白血病、急性期慢性髓细胞白血病、淋巴瘤和MDS。DS-3032 1期试验的初步安全性和有效性数据表明，DS-3032可能是一种有前途的血液系统恶性肿瘤的治疗方法，包括R/R AML和高危MDS。2020年9月，DS-3032(Milademetan)的全球权利

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我们从Daiichi获得了Rain Oncology Inc.(前身为Rain Treateutics Inc.)的许可。

RAIN于2021年启动了一项3期试验，以评估米拉西坦治疗无法切除或转移性去分化脂肪肉瘤患者的疗效和安全性。去分化脂肪肉瘤是一种罕见的癌症，起源于身体软组织中的脂肪细胞。2023年5月，Rain宣布，与护理标准相比，通过盲目独立的中央审查，该试验没有达到其无进展生存的主要终点。基于TOPLINE的结果，Rain预计不会在去分化脂肪肉瘤中进一步发展米拉西坦。

2023年12月，Rain宣布已与PATOS Al，Inc.(PATOS)达成最终合并协议，交易于2024年1月完成。帕洛斯继续有兴趣利用其适当的帕洛斯平台为癌症患者进一步开发米拉西坦。

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研究、临床前和临床开发计划

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我们保留了一支精选的药物发现和临床前开发专家团队，以利用我们现有的专有抑制剂集合、小分子化合物库和具有治疗意义的相关表型和生化分析结果的大型数据库。我们在特定的操作领域保持领先的专业知识，例如抑制SYK、IRAK1/4、RIPK1和mIDH1激酶，以帮助临床开发和商业事务，以及扩大和探索此类抑制剂在临床领域的更多机会。我们的临床前业务包括与临床研究组织的合作，来自世界各地大学和研究组织的领先研究人员，以及与其他制药公司的战略合作。他说：

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我们已经组建了一个药物开发专家团队来设计和实施临床试验，并分析从这些试验中得出的数据。临床开发小组拥有项目管理和监管事务方面的专业知识。我们与在管理临床试验、药物配方和临床试验用品制造方面拥有专业知识的外部临床研究机构合作，以支持我们的药物开发努力。

我们还与MD Anderson和Connection进行了战略开发合作，以进行REZLIDHIA(Rouatasidenib)在AML、其他血液病癌症和胶质瘤中的评估。

商业化和赞助研究及许可协议

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有关我们的商业化和赞助研究与许可的讨论，请参阅本年度报告Form 10-K“第二部分，第8项，财务报表和补充数据”中“财务报表附注”中的“注4-赞助研究和许可协议及政府合同”。

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知识产权

我们只能保护我们的技术不被第三方未经授权使用，前提是我们的技术受到有效和可强制执行的专利的保护，或者被有效地作为商业秘密加以保护。因此，专利和其他专有权利是我们业务的基本要素。我们拥有或拥有大量未决专利申请的独家许可，以及在美国已颁发和有效的专利，以及相应的未决外国专利申请和颁发的外国专利。我们的政策是提交专利申请，以保护对我们的业务发展具有重要商业意义的技术、发明和发明改进。

我们为各种技术寻求美国和国际专利保护，包括与我们屏幕上识别的疾病状态相关的目标分子，以及可能影响疾病途径的先导化合物。我们还依靠商业秘密权来保护可能被用来发现和验证目标以及可能被用来识别和开发新药的其他技术。我们寻求保护，部分是通过保密和专有信息协议。我们是各种许可协议的缔约方，这些协议赋予我们在研发中使用这些技术的权利。

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我们目前在美国拥有一些已颁发的专利，以及允许我们在其他国家追求专利的相应申请，其中一些已经被允许和/或授予，另一些目前正在被起诉，我们预计将获得授予。具体地说，在我们持有美国颁发的专利的大多数情况下，主题至少由根据《专利合作条约》(PCT)提交的申请涵盖，然后该申请被用于或已经被用于在某些条约成员国寻求保护。我们的专利根据专利申请或授予的日期以及获得专利保护的各个国家的专利的法律期限而延长不同的期限。其中一些专利可能有资格延长专利期限，这取决于它们的主题和进行临床试验所需的时间长度。

我们的材料专利涉及口服SYK抑制剂福斯塔替尼，它是TAVALISSE的活性药物成分，以及鲁西地尼，口服mIDH1抑制剂，REZLIDHIA的活性药物成分。这些专利将在福斯塔替尼的2026年至2032年、卢他西德尼的2035年至2039年和普罗塞替尼的2036年至2041年的不同日期到期。

福司他替尼.  福司他替尼作为物质组合物在美国专利号7,449,458(’458专利)，美国专利商标局于2023年12月21日批准延长专利期限。因此，’458项专利已延长至2031年9月。从2023年至2041年，涵盖福斯塔替尼物质组成、使用方法、配方、制造方法和中间体的额外专利将于不同日期到期。截至2023年12月31日，我们在美国拥有7项未决专利申请和43项已发布和有效的专利。外国司法管辖区已根据PCT提出了相应的申请，并正处于不同的起诉阶段。值得注意的是，欧洲和日本以及国外的其他司法管辖区都颁发了涵盖福斯塔替尼作为物质组合物和用于治疗各种疾病的组合物的专利。

Olutasidenib。在考虑了专利期限延长规则后，Olutasidenib作为物质成分被涵盖在美国颁发的专利中，预计到期日为2036年12月。从2035年到2042年，更多的专利将在不同的日期到期，涵盖物质的成分、使用方法、固体形式、制造方法和中间体。已经根据PCT在外国司法管辖区提出了几项相应的申请，并处于不同的起诉阶段。总体而言，我们独家许可了routasidenib在美国的9项待决专利申请和17项已颁发和有效的专利，以及相应的待决外国专利申请和已颁发的外国专利。

普拉塞替尼。请参考上面标题为“GAVRETO”的“业务动态”下的相关讨论转移性RET融合阳性非小细胞肺癌和晚期甲状腺癌中的(普拉塞替尼)“在本年度报告表格10-K的第1项中。

竞争

生物技术和制药行业竞争激烈，并受到快速和重大技术变革的影响。我们试图发现的许多药物将与现有的疗法竞争。此外，一些公司正在开发针对我们目标的相同疾病和条件的药物。

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我们面临，并将继续面临来自制药和生物技术公司的激烈竞争，以及来自美国和海外的学术、研究机构和政府机构的激烈竞争。其中一些竞争对手正在开发针对与我们的研究项目相同的疾病和条件的药物。我们的主要竞争对手包括完全整合的制药公司，它们拥有广泛的药物发现努力，并正在开发新型小分子和生物制药。我们还面临着来自组织的激烈竞争，这些组织正在寻求相同或类似的技术，包括发现对化合物筛选有用的靶点，就像我们在药物发现工作中使用的技术一样。

竞争也可能来自以下方面：

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我们的竞争对手或他们的合作伙伴可能会利用发现技术和技巧，或者与合作者合作，以便比我们或我们的合作者能够更快或更成功地开发产品。我们的许多竞争对手，特别是大型制药公司，比我们拥有更多的财政、技术和人力资源，以及更多的研发人员。此外，学术机构、政府机构和其他进行研究的公共和私人组织可以就潜在的竞争产品或技术寻求专利保护，并可能与我们的竞争对手建立独家合作或许可关系。

我们相信，我们的竞争能力在一定程度上取决于我们创造、维护和许可科学先进技术的能力，取决于我们和我们的合作者开发和商业化基于该技术的药品的能力，以及我们吸引和留住合格人员、获得专利保护或以其他方式开发专有技术或工艺并确保在技术构思和基于我们技术的产品的商业销售之间预期的大量时间段内获得足够资本资源的能力。我们的任何合作者或我们，包括我们的商业团队，在任何这些领域的失败都可能阻止我们潜在的药物靶标的成功商业化。

我们的许多竞争对手，无论是单独或与其协作合作伙伴一起，都比我们在以下方面拥有更丰富的经验：

因此，我们的竞争对手可能会在我们之前成功地获得专利保护、识别或验证新的目标或发现新的药物化合物。

我们的竞争对手可能会开发比我们正在开发的任何技术和药物更有效或更便宜的技术和药物，或者会使我们的技术和产品候选过时和缺乏竞争力。此外，我们的竞争对手可能会更快地获得FDA或其他监管机构对候选产品的批准。在我们之前完成临床试验、获得必要的监管机构批准并开始药物商业销售的公司可能会获得显著的竞争优势，包括某些专利和FDA的营销排他权，这将推迟或阻止我们销售某些产品的能力。我们的研发努力或我们与现有或未来合作伙伴的共同努力产生的任何药物，可能无法与竞争对手现有或未来的产品成功竞争，也无法在美国或其他地方获得监管部门的批准。

在与制药和生物技术公司的商业和合作安排、与学术和研究机构建立关系以及获得更多技术许可证方面，我们面临并将继续面临来自其他公司的激烈竞争。这些竞争对手，无论是单独或与他们的合作伙伴合作，都可能成功地开发出比我们更有效的技术或产品。

我们成功竞争的能力将在一定程度上取决于我们是否有能力：

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ITP

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目前有治疗ITP的现有疗法和候选药物正在开发中，它们可能是TAVALISSE的替代疗法。目前，皮质类固醇仍然是ITP最常见的一线治疗方法，偶尔与静脉注射免疫球蛋白(IVIg)或抗Rh(D)联合使用，以帮助进一步促进血小板计数的恢复，特别是在紧急情况下。然而，据估计，在新诊断的ITP成人中，一线药物只有一小部分能持久缓解。此外，对类固醇相关副作用的担忧通常将治疗限制在大约四周。因此，许多患者进展为持续性或慢性ITP，需要其他形式的治疗干预。

FDA可以批准品牌药物的仿制药的ANDA，而无需ANDA申请人进行必要的临床测试，以获得上市新药的批准。2019年9月，FDA发布了关于福斯塔替尼二钠的产品特定生物等效性指南，以让潜在的ANDA申请者了解FDA预计在批准仿制药TAVALISSE时看到的数据。仿制药公司最早可能提交的ANDA申请是2022年4月17日。如果有争议的专利没有得到支持，或者如果发现仿制药竞争者没有侵犯我们的专利，ANDA过程可能会导致仿制药竞争。

其他治疗ITP的方法在作用机制上各不相同，对于它们的使用顺序也没有达成共识。选择包括脾切除术、TPO-RAS和各种免疫抑制剂(如利妥昔单抗)。上述方案的应答率标准各不相同，因此无法比较各个疗法的应答率。根据ASH最新的ITP指南，缺乏证据支持各种管理方法的有力建议。总体而言，避免药物副作用的策略受到青睐。重点放在共同决策上，特别是在二线治疗方面。

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即使采用了上述治疗方案，相当数量的患者在很长一段时间内仍会出现严重的血小板减少，并面临自发性或创伤性出血的风险。在治疗方案中加入福斯塔替尼可能是有益的，因为它的作用机制与TPO激动剂不同。福斯塔替尼是一种有效的和相对选择性的SYK抑制剂，它对Fc受体和B细胞受体信号通路的抑制使其成为一种潜在的广泛的免疫调节剂。

在美国，FDA批准的通过结合巨核细胞前体细胞上的TPO受体和结合增加血小板生成的其他产品包括Promacta(诺华)、Nplate(Amgen，Inc.)和DOPTELET(Dova制药公司)。

伴有IDH1突变的AML

目前，美国还批准了另一种用于IDH1突变患者的产品。TIBSOVO(Ivosidenib)是一种口服定向IDH1突变抑制剂，是FDA批准的药物，用于(I)患有IDH1易感突变的R/R AML成人患者，(Ii)新诊断的具有IDH1易感突变的AML患者，他们至少75岁或患有无法使用强化诱导化疗的合并症，(Iii)对于通过FDA批准的测试检测出IDH1突变的成人患者，以及(Iv)与阿扎替丁(注射用阿扎西丁)联合使用，适用于FDA批准的测试在75岁或以上的成年人中检测到的IDH1易感突变的新诊断AML，或患有无法使用强化诱导化疗的合并症的AML。TIBSOVO是Servier PharmPharmticals LLC的注册商标，Servier PharmPharmticals LLC是Servier实验室的全资间接子公司。此外，一些临床医生可能会对mIDH1 R/R AML患者进行非靶向治疗，包括使用万乃馨联合、去甲基化药物、其他化疗方案或他们可用的研究药物。

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转移性RET融合阳性非小细胞肺癌与晚期甲状腺癌

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请参考上面标题为“GAVRETO”的“业务动态”下的相关讨论在转移性RET融合阳性非小细胞肺癌和晚期甲状腺癌中使用(Pralsetinib)。

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政府监管

美国联邦、州和地方各级以及其他国家和司法管辖区的政府当局对药品的研究、开发、测试、制造、质量控制、批准、包装、储存、记录保存、标签、广告、促销、分销、营销、抽样、跟踪和追踪、销售、批准后的监测和报告以及进出口等方面进行了广泛的监管。在美国和外国和司法管辖区获得监管批准的程序，以及随后对适用的法律和法规的遵守情况，例如有关个人信息和信息安全的法规。 需要花费大量的时间和财力。

美国的药品审查和审批

在美国，FDA根据《联邦食品、药物和化妆品法》(FDCA)及其实施条例批准和监管药品。在产品开发过程、批准过程或批准之后的任何时间，如果申请人和/或赞助商未能遵守FDCA和其他适用法律的要求，可能会受到各种行政或司法制裁，包括FDA拒绝批准未决的申请、撤回批准、实施临床暂缓、发出警告信和其他类型的信件、产品召回、产品扣押、完全或部分暂停生产或分销、禁令、罚款、拒绝政府合同、恢复原状、返还利润、或民事或刑事调查和处罚。

候选药品必须通过新药申请(NDA)获得FDA的批准。寻求批准在美国销售和分销新药产品的申请人通常必须履行以下义务：

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在申请者开始测试一种对人体具有潜在治疗价值的化合物之前，候选药物进入临床前测试阶段。临床前研究包括实验室评估以及体外和动物研究，以评估产品化学、配方和毒性，以及药物在人体上的安全性和活性，并建立治疗使用的理论基础。临床前试验的结果，连同制造信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献以及临床研究计划等，都作为IND的一部分提交给FDA。一些长期的临床前试验，如生殖不良事件和致癌性的动物试验，以及长期毒性研究，可能会在IND提交后继续进行。

IND是FDCA的一项豁免，允许未经批准的新药在州际商业中运输用于研究临床试验，并请求FDA授权将研究药物用于人类。为了支持IND，申请者必须提交每项临床试验的方案和任何后续的方案修正案。此外，临床前试验的结果，连同制造信息、分析数据、任何可用的临床数据或文献等，都作为IND的一部分提交给FDA。FDA要求在每个IND提交后有30天的等待期，然后才能开始临床试验。在这30天期间或之后的任何时候，FDA可能会对IND中概述的试验的进行提出担忧或问题，并强制实施临床搁置或部分临床搁置。在这种情况下，IND赞助商和FDA必须在临床试验开始或恢复之前解决任何悬而未决的问题。代表参与临床试验的每个机构的IRB必须在该机构开始临床试验之前审查和批准任何临床试验的计划，并且IRB必须至少每年进行持续审查和重新批准该研究。IRB可以暂停或终止临床试验的批准。

临床试验涉及根据GCP要求在合格研究人员的监督下向人类受试者服用研究产品，其中包括要求所有研究受试者在参与任何临床试验之前以书面形式提供知情同意。人体临床试验通常是按顺序进行的，这些阶段可能重叠或合并：

在大多数情况下，FDA需要至少两个充分和良好控制的3期临床试验来证明该药物的疗效。在极少数情况下，具有其他确认性证据的单一3期试验可能就足够了，例如该研究是一项大型多中心试验，证明了内部一致性，而且在统计学上非常有说服力的发现对死亡率、不可逆转的发病率或疾病的预防具有临床意义，并可能产生严重的后果，而在第二次试验中确认结果实际上或在伦理上是不可能的。

在临床试验的同时，公司通常完成额外的动物研究，还必须开发关于药物化学和物理特性的额外信息，并根据当前的良好制造规范(CGMP)最终确定商业批量生产产品的工艺。

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要求。制造过程必须能够始终如一地生产高质量的候选药物批次，除其他外，还必须开发测试最终药物的身份、强度、质量和纯度的方法。此外，必须选择和测试适当的包装，并进行稳定性研究，以证明候选药物在保质期内不会发生不可接受的变质。

FDA或赞助商或数据监测委员会可以随时以各种理由暂停或终止临床试验，包括发现研究对象面临不可接受的健康风险。

欧盟和英国对药品的审查和批准

管理临床试验的规则与美国类似，适用于欧盟和英国，每项临床试验都需要向每个欧盟成员国的国家主管当局和独立的道德委员会提交临床试验申请。随着英国退出欧盟(通常被称为英国退欧)，以及直到2020年底的过渡期结束，在英国进行的临床试验将被EMA视为在“第三国”进行的试验，只有在符合欧盟临床试验规定的基础上进行，才会在营销授权申请过程中被考虑。自2022年1月31日起，欧盟的临床试验必须按照欧盟临床试验法规(EU)第536/2014号(CTR)的要求进行，该法规修订了欧盟临床试验的审批制度。根据截至2023年1月31日的CTR，赞助商必须通过临床试验信息系统(CTIS)申请授权，CTIS是新的临床试验门户和数据库，允许在整个欧盟范围内协调和简化临床试验和伦理批准的申请和授权流程。英国尚未应用CTR，目前正在修订自己的临床试验框架，因此其临床试验监管框架与欧盟CTR不一致。这可能会导致在英国进行的试验在申请欧盟营销授权时的权重可能较小。

FDA对保密协议的审查

如果临床试验成功，药物开发过程的下一步是制备NDA并向FDA提交。NDA是药品申请者正式建议FDA批准一种或多种适应症的新药在美国上市和销售的工具。NDA必须包含对制造过程和质量控制方法的描述，以及临床前试验、毒理学研究、临床试验和拟议的标签等结果。大多数新开发项目的提交需要缴纳申请使用费，而获得批准的新开发项目的赞助商也需要缴纳年度项目使用费。这些费用通常每年都会增加。

在提交NDA后，FDA对NDA进行初步审查，以确定申请是否足够完整，允许进行实质性审查。FDA在收到NDA后有60天的时间来决定是否接受该申请，并根据该机构的阈值确定该申请是否足够完整，可以进行实质性审查。FDA可能会要求提供更多信息，而不是接受NDA备案。在这种情况下，申请必须重新提交补充资料。重新提交的申请在FDA接受申请之前也需要进行审查。一旦申请被接受备案，FDA将开始进行深入的实质性审查。FDA已同意在提交标准审查NDA后10个月内进行审查并采取行动，并在6个月内对指定为“优先审查”的NDA进行审查并采取行动。

在批准NDA之前，FDA通常会检查生产或将要生产产品的设施。除非FDA确定生产工艺和设施符合cGMP要求，并足以确保产品在要求的质量标准范围内持续生产，否则FDA不会批准申请。此外，在批准NDA之前，FDA通常会检查一个或多个临床研究中心，以确保符合GCP。此外，作为批准的条件，FDA可能要求申请人开发REMS。REMS使用专业标签之外的风险最小化策略，以确保产品的受益超过潜在风险。为了确定是否需要REMS，FDA将考虑可能使用该产品的人群规模、药物治疗的疾病或病症的严重性、产品的预期获益、预期治疗持续时间、已知或潜在不良事件的严重性以及该产品是否为新的分子实体。

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FDA被要求将新药的申请提交给咨询委员会，或者解释为什么没有这样的推荐。通常，咨询委员会是由包括临床医生和其他科学专家在内的独立专家组成的小组，负责审查、评估申请并就是否应批准申请以及在何种条件下提供建议。FDA不受咨询委员会建议的约束，但它在做出决定时会仔细考虑这些建议。

根据FDA对NDA的评估和附带信息，包括对制造设施的检查结果，FDA可能会出具批准信或完整的回复信。批准函授权该产品的商业营销，并提供特定适应症的具体处方信息。一封完整的回复信通常会概述提交文件中的不足之处，并可能需要大量额外的测试或信息，以便FDA重新考虑申请。如果在重新提交NDA时，这些不足之处得到了FDA满意的解决，FDA将发出批准信。FDA打算在两个月或六个月内审查此类重新提交的申请，具体取决于所包括的信息类型。即使提交了这一补充信息，FDA最终也可能决定该申请不符合批准的监管标准。

如果FDA批准了产品，它可能会限制该产品的批准适应症，要求在产品标签中包括禁忌症、警告或预防措施，要求进行批准后的研究，包括第四阶段临床试验，以进一步评估批准后药物的安全性，要求测试和监督计划在产品商业化后对产品进行监控，或施加其他条件，包括分销限制或其他风险管理机制，包括可对产品的潜在市场和盈利产生重大影响的REMS。FDA可以根据上市后研究或监测项目的结果，阻止或限制产品的进一步营销。批准后，对批准的产品的许多类型的更改，如增加新的适应症、制造更改和额外的标签声明，都必须遵守进一步的测试要求并提交给FDA的sNDA，这可能需要FDA在实施之前进行审查和批准。新适应症的NDA补充剂通常需要与原始申请中类似的临床数据，FDA在审查NDA补充剂时使用的程序和行动与审查NDA时使用的程序和行动相同。

快速审批路径

FDA有权指定某些产品进行快速审查，如果这些产品旨在解决严重或危及生命的疾病或状况的治疗中未得到满足的医疗需求。这些计划被称为快速通道指定、突破性治疗指定和优先审查指定。此外，加速批准提供了基于替代或中间临床终点的批准的可能性。2014年5月，FDA发布了一份题为《严重疾病药物和生物制品加速计划》的行业最终指南，其中提供了FDA旨在促进和加快新药候选开发和审查的计划的指导，以及一般适用于得出候选药物是这些加速开发和审查计划候选药物的门槛标准。

如果一种产品打算单独或与一种或多种其他产品一起用于治疗严重或危及生命的疾病或状况，并且非临床或临床数据表明有可能满足此类疾病或状况的未得到满足的医疗需求，则FDA可指定该产品进行快速跟踪审查。对于Fast Track产品，赞助商可能会与FDA有更多的互动，FDA可能会在申请完成之前启动对Fast Track产品申请部分的审查。如果FDA在对赞助商提交的临床数据进行初步评估后确定Fast Track产品可能有效，则可以进行滚动审查。赞助商还必须提供提交剩余信息的时间表，并且必须得到FDA的批准，并且赞助商必须支付适用的使用费。然而，FDA对快速通道申请的审查时钟直到申请的最后部分提交时才开始。此外，如果FDA认为快速通道的指定不再得到临床试验过程中出现的数据的支持，FDA可能会撤回该指定。

如果一种产品单独或与一种或多种其他产品联合用于治疗严重或危及生命的疾病或状况，并且初步临床证据表明，该产品在一种或多种现有疗法上可能显示出显著的改善，则该产品可被指定为突破疗法。

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临床上有意义的终点，如在临床开发早期观察到的实质性治疗效果。FDA可能会对突破性疗法采取某些行动，包括在整个开发过程中与赞助商举行会议；及时向产品赞助商提供关于开发和批准的建议；让更多的高级人员参与审查过程；为审查团队指定一个跨学科的项目负责人；滚动审查；以及采取其他步骤以高效的方式设计临床试验。

FDA打算在60天的申请日后10个月内审查标准审查药品的申请，并在6个月内审查优先审查药物的申请。优先审查可以适用于FDA确定为治疗严重疾病的药物，如果获得批准，将显著提高安全性或有效性。FDA根据具体情况确定，与其他可用的疗法相比，建议的产品是否代表着显著的改善。显著的改善可以从以下几个方面来说明：治疗某种疾病的有效性增加，限制产品反应的治疗消除或大幅减少，记录在案的患者依从性的提高，可能导致严重结果的改善，以及新亚群的安全性和有效性的证据。

加速审批路径

FDA可能会加速批准一种药物，用于治疗严重或危及生命的疾病，该药物为患者提供了比现有治疗更有意义的治疗优势，这是基于确定该药物对合理地可能预测临床益处的替代终点有影响。当产品对中间临床终点的影响可以早于对不可逆发病率或死亡率(IMM)的影响，并且合理地可能预测对IMM或其他临床益处的影响时，考虑到该疾病的严重性、稀有性或流行率以及替代治疗的可获得性或缺乏，FDA还可加速批准该药物用于此类疾病。获得加速批准的药品必须符合与获得传统批准的药品相同的安全和有效性法定标准。

为了加速审批，替代终点是一个标记，例如实验室测量、放射图像、体征或其他被认为可以预测临床益处但本身不是临床益处的衡量标准。替代终点通常比临床终点更容易或更快地进行测量。中间临床终点是对治疗效果的测量，被认为合理地可能预测一种药物的临床益处，例如对IMM的效果。FDA在基于中间临床终点的加速审批方面经验有限，但已表示，如果终点测量的治疗效果本身不是临床益处和传统审批的基础，如果有基础得出治疗效果合理地可能预测药物的最终临床益处，则此类终点通常可以支持加速审批。加速批准途径最常用于病程较长的环境中，并且需要较长的时间来衡量药物的预期临床益处，即使对替代或中间临床终点的影响发生得很快。因此，加速批准已被广泛用于开发和批准用于治疗各种癌症的药物，其中治疗的目标通常是提高存活率或降低发病率，典型病程的持续时间需要漫长的、有时甚至是大型的试验来证明临床或生存益处。

加速批准的途径取决于赞助商同意以勤奋的方式进行额外的批准后验证性研究，以验证和描述该药物的临床益处。因此，在此基础上批准的候选药物必须遵守严格的上市后遵从性要求，包括完成4期或批准后临床试验，以确认对临床终点的影响。如果不进行所需的批准后研究，或在上市后研究期间确认临床益处，将允许FDA迅速将该药物从市场上召回。此外，所有根据加速法规批准的药物宣传材料都要经过FDA的事先审查。

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审批后要求

根据FDA、EMA和MHRA的批准生产或分销的药品，须受到FDA、EMA和MHRA以及欧盟其他国家主管当局的普遍和持续的监管，其中包括与记录保存、定期报告、产品抽样和分销、跟踪和追踪、广告和促销以及报告产品不良反应有关的要求。在批准后，对批准的产品的大多数更改，如增加新的适应症或其他标签声明，都要经过FDA的事先审查和批准。此外，药品制造商和其他参与生产和分销批准药品的实体必须向FDA和州机构登记其机构，并接受FDA和这些州机构对cGMP要求的定期突击检查。对制造工艺的更改受到严格监管，通常需要FDA事先批准才能实施。FDA的规定还要求调查和纠正与cGMP的任何偏差，并对赞助商和赞助商可能决定使用的任何第三方制造商提出报告和文件要求。因此，制造商必须继续在生产和质量控制方面花费时间、金钱和精力，以保持cGMP合规性。

一旦批准，如果没有保持对监管要求和标准的遵守，或者如果产品上市后出现问题，FDA可能会撤回批准。后来发现产品存在以前未知的问题，包括预料不到的严重程度或频率的不良事件，或生产工艺，或未能遵守监管要求，可能会导致修订批准的标签以添加新的安全信息；实施上市后研究或临床试验以评估新的安全风险；或根据REMS计划实施分销或其他限制。

FDA对投放市场的产品的营销、标签、广告和促销进行严格监管。只能针对批准的适应症和与批准的标签的规定一致的药物进行促销。FDA和其他机构积极执行禁止推广标签外用途的法律法规，被发现不当推广标签外用途的公司可能会承担重大责任。然而，医生可以根据其独立的医学判断，为标签外使用的合法可用产品开处方。FDA不规范医生选择治疗的行为，但FDA确实限制了制造商在标签外使用其产品的问题上的沟通。

此外，处方药产品的分销受《处方药营销法》(PDMA)及其实施条例以及《药品供应链安全法》(DSCSA)的约束，后者在联邦一级规范处方药和处方药样品的分销和追踪，并为各州对药品分销商的监管设定了最低标准。PDMA及其实施条例和州法律限制处方药产品样品的分发，DSCA要求跟踪和追踪药品，确保分销中的责任，并识别假冒和其他非法产品并将其从市场上清除。

包括欧盟和英国在内的许多司法管辖区要求每个上市许可持有人、国家主管当局和EMA运行药物警戒系统，以确保所有药物的安全性在使用过程中受到监控。整个欧盟药物警戒系统通过欧盟成员国、欧洲药品管理局和欧共体之间的合作运作。

孤儿药物的指定和排他性

根据《孤儿药品法》，如果一种药物产品旨在治疗一种罕见的疾病或疾病，FDA可以将其指定为“孤儿药物”，这通常意味着，在美国，该药物产品影响的个人不到20万人，如果没有合理的预期，在美国开发和制造可用于治疗该疾病或疾病的药物产品的成本将从该产品的销售中收回，则FDA可将该药物产品指定为“孤儿药物”。公司必须在提交药物和罕见疾病或疾病的保密协议之前申请孤儿药物指定。孤儿药物指定不会缩短监管审查和审批过程的目标日期，尽管它确实传达了某些优势，如税收优惠和免除申请费。在FDA批准孤儿药物指定后，该药物的名称及其潜在的孤儿指定用途由FDA公开披露。

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如果一种被指定为孤儿的产品获得了FDA对其具有这种指定的疾病或状况的第一次批准，该产品通常将获得孤儿药物的排他性。孤立药物排他性是指FDA可能在七年内不批准另一家赞助商针对同一适应症的同一药物的上市申请，除非在某些有限的情况下。孤儿排他性并不妨碍不同药物对同一罕见疾病或疾病的批准，也不会阻止同一药物对不同适应症的批准。如果一种被指定为孤儿药物的药物最终获得了上市批准，其适应症范围比其孤儿药物申请中指定的范围更广，它可能没有资格获得排他性。在某些情况下，孤儿专利不会阻止另一种产品的批准，包括如果具有相同适应症的相同药物的后续产品被证明在更好的疗效或安全性基础上在临床上优于批准的产品，或者对患者护理做出重大贡献，或者如果拥有孤儿药物专利的公司无法满足市场需求。

在欧盟和英国，根据(EC)第141/2000号条例和英国2012年人类药品条例(修订)，如果药品用于治疗或预防危及生命或慢性衰弱的疾病，而这些疾病在欧盟/英国影响不超过10,000人中的5人，并且在提出申请时没有令人满意的诊断、预防或治疗方法，或者当医药产品对受疾病影响的人有重大好处时，则可被授予孤儿药物指定。此外，用于治疗或预防危及生命或慢性衰弱的疾病的药物可被指定为孤儿药物，由于经济原因，如果没有激励措施，这些疾病不太可能开发出来。

在申请产品上市授权之前，必须向欧盟的EMA或英国的MHRA提交孤儿指定申请并得到其批准。受益于孤儿地位的药品，在批准上市授权后成功保持这种地位，可以受益于与批准的适应症有关的长达十年的市场独家经营权。这阻止了欧盟或英国的监管当局为同一治疗适应症的类似医药产品授予营销授权，除非另一申请人能证明有关的类似医药产品比指定的孤儿产品更安全、更有效或在临床上更好，或者如果营销许可持有人同意第二次孤儿医药产品申请，或者营销许可持有人无法满足市场需求。

如果在第五年结束时确定该产品不再符合指定孤儿的标准，例如，如果该产品的利润足够高，不足以证明维持市场排他性是合理的，则十年的市场排他性可以减少到六年。相反，如果儿科研究是根据商定的儿科调查计划(PIP)进行的，并在完成所有法律要求的情况下，10年的专营期可以再延长2年。

然而，总的药品立法框架以及适用于欧盟孤儿和儿科药品的框架正在审查之中。欧共体预计将在2023年3月公布其对此的立场。虽然最终提案尚未正式公布，但预计适用的监管排他性将会减少，这将对立法改革生效后将获得授权的所有医药产品产生重大影响，包括减少10年期孤儿市场排他性，这将根据某些参数进行调整。

儿科研究和排他性

根据2003年的《儿科研究平等法》，NDA或其附录必须包含足以评估药物产品在所有相关儿科亚群中声称的适应症的安全性和有效性的数据，并支持对产品安全有效的每个儿科亚群的剂量和给药。随着2012年食品和药物管理局安全与创新法案(FDASIA)的颁布，赞助商还必须在评估数据之前提交儿科研究计划。

这些计划必须包含拟议的一项或多项儿科研究的大纲，申请人计划进行的研究，包括研究目标和设计，任何推迟或豁免请求，以及法规要求的其他信息。然后，申请者、FDA和FDA的内部审查委员会必须审查提交的信息，相互协商，并就最终计划达成一致。FDA或申请人可随时要求对计划进行修改。

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FDA可以主动或应申请人的要求，批准推迟提交部分或全部儿科数据，直到批准该产品用于成人，或完全或部分免除儿科数据要求。与延期请求和延期请求有关的其他要求和程序载于《联邦延期审查法》。除非法规另有要求，否则儿科数据要求不适用于具有孤儿称号的产品。

儿科排他性是美国另一种非专利和营销排他性，如果获得批准，将规定在任何现有监管排他性的条款上附加额外的六个月的营销保护，包括最新的非专利权和孤儿排他性。如果NDA赞助商提交的儿科数据公平地回应了FDA对此类数据的书面请求，则可以授予这一为期六个月的排他性。这些数据不需要证明该产品在研究的儿科人群中有效；相反，如果临床试验被认为公平地回应了FDA的要求，就会获得额外的保护。如果所要求的儿科研究报告在法定时限内提交给FDA并被FDA接受，则无论产品的法定或监管排他性或专利保护期延长六个月。这不是专利期限的延长，但它有效地延长了FDA不能批准另一项申请的监管期限。

在欧盟和英国，在某些情况下，在完成商定的儿科调查计划(PIP)后，可以批准将补充保护证书延长六个月。然而，在欧盟内部，为医疗产品提供的监管保护，如数据独占性、营销保护、孤儿适应症的市场独占性和儿科延期，目前正在审查中，未来几年可能会减少。

用于仿制药的ANDA

1984年，随着对FDCA的Hatch-Waxman修正案的通过，国会建立了一个简短的监管计划，允许FDA批准被证明含有与FDA先前根据NDAS批准的药物相同的有效成分并具有生物等效性的仿制药。要获得仿制药的批准，申请人必须向该机构提交ANDA。ANDA是一份综合文件，其中除其他事项外，还包含与有效药物成分、生物等效性、药品配方、仿制药的规格和稳定性以及分析方法、制造过程验证数据和质量控制程序有关的数据和信息。ANDA是“缩写的”，因为它们通常不包括证明安全性和有效性的临床前和临床数据。相反，为了支持此类申请，仿制药制造商可以依赖先前根据保密协议批准的药物产品(称为参考上市药物(RLD))先前进行的临床前和临床测试。

具体地说，为了使ANDA获得批准，FDA必须发现仿制药在有效成分、给药途径、剂型和药物强度方面与RLD相同。申请人可以提交ANDA适宜性请愿书，请求FDA事先批准为在给药路线、剂型或强度上与RLD不同的药物提交简短申请，或者为固定组合药物产品中含有不同有效成分的药物(即具有多种有效成分的药物产品)提交简短申请。同时，FDA还必须确定该仿制药与创新药具有生物等效性。根据该法规，如果仿制药的吸收速度和程度与上市药物的吸收速度和程度没有明显差异，则该仿制药在生物上等同于RLD。一旦ANDA获得批准，FDA就会在其出版物“具有治疗等效性评估的已批准药物产品”(也称为“橙皮书”)中指出该仿制药是否与RLD具有“治疗等效性”。医生和药剂师可能会认为一种治疗等量的仿制药完全可以替代RLD。此外，由于某些州的法律和许多医疗保险计划的实施，FDA指定的治疗等效性往往导致在处方医生或患者不知情或未经其同意的情况下替代仿制药。

505(B)(2)保密协议

作为FDA批准根据NDA对先前FDA批准的产品的配方或用途进行修改的替代途径，申请人可以根据FDCA第505(B)(2)节提交NDA。第505(B)(2)条是作为Hatch-Waxman修正案的一部分制定的，允许在至少部分批准所需的信息来自非申请人或为申请人进行的研究以及

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而申请人并未取得转介权。如果505(B)(2)申请人能够证明依赖FDA以前的安全和有效性发现在科学上和法律上是适当的，它可能会消除对新产品进行某些临床前研究或临床试验的需要。FDA还可能要求公司进行额外的桥接研究或测量，包括临床试验，以支持与之前批准的参考药物的变化。然后，FDA可以为所有或部分已批准参比药物的标签适应症以及505(B)(2)申请人寻求的任何新适应症批准新药候选。

Hatch-Waxman专利认证和30个月的有效期

在通过保密协议寻求药物批准时，申请人被要求向FDA列出其权利要求涵盖申请人产品的每一项专利。一旦一种药物获得批准，该药物申请中列出的每一项专利都会在FDA的橙皮书中公布。

当ANDA申请人向FDA提交申请时，申请人必须向FDA证明橙色手册中列出的参考产品的任何专利，但ANDA申请人没有寻求批准的使用方法的专利除外。在第505(B)(2)节申请人依赖于对已经批准的产品进行的研究的范围内，申请人必须向FDA证明橙皮书中为批准的产品列出的任何专利，其程度与ANDA申请人相同。具体而言，申请人必须证明：(一)未提交所要求的专利信息；(二)上市专利已到期；(三)上市专利未到期，但将于特定日期到期，并在专利到期后寻求批准；或(四)上市专利无效或不会受到新产品的侵犯。ANDA申请人也可以选择提交一份声明，证明其建议的ANDA标签不包含(或雕刻)任何关于专利使用方法的语言，而不是证明列出的使用方法专利，即第八节声明。如果申请人没有挑战所列专利，ANDA申请将在所有要求参考产品的所列专利到期之前不会获得批准。新产品不会侵犯已获批准产品的上市专利或此类专利无效的认证称为第四款认证。如果ANDA申请人已经向FDA提供了第四段认证，一旦FDA接受ANDA备案，申请人还必须向NDA和专利持有人发送第四段认证的通知。然后，NDA和专利持有人可以针对第四款认证的通知提起专利侵权诉讼。在收到第四款认证后45天内提起专利侵权诉讼，将自动阻止FDA批准ANDA，直到专利到期、诉讼和解或侵权案件中对ANDA申请人有利的裁决的较早30个月。

专利期延长

在NDA批准后，相关药物专利的所有者可以申请最长五年的专利延期，这允许恢复专利期，作为对FDA监管过程中失去的专利期的补偿。允许的专利期延长通常计算为IND申请的生效日期和NDA提交日期之间的时间的一半，加上NDA提交日期和NDA批准日期之间的时间，最长不超过五年。如果FDA确定申请人没有经过尽职调查寻求批准，时间可以缩短。展期后的总专利期自产品批准之日起不得超过14年。只有一项适用于批准的药物的专利有资格延期，只有那些涉及批准的药物、其使用方法或制造方法的权利要求才能延期，而且延期申请必须在有关专利到期之前提交。但是，我们可能因为在测试阶段或监管审查过程中未进行尽职调查、未能在适用的最后期限内提出申请、未能在相关专利到期前提出申请或未能满足适用要求等原因而无法获得延期。

《哈奇-瓦克斯曼修正案》下的排他性

此外，根据Hatch-Waxman修正案，FDA可能不会批准涉及特定药物的ANDA或505(B)(2)NDA，直到RLD的任何适用的非专利和排他性期限到期。FDCA为含有新化学实体(NCE)的新药提供了为期五年的非专利数据排他性。就本条款而言，NCE是指不含先前已获批准的活性部分的药物

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FDA在任何其他保密协议中。活性部分是负责药物物质的生理或药理作用的分子或离子。在已授予这种NCE排他性的情况下，ANDA或505(B)(2)NDA在自NDA获得批准之日起五年内不得向FDA提交，除非提交的文件附有第四款证明，在这种情况下，申请人可以在原始产品批准后四年提交申请。

FDCA还规定，如果NDA包括由申请人或为申请人进行的、对批准申请至关重要的一项或多项新的临床研究(生物利用度或生物等效性研究除外)的报告，则有三年的排他性。这三年的专营期通常保护以前批准的药物产品的变化，如新的剂型、给药途径、组合或适应症。如果满足了进行新的临床研究的法定要求，含有先前批准的活性部分的药物产品将获得三年的独家经营权。与五年的NCE独家经营权不同，三年的独家经营权并不阻止FDA接受ANDA或505(B)(2)NDA，自原始药物产品获得批准之日起寻求批准该药物的仿制药版本；然而，它确实阻止FDA在排他性期间批准ANDA或505(B)(2)NDA。FDA通常在产品获得批准前不久就数据独占性的授予做出决定。

FDA EUA

FDCA(《美国法典》第21编第360bbb-3节)第564条允许FDA授权运输缺乏所需的药品、生物制品(包括疫苗)或医疗器械 批准， 执照， 或 净空 (未经批准 产品)、 或 是 已批准 但 是 至 BE 使用 为 未经批准 途径 至 诊断， 招待你， 或 防患于未然 严重的 疾病 或 条件 在……里面 这个 活动 的 一个 紧急 申报 通过 美国卫生与公众服务部(DHHS) 秘书。

2020年2月4日，时任英国卫生部部长亚历克斯·M·阿扎尔二世确定新冠肺炎存在公共卫生紧急情况，并宣布这是正当的 授权 的 紧急 使用 的阿司匹林体外诊断新冠肺炎，根据《民主力量法》第564条。2020年3月2日、2020年3月24日和2020年3月27日，阿扎尔部长分别就个人呼吸防护用品、医疗器械(包括用作医疗器械的替代产品)以及药品和生物制品发布了相应的声明。决心这些声明是已出版 在……里面 这个 联邦制 注册 在……上面 二月 7, 分别为2020年3月10日、2020年3月27日和2020年4月1日。

而当 这个 紧急情况确定和 申报是有效的， 这个 林业局 可能 授权 这个 使用 的 一个 未经批准 产品 或 一个 未经批准 使用 的 一个 已批准 产品 如果 它 结论： 那就是：

被授予EUA的医疗产品只能根据 授权。 FDCA授权FDA对EUA施加必要的条件，以保护公众健康。因此，不同EUA的上市后要求将有所不同。此外，FDA有时会免除对根据EUA销售的药物的要求。

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一般来说，未经批准的产品或批准产品的未经批准用途的EUA要求制造商为医疗保健提供者分发情况说明书，说明重大的已知和潜在的益处和风险，以及益处和风险的未知程度，以及FDA已授权紧急使用的事实；以及为产品的接受者分发情况说明书，说明已知和潜在的重大益处和风险，以及益处和风险的未知程度，接受或拒绝该产品的选择，拒绝的后果，可用的替代品，以及FDA已授权紧急使用的事实。

一般来说，未经批准的产品的EUA和FDA酌情决定的未经批准的产品用途的EUA包括不良事件监测和报告要求，以及其他记录保存和报告要求。然而，请注意，经批准的产品已经受到同等要求。

此外，FDA可酌情在EUA中列入保护公众健康所需的各种要求，包括对哪些实体可以分销产品以及如何进行分销的限制(包括要求分销仅限于政府实体)、对谁可以管理产品的限制、安全性和有效性数据的收集和分析要求、cGMP的豁免以及适用于处方药或受限制的器械的限制(包括广告和促销限制)。

这个 林业局 可能 吊销 一个 EUA 哪里 它 是 已确定 那 这个 潜在的 健康状况 紧急 不是 更长 存在 或 认股权证 这样的 授权， 如果 不再满足签发欧盟许可证的条件，或者如果其他情况使撤销适用于保护公众健康或安全。

2023年5月11日，根据《公共卫生服务法》申报的新冠肺炎PHE到期。FDA官员表示，这不会影响FDA授权紧急使用的医疗对策的能力，这样现有的EUA将继续有效，当满足发放标准时，该机构可能会继续发放新的EUA。尽管如此，这种情况仍有可能发生变化。

药品承保范围、定价和报销

在美国和其他国家，因病情接受处方治疗的患者和提供处方服务的提供者通常依赖第三方付款人来报销全部或部分相关的医疗费用。第三方付款人包括联邦和州政府健康计划，如Medicare和Medicaid、商业健康保险公司、管理式医疗组织和其他组织。FDA和其他政府当局批准的产品的覆盖范围和报销状态存在重大不确定性。例如，在美国，最近发生了几起美国国会调查和拟议的联邦立法，这些立法旨在提高药品定价的透明度，审查定价与制造商患者计划之间的关系，降低联邦医疗保险下的药品成本，以及改革政府计划的药品报销方法。这包括2021年的综合拨款法案，该法案涉及几项药品价格报告和透明度措施，例如要求处方药计划发起人和Medicare Advantage组织开发工具来实时显示Medicare Part D处方药福利信息，以及要求保险公司和基于雇主的健康计划向卫生和公共服务部、劳工部和财政部的秘书报告药房福利和药品成本的信息。此外，2021年3月11日，国会颁布了《2021年美国救援计划法案》，其中的条款包括《患者保护和平价医疗法案》和《医疗保健和教育和解法案》(统称为《平价医疗法案》)中限制制药商在医疗补助药品回扣计划(MDRP)下的回扣责任的条款的日落。根据平价医疗法案，制造商的回扣责任上限为涵盖的门诊药物平均制造商价格的100%。从2024年1月1日起，制造商的MDRP回扣责任不再有上限，这可能导致制造商在MDRP回扣中支付的金额超过其在销售某些承保门诊药物时获得的回扣。 2022年8月，总裁·拜登签署了2022年通胀降低法案(IRA)，该法案对联邦医疗保险计划进行了实质性改革，包括药品定价改革和联邦医疗保险D部分福利设计的变化。在其他改革中，****对根据联邦医疗保险B和D部分报销的产品的药品制造商征收通胀回扣，前提是这些产品的价格增长快于通胀；对联邦医疗保险D部分福利进行修改，从2025年开始，将受益人的年度自付支出上限设为2,000美元，同时对制药制造商施加新的折扣义务；从2026年开始，为医疗保险覆盖的固定数量的药品和生物产品建立一个“最高公平价格”

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联邦医疗保险B部分和D部分遵循与联邦医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)的价格谈判过程。 CMS还采取了实施《个人退休法案》的措施，包括：2023年2月9日，发布指导意见，进一步明确联邦医疗保险B部分和D部分通胀退税的范围，包括详细讨论哪些B部分和D部分产品有资格享受此类退税，以及如何计算退税；2023年6月30日，发布指导意见，详细说明将于2023年至2024年期间进行的第一轮价格谈判的要求和参数，适用于将于2026年生效的“最高公平价格”条款；2023年8月29日，公布接受价格谈判的10种药品的初步清单；2023年11月17日，发布了指导意见，概述了在适用产品的折扣将低于Medicare Part D制造商折扣计划所要求的分阶段期间，识别某些有资格参与的制造商的方法；并于2023年12月14日发布了48种Medicare Part B产品的清单，这些产品在2024年1月1日至2024年3月31日期间根据IRA的通胀回扣条款调整了共同保险率。

在州一级，立法机构越来越多地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括限制报销、折扣、限制某些产品的进入和营销、成本披露(包括披露某些涨价或推出昂贵药品的情况)和透明度措施，在某些情况下，鼓励从其他国家进口和大量购买。因此，即使产品候选获得批准，该产品的销售在一定程度上也将取决于第三方付款人为该产品提供保险和建立适当的补偿水平的程度。未来可能会采取更多的州和联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗产品和服务支付的金额，这可能导致对制药制造商产品的需求减少或额外的定价压力。

为了确保任何可能被批准销售的产品的覆盖范围和报销，公司可能需要进行昂贵的药物经济学研究，以证明产品的医疗必要性和成本效益，以及获得FDA或其他类似营销批准所需的成本。尽管如此，候选产品可能不被认为是医学上必要的或具有成本效益的。第三方付款人决定不覆盖候选产品可能会减少医生的使用，一旦产品获得批准，并对销售，经营业绩和财务状况产生不利影响。此外，付款人决定为产品提供保险并不意味着将以涵盖我们的成本（包括研究、开发、制造、销售和分销）的费率批准足够的报销。此外，一个付款人决定为药品提供保险并不能保证其他付款人也将为该产品提供保险和报销，并且保险和报销的水平可能因付款人而异。

控制医疗成本也已成为联邦、州和外国政府的优先事项，药品价格一直是这一努力的重点。政府和第三方付款人对实施成本控制计划表现出了极大的兴趣，包括价格控制、限制报销和要求替代仿制药。越来越多地，向患者或医疗保健提供者(如政府和私人保险计划)报销的第三方付款人要求制药公司在标价的基础上向他们提供预定的折扣，并寻求降低医疗产品的收费或报销金额。采取价格控制和成本控制措施，以及在具有现有控制和措施的司法管辖区采取更具限制性的政策，可能会进一步限制公司从销售任何经批准的产品中获得的收入。承保政策和第三方报销费率可能随时发生变化。即使一家公司或其协作者获得营销批准的一个或多个产品获得了有利的承保和报销状态，未来也可能实施不太有利的承保政策和报销费率。

在欧盟，每个成员国的定价和报销方法可能不同。一些成员国和英国可能要求完成卫生技术评估(HTA)以获得报销或定价批准。卫生与环境影响评估的结果是在国家基础上决定的，一些会员国可能决定不补偿药品的使用，或者可能降低偿还率。2021年12月，欧盟通过了一项新的卫生技术评估条例，允许成员国开展联合临床评估和开展联合临床会诊。预计新规定将于2025年开始实施。

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医疗保健和隐私权法律和法规

医疗保健提供者和第三方付款人在推荐和处方获得上市批准的药品方面发挥着主要作用。与提供者、咨询师、第三方付款人和客户的安排须遵守广泛适用的联邦和州欺诈和滥用法律、反回扣法、虚假申报法、要求报告向医生和教学医生及其他医疗保健提供者支付款项的法律、患者隐私法律和法规以及其他可能限制业务和/或财务安排的医疗保健法律和法规。适用的医疗法律和法规的限制包括：

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一些州、地方和外国法律要求制药公司遵守制药业的自愿合规指南和联邦政府颁布的相关合规指南，限制可能向医疗保健提供者和其他潜在转介来源支付的款项，和/或要求药品制造商报告与向医生和其他保健提供者或实体或营销支出支付和转移价值有关的信息。此外，还有要求销售代表注册的州和地方法律；要求药品制造商报告与药品定价有关的信息的州法律；外国司法管辖区可能比美国更严格的数据隐私和安全法律法规(如2018年5月生效的欧盟一般数据保护条例(EU GDPR))；监管个人信息(包括健康信息)隐私和安全的联邦和州法律，其中许多法律在重大方面存在差异，可能不具有相同的效力，从而使合规工作复杂化；以及涉及私营保险公司索赔的州法律与保险欺诈有关。

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确保我们的业务安排符合适用的医疗法律和法规的努力将涉及巨额成本。政府和执法当局可能会得出结论，我们的业务实践可能不符合解释适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的当前或未来法规、法规或判例法。如果对我们提起任何此类诉讼，而我们未能成功地为自己辩护或维护我们的权利，这些行动可能会对我们的业务产生重大影响，包括施加民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、交还、罚款、个人监禁、额外的报告义务和监督，如果我们受到公司诚信协议或其他协议的约束，以解决有关违反这些法律的指控、可能被排除在联邦医疗保健计划之外、合同损害、声誉损害、利润减少和未来收益，以及削减或重组我们的业务，任何这些都可能对我们的业务运营能力和运营结果产生不利影响。

医疗改革

美国联邦和州政府继续提出并通过旨在降低医疗保健成本的立法。2010年3月，美国国会颁布了《平价医疗法案》，其中包括对政府医疗保健计划下药品的覆盖范围和支付方式的变化。这项法律旨在扩大未参保和参保不足个人获得医疗保险的机会，同时控制总体医疗费用。司法和国会对《平价医疗法案》的某些方面以及废除或取代《平价医疗法案》的某些方面的努力提出了许多质疑。例如，2017年的减税和就业法案包括一项条款，该条款废除了《平价医疗法案》对某些未能在一年的全部或部分时间内保持合格医疗保险的个人基于税收的分担责任付款，这通常被称为“个人强制医保”。此外，2020年的综合拨款法案完全废除了《平价医疗法案》对某些高成本雇主赞助的医疗保险征收的卡迪拉克税，以及对非豁免医疗器械征收的医疗器械消费税，并取消了医疗保险公司税。2018年两党预算法案(BBA)修订了平价医疗法案，将参加联邦医疗保险D部分的制药商所欠的销售点折扣从50%提高到70%，并缩小了大多数联邦医疗保险药物计划中的覆盖缺口，通常被称为“甜甜圈洞”。根据****的规定，这一覆盖缺口将从2025年1月1日起消除。IRA还要求制药商在Medicare Part D受益人处于初始承保阶段时，支付品牌、生物制品和生物相似产品谈判价格的10%，在Medicare Part D承保的灾难性阶段，支付谈判价格的20%。2018年12月，CMS发布了一项新的最终规则，允许根据《平价医疗法案》风险调整计划进一步向某些《平价医疗法案》合格的健康计划和医疗保险发行商收取和支付款项，以回应联邦地区法院关于CMS用来确定这一风险调整的方法的诉讼结果。在……上面2021年6月17日，美国最高法院驳回了几个州对《平价医疗法案》的最新司法挑战，但没有具体裁决该法案的合宪性。目前尚不清楚最高法院未来的行动、其他此类诉讼以及拜登政府的医疗改革措施将如何影响《平价医疗法案》。

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自《平价医疗法案》颁布以来，美国还提出并通过了其他立法修改。2011年8月，《2011年预算控制法案》(Budget Control Act Of 2011)等法案为国会制定了削减开支的措施。一个赤字削减联合特别委员会的任务是建议在2013年至2021年期间至少削减1.2万亿美元的赤字，但该委员会无法达到所需的目标，从而触发了立法自动削减到几个政府项目。这包括2013年4月生效的每财年向提供者支付的医疗保险总额减少2%，由于随后的立法修订，除非采取额外的国会行动，否则将在2032财年自动减支令的前六个月继续有效(除了在2022年7月1日到期的新冠肺炎大流行期间实施的临时暂停，后来又临时减少)。2013年1月，前总裁·奥巴马签署了2012年美国纳税人救济法，其中包括进一步减少向包括医院和癌症治疗中心在内的几家医疗服务提供者支付的医疗保险，并将政府向提供者多付款项的诉讼时效从三年延长到五年。

此外，鉴于处方药和生物制品的成本不断上涨，美国政府加强了对药品定价做法的审查。这样的审查导致了几次国会调查，并提出并颁布了联邦和州立法，旨在除其他外，为

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产品定价，审查定价与制造商患者计划之间的关系，并改革产品的政府计划报销方法。例如，总裁·拜登于2021年3月11日签署了《2021年美国救援计划法案》，其中包括从2024年1月1日起取消单一来源和创新多源药物的法定医疗补助药品退税上限，目前该上限设定为药品平均制造价格的100%。《美国救援计划法案》也暂时增加了2021年和2022年根据《平价医疗法案》有资格获得补贴的个人的保费税收抵免援助，并取消了400%的联邦贫困水平限制，否则适用于有资格获得保费税收抵免的目的。****将增加的税收抵免援助和取消400%的联邦贫困限制延长至2025年。 拜登政府还采取了行政行动，解决药品定价和其他医疗政策变化问题。例如，为了回应总裁·拜登2021年7月9日发布的一项行政命令，其中包括几项处方药举措，2021年9月9日，国土安全部发布了一项应对高药价的综合计划，其中确定了国会和该机构可以采取的潜在立法政策和行政工具，以使药品价格更负担得起、更公平，改善和促进整个处方药行业的竞争，并促进科学创新。此外，2022年9月12日，总裁·拜登发布了推动生物技术和生物制造创新的行政命令。该命令指出了拜登政府将通过几种方法支持医疗保健领域生物技术和生物制造的进步，并指示国土安全部在命令发布后180天内提交一份报告，评估如何利用生物技术和生物制造实现医学突破，减轻总体疾病负担，并改善健康结果。2022年8月，总裁·拜登签署了《****》，对医疗保险计划进行了实质性改革，包括药品定价改革和医疗保险D部分福利设计的变化。在其他改革中，****对根据联邦医疗保险B和D部分报销的产品的药品制造商征收通胀回扣，前提是这些产品的价格增长快于通胀；对联邦医疗保险D部分的福利进行修改，从2025年开始，将福利年度自付支出上限设为2,000美元，同时对制药商施加新的折扣义务；从2026年开始，在与CMS进行价格谈判过程后，为联邦医疗保险B和D部分涵盖的固定数量的药品和生物产品建立一个“最高公平价格”。2022年10月14日，总裁·拜登发布了一项关于降低美国人处方药成本的行政命令，指示国土安全部部长考虑是否选择新的医疗支付和交付模式供CMS创新中心测试，这些模式将降低药品成本，并促进参加联邦医疗保险和医疗补助计划的受益人获得创新药物疗法。2023年2月14日，国土安全部发布了一份报告，以回应2022年10月14日的行政命令，其中包括挑选三种潜在的药物可负担性和可获得性模型，由CMS创新中心进行测试。具体地说，该报告涉及：(1)允许D部分赞助商建立“高价值药物清单”，将某些常见仿制药的最高共同支付金额设定为2美元；(2)以医疗补助为重点的模式，将在CMS、制造商和州医疗补助机构之间建立合作伙伴关系，从而为某些细胞和基因治疗药物达成基于多个州结果的协议；以及(3)调整联邦医疗保险B部分加速批准计划药物的付款金额的模式，以推进新疗法的开发。这些药品定价举措将如何影响更广泛的制药行业，仍有待观察。在州一级，立法机构越来越多地通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规，包括价格或患者报销限制、折扣、对某些产品准入的限制、营销成本披露和透明度措施，在某些情况下，旨在鼓励从其他国家进口和批量购买。例如，最近通过的几项州法律要求向州机构和/或商业买家披露超过相关法规确定的某些定价门槛的涨价和新产品发布情况。其中一些法律法规包含政府官员尚未澄清的模棱两可的要求。鉴于法律及其实施的不明确性，我们的举报行为可能会受到相关联邦和州法律法规的处罚条款的约束。一些州还成立了处方药可负担性委员会，负责确定可能对消费者和支付者构成负担能力挑战的某些高成本处方药产品，对此类产品进行成本审查，并在某些情况下对此类产品设定支付上限。

政策变化，包括可能修改或废除全部或部分《平价医疗法案》或实施新的医疗立法，可能会导致医疗系统发生重大变化，这可能会阻止我们能够创造收入、实现盈利或将我们的药物商业化。我们预计未来将采取更多的州和联邦医疗改革措施，其中任何一项都可能限制联邦和州政府为医疗产品和服务支付的金额，这可能会导致我们候选产品的需求减少或定价降低，或产生额外的定价压力。

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在美国以外，确保为我们的产品提供足够的覆盖和付款将面临挑战。在许多国家，处方药的定价受到政府的管制。与政府当局的定价谈判可能远远超出收到产品监管批准的范围，并可能要求我们进行临床试验，将我们候选产品或产品的成本效益与其他可用的疗法进行比较。进行这样的临床试验可能代价高昂，并导致我们的商业化努力延迟。第三方付款人正在挑战医疗产品和服务的价格，许多第三方付款人限制了新批准的医疗保健产品的报销。许多欧盟国家最近的预算压力也促使各国政府考虑或实施各种成本控制措施，如冻结价格、增加降价和回扣。如果预算压力持续，各国政府可能会实施额外的成本控制措施。成本控制举措可能会降低我们可能为我们可能开发或销售的产品制定的价格，这将导致产品收入或应向我们支付的版税减少。不能保证任何对药品实行价格控制或报销限制的国家会允许对我们的任何产品做出有利的报销和定价安排。

科学和医疗顾问

我们利用科学家、主要意见领袖和医生就科学和医疗问题向我们提供建议，作为我们正在进行的商业化活动和研究和产品开发努力的一部分，其中包括临床试验设计、临床前开发工作、化学、生物学、免疫学、肿瘤学和免疫肿瘤学方面的专家。我们的某些顾问可以获得购买我们普通股的非员工期权，我们的某些科学和医疗顾问可以获得帮助我们的时间的酬金。

制造和原材料

我们目前没有生产我们的产品或任何用于临床试验的候选产品所需的制造能力或经验。目前，我们的每种产品都使用一家活性药物成分制造商和一家成品制造商。 我们不拥有或运营制造或分销设施或资源，用于临床或商业生产和分销我们的产品，用于商业用途或临床前和临床试验。根据合同，我们指派内部人员管理和监督代表我们工作的第三方。这些第三方生产用于商业分销和用于临床研究的原材料、活性药物成分和成品。我们目前依赖并将继续依赖这些第三方代工制造商生产足够数量的产品。

人力资本资源

截至2023年12月31日，我们拥有147名全职员工。在这些员工中，83人从事商业活动，37人从事研发活动，27人从事一般和行政活动。我们还聘请临时员工和顾问。2021年11月，我们退出了早期研究，将资源集中在中后期开发计划和商业努力上，这导致我们取消了主要在研究组织中的职位。2022年10月，我们又进行了一次裁员，主要是在开发和管理部门。

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我们没有一名员工代表集体谈判安排，我们相信我们与员工的关系是良好的。我们的目标是提供一个激励和回报的工作环境，承认成就，并提供机会推动我们的员工的职业生涯，同时分享我们的成长和成功的兴奋。我们知道，我们的成功有赖于我们充满干劲的团队的经验、智慧和天赋，我们真心珍视那些让我们的组织伟大的人。我们提供了一个协作的工作环境，这种环境既能让个人获得满足感，又能让我们的员工共同努力，实现组织的宗旨和目标。我们的人力资本努力重点是在每个部门保持足够数量的熟练员工。招募和留住经验丰富且合格的销售和营销人员，以成功地将我们的产品商业化，并在未来继续进行研发工作，这将是我们业务成功的关键。我们招聘、培养和留住高技能人才的能力是我们成功的重要决定因素。为了促进人才的吸引、留住和发展，我们努力成为一个包容、多样化和安全的工作场所，为员工提供在职业生涯中成长和发展的机会。

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在有竞争力的薪酬、股权机会、持续学习和成长的发展机会以及促进员工生活方方面面福祉的就业方案的支持下，包括医疗保健、退休计划和带薪假期。

员工的健康、安全和健康是我们一直投资并打算继续做的优先事项。我们为我们的员工提供各种创新、灵活和方便的健康和健康计划。此外，我们还提供帮助员工身心健康的计划，提供工具和资源，帮助他们改善或保持健康状态，鼓励他们参与健康行为，并在可能的情况下提供选择，以便根据他们的需求进行定制。

我们提供薪酬和福利计划，以帮助满足员工的需求。 除了基本薪酬外，这些计划还包括年度奖金、股票奖励计划、员工股票购买计划、401(K)计划、医疗和保险福利、带薪休假、健康和健身福利以及各种额外的员工计划。我们有健全的年度绩效评估程序，以审查员工的绩效和薪酬。

环境、社会和治理(ESG)

我们对待ESG因素的方法与我们的使命和我们的企业价值观是一致的。我们致力于以安全和环境可持续的方式开展业务，促进患者、员工、社区和环境的健康。ESG的监督既在董事会层面上进行，也通过我们的行政领导进行。公司治理、医疗保健合规监督和提名委员会负责监督我们的ESG战略和政策，并在适当的情况下听取管理层关于ESG相关事项的简报。有关我们ESG努力的更多信息和最新情况，请参阅我们将提交给美国证券交易委员会的2024年股东年会的委托书。此外，我们的完整ESG报告可在我们的网站上获得，网址为Www.rigel.com/Investors/ESG。我们ESG报告中的信息未通过引用并入本10-K表格中。

企业信息

我们的主要执行办公室目前位于加利福尼亚州旧金山南部，Gateway Boulevard 611Gateway Boulevard，Suite900，CA 94080。在我们之前的租赁协议于2023年1月到期之前，我们的主要执行办公室位于加利福尼亚州旧金山南部退伍军人大道1180号，邮编94080。我们的电话号码是(650)624-1100。

可用信息

我们以电子方式向SEC提交我们的10-K表格年度报告、10-Q表格季度报告、8-K表格当前报告、代理和信息声明以及根据《交易法》第13（a）或15（d）节提交或提供的此类报告和声明的修订。我们在我们的网站上或通过我们的网站免费提供这些报告的副本 www.rigel.com，在我们以电子方式向SEC提交这些报告或将其提供给SEC后，在合理可行的情况下尽快提交。我们网站上的信息不是本10-K表格年度报告的一部分，也不是通过引用并入本年度报告。

美国证券交易委员会还维护一个互联网网站，其中包含报告，代理和信息声明以及有关发行人的其他信息，这些信息以电子方式向美国证券交易委员会提交， Www.sec.gov.

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项目1A.风险因素

在评估我们的业务时，您应仔细考虑以下风险，以及本10-K表格年度报告中包含的其他信息。这些风险因素可能导致我们的实际结果与我们在本年度报告中所作的前瞻性陈述以及我们可能不时作出的前瞻性陈述中所载的结果存在重大差异。如果实际发生以下任何风险，我们的业务、财务状况和经营成果可能会受到损害。下文所述的风险和不确定性并非我们面临的唯一风险和不确定性。我们目前不知道的或我们目前认为不重要的其他风险和不确定性也可能损害我们的业务。

与我们的业务和行业相关的风险

如果我们的产品和候选产品的市场机会比我们认为的要小，我们的收入可能会受到不利影响，我们的业务可能会受到影响。

我们的产品和我们正在开发的其他候选产品所针对的某些疾病是服务不足和诊断不足的人群。我们对患有这些疾病的人数以及将使用我们的产品或候选产品寻求治疗的患有这些疾病的人的子集的预测可能不准确。如果我们对患病率或可能接受治疗的患者人数的估计被证明是不准确的，我们的产品和我们的其他候选产品的市场机会可能比我们认为的要小，我们产生预期收入的前景可能会受到不利影响，我们的业务可能会受到影响。

我们可能需要继续扩大我们组织的规模，在管理我们的增长方面可能会遇到困难，这可能会对我们的业务和运营结果产生不利影响。

虽然我们在2021年第三季度大幅扩大了组织规模，特别是在销售人员方面，但我们也分别在2021年11月和2022年10月实施了两次裁员，可能需要增加更多合格的人员和资源，以支持我们的商业活动和预期增长。我们目前的基础设施可能不足以支持我们的开发和商业化努力以及预期的增长。未来的增长将给管理层成员带来重大的额外责任，包括需要确定、招聘、维持和整合更多的员工，并可能会花费时间来运营我们业务的其他方面，包括我们的产品商业化和我们其他候选产品的开发。

我们未来的财务业绩和我们维持产品成功商业化的能力，以及我们将可能获得监管部门批准的其他候选产品商业化的能力，将部分取决于我们有效管理未来任何增长的能力。特别是，随着我们继续将我们的产品商业化，我们将需要支持我们销售团队的培训和持续活动，并可能需要继续扩大我们的员工基础，用于管理、运营、财务和其他资源。为此，我们必须能够成功地：

我们可能无法完成这些任务或成功管理我们的运营，因此可能无法实现我们的研究，开发和商业化目标。我们未能实现任何该等目标，包括因潜在大流行病或全球经济放缓而导致业务或其他中断，可能对我们的业务及营运造成不利影响。

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我们独自扩大我们的血液学和肿瘤学渠道的战略，或者通过收购或授权早期或晚期产品或公司，或者通过与制药和生物技术公司以及学术机构和政府组织建立伙伴关系，可能不会成功。

我们的业务专注于新疗法的开发和商业化，这些疗法可以显著改善血液病和癌症患者的生活。在这方面，我们继续进行内部药物发现工作，或与制药和生物技术公司以及学术机构和政府组织建立伙伴关系，目标是确定新的候选产品，以推进临床试验。我们发现候选新产品的努力需要大量的技术、财力和人力资源。这些发现努力最初可能在确定潜在的候选产品方面显示出希望，但最终由于多种原因未能产生用于临床开发的候选产品。例如，在后期临床试验中，潜在的候选产品可能被证明疗效不足、有害副作用、不太理想的药物概况或其他特征，表明它们不太可能是商业上可行的产品。

除了我们的发现努力外，我们还继续寻求通过收购或授权产品来扩大和多样化我们的产品组合。这一战略取决于我们成功识别和获得相关产品候选产品或获得相关产品许可的能力。2022年7月，我们与Forma签订了一项许可和过渡服务协议，独家许可开发、制造和商业化mIDH1的专利抑制剂olutasidenib，用于全球范围内的任何用途，包括治疗急性髓细胞白血病和其他恶性肿瘤。2022年12月1日，FDA批准REZLIDHIA胶囊用于治疗经FDA批准的测试检测出IDH1突变易感的R/R AML成人患者。REZLIDHIA是我们的第二个商业产品，我们相信它与我们现有的专注于血液肿瘤学的商业和医疗事务基础设施高度协同。此外，于2024年2月，我们与Blueprint签订资产购买协议，以收购某些资产，包括对GAVRETO(Pralsetinib)的研究、开发、制造和商业化的权利。GAVRETO是Blueprint的专有RET酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗转移性RET融合阳性非小细胞肺癌和美国晚期甲状腺癌。同时，就订立资产购买协议，吾等亦与Blueprint订立若干支持协议，包括惯常的过渡协议，根据该协议，Blueprint将在过渡期内将pralsetinib的监管及分销责任移交予吾等。我们预计将完成资产的过渡，并在2024年第三季度开始确认产品销售。 产品的授权和收购是一个竞争激烈的领域，许多其他公司正在寻找与我们可能认为有吸引力的产品相同或相似的候选产品。特别是，拥有更完善和多样化收入来源的大公司可能比我们更具竞争优势，因为它们的规模、财务资源和更广泛的临床开发和商业化能力。此外，将我们视为竞争对手的公司可能不愿将权利转让或许可给我们。这一战略的成功在一定程度上取决于我们识别、选择和收购或获得有前景的候选产品和技术的能力。提议、谈判和实施候选产品的许可或收购的过程既漫长又复杂，我们可能无法获得许可内的任何产品、候选产品或技术的权利，原因有几个。我们也可能无法以可接受的条款授予许可或获取其他相关候选产品。此外，即使我们确定了收购或许可中的目标，我们也可能无法完成交易，或者我们可能在尽职调查后确定不追求确定的目标。即使我们成功地获得了合适的候选产品的权利，我们在这些领域的投资取得了成功，我们的投资战略仍将受到与产品的开发和商业化以及我们运营所处的竞争的商业环境相关的内在风险的制约。

此外，收购和许可内可能涉及许多运营、财务和法律风险，包括：

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药物发现和开发努力可能不会产生成功的候选产品的风险很高。

我们目前有处于临床测试阶段的候选产品，并可能进一步扩大我们的临床测试努力。在我们的行业中，从统计上看，我们确定为潜在产品候选的有限数量的化合物实际上不太可能导致成功的产品开发努力。我们在临床开发上投入了大量的精力和财力。我们创造产品收入的能力将取决于我们候选产品的成功开发、监管批准和最终商业化，这要到监管部门批准之后才会发生。

我们临床试验中的化合物和我们未来潜在药物化合物的领先地位都受到药品开发过程中固有风险和失败的影响。这些风险包括但不限于，在选择正确的药物和药物靶标以及避免不想要的副作用方面的固有困难，以及与产品开发、测试、登记、获得监管批准、在国内市场获得和保持报销以及HTA机构的积极建议、维持监管合规、制造、竞争以及可能超过当前估计的成本和费用有关的意想不到的问题。在未来的临床试验中，我们或我们的合作伙伴可能会发现比之前完成的临床试验中观察到的副作用更多的副作用和/或更高频率的副作用。初步和中期临床试验的结果不一定预示临床或商业成功，较大的后期临床试验可能无法证实先前临床试验中观察到的结果。类似地，临床试验可能表明，候选产品在特定适应症中对特定患者群体是安全有效的，但其他临床试验可能无法在该人群的子集或不同的患者群体中确认这些结果，这可能限制该产品候选产品的潜在市场。关于我们自己正在开发的化合物，我们已经根据现有的化合物知识建立了启动临床试验的预期时间表。然而，我们不能保证我们将满足这些临床开发的任何时间表。此外，候选产品已完成的早期临床试验的初步结果不一定能预测最终结果，这些结果可能不会在以后的临床试验中重复。

由于累积的临床前证据(PK、药效学、安全性和/或其他因素)或早期临床结果是否会在以后的临床试验中观察到存在不确定性，我们不能对我们未来临床试验的可能结果或这些结果对我们业务的影响做出保证。例如，我们启动了我们的前瞻性研究，福斯塔替尼在WAIHA患者中的3期关键试验2019年3月，2021年11月完成入选，2022年4月完成最后一名受试患者的治疗期。2022年6月，我们公布了前瞻性研究的一线疗效和安全性数据结果，试验结果表明，在整个研究人群中，耐久血红蛋白反应的主要疗效终点没有统计学意义。. 我们对这些数据进行了深入的分析，以更好地了解患者特征和结果的差异，并将这些发现提交给FDA。2022年10月，我们宣布收到了FDA对这些发现的审查指导。根据试验结果和FDA的指导，我们

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没有为这一迹象提交sNDA。此外，我们在分析我们的临床试验结果时可能会遇到错误。例如，我们进行了福斯塔替尼治疗住院新冠肺炎患者的安全性和有效性的第三阶段临床试验，该试验于2020年11月启动，并于2022年7月完成了这项试验的登记。我们之前在2022年11月宣布，主要疗效终点的顶线结果不符合统计学意义。经过进一步分析，我们发现生物统计CRO在应用统计分层因子时存在错误。在校正了这一统计错误后，达到了研究的主要终点。然而，鉴于联邦新冠肺炎PHE于2023年5月结束，并根据美国食品和药物管理局、国防部和其他顾问关于该计划的监管要求、成本、时间表和成功潜力的反馈，我们决定不提交EUA或sNDA。

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如果我们的临床试验结果未能达到主要疗效终点，或最终不符合FDA批准NDA的要求，我们业务的商业前景可能会受到损害，我们产生产品收入的能力可能会被推迟或取消，或者我们可能被迫采取其他符合股东最佳利益的战略选择，包括降低成本措施。如果我们无法以商业上合理的条款或根本无法获得足够的资金或进行战略交易，我们可能需要实施进一步的成本削减战略，这可能会对我们的商业努力和/或未来产品的研发活动产生重大影响，并可能严重损害我们的业务、财务状况和运营结果。此外，这些成本削减战略可能会导致我们进一步削减业务或采取其他行动，对我们的股东造成不利影响。

我们受到联邦和州医疗欺诈和滥用法律、虚假申报法以及其他联邦和州医疗法律的约束，不遵守这些法律可能会导致重大处罚。我们的员工、独立承包商、顾问、首席调查员、CRO、商业合作伙伴和供应商可能从事不当行为或其他不当活动，包括不遵守法规标准和要求。

我们的业务运营以及与调查人员、医疗保健专业人员、顾问、第三方付款人和客户的当前和未来安排，可能会使我们面临广泛适用的联邦、州和外国欺诈和滥用以及其他医疗保健法律和法规，包括反回扣和虚假索赔法律、数据隐私和安全法律以及透明度报告法。这些法律可能会约束我们开展业务的业务或财务安排和关系，包括我们如何研究、营销、销售和分销我们已获得监管批准的任何产品，或我们未来获得监管批准的任何产品。特别是，医疗保健产品和服务的推广、销售和营销，以及医疗保健行业的某些商业安排，都受到旨在防止欺诈、不当行为、贿赂回扣、自我交易和其他滥用或不适当做法的广泛法律法规的约束。这些法律和法规可能限制或禁止广泛的定价、折扣、营销和促销，包括促进我们产品的标签外使用、某些佣金补偿、某些客户激励计划、某些患者支持服务，以及一般的其他业务安排。受这些法律约束的活动还包括不当使用或歪曲在招募患者进行临床试验的过程中获得的信息，在我们的临床前研究或临床试验中制造虚假数据，或非法挪用药物产品，这可能导致监管制裁，并对我们的声誉造成严重损害。有关可能影响我们运营能力的医疗法律和法规的更多信息，请参阅本年度报告的10-K表格中的“企业-政府监管-医疗和隐私法及监管和医疗改革”第I部分第1项。

我们还面临员工、独立承包商、顾问、首席调查员、CRO、商业合作伙伴和供应商的欺诈、不当行为或其他非法活动的风险。这些各方的不当行为可能包括故意、鲁莽和/或疏忽的行为，包括未能遵守FDA和其他类似外国监管机构的法律；向FDA和其他类似外国监管机构提供真实、完整和准确的信息；遵守我们制定的制造标准；遵守美国联邦和州数据隐私、安全、欺诈和滥用以及其他医疗保健法律法规和美国及类似的外国欺诈性不当行为法律；或准确报告财务信息或数据，或向我们披露未经授权的活动。并非总是能够识别和阻止员工的不当行为，我们为发现和防止不当行为而采取的预防措施可能无法有效控制未知或未管理的风险或损失，或保护我们免受因未能遵守此类法律或法规而引起的政府调查或其他行动或诉讼。

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我们还面临这样一种风险，即一个人或一个政府可能会指控这种欺诈或其他不当行为，即使没有发生。确保我们的业务安排符合适用的医疗法律和法规的努力将涉及巨额成本。政府和执法当局可能会得出结论，我们的业务实践可能不符合解释适用欺诈和滥用或其他医疗保健法律和法规的当前或未来法规、法规或判例法。如果对我们提起任何此类诉讼，而我们未能成功地为自己辩护或维护我们的权利，这些行动可能会对我们的业务产生重大影响，包括施加重大的民事、刑事和行政处罚、损害赔偿、交还、罚款、监禁、额外的报告义务和监督，如果我们受到公司诚信协议或其他协议的约束，以解决有关违反这些法律的指控，可能被排除在联邦医疗保险、医疗补助和其他联邦医疗保健计划之外，合同损害，声誉损害，利润减少和未来收益，以及削减或重组我们的业务。其中任何一项都可能对我们的业务运营能力和运营结果产生不利影响。

我们受到严格和不断变化的隐私和信息安全法律、法规、规则、政策和合同义务的约束，此类法律、法规、规则、政策和合同义务的变化以及我们实际或认为未能遵守此类要求可能会使我们面临重大调查、罚款、处罚和索赔，其中任何一项都可能对我们的业务、财务状况、运营结果或前景产生重大不利影响。

我们受各种联邦、州和外国法律、规则、指令和条例以及与隐私和信息安全有关的监管指南、政策和合同义务的制约或影响，这些法律、法规、政策和合同义务涉及个人信息和其他有关个人的敏感信息的获取、收集、访问、使用、披露、处理、修改、保留、存储、传输、销毁、保护和安全(统称为“处理”)。全球隐私和信息安全格局正在迅速演变，在可预见的未来，执行标准和执法做法可能会继续发展，并可能导致相互冲突或不一致的遵约义务。立法者和监管机构越来越多地采用或修改隐私和信息安全法律、规则、指令和法规，这些法律、规则、指令和法规可能会在我们的业务中造成不确定性，影响我们或我们的合作者、服务提供商和承包商在某些司法管辖区运营或处理个人信息、在国际上传输数据的能力，需要接受我们合同中更繁重的义务，导致执法行动、诉讼或其他责任，或给我们带来额外成本。遵守这些法律、法规和标准的成本很高，而且未来可能会增加。我们或我们的合作者、服务提供商和承包商未能或被认为未能遵守联邦、州或外国的法律或法规、我们的内部政策和程序或我们管理个人信息处理的合同，可能会导致负面宣传、转移管理时间和精力，以及政府实体或其他人对我们提起诉讼。在许多司法管辖区，不遵守隐私和信息安全法律法规的执法行动、诉讼和其他后果正在上升。遵守适用的隐私和信息安全法律法规以及监管指南、政策和合同义务是一个严格和耗时的过程，我们可能需要建立额外的机制，以确保遵守新的隐私和信息安全要求。如果我们未能履行任何此类义务，我们可能面临重大调查、罚款、处罚和索赔，这些可能会对我们的业务、财务状况、运营结果、处理个人信息的能力和某些业务活动的收入产生重大和不利影响。

在美国，这些义务包括与隐私和数据安全有关的各种联邦、州和地方法规、规则和法规。联邦贸易委员会(FTC)根据FTC法案第5条有权监管不公平或欺骗性或做法，并已利用这一权力对违反其外部政策、对隐私和信息安全实施不充分控制的公司发起执法行动。联邦贸易委员会最近提起了几起案件，指控在健康信息方面违反了联邦贸易委员会法案第5条，并提议制定关于隐私和数据安全的规则，包括关于健康违规通知规则的规则。美国联邦政府还颁布了法规，以解决影响特定行业或活动的隐私和信息安全问题，包括以下法律和法规：电子通信隐私法、计算机欺诈和滥用法、健康保险可携带性和问责法、健康信息技术促进经济和临床健康法案、电话消费者保护法、CAN-垃圾邮件法案以及其他法律和法规。此外，各州立法机构已经制定了解决隐私和信息安全问题的法规，包括2018年加州消费者隐私法(CCPA)，以及弗吉尼亚州的消费者数据保护法和科罗拉多州隐私法等类似的州法律。例如，CCPA，AS

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2020年修订的《加州隐私权法案》(CPRA)建立了适用于在加州开展业务的营利性实体的隐私框架，包括对加州居民的个人信息和数据隐私权的广泛定义，并授权可能严重的法定损害赔偿，并针对某些数据安全违规行为创建私人诉讼权。CCPA还要求受法律约束的企业向加州居民提供信息披露，并为他们提供有关个人信息的权利，包括选择不出售此类信息的权利。此外，CPRA还对数据最小化和更正提出了新的要求，并赋予加州居民对其个人信息的额外权利，包括选择不在在线行为广告中使用其个人信息的权利，以及选择退出某些类型的消费者的权利。CPRA还规定了对涉及16岁以下加州居民的CPRA违规行为的处罚，并设立了一个新的加州隐私保护局来实施和执行该法律。尽管CCPA对临床试验和其他研究相关数据的豁免有限，但CCPA和其他类似法律可能会影响我们的业务，这取决于新的加州隐私保护局将如何解释。随着我们扩大业务，CCPA可能会增加我们的合规成本和潜在的责任。此外，科罗拉多州、康涅狄格州、犹他州和弗吉尼亚州通过了全面的州隐私法，分别于2023年7月1日、2023年7月1日、2023年12月31日和2023年1月1日生效。几个州也通过了类似的隐私法，将于2024年或更晚生效，包括特拉华州、印第安纳州、爱荷华州、蒙大拿州、新泽西州、俄勒冈州、田纳西州和德克萨斯州。其他多个州和联邦政府也在考虑制定类似的立法。其他州也通过了州隐私法，以加强消费者健康数据的隐私和网络安全义务，如华盛顿州的《我的健康我的数据法案》和内华达州的消费者健康数据隐私法。许多州还制定了数据安全法，要求公司在处理个人信息方面保持一定的保障措施，所有州都要求公司在发生影响此类信息的数据泄露事件时通知个人或政府监管机构。新的隐私法增加了额外的复杂性、要求、限制和潜在的法律风险。因此，合规计划可能需要额外的资源投资，并可能影响以前有用的数据的可用性。

在国际上，我们的海外业务也可能受到外国数据保护当局更严格的审查或关注。例如，我们在美国以外的临床试验计划和研究合作可能会牵涉到外国数据保护法，包括欧洲经济区、瑞士和/或英国(统称为欧洲)的法律。许多司法管辖区已经或正在建立隐私和数据安全法律框架，我们、我们的合作者、服务提供商(包括我们的CRO)和承包商必须遵守这些框架。例如，在欧盟，个人数据(即识别个人身份的数据或可识别个人身份的数据)的收集、使用、披露、转移和其他处理受欧盟一般数据保护条例2016/679(欧盟GDPR)管辖，该条例于2018年5月25日起在所有欧盟成员国直接生效。英国将欧盟GDPR实施为英国GDPR，与2018年英国数据保护法(UK GDPR，与欧盟GDPR一起，GDPR)并驾齐驱。如果实体设立在欧洲经济区(EEA)或英国(视情况而定)，GDPR具有直接效力，并具有治外法权效力，包括在欧洲经济区或英国以外设立的实体处理与向欧洲经济区和/或英国的个人提供商品或服务或监控他们的行为有关的个人数据。

GDPR规定了控制人的义务，除其他外包括：

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此外，欧盟GDPR禁止将个人数据从欧洲经济区国际转移到欧盟委员会不承认具有“充分”数据保护法律的司法管辖区，除非已经建立了数据转移机制或可以依赖欧盟GDPR的减损。2020年7月，欧盟法院（CJEU）在其Schrems II判决中限制了组织如何通过使欧盟无效而合法地将个人数据从欧洲经济区转移到美国-美国隐私盾用于国际传输，并对标准合同条款（欧盟SCC）的使用施加进一步限制，包括要求公司进行传输隐私影响评估（TIA）。除其他事项外，TIA评估接收国管理个人数据访问的法律，并考虑是否需要实施补充措施，提供欧盟SCC规定的隐私保护，以确保与EEA提供的数据保护“基本等同”。

2022年10月7日，美国总统拜登发布了一项行政命令，以促进新的跨大西洋数据隐私框架（DPF），2023年7月10日，欧盟委员会通过了其最终实施决定，授予美国充分性（豁免决定），允许欧盟-美国向DPF自我认证的实体转移个人数据。依赖欧盟SCC向美国转让的实体也可以依赖《豁免决定》中的分析，作为其TIA在美国国家安全保障和补救措施等同性方面的支持。这可能会对我们的跨境数据流产生影响，并且已经并可能在未来导致合规成本增加。

英国GDPR也对将个人数据从英国转移到英国政府认为不充分的司法管辖区（包括美国）施加了类似的限制。英国政府发布了自己的欧盟SCC形式，称为国际数据传输协议和新欧盟SCC的国际数据传输附录。联合王国信息专员办公室还公布了其版本的电信影响评估和国际转让指南，尽管实体可以选择采用欧盟或联合王国的电信影响评估。此外，2023年9月21日，英国科学、创新和技术大臣建立了英美数据桥（即，英国充分性决定），并通过了英国法规，以实施英国-美国数据桥（“英国保密性法规”）。英国议会现已通过了《英国隐私条例》，从2023年10月12日起，个人数据可以通过英国-美国数据桥，通过英国扩展到DPF，从英国传输到根据DPF进行自我认证的组织。

GDPR对严重违规行为处以高达该组织全球年营业额4%或2000万欧元（根据欧盟GDPR）或1750万英镑（根据英国GDPR）的罚款。GDPR确定了在确定数据监管机构的罚款水平时需要考虑的要点清单（包括侵权的性质，严重性和持续时间）。数据主体还有权因组织违反GDPR而对其造成的经济或非经济损失（例如，危难）。

隐私和数据保护合规已经并可能在未来需要对我们的程序和政策进行重大修订，这些变化可能会通过增加运营和合规成本或影响商业惯例对我们的业务产生不利影响。此外，修订后的政策和程序可能无法正确执行，或者企业内的个人可能无法完全遵守新程序。倘违反该等措施，我们可能面临重大诉讼、政府调查、行政及金钱制裁以及声誉损害，可能对我们的营运、财务状况及前景造成重大不利影响。我们可能会受到网络安全事件的影响，导致个人数据丢失或未经授权的披露，可能导致我们面临类似于上述的伤害。

此外，欧洲以外的其他国家/地区已经颁布或正在考虑颁布类似的跨境数据传输限制和要求本地数据驻留的法律，对处理个人信息有严格的要求和限制，这可能会增加我们提供服务和运营业务的成本和复杂性。例如，巴西颁布了《一般数据保护法》，新西兰颁布了《新西兰隐私法》，中国发布了《个人信息保护法》，该法于2021年11月1日生效，加拿大

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《数字宪章实施法案》与欧盟GDPR一样，这些法律范围广泛，可能会增加我们的合规负担，包括强制执行可能繁重的文件要求，并授予个人某些权利，以控制我们如何收集，使用，披露，保留和处理有关他们的个人信息。

我们发布有关收集、处理、使用和披露个人信息和/或其他机密信息的隐私政策和其他文档。尽管我们努力遵守我们发布的政策和其他文档，但我们有时可能无法遵守，或可能被视为未能遵守。此外，尽管我们做出了努力，但如果我们的员工、合作者、承包商、服务提供商或供应商未能按照我们发布的政策和文档行事，我们可能无法成功实现合规。如果这些失败被发现是欺骗性的、不公平的或歪曲我们的实际做法，可能会使我们面临潜在的外国、当地、州和联邦行动。此外，我们或我们的合作伙伴获取信息的试验参与者或研究对象，以及与我们共享此信息的提供者，可能会在合同上限制我们使用和披露信息的能力，或根据适用的隐私法行使他们这样做的权利。声称我们侵犯了个人隐私权或未能遵守数据保护法或适用的隐私政策和文档，即使我们不承担责任，辩护也可能代价高昂且耗时，并可能导致负面宣传，可能损害我们的业务。

除了数据隐私要求外，欧盟和英国的各种法律也规定了网络安全要求，其中关键的是：(I)GDPR(如上所述)，它要求控制器和处理器实施适当的技术和组织措施，以将个人数据保护到与数据保护风险相适应的安全水平；以及(Ii)英国2018年网络和信息系统法规(NIS法规)，以及已实施到欧盟成员国法律中的欧盟网络和信息系统安全1指令(NISD1)(并由欧盟网络和信息系统安全2指令(NISD2)更新)。

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GDPR没有规定要实施的一套具体的网络安全要求或措施，而是要求管制员或处理者根据当时的风险、技术水平、实施成本以及处理的性质、范围、背景和目的，实施适当的网络和数据安全措施。然而，GDPR确实明确要求管制员在GDPR所指的个人数据被侵犯的情况下，不得无故拖延，而且无论如何在意识到该行为后72小时内，向有关的数据保护监督当局通报，除非该行为不太可能对个人的权利和自由造成威胁。此外，如个人资料被泄露可能会对个人的权利和自由构成极大的风险，控权人须在没有不必要延误的情况下，通知有关人士有关的个人资料被泄露。处理器被要求在意识到个人数据泄露后立即通知控制器。

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在英国，NIS法规适用于‘基本服务运营商’(OES)和‘相关数字服务提供商’(RDSP)，并于2022年1月宣布，NIS法规将进行更新，以涵盖‘托管服务提供商’(MSP)以及可能的其他数字服务提供商。《国家信息系统条例》要求实施适当和相称的技术和组织措施，以管理网络和信息系统的风险，并对具有重大破坏性影响的事件提出与事件处理和通知相关的要求。根据NIS的规定，英国的数据保护监管机构，信息专员办公室，可能会开出高达1700万GB的罚款，并在不遵守规定后采取其他行动。

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在欧盟，NISD1适用于“基本服务运营商”(OES)和“数字服务提供商”(DSP)，NISD1的更新版已被采纳，并于2023年1月17日生效，称为NISD2。NISD2将在欧盟成员国国家法律实施后(即2024年10月17日之前)全面生效。根据《国家信息安全标准第1号文件》，独立专家办公室和数字信号处理器必须采取适当和相称的技术和组织措施，以管理网络和信息系统的风险，并遵守对具有重大破坏影响的事件的事件处理和通知要求。重要的是，根据NISD2，对“基本”和“重要”实体施加了更严格的网络安全和事件报告要求，包括ICT管理的服务提供商(MSP)、云服务提供商以及开展医疗产品研究和开发活动的实体，以及某些特定的医疗器械制造商。我们的实体可能在NISD2的范围内，他们有资格成为NISD2意义上的MSP、云提供商、研发实体和/或医疗器械制造商，并在欧盟提供这些服务。

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NISD2授权欧盟成员国定义关于适用于侵权行为的惩罚的所有规则，只要这些规则有效、相称和具有劝阻作用。NISD2指出，就重要实体而言，国家实施法规定的任何最高罚款至少应定为1000万欧元或全球营业额总额的2%，以较高者为准。其他制裁可能包括(I)暂停在欧盟提供服务(通过暂停相关授权/认证)；(Ii)命令公布侵权的某些要素和/或通知客户；以及(Iii)立即停止侵权行为的禁令。重要的是，NISD2还规定，高级工作人员可以承担个人责任，并面临行政罚款或暂时停止行使法定代表人或首席执行官级别的管理职能。

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此外，欧盟关键实体复原力指令(CER)于2023年1月17日生效，并将在欧盟成员国国家法律实施后全面生效(即到2024年10月17日-与NISD2一致)。CER旨在加强关键基础设施对特定威胁的韧性，包括网络事件、自然危害、恐怖袭击、内部威胁和破坏。CER的范围包括根据CER被指定为“危急”的实体，并包括(除其他事项外)卫生部门和医疗器械制造商作为“基本服务”。CER对网络安全和弹性提出了要求，特别是针对具有所谓“重大破坏性影响”的事件--即能够显著影响欧盟关键基础设施服务提供的持续性的事件。要求包括：(1)查明可能严重扰乱基本服务提供的相关风险(即，根据风险评估)；(2)采取适当和相称的技术、安全和组织措施，以确保复原力(即，根据风险评估结果)；(3)在意识到事件后24小时内，向主管当局通报扰乱事件。CER可由主管当局在欧盟成员国国家一级强制执行，并允许欧盟成员国设定有效、相称和劝阻的处罚。我们的实体可能在CER的范围内，如果它们有资格成为CER意义上的关键实体。

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在欧盟，多项与数字数据和人工智能相关的新法律最近也已生效，预计将在可预见的未来生效，或已提出并正在考虑中。我们仍在评估最近这些欧盟法律对我们业务的适用范围、影响和风险，并将继续评估这一进展，例如：(I)欧盟的《数据法》--预计将于2024年第一季度至第二季度生效--除其他外，旨在规范通过连接(或物联网)设备产生的数据的使用和访问，并为公共部门机构引入访问、使用和重新使用私营部门数据的新手段；以及(Ii)拟议的欧洲健康数据空间法规(EHDS)--预计将于2024年第三季度达成一致--该法规旨在为个人提供对其电子健康数据(EHD)的更多控制，允许欧盟各国医疗系统之间跨境共享EHD，并促进共享EHD用于二次研究目的。

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欧盟还制定了一项独立的法律，以管理在欧盟提供和使用人工智能系统(人工智能法案)，该法案于2023年12月8日达成政治协议，预计将于2024年第一季度至第二季度通过并生效。《人工智能法案》根据人工智能系统所涉及的风险水平(“不可接受的”、“高的”、“有限的”和“最小的”风险)，对人工智能系统的供应商、进口商、分销商和用户提出了监管要求。欧盟禁止提供和使用不可接受的风险人工智能系统，高风险人工智能系统(包括在某些情况下用作医疗器械一部分的人工智能)受到《人工智能法案》规定的一系列监管要求的约束，包括建立质量和上市后监测和风险评估系统，与人工智能系统和培训数据培训相关的要求，以及与人类监督相关的要求。有限风险的人工智能系统主要受透明度要求的限制，最小风险的人工智能系统不受《人工智能法案》规定的义务的约束。在人工智能法案文本的最新迭代中，通用人工智能系统也受到了一些要求--主要类似于人工智能法案下适用于高风险人工智能系统的要求。

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目前，《人工智能法案》预计将以循序渐进的方式应用(即可执行)--取决于相关的监管要求，时间跨度为《人工智能法案》通过和生效后的6至36个月(即2024年第四季度至2027年第一季度)。不遵守人工智能法案的人可能会被处以高达全球年营业额7%的监管罚款。与此同时，欧盟提出了对欧盟产品责任指令的修订，并推出了新的欧盟人工智能责任指令，以便利欧盟人工智能系统用户提起的损害索赔。

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英国对人工智能的监管采取了“软法律”的方法，这意味着它没有通过正式的立法来监管人工智能，但以白皮书的形式采用了软法律指导方针。

此外，许多司法管辖区强制要求赞助商提供临床试验信息。在欧盟，此类义务产生于1049/2001号透明度条例、EMA政策0043、EMA政策0070和临床试验条例536/2014，所有这些规定赞助商有义务公开来自临床研究的某些信息。在欧盟，透明度框架使欧盟缔约方有权向EMA提交查阅文件的请求，以获得MAA批准的医药产品档案中包含的信息。只有非常有限的信息免于披露，即商业机密信息(其解释越来越狭隘)和受保护的个人数据。一旦这些数据进入公共领域，竞争对手就可以在世界任何地方的自己的研发项目中访问和使用这些数据。

加强政府和公众对药品制造商向患者援助计划捐款的调查或诉讼，可能需要我们修改我们的计划，并可能对我们的商业实践产生负面影响，损害我们的声誉，转移管理层的注意力，并增加我们的费用。

为了帮助患者负担得起我们的产品，我们有一个由制造商赞助的患者援助计划，帮助美国经济困难的患者获得我们的疗法。近年来，这类项目已成为执法审查的对象。例如，一些制药商在诉讼中被点名，挑战其患者援助计划根据各种联邦和州法律的合法性。此外，某些州和联邦执法机构已经进行了调查和和解，国会议员已经开始询问制造商赞助的患者支持计划，例如，包括制造商赞助的患者援助计划、共同付款援助计划和制造商对独立慈善患者援助计划的捐款。此外，DHHS，监察长办公室继续发布关于患者援助主题的咨询意见和其他机构指导，这反映了政府对制造商赞助或支持的患者援助计划的持续审查。包括制药制造商在内的许多组织一直受到与其患者支持计划相关的持续诉讼、执法活动和和解的影响，其中某些组织已经与适用的执法当局达成或以其他方式同意达成重大民事和解。未来可能会提出立法，规定对这些计划和/或支持的要求或限制，这将影响制药商。

我们的患者援助计划可能成为类似调查、诉讼、执法和/或立法提案的目标。如果我们被认为在这些程序的运作或与这些程序的互动中没有遵守法律或法规，我们可能会受到损害赔偿、罚款、处罚或其他刑事、民事或行政处罚或执法行动。我们不能确保我们的合规控制、政策和程序足以防止我们的员工、业务合作伙伴或供应商的行为违反我们所在司法管辖区的法律或法规。政府的调查可能会对我们的商业行为产生负面影响，损害我们的声誉，转移管理层的注意力，并增加我们的费用。

如果制造商获得我们产品的仿制版本或与我们竞争的产品的批准，我们的业务可能会受到损害。

根据FDCA，FDA可以批准品牌药物的仿制药的ANDA，而无需ANDA申请人进行必要的临床测试，以获得上市新药的批准。一般来说，ANDA申请人通常只需提交数据，证明其产品具有相同的有效成分(S)、强度、剂型和给药途径，并与品牌产品具有生物等效性，而不是进行此类临床研究。2019年9月，FDA发布了关于福斯塔替尼二钠的产品特定生物等效性指南，让潜在的ANDA申请者了解FDA希望看到的数据，以批准我们产品的仿制药版本。

美国食品药品监督管理局要求申请批准品牌药品仿制药的申请人证明其仿制药不侵犯该品牌药品所有人在FDA批准的带有治疗等效性评价的药物产品(称为“橙色手册”)或者这些专利是不可强制执行的。这一过程被称为第四段挑战。在接到第IV段挑战的通知后，专利

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所有者有45天的时间向联邦地区法院提起专利侵权诉讼，起诉该公司寻求ANDA批准所有者的一项专利所涵盖的产品。如果这类诉讼开始，FDCA将在FDA批准竞争对手的申请后提供30个月的暂停期。如果诉讼得到了有利于ANDA申请人的解决，或者被质疑的专利在30个月的缓释期内到期，暂缓执行被取消，FDA随后可以根据ANDA的批准标准批准申请。一旦ANDA获得FDA的批准，仿制药制造商就可以营销和销售品牌药物的仿制药，与品牌药物竞争。

如果有争议的专利没有得到维护，或者如果发现仿制药竞争者没有侵犯所有者的专利，ANDA过程可能会导致仿制药竞争。如果这种情况发生在我们的产品或与之竞争的产品上，我们的业务将受到损害。

2022年6月，我们收到了Annora向FDA提交的关于ANDA的通知信，请求批准销售TAVALISSE的仿制版本。通知函包括关于我们的美国专利号7,449,458、8,263,122、8,652,492、8,771,648和8,951,504的第四段认证，这些专利列在橙色手册中。通知信声称，这些专利不会受到Annora提出的产品的侵犯，是无效的和/或不可强制执行的。Annora的通知信没有提供针对Orange Book中列出的我们的其他专利的第四段认证。在……上面2022年7月25日，我们向美国新泽西州地区法院提起诉讼，指控Annora及其附属公司Hetero Labs Ltd.和Hetero USA，Inc.侵犯了Annora第四段认证中确定的我们的美国专利。2022年9月21日，Annora及其附属公司对‘458、’122、‘492、’648和‘504项专利的不侵权和无效的声明判决进行了答复和反诉。我们于2022年10月12日提交了对阿诺拉反诉的答复。Annora于2022年12月31日发出无效和不侵权争辩。我们在2023年3月提交了对Annora的无效和不侵权争辩的答复。诉讼仍在继续，目前还没有确定审判日期。我们打算大力执行和保护我们与TAVALISSE相关的知识产权。我们不能保证这样的诉讼将在任何特定的时间长度内阻止TAVALISSE的仿制版本的引入，或者根本不能。如果Annora或任何其他仿制药制造商的ANDA获得批准，并推出TAVALISSE的仿制药版本，无论是在我们的专利到期、任何诉讼导致我们的专利无效，还是确定拟议的仿制药没有侵犯我们的专利，我们的TAVALISSE的销售都将受到不利影响。此外，我们无法预测Annora或其他潜在的仿制药竞争对手可能会提交哪些额外的ANDA，以请求批准我们产品的仿制药上市，这将要求我们产生大量额外费用，并导致我们的管理团队分心，如果获得批准，将导致我们营销产品的销售收入大幅减少，从而对我们的业务和财务状况造成重大损害。

我们的产品可能会出现不可预见的安全问题，可能需要我们更改处方信息以添加警告、限制产品使用和/或导致诉讼。这些事件中的任何一件都可能对我们的业务产生负面影响。

发现不可预见的安全问题或对已知问题的更多关注可能会影响我们将产品商业化的能力，并可能导致对其允许使用的限制，包括将药物从市场上召回。

如果我们或其他人在批准后发现我们的产品引起的其他不良副作用：

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这些事件中的任何一项都可能阻止我们实现或保持市场对我们产品的接受程度，并可能大幅增加我们的运营成本和支出，这反过来又可能推迟或阻止我们从产品销售中获得可观的收入。

与我们产品相关的副作用和毒性，以及我们产品处方信息中列出的警告、预防措施和要求，可能会影响医生开我们产品的意愿，以及患者使用我们产品的意愿，从而损害我们产品的商业销售。例如，对于REZLIDHIA，FDA批准的标签包含一个方框警告，描述了接受该药物的患者出现区分综合征的风险，这种风险可能是致命的。这一限制和其他限制可能会限制该产品的商业成功。

如果在批准后出现安全问题，我们可能会受到客户、他们的患者或付款人提起的代价高昂的产品责任诉讼。产品责任索赔可能会转移管理层对我们核心业务的注意力，辩护成本高昂，并导致针对我们的巨额损害赔偿，这些赔偿可能不在保险范围内。如果我们不能成功地为自己辩护，声称我们的产品造成了伤害，我们将招致重大责任。无论是非曲直或最终结果，赔偿责任可能导致：

我们目前持有1,000万美元的产品责任保险，这可能不足以覆盖我们可能产生的所有责任。保险范围越来越贵。我们可能无法以合理的成本或足够的金额获得保险，以满足未来可能出现的任何责任或相关成本。这些事件可能会损害我们的业务和运营结果，并导致我们的股价下跌。

疫情可能会对我们的销售队伍和商业化努力、供应链、监管、临床开发和企业发展活动以及其他业务运营造成潜在影响，加上全球经济放缓的影响，因此我们的业务可能会受到实质性和不利的影响。

大流行可能导致延长旅行和其他限制，以减少疾病的传播。政府为应对疫情而采取的措施可能会对我们的商业和商业产生直接和间接的重大影响，因为与商业相关的活动可能会大幅减少，供应链可能会中断，制造和临床开发活动可能会减少或暂停。

例如，在新冠肺炎大流行期间，我们观察到患者与医生的互动减少，我们的代表与医疗保健提供者的就诊次数减少，这对我们的产品销售产生了负面影响。执业受到新冠肺炎大流行或未来大流行严重影响的医生，目前正在开我们产品的处方，最终可能决定关闭他们的独立诊所，加入更大的医疗组织

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他们的做法并不符合我们的产品规定。此外，包括新冠肺炎在内的大流行或其任何死灰复燃，都可能影响与商业相关的活动，如我们的营销计划、发言人办事处和市场准入计划，这些活动可能需要实际进行、推迟或取消，所有这些都是由于新冠肺炎大流行而发生的。在新冠肺炎大流行期间，E必须部署资源，使我们的外地员工能够继续与医疗保健提供者进行混合虚拟和面对面的互动，这在未来发生大流行的情况下可能需要。

在临床开发方面，为应对新冠肺炎疫情，我们采取措施实施远程和虚拟方法，包括尽可能进行远程患者监测，并与我们的调查人员合作，以安全的方式适当护理这些患者。由于新冠肺炎大流行的影响，我们经历了许多临床试验研究人员暂停、推迟或推迟新患者登记，并限制对现有登记患者的现场访问。如果未来发生全球大流行，或新冠肺炎大流行死灰复燃，我们可能需要在各国的基础上做出决定，以将患者和临床试验地点的风险降至最低。考虑到网站确保患者安全或数据完整性的能力，我们还可能严重依赖我们的临床试验研究人员告知我们关于恢复登记/筛查的最佳行动方案。由于新冠肺炎大流行的不良影响，我们一些临床试验的入选速度慢于预期，未来我们可能会遇到全球大流行对我们的临床试验产生不利影响的情况，包括疫情的时机，或者我们根据研究方案继续治疗参加试验的患者、招募和评估新患者、供应研究药物和获取完整数据点的能力。

流行病可能会严重扰乱我们商业产品的供应链。我们依赖第三方为我们的临床试验制造和运输我们的商业产品、原材料和产品供应，进行质量测试，并提供其他商品和服务，以帮助管理我们的商业活动、我们的临床试验和我们在正常业务过程中的运营。虽然我们已经积极与供应链和分销渠道的各个要素(包括我们的客户、合同制造商以及物流和运输提供商)接触，以满足对我们产品的需求，并随时了解我们供应链中的任何挑战，但我们可能会面临供应链和运营的中断，以及产品制造和供应的相关延迟。此类供应中断将对我们的产品销售和收入产生不利影响，我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景可能会受到不利影响。

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大流行可能会影响我们在全球产品商业化方面的合作和许可合作伙伴，以及我们推进各种临床阶段计划的能力。我们无法预测S的影响我们的合作伙伴推进我们的产品在市场上商业化的能力，以及我们的合作伙伴正在进行的各种临床试验的登记和完成时间的中断。

全球卫生监管机构可能会因疫情而长期中断业务。例如，为了应对新冠肺炎疫情，FDA推迟了对某些药品制造设施和临床研究场所的检查和评估我们无法预测卫生监管机构是否以及何时会决定因疫情暂停或恢复检查。任何因此类中断而导致的临床试验优先级降低或监管审查延迟，都可能对我们临床试验的完成产生实质性影响。

此外，正如新冠肺炎疫情所见，疫情可能导致全球金融市场严重混乱。我们可能会体验到无法访问追加资本金或对流动性的影响，这可能会在未来对我们进行某些公司发展交易的能力或我们进行其他重要的机会主义投资的能力造成负面影响，或我们可能无法满足我们与MidCap Financial Trust(MidCap)之间的信用和安全协议(Credit Agreement)的要求。虽然我们期待着大流行到负面影响我们的未来期间的业务、财务状况、运营结果和增长前景，对我们获得批准的产品的销售和收入能力的影响程度，我们继续确保与合作伙伴进行新的合作并支持现有合作努力的能力，我们的临床开发和监管努力，我们的企业发展目标以及我们普通股的价值和市场，将取决于未来的情况高度不确定的和无法预测目前，我们对疫情的最终持续时间和严重程度、旅行限制、隔离、社会距离和关闭企业的要求，以及全球采取的控制和治疗疾病的行动的有效性等问题充满信心。在一定程度上

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除了流行病对我们的业务和业务结果产生不利影响外，它还可能增加本“风险因素”一节其他部分所述的许多其他风险和不确定性。

如果我们未能履行医疗补助药品回扣计划或美国其他政府定价计划下的报告和付款义务，我们可能会受到其他法律规定的额外回扣或折扣要求、罚款、制裁和风险敞口的影响，这可能会对我们的业务、运营结果和财务状况产生不利影响。

我们参与了由CMS管理的Medicaid药品回扣计划、由卫生资源和服务管理局管理的340B药品定价计划，以及美国联邦和州政府的其他药品定价计划，我们未来还可能参与其他政府定价计划。这些计划通常要求我们向政府付款人支付与分发给这些计划的受益人/接受者的药品相关的回扣或其他折扣。在某些情况下，例如医疗补助药品返点计划，返点是基于我们每月和每季度向管理该计划的政府机构报告的定价指标。定价要求和返点/折扣计算很复杂，因产品和计划而异，通常会受到政府或监管机构和法院的解释。这些方案的要求，包括例如它们各自的条款和范围，经常变化。应对当前和未来的变化可能会增加我们的成本，而合规的复杂性将非常耗时。退税发票是以欠款形式提供的，从退款通知相关的销售到我们收到这些通知之间通常会有长达几个月的时间间隔，这进一步降低了我们准确估计和累积与各州实施的医疗补助计划相关的退款的能力。因此，不能保证我们能够确定所有可能导致我们的折扣和回扣支付义务在不同时期有所不同的因素，我们的实际结果可能与我们估计的折扣和回扣津贴有很大差异。估计和假设的变化可能会对我们的业务、运营结果和财务状况产生不利影响。

此外，国土安全部、监察长办公室和其他政府执法和行政机构加大了对产品定价要求的关注，包括但不限于制造商用来计算制造商平均价格和符合医疗补助药品回扣计划报告要求的最佳价格的方法。我们对与我们提交的定价数据相关的错误以及对政府付款人的任何多收费用负责。未能进行必要的披露和/或识别多付款项可能会导致根据联邦虚假索赔法案和其他法律法规对我们提出指控。任何要求退还给美国政府的退款或对政府调查或执法行动的回应都将是昂贵和耗时的，可能会对我们的业务、运营结果和财务状况产生不利影响。此外，如果CMS终止我们的回扣协议，则在Medicaid项下，我们承保的门诊药物将不能获得联邦付款，或者在Medicare B部项下，可以报销的任何产品将不能获得联邦付款。

最后，我们可能会受到与340B药品定价计划相关的发展的影响。最近，多家制造商实施了政策，以减少与340B合格实体相关的合同药店对折扣和回扣的转移和不当要求。国土安全部已向其中几家制造商发出信函，声称这些政策违反了340B法案，并要求制造商采取可能的执法行动。制造商已经在联邦法院对这些信件提出了质疑，美国第三巡回上诉法院已经做出了有利于几家制造商的裁决；其他挑战仍在审理中。此外，阿肯色州和路易斯安那州最近颁布了法律，要求制造商向某些合同药店运送340B种药物，并对不遵守规定的制造商施加惩罚。这两项法律都在联邦法院受到了挑战。其他州也在考虑类似的法律。目前尚不清楚这起悬而未决的诉讼、最近和拟议的立法，或未来与340B计划相关的行政行动将如何影响我们的业务。

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即使对于那些已经或可能获得监管部门批准的候选产品，它们也可能无法达到医生、患者、第三方付款人和医学界其他人对商业成功所需的市场接受度，在这种情况下，我们可能不会产生显著的收入或盈利。

对于已经或可能获得监管部门批准的我们的候选产品，它们可能无法获得医生、医院管理人员、患者、第三方付款人和医学界其他人的足够市场接受度。如果我们的候选产品被批准用于商业销售，市场接受程度将取决于许多因素，包括以下因素：

教育医生、患者、第三方付款人和医学界其他人了解我们的候选产品的好处可能需要大量资源，而且可能不会成功。如果我们的任何候选产品获得批准，但没有达到足够的接受度，我们可能不会产生显著的产品收入，也可能无法持续盈利。

我们未来将需要额外的资金，为我们的运营和研究提供足够的资金。

到目前为止，我们在继续我们的研究和开发活动时消耗了大量资本，包括临床前研究和临床试验，以及我们产品的商业化。我们可能会在未来寻找其他合作伙伴或被许可人，以进一步开发我们的产品并将其商业化，以及我们可能无法以商业合理的条款或根本无法获得的其他临床项目。我们相信，我们现有的资本资源将足以支持我们目前和预计的资金需求，包括至少在未来12个月内继续将我们的产品商业化。我们基于可能被证明是错误的假设做出了这一估计，我们可以比目前预期的更快地利用我们可用的资本资源。由于与商业推出、候选产品的开发以及其他研究和开发活动相关的许多风险和不确定性，我们无法确切地估计我们未来的产品收入、我们当前和未来合作伙伴的收入、与我们当前和预期的临床试验和其他研究和开发活动相关的增加的资本支出和运营支出的金额。

我们将继续需要额外的资本，未来所需的资本数额将在很大程度上取决于我们产品商业化的成功，以及我们内部开发的计划在较晚和更昂贵的临床试验中的成功，包括我们可能决定对我们的产品进行的任何额外的临床试验。虽然我们打算通过公共或私人机会寻求获得额外资金

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对于股权发行或债务融资，我们不知道是否会在需要时获得额外的融资，或者如果有的话，我们将以合理的条件获得融资。我们筹集更多资本的能力，包括我们确保新合作伙伴和继续支持与合作伙伴现有合作努力的能力，也可能受到全球经济状况潜在恶化的不利影响，以及最近美国和全球信贷和金融市场因新冠肺炎疫情以及俄罗斯-乌克兰战争和哈马斯-以色列战争导致的全球紧张局势的中断和波动。除非我们能够产生足够的产品、特许权使用费或里程碑收入(这可能永远不会发生)，否则我们预计将通过公开和/或私募股权证券、债务融资或合作和许可安排，以及通过行使股票期权的收益和通过投资我们的现金余额和短期投资赚取的利息收入，为未来的现金需求提供资金。如果我们未来通过发行股权证券来筹集额外资本，我们的股东届时可能会经历严重的稀释。此外，我们还有相当数量的未偿还股票期权。在已行使或可能行使已发行股票期权或发行其他股票的情况下，我们的股东可能会遭受进一步稀释。此外，由于市场状况或战略考虑，我们可能会选择筹集额外资本，即使我们认为我们有足够的资金用于当前或未来的运营计划。我们与MidCap的信贷安排包括某些可能限制我们业务的契约，而我们未来能够获得的任何其他债务融资可能涉及限制我们业务的运营契约。在我们通过任何新的合作和许可安排筹集额外资金的范围内，我们可能被要求退还向我们支付的某些款项，向我们的技术或产品候选放弃一些权利，或以对我们不利的条款授予许可。

根据与MidCap的信贷协议，我们有定期贷款形式的债务，这可能会对我们的财务状况和我们应对业务变化的能力造成不利影响。此外，如果我们无法满足信贷协议的某些条件，我们将无法提取贷款的剩余部分。

我们于2019年9月27日与MidCap签订了信贷协议，并于2021年3月29日、2022年2月11日和2022年7月27日进行了修订。信贷协议规定60.0美元。百万定期贷款信贷安排。截至2023年12月31日，贷款的未偿还本金余额为6,000万美元，定期贷款信贷安排下没有剩余资金可用。根据信贷协议，当定期贷款发生违约事件，导致本金、保费(如有)及利息(如有)在定期贷款到期日之前到期时，吾等须偿还到期款项。《信贷协定》还载有其他一些肯定和限制性的契约。见“财务报表附注”的“附注10-债务”。载于本年度报告的“财务报表及补充资料”第II部分第8项。有关信贷协议的其他详情，请参阅。信用协议中的这些条款和其他条款必须受到密切监督，以确保合规，并可能限制我们发展业务或达成我们认为对我们的业务有利的交易的能力。我们的业务未来可能不会从运营中产生足够的现金流来偿还债务和支持我们的增长战略。如果我们无法产生这样的现金流，我们可能被要求采用一个或多个替代方案，例如重组我们的债务或以可能繁琐或高度稀释的条款获得额外的股本。我们对债务进行再融资的能力将取决于资本市场和我们目前的财务状况。我们可能无法从事这些活动中的任何一项，或以理想的条件从事这些活动，这可能导致我们目前的债务违约。此外，我们不能确保在需要时会有额外的融资，或者如果有的话，会以我们满意的条件提供。此外，即使我们能够获得额外的融资，我们也可能被要求用这些收益来偿还部分债务。

我们的负债可能会产生其他不利影响，例如：

我们与MidCap的信贷协议包含一项强制性预付款条款，该条款为MidCap和/或其

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代理人有权在发生违约时要求支付未偿还的本金和额外的利息和费用。我们可能没有足够的可用现金或能够在我们被要求偿还定期贷款时获得融资，并在到期前支付额外的利息和费用。

我们依靠并可能继续依靠两个分销设施来销售我们的产品和我们的任何候选产品的潜在销售。

我们销售产品的配送业务目前集中在第三方物流提供商拥有的两个配送中心。此外，如果我们将来推出任何候选产品，我们的分销业务也可能集中在第三方物流提供商拥有的此类配送中心。库存水平管理中的任何错误和不可预见的库存短缺都可能对我们的业务造成不利影响。此外，由于自然灾害或恶劣天气，或火灾、事故、停电、系统故障或其他不可预见的原因等事件造成的设施运营的任何重大中断，都可能使我们的库存贬值或损坏很大一部分，并可能对我们的产品分销和销售产生不利影响，直到我们能够获得替代设施。此外，气候变化可能会增加极端天气条件和自然灾害的频率和严重性，这可能会影响我们的业务运营。如果我们的任何分销设施遇到困难，无论是由于全球大流行的潜在未来影响(包括全球航运和产品运输中断)或其他原因，或者出现其他问题或灾难，我们无法确保关键系统和运营将及时恢复或完全恢复，这将对我们的业务产生不利影响。此外，增长可能要求我们进一步扩大现有设施，这可能会以我们无法预测的方式对我们产生不利影响。

预测我们任何候选产品的潜在销售都将是困难的，如果我们的预测不准确，我们的业务可能会受到损害，我们的股价可能会受到不利影响。

我们的业务规划要求我们对任何候选产品的产品需求和收入进行预测或做出假设，如果它们在许多不确定性的情况下获得批准。如果我们依赖我们的合作者或其他第三方在某些地区进行商业活动，并向我们提供准确和及时的信息，这些不确定性可能会增加。由于各种原因，实际结果可能与预期结果大不相同，其中包括以下原因以及其他风险因素中确定的风险：

我们预计，我们任何产品的销售收入将继续部分基于估计、判断和会计政策。任何不正确的估计或与监管机构或其他人就此类估计或会计政策的分歧可能会导致我们的指导，预测或先前报告的结果发生变化。我们对销售折扣、退货及折让拨备作出估计。我们的估计是基于从专业药房和分销商收到的可用客户和付款人数据，以及第三方市场研究数据。在

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部分，我们的估计取决于我们的分销渠道和付款人组合。如果未来的实际结果与我们的估计不同，我们会调整这些估计，这将影响我们的净产品收入和在这些差异已知期间的收益。预期和实际产品销售额以及季度和其他结果可能会有很大波动，包括在短期内，这种波动可能会对我们普通股的价格、对我们预测需求和收入的能力的看法以及我们维持和资助我们运营的能力产生不利影响。

我们没有也不会获得有关福斯塔替尼和我们授权给礼来公司、Kissei、Grifols、Medison和Knight的候选产品的所有信息。

我们不会也不会获得有关福斯塔替尼和其他候选产品的所有信息，包括有关商业化计划、医疗信息战略、临床试验设计和执行、临床试验的安全性报告、安全报告、监管事务、工艺开发、制造和礼来、基赛、Grifols、Medison和Knight已知的其他领域的潜在重大信息。此外，根据我们与礼来公司、基赛公司、格里福尔斯公司、梅迪森公司和奈特公司的协议，我们有保密义务。因此，我们让股东了解福斯塔替尼和其他候选产品的情况的能力将受到礼来公司、Kissei、Grifols、Medison和/或Knight让我们了解并允许我们向公众披露此类信息的程度的限制。如果礼来、Kissei、Grifols、Medison和/或Knight未能让我们随时了解与福斯塔替尼相关的商业化努力，或获得许可的其他候选产品的临床开发或监管批准途径的状态，我们可能会做出如果我们完全了解就不会做出的运营和/或投资决定，这可能会对我们的业务和运营产生不利影响。

我们未来的资金需求将取决于许多不确定因素。

我们未来的资金需求将取决于许多因素，其中许多因素是我们无法控制的，包括但不限于：

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资金不足可能需要我们推迟、缩减或取消我们的部分或全部商业努力和/或研发计划，减少人员和运营费用，失去现有许可证下的权利，或者在开发的早期阶段或以不太有利的条款放弃对候选产品的更大或全部权利，或者可能对我们作为持续经营企业的运营能力产生不利影响。

由于我们经营亏损的历史和未来盈利能力的不确定性，我们作为一家公司的成功是不确定的。

在截至2023年12月31日的一年中，我们确认了2050万美元的运营亏损，这主要是由于运营和非运营费用增加，但部分被我们的产品净销售和协作收入所抵消。自1996年6月成立以来，除2010财年外，我们每年的运营都会出现亏损，这在很大程度上是因为识别和验证新产品候选产品并进行我们的开发工作所需的巨额研发支出，以及我们产品持续的商业努力的成本。我们预计，至少在未来12个月内，我们的运营将继续亏损，而且无法保证我们在可预见的未来将产生年度运营收入。目前，根据我们的合作协议，我们的潜在收入来源是我们产品的销售、预付款、研发或有付款和特许权使用费付款，如果我们的协作者不能完成某些活动或产生这些或有付款所依赖的净销售额，这些收入可能永远不会实现。如果我们未来的候选药物失败或没有获得监管部门的批准，或者如果我们的药物没有获得可持续的市场接受，我们可能无法盈利。截至2023年12月31日，我们的累计赤字约为14亿美元。我们未来的亏损或盈利(如果有的话)的程度非常不确定。

如果我们的公司合作或许可协议不成功，或者如果我们未能形成新的公司合作或许可协议，我们的研发工作可能会被推迟。

我们的战略取决于现在和未来与第三方的多种合作安排和许可协议的形成和可持续性。我们不仅依靠这些安排获得财政资源，而且还依赖于我们现在和未来所需的与临床试验、制造、销售和营销有关的专业知识，以及获得技术权利的许可证。到目前为止，我们已经与企业合作伙伴达成了几项这样的安排；然而，我们不知道这些合作或与第三方的额外合作(如果有的话)是否会投入足够的资源，或者第三方的任何开发或商业化努力是否会成功。此外，我们的公司合作伙伴可能会推迟临床试验、为临床试验计划提供足够的资金、停止临床试验或放弃候选药物或开发计划。如果合作伙伴因任何原因(包括公司重组)未能开发或商业化其有权从我们那里获得的化合物或产品，这种失败可能会推迟我们正在进行的研发工作，因为我们可能不会收到任何未来的付款，我们也不会收到与该化合物或产品相关的任何版税。我们未来可能会为我们的产品以及其他临床项目的临床开发和商业化寻找另一家合作伙伴或被许可方，我们可能无法以商业合理的条款或根本无法获得这些项目。如果我们无法形成新的合作或达成新的许可协议，我们的研发工作可能会被推迟。此外，我们的一些合作药物发现和开发计划的继续可能取决于我们公司合作的定期更新。

*我们的每一次合作都可能随时被对方终止，我们可能无法以可接受的条款续订这些合作(如果有的话)，或者以可接受的条款谈判额外的公司合作(如果有的话)。如果这些协作终止或不续订，则这些协作的任何收入损失或我们协作合作伙伴的资源和专业知识的损失都可能对我们的业务产生不利影响。

在某些化合物的所有权问题上，也可能与合作伙伴发生冲突。虽然我们现有的合作协议通常规定，我们保留与从某些化合物或衍生化合物开发的药物有关的里程碑付款、特许权使用费和/或收入分成，但任何此类付款或特许权使用费可能会降低，并且可能会因将付款条款或衍生付款条款应用于此类药物而产生争议，我们可能无法在此类争议中获胜。 例如，2018年9月，BerGenBio向我们送达了一份仲裁通知，寻求与条款解释有关的宣告性救济。

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根据我们2011年6月的许可协议，特别是当它们涉及到双方的权利和义务的情况下，许可或销售的产品在计划中的BerGenBio和/或销售BerGenBio给第三方。仲裁小组驳回了BerGenBio要求的六项声明中的四项，我们随后同意了BerGenBio要求的其余声明之一。2019年2月27日，仲裁小组发布了一项裁决，批准了BerGenBio就剩余问题寻求的声明，并认为如果BerGenBio的股东出售股份，BerGenBio没有货币利益，我们将无权获得此类出售的部分收益。 在这种情况下，收入分成条款没有被触发，里程碑和特许权使用费条款仍然有效。 虽然我们不相信该决定将对我们的运营、现金流或财务状况产生不利影响，但我们无法保证任何此类影响。此外，我们合作伙伴的管理团队可能会因各种原因而发生变化，包括被收购。不同的管理团队或我们合作者的收购公司可能有不同的优先事项，这可能对与我们的合作产生不利影响。

我们也是各种许可协议的缔约方，这些协议赋予我们在研发过程中使用特定技术的权利。我们拥有内部许可技术所依据的协议允许我们的许可方在某些情况下终止协议。如果我们不能继续以商业上合理的条款许可这些和未来的技术，我们的产品开发和研究可能会被推迟或受到其他不利影响。

如果我们的合作者或顾问与我们之间发生冲突，他们中的任何一个都可能为了自己的利益而行事，这可能会损害我们股东的利益。

如果我们与我们的公司合作者或科学顾问之间出现冲突，另一方可能会出于自身利益而不是我们股东的利益行事。我们的一些企业合作伙伴正在每个疾病领域进行多项产品开发工作，这些领域是与我们合作的主题，或者可能被收购或与拥有竞争计划的公司合并。在我们的一些合作中，我们同意不独立或与任何第三方进行任何与我们合作下进行的研究相竞争的研究。然而，我们的合作者可以单独或与其他人一起开发相关领域的产品，这些产品与作为这些合作主题的产品或潜在产品具有竞争力。竞争产品，无论是由我们的合作者开发的，还是我们的合作者有权使用的，都可能导致他们撤回对我们的候选产品的支持。

如果我们的任何企业合作伙伴违反或终止了与我们的协议，或未能以其他方式成功和及时地开展合作活动，受影响的候选产品或研究计划的临床前或临床开发或商业化可能会被推迟或终止。我们通常不控制公司合作者为我们的计划或潜在产品投入的资源的数量和时间。我们不知道目前或未来的合作伙伴，如果有的话，是否会单独或与包括我们的竞争对手在内的其他合作伙伴合作，寻求替代技术或开发替代产品，以此作为开发与我们合作安排所针对的疾病的治疗方法的一种手段。

我们的成功有赖于我们和第三方拥有的知识产权，而我们对这些权利的兴趣是复杂和不确定的。

我们的成功将在很大程度上取决于我们自己、我们的被许可方和我们的许可方获得和捍卫各方各自技术和化合物及其他产品（如果有）专利的能力，这些专利是由这些技术的应用产生的。例如，福他替尼在美国发布的专利中作为物质组合物涵盖，该专利的预期到期日为2031年9月（包括2023年12月21日授予的专利期限延长），lutasidenib作为一种物质组合物包含在美国发布的专利中，考虑到专利期限延长规则，该专利的预期失效日期为2036年12月。

在未来，我们的专利地位可能是高度不确定的，并涉及复杂的法律和事实问题，以及防御成本 也可能是重要的。例如，我们可能会参与美国专利和商标局的授权后程序。授出后的法律程序复杂而昂贵，我们不能保证在任何该等法律程序中取得成功。授予后的程序可能导致我们失去专利权和/或我们的经营自由和/或要求我们支付大量的特许权使用费。此外，第三方可能会质疑我们已颁发专利的有效性、可撤销性或范围，这可能会导致此类专利范围缩小，

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通过美国专利商标局或非美国专利局的干涉、异议或无效程序而无效或不可执行。任何对我们专利的成功反对都可能剥夺我们的产品或其他候选产品成功商业化所必需的独家权利。还可以对补充专利提出异议，如配方、制造方法和使用方法，这些专利旨在延长整个组合的专利寿命，使其超过物质组成的专利寿命。对任何此类补充专利的成功反对可能会影响我们将整体组合的寿命延长到相关物质组成专利的寿命之外的能力。

不利的结果可能允许第三方在没有许可的情况下使用我们的知识产权和/或允许第三方引入仿制药和其他竞争产品，其中任何一种都会对我们的业务产生负面影响。例如，在2022年6月，我们收到了Annora的一封通知信，通知它已经向FDA提交了TAVALISSE的仿制版本的ANDA申请，并断言Orange Book中列出的某些与TAVALISSE相关的专利不会被Annora建议的产品侵犯、无效和/或不可执行。2022年7月，我们向美国新泽西州地区法院提起诉讼，指控Annora及其子公司侵犯了这些美国专利。2022年9月，Annora及其子公司对这些专利的不侵权和无效的宣告性判决进行了答辩和反诉。我们于2022年10月12日提交了对阿诺拉反诉的答复。Annora于2022年12月31日发出无效和不侵权争辩。 我们于2023年3月就Annora的无效及不侵权争议提交了答复。诉讼仍在继续，目前没有确定审判日期。 我们打算大力执行和捍卫我们与TAVALISSE相关的知识产权。如果Annora或任何其他第三方获得FDA批准的关于fostamatinib仿制药的ANDA或关于fostamatinib的505（b）（2）NDA，以及如果我们涵盖fostamatinib的专利被认定无效，（或者如果发现此类竞争性非专利版本的fostamatinib未侵犯我们的专利），然后，他们可能会在我们的专利到期之前推出非专利版本的fostamatinib或其他505（b）（2）产品，由此产生的竞争将对我们的业务，财务状况和运营结果产生负面影响。另请参阅标题为“如果制造商获得我们产品或与我们竞争的产品的通用版本的批准，我们的业务可能会受到损害”的风险因素。在未来，可能会有其他 存在重大不确定性和无法确定的损害赔偿或其他补救措施的索赔，以及抗辩费用这可能也是重要的。

可能会产生额外的不确定性，因为到目前为止，还没有出现关于生物技术专利中允许的法律权利要求的广度的一致政策。因此，我们无法预测我们或其他公司的专利中允许的权利要求的广度。

由于未来对我们所有权的保护程度不确定，我们不能保证：

我们依靠商业秘密来保护我们认为不适合或不能获得专利保护的技术；然而，商业秘密很难保护。虽然我们要求员工、合作者和顾问签订保密协议，但我们可能无法充分保护我们的商业秘密或其他专有技术。

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在他人未经授权使用或披露或合法开发此类信息的情况下。

我们是某些对我们的业务很重要的许可内协议的缔约方，我们通常不控制对许可内技术的起诉。因此，我们无法像对我们内部开发的技术那样对该知识产权行使同样程度的控制。此外，我们的一些学术机构许可人、研究合作者和科学顾问有权发布我们有权发布的数据和信息。如果我们不能对我们的技术和与我们合作相关的其他机密信息保密，我们接受专利保护或保护我们专有信息的能力可能会受到损害。此外，我们获得许可的一些技术依赖于使用美国政府资源开发的专利发明。

美国政府在此类专利中保留法律规定的某些权利，并可以选择行使这些权利。如果我们未能履行指定的义务，我们的某些许可证内可能会被终止。如果我们未能履行这些义务，而我们的任何许可人行使了他们的终止权，我们可能会失去这些协议下的权利。如果我们失去任何权利，可能会对我们经营业务的方式产生不利影响。此外，由于我们的某些许可是从属许可，许可人的行为可能会影响我们在这些许可下的权利。

如果发生侵犯或挪用他人专有权的纠纷，此类纠纷可能代价高昂，并导致我们的研发活动、合作伙伴关系和商业化活动的延误。

我们的成功在一定程度上将取决于我们在不侵犯或挪用他人所有权的情况下开展业务的能力。有许多已颁发的专利和第三方提交的专利申请涉及与我们的许可方或我们的许可方相似或相同的产品或工艺，其他专利或专利申请可能会在未来提交。还可能有第三方持有的版权或商标。不能保证我们或我们许可方的活动不会侵犯他人的知识产权。我们认为，行业内可能会有关于专利和其他知识产权的重大诉讼，我们不知道我们的合作者或我们是否会在任何此类诉讼中胜诉。任何针对我们的合作者或我们要求损害赔偿或试图禁止与受影响产品有关的商业活动的法律行动，我们的方法或过程可能：

我们的有效税率可能会波动，我们在税务管辖区产生的债务可能会超过应计金额。

我们在美国许多州和地区都要纳税。因此，我们的有效税率是由我们经营的不同地区的适用税率组合而成的。在编制我们的财务报表时，我们估计在每个这样的地方将需要缴纳的税款。然而，由于许多因素，我们的有效税率可能与过去有所不同，包括新颁布的联邦所得税法的通过、州与州之间盈利能力组合的变化、对我们税务申报的审查和审计结果、我们无法与税务当局达成或维持可接受的协议、所得税会计的变化以及税法的变化。这些因素中的任何一个都可能导致我们的实际税率与前几个时期或我们目前的预期有很大不同，并可能导致纳税义务超过我们财务报表中的应计金额。

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我们使用净营业亏损(NOL)和某些其他税收属性的能力是不确定的，可能是有限的。

我们使用联邦和州NOL来抵消潜在的未来应税收入和相关所得税的能力取决于我们在NOL到期日期之前产生的未来应税收入，我们无法确定地预测我们何时或是否会产生足够的应税收入来使用我们所有的NOL。2018年前生成的联邦NOL将继续受NOL结转规则的管辖，就像它们在减税和就业法案(税法)通过之前存在的那样，这意味着如果在此之前没有使用，它们通常将在生成后20年失效。许多州都有类似的法律。因此，我们的联邦和州NOL可能到期时未使用，也无法用于抵消未来的所得税债务。根据经冠状病毒援助、救济和经济安全法(CARE法案)修改的税法，在2017年12月31日之后至2021年1月1日之前的纳税年度产生的联邦NOL可以追溯到此类损失之前的五个纳税年度中的每一年，而在2020年12月31日之后开始的纳税年度产生的NOL不得追溯。此外，在2017年12月31日之后结束的纳税年度产生的联邦NOL可以无限期结转，但在2021年1月1日之后的纳税年度，此类联邦NOL的扣除额可能限制在本年度应纳税所得额的80%。根据A.B.85，我们的加州NOL结转在2020、2021和2022纳税年度暂停，但使用这些结转的期限延长了。此外，税法要求纳税人根据修订后的《国税法》(Code)第174节将研究和实验(R&E)支出资本化，从2021年12月31日之后的纳税年度起生效，这将从2022年开始减少我们的NOL。可归因于美国研究的R&E支出必须在5年内摊销，而可归因于在美国以外进行的研究的R&E支出必须在15年内摊销。

此外，使用NOL抵销潜在的未来应纳税所得额和相关所得税，须受《守则》第382和383条的“所有权变更”条款以及类似的国家规定的年度限制，这可能导致NOL在未来使用之前过期。一般而言，根据该守则，如果一间公司经历“所有权变更”，一般定义为其股权在三年期间的变动超过50%(按价值计算)，则该公司使用变动前净额及其他变动前税项属性(例如研发信贷结转)抵销变动后应课税收入或税项的能力可能会受到限制。我们的股票发行和股票所有权的其他变化，其中一些不在我们的控制之下，可能已经或可能在未来导致所有权变化。虽然我们已完成研究，合理地保证所有权变更的限制不会适用，但我们不能肯定税务当局会得出同样的结论。如果在审查或审计后，适用所有权变更限制，我们国内NOL和税收抵免结转的使用在未来可能受到限制，部分结转可能在可用于减少未来所得税负担之前到期。此外，我们利用NOL的能力取决于我们实现盈利和产生美国联邦应税收入。

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因为我们预计将依赖于协作和许可协议，所以我们可能无法实现我们的战略目标。

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我们在短期内产生收入的能力取决于确认某些预付款的时间、我们现有协作协议中某些付款触发事件的实现情况以及我们与第三方签订其他协作协议的能力。我们是否有能力进行新的合作以及在这些合作下可能确认的收入(如果有的话)是非常不确定的。如果我们无法达成一项或多项新的合作，我们的业务前景可能会受到损害，这可能会立即对我们继续开发化合物的能力和我们股票的交易价格产生不利影响。我们进行合作的能力可能取决于许多因素，例如我们的临床试验结果、竞争因素以及我们的一个项目与另一家公司的风险承受能力的契合度，包括监管问题、专利组合、临床流水线、可用数据的阶段，特别是如果是早期数据、整体公司目标和财务状况。

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到目前为止，我们收入的一部分与我们每项合作协议的研究或过渡阶段有关。这些收入是特定时期的，这些收入对我们运营结果的影响至少部分被相应的研究成本所抵消。在完成每项合作协议的研究或过渡阶段后，额外收入只能来自里程碑事件和/或其他或有事件的实现所触发的付款，以及特许权使用费，除非满足某些条件，否则可能根本不会支付特许权使用费。由于不成功的研究工作可能会阻止我们

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接受本协议项下的任何或有付款。我们从协作安排中获得的收入也受到我们和我们的合作者花费的努力的时机以及铅化合物识别的时机的重大影响。我们已经收到了目前合作的付款，包括礼来公司、Grifols、Kissei、Medison、Knight、BerGenBio和Daiichi。根据几项协议，在合作者将候选产品提前进入临床测试之前，可能不会获得未来的付款，这可能永远不会发生，也可能要到很久以后的某个时候才会发生。如果我们不能根据我们的预期或行业分析师的预期在我们的合作下产生收入，这种失败可能会损害我们的业务，并立即对我们普通股的交易价格产生不利影响。

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我们的业务要求我们从特许权使用费和许可协议中产生有意义的收入。到目前为止，我们还没有确认用于药品商业销售的特许权使用费收入的实质性金额，我们也不知道未来何时才能产生如此有意义的收入。

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证券集体诉讼或其他诉讼可能导致重大损害赔偿，并可能转移管理层的时间和注意力。

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我们过去一直受到集体诉讼的影响，未来我们可能会受到诉讼，比如如果我们的公司战略发生变化，可能会发生的诉讼。这些诉讼和其他诉讼受到内在不确定性的影响，与诉讼有关的实际费用将取决于许多未知因素。诉讼的结果必然是不确定的，我们可能会被迫花费大量资源来为此类诉讼辩护，我们可能不会获胜。监督和防范法律行动对我们的管理层来说是耗时的，并损害了我们将内部资源充分集中在我们的业务活动上的能力。此外，我们可能会招致与任何此类诉讼相关的大量法律费用和费用。我们没有为与任何此类潜在诉讼相关的任何潜在责任建立任何准备金。我们有可能在将来作出判决或就金钱损害索赔达成和解。在任何此类行动中做出有损我们利益的决定可能导致支付巨额损害赔偿金，或可能被罚款，并可能对我们的现金流、运营结果和财务状况产生不利影响。

如果我们的竞争对手开发出比我们更有效的技术，我们的商业机会将会减少或消失。

生物技术和制药行业竞争激烈，并受到快速和重大技术变革的影响。我们试图发现的许多药物将与现有的疗法竞争。此外，一些公司正在开发针对我们目标的相同疾病和条件的药物。例如，新药品的商业化竞争非常激烈，我们的产品面临着巨大的竞争，在我们的产品中，有现有的治疗方法和正在开发的治疗癌症的候选药物。血液病与癌症这可能是我们产品的替代疗法。我们的许多竞争对手，包括一些与我们直接竞争的大型制药公司，比我们拥有更多的财力和将批准的产品商业化的专业知识。此外，我们的许多竞争对手都是大型制药公司，它们将有更大的能力降低竞争对手的药品价格，以努力获得市场份额，并破坏我们本来可能能够向支付者提供的价值主张。我们面临，并将继续面临来自制药和生物技术公司的激烈竞争，以及来自美国和海外的学术、研究机构和政府机构的激烈竞争。其中一些竞争对手正在开发针对与我们的研究项目相同的疾病和条件的药物。我们的竞争对手，包括完全整合的制药公司，有广泛的药物发现努力，并正在开发新的小分子药物。我们还面临着来自组织的激烈竞争，这些组织正在寻求相同或类似的技术，包括发现对化合物筛选有用的靶点，就像我们在药物发现工作中使用的技术一样。

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竞争也可能来自以下方面：

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我们的竞争对手或他们的合作伙伴可能会利用发现技术和技巧，或者与合作者合作，以便比我们或我们的合作者能够更快或更成功地开发产品。我们的许多竞争对手，特别是大型制药公司，比我们拥有更多的财政、技术和人力资源，以及更多的研发人员。此外，学术机构、政府机构和其他进行研究的公共和私人组织可以就潜在的竞争产品或技术寻求专利保护，并可能与我们的竞争对手建立独家合作或许可关系。

我们相信，我们的竞争能力在一定程度上取决于我们创造、维护和许可科学先进技术的能力，取决于我们和我们的合作者开发和商业化基于该技术的药品的能力，以及我们吸引和留住合格人员、获得专利保护或以其他方式开发专有技术或工艺、通过确保有竞争力的定价和相关地区的报销来确保有效的市场准入、以及确保在技术构思和基于我们技术的产品的商业销售之间预期的大量时间段内获得足够的资本资源的能力。我们的任何合作者或我们在任何这些领域的失败都可能阻碍我们潜在的药物目标的成功商业化。

我们的许多竞争对手，无论是单独或与其协作合作伙伴一起，都比我们在以下方面拥有更丰富的经验：

因此，我们的竞争对手可能会在我们之前成功地获得专利保护、识别或验证新的目标或发现新的药物化合物。

我们的竞争对手可能会开发比我们正在开发的任何技术和药物更有效或更便宜的技术和药物，或者会使我们的技术和产品候选过时和缺乏竞争力。此外，我们的竞争对手可能会更快地获得FDA或其他监管机构对候选产品的批准。在我们之前完成临床试验、获得必要的监管机构批准并开始药物商业销售的公司可能会获得显著的竞争优势，包括某些专利和FDA的营销排他权，这将推迟或阻止我们销售某些产品的能力。我们的研发努力或我们与现有或未来合作伙伴的共同努力产生的任何药物，可能无法与竞争对手现有或未来的产品成功竞争，也无法在美国或其他地方获得监管部门的批准。

在与制药和生物技术公司的合作安排、与学术和研究机构建立关系以及获得更多技术许可证方面，我们面临并将继续面临来自其他公司的激烈竞争。这些竞争对手，无论是单独或与他们的合作伙伴合作，都可能成功地开发出比我们更有效的技术或产品。

我们成功竞争的能力将在一定程度上取决于我们是否有能力：

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我们的股价可能会波动，我们股东对普通股的投资可能会缩水。

我们的普通股和其他生物技术公司的证券的市场价格一直非常不稳定，未来可能会继续非常不稳定。除了本节描述的其他风险因素外，以下因素可能对我们普通股的市场价格产生重大影响：

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如果我们不能继续达到纳斯达克的上市标准，我们的普通股可能会被摘牌，这可能会对我们普通股的流动性产生实质性的不利影响。

我们的普通股目前在纳斯达克全球市场上市。纳斯达克股票市场有限责任公司(纳斯达克)对公司必须满足的条件提出了要求，才能继续在纳斯达克上市。特别值得一提的是，纳斯达克规则要求我们将普通股的最低买入价维持在每股1.00美元(以下简称“买入价要求”)。如果我们普通股的收盘价连续30个交易日低于每股1.00美元，或者我们不符合其他上市要求，我们就不符合纳斯达克上市标准。不能保证我们将继续满足投标价格要求，或未来的任何其他要求。

2022年11月22日，我们收到纳斯达克上市资格部的一封补短函，通知我们，在过去的30个工作日里，我们普通股的投标价格连续收盘低于投标价格要求。2023年1月5日，我们接到纳斯达克上市资格部的通知，由于我们普通股的收盘价在2022年12月13日至2023年1月4日连续10个工作日收盘价在1.00美元或更高，我们已重新遵守投标价格要求。

2023年11月27日，我们再次收到纳斯达克上市资格部的申报函，通知我们，在过去的30个工作日里，我们普通股的投标价格连续收盘低于投标价格要求。2023年12月12日，我们接到纳斯达克上市资格部的通知，由于我们普通股的收盘价在2023年11月28日至2023年12月11日连续10个工作日收盘价在1.00美元或更高，我们已重新遵守投标价格要求。

虽然我们已经恢复合规，但如果我们再次失去合规，纳斯达克未来可能会以通知函启动退市程序。如果我们收到这样的通知，我们将获得180个日历日的宽限期，以重新遵守投标价格要求。为了重新获得合规，我们普通股的股票需要在至少连续10个交易日内保持至少每股1.00美元的最低收盘价。我们将被要求通知纳斯达克，我们打算解决最低投标价格不足的问题，如有必要，可能包括寻求股东批准实施反向股票拆分。任何反向股票拆分可能不会得到我们的股东的批准，或者如果获得批准，反向股票拆分后我们普通股的每股市场价格可能不会保持不变，也不会随着反向股票拆分前普通股数量的减少而按比例增加。

此外，我们可能无法满足其他适用的纳斯达克上市要求，包括维持我们普通股的最低股东权益或市值水平，在这种情况下，我们的普通股可能被摘牌。如果我们的普通股退市，我们普通股的流动性将受到不利影响，我们普通股的市场价格可能会下降。

英国退出欧盟可能会对我们在英国获得候选产品的监管批准的能力产生不利影响，导致限制或征收将我们候选产品进口到英国的税收和关税，并可能要求我们产生额外费用，以便在英国开发、制造和商业化我们的候选产品。

在2016年公投结果公布后，英国脱离了欧盟于2020年1月31日，俗称英国退欧。根据英国和欧盟达成的正式退出安排，英国受到过渡期的约束，直至2020年12月31日，即过渡期，在此期间欧盟规则继续适用。勾勒出英国与欧盟未来贸易关系的贸易与合作协议(Trade Agreement)于2020年12月达成，并已获得欧盟各成员国和英国的批准。

由于英国适用于我们的业务和我们的候选产品的监管框架的很大一部分来自欧盟指令和法规，英国退欧已经并将继续对我们在英国或欧盟候选产品的开发、制造、进口、批准和商业化方面的监管制度产生实质性影响。英国(由英格兰、苏格兰和威尔士组成)不再受EEA的营销授权授予程序的管辖(北爱尔兰将受此类程序的管辖)。英国政府和欧盟最近通过了一项新的协议，即“温莎框架”，该协议将

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取代《北爱尔兰议定书》。根据温莎框架，打算销往包括北爱尔兰在内的英国市场的医药产品将得到MHRA的授权，并将带有“仅限英国”的标签。这意味着，北爱尔兰市场上投放的药品将不再需要遵守欧盟法律。这些新措施将于2025年1月1日起实施。

在英国销售药品需要单独的营销授权。MHRA推出了创新许可和访问路径，或ILAP，这是一种针对营销授权申请的新的加速评估程序，促进了与定价当局和HTA机构的互动，旨在使公司能够更快地进入英国市场。关于J^一个2024年1月1日，MHRA启动了针对英国(英格兰、苏格兰和威尔士)营销授权申请的新的国际认可程序，根据该程序，MHRA在考虑此类申请时，将在其简化评估后认可澳大利亚、加拿大、瑞士、新加坡、日本、美国和欧盟值得信赖的参考监管机构对药品的批准。任何延迟获得或无法获得任何营销批准都会推迟或阻止我们的候选产品在英国或欧盟进行商业化，并限制我们创造收入、实现和维持盈利的能力。

虽然《贸易协定》规定了英国和欧盟之间的医药产品零关税贸易，但这种贸易可能会产生过渡期结束前不存在的额外非关税成本。此外，如果英国在与医药产品相关的监管角度上与欧盟背道而驰，未来可能会征收关税。因此，我们现在和将来都可能面临巨大的额外费用(与过渡期结束前的情况相比)运营我们的业务，这可能会对我们产生收入或实现业务盈利的能力造成重大和实质性的损害或延迟。由于英国脱欧或其他原因，国际贸易、关税和进出口法规的任何进一步变化可能会给我们带来意想不到的关税成本或其他非关税壁垒。这些事态发展，或者认为其中任何一种都可能发生的看法，可能会显著减少全球贸易，尤其是受影响国家与英国之间的贸易。英国退欧也有可能对我们吸引和留住员工的能力产生负面影响，特别是那些来自欧盟的员工。

在英国脱欧后，英国被指定为孤儿的基础与欧盟基本相同，但基于这种情况在英国的流行程度。因此，目前在英国被指定为孤儿的条件将不再被指定为孤儿，而在欧盟目前未被指定为孤儿的条件将在英国被指定为孤儿。

2023年4月，欧盟委员会通过了一项内容广泛的新指令和新法规提案。如果成为法律，这项建议将修改和取代现有的一般制药立法。这一变化可能会给制药业带来重大变化。特别是，预计新的指令和条例如果成为法律，将影响为医药产品提供监管保护的期限，包括监管数据保护(也称为“数据独占性”)、向孤儿医药产品提供的市场排他性，以及符合孤儿指定的条件。

如果针对我们的产品责任诉讼成功，我们可能会招致重大责任，并可能被要求限制我们产品的商业化。

医疗产品的测试和营销，以及我们获得上市批准的任何产品的销售，都使我们面临产品责任索赔的风险。消费者、医疗保健提供者、制药公司或其他销售或以其他方式接触我们产品的人可能会对我们提出产品责任索赔。如果我们不能成功地在产品责任索赔中为自己辩护，我们可能会招致重大责任或被要求限制我们产品的商业化。我们承保的产品责任保险的范围和金额有限，可能不足以充分保护我们免受产品责任索赔的影响。如果我们的候选产品获得市场批准，我们打算扩大我们的保险覆盖范围，将商业产品的销售包括在内；然而，我们可能无法以商业合理的条款或足够的金额获得产品责任保险。我们无法以可接受的成本获得足够的产品责任保险，以防范潜在的产品责任索赔，这可能会阻止或阻碍我们单独或与公司合作伙伴开发的药品的商业化。我们或我们的企业合作伙伴可能无法以合理的成本获得保险，如果有的话。虽然在各种情况下，我们有权就公司合作者的损失获得赔偿，但如果出现任何索赔，我们可能无法获得或没有足够的赔偿。

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我们依靠各种科学顾问和顾问来成功和继续我们的研究和开发工作。

我们与各种科学顾问和顾问进行了广泛的合作。我们的药物发现和开发计划的潜在成功在一定程度上取决于与其中某些顾问和顾问的持续合作。我们以及我们的管理和研究人员中的各种成员，在我们的研究、监管和临床工作中依赖这些顾问和顾问中的某些人提供专业知识。我们的科学顾问不是我们的员工，他们可能对其他实体有承诺，或与其他实体签订咨询或咨询合同，这可能会限制他们对我们的可用性。我们不知道我们是否能够维持这样的咨询协议，或者这些科学顾问将不会与竞争对手的制药或生物技术公司达成咨询安排，其中任何一项都可能对我们的研究目标产生不利影响，并可能对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响。

虽然我们有一个强有力的合规流程来确保我们遵守法律的所有要求，但我们与我们的科学顾问和顾问的咨询或咨询合同可能会受到反回扣法规、英国2010年反贿赂法和其他类似的国家和州一级立法的审查，这些法律禁止公司提供或支付任何有价值的东西作为订购、购买或推荐订购或购买药品和生物制品的报酬，而这些药品和生物制品可能由Medicare、Medicaid或其他联邦医疗保健计划支付全部或部分费用。虽然有几个法定例外情况和监管安全港可以保护这些安排免受起诉或监管制裁，但如果我们的咨询和咨询合同不完全符合现有的例外情况或安全港，则可能会受到审查。

如果我们以造成伤害或违反法律的方式使用生物和危险材料，我们可能会承担损害赔偿、处罚或罚款的责任。

我们的研究和开发活动涉及对潜在有害生物材料以及危险材料、化学品、动物和各种放射性化合物的控制使用。我们不能完全消除因使用、储存、处理或处置这些动物和材料而造成意外污染或伤害的风险。如果发生污染或伤害，我们可能要对由此造成的损害或可能施加的惩罚或罚款承担责任，这种责任可能超出我们的资源范围。我们还受联邦、州和地方法律法规的约束，管理这些材料和特定废物产品的使用、储存、搬运和处置。遵守或任何潜在违反这些法律和法规的成本可能是巨大的。

我们的信息技术系统，或我们的CRO或其他承包商或顾问使用的系统，可能会出现故障或遭受其他故障、网络攻击或信息安全漏洞。

我们依赖信息技术系统、基础设施和数据来运营我们的业务。虽然我们相信我们的网络安全措施是足够的，但我们的网络安全风险管理、战略和治理可能会被发现不充分，可能会损害我们的业务。我们依赖第三方供应商及其信息技术系统。尽管实施了安全措施，我们的恢复系统、安全协议、网络保护机制和其他安全措施以及我们的CRO和其他承包商和顾问的恢复系统、安全协议、网络保护机制和其他安全措施很容易受到自然灾害、恐怖主义、战争、电信和电气故障、传统计算机黑客、恶意代码(如计算机病毒或蠕虫)、员工错误、盗窃或误用、拒绝服务攻击、复杂的民族国家和民族国家支持的行为者的网络攻击，包括勒索软件或其他系统中断的影响。我们接收、生成和存储大量且数量不断增加的个人(包括健康)、机密和专有信息。不能保证我们或我们的合作者、CRO、第三方供应商、承包商和顾问能够成功地从所有故障、服务中断、攻击或违规中检测、防止、保护或完全恢复系统或数据。任何故障、网络攻击或信息安全漏洞都可能导致我们的药物开发计划或我们业务的其他方面中断。例如，候选产品的已完成或正在进行的临床试验中的临床试验数据丢失可能会导致我们的监管审批工作延迟，并显著增加我们恢复或复制数据的成本。如果任何中断或安全漏洞导致我们的数据或应用程序丢失或损坏，或不适当地披露个人、机密或专有信息，我们可能会招致责任、产生重大补救或诉讼成本、导致产品开发延迟、扰乱关键业务运营、导致收入损失并转移管理和关键信息技术资源的注意力。

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黑客和数据窃贼越来越老练，他们进行大规模复杂的自动化攻击，包括针对医疗保健行业的公司。随着网络威胁格局的演变，这些威胁可能会在频率、复杂性和强度上不断增长，而且越来越难以检测。为了跟上我们不断扩大的行动和防止潜在的攻击，维护或升级我们的网络安全系统所需的成本正在增加。网络威胁可能是一般性的，也可能是针对我们的信息系统的。我们的网络和存储应用程序以及我们的合同制造组织、协作者、承包商、CRO或供应商的应用程序可能会受到黑客的未经授权的访问或处理，或者由于操作员或其他人为错误、盗窃、渎职或其他系统中断而被攻破。我们可能无法预见或立即检测到信息安全事件以及此类事件造成的损害。这些数据泄露以及对我们的信息或知识产权的任何未经授权的访问、处理或披露都可能危及我们的知识产权，并暴露我们的敏感业务信息。此类攻击，例如在勒索软件攻击的情况下，也可能干扰我们继续运营的能力，并可能由于可能加密我们或我们的服务提供商或合作伙伴的系统无法使用的攻击而导致延迟和缺陷。此外，由于我们的服务涉及处理个人信息和其他有关个人的敏感信息，因此我们必须遵守与此类处理相关的各种法律、法规、行业标准和合同要求。任何导致未经授权访问、处理或披露个人信息(包括有关我们临床试验参与者或员工的个人信息)的事件都可能损害我们的声誉和业务，迫使我们遵守联邦和/或州违反通知法和外国同等法律，使我们受到调查和强制性纠正行动，否则我们将根据保护个人信息隐私和安全的法律、法规或合同承担责任，这可能会扰乱我们的业务，损害我们在利益相关者中的声誉，导致成本增加或收入损失，导致负面宣传或导致重大财务风险敞口。特别是，CCPA包括加州消费者的私人诉讼权，他们的个人信息因公司未能保持合理的安全程序而导致的数据安全事件而受到影响，因此如果发生影响这些信息的安全漏洞，可能会导致民事诉讼。此外，美国立法者和监管机构已经制定并正在提出新的、更强大的隐私和网络安全法律法规，以应对日益广泛的网络攻击，包括《反海外腐败法》和《纽约盾牌法案》。值得注意的是，2023年7月26日，美国证券交易委员会通过了关于网络安全风险管理、战略、治理和事件披露的最终规则(《美国证券交易委员会网络规则》)。《美国证券交易委员会网络规则》要求上市公司当前披露重大网络安全事件，并每年披露有关其网络安全风险管理、战略和治理的重大信息。《美国证券交易委员会网络规则》于2023年9月5日生效。新的数据安全法律增加了额外的复杂性、要求、限制和潜在的法律风险，合规计划可能需要在资源上进行额外投资，并可能影响以前有用数据的战略和可用性。

应对安全漏洞和/或缓解任何已识别的安全漏洞的成本可能会很高，我们解决这些问题的努力可能不会成功，这些问题可能会导致中断、延误、负面宣传、失去客户信任，以及对我们的业务和竞争地位的其他损害。补救任何潜在的安全漏洞可能需要花费大量的时间、资源和费用。我们可能被要求从根本上改变我们的业务活动和做法，以应对安全漏洞，我们的系统或网络可能会被认为不太可取，这可能会对我们的业务产生负面影响，并损害我们的声誉。

安全漏洞可能会导致我们违反与第三方的合同。我们与相关利益相关者(如合作者)达成的协议可能要求我们使用法律要求的、行业标准的或合理的措施来保护个人信息。安全漏洞可能导致相关利益相关者声称我们未能遵守此类合同义务，或要求我们在与安全漏洞相关的合规努力中与这些利益相关者合作。此外，任何不遵守我们合同中的数据隐私义务或我们无法将此类义务从相关利益相关者传递给我们的供应商的行为都可能导致我们违反合同。因此，我们可能会受到法律诉讼，或者相关利益相关者可能会终止与我们的关系。不能保证我们合同中的责任限制将是可强制执行的或充分的，或者以其他方式保护我们免受责任或损害。

我们可能没有为安全事件或违规行为提供足够的保险。对我们提出的一项或多项超出我们可用保险范围的大额索赔，或导致我们的保险单发生变化(包括增加保费或强制实施大额免赔额或共同保险要求)，可能会产生

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对我们的业务产生不利影响。此外，我们不能确保我们现有的保险范围将继续以可接受的条款提供，或者我们的保险公司不会拒绝承保任何未来的索赔。

未来的股票发行或出售我们普通股的大量股份可能会导致我们普通股的价格下降。

由于我们未来将继续需要额外的资本来继续扩大我们的业务和我们的研发活动，其中，我们可能会进行额外的股权发行。例如,2021年8月3日，我们作为知名经验丰富的发行商(WKSI)提交了新的自动货架登记声明。提交自动搁置登记声明是为了登记出售我们普通股的最高总发行价高达1.00亿美元的普通股，这些普通股可能会根据我们与Jefferies LLC(Jefferies)的公开市场销售协议不时发行和出售，和一份基本招股说明书，涵盖我们不时在一个或多个产品中发行、发行和销售上述证券。。2022年3月1日，我们在提交截至2021年12月31日的年度报告表10-K之后，立即提交了对自动货架登记声明的生效修订，因为我们在提交该年报时不再具有WKSI的资格。生效后的修正案于2022年5月3日宣布生效。在生效后的修正案中，除其他证券外，一份基本招股说明书，涵盖吾等不时于一项或多项发售中识别的证券的发售、发行及出售总额高达2.5亿美元，其中包括根据公开市场销售协议可能发售、发行及出售的普通股总值1.00亿美元。

我们还可能在未来与金融机构签订承销或销售协议，以提供和销售普通股、优先股、债务证券和认股权证在一个或多个发行中的任何组合。如果我们或我们的股东在公开市场上出售大量普通股，或者如果我们或我们的股东被认为将在公开市场出售大量普通股，我们普通股的市场价格可能会下降。我们普通股的市场价格下跌可能会使我们在未来以我们认为合适的时间和价格出售股权或与股权相关的证券变得更加困难。此外，我们未来出售普通股可能会稀释现有股东的权益。此外，如果我们通过信贷安排或通过发行债务或优先证券获得资金，这些证券很可能拥有优先于我们普通股股东权利的权利，这可能会损害我们普通股的价值。

与临床开发和监管审批相关的风险

颁布或未来的立法，和/或可能不利的定价法规或其他医疗改革举措，可能会增加我们获得监管部门对我们候选产品的批准和/或将我们的产品或我们的候选产品商业化的难度和成本，一旦获得批准，并影响我们可能设定或获得的价格。

管理新药产品的监管审批、覆盖范围、定价和报销等方面的法规因国家而异。在美国和一些外国司法管辖区，有关医疗保健系统的立法和监管改革以及拟议的改革可能会阻止或推迟对我们的候选产品的监管批准，限制或监管批准后的活动，并影响我们成功销售我们的产品或我们未来获得监管批准的任何候选产品的能力。特别是，2010年3月颁布了《平价医疗法案》，该法案极大地改变了医疗保健由政府和私营保险公司提供资金的方式，并继续对美国制药业产生重大影响。2021年6月17日，美国最高法院驳回了几个州对《平价医疗法案》的最新司法挑战，但没有具体裁决该法案的合宪性。目前尚不清楚最高法院未来的行动、其他此类诉讼以及拜登政府的医疗改革措施将如何影响《平价医疗法案》和我们的业务。

外国、联邦和州各级已经并可能继续提出立法和监管建议，旨在扩大医疗保健的可获得性，控制或降低医疗保健成本。我们无法预测未来可能采取的举措。政府、保险公司、管理医疗组织和其他医疗服务付款人继续努力控制或降低医疗成本和/或实施价格控制，可能会产生不利影响，例如：

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联邦医疗保险或其他政府计划报销的任何减少都可能导致私人支付者支付的类似减少，这可能会对我们未来的盈利能力产生不利影响。

在美国、欧盟和我们当前和未来产品的其他潜在重要市场，政府当局和第三方支付者越来越多地试图限制或监管医疗产品和服务的价格，特别是新的和创新的产品和疗法，这导致了较低的平均销售价格。在美国，已经有几次国会调查和联邦立法，旨在增加药品定价的透明度，审查定价与制造商赞助的患者援助计划之间的关系，以及改革政府计划的药品报销方法.

2021年3月11日，总裁·拜登签署了《2021年美国救援计划法案》，其中包括从2024年1月1日起取消单一来源和创新多源药物的法定医疗补助药品退税上限，目前该上限为药品平均制造价格的100%。《美国救援计划法案》还暂时增加了对根据《平价医疗法案》有资格获得2021年和2022年补贴的个人的保费税收抵免援助，并取消了400%的联邦贫困水平限制，否则该限制适用于有资格获得保费税收抵免的目的。****将增加的税收抵免援助和取消400%的联邦贫困限制延长至2025年。此外，从2013年4月开始，2011年的《预算控制法案》自动将医疗保险支付给医疗服务提供者的金额减少了2%。由于新冠肺炎疫情的影响，2020年5月1日至2022年3月31日期间暂停了这一降幅，2022年4月1日至2022年6月30日期间降幅降至1%。2%的减税幅度随后恢复，并自2022年7月1日起生效，除非国会采取额外行动，否则将在2032财年自动减支令的前六个月继续有效。此外，2022年6月16日，联邦贸易委员会发表了一份政策声明，表示打算加强对PBM和其他“排除竞争”的中介机构的“排他性回扣”的执法审查。2022年8月16日，总裁·拜登签署了《联邦医疗保险条例》，其中包括允许联邦医疗保险：从2026年开始，在与CMS进行价格谈判后，为联邦医疗保险B部分和D部分承保的固定数量的药品和生物制品建立“最高公平价格”；从2023年开始，惩罚那些在联邦医疗保险B部分和D部分覆盖的产品提价快于通胀的制药公司；从2025年开始，对药品和生物制造商对联邦医疗保险D部分覆盖的产品施加新的折扣义务。CMS最近采取措施实施IRA。首先，2023年6月9日，CMS发布了一份名单，其中包括43种联邦医疗保险B部分产品，这些产品在2023年7月1日至2023年9月30日期间，根据****的通胀回扣条款调整了共同保险率。此外，2023年6月30日，CMS发布了指导意见，详细说明了第一轮价格谈判的要求和参数，适用于符合最高公平价格条款的产品。2023年8月29日，CMS发布了10种需进行价格谈判的药品的初步清单。这一谈判进程将在2023年至2024年期间进行，并产生从2026年开始生效的最高价格。我们的产品都没有被列入2023年8月29日宣布的计划的前十个产品。2023年11月17日，CMS发布了指导意见，概述了在适用产品的折扣将低于Medicare Part D制造商折扣计划要求的分阶段阶段识别某些制造商的方法。最近一次是在2023年12月14日，CMS发布了一份包含48种Medicare Part B产品的清单，这些产品根据IRA的通胀回扣条款调整了2024年1月1日至2024年3月31日期间的共同保险费率，并为Medicare Part B和Medicare Part D药品折扣计划中的制造商发布了修订的指南。虽然****强加的药品定价条款将如何影响更广泛的制药业仍有待观察，但几家制药商和其他行业利益攸关方挑战了这项法律，包括通过起诉国土安全部、国土安全部秘书、CMS和CMS署长，挑战IRA药品价格谈判条款的合宪性和行政执行。

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这个拜登政府还采取了行政行动，解决药品定价和其他医疗政策变化问题. 例如，2022年9月12日，总裁·拜登发布了推动生物技术和生物制造创新的行政命令。该命令指出了拜登政府将通过几种方法支持医疗保健领域生物技术和生物制造的进步，并指示国土安全部在命令发布后180天内提交一份报告，评估如何利用生物技术和生物制造实现医学突破，减轻总体疾病负担，并改善健康结果。2022年10月14日，总裁·拜登发布了一项关于降低美国人处方药成本的行政命令，指示国土安全部部长考虑是否选择新的医疗支付和交付模式供CMS创新中心测试，这些模式将降低药品成本，并促进参加联邦医疗保险和医疗补助计划的受益人获得创新药物疗法。2023年2月14日，国土安全部发布了一份报告，以回应2022年10月14日的行政命令，其中包括挑选三种潜在的药物可负担性和可获得性模型，由CMS创新中心进行测试。具体地说，该报告涉及：(1)允许D部分赞助商建立“高价值药物清单”，将某些常见仿制药的最高共同支付金额设定为2美元；(2)以医疗补助为重点的模式，将在CMS、制造商和州医疗补助机构之间建立合作伙伴关系，从而为某些细胞和基因治疗药物达成基于多个州结果的协议；以及(3)调整联邦医疗保险B部分加速批准计划药物的付款金额的模式，以推进新疗法的开发。

其他拟议的行政行为可能会影响我国政府的定价责任。例如，CMS发布了修改现有医疗补助药品退税计划条例的建议。此外，与340B药品定价计划相关的法律和立法发展尚待解决，包括正在进行的诉讼，挑战针对制造商的联邦执法行动，以及最近提出和颁布的州立法。这些药品定价举措将如何影响更广泛的制药行业，仍有待观察。

在州一级，各州在通过立法和实施旨在控制药品和生物制品定价的法规方面越来越积极。具体地说，美国几个州和地方已经制定了立法，要求制药公司建立营销合规计划，提交定期报告，和/或定期公开销售、营销、定价、临床试验和其他活动。其他州法律禁止某些与营销相关的活动，包括向某些医疗保健提供者提供礼物、餐饮或其他物品，并限制制造商为某些处方药向患者提供自付支持的能力。几个州的法律要求披露与州机构和/或商业采购者有关的价格上涨和新产品推出超过相关法规确定的某些门槛的情况。州一级的另一个新趋势是建立处方药负担能力委员会，其中一些委员会将前瞻性地允许某些州为州政府确定为“高成本”的药品设定支付上限。其中一些法律法规包含政府官员尚未澄清的模棱两可的要求。鉴于法律及其实施的不明确性，我们的举报行为可能会受到相关联邦和州法律法规的处罚条款的约束。

此外，美国对受控医疗保健以及欧盟和英国对国家和地区定价和报销控制的日益重视将给产品定价、报销和使用带来额外压力，这可能会对我们的销售和运营结果产生不利影响。这些压力可能来自管理型医疗集团的规则和实践、司法裁决以及与联邦医疗保险、医疗补助、医疗改革、药品报销政策和一般定价相关的政府法律法规。已经提出了立法和监管建议，以扩大批准后的要求，并限制药品的销售和促销活动。

我们无法预测未来立法或行政行动可能产生的卫生改革举措的可能性、性质或程度。然而，我们预计这些举措将增加药品定价的压力。此外，某些不针对医疗保健行业的更广泛的立法可能会对我们的盈利能力产生不利影响。如果我们或我们可能接触的任何第三方缓慢或无法适应现有要求的变化或采用新的要求或政策，或者如果我们或该等第三方无法保持监管合规性，我们的候选产品可能会失去可能已获得的任何监管批准，我们可能无法实现或维持盈利。

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见本年度报告的“第I部分，第1项--商业--政府监管--医疗改革”的10-K表格。

FDA、欧盟委员会和其他监管机构对任何批准的产品的监管批准仅限于那些已证明具有临床安全性和有效性的特定适应症和条件，如果确定我们正在促进我们的产品或任何未来候选产品的“标签外”使用(如果获得批准)，我们可能会招致重大责任。

任何监管批准都仅限于FDA、欧盟委员会和其他监管机构认为产品对其安全有效的特定疾病、适应症和患者群体。例如，FDA批准的TAVALISSE标签仅被批准用于对其他治疗反应不足的ITP成人患者，而REZLIDHIA仅被批准用于FDA批准的测试检测到IDH1突变的R/R AML成人患者。除了新配方需要FDA批准外，任何批准产品的新适应症也需要FDA批准。如果我们无法获得FDA对我们的产品和候选产品的任何期望的未来适应症的批准，我们有效营销和销售我们产品的能力可能会降低，我们的业务可能会受到不利影响。

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虽然医生可能会选择为产品标签中未描述的用途以及与临床研究中测试并经监管机构批准的用途不同的用途开出药物，但我们推广产品的能力仅限于FDA特别批准的那些适应症和患者群体。这些“标签外”的使用在医学专科中很常见，在不同的情况下可能构成对一些患者的适当治疗。我们已经实施了合规和监督政策和程序，包括对宣传材料进行内部审查的过程，以阻止将我们的产品推广用于标签外用途。我们不能保证这些合规活动将阻止或及时发现销售代表或其他人员在与医疗保健专业人员、患者和其他人沟通时进行的标签外促销，特别是如果这些活动对我们隐瞒的话。美国的监管机构通常不会监管医生在选择治疗时的行为。然而，监管机构确实限制了制药公司在非标签使用问题上的沟通。如果我们的促销活动不符合FDA或其他国家主管部门的法规或指导方针，我们可能会受到这些监管部门的警告或执法行动。此外，我们不遵守FDA有关促销和广告的规则和指南，可能会导致FDA发出警告信或无标题信、暂停或从市场上撤回经批准的产品、要求召回或实施罚款，这可能导致资金返还、运营限制、禁令或民事或刑事执法，以及其他后果，其中任何一项都可能损害我们的业务。

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尽管监管机构对标签外的促销活动进行了限制，但FDA和其他监管机构允许公司就其产品进行真实、非误导性和非促销的科学交流。我们从事医学教育活动，并与研究人员和潜在的研究人员就我们的临床试验进行沟通。如果FDA或其他监管或执行机构认定，我们关于我们上市产品的宣传不符合相关法规要求，我们不当推广标签外用途，或者我们关于调查产品的宣传不符合相关法规要求，以及我们不当从事审批前促销，我们可能面临重大责任，包括民事和行政补救以及刑事制裁。

临床测试的延误可能会增加我们的成本。

如果我们无法根据FDA或其他监管机构的要求找到并招募足够数量的合格患者参加这些临床试验，我们可能无法为我们的候选产品启动或继续进行临床研究或试验，无论是由于全球大流行、俄罗斯-乌克兰战争和哈马斯-以色列战争或其他因素造成的全球紧张局势的影响。即使我们能够在我们的临床试验中招募足够数量的患者，如果登记的速度比我们预期的要慢，我们候选产品的开发成本可能会增加，临床试验的完成可能会推迟，或者我们的临床试验可能会变得过于昂贵而无法完成。临床测试的重大延误可能会对我们的产品开发成本和时间产生负面影响。我们对时间的估计是基于一些假设，包括基于过去经验的假设

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我们的其他临床项目。如果我们不能以预计的速度招募患者参加这些试验，临床计划的完成可能会推迟，实施该计划的成本可能会增加，这两种情况都可能损害我们的业务。

临床试验可能会因各种原因而延迟，包括延迟获得监管部门的批准才能开始研究，延迟扩大研究的规模，延迟与预期的临床地点就可接受的临床试验协议条款达成协议，延迟获得机构审查委员会的批准以在预期的临床地点进行研究，或延迟招募受试者参与研究。此外，我们通常依赖第三方临床研究人员进行临床试验，并依赖其他第三方组织监督此类试验的操作并执行数据收集和分析。临床研究人员不是我们的员工，我们无法控制他们为我们的项目投入的资源的数量或时间。第三方组织未能履行其义务，无论是由于全球大流行的潜在未来影响、俄罗斯-乌克兰战争和哈马斯-以色列战争引发的全球紧张局势或其他原因，都可能对我们产品的临床开发产生不利影响。因此，如果这些当事方不及时履行义务，我们可能面临更多我们无法控制的拖延因素。例如，随着我们的临床试验导致延迟，任何数量的这些问题都可能出现。这类延误可能是由于上述原因或其他原因造成的。如果我们在进行临床试验或获得监管批准方面出现延误，我们的产品开发成本将会增加。例如，我们可能需要向第三方调查人员和组织支付额外费用以保留他们的服务，或者我们可能需要支付招聘激励。如果延迟很大，我们的财务业绩和候选产品的商业前景将受到损害，我们盈利的能力将被推迟。此外，这些第三方调查人员和组织还可能与其他商业实体有关系，其中一些可能会与我们竞争。如果这些第三方调查人员和组织以牺牲我们的利益为代价协助我们的竞争对手，可能会损害我们的竞争地位。

由于新冠肺炎疫情的影响，在我们的几个发展项目中，由于员工资源或其他方面的限制，我们在招募和评估患者、维持患者登记、供应研究药物、报告试验结果或与监管机构、道德委员会或其他重要机构互动方面遇到了中断或延迟。此外，如果未来发生全球大流行，如果隔离阻碍患者流动或中断医疗服务，我们临床试验中的一些患者可能无法或不愿意遵守临床试验方案。同样，如果全球大流行持续并持续很长一段时间，我们招聘和留住患者、首席研究人员和现场工作人员的能力可能会受到不利影响，我们的临床开发时间表可能会受到重大干扰，这将对我们的业务、财务状况、运营结果和未来的增长前景产生不利影响。

我们过去已经进行过，目前正在或未来可能在美国和美国以外的乌克兰、俄罗斯和以色列进行临床试验。俄罗斯联邦最近在乌克兰及其周边地区采取的行动破坏了该地区的稳定，并导致欧盟、美国和英国等国采取全面制裁，限制与俄罗斯和俄罗斯人以及乌克兰某些地区的广泛贸易和金融交易。此外，最近哈马斯-以色列战争引发的全球紧张局势可能会导致更广泛的全球经济环境中断。此外，如果冲突阻碍患者的行动或中断医疗服务，一些患者可能无法遵守临床试验方案。此外，临床试验地点的启动和患者登记可能会延迟，我们可能无法访问受俄罗斯-乌克兰战争或哈马斯-以色列战争影响的地区的启动和监测地点，包括由于优先考虑医院资源而不是临床试验，或者是战争、暴力、政府强制宵禁或限制行动的事件或其他政府行动的结果。我们还可能遭遇供应链中断，或者限制我们在某些地区为我们的药品获得足够的材料的能力。

公众对新冠肺炎候选产品风险与收益平衡的看法可能会受到涉及我们候选产品的临床试验或其他新冠肺炎疗法的不良事件的影响。

对我们开发的任何研究药物或与我们正在开发的产品类似的其他产品(如用于治疗新冠肺炎的福斯塔替尼)的有效性、安全性或耐受性的负面看法，可能会对我们开展业务、推进我们的研究药物或获得监管部门批准的能力产生不利影响。

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我们的研究药物的临床试验或其他开发类似产品(包括其他新冠肺炎疗法)的临床试验中的不良事件可能会导致我们一个或多个计划的预期益处减少、监管审查增加、患者和临床试验合作者对我们的研究药物信心下降，以及对我们可能开发的任何产品的需求减少。如果在临床试验中使用，我们的候选开发药物和研究药物可能会导致更多的可报告不良事件，包括疑似意外的严重不良反应、其他应报告的负面临床结果、制造可报告的事件或重大临床事件，这些事件或重大临床事件可能导致临床延迟或被FDA或适用的监管机构搁置或其他临床延迟，任何这些都可能对我们一个或多个计划的认知以及我们的整体业务产生负面影响。此外，美国、州或外国政府对公众负面看法的反应可能会导致新的立法或法规，可能会限制我们开发任何研究药物或将任何经批准的产品商业化、获得或维持监管批准或以其他方式实现盈利的能力。更严格的法律制度、政府法规或负面舆论将对我们的业务、财务状况、运营结果和前景产生不利影响，并可能延迟或损害我们研究药物的开发和任何经批准的产品的商业化或对我们可能开发的任何产品的需求。

我们缺乏制造用于临床开发的化合物的能力，我们依赖并打算继续依赖第三方进行商业供应、制造和分销，如果我们的任何候选产品获得监管批准，而我们可能无法以可接受的成本或获得监管批准所需的质量水平及时获得所需的材料或产品。

我们目前没有生产我们的产品或任何用于临床试验的候选产品所需的制造能力或经验。目前，我们的每种产品都使用一家活性药物成分制造商和一家成品制造商。我们目前没有，也不打算获得供应、制造或分销临床前、临床或商业数量的药物物质或产品的基础设施或能力。对于我们的非合作候选产品的每一次临床试验，我们依赖第三方制造商提供活性药物成分，以及各种制造商生产起始成分、辅料和配方药物产品。我们开发候选产品的能力以及商业化供应我们产品的能力将在一定程度上取决于我们能否成功地从第三方获得我们候选产品中使用的活性药物成分和其他物质和材料，并根据法规要求由第三方制造成品，并有足够数量的产品用于临床前和临床试验和商业化。如果我们不能发展和维护与这些第三方的供应关系，我们可能无法继续开发我们的候选产品或将其商业化。

我们依赖并将继续依赖某些第三方，包括那些位于美国以外的第三方，作为他们提供的材料或他们制造的成品的有限来源。我们的候选产品中使用的药物物质和其他材料目前只能从一家或有限数量的供应商或制造商那里获得，我们的某些成品候选产品由一家或有限数量的合同制造商生产。这些现有供应商或制造商中的任何一个都可以：

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我们目前和预期的未来对这些第三方制造商的依赖可能会对我们在及时和具有竞争力的基础上开发和商业化候选产品的能力产生不利影响，这可能会对销售、运营结果和财务状况产生不利影响。如果我们被要求将制造过程转移给其他第三方制造商，并且我们能够找到替代制造商，我们仍然需要满足各种监管要求。满足这些要求可能会导致我们在收到我们的产品和正在开发的产品的充足供应方面遇到重大延误，而且可能代价高昂。此外，我们可能无法转移制造商的专有工艺(如果有的话)。这些制造商可能无法及时生产材料或生产符合我们的开发时间表和适用法规要求所需的质量或数量的材料，而且可能还会遇到合格人员短缺的情况。我们的第三方制造商从中国进口某些材料来生产我们的产品。美国和中国之间的紧张关系导致美国对从中国大陆进口的商品征收一系列关税和制裁，以及其他商业限制。这种紧张关系可能会对我们和我们的第三方制造商产生不利影响。 我们可能无法以可接受的条款维持或更新我们现有的第三方制造安排，或签订新的安排，或者根本无法。我们的第三方制造商可以根据他们自己的业务优先顺序终止或拒绝续订我们的制造安排，而此时对我们来说成本很高或不方便。如果我们不能以可接受的条件签订合同，以足够的数量和足够的质量生产材料，我们计划的临床试验可能会大大推迟。生产延迟可能会推迟我们研究新药(IND)申请的提交和/或我们目前计划或未来可能计划的临床试验的启动或完成。

药品制造商正在接受FDA、药品监督管理局、欧洲药品管理局、欧盟和英国国家主管部门以及其他联邦和州政府和监管机构的持续定期突击检查，以确保严格遵守cGMP和其他政府法规以及相应的外国标准。我们无法控制第三方制造商是否遵守这些法规和标准，他们可能无法遵守。更换制造商可能很困难，因为潜在制造商的数量有限。我们可能很难或不可能以可接受的条件迅速找到替代制造商，或者根本不可能。此外，如果我们被要求达成新的供应安排，我们可能无法及时获得FDA对任何替代供应商的批准，或者根本无法获得批准，这可能会推迟或阻止任何相关候选产品的临床开发和商业化。如果我们的第三方制造商或我们未能遵守适用的法规，无论是由于全球大流行的影响还是其他原因，都可能导致对我们实施制裁，包括罚款、民事处罚、延迟或未能批准我们的候选产品的上市、禁令、延迟、暂停或撤回批准、许可证吊销、产品和化合物的扣押或召回、运营限制和刑事起诉、警告或类似信件或针对我们的民事、刑事或行政制裁，其中任何一项都可能对我们的业务产生不利影响。

我们已获得监管部门批准或将来获得批准的任何产品，都将受到或将受到FDA、EMA、MHRA和其他类似监管机构的广泛持续监管要求的约束，如果我们未能遵守监管要求或如果我们的产品遇到意想不到的问题，我们可能会受到处罚，我们可能无法从销售此类产品中获得收入，我们产生正现金流的潜力将会减少，而为我们的运营提供资金所需的资本将会增加。

我们在美国将我们的产品商业化，我们已经与第三方签订了商业化协议，以便在美国以外的地方将福斯塔替尼商业化。我们已获得监管批准或将来获得监管批准的任何产品，以及此类产品的制造工艺和实践、批准后的临床研究、产品标签、广告和促销活动，都必须受到FDA、EMA和其他类似国际监管机构的持续要求和审查。这些要求包括提交安全和其他上市后信息和报告，注册和上市要求，与制造、质量控制、质量保证和记录和文件的相应维护有关的cGMP要求，关于向医生分发样品的要求，进口和

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出口要求和记录保存。如果我们或我们的供应商在我们的产品或我们的任何候选产品获得批准时遇到制造、质量或合规方面的困难，无论是由于全球大流行的影响(包括全球航运和产品运输中断)或其他原因，我们可能无法获得或维持监管批准或满足对此类产品的商业需求，这可能对我们的业务、财务状况、运营结果和增长前景产生不利影响。

与处方药有关的促销信息受到各种法律和法规的限制，必须与产品经批准的标签中的信息一致。因此，我们将不能推广任何我们开发的用于未经批准的适应症或用途的产品。

此外，FDA经常要求上市后进行测试和监测，以监测产品的效果。FDA、EMA和其他类似的国际监管机构可能会以完成此类上市后临床研究为条件批准我们的候选产品。这些上市后的研究可能表明，一种产品会引起不良的副作用，或者可能会给患者带来风险。此外，FDA可能会要求REMS帮助确保该药物的好处大于其风险。REMS可能需要包括各种要素，如药物指南或患者包装插入、教育医疗保健提供者了解药物风险的沟通计划、对谁可以开出或分配药物的限制、患者登记或接受某些健康评估的要求，或FDA认为确保药物安全使用所必需的其他措施。

在我们的任何产品、制造商或制造过程中发现以前未知的问题，或未能遵守法规要求后，可能会采取以下行动：

如果采取这样的监管行动，我们公司的价值和我们的经营业绩将受到不利影响。此外，如果FDA、EMA或任何其他类似的国际监管机构撤回对已批准或可能获得批准的产品的批准，我们将无法在相关司法管辖区从该产品的销售中获得收入，我们产生正现金流的潜力将减少，而为我们的运营提供资金所需的资本将增加。因此，我们继续在所有领域投入大量的时间、金钱和精力。

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监管合规性的评估，包括制造、生产、产品监督、上市后研究和质量控制。

如果我们的任何第三方承包商未能履行其遵守FDA规章制度的责任，我们产品的营销和销售可能会被推迟，我们可能会受到执法行动的影响，这可能会减少我们的收入。

开展业务需要我们管理与第三方承包商的关系。因此，我们的成功在一定程度上取决于这些第三方能否成功履行其遵守FDA规章制度的责任。尽管我们对承包商进行资格预审，我们相信他们完全有能力履行合同义务，但我们不能直接控制他们应用于这些活动的资源和专门知识的充分性和及时性。

如果我们的任何合作伙伴或承包商未能充分和及时地履行其义务，或未能遵守FDA的规章制度，那么我们产品的营销和销售可能会被推迟。FDA还可能根据与我们承包商发现的合规问题对我们采取执法行动。如果这些事件中的任何一种发生，我们可能会招致巨额债务，这可能会减少我们的收入。例如，销售和医学科学联络员或MSL人员，包括承包商，必须遵守FDA对产品广告和促销的要求。

如果我们无法获得在美国和外国司法管辖区销售产品的监管批准，我们将不被允许将我们或我们的合作伙伴可能开发的产品商业化。

我们无法预测我们或我们的合作伙伴希望开发的任何产品是否会获得监管批准。满足监管要求通常需要多年时间，取决于产品的类型、复杂性和新颖性，并需要花费大量资源。对我们来说特别重要的是与研发和测试有关的要求。

在美国开始人体临床试验之前，我们或我们的合作伙伴需要提交IND申请并获得FDA的批准。临床试验受到机构审查委员会和FDA的监督，并：

虽然我们已经声明，我们打算为未来的候选产品提交更多IND，但这只是一份意向声明，我们可能无法这样做，因为我们可能无法确定潜在的候选产品。此外，FDA可能不会批准我们或我们的合作伙伴可能会及时提交的任何IND，或者根本不批准。

在获得FDA批准销售一种产品之前，我们必须用大量的临床证据证明该产品在患者群体中是安全有效的，以及将接受治疗的适应症。从临床前和临床活动中获得的数据容易受到不同解释的影响，这些解释可能会推迟、限制或阻止监管部门的批准。此外，在产品开发、临床试验和FDA监管审查期间，由于未来立法或行政行动的额外政府法规或FDA政策的变化，可能会遇到延误或拒绝。不遵守适用的FDA或其他适用的法规要求可能会导致刑事起诉、民事处罚、召回或扣押产品、完全或部分暂停生产或

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目录表

禁令、负面宣传，以及针对我们潜在产品或我们的其他监管行动。此外，我们在进行和管理获得监管部门批准所需的临床试验方面的经验有限。

如果一种产品获得监管部门的批准，这种批准将仅限于那些通过临床试验证明该产品安全有效的适应症或疾病状态和条件。我们不能保证我们单独或与其他人共同开发的任何化合物在临床试验中将被证明是安全有效的，并将满足获得上市批准所需的所有适用法规要求。

在美国以外，我们或我们的合作伙伴营销产品的能力取决于是否获得适当监管机构的营销授权。这一外国监管审批过程通常包括与上述FDA批准相关的所有风险和成本，还可能包括额外的风险和成本，例如这些外国监管机构通常具有不同的监管和临床试验要求、解释和FDA的指导，可能需要额外的临床试验或结果才能批准候选产品，其中任何一项都可能导致延迟、显著额外成本或无法获得此类监管批准。然而，不能保证我们或我们的合作伙伴在获得上市候选产品的批准之前，不需要提供更多的信息或分析，或进行更多的临床试验。

我们已经从FDA获得了用于治疗ITP和wAIHA的福斯塔替尼以及用于治疗急性髓细胞白血病的鲁他西尼的孤儿药物名称，但我们可能无法在未来获得更多的孤儿药物名称，或者无法保持用于各自适应症治疗的批准药物的孤儿药物名称或排他性，或者我们可能无法保持与孤儿药物名称相关的好处，包括潜在的市场排他性。

我们在美国有一个孤儿药物名称，用于治疗ITP和wAIHA的福斯塔替尼，以及用于治疗急性髓细胞白血病的洛西替尼。此外，普罗塞替尼在美国有孤儿药物名称，用于治疗FDA批准的测试检测出的转移性RET融合阳性非小细胞肺癌成人患者，用于治疗12岁及以上患有晚期或转移性RET融合阳性甲状腺癌的成人和儿童患者，他们需要系统治疗，并且是放射性碘难治的(如果放射性碘合适)，以及用于治疗12岁及以上患有晚期或转移性RET突变的甲状腺髓样癌的成人和儿童患者。我们可能会在未来为其他候选产品寻求孤儿药物称号。根据《孤儿药品法》，FDA可以将一种用于治疗罕见疾病或疾病的药物或生物药物指定为孤儿药物，这种疾病或疾病的定义是，发生在美国患者人数少于20万人或患者人数超过20万人的美国，而在美国，没有合理的期望从美国的销售中收回开发药物的成本。在美国，指定孤儿药物使一方有权获得财政激励，如为临床试验成本提供赠款资金的机会、税收优惠和用户费用减免。此外，如果一种具有孤儿药物指定的产品随后获得了FDA对其具有这种指定的疾病的第一次批准，该产品有权获得孤儿药物排他性，这意味着FDA可能不会批准任何其他申请，包括完整的NDA，在七年内销售相同适应症的同一药物，除非在有限的情况下，例如显示出相对于具有孤儿药物排他性的产品的临床优势，或者制造商无法保证足够的产品数量。目前，在可预见的未来，我们没有也不会寻求在欧盟或英国申请孤儿药物称号。

我们不能保证未来针对任何其他候选产品的孤儿药物指定申请将被批准。如果我们无法获得美国其他候选产品的孤儿药物指定，我们将没有资格获得因孤儿药物指定而导致的市场独占期，也没有资格获得与孤儿药物指定相关的经济激励。尽管我们已经在美国获得了治疗ITP和WAIHA的福斯塔替尼的孤儿药物称号，但由于与开发药品相关的不确定性，我们可能不是第一个获得孤儿指定药物上市批准的人，或者我们可能无法维持我们的孤儿药物称号。此外，如果我们寻求批准比孤儿指定的适应症更广泛的适应症，或者如果FDA后来确定指定的适应症存在重大缺陷，或者如果制造商无法保证足够数量的产品来满足患有罕见疾病或疾病的患者的需求，则可能会限制用于治疗ITP、wAIHA或任何未来候选产品的福斯塔替尼在美国的独家营销权。此外，即使我们获得了一种产品的孤儿药物排他性，这种排他性也可能无法有效地保护该产品免受竞争，因为具有不同活性部分的不同药物可以被批准用于相同的条件。即使在孤儿产品获得批准后，

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如果FDA得出结论认为后一种药物更安全、更有效，或者对患者护理有重大贡献，则FDA可以随后批准具有相同活性部分的相同药物用于相同的疾病。指定孤儿药物既不会缩短药物的开发时间或监管审查时间，也不会在监管审查或批准过程中给药物带来任何优势。

此外，国会正在考虑对FDCA的孤儿药物条款进行更新，以回应一项报告^欧共体进入第11巡回法庭的决定。孤儿药物条款的任何变化都可能改变我们获得孤儿药物独家经营权的机会或成功的可能性，并将对我们的业务、财务状况、经营业绩、现金流和前景产生重大不利影响。

与商业化相关的风险

我们的前景高度依赖于我们的商业产品。如果我们产品在美国的商业成功程度被削弱或商业上不成功，我们的业务、财务状况和运营结果可能会受到不利影响，我们普通股的价格可能会下降。

我们将很大一部分活动和资源集中在我们的产品上，我们相信我们的前景在很大程度上取决于我们在美国维持我们产品成功商业化的能力，我们公司的价值的很大一部分与我们的能力有关。我们还与第三方签订了独家商业化协议，将福斯塔替尼在美国以外的地方商业化，我们计划进一步与现有或其他第三方建立合作伙伴关系，在未来将我们的产品在美国以外的地方商业化。

我们产品的持续成功商业化受到许多风险和不确定性的影响，包括全球大流行对美国成功商业化的影响，以及通过我们的合作伙伴为我们的产品成功商业化所做的努力。有许多不成功的产品发布和失败的例子，以满足对市场潜力的高期望，包括比我们更有经验和资源的制药公司。

有许多因素可能导致我们的产品商业化不成功，包括一些我们无法控制的因素。我们产品的商业成功取决于患者和医生在多大程度上接受和采用我们的产品来治疗相关疾病。我们也不知道医生、患者和付款人将如何应对我们未来产品的涨价。如果不提供保险或报销不足以支付很大一部分费用，医生可能不会开我们的产品，患者可能不愿意使用我们的产品。我们的产品与包括仿制药在内的现有疗法和目前正在开发的产品竞争，未来也可能竞争。我们的竞争对手，特别是大型制药公司，可能会部署更多资源来营销、销售和分销他们的产品。如果我们的努力得不到适当的资源来充分推广我们的产品，我们销售的商业潜力可能会降低。此外，在更多适应症的临床开发中，我们产品的任何负面发展都可能对福斯塔替尼的商业化和潜力产生不利影响。因此，我们产品的商业潜力仍然存在很大的不确定性。

市场对我们产品的接受程度将取决于许多因素，包括：

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如果我们无法通过我们的产品维持预期的销售增长水平，或者如果我们无法实现预期的产品使用费和协作里程碑，我们可能需要减少运营费用、获得其他现金来源或以其他方式修改我们的业务计划，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生负面影响。例如，在2021年，我们的产品销售额低于预期，原因是新冠肺炎大流行造成的医生和患者准入问题。有时，我们的产品净销售额会受到分销渠道库存水平下降的负面影响。

我们也可能无法成功地与第三方达成销售和营销我们的一个或多个候选产品的安排，或者可能无法以对我们有利的条款这样做。我们很可能无法控制这样的第三方，包括KISSEI在日本、中国、台湾和韩国的所有适应症的福斯塔替尼的开发和商业化，Grifols在欧洲和土耳其的福斯塔替尼的商业化，MEDISON关于福斯塔替尼在加拿大和以色列的商业化，以及奈特关于福斯塔替尼在拉丁美洲的商业化。由于我们与Kissei、Grifols、Medison和Knight签署了许可协议，我们在很大程度上依赖他们的监管、商业、医疗事务、市场准入和其他专业知识和资源，以便在他们各自的美国以外地区实现福斯塔替尼的商业化。我们无法控制我们的合作伙伴用于福斯塔替尼商业化的资源数量，我们能否从我们合作伙伴的福斯塔替尼商业化中获得收入取决于他们在各自地区实现福斯塔替尼批准适应症的市场接受度的能力。

此外，我们的合作伙伴的福斯塔替尼的海外销售可能会受到政府实施管制、政治和经济不稳定、大流行病爆发(如新冠肺炎)、贸易限制或壁垒和关税变化以及全球贸易和政治紧张局势升级的不利影响。例如，新冠肺炎疫情导致美国和世界各地加大了旅行限制，延长了某些企业的关闭时间。如果我们的合作者不能成功完成临床试验，推迟福斯塔替尼的商业化，或不投入必要的资源在福斯塔替尼已获批准的国际地区成功商业化，这可能会减少我们根据这些许可协议应获得的收入，从而损害我们的业务和运营。如果我们不能成功地建立和保持销售和营销能力，无论是我们自己还是与第三方合作，我们都不会成功地将我们的候选产品商业化。

即使我们或我们的任何合作伙伴能够继续将我们的产品或我们或他们开发的任何候选产品商业化，产品也可能会受到不利的定价法规、第三方付款人报销做法或标签限制的约束，所有这些都可能因国家/地区而异，任何这些都可能损害我们的业务。

我们已经获得监管批准的任何产品，或者我们未来获得监管批准的任何产品的商业成功，在很大程度上将取决于我们的产品或产品的成本

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候选人正在或将由第三方付款人支付报酬，包括政府医疗保健计划和私人健康保险公司。在医疗保健行业，公共和私人支付者控制或降低其成本的趋势很大，其中包括采取以下步骤：减少支付者将承担的费用部分，不再根据结果为某些产品提供全额付款，和/或根本不覆盖某些产品。如果付款人对我们的产品执行上述任何一项，将对我们的收入和运营结果产生不利影响。如果覆盖范围不可用或报销有限，我们或我们的任何协作合作伙伴可能无法在某些司法管辖区成功地将我们的产品或我们的任何候选产品商业化。即使提供了保险，批准的报销金额也可能无法覆盖我们的成本，包括研究、开发、制造、销售和分销。在美国，第三方付款人之间没有统一的产品承保和报销政策；因此，产品的承保和报销水平可能因付款人而异。因此，承保范围的确定过程通常是一个耗时且昂贵的过程，可能需要我们单独向每个付款人提供使用我们的产品的科学、临床或其他支持，而不能保证承保范围和足够的补偿将得到一致的应用或首先获得。

与第三方付款人覆盖范围和新批准药品的报销有关的不确定性很大。新药产品的上市审批、定价和报销因国家而异。有些国家要求药品的销售价格在上市前获得批准，这可能会推迟进入市场(或者，如果定价没有获得批准，我们可能根本无法在产品获得监管批准的国家销售。在许多国家，定价审查期从批准营销或产品许可后开始。在一些国家，药品的拟议定价必须获得批准，才能合法上市。)。此外，一些国家的当局还规定了额外的义务，例如HTA，它通过与成本相比较来评估药物的性能。HTA评估的结果是以国家为基础进行评判的，一些付款人可能不会报销我们产品的使用，或者可能会降低我们产品的报销率，因此，此类产品的收入可能会减少。

在一些外国市场，处方药定价即使在获得初步批准后，仍然受到政府的持续控制。因此，我们或我们的任何合作伙伴可能会获得产品在特定国家/地区的营销批准，但随后会受到价格法规的约束，这些法规会推迟产品的商业发布，可能会推迟很长时间，这可能会对我们在该国家/地区销售产品所产生的收入产生负面影响。特别是，我们无法预测全球大流行的影响程度，这取决于其规模和持续时间，可能会扰乱全球医疗体系和获得我们产品的途径，或由于失业、从商业付款人保险向政府付款人保险的转变或对患者援助和/或免费药物计划需求的增加而导致个人健康保险范围的广泛损失，任何这些都将对获得我们产品和我们的净销售额的机会和需求产生不利影响。不利的定价限制也可能阻碍我们或任何未来合作伙伴收回我们或他们在一个或多个候选产品上的投资的能力，即使我们的候选产品获得了市场批准。此外，即使我们或我们的协作合作伙伴获得监管批准的一个或多个产品获得了有利的承保范围和报销状态，未来也可能实施不太有利的承保政策和报销费率。

为自己的病情提供医疗服务的患者通常依靠第三方付款人来报销与其治疗相关的全部或部分费用。因此，我们以及我们的任何合作伙伴成功地将我们的产品或我们的任何候选产品商业化的能力，在一定程度上将取决于第三方付款人为这些产品和相关治疗提供的覆盖范围和足够的补偿。

此外，对于我们已经或可能获得监管批准的任何候选产品，最终批准的标签可能包括对其使用的限制，并可能受到FDA或国际监管机构对标签、包装、储存、分销、安全监控、广告、促销、记录保存和安全报告及其他上市后信息的持续要求的约束。如果我们或我们的任何合作伙伴没有及时获得或遵守FDA或国际监管机构对我们任何候选产品的标签批准，可能会推迟或抑制我们成功将产品商业化并创造收入的能力。

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如果我们不能成功地营销和分销我们的产品，并留住有经验的商业人员，我们的业务将受到实质性的损害。

我们不断地花费大量的时间和资源来保持一支可信的销售队伍，并在营销我们的产品时遵守适用的法律。此外，我们必须不断培训我们的销售人员，以确保传递关于我们产品的适当和合规的信息。如果我们不能有效地培训我们的销售队伍，并为他们配备合规和有效的材料，包括医疗和销售文献，以帮助他们适当地告知和教育医疗保健提供者关于我们产品的潜在好处和适当的管理，我们成功地将我们的产品商业化的努力可能会受到威胁，这将对我们创造产品收入的能力产生负面影响。

我们已经建立了我们的分销、销售、营销和市场准入能力，所有这些都将是我们产品成功商业化所必需的。因此，我们将需要花费大量的时间和资源来向血液学家和血液肿瘤学家推销、销售和分销我们的产品。不能保证我们制定的营销战略或我们发展的分销、销售、营销和市场准入能力一定会成功。特别是，我们依赖第三方物流、专业药店和分销合作伙伴来分销我们的产品。如果他们不能有效地履行职责，或者如果他们不能有效地向患者分发药品，我们的业务可能会受到损害。

维持我们的销售、营销、市场准入和产品分销能力需要大量资源，管理我们的商业团队涉及许多风险，包括我们可能无法成功培训、留住和激励足够数量的合格和有效的销售和营销人员。我们还在与许多专注于商业和商业前阶段肿瘤学的生物技术公司争夺人才，这些公司寻求扩大其商业组织，以及其他拥有广泛、资金充足和更有经验的销售和营销业务的大型制药组织，由于这种竞争，我们可能无法维持或充分扩大我们的商业组织。如果我们不能保持有效的销售、营销、市场准入和产品分销能力，我们可能无法实现我们产品的商业潜力。此外，如果我们产品的商业机会随着时间的推移而增长，我们可能无法正确判断我们当前商业化团队所需的规模和经验，或营销和销售我们产品所需的分销水平，这可能会对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响。

如果临床测试和审批过程中出现问题，我们可能无法成功开发或商业化我们的候选产品。

与我们的产品和我们正在筹备中的其他候选产品的研究、开发和商业化相关的活动必须经过广泛的临床试验，这可能需要多年的时间和大量的支出，受到美国FDA和其他监管机构以及其他国家类似机构的广泛监管。在美国和其他外国司法管辖区获得监管批准的过程既昂贵又漫长--如果真的获得批准的话。

我们的临床试验可能无法产生令FDA或其他司法管辖区的监管机构满意的结果。监管过程还需要临床前测试，从临床前和临床活动中获得的数据容易受到不同解释的影响。FDA在审批过程中有很大的自由裁量权，可以拒绝批准任何NDA或sNDA，并决定我们的数据不足以批准，需要额外的临床前、临床或其他研究。对从临床前和临床试验中获得的数据的不同解释可能会推迟、限制或阻止监管部门批准我们的产品用于任何个人的额外适应症。例如，2022年6月，我们宣布，我们在wAIHA进行的3期试验的主要结果在总体研究人群中持久血红蛋白反应的主要疗效终点方面没有统计学意义。虽然我们对这些数据进行了深入的分析，以更好地了解患者特征和结果的差异，并在2022年10月将这些发现提交给FDA，但我们宣布，我们收到了FDA对这些发现的指导。根据试验结果和FDA的指导，我们没有为WAIHA提交sNDA。

我们也有可能遇到与监管机构互动的时间延迟，原因是政府雇员缺勤，或监管机构的努力转移，注意力转移到其他疗法的批准上，或其他公共卫生紧急情况，包括全球大流行，这可能会推迟或限制我们的

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有能力在预期的时间内提交有计划的法规申请或开发我们的候选产品并将其商业化。

此外，在产品开发和监管机构审查期间，根据产品审批监管政策的变化，可能会遇到延迟或拒绝，这可能会导致对我们产品或我们其他候选产品的申请的批准或拒绝延迟。

我们候选产品的商业化取决于成功完成广泛的临床前研究和临床试验，以证明其对人类的安全性和有效性。临床前试验和临床开发是漫长、昂贵和不确定的过程。

在对我们的候选产品进行临床试验时，我们可能会面临以下风险：

我们不知道除了已经结束的试验和目前正在进行的试验之外，我们是否会被允许对潜在产品进行临床试验。我们或我们的合作伙伴将需要几年时间才能完成任何此类测试，并且在测试的任何阶段都可能发生失败。试验的中期结果不一定预测最终结果，早期试验中可接受的结果可能不会在以后的试验中重复。制药行业的一些公司，包括生物技术公司，在高级临床试验中遭受了重大挫折，即使在早期的试验中取得了令人振奋的结果。

此外，不断发展的FDA标准可能会造成额外的挫折。2023年，FDA发布了指导文件和最终规则，所有这些都涉及临床试验要求。2023年6月，FDA发布了一份指南草案，E6(R3)良好临床实践，旨在为国际人用药品技术要求协调理事会成员国和地区统一临床试验数据标准。2023年8月，FDA发布了指导文件《知情同意，针对IRBs、临床研究人员和赞助商的指导意见》，取代了过去的指导意见，并最终确定了关于知情同意的指导意见草案。此外，2023年12月，FDA发布了一项最终规则，即机构审查委员会对最低风险临床研究的知情同意豁免或变更，该规则允许在临床调查对人类受试者构成不超过最低风险的情况下例外情况下的知情同意要求，并包括保护人类受试者权利、安全和福利的适当保障措施。

临床试验要求的改变可能会影响患者的招募和保留，并可能阻碍或推迟临床试验。此外，数据要求的改变可能会导致FDA或类似的外国监管机构不同意临床前研究或临床试验的数据，并可能需要进一步的研究。更改试验要求或试验数据可能会增加成本并延迟产品开发。

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一般风险因素

全球经济状况可能会对我们的业务产生不利影响。

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宏观经济恶化可能导致我们的客户或供应商亏损或违约，进而可能对我们当前和/或预期的业务运营以及运营结果和财务状况产生重大不利影响。全球金融市场和经济目前并不时经历极端的波动和破坏，包括流动性和信贷供应严重减少、利率和通货膨胀率上升、消费者信心下降、经济增长下降、失业率上升以及经济稳定的不确定性。

美国经济的任何重大恶化都可能影响我们的业务运营和筹集资金的能力。此外，对美国债务上限和预算赤字的担忧增加了信用评级进一步下调、经济放缓或美国经济衰退的可能性。尽管美国立法者在多个场合通过了提高联邦债务上限的立法，但评级机构已下调或威胁要下调美国的长期主权信用评级。这一次或任何进一步下调美国政府主权信用评级或其被认为的信誉的影响，可能会对美国和全球金融市场和经济状况产生不利影响。

全球金融市场和经济也可能受到军事冲突当前或预期影响的不利影响，包括正在进行的俄罗斯-乌克兰战争、哈马斯-以色列战争、恐怖主义或其他地缘政治事件。美国和其他国家为应对此类冲突而实施的制裁，包括俄罗斯-乌克兰战争和哈马斯-以色列战争，也可能对金融市场和全球经济造成不利影响，受影响国家或其他国家的任何经济对策都可能加剧市场和经济的不稳定。

​

美国政府已表示，它打算改变其国际贸易政策的做法，在某些情况下，还打算重新谈判或可能终止某些现有的与外国的双边或多边贸易协定和条约。此外，美国政府已经启动或正在考虑对某些外国商品征收关税。与此相关的是，包括中国在内的一些外国政府已经或正在考虑对某些美国商品征收关税。目前尚不清楚美国政府或外国政府将会或不会在关税或其他国际贸易协定和政策方面做些什么。贸易战或其他与关税或国际贸易协定或政策相关的政府行动可能会扰乱我们的研究活动，影响我们的供应商和/或美国或全球经济或其中某些行业，从而可能对我们的业务产生不利影响。

银行倒闭或其他影响金融机构的事件可能会对我们的流动性和其他业务产生不利影响。

金融机构最近经历了，未来也可能经历行业不稳定和失败，导致无法获得银行存款或贷款承诺。2023年，硅谷银行(SVB)和签名银行(Signature Bank)的关闭，以及联邦存款保险公司(FDIC)对它们的接管，以及FDIC对First Republic Bank的没收和出售，引发了特定银行和更广泛的金融机构流动性风险和担忧。2023年3月12日，联邦监管机构宣布，FDIC将以充分保护所有储户的方式完成对SVB的决议。2023年3月27日，第一公民银行(FCB)宣布，已与FDIC达成协议，收购SVB的全部资产和负债。收购后，SVB的客户自动成为FCB的客户。

​

我们与SVB/FCB和其他银行机构保持着存款关系。我们所有的现金存款都是我们可以使用的，并且我们预计此类基金不会出现任何损失。自2023年3月金融机构倒闭以来，风险上升，人们更多地关注其他银行未来可能倒闭的问题。如果这些银行未来倒闭，我们可能无法立即(或永远)收回超过FDIC保险限额的现金，这将对我们的运营流动性产生不利影响，并可能对我们的运营、运营结果和财务业绩产生负面影响。尽管我们相信我们的风险敞口是有限的，但如果未来我们维持存托或贷款关系的任何金融机构被接管，我们可能无法获得这些资金来满足我们的营运资金要求。此外，如果我们的任何客户、供应商或与我们有业务往来的其他方无法获得资金，这些各方向我们支付债务或达成要求向我们支付额外款项的新商业安排的能力可能会受到不利影响。虽然

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目录表

我们以我们认为必要或适当的方式评估我们的银行和客户关系，我们获得资金来源和其他信贷安排的金额足以为我们当前和预计的未来业务运营提供资金或资本化，这些因素可能会对我们、与我们有直接信贷协议或安排的金融机构、或整个金融服务业或整体经济产生重大影响。

股东维权和与私人证券相关的诉讼可能会对我们的业务造成实质性破坏。

上市公司越来越多地受到包括投资者在内的利益相关者以及最近的监管组织倡导的企业行动的影响，这些行动涉及ESG事项、气候变化的影响、财务重组、增加借款、分红、股票回购，甚至出售资产或整个公司。未来应对此类维权投资者或其他人的委托书竞争和其他行动可能代价高昂且耗时，扰乱我们的运营，并转移我们董事会和高级管理层对我们业务战略追求的注意力，这可能会对我们的运营结果和财务状况产生不利影响。

精选的投资者、监管机构和其他利益相关者越来越重视企业责任，特别是关于ESG因素。一些投资者和倡导团体利用这些因素来制定投资战略，如果他们认为我们的企业责任政策不充分，可能会选择退出对我们公司的投资。提供企业责任评级和报告的第三方提供商激增，以满足日益增长的投资者需求，许多组织就ESG事项对公司进行评估，这些评估受到广泛关注。此类提供商的ESG或可持续发展评级较低，可能会导致某些投资者忽视我们的普通股，转而青睐竞争对手。特别是，机构投资者使用这些评级来比较公司，我们ESG努力中的任何被认为滞后的地方都可能促使投票决定或其他行动，以追究我们董事会的责任。此外，不断发展的企业责任实践评估标准可能会提高人们的期望，迫使我们采取代价高昂的举措来满足新的标准。如果不能满足这些不断变化的标准，可能会强化人们对企业责任政策不足的看法。如果我们的程序或标准达不到利益相关者的期望，不遵守规定也可能导致声誉损害。

与证券相关的集体诉讼和/或衍生品诉讼经常针对证券市场价格波动的公司，包括生物技术和生物制药公司。有可能会提起这样的诉讼，或者股东对此事的指控。这类诉讼和任何其他相关诉讼都受到固有不确定性的影响，实际的辩护和处置成本将取决于许多未知因素。这类诉讼的结果必然是不确定的。我们可能会被迫花费大量资源来为未决的诉讼和任何额外的诉讼辩护，而我们可能不会获胜。

我们章程文件和特拉华州法律中的反收购条款可能会使收购我们变得更加困难，这可能对我们的股东有利。

我们修订和重述的公司注册证书和章程的条款，以及特拉华州法律的条款，可能会使第三方更难收购我们，即使这样做会使我们的股东受益。这些规定包括：

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目录表

此外，特拉华州公司法(DGCL)第203节对与主要股东的交易施加了某些限制，可能会阻止、推迟或阻止第三方收购我们。

我们的章程指定位于特拉华州的州或联邦法院作为我们与股东之间几乎所有纠纷的唯一和独家论坛，这可能会限制我们的股东在与我们或我们的现任或前任董事、高管、股东或其他员工的纠纷中获得有利的司法论坛的能力。

我们的章程规定，除非我们书面同意选择替代论坛，否则特拉华州衡平法院应是以下唯一和独家论坛：(I)根据特拉华州法律代表我们提起的任何派生诉讼或法律程序；(Ii)任何声称我们的任何现任或前任董事高管或其他员工违反受信责任的诉讼；(Iii)任何针对我们或我们的任何董事、高管、根据本公司或本公司经修订及重述的公司注册证书及附例(两者均可不时修订)的任何条文或根据本公司或本公司经修订及重述的公司注册证书及附例(两者均可不时修订)而产生的任何诉讼，(Iv)任何根据内务原则向吾等提出申索的诉讼，或(V)根据DGCL第115条的定义提出“内部公司索赔”的任何其他诉讼。上述规定不适用于根据证券法提出的任何索赔，除非我们书面同意选择替代法院，否则美国联邦地区法院将是解决根据证券法提出索赔的任何诉讼的唯一和独家法院。

这些法院条款的选择可能会限制股东在司法法院提出其认为有利于与我们或我们任何现任或前任董事、高级管理人员或其他员工发生纠纷的索赔的能力，这可能会阻碍与此类索赔有关的诉讼。法院是否会强制执行这些条款还存在不确定性，其他公司章程文件中类似选择的法院条款的可执行性在法律程序中受到了质疑。法院可能会发现这些类型的条款不适用或不可执行，如果法院发现选择的法院条款在诉讼中不适用或不可执行，我们可能会产生与在其他司法管辖区解决此类诉讼相关的额外费用，这可能会损害我们的业务、运营结果和财务状况。

越来越多地使用社交媒体可能会导致责任，并可能损害我们的业务。

我们和我们的员工越来越多地使用社交媒体工具和我们的网站作为一种沟通手段。尽管我们努力监控不断变化的社交媒体传播指南，并遵守适用的法律、法规以及国家和欧盟的行为准则，但我们或我们的员工未经授权使用社交媒体就我们的产品或业务进行沟通、在其他司法管辖区的非预期受众中共享出版物、或通过这些方式进行任何无意的促销活动或披露材料、非公开信息，可能会导致我们被发现违反适用的法律和法规，这可能会引起责任并对我们的业务造成损害。此外，还存在不适当披露敏感信息的风险，这可能导致重大的法律和财务风险以及声誉损害，可能对我们的业务、财务状况和运营结果产生不利影响。此外，在社交媒体上发表关于我们或我们产品的负面帖子或评论可能会严重损害我们的声誉、品牌形象和商誉。

我们未来的成功取决于我们吸引和留住关键员工和关系的能力。

我们高度依赖高管以及管理层其他主要成员在商业、研发、临床、业务发展、财务和法律方面的专业知识。我们期望继续聘用及挽留合资格的人才，这对我们的成功至关重要。R更换主要员工和执行官可能很困难，并且可能需要很长的时间，因为我们行业中具有成功开发、获得监管批准和商业化药物所需的广泛技能和经验的个人数量有限。从这个有限的人才库中招聘的竞争非常激烈，鉴于众多制药和制药企业之间的竞争，我们可能无法以可接受的条件招聘、培训、留住或激励这些关键人员。

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生物技术公司的类似人员。 特别是，我们的研究计划取决于我们吸引和留住高技能化学家，其他科学家以及开发，监管和临床人员的能力。如果我们失去任何关键人员的服务，我们的研究和开发工作可能会受到严重的不利影响。我们的员工可以随时终止与我们的雇佣关系。

我们的设施位于已知的地震断裂带附近，地震或其他灾难性灾难的发生可能会对我们的设施和设备造成损害，这可能需要我们停止或减少运营。

我们的设施位于旧金山湾区，靠近已知的地震断裂带，容易受到地震的重大破坏。我们还容易受到其他类型灾害的破坏，包括火灾、洪水、断电、通信故障和类似事件。如果发生任何灾难，我们在设施中运营业务的能力将严重受损，甚至可能完全受损，我们的研究可能会丢失或被摧毁。此外，我们的研究活动和许多设备的独特性质可能会使我们难以从灾难中恢复。我们维持的保险可能不足以弥补我们因灾难或其他业务中断而造成的损失。

项目1B. 未解决的工作人员意见

没有。

项目1C. 网络安全

风险管理与战略

制药行业的网络安全和隐私事件越来越频繁和严重，促使企业在人员、流程和技术方面进行大量投资，以增强其网络安全风险管理能力。

我们评估信息技术和网络安全平台的完整性，以帮助确保实施适当的安全措施。我们理解与保护我们的系统和数据相关的广泛责任。我们评估、识别和管理网络安全威胁的重大风险的流程包括：

我们依赖于我们的信息技术硬件和软件基础设施的容量、可用性和安全性。我们维护全面的合规和安全计划，旨在帮助保护和确保我们拥有的机密信息的完整性，其中包括组织和技术控制措施。我们定期就重要的信息安全程序对员工进行培训，并测试和衡量这些安全措施的合规性。此外，我们维持网络保险政策，以减轻任何潜在事件的财务风险。

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我们聘请顾问、审计师和其他第三方参与此类流程。我们与第三方服务提供商合作，协助我们进行网络安全风险管理，以识别可能影响我们业务的领域，制定并实施控制框架以减轻此类网络安全风险，并准备应对和报告（如需要）适用的网络安全事件。

我们面临许多风险，包括日益增长的网络安全攻击威胁。尽管我们已实施安全措施以应对网络安全攻击的威胁，但任何系统故障、事故或安全漏洞都可能导致我们的运营中断。如果任何中断、网络安全攻击或其他安全漏洞导致我们的数据丢失或损坏或机密信息的不当披露，我们的业务可能会受到损害。此外，我们可能需要承担大量成本，以防止未来这些中断或安全漏洞造成的损害。

尽管截至本10-K表格年报日期，我们尚未经历对我们、我们的业务策略、我们的经营业绩或我们的财务状况造成重大影响的网络安全挑战（包括任何先前的网络安全事件），但不能保证我们将来不会经历此类事件。有关网络安全威胁风险的更多信息，请参见“项目1A.风险因素”的年度报告的形式10-K。

治理

我们的公司治理、医疗保健合规监督和提名委员会监督我们的网络安全风险管理。该委员会定期检讨及评估我们与数据隐私、技术及信息安全（包括网络安全）以及信息系统备份有关的风险，并就监察及尽量减少有关评估结果向董事会提出建议。该委员会定期向董事会汇报。

虽然公司治理、医疗保健合规监督和提名委员会监督我们的网络安全风险管理，但我们的管理层也在网络安全监督中发挥着不可或缺的作用。我们的管理层负责日常的 风险管理流程。这包括信息技术执行董事的定期更新，他在生命科学行业拥有超过23年的工作经验，并拥有工业技术本科学位。信息技术执行主任负责管理保护信息技术基础设施免受潜在威胁和漏洞影响的日常措施，包括监测网络安全事件的预防、检测、缓解和补救。此外，我们已成立危机管理小组（CMT），该小组由跨职能参与者组成，随时准备审查和评估任何潜在的网络安全事件。CMT团队由我们的首席财务官和总法律顾问领导，他们将在发生任何事件时向公司治理，医疗保健合规监督和董事会提名委员会提供相应的建议。我们相信这种责任分工是应对网络安全风险的最有效方法，董事会领导结构支持这种方法。

项目2. 性能

我们与Atara Biotherapeutics，Inc.签订了转租协议。（Atara）于二零二二年十月订立租赁协议，以分租位于加利福尼亚州南旧金山市611 Gateway Boulevard，Suite 900的约13，670平方呎可出租办公室空间，该租赁于二零二二年十一月开始，并将于二零二五年五月届满。该租赁设施目前作为我们的总部。 我们相信，该租赁设施的经营状况良好，足以满足我们目前和短期的所有用途。

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项目3. 法律诉讼

在日常业务过程中，我们可能不时成为法律程序及申索的一方或受其影响，不论申索或未申索。我们未来可能涉及的部分诉讼是存在重大不确定性和无法确定的损害赔偿或其他补救措施的索赔。

我们披露涉及政府当局的重大环境法律程序的门槛是100万美元，其中可能涉及经济制裁。

于二零二二年六月，我们收到Annora向FDA提交的ANDA通知函，要求批准上市TAVALISSE的仿制药。该通知函包括关于我们的美国专利号的第四段证明。7，449，458; 8，263，122; 8，652，492; 8，771，648和8，951，504，这些药物列于FDA批准的具有治疗等效性评价的药物产品（称为“橙皮书”）中。通知信声称，这些专利不会被Annora的拟议产品侵犯，是无效的和/或不可执行的。Annora的通知信没有提供针对我们在橙皮书中列出的其他专利的第四段证明。2022年7月25日，我们在美国新泽西州地方法院对Annora及其关联公司Heavy Labs Ltd.提起诉讼，和Hebrew USA，Inc.，侵犯我们在Annora第四段认证中确定的美国专利。2022年9月21日，Annora及其附属公司就'458，'122，'492，'648和'504专利的非侵权和无效的宣告性判决进行了答辩和反诉。我们于2022年10月就Annora的反诉作出回应。Annora于2022年12月送达无效及非侵权争议。我们已于2023年3月就Annora的无效及不侵权争议作出回应。诉讼仍在继续，目前没有确定审判日期。 我们打算大力执行和捍卫我们与TAVALISSE相关的知识产权。

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项目4. 矿山安全披露

不适用。

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第II部

项目5.注册人普通股市场、相关股东事项和发行人购买股权证券

市场信息

我们的普通股于2000年12月7日开始在纳斯达克全球市场公开交易，代码为“RIGL”。

持有者

截至2024年2月28日，我们的普通股约有89名登记持有者。

分红

我们没有为我们的普通股支付任何现金股息，目前也不打算在可预见的未来支付任何现金股息。

未登记的股权证券销售和收益的使用

没有。

发行人购买股票证券

没有。

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目录表

性能测量比较

下图显示了2018年12月31日对(I)我们的普通股、(Ii)纳斯达克综合指数和(Iii)纳斯达克生物技术指数的100亿美元投资(以及此后任何股息的再投资)的累计股东总回报。纳斯达克生物技术指数是一种修正后的市值加权指数，包括根据行业分类基准归类为生物技术或制药类的纳斯达克上市公司的证券，这些公司也符合其他资格标准。下图所示的我们的股价表现是基于历史数据，并不代表未来的股价表现。

以下图表和相关信息不应被视为“征集材料”，也不应被视为已在美国证券交易委员会“备案”，也不应通过引用将此类信息纳入未来的任何备案文件，除非我们特别通过引用将其纳入此类备案文件。

五年累计总回报比较

参鹿制药公司中，纳斯达克综合指数

纳斯达克生物技术指数

第6项。[已保留]

不适用。

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项目7.管理层对财务状况和经营成果的讨论和分析

以下讨论应与本表格10-K第二部分第8项所载的“财务报表附注”一并阅读。表格10-K的这一部分讨论了2023年和2022年的项目以及2023年和2022年的年度比较。本节不讨论2021年的项目以及2022年至2021年的年度比较。有关2021年项目的讨论及2022年至2021年的按年比较，请参阅我们截至2022年12月31日止年度的10-K表格年报的“第二部分，项目7管理层对财务状况及经营业绩的讨论及分析”。

概述

我们是一家生物技术公司，致力于开发和提供新的疗法，显着改善血液系统疾病和癌症患者的生活。我们专注于解决对疾病机制至关重要的信号通路的产品。

我们的第一个获得FDA批准的产品是TAVALISSE(六水福斯塔替尼二钠)片剂，这是唯一获得批准的口服SYK抑制剂，用于治疗对先前治疗无效的成人慢性ITP患者。该产品还在欧洲和英国(TAVLESSE)以及加拿大、以色列和日本(TAVALISSE)上市，用于治疗成年患者的慢性ITP。

我们的第二个FDA批准的产品是REZLIDHIA 用于治疗FDA批准的试验检测到IDH1突变易感的R/R AML成人患者的(Lutasidenib)胶囊。我们于2022年12月开始将REZLIDHIA商业化。W电子入网许可洛他西尼从Forma，独家，全球范围内的权利，其开发，制造和商业化。

我们继续推进IRAK 1/4抑制剂项目的开发，在一项开放标签的1b期试验中，以确定该药物在低风险患者中的耐受性和初步疗效。 MDS对先前的治疗有顽固性或抵抗力的患者。

于二零二四年二月，我们与Blueprint订立资产购买协议，以购买若干资产，包括在美国研究、开发、生产及商业化GAVRETO（普拉塞替尼）的权利。GAVRETO（pralsetinib）是一种每日一次的小分子口服野生型RET和致癌RET融合蛋白激酶抑制剂。GAVRETO已被FDA批准用于治疗通过FDA批准的检测检测发现的转移性RET融合阳性NSCLC成人患者。GAVRETO还根据总体缓解率和持续缓解率获得加速批准，用于治疗需要全身治疗且放射性碘难治性（如果放射性碘适用）的12岁及以上晚期或转移性RET融合阳性甲状腺癌成人和儿童患者。

我们与MD Anderson进行了战略开发合作，以扩大我们对REZLIDHIA（olutasidenib）在AML和其他血液系统癌症中的评估，并与CIMECT进行了2期临床试验，以评估REZLIDHIA（olutasidenib）与替莫唑胺联合作为新诊断的儿童和年轻成人HGG患者的维持治疗，携带IDH 1突变。

我们与合作伙伴礼来公司有一项RIPK1抑制剂计划正在进行临床开发。我们还与合作伙伴BerGenBio和Daiichi合作开发了临床候选产品。

有关最近业务更新的讨论，请参阅本年度报告表格10-K的“第一部分，第1项，业务-业务更新”。

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目录表

关键会计估计

编制这些财务报表需要我们作出估计和假设，以影响财务报表和附注中报告的数额。我们根据过往经验及我们认为在当时情况下合理的各种其他假设作出估计，而这些假设的结果构成对资产及负债的账面价值作出判断的基础，而该等资产及负债的账面价值并非从其他来源轻易可见。在不同的假设或条件下，实际结果可能与这些估计值不同。

我们的重要会计政策在本年报10-K表格第II部分第8项“财务报表及补充数据”的“财务报表附注”内的“附注1-业务描述及主要会计政策摘要”中有更全面的描述。我们认为，我们的关键会计估计需要主观和复杂的判断，包括关于我们产品销售折扣和折扣的估计；关于合作安排的会计估计；以及 关于研究和开发应计项目的估计。

产品销售折扣和折扣

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我们的产品销售收入在我们的客户，即专业经销商，在向这些专业经销商交货后，在某个时间点获得对我们产品的控制权时，按净销售价格确认。根据收入确认指引，我们被要求在与客户的合同中估计交易价格，包括受限制的可变对价。在交易价格中计入可变因素的情况下，确认的累计收入很可能不会发生重大逆转。来自产品销售的收入是在扣除某些可变因素后入账的，其中包括估计的政府强制回扣和按存储容量使用计费、PBM回扣、分销费用、估计的产品返还和其他扣除。

​

销售折扣、退货和减值准备在相关收入被记录的期间计提。我们的估计是基于从专业药店和分销商获得的可用客户和付款人数据，以及第三方市场研究数据。最终收到的实际对价金额可能与我们的估计不同。如果未来的实际结果与我们的估计不同，我们将调整这些估计，这将影响这些差异已知期间的净产品收入和收益。

​

来自协作的合同收入

​

在正常的业务过程中，我们独立并与我们的公司合作者一起进行研究和开发计划，根据这些计划，我们将我们的知识产权的某些权利授权给第三方。这些安排的条款通常包括向我们支付以下一项或多项的组合费用：预付许可费；开发、监管和商业里程碑付款；产品供应服务；以及许可产品净销售额的版税。

预付许可证费：如果我们的知识产权许可被确定有别于协议中确定的其他履行义务，当许可转让给被许可方且被许可方能够使用许可并从中受益时，我们确认分配给许可的预付许可费的收入。对于与其他承诺捆绑在一起的许可证，我们确定合并的履行义务是随着时间的推移还是在某个时间点得到满足。如果随着时间的推移，综合履行义务得到履行，我们将使用判断来确定衡量进展的适当方法，以便确认来自预付许可费的收入。我们在每个报告期评估进度指标，并在必要时调整业绩指标和相关收入确认。

对于需要我们分担开发成本但我们没有参与共同开发工作的安排，属于我们在未来开发成本中的份额的预付费用部分不包括在交易价格中。如果自相应许可证交付之日起12个月后应支付开发成本中的此类份额，则视为存在重大融资部分。如果确定了重要的融资部分，我们将通过在预期承诺期内将预付费用减去我们在未来开发成本中所占份额的净现值来调整交易价格。该贴现金额将在资产负债表中报告为负债，并根据预期承诺期内应用的贴现率增加相应的利息支出。

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目录表

开发、监管或商业里程碑支付：客户在每项安排开始时，包括基于某些开发、监管和商业或启动活动的完成情况的付款，我们评估里程碑是否被认为有可能实现，并使用最可能金额法估计交易价格中包含的金额。如果很可能不会发生重大的收入逆转，相关的里程碑价值将包括在交易价格中。不在我们或被许可方控制范围内的里程碑付款，如监管审批，在与审批相关的不确定性得到解决之前，不被认为是有可能实现的。然后，交易价格按相对独立的销售价格分配给每个履约义务，我们将收入确认为或在履行合同下的履约义务时确认收入。于其后每个报告期结束时，吾等会重新评估达成该等发展及监管里程碑及任何相关限制的可能性，并于必要时调整我们对整体交易价格的估计。任何此类调整都是在累积追赶的基础上记录的，并作为调整期间合作产生的合同收入的一部分记录。

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产品供应服务：包括由持牌人酌情决定未来为临床开发或商业供应提供药品的承诺的安排通常被视为备选方案。我们评估这些选项是否为被许可人提供了实质性的权利，如果是，则将其作为单独的履约义务入账。

基于销售的里程碑付款和版税：对于包括基于销售的特许权使用费的安排，包括基于销售量的里程碑付款，我们确定许可是否被视为特许权使用费或基于销售的里程碑所涉及的主要项目，如果是这样的话，我们将在(I)发生相关销售时，或(Ii)当部分或全部特许权使用费分配到的履约义务已经履行(或部分履行)时确认收入。

研究和开发应计项目

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我们与第三方签订了与我们的研发活动相关的各种合同。已发生但截至期末未向我们开具账单的成本将应计。我们根据我们掌握的资料和我们对产生这类费用的合同活动的性质的了解，对每一期间发生的数额作出估计。临床试验合同费用是根据活动单位应计的。与其他研究和开发合同有关的费用，如研究合同、毒理学研究合同和制造合同，估计一般在合同期限内以直线方式发生。第三方为我们购买的与我们批准的药物无关的原料和研究材料在购买时发生费用。

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我们在确定每个报告期的应计余额时作出重大判断和估计。随着实际成本的了解，我们调整了应计项目。尽管我们预计我们的估计与实际发生的金额不会有实质性的差异，但对所提供服务的状态和时间相对于所提供服务的实际状态和时间的估计可能会有所不同，并可能导致我们在任何特定时期报告的金额过高或过低。用于估计应计费用的假设的变化，包括但不限于纳入的患者数量、患者参保率和实际提供的服务，可能会导致未来一段时期研究和开发应计费用的调整。这些估计的变化导致我们的应计项目发生重大变化，可能会对我们的财务状况和经营结果产生重大影响。

近期会计公告

关于最近会计声明的讨论，见本年度报告10-K表格“第二部分，第8项，财务报表和补充数据”所载“财务报表附注”中的“附注1--业务说明和重要会计政策摘要”。

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目录表

经营成果

收入

下表汇总了我们每个单独占产品净销售额10%或更多(其中*表示不到10%)的客户的收入和协作收入：

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产品销售收入与我们在美国的产品销售有关，扣除按存储容量使用计费、折扣和费用、政府和其他回扣和退货。2023年TAVALISSE的产品净销售额为9370万美元，与2022年的7580万美元相比增加了1790万美元或24%。这一增长主要是由于接受治疗的患者数量增加以及每瓶价格上涨导致销售量增加，但主要是由于政府回扣增加导致收入储备增加，部分抵消了这一增长。REZLIDHIA在2023年的产品净销售额为1060万美元，比2022年的90万美元增加了970万美元。这一增长主要是由于我们在2022年12月开始将REZLIDHIA商业化后，销量增加。

下表按协作合作伙伴汇总了我们在本报告期间的收入：